JPH10512555A - サイトカインとして有用なある種の１，４，５−三置換イミダゾール化合物 - Google Patents

サイトカインとして有用なある種の１，４，５−三置換イミダゾール化合物

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JPH10512555A JP8521862A JP52186296A JPH10512555A JP H10512555 A JPH10512555 A JP H10512555A JP 8521862 A JP8521862 A JP 8521862A JP 52186296 A JP52186296 A JP 52186296A JP H10512555 A JPH10512555 A JP H10512555A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ある種の５−（置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール）−４−（置換されていてもよいヘテロアリール）−１−（置換されていてもよいヘテロサイクリルもしくはヘテロサイクリルアルキル）または１−置換されていてもよいアルキルもしくはアルケニル−イミダゾール類ならびにそれらの誘導体に関する。該三置換イミダゾール類の製造方法を開示する。上記イミダゾール類はサイトカインにより媒介される疾病の治療に有用である。本発明化合物は、サイトカインにより媒介される疾病の治療に用いられる医薬組成物中に含有される。

Description

【発明の詳細な説明】 サイトカインとして有用なある種の１,４,５−三置換イミダゾール化合物 本発明は、イミダゾール化合物の新規グループ、その製造方法、サイトカイン により媒介される疾病の治療におけるその使用、およびかかる使用において使用 する医薬組成物に関する。 発明の背景 インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、単球ま たはマクロファージのごとき種々の細胞により産生される生物学的物質である。 ＩＬ−１は、炎症のごとき免疫調節および他の生理学的状態において重要である と考えられる種々の生物学的活性を媒介することが示されている［例えば、Dina rello et al.,Rev.Infect.Disease,6,51(1984)参照］。ＩＬ−１の知られている 無数の生物学的活性は、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱の誘導、プロスタグラン ジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球化学走性、急性フェーズ蛋白の誘導 および血漿鉄レベルの抑制を包含する。 過剰または調節されないＩＬ−１産生が疾病の悪化および／または発生に関与 している多くの疾病状態がある。これらはリューマチ性関節炎、骨関節炎、内毒 素血症および／またはトキシンショック症候群、内毒素により誘導される炎症性 反応のごとき他の急性もしくは慢性の炎症性疾病状態または炎症性腸疾患；結核 、アテローム性動脈硬化、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、 リューマチ性関節炎、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、および急性滑膜炎を 包含する。最近の証拠はＩＬ−１活性を糖尿病および膵臓ベータ細胞に関連づけ るものでもある。 Dinarello,J.Clinical Immunology,5(5),287-297(1985)には、ＩＬ−１による とされる生物学的活性が概説されている。これらの効果のいくつかは、他の人に よってＩＬ−１の間接的効果であると説明されている。過剰または調節されない ＴＮＦ産生は、リューマチ性関節炎、リューマチ性脊髄炎、骨関節炎、痛風性関 節炎および他の関節の症状；敗血症、敗血性ショック、内毒素ショック、グラム 陰性敗血症、トキシンショック症候群、成人呼吸困難症候群、脳マラリア、慢性 の肺の炎症性疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流障害、対宿 主移植片反応、同種移植片拒絶反応、インフルエンザのごとき感染による発熱お よび筋肉痛、感染または悪性疾患に続く悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ Ｓ）に続く悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連合併症）、ケロイド形成、 瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、またはパイレシスを包含する多くの 疾病の媒介または悪化に関与している。 ＡＩＤＳは、Ｔリンパ球のヒト・免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）への感染により 生じる。少なくとも３つのタイプまたは株のＨＩＶが同定されており、すなわち 、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３である。ＨＩＶ感染の結果として、 Ｔ細胞により媒介される免疫が付与され、感染個体は重症の日和見感染および／ または通常でない新生物を呈する。ＨＩＶのＴリンパ球中への侵入はＴリンパ球 の活性化を必要とする。ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２のごとき他のウイルスは、Ｔ細 胞活性化後にＴリンパ球に感染し、かかるウイルス蛋白の発現および／または複 製はかかるＴ細胞活性化により媒介または維持される。活性化されたＴ細胞がい ったんＨＩＶに感染すると、Ｔリンパ球は、ＨＩＶ遺伝子発現および／またはＨ ＩＶ複製を可能にするために活性化状態に維持されなくてはならない。モノカイ ン、詳細にはＴＮＦは、Ｔリンパ球活性化における役割を果たすことによって、 活性化Ｔ細胞により媒介されるＨＩＶ蛋白発現および／またはウイルス複製に必 要とされる。それゆえ、例えば、ＨＩＶ感染個体におけるモノカイン、すなわち ＴＮＦ産生の阻害によるモノカイン活性の妨害は、明らかにＴ細胞活性化の維持 の制限を助け、そのことにより以前未感染であった細胞に対するＨＩＶ感染の進 行を抑制し、ＨＩＶ感染により引き起こされる免疫不全の進行を遅延または除去 することとなる。単球、マクロファージならびにクッパー細胞およびグリア細胞 のごとき関連細胞もＨＩＶ感染の維持に関与している。Ｔ細胞と同様、これらの 細胞はウイルス複製を標的とし、ウイルス複製レベルはそれらの細胞の活性化状 態に依存する［Rosenberg et al.,The Immunopathogenesis of HIV Infection,A dvances in Immunology,Vol.57,(1989)参照］。ＴＮＦのごときモノカインは、 単球および／またはマクロファージにおけるＨＩＶ複製を活性化することが示さ れており［Poli,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,87:782-784(1990)参照］、それゆ え、モノカイン産生または活性の阻害は、Ｔ細胞について上述のＨＩＶ進行の制 限を助ける。 上で述べたのと同様の理由により、ＴＮＦは、種々の役割ならびにサイトメガ リアウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルスおよびヘルペスウイルスのご とき他のウイルスの感染にも関与している。 インターロイキン−８（ＩＬ−８）は１９８７年に初めて同定され特徴づけら れた化学走性因子である。ＩＬ−８は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞および ケラチノサイトを包含するいくつかの細胞タイプにより産生される。内皮細胞か らの産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦまたはリポポリサッカライド（ＬＰＳ）により誘 導される。ヒト・ＩＬ−８は、マウス、モルモット、ラットおよびウサギの好中 球に作用することが示されている。好中球誘引／活性化蛋白−１（ＮＡＰ−１） 、単球由来の好中球化学走性因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因子（ＮＡＦ） およびＴリンパ球化学走性因子のごとき多くの異なる名称がＩＬ−８に付けられ ている。 ＩＬ−８はインビトロで多くの機能を刺激する。ＩＬ−８は、好中球、Ｔリン パ球および好塩基球に対する化学誘引特性を有することが示されている。さらに 、ＩＬ−８は、正常およびアトピー性個体の両方の好塩基球からのヒスタミン放 出ならびにライソゾーム酵素の放出および好中球からの呼吸性バーストを誘導す る。ＩＬ−８は、デノボ蛋白合成を行うことなく好中球上へのＭａｃ−１（ＣＤ １１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることも示されており、このことは、 血管内皮細胞への好中球付着の促進に貢献しうる。多くの疾病は、大量の好中球 浸潤により特徴づけられる。増加したＩＬ−８産生（炎症部位中への好中球の化 学走性の原因である）に関連した症状は、ＩＬ−８産生を抑制する化合物によっ て恩恵を受けるであろう。 ＩＬ−１およびＴＮＦは広範な細胞および組織に影響し、これらのサイトカイ ンならびに他の白血球由来のサイトカインは、多種多様な疾病の状態および症状 の重要かつ決定的な炎症メディエイタである。これらのサイトカインの抑制は、 これらの疾病状態の多くのものを制御、縮小および改善することにおいて有益で ある。 この分野において、治療に対する必要性があり、サイトカイン抑制的抗炎症剤 である化合物、すなわちＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦのごときサ イトカインを抑制しうる化合物に対する必要性がある。 発明の概要 本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の新規化合物ならびに式（Ｉ）または（Ｉ Ｉ）の化合物および医薬上許容される希釈剤または担体を含んでなる医薬組成物 に関する。 また本発明は、サイトカインの抑制およびサイトカインにより媒介される疾病 の治療が必要な哺乳動物におけるサイトカインの抑制方法およびサイトカインに より媒介される疾病の治療方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）または （ＩＩ）の化合物を投与することを特徴とする方法に関する。 より詳細には、本発明は、ＩＬ−１産生を抑制する必要のある哺乳動物におけ るＩＬ−１産生の抑制方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）または（Ｉ Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする方法に関する。 より詳細には、本発明は、ＩＬ−８産生を抑制する必要のある哺乳動物におけ るＩＬ−８産生の抑制方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）または（Ｉ Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする方法に関する。 より詳細には、本発明は、ＴＮＦ産生を抑制する必要のある哺乳動物における ＴＮＦ産生の抑制方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ） の化合物を投与することを特徴とする方法に関する。 したがって、本発明は、式（Ｉ）： ［式中、Ｒ1は４−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キナ ゾリン−４−イル、１−イミダゾリルまたは１−ベンズイミダゾリルであり、そ のヘテロアリール環はＮ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒaまたはハロ置換モノもしくはジ−Ｃ1 〜 6 アルキル置換アミノで置換されており、環はさらにＣ1 〜4アルキル、ハロゲン 、ヒドロキシル、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜4アルキルチオ、Ｃ1 〜4アルキルスル フィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノおよびジ−Ｃ1 〜6アルキル置換アミノ、 またはＮ−ヘテロサイクリル環（環は５〜７員であり、酸素、イオウまたはＮＲ15 から選択される異種原子をさらに含んでいてもよい）で置換されていてもよく ； Ｒ4は、１個または２個の置換基により置換されていてもよいフェニル、ナフ ト−１−イルまたはナフト−２−イルまたはヘテロアリールであり、各置換基は 独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イ ルまたは６−ナフト−２−イル置換基についてはハロゲン、シアノ、ニトロ、− Ｃ(Ｚ)ＮＲ7Ｒ17、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ16、−(ＣＲ10Ｒ20)vＣＯＲ12、−ＳＲ5、−Ｓ ＯＲ5、−ＯＲ12、ハロ−置換−Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ1 〜4アルキル、−ＺＣ(Ｚ) Ｒ12、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ16または−(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ10Ｒ20であり、他の置換 位置についてはハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ3、−(Ｃ Ｒ10Ｒ20)m''ＣＯＲ3、−Ｓ(Ｏ)mＲ3、−ＯＲ3、ハロ−置換−Ｃ1 〜4アルキル、 −Ｃ1 〜4アルキル、−(ＣＲ10Ｒ20)m''ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ8 、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'ＮＲ7Ｒ17、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ3、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ12、または−(Ｃ Ｒ10Ｒ20)m''ＮＲ13Ｒ14であり； ｖは０または１もしくは２の値を有する整数； ｍは０または１もしくは２の値を有する整数； ｍ'は１または２の値を有する整数； ｍ''は０または１ないし５の値を有する整数； Ｒ2は、Ｃ1 〜10アルキルＮ3、−(ＣＲ10Ｒ20)n'ＯＲ9、ヘテロサイクリル、ヘ テロサイクリルＣ1 〜10アルキル、Ｃ1 〜10アルキル、ハロ−置換Ｃ1 〜10アルキ ル、Ｃ2 〜10アルケニル、Ｃ2 〜10アルキニル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、Ｃ3 〜7シ クロアルキルＣ1 〜10アルキル、Ｃ5 〜7シクロアルケニル、Ｃ5 〜7シクロアルケ ニルＣ1 〜10アルキル、アリール、アリールＣ1 〜10アルキル、ヘテロアリール、 ヘテロアリールＣ1 〜10アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)ＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)m Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20 )nＮＯ2、(ＣＲ10Ｒ20)nＣＮ、(ＣＲ10Ｒ20)n'ＳＯ2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)m 'ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)ＯＣ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10 Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)Ｎ Ｒ11ＯＲ9、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ1 3 Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ(ＯＲ6)Ｃ( Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(＝ＮＯＲ6)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ19) ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｎ Ｒ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10、５−(Ｒ18)−１,２,４−オキサ ジアゾール−３−イルまたは４−(Ｒ12)−５−(Ｒ18Ｒ19)−４,５−ジヒドロ− １,２,４−オキサジアゾール−３−イルであり、ここにアリール、アリールアル キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は置換 されていてもよく； ｎは１ないし１０の整数であり； ｎ'は０または１ないし１０の整数であり； Ｚは酸素またはイオウであり； Ｒaは水素、Ｃ1 〜6アルキル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1 〜4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1 〜4アルキル、ヘテロサイク リル、 またはヘテロサイクリルＣ1 〜4アルキルであり； Ｒ3はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1 〜10アルキルまたはＲ8であり ； Ｒ5は水素、Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ2 〜4アルケニル、Ｃ2 〜4アルキニルまたはＮ Ｒ7Ｒ17であるが、−ＳＮＲ7Ｒ17である−ＳＲ5および−ＳＯＨである−Ｓ(Ｏ) Ｒ5は除くものとし； Ｒ6は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ3 〜7シクロアル キル、アリール、アリールＣ1 〜4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール1 〜10 アルキル、ヘテロサイクリル、アロイル、またはＣ1 〜10アルカノイルであ り； Ｒ7およびＲ17は、水素またはＣ1 〜4アルキルからそれぞれ独立して選択され るか、あるいはＲ7およびＲ17はそれらが結合している窒素と一緒になって５な いし７員の複素環を形成し、環は酸素、イオウまたはＮＲ15から選択されるさら なる異種原子を含んでいてもよく； Ｒ8はＣ1 〜10アルキル、ハロ−置換Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ2 〜10アルケニル、Ｃ2 〜10 アルキニル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、Ｃ5 〜7シクロアルケニル、アリール 、アリールＣ1 〜10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1 〜10アルキル 、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、 (ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14であり、ここにアリ ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換され ていてもよく； Ｒ9は水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ11または置換されていてもよいＣ1 〜10アルキル、Ｓ( Ｏ)2Ｒ18、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール −Ｃ1 〜4アルキルであり； Ｒ10およびＲ20は水素またはＣ1 〜4アルキルからそれぞれ独立して選択され； Ｒ11は水素、Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、 ヘテロサイクリルＣ1 〜10アルキル、アリール、アリールＣ1 〜10アルキル、ヘテ ロアリールまたはヘテロアリールＣ1 〜10アルキルであり； Ｒ12は水素またはＲ16であり； Ｒ13およびＲ14は水素または置換されていてもよいＣ1 〜4アルキル、置換され ていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ1 〜4アルキルか らそれぞれ独立して選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に なって５ないし７員の複素環を形成し、環は酸素、イオウまたはＮＲ9から選択 されるさらなる異種原子を含んでいてもよく； Ｒ15はＲ10またはＣ(Ｚ)−Ｃ1 〜4アルキル； Ｒ16はＣ1 〜4アルキル、ハロ−置換−Ｃ1 〜4アルキル、またはＣ3 〜7シクロア ルキルであり； Ｒ18はＣ1 〜10アルキル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリー ル、アリールＣ1 〜10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1 〜10 アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール1 〜10アルキルであり； Ｒ19は水素、シアノ、Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ3 〜7シクロアルキルまたはアリール を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。 発明の詳細な説明 式（Ｉ）の新規化合物を、サイトカインの阻害またはサイトカイン産生阻害を 必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関連して使用してもよい。詳細 には、動物において治療的または予防的に処置されるサイトカインにより媒介さ れる疾病は、本明細書の治療方法に記載のごとき疾病状態、詳細にはウイルス感 染を包含する。かかるウイルスの例は、ウマ・伝染性貧血ウイルス、ヤギ・関節 炎ウイルス、ビスナウイルスまたはメディウイルスのごときレンチウイルス感染 あるいはネコ・免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ・免疫不全ウイルスまたはイ ヌ・免疫不全ウイルスのごときレトロウイルス感染あるいは他のウイルス感染を 包含するが、これらに限らない。 本発明のもう１つの態様は式： ［式中、Ｒ1は、Ｃ1 〜4アルキルアミノ基で置換された４−ピリジルまたはピリ ミジニル環であり、環はさらにＣ1 〜4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1 〜4 アルコキシ、Ｃ1 〜4アルキルチオ、Ｃ1 〜4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12 、アミノ、モノおよびジ−Ｃ1 〜6アルキル置換アミノまたはＮ−ヘテロサイク リル環（環は５ないし７員であり、酸素、イオウまたはＮＲ15から選択されるさ らなる異種原子を含んでいてもよい）で置換されていてもよく； Ｒ4は、１個または２個の置換基により置換されていてもよいフェニル、ナフ ト−１−イルまたはナフト−２−イルまたはヘテロアリールであり、各置換基は 独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イ ルまたは６−ナフト−２−イル置換基についてはハロゲン、シアノ、ニトロ、− Ｃ(Ｚ)ＮＲ7Ｒ17、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ16、−(ＣＲ10Ｒ20)vＣＯＲ12、−ＳＲ5、−Ｓ ＯＲ5、−ＯＲ12、ハロ−置換−Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ1 〜4アルキル、−ＺＣ(Ｚ) Ｒ12、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ16または−(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ10Ｒ20であり、他の置換 位置についてはハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ3、−(Ｃ Ｒ10Ｒ20)m''ＣＯＲ3、−Ｓ(Ｏ)mＲ3、−ＯＲ3、ハロ−置換−Ｃ1 〜4アルキル、 −Ｃ1 〜4アルキル、−(ＣＲ10Ｒ20)m''ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ8 、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'ＮＲ7Ｒ17、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ3、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ12、または−(Ｃ Ｒ10Ｒ20)m''ＮＲ13Ｒ14であり； ｖは０または１もしくは２の値を有する整数； ｍは０または１もしくは２の値を有する整数； ｍ'は１または２の値を有する整数； ｍ''は０または１ないし５の値を有する整数； Ｒ2は、Ｃ1 〜10アルキルＮ3、−(ＣＲ10Ｒ20)n'ＯＲ9、ヘテロサイクリル、ヘ テロサイクリルＣ1 〜10アルキル、Ｃ1 〜10アルキル、ハロ−置換Ｃ1 〜10アルキ ル、Ｃ2 〜10アルケニル、Ｃ2 〜10アルキニル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、Ｃ3 〜7シ クロアルキルＣ1 〜10アルキル、Ｃ5 〜7シクロアルケニル、Ｃ5 〜7シクロアルケ ニルＣ1 〜10アルキル、アリール、アリールＣ1 〜10アルキル、ヘテロアリール、 ヘテロアリールＣ1 〜10アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)ＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)m Ｒ18、 (ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＯ2 、(ＣＲ10Ｒ20)nＣＮ、(ＣＲ10Ｒ20)n'ＳＯ2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)m'ＮＲ13 Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)ＯＣ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)n Ｃ(Ｚ)ＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ11Ｏ Ｒ9、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14 、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ)Ｒ11 、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(＝ＮＯＲ6)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ19)ＮＲ1 3 Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ13 Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10、５−(Ｒ18)−１,２,４−オキサジア ゾール−３−イルまたは４−(Ｒ12)−５−(Ｒ18Ｒ19)−４,５−ジヒドロ−１,２ ,４−オキサジアゾール−３−イルであり、ここにアリール、アリールアルキル 、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は置換され ていてもよく； ｎは１ないし１０の整数であり； ｎ'は０または１ないし１０の整数であり； Ｚは酸素またはイオウであり； Ｒaは水素、Ｃ1 〜6アルキル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1 〜4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1 〜4アルキル、ヘテロサイク リル、またはヘテロサイクリルＣ1 〜4アルキルであり； Ｒ3はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1 〜10アルキルまたはＲ8であり ； Ｒ5は水素、Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ2 〜4アルケニル、Ｃ2 〜4アルキニルまたはＮ Ｒ7Ｒ17であるが、−ＳＮＲ7Ｒ17である−ＳＲ5および−ＳＯＨである−Ｓ(Ｏ) Ｒ5は除くものとし； Ｒ6は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ3 〜7シクロアル キル、アリール、アリールＣ1 〜4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール1 〜10 アルキル、ヘテロサイクリル、アロイル、またはＣ1 〜10アルカノイルであり； Ｒ7およびＲ17は、水素またはＣ1 〜4アルキルからそれぞれ独立して選択され るか、あるいはＲ7およびＲ17はそれらが結合している窒素と一緒になって５な いし７員の複素環を形成し、環は酸素、イオウまたはＮＲ15から選択されるさら なる異種原子を含んでいてもよく； Ｒ8はＣ1 〜10アルキル、ハロ−置換Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ2 〜10アルケニル、Ｃ2 〜10 アルキニル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、Ｃ5 〜7シクロアルケニル、アリール 、アリールＣ1 〜10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1 〜10アルキル 、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、 (ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14であり、ここにアリ ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換され ていてもよく； Ｒ9は水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ11または置換されていてもよいＣ1 〜10アルキル、Ｓ( Ｏ)2Ｒ18、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール −Ｃ1 〜4アルキルであり； Ｒ10およびＲ20は水素またはＣ1 〜4アルキルからそれぞれ独立して選択され； Ｒ11は水素、Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、 ヘテロサイクリルＣ1 〜10アルキル、アリール、アリールＣ1 〜10アルキル、ヘテ ロアリールまたはヘテロアリールＣ1 〜10アルキルであり； Ｒ12は水素またはＲ16であり； Ｒ13およびＲ14は水素または置換されていてもよいＣ1 〜4アルキル、置換され ていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ1 〜4アルキルか らそれぞれ独立して選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に なって５ないし７員の複素環を形成し、環は酸素、イオウまたはＮＲ9から選択 されるさらなる異種原子を含んでいてもよく； Ｒ15はＲ10またはＣ(Ｚ)−Ｃ1 〜4アルキル； Ｒ16はＣ1 〜4アルキル、ハロ−置換−Ｃ1 〜4アルキル、またはＣ3 〜7シクロア ルキルであり； Ｒ18はＣ1 〜10アルキル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリー ル、アリールＣ1 〜10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1 〜10 アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール1 〜10アルキルであり； Ｒ19は水素、シアノ、Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ3 〜7シクロアルキルまたはアリール を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の好ましい選択で ある。 式（Ｉ）において、適当なＲ1部分は、４−ピリジル、４−ピリミジニル、４ −キノリル、６−イソキノリニル、４−キナゾリニル、１−イミダゾリルおよび １−ベンズイミダゾリルを包含し、そのうち４−ピリジル、４−ピリミジニルお よび４−キノリルが好ましい。４−ピリミジニルまたは４−ピリジル部分がより 好ましく、４−ピリミジニルが最も好ましい。 Ｒ1ヘテロアリール環は、Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒaまたはハロ置換モノもしくはジ− Ｃ1 〜6アルキル置換アミノにより置換される。Ｒ1置換基がＮ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒaで ある場合、Ｒaは水素、Ｃ1 〜6アルキル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、アリール、ア リールＣ1 〜4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1 〜4アルキル、ヘテ ロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ1 〜4アルキルＣ1 〜4アルキルであり、 好ましくはＲaはＣ1 〜6アルキルであり；好ましくはＲ10は水素である。Ｒa部分 、詳細にはＣ1 〜6アルキル基が、好ましくは１ないし３カ所において、好ましく はフッ素のごときハロゲンにて置換されていてもよく、例えばトリフルオロメチ ルまたはトリフルオロエチルのごときものであってもよいことも認識される。 Ｒ1置換基がハロ置換モノ−およびジ−Ｃ1 〜6アルキル置換アミノである場合 、好ましくはアミノ基はモノ置換であり、より好ましくはメチルで置換されてい る。モノ−およびジ−Ｃ1 〜6アルキル置換アミノ部分中のアルキル基はハロによ り置換されおり、例えばトリフルオロ−、すなわちトリフルオロメチルまたはト リフルオロエチルである。 Ｒ1ヘテロアリール環は、Ｃ1 〜4アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ1 〜4アルコキシ、 Ｃ1 〜4アルキルチオ、Ｃ1 〜4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モ ノ−およびジ−Ｃ1 〜6アルキル置換アミノまたはＮ−ヘテロサイクリル環（環 は５〜７員であり、酸素、イオウまたはＮＲ15から選択されるさらなる異種原子 を含んでいてもよい）のごときさらなる置換基を含んでいてもよい。 ４−ピリジル誘導体におけるＲ1置換基の好ましい環に対する位置は２−位で あり、例えば、２−メチル−４−ピリジルである。４−ピリミジニル環における 好ましい環に対する位置は２−位であり、例えば、２−メチル−ピリミジニル、 ２−アミノピリミジニルまたは２−メチルアミノピリミジニルである。 適当には、式（ＩＩ）の化合物に関しては、Ｒ1は、Ｃ1 〜4アルキルアミノ基 で置換された４−ピリジルまたはピリミジニル環である。適当には、Ｃ1 〜4アル キルアミノ基はメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチル アミノ、またはｔ−ブチルアミノである。好ましくは、環は４−ピリミジニル環 である。４−ピリミジニル環における好ましい環の置換位置は２−位であり、例 えば２−メチルアミノピリミジニルである。４−ピリジル誘導体に対するＲ1置 換基の好ましい環置換位置は２−位であり、例えば２−メチルアミノ−４−ピリ ジルである。ピリジルまたはピリミジニル環は、Ｃ1 〜4アルキル、ハロゲン、ヒ ドロキシル、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜4アルキルチオ、Ｃ1 〜4アルキルスルフィ ニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノおよびジ−Ｃ1 〜6アルキル置換アミノまたは Ｎ−ヘテロサイクリル環（環は５〜７員であり、酸素、イオウまたはＮＲ15から 選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい）のごときさらなる置換基を含 んでいてもよい。 適当には、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物に関して、Ｒ4は、１個または２ 個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフト−１−イルまたはナフト− ２−イルあるいはヘテロアリールである。より好ましくは、Ｒ4はフェニルまた はナフチル環である。Ｒ4が４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト −２−イルまたは６−ナフト−２−イル部分である場合、Ｒ4につき好ましい置 換基は１個または２個の置換基であり、それぞれは独立してハロゲン、−ＳＲ5 、−ＳＯＲ5、−ＯＲ12、ＣＦ3または−(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ10Ｒ20から選択され 、これらの環の他の置換位置にとり好ましい置換基はハロゲン、−Ｓ(Ｏ)mＲ3、 −ＯＲ3、ＣＦ3、−(ＣＲ10Ｒ20)m''ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3および −ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ8である。フェニルおよびナフト−１−イルの４−位ならび にナフト−２−イルの５−位について好ましい置換基は、ハロゲン、特にフルオ ロおよびクロロおよび−ＳＲ5および−ＳＯＲ5を包含し（ここにＲ5は好ましく はＣ1 〜2アルキル、より好ましくはメチル）、そのうちフルオロおよびクロロが より好ましく、最も詳細にはフルオロが好ましい。フェニルおよびナフト−１− イルの３−位につき好ましい置換基は下記のものを包含する：ハロゲン、詳細に はフルオロおよびクロロ；−ＯＲ3、詳細にはＣ1 〜4アルコキシ；ＣＦ3、アミノ のごときＮＲ10Ｒ20；−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3、詳細には−ＮＨＣＯ(Ｃ1 〜10アルキ ル)；−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ8、詳細には−ＮＨＳＯ2(Ｃ1 〜10アルキル)、ならびに −ＳＲ3および−ＳＯＲ3（ここにＲ3は好ましくはＣ1 〜2アルキル、より詳細に はメチル）。フェニル環が二置換されている場合には、好ましくは２個の独立し たハロゲン部分、例えばフルオロおよびクロロ、好ましくはジクロロであり、よ り好ましくはそれらは３,４−位にある。−ＯＲ3および−ＺＣ(Ｚ)Ｒ3の両部分 の３−位についてはＲ3が水素を包含することも好ましい。 好ましくは、Ｒ4部分は未置換または置換フェニル部分である。より好ましく は、Ｒ4はフェニルであるかあるいは４−位がフルオロで置換されたフェニルお よび／または３−位がフルオロ、クロロ、Ｃ1 〜4アルコキシ、メタン−スルホン アミドまたはアセトアミドで置換されたフェニルであり、あるいはまたＲ4は、 ３,４−位が独立してクロロまたはフルオロで二置換された、より好ましくはク ロロで二置換されたフェニルである。最も好ましくは、Ｒ4は４−フルオロフェ ニルである。 適当には、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物に関して、Ｚは酸素またはイオウ であり、好ましくは酸素である。 適当には、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物に関して、Ｒ2は、Ｃ1 〜10アルキ ルＮ3、−(ＣＲ10Ｒ20)n'ＯＲ9、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1 〜10 アルキル、Ｃ1 〜10アルキル、ハロ−置換Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ2 〜10アルケニル 、Ｃ2 〜10アルキニル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、Ｃ3 〜7シクロアルキルＣ1 〜10ア ルキル、 Ｃ5 〜7シクロアルケニル、Ｃ5 〜7シクロアルケニルＣ1 〜10アルキル、アリール 、アリールＣ1 〜10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1 〜10アルキル 、(ＣＲ10Ｒ20)ＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2 Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＯ2、(ＣＲ10Ｒ20)nＣＮ、( ＣＲ10Ｒ20)n'ＳＯ2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)m'ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ (Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)ＯＣ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20 )nＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ11ＯＲ9、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ1 0 Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ(ＯＲ6) Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(＝Ｎ ＯＲ6)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ19)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ (Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10 Ｃ(Ｚ)ＯＲ10、５−(Ｒ18)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは４− (Ｒ12)−５−(Ｒ18Ｒ19)−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３ −イルであり、ここにシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ア リールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリッ ク、およびヘテロサイクリックアルキル部分は置換されていてもよく、ｎは１な いし１０の整数、ｍは０または１もしくは２の整数、ｎ'は０または１ないし１ ０の整数であり、ｍ'は１または２である。好ましくはｎは１ないし４である。 好ましくは、Ｒ2は、置換されていてもよいヘテロサイクリル環、置換されて いてもよいヘテロサイクリルＣ1 〜10、置換されていてもよいＣ1 〜10アルキル、 置換されていてもよいＣ3 〜7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3 〜7シク ロアルキルＣ1 〜10アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＯＲ11基、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ Ｒ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、置換さ れていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ1 〜10アルキル、(Ｃ Ｒ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)Ｒ11、または(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(＝ＮＯ Ｒ6)Ｒ11基である。 より好ましくは、Ｒ2は、置換されていてもよいヘテロサイクリル環、置換さ れていてもよいヘテロサイクリルＣ1 〜10アルキル、置換されていてもよいＣ3 〜 7 シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3 〜7シクロアルキルＣ1 〜10アルキル 、置換されていてもよいアリール、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14または(ＣＲ10Ｒ20 )nＣ(Ｚ)ＯＲ11基である。 Ｒ2が置換されていてもよいヘテロサイクリルである場合、好ましくは環はモ ルホリノ、ピロリジニルまたはピペリジニル基である。環が置換されていてもよ い場合、置換基は、ピペリジニル基またはピロール環のごとく遊離窒素に直接結 合していてもよく、あるいは環自体の上にあってもよい。好ましくは、環はピペ リジンまたはピロールであり、より好ましくはピペリジンである。ヘテロサイク リル環は、独立して１ないし４カ所でハロゲン；Ｃ1 〜4アルキル；トリフルオロ メチルまたはトリフルオロエチルのごときハロ置換Ｃ1 〜4アルキル；フェニルの ごときアリール；ベンジルのごときアリールアルキル（ここにアリールまたはア リールアルキル部分自体が下記セクションにて定義のごとく置換されていてもよ い）；Ｃ(Ｏ)Ｃ1 〜4アルキルまたはＣ(Ｏ)ＯＨ部分のごときＣ(Ｏ)ＯＲ11；Ｃ( Ｏ)Ｈ；Ｃ(Ｏ)Ｃ1 〜4アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ1 〜4アルコ キシ、Ｓ(Ｏ)mＣ1 〜4アルキル（ここにｍは０、１または２）、ＮＲ10Ｒ20（こ こにＲ10およびＲ20は独立して水素またはＣ1 〜4アルキル）により置換されてい てもよい。 好ましくは、環がピペリジンである場合には、環は４−位においてイミダゾー ルに結合し、置換基は利用可能な窒素に直接結合し、すなわち、１−ホルミル− ４−ピペリジン、１−ベンジル−４−ピペリジン、１−メチル−４−ピペリジン 、１−エトキシカルボニル−４−ピペリジン、２,２,２−トリフルオロエチル− ４−ピペリジン、または１−トリフルオロアセチル−４−ピペリジンである。環 がアルキル基により置換されていて環が４−位において結合されている場合には 、好ましくは２または６位、あるいは両方において置換されており、例えば、２ ,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジンである。同様に、環がピロールであ る場合には、環は３位においてイミダゾールに結合し、置換基はすべて利用可 能な窒素に直接結合する。 Ｒ2が置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ1 〜10アルキル基である場合に は、好ましくは、環はモルホリノ、ピロリジニル、またはピペリジニル基である 。好ましくは、このアルキル部分は１ないし４、より好ましくは３または４、最 も好ましくは３、例えばプロピル基である。好ましいヘテロサイクリックアルキ ル基は、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピロリジニルプロピル、およ びピペリジニルプロピル部分を包含するが、これらに限らない。複素環は、ヘテ ロサイクリルへの直接結合について上記したのと同様に置換されていてもよい。 Ｒ2が置換されていてもよいＣ3 〜7シクロアルキル、または置換されていても よいＣ3 〜7シクロアルキルＣ1 〜10アルキルである場合には、好ましくはシクロ アルキル基はＣ5ないしＣ6環であり、環は、１カ所またはそれ以上の箇所におい て、独立して、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のごときハロゲン；ヒドロキシ ；メトキシまたはエトキシのごときＣ1 〜10アルコキシ；メチルチオ、メチルス ルフィニルまたはメチルアミノのごときＳ(Ｏ)mアルキル(ここにｍは０、１また は２)；アミノ、ＮＲ7Ｒ17基のごとき一置換および二置換アミノ（あるいはＲ7 Ｒ17はそれらが結合している窒素と一緒になって環化して、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択 されるさらなる異種原子を含んでもよい５ないし７員環を形成してもよい）；メ チル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルのごときＣ1 〜10アル キル；ＣＦ3またはトリフルオロエチルのごときハロ置換アルキル；ヒドロキシ 置換Ｃ1 〜10アルキル；遊離酸またはメチルエステル誘導体のごときＣ(Ｏ)ＯＲ1 1 ；フェニルのごとき置換されていてもよいアリール；フェネチルのベンジルの ごとき置換されていてもよいアリールアルキルにより置換されていてもよく；さ らにこれらのアリール部分は、１カ所または２カ所において、ハロゲン；ヒドロ キシ；Ｃ1 〜10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキル；アミノ、ＮＲ7Ｒ17のごとき一置 換および二置換アミノ；アルキルまたはハロ置換アルキルにより置換されていて もよい。 Ｒ2が(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14である場合には、Ｒ13およびＲ14は式（Ｉ）に おける定義に同じであり、すなわちＲ13およびＲ14はそれぞれ独立して水素、置 換されていてもよいＣ1 〜4アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換 されていてもよいアリール−Ｃ1 〜4アルキルであるか、あるいはそれらが結合し ている窒素と一緒になって、酸素、イオウまたはＮＲ9から選択されるさらなる 異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成する。いくつかの場合におい て、このことは上記ヘテロサイクリックＣ1 〜10アルキル部分（適当なＲ2変数置 換基でもある）と同じ部分を生じうることが認識される。ＮＲ13Ｒ14環が環化す る場合、それは上記のごとく置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ13およびＲ14 は独立して水素、Ｃ1 〜4アルキルであり、好ましくはメチルまたはベンジルで ある。好ましくはｎは１ないし４、より好ましくは３または４、最も好ましくは プロピル基のように３である。好ましい基は、アミノプロピル、(Ｎ−メチル− Ｎ−ベンジル)アミノプロピル、(Ｎ−フェニルメチル)アミノ−１−プロピル、 またはジエチルアミノプロピルを包含するが、これらに限らない。 Ｒ2が(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＯＲ11基である場合には、適当にはＲ11は水素、Ｃ1 〜4 アルキル、詳細にはメチルである。好ましくはｎは１ないし４、より好まし くはエチルまたはプロピル基のように２または３である。好ましい基はカルボキ シメチル−１−ブチル、カルボキシ−１−プロピル、または２−アセトキシエチ ルを包含するが、これらに限らない。 Ｒ2が(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18基である場合には、ｍは０、１または２であ り、好ましくはＲ18はアリール（詳細にはフェニル）、またはＣ1 〜10アルキル （詳細にはメチル）である。好ましくはｎは１ないし４、より好ましくはエチル またはプロピル基のように２または３である。 Ｒ2が(ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ11基である場合には、適当にはＲ11は水素、アリール （詳細にはフェニル）またはＣ1 〜10アルキル（詳細にはメチルまたはエチル） である。好ましくはｎは１ないし４、より好ましくはエチルまたはプロピル基の ように２または３である。 Ｒ2が(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18である場合には、適当にはＲ18はアルキ ル、詳細にはメチルである。好ましくはｎは１ないし４、より好ましくはエチル またはプロピル基のように２または３である。 Ｒ2が置換されていてもよいアリールである場合には、好ましくはアリールは フェニルである。アリール環は、１カ所またはそれ以上の箇所において、好まし くは１個または２つの置換基により置換されていてもよく、置換基は、Ｃ1 〜４ アルキル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロエチルのごときハロ置換Ｃ1 〜4 アルキル、ハロゲン（詳細にはフルオロもしくはクロロ）、(ＣＲ10Ｒ20)t ＯＲ11、−(ＣＲ10Ｒ20)tＮＲ10Ｒ20（詳細にはアミノまたはモノ−もしくはジ −アルキルアミノ）、−(ＣＲ10Ｒ20)tＳ(Ｏ)mＲ18（ここにｍは０、１または２ ）；−ＳＨ−、−(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3(−ＮＨＣＯ(Ｃ1 〜10 アルキル)のごとき）；−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)mＲ8（−ＮＨＳＯ2(Ｃ1 〜10アルキ ル)のごとき）から独立して選択され；ｔは０または１ないし４の整数である。 好ましくは、フェニルは３−または４−位にて−(ＣＲ10Ｒ20)tＳ(Ｏ)mＲ18によ り置換され、好ましくは、Ｒ18はＣ1 〜10アルキル（詳細にはメチル）である。 Ｒ2が置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基 である場合には、環は１カ所またはそれ以上の箇所において、好ましくは１個ま たは２つの置換基により置換されていてもよく、置換基は、Ｃ1 〜4アルキル、ト リフルオロメチルもしくはトリフルオロエチルのごときハロ置換Ｃ1 〜4アルキル 、ハロゲン（詳細にはフルオロもしくはクロロ）、(ＣＲ10Ｒ20)tＮＲ10Ｒ20（ 詳細にはアミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ）、−(ＣＲ10Ｒ20)t Ｓ(Ｏ)mＲ18（ここにｍは０、１または２）；−ＳＨ−、−(ＣＲ10Ｒ20)n−ＮＲ13 Ｒ14、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3（−ＮＨＣＯ(Ｃ1 〜10アルキル)のごとき）；−ＮＲ10 Ｓ(Ｏ)mＲ8（−ＮＨＳＯ2(Ｃ1 〜10アルキル)のごとき）から１個またはそれ以 上が独立して選択され、ｔは０または１ないし４の整数である。 Ｒ2が(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)Ｒ11または(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14部 分あるいは同様に置換されたいずれかの基である場合には、好ましくはｎは少な くとも２であり、そのことが安定な化合物の合成を可能にすることを、当業者は 容易に認識するであろう。 好ましくは、Ｒ2はＣ1 〜4アルキル（分枝または非分枝）であり、詳細にはメ チル、メチルチオプロピル、メチルスルフィニルプロピル、アミノプロピル、Ｎ −メチル−Ｎ−ベンジルアミノプロピル基、ジエチルアミノプロピル、シクロプ ロピルメチル、モルホリニルブチル、モルホリニルプロピル、モルホリニルエチ ル、ピペリジンまたは置換ピペリジンである。より好ましくは、Ｒ2はメチル、 イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、メチルチオプロピル、また はメチルスルフィニルプロピル、モルホリノプロピル、モルホリニルブチル、ハ ロゲンにより置換されたフェニル、メチルチオ、メチルスルフィニルもしくはメ チルスルホニル部分のごときチオアルキルまたはスルフィニルアルキル；ピペリ ジニル、１−ホルニル−４−ピペリジン、１−ベンジル−４−ピペリジン、１− メチル−４−ピペリジン、１−エトキシカルボニル−４−ピペリジン、２,２,２ −トリフルオロエチル−４−ピペリジン、または１−トリフルオロアセチル−４ −ピペリジンである。 アルケニルまたはアルキニル部分が置換基として存在するすべての場合におい て、好ましくは不飽和結合は、すなわちビニレンまたはアセチレン結合は、窒素 、酸素またはイオウ部分（例えばＯＲ3部分またはある種のＲ2部分に含まれる） に直接結合しない。 本明細書の用語「置換されていてもよい」は、特記しないかぎり、フッ素、塩 素、臭素またはヨウ素のごときハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ1 〜10 アルキル；メトキシまたはエトキシのごときＣ1 〜10アルコキシ；メチルチオ、 メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルのごときｍが０、１または２である Ｓ(Ｏ)mアルキル；ＮＲ7Ｒ17基のごときアミノ、一置換および二置換アミノ（あ るいはＲ7Ｒ17はそれらは結合している窒素と一緒になって環化して５ないし７ 員環を形成し、環はＯ／Ｎ／Ｓから選択されるさらなる異種原子を含んでいても よい）；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等またはシクロ プロピルメチルのごときＣ1 〜10アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキ ルアルキル基；ＣＦ3のごときハロ置換Ｃ1 〜10アルキル；フェニルまたは置換さ れていてもよいアリールアルキル（例えばベンジルまたはフェネチル）のごとき 置 換されていてもよいアリール（ここに、これらのアリール部分は、ハロゲン；ヒ ドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ1 〜10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキル；Ｎ Ｒ7Ｒ17基のごときアミノ、モノおよびジ−置換アミノ；アルキルまたはＣＦ3に より１カ所または２カ所において置換されていてもよい）のごとき基を意味する 。 式（Ｉ）の好ましい亜族において、Ｒ2はモルホリニルプロピル、アミノプロ ピル、ピペリジニル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル、Ｎ−メチル−４−ピペ リジニル、または２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル、２,２,２ −トリフルオロメチル−４−ピペリジン、または１−トリフルオロアセチル−４ −ピペリジンであり；Ｒ4はフェニルであるか、またはフルオロ、クロロ、Ｃ1 〜 4 アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)mアルキル、メタンスルホンアミドもしくはアセトアミド により１カ所または２カ所で置換されているフェニルである。 式（ＩＩ）の好ましい亜族において、Ｒ1は２−メチルアミノ−４−ピリミジ ニルまたは２−メチルアミノ−４−ピリジルであり；Ｒ2はモルホリニルプロピ ル、アミノプロピル、ピペリジニル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル、Ｎ−メ チル−４−ピペリジニル、または２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４− イルであり；Ｒ4はフェニルであるか、またはフルオロ、クロロ、Ｃ1 〜4アルコ キシ、−Ｓ(Ｏ)mアルキル、メタンスルホンアミドもしくはアセトアミドにより １カ所または２カ所で置換されているフェニルである。 適当な医薬上許容される塩は当業者によく知られており、塩酸、臭化水素酸、 硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸 、クエン酸、乳酸、蓚酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチ ル酸、フェニル酢酸およびマンデリン酸のごとき無機酸または有機酸の塩基性塩 を包含する。さらに、例えば、置換基がカルボキシ部分を含む場合には、式（Ｉ ）の化合物の医薬上許容される塩を医薬上許容されるカチオンから得ることもで きる。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者によく知られており、アルカリ 金属、アルカリ土類金属および４級アンモニウムカチオンを包含する。 本明細書の用語の意味は以下のごとし： ・「ハロ」または「ハロゲン」は以下のハロゲンを包含する：クロロ、フルオロ 、ブロモおよびヨード。 ・「Ｃ1 〜10アルキル」または「アルキル」−鎖長について特記しないかぎり、 ともに１個ないし１０個の炭素原子の直鎖および分枝鎖基であり、メチル、エチ ル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、ter t−ブチル、n−ペンチル等を包含するが、これらに限らない。 ・本明細書の用語「シクロアルキル」は、好ましくは３ないし８個の炭素の環状 基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含するが 、これらに限らない。 ・本明細書の用語「シクロアルケニル」は、好ましくは５個ないし８個の炭素の 環状基であって、少なくとも１個の結合を有する環状基を意味し、シクロペンテ ニル、シクロヘキセニル等を包含するが、これらに限らない。 ・本明細書の用語「アルケニル」は、すべての場合において、鎖長について特記 しないかぎり、２〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基を意味し、エテニル 、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロピル、１−ブテニル 、２−ブテニル等を包含するが、これらに限らない。 ・「アリール」− フェニルおよびナフチル； ・「ヘテロアリール」（それ自体、または「ヘテロアリールオキシ」もしくは「 ヘテロアリールアルキル」のごとき何らかの組み合わせにおいて）− ５〜１０ 員の芳香族環であり、その中で１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからな る群より選択される１個またはそれ以上の異種原子を含むものであり、例えば、 ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾ リニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、 トリアゾール、イミダゾールまたはベンズイミダゾールを包含するが、これらに 限らない。 ・「ヘテロサイクリック」（それ自体、または「ヘテロサイクリルアルキル」の ごとき何らかの組み合わせにおいて）−飽和または部分的に不飽和の４〜１０員 の環システムであり、その中で１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからな る群より選択される１個またはそれ以上の異種原子を含むものであり、ピロリジ ンンピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピランまたはイミダゾ リジンを包含するが、これらに限らない。 ・本明細書の用語「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘ テロサイクリックアルキル」は、特記しない限り、本明細書定義のアリール、ヘ テロアリールまたはヘテロサイクリック部分に結合した上記定義のＣ1 〜4アルキ ルを意味する。 ・「スルフィニル」−対応スルフィドのオキシドＳ(Ｏ)、用語「チオ」はそのス ルフィドをいい、用語「スルホニル」は完全に酸化されたＳ(Ｏ)2部分をいう。 ・「アロイル」−Ｃ(Ｏ)Ａｒ、ここにＡｒは上記定義のごときフェニル、ナフチ ル、またはアリールアルキル誘導体であり、かかる基はベンジルおよびフェネチ ルを包含するが、これらに限らない。 ・「アルカノイル」−Ｃ(Ｏ)Ｃ1 〜10アルキル、ここにアルキルは上記定義に同 じ。 本発明化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含み、ラセミ体および光 学活性形態で存在しうることが理解される。これらの化合物すべてが本発明の範 囲内である。 本発明の目的からすると、Ｒ1またはＲ2についての「コア」４−ピリミジニル 部分は式： である。 本発明化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含んでいてもよく、ラセ ミ体および光学活性形態で存在してもよい。これらの化合物すべてが本発明の範 囲内に包含される。 式（Ｉ）の典型的な化合物は下記のものを包含する： ５−（２−アセトアミド−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル ）−１−（４−モルホリノ−３−プロピル）イミダゾール； ５−（２−アセトアミド−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル ）−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）イミダゾール 式（ＩＩ）の典型的な化合物は下記のものを包含する： ５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニ ル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール； ５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニ ル）−１−（４−モルホリノ−３−プロピル）イミダゾール； ５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニ ル）−１−（ピペリジン−４−イル）イミダゾール； ５−［（２−エチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（イソプロピル）アミノピリミジ ニ−４−イル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール； ５−［４−（２−メチルアミノ−４−ピリミジニル）］−４−（４−フルオロ フェニル）−１−（２,２,６,６−テトラ−メチル−ピペリジン−４−イル）イ ミダゾール； ５−（２−メチルアミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル ）−１−（２−シアノエチル）イミダゾール； ５−（２−メチルアミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル ）−１−［１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジニル］イミダ ゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −［１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジニル］イミダゾール ； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１ −［（１−トリフルオロアセチル）−４−ピペリジニル］イミダゾール 好ましい式（ＩＩ）の化合物は下記のものを包含する： ５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニ ル）−１−（４−モルホリノ−３−プロピル）イミダゾール； ５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニ ル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール； ５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニ ル）−１−（４−ピペリジン）イミダゾール さらに本発明は以下に示す新規な種を包含する： ５−［４−（２−メチルチオ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル ）−１−（４−ピペリジン）イミダゾール； ４−（フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５− （２−メチルチオ−４−ピリミジニル）イミダゾール； ４−（フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５− （２−メチルスルフィニル−４−ピリミジニル）イミダゾール； １−tert−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルスルフ ィニル−４−ピリミジニル）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（テトラヒドロ−４−チオピラニル）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（テトラヒドロ−４−ピラニル）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（テトラヒドロ−４−スルフィニルピラニル）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（テトラヒドロ−４−スルホニルピラニル）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（１−トリフルオロアセチルピペリジン−４−イル）イミダゾール； ５−（４−ピリジル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジ ニル）イミダゾール； ５−（４−ピリジル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−ｔ−ブト キシカルボニル−４−ピペリジニル）イミダゾール 本発明の目的からすると、式（ＩＩ）の化合物についての投与量の範囲、処方 の詳細および製造方法は式（Ｉ）の化合物と類似である。さらに、ＣＯＸ−２お よびＰＧＨＳ阻害剤としての式（Ａ）の化合物の使用に関して、投与量の範囲お よび処方の詳細は本明細書記載の式（Ｉ）の化合物と類似である。 さらなる態様において、本発明は、上記の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の 合成、さらにはＲ1が４−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリニル 、キナゾリン−４−イル、１−イミダゾリルまたは１−ベンズイミダゾリルであ る式（Ａ）の化合物の合成を提供するものであり、そのヘテロアリール環は１個 または２個の置換基で置換されていてもよく、それぞれの置換基は、Ｃ1 〜4アル キル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜4アルキルチオ、Ｃ1 〜4 アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノもしくはジ−Ｃ1 〜6アル キル置換アミノ、Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)ＲaまたはＮ−ヘテロサイクリル環（環は、酸 素、イオウまたはＮＲ15から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ ないし７員環である）から独立して選択され、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4における置換 基は式（Ｉ）および（ＩＩ）における定義に同じである。また本明細書の合成セ クションでもちいる場合、「式（Ｉ）の化合物の合成」とは、Ｒ1についてのこ の広い説明をいう。 さらなる態様において、本発明は、下記構造を有する式（ＩＩａ）： ［式中、ｐは０または２；Ｒ4は式（Ｉ）の定義に同じ、Ａｒは本明細書にて定 義された置換されていてもよいアリールを意味する］で示される化合物を提供す る。適当には、Ａｒは、Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ1 〜4アルコキシまたはハロにより置 換されていてもよいフェニルである。好ましくは、Ａｒはフェニルまたは４−メ チルフェニル、すなわちトシル誘導体である。 下記スキームＩからＸＩまでに示したいくつかの合成方法を適用することによ り、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を得ることができる。これらのスキームに 示された合成は、種々異なるＲ1、Ｒ2およびＲ4基を有する式（Ｉ）および（Ｉ Ｉ）の化合物の製造に適用でき、適当に保護された置換基を用いて反応を行って 本明細書記載の反応と矛盾しないようにする。それらの場合、その後の脱保護に より一般的に開示された性質を有する化合物を得る。イミダゾール核が生成した ならば、当該分野でよく知られた官能基相互変換のための標準的方法を適用する ことにより、さらなる式（Ｉ）の化合物を調製することができる。 例えば、触媒金属シアニド（例えばＮａＣＮ）の存在下または不存在下でＨＮ Ｒ13Ｒ14を用いてＣＨ3ＯＨ中で加熱することにより−ＣＯ2ＣＨ3から−Ｃ(Ｏ) ＮＲ13Ｒ14を得ることができ；ピリジン中で例えばＣlＣ(Ｏ)Ｒ3を用いて−ＯＨ から−ＯＣ(Ｏ)Ｒ3を得ることができ；アルキルイソチオシアネートまたはチオ シアン酸を用いて−ＮＨＲ10から−ＮＲ10−Ｃ(Ｓ)ＮＲ13Ｒ14を得ることができ ；クロロギ酸アルキルを用いて−ＮＨＲ6からＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ6を得ることがで き；イソシアネート、例えば、ＨＮ＝Ｃ＝ＯまたはＲ10Ｎ＝Ｃ＝Ｏを用いる処理 により−ＮＨＲ10から−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14を得ることができ；ピリジン中 におけるＣlＣ(Ｏ)Ｒ3での処理により−ＮＨＲ10からＮＲ10−Ｃ(Ｏ)Ｒ8を得る ことができ；Ｈ3ＮＲ3 +ＯＡｃ-を用いてアルコール中で加熱することにより−Ｃ (ＮＲ13Ｒ14)ＳＲ3から−Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ13Ｒ14を得ることができ；不活性溶 媒、例えば、アセトン中でＲ6−Ｉを用いて−Ｃ(Ｓ)ＮＲ13Ｒ14から−Ｃ(ＮＲ13 Ｒ14)ＳＲ3を得ることができ；無水アルコール中で加熱することにより、ＮＨ2 ＣＮを用いて−Ｃ(＝ＮＲ13Ｒ14)−ＳＲ3から得たＨＮＲ13Ｒ14−Ｃ(＝ＮＣＮ) −ＮＲ13Ｒ14を用いて−Ｃ(Ｓ)ＮＨ2から、別法としてＥｔＯＨ中ＢｒＣＮおよ びＮａＯＥｔでの処理により−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ13Ｒ14から−Ｃ(Ｓ)ＮＲ13Ｒ14 （Ｒ13またはＲ14はは水素でない）を得ることができ；(Ｒ8Ｓ)2Ｃ＝ＮＣＮで の処理により−ＮＨＲ10から−ＮＲ10−Ｃ(＝ＮＣＮ)ＳＲ8を得ることができ； ピリジン中で加熱することによりＣlＳＯ2Ｒ3での処理により−ＮＨＲ10から− ＮＲ10ＳＯ2Ｒ3を得ることができ；Lawessonの試薬［２,４−bis（４−メトキシ フェニル）−１,３,２,４− ジチアジホスフェタン−２,４−ジスルフィド］での処理により−ＮＲ10Ｃ(Ｏ) Ｒ8から−ＮＲ10Ｃ(Ｓ)Ｒ3を得ることができ；トリフリック無水物および塩基を 用いて−ＮＨＲ6から−ＮＲ10ＳＯ2ＣＦ3を得ることができる（ここに、Ｒ3、Ｒ6 、Ｒ10、Ｒ13およびＲ14は上記式（Ｉ）の定義に同じ）。 基Ｒ1、Ｒ2およびＲ4の前駆体は、官能基相互変換のための標準的方法を適用 することにより相互変換されうる別のＲ1、Ｒ2およびＲ4基であってもよい。例 えば、Ｒ2がハロ−置換Ｃ1 〜10アルキルである式（Ｉ）の化合物を、適当なアジ ド塩と反応させ、次いで、所望ならば還元して対応Ｃ1 〜10アルキルＮＨ2化合物 とし、今度はそれをＲ18Ｓ(Ｏ)2Ｘ（ここに、Ｘはハロ（例えば、クロロ））と 反応させて対応Ｃ1 〜10アルキルＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18化合物を得ることにより、対応 するＣ1 〜10アルキルＮ3誘導体に変換することができる。 別法として、Ｒ2がハロ−置換Ｃ1 〜10アルキルである式（Ｉ）の化合物をアミ ンＲ13Ｒ14ＮＨと反応させて対応Ｃ1 〜10−アルキルＮＲ13Ｒ14化合物を得るこ とができ、あるいはＲ18ＳＨのアルカリ金属塩と反応させて対応するＣ1 〜10ア ルキルＳＲ18化合物を得ることができる。 スキーム１を参照して、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物［式中、 ｐは０または２であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は本明細書中の式（Ｉ）における定 義に同じであるかまたは基Ｒ1、Ｒ2およびＲ4の前駆体であり、Ａｒは置換され ていてもよいフェニル基を意味する］と反応させ、次いで、必要ならばＲ1、Ｒ2 およびＲ4の前駆体を基Ｒ1、Ｒ2およびＲ4に変換することにより式（Ｉ）の化合 物を適切に調製することができる。Ｒ2ＮＨ2をＲ1ＣＨＯと反応させてイミン（ 式（ＩＩＩ））を得るが、Ｒ2部分が反応性官能基、例えば１級もしくは２級ア ミ ン、アルコーまたはチオールを含む場合には、これを適当に保護しなければなら ない。適当な保護基は、Protecting Groups in Organic Synthesis,Greene T W, Wiley-Interscience,NewYork,1981中に見いだすことができ、その開示を参照に より本明細書に記載されているものと見なす。例えば、Ｒ2が置換基としてピペ リジン環のごとき複素環を含む場合、窒素をｔ−Ｂｏｃ、ＣＯ2Ｒ18または置換 アリールアルキル部分のごとき基で保護する。 適当には、塩化メチレン、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニ トリルまたはジメトキシエタンのごとき不活性溶媒中で、１,８−ジアザビシク ロ［５.４.０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のごとき適当な塩基または１,５, ７−トリアザ−ビシクロ［４.４.０］デク−５−エン（ＴＢＤ）のごときグアニ ジン塩基の存在下で、室温または冷却して（例えば−５０ないし１０℃）または 加熱して反応を行う。式（ＩＩ）で示される中間体は非常に安定であり、長期間 貯蔵できることがわかっている。好ましくはｐは２である。 ｐ＝２である式（ＩＩａ）の化合物と式（ＩＩＩ）−スキーム１の化合物との 反応により首尾一貫して式（Ｉ）の化合物を高収率で（ｐ＝０の場合よりも）得 られる。さらに、ｐ＝２である式（ＩＩａ）の化合物の反応は環境的にも経済的 にも魅力的である。さらに本明細書に記載するように商業的に魅力的な合成（ｐ ＝２）を用いる場合と比較すると、ｐ＝０である場合、好ましい使用溶媒は塩化 メチレンであるが、これは大規模に用いる場合には環境的に魅力的でなく、好ま しい塩基ＴＢＤも高価であり、いくつかの副産物および不純物を生じる。 記載したように、スキームＩは、イミンへの置換アリールチオメチルイソシア ニドの１,３−双極環付加を用いる。より詳細には、この反応は、脱プロトン化 工程のためにアミン塩基のごとき強塩基を必要とする。ｔ−ブトキシド、Ｌｉ＋ またはＮａ＋、またはＫ＋ヘキサメチルジシラジドを用いることがきるが、市販 ＴＢＤが好ましい。塩化メチレンは好ましい溶媒であるが、クロロホルムまたは 四塩化炭素のごとき他のハロゲン化溶媒；ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ジエチルエ ーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルのごときエーテル；ならびにアセトニトリル 、トルエンまたはそれらの混合物を用いることもできる。反応は、ピリミジンＲ1 基を用いる反応については約−２０℃ないし約４０℃において、好ましくは約０ ℃ないし約２３℃において、より好ましくは約０℃ないし約１０℃において、最 も好ましくは約４℃において行うことができる。Ｒ1がピリジンである化合物に ついては、温度および溶媒の両方の反応条件を変化させること、例えば、温度を 約−５０℃に低下させること、あるいは溶媒をＴＨＦに変更することが必要であ るかも知れないことが認識される。 さらなるプロセスにおいて、式（ＩＸ）： ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4はすでに定義したとおりであり、Ｔ1は水素であり、 Ｔ4はＲ4であるか、あるいはまた、Ｔ1はＲ1であり、Ｔ4がＨである］で示され る化合物の適当な誘導体を、（ｉ）Ｔ1が水素である場合には環カップリング条 件下でヘテロアリール環Ｒ1Ｈの適当な誘導体と反応させてヘテロアリール環Ｒ1 をイミダゾール核の５位にカップリングさせることにより；（ｉｉ）Ｔ4が水素 である場合には環カップリング条件下でアリール環Ｒ4Ｈの適当な誘導体と反応 させてアリール環Ｒ4をイミダゾール核の４位にカップリングさせることにより 、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。 かかるアリール／ヘテロアリールカップリング反応は当業者によく知られてい る。一般的には、適当な触媒の存在下で、１の化合物のアニオンの有機金属合成 等価体を別の化合物の反応性誘導体とカップリングさせる。アニオン等価体を式 （ＩＸ）のイミダゾール（この場合、アリール／ヘテロアリール化合物は反応性 誘導体を提供する）またはアリール／ヘテロアリール化合物（この場合、イミダ ゾールは反応性誘導体を提供する）のいずれかから得てもよい。したがって、式 （ＩＸ）の化合物またはアリール／ヘテロアリール環の適当な誘導体は、有機マ グネシウム、有機亜鉛、有機すずのごとき有機金属誘導体およびボロニックアシ ッ ド誘導体を包含し、適当な反応性誘導体はブロモ、ヨード、フルオロスルホネー トおよびトリフルオロメタンスルホネート誘導体を包含する。適当な手順はＷＯ ９１／１９４９７に記載されており、参照によりその開示を本明細書に記載され ているものと見なす。 Kumada et al.,Tetrahedron Letters,22,5319(1981)の手順に従ってパラジウ ム（０）またはパラジウム（ＩＩ）触媒のごとき環カップリング触媒の存在下で 、式（ＩＸ）の化合物の適当な有機マグネシウムおよび有機亜鉛誘導体を、ヘテ ロアリールまたはアリール環のハロゲン、フルオロスルホネートまたはトリフレ ート誘導体と反応させることができる。適当なかかる触媒は、塩化リチウムおよ びトリエチルアミンのごとき塩基存在下のtetrakis−（トリフェニルホスフィン ）パラジウムおよびＰｄＣl2［１,４−bis−（ジフェニルホスフィノ）−ブタン ］を包含する。さらに、Pridgen et al.,J.Org.Chem,1982,47,4319の手順に従っ て、Ｎｉ（ＩＩ）Ｃl2（１,２−ビフェニルホスフィノ）エタンのごときニッケ ル（ＩＩ）触媒をアリール環のカップリングに使用してもよい。適当な反応溶媒 は、ヘキサメチルホスホラミドを包含する。ヘテロアリール環が４−ピリジルで ある場合、適当な誘導体は４−ブロモ−および４−ヨード−ピリジンならびに４ −ヒドロキシピリジンのフルオロスルホネートおよびトリフレートエステルを包 含する。同様に、アリール環がフェニルである場合の適当な誘導体は、ブロモ、 フルオロスルホネート、トリフレートおよび好ましくはヨード−誘導体を包含す る。式（ＩＸ）の化合物またはそのブロモ誘導体をアルキルリチウム化合物と反 応させて、それぞれ脱プロトン化またはトランスメタレーションにより対応する リチウム試薬を得ることにより、適当な有機マグネシウムおよび有機亜鉛誘導体 を得ることができる。次いで、このリチウム中間体を過剰のハロゲン化マグネシ ウムまたはハロゲン化亜鉛で処理して対応する有機金属試薬を得ることができる 。 テトラヒドロフラン、好ましくは１０％ヘキサメチルホスホラニド含有テトラ ヒドロフランのごとき不活性溶媒中、Stille,J.Amer,Chem.Soc,1987,109,5478、 米国特許第４７１９２１８号および５００２９４２号記載の方法に従ってパラジ ウム（０）触媒、例えばtetrakis−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムの ごとき適当なカップリング触媒の存在下で、あるいはジメチルホルムアミドのご とき不活性溶媒中トリエチルアミンのごとき塩基を所望により添加して、塩化リ チウムの存在下で、パラジウム（ＩＩ）触媒を用いることにより、式（ＩＸ）の 化合物のトリアルキルすず誘導体を、アリールまたはヘテロアリール環化合物の ブロマイド、フルオロスルホネート、トリフレート、または好ましくはヨーダイ ド誘導体で処理することができる。便利には、テトラヒドロフランのごときエー テル性溶媒中でｓ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムのごときリチウム 化剤を用いて対応する式（ＩＸ）の化合物のメタレーションを行い、あるいは式 （ＩＸ）の対応化合物のブロモ誘導体をアルキルリチウムで処理し、そしていず れの場合にもハロゲン化トリアルキルすずで処理することにより、トリアルキル すず誘導体を得ることができる。別法として、上記と同様の条件下で、tetrakis −（トリフェニル−ホスフィン）−パラジウムのごとき触媒の存在下で式（ＩＸ ）のブロモ誘導体を適当なヘテロアリールまたはアリールトリアルキルすず化合 物で処理してもよい。 ボロニックアシッド誘導体も有用である。よって、ジメトキシエタンのごとき 溶媒中、還流条件下で、重炭酸ナトリウムのごとき塩基の存在下で、tetrakis− （トリフェニルホスフィン）−パラジウムまたはＰｄＣl2［１,４−bis−（ジフ ェニル−ホスフィノ）−ブタンのごときパラジウム触媒の存在下で、ブロモ、ヨ ード、トリフレートまたはフルオロスルホネート誘導体のごとき式（ＩＸ）の化 合物の適当な誘導体を、ヘテロアリール−またはアリール−ボロニックアシッド と反応させることができる（Fischer and Havinga,Rec.Trav.Chim.Pays Bas,84, 439,1965、Snieckus,V.,Tetrahedron Lett,29,2135,1988およびTerashima,M.,Ch em.Pharm.Bull.,11,4755,1985参照）。非水性条件、例えば、ＤＭＦのごとき溶 媒、約１００℃の温度、Ｐｄ（ＩＩ）触媒の存在下という条件を用いてもよい（ Thompson W J et al.,J Org Chem,49,5237,1984参照）。標準的手順に従って、 マグネシウムまたはリチウム誘導体をトリエチル、トリ−iso−プロピルまたは トリブチルボレートのごときトリアルキルボレートエステルで処理することによ り適当なボロニックアシッド誘導体を調製することができ る。 かかるカップリング反応において、式（ＩＸ）の化合物に存在する官能基に関 して注意を払わなければならないことが容易に理解されよう。よって、一般的に は、アミノおよびイオウ置換基は酸化すべきでなく、また保護すべきである。 式（ＩＸ）の化合物はイミダゾールであり、式（Ｉ）の化合物の調製に関して すでに本明細書で説明した手順のいずれかによって得ることができる。詳細には 、例えばクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素溶媒のごとき不活性溶媒中、 中庸に昇温して、必要ならば塩基のごとき適当な縮合剤の存在下で、α−ハロ− ケトンまたは他の適当に活性化されたケトンＲ4ＣＯＣＨ2Ｈａｌ（Ｔ1が水素で ある式（ＩＸ）の化合物が所望の場合）またはＲ1ＣＯＣＨ2Ｈａｌ（Ｔ4が水素 である式（ＩＸ）の化合物が所望の場合）を式Ｒ2ＮＨ−Ｃ＝ＮＨで示されるア ミド（式中、Ｒ2は上記式（Ｉ）の定義に同じ）またはその塩と反応させること ができる。適当なα−ハロ−ケトンの調製はＷＯ９１／１９４９７に記載されて いる。適当な反応性エステルは、低級アルカンスルホン酸またはアリールスルホ ン酸、例えば、メタンまたはｐ−トルエンスルホン酸のごとき強い有機酸を包含 する。好ましくは、アミジンを塩として、適当には塩酸塩として用い、次いで、 反応性エステルがクロロホルムのごとき不活性有機溶媒中に存在し、塩が水相に 存在する二相系においてそれをin situで遊離アミジンに変換することができ、 その際、激しく撹拌しながら水相に２倍モル量の水性塩基溶液をゆっくりと添加 する。標準的方法により適当なアミジンを得ることができる（例えば、Garigipa tiR,Tetrahedron Letters,190,31,1989参照）。 米国特許第４８０３２７９号；米国特許第４７１９２１８号および米国特許第 ５００２９４２号開示の方法に従って、Ｔ1が水素である式（ＩＸ）の化合物を Ｎ−アシルヘテロアリール塩と反応させて、ヘテロアリール環がイミダゾール核 に結合していてその１,４−ジヒドロ誘導体として存在する中間体を得て、次い で、中間体を酸化的脱アシル化条件（スキームＩＩ）に付すことを特徴とする方 法により、式（Ｉ）の化合物を調製してもよい。ヘテロアリール塩、例えばピリ ジニウム塩を前以て得てもよく、あるいはより好ましくは、置換ハロゲン化カル ボニル（ハロゲン化アシル、ハロゲン化アロイル、アリールアルキルハロホルメ ートエステルまたは好ましくはアルキルハロホルメートエステル、例えば臭化ア セチル、ベンゾイルクロライド、クロロギ酸ベンジルもしくは好ましくはクロロ ギ酸エチル）を、ヘテロアリール化合物Ｒ1Ｈ中もしくはヘテロアリール化合物 が添加されている塩化メチレンのごとき不活性溶媒中の式（ＩＸ）の化合物の溶 液に添加することによりin situで調製してもよい。適当な脱アシル化および酸 化条件は米国特許第４８０３２７９号、４７１９２１８号および５００２９４２ 号に記載されており、参照により本明細書に記載されているものと見なす。適当 な酸化系は、還流条件下のデカリン、デカリンおよびジグライム、ｐ−シメン、 キシレンまたはメシチレンのごとき不活性溶媒または溶媒混合物中のイオウ、あ るいは好ましくは乾燥空気もしくは酸素を伴ったｔ−ブタノール中のカリウムｔ −ブトキシドを包含する。 下のスキームＩＩＩに示すさらなる方法において、熱的に、あるいはオキシ塩 化リンまたは五塩化リンのごとき環化剤の助けを借りて式（Ｉ）の化合物を調製 することができる（Engel and Steglich,Liebigs Ann Chem,1978,1916およびStr zybny et al.,J Org Chem,1963,28,3381参照）。例えば、標準的なアシル化条件 下で、対応無水物のごとき活性化ホルメート誘導体を用いて対応α−ケト−アミ ンをアシル化を行い、次いで、Ｒ2ＮＨ2を用いてイミンを得ることにより、式（ Ｘ）の化合物を得ることができる。オキシアミノ化および還元によりアミノケト ンを親ケトンから得ることができ、今度はアリール（ヘテロアリール）酢酸エス テルとＲ1ＣＯＸ成分との縮合により得られるベータ−ケトエステルの脱カルボ キシル化により必要なケトンを調製することができる。 下のスキームＩＶにおいて、式（Ｉ）の化合物の調製のためにケトン（式ＸＩ ）を用いる２つの異なるルートがある。４−メチル−キノリンのごときアルキル ヘテロサイクルのアニオン（ｎ−ブチルリチウムのごときアルキルリチウムでの 処理により調製）をＮ−アルキル−Ｏ−アルコキシベンズアミド、エステル、ま たは同じ酸化状態の他の適当に活性化された誘導体に添加することにより、複素 環ケトン（ＸＩ）を調製する。別法として、アニオンをベンズアルデヒドと縮合 させてアルコールを得て、次いで、それを酸化してケトン（ＸＩ）を得てもよい 。 さらなる方法において、式（ＸＩＩ）： Ｒ1ＣＨ2ＮＲ2ＣＯＨ （ＸＩＩ） ［式中、Ｒ1およびＲ2は上記定義に同じ］で示されるアミドのアニオンを、 （ａ）式（ＸＩＩＩ）： Ｒ4ＣＮ （ＸＩＩＩ） ［式中、Ｒ4は上記定義に同じ］で示されるニトリル、あるいは （ｂ）式（ＸＩＶ）： Ｒ4ＣＯＨａｌ （ＸＩＶ） ［式中、Ｒ4は上記定義に同じ、Ｈａｌはハロゲンを意味する］で示される過剰 のハロゲン化アシル、例えば塩化アシル、または対応無水物で処理してbis−ア シル化中間体を得て、次いで、酢酸アンモニウムのごときアンモニア源で処理す ることにより、式（Ｉ）のＮ−置換化合物を調製することができる。 このアプローチの１のバリエーションを上のスキームＶに示す。１級アミン（ Ｒ2ＮＨ2）を式Ｒ1ＣＨ2Ｘのハロメチルエテロサイクルで処理して２級アミンを 得て、次いで、これを標準的方法によりアミドに変換する。別法として、ホルム アミドをＲ1ＣＨ2Ｘでアルキル化することによりスキームＶに示すようにしてア ミドを調製してもよい。リチウムジ−iso−プロピルアミドまたはナトリウムbis −(トリメチルシリル)アミドのごとき強いアミド塩基を用いるこのアミドの脱プ ロトン化、次いで、過剰の塩化アロイルの添加によりbiｓ−アシル化化合物を得 て、次いで、酢酸アンモニウム含有酢酸中で加熱することによりこれを閉環して 式（Ｉ）のイミダゾール化合物とする。別法として、アミドのアニオンを置換ア リールニトリルと反応させて式（Ｉ）のイミダゾールを直接得てもよい。以下の 説明およびスキームは、すでに上記スキームＩで説明した方法のさらなる説明で ある。下のスキームＶＩに示す種々のピリミジンアルデヒド誘導体６、７ および８を、Brederek et al.Chem.Ber.1964,97,3407（参照により本明細書に記 載されているものと見なす）の手順の変法により調製することができる。次いで 、これらのピリミジンアルデヒドを、すでに本明細書で説明する合成における中 間体として使用する。保護されていないアミノアルデヒド誘導体、例えば、８は いくぶん不安定でありうる。アルデヒド７がアセトアミド誘導体として単離され るスキームＶＩ記載のようなアセトリシス手順の使用により（化合物３を中間体 ４を経由して７に変換する）、式（Ｉ）の化合物の調製のための環付加反応に使 用される、より安定な化合物が得られる。 かかる反応のために一般的アセトリシス条件を用い、それは当業者によく知ら れている。適当な条件は、例えば、実施例８３に示される。より詳細には、反応 には触媒量の濃硫酸存在下で無水酢酸を用いる２−アミノピリミジンジアルコキ シアセタールの加熱を用い、そのことによりアミンが同時にアセトリシスされて アルコキシ基の１つがアセトキシ基に変換される。触媒量のアルコキシド塩およ び対応アルコール溶媒、例えば、Ｎａ+メトキシドおよびメタノールを用いる脱 アセチル化により、得られた化合物をアルデヒドに変換する。別法として、まず 、アミンを無水酢酸でアセチル化し、次いで、濃硫酸添加により変換を行うこと により高収率を得ることができる。 イミンとトシルメチルイソニトリルとの反応は、最初にvan Leusen（van Leus en et al.,J.Org.Chem.1977,42,1153）により報告された。以下の条件が報告さ れた：ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中tertブチルアミン（ｔＢｕＮＨ2）、Ｍｅ ＯＨ中Ｋ2ＣＯ3、およびＤＭＥ中ＮａＨ。それらの条件を再試験したところ、低 収率であることがわかった。室温にてＤＭＥ中のｔ−ＢｕＮＨ2を用いて、所望 生成物、例えば、５−［（２−（１−メチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］ −４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イ ミダゾールが５０％未満の収率で単離されたが、ｔ−ブチルイミンを生成するた めのアミン交換、次いで、１−ｔＢｕイミダゾールを生成するためのイソシアニ ドとの反応を包含する第２の経路も使用された。これには塩基として１級アミン を使用することとなろう。２級アミンは使用には好ましくないが、イソニトリル をゆっくりと分解する可能性がある。反応が完結して約５０％の単離収率を得る ためには、反応には約３当量のアミンが必要であろう。立体障害のある２級アミ ン（ジイソプロピルアミン）も使用可能であるが、反応が非常に遅く、一般的に はあまり効果的でない。ピリジンおよびトリエチルアミンのごとき３級アミンお よび芳香族アミンは、ある種の試験条件下では反応しなかったが、ＤＢＵおよび ４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のようなより塩基性のタイプは、反応 は遅いが、ある程度の収率が得られ、それゆえ本発明での使用に適する可能性が ある。 下のスキームＶＩＩおよびＶＩＩＩに示すように、スキームＶＩのピリミジン アルデヒドを１級アミンと縮合させてイミンを得ることができ、適当にはイミン を単離し、あるいは種々の適当な塩基および本明細書記載の溶媒の存在下で所望 イソニトリルとin situで反応させて５−（４−ピリミジニル）イミダゾール（ ここに、Ｒ2およびＲ4は式（Ｉ）の化合物の定義に同じ）を得ることができる。 式（Ｉ）の化合物の調製のための１の好ましい方法を下のスキームＶＩＩに示す 。分離工程においてしばしばタール状で調製され単離されるイミンは取り扱いが 困難である。黒色はしばしば最終生成物まで残る。イミン調製の収率は変動し、 環境的にあまり許容されない溶媒（例えばＣＨ2Ｃｌ2）がその調製にしばしば用 いられる。 ｐ＝２であるこの反応は、反応の進行のために適当な塩基を要する。反応は、 イソニトリルを脱プロトンするに十分強力な塩基を必要とする。適当な塩基は、 イン、炭酸塩、水素化物、またはアルキルもしくはアリールリチウム試薬；ある いはそれらの混合物を包含する。塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ｔ− ブチルアミン、ジイソプロピルアミン、モルジョリン、ピペリジン、ピロリジン のごとき１級および２級アミン、ならびにＤＢＵ、ＤＭＡＰおよび１,４−ジア ザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）のごとき他の非求核性塩基を包 含するが、これらに限らない。 この反応に用いる適当な溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、 ＭｅＣＮ、塩化メチレンまたはクロロホルムのごときハロゲン化溶媒、テトラヒ ドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メタノールまたは エタノールのごときアルコール、ベンゼン、トルエン、ＤＭＥまたはＥｔＯＡｃ を包含するが、これらに限らない。好ましくは、溶媒はＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦ またはＭｅＣＮであり、より好ましくはＤＭＦである。一般的には、水を添加し 、生成物を濾過して透明化合物とすることにより生成物の単離を行うことができ る。 大規模合成には便利でないが、ｔ−ブチルアミンのかわりにＮａＨをイソニト リルに添加することが、おそらく、２５℃よりも低温（ＴＨＦ中）では必要であ ろう。さらに、−５０℃におけるトシルベンジルイソニトリルの脱プロトン化に はＢｕＬｉが効果的な塩基であることも報告されている（DiSanto,R.;Massa,S. ；Artico,M.Synth.Commun.1995,25,795）。 好ましい塩基に応じて種々の温度条件を用いることができる。例えば、０℃、 室温、４０℃、約６４℃および８０℃において、ＤＭＦ中ｔＢｕＮＨ2／ＤＭＥ 、Ｋ2ＣＯ3／ＭｅＯＨ、Ｋ2ＣＯ3を用いて反応を試みた。４０℃以上のすべての 温度において収率が約２０％まで低下したが、０℃と２５℃との間ではほとんど 変化がなかった。ＤＭＦ中Ｋ2ＣＯ3を用いて、０℃および２５℃において反応を 試みたところ、生成物の品質および収率には実質的変化がなかった。結果的に、 ０℃未満および８０℃以上の温度範囲も本発明の範囲内であると考えられる。好 ましくは、温度範囲は約０℃から約２５℃である。本発明の目的からすれば、室 温は２５℃と記載されるが、これを２０℃ないし３０℃の間で変化させてもよい 。 下のスキームＶＩＩＩに示すように、好ましくは、溶媒中でイミンをin situ で得る。この好ましい合成は、ワン−ポット（one-pot）合成として存在する方 法である。適当には、例えば実施例のように塩酸塩として１級アミンを塩として 用いる場合には、反応系はさらに炭酸カリウムのごとき塩基をイソニトリル添加 前に含んでいてもよい。あるいはまた、ピペリジン窒素を下記のごとく保護する 必要があるかもしれず、適当にはＰＧはＢＯＣまたはＣ(Ｏ)2Ｒであり、好まし くはＲは当業者によく知られたアルキル、アリール、アリールアルキル部分であ る。溶媒、塩基、温度等のごとき反応条件は、スキームＶＩＩＩに示す単離イミ ンに関して説明し議論したものと類似である。ある環境下においてはイミンのin situ生成には脱水的条件が必要であり、あるいは酸触媒が必要であるかもしれ ないと当業者は容易に認識するであろう。 式（Ｉ）の化合物のもう１つの調製方法を下記スキームＶＩＩＩａに示す。ピ リミジンアルデヒド８の単離に関連した困難性を回避するために、実施例３のパ ートｂにて説明するようにアセタール３をアルデヒド８にまで加水分解すること が可能である。in situで生成したアルデヒド８を、１級アミン、酢酸エチル、 次いでＮａＨＣＯ3で順次処理してin situで対応イミンを得ることができ、それ を酢酸エチル中に抽出する。イソニトリル、炭酸塩およびＤＭＦの添加により５ −（４−ピリミジニル）−イミダゾールが生成し、ここにＲ2およびＲ4は式(Ａ) の化合物についての定義に同じである。 式（Ｉ）の化合物の好ましい合成方法は、実施例セクションにも説明するよう に、例えば２−メチルチオピリミジンアルデヒド誘導体を用いることによるＳ( Ｏ)mアルキル部分のピリミジン（Ｒ1基）上への適当かつ信頼できる導入方法を も提供する。下のスキームＩＸ（Ｘ＝Ｓメチル）において、上記のごとく化合物 １（最終生成物であっても）を前駆体として用いて式（Ｉ）のさらなる化合物を 得てもよい。この特別な例において、メチルチオ部分を酸化してメチルスルフィ ニル部分とし、さらにこれを修飾して置換アミノ基とする。 本発明のもう１つの具体例は、下のスキームＸに示すような、２−チオメチル ピリミジンアセタールの２−チオメチルピリミジンアルデヒドへの新たな加水分 解である。ギ酸のごとき種々の既知反応条件を用いるアセタールのアルデヒドへ の加水分解は、満足なアルデヒド収率が得られず、１３％未満であった。好まし い合成は、溶媒としてのＡｃ(ＯＨ)（新鮮）および加熱条件下での濃硫酸、好ま しくは触媒量の硫酸の使用を包含する。加熱条件は、高温として約６０℃ないし ８５℃、好ましくは約７０℃ないし約８０℃を包含し、反応混合物の黒色化が示 される。反応が完結した後、混合物をほぼ室温まで冷却し、酢酸を除去する。よ り好ましい手順は、３Ｎ ＨＣｌ中、４０℃、１８時間のアセタールの加熱、冷 却、次いで、重炭酸塩で中和された溶液のＥｔＯＡｃ中への抽出を包含する。こ れら２つの手順の例を実施例６ｂおよび２５に記載する。 最終的な式（Ｉ）の２−アミノピリミジン−４−イルイミダゾール化合物、な らびに類似のピリジン含有化合物を、以下の３つの方法のうちの１つにより調製 することができる：１）２−アミノピリミジンイミンとイソニトリルとの直接反 応；２）２−アセトアミドピリミジンイミンとイソニトリルとの縮合、次いでア セトアミド基の除去；および３）２−メチルチオピリミジン誘導体の対応スルホ キシドへの酸化、次いで所望アミンでの置換。 本明細書のこれらのスキームは、例えば、結果として生じるＲ2位置に関して は置換されていてもよいピペリジン部分、またはＲ4位置に関しては４−フルオ ロフェニルを用いて表されるが、１級アミンに基づいて調製される場合には、い ずれの適当なＲ2部分またはＲ4部分をこの方法で付加することができる。同様に 、いずれの適当なＲ4を、イソニトリル経路により付加することができる。 スキームＩの式（ＩＩａ）の化合物を、上記Van Leusenらの方法により調製し てもよい。例えば、式（ＩＩａ）の化合物を、式（ＩＶ）−スキームＩの化合物 （Ａｒ、Ｒ4およびｐは本明細書中の定義に同じ）を脱水することにより調製し てもよい。 適当な脱水剤は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンのごとき適当 な塩基、あるいはピリジンのごとき類似の塩基等の存在下のオキシ塩化リン、塩 化オキサリル、塩化チオニル、ホスゲン、または塩化トシルを包含する。適当な 溶媒はジメトキシエーテル、テトラヒドロフラン、またはハロゲン化溶媒、好ま しくはＴＨＦを包含する。反応温度を−１０℃と０℃の間に保った場合、反応は 最も有効である。より低温では不完全な反応が起こり、より高温では溶液は黒色 化し生成物収率が低下する。 所望により酸触媒の存在下で、水分を除去せずにあるいは除去して、好ましく は脱水条件下で、周囲温度または例えば３０ないし１５０℃に昇温して、便利に は還流して、式（Ｖ）−スキームＩの化合物式Ｒ4ＣＨＯ（Ｒ4は本明細書におい て定義したのと同じ）をＡｒＳ(Ｏ)pＨおよびホルムアミドと反応させることに より、（ＩＶ）−スキームＩの化合物を調製してもよい。別法として、塩化トリ メチルシリルを酸触媒のかわりに用いることができる。酸触媒の例は、しょうの う−１０−スルホン酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素または硫酸を 包含する。 式（ＩＩ）のイソニトリルの最適な製造方法を下のスキームＸＩおよび本明細 書の実施例セクションの実施例１０に示す。 置換アルデヒドのトシルベンジルホルムアミドへの変換を、酸（ｐ−トルエン スルホン酸、ギ酸またはしょうのうスルホン酸のごとき）ならびにホルムアミド およびｐ−トルエンスルフィン酸とともにアルデヒド１−スキームＸＩを加熱す ること［約６０℃、約２４時間の反応条件にて］により行ってもよい。好ましく は、溶媒を使用しない。ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン、アセトニトリルのごとき 溶媒、あるいは過剰のホルムアミドを用いた場合には反応は低収率（３０％未満 ）であるかもしれない。一般的には、６０℃未満の温度では所望生成物をうまく 生じさせず、生成物は分解するが、あるいはベンジリックbis−ホルムアミド２ −スキームＸＩを生じる。AdamsらのＷＯ９５／０２５９１に記載された実施例 ２３（ａ）において、ｐ＝２である式（ＩＶ）−スキームＩの化合物４−フルオ ロフェニル−トシルメチルホルムアミドが合成されている。この手順は、下記条 件（すなわち、トルエンスルフィン酸のナトリウム塩をそのまま使用すること） により本明細書の実施例１０に記載された手順とは異なっており、その手順によ れば不均一な加熱が起こり、収率が低く、再現性も低いが、本発明はスルフィン 酸を用い、非水条件の使用を可能にしている。 AdamsらのＷＯ９５／０２５９１の実施例２３（ｂ）に記載されたα−（ｐ− トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリルの製造条件は、生成 物抽出溶媒としてＭｅＣｌおよび溶媒としてＤＭＥを使用するものである。本発 明は、抽出のためにＴＨＦおよびＥｔＯＡｃのごときより高価でない溶媒を使用 することによってこの方法を改良するものである。１−プロパノールのごときア ルコールを用いる再結晶化によりさらに高収率が得られるが、メタノール、エタ ノールおよびブタノールのごとき他のアルコールも使用できる。以前は、化合物 はクロマトグラフィー法により部分精製されており、危険な溶媒をさらなる精製 に用いていた。 本発明のもう１つの具体例は、ビスホルムアミド中間体２−スキームＸＩをｐ −トルエンスルフィン酸と反応させることによるトシルベンジルホルムアミド化 合物の合成である。この好ましい経路において、酸触媒を伴った適当な溶媒中で アルデヒドをホルムアミドとともに加熱することにより、アルデヒドからビス− ホルムアミドを得る。適当な溶媒はトルエン、アセトニトリル、ＤＭＦおよびＤ ＭＳＯまたはそれらの混合物である。酸触媒は当業者によく知られており、塩化 水素、ｐ−トルエンスルホン酸、しょうのうスルホン酸および他の無水酸を包 含するが、これらに限らない。約２５℃ないし１１０℃の範囲の温度、好ましく は約５０℃において、適当には約４ないし５時間反応を行うことができるが、よ り長い反応時間であってもよい。より高温（＞７０℃）におけるより長い反応時 間では生成物の分解および低収率が観察されるかもしれない。一般的には生成物 の完全な変換には反応混合物からの水の除去を必要とする。 酸触媒およびｐ−トルエンスルフィン酸を伴った適当な溶媒中でビスホルムア ミドを加熱することにより、ビス−ホルムアミド誘導体をトシルベンジルホルム アミドに変換するための好ましい条件を達成する。この反応に使用する溶媒は、 トルエンおよびアセトニトリルまたはそれらの混合物を包含するが、これらに限 らない。ＤＭＦまたはＤＭＳＯとこれらの溶媒とのさらなる混合物を用いてもよ いが、より低い収率となるかもしれない。温度は約３０℃から約１００℃までの 範囲で変化させてもよいが、４０℃未満および６０℃以上は収率および反応速度 の低下があるため好ましくない。好ましくは、使用される酸は、トルエンスルホ ン酸、しょうのうスルホン酸および塩化水素ならびに他の無水酸を包含するが、 これらに限らない。最も好ましくは、ｐ−ルエンスルフィン酸および塩化水素を 伴った１：１の割合のトルエン：アセトニトリル中でビスホルムアミドを加熱す る。 本発明のもう１つの具体例は、ワン−ポット法を用いて行われるトシルベンジ ルホルムアミド化合物の好ましい合成経路である。この方法は、まず、アルデヒ ドをビス−ホルムアミド誘導体に変換し、次いで、ビス−ホルムアミド誘導体を トルエンスルフィン酸と反応させる。この方法は最適条件を結び付けて単純かつ 効果的な方法とするものである。かかる方法において高収率（＞９０％）のアリ ールベンジルホルムアミドを得ることができる。 好ましい反応条件は、好ましくは１：１の割合の好ましい溶媒トルエン：アセ トニトリル中の塩化トリメチルシリル（ＴＭＳＣl）のごとき触媒を用いる。反 応中に生じた水と反応し、同時に反応を触媒する塩化水素を生成するＴＭＳＣl のごとき試薬が好ましい。塩化水素およびｐ−トルエンスルホン酸の使用も好ま しい。それゆえ、ここに使用する３つの適当な反応条件は以下のものを包含する ： １）同時に反応を触媒する塩化水素を生成するＴＭＳＣlのごとき脱水剤の使用 ：または２）適当な脱水剤および適当な酸源（例えば、しょうのうスルホン酸、 塩化水素またはトルエンスルホン酸であるがこれらに限らない）の使用；および ３）水の共沸除去のごとき別の脱水条件ならびに酸触媒およびｐ−トルエンスル フィン酸の使用。 強塩基の存在下で式（ＶＩ）−スキームＩの化合物Ｒ4ＣＨ2ＮＣを式（ＶＩＩ ）−スキームＩの化合物ＡｒＳＯ2Ｌ１と反応させることにより、ｐが２である 式（ＩＩａ）の化合物を調製することができる（式中、Ｒ4およびＡｒは本明細 書の定義に同じ、Ｌ1はハロ、例えばフルオロのごとき脱離基を意味する）。適 当な強塩基は、ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドのごときア ルキルリチウム類（van Leusen et al.,Tetrahedron Letters,No.23,2367-2368( 1972)）を包含するが、これらに限らない。 式（ＶＩＩＩ）−スキームＩの化合物Ｒ4ＣＨ2ＮＨ2をギ酸アルキル（例えば 、ギ酸エチル）と反応させて中間体アミドを得て、トリエチルアミンのごとき適 当な塩基の存在下でよく知られた脱水剤（例えば、塩化オキサリル、オキシ酸化 リンまたは塩化トシルであるがこれらに限らない）と反応させることにより所望 イソニトリルに変換することにより、式（ＶＩ）−スキームＩの化合物を調製す ることができる。 別法として、相転移触媒下の水性ジクロロメタン中のクロロホルムおよび水酸 化ナトリウムとの反応により式（ＶＩＩＩ）−スキームＩの化合物を式（ＶＩ） −スキームＩの化合物に変化させてもよい。 式Ｒ1ＣＨＯの化合物を１級アミンＲ2ＮＨ2と反応させることにより式（ＩＩ Ｉ）−スキームＩの化合物を調製することができる。 式（ＶＩＩＩ）−スキームＩのアミノ化合物は知られているか、あるいは標準 的な官能基相互変換を用いて対応アルコール、オキシムまたはアミドから調製す ることができる。 ヒドロキシル基およびイミダゾール窒素に使用する適当な保護基は当該分野に おいてよく知られており、多くの文献、例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis,Greene T W,Wiley-Interscience,New York,1981に記載されている。 ヒドロキシル保護基の適当な例は、ｔ−ブチルジメチルまたはｔ−ブチルジフェ ニルのごときシリルエーテル、および種々の結合のアルキル鎖(ＣＲ10Ｒ20)nに より結合されたメチルのごときアルキルエーテルを包含する。イミダゾール窒素 保護基の適当な例はテトラヒドロピラニルを包含する。 式（Ｉ）の化合物の医薬的酸付加塩を既知方法において、例えば適当な溶媒の 存在下での適量の酸を用いる処理により得ることができる。治療方法 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、ヒトまた は他の哺乳動物における、単球および／またはマクロファージ（これらに限らな い）のごときかかる哺乳動物の細胞による過剰または調節されないサイトカイン 産生により引き起こされる疾病状態の予防的処置または治療的処置のための医薬 の製造に使用することができる。 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴ ＮＦのごとき前炎症サイトカインを阻害する能力があり、それゆえ治療に有用で ある。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは広範な細胞および組織に影 響し、これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカインは広範な疾 病状態および症状の重要かつ決定的な炎症メディエイタである。これらの前炎症 サイトカインの阻害は、これらの疾病状態の制御、軽減および改善において有益 である。 したがって、本発明は、有効なサイトカイン妨害量の式（Ｉ）または（ＩＩ） の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする、サイトカ インにより媒介される疾病の治療方法を提供する。 詳細には、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩は 、単球およびお／またはマクロファージ（これらに限らない）のごとき哺乳動物 の細胞による過剰または調節されないＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦの産生に より悪化または引き起こされるヒトまたは哺乳動物における疾病状態の予防また は 治療に有用である。 本発明のもう１つの態様において、式（Ａ）、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合 物は、ＣＯＸ−２（プロスタグランジンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨ Ｓ−２）のごとき多くの他の名称がつけられている）のごとき誘導可能な前炎症 蛋白を阻害する能力があり、それゆえ、治療において有用である。シクロオキシ ゲナーゼ（ＣＯ）経路のこれらの前炎症脂質メディエイタは、誘導可能なＣＯＸ −２酵素により生成される。それゆえ、プロスタグランジンのごときアラキドン 酸から誘導されるこれらの生成物に関連しているＣＯＸ−２の調節は、広範な細 胞および組織に影響するものであり、種々の疾病状態および症状の重要かつ決定 的な炎症メディエイタである。ＣＯＸ−１の発現は式（Ｉ）の化合物によっては 起こらない。このＣＯＸ−２の選択的阻害は、ＣＯＸ−１の阻害に関連した潰瘍 発生傾向を改善または解消し、そのことにより細胞防御効果に必須のプロスタグ ランジンを阻害する。よって、これらの前炎症メディエイタの阻害は、多くのこ れらの疾病状態の制御、軽減および改善において有益である。最も目立ったこれ らの炎症メディエイタ、詳細にはプロスタグランジンは、痛みの受容体の過敏化 のごとき痛み、あるいは浮腫に関与している。それゆえ、痛みの管理に関するこ の態様は、神経筋肉痛、頭痛、ガンの痛みおよび関節炎の痛みの治療を包含する 。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ＣＯＸ−２酵素の合成を 阻害することにより、ヒトまたは他の哺乳動物における予防または治療において 有用である。 したがって、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され る塩を投与することを特徴とする、ＣＯＸ−２の合成を阻害する方法を提供する 。また本発明は、ＣＯＸ−２酵素の合成を阻害することによる、ヒトまたは他の 哺乳動物における予防的処置方法を提供する。 したがって、もう１つの態様において、本発明は、ＩＬ−１の産生を阻害する ことを必要とする哺乳動物におけるＩＬ−１の産生を阻害する方法であって、か かる哺乳動物に有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容 される塩を投与することを特徴とする方法に関する。 過剰または調節されないＩＬ−１産生がその悪化および／または発症に関与し ている多くの疾病がある。これらは、リューマチ性関節炎、骨関節炎、卒中、内 毒素血症および／またはトキシンショック症候群、内毒素により誘導される炎症 反応のごとき他の急性もしくは慢性炎症性疾病状態、または炎症性腸疾患、結核 、アテローム性動脈硬化、筋肉変性、多発性硬化症、悪液質、骨吸収、乾癬性関 節炎、ライター症候群、リューマチ性関節炎、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節 炎および急性滑膜炎を包含する。 さらなる態様において、本発明は、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物に おけるＴＮＦ産生の阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）または（ ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法 に関する。 過剰または調節されないＴＮＦ産生は、リューマチ性関節炎、リューマチ性脊 髄炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節の症状；敗血症、敗血性ショック 、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群、成人呼吸困難 症候群、卒中、脳マラリア、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症の ごとき骨吸収疾患、再灌流障害、対宿主移植片反応、同種移植片拒絶反応、イン フルエンザのごとき感染による発熱および筋肉痛、感染または悪性疾患に続く悪 液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続く悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（Ａ ＩＤＳ関連合併症）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎 、またはパイレシスを包含する多くの疾病の媒介または悪化に関与している。 ウイルスがＴＮＦによるアップレギュレーションに感受性があるか、あるいは in vivoでＴＮＦ産生を誘発するウイルス感染の治療においても式（Ｉ）の化合 物は有用である。本発明治療の対象とされるウイルスは、感染の結果としてＴＮ Ｆを産生するウイルスであるか、あるいは式（Ｉ）または（ＩＩ）のＴＮＦ阻害 化合物により直接的または間接的に複製を減じることによるような阻害に対して 感受性があるウイルスである。かかるウイルスは、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およ びＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイ ルスおよびヘルペスグループのウイルス（帯状疱疹および単純ヘルペスのご ときものであるが、これらに限らない）を包含するが、これらに限らない。した がって、さらなる態様において、本発明は、ヒト・免疫不全ウイルス（ＨＩＶ） にかかっている哺乳動物の治療方法であって、かかる哺乳動物に有効なＴＮＦ阻 害量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与す ることを特徴とする方法に関する。 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒト以外 の哺乳動物の獣医学的治療に関連して使用してもよい。哺乳動物において治療的 または予防的に処置されるＴＮＦにより媒介される疾病は上記のごとき疾病を包 含するが、詳細にはウィルス感染症である。かかるウイルスの例は、ウマ・感染 性貧血ウイルス、ヤギ・関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはメジウイルス（ これらに限らない）のごときレンチウイルス感染、あるいはネコ・免疫不全ウイ ルス（ＦＩＶ）、ウシ・免疫不全ウイルスまたはイヌ・免疫不全ウイルス（これ らに限らない）のごときレトロウイルス感染、あるいは他のレトロウイルス感染 を包含するが、これらに限らない。 それぞれＩＬ−１またはＴＮＦのごときサイトカインの過剰産生により悪化さ せられる局所的な疾病状態（例えば、関節炎、湿疹、乾癬および日焼けのごとき 他の炎症性皮膚症状；結膜炎を包含する炎症性の目の症状；パイレシス、痛みお よび炎症に関連した他の症状）の治療または予防において、式（Ｉ）または（Ｉ Ｉ）の化合物を局所的に用いてもよい。 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡ Ｐ）の産生を阻害することもわかっている。したがって、さらなる態様において 、本発明は、ＩＬ−８の産生の抑制を必要とする哺乳動物におけるＩＬ−８の産 生の抑制方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬 上許容される塩を投与することを特徴とする方法に関する。 過剰または調節されないＩＬ−８産生が疾病の悪化および／または発生に関与 している多くの疾病がある。これらの疾病は、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓 および腎臓の再灌流障害、成人呼吸困難症候群、血栓症および糸球体腎炎のごと き、大量の好中球浸潤により特徴づけられるものである。これらの疾病のすべて は増大したＩＬ−８産生に関連しており、その産生は好中球の炎症部位中への化 学走性が原因である。他の炎症サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦ、およびＩＬ− ６）とは対照的に、ＩＬ−８は、好中球化学走性および活性化の促進というユニ ークな特性を有している。それゆえ、ＩＬ−８産生の抑制は好中球浸潤の直接的 減少を引き起こすであろう。 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、サイトカイン産生、詳細にはＩＬ−１、 ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの産生を阻害するに十分量投与して、その産生 を正常レベルにまで、あるいはいくつかの場合においては正常以下のレベルにま で低下させ、疾病状態を改善または予防する。例えば、本願の文脈からすると、 ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常なレベルは次のものをいう： （ｉ）１ｍｌにつき１ピコグラムより多いかまたはそれに等しい遊離（細胞結合 していない）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦのレベル；（ｉｉ）い ずれかの細胞関連ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ；または（ｉｉｉ ）それぞれＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦが産生される細胞または 組織における基底レベル以上のＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦのｍ ＲＮＡの存在。 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物がサイトカイン、詳細にはＩＬ−１、ＩＬ− ６、ＩＬ−８およびＴＮＦの阻害剤であるという知見は、in vitroアッセイにお けるＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）化合物の 影響に基づくものであり、それは本明細書に記載されている。 本明細書の用語「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の産生を阻害 」とは次のことをいう： ａ）すべての細胞（単球またはマクロファージを包含するが、これらに限らな い）によるin vivoでのサイトカイン放出を阻害することによる、ヒトにおける サイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過剰なin vivo レベルの正常または正常以下のレベルへの低下； ｂ）ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ ）の過剰なin vivoレベルのゲノムレベルでの正常または正常以下レベルへのダ ウ ンレギュレーション； ｃ）移植後の出来事としてサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８また はＴＮＦ）の直接合成を阻害することによるダウンレギュレーション；または ｄ）ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ ）の過剰なin vivoレベルの翻訳レベルでの正常または正常以下レベルへのダウ ンレギュレーション。 本明細書の用語「ＴＮＦにより媒介される疾病または疾病状態」は、ＴＮＦ自 体の産生により、あるいはＴＮＦが他のモノカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６または ＩＬ−８を包含するが、これらに限らない）の放出を引き起こすことにより、Ｔ ＮＦが役割を果たしているいずれかのまたはすべての疾病をいう。例えば、ＩＬ −１が主要成分であり、ＴＮＦに応答してその産生または作用が増大しあるいは 分泌される疾病状態は、それゆえ、ＴＮＦにより媒介される疾病状態であろう。 本明細書の用語「サイトカイン」は、細胞機能に影響し、免疫、炎症または造 血応答における細胞間相互作用を転調させる分子である分泌ポリペプチドをいう 。サイトカインとは、細胞が産生するかどうかにかかわらず、モノカインおよび リンホカイン（これらに限らない）を包含する。例えば、一般的には、モノカイ ンは、マクロファージおよび／または単球のごとき単核細胞により産生され分泌 されるといわれている。しかしながら、多くの他の細胞も、天然キラー細胞、線 維芽細胞、好塩基球、好中球、ない非細胞、脳の星状細胞、骨髄基質細胞、上皮 角化細胞およびＢリンパ球を産生する。一般的にはリンホカインはリンパ球によ り産生されるといわれている。サイトカインの例は、インターロイキン−１（Ｉ Ｌ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ− ８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子−ベータ（Ｔ ＮＦ−β）を包含するが、これらに限らない。 本明細書の用語「サイトカイン妨害量」または「サイトカイン抑制量」は、過 剰または調節されないサイトカニン産生により悪化または発生させられる疾病状 態の予防または治療のために患者に投与した場合、in vivoにおけるサイトカイ ンのレベルを正常または正常以下のレベルに低下させる式（Ｉ）の化合物の有効 量をいう。 本明細書において、ＨＩＶ感染したヒトの治療における「サイトカインの阻害 」という語句中のサイトカインは、次のことがらに関与しているサイトカインを 意味する：（ａ）Ｔ細胞活性化および／または活性化Ｔ細胞により媒介されるＨ ＩＶ遺伝子の発現および／または複製の開始および／または維持、ならびに／あ るいは（ｂ）悪液質または筋肉変性のごときサイトカインにより媒介される疾病 に関連した問題。 ＴＮＦ−β（リンホトキシンともいう）はＴＮＦ−α（カヘクチンとしても知 られる）に関して密接な構造相同性を有しており、それぞれが類似の生物学的応 答を誘導し、同じ細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βは両 方とも本発明化合物により阻害され、よって、特記しない限り、本明細書におい てはそれらをまとめて「ＴＮＦ」という。 ＭＡＰキナーゼファミリーの新しいメンバー（ＣＳＢＰ、ｐ３８またはＲＫと もいう）は、最近、いくつかの研究室により独立別個に同定された。二重ホスホ リレーションによるこの新規蛋白キナーゼの活性化は、広範な刺激（例えば、物 理化学的ストレスおよびリポポリサッカライドもしくは前炎症サイトカイン（例 えば、インターロイキン−１および腫瘍壊死因子）での処理による刺激に対して 異なる細胞系において観察された。本発明サイトカイン生合成阻害剤、すなわち 式（Ｉ）、（ＩＩ）および（Ａ）の化合物は、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ 活性の有効かつ選択的な阻害剤であることがわかった。これらの阻害剤は炎症応 答におけるシグナリング経路の関与の決定を助ける。詳細には、まず、明確なシ グナルトランスダクション経路は、マクロファージ中でのサイトカイン産生にお けるリポポリサッカライドの作用を規定しうる。 次いで、サイトカイン阻害剤は多くの動物モデルにおいて抗炎症活性について 試験された。サイトカイン抑制剤のユニークな活性を明らかにするために、シク ロオキシゲナーゼ阻害剤に対して比較的感受性のないモデル系が選択された。多 くのかかるin vivo研究において阻害剤は有意な活性を示した。最も重要なのは 、 コラーゲンにより誘導される関節炎モデルにおける有効性および内毒素ショック モデルにおけるＴＮＦ産生の阻害である。後者の研究において、ＴＮＦ血漿レベ ルの低下は内毒素ショック関連死亡からの生還および防御と相関関係があった。 ラット・胎児の長骨器官培養系における骨吸収の阻害における化合物の有効性も 非常に重要である（Griswold et al.,(1988)Arthritis Rheum.31:1406-1412;Bad ger,et al.,(1989)Circ.Shock 27,51-61;Votta et al.,(1994)in vitro.Bone15, 533-538;Lee et al.,(1993)B.Ann.N.Y.Acad.Sci,696,149-170）。 式（Ｉ）、（ＩＩ）または（Ａ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治 療に用いるためには、通常には、標準的な製薬慣習に従ってそれを医薬組成物中 に処方する。それゆえ、本発明は、有効量かつ無毒の量の式（Ｉ）または（ＩＩ ）の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物に 関する。本発明の目的からすると、治療方法のセクションにおいて、式（ＩＩ） および（Ａ）の化合物は、用語式（Ｉ）に包含され、用語式（Ｉ）を用いて表さ れる。 式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびそれを含有する医薬組成物 を、薬剤投与に慣用的に使用されている経路のいずれか、例えば、経口、局所、 非経口または吸入により投与することができる。慣用的手順により式（Ｉ）の化 合物を標準的な医薬担体と混合することにより調製される慣用的剤型として式（ Ｉ）の化合物を投与することができる。式（Ｉ）の化合物を知られている第２の 治療活性化合物と組み合わせて投与してもよい。これらの手順は、混合、顆粒化 および打錠または所望調合品に応じた成分の溶解を包含しうる。医薬上許容され る担体または希釈剤の形態および特性は一緒に用いられる活性成分量、投与経路 および他のよく知られた変数により決定される。担体は、処方中の他の成分に適 合し、その受容者に有害でないという意味で「許容される」ものでなくてはなら ない。 使用される医薬担体は、例えば固体または液体であってよい。固体担体の典型 例は、乳糖、白陶土、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステ アリン酸マグネシウム、ステアリン酸等である。液体担体の典型例は、糖蜜、ピ ーナッツ油、オリーブ油、水等である。同様に、担体または希釈剤は、グリセリ ルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのみまたはロウとの混合物 のごとき当該分野においてよく知られた時間遅延材料を包含しうる。 種々の医薬形態を用いることができる。よって、固体担体を用いる場合には、 調合品は錠剤であってもよく、粉末または顆粒として硬ゼラチンカプセル中に入 れられてもよく、あるいはトローチまたは甘味入り錠剤の形態であってもよい。 固体担体量は広範囲に変化させられるであろうが、約２５ｍｇないし約１ｇであ ろう。液体担体を用いる場合には、調合品はシロップ、エマルジョン、軟ゼラチ ンカプセル、アンプルのごとき滅菌注射可能液体、または非水性懸濁液の形態で あろう。 式（Ｉ）の化合物を、局所的に、すなわち非全身的に投与することができる。 これには、式（Ｉ）の化合物の皮膚または口腔への外部からの適用およびかかる 化合物の耳、目および鼻への滴下が包含され、その結果、化合物は有意には血流 中に入らない。対照的に、全身投与は経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を いう。 局所投与に適した処方は、リニメント、ローション、クリーム、軟膏またはパ スタのごとき皮膚から炎症部位への浸透に適した液体または半液体調合品、なら びに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。局所投与には、有効成分 は処方の０.００１％ないし１０％ ｗ／ｗ、例えば１重量％ないし２重量％を 占める。しかしながら、有効成分は処方の１０％程度であってもよいが、好まし くは５％ ｗ／ｗ未満、より好ましくは０.１％ないし１％ ｗ／ｗであろう。 本発明ローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。アイロ ーションは、殺殺菌剤を含有していてもよい滅菌水溶液を含んでなり、滴剤の調 製と同様の方法により調製することができる。皮膚に適用されるローションまた はリニメントは、アルコールまたはアセトンのごとき乾燥促進剤および皮膚冷却 剤、および／またはグリセロールまたはヒマシ油または落花生油のごとき油脂の ような保湿剤を含んでいてもよい。 本発明クリーム、軟膏またはパスタは外用有効成分の半固体処方である。それ らは、細分または粉末形態の有効成分を、単独で、あるいは水性または非水性液 体中の溶液または懸濁液として調製してもよく、あるいは適当な機械を用いてグ リース状または非グリース状基材と混合することにより調製してもよい。基材は 、硬、軟または流体パラフィン、グリセロール、蜜ロウ、金属セッケンのごとき 炭化水素；ゴムのり；アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油また はオリーブ油のごとき天然起源の油脂；羊毛脂またはその誘導体、あるいはプロ ピレングリコールまたはポリエチレングリコールのごときアルコールと混合され たステアリン酸またはオレイン酸のごとき油脂を含んでなっていてもよい。処方 は、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体のごときアニオン 性、カチオン性または非イオン性界面活性剤のごとき適当な界面活性剤を含有し ていてもよい。天然ゴム、セルロース、セルロース誘導体のごとき懸濁剤、また はシリカ性シリカのごとき無機材料、ならびにラノリンのごとき他の成分を含ん でいてもよい。 本発明滴剤は滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでなっていてもよく 、殺細菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存料の適当な水 溶液（好ましくは、界面活性剤を含有）中に有効成分を溶解することにより製造 してもよい。次いで、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、 次いで、密封し、オートクレーブまたは９８〜１００℃に半時間維持することに より滅菌する。別法として、濾過により溶液を滅菌し、無菌的方法により容器に 移してもよい。滴剤に含有される殺細菌および殺真菌剤の例は硝酸フェニル水銀 または酢酸フェニル水銀（０.００２％）、塩化ベンザルコニウム（０.０１％） および酢酸クロロヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液調製に適する溶媒 は、グリセロール、希釈されたアルコールおよびプロピレングリコールを包含す る。 式（Ｉ）の化合物を非経口的に、すなわち静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直 腸内、膣内または腹腔内投与してもよい。皮下および筋肉内形態の非経口投与が 一般的に好ましい。かかる投与に適する剤型を慣用的方法により調製することが できる。式（Ｉ）の化合物を吸入により、すなわち鼻腔内および経口吸入投与に より投与してもよい。エアロゾル処方または計量吸入器のごときかかる投与に適 する剤型を慣用的方法により調製することができる。 式（Ｉ）の化合物について本明細書に開示したすべての使用方法に関し、好ま しくは、１日の経口投与規則は約０.０１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好まし くは約０.０１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０.０１ｍｇないし ５ｍｇであろう。１日の非経口投与規則は約０.００１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ 体重、好ましくは約０.０１ないし約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０. ０１ｍｇないし５ｍｇ／ｋｇ体重であろう。１日の局所投与規則は、好ましくは ０.１ｍｇないし１５０ｍｇであり、１日１ないし４回、好ましくは２または３ 回投与する。１日の吸入投与規則は、好ましくは１日につき約０.０１ｍｇ／ｋ ｇ体重ないし約１ｍｇ／ｋｇ体重であろう。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上 許容される塩の最適量および投与間隔は、治療すべき症状の程度、投与形態、経 路および部位、ならびに治療すべき個々の患者により決定されるであろうし、か かる最適値を慣用的方法により決定できることが当業者により認識されるであろ う。知慮の最適コース、すなわち、一定日数における式（Ｉ）の化合物またはそ の医薬上許容される塩の１日の投与回数は、慣用的な治療決定試験コースを用い て当業者により決定されうるということも、当業者により理解されるであろう。 以下の生物学的実施例を参照して本発明を説明するが、それらは単に説明のた めのものであって、本発明の範囲を何ら限定するものではない。生物学的実施例 本発明化合物のサイトカイン阻害効果を以下のin vitroアッセイにより調べた ： インターロイキン−１（ＩＬ−１）： Colotta et al,J Immunol,132,936(1984)の手順に従って、志願者ドナーまた は血液銀行のバフィーコートからヒト・末梢血単球を単離し精製する。これらの 単球（１ｘ１０6個）をウェル１個あたり１〜２百万個／ｍｌの濃度で２４ウェ ルプレートに入れる。細胞を２時間放置して付着させ、次いで、非付着細胞をゆ るやかに洗浄することにより除去する。次に、試験化合物を細胞に添加し、約１ 時間たってからリポポリサッカライド（５０ｎｇ／ｍｌ）を添加し、次いで、培 養を３７℃でさらに２４時間インキュベーションする。この時間の終わりに培養 上清を取り、細胞または細胞残渣を除去して清澄化する。次いで、Simon et al. ,J.Immunol.Methods,84,85(1985)の方法（インターロイキン−２産生細胞系（Ｅ Ｌ−４）を刺激してＡ２３１８７イオノフォアと協奏してＩＬ−２を分泌させる ＩＬ−１の能力に基づく）あるいはLee et al.,J.Immuno Therapy,6(1),1-12(19 90)の方法（ＥＬＩＳＡアッセイ）のいずれかにより培養上清をＩＬ−１の生物 学的活性について即座にアッセイする。 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）： Colotta,R.et al.,J.Immunol,132(2),936(1984)の手順に従って、血液銀行の バフィーコートまたは血小板フェレーシス残渣のいずれかからヒト・末梢血単球 を単離し、精製する。単球を１Ｘ１０6個／ｍｌ培地／ウェルの密度で２４ウェ ルマルチディッシュに撒く。細胞を１時間付着させ、次いで、上清を吸引除去し 、１％ウシ胎児血清およびペニシリンおよびストレプトマイシン（１０ユニット ／ｍｌ）を補足した新鮮培地（1ml,RPMI-1640,Whitaker Biomedical Products,W hitaker,CA）を添加する。１ｎＭ〜１０ｍＭの範囲の試験化合物存在下で細胞を ４５分インキュベーションする（化合物をジメチルスルホキシド／エタノールで 可溶化して、培地中の最終溶媒濃度をジメチルスルホキシド０.５％／エタノー ル０.５％とする）。次いで、細菌リポポリサッカライド（Sigma Chemical Co. から得たE.coli 055:B5[LPS]）を添加し（１０ｍｌのリン酸緩衝化セイライン中 １００ｎｇ／ｍｌ）、５％ ＣＯ2インキュベーター中で培養を３７℃で１６〜１ ８時間インキュベーションする。インキュベーション時間の終わりに、培養上清 を細胞から取り、３０００ｒｐｍで遠心分離して細胞残渣を除去する。次いで、 ＷＯ９２／１０１９０およびBecker et al.,J.Immunol,1991,147,4307に記載さ れたように、ラジオイムノまたはＥＬＩＳＡアッセイのいずれかを用いて上清を ＴＮＦ活性についてアッセイする。 アラキドン酸代謝阻害を媒介することにおいて、ＩＬ−１およびＴＮＦ阻害活 性は式（Ｉ）の化合物の特性と相関関係があるとは思われない。さらに、有効な シクロオキシゲナーゼおよび／またはリポオキシゲナーゼ阻害活性を有する非ス テロイド抗炎症剤によるプロスタグラインジン産生阻害能および／またはロイコ トリエン合成阻害能は、必ずしも化合物が無毒の用量でＴＮＦまたはＩＬ−１産 生を阻害するとは限らないことを意味する。 インターロイキン−８（ＩＬ−８）： 初期のヒト・臍帯内皮細胞（HUVEC）（Cell Systems,Kirland,Wa）を、１５％ ウシ胎児血清および１％ＣＳ−ＨＢＧＦ（ａＦＧＦおよびヘパリンからなる）を 補足した培地で培養する。次いで、ゼラチンコーティングした９６ウェルプレー ト中に撒く（２５０μｌ）前に細胞を２０倍希釈する。使用前に、培地を新鮮培 地（２００μｌ）と交換する。次いで、バッファーまたは試験化合物（２５μｌ ，濃度１μＭないし１０μＭ）を各ウェルに添加し（４系で行う）、５％ＣＯ2 雰囲気下の３７℃の加湿インクイベーター中で６時間プレートをインキュベーシ ョンする。インキュベーション時間の終わりに、上清を取り、R&D Systems（Min neapolis,MN）から得たＩＬ−８ＥＬＩＳＡキットを用いてＩＬ−８濃度をアッ セイする。すべてのデータは標準曲線に基づく複数試料の平均値（ｎｇ／ｍｌ） である。非線形回帰分析によりＩＣ50を適宜求める。 サイトカイン特異的結合蛋白アッセイ 放射競争結合アッセイ（radiocompetitive binding assay）を開発して、構造 −活性の研究のための非常に再現性のある１次スクリーニングを行った。新たに 単離されたヒト・単球をサイトカイン源として用い、それらの定量にＥＬＩＳＡ を用いる慣用的なバイオアッセイよりも、このアッセイは多くの利点を提供する 。ＴＨＰ.１細胞由来の可溶性細胞質ゾルフラクションおよび放射性標識化合物 を用いて特異的かつ再現性のあるサイトカイン阻害剤結合アッセイを開発した。 特許出願ＵＳＳＮ０８／１２３１７５ Leeら,１９９３年９月出願；LeeらＰＣＴ ９４／１０５２９ １９９４年９月１６日出願、およびLee et al.,Nature 300,n (72),739-746（１９９４年１２月）の開示を参照により本明細書に記載されてい るものと見なし、それらには薬剤をスクリーニングしてサイトカイン特異的結合 蛋白（以後ＣＳＢＰという）と相互作用しこれに結合する化合物を同定する上記 方法が記載されている。しかしながら、本発明の目的からすれば、結合蛋白は溶 液中の単離形態、または固定化形態であってよく、あるいは遺伝子組み換えによ り組み換え宿主細胞の表面上に発現されてもよく（例えばファージディスプレイ システムにおいて）、融合蛋白として発現されてもよい。別法として、全細胞ま たはＣＳＢＰを含んでなる細胞質ゾルフラクションをスクリーニングプロトコー ルに用いてもよい。結合蛋白の形態に関係なく、化合物／結合蛋白複合体の形成 に十分な条件下において、多数の化合物が結合蛋白に接触し、複合体を形成、促 進または妨害できる化合物が検出される。 式（Ｉ）、実施例４、７、８、１０ないし２１の典型的な最終化合物はすべて この結合アッセイにおいて正の阻害活性を示した。 プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）アッセ イ： 下記アッセイは、ＬＰＳにより刺激されたヒト・単球におけるヒト・ＰＧＨＳ −２蛋白発現に対する式（Ｉ）の化合物の阻害効果を調べるための方法を説明す る。方法 ： FicollおよびPercollグラジエントを用いる遠心分離によりヒト・末梢血単球 をバフィーコートから単離した。細胞を２Ｘ１０6個／ウェルとして２４ウェル プレートに撒き、１％ヒト・ＡＢ血清、２０ｍＭ Ｌ−グルタミン、ペニシリン −ストレプトマイシンおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを補足したＲＰＭＩ中で１時 間付着させた。化合物を種々の濃度で添加し、３７℃で１０分インキュベーショ ンした。ＬＰＳを５０ｎｇ／ウェルで添加し（酵素発現を誘導するために）、３ ７℃で一晩インキュベーションした。上清を除去し、細胞を冷ＰＢＳで１回洗 浄した。１００μｌの冷溶解バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７. ５,１５０ｍＭ ＮａＣｌ,１％ ＮＰ４０,０.５％デオキシコール酸ナトリウム, ０.１％ ＳＤＳ,３００μｇ／ｍｌ ＤＮＡｓｅ,０.１％ ＴＲＩＴＯＮ Ｘ−１０ ０,１ｍＭ ＰＭＳＦ,１ｍＭ ロイペプチン）中で細胞を溶解した。溶解物を遠心 分離（１００００Ｘｇ、１０分、４℃）して残渣を除去し、可溶性フラクション をＡＤＡ−ＰＡＧＥ分析（１２％ゲル）に供した。ゲル上で分離された蛋白を電 気泳動手段（２時間、６０ボルト）によりニトロセルロース膜上に移した。５％ 脱脂乾燥乳を含有するＰＢＳ／０.１％,Ｔｗｅｅｎ ２０中に膜を１時間浸した 。ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎバッファーで３回洗浄後、１％ ＢＳＡ含有ＰＢＳ／Ｔｗ ｅｅｎ中に１：２０００希釈したＰＧＨＳ−２に対する単一特異性抗血清または １：１０００希釈したＰＧＨｓ−１に対する抗血清とともに、連続的に振盪しな がら膜を１時間インキュベーションした。ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで膜を３回洗浄し 、次いで、１％ ＢＳＡ含有ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中に１：３０００希釈したウサ ギ・Ｉｇに対するセイヨウワサビ・ペルオキシダーゼ抱合ロバ・抗血清（Amersh am）とともに、振盪しながら１時間インキュベーションした。次いで、膜をＰＢ Ｓ／Ｔｗｅｅｎで３回洗浄し、ＥＣＬ免疫検出システム（Amersham）を用いてプ ロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２の発現レベルを検出した。 結果： 下記化合物： １−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−４−（４−フルオロフェニル）− ５−（４−ピリジル）イミダゾール（代表的な式（Ｉ）の化合物）； ６−（４−フルオロフェニル）−２,３−ジヒドロ−５−（４−ピリジニル）イ ミダゾ［２,１−ｂ］チアゾール； デキサメタソン（Dexamethasone）を試験し、活性があることがわかった（アッ セイのところに記載したサイトカイ ン産生阻害の能力ランク順と同様のランク順で、ＬＰＳにより誘導されるＰＧＨ Ｓ−２蛋白発現を阻害した）： いくつかの化合物： ２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（４−ピリジル）−６,７−ジ ヒドロ−（５Ｈ）−ピロロ［１,２−ａ］イミダゾール ロリプラム(rolipram)； フェニドン（phenidone）およびＮＤＧＡを試験し、不活性であることがわかっ た（１０μＭまで）。同様の実験において試験した化合物はＰＧＨＳ−１または ｃＰＬＡ2蛋白レベルを抑制しないことがわかった。 合成の実施例 今度は、本発明を下記実施例を参照して説明するが、実施例は単なる説明であ って、本発明の範囲を限定するものと解してはならない。すべての温度はセ氏で あり、すべての溶媒は市販最高純度のものであり、特記しないかぎり、すべての 反応は無水条件下、アルゴン雰囲気下で行う。 実施例において、すべての温度はセ氏（℃）である。特記しないかぎり、高速 原子衝撃を用いるVG Zab質量スペクトル計により質量スペクトル分析を行った。 Bruker AM 250またはAm 400スペクトル計を用いて1Ｈ−ＮＭＲ（以後「ＮＭＲ」 という）スペクトルを２５０ＭＨｚにおいて記録した。示された多重度は：ｓ＝ シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マル チプレットであり、ｂｒは広いシグナルを示す。Ｓａｔ.は飽和溶液を示し、ｅ ｑは主反応物に対する試薬のモル当量の割合を示す。 Merckシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）にてフラッシュクロマトグ ラフィーを行う。 実施例１ １−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−４−（４−フルオロフェニル）− ５−（４−ピリジル）イミダゾール ａ）４−フルオロフェニル−トリルチオメチルホルムアミド ｐ−フルオロベンズアルデヒド（１３.１ミリリットル（以後ｍＬという）， １２２ミリモル（以後ｍｍｏｌという））、チオクレゾール（１６.６４グラム （以後ｇという）,１２２ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（１５.０ｍＬ,４４５ｍｍ ｏｌ）、およびトルエン（３００ｍＬ）の溶液を混合し、加熱してトルエンを還 流し、Ｈ2Ｏを１８時間共沸除去した。冷却した反応物をＥｔＯＡｃ（５００ｍ ｌ）で希釈し、Ｎａ2ＣＯ3飽和水溶液（３ｘ１００ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液 （１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。残渣を石油エーテ ルで粉砕し、濾過し、減圧乾燥して２８.５０ｇの標記化合物を白色結晶として 得た（８５％）。融点（以後ｍｐという）＝１１９〜１２０℃。 ｂ）４−フルオロフェニル−トリルチオメチルイソシアニド ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）中の実施例１（ａ）の化合物（２５ｇ,９１ｍｍｏ ｌ）を−３０℃まで冷却し、機械的に撹拌しながらＰＯＣｌ3（１１ｍＬ,１１０ ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、温度を−３０℃に維持しながらＥｔ3Ｎ（４５ｍ Ｌ,３２０ｍｍｏｌ）を滴下した。−３０℃で３０分、次いで、５℃で２時間撹 拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）で希釈し、５％ Ｎａ2ＣＯ3（３ｘ１００ｍＬ ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、５００ｍＬまで濃縮した。大型焼結ガラス 漏斗中の１２ｘ１６ｃｍのシリカゲルの筒でこの溶液をＣＨ2Ｃｌ2とともに濾過 し、１２.５ｇ（５３％）の精製イソニトリルをうす褐色ロウ状固体として得た 。ＩＲ（ＣＨ2Ｃｌ2）２１３０ｃｍ-1。 ｃ）ピリジン−４−カルボキシアルデヒド［４−モルホリニルプロプ−３−イル ］イミン ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（２.１４ｇ,２０ｍｍｏｌ）、４−（３ −アミノプロピル）モルホリン（２.８８ｇ,２０ｍｍｏｌ）、トルエン（５０ｍ Ｌ）およびＭｇＳＯ4（２ｇ）を混合し、アルゴン下で１８時間撹拌した。Ｍｇ ＳＯ4を濾別し、濾液を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2から再濃縮して４.５２ｇ（９ ７％）の標記化合物を黄色油状物質として得た（1Ｈ ＮＭＲによれば５％未満の アルデヒドを含有）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3Ｃｌ）：８.６９（ｄ,Ｊ＝４.５Ｈｚ, ２Ｈ）,８.２８（ｓ,１Ｈ）,７.５８（ｄ,Ｊ＝４.５Ｈｚ,２Ｈ）,３.８４（ｍ, ６Ｈ）,２.４４（ｍ,６Ｈ）,１.９１（ｍ,２Ｈ）。 ｄ）１−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−４−（４−フルオロフェニル ）−５−（４−ピリジル）イミダゾール 実施例１（ｂ）の化合物（１.４１ｇ,５.５ｍｍｏｌ）、および実施例１（ｃ ）の化合物（１.１７ｇ,５.０ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）を５℃ まで冷却した。１,５,７−トリアザビシクロ［４.４.０］デク−５−エン（以後 ＴＢＤという）（０.７１ｇ,５.０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を５℃に１６時間 維持し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ2ＣＯ3（２ｘ１５ｍＬ）飽和水 溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃを１Ｎ ＨＣｌ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、酸の相 をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との層を形成 させ、ｐＨ８.０になるまで固体Ｋ2ＣＯ3を添加し、次いで、ｐＨ１０になるま で１０％ＮａＯＨを添加した。相を分離させ、水相をさらなるＥｔＯＡｃ（３ｘ ２５ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濃縮し、残渣をアセトン ／ヘキサンから再結晶化して０.９４ｇ（５１％）の標記化合物を得た。融点＝ １４９〜１５０℃。 実施例２ ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −［３−（４−モルホリニル）プロピル］イミダゾール ａ）２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒドジメチルアセタール ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５５ｍＬ,０.４１ｍｏｌ）および ピルビックアルデヒドジメチルアセタール（５０ｍＬ,０.４１ｍｏｌ）を混合し 、１００℃で１８時間加熱した。メタノールを減圧除去して油状物質を得た。Ｈ2 Ｏ（５０ｍＬ）中ＮａＯＨ（１８ｇ,０.４５ｍｏｌ）溶液をＨ2Ｏ（１００ｍＬ ）中グアニジンＨＣｌ（４３ｇ,０.４５ｍｏｌ）溶液に添加し、得られた溶液を 上記油状物質に添加した。得られた混合物を２３℃で４８時間撹拌した。濾過に より２５ｇ（５０％）の標記化合物を得た。 ｂ）２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド 前工程の化合物（１.６９ｇ,１０ｍｍｏｌ）および３Ｎ ＨＣｌ（７.３ｍＬ, ２２ｍｍｏｌ）を混合し、４８℃で１４時間加熱し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃ （５０ｍＬ）との層にし、ＮａＨＣＯ3（２.１ｇ,２５ｍｍｏｌ）を少しずつ添 加することにより中和した。水相をＥｔＯＡｃ（５ｘ５０ｍＬ）で抽出し、抽出 物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して０.７９３ｇ（６４％）の標記化合物を得 た。 ｃ）２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド［３−（４−モルホリニ ル）プロピル］イミン 前工程からの化合物および４−（３−アミノプロピル）モルホリンを上記実施 例１（ｃ）の手順により反応させて標記化合物を黄色油状物質として得た。 ｄ）５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル） −１−［３−（４−モルホリニル）−プロピル］イミダゾール 前工程の化合物をイミンとして使用すること以外は上記実施例１（ｄ）の手順 に従って標記化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3Ｃｌ）δ８.１５ （ｄ,Ｊ＝５.４Ｈｚ,１Ｈ）,７.６２（ｓ,１Ｈ）,７.４６（ｄｄ,２Ｈ）,７.０ ０（ｔ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,２Ｈ）,６.５０（ｄ,Ｊ＝５.４Ｈｚ,１Ｈ）, ５.０９（ｂｒｄ.ｓ,２Ｈ）,４.３４（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,２Ｈ）,３.６９（ｍ, ４Ｈ）,２.３５（ｂｒｄ,４Ｈ）,２.２４(ｔ,Ｊ＝４.６Ｈｚ,２Ｈ),１.８４(ｍ, ２Ｈ)。 実施例３ ５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル ）−１−（４−モルホリノ−３−プロピル）イミダゾール ａ）２−メチルアミノピリミジン−４−ジメチルアセタール ナトリウム（３.２７ｇ,１４２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４２５ｍＬ）に 溶解した。１−メチルグアニジン塩酸（１５.５ｇ,１４２ｍｍｏｌ）を添加し、 得られたスラリーを約１０分間撹拌した。エタノール（２０ｍＬ）に溶解した１ ,１−ジメトキシ−２−オキソ−４−ジメチルアミノ−３−ブテン（１４２ｍｍ ｏｌ）を添加し、混合物を約２４時間還流混合した。混合物を冷却し、濾過した 。エタノールを蒸発させ、得られたアンサを熱ＥｔＯＡｃで粉砕した。ＥｔＯＡ ｃ洗液を集め溶媒を蒸発させて標記化合物（２３.５ｇ,収率９１％）を黄色油状 物質として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.３５（ｄ,Ｊ＝４.５Ｈｚ,１Ｈ ）,６.７４（ｄ,１Ｈ）,５.１０（ｓ,１Ｈ）,３.４０（ｓ,６Ｈ）,３.００（ｄ, ３Ｈ）。 ｂ）２−メチルアミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド 前工程の化合物（１１.７５ｇ,６４.６ｍｍｏｌ）を用いること以外は上記実 施例２（ｂ）の手順に従って標記化合物を黄色泡状物質として得た（７.３ｇ,収 率８２.７％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９.８５(ｓ,Ｊ＝４.５Ｈｚ,１Ｈ) ,８.５２（ｓ,１Ｈ）,７.０３（ｄ,１Ｈ）,５.５２（ｓ,１Ｈ）,３.１０（ｄ,３ Ｈ）。 ｃ）５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェ ニル）−１−（４−Ｎ−モルホリノ−１−プロピル）イミダゾール 前工程の化合物（５.０ｇ,３６.５ｍｍｏｌ）および４−（３−アミノプロピ ル）モルホリン（５.３ｍＬ,３６.５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１８０ｍＬ）中 で撹拌した。約１６時間後、混合物を０℃まで冷却した。実施例１（ｂ）の化合 物（１１.３ｇ,４３.８ｍｍｏｌ）およびＴＢＤ（８.４ｇ,６１.３２ｍｍｏｌ） を添加した。混合物を約５℃にて約３日間放置した。生成物を濾過し、熱ＥｔＯ Ｈで粉砕して標記化合物（６.０６ｇ,収率４１.９％）をうす黄色固体として得 た。融点＝２０３〜３０５℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＭｅＯＤ）：δ８.０１ （ｄ,Ｊ＝４.５Ｈｚ,１Ｈ）,７.６０（ｓ,１Ｈ）,７.３７（ｑ,２Ｈ）,６.９５ （ｔ,２Ｈ）,６.２９（ｄ,１Ｈ）,４.３２（ｓ,１Ｈ）,３.６３（ｔ,４Ｈ）,３. ５７（ｍ,２Ｈ）,２.９５（ｓ,３Ｈ）,２.３３（ｍ,４Ｈ）,２.２３（ｔ,２Ｈ） ,１.８２（ｔ,２Ｈ）。 実施例４ ５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル ）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）イミダゾール ａ）AdamsらのＷＯ９５／０２５９１（参照によりその全体を本明細書に記載さ れているものと見なす）の実施例７５（ａ）記載のように製造した化合物（４. ２５ｇ,３７.２ｍｍｏｌ）および上記のごとく製造した実施例３（ｂ）の化合物 （５.１ｇ,３７.２ｍｍｏｌ）を０℃においてＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）中に混 合した。上記実施例１（ｂ）の化合物およびＴＢＤを添加し、得られた混合物を 室温で約３日間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムに直接注ぎ、０％〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した 。得られた油状物質をアセトン／ヘキサンで洗浄し、沈殿を濾別し、アセトンで 洗浄して標記化合物（１.３６ｇ,収率１０％）を得た。融点＝２０９〜２１０℃ 。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８.１６（ｄ,Ｊ＝４.５Ｈｚ,１Ｈ）,７.７７（ ｓ,１Ｈ）,７.４５（ｑ,２Ｈ）,６.９８（ｔ,２Ｈ）,６.４１（ｄ, １Ｈ）,５.２０（ｄ,１Ｈ）,４.６６（ｓ,１Ｈ）,３.０５（ｄ,３Ｈ）,２.９８ （ｄ,２Ｈ）,２.３２（ｓ,３Ｈ）,２.１４（ｍ,２Ｈ）,２.０１（ｍ,４Ｈ）。 上記条件にはｐ＝０である式（ＩＩａ）−スキームＩを用いる。パート（ａ） と類似の手順において、ｐ＝２である式（ＩＩａ）−スキームＩの化合物および 単離イミンを用いた。 上記方法と類似の方法で、以下の化合物を調製することができる。 実施例５ ５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル ）−１−（４−ピペリジン）イミダゾール ａ）５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェ ニル）−１−（４−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン）イミダゾール ３６ｍＬのＤＭＦ中の２−メチルアミノ−４−ピリミジンカルボキシアルデヒ ド（２.４７ｇ,１７.９９ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチル４−アミノ−１−ピペリ ジンカルボキシレート（AdamsらのＷＯ９５／０２５９１の実施例４６（ａ）記 載の化合物）（３.９６ｇ,１９.７９ｍｍｏｌ）の溶液を約２５℃において約５ ないし６時間撹拌した。約０℃に冷却後、下記実施例１０（ｂ）の工程（ｂ）の イソニトリル（６.２４ｇ,２１.６０ｍｍｏｌ）および粉末Ｋ2ＣＯ3(２.９８ｇ, ２１.６０ｍｍｏｌ）を添加した。約３時間かけて溶液を徐々に暖めて２５℃と した。約１６時間後、１００ｍＬのＨ2Ｏを添加し、得られた混合物を濾過し、 ２０ｍＬのＨ2Ｏおよび５０ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。乾燥 後、６.８５ｇ（８４％）の標記生成物を白色粉末として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ８.１５（１Ｈ,ｄ.Ｊ＝５.０Ｈｚ）,７.７２（１Ｈ, ｓ）,７.４５（２Ｈ,ｍ）,６.９９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.７Ｈｚ）,６.４０（１Ｈ, ｄ,Ｊ＝５.１Ｈｚ）,５.２０（１Ｈ,ｍ）,４.８０（１Ｈ,ｍ）,４.２８（２Ｈ, ｍ）,３.０３（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.０Ｈｚ）,２.７６（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝１２.２Ｈｚ） ,２.１７（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝１２.２Ｈｚ）,１.８６（２Ｈ,ｄｑ,Ｊ＝４.３,１２.４ Ｈｚ）,１.４８（９Ｈ,ｓ）。 ｂ）５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェ ニル）−１−（４−ピペリジン）イミダゾール 酢酸エチル（３１０ｍＬ,１０体積）中の上記工程（ａ）のＮ−ＢＯＣ誘導体 （３１ｇ,６８ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液に、２５℃において３Ｎ ＨＣ ｌ水溶液（１６０ｍＬ,４７６ｍｍｏｌ,７当量）を添加した。得られた雲状黄色 溶液を２５℃で２時間撹拌した。５０％ ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと添加する ことにより反応混合物のｐＨを１２ないし１３に合わせた。相分離させ、水相を 塩化メチレン（各２００ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした有機抽出物を水洗し 、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ロータリーエバポレーターで乾燥させた。得られたうす 黄色残渣を熱酢酸エチル／塩化メチレン（９：１混合物２００ｍＬ）中でスラリ ー化させ、２５℃まで放冷した。吸引濾過により生成物を集め、酢酸エチル（２ ５ｍＬ）ですすいだ。５０℃／＜１ｍｍにおいて白色固体を恒量まで乾燥して１ ９ｇ（５４ｍｍｏｌ）の所望標記生成物を得た（収率７９％）。1Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ８.１５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.０Ｈｚ）,７.７７（１ Ｈ,ｓ）,７.４５（２Ｈ,ｍ）,６.９９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.７Ｈｚ）,６.４０（１ Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.１Ｈｚ）,５.２３（１Ｈ,ｍ）,４／７６（１Ｈ,ｍ）,３.２２（２ Ｈ,ｄ,Ｊ＝１２.４Ｈｚ）,３.０５（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.１Ｈｚ）,２.６７（２Ｈ, ｄｔ,Ｊ＝２.０,１２.３Ｈｚ）,２.１６（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝１１.８Ｈｚ）,１.８６ （２Ｈ,ｄｑ,Ｊ＝３.９,１２.２Ｈｚ）。 別の合成において標記化合物を下記のごとく調製することができる：５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル ）−１−（ピペリジン−４−イル）イミダゾール ｉ）５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェ ニル）−１−（４−Ｎ−カルボキシエチル−ピペリジン）イミダゾール １０ｍＬの３Ｎ ＨＣｌ中の２−メチルアミノピリミジン−４−カルボキシア ルデヒドジメチルアセタール（１.８８ｇ,１０.３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＰＬ Ｃにより出発物質が検出されなくなるまで４７℃で１４時間加熱した。反応物を ２５℃まで冷却し、エチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレート（１. ９５ｇ,１１.３ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（３０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ3(３.４ ５ｇ,４１.１ｍｍｏｌ)を順次添加した。７時間後、ＤＭＦ（５ｍＬ）、実施例 １０（ｂ）の工程（ｂ）のイソニトリル（２.９７ｇ,１０.３ｍｍｏｌ）および 粉末Ｋ2ＣＯ3（１.５６ｇ,１１.３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１４時間撹 拌し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水（２Ｘ５０ｍＬ）、Ｋ2ＣＯ3飽和溶液 （５０ｍＬ）、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を濃縮した。生成 物を酢酸エチルから再結晶させて標記化合物を得た（１.９６ｇ,４５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ８.１６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.０Ｈｚ）,７.７ ２（１Ｈ,ｓ）,７.４５（２Ｈ,ｍ）,７.００（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.７Ｈｚ）,６.４ １（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.０Ｈｚ）,５.１９（１Ｈ,ｍ）,４.８４（１Ｈ,ｍ）,４.３ ５（２Ｈ,ｍ）,４.１６（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.１Ｈｚ）,３.０４（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝５. ０Ｈｚ）,２.８２（２Ｈ,ｍ）,２.２０（２Ｈ,ｍ）,１.８８（２Ｈ,ｄｑ, Ｊ＝４.４,１２.５Ｈｚ）,１.２８（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ）。 ｉｉ）５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）イミダゾール ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の上記化合物（２.１ｇ,４.６ ４ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ＮａＯＨ（１.４８ｇ,３７.２ｍｍｏｌ ）を添加し、溶液を３６時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、トルエン（ ２０ｍＬ）を添加し、減圧下で再濃縮した。水（３０ｍＬ）およびトルエン（３ ０ｍＬ）を添加し、白色固体を得て、これを濾過し、乾燥して標記化合物（１. ２６ｇ,７７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ８.１５（１ Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.０Ｈｚ）,７.７７（１Ｈ,ｓ）,７.４５（２Ｈ,ｍ）,６.９９（２ Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.７Ｈｚ）,６.４０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.１Ｈｚ）,５.２３（１Ｈ,ｍ ）,４.７６（１Ｈ,ｍ）,３.２２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝１２.４Ｈｚ）,３.０５（３Ｈ, ｄ,Ｊ＝５,１Ｈｚ）,２.６７（２Ｈ,ｄｔ,Ｊ＝２.０,１２.３Ｈｚ）,２.１６（ ２Ｈ,ｄ,Ｊ＝１１.８Ｈｚ）,１.８６（２Ｈ,ｄｑ,Ｊ＝３.９,１２.２Ｈｚ）。 さらに別の本発明の具体例において、保護基をｔ−ＢＯＣからカルボキシエチ ルに変更し、上記パート（ａ）および（ｂ）と同様の条件を用いて合成を行った ：５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェ ニル）−１−（４−Ｎ−カルボキシエチル−ピペリジン）イミダゾール ３６ｍＬのＤＭＦ中の２−エチルアミノ−４−ピリミジンカルボキシアルデヒ ド（２.４７ｇ,１７.９９ｍｍｏｌ）およびエチル４−アミノ−１−ピペリジン カルボキシレート（３.２５ｇ,１８.９ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて約３.３時間 撹拌した。実施例１０（ｂ）の工程（ｂ）のイソニトリル（６.０ｇ,２０.７ｍ ｍｏｌ）および粉末Ｋ2ＣＯ3（３.１１ｇ,２２.５ｍｍｏｌ）を添加した。約１ ６時間後、２５０ｍＬのＨ2Ｏ、３０ｍＬのＴＢＭＥおよび３０ｍＬのＥｔＯＡ ｃを添加し、得られた混合物を濾過し、２００ｍＬのＨ2Ｏおよび ＴＢＭＥ（２Ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。単離物質をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏから 再結晶させて５.３ｇ（６５％）の標記化合物を白色固体として得た。融点２０ ５〜２０６℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ８.１６（１Ｈ,ｄ,Ｊ ＝５.０Ｈｚ）,７.７２（１Ｈ,ｓ）,７.４５（２Ｈ,ｍ）,７.００（２Ｈ,ｔ,Ｊ ＝８.７Ｈｚ）,６.４１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.０Ｈｚ）,５.１９（１Ｈ,ｍ）,４.８ ４（１Ｈ,ｍ）,４.３５（２Ｈ,ｍ）,４.１６（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.１Ｈｚ）,３.０ ４（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.０Ｈｚ）,２.８２（２Ｈ,ｍ）,２.２０（２Ｈ,ｍ）,１.８ ８（２Ｈ,ｄｑ,Ｊ＝４.４,１２.５Ｈｚ）,１.２８（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ）。 さらに別の本発明の具体例において、エチルカルバメートの酸加水分解を用い て標記化合物：５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フ ルオロフェニル）−１−（４−ピペリジン）イミダゾールを得た。 濃塩酸（１２ｍＬ）を４−［［１−（１−エトキシカルボニル）−４−ピペリ ジニル）］−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ −Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン（２５ｇ,０.０５９ｍｏｌ）に添加し、１ ８時間加熱還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、５０％水酸化ナトリウムで 中和した。生じた沈殿を濾過により集め、水洗し、風乾し、４０℃で減圧乾燥し て標記化合物を白色固体として収率６２％で得た。 実施例６ ５−［（２−エチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェ ニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール ａ）２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒドジメチルアセタール ピルブアルデヒドジメチルアセタール（１９.２ｍＬ,１５９.１ｍｍｏｌ）お よびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２１.１２ｍＬ,１５９. １ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコ中で混合し、１００℃に加熱した。 ４.５時間後、フラスコを熱源から除去し、チオウレア（１１.０ｇ,１４４.５ｍ ｍｏｌ）、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５重量％溶液,３９.７ｍＬ,１７３ｍｍｏ ｌ）および３０ｍＬのＭｅＯＨを添加し、６５℃において加熱を継続した。１８ 時間後、溶液を２５℃まで冷却し、ＭｅＩ（１０.８ｍＬ,１７３ｍｍｏｌ）を５ 分かけて添加した（発熱した）。３時間後、溶液を２５０ｍＬのＨ2Ｏで希釈し 、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥 し、濃縮して標記化合物（２６.８ｇ,９３％）を褐色油状物質として得た。 ｂ）２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド ２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒドジメチルアセタール（ ３０.０ｇ,１５０ｍｍｏｌ）を３００ｍＬの氷酢酸および３ｍＬの濃硫酸に溶解 し、約７０〜８０℃で加熱した。１０時間後、溶液を２５℃まで冷却し、酢酸を 減圧除去し、褐色残渣を得た。この残渣を２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｎ ａＨＣＯ3（３Ｘ５０ｍＬ）飽和溶液、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）、次いでブライン（５ ０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して２２.１ｇ （９６％）の標記化合物を褐色油状物質として得た。 ｃ）２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド（１−メチルピペリ ジン−４−イル）イミン ２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド（５.６ｇ,３６ｍｍｏ ｌ）および４−アミノ−１−メチルピペリジン二塩酸（６.７３ｇ,３６ｍｍｏｌ ）を２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＮａＨＣＯ3（１０.６ｇ,１２６ｍｍｏ ｌ）を添加した。２０時間後、溶液を濾過し、濃縮して８.９ｇ（９８％）の標 記化合物を褐色油状物質として得た。 ｄ）４−（フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５ −（２−メチルチオ−４−ピリミジニル）イミダゾール ２５℃の５０ｍＬのＤＭＥに溶解した２−メチルチオピリミジン−４−カルボ キシアルデヒド（１−メチルピペリジン−４−イル）イミン（３.７１ｇ,１４. ８３ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニル−トシルメチルイソシアニド（５. １５ｇ,１７.８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＮＨ2（３.９０ｍＬ,３７.０８ｍ ｍｏｌ）を添加した。１４時間後、溶液を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、５０ ｍＬのＮａＨＣＯ3飽和溶液および２５ｍＬのブラインで洗浄した。有機相をＮ ａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる粗残渣の再結晶に より２.８５ｇ（５０％）の生成物をうす褐色結晶として得た。1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ3,３００ＭＨｚ）δ８.３１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.１Ｈｚ）,７.７８（１Ｈ, ｓ）,７.４０（２Ｈ,ｍ）,６.９９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.７Ｈｚ）,６.７６（１Ｈ, ｄ,Ｊ＝５.２Ｈｚ）,４.６７（１Ｈ,ｍ）,２.９７（２Ｈ,ｍ）,２.５８（３Ｈ, ｓ）,２.３１（３Ｈ,ｓ）,２.０６（６Ｈ,ｍ）。 上記パート（ｄ）における合成の別法として、他のアミンおよび溶媒について さらなる反応条件を用いた： ａ）ｔ−ブチルアミンおよびＴＨＦ；ｂ）ジイソプロピルアミンおよびＴＨＦ； ｃ）ピロリジンおよびＴＨＦ；ｄ）炭酸カリウムおよびエタノール。 ｅ）４−（フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５ −（２−メチルスルフィニル−４−ピリミジニル）イミダゾール 水（７５ｍＬ）中の過硫酸カリウム（３.２ｇ,７.０ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（ １５０ｍＬ）中の４−（フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４ −イル）−５−（２−メチルチオ−４−ピリミジニル）イミダゾール（２.７ｇ, ７.０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。周囲温度で７２時間撹拌後、濃ＮＨ4ＯＨ水 溶液を少しずつ添加することにより反応混合物を中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した 。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣をエ チルエーテルで粉砕して標記化合物をわずかに灰色がかった白色の固体として得 た；収量２.３ｇ（８３％）。 ｆ）５−［（２−エチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロ フェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール ４−（フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５− （２−メチルスルフィニル−４−ピリミジニル）イミダゾール（０.２５ｇ,０. ６５ｍｍｏｌ）および７０％エチルアミン水溶液（２.５ｍＬ）を、密閉反応容 器に入れて１２０℃で１８時間加熱した。周囲温度まで冷却後、蒸発性物質を蒸 発させ、残渣をエチルエーテルで粉砕して標記化合物を白色固体として得た；収 量０.１３ｇ（５３％）：ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３８１（ＭＨ+）。 実施例７ ４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（イソプロピル）アミノピリミジニ −４−イル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール イソプロピルアミンを用いること以外は実施例６の工程（ｆ）の手順に従って 標記化合物を黄褐色固体として収率２０％で得た：ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３ ９５（ＭＨ+）。 実施例８ ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１− （１−メチル−４−ピペリジニル）イミダゾール ａ）２−アセトアミドピリミジン−４−カルボキシアルデヒドモノメチルモノア セトキシアセタール ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒドジメチルアセタール（９. ０ｇ,５３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２５ｍＬ）の混合物を６０℃で１８時間 加熱した。濃硫酸（１０滴）を添加し、溶液を１００℃で１０時間加熱した。周 囲温度まで冷却した後、蒸発性物質を蒸発させ、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2中４％Ｍｅ ＯＨで溶離するシリカゲルのパッドによる減圧濾過に供した。濾液を蒸発させ、 次いで、残渣をエーテルで粉砕して標記化合物を白色固体として得た；収量８. ６ｇ（６８％）。 ｂ）２−アセトアミドピリミジン−４−カルボキシアルデヒド ナトリウムメトキシド（０.０５６ｇ,１.０ｍｍｏｌ）を、室温においてＭｅ ＯＨ（２５ｍＬ）中の２−アセトアミド−ピリミジン−４−カルボキシアルデヒ ドモノメチルモノアセトキシアセタール（５.０ｇ,２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加 した。この温度で３時間撹拌した後、３Ｎ ＨＣｌを添加することにより反応混 合物を中和した。得られた溶液を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2で処理した。残存固 体を濾別し、溶媒を蒸発させて標記化合物を黄色固体として得た；収量３.２ｇ （９２％）。 ｃ）２−アセトアミドピリミジン−４−カルボキシアルデヒド（１−メチルピペ リジン−４−イル）イミン ２−アセトアミドピリミジン−４−カルボキシアルデヒドを用いること以外は 、AdamsらのＷＯ９５／０２５９１記載の実施例７５（ｂ）の手順に従って標記 化合物をわずかに灰色がかった白色の固体として収率７５％で得た。 ｄ）５−（２−アセトアミド−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニ ル）−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）イミダゾール ２−アセトアミドピリミジン−４−カルボキシアルデヒド（１−メチルピペリ ジン−４−イル）イミンを用いること以外は実施例６（ｄ）の手順に従って標記 化合物を黄色固体として収率５１％で得た。 ｅ）５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）− １−（１−メチル−４−ピペリジニル）イミダゾール ４０ｍＬの３Ｎ ＨＣｌ中の５−（２−アセトアミド−４−ピリミジニル）− ４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）イミダ ゾール（４.０ｇ,０.０１０ｍｏｌ）の溶液を７５℃で１８時間加熱した。周囲 温度まで冷却後、反応混合物を固体炭酸水素ナトリウムで中和した。生じた沈殿 を濾過により単離し、水洗し、風乾して標記化合物を白色固体として定量的に得 た。 実施例９ ５−（２−アセトアミド−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル） −１−（４−モルホリノ−３−プロピル）イミダゾール 無水酢酸（１０ｍＬ）中の５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４ −フルオロフェニル）−１−（４−モルホリノ−３−プロピル）イミダゾール（ ０.５０ｇ,１.３ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間加熱還流した。周囲温度まで冷却 後、過剰の無水酢酸を蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ3飽和水溶液および酢酸エチ ル間に分配させた。層分離させ、有機相を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ ）に溶解し、２.５Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。周囲温度で２時間撹拌後 、溶液を途中まで蒸発させ、生じた沈殿を濾過により集め、水洗し、風乾して標 記化合物を白色固体として得た；収量０.２８ｇ（５１％）：ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ ／ｅ＝４２５（ＭＨ+）。 実施例１０ ａ）α−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルホルムアミド アセトニトリル（６２０ｍＬ,５体積）およびトルエン（６２０ｍＬ,５体積） 中の４−フルオロベンズアルデヒド（１２４ｇ,９７９ｍｍｏｌ）の撹拌されて いる溶液に、ホルムアミド（１１０ｇ,２.４５ｍｏｌ,２.５当量）、次いで、ク ロロトリメチルシラン（１１９ｇ,１.０７ｍｏｌ,１.１当量）を添加した。反応 物を窒素雰囲気下、５０℃で５時間加熱した。得られた白色スラリーにｐ−トル エンスルフィン酸（２３０ｇ,１.４７ｍｏｌ,１.５当量）を添加し、反応物を５ ０℃でさらに５時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却した。メタノール（２５ ０ｍＬ）およびｔ−ブチルメチルエーテル（６２０ｍＬ）を添加した。１５分後 、前以て０℃に冷却しておいた水（３Ｌ）中に反応物を注いだ。０℃で３０分撹 拌後、生成物を吸引濾過により集め、ｔ−ブチルメチルエーテル （２５０ｍＬ）ですすいだ。白色結晶固体である生成物を４０℃／＜１ｍｍＨｇ にて恒量まで乾燥して２７０ｇ（８７９ｍｍｏｌ）の所望生成物を得た（収率９ ０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤ3ＣＮ）δ７.９９（１Ｈ,ｓ）,７.９２ （１Ｈ,ｍ）,７.７１（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ）,７.４９（２Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１０ .６Ｈｚ）,２.４２（３Ｈ,ｓ）。 上記パート（ａ）に用いたのとは別の条件も用いた： ａ）約５０℃においてトルエン；ｂ）約５０℃においてアセトニトリル；ｃ）上 記条件を使用したが温度が３０、４０、５０、６０および７０℃。 ｂ）α−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリル ＴＨＦ（６５０ｍＬ,６.５体積）中の上記工程（ａ）にて製造されたα−（ｐ −トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルホルムアミド（１００ｇ,３２ ５ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液を０℃まで冷却し、ＰＯＣｌ3（４６ｍＬ, ４８７ｍｍｏｌ,１.５当量）を添加した。トリエチルアミン（１６６ｇ,１.６２ ｍｏｌ,５当量）を４５分かけて（この添加速度にて反応物の温度は０℃未満な いし−５℃以上に保たれた）スラリーに滴下した。反応が急激に発熱しやすいの で添加開始時に注意すべきである。添加完了後、黄色スラリーを０℃で３０分撹 拌した。反応スラリーは撹拌中に黒色化する傾向があった。重炭酸ナトリウム飽 和水溶液（１Ｌ）および酢酸エチル（１Ｌ）（両方とも前以て０℃に冷却してあ った）の混合物中に反応物を注いだ。次いで、有機相を水、次いでブラインで洗 浄した。最初の体積の約１０％になるまで有機相をロータリーエバポレーターで 減圧濃縮した。１−プロパノール（２００ｍＬ）を添加し、最初の体積の約１０ ％になるまで３５℃で再減圧濃縮した。新鮮な１−プロパノール（２００ｍＬ） を用いてこのプロセスを繰り返した。細かい黄色沈殿が得られた。沈殿を０℃ま で冷却し、生成物を吸引濾過により集め、１−プロパノール（５０ｍＬ）ですす いだ。わずかに灰色がかった白色の固体を４０℃／＜１ｍｍＨｇにて恒量まで乾 燥して６５.７ｇ（２２７ｍｍｏｌ）の所望生成物を収率７０％で得た。1Ｈ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ７.６２（２Ｈ,ｄ, Ｊ＝６.７Ｈｚ）,７.４６（４Ｈ,ｍ）,７.０８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.６Ｈｚ）,５. ６２（１Ｈ,ｓ）,２.４６（３Ｈ,ｓ）。 上記パート（ｂ）に用いたのとは別の条件（下記のごとき）も用いた： ａ）同じ反応条件で異なる溶媒：ＤＭＥ、ＤＭＥ／アセトニトリル（１０：１） の使用；ｂ）上記条件を使用したが温度範囲が−３０、−１５、−１０、および ０℃；ｃ）０℃および−１０℃の反応温度の使用；ｄ）トリフルオロ酢酸、塩化 チオニルおよび塩化オキサリルを包含する種々の脱水剤。 実施例１１ ５−（２−アセトアミド−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル） −１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール ２１ｍＬのＤＭＦ中の２−アセトアミドピリミジニル−４−カルボキシアルデ ヒド（０.８４ｇ,５.０８ｍｍｏｌ）および１−メチルピペリジン−４−イルア ミノ二塩酸塩（１.０４ｇ,５.５９ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末Ｋ2ＣＯ3（１.５４ ｇ,１１.２ｍｍｏｌ）を添加した。約６時間後、上記実施例１０の工程（ｂ）に て製造したα−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリ ルおよび粉末Ｋ2ＣＯ3（０.８４ｇ,６.１０ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコの側 面を５ｍＬのＤＭＦですすいだ。１６時間後、３００ｍＬのＨ2Ｏを反応混合物 に添加し、溶液をＥｔＯＡｃ（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相 をＨ2Ｏ（３Ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。純粋な標 記化合物（０.７５ｇ,３８％）をＥｔＯＡｃからうす黄色結晶として再結晶した 。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣl3）δ８.７１（１Ｈ,ｓ）,８.３９（１Ｈ, ｄ,Ｊ＝５.２Ｈｚ）,７.８１（１Ｈ,ｓ）,７.３９（２Ｈ,ｍ）,７.１３（２Ｈ, ｔ,Ｊ＝８.７Ｈｚ）,６.８１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.２Ｈｚ）,４.８８（１Ｈ,ｍ）, ２.９４（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０.１Ｈｚ）,２.４７（３Ｈ,ｓ）,２.３２（３Ｈ,ｓ） ,２.０７（６Ｈ,ｍ）。 実施例１２ ５−［４−（２−メチルチオアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェ ニル）−１−（４−ピペリジン）イミダゾール ４４ｍＬのＤＭＦ中の２−メチルチオアミノ−４−ピリミジンカルボキシアル デヒド（３.４ｇ,２２.０７ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−メチルピペリジ ン二塩酸塩（４.５４ｇ,２４.３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（７.０２ｇ,５ ０.８ｍｍｏｌ）を添加した。約６時間後、溶液を約０℃まで冷却し、実施例１ ０の工程（ｂ）のイソニトリル（７.６８ｇ,２６.５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3 （３.５７ｇ,２５.３８ｍｍｏｌ）を添加し、約２５℃まで徐々に暖めながら撹 拌した。約１６時間後、反応混合物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２００ ｍＬのＨ2Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機 層を一緒にし、Ｈ2Ｏ（３Ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾 燥し、濃縮し、標記化合物をＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから再結晶して５.１２ｇ（６ １％）のうす黄色結晶を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ８.３ ３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.３Ｈｚ）,７.７９（１Ｈ,ｓ）,７.４１（２Ｈ,ｍ）,７.０ １（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.７Ｈｚ）,６.７７（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.２Ｈｚ）,４.６８（１ Ｈ,ｍ）,２.９８（２Ｈ,ｍ）,２.５９（３Ｈ,ｓ）,２.３２（３Ｈ,ｓ）,２.０７ （６Ｈ,ｍ）。 実施例１３ ５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル ）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール ４１ｍＬのＤＭＦ中の２−メチルアミノ−４−ピリミジンカルボキシアルデヒ ド（２.７９ｇ,２０.３７ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−メチルピペリジン 二塩酸塩（４.１９ｇ,２２.４１ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末Ｋ2ＣＯ3を添加した 。混合物を室温で約６時間撹拌した。溶液を約０℃まで冷却し、実施例８５工程 (ｂ)のイソニトリル（７.０７ｇ,２４.４４ｍｍｏｌ）および粉末Ｋ2ＣＯ3（３. １０ｇ,２２.４１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で約３時間撹拌し、次いで、約２ 時間かけてゆっくりと室温まで暖めた。１００ｍＬのＨ2Ｏを添加し、 約１５分撹拌した。溶液を濾過し、５０ｍＬのＨ2Ｏおよび５０ｍＬのＴＢＭＥ で洗浄した。乾燥後、５.５６ｇ（７４％）の標記化合物をわずかに灰色がかっ た白色の粉末として単離した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ８.１ ５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝４.９Ｈｚ）,７.７６（１Ｈ,ｓ）,７.４５（２Ｈ,ｍ）,６.９ ９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.７Ｈｚ）,６.４０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.１Ｈｚ）,５.２９（１ Ｈ,ｍ）,４.６５（１Ｈ,ｂｒ ｓ）,３.０４（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.１Ｈｚ）,２,９ ７（２Ｈ,ｍ）,２.３１（３Ｈ,ｓ）,２.１３〜１.９８（６Ｈ,ｍ）。 別法として、上記反応を室温で行った。 実施例１４ ５−［４−（２−アミノピリミジニル）］−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジニル）イミダゾール ａ）２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド４−（２,２,６,６−テ トラメチルピペリジニル）イミン 上記実施例２（ｂ）の化合物（０.７５２ｇ,６.１ｍｍｏｌ）に、４−アミノ −２,２,６,６−テトラメチルピペリジン（１.００ｇ,６.４２ｇ）、ＣＨ2Ｃｌ2 （９０ｍＬ）およびＣＨ3ＯＨ（１ｍＬ）を混合し、一晩撹拌し、濃縮して標記 化合物を黄色固体として得た。 ｂ）５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル） −１−（２ ,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジニル）イミダゾール 上記（ａ）の生成物、および上記実施例４（ｂ）の生成物（１.８６ｇ,６.４ ２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０.４８２ｇ,６.１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１２ ｍＬ）を混合し、３時間撹拌した。Ｈ2Ｏ（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ ４ｘ２５ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して油状物質を得た。フ ラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ ＭｅＯＨ） により０.８３７ｇ（３５％）の標記化合物を得た。融点２２７〜２３０℃（分 解）。 実施例１５ イミンへのアルデヒド前駆体として実施例３（ｂ）の化合物を用いること以外 は上記方法と類似の方法で、下記化合物を調製することができる： ５−（２−メチルアミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル） −１−（２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジン）イミダゾール；融点＝ １８４〜１８５℃。 実施例２（ｂ）または実施例３（ｂ）の生成物をアルデヒドおよび適当なアミ ンとして用いること以外は実施例１記載の方法と類似の方法で、イミン中間体を 得て、下記化合物を調製することができる： 実施例１６ ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１− （テトラヒドロ−４−チオピラニル）イミダゾール 融点２２８〜２３０℃ 実施例１７ ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１− （テトラヒドロ−４−ピラニル）イミダゾール 融点２２２〜２２３℃ 実施例１８ ５−（２−メチルアミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル） −１−（２−シアノエチル）イミダゾール 融点＝１９３〜１９４℃ 実施例１６の生成物を出発物質として用いる以外は、AdamsらのＷＯ９５／０ ２５９１（代理人処理番号Ｐ５０１７２−１）の実施例１４に記載の方法と類似 の方法で、下記化合物を調製することができる： 実施例１９ ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１− （テトラヒドロ−４−スルフィニルピラニル）イミダゾール 融点２５５〜２５ ６℃（分解） 実施例２０ ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１− （テトラヒドロ−４−スルホニルピラニル）イミダゾール 上記実施例１６の生成物（２１３ｍｇ,０.６ｍｍｏｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２.２ ５ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（０.７５ｍｌ）およびＴＦＡ（９２ｍＬ,１.２ｍｍｏｌ） を４℃まで冷却し、ＭＣＰＢＡ（約８０％）（３８７ｍｇ）を添加し、２０分か けて２３℃まで暖め、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に注ぎ、５％ Ｎａ2ＣＯ3水溶 液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮し、シリカゲルのプラグで濾過（０〜 ４％ ＭｅＯＨ）し、純粋な５−（２−アミノ−４−ピリミジニル］−４−８４ −フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−４−スルホニルピラニル）イミダ ゾール（８０ｍｇ,３４％）を得た。融点＝２２８〜２３０℃。 実施例２１ ５−（２−メチルアミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル） −１−［１−（２,２,２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］イミダ ゾール ａ）２−Ｎ−メチルアミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒドジメチルアセ タール ピルビックアルデヒドジメチルアセタール（２７７ｍＬ,２.３ｍｍｏｌ）およ びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３０４ｍＬ,２.３ｍｏｌ ）を１００℃で１８時間撹拌混合した。混合物を濃縮して褐色油状物質を得た。 金属ナトリウム（２５ｇ）をＥｔＯＨ（３Ｌ）に溶解した。メチルグアニジン 塩酸（１１２ｇ）を添加し、混合物を５時間撹拌した。上記油状物質（１.１５ ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２４時間還流し、冷却し、濾過し、次いで、濃縮 した。えっれた残渣をＥｔＯＡｃで粉砕し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し て標記化合物を褐色油状物質として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８.３３ （ｄ,１Ｈ）,６.７５（ｄ,１Ｈ）,５.１０（ｓ.１Ｈ）,３.４０（ｓ,６Ｈ）,３. ００（ｓ,３Ｈ）。 ｂ）２−Ｎ−メチルアミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド 実施例２１（ａ）の化合物の混合物を実施例２６（ｅ）の手順により加水分解 して標記化合物を黄色泡状物質として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９.８ ８（ｓ,１Ｈ）,７.１３（ｄ,１Ｈ）,７.０１（ｄ,１Ｈ）,２.０５（ｓ,３Ｈ）。 ｃ）２−Ｎ−メチルアミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド（１−［１− （２,２,２−トリフルオロエチル）−４−アミノピペリジン］イミン 実施例２６（ｃ）の生成物および実施例２１（ｂ）の生成物を、実施例１（ｆ ）の手順により反応させて標記化合物を黄色油状物質として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ3）：δ８.３４（ｄ,１）,８.１４（ｓ,１）,７.１３（ｄ,１）,５.２ （ｍ,１）,３.３３（ｍ,１）,３.０５（ｍ,７）,２.５５（ｍ,２）,１.８８（ｍ ,２）,１.７５（ｍ,２）。 ｄ）５−（２−メチルアミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニ ル）−１−［１−（２,２,２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］イ ミダゾール 実施例２１（ｃ）の生成物および実施例２６（ｈ）の生成物を、実施例２６( ｉ)の手順に従って反応させて標記化合物を得た。アセトン／ヘキサンから結晶 。融点１８９〜１９１℃。 実施例２２ ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１− ［（１−トリフルオロアセチル）−４−ピペリジニル］イミダゾール AdamsらのＷＯ９５／０２５９１（代理人処理番号Ｐ５０１７２−１）記載の 実施例４６（ｃ）の生成物（５００ｍｇ,１.１２ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（５０ ｍＬ）に懸濁し、Ｅｔ3Ｎ（５８５ｍＬ,４.２ｍｍｏｌ）を添加し、３０秒後に 無水トリフルオロ酢酸（１６０ｍＬ,１.１２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、 不溶性物質を濾別し、濾液を濃縮した。得られた粉末をシリカゲルのプラグで濾 過して（ＣＨ2Ｃｌ2中１〜２％ ＣＨ3ＯＨ）、３５０ｍｇ（７２％）の標記化合 物を得た。融点＝２４９〜２５０℃。 実施例２３ ５−（４−ピリジル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジニ ル）イミダゾール ａ）ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（エチル４−アミノ−ピペリジンカル ボキシレート）イミン ４−（３−アミノプロピル）モルホリンのかわりにエチル４−アミノ−ピペリ ジンカルボキシレートを用いること以外は本明細書の実施例２６（ｃ）の手順に 従って標記化合物を定量的収量で得た。 ｂ）１−［（１−エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−（４−フ ルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール ２−Ｎ−メチルアミノ−４−カルボキシアルデヒド（４−エチレンケタールシ クロヘキシル）イミンのかわりにピリジン−４−カルボキシアルデヒド（エチル ４−アミノ−ピペリジンカルボキシレート）イミンを用いること以外は実施例１ １の手順に従って標記化合物をうす黄色固体として収率７１％で得た。 ｃ）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−１−（４−ピペリ ジニル）イミダゾール 濃塩酸（４０ｍＬ）を１−［（１−エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イ ル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール（９ .４ｇ,２４ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１８時間加熱還流した。得られた黄色 溶液を周囲温度まで冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した。沈殿を 集め、水洗し、風乾して標記化合物を白色固体として収率７１％で得た。ＥＳＭ Ｓ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］；融点１８５〜１８７.０℃。 実施例２４ ５−（４−ピリジル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−ｔ−ブトキ シカルボニル−４−ピペリジニル）イミダゾール ２−Ｎ−メチルアミノ−４−カルボキシアルデヒド−（４−エチレンケタール シクロヘキシル）イミンのかわりにピリジン−４−カルボキシアルデヒド−（ｔ −ブトキシ４−アミノ−ピペリジンカルボキシレート）イミンを用いること以外 は実施例１１の手順に従って標記化合物をうす黄色固体として収率４２％で得た 。ＥＳＭＳ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］。 実施例２５ ２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド ３Ｎ ＨＣｌ（１２ｍＬ）中の４−メチルチオピリミジン−４−カルボキシア ルデヒドジメチルアセタール（３ｇ,１５.５ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１８ 時間撹拌した。０℃に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、固体ＮａＨＣＯ3 の添加により中和した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ２５ｍＬ）で中和した 。一緒にした有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。得られた残渣をフ ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル,ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、ヘキサ ンを用いて再結晶して標記化合物をクリーム色針状物として得た（１.２ｇ,収率 ４８％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９.９５（ｓ,１Ｈ）,８.７７（ｄ,１Ｈ ）, ７.４３（ｄ,１Ｈ）,２.６３（ｓ,３Ｈ）。 実施例２６ ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１− ［１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジニル］イミダゾール ａ）１−トリフルオロアセチル−４−（１,２−ジオキシエチル）ピペリジン ４−（１,２−ジオキシエチル）ピペリジン（７.１５ｇ,５０ｍｍｏｌ）、Ｃ Ｈ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）、Ｅｔ3Ｎ（８.３５ｍＬ,６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ （０.６１ｇ,５ｍｍｏｌ）を一緒にし、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の無水トリフ ルオロ酢酸（１１.０３ｇ,５２.５ｍｍｏｌ）を滴下し、外部から冷却して３０ ℃以下に保った。初期反応が沈静化した後、反応物を２３℃で１６時間撹拌し、 １Ｎ ＨＣｌ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して１３. ３８ｇ（１００％）の１−トリフルオロアセチル−４−（１,２−ジオキシエチ ル）ピペリジンを白色固体として得た。ＩＲ １６９３ｃｍ-1。 ｂ）１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジノン ＴＨＦ（５.０ｍＬ）中の前工程の生成物（１.１９ｇ,５.０ｍｍｏｌ）を、４ 〜１０℃においてＴＨＦ（１９ｍＬ）中の１Ｍボランに添加し、暖めて５時間還 流し、次いで４℃まで冷却して６Ｎ ＨＣｌ（１.５ｍＬ）を添加した。混合物を 濃縮し、５０％ ＮａＯＨ水溶液で塩基性（ｐＨ＞１２）とし、Ｅｔ2Ｏ（３ｘ４ ０ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濃縮して無色油状物質を得 た。 上記油状物質を１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流し、次 いで、２３℃まで冷却し、Ｅｔ2Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4 ）し、濃縮して０.８４ｇ（９３％）の１−トリフルオロエチル−４−ピペリジ ニンをうす黄色油状物質として得た。ＩＲ １７１９ｃｍ-1。 ｃ）１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−４−アミノピペリジン塩酸 前工程の生成物（３.１４ｇ,１７.３５ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（２９ｍＬ）および Ｈ2ＮＯＨ ＨＣｌ（４.８２ｇ,６９.４ｍｍｏｌ）を混合し、Ｎａ2ＣＯ3（４.８ ２ｇ）を少しずつ添加した。混合物を２３℃で２時間撹拌し、５０％ＮａＯＨ水 溶液でｐＨ＞１０とし、Ｅｔ2Ｏ（５ｘ５０ｍＬ）で抽出し、濃縮して白色泡状 物を得た。 ｄ）２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒドジメチルアセタール ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５５ｍＬ,０.４１ｍｏｌ）および ピルビックアルデヒドジメチルアセタール（５０ｍＬ,０.４１ｍｏｌ）を混合し 、１００℃で１８時間加熱した。メタノールを減圧除去して油状物質を得た。Ｈ2 Ｏ（５０ｍＬ）中ＮａＯＨ溶液（１８ｇ,０.４５ｍｏｌ）をＨ2Ｏ（１００ｍＬ ）中グアニジンＨＣｌ（４３ｇ,０.４５ｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を上記 油状物質に添加した。得られた混合物を２３℃で４８時間撹拌した。濾過により ２５ｇ（５０％）の標記化合物を得た。 ｅ）２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド 前工程の化合物（１.６９ｇ,１０ｍｍｏｌ）および３Ｎ ＨＣｌ（７.３ｍＬ, ２２ｍｍｏｌ）を混合し、４８℃で約１４時間加熱し、次いで、冷却し、ＥｔＯ Ａｃ（５０ｍＬ）との層を形成し、ＮａＨＣＯ3（２.１ｇ,２５ｍｍｏｌ）を少 しずつ添加することにより中和した。水相をＥｔＯＡｃ（５ｘ５０ｍＬ）で抽出 し、抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して０.７９３ｇ（６４％）の標記化 合物を得た。 ｆ）２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド（１−トリフルオロエチ ル−４−アミノピペリジン）イミン 実施例２６（ｃ）（１.７１ｇ,６.７９ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（１６ｍＬ）、Ｋ2 ＣＯ3（１.２１ｇ,８.７７ｍｍｏｌ）、および実施例１（ｅ）の生成物（０.７ ９ｇ,６.４５ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）を混合し、Ａｒ雰囲気 下で１４時間撹拌した。相分離させ、水層をＣＨ2Ｃｌ2をさらに添加して抽出し た。一緒にした有機相を乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濃縮して標記化合物を黄色油状物 質として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８.３６（ｄ,１）,８.１３（ｓ,１ ）,７.１９（ｄ,１）,５.２（ｍ,２）,３.３５（ｍ,１）,３.０（ｍ,４）,２.５ ５（ｍ,２）,１.９０（ｍ,２）,１.７５（ｍ,２）。 ｇ）４−フルオロフェニル−トシルスルホノメチルホルムアミド Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）中のｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム塩（３０ｇ） の懸濁液に、ＴＢＭＥ（５０ｍＬ）を添加し、次いで、濃塩酸（１５ｍＬ）を滴 下した。５分撹拌後、有機相を除去し、水相をＴＢＭＥで抽出した。有機相を乾 燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮してほとんど乾燥させた。ヘキサンを添加し、遊離酸 を濾過した。遊離酸（２２ｇ,１４０.６ｍｍｏｌ）,ｐ−フルオロベンズアルデ ヒド（２２ｍＬ,２０６ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（２０ｍＬ,５０３ｍｍｏｌ） およびしょうのうスルホン酸（４ｇ,１７.３ｍｍｏｌ）を混合し、６０℃で１８ 時間撹拌した。得られた固体をばらばらにし、ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）およびヘキ サン（８２ｍＬ）の混合物とともに撹拌し、次いで、濾過した。固体をＭｅＯＨ ／ヘキサン（１：３,２００ｍＬ）に再懸濁し、激しく撹拌して残りの塊をばら ばらにした。濾過により標記化合物（２７ｇ,収率６７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ８.１３（ｓ,１Ｈ）,７.７１（ｄ,２Ｈ）,７. ４３（ｄｄ,２Ｈ）,７.３２（ｄ,２Ｈ）,７.０８（ｔ,２Ｈ）,６.３４（ｄ,１Ｈ ）,２.４５（ｓ,３Ｈ）。 ｈ）４−フルオロフェニル−トリルスルホノメチルイソシアニド ＤＭＥ（３２ｍＬ）中の実施例１（ｆ）の化合物（２.０１ｇ,６.２５ｍｍｏ ｌ）を−１０℃まで冷却した。ＰＯＣｌ3（１.５２ｍＬ,１６.３ｍｍｏｌ）を添 加し、次いで、ＤＭＥ（３ｍＬ）中のトリエチルアミン（４.６ｍＬ,３２.６ｍ ｍｏｌ）を滴下し、内部温度を−５℃以下に保った。混合物を１時間かけて徐々 に暖め、Ｈ2Ｏで反応を不活性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣ Ｏ3飽和水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。得られた残渣を石 油エーテルで粉砕し、濾過して標記化合物（１.７ｇ,収率９０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７.６３（ｄ,２Ｈ）,７.３３（ｍ,４Ｈ）,７.１０（ｔ ,２Ｈ）,５.６０（s,１Ｈ）,２.５０（ｓ,３Ｈ）。 ｉ）５−（２−アミノ−４−ピリンジニル）−４−（４−フルオロフェニル）− １−［１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジニル］イミダゾー ル 実施例１（ｈ）の生成物（１.９６ｇ,６.７９ｍｍｏｌ）、実施例２６（ｆ） の生成物（＜６.４５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０.８９ｇ,６.４５ｍｍｏｌ） およびＤＭＦ（１４ｍＬ）を混合し、Ａｒ雰囲気下で２日間撹拌した。得られた 混合物をＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧濃縮して乾燥 残渣を得た。得られた固体をＥｔ2Ｏで粉砕し、濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。得 られた固体をアセトン／ヘキサンから再結晶して０.７５１ｇ（実施例１（ｅ） の生成物から収率２８％）の５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４ −フルオロフェニル）−１−［１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−４−ピ ペリジニル］イミダゾールを得た。融点＝２２９〜２３０℃。 実施例２７ ５−（２−メチルチオ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）− １−（４−ピペリジニル）イミダゾール ａ）１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノピペリジン ＨＣｌ処理工程を省略した実施例２６（ｃ）の手順により、１−ｔ−ブトキシ カルボニルピペリジン−４−オン（Lancaster Chemから市販されている）を標記 化合物の遊離塩基に変換した。 ｂ）２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド［１−ｔ−ブトキシ カルボニル−４−アミノピペリジン］イミン ２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド［Bredereck H.et al. Chem.Ber.1964,3407］（１.５１ｇ,９.８ｍｍｏｌ）、実施例２７（ａ）の生成 物（２.１ｇ,１０.５ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ4（約２ｇ）およびＣＨ2Ｃｌ2（７５ ｍＬ）を混合し、２３℃で１６時間撹拌した。濾過し、濾液を濃縮して標記化合 物を黄色油状物質として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８.５７（ｄ,１）, ８.２７（ｓ,１）,７.５８（ｄ,１）,４.０５（ｍ,２）,３.５５（ｍ,１）,３. ００（ｍ,２）,２.６０（ｓ,３）,１.７５（ｍ,４）,１.４８（ｓ,９）。 ｃ）５−（２−メチルチオ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル ）−１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］イミダゾール 実施例２７（ｂ）の生成物をイミンとして用いて実施例２６（ｉ）の手順に従 って、エーテル相から油状物質を得た。ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１％ ＭｅＯＨでのフ ラッシュクロマトグラフィー、濃縮、次いで、ヘキサンを用いる残渣の粉砕によ り２.３２ｇ（２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒドから５０ ％）の標記化合物を褐色固体として得た。ＥＳＰ＋ＭＳ ｍ／ｚ＝４７０（ＭＨ+ ）。 ｄ）５−（２−メチルチオ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル ）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾール 前実施例の生成物（４６９ｍｇ,１.０ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＯＨ（２ｍＬ）に懸 濁し、Ａｒ下で０℃まで冷却し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌを添加した。得られ たうす黄色溶液を２３℃まで暖め、４時間撹拌し、次いで、Ｅｔ2Ｏで希釈した 。 ゴム状固体が分離し、２０分間Ｅｔ2Ｏで粉砕すると固化した。固体を濾別し、 Ｈ2Ｏに溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、さらにＥｔＯＡｃを添加して層を形成し 、５０％ ＮａＯＨ水溶液の添加により水相を塩基性にした。ＥｔＯＡｃで抽出 （３回）し、一緒にした抽出物を乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濃縮して固体を得て、Ｅ ｔ2Ｏで粉砕し、濾過して１６８ｍｇ（４６％）の標記化合物をわずかに灰色が かった白色の固体として得た。融点＝１８２〜１８３℃。 上の説明は、好ましい具体例を含めて本発明を十分に開示する。本明細書に詳 細に記載した具体例の修飾および改良は下記請求の範囲の範囲内である。さらに 苦労することなく、当業者は、上の説明を用いて本発明を最大限に利用できると 確信する。それゆえ、本明細書の実施例は単なる説明であって、本発明の範囲を 何ら限定しないと解すべきである。排他的権利または特権が請求されている本発 明の具体例を以下のように定義する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/535 ＡＢＥ 31/535 ＡＢＥ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＢＸ ＡＢＸ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＤＹ ＡＤＹ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３３ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３３ 403/04 ２３３ 403/04 ２３３ 405/14 ２３３ 405/14 ２３３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ガリギパティ，ラビ・シャンカー アメリカ合衆国19087ペンシルベニア州 ウェイン、フリントロック・レイン５番 (72)発明者 ベーム，ジェフリー・チャールズ アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州 キング・オブ・プルシア、アンソニー・ロ ード248番 (72)発明者 シスコ，ジョゼフ アメリカ合衆国19446ペンシルベニア州 ランズデイル、スナイダー・ロード1141番 アパートメント・イー17 (72)発明者 リー，ジョン・チョン−ルン アメリカ合衆国19312ペンシルベニア州 バーウィン、アナデイル・ドライブ504番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、Ｒ1は４−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キナ ゾリン−４−イル、１−イミダゾリルまたは１−ベンズイミダゾリルであり、そ のヘテロアリール環はＮ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒaまたはハロ置換モノもしくはジ−Ｃ1 〜 6 アルキル置換アミノで置換されており、環はさらにＣ1 〜4アルキル、ハロゲン 、ヒドロキシル、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜4アルキルチオ、Ｃ1 〜4アルキルスル フィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノおよびジ−Ｃ1 〜6アルキル置換アミノ、 またはＮ−ヘテロサイクリル環（環は５〜７員であり、酸素、イオウまたはＮＲ15 から選択される異種原子をさらに含んでいてもよい）で置換されていてもよく ； Ｒ4は、１個または２個の置換基により置換されていてもよいフェニル、ナフ ト−１−イルまたはナフト−２−イルまたはヘテロアリールであり、各置換基は 独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イ ルまたは６−ナフト−２−イル置換基についてはハロゲン、シアノ、ニトロ、− Ｃ(Ｚ)ＮＲ7Ｒ17、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ16、−(ＣＲ10Ｒ20)vＣＯＲ12、−ＳＲ5、−Ｓ ＯＲ5、−ＯＲ12、ハロ−置換−Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ1 〜4アルキル、−ＺＣ(Ｚ) Ｒ12、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ16または−(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ10Ｒ20であり、他の置換 位置についてはハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ3、−(Ｃ Ｒ10Ｒ20)m''ＣＯＲ3、−Ｓ(Ｏ)mＲ3、−ＯＲ3、ハロ−置換−Ｃ1 〜4アルキル、 −Ｃ1 〜4アルキル、−(ＣＲ10Ｒ20)m''ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ8 、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'ＮＲ7Ｒ17、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ3、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ12、または−(Ｃ Ｒ10Ｒ20)m''ＮＲ13Ｒ14であり； ｖは０または１もしくは２の値を有する整数； ｍは０または１もしくは２の値を有する整数； ｍ'は１または２の値を有する整数； ｍ''は０または１ないし５の値を有する整数； Ｒ2は、Ｃ1 〜10アルキルＮ3、−(ＣＲ10Ｒ20)n'ＯＲ9、ヘテロサイクリル、ヘ テロサイクリルＣ1 〜10アルキル、Ｃ1 〜10アルキル、ハロ−置換Ｃ1 〜10アルキ ル、Ｃ2 〜10アルケニル、Ｃ2 〜10アルキニル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、Ｃ3 〜7シ クロアルキルＣ1 〜10アルキル、Ｃ5 〜7シクロアルケニル、Ｃ5 〜7シクロアルケ ニルＣ1 〜10アルキル、アリール、アリールＣ1 〜10アルキル、ヘテロアリール、 ヘテロアリールＣ1 〜10アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)ＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)m Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20 )nＮＯ2、(ＣＲ10Ｒ20)nＣＮ、(ＣＲ10Ｒ20)n'ＳＯ2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)m 'ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)ＯＣ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10 Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)Ｎ Ｒ11ＯＲ9、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ1 3 Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ(ＯＲ6)Ｃ( Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(＝ＮＯＲ6)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ19) ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｎ Ｒ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10、５−(Ｒ18)−１,２,４−オキサ ジアゾール−３−イルまたは４−(Ｒ12)−５−(Ｒ18Ｒ19)−４,５−ジヒドロ− １,２,４−オキサジアゾール−３−イルであり、ここにアリール、アリールアル キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は置換 されていてもよく； ｎは１ないし１０の整数であり； ｎ'は０または１ないし１０の整数であり； Ｚは酸素またはイオウであり； Ｒaは水素、Ｃ1 〜6アルキル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1 〜4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1 〜4アルキル、ヘテロサイク リル、またはヘテロサイクリルＣ1 〜4アルキルであり； Ｒ3はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1 〜10アルキルまたはＲ8であり ； Ｒ5は水素、Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ2 〜4アルケニル、Ｃ2 〜4アルキニルまたはＮ Ｒ7Ｒ17であるが、−ＳＮＲ7Ｒ17である−ＳＲ5および−ＳＯＨである−Ｓ(Ｏ) Ｒ5は除くものとし； Ｒ6は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ3 〜7シクロアル キル、アリール、アリールＣ1 〜4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール1 〜10 アルキル、ヘテロサイクリル、アロイル、またはＣ1 〜10アルカノイルであ り； Ｒ7およびＲ17は、水素またはＣ1 〜4アルキルからそれぞれ独立して選択され るか、あるいはＲ7およびＲ17はそれらが結合している窒素と一緒になって５な いし７員の複素環を形成し、環は酸素、イオウまたはＮＲ15から選択されるさら なる異種原子を含んでいてもよく； Ｒ8はＣ1 〜10アルキル、ハロ−置換Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ2 〜10アルケニル、Ｃ2 〜10 アルキニル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、Ｃ5 〜7シクロアルケニル、アリール 、アリールＣ1 〜10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1 〜10アルキル 、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、 (ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14であり、ここにアリ ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換され ていてもよく； Ｒ9は水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ11または置換されていてもよいＣ1 〜10アルキル、Ｓ( Ｏ)2Ｒ18、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール −Ｃ1 〜4アルキルであり； Ｒ10およびＲ20は水素またはＣ1 〜4アルキルからそれぞれ独立して選択され； Ｒ11は水素、Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、 ヘテロサイクリルＣ1 〜10アルキル、アリール、アリールＣ1 〜10アルキル、ヘテ ロア リールまたはヘテロアリールＣ1 〜10アルキルであり； Ｒ12は水素またはＲ16であり； Ｒ13およびＲ14は水素または置換されていてもよいＣ1 〜4アルキル、置換され ていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ1 〜4アルキルか らそれぞれ独立して選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に なって５ないし７員の複素環を形成し、環は酸素、イオウまたはＮＲ9から選択 されるさらなる異種原子を含んでいてもよく； Ｒ15はＲ10またはＣ(Ｚ)−Ｃ1 〜4アルキル； Ｒ16はＣ1 〜4アルキル、ハロ−置換−Ｃ1 〜4アルキル、またはＣ3 〜7シクロア ルキルであり； Ｒ18はＣ1 〜10アルキル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリー ル、アリールＣ1 〜10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1 〜10 アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール1 〜10アルキルであり； Ｒ19は水素、シアノ、Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ3 〜7シクロアルキルまたはアリール を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ1が４−ピリジルまたは４−ピリミジニル環である請求項１記載の化合 物。 ３．Ｒ4が置換されていてもよいフェニルである請求項２記載の化合物。 ４．フェニルが、ハロゲン、−ＳＲ5、−Ｓ(Ｏ)Ｒ5、−ＯＲ12、ハロ−置換− Ｃ1 〜4アルキル、またはＣ1 〜4アルキルにより独立して１カ所または２カ所で置 換されている請求項３記載の化合物。 ５．Ｒ2が、Ｃ1 〜10アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換 されていてもよいヘテロサイクリルＣ1 〜10アルキル、 (ＣＲ10Ｒ20)ｎＮＳ(Ｏ)2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、置換されていても よいアリールＣ1 〜10アルキル、または(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14から選択される 請求項１記載の化合物。 ６．Ｒ2が、モルホリノプロピル、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ− ベンジルピペリジン、Ｎ−トリフルオロエチルピペリジン、または ２,２,６,６−テトラメチルピペリジンである請求項５記載の化合物。 ７．５−（２−アセトアミド−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェ ニル）−１−（４−モルホリノ−３−プロピル）イミダゾール； ５−（２−アセトアミド−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル ）−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）イミダゾール である請求項１記載の化合物。 ８．請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含んで なる医薬組成物。 ９．ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼにより媒介される疾病の治療を必要とす る哺乳動物におけるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼにより媒介される疾病の治 療方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を投与 することを特徴とする方法。 １０．哺乳動物が、サイトカインにより媒介されるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キ ナーゼにより媒介される疾病にかかっており、疾病が、リューマチ性関節炎、リ ューマチ性脊髄炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節の症状；敗血症、敗 血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群、 喘息、成人呼吸困難症候群、卒中、脳マラリア、慢性の肺の炎症性疾患、珪肺、 肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再灌流障害、対宿主移植片反応、 同種移植片拒絶反応、クローン病、潰瘍性大腸炎またはパイレシスから選択され るものである請求項９記載の方法。 １１．式： ［式中、Ｒ1は、Ｃ1 〜4アルキルアミノ基で置換された４−ピリジルまたはピリ ミジニル環であり、環はさらにＣ1 〜4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1 〜4 ア ルコキシ、Ｃ1 〜4アルキルチオ、Ｃ1 〜4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、 アミノ、モノおよびジ−Ｃ1 〜6アルキル置換アミノまたはＮ−ヘテロサイクリル 環（環は５ないし７員であり、酸素、イオウまたはＮＲ15から選択されるさらな る異種原子を含んでいてもよい）で置換されていてもよく； Ｒ4は、１個または２個の置換基により置換されていてもよいフェニル、ナフ ト−１−イルまたはナフト−２−イルまたはヘテロアリールであり、各置換基は 独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イ ルまたは６−ナフト−２−イル置換基についてはハロゲン、シアノ、ニトロ、− Ｃ(Ｚ)ＮＲ7Ｒ17、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ16、−(ＣＲ10Ｒ20)vＣＯＲ12、−ＳＲ5、−Ｓ ＯＲ5、−ＯＲ12、ハロ−置換−Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ1 〜4アルキル、−ＺＣ(Ｚ) Ｒ12、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ16または−(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ10Ｒ20であり、他の置換 位置についてはハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ3、−(Ｃ Ｒ10Ｒ20)m''ＣＯＲ3、−Ｓ(Ｏ)mＲ3、−ＯＲ3、ハロ−置換−Ｃ1 〜4アルキル、 −Ｃ1 〜4アルキル、−(ＣＲ10Ｒ20)m''ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ8 、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'ＮＲ7Ｒ17、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ3、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ12、または−(Ｃ Ｒ10Ｒ20)m''ＮＲ13Ｒ14であり； ｖは０または１もしくは２の値を有する整数； ｍは０または１もしくは２の値を有する整数； ｍ'は１または２の値を有する整数； ｍ''は０または１ないし５の値を有する整数； Ｒ2は、Ｃ1 〜10アルキルＮ3、−(ＣＲ10Ｒ20)n'ＯＲ9、ヘテロサイクリル、ヘ テロサイクリルＣ1 〜10アルキル、Ｃ1 〜10アルキル、ハロ−置換Ｃ1 〜10アルキ ル、Ｃ2 〜10アルケニル、Ｃ2 〜10アルキニル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、Ｃ3 〜7シ クロアルキルＣ1 〜10アルキル、Ｃ5 〜7シクロアルケニル、Ｃ5 〜7シクロアルケ ニルＣ1 〜10アルキル、アリール、アリールＣ1 〜10アルキル、ヘテロアリール、 ヘテロアリールＣ1 〜10アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)ＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)m Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20 )nＮＯ2、(ＣＲ10Ｒ20)nＣＮ、(ＣＲ10Ｒ20)n'ＳＯ2Ｒ18、 (ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)m'ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)Ｏ Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、( ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ11ＯＲ9、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ2 0 )nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10 Ｒ20)nＮ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(＝ＮＯＲ6)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20 )nＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ19)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10 Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10、５−(Ｒ18 )−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−(Ｒ12)−５−(Ｒ18Ｒ19) −４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルであり、ここにア リール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロ アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリ ックアルキル基は置換されていてもよく； ｎは１ないし１０の整数であり； ｎ'は０または１ないし１０の整数であり； Ｚは酸素またはイオウであり； Ｒaは水素、Ｃ1 〜6アルキル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1 〜4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1 〜4アルキル、ヘテロサイク リル、またはヘテロサイクリルＣ1 〜4アルキルであり； Ｒ3はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1 〜10アルキルまたはＲ8であり ； Ｒ5は水素、Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ2 〜4アルケニル、Ｃ2 〜4アルキニルまたはＮ Ｒ7Ｒ17であるが、−ＳＮＲ7Ｒ17である−ＳＲ5および−ＳＯＨである−Ｓ(Ｏ) Ｒ5は除くものとし； Ｒ6は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ3 〜7シクロアル キル、アリール、アリールＣ1 〜4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール1 〜10 アルキル、ヘテロサイクリル、アロイル、またはＣ1 〜10アルカノイルであ り； Ｒ7およびＲ17は、水素またはＣ1 〜4アルキルからそれぞれ独立して選択され る か、あるいはＲ7およびＲ17はそれらが結合している窒素と一緒になって５ない し７員の複素環を形成し、環は酸素、イオウまたはＮＲ15から選択されるさらな る異種原子を含んでいてもよく； Ｒ8はＣ1 〜10アルキル、ハロ−置換Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ2 〜10アルケニル、Ｃ2 〜10 アルキニル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、Ｃ5 〜7シクロアルケニル、アリール 、アリールＣ1 〜10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1 〜10アルキル 、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、 (ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14であり、ここにアリ ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換され ていてもよく； Ｒ9は水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ11または置換されていてもよいＣ1 〜10アルキル、 Ｓ(Ｏ)2Ｒ18、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリ ール−Ｃ1 〜4アルキルであり； Ｒ10およびＲ20は水素またはＣ1 〜4アルキルからそれぞれ独立して選択され； Ｒ11は水素、Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、 ヘテロサイクリルＣ1 〜10アルキル、アリール、アリールＣ1 〜10アルキル、ヘテ ロアリールまたはヘテロアリールＣ1 〜10アルキルであり； Ｒ12は水素またはＲ16であり； Ｒ13およびＲ14は水素または置換されていてもよいＣ1 〜4アルキル、置換され ていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ1 〜4アルキルか らそれぞれ独立して選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に なって５ないし７員の複素環を形成し、環は酸素、イオウまたはＮＲ9から選択 されるさらなる異種原子を含んでいてもよく； Ｒ15はＲ10またはＣ(Ｚ)−Ｃ1 〜4アルキル； Ｒ16はＣ1 〜4アルキル、ハロ−置換−Ｃ1 〜4アルキル、またはＣ3 〜7シクロア ルキルであり； Ｒ18はＣ1 〜10アルキル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリー ル、アリールＣ1 〜10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1 〜10 アルキ ル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール1 〜10アルキルであり； Ｒ19は水素、シアノ、Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ3 〜7シクロアルキルまたはアリール を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 １２．Ｒ1が４−ピリミジニル環である請求項１１記載の化合物。 １３．Ｒ4が置換されていてもよいフェニルである請求項１１または１２記載 の化合物。 １４．フェニルが、ハロゲン、−ＳＲ5、−Ｓ(Ｏ)Ｒ5、−ＯＲ12、ハロ−置換 −Ｃ1 〜4アルキル、またはＣ1 〜4アルキルにより１カ所または２カ所で置換され ている請求項１３記載の化合物。 １５．Ｒ2が、Ｃ1 〜10アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置 換されていてもよいヘテロサイクリルＣ1 〜10アルキル、 (ＣＲ10Ｒ20)nＮＳ(Ｏ)2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、置換されていてもよ いアリールＣ1 〜10アルキル、または(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14から選択される請 求項１１ないし１３のいずれかに記載の化合物。 １６．Ｒ2が、モルホリノプロピル、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ −ベンジルピペリジン、Ｎ−トリフルオロエチルピペリジン、Ｎ−トリフルオロ アセチルまたは２,２,６,６−テトラメチルピペリジンである請求項１５記載の 化合物。 １７．５−［（２−メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フル オロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール； ５−［（２−メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−モルホリノプロプ−３−イル）イミダゾール； ５−［（２−メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾール； ５−［（２−エチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（イソプロピル）アミノピリミジ ニ−４−イル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール； ５−［（２−メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（２,２,６,６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）イミダ ゾール； ５−（２−メチルアミノピリミジニ−４−イル）−４−（４−フルオロフェニ ル）−１−（２−シアノエチル）イミダゾール； ５−（２−メチルアミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル ）−１−［１−（２,２,２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］イミ ダゾール； ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）− １−［１−（２,２,２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ ール；または ５−（２−アミノピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）− １−［（１−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］イミダゾール である請求項１１記載の化合物。 １８．請求項１１ないし１７のいずれかに記載の化合物および医薬上許容され る担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物。 １９．サイトカインにより媒介される疾病の治療を必要とする哺乳動物におけ るサイトカインにより媒介される疾病の治療方法であって、該哺乳動物に有効量 の請求項１１記載の式（ＩＩ）の化合物を投与することを特徴とする方法。 ２０．哺乳動物が、リューマチ性関節炎、リューマチ性脊髄炎、骨関節炎、痛 風性関節炎および他の関節の症状；敗血症、敗血性ショック、内毒素ショック、 グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群、喘息、成人呼吸困難症候群、卒中 、脳マラリア、慢性の肺の炎症性疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患 、骨粗鬆症、再灌流障害、対宿主移植片反応、同種移植片拒絶反応、クローン病 、潰瘍性大腸炎またはパイレシスから選択されるサイトカインにより媒介される 疾病にかかっているものである方法。 ２１．炎症の治療を要する哺乳動物における炎症の治療方法であって、該哺乳 動物に有効量の請求項１１の式（ＩＩ）の化合物を投与することを特徴とする方 法。 ２２．５−［４−（２−メチルチオ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ピペリジン）イミダゾール； ４−（フルオロフェニル）−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５−（ ２−メチルチオ−４−ピリミジニル）イミダゾール； ４−（フルオロフェニル）−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５−（ ２−メチルスルフィニル−４−ピリミジニル）イミダゾール； １−tert−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルスルフ ィニル−４−ピリミジニル）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（テトラヒドロ−４−チオピラニル）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（テトラヒドロ−４−ピラニル）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（テトラヒドロ−４−スルフィニルピラニル）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（テトラヒドロ−４−スルホニルピラニル）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（１−トリフルオロアセチル−４−ピペリジニル）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −［１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジニル］イミダゾール ； ５−（４−ピリジル−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジニ ル）イミダゾール；または ５−（４−ピリジル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−ｔ−ブト キシカルボニル−４−ピペリジニル）イミダゾールである化合物。 ２３．以下に定義する式（Ａ）で示される化合物またはその医薬上許容される 塩の製造方法であって、式（ＩＩａ）： で示される化合物を、ｐが２である式（ＩＩＩ）： で示される化合物および式（ＩＩ）のイソニトリル部分を脱プロトン化させるに 十分強力な塩基と反応させ、次いで、必要ならばＲ1、Ｒ2およびＲ4の前駆体を 基Ｒ1、Ｒ2およびＲ4に変換することを特徴とし（ここに、式（ＩＩＩ）のイミ ンは式（ＩＩａ）との反応前にin situで生成されるものであり、Ｒ1、Ｒ2およ びＲ4は下式（Ａ）について定義されるものであるかまたは基Ｒ1、Ｒ2およびＲ4 の前駆体であり、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基である）、式（Ａ）の 化合物が下式： ［式中、Ｒ1は４−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キナ ゾリン−４−イル、１−イミダゾリルまたは１−ベンズイミダゾリルであり、そ のヘテロアリール環はＮ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒaまたはハロ置換モノもしくはジ−Ｃ1 〜 6 アルキル置換アミノで置換されており、環はさらにＣ1 〜4アルキル、ハロゲン 、ヒドロキシル、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜4アルキルチオ、Ｃ1 〜4アルキルスル フィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノおよびジ−Ｃ1 〜6アルキル置換アミノ、 または Ｎ−ヘテロサイクリル環（環は５〜７員であり、酸素、イオウまたはＮＲ15から 選択される異種原子をさらに含んでいてもよい）で置換されていてもよく； Ｒ4は、１個または２個の置換基により置換されていてもよいフェニル、ナフ ト−１−イルまたはナフト−２−イルまたはヘテロアリールであり、各置換基は 独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イ ルまたは６−ナフト−２−イル置換基についてはハロゲン、シアノ、ニトロ、− Ｃ(Ｚ)ＮＲ7Ｒ17、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ16、−(ＣＲ10Ｒ20)vＣＯＲ12、−ＳＲ5、−Ｓ ＯＲ5、−ＯＲ12、ハロ−置換−Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ1 〜4アルキル、−ＺＣ(Ｚ) Ｒ12、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ16または−(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ10Ｒ20であり、他の置換 位置についてはハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ3、−(Ｃ Ｒ10Ｒ20)m''ＣＯＲ3、−Ｓ(Ｏ)mＲ3、−ＯＲ3、ハロ−置換−Ｃ1 〜4アルキル、 −Ｃ1 〜4アルキル、−(ＣＲ10Ｒ20)m''ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ8 、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'ＮＲ7Ｒ17、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ3、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ12、または−(Ｃ Ｒ10Ｒ20)m''ＮＲ13Ｒ14であり； ｖは０または１もしくは２の値を有する整数； ｍは０または１もしくは２の値を有する整数； ｍ'は１または２の値を有する整数； ｍ''は０または１ないし５の値を有する整数； Ｒ2は、Ｃ1 〜10アルキルＮ3、−(ＣＲ10Ｒ20)n'ＯＲ9、ヘテロサイクリル、ヘ テロサイクリルＣ1 〜10アルキル、Ｃ1 〜10アルキル、ハロ−置換Ｃ1 〜10アルキ ル、Ｃ2 〜10アルケニル、Ｃ2 〜10アルキニル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、Ｃ3 〜7シ クロアルキルＣ1 〜10アルキル、Ｃ5 〜7シクロアルケニル、Ｃ5 〜7シクロアルケ ニルＣ1 〜10アルキル、アリール、アリールＣ1 〜10アルキル、ヘテロアリール、 ヘテロアリールＣ1 〜10アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)ＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)m Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20 )nＮＯ2、(ＣＲ10Ｒ20)nＣＮ、(ＣＲ10Ｒ20)n'ＳＯ2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)m 'ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)ＯＣ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10 Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＯＲ11、 (ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ11ＯＲ9、(ＣＲ10Ｒ20 )nＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)n Ｎ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20 )nＣ(＝ＮＯＲ6)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ19)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10 Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20 )nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10、５−(Ｒ18)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル または４−(Ｒ12)−５−(Ｒ18Ｒ19)−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジア ゾール−３−イルであり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール 、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ サイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよく； ｎは１ないし１０の整数であり； ｎ'は０または１ないし１０の整数であり； Ｚは酸素またはイオウであり； Ｒaは水素、Ｃ1 〜6アルキル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1 〜4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1 〜4アルキル、ヘテロサイク リル、またはヘテロサイクリルＣ1 〜4アルキルであり； Ｒ3はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1 〜10アルキルまたはＲ8であり ； Ｒ5は水素、Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ2 〜4アルケニル、Ｃ2 〜4アルキニルまたはＮ Ｒ7Ｒ17であるが、−ＳＮＲ7Ｒ17である−ＳＲ5および−ＳＯＨである−Ｓ(Ｏ) Ｒ5は除くものとし； Ｒ6は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ3 〜7シクロアル キル、アリール、アリールＣ1 〜4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール1 〜10 アルキル、ヘテロサイクリル、アロイル、またはＣ1 〜10アルカノイルであ り； Ｒ7およびＲ17は、水素またはＣ1 〜4アルキルからそれぞれ独立して選択され るか、あるいはＲ7およびＲ17はそれらが結合している窒素と一緒になって５な いし７員の複素環を形成し、環は酸素、イオウまたはＮＲ15から選択されるさら な る異種原子を含んでいてもよく； Ｒ8はＣ1 〜10アルキル、ハロ−置換Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ2 〜10アルケニル、Ｃ2 〜10 アルキニル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、Ｃ5 〜7シクロアルケニル、アリール 、アリールＣ1 〜10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1 〜10アルキル 、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、 (ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14であり、ここにアリ ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換され ていてもよく； Ｒ9は水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ11または置換されていてもよいＣ1〜10アルキル、Ｓ( Ｏ)2Ｒ18、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール −Ｃ1 〜4アルキルであり； Ｒ10およびＲ20は水素またはＣ1 〜4アルキルからそれぞれ独立して選択され； Ｒ11は水素、Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、 ヘテロサイクリルＣ1 〜10アルキル、アリール、アリールＣ1 〜10アルキル、ヘテ ロアリールまたはヘテロアリールＣ1 〜10アルキルであり； Ｒ12は水素またはＲ16であり； Ｒ13およびＲ14は水素または置換されていてもよいＣ1 〜4アルキル、置換され ていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ1 〜4アルキルか らそれぞれ独立して選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に なって５ないし７員の複素環を形成し、環は酸素、イオウまたはＮＲ9から選択 されるさらなる異種原子を含んでいてもよく； Ｒ15はＲ10またはＣ(Ｚ)−Ｃ1 〜4アルキル； Ｒ16はＣ1 〜4アルキル、ハロ−置換−Ｃ1 〜4アルキル、またはＣ3 〜7シクロア ルキルであり； Ｒ18はＣ1 〜10アルキル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリー ル、アリールＣ1 〜10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1 〜10 アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール1 〜10アルキルであり； Ｒ19は水素、シアノ、Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ3 〜7シクロアルキルまたはアリール を 意味する］で表されるものである方法。 ２４．塩基がアミン、アミド、炭酸塩、水素化物、またはアルキルリチウム試 薬もしくはアリールリチウム試薬、または一、二および三塩基リン酸である請求 項２３記載の方法。 ２５．式Ｒ1ＣＨＯで示されるアルデヒド（Ｒ1は式（Ａ）についての定義に同 じ）を式Ｒ2ＮＨ2で示される１級アミン（Ｒ2は式（Ａ）についての定義に同じ であり、適当にはＲ2は必要に応じて保護されていてもよい）と反応させること によりin situでイミンが生成される請求項２３記載の方法。 ２６．in situでのイミンの生成に脱水的条件を用いる請求項２５記載の方法 。 ２７．溶媒がＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ハロゲン化溶媒、テ トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アルコール 、ベンゼン、トルエン、またはＤＭＥである請求項２５記載の方法。 ２８．アルデヒドＲ1ＣＨＯが式： ［式中、ＸおよびＸ1は、請求項２３記載の式（Ａ）のＲ1置換基の定義と同じ］ で示されるピリミジンアルデヒドであり、式（Ａ）の化合物またはその医薬上許 容される塩を得るものである請求項２５記載の方法。 ２９．アルデヒドＲ1ＣＨＯが式： ［式中、Ｘは、請求項２３記載の式（Ａ）のＲ1置換基の定義と同じ］で示され るピリジンアルデヒドであり、式（Ａ）の化合物またはその医薬上許容される塩 を得るものである請求項２５記載の方法。 ３０．１級アミンＲ2ＮＨ2が置換されていてもよいヘテロサイクリックアミン またはヘテロサイクリックＣ1 〜10アルキルアミンである請求項２５記載の方法 。 ３１．１級アミンＲ2ＮＨ2が４−アミノピペリジン、１−メチル−４−アミノ ピペリジン、または４−アミノ−２,２,６,６−テトラメチルピペリジンである 請求項３０記載の方法。 ３２．式Ｒ1ＣＨＯのアルデヒドがin situで生成される請求項２５記載の方法 。 ３３．式Ｒ1ＣＨ(ＯＲa)2のアセタール［Ｒ1は式（Ａ）において定義されてお り、Ｒaはアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロア リールアルキルである］の加水分解によりアルデヒドが生成される請求項３２記 載の方法。 ３４．式： ［ｐは０または２；Ａｒは置換されていてもよいフェニルまたはナフチル；Ｒ4 は式（Ａ）について定義したのと同じ］で示される化合物の製造方法であって、 式Ｒ4−ＣＨＯ［Ｒ4は式（Ａ）について定義したのと同じ］で示されるアルデヒ ドをホルムアミド、脱水剤、酸触媒、ｐ−トルエンスルホン酸、および有機溶媒 と反応させることを特徴とする方法。 ３５．脱水剤および酸触媒が同じものである請求項３４記載の方法。 ３６．脱水剤および酸触媒がＴＭＳＣlである請求項３５記載の方法。 ３７．酸触媒が、無水酸、ＴＭＳＣl、ｐ−トルエンスルホン酸、しょうのう スルホン酸、または塩化水素である請求項３４記載の方法。 ３８．溶媒がトルエンまたはアセトニトリルあるいはそれらの混合物である請 求項３４記載の方法。 ３９．反応により、式： ［式中、Ｒ4は請求項２３の式（Ａ）についての定義に同じ］で示される中間体 が生成する請求項３４記載の方法。 ４０．式： ［式中、Ｒ4は請求項２３の式（Ａ）についての定義に同じであるが、Ｒ4は未置 換フェニル以外ものもである］で示される化合物。 ４１．式： ［式中、ｐは２；Ａｒは置換されていてもよいフェニルまたはナフチル；Ｒ4は は請求項２３の式（Ａ）についての定義に同じ］で示される化合物の製造方法で あって、式： ［式中、Ｒ4は式（Ａ）についての定義に同じ］で示される化合物をｐ−トルエ ンスルホン酸、酸触媒、有機溶媒と反応させることを特徴とする方法。 ４２．溶媒がトルエンまたはアセトニトリルまたはそれらの混合物である請求 項４１記載の方法。 ４３．２−チオメチルピリミジンアルデヒドの製造方法であって、式： で示される化合物を、酢酸および触媒量の濃硫酸と反応させること；あるいは塩 酸水溶液を用いることを特徴とする方法。 ４４．プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２ ）の合成の阻害を必要とする哺乳動物においてＰＧＨＳ−２の合成を阻害する方 法であって、該哺乳動物に有効量の請求項２３記載の式（Ａ）の化合物を投与す ることを特徴とする方法。 ４５．ＰＧＨＳ−２の阻害が、浮腫、発熱、痛覚、神経筋肉痛、頭痛、癌の痛 み、または関節炎の痛みの予防的または治療的処置に用いられる請求項４４記載 の方法。 ４６．化合物が、 ５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）− １−（４−モルホリノプロプ−３−イル）イミダゾール； ５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニ ル）−１−（４−モルホリノプロプ−３−イル）イミダゾール； ５−［４−（２−アミノピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（１−ベンジル−４−ピペリジニル）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（４−ピペリジニル）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール； ５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニ ル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール； ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）− １−（２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ピペリジン）イミダゾール； ５−（２−メチルアミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル ）−１−［１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジニル］イミダ ゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −［１−（２,２,２−トリフルオロエチル−４−ピペリジニル］イミダゾール； またはそれらの医薬上許容される塩である請求項４４記載の方法。 ４７．ＣＯＸ−２の合成の阻害を必要とする哺乳動物におけるＣＯＸ−２の合 成の阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項２３記載の式（Ａ）の化合 物を投与することを特徴とする方法。 ４８．ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼを阻害する方法であって、ＣＳＢＰ／ ＲＫ／ｐ３８キナーゼの阻害を必要とする哺乳動物に有効量の請求項２３記載の 式（Ａ）の化合物を投与することを特徴とする方法。 ４９．化合物が式（ＩＩ）の化合物である請求項４８記載の方法。
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