JP2006503060A - サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール[1,5−a]ピリジン化合物(例えば、サイクリン依存性キナーゼのインヒビター、マイトジェン活性型プロテインキナーゼ(MAPK/ERK)、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3β)など)、この化合物を含有する薬学的組成物、ならびに、この化合物および組成物を使用して、疾患(例えば、癌、炎症、喘息、ウイルス疾患、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病)、心脈管疾患、および真菌疾患)を処置するための処置方法に関する。本願は、2002年9月19日に出願された、米国仮特許出願番号60/412,138からの優先権を主張する。
プロテインキナーゼインヒビターは、例えば、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)のインヒビター、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK/ERK)、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3β)などのようなキナーゼを含む。サイクリン依存性キナーゼは、セリン/スレオニンプロテインキナーゼであり、これは、細胞周期および細胞増殖の背後での駆動力である。個々のCDK(CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6およびCDK7、CDK8など)は、細胞周期の進行において別個の役割を果たし、G1期、S期またはG2M期の酵素のいずれかとして分類され得る。制御されていない増殖は、癌細胞の顕著な特徴であり、CDK機能の制御の失敗が、多くの重要な固体腫瘍において高頻度で生じている。CDK2およびCDK4は、特に重要である。なぜならば、これらの活性は、広範種々のヒト癌においてしばしば制御に失敗しているからである。CDK2活性は、細胞周期のG1期からS期への進行に必要とされ、そして、CDK2は、G1チェックポイントの重要な構成要素の1つである。チェックポイントは、細胞周期事象の適切な順序を維持し、細胞が損傷または増殖シグナルに応答することを可能にするように働く一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の喪失は、腫瘍形成に寄与している。CDK2経路は、腫瘍鎖プレッサー機能(例えば、p52、RBおよびp27)およびオンコジーン活性化(サイクリンE)のレベルで、腫瘍形成に影響を及ぼす。多くの報告が、CDK2の補活性化因子であるサイクリンEとCDK2のインヒビターであるp27の両方が、それぞれ、乳房、結腸、非小細胞肺、胃、前立腺、膀胱、非ホジキンリンパ腫、卵巣および他の癌において過剰発現されているか、または、過小発現されているかのいずれかであることを示している。これらの変更された発現は、CDK2活性レベルの増加と全体的な生存率が乏しいことと相関しているこが示されている。これらの観察は、CDK2およびその調節経路を、何年もの間の開発標的にさせ、多数のアデノシン5’−トリホスフェート(ATP)競合的な有機低分子ならびにペプチドが、癌の強力な処置のためのCDKインヒビターとして、文献に報告されている。米国特許第6,413,974号、第1欄、第23行〜第15欄、第10行は、種々のCDK、および、それらの種々の型の癌との関係の良好な説明を提供する。
その多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての新しいクラスのピラゾール[1,5−a]ピリジン化合物、このような化合物の調製方法、1種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、1種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物の調製方法、ならびに、このような化合物または薬学的組成物を使用する、CDKに関連する1種以上の疾患の処置、予防、防止または改善の方法を提供する。
Rは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、−NR6R7、−C(O)R7、−C(O)OR6、−C(O)nR6R7および−S(O2)R7からなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルおよびアリールアルキルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、CF3、CN、−OCF3、−OR6、−C(O)R7、−NR6R7、−C(O)OR6、−C(O)NR6R7、−SR6、−S(O2)R7、−S(O2)NR6R7、−N(R5)S(O2)R7、−N(R6)C(O)R8および−N(R5)C(O)NR6N7およびNO2からなる群から独立して選択され;
R2は、水素、R9、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−CF3、−C(O)R7、−NR6R7、−C(O)OR6、−C(O)NR5R6、各R9が独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい1〜6個のR9基で置換されたアルキル、
R3は、H、ハロゲン、−NR5R6、CF3、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキニル,アルケニル、−(CHR5)n−アリール、−(CHR5)n−ヘテロアリール、−(CHR5)n−OR6、−S(O2)R6、−C(O)R6、−S(O2)NR5R6、−C(O)OR6、−C(O)NR5R6、−CH(アリール)2、
R4は、H、ハロゲン、CF3、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキニル、アルケニル、−(CHR5)N−アリール、−(CHR5)N−ヘテロアリール、−(CHR5)n−OR6、−S(O2)R6、−C(O)R6、−S(O2)NR5R6、−C(O)OR6、−C(O)NR5R6、シクロアルキル、−CH(アリール)2、−(CH2)m−NR8、
R5は、H、アルキルまたはアリールであり;
R6は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−N(R5)Boc、−C(R4R5)OR5、−C(O)R6、−C(O)OR5、−C(O)NR5R10、−SO3H、−SR10、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群から独立して選択され;
R10は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR4R5、−N(R5)Boc、−(CR4R5)nOR5、−C(O2)R5、−C(O)NR4R5、−C(O)R5、−SO3H、−SR5、−S(O2)R7、−S(O2)NR4R5、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR4R5からなる群から独立して選択されるか;
あるいは、必要に応じて、(i)部分−NR5R10におけるR5およびR10もしくは(ii)部分−NR5R6におけるR5およびR6は、一緒に結合してシクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分を形成し得、該シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、または、1つ以上のR9基で必要に応じて独立して置換され;
R7は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−CH2OR5、−C(O2)R5、−C(O)NR5R10、−C(O)R5、−SR10、−S(O2)R10、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R10、−N(R5)C(O)R10および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群から独立して選択され;
R8は、R6、−C(O)nR5R10、−S(O2)NR5R10、−C(O)R7、−C(O)OR6および−S(O2)R7からなる群から選択され;
R9は、ハロゲン、CN、NR5R10、−C(O)OR6、−C(O)NR5R10、−OR6、−C(O)R7、−SR6、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)nR5R10からなる群から選択され;
R11は、H、アルキルまたはアリールであり;
mは0〜4であり;そして
nは1〜4である。
1つの実施形態において、本発明は、構造式IIIもしくは構造式IVで表されるピラゾロ[1,5−a]ピリジン化合物、または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、種々の部分は上記の通りである。
(表1)
薄層クロマトグラフィー:TLC
ジクロロメタン:CH2Cl2
酢酸エチル:AcOEtまたはEtOAc
メタノール:MeOH
トリフロオロアセテート:TFA
トリエチルアミン:Et3NまたはTEA
ブトキシカルボニル:n−BocまたはBoc
核磁気共鳴スペクトロスコピー:NMR
液体クロマトグラフィー質量分光分析:LCMS
高分解能質量分光分析:HRMS
ミリリットル:mL
ミリモル:mmol
マイクロリットル:μl
グラム:g
ミリグラム:mg
室温すなわちrt(周囲):約25℃。
(スキーム1)
表2に示される所定の調製されたアニリン誘導体(調製実施例50)および市販のアルデヒドを使用する以外は、実施例80に示す手順に従って、置換ピラゾロ[1,5−a]ピリジン付加体を調製した(生成物)。
表3に示すような指定の酸塩化物と反応する、指定されるような種々のアニリンコアを使用すること以外は、実施例205に示す手順に従って、N8アシル化置換ピラゾロ[1,5−a]ピリジン付加体を調製する(生成物)。
表4に示すような指定の酸塩化物と反応する、指定されるような種々のアニリンコアを使用すること以外は、実施例211に示す手順に従って、N8スルホニル化置換ピラゾロ[1,5−a]ピリジン付加体を調製する(生成物)。
調製実施例20に記載される条件下で、工程Aからの生成物を処理し、所望の4−クロロ付加体を得る。
調製実施例40に従って、Buchwaldアミノ化条件下での工程Aからの7−ヨード付加体の処理により、イミン付加体を形成する。
指定のアミン(表5)を使用して、実施例102に示される手順に従って、イミンピラゾロ[1,5−a]ピリジン付加体を調製する(生成物)。
調製実施例80に記載された条件下での工程Aからの3−ブロモ付加体の処置により、対応するアニリン誘導体を得る。
実施例80に記載された還元的アミノ化条件下、かつ、3−ピリジンカルボキシアルデヒドを使用して、工程Bからのアニリン誘導体の処置により、表題化合物を得る。
調製実施例103〜112からのイミンおよび3−ピリジンカルボキシアルデヒド(表6)を利用すること以外は、実施例300に示す手順に従って、最終置換ピラゾロ[1,5−a]ピリジン付加体を調製する(生成物)。
(バキュロウイルス構築物)
サイクリンEを、PCRにより、アミノ酸末端に5つのヒスチジン残基を追加し、pVL1393(Pharmingen,La Jolla,California)にクローニングし、ニッケル樹脂上で精製させた。発現したタンパク質は、およそ45kDaである。CDK2を、カルボキシ末端にヘマグルチニンエピトープタグ(YDVPDYAS)を追加し、PCRによりpVL1393中にクローニングした。発現したタンパク質は、およそ34kDaのサイズであった。
サイクリンEおよびCDK2を発現する組換えバキュロウイルスを、同量の感染多重度(MOI=5)でSF9細胞に同時に48時間、感染させた。1000RPMで10分間遠心分離することによって、細胞を回収し、次いで、氷上でペレットを、ペレットの容積の5倍の容量の溶解緩衝液(50mM Tris(pH8.0)、150mM NaCI、1% NP40、1mM DTTおよびプロテアーゼインヒビター(Roche Diagnostics GmbH,Mannheim,Germany)を含有する)中で30分間溶解した。溶解物を15000rpmで10分間スピンダウンし、上清を保持した。5mlのニッケルビーズ(1リットルのSF9細胞につき)を溶解緩衝液(Qiagen GmbH,Germany)中で3回洗浄した。イミダゾールを、20mMの最終濃度までバキュロウイルスの上清に添加し、次いで、ニッケルビーズと共に4℃にて45分間インキュベートした。250mMのイミダゾールを含有する溶解緩衝液を用いて、タンパク質を溶出した。溶出物を2リットルのキナーゼ緩衝液(50mM Tris(pH8.0)、1mM DTT、10mM MgCl2、100μM オルトバナジン酸ナトリウムおよび20%グリセロールを含有)中で一晩透析した。酵素を、−70℃にてアリコートで保存した。
サイクリンE/CDK2キナーゼアッセイを、低タンパク質結合96ウェルプレート(Corning Inc,Corning,New York)中で実施した。酵素を、50mM Tris(pH8.0)、10mM MgCl2、1mM DTTおよび0.1mM オルトバナジン酸ナトリウムを含有するキナーゼ緩衝液中、50μg/mlの最終濃度まで希釈した。これらの反応において使用する基質は、ヒストンH1(Amersham,UK製)由来のビオチン化ペプチドであった。基質を氷上で溶かし、キナーゼ緩衝液中、2μMに希釈した。化合物を、所望の濃度まで10% DMSO中に希釈した。各キナーゼ反応につき、20μlの50μg/ml酵素溶液(1μgの酵素)および20μlの2μM基質溶液を混合し、次いで、試験のために、各ウェルにおいて10μlの希釈化合物と合わせた。キナーゼ反応を、50μlの2μM ATPおよび0.1μCiの33P−ATP(Amersham,UK製)を添加することにより開始した。1時間室温にて反応させた。0.1% Triton X−100、1mM ATP、5mM EDTAおよび5mg/ml ストレプトアビジンコーティングSPAビーズ(Amersham,UK製)を含有する停止緩衝液20μlを、15分間添加することによって反応を停止した。次いで、SPAビーズを、Filtermate universal harvester(Packard/PerkinElmer Life Sciences)を使用して、96ウェルGF/Bフィルタープレート(Packard/PerkinElmer Life Sciences)上に捕捉した。2M NaClで2回、次いで、1%リン酸を含む2M NaClで2回、ビーズを洗浄することによって、非特異的なシグナルを排除した。次いで、TopCount96ウェル液体シンチレーションカウンター(Packard/PerkinElmer Life Sciences製)を使用して、放射活性シグナルを測定した。
各々二連の、8点の連続希釈の阻害化合物からの、生じた阻害データから、容量−応答曲線をプロットした。化合物の濃度を、%キナーゼ活性に対してプロットし、この活性は、処理サンプルのCPMを未処理のサンプルのCPMで割ることによって算出した。IC50値を生じるために、次いで、容量−応答曲線を、標準的なシグモイド曲線にフィットさせ、IC50値を非線形回帰分析により導いた。こうして得られた、本発明の例示的な化合物についてのIC50値を、以下の表17に示す。
Claims (28)
- 構造式:
Rは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、−NR6R7、−C(O)R7、−C(O)OR6、−C(O)NR6R7および−S(O2)R7からなる群から選択され、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルおよびアリールアルキルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、CF3、CN、−OCF3、−OR6、−C(O)R7、−NR6R7、−C(O)OR6、−C(O)NR6R7、−SR6、−S(O2)R7、−S(O2)NR6R7、−N(R5)S(O2)R7、−N(R6)C(O)R8および−N(R5)C(O)NR6R7およびNO2からなる群から独立して選択され;
R2は、水素、R9、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−CF3、−C(O)R7、−NR6R7、−C(O)OR6、−C(O)NR5R6、各R9が独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい1〜6個のR9基で置換されたアルキル、
R3は、H、ハロゲン、−NR5R6、CF3、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキニル、アルケニル、−(CHR5)n−アリール、−(CHR5)n−ヘテロアリール、−(CHR5)n−OR6、−S(O2)R6、−C(O)R6、−S(O2)NR5R6、−C(O)OR6、−C(O)NR5R6、−CH(アリール)2、−(CH2)m−NR8、
R4は、H、ハロゲン、CF3、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキニル、アルケニル、−(CHR5)n−アリール、−(CHR5)n−ヘテロアリール、−(CHR5)n−OR6、−S(O2)R6、−C(O)R6、−S(O2)NR5R6、−C(O)OR6、−C(O)nR5R6、シクロアルキル、−CH(アリール)2、−(CH2)m−NR8、および
R5は、H、アルキルまたはアリールであり;
R6は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−N(R5)Boc、−C(R4R5)OR5、−C(O)R6、−C(O)OR5、−C(O)NR5R10、−SO3H、−SR10、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群から独立して選択され;
R10は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR4R5、−N(R5)Boc、−(CR4R5)nOR5、−C(O2)R5、−C(O)NR4R5、−C(O)R5、−SO3H、−SR5、−S(O2)R7、−S(O2)NR4R5、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR4R5からなる群から独立して選択されるか;
あるいは、必要に応じて、(i)部分−NR5R10におけるR5およびR10もしくは(ii)部分−NR5R6におけるR5およびR6は、一緒に結合してシクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分を形成し得、該シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、または、1つ以上のR9基で必要に応じて独立して置換され;
R7は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−CH2OR5、−C(O2)R5、−C(O)NR5R10、−C(O)R5、−SR10、−S(O2)R10、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R10、−N(R5)C(O)R10および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群から独立して選択され;
R8は、R6、−C(O)NR5R10、−S(O2)NR5R10、−C(O)R7、−C(O)OR6および−S(O2)R7からなる群から選択され;
R9は、ハロゲン、CN、NR5R10、−C(O)OR6、−C(O)NR5R10、−OR6、−C(O)R7、−SR6、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群から選択され;
R11はH、アルキルまたはアリールであり;
mは0〜4であり;そして
nは1〜4である、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
Rは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−S(O2)R7および−C(O)R7からなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、CF3、CN、−OCF3、−NR6R7、−NR6C(O)R8および−OR6からなる群から独立して選択され;そして
R7は、アルキル、フェニルまたはピリジルであり、R7についての該アルキル、フェニルおよびピリジルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され、各部分は、ハロゲン、CN、CF3、アルキル、−S(O2)R7、−S(O2)NR6R7、−N(R5)S(O2)R7および−N(R6)C(O)R8からなる群から独立して選択され;
R2は、H、ハロゲン、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび−C(O)R7からなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、CF3、CN、−OCF3および−OR6からなる群から独立して選択され;
R3は、H、アリール、ヘテロアリール、−(CHR5)n−アリール、−(CHR5)n−ヘテロアリール、−(CHR5)n−OR6、−C(O)R6、シクロアルキル、−NR5R6、−CH(アリール)2、
R4は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−(CHR5)n−アリール、−(CHR5)n−ヘテロアリール、−(CHR5)n−OR6、−C(O)R6、シクロアルキル、−CH(アリール)2、および
R5は、H、アリールまたは低級アルキルであり;
R11はHまたは低級アルキルであり;
mは0〜2であり、そして
nは1〜3である、
化合物。 - 請求項2に記載の化合物であって、
Rは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、−S(O2)アリール、−S(O2)ヘテロアリール、−S(O2)アルキル、−C(O)アルキル、−C(O)アリールおよび−C(O)ヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、該フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、Cl、Br、I、低級アルキル、CF3、CN、−C(O)OR6、−OCF3、−N(H)C(O)アルキル、アルコキシおよび−OHからなる群から独立して選択される、化合物。 - 請求項3に記載の化合物であって、Rは、非置換のフェニル、非置換のピリジル、フェニルが非置換であるかまたはF、Cl、Br、CN、CF3および−N(H)C(O)CH3からなる群から選択される1つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得るベンジル、ピリジルが非置換であるか、または、F、Cl、Br、CN、CF3および−N(H)C(O)CH3からなる群から選択される1つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得るピリジルメチル、フェニルが非置換である、またはF、Cl、Br、CN、−N(H)C(O)CH3およびCF3からなる群から選択される1つ以上の部分で必要に応じて置換され得るフェニルスルホニル、あるいは、ピリジルが非置換であるか、または、F、Cl、Br、CN、−N(H)C(O)CH3およびCF3からなる群から選択される1つ以上の部分で必要に応じて置換され得るピリジルスルホニルである、化合物。
- Rは、フェニルが、F、Cl、Br、CN、−N(H)C(O)CH3およびCF3からなる群から選択される1つ以上の部分で置換されているベンジルである、請求項4に記載の化合物。
- Rは、ピリジルがF、Cl、Br、CN、−N(H)C(O)CH3およびCF3からなる群から選択される1つ以上の部分で置換されているピリジルメチルである、請求項3に記載の化合物。
- Rがピリミジニルメチルである、請求項3に記載の化合物。
- R2が、H、F、Cl、Br、ヒドロキシアルキルまたは低級アルキルである、請求項2に記載の化合物。
- R2がH、Cl、Br、ヒドロキシメチルまたはメチルである、請求項8に記載の化合物。
- 請求項2に記載の化合物であって、
R4は、H、アルキルまたはアリールであって、ここで該アルキルまたはアリールは、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、F、Cl、Br、CF3、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−S(O2)R6およびCNからなる群から独立して選択される、化合物。 - R5がHである、請求項2に記載の化合物。
- mが0である、請求項2に記載の化合物。
- nが1である、請求項2に記載の化合物。
- 1つ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害する方法であって、該方法は、少なくとも1種の請求項1に記載の化合物の治療有効量をこのような阻害を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
- サイクリン依存性キナーゼに関連する1つ以上の疾患を処置する方法であって、該方法は、少なくとも1種の請求項1に記載の化合物の治療有効量をこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
- 前記サイクリン依存性キナーゼがCDK2である、請求項18に記載の方法。
- 前記サイクリン依存性キナーゼがマイトジェン活性型プロテインキナーゼ(MAPK/ERK)である、請求項18に記載の方法。
- 前記サイクリン依存性キナーゼがグリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3β)である、請求項18に記載の方法。
- 前記疾患が、
膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺および皮膚の癌であって、扁平上皮細胞癌を含む、癌;
白血病、急性リンパ急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫;
急性および慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常症候群、前骨髄球性白血病;
線維肉腫、横紋筋肉腫;
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫;
メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化細胞腫、甲状腺濾胞癌ならびにカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項18に記載の方法。 - サイクリン依存性キナーゼに関連する1つ以上の疾患を処置する方法であって、該方法は、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、一定量の第1の化合物と;一定量の少なくとも1種の第2の化合物とを、このような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含し、該第2の化合物は、抗癌剤であり;ここで、該第1の化合物と該第2の化合物の量が、治療効果を生じる、方法。
- 放射線療法をさらに包含する、請求項22に記載の方法。
- 前記抗癌剤が、抗悪性腫瘍薬剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン(すなわちCPT−11)、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、テモゾロミド、シクロホスファミド、4−[2−[4−[(11R)−3,10−ジブロモ−8−クロロ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−11−イル−]−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル]−1−ピペリジンカルボキサミド、チピファルニブ(tipifarnib)、L778,123(ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター)、BMS 214662(ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター)、Iressa、Tarceva、EGFRに対する抗体、Gleevec、イントロン、ara−C、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フルオキシウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィンまたはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、少なくとも1種の請求項1に記載の化合物の治療有効量を含む、薬学的組成物。
- 抗悪性腫瘍薬剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、CPT−11、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、テモゾロミド、シクロホスファミド、4−[2−[4−[(11R)−3,10−ジブロモ−8−クロロ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−11−イル−]−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル]−1−ピペリジンカルボキサミド、Zarnestra(登録商標)(チピファルニブ)、L778,123(ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター)、BMS 214662(ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター)、Iressa、Tarceva、EGFRに対する抗体、Gleevec、イントロン、ara−C、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フルオキシウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィンまたはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される1種以上の抗癌剤をさらに含む、請求項25に記載の薬学的組成物。
- 単離および精製された形態の、請求項1に記載の化合物。
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