PT1537116E - Pirazolopirimidinas adequadas para o tratamento de doenças cancerosas - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Pirazolopirimidinas adequadas para o tratamento de doenças cancerosas"

Campo da Invenção A presente invenção refere-se a compostos pirazolo-[1,5-a]pirimidina úteis como inibidores de proteínas cinase (tais como por exemplo os inibidores das cinases dependentes de ciclina, das proteínas cinase activadas por mitogénio (MAPK/ERK), glicogénio sintase cinase 3 (GSK3beta) e semelhantes), a composições farmacêuticas que contêm os compostos e a utilizações dos compostos para a manufactura de um medicamento para tratamento do cancro, inflamação, artrite, doenças virais, doenças neurodegenerativas incluindo doença de Alzheimer, doenças cardiovasculares e doenças fúngicas. Este pedido reivindica o benefício de prioridade dos pedidos de patentes provisórias dos EUA com o No. 60/408,027 apresentado em 4 de Setembro de 2002, e com o No. 60/421,959 apresentado em 29 de Outubro de 2002.

Antecedentes da Invenção

Os inibidores de proteína cinase incluem cinases tais como, por exemplo, os inibidores de cinases dependentes de ciclina (CDKs), de proteína cinase activada por mitogénio (MAPK/ERK), de glicogénio sintase cinase 3 (GSK3beta), e semelhantes. Os inibidores de proteína cinase são descritos, por exemplo por M. Hale et al em WO 02/22610 AI e por Y. Mettey et al em J. Med. Chem., (2003) 46 222-236. As cinases dependentes de ciclina são proteínas cinase serina/treonina, que são a força motriz por trás do ciclo celular e da proliferação celular. As CDK's individuais, tais como, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 e CDK7, CDK8 e semelhantes, desempenham papéis distintos na progressão do ciclo celular e podem ser classificadas como enzimas de fase Gl, S, ou G2M. A proliferação descontrolada é uma característica distintiva das células cancerosas e ocorre uma desregulação da função CDK com uma frequência elevada em muitos tumores sólidos importantes. A CDK2 e a CDK 4 têm um interesse particular porque as suas actividades são frequentemente desreguladas 2 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ numa vasta variedade de cancros humanos. A actividade da CDK2 é necessária para a progressão através de G1 para a fase S do ciclo celular e a CDK2 é um dos componentes chave do ponto de verificação ("checkpoint") G1. Os pontos de verificação servem para manter a sequência adequada de eventos do ciclo celular e permite que a célula responda a insultos ou a sinais proliferativos, enquanto que a perda de um controlo de verificação adequado em células cancerosas contribui para a tumorgénese. A via CDK2 influencia a tumorgénese ao nivel da função supressora de tumores (e.g. p52, RB, e p27) e a activação de oncogenes (ciclina E). Muitos artigos demonstraram que tanto o coactivador, ciclina E, como o inibidor, p27, de CDK2 estão sobre- ou sub-expressos, respectivamente, no cancro da mama, cólon, de pulmão de células não pequenas, gástrico, da próstata, da bexiga, do linfoma não Hodgkin, do ovário e noutros cancros. A sua expressão alterada foi mostrado que está correlacionada com niveis de actividade de CDK2 aumentados e com uma sobrevivência geral baixa. Esta observação torna a CDK2 e as suas vias de regulação alvos apelativos para os próximos anos de desenvolvimento, uma série de moléculas orgânicas pequenas competitivas com adenosina 5'-trifosfato (ATP), assim como péptidos foram referidos na literatura como inibidores de CDK para o tratamento potencial de cancros. A patente U.S. 6 413 974, col. 1, linha 23 - col. 15, linha 10 oferece uma boa descrição das várias CDKs e da sua relação com vários tipos de cancro.

Os inibidores de CDK são conhecidos. Por exemplo, o flavopiridol (Fórmula I) é um inibidor de CDK não selectivo que está presentemente a ser submetido a ensaios clínicos humanos, A. M. Sanderowicz et al, J. Clin. Oncol. (1998) 16, 2986-2999. 3 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Fórmula I

Outros inibidores conhecidos das CDKs incluem, por exemplo, olomoucina (J. Vesely et al, Eur. J. Biochem., (1994) 224, 771-786) e roscovitina (I. Meijer et al, Eur. J. Biochem., (1997) 243, 527-536). A patente U.S. 6 107 305 descreve certos compostos pirazolo[3,4-b]piridina como inibidores de CDK. Um composto ilustrativo da patente '305 tem a Fórmula II:

K. S. Kim et al, J. Med. Chem. 45 (2002) 3905-3927 e WO 02/10162 revelam certos compostos aminotiazole como inibidores de CDK.

As pirazolopirimidinas são conhecidas. Por exemplo, WO92/18504, W002/50079, W095/35298, WO02/40485, EP94304104.6, EP0628559 (equivalentes às Patentes U.S. 5 602 136, 5 602 137 e 5 571 813), U.S. 6,383,790, Chem. Pharm. Buli., (1999) 47 928, J. Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19 4 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 517 e Chem. Pharm. Buli., (1962) 10 620 revelam várias pirazolopirimidinas.

Existe uma necessidade de novos compostos, formulações, tratamentos e terapias para tratar doenças e desordens associadas com as CDKs. Constitui, portanto, um objecto desta invenção proporcionar compostos úteis no tratamento ou prevenção ou melhoramento dessas doenças e desordens.

Sumário da Invenção

Nas suas muitas concretizações, a presente invenção proporciona uma nova classe de compostos pirazolo[1,5-alpirimidina como inibidores de cinases dependentes de ciclina, métodos de preparação desses compostos, composições farmacêuticas que compreendem um ou mais desses compostos, métodos de preparação de formulações farmacêuticas compreendendo um ou mais desses compostos e utilizações desses compostos ou composições farmacêuticas para a manufactura de um medicamento para o tratamento, prevenção, inibição ou melhoramento de uma ou mais doenças associadas com as CDKs.

Num aspecto, o presente pedido revela um composto ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do dito composto, o dito composto tendo a estrutura geral apresentada na Fórmula III:

Fórmula III em que: R é H, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilalcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcenilalquilo, alcinilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo (incluindo N-óxido do dito heteroarilo), -(CHR5)n-heteroarilo, 5 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

em que cada um dos ditos alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, e heteroarilo podem estar não substituídos ou opcionalmente substituídos com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo seleccionada independentemente de entre o grupo constituído por halogéneo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -N (R5) Boc, -C(02)R5, -so3h, -S (o2)nr5r10, -N(R5) S (02)R7 e -N(R5)C(0)NR5R10; R2 é seleccionado de entre o grupo constituído por R9, alquilo, alcenilo, alcinilo, CF3, heterociclilo, heterociclilalquilo, halogéneo, halogenoalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcinilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, alquilo substituído com 1-6 grupos R9 que podem ser iguais ou diferentes e que são seleccionados independentemente da lista de R9 apresentada abaixo, arilo substituído com 1-3 grupos arilo ou heteroarilo que podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente de entre grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo e tiazolo, arilo fundido com um grupo arilo ou heteroarilo, heteroarilo substituído com 1-3 grupos arilo ou heteroarilo que podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente de entre grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo e tiazolo, heteroarilo fundido com um grupo arilo ou heteroarilo, 6 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

em que um ou mais dos arilo e/ou um ou mais dos heteroarilo nas definições apresentadas acima para R2 pode estar não substituído ou substituído opcionalmente com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo seleccionada independentemente de entre o grupo constituído por halogéneo, -CN, -0R5, -SR5, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -NR5R6, -C(0)NR5R6, CF3, alquilo, arilo e OCF3; R3 é seleccionado de entre o grupo constituído por halogéneo, -NR5R6, -0R6, -SR6, -C (0) N (R5R6) , alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo,

em que cada um dos ditos alquilo, ciloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo para R3 e as porções heterociclilo cujas estruturas são apresentadas imediatamente acima para R3 podem estar não substituídos ou opcionalmente substituídos independentemente com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo seleccionada independentemente de entre o grupo constituído por halogéneo, alquilo, arilo, ciloalquilo, CF3, CN, -0CF3, - (CR4R5) P0R5, -0R5, -NR5R6, - (CR4R5)PNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S (02) R6, -S(02)NR5R6, -N (R5) S (02) R7, -N(Rs)C(0)R7 e -N (R5) C (0)NR5R6, 7 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ com a condição de nenhum carbono adjacente a um átomo de azoto num anel heterociclilo comportar uma porção -0R5; R4 é H; R5 é H, alquilo, arilo ou ciloalquilo; R6 é seleccionado de entre o grupo constituído por H, alquilo, alcenilo, arilo, arilalquilo, arilalcenilo, ciloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, e heteroarilalquilo, em que cada um dos ditos alquilo, arilo, arilalquilo, ciloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, e heteroarilalquilo podem estar não substituídos ou substituídos opcionalmente com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo seleccionada independentemente de entre o grupo constituído por halogéneo, alquilo, arilo, ciloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -0R5, -NR5R10, -C (R4R5) p-R9, -N (R5) Boc, - (CR4R5)pOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(02)R7, -S (02)NR5R10, -N(R5) S (02)R7, -N(R5)C(0)R7 e -N (R5) C (0) NR5R10; R10 é seleccionado de entre o grupo constituído por H, alquilo, arilo, arilalquilo, ciloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, e heteroarilalquilo, em que cada um dos ditos alquilo, arilo, arilalquilo, ciloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, e heteroarilalquilo pode estar não substituído ou substituído opcionalmente com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo seleccionada independentemente de entre o grupo constituído por halogéneo, alquilo, arilo, ciloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, 0CF3, CN, -0R5, -NR4R5, -C (R4R5) p-R9, -N (R5) Boc, - (CR4R5)pOR5, -C(02)R5, -C(0)NR4R5, -C(0)R5, -SO3H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N (R5) S (02) R7, -N(R5)C(0)R7 e -N (R5) C (0)NR4R5; ou opcionalmente (i) R5 e R10 na porção -NR5R10, ou (ii) R5 e R6 na porção -NR5R6, podem ser ligados um com o outro para formar uma porção cicloalquilo ou heterociclilo, estando cada uma das ditas porções cicloalquilo ou heterociclilo não substituídas ou opcionalmente substituídas independentemente com um ou mais grupos R9; 8 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ R7 é seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, ciloalquilo, arilo, arilalcenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcenilo, e heterociclilo, em que cada um dos ditos alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo e arilalquilo pode estar não substituído ou opcionalmente substituído independentemente com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo seleccionada independentemente de entre o grupo constituído por halogéneo, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -0R5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NRsR10, -C(0)R5, -SR10, -S (02) R10, -S (02)NR5R10, -N (R5) S (02)R10, -N(Rs)C(0)R10 e -N (R5) C (0) NR5R10; R8 é seleccionado de entre o grupo constituído por R6, -0R6, -C(0)NR5R10, -S (02)NR5R10, -C(0)R7, -C(=N-CN)-NH2, -C (=NH)-NHR5, heterociclilo, e -S(02)R7; R9 é seleccionado de entre o grupo constituído por halogéneo, -CN, -NR5R10, -C(02)R6, -C(0)NR5R10, -0R6, -SR6, -S(02)R7, -S (02)NR5R10, -N (R5) S (02)R7, -N(R5)C(0)R7 e -N(R5)C(0)NR5R10; m é 0 a 4; n é 1 a 4; e p é 1 a 4, com a condição de que quando R2 é fenilo, R3 não é alcinilo ou halogéneo, e de que quando R2 é arilo, R não é I-(CHR5)n-NRSR® * ·

Os compostos de Fórmula III podem ser úteis como inibidores de proteína cinase e podem ser úteis no tratamento e prevenção de doenças proliferativas, por exemplo, cancro, inflamação e artrite. Podem também ser úteis no tratamento de doenças neurodegenerativas tais como a doença de Alzheimer, doenças cardiovasculares, doenças virais e doenças fúngicas.

Descrição Detalhada

Numa concretização, a presente invenção revela compostos pirazolo[1,5-a]pirimidina que são representados pela Fórmula 9 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Estrutural III, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que as várias porções são como descrito acima.

Noutra concretização, R é -(CHR5) n_heteroarilo, -(CHR5)n-heteroarilo (estando o dito heteroarilo substituído com um heteroarilo adicional, igual ou diferente), -(CHR5)n-heterociclilo (estando o dito heterociclilo substituído com um heterociclilo adicional, igual ou diferente), ou

V

^(C

Noutra concretização, R2 Ci-C6, alquilo substituído heteroarilo ou heterociclilo. Noutra concretização, cicloalquilo, -NR5R6, é halogéneo, CF3, CN, alquilo com -0R6, alcinilo, arilo, R3 é arilo, heteroarilo, ou

em que o dito arilo, heteroarilo, cicloalquilo e as estruturas heterociclilo apresentadas imediatamente acima para R3 estão substituídos opcionalmente com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo seleccionada independentemente de entre o grupo constituído por halogéneo, CF3, OCF3, alquilo Ci-C6, CN, -C(0)R5, -S(02)R5, -C(=NH)-NH2, -C(=CN)-NH2, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, 10 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ -SR5, e OR5, com a condição de nenhum carbono adjacente a um átomo de azoto num anel heterociclilo comportar uma porção -OR5.

Noutra concretização, R5 é H, alquilo Ci-Cô ou cicloalquilo.

Noutra concretização, n é 1 a 2.

Numa concretização adicional, R é -(CHR5) n-heteroarilo.

Numa concretização adicional, R2 é haloqéneo, CF3, CN, Ci-Cô alquilo, alcinilo, ou alquilo substituído com -OR6.

Numa concretização adicional, R2 é alquilo C1-C6, alcinilo ou Br.

Numa concretização adicional, R3 é arilo,

em que as ditas porções arilo e as porções heterociclilo apresentadas imediatamente acima para R3 estão substituídas opcionalmente com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo seleccionada independentemente de entre o grupo constituído por halogéneo, CF3, alquilo C1-C6, hidroxialquilo, alcoxi, -S(C>2)R5, e CN.

Numa concretização adicional, R5 é H, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo.

Numa concretização adicional, R8 é alquilo ou hidroxialquilo.

Numa concretização adicional, n é 1.

Numa concretização adicional, pé 1 ou 2.

Outra concretização revela os compostos da invenção apresentados na Tabela 1, que exibiram actividade inibitória de CDK2 de 0,0001 μΜ a > 5 μΜ. Os métodos de ensaio são 11 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ descritos mais adiante (da página 333 em diante).

Tabela 1

12 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

13 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

14 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

15 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

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17 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

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22 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

23 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

24 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Outra concretização da invenção revela os compostos que se seguem, que exibiram actividade inibitória de CDK2 de cerca de 0,0001 μΜ a cerca de 0,5 μΜ: 25 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

ΗΝ 27 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

28 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

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Outra concretização da invenção revela os compostos que se seguem, que exibiram actividade inibitória de CDK2 de cerca de 0,0001 μΜ a cerca de 0,1 μΜ: 29 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

30 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

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31 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

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32 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

os ser

Tal como utilizados acima e ao longo desta descrição, termos que se seguem, salvo indicação em contrário, devem entendidos como tendo os significados seguintes: "Paciente" inclui tanto humanos como animais. 33 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ "Mamífero" significa humanos e outros animais mamíferos. "Alquilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático que pode ser linear ou ramificado e compreendendo 1 a 20 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquilo preferidos contêm 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquilo mais preferidos contêm 1 a 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquilo inferior, tais como metilo, etilo ou propilo, estão ligados a uma cadeia alquilo linear. "Alquilo inferior" significa um grupo possuindo 1 a 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser linear ou ramificada. O termo "alquilo substituído" significa que o grupo alquilo pode estar substituído com um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, cada substituinte sendo seleccionado independentemente de entre o grupo constituído por halogeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi e -C(O)O-alquilo. Exemplos não limitativos de grupos alquilo adequados incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo e t-butilo. "Alcinilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificado e compreendendo 2 a 15 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alcinilo preferidos têm 2 a 12 átomos de carbono na cadeia; e com maior preferência 2 a 4 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquilo inferior tais como metilo, etilo ou propilo, estão ligados a uma cadeia alcinilo linear. "Alcinilo inferior" significa 2 a 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser linear ou ramificada. Exemplos não limitativos de grupos alcinilo adequados incluem etinilo, propinilo, 2-butinilo e 3-metilbutinilo. O termo "alcinilo substituído" significa que o grupo alcinilo pode estar substituído com um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, cada substituinte sendo seleccionado independentemente de entre o grupo constituído por alquilo, arilo e cicloalquilo. "Arilo" significa um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico compreendendo 6 a 14 átomos de carbono, de preferência 6 a 10 átomos de carbono. O grupo 34 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ arilo pode estar substituído opcionalmente com um ou mais "substituintes do sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes e são como definidos aqui. Exemplos não limitativos de grupos arilo adequados incluem fenilo e naftilo. "Heteroarilo" significa um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico que compreende 5 a 14 átomos de anel, de preferência 5 a 10 átomos de anel, em que um ou mais átomos do anel são um elemento diferente de carbono, por exemplo azoto, oxigénio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Os heteroarilos preferidos contêm 5 a 6 átomos no anel. O "heteroarilo" pode estar substituído opcionalmente com um ou mais "substituintes do sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes e são como definidos aqui. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome da raiz heteroarilo significa que pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, respectivamente, está presente como átomo do anel. Um átomo de azoto de um heteroarilo pode estar opcionalmente oxidado no N-óxido correspondente. Exemplos (não limitativos) de heteroarilos adequados incluem piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluindo piridonas N-substituídas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo e semelhantes. O termo "heteroarilo" refere-se também a porções heteroarilo parcialmente saturadas tais como, por exemplo, tetra-hidroisoquinolilo, tetra-hidroquinolilo e semelhantes. "Aralquilo" ou "arilalquilo" significa um grupo aril-alquilo em que o arilo e alquilo são como definidos anteriormente. Os aralquilos preferidos compreendem um grupo alquilo inferior. Exemplos não limitativos de grupos aralquilo adequados incluem benzilo, 2-fenetilo e naftalenilmetilo. A ligação à porção parente é efectuada por 35 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ meio do alquilo. "Alquilarilo" siqnifica um qrupo alquil-arilo no qual o alquilo e arilo são como definidos anteriormente. Os alquilarilos preferidos compreendem um grupo alquilo inferior. Um exemplo não limitativo de um grupo alquilarilo adequado é tolilo. A ligação à porção parente é efectuada por meio do arilo. "Cicloalquilo" significa um sistema de anel mono- ou multiciclico não aromático compreendendo 3 a 10 átomos de carbono, de preferência 5 a 10 átomos de carbono. Os anéis cicloalquilo preferidos contêm 5 a 7 átomos de anel. O cicloalquilo pode estar substituído opcionalmente com um ou mais "substituintes do sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes e são como definidos acima. Exemplos não limitativos de cicloalquilos monocíclicos adequados incluem ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e semelhantes. Exemplos não limitativos de cicloalquilos multicíclicos adequados incluem 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo e semelhantes, assim como espécies parcialmente saturadas tais como, por exemplo, indanilo, tetra-hidronaftilo e semelhantes. "Halogéneo" significa flúor, cloro, bromo, ou iodo. Os preferidos são flúor, cloro e bromo. "Substituinte do sistema de anel" significa um substituinte ligado a um sistema de anel aromático ou não aromático que, por exemplo, substitui um hidrogénio disponível no sistema de anel. Os substituintes do sistema de anel podem ser iguais ou diferentes, cada um sendo seleccionado independentemente de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalcenilo, heteroarilalcinilo, alquil-heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halogeno, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C (=N-CN) -NH2, -C(=NH)-NH2, -C (=NH) - 36 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ ΝΗ (alquilo), ΥιΥ2Ν-, YiY2N-alquilo-, YiY2NC(0)-, YiY2NS02- e -S02NYiY2, em que Yi e Y2 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, arilo, cicloalquilo, e aralquilo. 0 "substituinte do sistema de anel" pode também ser uma porção singular que substitui simultaneamente dois hidrogénios disponíveis em dois átomos de carbono (um H em cada carbono) num sistema de anel. Exemplos dessa porção são metilenodioxi, etilenodioxi, - C(CH3)2- e semelhantes que formam porções tais como, por exemplo: 36 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ /

"Heterociclilo" significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico não aromático saturado compreendendo 3 a 10 átomos de anel, de preferência 5 a 10 átomos de anel, em que um ou mais dos átomos no anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo, azoto, oxigénio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Não existem átomos de oxigénio e/ou enxofre adjacentes, presentes no sistema de anel. Os heterociclilos preferidos contêm 5 a 6 átomos de anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome da raiz heterociclilo significa que pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, respectivamente, está presente como átomo do anel. Qualquer -NH num anel heterociclilo pode existir protegido tal como, por exemplo, como um grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) e semelhantes; essas protecções são também consideradas como parte desta invenção. O heterociclilo pode estar substituído opcionalmente com um ou mais "substituintes do sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes e são como definidos aqui. O átomo de azoto ou enxofre do heterociclilo pode estar oxidado opcionalmente no N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. Exemplos não limitativos de anéis heterociclilo monocíclicos adequados incluem piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofenilo, lactama, lactona, e semelhantes. 37 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Deve-se notar que nos sistemas de anel que contêm heteroátomos desta invenção, não há grupos hidroxilo em átomos de carbono adjacentes a um N, 0 ou S, assim como não há grupos N ou S em carbonos adjacentes a outro heteroátomo. Assim, por exemplo, no anel:

não há -OH ligados directamente aos carbonos marcados com 2 e 5.

Deve-se também notar que as formas tautoméricas tais como, por exemplo, as porções:

são consideradas equivalentes em certas concretizações desta invenção. "Alcinilalquilo" significa um grupo alcinil-alquilo- em que o alcinilo e alquilo são como descritos anteriormente. Os alcinilalquilos preferidos contêm um grupo alcinilo inferior e um grupo alquilo inferior. A ligação à porção parente é efectuada por meio do alquilo. Exemplos não limitativos de grupos alcinilalquilo incluem propargilmetilo. "Heteroaralquilo" significa um grupo heteroaril-alquilo-em que o heteroarilo e alquilo são como descritos anteriormente. Os heteroaralquilos preferidos contêm um grupo alquilo inferior. Exemplos não limitativos de grupos aralquilo adequados incluem piridilmetilo, e quinolin-3-ilmetilo. A ligação à porção parente é efectuada através do alquilo. "Hidroxialquilo" significa um grupo HO-alquilo- em que alquilo é como definido anteriormente. Os hidroxialquilos 38 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ preferidos contêm alquilo inferior. Exemplos não limitativos de grupos hidroxialquilo adequados incluem hidroximetilo e 2-hidroxietilo. "Acilo" significa um grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- ou cicloalquil-C(0)em que os vários grupos são como definidos anteriormente. A ligação à porção parente é efectuada por meio do carbonilo. Os acilos preferidos contêm um alquilo inferior. Exemplos não limitativos de grupos acilo adequados incluem formilo, acetilo e propanoilo. "Aroilo" significa um grupo aril-C(0)- em que o grupo arilo é como descrito anteriormente. A ligação à porção parente é efectuada por meio do carbonilo. Exemplos não limitativos de grupos adequados incluem benzoilo e 1-naftoilo. "Alcoxi" significa um grupo alquil-0- em que o grupo alquilo é como descrito anteriormente. Exemplos não limitativos de grupos alcoxi adequados incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi e n-butoxi. A ligação à porção parente é efectuada por meio do oxigénio do éter. "Ariloxi" significa um grupo aril-0- em que o grupo arilo é como descrito anteriormente. Exemplos não limitativos de grupos ariloxi adequados incluem fenoxi e naftoxi. A ligação à porção parente é efectuada por meio do oxigénio do éter. "Aralquiloxi" significa um grupo aralquil-O- em que o grupo aralquilo é como descrito anteriormente. Exemplos não limitativos de grupos aralquiloxi adequados incluem benziloxi e 1- ou 2-naftalenometoxi. A ligação à porção parente é efectuada por meio oxigénio do éter. "Alquiltio" significa um grupo alquil-S- em que o grupo alquilo é como descrito anteriormente. Exemplos não limitativos de grupos alquiltio adequados incluem metiltio e etiltio. A ligação à porção parente é efectuada por meio do enxofre. 39 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ "Ariltio" significa um grupo aril-S- em que o grupo arilo é como descrito anteriormente. Exemplos não limitativos de grupos ariltio adequados incluem feniltio e naftiltio. A ligação à porção parente é efectuada por meio do enxofre. "Aralquiltio" significa um grupo aralquil-S- em que o grupo aralquilo é como descrito anteriormente. Um exemplo não limitativo de um grupo aralquiltio é benziltio. A ligação à porção parente é efectuada por meio do enxofre. "Alcoxicarbonilo" significa um grupo alquil-O-CO-. Exemplos não limitativos de grupos alcoxicarbonilo adequados incluem metoxicarbonilo e etoxicarbonilo. A ligação à porção parente é efectuada por meio do carbonilo. "Ariloxicarbonilo" significa um grupo aril-O-C(0)-. Exemplos não limitativos de grupos ariloxicarbonilo adequados incluem fenoxicarbonilo e naftoxicarbonilo. A ligação à porção parente é efectuada por meio do carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa um grupo aralquil-O-C(0)-. Um exemplo não limitativo de um grupo aralcoxicarbonilo é benziloxicarbonilo. A ligação à porção parente é efectuada por meio do carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa um grupo alquil-S(O2) -. Os grupos preferidos são aqueles em que o grupo alquilo é alquilo inferior. A ligação à porção parente é efectuada por meio do sulfonilo. "Arilsulfonilo" significa um grupo aril-S(02)-. A ligação à porção parente é efectuada por meio do sulfonilo. 0 termo "substituído" significa que um ou mais hidrogénios sobre o átomo designado são substituídos por uma selecção de entre o grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado sob as circunstâncias existentes não seja excedida e que a substituição resulte num composto estável. São permitidas combinações de substituintes e/ou variáveis apenas se essas combinações resultarem em compostos estáveis. Por "composto estável" ou "estrutura estável" significa-se um composto que é suficientemente robusto para 40 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ sobreviver a isolamento até um grau de pureza útil a partir de uma mistura de reacção e a formulação num agente terapêutico eficaz. O termo "substituído opcionalmente" significa substituição opcional com os grupos, radicais ou porções especificados. O termo "isolado" ou "em forma isolada" para um composto refere-se ao estado fisico do dito composto após ser isolado de um processo de sintese ou fonte natural ou combinação destes. O termo "purificado" ou "em forma purificada" para um composto refere-se ao estado fisico do dito composto depois de ser obtido a partir de um processo ou processos de purificação descritos aqui ou bem conhecidos dos peritos na arte, com uma pureza suficiente para ser caracterizável por técnicas analíticas padrão descritas aqui ou bem conhecidas dos peritos na arte.

Deverá ser notado que qualquer heteroátomo com valências não satisfeitas no texto, esquemas, exemplos e Tabelas é assumido como tendo átomo(s) de hidrogénio a satisfazer essas valências.

Quando um grupo funcional num composto é denominado "protegido", isto significa que o grupo está numa forma modificada para evitar reacções secundárias indesejadas no sítio protegido quando o composto é sujeito a uma reacção. Os grupos protectores adequados serão reconhecidos pelos peritos na arte assim como por referência a livros de texto padrão tais como, por exemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, Nova Iorque.

Quando qualquer variável (e.g., arilo, heterociclo, R2, etc.) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou na Fórmula III, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em qualquer outra ocorrência.

Tal como é aqui utilizado, o termo "composição" destina-se a abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto que resulte, directa ou indirectamente, da 41 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

Os solvatos dos compostos da invenção são também aqui contemplados. "Solvato" significa uma associação fisica de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação fisica envolve graus variáveis de ligação iónica e covalente, incluindo ligações de hidrogénio. Em certos casos, o solvato será capaz de ser isolado, por exemplo quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na rede cristalina do sólido cristalino. "Solvato" abrange os solvatos de fase em solução e isoláveis. Exemplos não limitativos de solvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos, e semelhantes. "Hidrato" é um solvato em que a molécula solvente é H20. "Quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se a descrever uma quantidade de composto ou composição da presente invenção eficaz na inibição de CDK(s) e que produz assim o efeito terapêutico, melhorador, inibitório ou preventivo desejado.

Os compostos de Fórmula III podem formar sais que estão também dentro do âmbito desta invenção. A referência a um composto de fórmula III aqui é entendida como incluindo referência aos seus sais, salvo indicação em contrário. 0 termo "sal (sais)", tal como é aqui empregue, denota sais ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, assim como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Adicionalmente, quando um composto de Fórmula III contém ambas uma porção básica, tal como, mas não limitada a uma piridina ou imidazole, e uma porção ácida, tal como mas não limitada a um ácido carboxilico, podem-se formar zwiteriões ("sais internos") e estes estão incluídos no termo "sal(sais)" tal como é aqui utilizado. Os sais farmaceuticamente aceitáveis (i.e., fisiologicamente aceitáveis não tóxicos) são preferidos, apesar de outros sais serem também úteis. Os sais dos compostos de Fórmula III podem ser formados, por exemplo, por reacção de um composto de Fórmula III com uma quantidade de ácido ou base, tal como 42 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ uma quantidade equivalente, num meio tal como um no qual o sal precipite ou num meio aquoso sequido por liofilização.

Os sais de adição de ácido exemplares incluem acetatos, ascorbatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, cloridratos, bromidratos, iodidratos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, naftalenossulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos) e semelhantes. Adicionalmente, os ácidos que são geralmente considerados adequados para a formação de sais farmacêuticos úteis a partir de compostos farmacêuticos básicos são discutidos, por exemplo, por S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nova Iorque; e em The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. no seu website). Estas descrições são aqui incorporadas por referência.

Os sais básicos exemplares incluem sais de amónio, sais de metais alcalinos tais como sais de sódio, litio e potássio, sais de metais alcalino-terrosos tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo aminas orgânicas) tais como diciclo-hexilaminas, t-butil-aminas, e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina e semelhantes. Os grupos básicos contendo azoto podem ser quaternizados com agentes tais como halogenetos de alquilo inferior (e.g. cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, e butilo), sulfatos de dialquilo (e.g. sulfatos de dimetilo, dietilo, e dibutilo), halogenetos de cadeia longa (e.g. cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, e estearilo), halogenetos de aralquilo (e.g. brometos de benzilo e fenetilo), e outros.

Todos esses sais de ácido e sais de base entende-se que sejam sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do âmbito da invenção e todos os sais de ácido e de base são considerados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para os fins da invenção. 43 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Os compostos de Fórmula III e os seus sais e solvatos, podem existir na sua forma tautomérica (por exemplo como uma amida ou iminoéter). Todas essas formas tautoméricas estão aqui contempladas como parte da presente invenção.

Todos os estereoisómeros (por exemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos e semelhantes) dos presentes compostos (incluindo os dos sais e solvatos dos compostos) , tais como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos) , formas de rotâmeros, atropisómeros e formas diastereoméricas, estão contemplados no âmbito desta invenção, tal como o estão os isómeros posicionais (tais como, por exemplo, 4-piridilo e 3-piridilo). Os estereoisómeros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, ser substancialmente livres de outros isómeros ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros, ou outros seleccionados, estereoisómeros. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R, como definido pelas Recomendações IUPAC de 1974. A utilização dos termos "sal" "solvato" e semelhantes, é designada para se aplicar igualmente ao sal e solvato de enantiómeros, estereoisómeros, rotâmeros, tautómeros, isómeros posicionais ou racematos dos compostos da invenção.

Os compostos de acordo com a invenção têm propriedades farmacológicas: em particular, os compostos de Fórmula III podem ser inibidores de proteina quinases tais como, por exemplo, os inibidores das quinases dependentes da ciclina, proteina quinase activada por mitogénio (MAPK/ERK), glicogénio sintase quinase 3(GSK3beta) e semelhantes. As ciclinas dependentes de quinases (CDKs) incluem, por exemplo, CDC2 (CDK1) , CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 e CDK8. OS novos compostos de Fórmula III espera-se que sejam úteis na terapia de doenças proliferativas tais como cancro, doenças autoimunes, doenças virais, doenças fúngicas, desordens neurológicas/neurodegenerativas, artrite, inflamação, doença anti-proliferativa (e.g., retinopatia ocular), neuronal, alopecia e doença cardiovascular. Muitas destas doenças e desordens estão listadas em U.S. 6413974 citada anteriormente, cuja revelação é aqui incorporada. 44 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Mais especificamente, os compostos de Fórmula III podem ser úteis no tratamento de uma variedade de cancros, incluindo (mas não limitados a) os seguintes: carcinoma, incluindo o da bexiga, mama, cólon, rim, fígado, pulmão, incluindo cancro do pulmão de células pequenas, esófago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, cérvix, tiróide, próstata, e pele, incluindo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide, incluindo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de

Hodgkins, linfoma não Hodgkins, linfoma de células pilosas, e linfoma de Burkett; tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide, incluindo leucemia mielogénea aguda e crónica, síndrome mielodisplásico e leucemia promielocítica; tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrosarcoma, e rabdomiosarcoma; tumores do sistema nervoso central e periférico, incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwanoma; e outros tumores, incluindo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosum, queratoacantoma, cancro folicular da tiróide e sarcoma de Kaposi.

Devido ao papel chave das CDKs na regulação da proliferação celular em geral, os inibidores podem actuar como agentes citostáticos reversíveis que podem ser úteis no tratamento de qualquer processo de doença que se caracterize por proliferação celular anormal, e.g., hiperplasia benigna da próstata, polipose adenomatosa familiar, neurofibromatose, aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite, psoríase, glomerulonefrite, restenose após angioplastia ou cirurgia vascular, formação de cicatrizes hipertróficas, doença inflamatória do intestino, rejeição de transplantes, choque endotóxico e infecções fúngicas. 45 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Os compostos de Fórmula III podem também ser úteis no tratamento da doença de Alzheimer, como sugerido pela constatação recente de que a CDK5 está envolvida na fosforilação da proteina tau (J. Biochem, (1995) 117, 741-749).

Os compostos de Fórmula III podem induzir ou inibir a apoptose. A resposta apoptópica é aberrante numa variedade de doenças humanas. Os compostos de Fórmula III, como moduladores da apoptose, serão úteis no tratamento do cancro (incluindo mas não limitado aos tipos aqui mencionados anteriormente), infecções virais incluindo herpes virus, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis e adenovirus, prevenção do desenvolvimento de SIDA em indivíduos infectados por VIH; doenças auto-imunes incluindo lúpus sistémico, eritematoso, glomerulonefrite mediada auto-imune, artrite reumatóide, psoríase, doença inflamatória do intestino, e diabetes mellitus auto-imune; desordens neurodegenerativas incluindo, mas não limitadas a doença de Alzheimer, demência relacionada com a SIDA, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, retinite pigmentosa, atrofia muscular espinhal e degeneração cerebelar; síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, lesões isquémicas associados a enfartes do miocárdio, acidente vascular cerebral e lesões por reperfusão, arritmia, aterosclerose, doenças do fígado induzidas por toxinas ou relacionadas com álcool, doenças hematológicas (incluindo, mas não limitadas a, anemia crónica e anemia aplásica, doenças degenerativas do sistema musculoesquelético (incluindo, mas não limitadas a, osteoporose e artrite), rinosinusite sensível à aspirina, fibrose quística, esclerose múltipla, doenças dos rins e dor no cancro.

Os compostos de Fórmula III, como inibidores das CDKs, podem modular o nível de síntese de ARN e ADN celular. Estes agentes serão portanto úteis no tratamento de infecções virais (incluindo, mas não limitadas a, VIH, vírus do papiloma humano, herpes vírus, poxvirus, vírus de Epstein-Barr, vírus Sindbis e adenovirus).

Os compostos de Fórmula III podem também ser úteis na quimioprevenção do cancro. A quimioprevenção é definida como ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 4 β inibindo ο desenvolvimento de cancro invasivo quer por bloqueio da iniciação do evento mutagénico quer por bloqueio da progressão das células pré-malignas que já sofreram um insulto, quer por inibição do relapso de tumores.

Os compostos de Fórmula III podem também ser úteis na inibição da angiogénese e metástase de tumores.

Os compostos de Fórmula III podem também actuar como inibidores de outras proteina quinases, e.g., proteína quinase C, her2, raf 1. MEK1, MAP quinase, receptor EGF, receptor PDGF, receptor IGF, quinase PI3, quinase weel, Src, Abl e serem assim eficazes no tratamento de doenças associadas com outras proteína quinases.

Outro aspecto desta invenção é a utilização de um composto de acordo com a invenção para a manufactura de um medicamento para o tratamento de um mamífero (e.g., humano) que tenha uma doença ou condição associada com as CDKs, por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula III, ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto ao mamífero.

Uma dosagem preferida é de 0,001 a 500 mg/kg de peso corporal/dia do composto de Fórmula III. Uma dosagem especialmente preferida é de 0,01 a 25 mg/kg de peso corporal/dia de composto de Fórmula III, ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto.

Os compostos desta invenção podem também ser úteis em combinação (administrados em conjunto ou sequencialmente) com um ou mais tratamentos anti-cancro tais como terapia por radiação e/ou um ou mais agentes seleccionados de entre o grupo constituído por agentes citostáticos, agentes citotóxicos (tais como por exemplo, mas não limitados a, agentes interactivos com ADN (tais como cisplatina ou doxorubicina)); taxanos (e.g. taxotere, taxol); inibidores de topoisomerase II (tais como etopósido); inibidores de topoisomerase I (tais como irinotecan (ou CPT-11), camptostar, ou topotecano), agentes que interagem com tubulina (tais como paclitaxel, docetaxel ou as epotilonas) ; 47 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ agentes hormonais (tais como tamoxifeno); inibidores de timidilato sintase (tal como 5-fluorouracilo); anti-metabolitos (tal como metoxtrexato); agentes alquilantes (tal como temozolomida (TEMODAR™ da Schering-Plough Corporation, Kenilworth, Nova Jérsia), ciclofosfamida); inibidores de proteína Farnesil transferase (tal como, SARASAR™(4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,ll-di-hidro-5H-benzo[5,6]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-ll-il-]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperidinacarboxamida, ou SCH 66336 da Schering-Plough Corporation, Kenilworth, Nova Jérsia), tipifarnib (Zarnestra® ou R115777 da Janssen Pharmaceuticals), L778,123 (um inibidor de proteína farnesil transferase da Merck & Company, Whitehouse Station, Nova Jérsia), BMS 214662 (um inibidor de proteína farnesil transferase da Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, Nova Jérsia); inibidores da transdução de sinal (tal como, Iressa (da Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra), Tarceva (inibidores da quinase do EGFR), anticorpos para EGFR (e.g., C225), GLEEVEC™ (inibidor de C-abl quinase da Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, Nova Jérsia); interferões tais como, for exemplo, intrão (da Schering-Plough Corporation), Peg-Intron (da Schering-Plough Corporation); combinações de terapia hormonal; combinações de aromatase; ara-C, adriamicina, citoxano, e gencitabina.

Outros agentes anti-cancro (também conhecidos como anti-neoplásicos) incluem, mas não estão limitados a mostarda de Uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, oxaliplatina, leucovirina, oxaliplatina (ELOXATIN™ de Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, França), Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginase, Tenipósido 17a-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona,

Fluoximesterona, propionato de Dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno,

Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, 48 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Medroxiprogesteronacetato, Leuprolide, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiureia, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisole, Navelbina, Anastrazole, Letrazole, Capecitabina, Reloxafine, Droloxafine, ou Hexametilmelamina.

Se formulados como uma dose fixada, esses produtos de combinação empregam os compostos desta invenção dentro da gama de dosagem aqui descrita e o outro agente ou tratamento farmaceuticamente activo dentro desta gama de dosagem. Por exemplo, o inibidor de CDC2 olomucina revelou actuar sinergisticamente com agentes citotóxicos conhecidos na indução de apoptose (J. Cell Sei., (1995) 108, 2897. Os compostos de Fórmula III podem também ser administrados sequencialmente com agentes citotóxicos ou anti-cancro conhecidos quando uma formulação de combinação é inapropriada. A invenção não está limitada na sequência de administração; os compostos de Fórmula III podem ser administrados antes ou após a administração do agente anti-cancro ou citotóxico conhecido. Por exemplo, a actividade citotóxica do inibidor de quinase dependente de ciclina flavopiridol é afectada pela sequência de administração com agentes anti-cancro. Câncer Research, (1997) 57, 3375. Essas técnicas estão dentro da perícia dos peritos na arte assim como dos médicos assistentes.

Assim, num aspecto, esta invenção inclui combinações que compreendem uma quantidade de pelo menos um composto de Fórmula III, ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável e uma quantidade de um ou mais dos tratamentos anti-cancro e agentes anti-cancro listados acima, em que as quantidades dos compostos/tratamentos resultam em efeito terapêutico desejado.

As propriedades farmacológicas dos compostos desta invenção podem ser confirmadas por uma série de ensaios farmacológicos. Os ensaios farmacológicos exemplificados que são descritos adiante foram realizados com os compostos de acordo com a invenção e com os seus sais.

Esta invenção é também dirigida a composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto de 49 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Fórmula III, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

Para a preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos descritos por esta invenção, os veículos farmaceuticamente aceitáveis inertes podem ser sólidos ou líquidos. As preparações em forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, hóstias e supositórios. Os pós e comprimidos podem ser constituídos por cerca de 5 a cerca de 95 por cento de ingrediente activo. Os veículos sólidos adequados são conhecidos na arte, e.g., carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Os comprimidos, pós, hóstias e cápsulas podem ser utilizados como formas de dosagem sólida adequadas para administração oral. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis e métodos de manufactura para várias composições podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edição, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvânia.

As preparações em forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como exemplo podem ser mencionadas as soluções em água ou água propilenoglicol para injecção parentérica ou a adição de edulcorantes e opacificantes para soluções, suspensões e emulsões orais. As preparações em forma líquida podem também incluir soluções para administração intranasal.

As preparações em aerossol adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos em forma de pó, os quais podem estar em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável tal como um gás inerte comprimido, e.g., azoto.

Estão também incluídas as preparações em forma sólida que são destinadas a ser convertidas, pouco antes da utilização, em preparações em forma líquida para administração oral ou parentérica. Essas formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.

Os compostos da invenção podem também ser administrados transdermicamente. As composições transdérmicas podem tomar a 50 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas num penso transdérmico do tipo de matriz ou reservatório, tal como é convencional na arte para este fim.

Os compostos desta invenção podem também ser administrados subcutaneamente.

De preferência, o composto é administrado oralmente.

De preferência, a preparação farmacêutica encontra-se numa forma de unidade de dosagem. Nessa forma, a preparação é subdividida em doses unitárias de tamanho apropriado contendo quantidades apropriadas do componente activo, e.g., uma quantidade eficaz para alcançar o fim desejado. A quantidade do composto activo numa unidade de dosagem da preparação pode ser variada ou ajustada de 1 mg a 100 mg, de preferência de 1 mg a 50 mg, com maior preferência de 1 mg a 25 mg, de acordo com a aplicação particular. A dosagem real empregue pode ser variada dependendo dos requisitos do paciente e da severidade da condição a ser tratada. A determinação do regime de dosagem adequado para uma situação particular encontra-se dentro da competência da arte. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia, conforme necessário. A quantidade e frequência de administração dos compostos da invenção e/ou dos seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis será regulada de acordo com o julgamento do médico assistente, considerando factores tais como a idade, condição e tamanho do paciente, assim como a severidade dos sintomas a tratar. Um regime típico de dosagem diária recomendada para administração oral pode variar entre 1 mg/dia a 500 mg/dia, de preferência 1 mg/dia a 200 mg/dia, em duas a quatro doses divididas.

Outro aspecto desta invenção é um estojo ("kit") que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula III, ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto e um 51 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ transportador, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

Ainda outro aspecto desta invenção é um estojo que compreende uma quantidade de pelo menos um composto de Fórmula III ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do dito composto e uma quantidade de pelo menos uma terapia anti-cancro e/ou agente anti-cancro listados acima, em que as quantidades dos dois ou mais ingredientes resulta em efeito terapêutico desejado. A invenção aqui revelada é exemplificada pelas preparações e exemplos que se seguem que não devem ser entendidos como limitando o âmbito da revelação. As vias mecanisticas alternativas e as estruturas análogas serão evidentes para os peritos na arte.

Quando são apresentados resultados de RMN, os espectros ΧΗ foram obtidos num Varian VXR-200 (200 MHz, 1H) , Varian

Gemini-300 (300 MHz) ou XL-400 (400 MHz) e são referidos em ppm a jusante de Me4Si com o número de protões, multiplicidades e constantes de acoplamento em Hertz indicados dentro de parênteses. Quando são apresentados resultados de LC/MS, as análises foram realizadas utilizando um espectrómetro de massa Applied Biosystems API-100 e uma coluna de LC Shimadzu SCL-10A: Altech platinum C18, 3 micra, 33 mm x 7mm ID; fluxo de gradiente: 0 min - 10% de CH3CN, 5 min - 95% de CH3CN, 7 min - 95% de CH3CN, 7,5 min - 10% de CH3CN, 9 min - paragem. O tempo de retenção e o ião parente observado são apresentados.

Os solventes e reagentes seguintes podem ser indicados pelas suas abreviaturas em parênteses:

Cromatografia em camada fina: TLC diclorometano: CH2CI2 acetato de etilo: AcOEt ou EtOAc

metanol: MeOH

trifluoroacetato: TFA

trietilamina: Et3N ou TEA butoxicarbonilo: n-Boc ou Boc

espectroscopia de ressonância magnética nuclear: RMN 52 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

espectrometria de massa com cromatografia líquida: LCMS

espectrometria de massa de alta resolução: HRMS

mililitros: mL milimoles: mmol microlitros: μΐ gramas: g miligramas: mg

temperatura ambiente ou ta (ambiente): cerca de 25°C. dimetoxietano: DME

EXEMPLOS

Em geral, os compostos descritos nesta invenção podem ser preparados através das vias de síntese descritas abaixo no Esquema 1.

Esquema 1

H 3 2 0 tratamento do nitrilo de partida com t-butóxido de potássio e formato de etilo dá origem ao intermediário enol 2 que por tratamento com hidrazina dá o 3-aminopirazole substituído desejado. A condensação de compostos do tipo 3 com o cetoéster do tipo 5 apropriadamente funci onalizado dá origem às piridonas 6 como mostrado no Esquema 3. Os cetoésteres utilizados nesta via geral estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados como ilustrado no Esquema 2 .

Esquema 2

53 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Os cloretos do tipo 9 podem ser preparados por tratamento das piridonas 8 com POCI3. Quando R2 é igual a H, a substituição nesta posição é possível nos compostos do tipo 9 por halogenação, acilação electrófila e várias outras substituições aromáticas electrófilas. A introdução da funcionalidade N7-amino pode ser realizada por meio de desalojamento do cloreto de compostos do tipo 9 por reacção com a amina apropriada como mostrado no Esquema 3.

Esquema 3

A condensação de compostos do tipo 7 com o éster malonato do tipo 11 apropriadamente funcionalizado dá origem às piridonas 13 como mostrado no Esquema 4.

Os cloretos do tipo 14 podem ser preparados por tratamento das piridonas 13 com POCI3. Quando R2 é H, a substituição nesta posição é possivel em compostos de tipo 9 por halogenação, acilação electrófila e várias outras substituições aromáticas electrófilas. A incorporação da funcionalidade N7-amino pode ser obtida por desalojamento regiosselectivo do cloreto de compostos de tipo 14. Incorporação da funcionalidade N5-amino por adição de uma amina apropriada a temperatura mais elevada. 54 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Esquema 4 54 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Em alternativa, as condensações dos aminopirazoles do tipo 7 com um cetoéster apropriadamente funcionalizado como preparado no Esquema 5, conduz a compostos do tipo 13 como mostrado no Esquema 4.

Esquema 5

O

17

LOA O

O O R4 11

Os cloretos do tipo 14 podem ser preparados por tratamento das piridonas 13 com POCI3. Quando R2 é igual a H, a substituição nesta posição é possível em compostos do tipo 14 por halogenação, acilação electrófila e várias outras substituições aromáticas electrófilas. A incorporação da funcionalidade N7-amino pode ser obtida por desalojamento do cloreto dos compostos do tipo 15. 55 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Exemplos preparativos: EXEMPLO PREPARATIVO 1:

nh2

Passo A:

CN

Foi seguido um procedimento da patente Alemã DE 19834047 Al, p 19. A uma solução de KOtBu (6,17 g, 0,055 mol) em THF anidro (40 mL) adicionou-se, gota a gota, uma solução de ciclopropilacetonitrilo (2,0 g, 0,025 mol) e formato de etilo (4,07 g, 0,055 mol) em THF anidro (4 mL). Formou-se imediatamente um precipitado. Esta mistura foi agitada durante 12 h. Foi concentrada sob vácuo e o resíduo agitado com Et2<3 (50 mL) . O resíduo resultante foi decantado e lavado com Et2<3 (2 x 50 mL) e o Et2<3 foi removido do resíduo sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em H20 fria (20 mL) e o pH foi ajustado a 4 - 5 com HC1 12 N. A mistura foi extraída com CH2CI2 (2 x 50 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgS04 e concentradas sob vácuo para dar o aldeído como um líquido dourado.

Passo B:

H O produto do Exemplo Preparativo 1, Passo A (2,12 g, 0,0195 mol), NH2NH2 · H20 (1, 95 g, 0,039 mol) e 1,8 g (0,029 mole) de CH3CO2H glacial (1,8 g, 0,029 mol) foram dissolvidos em EtOH (10 mL). Submeteu-se a refluxo durante 6 h e 56 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ concentrou-se sob vácuo. 0 resíduo foi empastado em CH2CI2 (150 mL) e o pH foi ajustado a 9 com NaOH 1 N. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgS04 e concentrada sob vácuo para dar o produto como um sólido laranja ceroso. EXEMPLOS PREPARATIVOS 2-4: procedimento que o 1, substituindo apenas Tabela 2, prepararam-se

Essencialmente pelo mesmo estabelecido no Exemplo Preparativo pelo nitrilo mostrado na Coluna 2 da os compostos na Coluna 3 da Tabela 2: TABELA 2

Ex. Prep. Coluna 2 Coluna 3 2 —(/NH2 Í. -N N H 3 /—CN h3c—' H3C-^ xNH2 í. Ϊν N H 3.10 / CN F3C—' f3c-^s,nm2 <L 'n N H EXEMPLO PREPARATIVO 4

OMe

Cf C02Me CQ2Me 2-Carbometoxiciclopentanona (6,6 ml, 0,05 mol) em THF (15 ml) foi adicionada gota a gota a uma suspensão agitada vigorosamente de NaH (60% em óleo mineral, 4 g, 0,1 mol) em 57 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ THF (100 ml) a 0 - 10°C. Quando o borbulhamento cessou, a mistura de reacção foi tratada à mesma temperatura com CICOOMe (7,8 ml, 0,1 mol) em THF (15 ml). A suspensão esbranquiçada resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e 30 minutos sob refluxo. A reacção foi monitorizada por TLC em relação ao desaparecimento do material de partida. A mistura de reacção foi neutralizada com água cuidadosamente e partilhada entre acetato de etilo e solução saturada de cloreto de amónio numa ampola de decantação. Após agitação e separação, a camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. Os solventes foram removidos e o resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluído com 5% e depois 10% de acetato de etilo em hexano. Obtiveram-se 9,4 g de óleo incolor com 94% de rendimento. ΧΗ RMN (CDCI3) δ 3,90(s, 3H) , 3,73(s, 3H) , 2, 65 (m, 4H) , 1, 98 (m, 2H) . EXEMPLO PREPARATIVO 5

COzMe C02Me

OH

A uma solução de diisopropilamida de lítio em THF (2,0 N, 0,04 mol) a -65°C, adicionou-se gota a gota 2,2-dicarbometoxiciclopentanona (4 g, 0,02 mol) em THF (60 ml). A mistura de reacção resultante foi agitada à mesma temperatura antes da adição de cloroformato de metilo (1,54 ml, 0,02 mol) . A mistura de reacção foi agitada durante uma hora e vertida em solução saturada de cloreto de amónio com algum gelo. Esta solução foi extraída três vezes com éter e as camadas etéreas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluído com 30% aumentado para 50% de acetato de etilo em hexano. Obtiveram-se 2,3 g de óleo amarelado com 58% de rendimento. XH RMN (CDCI3) δ 3,77 (s, 6H), 3,32 (t, 1H), 3,60-3,10(m, 4H) . 58 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 6:

As reacções foram efectuadas como delineado em (K. 0.

Olsen, J. Org. Chem., (1987) 52, 4531 - 4536) . Assim, a uma solução agitada de diisopropilamida de litio em THF a -65 a -70°C, adicionou-se acetato de etilo recentemente destilado, gota a gota. A solução resultante foi agitada durante 30 min e o cloreto de ácido foi adicionado como uma solução em THF. A mistura de reacção foi agitada a -65 a -70° C durante 30 min e em seguida terminada pela adição de solução de HC1 1 N. A mistura de duas fases resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluida com EtOAc (100 mL) e a camada orgânica foi recolhida. A camada aquosa foi extraida com EtOAc (100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (Na2S04) , e concentradas in vacuo para dar os β-cetoésteres brutos, que foram utilizados nas condensações subsequentes. EXEMPLOS PREPARATIVOS 7-19:

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo Preparativo 6, substituindo apenas pelos cloretos de ácido apresentados na Coluna 2 da Tabela 3, foram preparados os β-cetoésteres apresentados na Coluna 3 da Tabela 3: 59 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ TABELA 3 Εχ. Prep . Coluna 2 Coluna 3 RESULTADOS 7 OC^cl O 0 pAAoe LCMS: MH+ = 223 8 r/cl MeO^y OMe OMe LCMS: MH+ = 253 9 ç£ Cl Ç^· Cl LCMS: MH+ =261 10 c/a O o cT- MH+ = 199 11 1 O 0 )Ouoa 12 câa cr» 13 cC" 00a- LCMS : MH+ = 271 14 0 o ry^°Et Rendimento = quant MH+ =249 15 v_0 V-O Rendimento = quant MH+ =237 16 o rA- 0 o í^V^^OEt C|AÂC| Rendimento = quant MH+ = 2 62 60 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Ex. Prep. Coluna 2 Coluna 3 RESULTADOS 17 cyUo* N Rendimento = 48 MH+ =195 18 CÔ° O O 0Α-Λ*, Rendimento = 99 MH+ =199 19 θ'" 0 θ'" O O 00a” Rendimento=7 7 % RMN (CDC13) δ 7,42 (t, 1H) , 6,68(d, 2H), 4,29(q, 2H), 3,97(d, 2H), 3,95 (s, 3H), l,38(t, 3H) . EXEMPLO PREPARATIVO 20:

A uma solução do ácido em THF, adicionou-se EtsN, seguido por cloroformato de isobutilo a -20 a -30°C. Após a mistura ter sido agitada durante 30 min a -20 a -30°C, removeu-se o cloridrato de trietilamina por filtração sob árgon e o filtrado foi adicionado à mistura de reacção de LDA-EtOAc (preparada como delineada no Método A) a -65 a -70°C. Após adição de HC1 1 N, seguido por processamento de rotina de uma mistura de reacção e evaporação dos solventes, os β-cetoésteres brutos foram isolados. O material bruto foi utilizado nas condensações subsequentes. EXEMPLOS PREPARATIVOS 21 - 28:

Essencialmente pelas mesmas condições estabelecidas no Exemplo Preparativo 20, substituindo apenas pelo ácido carboxilico apresentado na Coluna 2 da Tabela 4, foram preparados os compostos apresentados na Coluna 3 da Tabela 4: 61 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ TABELA 4

Ex. Prep. Coluna 2 Coluna 3 CMPD 21 X O ΟΤΓ Rendimento = 99% MH+ = 213 22 ÓÇT Cl Ufc|° 0 Rendimento = 70% MH+ = 275 23 o o Ο^α,β Rendimento = quant MH+ =213 24 A co2h <X 0 CT^-^OEt Rendimento = quant MH+ =211 25 ^.co2h O 0 ΜΛβ Cbz'**^ Rendimento = 99 MH+ = 334 26 rq Cbz''N'^A'C02H 0 O cbz.Q90AOE1 Rendimento = 99 MH+ = 334 27 ^\^C02H ‘'-"'Cbz O O N-Cbz Rendimento = 99 MH+ = 334 28 X o 1? 0 0 <qAA0E1 Rendimento=77% XH RMN (CDC13) δ 4,21 (q, 2H) , 3,95(d, 2H), 3,93-3,79(m, 4H), 3,52(s, 2H), 2,65(m, 1H), 1,25 (t, 3H), 1,23-1,2(m, 2H) . EXEMPLO PREPARATIVO 29:

Uma solução de 3-aminopirazole (2,0g, 24,07 mmol) e benzoilacetato de etilo (4,58 mL, 1,1 eq.) em AcOH (15 mL) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. A mistura de 62 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ reacção foi arrefecida para a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. 0 sólido resultante foi diluido com

EtOAc e filtrado para dar um sólido branco (2,04 g, 40% de rendimento). EXEMPLO PREPARATIVOS 30-73:

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo Preparativo 29, substituindo apenas pelo aminopirazole apresentado na Coluna 2 da Tabela 5 e pelo éster apresentado na Coluna 3 da Tabela 5, foram preparados os compostos apresentados na Coluna 4 da Tabela 5: TABELA 5

Ex. Prep. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Coluna 5 30 nh2 ri N H ÇXji~ o 31 nh2 Oi H o 32 nh2 H O o Ç|^^o^ch3 cf3 çf3 Λ h VvV Ύ n N N o 33 nh2 ri N H 0 o Ύ o 34 nh2 Oi N H 0 o Y o 63 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Prep. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Coluna 5 35 \r V* Η O O C^vT 0 36 ^(,nh2 Η 0 o CuJr ip o 37 ch3 yr <L ,N N H o o QT^O^Hs H3S O^N /} o 37.10 cf3 yr ,N N H o o 0ΓΑ-Αο~οη3 (Π h rCFa ^xf o 38 NH, ri N H ^0^”* CIY^ 1 1 H χΑγ/Ν-νΛ Ύ Γ> ιΓΝ"ν 0 39 nh2 H O 0 ρΛΑοΕ, ^"OMe η h Vvnva T T OMe O 40 nh2 cS. H OMe ΜβΟοΛ ^oXXCr> 11 "N o 41 nh2 CS. H ç£*- Cl η h Cl TYNr) ci 1γΝ'·Ν o 64 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Prep. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Coluna 5 42 νη2 ιΛ Η <vU.' η η 5 ινό νΝ'^ ο 43 ΝΗ2 cS. Η crrr Η υν'ν/ ο 44 ΝΗΖ Η Cl Ç' Η A/Vnví\ ÍTT γ Ν ο 45 ΝΗ2 cS. Ν Η I Ο 0 >OkA» Η ' ΥΝ'Ν ο 46 ΝΗ Et02C / Xy Η Η C02Et •WVyll^J ' τν'ν/ ο 47 νη2 (S Η ÇUU ι\Ι) 0 48 νη2 cS. Η NCY^ 1 Η ^VNN^\ ι Π Ν'Ν α 49 νη2 ό. Η ο ο ^ οβ <Γ*\ η Η μ ο 50 νη2 Η ο ο 0^“ <Π Η ° ιΥ> Τ Ν'ν jn 65 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Prep. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Coluna 5 51 νη2 é* Η υ υ R FaC^N^.. ^γΝ'Ν Ο 52 ΝΗ, ^Ν Η Ο ο H3C'j^il"OEt Η HaC^-N-^ Xfi 0 53 νη2 cS. Η Ο Ο νΑΛβ Η ^sV'NNíí=\ 0 54 ΝΗ, CS. Η ο ο Η 'x^V'Nvt=^s\ ^γΝ~Ν Ο 55 ΝΗ, ^Ν Η Λ"» Ο 56 νη2 C4" Η Et02C-=-C02Et Η EtOaC^-N.^. π ν'ν^ Ο 57 ΝΗ, cS. Η cò^" π η Ο 58 ΝΗ, 6 Η ο ο «ΛΛ» Ηΰ^Ν^^χ ΟΗ Rend. = 68 ΜΗ+ =152 59 ΝΗ, ^Ν Η ΟΗ Rend. = 46 ΜΗ+ =268 66 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

67 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Prep. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Coluna 5 68 νη2 Η Ο Ο Cbz',çjX^XOEt Cbz V OH Rend. = 49 MH+ =353 69 νη2 Η 0 0 rV-A « ^'N'Cbz ÇV1^ Cbz OH Rend. = 42 MH+ =353 70 νη2 d» Η Ο Ο φΛΑ* ^y3 o 71 ΝΗ, Η 0 ο ΕΚλΑΑ» ο H ?Et &Γ° 0 72 ΝΗ, ^-Ν Η ο'' ο ο (íd" 1 B\ H TI o 73 νη2 Η θ'' ο ο 1 °yN CyX o 68 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 74:

68 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ NC NH, O O

CH3

O

Benzoilacetato de etilo (1,76 mL, 1,1 eq.) e 3-amino-4-cianopirazole (1,0 g, 9,25 mmol) em AcOH (5,0 mL) e H20 (10 mL) foram aquecidos em refluxo durante 72 horas. A solução resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada in vacuo, e diluída com EtOAc. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com EtOAc, e seco in vacuo (0,47 g, 21% de rendimento). EXEMPLO PREPARATIVO 75

NH·» O o H

O

Seguiu-se um procedimento da patente US 3 907 799. Adicionou-se sódio (2,3 g, 2 eq.) a EtOH (150 mL) em porções. Quando o sódio estava já completamente dissolvido, adicionaram-se 3-aminopirazole (4,2 g, 0,05 mol) e malonato de dietilo (8,7 g, 1,1 eq.) e a solução resultante foi aquecida em refluxo durante 3 horas. A suspensão resultante foi arrefecida para a temperatura ambiente e filtrada. O bolo de filtração foi lavado com EtOH (100 mL) e dissolvido em água (250 mL). A solução resultante foi arrefecida num banho de gelo e o pH ajustado a 1-2 com HC1 concentrado. A suspensão resultante foi filtrada, lavada com água (100 mL) (100 mL) e seca sob vácuo para dar um sólido branco (4,75 g, 63% de rendimento). EXEMPLOS PREPARATIVOS 76-78:

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo preparativo 75, substituindo apenas pelo composto apresentado na Coluna 2 da Tabela 6, são preparados os compostos apresentados na Coluna 3 da Tabela 6: 69 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ TABELA 6

Ex. Prep. Coluna 2 Coluna 3 76 a N H qvT 0 77 N H 0 78 h2\ /-ch3 líl N • H h rCH3 ΟγΝ^/ ύ"'" Ο EXEMPLO PREPARATIVO 79:

O Cl

Uma solução do composto preparado no Exemplo Preparativo 29 (1,0 g, 4,73 mmol) em POCI3 (5 mL) e piridina (0,25 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A pasta resultante foi diluida com Et20, filtrada, e o resíduo sólido lavado com Et20. As lavagens de Et20 combinadas foram arrefecidas para 0°C e tratadas com gelo. Quando a reacção vigorosa terminou, a mistura resultante foi diluída com H20, separada e a camada aquosa extraída com Et20. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O e NaCl saturado, secas sobre Na2SC>4, filtradas, e concentradas para dar um sólido amarelo pálido (0,86 g, 79% de rendimento). LCMS: MH+=2 3 0 . EXEMPLOS PREPARATIVOS 80-122:

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo preparativo 79, substituindo apenas 70 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ pelo composto apresentado na Coluna 2 da Tabela 7, foram preparados os compostos apresentados na Coluna 3 da Tabela 7: TABELA 7

Ex. Prep. Coluna 2 Coluna 3 CMPD 80 T\I) 0 F γ~* Cl MS: MH+=248 81 GUl~ 0 ΡγΝνο Cl Cl 82 ÇFj ύγΝ o çf3 γ-ff Cl MS: MH+=298 83 o γ-tf Cl MS: MH+=196 84 o Cl MS: MH+=210 85 °ψΓ 0 γ-tf Cl 86 (XOf o CUvf' γΝ'Ν Cl MS: MH+=272 71 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Prep. Coluna 2 Coluna 3 CMPD 87 ClO 0 (Π HaC) Cl 87.10 Π h rCF3 π N'n o n rcf3 'γΝ'Ν Cl 88 (Π η CN 0 ^ ίΐΊ CN uy^ Cl MS: MH+=255 89 ΧΛγ,Ν \P 0 αΎ^ι Cl 90 n h T T r > OMe O Ç\Nrr OMe ^N~n Cl Rendimento = 65% MS: MH+ =260 91 MeCL^. Ti h MeO^^YN>^:\ o yv Cl Rendimento = 35% MS: MH+ = 290 92 η h “TVn cl vn'n o ci^ttí*N>sí\ Cl Cl Rendimento = 32% MS: MH+ = 298 93 /1 H s IN^T> VN~” 0 ^υνό 'γΝ'Ν Cl Rendimento = 45% MS: MH+ = 236 72 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Prep. Coluna 2 Coluna 3 CMPD 94 Η Ο CI Rendimento = 100% LCMS: MH+ = 250 95 Ç1 Η (Τ τ τ> ^Ν;ι χ Ν 0 CI itVynx> vAc. VN^ Cl Rendimento = 88% MS: MH+ = 314 96 Η >XvV'N'^í\ ^γΝ'Ν Ο ' ΐγΝ'Ν Cl Rendimento=43% MS: MH+=223 97 Η C02Et ^γΝ~Ν Ο C02Et wx.nX ' Xn-n Cl Rendimento=30% MS: MH+=295 98 π η VVn Τ Ύ η Ν ο ÇrNx> 1 XN'N Cl Rendimento=98% MS: MH+=244 99 NCv% \Ρ ο Cl 100 <η Η ο C0L N TT) 'γΝ'Ν Cl 101 /1 Η °Xr> π ν'ν ο ^Vv> ‘γΝ'Ν Cl 102 Η FaC^N^. Ο F3CYNX=X Yn-n Cl 73 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Prep. Coluna 2 Coluna 3 CMPD 103 Η Ο Η3°υνυλ ζ^Ν'Ν CI 104 Η /NV'N'Vs=\ ^γΝ'Ν 0 *γΝ~Ν CI 105 Η ^γ·Ν'Ν Ο ^ΎΝνΟ \"'tí CI 106 ο "\ο> CI 107 Η E102C. .Ν. - Ύ π Ν α EtOíC^N^. ζ^Ν'Ν CI 45% de rendimento; MS: ΜΗ+=22 6 108 Qv^ ο Βγ ^Ν'Ν CI MS : ΜΗ+ = 308 109 ^Vv> ΟΗ ‘γΝ'Ν α Rendimento = quant MH+ = 286 110 Γ<{ ^Vv> *γΝ'Ν ΟΗ γ9 ^\ν> γΝ-Ν CI Rendimento = 50 MH+ = 272 74 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Prep. Coluna 2 Coluna 3 CMPD 111 c'n tVo Cl OH c,n rVV> Cl Cl Rendimento = 85 MH+ = 299 112 OH ^Yo YN'N Cl Rendimento = 97 MH+ = 231 113 YN'N OH YNY Cl Rendimento = 45 MH+ = 236 114 °χ:χ> OH °Xp Cl Rendimento = quant. MH+ =236 115 OH Cl Rendimento = 57 MH+ =250 116 bcpr) OH tfXfi Cl Rendimento = 89 MH+ =248 117 CbZ'N"N OH Cb2'N^| °Xp Cl Rendimento = 96 MH+ =371 118 Cbz OH Cbz ‘'Vq Cl Rendimento = 99 MH+ =371 75 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Ex. Prep. Coluna 2 Coluna 3 CMPD 119 Cbz OH Cbz I^ISU^ Cl Rendimento = 50 MH+ =371 120 h r°\ C O Cl Rendimento=57 % LCMS : MH+=224 121 H 9a COc° O OEt CÇc» Cl Rendimento=34% LCMS: MH+=226 122 / jI) O CrNYT Cl Rendimento=100% XH RMN (CDCI3) δ 8,53(d, 1H), 7,66(t, 1H) , 7,51(s, 1H), 7,45(d, 1H), 6,84(d, 2H). EXEMPLO PREPARATIVO 123

Arrefeceu-se POCl3 (62 mL) para 5°C sob azoto e dimetilanilina (11,4 g, 2,8 eq.) e o composto preparado no Exemplo Preparativo 75 (4,75 g, 0,032 mol) . A mistura de reacção foi aquecida para 60°C e agitada durante a noite. A mistura de reacção foi arrefecida para 30°C e o POCI3 foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (300 mL) e vertido sobre gelo. Após agitação durante 15 minutos, o pH da mistura foi ajustado a 7-8 com NaHCC>3 sólido. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com H20 (3 x 200 mL) , seca sobre MgS04,

filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando uma solução de CH2C12 : hexanos 50 : 50 como eluente para eluir a dimetilanilina. O 76 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ eluente foi então mudado para CH2CI2 : hexanos 75 : 25 para eluir o produto desejado (4,58 g, 77% de rendimento) . MS: MH+=188. EXEMPLO PREPARATIVOS 124-126

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo Preparativo 123, substituindo apenas pelo composto na Coluna 2 da Tabela 8, são preparados os compostos apresentados na Coluna 3 da Tabela 8: TABELA 8

Ex. Prep. Coluna 2 Coluna 3 124 τ;χΓ O ύΆ 'γΚ'Ν Cl 125 •φί o αγΝΤ^Γ 'γΝ'Ν Cl 126 h rc"3 0 0 n-J~i O X w EXEMPLO PREPARATIVO 127:

Uma solução do composto preparado no Exemplo preparativo 79 (0,10 g, 0,435 mmol) em CH3CN (3 mL) foi tratada com NBS (0,085 g, 1,1 eq.)· A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia 77 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ flash utilizando uma solução de EtOAc a 20% em hexanos como eluente (0,13 g, 100% de rendimento). LCMS:MH+=308. EXEMPLO PREPARATIVO 128-164:

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo Preparativo 127, substituindo apenas pelos compostos apresentados na Coluna 2 da Tabela 9, foram preparados os compostos apresentados na Coluna 3 da Tabela 9: TABELA 9

Ex. Prep. Coluna 2 Coluna 3 CMPD 128 ÇVn F kyN V Cl n Br F Cl MS: MH+= 326 129 Cl Cl n Br YyM Cl UyN-,f α MS: MH+= 342 130 O? o-fi çf3 rS Br ^N'N Cl MS: MH+= 376 131 Cl Cl MS: MH+=274 132 Cl . I Br ^ν-ν Cl MS: MH+=288 78 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Prep. Coluna 2 Coluna 3 CMPD 133 c,n Cl C|Sy^S T Ί Br A Cl 134 Pyv> ΟΜβ kyN-,/ Cl |T*1 Br Vvp OMe Cl Rendimento = 75% MS: MH+ = 338 135 Cl MeU. /¾. Ti Br ΜθΟ'^^ΝγΝ γίηΓ Cl Rendimento = 52% MS: MH+ = 368 136 ClAp^N^ív Cl L,n~/ Cl (TS Br “•VrM Cl Cl Rendimento = 87% MS: MH+ =376 137 ^Vr> ^Y"n'N Cl /1 /Br s r >^> Υν-ν Cl 138 LJ Cl Br A Cl 139 Cl rVyv> Ά V1'” Cl Çl Br ίνγ*^ IAC| ·γ"~/ Cl Rendimento = 82% MS: MH+ = 395 140 CUn *Yn-n Cl fí^l Br A ‘γΝ-Ν Cl Rendimento=88% MS: M+=308 79 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Prep. Coluna 2 Coluna 3 CMPD 141 ÇYo ' 'γΝ'Ν Cl Π Br ttM 1 Yn-n Cl Rendimento=100% MS: MH+=322 142 clVNv=\ Cl Br Y"~N Cl MH+=2 66 143 YN'N Cl ncn-^ Vn'N Cl 144 Ok N Cl Br Ym YN'N a 145 ‘γΝ-Ν CL /1 ,Br γ-Μ'-Ν a 146 F3C ^Yn-n α " Br F3C YN'N Cl 147 h3c γΝ~Ν Cl Br h3cvnv7 YN'N Cl 148 ζ^Ν'Ν Cl Br Yn-n Cl 149 Y>h? Cl Br Yn-n Cl 80 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Prep. Coluna 2 Coluna 3 CMPD 150 Cl 1 Br nAj.N^J Cl 151 Br Cl n Br Wm Br Cl LCMS : MH+ = 386 152 Cl '^Tn Br *YN'N Cl Rendimento = quant MH+ =364 153 r-<? ^Vv> Cl VS ^nrM \"CH Cl Rendimento = quant MH+ = 353 154 °'n tY^O Cl Cl CIN^ Γ π Br VyM Cl l^NU^f Cl Rendimento = 95 MH+ =378 155 jT\ z z o -/Λ & Cl Rendimento = 77 MH+ = 311 156 °Xp Cl °χό Cl Rendimento =quant. MH+ =314 157 ^Xp Cl φ·φί Cl Rendimento = 99 MH+ =328 81 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Prep. Coluna 2 Coluna 3 CMPD 158 ÈTÇo Cl Br Cl Rendimento = 98 MH+ =326 159 CbZ'N^ Cl CbZ'N^ gr Cl Rendimento = 99 MH+ =449 160 Çbz Cl Cbz A °χό Cl Rendimento = 95 MH+ =449 161 Cbz Cl f] Br >vm Cbz Cl Rendimento = 72 MH+ =449 162 a/3 Cl bb0 Cl Rendimento=98% LCMS : MH+=302 163 OEt OÇr» Cl Br. °Et X'"Y Cl Rendimento=95% LCMS: MH+=305 164 "°ΤΊ {YNTT VN^ /O Cl Br ^r"fr X'"Y /0 Cl Rendimento=50% XH RMN (CDC13) δ 8,36 (s, 1H) , 7,72(d, 1H), 7,20 (s, 1H) , 6, 82(d, 1H) , 3, 99(s, 3H) , 3,90 (s, 3H) ; 82 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 165: 82 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Uma solução do composto preparado no Exemplo Preparativo 80 (0,3 g, 1,2 mmol) em CH3CN (15 mL) foi tratada com NCS (0,18 g, 1,1 eq.) e a solução resultante foi aquecida em refluxo durante 4 horas. Adicionou-se NCS adicional (0,032 g, 0,2 eq.) e a solução resultante foi agitada em refluxo durante a noite. A mistura de reacção foi arrefecida para a temperatura ambiente, concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash utilizando uma solução de EtOAc a 20% em hexanos como eluente (0,28 g, 83% de rendimento). LCMS: MH+= 282. EXEMPLO PREPARATIVO 166-167:

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo Preparativo 165, substituindo apenas pelo composto apresentado na Coluna 2 da Tabela 10, foram preparados os compostos apresentados na Coluna 3 da Tabela 10:

83 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 167.10: 83 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo Preparativo 165, substituindo apenas por N-iodossuccinimida, foi preparado o composto acima. EXEMPLO PREPARATIVO 168:

A uma solução do composto do Exemplo Preparativo 79 (1,0 g, 4,35 mmol) em DMF (6 mL) , adicionou-se POCI3 (1,24 mL, 3,05 eq.) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi arrefecida para 0°C e o excesso de POCI3 foi inactivado pela adição de gelo. A solução resultante foi neutralizada com NaOH IN, diluida com H2O, e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando uma solução de MeOH a 5% em CH2CI2 como eluente (0,95 g, 85% de rendimento). LCMS: MH+=258. EXEMPLO PREPARATIVO 169:

ci α

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo Preparativo 168, substituindo apenas pelo composto preparado no Exemplo Preparativo 80, foi preparado o composto acima (0,45 g, 40% de rendimento). 84 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 170: 84 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

OH A uma solução do produto do Exemplo Preparativo 169 (0,25 g, 0,97 mmol) em THF adicionou-se NaBH4 (0,041 g, 1,1 eq.) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi inactivada pela adição de H2O e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando uma mistura de hexanos : EtOAc 60 : 40 como eluente (0,17 g, 69% de rendimento). MS: MH+=2 60 . EXEMPLO PREPARATIVO 171:

Cl

N N

OH

,—OCH3

Uma solução do composto preparado no Exemplo Preparativo 170 (0,12 g, 0,462 mmol), sulfato de dimetilo (0,088 mL, 2,0 eq) , NaOH a 50% (0,26 mL) e Bu4NBr catalítico em 0Η2012 (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi diluída com H20 e extraída com CH2C12. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando uma solução de EtOAc a 30% em hexanos como eluente (0,062 g, 48% de rendimento). 85 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

A uma solução de PPh3 (4,07 g, 4,0 eq.) e CBr4 (2,57 g, 2,0 eq.) em CH2C12 (75 mL) a 0°C adicionou-se o composto preparado no Exemplo Preparativo 168 (1,0 g, 3,88 mmol). A solução resultante foi agitada a 0°C durante 1 hora e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash utilizando uma solução de EtOAc a 20% em hexanos como eluente (1,07 g, 67% de rendimento). EXEMPLO PREPARATIVO 173:

Cl

Br

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo Preparativo 172, substituindo apenas pelo composto preparado no Exemplo preparativo 169 foi preparado o composto acima (0,5 g, 70% de rendimento). EXEMPLO PREPARATIVO 174:

Cl nh2 O composto preparado no Exemplo Preparativo 127 (3,08 g, 10,0 mmol), NH3 2,0 M em 2-propanol (50 mL, 100,0 mmol), e NH3 aquoso a 37% (10,0 mL) foram agitados num vaso de pressão fechado a 50 °C durante 1 dia. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando CH2C12:EtOAc 3:1 como eluente. Obteve-se um sólido 86 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ amarelo pálido (2,30 g, 80%). LCMS: M+=289. EXEMPLO PREPARATIVOS 175-180:

Essencialmente pelo mesmo procedimento estabelecido no Exemplo Preparativo 174, substituindo apenas pelo composto apresentado na Coluna 2 da Tabela 11, foram preparados os compostos apresentados na Coluna 3 da Tabela 11. TABELA 11

Ex. Prep . Coluna 2 Coluna 3 175 Cl nh2 176 li Br Wm Cl ΒΓ F UyN ^ nh2 177 1 Br -VM Cl 1 Br nh2 178 Cl nh2 179 °Yvf ci *γΝ~Ν nh2 180 ό α VN^VNv=í(r o. ό NH2 87 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 181:

Ο composto preparado no Exemplo Preparativo 80 (0,3 g, 1,2 mmol), K2CO3 (0,33 g, 2 eq.), e 4-aminometilpiridina (0,13 mL, 1,1 eq.) foi aquecido em refluxo durante a noite. A mistura de reacção foi arrefecida para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com H2O e extraído com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando uma solução a 5% (NH4OH a 10% em MeOH) em CH2CI2 como eluente (0,051 g, 40% de rendimento). LCMS: MH+=320. EXEMPLO PREPARATIVO 182:

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo Preparativo 181, substituindo apenas pelo composto descrito no Exemplo Preparativo 92, foi preparado o composto acima. LCMS: MH+=370. 88 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 183:

A uma solução do composto preparado no Exemplo Preparativo 123 (0,25 g, 1,3 mmol) em dioxano (5 mL) adicionou-se iPr2NEt (0,47 mL, 2,0 eq.) e 3-aminometilpiridina (0,15 ml, 1,1 eq.)· A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura de reacção foi diluída com H2O e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H20 e NaCl saturado, secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando uma solução de MeOH a 5% em CH2CI2 como eluente (0,29 g, 83% de rendimento). MS: MH+=260. EXEMPLO PREPARATIVO 184-187:

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo Preparativo 183, substituindo apenas pelo composto apresentado na Coluna 2 da Tabela 12, são preparados os compostos apresentados na Coluna 3 da Tabela 12 . TABELA 12

89 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ . Prep.

Coluna 2

Coluna 3 184 .1

Br Cl

Cl

Br Cl

HN, 185

Et02Cv,N

Cl

EtQ2C.,N

HNL 186

187

187 .1

HN

N 90 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Ex . Prep. Coluna 2 Coluna 3 187.11 r^íi i Am α ΓΊ1 EXEMPLO PREPARATIVO 188 e EXEMPLO PREPARATIVO 189:

A uma solução do composto preparado no Exemplo Preparativo 185 (1,18 g, 3,98 mmol) em THF (35 mL) a -78°C, adicionou-se LAH (4,78 mL, 1 M em Et20, 1,0 eq.) gota a gota. A mistura de reacção foi agitada a -78°C durante 3 horas, ao fim das quais foi adicionado LAH adicional (2,0 mL, 1M em Et20, 0,42 eq.), gota a gota. A mistura de reacção foi agitada durante um período adicional de 1,25 horas e inactivada pela adição de Na2S04 saturado (8,5 mL). A mistura de reacção foi diluída com EtOAC (23 mL), H20 (2 mL), e CH3OH (50 mL). A pasta resultante foi filtrada através de um rolhão de Celite. A Celite foi lavada com CH3OH e o filtrado seco com Na2S04, filtrado e concentrado. O produto foi purificado por cromatografia flash utilizando uma solução de CH2C12 : CH30H (93 : 7) como eluente para originar aldeído como o primeiro produto a eluir e álcool como segundo produto a eluir.

Exemplo preparativo 188: (aldeído): 0,4 g, 39% de rendimento. MS: MH+ = 254.

Exemplo preparativo 189: (álcool): 0,25 g, 24% de rendimento. MS: MH+ = 25 6. 91 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 190:

OHC A uma solução do composto preparado no Exemplo Preparativo 188 (0,075 g, 0,30 mmol) em THF (2,0 mL) a 0°C, adicionou-se CHsMgBr (0,3 mL, solução 3,0 M em Et20, 3,0 eq.), gota a gota. A solução resultante foi agitada a 0°C durante um periodo adicional de 1,5 horas, aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Adicionou-se CH3MgBr adicional (0,15 mL, 3,0M em Et20, 1. eq.) e a solução resultante foi agitada durante um periodo adicional de 1,5 horas. A mistura de reacção foi arrefecida para 0°C e inactivada pela adição de NH4C1 saturado. A solução resultante foi diluida com CH2CI2 e H20 e extraída com CH2C12. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado e secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando uma solução de CH2C12 : CH3OH (90 : 10) como eluente (0,048 g, 60% de rendimento). MS: MH+ = 270. EXEMPLO PREPARATIVO 191:

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo Preparativo 190, substituindo apenas pelo composto preparado no Exemplo Preparativo 185 e utilizando um excesso de MeMgBr (5 eq.), foi preparado o composto acima. 92 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 192:

Ο composto preparado no Exemplo Preparativo 181 (0,29 g, 0,91 mmol), BOC20 (0,22 g, 1,1 eq) , e DMAP (0,13 g, 1,1 eq.) em dioxano (10 mL) foi agitado à temperatura ambiente durante 3 dias. Adicionou-se BOC2O adicional (0,10 g, 0,5 eq.) e a mistura de reacção foi agitada durante 4 horas. A mistura de reacçao foi concentrada in vacuo, diluida com NaHC03 saturado (15 mL) , e extraida com CH2CI2 (2 x 100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sobre pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando uma solução a 5% (NH4OH a 10% em MeOH) em CH2CI2 como eluente (0,35 g, 91% de rendimento). LCMS: MH+= 420. EXEMPLO PREPARATIVO 193:

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo Preparativo 192, substituindo apenas pelo composto preparado no Exemplo Preparativo 183, foi preparado o composto acima. MS: MH+ = 360. 93 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 193.10: 93 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo Preparativo 192, substituindo apenas pelo composto preparado no Exemplo Preparativo 184.1, foi preparado o composto acima. MS: MH+ = 454.

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo Preparativo 192, substituindo apenas pelo composto preparado no Exemplo Preparativo. 187.11, foi preparado o composto acima (0,223 g, 88% de rendimento). MS: MH+ = 528. EXEMPLO PREPARATIVO 195:

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo Preparativo 127, substituindo apenas 94 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ pelo composto preparado no Exemplo preparativo 192, foi preparado o composto acima (0,38 g, 95% de rendimento). LCMS: MH+= 4 98. EXEMPLO PREPARATIVO 196:

Br

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo preparativo 195, substituindo apenas pelo composto preparado no Exemplo Preparativo 193, foi preparado o composto acima (0,3 g, 83% de rendimento) . MS: MH+ = 438. EXEMPLO PREPARATIVO 197:

Uma solução do composto preparado no Exemplo Preparativo 195 (0,15 g, 0,3 mmol), ácido fenilborónico (0,073 g, 2,0 eq.), K3PO4 (0,19 g, 3,0 eq.), e Pd(PPh3)4 (0,017 g, 5 mol %) foi aquecida em refluxo em DME (16 mL) e H20 (4 mL) durante 7 horas. A solução resultante foi arrefecida para a temperatura ambiente, diluida com H20 (10 mL) , e extraída com CH2C12 (3 x 50 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando uma solução a 2,5% (NH4OH a 10% em MeOH) em CH2C12 como eluente (0,16 g, 100% de rendimento). 95 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 198: 95 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Ν ΝΗ2

Ν A uma solução de 4-aminometilpiridina (1,41 mL, 13,87 mmol) em CH2CI2 (50 mL) adicionou-se BOC2O (3,3 g, 1,1 eq.) e TEA e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacção foi diluída com H20 (50 mL) e extraída com CH2C12. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando uma solução a 5% (NH4OH a 10% em MeOH) em CH2C12 como eluente para dar um sólido amarelo (2,62 g, 91% de rendimento). LCMS: MH+= 209. EXEMPLO PREPARATIVO 199:

H

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo Preparativo 198, substituindo apenas por 3-aminometilpiridina, foi preparado o composto acima como um óleo amarelo (2,66 g, 92% de rendimento). LCMS: MH+= 209. EXEMPLO PREPARATIVO 200:

O

A uma solução do composto preparado no Exemplo Preparativo 198 (0,20 g, 0,96 mmol) em CH2C12 (5 mL) a 0°C adicionou-se m-CPBA (0,17 g, 1,0 eq) e a solução resultante 96 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ foi agitada a 0°C durante 2 e armazenada a 4°C durante a noite, após o que a mistura de reacção foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A mistura de reacção foi diluída com H20 e extraída com CH2C12. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando uma solução a 10% (NH4OH a 10% em MeOH) como eluente: LCMS: MH+= 255. EXEMPLO PREPARATIVO 201:

Uma solução de oxona (58,6 g) em H20 (250 mL) foi adicionada gota a gota ao composto preparado no Exemplo Preparativo 199 (27 g, 0,13 mol) e NaHC03 (21,8 g, 2,0 eq.) em MeOH (200 mL) e H20 (250 mL) . A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi diluída com CH2C12 (500 mL) e filtrada. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2C12. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sobre pressão reduzida para dar um sólido branco. (21,0 g, 72% de rendimento) . MS: MH+= 255. EXEMPLO PREPARATIVO 202:

O composto preparado no Exemplo Preparativo 200 (0,29 g, 1,29 mmol) foi agitado à temperatura ambiente em HC1 4M em dioxano (0,97 mL) durante 2 horas. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo e utilizada sem purificação adicional. LCMS: MH+= 125. 97 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 203: nh2

VHCI

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo Preparativo 202, substituindo apenas pelo composto preparado no Exemplo Preparativo 201, foi preparado o composto apresentado acima. LCMS: MH+ = 125. EXEMPLO PREPARATIVO 204:

A 4-N-t-butoxicarbonilaminopiperidina (0,8 g, 4,0 mmol) em CH2CI2 (10 mL) a 0°C adicionou-se TEA (1,40 mL, 2,5 eq.) e cloreto de 3-trifluorometilbenzoílo (1,05 g, 1,25 eq.). A solução resultante foi agitada durante 15 minutos e aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A mistura de reacção foi diluida com CH2C12 e lavada com Na2C03 a 5% (2 x 100 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para dar um sólido amarelo pálido (rendimento bruto quantitativo). EXEMPLO PREPARATIVO 205:

A uma solução do composto preparado no Exemplo Preparativo 204 (1, 0 g, 2,76 mmol) em CH2CI2 (15 mL) a 0°C adicionou-se TFA (8 mL) e a solução resultante foi agitada a 98 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 0°C durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi vertida sobre Na2C03 (40 g) e adicionou-se H20 (400 mL) e a mistura resultante foi extraida com CH2C12. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sobre pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando uma solução a 20% (NH3 7N em MeOH) em CH2C12 como eluente (0,6 g, 82% de rendimento). EXEMPLO PREPARATIVO 206:

O

PASSO A: A uma solução de 6-cloronicotinamida (1 g, 6,9 mmol) em álcool isoamilico (15 mL) à ta adicionou-se Na2C03 (0,81 g, 7,67 mmol) seguido por metoxietilamina (0,67 mL, 7,67 mmol). A mistura foi aquecida a 130°C durante 16 h, arrefecida para a temperatura ambiente e foi filtrada através de um filtro de frita de vidro. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida e o sólido resultante foi triturado com Et20 (2 x 10 mL). O sólido bruto foi colocado sob alto vácuo para dar 1,2 g (96%) de um sólido amarelo claro. M+H = 196.

PASSO B A uma solução da amida (1,2 g, 6,12 mmol) do Exemplo Preparativo 206, Passo A em THF (5 mL) , a 0°C, adicionou-se uma solução de BH3-THF (43 mL; 43 mmol) gota a gota ao longo de 10 min. A solução resultante foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 14 h. A mistura foi arrefecida para 0°C e foi tratada sequencialmente com HC1 6M (35 mL) , água (30 mL) , e MeOH (150 mL) . A mistura foi agitada 99 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ durante 8 h e foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo bruto foi triturado com MeOH, concentrado sob pressão reduzida e colocado sob alto vácuo para dar 1,6 g (82%) de um sólido branco como o sal dicloridrato. M+H (base livre) = 182,0. Este material foi utilizado bruto no acoplamento com aductos 7-C1. EXEMPLOS PREPARATIVOS 207-211:

Essencialmente pelo mesmo procedimento conhecido estabelecido no Exemplo Preparativo 206, apenas por utilização das aminas apresentadas na Coluna 2 da Tabela 13, foram preparadas as aminas apresentadas na Coluna 3 da Tabela 13: TABELA 13

Ex. Prep. Coluna 2 (Amina) Coluna 3 (Amina) CMPD M+H (base livre) 207 \ Z M X 2 HCI H M+H = 138 208 HN^ 1 2 HCI 1 M+H =152 209 mnD 2 HCI M+H = 178 210 1 h2n—N- i 3 HCI M+H =195 211 Ô 1 H!"T1 3 HCI M+H =207 EXEMPLO PREPARATIVO 212:

N

h2n 0 composto acima foi preparado de acordo com os métodos descritos em WO 91/18904. 100 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 213: 100 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Η Ο composto acima foi preparado de acordo com os métodos descritos em US 6 180 627 Bl. EXEMPLO PREPARATIVO 214:

A amina conhecida foi preparada como descrito em J. Med. Chem. (2001), 44, 4505-4508. EXEMPLO PREPARATIVO 215: N=< NH2 A amina conhecida foi preparada como descrito em J. Med. Chem. (1997), 40, 3726-3733. EXEMPLO PREPARATIVO 216:

PASSO A:

Uma solução de aldeido (50 g, 0,41 mol) [WO 0232893] em MeOH (300 mL) foi arrefecida para 0°C e tratada cuidadosamente com NaBH4 (20 g, 0,53 mol em 6 lotes) ao longo de 20 minutos. A reacção foi então deixada aquecer para 20°C 101 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ e foi agitada durante 4 horas. A mistura foi novamente arrefecida para 0°C, cuidadosamente inactivada com NH4C1 aquoso saturado, e concentrada. A cromatografia flash (5-10% de NH3 7N-MeOH/CH2Cl2) deu o álcool primário (31 g, 62%) como um sólido amarelo claro. PASSO B:

Uma pasta do álcool (31 g, 0,25 mol) do Exemplo Preparativo 216, Passo A em CH2C12 (500 mL) foi arrefecida para 0°C e tratada lentamente com S0C12 (55 mL, 0,74 mol ao longo de 30 minutos) . A reacção foi então agitada durante a noite a 20°C. O material foi concentrado, empastado em acetona, e em seguida filtrado. O sólido bege resultante foi seco durante a noite em vácuo (38,4 g, 52%, sal HC1). PASSO C: A um tubo de pressão de 15 mL carregado com uma barra de agitação, adicionou-se cloreto (150 mg, 0,83 mmol) do Exemplo Preparativo 216, Passo B seguido por NH3 7 M/MeOH (10 mL) . A solução resultante foi agitada durante 48 h à temperatura ambiente após o que a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido amarelo. (0,146 g, 83%). M+H (base livre) = 140. EXEMPLO PREPARATIVO 217:

H O composto acima foi preparado de acordo com métodos descritos em WO 00126210. EXEMPLO PREPARATIVO 218:

H acordo com métodos O composto acima foi preparado de descritos em WO 99/10325. 102 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 219: 102 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Ο dicloridrato de amina conhecido foi preparado de acordo com métodos descritos em WO 02/64211. EXEMPLO PREPARATIVO 220:

O composto acima foi preparado de acordo com métodos descritos em WO 02/64211. EXEMPLO PREPARATIVO 221:

\ O álcool primário conhecido foi preparado de acordo com WO 00/37473 e foi convertido no cloridrato de amina desejado de maneira análoga à do Exemplo Preparativo 220 de acordo com WO 02/064211. EXEMPLO PREPARATIVO 222:

PASSO A N NHBoc

OH

PASSO B N NHBoc

Cl

PASSO C N NHBoc NH2

N NHBoc 103 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ PASSO A: A uma solução de aldeído (WO 02/32893) (0,46 g, 2,07 mmol) em MeOH/THF (2 mL/2 mL) a 0°C adicionou-se NaBH4 (94 mg, 2,48 mmol) numa porção. A mistura resultante foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente e foi diluída com NH4C1 aq. sat. (3 mL) . A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e a camada aquosa resultante foi extraída com CH2CI2 (3x5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1x5 mL), secas (Na2S04) e filtradas. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para dar 417 mg (90% de rendimento) de um sólido branco. M+H = 225. PASSO B:

Ao álcool bruto do Exemplo Preparativo 222, Passo A (0,4 g, 1,78 mmol) em CH2CI2 (4 mL) foi adicionado SOCI2 (0,65 mL, 8,91 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar 407 mg (94%) de um sólido amarelo claro. M+H = 243. O produto bruto foi tomado sem purificação adicional. PASSO C: A uma solução do cloreto bruto do Exemplo Preparativo 222, Passo B (0,33 g, 1,36 mmol) num tubo de pressão carregado com NH3 7M/MeOH (35 mL) e a mistura foi agitada durante 72 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar 257 mg (85%) de um semi-sólido amarelo. M+H (base livre) = 224. EXEMPLO PREPARATIVO 223: nh2

N NHBoc nh2

•2HCI N NH2

A um balão de fundo redondo carregado com cloridrato de amina (0,24 g, 1,1 mmol) do Exemplo Preparativo 222 e com uma barra de agitação, adicionou-se HC1 4N/dioxano (10 mL). A 104 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ solução resultante foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e triturada com CH2CI2 (3x5 mL) . O produto bruto foi filtrado, lavado com Et20 (2x5 mL); e seco sob alto vácuo para dar 0,19 g (91%) como o sal dicloridrato. M+H (base livre) = 124. EXEMPLO PREPARATIVO 224:

Adicionou-se Pd(PPh3)4 (0,404 g, 0,35 mmol) a uma solução desgaseifiçada de ácido 4-cianobenzenoborónico (1,029 g, 7 mmol) e 2-bromopiridina (1,11 g, 7 mmol) em 75 mL de acetonitrilo. Adicionou-se solução 0,4 M de carbonato de sódio (35 mL) à mistura de reacção e a solução resultante foi submetida a refluxo a 90 °C sob Ar durante 24 horas (o progresso da reacção foi monitorizado por TLC). A mistura de reacção foi arrefecida e a camada aquosa foi separada. A camada orgânica contendo o produto e o catalisador esgotado foi misturada com sílica gel (15 g) e concentrada até à secura. O 4-(2-piridil)benzonitrilo foi isolado por cromatografia em coluna (0,850 g, 68%). LCMS: MH+ = 181; ΧΗ RMN (CDCI3) δ 8,85 (d, 1H) , 8,7 (dd, 1H) , 7,9 (dd, 1H) , 7,75 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (dd, 1H). EXEMPLOS PREPARATIVOS 225-228:

Seguindo essencialmente o mesmo procedimento que o descrito no Exemplo Preparativo 224, substituindo apenas pelos brometos na coluna 2 da Tabela 14, foram preparados os compostos na coluna 3 da Tabela 14. 105 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Tabela 14

Ex. Prep. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 225 Br N^S W CN Ò N^S w Rendimento = 70% LCMS: MH+ =187 226 Br N^S \=J cr N^S w Rendimento = 60% LCMS: MH+ =187 227 Br Ò CN Rendimento = 70% LCMS: MH+ = 186 228 Br CN U Rendimento = 70% LCMS: MH+ = 200 EXEMPLO PREPARATIVO 229:

Adicionou-se solução de BH3-THF (1 M, 24 mL, 5 eq) lentamente a uma solução em agitação de 4-(2-piridil)-benzonitrilo (0,85 g, 4,72 mmol) em THF anidro (25 mL) sob Ar, e a solução resultante foi submetida a refluxo durante cerca de 12 h. A solução foi arrefecida para 0°C utilizando gelo-água. Adicionou-se metanol (15 mL) gota a gota à mistura de reacção fria e agitou-se durante 1 h para destruir o 106 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ excesso de ΒΗ3. Adicionou-se HC1 - metanol (1 M, 10 mL) lentamente à mistura de reacção e submeteu-se a refluxo durante 5 h. Concentrou-se a solução até à secura e o residuo foi dissolvido em 25 mL de água e extraido com éter para remover qualquer material não reagido. A solução aquosa foi neutralizada com carbonato de potássio sólido para pH 10-11. A amina livre assim formada foi extraida com éter, seca sobre carbonato de potássio (0,45 g, 50%). LCMS: MH+ = 185; RMN (CDCls) δ 8,85 (d, 1H) , 8,7 (dd, 1H) , 7,9 (dd, 1H) , 7,75 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (dd, 1H), 3,7 (t, 2H), 1,7 (t, 2H). EXEMPLO PREPARATIVO 230-233:

Seguindo essencialmente o mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo Preparativo 229, foram preparados os compostos na coluna 3 da Tabela 15.

Tabela 15

Ex. Prep. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 230 CN O CHjNH2 Rendimento = 60% LCMS: MH+ = 191 231 Rendimento = 60% ΓΤ \\ LCMS: MH+ = 191 Y 1 N^S W W 232 CN CH2NHj Rendimento = 70% LCMS: MH+ = 190 I 1 \/s ✓s 233 CN CHjNH, Rendimento = 70% sK LCMS: MH+ =204 1 Ϊ Mev\ *—s 107 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 234:

Passo A:

Uma mistura de 4-fluorobenzonitrilo (3 g, 25 ramol) e imidazolilsódio (2,48 g, 27,5 mmol) em DMF (50 mL) foi agitada a 80°C sob Ar durante 12 h. O progresso da reacção foi monitorizado por TLC. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo e o resíduo foi diluído com 50 mL de água e agitado. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL) . Os extractos de EtOAc combinados foram secos sobre MgS04 anidro, concentrados, e o 4-(1-imidazolil)benzonitrilo foi isolado por cromatografia em coluna (3,6 g, 78%) . LCMS: MH+ = 170; RMN (CDC13) δ 8,0 (s, 1H) , 7,5 (d, 2H) , 7,4 (m, 3H) , 7,3 (d, 1H)

Passo B:

Dissolveu-se 4-(1-imidazolil)benzonitrilo (lg, 5,92 mmol) em THF anidro (10 mL) e adicionou-se gota a gota a uma solução com agitação de LAH -THF (1 M em THF, 18 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi submetida a refluxo sob Ar durante 2 h e o progresso foi monitorizado por TLC. A mistura foi arrefecida para 0°C e inactivada pela adição gota a gota de uma solução saturada de Na2SC>4 - H2O. A mistura foi agitada durante lhe filtrada para remover os sais de lítio. O filtrado foi seco sobre MgS04 anidro e concentrado para obter 4-(1-imidazolil)benzilamina (0,8 g, 80%). LCMS: MH+ = 174. EXEMPLO PREPARATIVO 235:

108 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Uma mistura de ácido 4-(5-oxazolil)benzóico (1,0 g, 5,46 mmol) e EtsN (552 mg, 5,46 mmol) em 25 mL de THF foi arrefecida para 0°C e adicionou-se CICOOi-Bu (745 mg, 5,46 mmol), gota a gota. Após a adição ter terminado, a mistura de reacção foi agitada durante mais 5 min e em seguida adicionou-se NH4OH aq. (0,63 mL de solução a 28%, 10,46 mmol) . Após agitação durante a noite, o solvente foi evaporado, o resíduo foi tomado em água e basificado para pH 9. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água e seco sobre P2O5 num exsicador de vácuo para dar 500 mg (48%) da 4-(5-oxazolil)benzamida: 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1H), 8,20-7,80 (m, 5H) . EXEMPLO PREPARATIVO 236:

Uma suspensão de 4-(5-oxazolil)benzamida (500 mg, 2,657 mmol) em 10 mL de THF seco foi arrefecida para 0°C e adicionaram-se 10 mL de BH3.THF 1 M (10,00 mmol). O todo foi submetido a refluxo durante a noite e o excesso de borano foi destruído pela adição gota a gota de metanol. O solvente foi evaporado e o resíduo foi tratado com HC1 metanólico para decompor o complexo amina-borano. Após evaporação do metanol, o resíduo foi tomado em água, basificado para pH 10 e o produto foi extraído para DCM. A camada de DCM foi seca (K2CO3) e o solvente foi removido para dar 150 mg (32%) de 4-(5-oxazolil)benzilamina: ΧΗ RMN (CDCI3) δ 7,90 (s, 1H) , 7,60 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,30 (s, 1H), 3,90 (s, 2H). EXEMPLO PREPARATIVOS 237-239:

Essencialmente pelos mesmos procedimentos estabelecidos acima, os compostos na Coluna 2 da Tabela 16 foram reduzidos utilizando o método indicado na Coluna 3 da Tabela 16 para dar a amina indicada na Coluna 4 da Tabela 16. 109 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Tabela 16

Ex. Prep. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 CMPD 237 CN Φ» “3- bh3 h,nJCCcf> XH RMN (CDC13) δ 7,15-6,90 (m, 3H) , 3,85 (s, 2H), 1,45 (s, 2H) 238 CN Λ Me h2 XH TMN (CDCI3) δ 8,40(s, 1H) , 7,55 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,70 (s largo, 2 H) 239 CN rS NyJ Me k m fVMe HíNvA^N Me EXEMPLO PREPARATIVO 240 nh2

Me

Preparado pelo processo da literatura (Pedido Int. PCT, WO 0105783): ΧΗ RMN (CDC13) δ 7,35 (d, 1H) , 7,24-7,10 (m, 2 H), 7,02. (d, 1H) , 3,95 (t, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,37 (d, 1H) , 2,65 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,90 (s largo, 2H)

EXEMPLO PREPARATIVO 241: 3-(AMINOMETIL)PIPERIDINA-l-CARBOXAMIDA nh2 N^NH2

O 110 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Α. 3-(terc-BUTOXICARBONILAMINOMETIL)PIPERIDINA-1-CARBOXAMIDA

Boc ΝΗ

ΝΗ2 Ο

Boc ΝΗ ΝΗ

Dissolveu-se 3 (R/S)- (terc-butoxicarbonilaminometil) - piperidina (3 g, 14,0 mmoles) em diclorometano anidro (50 mL) e adicionou-se trimetilsililisocianato (9,68g, 11,4 mL, 84,0 mmoles). A mistura foi agitada sob árgon a 25°C durante 68 h. Adicionou-se trimetilsililisocianato adicional (4,84 g, 5,7 mL, 42,0 mmoles) e a mistura foi agitada a 25°C durante um total de 90h. A mistura foi evaporada até à secura e cromatografada sobre uma coluna de silica gel (30x5 cm) utilizando (hidróxido de amónio conc. a 10% em metanol) a 2% diclorometano como eluente para dar 3-(terc-butoxccarbonclaminometil)piperidina-l-carboxamida (3,05 g, 85%) : FABMS: m/z 258,1 (MH+) ; HRFABMS: m/z 258,1816 (MH+) .

Calcul. para C12H24O3N3: m/z 258,1818; õH (CDC13) 1,22 91H, m, CH2), 1,42 (9H, s, -COOC(CH3)3) , 1,48 (1H, m, CH2) , 1,67 (2H, m, CH2), 1,78 (1H, m, CH) , 2,80 (1H, m, CH2) , 2,99, 3H, m, CH2), 3,59 (1H, m, CH20 3, 69 (1H, m, CH2) , 4,76 (2H, bm, CONH2) e 4,98 ppm (1H, m largo, NH) ; õc (CDC13) CH3: 28,5, 28,5, 28,5; CH2: 24,0, 28,3, 43,2, 45, 1, 47,8; CH: 36,5; C: 79, 4, 156, 3, 158,5.

B. 3-(AMINOMETIL)PIPERIDINA-l-CARBOXAMIDA

Boc

O O

Dissolveu-se 3-(terc-butoxicarbonilaminometil)-piperidina-l-carboxamida (150 mg, 0,583 mmoles) (preparada como descrito no Exemplo Preparativo 241, Passo A acima) em metanol (3 mL) . Adicionou-se ácido sulfúrico conc. a 10% em 111 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 1,4-dioxano (7,9 mL) e a mistura foi agitada a 25°C durante 1 h. A mistura foi diluida com metanol e adicionou-se resina BioRad AG1-X8 (forma OH”) até o pH ser básico. A resina foi removida por filtração, lavada com metanol, evaporada até à secura e cromatografada sobre uma coluna de silica gel (15x2 cm) utilizando diclorometano seguido por (hidróxido de amónio conc. a 10% em metanol) a 15% -diclorometano como eluente para dar a 3-(aminometil)piperidina-l-carboxamida (80 mg, 87%) : FABMS: m/z 158,1 (MH+) ; HRFABMS: m/z 158,1294 (MH+) .

Calcul. para C7H16N3O: m/z 158, 1293; õH (CDCI3 + gota de CD3OD) 1,20 (1H, m, CH2), 1,48 (1H, m, CH2) , 1,60 (1H, m, CH) , 1,68, (1H, m, CH2) , 1,83, (1H, m, CH2) , 2,64 (m largo, 2H, -CH2NH2) , 2,82 (1H, m, CH2) , 3,02 (1H, m, CH2) , 2,98 (2H, m, CH2) , 3,70 (1H, m, -CH2NH2), 3,78 (1H, m, -CH2NH2) e 5,24 ppm (1H, s largo, NH) ; õc (CDC13 + gota de CD3OD) CH2: 24,1, 28, 6, 44, 0, 44,8, 47,9; CH: 38,3; C: 159,0. EXEMPLO PREPARATIVO 242:

3-(2-AMINOETIL)PIPERIDINA-l-CARBOXAMIDA

A. 3-(2-terc-BUTOXICARBONILAMINOETIL)PIPERIDINA-l-CARBOXAMIDA

Dissolveu-se 3-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)- piperidina (500 mg, 2,19 mmoles) em diclorometano anidro (10 mL) e adicionou-se trimetilsililisocianato (2,96 mL, 21,9 mmoles). A mistura foi agitada sob árgon a 25°C durante 3,35 h. A mistura foi diluida com diclorometano e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca (MgS04) , filtrada, evaporada até à secura e cromatografada sobre uma coluna de silica gel (15x5 cm) 112 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ utilizando (hidróxido de amónio conc. a 10% em metanol) a 5% em diclorometano como eluente para dar 3-(2-terc- butoxicarbonilaminoetil)piperidina-l-carboxamida (417,7 mg, 70%) : FABMS: m/z 272,0 (MH+) ; HRFABMS: m/z 272, 1979 (MH+) .

Calcul. para C13H26O3: m/z 272,1974; δΗ (CDC13) 1,16 (1H, m, CH2), 1-30-1, 60 (5H, m, CH/CH2) , 1,46 (9H, s, -C00C (CH3) 3) , 1,68 (1H, m, CH2), 1 84 (1H, m, CH2) , 2,54 (1H, dd, CH2) , 2,73 (1H, m, CH2), 3,08, (1H, m, CH2) , 3,42, (1H, m, CH2) , 4,02 (1H, m, CH2), 4,10 (1H, m, CH2) , 4,84 (1H, m, NH) e 4,96, ppm (2H, m largo, CONH2) ; õc (CDC13) CH3: 28,5, 28,5, 28,5; CH2: 25.2, 31,7, 34, 9, 37,3, 44, 6, 50,3; CH: 32,9; C: 79, 5, 156, 4, 158.2.

B. 3-(2-AMINOETIL)PIPERIDINA-l-CARBOXAMIDA

Dissolveu-se 3- (2-terc-butoxicarbonilaminoetil)- piperidina-l-carboxamida (392,7 mg, 1,45 mmoles) (preparada como descrito no Exemplo Preparativo 242, Passo A acima) em metanol (7,5 mL) e adicionou-se ácido sulfúrico conc. a 10% em 1,4-dioxano (19,5 mL). A mistura foi agitada a 25°C durante 1,25 h. A mistura foi diluida com metanol e adicionou-se resina BioRad AG1-X8 (forma OH”) até o pH ser básico. A resina foi removida por filtração, lavada com metanol, evaporada até à secura e cromatografada sobre uma coluna de sílica gel (30x2,5 cm) utilizando (hidróxido de amónio conc. a 10% em metanol) a 15% - diclorometano como eluente para dar 3-(2-aminoetil)piperidina-l-carboxamida (233 mg, 94%) : FABMS: m/z 172,1 (MH+) ; HRFABMS: m/z 172,1444 (MH+) . Calcul. para 08Ηι8Ν30 requer: m/z 172,1450; õH (CDCI3 + 3% CD3OD) 1,14 (1H, m, CH2) , 1,40 (2H, m, CH2) , 1,49 (1H, m, CH) , 1,58 (1H, m, CH2) , 1,69 (1H, m, CH2) , 1,85 (1H, m, CH2) , 2,55 (1H, m, CH2) , 2,67 (5H, m, CH2/NH2) , 2,76 (1H, m largo, CH2), 2,84 (1H, m, CH2) e 3,82 ppm (2H, m, CONH2) ; õc (CDC13 + 3% CD3OD) CH2: 24,8, 30, 9, 36, 6, 38, 9, 44, 9, 50,0; CH: 33,4. 113 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

EXEMPLO PREPARATIVO 243: 4-(2-AMINOETIL)PIPERIDINA-l-CARBOXAMIDA h2n

N NH2 ¥

O

A. 4-(2-terc-BUTOXICARBONILAMINOETIL)PIPERIDINA-l-CARBOXAMIDA

BocHN

BocHN

N^NH2 O

Dissolveu-se 4-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)- piperidina (500 mg, 2,19 itimoles) em diclorometano anidro (10 mL) e adicionou-se trimetilsililisocianato (2,96 mL, 21,9 mmoles). A mistura foi agitada sob árgon a 25°C durante 3,25 h. A mistura foi diluida com diclorometano e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca (MgS04) , filtrada, evaporada até à secura e cromatografada sobre uma coluna de silica gel (15x5 cm) utilizando (hidróxido de amónio conc. a 10% em metanol) a 5% diclorometano como eluente para dar 4-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)piperidina-l-carboxamida (308,2 mg, 52%) : FABMS: m/z 272,0 (MH+) ; HRFABMS: m/z 272,1965 (MH+) .

Calcul. para C13H26O3N3: m/z 272,1974; δΗ (CDC13) 1,20 (2H, m, CH2), 1,47 (9H, s, -COOC(CH3) 3) , 1,45-1,55 (3H, m, CH/CH2) , 1,75 (2H, m, CH2) , 2,82 (2H, m, CH2) , 3,19 (2H, m, CH2) , 3,96 (2H, m, CH2) , 4,64 (2H, m, CH2) e 4,70 ppm (1H, m largo, NH) ; õc (CDCI3) CH3: 28,5, 28,5; 28,5; CH2: 31,8, 31,8, 36, 7, 38,0, 44,5, 44,5; CH: 33,4; C: 79,2, 156,7, 158,1.

A. 3-(2-AMINOETIL)PIPERIDINA-l-CARBOXAMIDA

BocHN

114 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Dissolveu-se 4-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)- piperidina-l-carboxamida (283,3 mg, 1,04 mmoles) (preparada como descrito no Exemplo Preparativo 243, Passo A acima) em metanol (5,4 mL) e adicionou-se ácido sulfúrico conc. a 10% em 1,4-dioxano (14,2 mL) e a mistura foi agitada a 25°C durante 1,25 h. A mistura foi diluída com metanol e adicionou-se resina BioRad AG1-X8 (forma OH-) até o pH ser básico. A resina foi removida por filtração, lavada com metanol, evaporada até à secura e cromatografada sobre uma coluna de sílica gel (30x2,5 cm) utilizando (hidróxido de amónio conc. a 10% em metanol) a 15% - diclorometano como eluente para dar a 3-(2-aminoetil)piperidina-l-carboxamida (170 mg, 95%) : FABMS: m/z 172,1 (MH+) ; HRFABMS: m/z 172,1442. Calcul. para C8Hi8N30 requer: m/z 172,1450; õH (CDC13 + 3% CD3OD) 1,16 (2H, m, CH2) , 1,43 (2H, m, CH2) , 1,52 (1H, m, CH) , 1,70 (2H, m, CH2), 2,70-2,85 (8H, m, CH2) e 3,92 ppm (2H, m, CONH2) ; õc (CDC13 + 3% CD3OD) CH2: 31, 9, 31, 9, 39, 0, 39, 7, 44,4, 44,4; CH: 33,5; C: 158,7. EXEMPLO PREPARATIVO 244:

3-(AMINOMETIL)-1-METILPIPERIDINA

A. 3-(BROMOMETIL)-1-METILPIPERIDINA

Dissolveu-se 3-(hidroximetil)-1-metilpiperidina (2 g, 15,5 mmoles) em acetonitrilo anidro (32 mL) e adicionou-se piridina anidra (2,02 mL, 24,8 mmoles) e a solução foi arrefecida para 0°C. Adicionou-se dibromotrifenilfosforano (8,49 g, 20,2 mmoles) a 0°C e a mistura foi deixada aquecer para 25°C e foi agitada durante 94 h. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de sílica gel (30x5 cm) utilizando uma eluição em gradiente com diclorometano, éter dietílico a 35% em diclorometano e 115 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ metanol a 5-10% em diclorometano como eluente para dar 3-(bromometil)-1-metilpiperidina. (3,13 g, 100%): FABMS: m/z 192,1 (MH+) ; δΗ (CDC13) 1,52 (1H, m, CH2) , 1,99, (2H, m, CH2) , 2,43 (1H, m, CH2) , 2,75 (2H, m, CH2) , 2,82 (1H, m, CH) , 2,86/2,88 (3H, s, NCH3) , 3, 42/3, 49 (2H, dd, -CH2Br) e 3,56 ppm (2H, m, CH2) ; 5C (CDC13) CH3: 44,3; CH2: 22,1, 26, 6, 35, 4, 54,8, 58,2; CH: 34,6.

A. 3-(Di-terc-BUTOXICARBONILAMINOMETIL)-1-METILPIPERIDINA

Br

CH3

Boc

.ch3 3-(Bromometil)-1-metilpiperidina (1,5 g, 7,81 mmoles) (do Exemplo preparativo 244, Passo A acima) e di-terc-butiliminodicarboxilato (1,697 g, 7,81 mmoles) foram dissolvidos em acetonitrilo anidro (25 mL). Adicionaram-se carbonato de césio (5,1 g, 15,6 mmoles) e iodeto de litio (52 mg, 0,391 mmoles) e a mistura foi agitada a 70°C durante 20 h. A mistura foi evaporada à secura e o resíduo foi partilhado entre diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de sílica gel (30x5cm) utilizando metanol a 3% em diclorometano como eluente para dar 3-(di-terc-butoxicarbonilamino)-1-metilpiperidina (1,331 g, 52%): FABMS: m/z 329, 2 (MH+) ; HRFABMS: m/z 329,2438 (MH+) . Calcul. para C17H33N204 : m/z 329,2440; õH (CDC13) 1,10 (1H, m, CH2) , 1,54 (18H, s, -COOC (CH3) 3) , 1,86 (2H, m, CH2) , 2,01 (1H, m, CH2) , 2.19 (1H m, CH) , 2,34 (2H, m largo, CH2) , 2,59 (3H, -NCH3) , 3.19 (2H, m, CH2) e 3, 52/3, 52 ppm (2H, -CH2N-) ; õc (CDC13) CH3: 28,5, 28,5, 28,5, 28,5, 28,5, 28,5, 47,2; CH2: 25,4, 28,3, 50,4, 56,8, 60,8; CH: 37,2; C: 83,0, 83,0, 153,5, 153,5.

A. 3-(AMINOMETIL)-1-METILPIPERIDINA

BoCv

CH3 116 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Dissolveu-se 3-(di — terc-butoxicarbonilamino) -1-

metilpiperidina (500 mg, 1,52 mmoles) (do Exemplo Preparativo 244, Passo B acima) em metanol (7,5 mL) e adicionou-se ácido sulfúrico conc. a 10% (v/v) em 1,4-dioxano (19,75 mL) . A solução foi agitada a 25°C durante 0,5 h. Adicionou-se metanol (300 mL), seguido por resina BioRad AG1-X8 (forma OH”) até o pH ser -10. A resina foi removida por filtração e lavada com metanol (2x200 mL) . Os eluatos combinados foram evaporados até à secura e o residuo foi cromatografado sobre uma coluna de silica gel (30x2,5 cm) utilizando (hidróxido de amónio conc. a 10% em metanol)a 10% - diclorometano como eluente para dar 3-(aminometil)-1-metilpiperidina (69,2 mg, 35%) : FABMS: m/z 129,1 (MH+) ; HRFABMS: m/z 129, 1392 (MH+) .

Calcul. para C7H17N2: m/z 129, 1392; δΗ (CDC13) 0,90 (2H, m, CH2), 1,65 (2H, m, CH2) , 1,72 (1H, m, CH) , 1,79 (1H, m, CH2) , 1,91 (1H, m, CH2), 2,30 (3H, s, -NCH3) , 2,64 (2H, m, CH2) , 2,82 (1H, m, -CH2NH2) e 2,92 ppm (1H, m, -CH2NH2) ; óc (C0C13) CH3: 46,7; CH2: 25,2, 28,0, 46, 3, 56, 4, 60,3; CH: 39,9. EXEMPLO PREPARATIVO 245:

4-(AMINOMETIL)-1-METILPIPERIDINA

A. 1-METILISONIPECOTAMIDA

Dissolveu-se isonipecotamida (10 g, 78,0 mmoles) em água destilada (100 mL) e adicionou-se formaldeido aquoso a 37% (7,6 mL, equivalente a 2,81 g de HCHO, 93,6 mmoles). Adicionou-se Pd a 10%-C húmido (8 espátulas de colher) sob árgon e a mistura foi hidrogenada a 25°C e 50 psi durante 43 h. O catalisador foi removido por filtração através de Celite e esta foi lavada com água e metanol. Os filtrados combinados foram evaporados à secura e o residuo foi cromatografado 117 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ sobre uma coluna de sílica gel (60x5 cm) utilizando (hidróxido de amónio conc. a 10% em metanol) a 8%-10%-20% -diclorometano como eluente para dar 1-metilisonipecotamida (7,15 g, 64%) : FABMS: m/z 143,1 (MH+) ; HRFABMS: m/z 143,1184 (MH+) . Calcul. para C7Hi5N20: m/z 143, 1184; õH (d6-DMSO) 1,50/1,57 (4H, m, CH2) , 1,76/1, 94 (4H, m, CH2) , 2,10 (3H, s, -NCH3), 2,72 (1H, m, CH) e 6,68/7,18 ppm (2H, m, CONH2) ; õc (de-DMSO) CH3: 41,2; CH2: 28,5, 28,5, 54, 9, 54, 9; CH: 46,2; C: 176, 7 .

B. 4-(AMINOMETIL)-1-METILPIPERIDINA

O

Dissolveu-se 1-metilisonipecotamida (6,75 g, 47,5 mmoles) (preparada como descrito no Exemplo Preparativo 245, Passo A acima) em THF anidro (350 mL) e a mistura resultante foi adicionada em porções a uma pasta agitada de hidreto de alumínio e lítio (1,8 g, 47,5 mmoles) em THF anidro (100 mL) a 0°C sob azoto. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 min e depois aquecida a 66°C durante 25 h sob azoto. Adicionou-se água destilada (1,88 mL) gota a gota à mistura agitada a 0°C, seguida por hidróxido de sódio aquoso a 20% (1,42 mL) e depois água destilada (6,75 mL) e a mistura foi agitada durante 15 min. A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com THF e diclorometano. Os filtrados combinados foram evaporados à secura e cromatografados sobre uma coluna de sílica gel (30x5 cm) utilizando (hidróxido de amónio conc. a 10% em metanol) a 15%-20% - diclorometano como eluente para dar 4-(aminometil)-1-metilpiperidina (0,678 g, 11%): FABMS: m/z 129,1 (MH+) ; HRFABMS: m/z 129, 1389 (MH+) . Calcul. para C7Hi7N2: m/z 129, 1392; δΗ (d6-DMSO) : 2,08 ppm (3H, s, -NCH3) ; õc (d6-DMS0) : CH3: sob picos de DMSO; CH2: 29, 6, 29, 6, 46, 7, 55,2, 55,2; CH: 46,2. 118 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

EXEMPLO PREPARATIVO 246: 3-(AMINOMETIL)BENZONITRILO nh2

A. 3- (Di-terc-BUTOXICARBONILAMINO) BENZONI TRILO

Boc i

Boc

Br

CN 3-(Bromometil)benzonitrilo (5 g, 25,5 mmoles) e di-terc-butiliminodicarboxilato (5,54 g, 25,5 mmoles) foram dissolvidos em THF anidro (50 mL) e adicionaram-se carbonato de césio (16,62 g, 25,5 mmoles) e iodeto de litio (170,5 mg, 1,275 mmoles). A mistura foi agitada a 70°C durante 22 h e a reacção foi processada como descrito no Exemplo Preparativo 89, Passo B acima. O residuo foi cromatografado sobre uma coluna de silica gel (60x5 cm) utilizando acetato de etilo a 5% em hexano como eluente para dar 3-(di-terc- butoxicarbonilamino)benzonitrilo (7,39 g, 87%): FABMS: m/z 333,2 (MH+) ; HRFABMS: m/z 333, 1815 (MH+) ; Calcul. para C18H25N2O4: m/z 333,1814; õH (CDC13) 1,52 (18H, s, -COOC (CH3) 3) , 4,84, (2H, s, CH2), 7,48 (1H, m, Ar-H) , 7,60 (2H, m, Ar-H) e 7,65 ppm (1H, m, Ar-H); 5C (CDC13) CH3: 28,1, 28,1, 28,1, 28,1, 28,1, 28, 1; CH2: 48,4; CH: 129,2, 131,0, 131,0, 131,9; C: 83,2, 83,2, 112,5, 118,8, 140,1, 152,5, 152,5.

B. 3-(AMINOMETIL)BENZONITRILO

CN nh2

CN 119 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Dissolveu-se 3-(di-terc-butoxicarbonilamino) -

benzonitrilo (2 g, 6,0 mmoles) (preparado como descrito no Exemplo Preparativo 246, Passo A acima) em metanol. Adicionaram-se (30 mL) e (ácido sulfúrico conc. a 10% em 1,4-dioxano) 10% (v/v) (79 mL) . A solução foi agitada a 25°C durante 0,25 h e processada como descrito no Exemplo Preparativo 89, Passo C acima). O resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de sílica gel (15x5 cm) utilizando (hidróxido de amónio conc. a 10% em metanol) a 3% - diclorometano como eluente para dar o composto do título. (651,4 mg, 82%) : FABMS: m/z 133,1 (MH+) ; HRFABMS: m/z 133, 0762 (MH+) . Calcul. para C8HgN2: m/z 133, 0766; õH (CDCI3) 2,57 (2H, s, -CH2NH2), 3,92 (2H, s, -CH2NH2) , 7,46 (1H, m, Ar-H) , 7,57 (2H, m, Ar-H) e 7,64 ppm (1H, m, Ar-H) ; õc (CDCI3) CH2: 45,2; CH: 129,4, 130,7, 130,7, 131,8; C: 112,4, 118,8, 143,8 . EXEMPLO PREPARATIVO 247:

4-(AMINOMETIL)BENZONITRILO nh2

CN

A. 3-(Di-terc-BUTOXICARBONILAMINOMETIL)BENZONITRILO

Boc 1

-N.

Boc Φ

CN 4-(Bromometil)benzonitrilo (5 g, 25,5 mmoles) e di-terc-butiliminodicarboxilato (5,54 g, 25,5 mmoles) foram dissolvidos em THF anidro (50 mL) e adicionaram-se carbonato de césio (16,62 g, 25,5 mmoles) e iodeto de lítio (170,5 mg, 1,275 mmoles). A mistura foi agitada a 70°C durante 23 h e a reacção foi processada como descrito no Exemplo Preparativo 244, Passo B acima. O resíduo foi cromatografado sobre uma 120 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ coluna de sílica gel (50x5 cm) utilizando acetato de etilo a 5% em hexano como eluente para dar 4-(di-terc-butoxicarbonilaminometil)benzonitrilo (7,07 g, 83%) : FABMS: m/z 333,2 (MH+) ; HRFABMS: m/z 333, 1816 (MH+) . Calcul. para C18H25N2O4: m/z 333, 1814; õH (CDC13) 1,45 (18H, s, -COOC (CH3) 3) , 4,81 (2H, s, CH2), 7,37 (2H, d, Ar-H) e 7,62 ppm (2H, d, ΑΓ Η); 8C (CDCI3) CH3: 28,1, 28,1, 28,1, 28,1, 28,1, 28, 1; CH2: 49,2 ; CH: 127,8, 127,8, 132,3, 132,3; C: 83,2, 83,2, 111,1, 118,9, 144,1, 152,4, 152,4.

B. 4-(AMINOMETIL)BENZONITRILO

Boc

Boc NH2

CN

CN

Dissolveu-se 4-(di-terc-butoxicarbonilaminometil) - benzonitrilo (2 g, 6,0 mmoles) (preparado como descrito no Exemplo Preparativo 247, Passo A acima) em TFA (4 mL) e a solução foi agitada a 25°C durante 0,25 h. A mistura de reacção foi diluída com diclorometano e extraída com hidróxido de sódio IN. A camada orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de sílica gel (15x5 cm) utilizando (hidróxido de amónio conc. a 10% em metanol) a 3% -diclorometano como eluente para dar 4-(aminometil)- benzonitrilo (108 mg, 68%) : FABMS: m/z 133,1 (MH+) ; HRFABMS:

m/z 133, 0764 (MH+) . Calcul. para C8H9N2: m/z 133, 0766; õH (CDCI3) 2,04 (2H, s, -CH2NH2), 3,89 (2H, s, -CH2NH2) , 7,40 (2H , d, Ar-H) e 7,59 ppm (2H, d, Ar-H); óc (CDC13) CH2: 45,7; CH: 127,8, 127,8, 132,4, 132,4; C: 110,6, 118,9, 148,0. EXEMPLO PREPARATIVO 248

„OH

NH2 HO A uma solução de (IS,2S)-2-benziloxiciclopentilamina (1,5 g, 7,84 mmol) em MeOH (50 mL) à ta, adicionou-se Pd a 10%/C (50% húmido, 1,0 g) seguido pela adição gota a gota de 121 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ HC1 conc. (0,7 mL). A mistura foi agitada sob um balão de H2 durante 14 h e o catalisador foi removido por filtração através de uma almofada de Celite. A almofada de Celite foi lavada com MeOH (2 x 10 mL) e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida para dar 0,97 g (90%) de um semi-sólido amarelo; M+H (base livre) = 102 EXEMPLO PREPARATIVOS 249-251

De uma maneira análoga ao Exemplo Preparativo 248, as cicloalquilaminas protegidas com benzilo (Coluna 2) foram convertidas nos derivados cloridrato de aminocicloalcanol desejados (Coluna 3) como listado na Tabela 17. TABELA 17

Ex. Coluna 2 Coluna 3 CMPD (Amina) (Método de clivagem) M+H 249 OBn Cy <NH2 aNHí ^ ΌΗ M+H =102 (base livre) 250 ^-s^OBn ^^''nh2 a" M+H = 116 (base livre) 251 ^^nh2 ocOH ^^nh2 hci M+H = 116 (base livre) EXEMPLO PREPARATIVO 252

A uma solução de éster (preparado de acordo com J. Org. Chem. (1999), 64, 330) (0,5 g, 2,43 mmol) em THF (8 mL) a 0°C, adicionou-se LiAlH4 (0,37 g, 9,74 mmol) numa porção. A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 12 h e foi arrefecida para 0°C. A mistura foi tratada sequencialmente com H20 (1 mL) , NaOH 1 Μ (1 mL) , e H20 (3 mL) . Adicionou-se CH2C12 (10 ml) à mistura que foi agitada vigorosamente 122 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ durante 30 min. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite que foi lavada generosamente com CH2CI2 (3 x 5 mL) . O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida para dar 0,41 g (85%) de um sólido amarelo/laranja. M+H= 142. EXEMPLO PREPARATIVO 253

HCI

PASSO A: A uma solução de cloridrato de éster metilico de L-prolina (0,50 g, 3,0 mmol) em CH2CI2 (15 mL) a 0°C adicionou-se EtsN (1,1 mL, 7,55 mmol) seguido por TFAA (0,56 mL, 3,92 mmol). A mistura foi agitada durante 12 h à ta e adicionou-se HC1 1 N (25 mL) . As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com NaHC03 aq. sat. (1 x 25 mL) , e salmoura (1 x 25 mL) . A camada orgânica foi seca (Na2S04) , filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 0,72 g (100%) de um óleo amarelo. M+H = 226. O material bruto foi tomado no Passo B sem mais purificação. PASSO B: A uma solução do composto preparado no Exemplo Preparativo 253, Passo A (0,68 g, 3,0 mmol) em THF (20 mL) a 0°C adicionou-se MeMgl (5,1 mL, 3,0 M em Et20) gota a gota ao longo de 10 min. A solução resultante foi agitada durante 16 h à ta, após o que a mistura foi inactivada pela adição de NH4CI aq. sat.. A mistura foi concentrada à secura e o resíduo resultante foi agitado com EtOAc (100 mL) durante 45 min e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 0,68 g (100%) de um óleo amarelo/laranj a. M+H = 226. O material bruto foi tomado no Passo C sem mais purificação. 123 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

PASSO C A uma solução do composto preparado no Exemplo Preparativo 253, Passo B (0,68 g, 3,0 mmol) em MeOH (5 mL) adicionou-se uma solução de KOH (0,68 g, 12,1 mmol) em MeOH (5 mL) . A mistura foi agitada em refluxo durante 12h e à ta durante 72 h, após o que a mistura foi concentrada à secura. O residuo bruto foi suspenso em EtOAc (50 mL) e foi agitado vigorosamente durante 30 min e foi filtrado. Este procedimento foi repetido mais 2X e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida para dar 128 mg (33%) de um óleo castanho/laranja. M+H = 130. Este material foi utilizado sem purificação no passo de acoplamento subsequente. EXEMPLO PREPARATIVO 254:

O aldeido foi preparado de acordo com o procedimento de Gupton (J. Heterocyclic Chem. (1991), 28, 1281). EXEMPLO PREPARATIVO 255

Utilizando o aldeido do Exemplo Preparativo 254, o procedimento de Gupton (J. Heterocyclic Chem. (1991), 28, 1281) foi empregue para preparar o aldeido do titulo. EXEMPLO PREPARATIVO 256

124 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Ο aldeído do título foi preparado de acordo com o procedimento de Ragan et. al Synlett (2000), 8, 1172-1174. EXEMPLO PREPARATIVO 257

A reacção do cloridrato de ciclopentilguanidina conhecido (Org. Lett. (2003), 5, 1369-1372) sob as condições de Ragan (Synlett (2000), 8, 1172-1174) originou o aldeído do título. EXEMPLO PREPARATIVO 258

O composto do título foi preparado de acordo com literatura conhecida Monatshefte fur Chemie (1973), 104, 1372-1382.

EXEMPLOS EXEMPLO 1:

Uma solução do produto do Exemplo Preparativo 127 (0,27 g, 0,875 mmol), 4-aminometilpiridina (0,12 g, 1,3 eq.), e 125 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ K2C03 (0,24 g, 2 eq.) em CH3CN (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura de reacção foi diluida com H20 e extraída com CH2C12. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando uma solução de MeOH a 4% em CH2C12 como eluente (0,28 g, 93% de rendimento). LCMS: MH+=380; mp= >205°C. (dec). EXEMPLOS 2-210:

Seguindo essencialmente o mesmo procedimento estabelecido no Exemplo 1 substituindo apenas pelos cloretos apresentados na Coluna 2 da Tabela 18 e pelas aminas apresentadas na Coluna 3 da Tabela 18, foram preparados os compostos na Coluna 4 da Tabela 18:

126 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

127 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

128 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

129 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 19 η βγ Wm CI ,nh2 ÒHCI Ψ O m Bp YyM F *γΝ'Ν HN. O N { O LCMS : MH+= 414; p f— 211-213°C 20 η βγ ΥύΜ CI nh2 fi1 HCI n Br Wm HN. O^o LCMS : MH+= 414; p f— 194-197 °C 21 π Ί Βγ Cl nh2 ó j| η Br HhL [il VN MS: MH+ = 414 p.f. 211-216°C 22 C,'vr^. 1 ι Br Cl h2n^\ ί^ΝγΟ FICJÒ r*) Br ^ΛτΜ *Υν-ν ΗΝΌ LCMS : MH+= 544; p f— 104-1 07 °C 23 n Br Wm OMe Cl H2N ò Br OMe ^NH o N Rend. = 83% LCMS: MH+ = 410 . 130 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 24 (Γ*) Br OMe ky.N-,/ Cl h2n ò n Br YyM OMe .NH ò Rend. = 84% LCMS: MH+ = 410 . 25 MeO. |Ί Br Meo^^y^ yA Cl h2n O N f| G Br Μβο'^ν^ίη^Ν yA. .NH ò N Rend. = 96% LCMS: MH+ = 440 . 26 Yl Br Με0^^γΝγΛ V'” Cl h2n ò MeO. T Ί Br NH O Rend. = 99% LCMS: MH+ = 440 . 27 fíl Br αΧΓΎ"Ύ% Cl Cl h2n ò N n Br “'Wm Cl ΙγΝ.,/ .NH ò N Rend. = 89% LCMS: MH+ = 448 . 28 n Br c.AA^n.j Cl k^N'N^ Cl H2N ò n Br α'ΤγΜ Cl kyN-,/ NH ò Rend. = 78% LCMS: MH+ = 448 . 131 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 30 íí^l Br α-ννΝ>Λ Cl Cl h2n Λ> F n Br °VyM Cl UyN.,7 NH £ F Rend. = 96% LCMS: MH+ = 483 . 31 fS Br Cl Cl nh2 f ,¾ íT^l Br oJsfVvs α kyN^ .NH "Ó" Rend. = 35% LCMS: MH+ = 483 . 32 Γ*1 Br αΛ/γΝ^ί Cl Cl h2n J? Cl O Br c,VyM Cl UsyN-.jf NH J? Cl Rend. = 77% LCMS: MH+ = 515 . 33 /1 Br 8 r Ή \"~N Cl h2n Λ wy> VN'if NH A Rend. = 100% p.f. 17 9 °C LCMS: MH+ = 388 34 n /Br s r VS IYn-n Cl H2N Φ cf3 <Π\ fr s r A> VM-/ .NH [il kyN cf3 Rend. = 99% p.f. 186°C LCMS: MH+ = 456 132 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

133 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

134 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 47 π ργ CI °Υ η βγ 'γΝ-Ν Ύι °Υ LCMS: ΜΗ+ = 473 p.f. 84 - 87 °C 48 η βΓ ^Ν'Ν CI νη2 άν η βγ ^υΜ ΗΝ. άν MS: MH+ = 396 p.f. 91,5 -93,3°C 49 η βγ ^υΜ \"-Η α νη2 ό Ν* I Ο" (\Ν'Λ \"'Ν ΗΝ. Ο Ν+ I Ο" MS: MH+ = 396 p.f. 196 -199°C 50 C1v^ Τι Br ^υΜ CI νη2 όν C|-v^ ΤΤ Ν Βγ 'γΝ'Ν ΗΝ. όν MS: MH+ = 430 p.f. 242 -244°C 51 η βγ νη2 η Br MS: MH+ = I LA^n.7 430 Ύγ ΤΤ ίτ Tf ΤΤ p.f. 218°C Cl ^SS^N-Jyj ^Ν'ο- Cl kyN..,/ Cl ΗΝ λ ο- 135 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

136 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

137 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 64 ν ,Bf ΥΝ'Ν CI -TI •2 HCI T^NH Π Br YN'N HN. [il UyN nh2 1. pf = 230-232 2. M+H = 396 65 Τί CI -TI 2 HCI VN NH °T ΗΝ. [ll UyN nh2 1. pf = 205-207 2. M+H = 402 66 η Βγ Wm F V CI •2 HCI S^NH n Br VyM F UyN V HN. [1 γΝ nh2 1. pf = 220-223 2. M+H = 414 67 Çjl Cl UyN"N Cl -τι •2 HCI T nH m Br wT α **γΝΤ HN. ffl nh2 1. pf = 191-193 2. M+H = 431 138 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 68 Yn-n Cl HCI · H2N. ííl ΝγΝ nh2 í^|l Br ^ύΜ HN. Λ ΝγΝ nh2 1. pf = 235-237 2. M+H = 397 69 Cl HCI · H2N. ιΓί ΝγΝ nh2 V HN. ΓΪ1 ΝγΝ nh2 1. pf = >250 2. M+H = 403 70 Π Br Wm Cl HCI H2N. ίίΊ ΝγΝ nh2 Br wvs F ΙγΝ HN. ri) ΝγΝ nh2 1. pf = 230-232 2. M+H = 415 71 \\ Br Cl Cl 2HCI · H2N^ O. ΝγΝ nh2 n Br VrM HN. ríi ΝγΝ nh2 1. pf = 235-238 2. M+H = 431 72 Π Br Cl H2NXX 2 HCI ^N N' H Π| Br HN. Ml ^γΝ ^,ΝΗ 1. pf = 186-188 2. M+H = 410 139 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 73 Π| Br CI Ηί,'ΧΧ 2 HCI ΝΝ Ν' 1 *&τ<Χ ^ y/ I Ο ι. pf = 136-138 2. Μ+Η = 424 74 η βγ CI η2ν 2 HCI 1 V1 0' Βγ ^ΛγΜ ^Ν'Ν ΗΝ^ ψ Ô ι. pf = 192-195 2. Μ+Η = 450 75 Πΐ Br γ-tf α η2ν 2HCI 1 rS ΗΝ. ΌΜβ Π Br ‘γ'ΗΓ ΗΝ. λ) .ΝΗ MeCY 1. pf = 88-90 2. Μ+Η = 454 76 Br ^υΜ \"-Ν α Η2Ν 3 hci 1 π Νγ) ΗΝ. 1 Π Br γ-f ΗΝ- Λ ,ΝΗ 1 ι. pf = 230-232 2. Μ+Η = 467 140 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 77 η βγ ΙγΝ-/ CI h2n •3 Ηα 1 ó ò N 1 n Br HN- ψ. ô N 1 1. pf = 131-133 2. M+H = 479 78 α HzN to> HN. O 1. pf = 85-88 2. M+H = 376 79 η βγ F 'γΝ./ CI HzN^Y^ ^"0 f5^ Br VVm HN. O 1. pf = 131-133 2. M+H = 388 80 °iÇÍ Cl •2HCI NA nh2 n Br ^rM HN. <Λν sA nh2 1. pf = 206-208 2. M+H = 408 81 °lçrf Cl nh2 HCI ^J^NHBoc HN. CI N NHBoc 1. pf = 108-110 2. M+H = 502 141 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 82 CI -ΧΓ 2 HCI X HN^ UL. n nh2 1. pf = 83-85 2. M+H = 402 83 Π Br F Cl -"Tf •2 HCI ^ fxl Br S\M F UyNV HN- Cl n nh2 1. pf = 220 2. M+H = 414 84 Cl 2HC, X' V HN^ & 1. pf = 154-156 2. M+H = 426 85 f^l Br YyM Cl ^rxs •2 HCI ~n— 1. pf = 152-153 2. M+H = 438 86 n Br ‘γΝ'Ν Cl H2NXCn^ 2 HCI rCi Br XM ^Yn'n HN- ά 1. pf = 159-161 2. M+H = 420 142 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 87 η βγ VyM Cl tíyN-ff Cl rroí ni Br VyV^ Cl HN- x> 1. pf = >220 2. M+H = 455 88 Cl H2N">Í^V^ H °tÇíÍ HN. HN~y 1. pf = 223-225 2. M+H = 425 89 f\\ Br γΝ'Ν Cl '"XO H í^ll Br •γΝ-Ν HN. & 1. pf = 199-201 2. M+H = 419 90 Cl h2n^tCY*t H °TÇrf HN. Q> hn-n 1. pf = 184-186 2. M+H = 426 91 n Br Cl "XO H Br ίΟγΜ hn-n 1. pf = 196-198 2. M+H = 420 143 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 92 CI H2N 2 HCI 1 Φ> hn-4 HN- Φ> HN-? 1. pf = 156-159 2. M+H = 440 93 Βγ CI h2n 2 HCI 1 Φ> HN— m Br YN'N HN- V* HN—^ 1. pf = 173-176 2. M+H = 434 94 Br VyM Cl h2n 2 HCI 1 V? HN—^ m Br Wm HN. A hn-4 1. pf = 173-175 2. M+H = 452 95 Br VrM Cl h2n 2 HCI 1 9> HN—íf Π| Br Wm Cl γΝ-,/ HN. HN-nf 1. pf = 174-176 2. M+H = 469 144 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 96 Π Br CI 2 HCI Br ·γΝ'Ν HN^ ÓL N-* / 1. pf = 230-234 2. M+H = 434 97 °χ?ί CI h2n HN-/ O HN. HN—/ O 1. pf = 191-193 2. M+H = 441 98 η βΓ γΝ-Ν CI HZN HN—/ O Br 'ΛγΜ ’γΝ-Ν HN. HN—/ O 1. pf = 202-205 2. M+H = 434 99 Br F V Cl Ki"* <M I Π Br Wm F ΙγΝ./ HN. HN-/ O 1. pf = 209-212 2. M+H = 453 145 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 100 Π Βγ VyM Cl Cl h2n HN-/ 0 n Br Wm Cl UyN,,/ HN- HN—/ O 1. pf = 219-221 2. M+H = 469 101 Br UrM Cl h2n x> OH Π Br ^rM •γΝ'Ν HN lç> OH 1. pf = 64-66 2. M+H = 403 102 Cl N-O 2HCI H Π| Br ^rM HN- hn^n tí 1. pf = 168-170 2. M+H = 420 103 ri Br Cl H2N—NYN^ Yn'n^ HN- ^NH N^N 1. pf = 213-216 2. M+H = 411 104 B2CN^| Bf Cl -XI3 2 HCI CbzN^ Br HN- & 1. pf = 98-100 2. M+H = 561 146 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 105 BZCN^ Br Cl h2n •3 HCI 1 íí] HN. 1 CbzN^| Br Λ .NH 1 1. pf 70-72 2. M+H = 608 106 ^YN'N Cl HCI HZISL (Í1 ΝγΝ nh2 ^N'N HI\L ríl ΝγΝ nh2 1. pf 168-170 2. M+H = 538 107 Cl h2n •2 HCI 1 Q Ò \"'N HN. Çfc õ 1. pf 189-191 2. M+H = 592 108 n Br VyM Cl h2n A n Br Wm Br HN A LCMS: MH+ = 458; 109 n Br SVrS F ΙγΝ^ Cl nh2 c/ ΑΆι Br Am .NH c/ Rend. = 89 LCMS: MH+ = 418 p.f. = 131-132 °C 147 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 110 CI η2ν^ /// Β\ ρτί ΗΝ^ II Rend.=95% LCMS: ΜΗ+= 347 111 β\ Fn Ν'Υ CI Et02C Η2Ν—/ Ò ΒΓν FYj) \'»γ Eto2c-yNH ό Rend.=91 % 3Η) ; LCMS: MH+= 484 112 β\ Fn ΥΥ5^ νγ CI Η2Ν ^ Λή \_ί) β\ Υϊ Ν'Υ \J^NH Rend.=87% LCMS: MH+= 427 113 Β\ Ύΐ Υγ CI »2η^} Τ'"» β\ ργΐ] VY \VNH Rend.=80% LCMS: MH+= 427 114 V" C1 η2ν ο Br. 9 }=YNY^OEt ΥΥ ΗΝ- ά Rend.=91% LCMS: MH+= 378 148 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 115 Βγ Β\ ^°Υ|| Κγγ CI 2 vi Br B\ Μγν HN. "Ò Rend.=92%, 3H) ; LCMS : MH+=52 0 116 Br Brv IJ) N-wy -° Cl nh2 ÔnV Br b\ "°yi mv /O HN^ Rend.=98% LCMS : MH+=536 117 Br ^"rV ΥΝγ% 1 Cl nh2 Òv jTI yV YNy^ J_ 'O© Rend.=82% LCMS : MH+=410 118 B\ Vl hrV0 Cl HjN /// B\ ΡΥΊι >Ύ HN. II Rend.=95% LCMS: MH+= 347 121 ΥΊ hrJ Cl ch2nh2 ó N—/ Π Br VVyS HN- V \\ 7 N—S Rend. = 65% LCMS: MH+ = 481,02 149 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 126 βγ\ ρτί CI ch2nh2 (5 n Br F HN. An Y Rend.=71 % MH+ = 486 127 Β\ 1 Cl ch2nh2 γ k^N\ ~0 o / Rend.=71% MH+ = 495,1 128 .. Υΐ Χ'"γ CI CHjNMj 0 (Γ 1 Br Yyvs 0 Rend.=55% MH+ =463 129 Br\ ρύί Υγ° Ν'Ν^ CI CH2NH2. HCl Φ COOMe n Br VVyS HN. Y COOMe Rend. = 77% LCMS: MH+ = 455 130 Β\ ΡΎ^Ί) \-Ν^ α CH2NH2 . HCl O^OMe n er YXX> HN. CTOMe XH RMN (Rend. = 75% LCMS: MH+ = 379 150 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 131 -χ FY1 CI CIH. H2MH2C-YOE 0 n » VYr\ ΗΝ^^,ΟΒ Ο Rend. = 75% LCMS: ΜΗ+ = 407 132 ΒΓν "ΥΊ CI · 0 CIH ,Η2ΝΗ2θ"~ν'-'Ύ η β> WtS Γ ο Rend. = 75% LCMS: MH+ = 421 133 Β\ ΡΥΊ Ν'Ν^γ CI αΗΗ2Ν·ν^^γΟΝ Ο η * VvNrS ΗΝν^^ΟΜθ Ο Rend. = 70% LCMS: MH+ = 421 134 Β\ ΡΥΊ) XM*f> Cl CH2NH2. Η Cl Φ SOjCHj π βγ VVyS ΗΝ. Φ S02CHj Rend. = 78% LCMS: MH+ = 475 135 Ν-Χγ'* CI CHjNHj . HCI Φ so2nh2 η βΓ VyVS F k^/ ΗΝ. φ so2nh2 Rend. = 75% LCMS: MH+ = 476 136 Β\ ^ΎΥ] Ν'Νγ^ CI Η2Ν ςχ. o η * tYts ΗΝ ςχ. KJ Rend. = 65% LCMS: MH+ = 455 151 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 137 β\ Υ) Ν'Ν^ CI h2n fjòô π * YvNrS F HN. Rend. = 55% LCMS: MH+ = 473) 138 Br FY1 CI HzN ύ\ν N-o, fY Sr W"rS * !γί~/ HN •A N—0 Rend. = 60% LCMS: MH+ = 439 139 Fn ΥΝγ% CI H2N 1 1 Br vv-rs * \L> HN. Λ Rend. = 65% LCMS: MH+ = 441 140 Β\ υί Cl h2n Φ Cl n » WrS F L ,L. / HN p Cl Rend. = 80% LCMS: MH+ = 432 141 Β\ ΥΊ) N'nv^ Cl Yd k/ Rend. = 60% LCMS: MH+ = 429 152 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

153 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

154 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 152 CI nh2 Òn-o HN. Ô-o LCMS : MH+=352 pf= 201-203°C 153 η OCH3 ΥΝ-Ν CI nh2 O-o CL-vp HN. [ll LCMS : MH+=34 8 pf= 166-168°C 154 η βΓ CI nh2 9 O^NH' (H3C)2N^ η Br HN. P Ο^'ΝΗ LCMS : M2H+=531; pf= 7 8-80 °C 155 (Ρ5! ΒΓ ^Ν'Ν CI nh2 9 O^NH 1 n Br HN. Φ °4 CT ''NH 1 LCMS : M2H+=47 4; pf= 161-163°C 156 9υΜ' MecAo Vn-n Cl nh2 ò Çvv£ Me<Ao VN'N HN. [ΪΙ LCMS : M+=444; pf=48-51°C 155 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 157 ^ Βγ ύυμ> Cl l^yN^ Cl H2N 9 NHBOC m 8r yVm HN. T ^NHBOC MH+ = 542,1 158 Ω-Γ) o-f\ ~ Η nh2 I^NBOC Br Vvvs Cl HN. r^NBOC MH+ = 520,1 159 η βγ VyM Cl 'syU-t? α h2n NHBOC Br VyM Cl WyN·./ HN. NHBOC MH+ = 542,1 160 η βγ VyM Cl Cl NH, s ^.NBOC Br Mm Cl HN. ^NBOC 1 MH+ = 480,1 161 Π Br VyM Cl Cl H2Nyv ' BOC n Br T-ÇÓ "Ό N BOC MH+ = 506,1 156 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 162 η βγ ΥυΜ Cl Cl h2n^ NHBOC Br Wm Cl Mn^/ NHBOC MH+ = 480,1 163 Br Wm Cl UyN-ff Cl nh2 \ NHBOC Br VrM Cl HN ^NHBOC MH+ = 494,1 164 o— nh2 NHBOC f^ Br Cl HN. ^NHBOC MH+ = 466,1 165 n Br Wm Cl Cl H2N^ ^NHBOC n Br Cl ^yN-,/ HN^^ ^NBOC MH+ = 494,1 166 n Br Vvm Cl α NH^ ^NHBOq Br VVM ci Mn-,/ HN ^NBOC 1 MH+ = 508,1 157 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 167 η βγ ΥυΜ Cl Cl H2N L^nboc Q—/~^ ςκβ O O MH+ = 520,1 168 n Br Wm Cl Cl h2n ΓΧ ^^NHBOC n Br VVm Cl HN. cx NHBOC MH+ = 528,1 169 n Br VyM Cl Cl H2N 0 BOC m Br VyM Cl ^yN'N HN. ò BOC MH+ = 520,1 170 n Br Wm Cl Cl Ή2Ν Φ NHBOC Br Wm α ^ν~ν HN. V NHBOC MH+ = 528,1 171 f^íl Br Wm Br kyN^ Cl H2N Λ Br Wm Br UyN-,f HN. Òv LCMS: MH+ = 474; 158 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 172 Cl ΓΤ /Br Cl h2n ò Cl rV' * i°lyM 1γΝ-/ HN ò LCMS: MH+ = 437; 173 η Br F >γΝ Cl h2n ^NH r^N V no2 Br Wm F ΙγΝ.Ν^ HN ^NH r^N V no2 LCMS: MH+ = 472; 174 Br Wm F ΙγΝ-* Cl h2n V'0 Me ΓΎ' * HN. V'o Me LCMS: MH+ = 428, 1 175 Br Wm F Cl H2N fYMe Me |fYF Br Y-N HN. ΛτΜβ Me LCMS: MH+ = 426,2 159 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 176 Βγ yyvs F ίγΝ-,/ CI Η2Ν rVe V'o Me rrF * HN. iV VN-0 Me LCMS: MH+ = 442, 0 177 Βγ ΥυΜ CI nh2 αχ ΓΎΡ * γχ./ hnV^nm· & LCMS: MH+ = 452, 0 178 -Vi Br ^υΜ CI h2n Λ Λ-l /Br Yn^n -NH O Rend. = 90 MH+ =436 p.f. = 89,1 °C 179 /-9 °Α γΝ-Ν CI h2n Λ X-N Γ°, “A Yn-n .NH [H MH+ =424 p.f. = 188,2 °C 180 α·Ν^ Γ π Βγ WVS α Cl H2N ò CI^N Γ Π Br VyM Cl MH fil MH+ =448 p.f. = 211,3 °C 160 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 181 VVM Cl Cl H2N Ai* C'vv 1 H Br Wm Cl γ-Νγ .NH A+ ^μό- Rend. = quant. MH+ =464 182 VyvJ Cl h2n Λ VyvC YN'N MH A MH+= 382 p.f. = 185,8 °C 183 <fl ,Br WM Yn-n Cl ,Br Υ^-Ν'Ν MH Μ1 MH+= 387 p.f. = 181-182 °C 184 ,Br \\"yA Cl H2N. Λ •γΝ cf3 fl Br s Γ ^ 'γΝ'Ν .NH fil γΝ cf3 MH+= 453 185 /Π1 ,Br YN'N Cl h2n Λ /Ί1 ,Br -NH Λ ch3 MH+= 401 p.f. = 178,3 °C 161 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

162 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 191 cw nh2 rii ΟγΜ Rend. = 89 MH+ =469 p.f. = 186,7°C Τ Cl T ,ΝΗ S-N ΓΪΙ Τ \),Ν S-N 192 ΟγΝγ/ .nh2 V Γ^Ι Βγ Rend. = 93 MH+ = 410 p.f. = 86,7°C Cl CN .ΝΗ Λ V CN 193 nh2 II cxrrr ^ΥΝ'Ν Rend. = 76 MH+ = 333 p.f. = 120,3°C Cl .ΝΗ II 194 °Χϊί \^nh2 HCT COyT ^Ν'Ν Rend. = 86 MH+ = 353 p.f. = 188,9 °C Cl χ,ΝΗ HCT 195 Vo Cl H2N 0<J Br rO HN Rend.=11% LCMS:374 MH+= 390 163 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 196 77° Cl h2n o Br rR 77^ HN. O Rend.=88% LCMS:374 MH+= 346 197 Cl h2n o ry z^} m Rend.=88% LCMS:374 MH+= 346 198 ^7 Cl nh2 A ^7 MH A Rend. = MH+ = 400 p.f. = 111,5-112,2 °C 199 Cl nh2 Ó%> ^7 ^NH Q%> MH+ = 416 200 Cl nh2 A ΝγΝ ^7 -NH A ΝγΝ MH+ = 415 164 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

165 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 204 .11 Γ^Ί βγ Cbz α ,NHa Λ W-N (1 Br WV^ Cbz NH Λ VN Rend. = 87 MH+ =521 p.f. = 128,6 °C 205 CbZO ΒΓ °χύ α ΝΗΖ 6%> “tw Yn~n .NH [il + Rend. = 99 MH+ = 537 p.f. = 83,5 °C 206 CbZ'N^ Br α ΝΗΖ φ so2ch3 .NH Φ so2ch3 Rend. = 94 MH+ = 598 p.f. = 110,8 °C 207 CI νη2 φ CN “TVrC *Yn-n .NH Φ CN Rend. = quant. MH+ = 545 208 “ΥΊ °χ& CI νη2 II "TVvC .NH II Rend. = 96 MH+ =468 p.f. = 69,2 °C ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 16 6

Os resultados adicionais para exemplos seleccionados são apresentados abaixo. .

Exemplo 23: XH RMN (CD3OD) δ 8, 63 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 8,18 (s, 1H) , 7, 81 (dd, J = 8,1 Hz , 2, 1 Hz, 1H) , 7, 58 (d , J = 6, 0 Hz, 2H) , 7, 48 (m, 1H), 7,15-7 ,10 (m, 2H) , 6, 50 (s, 1H) , 4,86 (s, 2H) , 3, 70 (s, 3H) Exemplo 24 : XH RMN (CDCI3) δ 8,82 (s, 1H), 8,73 (d, , J = 4,2 Hz, 1H) , 8, ,11 (s, 1H), 8, r 06 (dd, J = 7, 8 Hz, 1,8 Hz, 1H) , 7, 91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), - 7, 53-7 ,47 (m, 2H) , 7,20 (m, 1H) , 7,08 (d, J = 8 , 1 Hz , 1H) , 6,75 (s , 1H), 4, 81 (d, J = 4,5 Hz, 2H) , 3,86 (s, 3H) Exemplo 25: ΧΗ RMN (CDCI3) δ 8,75 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 8,12 (s, 1H) , 7, 81 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,53 (dd, J = 8,4 :, 2,1 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 6 , 0 Hz, 2H) , 6,96 (t, J = = 6, 0 Hz, 2H) , 6, 33 (s, 1H) , 4, 85 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 4,09 (s, 3H) , 4,03 (s, 3H) Exemplo 26: XH RMN (CDCI3) δ 8 , 82 (s, 1H), 8,72 (s, 1H) , 8,09 (m, 1H) , 7, 87- 7,83 (m, 2H) , 7 , 60 (m, 1H), 7,45 (m, 1H) , 7,03 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 6,87 (s, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 4,83 (d, J = 4,5 Hz, 2H) , 4 ,11 (S, 3H) , 4,04 (s , 3H) 167 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Exemplo 27: ΧΗ RMN (CDC13) δ 8,75 (d, J = 4,5 Hz, 2H) , 8,19 (s, 1H) , 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,44-7,40 (m, 3H) , 7,07 (m, 1H) , 6,26 (s, 1H) , 4,83 (d, J = 5,1 Hz, 2H)

Exemplo 28: XH RMN (CDC13) δ 8,86 (s, 1H) , 8,74 (m, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 7,97 (m, 1H) , 7, 66-7, 63 (m, 2H) , 7,62 (m, 1H) , 7,41 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,87 (d, J=6,0 Hz, 2H)

Exemplo 30: XH RMN (CDC13) δ 8, 16 (s, 1H) , 7,66-7 , 62 (m, 2H) , 7,41 (m, 1H) , 7,33- -7,22 (m, 3H) , 6,96 (t , J = 6, 0 Hz, 1H) , 6, 33 (s, 1H) , 4,73 (d, J = 6 ,0 Hz, 2H) Exemplo 31: ΧΗ RMN (CDC13) δ 8 ,13 (s, 1H) , 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,45- 7,40 (m, 2H) r 7, 10- 7,04 (m, 2H) , 6, 93 (t, J = 6, 6 Hz, 1H), 6 ,60 (s, 1H), 4 ,84 : (d , J = 6, 6 Hz, 2H) Exemplo 32 : XH RMN (CDC13) δ 8, 16 (s, 1H) , 7,66-7 , 62 (m, 2H) , 7,57 -7,55 (m, 2H) , 7,41 (t ' f J = 7,8 Hz, 1H), 7, r 31 (dd, J = 7,8, 1,8 i Hz, 1H) , 6,99 (t r J = 6,0 Hz, 1H) , 6 , 32 (s, 1H) , 4,73 (d, J = 6 , 0 Hz , 2H) Exemplo 40 : ΧΗ RMN (CDC13) δ 8, 01 (s, 1H) , , 7,31 - 7, 24 (d, J = 8, 2 Hz , 1H) , 6, 72 - 6, 64 (t largo, J = 5,4 Hz, 1H) , 6, 62 - 6, 52 (m, 2H) , 6, 05 - 6, 01 (s, 1H) , 5 ,56 - 4, 64 (d, J = 6, 0 Hz, 2H) , 4,03 - 3, 93 (s, 3H) , 3, 94 - 3, 86 (s, 3H) , 2, 79 - 2,70 (d, J = 8 , 1 Hz , 2H), 1 !, 02 - 1 , 66 (m, 6H), 1, 43 - -1,22 (m, 3H) , 1,20 - 1,02 (m, 2H)

Exemplo 45: XH RMN (CDC13) δ 8,73 (d, 2H) , 8,54(s, 1H) , 7,41 (d, 2H) , 7,02 (largo, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,80(s, 2H), 4,48(q, 2H) , 2,75 (s, 2H) , l,50(t, 2H) , l,06(s, 9H) ;

Exemplo 46: XH RMN (CDC13) δ 8,79(s, 1H) , 8,72 (d, 1H) , 8, 14(s, 1H) , 7,84(d, 1H), 7,54-7,33(m, 4H), 6,97 (t, 1H), 6, 18 (s, 1H) , 4 , 7 9 (d, 2H) , 2,47(s, 3H)

Exemplo 108: ΧΗ RMN (CDC13) δ 8,79 (s, 1H) , 8,72 (d, J = 3,0

Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 7,55-7,35 (m, 3H) , 6,92 (t, J = 6,3 Hz, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 4,81 (d, J = 6,3 Hz, 2H)

Exemplo 110: 1H RMN (CDC13) δ 8,18 (t, 1H) , 8,03(s, 1H) , 7,44 (m, 1H) , 7,30(t, 1H) , 7,17(q, 1H) , 6,66(s, 1H) , 6,56(largo, 1H) , 4,28(d, 2H) , 2,38(s, 1H) 168 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Exemplo 111: ΧΗ RMN (CDC13) δ 8,72 (largo, 1Η) , 8,59 (d, 1Η) ' 8,11 (t, 1Η), 8,06 (s, 1H), 7,73(d, 1H), 7,44(d, 1H), 7,42-7,21 (m, 3H) , 7,07 (q, 1H) , 6,39(d, 1H) , 5,21 (q, 1H) , 4,16(q, 2H) , 3,08(d, 2H), 1,22 (t, 3H)

Exemplo 112: XH RMN (CDC13) δ 8,22 (t, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 7,51- 7.33 (m, 7H) , 7,21 (q, 1H) , 6, 82 (d, 1H) , 6,51 (s, 1H) , 4,68(q, 1H) , 2,18 (m, 2H) , l,17(t, 3H)

Exemplo 113: ΧΗ RMN (CDC13) δ 8,22(t, 1H) , 8,14(s, 1H) , 7,51- 7.33 (m, 7H) , 7,21 (q, 1H) , 6, 82 (d, 1H) , 6,51 (s, 1H) , 4,68(q, 1H) , 2,18 (m, 2H) , 1,17 (t, 3H)

Exemplo 114: RMN (CDC13) δ 8,81(s, 1H) , 8,75 (d, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 7, 84 (d, 1H) , 7,47(q, 1H) , 6,96(s, 1H) , 6,94(t, 1H) , 4, 85 (d, 2H) , 4,60(q, 2H) , l,58(t, 3H)

Exemplo 115: ^ RMN (CDC13) δ 8,77(s, 1H) , 8,72 (d, 1H) , 8,14(s, 1H) , 7,83(d, 1H) , 7,65(d, 1H) , 7,44(q, 1H) , 7,80(t, 1H) , 7, 6 (d, 1H) , 6, 18 (s, 1H) , 4,75(d, 2H) , 3, 91 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H)

Exemplo 116: 1H RMN (CDC13) δ 8, 67(s, 1H) , 8,55 (d, 1H) 8,50 (s, 1H), 7, 92 (d, 1H), 7, 90 (d, 1H), 7, 78 (t, 1H), 7, 10 (d 1H), 6, 97(s, 1H), 5,11 (s, 2H) , 3,77 (s, 6H) Exemplo 117: 1H RMN (CDC13) δ 8,38 (s, 1H) , 8,30 (d, 1H) 8,17 (s, 1H), 7,52-7,37(m, 6H), 6,97 (t, 1H) , 6,13(s, 1H) 4,77(d, 2H) , 2,50(s, 3H) Exemplo 118: 1H RMN (CDC13) δ 8,18 (t, 1H) , 8,03 (s, 1H) 7,44(m, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,17(q, 1H), 6,66 (s, 1H) 6,56(largo, 1H) , 4,28(d, 2H) , 2,38 (s, 1H) ; Exemplo 121: ΧΗ RMN (CDC13) δ 8,6 (S, 1H), 8,15 (dt,1H) , 8, (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (dd, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H) , 6,8 (t, 1H) , 6,6 (s, 1H) , 4,75 (d, 2H) .

Exemplo 126: ΧΗ RMN (CDC13) δ 8,15 (dt, 1H) , 8,0 (s, 1H) , 7,5 (d, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,3 -7,2 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H) , 7,0 (t, 1H) , 6,6 (s, 1H) , 4,8 (d, 2H) . 169 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Exemplo 127 : RMN (CDCls) δ 8,2 (dt, 1H) , 8 , 0 (s , 1H) , 7,4 (dd, 1H) , 7, 3- 7,25 (m, 3H) , 7,1 (dd, 1H) , 6 ',9 - 6, 85 (m, 2Η) , 6,7 (t, 1H) , 6, 6 (s, 1H), , 4,i 6 (d, 2H) , 3, 2 (m, 4H) , 2, 6 (m, 4H) , 2,3 (s, 3H) Exemplo 128 : RMN (CDC13) δ 8,15 (dt, 1H) , 8, 1 (s, 1H) , 8,0 (d, 2H) , 7,5 (d, 2H) , 7,4 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 7,2 (s, 1H) , 7,15 (dc l, 1H) , 7,0 (s, 1H), 6, 8 (t, 1H), 6, 6 (s, 1H) , 4,75 (d, 2H) . Exemplo 129: RMN (CDCI3) δ ) 8,15 (dt , 1H) , 8,05 (s, 1H) , 8,0 (d, 2H) , 7, 5 (d, 2H) , 7, 4 (m, 1H) , 7, , 3 (dd, 1H) , 7,15 (dd, 1H) , 6, 9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4, 75 (d, 2H) , 3,85 (s, 3H) Exemplo 130 : RMN (CDCls) δ 8,2 (dt,1H), 8,0 (s, 1H) , 7,4 (dd, ih: ) , 7 ,3(dd, 1H), 7,15 (dd, 1H) ' , i 5,8 (t, 1H) , 6, 4 (s,1H), 4,2 (d, 2H) , 3, 8 (s, 3H) . Exemplo 131: RMN (CDCI3) δ 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s,lH), 7 ,4 - 7,15 (m, 3H) , r 6, 7 (t , 1H), 4,2 (q, 2H) , 3, 8 (dt ·, 2H) , 2,8 (t, 2H) , 1,2 (t, 3H) Exemplo 132 : RMN (CDCI3) δ 8,2 (dt, 1H) , 8, 0 (s, 1H) , 7,4 - 7, 15 ( m, 3H), 6,7 (t, 1H), 4,2 (q, 2H), 3, 8 (dt, 2H) , 2,8 (t, 2H) , 2,05 (m ., 2H) 1,2 (t, 3H) Exemplo 133: RMN (CDCI3) δ 8,15 (dt, 1H) , 8, 0 (s, 1H) , 7,4 (m, 1H) , 7,3 (dd . 1H) , 7,2 (dd, 1H) , 6,5 (s, 1H) , 6,4 (t, 1H) , 3,7 (s, 3H) , 3, 5 (dd , 2H) , 2,4 (t, 2H) , 1,8 (m, 4H) Exemplo 134 : RMN (CDCI3) < 5 8, 15 (dt, 1H) , 8,0 (s, 1H) , 7, 95 (d, 2H) , 7 ,6 (d, 2H) , 7 , 4 (m, 1H) , 7 , 25 (dd, 1H) , 7,1 (dd, 1H) , 6, ! 9 (t , 1H) , 6,5 (s, 1H) , 4,8 (d, 2H) , 3,0 (s, 3H) Exemplo 135: RMN (DMSO d6) δ 9, 1 (s ; largo, 2H) , , 8,4 (s, 1H) , 8,0 (t, 1H) , 7, 85 (d, 2H) , 7, 7 (d, 2H) , - 7, 6 (m, 1H) , 7,4 (m, 2H) , 6, 6 (s, 1H) , 4,8 (s largo , 2H) Exemplo 136: RMN (CDCI3) δ 8,2 (dt, 1H) , 8, 0 (s, 1H) , 7,4 (m, 1H) , 7,25 (dd, : 1H), 7,15 (dd, 1H) , 6, 9 (m , 3H) , 6,7 (t, 1Η) , 6,5 (s, 1Η) , 4,5 (d, 2Η) , 4,2 (s, 4Η) 170 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Exemplo 137: ΧΗ RMN (CDC13) δ 8,2 (dt, 1Η), 8,0 (s, 1Η) , 7,4 (m, 1H) , 7,3 (dd, 1H) , 7,2 (dd, 1H) , 6,9 (dd, 1H) , 6,8 (t, 1H) , 6,7 (m, 1H) , 6,6 (s, 1H) , 5,3 (s, 2H) , 4,85 (s, 2H) , 4,6 (d, 2H),

Exemplo 138: ΧΗ RMN (CDC13) δ 8,2 (dt, 1H) , 8,0 (s, 1H) , 7,9 (d, 1H) , 7,8 (d, 1H) , 7,4 (m, 2H) , 7,3 (dd, 1H) , 7,1 (dd, 1H) , 6,9 (t, 1H) , 6,6 (s, 1H) , 4,8 (d, 2H)

Exemplo 139: XH RMN (CDC13) δ 8,2 (dt, 1H) , 8,0 (s, 1H) , 7,4 (m, 1H) , 7,3 (m, 2H) , 7,2 (dd, 1H) , 7,1 (dd, 1H) , 6,8 (d, 1H) , 6,7 (t, 1H) , 6, 6 (s, 1H) , 4,6 (m, 4H) , 3,2 (t, 2H)

Exemplo 140: XH RMN (CDC13) δ 8,45 (s, 1H) , 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H) , 7,7 (dd, 1H) , 7,4 - 7,3 (m, 3H) , 7,15 (dd, 1H) , 6,8 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,7 (d, 2H)

Exemplo 141: ΧΗ RMN (CDC13) δ 8,2 (dt, 1H) , 8,0 (s, 1H), 7,45 - 7,1 (m, 7H) , 6,6 (s, 1H) , 4,4 (dt, 2H) , 2,6 (t, 2H) , 1,8 (m, 2H), 1,4 (m, 2H)

Exemplo 171: XH RMN (CD3OD) δ 8,41 (s, 1H) , 8,25 (d, J = 6,3

Hz, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,55-7,48 (m, 2H) , 7,45 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H) , 7,34 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H) , 6,28 (s, 1H) , 4,79 (s, 2H) .

Exemplo 172: XH RMN (CDC13) δ 8,64 (s, 1H) , 7, 68-7, 64 (m, 2H) , 7,52 (m, 1H) , 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,89 (t, J = 6,0

Hz, 1H) , 6,51 (s, 1H) , 6,48 (m, 2H) , 4,74 (d, J = 6,0 Hz, 2H) .

Exemplo 173: XH RMN (DMSO-d6) δ 8,86 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 8,32-8,28 (m, 2H) , 7,97 (m, 1H) , 7,87 (m, 1H) , 7,52 (m, 1H) , 7,35-7,24 (m, 2H) , 6,57 (s, 1H) , 6,46 (m, 1H) , 3,65 (m, 4H) .

Exemplo 174: XH RMN (CDC13) d 8,37 (s, 1H) , 8,16 (t, J = 7,5

Hz, 1H), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,32-7,20 (m, 3H), 7,17-7,07 (m, 1H) , 6,92 (t, J = 6 Hz, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 4,65 (d, 2H) , 2,50 (s, 3H) .

Exemplo 175: XH RMN (CDC13) d 8,16 (t, J = 9 Hz, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,49 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,46-7,36 (m, 1H), 7,18-7,08 171 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ (m, 1H) O o (d, J = 9 Hz, 1H) , 6, 62- 6, 50 (m, 2H) , 2, 60 (s, 3H) , 2, 55 (s, 3H) . Exemplo 176: RMN (CDC13) d 8, 15 (t r J = 9 Hz, 1H) r 8,00 (s, 1H) , 7,45 -7,35 (m, 1H), 7,32- -7, 20 (m , 1H) , 7,20 -7, 05 (m, 3H) , 6, 80 (t, 1H), 6 ,50 (s, 1H) , 4, 65 (d , 2H) , 2, 65 (s r 3H) , 2,50 (s , 3H) . Exemplo 177 : XH RMN (CDC13) d 8 ,20 (t, 1H) , 7, 90 (s r 1H) , 7,50 -7, 05 (m, 8H) , 6 ,80 (s, 1H) , 5, 05- 4, 90 (m, 2H) , 3, 80 (d, 1H) , 3, 45 (d, 1H) , 3,00 (dd, 1H) , 2, 90 (dd, 1H) , 2, 50 (s, 3Η) .

Exemplo 181: ΧΗ RMN (300MHz, CDC13) □ 8,41 (s, 1Η) , 8,28 -8,23 (d, 1Η) , 8,15 (s, 1H) , 7, 69 -7, 60 (d, 1H) , 7,62 - 7,50 (m, 3H) , 7,50 - 7,47 (dd, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 5,36 (s, 1H) , 4,80 (s, 2H).

Exemplo 184: XH RMN (30 0MHz, CDC13) m8,96 - 8,90 (s, 1H) , 8,08 (s, 1H), 8,04 (d, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,70 - 7,61 (dd, 1H), 7,24 - 7, 20 (dd, 1H), 6, 92 - 6, 84 (t, 1H) , 6,36 (s, 1H) , 4,96 - 4,89 (d, 2H). Exemplo 186: XH RMN (30 0MHz, CDC13) m8,96 - 8,90 (s, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H), 8,27 - 8,24 (d, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,78 - 7 ,76 (d, 1H), 7, 73 - 7,70 (d, 1H) , 7,58 - 7,51 (m, 2H) , 7,13 -7,08 (dd, 1H), 5,51 (s, 2H) . Exemplo 195: ^ RMN (CD3OD) δ 8,40 (s, 1H), 8,27(d, 1H) , 8,03 (s, 1H), 7,75-7,50 (m, 2H) , 6,10(s, 1H) , 4,76(s, 2H) , 4,05 (m, 2H) , 3,88 (m, 2H) , 3, 52 (m, 1H) , 2,33 (m, 1H), 2, 20 (m, 1H) .

Exemplo 196: LH RMN (CD3OD) δ 8,73 (d, 1H) , 8,58(q, 1H) , 8 , 12 (s, 1H) , 8 , 0 0 (d, 1H) , 7,54(q, 1H) , 6,19(s, 1H) , 4,86(s, 2H) , 4,22-4, 08 (m, 2H) , 4,03-3, 93(m, 2H) , 3,63(m, 1H) , 2,50- 2.39 (m, 1H) , 2,32-2,21 (m, 1H) .

Exemplo 197: 1H RMN (CD3OD) δ 8,73 (d, 1H) , 8,58(q, 1H) , 8 , 12 (s, 1H) , 8 , 0 0 (d, 1H) , 7,54(q, 1H) , 6,19(s, 1H) , 4,86(s, 2H) , 4,22-4, 08 (m, 2H) , 4,03-3, 93(m, 2H) , 3,63(m, 1H) , 2,50- 2.39 (m, 1H) , 2,32-2,21 (m, 1H) . 172 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Exemplo 199: ΧΗ RMN (300MHz, CDC13) δ 8,29 (s, 1Η) , 8,15 (s largo, 1Η), 7,95 (s, 1Η), 7,28 (d, 1H), 7,05 - 6,95 (appt t, 1H) , 5,70 (s, 1H), 4,62 (d, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,30 (m, 1H) , 1,9 - 1,2 (m, 8H) , 0, 65 (d, 3H) .

Exemplo 200: 1H RMN (300MHz, 1H) , 6, 13 (s, 1H) r 3,59 (s, 2,45 (m ., 1H), 2,4 14 -2,3 0 (m, (m, 2H) , 1,85 -1, 70 (m, 2H) , Exemplo 203: 1 H RMN (300MHz, 1H) , 6, 27 (s, 2H) r 4, 95 (s, (m, 2H) , 2,48 (s largo, 1H) , - 1, 70 (m, 3H) φ CDC13) δ 8,71 (s, 2H) , 8,00 (s, 2H) , 3,01 - 2,58 (m, 1H) , 2,51 - 1H) , 2,20 (s, 3H) , 2,09 - 1,95 0, 80 - 0,76 (d, 3H) . CDCI3) δ 8,10 (s, 1H) , 8,08 (s, 2H) , 3, 00 - 2, 90 (dd, 2H) , 2,60 2,39 (s, 3h) , 2,25 m, 1H) , 1,95 EXEMPLO 211:

A uma solução do composto preparado no Exemplo 156 (100 mg, 0,23 mmol) em THF seco (4 mL) adicionou-se LiAlH4 (1,0 M em THF, 0,110 mL, 0,110 mmol) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora, aquecida para 25°C, em seguida adicionou-se LiAlH4 (1,0 M em THF, 0,400 mL) adicional, a mistura foi agitada durante 20 min e em seguida inactivada com MeOH (2,0 mL). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando CH2Cl2:MeOH 10:1 como eluente. Obteve-se um sólido branco (46 mg, 49%). LCMS: M+= 416. Mp=71-72 °C. 173 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 212: 173 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

A uma solução do composto preparado no Exemplo 156 (70 mg, 0,16 mmol) em THF seco (3 mL) adicionou-se MeMgBr (3,0 M em Et20, 1,10 mL, 3,20 mmol) sob N2. A mistura foi agitada a 25°C durante 45 min e em seguida inactivada com NH4C1 aquoso saturado (5,0 mL) . A mistura foi vertida em NH4C1 aquoso saturado (30 mL) e extraída com CH2CI2 (3x20 mL) . Os extractos foram secos sobre Na2S04 e filtrados. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando CH2Cl2:MeOH 20:1 como eluente. Obteve-se um sólido branco (25 mg, 36%). LCMS: M+= 444.

Mp=7 6-8 0 °C. EXEMPLO 213:

Cl

Adicionou-se DMF anidra (40 mL) sob N2 ao composto preparado no Exemplo Preparativo 174 (2,50 g, 8,65 mmol) e

NaH a 60% em óleo mineral (346 mg, 8,65 mmol). A mistura foi agitada a 25°C durante 1 hora, e em seguida adicionou-se lentamente N-óxido de 2-cloro-5-clorometilpiridina (1,54 g, 8,65 mmol) em DMF anidra (20 mL) . A mistura foi agitada a 25°C durante 18 horas, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando CH2Cl2:MeOH 30:1 como eluente. O sólido assim obtido foi 174 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ triturado por 50 mL de EtOAc:hexano 1:1. Obteve-se um sólido amarelo pálido (1,25 g, 34%). LCMS: MH+=432. Mp=224-226°C. EXEMPLOS 214-217:

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo 213, combinando os compostos apresentados na Coluna 2 da Tabela 19 com os compostos na Coluna 3 da Tabela 19, foram preparados os compostos apresentados na Coluna 3 da Tabela 19. TABELA 19

Ex. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 CMPD 214 °Yvf nh2 & Cl °YVf HN. Yo Cl LCMS: MH+=380; pf=°C 215 Br VyM F ΙγΝ./ nh2 6° VN'0 Cl Br VrM F ΙγΝ./ HN. V'o Cl LCMS: MH+=450; pf=218-222°C 216 m Br Yn'N nh2 £ CI'^Y'N'O Cl m Br HN ci-V^o Cl LCMS: MH+=466; pf=126-128°C 217 n Br UtM nh2 Ί-NTs Π Br *Yn-n HIM A \C-NTs LCMS: M+=523 175 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 218:

Cl y Ο OCH2CF3

Adicionou-se CF3CH2OH (3,0 mL) sob N2 a NaH a 60% em óleo mineral (40 mg, 1,0 mmol) , a mistura foi agitada durante 20 min, e em seguida foi adicionado o produto preparado no Exemplo 213 (50 mg, 0,12 mmol). A mistura foi submetida a refluxo durante 20 horas, o solvente foi evaporado, e o residuo foi purificado por cromatografia flash utilizando CH2Cl2:MeOH 20:1 como eluente para dar um sólido amarelo pálido (35 mg, 61%). LCMS: M2H+=496. Pf=208-210°C. EXEMPLOS 219-225:

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo 218, combinando os compostos na Coluna 1 da Tabela 20 com o álcool apropriado, foram preparados os compostos apresentados na Coluna 2 da Tabela 20 TABELA 20

Ex.

Coluna 1

Coluna 2

Resultados

Cl och3

LCMS: M+=426; pf=126-128°C 219 176 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

177 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

EXEMPLO 226:

Uma mistura do produto preparado no Exemplo 213 (100 mg, 0,23 mmol) e KOH (95 mg, 1,70 mmol) em 1,2-dimetoxietano (3 mL) e H2O (1,5 mL) foi submetida a refluxo sob N2 durante 20 horas, inactivada com ácido acético (0,30 mL) e o solvente foi evaporado. O residuo foi suspenso em H2O (15 mL) , filtrado e o sólido foi lavado com H20 (15 mL) e Et20 (10 mL) . Em seguida foi misturado com CH2CI2 (2 mL) e Et20 (2 mL) e filtrado. Adicionou-se Et20 (5 mL) ao filtrado e a mistura foi deixada em repouso durante a noite. O sólido foi removido por filtração, lavado com Et20 e depois dissolvido em MeOH (5 mL) . A solução foi filtrada e o solvente do filtrado foi 178 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ evaporado. Obteve-se um sólido esbranquiçado (5 mg, 5%). LCMS: M+=412. Pf= 206-208°C. EXEMPLO 227:

Uma mistura do produto preparado no Exemplo 213 (129 mg, 0,30 mmol), N,N-dimetiletilenodiamina (0,165 mL, 1,50 mmol), e diisopropiletilamina (0,10 mL) em N-metilpirrolidinona anidra (1,0 mL) foi agitada a 100°C durante 24 horas. O solvente foi evaporado, e o residuo foi purificado por cromatograf ia flash utilizando CH2CI2: NH3 7N 20:1 em MeOH como eluente para dar um sólido amarelo pálido (110 mg, 76%). LCMS: M+=482. Pf=76-78°C. EXEMPLOS 228-233:

Essencialmente pelo mesmo procedimento estabelecido no Exemplo 227, combinando os compostos na Coluna 1 da Tabela 21 com a amina apropriada, foram preparados os compostos apresentados na Coluna 2 da Tabela 21. TABELA 21

Ex. Coluna 1 Coluna 2 Resultados 228 fT*] Br n Br LCMS: M2H+=467; pf 126-128=°C Hf>L hiL Λ Λ VN'o Υ'Ο Cl 1 Ò 179 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Εχ. Coluna 1 Coluna 2 Resultados 229 η βγ ΗΝ. Υνό CI η βγ ΗΝ. 0 LCMS: Μ+=481; pf=128-130°C 230 ίΓΥ Br HhL ΥΝΌ CI ^γΝ'Ν ΗΝ. Υό Ò Ν ch3 LCMS: M+=4 94 ; pf=108-110°C 231 η βγ ΥΝ'Ν ΗΝ- γ% CI η βγ ^υΜ ΥΝ'Ν ΗΝ. Υό 0 Boc LCMS: M2H+=482; pf=129-133°C 180 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

EXEMPLO 234:

Uma mistura do produto preparado no Exemplo 213 (80 mg, 0,19 mmol) e metilamina 2,0 M em THF foi agitada num vaso de pressão fechado a 50°C durante 72 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash utilizando CH2Cl2:MeOH 10:1 como eluente para dar um sólido amarelo pálido (40 mg, 51%). LCMS: M2H+=427. Pf=217-219°C. 181 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 235:

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo 234, foi preparado o composto apresentado acima. LCMS: M2H+=441. Pf=98-101 °C. EXEMPLO 236:

0 composto preparado no Exemplo Preparativo 174 (140 mg, 0,48 mmol) e o aldeído (71 mg, 0,58 mmol) foram agitados em THF anidro (4 mL) a 50°C sob N2. Adicionou-se Ti(OiPr)4 (0,574 mL, 1,92 mmol), a mistura foi agitada a 50°C durante 3 horas, e arrefecida para 25°C. Adicionou-se NaBHsCN (181 mg, 2,88 mmol), a mistura foi agitada durante mais 2 horas, depois vertida em Na2CC>3 aquoso a 10% (100 mL) , e extraída com CH2CI2 (3 x 50 mL) . Os extractos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash utilizando CH2Cl2:MeOH 15:1 como eluente para dar um sólido amarelo pálido (40 mg, 21%). LCMS: MH+=398. Pf>230°C. EXEMPLOS 237-256:

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo 236, combinando os compostos 182 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ apresentados na Coluna 2 e 3 da Tabela 22, foram preparados os compostos apresentados na Coluna 4 da Tabela 22. TABELA 22

Ex. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 237 ιΓ*ι Br nh2 CHO Λι N^.N n Br ΥΝ'Ν HN. ΓΪΙ N^N LCMS : M+=381; pf>200°C 238 °τφί NHZ CHO Λι N^N HN. ri) N^N LCMS : M+=387; pf=°C 239 n Br ^SrM nh2 CHO Λ ΝγΝ och3 n Br ^yM 'γΝ'Ν HN ríi ΝγΝ OCH3 LCMS : MH+=413; pf=157-159°C 240 nh2 CHO ifS ΝγΝ OCH3 °iÇtí HN. . ril ΝγΝ OCH3 LCMS : M2H+=419; pf=77-79 °C 183 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 241 η βγ νη2 CHO \=Ν n Br ^ΛγΜ HN. W LCMS : M2H+=385; pf=214-216°C 242 Ο Br νη2 CHO Q och3 n Br HN. [Í1 OCH3 LCMS : MH+= ; pf=°C 243 νη2 CHO ό och3 HN. [ll och3 LCMS : M+=416; pf=80-82°C 244 η βγ νη2 CHO TsN^^1 (f^l Br HN. TsN^m W 245 η βγ ^SrM νη2 CHO ™ò Π Br HN TsN^ 184 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 246 ίΠ Βγ νη2 CHO Ô7 Π Br ^υΜ ΗΝ. r^N LCMS : Μ+=452; pf=54-56°C 247 η βγ F ΝΗΖ CHO Λ Ν^Ν |Π Br ΥυΜ F ΙγΝ./ ΗΝ^ Λ Ν^Ν LCMS : MH+= 401; pf>200°C 248 Π Βγ νη2 CHO ά θ' |Ρΐ Βγ ΗΝ. Ç& α° LCMS : M2H+= 474; pf>200, 0 °C dec. 249 1 Βγ "ύΜ 'γΝ'Ν νη2 CHO Λ ΝγΝ och3 ΗΝ. ΓΪ1 ΝγΝ och3 LCMS : MH+= 377; pf= 65-67 °C 185 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 250 νη2 CHO Λ ΝγΝ och3 HN. ríl ΝγΝ OCH3 LCMS : M2H+=421; pf=87-93°C 251 ν νη2 CHO irS ΝγΝ och3 <\vf YN'N HN ríl ΝγΝ OCH3 LCMS : MH+=361; pf>225 °C 252 Oyy( νη2 CHO (X Qyvf HN. ζΧ,Η LCMS : MH+=346; pf=2 7 0-2 71°C 253 °·ςό νη2 CHO X °Χϊί HN. άοΗ LCMS : M+=4 02; pf=250-255°C 254 η βγ ΥυΜ νη2 CHO <X ÇVyÍ F 'γΝ-Ν HN. LCMS : MH+=416; pf=210-215°C 186 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Uma mistura do composto preparado no Exemplo 242 (100 mg, 0,24 mmol) , HC1 aquoso conc. (1,0 mL) e ácido acético (2,0 mL) foram agitados a 100°C sob N2 durante 2 horas, depois vertidos sobre Na2CC>3 (15 g) , e extraídos com acetona:CH2CI2 1:1 (3 x 30 mL) . Os extractos combinados foram filtrados, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash utilizando CH2Cl2:MeOH 10:1 como eluente para dar um sólido amarelo pálido (36 mg, 37%). LCMS: M2H+=398. 187 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLOS 258-260:

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo 257, partindo dos compostos apresentados na Coluna 1 da Tabela 23, foram preparados os compostos apresentados na Coluna 2 da Tabela 23. TABELA 23

Ex. Coluna 1 Coluna 2 Resultados 258 HN. Mi kyN OCH3 °XrÒ HN. Φ- O LCMS : M+=4 02 ; pf=229-231°C 259 n Br Wvs HN. Λ OCH3 Br F ΙγΝ HN. Φ- O LCMS : MH+=416; pf=215-218°C 260 η Br HN. r^N Pi Br ^CrS v%y'N-'N HN f^NH ^0 LCMS : M2H+=398 pf>230°C 188 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 261: 188 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

och3 OH A uma solução agitada do composto preparado no Exemplo 239 (41 mg, 0,10 mmol) em CH2CI2 adicionou-se BBr3 1,0 M (0,30 mL, 0,30 mmol) em CH2CI2 a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C durante 5 min, depois a 24°C durante 3 horas, em seguida adicionou-se MeOH (2,0 mL) e a mistura foi agitada durante 10 min. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash utilizando CH2CI2 :MeOH:NH4OH conc. 5:1:0,1 como eluente para dar um sólido branco (39 mg, 99%). LCMS: M+=397. Pf>230 °C. EXEMPLO 262:

Uma mistura do produto preparado no Exemplo 217 (40 mg, 0,077 mmol) e NaOH aquoso 5,0 M (0,8 mL) em MeOH (3,0 mL) foi submetida a refluxo sob N2 durante 1 hora. Adicionou-se NaHC03 (700 mg), o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash utilizando CH2CI2: MeOH: NH4OH conc. 10:1:0,1 como eluente para dar um sólido branco (10 mg, 35%). LCMS: M2H+=371. Pf=237-239°C. EXEMPLOS 263-264:

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo 262 a partir dos compostos 189 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ apresentados na Coluna 1 da Tabela 24, foram preparados os compostos apresentados na Coluna 2 da Tabela 24.

EXEMPLO 265:

Adicionou-se TFA (0,5 mL) a uma solução do composto preparado no Exemplo Preparativo 197 (0,08 g, 0,16 mmol) em CH2CI2 (2,0 mL) a 0°C e a solução resultante foi agitada durante 2,5 horas e armazenada a 4°C durante a noite, após o que foi adicionado TFA adicional (0,5 mL) . A solução resultante foi agitada durante 4 horas e concentrada in vacuo. O resíduo foi neutralizado com NaOH 1 N e extraído com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando uma solução a 2,5% (NH4OH a 10% em MeOH) em CH2CI2 como eluente (0,009 g, 15% de rendimento). LCMS: MH+=396; pf= 190 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 53-54 °C. EXEMPLO 266:

Uma solução do composto preparado no Exemplo Preparativo 182 (26 mg, 0,070 mmol) e tiocianato de potássio (13 mg, 0,14 mmol) em MeOH (1 mL) foi arrefecida num banho de água fria. A isto foi adicionada uma solução de bromo (22 mg, 0,14 mmol) em MeOH (0,7 mL), gota a gota. A mistura de reacção resultante foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O residuo obtido foi suspenso numa pequena quantidade de CH2CI2. O brometo de potássio foi removido por filtração e o pH do filtrado foi ajustado a cerca de 7 pela adição de amoníaco aquoso. Concentrou-se sob pressão reduzida e o óleo residual foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa utilizando MeOH a 15% em CH2CI2 como eluente (26 mg, 87% de rendimento). XH RMN (CDCI3) δ 8,75 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 7, 68-7, 64 (m, 2H) , 7,46-7,39 (m, 3H) , 7,22 (t, J = 6,3 Hz, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 4,84 (d, J = 6,3 Hz, 2H) ; LCMS: MH+ = 427. EXEMPLO 267:

191 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Adicionou-se tribrometo de boro (1 M em CH2C12, 0,60 mL, 0,60 mmol) , gota a gota a uma solução agitada arrefecida em gelo do composto preparado no Exemplo 24 (50 mg, 0,12 mmol) em CH2CI2 (1,5 mL) sob uma atmosfera de árgon. A mistura de reacção resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos, deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi inactivada pela adição de uma pequena quantidade de água e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo (45 mg, 94% de rendimento). ΧΗ RMN (CD3OD) δ 9,16 (s, 1H) , 8,95 191 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

(s, 1H), 8,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,24 (t, J = 6,9 Hz, 1H) , 8,18 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,40 (t, J = 7, 8 Hz, 1H) , 7,00-6, 96 (m, 2H) , 6,86 (s, 1H) , 5,28 (s, 2H); LCMS: MH+= 396. EXEMPLO 268:

Uma solução do composto do Exemplo Preparativo 184 (0,05 g, 0,15 mmol), N-metilpiperazina (20 yL, 1,2 eq.) e iPr2Et (52 pL, 2,0 eq.) em dioxano (1 mL) foi aquecida a 70°C durante a noite. A mistura de reacção foi arrefecida para a temperatura ambiente e diluída com H20 e NaHC03 saturado. A mistura resultante foi extraída com CH2C12, as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por TLC Preparativa utilizando uma solução (NH4OH a 10% em MeOH) a 5% em CH2CI2 como eluente (0,028 g, 47% de rendimento). MS: MH+= 402. pf = 210°C (dec.) EXEMPLOS 269-275:

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo 268, substituindo apenas pela amina na Coluna 2 da Tabela 25 e pelos cloretos na Coluna 3 da 192 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Tabela 25, foram preparados os compostos apresentados na Coluna 4 da Tabela 25: TABELA 25

193 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

EXEMPLO 276:

Passo A:

Adicionou-se brometo de 4-fluorofenilmagnésio (0,68 mL, 1,2 eq.) ao composto preparado no Exemplo Preparativo 193 (0,20 g, 0,55 mmol) e PdCl2(dppf) 2 (0, 037 g, 10 %mol) em THF e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura de reacção foi diluida com NH4C1 saturado e extraida com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando EtOAc puro como eluente (0,15 g, 65% de rendimento). MS: MH+ = 420. 194 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Passo Β: 194 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo preparativo 127, substituindo apenas pelo composto preparado no Exemplo 276, Passo A, foi preparado o composto acima (0,17 g, 94% de rendimento).

Passo C:

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo preparativo 200, substituindo apenas pelo composto preparado no Exemplo 276, Passo B, foi preparado o composto acima (0,1 g, 100% de rendimento).

Passo D:

195 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo 265, substituindo apenas pelo composto preparado no Exemplo 276, Passo C, foi preparado o composto acima (0, 049 g, 62% de rendimento). MS: MH+ = 414; pf = 110-115°C. EXEMPLO 277:

Passo A:

Adicionou-se Pd(PPh3)4 (0,065 g, 10 %mol) a iodeto de 3-cianofenilzinco (2,2 mL, solução 0,5 M em THF, 2 eq.) e o composto preparado no Exemplo Preparativo 193 (0,2 g, 0,56 mmol) em DMF (2,0 mL) e a solução resultante foi aquecida a 80°C durante 144 horas. A mistura de reacção foi arrefecida para a temperatura ambiente, diluida com NH4C1 saturado e extraida com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H20 e salmoura, secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando uma solução de EtOAC puro como eluente (0,07 g, 29% de rendimento). MS: MH+ = 427.

Passo B a Passo D:

196 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Essencialmente pelos mesmos procedimentos que os estabelecidos no Exemplo 276, Passo B a Passo D, foi preparado o composto acima (0,023 g, 53% de rendimento). MS: MH+ = 421; pf = 230°C (dec.) EXEMPLO 278:

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo 276, substituindo apenas pelo brometo de ciclopropilmagnésio apropriado no Passo A, foi preparado o composto. MS: MH+= 372; p.f. = 96-98°C. EXEMPLO 279:

A reacção de acoplamento cruzado de zinco catalisada por paládio foi realizada de uma maneira semelhante ao procedimento descrito em J. Org. Chem. (1999), 453. Uma solução da cloropirazolopirimidina (200 mg, 0,458 mmol), Pd(PPh3)4 (53 mg, 0,046 mmol), e brometo de exo-2-norbonilzinco (0,5 M em THF, 0,95 mL, 0,47 mmol) em DMF (2 mL) foi submetida a refluxo a 100°C (temp. do banho de óleo) durante a noite. A mistura de reacção foi inactivada com NH4C1 semi-saturado e extraída com CH2CI2. A fase orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash utilizando uma solução de EtOAc a 50% em hexanos como eluente. Uma solução 197 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ do produto Ν-Boc-protegido obtido (121 mg, 53% de rendimento, LCMS: MH+ = 498) e TFA (1 mL) em CH2C12 (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em CH2C12, neutralizado com NaHC03 saturado e extraído com CH2C12. A fase orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada in vacuo (96 mg, 99% de rendimento) . LCMS: MH+ = 398; XH RMN (CDC13) δ 8,78 (s, 1H) , 8,71 (d, J = 4,2 Hz, 1H) , 8,04 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,44 (m, 1H) , 6,73 (m, 1H) , 5,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,74 (d, J = 5,4 Hz, 2H) , 3,40-1,00 (m, 11H). EXEMPLOS 280-294:

Seguindo essencialmente o mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo 279, substituindo apenas pelos cloretos apresentados na Coluna 2 da Tabela 26 e pelos reagentes de organozinco apresentados na Coluna 3 da Tabela 26, foram preparados os compostos na Coluna 4 da Tabela 26:

198 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 282 Βγ Αι Me F A Br S\M Me HN fil LCMS: MH+ =412 283 Βγ ^γΝ'Ν Boc''1'*'') Λ VN _^\_^C02Et ^^•ZnBr ^\^C02Et 1 T Br ^Vm HN. LCMS: MH+ =452 284 Βγ ^-Ν~Ν ΒοοΑ Λ m Br irM A. ^nV HN Λ an LCMS: MH+ = 422 285 Br ανΝν=( ^-Ν'Ν Boc''^'-) Λ j^y^ZnBr 1 Br ítyM HN. Λ l^N LCMS: MH+ = 408 286 Βγ ^γΝ'Ν Boc'^''! Μ1 Μβ°2°γ^:ζπΒΓ Br Me02C ./\^N ^_7 * ^YN'N HN. λ LCMS: MH+ =404 199 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 Resultados 287 Br J ^ν~ν Α Me02C. „ Nf ZnBr Br MeOjC^^.N .7 É ^YN'N HN A LCMS: MH+ =404 288 Br clVNv( *γΝ~Ν Boc''Nxi A ÇC f^Y' . Br VrM 1 ^n-n HN. A LCMS: MH+ = 408 289 Br *γΝ~Ν A aznBr </^1 Br ΛΜ HN. A *VN LCMS: MH+ = 386 290 Br ανΝν=( ^Yn-n Λ >-Br oc S^ZnBr ^.Br Br s ΓΝΉ *ΥΝ-N HN. A LCMS: MH+ =464 291 Br A __xBr ct S^ZnBr ,Br rí ,Br sVm ^Ν'Ν HN. A ^NV LCMS: MH+ = 480 200 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Os resultados adicionais para compostos seleccionados são apresentados abaixo. EXEMPLO 280 : XH RMN (CDC1 3) δ 8, 65 (s, 1H) r 8,57 (d, J = 4, 2 Hz, 1H) , 8,50 (d, J = 4,5 Hz r 1H) , 8,01 (s r 1H) , 7, 69 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7, 61 (d, J = 7, 8 Hz , 1H) , 7, . 31 — 7, , 22 (m, 2H) r 6, 77 (m, 2H) , 4,71 (d, J = = 5 ,4 Hz, 2H) , 2, 68 (s, 3H) . EXEMPLO 281 : XH RMN (CDC1 3) δ 8,80 (s, 1H) r 8,72 (d, J = 4, 8 Hz, 1H) , 8, 0 £ S (s, 1H), 7 , 85 )-7 ,40 (m, : 3H) , 7,02 (d, J = 5, 1 Hz, 1H) , 6, 90 (t, J = 6, 0 Hz r 1H) , 6,29 (s r 1H) , 4,79 (d, J = 6, 0 Hz, 2H) , 2, 61 (s, 3H) • EXEMPLO 282 : XH RMN (CDC1 3) δ 8, 67 (s, 1H) r 8, 61 (d, J = 3, 9 Hz, 1H) , 8,03 (s, 1H), 7, 72- -7, . 31 (: m, 3H), 7 , 22-7 , 00 (m, 2H) r 6, 81 (t, J = 6, 0 Hz, 1H), 6, .03 (s, 1H) , 4, .68 (d, J = 6, 0 Hz r 2H), 2,28 (s, 3H). 201 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 283: 1 H RMN (CDCI3) δ 8,68 (s, 1H) , 8, 63 (d, J = 4,0 Ηζ, 1H) , 8,00 (s, 1H), 7,80-7 , 72 (m, 2H), 7,54-7 ,47 (m, 3H) , 7,35 (m ., 1H) , 6, 74 (t, J = 6 »,0 Hz, 1H) , 6,19 (s, IH), 4, 67 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 4,21 (q, . J = 7,2 Hz, 2H), : L, 13 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . EXEMPLO 284 : 1 H RMN (CDCI3) δ 7,97 (s, 1H) , 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,33- -7,15 (m, 5H) , 6,73 (t, J = 5,4 Hz, IH) , 5, 99 (s, 1H) , 4,61 (d, J = 5,4 Hz , 2H) , 3 ,09 (sept, J = 6, 9 Hz, 1H) , 1, 11 (d, J = 6 ,9 Hz, 6H), EXEMPLO 285: XH RMN (CDC13) δ 8,56-8 , 55 (m, 2H), 7, 94 (s, 1H) , 7, 54 (m, 1H) , 7,30-7,22 (m, 6H) , 6,59 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 5, 66 (s, 1H) , 4,47 (d, J = 5,7 Hz , 2h: ), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 1H) , 1,68 (d, J = 7,2 Hz, 3H) . EXEMPLO 286: XH RMN (CDCI3) δ 8,67 (m, 2H) , 7, 94 (s, IH) , 7, 69 (d , J = 7,8 Hz , 1H) , 7,34 (m, 1H) , 6, 63 (t, j = : 5,7 Hz, 1H) , 5, 87 (s, 1H) , 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 3, . 64 (s, 3H) , 3, 13 (m , 2H) , 2,82 (m, 1H), 1, .22 (m, 3H). EXEMPLO 287 : XH RMN (CDCI3) δ 8,66 (m, 2H) , 7, 94 (s, IH) , 7, 68 (d , J = 7,8 Hz , 1H) , 7,34 (m, 1H) , 6, 62 (t, J = = 6, 0 Hz, 1H) , 5, 87 (s, 1H) , 4,62 (d, J = 6, 0 Hz, 2H) , 3, . 64 (s, 3H) , 3, 13 (m , 2H) , 2,81 (m, 1H), 1, .22 (m, 3H). EXEMPLO 288 : 1 H RMN (CDCI3) δ 8,64 (s, 1H) , 8, 60 (d, J = 3, 6 Hz, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7,68 (m, 1H) , 7,31 (m, IH) , 7,16 (m, 1H) , 7, 07-7,05 (m, 2H) , 6,80 (t, J = 6, 3 Hz, IH), 5, 93 (s, 1H) , 4, 64 (d, J = 6 , 3 Hz, 2H) , . 2,08 (s , 6H) 1 ' EXEMPLO 289: 1 H RMN (CDCI3) δ 8,72 (s, 1H) , 8, 62 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,99- -7,97 (m, 2H) , 7 ,73-7,69 (m, 2H) , 7 ,40- 7,33 (m, 2H) , 6, 67 (t, J = 6 , 0 Hz, 1H), r 6,29 (s , ih: >, 4,71 (d, J = 6, 0 Hz, 2H) • EXEMPLO 290 : 1 H RMN (CDCI3) δ 8,73 (s, 1H) , 8, 62 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 8,01 (s, 1H), 7,76 (m, 1H) , 7,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7, 34 (dd , J = 8,1, 5,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7, 01 (s, 1H) , 6,79 (t, J = 6,0 Hz , ih: ), 4,74 (d, J = 6, 0

Hz, 2Η). 202 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 291: XH RMN (DMSO- d6) δ 9,12 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 8, . 13 (m, 1H) , 7,82 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,40- 7,39 (m, 2H) , 7, , 22 (d, J : = 5,1 Hz, 1H) , 6, 86 (s, 1H), 4,86 (s, 2H). EXEMPLO 292: ΧΗ RMN (CDC13) δ 8,23 (s, 1Η) , 8,16 (d, J = 6, 0

Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,31-7,05 (m, 5H), 6,86 (m, 1H), 5,87 (s, 1H) , 4,62 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,09 (s, 6H) . EXEMPLO 293: ΧΗ RMN (CDC13) δ 8,14 (s, 1H) , 8,12 (d, J = 6,3

Hz, 1H) , 7,94 (s, 1H), 7,29-7,16 (m, 6H), 7,07 (m, 1H), 6,78 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 5,54 (s, 1H) , 4,44 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 4,24 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 1,68 (d, J = 7,2 Hz, 3H) . EXEMPLO 294: XH RMN (CDC13) δ 8,67 (s, 1H) , 8,59 (d, J = 4,8

Hz, 1H), 8,01 (s, 1H) , 7,71 (m, 1H) , 7,52 (dd, J = 7,8, 1,8

Hz, 1H) , 7,40-7,19 (m, 4H) , 6,78 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 4,67 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,38 (s, 3H) . EXEMPLO 295:

A uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (10 mg, 0,26 mmol) em THF anidro (2 mL) a 0°C adicionou-se gota a gota uma solução do composto preparado no Exemplo 283 (20 mg, 0, 044 mmol) em THF anidro (2 mL) . A mistura resultante foi submetida a refluxo durante 1 hora e agitada à temperatura ambiente durante a noite, neutralizada com ácido sulfúrico diluído e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa utilizando uma solução de MeOH a 5% em EtOAc como eluente (15 mg, 83% de rendimento) . LCMS: MH+ = 410; XH RMN (CDCI3) δ 8,69 (s, 1H) , 8,61 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 8,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,52-7,31 (m, 5H) , 6,97 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H) , 4,71 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H) . 203 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 296:

A uma solução do composto N-Boc-protegido preparado no Exemplo 294 (45 mg, 0,085 mmol) em CH2CI2 (4 mL) a -50°C adicionou-se m-CPBA (18 mg, 0,10 mmol). Após agitação durante 1 hora a -50°C adicionou-se mais m-CPBA (4 mg, 0,02 mmol). A mistura foi agitada durante mais 2 horas, diluída com CH2CI2 (20 mL) , e lavada com NaHCCh saturado (20 mL) . A fase orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa utilizando uma solução de MeOH a 2,5% em CH2CI2 como eluente. Uma solução do produto IV-Boc-protegido obtido (37 mg, 80% de rendimento, LCMS: MH+ = 542) e TFA (1 mL) em CH2C12 (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2, neutralizado com NaHC03 saturado e extraído com CH2CI2. A fase orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa utilizando uma solução de MeOH a 5% em EtOAc como eluente (26 mg, 89% de rendimento). LCMS: MH+ = 442; RMN (CDC13) δ 8,71 (s, 1H) , 8,64 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 8,41 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,75-7,54 (m, 4H), 7,36 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz, 1H) , 6,81 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 6,34 (s, 1H) , 4,74 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,25 (s, 3H) . EXEMPLO 297:

204 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ A uma solução do composto N-Boc-protegido preparado no Exemplo 294 (56 mg, 0,11 mmol) em CH2CI2 (4 mL) a 0°C adicionou-se m-CPBA (42 mg, 0,24 mmol). Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente adicionou-se mais m-CPBA (13 mg, 0,075 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, diluída com CH2CI2 (20 mL) , e lavada com NaHCCg saturado (20 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa utilizando uma solução de MeOH a 2,5% em EtOAc como eluente. Uma solução do produto N- Boc-protegido obtido (2 9 mg, 4 9% de rendimento, LCMS: MH+ = 558) e TFA (1 mL) em CH2CI2 (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2, neutralizado com NaHC03 saturado e extraído com CH2CI2. A fase orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa utilizando uma solução de MeOH a 2,5% em EtOAc como eluente (21 mg, 90% de rendimento). LCMS: MH+ = 458; RMN (CDC13) δ 8,64 (s, 2H) , 8,20 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,73-7, 60 (m, 3H) , 7,46 (m, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 6,82 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 4,65 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H). EXEMPLO 298

Br

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo preparativo 127, substituindo apenas pelo composto preparado no Exemplo preparativo 189, foi preparado o composto acima. MS: MH+ = 334; pf = 170-173°C.

Exemplos 299-300:

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo 298, substituindo apenas pelo composto apresentado na Tabela 27, Coluna 2, foram preparados 205 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ os compostos apresentados na Tabela 27, Coluna 3: 205 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

EXEMPLO 301:

A uma solução do composto preparado no Exemplo Preparativo 186 (0,1 g, 0,21 mmol) em THF (4,0 mL) a -78°C adicionou-se nBuLi (0,57 mL, 2,16M em hexanos, 5,0 eq.) a -78°C. A mistura de reacção foi agitada durante 2 horas a -78°C, neutralizada com H20, aquecida até à temperatura ambiente, e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa utilizando uma solução a 2,5% (10% de NH4OH em CH3OH) em CH2C12 como eluente (0,013 g, 20% de rendimento) . MS: MH+ = 326; pf = 71-72°C. 206 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 302

Essencialmente pelo mesmo procedimento estabelecido no Exemplo 301, substituindo apenas o composto pelo do Exemplo Preparativo 187, foi preparado o composto acima (0,049 g, 68% de rendimento). MS: MH+ = 344; pf = 69-71°C. EXEMPLO 303:

A uma solução do aducto 3-H do Exemplo Preparativo 187.1 (0,70 g, 2,32 mmol) em DMF (4,2 mL) a 0°C foi adicionado P0C13 (0,67 mL, 7,2 mmol), gota a gota. A mistura foi agitada durante 14h à ta, arrefecida para 0°C, e foi neutralizada pela adição de gelo. Adicionou-se cuidadosamente NaOH IN para ajustar o pH a 8 e a mistura foi extraida com CH2CI2 (3 x 25 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) , filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi recristalizado a partir de EtOAc para dar 0,43 g (56%) de um sólido amarelo, pf 181-183°C; M+H = 330. 207 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 304: 207 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Η PASSO Β ΗΝ PASSO Α

ΗΝ

PASSO Α: A uma solução do aldeído (100 mg, 0,30 mmol) do Exemplo 303 em THF (1 mL) a 0°C adicionou-se brometo de ciclo-hexilmagnésio (0,46 mL, 2,0M em Et20) , gota a gota ao longo de 5 min. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 2h e à ta durante 12h. A mistura foi arrefecida para 0°C e foi tratada com NH4C1 aq. sat. (3 mL) e CH2CI2 (5 mL) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 x 5 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1x5 mL), secas (Na2S04), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar 110 mg (89%) de um semi-sólido amarelo claro. M+H = 414. Este material foi utilizado bruto para o Passo B sem mais purificação. PASSO B: A uma solução do álcool (53 mg, 0,13 mmol) em CH2CI2 (0,5 mL) a 0°C adicionou-se EtsSiH (24 pL, 0,15 mmol) seguido por TFA (24 pL, 0,30 mmol). A mistura foi agitada durante 2 h a 0°C e à ta durante 2 h, após o que foram adicionadas porções adicionais de EtsSiH (24 pL, 0,15 mmol) e de TFA (24 pL, 0,30 mmol) e a mistura foi agitada durante 3 h à ta (até se revelar completa por TLC) . A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi partilhado entre CH2CI2 (5 mL) e NaHCCp aq. sat. (2,5 mL) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1x5 mL) , secas (Na2S04), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por TLC prep. (8 x 1000 mM) eluindo com CH2Cl2/MeOH (22:1) para dar 208 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 29 mg (56%) de um semi-sólido amarelo. M+H = 398. EXEMPLOS 305-312:

Essencialmente pelo mesmo procedimento estabelecido no Exemplo 304, utilizando o aldeído do Exemplo 303 e substituindo pelos reagentes de Grignard ou de organolítio apresentados na Coluna 2 da Tabela 28, foram preparados os compostos na Coluna 3 da Tabela 28: TABELA 28

Ex. Coluna 2 Coluna 3 CMPD (Organometálico) (Estrutura Final) 1. pf (°C) 2 . M+H 305 HN. λ 1. óleo amarelo 2. M+H = 392 306 —— MgBr HN. Ml VM 1. óleo vermelho 2. M+H = 353 307 <ru HN^ fil 1. óleo vermelho 2. M+H = 398 209 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 CMPD (Organometálico) (Estrutura Final) 1. pf (°C) 2 . M+H 308 Ο Ο) b. HN. Λ 1. óleo amarelo 2. M+H = 406 309 Oy^ç° HhL [ll VN 1. semi-sólido amarelo 2. M+H = 384 310 =—MgBr ^Ν'Ν HN. Λ 1. semi-sólido 2. M+H =340 311 ^>—MgCI HN^ [il 1. pf = 141-143 2. M+H = 358 312 --MgCI cy^v Yn-n HN. Λ 1. pf = 148-150 2. M+H = 372 210 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 313:

A uma solução do aldeído (81 mg, 0,25 mmol) do Exemplo 303 em benzeno (2,5 mL) adicionou-se carboetoximetilenotrifenilfosforano (0,12 g, 0,33 mmol) numa porção. A mistura foi aquecida em refluxo durante 24h, arrefecida para a ta, e concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi diluída CH2C12 (5 mL) , adicionou-se salmoura (2 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2C12 (2x4 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) , filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (8 x 1000 μΜ) eluindo com CH2Cl2/MeOH (20:1) para dar 98 mg (100%) de sólido branco, pf 151-153°C; M+H = 400. EXEMPLO 314:

A uma mistura de brometo de benziltrifenilfosfónio (0,59 g, 1,37 mmol) em THF (3 mL) adicionou-se NaH (55 mg, 1,37 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 min. O aldeído (0,15 g, 0,46 mmol) do Exemplo 303 foi adicionado numa única porção e a mistura foi aquecida em refluxo durante 36h. A mistura foi arrefecida para a ta e foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi diluída CH2C12 (5 mL) , adicionou-se 211 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ salmoura (2 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x4 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) , filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por TLC preparativa (8 x 1000 μΜ) eluindo com CH2Cl2/MeOH (20:1) para dar 58 mg (32%) de sólido amarelo, pf 138-141°C; M+H = 404. EXEMPLO 315:

A uma solução de aldeído (0,20 g, 0,60 mmol) do Exemplo 303 em THF (3 mL) foi adicionado Ti(i-OPr)4 (0,36 mL, 1,21 mmol), gota a gota seguido pela adição de (S)-(-)-2-metil-2-propanossulfinamida (74 mg, 0,61 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 18h em refluxo, arrefecida até à ta, e neutralizada com salmoura (2 mL) . A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite que foi lavada com EtOAc (2 x 2 mL) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x4 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) , filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (8 x 1000 μΜ) eluindo com CH2Cl2/MeOH (20:1) para dar 0,21 g (80%) de sólido amarelo, pf 108-110°C; M+H = 433. EXEMPLO 316:

212 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Preparado da mesma maneira que o Exemplo 315 com a excepção de substituição por (R)-(-)-2-metil-2- propanossulf inamida para dar 0,25 g (94%) como um sólido amarelo, pf 107-109 C; M+H = 433. EXEMPLO 317:

PASSO A: A uma solução de sulfinimina (50 mg, 0,12 mmol) do Exemplo 316 em CH2CI2 (2,5 mL) a -40°C foi adicionado MeMgBr (96 mL, 0,29 mmol), gota a gota. A mistura foi agitada durante 5h a -40°C e foi agitada à ta durante 12h. Uma porção adicional de MeMgBr (96 mL, 0,29 mmol) e a mistura foi agitada durante 12 h. Adicionou-se NH4CI aq. sat. (2 mL) e a mistura foi extraida com EtOAc (3x4 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar 30 mg (58%) de residuo bruto. Este material foi utilizado no passo seguinte sem purificação. PASSO B:

Ao material bruto do Passo A (30 mg, 0,067 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado HC1 conc. (2 mL). A mistura foi agitada à ta durante 12h e a mistura foi concentrada até à secura. O material bruto foi partilhado entre CH2CI2 (3 mL) e NaHC03 aq. sat. (2 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraida com CH2CI2 (2x3 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi seca (Na2S04) , filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 6 mg (24%) do composto do titulo como um sólido amarelo claro. pf 213 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 100-102°C; Μ + Η = 345. EXEMPLO 318: ο— Ο

A uma solução do aldeído (75 mg, 0,23 mmol) do Exemplo 300 em THF/CH2CI2 (5 mL/lmL) à ta foi adicionado MeONH2 HC1 (38 mg, 0,46 mmol) seguido pela adição gota a gota de piridina (46 yL, 0,57 mmol). A mistura foi agitada durante 72h à ta, após o que a mistura foi concentrada até à secura. O material bruto foi partilhado entre CH2CI2 (3 mL) e NaHCCb aq. sat. (2 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x3 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi seca (Na2SC>4) , filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por TLC preparativa (3 x 1000 μΜ) eluindo com CH2Cl2/MeOH (22:1) para dar 90 mg (100%) de sólido amarelo claro, pf 173-175°C ; Μ + H = 359. EXEMPLO 319:

À solução do aldeído (60 mg, 0,18 mmol) do Exemplo 303 em EtOH (2,5 mL) foi adicionado oxindole (48 mg, 0,37 mmol) seguido por piperidina (3 gotas). A mistura foi aquecida em 214 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ refluxo durante 14h e a mistura foi arrefecida para a ta. 0 precipitado resultante foi filtrado e lavado com EtOH frio (2 x 2 mL) . 0 produto foi seco sob alto vácuo para dar 81 mg (100%) do composto do titulo como um sólido laranja/castanho. pf 182-185°C; M+H = 445. EXEMPLO 320:

A uma solução do análogo 3-H (106 mg, 0,35 mmol) do

Exemplo Preparativo 187.10 em AcOH (2 mL) adicionou-se formaldeido aquoso a 37% (1,5 ml; 1,40 mmol) seguido por piperidina (100 pL; 0,37 mmol). A mistura resultante foi agitada à ta durante 24h e o AcOH foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com água (2 mL) e neutralizada com NaOH 2M até pH = 8. A camada aquosa foi extraída com CH2C12 (3x7 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (1x4 mL) , seca (Na2S04) , filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 96 mg (69%) de um sólido esbranquiçado, pf 8 8- 9 0 ° C; M+H 399. EXEMPLOS 321-322:

Essencialmente pelo mesmo procedimento estabelecido no Exemplo 320, substituindo apenas pelas aminas apresentadas na Coluna 2 da Tabela 2 9 e empregando o aducto 3-H do Exemplo Preparativo 187.10, foram preparados os compostos na Coluna 3 da Tabela 29: 215 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ TABELA 29

Ex. Coluna 2 Coluna 3 CMPD (Amina) (Estrutura Final) 1. pf (°C) 2 . M+H 321 / \ HN O N_/ P 'γΝ'Ν HN. Ml 1. pf = 178-180 2. M+H = 401 322 0 1 1. pf = 102-104 2. M+H = 414 EXEMPLO 323:

A uma solução do análogo 3-H (113 mg, 0,38 mmol) do Exemplo Preparativo 187.10 em CH2CI2 (5 mL) à ta adicionou-se AICI3 (215 mg, 1,61 mmol) seguido por AcCl (100 mL, 1,40 mmol) . A mistura foi aquecida em refluxo durante 12h e foi arrefecida para a ta. A mistura foi tratada sequencialmente com HC1 3M (3 mL) seguido por NaHC03 aq. sat. (até pH = 8) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com CH2CI2 (2x5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) , filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por TLC preparativa (8 x 1000 mM) eluindo com CH2Cl2/MeOH (20:1) para dar 68 mg (52%) de sólido branco, pf 220-221°C; M+H = 344. 216 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 324:

Utilizando ο método descrito no Exemplo 323, com a excepção de empregar cloreto de benzoilo, foi preparado o composto do titulo com um rendimento de 61% como um sólido branco, pf 172-175°C; M+H = 406. EXEMPLO 325:

A uma solução da cetona (100 mg, 0,2 9 mmol) do Exemplo 323 em CH2CI2 (2,5 mL) a 0°C adicionou-se MeMgBr (0,35 mL, 3,0M em Et20) , gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante 18h à ta e foi cuidadosamente neutralizada por adição de NH4CI aq. sat. (2 mL) e adicionou-se CH2CI2 (2 mL) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com CH2C12 (2x4 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) , filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (8 x 1000 μΜ) eluindo com CH2Cl2/MeOH (10:1) para dar 68 mg (52%) de um sólido amarelo, pf 160-162°C; M+H = 360. 217 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 326: 217 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

OH A uma solução da cetona (84 mg, 0,24 mmol) do Exemplo 323 em MeOH/THF (1:1; 2 mL total) a 0°C adicionou-se NaBH4 (12 mg, 0,30 mmol) numa porção. A mistura resultante foi agitada durante 18h à ta, após o que foi adicionada uma porção adicional de NaBH4 (12 mg, 0,30 mmol). A mistura foi agitada durante 12h, após o que a mistura foi neutralizada com gelo seguido pela adição de NaOH 1M para ajustar o pH = 9. A mistura foi diluída com CH2CI2 (5 mL) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x4 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) , filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (8 x 1000 μΜ) eluindo com CH2Cl2/MeOH (10:1) para dar 25 mg (30%) de um sólido amarelo, pf 148-150°C; M+H = 346. EXEMPLO 327:

Utilizando o mesmo procedimento que o delineado no Exemplo 326, a cetona (84 mg, 0,21 mmol) foi convertida em 53 mg (62%) como um sólido amarelo claro, pf 78-80°C; M+H = 408. 218 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 328:

A uma solução do aducto 3-H (1,3 g, 4,31 mmol) do Exemplo Preparativo 187.10 em CH2C12 (50 mL) adicionou-se sal de Eschenmoser (0,79 g, 4,31 mmol) seguido pela adição gota a gota de TFA (0,56 mL, 7,33 mmol). A mistura foi agitada à ta durante 48 h e foi diluída com CH2C12 (250 mL) . A camada orgânica foi lavada com NaHC03 aq. sat. (2 x 125 mL) para dar 1,41 h (92%) de um sólido amarelo, pf 231-233°C; M+H = 359. EXEMPLO 329:

A uma solução de aducto de amina terciária (100 mg, 0,28 mmol) do Exemplo 328 em DMF aq. a 50% (5 mL) num tubo de pressão, foi adicionado KCN (0,15 g, 2,32 mmol). O tubo foi rolhado e aquecido a 100°C durante 96 h. A mistura foi arrefecida para a ta e foi diluída com EtOAc (25 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (1x5 mL) e água (1 x 5 mL) . A camada orgânica foi seca (Na2S04) , filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (4 x 1000 μΜ) eluindo com EtOAc para dar 21 mg (30%) de sólido castanho, pf 152-155°C; M+H = 341. 219 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 330:

A uma solução do álcool (45 mg, 0,14 mmol) do Exemplo 17.10 em CH2C12 (0,7 mL) a 0°C adicionou-se EtsSiH (26 pL, 0,16 mmol) seguido por TFA (25 pL, 0,33 mmol). A mistura foi agitada durante 2 h a 0°C e à ta durante 2 h, após o que foram adicionadas porções adicionais de EtsSiH (26 pL, 0,16 mmol) e de TFA (25 pL, 0,33 mmol) e a mistura foi agitada durante 4 h à ta (até se revelar completa por TLC). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo bruto foi partilhado entre CH2C12 (3 mL) e NaHCC>3 aq. sat. (1,5 mL) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com CH2C12 (2x4 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1x5 mL) , secas (Na2S04) , filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por TLC prep. (4 x 1000 mM) eluindo com CH2Cl2/MeOH (20:1) para dar 21 mg (48%) de um sólido amarelo, pf 146-148°C; M+H = 316. EXEMPLO 331:

A uma solução do aducto 3-H (90 mg, 0,30 mmol) do

Exemplo Preparativo 187.10 em H2S04 conc. (2 mL) a 0°C adicionou-se HNO3 fumante (30 pL, 0,72 mmol), gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante lha 0°C, após o que 220 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ foi adicionado gelo à mistura (-1 g) . 0 precipitado resultante foi recolhido e foi lavado com água (2x2 mL) e CH2CI2 (2x2 mL) . 0 produto bruto foi seco sob alto vácuo para dar 67 mg (60%) do sal monossulfato como um sólido amarelo/laranja. pf 250 °C; M+H (base livre) = 392. EXEMPLO 332:

Passo A:

A uma solução do aldeido (0,10 g, 0,39 mmol) do Exemplo Preparativo 168 em THF (2,5 mL) a 0°C foi adicionado CF3TMS (64 mL, 0,43 mmol) seguido por CsF (10 mg) . A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 0°C e 2h à ta. Adicionou-se HC1 1M (5 mL) e a mistura foi diluida com CH2CI2 (10 mL) . As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraida com CH2CI2 (2 x 10 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (1 x 10 mL), seca (Na2S04) , filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 127 mg (99%) de um semi-sólido amarelo. M+H =328. O produto bruto foi utilizado sem mais purificação.

Passo B:

Utilizando o procedimento geral estabelecido no Exemplo 1, o aducto 7-C1 (127 mg, 0,39 mmol) do Exemplo 332, Passo A foi reagido com 3-(aminometil) piridina (73 pL, 0,43 mmol) 221 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ para dar 80 mg (51%) do composto do título como um sólido amarelo claro, pf 68-72°C; M+H = 400. EXEMPLO 333:

A uma solução da anilina (200 mg, 0,69 mmol) do Exemplo Preparativo 174 em THF (6 mL) à ta foi adicionado o aldeído (114 mg, 0,83 mmol) do Exemplo Preparativo 256 seguido pela adição gota a gota de Ti(i-OPr)4 (0,82 mL, 2,77 mmol). A mistura foi agitada em refluxo durante 4 h e foi arrefecida para a ta. Adicionou-se NaCNBH3 (347 mg, 5,53 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 h à ta. A mistura foi arrefecida para 0°C, tratada com NaOH 1M (4 mL) e salmoura (1 mL) e agitada durante 30 min. A mistura foi extraida com CH2C12 (3 x 10 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (1x7 mL) , seca (Na2S04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa (8 placas x 1000 uM) eluindo com CH2Cl2/MeOH (25:1) para dar 89 mg (31%) do composto do título como um sólido amarelo, pf 210-213°C; M+H = 411. EXEMPLOS 334-337:

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo 333, apenas utilizando as anilinas apresentadas na Coluna 2 da Tabela 30 e os aldeídos apresentados na Coluna 3 da Tabela 30, foram preparados os compostos na Coluna 4 da Tabela 30: 222 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ TABELA 30 Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 CMPD (Anilina) (Aldeído) (Estrutura Final) 1. pf (°C) 2 . M+H 334 η Br νη2 ΟγΗ rii ΝγΝ NMe2 η Br HN- rll ΝγΝ ΝΜθ2 1. pf = 85-87 2. M+H = 425 335 Π Br νη2 ΟγΗ ríi ΝγΝ "·χ> f^l) Br HN^ rii ΝγΝ HNt> 1 . pf = 160-162 2. M+H = 451 336 η βγ 'γΝ-Ν νη2 ΟγΗ (ΙΊ VN CVm *Υν~ν HN. Λ vn 1. pf = 117-119 2. M+H = 382 337 Br Wm F ΙγΝ ^ nh2 ΟγΗ VN f^tí Br YyM HN^ Ml VN 1. pf = 171-175 2. M+H = 400 223 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 338

PASSO A: A reacção da anilina (0,20 g, 0,69 mmol) com o aldeido (0,13 g, 0,83 mmol) sob as condições de reacção descritas no Exemplo 333 deu 70 mg (23%) de derivado tiometilo como um sólido amarelo. M+H = 428. PASSO B: A uma solução do derivado tiometilo (60 mg, 0,14 mmol) do Exemplo 338, Passo A em dioxano (2 mL), adicionou-se B0C2O (61 mg, 0,28 mmol) seguido por DMAP (21 mg, 0,17 mmol) . A mistura foi agitada durante 14h à ta e foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa (6 placas x 1000 μΜ) eluindo com hexanos/EtOAc (4:1) para dar 61 mg (83%) do composto do titulo como um sólido amarelo. M+H = 528. 224 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ PASSO C: A uma solução do tiometilo do Exemplo 338, Passo B (41 mg, 0,078 mmol) em CH2C12 (2 mL) adicionou-se MCPBA (33 mg, 0,19 mmol) numa porção. A mistura resultante foi agitada durante 3h à ta e a mistura foi diluída com CH2C12 (5 mL) e NaHC03 aq. sat. (2,5 mL) . As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (2x5 mL) , e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi seca (Na2SC>4) , filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 40 mg (92%) do aducto sulfona como um sólido amarelo claro. M+H = 560. PASSO D: A um balão carregado com a sulfona do Exemplo 338, Passo C (75 mg, 0,13 mmol) e com uma barra de agitação, adicionou-se morfolina (2 ml; 22 mmol) . A mistura foi aquecida em refluxo durante 12h, arrefecida para a ta, e concentrada à secura sob alto vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa (6 placas x 1000 μΜ) eluindo com CH2Cl2/MeOH (40:1) para dar 41 mg (68%) do composto do título como um sólido amarelo, pf 209-210°C; M+H = 466. EXEMPLO 339:

0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 338 com a excepção de se utilizar benzilamina, para dar 12 mg (70%) de um sólido branco, pf 194-196; M+H = 487. 225 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 340:

PASSO A: A uma solução do aducto 5-cloro (0,15 g, 0,34 mmol) em dioxano/DIPEA (2,5 mL/1,0 mL) à ta adicionou-se ciclopentilamina (0,041 pL, 0,41 mmol), gota a gota. A solução resultante foi agitada em refluxo durante 16h, arrefecida para a ta, e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa (8 x 1000 μΜ) eluindo com CH2Cl2/MeOH (25:1) para dar 148 mg (89%) de um óleo amarelo. M+H = 489.

PASSO B: Remoção do grupo protector t-butoxicarbonilo com TFA A uma solução do composto preparado no Exemplo 340, Passo A (135 mg, 0,28 mmol) em CH2CI2 (2 mL) à ta adicionou-se TFA (0,54 mL, 7,0 mmol), gota a gota. A solução resultante foi agitada durante 18 h à ta e foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi redissolvido em CH2CI2 (5 mL) e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com NaHCCb aq. sat. (2x2 mL) e salmoura (1x2 mL) . A camada orgânica foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa (8 x 1000 μΜ) eluindo com CH2Cl2/MeOH (20:1) para dar 105 mg (97%) de sólido branco, pf 120-122°C; M+H = 389. 226 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 341:

Passo A:

Essencialmente pelo mesmo procedimento estabelecido no Exemplo 340, substituindo apenas pela amina apropriada, foi preparado o composto acima. MS: MH+= 431.

Passo B: Remoção do grupo protector t-butoxicarbonilo com KOH

A uma mistura do composto preparado no Exemplo 341, Passo A (0,14 g, 0,26 mmol) em EtOH : H2O (3 mL, 2 : 1) adicionou-se KOH (0,29 g, 20 eq.) numa porção. A solução resultante foi agitada em refluxo durante 14 horas, arrefecida para a temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi tomado em CH2CI2 (5 mL) e diluido com NaHC03 saturado (2 mL) . As camadas foram separadas e a camada aquosa extraida com CH2CI2 (2x4 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (8 x 1000 μΜ) eluindo com solução de MeOH a 5% em CH2CI2 (0,066 g, 59% de rendimento). MS: MH+ = 432; pf = 219-221°C. 227 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLOS 342-397:

Essencialmente pelo mesmo procedimento estabelecido no Exemplo 340, substituindo apenas pelos cloretos na Coluna 2 da Tabela 31 e removendo o grupo protector t-butoxicarbonilo pelo método apresentado na Coluna 3 da Tabela 31, foram preparados os compostos apresentados na Coluna 4 da Tabela 31.

Tabela 31

Ex. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 CPFD 342 HO^o-0 HC1 /"Ί Br VN^N_/ Sw V'" HN. [Íl MS: MH+ =403 p.f. 151 - 157 °C 343 X 0 HC1 r^N HN. [íl MS: MH+ =466 p.f. 212 - 217 °C 344 XOH HC1 1 Η Br sJyn~* · HNL [ΪΙ MS: MH+ =405 p.f. 53 - 58 °C 345 ^γΝΗ2 ΌΗ HC1 / H Br ^V'N'^N'ys==C ^οηΥν^ν HN. Λ MS: MH+ =405 p.f. 63 - 69 °C 228 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 CPFD 346 ΗΟ-^ΝΗ2 HC1 χζ <> ο X MS: ΜΗ+ =363 p.f. 170 -171°C 347 ΗΟ^Ί ηο^νη HC1 ΒΓ *Yn-n ΗΝ. [ÍI MS: ΜΗ+ = 407 p.f. 148 - 151°C 348 ο ο X X HC1 Br Η(Α ΗΝ Α MS: MH+ = 435 p.f. 56 - 59 °C 349 9 ηο^νη HC1 Ο X MS: MH+ = 445 p.f. 66 - 68°C 350 α. HCT ΚΟΗ Çvvs Η<Τ ^yN'N ΗΝ. Α MS: MH+ = 417 p.f. 149 - 151°C 229 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 CPFD 351 α HO^J ΚΟΗ Ο Βγ •γΝ'-ίΓ OH ΗΝ. Λ MS: ΜΗ+ = 431 p.f. 111 -114 °C 352 h3co^O Η ΚΟΗ / 1 Br h3co^ ΗΝ. Λ MS: ΜΗ+ = 417 p.f. 53 - 58 °C 353 OvQ Η ΚΟΗ / \ Βγ ΗΝ. [Ί\ MS: MH+ = 456 p.f. 186 - 189°C 354 η2ν^.·0 Π Η 0 ΚΟΗ Λΐ Βγ νΝγΝ'^( HzN^o γΝ~Ν ΗΝ. Λ k^N MS: MH+ = 416 p.f. 210 - 213°C 355 θΓ TFA Η Βγ ΗΝ. Λ k^N 1. pf = 68-70 2. M+H =494 230 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 CPFD 356 αΝΗ2 ^"ΟΗ ΚΟΗ Η Βτ ΗΝ. [Ιΐ 1. pf = 181-183 2. M+H =404 357 σΝΗ2 ΌΒη TFA Η Βγ rrVM ^"οβ1?Υν'Ν ΗΝ [ÍI 1 . pf = 69-71 2. M+H =494 358 αΝΗ2 ΚΟΗ Η Br π"ΝτΜ ^ohV^n ΗΝ. Γιΐ U^N 1. pf = 182-184 2. M+H =404 359 ο<γ ΟΗ ΚΟΗ Η°\ η Br /— vJ ΗΝ. [Ϊ1 1. pf = 202-204 2. M+H = 418 360 TFA H Br crcà HN. Λ l^N 1. pf = 160-162 2. M+H =402 231 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 CPFD 361 (ΤΗ TFA 1 Br σ*# ΗΝ. Α 1 . pf = 151-153 2. Μ+Η = 416 362 ^\^νη2 'ΌΗ ΚΟΗ Η Βγ /VNvNv( ΗΝ^ Ml 1. pf = 140-143 2. Μ+Η = 418 363 ΚΟΗ Η Βγ Α",ΝνΝν( ^ohV^n ΗΝ. Λ 1. pf = 139-142 2. Μ+Η = 418 364 (Η-) ΚΟΗ Η Βγ ,^,Ν Νν-/ ΗΝ. Λ VN 1. pf = 115-117 2. Μ+Η = 418 366 Η2Ν^Ο ^Α^.λΝΗ2 (+/-) TFA H‘V° η rVVVv kj γΝ-/ ΗΝ. ΜΙ Wn 1. pf = 102-104 2. Μ+Η = 445 232 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 CPFD 367 EtO^O ^^.λΝΗ2 (+/-) TFA EtO^O T H Br cr<& HN. [íl W-N 1. pf = 118-120 2. M+H = 474 368 EtO^O Α^νη2 (+/-) TFA UJ 1. pf = 106-108 2. M+H = 474 369 ο. Ò TFA n /Br rS W HN. Λ 1. pf = 160-161 2. M+H =464 370 γτοη N/ν' ΝΗ2 (+/-) TFA CCwr *γΝ-/ HN. [Ú 1. pf = 93-95 2. M+H = 432 371 ΟΓ (+/-> ΟΗ ΚΟΗ H .Br a;^ OH HN. [Ϊ1 1. pf = 108-110 2. M+H = 432 233 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 CPFD 372 ΚΟΗ H Pr γγΥ'Λ H0..kj y··-./ HN^ [Í1 1. pf = 180-182 2. M+H = 418 373 BocHN'^^ TFA Η ΒΓ γυνυνΆ HN. [il 1. pf = 169-170 2. M+H = 417 374 ΟΤ Βη TFA H .Br Çf XXr Βη 1 HN. [íl 1 . pf = 77-79 2. M+H = 479 375 ο'ΝΗ2 Βη TFA H ,Br V L-n./ Bn HN. [Ϊ1 1. pf = 76-79 2. M+H = 479 376 ΟΓ \Γ Boc TFA H Br XXn H HN- A 1 . pf = 105-107 2. M+H = 389 377 cr fr Boc TFA H pr rrVM H I HN^ [il 1. pf = 105-107 2. M+H = 389 234 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 CPFD 378 .,,ΝΗΒΟΟ Ν'"* Η TFA H*N"On Y"yl *YN'N HN. [il 1. pf = 130-133 2. M+H = 389 379 ~^NHAc Ν'"* Η TFA “““Cl Nyf HN. Ml 1. pf = 132-135 2. M+H = 431 380 Q Η TFA /"Ί ,Br Yn-n^ HN fll 1. pf = 135-137 2. M+H = 372 381 ÇL ^Ãdh KOH O ,Br —A ' oh y N HN. • Λ 1. pf = 78-82 2. M+H = 432 382 Ονη OMe TFA O Pr 0=\ Xs^N^f ΟΜβ γ N HN. Λ 1. pf = 101-103 2. M+H = 432 235 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 CPFD 383 "Vp VNH ΟΜβ TFA Vl Br 0=\ OMe J N HN [Ϊ1 1. pf = 92-95 2. M+H = 472 384 \^ΝΗ \ ΟΗ TFA Br • Νγ^ \ oh γ N HN [il 1 . pf = 107-111 2. M+H = 444 384. 10 Οη S ΗΟ TFA O /Br yN-v^NvJ \ kj-N-N HO^ HN- [il A^n 1. pf= 2. M+H = 417 384. 11 ΗΟ-^ΝΗ’ TFA H .Br A^n'n HN- [ΪΙ A^n 1. pf = 210-212 2. M+H = 391 385 ηΑ Α^νη TFA o ηΛ Br Ayy( *YN'í? HN- [il A^n 1 . pf = 122-124 2. M+H =403 236 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 CPFD 386 cr k^NH TFA cr * kNyNsJ YN'N HN. Λ 1. pf = 186-188 2. M+H = 491 387 0¾. TFA ΛΛΟ Br ζ^Ν'Ν^ HN. O 1. pf = 173-175 2. M+H =483 388 Ν^ΓΤ"ΝΗί Η TFA OCLUyyT \"'N HN Λ 1 . pf = 167-169 2. M+H = 450 389 TFA H Br ΟΥΛ y-N HN. Ml rN 1. pf = 90-92 2. M+H = 374 390 v^kNH2 TFA \/ H Br s *YN'N HN. Λ 1 . pf = 113-115 2. M+H =404 237 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 CPFD 391 "^γΝΗ2 TFA v / H ft )vnyM HN. [ll 1 . pf = 114-116 2. M+H =404 392 ΗΝΜθ2 TFA Br Me2N_N>7 Yn'N HN Λ LCMS: MH+ = 347; 393 H2NMe TFA Br MeHN-^N YN'N HN A LCMS: MH+ = 333; 394 TFA H Br V ^n'N HN fil LCMS: MH+ = 359; 395 \^γΝΗ2 HCT TFA H Br hct γΝ-Ν HN Λ LCMS: MH+ = 405; 396 νη2 HCT TFA H Br HOJ V'” HN^ Λ LCMS: MH+ = 405; 238 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Os resultados adicionais para Exemplos seleccionados são apresentados abaixo:

Exemplo 392: : lH RMN (DMSO-de) δ 8, 65 (s, 1H) , 8,46 i (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8 ,21 (t, J = 6, 6 Hz , 1H), 7,90 (s, 1H) , 7,80 (d, J = 7, í 3 Hz, 1H) , 7,35 (dd, J = = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 5,46 (s, 1H) , 4, 61 (d, J = 6, 9 Hz, 2H) , 3 ,01 (s , 6H) • Exemplo 393: 1 H RMN (CDC13) δ 8, 65 (s, 1H) , 8, 60 (d , J = 4,8 Hz, 1H) , 7,76 (s, 1H), 7,70 (m, 1H) , 7,32 (dd , J = 8,1, 4,8 Hz, 1H) , 6,43 (t, J = 6, 0 Hz, 1H) , 5,08 (s, 1H) , 4,80 (m, 1H) , 4, 56 (d, J = 6, 0 Hz, 2H) , 2 , 96 (d , J = = 5,1 . Hz, 3H) . Exemplo 394 : 1 H RMN (CDCI3) δ 8, 68 (s, 1H) , 8, 60 (d , J = 4,8 Hz, 1H) , 7,76 (s, 1H), 7,72 (m, 1H) , 7,32 (dd , J = 7,8, 5,4 Hz, 1H) , 6, 55 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 5,53 (s, 1H) , 5,35 (s, 1H) , 4, 62 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 2,49 (m, 1H) , 0,75 (m, 2H) , 0,51 (m , 2H) . Exemplo 395: 1 H RMN (CDCI3) δ 8, 65 (s, 1H) , 8, 60 (d , J = 4,0 Hz, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,69 (m, 1H) , 7,33 (dd , J = 8,1, 5,1 Hz, 1H) , 6,45 (t, J = 6, 0 Hz, 1H) , 5,07 (s, 1H) , 4, 69 (m, 1H) , 4, 54 (d, J = 6,0 Hz, : 2H) , 3, 98 (m, : LH) , 3,79 (dd, J = 10,8 , 2 ,4 Hz, 1H) , 3,59 (dd, J = 11,1, 7,2 Hz, 1H) , 1,59- 1,36 (m, 4H) , 0,94 (t, J = 6, 9 Hz , 3H) . Exemplo 396: 1 H RMN (CDCI3) δ 8, 60 (s, 1H) , 8, 56 (d , J = 4,2 Hz, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,66 (m, 1H) , 7,31 (dd , J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 6,51 (t, J = 6, 0 Hz, 1H) , 5, 05 (s ;, 1H), 4, 86 (d , J, = 6, 6 Hz, 1H), - 4, 50 (d, J = ^ 6, 0 Hz, 2H), 3, 94 (m, 1H) , 3,78 (dd, J = 11,1, 2,4 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 11, 1 7 2 r 1 r ^ Hz, 1H) , 1,57 -i, 34 (m, 4H) , 0,91 (t, J = 7,2 Hz , 3H) φ 239 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Exemplo 397 : Y RMN (CDCls) δ 8, r 65 (s, 1H) , 8, 59 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7, 69 (m, 1H) , i, , 31 (m, 1H) , 6, 43 (t, J = 6, 0 Hz , 1H) , 5, 06 (s, 1H) , 4, , 88 (m, 1H) , 4, 55 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,70 (m, 2H) , 3, 38 (m, 2H) , 1, 79- 1, 61 (m, 4H) . EXEMPLOS 398-416:

Essencialmente com as mesmas condições estabelecidas no Exemplo 341, Passos A e B, substituindo apenas pelo composto preparado no Exemplo Preparativo 193.10, foram preparados os compostos na Coluna 4 da Tabela 32.

Tabela 32

Ex. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 CPFD 398 Cr / o X η ρ VNYN^( \)H HN MS: MH+ = 419 p.f. 102 - 105°C 399 T / H Br OH γ'Ν HN. Óv MS: MH+ =421 p.f. 79 - 81°C 400 Y HO^o-^NH2 / H Br \>H YN'N HN. Ov MS: MH+ =421 p.f. 78 - 79°C 240 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 CPFD 401 Cu hct O Br VNrM ho2 'γΝ-/ HN. 6V MS: MH+ = 433 p.f. 228-231°C 402 α. OH O /Br OH HN- Òv MS: MH+ = 447 p.f. 97-102 °C 403 ηο^Χνη2 \__ H Br \«γ·» HN- Ov MS: MH+ =421 p.f. °C 404 ηο^Χνηζ \___ H Br SwV"'^ HN. Ò«t0. MS: MH+ =421 p.f. °C 405 r=\ N^NH Pr "^NV,N>7 Y'N HN- Òv MS: MH+ = 386 p.f. °C 241 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 CPFD 407 σΝΗ2 KOH H .Br Λ cnpo HN 6. 1. pf = 98-100 2. M+H = 390 408 σΝΗ2 TFA H Br ___.N..N. 7 HN. Ò*t0- 1. pf = 170-173 2. M+H =404 409 CT KOH H Br HN. 1. pf = 219-221 2. M+H = 420 410 ΗΟχ ^Ã^,vNH2 (+/-) KOH HO. τ H Br rVrVv HN. 0*0· 1. pf = 110-112 2. M+H = 448 411 <Ç-NH J^OH TFA O Br VNyNys( f^OH ^N'N HN. Vn:0- 1. pf = 81-83 2. M+H = 448 242 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Ex. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 CPFD 412 Oh 0—\ OMe TFA O ,Br • NYNsA OMe J ™ HN. Òv 1. pf = 136-138 2. M+H = 448 413 NaOMe KOH o \ 1. pf = 107-110 2. M+H = 351 414 V 0 1 LCMS: MH+ = 375;

Os resultados adicionais para Exemplos seleccionados são apresentados abaixo:

Exemplo 414: XH RMN (DMSO-d6) δ 8,26 (s, 1H) , 8,23 (m, 1H) , 8,13 (m, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 7,40 -7,27 (m, 3H) , 5,34 (s, 1H) , 4,49 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,56 (m, 1H) , 0, 67 (m, 2H) , 0,35 (m, 2H).

Exemplo 403: RMN (DMSO-d6+CDCl3) δ 8,08 (s, 1H) , 7,90 (d, J = 6,3 Hz, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 7,34 (t, J = 6,3 Hz, 1H) , 7,16-7,09 (m, 2H) , 5,65 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 4,97 (s, 1H) , 4,90 (s, 1H) , 4,29 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,70 (m, 1H) , 3,46 (m, 1H) , 3,34 (m, 1H) , 1,35-1,17 (m, 4H) , 0,71 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .

Exemplo 404: XH RMN (DMSO-d6) δ 8,21 (s, 1H) , 8,12 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 8,06 (m, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 5,28 243 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ (s, 1Η) , 4,70 (t, J = 5,1 Hz, 1Η) , 4,41 (d, J = 6,6 Hz, 2Η) , 4,00 (s, 1Η) , 3,39 (m, 1Η) , 1,53 (m, 1Η) , 1,36-1,25 (m, 3Η) , 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3Η). EXEMPLOS 417-421:

Pelo procedimento estabelecido em Chem. Pharm. Buli. 1999, 47, 928-938, utilizando os nucleófilos oxigénio ou enxofre apresentados na Coluna 2 como descrito na Tabela 33 e empregando o método de clivagem listado na Coluna 3 da Tabela 33, foram preparados os compostos da Tabela 33: TABELA 33

Ex. Coluna 2 (Nucleófilo) Coluna 3 (Método de Clivagem) Coluna 4 (Estrutura Final) CPFD 1. pf. 2 . M+H 417 NaSMe TFA Br HN Λ 1. pf = 172-175 2. M+H = 351 418 NaSt-Bu TFA Br -YrM LyN-N HN. [il 1. pf = 165-168 2. M+H = 392 419 NaSPh TFA Br /γγα Kj HN. [il 1. pf = 154-156 2. M+H =412 244 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Ex. Coluna 2 (Nucleófilo) Coluna 3 (Método de Clivagem) Coluna 4 (Estrutura Final) CPFD 1. pf. 2. M+H 420 NaOMe TFA Br /°γ"y HN. [il 1. pf = 161-163 2. M+H = 335 421 NaOPh TFA Br KJ HN^ [il 1. pf = 64-66 2. M+H = 397 EXEMPLO 422: concentrada sob purificado por (4 x 1000 μΜ) (75%) de sólido A uma solução do composto amino (18 mg, 0,043 mmol) do Exemplo 373 em CH2CI2 (1 mL) à ta adicionou-se DIPEA (10 pL, 0,056 mmol) seguido por MeS02Cl (4 mL, 0,052 mmol). A mistura foi agitada à ta durante 12 h e foi diluida com CH2CI2 (2 mL) e NaHC03 aq. sat. (2 mL) . As camadas foram separadas e a camada orgânica foi extraida com salmoura (1x2 mL) . A camada orgânica foi seca (Na2S04) , filtrada e pressão reduzida. O material bruto foi cromatografia em camada fina preparativa eluindo com CH2Cl2/MeOH (20:1) para dar 16 mg branco, pf 152-154 °C; M+H = 495. EXEMPLOS 423-424:

Utilizando o procedimento delineado no Exemplo 422, os compostos amino (Coluna 2) foram convertidos nas

245 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ metilsulfonamidas correspondentes (Coluna 3) na Tabela 34. TABELA 34

Ex. Coluna 2 Coluna 3 CPFD (Amina) (Estrutura Final) 1. pf. 2. M+H 423 H Br rrYM V vn~n H HN. [il xz O 1. pf = 166-168 2. M+H =467 424 H Br <J ΙγΑ-/ HN. píi H pr rr"MrM θ5:δ*ο HN fil 1. pf = 165-168 2. M+H =467 EXEMPLO 425: PASSO A:

Uma mistura do composto preparado no Exemplo Preparativo 194 (132 mg, 0,25 mmol) , tributilvinilestanho (95 mg, 0,30 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (29 mg, 0,025 mmol) em dioxano anidro (5 mL) foi submetida a refluxo sob N2 durante 24 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash utilizando CH2Cl2:EtOAc 2:1 como eluente para dar um sólido ceroso amarelo (53 mg, 50%). LCMS: MH+=428. 246 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ PASSO Β: 246 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Uma mistura do composto preparado no Exemplo 425, Passo A (50 mg, 0,12 mmol) e KOH (100 mg, 1,80 mmol) em etanol (3 mL) e H20 (0,6 mL) foi agitada a 70°C sob N2 durante 24 h. Adicionaram-se NaHC03 (1,0 g) , Na2S04 (2,0 g) e CH2C12 (20 mL), a mistura foi sacudida e depois filtrada. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash utilizando CH2C12:MeOH:NH4OH conc. 20:1:0,1 como eluente para dar um sólido ceroso amarelo (17 mg, 45%) . LCMS: MH+=328.

Mp=48-51°C. EXEMPLO 426: PASSO A:

ch3

Essencialmente pelo mesmo procedimento estabelecido no Exemplo 425, Passo A apenas utilizando tributilmetiletinilestanho, foi preparado o composto apresentado acima. PASSO B: 247 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Uma mistura do composto preparado no Exemplo 426, Passo A (150 mg, 0,34 mmol) e Pt02 (30 mg, 0,13 mmol) em ácido acético glacial (5 mL) foi agitada sob 1 atmosfera de H2 durante 20 h. A mistura foi filtrada, adicionou-se Pt02 fresco (30 mg, 0.13 mmol) e a mistura foi agitada sob 1 atmosfera de H2 durante 2,5 h. A mistura foi vertida sobre Na2C03 (20 g) e H20 (200 mL) e foi extraída com CH2C12 (4x20 mL). Os extractos combinados foram secos sobre Na2S04 e filtrados. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash utilizando CH2Cl2:EtOAc 1:1 como eluente para dar um sólido ceroso amarelo (68 mg, 45%) . PASSO C:

Essencialmente pelo mesmo procedimento delineado no Exemplo 425, Passo B substituindo apenas pelo composto preparado no Exemplo 426, Passo B, foi preparado o composto apresentado acima, MS: MH+=344. Mp=110-112°C. 248 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 427: PASSO A:

Uma mistura do composto preparado no Exemplo Preparativo 194 (527 mg, 1,00 mmol), trietil(trifluorometil)silano (666 mg, 3,60 mmol) , fluoreto de potássio (210 mg, 3,60 mmol) , e Cul (850 mg, 4,46 mmol) em DMF anidro (4 mL) foi agitada num vaso de pressão fechado a 80°C durante 72 h. Adicionou-se CH2CI2 (80 mL) e a mistura foi filtrada através de Celite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash utilizando CH2Cl2:EtOAc 2:1 como eluente para dar um sólido ceroso laranja pálido (70 mg, 15%). LCMS: M+=4 7 0 . PASSO B:

Adicionou-se TFA (0,70 mL) a 0°C sob N2 a uma solução agitada do composto preparado no Exemplo 427, Passo A (70 mg, 0,15 mmol), em CH2CI2 anidro (3 mL) . A mistura foi agitada a 0°C durante 10 min, depois a 25°C durante 2 h. Foi vertida em Na2C03 aquoso a 10% (50 mL) , extraída com CH2CI2 (3x15 mL) , seca sobre Na2S04 e filtrada. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash utilizando EtOAc como eluente para dar um sólido esbranquiçado (40 mg, 249 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 73%). LCMS: Μ+=370. Pf=156-158°C. EXEMPLO 428: PASSO A:

Uma mistura do composto preparado no Exemplo Preparativo 193 (100 mg, 0,28 mmol), tetraciclopropilestanho (91 mg, 0,32 mmol) , Pd2dba3 (8,0 mg, 0,009 mmol) e Pd(Pt-Bu3)2 (9,0 mg, 0,017 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi submetida a refluxo sob N2 durante 27 h. O solvente foi evaporado e o residuo foi purificado por cromatografia flash utilizando CH2Cl2:EtOAc 1:1 como eluente para originar um sólido ceroso incolor (38 mg, 38%). LCMS: MH+=366. PASSO B:

Uma mistura do composto preparado no Exemplo 428, Passo A (36 mg, 0,10 mmol) e KOH (300 mg, 5,40 mmol) em etanol (3 mL), 1,2-dimetoxietano (3,0 mL e H20 (0,8 mL) foi submetida a refluxo sob N2 durante 4 h. Foi vertida em NaHC03 aquoso saturado (100 mL) , extraída com CH2C12 (5x10 mL) , seca sobre Na2S04, e filtrada. O solvente foi evaporado e o residuo foi purificado por cromatografia flash utilizando EtOAc:MeOH 30:1 como eluente para dar ceroso incolor (18 mg, 69%). LCMS: MH+=2 6 6. 250 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ STEP C: 250 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

N-bromosuccinimida (12 mg, 0,068 mmol) em CH3CN anidro (2 mL) foi adicionada sob N2 a uma solução agitada do composto preparado no Exemplo 428, Passo B (18 mg, 0,068 mmol), em CH3CN anidro (2 mL) . A mistura foi agitada a 25°C durante 2 h. 0 solvente foi evaporado e o residuo foi purificado por cromatografia flash utilizando EtOAc como eluente para dar 5 mg (17%) do composto dibromo (sólido branco, LCMS: MH+=370, pf= 150-152°C) e 8 mg (34%) do composto monobromo (sólido incolor, LCMS: M+=344, pf= 196-198 °C) . EXEMPLO 429: PASSO A:

1,3-propanossultama (72 mg, 0,60 mmol) em DMF anidro (3 mL) foi adicionada sob N2 a NaH a 60% em óleo mineral (36 mg, 0,90 mmol). A mistura foi agitada durante 20 min, em seguida foi adicionado o composto preparado no Exemplo Preparativo 196 (200 mg, 0,46 mmol). A mistura foi agitada a 100°C durante 30 min, o solvente foi evaporado e o residuo foi purificado por cromatografia flash utilizando EtOAc como eluente para dar um sólido incolor (150 mg, 63%). LCMS: M+=523. 251 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ PASSO Β: 251 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Adicionou-se TFA (1,5 mL) a 0°C sob N2 a uma solução agitada do composto preparado no Exemplo Preparativo 196 (140 mg, 0,27 mmol) , em CH2CI2 anidro (5 mL) . A mistura foi agitada a 0°C durante 10 min, depois a 25°C durante 2 h. Foi vertida sobre Na2C03 (10 g) , extraída com CH2CI2 (3x50 mL) e filtrada. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash utilizando EtOAc:MeOH 40:1 como eluente para dar um sólido branco (32 mg, 28%). LCMS: M+=423. Pf=218-220°C. EXEMPLO 430:

3-Bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]-pirimidina (1 equivalente) (preparada como descrito no

Exemplo Preparativo 129), ou 3-Bromo-7-cloro-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina (1 equivalente) (preparada como descrito no Exemplo Preparativo 127), RiNH2 (1,2 equivalentes) e diisopropiletilamina (2 equivalentes) foram dissolvidas em 1,4-dioxano anidro e a mistura foi aquecida a 75°C durante o tempo apresentado na Tabela 97. A solução foi evaporada até à secura e o resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de sílica gel como descrito na Tabela 97, para dar o composto do título. 252 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Utilizando os reagentes apropriados e essencialmente o mesmo procedimento como descrito acima, foram preparados os produtos dos Exemplos 431 a 438. As variações nas condições de reacção são apresentadas na Tabela 35. TABELA 35

Ex. Estrutura PM FABMS MH+ Condições de reacção Rend. Resultados Cromatográficos 431 bçr? HN- 0 463, 8 463, 0 75°C / 26h 52% 15x2,5cm (hidróxido de amónio Cone. a 10% em metanol) a 0,5-2% -diclorometano 432 bçr° 0 429,3 429,2 75°C / 26h 25°C / 39h 53% 15x5cm Diclorometano; (hidróxido de amónio Cone. a 10% em metanol)a 1,5% -diclorometano 433 V? 477, 8 477,1 75°C / 26h 48% 15x5cm Diclorometano; (hidróxido de amónio Cone. a 10% em metanol) a 3,5-15% -diclorometano 434 ’£Çr9 0 477,8 477,0 75°C / 26h 50% 15x5cm Diclorometano; (hidróxido de amónio Cone. a 10% em metanol) a 3,5-15% -diclorometano 435 %/? MN. Ích. 434,8 434,1 75°C / 24h 25°C / 65h 53% 15x2,5cm (hidróxido de amónio Cone. a 10% em metanol)a 3% -diclorometano 436 3» CM, 434,8 434,2 75°C / 27h 31% 15x2,5cm (hidróxido de amónio Cone. a 10% em metanol)a 3% -diclorometano 253 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Ex. Estrutura PM FABMS MH+ Condições de reacção Rend. Resultados Cromatográficos 437 HN- 438, 7 438, 1 75°C / 21h 25°C / 4 6h 97% 15x2,5cm (hidróxido de amónio Cone. a 10% em metanol) a 0,25% -diclorometano 438 N 438,7 438, 1 75°C / 28h -20°C / 72h 95% 60x2,5cm Acetato de etilo a 20% em hexano

Os resultados físicos adicionais para os compostos são apresentados abaixo: EXEMPLO 431: Reagentes: 3-Bromo-7-cloro-5-(2- clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (110 mg, 0,318 mmoles) (preparado como descrito no Exemplo Preparativo 129); 3- (aminometil)piperidina-l-carboxamida (60 mg, 0,382 mmoles) (preparado como descrito no Exemplo Preparativo 241 acima); diisopropiletilamina (0,111 mL, 0,636 mmoles); 1,4-dioxano anidro (2,5mL). Propriedades físicas: HRFABMS: m/z 463, 0628 (MH+) . Calcul. para Ci9H2iN6OBrCl: m/z 463, 0649: δΗ (CDC13) l, 38 (1H, m, CH2), 1,52 (1H, m, CH2) , 1,73 (1H, m, CH) , 1,93 (1H, m, CH2), 2,02 (1H, m, CH2) , 2,98 (1H, m, CH2) , 3,06 (1H, m, CH2), 3,37 (2H, m, CH2) , 3,58 (1H, m, CH2) , 3,82 (1H, m, CH2), 4,87 (2H, m largo, CONH2) , 6,28 (1H, s, H6) , 7,02 (1H, m, NH) , 7,36 (2H, m, Ar-H), 7,45 (1H, m, Ar-H), 7,68 (1H, m,

Ar-H) e 8,00 ppm (1H, s, H2) ; õc (CDC13) CH2: 23,7, 28,1, 44,6, 45,5, 47,2; CH: 35,2, 87,4, 127,2, 130,1, 130,3, 131,6, 143,9: C: 83,1, 132,1, 138,6, 145,5, 146,5, 158,0, 158,4. EXEMPLO 432: Reagentes: 3-Bromo-7-cloro-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina (500 mg, 1,62 mmoles) (preparado como descrito no Exemplo Preparativo 127); 3-(aminometil)piperidina-l- carboxamida (306 mg, 1,944 mmoles) (preparado como descrito no Exemplo Preparativo 241 acima); diisopropiletilamina (0,566 mL, 3,24 mmoles); 1,4-dioxano anidro (13 mL) . Propriedades físicas: HRFABMS: m/z 429, 1031 (MH+) , Calcul. para Ci9H22N6OBr: m/z 429, 1038; δΗ (CDC13) 1,44 (1H, m, CH2) , 254 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ l, 59 (1Η, m, CH2), 1,79 (1Η, m, CH) , 2,01 (1H, m, CH2) , 2,08 (1H, m, CH2), 3,03 (1H, m, CH2) , 3,13 (1H, m, CH2) , 3,39 (1H, m, CH2), 3,47 (1H, m, CH2) , 3,63 (1H, m, CH2) , 3,90 (1H, m, CH2), 4,88 (2H, m largo, CONH2) , 6,40 (1H, s, H6) , 6,90 (1H, m, NH) , 7,53 (2H, m, Ar-H) , 8,02 (1H, s, H2) e 8,12 (1H, m,

Ar-H) ; õc (CDC13) CH2: 23,7, 28,2, 44,7, 45,5, 47,3; CH: 35,2, 82,9, 127,5, 127,5, 128,7, 128,7, 130,0, 143,9; C: 83,0, 138.5, 145,8, 147,1, 158,3, 158,5. EXEMPLO 433: Reagentes: 3-Bromo-7-cloro-5-(2- clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (347 mg, 1,01 moles) (preparado como descrito no Exemplo Preparativo 129.); 3-(aminoetil)piperidina-l-carboxamida (208 mg, 1,21 mmoles) (preparado como descrito no Exemplo Preparativo 242 acima); diisopropiletilamina (0,393 mL, 2,02 mmoles); 1,4-dioxano anidro (9 mL). Propriedades físicas: δΗ (CDC13) 1,24 (1H, m, CH2), 1,55 (1H, m, CH) , 1,72 (4H, m, CH2) , 1,93 (1H, m, CH2) , 2,69 (1H, m, CH2) , 2,94 (1H, m, CH2) , 3,55 (2H, m, CH2) , 3,73 (1H, m, CH2) , 3,98 (1H, m, CH2) , 4,83 ( 2H, m largo, CONH2) , 6,55 (1H, s, H6) , 6,78 (1H, m, NH) , 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,50 (1H, m, Ar-H), 7,75, (1H, m, Ar-H) e 8,04 ppm (1H, s, H2) ; õc (CDCI3) CH2: 24, 6, 30,7, 32, 6, 39, 9, 45, 3, 49, 3; CH: 33,3, 87.5, 127,4, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8; C: 83,2, 132,1, 138.8, 145,7, 146,2, 158,1, 158,1. EXEMPLO 434: Reagentes: 3-Bromo-7-cloro-5-(2- clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (275 mg, 0,803 mmoles) (preparado como descrito no Exemplo Preparativo 129); 4- (aminoetil)piperidina-l-carboxamida (165 mg, 0,963 mmoles) (preparado como descrito no Exemplo Preparativo 243 acima); diisopropiletilamina (0,311 mL, 0,963 mmoles); 1,4-dioxano anidro (7,2 mL). Propriedades físicas: δΗ (d6-DMSO) 1,00 (2H, m, CH2), 1,50 (1H, m, CH) , 1,59 (2H, m, CH2) , 1,67 (2H, m, CH2), 2,60 (2H, m, CH2) , 3,48 (2H, m, CH2) , 3,70 (2H, m, CH2) , 5,84 (2H, s largo, CONH2) , 6,43 (1H, s, H6) , 7,50 (2H, m, Ar-H) , 7,62 (2H, m, Ar-H), 8,30 (1H, s, H2) e 8,36 ppm (1H, m, NH) ; õc (d6-DMSO) CH2: 31,5, 31,5, 34,8, 43, 5, 43, 5, 43,5; CH: 32.8, 86,8, 127,1, 129,7, 130,3, 131,0, 143,3; CH: 81,3, 131,0, 138,7, 145,1, 146,4, 157,3, 157,8. EXEMPLO 435: Reagentes: 3-Bromo-7-cloro-5-fenilpirazolo[1,5- ajpirimidina (174 mg, 0,507 mmoles) (preparado como descrito 255 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ no Exemplo Preparativo 129) e 3-(aminometil)-1- metilpiperidina (65 mg, 0,507 mmoles) (preparado como descrito no Exemplo Preparativo 244 acima); diisopropiletilamina (0,178 mL, 1,014 mmoles); 1,4-dioxano anidro (2,5 mL) . Propriedades físicas: HRFABMS: m/z 434,0742 (MH+) . Calcul. para Ci9H22N5BrCl: m/z 434,0747; δΗ (CDC13) 1,18 (1H, m, CH2), 1,68 (1H, m, CH2) , 1,80 (1H, m, CH2) , 1,87 (1H, m, CH2), 1,96 (1H, m, CH) , 2,14 (2H, m, CH2) , 2,32 (3H, s, NCH3), 2,75 (1H, m, CH2) , 2,29 (1H, m, CH2) , 3,42 (2H, m, -NHCH2CH) , 6,36 (1H, s, H6) , 6,64 (1H, m largo, NH) , 7,41 (2H, m, Ar-H) , 7,51 (1H, m, Ar-H) , 7,74 (1H, m, Ar-H) e 8,06 ppm (1H, s, H2) ; õc (CDC13) CH3: 46,6; CH2: 24,4, 27, 9, 46, 1, 56, 1, 59, 6; CH: 36, 0, 87,4, 127,1, 130,1, 130,2, 131, 6, 143,8; C: 83,2, 132,1, 138,9, 145,6, 146,4, 158,2. EXEMPLO 436: Reagentes: 3-Bromo-7-cloro-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina (111,4 mg, 0,325 mmoles) (preparado como descrito no Exemplo Preparativo 129); 4-(aminometil)-1- metilpiperidina (50 mg, 0,39 mmoles) (preparado como descrito no Exemplo Preparativo 245 acima); diisopropiletilamina (0,1135 mL, 0,65 mmoles); 1,4-dioxano anidro (1,5 mL). Resultados físicos: HRFABMS: m/z 434,0735 (MH+) . Calcul. para Ci9H22N5BrCl: m/z 434,0747; δΗ (CDC13) 1,42 (2H, m, CH2) , 1,72 (1H, m, CH) , 1,82 (2H, m, CH2) , 1,93 (2H, m, CH2) , 2,20 (3H, s, NCH3), 2,89 (2H, m, CH2) , 3,34 (2H, m, -NHCH2CH) , 6,31 (1H, s, H6) , 6,46 (1H, m, NH) , 7,36 (2H, m, Ar-H), 7,46 (1H, m,

Ar-H), 7,70 (1H, m, Ar-H) e 8,00 ppm (1H, s, H2) ; 5C (CDC13) CH3: 46,4; CH2: 30,2, 30,2, 48,0, 55, 3, 55, 3; CH: 35, 4, 87,5, 127,2, 130,2, 130,2, 131,6, 143,8; C: 83,3, 132,2, 138,9, 145,7, 146,4, 158,1. EXEMPLO 437: Reagentes: 3-Bromo-7-cloro-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina (191 mg, 0,557 mmoles) (preparado como descrito no Exemplo Preparativo 129); 3-(aminometil)benzonitrilo (88,3 mg, 0,668 mmoles) (preparado como descrito no Exemplo

Preparativo 246 acima); diisopropiletilamina (0,192 mL, 1,114 mmoles); 1,4-dioxano anidro (4,5 mL) . Resultados físicos: HRFABMS: m/z 438, 0125 (MH+) . Calcul. para Ci9Hi2N5BrCl: m/z 438, 0121; δΗ (CDC13) 4,76 (2H , d, -CH2NH-), 6,32 (1H, s, h6) , 7,00 (1H, m, -CH2NH-), 7,4 0 (2H, m, Ar-H) , 7,46 e \—1 Ar- H) , 7,55 (1H, m, Ar-H), 7,67 (2H, m, Ar-H) , 7,71 e \—1 Ar- H) , 7,75 (1H, m Ar-H) e 8,10 ppm (1H, s, H2); õc (CDC13) CH2: 255 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 45,5; CH: 88,2, 127,2, 130,0, 130,2, 130,4, 130, 6, 131,4, 131,6, 131,9, 144,1; C: 83, 8, 113, 4, 118,3, 132,0, 137, 8, 138.3, 145, 6, 145, 9, 158, 0. EXEMPLO 438: Reagentes: 3-Bromo-7-cloro-5-fenilpirazolo[1,5- ajpirimidina (233,5 mg, 0,681 mmoles) (preparado como descrito no Exemplo Preparativo 129); 4- (aminometil)benzonitrilo (108 mg, 0,817 mmoles) (preparado como descrito no Exemplo Preparativo 247 acima); diisopropiletilamina (0,235 mL, 1,362 mmoles); 1,4-dioxano anidro (5,3 mL) . Resultados físicos: HRFABMS: m/z 438,0117 (MH+) Calcul. para C2oHi4N5BrCl: m/z 438,0121; õH (CDC13) 4,80 (2H, d, CH2), 6,30 (1H, s, H6) , 7,01 (1H, m, NH) , 7,40 (2H, m, Ar-H) , 7,47 (1H, m, Ar-H) , 7,70 (2H, m, Ar-H) , 7,72 (2H, m, Ar-H), 7,80 (1H, m, Ar-H) e 8,10 ppm (1H, s, H2) ; õc (CDCls) CH2: 45,8; CH: 88,2, 127,2, 127,7, 127,7, 130,2, 130.4, 131,6, 132,9, 132,9, 144,1; C: 83,8, 112,2, 118,4, 132,0, 138,2, 141,5, 145,5, 146,0, 158,0. EXEMPLO 439:

+ F^NHa

Dissolveu-se 3-Bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazolo-[1,5-a]pirimidina (50 mg, 0,146 mmoles) (preparado como descrito no Exemplo Preparativo 129) em 1,4-dioxano anidro (5 mL) num tubo de reacção de Carrossel GeneVac Technologies. Adicionou-se resina PS-diisopropiletilamina (161 mg, 0,5828 mmoles) a cada tubo. Adicionou-se a cada tubo uma solução 1 M preparada de fresco da amina apropriada R2NH2 em 1,4-dioxano anidro (0,2185 mL, 0,2185 mmoles) e os tubos foram selados e aquecidos a 70°C durante 78h com agitação magnética no bloco de reacção. Cada tubo foi filtrado e a resina foi lavada com 1,4-dioxano anidro e depois com diclorometano. Os filtrados individuais combinados de cada tubo foram evaporados à secura e os resíduos foram cada um redissolvidos em 1,4-dioxano anidro (5 mL) e colocados nos tubos de reacção GeneVac. A cada tubo adicionou-se resina PS-isocianato (594 mg, 0,8742 mmoles) e resina PS-trisamina (129 mg, 0,4371 mmoles) e os 257 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ tubos foram agitados a 25°C durante 20 h no bloco de reacção. As resinas foram removidas por filtração e lavadas com 1,4-dioxano anidro e diclorometano. Os filtrados de cada tubo foram evaporados à secura e os resíduos foram cada um cromatografados sobre uma coluna de silica gel utilizando o tamanho de coluna e o eluente apresentados na Tabela 36, para dar os compostos dos titulos. TABELA 36

Ex. Estrutura PM FABMS MH+ Rend. Resultados Cromatográficos 440 428,7 428, 0 81% 15x2,5cm Diclorometano; Metanol a 0,5% em diclorometano 441 HN^ 70 428,7 428, 0 48% 20x2cm Diclorometano; Metanol a 1,5% em diclorometano 442 Vr1? Vy* α MN^ 428,7 428, 0 24% 15x2,5cm Diclorometano; Metanol a 1,5% em diclorometano 443 bçr9 0- CH. 463, 8 463, 0 44% 15x2,2cm Diclorometano; Metanol a 5% em diclorometano 444 Sr ril YVV Cl HN. a 434,8 434,1 63% 15x2,5cm Metanol a 5% em diclorometano 445 bçr? Λ o 448, 8 448,2 65% 15x2,5cm Metanol a 5% em diclorometano 258 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Ex. Estrutura PM FABMS MH+ Rend. Resultados Cromatográficos 446 HN,^ 448, 8 448, 1 40% 15x2,5cm Diclorometano; Metanol a 0,5% em diclorometano 447 Br Πΐ Cl O 436, 7 436, 1 72% 15x2,5cm Metanol a 0,5% em diclorometano 448 0 450, 8 450, 0 53% 20x2cm Diclorometano; Metanol a 0,5% em diclorometano 449 Br /-rVV HN CH, ΌΗ 381,7 381,0 44% 20x2cm Metanol a 1,5% em diclorometano

Os resultados físicos adicionais para os compostos são apresentados abaixo: EXEMPLO 440: Propriedades físicas: HRFABMS: m/z 428,0272 (MH+) . Calcul. para Ci9Hi6N5BrCl: m/z 428,0278; õH (CDC13) 3,28 (2H, dd, C5H4NCH2CH2NH-) , 3,94 (2H, ddd, C5H4NCH2CH2NH-) , 6,40 (1H, s , H6) , 7,22- -7,29 (3H, m , Ar- H) , 7,38-7, 44 (2H, m, Ar- H) , 7, 51 (1H, m, Ar-H) , 7,68 (1H, ddd, Ar-H), 7,73 (1H, Ar- H) , 8, 18 (1H , s, h2) e 8,68 ppm (1H, NH) ; ( 5C (CDC1 3) CH2: 36, 4 r 41,5; CH: 87,3, 122,1, , 123 , 6, 127,1, 130,1, 13 0,1, 131, 6, 137,0, 143 5,8, 149,5; C: 8: 3,1, 132,1, 138,9, 14 5,7, 146, 3, 158,0, 158, 1. EXEMPLO 441: Propriedades físicas: HRFABMS: m/z 428,0272 (MH+) . Calcul. para Ci9Hi6N5BrCl: m/z 428,0278; δΗ (CDC13) 3,12 (2H, dd, C5H4NCH2CH2NH-) , 3,77 (2H, ddd, C5H4NCH2CH2NH-) , 6,40 (1H, s, H6) , 6,59 (1H, m, Ar-H) , 7,34 (1H, m largo, Ar-H) , 7,39-7,45 (2H, m, Ar-H), 7,52 (1H, m, Ar-H), 7,62 (1H, m, Ar- 259 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Η), 7,75 (1Η, m, Ar-H) , 8,05 (1Η, s, Η2) e 8,63 ppm (1Η, m, NH) ; õc (CDC13) CH2: 32,7, 43, 1; CH: 87,5, 127,2, 130,2, 130.3, 131, 6, 136, 4, 142, 9, 148,3, 149, 8; C: 83, 5,132,0, 138, 6, 145, 6, 145, 9, 158, 1. EXEMPLO 442: Propriedades físicas: HRFABMS: m/z 428,0275 (MH+) . Calcul. para Ci9Hi6N5BrCl: m/z 428,0278; õH (CDC13) 3,13 (2H, dd, C5H4NCH2CH2NH-) , 3,80 (2H, ddd, C5H4NCH2CH2NH-) , 6,42 (1H, s, H6), 6,53 (1H, m, Ar-H), 7,23 (2H, m, Ar-H), 7,40- 7,46 (2H, m, Ar-H), 7,62 (1H, m, Ar-H), 7,76 (1H, m, Ar-H), 8,07 (1H, s, H2) e 8,63 ppm (1H, m, NH) ; õc (CDC13) CH2: 34,7, 42,5; CH: 87,4, 124,5, 124,5, 127,2, 130,2, 130,3, 131,6, 144,0, 150,2, 150,2; C: 83,5, 132,0, 138,6, 145,6, 145,9, 146, 6, 158,1. EXEMPLO 443: Propriedades físicas: HRFABMS: m/z 463,1003 (MH+) . Calcul. para C2oH25N6BrCl: m/z 463, 1013; õH (CDC13) 1,98 (2H, m, =NCH2CH2CH2NH-) , 2,43 (3H, s, NCH3) , 2,67 (2H, m, =NCH2CH2CH2NH-) , 2,70 (8H, piperazina CH2) , 3,58 (2H, m, =NCH2CH2CH2NH-) , 6,32 (1H, s, H6) , 7,37-7,43 (2H, m, Ar-H), 7.50 (1H, m, Ar-H), 7,73 (1H, m, Ar-H), 8,06 (1H, s, H2) e 8,60 ppm (1H, m, NH) ; 5C (CDC13) CH3: 46,1; CH2: 24,1, 42,8, 53.3, 54, 6, 54, 6, 57,5, 57,5; CH: 87,1, 127,0, 130,0, 130,1, 131.5, 143,4; C: 82,7, 132,1, 139,2, 145,7, 146,7, 158,0. EXEMPLO 444: Propriedades físicas: HRFABMS: m/z 434,0742 (MH+) . Calcul. para CifeNsBrCl: m/z 434,0747; δΗ (CDC13) 1,72 (1H, m, CH/CH2), 1,78-1, 90 (2H, m, CH/CH2) , 2,02 (3H, m, CH/CH2), 2,50 (1H, m, CH/CH2), 2,45 (3H, s, NCH3) , 2,51 (1H, m, CH/CH2), 3,23 (1H, m, CH/CH2) , 3,54 (1H, m, CH/CH2) , 3,60 (1H, m, CH/CH2), 6,32 (1H, s, H6) , 7,38-7,44 (2H, m, Ar-H), 7.51 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H), 7,96 (1H, m largo, NH) e 8,05 ppm (1H, s, H2) ; õc (CDC13) CH3: 40,7; CH2: 22,7, 29.3, 30,1, 39,4, 57,0; CH: 64,2, 87,1, 127,1, 130,0, 130,1, 131.6, 143,8; C: 82,8, 132,1, 139,1, 145,7, 146,4, 158,0. EXEMPLO 445: Propriedades físicas: HRFABMS: m/z 448,0910 (MH+) . Calcul. para Csc^NsBrCl: m/z 448, 0904; ÕH (CDC13) 1,90 (4H, m, CH2), 2,00 (4H, m, CH2) , 2,84 (2H, m, CH2) , 2,95 (4H, m, CH2), 3,51 (2H, m, CH2) , 6,32 (1H, s, H6) , 7,05 (1H, m largo, NH), 7,37-7,43 (2H, m, Ar-H), 7,50 (1H, m, Ar-H), 7,73 (1H, m, Ar-H) e 8,04 ppm (1H, s, H2) ; õc (CDC13) CH2: 23,4, 260 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 23, 4, 24,8, 26, 4, 41,8, 53, 9, 53, 9, 55,2; CH: 87,3, 127,1, 130,1, 130,2, 131, 6, 143, 7; C: 83, 0, 132,0, 138, 9, 145, 7, 146, 3, 158,1. EXEMPLO 446: Propriedades físicas: HRFABMS: m/z 448,0548 (MH+) . Calcul. para Ci9H20N5OBrCl: m/z 448,0540; δΗ (CDC13) 1, 94 (2H , m, CH2), 2,09 (2H, m, CH2), 2,49 (2H, m, CH2), 3,45 (2H, m, CH2), 3,51 (4H, m, CH2) , 6,32 (1H, s, H6) , 7,37-7,44 (3H, m, Ar-H/NH) , 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H) e 8,10 ppm (1H, s, H2) ; òc (CDCI3) CH2: 18,0, 26, 3, 30,8, 39,2, 39, 9, 47,5; CH: 87,0, 127,1, 130,1, 130,1, 131, 6, 144,1; C: 82, 9, 132,1, 138, 9, 145, 6, 146,2, 157, 9, 176,2. EXEMPLO 447: Propriedades físicas: HRFABMS: m/z 436,0532 (MH+) . Calcul. para Ci8H2oN5OBrCl: m/z 436, 0540; δΗ (CDCI3) 2,60 (4H, m largo, -N (CH2CH2) 20) , 2,83 (2H, m, =NCH2CH2NH-) , 3,57 (2H, m, =NCH2CH2NH-) , 3,83 (4H, m, -N (CH2CH2) 20) , 6,37 (1H, s, H6) , 6,99 (1H, m largo, NH) , 7,38-7,45 (2H, m, Ar-H) , 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H) e 8,09 ppm (1H, s, H2) ; δα (COCI3) CH2: 38,2, 53, 3, 53, 3, 56,2, 66, 9, 66, 9; CH: 87,6, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,9; C; 83,1, 132,1, 138, 9, 145, 7, 146,2, 158, 1. EXEMPLO 448: Propriedades físicas: HRFABMS: m/z 450,0688 (MH+) . Calcul. para Ci9H22N5OBrCl: m/z 450,0696; δΗ (CDCI3) l, 98 (2H, m, =NCH2CH2CH2NH-) , 2,58 (4H, m, -N (CH2CH2) 20) , 2,67 (2H,m, =NCH2CH2CH2NH-) , 3,59 (2H, m, =NCH2CH2CH2NH-) , 3,94 (4H, m, -N (CH2CH2) 20) , 6,31 (1H, s, H6) , 7,37-7,44 (2H, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,78 (1H, m, Ar-H), 8,08 (1H, s, H2) e 8,60 ppm (1H, m largo, NH) ; õc (CDCI3) CH2: 23, 7, 42,7, 52, 9, 52, 9, 58,0, 66, 6, 66, 6; CH: 87,0, 127,1, 130,0, 130,1, 131,5, 143,6; C: 82,8, 132,1, 139,1, 145,7, 146,7, 158,0. EXEMPLO 449: Propriedades físicas: HRFABMS: m/z 381,0114 (MH+) . Calcul. para Ci5Hi5N4OBrCl: m/z 381,0118; δΗ (CDC13) 1,39 (3H, d, CHCH3), 2,76 (1H, m largo, -OH), 3,71 (1H, m, =CHCH2OH) , 3,81 (1H, m, =CHCH2OH) , 3,88 (1H, m, =CHCH2OH) , 6,38 (1H, s, H6) , 7,38 (2H, m, Ar-H), 7,48, (1H, m, Ar-H), 7,68 (1H, m, Ar-H) e 8,02 ppm (1H, s, H2) ; õc (CDC13) CH3: 16,9; CH2: 65,0; CH: 50,0, 88, 0, 127,1, 130,1, 130,3, 131,4, 143,8; C: 83,0, 132,0, 138,5, 145,6, 146,0, 158,2. 261 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 450: 261 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

3-Bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazolo[l,5-a]-pirimidina (50 mg, 0,146 mmoles) (preparado como descrito no Exemplo Preparativo 129) foi dissolvido em 1,4-dioxano anidro (5 mL) num tubo de reacção de um Carossel GeneVac Technologies. Adicionou-se resina PS-diisopropiletilamina (161 mg, 0,5828 mmoles) a cada tubo. Adicionou-se a cada tubo uma solução preparada de fresco da amina apropriada RiNH2 (0,219 mmoles) em 1,4-dioxano anidro (0,3 mL) , com excepção do Exemplo 99-5 no qual a amina foi dissolvida em MeOH a 10% em 1,4-dioxano (0,3 mL), e os tubos foram selados e aquecidos a 7 0 °C durante 74 h com agitação magnética no bloco de reacção. Cada tubo foi filtrado e a resina foi lavada com 1,4-dioxano anidro e depois com diclorometano. Os filtrados individuais combinados de cada tubo foram evaporados até à secura e os resíduos foram cada um redissolvidos em 1,4-dioxano anidro (5 mL) e colocados em tubos de reacção GeneVac. A cada tubo adicionou-se resina PS-isocianato (594 mg, 0,8742 mmoles) e resina PS-trisamina (129 mg, 0,4371 mmoles) e os tubos foram agitados a 25°C durante 20 h no bloco de reacção. As resinas foram removidas por filtração e lavadas com 1,4-dioxano anidro e diclorometano. Os filtrados de cada tubo foram evaporados à secura e os resíduos foram cada um cromatografados sobre uma coluna de sílica gel utilizando o tamanho da coluna e o eluente apresentados na Tabela 37, para dar os compostos dos títulos. 262 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ TABELA 37 Εχ. Estrutura PM FABMS MH+ Rend. Resultados Cromatográficos 451 Br WY VnJ ci HN^CH, ΌΗ 381,7 380, 9 66% 15x2,5 cm; Metanol a 0,5% em diclorometano 452 Br «yvV Cl HN ,CHj ΌΗ 381,7 380, 9 60% 20x2 cm; Metanol a 0,5% em diclorometano 453 Br ^vV VNv^ Cl HhL HO^CH, 381,7 380, 9 69% 15x2,5 cm; Metanol a 0,35% em diclorometano 454 8f. h-vV nα HN- HO^CHj 381,7 380, 9 75% 15x2,5 cm; Metanol a 0,35% em diclorometano 455 Br í^l ^rVV VN-^ <=i HNw ΗΟ^| OH 397,7 397,2 84% 15x2,5 cm; Metanol a 1,5% em diclorometano 456 Br \'*Y α HN^ HO* η OH 397,7 457 Br Π <νγν N'N-y^ 01 HNY^chs ΌΗ 395,7 395, 0 60% 15x2,5 cm; Metanol a 0,35% em diclorometano 263 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Os resultados físicos adicionais para os compostos são apresentados abaixo: EXEMPLO 451: Propriedades físicas: HRFABMS: m/z 381,0115 (MH+) . Calcul. para Ci5Hi5N4OBrCl: m/z 381,0118; [oí] D25°c +1,4° (c=0,25, MeOH) ; δΗ (CDC13) 1,44 (3H, d, -CHCH3) , 3, 77 3, 89 (1H, dd, CHCH2OH) , (1H, dd, CHCH2OH) , 3,94 (1H, m, CHCH2OH) , 6,41 (1H, s, Hg) , 6,58 (1H, d, NH) , 7,41 (2H, m, Ar-H) , 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,74 (1H, m, Ar-H) e 8,04 ppm (1H, s, H2) ; õc (CDC13) CH3: 17,1; CH2: 65,5; CH: 49, 9, 88, 0, 127, 1, 130,1, 130.2, 131,6, 143,8; C: 83,2, 132,1, 138,7, 145,6, 145,8, 158.1. EXEMPLO 452: Propriedades físicas: HRFABMS: m/z 381,0115 (MH+) . Calcul. para Ci5H15N4OBrCl: m/z 381,0118; [oí]d25°c +6,5° (c=0,32, MeOH); δΗ (CDC13) 1,44 (3H, d, -CHCH3) , 3,78 (1H, dd, CHCH2OH) , 3,89 (1H, dd, CHCH2OH) , 3,96 (1H, m, CHCH2OH) , 6,41 (1H, s, H6), 6,58 (1H, d, NH) , 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H) e 8,04 ppm (1H, s, H2) ; õc (CDC13) CH3: 17,1; CH2: 65,5; CH: 49, 9, 88, 0, 127,1, 130,1, 130.3, 131, 6, 143, 8; C: 83,2, 132,1, 138, 6, 145, 6, 145, 8, 158.1. EXEMPLO 453: Propriedades físicas: HRFABMS: m/z 381,0115 (MH+) . Calcul. para C15H15N4OBrCl: m/z 381,0118; [a] D25°c +9,4° (c=0,27, MeOH); δΗ (CDC13) 1,33 (3H, d, CH3) , 2,25 (1H, s largo, OH), 3,37 (1H, dd, CH2) , 3,51 (1H, m, CH2) , 4,16 (1H, m, CHOH) , 6,35 (1H, s, H6) , 6,93 (1H, m, NH) , 7,40 (2H, m, 264 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Ar-H), 7,50 (1Η, m, Ar-H), 7,70 (1Η, m, Ar-H) e 8,04 ppm (1H, s, H2) ; õc (CDC13) CH3: 20,8; CH2: 49,2; CH: 65,7, 87, 8, 127,1, 130,1, 130,2, 131,2, 143,9; C: 83,1, 132,1, 138,5, 145, 6, 146, 6, 158,3. EXEMPLO 454: Propriedades físicas: HRFABMS: m/z 381.0112 (MH+) . Calcul. para Ci5H15N 4OBrCl: m/z 381,0118; [a]D25 °c -3 ,2o (c=0,29, MeOH); ÕH (CDCI3) 1,32 (3H, d, CH3), 2,48 (1H, bs, OH), 3,35 (1H, dd, CH2) , 3,49 (1H, m, CH2), 4,15 (1H, m, CHOH), 6,34 (1H , s, He) , ' 6, 93 (1H, m ., NH) , 7,39 (2H, m, Ar- H), 7,49 (1H, m, Ar- H), 7, 68 (1H, m, Ar-H) e 8,03 ppm (1H, s, H2) : õc (CDCI3) CH3: 2 0,8; CH2: 4 9,2; CH: 65,7, 87,7, 127 ,1, 130.1, 130,3, 131,4, 143, 9; C: 83, 0, 132,0, 138, 6, 145, 6, 146, 6, 158,3. EXEMPLO 455: Propriedades físicas: HRFABMS: m/z 397,0054 (MH+) . Calcul. para Ci5Hi5N402BrCl: m/z 397,0067; [oí]d25C -9,5o (c= 0,28, MeOH) ; õH (CDC13) 3,18 (2H, s largo, OH), 3,47 (1H, dd, CH2), 3,58 (1H, dd, CH2) , 3,63 (1H, dd, CH2OH) , 3,70 (1H, dd, CH2OH) , 3,98 (1H, m, CH) , 6,35 (1H, s, H6) , 7,10 (1H, m, NH), 7,37 (2H, m, Ar-H), 7,46 (1H, m, Ar-H), 7,64 (1H, m, Ar-H) e 8,01 ppm (1H, s, H2) ; õc (CDC13) CH2: 44,7, 64,0; CH: 69,7, 87,7, 127,0, 130,1, 130,3, 131,3, 143,9; C: 82,9, 132.0, 138,4, 145,4, 146,7, 158,3. EXEMPLO 456: Este enantiómero pode ser preparado essencialmente da mesma maneira como descrito acima. EXEMPLO 457: Propriedades físicas: HRFABMS: m/z 395,0260 (MH+) . Calcul. para Ci6Hi7N4OBrCl: m/z 395, 0274; [oí]d25°c -34,3° (c= 0,28, MeOH); δΗ (CDC13) 1,08 (3H, dd, CH3) , 1,78 (1H, m, CH2), 1,86 (1H, m, CH2) , 2,35 (1H, s largo, CH2OH) , 3,71 (1H, m, CHNH), 3,81 (1H, dd, CH2OH) , 3,90 (1H, dd, CH2OH) , 6,42 (1H, s, H6), 6,53 (1H, m, NH) , 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H,

Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H) e 8,04 ppm (1H, s, H2) ; õc (CDCI3) CH3: 10,5; CH2: 24,5, 63, 7; CH: 55, 9, 88,0, 127,1, 130,1, 130.2, 131,6, 1143,8; C: 83,2, 132,1, 138,6, 145,6, 146,3, 158.1. EXEMPLO 458: Propriedades físicas: HRFABMS: m/z 395,0274 (MH+) . Calcul. para Ci6Hi7N4OBrCl: m/z 395, 0274; [oí]d25c +27,5° (c= 0,25, MeOH); δΗ (CDC13) 1,05 (3H, dd, CH3) , 1,76 (1H, m, CH2), 1,85 (1H, m, CH2) , 2,28 (1H, s largo, CH2OH) , 3,67 (1H, m, CHNH), 3,77 (1H, dd, CH2OH) , 3,84 (1H, dd, CH2OH) , 6,49 265 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ (1Η, s, Η6) , 6,66 (1Η, m, ΝΗ) , 7,39 (2Η, m, Ar-H) , 7,49 (1Η,

Ar-H) , 7,71 (1Η, m, Ar-H) e 8,04 ppm (1H, s, H2) ; õc (CDC13) CH3: 10,5; CH2: 24,3, 63,3; CH: 56, 1, 88, 0, 127,1, 130,1, 130,3, 131,5, 143, 8; C: 83, 0, 132,1, 138, 6, 145, 6, 146, 3, 158,2. EXEMPLO 459: Propriedades físicas: HRFABMS: m/z 395,0264 (MH+) . Calcul. para Ci6Hi7N4OBrCl: m/z 395, 0274; õH (CDC13) l, 77 (2H, m, -NHCH2CH2CH2CH2OH) , 1,90 (1H, m largo, NHCH2CH2CH2CH2OH) , 1,93 (2H, m, -NHCH2CH2CH2CH2OH) , 3,54 (2H, m, -NHCH2CH2CH2CH2OH) , 3,77 (2H, m, -NHCH2CH2CH2CH2OH) , 6,37 (1H, s, H6) , 6,72 (1H, m, -NHCH2CH2CH2CH2OH) , 7,41 (2H, m, Ar- H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H) e 8,06 ppm (1H, s, H2) ; õc (CDCI3) CH2: 25,7, 29, 7, 42,2, 62,2; CH: 87,4, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8; C: 83,1, 132,1, 138,8, 145,6, 146, 3, 158,1. EXEMPLO 460: AMIDA DE ÁCIDO 4-{[3-BROMO-5-(2-CLOROFENIL)PIRAZOLO[1,5-a]-PIRIMIDIN-7-ILAMINO]METIL}PIPERIDINA-l-CARBOXÍLICO:

A. ÉSTER terc-BUTÍLICO DE ÁCIDO 4-{ [ 3-BROMO-5-(2- CLOROFENIL)PIRAZOLO[1,5-a]PIRIMIDIN-7-ILAMINO]METIL}PIPERIDINA-l-CARBOXÍLICO:

266 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 3-Bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazolo[l,5-a]-pirimidina (300 mg, 0,875 mmoles) (preparado como descrito no Exemplo Preparativo 129) foi dissolvido em 1,4-dioxano anidro (6,8 mL) . Adicionaram-se éster terc-butilico de ácido 4-(aminometil)piperidina-l-carboxilico (225 mg, 1,05 mmoles) e diisopropiletilamina (0,3055 mL, 1,75 mmoles) e a mistura foi aquecida a 75°C durante 24h. A solução foi evaporada à secura e o residuo foi cromatografado numa coluna de silica gel (15x5 cm) utilizando diclorometano como eluente para dar éster terc-butilico de ácido 4-{[3-bromo-5-(2- clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino]metil}-piperidina-l-carboxilico (461,2 mg, 100%): FABMS: m/z 520,1 (MH+) ; HRFABMS: m/z 520,1111 (MH+) . Calcul. para C23H28N502BrCl: m/z 520,1115; δΗ (CDC13) 1,30 (2H, m, CH2) , 1,51 (9H, s, -COOC (CH3) 3) , 1,85 (2H, d, CH2) , 1,95 (1H, m , CH) , 2,76 (2H, m, CH2) , 3,40 (2H, m, CH2) , 6,37 (1H, s, H6) , 6,55 (1H, m, NH) , 7,42 (2H, m, Ar-H) , 7,52 (1H, m, Ar-H) , 7,76 (1H, m, Ar-H) e 8,07 ppm (1H, s, H2) ; õc (CDCI3) CH3: 28,5, 28,5,28,5; CH2: 29, 1, 29, 1, 43, 5, 43, 5, 47, 9; CH: 36, 3, 87,5, 127,2, 130,2, 130,3, 131,6, 143,9; C: 79,7, 83,3, 132,1, 138, 6, 145,4, 146, 3, 154,7, 158,1 . B. [3-BROMO-5-(2-CLOROFENIL)PIRAZOLO[1,5-a]PIRIMIDIN-7- IL]PIPERIDIN-4-ILMETILAMINA:

Éster tert-butilico de ácido 4-{[3-Bromo-5-(2- clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino]metil}-piperidina-l-carboxílico (441 mg, 0,847 mmoles) (preparado como descrito no Exemplo 460, Passo A acima) foi dissolvido em metanol (4,5 mL) e adicionou-se ácido sulfúrico concentrado a 10% (v/v) em 1,4-dioxano (11,46 mL). A mistura foi agitada a 25°C durante 0,5 h. O produto foi processado como descrito no Exemplo Preparativo 241, passo B e 267 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ cromatografado numa coluna de sílica gel (15x5 cm) utilizando (hidróxido de amónio conc. a 10% em metanol) a 8% - diclorometano como eluente para dar [3-bromo-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidin-4-ilmetilamina (314,4 mg, 88%) : FABMS: m/z 420,0 (MH+) ; HRFABMS: m/z 420, 0585 (MH+) . Calcul. para Ci8H20N5BrCl: m/z 420,0591; δΗ (CDC13) 1,34 (2H, m, CH2) , 1,86 (2H, m, CH2) , 1,91 (1H, m, CH) , 2,10 (1H, m largo, piperidina-NH) , 2,67 (2H, m, CH2), 3,18 (2H, m, CH2) , 3,38 (2H, m, CH2) , 6,37 (1H, s, Hô), 6,53 (1H, m, NH) , 7,42 (2H, m, Ar-H) , 7,52 (1H, m, Ar-H) , 7,76 (1H, m, Ar-H) e 8,06 ppm (1H, s Ar-H); óc (CDCI3) CH2: 31,2, 31,2, 46,2, 46,2, 48,4; CH: 36, 4, 89, 5, 127,1, 130,1, 130,5, 131, 6, 143, 8; C: 83,2, 132,1, 138, 9, 145, 6, 146,4, 158,1. C. AMIDA DE ÁCIDO 4-{[3-BROMO-5-(2-CLOROFENIL)PIRAZOLO-[1,5-a]PIRIMIDIN-7-ILAMINO]METIL}PIPERIDINA-l-CARBOXÍLICO:

[3-Bromo-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidin-4-ilmetilamina (57 mg, 0,136 mmoles) (preparado como descrito no Exemplo 460, Passo B acima) foi dissolvido em diclorometano anidro (1,2 mL) e adicionou-se trimetilsililisocianato (0,091 mL, 0,679 mmoles). A mistura foi agitada a 25°C durante 2,5 h. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca (MgSCh) , filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de sílica gel (30x2,5 cm) utilizando (hidróxido de amónio conc. a 10% em metanol) a 3% - diclorometano como eluente para dar amida de ácido 4-{[3-bromo-5-(2- clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- ilamino]metil}piperidina-l-carboxílico (53,7 mg, 86%): FABMS: 268 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ m/z 463, 1 (MH+) ; HRFABMS: m/z 463,0647 (MH+) . Calcul. para Ci9H2iN6OBrCl: m/z 463, 0649; õH (d6-DMSO) 1,09 (2H, m, CH2), 1, 63 (2H, m, CH2), 1,87 (1H , m, CH) , 2,60 (2H, m, CH2) , 3,53 (2H, m largo, CONH2) , 3,91 (2H, d, CH2), 6, 52 (1H, s, H6) , 7,50 (2H, m, Ar-H) , 7,62 ( 2H, m, Ar-H) , 8,33 (1H, s, H2) e 8,52 ppm (1H, m, NH) ; 5C (de-DMSO) CH2: 30,1, 30,1, 44,2, 44,2, 47,7; CH: 36, 4, 88,2, 128,1, 130,7, 131,4, 132,1, 147,9; C: 82,1, 132,1, 139, 4, 145,7, 147, 9, 158,1, 158,8. EXEMPLO 461: AMIDA DE ÁCIDO 2-{2-[3-BROMO-5-(2-CLOROFENIL)PIRAZOLO-[1,5-a]PIRIMIDIN-7-ILAMINO]ETIL}PIPERIDINA-l-CARBOXÍLICO:

A. ÉSTER terc-BUTÍLICO DE ÁCIDO 2-{2-[3-BROMO-5-(2-CLORO-FENIL)PIRAZOLO[1,5-a]PIRIMIDIN-7-ILAMINO]ETIL}PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO:

3-Bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]-pirimidina (400 mg, 1,166 mmoles) (preparado como descrito no Exemplo Preparativo 129) foi dissolvido em 1,4-dioxano anidro (5,7 mL) . Adicionaram-se éster terc-butílico de ácido 2-aminoetilpiperidina-l-carboxílico (266 mg, 1,166 mmoles) e diisopropiletilamina (0,409 mL, 2,33 mmoles) e a mistura foi aquecida a 75°C durante 48h. Adicionou-se 269 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ diisopropiletilamina adicional (0,204 mL, 1,166 mmoles) e o aquecimento foi continuado durante um total de 58 h. A solução foi evaporada à secura e o resíduo foi cromatografado numa coluna de sílica gel (15x5 cm) utilizando diclorometano seguido por (hidróxido de amónio conc. a 10% em metanol) a 0,3% - diclorometano como eluente para dar éster tert-butílico de ácido 2-{ [3-bromo-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino]etil}piperidina-l-carboxílico (491,1 mg, 79%) : FABMS: m/z 534,1 (MH+) ; HRESIMS: m/z 534,12797 (MH+) . Calcul. para C24H3oN502BrCl: m/z 534,12714; δΗ (CDCI3) 1,50 (1H, m, CH2), 1,51 (9H, s, COOC(CH3)3), 1,57 (2H, m, CH2), 1,68 (2H, m, CH2) , 1,76 (2H, m, CH2) , 2,24 (1H, m largo, CH2), 2,82/3, 40/3, 54/4,08/4,51 (5H, m, CH/CH2) , 6,34 (1H, s, H6) , 7,41 (2H, m, Ar-H) , 7, 51 S \—1 Ar-H), 7, 76 (1H, m, Ar- H) € OO 0 OO ppm (1H, s, h2) ; õc (CDCI3) CH3: 28, 5, 28,5, 28,5; CH2: 19,2, 25, 5, 29,2, 29 ,2, 39,2, 67,1; CH: : -47,4, 87,1, 127, 1, 130,1, 130,1, 131, 6, 143,9; C: 80 ,0, O OO OO 132,1, 138, 9, 145, 7, 146,2, 158, 0. B. [3-BROMO-5-(2-CLOROFENIL)PIRAZOLO[1,5-a]PIRIMIDIN-7-IL]-(2-PIPERIDIN-2-ILETIL)AMINA:

Éster terc-butílico de ácido 2-{ [3-bromo-5-(2- clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino]etil}-piperidina-l-carboxílico (465 mg, 0,869 mmoles) (preparado como descrito no Exemplo 461, Passo A acima) foi dissolvido em metanol (4,5 mL) e adicionou-se ácido sulfúrico conc. a 10% (v/v) em 1,4-dioxano (11,76 mL) . A mistura foi agitada a 25°C durante 1,5 h. 0 produto foi processado como descrito no Exemplo Preparativo 241, passo B e cromatografado numa coluna de sílica gel (15x5 cm) utilizando (hidróxido de amónio conc. a 10% em metanol) a 3,5% - diclorometano como eluente para dar [3-bromo-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- il]piperidin-2-iletil)amina (365,6 mg, 97%): FABMS: m/z 434,1 270 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ (ΜΗ+) ; HRFABMS: m/z 434,0726 (ΜΗ+) . Calcul. para Ci9H22N5BrCl: m/z 434,0747; δΗ (CDC13) 1,24 (1H, m, CH2) , 1,41 (1H, m, CH2) , l, 49 (1H, m, CH2), 1,66 (1H, m, CH2) , 1,73 (1H, m, CH2) , 1,81 (1H, m, CH2), 1,88 (2H, m, CH2) , 2,68 (1H, m, CH2) , 2,78 (1H, m, CH2), 3,20 (1H, m, CH) , 3,55 (1H, m, CH2) , 3,60 (1H, m, CH2), 6,32 (1H, s, H6), 7,41 (2H, m, Ar-H) , 7,51 (1H, m, Ar- H) , 7,74 (1H, m, Ar-H), 7,78 (1H, m, NH) e 8,05 ppm (1H, s, H2); õc (CDC1; í) CH2: 24,7, 26, 8, 33, 1, 35,2, 40, 3, 47,0; CH: 55,7, 87,2, 127,1, 130,0, 130,1, 131,5, 143, 8; C: 82,9, 132,1, 139,0, 145,7, 146, 5, 158,1. C. AMIDA DE ÁCIDO 2-{2-[3-BROMO-5-(2-CLOROFENIL)PIRAZOLO-[1,5-a]PIRIMIDIN-7-ILAMINO]ETIL}PIPERIDINA-l-CARBOXÍLICO:

[3-Bromo-5-(2-clorofenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]piperidin-2-iletil)amina (200 mg, 0,46 mmoles) (preparada como descrito no Exemplo 461, Passo B acima) foi dissolvida em diclorometano anidro (2 mL) e adicionou-se trimetilsililisocianato (0,31 mL, 2,3 mmoles). A mistura foi agitada a 25°C durante 1,25 h. Adicionou-se trimetilsililisocianato adicional (0,155mL, 1,15 mmoles) e a agitação foi continuada durante um total de 3 h. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca (MgSCq) , filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi cromatografado numa coluna de sílica gel (30x2,5 cm) utilizando (hidróxido de amónio conc. a 10% em metanol) a 2% - diclorometano como eluente para dar amida de ácido 2-{2-[3-bromo-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino]etil}-piperidina-l-carboxílico (106,3 mg, 48%): FABMS: m/z 477.0 (MH+) ; HRFABMS: m/z 477,0804 (MH+ ). Calcul . para C20H23N6OBrCl m/z 477,0805; õH (d6-DMSO) 1,29 (1H, m, CH2) , 1,52 (5H, m CH2) , 1,72 (1H, m, CH2), 2,05 (1H, m, CH2), 2,51 (2H, s C0NH2) , 2,79 (1H, dd, CH) , 3,31 (1H, m, ch2) , 3,34 (1H, m 271 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ CH2), 3,76 (1Η, m, CH2) , 4,30 (1H, m largo, CH2) , 6,42 (1H, s,

He) , 7,50 (2H, m, Ar-H) , 7,60 (1H, m, Ar-H) , 7,63 (1H, m, Ar- H) , 8,29 (1H, s, H2) e 8,38 ppm (1H, dd, NH) ; õc (d6-DMSO) CH2: 18, 6, 25, 2, 28,2, 38,4, 38, 6, 54,8; CH: 46, 7, 86, 6, 127.1, 129,7, 130,3, 131,0, 143,4; C: 81,2, 131,0, 138,7, 145.1, 146,4, 158,2. EXEMPLO 462:

A uma solução do composto preparado no Exemplo 204 (1,11 g, 2,12 mmol) em acetonitrilo anidro (20 mL) adicionou-se TMSI (1,70 g, 8,52 mmol), gota a gota à temperatura ambiente. Após 10 minutos o acetonitrilo foi removido in vacuo. A espuma amarela resultante foi tratada com solução de HC1 2 N (7 mL) e depois lavada imediatamente com Et20 (5X) . O pH da fase aquosa foi ajustado a 10 com NaOH a 50% (aq) e o produto foi isolado por saturação da solução com NaCl(s) seguida por extracção com CH2C12 (5X) para dar o produto cristalino (733 mg, 89% de rendimento). MH+ = 387; p. f. = 207,5°C EXEMPLOS 463-472:

Essencialmente pelo mesmo procedimento estabelecido no Exemplo 462, substituindo apenas pelos compostos apresentados na Coluna 2 da Tabela 38, foram preparados os compostos apresentados na Coluna 3 da Tabela 38. 272 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ TABELA 38

273 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

CPFD 411 p.f. = 169,5°C 334 = 176,2°C 465 = 250,4°C 387 = 68,5°C 387 = 59,4 °C 274 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

EXEMPLO 473:

Passo A:

Uma solução do ácido sulfónico (560 mg, 1,17 mmol) em 5 mL de DMF seco foi arrefecida para 0°C e adicionou-se SOCI2 (278 mg, 2,34 mmol) . A mistura de reacção foi levada à TA e agitada durante a noite. No dia seguinte, o conteúdo foi vertido sobre gelo e o pH foi ajustado cuidadosamente a 8. O produto foi extraído para EtOAc e o solvente foi removido após secagem (Na2S04) para proporcionar 240 mg (41 %) do cloreto de sulfonilo bruto que foi utilizado para o passo seguinte sem mais purificação. ΧΗ RMN (CDCI3) δ 8,20-8,10 (m, 1H) , 8,10-7,95 (m, 3H) , 7,65 (d, 2H) , 7,45-7,35 (m, 1H) , 275 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 7,35-7,20 (m, 1Η) , 7,15-7,05 (m, 1Η) , 6,95 (t, 1H) , 4,85 (d, 2H) .

Passo B:

Uma solução do composto preparado no Exemplo 473, Passo A (120 mg, 0,24 mmol) em 10 mL de THF foi tratada com 2 mL de MeNH2 1 M (2,00 mmol) em THF à ta durante a noite. O solvente foi removido e o residuo foi purificado por cromatografia (silica, hexano:EtOAc (4:1-^1:1)) para dar 56 mg (48%) da sulfonamida. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,05 (t, J = 9 Hz, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 7,90 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,62 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,55-7,46 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,38-7,25 (m, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 4,80 (d, 2H) , 3,30 (s, 3H) LCMS: MH+ = 4 92,1 EXEMPLO 474:

Essencialmente pelo mesmo procedimento estabelecido no Exemplo 473, substituindo apenas por dimetilamina, foi preparado o composto acima. 1H RMN (CDC13 δ 8,14 (t, J = 9

Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,34-7,44 (m, 1H), 7,26 (t, J = 9 Hz, 1H) , 7,14-7,04 276 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ (m, 1Η) , 6,93 (t, J= 6 Hz, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 4,75 (d, 2H) 2,70 (s, 6H) LCMS: MH+ = 504,2 EXEMPLO 475:

COOMe

COOH

Uma mistura do composto preparado no Exemplo 129 (300 mg, 0,66 mmol) , NaOH (5 g) , CH3OH -H20 (100 mL, 90:10) foi agitada a 25 C durante cerca de 15 h. O progresso da hidrólise foi verificado por TLC. A mistura de reacção foi concentrada para remover o metanol. O concentrado foi diluído com 50 mL de água, e extraído com éter para remover qualquer éster não reagido. A solução aquosa assim obtida foi neutralizada com HC1 3 N até pH 4 para se obter o ácido livre, filtrada e lavada repetidamente com água. O ácido foi seco sob vácuo (270 mg, 93%) e utilizado sem mais purificação.

Exemplo 476-479:

Essencialmente pelo mesmo procedimento estabelecido no Exemplo 475 substituindo apenas pelos compostos na Coluna 2 da Tabela 39, foram preparados os compostos da Coluna 3 da Tabela 39. 277 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Tabela 39

Ex. Coluna 2 Coluna 3 CMPD 476 n Br Wm F HN^ CO2M8 Π Br F ΙγΝ./ HN^ COzH Rend. = 82% LCMS: MH+ =365 477 η Br F ΙγΝ.,/ HN. XOzEt íT*l Br YrM F 'γΝ'Ν HN XOzH Rend. = 82% LCMS: MH+ =379 478 (f^l Br vVm HN^ COzEt íl^l Br Wm F ΙγΝ./ HN^ co2h Rend. = 72% LCMS: MH+ = 393 479 n Br Vvm F HN. XOzMe (Γη Br Wm F V HfsL xo2h Rend. = 70% LCMS: MH+ =407

Os resultados adicionais para Exemplos seleccionados são apresentados abaixo:

Exemplo 476: RMN (CDCI3) δ 8,15 (m, 2H) , 8,0 (m, 1H), 7, 6 (m, 1H), 7,3 (m, 2H) , 6,6 (s, 1H) , 4,2 (d, 2H). Exemplo 477: RMN (CDCI3) δ 8,15 (dt, 1H) , 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H) , 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H) , 7,0 (t, 1H) , 6,5 (s, 1H), 3,8 (dt, 2H), 2 :,6 (t, 2H) • Exemplo 479: ΧΗ RMN (CDCI3) δ 8,15 (dt, 1H) , 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H) , 7,25 (dd, ! 1H), 7,15 (dd, 1H) , 6,8 (t, 1H) , 3,5 (dt, 2H) , 2,4 (t, 2H) , 1,8 (m, 4H) . 278 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 480:

Uma mistura do ácido do Exemplo 475 (85 mg, 0,193 mmol) e Et3N (20 mg, 0,193 mmol) em THF (20 mL) foi agitada a 25°C durante 15 min. Adicionou-se cloroformato de isobutirilo (28 mg, 0,205 mmol) à mistura de reacção e agitou-se durante 10 min seguidos pela adição de solução de NH40H (0,5 mL) . A mistura de reacção foi agitada durante lhe concentrada à secura. A massa seca foi purificada por cromatografia em coluna. EXEMPLOS 481-509:

Essencialmente pelo mesmo procedimento estabelecido no Exemplo 480, substituindo apenas pelo ácido carboxilico apresentado na Coluna 2 da Tabela 40 e pela amina apresentada na Coluna 3 da Tabela 40, foram preparados os compostos apresentados na Coluna 4 da Tabela 40.

Tabela 40

279 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

280 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 CMPD 487 ί 1 βτ W"tS ΗΝ. η^ΟΗ <> m, Π Br VYrS ' ^y"-/ HN. oV Rend.=75% MH+ = 494,1 488 [Π Br VyvS F γ·-/ ΗΝ Ο^^ΌΗ ''k NHj Çl,«Y r L W HN. ks/ ΛΛ H Rend.=75% MH+ = 4 96,1 489 η Br VVrS F ^γ"-/ ΗΝ Ο^^ΟΗ 9 NH2 n Br VVrS HN 0Xai3> Rend.=75% LCMS MH+ = 508,1 490 Π Βτ νγτS F ΗΝ Οΐ^ΟΗ nh2 (| 1 Br VVrS HN. rXi UyJ «X) Rend.=78% LCMS MH* = 524,1 281 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

282 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

283 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 CMPD 500 η * F ΚΝ. CT^OH .CIHH^N^y Π Br VVrS F yL/ HN- Λν Rend.=80% MH+ = 549,1 501 (1 1 Br VVrS ΗΝ. X h2n"~n^ Π Br VyvS F HN. Ar'’ Rend.=80% LCMS MH+ = 478,1 502 Π er VVrS F HN. cr^nH h2n'^- π * VyVs F lY^N> HN. “^El— Rend.=80% LCMH+ = 468,1 503 n Br VY"rS HN. CT^CiH h2n^cf3 n Br VVrS |A kyJ CT^Jj^CF, Rend.=80% MH+ = 522,1 504 Π Br S\Nr\ HN^_ γΊι CT^OH nh2 S 1 n » VVrs HN- 0A^s^ Rend.=82% LCMS MH+ = 528,1 284 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 CMPD 505 Π ΒΓ VVtS F kjA/ ¢1 CH3NH2 [Π Br VVrS ΗΝ^γΚ O Rend.=60% MH+ =392 506 Π Br VyyS F γ-/ ΗΝ-ν^~γΟΗ ο ô N H Π Br VVr\ t r 0 ΗΝ\^γΝ^ O Rend.=60% LCMH+ = 448,1 507 n » VSço ΗΝΝ^-γΟΗ ο 0 H f| 1 Br SVd T r^s ΗΝν^-γΝ^ O Rend.=70% MH+ = 464,1 508 fl Ί βγ VVrS F γ-/ο nh2 s OH Br τΥΝγ\ HNV^\An^O| H Rend.=50% LCMS MH+ = 436,1 508 .10 Cbz^ y 1 Br MH Φ co2h CH3NH2 CtZ'N^U B. °X^ .NH OrM'' H Rend. = 92 MH+ = 577 285 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Os resultados adicionais para Exemplos seleccionados são apresentados abaixo:

Exemplo 481: ΧΗ RMN (CDC13) δ 8,15 (dt, 1H) , 8,0 (s, 1H) , 7,7 (d, 2H) , 7,4 (s, 1H) , 7,35 (d, 2H) , 7,25 (dd, 1H) , 7,1 (dd, 1H) , 6,95 (t, 1H) , 6,5 (s, 1H) , 6,25 (s largo, 1H) , 4,7 (d, 2H), 3,0 (d, 3H).

Exemplo 482: RMN (CDC13) δ 8,15 (dt, 1H),8,0 (s, 1H) , 7,45 - 7,35 (m, 4H) , 7,25 (d, 2H) , 7,15 (dd, 1H) , 6,7 (t, 1H) , 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,0 (s, 3H).

Exemplo 483: ΧΗ RMN (CDC13) δ 8,15 (dt, 1H) , 8,0 (s, 1H) , 7,8 (s largo, 1H) , 7,7 (d, 1H) , 7,5 - 7,3 (m, 3H) , 7,25 (d, 1H) , 7,15 (dd, 1H) , 6,75 (t, 1H) , 6,5 (s, 1H) , 6,2 (s largo, 1H) , 4,7 (d, 2H), 3,0 (d, 3H).

Exemplo 484 : RMN (CDC13) δ 8, 15 (dt, 1H), 8, 0 (s, 1H) , 7,7 (d, 2H) , 7,4 (d, 2H) , 7,35 (m, 1H) , , 7, 25 (dd, 1H) , 7, 15 (dd, 1H) , 6, 8 (t, 1H) , 6,5 (s, 1H), ( 5,0 s largo, 1H) , 4,7 (d, 2H) , 4,25 (m , 1H) , 1, 2 (d, 6H) . Exemplo 485: RMN (CDC13) δ 8, 15 (dt, 1H), 8, 0 (s, 1H) , 7,7 (d, 2H) , 7,4 (d , 2H) , 7,35 (s, 1H) , 7 ,25 (dd, 1H) , 7,1 (dd, 1H) , 6, 9 (t, 1H) , 6,5 (s, 1H), 6, 3 (t, 1H), 4, 7 (d, 2H) , 2, 9 (m, 1H) , 0,8 (t largo, 2H) , 0, 6 (t largo, 2H). Exemplo 486: RMN (CDC13) δ 8, 15 (dt, 1H), 8, 0 (s, 1H) , 7,8 (d, 2H) , 7,4 (d , 2H) , 7,35 (d, 1H) , 7 ,25 (dd, 1H) , 7,1 (dd, 1H) , 6, 9 (t, 1H) , 6,5 (s, 1H), 6, 2 (t, 1H), 4, 7 (d, 2H) , 3, 3 (dd, 2H) , 1,05 (m, 1H) , 0,5 (m, 2H) , o, 25 (m, 2H). Exemplo 487 : RMN (CDC13) δ 8, 15 (dt, 1H), 8, 0 (s, 1H) , 7,7 (d, 2H) , 7,4 (d, 2H) , 7,35 (m, 1H) , , 7, 25 (dd, 1H) , 7, 15 (dd, 1H) , 6, 85 (t , 1H), 6, 5 (s, 1H) , 6 ,2 (s largo, - 1H) , r 4,7 (d, 2H) , 4, 6 (m, 1H) , 2,4 (m, 2H), 1 95 (m, 1H), 1, 75 (m , 2H) • Exemplo 488 : RMN (CDC13) δ 8, 5 (t, 1H), 8,15 (dt, 1H) , 8,0 (s, 1H) 7 7 r 1 r 1 (d , 2H) , 7,4 (d, 2H) , 7, .35 (m, 1H) , 7,25 (dd, 1H) , 7, 15 (dd, 1H) , 6 ,8 (t, r 1H) , 6 >, 5 (s, 1H), 5,9 (s largo, 1H) , 4, 7 (d, 2H) , 1,4 (s, 9H) . 286 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Exemplo 489: ΧΗ RMN (COCl3) δ 8,15 (dt, 1Η) , 8,0 (s, 1Η) , 7,7 (d, 2H) , 7,4 (d, 2H) , 7,35 (m, 1H) , 7,25 (dd, 1H) , 7,15 (dd, 1H) , 6,8 (t, 1H) , 6,5 (s, 1H) , 6,0 s largo, 1H) , 4,7 (d, 2H) , 4,4 (m, 1H) , 2,05 (m, 2H) , 1,7 (m, 4H) , 1,4 (m, 2H) .

Exemplo 490: ΧΗ RMN (CDC13) δ 8,15 (dt, 1H) , 8,0 (s, 1H) , 7,7 (d, 2H) , 7,4 (d, 2H) , 7,35 (m, 1H) , 7,25 (dd, 1H) , 7,15 (dd, 1H) , 6,8 (t, 1H) , 6,5 (s, 1H) , 6,5 (s largo, 2H) , 4,7 (d, 2H) , 4,1 (m, 1H) , 3,9 - 3,7 (m, 3H) , 3,3 (m, 1H) , 2,0 - 1,9 (m, 4H),

Exemplo 491: XH RMN (CDC13) δ 8,15 (dt, 1H) , 8,0 (s, 1H) , 7,45, - 7,35 (m, 5H) , 7,25 (dd, 1H) , 7,1 (dd, 1H) , 6,8 (t, 1H) , 6,5 (s, 1H) , 4,7 (d, 2H) , 3,7 (s largo, 2H),3,3 (s largo, 2H), 1,7 (s largo, 4H), 1,5 (s largo, 2H). Exemplo 492: ΧΗ RMN (CDC13) δ 8,15 (dt , 1H), 8,0 (s, 1H) , 7,45 - 7,35 (m, 5H) , 7,25 (dd, 1H) , 7,1 (dd, 1H) , 6, 85 (t, 1H) , 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,8 - 3,4 (m largo, 8H). Exemplo 493: XH RMN (CDC13) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H) , 7,45 - 7,35 (m, 5H) , 7,25 (dd, 1H) , 7,1 (dd, 1H) , 6, 80 (t, 1H), 6, 5 (s, 1H) , 4,7 (d, 2H) , 4,0 (m, 2H) , 3, 6 (m, 2H) , 2, 8 - 2,45 (m, 4H) . Exemplo 494: ΧΗ RMN (CH30D) δ 8,15 (s, 1H), 8,0 (dt, 1H) , 7,45 - 7,35 (m, 5H) , 7,25 (dd, 1H) , 7,1 (dd, 1H) , 6, 80 (t, 1H), 6, 5 (s, 1H) , 4,7 (d, 2H) , 3,7 (s largo , 2H) , 3,· 4 (s largo, 2H) , 2,5-2,4 (m, 4H) , 2,2 (s, . 3H) . Exemplo 495: XH RMN (CDC13) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H) , 7,45 - 7,35 (m, 5H) , 7,25 (dd, 1H) , 7,1 (dd, 1H) , 6, 80 (t, 1H), 6, 5 (s, 1H) , 4,7 (d, 2H) , 3,75 (s largo, 2H) , , 3,35 (s largo, 2H), 2,4 (s largo, 2H) , 2,3 (s, 3H), 2,2 (s largo, 2H) . Exemplo 496: ΧΗ RMN (CDC13) δ 7,95 (s, 1H), 7,9 (dt, 1H) , 7,8 (t, 1H) , 7,7 (d, 2H) , 7,15 (m, 4H) , 7,05 (dd, 1H) , 6, 9 (dd, 1H), 6, 2 (s, 1H) , 4,5 (d, 2H) , 3,6 (t, . 2H) , 3,3 (dt, 2H) . Exemplo 497: ΧΗ RMN (CH30D) δ 8,1 (s, 1H), 7,9 (dt, 1H) , 7,8 (d, 2H) , 7,5 (d, 2H) , 7,4 (m, 1H) , 7,3 (dd, 1H) , 7,2 (dd, 287 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 287 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 1H) , 6, 4 (s, 1H) , 4,7 (d, 2H) , 3, 5 (t, 2H) , 2, 7 (m, 2H) (s largo, 4H) , 1, 8 (s largo , 4H) . Exemplo 498 : RMN (CDC13) δ 8 ,5 (t, 1H), 8,15 (dt, 1H) (s, 1H) , 7,8 (d, 2H) , 7,4 (d, 2H) , 7, . 35 (m, 1H) , 7,25 1H) , 7, 15 (dd, 1H) , 6,8 (t ., 1H), 6, 5 (s, 1H) , , 4,7 (d, 3,7 - 2 ,5 (m, 4H) 1 , 2,35 (s , 3H), 2 !,2 (m, 1H) , 1, 9 - 1, 6H) • Exemplo 499: RMN (CDCI3) δ 8 ,15 (dt, 1H) , 8, 0 (s, 1H) (d, 2H) , 7,4 (d, 2H) , 7,35 (m, 1H) , 7, 25 (dd, 1H) , 7, 15 1H) , 6, 8 (t, 1H) , 6,5 (s, 1H) , 4,7 (d, 2H) , 3, 7 (m, 4H) (dt , 2H), 2,6 (t, 2H) , 2,5 (m, 4H) . Exemplo 500 : ΧΗ RMN (CH30D) δ 8 ,15 (s, 1H) , 7, S ) (dt, 1H) (d, 2H) , 7,45 (d, 2H) , 7,4 (m, 1H) , 7, 25 (dd, 1H) , 7, 15 1H) , 6, 4 (s, 1H) , , 4,75 (d, 2H: ), 4 ,2 ( !m, 1H) , 3,4 - 2, 7H) , i, 9 - 1, 6 (m , 4H) . Exemplo 501: ΧΗ RMN (CDCI3) δ 8 , 05 (dt, 1H) , 8, 0 (s, 1H) (d, 2H) , 7,4 (s, 1H), 7,35 (d, 2H) , 7 , 25 (dd, 1H) , 7,1 1H) , 6, 9 (t, 1H) , 6,5 (s, 1H) , 6, 4 (t, 1H) , 4, 7 (d, 2H) (d, 2H) , 2,3 (s largo, 1H). Exemplo 502 : RMN (CDCI3) δ 8,15 (dt, 1H) , 8,0 (s, 7,75 (d, 2H) , 7 ,45 (s, 1H), 7,4 (d , 2H) , 7,3 (dd, 7,1 (dd, 1H) , 6, 8 (t, 1H), 6 ,5 (s, 1H) , 6,1 (s largo, 1H) (d, 2H) , 3,5 (dq, 2H) , 1,2 (t, 3H) . Exemplo 503: ΧΗ RMN (CDCI3) δ 8 ,15 (dt, 1H) , 8, 0 (s, 1H) (d, 2H) , 7,4 (d, 2H) , 7,35 (m, 1H) , 7, 25 (dd, 1H) , 7, 15 1H) , 6, 9 (t, 1H) , 6,5 (s, 1H) , 6, 4 (t, 1H) , 4,75 (d, 2H) (m, 2H) • Exemplo 504 : ΧΗ RMN (CDCI3) δ 8 ,15 (dt, 1H) , 8, 0 (s, 1H) (d, 2H) , 7,45 ) (d, 2H), 7,4 (m, 1H) , 7 , 25 (dd, 1H) , 7,1 1H) , 6, 8 (t, 1H) , 6,6 (t, 1H), 6, 5 (s, 1H) , 4, 7 (d, 1H) (m, 2H) , 2,8 (t, 2H) , 2,6 (q, 2H) , 1,3 (t, 3H) . Exemplo 505: ΧΗ RMN (CDCI3) δ 8 ,15 (dt, 1H) , 8, 0 (s, 1H) (m, 1H) , 7,25 ) (dd, 1H) , 7, 15 (dd, 1H) , r 7, 0 (t , 1H) , 6, 1H) , 3, 8 (m, 2H) , 2,7 (t, 2H), 3, 0 (d, 3H) . 8,0 (dd, 2Η) , (m, 1H) , 1H) ; 4,7 7,8 (dd, 4,1 7,8 (dd, 3, 6 7,4 (s, 2, 6 7.8 (dd, 3, 5 7.8 (dd, (m, 7, 6 (dd, 4,2 288 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Exemplo 506: RMN (cdci3: ) δ 8,15 (dt, 1H) , 8,0 (s, 1H) (m, 1H) , 7,2; 5 (dd, 1H), 7 ,15 (dd, 1H) , 7,0 (t, 1H) , 6, 1H) , 3, 8 (m, 2H) , 3, 6 (m, 6H) , 3,4 (m, 2H), 2,7 (t, 2H) . Exemplo 507 : RMN (cdci3: ) δ 8,15 (dt, 1H) , 8,0 (s, 1H) (m, 1H) , 7,2; 5 (dd, 1H), 7 ,15 (dd, 1H) , 7,0 (t, 1H) , 6, 1H) , 3, 9 (t, 2H) , 3, 8 (dt, 2H) , 3,7 (t, 2H) , 2,7 (t, 2H) (m, 4H) . Exemplo 508: ΧΗ RMN (CH3OD ) δ 8,1 (s, 1H) , 7, 95 (dt, 7,5 (m, 1H) , 7, 35 - - 7,2 (m, 2H) , 6,5 (s, 1H) , 3, 6 (m, 3,25 (m, 4H) , 2, 4 (t ·, 2H), 2, 05 (dt , 2H) • EXEMPLO 509: 7,4 (s, 7,4 (s, 2, 6 1Η) , 4H) ,

Uma solução de NaOH (59 mg, 1,47 mmol) em 1 mL de água foi adicionada a uma suspensão de NH20H.HC1 (102 mg, 1,47 mmol) em 10 mL de metanol a 0°C. Após 5 min, o composto preparado no Exemplo 210.10 (208 mg, 0,49 mmol) foi adicionado e a mistura de reacção foi submetida a refluxo durante a noite. O solvente foi removido in vacuo e o residuo foi partilhado entre água e EtOAc. A camada de EtOAc foi seca (Na2S04) e o solvente foi evaporado. A amidoxima bruta resultante foi suspensa em ortoformato de trimetilo contendo uma quantidade catalítica de ácido PTS e submetida a refluxo durante a noite. O solvente foi removido e o residuo foi tomado em EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada com NaHC03 aq. seguido por água e salmoura. O solvente foi evaporado e o residuo foi purificado por cromatografia (silica, hexano:EtOAc (1:1)) para dar 80 mg (35%) do oxadiazole. 1H RMN (CDCls) δ 8,75 (s, 1H) , 8,20-8,10 (m, 3H) , 8,03 (s, 1H) , 7,53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45-7,36 (m, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H) ,

289 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 7,16-7,08 (m, 1Η) , 6,80 (t, J = 5 Hz, 1H) , 6,56 (s, 1H) . LCMS: MH+ = 465,2

Exemplo 510:

Essencialmente pelo mesmo procedimento estabelecido no Exemplo 509, substituindo apenas pelo composto preparado no Exemplo Preparativo 192, foi preparado o composto acima. Rendimento = 75; MH+ = 453; p. f. = 79,3°C. EXEMPLO 511:

Uma mistura do nitrilo (235 mg, 0,56 mmol) e Me3SnN3 (343 mg, 1,67 mmol) em 20 mL de tolueno seco foi submetida a refluxo durante 2 dias sob Ar. O solvente foi removido in vacuo e o residuo foi dissolvido em metanol seco. Fez-se borbulhar HC1 gasoso através da solução durante 15 min e a mistura de reacção foi deixada em repouso durante a noite à ta. No dia seguinte, o solvente foi removido, o residuo foi tomado em água e o pH foi ajustado a 5. O produto precipitado 290 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ foi extraído para EtOAc. A evaporação da camada de EtOAc após secagem (Na2S04) originou o resíduo que foi purificado por cromatografia (sílica, DCM:MeOH (98 : 2->95 : 5) ) para dar 50 mg (19%) do tetrazole puro. XH RMN (CD3OD) δ 8,10 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,90 (t, J = 7 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,50-7,40 (m, 1H) , 7,30-7,10 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,80 (s, 2H) ; LCMS: MH+ = 4 65,0 EXEMPLO 512:

HN-N

Essencialmente pelo mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo 511, substituindo apenas pelo composto preparado no Exemplo 192, foi preparado o composto acima. Rendimento = 64; MH+ = 453; p. f. = 238,9°C. EXEMPLO 513:

O composto preparado no Exemplo 157 foi dissolvido em dioxano (30 mL) e adicionou-se uma solução de HCl-dioxano (4 M, 30 mL) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reacção foi evaporada sob pressão reduzida e adicionou-se acetato de etilo (200 mL). A 291 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ solução orgânica foi lavada com hidróxido de sódio 1 N seguido por salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida. MH+ = 442,1 EXEMPLO 514-526:

Essencialmente pelo mesmo procedimento estabelecido no Exemplo 513, substituindo apenas pelos compostos apresentados na Coluna 2 da Tabela 41, foram preparados os compostos apresentados na Coluna 3 da Tabela 41. TABELA 41

Ex. Coluna 2 Coluna 3 CMPD 514 (Γ^Ί Br VVM HN^ 8r Wm Cl HN. ÒH MH+ = 420,1 515 n Br vvm C| HN. O ' íf^l Br VvM Cl HN. ULnh2 MH+ = 442,1 516 (Π Br Cl HN. 0^0^ n Br VyM Cl kyN·.,/ HNL H MH+ = 380,1 292 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 CMPD 517 η βγ Wvv α Υ"'/ 0 , Π Βγ τχ$ "Ό" MH+ = 4 06,1 518 Π Br Vvm Cl ΗΝ^ \*<· Ο 1 ίΠ ΒΓ WM νη2 MH+ = 380,1 519 η β<· ΥύΜ ΗΝ VJ< Η |Ρ*) Br Wm α ΗΝ. ^ΝΗ2 MH+ = 394,1 520 Γ*| Βγ ΥύΜ Cl ^Ν^ ΗΝ. Vj< Η η βγ Wr^ Cl W^N-/ ΗΝ ^νη2 MH+ = 366 521 η βγ ΥύΜ α UyN.jf ΗΝ^ h3c'NT°^< Ο 1 η βγ Wm Cl *%y N-,f HN^ h3c'nh MH+ = 394 293 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 CMPD 522 η βγ ΥγΜ Cl ΗΝ. ch3 η βγ ΎΥυΥ α UyN.,/ ΗΝ ^ΝΗ ch3 MH+ = 408,1 523 |Ρ) Βγ ΥχΜ CI ΗΝ Λ ^τΥ ο 1 fpl Βγ VyM Cl ‘^yN-.ff ΗΝ. Òh MH+ = 420,1 524 η βγ Vvvs ΗΝ. Òlnh o*Y> ηκ (Pi Br Cl kyN^' HN. A, 525 (Ρΐ Βγ yvvs ΗΝ. 0 οΎ PrM Cl YyN-,f HN Ò H MH+ = 420,1 294 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

EXEMPLOS 528-564:

Procedimento geral para a formação da biblioteca paralela 5-piperidinilo: A uma mistura do material de partida (80 mg, 0,21 mmol) apresentado na Coluna 2 da Tabela 42 em CH2CI2 anidro (1,5 mL) , adicionou-se DIPEA (75 pL, 0,42 mmol) e o reagente de protecção apropriado (1,1 equiv., 0,23 mmol). Após 1 a 2 h, a mistura de reacção foi aplicada a uma placa de TLC preparativa de 1000 micra e foi subsequentemente desenvolvida utilizando EtOH a 8 - 10% - CH2CI2 como eluente para dar os compostos apresentados na Coluna 3 da Tabela 42. 295 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ TABELA 42 Εχ.

Coluna 2

Coluna 3

CMPD 528

so2ch3

CN

so2ch3

MH = 608 p. f. = 230,1°C 529

Rend. = 82 MH+ = 614 p. f. = 235,4 °C 530

MH = 486 p. f. = 60,5°C 531 n Br

,NH

,N

MH = 500 p. f. = 113,6°C 296 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 CMPD 532 ΗΝ^Ι Βγ ΝΗ Λ Ο Η2Ν^Ν^| ΒΓ .ΝΗ fi) ΜΗ+ = 430 ρ. f. = 158,3 - 159,2°C 533 βγ .ΝΗ [ί\ CN .ΝΗ W-N ΜΗ+ = 531 ρ. f. =105,9°C 534 "°x;4 .ΝΗ η r ΟγΝ^ ϋΚ# .ΝΗ Ο ΜΗ+ = 486 535 -°χό .ΝΗ Ml U^N r^? ΟγΌ OyyT .ΝΗ Λ ΜΗ+ = 500 297 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Εχ. Coluna 2 Coluna 3 CMPD 536 "·°ϊςό ΜΗ η 0^νη2 ΜΗ 6 MH+ = 430 537 "°X& ΜΗ Ο Ν0Ίρ ΟγΝΗ '°Φί ,ΝΗ Λ MH+ = 531 538 Ο Br Η yv ,ΝΗ Λ ιΊ Br Υγ ^γΝ'Ν k /ΝΗ· Λ MH+ = 486 p. f. = 69,6°C 539 II Βγ Η yv .ΝΗ Λ kk Br kw r"H> I^N^O ^γΝ'Ν O^J NH fn MH+ = 500 p. f. = 82,3 °C 298 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Εχ. Coluna 2 Coluna 3 CMPD 540 Βγ ννν<ν .ΝΗ Λ Γ^Ί Βγ Η2Ν^Ο ^γ·Ν'Ν .ΝΗ Λ ΜΗ+ = 430 ρ. f. = 223, 6°C 541 Br ΝΑ^ίΑ Η ySv ΝΗ η Γ^Ί Βγ I^Jl ^Ν·ΛγΝ'Τ=Λ nc-^^-n^o γ"'" Η .ΝΗ Λ ^Ν ΜΗ+ = 531 ρ. f. = 118,1°C 542 ΗΝ-^1 Br .ΝΗ Π Ο °ί# .ΝΗ Λ W-N ΜΗ+ = 455 ρ. f. = 109-110°C 543 HN^l Br .ΝΗ [ÍI Ι^Ν ΥΝ'Ν .ΝΗ ά ΜΗ+ =429 ρ. f. = 111,5°C 544 Η °-q£ .ΝΗ Λ Ν0 ^ΝΗ Λ ΜΗ+ = 455 299 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Εχ. Coluna 2 Coluna 3 CMPD 545 Η Λ .ΝΗ η V .Nv, ,αςχί .NH A MH+ =429 546 Γ"""] Br Vyy* H \"-<í MH Γ^Ί Br VrM ^Aj Vn'n V .NH . Λ MH+ = 455 p. f. =80, 1 °C 547 n Br H kjX? .NH [ Ϊ1 II Br WM A0 'γΝ,,ί' .NH Λ ^N MH+ =429 p. f. = 64,7 °C 548 HN^I Br .NH fil Au . A# .NH ò MH+ =494 p. f. = 7 6,5 °C 549 Br ^ÇcJ NH A A/> O í^l Br 'ΛγΜ ^Yn'N .NH [D MH+ =493 p. f. = 83,6°C 300 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

301 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

302 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Rend. = quant. ΜΗ+ =429 f. = 111,5-112,6°C ΜΗ+ = 460 ρ. f. = 122,7°C ΜΗ+ = 460 ρ. f. = 95,4 °C CMPD ΜΗ+ = 454 ΜΗ+ = 460 303 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Os resultados adicionais para Exemplos seleccionados são apresentados abaixo.

Exemplo 534 : XH RMN (300MHz, CDCI3) δ 8, 66 - 8, 62 (s, 1H) , 8, 62 - 8,58 (d, 1H) , 7, 95 (s, 1H) , 7,72 - 7, 68 (d, 1H) , 7,36 - 7, 31 (dd, 1H) , 6, 66 - 6 , 62 (t, 1H) , 5, 93 (s , 1H), 4, 65 - 4, 62 (d , 2H) , 3, ,86 - - 3, 82 (d, 1H) , 3, 65 - 3, 58 (m, 1H) , 3,26 - 3, 12 (dd, 4H) , 3, 02 - 2 , 80 (m, 3H) , 2, 10 - 2,00 (m, 1H) , 1, 67 - 1,57 (m, 3H) . Exemplo 535: RMN (300MHz, CDCI3) δ 8, 66 - 8, 62 (s, 1H) , 8, 62 - 8,58 (d, 1H) , 7, 95 (s, 1H) , 7,72 - 7, 67 (d, 1H) , 7,36 - 7, 30 (dd, 1H) , 6, 70 - 6 , 64 (t, 1H) , 5, 90 (s , 1H), 4, 63 - 4, 61 (d , 2H) , 3, , 93 - - 3, 86 (m, 1H) , 3, 69 - 3, 61 (m, 4H) , 3,27 - 3, 23 (m, - 4H) , 3, 10 - 3, 01 (dd, 1H) , 2, 93 - 2,84 (m, 2H) , 2,08 - 2,03 (m, 1H) , 1, 90 - - 1, 57 (m, 4H) • Exemplo 536: ΧΗ RMN i (300MHz, . CDC13) δ 8,67 (s, 1H), 8, 62 - 8,58 (d, 1H) , 7,96 (s, 1H), 7,72 - 7, 68 (d, 1H) , 7,36 - 7,30 (dd, 1H) , 6, 79 - 6, 72 (t, 1H) , 5,96 (s, 1H) , 4,86 (s largo, 2H) , 4,66 - 4, 63 (d, 2H) , 3, 89 - 3,73 (m, 2H) , 3, 55 - 3, 32 (m, 2H) , 3, 00 - 2,89 (m, 1H) , 2,10,- 1,97 (m, 2H) , 1,70 - 1,53 (m, 2H) ,

Exemplo 537: ΧΗ RMN (300MHz, CDC13) δ 8,66 (s, 1H) , 8,62 -8,58 (d, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7,77 - 7,76 (t, 1H) , 7,72 - 7,69 (d, 1H) , 7, 63 - 7,59 (m, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,36 - 7,29 (dd, 1H) , 6, 83 - 6, 79 (t, 1H) , 5,96 (s, 1H) , 4, 67 - 4, 64 (d, 2H) , 3, 98 - 3, 93 (dd, 1H) , 3,79 - 3, 68 (m, 2H) , 3,37 - 3,28 (m, 1H) , 3, 03 - 2, 94 (m, 1H) , 2,12 - 1,99 (m, 1H) , 1,76 - 1,56 (m, 3H). 304 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Exemplo 544 : XH RMN (300MHz, CDC13 ) δ 8,66 - 8, 62 (d, 1H), 8,61 - 8 ,58 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H) , 7,72 - 7, 67 (d, 1H) , 7,36 - 7,30 (dd, 1H) , 6,80 - 6,62 (s largo, 1H) , 5, 88 (s, 1H), 4,63 (s, 2H) , 3, 08 - 2, 95 (m, 2H) , 2,87 - 2, 80 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,85 - 1,78 (m, 4H), 1,52 -1,44 (m, 1H), 0, 87 - 0,82 (m, 2H), 0,72 - 0,66 (m, 2H) . Exemplo 545: XH RMN (300MHz, CDCI3 ) δ 8,66 (s, 1H) , 8,62 - 8,58 (t largo , 1H), 7,97 (s, 1H), 7 ,73 - 7,68 (d, 1H) , 7,36- 7,30 (t largo, 1Η), 6, 79 - 6, 72 (t largo, 1H) , 5,96 (s, 1H) , 4, 64 (s largo, 2H) , 4,59- 4,46 (d largo , 1H) , 3 ,95-3 1 , 74 (m largo , 1H) , 3, 57 - 3,49 (dd, 1H), 3, 10 - 3,01 (dd, 1H) , 2, 86 - 2,70 (m, 2H) , 2,13 (s, 3H) , 2,06 - 2,00 (m, 2H) , 1 , 65 - 1,48 (m, 2H) • Exemplo 551: 1 H RMN (300MHz, CDCI3) δ 8, 67 (s, 1H) , 8 , 63 - 8,59 (d, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7 ,74-7 , 69 (d, 1H) , 7,36 - 7, 30 (dd, 1H) , 6, 69 - 6,64 (t, 1H) , 5,95 (s, 1H) , 4, 67 - 4, 63 (d, 2H) , 3,85 3, 65 (m, 1H), 3,' 75 - - 3,65 ( :m, 1H) , 3,25 - 3,18 (dd, 1H) , 3, 03 - 2, 90 (m, 2H), 2,81 (s, 6H), 2,03 - 1,95 (m, 1H) , 1,89 -1, 68 (m, 3H) . Exemplo 552 : 1 H RMN (300MHz, COCI3) δ 8, 67 (s, 1H) , 8 , 62 - 8,59 (d, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7 ,74-7 , 69 (d, 1H) , 7,36 - 7, 31 (dd, 1H) , 6, 67 - 6,60 (t, 1H) , 5,98 (s, 1H) , 4, 67 - 4, 63 (d, 2H) , 3, 92 - 3, 86 (m, 1H) , 3, 85 - 3, 75 (m, 1H) , 3,40 - 3, 30 (dd, 1H) , 3, 27 - 3,16 (m, 1H), 3,10 - 2,86 (m, 2H) , 2 ,10 - 1,78(m, 3H) , 1, ,40-1,30 (d, 6H) • Exemplo 553: 1 H RMN (300MHz, CDCI3) δ 8 , 67 (s, 1H) , 8 , 62 (s largo , 1H) , 7, 96 (s, 1H), 7,' 74-7, 69 (d, : 1H) , 7,36 - 7, 31 (dd, 1H) , 6, 70 - 6, 66 (t, 1H) , 5,98 (s, 1H) , 4, 67 - 4, 63 (d, 2H) , 3, 88 - 3, 81 (m, 1H) , 3, 71 - 3, 65 (m, 1H) , 3,20 - 3, 11 (dd, 1H) , 3, 02 - 2,91 (m, 1H) , 2,90 - 2, 80 (m, 4H) , 2 ,01 - 1, 80 (m, 3H) • Exemplo 559: ; ΧΗ RMN (30 0MHz, CDCI3) δ 8, 66 -8 , 60 (d r 1H) , 8,50 - 8 ,44 (dd, 1H), 8,01 (s, 1H), 7 ', 93 (m, 1H) , 7,48 7, 40 (dd, 1H) , 6; . 08 (s, 1H), 4 , 80 - 7,74 (s , 2H) , - 4,32 -4 r 19 (d largo , 2H) , 3,: 10 - 2,86 (m, , 2H) , 1,95 1, 68 (m, 4H) . 305 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Exemplo 563: ΧΗ RMN (300Μ Hz, CDC13) δ 8,66 (s, 1Η) , 8,62 -8,58 (d, 1Η) , 7,96 (s, 1Η) , 7,73 - 7, 68 (d, 1Η) , 7,36 - 7,30 (dd, 1Η) , 6, 96 - 6, 86 (s largo, 1Η) , 6, 79 - 6, 74 (t, 1Η) , 6,00 (s, 1H), 4, 67 - 4, 64 (d, 2H) , 4,37 - 4,30 (dd, 1H) , 4,22,-4,13 (m, 1H) , 3, 97 - 3, 86 (dd, 1H) , 3, 73 - 3, 64 (m, 1H), 3,17 - 3,14 (d, 3H) , 3, 07 - 2, 99 (m, 1H) , 2,20 - 1,97 (m, 2H), 1,68 - 1,48 (m, 2H). 305 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ a síntese paralela de PROCEDIMENTO GERAL formação de amida: : Procedimento para

O

1) R’C02H,HOBt Resina P-EDC

2) Resina P-NH2 Resina P-NCO A síntese paralela foi conduzida em blocos de reacção de 96 poços de polipropileno com cobertura removível e base fixada. Cada poço de reacção foi equipado com uma frita de polipropileno de 20 micra na base e o volume máximo era de 3 mL. O bloco de recolha não foi equipado com a frita na base. A cada poço de reacção foi adicionada uma solução de uma amina (0,021 mmol) dissolvida numa mistura de DMF-THF-MeCN (4:3:3 v/v, 0,95 mL), resina EDC (P-EDC, Polymer Laboratories Ltd., 43 mg, 0,063 mmol), 1-hidroxibenzotriazole (HOBt, 5,67 mg, 0,042 mmol) e uma solução de um ácido carboxilico em dimetilformamida (1 M, 0,0315 mL, 0,0315 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução de produto bruto foi filtrada para um poço de reacção carregado com reina trisamina (P-NH2, Argonaut Tech. Inc., 30 mg, 0,126 mmol) e resina isocianato (P-NCO, Argonaut Tech. Inc., 35 mg, 0,063 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e filtrada para o bloco de recolha. A solução de produto foi evaporada sob pressão reduzida para dar o produto amida desejado. 306 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ PROCEDIMENTO GERAL 2: Procedimento para a síntese paralela de formação de sulfonamida 306 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

A síntese paralela foi conduzida em blocos de reacção de 96 poços de polipropileno com cobertura removível e base fixada. Cada poço de reacção foi equipado com uma frita de polipropileno de 20 micra na base e o volume máximo era de 3 mL. O bloco de recolha não foi equipado com a frita na base. A cada poço de reacção foi adicionada uma solução de uma amina (0,021 mmol) dissolvida numa mistura de DMF-THF-MeCN (3:2:2 v/v, 0,95 mL) , resina DIEA (P-DIEA, Argonaut Tech. Inc., 18 mg, 0,063 mmol) e uma solução de um cloreto de sulfonilo em dimetilformamida (1 M, 0,0315 mL, 0,0315 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução de produto bruto foi filtrada para um poço de reacção carregado com resina trisamina (P-NH2, Argonaut Tech. Inc., 30 mg, 0,126 mmol) e com resina isocianato (P-NCO, Argonaut Tech. Inc., 35 mg, 0,063 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e filtrada para o bloco de recolha. A solução de produto foi evaporada sob pressão reduzida para dar o produto sulfonamida desejado. PROCEDIMENTO GERAL 3: Procedimento para a síntese paralela de formação de ureia

Hl

2) Resina P-NK HN

1) R’NCO '2

Resina P-NCO

O

HN

307 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ A síntese paralela foi conduzida em blocos de reacção de 96 poços de polipropileno com cobertura removível e base fixada. Cada poço de reacção foi equipado com uma frita de polipropileno de 20 micra na base e o volume máximo era de 3 mL. O bloco de recolha não foi equipado com a frita na base. A cada poço de reacção foi adicionada uma solução de uma amina (0,021 mmol) dissolvida numa mistura de DMF-MeCN (1:1 v/v, 0,95 mL) e uma solução de um isocianato em diclorometano (0,33 M, 0,126 mL, 0,042 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução de produto bruto foi filtrada para um poço de reacção carregado com resina trisamina (P-NH2, Argonaut Tech. Inc., 30 mg, 0,126 mmol) e com resina isocianato (P-NCO, Argonaut Tech. Inc., 35 mg, 0,063 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e filtrada para o bloco de recolha. A solução de produto foi evaporada sob pressão reduzida para dar o produto ureia desejado. PROCEDIMENTO GERAL 4: Procedimento para a síntese paralela de alquilação redutiva

Hl

Br 1) R’R”CO ( Me4NBH(OAc)3

2) Resina P-SO3H3) NH3-MeOH

A síntese paralela foi conduzida em blocos de reacção de 96 poços de polipropileno com cobertura removível e base fixada. Cada poço de reacção foi equipado com uma frita de polipropileno de 20 micra na base e o volume máximo era de 3 mL. O bloco de recolha não foi equipado com a frita na base. A cada poço de reacção foi adicionada uma solução de uma amina (0,021 mmol) dissolvida numa mistura de AcOH-DCE (1:99 v/v, 0,5 mL), uma solução de um aldeído ou cetona em dicloroetano (1 M, 0,147 mL, 0,147 mmol), e uma solução de triacetoxiborohidreto de tetrametilamónio (11 mg, 0,042 mmol) dissolvido numa mistura de AcOH-DCE 1:99 v/v, 0,5 mL) . A 308 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A solução de produto bruto foi filtrada para um poço de reacção carregado com "Velas" de resina de ácido sulfónico ("Lanterns") (P-S03H, MimotopesPty Ltd., 0,3 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e decantada. As "Velas" de resina produto foram lavadas com metanol (1 mL) por três vezes. Adicionou-se uma solução de amoniaco aquoso em metanol (2 M, 1,2 mL) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. e filtrada para um bloco de recolha. A solução de produto foi evaporada sob pressão reduzida para dar o produto amina terciária desejado. PROCEDIMENTO GERAL 5: Procedimento para a sintese paralela de pirazolo[1,5a]pirimidinas 7,N-substituidas

A 3-bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]-irimidina (9,0 mg, 0,03 mmol) em tetra-hidrofurano foram adicionados diisopropiletilamina (12 pL, 0,07), seguido por ciclopropilmetilamina (70 pL, ,07 mmol; solução 1M em DMF). A mistura de reacção foi aquecida a 70°C durante 36 h e em seguida arrefecida para a temperatura ambiente. A mistura foi tratada com (P-NCO, Argonaut Tech. Inc 70 mg, 0,12 mmol), e P-C03- (Argonaut Tech. Inc 70 mg, 0,24 mmol) e sacudida à ta durante 12-18 h. A solução foi filtrada e evaporada à secura para dar o produto. Observado m/z 375,21. PROCEDIMENTO GERAL 6: Procedimento para a sintese paralela de pirazolo[l,5a]pirimidinas 5,N-substituídas

Protocolos gerais: A síntese paralela foi efectuada em blocos de polipropileno de 96 poços como descrito noutro local. Nos 309 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ casos em que foi necessário aquecimento, as reacções foram conduzidas em tubos de vidro de 2,5 mL selados individualmente com uma manta de polipropileno e o aquecimento foi obtido por meio de um bloco de transferência de calor de 96 poços.

PASSO A: À 3-bromo-5-cloro-7-N-Boc-alquilaminopirazolo[1,5- a]pirimidina (17 mg, 0 ,04 mmol) em p-dioxano foram adicionados DIEA (9 pL, 0, 05) , seguido por ciclopropilmetilamina (80 pL, 0,08 mmol ; solução 1M em isopropanol). A mistura de reacção foi aquecida 0 0 0 CD οΰ durante 36 h e depois arrefecida para a ta. A mistura foi tratada com P-NCO (Argonaut Tech. Inc. 70 mg, 0,12 mmol) e P-CO3” (Argonaut Tech. Inc. 70 mg, 0,24 mmol) e sacudida à ta durante 12-18 h. A solução foi filtrada e evaporada à secura para dar o produto. PASSO B (ácido): O produto do PASSO A foi tomado em TFA a 35%/DCM e agitado durante 4 h seguidas por concentração sob alto vácuo. O resíduo foi tratado com HC1 (aq) a 10% em MeOH agitado durante 2 h e depois concentrado para dar o produto desejado. Observado m/z 375,21. PASSO B (básico): O produto do passo A foi tomado em EtOH e tratado com resina de permuta iónica Ambersep® 900-OH (Acros, lOOmg), aquecido em refluxo durante 48 h com agitação suave. A mistura de reacção foi arrefecida para a temperatura 310 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ ambiente, filtrada e concentrada para dar o produto desejado. EXEMPLO 565:

Utilizando o procedimento estabelecido no Procedimento Geral 1 e o composto do Exemplo 462 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 43 com o m/z observado.

EXEMPLO 566:

Utilizando o procedimento estabelecido no Procedimento Geral 1 e o composto do Exemplo 471 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 44 com o m/z observado.

EXEMPLO 567:

Utilizando o procedimento estabelecido no Procedimento Geral 1 e o composto do Exemplo 515 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 45 com o m/z observado. 311 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

νη2 EXEMPLO 568:

Utilizando ο procedimento estabelecido no Procedimento Geral 1 e o composto do Exemplo 513 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 46 com o m/z observado.

HN

NH2 EXEMPLO 569:

Utilizando o procedimento estabelecido no Procedimento Geral 1 e o composto do Exemplo 526 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 47 com o m/z observado.

nh2 312 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 570:

Utilizando ο procedimento estabelecido no Procedimento Geral 1 e o composto do Exemplo 524 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 48 com o m/z observado.

EXEMPLO 571:

Utilizando o procedimento estabelecido no Procedimento Geral 1 e o composto do Exemplo 525 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 49 com o m/z observado.

EXEMPLO 572:

Utilizando o procedimento estabelecido no Procedimento Geral 1 e o composto do Exemplo 526.10 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 50 com o m/z observado.

313 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 573:

Utilizando ο procedimento estabelecido no Procedimento Geral 1 e o composto do Exemplo 518 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 51 com o m/z observado.

EXEMPLO 574:

Utilizando o procedimento estabelecido no Procedimento Geral 1 e o composto do Exemplo 519 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 52 com o m/z observado.

EXEMPLO 575:

Utilizando o procedimento estabelecido no Procedimento Geral 1 e o composto do Exemplo 520 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 53 com o m/z observado.

314 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 576:

Utilizando ο procedimento estabelecido no Procedimento Geral 1 e o composto do Exemplo 522 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 54 com o m/z observado.

EXEMPLO 577:

Utilizando o procedimento estabelecido no Procedimento Geral 1 e o composto do Exemplo 523 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 55 com o m/z observado.

EXEMPLO 578:

Utilizando o procedimento estabelecido no Procedimento Geral 2 e o composto do Exemplo 462 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 56 com o m/z observado.

315 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 579:

Utilizando ο procedimento estabelecido no Procedimento Geral 2 e o composto do Exemplo 471 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 57 com o m/z observado.

Hl

EXEMPLO 580:

Utilizando o procedimento estabelecido no Procedimento Geral 2 e o composto do Exemplo 515 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 58 com o m/z observado.

EXEMPLO 581:

Utilizando o procedimento estabelecido no Procedimento Geral 2 e o composto do Exemplo 513 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 59 com o m/z observado.

nh2 316 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 582:

Utilizando ο procedimento estabelecido no Procedimento Geral 2 e o composto do Exemplo 513 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 60 com o m/z observado.

HN

NH2 EXEMPLO 583:

Utilizando o procedimento estabelecido no Procedimento Geral 2 e o composto do Exemplo 524 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 61 com o m/z observado.

EXEMPLO 584:

Utilizando o procedimento estabelecido no Procedimento Geral 2 e o composto do Exemplo 525 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 62 com o m/z observado.

HN

H 317 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 585:

Utilizando ο procedimento estabelecido no Procedimento Geral 2 e o composto do Exemplo 526.10 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 63 com o m/z observado.

EXEMPLO 586:

Utilizando o procedimento estabelecido no Procedimento Geral 2 e o composto do Exemplo 518 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 64 com o m/z observado.

EXEMPLO 587:

Utilizando o procedimento estabelecido no Procedimento Geral 2 e o composto do Exemplo 519 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 65 com o m/z observado.

318 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 588:

Utilizando ο procedimento estabelecido no Procedimento Geral 2 e o composto do Exemplo 520 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 67 com o m/z observado.

EXEMPLO 589:

Utilizando o procedimento estabelecido no Procedimento Geral 2 e o composto do Exemplo 521 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 68 com o m/z observado.

HN CH3 EXEMPLO 590:

Utilizando o procedimento estabelecido no Procedimento Geral 2 e o composto do Exemplo 523 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 69 com o m/z observado.

319 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 591:

Utilizando ο procedimento estabelecido no Procedimento Geral 3 e o composto do Exemplo 462 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 70 com o m/z observado.

EXEMPLO 592:

Utilizando o procedimento estabelecido no Procedimento Geral 3 e o composto do Exemplo 471 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 71 com o m/z observado.

EXEMPLO 593:

Utilizando o procedimento estabelecido no Procedimento Geral 3 e o composto do Exemplo 513 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 72 com o m/z observado.

320 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 594:

Utilizando ο procedimento estabelecido no Procedimento Geral 3 e o composto do Exemplo 524 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 73 com o m/z observado.

EXEMPLO 595:

Utilizando o procedimento estabelecido no Procedimento Geral 3 e o composto do Exemplo 524 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 74 com o m/z observado.

EXEMPLO 596:

Utilizando o procedimento estabelecido no Procedimento Geral 3 e o composto do Exemplo 519 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 75 com o m/z observado.

321 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 597:

Utilizando ο procedimento estabelecido no Procedimento Geral 3 e o composto do Exemplo 520 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 76 com o m/z observado.

EXEMPLO 598:

Utilizando o procedimento estabelecido no Procedimento Geral 3 e o composto do Exemplo 521 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 77 com o m/z observado.

EXEMPLO 599:

Utilizando o procedimento estabelecido no Procedimento Geral 3 e o composto do Exemplo 523 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 78 com o m/z observado.

322 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 600:

Utilizando ο procedimento estabelecido no Procedimento Geral 4 e o composto do Exemplo 462 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 79 com o m/z observado.

EXEMPLO 601:

Utilizando o procedimento estabelecido no Procedimento Geral 4 e o composto do Exemplo 471 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 80 com o m/z observado.

EXEMPLO 602:

Utilizando o procedimento estabelecido no Procedimento Geral 4 e o composto do Exemplo 525 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 81 com o m/z observado.

H 323 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 603:

Utilizando ο procedimento estabelecido no Procedimento Geral 4 e o composto do Exemplo 526.10 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 82 com o m/z observado.

EXEMPLO 604:

Utilizando o procedimento estabelecido no Procedimento Geral 4 e o composto do Exemplo 521 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 83 com o m/z observado.

EXEMPLO 605:

Utilizando o procedimento estabelecido no Procedimento Geral 4 e o composto do Exemplo 523 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 84 com o m/z observado.

324 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ EXEMPLO 606:

Utilizando ο procedimento estabelecido no Procedimento Geral 5 e o composto do Exemplo Preparativo 81 apresentado abaixo, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 85 com o m/z observado.

EXEMPLO 607:

Utilizando o procedimento estabelecido no Procedimento Geral 6 e o composto do Exemplo Preparativo 196, prepararam-se os compostos apresentados na Tabela 86 com o m/z observado.

Br

ENSAIO: CONSTRUÇÕES DE BACULOVIRUS: Clonaram-se ciclinas A e E para pFASTBAC (Invitrogen) por PCR, com a adição de uma sequência GluTAG (EYMPME) na extremidade amino-terminal para permitir purificação sobre colunas de afinidade anti-GluTAG. As proteínas expressas tinham aproximadamente 46kDa (ciclina E) e 50kDa (ciclina A) de tamanho. Clonou-se também CDK2 para pFASTBAC por PCR, com a adição de um marcador epitopo de hemaglutinina na extremidade carboxi-terminal (YDVPDYAS). A proteina expressa tinha um tamanho de aproximadamente 34kDa. PRODUÇÃO DE ENZIMAS: Baculovirus recombinantes que expressam ciclinas A, E e CDK2 foram infectados para células SF9 com uma multiplicidade de infecção (MOI) de 5, durante 48 325 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ horas. As células foram recolhidas por centrifugação a 1000 RPM durante 10 minutos. Os peletes contendo ciclina (E ou A) foram combinados com peletes de células contendo CDK2 e lisados sobre gelo durante 30 minutos em cinco vezes o volume de peletes de tampão de lise contendo Tris 50 mM pH 8,0, NP40 a 0,5%, DTT 1 mM e inibidores de protease/fosfatase (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha). As misturas foram agitadas durante 30-60 minutos para promover a formação do complexo ciclina-CDK2. Os lisados misturados foram então sedimentados a 15000 RPM durante 10 minutos e o sobrenadante foi retido. Utilizaram-se então 5 ml de pérolas anti-GluTAG (para um litro de células SF9) para capturar os complexos ciclina-CDK2. As pérolas ligadas foram lavadas três vezes em tampão de lise. As proteínas foram eluídas competitivamente com tampão de lise contendo 100-200 ug/mL do péptido GluTAG. O eluato foi dialisado durante a noite em 2 litros de tampão quinase contendo Tris 50 mM pH 8,0, 1 mM DTT, MgC12 10 mM, ortovanadato de sódio 100 uM e 20% de glicerol. A enzima foi armazenada em alíquotas a -70°C. ENSAIO DE QUINASE IN VITRO; Realizaram-se ensaios de quinase CDK2 (dependente de ciclina A ou E) em placas de 96 poços de baixa ligação de proteínas (Corning Inc, Corning, Nova Iorque) . A enzima foi diluída para uma concentração final de 50 ug/ml em tampão quinase contendo Tris 50 mM pH 8,0, MgCk2 10 mM, DTT 1 mM, e ortovanadato de sódio 0,1 mM. O substrato utilizado nestas reacções foi um péptido biotinilado derivado de Histona Hl (de Amersham, RU). O substrato foi descongelado sobre gelo e diluído para 2 uM em tampão quinase. Os compostos foram diluídos em DMSO a 10% para concentrações desejáveis. Para cada reacção de quinase misturaram-se 20 ul da solução de enzima a 50 ug/ml (1 ug de enzima) e 20 ul da solução de substrato 1 uM, depois combinaram-se com 10 ul do composto diluído em cada poço para ensaio. A reacção quinase foi iniciada pela adição de 50 ul de ATP 4 uM e de 1 uCi de 33P-ATP (de Amersham, RU) . A reacção foi deixada prosseguir durante 1 hora à temperatura ambiente. A reacção foi parada pela adição de 200 ul de tampão de paragem contendo 0,1% de Triton X-100, ATP 1 mM, EDTA 5 mM, e 5 mg/ml de pérolas de SPA revestidas com estreptavidina (de Amersham, RU) durante 15 minutos. As pérolas de SPA foram então capturadas para uma placa de 326 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ filtração GF/B de 96 poços (Packard/Perkin Elmer Life Sciences) usando um recolhedor universal Filtermate (Packard/Perkin Elmer Life Sciences.)· Os sinais não específicos foram eliminados por lavagem das pérolas duas vezes com NaCl 2M depois duas vezes com NaCl 2 M com 1% de ácido fosfórico. 0 sinal radioactivo foi então medido utilizando um contador de cintilação líquida universal para 96 poços TopCount (de Packard/Perkin Elmer Life Sciences). DETERMINAÇÃO DE IC50: As curvas de dose-resposta foram registadas a partir dos resultados de inibição gerados, cada um em duplicado, a partir de 8 pontos de diluição em série de compostos inibitórios. A concentração de composto foi registada contra a % de actividade quinase, calculada por CPM de amostras tratadas dividida por CPM de amostras não tratadas. Para gerar os valores de IC50, as curvas de dose-resposta foram então ajustadas a uma curva sigmoidal padrão e os valores de IC50 foram derivados por análise de regressão não linear. Os valores de IC50 assim obtidos para os compostos da invenção são apresentados na Tabela 87. Estas actividades quinase foram geradas utilizando ciclina A ou ciclina E utilizando o ensaio descrito acima.

327 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

328 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Como demonstrado acima pelos valores de ensaio, os compostos da presente invenção exibem excelentes propriedades inibitórias de CDK. 329 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Apesar da presente invenção ter sido descrita em conjugação com as concretizações especificas estabelecidas acima, muitas alternativas, modificações e outras variações serão aparentes para os peritos na arte. Todas essas alternativas, modificações e variações são entendidas como estando compreendidas no espirito e âmbito da presente invenção. TABELA 43

Ex. Composto m/z Ex. Composto ni/z 4301 id N— b 457.25 4305 Vvc£ b 1 ! 1 i 487.27 4302 w/ b 471.26 4306 JvvC^ ' V-Ny-si b 487.27 4303 b 477.26 4307 'b 487.27 4304 483.27 4308 b 494.27 -- 330 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

331 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

332 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ {·::·. |ι.Εχ. |· Produto |2. m/Z il.Ex. Produto i2. m/Z ____ * _1 α β\ γΛ ο — 1. 4325 2. 527.29 «yyU WNV^' o 1 1 i 1 1 1 1. 4330 2. 533.29 ar r-- ^νγΟ XX à 1. 4326 2. 527.29 à 4331 U/T» i 1. 4327 2. 532.29 Q. « r~jX„ à 1. 4332 2. 533.29 çO T 1.4328 2. 532.29 i 1. 4333 2. 533.29 Ί jwcr- ò 1. 4329 2. 532.29 à 1. 4334 2. 537.3 333 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ !1. Εχ. ι Produto |. . 1 12. m/z | Produto ^X" 2. m/z .-——--1 9 "Υ βτ à . . 1. 4335 2.537.3 XX. * à 1. 4340 2. 541.3 >r (yj<s \ _A 1.4336 2. 537.3 à Γ 1. 4341 2. 543.3 Ψ 0“v_£ 1. 4337 2. 539.3 à 1. 4342 2. 546.3 Br Μ"Νν^ à 1. 4338 2. 539.3 à 1. 4343 2. 547.3 3^0¾ ^jj ! ΐ è 1. 4339 2. 539.3 ’hys^*° à 1. 4344 2. 547.3 334 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ ! 1. Εχ. Produto (2. m/z n , t ·1. Ex. Produto · !2. m/z 1 b 1. 4345 2. 549.3 1 β» ρΛο à 1. 4350 2. 553.3 °^OS Xn"nv^J λ 1. 4346 2. 550.3 • r <>.rG 1. 4351 2. 557.31 b 1. 4347 2. 551.3 à 1. 4352 2. 557.31 X. , X b 1. 4348 2. 551.3 C^j à 1. 4353 2. 558.31 r :Ó>k l>^0! S^O* , 1. 4349 2. 551.3 «K í^nA^sVF ^γΟ Xj F 1. 4354 2. 561.31 335 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. j m/z j Produto !1· ^X' ;2. m/z •ry A . 1. 4355 2. 561.31 bçr à i 1. 4360 2. 569.31 . râo 5? 1. 4356 2. 561.31 urAí ' Ml 1. 4361 2. 574.32 Λ "-NyíJ ^.N 1. 4357 2. 561.31 à 1. 4362 2. 573.32 Br i^rAiíva hy^y^ i 1. 4358 2. 561.31 à 1. 4363 2. 573.32 • N 11 λ I! 1. 4359 2. 569.31 à 1. 4364 2. 575.32 336 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ • , < . · » • " Produto 1. Ex. 2. m/z j! '1. Ex. Produto ' , II 1 2. m/z ^ ' Β'. 6 "1 ο 1. 4365 2. 575.32 X) ; ^yCnO ;1. 43700 N j 4. I j 585.32 U i è 1. 43666 2. 575.32 o *? hçr° ' i 1. 4371 2. 583.32 YQ c< Ύ jf^r 0 ° \-"yJ b 1. 4367 2. 574.32 à 1. 4372 2. 585.32 A \ Γ^7*° frr^ à 1. 43688 2. 583.32 . V-juP \ M 1 1 · //ν' VVV Ο 0 VNsP à 1. 4373 2. 585.32 Br__ \-HyJ h L......... 1. 4369 2. 583.32 I I. . . t í > 2 1 i ; • 1 1 b 1. 4374 2. 597.33 337 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

338 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

339 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

340 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z ~rh i £> Ο w 1. 4425 2. 519,3 8 r CK? 0=3^ N Pb 1. 4430 2. 523,29 ti 1. 4431 2. 523,29 ( Vn o=^ Vi h b 1. 4436 2. 527,29 ηΛ / V—(/ \*-Ν 1. 4432 2. 525,29 O-^ 1. 4437 2. 532,29 cy$ % i 1. 4433 2. 525,3 Br (5^ 1. 4438 2.532,29 Br OCp -¾ ^ 1. 4434 2. 527,29 .rwV ^ "b 1. 4439 2. 532,29 r\j-h Oíf 0=í N v>a 1. 4435 2. 527,29 Br ocp 1. 4440 2. 531,29 341 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 . Εχ . 2 . πι/ ζ Produto 1. Ex. 2. m/z 1. 4441 2. 533,3 b ο· 1. 4446 2. 537,3 ζ owN^y\ls^N-N b\ ν~λ t> ο 1. 4442 2. 531,29 οφ 3 £> d 1. 4447 2. 537,3 \ )—V V-N 0=/ Ν ε b 1. 4443 2. 533,29 Br ( )-«f- 0=^ Ν b b 1. 4448 2. 539,3 Bf 0=^ Ν ε b 1. 4444 2. 535,29 Br çx$ 0=/s-CH, \ Q O 1. 4449 2. 539,3 Γ\_/Γ^Ί °^ο \=/ 1. 4445 2. 537,3 CK^1 "b ^ /S W H.C 1. 4450 2. 539,3 Br o-cp ° \ /Ν αΌ Ο 1. 4451 2. 541,3 Br CK? 0=^ N LJ) O* 1. 4456 2. 549,3 342 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z 1. 4451 2. 543,3 ^ çy-φ 1. 4457 2. 550,3 Ο ** ίι çr^cy 1. 4453 2. 546,3 p ( )—& Vr-N 1. 4458 2. 550,3 Br 1. 4454 2. 547,3 1. 4459 2. 551,3 Br otp 0=^ ^ ^ 1. 4455 2. 547,3 Br o<xp CM, HjC \=/ 1. 4460 2. 551,3 ΓΛΤ^Ι Otr °=< > \j^~\ y~x 1. 4461 2. 549,3 (Xr ?y t 1. 4466 2. 561,31 rvA* ( \ y-N ^ O 1. 4462 2. 553,3 Br 1. 4467 2. 561,31 343 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 . Εχ . 2 . πι/ ζ Produto 1. Ex. 2. m/z 0^=Λ 1. 4463 2. 557,3 ΑΛ/-λ 1. 4468 2. 561,31 1. 4464 2. 557,31 Βγ c?° & 1. 4469 2. 561,31 C— 0=^^^^ \ι ^ 1. 4465 2. 558,31 θφ 0=^ N fy° 1. 4470 2. 562,3 rvJ~^ _ CM>“ δ5 δ 1. 4471 2. 569,31 O-<=r" 1. 4476 2. 572,31 o-c£ 0=^ ^ ^ ^Ν ^ 1. 4472 2. 569,31 8r /—\ wK ç> 1. 4477 2. 573,32 rvJ~^ CH, ( )-^ V-N 1. 4473 2. 572,31 c^5 ~3 ^3* cr 1. 4478 2. 574,32 344 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z ocj1 “V* L χ Ο 0 1. 4474 2. 572,31 -Pb 8~ k 1. 4479 2. 576,32 Br /—\ //— CH=/"-n 1. 4475 2. 575,32 Br 1. 4480 2. 583,32 θφ 0=í N jj b (y 1. 4481 2. 583,32 çxfa oJLr\ ( o o 1. 4486 2. 585,32 Br CXp O-Γ c α & 1. 4482 2. 583,32 Br otp —λ N o 1. 4487 2. 597,33 Q-Cq_ a° o· 1. 4483 2. 585,32 ar 0=/ N o £> 1. 4488 2. 499,27 X) , '· p 1. 4484 2. 585,32 345 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 . Εχ . 2 . πι/ ζ Produto 1 . Εχ . 2 . πι/ ζ \ >—v y-w Ν μ h- ό 1. 4485 2. 585,3 TABELA 45

Produto 1. Εχ. 2. m/z —Γ Produto ι. εχ. ; 2. m/z | Produto 1. Ex. 2. m/z f 1 1. 4501 2. 512.28 -ξζβ > 1. 4506 2. 540.3 > 1 1. 4511 2. 551.3 -- 1 1. 4502 2. 526.29 ψ οΑΑ Ò 1. 4507 2. 542.3 1. 4512 2. 554.3 £ ο% 1. 4503 2. 532.29 •tf?” ι* w- 1. 4508 2. 542.3 r-— 1. 4513 2. 554.3 9 cAA"0 4 1. 4504 2. 538.3 > £ 1. 4509 2. 542.3 r- 1. 4514. 2. 555.31 ψ 1. 4505 2. 538.3 ι ; 1 Ί > -8 1. 4510 2. 549.3 ΐ 1 l i .. .. .. . _ 1. 4515 2. 556.31 ! 346 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

η 1 1. ΕΧ·- Produto I _ 1 2. m/z Γ~ i p i . . 1. Ex. : ! I Produto 1 Λ I 2. m/z i_ i _í ' ΐ 1 Ex Produto ' i 2. m/z > } j 1. 4516 2. 560.31 [tf? Γ 1. 4521 2. 568.31 : i I j"rf? > r I i ' 1.4526 2. 574.32 tf? y 1. 4517 2. 562.31 t. tf? ' 1. 4522 2. 568.31 '? cT 1. 4527 2. 576.32 —---, Ρ 1. 4518 2. 564.31 tf? > b 1. 4523 2. 568.31 > 1. 4528 2. 576.32 H/r-Çb 1. 4519 2. 567.31 -tf? > 1. 4524 2. 573.32 1r 1. 4529 2. 578.32 1.3 1. 4520 2. 568.31 1 i ( | ? Λ t 1. 4525 2. 573.32 •tf? ' y 1>v .j 1. 4530 2. 578.32 i i I 347 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

348 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ * «.* * Λ C« ·"' Produto ' . j! Produto j 1 2. m/z · i 1 1· Ex· j ji Produto j 1· Ex- 2. m/z ' 1. 2. m/z _;_lL 1 Ψ C 1. 4546 2. 588.32 í f ! . -8 * > ti 1. 4551 2. 592.33 I I I l M? 1 I 1 1 1 r 1.4556 2. 593.33 i 1 l j ? & 1. 4547 2. 588.32 > b 1. 4552 2. 592.33 > 1. 4557 2. 596.33 I A 1. 4548 2. 588.32 tf? ϊ w 1. 4553 2. 592.33 Ί3 >P NU-F 1. 4558 2. 596.33 fe 1. 4549 2. 588.32 h 1. 4554 2. 594.33 • 1 b 1. 4559 2. 598.33 F i 1 1. 4550 2. 590.32 i 1 1 i P 1Γ 1. 4555 2. 594.33 1 í I 1 t < > 1. 4560 2. 601.33 i • 349 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. i 2. m/z ; i Produto 1. Ex. j 2. m/z « _I_ j Produto 1 1. Ex. I 2. m/z tf? > 1. 4561 2. 602.33 . tf? > t 1. 4665 2. 605.33 I Γ p ' tfl? : >y 1-4571 W |2.612.34 <3 I· tf? "^b 1. 4562 2. 602.33 r-; o^/tfrco 1.4567 2. 606.33 tf? § 1 4572 2. 612.34 r 1. 4563 2. 604.33 ° >BV β 1.4568 2. 606.33 tf? 1. 4573 2. 613.34 r 1. 4564 2. 603.3 _4 1. 4569 2. 606.33 tf 1. 4574 2. 616.34 'tf? > i V 1. 4565 2. 605.33 ! tf? > 1> 1. 4570 2. 608.33 . I tf? I 1 * 1. 4575 2. 616.34 350 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

351 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 1 1. Εχ. 2. Produto | , I mΙζ 1 1. Εχ. 2. Produto : m/z f Λ 1. 4591 2. 638.35 c^~crP I l__________ u • 1.4596 2. 652.36 1. 4592 2. 640.35 c£ Λν^° À 1. 4597 2. 486.27 « »—V Ρ 1. 4593 2. 640.35 V i 1. 4598 2. 554.3 > -¾ 5 1. 4594 2. 640.35 1 r" > o 1. 4599 2. 548.3 J? ι «τ' 1 ο 1 1. 4595 2. 640.35 r 1 Ol.r^Vy β o o 5 cní ^ . "V ... .......i 352 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ TABELA 46

Produto 1. Εχ. 2. m/z

Produto 1. Εχ. 2. m/z 1. 4601 2. 512,28

1. 4606 2. 540,3

3-OS

1. 4602 2. 526,29 1. 4603 2. 532,29 1. 4604 2. 538,3 1. 4605 2. 536,3 1. 4611 2. 551,3

1. 4607 2. 542,3 "tf>

yo 1. 4608 2. 542,3

''M

,©S 1. 4609 2. 542,3

"tf-/ N H 9_.

O ° 1. 4610 2. 547,3 1. 4616 2. 560,31 353 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 . Εχ. 2 . πι/ζ Produto 1. Ex. 2. m/z Λ. 1. 4612 2. 552,3 /“Λ 1. 4617 2. 562,31 "tf? Κ3 1. 4613 2. 552,3 Ν Μ >MD 1. 4618 2. 562,3 vV Κ\ 1. 4614 2. 555,31 tfV yp •V 1. 4619 2. 567,31 \|___ y^° Ο—CM, 1. 4615 2. 558,31 X 1. 4620 2. 568,31 1. 4621 2. 568,31 > 1. 4626 2. 574,32 ' ^ 1. 4622 2. 568,31 X, 1. 4627 2. 576,32 354 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 . Εχ. 2 . πι/ζ Produto 1 . Εχ . 2 . πι/ ζ ^β \ >ο 1. 4623 2. 568,31 \ 1. 4628 2. 576,32 Ν Ν—ν V 1. 4624 2. 573,32 /"Λ η* .Μ α 0V£> 1. 4629 2. 578,32 ^β > Ν ,- Κ>— 1. 4625 2. 573,32 /"Λ ‘'ÇR0 *b ^κΓ 1. 4630 2. 578,32 *#τ \ κ>^ 1. 4631 2. 578,32 GB Ον» 1. 4636 2. 582,32 *ύβ 1. 4632 2. 578,32 1. 4637 2. 582,32 \Λ 1. 4633 2. 580,32 1. 4638 2. 587,32 355 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

356 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z 1. 4645 2. 590,32 \ *v/=03 Q-f 1. 4650 2. 594,33 ax/K=\'a \ Κ>ν 1. 4651 2. 594,33 1. 4656 2. 602,33 \ 1. 4652 2. 596,33 VP 1. 4657 2. 602,33 líf4 1. 4653 2. 596,3 1. 4658 2. 604,33 J~\ *tQ ° N V-v \cP 1. 4654 2. 598,33 1. 4659 2. 603,3 ~tfp "%3~ 1. 4655 2. 601,33 tíP 1. 4660 2. 605,33 357 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Εχ. 2. m/z

Produto 1. Εχ. 2. m/z

ό· w V-ο,

“tf

1. 4661 2. 605,33 1. 4662 2. 606,33 1. 4663 2. 606,33 1. 4664 2. 606,33 1. 4665 2. 608,33 1. 4671 2. 616,34

"VS '•u

" Η_ι

Q 1. 4666 2. 612,34 1. 4667 2. 612,34 1. 4668 2. 613,34 1. 4669 2. 616,34 1. 4670 2. 616,34

X 1. 4676 2. 624,34 358 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 . Εχ. 2. m/z

Produto 1 .

1. 4672 2. 616,34

Εχ. 2. m/z 1. 4677 2. 629,35

1. 4673 2. 616,34

1. 4678 2. 629,35

1. 2 . 4674 616,34

1. 4679 2. 630,35

1 . 2 . 4675 624,34

1. 4680 2. 630,35

1. 4681 2. 630,35

1. 4686 2. 638,35

1. 4682 2. 630,35

1. 4687 2. 640,35 359 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 . Εχ. 2 . πι/ζ Produto 1. Ex. 2. m/z tf? -¾ 1. 4683 2. 630,35 tftf ~b 1. 4688 2. 640,35 tf? χ. -¾ 1. 4684 2. 631,35 •tf? > 4689 2. Λ 0¾ 1. 4685 2. 638,35 1. 4690 2. 640,35 Ίί^ 1. 4691 2. 652,36 V- ο 1. 4692 2. 484,3 't£? ΊΟ 1. 4693 2. 554,3 360 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z f) 1. 4694 *#Γ 2. 548,3 K3 Q 1. 4695 2. 590,32 •se TABELA 47

Produto 1. Ex. 2. m/ z Produto 1. Ex. 2 m/ z Produto 1. Ex. 2. m/ z vf X 1. 4701 2. 498,27 "&?0 X 1. 4706 2. 528,29 X, 1. 4711 2. 544,3 * X, 1. 4702 2. 512,28 * 1. 4707 2. 528,29 \ °^os 1. 4712 2. 546,3 v?° * 1. 4703 2. 518,28 > -¾ 1. 4708 2. 535,29 V 1. 4713 2. 548,3 * % 1. 4704 2. 524,29 t, 1. 4709 2. 540,3 /> 1. 4714 2. 550,3 361 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Εχ. 2. m/ ζ Produto 1. Εχ. 2 m/ ζ Produto 1. Εχ. 2. m/ ζ ΐρ° \ Cr 1. 4705 2. 528,29 *5° * 1. 4710 2. 541,3 '«7° \ Wv°s Ο-Ν 1. 4715 2. 553,3 V 1. 4716 2. 554,3 #τ 1. 4721 2. 562,31 •«7° *. £· 1. 4728 2. 568,31 Λ, 1. 4717 2. 554,3 1. 4722 2. 562,31 Λ 1. 4727 2. 568,31 ν 1. 4718 2. 554,3 *ξ 1. 4723 2. 564,31 ? 1. 4728 2. 566,31 rp V? 1. 4719 2. 559,31 1. 4724 2. 564,31 1. 4729 2. 573,32 #? § * 1. 4720 2. 559,31 . ~Ρ \ 1. 4725 2. 566,31 ^7° 1. 4730 2. 574,32 362 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Εχ. 2. m/ ζ Produto 1. Ex. 2 m/ z Produto 1. Ex. 2. m/ z *5° % 1. 4731 2. 574,32 $ 1. 4738 2. 580,32 ΐ? * 1. 4741 2. 588,32 % 1. 4732 2. 576,32 % 1. 4737 2. 582,32 ¾ 1. 4742 2. 590,32 *5° ν jL 1. 4733 2. 578,32 W° 1. 4738 2. 584,32 13? * 1. 4743 2. 591,33 t? \ 1. 4734 2. 578,32 1. 4739 2. 585,32 1. 4744 2. 592,33 \ 1. 4735 2. 580,32 . zp V 1. 4740 2. 588,32 » \ 1. 4745 2. 592,33 t 4 1. 4748 2. 592,33 13? 1. 4751 2. 602,33 , 3° 1. 4756 2. 624,34 363 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Εχ. 2. m/ ζ Produto 1. Εχ. 2 m/ ζ Produto 1. Εχ. 2. m/ ζ -ο ef % 1. 4747 2. 598,33 * 3*ο V* 1. 4752 2. 615,34 1. 4757 2. 624,34 ^\ο 1. 4748 2. 598,33 V cf 1. 4753 2. 615,34 W° V & 1. 4758 2. 626,34 1. 4749 2. 602,33 % 1. 4754 2. 616,34 \ Ο 1. 4759 2. 624,34 -p V 1. 4750 2. 602,33 γΡ ντ 1. 4755 2. 616,34 νΓ 1. 4760 2. 626,34 "&ί° * <& 1. 4761 2. 638,35 ®V Η S9**' 6C? * CH. 1. 4762 2. 472,26 364 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

TABELA 48

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z 1. 4801 2. 498,27 aj^ 1. 4606 2. 528,29 &a^ 1. 4802 2. 512,28 1. 4807 2. 528,29 1. 4803 2. 524,29 1. 4808 2. 528,29 1. 4804 2. 524,29 í^xpx^ 1. 4809 2. 540,3 1. 4805 2. 526,29 1. 4810 2. 540,3 365 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z ο 1. 4811 2. 544,3 OS 1. 4816 2. 562,31 1. 4812 2. 548,3 o^CX^ 1. 4817 2. 562,31 -Μ H»C ° 1. 4813 2. 553,3 άλ£ 1. 4818 2. 564,31 OjuO 1. 4814 2. 554,3 1. 4819 2. 564,31 1. 4815 2. 560,31 1. 4820 2. 568,31 1. 4821 2. 568,31 à„v° 1. 4826 2. 574,32 366 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

367 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z ε. 1. 4833 2. 602,33 á-Y? 1. 4838 2. 626,34 1. 4834 2. 602,33 r" αΛζΤθ 1. 4839 2. 626,34 1. 4835 2. 610,34 1. 4840 2. 564,31 άΛο 1. 4841 2. 535,29 ^a. 1. 4846 2. 568,31 6j^ 1. 4842 2. 541,3 ^co 1. 847 2. 578,32 1. 4843 2. 559,31 ó,xg 1. 4848 2. 580,32 368 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1.

Εχ. 2. m/ ζ 1. 4844 2. 559,31

Produto 1 .

Εχ. 2. m/ζ 1. 4849 2. 580,32

1. 4845 2. 564,31

1. 4850 2. 584,32

1 . 2 . 4851 590,32

1. 4856 2. 616,34

1 . 2 . 4852 591,33

1. 4857 2. 624,34

1. 4853 2. 610,34

1. 4858 2. 626,34

1. 4854 2. 615,34

1. 4859 2. 537,3 369 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

370 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

371 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ TABELA 49 , . | Produto 1. Ex. 2. 1 : í 1 m/Z ; 1 Produto 1. Ex. 2. | m/z j 1 | Produto i --^ 1. Ex. 2. m/z r Ovj A 1. 4901 2. 490.27 ΓΊ r 1. 4906 2. 518.28 & 1. 4911 2. 529.29 <Aq SLn VJI HjC r 1. 4902 2. 504.28 £ 1. 4907 2. 520.29 fe?° 0 1. 4912 2. 532.29 * Br u s%«, 1. 4903 2. 510.28 Br Ti V -H0· 1. 4908 2. 520.29 \ 1. 4913 2. 532.29 ^Çr° λ 1. 4904 2. 516.28 b 1. 4909 2. 520.29 6 1. 4914 2, 533.29 Λ o*. w o*=^J 1. 4905 2. 516.28 ' *5° £ 1; 4910 2. 527.29 1 1 • t b? 1. 4915 2. 536.29 -no· i 1 O >O I · I i; * 1 ) | .J · l 372 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Εχ. 2.; j m/z j j Produto |1. Ex. 2. · .; Produto j 1. Ex. 2. I m/z .! ' m/z • * . ? *............................................ I_ "- 1. 4916 2. 538.3 r 5W° . I 1. 4921 2. 546.3 1 \ I | 1. 49¾ Z 552.3 ' • Λ 1. 4917 2 .540.3 o>&1S À 1. 4922 2. 546.3 ......_. ..... Â ] 1. 4927 2. 554.3 K ^% . —4 1. 4918 2. 542.3 W° 1. 4923 2. 546.3 1. 4928 2. 554.3 \ 1. 4919 2. 545.3 f ' W 1. 4924 Z 551.3 1. 4929 2. 556.31 hy° Ò ! «"S !] Ο l!....... 1. 4920 2. 546.3 _ .... 2 i » !\ •‘Xl, 1. 4925 2. 551.3 i Η ò °Jxx^ 1. 4930 i 2. 556.31 j 373 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ · Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. | j m/z ; I Produto 1. Ex. 2. m/z 1. 4931 2. 556.31 •W0 1. 4936 2. 560.31 ' i 1.4941 2.566.31 _Λ 1.4932 2. 556.31 1.4937 2. 560.31 <X* I_i 1.4942 2. 566.31 K 1.4933 2. 558.31 b 1.4938 2. 565.31 f- 1.4943 2. 566.31 Ά V 1.4934 3. 558.31 r— fyy<y£° 1.4939 2. 565.3 b % 1.4944 2. 566.31 A ' J, bb 1.4935 2. 560.31 i 1 I ; à L 1. 4940 2. 565.31 I ! "b$° 1.4945 2. 568.31 ! í i 1 í _ _i 374 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

375 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Εχ. 2. m/z | Produto i 1. Ex. 2. m/z ΓΓ i * Produto i i> í 1. Ex. 2. j m/z g. Λ _ ^ • í ΟνΛ f " •íp° ( 1. 4961 £ 1.4966 i X 1.4971 ο 2. 583.32 2. 590.32 í Φ 2. 594.331 •\o o j i I i •w° ' ... L 1.4962 λ 1. 4967 c 1. 4972 0 2. 584.32 2. 590.32 o 2. 594.33 V 1 u KJ bÇ?° Ψ 0# Y 1. 4963 "X 1. 4968 1. 4973 X 2. 584.32 0 2. 591.3 2. 594.33 Χχ v â- \ Ύ) ' . 1. 4964 c 1. 4969 c: 1.4974 2. 584.32 o 2. 594.33 Q 2. 594.33 Xo if> X” w° b$° 1. 4965 I A 1. 4970 ' M~_ i 1 1.4975 W \ /Χο 2. 586.32' : 0 L,- 2. 594.33 : U . · j 2. 602.33 j 1* 5 ϋ<? ' _ ... ;í : I 1 376 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Εχ. 2. m/z — Produto 1. Ex. 2. m/z Produto ! 1. Ex. 2. m/z FT <^ο 1. 4976 2. 602.33 bp° ò t. 4981 2. 608.33 «X) 1. 4986 2. 616.34 *5° 6 V» 1. 4977 2. 607.33 bg?° 1. 4982 2. 608.33 bç?° 1. 4987 2. 618.34 Λ£ 1> 1. 4978 2. 607.33 £ 1. 4983 2. 608.33 “ScrXi 1. 4988 2. 618.34 Ç 0¾^¾ . . 4 1. 4979 2. 605.33 hy° ò A, Ή 1.4984 2. 609.33 it?0 O 1. 4089 2. 618.34 *5° ! ο ϋ__ .. - 1. 4980 2. 608.33 w° f. 1. 4985 2. 616.34 «f 6 •A 'O 1. 4990 2. 618.341 377 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z vÇ1^ •I 1 ° 1* 1. 4991 2. 630.35 fey° λ 1. 4992 2. 464.26 o^CH, vQ 1. 4993 2. 532.29 >o “'fl sfcf ή 1. 4994 2. 526.29 °Ή ¥T 1.4995 2. 568.31 ! &: i v I 378 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ TABELA 50

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z áçy-t) 1. 5001 2. 476,26 w— 1. 5006 2. 504,28 o f Q w —£ ff 1. 5002 2. 490,27 L/jrVi 1. 5007 2. 506,28 b H-o òçyO 1. 5003 2. 496,27 1. 5008 2. 506,28 N b rv«. 0 1. 5004 2. 502,28 1. 5009 2. 506,28 ^0 0 b _ £ tf Μ—N 1. 5005 2. 502,28 1. 5010 2. 513,28 N H-a o o cííçy-0 1. 5011 2. 515,28 T °\ Ct3'_0 1. 5016 2. 524,29 b^3 H.C ° CH. 379 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

380 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z b 1. 5023 2. 532,29 N O 1. 5028 2. 540,3 F' 1. 5024 Γ 0 1. 5029 2. 537,3 N^)rO o 2. 542,3 X α 1. 5025 Γ α 1. 5030 OprO ^ro*" o 2. 537,3 Úxy0 Γ O 2. 542,3 1. 5031 fr α 1. 5036 b ». o 2. 542,3 N-N 0 2. 546,3 P σ\ 1. 5032 fr ° 1. 5037 úryO N t> rvO 2. 542,3 N—N N ^rO-° 2. 546,3 Γ ° 1. 5033 1. 5038 b W3 2. 544,3 MrOO O 2. 551,3 381 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z X V, 1. 5034 2. 544,3 &p^> 1. 5039 2. 551,3 b r^-Ο b Cry-t) V>. 1. 5035 2. 546,3 tby-t) b 1. 5040 Qbb Ο tV Br 1. 5041 2. 552,3 J' α n-n J 1. 5046 2. 556,31 H-co N c5ryt) 1. 5042 2. 552,3 ^Çyt) Nv rCo 1. 5047 2. 556,31 Cry-O 1. 5043 2. 552,3 éçyo 1. 5048 2. 556,31 b P y Ψ a\ N—N ^ 1. 5044 2. 552,3 í^Çyt) 1. 5049 2. 558,31 b~ VM3 b^-o 382 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

383 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z r a 1. 5061 I Ov 1. 5066 03-0 CryO 2. 576,32 N 0 0 b & Γ 0\ 1. 5062 X ° 1. 5067 Η— N \ NN ff 2. 570,31 ÚÇyQ 2. 576,32 b N f 0 1. 5063 Γ <\ 1. 5068 w— N 2. 570,31 C^-O 2. 577,32 N t) O ^W° »S Γ α 1. 5064 1. 5069 2. 570,31 eprt) 2. 580,32 *kP 0 V Pf σ 1. 5065 t a5 1. 5070 N— 572,31 2. 580,32 b -s r^o b. <ξ * _ 1. 5071 fr α 1 5076 O3AD 2. 580,32 v —L /} N-N / \_y 2. 588,32 b ^ ^—\ /^Vw 384 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

385 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Εχ. 2. m/z

Produto 1. Εχ. 2. m/z

1. 5083 2. 594,33

1. 5088 2. 604,33

Ο -%

1. 5084 2. 595,33 1.5085 2. 602,33 1. 5091 2. 616,34 1. 5092 2. 450,25

1. 5093 2. 518,2E

1. 5089 2. 604,33

Ο 1. 5090 2. 604,33 386 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

TABELA 51

Produto 1. Εχ. 2 . m/ζ Produto 1. Εχ. 2. m/ ζ Produto 1. Εχ. 2 . m/ ζ η \ 1. 5101 2. 448,8 \ % 1. 5106 2. 476,8 \ ί 1. 5111 2. 490,8 ί 1. 5102 2. 462,8 W? V “δ 1. 5107 2. 478,8 \ "S, <*> 1. 5112 2. 494,8 \ \ 1. 5103 2. 468,8 \ δ 1. 5108 2. 4478,8 \ -¾ 1. 5113 2. 498,8 \ ί.^0 1. 5104 2. 474,7 H,c'^'cw. 1. 5109 2. 478,8 \ Ο-Ν 1. 5114 2. 503,8 387 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Εχ. 2 . m/ ζ Produto 1. Εχ. 2. m/ ζ Produto 1. Εχ. 2 . m/ ζ \ Ò 1. 5105 2. 474,7 \ «γ° Ò 1. 5110 2. 490,8 1. 5115 2. 504,8 \ 1. 5116 2. 504,8 V^jD \ Νγ° σ'”1 1. 5121 2. 514,8 >*ΛΓ£ W 1. 5126 2. 524,8 \ «γ0 Χ> 1. 5117 2. 504,9 \ 1. 5122 2. 514,8 fcçtf V 1. 5127 2. 524,9 \ 1. 5118 2. 512,8 η <r Ο 1. 5123 2. 519,2 ί & 1. 5128 2. 524,9 \ ί*γ0 1. 5119 2. 512,8 \. <χ 1. 5124 2. 519,2 \ λΌ 1. 5129 2. 524,9 W* \ 1. 5120 2. 512,8 V 1. 5125 2. 523,8 \ 1. 5130 2. 526,9 \ \Υ 388 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

389 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

390 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ TABELA 52

391 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

392 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 .

Εχ. 1 . 2 . 2 . m/ ζ

Produto 1 . 5223 533,3

ο Εχ . 2 . πι/ ζ 1. 5228 2. 538,9

1. 5224 2. 533,3

1. 5229 2. 538,9

1. 5225 2. 537,9

1. 5230 2. 540,9

1. 5231 2. 542,9

1. 5236 2. 566,8

1. 5232 2. 544,9

1. 5237 2. 567,7

1. 5233 2. 548,9

,σ 1. 5238 2. 567,7 α 393 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 .

Εχ. 2. m/ ζ 1. 5234 2. 552,9

Produto 1 .

Εχ. 2. m/ζ 1. 5239 2. 574,9

1. 5235 2. 566,8

1. 5240 2. 581

1 . 2 . 5241 533,3

1. 5246 2. 548,9

1 . 2 . 5242 537,9

1. 5247 2. 554,9

1. 5243 2. 542,8

1. 5248 2. 555,9

1. 5244 2. 544,9

1. 5249 2. 555,9 394 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

395 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

396 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

397 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ TABELA 53

Produto 1 . Ex. 2 . m/ z Produto 1 . Ex. 2 . m/ z Produto 1 . Ex. 2 . m/ z Β, Jfl ^° X °x 1. 5301 2. 434,7 * jfj) tçrY X Λ-Ο 1. 5306 2. 462,8 Br jfj) ,vÇfX X -"‘"O 1. 5311 2. 476,8 \ Λ 1. 5302 2. 448,8 y^jO X °χ> 1. 5307 2. 464,8 X 1. 5312 2. 480,8 Br Π tÇri X °*s 1. 5303 2. 454,8 » Γ} £OrY X Xy 1. 5308 2. 464,8 \ 1. 5313 2. 484,8 Br Π) ^Vt vy α \ »X> 1. 5304 2. 460,7 * n vy ° X ”V 1. 5309 2. 464,8 “vQX \ H.C 1. 5314 2.489,8 Br iD tÇií X -no· 1. 5305 2. 460,7 * {Λ X X> 1. 5310 2. 476,8 a. n tçrr X 1. 5315 2. 490,8 1. 5316 2. 490,8 vU σ XÒ 1. 5321 2. 500,8 0 T X{ 1. 5326 2. 510,8 398 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

399 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

400 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 . Εχ. 2 . m/ ζ Produto 1 . Εχ. 2 . m/ ζ Produto 1 . Ex. 2 . m/ z % kJO " \ 1. 5349 2. 495,8 vV*? α \ Λ 1. 5355 2. 516,9 χ -Ηχ O^CH, 1. 5359 2. 527,8 v*y ° 1. 5350 2. 500,8 "&β 1. 5356 2. 516,9 Br (V νγτ νγ α 1. 5360 2. 546,9 χ / ,,ο"· vy? \ Ο X. V ° SV /—ο H.C 1. 5361 2. 551,8 Χ'υ'ύ1 νγ ° χ -½) Hfi 1. 5366 2. 473,8 jfl Vyt vy ° x X 1. 5371 2. 510,8 ^ΓΤΓ J Ο \ς V 1. 5362 2. 551,8 *. η >χνΥ ° \ 1. 5367 2. 486,8 'χ/? X 1. 5372 2. 514,8 Β, fV tçrx X ’^So 1. 5363 2. 552,9 * Π X -*Ό 1. 5368 2. 490,8 1. 5373 2. 519,2 χ 1. 5364 2. 560,9 er jfl X X 1. 5369 2. 502,8 V X _ ολΟ^ 1. 5374 2. 523,8 401 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 . Εχ. 2 . m/ ζ Produto 1 . Εχ. 2 . m/ ζ Produto 1 . Ex. 2 . m/ z X 0 1. 5365 2. 562,9 Br Π λτγτ L α \ 1. 5370 2. 502,8 * jfl \ J-X) 1. 5375 2. 524,8 \ 1. 5376 2. 528,8 X 1. 5381 2. 553,7 f X 1. 5386 2. 531,2 1. 5377 2. 528,8 \ % 1. 5382 2. 553,7 \ 1. 5387 2. 534,8 \ . χ 1. 5378 2. 509,8 * (fl ρ °*w) 1. 5383 2. 560,9 1. 5388 2. 528,8 * η νγτ α 1. 5379 2. 538,9 1. 5384 2. 574,9 b/? 1. 5389 2. 538,8 \ á° Xjo °^^ιι \ ν\ & 1. 5380 2. 552,9 X Α \ e>S 1. 5385 2. 482,8 X •no 1. 5390 2. 471,7 402 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ TABELA 54

403 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

404 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

405 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

406 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

407 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ TABELA 55 I 1. Εχ. 2. 1. Εχ. 2. ! Γ ! Produto

Produto

Produto * αΥ^ Λ λ ‘V-1 0 1. 5501 2. 488.81 ....................................................................5 Br *yi^Jss_y λΓχ o 1. 5506 2. 516.87 a. ^ Br \r’N'«yí' /U r\ : —* ‘ 1 | t 1. 5511 2. 530.87 β, ' 0 βν βτ Νγ^ί vy ^S^YNÒ ο 1. 5502 2. 502.84 OwV \ * Y] òrx^ V o 1. 5507 2. 518.84 * 1.5512 1 2. 534.84 O 1. 5503 2. 508.87 VvO vy yà 1. 5508 2. 518.84 yOO ' V·^ à crr° 1. 5513 2. 538.87 c, ___ " Bf ifvs | £Çr° OjÒ 0 1. 5504 2. 514.81 Ir vy i, 1. 5509 1 2.518.88 VÇO vy* 9^ H.C g 1. 5514 2. 543.85 p i 0 rT °V I 1. 5505 2. 514.81 νΛη ' cyò 1. 5510 2. 530.87 cnfi 1. 5515 2. 544.9 t 408 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ ! 1. Εχ. 2. Produto I m/z Produto 1. Ex. 2. ; D . . , Produto m/z ; 1. Ex. 2. i m/z à <τγ° 1. 5516 2. 544.9 Br 17 ^ Mr° cçà o 1. 5521 2. 554.87 b, aYV ! CQj^ Ϊ 1.5526 O cnr° 1. 5517 2. 544.92 V T5' 1. 5522 2. 554.87 hb° è 1. 5527 2. 564.91 1. 5518 2, 550.89 “^0 ' oçè O 1. 5523 2. 559.29 Ov^ 1. 5528 2. 564.91 Br αΥ^ oV-1 1. 5519 2. 552.9 f JÒ 1. 5524 2. 559.29 °b ò 1. 5529 2. 564.91 Br 0V^1 VyU vy o^b O 1. 5520 2. 552.9 Ck>V )ynJO I 1.5525 /=* jl 2.563.88 Ml Π bç?° £......... 1. 5530 2. 566.93 1 i 409 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ I 1. Εχ 2 1 Produto ί Produto 1 m/z j 1. Ex. 2. ! Produto m/z ! 1. Ex. 2. m/z \ Ά "'V T 1. 5531 η 2.668.9 Cu^ò 0 1. 5536 2. 600.95 2^0 1. 5541 ---—---n ax 1. 5532 2. 574.91 vOO I 1. 5537 Π jl 2. 606.99 j n ÇO ΟγΟ o 1. 5542 2. 525.83 •X è 1. 5533 2. 578.94 __ l 1. 5538 Ο X 2·614·97 _I_ bç?° x> 1. 5543 2. 581.9 Br 1. 5534 2. 592.85 V J jp*) rry^j 1. 5539 2. 616.95 ^ 1. 5544 1 2. 581.9 ΎΡγΟ _ 1____ '·>£$ 1. 5535 2. 592.85 \ç?° à A 1. 5540 2. 616.95 Own ' Q-OÇÒ 0 1. 5545 2. 605.92 410 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ η , , ! 1. Εχ. 2. Produto I m/z ί ! 1. Ex. 2. Produto ; , I m/z 1_i mr° 1. 5546 2. 573.32 Br °-0 VNy^ C^Ò o 1 1 i : ! I 1. 5551 l 2. 525.83 4 Ον "à <xnr° 1. 5547 2. 582.88 1 av ^ Br il i y____.n. Ji λ OuO o 1. 5552 2. 526.82 i ò .XXT° 1. 5548 2. 607.76 içr0 $. 1. 5553 2. 573.92 ....... ò xrr° a 1. 5549 2. 607.76 B\ n V*vJ . i ! ; O 1. 5550 2. 536.86 J 1 411 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ TABELA 56

412 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z * b 1. 5612 2. 565,31 _ v V /^'v' \ F 'n—^^ b 1. 5617 β< b 1. 5613 2. 565,31 7¾° by& b 1. 5618 o 4° W-NX^i' b 1. 5614 2. 569,31 hyyb-x b 1. 5619 \s»0 * V-MVS-Í^ b 1. 5615 2. 571,31 _ Vo Br r^N^y-rv. V^N's-S^ X ó 1.5620 v à 1. 5621 2. 615,34 cX ^ Wo e< rV^ V__μ í j o /^N*5v>S^ b 1. 5626 2. 547,3 b 2. 5622 2. 680,37 í?f T 1. 5627 2. 547,3 413 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

414 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z í? _ L«so b 1. 5634 2. 563,31 X Iç» b 1. 5639 2. 581,32 'XX. - I^s° à 1. 5635 2. 563,31 _ Vo *. r^>»r8v- i H.C CH. ò 1. 5640 2. 585,32 w & r^NN^5'V--\ O Vnn^ à 1. 5641 2. 587,32 _ Vo vy χ=βγ í p p ò 1. 5646 - \aO f 1. 5642 2. 589,32 ct, Λ-sO \ I Y" V'Nv^ííJ è 1. 5647 2. 597,33 v ^-v S*° \ ff0 T 1. 5643 2. 589,32 ξν, __„ T*o et à 1. 5648 2. 597,33 jtr 6r 0 à 1. 5644 2. 593,33 °tx ^ \*o % |^V*\ à 1. 5649 2. 597,33 415 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1 . Ex. 2. m/z _ Vo b 1. 5645 2. 597,33 tf ___Wo Bf f^N * Nfr'Mv^ 6 1. 5650 2. 597,33 -σ' * jT"fV b 1. 5651 2. 597,33 _ Vo ^rv° 0,0 N'nv-SÍ^ V' 1 H c 0 N M>C ó 1. 5656 2. 607,33 _ Vo Bf ___ UJ T / CH, N \ -ò 1. 5652 2. 599,33 cx M—1 à 1. 5657 2. 607,33 JwC^ i 1. 5653 2. 603,33 bçr^ b 1. 5658 2. 607,33 ^ Vo r>V\ «hr"y° CL ^ΝχΓ /—L b 1. 5654 2. 605,33 * Vo à 6 1. 5659 2. 621,34 'P "à 1. 5655 2. 607,33 _ \*° p Br^ ^r^j^sv7 Lnv^jíJ n y à 1. 5660 2. 631,35 416 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z θ'-o Bt b 1. 5661 2. 631,35 Λ- ν. nrf \^Ην^ à 1. 5662 2. 631,35 £ Sr-XyJ Ò 1. 5663 2. 642,35 à 1. 5664 2. 665,37 ·*Γ\*0 βΓ r—Nr"% o 1. 5665 2. 571,31 417 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ TABELA 57

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1 . Ex 2. m/z 1. 5701 2. 535,29 P b 1. 5706 2. 547,3 1. 5702 2. 540,3 PA •p b 1. 5707 2. 547,3 'P b H,C V=/ 1. 5703 2. 543,3 \çy& °'SsQ\ ^ 1. 5708 2. 554,3 Br P- b 1. 5704 2. 543,3 1. 5709 2. 555,31 :¾) [y 1. 5705 2. 547,3 1. 5710 2. 555,31 Vfe CH, 1. 5711 2. 559,31 W1 p.b 1. 5716 2. 563,31 418 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex 2. m/z 1. 5712 2. 559,31 8r { />-^ M"N o* /N NussK 1. 5717 2. 565,31 rCyOO Li. S<0^\ o" o o. 1. 5713 2. 561,31 1. 5718 2. 565,31 1. 5714 2. 562,31 '£b 1. 5719 2. 565,31 P b 1. 5715 2. 563,31 °'s'iry-f ( 1. 5720 2. 565,31 "*? hr 1. 5721 2. 569,31 'Sv / * N *Xi ( °^N r\ CH, \=/ 1. 5726 2. 581,32 r^rh JX-r 1. 5722 2. 571,31 o 1. 5727 2. 585,32 419 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 . Εχ . 2 . πι/ ζ Produto 1 . Εχ 2. m/ζ \ )—\ Ν'Ν 0~/ο Ο 1. 5723 2. 579,32 Br ο_ CHCp V ο 1. 5728 2. 587,32 .ÇXp· 1. 5724 2. 579,32 ..ςχΦ hTW 1. 5729 2. 589,32 θΓ 'PÍo Ο 1. 5725 2. 581,32 H,C'° 1. 5730 2. 589,32 Φ> b 1. 5731 2. 591,33 Br -¾. b 1. 5736 2. 597,33 9^· + b 1. 5732 2. 597,33 -QH- 1. 5737 2. 597,33 Ο 1. 5733 2. 595,33 ._ί>Φ 'P-b 1. 5738 2. 596,33 420 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1 . Ex 2. m/z , ryAl "· b 1. 5734 2. 597,33 Br \ __ * ^ \-^ A b 1. 5739 2. 597,33 Br b? b· 1. 5735 2. 597,33 ..p<£ 'Ab 1. 5740 2. 581,32 v"/7*° /* o 1. 5741 2. 605,33 Br '-ty^Q-Q1 1. 5746 2. 613,34 ?* ^ (V/V8 ° W^0 O* 1. 5742 2. 607,33 o 1. 5747 2. 615,34 b 1. 5743 2. 607,33 Bí Q cyrò b 1. 5748 2. 621,34 yS N S· 1. 5744 2. 607,33 „qP o'sy£ ( α·^Λ a \_J* 1. 5749 2. 631,35 421 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 . Εχ. 2. m/ ζ

Produto 1. Εχ 2. m/ζ

1. 57454 2. 613,34 1. 5750 2. 680,37

1. 5801 2. 550,3

1. 5806 2. 598,33

1. 5802 2. 590,32

10 5807 2. 602,33

1. 5803 2. 598,33

1. 5808 2.602,33

1. 5804 2. 598,33 &

„ 9 1. 5809 2. 603,33

1. 5805 2. 598,33

1. 5810 2. 609,33 422 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1 . Ex 2. m/z 6, 1. 5811 2. 609,33 Bf N N 1. 5816 2. 618,34 »'£r0 1. 5812 2. 610,34 J*· H H <Γ° 1. 5817 2. 624,34 Βγ Ν Ν _/ C3-^N^r 1. 5813 2. 612,34 Br. N XsJ^ -v O-7C 1. 5818 2. 626,34 .Ν Γ Ο-0'0" 1. 5814 2. 614,34 N-»i'__ & 1. 5819 2. 634,35 Β\ *W^Y VN"f ^ 'n _y° V ,Ν'./ 1. 5815 2. 614,34 6^, 1. 5820 2. 632,35 V?R &V. "'pao *ts- \ «*s 1. 5821 2. 636,35 N V 5. V-O <í'*° (? '<*, 1. 5826 2. 648,36 423 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex 2. m/z κ φ η,ο4-^ 1. 5822 2. 640,35 £ 1. 5827 2. 654,36 'tcft κ. 1. 5823 2. 642,35 w# V 1. 5828 2. 660,36 y\^ V_ //S^o 0 1. 5824 2. 644,35 . f ~Ç**0 1. 5829 2. 670,37 vc$ V"Y ^ N _y° vL V ^ r/^O 0 1. 5825 2. 644,35 ’tç$ ? CT* 1. 5830 2. 676,37 >. w^=r O^>o o 1. 5831 2. 735,4 Brv N 5«Sy/ )=( )a Vnf 1. 5832 2. 522,29 424 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex 2. m/z Br N ,ho 1. 5833 2. 584,32 TABELA 59

425 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

426 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ TABELA 60

Produto 1. Εχ. 2. m/ ζ Produto 1. Εχ. 2. m/ ζ Produto 1. Εχ. 2. m/ ζ α Τ 4 CM. 1. 6001 2. 536,29 Ο %> 1. 6006 2. 588,32 όφ § Ρ 1. 6011 2. 595,33 όφ Ν £? V 1. 6002 2. 576,32 όφ k ow« ' 'Ρ 1. 6007 2. 588,32 β τ 1. 6012 2. 595,33 io 1. 6003 2. 584,32 -¾. 1. 6008 2. 588,32 ύφ k< ι 1. 6013 2. 596,33 όφ· 1. 6004 2. 584,32 όΦ 1. 6009 2. 589,32 8 1. 6014 2. 598,33 <ϊφ k °ν“ 0 »S 1. 6005 2. 584,32 k* 1=° 1. 6010 2. 595,33 <ίφ 6 1. 6015 2. 600,33 όφ Κ V-os 1. 6016 2. 600,33 <όφ Μ Ο* . 1. 6021 2. 606,33 <&φ 6 β*/* 1. 6026 2. 612,34 427 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Εχ. 2. m/ζ

Produto 1. Εχ. 2. m/ζ

Produto 1. Εχ. 2. m/ ζ 1. 6017 2. 602,33 ,-Α

1. 6022 2. 606,33

1. 6027 2. 620,34

V υ

<Γ\

V

1. 6018 2. 604,33 1. 6019 2. 604,33 1. 6020 2. 604,33 1. 6031 2. 628,35 1. 6032 2. 630,35

1. 6023 2. 606,33 1. 6028 2. 620,34

1. 6024 2. 606,33

& 1. 6029 2. 622,34

G

r-Λ

LL 1. 6025 2. 606,33 1. 6036 2. 638,35 1. 6037 2. 638,35

1. 6030 2. 626,34 c£rò ' t.ouc

U 1. 6041 2. 648,36 1. 60425 2. 648,36 428 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

429 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

TABELA 61

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z 1. 6101 2. 584,32 $? 1. 6106 2. 588,32 •se O & ~|-Q °s 1. 6102 2. 584,32 λ °K^ 1. 6107 2. 595,33 V* 1. 6103 2. 584,32 o 1. 6108 2. 600,33 0~H O-, -Vp O— CH, 430 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z vV Η 1. 6104 2. 588,32 /* 1. 6109 2. 602,33 ~\-p \P 1. 6105 2. 588,32 0·-? 1. 6110 2. 604,33 cx "Vp o /H 1. 6111 2. 604,33 Jt 1. 6116 2. 606,33 Ò> α Q. 1. 6112 2. 604,33 CS-~f N ✓M 1. 6117 2. 606,33 s~ '^K /=\ À. P >p^· sH 1. 6113 2. 606,33 'tp .M 1. 6118 2. 648,36 Os. n-j>- Os. -i-p 6r $7 α 1. 6114 2. 606,33 c 1. 6119 2. 721,4 z=\ -rQ-> 1+ 431 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

TABELA 62

432 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

433 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

434 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

435 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

TABELA 63

436 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Ρ~^τ---1 Produto 1. Εχ. 2. | Produto | 1· Ε*- 2· i m/z J | rn/Z j Produto ' 1. Ex. 2. i m/z 6 Η 1. 6316 2. 576.32 fyQ __Br K—N ** %o. ο α 1. 6321 2. 582.32 7 ^ Γ\-α ""Va 9a' í j t 1 1.6326 2. 584.32 0~α ! /""θ' ! 1-6317 Ν ! 2. 578.32 Ο I λΑ-Ι I 0~α “tò- ο 1. 6322 2. 582.32 A-a H—N N O P 1.-6327 2. 584.32 <>ο ,Βτ 0 1. 6318 2. 578.32 1. 6323 2. 584.32 /~\_a H-y9^ oV^o o 1. 6328 2. 588.32 r 1. 6319 2. 580.32 _____Á 1. 6324 2. 582.32 Qt-d Br H—n 9tO^ 0 1. 6329 2. 590.32 Ο-0· /=\ Βτ Η—Ν *Γ %Ρ 1.6320 2. 582.32 Q-° 9-p 1. 6325 2. 584.32 Li.....-.....1 ................................ /~\-a Λ' ;rQ O ........... 1. 6330 2. 596.33 I i i 437 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

438 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

439 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z ^~~V-a O-0 Wf 0 o* -¾ 1 1. 6361 2. 650.36 i 1 f\ ,*· V ?S"°S 0*% 0 1. 6366 2. 486.27 , cv° 0~a O 1.6362 2. 650.36 0 1. 6367 2. 548.3 __> Ί*ος O Br 1. 6363 2. 661.36 0 0"° H.C 1. 6368 2. 590.32 ' ^ F / W Ti c4M,f 1. 6364 2. 684.38 ^-yç' 1. 6365 2. 699.38 , • 1 I 1 r ! 1 | 1 * • 440 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ TABELA 64

441 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 . Εχ. 2 . m/ ζ Produto 1 . Εχ. 2 . m/ ζ Produto 1 . Εχ. 2 . m/ ζ ί Ο, λΜ o-fts 1 . 6417 2 . 552,3 cO-Λ ^ //-^ Ν—Ν / ο'Λ° 1 . 6122 2 . 558,31 f X 1 . 6427 2 . 564,31 α Τ f {ΧΧΧ-'Ν ch, σ 1. 6418 2 . 554,3 α \ F Ο 1. 6423 2 . 558,31 1. 6428 2 . 572,31 c^cà J 1. 6419 2 . 556,31 J .¾ 1. 6424 2 . 558,31 \ 1. 6429 2 . 572,31 {5-ζρ / 0. Η ,9 '0 Ο 1. 6420 2 . 556,31 çCrh Α 1. 6425 2 . 558,31 \ Φ: 1. 6430 2 . 574,32 (-ΛτΛ ν_/-ο«-Ν «Γ 1. 6431 2 . 574,32 0Λ S 1. 64 36 2 . 586,32 α. ^—y \—/ α ό' s° 1. 6441 2 . 590,32 \ 4" 1. 6432 2 . 578,32 X 1. 6437 2 . 590,32 çCrh & α ο 1. 6442 2 . 590,32 442 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

443 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 . Ex. 2 . m/ z Produto 1 . Ex. 2 . m/ z Produto 1 . Ex. 2 . m/ z \ Çrr 1 . 6449 2 . 600,33 V \ '+r 1 . 6454 2 . 606,33 } v 'b 6459,2 1. cr f 1. 1. 6450 6455 64 60 2 . \ í ** 2 . 2 . \ o & 0 600,33 608,33 V?c^ CHj O 564,31 TABELA 65

444 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 . Εχ. 2 . m/ ζ

Produto 1 . Εχ. 2 . m/ ζ

Produto 1. Εχ. 2 . m/ζ

1. 6505 2. 550,3

1. 6510 2 . 555,31

1. 65152. 564,31

\ 1. 6516 2 . 566,31

1. 6521 2 . 570,31

1. 65262. 576,32

1. 6517 2 . 566,31

1. 6522 2 . 572,31 1. 65272. 578,32

1. 6518 2 . 568,31

1. 6523 2 . 572,31

1. 6528 2. 586,32

1. 6519 2 . 570,31

1. 6524 2 . 572,31

1. 65292. 586,32

η 1. 6520 2 . 570,31

\ 1. 6525 2 . 572,31

1. 65302. 588,32 445 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 . Εχ. 2 . m/ ζ

Produto 1 . Εχ. 2 . m/ ζ

Produto 1. Εχ. 2 . m/ζ

1. 6531 2 . 588,32

\ 1. 6536 2 . 600,33

1. 65412. 604,33

1. 6532 2 . 592,33

1. 6537 2 . 604,33

1. 65422. 604,33

1. 6533 2 . 594,33 1. 6538 2 . 604,33 > ϊ °

1. 65432. 604,33

°s 1. 6534 2 . 596,33

1. 6539 2 . 604,33

>\C CM, 1. 65442. 606,33

\ 1. 6535 2 . 596,33

1. 6540 2 . 604,33

1. 65452. 588,32

0a 1. 6546 2 . 612,34

V 1. 6551 2 . 620,34

A

1. 65562. 474,26 446 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 . Εχ. 2 . m/ ζ

Produto 1 . Εχ. 2 . m/ ζ

Produto 1. Εχ. 2 . m/ζ

VJ

ο,°S /"ο

.ι*-“

V 1. 6547 2 . 614,34 1. 6548 2 . 614,34

1. 6552 2 . 620,34

1. 65572. 536,29

V 1. 6553 2 . 622,34 ο ο

1. 65582. 578,32

1. 6549 2 . 614,34

1. 6554 2 . 628,35

Ό-. 1. 6550 2. 614, 34

\ 1. 6555 2 . 687,38 TABELA 67

447 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 . Εχ. 2 . m/ ζ Produto 1. Εχ. 2 . m/ ζ Produto 1. Ex. 2 . m/ z \ °fú 1. 6702 2 . 514,28 \ +Q F 1. 6707 2. 526,29 ^χρ^ \ 1. 6712 2. 538, 3 1. 6703 2 . 522,29 1. 6708 2. 526,29 *γ.^/ 1. 6713 2. 538, 3 \ ΐ® \ to. \ \ °tO °s 1. 6704 2 . 522,29 \ “Η5 \ 1. 6709 2. 533,29 \ °+çf Hfi 1. 6714 2. . 6705 522,29 ^.Ο θ ι (Γ \ ν > Vs^^N 1. 6710 2. 534,29 \¢λs¢s.,*l^s_--/, ^"ίΓ 1. 6715 2. 542, 3 \ **0^ ι οΤ \ to 1. 6716 2 . 542, 3 1. 6721 2. 550,3 ___aQ Bt ow> 1. 6726 2. 564,31 \ “rçs Ο \ ’+Ον' CH, f V 0¾ 1. 6717 2 . 542, 3 βτ 1. 6722 2. 558,31 1. 6727 2. 566,31 \ •fo. £ ϋΐ0 CG. CH, 448 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 . Ex. 2 . m/ z Produto 1. Ex. 2 . m/z Produto 1. Ex. 2 . m/z \ χα- F 1. 6718 2 . 544, 3 __0 ftr X 1. 6723 2. 558,31 T X0 1. 6728 2. 568,31 \ ΤΟ-, F 1. 6719 2 . 544, 3 •fo, O 1. 6724 2. 560,31 i"CjXo'~· o «|C 1. 6729 2. 568,31 X . °fp F 1. 6720 2 . 544, 3 VX? \r α cm, 1. 6725 2. 560,31 \ tp M.C 1. 6730 2. 572,31 -_να f*· / %f 1. 6731 2 . 576,32 <V •fp, α 1. 6736 2. 576,32 'χχί \ Xo Sr 1. 6741 2. 586,32 r Ν a®° ? 1. 6732 2 . 576,32 Γ^Τ"° \ i-p O 1. 6737 2. 576,32 \ XQ-. 1. 6742 2. 586,32 __α Br yN 1. 6733 2 . 576,32 __CJ Bf /* 1. 6738 2. 576,32 Cl B| f 1. 6743 2. 592,33 ; χΟ·' íL f-yO^ ÇrV •V 449 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

TABELA 68

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z > “K 1. 6801 2. 488,27 \r-·* 1. 6806 2. 550,3 >> C£\ L^ch, 4λ 0 ^~CH, 1. 6802 2. 502,28 Μ— N ' \jL ·*= IVF 1. 6807 2. 554,3 4-0 r-H s -p γJT fy~a 1. 6803 2. 542,3 Ò4- «Λ \X Bf 1. 6808 2. 554,3 450 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 . Εχ . 2 . πι/ ζ Produto 1. Ex. 2. m/z A V"· >ο ♦SC 1. 6804 2. 550,3 \ VCM’ >α. 1. 6809 2. 554,3 Τ'0 λΛ *~£γ\ Vo·· +Q CH» 1. 68058 2. 550,3 <*τ\ W- \^»N Oyf 1. 6810 2. 555,31 4>ρ /—Ν 0^ *fT^ ^0“ 1. 6811 2. 561,31 Γ^α βκΆτΑ V-»s °»B *Ol.~ 1. 6816 2. 566,31 <^x\j v JT ΐ 1. 6812 2. 561,31 N— N ’ \l 1. 6817 2. 568,31 <£ Λο qTC 1. 6813 2. 562,31 /X* Λ- Ίο 1. 6818 2. 570,31 '['α V™. °*ΐΧ~ 1. 6814 2. 564,31 Çk, fjL ^CML Vo*· °TQ a 1. 6819 2. 570,31 451 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 . Εχ . 2 . πι/ ζ Produto 1. Ex. 2. m/z 1. 6815 2. 566,31 Jt^a X v», >ÍX 1. 6820 2. 570,31 \J~* ^ ο-° 1. 6821 2. 571,31 o *£.s-,a \_}~N q 2. 576,32 XjU •η 1. 6822 2. 572,31 wO y»' *CV* CH, 1. 6827 2. 578,32 çS~r0 ° X) 1. 6823 2. 572,31 a. J^s OyO -c!’^'CXj 1. 6828 2. 586,32 χίκί^ 1. 6824 2. 572,31 Jx£> ivb Lf-N Br 1. 6829 2. 586,32 αχ) 1. 6825 2. 572,31 yS NÍ^S. \ Vo·· °ιΚχ a 1. 6830 2. 588,32 452 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z η $$. 1. 6831 2. 588,32 * 1. 6836 2. 600,33 * 1. 6832 2. 592,33 -to 1. 6837 2. 602,33 fl cu 0=5-°¾ _ ΓΥέζ-, a~Ç_) Ν*λ /N ri N^>"Br 1. 6833 2. 614,34 T£ ^ V__ ,°¾ W~a Nv_/=\ o*r 1. 6838 2. 604,33 J CH, 1. 6834 2. 596,33 .h· OC^r V** "V^ii °WP F P 1. 6839 2. 604,33 jT^0 -A V ,0 *sc 1. 6835 2. 596,33 O, *-ό\ Sr** tq 1. 6840 2. 604,33 v ^ Γ.α L·/ α 1. 6841 2. 604,33 Cf ^7 041 3^ 1. 6846 2. 606,33 453 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z Β, /=\ ° Ί ο*/*-»1. Ccr 1. 6842 2. 604,33 (X s °tp-° 1. 6847 2. 588,32 1. 6843 2. 605,33 Xj j &» n.c-NJ aTH=° o 1. 6848 2. 610,34 sX^v α bJ-Λ \ “hy-o 1. 6844 2. 604,33 \θΌ 1. 6849 2. 612,34 A Vo' ”V o 1. 6845 2. 604,33 / jiV vJ°X 1. 6850 2. 594,33 o- 1. 6851 2. 614,34 ^3-0 * . °*\ 1. 6856 2. 620,34 y^o ^Λ Vfr^. lo 1. 6852 2. 614,34 0 θ'·* ** °x> 1. 6856 2. 628,35 454 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z Jt'0 V<n >cx 1. 6853 2. 614,34 1. 6857 2. 687,38 çr^ 1. 6854 2. 620,34 /~\ 0'>ΒβΜ V X<Br o H,C CH, 1. 6859 2. 474,26 o 1. 6855 1. 6860 .O^w* 2. 620,34 Ι^'α 2. 536,29 yÇ ^ r jf “os 7 ÍTíl ^N-OS V, Ψ **o TABELA 69

455 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Εχ . 2 . πι/ ζ 1. 6909 2. 581,32

1 . 2 . 6905 576,32

1. 6910 2. 587,32

U 1 . 2 . 6911 587,32

1. 6916 2. 594,33

1. 6917 2. 596,33

1. 6913 2. 590,32

α 1. 6918 2. 596,33

1. 6914 2. 592,33

1. 6919 2. 596,33 456 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

457 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Εχ . 2 . πι/ ζ 1. 6936 2. 630,35

1. 6932 2. 620,34

1. 6937 2. 630,35

1. 6938 2. 630,35

1. 6934 2. 622,34

1. 6939 2. 630,35

1. 6940 2. 630,35

1. 6941 2. 630,35

1. 6946 2. 636,35 458 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

459 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

TABELA 70

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z Λ Br b 1. 7001 2. 472,26 JO * r—-n-^o "> b 1. 7006 2. 522,29 b 1. 7002 2. 488,27 rfK b 1. 7007 2. 520,29 / Bf ^*jAo b 1. 7003 2. 488,27 xr \ γΛ b 1. 7008 2. 520,29 460 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z ^jP "à 1. 7004 2. 500,27 jy * ΓΛα H-XyJ b 1. 7009 2. 526,29 9 b 1. 7005 2. 520,29 , vcfa" V*NSs-^ b 1. 7010 2. 533,29 quiral 9 V C^° * "à 1. 7011 2. 536,29 . ryljy à 1. 7016 2. 538,3 quiral 2. içr1^ b 1. 7012 2. 536,29 7 bÇr-G ’ à 1. 7017 2. 540,3 b 1. 7013 2. 536,29 xr à 1. 7018 2. 542,3 S° & r''''w"^o T 1. 7014 2. 536,29 λχ tçr^ .¾ 1. 7019 2. 544,3 461 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z «"CX^os Βi V*Y=J b 1. 7015 2. 536,291 F à 1. 7020 2. 544,3 9 bÇr^' à 1. 7021 2. 548,3 H Μ-Ν«γί^ à 1. 7026 2. 566,31 j9 ai j-Ao à 1. 7022 2. 552,3 hX' ò 1. 7027 2. 568,31 bçr° " à 1. 7023 2. 552,3 , rrà /y à 1. 7028 2. 572,31 5*· Bt ΓΛ b 1. 7024 2. 556,31 r° · r^M^o à 1. 7029 2. 576,32 S) b 1. 7025 2. 558,31 xS*'· » r,A0 fr-^-s-sJ b 1. 7030 2. 576,32 462 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z χχ: ar . à 1. 7031 2. 576,32 A-içr^ " b 1. 7036 2. 598,33 A b 1. 7032 2. 576,32 ÒÇí0^0 b 1. 7037 2. 598,33 $· bçA" à 1. 7033 2. 590,32 Ar b 1. 7038 2. 610,34 VnA b 1. 7034 2. 486,27 Bt b 1. 7035 2. 594,33 463 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ TABELA 71

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z Br 0=< Ν )-7s CM, ^ Ν 1. 7101 2. 474,26 Br OCp 0=< N o 1. 7106 2. 522,29 f £> 'cm, 1. 7102 2. 488,27 o-c£ 0=< N tf s M.C 1. 7107 2. 522,29 °=< N d ^ 1. 7103 2. 500,27 f$ b 1. 7108 2. 526,3 K ~v o & 1. 7104 2. 522,29 /1 1. 7109 2. 533,29 (X^ °K / y b 1. 7105 2. 522,29 0Γ quiral ( )-C-N °=K / Ί> b 1. 7110 2. 536,29 0f quiral Í5 & 1. 7111 2. 536,29 Oc£ °=< > tf tf OS 1. 7116 2. 538,3 464 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z ÍJ-- hf 1. 7112 2. 536,29 O 1. 7117 2. 540,3 <T*> 1. 7113 2. 536,29 Otr- °=( N tí £> 1. 7118 2. 542,3 W8 W-ON Γ O O 1. 7114 2. 536,29 Br o-cp °=< ζ °-ó o 1. 7119 2. 542,3 J~Ó O 1. 7115 2. 536,3 ο-φ o=^ N b b o' 1. 7120 2. 542,3 8r <_ ~£> O 1. 7121 2. 546,3 <£> o 1. 7126 2. 558,31 d b Hfi—( 1. 7122 2. 550,3 H.C 1. 7127 2. 550,3 465 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 . Εχ. 2 . πι/ζ Produto 1. Εχ . 2 . πι/ ζ Ο ^ 1. 7123 2. 552,3 <Ν Η 1. 7128 2. 566,31 fi (Ο—CK, 1. 7124 2. 552,3 ο Ρ H.C 1. 7129 2. 565,31 Β f ocp ο=Κ /· °-b ^ 1. 7125 2. 556,31 OCr> Tf £> 1. 7130 2. 572,31 b b Ιί F 1. 7131 2. 576,32 0€^” 0=< Ν «-b & α 1. 7136 2. 590,32 C 3 C ο α 1. 7132 2. 576,32 h b α' α 1. 7137 2. 590,32 <χ£ b 1. 7133 2. 576,32 ' ρ-$ °=< > b Η,Ο—0 0—CH, 1. 7138 2. 598,33 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 4 6 6

TABELA 72

Produto 1. Εχ. 2. m/ ζ Produto 1. Εχ. 2. m/ζ βν^/·'α Ν κ ο >—OS V 1. 7201 2. 529,29 a,. /*=\ ° 1. 7206 2. 577,321 0h.= os 1. 7202 2. 543,3 ·νί· •SC 1. 7207 2. 577,32 ^3 > || V 1. 7203 2. 543,3 ο\ 1. 7208 2. 577,32 Ο 1. 7204 Ο 1. 7209 2. 555,31 2. 581,32 ~b (3 <b 467 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Εχ. 2. m/ζ Produto 1. Ex. 2. m/z e,s/=V° V •VvO 1. 7205 2. 577,32 •vb ψ 1. 7210 2. 581,32 tf? X Ρ 1. 7211 2. 588,32 tf? λ\> 1. 7216 2. 591,33 < \ 1. 7212 2. 588,32 *tf? 3¾ 1. 7217 2. 593,33 quiral —ν'0 Ιν \ ' > h-o 1. 7213 2. 591,33 \ % «N 1. 7218 2. 593,33 quiral Br. /={ '0 Γ X <κ> 1. 7214 2. 591,33 X q_ o-os 1. 7219 2. 593,33 >1* i-b 1. 7215 2. 591,33 X KhQ f 1. 7220 2. 595,33 468 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 . Εχ . 2 . πι/ ζ Produto 1. Ex. 2. m/z Β,. /=\° 1. 7221 2. 597,33 tf? >Vo 1. 7226 2. 603,33 \ α 1. 7222 2. 597,33 tf tf 1. 7227 2. 603,33 •tf tf α 1. 7223 2. 597,33 1. 7228 2. 607,33 tf? tf 1. 7224 2. 599,33 tf? -tf 1. 7229 2. 607,14 •tf >> 1. 7225 2. 599,33 ^tf α 1. 7230 2. 611,34 •tf? \ 1. 7231 2. 613,34 1. 7236 2. 631,35 469 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z \ CM, 1. 7232 2. 605,33 •tf? d-λ 1. 7237 2. 631,35 1. 7233 2. 621,34 tí? 1. 7238 2. 631,35 % V* . H, >-w*" jR %< ti Vv CH. 1. 7234 2. 623,34 vf'· -¾ 1. 7239 2. 631,35 e.v /=(^® 1. 7235 2. 627,34 tf? X 1. 7240 2. 631,35 íb- O “'vO'0 |. \ n 1. 7241 2. 639,35 \ 1. 7246 2. 653,36 avyfc=\'° X a 1. 7242 2. 641,35 «r , X O 1. 7247 2. 665,37 470 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z ar 1. 7243 2. 645,35 n? \o 1. 7244 2. 541,3 Q, V'Q+ 1. 7245 2. 649,36

471 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto

νβ

&

νβ 1 . Εχ. 2. m/ζ 1. 7303 2. 563,13 1. 7304 2. 563,31 1. 7305 2. 563,31 1. 7316 2. 581,32 1. 7317 2. 583,32 1. 7318 2. 583,32

Produto

Vo

“Υ

tV? «* ΊΧ. 1. Εχ. 2. m/ζ 1. 7308 2. 574,32 1. 7309 2. 574,32 1. 7310 2. 577,32 1. 7321 2. 585,32 1. 7322 2. 589,32 1. 7323 2. 591,33

Produto

1. Εχ. 2. 1. 7313 2. 579,32

to

ΎΗ

1. 7314 2. 579,32 1. 7315 2. 579,32 1. 7326 2. 599,33 1. 7327 2. 591,33 1. 7328 472 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

473 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 . Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. Gf. 1. 7335 2. 617,34 Q V 1. 7340 2. 631,351 TABELA 74

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z &ΑΛ 1. 7401 2. 515,28 1. 7406 2. 563,31 1. 7402 2. 529,29 M 1. 7407 2. 563,31 1. 7403 2. 541,3 1. 7408 2. 567,31 1. 7404 2. 563,13 1. 7409 2. 567,31 &xç eu 1. 7405 2. 563,31 ?xp^5 M ÍX^XK. 1. 7410 2. 574,32 474 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Εχ. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z 1. 7411 2. 574,32 1. 7416 2. 579,32 6, Ο^Μ "^0 1. 7412 2. 577,14 JH •òvNXNXX0^ 1,7417 2. 579,32 ο ά. ν υ 1. 7413 2. 577,32 1. 7418 2. 579,32 1. 7414 2. 577,32 lX2t^ Λ, 7U^„A,,—pií'^ V 1. 7419 2. 581,32 1. 7415 2. 577,32 Ji 1. 7420 2. 583,32 1. 7421 2. 583,32 1. 7426 2. 593,33 475 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Εχ. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z Μ óuuX 1. 7422 2. 585,32 Λ . 1. 7427 2. 597,33 ρ 1. 7423 2. 585,32 -N ÇkfXX'* 1. 7428 2. 591,33 α ά ^ 1. 7427 2. 589232 J* -CH, 1. 7429 2. 609,33 oLuCr^ 1. 7425 2. 591,33 sH όυυφ “"CM, 1. 7430 2. 613,34 ά “V*· σ* 1. 7431 2. 617,34 J* M,C^ OS 1. 7436 2. 639,35 ά. -s £ f 1. 7432 2. 617,34 ^?XÇxí^ UlXxL 1. 7437 2. 639,35 476 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 . Εχ. 2 . πι/ζ Produto 1 . Εχ . 2 . πι/ ζ 1. 7433 2. 617,34 £?'Çrf σ 1. 7438 2. 651,36 Nx^'n'^<5sXv Br 1. 7434 2. 627,34 Ο ό 1. 7435 2. 631,35 TABELA 75

477 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 . Ex. 2 . m/ z Produto 1. Ex. 2 . m/ z Produto 1 . Ex. 2 . m/ z r 1 . 7503 2 . 495,27 N. 1. 7508 2. 529,29 6( quiral Q-tp í V» 1 . 7513 2 . 543, 3 Q-Ò· Ί V- b 1. 7504 2 . 507,28 ° \ & 1. 7509 2. 533,29 quiral Q~CP • { v° M cT 1,7514 2 . 543, 3 Q<P' Ί Vo à 1. 7505 2 . 529,29 ' X 1. 7510 2. 533,29 X -Λ-Ν 1. 7515 2 . 543, 3 0<£ V 1. 7516 2 . 543, 3 •v 1. 7521 2. 549, 3 Q-Cr2 ' í v® 1. 7526 2 . 555,31 o >. ò*" 1. 7517 2 . 545, 3 Q-CíS α ^ '‘""Η 6, 1. 7522 2. 549, 3 i- *\e 1. 7527 2 . 557,31 1. 1. 1. SXp 7518 X<P 7523 7528 \ 2 . 545, 3 β Λ 2. 549, 3 \ 2 . 559,31 0L· , A, è 478 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 . Εχ. 2 . m/ ζ Produto 1. Εχ. 2 . m/ ζ Produto 1 . Εχ. 2 . m/ ζ 9-ς>ά \ X „0 1 . 7519 2 . 545, 3 9τφ \ 1. 7524 2. 551, 3 οβ1 Ο ά Ve 1 . 7529 2 . 560,31 ‘ ί ν° 4 9 1. 7520 2 . 547, 3 » Q-Cp α J* \=ο 1. 7525 2. 551, 3 5^^«5^Ν~Ν 1. 7530 2 . 573,32 ΪΤ. 1. 7531 2 . 579,32 Q-C^· Ί V b- θ' 1. 7536 2. 583,32 » Q-Cf" Ί Vo Ικ ►VC-C ο—ον 1. 7541 2 . 605,32 1 1. 7532 2 . 583,32 ί V ob 1. 7537 2. 591,33 Q-Q2 ' Γ 1. 7542 2 . 605,33 Ο^8 ‘ ί V» £ 1. 7533 2 . 583,32 ^-Ν 1. 7538 2. 593,33 Q-Ca" ' ί V» "hfy ο 1. 7543 2 . 614,34 ' ί 1. 7534 2 . 583,32 Q-Φ 1. 7539 2. 597,33 479 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

TABELA 76

480 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

481 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

482 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ TABELA 77

483 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ TABELA 78

484 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

485 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1 . Ex. 2. m/z °^Χρ~ί^ 6' W"xx 1. 7823 2. 575,32 τχ"χ^ Wxo 1. 7828 2. 585,32 X^Xp-S 6 WXÇO, 1. 7824 2. 577,32 ογοσΓ o 1. 7829 2. 585,32 ^rrr' 1. 7825 2. 577,32, ο α 1. 7830 2. 589,32 M iXj 1. 7831 2. 591,33 6" WTjí*' 1. 7836 2. 609,33 °^Xp^ 6 » H 1. 7832 2. 599,33 ^X^Xp-/* 6 WtXí, p 1. 7837 2. 609,33 r YXjT* 1. 7833 2. 601,33 TXpi <$ 1. 7838 2. 609,33 486 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1 . Ex. 2. m/z r crxr CH, 1. 7834 2. 605,33 TXJ O 1. 7839 2. 609,33 -H .^v>V 1. 7835 2. 609,33 OrOC o 1. 7840 2. 617,34 íSçx^ 6 ^Ytp 1. 7841 2. 619,34 1. 7846 2. 631,35 Ol-jCT ο α 1. 7842 2. 623,34 *ΤΊ^Χα 1. 7847 2. 643,35 6 Λ 1. 7843 2. 519,29 Λ - WXí;' 1. 7844 2. 627,34 487 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

TABELA 79

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z .¾ 1. 7901 2. 477,26 <bÇr°^ b 1. 7906 2. 504,28 b 1. 7902 2. 485,27 £çr° b 1. 7907 2. 505,28 i 1. 7903 2. 485,27 . r>° à 1. 7908 2. 507,28 O* Br f---"Kr ”ί 1. 7904 2. 486,27 Y^-O'0' K-Kv-s#J à 1. 7909 2. 509,28 > à 1. 7905 2. 495,27 b 1. 7910 2. 509,28 488 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z *Α_ b 1. 7911 2. 509,28 f à 1. 7916 2. 523,29, T 1. 7912 2. 513,28 vjc? \<2 à 1. 7917 2. 525,29 \r*>^ i 1. 7913 2. 515,28 ò 1. 7918 2. 529,29 V'o Ν-'Κν^ à 1. 7914 2. 519,29 1. 7919 2. 529,29 00 Bt è 1. 7915 2. 523,29 tÇr° b 1. 7920 2. 530,29 Q_/x, <hcV^ i 1. 7921 2. 530,29 j: V~Nv^ i 1. 7926 2. 547,3 489 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z hJ? 1. 7922 2. 535,29 b 1. 7927 2. 547,3 1. 7923 2. 537,3 b 1. 7928 2. 547,3 b 1. 7924 2. 547,3 ór ar 'n"hs^' à 1. 7929 2. 547,3 1ò 1. 7925 2. 547,3 à 1. 7930 2. 549,3 °rp hçr° ò 1. 7931 2. 555,31 b0 1. 7936 2. 567,31 0o 1. 7932 2. 555,31 b 1. 7937 2. 567,31 490 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z . r^" b 1. 7933 2. 557,31 b 1. 7938 2. 569,31 cr bt r^vr % 1. 7934 2. 557,31 ò 1. 7939 2. 571,31 yJ μ-'Ν^ à 1. 7935 2. 557,31 o 1. 7940 2. 571,31 Cl'? _ r*o }WZrt> b 1. 7941 2. 608,33 Br to° à 1. 7946 2. 471,26 Xkx> b 1. 942 2. 621,34 , rrO "à 1. 7947 2. 473,26 Br 'lr'N'yfd , b 1. 7943 2. 443,24 VvC^· b 1. 7948 2. 483,27 491 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z Bf '0 1. 7944 2. 457,25 b 1. 7949 2. 485,27 b 1. 7945 2. 471,26 . rXt b 1. 7950 2. 489,27 b 1. 7951 2. 499,27 v n-*s^ b 1. 7956 2. 536,29 /v VK^Nv^* à 1. 7952 2. 513,28 b 1. 7957 2. 539,3 à 1. 7953 2. 514,28 V r-o^ à 1. 7958 2. 541,3 . rj9 t 1. 7954 2. 525,29 VyO-00 à 1. 7959 2. 547,3 492 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z "b 1. 7955 2. 525,29 , rjCfe à 1. 7960 2. 572,31 CH<" 1. 8001 2. 459,25 o-c£ Γ s H|C \=/ 1. 8006 2. 477,26 οφ b £> 1. 8002 2. 459,25 Br b t> 1. 8007 2. 485,27 1. 8003 2. 469,26 ÇX& b bh 1. 8008 2. 485,27 o 1. 8004 2. 469,26 ^ ^ ^ b^ o ^ 1. 8009 2. 485,27 o<fc V^C", ^ 1. 8005 2. 473,26 Br p-cp ° £> 1. 8010 2,486,27 493 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

494 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 . Εχ . 2 . πι/ ζ Produto 1. Ex. 2. m/z Sr (^Ο 1. 8022 2. 505,28 C^_fN Q b O-CH, \=/ 1. 8027 2. 509,28 Br (~~\—ί~ j"" £> 1. 8023 2. 507,28 op* -Ο b 1. 8028 2. 513,28 ~p-£jh "* b 1. 8024 2. 507,28 CH=>“ b 1. 8029 2. 513,28 ^ ^ ^ *τΟ 1. 8025 2. 507,28 Br -^~V-N Q b 1. 8030 2. 513,28 Ow ^ b 1. 8031 2. 515,28 Br P \y 1. 8036 2. 523,29 \ /—\ *"N b 1. 8032 2. 519,29 S—CHj \=/ 1. 8037 2. 525,29 495 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

496 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z oc^-fo P 1. 8044 2. 547,3 4> p 1. 8049 2. 547,3 £> 1. 8045 2. 547,3 Br /-\ ( )—PJn-n Q· <N 1. 8050 2. 547,3 h X α α 1. 8051 2. 548,3 Br oc^- 0~^ X 1. 8056 2. 569,31 Κ_α c 1. 8052 2. 548,3 X) r 1. 8057 2. 569,31 OC^" 1. 8053 2. 547,3 O-Cf1 ^ £> 1. 8058 2. 571,31 .N—-/ W~/N—N 1. 8054 2. 555,31 p, 1. 8059 2. 608,33 497 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z / y_// y-N Η. Ο 1. 8055 2. 553,3 qS>^f JX b 1. 8060 2. 621,34 d (_ Ο 1. 8061 2. 443,24 Br οφ· Õ b 1. 8066 2. 473,26 çyc>- ói (y 1. 8062 2. 457,25 \ 1. 8067 2. 483,27 Br ocp o 1. 8063 2. 471,26 OC^N ( o 1. 8068 2. 485,27 Br y—\ N— ChQ"" 1. 8064 2. 471,26 πί-d \ )-\ ^ H.C / ^1 1. 8069 2. 483,27 θφ ò d 1. 8065 2. 469,26 Br b 1. 8070 2. 499,27 498 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z CH=tn ό5 & 1. 8071 2. 505,2 8 1. 8072 2. 537,3 Br ocp £ É> 1. 8073 2. 537,3 / V~\ j^N 1. 8074 2. 547,3 499 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ TABELA 81

500 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

501 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

502 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ TABELA 82

Produto 1. Εχ 2. m/ζ Produto 1. Ex. 2. m/z 1. 8201 2. 488,27 1. 8206 2. 512,28 Ν % 1. 8202 2. 496,27 1. 8207 2. 514,28 ό áprt) 1. 8203 2. 504,28 1. 8208 2. 523,29 ^-ν-0 f 1. 8204 2. 504,28 içk) 1. 8209 2. 524,29 '“bçj 1. 8205 2. 505,28 1. 8210 2. 526,29 N Q_o b ^ Γ σ\ w\\) 1. 8211 2. 526,29 f' a Va v~ 1. 8216 2. 534,29 Ο LLX 503 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Εχ 2. m/ζ Produto 1. Ex. 2. m/z 9' ο 1. 8212 r α. 1. 8217 CçyO 2. 528,29 QyO 2. 537,3 b 'ch, b Γ α 1. 8213 T α 1. 8218 2. 528,29 2. 538,3 bT lí b-<30 ?Γ α 1. 8214 Γ a\ 1. 8219 QçyO 2. 528,29 cry-o 2. 542,3 b Γ α 1. 8215 Γ α 1. 8220 Cry·^ 2. 532,29 sVyt) 2. 542,3 yj α ^brv X α\_χ 1. 8221 Γ ^ 1. 8226 CryO 2. 544,3 2. 551,3 b ,%c'Kv3 βΓ α 1. 8222 p> „ 1. 8227 2. 544,3 2. 554,3 b - b 504 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

505 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z 1 α 1. 8243 f α 1. 8239 cyy-o 2. 566,31 CryO 2. 576,32 α '^yj Bt ϊ α 1. 8235 T ° 1. 8240 ν \—£ u 2. 566,31 cpyO 2. 576,32 Ο S-Q Br 1. 8241 J* o 1. 8246 J’ α ν—ν y \__y ^ο- 2. 576,32 H—N b o o-r 2. 590,32 f Ο. 1. 8242 1. 8247 *~çyO 2. 588,32 cry-t) 2. 598,33 b 1. 8243 2. 586,32 í5çyt) 1. 8248 2. 627,34 |T \ b ο Obb° o êryO 1. 8244 2. 588,32 &íçyt) M 1. 8249 2. 640,35 qp Ό a-b O 506 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z 'a.^S0 1. 8245 2. 590,32 cryb) "D b 1. 8250 2. 462,25 \ 1. 8251 2. 476,26 1. 8256 2. 504,28 *V 1. 8252 2. 490,27 Γ a\ Cryo b CH, 1. 8257 2. 504,28 áryb 1. 8253 2. 492,27 íWb '—s 1. 8258 2. 508,28 àçyo \ 1. 8254 2. 492,27 .¾ 1. 8259 2. 530,29 bo=> "Ό - Ó 1 H 1. 8255 2. 502,28 ÒçyO b >=0 >ψ 1. 8260 2. 533,29 507 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z 1. 8261 2. 544,3 Sr (fVMx /*\ 1. 8266 2. 560,31 Ν 0 bb 0 ««1 1. 8262 2. 546,3 1. 8267 2. 566,31 % b o étÇy-Q 1. 8263 2. 546,3 X o 1. 8268 2. 591,33 b. b. tu M.C CH, %> N \ 1. 8264 2. 558,31 d 1. 8269 2. 595,33 cbyb) h 1. 8265 2. 558,31 cíip-p % 1. 8270 2. 555,31 ob p 508 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ TABELA 83

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto I 1. Ex. 2. m/z . Produto : 1. Ex. 2. m/z bçr? λ •SC'’S V 1. 8301 2. 465.882 v^O ' <fcçnr λ "L í . ; 1. 8306 2. 491.79 Ç£j o \ *sc'M>s ÓL 1 1.8311 2. ! 501.825 y ¾ ___ ·-............Λ 1. 8302 2. 465.885 \ · w 1. 8307 2. 491.792 λ -¾ l 1. 8312 2. 501.833 __ Λ 1. 8303 2. 475.827 ...... ^ % - jO ÒCrr 1. 8308 2. 492.787 1. 8313 2. 510.822 X \ •sc''S Ò λ -N. % 1. 8304 2. 479.89 λ 1. 8309 2. 499.846 Λ N 1. 8314 2. 510.821 \ \ OS 1. 8305 2. 483.829 L......... γΠι ^rvV o λ "TÒ 1. 8310 2. 501.826 bÇr9 λ 1. 8315 2. 511.841 I 509 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

510 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ Produto I 1. Εχ. 2. I m/z i

Produto 1. Ex. 2. | m/Z ; Produto ; 1. Ex. 2. : m/z j

λ Λ os

i 1. 83362. 554.727

λ •v'"' 1.8341 ? 2. ! 561.838

W

λ

°s /

1. 83322. 553.797 1.83332. 553.796 1. 83342. 553.795

1.8335 í 2. 554.73

1. 8337 2. 554.738 1. 83382. 554.738 1. 83392. 554.727 1. 83402. 561.836

1. 83422. 564.714 1. 83432. 564.704 1. 8344 2. 564.72 1. 8345 2. 573.823 i 511 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Εχ. 2. m/z Produto 1. Εχ. 2. m/z Produto 1. Ex. 2. m/z λ Λ 1. 8346 2. 573.735 v-jO ' tor λ 1. 8351 2. 529.808 T- rT' <VyV \ ΌΟ " 1 * 1. 8356 2· 479.856 \ 1. 8347 2. 575.839 \a 1. 8352 2. 614.763 'bçr9 λ 1. 8357 2. 511.842 bçr9 λ &. ο 1. 8348 2. 577.818 λ 1. 8353 2. 628.727 λ CH, 1. 83¾ 2. 520.859 ψ 1. 8349 2. 577.814 \ n tçrr X 1. 8354 2. 449.857 ®v/=ri iS~J M \ f 1. 8359 2. 533.903 cr 1 os bpr9 \ 1. 9350 2. 585.818 ÒÇrT λ 1. 8355 2. 463.867 1. 8360 2. 545.823 ό Λ} 5 ! 512 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 512 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 1 ρ . . ! 1. Εχ. 2. Produto ; I j m/z <χ* 1. 8361 j 2- ! 547.909 * \ V 1. 8362 2. 510.817 \ τ 1. 8363 2. 542.833 ΐΓ çy?<} Ο χ 1. 8364 2. 573.815 1 |0^9 1. 8365 !i ι i ; 2. : 547.798 513 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ TABELA 84

514 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1 . Ex. 2. m/z vV? N \ 1. 8412 2. 527,833 >o? 4 ,N-V ’6j? 1. 8417 2. 541,84 Bf u W vnY 1. 8413 2. 536,833 B\ ν,Λτ by^ N 1 ,CH, 1. 8418 2. 541,843 % n ° bxr' 1. 8414 2. 536,829 B\ n bVV 1. 8419 2. 541,843 viq νγ α 0k~O 1. 8415 2. 537,845 VN-f a 1. 8420 2. 546,786 (D qVB D 1. 8421 2. 546,792 8\ jT^) brvV όοα:> 1. 8426 2. 555,817 KV? νΝγ^ α cbucr 1. 8422 2. 546,79 KV? Vny^ α 1. 8427 2. 557,81 515 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1 . Ex. 2. m/z β,\ η ΜυΥ Ν'Ν Τ ° . Ν. 1 όΥ 1. 8423 2. 547,854 b\ n VrYY V-nvY α w 1. 8428 2. 557,813 Br\ ΜΥτ 1. 8424 2. 551,826 * n MvV ν'ν-Μ α 1. 8429 2. 561,839 Br f\ YW VJy» i Ò-jÇio 0^/ 1. 8425 2. 555,819 B\ j MV VnvM α 1. 8430 2. 561,833 N /==%. \h, 1. 8431 2. 564,841 6λ % 1. 8436 2. 579,794 b\ n VNTT 1. 8432 2. 567,795 VyV α α 1. 8437 2. 580,738 b\ n tçrr 1. 8433 2. 569,823 N jVj] V-Mv^ α àuOr* α 1. 8438 2. 580,732 516 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1 . Ex. 2. m/z 6~s. F 1. 8434 2. 579,797 VyP νγ α ϋυφ α 1. 8439 2. 580,733 V-f? N ^ ÒJ3* 1. 8435 2. 579,796 B\ òyV ÒjOC 1. 8440 2. 580,734 Y___N. cr ti N-'N'^ α OuÒl, 1. 8441 2. 580,726 8r w >55*/ cu3-· 1. 8446 2. 590,726 <X. 1. 8442 2. 581,805 ’ΥΛ1 N. 1. 8447 2. 590,724 b\ n YvY ΥΝγ^. α 1. 8443 2. 587,844 bv^n jT) cr tt VN/ ° 1. 8448 2. 599,834 Br\ rn K yV 1. 8444 2. 587,835 B\ /]) VvV YN/ α 1. 8449 2. 599,749 517 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1 . Ex. 2. m/z 6j? Br 1. 8445 2. 590,723 V"·^ α 1. 8450 2. 601,854 Κγί1 }xj£ 1. 8451 2. 603,831 V"-f 1. 8456 2. 640,779 α 1. 8452 2. 603,83 Aí? 19 1. 8457 2. 654,746 νρ*? π 1. 8453 2. 611,83 v^oO α & Wi 1. 8458 2. 475,871 *\ I ^tYY VN·^ ° iuo Cr*QH 1. 8454 2. 555,824 b\_n _Çj) a & 1. 8459 2. 489,879 Φ V1- 1. 8455 2. 585,817 B,\ fHl <^vV Υ-γ ° ^N-V^V U'"' 1. 8460 2. 503,885 518 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1 . Ex. 2. m/z vy? v·^ ° s 1. 8461 2. 505,866 /* 1. 8466 2. 559,919 p ^70 •s 1. 8462 2. 507,828 í" 1. 8467 2. 573,925 L> °X^ ^CH, νί 1. 8463 2. 537,859 X 1. 8468 2. 579,876 Ογχ X 1. 8464 2. 546,877 Br f^ll νΝγ^ . α 1. 8469 2. 536,831 C-γ^ c«. VO^ VN~f 1. 8465 2. 559,921 Vw Vn-^ α 1. 8470 2. 568,843 Ή °*> òuCrY4 ζΧ^ι τχρ 1. 8501 2. 367,2 B\ Γ1 ^NyV 1. 8506 2. 443,1 / HO Nv 519 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1 . Ex. 2. m/z ω—é ^ 1. 8502 2. 381,2 bwjO cr yt νγ ° 1 1. 8507 2. 323,1 ÇW α HO ò 1. 8503 2. 443,2 hyQ N'NNf^ σ NyCH, ^CH, 1. 8508 2. 365,2 ÇW α ---Μ ό 1. 8504 2. 457,3 Br rTl òV? Nn\í^ u "X HjC^CH, 1. 8509 2. 379,21 B\ fTi CyV α Y> 1. 8510 2. 381,21 Bv A V ,N- Jíis, Ji cr Tf VNv^ α 1. 8511 2. 381,21 TV? n"n'C α 2> 1. 8516 2. 409,22 B\ n kyv VnV α \ CH, 1. 8512 2. 393,22 Cj YvY VNY^ α à 1. 8517 2. 411,23 520 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1 . Εχ . 2 . πι/ ζ Produto 1 . Εχ . 2 . πι/ ζ Β\ η "Ό 1. 8513 2. 395,22 \ V 1. 8518 2. 421,23 β\ η Ο λ 1. 8514 2. 397,22 Υ) 1. 8519 2. 421,23 % η ^"γΥ Ν"Νγ^ ° λ CH, 1. 8515 2. 407,221 λ λ 1. 8520 2. 425,23 , η Sr-'N'^ ° J^Q 1. 8521 2. 429,24 \ Μ fh Λτ'ττ α * °'os 1. 8526 2. 445,24 fc 1. 8522 2. 439,24 ΒΓ\ YrVr νγ α Υ 1. 8527 2. 444,24 1. 8523 Br 1. 8528 2. 443,24 2. 444,24 V'NVÍ^ ° νΝ·γ^ α \ Γϋ Λ kJ KJ 521 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1 . Ex. 2. m/z Β\ Vyr VN-V α 1. 8524 2. 443,24 MX3 VNv^ α XV \ 1. 8529 2. 446,25 1. 8525 2. 445,24 Vy9 Vny^ α 1. 8530 2. 457,25 X CH. bçrf 1. 8531 2. 480,26 B\ fh cr Yt ÇH° 1. 8536 2. 431,24 Ó V r-f-F P H,C^ B\ ΓΊ V“rV % 1. 8532 2. 483,27 quiral B\ Γ1 >rvV n„a 1. 8537 2. 429,24 λ α □ ύ HjC^CHj 1. 8533 2. 483,27 quiral % i 1 Vrr 1. 8538 2. 397,22 νΝγ· ?Ηα X H3C CH3 vJO α 1. 8539 2. 411,23 \ ú 522 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Produto 1. Ex. 2. m/z Produto 1 . Ex. 2. m/z λ 0 1. 8540 2. 411,23 Br f^j) Vyy \ r^i CM, 0¾ 1. 8541 2. 432,24 Br S\M HjC'' 1. 8547 2. 478,26 \ 'X) 1. 8542 2. 433,24 ho^^N ò 1. 8548 2. 498,27 \ N jQ CX|X® «Y», ^CH, 1. 8543 2. 438,24 ÇW α ^N-if rN «Η 1. 8549 2. 365,1 cCrr fT"V^ U \ 0 1. 8545 2. 464,26 S\m M 1. 8549 2. 337,1 0y_H l^j] ÇÇTí "Ό o 1. 8546 2. 466,26 r^r'01 CC^J* ^XX> NHj 1. 8550 2. 351,1 523 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ TABELA 86

524 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 1 π t I 1. Εχ. 2. . Produto I . j t m/z II p i . ί 1. Ex. 2. i Produto i . j i m/z r ο 1. 8611 2. 417.23 i I 1 1 1 h,c-nv i tiP' r O • 1. 8616 2. 434.24 α, . 6 1. 8612 2. 415.23 mn^nvX 6' 1. 8617 2. 446.25 0*>^ N. -H. I 1r\ k^N-N 6 1. 8613 2. 428.24 r i 0 1. 8618 2. 460.25 ________._A 1. 8614 2. 430.24 1. 8619 2. 459.25 tj r-? \c^A 1 O-, i 1 1 1. 8615 2. 434.24 χό 6 j • 1. 8620 2. 474.26 __ 525 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

526 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 1 Produto !1·Ε*·2·Μ| Produto · 1. Ex. 2. j ; m/z ! m/z Ί- ÇHj quiral pr I" . 1. 8631 2. 407.2 : ! : no ”*%, γγ( IyL/ r o ; i 1. 8636 2. 475.3 « : V. 6 1. 8632 2. 409.2 ^ s? W"vf\ -Λ 1. 8637 2. 419.2 I Ί ^pr y,CH| quiral 6 1. 8633 2. 421.2 f 6 1. 8638 2. 448.2 Br L^n^/ 6 1. 8634 2. 439.2 OH quiral ^ν^νν^λ k^N-if 1. 8639 2. 379.2 Xp^N 6' 1. 8635 2. 455.3 P . ho''~n^K'Y*NN=ss\ 6 1 1. 8640 2. 437.2 i i 527 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

528 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

529 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

Lisboa, 2010-08-30

Claims (42)

1. ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 1/102 REIVINDICAÇÕES 1. Composto representado pela fórmula estrutural:

   ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do dito composto, em que: R é H, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilalcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcenilalquilo, alcinilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo (incluindo N-óxido do dito heteroarilo), - (CHR5) n-heteroarilo,

   -(CHR5!,,-NRSRO -(CHR\-n^ £--(CHR5), V -O , / V (CHR5^,—KC a ou -(CHR^-N

   em que cada um dos ditos alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, e heteroarilo podem estar não substituídos ou substituídos opcionalmente com uma ou mais porções que podem ser iquais ou diferentes, sendo cada porção seleccionada independentemente de entre o grupo constituído por halogéneo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -N (R5) Boc, -c(o2)R5, -so3h, -S(02)NR5R10, -N(R5) S (02)R7, e -N(R5)C(0)NR5R10; R2 é seleccionado de entre o grupo constituído por R9, alquilo, alcenilo, alcinilo, CF3, heterociclilo, ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 2/102 heterociclilalquilo, halogéneo, halogenoalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcinilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, alquilo substituído com 1-6 grupos R9 que podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente da lista de R9 apresentada abaixo, arilo substituído com 1-3 grupos arilo ou heteroarilo que podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente de entre grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo e tiazolo, arilo fundido com um grupo arilo ou heteroarilo, heteroarilo substituído com 1-3 grupos arilo ou heteroarilo que podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente de entre grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo e tiazolo, heteroarilo fundido com um grupo arilo ou heteroarilo, HcH2)m-N^V-R8 I \^(CH^^~V-Re |— aril —f/ Vr8 V aril ^V-R8 em que um ou mais dos arilo e/ou um ou mais dos heteroarilo nas definições referidas acima para R2 podem estar não substituídos ou substituídos opcionalmente com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, sendo cada porção seleccionada independentemente de entre o grupo constituído por halogéneo, -CN, -OR5, -SR5, -S(C>2)R6, -S(C>2)NR5R6, -NR5R6, -C(0)NR5R6, CF3, alquilo, arilo e 0CF3; R3 é seleccionado de entre o grupo constituído por halogéneo, -NR5R6, -OR6, -SR6, -C (O) N (R5R6) , alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo, e Ό * N

   ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 3/102 em que cada um dos ditos alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo para R3 e as porções heterociclilo cujas estruturas são apresentadas imediatamente acima para R podem estar não substituídos ou opcionalmente substituídos independentemente com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, sendo cada porção seleccionada independentemente de entre o grupo constituído por halogéneo, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -0CF3, - (CR4R5) P0R5, -0R5, -NR5R6, - (CR4R5)PNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NRsR6, -N (R5) S (02) R7, -N(R5)C(0)R7 e -N (R5) C (0) NR5R6, com a condição de nenhum carbono adjacente a um átomo de azoto num anel heterociclilo comportar uma porção -0R5; R4 é H; R5 é H, alquilo, arilo ou cicloalquilo; R6 é seleccionado de entre o grupo constituído por H, alquilo, alcenilo, arilo, arilalquilo, arilalcenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo, em que cada um dos ditos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, e heteroarilalquilo pode estar não substituído ou substituído opcionalmente com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, sendo cada porção seleccionada independentemente de entre o grupo constituído por halogéneo, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -0R5, -NR5R10, -C (R4R5) p-R9, -N (R5) Boc, - (CR4R5)p0R5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10, -S(02)R7, -S (02)NR5R10, -N(R5) S (02)R7, -N(R5)C(0)R7 e -N (R5) C (O) NR5R10 ; R10 é seleccionado de entre o grupo constituído por H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo, em que cada um dos ditos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo pode estar não substituído ou substituído opcionalmente com uma ou mais porções que podem ser iguais ou ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 4/102 diferentes, sendo cada porção seleccionada independentemente de entre o grupo constituído por halogéneo, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -C(R4R5)p-R9, -N (R5) Boc, - (CR4R5)pOR5, -C(02)R5, -C(0)NR4R5, -C(0)R5, -SO3H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N (R5) S (02) R7, -N(R5)C(0)R7 e -N (R5) C (0)NR4R5; ou opcionalmente (i) R5 e R10 na porção -NRSR10, ou (ii) R5 e R6 na porção -NR5R6, podem estar ligados um com o outro para formar uma porção cicloalquilo ou heterociclilo, estando cada uma das ditas porções cicloalquilo ou heterociclilo não substituída ou sendo opcionalmente substituída independentemente com um ou mais grupos R9; R7 é seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalcenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcenilo, e heterociclilo, em que cada um dos ditos alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo e arilalquilo pode estar não substituído ou opcionalmente substituído independentemente com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, sendo cada porção seleccionada independentemente de entre o grupo constituído por halogéneo, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R1q, -C(0)R5, -SR10, -S (02) R10, -S (02)NR5R10, -N (R5) S (02)R10, -N(R5)C (O)R10 e -N (R5) C (0) NR5R10; R8 é seleccionado de entre o grupo constituído por R6, -OR6, -C(0)NR5R10, -S (02)NR5R10, -C(0)R7, -C (=N-CN)-NH2, -C (=NH) -NHR5, heterociclilo, e -S(02)R7; R9 é seleccionado de entre o grupo constituído por halogéneo, -CN, -NR5R10, -C(02)R6, -C(0)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S (02)NR5R10, -N (R5) S (02)R7, -N(R5)C(0)R7 e -N (R5) C (0) NR5R10; m é 0 a 4; n é 1 a 4; e p é 1 a 4, ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 5/102 com a condição de que quando R2 é fenilo, R3 não é alcinilo ou halogéneo, e de que quando R2 é arilo, R não é -(CHRs)n-NRSr·
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é -(CHR5) n-heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, ou heteroarilalquilo (incluindo N-óxido do dito heteroarilo), em que cada um dos ditos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo e heteroarilo pode estar não substituído ou substituído opcionalmente com uma ou mais porções como estabelecido na reivindicação 1; R2 é halogéneo, alquilo, halogenoalquilo, CN, cicloalquilo, heterociclilo ou alcinilo; R3 é arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -NR5R6, ou

   em que o dito arilo, heteroarilo, cicloalquilo e as estruturas heterociclilo apresentadas imediatamente acima para R3 estão substituídas opcionalmente com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, sendo cada porção seleccionada independentemente de entre o grupo constituído por halogéneo, CF3, 0CF3, alquilo Ci-C6, CN, -C(0)R5, -S(02)R5, -C(=NH)-NH2, -C(=CN)-NH2, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, -SR5, e OR5, com ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 6/102 a condição de nenhum carbono adjacente a um átomo de azoto num anel heterociclilo comportar uma porção -0R5; R5 é H, alquilo Ci-C6 ou cicloalquilo; n é 1 a 2; e pé 1 ou 2.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R é hidroxialquilo ou - (CHR5) n-heteroarilo, em que o dito heteroarilo está não substituído ou substituído com um ou mais grupos que podem ser iguais ou diferentes, sendo cada grupo seleccionado independentemente de entre o grupo constituído por heterociclilo, -S (O2) N (R5R6) , alcoxi e halogeno.
4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R2 é Br, Cl, CF3, CN, alquilo C1-C6, ciclopropilo, alcinilo, alquilo substituído com -0R6 ou tetra-hidrofuranilo.
5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R e arilo, heteroarilo, cicloalquilo,

   ou

   em que os ditos arilo, heteroarilo, cicloalquilo e as estruturas heterociclilo apresentadas imediatamente acima para R3 estão substituídas opcionalmente com uma ou mais ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 7/102 porções, porções essas que podem ser iguais ou diferentes, sendo cada porção seleccionada independentemente de entre o grupo constituido por halogéneo, CF3, OCF3, alquilo Ci-Cô, CN e OR5, com a condição de nenhum carbono adjacente a um átomo de azoto num anel heterociclilo comportar uma porção -OR5.
6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R5 é H.
7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que n é 1.
8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que p é 1.
9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R é hidroxialquilo.
10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R é pirid-3-ilmetilo, em que o dito piridilo pode estar não substituído ou substituído opcionalmente com uma ou mais porções como estabelecido na reivindicação 1.
11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R é pirid-4-ilmetilo, em que o dito piridilo pode estar não substituído ou opcionalmente substituído independentemente com uma ou mais porções como estabelecido na reivindicação 1.
12. 12. Composto 2, em que R é o N-óxido de pirid-2-ilmetilo, pirid-3-ilmetilo, ou pirid-4-ilmetilo, em que cada um dos ditos piridilo pode ser não substituído ou opcionalmente substituído independentemente com uma ou mais porções como estabelecido na reivindicação 1.
13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que o dito R2 é Br.
14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que o dito R2 é Cl. 2
15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R é etilo. 2 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 8/102
16. 16. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R é ciclopropilo. 2
17. 17. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R é etinilo.
18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R é cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou -N(R5R6) . 2
19. 19. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que R é ciclo-hexilo ou norbornilo em que cada um dos ditos ciclo-hexilo ou norbornilo pode estar não substituido ou substituído com uma ou mais porções que podem ser iquais ou diferentes, sendo cada porção seleccionada independentemente de entre o grupo constituído por alquilo e hidroxialquilo.
20. 20. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que R3 é fenilo não substituído.
21. 21. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que R3 é um fenilo substituído com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, sendo cada porção independentemente seleccionada de entre o grupo constituído por F, Br, Cl e CF3.
22. 22. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que R5 do dito -N (R5R6) é H ou hidroxialquilo, e R8 do dito -N (R5R6) é seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo e metilenodioxi, em que cada um dos ditos alquilo e cicloalquilo pode estar não substituído ou substituído com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, sendo cada porção seleccionada independentemente de entre o grupo constituído por amina, etoxicarbonilo, amida, hidroxialquilo, hidroxi.
23. 23. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que R5 e R6 do dito -N (R5R6) estão ligados em conjunto para formar uma porção heterociclilo, em que a dita porção heterociclilo pode estar não substituída ou opcionalmente substituída independentemente com um ou mais grupos que podem ser iguais ou diferentes, sendo cada grupo seleccionado de entre o grupo constituído por hidroxialquilo, amida, -C(0)R5, >C(CH3)2, -S(02)R5, -S (02)N(R5R6) , -C (=NH)N (R5R6) e -C (=N-CN) N (R5R6) . ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 9/102
24. 24. Composto de acordo com a reivindicação 23, em que a dita porção heterociclilo formada por R5 e R6 é um anel pirrolidina ou piperidina.
25. 25. Composto de fórmula:

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 10/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 11/102

    ΗΝ—^ ΗΝ—^ ΗΝ—^ ΗΝ—^ ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 12/102

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    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 14/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 15/102

    ΙγΝ~/ F ΗΝ^ ΗΝ^ Λ Λ νΝΗ γΗ ϋ 0 0 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 16/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 17/102

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    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 18/102

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    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 21/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 22/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 23/102 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ

    ou ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável
26. 26. Composto de fórmula:

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 24/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 25/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 26/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 27/102

    ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
27. 27. Composto de fórmula: ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 28/102

    Ν Ν 'ο-

    Ό ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 29/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 30/102

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    ΗΝ

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    ΗΝ

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    ΝΗ ΝΗ ΝΗ Ν Ν Ν

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 32/102 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
28. 28. Composto de fórmula:

    ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
29. 29. Composto de fórmula: ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 33/102

    '.Ν ΝΗ2 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 34/102

    Βγ Ν- ΗΝ /? Ν

    Ν— ΗΝ // Ν

    S02CH3 Βγ

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 35/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 36/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 37/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 38/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 39/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 40/102 ζχ

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    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 42/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 43/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 44/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 45/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 46/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 47/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 48/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 49/102

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    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 54/102

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    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 57/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 58/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 59/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 60/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 61/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 62/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 63/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 64/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 65/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 66/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 67/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 68/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 69/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 70/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 71/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 72/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 73/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 74/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 75/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 76/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 77/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 78/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 79/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 80/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 81/102

    so2nh2 ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 82/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 83/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 84/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 85/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 86/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 87/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 88/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 89/102

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    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 90/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 91/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 92/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 93/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 94/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 95/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 96/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 97/102

    ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 98/102

    ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
30. 30. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 2 9 ou um seu sal ou solvato f armaceuticamente aceitável para utilização como medicamento.
31. 31. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 29 ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças proliferativas, doenças autoimunes, doenças virais, doenças fúngicas, desordens neurológicas/neurodegenerativas, artrite, inflamação, doença ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 99/102 anti-proliferativa, neuronal, de alopecia e cardiovascular.
32. 32. Utilização de acordo com a reivindicação 31, em que a doença proliferativa é cancro.
33. 33. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 29 ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença seleccionada de entre o grupo constituido por cancros, tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide, tumores hematopoiéticos de linhagem mielóide, tumores de origem mesenquimal e tumores do sistema nervoso central e periférico.
34. 34. Utilização de acordo com a reivindicação 33, em que a dita doença é seleccionada de entre o grupo constituido por: cancro da bexiga, mama, cólon, rim, figado, pulmão, incluindo cancro do pulmão de células pequenas, esófago, vesicula biliar, ovário, pâncreas, estômago, cérvix, tiróide, próstata, e pele, incluindo carcinoma de células escamosas; leucemia, leucemia linfocitica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkins, linfoma não Hodgkins, linfoma de células pilosas e linfoma de Burkett; leucemia mielogénea aguda e crónica, sindrome mielodisplásico e leucemia promielocitica; fibrosarcoma, rabdomiosarcoma; astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwanomas; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosum, queratoacantoma, cancro folicular da tiróide e sarcoma de Kaposi.
35. 35. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 29 ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença seleccionada de entre o grupo constituido por hiperplasia benigna da próstata, polipose adenomatosa familiar, neurofibromatose, aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite, psoriase, glomerulonefrite, restenose subsequente a angioplastia ou cirurgia vascular, formação de cicatrizes hipertróficas, doença inflamatória do ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 100/102 intestino, rejeição de transplantes, choque endotóxico, infecções fúngicas e doença de Alzheimer.
36. 36. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 29 ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença seleccionada de entre o grupo constituído por cancro; infecções virais incluindo herpesvirus, poxvirus, virus de Epstein-Barr, Sindbis e adenovirus, prevenção do desenvolvimento de SIDA em indivíduos infectados por VIH; doenças auto-imunes incluindo lúpus sistémico, eritematoso, glomerulonefrite mediada auto-imune, artrite reumatóide, psoriase, doença inflamatória do intestino, e diabetes mellitus auto-imune; desordens neurodegenerativas incluindo doença de Alzheimer, demência relacionada com a SIDA, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, retinite pigmentosa, atrofia muscular espinal e degeneração cerebelar; sindromes mielodisplásicos, anemia aplásica, lesões isquémicas associados a enfartes do miocárdio, acidente vascular cerebral e lesões por reperfusão, arritmia, aterosclerose, doenças do figado induzidas por toxinas ou relacionadas com álcool, doenças hematológicas incluindo anemia crónica e anemia aplásica, doenças degenerativas do sistema musculoesquelético incluindo osteoporose e artrite; rinosinusite sensivel à aspirina, fibrose quistica, esclerose múltipla, doenças dos rins e dor de cancro.
37. 37. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 29 ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença seleccionada de entre o grupo constituido por angiogénese e metástase de tumores.
38. 38. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 31 a 37, em que o medicamento se encontra numa forma para administração a um mamífero de uma quantidade de um primeiro composto que é um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 29 ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável; e de uma quantidade de pelo menos um segundo composto, sendo o dito segundo composto um agente anti-cancro; ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 101/102 em que as quantidades do primeiro composto e do dito sequndo composto resultam num efeito terapêutico.
39. 39. Utilização de acordo com a reivindicação 38, que compreende ainda terapia de radiação.
40. 40. Utilização de acordo com a reivindicação 38, em que o dito agente anti-cancro é seleccionado de entre o grupo constituido por um agente citostático, cisplatina, doxorubicina, taxotere, taxol, etopósido, CPT-11, irinotecano, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, metotrexato, 5FU, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticorpos para EGFR, Gleevec, intrão, ara-C, adriamicina, citoxano, gemcitabina, mostarda de Uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, oxaliplatina, leucovirina, ELOXATIN™, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginase, Tenipósido 17a-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de Dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteronacetato, Leuprolide, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiureia, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisole, Navelbeno, CPT-11, Anastrazole, Letrazole, Capeeitabina, Reloxafina, Droloxafina ou Hexametilmelamina.
41. 41. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 29 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em combinação com pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável. ΕΡ 1 537 116/ΡΤ 102/102
42. 42. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 41, que compreende adicionalmente um ou mais agentes anti-cancro seleccionados de entre o grupo constituído por um agente citostático, cisplatina, doxorubicina, taxotere, taxol, etopósido, CPT-11, irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, metotrexato, 5FU, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticorpos para EGFR, Gleevec, intrão, ara-C, adriamicina, citoxano, gemcitabina, mostarda de Uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginase, Tenipósido 17cx-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de Dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteronacetato, Leuprolide, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiureia, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisole, Navelbene, CPT-11, Anastrazole, Letrazole, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina ou Hexametilmelamina. Lisboa, 2010-08-30