ES2341843T3 - Inhibidores de la expresion de integrina. - Google Patents
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Abstract
El uso de un compuesto inhibidor de la expresión de integrina seleccionado entre el grupo constituido por: N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida, N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-6-cloro-3-piridinosulfonamida, N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-4-sulfamoilbencenosulfonamida, N-(5-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida, N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida, N-(4-bromo-1H-indol-7-il)-4-cianobencenosulfonamida, N-(4-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida, N-(3-bromo-4-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida, N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-5-ciano-2-tiofenosulfonamida, N-(4-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-2-amino-5-pirimidinosulfonamida, y sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos, e hidratos de los mismos, para la producción de un medicamento para la prevención, tratamiento o mejora de la esclerosis arterial, psoriasis u osteoporosis, o para la producción de un medicamento para anticoagulación.
Description
Inhibidores de la expresión de integrina.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos inhibidores de la expresión de integrina específicos
para la producción de un agente para la prevención, tratamiento o
mejora de la esclerosis arterial, psoriasis u osteoporosis, o para
la producción de un anticoagulante. La invención concierne además al
agente específico o anticoagulante.
\vskip1.000000\baselineskip
La integrina está constituida estructuralmente
por un heterodímero en el cual dos tipos de
sub-unidades, fundamentalmente, integrina \alpha
e integrina \beta, están asociadas entre sí mediante un enlace
no-covalente. Se han encontrado al menos 16 tipos
de cadenas \alpha y 8 tipos de cadenas \beta. Una diversidad de
grupos moleculares que difieren en la especificidad del ligando
están formados por la combinación de estas cadenas \alpha y
\beta y, hasta ahora, se conocen 22 tipos de integrinas. La
integrina tiene una función como proteína del receptor de membrana
celular para una molécula adhesiva de una célula animal, que se
expresa sobre una membrana celular y participa en la adhesión entre
una célula y una matriz extracelular (ECM) o entre células. Cuando
la molécula adhesiva de células se combina con integrina, se pone
en movimiento un sistema de señalización en una célula y, como un
resultado de ello, no solamente opera en la adhesión celular, sino
también en la evolución celular, proliferación celular, apoptosis,
diferenciación, orientación del citoesqueleto, migración celular,
histogénesis, infiltración y metástasis del cáncer, curación de
heridas, coagulación de la sangre, etc. Se ha sabido que, entre
estas integrinas, la integrina \alpha2\beta1 cuyas moléculas
adhesivas son colágeno y laminina, participa en la agregación de
plaquetas, infiltración y metástasis del cáncer (Hayashi Masao &
Miyamoto Yasunori, Protein, Acid Nucleic, Enzime, vol. 44,
págs. 130-135, (1999)) y la angiogénesis (Donald,
R., Senger y otros, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, vol. 94,
págs. 13612-13617, (1997)). Se ha llegado a
clarificar que, entre estos síntomas, la proliferación del cáncer
está íntimamente relacionada con la angiogénesis. En los últimos
años, se ha demostrado experimentalmente que un agente
antiangiogénesis puede inhibir y reducir además la proliferación
del cáncer y que no se ha generado cáncer resistente en un
trasplante de modelo de cáncer y se ha mostrado que existe una
correlación entre angiogénesis y exacerbaciones de muchos cánceres
sólidos tal como cáncer de mama, cáncer prostático, cáncer de
pulmón y cáncer colónico en exámenes clínicos (T. Boem y otros,
Nature, vol. 390, (No. 27), págs. 404-407,
(1997)). Igualmente, la \alphav\beta1 cuyas moléculas adhesivas
son fibronectina y vitronectina, participa en la adhesión de una
célula de cáncer a un substrato y la \alphav\beta3 cuyas
moléculas adhesivas son vitronectina y trombospongina y la
\alphav\beta5 cuya molécula adhesiva es vitronectina, participa
en la angiogénesis, la metástasis del cáncer y la regeneración del
hueso ((Shattil, S.J., Thromb. Haemost., vol. 74, págs.
149-155, (1995), Fiedlander, M. y otros,
Science, vol. 270, págs. 1500-1502, (1995)).
Además, se ha mostrado que la \alpha3\beta1 cuyas moléculas
adhesivas son fibronectina, colágeno, laminina, laminina 5 y otras,
la \alpha5\beta1 cuya molécula adhesiva es fibronectina y la
\alpha6\beta1 cuyas moléculas adhesivas son laminina y laminina
5, participan en la infiltración y metástasis del cáncer (Matsuura
Nariaki y otros, Japan Clinic, vol. 53, págs.
1643-1647, (1995), Ota Ichiro y otros, Clinical
Pathology, vol. 45, págs. 528-533,
(1997)).
(1997)).
La Patente WO 9950249 divulga el antagonista de
la integrina \alphav\beta3, sin embargo, no existe sugerencia
alguna referente a la acción inhibidora de la expresión de la
integrina \alphav\beta3. En los Documentos JP-A
7-165708 y JP-A
8-231505 se divulga el mismo compuesto sulfonamida
que el usado en la presente invención; sin embargo, no existe
ninguna descripción ni indicación concerniente a la acción
inhibidora de expresión de la integrina. La Patente WO 9301182
divulga agentes anti-tumor que usan una acción
inhibitiva tirosina quinasa específica de un compuesto que tiene un
esqueleto indol. Estos agentes son compuestos
indolilmetileno-2-indolinona, los
cuales difieren de los de la presente invención. La Patente WO
964016 divulga igualmente agentes que usan una acción inhibidora
tirosina quinasa específica de un compuesto que tiene un esqueleto
indol. Sin embargo, estos agentes son derivados
2-indolinona-3-metileno,
los cuales difieren de los de la presente invención.
Hasta ahora, no se había conocido un agente
antiangiogénesis, un agente anticáncer, un supresor de la metástasis
del cáncer, un agente anticoagulante, y un agente para el
tratamiento de la esclerosis arterial, psoriasis, angiogénesis
retinal, retinopatía diabética o enfermedades inflamatorias sobre la
base de una acción inhibidora de la expresión de la integrina.
La presente invención proporciona un agente para
el tratamiento de una enfermedad contra la cual es eficaz una
acción inhibidora de la expresión de la integrina. Específicamente,
es un objeto de la presente invención el proporcionar un
anticoagulante y un agente para el tratamiento de la esclerosis
arterial, psoriasis, u osteoporosis, el cual comprende, como un
ingrediente activo, un componente que tiene una acción inhibidora
de la expresión de la integrina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los presentes inventores han realizados estudios
serios y, como un resultado de ello, han encontrado que un
compuesto de sulfonamida que tiene un heterociclo bicíclico tiene
una acción inhibidora de la expresión de la integrina. Así, los
presentes inventores han completado la presente invención.
De acuerdo con ello, la presente invención se
refiere a:
1. El uso de un compuesto inhibidor de la
expresión de integrina seleccionado entre el grupo constituido por:
N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida,
N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-6-cloro-3-piridinosulfonamida,
N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-4-sulfamoilbencenosulfonamida,
N-(5-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida,
N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida,
N-(4-bromo-1H-indol-7-il)-4-cianobencenosulfonamida,
N-(4-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida,
N-(3-bromo-4-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida,
N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-5-ciano-2-tiofenosulfonamida,
N-(4-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-2-amino-5-pirimidinosulfonamida,
y sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos, e hidratos
de los mismos, para la producción de un medicamento para la
prevención, tratamiento o mejora de la esclerosis arterial,
psoriasis u osteoporosis, o para la producción de un medicamento
para anticoagulación.
2. Un medicamento para uso en la prevención,
tratamiento o mejora de la esclerosis arterial, psoriasis u
osteoporosis, o para uso en anticoagulación, comprendiendo dicho
medicamento, como un ingrediente activo, un compuesto seleccionado
entre el grupo constituido por:
N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida,
N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-6-cloro-3-piridinosulfonamida,
N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-4-sulfamoilbencenosulfonamida,
N-(5-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida,
N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida,
N-(4-bromo-1H-indol-7-il)-4-cianobencenosulfonamida,
N-(4-cloro-1H-indol-7-
il)-6-amino-3-piridinosulfonamida, N-(3-bromo-4-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida, N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-5-ciano-2-tiofenosulfonamida, N-(4-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-2-amino-5-pirimidinosulfonamida, y sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos, e hidratos de los mismos.
il)-6-amino-3-piridinosulfonamida, N-(3-bromo-4-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida, N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-5-ciano-2-tiofenosulfonamida, N-(4-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-2-amino-5-pirimidinosulfonamida, y sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos, e hidratos de los mismos.
Existe el caso en que el derivado sulfonamida
usado en la presente invención forma una sal en combinación con un
ácido o una base. La presente invención implica igualmente sales de
los compuestos. Los ejemplos de la sal de un ácido incluyen sales
de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, hidrobromuro y
sulfato, y sales de ácidos orgánicos tales como ácido acético,
ácido láctico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico,
ácido cítrico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, y ácido
p-toluenosulfónico. Los ejemplos de la sal de una
base pueden incluir sales inorgánicas tales como sales de sodio,
sales de potasio y sales de calcio y sales de bases orgánicas tales
como trietilamina, arginina y lisina.
Cuando el compuesto usado en la presente
invención se usa como fármacos, este se administra oralmente o
parenteralmente. La dosis del compuesto difiere dependiendo del
grado de los síntomas, las edades, sexos, pesos y una diferencia en
la sensibilidad de los pacientes, el procedimiento de
administración, el tiempo de administración, intervalo de
administración, las características de las preparaciones del
fármaco, prescripción y tipo de preparaciones del fármaco, y los
tipos de los ingredientes activos. No obstante, generalmente la
dosis es de 10 a 6000 mg, preferiblemente aproximadamente 50 a 4000
mg y más preferiblemente 100 a 3000 mg por día para un adulto y el
fármaco se administra, generalmente, a la dosis definida en una a
tres porciones al día.
Cuando se preparan preparaciones sólidas orales,
se agregan una carga y, además, según se requiera, un aglomerante,
un desintegrante, un lubricante, un colorante y un agente
aromatizante, a un fármaco base y, a continuación, los fármacos
mezclados se fabrican en agentes en comprimidos, comprimidos
recubiertos, gránulos, gránulos finos, polvos o cápsulas.
Como la carga, se usa por ejemplo, lactosa,
almidón de maíz, sacarosa, glucosa, sorbitol, celulosa cristalina o
dióxido de silicio; como el aglomerante, por ejemplo, alcohol
polivinílico, etil celulosa, metil celulosa, goma arábiga,
hidroxipropil celulosa o hidroxipropilmetil celulosa; como el
lubricante, por ejemplo, estearato magnésico, talco o sílice; como
el colorante, los permitidos para agregar a fármacos; y como el
aroma, cacao en polvo, mentol, ácido aromático, aceite de menta
piperita, borneol, o canela en polvo. Estos comprimidos y gránulos
pueden suministrarse con recubrimiento de azúcar o recubrimiento de
gelatina y, además, pueden recubrirse adecuadamente, según se
requiera.
En el caso de la preparación de inyecciones, se
agrega un regulador del pH, un tampón, un agente de suspensión, un
solubilizador, un estabilizador, un agente isotónico, o un
conservante, a un fármaco base de acuerdo con la necesidad y, a
continuación, la mezcla se completa en inyecciones intravenosas,
inyecciones subcutáneas o inyecciones intramusculares mediante un
procedimiento usual. Actualmente, estas inyecciones se fabrican
ocasionalmente en forma de productos criodesecados.
Los ejemplos de agentes de suspensión pueden
incluir metil celulosa, polisorbato 80, hidroxietil celulosa, goma
arábiga, polvo de goma tragacanto, carboximetil celulosa sódica y
monolaurato de polioxietileno sorbitano.
Los ejemplos del solubilizador pueden incluir
aceite de ricino hidrogenado-polioxietileno,
polisorbato 80, amida del ácido nicotínico, monolaurato de
polioxietileno sorbitano, macrogol y éster etílico de ácido graso de
aceite de ricino.
Igualmente, los ejemplos de estabilizadores
pueden incluir sulfito sódico y metasulfito sódico; y los ejemplos
del conservante pueden incluir paraoxibenzoato de metilo,
paraoxibenzoato de etilo, ácido sórbico, fenol, cresol y
clorocresol.
La Figura 1 muestra, sobre su parte superior,
los resultados obtenidos al medir la cantidad de expresión de
integrina después de 48 horas cuando se usa un compuesto A (no
tratado y 0,05 \mug/ml) para células endoteliales venosas
umbilicales humanas y, en la parte inferior, la T/C expresada como %
del efecto del compuesto A en comparación con el caso no
tratado.
La Figura 2 muestra la acción inhibidora de la
expresión de integrina del compuesto A (0,05 \mug/ml) sobre una
línea de células de cáncer colónico humano
(HCT116-C9) después de 48 horas: el efecto de los
compuestos A comparados con el caso no tratado se expresa como T/C
(%).
La Figura 3 muestra la acción inhibidora de la
expresión de integrina del compuesto A con una alta concentración
(0,5 \mug/ml y 5 \mug/ml) sobre una línea de células de
fibroblasto normal humano (WI38) después de 48 horas: el efecto de
los compuestos A comparados con el caso no tratado se expresa como
T/C (%).
La Figura 4 muestra la acción inhibidora de la
expresión de integrina \alpha2 de cada compuesto (0,5 \mug/ml)
sobre células endoteliales de cordón umbilical humano (HUVEC)
después de 48 horas: la proporción de la cantidad de integrina
\alpha2 expresada comparada con el caso no tratado se expresa como
T/C (%). (El nombre de cada compuesto se muestra mediante el número
del Ejemplo de Síntesis).
El efecto del compuesto de la presente invención
se mostrará a continuación a modo de ejemplos de experimentos
farmacológicos.
Es de indicar que el compuesto A en los ejemplos
de experimentos farmacológicos indica el compuesto obtenido en el
Ejemplo de Síntesis 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sembraron células endoteliales venosas
umbilicales humanas (HUVEC) en un número de 5x10^{5} en una
botella de cultivo de células de 75 cm^{2} y, a continuación, se
cultivaron usando un medio EGM (Sanko Junyaku) a 37ºC en un
incubador de CO_{2}. A continuación, después de 3 horas, se cambió
el medio EGM por el mismo medio incluyendo el compuesto A, el cual,
a continuación, se cultivó durante otras 48 horas. A continuación,
se recolectaron las células y se lavaron con una solución tampón de
fosfato conteniendo albúmina de suero bovino y la solución tampón
anterior conteniendo diversos anticuerpos de ratón de integrina
anti-humana se agregó a las células y la solución
conteniendo las células se dejó reposar a 4ºC durante 30 minutos.
Después de lavadas, se agregó anticuerpo IgG
anti-ratón conectivo FITC a las células, las cuales,
a continuación, se dejaron reposar durante 30 minutos y se lavaron
nuevamente. A continuación, las células se fijaron y se midió la
cantidad de anticuerpo conectado por célula como la cantidad de FITC
mediante el uso de un citómetro de flujo.
Tal como se muestra en la Figura 1, la cual se
describirá más adelante, el compuesto A inhibió la expresión de las
integrinas \alpha2, \alpha3, \alpha5, \alpha6, \alphav,
\beta1, \beta3 y \beta5 sobre la superficie de la célula en
una concentración de 0,05 \mug/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
La acción inhibidora de la expresión de
integrina del compuesto A sobre las células anteriores se examinó
de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Tal como se muestra en la Figura 2, la cual se
describirá más adelante, el compuesto A inhibió la expresión de las
integrinas \alpha2, \alpha3, \alpha5, \alpha6, \beta1 y
\beta4 en una concentración de 0,05 \mug/ml y en una
concentración de 0,5 \mug/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
La acción inhibidora de la expresión de
integrina del compuesto A sobre las células anteriores se examinó
de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Tal como se muestra en la Figura 3, la cual se
describirá más adelante, el compuesto A que tenía una concentración
mayor que en los Ejemplos 1 y 2 inhibió ligeramente la expresión de
las integrinas \alpha2, \alpha3 y \alpha4, pero no tuvo
influencia sobre la expresión de las integrinas \alpha1,
\alpha5, \alpha6 y \beta1.
Tal como se ha mencionado anteriormente, queda
claro que el compuesto A inhibe la expresión de integrina en
células endoteliales y células de cáncer, pero no ejerce casi acción
inhibidora sobre células de fibroblasto normal.
\vskip1.000000\baselineskip
El grado de inhibición de la angiogénesis que se
observó cuando se incubaron piezas de aorta de rata en colágeno, se
definió como un efecto antiangiogénico. Es decir, las aortas
extirpadas de rata macho de la cepa Sprague-Dawley
(10-12 semanas de edad) se lavaron con una solución
de Hanks de manera tal que los tejidos grasos de alrededor se
eliminaron minuciosamente. A las aortas se les practicó una incisión
para preparar piezas de 2 mm cuadrados y se dejaron reposar una
placa de 24 pocillos manteniendo las células endoteliales con la
cara hacia arriba. A continuación, se vertieron sobre cada pocillo
500 \mul de colágeno Type I neutralizado (Cell Matrix Type
I-A, fabricado por Nitta Gelatin) y se dejaron
reposar a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos
en una mesa limpia para solidificar el gel. Una vez confirmado el
que el gel se había solidificado, se agregaron 500 \mul de medio
MCDB 131 (fabricado por Chlorella Kogyo) a los mismos, seguido de
incubación en un incubador de CO_{2} (CO_{2} al 5%) a 37ºC. Al
día siguiente, se cambió el medio de cultivo por 500 \mul de medio
MCBD 131 conteniendo el compuesto de ensayo y se continuó la
incubación. Después de tres días, el medio se cambió nuevamente por
500 \mul de medio MCBD 131 conteniendo el compuesto de ensayo y,
en la etapa del 7º día del inicio de la adición del compuesto de
ensayo, se contaron bajo un microscopio el número de capilares
formados alrededor de la aorta. La solución conteniendo el compuesto
de ensayo se preparó en un sistema de dilución al triple en la cual
la concentración de 10 \mug/ml fue la más alta.
La proporción de inhibición se calculó a partir
de la fórmula siguiente y se determinó la concentración de
inhibición al 50% (IC_{50}) para cada compuesto de ensayo.
Proporción de
inhibición (%) = (C-T) / C x
100
C: Número de capilares cuando no se agregó
compuesto
T: Número de capilares cuando se agregó un
compuesto
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de acuerdo con la presente
invención mostró un valor de IC_{50} de 0,05 a 3 \mug/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregaron 0,4 ml de colágeno tipo I a una
placa de 24 pocillos y se solidificó. Se sembraron células
endoteliales venosas umbilicales humanas en un número de 8x10^{4}
sobre el colágeno y se cultivaron durante una noche mediante el uso
de solución de cultivo de células endoteliales (Gibco BRL)
conteniendo 10 ng/ml de EGF y 20 ng/ml de bFGF. A continuación, se
retiró el sobrenadante y, a continuación, se recubrieron con 0,4 ml
del mismo colágeno. Se agregó además una solución de cultivo
conteniendo 1,5 ml del compuesto A y las células se cultivaron
durante 4 días. A continuación, se midió cuantitativamente el área
del tubo formado mediante análisis de imagen.
El IC_{50} del compuesto A fue de 0,12
\mug/ml. Se confirmó que un anticuerpo \alpha2 tenía el mismo
efecto, pero este efecto no se observó en el caso de un anticuerpo
\alpha5.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad anterior se evaluó usando un
procedimiento obtenido mediante la mejora en parte del procedimiento
de la cápsula de aire de ratón (Sakamoto y otros, Cancer
Res., vol. 1, págs. 55-57, (1986).
Específicamente, se selló un anillo Millipore (Nippon Millipore)
usando un filtro de membrana de 0,22 \mum (HAWPO, Nippon
Millipore) para formar una cámara. Dentro de la cámara, se sellaron
1x10^{7} cepas de célula de cáncer colónico humano (WiDr), las
cuales estaban suspendidas en una solución tampón de ácido
fosfórico. A continuación, se formó una cápsula de aire sobre una
zona subcutánea de la espalda de un ratón hembra C57 Black de 6 a 8
semanas de edad y la cámara anterior se trasplantó a la cápsula de
aire. Aproximadamente 6 horas después de haberse terminado el
trasplante, se administró oralmente el compuesto A y, después de
esto, se la administró en una secuencia de una vez al día cada 3
días. Los eritrocitos del ratón que estaban marcados con ^{51}Cr
se inyectaron en la vena de la cola 4 días después de haberse
trasplantado la cámara. Después de una hora, la piel en la porción
que estaba en contacto con la cámara se reseccionó bajo anestesia.
Después de congelar la piel, se separó de manera precisa solamente
la porción que había estado en contacto con la cámara, con el fin de
medir la cantidad de sangre usando un contador \gamma. A
continuación, se determinó, como la cantidad de angiogénesis, un
valor obtenido restando la cantidad de sangre medida en el caso de
la cámara incluyendo la célula sin cáncer de la cantidad anterior
de sangre. En el experimento, los grupos de control estaban
constituidos
por 10 ratones por grupo y los grupos administrados con compuesto estaban constituidos por 5 ratones por grupo.
por 10 ratones por grupo y los grupos administrados con compuesto estaban constituidos por 5 ratones por grupo.
Si los resultados se evalúan mediante T/C (%):
cantidad de angiogénesis de los grupos administrados con
compuesto/cantidad de angiogénesis de los grupos administrados con
vehículo x 100, en ese caso, el compuesto A tenía un efecto tal
como T/C = 53% a una dosis de 50 mg/kg.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sembraron células endoteliales venosas
umbilicales humanas (HUVEC) en un número de 5x10^{5} en una
botella de cultivo de células de 75 cm^{2} y, a continuación, se
cultivaron usando un medio EGM (Sanko Junyaku) a 37ºC en un
incubador de CO_{2}. A continuación, después de 3 horas, se cambió
el medio EGM por el mismo medio incluyendo un compuesto de 0,5
\mug/ml, el cual, a continuación, se cultivó durante otras 48
horas. A continuación, se recolectaron las células y se lavaron con
una solución tampón de fosfato conteniendo albúmina de suero bovino
y la solución tampón anterior conteniendo un anticuerpo de ratón de
integrina \alpha2 anti-humana se agregó a las
células y la solución se dejó reposar a 4ºC durante 30 minutos.
Después de lavadas, se agregó anticuerpo IgG
anti-ratón conectivo FITC a las células, las cuales,
a continuación, se dejaron reposar durante 30 minutos y se lavaron
nuevamente. A continuación, las células se fijaron y se midió la
cantidad de anticuerpo conectado por célula como la cantidad de
FITC mediante el uso de un citómetro de flujo. La acción inhibidora
de cada compuesto se muestra mediante la proporción (%) de la
cantidad de expresión con respecto a la obtenida en el compuesto no
tratado. El nombre de cada compuesto se muestra mediante el número
del Ejemplo de Síntesis.
Tal como se muestra en la Figura 4 descrita más
adelante, cada compuesto inhibió la expresión de integrina
\alpha2 sobre la superficie de la célula en una concentración de
0,5 \mug/ml.
Los compuestos usados en la presente invención
están divulgados concretamente en los Documentos
JP-A 7-165708 y
JP-A 8-231505. Además, más adelante
se mostrarán en la presente memoria Ejemplos de Producción y
Ejemplos de Síntesis de compuestos típicos del compuesto de la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
1
Se agregaron 75,0 g (493 mmol) de
5-metil-2-nitroanilina
a una solución mezclada de 160 ml de agua y 170 ml de ácido
clorhídrico concentrado y la mezcla se agitó. A la mezcla se agregó
gota a gota 80 ml de una solución acuosa conteniendo 36,0 g (517
mmol) de nitrito sódico a -20ºC. La solución de reacción se agregó a
una solución obtenida disolviendo
2-metilacetoacetato de etilo en 100 ml de etanol y,
a continuación, agregando 200 ml de un hidróxido potásico acuoso 12
N a la misma, a -20ºC a lo largo de 30 minutos bajo agitación.
Después de agitación a la misma temperatura durante 30 minutos, se
agregaron a los mismos 100 ml de ácido clorhídrico concentrado. Los
precipitados resultantes se recogieron por filtración, se lavaron
con agua y se secaron bajo presión reducida durante una noche. A
ellos se agregó una solución mezclada de éter dietílico y hexano y
los cristales se recogieron por filtración, proporcionando 130 g
del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,29(3H, t,
J=7,2 Hz), 2,16(3H, s), 2,40(3H, s), 4,25(2H,
q, J=7,2 Hz), 6,91(1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,63(1H,
s), 8,07(1H, d, J=8,8 Hz), 10,69(1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
2
A una suspensión en xileno (250 ml) de 25,0 g
(94,2 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 1, se agregaron
100 g de ácido polifosfórico, seguido de calentamiento bajo reflujo
durante 3 horas. Bajo enfriamiento con hielo, se agregaron a la
mezcla de reacción 80 ml de agua y 300 ml de acetato de etilo. Las
materias insolubles se separaron por filtración y se lavaron con
1,5 l de acetato de etilo, y el filtrado se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con un bicarbonato
sódico saturado acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato
magnésico y se concentró hasta sequedad. Al residuo se agregó una
solución mezclada de terc-butil metil éter y
hexano, y los cristales se recogieron por filtración, proporcionando
11,1 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,35(3H, t,
J=7,2 Hz), 2,65(3H, s), 4,38(2H, q, J=7,2 Hz),
7,16(1H, d, J=8,4 Hz), 7,51(1H, s), 8,19(1H,
d, J=8,4 Hz), 11,29(1H, s ancho).
Ejemplo de Producción
3
Se agregaron 150 ml de un hidróxido sódico
acuoso 1 N a una solución de tetrahidrofurano (150 ml) conteniendo
11,0 g (44,3 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 2,
seguido de calentamiento bajo agitación a 80ºC durante 30 minutos.
La solución de reacción se concentró y se agregaron 40 ml de ácido
clorhídrico 5 N al residuo bajo enfriamiento con hielo para ajustar
la solución a pH 1. Los precipitados resultantes se recogieron por
filtración y se lavaron con agua. Los precipitados se disolvieron en
300 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
magnésico y se concentró hasta sequedad, proporcionando 9,60 g del
compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,62(3H, s),
7,13(1H, d, J=8,0 Hz), 7,42(1H, s), 8,15(1H, d,
J=8,0 Hz), 11,00(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
4
Se disolvieron 9,58 g (43,5 mmol) del compuesto
del Ejemplo de Producción 3 en 60 ml de
1,3-dimetil-2-imidazolinona.
A la mezcla se agregaron 1,04 g (4,35 mmol) de carbonato de cobre
básico, seguido de calentamiento bajo agitación a 180ºC durante 4
horas. A la solución de reacción se agregaron 120 ml de acetato de
etilo bajo enfriamiento con hielo, las materias insolubles se
separaron por filtración, y el filtrado se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera,
se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. A continuación, el
residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de
sílice, proporcionando 4,87 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,59(3H, s),
6,74(1H, s), 7,03(1H, d, J=8,4 Hz), 7,48(1H,
s), 8,00(1H, d, J=8,4 Hz), 11,86(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
5
Se agregaron 1,5 ml (16,1 mmol) de oxicloruro de
fósforo a 12 ml (154 mmol) de dimetilformamida a 0ºC en atmósfera
de nitrógeno, seguido de agitación a la misma temperatura durante
20,5 horas. A ella, se agregó a una solución de dimetilformamida
(20 ml) conteniendo 2,0 g (11,4 mmol) del compuesto del Ejemplo de
Producción 4 a 0ºC, seguido de calentamiento bajo agitación a 90ºC
durante 21 horas. Se agregaron 100 ml de un hidróxido sódico acuoso
1 N a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y
se concentró hasta sequedad. Al residuo se agregó una solución
mezclada de terc-butil metil éter y hexano, y los
cristales se recogieron por filtración, proporcionando 2,23 g del
compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,90(3H, s),
7,21(1H, d, J=8,4 Hz), 8,11(1H, d, J=8,4 Hz),
8,39(1H, s), 12,71(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
6
Se disolvieron 2,21 g (10,8 mmol) del compuesto
del Ejemplo de Producción 5 en 100 ml de dimetilformamida, seguido
de la adición de 900 mg (13,0 mmol) de hidrocloruro de hidroxilamina
y 1,05 ml (13,0 mmol) de piridina. Después calentamiento bajo
agitación a 60ºC durante 40 minutos, se agregó
1,1-carbonildiimidazol (53,9 mmol) a la solución de
reacción bajo enfriamiento con hielo. Después de calentar bajo
agitación a 60ºC durante otros 30 minutos, se agregaron 3,0 ml
(21,5 mmol) de trietilamina a la solución de reacción y la mezcla se
calentó bajo agitación a la misma temperatura durante una hora más.
Se agregaron 50 ml de agua-hielo a la solución de
la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y
se concentró hasta sequedad. Al residuo se agregó una solución
mezclada de terc-butil metil éter y hexano, y los
cristales se recogieron por filtración, proporcionando 1,95 g del
compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,78(3H, s),
7,22(1H, d, J=8,0 Hz), 8,14(1H, d, J=8,0 Hz),
8,41(1H, s), 12,76(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
7
Se agregó 1 l (1 mol) de solución de
tetrahidrofurano conteniendo bromuro de vinilmagnesio 1,0 M a una
solución de tetrahidrofurano (300 ml) conteniendo 65,0 g (301 mmol)
de
2-bromo-5-metilnitrobenceno
a -60ºC bajo agitación durante una hora en atmósfera de nitrógeno.
A la solución de la mezcla de reacción se agregaron un cloruro
sódico saturado acuoso y acetato de etilo, y las materias insolubles
se separaron por filtración. El filtrado se secó sobre sulfato
magnésico y se concentró. A continuación, el residuo se purificó
mediante cromatografía de columna de gel de sílice, proporcionando
35,5 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,42(3H, s),
6,45(1H, s), 6,73(1H, d, J=7,6 Hz), 7,16(1H, d,
J=7,6 Hz), 7,35(1H, s), 11,24(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
8
Se agregaron 240 ml (384 mmol) de una solución
de hexano conteniendo butil litio 1,6 M a una solución de
tetrahidrofurano (200 ml) conteniendo 35,5 g (169 mmol) del
compuesto del Ejemplo de Producción 7 a -78ºC bajo agitación en
atmósfera de nitrógeno. Después de agitación bajo enfriamiento con
hielo durante 40 minutos, se pasó dióxido de carbono a través de la
solución de reacción a -50ºC y la mezcla se agitó tal como estaba
durante 15 minutos. Se agregó agua a la solución de la mezcla de
reacción a la misma temperatura y se evaporó el disolvente. Los
precipitados resultantes se recogieron por filtración y se lavaron
con agua. Los precipitados se disolvieron en 300 ml de
tetrahidrofurano, se secaron sobre sulfato magnésico y se
concentraron hasta sequedad, proporcionando 25,9 g del compuesto
del epígrafe.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,51(3H, s),
6,53(1H, s), 6,88(1H, d, J=7,6 Hz), 7,31(1H,
s), 7,62(1H, d, J=7,6 Hz), 10,99(1H, s ancho),
12,79(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
9
Se suspendieron 7,0 g (40,0 mmol) del compuesto
del Ejemplo de Producción 8 en 80 ml de tolueno, se agregaron a la
mezcla 22 ml (160 mmol) de trietilamina y 11,2 ml (52 mmol) de
difenilfosforilazida en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregaron 8 ml
(84 mmol) de terc-butanol a la solución de
reacción, seguido de calentamiento bajo agitación a 100ºC durante
2,5 horas. A continuación, la solución de reacción se concentró y
el residuo se disolvió en acetato de etilo. La mezcla se lavó
sucesivamente con ácido clorhídrico 0,1 N, agua y salmuera, se secó
sobre sulfato magnésico y se concentró hasta sequedad. Al residuo
se agregó una solución mezclada de éter dietílico y hexano, y los
cristales se recogieron por filtración, proporcionando 7,87 g del
compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,48(9H, s),
2,38(3H, s), 6,37-6,44(1H, m),
6,68(1H, d, J=8,4 Hz), 7,22-7,31(2H,
m), 8,86(1H, s ancho), 10,73(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
10
Se agregaron 40 ml (429 mmol) de oxicloruro de
fósforo a 400 ml (5,2 mmol) de dimetilformamida a 0ºC en atmósfera
de nitrógeno, seguido de agitación a la misma temperatura durante 25
minutos. A ello, se agregaron 74,0 g (300 mmol) del compuesto del
Ejemplo de Producción 9 a 0ºC, seguido de agitación a temperatura
ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se ajustó a pH 8
mediante la adición de 250 ml de un hidróxido sódico acuoso 5 N a
la misma bajo enfriamiento con hielo. La capa orgánica se separó
mediante la adición de tetrahidrofurano, acetato de etilo y agua a
la misma. Esta, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, y se secó
sobre sulfato magnésico. A continuación, se evaporó el disolvente,
se agregó una solución mezclada de éter dietílico y hexano al
residuo, y los cristales se recogieron por filtración,
proporcionando 53,7 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,50(9H, s),
2,71(3H, s), 6,90(1H, d, J=7,6 Hz),
7,32-7,41(1H, m), 8,21(1H, d, J=1,6
Hz), 8,99(1H, s ancho), 9,93(1H, s), 11,88(1H,
s ancho).
\newpage
Ejemplo de Producción
11
Se disolvieron 4,43 g (16,2 mmol) del compuesto
del Ejemplo de Producción 10 en 50 ml de dimetilformamida, seguido
de la adición de 1,35 g (19,4 mmol) de hidrocloruro de hidroxilamina
y 1,6 ml (19,8 mmol) de piridina al mismo. Después de calentamiento
bajo agitación a 60ºC durante 45 minutos, se agregó
1,1-carbonildiimidazol (80,8 mmol) a la solución de
reacción bajo enfriamiento con hielo. Después de calentamiento bajo
agitación a 60ºC durante otros 30 minutos, se agregaron 4,5 ml
(32,3 mmol) de trietilamina a la solución de reacción, y la mezcla
se calentó bajo agitación a la misma temperatura durante otros 30
minutos. Se agregó agua a la solución de la mezcla de reacción bajo
enfriamiento con hielo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó
sobre sulfato magnésico y, a continuación, se concentró hasta
sequedad, proporcionando 4,27 g del compuesto diana.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,49(9H, s),
2,60(3H, s), 6,89(1H, d, J=8,0 Hz),
7,34-7,42(1H, m), 8,20(1H, d, J=2,8
Hz), 9,04(1H, s ancho), 11,80(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
12
Se disolvieron 12,6 g (62,6 mmol) del compuesto
del Ejemplo de Producción 6 en una solución mezclada de 100 ml de
tetrahidrofurano y 100 ml de metanol y la mezcla se hidrogenó a
temperatura ordinaria bajo 302 kPa en la presencia de 430 mg (1,87
mmol) de óxido de platino. El catalizador se separó por filtración y
el filtrado se concentró hasta sequedad. A continuación, se agregó
una solución mezclada de terc-butil metil éter y
hexano al residuo y los cristales se recogieron por filtración,
proporcionando 10,7 g del compuesto del epígrafe. Se disolvieron
50,5 g (186 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 11 en 400
ml de diclorometano. En atmósfera de nitrógeno, se agregaron al
mismo 210 ml (2,76 mol) de ácido trifluoroacético a 0ºC, seguido de
agitación a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de
reacción se ajustó a pH 7 mediante la adición de un hidróxido
sódico acuoso 5 N a la misma. El disolvente se eliminó y, a
continuación, el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato magnésico y se concentró hasta sequedad. Se agregó una
solución mezclada de éter dietílico y hexano al residuo y los
cristales se recogieron por filtración, proporcionando 24,5 g del
compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,47(3H, s),
5,07(2H, s), 6,34(1H, d, J=7,6 Hz), 6,64(1H, d,
J=7,6 Hz), 8,10(1H, s), 11,70(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
13
Se agregaron 25,0 g (212 mmol) de
3-cianoanilina a una solución mezclada de 200 ml de
agua y 250 ml de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se
agitó. Dentro de la mezcla, se agregó a -10ºC una solución acuosa
(80 ml) conteniendo 15,5 g (223 mmol) de nitrito sódico gota a
gota. La solución de reacción se agregó a una solución de ácido
acético saturado con dióxido de azufre (solución preparada saturando
250 ml de ácido acético con dióxido de azufre y, a continuación,
agregando 2,1 g cloruro cuproso a la misma) bajo enfriamiento con
agua con agitación. Después de una hora, la solución de reacción se
vertió dentro de 500 ml de agua-hielo y se extrajo
con éter dietílico. El extracto se lavó sucesivamente con un
bicarbonato sódico saturado acuoso, agua y salmuera, y se secó
sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó, y al residuo se
agregó una solución mezclada de éter dietílico y hexano. Los
cristales se recogieron por filtración, proporcionando 16,0 g del
compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,55(1H, t,
J=8,0 Hz), 7,78(1H, dd, J=8,0, 1,2 Hz),
7,86-7,92(2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
14
Se agregaron 25,0 g (145 mmol) de
4-aminobencenosulfonamida a una solución mezclada de
80 ml de agua y 50 ml de ácido clorhídrico concentrado, seguido de
agitación. A la mezcla, se agregó gota a gota una solución acuosa
(20 ml) conteniendo 10,5 g (152 mmol) de nitrito sódico a -13ºC
hasta -10ºC a lo largo de 15 minutos. Después de 10 minutos, la
solución de reacción se agregó a una solución de mezcla saturada de
dióxido de azufre (solución preparada saturando una solución
mezclada de 150 ml de ácido acético y 12,5 ml de ácido clorhídrico
concentrado con dióxido de azufre y, a continuación, agregando 3,7 g
cloruro cuproso a la misma) a -30ºC bajo agitación. Después de una
hora, se agregaron 500 ml de agua-hielo a la
solución de reacción, y los precipitados se recogieron por
filtración. Los precipitados se disolvieron en una solución mezclada
de 450 ml de tolueno y 150 ml de acetato de etilo. Después de
separación por filtración de las materias insolubles, el filtrado
se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
sucesivamente con un bicarbonato sódico saturado acuoso y salmuera,
y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó, y se
agregaron 100 ml de tolueno al residuo. Los cristales se recogieron
por filtración, proporcionando 20,9 g del compuesto del
epígrafe.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
7,65-7,69(2H, m),
7,71-7,78(4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
15
Se agregaron 1,4 ml de dimetilformamida y 6,98
g (52,3 mmol) de N-cloro-succinimida
a una solución de tetrahidrofurano (140 ml) conteniendo 12,00 g
(49,8 mmol) de
5-bromo-7-nitro-1H-indol,
seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se
agregó tiosulfato sódico al 10% a ella, seguido de extracción con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró hasta
sequedad, proporcionando 14,84 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,79(1H, s),
8,15(1H, s), 8,23(1H, s), 12,32 (1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
16
Se agregaron 70 ml de ácido clorhídrico
concentrado y 31,97 g (269 mmol) de un polvo de estaño a una
solución de metanol (250 ml) conteniendo 14,84 g (53,9 mmol) del
compuesto del Ejemplo de Producción 15, y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 80 minutos. Bajo enfriamiento con
hielo, la mezcla se ajustó a pH 7 mediante la adición de una
solución de hidróxido sódico acuoso 5 N a la misma. A continuación,
los precipitados resultantes se separaron por filtración y el
filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
sucesivamente con un bicarbonato sódico saturado acuoso y salmuera,
se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. A continuación, el
residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de
sílice, proporcionando 14,35 g de
7-amino-5-bromo-3-cloro-1H-indol.
El producto se disolvió en acetato de etilo, y se agregaron 17 ml
de una solución de cloruro de hidrógeno acuoso 4
N-acetato de etilo al mismo. Los precipitados
resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con hexano,
proporcionando 13,23 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 5,11(3H, s
ancho), 6,64(1H, s), 6,93(1H, s), 7,50(1H, d,
J=2,0 Hz), 11,38(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
17
Se suspendieron 30,00 g (0,197 mol) de
4-metil-2-nitroanilina
en 110 ml de agua, a la cual, a continuación, se agregaron 66 ml de
ácido clorhídrico concentrado. A la mezcla se agregó gota a gota una
solución acuosa (35 ml) conteniendo 16,33 g (0,237 mol) de nitrito
sódico a 10ºC o menos y la mezcla resultante se agitó bajo
enfriamiento con hielo durante 40 minutos, para preparar una
solución de sal diazonio.
Se disolvieron 28,43 g (0,197 mol) de
2-metilacetoacetato de etilo en una solución
mezclada de 150 ml de etanol y 300 ml de agua. Bajo enfriamiento
con hielo, se agregó una solución acuosa (120 ml) conteniendo 53,36
g (0,808 mol) de hidróxido potásico a la misma. A continuación, se
agregó gota a gota dentro de la misma la solución de sal diazonio
que previamente se había preparado a la misma temperatura y la
mezcla resultante se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 20
minutos. La mezcla se ajustó a pH 1 mediante la adición de ácido
clorhídrico a la misma. Los precipitados resultantes se recogieron
por filtración, se lavaron con agua y se secaron sobre pentóxido de
fósforo bajo presión reducida, proporcionando 46,42 g del compuesto
del epígrafe.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,40(3H, t,
J=7,2 Hz), 2,23(3H, s), 2,36(3H, s), 4,35(2H,
q, J=7,2 Hz), 7,44(1H, dd, J=8,8, 1,6 Hz), 7,93(1H,
d, J=8,8 Hz), 8,00(1H, s), 10,87(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
18
Se agregaron 65,33 g de ácido polifosfórico a
una solución de xileno (320 ml) conteniendo 15,92 g (60 mmol) del
compuesto del Ejemplo de producción 18, seguido de calentamiento
bajo reflujo durante una noche. Se agregaron agua y acetato de
etilo a la misma, y las materias insolubles se separaron por
filtración. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con
agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. A
continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía de
columna de gel de sílice, proporcionando 7,32 g del compuesto del
epígrafe.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,34(3H, t,
J=7,0 Hz), 2,47(3H, s), 4,36(2H, q, J=7,0 Hz),
7,35(1H, s), 7,99(1H, s), 8,11(1H, s),
11,25(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
19
Se agregaron 150 ml de una solución de hidróxido
sódico 1 N acuoso a una solución de tetrahidrofurano (80 ml)
conteniendo 7,69 g (31,7 mmol) del compuesto del Ejemplo 19 y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Bajo
enfriamiento con hielo, la mezcla se ajustó a pH 1 mediante la
adición de ácido clorhídrico 2 N y, a continuación, se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró hasta
sequedad, proporcionando 7,13 g de ácido
5-metil-7-nitro-1H-indol-2-carboxílico.
El producto se disolvió en 160 ml de
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
se agregaron 716 mg (3,24 mmol) de carbonato de cobre básico a la
misma, y la mezcla se agitó a 185ºC durante 2 horas. La solución de
reacción se vertió en agua, las materias insolubles se separaron
por filtración y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó
sobre sulfato magnésico y se concentró. A continuación, el residuo
se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice,
proporcionando 4,50 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,46(3H, s),
6,62(1H, d, J=2,8 Hz), 7,47(1H, d, J=2,8 Hz),
7,87(1H, s), 7,92(1H, s), 11,77(1H, s
ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
20
Se agregaron 0,7 ml de dimetilformamida y 4,78 g
(26,9 mmol) de N-bromo-succinimida a
una solución de tetrahidrofurano (70 ml) conteniendo 4,50 g (25,5
mmol) del compuesto del Ejemplo 20, seguido de agitación a
temperatura ambiente durante 70 minutos. Se agregó una solución de
tiosulfato sódico al 10% acuoso a la misma, y la mezcla se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con
agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró
hasta sequedad, proporcionando 6,53 g del compuesto del
epígrafe.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,50(3H, s),
7,67(1H, s), 7,73(1H, s), 8,02(1H, s),
12,10(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
21
Se suspendieron 6,76 g (26,5 mmol) del Ejemplo
de Producción 20 en una solución mezclada de 150 ml de metanol y 75
ml de agua. A la mezcla se agregaron 11,34 g (212 mmol) de cloruro
amónico y 5,92 g (106 mmol) de hierro en polvo. Después de
agitación a 80ºC durante una hora, las materias insolubles se
separaron por filtración y el filtrado se ajustó a pH mediante la
adición de bicarbonato sódico saturado acuoso al mismo. La mezcla
se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó
sucesivamente con un bicarbonato saturado acuoso, agua y salmuera,
se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. A continuación, el
residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de
sílice, proporcionando 3,30 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,24(3H, s),
5,08(2H, s ancho), 6,20(1H, s), 6,41(1H, s),
7,35(1H, s), 10,86(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
22
Bajo enfriamiento con hielo, se agregaron 10,00
g (0,106 mol) de 2-aminopiridina poco a poco a 123,8
g (1,06 mol) de ácido clorosulfónico. A la mezcla se agregaron
50,56 g (0,425 mol) de cloruro de tionilo. La mezcla se calentó
bajo reflujo durante 2,5 horas, y se agitó adicionalmente a 150ºC
durante 7 horas. La solución de reacción se vertió sobre
hielo-agua, se neutralizó mediante la adición de
bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó sucesivamente con un bicarbonato sódico saturado
acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se
concentró hasta sequedad. El residuo se suspendió en éter etílico y
las materias insolubles se separaron por filtración. El filtrado se
concentró hasta sequedad y el residuo se recristalizó a partir de
éter etílico/hexano, proporcionando 6,58 g del compuesto del
epígrafe.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
23
El compuesto del epígrafe (27,2 g) se obtuvo a
partir de 62,0 g (0,224 mol) de
2,5-dibromonitrobenceno de la misma manera que en
el Ejemplo de Producción 1 del Documento JP-A
7-165708.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,52(1H, d,
J=3,2 Hz), 7,18(1H, d, J=8,0 Hz), 7,26(1H, d, J=8,0
Hz), 7,53(1H, d, J=3,2 Hz), 11,75(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
24
Dentro de una solución de tetrahidrofurano (300
ml) conteniendo 27,2 g (98,9 mmol) del compuesto del Ejemplo de
Producción 23, se agregaron gota a gota 186 ml (116,3 mmol) de una
solución de hexano conteniendo n-butil litilo 1,6 M
a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación bajo
enfriamiento con hielo durante una hora. Después de enfriamiento,
nuevamente a -78ºC, se agregaron 28 ml (0,13 mmol) de
difenilfosforilazida gota a gota a la misma. La mezcla se agitó a
-78ºC durante una hora y, a continuación, a -40ºC durante una hora.
Se agregó una solución de tolueno (150 g) conteniendo hidruro de
bis(2-metoxietoxi)aluminio sódico 3,4
M a la misma a -40ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente
durante una hora. Se agregó agua (120 ml) a la misma, las materias
insolubles se recogieron por filtración y el filtrado se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con un
bicarbonato sódico saturado acuoso y salmuera, se secó sobre
sulfato magnésico y se concentró. A continuación, el residuo se
disolvió en éter etílico, y se agregaron 50 ml de una solución de
ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo al mismo. Los precipitados
resultantes se recogieron por filtración, proporcionando 14,5 g del
compuesto del
epígrafe.
epígrafe.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
6,41-6,43(1H, m), 6,80(1H, d, J=8,0
Hz), 7,16(1H, d, J=8,0 Hz), 7,54(1H, t, J=2,8 Hz),
11,57(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
25
El compuesto del epígrafe se obtuvo de la misma
manera que en el Ejemplo de Producción 23.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
6,60-6,61(1H, m), 7,04(1H, d, J=8,1
Hz), 7,32(1H, d, J=8,1 Hz), 7,53(1H, t J=2,7 Hz),
11,74(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
26
El compuesto del epígrafe se obtuvo de la misma
manera que en el Ejemplo de Producción 24.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
6,54-6,65(1H, m), 7,05(1H, d, J=8,1
Hz), 7,11(1H, d, J=8,1 Hz), 7,60(1H, t, J=2,7 Hz),
11,82(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
27
Se agregaron 27,0 ml (43,4 mmol) de una solución
de hexano conteniendo n-butil litio 1,6 M gota a
gota dentro de una solución de tetrahidrofurano (80 ml) conteniendo
10,0 g (41,3 mmol) de 5-dibromotiofenol a -78ºC en
una atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación durante 10 minutos
a la misma temperatura. A continuación, se agregaron a la misma 3,5
ml (45,5 mmol) de dimetilformamida a la misma temperatura, seguido
de agitación durante 20 minutos. Se agregó agua a la misma, y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
sucesivamente con un ácido clorhídrico 0,1 N acuoso, agua y
salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró hasta
sequedad, proporcionando 6,4 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,49(1H, d,
J=4,0 Hz), 7,87(1H, d, J=3,9 Hz), 9,81(1H, s).
\newpage
Ejemplo de Producción
28
Se agregaron 3,3 g (51,7 mmol) de hidrocloruro
de hidroxilamina y 4,1 g (51,7 mmol) de piridina a una solución de
dimetilformamida (40 ml) conteniendo 8,2 g (43,1 mmol) del compuesto
del Ejemplo de Producción 28 y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. A continuación, se agregaron 34,9 g
(215,5 mmol) de 1,1'-carbonildiimidazol bajo
enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante una hora. Se agregó hielo-agua a
la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con un ácido
clorhídrico 0,1 N acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato
magnésico y se concentró. A continuación, el residuo se purificó
mediante cromatografía de gel de sílice, proporcionando 6,7 g del
compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,45(1H, d,
J=4,0 Hz), 7,84(1H, d, J=4,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
29
Se suspendieron 585 mg (13,4 mmol, componente
aceitoso: 55%) de hidruro sódico en 10 ml de dimetil sulfóxido, se
agregaron 1,4 g (11,2 mmol) de bencilmercaptano a la misma, y la
mezcla se agitó durante 10 minutos. A continuación, se agregaron
2,1 g (11,2 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 14,
seguido de agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se
agregó agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. A
continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía de gel
de sílice, proporcionando 1,51 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,26(2H, s),
7,18(1H, d, J=4,0 Hz), 7,27-7,30(5H,
m), 7,83(1H, d, J=4,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
30
Se obtuvieron 34 g del compuesto del epígrafe a
partir de 51 g del compuesto del Ejemplo de Producción 23 de la
misma manera que en el Ejemplo de Producción 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta (ppm): 6,51-6,52(1H, m),
7,35(1H, d, J=8,0 Hz), 7,48(1H, t, J=2,8 Hz),
7,66(1H, d, J=8 Hz), 11,4(1H, s ancho),
13,2(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
31
Se obtuvieron 32 g del compuesto del epígrafe a
partir de 34 g del compuesto del Ejemplo de Producción 30 de la
misma manera que en el Ejemplo de Producción 9.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta (ppm): 1,51(9H, s),
6,38-6,39(1H, m), 7,13(1H, d, J=8,0
Hz), 7,44-7,46(2H, m), 9,11(1H, s
ancho), 11,2(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
32
Se trató N-clorosuccinimida en
una solución de tetrahidrofurano-dimetilformamida
conteniendo el compuesto del Ejemplo de Producción 31,
proporcionando el compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta (ppm): 1,50(9H, s), 7,19(1H, d, J=8,4 Hz),
7,45(1H, t, J=8,4 Hz), 7,62(1H, d, J=2,8 Hz),
9,08(1H, s ancho), 11,41(1H, s ancho).
\newpage
Ejemplo de Producción
33
Se disolvieron 10,87 g (31,5 mmol) del compuesto
del Ejemplo de Producción 32 en metanol (120 ml). A la mezcla se
agregó ácido clorhídrico concentrado (20 ml), seguido de agitación a
60ºC durante 40 minutos. Una vez terminada la reacción, se eliminó
el disolvente, y la mezcla se sometió a destilación azeotrópica
durante 3 veces usando etanol. El sólido resultante se lavó con
éter, proporcionando 8,5 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta (ppm): 6,67(1H, d, J=8,0 Hz), 7,13(1H, d,
J=8,0 Hz), 7,65(1H, d, J=2,8 Hz), 11,74(1H, s
ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
34
Se enfriaron 21 ml (0,316 mol) de ácido
clorosulfónico en agua-hielo y se agregaron 3 g
(0,032 mol) de 2-aminopirimidina al mismo poco a
poco bajo agitación. Se agregaron adicionalmente 9,2 ml (0,126 mol)
de cloruro de tionilo al mismo, seguido de agitación a 150ºC
durante 70 horas. La solución de reacción se volvió a temperatura
ambiente, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El
extracto se secó sobre sulfato sódico y, a continuación, se
concentró hasta sequedad, proporcionando 1,7 g del compuesto del
epígrafe.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta (ppm): 5,97(1H, s ancho), 8,83(2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Síntesis
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 2,00 g (11,7 mmol) del compuesto
del Ejemplo de Producción 12 en 60 ml de tetrahidrofurano, seguido
de la adición de 4,0 ml (49,5 mmol) de piridina y 2,60 g (12,9 mmol)
del compuesto del Ejemplo de Producción 13 al mismo. Después de
agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se
ajustó a pH 1 a 2 mediante la adición de ácido clorhídrico 2 N y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y
se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante
cromatografía de gel de sílice, proporcionando 3,90 g del compuesto
del epígrafe. (Al compuesto se hace referencia en la presente
memoria más adelante como Compuesto A).
Punto de fusión: 220-221ºC
(recristalizado a partir de etanol/n-hexano).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,55(3H, s),
6,50(1H, d, J=8,0 Hz), 6,77(1H, d, J=8,0 Hz),
7,71(1H, t, J=8,0 Hz), 7,90(1H, d, J=8,0 Hz),
8,05-8,13(2H, m), 8,16(1H, s),
10,11(1H, s ancho), 12,01(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Síntesis
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 700 mg (4,09 mmol) del compuesto
del Ejemplo de Producción 12 en 20 ml de tetrahidrofurano, seguido
de la adición de 1,3 ml (16,1 mmol) de piridina y 950 mg (4,48 mmol)
de cloruro de
6-cloro-3-piridinosulfonilo
al mismo. Después de agitación a temperatura ambiente durante 2
horas, la solución de reacción se ajustó a pH 1 a 2 mediante la
adición de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó
sobre sulfato magnésico y se concentró. A continuación, el residuo
se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice,
proporcionando 1,16 g del compuesto del epígrafe.
Punto de fusión: 262 a 263ºC (recristalizado a
partir de etanol/n-hexano).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,57(3H, s),
6,55(1H, d, J=7,6 Hz), 6,82(1H, d, J=7,6 Hz),
7,69(1H, d, J=8,4 Hz), 8,01(1H, dd, J=8,4, 2,4 Hz),
8,17(1H, d, J=2,8 Hz), 8,60(1H, d, J=2,4 Hz),
10,21(1H, s ancho), 12,03(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Síntesis
3
Se disolvieron 200 mg (0,89 mmol) del compuesto
del Ejemplo de Producción 22 en 6 ml de tetrahidrofurano, seguido
de la adición de 0,3 ml (3,71 mmol) de piridina y 300 mg (1,17 mmol)
del compuesto del Ejemplo de producción 14 al mismo. Después de
agitación a temperatura ambiente durante 48 horas, la mezcla se
ajustó a pH 1 a 2 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y
se concentró. A continuación, se agregó una solución mezclada de
éter dietílico y hexano al residuo y los cristales resultantes se
recogieron por filtración, proporcionando 387 mg del compuesto del
epígrafe.
Punto de fusión: 196-197ºC
(recristalizado a partir de etanol/n-hexano).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,24(3H, s),
6,60(1H, s), 6,98(1H, s), 7,44(1H, s),
7,55(2H, s ancho), 7,85-7,95(4H, m),
10,13(1H, s ancho), 11,01(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Síntesis
4
Se suspendieron 1,00 g (3,55 mmol) del compuesto
del Ejemplo de Producción 16 en 25 ml de tetrahidrofurano, seguido
de la adición de 0,86 ml (10,6 mmol) de piridina y 718 mg (3,73
mmol) del compuesto del Ejemplo de producción 8 al mismo bajo
enfriamiento con hielo. Después de agitación a temperatura ambiente
durante 3 horas, se agregó agua al mismo y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. A
continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía de
columna de gel de sílice, proporcionando 1,27 g del compuesto del
epígrafe.
Punto de fusión: comenzó coloreándose a partir
de una temperatura próxima a 237ºC y se descompuso a 240 a 242ºC
(recristalizado a partir de etanol-agua).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,37(1H, d,
J=8,8 Hz), 6,94(2H, s ancho), 6,97(1H, s),
7,36(1H, s), 7,54-7,57(2H, m),
8,16(1H, d, J=2,8 Hz), 9,94(1H, s ancho),
11,17(1H, s ancho) Hidrocloruro.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,59(1H, d,
J=9,2 Hz), 7,00(1H, s), 7,40(1H, s), 7,56(1H,
d, J=2,4 Hz), 7,70(1H, dd, J=9,2, 2,0 Hz), 8,20(1H,
d, J=2,0 Hz), 10,20(1H, s ancho), 11,37(1H, s
ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Síntesis
5
Bajo enfriamiento con hielo, se agregaron 0,91
ml (2,35 mmol) de piridina y 280 mg (1,39 mmol) de cloruro de
3-cianobencenosulfonilo a una solución de
tetrahidrofurano (6 ml) conteniendo 260 mg (1,16 mmol) del compuesto
del Ejemplo de Producción 22, seguido de agitación a temperatura
ambiente durante una noche. A continuación, se agregó ácido
clorhídrico 0,2 N al mismo y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera,
se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. A continuación, el
residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de
sílice, proporcionando 360 mg del compuesto del epígrafe.
Punto de fusión: comenzó descomponiéndose
gradualmente a partir de una temperatura próxima a 148ºC y se
descompuso rápidamente a 163 a 164ºC (recristalizado a partir de
etanol/n-hexano).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,25(3H, s),
6,54(1H, s), 7,01(1H, s), 7,42(1H, d, J=2,8
Hz), 7,71(1H, t, J=6 Hz), 7,93(1H, d, J=7,6 Hz),
8,07-8,11(2H, m), 10,09(1H, s ancho),
11,04(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Síntesis
6
Se trataron 700 mg (2,8 mmol) del compuesto del
Ejemplo de Producción 25 y 685 mg (3,4 mmol) de cloruro de
4-cianobencenosulfonilo de la misma manera que en
Ejemplo de Síntesis 1, proporcionando 686 mg del compuesto del
epígrafe.
Punto de fusión: 214 a 216ºC.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,35(1H, d,
J=2,6 Hz), 6,53(1H, d, J=8,0 Hz), 7,04(1H, d, J=8,0
Hz), 7,41(1H, t, J=2,8 Hz), 7,85(2H, d, J=8,0 Hz),
8,00 (2H, d, J=8,0 Hz), 10,24(1H, s ancho), 11,19(1H,
s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Síntesis
7
Se trataron 1330 mg (6,4 mmol) del compuesto del
Ejemplo de Producción 23 y 1000 mg (4,9 mmol) del compuesto del
Ejemplo de producción 12 de la misma manera que en Ejemplo de
Síntesis 1, proporcionando 961 mg del compuesto del epígrafe.
Punto de fusión: 204 a 206ºC.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,38(1H, d,
J=9,0 Hz), 6,43(1H, t, J=2,2 Hz), 6,77(1H, d, J=7,7
Hz), 6,86(2H, s ancho), 7,42(1H, t, J=2,6 Hz),
7,56(1H, dd, J=2,6, 9,0 Hz), 8,14 (1H, d, J=2,6 Hz),
9,70(1H, s ancho), 11,07(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Síntesis
8
Se agregaron 1 ml de dimetilformamida y 359 mg
(2,0 mmol) de N-bromo-succinimida a
una solución de tetrahidrofurano (10 ml) conteniendo 650 mg (2,0
mmol) del compuesto del Ejemplo de Síntesis 7, seguido de agitación
a temperatura ambiente durante una noche. A continuación, se agregó
ácido clorhídrico 0,2 N al mismo, y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con un
tiosulfato sódico acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato
magnésico y se concentró. A continuación, el residuo se purificó
mediante cromatografía de columna de gel de sílice, proporcionando
662 mg del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,38(1H, d,
J=8,8 Hz), 6,76(1H, d, J=8,4 Hz), 6,88(2H, s ancho),
6,97(1H, t, J=8,4 Hz), 7,52-7,56(2H,
m), 8,12(1H, d, J=2,4 Hz), 9,68(1H, s ancho),
11,44(1H, s ancho).
El compuesto del epígrafe resultante (660 mg) se
disolvió en 3 ml de acetona, seguido de la adición de 0,62 ml de
una solución de ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo al mismo. Los
precipitados resultantes se recogieron por filtración,
proporcionando 590 mg de un hidrocloruro.
Punto de fusión: comenzó descomponiéndose
gradualmente a partir de una temperatura próxima a 267ºC.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,65(1H, d,
J=9,2 Hz), 6,78(1H, d, J=8,1 Hz), 6,98(1H, t, J=8,2
Hz), 7,57(1H, d, J=2,6 Hz), 7,73(1H, dd, J=2,0, 9,0
Hz), 8,15 (1H, d, J=2,4 Hz),), 10,00(1H, s ancho),
11,67(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Síntesis
9
Bajo enfriamiento con hielo, se introdujo gas
cloro dentro de una solución concentrada clorhídrica (15 ml)
conteniendo 1,3 g (5,6 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción
30. Después de agitación durante 30 minutos, la solución de
reacción se agregó a agua-hielo y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo
se agregó a una solución de piridina (6 ml) conteniendo 1,2 g (5,35
mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 22, seguido de
agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se agregó agua
al mismo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó sucesivamente con un ácido clorhídrico 1 N, agua y
salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. A
continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía de gel
de sílice, proporcionando 1227 mg del compuesto del epígrafe.
Punto de fusión: 166 a 169ºC
(descomposición).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,30(3H, s),
6,65(1H, s), 7,07(1H, s), 7,44(1H, s),
7,54(1H, d, J=4,0 Hz), 7,94(1H, d, J=4,0 Hz),
10,47(1H, s ancho), 11,04(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Síntesis
10
Se agregaron 513 mg (2,65 mmol) del compuesto
del Ejemplo de Producción 35 a 5 ml de una solución de piridina
conteniendo 712 mg (2,52 mmol) del compuesto del Ejemplo de
Producción 34, seguido de agitación durante 15 horas. Se agregó
agua a la solución de reacción, y se extrajo con una solución
mezclada de acetato de etilo y tetrahidrofurano (10:1). La capa
orgánica se secó sobre sulfato magnésico y, a continuación, se
concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna
de gel de sílice, proporcionando 950 mg del compuesto del
epígrafe.
Punto de fusión: 285 a 289ºC.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,75(1H, d,
J=8,0 Hz), 7,19(1H, d, J=8,0 Hz), 7,59(1H, d, J=3,0
Hz), 7,65(2H, s), 8,37(2H, s), 9,82(1H, s),
11,43(1H, s).
Claims (2)
1. El uso de un compuesto inhibidor de la
expresión de integrina seleccionado entre el grupo constituido
por:
- N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida,
- N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-6-cloro-3-piridinosulfonamida,
- N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-4-sulfamoilbencenosulfonamida,
- N-(5-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida,
- N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida,
- N-(4-bromo-1H-indol-7-il)-4-cianobencenosulfonamida,
- N-(4-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida,
- N-(3-bromo-4-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida,
- N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-5-ciano-2-tiofenosulfonamida,
- N-(4-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-2-amino-5-pirimidinosulfonamida,
y sales aceptables farmacéuticamente de los
compuestos, e hidratos de los mismos, para la producción de un
medicamento para la prevención, tratamiento o mejora de la
esclerosis arterial, psoriasis u osteoporosis, o para la producción
de un medicamento para anticoagulación.
2. Un medicamento para su uso en la prevención,
tratamiento o mejora de la esclerosis arterial, psoriasis u
osteoporosis, o para su uso en anticoagulación, comprendiendo dicho
medicamento, como un ingrediente activo, un compuesto seleccionado
entre el grupo constituido por:
- N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida,
- N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-6-cloro-3-piridinosulfonamida,
- N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-4-sulfamoilbencenosulfonamida,
- N-(5-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida,
- N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida,
- N-(4-bromo-1H-indol-7-il)-4-cianobencenosulfonamida,
- N-(4-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida,
- N-(3-bromo-4-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida,
- N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-5-ciano-2-tiofenosulfonamida,
- N-(4-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-2-amino-5-pirimidinosulfonamida,
y sales aceptables farmacéuticamente de los
compuestos, e hidratos de los mismos.
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