KR20070001976A - 알파４ 인테그린의 길항제로서의 피리다지논 우레아 - Google Patents

알파４ 인테그린의 길항제로서의 피리다지논 우레아 Download PDF

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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 이들 화합물, 조성물, 그의 중간체 및 유도체의 제조방법, 그리고 α4 인테그린 매개 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명의 피리다지논 우레아 화합물은 인테그린 매개 질환을 치료하는 데 유용한 α4β7 인테그린 저해제이다:

Description

알파４ 인테그린의 길항제로서의 피리다지논 우레아{PYRIDAZINONE UREAS AS ANTAGONISTS OF α４ INTEGRINS}
관련된 출원에 대한 교차참조
본 출원은 2004년 2월 10일자로 출원된 미국 특허 가출원 제 60/543,315호를 우선권 주장하여 출원하는 것이고, 상기 가출원 명세서의 내용은 참조로 본 명세서에 병합되어 있다.
연방 후원 연구 개발에 대한 진술
하기 기재된 본 발명의 연구 개발은 연방 후원에 의한 것은 아니다.
발명의 기술분야
본 발명은 신규의 화합물, 그 화합물, 조성물, 중간체 및 유도체의 제조방법, 그리고 α4 인테그린 매개 질환의 치료방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 피리다지논 우레아 화합물은 인테그린 매개 질환을 치료하는 데 유용한 α4β7 인테그린 저해제이다.
본 발명은 α4 인테그린을 저해하는 피리다지논 유도체에 관한 것이다. 많은 생리학적 방법은 세포가 다른 세포 및/또는 세포외 기질에 밀착하는 것을 필요로 한다. 이러한 유착은 세포활성화, 이동, 증식 및 분화에 필요할 것이다. 세포-세포 및 세포-기질 상호작용은 셀렉틴, 인테그린, 카드헤린 및 면역 글로부린을 포함한 세포유착분자(CAMs)의 몇몇 과(family)를 통해 매개된다. CAMs는 정상 프로세스 및 병태생리적 프로세스 모두에 있어서 역할을 담당한다. 따라서, 정상 세포 기능에 간섭하는 일 없이 소정 질환 상태에 있어서 특정의 관련된 CAMs의 표적화는 세포-세포 및 세포-기질 상호작용을 저해하는 유효하고 안전한 치료제를 위해 중요하다.
인테그린 상과(superfamily)는 거의 모든 포유동물 세포형태에 대한 각종 조합에서 발견되는 α 및 β 이종이합의 막횡단 수용체 분자로 구성된 구조적 및 기능적으로 관련된 당단백질로 이루어져 있다.
α4β7은 백혈구 상에 발현된 인테그린으로, 위장관에 있어서의 백혈구 트래피킹(trafficking) 및 귀환의 중요한 매개체이다. α4β7의 리간드는 α4β7, VCAM-1 및 섬유결합소의 활성화시 점막 어드레싱 세포유착분자-1(MAdCAM-1)을 포함한다. MAdCAM-1은 Ig 상과의 일부이며, 소장 및 대장의 창자연관 점막 조직의 내피세포("페이어반"(Peyer's Patches)) 및 젖을 분비하는 유선상에서 생체내 발현된다(M. J. Briskin 등의 "Nature, 363, 461 (1993)"; A. Hamann 등의 "J. Immunol., 152, 3282 (1994)" 참조). MadCAM-1은 염증 유발 자극에 의해 시험관내에서 유발될 수 있다(E. E. Sikorski 등의 "J. Immunol., 151, 5239 (1993)" 참조). MadCAM-1은 림프구 혈관밖 유출 부위에서 선택적으로 발현되고, 인테그린 α4β7에 특이적으로 결합한다.
α4β7의 발현은 인간의 크론병(Crohn's disease), 궤양대장염, 간염 및 췌장염의 상사형인 염증성 장 질환의 동물 모델에서 상승된다(van Assche, G. 및 Rutgeerts, P.의 "Antiadhesion molecule therapy in inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis., 8: 291-300, 2002"; Binion, DS. West, G. A., Volk, EE. 등의 "Acquired increase in leukocyte binding by intestinal microvascular endothelium in inflammatory bowel disease. Lancet, 352: 1742-1746, 1998"; Souza, HS., Elia, CC., Spencer, J. 및 MacDonald, T. T.의 " Expression of lymphocyte-endothelial receptor-ligand pairs, alpa4-beta7/MAdCAM-1 and OX40/OX40 ligand in the colon and jejunum of patients with inflammatory bowel diseae. Gut, 45: 856-863, 1999"; Briskin, J., Winsor-Hines, D., Shyjan, A., Cochran. N., Bloom, S., Wilson, J., McEvoy, L.M., Butcher, E. C., Kassam, N., Mackay, C. R., Newman, W 및 Ringler, D. J.의 "Human mucosol addressin cell adhesion molecule-1 is preferentially expressed in intestinal tract and associated lymphoid tissue. Am. J. Pathol., 151: 97-110, 1997"; Kawachi, S., Jennings, S., Panes, J., Cockrell, A., Laroux, F. S., Gray, L., Perry, M., van der Heyde, H., Balish, E., Granger, D. N., Specian, R. A. 및 Grisham. M. B.의 "Cytokine and endothelial cell adhesion molecule expression in interleukin-10 deficient mice. Am J. Physiol. Gastrointest. Liver Phsyiol., 278: G734-G743, 2000" 참조).
잠재적인 치료 용도에 대한 입증은 α4에 대한 단일클론성 항체에 의한 세포 동원의 억제를 나타내는 생체내 연구에 의해 제공된다(Issekutz, T. B.의 "Inhibition of in vivo lymphocyte migration to inflammation and homing to lymphoid tissues by the TA-2 monoclonal antibody. A likely role for VLA-4 in vivo. J. Immunol., 146: 4178-4184, 1991"; Richards, I.M., Kolbasa, K. P., Hatfield, C. A. Winterrowd, G. E., Vonderfecth, S. L., Fidler, S. F., Giriffin, R. L. Bradhler, J. R., Krzisicki, R. F. 및 Sly, L. M.의 "Role of very late activation antigen-4 in the antigen induced accumulation of eosinophils and lymphocytes in the lungs and airway lumen of sensitised brown norway rats. Am. J. Respir. Cell. Mol.Biol., 15: 172, 1996"; Issekutz, A.C. Ayer, L., Miyasaka, M. 및 Issekutz, T. B.의 "Treatment of established adjuvant arthritis in rats with monoclonal antibody to CD18 and very late activation antigen-4 integrins suppressess neutrophils and T-lymphocyte migration to the joints and improves clinical disease. Immunology, 88: 659, 1996" 참조).
IBD의 동물 모델에 있어서의 α4 인테그린에 대한 단일 클론성 항체에 대한 생체내 연구도 그 효능이 입증되었으나(Podolsky, D. K., Lobb, R. R., King, N., Benjamin, C. D., Pepinsky, B., Sehgal, P., deBeaumont, M.의 "J. Clin. Invest., 92: 372, 1993 참조"), 더욱 정밀하게는, MAdCAM-1 또는 α4β7에 대한 단일 클론성 항테에 대한 연구는 대장염을 지닌 동물의 높은 내피 세 정맥에 있어서의 유착세포의 수를 감소시켜 질환을 감소시킴으로써 IBD에서의 효능을 입증한다(Shigematsu, T., Specian, R. D., Wolf, R. E., Grisham, M. B. 및 Granger, D. N.의 "MADCAM mediates lymphocyte-endothelial cell adhesion in a murine model of chronic colitis; Am. J. Physio. Gastrointest. Liver Physio., 281: G1309-13015, 2001"; Picarella, D., Hurlbut, P., Torrman, J., Shi, X., Butcher, E. 및 Ringler, D. J.의 "Monoclonal antibodies specific for β7 integrin and mucosal addressin cell adhesion molecule-1 (MAdCAM-1) reduce inflammation in the colon of scid mice reconstituted with CD45RBhigh CD4+ T cells. J. Immuol., 158: 2099-2106. 1997" 참조).
항체 LDP-02에 대한 생쥐 상동성은 코튼 탑 타마린(cotton-topped tamarin)에 투여한 경우, 사로잡혔을 때 이들 동물이 시달리는 것으로 알려진 자발적 위장염의 전개를 방지하는 것으로 확인된 바 있다. α4β7 인테그린은 창자에 대한 비만 세포 전구체의 보급에 대한 필요가 있으나, 폐에 대해서는 그들의 보급에 대한 영향이 없는 것으로 알려져 있다(Gurish, M. F., Tao, H., Abonia, P. J., Arya, A., Friend, D. S., Parker, C. M. 및 Austen, K. F.의 "Intestinal mast cell progenitors require CD49dβ7 (α4β7 integrin) for tissue specific homing. J. Exp. Med., 194: 1243-1252, 2001" 참조).
VCAM-1 및 ICAM-1에 대한 항체 혹은 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 효능을 나타내는 다른 보고서도 있지만, IBD (30)의 동물 모델에 있어서 일부는 활성을 지니지 않는 것도 보고되어 있다(Taniguchi, T., Tsukada, H., Nakamura, J., Kodama, M., Fukuda, K., Saito, T., Miyuasaka, M. 및 Seino, Y.의 "Effects of the anti-ICAM-1 monoclonal antibody on dextran sodium sulphate-induced colitis in rats. J. Gastroenterol. Hepatol., 13: 945-949, 1998"; Sans, M., Panes, J., Ardite, E., Elizalde, J. L., Arce, Y., Elena, M., Palacin, A., Fernandez-Checa, J. C., Anderson, D. C., Lobb, R. 및 Pique, J. M.의 "VCAM-1 and ICAM-1 mediate leukocyte-endothelial cell adhesion in rat experimental colitis. Gastroenterology, 116: 874-883, 1999"; Burns, R C., Rivera-Nieves, J., Moskaluk, C. A.,등의 "Antibody blockade of ICAM-1 and VCAM-1 ameloriates inflammation in the SAMP-1/Yit adoptive transfer model of Crohn's disease in mice. Gastroenterology 121: 1428-1436, 2001"; Bennet, C. F., Hall, W., Jacoby, H.I.의 "An ICAM-1 antisense oligonucleotide prevents and reverses dextran sulfate sodium-induced colitis in mice. J. Pharmacol Exp Ther., 280: 988-1000, 1999" 참조). α4β7-MAdCAM-1 상호작용이 GI 관(위장관) 및 장간막 시스템에 주로 한정된다는 사실은, 이 세포-세포 유착 쌍의 길항제가 전신 면역억제에 대한 가능성 없이 GI 관 및 장간막 시스템에 한정된 특이적인 항염증 반응을 제공할 것임을 강하게 지지한다.
경구 생체이용률 및 상당한 작용기간 등의 개선된 약물동태학 및 약역학성을 지닌 α4-의존성 세포 유착의 저분자량의 특이적 저해제에 대한 요구가 아직 남아 있다. 이러한 화합물은 α4β7 결합 및 세포 유착 · 활성화에 의해 매개된 각종 병리의 치료, 예방 및 억제에 유용한 것으로 증명되었다.
본 발명의 목적은 염증성의 면역학적 인테그린-매개 질환을 치료하는 데 유용한 인테그린 저해제, 특히, α4β7의 저해제인 피리다지논 우레아 화합물을 제공하는 데 있다. 본 발명의 다른 목적은 피리다지논 우레아 화합물, 그의 조성물, 화합물, 중간체 및 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다. 본 발명의 또 다른 목적은 염증성의 α4β7 인테그린-매개질환을 치료하는 방법을 제공하는 데 있다.
발명의 개요
본 발명은 이하의 화학식 (I)의 화합물 및 그의 광학적 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112006061536999-PCT00001
식 중,
R 1 은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 벤조 축합 헤테로사이클릴, 벤조 축합 사이클로알킬, 헤테로아릴축합 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 축합 사이클로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 사이클로알킬옥시, -NR10R20, 할로겐, 하이드록시 및 -S(C1 -6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, C1 - 6알콕시는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해서 임의로 치환되어 있고; R a 는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, (C1 -6)알콕시카보닐, 카복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시(C1-6)알콕시, 1 내지 3개의 할로겐 원자 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R 10 및 R 20 은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 알릴, 할로겐화 C1 - 6알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-4)알킬, 아릴(C1-4)알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또한, R10 및 R20은 임의로 그들이 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 내지 7원의 단환식 고리를 형성하고;
R1의 아릴 및 아릴옥시 치환체는 1 내지 3개의 C1 - 6알킬 치환체, 하이드록시(C1-6)알킬, 아릴(C1-6)알킬, C1 - 6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6알콕시카보닐, 아릴(C1-6)알콕시카보닐, C1 - 6알킬카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 하이드록시, 시아노, 니트로, -SO2(C1 -3)알킬, -SO2아릴, -SO2헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 1 내지 3개의 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
상기 R1의 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 치환체는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
또한, R1 및 R2는 임의로 그들이 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 내지 7원의 탄소환 또는 복소환(헤테로사이클: heterocyclic) 고리를 형성하고;
R 2 는 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C2 - 6알케닐옥시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1 및 R2는 임의로 그들이 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 내지 7원의 탄소환 또는 헤테로사이클 고리를 형성하고;
R 3 은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 카복시, 1 내지 3개의 할로겐 원자, 하이드록시 및 -C(=O)C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
R 4 는 독립적으로 수소, 불소, 염소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 5 는 수소 또는 C1 - 3알킬이고, 단, R5는 R5 및 Y가 부착되는 원자 및 Y와 취하여 5 원 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 경우에만 C1 - 3알킬이며;
Y는 독립적으로 하이드록시메틸, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(OH), -C(=O)NH(C1- 6알킬), -C(=O)NH(하이드록시(C1-6)알킬), -C(=O)N(C1- 6알킬)2, -C(=O)NHS02(C1-4)알킬, 카복시, 테트라졸릴 및 -C(=O)C1- 6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 알콕시는 하이드록시, -NR30R40, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐 및 -OCH2CH2OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 임의로 치환되며; R30 및 R40은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 하이드록시 및 하이드록시(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 R30 및 R40은 임의로 그들이 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 내지 10원의 단환식 고리를 형성하고;
W는 독립적으로 C(=O)- 및 -C(=S)-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R 100 및 R 200 은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 폴리사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시 및 아릴아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 R100 및 R200의 알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐 및 알콕시 치환체는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 1 내지 3개의 할로겐 원자, 아미노, C1 -6알킬아미노, 하이드록시(C1-6)알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, C(=O)아미노 및 -C(=O)C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되고; 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 치환체는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시, 폴리사이클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 4개까지의 치환체로 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 옥소 치환체로 임의로 치환되어 있고;
상기 R100 및 R200의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 C1 - 6알킬, 트리플루오로알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로알콕시, 할로겐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 하이드록시, 폴리사이클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고; 또한, 상기 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 옥소 치환체로 치환되어 있고;
Rl00 및 R200은 임의로 이들이 모두 부착되는 질소원자와 함께 취하여 5원 내지 10원의 헤테로사이클 혹은 9원 내지 10원의 벤조 축합 헤테로사이클을 형성하고; 상기 헤테로사이클은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시, 폴리사이클로알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개까지의 치환체로 임의로 치환되어 있다.
본 발명의 실례는 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier) 및 상기 화합물의 어느 하나를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명은 또한 상기 피리다지논 우레아 화합물과, 그의 약제학적 조성물 및 그의 약제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 α4 인테그린 매개 질환을 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 방법은 다발 경화증, 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 염증성 폐질환, 루마티스 관절염, 패혈성 관절염, 제 1형 당뇨병, 장기이식거부, 재협착, 자가골수이식, 바이러스성 감염의 염증 후유증, 심근염, 궤양대장염 및 크론병을 포함하는 염증성 장 질환, 독성 및 면역계 신장염, 접촉성 피부과민반응, 건선, 종양 전이, 죽상동맥경화증 및 간염 등의 α4 인테그린 매개 질환을 치료 혹은 개선하는 것에 관한 것이고, 상기 질환은 이들로 한정되는 것은 아니다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 하나의 구체예는 하기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다:
Figure 112006061536999-PCT00002
식 중,
R 1 은 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 벤조 축합 사이클로알킬, 벤조 축합 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 사이클로알킬옥시, -NR10R20, 할로겐, 하이드록시 및 -S(C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 R1의 C1 - 4알콕시는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되어 있고;
Ra는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 디알킬아미노, 하이드록시(C1-6)알콕시, 1 내지 3개의 할로겐 원자 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R10 및 R20은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 알릴, 할로겐화 C1 - 6알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 부가적으로, R10 및 R20은 임의로 그들이 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 내지 7원의 단환식 고리를 형성하며;
상기 R1의 아릴 및 아릴옥시 치환체는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 페닐, 헤테로아릴, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 하이드록시, 시아노, 니트로, -SO2(C1 -3)알킬, -SO2아릴, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되고; 상기 R1의 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 치환체는 C1 - 6알킬, 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
또한, R1 및 R2는 임의로 그들이 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 내지 7원의 탄소환 또는 헤테로사이클 고리를 형성한다.
본 발명의 구체예는,
R1이 독립적으로 수소, 에틸, 메톡시, 에톡시, 2-하이드록시에트-1-옥시, 이소프로폭시, 이소부톡시, 디플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로-에트-1-옥시, 벤질옥시, 사이클로프로필메톡시, 피리딘-3-일메톡시, (1-메틸)-피롤리디닐-3-옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 인다졸-1-일, 티오펜-3-일, [1,3]벤조디옥솔-5-일, (2-메틸)-이미다졸-1-일, (1-메틸)-피페리딘-4-일옥시, 2-(모폴린-4-일)-에톡시, (4-브로모)-피라졸-1-일, N-피롤리디닐, (3,5-디메틸)-피라졸-1-일, 모폴린-4-일, 하이드록시, -(OCH2CH2)20H, 페닐(-SO2Me, -C(=O)NH2, -OCF3, -CF3, 시아노, 플루오로 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되어 있음), 아미노, 사이클로프로필아미노, 알릴아미노, 메틸아미노, 하이드록시, 클로로 및 -SMe로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 임의로 R2와 함께 취하여 1,4-디옥사닐 또는 옥사지닐을 형성하는 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예는 R1이 메톡시인 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 구체예는, R2가 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C2 - 4알케닐옥시, 하이드록시, 아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1 및 R2가 임의로 그들이 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 내지 7원의 탄소환 또는 헤테로사이클 고리를 형성하는 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 구체예는, R2가 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 임의로 R1과 함께 취하여 1,4-디옥사닐 또는 옥사지닐 고리를 형성하는 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 구체예는, R2가 독립적으로 수소, C1 - 4알콕시, 아미노 또는 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 임의로 R1과 함께 취하여 1,4-디옥사닐 또는 옥사지닐 고리를 형성하는 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 구체예는, R3이 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 상기 C1 -6알킬은 -C(=O)NH2, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 카복시, 1 내지 3개의 할로겐 원자, 하이드록시 및 -C(=O)C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되는 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 구체예는, R3이 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 사이클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 상기 C1 - 4알킬은 -C(=O)C1- 4알킬, -C(=O)NH2, 카복시, 헤테로사이클릴, 페닐, 사이클로프로필, 하이드록시 및 1 내지 3개의 불소원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되는 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 구체예는, R3이 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 상기 C1 - 4알킬은 -C(=O)C1- 4알킬, -C(=O)NH2, 카복시, 모폴리닐, 사이클로프로필, 하이드록시 및 1 내지 3개의 불소원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되는 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 구체예는, R3이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 메틸 및 에틸은 -C(=O)C1- 4알킬, -C(=O)NH2, 카복시, 모폴리닐, 사이클로프로필, 하이드록시 및 1 내지 3개의 불소원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되는 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 구체예는, R3이 독립적으로 수소 및 2-하이드록시-에트-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 구체예는, R4가 독립적으로 수소, 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 구체예는, R4가 독립적으로 수소 및 불소로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 구체예는, R4가 수소인 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 구체예는, R5가 수소 및 C1 - 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, R5는 R5 및 Y가 부착되는 원자 및 Y와 취하여 5 원 내지 7원의 헤테로사이클을 형성할 경우에만 C1 - 3알킬인 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 구체예는, R5가 수소 및 메틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, R5는 R5 및 Y가 부착되는 원자 및 Y와 취하여 5 원의 헤테로사이클을 형성할 경우에만 메틸렌인 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 구체예는, R5가 수소인 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 구체예는, Y가 독립적으로 하이드록시메틸, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(OH), -C(=O)NH(2-하이드록시에트-1-일), 카복시, 테트라졸릴, -C(=O)NHSO2(C1-4)알킬 및 -C(=O)C1- 6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 상기 알콕시는 하이드록시, -NR30R40, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐 및 -OCH2CH2OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 임의로 치환되고; 이때 R30 및 R40은 독립적으로 수소 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 구체예는, Y가 독립적으로 카복시, 테트라졸릴, -C(=O)NH(2-하이드록시에트-1-일) 및 -C(=O)C1- 4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 상기 알콕시는 하이드록시, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -N(C1 - 4알킬)2, 헤테로사이클릴, 할로겐 및 -OCH2CH2OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 임의로 치환되는 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 구체예는, Y가 독립적으로 카복시, 1H-테트라졸-5-일 및 -C(=O)C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 상기 알콕시는 하이드록시, -NMe2, 모폴린-1-일, 클로로 및 -OCH2CH2OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되는 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 구체예는, Y가 독립적으로 카복시, 1H-테트라졸-5-일 또는 -C(=O)에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 상기 에톡시는 하이드록시, 염소, -NMe2 및 -OCH2CH2OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되는 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 구체예는, W가 독립적으로 -C(=O)- 또는 -C(=S)-로부터 선택된 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 구체예는, W가 -C(=O)-인 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 구체예는, R100 및 R200이 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 가교-폴리사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐아미노 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체이고; 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 C1 - 6알킬, 하이드록시(C1-4)알킬, 할로겐, 아릴, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 헤테로아릴 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개까지의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
상기 R100 및 R200의 C1 - 4알킬 및 C1 - 4알키닐이 헤테로아릴, 아릴, 하이드록시, 1 내지 3개의 할로겐 원자, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
상기 R100 및 R200은 임의로 이들 양쪽이 부착되는 질소원자와 함께 취하여 5원 내지 7원의 헤테로사이클 혹은 9원 내지 10원의 벤조 축합 헤테로사이클을 형성하고; C1 - 6알킬, 할로겐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 4개까지의 치환체로 임의로 치환되는 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 구체예는, R100 및 R200이 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 아릴 및 헤테로사이클릴은 C1 - 3알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 헤테로아릴 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개까지의 치환체로 임의로 치환되고;
상기 R100 및 R200은 임의로 이들 양쪽이 부착된 질소원자와 취하여 C1 - 6알킬, 할로겐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개까지의 치환체로 임의로 치환된 5원 내지 7원의 헤테로사이클을 형성하는 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 구체예는, R100 및 R200이 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릴은 상기 R100 및 R200이 이들 양쪽이 부착되는 질소원자와 함께 취해질 경우 형성되며;
상기 아릴 및 헤테로사이클릴은 C1 - 3알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개까지의 치환체로 임의로 치환되는 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 구체예는, R100 및 R200이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, i-부트-1-일, 사이클로헥실, 2-메틸-피페리딘-1-일 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 페닐은 메틸, 클로로, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 치환되는 상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 광학적 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 이하의 화학식 (Ia)의 화합물 및 그의 광학적 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112006061536999-PCT00003
식 중,
R1은 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 벤조 축합 사이클로알킬, 벤조 축합 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 사이클로알킬옥시, -NR10R20, 할로겐, 하이드록시 및-S(C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 상기 R1의 C1 - 4알콕시는 독립적으로 Ra로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Ra는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 디알킬아미노, 하이드록시(C1-6)알콕시, 1 내지 3개의 할로겐 원자 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R10 및 R20은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 알릴, 할로겐화 C1 - 6알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또한 또한, R10 및 R20은 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여 5 내지 7원의 단환식 고리를 형성하며;
상기 R1의 아릴 및 아릴옥시 치환체는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 페닐, 헤테로아릴, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 하이드록시, 시아노, 니트로, -S02(C1 -3)알킬, -S02아릴, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
상기 R1의 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 치환체는 C1 - 6알킬, 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
또한, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 내지 7원의 탄소환 혹은 헤테로사이클 고리를 형성하며;
R2는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C2 - 4알케닐옥시, 하이드록시, 아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 내지 7원의 탄소환 혹은 헤테로사이클 고리를 형성하며;
R3은 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 사이클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 상기 C1 - 4알킬은 -C(=O)C1- 4알킬, -C(=O)NH2, 카복시, 헤테로사이클릴, 페닐, 사이클로프로필, 하이드록시 및 1개 내지 3개의 불소원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되며;
Y는 독립적으로 카복시, 테트라졸릴, -C(=O)NH(2-하이드록시에트-1-일) 및 -C(=O)C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 알콕시는 하이드록시, -NH2, -NH(C1 -4)알킬,- N(C1 -4알킬)2, 헤테로사이클릴, 할로겐 및 -OCH2CH2OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
R100 및 R200은 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 아릴 및 헤테로사이클릴은 C1 -3알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 헤테로아릴 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개까지의 치환체로 임의로 치환되고;
R100 및 R200은 그들 양쪽이 부착되는 질소원자와 취하여 C1 - 6알킬, 할로겐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개까지의 치환체로 임의로 치환된 5원 내지 7원의 헤테로사이클을 형성한다.
본 발명의 또 다른 측면은 이하의 화학식 (Ia)의 화합물 및 그의 광학적 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112006061536999-PCT00004
식 중,
R1은 독립적으로 수소, 에틸, 메톡시, 에톡시, 2-하이드록시에트-1-옥시, 이소프로폭시, 이소부톡시, 디플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로-에트-1-옥시, 벤질옥시, 사이클로프로필메톡시, 피리딘-3-일메톡시, (1-메틸)-피롤리디닐-3-옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 인다졸-1-일, 티오펜-3-일, [1,3]벤조디옥솔-5-일, (2-메틸)-이미다졸-1-일, (1-메틸)-피페리딘-4-일옥시, 2-(모폴린-4-일)-에톡시, (4-브로모)-피라졸-1-일, N-피롤리디닐, (3,5-디메틸)-피라졸-1-일, 모폴린-4-일, 하이드록시, -(OCH2CH2)20H, 페닐(-SO2Me, -C(=O)NH2, -OCF3, -CF3, 시아노, 플루오로 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환됨), 아미노, 사이클로프로필아미노, 알릴아미노, 메틸아미노, 하이드록시, 클로로 및 -SMe로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이고;
R1은 임의로 R2와 함께 취하여 1,4-디옥사닐 또는 옥사지닐 고리를 형성하며;
R2는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 임의로 R1과 함께 취하여 1,4-디옥사닐 또는 옥사지닐 고리를 형성하며;
R3은 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 상기 C1 - 4알킬은 -C(=O)C1- 4알킬, -C(=O)NH2, 카복시, 모폴리닐, 사이클로프로필, 하이드록시 및 1 내지 3개의 불소원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되며;
Y는 독립적으로 카복시, 1H-테트라졸-5-일 및 -C(=O)C1- 4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 상기 알콕시는 하이드록시, -NMe2, 모폴린-1-일, 클로로 및 -OCH2CH2OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되며;
R100 및 R200은 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 5원 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릴은 R100 및 R200로부터 이들 양쪽이 부착되는 질소원자와 함께 취하여 형성되며;
상기 아릴 및 헤테로사이클릴은 C1 - 3알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개까지의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 (Ia)의 화합물 및 그의 광학적 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112006061536999-PCT00005
식 중,
R1은 메톡시이고;
R2는 독립적으로 수소, C1 - 4알콕시, 아미노 또는 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 임의로 R1과 함께 취하여 1,4-디옥사닐 또는 옥사지닐 고리를 형성하며;
R3은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 상기 메틸 및 에틸은 -C(=O)C1- 4알킬, -C(=O)NH2, 카복시, 모폴리닐, 사이클로프로필, 하이드록시 및 1 내지 3개의 불소원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되며;
Y는 독립적으로 카복시, 1H-테트라졸-5-일 또는 -C(=O)에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 상기 에톡시는 하이드록시, 염소, -NMe2 및 -OCH2CH2OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되며;
R100 및 R200은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, i-부틸-1-일, 사이클로헥실, 2-메틸-피페리딘-1-일 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 페닐은 메틸, 클로로, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 또 다른 측면은 치환체들이 상기 정의되어 있는 바와 같은 하기 화학식 (Ib)의 화합물(R1, R2, R3, W, Y 및 Z에 대해서 이미 전술한 바람직한 치환체의 임의의 조합을 포함함)에 관한 것이다. 본 발명의 구체예의 예는 이하의 표 1에 표시되어 있다:
Figure 112006061536999-PCT00006
식 중, Y, R3, R100 및 R200은 이하의 표 1에 기재된 군으로 이루어진 군으로부터 종속적으로 선택된다:
Figure 112006061536999-PCT00007
Figure 112006061536999-PCT00008
Figure 112006061536999-PCT00009
Figure 112006061536999-PCT00010
(표 중, d는 부분입체이성질체 혼합물을 나타내고; *는 전구약물을 나타냄)
본 발명의 또 다른 구체예는 이하의 표 2에 표시된 대표적인 화합물을 포함한다:
Figure 112006061536999-PCT00011
Figure 112006061536999-PCT00012
Figure 112006061536999-PCT00013
Figure 112006061536999-PCT00014
Figure 112006061536999-PCT00015
Figure 112006061536999-PCT00016
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수도 있다. 의약품에의 이용을 위해서, 본 발명의 화합물의 염은 비독성의 "약제학적으로 허용가능한 염"이라 칭한다(International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (Jan), 66, 1,1 참조). 그러나, 다른 염도 본 발명에 의한 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 이용가능하다. 대표적인 유기산 혹은 무기산은 염산, 브롬화 수소산, 요드화 수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 주석산, 구연산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 파모산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 살리실산, 사카린산 또는 트리플루오로아세트산이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 또, 대표적인 유기 또는 무기 염기는 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 그의 범위내에 포함한다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 요구되는 화합물 속으로 생체내에서 용이하게 변환가능한 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에 있어서, 용어 "투여하는"이란 대상에게 투여후 생체내에서 특정 화합물로 변환되는 특별히 개시된 화합물 또는 특별히 개시되지 않은 화합물로 기재된 각종 질환의 치료를 행하는 것을 망라하는 것이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조용의 통상의 방법은 예를 들어 「"Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985」에 기재되어 있다.
본 발명에 의한 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 지닌 경우, 이들은 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 상기 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 지닌 경우, 이들은 또한 부분입체이성질체로서도 존재할 수 있다. 본 발명에 의한 화합물의 제조방법이 입체이성질체의 혼합물에서 일어날 경우, 이들 이성질체는 분취 크로마토그래피 등의 통상의 방법에 의해 분리될 수 있다. 화합물이 라세미 형태로 혹은 각각의 거울상 이성질체 혹은 부분입체이성질체로서 입체특이적 합성이나 분할에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 화합물은 광학적으로 활성인 염기에 의한 염형성에 이어 분별결정 및 유리산의 재생에 의해 입체 이성질체 쌍의 형성과 같은 표준 기술에 의해 그들의 성분 거울상 이성질체 혹은 부분입체이성질체로 분할될 수 있다. 또, 화합물은 입체이성질체성 에스테르나 아마이드의 형성후 크로마토그래피 분리 및 키랄 조제의 제거에 의해 분할될 수도 있다. 또는 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 이용해서 분할될 수도 있다. 이들의 모든 입체이성질체, 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체가 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 이해할 필요가 있다.
본 발명의 화합물의 어떠한 제조 프로세스 동안에도, 관련된 어떤 분자상의 민감성 혹은 반응성 기를 보호할 필요가 있고/있거나 요망될 수 있다. 이것은 「Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973」; 및 「T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, JohnWiley & Sons, 1991」에 기재된 바와 같은 통상의 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 이용해서 적절한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
또한, 화합물에 대한 몇몇 결정 형태는 다형체(polymorph)로서 존재할 수 있고, 이것은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 몇몇 화합물은 물(예를 들어, 수화물)이나 통상의 유기 용매에 의해 용매화합물을 형성할 수 있고, 이러한 용매화합물도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 이용되고 있는 바와 같이, 다른 언급이 없는 한, 단독으로든 치환기의 일부로든지에 관계없이 "알킬" 및 "알콕시"는 탄소 원자수 1 내지 8개 또는 이 범위 내에서 임의의 개수를 지니는 직쇄 혹은 분기형 탄소사슬을 의미한다. 마찬가지로, 알케닐기 및 알키닐기는 탄소 원자수 2 내지 8개 또는 이 범위 내에서 임의의 개수를 지니는 직쇄 혹은 분기쇄의 알켄 및 알킨을 포함하며, 이때 알케닐사슬은 해당 사슬 중에 적어도 1개의 이중결합을 지니고, 알키닐사슬은 해당 사슬 중에 적어도 1개의 삼중 결합을 지닌다. 알콕시 라디칼은 전술한 직쇄 혹은 분기쇄의 알키닐기로부터 형성되는 산소에테르이다.
본 명세서에서 이용되고 있는 바와 같이, 다른 언급이 없는 한, 단독으로든 치환기의 일부이든지에 관계없이 "옥소"는 탄소 혹은 황원자에 대한 O=를 의미한다. 예를 들어, 프탈이미드 및 사카린은 옥소 치환체를 지닌 화합물의 예이다.
본 명세서에서 이용되고 있는 바와 같은 용어 "사이클로알킬"이란 3 내지 8개의 고리 탄소, 바람직하게는 5 내지 7개의 고리 탄소를 함유하는 임의로 치환된 안정한 포화 혹은 부분 포화된 단환식 혹은 이환식 고리계를 의미한다. 이러한 환식 알킬 고리의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 포함한다.
용어 "벤조 축합 사이클로알킬"이란 고리중의 하나가 페닐이고 다른 것이 이미 정의된 바와 같은 사이클로알킬인 임의로 치환된 적절한 고리계를 의미한다. 이러한 벤조 축합 사이클로알킬의 예는 인단, 디하이드로나프탈렌 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "폴리사이클로알킬"이란 8 내지 12개의 탄소를 지닌 3개 이상의 고리를 함유하는 임의로 치환된 안정한 포화 혹은 부분 포화된 다환식 고리계를 의미한다. 이러한 다환식 알킬 고리의 예는 테트라사이클로[5.2.2.0.0]운데카닐 및 아다만틸을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클릴"(혹은 복소환)이란 탄소 원자와 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자(즉, 이종 원자)로 이루어진 임의로 치환된 안정한 포화 혹은 부분 포화된 5 또는 6원의 단환식 혹은 이환식 고리계를 의미한다. 이러한 헤테로사이클릴기의 예는, 피롤리닐(2H-피롤, 2-피롤리닐 또는 3-피롤리닐을 포함함), 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 모폴리닐, 디티아닐, 티오모폴리닐 또는 피페라지닐을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 헤테로사이클릴기는 임의의 헤테로원자 혹은 탄소 원자에 부착될 수 있고, 그 결과, 안정한 구조를 생성하게 된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "벤조 축합 헤테로사이클" 또는 라디칼 "벤조축합 헤테로사이클릴"이란 고리 중의 하나가 페닐이고, 다른 쪽이 탄소 원자와 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 포화 혹은 부분 포화된 5 또는 6원의 단환식 혹은 8원 10원의 이환식 고리계인 임의로 치환된 안정한 고리 구조를 의미한다. 이러한 벤조 축합 헤테로사이클릴기의 예는 인돌린, 이소인돌린 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "아릴"이란 탄소 원자로 이루어진 안정한 6원의 단환식 혹은 10원의 이환식 방향족 고리계를 포함하는 임의로 치환된 방향족 기를 의미한다. 아릴기의 예는 페닐 또는 나프탈레닐을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴"이란 탄소 원자와 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 5 혹은 6원의 단환식 방향족 고리계 또는 9 혹은 10원의 벤조축합 헤테로방향족 고리계를 의미한다. 헤테로아릴기는 임의의 헤테로원자 혹은 탄소 원자에 부착되어 안정한 구조의 생성을 가져올 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴 축합 헤테로사이클릴"이란, 제 1고리가 탄소 원자와 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진 방향족의 5 혹은 6원 고리이고, 제 2고리가 탄소 원자와 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 포화 혹은 부분 포화된 5 혹은 6원 고리인 임의로 치환된 안정한 이환식 고리구조를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴 축합 사이클로알킬"은 제 1고리가 탄소 원자와 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진 방향족의 5 혹은 6원 고리이고, 제 2고리가 3 내지 8개의 고리 탄소, 바람직하게는 5 내지 7개의 고리 탄소를 함유하는 포화 혹은 부분 포화된 고리인 임의로 치환된 안정한 이환식 고리구조를 나타낸다.
용어 "아릴알킬"이란 아릴기(예를 들어, 벤질, 페나틸)로 치환된 알킬기를 의미한다. 용어 "아릴알콕시"는 아릴기(예를 들어, 벤질옥시, 페네톡시 등)로 치환된 알콕시기를 의미한다. 마찬가지로, 용어 "아릴옥시"란 아릴기(예를 들어, 페녹시)로 치환된 옥시기를 의미한다.
용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 그들의 접두어근이 치환체(예를 들어, 아랄킬, 알킬아미노)의 이름으로 나타날 경우에도, 상기 "알킬" 및 "아릴"에 대해 부여된 제한을 포함하는 것으로 해석할 필요가 있다. 탄소 원자의 지정된 개수(예를 들어, C1 -6)는 독립적으로 알킬 또는 사이클로알킬 부분 중, 또는 알킬이 그의 접두 어근으로서 나타나는 대형 치환체의 알킬부분에서의 탄소 원자의 개수를 의미한다.
용어 "사이클로알킬옥시" 및 "폴리사이클로알킬옥시"는 단독으로 이용되든지 치환기의 일부로서 이용되든지 간에, 상기 설명한 사이클로알킬기 또는 폴리사이클로알킬기의 산소 에테르 라디칼을 의미한다.
임의의 치환체 또는 분자 속의 특정 위치에서의 다양한 정의는 그 분자의 어느 곳에서든 그의 정의는 독립적인 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물 상의 치환체 및 치환패턴은 당업계에 있어서 통상의 지식을 가진 자(이하 "당업자"라 약칭함)에 의해 화학적으로 안정하고 당업계에 공지된 기술뿐만 아니라 본 명세서에 기재된 방법들에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 선택될 수 있음을 이해할 수 있다.
본 발명의 피리다지논 우레아 화합물은 유용한 α4 인테그린 수용체 길항제, 특히 염증 질환, 자가면역질환 및 세포증식 질환을 포함하는(단, 이들 질환으로 한정되지 않음), α4β7 인테그린 수용체의 저해에 의해 개선되는 각종 인테그린 매개 질환을 치료하기 위한 α4β7 인테그린 수용체 길항제이다.
본 발명의 예시는 전술한 소정의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다. 또, 본 발명의 다른 예시는 전술한 소정의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 제조된 약제학적 조성물이다. 또한, 본 발명의 또 다른 예시는 전술한 소정의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법이다. 본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체와 관련해서 본 발명의 1종 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일례는 전술한 소정의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료상 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상의 인테그린 매개 질환의 치료방법이다. 또, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상의 인테그린 매개 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 치료상 유효량이 약 0.01 ㎎/㎏/day 내지 약 120 ㎎/㎏/day인 것을 특징으로 하는 인테그린 매개 질환의 치료 방법을 예시하고 있다.
본 발명의 방법에 의하면, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 각 성분은 분할된 또는 단일 배합형태로 치료 도중 상이한 시각에 혹은 동시에 개별적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 이러한 모든 동시 혹은 교대 처치 용법을 망라하는 것으로 이해할 수 있고, 용어 "투여(하는)"는 이에 따라 해석할 필요가 있다.
본 명세서에서 이용되고 있는 바와 같은 용어 "대상"이란 치료, 관찰 혹은 실험의 목적으로 되는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간이다.
본 명세서에서 이용되고 있는 바와 같은 용어 "치료상 유효량"이란, 치료중인 질환 혹은 질병의 증상의 완화를 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하고 있는 조직 시스템, 동물 혹은 인간에서 생물학적 혹은 의약적 반응을 유도해내는 활성 화합물 혹은 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 명세서에서 이용되고 있는 바와 같이, 용어 "조성물"은 특정량의 특정 성분의 배합으로부터 직접 혹은 간접적으로 초래되는 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라 임의의 생성물을 망라하는 것으로 의도된다.
인테그린 매개 질환을 치료하기 위한 화합물의 유용성은 본 명세서에 기재된 절차(즉, 방법)에 따라 결정될 수 있다. 따라서, 본 발명은 염증 질환, 자가면역질환 및 세포증식질환을 포함하는(단, 이들로 한정되는 것은 아님) α4β7 인테그린 수용체를 억제하는 데 유효한 양으로 본 명세서에 정의된 소정의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상의 인테그린 매개질환의 치료방법을 제공한다.
VLA-4 및/또는 α4β7 인테그린의 작용을 상쇄시키는 화학식 (I)의 화합물의 능력은 그들의 다양한 각각의 리간드에 VLA-4 및/또는 α4β7의 결합에 의해 유발되는 증상, 질환 혹은 질병을 예방 혹은 역전시키는 데 유용하게 한다. 따라서, 이들 길항제는 세포활성화, 전이, 증식 및 분화를 포함하는 세포유착 과정을 저해할 것이다. 그러므로, 본 발명의 다른 측면은 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, VLA-4 및/또는 α4β7 결합 및 세포유착 · 활성화에 의해 매개된 질환 혹은 질병 혹은 증상의 치료(예방, 완화, 개선 또는 억제) 방법을 제공한다. 이러한 질환, 질병, 상태 혹은 증상은 예를 들어 (1) 다발 경화증, (2) 천식, (3) 알레르기성 비염, (4) 알레르기성 결막염, (5) 염증성 폐질환, (6) 루마티스 관절염, (7) 패혈성 관절염, (8) 제 1형 당뇨병, (9) 장기이식거부, (10) 재협착, (11) 자가골수이식, (12) 바이러스성 감염의 염증 후유증, (13) 심근염, (14) 궤양대장염 및 크론병을 포함하는 염증성 장 질환, (15) 소정 형태의 독성 및 면역계 신장염, (16) 접촉성 피부과민반응, (17) 건선, (18) 종양 전이, (19) 죽상동맥경화증 및 (20) 간염 등이 있다.
이들 질환 또는 질병에서의 본 발명의 화합물의 유용성은 문헌에 보고된 동물 질환 모델에서 증명될 수 있다. 이하는 이러한 동물 질환 모델의 예이다:
i) 실험적 알레르기 뇌척수염, 신경세포성 탈수초 유사 다발 경화증의 모델(예를 들어, T. Yednock 등의 "Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by antibodies against α4β7 integcin." Nature, 356, 63 (1993); 및 E. Keszthelyi 등의 "Evidence for a prolonged role of α4 integrin throughout active experimental allergic encephalomyelitis." Neurology, 47, 1053 (1996));
ii) 각종 단계의 천식의 모델로서의 양 및 기니아 피그에서의 기관지 과민성(예를 들어, W. M. Abraham 등의 "α4-Integrins mediate antigen-induced late bronchial responses and prolonged airway hyperresponsiveness in sheep." J. Clin. Invest. 93, 776 (1993); 및 A. A. Y. Milne 및 P. P. Piper의 "Role of VLA-4 integrin in leucocyte recruitment and bronchial hyperresponsiveness in the guinea-pig." Eur. J. Pharmacol., 282, 243 (1995) 참조);
iii) 염증성 관절염의 모델로서의 래트에서의 조정제-유발 관절염(C. Barbadillo 등의 "Anti-VLA-4 mAb prevents adjuvant arthritis in Lewis rats." Arthr. Rheuma.(Suppl.), 36 95 (1993); 및 D. Seiffge의 "Protective effects of monoclonal antibody to VLA-4 on leukocyte adhesion and course of disease in adjuvant arthritis in rats." J. Rheumatol., 23, 12 (1996) 참조);
iv) NOD 마우스에서의 입양 자가면역 당뇨병(J. L. Baron 등의 "The pathogenesis of adoptive murine autoimmune diabetes requires an interaction between α4-integrins and vascular cell adhesionmolecule-1.", J. Clin. Invest., 93, 1700(1994); A. Jakubowski 등의 "Vascular cell adhesionmolecule-Ig fusion protein selectively targets activated α4-integrin receptors in vivo: Inhibition of autoimmune diabetes in an adoptive transfer model in nonobese diabetic mice." J. Immunol., 155, 938 (1995); 및 X. D. Yang 등의 "Involvement of β7 integrin and mucosal addressin cell adhesion molecule-1 (MadCAM-1) in the development of diabetes in nonobese diabetic mice", Diabetes, 46, 1542 (1997) 참조);
v) 기관 이식 모델로서의 마우스에서의 심장 동종이식 생존(예를 들어, M. Isobe 등의 "Effect of anti-VCAM-1 and anti-VLA-4 monoclonal antibodies on cardiac allograft survival and response to soluble antigens in mice.", Tranplant. Proc., 26, 867 (1994); 및 S. Molossi 등의 "Blockade of very late antigen-4 integrin binding to fibronectin with connecting segment-1 peptide reduces accelerated coronary arteripathy in rabbit cardiac allografts." J. Clin Invest., 95, 2601 (1995) 참조);
vi) 염증성 장 질환형태인 인간 궤양대장염과 닮은 코튼 탑 타마린에서의 자발 만성 대장염(D. K. Podolsky 등의 "Attenuation of colitis in the Cotton-top tamarin by anti-α4 integrin monoclonal antibody.", J. Clin. Invest., 92, 372 (1993) 참조);
vii) 피부 알레르기 반응에 대한 모델로서의 접촉 과민성 모델(T. A. Ferguson 및 T. S. Kupper의 "Antigen-independent processes in antigen-specific immunity.", J. Immunol., 150, 1172 (1993); 및 P. L. Chisholm et al.,"Monoclonal antibodies to the integrin α-4 subunit inhibit the murine contact hypersensitivity response." Eur. J. Immunol., 23, 682 (1993) 참조);
viii) 급성 콩팥독성 콩팥염(M. S. Mulligan 등의 "Requirements for leukocyte adhesion molecules in nephrotoxic nephritis.", J. Clin. Invest., 91, 577 (1993) 참조);
ix) 종양 전이(예를 들어, M. Edward의 "Integrins and other adhesion molecules involved in melanocytic tumor progression.", Curr. Opin. Oncol., 7, 185(1995) 참조);
x) 실험적 자가면역 갑상샘염(R. W. McMurray 등의 "The role of α4 integrin and intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in murine experimental autoimmune thyroiditis." Autoimmunity, 23, 9 (1996) 참조);
xi) 래트에서의 허혈 조직손상에 따른 동맥폐쇄(F. Squadrito 등의 "Leukocyte integrin very late antigen-4/vascular cell adhesion molecule-1 adhesion pathway in splanchnic artery occlusion shock." Eur. J. Pharmacol., 318, 153 (1996) 참조); 및
xii) 알레르기 반응을 약화시키는 VLA-4 항체에 의한 IL-4 및 IL-5를 포함하는 TH2 T-세포 사이토카인 산물의 억제(J. Clinical Investigation 100, 3083 (1997) 참조).
xiii) Shigematsu, T., Specian, R. D., Wolf, R. E., Grisham, M. B. 및 Granger, D. N.의 "MADCAM mediates lymphocyte-endothelial cell adhesion in a murine model of chronic colitis." Am. J. Physiol. Gastrointest.. Liver Physiol., 281: G1309-13015, 2001.
xiv) Picarella, D., Hurlbut, P., Torrman, J., Shi, X., Butcher, E. 및 Ringler, D. J.의 "Monoclonal antibodies specific for β7 integrin and mucosal addressin cell adhesion molecule-1 (MAdCAM-1) reduce inflammation in the colon of scid mice reconstituted with CD45RBhigh CD4+ T cells." J. Immuol., 158: 2099-2106, 1997.
xv) Hesterberg, P. E., Winsor-Hines, D., Briskin, M. J. 등의 "Rapid resolution of chronic colitis in the cotton-top tamarin with an antibody to a gut-homing integrin α4β7." Gastroenterology, 111: 1373-1380, 1996.
xvi) Gordon, F. H., Lai, C. W. Y., Hamilton, M. I., Allison, M. C., Srivastava, E. D., Foutweather, M. G., Donoghue, S., Greenlee, C., Subhani, J., Amlot, P. L. 및 Pounder, R. E.의 "A randomized placebo-controlled trial of a humanized monoclonal antibody to α4 integrin in active Crohn's disease." Gastroenterology, 121: 268-274, 2001.
xvii) Ghosh, S., Goldin, e., Gordon, F. H., Malchow, H. A., Rask- madsen, J., Rutgeerts, P., Vyhnalek, P., Zadorova, Z, Palmer, T 및 Donoghue, S.의 "Natalizumab for active Crohn's disease." New Engl. J. Med., 348: 24-32, 2003.
화학식 (I)의 화합물은 해당 화학식 (I)의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 치료/예방/억제 혹은 개선에 이용되는 기타 약물과 조합해서 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 화학식 (I)의 화합물과 동시에 혹은 순차 통상 이용되는 양으로 소정 경로에 의해 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물이 1종 이상의 다른 약물과 동시에 사용될 경우, 화학식 (I)의 화합물에 부가해서 이러한 다른 약물을 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물 이외에도 1종 이상의 기타 활성 성분을 함유하는 것도 포함한다. 동일 약제학적 조성물에 혹은 개별적으로 투여하는 화학식 (I)의 화합물과 배합될 수 있는 기타 활성 성분의 예는 이하의 (a) 내지 (o)의 것들을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다: 즉,
(a) 미국 특허 제 5,510,332호, 국제특허공개 공보 제 W0 97/03094호, 제 W0 97/02289호, 제 W0 96/40781호, 제 W0 96/22966호, 제 W0 96/20216호, 제 W0 96/01644호, 제 W0 96/06108호, 제 W0 95/15973호 및 제 W0 96/31206호에 개시된 것 등의 기타 VLA-4 길항제;
(b) 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 덱사메타손 및 하이드로코르티손 등의 스테로이드;
(c) FK-506 형 면역억제제 등의 면역 억제제;
(d) 브로모페니라민, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜히드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌아민, 하이드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 시프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민피릴라민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 세티리진, 펙소페나딘, 데스카보에톡실로라타딘 등의 항히스타민제(H1-히스타민 길항제);
(e) b2-작용제(테르부탈린, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소에타린, 알부테롤, 비톨테롤, 살메테롤 및 피르부테롤), 테오필린, 크로몰린 나트륨, 아트로핀, 이프라트로피움 브로마이드, 로이코트리엔 길항제(자피르루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 이랄루카스트, 포빌루카스트, SKB-106,203), 로이코트리엔 생합성 저해제(질로이톤, BAY-1005) 등의 비스테로이드성 항천식제;
(f) 프로피온산 유도체(알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체(인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜크로진산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 설린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페남산 유도체(플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플루믹산 및 톨페남산), 비페닐카복실산 유도체(디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄(이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트(아세틸살리실산, 설파살라진) 및 피라졸론(아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시페부타존, 페닐부타존) 등의 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs);
(g) 셀레콕시브, 로페콕시브 및 파레콕시브 등의 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 저해제;
(h) 포스포디에스테라제 타입 IV(PDE-IV)의 저해제;
(i) 케모카인 수용체의 길항제, 특히 CCR-1, CCR-2 및 CCR-3;
(j) HMG-CoA 리덕타제 억제제(로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 등의 스타틴류), 격리제(콜레스티라민 및 콜레스티폴), 니코틴산, 페노피브린산 유도체(겜피브로질, 클로피브라트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트) 및 프로부콜 등의 콜레스테롤 강하제;
(k) 인슐린, 설포닐우레아류, 비구아니데스(메트포르민), a-글루코시다제 저해제(아카르보세) 및 글리타존(트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, MCC-555, BRL49653 등) 등의 당뇨병 치료제;
(1) TNF(REMICADE®) 또는 가용성 TNF 수용체(예를 들어, ENBREL®)에 대한 항체 등의 TNF를 저해하는 제제;
(m) 무스카린 길항제(이프라트로피움 및 티아트로피움) 등의 항콜린제;
(n) 아편제 작용제(예를 들어, LOPERAMIDE®), 세로토닌 수용체 수용체 길항제(ALOSERTON, ODANSETRON 등) 등의 창자 이동성을 늦추는 제제;
(o) 5-아미노살리실산 및 그의 전구약물 등의 기타 화합물, 아자티오프린 및 6-머캅토퓨린 등의 항대사물질, 및 독성 암 화학요법제 등.
제 2활성성분에 대한 화학식 (I)의 화합물의 중량비는 다양하며 각 성분의 유효 용량에 따라 좌우된다. 일반적으로, 각각의 유효용량이 이용될 것이다. 따라서, 예를 들어, 화학식 (I)이 NSAID와 배합될 경우, NSAID에 대한 화학식 (I)의 화합물의 중량비는 일반적으로 약 1000: 1 내지 약 1: 1000, 바람직하게는 약 200: 1 내지 약 1: 200이다. 화학식 (I)의 화합물 및 기타 활성 성분의 배합은 일반적으로 상기 범위내일 것이지만, 각 경우에 따라 각 활성 성분의 유효용량이 사용될 필요가 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 경구, 비강, 폐, 설하, 안구내, 경피, 직장, 질 및 비경구(즉, 피하, 근육내, 진피내, 정맥내 등)를 포함하는(단, 이들로 한정되지는 않음) 통상의 임의의 투여 경로에 의해 투여될 수 있다
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 활성제로서 1종 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 통상의 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 함께 친밀하게 혼합되고, 이때의 담제는 투여에 요구되는 제제의 형태에 따라(예를 들어, 경구 혹은 비경구) 각종 광범위한 형태로 취할 수 있다. 적절한 약제학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 잘 알려져 있다. 이들 약제학적으로 허용가능한 담체의 몇몇 종에 대한 기재는 "The Handbook of Pharmaceutical Excipients"(발행처: the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain)에서 발견할 수 있다.
약제학적 조성물을 제형화하는 방법은 「Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, Lieberman 등에 의해 편찬됨」; 「Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, Avis 등에 의한 편찬됨」; 및 「Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, Lieberman 등에 의해 편찬됨; Marcel Dekker, Inc사 간행」등의 수많은 공보에 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 제조시, 경구, 국소 및 비경구 투여용의 액체 제형에 있어서, 어떠한 통상의 약제학적 매체 혹은 부형제도 이용될 수 있다. 즉, 현탁액(즉, 콜로이드, 유제 및 분산액) 및 용액 등의 액체 제형에 대해서는, 적절한 담체 및 첨가제로서는 약제학적으로 허용가능한 습윤제, 분산제, 응집제, 증점제, pH 조정제(즉, 완충액), 삼투제, 착색제, 향미료, 방향제, 방부제(즉, 미생물 증식 등을 억제하기 위한 것 등)을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니며, 액체 운반체(liquid vehicle)를 이용할 수도 있다. 상기 열거한 성분 모두가 각 액체 제형에 필요한 것은 아니다.
예를 들어 재구성 혹은 흡입용의 건조 산제, 과립, 캡슐, 캐플릿, 겔캡(gelcaps), 환제 및 정제(각각 속효성, 지효성 및 서방성 제형을 포함함)등의 고형의 경구 제제에 있어서, 적절한 담체 및 첨가제는, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 활택제, 분해제 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 정제 및 캡슐은 그들의 투여의 용이성으로 인해, 가장 유리한 경구 단위 제형을 대표하며, 이 경우, 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 필요한 경우, 정제는 표준 수법에 의해 슈거 코팅, 젤라틴 코팅, 필름 코팅 혹은 장관 코팅될 수 있다.
본 명세서에서 약제학적 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 산제, 주사제, 좌약, 티스푼용량 등의 용량 단위당 전술한 바와 같은 유효 용량을 전달하는 데 필요한 활성 성분의 양을 함유할 것이다. 본 명세서에서 약제학적 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 산제, 주사제, 좌약, 티스푼용량 등의 용량 단위당 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 300 ㎎/㎏(바람직하게는 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏; 더욱 바람직하게는 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 30 ㎎/㎏)을 함유할 수 있고, 약 0.01 ㎎/㎏/day 내지 약 300 ㎎/㎏/day(바람직하게는 약 0.01 ㎎/㎏/day 내지 약 100 ㎎/㎏/day, 더욱 바람직하게는 약 0.01 ㎎/㎏/day 내지 약 30 ㎎/㎏/day)의 투여량으로 부여될 수 있다. 바람직하게는, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 중의 어느 것을 이용한 본 발명에 기재된 인테그린 매개 질환의 치료방법에 있어서, 제형은 약제학적으로 허용가능한 담체를 상기 화합물의 약 0.01 ㎎ 내지 약 100 ㎎; 더욱 바람직하게는 약 5 ㎎ 내지 약 50 ㎎ 함유할 것이고, 선택된 투여 방식에 대해 적합한 형태로 구성될 수 있다. 그러나, 제형은 대상의 요건, 치료중인 상태의 경중도 및 사용중인 화합물에 따라 다양할 것이다. 매일 투여 혹은 일정 주기 후의 투여의 어느 것도 이용될 수 있다.
바람직하게는 이들 조성물은 경구, 비강내, 설하, 안구내, 경피, 비경구, 직장, 질, 건조 산제 흡입기 혹은 흡입 또는 주입 수단에 의한 투여용의 정제, 환제, 캡슐, 재구성 혹은 흡입용의 건조 산제, 과립, 로젠지, 멸균 비경구 용액 혹은 현탁액, 칭량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 액적, 앰플, 자동주사기 기구 혹은 좌약 등의 단위 제형이다. 또는, 상기 조성물은 주 1회 혹은 월 1회 투여에 적합한 형태로 존재할 수 있고; 예를 들어, 데칸산 염 등의 활성 화합물의 불용성 염을 채용해서 근육내 주입용의 데포 제형을 제공하는 것도 가능하다.
정제 등의 고형 약제학적 조성물의 제조를 위해서, 주된 활성 성분은 약제학적 담체, 예를 들어, 희석제, 결합제, 접착제, 분해제, 윤활제, 유착방지제 및 활택제 등의 통상의 정제 성분과 혼합된다. 적절한 희서제는 전분(예를 들어, 가수분해될 수 있는 옥수수, 밀 혹은 감자 전분), 락토오스(제립화, 건조 분사 혹은 무수 형태), 슈크로오스, 슈크로오스계 희석제(제과업자의 당; 슈크로오스 + 약 7 내지 10 중량%의 전화당; 슈크로오스 + 약 3 중량%의 변성 덱스트린; 슈크로오스 + 전화당, 약 4 중량%의 전화당, 약 0.1 내지 0.2 중량%의 옥수수전분 및 스테아르산 마그네슘), 덱스트로오스, 이노시톨, 만니톨, 소르비톨, 미세결정성 셀룰로오스(즉, FMC Corp.로부터 시판중인 AVICEL™ 미세결정성 셀룰로오스), 인산 이칼슘, 황산칼슘 이수화물, 락트산 칼슘 삼수화물 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 적절한 결합제 및 접착제는 아카시아 고무, 구아 고무, 트래거캔스 고무, 슈크로오스, 젤라틴, 글루코오스, 전분 및 셀룰로오스(즉, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 등), 수용성 혹은 분산성 결합제(즉, 알긴산 및 그의 염, 규산 알루미늄 마그네슘, 하이드록시에틸셀룰로오스[즉, Hoechst Celanese사로부터 입수가능한 TYLOSE™], 폴리에틸렌 글리콜, 폴리사카라이드 산, 벤토나이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메타크릴레이트 및 프리젤라틴화(pregelatinized) 전분) 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 적절한 분해제는 전분(옥수수, 감자 등), 전분 글리콜산 나트륨, 프리젤라틴화 전분, 점토(규산 알루미늄 마그네슘), 셀룰로오스(가교 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 및 미세결정성 셀룰로오스 등), 알기네이트, 프리젤라틴화 전분(즉 옥수수 전분 등), 고무(즉, 한천고무, 구아고무, 구주콩나물 고무, 인도고무, 펙틴 고무, 트래거캔스 고무 등), 가교 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 적절한 윤활제 및 유착방지제는 스테아레이트(마그네슘, 칼슘 및 나트륨 등), 스테아르산, 탤크 왁스, 스레아로웨트(stearowet), 붕산, 염화나트륨, DL-류신, 카보왁스 4000, 카보왁스 6000, 올레산 나트륨, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 라우릴황산 나트륨, 라우릴황산 마그네슘 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 적절한 활택제는 탤크, 옥수수전분, 실리카(예를 들어, Cabot사로부터 시판중인 CAB-O-SIL™ 실리카, W. R. Grace/Davison으로부터 시판중인 SYLOID™ 실리카 및 Degussa로부터 시판중인 AEROSIL™ 실리카) 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 감미제 및 향신료는 경구 제형의 맛이 좋게 개선하기 위하여 씹을 수 있는 고형 제형에 추가할 수 있다. 또한, 착색제 및 코팅제는 약물의 식별의 용이성으로 위해 또는 미적 목적을 위해 고형 제형에 첨가 혹은 적용될 수 있다. 이들 담체는 치료적 방출 프로파일로 약제학적 활성제의 정확하고 적절한 용량을 제공하도록 약제학적 활성제와 배합된다.
일반적으로 이들 담체는 약제학적 활성제와 혼합되어, 본 발명의 약제학적 활성제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 균질 혼합물을 함유하는 고형의 프리포뮬레이션(preformulation) 조성물을 형성한다. 일반적으로 프리포뮬레이션은 세가지 통상의 방법, 즉, (a) 습식 과립화, (b) 건조 제립화 및 (c) 건조 블렌딩 중 하나에 의해 형성될 것이다. 이들 프리포뮬레이션 조성물이 균질한 것을 지칭할 경우, 활성 성분은 조성물을 통해 균일하게 분산되므로, 해당 조성물이 정제, 환제 및 캡슐 등의 동등하게 활성인 제형속으로 용이하게 분할될 수 있게 되는 것을 의미한다. 다음에, 이 고형의 프리포뮬레이션 조성물은 본 발명의 활성 성분을 0.1 ㎎ 내지 약 500 ㎎ 함유하는 상기 형태의 단위 제형으로 더욱 분할된다. 또한, 신규의 조성물을 함유하는 정제 혹은 환제는 서방성 산물을 제공하도록 혹은 이중 방출형 산물을 제공하도록 다층 정제 혹은 환제로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 이중 방출형 정제 혹은 환제는 내부 투약성분과 외부 투약 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자 위에 외피 형태로 된다. 상기 두 성분은 장관층에 의해 분리될 수 있고, 이 장관층은 위에서의 분해에 견뎌 내부 성분을 그대로 십이지장으로 통과시키거나 방출을 지연시키는 작용을 한다. 다양한 재료가 이러한 장관층 혹은 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 재료는 셸락, 아세트산 셀룰로오스(예를 들어, 셀룰로오스 프탈산 아세트산 염, 셀룰로오스 트리멜리트산 아세트산 염), 폴리비닐 프탈산 아세트산염, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 숙신산 아세트산염, 메타크릴레이트와 에틸아크릴레이트 공중합체, 메타크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트 공중합체 등의 다수의 중합체 재료를 포함한다. 또한, 지효성 정제는 용액 중 약간 가용성 혹은 불용성 물질(습윤 과립에 대해서는 결합제로서 작용함) 또는 용융형태의 저융점 고형물(습윤 과립에는 활성 성분을 배합할 수 있음)을 이용해서 피막 코팅 혹은 습식 과립화에 의해 이루어질 수 있다. 이들 재료는 천연 및 합성 폴리머 왁스, 수소화 오일, 지방산 및 알코올(즉, 밀랍, 카르나우바 왁스, 세틸알코올, 세틸스테아릴 알코올 등), 지방산 금속화 비누의 에스테르 및 활성 성분의 용해성을 제한하거나 과립화, 피복, 포획하여 서방성 산물을 얻는 데 이용될 수 있는 기타 허용가능한 재료를 포함한다.
본 발명의 신규의 조성물이 경구 투여 혹은 주사에 의해 편입될 수 있는 액체 제형은 수성 용액, 적합하게는 맛좋은 시럽, 수용성 혹은 오일 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛유 혹은 땅콩유 등의 식용유 뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 약제학적 운반체를 지닌 향이 가미된 유제를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 수성 현탁액에 적합한 현탁제는, 아카시아, 한천, 알긴산염(예를 들어, 알긴산 프로필렌, 알긴산 나트륨 등), 구아 고무, 인도 고무, 구주콩나물 고무, 펙틴 고무, 트래거캔스 고무, 크산텐 고무 등의 합성 및 천연 고무; 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 이들의 조합물 등의 셀룰로오스; 폴리비닐 피롤리돈, 카보머(즉, 카복시폴리메틸렌) 및 폴리에틸렌 글리콜 등의 합성 중합체; 벤토나이트, 헥토라이트 또는 세피올라이트 등의 점토; 및 레시틴, 젤라틴 등의 기타 약제학적으로 허용가능한 현탁제 등을 포함한다. 적절한 계면활성제는 나트륨 도쿠세이트, 나트륨 라우릴황산염, 폴리소르베이트, 옥토시놀-9, 노녹시놀-10, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴록사머 188, 폴록사머 235 및 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 적절한 응집 방지제 혹은 분산제는 약제학적 등급의 레시틴을 포함한다. 적절한 응집제는 간단한 중성의 전해질(예를 들어, 염화 나트륨, 염화 칼륨 등), 높은 하전의 불용성 중합체 및 중합 전해질종, 수용성 2가 혹은 3가 이온(즉, 칼슘염, 명반 혹은 황산염), 구연산염 및 인산염(pH 완충제 및 응집체로서 제형에 함께 이용될 수 있음)을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이러한 방부제는 파라벤(즉, 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸), 소르브산, 티메로살, 4차 암모늄염, 벤질 알코올, 벤조산, 클로르헥시딘 글루콘산염, 페닐에탄올 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 액체 약제학적 제형에 사용될 수 있는 많은 액체 운반체가 있지만, 특정 제형에 이용되는 액체 운반체는 현탁제(들)와 상용가능해야만 한다. 예를 들어, 지방 에스테르 및 오일류 액체 운반체 등의 비극성 액체 운반체는 낮은 HLB(친수성-친유성 균형: Hydrophile-Lipophile Balance) 계면활성제, 스테아랄코늄, 헥토라이트, 수불용성 수지, 수불용성 필름형성용 중합체 등의 현탁제와 최적으로 이용된다. 역으로, 물, 알코올, 폴리올 및 글리콜 등의 극성 액체는 높은 HLB 계면활성제, 점토 규산염, 고무, 수용성 셀룰로식류, 수용성 중합체 등의 현탁제와 최적으로 이용된다. 비경구 투여를 위해서, 멸균 현탁액 및 용액이 바람직하다. 비경구 투여에 이용가능한 액체 형태는 멸균 용액, 유제 및 현탁액을 포함한다. 일반적으로 적합한 방부제를 함유하는 등장성 제제는 정맥내 투여가 요망될 경우 이용된다.
또한, 본 발명의 화합물은 적합한 비강내 운반체의 국소이용 혹은 경피용 피부 패치를 통한 비강내 제형에 투여될 수 있고, 이때의 조성물은 당업자에게 잘 알려져 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해서는, 치료 용량의 투여는 물론 용법을 통해 간헐적인 것보다는 연속적일 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 소형의 단층 운반체, 대형의 단층 운반체, 다층 운반체 등의 리포솜 전달 시스템의 형태로 투여될 수도 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민, 포르파티딜콜린 등의 각종 인지질로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물 분자가 결합되는 개별의 담체로서 단일 클론성 항체의 이용에 의해 전달될 수도 있다. 본 발명의 화합물은 목표가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 결합될 수도 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리하이드록시-에틸아스파르트아마이드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸 에네옥사이드폴리리신을 포함할 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 제어된 방출을 실현하는 데 유용한 생분해성 중합체의 부류, 예를 들어, 락티드(락트산 d-, l- 및 메조 락티드를 포함함), 글리콜리드(글리콜산을 포함함), ε-카프로락톤, p-디옥사논(1,4-디옥산-2-온), 트리메틸렌 카보네이트(1,3-디옥산-2-온), 트리메틸렌 카보네이트의 알킬 유도체, δ-발레로락톤, β-부티로락톤, γ-부티로락톤, ε-데카락톤, 하이드록시부티레이트, 하이드록시발레레이트, 1,4-디옥세판-2-온(그의 이량체 1,5,8,12-테트라옥사사이클로테트라데칸-7,14-디온을 포함함), 1,5-디옥세판-2-온, 6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-온, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교 혹은 양친매성 블록 공중합체 등의 단독 중합체 및 공중합체(2개 이상의 화학적으로 분해가능한 반복 단위를 함유하는 중합체를 의미함) 및 그의 배합물에 결합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 조성물과 용법의 어느 것이나, 혹은 인테그린 매개 질환의 치료가 그 치료를 필요로 하는 대상에게 요구될 경우에는 언제든지 당업계에서 확립된 용법 및 이들 조성물에 의해서 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 1일 용량은 1일당 성인당 약 0.7 ㎎ 내지 약 21,000 ㎎의 넓은 범위에 걸쳐서 변화될 수 있고; 바람직하게는, 용량은 1일당 성인당 약 0.7 ㎎ 내지 약 7000 ㎎; 가장 바람직하게는 용량은 1일당 성인당 약 0.7 ㎎ 내지 약 2100 ㎎의 범위일 것이다. 경구 투여를 위해서, 조성물은 바람직하게는 치료 대상에게 용량의 징후에 관한 조정을 위해 활성제를 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 ㎎ 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 약물의 유효량은 통상 1일당 체중 1㎏당 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 300 ㎎/㎏의 용량 수준으로 공급된다. 유리하게는, 본 발명의 화합물은 1일 단일 용량으로 투여될 수 있고, 또는 1일 총 용량은 1일 2회, 3회 혹은 4회의 용량으로 나누어서 투여될 수 있다.
투여할 최적 용량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있고, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제 강도 및 질병상태의 진행에 변화될 것이다. 또한, 대상의 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 포함한 치료중인 특정 대상과 관련된 인자는 적절한 치료 수준에 대해서 용량을 조절할 필요가 있다.
본 발명의 화합물에 대한 대표적인 IUPAC 명명법은 캐나다의 온타리오주의 토론토시에 소재한 Advanced Chemistry Development, Inc.에서 제공된 "ACD/LABS SOFTWARE™ Index Name Pro Version 4.5 nomenclature software program"을 이용해서 얻어진 것이다.
본 명세서, 특히 반응식, 합성예 및 실시예에서 사용된 약호의 의미는 다음과 같다. 즉,
Boc = tert-부톡시카보닐
BuLi = n-부틸리튬
t-BuOH = tert-부탄올
CDI = 1,1'-카보닐디이미다졸
Cpd 또는 Cmpd = 화합물
d = day/days
DCM = 디클로로메탄
EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염
EtOAc = 아세트산 에틸
EtOH = 에탄올
h = hour/hours
HOBt/HOBT = 하이드록시벤조트리아졸
M = 몰의(molar)
MeCN = 아세토니트릴
MeOH = 메탄올
min = 분
NMM = N-메틸모폴린
NT = 시험못함
rt/RT = 실온
THF = 테트라하이드로퓨란
TFA = 트리플루오로아세트산
TsOH = 파라-톨루엔설폰산.
일반적인 합성방법
본 발명의 대표적인 화합물은 특히 다음과 같은 합성예에서 예시된 이하에 설명된 일반적인 합성방법에 따라 합성될 수 있다. 반응식은 예시이므로, 본 발명은 표현된 화학 반응 및 조건에 의해 한정되는 것으로 간주해서는 안된다. 반응식에 있어서의 각종 출발물질의 조제는 충분히 당업자의 기술 범위내이다.
이하의 반응식은 일반적인 합성 방법을 설명하고, 이에 따라 본 발명의 중간체 및 목적 화합물이 제조될 수 있다. 부가적인 대표적인 화합물, 그리고 그의 입체 이성질체, 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체는 일반적인 반응식에 따라 제조된 중간체, 당업자에게 공지된 기타 재료, 화합물 및 시약을 이용해서 합성될 수 있다. 이러한 모든 화합물, 그리고 그의 입체 이성질체, 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도되어 있다.
본 발명의 화합물은 반응식 A에 표시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 페닐 붕산 A1(Samanen 등의 "J. Med. Chem. 1988, 31, 510-516" 참조)은 팔라듐 촉매의 존재하에 4-할로-피리다지논 화합물 A2과 결합되어 화합물 A3을 얻을 수 있다. 화합물 A3은 트리메틸실릴디아조메탄과 반응해서 그의 메틸 에스테르인 화합물 A4로 변환될 수 있다. Boc-기는 산성 조건하에서 화합물 A4로부터 제거되어 대응하는 아민을 제공할 수 있고, 이 아민은 다음에 CDI 등의 시약에 의해 아실화되어 화합물 A5를 얻을 수 있다.
반응식 A
Figure 112006061536999-PCT00017
반응식 B에 표시한 바와 같이, 화합물 A5는 아민 화합물 B1과 반응해서 우레아를 형성할 수 있다. 메틸에스테르의 후속의 비누화에 의해 화학식 B2의 화합물을 제공한다.
반응식 B
Figure 112006061536999-PCT00018
R100 및/또는 R200이 임의로 치환된 아릴기인 경우, 화합물 A5와 R100R200NH와의 반응은 마이크로웨이브 조사에 의해 촉진될 수 있다. 메틸 에스테르 중간체의 비누화는 화학식 B2의 화합물을 제공한다.
반응식 C는 본 발명의 아민 화합물 C1과 이소시아네이트 화합물 C2와의 염기성 조건하에서의 반응에 의한 본 발명의 우레아의 합성을 예시하고 있다. 중간체 우레아와 피리다지논 화합물 A2과의 마이크로웨이브 조사하의 후속의 커플링은 화합물 C3을 제공한다.
반응식 C
Figure 112006061536999-PCT00019
특정 합성 방법
본 발명을 대표하는 특정 화합물은 이하의 합성예 및 반응순서에 따라 제조되었고; 반응순서를 나타내고 있는 합성예 및 도해는 본 발명의 이해를 돕기 위해 예시의 목적을 위해 제공된 것으로, 어쨌든 후술하는 청구범위에 기재된 본 발명을 제한하는 것으로 간주해서는 안된다. 본 화합물들은 후속의 예에 있어서의 중간체로서 이용되어 본 발명의 추가의 화합물을 생성할 수도 있다. 어떠한 반응에 있어서도 얻어진 수율의 최적화를 위한 시도는 행하지 않았다. 당업자라면 반응시간, 온도, 용매 및/또는 시약의 경로 변경을 통해서 이러한 수율을 증가시키는 방법을 알 것이다.
시약은 각 시판사로부터 구입하였다. 수소원자에 대한 핵자기공명(NMR) 스펙트럼은 브루커 어밴스 300(Bruker Avance 300)(300 ㎒) 분광기상에서 내부 표준으로서의 (TMS)에 의해 표시된 용매 중에서 측정하였다. 각 수치들은 TMS로부터 밀리온 다운 필드당의 부로 표현하였다. 질량분광스펙트럼(MS)은 (ESI) m/z(M+H+) 또는 (ESI)m/z(M-H-)로서 전자분무수법을 이용하는 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) LC 분광계상에서 구하였다. 마이크로웨이브 가속 반응은 CEM 디스커버(CEM Discover) 또는 퍼스널 케미스트리 스미스 신세사이저 마이크로웨이브 기기(Personal Chemistry Smith Synthesizer microwave instrument)를 이용해서 수행하였다. 입체이성질체 화합물은 당업자에게 공지된 X-선 결정학 및 기타 방법을 이용해서 그의 라세미 혼합물로서 혹은 개별의 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체로서 특징화될 수 있다. 다른 언급이 없는 한, 각 예에서 이용된 재료는 용이하게 입수가능한 판매 공급자로부터 얻거나, 화학합성분야의 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 합성되었다. 각 예에서 다양하게 변하는 치환체 군은 다른 언급이 없는 한 수소이다.
합성예 1
2-[( 이미다졸 -1- 카보닐 )-아미노]-3-[4-(5- 메톡시 -2- 메틸 -3-옥소-2,3- 디하 이드로- 피리다진 -4-일)- 페닐 ]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112006061536999-PCT00020
화합물 1a는 Samanen 등의 "J. Med. Chem. 1988, 31, 510-516"에 기재된 방법에 의해 4-보로노-L-페닐알라닌으로부터 제조되었다.
화합물 1a(12.86 g, 41.6 mmol), 화합물 1b(Cho, S. -D.; Choi, W. -Y.; Yoon, Y.-J.의 "J. Heterocycl. Chem. 1996, 33, 1579-1582")(10.02 g, 45.8 mmol) 및 trans-디클로로(비스트리페닐포스핀)팔라듐(II)(1.46 g, 2.08 mmol)의 혼합물에 Na2CO3(aq)(2 M, 84 ㎖, 168 mmol) 및 CH3CN(84 ㎖)의 용액을 순차 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 N2 중에서 1시간 환류하에 가열하고 나서, 23℃까지 냉각하였다. 이 혼합물을 부분 농축하여 휘발성 용매를 제거하였다. 얻어진 혼합물을 1/4 포화된 NaHCO3(aq)(200 ㎖)로 희석하고, Et2O(200 ㎖)로 세정하였다. 유기상을 1/4 포화된 NaHCO3(aq)(200 ㎖)로 역추출하였다. 수성 추출물을 합해서 0℃까지 냉각시키고, 2N 수성 HCl의 첨가에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 석출된 고형물을 진공 여과에 의해 회수하여 조제의(crude) 화합물 1c(15.18 g)을 얻었다. 역상 HPLC(YMC Pack ODS-A 컬럼, CH3CN-물 23에서 43%까지의 구배 용리, 모두 TFA 0.1% 함유)에 의해 정제된 화합물 1c의 시료를 얻었다: MS ES+ m/z 426 (M+Na)+.
벤젠:MeOH(7:2, 135㎖) 중의 조제의 화합물 1c(15.18 g)의 용액에 트리메틸실릴디아조메탄(헥산 중 2M 용액, 28.0 ㎖, 56.0 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 23℃에서 17시간 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산 50%에서 90%까지의 구배 용리)에 의해 정제하여, 화합물 1d(7.83 g)를 백색 발포체로서 얻었다: (TOF MS ES+) m/z 440 (M+Na)+.
CH2Cl2 중의 화합물 1d(443 ㎎, 1.06 mmol)의 용액에 TFA(819 ㎕, 10.6 mmol)를 첨가하고, 얻어진 용액을 23℃에서 3시간 교반하였다. 이 용액을 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, MeOH-CH2Cl2 2%에서 10%까지의 구배 용리)에 의해 정제해서 백색 발포체(539 ㎎)를 얻었다: (TOF MS ES+) m/z 318 (M+H)+.
CH2Cl2 : THF(5:1, 6 ㎖) 중의 상기 발포체의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(259 ㎎, 1.59 mmol)을 첨가하고, 얻어진 용액을 23℃에서 1시간 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 컬럼크로마토그래피(실리카겔, MeOH-CH2Cl2 2%에서 10%까지의 구배 용리)에 의해 정제하고, 표제의 화합물 1e를 백색 고형물(355 ㎎)로서 얻었다. (TOF MS ES+) m/z 412 (M+H)+.
합성예 2
2-[(2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1- 카보닐 )-아미노]-3-[4-(5- 메톡시 -2- 메틸 -3-옥소-2,3- 디하이드로 - 피리다진 -4-일)- 페닐 ]-프로피온산, Cpd8
Figure 112006061536999-PCT00021
(S)-(+)-2-피롤리딘메탄올(화합물 2a)(5.8 ㎕, 58.3 μmol)을 CH3CN(200 ㎕) 중의 화합물 1e(20.0 ㎍, 48.6 μmol)의 용액에 첨가하고, 얻어진 용액을 23℃에서 20시간 교반하였다. 이 반응혼합물에 2N 수성 LiOH(200 ㎕)를 첨가하고, 얻어진 용액을 23℃에서 3시간 교반하였다. 이 혼합물을 물(400 ㎕)로 희석하고, TFA(100 ㎕)의 첨가에 의해 pH 2로 산성화하였다. 이 산성화 용액을 역상 HPLC(YMC Pack ODS-A 컬럼, CH3CN-물 20%에서 40%까지의 구배 용리, 모두 TFA 0.1% 함유함)에 의해 정제하여, 화합물 8을 백색 분말(12.6 ㎎)로서 얻었다. (TOF MS ES+) m/z 431 (M+H)+.
본 발명의 다른 화합물은 당업자에 의해 출발물질, 시약(들) 및 사용조건을 변경함으로써 제조될 수 있다. 합성예 2의 방법을 이용해서, 이하의 화합물을 제조하였다:
Figure 112006061536999-PCT00022
.
합성예 3
2-(3-벤질-3- 페닐 - 우레이도 )-3-[4-(5- 메톡시 -2- 메틸 -3-옥소-2,3- 디하이드 로- 피리다진 -4-일)- 페닐 ]-프로피온산, Cpd 48
Figure 112006061536999-PCT00023
아세토니트릴(200 ㎕) 중의 화합물 1e(32.5 ㎎, 79.0 μmol)의 용액에 N-페닐벤질아민(17.4 ㎎, 94.8 μmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 마이크로웨이브 조사(CEM Explorer, 130 ℃, 60 W, 10 분)에 의해 가열하였다. 얻어진 혼합물에 LiOH(2 N, 200 ㎕)의 수용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 23℃에서 3.5시간 교반하고, 상기 혼합물을 트리플루오로아세트산(62 ㎕)의 첨가에 의해 pH 2로 산성화하였다. 얻어진 혼합물 배리언 캠 튜브 하이드로매트릭스의 플러그(plug of Varian Chem Tube Hydromatrix)를 통해 여과하고, 1% 아세트산-CH2Cl2(6 × 500 ㎕)로 세정하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제해서 화합물 48을 백색 고형물(9.6 ㎎)로서 얻었다. (MS ES+) m/z 514(M+H)+.
본 발명의 다른 화합물은 당업자에 의해 출발물질, 시약(들) 및 사용조건을 변경함으로써 제조될 수 있다. 합성예 3의 방법을 이용해서, 이하의 화합물을 제조하였다:
Figure 112006061536999-PCT00024
.
합성예 4
2-[3-(2- 플루오로 - 페닐 - 우레이도 ]-3-{4-[2-(2- 하이드록시 -에틸)-5- 메톡시 -3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-일]-페닐}-프로피온산, Cpd 4
Figure 112006061536999-PCT00025
4-보로노-L-페닐알라닌(105 ㎎, 0.500 mmol), 아세토니트릴(1 ㎖) 및 탄산 나트륨의 2M 수용액(1 ㎖)의 혼합물에 화합물 4a(2-플루오로페닐 이소시아네이트네이트)(61.7 ㎕, 0.550 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 23℃에서 23 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물에 화합물 4b(137.0 ㎎, 0.550 mmol) 및 trans-디클로로(비스트리페닐포스핀)팔라듐(II)(17.5 ㎎, 25 μmol)을 혼합하고, 얻어진 혼합물을 마이크로웨이브 조사(CEM Explorer, 150 C, 6 분, 60 와트)에 의해 가열하였다. 이 반응 혼합물을 트리플루오로아세트산(1 ㎖)의 첨가에 의해 pH 2까지 산성화시켰다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 그 여과액을 역상 HPLC(YMC Pack ODS-A 컬럼, 아세토니트릴-물 28%에서 48%까지의 구배 용리, 모두 TFA 0.1% 함유함)에 의해 정제하였다. 회수된 HPLC 분획에, 용액의 pH가 5에 이를 때까지 포름산 암모늄의 1M 수용액을 첨가하였다. 얻어진 용액을 냉동건조시키고 화합물 4를 백색 분말(35.4 ㎎)로서 얻었다: (TOF MS ES+)m/z 471 (M+H)+.
본 발명의 다른 화합물은 당업자에 의해 출발물질, 시약(들) 및 사용조건을 변경함으로써 제조될 수 있다. 합성예 4의 방법을 이용해서, 이하의 화합물을 제조하였다:
Figure 112006061536999-PCT00026
합성예 5
2-(3-이소부틸-3- 메틸 - 우레이도 )-3-[4-(5- 메톡시 -2- 메틸 -3-옥소-2,3- 디하 이드로- 피리다진 -4-일)- 페닐 ]-프로피온산 2- 하이드록시 - 에틸에스테르
Figure 112006061536999-PCT00027
아세토니트릴(15 ㎖) 중의 화합물 1e(1.18 g, 2.88 mmol, 1 당량)의 용액에 N-메틸이소부틸아민(0.412 ㎖, 3.45 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 23℃에서 18시간 교반하고 농축하였다. 잔류하는 무색 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 아세트산 에틸-헥산 75%에서 100%까지의 구배 용리)에 의해 정제하여, 화합물 5a를 백색 발포체(694 ㎎)로서 얻었다. (TOF MS ES+) m/z 431 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 7.87 (s, 1H), 7.47 (d, 2H, J = 8.2 ㎐), 7.17 (d, 2H, J = 8.2 ㎐), 4.78-4.81 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.15 (d, 2H, J = 5.0 ㎐), 3.03 (d, 2H, J = 7.3 ㎐), 2.86 (s, 3H), 1.82-1.92 (m, 1H), 0.87 (d, 3H, J = 6.7 ㎐), 0.86 (d, 3H, J = 6.7 ㎐).
메탄올(4 ㎖) 및 테트라하이드로퓨란(4 ㎖)의 혼합물 중의 화합물 5a(694 ㎎, 1.61 mmol, 1 당량)의 용액에 수산화 리튬의 2N 수용액(4.03 ㎖, 8.08 mmol, 5.0 당량)을 첨가하고, 얻어진 흐린 무색 혼합물을 23℃에서 2시간 교반하였다. 이 용액을 부분 농축하여 유기 용매를 제거하고, 잔류하는 혼합물을 2N 염산수용액의 첨가에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 얻어진 현탁액을 디클로로메탄(3 × 20 ㎖)으로 추출하고, 유기 추출물을 합해서 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여, 화합물 13을 백색 발포체(648 ㎎)로서 얻었다. (TOF MS ES+) m/z 417 (M+H)+.
1H NMR (CD30D) 8.17 (s, 1H), 7.38 (d, 2H, J = 8.3 ㎐), 7.28 (d, 2H, J = 8.2 ㎐), 4.56 (dd, 1H, J = 8.7, 5.0 ㎐), 3.93 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.94-3.26 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 1.86-1.93 (m, 1H), 0.84 (d, 3H, J = 6.6 ㎐), 0.83 (d, 3H, J = 6.7 ㎐).
CH2Cl2(7.8 ㎖) 중의 화합물 13(648 ㎎, 1.56 mmol)의 용액에 에틸렌 글리콜(434 ㎕, 7.78 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스폰산 클로라이드(515 ㎎, 2.02 mmol) 및 트리에틸아민(564 ㎕, 4.05 mmol)을 차례로 첨가하고, 얻어진 혼합물을 23℃에서 5일 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 역상 HPLC(YMC Pack ODS-A 컬럼, 아세토니트릴-물 20%에서 40%까지의 구배 용리, 모두 TFA 0.1% 함유함)에 의해 정제하여, 화합물 21을 백색 분말(448 ㎎)로서 얻었다. (TOF MS ES+) m/z 461 (M+H)+.
1H NMR (CD30D) 8.17 (s, 1H), 7.38 (d, 2H, J = 8.2 ㎐), 7.28 (d, 2H, J = 8.2 ㎐), 7.28 (d, 2H, J = 8.4 ㎐), 6.21 (d, 1H, J = 7.9 ㎐), 4.52-4.60 (m, 1H), 4.11-4.24 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.68-3.72 (m, 2H), 2.96-3.25 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 1.80-1.94 (m, 1H), 0.84 (d, 3H, J = 6.4 ㎐), 0.83 (d, 3H, J = 6.7 ㎐).
합성예 6
2-(3,3- 디이소프로필 - 우레아 )-3-[4-(5- 메톡시 -2- 메틸 -3-옥소-2,3- 디하이드 로피리다진-4-일)- 페닐 ]-프로피온산, Cpd1
Figure 112006061536999-PCT00028
자석교반봉을 포함하는 10 ㎖ 병에, 화합물 6a(4-보로노-L-페닐알라닌)(110 ㎎, 0.50 mmol), 4-클로로-5-메톡시-2-메틸-2H-피리다진-3-온(화합물 6b)(79 ㎎, 0.45 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(18 ㎎, 0.025 mmol), 1.0M 탄산 나트륨(1.0 ㎖, 1.0 mmol) 및 아세토니트릴(1.0 ㎖)을 장전하고, 상기 병을 밀봉하고, 그 속의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 150℃에서 10분간 가열하였다. TFA에 의한 산성화 및 용매의 제거 후의 조제의 혼합물을 역상 HPLC(0.1% TFA H20/MeCN, 0-20% 구배)에 의해 정제해서 화합물 6c를 백색 고형물(TFA 염, 125 ㎎)로서 얻었다.
1H NMR (CD30D) δ : 8.20 (s,1 H), 7.42 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.24 (dd, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.37 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H). MS m/z : M+1 = 304.
화합물 6c(TFA 염, 0.20 g, 0.48 mmol)를 MeOH(8 ㎖) 중에 용해시키고, SOCl2(0.2 ㎖)의 존재하에 80℃에서 2시간 가열하였다. 이 용액을 농축하고, 얻어진 고형물을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고, CH2Cl2(3 × 2 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 건조(MgS04)하고, 여과 후, 투명한 고무로 농축시켜, 화합물 6d(0.10g)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 7.88 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.15 (dd, 1H), 2. 86 (dd, 1 H). MS m/z : M+1= 318.
DCM(1 ㎖) 중의 화합물 6d(32 ㎎, 0.10 mmol)의 용액에, 디이소프로필카바밀 클로라이드(25 ㎎, 0.15 mmol) 및 TEA(0.056 ㎖, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 나서, 수성 NaHCO3로 세정하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 MeOH(1 ㎖) 중 1.0M LiOH(0.30 ㎖)로 2시간 처리하고, 해당 잔류물을 2M HCl(aq)로 산성화하고 나서, 역상 HPLC(TFA 0.1%를 함유하는 MeCN-H20 20 내지 40% 구배)에 의해 정제를 실시하여, 화합물 1을 백색 고형물로서(15 ㎎) 얻었다. MS m/z 430 (M+).
1H NMR (CD30D) δ 8.17 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 4.60 (dd, 1 H, J = 8.7, 5.0 ㎐), 3.89 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.27 (dd, 1 H), 3.12 (dd, 1H), 1.16 (d, 12H).
생물학적 실험예
이하에 설명되고 표 3 및 표 4에 표시된 생물학적 연구에 의해 입증된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 염증 질환, 자가 면역 질환 및 세포증식 질환을 포함하는(단, 이들로 한정되는 것은 아님) 인테그린 매개 질환의 치료에 유용한 α4β1 및 α4β7 인테그린 수용체 길항제이다.
실시예 1
라모스 세포(Ramos Cell) 유착(Adhesion) 분석평가(α4β1 매개 유착(Mediated Adhesion) / VCAM-1)
이뮬론(Immulon) 96 웰 플레이트(Dynex)를 4℃에서 하룻밤 pH 9.0의 0.05M NaCO3 완충액중 4.0 ㎍/㎖에서의 100 ㎕ 재조합 hVCAM-1(R & D Systems)로 피복하였다. 상기 플레이트를 1% BSA 중의 PBS에서 2회 세척하고, 이 완충액중 실온에서 1시간 블록킹을 실시하였다. PBS를 제거하고, 시험대상 화합물(50 ㎕)을 2배 농도로 첨가하였다. 각 웰에 37℃에서 1시간, 5 μM 칼세인 AM(Calcein AM)(Molecular Probes)으로 표지화된 라모스 세포(2℃에서 50 ㎕ × 106/㎖)를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 유착을 허용하였다. 플레이트를 PBS + 1% BSA로 4회 세척하고, 상기 세포를 1% SDS를 지닌 1 M Tris pH 8.0의 100 ㎕ 중에서 15분간 용해시켰다. 플레이트를 485 nm 여기 및 530 nm 발광에서 판독하였다. 얻어진 데이터는 하기 표 3에 표시되어 있다.
실시예 2
α4β7-K562 세포 유착 분석평가(α4β7 매개 유착 / MAdCAM-1)
M2 항-FLAG 항체 피복 96-웰 플레이트(M2 anti-FLAG Antibody Coated 96-well plates)(Sigma사 제품)를, 1% BSA 및 1 mM Mn2 +(PBS-BSA-Mn)을 지닌 둘베코의 PBSI(Dulbecco's PBS)(pH 7.4) 100 ㎕에 함유된 2-8 ㎕/웰 재조합 FLAG-hMAdCAM-1으로 4℃에서 1시간 피복하였다. 상기 플레이트를 PBS-BSA-Mn으로 1회 세정하고, 완충액을 제거하고 나서, 시험 대상 화합물(50 ㎕)을 2배 농도로 첨가하였다. 100 g / ㎖ 카복시메틸 플루오레세인 디아세테이트 숙신이미딜 에스테르(CFDA-SE; Molecular Probes)로 37℃에서 15분간 표지화된 인간 α4β7 인테그린을 발현하는 안정적으로 핵내주입된 K562 세포(2℃에서 50 ㎕ ×106/㎖)를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 유착시켰다. 플레이트를 PBS-BSA-Mn 중에서 4회 세척하고 나서, 상기 세포를 0.1M NaOH를 보급한 상태에서 Ca2 +, Mg2 + 없는 PBS 100 ㎕의 첨가에 의해 2분간 용해시켰다. 플레이트를 485 nm 여기 및 530 nm 방출에서 96-웰 형광 플레이트 판독기상에서 판독하였다. 얻어진 데이터는 하기 표 4에 표시되어 있다.
Figure 112006061536999-PCT00029
Figure 112006061536999-PCT00030
(표 3중, *는 전구약물을 나타냄)
Figure 112006061536999-PCT00031
Figure 112006061536999-PCT00032
(표 4중, *는 전구약물을 나타냄)
실시예 3
백혈구 증가증에 대한 생체내 모델
백혈구 증가증은 백혈구(white blood cells)(혹은 백혈구: leukocyte)를 순환할 때 증가된다. 이것은 높은 내피 세정맥에서 발현된 인테그린 카운터-수용체 유착분자에 백혈구가 결합하는 것을 방지할 것이다. 이 세포유착은 면역글로부린 상과 분자와 인테그린 사이에서 일어난다. 이들 쌍을 이룬 상호작용의 관련된 예는 각각 세포간 유착 분자-1 및 알파L 베타2 인테그린, 혈관 세포 분자-1 및 α4β1 인테그린, 그리고 점막 어드레신 세포 유착 분자(Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule)-1 및 α4β7 인테그린을 포함한다.
이 모델에 있어서, 이들 백혈구-내피 상호작용을 상쇄하는 화합물은 투여후 1 내지 1.5시간에서 측정한 바, 백혈구 증가증으로 정의된 백혈구 순환수의 증가를 일으킬 것이다. 이 백혈구 증가증은 주변 순환으로부터의 정상의 림프구 또는 백혈구 유주가 방지된 것을 나타낸다. 상기 순환으로부터 염증을 일으킨 조직 속으로의 세포의 마찬가지의 유주는 염증 상태의 진행 및 유지의 원인으로 된다. 백혈구 증가증은 림프구 및 백혈구 유출이 방지되어 일반적인 항염증 활성의 전조가 되는 것을 나타낸다.
방법
시험 1주일 전에, 7 내지 10주령의 암컷 Balb/c 마우스(1군당 n = 8)를 채혈하고, 백혈구 수에 따라 임의 추출하였다. 1주후, 상기 마우스에 시험 화합물을 경구 혹은 경피 투여하고, 약물 투여 이래로 1 내지 1.5시간 후 채혈하였고, 여기서, 상기 화합물의 최고 혈중농도는 약물 투여 이후 대략 1시간에 보였다. 전체 혈액 250 내지 350 ㎕를 각 마우스로부터 칼륨-EDTA 혈청 회수튜브(Becton-Dickenson)에 회수하고, 혼합해서 응고를 방지하였다
전체 혈액 제제상의 세포 계수 및 감별 계산은 아드비아 120 헤마톨로지 시스템(Advia 120 Hematology System)(Bayer Diagnostics사 제품)를 이용해서 수행하였다. 총 백혈구 및 총 림프구로서의 세포를 계수하고 운반체만을 투여한 것으로부터 얻어진 세포 수와 비교하였다. 그 데이터는 림프구 수 및 총 백혈구 수에 대한 운반체 대조군의 %로 기록되었다.
통계학적 분석은 두넷(Dunnet)의 다중 비교검사에 의한 ANOVA를 이용해서 수행하였다. 얻어진 결과는 하기 표 5에 표시되어 있다.
Cpd Rte 림프구수 총 림프구수
운반체 대조군의 % 운반체 대조군의 %
3㎎/㎏ 10㎎/㎏ 30㎎/㎏ 3㎎/㎏ 10㎎/㎏ 30㎎/㎏
13 sc 84.4 133.6 154.3 84.4 133.5 149.5
21 po 148.1 156.8 189.6 121.9 118.7 131.0
실시예 4
대장염에 대한 생체내 모델: 덱스트란 황산 나트륨(DSS) 유발 대장염
궤양대장염 및 크론병 등의 염증성 장 질환은 감소된 장 장벽기능을 특징으로 하고, 장내 점막층의 침식성 손실 및 염증을 포함할 수 있는 명백한 염증성 손상은 점막층 및 점막밑층에서 침윤된다.
대장염 실험의 화학적 유발 모델은 이들 질환의 각종 측면을 모방하는 데 이용된다. 많은 가능한 화학약품 중에서 덱스트란 황산 나트륨(DSS) 및 트리니트로벤젠설폰산(TNBS)이 이용된다. 실험적 대장염의 덱스트란 황산 나트륨 모델은 대식세포 및 호중구(neutrophil)를 포함하는 염증성 세포가 점막층 및 점막밑층으로 침투한 말단 콜론에 있어서 콜론 길이의 수축, 대식세포 염증 손상, 설사, 점막 내피 손상의 불연속 패턴을 특징으로 한다(Blumberg, R. S., Saubermann, L. J. 및 Strober, W.의 "Animal models of mucosal inflammation and their relation to human inflammatory bowel disease. Current Opinion in Immunology, 11: 648-656, 1999"; Okayasu, I., Hatakeyama, S., Yamada, M., Ohkusa, T., Inagaki, Y. 및 Nakaya, R의 "A novel method of induction of reliable experimental acute and chronic colitis in mice. Gastroenterology, 98: 694-702, 1990"; Cooper, H. S., Murthy, S. N. S., Shah, R. S. 및 Sedergran, D. J.의 "Clinicopathologic study of dextran sodium sulphate experimental murine colitis. Lab Invest., 69: 238-249, 1993."; Egger, B., Bajaj-Elliott, M., MacDonald, T. T., Inglin, R., Eysselein, V. E. 및 Buchler, M. W.의 "Characterization of acute murine dextran sodium sulphate colitis : Cytokine profile and dose dependency. Digestion, 62: 240-248, 2000"; Stevceva, L., Pavli, P., Husband, A. J. 및 Doe, W. F.의 "The inflammatory infiltrate in the acute stage of the dextran sulphate sodium induced colitis: B cell response differs depending on the percentage of DSS used to induce it. BMC Clinical Pathology, 1: 3-13, 2001"; 및 Diaz-Granados, Howe, K., Lu, J 및 McKay, D.M.의 "Dextran sulfate sodium-induced colonic histopathology, but not altered epithelial ion transport, is reduced by inhibition of phosphodiesterase activity. Amer. J. Pathology, 156: 2169-2177, 2000. 참조).
방법론
Balb/c 암컷 마우스 및 C57Black/6 마우스를 이들 연구에 이용하였다. Balb/c 마우스에 7일의 기간에 걸쳐 임의로 DSS(ICN chemicals사 제품) 5%를 함유하는 수돗물 용액을 공급하였다. C57/Black 6 마우스들을 이용한 경우에는, DSS 4%를 함유하는 수돗물 용액을 이용하였다. 계속해서 7일의 기간 동안, 시험 동물에 실험 화합물을 투여하였다. 이 물질은 1일 1회 또는 2회 경구 혹은 복막내 혹은 경피투여될 수 있다. 이 기간의 종기에, 상기 동물들을 안락사시켜 그들의 콜론을 또 다른 분석을 위해 회수하였다. 파라미터 중에서, 항문에서 시작해서 맹장의 정상까지의 콜론 길이, 콜론 내에서 발견되는 대변의 일관성 및 콜론의 육안에 의한 외관을 분석하였다. 1㎝와 4㎝ 사이의 말단 콜론을 제거하고, 이후의 조직학적 분석을 위해서 10% 중성 완충 포르말린에 놓았다.
이하의 파라미터, 즉, 콜론 길이, 대변 일관성 및 외관, 그리고 대식세포 손상에 대해서는, 점수체계를 이용해서 그 변화를 기재하였다. 각 동물에 대해 3개의 점수를 부가해서 총 대식세포 점수를 제공하였다. 즉,
대변 점수: 0 = 정상(잘 형성된 대변 펠릿); 1 = 느슨하게 형성된 습윤 펠릿; 2 = 무정형의 습윤·점성 펠릿; 3 = 혈변설사.
콜론 손상 점수 : 0 = 염증 없음; 1 = 붉은 빛이 도는 약한 염증; 2 = 중간 염증 혹은 보다 넓게 분포됨; 3 = 심한 염증 및/또는 광범위하게 분포됨
콜론 길이 점수: 0 = 5% 미만 단축; 1 = 5 내지 14% 단축; 2 = 15 내지 24% 단축; 3 = 25 내지 35% 단축; 4 = 35% 초과 단축.
조직의 조직학 분석은 헤마톡실린-에오신염료에 의한 파라핀-조직 염색으로 구성되었다. 상피 손상 점수는 손상된 상피를 나타내는 조직 부분의 분절로서 구하였다. 점수는 다음과 같이 결정하였다: 0 = 손상없음; 1 = 1/3 초과 손상됨; 2 = 1/3 초과 2/3 미만 손상됨; 3 = 2/3 초과 손상됨. 얻어진 결과는 하기 표 6 및 표 7에 표시되어 있다.
통계학적 분석은 두넷 또는 본페로니(Bonferroni)의 다중 비교검사에 의한 ANOVA를 이용한 그라프패드 프리즘 4.0(Graphpad Prism 4.0)에서 수행하였다.
Figure 112006061536999-PCT00033
Figure 112006061536999-PCT00034
실시예 5
생체내 모델 : 트리니트로벤젠설폰산(TNBS) 유래 대장염
실험적 대장염의 TNBS 모델(Bobin-Dubigeon, C., Collin, X., Grimaud, N., Robert, J-M., Guillaume Le Baut, G. 및 Petit, J-Y.의 "Effects of tumour necrosis factor-a synthesis inhibitors on rat trinitrobenzene sulphonic acid-induced chronic colitis. Eur. J. Pharmacology, 431: 103-110, 2001." 참조)는 염증 세포가 침투한 말단 콜론에 있어서 콜론 길이의 수축, 복막내 장막 유착, 심한 상처 및 염증성 손상, 설사, 점막 내피 손상의 불연속 패턴을 특징으로 한다. 상기 모델에서의 이들 증상의 징후는 인간 대장염에서 일어나는 것과 유사하다.
수컷 위스타 래트(200 내지 250 g)에, 항문에서부터 8 ㎝까지 카테테르 또는 볼팁 게이지 니들(ball-tipped gavage needle)을 통해서 콜론내 전달된 30% 에탄올 중의 TNBS 10 내지 20 ㎎의 용액 500 ㎕를 접종하였다. Balb/c 암컷 마우스(8 내지 12 주령)을 이용한 경우에는, 접종 용적은 항문에서부터 4 ㎝까지 카테테르 또는 볼팁 게이지 니들을 통해서 콜론내 전달된 30% 에탄올 중의 TNBS 2 내지 3 ㎎을 함유하는 용액 50 ㎕였다. 계속해서 7일의 기간 동안, 시험 동물에 실험 화합물의 제제를 투여하였다. 이 물질은 1일 1회 또는 2회 경구, 경피 혹은 복막내 투여될 수 있다. 이 기간의 종기에, 상기 동물들을 안락사시켜 그들의 콜론을 또 다른 분석을 위해 회수하였다. 파라미터 중에서, 항문에서 시작해서 맹장의 정상까지의 콜론 길이, 콜론의 중량, 콜론 내에서 발견되는 대변의 일관성, 장의 장막면상에의 복막내 유착의 유무 및 콜론의 육안에 의한 외관을 분석하였다. 후자는 10점 점수를 이용해서 염증 손상의 길이 및 경중도에 대해서 점수 메겼다. 래트에 있어서, 5 ㎝와 8 ㎝ 사이의 말단 콜론을 절개해서, 이후의 조직학적 분석을 위해서 10% 중성 완충 포르말린에 놓았다. 마우스에 있어서는, 1 ㎝ 내지 4 ㎝를 조직학적 분석을 위해서 회수하였다.
이하의 파라미터, 즉, 콜론 길이, 콜론 중량, 대변 일관성 및 외관 그리고 대식세포 손상에 대해서는, 점수체계를 이용해서 그 변화를 기재하였다. 각 동물에 대해 4개의 점수를 부가해서 총 점수를 제공하였다.
대변 점수: 0 = 정상(잘 형성된 대변 펠릿); 1 = 느슨하게 형성된 습윤 펠릿; 2 = 무정형의 습윤·점성 펠릿; 3 = 혈변설사. 대변 중의 혈액의 존재에 대해서는 1점이 추가되어 점수는 3을 초과하였다.
콜론 손상 점수 : 0 = 염증 없음; 1 = 국소 충혈; 2 = 한 부위에서의 충혈없이 궤양 형성; 3 = 한 부위에서의 궤양 형성 및 충혈; 4 = 2 부위 이상에서의 궤양 형성 및 충혈; 5 = 여러 부위에서의 1 cm보다 크게 뻗은 손상; 6-10 = 여러 부위에서의 2 cm보다 크게 뻗은 손상; 각각 부가의 cm의 조직 병발에 대해서는 1점이 추가되었다.
콜론 중량 점수: 0 = < 5% 중량 이득; 1 = 5-14 % 중량 이득; 2 = 15-24 % 중량 이득; 3 = 25-35% 중량 이득; 4 = > 35% 중량 이득.
콜론 길이 점수: 0 = 5% 미만 단축; 1 = 5 내지 14% 단축; 2 = 15 내지 24% 단축; 3 = 25 내지 35% 단축; 4 = 35% 초과 단축.
조직의 조직학 분석은 헤마톡실린-에오신염료에 의한 파라핀-조직 염색으로 구성되었다. 상피 손상 점수는 손상된 상피를 나타내는 조직 부분의 분절로서 구하였다. 점수는 다음과 같이 결정하였다: 0 = 손상없음; 1 = 1/3 초과 손상됨; 2 = 1/3 초과 2/3 미만 손상됨; 3 = 2/3 초과 손상됨.
얻어진 데이터는 하기 표 8 및 표 9에 표시되어 있다. 이들 실험에 대한 통계학적 분석은 두넷 또는 본페로니의 다중 비교검사에 의해서 ANOVA를 이용한 그라프패드 프리즘 4.0에서 수행하였다.
Figure 112006061536999-PCT00035
Figure 112006061536999-PCT00036
상기 본 명세서에서는 예시의 목적으로 제공된 실시예에 의해 본 발명의 원리를 설명하였으나, 본 발명의 실제는 이하의 청구범위 및 그의 등가물의 범위내에 들어오는 통상의 변경예, 적용예 및/또는 변형예의 모두를 망라하는 것임을 이해할 필요가 있다.

Claims (42)

  1. 이하의 화학식 (I)의 화합물 및 그의 광학적 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112006061536999-PCT00037
    식 중,
    R 1 은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 벤조 축합 헤테로사이클릴, 벤조 축합 사이클로알킬, 헤테로아릴축합 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 축합 사이클로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 사이클로알킬옥시, -NR10R20, 할로겐, 하이드록시 및 -S(C1 -6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 C1 - 6알콕시는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해서 임의로 치환되어 있고; R a 는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, (C1 -6)알콕시카보닐, 카복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시(C1-6)알콕시, 1 내지 3개의 할로겐 원자 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R 10 및 R 20 은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 알릴, 할로겐화 C1 - 6알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-4)알킬, 아릴(C1-4)알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또한, R10 및 R20은 임의로 그들이 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 내지 7원의 단환식 고리를 형성하고;
    R1의 아릴 및 아릴옥시 치환체는 1 내지 3개의 C1 - 6알킬 치환체, 하이드록시(C1-6)알킬, 아릴(C1-6)알킬, C1 - 6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6알콕시카보닐, 아릴(C1-6)알콕시카보닐, C1 - 6알킬카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 하이드록시, 시아노, 니트로, -SO2(C1 -3)알킬, -SO2아릴, -SO2헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 1 내지 3개의 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
    상기 R1의 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 치환체는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    또한, R1 및 R2는 임의로 그들이 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 내지 7원의 탄소환 또는 헤테로사이클(heterocyclic) 고리를 형성하고;
    R 2 는 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C2 - 6알케닐옥시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1 및 R2는 임의로 그들이 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 내지 7원의 탄소환 또는 헤테로사이클 고리를 형성하고;
    R 3 은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 카복시, 1 내지 3개의 할로겐 원자, 하이드록시 및 -C(=O)C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
    R 4 는 독립적으로 수소, 불소, 염소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 5 는 수소 또는 C1 - 3알킬이고, 단, R5는 R5 및 Y가 부착되는 원자 및 Y와 취하여 5 원 내지 7원의 헤테로사이클을 형성할 경우에만 C1 - 3알킬이며;
    Y는 독립적으로 하이드록시메틸, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(OH), -C(=O)NH(C1- 6알킬), -C(=O)NH(하이드록시(C1-6)알킬), -C(=O)N(C1- 6알킬)2, -C(=O)NHS02(C1-4)알킬, 카복시, 테트라졸릴 및 -C(=O)C1- 6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 알콕시는 하이드록시, -NR30R40, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐 및 -OCH2CH2OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 임의로 치환되며; R30 및 R40은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 하이드록시 및 하이드록시(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R30 및 R40은 임의로 그들이 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 내지 10원의 단환식 고리를 형성하고;
    W는 독립적으로 C(=O)- 및 -C(=S)-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R 100 및 R 200 은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 폴리사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시 및 아릴아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 R100 및 R200의 알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐 및 알콕시 치환체는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 1 내지 3개의 할로겐 원자, 아미노, C1 -6알킬아미노, 하이드록시(C1-6)알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, C(=O)아미노 및 -C(=O)C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
    상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 치환체는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시, 폴리사이클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 4개까지의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 또한 상기 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 옥소 치환체로 치환되어 있고;
    상기 R100 및 R200의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 C1 - 6알킬, 트리플루오로알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로알콕시, 할로겐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 하이드록시, 폴리사이클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고; 또한 상기 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 옥소 치환체로 치환되어 있고;
    Rl00 및 R200은 임의로 이들 양쪽이 부착되는 질소원자와 함께 취하여 5원 내지 10원의 헤테로사이클 혹은 9원 내지 10원의 벤조 축합 헤테로사이클을 형성하고; 상기 헤테로사이클은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시, 폴리사이클로알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개까지의 치환체로 임의로 치환되어 있다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 (I) 에 있어서의 R1은 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 벤조 축합 사이클로알킬, 벤조 축합 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 사이클로알킬옥시, -NR10R20, 할로겐, 하이드록시 및 -S(C1 -6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 R1의 C1 - 4알콕시는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되어 있고;
    Ra는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 디알킬아미노, 하이드록시(C1-6)알콕시, 1 내지 3개의 할로겐 원자 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R10 및 R20은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 알릴, 할로겐화 C1 - 6알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또한, R10 및 R20은 임의로 그들이 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 내지 7원의 단환식 고리를 형성하며;
    상기 R1의 아릴 및 아릴옥시 치환체는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 페닐, 헤테로아릴, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 하이드록시, 시아노, 니트로, -SO2(C1 -3)알킬, -SO2아릴, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 할로 겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
    상기 R1의 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 치환체는 C1 - 6알킬, 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    또한, R1 및 R2는 임의로 그들이 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 내지 7원의 탄소환 또는 헤테로사이클 고리를 형성하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R1은 독립적으로 수소, 에틸, 메톡시, 에톡시, 2-하이드록시에트-1-옥시, 이소프로폭시, 이소부톡시, 디플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로-에트-1-옥시, 벤질옥시, 사이클로프로필메톡시, 피리딘-3-일메톡시, (1-메틸)-피롤리디닐-3-옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 인다졸-1-일, 티오펜-3-일, [1,3]벤조디옥솔-5-일, (2-메틸)-이미다졸-1-일, (1-메틸)-피페리딘-4-일옥시, 2-(모폴린-4-일)-에톡시, (4-브로모)-피라졸-1-일, N-피롤리디닐, (3,5-디메틸)-피라졸-1-일, 모폴린-4-일, 하이드록시, -(OCH2CH2)20H, 페닐(-SO2Me, -C(=O)NH2, -OCF3, -CF3, 시아노, 플루오로 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되어 있음), 아미노, 사이클로프로필아미노, 알릴아미노, 메틸아미노, 하이드록시, 클로로 및 -SMe로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 임의로 R2와 함께 취하여 1,4-디옥사닐 또는 옥사지닐을 형성하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, R1은 메톡시인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R2는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C2 - 4알케닐옥시, 하이드록시, 아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1 및 R2는 임의로 그들이 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 내지 7원의 탄소환 또는 헤테로사이클 고리를 형성하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R2는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 임의로 R1과 함께 취하여 1,4-디옥사닐 또는 옥사지닐 고리를 형성하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, R2는 독립적으로 수소, C1 - 4알콕시, 아미노 또는 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 임의로 R1과 함께 취하여 1,4-디옥사닐 또는 옥사지닐 고리를 형성하는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, R3은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 C1 - 6알킬은 -C(=O)NH2, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 카복시, 1 내지 3개의 할로겐 원자, 하이드록시 및 -C(=O)C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, R3은 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 사이클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 C1 - 4알킬은 -C(=O)C1- 4알킬, -C(=O)NH2, 카복시, 헤테로사이클릴, 페닐, 사이클로프로필, 하이드록시 및 1 내지 3개의 불소원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, R3은 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 C1 - 4알킬은 -C(=O)C1- 4알킬, -C(=O)NH2, 카복시, 모폴리닐, 사이클로프로필, 하이드록시 및 1 내지 3개의 불소원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, R3은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 메틸 및 에틸은 -C(=O)C1- 4알킬, -C(=O)NH2, 카복시, 모폴리닐, 사이클로프로필, 하이드록시 및 1 내지 3개의 불소원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, R3은 독립적으로 수소 및 2-하이드록시-에트-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, R4는 독립적으로 수소, 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제 1항에 있어서, R4는 독립적으로 수소 및 불소로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, R4는 수소인 화합물.
  16. 제 1항에 있어서, R5는 수소 또는 C1 - 3알킬이고, 단, R5는 R5 및 Y가 부착되는 원자 및 Y와 취하여 5 원 내지 7원의 헤테로사이클을 형성할 경우에만 C1 - 3알킬인 화합물.
  17. 제 1항에 있어서, R5는 수소 또는 메틸렌이고, 단, R5는 R5 및 Y가 부착되는 원자 및 Y와 취하여 5 원의 헤테로사이클을 형성할 경우에만 메틸렌인 화합물.
  18. 제 1항에 있어서, R5는 수소인 화합물.
  19. 제 1항에 있어서, Y는 독립적으로 하이드록시메틸, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(OH), -C(=O)NH(2-하이드록시에트-1-일), 카복시, 테트라졸릴, -C(=O)NHSO2(C1-4)알킬 및 -C(=O)C1- 6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 알콕시는 하이드록시, -NR30R40, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐 및 -OCH2CH2OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 R30 및 R40은 독립적으로 수소 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  20. 제 1항에 있어서, Y는 독립적으로 카복시, 테트라졸릴, -C(=O)NH(2-하이드록시에트-1-일) 및 -C(=O)C1- 4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 알콕시는 하이드록시, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -N(C1 - 4알킬)2, 헤테로사이클릴, 할로겐 및 -OCH2CH2OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  21. 제 1항에 있어서, Y는 독립적으로 카복시, 1H-테트라졸-5-일 및 -C(=O)C1- 4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 알콕시는 하이드록시, -NMe2, 모폴린-1-일, 클로로 및 -OCH2CH2OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  22. 제 1항에 있어서, Y는 독립적으로 카복시, 1H-테트라졸-5-일 또는 -C(=O)에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 에톡시는 하이드록시, 염소, -NMe2 및 -OCH2CH2OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  23. 제 1항에 있어서, W는 독립적으로 -C(=O)- 및 -C(=S)-로 이루어진 군으로부 터 선택된 화합물.
  24. 제 1항에 있어서, W는 -C(=O)-인 화합물.
  25. 제 1항에 있어서, R100 및 R200은 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 폴리사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐아미노 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체이고; 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 C1 - 6알킬, 하이드록시(C1-4)알킬, 할로겐, 아릴, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 헤테로아릴 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개까지의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    상기 R100 및 R200의 C1 - 4알킬 및 C1 - 4알키닐은 헤테로아릴, 아릴, 하이드록시, 1 내지 3개의 할로겐 원자, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
    상기 R100 및 R200은 임의로 이들 양쪽이 부착되는 질소원자와 함께 취하여 5원 내지 7원의 헤테로사이클 혹은 9원 내지 10원의 벤조 축합 헤테로사이클을 형성하고; C1 - 6알킬, 할로겐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 4개까지의 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  26. 제 1항에 있어서, R100 및 R200은 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 아릴 및 헤테로사이클릴은 C1 - 3알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 헤테로아릴 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개까지의 치환체로 임의로 치환되고;
    상기 R100 및 R200은 임의로 이들 양쪽이 부착되는 질소원자와 취하여 C1 - 6알킬, 할로겐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개까지의 치환체로 임의로 치환된 5원 내지 7원의 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
  27. 제 1항에 있어서, R100 및 R200은 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릴은 상기 R100 및 R200이 이들 양쪽이 부착되는 질소원자와 함께 취해질 경우 형성되며;
    상기 아릴 및 헤테로사이클릴은 C1 - 3알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개까지의 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  28. 제 1항에 있어서, R100 및 R200은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, i-부트-1-일, 사이클로헥실, 2-메틸-피페리딘-1-일 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 페닐은 메틸, 클로로, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 치환되는 화합물.
  29. 이하의 화학식 (Ia)의 화합물 및 그의 광학적 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112006061536999-PCT00038
    식 중,
    R1은 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 벤조 축합 사이클로알킬, 벤조 축합 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 사이클로알킬옥시, -NR10R20, 할로겐, 하이드록시 및- S(C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 R1의 C1 - 4알콕시는 독립적으로 Ra로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    Ra는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 디알킬아미노, 하이드록시(C1-6)알콕시, 1 내지 3개의 할로겐 원자 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R10 및 R20은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 알릴, 할로겐화 C1 - 6알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또한, R10 및 R20은 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여 5 내지 7원의 단환식 고리를 형성하며;
    상기 R1의 아릴 및 아릴옥시 치환체는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 페닐, 헤테로아릴, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 하이드록시, 시아노, 니트로, -S02(C1 -3)알킬, -S02아릴, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
    상기 R1의 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 치환체는 C1 - 6알킬, 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    또한, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 내지 7원의 탄소환 혹은 헤테로사이클 고리를 형성하며;
    R2는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C2 - 4알케닐옥시, 하이드록시, 아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 내지 7원의 탄소환 혹은 헤테로사이클 고리를 형성하며;
    R3은 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 사이클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 C1 - 4알킬은 -C(=O)C1- 4알킬, -C(=O)NH2, 카복시, 헤테로사이클릴, 페닐, 사이클로프로필, 하이드록시 및 1개 내지 3개의 불소원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되며;
    Y는 독립적으로 카복시, 테트라졸릴, -C(=O)NH(2-하이드록시에트-1-일) 및 -C(=O)C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 알콕시는 하이드록시, -NH2, -NH(C1 -4)알킬,- N(C1 -4알킬)2, 헤테로사이클릴, 할로겐 및 -OCH2CH2OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R100 및 R200은 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 아릴 및 헤테로사이클릴은 C1 - 3알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 헤테로아릴 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개까지의 치환체로 임의로 치환되고;
    R100 및 R200은 이들 양쪽이 부착되는 질소원자와 취하여 C1 - 6알킬, 할로겐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개까지의 치환체로 임의로 치환된 5원 내지 7원의 헤테로사이클을 형성한다.
  30. 이하의 화학식 (Ia)의 화합물 및 그의 광학적 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112006061536999-PCT00039
    식 중,
    R1은 독립적으로 수소, 에틸, 메톡시, 에톡시, 2-하이드록시에트-1-옥시, 이소프로폭시, 이소부톡시, 디플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로-에트-1-옥시, 벤질옥시, 사이클로프로필메톡시, 피리딘-3-일메톡시, (1-메틸)-피롤리디닐-3-옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 인다졸-1-일, 티오펜-3- 일, [1,3]벤조디옥솔-5-일, (2-메틸)-이미다졸-1-일, (1-메틸)-피페리딘-4-일옥시, 2-(모폴린-4-일)-에톡시, (4-브로모)-피라졸-1-일, N-피롤리디닐, (3,5-디메틸)-피라졸-1-일, 모폴린-4-일, 하이드록시, -(OCH2CH2)20H, 페닐(-SO2Me, -C(=O)NH2, -OCF3, -CF3, 시아노, 플루오로 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환됨), 아미노, 사이클로프로필아미노, 알릴아미노, 메틸아미노, 하이드록시, 클로로 및 -SMe로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이고;
    R1은 임의로 R2와 함께 취하여 1,4-디옥사닐 또는 옥사지닐 고리를 형성하며;
    R2는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 임의로 R1과 함께 취하여 1,4-디옥사닐 또는 옥사지닐 고리를 형성하며;
    R3은 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 C1 - 4알킬은 -C(=O)C1- 4알킬, -C(=O)NH2, 카복시, 모폴리닐, 사이클로프로필, 하이드록시 및 1 내지 3개의 불소원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되며;
    Y는 독립적으로 카복시, 1H-테트라졸-5-일 및 -C(=O)C1- 4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 알콕시는 하이드록시, -NMe2, 모폴린-1-일, 클로로 및 -OCH2CH2OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되며;
    R100 및 R200은 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 5원 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릴은 R100 및 R200로부터 이들 양쪽이 부착되는 질소원자와 함께 취하여 형성되며;
    상기 아릴 및 헤테로사이클릴은 C1 - 3알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 4개까지의 치환체로 임의로 치환된다.
  31. 하기 화학식 (Ib)의 화합물:
    Figure 112006061536999-PCT00040
    식 중, Y, R3, R100 및 R200은 이하의 표에 기재된 것으로 이루어진 군으로부터 종속적으로 선택된다:
    (표 중, d는 부분입체이성질체 혼합물을 나타냄)
    Figure 112006061536999-PCT00041
    Figure 112006061536999-PCT00042
    Figure 112006061536999-PCT00043
    Figure 112006061536999-PCT00044
  32. 이하의 표에 표기한 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    Figure 112006061536999-PCT00045
    Figure 112006061536999-PCT00046
    Figure 112006061536999-PCT00047
    Figure 112006061536999-PCT00048
    Figure 112006061536999-PCT00049
    Figure 112006061536999-PCT00050
  33. 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  34. 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 조성물의 제조방법.
  35. 제 1항의 화합물의 치료상 유효량을 치료 또는 개선이 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는, 대상의 α4 인테그린 매개 질환의 치료 또는 개선 방법.
  36. 제 29항의 화합물의 치료상 유효량을 치료 또는 개선이 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는, 대상의 α4 인테그린 매개 질환의 치료 또는 개선 방법.
  37. 제 35항에 있어서, 상기 질환은 다발 경화증, 천식, 알레르기성 비염, 알레 르기성 결막염, 염증성 폐질환, 루마티스 관절염, 패혈성 관절염, 제 1형 당뇨병, 장기이식거부, 재협착, 자가골수이식, 바이러스성 감염의 염증 후유증, 심근염, 염증성 장 질환, 독성 및 면역계 신장염, 접촉성 피부과민반응, 건선, 종양 전이, 죽상동맥경화증 및 간염으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
  38. 제 36항에 있어서, 상기 질환은 다발 경화증, 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 염증성 폐질환, 루마티스 관절염, 패혈성 관절염, 제 1형 당뇨병, 장기이식거부, 재협착, 자가골수이식, 바이러스성 감염의 염증 후유증, 심근염, 염증성 장 질환, 독성 및 면역계 신장염, 접촉성 피부과민반응, 건선, 종양 전이, 죽상동맥경화증 및 간염으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
  39. 제 37항에 있어서, 염증성 장 질환은 궤양대장염 및 크론병을 포함해서 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  40. 제 38항에 있어서, 염증성 장 질환은 궤양 대장염 및 크론병을 포함해서 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  41. 제 37항에 있어서, 제 1항의 화합물의 치료상 유효량이 약 0.001 ㎎/㎏/day 내지 약 1000 ㎎/㎏/day인 방법.
  42. 제 38항에 있어서, 제 1항의 화합물의 치료상 유효량이 약 0.001 ㎎/㎏/day 내지 약 1000 ㎎/㎏/day인 방법.
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