CN1681816A - 作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的吡唑并吡啶 - Google Patents

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Abstract

在许多实施例中，本发明提供一类新的作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的吡唑并[1，5－a]吡啶化合物、制备这类化合物的方法、包括一种或多种这类化合物的医药组合物、制备含有一种或多种这类化合物的医药制剂的方法、以及使用这类化合物或医药组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与CDK相关的疾病的方法。

Description

作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的吡唑并吡啶
发明的领域
本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂(如例如细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、促细胞分裂原活化的蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3β)及类似物)的咪唑并[1，5-a]吡啶化合物、包括该化合物的医药组合物、以及使用该化合物和组合物治疗疾病，如例如癌症、发炎、关节炎、病毒性疾病、神经变性疾病(如阿尔兹海默氏病)、心血管疾病及霉菌性疾病的类的疾病的方法。本申请要求享受在2002年9月19日提出的美国临时申请序列第60/412,138号的优先权。
发明背景
蛋白激酶抑制剂包括如例如细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、促细胞分裂剂活化的蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3β)及类似物的的抑制剂。细胞周期蛋白依赖性激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是细胞周期和细胞增殖的驱动力。个别的CDK，如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8及类似物，在细胞周期进度中执行不同的角色，并可以分类成G1、S或G2M期的酶。不受控制的增殖作用是癌症细胞的特点，在许多重要的实体肿瘤中经常发生CDK机能紊乱。CDK2及CDK4具有特别的利害关系，因为它们在各种广泛的人类癌症中常常出现活性失调。CDK2活性是细胞周期从G1期发展到S期所必需的，而且CDK2是G1检查点的关键组成之一。检查点用于维持细胞周期事件的正确顺序并允许细胞对攻击或增殖信号作出响应，而且在癌症细胞中丧失了对检查点的正确控制就会有助于肿瘤形成。CDK2路径对肿瘤形成的影响，处于肿瘤抑制机能(例如，p52、RB及p27)和致癌基因活化(细胞周期蛋白E)的水平。许多报告已证明辅助活化剂因子细胞周期蛋白E及CDK2的抑制剂p27两者都分别在乳癌、直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin′s)、卵巢癌及其它癌症中过度表达或表达不足。已证明它们受到改变的表达情况与增加的CDK2活性水平以及总存活率差有关。这个观察结果使CDK2及其调控路径变成了多年来迫切的研究目标，在文献中已经报导了将一些5′-三磷酸腺苷(ATP)竞争性小的有机分子和肽用作癌症治疗的潜在手段的CDK抑制剂。美国专利第6,413,974号第1栏第23行至第15栏第10行很好地描述了各种CDK以及它们和各种癌症的关系。CDK抑制剂已经众所周知。例如，黄霉吡啶醇(flavopiridol)(化学式I)是目前正在进行人体临床试验的非选择性CDK抑制剂，参见A.M.Sanderowicz等在J.Clin.Oncol.(1998)16，2986-2999上的文章。
Figure A0382201100151
                        式I
其它已知的CDK抑制剂包括例如欧罗茂辛(olomoucine)(J.维斯理(Vesely)等在Eur.J.Biochem.，(1994) 224，771-786上的文章)及若斯可维提(roscovitine)(I.Meijer等在Eur.J.Biochem.，(1997) 243，527-536的文章)。U.S.6,107,305描述了作为CDK抑制剂的某些吡唑并[3，4-b]吡啶化合物。′305专利中示例的化合物具有化学式II：
                        式II
文献K.S.Kimet al，J.Med.Chem.45(2002)3905-3927和WO 02/10162公开了某些作为CDK抑制剂的氨基噻唑化合物。
已知吡唑并嘧啶。例如，WO92/18504、WO02/50079、WO95/35298、WO02/40485、EP94304104.6、EP0628559(相当于美国专利第5,602,136号、第5,602,137号及第5,571,813号)、U.S.6,383,790、Chem.Pharm.Bull.，(1999) 47 928、J.Med.Chem.，(1977) 20，296、J.Med.Chem.，(1976)19517及Chem.Pharm.Bull.，(1962)10 620公开了各种吡唑并嘧啶。
对用于治疗与CDK有关的疾病需要新的化合物、配方、治疗及诊疗方法。因此本发明的目的是提供对治疗或预防或改善这些疾病及紊乱有作用的化合物。
发明概述
在许多具体的实施例中，本发明提供一类新的用作细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的吡唑并[1，5-a]吡啶化合物、制备这些化合物的方法、包含一种或多种这些化合物的医药组合物、制备含有一种或多种这些化合物的医药制剂的方法、以及使用这些化合物或医药组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与CDK有关的疾病的方法。
一方面，本申请文件公开了一种化合物或该化合物在医药上可接受的盐类或溶剂化物，该化合物具有如式III所示的通式结构：
Figure A0382201100161
                       式III
其中：
R选自烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳烷基、环烷基、-NR6R7、-C(O)R7、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7及-S(O2)R7，其中每一个所述的烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基及芳烷基可以是未经取代的或者任选地独立地被相同或不相同的一个或多个部分取代，每一部分独立地选自卤素、烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR6R7、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR6R7、-N(R5)S(O2)R7、-N(R6)C(O)R8和-N(R5)C(O)NR6R7以及NO2；
R2选自氢、R9、烷基、烯基、炔基、烯基烷基、炔基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、-CF3、-C(O)R7、-NR6R7、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、被1-6个可以相同或不相同的R9基因取代的烷基，其中每一个R9是独立地选择的
Figure A0382201100171
和
其中每一个所述的芳基、杂芳基、芳烷基及杂环基可以是未经取代的或任选地独立地被一个或多个相同或不相同的部分取代，每一个部分独立地选自卤素、烷基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR6R7、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7以及-N(R5)C(O)NR5R6；
R3选自H、卤素、-NR5R6、CF3、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、炔基、烯基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-杂芳基、-(CHR5)n-OR6、-S(O2)R6、-C(O)R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、-CH(芳基)2、-(CH2)m-NR8、
Figure A0382201100174
和
Figure A0382201100175
其中R3的每一个所述的芳基、烷基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基，和结构如紧上面所示的R3的杂环基部分可以是被取代的或任选地独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，而且每一部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR5、-C(R4R5)nOR5、-NR5R6、-C(R4R5)nNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7以及-N(R5)C(O)NR5R6；
R4选自H、卤素、CF3、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、炔基、烯基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-杂芳基、-(CHR5)n-OR6、-S(O2)R6、-C(O)R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、环烷基、-CH(芳基)2、-(CH2)m-NR8及
Figure A0382201100181
其中每一个所述的芳基、烷基、环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基可以被或任选地一个或多个相同或不同的部分取代取代，而且每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR5、-NR5R6、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
R5是H、烷基或芳基；
R6选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基，其中每一个所述的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基可以是未经取代的或任选地独立地被一个或多个可以相同或不相同的部分取代，每一个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-N(R5)Boc、-C(R4R5)OR5、-C(O)R6、-C(O)OR5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R10；
R10选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基，其中每一个所述的烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可以是未经取代的或任选地被一个或多个可以相同或不相同的部分取代，每一个部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR4R5；
或任选地(i)可以将在-NR5R10部分中的R5与R10，或(ii)可以将在-NR5R6部分中的R5与R6接合在一起，形成环烷基或杂环基部分，每一个所述的环烷基或杂环基部分是未经取代的或任选地独立地被一个或多个R9基团取代；
R7选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳基烷基，其中每一个所述的烷基、环烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可以是未经取代的或任选地被一个或多个可以相同或不相同的部分取代，每一个部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10及-N(R5)C(O)NR5R10；
R8选自R6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7、-C(O)OR6以及-S(O2)R7；
R9选自卤素、CN、NR5R10、-C(O)OR6、-C(O)NR5R10、-OR6、-C(O)R7、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7以及-N(R5)C(O)NR5R10；
R11是H、烷基或芳基；
m是0～4；以及
n是1～4。
在另一方面中，本发明公开了一种化合物或该化合物的医药上可接受的盐类或溶剂化物，该化合物具有如式IV所示的通式结构：
                          式IV
其中R2、R3、R4及R11部分如针对式IV的定义，R是C(R6R7)2，其中R6及R7如针对式III的定义。
式III和式IV的化合物可以用作蛋白激酶抑制剂，并可用以治疗及预防增殖性疾病，例如，癌症、发炎及关节炎。也可用于治疗如阿尔兹海默氏病的神经变性疾病、心血管疾病、病毒性疾病及真菌性疾病。
发明详述
在本发明的一个具体实施例中，公开了用结构式III或IV表示的吡唑并[1，5-a]吡啶化合物，或者该化合物在医药上可接受的盐或溶剂化物，其中各种部分如上所述。
在式III化合物的一个具体实施方式中，R选自芳基、杂芳基、烷基、芳烷基、杂芳基烷基、-S(O2)R7及-C(O)R7，其中每一个所述的烷基、芳基及杂芳基可以是未经取代的或任选地独立地被一个或多个可以相同或不相同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、烷基、CF3、CN、-OCF3、-NR6R7、-NR6C(O)R8及-OR6；而且R7是烷基、苯基或吡啶基，其中R7的每一个所述的烷基、苯基及吡啶基是未经取代的或任选地独立地被以一个或多个可以相同或不相同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、CN、CF3、烷基、-S(O2)R7、-S(O2)NR6R7、-N(R5)S(O2)R7及-N(R6)C(O)R8。
在式III化合物的另一个具体实施例中，R2选自H、卤素、烷基、炔基、烯基、芳基、杂芳基及-C(O)R7，其中每一个所述的烷基、炔基、烯基、芳基及杂芳基可以是未经取代的或者任选地独立地被一个或多个可以相同或不相同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、烷基、CF3、CN、-OCF3及-OR6。
在式III化合物的另一个具体实施方式中，R3选自H、芳基、杂芳基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-杂芳基、-(CHR5)n-OR6、-C(O)R6、环烷基、-NR5R6、-CH(芳基)2、
Figure A0382201100211
或
其中每一个所述的芳基、环烷基及杂芳基和紧上面图示的R3的杂环基结构可以是经取代的或任选地独立地被一个或多个可以相同或不相同的部分取代，每一个部分独立地选自卤素、CF3、OCF3、烷基、CN、芳基、-C(O)R5、-C(O2)R5、-S(O2)R6、-C(＝NH)-NH2、-C(＝CN)-NH2、羟基烷基、烷氧基羰基、-SR6及OR5，其先决条件是没有任何与在杂环基环上的氮原子相邻的碳原子携带-OR5部分。
在式III化合物的另一个具体实施方式中，R4选自H、烷基、芳基、杂芳基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-杂芳基、-(CHR5)n-OR6、-C(O)R6、环烷基、-CH(芳基)2及
Figure A0382201100214
其中每一个所述的芳基及杂芳基可以是经取代的或任选地独立地被一个或多个可以相同或不相同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、烷基、芳基、CF3、CN、-C(O2)R5及-S(O2)R6。
在式III化合物的另一个具体实施例中，R5是H、芳基或低级烷基。
在式III化合物的另一个具体实施例中，R11是H或低级烷基。
在式III化合物的另一个具体实施例中，m是0-2。
在式III化合物的另一个具体实施例中，n是1-3。
在式III化合物额外的具体实施例中，R选自苯基、吡啶基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、苯甲基、吡啶基甲基、吡唑基甲基、哒嗪基甲基、嘧啶基甲基、-S(O2)芳基、-S(O2)杂芳基、-S(O2)烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基及-C(O)杂芳基以及适用的N-氧化物，其中每一个所述的苯基、吡啶基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、烷基、芳基及杂芳基可以是未经取代的或任选地独立地被一个或多个可以相同或不相同的部分取代，每一部分独立地选自Cl、Br、I、低级烷基、CF3、CN、-C(O)OR6、-OCF3、-N(H)C(O)烷基、烷氧基及-OH。
在式III化合物额外的具体实施例中，R是未经取代的苯基、未经取代的吡啶基、其苯基可以未经取代或任选地独立地被一个或多个选自F、Cl、Br、CN、CF3及-N(H)C(O)CH3的部分取代的苯甲基、其吡啶基可以未经取代或任选地独立地被一个或多个选自F、Cl、Br、CN、CF3及-N(H)C(O)CH3的部分取代的吡啶基甲基、其苯基可以未经取代或任选地被一个或多个选自F、Cl、Br、CN、-N(H)C(O)CH3及CF3的部分取代的苯磺酰基、其吡啶基可以未经取代或任选地被一个或多个选自F、Cl、Br、CN、-N(H)C(O)CH3及CF3的部分取代的吡啶基磺酰基。
在式III化合物的额外的具体实施例中，R2是H、F、Cl、Br、羟基烷基、烷氧基烷基或低级烷基。
在式III化合物的额外的具体实施例中，R3是H、烷基、芳基、-NR5R6、
或
Figure A0382201100222
其中该烷基及芳基和紧上面图示的R3的杂环基部分可以是未经取代的或任选地独立地被一个或多个可以相同或不相同的部分(除了任何R8以外)取代，每一部分独立地选自F、Cl、Br、CF3、低级烷基、羟基烷基、烷氧基、-S(O2)R6及CN。
在式III化合物的额外的具体实施例中，R4是H、烷基或芳基，其中该烷基或芳基可以是未经取代的或任选地独立地被一或多个可以相同或不相同的部分取代，每一部分独立地选自F、Cl、Br、CF3、低级烷基、羟基烷基、烷氧基、-S(O2)R6及CN。
在式III化合物额外的具体实施例中，R5是H。
在式III化合物额外的具体实施例中，R11是H。
在式III化合物额外的具体实施例中，m是0。
在式III化合物额外的具体实施例中，n是1或2。
在式IV化合物的具体实施例中，R是C(芳基)2。
在式IV化合物额外的具体实施例中，R是C(苯基)2。
式IV化合物其它的具体实施例，包括上面提到的针对式III化合物的具体实施例及额外的具体实施例。
本发明的这组化合物如表1所示。
                          表1 
Figure A0382201100231
应理解的是，上面用到的以及在全部本申请文件所使用的以下术语，具有以下的意义，除非有其它另外的指定：
″患者″同时包括人类及动物。
″哺乳动物″代表人类及其它哺乳动物动物。
″烷基″代表可以是直链或支链而且该链中包含约1-约20个碳原子的脂肪族烃基。优选的烷基链中含有约1-约12个碳原子。更优选的烷基在链中含有约1-约6个碳原子。支链是指连在直链烷基上的一个或多个低级烷基，如甲基、乙基或丙基。″低级烷基″是指在直链或支链上具有约1-约6个碳原子的基团。″经取代的烷基″是指可被一个或多个可以相同或不相同的取代基取代的基团，每一个取代基独立地选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基及-C(O)O-烷基。适合的烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基及叔丁基。
″炔基″是指包括至少一个碳-碳叁键，可以是直链或支链的链中包含约2-约15个碳原子的脂肪族烃基。优选的炔基链中具有约2-约12个碳原子，更优选的链中含有约2-约4个碳原子。支链是指连在线性炔基链上的一或多个低级烷基，如甲基、乙基或丙基。″低碳炔基″是指链中含有约2-约6个碳原子的直链或支链。适合的炔基的非限制性的实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。″经取代的炔基″是指可被一个或多个可以相同或不相同的取代基取代的炔基，每一个取代基独立地选自烷基、芳基及环烷基。
″芳基″代表含有约6-约14个碳原子的芳族单环或多环环系统，优选包括约6-约10个碳原子。可将芳基任选地以一个或多个可以相同或不相同及如本文定义的″环系统取代基″取代。适合的芳基基团的非限制性实例包括苯基及萘基。
″杂芳基″代表含有约5个-约14个环原子的芳族单环或多环环系统，优选包含约5个-约10个环原子，其中一个或多个环原子是除了碳之外的元素，例如，单独的氮、氧或硫，或者它们的组合。优选的杂芳基包括约5个-约6个环原子。″杂芳基″可以任选地被一个或多个可以相同或不相同及如本文定义的″环系统取代基″取代。杂芳基词根的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别代表至少一个氮、氧或硫原子以环原子存在。可将杂芳基的氮原子优选地氧化成相应的N-氧化物。适合的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基及类似物。″杂芳基″也表示部分饱和杂芳基部分，如例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基及类似物。
″芳烷基″或″芳基烷基″代表芳基-烷基基团，其中芳基及烷基如先前所述。优选的芳烷基包含低级烷基。适合的芳烷基的非限制性的实例包括苯甲基、2-苯乙基及萘甲基。通过烷基与母体部分相连。
″烷基芳基″代表烷基-芳基基团，其中烷基和芳基如前所述。优选的烷基芳基包含低级烷基。适合的烷基芳基的非限制性的实例包括甲苯基。通过芳基与母体部分相连。
″环烷基″代表含有约3-约10个碳原子的非芳族单环-或多环环系统，优选含有约5-约10个碳原子。优选的环烷基环包括约5-约7个环原子。环烷基任选地被一个或多个相同或不相同并如本文定义的″环系统取代基″取代。适合的单环系环烷基的非限制性的实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基及类似物。适合的多环系环烷基的非限制性的实例包括1-萘烷基、降冰片烷基、金钢烷基及类似物，以及部分饱和的基团，如例如2，3-二氢化茚基、四氢萘基及类似物。
″卤素″代表氟、氯、溴或碘。优选是氟、氯及溴。
″环系统的取代基″是指连在芳族或非芳族环系统上的取代基，例如置换环系统上的可置换的氢原子。环系统的取代基可以相同或不相同，每一个独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷磺酰基、芳磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳基硫基、芳基烷硫基、杂芳基烷硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-及-SO2NY1Y2，其中Y1及Y2可以相同或不相同，并且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基及芳烷基。″环系统的取代基″也可以代表同时置换环系统上两个邻接的碳原子上的两个可置换的氢(在每一个碳上一个氢)的单一部分。该部分的实例是亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、-C(CH3)2-及类似物，形成的部分如例如：
和
Figure A0382201100272
的部分。
″杂环基″是指含有约3-约10个环原子，优选约5-约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系，其中环系中的一个或多个原子是除了碳之外的元素，例如，单独的氮、氧或硫或者它们的组合。没有任何邻接的氧及/或硫原子出现在环系统中。优选的杂环基包括约5-约6个环原子。杂环基词根名称的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别代表至少一个氮、氧或硫原子作为环原子而存在。杂环基环中的任何-NH可以如例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)及类似基的形式保存下来；这种保存方式也是本发明的一部分。可将杂环基任选地以一或多个可以相同或不相同并如本文定义的″环系统取代基″取代。杂环基的氮或硫原子可以任选地被氧化成对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适合的单环杂环基环的非限制性的实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯及类似物。
应注意的是，在本发明的含杂原子的环系中，在与N、O或S邻接的碳原子上没有任何羟基，以及在与另一个杂原子邻接的碳原子上没有任何N或S基。因此，例如，在环中：
没有任何-OH直接连接在以2及5标记的碳上。
也应注意的是，如例如
Figure A0382201100274
和
Figure A0382201100275
的部分的互变体形式在本发明特定的具体实施例中被视为是相同的。
″炔基烷基″是指炔基-烷基基团，其中炔基及烷基如先前所述。优选的炔基烷基包括低级炔基及低级烷基。通过烷基和母体部分相连。适合的炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
″杂芳基烷基″代表杂芳基-烷基基团，其中杂芳基及烷基如前所述。优选的杂芳基烷基包括低级烷基。适合的杂芳基烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基及喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体部分相连。
″羟基烷基″代表HO-烷基基团，其中烷基如前所定义。优选的羟基烷基包括低级烷基。适合的羟基烷基的非限制性实施例包括羟甲基及2-羟乙基。
″酰基″代表H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基，其中各种基团如先前所述。通过羰基与母体部分相连。优选的酰基包括低级烷基。适合的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基及丙酰基。
″芳酰基″代表芳基-C(O)-基团，其中芳基如先前所述。通过羰基与母体部分相连。适合的芳酰基的非限制性实例包括苯甲酰基及1-萘甲酰基。
″烷氧基″代表烷基-O-基，其中烷基如前所述。适合的烷氧基的非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基及正丁氧基。通过醚氧与母体部分相连。
″芳氧基″代表芳基-O-基团，其中芳基如前所述。适合的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基及萘氧基。通过醚氧与母体部分相连。
″芳烷氧基″代表芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前所述。适合的芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基及1-或2-萘甲氧基。通过醚氧与母体部分相连。
″烷硫基″代表烷基-S-基，其中烷基如前所述。适合的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基及乙硫基。通过硫与母体部分相连。
″芳硫基″代表芳基-S-基，其中芳基如前所述。适合的芳硫基的非限制性实例包括苯硫基及萘硫基。通过硫与母体部分相连。
″芳基烷硫基″代表芳烷基-S-基团，其中芳烷基如前所述。适合的芳基烷硫基的非限制性实施例包括苄硫基。通过硫与母体部分相连。
″烷氧基羰基″代表烷基-O-CO-基团。适合的烷氧基羰基的非限制性实施例包括甲氧基羰基及乙氧基羰基。通过羰基与母体部分相连。
″芳氧基羰基″代表芳基-O-C(O)-基团。适合的芳氧基羰基的非限制性实施例包括苯氧基羰基及萘氧基羰基。通过羰基与母体部分相连。
″芳烷氧基羰基″代表芳烷基-O-C(O)-基团。适合的芳烷氧基羰基的非限制性实施例包括苄氧基羰基。通过羰基与母体部分结合。
″烷磺酰基″代表烷基-S(O2)-基团。优选是那些其中烷基是低级烷基的基团。通过磺酰基与母体部分结合。
″芳基磺酰基″代表芳基-S(O2)-基团。通过磺酰基与母体部分结合。
术语″取代的″是指用选定的基团置换选定的原子上的一个或多个氢原子，其先决条件是不超过选定的原子在现存环境下的正常价数而且该取代作用生成稳定的化合物。只有当这些组合会生成稳定的化合物时，取代基及/或变异体的组合才是许可的。″稳定的化合物″或″稳定的结构″是指足够坚固的化合物，能从反应混合物中分离出可利用的纯度，进而形成有效的治疗剂。″任选取代的″是指任选地被指定的基团、自由基或部分取代。
″分离的″或化合物的″分离形式″表示该化合物从合成工艺、自然资源或者两者组合中分离出来的物理状态。″纯化的″或化合物的″纯化形式″表示该化合物在纯化法或本文所述的方法或本领域技术员熟知的方法处理后的物理状态，具有足以采用本文所述或本领域技术员熟知的标准分析技术表征的的纯度。
也应注意的是，在本文的文本、方案、实施例及表格中的任何具有不饱和价态的杂原子，假定有氢原子让价态饱和。
在将化合物中的官能团称为″经保护的″时，则表明该官能团处于被改性的状态，以免当该化合物经受反应时在受保护位置发生不想要的副反应。本领域的普通技术人员会认识那些合适的保护基，通过参考标准教科书，如T.W.Greene等人的Protective Groups in organicSynthesis(1991)，Wiley，New York也可以了解。
当任何变异体(例如，芳基、杂环、R2等)在任何成份或式III中或式IV中出现一次以上时，则它在每次出现时的定义和在每一其它场次出现时的定义无关。
如本文所使用的″组合物″术语，希望包含含有指定量的指定成份的产物，以及由于指定量的指定成份组合而直接或间接生成的任何产物。
本文也涵盖本发明化合物的前体药物及溶剂化物。如本文所使用的″前体药物″代表作为药物前体的化合物，在施用到受体后，通过代谢或化学过程进行化学转化，形成式III或式IV的化合物或其盐及/或溶剂化物。T.Higuchi和V.Stella在A.C.S.Symposium Series的Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14、EdwardB.Roche在American Pharmaceutical Association and Pergamon出版社出版的Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)中讨论了脲前体药物，这两篇个资料都在本文中引作参考。
″溶剂化物″代表本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合作用。该物理缔合作用包含改变离子键和共价键的键合程度，包括氢键。在某些的实施例中，溶剂化物能够分离，例如，当一个或多个溶剂分子溶入结晶固体的晶格中时。″溶剂化物″包含溶液相及可分离的溶剂化物。适合的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物及类似物。″水合物″是其中溶剂分子是H2O的溶剂化物。
″有效量″或″治疗有效量″意味描述有效抑制CDK并因此产生预期的治疗、改善、抑制或预防效果的本发明化合物或组合物的量。
式III和式IV化合物可以形成盐，也在本发明的范围内。本文提到式III或式IV的化合物时，包括其盐类，除非有其它另外的指定。本文所使用的″盐(类)″术语是指与无机及/或有机酸所形成的酸性盐类和与无机及/或有机碱所形成的碱性盐类。此外，当式III或式IV化合物包括碱性部分(如吡啶或咪唑，但不限于此)及酸性部分(如羧酸，但不限于此)时，则可以形成并包括在本文所使用的″盐(类)″术语中的两性离子(″内盐类″)。优选在医药上可接受的盐类(即在生理上可接受的无毒性盐类)，虽然其它的盐类也有用。例如，将式III或式IV化合物分别与一些酸或碱，如等价量在介质(如盐在其中沉淀的介质)中或在水性介质中反应，接着进行冷冻干燥，就可以形成式III或式IV化合物的盐类。
酸加成盐类的实例包括醋酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称作甲苯磺酸盐)及类似物。此外，例如在S.Berge等人的Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould的International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；纽约Academic出版社的Anderson等人的The Practice of MedicinalChemistry(1996)及在The Orange Book(华盛顿哥伦比亚特区的食品药品管理局(Food & Drug Administration)的网页上)讨论通常被视为适合于从碱性医药化合物形成在医药上有用的盐类的酸。这些公开文档被引入以供参考。
碱性盐类的实例包括铵盐、如钠、锂及钾盐的碱金属盐类、如钙及镁盐的碱土金属盐类、与有机碱(例如，有机胺)如二环己胺、叔丁胺的盐类
以及与诸如精氨酸、赖氨酸及类似物的氨基酸的盐类。碱性含氮基团可以用试剂季铵化，这些试剂如低级烷基卤(例如，甲基、乙基及丁基氯、溴及碘)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、二乙酯及二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基及硬脂基氯、溴及碘)、芳烷基卤(例如，苄基及苯乙基溴)及其它。
预定所有这些酸性盐类及碱性盐类是在本发明范围内的在医药上可接受的盐类，并将所有酸性及碱性盐类视为用于本发明目的的对应化合物的游离形式的等同物。
式III和式IV化合物及其盐类、溶剂化物和前体药物可以以其互变体形式存在(例如，作为酰胺或亚胺醚)。本文中的所有这些互变体形式，被视为本发明的一部分。
本发明化合物(包括该化合物的盐类、溶剂化物和前体药物，以及前体药物的盐类和溶剂化物)的所有立体异构体(例如，旋转异构体、光学异构体及类似物)都在本发明的保护范围之内，如那些由于各种取代基上不对称的碳而可以存在的立体异构体，包括对映异构体(其甚至可以在没有不对称碳的存在下存在)、几何异构体、阻转异构体及非对映异构体、位置异构体(如例如4-吡啶基及3-吡啶基)也被认为在本发明的范围之内。本发明化合物的单个立体异构体可以例如基本上不含其它异构体，或可以是混合的例如作为外消旋物，或与所有其它或其它选择的立体异构体掺合。本发明的手性中心可以具有如以IUPAC1974推荐书所定义的S或R构型。术语″盐″、″溶剂化物″、″前体药物″及类似物的使用，目的是适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前体药物的盐、溶剂化物和前体药物。
根据本发明的化合物具有药理等特性：特定地，式III化合物可以是蛋白激酶抑制剂，如例如细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、促细胞分裂剂活化的蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3β)及类似物。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)包括例如CDC2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7和CDK8。预期这些新的式III和式IV化合物可以用于治疗增殖性疾病，如癌症、自身免疫性疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神经性/神经变性异常、关节炎、发炎、抗增殖性(例如，眼部视网膜病变)、神经元、脱发及心血管疾病。在以上引用的U.S.6,413,974中列出了许多这些疾病及异常，将该公开内容并入本文以供参考。
更特定地，式III和式IV化合物可用于治疗各种癌症，包括(但不限于此)以下：
瘤，包括膀胱瘤、乳房瘤、结肠瘤、肾瘤、肝瘤、肺瘤(包括小细胞肺癌)、食道瘤、胆囊瘤、卵巢瘤、胰脏瘤、胃瘤、子宫颈瘤、甲状腺瘤、前列腺瘤及皮肤瘤(包括鳞状细胞瘤)；
淋巴系统的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、发状细胞淋巴瘤及巴奇氏(Burkett′s)恶性淋巴瘤；
骨髓细胞系统的造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合症及前骨髓细胞白血病；
间叶来源的肿瘤，包括纤维肉瘤及横纹肌肉瘤；
中枢及周围神经系统的肿瘤，包括星状细胞瘤、神经细胞瘤、神经胶质瘤及神经鞘瘤；及
其它肿瘤，包括黑色素细胞瘤、精母细胞瘤、畸胎癌、骨癌、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌及卡波西氏(Kaposi′s)肉瘤。
由于通常CDK在细胞增殖的调节作用中担当着关键性角色，可将抑制剂当作可逆式细胞抑制剂，其可用于治疗任何以不正常的细胞增殖为特点的疾病过程，例如，良性前列腺肥大、家族性腺瘤性结肠息肉、神经纤维瘤、动脉粥样硬化症、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、肾小球肾炎、在血管形成术或血管手术后的再狭窄症、肥厚性疤痕形成、发炎性肠道疾病、移植排斥、内毒性休克及真菌性感染。
式III和式IV化合物也可用于治疗阿尔兹海默氏病，如最近的发现建议CDK5涉及变性蛋白质的磷酸化作用(J.Biochem，(1995)117，741-749)。
式III和式IV化合物可以诱发或抑制细胞凋零。细胞凋零反应是各种人类疾病中的异常。作为细胞凋零调节剂的式III化合物可用于治疗癌症(包括但不限于那些上述形式的癌症，)、病毒感染(包括但不局限于疱疹病毒、痘病毒、爱波斯坦-巴尔(Epstein-Barr)病毒、辛德比斯(Sindbis)病毒及腺病毒)，预防在HIV感染个体中的AIDS发生、自身免疫疾病(包括但不局限于全身性红斑性狼疮、红斑性狼疮、以自身免疫介入的肾小球肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、发炎性肠道疾病及自身免疫性糖尿病)、神经变性异常(包括但不局限于阿尔兹海默氏病、AIDS相关的疑呆症、巴金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、视网膜色素变性、脊髓性肌肉萎缩症及小脑退化症)、骨髓发育不良症候群、再生不良性贫血、与心肌梗塞有关连的缺血性伤害、中风和再灌注伤害、心律不整、动脉粥样硬化症、以毒素诱发或与酒精有关的肝病、造血功能性疾病(包括但不局限于慢性贫血及再生不良性贫血)、肌肉骨骼系统的退化性疾病(包括但不局限于骨质疏松症及关节炎)、阿司匹灵敏感性鼻窦炎、囊肿纤维化、多发性硬化症、肾脏疾病及癌症疼痛。
作为CDK抑制剂的式III和式IV化合物可以调节细胞RNA及DNA的合成水平。这些试剂因此可用于治疗病毒感染(包括但不局限于HIV、人类乳突状病毒、疱疹病毒、痘病毒、爱波斯坦-巴尔病毒、辛德比斯病毒及腺病毒)。
式III和式IV化合物也可用于癌症的化学预防作用。将化学预防作用定义成通过阻断使突变事件开始或阻断已遭受伤害的癌症前期的细胞进展或抑制肿瘤复发来抑制侵犯性癌症的发生。
式III和式IV化合物也可用于抑制肿瘤血管的新生及转移。
式III和式IV化合物也可以用作其它的蛋白激酶抑制剂(例如，蛋白激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受体、PDGF受体、IGF受体、PI3激酶、wee1激酶、Src、Abl)，因此可以有效治疗与其它蛋白激酶有关连的疾病。
本发明的另一个方面是对感染了与CDK有关的疾病或症状的哺乳动物进行治疗(例如，人类)的方法，其是以治疗有效量的至少一种式III或式IV化合物、或该化合物在医药上可接受的盐或溶剂化物给予哺乳动物。
优选剂量是约0.001-500毫克的式III或式IV化合物/公斤体重/天。尤其优选剂量是约0.01-25毫克/公斤体重/天的式III或式IV化合物、或该化合物在医药上可接受的盐或溶剂化物。
本发明的化合物也可用于与一种或多种抗癌症治疗方法(如照射治疗法)及/或与一种或多种抗癌剂的疗法组合(一起或顺序给药)，如选自细胞抑制剂、胞毒剂(如例如但不局限于DNA交互作用剂(如顺氯氨铂(cisplatin)或阿霉素(doxorubicin))、紫杉烷(例如，克癌易(taxotere)、红豆杉醇(taxol))、拓朴异构酶II抑制剂(如顺铂)、拓朴异构酶I抑制剂(如伊利替康(irinotecan)(或CPT-11)、刊普托斯塔(camptostar)或托波替康(topotecan))、微管交互作用剂(如紫杉醇、欧洲紫杉醇(docetaxel)或埃波霉素(epothilone))、荷尔蒙剂(如三苯氧胺)、胸苷酸合成酶抑制剂(如5-氟尿嘧啶)、抗代谢剂(如氨甲蝶呤)、烷基化试剂(如替莫唑胺(temozolomide)(来自新泽西州肯尼沃斯(Kenilworth)的仙灵葆雅(Schering-Plough)公司的TEMODARTM)、环磷酰胺)、法呢基蛋白转移酶抑制剂(如来自新泽西州肯尼沃斯的仙灵葆雅公司的SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴基-8-氯基-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-哌啶甲酰胺或SCH 66336)、提皮法尼毕(tipifarnib)(来自杨森制药(Janssen Pharmaceuticals)的Zarnestra或R115777)、L778,123(来自新泽西州白屋站(Whitehouse Station)的默沙东公司(Merck&Company)的法呢基蛋白转移酶抑制剂)、BMS 214662(来自新泽西州普林斯顿(Princeton)的必治妥施贵宝制药(Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals)的法呢基蛋白转移酶抑制剂))、信号转导抑制剂(如艾瑞沙(Iressa)(来自英国阿斯特捷利康(Astra Zeneca)制药)、塔西伐(Tarceva)(EGFR激酶抑制剂)、EGFR的抗体(例如，C225)、GLEEVEC*(来自新泽西州东汉诺威市(East Hanover)的诺华(Novartis)制药的C-abl激酶抑制剂))、干扰素(如例如内含子(来自仙灵葆雅公司)、长效干扰素(来自仙灵葆雅公司))、荷尔蒙治疗组合、芳香酶组合、ara-C、亚德里亚霉素、环磷酰胺及吉西它宾(gemcitabine)所组成的群组的抗癌剂。
其它的抗癌剂(也称为抗肿瘤剂)包括但不局限于尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法兰(melphalan)、苯丁酸氮芥、皮波伯曼(pipobroman)、三乙撑蜜胺、三乙撑硫代磷酸酰胺、白消安(busulfan)、卡幕司他汀(carmustine)、路幕司他汀(lomustine)、链脲佐菌素、达卡巴阱(dacarbazine)、氟脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-硫基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、氟达拉宾(fludarabine)磷酸盐、奥沙利铂(oxaliplatin)、琉可维瑞(leucovirin)、奥沙利宾(来自法国赛诺菲圣德拉堡制药(Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals)的ELOXATINTM)、潘托司他汀(pentostatin)、长春花硷、长春新硷、长春地辛、博莱霉素、放线霉素、道诺红菌素、阿霉素、表阿霉素(epirubicin)、伊达比辛(idarubicin)、光神霉素、脱氧肋间型霉素(deoxycoformycin)、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊(teniposide)17α-炔雌二醇、二乙基己烯雌酚、睾酮、脱氢可的松、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、拓莫斯丹诺酮(dromostanolone)丙酸盐、睾内酯(testolactone)、甲地孕酮醋酸盐、甲基脱氢皮醇、甲基睾酮、脱氢皮醇、氢羟脱氢皮醇、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羟基孕激素类、胺格鲁米德(aminoglutethimide)、雌莫司汀(estramustine)、甲孕酮(medroxyprogesterone)醋酸盐、琉普利德(leuprolide)、氟塔麦德(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、固色林(goserelin)、顺氯氨铂、卡铂(carboplatin)、羟基脲、安吖啶(amsacrine)、普卡巴阱(procarbazine)、米托坦(mitotane)、米托杉酮(mitoxantrone)、左美素(levamisole)、纳维宾(navelbene)、安纳退唑(anastrazole)、来退唑(letrazole)、凯普西塔宾(capecitabine)、瑞罗杉芬(reloxafine)、拓罗山芬(droloxafine)或六甲基蜜胺。
如果配制成固定的剂量，则这些组合产物使用在本文所述的剂量范围内的本发明化合物及其它在其剂量范围内的医药活性剂或治疗剂。例如，已发现CDC2抑制剂欧鲁幕辛(olomucine)与减低细胞凋零的已知的胞毒剂具有协同作用(J.Cell Sci.，(1995)108，2897)。当组合制剂不适合时，则也可将式III或式IV化合物与已知的抗癌剂或胞毒剂顺序给药。本发明不限于以顺序给药，可在给予已知的抗癌剂或胞毒剂之前或之后给予式III或式IV化合物。例如，抗癌剂的给药顺序会影响细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂氟维皮瑞多的胞毒活性(Cancer Research，(1997)57，3375)。这些技术是在本领域的技术人员与主诊医师的技能内。
因此，从一个方面讲，本发明包括一种组合，该组合含有一定量的至少一种式III或式IV化合物、或该化合物在医药上可接受的盐或溶剂化物以及一定量的一种或多种以上列出的抗癌治疗和抗癌剂，其中化合物/治疗剂的剂量产生预期的疗效。
可以通过许多药理学试验确认本发明化合物的药理特性。针对本发明的化合物及其盐类，已经进行了后面所述的以实施例说明的药理学试验。
本发明也指向含有至少一种式III或式IV化合物、或该化合物在医药上可接受的盐或溶剂化物及至少一种在医药上可接受的载体的医药组合物。
为了以本发明所述的化合物来制备医药组合物，在医药上可接受的惰性载体可以是固体或液体。固体制剂包括药粉、药片、可分散的药粒、胶囊、药包及栓剂。药粉及药片可以包含约5-约95％的活性成份。在本领域已知适合的固体载体，例如，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。可以使用适合口服给药的固体剂型的药片、药粉、酏剂及胶囊。可在宾州伊斯顿(Easton)的马克出版公司(MackPublishing Co.)以A.吉纳若(Gennaro)(编辑)的第18版Remington′s Pharmaceutical Science(1990)中，发现用于各种组合物的在医药上可接受的载体及制造方法的实施例。
液体制剂包括溶液、悬浮液及乳液。可以用于非经胃肠注射的水或丙二醇水溶液作为实施例说明，或以甜味剂及遮光剂加入口服溶液、悬浮液及乳液中。液体型制剂也可以包括用于鼻内给药的溶液。
适合于吸入的喷雾制剂可以包括溶液或粉末型固体，可将其与在医药上可接受的载体结合，如惰性压缩气体，例如，氮气。
也包括计划在使用之前立刻转化成用于或口服或非经胃肠给药的液体制剂的固体制剂。这些液体包括溶液、悬浮液及乳液。
本发明的化合物也可经皮肤输送。皮肤用组合物可以采用乳膏、水乳液、喷雾及/或乳液形式，并可以包括在就该目的而言为本领域所熟知的基质或贮存型的皮肤贴片中。
也可将本发明的化合物经皮下输送。
优选地，化合物以口服方式给药。
优选地，医药制剂以单位剂型较佳。在该剂型中，将制剂再分成包括适当的活性组分量的适当尺寸的单位剂型，例如，达成预期目的的有效剂量。
根据特殊的应用，制剂的单位剂量中的活性化合物量可以在1毫克-100毫克之间变化或调整，优选为约1毫克-约50毫克，最优选为约1毫克-约25毫克。
所使用的实际剂量可依据患者的需求及欲治疗的病状的严重程度而改变。对特定情况，适当的剂量处方的决定在本领域的技术范围之内。为了方便起见，依需要可将总日剂量在一天之内分批给药。
根据主诊医师对诸如年龄、患者的病况和重量以及欲治疗症状的严重程度的考虑，可以调节本发明的化合物及/或其在医药上可接受的盐类的量及给药频率。口服的典型推荐日剂量可以是约1毫克/天-约500毫克/天，优选是1毫克/天-200毫克/天，以2-4个分剂量服用。
本发明的另一方面是含有治疗有效量的至少一种式III或式IV化合物、或该化合物在医药上可接受的盐或溶剂化物及在医药上可接受的载体、媒剂或稀释剂的试剂盒。
本发明另外一个方面是含有一定量的至少一种式III或式IV化合物、或该化合物的医药上可接受的盐或溶剂化物及一定量的至少一种以上列出的抗癌治疗剂及/或抗癌剂的试剂盒，其中以二或多种成份的数量导致预期的疗效。
通过以下的制备和实施例举例描述了本文公开的本发明，不应该将其解释成限制本发明的范围。那些本领域的技术人员将会明白可替换的机制路径及类似结构。
当列出NMR数据时，1H光谱是在Varian VXR-200(200MHz，1H)，Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上得到的，并记录为距离具有数个质子的Me4Si的低磁场方向的ppm、多重性及以括弧表示的赫兹(Hertz)计的偶合常数。在列出LC/MS数据时，则使用Applied Biosystems API-100质谱仪及Shimadzu SCL-10A LC管柱：Altech铂C18，3微米，33毫米×7毫米ID进行分析；梯度流动：0分钟-10％CH3CN，5分钟-95％CH3CN，7分钟-95％CH3CN，7.5分钟-10％CH3CN，9分钟-终止。提供逗留时间及观察的母体离子。
以下的溶剂及试剂可以以其括弧中的缩写表示：
薄层色层分离法：TLC
二氯甲烷：CH2Cl2
醋酸乙酯：AcOEt或EtOAc
甲醇：MeOH
三氟醋酸酯：TFA
三乙胺：Et3N或TEA
丁氧基羰基：n-Boc或Boc
核磁共振光谱：NMR
液相色层分离质谱：LCMS
高分辨率质谱：HRMS
毫升：mL
毫摩尔：mmol
微升：μl
克：g
毫克：mg
室温或rt(周围温度)：约25℃
实施例
可如方案1所示制备E型化合物：
方案1
根据文献方法(Synthesis 1977，1-17)，以O-(基磺酰基)羟胺处理适当取代的吡啶可以制备1-胺基吡啶鎓盐A。可将A型吡啶鎓盐在K2CO3的存在下以丙酸乙酯处理，提供环加成物，可将后者在强酸的存在下脱羧基化，提供B型化合物(J.Med.Chem.2001，44，2691-2694)。通过区域选择性锂化及后续的碘化，得到C型的7-碘代衍生物(J.Org.Chem.1992，57，5538 & Synthesis 2000，12，1727-1732)。在以Pd催化的氨基化条件下处理C型，提供对应的二苯甲酮亚胺中间体，接着用在乙腈中的N-溴基琥珀酰亚胺处理该中间体，可将其区域选择性地溴化。在胺交换条件下处理及然后通过环原性氨基化可将亚胺解放出来，提供对应的苄基型化合物E。
方案2
经由中间体D，经由过渡金属介导的偶联或卤素-金属交换及接着以是亲电淬灭可以完成3-取代基的变更，提供F型结构(方案2)。根据方案1的两步骤修饰法，以所得的化合物F应能提供G型结构的化合物。
方案3
Figure A0382201100402
胺交换，接着是在碱(如吡啶)存在下以酰基氯或以磺酰氯处理D，提供H型结构的化合物。
方案4
Figure A0382201100411
在类似于方案1所述的条件下处理化合物I(R4＝Cl)，可以提供预期的4-Cl亚胺加成物J。在此Pd介导的氨基化条件(文献)将提供预期的胺基加成物K。亲电子卤化、接着是亚胺去保护，接着是将所得的苯胺中间体还原性氨基化(根据方案1)，应提供预期的L型胺基加成物。
制备实施例10
将在CH2Cl2(4毫升)中的O-酰基羟胺(0.69克，3.22毫摩尔)逐滴加入在0℃下在CH2Cl2(4毫升)中的4-苯基吡啶(0.5克，3.22毫摩尔)的溶液中，提供黄色均匀的混合物。在0℃下将混合物搅拌15分钟以及在室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩混合物，然后无需纯化进行下一步转变。在室温下将K2CO3(0.67克，4.83毫摩尔)加入在DMF(10毫升)中的来自以上的吡啶盐(3.22毫摩尔)的溶液中，接着逐滴加入丙酸乙酯(0.36毫升，3.54毫摩尔)。将不均匀的混合物在空气流通下搅拌14小时，此时将混合物过滤，在减压下浓缩。让粗油在位于Et2O(30毫升)与水(10毫升)之间分配，将这两层分开。将水层以Et2O(2×30毫升)萃取及将有机层合并。将有机层以盐水(1×10毫升)洗涤，干燥(Mg2SO4)，过滤及在减压下浓缩。通过制备性的TLC(8×1000μM)纯化粗产物，以己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，提供0.51克(59％)黄色固体[M+H＝267.0]。
制备实施例15
除了以4-叔丁基吡啶开始以外，采用与制备实施例10所述相同的步骤，以40％产量制备了深红色固体的母体吡唑并吡啶[M+H＝247.0]。
制备实施例20
将50％H2SO4(体积/体积)(15毫升)加入已装入来自制备实施例10的酯(0.33克，1.2毫摩尔)的圆底烧瓶中，并将所得混合物回流4小时。将混合物冷却至0℃，随后以2M NaOH(10毫升)处理，接着以固体NaHCO3(2克)处理。加入CH2Cl2(25毫升)，将层分开以及以CH2Cl2(2×25毫升)萃取水层。将有机层合并，以盐水(2×10毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤及在减压下浓缩。用制备性的TLC(8×1000(M)纯化粗产物，以己烷/EtOAc(5∶1)洗脱，提供0.15克(63％)粉红色固体[M+H＝195.0]。
制备实施例25
除了以来自制备实施例15的酯开始以外，以与制备实施例20所述相同的步骤，以80％产量制得浅黄色油的吡唑并吡啶[M+H＝175.0]。
制备实施例30
将n-BuLi(0.4毫升，2.5M在己烷中)经10分钟逐滴加入在-78℃下的在THF(3毫升)中的来自制备实施例20的吡唑(0.15克，0.77毫摩尔)的溶液中。将所得溶液在-78℃下搅拌30分钟，此时经5分钟逐滴加入在THF(2毫升)中的二碘代乙烷(0.26克，0.92毫摩尔)的溶液。将混合物在-78℃下搅拌3.5小时，此时加入饱和NaHCO3水溶液(10毫升)及CH2Cl2(15毫升)。将混合物加热至室温并将层分开。以CH2Cl2(2×15毫升)萃取水层及将有机层合并。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤及在减压下浓缩。用制备性的TLC(8×1000(M)纯化粗产物，以己烷/EtOAc(5∶1)洗脱，提供0.14克(55％)黄色固体[M+H＝321.1]。
制备施实施例35
Figure A0382201100432
除了以来自制备实施例25的酯开始以外，以与制备实施例30所述的相同步骤，以85％产量制得浅黄色固体的碘代衍生物[M+H＝301.0]。
制备实施例40
将甲苯(1.5毫升)加入已装入Pd(OAc)2(9.0毫克，0.042毫摩尔)、外消旋的BINAP(39毫克，0.063毫摩尔)及Cs2CO3(0.27克，0.84毫摩尔)的圆底烧瓶中，提供橙色溶液。逐滴加入在甲苯(1.5毫升)中的碘化物X(来自制备实施例30)(0.14克，0.42毫摩尔)，接着加入二苯甲酮亚胺(0.10毫升，0.63毫摩尔)。将所得混合物在回流下搅拌14小时及冷却至室温。将混合物以Et2O(7毫升)稀释及经硅藻土垫过滤。将所得过滤物在真空中浓缩，提供红褐色/橙色油。用制备性的TLC(8×1000(M)纯化粗产物，以己烷/EtOAc(5∶1)洗脱，提供0.12克(76％)橙色油[M+H＝374.1]。
制备实施例45
除了以来自制备实施例35的碘化物开始以外，以与制备实施例40所述的相同步骤，以83％产量制得橘色油的胺衍生物[M+H＝354.1]。
制备实施例50
在室温下将NH2OH·HCl(40毫克，0.58毫摩尔)及NaOAc(64毫克，0.78毫摩尔)加入在MeOH(2毫升)中的来自制备实施例40的亚胺(0.12克，0.32毫摩尔)的溶液中。在室温下将所得混合物搅拌18小时及在减压下浓缩。用制备性的TLC(4×1000μM)纯化粗产物，以己烷/EtOAc(5∶1)洗脱，提供52毫克(76％)浅黄色固体[M+H＝210.0]。
制备实施例55
Figure A0382201100451
在室温下将ZnCl2(57毫克，0.42毫摩尔)及3-吡啶甲醛(28微升，0.30毫摩尔)加入在MeOH(2毫升)中的来自制备实施例50的苯胺(50毫克，0.24毫摩尔)的溶液中。在室温下将所得混合物搅拌1小时，此时加入NaCNBH3(19毫克，0.30毫摩尔)。将混合物在回流下加热14小时，冷却至室温及在减压下浓缩。让该粗物质在CH2Cl2(5毫升)与2M NaOH(2毫升)之间分配，将层分开。采用CH2Cl2(2×5毫升)萃取水层及将有机层合并。将有机层以盐水(1×4毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤及在减压下浓缩。用制备性的TLC(8×1000μM)纯化粗产物，以CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脱，提供36毫克(50％)黄色油[M+H＝301.0]。
制备实施例60
在0℃下将NBS(35毫克，0.20毫摩尔)加入到CH3CN(2毫升)中的来自制备实施例40的亚胺(92毫克，0.25毫摩尔)的溶液中，并搅拌1小时。在减压下浓缩混合物，用制备性的TLC(4×1000μM)纯化用己烷/EtOAc(5∶1)洗脱，提供92毫克(80％)橘色油[M+H＝452.1]。
制备实施例65
除了以来自制备实施例45的胺开始以外，以与制备实施例60所述的相同步骤，以88％产量制得橘色油的溴代衍生物[M+H＝434.1]。
制备实施例67
在0℃下将NCS(39毫克，0.29毫摩尔)加入到CH3CN(2毫升)中的来自制备实施例40的亚胺(0.12克，0.32毫摩尔)的溶液中，并搅拌1小时。在减压下浓缩混合物，用制备性的TLC(4×1000μM)纯化，以己烷/EtOAc(5∶1)洗脱，提供104毫克(80％)橘色油[M+H＝408.1]。
制备实施例70
将NH2OH·HCl(31毫克，0.45毫摩尔)及NaOAc(49毫克，0.60毫摩尔)在室温下加入到MeOH(2毫升)中的来自制备实施例60的亚胺(92毫克，0.20毫摩尔)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌18小时及在减压下浓缩。用制备性的TLC(4×1000μM)纯化粗产物，以己烷/EtOAc(5∶1)洗脱，提供47毫克(80％)浅黄色固体[M+H＝290.0]。
制备实施例75
除了以来自制备实施例65的胺开始以外，以与制备实施例70所述的相同步骤，制备成为灰白色固体的86％产量的胺基衍生物[M+H＝268.0]。
制备实施例77
Figure A0382201100472
在室温下将NH2OH·HCl(51毫克，0.73毫摩尔)及NaOAc(80毫克，0.97毫摩尔)加入在MeOH(2毫升)中的来自制备实施例65的亚胺(0.16克，0.40毫摩尔)溶液中。在室温下将所得混合物搅拌18小时并在减压下浓缩。用制备性的TLC(4×1000μM)纯化粗产物，以己烷/EtOAc(5∶1)洗脱，提供65毫克(67％)浅黄色固体[M+H＝244.0]。
实施例80
Figure A0382201100473
在室温下将ZnCl2(41毫克，0.30毫摩尔)及3-吡啶甲醛(21微升，0.22毫摩尔)加入在MeOH(2毫升)中的来自制备实施例70的苯胺(50毫克，0.17毫摩尔)的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1小时，在此时加入NaCNBH3(14毫克，0.22毫摩尔)。将混合物在回流下加热14小时，冷却至室温并在减压下浓缩。该粗物质在CH2Cl2(4毫升)与2MNaOH(2毫升)之间分配，并将层分开。将水层以CH2Cl2(2×4毫升)萃取并将有机层合并。将有机层以盐水(1×4毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。用制备性的TLC(8×1000μM)纯化粗产物，以CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脱，提供42毫克(65％)黄色半固体[M+H＝379.1]。
实施例200-204
依照实施例80所述的步骤，但是使用以表2所示的按照指定制得的苯胺衍生物(制备实施例50)及市售的醛，制得了经取代的吡唑并[1，5-a]吡啶加成物(产物)。
                            表2 
实施例205
Figure A0382201100502
在作为碱的吡啶存在的情况下，以3-吡啶酰基氯处理来自制备实施例70的氨基核心，提供相应的酰胺衍生物。
实施例206-210
依照实施例205中所述的步骤，但是使用以表3所示的各种苯胺核心与指定的酰基氯反应，制得了N8酰化的取代的吡唑并[1，5-a]吡啶加成物(产物)。
                            表3 
Figure A0382201100511
实施例211
以来自制备实施例70的核心苯胺与甲烷磺酰氯在吡啶存在的情况下反应，提供产物。
实施例212
依照实施例211所述的步骤，但是使用以表4所示的各种苯胺核心与指定的酰基氯反应，制得N8磺酰化的取代的吡唑并[1，5-a]吡啶加成物(产物)。
                           表5 
Figure A0382201100541
制备实施例100
Figure A0382201100542
步骤A：
以先前的文献步骤为基准，在制备实施例10所述的条件下处理4-氯基吡啶，提供预期的3-乙氧基羰基-4-氯吡唑并[1，5-a]吡啶加成物。
步骤B：
在制备实施例20所述的条件下处理来自步骤A的产物，提供预期的4-氯加成物。
制备实施例101
步骤A：
根据制备实施例30，以n-BuLi以及接着以二碘代乙烷处理来自制备实施例100的4-氯加成物，提供预期的7-碘加成物。
步骤B：
根据制备实施例40，在布曲瓦德(Buchwald)氨基化条件下处理来自步骤A的7-碘加成物，形成亚胺加成物。
制备实施例102
Figure A0382201100552
在Pd(O)催化的氨基化条件下，使用环戊胺处理来自制备实施例101的4-氯加成物，提供预期的氨基加成物。
制备实施例103-112
除了使用指定的胺(表5)以外，依照实施例102所述的步骤，制得了亚胺吡唑并[1，5-a]吡啶加成物(产物)。
                     表5 
Figure A0382201100561
Figure A0382201100571
实施例300
Figure A0382201100581
步骤A：
根据制备实施例60所述的步骤，以在CH3CN中的NBS处理来自制备实施例X的亚胺，提供对应的3-Br加成物。
步骤B：
在制备实施例70所述的条件下处理来自步骤A的3-溴加成物，提供对应的苯胺衍生物。
步骤C：
在实施例80所述的还原氨基化条件下并使用3-吡啶甲醛处理来自步骤B的苯胺衍生物，提供标题化合物。
实施例301-310
依照实施例300所述的步骤，除了使用来自制备实施例103-112的亚胺及3-吡啶甲醛(表6)以外，制备最终的取代的吡唑并[1，5-a]吡啶加成物(产物)。
                          表6 
Figure A0382201100601
试验：
杆状病毒的构建：通过PCR将细胞周期蛋白E克隆到pVL1393(加州拉贺亚(La Jolla)的Pharmingen)，在氨基末端添加5个组酸残基，允许在镍树脂上进行纯化。表达的蛋白质是约45kDa。以PCR将CDK2克隆到pVL1393上，在羧基末端添加血细胞凝集素抗原决定部位标签(YDVPDYAS)。表达的蛋白质大小为约34kDa。
酶的生产：将表达细胞周期蛋白E与CDK2的重组体杆状病毒以相同的感染复数(MOI＝5)经48小时共同感染到SF9细胞中。以1000RPM离心10分钟后获取细胞，接着在冰上在5倍细胞片体积的裂解缓冲液中将细胞片裂解30分钟，该缓冲液包括50mM Tris pH8.0、150mMNaCl、1％NP40、1mM DTT及蛋白酶抑制剂(德国曼海姆(Mannheim)的Roche Diagnostics GmbH)。将裂解液在15000RPM下旋转10分钟，并保留上层清液。将5毫升镍珠在裂解缓冲液中(德国奇尔根(Qiagen)GmbH)洗涤3次(对1公升SF9细胞而言)。将咪唑加入杆状病毒上层清液中，最终浓度达到20mM，接着与镍珠在4℃下一起培育45分钟。用包括250mM咪唑的裂解缓冲液洗脱蛋白质。将洗脱液在包括50mM Tris pH8.0、1mM DTT、10mM MgCl2、100μM原钒酸钠及20％甘油的2升激酶缓冲液中透析过液。将酶等分液贮存在-70℃下。
在活体外的激酶试验：在低蛋白质结合的96孔培养盘(Corning公司，Corning，New York的康宁公司)中进行细胞周期蛋白E/CDK2激酶试验。将酶在包括50mM Tris pH8.0、10mM MgCl2、1mM DTT及0.1mM原钒酸钠的激酶缓冲液中稀释成50微克/毫升的最终浓度。在这些反应中所使用的底物是衍生自组蛋白H1(来自英国的Amersham)的生物素化的肽。将底物在冰上解冻并在激酶缓冲液中稀释成2μM。将化合物在10％DMSO中稀释成预期浓度。对每一种激酶反应而言，将20微升的50微克/毫升酶溶液(1微克酶)与20微升的2μM底物溶液混合，接着与在每一个井中的10微升洗脱化合物混合，以供测试。通过加入50微升的2μM ATP及0.1μCi的33P-ATP(来自英国Amersham)开始激酶反应。允许反应在室温下进行1小时。通过加入200微升的包括0.1％Triton X-100、1mM ATP、5mM EDTA及5毫克/毫升涂覆了链霉亲合素的SPA珠(来自英国Amersham)的终止缓冲液经15分钟终止反应。接着使用Filtermate万能捕获器(Pachard/Perkin Elmer生物科技)将SPA珠捕获在96-孔GF/B过滤盘上(Packard/PerkinElmer生物科技)。用2M NaCl洗涤珠两次并接着用含有1％磷酸的2MNaCl洗涤珠两次，以消除非特异性的信号。接着使用TopCount 96孔液体闪烁计数器(来自Packard/Perkin Elmer生物科技)测量放射活性信号。
IC 50 的测定：利用重复两次的抑制化合物的8点系列稀释液产生的抑制数据作出剂量-反应曲线图。以化合物浓度对通过未处理样品的CPM除以处理的样品的CPM计算得到的激酶活性％作图。为了产生IC50值，接着将剂量-反应曲线拟合成标准的S型曲线，并以非线性回归分析得到IC50值。将因此获得的本发明的代表性化合物的IC50值列在表17中。
                        表17 
由以上的试验值证明本发明的化合物具有极佳的CDK抑制特性。
虽然已结合以上所述特殊的具体实施例描述了本发明，但是许多的替换、修饰及其它变化对于那些本领域的一般技术人员来说是显而易而易见的。所有这些替换、修饰和改变都应当落入本发明的精神及范围内。

Claims (28)

1.一种以下列结构式表示的化合物
其中：
R选自烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳烷基、环烷基、-NR6R7、-C(O)R7、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7和-S(O2)R7，其中每一个所述的烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基及芳烷基可以是未经取代或任选地独立地被一个或多个可以相同或不相同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR6R7、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR6R7、-N(R5)S(O2)R7、-N(R6)C(O)R8和-N(R5)C(O)NR6R7及NO2；
R2选自氢、R9、烷基、烯基、炔基、烯基烷基、炔基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、-CF3、-C(O)R7、-NR6R7、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、被1-6个可以相同或不相同的R9基团取代的烷基，其中每一个R9是独立地选择的
Figure A038220110002C2
Figure A038220110002C3
和
其中每一个所述的芳基、杂芳基、芳烷基及杂环基可以是未经取代的或任选地独立地被一个或多个可以相同或不相同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、烷基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR6R7、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R3选自H、卤素、-NR5R6、CF3、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、炔基、烯基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-杂芳基、-(CHR5)n-OR6、-S(O2)R6、-C(O)R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、-CH(芳基)2、-(CH2)m-NR8、
和
Figure A038220110003C2
其中R3的每一个所述的芳基、烷基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基和R3的结构如紧上面所示的杂环基部分可以是取代的或任选地独立地被一个或多个可以相同或不相同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR5、-C(R4R5)nOR5、-NR5R6、-C(R4R5)nNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R4选自H、卤素、CF3、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、炔基、烯基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-杂芳基、-(CHR5)n-OR6、-S(O2)R6、-C(O)R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、环烷基、-CH(芳基)2、-(CH2)m-NR8及
Figure A038220110003C3
其中每一个所述的芳基、烷基、环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基可以是取代的或任选地独立地被一个或多个可以相同或不相同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR5、-NR5R6、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；
R5是H、烷基或芳基；
R6选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基，其中每一个该烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基可以是未取代的或任选地独立地被一个或多个可以相同或不相同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-N(R5)Boc、-C(R4R5)OR5、-C(O)R6、-C(O)OR5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R10；
R10选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基，其中每一个所述的烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可以是未取代的或任选地独立地被一个或多个可以相同或不相同的部分取代，每一部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-N(R5)Boc、-C(R4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR4R5；
或任选地(i)-NR5R10部分中的R5与R10，或(ii)-NR5R6部分中的R5与R6接合在一起，形成环烷基或杂环基部分，每一个该环烷基或杂环基部分是未取代的或任选地独立地被一个或多个R9基团取代；
R7选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳基烷基，其中每一个该烷基、环烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可以是未取代的或任选地独立地被一个或多个可以相同或不相同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10及-N(R5)C(O)NR5R10；
R8选自R6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7、-C(O)OR6及S(O2)R7；
R9选自卤素、CN、NR5R10、-C(O)OR6、-C(O)NR5R10、-OR6、-C(O)R7、-SR6、-S(O2)7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R10；
R11是H、烷基或芳基；
m是0-4；以及
n是1-4。
2.根据权利要求1的化合物，其中R选自芳基、杂芳基、烷基、芳烷基、杂芳基烷基、-S(O2)R7及-C(O)R7，其中每一个该烷基、芳基及杂芳基可以是未取代的或任选地独立地被一个或多个可以相同或不相同的部分取代，每一部分独立选自卤素、烷基、CF3、CN、-OCF3、-NR6R7、-NR6C(O)R8及-OR6；以及R7是烷基、苯基或吡啶基，R7的每一个该烷基、苯基及吡啶基是未取代的或任选地独立地被一个或多个可以相同或不相同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、CN、CF3、烷基、-S(O2)R7、-S(O2)NR6R7、-N(R5)S(O2)R7及-N(R6)C(O)R8；
R2选自H、卤素、烷基、炔基、烯基、芳基、杂芳基及-C(O)R7，其中每一个该烷基、炔基、烯基、芳基及杂芳基可以是未取代的或任选地独立地被一个或多个可以相同或不相同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、烷基、CF3、CN、-OCF3及-OR6；
R3选自H、芳基、杂芳基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-杂芳基、-(CHR5)n-OR6、-C(O)R6、环烷基、-NR5R6、-CH(芳基)2、
或
其中每一个所述的芳基、环烷基及杂芳基和紧上面的R3的杂环基结构可以是取代的或任选地独立地被一个或多个可以相同或不相同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、CF3、OCF3、烷基、CN、芳基、-C(O)R5、-C(O2)R5、-S(O2)R6、-C(＝NH)-NH2、-C(＝CN)-NH2、羟基烷基、烷氧基羰基、-SR6及OR5，其先决条件是没有任何与杂环基环上的氮原子相邻的碳携带-OR5部分；
R4选自H、烷基、芳基、杂芳基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-杂芳基、-(CHR5)n-OR6、-C(O)R6、环烷基、-CH(芳基)2及
Figure A038220110006C1
其中每一个该芳基及杂芳基可以是取代的或任选地独立地被一个或多个可以相同或不相同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、烷基、芳基、CF3、CN、-C(O2)R5及-S(O2)R6；
R5是H、芳基或低级烷基；
R11是H或低级烷基；
m是0-2；以及
n是1-3。
3.根据权利要求2的化合物，其中R选自苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苄基、吡啶基甲基、吡嗪基甲基、哒嗪基甲基、嘧啶基甲基、-S(O2)芳基、-S(O2)杂芳基、-S(O2)烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基及-C(O)杂芳基，其中每一个该苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、烷基、芳基及杂芳基可以是未取代的或任选地独立地被一个或多个可以相同或不相同的部分取代，每一部分独立地选自Cl、Br、I、低烷基、CF3、CN、-C(O)OR6、-OCF3、-N(H)C(O)烷基、烷氧基及-OH。
4.根据权利要求3的化合物，其中R是未取代的苯基、未取代的吡啶基、其苯基可以是未经取代或任选地被一个或多个选自F、Cl、Br、CN、CF3及-N(H)C(O)CH3的部分取代的苄基、其吡啶基可以是未取代的或任选地被一个或多个选自F、Cl、Br、CN、CF3及-N(H)C(O)CH3的部分取代的吡啶基甲基、其苯基可以是未经取代的或任选地被一个或多个选自F、Cl、Br、CN、-N(H)C(O)CH3及CF3的部分取代的苯磺酰基或其吡啶基可以是未经取代或任选地被一个或多个选自F、Cl、Br、CN、-N(H)C(O)CH3及CF3的部分取代的吡啶基磺酰基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R是其苯基被一个或多个选自F、Cl、Br、CN、-N(H)C(O)CH3及CF3的部分取代的苄基。
6.根据要求3的化合物，其中R是其吡啶基被一个或多个选自F、Cl、Br、CN及-N(H)C(O)CH3及CF3的部分取代的吡啶基甲基。
7.根据权利要求3的化合物，其中R是嘧啶基甲基。
8.根据权利要求2的化合物，其中R2是H、F、Cl、Br、羟基烷基或低级烷基。
9.根据权利要求8的化合物，其中R2是H、Cl、Br、羟基烷基或甲基。
10.根据权利要求2的化合物，其中R3是H、烷基、芳基、-NR5R6、
Figure A038220110007C1
或
其中该烷基及芳基和紧上面图示的R3的杂环基部分可以是未取代的或任选地独立地被一个或多个可以相同或不相同的部分取代，每一部分独立地选自F、Cl、Br、CF3、低级烷基、羟基烷基、烷氧基、-S(O2)R6及CN。
11.根据权利要求2的化合物，其中R4是H、烷基或芳基，其中该烷基或芳基可以是未取代的或任选地独立地被一个或多个可以相同或不相同的部分取代，每一部分独立地选自F、Cl、Br、CF3、低级烷基、羟基烷基、烷氧基、-S(O2)R6及CN。
12.根据权利要求2的化合物，其中R5是H。
13.根据权利要求2的化合物，其中m是0。
14.根据权利要求2的化合物，其中n是1。
15.下式的化合物：
或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
16.下式的化合物：
Figure A038220110010C1
或其在医药上可接受的盐或溶剂化物。
17.一种抑制一种或多种细胞周期蛋白依赖性激酶的方法，其包括给需要这种抑制的病人施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
18.一种用于治疗一种或多种与细胞周期蛋白依赖性激酶相关的疾病的方法，其包括给需要这种治疗的病人施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
19.根据权利要求18的方法，其中所述的细胞周期蛋白依赖性激酶是CDK2。
20.根据权利要求18的方法，其中所述的细胞周期蛋白依赖性激酶是促细胞分裂剂活化的蛋白激酶(MAPK/ERK)。
21.根据权利要求18的方法，其中所述的细胞周期蛋白依赖性激酶是糖原合成酶激酶3(GSK3β)。
22.根据权利要求18的方法，其中所述的疾病选自：
膀胱癌、乳癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰脏癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌及皮肤癌，包括鳞状细胞瘤；
白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性原淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、发状细胞淋巴瘤及巴奇氏恶性淋巴瘤；
急性和慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合症及前骨髓细胞白血病；
纤维肉瘤及横纹肌肉瘤；
星状细胞瘤、神经细胞瘤、神经胶质瘤及神经鞘瘤；
黑色素细胞瘤、精母细胞瘤、畸胎瘤、骨瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌及卡波西氏肉瘤。
23.一种用于治疗一种或多种与细胞周期蛋白依赖性激酶相关的疾病的方法，其包括给需要这种治疗的哺乳动物施用
一定量的第一种化合物，其是权利要求1的化合物或其在医药上可接受的盐或溶剂化物；以及
一定量的至少一种第二种化合物，该第二种化合物是抗癌剂；
其中该第一种化合物以及该第二种化合物的剂量达到治疗效果。
24.根据权利要求22的方法，它进一步包括放射治疗。
25.根据权利要求23的方法，其中所述的抗癌剂选自细胞生长抑制剂、顺氯氨铂、阿霉素、克癌易、红豆杉醇、顺铂、伊利替康(或CPT-11)、刊普托斯塔、托波替康、紫杉醇、欧洲紫杉醇、埃波霉素、三苯氧胺、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、替莫唑胺、环磷酰胺、4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴基-8-氯基-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-哌啶甲酰胺、提皮法尼毕、L778，123(法呢基蛋白转移酶抑制剂)、BMS 214662(法呢基蛋白转移酶抑制剂)、艾瑞沙、塔西伐、EGFR的抗体、格里维克、内含子、ara-C、亚德里亚霉素、环磷酰胺、吉西它宾、尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、美法兰、苯丁酸氮芥、皮波伯曼、三乙撑蜜胺、三乙撑硫代磷酸酰胺、白消安、卡幕司他汀、路幕司他汀、链脲佐菌素、达卡巴阱、氟脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-硫氢基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、氟达拉宾磷酸盐、奥沙利铂、琉可维瑞、奥沙利铂、潘托司他汀、长春花硷、长春新硷、长春地辛、博莱霉素、放线霉素、道诺红菌素、阿霉素、表阿霉素、伊达比辛、光神霉素、脱氧肋间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌二醇、二乙基己烯雌酚、睾酮、脱氢可的松、氟甲睾酮、拓莫斯丹诺酮丙酸盐、睾内酯、甲地孕酮醋酸盐、甲基脱氢皮醇、甲基睾酮、脱氢皮醇、氢羟脱氢皮醇、氯烯雌醚、羟基孕激素、胺格鲁米德、雌莫司汀、甲孕酮醋酸盐、琉普利德、氟塔麦德、托瑞米芬、固色林、顺氯氨铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、普卡巴阱、米托坦、米托杉酮、左美素、纳维宾、安纳退唑、来退唑、凯普西塔宾、瑞罗杉芬、拓罗山芬或六甲基蜜胺。
26.一种医药组合物，其包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物与至少一种医药上可接受的载体的组合。
27.根据权利要求25的的医药组合物，其另外包含一种或多种抗癌剂，该抗癌剂选自细胞生长抑制剂、顺氯氨铂、阿霉素、克癌易、红豆杉醇、顺铂、CPT-11、伊利替康、刊普托斯塔、托波替康、紫杉醇、欧洲紫杉醇、埃波霉素、三苯氧胺、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、替莫唑胺、环磷酰胺、4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴基-8-氯基-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-哌啶甲酰胺、Zarnestra(提皮法尼毕)、L778，123(法呢基蛋白转移酶抑制剂)、BMS 214662(法呢基蛋白转移酶抑制剂)、艾瑞沙、塔西伐、EGFR的抗体、格里维克、内含子、ara-C、亚德里亚霉素、环磷酰胺、吉西它宾、尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、美法兰、苯丁酸氮芥、皮波伯曼、三乙撑蜜胺、三乙撑硫代磷酸酰胺、白消安、卡幕司他汀、路幕司他汀、链脲佐菌素、达卡巴阱、氟脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-硫氢基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、氟达拉宾磷酸盐、潘托司他汀、长春花硷、长春新硷、长春地辛、博莱霉素、放线霉素、道诺红菌素、阿霉素、表阿霉素、伊达比辛、光神霉素、脱氧肋间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌二醇、二乙基己烯雌酚、睾酮、脱氢可的松、氟甲睾酮、拓莫斯丹诺酮丙酸盐、睾内酯、甲地孕酮醋酸盐、甲基脱氢皮醇、甲基睾酮、脱氢皮醇、氢羟脱氢皮醇、氯烯雌醚、羟基孕激素、胺格鲁米德、雌莫司汀、甲孕酮醋酸盐、琉普利德、氟塔麦德、托瑞米芬、固色林、顺氯氨铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、普卡巴阱、米托坦、米托杉酮、左美素、纳维宾、安纳退唑、来退唑、凯普西塔宾、瑞罗杉芬、拓罗山芬或六甲基蜜胺。
28.一种权利要求1的化合物，它是分离的并且纯化的形式。
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