JP2001500122A - イミダゾール化合物、組成物および使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規４，５置換イミダゾール化合物、および抗炎症剤、サイトカインｐ３８／ＭＡＰキナーゼ介在疾患の阻害剤としての治療における使用のための組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 イミダゾール化合物、組成物および使用発明の分野 本発明は、新規な一群のイミダゾール含有化合物、その製法、そのサイトカイ ン介在疾患の治療における使用、およびかかる治療において用いるための医薬組 成物に関する。発明の背景 インターロイキン−１(ＩＬ−１)および腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)は単球またはマ クロファージなどの種々の細胞により産生される生物学的物質である。ＩＬ−１ は免疫調節および炎症などの他の生理学的症状において重要であると考えられる 種々の生物学的活性を介在することが立証されている[Dinarello et al.，Rev ． Infect．Disease ，6，51(1984)を参照のこと]。ＩＬ−１の無数にある公知の生 物学的活性として、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱の誘発、プロスタグランジン またはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球化学走性、急性期タンパク質の誘発およ び血漿鉄濃度の抑制が挙げられる。 過度または未調節のＩＬ−１産生が疾患の悪化および／または発病に関与する 多くの病態がある。例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、内毒素血症およ び／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応または炎症 性腸疾患などの他の急性または慢性炎症性病態；結核、アテローム硬化症、筋変 性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外 傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎が挙げられる。最近では、ＩＬ−１活 性が糖尿病および膵臓β細胞に関連していることも明らかにされている。 Dinarelloは、J ．Clinical Immunology，5(5)，287−297（1985）において、 ＩＬ−１に帰因する生物学的活性を報告している。これらの効果のうちいくつか は、ＩＬ−１の間接的効果であるとして別の者が記載していることに注目すべき である。 過度または未調節のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変 形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、 内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群 、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅流 傷害、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感 染症による発熱および筋肉痛、感染または悪性に二次的なカヘキシー、後天性免 疫不全症侯群(ＡＩＤＳ)に二次的なカヘキシー、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ(ＡＩＤＳ関 連コンプレックス)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎 または熱病を含む多くの疾患の介在または悪化に関与する。 ＡＩＤＳはＴリンパ球がヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)に感染する結果生じる 。少なくとも３種のＨＩＶ、即ちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３が確 認されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ−細胞介在免疫作用が損なわれ、感染した 個体は重度の日和見感染および／または異常な腫瘍を呈する。ＨＩＶがＴリンパ 球中に侵入するにはＴリンパ球が活性化している必要がある。ＨＩＶ−１、ＨＩ Ｖ−２などの他のウイルスはＴ細胞活性化後にＴリンパ球に感染し、このような ウイルスタンパク質発現および／または複製はこのようなＴ細胞活性化により介 在または維持される。活性化されたＴリンパ球がＨＩＶに一旦感染すると、ＨＩ Ｖ遺伝子を発現させ、および／またはＨＩＶを複製するために、Ｔリンパ球は活 性化状態を維持し続けなければならない。モノカイン、特にＴＮＦはＴリンパ球 活性化を維持するための役割を担うことにより活性化Ｔ細胞介在ＨＩＶタンパク 質発現および／またはウイルス複製に関与する。したがって、ＨＩＶに感染した 個体において、モノカイン、特にＴＮＦの産生を阻害するなどのモノカイン活性 の干渉は、Ｔ細胞活性化の維持を制限することを助け、それによりＨＩＶ感染性 の未感染細胞への進行が減少し、その結果ＨＩＶ感染により起こる免疫機能不全 の進行が遅延または消失する。単球、マクロファージ、ならびにクップファー細 胞および神経膠細胞などの関連細胞もまたＨＩＶ感染の維持に関与する。これら の細胞は、Ｔ細胞と同様、ウイルス複製の標的であり、ウイルス複製のレ ベルは該細胞の活性化状態に依存する。[Rosenberg et al.，The Immunopathoge nesis of HIV Infection,Advances in Immunology,Vol.57，(1989)を参照のこと ]。ＴＮＦなどのモノカインは単球および／またはマクロファージにおいてＨＩ Ｖ複製を活性化することが立証されている[Poli，et al.，Proc.Natl．Acad．Sc i.，87:782-784(1990)を参照のこと]。したがって、モノカイン産生または活性 化の阻害はＴ細胞について述べたようにＨＩＶ進行を制限する助けとなる。 ＴＮＦはまた、記載したと同様の理由により、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ) 、インフルエンザウイルスおよびヘルペスウイルスなどの他のウイルス感染と種 々の役割にて関与している。 インターロイキン−８(ＩＬ−８)は１９８７年に初めて同定され特質化された 化学走性因子である。ＩＬ−８は単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞およびケラチ ノサイトを含む数種の細胞により産生される。その内皮細胞からの産生は、ＩＬ −１、ＴＮＦまたはリポ多糖類(ＬＰＳ)により誘発される。ヒトＩＬ−８はマウ ス、モルモット、ラットおよびウサギの好中球に作用することがわかっている。 ＩＬ−８には、好中球誘引物質／活性化タンパク質−１(ＮＡＰ−１)、単球由来 好中球化学走性因子(ＭＤＮＣＦ)、好中球活性化因子(ＮＡＦ)およびＴ細胞リン パ球化学走性因子などの多くの異なる名称が付されている。 ＩＬ−８はインビトロでの種々の機能を刺激する。ＩＬ−８は、好中球、Ｔリ ンパ球および好塩基球に対する化学誘引性を有することが明らかにされている。 加えて、該物質は正常およびアトピーの両方の個体由来の好塩基球からのヒスタ ミン放出、ならびに好中球からのリソチーム酵素放出および呼吸器系バーストを 誘発する。ＩＬ−８はさらに、新たなタンパク質を合成することなく、好中球上 でＭａｃ−１(ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８)の表面発現を増加させることがわかってお り、これが原因で好中球の血管内皮細胞への付着が増加しているかもしれない。 多くの疾患が塊状の好中球浸潤により特徴付けられる。ＩＬ−８産生の増加に伴 う症状(好中球の炎症部位への化学走性に関与している)はＩＬ−８産生を抑制す る化合物により好転する。 ＩＬ−１およびＴＮＦは広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサ イトカインならびにサイトカイン由来の他の白血球は広範囲の病態および症状の 重要かつ臨界的な炎症性伝達物質である。これらのサイトカインの阻害は、これ らの病態の多くを制御、軽減ならびに緩和するのに有用である。 この分野において、治療用に、サイトカイン抑制抗炎症薬、すなわち、ＩＬ− １、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦなどのサイトカインの阻害能を有する化合 物が必要とされている。発明の概要 本発明は、式(Ｉ)の新規化合物、ならびに式(Ｉ)の化合物と医薬上許容される 希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。 本発明はまた、サイトカインの阻害およびサイトカイン介在疾患の治療を必要 とする哺乳動物における、該阻害法および該治療法であって、該哺乳動物に有効 量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む方法に関する。 特に、本発明は、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とす る哺乳動物における該治療法に関する。 本発明は、より詳細には、ＩＬ−１産生の阻害を必要とする哺乳動物における 、該阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含 む方法に関する。 本発明は、より詳細には、ＩＬ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物における 、該阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含 む方法に関する。 本発明は、より詳細には、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物における、 該阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む 方法に関する。 したがって、本発明は、構造式(Ｉ)： [式中、 Ｒ₁は、４−ピリジル、ピリミジニル、４−ピリダジニル、１，２，４−トリ アジン−５−イル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリン−４−イル、１−イ ミダゾリルまたは１−ベンズイミダゾリルであり、そのヘテロアリール環は、Ｙ 、ＮＨＲ_a、所望により置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロ キシル、所望により置換されていてもよいＣ_1-4アルコキシ、所望により置換さ れていてもよいＣ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂ 、アミノ、モノおよびジ−Ｃ_1-6アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ_bまたは 所望により酸素、硫黄から選択される別のヘテロ原子を所望により含んでいても よい５ないし７員のＮ−ヘテロサイクリル環で、独立して１ないし３回、所望に より置換されていてもよく； Ｙは、Ｘ₁−Ｒ_aであり； Ｘ₁は、酸素または硫黄であり； Ｒ₄は、フェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イル、あるいはヘテ ロアリールであり、その各々が独立して選択される、４−フェニル、４−ナフト −１−イル、５−ナフト−２−イルまたは６−ナフト−２−イル置換基では、ハ ロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ₇Ｒ₁₇、Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_vＣＯ Ｒ₁₂、ＳＲ₅、ＳＯＲ₅、ＯＲ₁₂、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｚ Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₂、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₆または(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_vＮＲ₁₀Ｒ₂₀であり、他の位 置の置換基ではハロゲン、シアノ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、Ｃ(Ｚ)ＯＲ₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀ )_m"ＣＯＲ₃、Ｓ(Ｏ)_mＲ₃、ＯＲ₃、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル 、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m"ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₃、ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₈、ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m'ＮＲ₇ Ｒ₁₇、ＺＣ(Ｚ)Ｒ₃または(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m"ＮＲ₁₃Ｒ₁₄である１または２個の置換 基により所望により置換されていてもよく； ｖは、０または１もしくは２の整数であり； ｍは、０または１もしくは２の整数であり； ｍ’は、１または２の整数であり； ｍ”は、０または１ないし５の整数であり； ｎは、１ないし１０の整数であり； ｎ’は、０または１ないし１０の整数であり； Ｚは、酸素または硫黄であり； Ｒ_aは、Ｃ_1-6アルキル、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、ヘテロサイクリ ック、ヘテロサイクリルＣ_1-6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール Ｃ_1-6アルキルであり(ここに、これらの基は、各々、所望により置換されていて もよい)； Ｒ_bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_{1 -4} アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリ ルまたはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₃は、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキルまたはＲ₈であり ； Ｒ₅は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニルまたはＮＲ₇ Ｒ₁₇であり(ただし、−ＳＲ₅基は−ＳＮＲ₇Ｒ₁₇以外の基であり、−ＳＯＲ₅基 は−ＳＯＨ以外の基である)； Ｒ₇およびＲ₁₇は、各々、独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択される か、あるいはＲ₇およびＲ₁₇は、それらが結合している窒素と一緒になって酸素 、硫黄もしくはＮＲ₁₅選択される別のヘテロ原子を所望により含んでいてもよい ５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し； Ｒ₈は、Ｃ_1-10アルキル、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_{2-1 0} アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、アリール、アリ ールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、(ＣＲ_{1 0} Ｒ₂₀)_nＯＲ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、( ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄であり；ここで、アリール、アリールアルキル、ヘテロ アリール、ヘテロアリールアルキルは所望 により置換されていてもよく； Ｒ₉は、水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、所望により置換されていてもよいＣ_1-10アルキ ル、Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により 置換されていてもよいアリール−Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₀およびＲ₂₀、は、各々、独立して水素またはＣ_1-4アルキルから選択され ； Ｒ₁₁は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、 ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロ アリールまたはヘテロアリールＣ_1-10アルキルであり； Ｒ₁₂は、水素またはＲ₁₆であり； Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、各々、独立して水素、所望により置換されていてもよいＣ_1-4 アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換 されていてもよいアリールＣ_1-4アルキルから選択されるか、あるいはその結合 している窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ9から選択される別のヘテ ロ原子を所望により含んでいてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形 成し； Ｒ₁₅は、Ｒ₁₀またはＣ(Ｚ)−Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₆は、Ｃ_1-4アルキル 、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキルであり； Ｒ₁₈は、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリー ル、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10アルキル 、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを意味する] で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。発明の詳細な記載 式(Ｉ)において、適当なＲ₁基には、４−ピリジル、４−ピリミジニル、４− ピリダジニル、１，２，４−トリアジン−５−イル、４−キノリル、６−イソキ ノリニル、４−キナゾリニル、１−イミダゾリルおよび１−ベンズイミダゾリル が包含され、このうち、４−ピリジル、４−ピリミジニルおよび４−キノリル環 が好ましい。４−ピリミジニルまたは４−ピリジル基がより好ましく、４−ピリ ミジニル環がもっとも好ましい。 適当には、Ｒ₁環は、所望により、Ｙ、ＮＨＲ_a、所望により置換されていても よいＣ_1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、所望により置換されていてもよ いＣ_1-4アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ_1-4アルキルチオ、Ｃ_{1- 4} アルキルスルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ、モノおよびジ−Ｃ_1-6アルキル 置換アミノ、Ｎ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ_bまたは所望により酸素、硫黄から選択される別 のヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員のＮ−ヘテロサイクリル環で、独 立して１ないし３回置換されていてもよい。 適当には、ＹはＸ₁−Ｒ_aであり；Ｘ₁は酸素または硫黄であり、好ましくは酸 素である。 適当には、Ｒ_aは、Ｃ_1-6アルキル、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、ヘテ ロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-6アルキル、ヘテロアリールまたはへ テロアリールＣ_1-6アルキルであり；これらの基は、各々、所望により置換され ていてもよい。好ましくは、Ｒ_aは、所望により置換されていてもよいＣ_1-6アル キル、アリールまたはアリールＣ_1-6アルキル基である。 Ｒ_aがアリールである場合、好ましくは、これはフェニルまたはナフチルであ る。Ｒ_aがアリールアルキルである場合、好ましくは、これはベンジルまたはナ フチルメチルである。Ｒ_aがヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックアル キル基である場合、そのヘテロサイクリック部は、好ましくは、ピロリジニル、 ピペリジン、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラニル、テ トラヒドロチオピランスルフィニル、テトラヒドロチオ−ピランスルホニル、ピ ロリジニル、インドールまたはピペロニル環である。本明細書におけるヘテロサ イクリック環はトリプタミン環にあるような不飽和を有していてもよい。 Ｒ_aが以下に定義するようなヘテロアリール環である場合、好ましくはこれは ピリジンまたはテトラゾール環である。 Ｒ_a基は、所望により、１またはそれ以上、好ましくは１ないし３回、独立し て、ハロゲン；Ｃ_1-4アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ ルまたはｔ−ブチル；ハロ置換アルキル、例えばＣＦ₃；ヒドロキシ；ヒドロキ シ置換Ｃ_1-4アルキル；(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_qＣ_1-4アルコキシ、例えばメトキシまたは エトキシ；(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_qＳ(Ｏ)_mアルキルおよび；(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_qＳ(Ｏ)_mアリー ル(ここにｍは０、１または２である)；(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_qＣ(Ｏ)ＯＲ₁₁、例えばＣ( Ｏ)Ｃ_1-4アルキルまたはＣ(Ｏ)ＯＨ基；(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_qＣ(Ｏ)Ｒ₁₁； (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_qＯＣ(Ｏ)Ｒ_c;ケタールまたはジオキシアルキレン架橋にあるよう な−Ｏ−(ＣＨ₂)_s−Ｏ−；(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_qＮＲ₁₃Ｒ₁₄； (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_qＮ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ_b；(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄； (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ_c；(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_qＳ(Ｏ)₂ＮＲ₁₃Ｒ₁₄； (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_qＳ(Ｏ)₂ＮＲ₁₀Ｒ_c；(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_qＮ(Ｒ₁₀)Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_c；シアノ、 ニトロ、または酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₅から選択される別のヘテロ原子を所望 により含んでいてもよい５ないし７員のＮ−ヘテロサイクル環；アリール、例え ばフェニル；所望により置換されていてもよいアリールアルキル、例えばベンジ ルまたはフェネチル；アリールオキシ、例えばフェノキシ；またはアリールアル キルオキシ、例えばベンジルオキシ；ここで、アリール、アリールアルキル、ア リールオキシおよびアリールアルキルオキシ基は、それ自体、ハロゲン；ヒドロ キシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ_1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)_mアルキル；アミノ 、ＮＲ₇Ｒ₁₇基；Ｃ_1-4アルキルまたはハロ置換Ｃ_1-4アルキルにより１ないし２ 回、所望により置換されていてもよい、により置換されていてもよい。 ｑは、０または１ないし４の整数である。 Ｒ_bは、適当には、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、 アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテ ロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキル基であり；これらはすべて 以下に示すように所望により置換されていてもよい。 Ｒ_cは、適当には、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリー ルＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイ クリルまたはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキル基であり；これらはすべて以下に 示すように所望により置換されていてもよい。 適当なＲ_a基には、限定するものではないが、メチル、エチル、イソプロピル 、ベンジル、ハロ置換ベンジル、ナフチルメチル、フェニル、ハロ置換フェニル 、アミノカルボニルフェニル、アルキルフェニル、シアノフェニル、アルキルチ オフェニル、ヒドロキシフェニル、アルコキシフェニル、フェノキシフェニル、 ベンジルオキシフェニル、フェニルフェニル、メチレンジオキシフェニル、トリ フルオロメチルフェニル、メチルスルホニルフェニル、テトラゾール、メチルテ トラゾール、モルホリノプロピル、ピペロニル、ピペリジン−４−イル、アルキ ル置換ピペリジン、例えば１−メチルピペリジンまたは２，２，６，６−テトラ メチルピペリジン−４−イルが包含される。 Ｒ₁所望の置換基が、Ｎ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ_bである場合、Ｒ_bは、好ましくは、Ｃ_{1 -6} アルキルであり、Ｒ₁₀は、好ましくは、水素である。Ｒ_b基、特にＣ_1-6アルキ ル基は、所望により、好ましくは１ないし３回、好ましくはハロゲン、例えばフ ッ素で、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルにおけるように、置換さ れていてもよい。 好ましくは、Ｒ₁は、アルコキシ、アリールオキシまたはアリールアルキルオ キシ、ＮＨＲ_aまたはアミノなどのＹにより置換される。４−ピリジル誘導体上 のＲ₁置換基の好ましい環置換は、２−メトキシ−４−ピリジルなどの２−位で ある。４−ピリミジニル環上の好ましい環置換もまた、２−メトキシ−ピリミジ ニルなどの２−位である。 置換基が所望により置換されたＣ_1-4アルキルである場合が好ましい。アルキ ル基は、好ましくは、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒ ドロキシ、例えばヒドロキシエトキシ；Ｃ_1-10アルコキシ、例えばメトキシメト キシ、Ｓ(Ｏ)_mアルキル(ｍは０、１または２である)；アミノ、ＮＲ₇Ｒ₁₇基、す なわちtert−ブチルアミノエトキシにおけるモノ＆ジ−置換アミノ；またはここ でＲ₇Ｒ₁₇がそれらが結合する窒素と一緒になって環化し、所望によりＯ／Ｎ／ Ｓから選択される別のヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成して もよい；Ｃ_1-10アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基、例 えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等またはシクロプロ ピルメチル；またはハロ置換Ｃ_1-10アルキル、例えばＣＦ₃で置換される。好ま しくは、Ｒ₁置換基はテトラブチルアミノエトキシまたはヒドロキシエトキシで ある。 適当には、Ｒ₄は、１または２個の置換基により所望により置換されていても よい、フェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イル、または、ヘテロア リールである。より好ましくは、Ｒ₄はフェニルまたはナフチル環である。Ｒ₄が ４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イルまたは６−ナフト −２−イル基である場合のＲ₄の適当な置換基は、ハロゲン、ＳＲ₅、ＳＯＲ₅、 ＯＲ₁₂、ＣＦ３または(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_vＮＲ₁₀Ｒ₂₀から各々独立して選択される１ または２個の置換基であり、これらの環の他の位置の置換基として好ましいもの は、ハロゲン、Ｓ(Ｏ)_mＲ₃、ＯＲ₃、ＣＦ₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m"ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀ Ｃ(Ｚ)Ｒ₃およびＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₈である。フェニルおよびナフト−１−イルに おける４位およびナフト−２−イルにおける５位の好ましい置換基には、ハロゲ ン、特にフッ素および塩素、−ＳＲ₅および−ＳＯＲ₅(ここで、Ｒ₅は、好ましく はＣ_1-2アルキル、より好ましくはメチルである)が包含され、このうち、フッ素 および塩素がより好ましく、フッ素が最も特に好ましい。フェニルおよびナフト −１−イル環の３位の好ましい置換基には：ハロゲン、特にフッ素および塩素； ＯＲ₃、特にＣ_1-4アルコキシ；ＣＦ₃、ＮＲ₁₀Ｒ₂₀、例えばアミノ； −ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₃、特にＮＨＣＯ(Ｃ_1-10アルキル)；ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₈、特に ＮＨＳＯ₂(Ｃ_1-10アルキル)、およびＳＲ₃および−ＳＯＲ₃(ここで、Ｒ₃は、好 ましくはＣ_1-2アルキル、より好ましくはメチルである)が包含される。フェニル 環が二置換される場合、好ましくはこれは２つの独立したハロゲン基、例えばフ ッ素および塩素であり、好ましくはジ−クロロであり、より好ましくは３，４− 位にある。３位のものとしては、ＯＲ₃およびＺＣ(Ｚ)Ｒ₃基の両方が好ましく、 Ｒ₃にはまた水素が包含されてもよい。 好ましくは、Ｒ₄基は非置換または置換されたフェニル基である。さらに好ま しくは、Ｒ₄はフェニルまたは４−位でフッ素置換および／または３−位でフッ 素、塩素、Ｃ_1-4アルコキシ、メタンスルホンアミドまたはアセトアミド置換さ れたフェニルであるか、またはＲ₄は３，４−位で独立して塩素またはフッ素で 、より好ましくは塩素で二置換されたフェニルである。最も好ましくは、Ｒ₄は ４−フルオロフェニルである。 適当には、Ｒ₄は所望により置換されたフェニルである。好ましくは、フェニ ルはハロゲン、−ＳＲ₅、−Ｓ(Ｏ)Ｒ₅、−ＯＲ₁₂、ハロ置換Ｃ_1-4アルキルまた はＣ_1-4アルキルにより独立して１またはそれ以上置換される。 本明細書で用いる、「所望により置換されていてもよい」とは、特記しない限 り、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキ シ置換Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_1-10アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ；Ｓ (Ｏ)_mアルキル(ここで、ｍは０、１または２である)、例えばメチルチオ、メチ ルスルフィニルまたはメチルスルホニル；アミノ、モノ＆ジ−置換アミノ、例え ばＮＲ₇Ｒ₁₇基；またはここでＲ₇Ｒ₁₇がそれらが結合する窒素と一緒になって環 化し、所望によりＯ／Ｎ／Ｓから選択される別のヘテロ原子を含んでいてもよい ５ないし７員環を形成してもよい；Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ま たはＣ_3-7シクロアルキルアルキルアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピ ル、イソプロピル、ｔ−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ_1-10 アルキル、例えばＣＦ₃；所望により置換されていてもよいアリール、例え ばフェニル、または所望により置換されていてもよいアリールアルキル、例えば ベンジルまたはフェネチル、ここで、これらのアリール基もまた、ハロゲン；ヒ ドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ_1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)_mアルキル；ア ミノ、モノ＆ジ−アルキル置換アミノ、例えばＮＲ₇Ｒ₁₇基；アルキル、または ＣＦ₃により１ないし２回置換されていてもよいなどの基を意味する。 適当な医薬上許容される塩は、当業者に周知のものであり、塩酸、臭化水素酸 、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸 、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サ リチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機および有機酸の塩基性塩を 包含する。加えて、例えば置換基がカルボキシ基を含む場合、医薬上許容される カチオンとの式(Ｉ)の化合物の医薬上許容される塩が形成されてもよい。適当な 医 薬上許容されるカチオンは当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アン モニウムおよび第４アンモニウムカチオンを包含する。 以下の用語は本明細書において用いる場合、次のものを意味する： ・「ハロ」または「ハロゲン」は、ハロゲン：塩素、フッ素、臭素およびヨウ素 を包含する。 ・「Ｃ_1-10アルキル」または「アルキル」は、鎖長が特記されていない場合、炭 素数１〜１０の直鎖および分枝鎖基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ チル、ｎ−ペンチルなどを包含するが、これに限定されない。 ・「アリール」は、フェニルおよびナフチルをいう。 ・「シクロアルキル」は本明細書において用いた場合、好ましくは３ないし８個 の炭素原子を有する環状基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロ ヘキシルなどを包含するが、これに限定されない。 ・「ヘテロアリール」(それ単独でまたは「ヘテロアリールオキシ」または「へ テロアリールアルキル」などの組合せにおいて)は、ピロール、ピラゾール、フ ラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミ ジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾー ルまたはベンズイミダゾールなど(これに限定されない)の、１個またはそれ以上 の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原 子を含む５ないし１０員の芳香族環系を意味する。 ・「ヘテロサイクリック」(それ単独でまたは「ヘテロサィクリルアルキル」な どの組合せにおいて)は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、 テトラヒドロピランまたはイミダゾリジンなど(これに限定されない)の、１個ま たはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個またはそれ以 上のヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の４ないし１０員環系をいう 。 ・「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリッ クアルキル」なる用語は、本明細書において、特記しない限り前記したアリール 、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基に結合した前記したＣ_1-4アル キルを意味するのに用いる。 ・「スルフィニル」は対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)をいい、「チオ」な る用語はスルフィドをいい、「スルホニル」なる用語は完全に酸化されたＳ(Ｏ)₂ 基を意味する。 本明細書にて用いる場合、Ｒ₁についての「コア」４−ピリミジニル基は、式 ： で示される基をいう。 式(Ｉ)の化合物の例には： ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール： ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メトキシ−ピリミジン−４−イル)イ ミダゾール： ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メチルチオ−ピリミジン−４−イル) イミダゾール が包含される。 式(Ｉ)の化合物をＵＳＳＮ０８／０９１４９１(Adams et al)、ＷＯ９５／０ ２５７５；ＵＳ特許５５９３９９２(Adams et al)；およびＰＣＴＵＳ９６／４ ０１４３として公開されたＵＳＳＮ０８／６５９１０２に記載されるような合成 方法を適用して得てもよい。サイトカイン特異的結合タンパク質(ＣＳＢＰ)の阻 害についてのアッセイの記載もまた、ＷＯ９５／０２５７５(代理人管理番号P50 195-1)に見られる。これらの参考文献の各々は、その内容を本明細書に含める。 式(Ｉ)の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、例えば、それらを適当な溶媒 の存在下、適当な量の酸と反応させることによるなどの、公知の方法により得る ことができる。治療方法 式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物に おける、該哺乳動物の細胞、例えば単球および／またはマクロファージ(これに 限定されない)による過剰または未調節のサイトカイン産生により悪化または引 き起こされる病態の予防的または治療的処置用医薬の製造において用いることが できる。 式(Ｉの化合物は、前炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、Ｉ Ｌ−８およびＴＮＦを抑制でき、したがって治療において用いることができる。 ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは、広範囲の細胞および組織に影響 を及ぼし、これらのサイトカイン、ならびに他の白血球由来のサイトカインは、 広範囲に及ぶ病態および症状の重要かつ臨界的な炎症メディエイターである。こ れらの前炎症性サイトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御、軽減および 緩和するのに有用である。 したがって、本発明は、サイトカイン介在疾患の治療法であって、サイトカイ ンの干渉に有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与する ことを含む方法を提供する。 式(Ｉ)の化合物は、多くの他の名前、例えばプロスタグランジンエンドペルオ キシドシンターゼ−２(ＰＧＨＳ−２)などとも呼ばれるＣＯＸ−２などの誘発性 前炎症性タンパク質を阻害でき、したがって治療において用いることができる。 これらのシクロオキシゲナーゼ(ＣＯ)経路の前炎症性脂質メディエイターは誘発 性ＣＯＸ−２酵素により産生される。したがって、プロスタグランジンなどのア ラキドン酸由来のこれらの生成物に関連するＣＯＸ−２の調節は、広範囲におよ ぶ細胞および組織に影響し、広範囲に及ぶ病態および症状の重要かつ臨界的な炎 症メディエイターである。ＣＯＸ−１の発現は式(Ｉ)の化合物により影響を受け ない。ＣＯＸ−２のこの選択的阻害は、ＣＯＸ−１の阻害に関連する潰瘍誘発傾 向を軽減または解消し、これにより細胞防御効果に必須のプロスタグランジンを 阻害する。このように、これらの前炎症性メディエイターの阻害はこれらの病気 の多くの調節、軽減および緩和に有用である。最も注目されることに、これら の炎症メディエイター、特にプロスタグランジンは、痛み、例えば痛みレセプタ ーの感作、または浮腫に関与している。痛み治療のこの態様は、したがって、神 経筋痛、頭痛、癌痛、および関節炎痛の治療を包含する。式(Ｉ)の化合物または その医薬上許容される塩は、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によりヒトまたは他の 哺乳動物における予防または治療に有用である。 したがって、本発明は、ＣＯＸ−２の合成の阻害法であって、有効量の式(Ｉ) の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。 本発明はさらにＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によりヒト、または他の哺乳動物に おける予防的治療法を提供する。 ＭＡＰキナーゼ科の新しいメンバーであって、ＣＳＢＰ、ｐ３８、またはＲＫ とも称されるものが最近いくつかの研究所で別個に同定されている。この新規タ ンパク質キナーゼの二重リン酸化による活性化は、例えば物理化学的ストレスお よびリポ多糖類またはインターロイキン−１および腫瘍壊死因子などの前炎症性 サイトカインでの処理などの、広範囲に及ぶ刺激によって刺激した異なる細胞系 において観察されている。本発明のサイトカイン生合成阻害剤、式(Ｉ)の化合物 は、ＣＳＢ／Ｐ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害剤であるこ とが示されている。これらの阻害剤は、炎症性応答に関連するシグナル化経路を 調べる助けになる。特に、初めて、決定的なシグナルトランスダクション経路を 、マクロファージでのサイトカイン産生におけるリポ多糖類の作用について規定 できる。 その後、サイトカイン阻害剤を抗炎症活性に関して多くの動物モデルにおいて 試験した。サイトカイン抑制剤の独特の活性を解明するために、モデル系はシク ロオキシゲナーゼ阻害剤に対して比較的感受性でないものを選択した。阻害剤は このような多くのインビボ研究において、著しい活性を示した。最も注目すべき は、コラーゲン誘発関節炎モデルにおける有効性と内毒素ショックモデルにおけ るＴＮＦ産生の阻害である。後者の研究において、ＴＮＦの血漿レベルの減少は 、内毒素ショックに関連する死亡からの生存性および防御と関連する。ラット胎 児長骨器官培養系において骨吸収を阻害するのに有用な化合物も非常に重要であ る。Griswold et al.，(1988)Arthritis Rheum31:1406-1412;Badger，et al.，( 1989)Circ．Shock 27，51-61;Votta et al.，(1994)in vitro．Bone 15，533-53 8;Lee et al.，(1993)．B Ann．N．Y Acad．Sci．696，149-170。 それゆえ、本発明の他の態様は、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の 治療を必要とする哺乳動物における該治療であって、有効量の式(Ｉ)の化合物を 該哺乳動物に投与することを含む方法に関する。適当な疾患には、ＩＬ−１、Ｉ Ｌ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦについて記載したものを包含し、より詳細には、 ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患である疾患である。これらには、慢性 関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節 炎症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性 ショック症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、発作、再潅流傷害、開放性よび非 開放性頭部損傷の両方を含む神経外傷および虚血などのＣＮＳ損傷、乾癬、冠血 管形成後に起こるような再狭窄、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイ ドーシス、骨吸収症、骨粗鬆症、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応 、クローン病、潰瘍性大腸炎、または他の抗−炎症性腸疾患(ＩＢＤ)、または熱 病が包含されるが、これに限定されない。 本明細書で定義されるＣＮＳ損傷は、手術等による開放性もしくは穿通性頭部 損傷、または頭部への損傷等による非開放性頭部損傷の両方を含む。特に脳部へ の、虚血性発作もまたこの定義の範囲内に含まれる。 虚血性発作は、通常、塞栓、血栓または血管の局所的アテローム性閉鎖の結果 として特定の脳部への不充分な血液供給により生じる病巣状神経障害と定義され る。ここにおける炎症性サイトカインの役割は明らかになってきており、本発明 は、これらの損傷の有効な治療方法を提供する。これらのような急性の損傷につ いては、比較的わずかな処置方法しか利用できないない。 ＴＮＦ−αは、内皮白血球付着分子発現を含む炎症前作用を有するサイトカイ ンである。白血球は、虚血性脳病巣中に浸潤し、したがって、ＴＮＦを阻害する かまたはそのレベルを減少させる化合物は、虚血性脳損傷の処置に有用である。 Liuet al.，Stoke，Vol．25，No．7，pp 1481-88(1994)(引用して本明細書の記 載とする)を参照。 非開放性頭部損傷のモデルおよび混合５−ＬＯ／ＣＯ剤による処置は、Shoham i et al.，J．of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology，Vol.3，No ．2，pp．99-107(1992)(引用して本明細書の記載とする)において記載されてい る。水腫形成を減少させる処置は、これらの処置動物において機能的結果を改善 することが判明した。 本発明の他の態様は、過剰または不適当な脈管形成により引き起こされる慢性 炎症または増殖性もしくは脈管形成性疾患の治療に式(Ｉ)の化合物を使用するこ とである。式(Ｉ)の化合物を、過剰または不適当な脈管形成により悪化する病態 の治療または予防において典型的に用いてもよい。 不適当な脈管形成成分を有する慢性疾患は、糖尿病性網膜症および黄斑変性な どの種々の目の新生脈管形成である。 脈管系の過剰なまたは増加した増殖を有する他の慢性疾患は、腫瘍増殖および 転移、アテローム性動脈硬化症、および特定の関節炎症状である。それゆえ、サ イトカイン阻害剤は、これらの病態の脈管形成成分の遮断において有用である。 本明細書において用いる「脈管系の不適当な脈管形成の過剰なまたは増加した 増殖」なる用語は、限定するものではないが、血管種および目の疾患により特徴 付けられる疾患を包含する。 本明細書において用いる「不適当な脈管形成」なる用語は、限定するものでは ないが、癌、転移、関節炎およびアテローム性動脈硬化症などの組織増殖を伴な う小胞増殖により特徴付けられる疾患である。 慢性炎症のマウスエアポーチ肉芽腫モデル(Kimura et al.，1985，J．Pharmac obio-Dyn.，8:393-400;Colville-Nash et al.，1995，J．Pharm.and Exp.Ther. ，274:1463-1472，この内容を出典明示により本明細書に含める)は、炎症性細胞 流入、繊維組織増殖および強い脈管形成により特徴付けられる。これは炎症性脈 管形成の代表例であり、脈管形成成分が肉芽腫および大きさとを独立して薬理的 に調節できることを示す。加えて、脈管形成を脈管系キャスティング法により正 確に定量できる。スクリーニングなどのさらなる情報については、Winkler et al.，USSN 60/013138、現在PCT/US97/03626、03/07/97出願、代理人管理番号 P50450−1(この開示を出典明示により本明細書に含める。)を参照のこと。 特に、式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳 動物の細胞、例えばこれに限定されないが、単球および／またはマクロファージ などによる過剰または未調節のＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ産生により悪化 するかまたは引き起こされるこのような哺乳動物における病気の予防または治療 に有用である。 したがって、別の態様において、本発明はＩＬ−１の産生の阻害を必要とする 哺乳動物におけるＩＬ−１の産生の阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式( Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法に関する 。 過度または未調節のＩＬ−１産生が病気の増悪および／または発生に関与する 多くの疾患がある。これらの疾患には、慢性関節リウマチ、変形性関節症、発作 、内毒素血症および／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症 性反応または炎症性腸疾患などの他の急性または慢性炎症性病態、結核、アテロ ーム硬化症、筋変性、筋硬化、カヘキシー、骨吸収症、乾癬性関節炎、ライター 症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、および急性滑膜 炎が含まれる。最近では、ＩＬ−１活性が糖尿病、膵臓β細胞およびアルツハイ マー病に関連することが証明されている。 さらに別の態様において、本発明はＴＮＦの産生の阻害を必要とする哺乳動物 におけるＴＮＦの産生の阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式(Ｉ)の化合物 またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法に関する。 過度または未調節のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変 形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症、敗血症性ショック、内毒 素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、発 作、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症などの骨 吸収症、再潅流傷害、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、インフル エンザなどの感染症による熱および筋肉痛、感染または悪性に二次的なカヘキシ ー、後天性免疫不全症候群(AIDS)に二次的なカヘキシー、AIDS、ARC(AIDS関連症 候群)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、または熱病 を含む多くの病気の介在または増悪に関与する。 式(Ｉ)の化合物はさらに、ウイルスがＴＮＦによるアップレギュレーションに 対して感受性であるか、またはインビボでＴＮＦ産生を惹起するようなウイルス 感染症の治療においても有用である。本発明の治療に関連するウイルスは、感染 の結果ＴＮＦを産生するものであるか、または式(Ｉ)のＴＮＦ阻害化合物により 、直接または間接的に複製が減少するなど、阻害に対して感受性のものである。 このようなウイルスとしては、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイ トメガロウイルス(ＣＭＶ)、インフルエンザ、アデノウイルスおよびヘルペスグ ループのウイルス、例えば帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスが挙げられるがこれ に限定されない。したがって、さらなる態様において、本発明は、ヒト免疫不全 ウイルス(ＨＩＶ)にかかった哺乳動物の治療法であって、該哺乳動物にＴＮＦ阻 害に有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを 含む方法に関する。 式(Ｉ)の化合物はさらに、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物 の獣医学的治療に関して用いることができる。動物における治療的または予防的 処置を受けるＴＮＦ介在疾患は前記のような症状を包含するが、特にウイルス感 染症である。このようなウイルスの例は、例えばウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ 関節炎ウイルス、ビスナウイルス、またはマエディウイルスなどのレンチウイル ス感染症またはレトロウイルス感染症、例えばこれに限定されないが、ネコ免疫 不全ウイルス(ＦＩＶ)、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルスま たは他のレトロウイルス感染症を包含するが、これに限定されない。 式(Ｉ)の化合物はさらに、それぞれＩＬ−１またはＴＮＦなどによる過度のサ イトカイン産生により介在されるかまたは悪化する局所的病態、例えば、炎症を 起こした関節、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬および例えば日焼けなどの他の炎症性 皮膚症状；結膜炎を含む眼の炎症性症状；熱病、痛みおよび炎症に関連した他の 症状などの治療または予防において局所的に用いることができる。 式(Ｉ)の化合物はまた、ＩＬ−８(インターロイキン−８、ＮＡＰ)の産生を阻 害することが示されている。したがって、さらなる態様において、本発明は、Ｉ Ｌ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるＩＬ−８産生の阻害法であって 、該乳動物に有効量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与する ことを含む方法に関する。 過度または未調節のＩＬ−８産生がその悪化および／または発生に関与する多 くの疾患がある。これらの疾患は、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓 再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎など、多量の好中球 浸潤により特徴付けられる。これらの病気はすべて炎症性部位への好中球の化学 走性の原因であるＩＬ−８産生の増加に関連する。他の炎症性サイトカイン(Ｉ Ｌ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６)とは対照的に、ＩＬ−８は好中球化学走性およ び活性化を促進する特性を有する。したがって、ＩＬ−８産生の阻害により、好 中球浸潤が直接減少する。 式(Ｉ)の化合物は、サイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８または ＴＮＦ産生を阻害し、これを通常のレベル、または場合によっては通常のレベル 以下に調節して、病態を改善または予防するのに十分な量投与される。例えば本 発明に関するＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常なレベルは、( ｉ)１ピコグラム／ｍｌ以上の遊離(細胞に結合していない)ＩＬ−１、ＩＬ−６ 、ＩＬ−８またはＴＮＦのレベル；(ii)いずれかの細胞結合ＩＬ−１、ＩＬ−６ 、ＩＬ−８またはＴＮＦ；または(iii)それぞれＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８ またはＴＮＦが産生される細胞または組織における基底レベル以上のＩＬ−１、 ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦｍＲＮＡの存在からなる。 式(Ｉ)の化合物がサイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴ ＮＦの阻害剤であるとの知見は、本明細書において記載するインビトロ分析にお けるＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦ産生に対する式(Ｉ)の化合物の作用に基づ く。 本明細書において用いる場合、「ＩＬ−１(ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ) の産生を阻害する」なる語は、 (ａ)単球またはマクロファージ(これに限定されない)を含むすべての細胞によ るサイトカイン(ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ)のインビボ放出を 阻害することによる、ヒトにおけるサイトカインの過度のインビボレベルを通常 または通常レベル以下に減少させること； (ｂ)ゲノムレベルで、ヒトにおけるサイトカイン(ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ −８またはＴＮＦ)の過度のインビボレベルを、通常または通常レベル以下にダ ウンレギュレーションすること； (ｃ)翻訳後事象としてのサイトカイン(ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８または ＴＮＦ)の直接合成を阻害することによりダウンレギュレーションすること；ま たは (ｄ)翻訳レベルで、ヒトにおけるサイトカイン(ＩＬ−Ｌ ＩＬ−６、ＩＬ− ８またはＴＮＦ)の過度のインビボレベルを通常または通常レベル以下にダウン レギュレーションすること を意味する。 本明細書において用いる「ＴＮＦ介在疾患または病態」なる用語は、ＴＮＦが 、ＴＮＦその物を産生するか、またはＴＮＦが、別のモノカイン、例えばＩＬ− １、ＩＬ−６またはＩＬ−８(これに限定されない)を放出されるようにすること で役割を果たすいずれかのおよびすべての疾患を意味する。例えば、ＩＬ−１が 主成分であり、その産生または作用がＴＮＦに応答して悪化または分泌される病 態は、ＴＮＦにより介在される病態であると考えられる。 本明細書において用いる「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影響を与 え、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子である 、分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインは、どの細胞がこれを産生するか にかかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するが、これに限定されな い。例えば、モノカインは、一般に、マクロファージおよび／または単球などの 単核細胞により産生され、分泌されるものをいう。しかし、多くの他の細胞もま た、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状 細胞、骨髄基質細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などのモノカイ ンを産 生する。リンホカインは一般に、リンパ球により産生されるものをいう。サイト カインの例としては、インターロイキン−１(ＩＬ−１)、インターロイキン−６ (ＩＬ−６)、インターロイキン−８(ＩＬ−８)、腫瘍壊死因子−アルファ(ＴＮ Ｆ−α)および腫瘍壊死因子−ベータ(ＴＮＦ−β)を包含するがこれに限定され ない。 本明細書において用いる場合、「サイトカイン干渉量」、または「サイトカイ ン抑制量」なる用語は、過度または未調節のサイトカイン産生により悪化するか または引き起こされる病気の予防または治療のために患者に投与された場合、サ イトカインのインビボレベルを通常または通常レベル以下へ減少させる式(Ｉ)の 化合物の有効量を意味する。 本明細書において用いる「ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるサイト カインの阻害」なる文におけるサイトカインは、(ａ)Ｔ細胞活性化の開始および ／または維持および／または活性化Ｔ細胞介在HIV遺伝子発現および／または複 製および／または(ｂ)サイトカイン介在疾患に関連する問題、例えばカヘキシー または筋変性に関与するサイトカインを意味する。 ＴＮＦ−β(リンホトキシンともいう)は、ＴＮＦ−α(カヘクチンともいう)と 緊密な構造的相同性を有し、それぞれが同じ細胞レセプターに対して同様の生物 学的応答を惹起し、結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βは両方とも本発 明の化合物により阻害され、したがって本明細書において特記しない限り、包括 的に「ＴＮＦ」と称する。 式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を治療において用いるために、 通常これを標準的医薬的手法にしたがって医薬組成物に処方する。したがって、 本発明はさらに、有効な、非毒性量の式(Ｉ)の化合物および医薬上許容される担 体または希釈剤とを含む医薬組成物に関する。 式(Ｉ)の化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬組成物は 、好都合には、投薬のために慣用的に用いられる経路により、例えば、経口、局 所、非経口または吸入により投与できる。式(Ｉ)の化合物は、慣用的な方法にし たがって式(Ｉ)の化合物を標準的な医薬担体と組み合わせることにより調製され る 慣用の投与形態で投与できる。式(Ｉ)の化合物はさらに既知の第二の治療的に活 性な化合物と組合せて慣用の投薬で投与できる。これらの方法は、成分を、所望 される調製物に適するように、混合し、造粒しおよび圧縮するか、または溶解す ることを含む。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、組合せ る活性成分の量、投与経路および他の周知の可変要因により決定されることが認 識されるであろう。担体(複数でも可)は、処方物の他の成分と適合し、摂取者に 有害でないという意味で「許容され」なければならない。 用いられる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれでもよい。固体担体の 例はラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、 アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体 の例は、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体また は希釈剤は、グリヤリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなど の当該分野で周知の時間遅延性物質を単独またはワックスと共に含んでもよい。 広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができいる。したがって、固体担体を用い る場合、調製物は、錠剤化されるか、粉末またはペレット形態でハードゼラチン カプセル中に入れられるか、トローチまたはロゼンジの形態であり得る。固体担 体の量は広範囲に変化するが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇである。液体 担体を用いる場合、調製物はシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル 、アンプルなどの無菌注射用液剤または非水性液体懸濁剤の形態にされる。 式(Ｉ)の化合物は、局所的に、すなわち、非全身系投与により投与できる。こ れには、式(Ｉ)の化合物の表皮または口腔内への外的適用および該化合物の耳、 目および鼻への吸入が包含され、その結果、当該化合物は、血流に有意には進入 しない。対照的に、全身系投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与および筋 肉内投与を表す。 局所投与に適した処方物は、炎症部位へ皮膚を通して浸透するのに適した液体 または半液体調製物、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペ ースト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。活性成分は 、局所投与の場合、処方の０．００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば１％から２ 重 量％からなっていてもよい。しかし、処方の１０％ｗ／ｗのような量であっても よいが、好ましくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０．１％ないし１％ｗ／ｗ である。 本発明のローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。眼ロ ーションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水性溶液を含み、滴剤の調製と 類似の方法により調製される。皮膚へ適用するためのローションまたはリニメン トはさらにアルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬剤 および／またはグリセロールまたはヒマシ油または落花生油などの油などの保湿 剤を含んでもよい。 本発明のクリーム、軟膏またはペーストは外部適用するための活性成分の半固 体処方である。これらは、活性成分を微細化または粉末化した形態で、単独また は水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グ リース状または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭 化水素、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金 属石鹸；漿剤；アーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマシ油またはオリーブ油 などの天然源の油；羊毛脂またはその誘導体またはアルコール、例えばプロピレ ングリコールまたはマクロゲルとともにステアリン酸もしくはオレイン酸などの 脂肪酸などを含んでもよい。処方物は適当な界面活性剤、例えばアニオン、カチ オンまたは非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオ キシエチレン誘導体を含んでもよい。懸濁化剤、例えば天然ガム、セルロース誘 導体または無機物質、例えば珪質性シリカおよび他の成分、例えばラノリンを含 んでいてもよい。 本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、活性 成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の、好ま しくは界面活性剤を含む適当な水性溶液中に溶解することにより調製される。つ いで、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、 オートクレーブに付すか、または９８〜１００℃に半時間維持することにより滅 菌処理する。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌技術により容器に移し てもよい。滴剤に含有させるのに適した殺菌剤または殺真菌剤の例は、硝酸また は酢酸フェニル水銀(０．００２％)、塩化ベンズアルコニウム(０．０１％)およ び酢酸クロルヘキシジン(０．０１％)である。油性溶液の調製に適した溶媒は、 グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。 式(Ｉ)の化合物は、非経口的、即ち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内 、膣内または腹膜組織内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の非経口 投与が一般に好ましい。かかる投与に適当な投与形は慣用的な技術により調製さ れる。式(Ｉ)の化合物はさらに、吸入、即ち鼻腔内または経口吸入投与によって も投与できる。エアゾル処方または計量器付吸入器などのかかる投与に適した投 与形は、慣用的な技術により調製される。 式(Ｉ)の化合物に関して明細書において開示される使用のあらゆる方法に関し て、一日の経口投与量は、好ましくは全体重１ｋｇ当たり約０.０１ないし約８ ０ｍｇ、好ましくは約０.１ないし３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０.２ｍ ｇないし１５ｍｇである。一日の非経口投与量は全体重１ｋｇ当たり約０.１な いし約８０ｍｇ、好ましくは約０．１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは 約０.２ｍｇないし１５ｍｇ／ｋｇである。一日の局所投与量は好ましくは約０. １ｍｇないし１５０ｍｇであり、一日につき１ないし４回、好ましくは２または ３回投与する。一日の吸入量は、好ましくは一日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇな いし約１ｍｇ／ｋｇである。式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の最 適量および各投与の間隔は治療する症状の性質および程度、投与形態、経路およ び部位、ならびに治療する特定の患者により決定され、このような最適値は慣用 の技術により決定できることは当業者に理解されるであろう。また、最適の治療 法、即ち、所定日数の間、一日につき投与される式(Ｉ)の化合物またはその医薬 上許容される塩の投与回数は、慣用の治療決定試験を用いて当業者により確認で きることも、当業者に理解されるであろう。 式(Ｉ)の新規化合物はさらに、サイトカインの阻害または産生の阻害の必要な ヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関して用いることができる。特に、動物に おける治療的または予防的処置を受けるサイトカイン介在疾患は治療方法のセ クションで本明細書中に記載したような病態を包含するが、特にウイルス感染症 である。このようなウイルスの例は、例えばウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節 炎ウイルス、ビスナウイルス、またはマエディウイルスなどのレンチウイルス感 染症またはレトロウイルス感染症、例えばこれに限定されないが、ネコ免疫不全 ウイルス(ＦＩＶ)、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルスまたは 他のレトロウイルス感染症を包含するが、これに限定されない。 本発明を以下の生物学的実施例を参考に記載するが、それは単なる例示にすぎ ず、本発明の範囲を何ら限定するものではない。生物学的実施例 本発明の化合物のサイトカイン阻害効果を以下のインビトロアッセイにより測 定した： インターロイキン−１(ＩＬ−１) ヒト末梢血単球を、Colotta et al，J Immunol，132，936（1984）の方法にし たがって、ボランティアドナー由来の新鮮な血液調製物、または血液銀行にある バフィーコートから単離して精製する。これらの単球(１×１０⁶)を２４ウェル プレートに１ウェル当たり１〜２百万／ｍｌの濃度でプレートする。細胞を２時 間付着させ、その後非付着性細胞を穏やかに洗浄することにより除去する。つい で、リポ多糖類(５０ｎｇ／ｍｌ)を添加する前に、１時間、試験化合物をその細 胞に添加し、培養物をさらに２４時間３７℃でインキュベートする。その最後に 、培養上清を除去し、細胞およびすべての組織片を清澄化する。培養上清をSimo n et al.，J．Immunol．Methods，84，85，(1985)(ＩＬ−１のＡ２３１８７イオ ノフォアと共同してインターロイキン２産生細胞系(ＥＬ−４)を刺激してＩＬ− ２を分泌する能力に基づく]の方法、またはLee et al.，J．ImmunoTherapy，6(1 )，1-12(1990)(ＥＬＩＳＡアッセイ)の方法のいずれかにより直ちにＩＬ−１生 物学的活性に関してアッセイする。 腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)： ヒト末梢血単球をColotta，R．et al.，J Immunol，132(2)，936（1984）の方 法にしたがって、血液銀行バフィーコートまたは血小板フェレーシス残渣のいず れかから単離し、精製する。単球を１×１０⁶細胞／ｍｌ培地／ウェルの密度で ２４ウェルマルチディッシュにプレートする。細胞を１時間付着させ、その後上 清を吸引し、１％ウシ胎仔血清＋ペニシリンおよびストレプトマイシン(１０単 位／ｍｌ)を含有する新鮮な培地（１ｍｌ、ＲＰＭＩ−１６４０，Whitaker Bio medical Products，Whitaker，CA)を添加する。細胞を１ｎＭないし１０ｍＭの 用量範囲(化合物をジメチルスルホキシド／エタノール中に溶解して、培養基中 の最終溶媒濃度が０.５％ジメチルスルホキシド／０.５％エタノールになるよう にする)の試験化合物の存在下または不在下で４５分間インキュベートする。つ いで、細菌性リポ多糖類(E．coli ０５５：Ｂ５[LPS]、Sigma Chemicals Co.よ り入手)を添加し(１０ｍｌリン酸緩衝塩水中１００ｎｇ／ｍｌ)、培養物を１６ ないし１８時間３７℃で５％ＣＯ₂インキュベーター中でインキュベートする。 インキュベーション期間の最後に、培養上清を細胞から除去し、３０００ｒｐｍ で遠心分離して、細胞片を除去する。ついで上清を放射性免疫アッセイまたはＥ ＬＩＳＡアッセイのいずれかを用いてＷＯ９２／１０１９０およびBecker et al .，J Immunol，1991，147，4307に記載されているように、ＴＮＦ活性に関して 試験する。 ＩＬ−１およびＴＮＦ阻害剤活性は、アラキドン酸代謝阻害の介在において式 (Ｉ)の化合物の特性と関連はないようである。さらには、強力なシクロオキシゲ ナーゼおよび／またはリポキシゲナーゼ阻害活性を有する非ステロイド系抗炎症 薬による、プロスタグランジンの産生および／またはロイコトリエン合成を阻害 する能力は、該化合物がまた非毒性用量で必ずしもＴＮＦまたはＩＬ−１産生を 阻害しないことを意味する。 インビボＴＮＦアッセイ： 上記のアッセイはインビトロアッセイであるのが、式(Ｉ)の化合物をまた： (１)"Differentiation In Vivo of Classical Non-Steroidal Antiinflamm atory Drugs from Cytokine Suppressive Antiinflammatory Drugs and OtherPharmacological Classes Using Mouse Tumour Necrosis Factor Alpha Production"，Griswold et al.，Drugs Under Exp．and Clinica l Res. ，XIX(6),243-248(1993)；または (２)Boehm et al.，1-substituted 4-aryl-5-pyridinylimidazoles-a new class of cytokine suppressive drugs with low5-lipoxygenase and cyclooxygenasei nhibitory potency．Journal Of Medicjnal Chemjstry 39，3929-3937(1996)(こ れらの開示を出典明示により本明細書に含める)に記載されるなどのインビボ系 で試験してもよい。 インターロイキン−８(ＩＬ−８)： プライマリーヒト臍帯内皮細胞(ＨＵＶＥＣ)(Cell Systems，Kirland，Wa)を １５％ウシ胎児血清および１％ＣＳ−ＨＢＧＦ(ａＦＧＦおよびヘパリンからな る)を補足した培養基に維持する。ついで、該細胞を20倍に希釈し、ゼラチン被 覆した９６−ウェルプレートに置く(２５０μｌ)。使用前に、培養基を新鮮な培 地(２００μｌ)と置き換える。ついで、緩衝液または試験化合物(２５μｌ、１ および１０μＭの間の濃度)を４部のウェルの各ウェルに加え、そのプレートを ５％ＣＯ２の雰囲気下、３７℃の加湿インキュベーター中にて６時間インキュベ ートする。インキュベーション期間の最後に、上清を除去し、Ｒ＆Ｄ System(Mi nneapolis,MN)より入手したＩＬ−８ＥＬＩＳＡキットを用いてＩＬ−８濃度に ついてアッセイする。データはすべて、標準曲線に基づいて複数の試料の平均値 (ｎｇ／ｍｌ)として表す。ＩＣ₅₀は、適宜、非線形回帰分析により得られる。 サイトカイン特異的結合タンパクアッセイ 放射性競合結合アッセイを開発し、構造活性研究のための高度に再現可能な一 次スクリーンを得た。このアッセイは、サイトカイン源として新しく単離したヒ ト単球を用いる通常の生物検定およびこれを定量するＥＬＩＳＡ検定よりも多 くの利点を提供する。アッセイがずっと簡易である以外に、該結合アッセイは生 物検定の結果と高度に相関することが確認されている。特異的かつ再現可能なサ イトカイン阻害剤結合アッセイをＴＨＰ．１細胞からの可溶性サイトソルフラク ションおよび放射標識化合物を用いて開発した。特許出願ＵＳＳＮ０８／１２３ １７５(Lee et al、１９９３年９月出願)、ＰＣＴ９４／１０５２９(Lee et al 、１９９４年９月１６日出願)およびLee et al，Nature 300，n(72)，739-746(1 ９９４年１２月)(その開示を出典明示によりその全体を本発明の一部とする)は 、サイトカイン特異的結合タンパク質(以下「ＣＳＢＰ」とする)と相互作用し、 結合する化合物を同定するための薬剤をスクリーニングする上記した方法を記載 している。しかし、本発明の目的に関して、結合タンパク質は溶液中単離形態で あるかまたは固定化形態であり、あるいは遺伝子操作してファージディスプレー システム中または融合タンパクとして組み換え宿主細胞の表面上で発現させる。 別法として、ＣＳＢＰを含む全細胞またはサイトソルフラクションをスクリーニ ングプロトコールにおいて用いる。結合タンパクの形態にかかわらず、化合物／ 結合タンパク複合体を形成するのに十分な条件下で複数の化合物を結合タンパク と接触させ、前記複合体を形成させ、該複合体を増強または干渉できる化合物を 検出する。 式(Ｉ)の代表的な化合物、実施例１〜３は、すべてこの結合アッセイにおいて 正の阻害活性を示した。 ＣＳＢＰキナーゼアッセイ： このアッセイは、以下の配列：ＫＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ (６６１−６８１残基)を有する上皮細胞増殖因子レセプター(ＥＧＦＲ)−由来ペ プチド(Ｔ６６９)中のスレオニン残基への[ａ−³²Ｐ]ＡＴＰからの³²ＰのＣＳＢ Ｐ−触媒転移を測定する。(Gallagher et al.，"Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles:Inhibition of CSBPKinase"， BioOrganic & Medicinal Chemistry，1996年発行参照) キナーゼ反応物(全量３０μｌ)は：２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７．５ ； １０ｍＭ ＭｇＣｌ₂；１７０μＭ ＡＴＰ⁽¹⁾；１０μＭ Naオルトバナデート:０ ．４ｍＭ Ｔ６６９ペプチド；および２０〜８０ｎｇの酵母発現精製ＣＳＢＰ２ を含む(Lee et al，Nature300n(72)，739-746(Dec．1994)参照)。化合物(［６Ｘ ］ストック⁽²⁾から５μｌ)を氷上で２０分間酵素およびペプチドとプレインキュ ベートし、３２Ｐ／ＭｇＡＴＰで反応を開始する。反応物を３０℃にて１０分間 インキュベートし、１０μｌの０．３Ｍリン酸を添加して終了させる。３２Ｐ− 標識ペプチドをホスホセルロース(Wattman，p81)フィルター上で、３０μｌの反 応混合物をスポットして分離する。フィルターを７５ｍＭリン酸で３回、ついで Ｈ₂Ｏで２回洗浄し、３２Ｐについて計測する。 (１)ＡＴＰに対するＣＳＢＰのＫｍは、１７０μＭであると決定した。それゆえ 、化合物をＡＴＰのＫｍ値にてスクリーンした。 (２)通常化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に希釈し 、ＤＭＳＯの最終濃度を０．１７％とする。 プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２(ＰＧＨＳ−２)アッセイ ： 以下の検定は、ＬＰＳ刺激ヒト単球におけるヒトＰＧＨＳ−２タンパク質発現 に対する式(Ｉ)の化合物の阻害効果を測定する方法を記載する。以下に示すアッ セイは、本明細書において式(Ｉ)の化合物以外の化合物を用いて示される。方法 ：ヒト末梢血単球をフィコールおよびパーコール勾配による遠心分離により バフィーコートから単離した。細胞を２４ウェルプレート中２×１０⁶個／ウェ ルで播き、１時間、１％ヒトＡＢ血清、２０ｍＭ Ｌ−グルタミン、ペニシリン ーストレプトマイシンおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを補足したＲＰＭＩ中で付着 させた。化合物を種々の濃度で添加し、３７℃で１０分間インキュベートした。 ＬＰＳを５０ｎｇ／ウェルで添加し(酵素発現を惹起させるため)、３７℃で一夜 インキュベートした。上清を除去し、細胞を冷ＰＢＳで１回洗浄した。細胞を１ ００ｍｌの冷溶解緩衝液(５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７.５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＮＰ４０、０.５％デオキシコール酸ナトリウム、０.１％ＳＤ Ｓ、３００μｇ／ｍｌ ＤＮａｓｅ、０.１％ＴＲＩＴＯＮ Ｘ−１００、１ｍＭ ＰＭＳＦ、１ｍＭロイペプチン、１ｍＭペプスタチン)中に溶解させた。溶解物 を遠心分離(１０，０００ｘｇで１０分間、４℃)して、細胞片を除去し、可溶性 フラクションをＳＤＳ ＰＡＧＥ分析(１２％ゲル)に付した。ゲル上で分離した タンパク質を電気泳動手段により２時間６０ボルトでニトロセルロース膜上に移 した。膜を１時間、５％脱脂粉乳を含むＰＢＳ／０.１％Ｔｗｅｅｎ２０中で予 備処理した。ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ緩衝液中で３回洗浄した後、ＰＧＨＳ−２に対 して１：２０００希釈度のモノ特異性抗血清またはＰＧＨｓ−１に対して１：１ ０００の希釈度の抗血清とともに１％ＢＳＡを含むＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中、１時 間、連続して震盪しながらインキュベートした。膜を３回ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで 洗浄し、つぎにウサギＩｇ(Amersham)に対して１：３０００希釈度のホースラデ ィッシュ・ペルオキシダーゼ結合ロバ抗血清とともに１％ＢＳＡを含むＰＢＳ／ Ｔｗｅｅｎ中で１時間連続して震盪しながらインキュベートした。ついで膜をＰ ＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中３回洗浄し、ＥＣＬ免疫検出システム(Amersham)を用いて、 プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２の発現のレベルを検 出した。結果： 以下の化合物を試験し、本アッセイにおいて活性(すなわち、前記したア ッセイにおいて記載したサイトカイン産生を阻害する強度と同程度の有効性でＬ ＰＳ誘発性ＰＧＨＳ−２タンパク質発現を阻害)であることが判明した：６−(４ −フルオローフェニル)−２，３−ジヒドロ−５−(４−ピリジニル)イミダゾ［ ２，１−ｂ］チアゾール；およびデキサメタゾン。 いくつかの化合物を試験し、不活性(１０μＭまで)であることが判明した；２ −(４−メチルスルフィニルフェニル)−３−(４−ピリジル)−６，７−ジヒドロ −(５Ｈ)−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール；ロリプラン；フェニドンおよび ＮＤＧＡ。試験したこれらの化合物のうちいずれも、同様の実験においてＰＧＨ Ｓ−１またはｃＰＬＡ₂タンパク質レベルを阻害しないことが判明した。 ＴＮＦ−α外傷性脳傷害アッセイ このアッセイは、ラットにおける実験的に誘発した側液打法外傷性脳障害(Ｔ ＢＩ)の後に起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べる ために行う。成体スプラグードーリーラット(ｎ＝４２)をペントバルビタールナ トリウムで麻酔し(６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．)、左側頭頭頂皮質(ｎ＝１８)に集 中させた中程度(２．４気圧)の側液打法脳傷害を起こすかまたは「疑似」処置( 傷害なしで麻酔および手術を施した。ｎ＝１８)。動物を傷害の１、６および２ ４時間後に断頭により屠殺し、脳を取り出し、左（傷害）頭頂皮質(ＬＣ)、対側 性右皮質(ＲＣ)の対応する部位、傷害を受けた頭頂皮質に隣接する皮質(ＬＡ)、 右皮質における対応する隣接部位(ＲＡ)、左海馬(ＬＨ)および右海馬(ＲＨ)の組 織サンプルを調製する。全ＲＮＡを単離し、ノザンブロットハイブリダイゼーシ ョンを行い、ＴＮＦ−α正対照ＲＮＡに対して定量した(マクロファージ＝１０ ０％)。外傷を起こさせた半球において傷害の１時間後に、ＴＮＦ−αｍＲＮＡ の著しい増加がＬＨ(正対照の１０４±１７％、疑似に比較してｐ＜０．０５)、 ＬＣ(１０５±２１％、ｐ＜０．０５)、およびＬＡ(６９±８％、ｐ＜０．０１) において観察される。ＬＨ(４６±８％、ｐ＜０．０５)、ＬＣ(３０±３％、＜ ０．０１)およびＬＡ(３２±３％、ｐ＜０．０１)においても増加したＴＮＦ− αｍＲＮＡ発現が６時間に観察され、これは傷害の２４時間後になくなる。対側 性半球において、ＴＮＦ−αｍＲＮＡの発現は、傷害後１時間で、ＲＨ(４６± ２％、ｐ＜０．０１)、ＲＣ(４±３％)およびＲＡ(２２±８％)において増加し 、６時間で、ＲＨ(２８±１１％)、ＲＣ(７±５％)およびＲＡ(２６±６％、ｐ ＜０．０５)において増加するが、２４時間後には増加しない。疑似(傷害なしに 手術)または実験を受けていない動物において、ＴＮＦ−αｍＲＮＡの発現にお ける一貫した変化がいずれの半球におけるいずれの６つの脳領域においても、い ずれの時点でも見られない。これらの結果は、側矢状液打法脳傷害の後に、ＴＮ Ｆ−αｍＲＮＡの一時的発現が外傷を受けていない半球部分を含む特定の脳領域 で変化することを示す。ＴＮＦ−αは神経成長因子(ＮＧＦ)を誘発でき、活性化 星状細胞からの他のサイトカインの放出を刺激するので、ＴＮＦ−αの遺伝子発 現に おける外傷後の変化はＣＮＳ外傷に対する急性および再生性応答の両方において 重要な役割を果たす。 ＩＬ−βｍＲＮＡについてのＣＮＳ傷害モデル このアッセイは、ラットにおいて実験的側液打法外傷性脳障害(ＴＢＩ)後の特 定の脳領域におけるインターロイキン−１β(ＩＬ−β)ｍＲＮＡの局所的発現を 解析する。成体スプラグ−ドーリーラット(ｎ＝４２)をペントバルビタールナト リウムで麻酔し(６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．)、左側頭頭頂皮質(ｎ＝１８)に中程 度(２．４気圧)の側液打法脳傷害を集中させるかまたは「疑似」処置(傷害なし で麻酔および手術を施す)を施した。動物を傷害の１、６および２４時間後に断 頭により屠殺し、脳を除去し、左(傷害)頭頂皮質(ＬＣ)、対側性右皮質(ＲＣ)に おける対応する領域、傷害を受けた頭頂皮質に隣接する皮質(ＬＡ)、右皮質にお ける対応する隣接部位(ＲＡ)、左海馬(ＬＨ)および右海馬(ＲＨ)の組織サンプル を調製する。全ＲＮＡを単離し、ノザンブロットハイブリダイゼーションを行い 、脳組織ＩＬ−１βｍＲＮＡの量を、同ゲル上のＩＬ−１β正マクロファージＲ ＮＡの相対的放射能の％として表す。脳傷害の１時間後に、外傷を受けた半球に おいて、ＩＬ−１βｍＲＮＡの著しい増加がＬＣ(正対照の２０．０±０．７％ 、ｎ＝６、疑似動物に比較してｐ＜０．０５)、ＬＨ(２４．５±０．９％、ｐ＜ ０．０５)およびＬＡ(２１．５±３．１％、ｐ＜０．０５)において観察され、 これは傷害の６時間後まで、ＬＣ(４．０±１．４％、ｎ＝６、ｐ＜０．０５)お よびＬＨ(５．０±１．３％、ｐ＜０．０５)において高いままであった。疑似ま たは実験を受けていない動物において、ＩＬ−１βｍＲＮＡの発現はいずれの脳 領域においても見られない。これらの結果は、ＴＢＩの後に、ＩＬ−１βｍＲＮ Ａの一時的発現が脳の特定の領域において局所的に刺激されることを示す。ＩＬ −１βなどのサイトカインにおけるこれらの局所的変化は脳傷害の外傷後病理学 的または再生成続発症において重要な役割を果たす。 合成例 本発明を以下の単に例示的であって、本発明の範囲を制限しないと考えられる 実施例により記載する。特記しないかぎり、すべての温度は摂氏で示し、すべて の溶媒は入手できるかぎりの高い純度で、すべての反応はアルゴン雰囲気中無水 条件で行う。 実施例において、すべての温度は摂氏温度(℃)である。特記しないかぎり、質 量スペクトルは、高速原子衝撃法を用いてＶＧＺａｂ質量分光光度計で行った。¹ Ｈ−ＮＭＲ(以下「ＮＭＲ」と称する)スペクトルを２５０ＭＨｚでブルーカー ＡＭ２５０またはＡｍ４００分光光度計を用いて記録した。多重度は以下のよう に示した：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂ ｒはブロードなシグナルを表す。Ｓａｔ．は飽和溶液を意味し、ｅｑは主要反応 物に対する試薬のモル当量の比を示す。フラッシュクロマトグラフィーはメルク シリカゲル６０(２３０−４００メッシュ)上で行う。 実施例１ ４(５)−(４−フルオロフェニル)−５(４)−(４−ピリジル)イミダゾール ピリジン−４−カルボキシアルデヒド(３２１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ)およびＴ ＨＦ(３ｍＬ)を−５０°に冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(Ｌ ｉＢＳＡ)(ＴＨＦ中１Ｍ)(３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下し(Ｔ＜−４０°)、 ４５分間撹拌し、−３０°に５分間加温し、溶液Ａを得た。 ＴＨＦ(３ｍＬ)および４−フルオロフェニル(トシル)メチルイソシアニド(８) (次の実験を参照)(８６７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ)を−５０°に冷却し、ＬｉＢＳ Ａ(ＴＨＦ中１Ｍ)(３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ)を−５０°にて滴下し、３０分間撹 拌し、溶液Ｂを得た。 溶液Ａを−６０°に冷却し、溶液Ｂを滴下した。得られた溶液を−７０°にて ３０分間撹拌し、２３°に４時間にわたって加温し、２３°にて１６時間撹拌し 、５％水性Ｎａ₂ＣＯ₃(２５ｍｌ)中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し(４×２５ｍＬ) 、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ₂Ｃｌ₂ 中 ０〜８％ＭｅＯＨ)に付し、２５１ｍｇ(３５％)の(２８)を得た。生成物をアセ トン／ヘキサンから結晶化した：¹ＨＮＭＲ ８．４２(ｍ，２)、７．７２(ｓ， １)、７．４０(ｍ，４)、７．１２(ｍ，２)：ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ＝２４０(ＭＨ⁺ )：融点２４５−２４６(ｄｅｃ)。 元素分析(Ｃ₁₄Ｈ₁₀ＦＮ₃．１／１０Ｈ₂Ｏ)Ｃ，Ｈ，Ｎ ４−フルオロフェニル(トシル)メチルイソシアニド：トルエンスルホン酸ナトリ ウム塩(１５０ｇ、０．８４ｍｏｌ)、Ｈ₂Ｏ(５００ｍＬ)およびｔ−ブチルメチ ルエーテル(ＴＢＭＥ)(２５０ｍＬ)を激しく撹拌し、濃ＨＣｌ(７５ｍＬ)を滴下 した。得られた２相を分離し、水相をＴＢＭＥ(１００ｍＬ)で抽出した。ＴＢＭ Ｅ相を乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、濃縮し、ほとんど乾燥させ、白色固体をヘキサン (３５０ｍＬ)と合し、濾過し、真空下濃縮し、９６ｇのトルエンスルホン酸を得 た。 遊離酸(９２．３ｇ、０．６２ｍｏｌ)、ｐ−フルオロベンズアルデヒド(９２ ．３ｇ、０．７４４ｍｏｌ)、ホルムアミド(７３．９ｍＬ)およびカンファース ルホン酸(１４．４ｇ、０．０６２ｍｏｌ)を合し、激しく撹拌し、６５°に１６ 時間加熱した。得られた白色マスを２３°に冷却し、ＣＨ₃ＯＨ(１５０ｍＬ)お よびヘキサン(３５０ｍＬ)でトリチユレートし、濾過し、真空下乾燥させ、８８ ．３５ｇ(４６％)の４−フルオロフェニルトシルメチルホルムアミドを白色固体 として得た：¹ＨＮＭＲ ８．０６(ｓ，１Ｈ)、７．６９(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ )、７．４３(ｍ，２Ｈ)、７．３２(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ)、７．０８(ｍ，２Ｈ )、６．２９(ｓ，１Ｈ)、２．４３(ｓ，３Ｈ)。 上記で得たホルムアミドの溶液(２０．２ｇ、６５．７ｍｍｏｌ)および無水Ｄ ＭＥ(３３０ｍＬ)を−１０°に冷却し、ＰＯＣｌ₃（１８．４ｍＬ、１９７ｍｍ ｏｌ)を滴下した。ＤＭＥ(３０ｍＬ)中のトリエチルアミン(４５．８ｍＬ、３２ ９ｍｍｏｌ)を滴下し(Ｔ＜−５°)、反応を−５°にて２時間撹拌し、ついでＨ₂ Ｏ(６００ｍｌ)中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×１５０ｍＬ)で抽出した。抽出物を飽 和水性ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、濃縮した。無色油をヘキ サンでトリチユレートし固体を得た。濾過し、乾燥させ、１６．２ｇ(８５％) の４−フルオロフェニル(トシル)メチルイソシアニドを白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ ７．６２(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ)、７．３４(ｍ，４Ｈ)、７．１０( ｍ，２Ｈ)、５．５９(ｓ，１Ｈ)、２．４８(ｓ，３Ｈ)。 実施例２ ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メトキシ−ピリミジン−４−イル)イミ ダゾール ２−メトキシピリミジン−２−カルボキシアルデビドイソシアニドを用いる他 は、実施例１の方法にしたがって、標記化合物を明茶色粉末として得た。ＭＳＥ Ｓ＋ｍ／ｚ＝２７１(ＭＨ＋)。 実施例３ ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メチルチオ−ピリミジン−４−イル)イ ミダゾール ２−メトキシビリミジン−２−カルボキシアルデヒドイソシアニドを用いる他 は、実施例１の方法にしたがって、標記化合物を明茶色粉末として得た。ＭＳＥ Ｓ＋ｍ／ｚ＝２８７(ＭＨ＋)。 限定するものではないが、本明細書に引用した特許および特許出願を包含する 全ての出版物は、あたかも各個別の出版物が具体的におよび独立して前記したも のに関して本明細書の一部とすることを意味するように、出典明示により本明細 書の一部とする。 前記載は、好ましい具体例を含む本発明を完全に開示するものである。本明細 書に特に開示した具体例の修正および改良は以下の請求項の範囲内である。さら に工夫することなく、当業者は前記載事項を用いて本発明を最大限活用すること ができると考えられる。したがって、本明細書の実施例は単なる例示であって、 本発明の範囲をなんら制限するものではないと考えられる。排他的性質および優 先権を主張する本発明の範囲は以下のとおりである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00 11/00 11/00 17/00 17/00 19/02 19/02 25/00 25/00 29/00 29/00 35/00 35/00 37/00 37/00 43/00 43/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 構造式(Ｉ)： ［式中、 Ｒ₁は、４−ピリジル、ピリミジニル、４−ピリダジニル、１，２，４−トリ アジン−５−イル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリン−４−イル、１−イ ミダゾリルまたは１−ベンズイミダゾリルであり、そのヘテロアリール環は、Ｙ 、ＮＨＲ_a、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、置 換されていてもよいＣ_1-4アルコキシ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキルチオ 、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ、モノおよびジ−Ｃ_1-6ア ルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ_bまたは酸素、硫黄から選択される別のヘ テロ原子を含んでいてもよい５ないし７員のＮ−ヘテロサイクリル環で、独立し て１ないし３回、置換されていてもよく； Ｙは、Ｘ₁−Ｒ_aであり； Ｘ₁は、酸素または硫黄であり； Ｒ₄は、フェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イル、あるいはヘテ ロアリールであり、その各々が独立して選択される、４−フェニル、４−ナフト −１−イル、５−ナフト−２−イルまたは６−ナフト−２−イル置換基では、ハ ロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₇Ｒ₁₇、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₆、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀ )_vＣＯＲ₁₂、−ＳＲ₅、−ＳＯＲ₅、−ＯＲ₁₂、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルキル、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ₁₂、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₆または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_vＮＲ₁₀ Ｒ₂₀であり、他の位置の置換基ではハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、− Ｃ(Ｚ)ＯＲ₃、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m"ＣＯＲ₃、−Ｓ(Ｏ)_mＲ₃、−ＯＲ₃、ハロ置換− Ｃ_1-4アルキル、 −Ｃ_1-4アルキル、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m"ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₃、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₈、 −ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m'ＮＲ₇Ｒ₁₇、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ₃または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m"ＮＲ₁₃Ｒ₁₄ である１または２個の置換基により置換されていてもよく； ｖは、０または１もしくは２の整数であり； ｍは、０または１もしくは２の整数であり； ｍ’は、１または２の整数であり； ｍ”は、０または１ないし５の整数であり； ｎは、１ないし１０の整数であり； ｎ’は、０または１ないし１０の整数であり； Ｚは、酸素または硫黄であり； Ｒ_aは、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイ クリルＣ_1-6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_1-6アルキルであ り、これらの基は、各々、置換されていてもよく； Ｒ_bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_{1 -4} アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリ ルまたはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₃は、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキルまたはＲ₈であり ； Ｒ₅は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニルまたはＮＲ₇ Ｒ₁₇であり(ただし、−ＳＲ₅基は−ＳＮＲ₇Ｒ₁₇以外の基であり、−ＳＯＲ₅基 は−ＳＯＨ以外の基である)； Ｒ₇およびＲ₁₇は、各々、独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択される か、あるいはＲ₇およびＲ₁₇は、それらが結合している窒素と一緒になって酸素 、硫黄もしくはＮＲ₁₅から選択される別のヘテロ原子を含んでいてもよい５ない し７員のヘテロサイクリック環を形成し； Ｒ₈は、Ｃ_1-10アルキル、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_{2-1 0} アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、アリール、 アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、( ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＲ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈ 、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄であり；ここで、アリール、アリールアルキル、 ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換されていてもよく； Ｒ₉は、水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｓ(Ｏ)₂ Ｒ₁₈、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ_1-4 アルキルであり； Ｒ₁₀およびＲ₂₀は、各々、独立して水素またはＣ_1-4アルキルから選択され； Ｒ₁₁は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、 ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロ アリールまたはヘテロアリールＣ_1-10アルキルであり； Ｒ₁₂は、水素またはＲ₁₆であり； Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、各々、独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキ ル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ_1-4 アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって 酸素、硫黄もしくはＮＲ₉から選択される別のヘテロ原子を含んでいてもよい５ ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し； Ｒ₁₅は、Ｒ₁₀またはＣ(Ｚ)−Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₆は、Ｃ_1-4アルキル、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキ ルであり； Ｒ₁₈は、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリー ル、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10アルキル 、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２． Ｒ₁が、置換されていてもよい４−ピリジルまたは４−ピリミジニルであ る請求項１記載の化合物。 ３． 置換基がＹまたはＮＨＲ_aである請求項２記載の化合物。 ４． Ｘ₁が酸素、Ｒ_aが置換されていてもよいアリール、アリールアルキルまた はアルキルである請求項３記載の化合物。 ５． Ｒ₄が、置換されていてもよいフェニルである請求項２ないし４のいずれ か１つに記載の化合物。 ６． フェニルが、ハロゲン、ＳＲ₅、Ｓ(Ｏ)Ｒ₅、ＯＲ₁₂、ハロ−置換−Ｃ_1-4 アルキル、またはＣ_1-4アルキルにより、独立して、１またはそれ以上置換され ている、請求項５記載の化合物。 ７． ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール： ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メトキシ−ピリミジン−４−イル)イ ミダゾール： ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メチルチオ−ピリミジン−４−イル) イミダゾール； またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。 ８． 請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物および医薬上許容される 担体または希釈剤を含む医薬組成物。 ９． ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳動物に おけるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療法あって、該哺乳動物に 、有効量の請求項１〜７のいずれか１つに記載の式(Ｉ)の化合物を投与すること を含む方法。 １０． 哺乳動物が、サイトカインが介在し、乾癬性関節炎、ライター症候群、 慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、および急性滑膜炎、慢性 関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節 炎症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性 ショック症候群、アルツハイマー病、発作、神経外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候 群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収症、骨粗鬆 症、再狭窄、脳および腎の再潅流障害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、対宿主性 移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸 炎、多発性硬化症、筋変性、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼けおよび結膜炎か ら選択される、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患にかかっている請求項 ９記載の方法。 １１． 疾患が喘息、骨粗鬆症、または関節炎である請求項１０記載の方法。 １２． 炎症の治療を必要とする哺乳動物における炎症の治療法であって、該哺 乳動物に、有効量の請求項１ないし７のいずれか１つに記載の式(Ｉ)の化合物を 投与することを含む方法。 １３． 骨粗鬆症の治療を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症の治療法であっ て、該哺乳動物に、有効量の請求項１ないし７のいずれか１つに記載の式(Ｉ)の 化合物を投与することを含む方法。 １４． 慢性疾患の治療を必要とする哺乳動物における慢性疾患の治療法であっ て、該哺乳動物に、有効量の請求項１ないし７のいずれか１つに記載の式(Ｉ)の 化合物を投与することを含む方法。 １５． 疾患が糖尿病性網膜症および他の目の新生脈管形成である請求項１４記 載の方法。 １６． 疾患が腫瘍増殖および転移である請求項１４記載の方法。 １７． 疾患がアテローム性動脈硬化症である請求項１４記載の方法。 １８． 疾患が関節炎である請求項１４記載の方法。