KR100657189B1 - 피리다지논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

피리다지논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100657189B1
KR100657189B1 KR1020017001880A KR20017001880A KR100657189B1 KR 100657189 B1 KR100657189 B1 KR 100657189B1 KR 1020017001880 A KR1020017001880 A KR 1020017001880A KR 20017001880 A KR20017001880 A KR 20017001880A KR 100657189 B1 KR100657189 B1 KR 100657189B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
substituted
alkyl
methyl
groups
Prior art date
Application number
KR1020017001880A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010072465A (ko
Inventor
고토마코토
우미모토고지
오니시마사노부
사토아키유키
오시타요시타미
나가미네마사시
Original Assignee
니혼노야쿠가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 니혼노야쿠가부시키가이샤 filed Critical 니혼노야쿠가부시키가이샤
Publication of KR20010072465A publication Critical patent/KR20010072465A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100657189B1 publication Critical patent/KR100657189B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings

Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ의 피리다지논 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염 및 이를 활성 성분으로서 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ
Figure 112001003096452-pct00047
위의 화학식 Ⅰ에서
R1은 임의로 치환된 페닐기 또는 방향족 복소환기이며,
R2는 임의로 치환된 알킬기, 페닐기, 아르알킬기, 방향족 복소환기, 아미노기, 환상 아미노기, 시아노기, 카복실기 등이며,
R3은 수소원자, 임의로 치환된 알킬기, 페닐기, 방향족 복소환기이며,
R4는 시아노기, 카보닐기 등이다.
피리다지논 유도체, 세포 접착 억제제, 염증, 천식, 류마티스

Description

피리다지논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물{Pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same}
본 발명은 세포 접착 억제 작용을 가지며 염증, 천식, 만성 관절 류마티스, 동맥경화, 알레르기, 암 전이, 수술이나 처치 등에 따른 염증 장애, 허혈 재관류 장애, 장기 이식 거부반응, 건선, 급성 폐 손상, 염증성 장질환, 화상 등의 치료 또는 예방에 유용한 피리다지논 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염 및 당해 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로 하는 의약 조성물에 관한 것이다.
염증 반응은 생체가 외계로부터 이물질 또는 세균 감염 등에 의해 자극을 받을 때에 일어나는 일종의 방어 반응이다. 염증 부위에서는 혈관으로부터 침윤한 백혈구가 확인되는데, 이러한 백혈구의 과잉 반응이 조직 장애의 원인으로 되고 있다. 백혈구가 혈관으로부터 조직으로 침윤하는 과정은 몇가지 단계를 거쳐 일어난다[참조: Cell, 67: 1033­1036(1991); Immunol Today, l4: 99-102(1993); Cell, 76: 301-314 (1994)]. 예를 들면, 염증 초기에 주로 확인되는 염증 부위로의 백혈구의 조직 침윤은 생리적 상태에서는 혈관내를 순환하는 백혈구가 혈관 내피 세포에 접착을 일으키는 것에 원인이 있다. 그리고 백혈구의 혈관 내피 세포로의 접착, 또한 조직으로의 침윤이라는 현상은 만성 관절 류마티스, 천식, 염증성 장질환, 동맥경화 등에서도 확인되는 점으로부터 백혈구 혈관 내피 세포와의 접착은 이들 각종 질환의 진전의 중요한 단계라고 생각되고 있다[참조: Arthritis Rheum., 36: 147-157(1993): J. Clin. Invest., 93: 1411-1421(1994); 히우치가이시, 82: 1480-1485(1993); Nature, 362: 801-809 (1993)].
따라서 백혈구의 혈관 내피 세포로의 접착을 억제함으로써 염증을 위시해서 상기 질환의 예방 또는 치료효과를 기대할 수 있다. 사실, LFA-1, Mac-1 등이라고 하는 백혈구의 접착 분자에 대한 항체 또는 이의 리간드로 되는 혈관 내피 세포의 ICAM-1에 대한 항체 등은 각종 동물실험 모델에서 백혈구의 조직 침윤을 억제하는 것으로 보고되어 있다[참조: Science, 255: 1125-1127(1992): Am. Rev. Respir. Dis., 147: 435-441 (1993)].
또한, E-세렉틴의 당쇄 리간드인 시아릴루이스 X의 유연체가 세렉틴 억제제로서 염증성 질환에 효과적이라는 사실[참조: 일본 흉부질환학회(37회), 210(1997)]이 명백하게 되어 있다. 그러나 이들은 항원성이나 경구 흡수성이 낮으므로 사용에 제한을 받는다. 그래서 이들 결점의 극복을 목표로 하는 저분자 화합물이 보고되고 있다. 예를 들면, 문헌[참조: The Year's Drug News(p. 506, Prous Science(1995))]에는 각종 세포 접착 억제 작용을 나타내는 저분자 화합물이 기재되어 있다. 또한, 암 전이에서도 암세포의 접착 현상이 중요한 점으로부터 세포 접착을 억제함으로써 이의 개선을 기대할 수 있는 것으로 생각되고 있다[참조: Cancer Res., 82: ll20-1129(1991); Cancer Res., 53: 354-361 (1993)]. 그래서 세포 접착을 억제하는 약제는 지금까지 치료에 사용되고 있는 약제와는 상이한 메커니즘을 가짐으로써 지금까지 난치성이거나 충분한 치료법이 확립되어 있지 않은 상기 질환의 치료에 유용하다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 강력한 세포 접착 억제 작용을 가지며 우수한 항염증 작용, 항천식 작용, 항 류마티스 작용, 항동맥경화 작용, 항 알레르기 작용, 암전이억제 작용, 수술이나 처치에 따른 염증장애 억제 작용, 허혈 재관류장애 억제 작용, 장기이식 거부반응 억제 작용, 항건선 작용, 급성 폐 손상 억제 작용, 염증성 장질환 치료 작용, 화상 치료 작용 등을 갖는 피리다지논 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염 및 당해 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 Ⅰ의 피리다지논 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112001003096452-pct00001
위의 화학식 Ⅰ에서,
R1은 페닐기, 치환 페닐기, 방향족 복소환기 또는 치환 방향족 복소환기이며,
R2는 (C1-C8) 알킬기, 치환 (C1-C8) 알킬기, 페닐기, 치환 페닐기, 아르알킬기, 치환 아르알킬기, 방향족 복소환기, 치환 방향족 복소환기, 아미노기, 동일하거나 상이할 수 있으며 1 또는 2개의 (C1-C8) 알킬기로 치환된 아미노기, 4 내지 10원 환상 아미노기, 시아노기, 카복실기, (C1-C8) 알콕시카보닐기, 카바모일기, 티오카바모일기, 아미노카보닐기, 동일하거나 상이할 수 있으며 1 또는 2개의 (C1-C8) 알킬기 또는 치환 (C1-C8) 알킬기로 치환된 아미노카보닐기, 4 내지 10원 환상 아미노카보닐기, 페닐아미노카보닐기, 치환 페닐아미노카보닐기, 방향족 복소환 아미노카보닐기 또는 치환 방향족 복소환 아미노카보닐기이며,
R3은 수소원자, (C1-C8) 알킬기, 치환 (C1-C8) 알킬기, 페닐기, 치환 페닐기, 방향족 복소환기 또는 치환 방향족 복소환기이며,
R4는 시아노기,
Figure 112004035849894-pct00002
[여기서, R5는 수소원자, (C1-C8) 알킬기, 치환 (C1-C8) 알킬기, (C1-C8) 알콕시기, 하이드록실기, 아미노기, 동일하거나 상이할 수 있으며 1 또는 2개의 (C1-C8) 알킬기로 치환된 아미노기, 4 내지 10원 환상 아미노기, 페닐기, 치환 페닐기, 방향족 복소환기 또는 치환 방향족 복소환기이거나, R5는 R3과 함께 (CR7 2)m(여기서, R7은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소원자, (C1-C8) 알킬기, 치환 (C1-C8) 알킬기, 페닐기, 치환 페닐기, 방향족 복소환기 또는 치환 방향족 복소환기이며, m은 2 내지 7의 정수이다)로 환화할 수 있으며, Y는 NH, O 또는 S이다],
Figure 112004035849894-pct00003
[여기서, R6은 수소원자, (C1-C8) 알킬기, 치환 (C1-C8) 알킬기, 페닐기, 치환 페닐기, 방향족 복소환기 또는 치환 방향족 복소환기이거나, R6은 R3과 함께 (CR7 2)m(여기서, R7 및 m은 위에서 정의한 바와 동일하다)로 환화할 수 있으며, R8은 수소원자 또는 (C1-C8) 알킬카보닐기이다] 또는
Figure 112004035849894-pct00004
[여기서, R6은 위에서 정의한 바와 동일하며, R9 및 R10은 동일하거나 상이할 수 있으며 (C1-C8) 알킬기, 치환 (C1-C8) 알킬기이거나, R9와 R10은 함께 (C2-C4) 알킬렌쇄를 형성하고 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 환화할 수 있다]이며,
X는 단일결합, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0, 1 또는 2의 정수이다)이다.
또한, 본 발명은 유효 성분으로서 당해 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염 및 의약적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 당해 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염의 세포 접착 억제제로서의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 당해 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염의 세포 접착이 관여하는 질병의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 당해 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 사람 또는 동물에게 투여함으로써 세포 접착을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 당해 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 사람 또는 동물에게 투여함으로써 세포 접착이 관여하는 질병을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명자들은 상기한 과제를 해결하기 위하여 세포 접착을 억제하는 약제의 창안을 목적으로 연구를 거듭한 결과, 화학식 Ⅰ의 피리다지논 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염이 백혈구의 접착을 강력하게 억제하는 작용을 갖는 것을 밝혀내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 피리다지논 유도체는 이의 치환기에 따라서는 광학활성체를 포함하는 경우가 있으며, 본 발명은 이들의 이성체도 포함한다. 또한, 이들의 수화물도 포함한다.
본 발명에서의 용어의 설명을 하기에 기재한다.
본 발명에서 「세포 접착 억제제」란 세포 접착의 과정을 억제함으로써 유용한 약리 작용을 직접적 또는 간접적으로 나타내는 약제이다. 당해 세포 접착 억제제는 예방적으로나 치료적으로도 사용할 수 있으며 예를 들면, 항염증제, 항천식제, 항 류마티스제, 항동맥경화제, 항 알레르기제, 암전이 억제제, 수술이나 처치 등에 따른 염증장애 억제제, 허혈 재관류 장애 억제 작용, 장기이식 거부반응 억제 작용, 항건선제, 급성 폐 손상억제제, 염증성 장질환 치료제, 화상치료제 등을 용도로서 들 수 있지만 본 발명은 이들로 한정되지 않는다. 또한, 「세포 접착이 관여하는 질병」으로서는 염증, 천식, 류마티스, 동맥경화, 알레르기, 암, 수술이나 처치 등에 따른 염증장애, 허혈 재관류 장애, 장기이식 거부반응, 건선, 급성 폐 손상, 염증성 장질환, 화상 등을 들 수 있지만 본 발명은 이들로 한정되지 않는다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 각 기의 정의에서 「(C1-C8)」이란 탄소수 1 내지 8인 것이다.
R1, R2, R4, R5, R6, R7 등의 치환기 중에서 「치환 페닐기」란 환 위의 수소원자가 동일하거나 상이할 수 있으며 (C1-C8) 알킬기, 할로 (C1-C8) 알킬기, (C1-C8) 알콕시기, 할로 (C1-C8) 알콕시기, (C1-C8) 알킬티오기, (C1-C8) 알콕시카보닐기, 카바모일기, 시아노기, 니트로기, 할로겐 원자, 카복실기, 하이드록실기, 아미노기, 동일하거나 상이할 수 있으며 1 또는 2개의 (C1-C8) 알킬기로 치환된 아미노기, 4 내지 10원 환상 아미노기, 동일하거나 상이할 수 있으며 1 또는 2개의 (C1-C8) 알킬기로 치환된 아미노카보닐기, 4 내지 10원 환상 아미노카보닐기, (C1-C8) 알킬카보닐아미노기, (C1-C8) 알콕시카보닐아미노기, 하이드록시아미노기, N-아세틸하이드록시아미노기, 아세톡시아미노기, 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기, (C1-C8) 알킬설포닐아미노기, 페닐카보닐아미노기, 동일하거나 상이할 수 있으며 (C1-C8) 알킬기, (C1-C8) 알콕시기, 시아노기, 니트로기 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 환 위에 갖는 페닐카보닐아미노기, 방향족 복소환 카보닐아미노기, 동일하거나 상이할 수 있으며 (C1-C8) 알킬기, (C1-C8) 알콕시기, 시아노기, 니트로기 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 환 위에 갖는 방향족 복소환 카보닐아미노기, 페닐설포닐아미노기, 동일하거나 상이할 수 있으며 (C1-C8) 알킬기, (C1-C8) 알콕시기, 시아노기, 니트로기 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 환 위에 갖는 페닐설포닐아미노기, 방향족 복소환 설포닐아미노기 또는 동일하거나 상이할 수 있으며 (C1-C8) 알킬기, (C1-C8) 알콕시기, 시아노기, 니트로기 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 환 위에 갖는 방향족 복소환 설포닐아미노기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 갖는 페닐기이고 구체적으로는 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 4-3급-부틸페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시페닐기, 3,4-디메톡시페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-트리플루오로메톡시페닐기, 2-메틸티오페닐기, 4-메틸티오페닐기, 4-트리플루오로메틸티오페닐기, 2-메톡시카보닐페닐기, 3-메톡시카보닐페닐기, 4-메톡시카보닐페닐기, 2-카바모일페닐기, 3-카바모일페닐기, 4-카바모일페닐기, 2-시아노페닐기, 3-시아노페닐기, 4-시아노페닐기, 2-니트로페닐기, 3-니트로페닐기, 4-니트로페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 2-브로모페닐기, 3-브로모페닐기, 4-브로모페닐기, 2-카복시페닐기, 3-카복시페닐기, 4-카복시페닐기, 2-하이드록시페닐기, 3-하이드록시페닐기, 4-하이드록시페닐기, 3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시페닐기, 2-아미노페닐기, 3-아미노페닐기, 4-아미노페닐기, 4-메틸아미노페닐기, 4-디메틸아미노페닐기, 4-피롤리디노페닐기, 4-메틸아미노카보닐페닐기, 4-디메틸아미노카보닐페닐기, 4-아세틸아미노페닐기, 4-에톡시카보닐아미노기, 4-피롤리디노카보닐페닐기, 4-하이드록시아미노페닐기, 4-아세틸하이드록시아미노페닐기, 4-아세톡시아미노페닐기, 3,4-메틸렌디옥시페닐기, 3,4-에틸렌디옥시페닐기, 4-메틸설포닐아미노페닐기, 4-페닐설포닐아미노페닐기, 4-페닐카보닐아미노페닐기, 4-메틸페닐카보닐아미노페닐기, 4-메톡시페닐카보닐아미노페닐기, 4-시아노페닐카보닐아미노페닐기, 4-니트로페닐카보닐아미노페닐기, 4-플루오로페닐카보닐아미노페닐기, 2-푸릴카보닐아미노페닐기, 2-티에닐카보닐아미노페닐기 등을 예시할 수 있다.
「방향족 복소환기」로서는 예를 들면, 2-푸릴기, 3-푸릴기, 2-티에닐기, 3-티에닐기, 2-피롤릴기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-피리딜 N-옥사이드기, 3-피리딜 N-옥사이드기, 4-피리딜 N-옥사이드기, 2-옥사졸릴기, 3-이속사졸릴기, 2-티아졸릴기, 4-티아졸릴기, 5-티아졸릴기, 2-이미다졸릴기, 3-피라졸릴기, 2-피리미디닐기, 3-피리다지닐기, 2-피라지닐기, 2-(1,3,5-트리아지닐)기, 3-(1H- 1,2,4-트리아졸릴)기, 5-(1H-테트라졸릴)기, 2-인돌릴기, 8-퀴놀릴기, 2-푸리닐기 등을 예시할 수 있으며 이들은 벤조 유도체도 포함할 수 있으며 예를 들면, 2-벤조옥사졸릴기, 2-벤조티아졸릴기, 2-벤조이미다졸릴기 등을 포함한다.
「치환 방향족 복소환기」란 동일하거나 상이할 수 있으며 (C1-C8) 알킬기, (C1-C8) 알콕시기, (C1-C8) 알킬티오기, (C1-C8) 알콕시카보닐기, 카복실기, 카바모일기, 시아노기, 니트로기 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 갖는 방향족 복소환기이며 예를 들면, 4-메틸-5-티아졸릴기, 6-메틸-2-피리딜기, 3-메톡시-4-피리딜기, 6-메톡시-3-피리딜기, 6-메틸티오-3-피리딜기, 4-에톡시카보닐-2-티에닐기, 4-카복시-2-티에닐기, 4-클로로-2-피리딜기, 4-클로로-3-피리딜기, 2-클로로-3-피리딜기, 6-클로로-3-피리딜기, 2-시아노-4-피리딜기, 2-시아노-3-피리딜기, 6-시아노-3-피리딜기, 3-카복시-2-피리딜기, 5-카복시-2-피리딜기, 2-카복시-4-피리딜기, 2-카복시-3-피리딜기, 6-카복시-3-피리딜기, 6-메틸-2-피리딜 N-옥사이드기, 4-클로로-2-피리딜 N-옥사이드기, 6-메톡시-3-피리딜 N-옥사이드기, 4-에톡시카보닐-2-티아졸릴기, 4-카복시-2-티아졸릴기, 1-메틸-2-이미다졸릴기, 5-메틸-2-(1,3,4-티아디아졸릴)기, 4-메틸-3-(4H-1,2,4-트리아졸릴)기, 1-메틸-5-(1H-테트라졸릴)기 등을 예시할 수 있다.
「(C1-C8) 알킬기」란 탄소수 1 내지 8의 「직쇄상, 측쇄상 또는 환상」의 알킬기이며 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 2급-부틸기, 3급-부틸기, 사이클로부틸기, 펜틸기, 이소펜틸 기, 네오펜틸기, 사이클로펜틸기, 헥실기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 옥틸기, 사이클로옥틸기 등을 들 수 있다.
「치환 (C1-C8) 알킬기」란 동일하거나 상이할 수 있으며 할로겐 원자, 하이드록실기, (C1-C8) 알콕시기, (C1-C8) 알킬티오기, (C1-C8) 알콕시카보닐기, 카복실기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 하이드록시아미노기, 동일하거나 상이할 수 있으며 1 또는 2개의 (C1-C8) 알킬기로 치환된 아미노기, 4 내지 10원 환상 아미노기, (C1-C8) 알킬카보닐아미노기, 카바모일기, 동일하거나 상이할 수 있으며 1 또는 2개의 (C1-C8) 알킬기로 치환된 아미노카보닐기, 4 내지 10원 환상 아미노카보닐기, (C1-C8) 알킬설포닐아미노기, 페닐카보닐아미노기, 동일하거나 상이할 수 있으며 (C1-C8) 알킬기, (C1-C8) 알콕시기, (C1-C8) 알콕시카보닐기, 시아노기, 니트로기 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 환 위에 갖는 페닐카보닐아미노기, 방향족 복소환 카보닐아미노기, 동일하거나 상이할 수 있으며 (C1-C8) 알킬기, (C1-C8) 알콕시기, (C1-C8) 알콕시카보닐기, 시아노기, 니트로기 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 환 위에 갖는 방향족 복소환 카보닐아미노기, 페닐설포닐아미노기, 동일하거나 상이할 수 있으며 (C1-C8) 알킬기, (C1-C8) 알콕시기, (C1-C8) 알콕시카보닐기, 시아노기, 니트로기 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 환 위에 갖는 페닐설포닐아미노기, 방향족 복소환 설포닐아미노기 또는 동일하거나 상이할 수 있으며 (C1-C8) 알킬기, (C1-C8) 알콕시기, (C1-C8) 알콕시카보닐기, 시아노기, 니트로기 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 환 위에 갖는 방향족 복소환 설포닐아미노기로부터 선택된 1 이상의 치환기로 치환된 알킬기이며 예를 들면, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 하이드록시프로필기, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 카복시메틸기, 카복시에틸기, 메톡시카보닐메틸기, 에톡시카보닐메틸기, 메톡시카보닐에틸기, 에톡시카보닐에틸기, 아미노메틸기, 아미노에틸기, 아미노프로필기, 하이드록시아미노에틸기, 하이드록시아미노프로필기, 메틸아미노메틸기, 메틸아미노에틸기, 디메틸아미노메틸기, 디메틸아미노에틸기, 피롤리디노에틸기, 피페리디노에틸기, 1-메틸-4-피페리디노기, 아세틸아미노에틸기, 포름아미드에틸기, 카바모일메틸기, 카바모일에틸기, 메틸아미노카보닐메틸기, 디메틸아미노카보닐에틸기, 피페리디노카보닐메틸기, 메틸설포닐아미노에틸기, 페닐카보닐아미노에틸기, 페닐설포닐아미노에틸기 등을 들 수 있다.
「아르알킬기」란 탄소수 7 내지 15의 아릴기, 방향족 복소환기로 치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬기이며, 당해 「아릴」부분으로서는 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트라닐 등을 들 수 있으며 방향족 복소환기의 정의는 상기와 동일한 정의이며 「아르알킬기」로서는 예를 들면, 벤질기, 펜에틸기, 2-페닐프로필기, 2-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기, 4-피리딜메틸기, 2-피리딜메틸 N-옥사이드기, 3-피리딜메틸 N-옥사이드기, 4-피리딜메틸 N-옥사이드기, 2-티에닐메틸기, 3-티에닐메틸기, 2-티에닐에틸기, 3-티에닐에틸기, 2-푸릴메틸기, 3-푸릴메틸기, 2-푸릴에틸기, 3-푸릴에틸기, 2-퀴녹살릴메틸기, 3-인돌릴에틸기 등을 들 수 있으며
「치환 아르알킬기」란 동일하거나 상이할 수 있으며 (C1-C8) 알킬기, (C1-C8) 알콕시기, (C1-C8) 알콕시카보닐기, 카복실기, 시아노기, 니트로기 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 아릴환 또는 방향족 복소환을 갖는 아르알킬기이며 예를 들면, 4-메틸벤질기, 4-메톡시벤질기, 4-플루오로벤질기, (4-메틸-5-티아졸릴)에틸기, (4-클로로-2-피리딜)메틸기, (4-클로로-2-피리딜)메틸 N-옥사이드기, (6-메틸-2-피리딜)메틸, (6-메틸-2-피리딜)메틸 N-옥사이드기, (5-클로로-2-피리딜)메틸기, (5-클로로-2-피리딜)메틸 N-옥사이드기, (2,6-디클로로-4-피리딜)메틸기, (2-시아노-4-피리딜)메틸기, (2-카복시-4-피리딜)메틸기, (5-메톡시-3-인돌)메틸기, (5-브로모-3-인돌)에틸기, (3,5-디메틸-4-피라졸릴)메틸기, (3-메틸-2-티에닐)메틸기 등을 들 수 있다.
「동일하거나 상이할 수 있으며 1 또는 2개의 (C1-C8) 알킬기로 치환된 아미노기」란 동일하거나 상이할 수 있으며 상기한 「(C1-C8) 알킬기」와 동일한 의미인 알킬기로부터 선택된 1 또는 2개로 치환된 아미노기이며 예를 들면, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 프로필아미노기, 디프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 디이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 디부틸아미노기 등을 들 수 있다. 또한, (C1-C8) 알킬기로부터 선택된 2개로 치환된 아미노기에서는 또한 (C1-C8) 알킬기, 치환 (C1-C8) 알킬기, 아르알킬기 또는 치환 아르알킬기 등으로 치환되어 암모늄 염기를 형성할 수 있으며 예를 들면, 트리메틸암모늄 염기, 트리에틸암모늄 염기, 벤질디메틸암모늄 염기 등을 들 수 있다.
「4 내지 10원 환상 아미노기」란 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유할 수 있는 환상 아미노기이며 예를 들면, 피롤리디노기, 피페리디노기, 피페라지노기, N-메틸피페라지노기, N-페닐피페라지노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 헥사메틸렌이미노기, 3,3,5-트리메틸헥사하이드로아제피노기 등을 들 수 있다. 또한, 본 환상 아미노기에서는 추가로 (C1-C8) 알킬기, 치환 (C1-C8) 알킬기, 아르알킬기 또는 치환 아르알킬기 등으로 치환된 4급 염기를 형성할 수 있으며 예를 들면, 메틸피롤리디늄 염기, 메틸피페리디늄 염기, 메틸모르폴륨 염기 등을 들 수 있다.
「(C1-C8) 알콕시카보닐기」란 탄소수 1 내지 8개의 「직쇄상, 측쇄상 또는 환상」의 알콕시기를 갖는 카보닐기이며 예를 들면, 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, 프로폭시카보닐기, 이소프로폭시카보닐기, 3급-부톡시카보닐기, 사이클로프로필메톡시카보닐기 등을 들 수 있다.
「동일하거나 상이할 수 있으며 1 또는 2개의 (C1-C8) 알킬기 또는 치환 (C1-C8) 알킬기로 치환된 아미노카보닐기」란 동일하거나 상이할 수 있으며 상기한 「(C1-C8) 알킬기」 또는 「치환 (C1-C8) 알킬기」와 동일한 의미인 알킬기로부터 선택된 1 또는 2개로 치환된 아미노카보닐기이며 예를 들면, 메틸아미노카보닐기, 디메틸아미노카보닐기, 에틸아미노카보닐기, 에틸메틸아미노카보닐기, 프로필아미노카보닐기, 이소프로필아미노카보닐기, 사이클로프로필아미노카보닐기, 하이드록시메틸아미노카보닐기, 메톡시메틸아미노카보닐기, 카복시메틸아미노카보닐기, 카바모일메틸아미노카보닐기 등을 들 수 있다.
「4 내지 10원 환상 아미노카보닐기」란 상기한 「4 내지 10원 환상 아미노기」와 동일한 환상 아미노기를 갖는 카보닐기이며 예를 들면, 피롤리디노카보닐기, 피페리디노카보닐기, 피페라지노카보닐기, N-메틸-피페라지노카보닐기, N-페닐-피페라지노카보닐기, 모르폴리노카보닐기, 티오모르폴리노카보닐기 등을 들 수 있다.
「치환 페닐아미노카보닐기」란 상기한 「치환 페닐기」와 동일한 의미인 페닐기를 갖는 아미노카보닐기이며 예를 들면, 페닐아미노카보닐기, 4-메틸페닐아미노카보닐기, 4-메톡시페닐아미노카보닐기, 4-메틸티오페닐아미노카보닐기, 4-클로로페닐아미노카보닐기, 4-시아노페닐아미노카보닐기 등을 들 수 있다.
「방향족 복소환 아미노카보닐기」란 상기한 「치환 방향족 복소환기」와 동일한 의미인 방향족 복소환기를 갖는 아미노카보닐기이며 예를 들면, 2-피리딜아미노카보닐기, 3-피리딜아미노카보닐기, 4-피리딜아미노카보닐기, 2-티아졸릴아미노카보닐기 등을 들 수 있다.
「치환 방향족 복소환 아미노카보닐기」란 상기한 「치환 방향족 복소환기」와 동일한 의미인 방향족 복소환기를 갖는 아미노카보닐기이며 예를 들면, 4-메틸- 5-티아졸릴아미노카보닐기, 6-메틸-2-피리딜아미노카보닐기 등을 들 수 있다.
「(C1-C8) 알콕시기」란 탄소수 1 내지 8의 「직쇄상, 측쇄상 또는 환상」의 알콕시기이며 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, 사이클로프로필메톡시기, 펜틸옥시기, 헥실옥시기, 헵틸옥시기, 옥틸옥시기 등을 들 수 있다.
「할로겐 원자」란 불소, 염소, 브롬, 요오드의 각 원자이다.
「(C1-C8) 알킬카보닐기」란 상기한 「(C1-C8) 알킬기」와 동일한 의미인 알킬기를 갖는 카보닐기이며 예를 들면, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레르기, 이소발레르기, 펜틸카보닐기, 헥실카보닐기, 헵틸카보닐기, 옥틸카보닐기 등을 들 수 있다.
「할로 (C1-C8) 알킬기」란 1 이상의 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 8의「직쇄상, 측쇄상 또는 환상」의 알킬기이며 예를 들면, 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리클로로메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기 등을 들 수 있다.
「할로 (C1-C8) 알콕시기」란 1 이상의 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 8의 「직쇄상, 측쇄상 또는 환상」의 알콕시기이며 예를 들면, 클로로메톡시기, 디클로로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기 등을 들 수 있다.
「(C1-C8) 알킬티오기」란 탄소수 1 내지 8의 「직쇄상, 측쇄상 또는 환상」의 알킬티오기이며 예를 들면, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기 등을 들 수 있다.
「(C1-C8) 알킬카보닐아미노기」란 상기한 「(C1-C8) 알킬카보닐기」와 동일한 의미인 알킬카보닐기를 갖는 아미노기이며 예를 들면, 메틸카보닐아미노기, 에틸카보닐아미노기, 프로필카보닐아미노기, 이소프로필카보닐아미노기, 부틸카보닐아미노기, 펜틸카보닐아미노기, 헥실카보닐아미노기, 헵틸카보닐아미노기, 옥틸카보닐아미노기 등을 들 수 있다.
「(C1-C8) 알콕시카보닐아미노기」란 상기한 「(C1-C8) 알콕시카보닐기」와 동일한 의미인 알콕시카보닐기를 갖는 아미노기이며 예를 들면, 메톡시카보닐아미노기, 에톡시카보닐아미노기, 프로폭시카보닐아미노기, 이소프로폭시카보닐아미노기, 3급-부톡시카보닐아미노기 등을 들 수 있다.
「(C1-C8) 알킬설포닐아미노기」란 상기한 「(C1-C8) 알킬기」와 동일한 의미인 알킬기를 갖는 설포닐아미노기이며 예를 들면, 메틸설포닐아미노기, 에틸설포닐아미노기, 프로필설포닐아미노기, 이소프로필설포닐아미노기, 부틸설포닐아미노기, 펜틸설포닐아미노기, 헥실설포닐아미노기 등을 들 수 있다.
「(C1-C8) 알킬기, (C1-C8) 알콕시기, 시아노기, 니트로기 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 환 위에 갖는 치환된 페닐카보닐아미노기, 방 향족 복소환 카보닐아미노기, 페닐설포닐아미노기 또는 방향족 복소환 설포닐아미노기」란 동일하거나 상이하며 상기한 「(C1-C8) 알킬기」, 「(C1-C8 ) 알콕시기」 및 「할로겐 원자」와 동일한 의미의 알킬기, 알콕시기 및 할로겐 원자 1개 내지 5개로 치환된 페닐기 또는 방향족 복소환기를 갖는 카보닐아미노기 및 설포닐아미노기이며 예를 들면, 페닐카보닐아미노기, 4-메틸페닐카보닐아미노기, 4-메톡시페닐카보닐아미노기, 4-플루오로페닐카보닐아미노기, 4-클로로페닐카보닐아미노기, 2-메틸-3-피리딜카보닐아미노기, 6-메틸-3-피리딜카보닐아미노기, 2-클로로-3-피리딜카보닐아미노기, 6-메틸-3-피리딜카보닐아미노기, 4-메틸페닐설포닐아미노기, 4-메톡시페닐설포닐아미노기, 4-플루오로페닐설포닐아미노기, 4-클로로페닐설포닐아미노기 등를 들 수 있다.
본 발명에서 화학식 Ⅰ의 피리다지논 유도체의 「의약적으로 허용되는 염」으로서는 예를 들면, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 락트산염, 옥살산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 파라톨루엔설폰산염 등의 유기산염, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온 등의 금속 이온과의 염 등을 들 수 있다.
화학식 Ⅰ의 피리다지논 유도체는 예를 들면, 하기에 기재된 일반적 제조법 1 내지 13에 의해 제조할 수 있다. 하기에 기재한 제조법의 식 내에서 R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10 및 X는 위에서 정의한 바와 동일하다. A는 할로겐 원자이고, E는 할로겐 원자 또는 (C1-C8) 알콕시기이고, R11은 (C1-C8) 알킬기, 치환 (C1-C8) 알킬기, 페닐기, 치환 페닐기, 아르알킬기, 치환 아르알킬기, 방향족 복소환기 또는 치환 방향족 복소환기이고, G는 O 또는 S이고, NR12R13은 아미노기, 동일하거나 상이할 수 있는 (C1-C8) 알킬기로부터 선택된 1 또는 2개로 치환된 아미노기 또는 4 내지 10원 환상 아미노기이고, J는 (C1-C8) 알콕시기이고, L은 하이드록실기 또는 (C1-C8) 알콕시기이고, M은 수소원자, 하이드록실기, (C1-C8) 알킬기, 치환 (C1-C8) 알킬기, (C1-C8) 알콕시기 또는 치환 (C1-C8) 알콕시기이며, Q는 (C1-C8) 알킬카보닐이다. 이들 각 정의에서 할로겐 원자, (C1-C8) 알콕시기, (C1-C8) 알킬기, 치환 (C1-C8) 알킬기, 페닐기, 치환 페닐기, 아르알킬기, 치환 아르알킬기, 방향족 복소환기, 치환 방향족 복소환기, 동일하거나 상이할 수 있는 (C1-C8) 알킬기로부터 선택된 1 또는 2개로 치환된 아미노기 또는 4 내지 10원 환상 아미노기는 각각 위에서 정의한 바와 동일하다. T는 피리딜기 또는 치환 피리딜기이고, U는 피리딜 N-옥사이드기 또는 치환 피리딜 N-옥사이드기이며, 치환 피리딜기 또는 치환된 피리딜 N-옥사이드기 치환기는 치환 방향족 복소환의 치환기와 동일한 의미이다. V는 메틸기 또는 에틸기이며 p는 1 또는 2의 정수이다.
본 발명의 화합물의 일반적인 제조방법을 하기에 기재하지만 본 발명은 이들로 한정되지 않는다.
제조예 1
공정 A
Figure 112001003096452-pct00005
공정 B
Figure 112001003096452-pct00006
공정 A:
화합물(Ⅳ-a) 공지된 방법[참조: Synthesis, 9-(1997): Tetrahedron, 51: 12745(1995); J. Indian Chem. Soc., 69: 314 (1992): J. Serb. Chem. Soc., 57: 725 (1992); Indian J. Chem. SectB; 31B: 273 (1992); Synth. Commun., 21: 1935(1991); Synth. Commun., 21: 1021(1992); Liebig. Ann. Chem., 10: 1005 (1988); Tetrahedron Lett., 21: 2939 (1980); Heterocyclic. Chem., 18: 333(1981)] 또는 이들에 기재된 방법에 준하여 수득된 화합물(Ⅱ)과 화합물(Ⅲ)을 공지된 방법[참조: Indian J. Chem. SectB., 31B: 273(1992)] 또는 여기에 기재된 방법에 준한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화합물(Ⅲ)은 시판품(예: 알드리치사제 등)을 사용하거나 공지된 방법(참조: Beil., 2: 199,215) 또는 여기에 기재된 방법에 준해 제조할 수 있다.
공정 B:
공정 A에서 수득한 화합물(ⅠV-a)과 화합물(V)을 불활성 용매의 존재하 또는 부재하에 염기의 존재하에 필요에 따라 상간 이동촉매, 구리 분말. 할로겐화제일구리 등을 사용하여 통상, 0℃ 내지 실온에서 1 내지 24시간 동안 반응시킴으로써 화합물(Ⅰ-a)을 제조할 수 있다. 여기서 불활성 용매로서는 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르류, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 극성 유기용매, 물 또는 이들의 혼합 용매 등이다. 염기로서는 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 질소 함유 유기 염기류, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 금속 나트륨 등의 무기 염기류, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 암모늄 아세테이트 등의 유기 염기류, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 에톡사이드 등의 알콜레이트류 등이다. 상간 이동 촉매란 예를 들면, 벤질트리에틸암모늄브로마이드 등의 4급 암모늄염, 18-크라운-6-에테르 등의 크라운에테르 등이다.
제조법 2
공정 C
Figure 112001003096452-pct00007
공정 C:
화합물(Ⅱ)과 화합물(Ⅵ)을 불활성 용매의 존재하 또는 부재하에 염기의 존재하, 통상적으로 0℃ 내지 100℃에서 1 내지 24시간 동안 반응시킴으로써 화합물(Ⅰ-b)을 제조할 수 있다. 여기서 불활성 용매로서는 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르류, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류, 디클로로메탄기, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세톤 등의 케톤계 용매, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 유기 극성용매, 물 또는 이들의 혼합 용매 등이다.
염기로서는 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피페리딘기, 모르폴린, 피리딘 등의 질소 함유 유기 염기류, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 금속 나트륨 등의 무기 염기류, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨에톡사이드 등의 알콜레이트류, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 암모늄 아세테이트 등의 유기 염기류이다. 화합물(Ⅵ)은 시판품(예를 들면, 알드리치사제 등)을 사용하거나 또는 공지된 방법(참조: Beil., 6: 162) 또는 여기에 준하여 제조할 수 있다.
제조법 3
공정 D
Figure 112001003096452-pct00008
공정 E
Figure 112001003096452-pct00009
공정 D:
공정 A의 방법에 준해 제조된 화합물(IV-b)은 에틸렌글리콜 등의 알콜류와 통상적인 카보닐기를 보호하는 조건, 예를 들면, 파라톨루엔설폰산 등의 유기산 촉매하, 톨루엔, 벤젠 등의 방향족 탄화수소류 속에서 수 분리장치, 증류, 삼불화붕소 등의 루이스산이나 오르토에스테르 등의 탈수제를 사용하는 방법에서 반응에 의해 생성되는 물을 제거하고 통상적으로 실온 내지 용매의 비점 범위에서 1 내지 48시간 동안 반응시킴으로써 화합물(IV- c)을 제조할 수 있다.
공정 E:
상기 공정 D에서 제조한 화합물(IV-c)과 화합물(V 또는 V')을 불활성 용매의 존재하 또는 부재하에 염기의 존재하, 필요에 따라 상간 이동촉매, 구리 분말, 할로겐화제1구리 등을 사용하여 통상 0℃ 내지 실온에서 1 내지 24시간 동안 반응시킴으로써 화합물(I-c 또는 I-c')을 제조할 수 있다. 여기서 불활성 용제로서는 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르류, 톨루엔기, 벤젠 등의 탄화수소류, 디클로로메탄기, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세톤 등의 케톤계 용매, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 극성 유기용매, 물 또는 이들의 혼합 용매 등이다. 염기로서는 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 질소 함유 유기 염기류, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 금속 나트륨 등의 무기 염기류, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 암모늄 아세테이트 등의 유기 염기류, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨에톡사이드 등의 알콜레이트류 등이다. 상간 이동촉매로서는 예를 들면, 벤질트리에틸암모늄브로마이드 등의 4급 암모늄염, 18-크라운-6-에테르 등의 크라운에테르류 등이다.
공정 F
Figure 112001003096452-pct00010
공정 F:
공정 E에서 수득한 화합물(Ⅰ-c 또는 Ⅰ-c')은 통상, 염산, 황산 등의 무기산, 아세트산, 타르타르산 등의 유기산 또는 과염소산 등의 존재하에 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 물 또는 이들의 혼합 용매 중에서 통상적으로 실온으로부터 용매의 비점 범위의 온도에서 1 내지 24시간 동안 반응시킴으로써 화합물(Ⅰ-d 또는 Ⅰ-d')을 제조할 수 있다.
제조법 4
공정 G
Figure 112001003096452-pct00011
공정 G:
화합물(Ⅰ-f)는 공정 B 또는 C의 방법에 준하여 제조된 화합물(Ⅰ-e)과 염산, 황산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 무기 염기를 무용매 또는 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르류, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류, 사이클로메탄기, 클로로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 극성 유기용매, 물 또는 이들의 혼합 용매중, 통상, 0℃ 내지 용매의 비점 범위의 온도에서 1 내지 24시간 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
제조법 5
공정 H
Figure 112001003096452-pct00012
공정 H:
화합물(Ⅰ-h)는 공정 B, C 또는 G의 방법에 준하여 제조된 화합물(Ⅰ-g)과 아민류(V')를 무용매 또는 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르류, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 극성 유기용매, 물 또는 이들의 혼합 용매 중에서 피리딘, 트리에틸아민 등의 질소 함유 유기 염기 또는 디사이클로헥실카보디이미드 등의 탈수제의 존재하 또는 부재하에 통상, 0℃ 내지 실온에서 1 내지 24시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
제조법 6
공정 I
Figure 112001003096452-pct00013
공정 I:
화합물(I-j)는 공정 B, C, E, F, G 또는 H의 방법에 준하여 제조된 화합물(I-i)과 1 내지 3당량의 과산화수소, 과아세트산, 메타클로로과벤조산, 과망간산칼륨, N-클로로석신산이미드, 크롬산, 중크롬산칼륨 등의 유기 또는 무기 산화제를 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르류, 물, 아세트산, 포름산 등의 단독 또는 이들의 혼합 용매중에서 통상, 0℃ 내지 100℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
제조법 7
공정 j
Figure 112001003096452-pct00014
공정 j:
화합물(I-m)은 공정 B, C, F, G, H 또는 I의 방법에 준하여 제조된 화합물(I-k)을 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 디옥산. 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르류, 톨루엔. 벤젠 등의 탄화수소류, 물, 아세트산 등의 단독 또는 이들의 혼합 용매중, 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소나트륨 등의 금속 수소화물, 디보란 등의 붕소 화합물, 트리에틸실란 등의 규소 화합물, 수소화 트리부틸주석 등의 주석 화합물 등의 환원제의 존재하에 통상, 0℃ 내지 실온에서 1 내지 24시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
제조법 8
공정 K
Figure 112001003096452-pct00015
공정 K:
화합물(I-n)은 공정 I에서 제조한 화합물(I-m)부터 각종 할로겐화아실류, 카복실산 유도체와 불활성 용매의 존재하 또는 부재하에 염기의 존재하 또는 디사이클로헥실카보디이미드 등의 탈수제의 존재하에 필요에 따라 상간 이동촉매를 사용하여 통상, 0℃ 내지 실온에서 1 내지 24시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 여기서 불활성 용매로서는 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르류, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세톤 등의 케톤류, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 극성 유기용매의 단독 또는 이들의 혼합 용매 등이다. 염기로서는 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 질소 함유 유기 염기류, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 금속 나트륨 등의 무기 염기류, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 암모늄 아세테이트 등의 유기 염기류, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨에톡사이드 등의 알콜레이트류 등이다. 상간 이동촉매로서는 예를 들면, 벤질트리에틸암모늄브로마이드 등의 4급 암모늄염, 18-크라운-6-에테르 등의 크라운 에테르류 등이다.
제조법 9
공정 L
Figure 112001003096452-pct00016
공정 L:
화합물(Ⅰ-q)은 공정 B, C, D, F 또는 I의 방법에 준하여 제조된 화합물(Ⅰ-p)과 에틸렌글리콜 등의 알콜류를 통상, 카보닐기를 보호하는 조건, 예를 들면, 파라톨루엔설폰산 등의 유기산 촉매의 존재하에 톨루엔, 벤젠 등의 방향족 탄화수소류 속에서 수 분리장치, 증류, 삼불화붕소 등의 루이스산이나 오르토에스테르 등의 탈수제를 사용하는 방법 등에 따라 반응계에 생성되는 물을 제거하여 통상 실온 내지 용매의 비점 범위에서 1 내지 48시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
제조법 10
공정 M
Figure 112001003096452-pct00017
화합물(ⅠV-d)은 공정 A의 방법에 준하여 제조된 화합물(ⅠV-a')과 1 내지 3당량의 과산화수소, 과아세트산, 메타클로로과벤조산, 과망간산칼륨, N-클로로석신산이미드, 크롬산, 중크롬산칼륨 등의 유기 또는 무기의 산화제를 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르류, 물, 아세트산, 포름산 등의 단독 또는 이들의 혼합 용매중에서 통상, 0℃ 내지 100℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
공정 N
Figure 112001003096452-pct00018
공정 N:
화합물(Ⅰ-r)은 화합물(Ⅳ-d)과 화합물(Ⅴ)로부터 공정 B에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
제조법 11
공정 O
Figure 112001003096452-pct00019
공정 O:
화합물(Ⅰ-s)는 공정 H에서 제조한 화합물(Ⅰ-h')로부터 탈수제로서 무수 아세트산, 무수 아세트산-나트륨 아세테이트, 염화티오닐, 오산화인, 오염화인, 염화 인, 디사이클로헥실아미드 등과 불활성 용매의 존재하 또는 부재하에 통상 실온 내지 300℃에서 1 내지 24시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 여기서 불활성 용매로서는 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르류, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류를 단독 또는 이들의 혼합 용매 등으로서 사용할 수 있다.
제조법 12
공정 P
Figure 112001003096452-pct00020
공정 P:
화합물(Ⅰ-t)은 공정 O에서 제조한 화합물(Ⅰ-s)로부터 황화수소를 불활성 용매의 존재하 또는 부재하에 경우에 따라 피리딘, 피리딘-트리에틸아민, 디에틸아민 등의 촉매를 사용하여 통상, 0℃ 내지 실온에서 1 내지 24시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 여기서 불활성 용매로서는 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르류, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류를 단독 또는 이들의 혼합 용매로서 사용할 수 있다.
제조법 13
공정 Q
Figure 112001003096452-pct00021
공정 Q:
화합물(Ⅵ-a)은 공정 O에서 제조한 화합물(Ⅰ-s)로부터 알콜류와 염화수소를 통상, 0℃ 내지 실온에서 1 내지 24시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 알콜류로서는 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등이다.
공정 R
Figure 112001003096452-pct00022
공정 R:
화합물(Ⅰ-u)은 공정 Q에서 제조한 화합물(VI­a)을 알콜 등의 불활성 용매중에서 아민류와 통상, 실온 내지 용매의 비점에서 1 내지 24시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 알콜류로서는 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등이다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 피리다지논 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염는 단독 또는 의약적으로 허용되는 불활성 담체 또는 희석제로 이루어진 조성물을 경구 또는 비경구 투여에 적합한 투여 제형, 예를 들면, 액제, 정제(당의정, 필름 코팅정을 포함한다). 산제, 과립제, 캡슐제(연질 캡슐을 포함한다), 주사제, 현탁액, 좌제, 유화제, 연고, 크림, 로숀, 퍼프제 등으로 조제하여 사용한다. 투여량은 연령, 체중, 투여 형태에 따라 상이하지만 전신적 치료의 경우에는 통상, 성인 1인당 체중 1kg당 0.05mg 이상, 바람직하게는 0.5 내지 10mg을 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 국소적 치료, 예를 들면, 도포제의 경우, 유효 성분의 농도가 0.001% 이상, 바람직하게는 0.1 내지 2%가 최적이며 도포량은 1cm2당 30mg 내지 100mg의 범위로 도포하면 양호하다. 본 제제의 적용에 있어서는 다른 세포 접착 억제제와 혼합하여 사용할 수 있다.
하기에 제조예 및 시험예를 기재하여 본 발명을 구체적으로 설명한다. 단, 본 발명은 이들로 한정되지 않는다.
제조예 1
6-아세틸-2-(4-클로로페닐)-4-(4-클로로페닐티오)-5-메틸-3(2H)-피리다지논의 제조
(1) 66% 수소화나트륨 7.64g의 무수 테트라하이드로푸란 300㎖ 현탁액에 빙냉하에 펜탄-2,3,4-트리온 3-(4-클로로페닐하이드라존) 23.90g을 가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 브로모아세틸클로라이드 9.1㎖의 무수 테트라하이드로푸란 100㎖ 용액을 빙냉하에 적가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 주입하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(아세톤: 헥산= 1:9)로 정제하고 헥산으로부터 결정화함으로써 6-아세틸-4-브로모-2-(4-클로로페닐)-5-메틸-3(2H)-피리다지논 11.96g을 수득하였다.
(2) 97% 수산화나트륨 51mg의 물 3㎖ 및 디메틸포름아미드 10㎖ 혼합 용액에 4-클로로-티오페놀 0.19g을 가하여 실온에서 30분 동안 교반하였다. 다음에 6-아세틸-4-브로모-2-(4-클로로페닐)-5-메틸-3(2H)-피리다지논 0.30g을 가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 수득한 조결정을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정함으로써 6-아세틸-2-(4-클로로페닐)-4-(4-클로로페닐티오)-5-메틸-3(2H)-피리다지논 260mg을 수득하였다. (화합물 번호 1-29)
제조예 2
6-아세틸-2-(3-클로로페닐)-5-메틸-4-페닐티오-3(2H)-피리다지논의 제조
66% 수소화나트륨 0.48g의 무수 테트라하이드로푸란 30㎖ 현탁액에 빙냉하에 펜탄-2,3,4-트리온 3-(3-클로로페닐하이드라존) 1.5Og을 가하여 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 페닐티오아세틸클로라이드 1.19g의 무수 테트라하이드로푸란 5㎖ 용액을 빙냉하에 적가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 주입하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 헥산= 8:1)로 정제하여 수득된 조결정을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정함으로써 6-아세틸-2-(3-클로로페닐)-5-메틸-4-페닐티오-3(2H)-피리다지논 1.6g을 수득하였다. (화합물 번호 1-64)
제조예 3
메틸 1-(3-클로로페닐)-5-(4-플루오로페닐티오)-4-메틸-6-옥소하이드로피리다진-3-카복실레이트의 제조
(1) 66% 수소화나트륨 4.50g의 무수 테트라하이드로푸란 180㎖ 현탁액에 빙냉하에 펜탄-2,3,4-트리온 3-(3-클로로페닐하이드라존) 15.00g을 가하여 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 브로모아세틸클로라이드 5.4㎖의 무수 테트라하이드로푸란 30㎖ 용액을 빙냉하에 적가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 주입하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:3)로 정제하고 메틸-5-브로모-1-(3-클로로페닐)-4-메틸-6-옥소하이드로피리다진-3-카복실레이트를 4.10g 수득하였다.
(2) 66% 수소화나트륨 0.11g의 디메틸포름아미드 10㎖ 현탁액에 4-플루오로티오페놀 0.48㎖를 가하여 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸-5-브로모-(3-클로로페닐)-1,6-디하이드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다진카복실레이트 1.07g을 가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 주입하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조결정을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정함으로써 목적물 0.75g을 수득하였다. (화합물 번호 1-79)
제조예 4
1-(3-클로로페닐)-5-(4-플루오로페닐티오)-메틸-6-옥소하이드로피리다진-3- 카복실산의 제조
메틸 1-(3-클로로페닐)-5-(4-플루오로페닐티오)-4-메틸-6-옥소하이드로피리다진-3-카복실레이트 0.10g, 포름산 l㎖ 및 황산 l㎖ 혼합물을 가열 환류하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 방냉한 다음, 물을 주입하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올= 20:1)로 정제함으로써 목적물 0.05g을 수득하였다. (화합물 번호 1-80)
제조예 5
1-(3-클로로페닐)-5-(4-플루오로페닐티오)-4-메틸-6-옥소하이드로피리다진-3-카복스아미드의 제조
메틸 1-(3-클로로페닐)-5-(4-플루오로페닐티오)-4-메틸-6-옥소하이드로피리다진-3-카복실레이트 0.50g의 에탄올 80㎖ 용액에 28% 암모니아수 30㎖ 및 염화암모늄 0.07g을 가하여 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물에 물을 가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산= 3:1)로 정제함으로써 목적물 0.35g을 수득하였다. (화합물 번호 1-82)
제조예 6
6-아세틸-2-(3-클로로페닐)-5-메틸-4-페닐설포닐-3(2H)-피리다지논의 제조
6-아세틸-2-(3-클로로페닐)-5-메틸-4-페닐티오-3(2H)-피리다지논 0.37g의 1,2-디클로로에탄 10㎖ 용액에 메타클로로과벤조산 0.65g을 가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 티오황산나트륨 수용액을 가하여 과잉의 산화제를 분해한 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실온에서 방치한 다음, 결정성의 6-아세틸-2-(3-클로로페닐)-5-메틸-4-페닐설포닐-3(2H)-피리다지논 0.38g을 수득하였다. (화합물 번호 1-83)
제조예 7
6-아세틸-2-(3-클로로페닐)-5-메틸-4-(2-티에닐)-3(2H)-피리다지논의 제조
66% 수소화나트륨 0.77g의 무수 테트라하이드로푸란 40㎖ 현탁액에 빙냉하 펜탄-2,3,4-트리온 3-(3-클로로페닐하이드라존) 2.39g을 가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-티오펜아세틸클로라이드 1.77g의 테트라하이드로푸란 10㎖ 용액을 빙냉하에 적가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 주입하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산= 1:4)로 정제하고 수득된 조결정을 헥산으로 세정함으로써 6-아세틸-2-(3-클로로페닐)-5-메틸-4-(2-티에닐)-3(2H)-피리다지논 2.19g을 수득하였다. (화합물 번호 1-97)
제조예 8
6-아세틸-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(3-피리딜메톡시)-3(2H)-피리다지논 염산염의 제조
(1) 6-아세틸-4-브로모-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-3(2H)-피리다지논 3.2g, 에틸렌글리콜 3.1g 및 파라톨루엔설폰산 0.2g의 톨루엔 35㎖ 현탁액을 가열 환류하에 생성되는 물을 제거하면서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 방냉한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 헥산= 1:2)로 정제하여 수득된 조결정을 헥산으로 세정함으로써 4-브로모-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-6-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-3(2H)-피리다지논 3.25g을 수득하였다.
(2) 62.5% 수소화나트륨 92mg의 디메틸포름아미드 8㎖ 현탁액에 빙냉하에 3-피리딜카비놀 0.25㎖를 가하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 4-브로모-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-6-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-3(2H)-피리다지논 738mg을 가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 주입하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 에테르로부터 결정화함으로써 2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-6-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-4-(3-피리딜메톡시)-3 (2H)-피리다지논 320mg을 수득하였다.
(3) 2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-6-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-4-(3-피리딜메톡시)-3(2H)-피리다지논 320mg의 테트라하이드로푸란 12㎖ 용액에 6N 염산 1.4㎖를 가하고 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 약 10으로 조정한 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사에 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액 10㎖를 가하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 에테르로부터 결정화함으로써 6-아세틸-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(3-피리딜메톡시)-3(2H)-피리다지논 염산염 190mg을 수득하였다. (화합물 번호 1-114)
제조예 9
6-아세틸-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-((4-피리딜 N-옥사이드)메톡시)-3(2H)-피리다지논의 제조
(1) 2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-6-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-4-(4-피리딜메톡시)-3(2H)-피리다지논 400mg의 1,2-디클로로에탄 10㎖ 용액에 메타클로로과벤조산 410mg을 가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 티오황산나트륨 수용액을 가하여 과잉의 산화제를 분해한 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 수득한 조결정을 헥산으로 세정함으로써 2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-6-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-4-((4-피리딜 N-옥사이드)메톡시)-3(2H)-피리다지논 380mg을 수득하였다.
(2) 2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-6-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-4-((4-피리딜 N-옥사이드)메톡시)-3(2H)-피리다지논 380mg의 테트라하이드로푸란 12㎖ 용액에 6N 염산 1.4㎖를 가하여 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 약 10으로 조정한 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 에테르로부터 결정화함으로써 6-아세틸-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-((4-피리딜 N-옥사이드)메톡시)-3(2H)-피리다지논 250mg을 수득하였다. (화합물 번호 1-130)
제조예 10
6-아세틸-4-(4-플루오로페닐티오)-5-메틸-2-(3-피리딜 N-옥사이드)-3(2H)-피리다지논의 제조
(1) 6-아세틸-4-클로로-5-메틸-2-(3-피리딜)-3(2H)-피리다지논 1.0g의 클로로포름 20㎖ 용액에 메타클로로과벤조산 930mg을 가하고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 티오황산나트륨 수용액을 가하여 과잉의 산화제를 분해한 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 수득한 조결정을 헥산으로 세정함으로써 6-아세틸-4-클로로-5-메틸-2-(3-피리딜 N-옥사이드)-3(2H)-피리다지논 590mg을 수득하였다.
(2) 97% 수산화나트륨 45mg의 물 0.5㎖ 및 디메틸포름아미드 2.5㎖ 혼합액에 4-플루오로티오페놀 180mg을 가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 6-아세틸-4-클로로-5-메틸-2-(3-피리딜 N-옥사이드)-3(2H)-피리다지논 200mg을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 주입하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 수득한 조결정을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정함으로써 6-아세틸-4-(4-플루오로페닐티오)-5-메틸-2-(3-피리딜 N-옥사이드)-3(2H)-피리다지논 220mg을 수득하였다. (화합물 번호 1-134)
제조예 11
6-아세틸-4-(아미노티옥소메틸)-2-(3-클로로페닐)-5-메틸-3(2H)-피리다지논의 제조
6-아세틸-2-(3-클로로페닐)-5-메틸-3-옥소-2-하이드로피리다진-4-카보니트릴 1.36g 및 트리에틸아민 0.8㎖의 피리딘 20㎖ 용액에 10℃에서 황화수소를 10분 동안 취입한 다음, 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화함으로써 6-아세틸-4-(아미노티옥소메틸)-2-(3-클로로페닐)-5-메틸-3(2H)-피리다지논 0.90g을 수득하였다. (화합물 번호 1-153)
제조예 12
6-아세틸-2-(3-클로로페닐)-5-메틸-4-(1,3-티아졸-2-일)-3(2H)-피리다지논의 제조
6-아세틸-4-(아미노티옥소메틸)-2-(3-클로로페닐)-5-메틸-3(2H)-피리다지논 200mg의 에탄올 5㎖ 현탁액에 클로로아세트알데히드의 50% 수용액을 가하여 가열 환류하에 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 방냉한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산= 1:2)로 정제하여 수득된 조결정을 헥산으로 세정함으로써 6-아세틸-2-(3-클로로페닐)-5-메틸-4-(1,3-티아졸-2-일)-3(2H)-피리다지논을 90mg 수득하였다. (화합물 번호 1-155)
제조예 13
4-((6-아세틸-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-3-옥소-2-하이드로피리다진-4-일옥시)메틸)피리딘-2-카보니트릴의 제조
(1) 2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-6-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-4-((4-피리딜 N-옥사이드)메톡시)-3(2H)-피리다지논 200mg 및 트리메틸실릴니트릴 53mg의 1,2-디클로로메탄 2㎖ 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 디메틸카바밀클로라이드 51mg을 가하여 동일 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 탄산칼륨 수용액을 가하여 10분 동안 교반한 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층를 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산= 1:1)로 정제하고 수득된 조결정을 헥산으로 세정함으로써 4-((2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-6-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-3-옥소-2-하이드로피리다진-4-일옥시)메틸)피리딘-2-카보니트릴 106mg을 수득하였다.
(2) 4-((2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-6-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-3-옥소-2-하이드로피리다진-4-일옥시)메틸)피리딘-2-카보니트릴 100mg의 테트라하이드로푸란 3㎖ 용액에 4N 염산 0.6㎖를 가하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 약 10으로 조정한 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 에테르로부터 결정화함으로써 4-((6-아세틸-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-3-옥소-2-하이드로피리다진-4-일옥시)메틸)피리딘-2-카보니트릴 65mg을 수득하였다. (화합물 번호 1-163)
제조예 14
4-((6-아세틸-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-3-옥소-2-하이드로피리다진-4-일옥시)메틸)피리딘-2-카복실산의 제조
4-((2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-6-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-3-옥소-2-하이드로피리다진-4-일옥시)메틸)피리딘-2-카보니트릴 100mg의 1,4-디옥산 5㎖ 용액에 6N 염산 3㎖를 가하여 가열 환류하에 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물에 10% 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 3 내지 4로 조정한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 취하고 물 및 에테르로 세정한 다음, 건조함으로써 4-((6-아세틸-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-3-옥소-2-하이드로피리다진-4-일옥시)메틸)피리딘-2-카복실산 53mg을 수득하였다. (화합물 번호 1-164)
제조예 15
6-아세틸-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(4-메틸설포닐아미노페닐티오)-3(2H)-피리다지논의 제조
6-아세틸-4-(4-아미노페닐티오)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-3(2H)-피리다지논 185mg의 피리딘 2㎖ 용액에 5℃에서 메탄설포닐클로라이드 0.l㎖를 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층를 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산= 1:1)로 정제하여 에테르로부터 결정화함으로써 6-아세틸-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(4-메틸설포닐아미노페닐티오)-3(2H)-피리다지논 180mg을 수득하였다. (화합물 번호 4-01)
제조예 16
6-아세틸-4-(4-디메틸아미노페닐티오)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-3(2H)-피리다지논의 제조
6-아세틸-4-(4-아미노페닐티오)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-3(2H)-피리다지논 370mg 및 2,6-루티딘 l㎖의 디메틸포름아미드 5㎖ 용액에 5℃에서 요오드화메틸 0.9㎖를 적가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산= 1:1)로 정제하여 에테르/헥산으로부터 결정화함으로써 6-아세틸-4-(4-디메틸아미노페닐티오)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-3(2H)-피리다지논 120mg을 수득하였다. (화합물 번호 4-04)
제조예 17
6-아세틸-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(2-모르폴린-4-일에틸티오)-3(2H)-피리다지논의 제조
(1) 6-아세틸-2-(4-플루오로페닐)-4-(2-하이드록시에틸티오)-5-메틸-3(2H)-피리다지논 2.90g의 1,2-디클로로메탄 30㎖ 용액에 빙냉하에 트리에틸아민 1.20g 및 메탄설포닐클로라이드 1.24g을 가하여 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 에테르/헥산으로부터 결정화함으로써 2-(6-아세틸-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-3-옥소-2-하이드로피리다진-4-일티오)에틸메틸설포네이트 3.18g을 수득하였다.
(2) 2-(6-아세틸-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-3-옥소-2-하이드로피리다진-4-일티오)에틸메틸설포네이트 400mg 및 모르폴린 870mg의 1,2-디클로로메탄 4㎖ 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산= 2:1)로 정제하고 헥산으로부터 결정화함으로써 6-아세틸-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-(2-모르폴린-4-일에틸티오)-3(2H)-피리다지논 145mg을 수득하였다. (화합물 번호 5-04)
제조예 18
2-(3-클로로페닐)-6-(1-하이드록시에틸)-5-메틸-4-페닐티오-3(2H)-피리다지 논의 제조
6-아세틸-2-(4-클로로페닐)-4-(4-클로로페닐티오)-5-메틸-3(2H)-피리다지논 0.50g의 에탄올 50㎖ 용액에 빙냉하에 수소화붕소나트륨 26mg을 가하여 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 주입하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실온에서 방치한 다음, 결정성의 2-(3-클로로페닐)-6-(1-하이드록시에틸)-5-메틸-4-페닐티오-3(2H)-피리다지논 0.48g을 수득하였다. (화합물 번호 6-01)
Figure 112001003096452-pct00023
Figure 112001003096452-pct00024
Figure 112001003096452-pct00025
Figure 112001003096452-pct00026
Figure 112001003096452-pct00048
Figure 112001003096452-pct00028
Figure 112001003096452-pct00029
Figure 112001003096452-pct00030
Figure 112001003096452-pct00031
Figure 112001003096452-pct00032
표 1에서, 물성이 페이스트 화합물의 NMR 데이타를 하기에 기재하였다.
Figure 112001003096452-pct00049
Figure 112001003096452-pct00034
Figure 112001003096452-pct00050
화합물 번호 3-01의 NMR 데이타를 하기에 기재하였다.
Figure 112001003096452-pct00036
Figure 112001003096452-pct00037
Figure 112001003096452-pct00038
화합물 번호 5-01 및 5-02의 NMR 데이타를 하기에 기재하였다.
Figure 112001003096452-pct00051
Figure 112001003096452-pct00040
또한 표내의 약호는 「Me」는 메틸기, 「Et」는 에틸기, 「iPr」은 이소프로필기, 「tBu」는 3급 부틸기, 「Ac」는 아세틸기, 「Ph」는 페닐기, 「Bn」은 벤질기이다.
시험예(호중구 접착 억제 작용 시험)
키호울린페트 헤모시아닌으로 피복한 96호울 배양 플레이트에 각종 온도의 피시험 물질을 함유하는 달페코 변법 이글 배지(DMEM)를 25㎕ 첨가하였다. 인간 말초혈로부터 단리한 호중구를 5,6-카복시플루오레세인디아세테이트에 의해 형광 표지되며 1 x 106cells/㎖의 농도로 DMEM에 현탁하여 상기한 플레이트에 50㎕ 파종하였다. 이어서, 포르밀메티오닐-로이실-페닐알라닌(이하, 「fMLP」라고 한다)을 25㎕ 첨가한 후(종료 농도 50nM), 37℃에서 일정 시간동안 배양하여 호중구의 플레이트에 접착시킨다. 배양후, 플레이트를 인산 완충 생리 식염수로 세정하여 미접착 호중구를 제거하였다. 접착된 호중구를 용해한 다음, 형광강도를 측정하였다. fMLP로 자극하지 않는 경우를 무자극 그룹으로 하고 자극하는 경우를 fMLP 자극 그룹으로 하여 하기 일반식으로부터 피시험 물질의 각 농도에서의 접착 억제율을 구하였다. 농도-억제곡선에서 피시험 물질의 50% 억제농도(IC50)를 산출하고 결과를 표 7에 기재하였다.
Figure 112001003096452-pct00041
위의 수학식에서,
Fx는 피시험 물질 처리 그룹의 형광강도이며,
Fmax는 fMLP 자극 그룹의 형광강도이며,
Fo는 무자극 그룹의 형광강도이다.
Figure 112001003096452-pct00042
본 발명에 따라 세포 접착 억제 작용이 강력하며 우수한 항염증 작용, 항천식 작용, 항 류마티스 작용, 항동맥경화 작용, 항 알레르기 작용, 암전이 억제 작용, 수술이나 처치에 따른 염증장애 억제 작용, 허혈 재관류장애 억제 작용, 장기이식 거부반응 억제 작용, 항건선 작용, 급성 폐 손상 억제 작용, 염증성 장질환 치료 작용, 화상 치료 작용 등을 갖는 피리다지논 유도체가 제공된다.

Claims (8)

  1. 화학식 Ⅰ의 피리다지논 유도체, 또는 의약적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 유도체.
    화학식 Ⅰ
    Figure 112006060751144-pct00052
    위의 화학식 Ⅰ에서,
    R1은 페닐기; 환상에서 수소 원자를 치환하고 동일하거나 상이한, 시아노기, 할로겐 원자 및 (C1-C8)알콕시기로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환체를 갖는 페닐기; 피리딜기; 시아노기 및 (C1-C8)알콕시기로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 피리딜기; 피리딜-N-옥사이드기; 또는 1개 내지 5개의 (C1-C8)알킬기로 치환된 피리딜-N-옥사이드기이고,
    R2는 시아노기; (C1-C8)알킬기; 하이드록시기, 아미노기, 1개 또는 2개의 (C1-C8)알킬기로 치환된 아미노기, 하이드록시아미노기, (C1-C8)알킬카보닐아미노기, 카복실기, 아미노카보닐기, (C1-C8)알콕시카보닐기, (C1)알킬설포닐옥시기, (C1-C8)알킬설포닐아미노기 및 페닐설포닐아미노기로부터 선택되는 치환체로 치환된 (C1-C8)알킬기; 카복실기; (C1-C8)알콕시카보닐기; 티오카바모일기: 아미노카보닐기; (C2)알콕시카보닐(C1)알킬아미노카보닐기; 피리딜아미노카보닐기; 사이클로펜틸기; 페닐기; 환상에서 수소 원자를 치환하고 동일하거나 상이한, 니트로기, 할로겐 원자, (C1-C8)알킬기, (C1-C8)알콕시기, 할로(C1-C8)알콕시기, 하이드록시기, 아미노기, 1개 또는 2개의 (C1-C8)알킬기로 치환된 아미노기, (C1-C8)알킬카보닐아미노기, 카복실기, (C2)알콕시카보닐카보닐아미노기, (C1-C8)알킬설포닐아미노기 및 페닐설포닐아미노기로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환체를 갖는 페닐기; 벤질기; 할로겐 원자 및 (C1-C8)알콕실기로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 벤질기; 피리딜기; 1개 내지 5개의 카복실기로 치환된 피리딜기; 피리딜-N-옥사이드기; 피리미디닐기; (1H-1,2,4-트리아졸릴)기; 이미다졸릴기; 티아졸릴기; 1개 내지 5개의 (C1-C8)알킬기로 치환된 (1H-1,2,4-트리아졸릴)기; 티에닐기; 카복실기 및 (C1-C8)알콕시카보닐기로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환체로 치환된 티에닐기; 피페리디노기; 1-메틸-4-피페리디노기; (1H-테트라졸릴)기; 1개의 (C1-C8)알킬기로 치환된 (1H-테트라졸릴)기; 5-메틸-2-(1,3,4-티아디아졸릴)기; 퀴놀릴기; 피리딜메틸기; 환상에서 할로겐 원자, 시아노기 및 카복실기로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 피리딜메틸기; 피리딜메틸 N-옥사이드기; 환상에서 할로겐 원자 및 (C1-C8)알킬기로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환체로 치환된 피리딜메틸 N-옥사이드기; 티에닐(C1-C2)알킬기; 푸릴메틸기; 티아졸릴(C1-C8)알킬기; 1개의 (C1-C8)알킬기로 치환된 티아졸릴(C1-C8)알킬기; 모르폴리노(C1-C8)알킬기 또는 피페리디노(C1-C8)알킬기이고,
    R3은 수소원자, (C1-C8)알킬기 또는 페닐기이고,
    R4는 시아노기, -C(=O)-R5[여기서, R5는 (C1-C8)알킬기, (C1-C8)알콕시기, 하이드록실기, 아미노기, 하이드록시아미노기 또는 페닐기이거나, R5는 R3과 함께 (CH2)m(여기서, m은 2 내지 7의 정수이다)으로 환화할 수 있다], 또는 -C(OR9)(R6)-(OR10)[여기서, R6은 수소 원자이고, R9 및 R10은 (C1-C8)알킬기이다]이며,
    X는 단일결합, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0, 1 또는 2의 정수이다)이고, 단, X가 단일결합인 경우, R2는 4 내지 10원 사이클릭 아미노기이다.
  2. 유효 성분으로서의 제1항에 따르는 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염과 의약적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하는, 염증, 천식, 류마티스, 동맥경화, 알레르기, 암, 염증 장애, 허혈 재관류 장애, 장기 이식 거부반응, 건선, 급성 폐 손상, 염증성 장질환 및 화상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 세포 접착이 관여하는 질병의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
KR1020017001880A 1998-08-14 1999-08-12 피리다지논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 KR100657189B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP98-229623 1998-08-14
JP22962398 1998-08-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010072465A KR20010072465A (ko) 2001-07-31
KR100657189B1 true KR100657189B1 (ko) 2006-12-14

Family

ID=16895102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017001880A KR100657189B1 (ko) 1998-08-14 1999-08-12 피리다지논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6469003B1 (ko)
EP (1) EP1130015A4 (ko)
KR (1) KR100657189B1 (ko)
CN (1) CN1263746C (ko)
AU (1) AU756275B2 (ko)
CA (1) CA2340230C (ko)
WO (1) WO2000009488A1 (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU228961B1 (en) * 2000-09-18 2013-07-29 Eisai R & D Man Co Triazinones and their use as active ingredients of pharmaceutical compositions
ATE371649T1 (de) * 2004-02-10 2007-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridazinonharnstoffe als antagonisten von a4- integrinen
KR20070004676A (ko) * 2004-02-10 2007-01-09 얀센 파마슈티카 엔.브이. 알파４ 인테그린의 길항제로서의 피리다지논
DE102004056226A1 (de) * 2004-11-22 2006-05-24 Burchardt, Elmar Reinhold, Dr.Dr. Neuartige Inhibitoren der Lysyloxidase
WO2008080056A2 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridazinones and furan-containing compounds
DE102008019907A1 (de) * 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
UY32417A (es) 2009-02-05 2010-08-31 Takeda Pharmaceutical Compuestos de piridazinona
ES2544869B2 (es) 2014-03-04 2016-01-18 Universidade De Vigo Derivados de piridazin-3(2H)-ona inhibidores selectivos de la isoforma B de la monoaminooxidasa
CR20180556A (es) * 2016-05-25 2019-04-23 Deutsches Krebsforschungszentrum Dkfz 3-oxo-2, 6-difenil-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamidas
JOP20190193A1 (ar) * 2017-02-09 2019-08-08 Bayer Pharma AG ممركبات 2-أريل غير متجانس-3-أكسو-2، 3-ثنائي هيدرو بيريدازين-4-كربوكساميد لمعالجة السرطان
CA3082857A1 (en) 2017-11-21 2019-05-31 Bayer Aktiengesellschaft 3-oxo-6-heteroaryl-2-phenyl-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides
PT3580211T (pt) * 2017-11-21 2021-02-01 Deutsches Krebsforsch 2-heteroaril-3-oxo-2,3-di-hidropiridazina-4-carboxamidas para o tratamento de cancro

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62223176A (ja) * 1986-03-25 1987-10-01 Nissan Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体，その製法および殺虫，殺ダニ，殺線虫剤
AU681694B2 (en) * 1993-09-06 1997-09-04 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Pyridazinone derivatives or their salts, processes for theirproduction, and anti-shock agents containing them
AU691673B2 (en) * 1994-11-14 1998-05-21 Dow Agrosciences Llc Pyridazinones and their use as fungicides
US6013674A (en) 1997-06-02 2000-01-11 Eli Lilly And Company Cell adhesion inhibitors
EP1007515A1 (en) * 1997-08-22 2000-06-14 Abbott Laboratories Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
논문 GAZZ. CHIM. ITAL.,Vol.102, page 431-444(1972)의 page436, 화합물 XXIX *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000009488A1 (fr) 2000-02-24
CN1263746C (zh) 2006-07-12
AU5197699A (en) 2000-03-06
EP1130015A1 (en) 2001-09-05
CA2340230C (en) 2008-03-11
CN1323297A (zh) 2001-11-21
CA2340230A1 (en) 2000-02-24
EP1130015A4 (en) 2006-02-08
US6469003B1 (en) 2002-10-22
AU756275B2 (en) 2003-01-09
KR20010072465A (ko) 2001-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2008206441B2 (en) N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors
US7115591B2 (en) Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
AU774262B2 (en) Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
KR100657189B1 (ko) 피리다지논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
AU2789100A (en) Pde iv inhibiting compounds, compositions and methods of treatment
JP2003512292A (ja) プロスタグランジンエンドペルオキシドｈシンターゼ生合成阻害剤
JPS6110557A (ja) 新規なピリドン化合物
JPH10512555A (ja) サイトカインとして有用なある種の１，４，５−三置換イミダゾール化合物
WO1997002244A1 (fr) Derives d'acides carboxyliques heterocycliques et medicaments les contenant
JP2005511608A (ja) アミノピリミジン類及び−ピリジン類
WO2001016138A1 (en) Sulfonylphenylpyrazole compounds useful as cox-2 inhibitors
JP2004521915A (ja) Ｔｇｆ過剰発現に対するピラゾール誘導体
JP2001517654A (ja) Ｃｏｘ−２のインヒビターとして有用なジアリールピリジンの製造方法
AU4737500A (en) Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE 4 inhibitors
TW200418861A (en) Pyrrolopyridazine derivatives
CN111132982A (zh) 调节短链脱氢酶活性的组合物和方法
KR20090117902A (ko) Ｍｇｌｕｒ2 길항물질로서의 피리딘 및 피리미딘 유도체
EP0077983B1 (en) Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
US6472416B1 (en) Sulfonylphenylpyrazole compounds useful as COX-2 inhibitors
CA2412270A1 (en) Pyrrole derivatives for treating aids
JP3409029B2 (ja) Ｐｄｅｉｖ阻害剤としてのアリールチオフェン誘導体
AU2008203953A1 (en) Pyridine compounds and their use as P2Y12 antagonists.
CA2011853A1 (en) N-containing heterocyclic compounds, processes for the preparation thereof and composition comprising the same
JP2004524302A (ja) ＴＧＦ−β阻害剤としてのチアゾールアミンおよびその使用
JP2000119257A (ja) ピリダジノン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20091123

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee