JP2000503304A - 新規シクロアルキル置換イミダゾール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規１，４，５−置換イミダゾール化合物および治療において用いる組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 新規シクロアルキル置換イミダゾール 本発明は、新規な一群のイミダゾール化合物、その製法、そのサイトカイン介 在疾患の治療における使用、およびかかる療法において用いるための医薬組成物 に関する。 発明の背景 インターロイキン−１（IL−１）および腫瘍壊死因子（TNF）は単球またはマ クロファージなどの種々の細胞により産生される生物学的物質である。IL−1は 免疫調整および炎症などの他の生理学的症状において重要であると考えられる種 々の生物学的活性を媒介することが立証されている[Dinarello ら、Rev．Infect .Disease、6、51（1984）を参照のこと]。IL−1の無数にある公知の生物学的活 性として、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱、プロスタグランジンまたはコラゲナ ーゼ産生の刺激、好中球化学走性、急性期タンパク質の誘発および血漿中鉄濃度 の抑制が挙げられる。 過度または未調整のIL−1産生が疾患の悪化および／または発病に関与する多 くの病態がある。例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、内毒素血症および ／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応または炎症性 腸疾患などの他の急性または慢性炎症性病態；結核、アテローム硬化症、筋変性 、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷 性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎が挙げられる。最新の証拠はまた、IL− 1活性を糖尿病および膵臓β細胞に関連付けている。 Dinarello は、J.Clinical Immunology、5（5）287-297（1985）において、IL −1に帰因する生物学的活性を報告している。これらの効果のうちいくつかは、I L−1の間接的効果であるとして別の者が記載していることに注目すべきである。 過度または未調整のTNF産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形 性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、内 毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、 脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅流傷 害、移植片対宿主反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感染症 による発熱および筋肉痛、感染または悪性に続発するカヘキシー、後天性免疫不 全症候群（AIDS）に続発するカヘキシー、AIDS、ARC(AIDS関連コンプレックス) 、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または熱病を含む多 くの疾患の媒介または悪化に関与する。 AIDS はＴリンパ球がヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染する結果生じる。少 なくとも３種のHIV、即ちHIV−1、HIV−2およびHIV−3が確認されている。HIV感 染の結果、T−細胞介在免疫作用が損なわれ、感染した個体は重度の日和見感染 および／または異常な腫瘍を呈する。HIVがTリンパ球中に侵入するにはTリンパ 球が活性化している必要がある。HIV−1、HIV−2などの他のウイルスはT細胞活 性化後にTリンパ球に感染し、このようなウイルスタンパク質発現および／また は複製はこのようなT細胞活性化により媒介または維持される。活性化されたTリ ンパ球がHIVに一旦感染すると、HIV遺伝子を発現させ、および／またはHIVを複 製するために、Tリンパ球は活性化状態を維持し続けなければならない。モノカ イン、特にTNFはTリンパ球活性化を維持するために一役買うことにより活性化T 細胞介在HIVタンパク質発現および／またはウイルス複製に関与する。したがっ て、HIVに感染した個体において、モノカイン、特にTNFの産生を阻害するなどの モノカイン活性の干渉は、T細胞活性化の維持を制限することを助け、それによ りHIV感染性の未感染細胞への進行が減少し、その結果HIV感染により起こる免疫 機能不全の進行が遅延または消失する。単球、マクロファージ、ならびにクップ ファー細胞および神経膠細胞などの関連細胞もまたHIV感染の維持に関与する。 これらの細胞は、T細胞と同様、ウイルス複製の標的であり、ウイルス複製のレ ベルは該細胞の活性化状態に依存する。TNFなどのモノカインは単球および／ま たはマクロファージにおいてHIV複製を活性化することが立証されている[Poli ら、Proc．Natl．Acad．Sci.、87：782−784（1990）を参照のこと]。したがっ て、モノカイン産生または活性化の阻害はT細胞について述べたように HIV進行を制限する助けとなる。 TNFはまた、記載したと同様の理由により、サイトメガロウイルス(CMV)、イン フルエンザウイルスおよびヘルペスウイルスなどの他のウイルス感染と種々の役 割にて関与している。 インターロイキン−８(IL−8)は１９８７年に初めて同定され特質化された化 学走性因子である。IL−8 は単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞およびケラチノサ イトを含む数種の細胞により産生される。その内皮細胞からの産生は、IL-1、TN Fまたはリポ多糖類（LPS）により誘発される。ヒトIL−8はマウス、モルモット 、ラットおよびウサギの好中球に作用することがわかっている。IL−８には多く の異なる名称が付されている。例えば、好中球誘引物質／活性化タンパク質−１( NAP−１)、単球由来好中球化学走性因子(MDNCF)、好中球活性化因子（NAF）およ びＴ細胞リンパ球化学走性因子などである。 IL−8はインビトロでの種々の機能を刺激する。IL−８は、好中球、Tリンパ球 および好塩基球に対する化学誘引性を有することが明らかにされている。加えて 、該物質は正常およびアトピーの両方の個体由来の好塩基球からのヒスタミン放 出、ならびに好中球からのリソチーム酵素放出および呼吸器系バーストを誘発す る。IL−8はさらに、新たなタンパク質を合成することなく、好中球上でMac−１ (CD11b／CD18)の表面発現を増加させることがわかっており、これが原因で好中 球の血管内皮細胞への付着が増加しているかもしれない。多くの疾患が塊状の好 中球浸潤により特徴付けられる。IL−8産生の増加に伴う症状（好中球の炎症部 位への走化性に関与している）はIL−8産生を抑制する化合物により好転する。 IL−1およびTNFは広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカ インならびにサイトカイン由来の他の白血球は広範囲の病態および症状の重要か つ臨界的な炎症性伝達物質である。これらのサイトカインの阻害は、これらの病 態の多くを制御、軽減ならびに緩和するのに有用である。 この分野において、治療用に、サイトカイン抑制抗炎症薬、すなわち、IL−1 、IL−6、IL−8およびTNFなどのサイトカインの阻害能を有する化合物が必要と されている。 発明の要約 本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物と医薬上許容さ れる希釈剤または担体を含んでなる医薬組成物に関する。 本発明はまた、これを必要とする哺乳動物におけるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キ ナーゼに媒介される病気の治療法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の 化合物を投与することからなる方法に関する。 本発明は、これを必要とする哺乳動物におけるサイトカインの抑制法およびサ イトカインに媒介される病気の治療法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ ）の化合物を投与することからなる方法に関する。 本発明は、より詳細には、これを必要とする哺乳動物におけるIL−1産生の抑 制法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからな る方法に関する。 本発明は、さらに詳細には、これを必要とする哺乳乳動物におけるIL−8産生 の抑制法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することか らなる方法に関する。 本発明は、さらに詳細には、これを必要とする哺乳動物におけるTNF産生の抑 制法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからな る方法に関する。 したがって、本発明は式： ［式中、 Ｒ₁は、Ｃ_1-4アルコキシまたはＣ_1-4アルキルチオ基で置換され、加えてＣ_1-4 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4 アルキルスルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ、モノおよびジ−Ｃ_1-6アル キル置換アミノ、Ｎ（Ｒ₁₀）Ｃ（Ｏ）Ｒ_cまたは５ないし７員環であって、所望 によりさらに酸素、硫黄またはＮＲ₁₅からなる群より選択される複素原子を含ん でもよいＮ−ヘテロサイクリル環で所望により独立して置換されていてもよい４ −ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリン−４−イル 、１−イミダゾリルまたは１−ベンズイミダゾリルであり； Ｒ₄は、１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフト−１ −イルまたはナフト−２−イルであって、その置換基は、各々、４−フェニル、 ４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イルまたは６−ナフト−２−イルの置 換基については、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｚ）ＮＲ₇Ｒ₁₇、−Ｃ（Ｚ ）ＯＲ₁₆、−（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_vＣＯＲ₁₂、−ＳＲ₅、−ＳＯＲ₅、−ＯＲ₁₂、ハロ −置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、−ＺＣ（Ｚ）Ｒ₁₂、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₆ または−（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_vＮＲ₁₀Ｒ₂₀から、他の位置の置換については、ハロ ゲン、シアノ、−Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、−Ｃ（Ｚ）ＯＲ₃、−（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_m" ＣＯＲ₃、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₃、−ＯＲ₃、ハロ−置換Ｃ_1-4アルキル、−Ｃ_1-4アルキ ル、−（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_m"ＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）Ｒ₃、−ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）_m'Ｒ₈、−ＮＲ₁₀ Ｓ（Ｏ）_m'ＮＲ₇Ｒ₁₇、−ＺＣ（Ｚ）Ｒ₃または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m"−ＮＲ₁₃Ｒ₁₄か ら独立して選択され； ｖは０、または１または２の整数であり； ｍは０、または１または２の整数であり； ｍ’は１または２の整数であり； ｍ”は０、または１ないし５の整数であり； Ｒ_cは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリル 、またはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルＣ_1-4アルキルであって、これらはすべ て所望により置換されていてもよく； Ｒ₂は、所望により置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル、またはＣ_3-7 シクロアルキルＣ１−１０アルキルであり； Ｒ₃は、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキルまたはＲ₈であり ； Ｒ₅は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニルまたはＮＲ₇ Ｒ₁₇であって、−ＳＲ₅が−ＳＮＲ₇Ｒ₁₇であり、−ＳＯＲ₅が−ＳＯＨである場 合を除き； Ｒ₇およびＲ₁₇はそれぞれ独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択される かまたはＲ₇およびＲ₁₇は結合している窒素と一緒になって、所望によりさらに 、酸素、硫黄またはＮＲ₁₅から選択される複素原子を含有していてもよい５ない し７員の複素環を形成し； Ｒ₈はＣ_1-10アルキル、ハロ−置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_{2-1 0} アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、アリール、アリ ールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、（ＣＲ₁₀ Ｒ₂₀）_nＯＲ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＳ（Ｏ）_mＲ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nNHS（Ｏ）₂ Ｒ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄であり、ここにアリール、アリールアルキル 、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキルは所望により置換されていてもよ く； ｎは１ないし１０の整数であり； Ｒ₉は水素、−Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁または所望により置換されていてもよいＣ_1-10ア ルキル、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₁₈、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望 により置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₀およびＲ₂₀はそれぞれ独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択され ； Ｒ₁₁は水素、またはＲ₁₈であり； Ｒ₁₂は水素、またはＲ₁₆であり； Ｒ₁₃およびＲ₁₄はそれぞれ独立して、水素または所望により置換されていても よいＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望によ り置換されていてもよいアリール−Ｃ_1-4アルキルから選択されるか、またはそ れらが結合している窒素と一緒になって、酸素、硫黄、またはＮＲ₉から選択さ れる複素原子を所望により含有していてもよい５ないし７員環の複素環を形成し ； Ｒ₁₅は水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ（Ｚ）−Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₆はＣ_1-4アルキル、ハロ−置換Ｃ_1-4アルキル、またはＣ_3-7シクロアルキ ルであり； Ｒ₁₈はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール 、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10アル キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり； Ｚは酸素または硫黄である］ の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。 発明の詳細な記載 式（Ｉ）の新規化合物はさらにサイトカイン抑制または産生の抑制を必要とす るヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関しても用いられる。特に、動物におけ る治療または予防的処置に関するサイトカインに媒介される病気としては、本明 細書において治療法の項目において記載するような病気が包含されるが、特にウ イルス性感染症が包含される。このようなウイルスの例は、レンチウイルス感染 症、例えばウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、ま たはマエディウイルスあるいはレトロウイルス感染症、例えばネコ免疫不全ウイ ルス(FIV)、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルスまたは他のレ トロウイルス感染症が包含されるが、これに限定されない。 式（Ｉ）において、適当なＲ₁は、４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−キ ノリル、６−イソキノリニル、４−キナゾリニル、１−イミダゾリルおよび１− ベンズイミダゾリルであり、なかでも４−ピリジル、４−ピリミジニルおよび４ −キノリルが好ましい。置換４−ピリミジニルまたは置換4−ピリジル基がより 好ましく、置換４−ピリミジニル環がもっとも好ましい。Ｒ₁は少なくとも１回 Ｃ_1-4アルコキシまたはＣ_1-4アルキルチオ基で置換されている。４−ピリジル誘 導体の場合、Ｒ₁置換基の好ましい環置換は２−位にあるものであり、例えば２ −メトキシ−４−ピリジルである。４−ピリミジニル環の好ましい環置換は２− 位であり、例えば２−メトキシ−ピリミジニルである。 Ｒ₁ヘテロアリール環についての適当な追加的置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ハロ 、ＯＨ、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、 ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ、モノおよびジ−Ｃ_1-6アルキル置換アミノ、Ｎ（Ｒ₁₀）Ｃ （Ｏ）Ｒ_c、またはＮ−へテロサイクリル環であって、５ないし７員環であり、 所望により酸素、硫黄またはＮＲ₁₅から選択されるヘテロ原子をさらに含んでも よい環である。モノおよびジＣ_1-6アルキル置換部分におけるアルキル基は、ハ ロ置換、例えばトリフルオロ−、すなわちトリフルオロメチルまたはトリフルオ ロエチルである。 Ｒ¹の任意の置換基がＮ（Ｒ₁₀）Ｃ（Ｏ）Ｒ_c(ここに、Ｒ_cは水素、Ｃ_1-6アル キル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリー ル、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリ ルＣ_1-4アルキルＣ_1-4アルキルである場合、Ｒ_cは好ましくはＣ_1-6アルキルであ る）である場合；好ましくはＲ₁₀水素である。Ｒ_c部分、特にＣ_1-6アルキル基は 本明細書に定義するとおり好ましくは１ないし３回所望により置換されていても よい。好ましくは、Ｒ_cトリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルのような フッ素などのハロゲンで置換されたＣ_1-6アルキルである。 適当には、Ｒ⁴はフェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イル、ある いはヘテロアリールであり、所望により１または２個の置換基で置換されていて よい。より好ましくは、Ｒ₄はフェニルまたはナフチル環である。Ｒ⁴が４−フェ ニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イルまたは６−ナフト−２−イ ルである場合、Ｒ₄の適当な置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＳＲ₅、 −ＳＯＲ₅、−ＯＲ₁₂，ＣＦ₃、または−（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_vＮＲ₁₀Ｒ₂₀から選択さ れる１または２個の置換基であり、これらの環で他の位置で置換されている場合 、好ましい置換基はハロゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ₃、ＯＲ₃、ＣＦ₃、−（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_m" ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）Ｒ₃および−ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）_m'Ｒ₈である。フェ ニルおよびナフト−１−イルの４位およびナフト−２−イルの５位での好ましい 置換基は、ハロゲン、特にフルオロおよびクロロ、および−ＳＲ₅および−ＳＯＲ₅( ここに、Ｒ₅は好ましくはＣ_1-2アルキル、より好ましくはメチルである)を包含 し；このうちフルオロおよびクロロがより好ましく、もっとも特に好ましいのは フルオロである。フェニルおよびナフト−１−イル環における３位における好ま しい置換基は、ハロゲン、特にフルオロおよびクロロ；−ＯＲ₃、特にＣ_1-4アル コキ シ；ＣＦ₃、ＮＲ₁₀Ｒ₂₀、例えばアミノ；−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、特に−ＮＨＣＯ( Ｃ_1-10アルキル）；−ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）_m'Ｒ₈、特に-ＮＨＳＯ₂(Ｃ_1-10アルキル) ；ならびに−ＳＲ₃および−ＳＯＲ₃（ここに、Ｒ₃は好ましくはＣ_1-2アルキル、 より好ましくはメチルである）を包含する。フェニル環が二置換である場合、好 ましくはこれは２個の独立したハロゲン基、例えばフルオロおよびクロロであり 、好ましくはジクロロであり、より好ましくは３，４−位においてである。一Ｏ Ｒ₃および−ＺＣ（Ｚ）Ｒ₃の両方の基が３−位にある場合、好ましくはＲ₃とし て水素を挙げることもできる。 好ましくは、Ｒ₄基は、非置換または置換フェニル基である。より好ましくは 、Ｒ₄はフェニルまたは４−位でフルオロで置換されているかまたは３−位でフ ルオロ、クロロ、Ｃ_1-4アルコキシ、メタンスルフォンアミドまたはアセトアミ ドで置換されているフェニルであるか、またはＲ₄は３，４−位で独立してクロ ロまたはフルオロ、より好ましくはクロロで二置換されているフェニルである。 式（Ｉ）において、Ｚは適当には酸素または硫黄である。 適当には、Ｒ₂は所望により置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル、また は所望により置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキルである 。好ましくは、Ｒ₂はＣ_4-7環、より好ましくはＣ₄またはＣ₆環、もっとも好まし くはＣ₆環であり、該環は所望により置換されていてもよい。 Ｒ₂基、すなわち、Ｃ_3-7シクロアルキル環は１ないし３回独立してハロゲン、 例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；Ｃ_1-10アルコキシ、例え ばメトキシまたはエトキシ；Ｓ（Ｏ）_mアルキル(ここにｍは０、１または２であ る)、例えばメチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；Ｓ（Ｏ ）_mアリール；シアノ；ニトロ；アミノ、一および二置換アミノ、例えばＮＲ₇Ｒ₁₇ 基[ここにＲ₇およびＲ₁₇は式（Ｉ）において定義した通りであり；Ｒ₇Ｒ₁₇は これらが結合している窒素と一緒に環化して、さらに所望により酸素、硫黄また はＮＲ₁₅（ここに、Ｒ₁₅は式（Ｉ）において定義した通りである）から選択され る複素原子を含んでもよい５ないし７員環を形成する];(ＮＲ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｘ₁（Ｒ_{1 0} は式（Ｉ)において定義した通りであり、Ｘ₁はＣ_1-4アルキル、アリー ルまたはアリールＣ_1-4アルキルである)；Ｎ(Ｒ₁₀)Ｃ（Ｏ）アリール；Ｃ_1-10ア ルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル； 所望により置換されていてもよいアルキル[ここに置換基はハロゲン(例えばＣＦ₃ )、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、一および二置換アミノ、例えばＮＲ₇ Ｒ₁₇基、Ｓ（Ｏ）_mアルキルおよびＳ（Ｏ）_mアリール(ここに、ｍは０、１また は２である)];所望により置換されていてもよいＣ_1-10アルキレン、例えばエチ レンまたはプロピレン;所望により置換されていてもよいＣ_1-10アルキン、例え ばアセチレン（エチニル）または１−プロピニル;Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₁（ここに、Ｒ_{1 1} は式（Ｉ）において定義した通りである)、例えば遊離酸またはメチルエステル 誘導体；Ｒ_a基;−Ｃ（Ｏ）Ｈ；＝Ｏ；＝Ｎ−ＯＲ₁₁;−Ｎ（Ｈ）−ＯＨ(または窒 素またはオキシム基上のその置換アルキルまたはアリール誘導体);−Ｎ（ＯＲ_b ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₆；オキシラン；所望により置換されていてもよいアリール、 例えばフェニル；所望により置換されていてもよいアリール Ｃ_1-4アルキル、例えばベンジルまたはフェネチル；所望により置換されていて もよい複素環または複素環Ｃ_1-4アルキル、および本明細書において記載したこ れらのアリール、アリールアルキル、複素環および複素環アルキル基のすべては 所望により１ないし２回ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_m アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、一および二置換アミノ、例えばＮＲ₇Ｒ₁₇ 基、アルキル、ハロ置換アルキルにより置換されていてもよい。 適当には、Ｒ_aは式−Ｏ−（ＣＨ₂）_s−Ｏ−（ここに、ｓは１ないし３であり 、好ましくはｓは２であって、１，３−ジオキシエチレン基を形成する）の１， ３−ジオキシアルキレン基である。 適当には、Ｒ_bは水素、医薬上許容されるカチオン、アロイルまたはＣ_1-10ア ルカノイル基である。 適当には、Ｒ₆はＮＲ₁₉Ｒ₂₁；アルキル_1-6；ハロ置換アルキル_1-6；ヒドロキ シ置換アルキル１−６；アルケニル_2-6；所望によりハロゲン、アルキル_1-6、ハ ロ置換アルキル_1-6、ヒドロキシル、またはアルコキシ_1-6で置換されていてもよ いアリールまたはヘテロアリールである。 適当には、Ｒ₁₉はＨまたはアルキル_1-6である。 適当には、Ｒ₂₁はＨ、アルキル_1-6、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、 ハロゲンまたはヒドロキシルにより置換されているアルキル、またはハロ、シア ノ、アルキル_1-12、アルコキシ_1-6、ハロ置換アルキル_1-6、アルキルチオ、アル キルスルホニル、またはアルキルスルフィニルからなる群より選択された１つに より置換されたフェニルであるか、またはＲ₁₉およびＲ₂₁はこれらが結合してい る窒素と一緒になって５ないし７員環を形成し、ここに環原子は、酸素、硫黄ま たは窒素から選択される複素原子により所望により置換されていてもよい。環は 飽和であるかまたは１以上の不飽和結合を含有していてもよい。好ましくは、Ｒ₆ はＮＲ₁₉Ｒ₂₁であり、Ｒ₁₉およびＲ₂₁は好ましくは水素である。 Ｒ₂がＮＲ₇Ｒ₁₇基、またはＮＲ₇Ｒ₁₇Ｃ_1-10アルキル基で置換され、Ｒ₇および Ｒ₁₇が式（Ｉ）において定義した通りである場合、置換基は好ましくはアミノ、 アミノアルキル、または所望により置換されていてもよいピロリジニル基である 。 シクロヘキシル環上の好ましい環置換は、特にＣ₆環である場合、４−位であ る。 シクロヘキシル環が二置換である場合、これは好ましくは： ［式中、Ｒ¹’およびＲ²’は独立してＲ₂についてすでに記載した任意の置換基 である］ におけるように４−位で二置換されている。好ましくは、Ｒ¹’およびＲ²’は水 素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、所望により置換されていてもよいア ルキニル、アリール、アリールアルキル、ＮＲ₇Ｒ₁₇、およびＮ（Ｒ₁₀）Ｃ（Ｏ ）Ｒ₁₁である。適当には、アルキルはＣ_1-4アルキル、例えばメチル、エチル、 またはイソプロピル；ＮＲ₇Ｒ₁₇およびNＲ₇Ｒ₁₇アルキル、例えばアミノ、メチ ルアミノ、アミノメチル、アミノエチル；置換アルキル、例えばシアノメチル、 シ アノエチル、ニトロエチル、ピロリジニル；所望により置換されていてもよいア ルキニル、例えばプロピニルまたはエチニル；アリール、例えばフェニル；アリ ールアルキル、例えばベンジル；またはＲ¹’およびＲ²’は一緒になってケト官 能基である。 式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、構造式： ［式中、 Ｒ₁はＣ_1-4アルコキシで置換されたピリミジニルであり、さらに独立して１回ま たはそれ以上Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_{1- 4} アルキルチオ、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ、モノおよ びジ−Ｃ_1-6アルキル置換アミノ、Ｎ（Ｒ₁₀）Ｃ（Ｏ）Ｒ_cまたはＮ−複素環（こ こに該環は５ないし７員環であり、所望により酸素、硫黄またはＮＲ₁₅から選択 される複素原子をさらに含んでもよい）により所望によりさらに置換されていて もよく； Ｒ₂は所望により置換されていてもよいＣ₆シクロアルキル環であり； Ｒ₄は所望によりハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり； Ｒ₁₀は独立して水素またはＣ_1-4アルキルから選択され； Ｒ_cは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリル 、またはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルＣ_1-4アルキルであって、これらはすべ て所望により置換されていてもよく； Ｒ₁₂は水素またはＲ₁₆であり； Ｒ₁₆はＣ_1-4アルキル、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキル、またはＣ_3-7シクロアルキ ルであり； Ｒ₁₅は水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ（Ｚ）−Ｃ_1-4アルキルであり； Ｚは酸素または硫黄である］ を有するか、またはその医薬上許容される塩である。 式（Ｉ）の化合物の好ましい別の群は、構造式： ［式中、 Ｒ₁はＣ_1-4アルコキシで置換されたピリジルであり、さらに独立して１回また はそれ以上Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4 アルキルチオ、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ、モノおよび ジ−Ｃ_1-6アルキル置換アミノ、Ｎ（Ｒ₁₀）Ｃ（Ｏ）Ｒ_cまたはＮ−複素環（ここ に該環は５ないし７員環であり、所望により酸素、硫黄またはＮＲ₁₅から選択さ れる複素原子をさらに含んでもよい）により所望によりさらに置換されていても よく； Ｒ₂は所望により置換されていてもよいＣ₆シクロアルキル環であり； Ｒ₄は所望によりハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり； Ｒ₁₀は独立して水素またはＣ_1-4アルキルから選択され； Ｒ_cは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリル 、またはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルＣ_1-4アルキルであって、これらはすべ て所望により置換されていてもよく； Ｒ₁₂は水素またはＲ₁₆であり； Ｒ₁₆はＣ_1-4アルキル、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキル、またはＣ_3-7シクロアルキ ルであり； Ｒ₁₅は水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ（Ｚ）−Ｃ_1-4アルキルであり； Ｚは酸素または硫黄である］ を有するか、またはその医薬上許容される塩である。 本明細書において用いる場合、「置換されていてもよい」とは、特記しない限 り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ 置換Ｃ_1-10アルキル；メトキシまたはエトキシなどのＣ_1-10アルコキシ；Ｓ（Ｏ ）_mアルキル(ここに、ｍは０、１または２である)、例えばメチルチオ、メチル スルフィニルまたはメチルスルホニル；アミノ、一および二置換アミノ、例えば 、ＮＲ₇Ｒ₁₇基を意味するか；または、Ｒ₇Ｒ₁₇がこれらが結合している窒素と一 緒になって環化して、所望によりＯ／Ｎ／Ｓから選択される複素原子をさらに含 んでもよい５ないし７員環を形成してもよい；Ｃ_1-10アルキル、シクロアルキル 、またはシクロアルキルアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ ロピル、ｔ−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ_1-10アルキ ル、例えば−ＣＦ₂ＣＦ₂Ｈ、または−ＣＦ₃；所望により置換されていてもよい アリール、例えばフェニル、または所望により置換されていてもよいアリールア ルキル、例えばベンジルまたはフェネチル（ここにこれらのアリール基は１ない し２個のハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ_1-10アルコキシ； Ｓ(Ｏ)_mアルキル；アミノ、一および二置換アミノ、例えばＮＲ₇Ｒ₁₇基；アルキ ル、またはＣＦ₃で置換されていてもよい）を意味する。 式（Ｉ）の化合物の好ましい亜群において、Ｒ₁は２−メトキシ−４−ピリジ ル、または２−メトキシ−４−ピリミジニルであり、Ｒ₂は所望により置換され ていてもよいＣ₄またはＣ₆シクロアルキルであり、Ｒ₄はフェニルまたは所望に より置換されていてもよいフェニルである。より好ましい亜群において、Ｒ₄は フェニルまたはフルオロ、クロロ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_mアルキル 、メタンスルフオンアミドまたはアセトアミドにより１または２回置換されてい てもよいフェニルであり；Ｒ₂はシクロヘキシル、またはメチル、フェニル、ベ ンジル、アミノ、アセトアミド、アミノメチル、アミノエチル、シアノメチル、 シアノエチル、ヒドロキシ、ニトロエチル、ピロリジニル、エチニル、１−プロ ピニル、＝Ｏ、Ｏ−（ＣＨ₂）₂Ｏ−、＝ＮＯＲ₁₁（ここにＲ₁₁は水素、アルキル またはアリール、ＮＯＨＯ、またはＮ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂である）であ る。 適当な医薬上許容される塩は、当業者に周知のものであり、塩酸、臭化水素酸 、 硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、 クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリ チル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機および有機酸の塩基性塩を包 含する。加えて、例えば置換基がカルボキシ基を含む場合、医薬上許容されるカ チオンとの式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩が形成されてもよい。適当な 医薬上許容されるカチオンは当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、ア ンモニウムおよび第４アンモニウムカチオンが包含される。 以下の用語は本明細書において用いる場合、次のものを意味する： ・「ハロ」または「ハロゲン」はハロゲン、即ち、塩素、フッ素、臭素および ヨウ素を包含する。 ・「Ｃ_1-10アルキル」または「アルキル」は、鎖長が特記されていない場合、 炭素数１〜１０の直鎖および分枝鎖基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、 ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ− ブチル、ｎ−ペンチルなどを包含するが、これに限定されない。 ・「シクロアルキル」なる用語は本明細書において用いた場合、好ましくは３ ないし８個の炭素原子を有する環状基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチ ル、シクロヘキシルなどを包含するがこれに限定されない。 ・「シクロアルケニル」なる用語は本明細書において用いた場合、好ましくは ５ないし８個の炭素原子を有する、少なくとも１個の結合を有する環状基を意味 し、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを包含するが、これに限定されな い。 ・「アルケニル」なる用語は本明細書において用いた場合、あらゆる場合にお いて、鎖長が限定されないかぎり２ないし１０個の炭素原子を有する直鎖または 分枝鎖基を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル− １−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを包含するが、これに限定さ れない。 ・「アリール」はフェニルおよびナフチルを包含する。 ・「ヘテロアリール」（それ単独でまたは「ヘテロアリールオキシ」または「 ヘテロアリールアルキル」などの組合せにおいて）はピロール、ピラゾール、フ ラ ン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジ ン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール 、またはベンズイミダゾールなど（これに限定されない）の、１個またはそれ以 上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ 原子を含む５ないし１０員環系を意味する。 ・「複素環式」(それ単独でまたは「複素環アルキル」などの組合せにおいて) はピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、ま たはイミダゾリジンなど（これに限定されない）の、１個またはそれ以上の環が Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む、飽和ま たは部分的に不飽和の４ないし１０員環系を意味する。 「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリッ クアルキル」なる用語は本明細書において用いて、特記しないかぎり前記したア リール、ヘテロアリールまたは複素環式基に結合した前記したＣ_1-4アルキルを 意味する。 ・「スルフィニル」は、対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)、「チオ」なる 用語はスルフィドを意味し、「スルホニル」なる用語は完全に酸化されたＳ(Ｏ)₂ 基を意味する。 ・「アロイル」はＣ（Ｏ）Ａｒを意味する(ここに、Ａｒはフェニル、ナフチ ル、または前記したようなアリールアルキル誘導体であって、このような基はベ ンジルおよびフェネチルを包含するが、これに限定されない)。 ・「アルカノイル」はＣ（Ｏ）Ｃ_1-10アルキルを意味する(ここに、アルキル は前記したとおりである)。 本発明の化合物は立体異性体、レジオ異性体またはジアステレオマーとして存 在しうる。これらの化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有し、ラセミ または光学活性な形態で存在しうる。これらの化合物はすべて本発明の範囲内に 含まれる。 本発明の式（Ｉ）の化合物の例は以下のものを包含する； １−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−[( ２ −メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール； シス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル ）−５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール； トランス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェ ニル）−５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール； １−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［ (２−メチルチオ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール； トランス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェ ニル）−５−［(２−メチルチオ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール； １−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［ (２−ヒドロキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール； １−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［ (２−イソプロポキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール； １−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５ −［(２-イソプロポキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール； トランス−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４−（４− フルオロフェニル）−５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾー ル； シス−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４−（４−フル オロフェニル）−５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール； トランス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェ ニル）−５−［(２−エトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール。 式（Ｉ）の化合物は、その一部を以下のスキームＩないしXVIIIにおいて説明 する合成法を適用することにより得られる。これらのスキームの合成は、適当に 保護した任意の置換基を採用して反応させ、本明細書において概要を示した反応 と一致するように種々の異なるＲ₁、Ｒ₂、およびＲ₄基を有する式（Ｉ）の生成 化合物に適用できる。この場合、その後に脱保護し、一般に開示されている特性 の化合物を得る。イミダゾール核が一旦確立されると、さらに式（Ｉ）の化合物 を当該分野で周知の官能基変換についての標準的技術を適用することにより調製 することができる。 例えば：−ＣＯ₂ＣＨ₃から触媒のシアン化金属、例えばＮａＣＮおよびＣＨ₃ ＯＨ中ＨＮＲ₁₃Ｒ₁₄と共にまたはなしで加熱することにより−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₃ Ｒ₁₄を得る；−ＯＨから例えばピリジン中ＣｌＣ（Ｏ）Ｒ₃を用いて−ＯＣ（Ｏ ）Ｒ₁₃を得る；−ＮＨＲ₁₀からアルキルイソチオシアネートまたはチオシアン酸 を用いて−ＮＲ₁₀−Ｃ（Ｓ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄を得る；−ＮＨＲ₆からクロロギ酸アル キルを用いてＮＲ₆Ｃ（Ｏ）ＯＲ₆を得る；−ＮＨＲ₁₀からイソシアネート、例え ばＨＮ＝Ｃ＝ＯまたはＲ₁₀Ｎ＝Ｃ＝Ｏでの処理により−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄ を得る；−ＮＨＲ₁₀からピリジン中Ｃｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ₃での処理により、−ＮＲ₁₀ −Ｃ（Ｏ）Ｒ₈を得る；−Ｃ（ＮＲ₁₃Ｒ₁₄）ＳＲ₃からＨ₃ＮＲ₃ ⁺ＯＡｃ^-を用いて 、アルコール中加熱することにより、−Ｃ（＝ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄を得る；−Ｃ （Ｓ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴から不活性溶媒、例えばアセトン中Ｒ₆−Ｉを用いて−Ｃ（Ｎ Ｒ₁₃Ｒ₁₄）ＳＲ₁₃を得る；無水アルコール中加熱することによりＮＨ₂ＣＮを用 いて−Ｃ（＝ＮＲ₁₃Ｒ₁₄）−ＳＲ₃から得られるＨＮＲ₁₃Ｒ₁₄Ｃ（＝ＮＣＮ）− ＮＲ₁₃Ｒ₁₄を用いて−Ｃ（Ｓ）ＮＨ₂から、あるいは別法としてＢｒＣＮおよび ＥｔＯＨ中ＮａＯＥｔでの処理により−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ₁₃Ｒ₁₄から−Ｃ(Ｓ) ＮＲ₁₃Ｒ₁₄（ここに、Ｒ₁₃またはＲ₁₄は水素でない）を得る；−ＮＨＲ₁₀から（ Ｒ₈Ｓ）₂Ｃ＝ＮＣＮでの処理により−ＮＲ₁₀−Ｃ(＝ＮＣＮ)）ＳＲ₈を得る；ピ リジン中加熱することによりＣｌＳＯ₂Ｒ₃での処理により−ＮＨＲ₁₀から−ＮＲ₁₀ ＳＯ₂Ｒ₃を得る；ローソン試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１ ，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］での処理により −ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₈から−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｓ）Ｒ₈を得る；−ＮＨＲ₆から無水トリ フルオロメタンスルホン酸および塩基を用いて−ＮＲ₁₀ＳＯ₂ＣＦ₃を得る(ここ に、Ｒ₃、Ｒ₆、Ｒ₁₀、Ｒ₁₃およびＲ₁₄は本明細書中式（Ｉ）において定義した通 りである)。 さらに別の態様において、本発明は構造式： （式中、ｐは０、または２であり；Ｒ₄は式（Ｉ）において定義した通りであり 、Ａｒは本明細書において定義したような所望により置換されていてもよいアリ ールである）を有する式（II）の化合物を提供する。適当には、ＡｒはＣ_1-4ア ルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはハロで所望により置換されていてもよいフェニ ルである。好ましくは、Ａｒはフェニルまたは４−メチルフェニル、すなわちト シル誘導体である。式（II）の化合物は、Ａｒがトシルであり、ｐが０または２ であって、Ｒ₄が非置換フェニルでない場合に新規であると考えられる。 Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₄の前駆体は他のＲ₁、Ｒ₂およびＲ₄基であってもよく、これ を官能基相互変換についての標準的技術を適用することにより相互変換できる。 例えば、Ｒ₂がハロ置換Ｃ_1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物を、適当なアジ ド塩と反応させることにより対応するＣ_1-10アルキルＮ₃に変換でき、その後所 望により対応するＣ_1-10アルキルＮＨ₂化合物に還元でき、次にこれをＸがハロ （例えばクロロ）であるＲ₁₈Ｓ（Ｏ）₂Ｘと反応させて、対応するＣ_1-10アルキ ルＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈化合物を得ることができる。 別法として、Ｒ₂がハロ置換Ｃ_1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物を、アミ ンＲ₁₃Ｒ₁₄ＮＨと反応させることにより対応するＣ_1-10アルキルＮＲ₁₃Ｒ₁₄化合 物を得ることができ、またはＲ₁₈ＳＨのアルカリ金属塩と反応させて対応するＣ_1-10 アルキルＳＲ₁₈化合物を得ることができる。 スキームＩ スキームＩに関して、式（II）の化合物を、ｐが０または２であり、Ｒ₁、Ｒ₂ およびＲ₄が本明細書において式（Ｉ）について定義した通りであるか、または Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₄基の前駆体であり、Ａｒが所望により置換されていてもよい フェニル基である式（III）の化合物と反応させ、その後要すればＲ₁、Ｒ₂およ びＲ₄基の前駆体をＲ₁、Ｒ₂およびＲ₄基に変換することにより、式（Ｉ）の化合 物が適当に調製される。Ｒ₁ＣＨＯと反応して、式（III）のイミンを形成するＲ₂ ＮＨ₂は、Ｒ₂基が反応性官能基、例えば第一または第二アミン、アルコールま たはチオール化合物を含む場合、該基は適当な保護基を必要とすると考えられる 。適当な保護基はプロテクティング・グループス・イン・オーガニック・シンセ シス、グリーン、ティー・ダブリュー、ウィリー・インターサイエンス（Protec tingGroups in 0rganic Synthesis,Green T.W.Wiley Interscience,New York， １９９１）（この開示を出典明示により本発明の一部とする）においてみられる 。例えば、Ｒ₂が置換基として、複素環、例えばピペリジン環を含有する場合、 窒素をt−Boc、ＣＯ₂Ｒ₁₈などの基、または置換アリールアルキル基で保護する 。 適当には、反応は、塩化メチレン、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、トルエン、 アセトニトリル、またはジメトキシエタンなどの不活性溶媒中、適当な塩基、例 えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）また はグアニジン塩基、例えば１，５，７−トリアザ−ビシクロ［４．４．０］デク −５−エン（ＴＢＤ）の存在下で、常温または冷却しながら（例えば、−５０℃ ないし１０）または加熱しながら行う。式（II）の中間体は非常に安定で、長期 間保存可能であることが判明している。好ましくは、ｐは２である。 ｐ＝２である式（II）の化合物と式（III）−スキームＩの化合物との反応は 、ｐ＝０である場合よりも一貫して高い収率で式（Ｉ）の化合物をもたらす。加 えて、ｐ＝２である式（II）の化合物の反応は環境的および経済的により価値が ある。ｐ＝０である場合、用いられる好ましい溶媒は塩化メチレンであり、これ は大規模のプロセシングについては環境的に価値がなく、好ましい塩基であるＴ ＢＤも高価であり、本明細書においてさらに記載するような商業的に有用な合成 法（ｐ＝２）を用いた場合よりもいくぶん副生成物および不純物を産生する。 記載したように、スキームＩは置換アリールチオメチルイソシアナイド（ｐ＝ ０の場合）のアニオンのイミンへの１，３−二極性付加環化を利用する。より詳 細には、この反応は脱保護工程に用いるためのアミン塩基などの強塩基を必要と する。商業的に入手可能なＴＢＤが好ましいが、ｔ−ブトキシド、Ｌｉ⁺または Ｎａ⁺、あるいはＫ⁺ヘキサメチルジシルアジドもまた用いてもよい。塩化メチレ ンが好ましい溶媒であるが、他のハロゲン化溶媒、例えばクロロホルムまたは四 塩化炭素；エーテル、例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、ｔ− ブチルメチルエーテル；ならびにアセトニトリル、トルエンまたはその混合物も 用いることができる。反応は、ピリミジンのＲ₁基の関与する反応については約 −２０℃ないし約４０℃、好ましくは約０℃ないし約２３℃、より好ましくは約 ０℃ないし約１０℃、もっとも好ましくは約４℃で行う。Ｒ₁基がピリジンであ る化合物については、温度および溶媒の両反応条件を変更すること、例えば温度 を約−５０℃に下げるかまたは溶媒をＴＨＦに変更する必要であると考えられる 。 さらに先のプロセスにおいて、式（IX）： ［式中、Ｔ₁は水素であり、Ｔ₄はＲ₄は水素であるか、またはＴ₁はＲ₁であり、 Ｔ₄はＨある(ここに、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₄はすでに定義した通りである)]の化合 物の適当な誘導体を、（i）Ｔ₁が水素の場合は、ヘテロアリール環Ｒ₁Ｈの適当 な誘導体と環カップリング条件下でカップリングさせてヘテロアリール環Ｒ₁を イミダゾール核に５位でカップリングさせ；（ｉｉ）Ｔ₄が水素の場合は、アリ ール環Ｒ₄Ｈの適当な誘導体を環カップリング条件下でカップリングさせてアリ ール環Ｒ₄をイミダゾール核に４位でカップリングさせることにより式（Ｉ）の 化合物を調製する。 このようなアリール／ヘテロアリールカップリング反応は当業者には周知であ る。一般に、一成分のアニオンの有機金属合成等価物を第二成分の反応性誘導体 と適当な触媒の存在下で結合させる。アニオン等価物は式（IX）のイミダゾール (この場合、アリール／ヘテロアリール化合物が反応性誘導体である)、あるいは アリール／ヘテロアリール（この場合、イミダゾールが反応性誘導体である）の いずれかから形成される。したがって、式（IX）の化合物の適当な誘導体または アリール／ヘテロアリール環は有機金属誘導体、例えば有機マグネシウム、有機 亜鉛、有機スズおよびボロン酸誘導体を包含し、適当な反応性誘導体は、ブロモ 、 ヨード、フルオロスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネート誘導体を 包含する。適当な方法はＷＯ９１／１９４９７に記載されており、この開示を出 典明示により本発明の一部とする。 式（IX）の化合物の適当な有機マグネシウムおよび有機亜鉛誘導体を、ヘテロ アリールまたはアリール環のハロゲン、フルオロスルホネートまたはトリフレー ト誘導体と環カップリング触媒、例えばパラジウム（Ｏ）またはパラジウム（II ）触媒の存在下で、クマダ(Kumada)らの方法[テトラヘドロン・レターズ(Tetrah edronLetters)２２、５３１９(１９８)]にしたがって反応させる。適当なかかる 触媒は、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびＰｄＣｌ₂ ［１，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−ブタン］を包含し、所望により塩 化リチウムおよびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行う。加えて、ニッケ ル（II）触媒、例えばＮｉ（II）Ｃｌ₂（１，２−ビフェニルホスフィノ）エタ ンなどをプリジェン（Pridgen）らの方法［ジャーナル・オブ・オーガニック・ ケミストリー(J.Org.Chem.)、１９８２、４７、４３１９］にしたがって、アリ ール環のカップリングに用いてもよい。適当な反応溶媒は、ヘキサメチルホスホ ルアミドを包含する。ヘテロアリール環が４−ピリジルである場合、適当な誘導 体は、４−ブロモ−および４−ヨード−ピリジンおよび４−ヒドロキシピリジン のフルオロスルホネートおよびトリフレートエステルを包含する。同様に、アリ ール環がフェニルである場合の適当な誘導体は、ブロモ、フルオロスルホネート 、トリフレートおよび、好ましくはヨード−誘導体を包含する。適当な有機マグ ネシウムおよび有機亜鉛誘導体は、式（XI）の化合物またはそのブロモ誘導体を アルキルリチウム化合物で処理して、それぞれ脱プロトン化またはトランスメタ レーションにより対応するリチウム試薬を得る。このリチウム中間体を次に過剰 のハロゲン化マグネシウムまたはハロゲン化亜鉛で処理して、対応する有機金属 試薬を得る。 式（XI）の化合物のトリアルキルスズ誘導体を、好ましくは１０％のヘキサメ チルホスホルアミドを含有するテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、パラジ ウム（Ｏ）触媒などの適当なカップリング触媒、例えばテトラキス−（トリフェ ニルホスフィン）−パラジウムの存在下で、スティル(Stille)[ジャーナル・オ ブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J.Amer.Chem.Soc.)、１９８７、１０ ９、５４７８]、米国特許番号４７１９２１８および５００２９４２に記載され た方法により、あるいは、所望によりトリエチルアミンなどの塩基を添加して、 塩化リチウムの存在下でジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中パラジウム(I I)触媒を用いてアリールまたはヘテロアリール環化合物のブロミド、フルオロス ルホネート、トリフレート、または好ましくは、ヨージド誘導体で処理する。ト リアルキルスズ誘導体は対応する式(IX)の化合物のテトラヒドロフランなどのエ ーテル性溶媒中のｓ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムなどのリチウム 化剤を用いた金属処理または対応する式（IX）の化合物のブロモ誘導体のアルキ ルリチウムでの処理と、それぞれの場合にそれに続いてトリアルキルスズハライ ドでの処理により都合よく得られる。別法として、式（IX）の化合物のブロモ誘 導体をテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒の存在下 、前記と類似の条件下で適当なヘテロアリールまたはアリールトリアルキルスズ 化合物で処理してもよい。 ボロン酸誘導体も有用である。したがって、式（IX）の化合物の適当な誘導体 、例えばブロモ、ヨード、トリフレートまたはフルオロスルホネート誘導体を、 炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、テトラキス−（トリフェニルホスフィ ン）パラジウムまたはＰｄＣｌ₂［１，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）− ブタン］などのパラジウム触媒の存在下、還流条件下で、ジメトキシエタンなど の溶媒中ヘテロアリールまたはアリールボロン酸と反応させる[フィッシャー(Fi scher)およびハビニガ(Haviniga)、Rec Trav.Chim.Pays Bas、８４、４３９、１ ９６５、スニーカス・ブイ(Snieckus,V.)、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahe dronLett.）２９、２１３５、１９８８ およびテラシマ・エム(Terashima，M.) 、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ビュレティン（Chem.Pharm.Bul l.）１１、４７５５、１９８５）参照]。非水性条件、例えばＤＭＦなどの溶媒 も約１００℃の温度で、Ｐｄ（II）触媒の存在下で用いられる[トンプソン・ダ ブリュー・ジェイ（Thompson W J）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ ストリー(J Org Chem)、４９、５２３７、１９８４）参照]。マグネシウムまたはリチウム誘 導体を常法にしたがって、トリエチル、トリイソプロピルまたはトリブチルボレ ートなどのトリアルキルボレートエステルで処理することにより適当なボロン酸 誘導体を調製することができる。 このようなカップリング反応において、式（IX）の化合物に存在する官能基に 関して注意すべきであることは容易に理解される。したがって、一般に、アミノ および硫黄置換基は、非酸化または保護されていなければならない。 式（IX）の化合物はイミダゾールであり、本明細書において式（I）の化合物 の調製に関して既に記載されているいずれかの方法により得られる。特に、α− ハロ−ケトンまたは他の適当に活性化したケトンＲ₄ＣＯＣＨ₂Hal(Ｔ₁が水素で ある式(IX)の化合物に関して)またはＲ₁ＣＯＣＨ₂Hal(Ｔ₄が水素である式(IX)の 化合物に関して）を式Ｒ₂ＮＨ−Ｃ＝ＮＨ（式中、Ｒ₂は式（Ｉ）において定義し た通りである）のアミジンまたはその塩と、ハロゲン化炭化水素溶媒、例えばク ロロホルムなどの不活性溶媒中、適度な高温で、必要ならば、塩基などの適当な 縮合剤の存在下で反応させる。適当なα−ハロ−ケトンの調製はＷＯ９１／１９ ４９７に記載されている。適当な反応性エステルは、低級アルカンスルホン酸ま たはアリールスルホン酸、例えばメタンまたはｐ−トルエンスルホン酸などの強 有機酸のエステルを包含する。アミジンは好ましくは塩、適当には塩酸塩として 用い、これを次に反応性エステルがクロロホルムなどの不活性有機溶媒中にあり 、塩が水性相中にある二相系を用い、これに２モル量の水性塩基の溶液を激しく 攪拌しながらゆっくり添加し、系内にて遊離アミジンに変換する。適当なアミジ ンは、常法により得られる。例えばガリジパティ・アール(Garigipati R)、テト ラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）１９０、３１、１９８９参照。 式（Ｉ）の化合物はさらに、米国特許番号４８０３２７９、４７１９２１８お よび５００２９４２に開示されている方法にしたがって、Ｔ₁が水素である式(IX) の化合物をＮ−アシルヘテロアリール塩と反応させて、ヘテロアリール環がイミ ダゾール核に結合し、その１，４−ジヒドロ誘導体として存在する中間体を得、 この中間体を次に酸化的脱アシル化条件に付すことからなる方法により調製する (スキーム II)。ヘテロアリール塩、例えばピリジニウム塩は予め形成するか、 またはより好ましくは系内で置換カルボニルハライド(例えば、アシルハライド 、アロイルハライド、アリールアルキルハロホルメートエステル、または好まし くは、アルキルハロホルメートエステル、例えばアセチルブロミド、ベンゾイル クロリド、ベンジルクロロホルメート、または好ましくはエチルクロロホルメー ト)を式（IX）の化合物のヘテロアリール化合物Ｒ₁Ｈまたは塩化メチレンなどの 不活性溶媒中溶液（ヘテロアリール化合物が加えられてある）に添加することに より調製してもよい。適当な脱アシル化および酸化条件は、米国特許番号４８０ ３２７９、４７１９２１８および５００２９４２に記載されており、その全体を 出典明示により本明細書の一部とする。適当な酸化系は、還流条件下、不活性溶 媒または溶媒混合物、例えばデカリン、デカリンおよびジグリム、ｐ−シメン、 キシレンまたはメシチレン中の硫黄、または好ましくは、乾燥空気または酸素下 でｔ−ブタノール中カリウムｔ−ブトキシドが挙げられる。 スキームII 以下のスキームIIIに示すようなさらに別のプロセスにおいて、式（Ｉ）の化 合物は、式（X）の化合物を加熱またはオキシ塩化燐または五塩化燐などの環化 剤を用いて処理することにより調製する[エンゲル（Engel）およびステグリッヒ (Steglich)，リービッグス・アニュアル・ケミストリー(Liebigs Ann Chem)、１ ９７８、１９１６およびストルチブニー（Strzybny）ら、ジャーナル・オブ・オ ーガニック・ケミストリー(J 0rg Chem)、１９６３、２８、３３８１参照]。式 （X）の化合物は、例えば対応するα−ケト−アミンを活性化ギ酸エステル誘導 体、例えば対応する無水物で標準的アシル化条件下でアシル化し、続いてイミン をＲ₂ＮＨ₂で形成することにより得られる。アミノケトンはオキサミン化および 還元により親ケトンから誘導され、必要なケトンを次にアリール（ヘテロアリー ル）酢酸エステルとＲ₁ＣＯＸ成分との縮合により得られるベータ−ケトエステ ルの脱カルボキシル化により調製する。 スキームIII 以下に示すスキームIVにおいて、式（Ｉ）の化合物の調製にケトン［式(XI)］ を用いる２つの異なる経路がある。４−メチル−キノリンなどのアルキル複素環 のアニオン（ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムでの処理により調製） をＮ−アルキル−Ｏ−アルコキシベンズアミド、エステルあるいは同じ酸化状態 の他の適当に活性化した誘導体に添加することにより、複素環式ケトン（XI）を 調製する。別法として、アニオンをベンズアルデヒドと縮合してアルコールを得 、これを次に酸化してケトン（XI）にする。 スキームIV 別のプロセスにおいて、式（Ｉ）のＮ−置換化合物は、式（XII）： Ｒ₁ＣＨ₂ＮＲ₂ＣＯＨ (XII) （式中、Ｒ₁およびＲ₂は前記定義のとおりである）のアミドのアニオンを： （ａ）式（XIII）： Ｒ₄ＣＮ （XIII） （式中、Ｒ₄は前記定義のとおりである）のニトリル、または （ｂ）過剰の式（XIV）： Ｒ₄ＣＯHal （XIV） （式中、Ｒ₄は前記定義のとおりであり、Halはハロゲンである）のハロゲン化ア シル、例えば塩化アシル、または対応する無水物 で処理することにより、ビス−アシル化中間体を得、これを次に酢酸アンモニウ ムなどのアンモニア源で処理する。 スキームＶ この方法の一の変形を前記スキームＶに示す。第一アミン（Ｒ₂ＮＨ₂）を式Ｒ₁ ＣＨ₂Ｘのハロメチル複素環で処理して、第二アミンを得、これを次に標準的技 術によりアミドに変換する。別法として、アミドはスキームＶに示すように、ホ ルムアミドのＲ₁ＣＨ₂Ｘでのアルキル化により調製される。このアミドをリチウ ムジイソプロピルアミドまたはナトリウムビス−（トリメチルシリル）アミドな どの強アミド塩基で脱プロトン化し、つづいて過剰のアロイルクロリドを添加し 、ビス−アシル化化合物を得、これを次に酢酸アンモニウムを含有する酢酸中で 加熱することにより閉環して、式（Ｉ）のイミダゾール化合物を得る。別法とし て、アミドのアニオンを置換アリールニトリルと反応させて、式（Ｉ）のイミダ ゾールを直接調製してもよい。 以下の記載およびスキームでスキームＩにおいてすでに記載したプロセスをさ らに説明する。以下のスキームVIに示す種々のピリミジンアルデヒド誘導体６、 ７および８はブレデレク（Bredereck）らの方法［Chem．Ber．１９６４、９７、 ３４０７(この開示を出典明示により本発明の一部とする)]の変法により調製で きる。これらのピリミジンアルデヒドを次に本明細書においてさらに記載する合 成における中間体として用いる。 スキームVI イミンのトシルメチルイソニトリルとの反応は、バン・ロイセンにより初めて 報告された[バン・ロイヤン（van Leusen）ら、ジャーナル・オブ・オーガニッ ク・ケミストリー(J.Org.Chem.)、１９７７、４２、１１５３]。以下の条件が報 告されている：ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中tert−ブチルアミン（ｔＢｕ−Ｎ Ｈ₂)、ＭｅＯＨ中Ｋ₂ＣＯ₃、およびＤＭＥ中ＮａＨ。これらの条件を再度実験し て、各々、低収率であることが判明した。アミンを変換し、ｔ−ブチルイミンを 生成し、続いてイソシアナイドとの反応により１−ｔＢｕイミダゾールを生成す ることからなる第二経路も操作した。これは塩基として第一アミンを用いて起こ りうる。第二アミンは、好ましくなく、用いてもよいが、イソニトリルをゆっく り分解する。反応を完了するために約３当量のアミンを必要とし、その結果約 ５０％の単離収率を得る。封鎖第二アミン（ジイソプロピルアミン）は使用可能 であるが非常に遅く、一般的にあまり効率的でない。第三および芳香族アミン、 例えばピリジン、およびトリエチルアミンの使用はある試験条件下では反応しな いが、別の塩基タイプ、例えばＤＢＵ、および４−ジメチルアミノピリジン（Ｄ ＭＡＰ）はゆっくりであるが、ある程度の収率をもたらし、本発明における使用 に適している。 以下のスキームVIIおよびVIIIにおいて示したように、スキームVIのピリミジ ンアルデヒドは第一アミンと縮合してイミンを生成し、これを適宜単離するかま たは系内にて所望のイソニトリルと種々の適当な塩基、および前記した溶媒の存 在下で反応させて、Ｒ₂およびＲ₄が式（Ｉ）の化合物について本明細書において 定義した通りである５−（４−ピリミジニル）−イミダゾールを得ることができ る。 式（Ｉ）の化合物の一の好ましい製法を以下のスキームVIIにおいて示す。別 の工程で調製かつ単離されたイミンはタール状であることが多く、これは取り扱 いが困難である。最終生成物の色相も黒色のままであることが多い。イミンを生 成する収率は変化し、環境的にあまり許容できない溶媒、例えばＣＨ₂Ｃｌ₂をそ の調製にしばしば用いた。 ｐ＝２である反応は、反応を進行させるのに適当な塩基を必要とする。反応は イソニトリルを脱プロトン化するのに十分強い塩基を必要とする。適当な塩基は 、アミン、カーボネート、水素化物、あるいはアルキルまたはアリールリチウム 試薬；あるいはその混合物を包含する。塩基は、これに限定されないが、炭酸カ リウム、炭酸ナトリウム、第一および第二アミン、例えばｔ−ブチルアミン、ジ イソプロピルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、および他の非求核 性塩基、例えばＤＢＵ、ＤＭＡＰおよび１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］ オクタン（ＤＡＢＣＯ）を包含する。 本発明において用いられる適当な溶媒は、これに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジ メチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ＭｅＣＮ、ハロゲン化溶媒、例えば塩化メチレン またはクロロホルム、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジメチルスルホキシド(Ｄ ＭＳＯ)、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール、ベンゼン、トルエ ン、ＤＭＥまたはＥｔＯＡｃを包含する。好ましくは、溶媒はＤＭＦ、ＤＭＥ、 ＴＨＦ、またはＭｅＣＮ、より好ましくはＤＭＦである。生成物の単離は一般に 水を添加し、生成物を清浄な化合物として濾過することにより達成される。混合 物は非求核性であり、したがってイソニトリルの分解は起こらない。 スキームVII 大規模な作業には好都合でないが、ｔ−ブチルアミンの代わりＮａＨを、おそ らくは２５℃より低い温度（ＴＨＦ中）で、イソニトリルに添加することが必要 であろう。加えて、ＢｕＬｉもまたトシルベンジルイソニトリルの−５０℃での 脱プロトン化について有効な塩基であることが報告されている［ディサント（Di santo）ら、シンセシス・コミュニケイションズ（Synth.Commun.）１９９５、２ ５、７９５]。 好ましい塩基に応じて、種々の温度条件を用いうる。例えば、ｔ−ＢｕＮＨ₂ ／ＤＭＥ、Ｋ₂ＣＯ₃／ＤＭＥ、Ｋ₂ＣＯ₃／ＤＭＦ、４０℃より高い温度で、収率 は約２０％に低下するが、０℃と２５℃ではあまり差が期待できない。したがっ て、０℃より低い温度範囲および約８０℃より高い温度範囲も本発明の範囲に包 含される。好ましくは、温度範囲は約０℃ないし約２５℃である。本発明の目的 を達成するのに、室温は２５℃と記載されているが、２０℃から３０℃まで変化 しうると理解される。 以下のスキームVIIIに示すように、イミンは好ましくは溶媒中系内で形成され る。この好ましい合成は、ワンポット合成として起こるプロセスである。適当に は、第一アミンを、実施例での二塩酸塩のように塩として用いる場合、反応物は イソニトリルの添加の前にさらに塩基、例えば炭酸カリウムを含んでいてもよい 。反応条件、例えば溶媒、塩基、温度などはスキームVIIIにおいて示すような単 離イミンについてすでに説明し、議論したものと類似している。当業者は、ある 状況下ではイミンの系内形成は脱水条件を必要とするか、または酸触媒を必要と するかは容易に理解できる。 スキームVIII 式（Ｉ）の化合物の別の調製法を以下のスキームVIIIaに示す。ビリミジンア ルデヒド８の単離に伴う困難を避けるために、アセタール３を本明細書に記載し たようにしてアルデヒド８に加水分解することが可能である。系内で形成された アルデヒド８を、連続して、第一アミン、酢酸エチル、およびＮａＨＣＯ₃で処 理して、対応するイミンを系内で形成させ、これを酢酸エチル中に抽出すること ができる。イソニトリル、カーボネート塩基およびＤＭＦの添加により、５−（ ４−ピリミジニル）−イミダゾールが形成される(ここに、Ｒ₂およびＲ₄は式（ Ｉ）の化合物について本明細書において定義した通りである)。 スキームVIIIa 式（Ｉ）の化合物の調製の好ましい方法は、さらに例えば２−メチルチオピリ ミジンアルデヒド誘導体の使用により、ピリミジン（Ｒ₁基）上にＳ（Ｏ）_mアル キル基を導入する適当で信頼できる方法を提供し、これはさらに実施例の項にお いて記載する。 以下のスキームIX(Ｘ＝Ｓ メチル)、化合物１において、最終生成物はまたす でに記載したように、さらに式（Ｉ）の化合物を調製するために前駆体として用 いられる。この場合、メチルチオ基を酸化して、メチルスルフィニルまたはスル ホニル基にし、これをさらに修飾してアルコキシにする。ＲＯＨは本明細書にお いて主張するようにＲ₁置換について適当な求核試薬である。 スキームIX 本発明の別の具体例は、以下のスキームＸに示すように、２−チオアルキルま たはアルコキシピリミジンアセタールを２−チオアルキルまたはアルコキシピリ ミジンアルデヒドに新たに加水分解することである。種々の公知の反応条件、例 えばギ酸を用いたアセタールのアルデヒドへの加水分解は、満足できる収率のア ルデヒドを生成するものではないが、＜１３％を得た。好ましい合成法は加熱条 件下、好ましくは触媒量の硫酸の存在下で溶媒としてＡｃＯＨ（新しい）および 濃硫酸の使用を含む。加熱条件は、高温では反応混合物が暗色化するので、温度 が約６０ないし８５℃であり、好ましくは約７０℃ないし約８０℃である。反応 完了後、混合物を約室温まで冷却し、酢酸を除去する。この方法の別法では、ア セタールを３Ｎ ＨＣｌ中４０℃で約１８時間加熱し、冷却し、重炭酸塩中和溶 液をＥｔＯＡｃ中に抽出する。 スキームＸ 式（Ｉ）の最終の２−アルコキシおよびアルキルチオピリミジン−４−イルイ ミダゾール化合物、ならびに類似のピリジン含有化合物は２種の方法：（１）２ −アルコキシルイミジンイミンのイソニトリルとの直接反応；（２）２−アルキ ルチオピリミジン誘導体の対応するスルホキシドまたはスルホンへの酸化とそれ に続く望ましいアルコールでの置換のうちの１つの方法により調製できる。 本発明のこれらのスキームは、例えばＲ₂位について所望により置換されてい てもよいシクロヘキシル基、またはＲ₄について４−フルオロフェニルについて 示されているが、第一アミンについて調製できるならばいずれかの適当なＲ₂基 またはＲ₄基をこのように添加してもよい。同様に、いずれかの適当なＲ₄をイソ ニトリル経路を介して添加できる。 スキームＩにおいて式（II）の化合物は、バン・ロイセン（Van Leusen）らの 方法（前掲）により調製できる。例えば、式（II）の化合物は、式（IV）の化合 物−スキームＩ（式中、Ａｒ、Ｒ₄およびｐは前記定義の通りである）の脱水に より調製される。 適当な脱水剤は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの 適当な塩基、またはピリジンなどの類似の塩基などの存在下で、オキシ塩化リン 、塩化オキサリル、塩加チオニル、ホスゲン、または塩化トシルを包含する。適 当な溶媒は、ジメトキシエーテル、テトラヒドロフラン、またはハロゲン化溶媒 、好ましくはＴＨＦである。反応は、反応温度が−１０℃と０℃の間に保たれる 場合にもっとも効率が良い。より低い温度では、不完全な反応が起こり、より高 い温度では、溶液が暗色になり、生成物の収率が低下する。 式（IV）の化合物−スキームＩは、式（V）−スキームＩの化合物、Ｒ₄ＣＨＯ （式中、Ｒ₄は前記定義の通りである）をＡｒＳ（Ｏ）_pＨおよびホルムアミドと 水を除去しながらまたは除去せずに、好ましくは脱水条件下で、常温または高温 、例えば３０℃ないし１５０℃、好都合には還流温度で、所望により酸触媒の存 在下で反応させることにより調製される。別法として、トリメチルシリルクロリ ドを酸触媒のかわりに用いることができる。酸触媒の例は、カンフル−１０−ス ルホン酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素または硫酸を包含する。 式（II）のイソニトリルの調製についての最適法を以下にスキームXIにおいて 説明する。 スキームXI 置換アルデヒドのトシルベンジルホルムアミドへの変換は、アルデヒド（１− スキームXI）をｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸またはカンフルスルホン酸などの 酸とともに;ホルムアミドおよびｐ−トルエンスルフィン酸とともに［約６０℃ で約２４時間の反応条件下で］加熱することにより達成される。好ましくは、溶 媒は用いない。反応は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン、アセトニトリル、または 過剰のホルムアミドなどの溶媒を用いた場合、収率が低い(＜３０％)。６０℃よ り低い温度では一般的に望ましい生成物を産生しにくく、６０℃より高い温度で は分解する生成物を産生するか、またはベンジル性ビス−ホルムアミド（２−ス キームXI）を生じる。ＷＯ９５／０２５９１［アダムス（Adams）ら］により記 載されている実施例２３（ａ）において、４−フルオロフェニルトシルメチルホ ルムアミド、式（IV）の化合物（スキームＩ）（式中、ｐ＝２である）が合成さ れる。この方法は、本明細書に記載する方法と、次の条件、すなわち、純粋なト ルエンスルフィン酸ナトリウムを用いる点で異なり、この方法は、本明細書に記 載するように、スルフィン酸を用い、非水性条件を用いうる本発明よりも加熱が 不均一になり、収率が低く、再現性も低くなる。 ＷＯ９５／０２５９１［アダムス（Adams）ら］の実施例２３（ｂ）に記載さ れているようなα−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニ トリルの調製条件は、生成物を抽出するための溶媒としてＣＨ₂Ｃｌ₂および溶媒 としてＤＭＥを用いた。本発明はあまり高価でない溶媒、例えばＴＨＦおよびＥ ｔＯＡｃを抽出に用いることによりこの方法を改良するものである。アルコール 、例えば１−プロパノールで再結晶することにより、さらに高い収率が得られる が、他のアルコール、例えばメタノール、エタノールおよびブタノールも許容で きる。以前は、化合物はクロマトグラフィー技術および更なる精製に有害な溶媒 を用いて部分的に精製された。 本発明の他の具体例は、トシルベンジルホルムアミド化合物の合成法であって 、ビスホルムアミド中間体（２−スキームXI）をｐ−トルエンスルフィン酸と反 応させることにより達成される方法である。この好ましい経路において、アルデ ヒドからのビスホルムアミドの調製は、酸触媒を含む適当な溶媒中、アルデヒド をホルムアミドと共に加熱することにより行われる。適当な溶媒は、トルエン、 アセトニトリル、ＤＭＦ、およびＤＭＳＯまたはその混合物である。酸触媒は当 該分野で周知のものであり、限定されないが、塩化水素、ｐ−トルエンスルホン 酸、カンフルスルホン酸、および他の酸無水物を包含する。反応は、約２５℃な いし約１１０℃の範囲の温度、好ましくは約５０℃で、約４ないし約５時間行わ れ、もっと長い反応時間も許容できる。生成物分解および低収率は、より高い温 度(＞ ７０℃)、より長い反応時間で見られる。生成物の完全な変換には一般に反応混 合物からの水の除去を必要とする。 ビス−ホルムアミド誘導体のトシルベンジルホルムアミドへの変換についての 好ましい条件は、ビスホルムアミドを適当な溶媒中酸触媒およびｐ−トルエンス ルホン酸とともに加熱することにより達成される。この反応において用いられる 溶媒は、これに限定されないが、トルエン、およびアセトニトリルまたはその混 合物を包含する。これらの溶媒とさらにＤＭＦ、またはＤＭＳＯとの混合物も用 いることができるが、低収率をもたらすかもしれない。温度は約３０℃ないし約 １００℃の範囲である。４０℃より低い温度および６０℃より高い温度は、収率 および反応速度が低下するので好ましくない。好ましくは、その範囲は約４０な いし６０℃であり、もっとも好ましくは約５０℃である。最適時間は約４ないし ５時間であるが、より長くてもよい。好ましくは、用いられる酸は、これに限定 されないが、トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、および塩化水素および 他の酸無水物を包含する。もっとも好ましくは、ビスホルムアミドを１：１の割 合のトルエン：アセトニトリル中、ｐ−トルエンスルホン酸および塩化水素とと もに加熱する。 本発明の別の具体例は、トシルベンジルホルムアミド化合物の合成についての 好ましい合成経路であり、これはワンポット法を用いて行われる。このプロセス は、まずアルデヒドをビス−ホルムアミド誘導体に変換し、続いてビスホルムア ミド誘導体をトルエンスルフィン酸と反応させる。この方法は、最適化条件を単 一の有効なプロセスと結合させる。このような方法で、＞９０％の高収率のアリ ールベンジルホルムアミドが得られる。 好ましい反応条件は、好ましい溶媒、トルエン：アセトニトリル（好ましくは １：１の割合）中、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）などの触媒を用い る。ＴＭＳＣｌなどの試薬が好ましく、これはその中で生じた水と反応し、同時 に塩化水素を生成して、反応に触媒作用を及ぼす。塩化水素およびｐ−トルエン スルホン酸の使用も好ましい。このように、本発明を使用する場合の３つの適当 な反応条件は、（１）塩化水素も生じる脱水剤、例えばＴＭＳＣｌの使用；また は （２）適当な脱水剤および適当な酸源、例えばカンフルスルホン酸、塩化水素ま たはトルエンスルホン酸（これに限定されない）の使用；および（３）別の脱水 条件、例えば水の共沸除去、および酸触媒およびｐ−トルエンスルフィン酸の使 用を包含する。 ｐが２である式（II）の化合物はさらに、強塩基の存在下で式（VI）−スキー ムＩの化合物（Ｒ₄ＣＨ₂ＮＣ）を式（VII）−スキームＩの化合物（ＡｒＳＯ₂Ｌ₁ ）（ここにＲ₄およびＡｒは前記定義の通りであり、Ｌ₁はハロ、例えばフルオ ロなどの脱離基である）と反応させることによっても調製できる。適当な強塩基 は、これに限定されないが、アルキルリチウム、例えばブチルリチウムまたはリ チウムジイソプロピルアミドを包含する［バン・ロイセン（van leusen）ら、テ トラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)、Ｎｏ．２３、２３６７−６８( １９７２)]。 式（VI）−スキームＩの化合物は、式（VIII）−スキームＩの化合物（Ｒ₄Ｃ Ｈ₂ＮＨ₂）をギ酸アルキル（例えば、ギ酸エチル）と反応させて、中間体アミド を得ることにより調製され、これは周知の脱水剤、例えば塩化オキサリル、オキ シ塩化リンまたはトシルクロリドなど（これに限定されない）とトリエチルアミ ンなどの適当な塩基の存在下で反応させることにより所望のイソニトリルに変換 できる。 別法として、式（VIII）−スキームＩの化合物を、クロロホルムおよび水酸化 ナトリウムと水性ジクロロメタン中、相間移動触媒下での反応により、式（VI） −スキームＩの化合物に変換する。 式（III）−スキームＩの化合物は、式：Ｒ₁ＣＨＯの化合物を第一アミン、Ｒ₂ ＮＨ₂と反応させることにより調製する。 式（VIII）−スキームＩのアミノ化合物は公知であり、対応するアルコール、 オキシムまたはアミドから標準的官能基変換法を用いて調製できる。条件：ａ）ｉ．ＮＨ₂ＯＨ・ＨＣｌ、Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ；ii．ラネーＮｉ、Ｈ₂ ；ｂ）２−チオアルキルまたは２−アルコキシピリミジニル−４−カルボキシア ルデヒド、ＣＨ₂Ｃｌ₂；ｃ）４−フルオロフェニルートリチオメチイソシアニド 、ＴＢＤ、ＣＨ₂Ｃｌ₂；ｄ）ｉ．ＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ；ii．Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ；ｅ） ＮＨ₂ＯＨ・ＨＣｌ、Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ；ｆ）ＮａＣＮＢＨ₃、ＭｅＯＨ；ｇ） ＫＮＣＯ、ＤＭＦ、Ｈ₂Ｏ、ＨＯＡＣ スキームXII １−スキームXIIなどのシクロアルカノ（ウィスコンシン州、ミルフォーキー 、アルドリッチ・ケミカル・カンパニーから入手可能）は還元的アミノ化の常法 、例えばＨ₂Ｏ中ヒドロキシルアミンを用いてオキシム形成し、続いてオキシム を標準的条件、例えばＨ₂雰囲気中ラネーＮｉを用いた接触水素添加などにより アミンに還元することにより２−スキームXIIなどのシクロアルキルアミンに変 換できる。得られたシクロアルキルアミン、例えば２−スキームXIIをアリール アルデヒド、例えば２−アルキルチオまたはアルコキシピリミジニル−４−カル ボキシアルデヒドと非ヒドロキシル性有機溶媒中で反応させて３−スキームXII などのイミンを形成する。アルデヒドのイミン形成に向かう活性化の程度に応じ て、触媒酸（例えばトルエンスルホン酸）および脱水条件（例えば還流ベンゼン 中水の共沸蒸留）は必要または不要である。３−スキームXIIなどのイミンを、 ４−フルオロフェニルトリルチオメチルイソシアニドなどのイソニトリルと１， ５,７−トリアザビシクロ［４．４．０］−デク−５−エン（ＴＢＤ）などの塩 基の存在下、ＣＨ₂Ｃｌ₂などの有機溶媒中反応させることによりシクロアルキル 基でアルキル化された１，４−ジアリールイミダゾールに変換する。このように 、３−スキームXIIを５−スキームXIIに変換した。５−スキームXIIなどのシク ロアルキルケタール置換イミダゾールを水性酸（例えば水性ＨＣｌ）などで加水 分解し、続いて塩基（例えば水性Ｎａ₂ＣＯ₃）で中和して、６−スキームVIなど のケトンを得る。６−スキームXIIをＨ₂Ｏ中ヒドロキシルアミンでオキシム７− スキームXIIに変換する。７−スキームXIIを、メタノール中ナトリウムシアノボ ロヒドリドでの還元によりヒドロキシルアミン８−スキームXIIに変換する。８ −スキームXをアダムス（Adams）らの方法（ＷＯ９１／１４６７４ １９９１年 １０月３日公開）によりヒドロキシ尿素９−スキームXIIに変換する。 スキームXIII 前記スキームにおいて、アルコール１０−スキームXIIIは６−スキームXIIIの ケトンをＮａＢＨ₄などの適当な還元剤で還元することにより調製する。 スキームXIV この化合物、アルコール１０−スキームXIIIおよび関連するアルコールはスキ ームXIV（前記）および以下のスキームXVおよびXVIに示すように自己の権利にお いて調製できる。 スキームXV 一例を以下のスキームXVI で説明する(合成実験の実施例１１)。 スキームXVI ケトン１（スキームXVI）は、いずれかの有機金属試薬（Ｒ₁Ｍ）と反応させ、 対応するアルコール２（式中、Ｒ₁は水素または所望により置換されていてもよ いアルキルアリール、アリールアルキル、複素環、複素環式アルキルなどの基で あり得る）を得ることができる。アルコール２は、当業者に周知の古典的なリッ ター反応を用いることにより、ネオペンチルアミン３に変換できる。アミン３は アシル化またはスルホニル化できる。ケトン１はジメチルスルホニウムメチリド およびジメチルスルホキソニウムメチリドなどの試薬によりスピロオキシラン４ に変換できる。オキシラン４は水酸化物、チオール酸塩、アミン、有機金属試薬 （周知の有機銅または有機アルミニウム試薬等）などの多くの求核試薬で開環で きる。 スキームXVII ケトン１−スキームXVIIはさらに第一または第二アミンにより還元的アミノ化 に付して、アミン６−スキームXVIII を得る。 Ｒ₁およびＲ₂はいずれのアルキルまたはアリール基でもあり得、Ｒ₁およびＲ₂ はさらに環の一部でもあり得る X＝Ｏ／Ｓ スキームXVIII ヒドロキシル基およびイミダゾール窒素について用いられる適当な保護基は当業 界で周知であり、多くの参考文献、例えばプロテクティング・グループス・イン ・オーガニック・シンセシス、グリーン、ティー・ダブリュー、ウィリー・イン ターサイエンス（Protecting Groups in 0rganic Synthesis，Greene T.W.，Wi1 eyInterscience，New York，１９８１）に記載されている。ヒドロキシル保護基 の適当な例は、シリルエーテル、例えばｔ−ブチルジメチルまたはｔ−ブチルジフ ェニル、およびアルキルエーテル、例えばアルキル鎖の可変結合によりメチルに 結合したもの(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nを包含する。イミダゾール窒素保護基の適当な例は 、テトラヒドロピラニルを包含する。 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、公知の方法で、例えばこれ を適当な溶媒の存在下で適当量の酸で処理することにより得られる。 治療法 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物 における、このような哺乳動物の細胞、例えば単球および／またはマクロファー ジ（これに限定されない）による過剰または未調整のサイトカイン産生により悪 化または引き起こされる病気の予防的または治療的処置用医薬の製造において用 いることができる。 式（Ｉ）の化合物は前炎症性サイトカイン、例えば、IL−1、IL−6、IL−8 お よび TNF を抑制でき、したがって治療において用いることができる。IL−1、IL −6、IL−8およびTNFは広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイ トカイン、ならびに他の白血球由来のサイトカインは、広範囲に及ぶ病態および 症状の重要かつ臨界的な炎症メディエイターである。これらの前炎症性サイトカ インの抑制は、これらの病態の多くを制御、軽減および緩和するのに有用である 。 式（Ｉ）の化合物は、前炎症性たんぱく質、例えばその他いろいろの名前、例 えばプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）な どとも呼ばれるＣＯＸ−２を抑制でき、したがって治療において用いることがで きる。これらのシクロオキシゲナーゼ(ＣＯ)経路の前炎症性脂質メディエイター は誘発性ＣＯＸ−２酵素により産生される。したがってこれらのプロスタグラン ジンなどのアラキドン酸由来の生成物の原因となるＣＯＸ−２の調節は広範囲に およぶ細胞および組織に影響し、広範囲に及ぶ病気の重要かつ臨界的な炎症メデ ィエイターである。ＣＯＸ−１の発現は式（Ｉ）の化合物により影響を受けない 。ＣＯＸ−２のこの選択的抑制は、ＣＯＸ−１の抑制に関連する潰瘍誘発傾向を 軽減または解消し、これにより細胞防御効果に必須のプロスタグランジンを抑制 する。このように、これらの前炎症性メディエイターの抑制はこれらの病気の多 くの調節、軽減および緩和に有用である。これらの炎症メディエイター、特にプ ロスタグランジンは、痛み、例えば痛みレセプターの感作、または浮腫に関与し ている。痛み管理のこの態様はしたがって神経筋痛、頭痛、癌痛、および関節炎 痛を包含する。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ＣＯＸ−２ 酵素の合成の抑制によりヒトまたは他の哺乳動物における予防または治療に有用 である。 したがって、本発明はＣＯＸ−２の合成の抑制法であって、有効量の式（Ｉ） の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する 。 本発明はさらにＣＯＸ−２酵素の合成の抑制によりヒト、または他の哺乳動物に おける予防的治療法を提供する。 したがって、本発明はサイトカイン介在病の治療法であって、サイトカインの 干渉に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与するこ とからなる方法を提供する。 特に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺 乳動物の細胞、例えばこれに限定されないが、単球および／またはマクロファー ジなどによる過剰または未調整のIL−1、IL−8またはTNF産生により悪化するかま たは引き起こされるこのような哺乳動物における病気の予防または治療に有用で ある。 したがって、別の態様において、本発明はこれを必要とする哺乳動物における IL−1 の産生の抑制法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物また はその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。 過度または未調整のIL−1産生が病気の増悪および／または発生に関与する多 くの病気がある。これらの病気には、慢性関節リウマチ、変形性関節症、卒中、 内毒素血症および／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症性 反応などの他の急性または慢性炎症性疾患または炎症性腸疾患；結核、アテロー ム硬化症、筋肉の変性、多発性硬化症、カヘキシー、骨吸収、乾癬性関節炎、ラ イター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、および急 性滑膜炎が含まれる。最近では、IL−1 活性が糖尿病、膵臓β細胞およびアルツ ハイマー病に関連することが証明されている。 さらに別の態様において、本発明はこれを必要とする哺乳動物におけるTNFの 産生の抑制法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医 薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。 過度または未調整のTNF産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形 性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症、敗血症性ショック、内毒素 ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、卒中 、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症などの骨吸 収 症、再潅流傷害、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエン ザなどの感染症による熱および筋肉痛、感染または悪性に二次的なカヘキシー、 後天性免疫不全症候群（AIDS）に二次的なカヘキシー、AIDS、ARC(AIDS 関連症 候群)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸 炎、または熱病を含む多くの病気の媒介または増悪に関与する。 式（Ｉ）の化合物はさらに、ウイルスがTNFによるアップレギュレーションに 対して感受性であるか、またはインビボでTNF産生を惹起するウイルス感染症の 治療においても有用である。本発明の治療に関連するウイルスは、感染の結果TNF を産生するものであるか、または式（Ｉ）のTNF阻害化合物により、直接または 間接的に複製が減少する等、阻害に対して感受性のものである。このようなウイ ルスとしては例えばHIV−1、HIV−2およびHIV−3、サイトメガロウイルス(CMV) 、インフルエンザ、アデノウイルスおよびヘルペスグループのウイルス、例えば 帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスが挙げられるがこれに限定されない。したがて 、さらに別の態様において、本発明は特にヒト免疫不全ウイルス（HIV）にかか った哺乳動物の治療法であって、このような哺乳動物にTNF抑制に有効な量の式 （Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関 する。 式（Ｉ）の化合物はさらに、TNF 産生の抑制を必要とするヒト以外の動物の獣 医学的治療に関して用いることができる。動物における治療的または予防的処置 を受けるTNF介在疾患は前記のような症状を包含するが、特にウイルス性感染症 である。このようなウイルスの例は、例えばウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節 炎ウイルス、ビスナウイルス、またはマエディウイルスなどのレンチウイルス感 染症またはレトロウイルス感染症、例えばこれに限定されないが、ネコ免疫不全 ウイルス(ＦIV)、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルスまたは他 のレトロウイルス感染症を包含するが、これに限定されない。 式（Ｉ）の化合物はさらに、それぞれIL−1またはTNFなどによる過度のサイト カイン産生により媒介されるかまたは悪化する局所的病気、例えば、炎症を起こ した関節、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬および例えば日焼けなどの他の炎症を起こ した皮膚の状態；結膜炎を含む眼の炎症性症状；熱病、痛みおよび炎症に関連 した他の症状などの治療または予防において局所的に用いられる。 式（Ｉ）の化合物はさらに、IL−8（インターロイキン−８、NAP）の産生を抑 制することが判明している。したがって、さらに別の態様において、本発明はこ れを必要とする哺乳動物における IL−8産生の抑制法であって、前記哺乳動物に 有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからな る方法に関する。 過度または未調整の IL−8産生がその悪化および／または発生に関与する多く の病気がある。これらの病気は、乾癬、炎症性腸管疾患、喘息、心臓および腎臓 再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎など、多量の好中球 浸潤により特徴付けられる。これらの病気はすべて炎症性部位への好中球の化学 走性が原因であるIL−8産生の増加に関連する。他の炎症性サイトカイン（IL−1 、TNFおよびIL−6）とは対照的に、IL−8は好中球化学走性および活性化を促進 する特性を有する。したがって、IL−8 産生の抑制により、好中球浸潤が直接減 少する。 式（Ｉ）の化合物は、サイトカイン、特にIL−1、IL−6、IL−8またはTNF産生 を抑制し、これを通常のレベル、または場合によっては通常のレベル以下に調整 して、病状を改善または予防するのに十分な量投与される。例えば本発明に関す るIL−1、IL−6、IL−8またはTNFの異常なレベルは、（ｉ）１ピコグラム／ml以 上の遊離（細胞に結合していない）IL−1、IL−6、IL−8またはTNFのレベル；（ ii）いずれかの細胞結合IL−1、IL−6、IL−8またはTNF；または（iii）それぞ れIL−1、IL−6、IL−8またはTNFが産生される細胞または組織における基底レベ ル以上のIL−1、IL−6、IL−8またはTNFmＲＮＡの存在からなる。 式（Ｉ）の化合物がサイトカイン、特にIL−1、IL−6、IL−8およびTNFの抑制 物質であるとの発見は、本明細書において記載するインビトロ分析におけるIL− 1、IL−-8およびTNF産生に対する式（Ｉ）の化合物の作用に基づく。 本明細書において用いる場合、「IL−1（IL−6、IL−またはTNF）の産生を抑 制する」なる語は、 （ａ）単球またはマクロファージ（これに限定されない）を含むすべての細胞 によるサイトカイン（IL−1、IL−6、IL−8またはTNF）のインビボ放出を阻害す ることによる、ヒトにおけるサイトカインの過度のインビボレベルの通常または 通常レベル以下に減少させること； （ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおけるサイトカイン(IL−1、IL−6、IL−8また はTNF)の過度のインビボレベルを、通常または通常レベル以下にダウンレギュレ ーションすること； （ｃ）翻訳後事象としてのサイトカイン（IL-1、IL−6、IL−8またはTNF）の 直接合成を阻害することでダウンレギュレーションすること；または （ｄ）翻訳レベルで、ヒトにおけるサイトカイン(IL−1、IL−6、IL−8または TNF)の過度のインビボレベルを通常または通常レベル以下にダウンレギュレーシ ョンすること を意味する。 本明細書において用いる「TNF介在疾患または病態」なる用語は、TNFが、TNF その物を産生するか、またはTNFが、別のモノカイン、例えばIL−1、IL−6また はIL−8（これに限定されない）が放出されるようにすることで役割を果たすい ずれかのおよびあらゆる病気を意味する。例えば、IL−1が主成分であり、その 産生または作用がTNFに応答して悪化または分泌される病気は、TNFにより媒介さ れる病気であると考えられる。 本明細書において用いる場合、「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影 響を与え、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子 である、分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインは、どの細胞がこれを産生 するかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するが、これに限定 されない。例えば、モノカインは、一般に、単核細胞、例えばマクロファージお よび／または単球により産生され、分泌されるものをいう。しかし、多くの他の 細胞もまた、天然のキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳 星状細胞、骨髄基質細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などのモノ カインを産生する。リンホカインは一般に、リンパ球により産生されるものをい う。サイトカインの例としては、インターロイキン−１（IL−1）、インターロ イキン −６(IL−6)、インターロイキン−８(IL−8)、細胞壊死因子−アルファ(TNF−α )および細胞壊死因子−ベータ（TNF−β）を包含するがこれに限定されない。 本明細書において用いる場合、「サイトカイン干渉量」、または「サイトカイン 抑制量」なる用語は、過度または未調整サイトカイン産生により悪化するかまた は起こる病気の予防または治療のために患者に投与された場合、サイトカインの インビボレベルを通常または通常レベル以下へ減少させる式（Ｉ）の化合物の有 効量を意味する。 本明細書において用いる場合、「HIVに感染したヒトを治療するのに用いるサイ トカインの抑制」なる文におけるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化の開始お よび／または維持および／または活性化Ｔ細胞媒介HIV遺伝子発現および／また は複製および／または（ｂ）サイトカイン介在疾患に関連する問題、例えばカヘ キシーまたは筋変性に関与するサイトカインを意味する。 TNF−β（リンホトキシンともいう）はTNF−α（カヘクチンともいう）と緊密 な構造的相同性を有し、それぞれが同じ細胞レセプターに対して同様の生物学的 応答を惹起し、結合するので、TNF−αおよびTNF−βは両方とも本発明の化合物 により阻害され、したがって本明細書において特記しない限り、包括的に「TNF 」と称する。 ＭＡＰキナーゼ科の新しい要素であって、ＣＳＢＰ、ｐ３８、またはＲＫとも 称するものが最近いくつかの研究所で別個に同定されている[リー（Lee）ら、ネ イチャー(Nature)、Vol．３００ｎ(７２)、７３９−７４６（１９９４）参照]。 この新規たんぱく質キナーゼの二重ホスホリル化による活性化は、例えば物理化 学的ストレスおよびリポ多糖類またはインターロイキン−１および腫瘍壊死因子 などの前炎症性サイトカインでの処理などの、広範囲に及ぶ刺激によって刺激し た異なる細胞系において観察されている。本発明のサイトカイン生合成抑制物質 、式（Ｉ）の化合物は、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の強力かつ選択的 な抑制物質であることが確認されている。これらの抑制物質は、炎症性応答にお けるシグナル化経路の確認の助けになる。特に、初めて特定のシグナル変換経路 がマクロファージでのサイトカイン産生におけるリポポリサッカライドの作用に つ いて規定できる。すでに記載した病気に加えて、卒中、神経外傷、心臓および腎 臓再潅流傷害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病および膵臓β細胞、多発性硬化症、 筋肉の変性、湿疹、乾癬、日焼け、および結膜炎も包含される。 その後、サイトカイン抑制物質を抗炎症活性に関して多くの動物実験において 試験した。サイトカイン抑制剤の独特の活性を解明するために実験系はシクロオ キシゲナーゼ抑制物質に対して比較的感受性でないものを選択した。抑制物質は このような多くのインビボ研究において、著しい活性を示した。最も注目すべき は、コラーゲン誘発関節炎実験における有効性と内毒素ショック実験におけるTNF 産生の抑制である。後者の研究において、TNFの血漿レベルの減少は内毒素ショッ クに関連する死亡からの生存性および防御と関連する。ラット胎児長骨器官培養 系において骨吸収を抑制するのに有用な化合物も非常に重要である。グリスウォ ルド（Griswold）ら、（１９８８）慢性関節リウマチ（ArthritisRheum.）３１ ：１４０６−１４１２；バッジャー(Badger)ら、（１９８９）循環器ショック(C irc.Shock）２７、５１−６１；ボッタ（votta）ら、（１９９４）インビトロ骨 （invitro.Bone）１５、５３３−５３８；リー（Lee）ら、（１９９３）アニュ アル・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サイエンシズ(Ｂ Ann．N.Y．Acad Sci .)、６９６、１４９−１７０。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療において用いるために 、通常これを標準的製薬実施例にしたがって医薬組成物に処方する。したがって 、本発明はさらに、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）の化合物と医薬上許容される担 体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物に関する。 式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬組成物 は、薬剤投与に通常用いられるいかなる経路、例えば経口、局所、非経口または 吸入によっても都合よく投与される。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を 常法にしたがって標準的医薬担体と組合せることにより調製される通常の投与形 態で投与される。式（Ｉ）の化合物はさらに公知の第二の治療的に活性な化合物 と組合せて通常の投与量で投与できる。これらの方法は、成分を、適宜、混合し 、造粒および圧縮するか、または溶解することを含む。医薬上許容される担体ま た は希釈剤の形態および特性は、組合せる活性成分の量、投与経路および他の公知 の要因に依存すると考えられる。担体は、処方物の他の成分と適合し、摂取者に 有害でないという意味で「許容され」なければならない。 用いられる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれでもよい。固体担体の 例はラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、 アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例 は、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希 釈剤は、当業界で公知のグリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステア ラートなどの遅延性物質を単独またはワックスと共に含んでもよい。 広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができいる。したがって、固体担体を用い る場合、調製物は、錠剤にしたり、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカ プセル中に入れたり、トローチまたはロゼンジの形態にできる。固体担体の量は 広範囲に変化するが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇである。液体担体を用 いる場合、調製物はシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、アンプ ルなどの滅菌注射可能な液体または非水性液体懸濁剤の形態にされる。 式（Ｉ）の化合物は局所的に、即ち非全身性投与により投与できる。これは、 式（Ｉ）の化合物の外部から表皮へまたは口腔内への塗布、およびこのような化 合物の耳、目および鼻への点滴注入を包含し、化合物が著しく血流に入らないよ うにする。対照的に、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を 意味する。 局所投与に適した処方物は炎症部位の皮膚を通して浸透するのに適した液体ま たは半液体調製物、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペー スト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。活性成分は、 局所投与の場合、処方の０．００１％ないし１０％ｗ／ｗ)例えば１％から２重 量％からなっていてもよい。しかし、処方の１０％ｗ／ｗのような量であっても よいが、好ましくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０．１％ないし１％ｗ／ｗ である。 本発明のローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。眼ロー ションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水性溶液を含み、滴剤の調製と類 似の方法により調製される。皮膚へ適用するためのローションまたはリニメント はさらにアルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬剤お よび／またはグリセロールまたはヒマシ油または落花生油などの油などの保湿剤 を含んでもよい。 本発明のクリーム、軟膏またはペーストは外部適用するための活性成分の半固 体処方である。これらは、活性成分を微細化または粉末化した形態で、単独また は水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グ リース状または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭 化水素、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金 属石鹸；漿剤；アーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマシ油またはオリーブ油 などの天然源の油；羊毛脂またはその誘導体またはステアリン酸もしくはオレイ ン酸などの脂肪酸などを、アルコール、例えばプロピレングリコールまたはマク ロゲルとともに含んでもよい。処方物は適当な界面活性剤、例えばアニオン、カ チオンまたは非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリ オキシエチレン誘導体を含んでもよい。懸濁化剤、例えば天然ガム、セルロース 誘導体または無機物質、例えば珪質性シリカおよび他の成分、例えばラノリンを 配合してもよい。 本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、活性 成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の、好ま しくは界面活性剤を含む適当な水性溶液中に溶解することにより調製される。得 られた溶液を次に濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、オー トクレーブに付すか、または９８〜１０℃に半時間維持することにより滅菌処理 する。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌技術により容器に移してもよ い。滴剤に配合するのに適した殺菌剤または殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フ ェニル水銀(０．００２％)、ベンズアルコニウムクロリド（０．０１％）および 酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、 グリセロール、希釈したアルコールおよびプロピレングリコールを包含する。 式（Ｉ）の化合物は、非経口的、即ち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸 内、膣内または腹膜組織内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の非経 口投与が一般に好ましい。このような投与に適当な投与形は常法により調製され る。式（Ｉ）の化合物はさらに、吸入、即ち鼻腔内または経口吸入投与によって も投与できる。エアゾルまたは計量器付吸入器などのこのような投与に適した投 与形は、常法により調製される。 式（Ｉ）の化合物に関して明細書において開示される使用のあらゆる方法に関 して、一日の経口投与量は、好ましくは全体重１ｋｇ当たり約０.１ないし約８ ０ｍｇ、好ましくは約０.２ないし３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０.５ｍ ｇないし１５ｍｇである。一日の非経口投与量は全体重１ｋｇ当たり約０.１ない し約８０ｍｇ、好ましくは約０．２ないし約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約 ０．５ｍｇないし１５ｍｇ／ｋｇである。一日の局所投与量は好ましくは約０.１ ｍｇないし１５０ｍｇであり、一日につき１ないし４回、好ましくは２または３ 回投与する。一日の吸入量は、好ましくは一日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇないし 約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の最適 量および各投与の間隔は治療する症状の性質および程度、投与形態、経路および 部位、ならびに治療する患者により決定され、このような最適値は通常の技術に より決定できることは当業者には理解できるであろう。また、最適の治療法、即 ち、特定の日数の間、一日につき投与される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上 許容される塩の投与回数は、通常の治療決定試験を用いて当業者により確認でき ることも、当業者には理解できるであろう。 本発明を以下の生物学的実施例を参考に記載するが、それは単なる例示にすぎ ず、本発明の範囲を何ら限定するものではない。 生物学的実施例 本発明の化合物のサイトカイン抑制効果を以下のインビトロ検定により測定し た： インターロイキン−１（IL−1） ヒト末梢血単球を、コロッタ（Colotta）ら［ジャーナル・オブ・イムノロジ ー(J.Immunol)、１３２、９３６(１９８４)］の方法にしたがって、ボランティ アドナー由来の新鮮な血液製剤、または血液銀行にあるバフィーコートからのい ずれかから単離して精製する。これらの単球（１×１０⁶）を２４ウェルプレー トに１ウェル当たり１−２ｘ１０⁶／ｍｌでプレートする。細胞を２時間付着さ せ、その後非付着性細胞を穏やかに洗浄することにより除去する。ついで、リポ 多糖類（５０ｎｇ／ｍｌ）を添加する約１時間前に、試験化合物を細胞に添加し 、培養物をさらに２４時間３７℃でインキュベートする。この期間の最後に、培 養上清を除去し、細胞およびすべての組織片を清澄化する。培養上清をサイモン(S imon)らの方法［ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソッズ(J.Immunol.Meth ods)、８４、８５(１９８５)][IL−1のＡ２３１８７イオノフォアと共同してイ ンターロイキン２産生細胞系（ＥＬ−４）を刺激してIL−2を分泌する能力に基 づく]またはリー(Lee)らの方法[ジャーナル・オブ・イムノセラピー(J.Immuno T herapy)、６（１）、１−１２（１９９０）（ＥＬＩＳＡ検定）]のいずれかによ りただちにL−1生物学的活性に関して検定する。式（Ｉ）、実施例２の代表的化 合物はIL−1に対して正の抑制活性を示した。 腫瘍壊死因子（TNF）： ヒト末梢血単球を単離し、コロッタ・アール（Colotta，R）らの方法［ジャー ナル・オブ・イムノロジー(J Immunol)、１３２(２)、９３６(１９８４)］にし たがつて、血液銀行バフィーコートまたは血小板伝動残渣からのいずれかから精 製する。単球を１×１０⁶細胞／ｍｌ培地／ウェルの密度で２４ウェルマルチデ ィッシュにプレートする。細胞を１時間接着させ、その後上清を吸引し、１％ウ シ胎仔血清＋ペニシリンおよびストレプトマイシン（１０単位／ｍｌ）を含有す る新鮮な培地［１ｍｌ、ＲＰＭＩ−１６４０、ホワイテイカー・バイオメディカ ル・プロダクツ(Whitaker Biomedical Products，Whitaker，ＣＡ)］を添加する 。細胞を１ｎＭないし１０ｍＭの用量範囲(化合物をジメチルスルホキシド／エ タノール中に溶解して、培地中の最終溶媒濃度が０.５％ジメチルスルホキシド ／０.５％エタノールになるようにする)の試験化合物の存在下または非存在下で ４５分間インキュベートする。細菌性リポ多糖類（イー・コリ０５５：Ｂ５[LPS ]、：シグマ・ケミカルズ社(Sigma Chemicals Co.)より入手）を添加し（１０ｍ ｌ燐酸緩衝塩溶液中１００ｎｇ／ｍｌ)、培養物を１６ないし１８時間３７℃で ５％ＣＯ₂インキュベーター中でインキュベートする。インキュベーション期間 の最後に、培養上清を細胞から除去し、３０００ｒｐｍで遠心分離して、細胞片 を除去した。上清を次に放射性免疫検定またはＥＬＩＳＡ検定のいずれかを用い てＷＯ９２／１０１９０およびベッカー（Becker）ら［ジャーナル・オブ・イム ノロジー(J Immunol)、１９９１、１４７、４３０７］により記載されているよ うにしてTNF活性に関して試験する。代表的な式（Ｉ）、実施例２の化合物はTNF に対して正の抑制活性を示す。 IL−1およびTNF阻害活性は、式（Ｉ）の化合物のアラキドン酸代謝阻害を媒介 する性質と相関するとは考えられない。さらに強力なシクロオキシゲナーゼおよ び／またはリポキシゲナーゼ抑制活性を有する非ステロイド系抗炎症剤によるプ ロスタグランジンの産生および／またはロイコトリエン合成を阻害する能力は化 合物が必ずしも非毒性量でTNFまたはIL−1産生を阻害することを意味するもので はない。 インターロイキン−８(IL−8)： ヒト臍帯内皮細胞（ＨＵVＥＣ）（Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｋｉ,Ｌａｎｄ ，Ｗａ）を１５％ウシ胎仔血清およびａＦＧＦおよびヘパリンからなる１％ Ｃ Ｓ−ＨＢＧＦを補足した培地中で維持する。細胞を次にゲル化コート９６ウェル プレート中にプレート（２５０μｌ）する前に２０倍に希釈する。使用前に、培 地を新しい培地（２００μｌ）と置換する。緩衝液または試験化合物（２５μｌ 、１と１０μＭ間の濃度）を各ウェルに４ウェルずづ添加し、プレートを加湿イ ンキュベータ中６時間３７℃で５％ＣＯ₂雰囲気下でインキュベートする。インキ ュベーション期間の最後に上清を除去し、Ｒ＆Ｄシステム（Minneapo1is,ＭＮ） から入手したIL−8 ＥＬＩＳＡキットを用いてIL−8濃度に関して試験する。す べてのデータを標準曲線に基づいて複数のサンプルの平均値（ｎｇ／ｍｌ）で示 す。適当ならばＩＣ₅₀を非直線的回帰分析により得る。代表的な式（Ｉ）、実施 例２の化合物はIL−8に対して正の抑制活性を示した。 サイトカイン特異性結合蛋白アッセイ 放射性競合結合アッセイを開発し、構造活性研究のための再現可能な一次スク リーンを得た。このアッセイは、サイトカイン源として新しく単離したヒト単球 を用いる通常の生物検定およびこれを定量するＥＬＩＳＡ検定よりも多くの利点 を提供する。アッセイがずっと簡易である以外に、該結合アッセイは生物検定の 結果と高度に相関することが確認されている。特異的かつ再現可能なサイトカイ ン抑制剤結合アッセイをＴＨＰ．１細胞および放射標識化合物からの可溶性サイ トソルフラクションを用いて開発した。特許出願番号ＵＳＳＮ０８／１２３１７ ５[リー（Lee）ら、１９９３年９月出願、ＵＳＳＮ]；リー（Lee）ら、ＰＣＴ９ ４／１０５２９（１９９４年９月１６日出願）およびリー（Lee）ら、ネイチャ ー（Nature）３００、ｎ(７２)、７３９−７４６（１９９４年１２月）（その開 示を出典明示によりその全体を本発明の一部とする）は、サイトカイン特異性結 合タンパク質（以下ＣＳＢＰと称する）と相互作用し、結合する化合物を同定す るための薬剤をスクリーニングする方法を記載している。しかし、本発明の目的 に関して、結合蛋白質は溶液中単離形態であるかまたは固定化形態であり、ある いは遺伝子操作してファージディスプレーシステム中または融合蛋白として組み 換え宿主細胞の表面上で発現させる。別法として、全細胞またはＣＳＢＰを含む サイトソルフラクションをスクリーニングプロトコルにおいて用いる。結合蛋白 の形態にかかわらず、化合物／結合蛋白複合体を形成するのに十分な条件下で複 数の化合物を結合蛋白と接触させ、前記複合体を形成、向上または干渉できる化 合物を検出する。 式（Ｉ）の代表的化合物である、実施例１ないし８の化合物は、すべてこの結 合アッセイにおいて＜５０ｕＭであるＩＣ₅₀の正の抑制活性を示した。 ＣＳＢＰキナーゼ検定 この検定は、以下の配列：ＫＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ（残 基６６１−６８１）を有する表皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）−由来ペプチ ド（Ｔ６６９）における³²Ｐの［ａ−³²Ｐ］ＡＴＰからのトレオニン残基へのＣ ＳＢＰ−触媒転移を測定するものである。[ガラゲア(Gal1agher)ら、「ピリジニ ルイミダゾールによるストレス誘発性サイトカイン産生の調整：ＣＳＰＢキナー ゼの抑制」、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー(Bio0rg anic＆Medicinal Chemistry)、１９９６年出版参照]。 キナーゼ反応（総体積３０ｕｌ）は：２５ｍＭ Hepes 緩衝液、ｐＨ７．５； １０ｍＭ ＭｇＣｌ₂；１７０ｕＭ ＡＴＰ⁽¹⁾；１０ｕＭ Ｎａオルトバナデー ト；０.４ｍＭ Ｔ６６９ペプチド；および２０−８０ｎｇの酵母発現精製ＣＳ ＢＰ２を含有する[リー（Lee）ら、ネイチャー（Nature）３００、ｎ(７２)、７ ３９−７４６（１９９４年１２月）参照]。化合物（[6Ｘ]ストック⁽²⁾から５μ ｌ）を酵素およびペプチドとともに³²Ｐ／ＭｇＡＴＰとの反応の開始前に２０分 間氷上であらかじめインキュベートする。反応を３０℃で１０分間インキュベー トし、１０μｌの０.３Ｍリン酸を添加することにより停止させる。³²Ｐ−標識 ペプチドを、３０μｌ反応混合物をスポットすることによりホスホセルロース( ワットマン、ｐ８1)フィルター上で分離する。フィルターを７５ｍＭリン酸で３ 回、続いてＨ₂Ｏで２回洗浄し、³²Ｐについて計数する。 （１）ＡＴＰについてＣＳＢＰのＫｍを測定すると１７０μＭであった。した がって、化合物をＡＴＰのＫｍ値でスクリーンした。 （２）化合物を通常ＤＭＳＯ中に溶かし、２５ｍＭ Hepes緩衝液で希釈して、 ＤＭＳＯの最終濃度を０.１７％にした。 式（Ｉ）、実施例９および１０の代表的化合物はこのキナーゼ検定においてＩ Ｃ₅₀＜５０ｕＭの正の抑制活性を示した。 プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）検定： 以下の検定は、LPS刺激ヒト単球におけるヒトＰＧＨＳ−２たんぱく質発現に 対する式（Ｉ）の化合物の抑制効果を測定する方法を記載する。 方法:ヒト末梢血単球をフィコールおよびパーコール勾配による遠心分離により バフィーコートから単離した。細胞を２４ウェルプレート中２×１０⁶個／ウェ ルで接種し、１時間、１％ヒトＡＢ血清、２０ｍＭ Ｌ−グルタミン、ペニシリ ン−ストレプトマイシンおよび１０ｍＭ HEPESを補足したＲＰＭＩ中に付着させ た。 化合物を種々の濃度で添加し、３７℃で１０分間インキュベートした。LPSを５ ０ｎｇ／ウェルで添加し(酵素発現を惹起させるため)、３７℃で一夜インキュベ ートした。上清を除去し、細胞を冷ＰＢＳで１回洗浄した。細胞を１００μｌの 冷溶解緩衝液（５０ｍＭ Tris／HCl ｐＨ７.５，１５０ｍＭ NaC1、１％ＮＰ ４０、０.５％デオキシコール酸ナトリウム、０．１％ＳＤＳ、３００μｇ／ｍｌ ＤNase、０.１％ TRITON Ｘ−１００、１ｍＭ ＰＭＳＦ、１mＭ ロイペプチ ン、１ｍＭペプスタチン）中に溶解させた。溶解物を遠心分離（１００００ｘｇ で１０分間、４℃）して、細胞片を除去し、可溶性フラクションをＳＤＳ ＰＡ ＧＥ分析（１２％ゲル）にかけた。ゲル上で分離したたんぱく質を電気泳動手段 で２時間６０ボルトでニトロセルロース膜上に移した。膜を１時間、５％脱脂粉 乳でＰＢＳ／０.１％ Tween２０中で予備処理した。ＰＢＳ／Tween緩衝液中で ３回洗浄した後、ＰＧＨＳ−２に対して１：２０００希釈度のモノ特異性抗血清 またはＰＧＨｓ−１に対して１：１０００の希釈度の抗血清とともに１％ＢＳＡ を含むＰＢＳ／Tween中１時間、連続して震盪しながらインキュベートした。膜 を３回ＰＢＳ／Tweenで洗浄し、つぎにウサギＩｇ（アマーシャム）に対して１ ：３０００希釈度のホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ結合ロバ抗血清とと もに１％ＢＳＡを含むＰＢＳ／Tween中で１時間連続して震盪しながらインキュ ベートした。膜を次にＰＢＳ／Tween中３回洗浄し、ＥＣＬ免疫検出システム(ア マーシャム）を用いて、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ −２の発現のレベルを検出した。 結果:以下の化合物を試験し、活性（前記した検定において記載したサイトカイ ン産生を阻害する強度と類似の有効性でLPS誘発性ＰＧＨＳ−２たんぱく質発現 を抑制）であることが判明した：４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メ チルスルフィニルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、６−（４− フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５−（４−ピリジニル）イミダゾ［２ ，１−ｂ］チアゾールおよびデキサメタゾン。いくつかの化合物を試験し、不活 性（１０μＭまで）であることが判明した；２−（４−メチルスルフィニルフェ ニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−（５Ｈ）−ピロロ［１，２ − ａ］イミダゾール、ロリプラン、フェニドンおよびＮＤＧ。。試験したこれらの 化合物のうちどれも、同様の実験においてＰＧＨＳ−１またはｃＰＬＡ₂タンパ ク質レベルを抑制しないことが判明した。 TNF−α外傷性脳傷害検定 この検定は、ラットにおける実験的に誘発した側液打法外傷性脳障害(ＴＢＩ) の後に起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べるために 行う。成熟スプラグ−ドーリーラット（ｎ＝４２）をペントバルビタールナトリ ウムで麻酔し（６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）、左側頭頭頂皮質（ｎ＝１８）に集 中させた中程度（２．４気圧）の側液打法脳傷害を起こすかまたは「疑似」治療 (傷害なしで麻酔および手術を施した。ｎ＝１８)。動物を傷害の１、６および２ ４時間後に断頭により屠殺し、脳を取り出し、左（傷害）頭頂皮質(ＬＣ)、対側 性右皮質（ＲＣ）の対応する部位、傷害を受けた頭頂皮質に隣接する皮質(ＬＡ) 、右皮質における対応する隣接部位(ＲＡ)、左海馬（ＬＨ）および右海馬（ＲＨ ）の組織サンプルを調製した。全ＲＮＡを単離し、ノザンブロットハイブリダイ ゼーションを行い、TNF−α正対照ＲＮＡに対して定量した(マクロファージ＝１ ００％)。外傷を起こさせた半球において傷害の１時間後に、TNF−αｍＲＮＡの 著しい増加がＬＨ（１０４±１７％の正対照、疑似に比較してｐ＜０．０５）、 ＬＣ(１０５±２１％、ｐ＜０．０５)、およびＬＡ（６９±８％、ｐ＜０．０１ ）において観察される。ＬＨ(４６±８％、ｐ＜０．０５)、ＬＣ（３０±３％、 ＜０．０１）およびＬＡ（３２±３％、ｐ＜０．０１）においても増加したTNF −αｍＲＮＡ発現が６時間に観察され、これは傷害の２４時間後になくなる。対 側性半球において、TNF−αｍＲＮＡの発現は、傷害後１時間で、ＲＨ(４６±２ ％、ｐ＜０．０１)、ＲＣ（４±３％）およびＡ（２２±８％）において増加し 、６時間で、ＲＨ(２８±１１％)、ＲＣ（７±５％）およびＡ（２６±６％、ｐ ＜０．０５）において増加するが、２４時間後には増加しない。疑似（傷害なし に手術）または実験を受けていない動物において、TNF−αｍＲＮＡの発現にお ける一貫した変化がいずれの半球におけるいずれの６つの脳領域においても、い ずれの時点でも見られない。これらの結果は、脳傷害の後に、TNF−αｍＲＮＡ の一時的発現が外傷を受けていない半球部分を含む特定の脳領域で変化すること を示す。TNF−αは神経成長因子（ＮＧＦ）を誘発でき、他のサイトカインの活 性化星状細胞からの放出を刺激するので、TNF−αの遺伝子発現における外傷後 の変化はＣＮＳ外傷に対する急性および再生性応答の両方において重要な役割を 果たす。 ＩＬ−βｍＲＮＡについてのＣＮＳ傷害モデル この検定は、ラットにおいて実験的側液打法外傷を受けた脳障害（ＴＢＩ）後 の特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−β）ｍＲＮＡの発現を 特徴とする。成熟スプラグ−ドーリーラット（ｎ＝４２）をペントバルビタール ナトリウムで麻酔し(６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．)、左側頭頭頂皮質（ｎ＝１８） に中程度（２．４気圧）の側液打法脳傷害を集中させるかまたは「疑似」治療( 傷害なしで麻酔および手術を施しす)を施した。動物を傷害の１、６および２４ 時間後に断頭により屠殺し、脳を除去し、左（傷害）頭頂皮質(ＬＣ)、対側性右 皮質（ＲＣ）における対応する領域、傷害を受けた頭頂皮質に隣接する皮質(Ｌ Ａ)、右皮質における対応する隣接部位(ＲＡ)、左海馬（ＬＨ）および右海馬（ ＲＨ）の組織サンプルを調製する。全ＲＮＡを単離し、ノザンブロットハイブリダ イゼーションを行い、脳組織IL−1βｍＲＮＡの量を、同ゲル上に負荷したIL−1 β正マクロファージＲＮＡの相対的放射能の％として表す。脳傷害の１時間後に 、外傷を受けた半球において、IL−1βｍＲＮＡの著しい増加がＬＣ(２０.０± ０．７％の正対照、ｎ＝６、疑似動物に比較してｐ＜０．０５)、ＬＨ（２４． ５±０．９％、ｐ＜０．０５）およびＬＡ（２１．５±３．１％、ｐ＜０．０５ ）において観察され、これは傷害の６時間後まで、ＬＣ（４．０±０．４％、ｎ ＝６、ｐ＜０．０５）およびＬＨ（５．０±１．３％、ｐ＜０．０５）において 高いままであった。疑似または実験を受けていない動物において、IL−1βｍＲ ＮＡの発現はいずれの脳領域においても見られない。これらの結果は、ＴＢＩの 後に、IL−1βｍＲＮＡの一時的発現が脳の特定の領域において部分的に刺激さ れることを示す。IL−1βなどのサイトカインにおけるこれらの部分的変化は脳傷 害の外傷後病 理学的または再生成続発症において重要な役割を果たす。 合成例 本発明を以下の単に例示的であって、本発明の範囲を制限しないと考えられる 実施例により記載する。特記しないかぎり、すべての温度は摂氏で示し、すべて の溶媒は入手できるかぎりの高い純度で、すべての反応はアルゴン雰囲気中無水 条件で行う。 実施例において、すべての温度は摂氏温度（℃）である。特記しないかぎり、 質量スペクトルは、高速原子衝撃法をもちいてＶＧ Ｚａｂ質量分光光度計で行 った。¹Ｈ−ＮＭＲ（以下「ＮＭＲ」と称する）スペクトルを２５０ＭＨｚでブ ルーカーＡＭ２５０またはＡｍ４００分光光度計を用いて記録した。多重度は以 下のように示した：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多 重線、ｂｒはブロードなシグナルを表す。Ｓａｔ．は飽和溶液を意味し、ｅｑは 主要反応物に対する試薬のモル当量の比を示す。 フラッシュクロマトグラフィーはメルクシリカゲル６０（２３０−４００メッ シュ）上で行う。 実施例１ １−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［( ２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール （ａ）４−フルオロフェニル−トシルスルホノメチルホルムアミド ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム塩（３０ｇ）のＨ₂Ｏ（１００ｍＬ）中 懸濁液に、メチルｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、続いて濃ＨＣｌ（ １５ｍＬ）を滴下した。５分間攪拌した後、有機相を除去し、水性相をメチルｔ −ブチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄)、ほぼ乾固するまで 濃縮した。ヘキサンを添加し、遊離酸を濾過した。 ｐ−トルエンスルフィン酸(２２ｇ、１４０．６ミリモル)、ｐ−フルオロベン ズアルデヒド(２２ｍＬ、２０６ミリモル)、ホルムアルデヒド（２０ｍＬ，５０ ３ミリモル）およびカンフルスルホン酸（４ｇ、１７．３ミリモル）を合し、６ ０℃で１８時間攪拌した。得られた固体を粉砕し、ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）および ヘキサン（８２ｍＬ）の混合物と撹拌し、濾過した。固体をＭｅＯＨ／ヘキサン 中に再懸濁し、激しく攪拌して残存する塊を潰す。濾過して、標記化合物を得た (２７ｇ、収率６２％)。¹Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃)：δ ８．１３ （ｓ，１Ｈ）、７．７１(ｄ，２Ｈ)、７．４３(ｄｄ，２Ｈ)、７．３２(ｄ，２ Ｈ)、７．０８（ｔ，２Ｈ）、６．３４（ｄ，１Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ） （ｂ）４−フルオロフェニル−トリルスルホノメチルイソシアニド エチレングリコールジメチルエーテル(ＤＭＥ)（３２ｍＬ）中前記工程の化合 物（２．０１ｇ、６．２５ミリモル）を−１０℃に冷却した。ＰＯＣｌ₃（１． ５２ｍＬ、１６．３ミリモル）を添加し、続いてＤＭＥ（３ｍＬ）中トリエチル アミン（４．６ｍＬ、３２．６ミリモル）を内部温度を−５℃以下に保ちながら 滴下した。混合物を１時間にわたって徐々に加温し、Ｈ₂Ｏ中で冷却し、ＥｔＯ Ａｃで抽出した。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄) 、濃縮した。得られた残渣を石油エーテルで磨砕し、濾過して、標記化合物を得 た(１.７ｇ、収率９０％)。¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):δ ７.６３(ｄ，２Ｈ)、 ７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．１０（ｔ，２Ｈ）、５．６０(ｓ，１Ｈ)、２．５０ （ｓ，３Ｈ） （ｃ）２−Ｎ−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒドジメチルアセ タール ピルビンアルデヒドジメチルアセタール（６０ｍＬ、４５９ミリモル）および Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(６０ｍＬ、４５９ミリモル) を一緒に１００℃で１８時問攪拌した。混合物を冷却した。 メタノール(３００ｍＬ)、チオ尿素（６９．６ｇ)およびナトリウムメトキシ ド（２３１ｍＬ、ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％）を前記混合物に添加し、７０℃で２時 間攪拌した。冷却後、ヨードメタン（１４４ｍＬ）を滴下し、混合物を３時間室 温で攪拌した。ＥｔＯＡｃおよびＨ₂Ｏで希釈した後、有機相を分離し、乾燥し( Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、褐色油状の標記化合物を得た(７５．５ｇ、収率８２ ％)。¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):δ ８.１７(ｄ，１Ｈ)、６.７７(ｄ， １Ｈ)、５．１５(ｓ，１Ｈ)、３．４０（ｓ，６Ｈ） （ｄ）２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド ３Ｎ ＨＣｌ（４５ｍＬ）中前記工程からの化合物（１０．０４ｇ、５５ミリ モル）の混合物を４７℃で２４時間攪拌した。冷却後、ＥｔＯＡｃを添加し、続 いて固体ＮａＨＣＯ₃を添加した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出した(４×１００ｍ Ｌ)。有機相を合し、乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄)、濃縮して、黄色泡状の標記化合物を 得た。¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)：δ ９．９５(ｓ，１Ｈ)、８．７７(ｄ，１Ｈ) 、７．４３(ｄ，１Ｈ)、２．６３（ｓ，３Ｈ） （ｅ）１−アミノ−４−（１，３−ジオキシシクロペンチル）シクロヘキサン １,４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（２７．６ｇ、１７７ミ リモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４９．２ｇ、７０８ミリモル）のＨ₂ Ｏ（２５０ｍＬ）中混合物に、Ｎａ₂ＣＯ₃（４９．２ｇ、５４７ミリモル）を 数回にわけて添加した。１時間攪拌後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相 を乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄)、濃縮して、４−（１，３−ジオキシシクロペンチル）− シクロヘキサノンオキシムを得た(２７．５ｇ、収率９０％)。 オキシム（２７．５ｇ、１６１ミリモル)、ラネーＮｉ（ＥｔＯＨ中懸濁液と して約１３．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を合し、５０ｐｓｉ Ｈ₂ で４時間震盪した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、無色油状の標記化合物を得 た(２３．６ｇ、収率９３％)。¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)：δ ２．６４(ｍ，１ Ｈ)、１．７５−１．２５（ｍ，１２Ｈ) （ｆ）２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド（４−エチレンケ タールシクロヘキシル）イミン 実施例１（ｄ）で調製した２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデ ヒド（９．５ｇ、６．９ミリモル）および前記工程からの１−アミノ−４−（１ ，３−ジオキシシクロペンチル）シクロヘキサン（１０．８ｇ、６．９ミリモル ）の混合物をＤＭＦ（１５０ｍＬ）中で１８時間攪拌した。標記化合物を精製せ ずに用いた。¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)：δ ８．５１(ｄ，１Ｈ)、８．２１(ｓ ，１Ｈ)、７．５３(ｄ，１Ｈ)、３．９３(ｓ，４Ｈ)、３．４０(ｍ，１Ｈ)、２ ． ５５(ｓ，３Ｈ)、１．９４−１．７０(ｍ，６Ｈ)、１．６１（ｍ，２Ｈ） （ｇ）１−（４−エチレンケタールシクロヘキシル）イミダゾール−４−(４− フルオロフェニル)−５−[(２−メチルチオ)ピリミジン−４−イル]イミダゾー ル ０℃に冷却したＤＭＦ中前記実施例からの粗生成物に実施例１（ｂ）で調製し た４−フルオロフェニル−ートリルスルホノメチルイソシアニド（２６ｇ、９０ ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃（１５．７ｇ、１１３．６ミリモル）を添加した。混 合物を０℃で３時間攪拌し、徐々に室温に暖め、１８時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ を添加し、混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。Ｈ₂Ｏを濾液に添加 し、有機相を分離し、乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄)、濃縮した。混合物をほぼ乾固するま で蒸発させ、濾過し、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄して、淡黄色結晶の標 記化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)：δ ８．３３(ｄ，１Ｈ)、７．８１ (ｓ，１Ｈ)、７．４３(ｑ，２Ｈ)、７．１２(ｔ，２Ｈ)、６．７８(ｄ，１Ｈ)、 ４．７４(ｍ，１Ｈ)、４．００(ｓ，４Ｈ)、２．５９(ｓ，３Ｈ)、２．１８(ｄ ｄ，２Ｈ)、２．０４(ｄｐ，２Ｈ)、１．８９(ｄｄ，２Ｈ)、１．７０（ｄｔ， ２Ｈ） （ｈ）１−（４-エチレンケタールシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェ ニル）−５−［(２−メチルスルホキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール ０℃の前記工程からの化合物（０．２０ｇ、０．４８ミリモル）のＴＨＦ（２ｍ Ｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、Ｈ₂Ｏ（２ｍＬ）中に溶解したオキソ ンモノペルスルフェート（０．３６ｇ、０．５６ミリモル）を添加した。混合物 を０．５時間攪拌し、１０％ ＮａＯＨ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機 相を乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄)、濃縮した。得られた残渣をＥｔ₂Ｏで磨砕し、濾過し て、白色固体の標記化合物を得た(０．０８９ｇ、収率４５％)。¹Ｈ ＮＭＲ(Ｃ ＤＣｌ₃)：δ ８．３６(ｄ，１Ｈ)、７．８２(ｓ，１Ｈ)、７．４２(ｑ，２Ｈ) 、７．０２(ｔ，２Ｈ)、６．７９(ｄ，１Ｈ)、４．８０(ｍ，１Ｈ)、４．００( ｓ，３Ｈ)、２．２０(ｍ，２Ｈ)、２．０６(ｍ，３Ｈ)、１．８９(ｍ，２Ｈ)、 １．７０（ｍ，５Ｈ） （ｉ）１−（４−エチレンケタールシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェ ニル）−５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール ナトリウムメトキシド（５．１７ｍＬ、２２．６ミリモル、ＭｅＯＨ中２５ｗ ｔ％）を乾燥ＴＨＦ（３３ｍＬ）に添加し、続いて前記実施例からの化合物（５ ｇ、１１．３ミリモル）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ に積層し、Ｈ₂Ｏで希釈した。有機相を乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄)、濃縮した。残渣を フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によ り精製した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で磨砕して、白 色固体の標記化合物を得た(３.５７ｇ、収率７７％)。¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)： δ ８．３４(ｄ，１Ｈ)、７．８１(ｓ，１Ｈ)、７．４０(ｑ，２Ｈ)、７．００ (ｔ，２Ｈ)、６．７８(ｄ，１Ｈ)、４．７９(ｍ，１Ｈ)、４．０５(ｓ，３Ｈ)、 ３．９９(ｓ，４Ｈ)、２．１７(ｍ，２Ｈ)、２．０５(ｓ，２Ｈ)、１．９０(ｍ ，２Ｈ)、１．６９（ｄｔ，２Ｈ） （ｊ）１−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５ −［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール 前記工程からの化合物（１０．７３ｇ、２６．２３ミリモル）の３Ｎ ＨＣｌ （1５０ｍＬ）中混合物を３６時間攪拌し、飽和水性Ｎａ₂ＣＯ₃で中和し、濾過 した。固体を水で洗浄し、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し （Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、白色結晶の標記化合物を得た。融点２１２−２１４ ℃。 実施例２ トランス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニ ル）−５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール 実施例１（ｊ）の化合物（０．０９９ｇ、０．２７ミリモル）のＭｅＯＨ／Ｔ ＨＦ（１ｍＬ、１：１）中溶液に、ＮａＢＨ₄溶液［１ｍＬ、０.１０ｇ ＮａＢ Ｈ₄、ＭｅＯＨ(２．５ｍＬ)、および２５％ＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅ（０.２ｍＬ） を合することにより調製した１Ｍ溶液］を添加した。１０分間攪拌後、混合物を 飽和Ｎａ₂ＣＯ₃で急冷し、溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏから再結 晶して、白色針状晶の標記化合物を得た（０．０６３ｇ、収率６３％）。融点１ ８ ８−１９０℃。 実施例３ １−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２ −メトキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール 実施例１ （ｆ）の化合物を用いる以外は実施例１（ｊ）の手順にしたがって 、白色結晶の標記化合物を得た。融点２０１−２０３℃。 実施例４ トランス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニ ル）−５−［(２−メチルチオ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール 実施例３の化合物を用いる以外は実施例２の手順にしたがって、白色結晶の標 記化合物を得た。融点１９４−１９６℃。 実施例５ １−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［( ２−ヒドロキシ)ピリミジン-４-イル］イミダゾール （ａ）１−（４−エチレンケタールシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェ ニル）−５−［(２−ヒドロキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール ＭｅＯＨを用いず、混合物を室温に暖め、不溶性生成物を濾過する以外は実施 例１（ｈ）の手順にしたがって、白色固体の標記化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ(Ｃ ＤＣｌ₃)：δ ８．０３(ｄｄ，１Ｈ)、７．６９(ｄ，１Ｈ)、７．３５(ｍ，２ Ｈ)、６．８８(ｄｔ，２Ｈ)、６．１７(ｄｄ，１Ｈ)、４．３５(ｍ，１Ｈ)、３ ．９０(ｍ，４Ｈ)、２．０６−１．８５(ｍ，４Ｈ)、１．７５(ｄ，２Ｈ)、１． ５６（ｄｔ，２Ｈ） （ｂ）１−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５ −［(２−ヒドロキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール 前記工程からの化合物を用いる以外は実施例１（ｊ）の手順にしたがって、白 色固体の標記化合物を得た。融点２３６−２３８℃。 実施例６ １−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［( ２ −イソプロポキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール （ａ）１−（４−エチレンケタールシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェ ニル）−５−［(２-イソプロポキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール 金属ナトリウム（０．１６１ｇ、０．７ミリモル）およびイソプロパノール（ ３０ｍＬ）の混合物を穏やかに加熱しながら金属ナトリウムが溶解するまで攪拌 した。実施例１（ｈ）で調製した１−（４−エチレンケタールシクロヘキシル） −４−（４−フルオロフェニル）−５−［(２−メチルスルホキシ)ピリミジン− ４−イル］イミダゾール（０．３ｇ、０．７ミリモル）のイソプロパノール（１ ０ｍＬ）中懸濁液を添加し、混合物を２時間９０℃で攪拌した。混合物を冷却し 、Ｈ₂Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄)、濃縮 した。ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏから結晶化して標記化合物を得た(０．１５ｇ、収率４９ ％)。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)：δ ８．３５(ｄ，１Ｈ)、７．８１(ｓ，１Ｈ)、７. ４３(ｑ，２Ｈ)、７.０１(ｔ,２Ｈ)、６.７３(ｄ,１Ｈ)、５.３０(ｍ，１Ｈ)、 ４．７７(ｍ，１Ｈ)、３．９９(ｓ，４Ｈ)、２．１６(ｍ，２Ｈ)、２．０５(ｄ ｑ,２Ｈ)、１.９０(ｄ，２Ｈ)、１.６８（dt,２H)、1.４５（d,６Ｈ） （ｂ）１−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５ −［(２−イソプロポキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール 前記工程からの化合物を用いる以外は実施例１（ｊ）の手順にしたがって、白 色結晶の標記化合物を得た。融点１６１−１６３℃。 実施例７ １−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５− [(２−イソプロポキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール 実施例６（ｂ）の化合物を用いる以外は実施例2の手順にしたがって、標記化 合物を得た。融点２０８−２１１℃。 実施例８ シス／トランス−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４−( ４−フルオロフェニル)−５−[(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾ ー ル 実施例１（ｊ）の化合物（０．２５ｇ、０．６８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ ｍＬ）中懸濁液を−７８℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（３ｍＬ、 ９ミリモル、Ｅｔ₂Ｏ中３Ｍ）を添加し、反応をゆっくり０℃に２時間かけて暖 めた。反応物をＨ₂Ｏで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し(Ｎａ₂ ＳＯ₄)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂)により精製した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン( １：１）で磨砕して、白色固体の標記化合物を得た(０．０６ｇ、収率２３％)。 融点１７０−１８０℃。 実施例９ トランス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニ ル）−５−［(２-エトキシ)ピリミジン−4−イル］イミダゾール （ａ）１−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５ −［(２−エトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール ＮａＨ（０．３６ｇ、９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（９ミリモル）中懸濁液に、 エタノール（２ｍＬ）を滴下した。気体の発生が終わったら、実施例１（ｉ）か らの１−（４−エチレンケタールシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニ ル）−５−［(２−メチルスルホキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール（１ ．３ｇ、２．９ミリモル）を添加し、混合物を４時間攪拌した。混合物をＨ₂Ｏ 中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄)、濃縮して、黄 色固体の標記化合物を得た(１.２０ｇ、収率９８％)。¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)： δ ８．３２(ｄ，１Ｈ)、７．８０(ｓ，１Ｈ)、７．４０(ｑ，２Ｈ)、７．００ (ｔ，２Ｈ)、６．７５(d，１Ｈ)、４．７６(ｍ，１Ｈ)、４．４５(ｑ，２Ｈ)、 ４．００(ｓ，４Ｈ)、２．１７(ｍ，２Ｈ)、２．０３(ｄｑ，２Ｈ)、１．８８( ｄｄ，２Ｈ)、１．７６(ｄｔ，２Ｈ)、１．４８（ｔ，３Ｈ） （ｂ）１−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５ −［(２−エトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール 前記工程からの化合物を用いる以外は実施例１（ｊ）の手順にしたがって、固 体の標記化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ８．３６(ｄ，１ Ｈ)、７．７８(ｓ，１Ｈ)、７．４３(ｑ，２Ｈ)、７．０３(ｔ，２Ｈ)、６.７９ (ｄ，１Ｈ)、５．３０(ｍ，１Ｈ)、４．４９(ｑ，１Ｈ)、４．０９(ｑ，１Ｈ)、 ２．５５(ｍ，６Ｈ)、２．１０(ｍ，２Ｈ)、１．５０(ｔ，３Ｈ) （ｃ）トランス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロ フェニル）−５−［(２−エトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール 前記工程からの化合物を用いる以外は実施例２の手順にしたがって、白色針状晶 の標記化合物を調製した。融点１８４−１８６℃。 実施例１０ シス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル） −５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール 実施例２の化合物（１．０ｇ、２．７ミリモル）のＴＨＦ中溶液に、トリフェ ニルホスフィン（０．８２ｇ、３．１２ミリモル）を添加し、溶液を１５分間攪 拌した。安息香酸（０．４３ｇ、３．５３ミリモル）およびジイソプロピルアゾ カルボキシレート（０．６６ｇ、３．２６ミリモル）を添加した。溶液を２４時 間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。安息香酸塩をフラッシュクロマトグラフィ ーにより単離し、ＴＨＦ中に溶解させた。水性１Ｍ ＬｉＯＨ（４．６ｍＬ）で 鹸化し、続いてクロマトグラフィーにより、白色固体（０．６ｇ、６０％）を得 、これを水性ＥｔＯＨから結晶化した（融点１４５−１４７℃）。 実施例１１ トランス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニ ル）−５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール （ａ）２−チオプロピル−４−ジメトキシメチルピリミジンの合成 攪拌棒、温度計、１００ｍＬの添加漏斗および還流冷却器を備えた１Ｌの三つ 口フラスコにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８８．７ｇ、 ９８．９ｍＬ、７００ミリモル）およびピルブアルデヒドジメチルアセタール（ ８５．３ｇ、８６．８ｍＬ、７００ミリモル）を仕込み、油浴中で１００℃に３ −４時間加熱する。溶液を８５℃に冷却し、チオ尿素（４８．９ｇ、６３６．４ ミ リモル）およびＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％、１５１．２ｇ、１６０ｍＬ 、７００ミリモル）を添加し、８５℃で３−４時間攪拌する。溶液を６５℃に冷 却し、１−ブロモプロパン（８６．９ｇ、６４．４ｍＬ、７００ミリモル）を添 加漏斗に仕込み、ゆっくり１０ないし１５分かけて反応物に添加して、溶液を穏 やかな還流状態にする。１時間後、１００ｍＬのＥｔＯＡｃを反応物に添加し、 油浴温度を９５℃にする。還流冷却器を蒸留ヘッドに換え、１５０−２００ｍＬ の溶媒を反応物から蒸留する。さらに４００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１２０ｍＬ のＨ₂Ｏを添加し、５０℃で５分間攪拌する。分液漏斗に移し、水性相を分離す る。６０ｍＬのＨ₂Ｏを添加し、攪拌し、水性相を分離する。ＥｔＯＡｃ溶液を 分析して標記化合物の収率を測定する。 別法として、１−ブロモプロパンはアルキルハライドに代えることができ、ア ルキル化が０℃ないし１００℃で起こる。 （ｂ）トランス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロ フェニル）−５−［(２-プロピルチオ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール ２５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解させた前記（ａ）の生成物（５８．３ｇ、２ ５５．６ミリモル）の溶液に、２１３ｍＬ（６３８ミリモル）の３Ｎ ＨＣｌを 添加し、ＨＰＬＣが出発物質が消滅したことを示すまで得られた溶液を５５℃で ２−３時間加熱した。溶液を室温に冷却し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、 １３２ｍＬの５０％ ＮａＯＨ溶液でｐＨ６−７にした。溶液をさらに２０ｇの 固体ＮａＨＣＯ₃の添加により中和した。混合物を分液漏斗に移し、下層である 水性層を除去した。有機層を１Ｌの丸底フラスコに移し、ロータリーエバポレー ターで真空下に総体積約１００ｍＬに濃縮した。残渣を１７５ｍＬのアセトニト リル中に溶解させ、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（２５．０２ｇ、 ２１７ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で約２０分間攪拌し、この時 点でＨＰＬＣは前記で形成されたアルデヒドはすべて消費されたことを示した。 溶液をロータリーエバポレーターで総体積約１３０ｍＬに濃縮し、残渣を２０５ ｍＬのＤＭＦ中で希釈した。前記実施例１（ｂ）のトシルイソニトリル（４８． ０ｇ、１６６．１ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃（２６．５ｇ、１９１．７ミリモル ） を添加し、得られた溶液を３５℃で２．５時間攪拌し、この時点でＨＰＬＣはイ ミンがもう存在しないことを示した。溶液を室温に冷却し、４００ｍＬのＴＢＭ Ｅおよび２５０ｍＬのＨ₂Ｏで希釈し、分液漏斗に移した。混合物を震盪し、静 置し、下方の水性層を除去した。水性層を２回３００ｍＬのＴＢＭＥで抽出し、 ２つのＴＢＭＥ層を合し、２００ｍＬのＨ₂Ｏで洗浄した。有機層を集め、総体 積約３００ｍＬに濃縮した。約８０ｍＬのヘキサンを添加し、生成物を溶液から ３−４時間かけて結晶化した。生成物をブフナー漏斗を通して濾過し、真空オー ブン中で６０℃で乾燥して、４４ｇ（収率６４％）の標記化合物を得た。 （ｃ）トランス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロ フェニル）−５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール 前記工程（ｂ）の生成物（１０．８ｇ、２６．２ミリモル）を４３ｍＬのＭｅ ＯＨ中に溶解させ、オキソンＴＭ（１２．１ｇ、１９．６ミリモル）を添加し、 得られた懸濁液を室温で４−２４時間攪拌した。ＨＰＬＣで出発物質が残存しな いことを確認後、残存するオキソンＴＭ塩を、懸濁液のブフナー漏斗を通しての 濾過により除去した。ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液（２５％、１６ｍＬ）を、ｐＨ が約１２になるまで溶液に添加した。２０分後、ＨＰＬＣで反応が完了したこと を確認し、１００ｍＬの水を反応物に添加した。得られた溶液を室温で３時間攪 拌し、ブフナー漏斗を通して濾過し、５０ｍＬの水ですすいだ。淡白色固体を真 空オーブン中で６５℃で１８時間乾燥して、収量６．０ｇ（収率６２％）の標記 化合物を得た。 前記事項は、好ましい具体例を含む本発明を完全に開示するものである。本明 細書に開示した具体例の修正および改良は以下の請求項の範囲内である。さらに 工夫することなく、当業者は前記載事項を用いて本発明を最大限活用することが できると考えられる。したがって、本明細書の実施例は単なる例示であって、本 発明の範囲をなんら制限するものではないと考えられる。排他的性質および優先 権を主張する本発明の範囲は以下のとおりである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１７ 19/00 ６１９ 29/00 ６２９ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/506 31/505 ６０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ソレンソン，マーガレット・イー アメリカ合衆国19045ペンシルベニア州ス ウェーズバーグ、ジェファーソン・ストリ ート677番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、 Ｒ₁は、Ｃ_1-4アルコキシまたはＣ_1-4アルキルチオ基で置換されており、加え て、独立して、Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4 アルキルチオ、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ、モノお よびジ−Ｃ_1-6アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ_cまたは５ないし７員環で あって、酸素、硫黄またはＮＲ₁₅から選択される付加的なヘテロ原子を有してい てもよいＮ−複素環で置換されていてもよい４−ピリジル、ピリミジニル、キノ リル、イソキノリニル、キナゾリン−４−イル、１−イミダゾリルまたは１−ベ ンズイミダゾリルであり； Ｒ₄は、１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフト−１ −イルまたはナフト−２−イルであって、その置換基は、各々、４−フェニル、 ４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イルまたは６−ナフト−２−イルの置 換基については、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₇Ｒ₁₇、−Ｃ(Ｚ)Ｏ Ｒ₁₆、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_vＣＯＲ₁₂、-ＳＲ₅、−ＳＯＲ₅、−ＯＲ₁₂、ハロ−置換Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルキル、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ₁₂、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₆または−（ ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_vＮＲ₁₀Ｒ₂₀から、他の位置の置換については、ハロゲン、シアノ 、−Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、−Ｃ（Ｚ）ＯＲ₃、−（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_m"ＣＯＲ₃、−Ｓ （Ｏ）_mＲ₃、−ＯＲ₃、ハロ−置換Ｃ_1-4アルキル、−Ｃ_1-4アルキル、−（ＣＲ_{1 0} Ｒ₂₀）_m"ＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）Ｒ₃、−ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）_m'Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m'ＮＲ₇ Ｒ₁₇、−ＺＣ（Ｚ）Ｒ₃または−（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_m"ＮＲ₁₃Ｒ_{1 4} から独立して選択され； ｖは０、または１または２の整数であり； ｍは０、または１または２の整数であり； ｍ’は１または２の整数であり； ｍ”は０、または１ないし５の整数であり； Ｒ_cは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリル またはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₂は、置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキルまたはＣ_3-7シクロアルキ ルＣ_1-10アルキルであり； Ｒ₃は、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキルまたはＲ₈であり ； Ｒ₅は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニルまたはＮＲ₇ Ｒ₁₇であって、−ＳＲ₅が−ＳＮＲ₇Ｒ₁₇であり、−ＳＯＲ₅が−ＳＯＨである場 合を除き； Ｒ₇およびＲ₁₇は、各々、独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択される か、またはＲ₇およびＲ₁₇は結合している窒素と一緒になって、酸素、硫黄また はＮＲ₁₅から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員 の複素環を形成し； Ｒ₈はＣ_1-10アルキル、ハロ−置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_{2-1 0} アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、アリール、アリ ールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、(ＣＲ_{1 0} Ｒ₂₀)_nＯＲ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₈ 、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄であり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテ ロアリール、ヘテロアリール−アルキルは置換されていてもよく； ｎは１ないし１０の整数であり； Ｒ₉は水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₁₈ 、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ_{1- 4} アルキルであり； Ｒ₁₀およびＲ₂₀は、各々、独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択され ； Ｒ₁₁は水素またはＲ₁₈であり； Ｒ₁₂は水素またはＲ₁₆であり； Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、各々、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_1-4アル キル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ_1-4 アルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になっ て、酸素、硫黄またはＮＲ₉から選択される付加的なヘテロ原子を含有していて もよい５ないし７員の複素環を形成し； Ｒ₁₅は水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ（Ｚ）−Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₆はＣ_1-4アルキル、ハロ−置換Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキル であり； Ｒ₁₈はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール 、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10アル キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；および Ｚは酸素または硫黄を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ₁が置換４−ピリジルまたは４−ピリミジニルである請求項１記載の化 合物。 ３．置換基がＣ_1-4アルコキシである請求項２記載の化合物。 ４．Ｒ₄が置換されていてもよいフェニルである請求項２記載の化合物。 ５．フェニルが、ハロゲン、−ＳＲ₅、−Ｓ(Ｏ)Ｒ₅、−ＯＲ₁₂、ハロ−置換− Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルキルにより独立して１回またはそれ以上の回数置 換されている請求項４記載の化合物。 ６．Ｒ₂が置換されていてもよいＣ₄ないしＣ₆シクロアルキルから選択される 請求項１記載の化合物。 ７.Ｒ₂が置換されていてもよいＣ₄またはＣ₆シクロアルキルＣ_1-4アルキルか ら選択される請求項１記載の化合物。 ８．シクロアルキル環が、ハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ_1-10アルコキシ； Ｓ(Ｏ)_mＣ_1-10アルキル（ここに、ｍは０、１または２である）；アミノ；シア ノ、ニトロ；ＮＲ₇Ｒ₁₇基；Ｃ_1-10アルキル；置換アルキル(ここに、置換基はハ ロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ＮＲ₇Ｒ₁₇、Ｓ(Ｏ)_mＣ_1-4アルキル、Ｃ( Ｏ)ＯＲ₁₁から選択される);−Ｏ−(ＣＨ₂)_sＯ−（ｓは１ないし３である）;−Ｃ (Ｏ)Ｈ；＝Ｏ；＝N-ＯＲ₁₁；−Ｎ(Ｒ₁₀)-ＯＨ;−Ｎ(ＯＲ_b)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ₆； 置換されていてもよいアリール;または置換されていてもよいアリールアルキル ；Ｎ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｘ₁；Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₁;置換されていてもよいアルキレン；または 置換されていてもよいＣ_1-10アルキニルにより１ないし３回置換されていて； ここに、Ｒ_bは水素、医薬上許容されるカチオン、アロイルまたはＣ_1-10アル カノイル基であり； Ｒ₆はＮＲ₁₉Ｒ₂₁；アルキル_1-6；ハロ置換アルキル_1-6；ヒドロキシ置換アル キル_1-6；アルケニル_2-6；ハロゲン、アルキル_1-6、ハロ置換アルキル_1-6、ヒド ロキシル、またはアルコキシ_1-6により置換されていてもよいアリールまたはヘ テロアリールであり； Ｒ₁₉はＨまたはアルキル_1-6であり； Ｒ₂₁は、Ｈ、アルキル_1-6、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲン またはヒドロキシルで置換されているアルキル、あるいはハロ、シアノ、アルキ ル_1-12、アルコキシ_1-6、ハロ置換アルキル_1-6、アルキルチオ、アルキルスルホ ニル、またはアルキルスルフィニルからなる群より選択されるものにより置換さ れているフェニルであるか;またはＲ₁₉およびＲ₂₁は結合している窒素と一緒に なって５ないし７員環を形成し、その環原子は、酸素、硫黄または窒素から選択 されるヘテロ原子により置換されていてもよく； Ｘ₁はＣ_1-4アルキル、アリールまたはアリールＣ_1-4アルキル；Ｎ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ )アリールである請求項６または７記載の化合物。 ９．任意の置換基が、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、アルキル、 アルキニル、ＮＲ₇Ｒ₁₇、ＮＲ₇Ｒ₁₇Ｃ_1-6アルキル、＝Ｏ、＝ＮＯＲ₁₁、−ＮＨ( ＯＨ)、−Ｎ(ＯＨ)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ₂、シアノアルキル、ニトロアルキル、または −Ｏ−(ＣＨ₂)₂Ｏ−である請求項８記載の化合物。 １０． １−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−[( ２−メトキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； トランス−５−［４−（２−メトキシ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロ フェニル）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール； シス−５−[(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フルオロフェ ニル)−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−メチルチオ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル ）−１−（４−オキソシクロヘキシル）イミダゾール； トランス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェ ニル）−５−［(２−メチルチオ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール； １−（４-オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−[( ２−ヒドロキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−[( ２−イソプロポキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５ −［(２-イソプロポキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール； シス−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４−（４−フル オロフェニル）−５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール； トランス−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４−（４− フルオロフェニル）−５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾー ル： トランス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェ ニル）−５−［(２−エトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール； またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 １１．請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物と、医薬上許容される担 体または希釈剤を含んでなる医薬組成物。 １２． シス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル ）−５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール； トランス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェ ニル）−５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール； シス−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４−（４−フル オロフェニル）−５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール； トランス−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４−（４− フルオロフェニル）−５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾ− ル； である化合物またはその医薬上許容される塩。 １３．医薬上許容される担体または希釈剤と、 シス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル ）−５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール； トランス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェ ニル）−５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール； シス−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４−（４−フル オロフェニル）−５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール； トランス−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４−（４− フルオロフェニル）−５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾー ル； である化合物またはその医薬上許容される塩とを含んでなる医薬組成物。 １４．哺乳動物におけるサイトカイン介在疾患の治療法であって、その治療を 必要とする哺乳動物に有効量の請求項１ないし１３のいずれかに記載の式（Ｉ） の化合物を投与することからなる方法。 １５．哺乳動物が、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風 、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様 脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性シ ョック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、アルツハイ マー 病、卒中、神経外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪 肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収症、骨粗髭症、再発狭窄症、心臓および腎臓 再潅流傷害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、対宿主性移植片反応、同種異系移植 片拒絶反応、炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋肉 の変性、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、および結膜炎から選択されるサイ トカイン介在疾患にかかっている請求項１４記載の方法。 １６．サイトカイン介在疾患が、喘息、骨粗鬆症または関節炎である請求項１ ３記載の方法。 １７．哺乳動物における炎症の治療法であって、その治療を必要とする哺乳動 物に有効量の請求項１ないし１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を投与す ることからなる方法。 １８．哺乳動物における骨粗鬆症の治療法であって、その治療を必要とする哺 乳動物に有効量の請求項１ないし１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を投 与することからなる方法。 １９．哺乳動物におけるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療法で あって、その治療を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１ないし１３のいずれ かに記載の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法。 ２０．哺乳動物が、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風 、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎、慢性関節リウマ チ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状、敗 血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症 候群、アルツハイマー病、卒中、神経外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳性マ ラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収症、骨粗鬆症、再発狭 窄症、心臓および腎臓再潅流傷害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、対宿主性移植 片反応、同種異系移植片拒絶反応、炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎 、多発性硬化症、筋肉の変性、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、および結膜 炎であるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患にかかっている請求項１８記 載の方法。 ２１．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製法であって、 式（１１）： ［式中、ｐは０または２である］ で示される化合物を、式(III)： で示される化合物と式(II)のイソニトリル基を脱プロトン化するのに十分な強さ の塩基と反応させ(ここに、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₄は請求項１における記載と同じで あるか、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₄基の前駆体であり、Ａｒは置換されていてもよいフ ェニル基である)、その後要すれば、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₄の前駆体をＲ₁、Ｒ₂およ びＲ₄基に変換することからなる方法。 ２２．ｐが０である場合、反応にて塩基としてＴＢＤを利用する請求項２１記 載の方法。 ２３．ｐが２である場合、塩基がアミン、炭酸塩、水素化物、またはアルキル もしくはアリールリチウム試薬である請求項２１記載の方法。 ２４．式(III)のイミンを式（II）との反応前に単離する請求項２１記載の方 法。 ２５．式(III)のイミンを式（II）との反応前に系内にて形成する請求項２１ 記載の方法。 ２６．イミンを、式：Ｒ₄ＣＨＯ（式中、Ｒ₄は式（Ｉ）における記載と同じ） のアルデヒドを、式：Ｒ₂ＮＨ₂（式中、Ｒ₂は式（Ｉ）における記載と同じ）の 第１アミンと反応させることにより系内にて形成する請求項２５記載の方法。 ２７．系内でのイミンの形成が脱水条件を利用する請求項２６記載の方法。 ２８．溶媒が、Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ)、ハロゲン化溶媒、 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、アルコール 、ベンゼン、トルエンまたはＤＭＥである請求項２７記載の方法。 ２９．アルデヒドであるＲ₁ＣＨＯが、式： ［式中、 ＸはＣ_1-4アルコキシまたはＣ_1-4アルキルチオであり、Ｘ₁は請求項１に記載 の式（Ｉ）におけるＲ₁基上の任意の置換基の記載と同じ］ で示されるピリミジンアルデヒドであり、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許 容される塩を得る請求項２５記載の方法。 ３０．第一アミンＲ₂ＮＨ₂がＣ_3-7シクロアルキルアミン、Ｃ_3-7シクロアルキ ルＣ_1-10アルキルアミンであり、そのすべてが置換されていてもよい請求項２５ 記載の方法。 ３１．Ｒ₂のＲ₂部分が、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ケトシクロヘキ シル、４−オキシラニルシクロヘキシル、４−メチル−４−ヒドロキシシクロヘ キシル、４−イソプロピル−４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ピロリニンジ ル−シクロヘキシル、４−メチル−４−アミノシクロヘキシル、４−メチル−４ −アセトアミドシクロヘキシル、４−フェニル−４−ヒドロキシシクロヘキシル 、４−ベンジル−４−ヒドロキシシクロヘキシル、１−プロペニル−４−ヒドロ キシ、４−ヒドロキシ−４−アミノ−シクロヘキシル、４−アミノメチル−４− ヒドロキシシクロヘキシルまたは４−（１,３−ジオキシシクロペンチル）シク ロヘキシルである請求項２９記載の方法。 ３２．化合物が： １−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−[( ２−メトキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； トランス−５−［４−（２−メトキシ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロ フェニル）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール； シス−５−[(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル]−４−（４−フルオロフェ ニル）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−メチルチオ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル ）−１−（４−オキソシクロヘキシル）イミダゾール； トランス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェ ニル）−５−［(２−メチルチオ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール； １−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−[( ２−ヒドロキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−[( ２−イソプロポキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５ −［(２-イソプロポキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール； シス−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４−（４−フル オロフェニル）−５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール； トランス−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４−（４− フルオロフェニル）−５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾー ル； トランス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェ ニル）−５−［(２−エトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール； またはその医薬上許容される塩である請求項２１記載の方法。 ３３．化合物が： シス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル ）−５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール； トランス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェ ニル）−５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール； シス−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４−（４−フル オロフェニル）−５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール； トランス−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４−（４− フルオロフェニル）−５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾー ル： またはその医薬上許容される塩である請求項３２記載の方法。 ３４．哺乳動物におけるプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ- ２（ＰＧＨＳ−２）の合成の阻害法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１に 記載の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法。 ３５．ＰＧＨＳ−２の阻害が、浮腫、熱、痛覚過敏、神経筋痛、頭痛、癌痛ま たは関節炎痛の予防または治療的処置において用いられる請求項３４記載の方法 。