JP2002505690A - 新規なアリールオキシピリミジン置換イミダゾール化合物 - Google Patents

新規なアリールオキシピリミジン置換イミダゾール化合物

Info

Publication number
JP2002505690A
JP2002505690A JP50486599A JP50486599A JP2002505690A JP 2002505690 A JP2002505690 A JP 2002505690A JP 50486599 A JP50486599 A JP 50486599A JP 50486599 A JP50486599 A JP 50486599A JP 2002505690 A JP2002505690 A JP 2002505690A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
aryl
substituted
twenty
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP50486599A
Other languages
English (en)
Inventor
アダムズ，ジェリー・エル
リー，デニス
ロング，スコット・エイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Publication of JP2002505690A publication Critical patent/JP2002505690A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 新規な２,４,５-トリアリール置換イミダゾール化合物およびＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８介在疾患の治療にて用いるための組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なアリールオキシピリミジン置換イミダゾール化合物発明の分野 本発明は新規な一群のアリールオキシピリミジン置換イミダゾール化合物、そ の製法、サイトカイン介在疾患の治療におけるその使用およびかかる治療にて用 いるための医薬組成物に関する。発明の背景 細胞内シグナル伝達は細胞がそれにより細胞外部刺激に応答する手段である。 細胞表面受容体（例えば、蛋白チロシンキナーゼまたは７回膜貫通Ｇ−蛋白結合 受容体）の特性に拘わらず、プロテインキナーゼおよびホスファターゼはホスホ リパーゼと共に必須の構成要素であり、それによりシグナルがさらに細胞内部に 伝達される[Marshall,J.C.、Cell、８０、１７９-２７８（１９９５）]。プロテ インキナーゼは、主に２つのクラス、すなわち、酵素が基質のチロシン残基また はセリン／チロシン残基を特異的にリン酸化するかに応じて、チロシンキナーゼ およびセリン／チロシンキナーゼの、５つのクラスに分類することができる［Hu nter,T.、Methods in Enzymology （Protein Kinase Classification）３頁、Hun ter,T.,Sefton,B.M.編、第２００巻、Academic Press；San Diego、１９９１］ 。 大抵の生物学的応答では、複数の細胞内キナーゼが関与しており、個々のキナ ーゼは１以上のシグナル化事象に関与することができる。これらのキナーゼは、 しばしば、細胞質に存在し、核またはリボソームに移行でき、その場所でキナー ゼは、各々、転写および翻訳事象に影響する。キナーゼの転写制御における関与 は、今日、ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼを含む、シグナル伝達を誘発する成長因子に ついての研究により明らかにされたように、その翻訳に関する作用よりもずっと 詳細に解っている［Marshall,C.J.、Cell、８０、１７９（１９９５）；Flersko witz,I．Cell、８０、１８７（１９９５）；Hunter,T.、Cell、８０、２２５（ １９９５）；Seger,R. およびKrebs,E.G.、FASEB J.、７２６-７３５（１９９５）］。 多くのシグナル化経路は細胞系ホメオスターシスの一部であるが、多数のサイ トカイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ）およびある特定の他の炎症伝達物質 （例えば、ＣＯＸ−２およｉＮＯＳ）は、細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）などのスト レスシグナルに対する反応物として産生されるにすぎない。ＬＰＳ−誘発性サイ トカイン生合成に至るシグナル伝達経路がプロテインキナーゼに関与することを 示唆する最初の指摘は、ウェインスタイン（Weinstein）の研究によるものであ った［Weinsteinら、J.Immunol ．１５１、３８２９（１９９３）］が、関与する 特定のプロテインキナーゼは同定されなかった。同様の観点からの研究で、ハン （Han）［Hanら、Scinece ２６５、８０８（１９９４）］は、ＬＰＳに応答して チロシンをリン酸化するキナーゼとしてネズミｐ３８を同定した。プロ炎症性サ イトカイン生合成の開始をもたらすＬＰＳ刺激のシグナル伝達経路におけるｐ３ ８キナーゼの関与を示す決定的な証拠が、リー（Lee）［Leeら、Nature、３７２ 、７３９（１９９４）］が新しい一連の抗炎症薬についての分子標的としてｐ３ ８キナーゼを別個発見したことにより得られた。ｐ３８（リーはＣＳＢＰ１およ び２と命名した）の発見により、ＳＫ＆Ｆ８６００２が始原型である、一連の抗 炎症性化合物の作用機序が得られた。これらの化合物は、濃度が低いμＭの範囲 にてヒト単球でのＩＬ−１およびＴＮＦの合成を阻害し［Leeら、Int ．J．Immun opharmac. 、１０(７)、８３５（１９８８）］、シクロオキシゲナーゼ阻害剤で 治療できない動物実験にて活性を示した［Leeら、Annals N.Y ．Acad．Sci．、６ ９６、１４９（１９９３）］。 今日、ＣＳＢＰ／ｐ３８が、類似するミトゲン活性化プロテインキナーゼ（Ｍ ＡＰ）キナーゼカスケードと平行して、かつ全く別個に、ストレス応答シグナル の伝達経路に関与する数種類のキナーゼのうちの１つであることが完全に確立さ れている（図１）。ＬＰＳ、プロ炎症性サイトカイン、オキシダント、ＵＶ光お よび浸透圧を含む、ストレスシグナルがＣＳＢＰ／ｐ３８の上流にあるキナーゼ を活性化し、順次、ＣＳＢＰ／ｐ３８をトレオニン１８０およびチロシン１８２ でリン酸化し、ＣＳＢＰ／ｐ３８の活性化が得られる。ＭＡＰＫＡＰキナーゼ− ２およびＭＡＰＫＡＰキナーゼ−３がＣＳＢＰ／ｐ３８の下流にある基質であり 、次に熱ショック蛋白Ｈｓｐ２７をリン酸化することが同定された（図２）。Ｍ ＡＰＫＡＰ−２、ＭＡＰＫＡＰ−３、Ｍｎｋ１またはＭｎｋ２がサイトカイン生 合成に関与しているか、あるいはまたＣＳＢＰ／ｐ３８の下流にある未だ同定さ れていない基質を遮断することでＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼの阻害剤がサイトカ インの生合成を制御するかどうかは、今のところ解っていない［Cohen,P．Trend s Cell Biol. 、３５３-３６１(１９９７)］。 しかし、既知の事項として、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤（ＳＫ＆Ｆ８６ ００２およびＳＢ２０３５８０）は、ＩＬ−１およびＴＮＦの阻害に加えて、Ｉ Ｌ−６、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦおよびＣＯＸ−２を含む多種のプロ炎症性蛋白 の合成も減少させることである。ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼの阻害剤はまた、内 皮細胞におけるＴＮＦ誘発のＶＣＡＭ−１の発現、ＴＮＦ誘発の細胞質ＰＬＡ２ のリン酸化および活性化、ならびにＩＬ−１刺激のコラゲナーゼおよびストロメ ライシンの合成を抑制することも明らかにされた。これらのおよび付加的なデー タは、ＣＳＢＰ／ｐ３８がサイトカイン合成だけでなく、サイトカインのシグナ ル化にも関与していることを示す［Cohen,P．Trends Cell Biol.，３５３−３６ １（１９９７）に記載のＣＳＢＰ／ｐ３８］。 インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は単球また は マクロファージなどの種々の細胞により産生される生物学的物質である。ＩＬ− １は免疫調節および炎症などの他の生理学的症状において重要であると考えられ る種々の生物学的活性を媒介することが立証されている[例えば、Dinarelloら、 Rev．Infect．Disease、６、５１（１９８４）を参照のこと]。ＩＬ−１の無数 にある公知の生物学的活性として、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱、プロスタグ ランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球化学走性、急性期蛋白の誘発お よび血漿中鉄濃度の抑制が挙げられる。 ＩＬ−１の過度または未調節の産生が疾患の悪化および／または発病に関与す る多くの病態がある。これらの病態は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、内毒 素血症および／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応 または炎症性腸疾患などの他の急性または慢性炎症性病態；結核、アテローム硬 化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ 、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎を包含する。最新の証拠は また、ＩＬ−１活性を糖尿病および膵臓β細胞に関連付けている[ＩＬ−１に帰 因する生物学的活性の報文、Dinarello、J.Clinical Immunology、５（５）、２ ８７−２９７（１９８５）]。 ＴＮＦの過度または未調節の産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、 変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック 、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候 群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅 流傷害、移植片対宿主反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感 染症による発熱および筋肉痛、感染または悪性腫瘍に対して二次的なカヘキシー 、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に対して二次的なカヘキシー、ＡＩＤＳ、 ＡＲＳ（ＡＩＤＳ関連複合症）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰 瘍性大腸炎または熱病を含む、多くの疾患の媒介または悪化に関与する。 インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞およ びケラチノサイトを含む、数種の細胞により産生される化学走性因子である。そ の内皮細胞からの産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦまたはリポ多糖（ＬＰＳ）により誘 発され る。ＩＬ−８はインビトロでの多くの機能を刺激する。ＩＬ−８は、好中球、Ｔ リンパ球および好塩基球に対する化学誘引性を有することが解っている。加えて 、正常およびアトピー性の両方の個体由来の好塩基球からのヒスタミン放出、な らびに好中球からのリソチーム酵素放出および呼吸バーストを誘発する。ＩＬ− ８はさらに、新たな蛋白を合成することなく、好中球上でＭａｃ−１（ＣＤ１１ ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが解っており、これが原因で好中球 の血管内皮細胞への付着が増加しているかもしれない。大きな好中球浸潤により 多くの疾患が特徴付けられる。（好中球の炎症部位への走化性に関与している） ＩＬ−８産生の増加に伴う症状は、ＩＬ−８産生を抑制する化合物で改善される であろう。 ＩＬ−１およびＴＮＦは多種の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイ トカインならびに他のサイトカイン由来の白血球は、多種の病態および症状の重 要かつ臨界的な炎症性伝達物質である。これらのサイトカインの阻害は、これら の病態の多くを制御、軽減ならびに緩和するのに有用である。 前記したＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−８に加えて、数種の付加的なプロ炎症 性蛋白（すなわち、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼおよび ストロメライシン）の合成および／または作用にも不可欠な、ＣＳＢＰ／ｐ３８ を介するシグナル伝達の阻害が、免疫系の過度および破壊的な活性化を調節する ための極めて効果的な機構であると考えられる。この考えはＣＳＢＰ／ｐ３８キ ナーゼ阻害剤に関する強力かつ多様的な抗炎症活性により支持される［Badgerら 、J ．Pharm．Exp．Thera．２７９(３)：１４５３−１４６１(１９９６);Griswol dら、Pharmacol ．Comm．７、３２３−２２９（１９９６）］。 この分野において、治療用に、サイトカイン抑制性抗炎症薬、すなわち、ＣＳ ＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼの阻害能を有する化合物についての要求がある。発明の要約 本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、および式（Ｉ）の化合物と医薬上許容さ れる希釈剤または担体を含んでなる医薬組成物に関する。 本発明は、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の予防または治療を必要 と する哺乳動物におけるその予防または治療法であって、該哺乳動物に有効量の式 （Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。 本発明はまた、サイトカインの阻害およびサイトカイン介在疾患の治療を必要 とする哺乳動物におけるその阻害方法およびその治療方法であって、該哺乳動物 に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。 本発明は、より詳細には、ＩＬ−１産生の阻害を必要とする哺乳動物における その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与すること からなる方法に関する。 本発明は、より詳細には、ＩＬ−６産生の阻害を必要とする哺乳動物における その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与すること からなる方法に関する。 本発明は、より詳細には、ＩＬ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物における その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与すること からなる方法に関する。 本発明は、より詳細には、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるそ の阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することか らなる方法に関する。 したがって、本発明は、式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ1はＹまたはＮＨＲaで置換されている４-ピリミジニル環であり、ここで、 該環は、独立して、Ｙ、ＮＨＲa、置換されていてもよいＣ1-4アルキル、ハロゲ ン、ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ、置換されていても よいＣ1-4アルキルチオ、置換されていてもよいＣ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ Ｈ2ＯＲ12、アミノ、モノおよびジ-Ｃ1-6アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ) Ｒb、Ｎ(Ｒ10 )Ｓ(Ｏ)2Ｒdまたは５ないし７員環であって、酸素、硫黄またはＮＲ15より選 択される付加的なヘテロ原子を有していてもよいＮ-ヘテロサイクリル環で１な いし３回置換されていてもよく； ＹはＸ1−Ｒaであり； Ｘ1は硫黄または酸素であり； ＲaはＣ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、複素環、ヘテロサ イクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ1-6アルキルで あり、ここでこれらの基は、各々、置換されていてもよく； Ｒbは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリル またはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルであり； ＲdはＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたは ヘテロサイクリルＣ1-4アルキルであり； Ｒ2は水素、Ｃ1-10アルキル、ハロゲン置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニ ル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-10アル キル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロア リール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル Ｃ1-10アルキル、(ＣＲ10Ｒ28)nＯＲ12、(ＣＲ10Ｒ28)n'ＯＲ13、(ＣＲ10Ｒ28)n ' Ｓ(Ｏ)mＲ25、(ＣＲ10Ｒ28)nＳ(Ｏ)2Ｒ25、(ＣＲ10Ｒ28)n'ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ25、( ＣＲ10Ｒ28)n'ＮＲ8Ｒ9、(ＣＲ10Ｒ28)n'ＮＯ2、(ＣＲ10Ｒ28)n'ＣＮ、(ＣＲ10 Ｒ28)n'Ｓ(Ｏ)mＮＲ8Ｒ9、(ＣＲ10Ｒ28)n'Ｃ(Ｚ)Ｒ13、(ＣＲ10Ｒ28)n'Ｃ(Ｚ)Ｏ Ｒ13、(ＣＲ10Ｒ28)n'Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、(ＣＲ10Ｒ28)n'Ｃ(Ｚ)ＮＲ13ＯＲ12、( ＣＲ10Ｒ28)n'ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ13、(ＣＲ10Ｒ28)n'ＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、(ＣＲ10 Ｒ28)n'Ｎ(ＯＲ21)Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、(ＣＲ10Ｒ28)n'Ｎ(ＯＲ21)Ｃ(Ｚ)Ｒ13、( ＣＲ10Ｒ28)n'Ｃ(＝ＮＯＲ21)Ｒ13、(ＣＲ10Ｒ28)n'ＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ27)ＮＲ8Ｒ9 、(ＣＲ10Ｒ28)n'ＯＣ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、(ＣＲ10Ｒ28)n'ＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10、(Ｃ Ｒ10Ｒ28)n'ＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10、５- (Ｒ25)-１,２,４-オキサジアゾール-３-イルまたは４-(Ｒ12)-５-(Ｒ18Ｒ19)-４ ,５-ジヒドロ-１,２,４-オキサジアゾール-３-イルであり、ここでシクロアルキ ル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、 ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキル基 は置換されていてもよく； ｎは０または１ないし１０の整数であり； ｎ’は１ないし１０の整数であり； ｍは０または１もしくは２の整数であり； ｍ'は１または２の整数であり； ｍ"は０または１ないし５の整数であり； ｔは１、２または３の整数であり； ｖは０または１もしくは２の整数であり； Ｒ3はＱ−(Ｙ1)tであり； Ｑはアリールまたはヘテロアリール基であり； Ｚは酸素または硫黄であり； Ｙ1は、独立して、水素、Ｃ1-5アルキル、ハロゲン置換Ｃ1-5アルキル、ハロ ゲンまたは(ＣＲ10Ｒ20)nＹ2より選択され； Ｙ2はＯＲ8、ＮＯ2、Ｓ(Ｏ)m"Ｒ11、ＳＲ8、Ｓ(Ｏ)m"ＯＲ8、Ｓ(Ｏ)mＮＲ8Ｒ9 、ＮＲ8Ｒ9、Ｏ(ＣＲ10Ｒ20)n'ＮＲ8Ｒ9、Ｃ(Ｏ)Ｒ8、ＣＯ2Ｒ8、ＣＯ2(ＣＲ10 Ｒ20)n'ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＺＣ(Ｏ)Ｒ8、ＣＮ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8 、Ｃ(Ｚ)ＮＲ8ＯＲ9、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m"Ｒ11、Ｎ(ＯＲ21) Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、Ｎ(ＯＲ21)Ｃ(Ｚ)Ｒ8、Ｃ(＝ＮＯＲ21)Ｒ8、ＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ1 5 )ＳＲ11、ＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ15)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(＝ＣＲ14Ｒ24)ＳＲ11、ＮＲ10 Ｃ(＝ＣＲ14Ｒ24)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ( Ｏ)ＯＲ10、Ｃ(＝ＮＲ13)ＮＲ8Ｒ9、Ｃ(＝ＮＯＲ13)ＮＲ8Ｒ9、Ｃ(＝ＮＲ13)Ｚ Ｒ11、ＯＣ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m"ＣＦ3、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10)５−(Ｒ1 8 )−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−（Ｒ12）−５−(Ｒ18Ｒ1 9 )−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルであり； Ｒ4はフェニル、ナフト-１-イルまたはナフト-２-イルであり、ここで該環は １または２個の置換基で置換されていてもよく、その各置換基は独立して選択さ れ、４-フェニル、４-ナフト-１-イルまたは５-ナフト-２-イルの置換基の場合 、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ7Ｒ17、Ｃ(Ｚ)ＯＲ23、(ＣＲ10Ｒ20)v ＣＯＲ36、ＳＲ5、ＳＯＲ5、ＯＲ36、ハロゲン置換-Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アル キル、ＺＣ(Ｚ)Ｒ36、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ23または(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ10Ｒ20であり 、他の位置の置換の場合、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ16Ｒ26、Ｃ( Ｚ)ＯＲ8、(ＣＲ10Ｒ20)m"ＣＯＲ8、Ｓ(Ｏ)mＲ8、ＯＲ8、ハロゲン置換Ｃ1-4ア ルキル、Ｃ1-4アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)m"ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ11 、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'ＮＲ7Ｒ17、ＺＣ(Ｚ)Ｒ8または(ＣＲ10Ｒ20)m"ＮＲ16Ｒ26であ り； Ｒ5は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＮＲ7 Ｒ17である；ただし、ＳＲ5基がＳＮＲ7Ｒ17である場合、およびＳＯＲ5がＳＯ Ｈである場合を除く； Ｒ7およびＲ17は、各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択されるか 、またはＲ7およびＲ17はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、硫黄また はＮＲ22より選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員 の複素環式環を形成し； Ｒ8は水素、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキルまたはＲ11であり ； Ｒ9は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シ クロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ アリールまたはヘテロアリールアルキルであるか、あるいはＲ8およびＲ9はそれ らが結合する窒素と一緒になって酸素、硫黄またはＮＲ12より選択される付加的 なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の複素環式環を形成し； Ｒ10およびＲ20は、各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ11はＣ1-10アルキル、ハロゲン置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10 アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、ア リールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり； Ｒ12は水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ13または置換されていてもよいＣ1-4アルキル、置換 さ れていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキルまたは Ｓ(Ｏ)2Ｒ25であり； Ｒ13は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘ テロサイクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロア リールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルであり、ここでこれらの基はすべて 置換されていてもよく； Ｒ14およびＲ24は、各々独立して、水素、アルキル、ニトロまたはシアノより 選択され； Ｒ15は水素、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはアリールで あり； Ｒ10およびＲ26は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ1-4ア ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール- Ｃ1-4アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素と一緒になって 、酸素、硫黄またはＮＲ12から選択される付加的なヘテロ原子を含有していても よい５ないし７員の複素環式環を形成し； Ｒ18およびＲ19は、各々独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、置換アルキルまた は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキルから 選択されるか、または一緒になって酸素または硫黄を意味し； Ｒ21は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアル キル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア ルキル、ヘテロサイクリル、アロイルまたはＣ1-10アルカノイルであり； Ｒ22はＲ10またはＣ(Ｚ)-Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ23はＣ1-4アルキル、ハロゲン置換-Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-5シクロアルキ ルであり； Ｒ25はＣ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール 、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-Ｃ1-10アルキル、 ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり； Ｒ27は水素、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはアリールで あり； Ｒ28は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1- 4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリル またはヘテロサイクリルＣ1-4アルキル基であり、そのすべては置換されていて もよく； Ｒ36は水素またはＲ23を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。発明の詳細な記載 式（Ｉ）の新規な化合物はまた、サイトカイン生成の阻害を必要とする、ヒト 以外の哺乳動物の獣医学的治療と組み合わせて用いることができる。特に、動物 において治療的または予防的に処理されるサイトカイン介在疾患は、本明細書中 、治療セクションの方法に記載されているような病態を包含するが、詳しくはウ イルス感染症である。そのようなウイルス感染症として、例えば、レンチウイル ス感染症、限定されるものではないが、例えば、ウマ伝染性貧血性ウイルス、ヤ ギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはマエジウイルス感染症を包含し、また はレトロウイルス感染症、例えば、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫 不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウイルス感染症、あるいは他のレトロウイルス 感染症を包含する。 式（Ｉ）において、Ｒ1は、４-ピリミジニル環であり、その環はＹまたはＮＨ Ｒaで置換されている。該環はまた、Ｙ、ＮＨＲa、置換されていてもよいＣ1-4 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ、 置換されていてもよいＣ1-4アルキルチオ、置換されていてもよいＣ1-4アルキル スルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノおよびジ-Ｃ1-6アルキル置換アミノ 、Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒb、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(Ｏ)2Ｒdまたは５ないし７員環であって、酸 素、硫黄またはＮＲ15より選択される付加的なヘテロ原子を有していてもよいＮ -ヘテロサイクリル環で、独立して１ないし３回置換されていてもよい。好まし くは、該環はＹで置換されている。 適当には、ＹはＸ1−Ｒaであり、Ｘ1は硫黄または酸素であり、好ましくは酸 素 である。 適当には、ＲaはＣ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、複素環 、複素環式Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ1-6アルキル であり、これらの基は、各々、置換されていてもよい。好ましくは、ＲaはＣ1-6 アルキル、アリールまたはアリールC1-6アルキルである。より好ましくは、アリ ールまたはアリールＣ1-6アルキルである。 適当には、Ｒbは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ア リールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロ サイクリルまたはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルであり、これらの基はすべて 置換されていてもよい。 適当には、ＲdはＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリール Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイク リルまたはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルであり、これらの基はすべて置換さ れていてもよい。 ４−ピリミジニル環上での好ましい環置換は２−位での置換であり、例えば、 ２−メトキシ−ピリミジンまたは２−フェノキシ−ピリミジンである。 適当には、Ｒ2は水素、Ｃ1-10アルキル、ハロゲン置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-1 0 アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル Ｃ1-10アルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、アリールＣ1-10アルキル 、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロ サイクリルＣ1-10アルキル、(ＣＲ10Ｒ28)nＯＲ12、(ＣＲ10Ｒ28)n'ＯＲ13、(Ｃ Ｒ10Ｒ28)n'Ｓ(Ｏ)mＲ25、(ＣＲ10Ｒ28)nＳ(Ｏ)2Ｒ25、(ＣＲ10Ｒ28)n'ＮＨＳ( Ｏ)2Ｒ25、(ＣＲ10Ｒ28)n'ＮＲ8Ｒ9、(ＣＲ10Ｒ28)n'ＮＯ2、(ＣＲ10Ｒ28)n'Ｃ Ｎ、(ＣＲ10Ｒ28)n'Ｓ(Ｏ)mＮＲ8Ｒ9、(ＣＲ10Ｒ28)n'Ｃ(Ｚ)Ｒ13、(ＣＲ10Ｒ28 )n'Ｃ(Ｚ)ＯＲ13、(ＣＲ10Ｒ28)n'Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、(ＣＲ10Ｒ28)n'Ｃ(Ｚ)ＮＲ1 3 ＯＲ12、(ＣＲ10Ｒ28)n'ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ13、(ＣＲ10Ｒ28)n'ＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ8 Ｒ9、(ＣＲ10Ｒ28)n'Ｎ(ＯＲ21)Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、(ＣＲ10Ｒ28)n'Ｎ(ＯＲ21)Ｃ( Ｚ)Ｒ13、(ＣＲ10Ｒ28)n'Ｃ(＝ＮＯＲ21)Ｒ13、（ＣＲ10Ｒ28）n' ＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ27)ＮＲ8Ｒ9、(ＣＲ10Ｒ28)n'ＯＣ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、(ＣＲ10Ｒ2 8 )n'ＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10、(ＣＲ10Ｒ28)n'ＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10、５-(Ｒ25)-１, ２,４-オキサジアゾール-３-イルまたは４-(Ｒ12)-５-(Ｒ18Ｒ19)-４,５-ジヒド ロ-１,２,４-オキサジアゾール-３-イルであり、ここでシクロアルキル、シクロ アルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ ールアルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキル基は置換され ていてもよい。 好ましくは、Ｒ2は水素、置換されていてもよいヘテロサイクリル環、置換さ れていてもよいヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、置換されていてもよいＣ1-10 アルキル、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、置換されていてもよい Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキル、(ＣＲ10Ｒ28)nＯＲ12、(ＣＲ10Ｒ28)n'Ｃ (Ｚ)ＯＲ13基、(ＣＲ10Ｒ28)n'ＮＲ8Ｒ9、(ＣＲ10Ｒ28)n'ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ25、(Ｃ Ｒ10Ｒ28)n'Ｓ(Ｏ)mＲ25、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよ いアリールＣ1-10アルキル、(ＣＲ10Ｒ28)n'ＯＲ13、(ＣＲ10Ｒ28)n'Ｃ(Ｚ)Ｒ13 または(ＣＲ10Ｒ28)n'Ｃ(＝ＮＯＲ21)Ｒ13である。 より好ましくは、Ｒ2は水素、(ＣＲ10Ｒ28)nＯＲ12、置換されていてもよいＣ1-10 アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリル環、置換されていてもよ いヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、置換されていてもよいアリール、置換され ていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、置 換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)n'ＮＲ8 Ｒ9または(ＣＲ10Ｒ20)n'Ｃ(Ｚ)ＯＲ13基である。Ｒ2についてのもう一つ別の好 ましい基は水素、置換されていてもよいヘテロサイクリル環、置換されていても よいヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、置換されていてもよいＣ3-7シクロアル キル、置換されていてもいてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキルである 。 Ｒ2が置換されていてもよいヘテロサイクリルである場合、該環は、好ましく は、モルホリノ、ピロリジニルまたはピペリジニル基である。該環が置換されて いてもよい場合、置換基は、例えばピペリジニル基またはピロール環にある遊離 窒素に、あるいは環それ自体に直接結合していてもよい。好ましくは、該環はピ ペリジンま たはピロールであり、より好ましくはピペリジンである。該ヘテロサイクリル環 は、ハロゲン；Ｃ1-4アルキル；アリール、例えばフェニル；アリールアルキル 、例えばベンジル（ここで、アリールまたはアリールアルキル基それ自体が後記 する定義セクションにて定義されるように置換されていてもよい）；Ｃ(Ｏ)ＯＲ13 、例えばＣ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルまたはＣ(Ｏ)ＯＨ基；Ｃ(Ｏ)Ｈ；Ｃ(Ｏ)Ｃ1-4ア ルキル；ヒドロキシ置換Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mＣ1-4アルキ ル（ｍは０、１または２である）またはＮＲ10Ｒ20（ここで、Ｒ10およびＲ20は 独立して水素またはＣ1-4アルキルである）で、別個独立して、１ないし４回置 換されていてもよい。 該環がピペリジンであるならば、該環が４−位でイミダゾールに結合し、置換 基が直接利用可能な窒素上にある、すなわち、１−ホルミル−４−ピペリジン、 １−ベンジル−４−ピペリジン、１−メチル−４−ピペリジン、１−エトキシカ ルボニル−４−ピペリジンであることが好ましい。該環がアルキル基で置換され ており、その環が４−位で結合している場合、２,２,６,６−テトラメチル−４ −ピペリジンのように、２−または６−位で、あるいは両方で置換されているこ とが好ましい。同様に、環がピロールである場合、該環は３−位でイミダゾール に結合し、置換基もまた利用可能な窒素に直接結合している。 Ｒ2が置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ1-10アルキル基である場合、 該環はモルホリノ、ピロリジニルまたはピペリジニル基であることが好ましい。 このアルキル基は、好ましくは１ないし４個、より好ましくは３または４個の、 最も好ましくはプロピル基のように３個の炭素原子を有する。好ましい複素環式 アルキル基は、限定されるものではないが、モルホリノエチル、モルホリノプロ ピル、ピロリジニルプロピルおよびピペリジニルプロピル基を包含する。本明細 書に記載の複素環式環も、ヘテロサイクリルの直接結合について前記したように 、置換されていてもよい。 Ｒ2が置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルまたは置換されていてもよい Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキルである場合、シクロアルキル基は、好まし くは炭素数５ないし６の環である。 Ｃ3-7シクロアルキルおよびＣ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキル環は、所望に より、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；Ｃ1-10 アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキル（ｍは０、１ま たは２である）、例えばメチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニ ル；ＮＲ7Ｒ17のようなアミノ、モノ＆ジ−置換アミノ、またはＲ7Ｒ17がそれら が結合する窒素と一緒になって環化して５ないし７員環を形成する場合、その環 はＯ／Ｎ／Ｓより選択される付加的なヘテロ原子を有していてもよい；Ｃ1-10ア ルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル；ハ ロゲン置換アルキル、例えばＣＦ3；ヒドロキシ置換Ｃ1-10アルキル；Ｃ(Ｏ)Ｏ Ｒ13、例えば遊離酸またはメチルエステル誘導体；置換されていてもよいアリー ル、例えばフェニル；置換されていてもよいアリールアルキル、例えばベンジル またはフェネチルで別個独立して１回またはそれ以上の回数置換されていてもよ く；さらにはこれらのアリールまたはアリールアルキル基もまた、ハロゲン、ヒ ドロキシ、Ｃ1-10アルコキシ、Ｓ(Ｏ)mアルキル、アミノ、モノ＆ジ−置換アミ ノ、例えばＮＲ7Ｒ17基、アルキルまたはハロゲン置換アルキルで１ないし２回 置換されていてもよい。 Ｒ2が(ＣＲ10Ｒ28)n'ＮＲ8Ｒ9である場合、Ｒ8およびＲ9は式（Ｉ）に記載さ れているとおりであり、好ましくはＲ8およびＲ9は、各々独立して、水素、置換 されていてもよいＣ1-4アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換さ れていてもよいアリールＣ1-4アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結 合する窒素と一緒になって５ないし７員の複素環式環を形成し、その環は、所望 により、酸素、硫黄またはＮＲ12より選択される付加的なヘテロ原子を含有して いてもよい。この基は、ある場合には、適当なＲ2可変基でもある、上記した複 素環式Ｃ1-10アルキル基と同じ基を形成することができる。好ましくは、Ｒ8お よびＲ9は、独立して水素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチル、またはベンジル である。ｎ’なる値は、好ましくは１ないし４、より好ましくは３または４であ り、最も好ましくはプロピル基のように、３である。好ましい基は、アミノプロ ピル、(Ｎ−フェニルメチル)アミノ−１−プロピルまたはジエチルアミノプロピ ルを包含するが、これに限定されない。 Ｒ2が(ＣＲ10Ｒ28)n'Ｃ(Ｚ)ＯＲ13基である場合、Ｒ13は、適当には、水素、 Ｃ1-4アルキル、特にメチルである。ｎ’なる値は、好ましくは１ないし４、よ り好ましくはエチルまたはプロピル基のように、２または３である。好ましい基 は、カルボキシメチル−１−ブチル、カルボキシ−１−プロピルまたは２−アセ トキシエチルを包含するが、これに限定されるものではない。 Ｒ2が(ＣＲ10Ｒ28)n'Ｓ(Ｏ)mＲ25基である場合、ｍは０、１または２であり、 Ｒ25は、好ましくはアリール、特にフェニルまたはＣ1-10アルキル、特にメチル である。ｎ’なる値は、好ましくは１ないし４、より好ましくはエチルまたはプ ロピル基のように、２または３である。 Ｒ2が(ＣＲ10Ｒ28)n'ＯＲ13基である場合、Ｒ13は、適当には、水素、アリー ル、特にフェニル、またはＣ1-10アルキル、特にメチルまたはエチルである。ｎ ’なる値は、好ましくは１ないし４、より好ましくはエチルまたはプロピル基の ように２または３である。 Ｒ2が(ＣＲ10Ｒ28)n'ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ25基である場合、Ｒ25は、適当には、アル キル、特にメチルである。ｎ’なる値は、好ましくは１ないし４、より好ましく はエチルまたはプロピル基のように２または３である。 Ｒ2が置換されていてもよいアリールである場合、そのアリールはフェニルで あることが好ましい。アリール環は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、特にフルオロ またはクロロ、(ＣＲ10Ｒ28)tＯＲ13(ここで、ｔは０または１ないし４の整数で ある)、(ＣＲ10Ｒ28)tＮＲ10Ｒ20、特にアミノまたはモノ−もしくはジ−アルキ ルアミノ、(ＣＲ10Ｒ28)tＳ(Ｏ)mＲ25(ここで、ｍは０、１または２である）； ＳＨ；(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8（例えば、ＮＨＣＯ(Ｃ1-10ア ルキル)）またはＮＲ10Ｓ(Ｏ)mＲ25（例えば、ＮＨＳＯ2(Ｃ1-10アルキル)）よ り独立して選択される置換基で、１回またはそれ以上、好ましくは１または２回 、置換されていてもよい。好ましくは、該フェニルは、(ＣＲ10Ｒ28)tＳ(Ｏ)mＲ25 で３または４−位で置換されており、Ｒ25はＣ1-10アルキル、特にメチルであ ることが好ましい。 Ｒ2が置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基 で ある場合、その環は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、特にフルオロまたはクロロ、( ＣＲ10Ｒ28)tＯＲ13（ここで、ｔは０または１ないし４の整数である）、(ＣＲ1 0 Ｒ28)tＮＲ10Ｒ20、特にアミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ、(Ｃ Ｒ10Ｒ28)tＳ(Ｏ)mＲ25（ここで、ｍは０、１または２である）；ＳＨ；(ＣＲ10 Ｒ20)nＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8（例えば、ＮＨＣＯ(Ｃ1-10アルキル)）また はＮＲ10Ｓ(Ｏ)mＲ25（例えば、ＮＨＳＯ2(Ｃ1-10アルキル)）より独立して選択 される置換基で、１回またはそれ以上、好ましくは１または２回、置換されてい てもよい。 当業者であれば、Ｒ2が(ＣＲ10Ｒ28)nＯＣ(Ｚ)Ｒ13または(ＣＲ10Ｒ28)nＯＣ( Ｚ)ＮＲ8Ｒ9基または同様に置換された基である場合、ｎは安定した化合物を合 成することのできるように少なくとも２であることが好ましいことは容易に理解 される。 好ましくは、Ｒ2は水素、Ｃ1-4アルキル（分岐または直鎖）、メチルチオプロ ピル、メチルスルフィニルプロビル、アミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジ ルアミノプロピル基、ジエチルアミノプロビル、シクロプロピルメチル、モルホ リニルブチル、モルホリニルプロピル、モルホリニルエチル、ピペリジンまたは 置換ピペリジンである。より好ましくは、Ｒ2はイソプロピル；ブチル；ｔ−ブ チル；ｎ−プロピル；メチルチオプロピルまたはメチルスルフィニルプロピル； モルホリノプロピル；モルホリニルブチル；ハロゲン、チオアルキルまたはスル フィニルアルキル、例えばメチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホ ニル基で置換されたフェニル；ピペリジニル；１−ホルミル−４−ピペリジン； １−ベンジル−４−ピペリジン；１−メチル−４−ピペリジンまたは１−エトキ シカルボニル−４−ピペリジンである。 適当には、Ｒ3はＱ−(Ｙ1)tであり、Ｑは置換されていてもよいアリールまた はヘテロアリール基である。好ましくは、Ｑがアリールである場合、それはフェ ニルであり、Ｑがヘテロアリールである場合、好ましい環としてチエニル、ピロ ール、ピリジンまたはピリミジンが挙げられる。より好ましくは、Ｑは置換フェ ニルである。好ましくは、ｔが１であり、Ｒ3がモノ置換フェニルである場合、 その置換基 は環の４−位にある。 適当には、ｔは１ないし３の数であり、好ましくはｔは１または２である。 適当には、Ｙ1は、独立して、水素、Ｃ1-5アルキル、ハロゲン置換Ｃ1-5アル キル、ハロゲンまたは(ＣＲ10Ｒ20)nＹ2より選択される。 適当には、Ｙ2はＯＲ8、ＮＯ2、Ｓ(Ｏ)m"Ｒ11、ＳＲ8、Ｓ(Ｏ)m"ＯＲ8、Ｓ(Ｏ )mＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｒ9、Ｏ(ＣＲ10Ｒ20)n'ＮＲ8Ｒ9、Ｃ(Ｏ)Ｒ8、ＣＯ2Ｒ8、Ｃ Ｏ2(ＣＲ10Ｒ20)n'ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＺＣ(Ｏ)Ｒ8、ＣＮ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10 Ｃ(Ｚ)Ｒ8、Ｃ(Ｚ)ＮＲ8ＯＲ9、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m"Ｒ11、 Ｎ(ＯＲ21)Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、Ｎ(ＯＲ21)Ｃ(Ｚ)Ｒ8、Ｃ(＝ＮＯＲ21)Ｒ8、ＮＲ10 Ｃ(＝ＮＲ15)ＳＲ11、ＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ15)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(＝ＣＲ14Ｒ24)Ｓ Ｒ11、ＮＲ10Ｃ(＝ＣＲ14Ｒ24)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10 Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｃ(＝ＮＲ13)ＮＲ8Ｒ9、Ｃ(＝ＮＯＲ13)ＮＲ8Ｒ9、Ｃ(＝ ＮＲ13)ＺＲ11、ＯＣ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m"ＣＦ3、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10 、５−(Ｒ18)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−(Ｒ12)−５− (Ｒ18Ｒ19)−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルである 。 好ましくは、Ｑが１または２個の置換基で置換されている場合、これらの置換 基は、ハロゲン、Ｃ1-5アルキルおよび(ＣＲ10Ｒ20)nＹ2を包含する。Ｙ2は、好 ましくは、ＯＲ8、ＮＯ2、Ｓ(Ｏ)m'Ｒ11、ＳＲ8、Ｓ(Ｏ)mＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｒ9、 Ｏ(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ8Ｒ9、Ｃ(Ｏ)Ｒ8、ＣＯ2Ｒ8、ＣＯ2(ＣＲ10Ｒ20)n'ＣＯＮ Ｒ8Ｒ9、ＣＮ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)mＲ11、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8、ＮＲ10 Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、Ｃ(Ｚ)ＮＲ8ＯＲ9、Ｎ(ＯＲ21)Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(＝ ＮＲ15)ＮＲ8Ｒ9、Ｃ(＝ＮＯＲ13)ＮＲ8Ｒ9、５−(Ｒ18)−１,２,４−オキサジ アゾール−３−イルまたは４−(Ｒ12)−５−(Ｒ18Ｒ19)−４,５−ジヒドロ−１, ２,４−オキサジアゾール−３−イルである。 アリールまたはヘテロアリール基であるＱがモノ置換されている場合、Ｙ1に 関する好ましいモノ置換基は、(ＣＲ10Ｒ20)nＹ2を包含し、ここで、ｎは、好ま しくは０、１、２または３であり、より好ましくは０または１であり；Ｙ2はＯ Ｒ8（特に、Ｒ8は水素またはＣ1-10アルキルである）；ＮＯ2；Ｓ(Ｏ)m'Ｒ11（ 特に、 Ｒ11はＣ1-10アルキルである）；ＳＲ8（特に、Ｒ8はＣ1-10アルキルである）； Ｓ(Ｏ)mＮＲ8Ｒ9（特に、Ｒ8およびＲ9は、各々、水素またはＣ1-10アルキルで あるか、またはＲ8およびＲ9がそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、硫 黄またはＮＲ12より選択されるもう一つ別のヘテロ原子を有していてもよい５な いし７員環を形成し、ｍは２であり、ｎ’は１ないし１０である）；−ＮＲ8Ｒ9 （特に、Ｒ8およびＲ9は、各々、水素、メチルまたはベンジルであるか、または Ｒ8およびＲ9がそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ12 より選択されるもう一つ別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員環を形 成する）；Ｏ(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ8Ｒ9(特に、Ｒ8およびＲ9は、各々、Ｃ1-10アル キルである)；Ｃ(Ｏ)Ｒ8（特に、Ｒ8は水素またはＣ1-10アルキルである）；Ｃ Ｏ2Ｒ8（特に、Ｒ8は水素またはＣ1-10アルキルである）；ＣＯ2(ＣＲ10Ｒ20)n' ＣＯＮＲ8Ｒ9（特に、Ｒ8およびＲ9は水素またはＣ1-10アルキルである）；ＣＮ ；Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9（特に、Ｒ8およびＲ9は水素またはＣ1-10アルキルである）； ＮＲ10Ｓ(Ｏ)mＲ11（特に、Ｒ10は水素またはＣ1-10アルキルであり、Ｒ11はＣ1 -10 アルキルまたはハロゲン置換アルキルである）；ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8（特に、Ｒ8 はＣ1-10アルキルであり、Ｒ10は水素であって、Ｚは酸素である）；Ｃ(Ｚ)Ｎ Ｒ8ＯＲ9（特に、Ｒ8およびＲ9は、各々、水素であり、Ｚは酸素である）；ＮＲ10 Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9（特に、Ｒ8およびＲ9は、各々、水素またはＣ1-10アルキルで あって、Ｚは酸素である）；Ｎ(ＯＲ21)Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9（特に、Ｒ8、Ｒ9および Ｒ21は、各々、水素またはＣ1-10アルキルであり、Ｚは酸素である）；−Ｃ(＝ ＮＯＲ13)ＮＲ8Ｒ9（特に、Ｒ8、Ｒ9およびＲ13は、各々、水素である）；ＮＲ1 0 Ｃ(＝ＮＲ15)ＮＲ8Ｒ9（特に、Ｒ8およびＲ9は水素、Ｃ1-10アルキルまたはア リールアルキルであって、Ｒ15はシアノである）；ならびに５−(Ｒ18)−１,２, ４−オキサジアゾール−３−イルおよび４−(Ｒ12)−５−(Ｒ18Ｒ19)−４,５− ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル（特に、Ｒ12は水素であり、 Ｒ18およびＲ19は、各々、水素またはＣ1-10アルキルであるか、または一緒にな ってオキソを形成する）である。 Ｑがジ置換されている場合、好ましい置換基は、Ｑがモノ置換されている場合 に 使用される上記した置換基の他に、さらなる置換基としてハロゲンおよびＣ1-10 アルキルを包含する。Ｒ3が２または３個の置換基で置換されたフェニルである 場合、そのアルキル部は、好ましくは１ないし３個の、さらに好ましくは１個の 炭素原子を有する。２個の置換基についての好ましいフェニル環位置は３−およ び４−位であり、３個の置換基の場合、３−、４−および５−位である。３−お よび５−位の置換基は、好ましくはＣ1-2アルキル、例えばメチル、またはハロ ゲン、例えばブロモ、フルオロまたはクロロであり、その一方で４−位の置換基 はヒドロキシルであることが好ましい。 さらに好ましくは、Ｙ1は(ＣＲ10Ｒ20)nＹ2であり、ここで、ｎは０または１ であり；Ｙ2はＯＨまたはＳ(Ｏ)m'Ｒ11（特に、Ｒ11はＣ1-10アルキルである） ；ＳＲ8（特に、Ｒ8はＣ1-10アルキルである）；ＮＲ8Ｒ9（特に、Ｒ8およびＲ9 は水素、アルキル、アリールアルキルまたはアリールであるか、またはＲ8およ びＲ9がそれらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルま たはモルホリニル環を形成し、さらに好ましくは、ＮＲ8Ｒ9基のＲ8およびＲ9基 は水素、メチルまたはベンジルである）；ＣＯ2Ｒ8（特に、Ｒ8は水素またはＣ1 -10 アルキルである）；Ｓ(Ｏ)m'ＮＲ8Ｒ9（特に、Ｒ8およびＲ9は、各々、水素 またはＣ1-10アルキルである）；ＮＲ10Ｓ(Ｏ)mＲ11（特に、Ｒ10は水素であり 、Ｒ11はＣ1-10アルキルである）または５−(Ｒ18)−１,２,４−オキサジアゾー ル−３−イルおよび４−(Ｒ12)−５−(Ｒ18Ｒ19)−４,５−ジヒドロ−１,２,４ −オキサジアゾール−３−イル（特に、Ｒ12は水素であり、Ｒ18およびＲ19は水 素またはＣ1-10アルキルであるか、または一緒になってオキソを形成する）であ る。 最も好ましくは、Ｙ1はメチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチ ルスルフィニル、メチルスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−ベン ジル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−モルホリノメチル、メタンスルホンアミド 、スルホンアミドメチル、５−メチル−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジ アゾール−３−イルまたは５,５−ジメチル−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキ サジアゾール−３−イルである。 Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9またはＲ11にあるように、置換基としてアルケニルまたはアル キ ニル基の存在する場合には、常に、不飽和結合、すなわち、ビニレンアセチレン 結合は、例えば、Ｙ2におけるＣ(Ｚ)ＮＲ8ＯＲ9、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9または ＯＲ8のように、窒素、酸素または硫黄原子に直接結合していないことが好まし い。 本明細書で用いる、「置換されていてもよい」とは、特記しない限り、ハロゲ ン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ1- 10 アルキル；Ｃ1-10アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ；ハロゲン置換 Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキル(ここで、ｍは０、１または２である)、例 えばメチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；ＮＲ7Ｒ17基の ようなアミノ、モノ＆ジ−置換アミノ；もしくはＲ7Ｒ17がそれらが結合する窒 素と一緒になってＯ／Ｎ／Ｓより選択される付加的なヘテロ原子を有していても よい５ないし７員環を形成してもよく；Ｃ1-10アルキル、シクロアルキルまたは シクロアルキルアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、 ｔ−ブチル等、またはシクロプロピルメチル；ハロゲン置換Ｃ1-10アルキル、例 えばＣＦ3；置換されていてもよいアリール、例えばフェニル、または置換され ていてもよいアリールアルキル、例えばベンジルまたはフェネチルなどの基で置 換されていてもよいことを意味し、ここで、これらのアリール基もまた、ハロゲ ン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキ ル；ＮＲ7Ｒ17基などのアミノ、モノ＆ジ−置換アミノ；Ｃ1-10アルキル；また はＣＦ3で１ないし３回置換されていてもよい。 Ｒ4が４−フェニル、４−ナフト−１−イルまたは５−ナフト−２−イル基で ある場合、その好ましい置換基は、ハロゲン、ＳＲ5、ＳＯＲ5、ＯＲ36または( ＣＲ10Ｒ20)mＮＲ10Ｒ20から別個独立して選択される１または２個の置換基であ り、これらの環上で他の位置が置換されている場合、好ましい置換基はハロゲン 、Ｓ(Ｏ)mＲ8、ＯＲ8、(ＣＲ10Ｒ20)mＮＲ16Ｒ26、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8およびＮＲ1 0 Ｓ(Ｏ)mＲ11である。フェニルおよびナフト−１−イルの４−位にある、および ナフト−２−イルの５−位にあるより好ましい置換基は、ハロゲン、特にフルオ ロおよびクロロ、ならびにＳＲ5およびＳＯＲ5（ここで、Ｒ5は好ましくはＣ1-2 アルキル、より好ましくはメチルである）を包含し、その中、フルオロが特に好 ましい。 フェニルおよびナフト−１−イルの３−位での好ましい置換基は、ハロゲン（特 に、クロロ）；ＯＲ8（特に、Ｃ1-4アルコキシ）；アミノ；ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8（ 特に、ＮＨＣＯ(Ｃ1-10アルキル)）；およびＮＲ10Ｓ(Ｏ)mＲ11（特に、ＮＨＳ Ｏ2(Ｃ1-10アルキル)）を包含する。好ましくは、Ｒ4基は置換されているかまた はいないフェニル基である。より好ましくは、Ｒ4はフェニルあるいはフルオロ で４−位が置換されている、および／またはフルオロ、クロロ、Ｃ1-4アルコキ シ、メタンスルホンアミドまたはアセトアミドで３−位が置換されているフェニ ルである。 式（Ｉ）の好ましい一群の化合物は、Ｒ1が４−ピリミジニル環である化合物 であり、その環はＹで置換されており、Ｒ2が水素、置換されていてもよいＣ1-1 0 アルキル、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、または置換されていて もよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキル、置換されていてもよいアリール、 置換されていてもよい複素環式アルキル、置換されていてもよい複素環、置換さ れていてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル、(ＣＲ10Ｒ28)n' ＯＲ13、(ＣＲ10Ｒ28)n'Ｓ(Ｏ)mＲ25、(ＣＲ10Ｒ28)n'ＮＲ8Ｒ9、(ＣＲ10Ｒ28)n ' Ｃ(Ｚ)ＯＲ13、(ＣＲ10Ｒ28)n'ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ25、(ＣＲ10Ｒ28)n'Ｃ(Ｚ)Ｒ13ま たは(ＣＲ10Ｒ28)n'Ｃ(＝ＮＯＲ21)Ｒ13であり、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は式（Ｉ） について記載したとおりの化合物である。 さらに好ましい化合物は、Ｒ2がＣ1-4アルキル（分岐または直鎖）、例えばイ ソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、メチルチオプロピル、メチル スルフィニルプロピル、アミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノプロ ピル基、(フェニルメチル)アミノ−１−プロピル、ジエチルアミノプロピル、シ クロプロピルメチル、モルホリニルブチル、モルホリニルプロピル、モルホリニ ルエチル、１−ホルミル−４−ピペリジニル、１−ベンジル−４−ピペリジニル 、１−メチル−４−ピペリジニル、１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル 、ハロゲン、チオアルキルまたはスルフィニルアルキル、例えばメチルチオ、メ チルスルフィニルまたはメチルスルホニル基で置換されたフェニルであり、Ｒ1 、Ｒ3およびＲ4が式（Ｉ）について記載したとおりの化合物である。 適当な医薬上許容される塩は、当業者に周知のものであり、塩酸、臭化水素酸 、 硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、 クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリ チル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機および有機酸の塩基性塩を包 含する。加えて、例えばＲ3のＹ1置換基がカルボキシ基を含む場合、医薬上許容 されるカチオンとの式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩が形成されてもよい 。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ 土類、アンモニウムおよび四級アンモニウムカチオンを包含する。 以下の用語は、本明細書において用いる場合、次のものを意味する： ・「ハロ」または「ハロゲン」は、ハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、 ブロモおよびヨードをいう。 ・「Ｃ1-10アルキル」または「アルキル」は、鎖長が特記されていない場合、 炭素数１〜１０の直鎖および分岐鎖基の両方を意味し、メチル、エチル、ｎ−プ ロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒ ｔ−ブチルなどを包含するが、これに限定されない。 ・「シクロアルキル」は、本明細書において、好ましくは３ないし８個の炭素 原子を有する環状基を意味するのに用い、シクロプロピル、シクロペンチル、シ クロヘキシルなどを包含するが、これに限定されない。 ・「シクロアルケニル」は、本明細書において、好ましくは５ないし８個の炭 素原子を有し、少なくとも１個の二重結合を有する環状基を意味するのに用い、 シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを包含するが、これに限定されない。 ・「アリール」は、フェニルおよびナフチルをいう。 ・「ヘテロアリール」（それ単独でまたは「ヘテロアリールオキシ」などの組 合せにおいて）は、本明細書中、ピロール、キノリン、イソキノリン、ピリジン 、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イ ミダゾールまたはベンズイミダゾールなど（これに限定されない）の、１個また はそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上 のヘテロ原子を含む５ないし１０員の芳香族環系をいう。 ・「複素環」（それ単独でまたは「ヘテロサイクリルアルキル」などの組合せ において）は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリ ジンまたはピラゾリジンなど（これに限定されない）の、１個またはそれ以上の 環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子 を含む、飽和あるいは完全にまたは部分的に不飽和の４ないし１０員の環系をい う。 ・「アロイル」は、Ｃ(Ｏ)Ａｒをいい、ここでＡｒはフェニル、ナフチルまた は上記した、例えば、限定するものではないが、ベンジルまたはフェネチルを含 む、アリールアルキル誘導体である。 ・「アルカノイル」は、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-10アルキルをいい、ここでアルキルは上記 と同意義である。 ・「スルフィニル」は、対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)をいい、一方で 「チオ」なる語はスルフィドをいう。 ・「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環式アルキ ル」は、本明細書中、特記しない限り、上記されているＣ1-6アルキル基に連結 した、各々、上記されているアリール、ヘテロアリールまたは複素環基をいうの に用いられる。 本発明の化合物は立体異性体、位置異性体またはジアステレオマーとして存在 してもよい。これらの化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有していて もよく、ラセミ体または光学活性な形態にて存在してもよい。これらの化合物は すべて本発明の範囲内に含まれる。 本発明において命名を目的として、式（Ｉ）の化合物を以下に示すその位置で 命名する。 式（Ｉ）の代表的な化合物は： ２−(４−メチルチオフェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メ トキシ−４−ピリミジニル)イミダゾール； ２−(４−メチルスルフィニルフェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５− (２−メトキシ−４−ピリミジニル)イミダゾール； ２−[(４−Ｎ,Ｎ−ジメチル)アミノメチルフェニル]−４−(４−フルオロフェ ニル)−５−(２−メトキシ−４−ピリミジニル)イミダゾール； ２−[(４−Ｎ,Ｎ−ジメチル)アミノメチルフェニル]−４−(４−フルオロフェ ニル)−５−(２−フェノキシ−４−ピリミジニル)イミダゾール； (＋／−)２−(４−メチルスルフィニルフェニル)−４−(４−フルオロフェニ ル)−５−(２−フェノキシ−４−ピリミジニル)イミダゾール； ２−(４−メチルチオフェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−フ ェノキシ−４−ピリミジニル)イミダゾール； およびその医薬上許容される塩を包含する。 式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知であり、例えば、Comprehensive Heterocy clic Chemistry、Katritzky and Rees編、Pergamon Press、１９８４、５、４５ ７−４９７に記載されている操作を用いて、市販されているかまたは周知方法と 類似する方法により調製することのできる出発物質から、容易に調製することが できるイミダゾール誘導体である。かかる多工程における重要な工程は、中心に あるイミダゾール核を形成して式（Ｉ）の化合物を得る工程である。適当な操作 は、とりわけ、米国特許第３７０７４７５号および第３９４０４８６号に記載さ れており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。これらの特許はα −ジケトンおよびα−ヒドロキシケトン（ベンゾイン）の合成およびその後のイ ミダゾールおよびＮ−ヒドロキシルイミダゾールの調製における使用を記載する 。その後、式（Ｉ）のさらなる化合物を、通常の官能基相互変換操作を用いて、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4基のいずれかの置換基を工夫することで得ることができ る。 式（Ｉ）の化合物を製造する別の合成法が米国特許出願番号０８／４８１６７ １（Adamsら）およびＰＣＴ／ＵＳ９３／００６７４（米国特許第５６８６４５ ５号）（Adamsら）に記載されており、その内容を出典明示により本明細書の一 部とする。 スキームＩ 安息香酸をＮ−メトキシメチルアミン、ＥＤＣおよび１−ヒドロキシベンゾト リアゾールで処理し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フルオロベンズアミド２ を得る。４−メチル−２−チオメチルピリミジンを強塩基、例えばリチウムジイ ソプロピルアミドを用いて脱プロトン化し、つづいて２と反応させて中間体のケ トンを得、それをｍ−ＣＰＢＡなどの酸化剤と有機溶媒、例えば塩化メチレン中 で反応させ、 つづいてアルコキシドまたはフェノキシドを添加し、アルコキシまたはフェノキ シ−ピリミジン５を得る。このケトンを亜硝酸ナトリウムおよび水性塩酸と反応 させてケト−オキシム６を得る。そのケト−オキシムを置換芳香族アルデヒドお よび酢酸アンモニウム／酢酸と縮合させ、イミダゾール−Ｎ−オキシド７を得る 。そのＮ−オキシドを亜リン酸トリエチルと、有機溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチ ルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド中、１００℃で反応させて８を得る 。Ｒ2がチオエーテルを含む場合には、オキソンなどの酸化剤との反応は有機溶 媒、例えば塩化メチレン中で行い、スルホキシドおよびスルホン９を得る。 以下のスキームIIにおいて、一級アミンであるＲ3ＮＨ2を４−ブロモメチル− ２−メチルチオ−ピリミジン１０（Lucjan,S.ら、J.Org.Chem.５６、５６１０、 １９９１に記載の操作に従って調製）と反応させて１１を得、それを標準的技法 によりアミド１２に変換する。１２を強塩基性アミド、例えばリチウムジ−イソ −プロピルアミドまたはナトリウムビス−(トリメチルシリル)アミドを用いて脱 プロトン化し、つづいてアリールニトリルを添加してイミダゾール１３を得る。 化合物４について上記したようにメチルチオ基を酸化および置換し、アルコキシ ピリミジン１４を得る。 スキームII 一旦、イミダゾール核が形成されると、他の式（Ｉ）の化合物は、官能基変換 についての常法、例えば、Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9は、触媒性金属シアニド、例えば、Na CNと共にまたは無しで、ＣＨ3ＯＨ中、ＨＮＲ8Ｒ9と加熱することでＣＯ2ＣＨ3 より；ＯＣ(Ｏ)Ｒ8は、例えば、ピリジン中、ＣｌＣ(Ｏ)Ｒ8を用いてＯＨより； ＮＲ10Ｃ(Ｓ)ＮＲ8Ｒ9は、イソチオシアン酸アルキルまたはチオシアン酸を用い てＮＨＲ10より；ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ6は、クロロギ酸アルキルを用いてＮＨＲ6よ り；ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9は、イソシアネート、例えば、ＨＮ=Ｃ=ＯまたはＲ10 Ｎ=Ｃ=Ｏと反応させることによりＮＨＲ10より；ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ8は、ピリジン 中、Ｃｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ8と反応させることでＮＨＲ10より；Ｃ(=ＮＲ10)ＮＲ8Ｒ9は 、Ｈ3ＮＲ8 +ＯＡｃ-と一緒にアルコール中で加熱することによりＣ(ＮＲ8Ｒ9)Ｓ Ｒ8より；Ｃ(ＮＲ8Ｒ9)ＳＲ8は、不活性溶媒、例えばアセトン中、Ｒ6Ｉを用い てＣ(Ｓ)ＮＲ8Ｒ9より；Ｃ(Ｓ)ＮＲ8Ｒ9（Ｒ8またはＲ9は水素以外の基である） は、ＨＮＲ8Ｒ9を用いてＣ(Ｓ)ＮＨ2から；Ｃ(=ＮＣＮ)-ＮＲ8Ｒ9は、ＮＨ2ＣＮ と一緒に無水アルコール中で加熱することでＣ(=ＮＲ8Ｒ9）ＳＲ8から、あるい はまた、EtOH中、BrCNおよびNaOEtと反応させることで-Ｃ(=ＮＨ)-ＮＲ8Ｒ9から ；ＮＲ10Ｃ(=ＮＣＮ)ＳＲ8は、(Ｒ8Ｓ)2Ｃ=ＮＣＮと反応させることによりＮＨ Ｒ10より；ＮＲ10ＳＯ2Ｒ8は、ClSO2R8とピリジン中で加熱処理することにより ＮＨ Ｒ10より;ＮＲ10Ｃ(Ｓ)Ｒ8は、ローソン試薬[２,４-ビス(４-メトキシフェニル) -１,３,２,４-ジチアジホスフェタン-２,４-ジスルフィド]と反応させることで ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ8より；ＮＲ10ＳＯ2ＣＦ3は、無水トリフルオロメタンスルホン 酸および塩基を用いてＮＨＲ6より；ＮＲ10Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ8は、例えば、 塩化メチルオキサリルおよびトリエチルアミンなどの塩基を用いてＮＨＲ10より ；ＮＲ10Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ8Ｒ9は、ＨＮＲ8Ｒ9を用いてＮＲ10Ｃ(Ｏ)−Ｃ( Ｏ)−ＯＲ8より；および１−(ＮＲ10)−２−イミダゾリルは、クロロホルム中、 ２−クロロアセトアルデヒドと一緒に加熱することでＣ(＝ＮＨ)ＮＨＲ10より製 造することができる；ここで、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、式（Ｉ）の記載と同意義 である。 適当には、Ｒ6はＣ1-4アルキル、ハロゲン置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニ ル、Ｃ2-4アルキニルまたはＣ3-5シクロアルキルである。 Ｒ2が水素である式（Ｉ）の化合物は、アルキル化またはアシル化に付し、つ づいて還元する常法により、Ｒ2が水素以外の基、例えばアルキルである式（Ｉ ）の別の化合物に容易に変換することができる。かかる方法は位置特異性を欠く ため、一般に、比較的非効率的であり、例えばクロマトグラフィーまたは分別結 晶操作により、Ｎ−１およびＮ−３生成物の混合物から所望のＮ−１を分離しな ければならない。 ヒドロキシル基およびイミダゾール窒素に使用される安定した保護基は当該分 野にて周知であり、多くの文献、例えば、Protecting Groups in Organic Synth esis，Greene T W，Wiley−Interscience，New York，１９８１に記載されてい る。ヒドロキシル保護基の適当な例は、シリルエーテル、例えばｔ−ブチルジメ チルまたはｔ−ブチルジフェニル、およびアルキルエーテル、例えば可変結合基 のアルキル鎖、(ＣＲ10Ｒ20)nで連結したメチルを包含する。イミダゾール窒素 の保護基の適当な例はテトラヒドロピラニルを包含する。 Ｒ4がアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニルま たはアリールするホニルである式（Ｉ）の化合物はプロドラッグであり、インビ ボにて対応するアルキルチオまたはアリールチオ形態に還元的に変換される。 式（Ｉ）の医薬上の酸付加塩は、既知方法、例えば、式（Ｉ）の化合物を適当 な 溶媒の存在下、適量の酸と反応させることで得ることができる。 本発明を以下の実施例を用いて説明するが、それは単なる例示にすぎず、本発 明の範囲を何ら制限するものではない。 合成例 実施例１２-(４-メチルチオフェニル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-(２-メトキシ-4-ピ リミジニル)イミダゾール ａ）Ｎ-メチル,Ｎ-メトキシ-４-フルオロベンズアミド ４-フルオロ安息香酸（５.０グラム（以下、「ｇ」という）、３６ミリモル） およびＮ,Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(３.８ｇ、３９ミリモル)の０ ℃でのCH2Cl2（２００ｍＬ）中混合液に、トリエチルアミン（５.０ミリリット ル（以下、「ｍＬ」という）、３６ミリモル）を加えた。その溶液を室温に加温 し、４-ジメチルアミノピリジン（０.２ｇ、１６ミリモル）および1-(ジメチル アミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド（６.８ｇ、３６ミリモル）を加えた 。得られた溶液を１６時間攪拌した。次に、該溶液を２００ｍＬの酢酸エチルで 希釈し、１００ｍＬの飽和NaHCO3、５０ｍＬのＨ2Ｏ、５０ｍＬの１Ｎ HCl（ｘ ２）および５０ｍＬのＨ2Ｏで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、 減圧下で濃縮して明黄色油を得た。この油状物を５０％酢酸エチル／ヘキサンを 用いてシリカゲルプラグを介するクロマトグラフィーに付して精製し、明黄色油 として標記化合物（５.５ｇ、８５％）を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝１８４ （ＭＨ+）。 ｂ）４-(２-メチルチオピリミジニル)メチル-４-フルオロフェニルケトン リチウムジイソプロピルアミド（２９.５ミリモル）の−２０℃でのエチレン グリコールジメチルエーテル（４０ｍＬ）中溶液に、２-メチルチオ-４-メチル ピリミジン（３.１７ｇ、２２.７ミリモル）のエチレングリコールジメチルエー テル（１０ｍＬ）中冷却溶液をカニューレを介して添加した。得られた溶液を３ ０分間攪拌し、ついでＮ-メチル,Ｎ-メトキシ-４-フルオロベンズアミド(４.５ ６ｇ、２４.９ミ リモル)のエチレングリコールジメチルエーテル(１０ｍＬ)中冷却溶液をカニュ ーレを介して反応させた。この溶液を室温に加温し、ついで４０℃で１時間加熱 した。次に、該溶液を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（３００ｍＬ）を加えた。その混合 物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合した有機層をMgSO4上で乾燥 させ、濾過し、減圧下で濃縮して橙色固体を得た。その固体を２０−４０％酢酸 エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルプラグを介するクロマトグラフィーに付し て精製し、暗黄色固体（５ｇ）を得た。この固体をエチルエーテル／ヘキサンか ら再結晶し、黄色針状晶として標記化合物（４.２ｇ、７０％）を得た。ＥＳ（ ＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝２６３（ＭＨ+）。 ｃ）４-(２-メトキシピリミジニル)メチル-４-フルオロフェニルケトン ４-(２-メチルチオピリミジニル)メチル-４-フルオロフェニルケトン（１.５ ｇ、５.７ミリモル）の０℃でのCH2Cl2（７５ｍＬ）中溶液に、８５％４-クロロ ペルオキシ安息香酸（１.３９ｇ、６.８ミリモル）を加え、得られた溶液を２時 間攪拌した。その溶液を２０％Na2S2O5（３０ｍＬ）、飽和NaHCO3（３０ｍＬ） およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し 、減圧下で濃縮し、４-(２-メチルスルフィニルピリミジニル)メチル-４-フルオ ロフェニルケトンを黄色固体として得た。 ４-(２-メチルスルフィニルピリミジニル)メチル-4-フルオロフェニルケトン( ５７ミリモル)のＴＨＦ（７５ｍＬ）中溶液に、０℃にて２５％NaOMe／MeOH（２ ２ｍＬ）を添加した。その溶液を室温に加温し、１時間攪拌した。ついで該溶液 を５０℃で３０分間加熱した。次に、該溶液を冷却し、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）を 加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。合した有機層をMgSO4上で乾 燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して固体と得た。ついで該固体を１５−３０％酢 酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、明 黄色固体として標記化合物（０.８ｇ、５７％）を得た。ES（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝ ２４７（ＭＨ+）。 ｄ）１-(２-メトキシ-４-ピリミジル)-２-(４-フルオロフェニル)-エタンジオン -１-オキシム ４-(２-メトキシピリミジニル)メチル-４-フルオロフェニルケトン（０.７０ ｇ、 ２.９ミリモル）の３Ｎ HCl：ジオキサン（１：１）（３２ｍＬ）中懸濁液に、 亜硝酸ナトリウム（０.２４ｇ、３.４ミリモル）のＨ2Ｏ（８ｍＬ）中溶液を加 えた。混合物を３.５時間攪拌し、ついでＮＨ4ＯＨ（濃縮）を添加して塩基性に した。混合物をエチルエーテル（５０ｍＬ）で３回抽出した。合した有機層をMg SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標記化合物（０.８７ｇ、定量）を 明緑色固体として得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝２７６（ＭＨ+）。 ｅ）２-(４-メチルチオフェニル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-(２-メトキシ- ４-ピリミジニル)イミダゾール-Ｎ-オキシド 酢酸（１６ｍＬ）中の１-(２-メトキシ-４-ピリミジニル)-２-(４-フルオロフ ェニル)-エタンジオン-１-オキシム（０.４４ｇ、１.４ミリモル）に、４-メチ ルチオベンズアルデヒド（０.２９ｍＬ、２.１ミリモル）およびNH4OAc（０.８ ８ｇ、１１４ミリモル）を加えた。得られた溶液を２４時間加熱還流し、冷却し 、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）中に注いだ。ＮＨ4ＯＨ（濃縮）を添加して該溶液を塩基 性にし、CH2Cl2（５０ｍＬ）で２回抽出した。合した有機層をMgSO4上で乾燥さ せ、濾過し、減圧下で濃縮して橙色油を得た。その油状物を３０-６０％酢酸エ チル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、黄色− 橙色固体の標記化合物（０.１８ｇ、２８％）を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝ ４０９（ＭＨ+）。 ｆ）２-(４-メチルチオフェニル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-(２-メトキシ- ４-ピリミジニル)イミダゾール ２-(４-メチルチオフェニル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-(２-メトキシ-４ -ピリミジニル)イミダゾール（０.１６ｇ、０.３８ミリモル）のＮ,Ｎ-ジメチル アセトアミド（４ｍＬ）中溶液に、亜リン酸トリエチル（０.１０ｍＬ、０.５７ ミリモル）を加え、その溶液を１００℃で一夜加熱した。さらに亜リン酸トリエ チル（０.０６６ｍＬ、０.３８ミリモル）を加え、その溶液を１００℃でさらに ４時間加熱した。溶液を減圧下で少容量にまで濃縮し、Ｈ2Ｏを加えた。混合物 をCH2Cl2（２０ｍＬ）で３回抽出した。合した有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾 過し、減圧下で濃縮して黄色油を得た。その油状物を２０-５０％酢酸エチル／ ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製して橙色油を得、 それを少量のアセト ニトリルを添加することで沈殿させた。沈殿物をヘキサンでトリチュレートし、 残りの亜リン酸トリエチルを除去して黄色固体(０.１１ｇ、９９％)を得た。Ｅ Ｓ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３９３（ＭＨ+）。 実施例２２-(４-メチルスルフィニルフェニル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-(２-メト キシ-４-ピリミジニル)イミダゾール ２-(４-メチルチオフェニル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-(２-メトキシ-４ -ピリミジニル)イミダゾール（０.１０ｇ、０.２５ミリモル）の０℃でのＴＨＦ （１０ｍＬ）中溶液に、オキソン（０.０８４ｇ、０.２８ミリモル）のＨ2Ｏ（ １０ｍＬ）中冷却溶液を加えた。溶液を室温に加温し、２０分間攪拌した。次に 、飽和NaHCO3（２０ｍＬ）を加え、その混合物をCH2Cl2（２０ｍＬ）で３回抽出 した。合した有機層を２０ｍＬの２０％NaS2O5およびブラインで洗浄し、ついで MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ついで、得られた残渣を２-６ ％ＣＨ3ＯＨ／CH2Cl2を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、 明黄色固体の標記化合物（０.０８４ｇ、８２％）を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ ｅ＝４０９（ＭＨ+）。 実施例３２-[(４-Ｎ,Ｎ-ジメチル)アミノメチルフェニル]-４-(４-フルオロフェニル)-５ -２-メトキシ-４-ピリミジニル)イミダゾール ａ）４-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノメチルベンズアルデヒドジエチルアセタール ジメチルアミン塩酸塩（１６.６ｇ、２０４ミリモル）のメタノール（１２０ ｍＬ）中溶液に、水酸化カリウム（３.６ｇ、６４ミリモル）を加えた。その混 合物を室温で１０分間攪拌し、4-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド（２９. ４ｇ、１４１ミリモル）を加えた。混合物を０℃に冷却し、シアノホウ水素化ナ トリウムを加えた。反応物を室温で２.５時間攪拌した。その混合物を０℃で１ ０％水酸化ナトリウムを用いて塩基性にした。混合物を濾過し、濾液を減圧下で 蒸発させた。 残渣を３Ｎ塩酸を用いて０℃で酸性にし、エーテルで洗浄した。水層を１０％水 酸化ナトリウムで塩基性にし、塩化メチレン（２ｘ）で抽出し、合した有機抽出 液を乾燥（MgSO4）させ、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィーに付して精製し、標記化合物（１９ｇ）を得た。 ｂ）２-[(４-Ｎ,Ｎ-ジメチル)アミノメチルフェニル]-４-(４-フルオロフェニル )-５-(２-メトキシ-４-ピリミジニル)イミダゾール-Ｎ-オキシド 酢酸（１６ｍＬ）中の１-(２-メトキシ-４-ピリミジニル)-２-(４-フルオロフ ェニル)-エタンジオン-１-オキシム（０.４３ｇ、１.４ミリモル）に、４-Ｎ,Ｎ -ジメチルアミノメチルベンズアルデヒドジエチルアセタール（０.５０ｇ、２. １ミリモル）およびNH4OAc（０.８８ｇ、１１.４ミリモル）を加えた。得られた 溶液を２０時間１２０℃に加熱し、冷却し、Ｈ2Ｏ（１５０ｍＬ）中に注いだ。 その溶液をＮＨ4ＯＨ（濃縮）を添加して塩基性にし、CH2Cl2（５０ｍＬ）で３ 回抽出した。合した有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。 ついで、残渣を１０-３０％ＣＨ3ＯＨ／CH2Cl2を用い、シリカゲルプラグを介す るクロマトグラフィーに付して精製し、黄色泡沫体として標記化合物（０.３０ ｇ、５０％）を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝４２０(ＭＨ+)。 ｃ）２-[４-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノメチル)フェニル]-４-(４-フルオロフェニル )-５-(２-メトキシ-４-ピリミジニル)イミダゾール ２-[４-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノメチル)フェニル]-４-(４-フルオロフェニル)- ５-(２-メトキシ-４-ピリミジニル)イミダゾール-Ｎ-オキシド(０.２４ｇ、０. ５８ミリモル)のＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（７ｍＬ）中溶液に、亜リン酸ト リエチル（０.３０ｍＬ、１.７４ミリモル）を加え、その溶液を１１０℃で一夜 加熱した。溶液を減圧下で少容量にまで濃縮し、Ｈ2Ｏを添加した。この混合液 をCH2Cl2（２０ｍＬ）で３回抽出した。合した有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾 過し、減圧下で濃縮して黄色油を得た。この油を３Ｎ HClを含むＨ2Ｏ（２０ｍ Ｌ）に溶かし、酢酸エチ ル（１０ｍＬ）で３回洗浄した。その水溶液を５０％NaOH（１ｍＬ）で塩基性に し、CH2Cl2（２０ｍＬ）で３回抽出した。該油状物をヘキサンでトリチュレート し、残りのP(OEt)3を除去した。その油状物を逆相分取ＨＰＬＣに付して精製し 、黄色固体の標記化合物（０.０３４ｇ、７.６％）を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ ／ｅ＝４０４（ＭＨ+）。 実施例４２-(４-メチルチオフェニル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-(２-フェノキシ-４ -ピリミジニル)イミダゾール ａ）４-(２-フェノキシピリミジニル)メチル-４-フルオロフェニルケトン ４-(２-メチルチオピリミジニル)メチル-４-フルオロフェニルケトン（１.５ ｇ、５.７ミリモル）の０℃でのCH2Cl2（７５ｍＬ）中溶液に、８５％４-クロロ ペルオキシ安息香酸（１.３９ｇ、６.８ミリモル）を加え、得られた溶液を室温 で１時間攪拌した。溶液を２０％Na2S2O5（３０ｍＬ）、飽和NaHCO3（３０ｍＬ ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過 し、減圧下で濃縮して黄色固体の４-(２-メチルスルフィニルピリミジニル)メチ ル-４-フルオロフェニルケトンを得た。 フェノール（２.７２ｇ、２９ミリモル）の０℃での乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ ）中溶液に、６０％水素化ナトリウム／鉱油（０.５５ｇ、１３.８ミリモル）を 加え、混合物を室温に加温した。ナトリウムフェノキシドの懸濁液に、４-(２- メチルスルフィニルピリミジニル)メチル-４-フルオロフェニルケトン（５.７ミ リモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を５０℃で１６時間加熱 した。この混合物を減圧下で濃縮し、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミドを添加した。 得られた溶液を８０℃で１時間加熱した。溶液を冷却し、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ） を加え、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。合した有 機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して固体を得た。ついで、該 固体を２０−４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィ ーに付して精製し、明黄色固体として標記化合物（０.７９ｇ、４４％）を得た 。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝ ３０９（ＭＨ+）。 ｂ）１-(２-フェノキシ-４-ピリミジニル)-２-(４-フルオロフェニル)-エタンジ オン-１-オキシム ４-(２-フェノキシ-ピリミジニル)メチル-４-フルオロフェニルケトンを用い ることを除いて、実施例１ｄ）の操作に従い、黄色泡沫体の標記化合物（収率９ １％）を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３３８（ＭＨ+）。 ｃ）２-(４-メチルチオフェニル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-(２-フェノキ シ-４-ピリミジニル)イミダゾール-Ｎ-オキシド １-(２-フェノキシ-４-ピリミジニル)-２-(４-フルオロフェニル)-エタンジオ ン-１-オキシムを用いることを除いて、実施例１ｅ）の操作に従って、黄色固体 の標記化合物（収率８５％）を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝４７１（ＭＨ+） 。 ｄ）２-(４-メチルチオフェニル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-(２-フェノキ シ-４-ピリミジニル)イミダゾール ２-(４-メチルチオフェニル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-(２-フェノキシ- ４-ピリミジニル)イミダゾール-Ｎ-オキシドを用いる以外、実施例１ｆ）の操作 に従って、黄色泡沫体の標記化合物（収率７５％）を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ ／ｅ＝４５５（ＭＨ+）。 実施例５２-(４-メチルスルフィニルフェニル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-(２-フェ ノキシ-４-ピリミジニル)イミダゾール ２-(４-メチルチオフェニル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-(２-フェノキシ- ４-ピリミジニル)イミダゾールを用いる以外、実施例２の操作に従って、白色固 体の標記化合物（少量のCH2Cl2より結晶化後）（収率６０％）を得た。ＥＳ（＋ ）ＭＳ ｍ／ｅ＝４７１（ＭＨ+）。 実施例６２-[４-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノメチル)フェニル]-４-(４-フルオロフェニル)-５ -(２- フェノキシ-４-ピリミジニル)イミダゾール ａ)２-[４-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノメチル)フェニル]-４-(４-フルオロフェニル) -５-(２-フェノキシ-４-ピリミジニル)イミダゾール-Ｎ-オキシド １-(２-フェノキシ-４-ピリミジニル)-２-(４-フルオロフェニル)-エタンジオ ン-１-オキシムを用いることを除いて、実施例３ｂ）の操作に従って、黄色泡沫 体の標記化合物（収率５７％）を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝４８２（ＭＨ+ ）。 ｂ)２-[４-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノメチル)フェニル]-４-(４-フルオロフェニル) -５-(２-フェノキシ-４-ピリミジニル)イミダゾール ２-[４-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノメチル)フェニル]-４-(４-フルオロフェニル)- ５-(２-フェノキシ-4-ピリミジニル)イミダゾール-Ｎ-オキシド（０.３２ｇ、０ .６６ミリモル）のＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中溶液に、亜リン酸 トリエチル（０３４ｍＬ、２.０ミリモル）を加え、該溶液を９５℃で一夜加熱 した。溶液を減圧下で少容量にまで濃縮し、Ｈ2Ｏを加えた。混合物をCH2Cl2（ ２０ｍＬ）で３回抽出した。合した有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧 下で濃縮して黄色油を得た。該油状物を５−１５％ＣＨ3ＯＨ／CH2Cl2を用いる シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、黄色泡沫体の標記化合物（０. ０９４ｇ、３０％）を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝４６６（ＭＨ+）。治療方法 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物 における、該哺乳動物の細胞、例えば単球および／またはマクロファージ（これ に限定されない）による過剰または未調節のサイトカイン産生により悪化または 引き起こされる病態を予防的または治療的に処置するための医薬の製造において 用いることができる。 式（Ｉ）の化合物は、プロ炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６ 、ＩＬ−８およびＴＮＦの抑制能を有し、したがって治療において用いることが できる。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは、広範囲の細胞および組 織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカイ ン は、広範囲に及ぶ病態および症状の重要かつ臨界的な炎症メディエイターである 。これらのプロ炎症性サイトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御、軽減 および緩和するのに有用である。 式（Ｉ）の化合物は、多くの他の名前、例えばプロスタグランジンエンドペル オキシドシンターゼ−２(ＰＧＨＳ−２)などとも呼ばれるＣＯＸ−２などの誘発 性プロ炎症性蛋白の阻害能を有し、したがって治療において用いることができる 。これらのシクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）経路のプロ炎症性脂質メディエイター は誘発性ＣＯＸ−２酵素により産生される。したがって、プロスタグランジンな どのアラキドン酸から由来のこれらの生成物に関連するＣＯＸ−２の調節は、広 範囲に及ぶ細胞および組織に影響し、広範囲に及ぶ病態および症状の重要かつ臨 界的な炎症メディエイターである。ＣＯＸ−１の発現は式（Ｉ）の化合物により 影響を受けない。ＣＯＸ−２のこの選択的阻害は、ＣＯＸ−１の阻害に伴う潰瘍 誘発傾向を軽減または解消し、これにより細胞防御作用に必須のプロスタグラン ジンを阻害する。このように、これらのプロ炎症性メディエイターの阻害はこれ らの多くの病態の調節、軽減および緩和に有用である。最も注目されることに、 これらの炎症メディエイター、特にプロスタグランジンは、痛み、例えば痛み受 容体の感作、または浮腫に関与している。痛みを治療するこの態様は、したがっ て、神経筋痛、頭痛、癌の痛み、および関節炎痛の治療を包含する。式（Ｉ）の 化合物またはその医薬上許容される塩は、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によりヒ トまたは他の哺乳動物における予防または治療に有用である。 したがって、本発明はＣＯＸ−２合成の阻害法であって、有効量の式（Ｉ）の 化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。 本発明はまたＣＯＸ−２酵素の合成を阻害することによるヒトまたは他の哺乳動 物における予防的処置の方法を提供する。 したがって、本発明は、サイトカイン介在疾患の治療法であって、サイトカイ ンの干渉に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与す ることからなる方法を提供する。 特に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺 乳動物の細胞、例えばこれに限定されないが、単球および／またはマクロファー ジなどによる過剰または未調節のＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ産 生により悪化するかまたは引き起こされるこのような哺乳動物における病態の予 防または治療に有用である。 したがって、もう一つ別の態様において、本発明はＩＬ−１の産生の阻害を必 要とする哺乳動物におけるＩＬ−１の産生の阻害法であって、該哺乳動物に有効 量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法 に関する。 過度または未調節のＩＬ−１産生が疾患の増悪および／または発病に関与する 多くの病態がある。これらの疾患には、慢性関節リウマチ、変形性関節症、内毒 素血症および／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応 または炎症性腸疾患などの他の急性または慢性炎症性病態、結核、アテローム性 動脈硬化症、筋変性、多発性硬化症、カヘキシー、骨吸収、乾癬性関節炎、ライ ター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑 膜炎が含まれる。最近では、ＩＬ−１活性が糖尿病、膵臓β細胞およびアルツハ イマー病に関連することも明らかにされている。 さらに別の態様において、本発明はＴＮＦの産生の阻害を必要とする哺乳動物 におけるＴＮＦの産生の阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合 物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。 過度または未調節のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変 形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症、敗血症性ショック、内毒 素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳 性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症などの骨吸収疾 患、再潅流傷害、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエン ザなどの感染症による発熱および筋肉痛、感染または悪性腫瘍に二次的なカヘキ シー、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に二次的なカヘキシー、ＡＩＤＳ、Ａ ＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍 性結腸炎、または熱病を含む、多くの疾患の介在または増悪に関与する。 式（Ｉ）の化合物はさらに、ウイルスがＴＮＦによるアップレギュレーション に対して感受性であるか、またはインビボでＴＮＦ産生を惹起するようなウイル ス感染症の治療においても有用である。本発明の治療に関連するウイルスは、感 染の結果としてＴＮＦを産生するものであるか、または式（Ｉ）のＴＮＦ阻害化 合物により、直接または間接的に複製が減少するなど、阻害に対して感受性のも のである。このようなウイルスとして、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ− ３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスおよび ヘルペス群のウイルス、例えば帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスが挙げられるが 、これに限定されない。したがって、さらなる態様において、本発明は、ヒト免 疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患した哺乳動物、好ましくはヒトの治療法であっ て、該哺乳動物にＴＮＦ阻害に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許 容される塩を投与することからなる方法に関する。 式（Ｉ）の化合物はさらに、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒト以外の哺乳動 物の獣医学的治療に関して用いることができる。動物において治療的または予防 的に処置するためのＴＮＦ介在疾患は、上記のような病態を包含するが、特にウ イルス感染症である。このようなウイルスの例として、ウマ感染性貧血ウイルス 、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはマエディウイルスなどのレンチウ イルス感染、あるいはレトロウイルス感染、例えばネコ免疫不全ウイルス（ＦＩ Ｖ）、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウイルスが挙げられるが、これ に限定されない。 式（Ｉ）の化合物はさらに、それぞれＩＬ−１またはＴＮＦなどによる過度の サイトカイン産生により介在されるかまたは悪化する局所的病態、例えば、炎症 を起こした関節、湿疹、乾癬および他の炎症性皮膚症状、例えば日焼け；結膜炎 を含む眼の炎症性症状；熱病、痛みおよび炎症に伴う他の症状の治療または予防 において局所的に用いることができる。 式（Ｉ）の化合物はまた、ＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡＰ）の産生 を阻害することが判明した。したがって、さらなる態様において、本発明は、Ｉ Ｌ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるＩＬ−８産生の阻害法であって 、 該乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与する ことからなる方法に関する。 過度または未調節のＩＬ−８産生がその悪化および／または発病に関与する多 くの疾患がある。これらの疾患は、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓 再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎など、広範囲に及ぶ 好中球浸潤により特徴付けられる。これらの疾患はすべて、好中球の炎症性部位 への化学走性の原因であるＩＬ−８産生の増加に付随している。他の炎症性サイ トカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８は好中球 化学走性および活性化を促進する独特な特性を有する。したがって、ＩＬ−８産 生の阻害は、好中球浸潤の直接減少をもたらす。 式（Ｉ）の化合物は、サイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ産 生を阻害し、これを正常なレベル、または場合によっては正常なレベル以下に調 節して、病態を改善または予防するのに十分な量にて投与される。例えば、本発 明に関するＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常なレベルは、（ｉ ）１ピコグラム／ｍＬ以上の遊離（細胞に結合していない）ＩＬ−１、ＩＬ−８ またはＴＮＦのレベル；（ii）いずれかの細胞結合ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴ ＮＦ；または（iii）ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦを各々産生する細胞また は組織での基底レベル以上のＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦｍＲＮＡの存在、 を構成する。 式（Ｉ）の化合物がサイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦの阻 害剤であるとの知見は、本明細書において記載するインビトロ分析におけるＩＬ −１、ＩＬ−８およびＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合物の作用に基づくもの である。 本明細書において用いる場合、「ＩＬ−１（ＩＬ−８またはＴＮＦ）の産生を 阻害する」なる語は、 ａ）単球またはマクロファージ（これに限定されない）を含む、すべての細胞 によるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ）のインビボ放出を阻害 することによる、ヒトにおけるサイトカインの過度のインビボレベルを正常また は正常以下のレベルに減少させること； ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおけるサイトカイン(ＩＬ−１、ＩＬ−８または ＴＮＦ)の過度のインビボレベルを、正常または正常以下のレベルにダウンレギ ュレーションすること； ｃ）翻訳後事象としてのサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の 直接合成を阻害することによりダウンレギュレーションすること；または ｄ）翻訳レベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴ ＮＦ）の過度のインビボレベルを正常または正常以下のレベルにダウンレギュレ ーションすること を意味する。 本明細書において用いる「ＴＮＦ介在疾患または病態」なる語は、ＴＮＦがＴ ＮＦその物を産生するか、またはＴＮＦが別のモノカイン、例えばＩＬ−１、Ｉ Ｌ−６またはＩＬ−８（これに限定されない）の放出を引き起こすことで役割を 果たす、どのような疾患をも意味する。例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その 産生または作用がＴＮＦに応答して悪化または分泌される病態は、ＴＮＦにより 介在される病態であると考えられる。 本明細書において用いる「サイトカイン」なる語は、細胞の機能に影響を与え 、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子である、 分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインは、どの細胞がこれを産生するかに かかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するが、これに限定されない 。例えば、モノカインは、一般に、マクロファージおよび／または単球などの単 核細胞により産生され、分泌されるものをいう。しかし、ナチュラルキラー細胞 、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄基質細胞、表皮 性ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などの多くの他の細胞もまたモノカインを 産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球により産生されるものをいう。サ イトカインの例としては、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキ ン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アル ファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）が挙げられるが 、こ れに限定されない。 本明細書において用いる場合、「サイトカイン干渉量」または「サイトカイン 抑制量」なる語は、過度または未調節のサイトカイン産生により悪化するかまた は引き起こされる病態の予防または治療のために患者に投与された場合、サイト カインのインビボレベルを正常または正常以下のレベルに減少させる、式(Ｉ)の 化合物の有効量を意味する。 本明細書において用いる「ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるための サイトカインの阻害」なる文言におけるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化の 開始および／または維持および／または活性化Ｔ細胞介在ＨＩＶ遺伝子発現およ び／または複製、および／または（ｂ）サイトカイン介在疾患に伴う問題、例え ばカヘキシーまたは筋変性に関与するサイトカインである。 ＴＮＦ−β（リンホトキシンともいう）は、ＴＮＦ−α（カヘクチンともいう ）と緊密な構造的相同性を有し、それぞれが同様の生物学的応答を誘起し、同じ 細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βは両方とも本発明の化 合物により阻害され、したがって本明細書において特記しない限り、包括的に「 ＴＮＦ」と称する。 ＭＡＰキナーゼ科の新しいメンバーであって、別にＣＳＢＰ、ｐ３８またはＲ Ｋとも称されるものが、最近いくつかの研究所で別個に同定されている［Leeら 、Nature、Vol.３００ｎ（７２）、７３９−７４６（１９９４）］。この新規な 蛋白キナーゼの二重リン酸化による活性化は、例えば物理化学的ストレスおよび リポ多糖類またはインターロイキン−１および腫瘍壊死因子などのプロ炎症性サ イトカインでの処理などの、広範囲に及ぶ刺激で刺激された異なる細胞系におい て観察されている。本発明のサイトカイン生合成阻害剤である式（Ｉ）の化合物 は、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害剤であること が決定された。これらの阻害剤は、炎症性応答に関連するシグナル化経路を調べ る助けになる。特に、初めて、決定的なシグナルトランスダクション経路を、マ クロファージでのサイトカイン産生におけるリポ多糖類の作用について規定でき る。本明細書に既述した疾患に加えて、発作、神経外傷、心臓および腎臓再潅流 障害、 うっ血性心不全、血栓症、慢性腎不全、糸球体腎炎、血管形成＆関連工程、例え ば、癌、糖尿病および膵臓β細胞疾患、多発性硬化症、筋変性、湿疹、乾癬、日 焼けおよび結腸炎の治療も含まれる。 その後、サイトカイン阻害剤は、抗炎症活性について多くの動物実験において 試験された。サイトカイン抑制剤の独特の活性を解明するために、シクロオキシ ゲナーゼ阻害剤に対して比較的感受性でない実験系を選択した。阻害剤はこのよ うな多くのインビボ研究において有意な活性を示した。最も注目すべきは、コラ ーゲン誘発関節炎実験におけるその有効性と内毒素ショック実験におけるＴＮＦ 産生の阻害である。後者の研究において、ＴＮＦの血漿中濃度の減少は、内毒素 ショックに関連する死亡からの生存率および防御と相関関係にあった。ラット胎 児長骨器官培養系において骨吸収を阻害するのに有用な化合物も非常に重要であ る。Griswoldら、(１９８８)Arthritis Rheum．３１：１４０６−１４１２；Bad gerら、(１９８９)Circ．Shock ２７、５１−６１;Vottaら、（１９９４）in vi tro．Bone １５、５３３−５３８；Leeら、（１９９３）B Ann．N．Y．Acad．Sc i．６９６、１４９−１７０を参照のこと。 本発明のもう一つ別の態様は、過剰または不適当な脈管形成により引き起こさ れる慢性炎症または増殖性もしくは脈管形成性疾患を治療するために、これらＣ ＳＢＰ／サイトカイン阻害剤を新たに用いることにある。 不適当な脈管形成成分を有する慢性疾患は、糖尿病性網膜症および黄斑変性な どの種々の目の新生脈管形成である。脈管系の過剰なまたは増加した増殖を有す る他の慢性疾患は、腫瘍増殖および転移、アテローム性動脈硬化症、および特定 の関節炎症状である。それゆえ、ＣＳＢＰキナーゼ阻害剤は、これらの病態の脈 管形成成分の遮断において有用であろう。 本明細書において用いる「脈管系の不適当な脈管形成の過剰なまたは増加した 増殖」なる語は、血管種および目の疾患により特徴付けられる疾患を包含するが 、これに限定されない。 本明細書において用いる「不適当な脈管形成」なる語は、癌、転移、関節炎お よびアテローム性動脈硬化症にて発生する組織増殖を伴なう小胞増殖により特徴 付けられる疾患を包含するが、これに限定されるものではない。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療において用いるために 、通常、これを標準的医薬的手法にしたがって医薬組成物に処方する。したがっ て、本発明はさらに、有効な、非毒性量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容さ れる担体または希釈剤とを含む医薬組成物に関する。 式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬組成物 は、好都合には、投薬のために慣用的に用いられる経路により、例えば、経口、 局所、非経口または吸入により投与できる。式（Ｉ）の化合物は、慣用的操作に 従って、式（Ｉ）の化合物を標準的な医薬担体と組み合わせることにより調製さ れる慣用的な投与形態で投与できる。式（Ｉ）の化合物はさらに既知の別の治療 上活性な化合物と組合せて慣用的用量で投与できる。これらの方法は、所望の調 製物に適するように、成分を混合し、造粒しおよび圧縮するか、または溶解する ことを含む。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、それと組 み合わせる活性成分の量、投与経路および他の周知の変数により決定される。担 体（複数でも可）は、処方物の他の成分と適合し、摂取者に有害でないという意 味で「許容され」なければならない。 用いられる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれでもよい。固体担体の 例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン 、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担 体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体 または希釈剤は、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラート などの当該分野で周知の時間遅延性物質を単独でまたはワックスと共に含んでも よい。 広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができいる。したがって、固体担体を用い る場合、調製物は、錠剤化されるか、散剤またはペレット形態でハードゼラチン カプセル中に入れられるか、トローチまたはロゼンジの形態であり得る。固体担 体の量は広範囲に変化するが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇである。液体 担体を用いる場合、調製物はシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル 、 アンプルなどの滅菌注射用液剤または非水性液体懸濁剤の形態にされる。 式（Ｉ）の化合物は、局所的に、すなわち、非全身系投与により投与できる。 これは、式（Ｉ）の化合物が血流に有意に入らないように、かかる化合物の表皮 または口腔内への外用塗布および該化合物の耳、目および鼻への吸入を包含する 。反対に、全身系投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与および筋肉内投与 をいう。 局所投与に適した処方は、皮膚を介して炎症部位へ浸透するのに適した液体ま たは半液体調製物、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペー スト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。活性成分は、 局所投与の場合、処方の０.００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば１重量％ない し２重量％を含んでいてもよい。しかし、処方の１０％ｗ／ｗのような量であっ てもよいが、好ましくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０.１％ないし１％ｗ ／ｗである。 本発明のローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。眼ロ ーションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水性溶液を含み、滴剤の調製と 類似の方法により調製される。皮膚に塗布するためのローションまたはリニメン トはさらにアルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬剤 および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油など の油を含んでもよい。 本発明のクリーム、軟膏またはペーストは、外用塗布するための活性成分の半 固体処方である。これらは、活性成分を混合することで、単独で微細化または粉 末化した形態に、または適当な機械を用いてグリース状または非グリース状基剤 と水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態に調製される。基剤は、炭化 水素、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属 石鹸；漿剤；アーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマシ油またはオリーブ油な どの天然源の油；羊毛脂またはその誘導体またはアルコール、例えばプロピレン グリコールまたはマクロゲルとともにステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂 肪酸などを含んでもよい。処方は適当な界面活性剤、例えばアニオン、カチオン または非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシ エチレン誘導体を含んでもよい。沈殿防止剤、例えば天然ガム、セルロース誘導 体または無機物質、例えば珪質性シリカおよび他の成分、例えばラノリンを含ん でいてもよい。 本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、活性 成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の、好ま しくは界面活性剤を含む適当な水溶液中に溶かすことにより調製される。ついで 、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、オー トクレーブに付すか、または９８〜１００℃に半時間維持することにより滅菌処 理する。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌技術により容器に移しても よい。滴剤に含有させるのに適した殺菌剤または殺真菌剤の例は、硝酸または酢 酸フェニル水銀（０.００２％）、塩化ベンズアルコニウム（０.０１％）および 酢酸クロルヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、 グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。 式（Ｉ）の化合物は、非経口的、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、 直腸内、膣内または腹膜組織内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の 非経口投与が一般に好ましい。かかる投与に適する投与形は慣用的な技術により 調製される。式（Ｉ）の化合物はさらに、吸入、すなわち、鼻腔内または経口吸 入投与によっても投与できる。エアゾル処方または計量器付吸入器などの、かか る投与に適した投与形は、慣用的な技術により調製される。 式（Ｉ）の化合物に関して明細書において開示される使用のあらゆる方法に関 して、一日の経口投与量は、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０.１ないし約８０ ｍｇ、好ましくは約０.２ないし３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０.５ｍｇ ないし１５ｍｇである。一日の非経口投与量は体重１ｋｇ当たり約０.１ないし 約８０ｍｇ、好ましくは約０.２ないし約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０. ５ｍｇないし１５ｍｇ／ｋｇである。一日の局所投与量は好ましくは約０.１ｍ ｇないし１５０ｍｇであり、一日につき１ないし４回、好ましくは２または３回 投与する。一日の吸入量は、好ましくは一日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇないし 約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の最適 量および 各投与の間隔は、治療する症状の性質および程度、投与形態、経路および部位、 ならびに治療する個々の患者により決定され、このような最適値は慣用の技術に より決定できることも当業者に理解されるであろう。また、最適の治療法、すな わち、所定日数の間、一日につき投与される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上 許容される塩の投与回数は、慣用的な治療決定試験を用いて当業者により確認で きることも、当業者に理解されるであろう。 生物学的実施例 本発明の化合物のサイトカイン阻害効果を以下のインビトロアッセイにより測 定した： インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（Ｌ−８）および 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は多くの文献において見られ、本発明において用いるの に特に適するアッセイは、Adamsら、米国特許第５５９３９９２号に記載されて おり、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。 インビボＴＮＦアッセイ： 上記のアッセイはインビトロアッセイで試験されているが、式（Ｉ）の化合物 をまた： （１）Griswoldら、Drugs Under Exp ．and Clinical Res.、XIX(６)、２４３− ２４８（１９９３）；または （２）Boehmら、Journal Of Medicinal Chemistry ３９、３９２９−３９３７（ １９９６） に記載されるようにインビボ系にて試験することもできる。上記した文献を出典 明示により本明細書の一部とする。 マウスおよびラットにおけるＬＰＳ-誘発のＴＮＦα産生 齧歯動物におけるＬＰＳ-誘発のＴＮＦα産生のインビボ阻害を評価するため に、マウスおよびラットの両方にＬＰＳを注射する。マウスの方法 チャールスリバー（Charles River）研究所から由来の雄のＢａｌｂ／ｃマウ スを化合物またはビヒクルで予め処理（３０分）する。３０分間の予備処理時間 の経過後、マウスにＬＰＳ（ミズリー州、セントルイス、シグマ・ケミカル・カ ンパニー（Sigma Chemical Co.）、エシェリヒア・コリ血清型０５５−８５のリ ポ多糖）を、２５μｌのリン酸緩衝セイライン（ｐＨ７.０）中２５μｇ／マウ スにて腹腔内投与する。２時間後、マウスをＣＯ2吸入により殺し、血液試料を ヘパリン処理した血液採集管中に放血させて採血し、氷上で貯蔵する。血液試料 を遠心分離に付し、血漿を集め、エライザでＴＮＦαについてアッセイするまで −２０℃で貯蔵する。ラットの方法 チャールスリバー研究所から由来の雄のルイス（Ｌｅｗｉｓ）ラットを化合物 またはビヒクルで数回予め処理する。所定の予備処理した時間の経過後、マウス にＬＰＳ（ミズリー州、セントルイス、シグマ・ケミカル・カンパニー、エシェ リヒア・コリ血清型０５５−８５のリポ多糖）を、３.０ｍｇ／ｋｇにて腹腔内 投与する。ＬＰＳを注射した９０分後、ラットをＣＯ2吸入により殺し、心臓を 穿刺して各ラットからヘパリン処理した全血を採集する。血液試料を遠心分離に 付し、エライザでＴＮＦα濃度を分析するのに血漿を集める。エライザ法 Oliveraら、Circ.Shock、３７、３０１−３０６（１９９２）（出典明示によ り本明細書の一部とする）に記載されているように、捕獲抗体としてハムスター モノクローナル抗ネズミＴＮＦα（マサチューセッツ州、ボストン、ジンザイム （Genzyme））および第２抗体としてウサギポリクローナル抗ネズミＴＮＦα（ ジンザイム）を用いる、サンドイッチエライザ法を用いてＴＮＦα濃度を測定し た。検出のため、ペルオキシダーゼ複合ヤギ抗ウサギ抗体（イリノイ州、ロック ホード、ピアース（Pierce））を加え、つづいてペルオキシダーゼ用基質（過酸 化尿素を１％含む１ｍｇ／ｍＬのオルトフェニレンジアミン）を加えた。核動物 から由来の血漿試料中のＴＮＦα濃度を、組換えネズミＴＮＦα（ジンザイム） を用 いて作成した標準曲線より算定した。 ヒト全血中のＬＰＳ−刺激のサイトカイン産生 アッセイ：試験化合物の濃度を１０ｘ濃度で調製し、ＬＰＳを１μｇ／ｍＬ（５ ０ｎｇ／ｍＬの最終濃度のＬＰＳ）で調製し、５０μＬの容量にて１.５ｍＬの エッペンドルフ管に加えた。ヘパリン処理したヒト全血を健康なボランティアよ り得、化合物およびＬＰＳを含有するエッペンドルフ管中に０.４ｍＬで供給し 、その試験管を３７℃でインキュベートした。４時間インキュベートした後、該 試験管を５０００ｒｐｍで５分間ＴＯＭＹ遠心機を用いて遠心分離に付し、血漿 を回収し、−８０℃で貯蔵した。 サイトカイン測定：標準的エライザ法を用いてＩＬ−１および／またはＴＮＦを 定量した。イン−ハウスエライザキットを用いてヒトＩＬ−１およびＴＮＦを検 出した。ＩＬ−１またはＴＮＦの濃度を適当なサイトカインの標準曲線から測定 し、試験可能物のＩＣ５０（５０％のＬＰＳ−刺激のサイトカイン産生を阻害し た濃度）を線形回帰分析により算定した。 ＣＳＢＰキナーゼアッセイ： このアッセイは、32Ｐの、［ａ−32Ｐ］ＡＴＰから、以下の配列：ＫＲＥＬＶ ＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ（６６１−６８１残基）を有する上皮細胞増 殖因子受容体（ＥＧＦＲ）−由来ペプチド（Ｔ６６９）中のスレオニン残基への ＣＳＢＰ−触媒転移を測定する。（Gallagherら、"Regulation of Stress Induc ed Cytokine Production by Pyridinylイミダゾールs:Inhibition of CSBP Kina se"、BioOrganic & Medicinal Chemistry、１９９６年出版を参照のこと）。 キナーゼ反応物（全量３０μｌ）は：２５ｍＭ Hepes緩衝液、ｐＨ７.５；１ ０ｍＭ MgCl2；１７０μＭ ＡＴＰ(1)；１０μＭ Ｎａオルトバナデート；０.４ ｍＭ Ｔ６６９ペプチド；および２０〜８０ｎｇの酵母発現精製したＣＳＢＰ２ を含む（Leeら、Nature 300 n(72)739-746（Dec．1994）を参照）。化合物(［６ Ｘ］ストック(2)から５μｌ)を氷上で２０分間酵素およびペプチドとプレインキ ュ ベートし、３２Ｐ／ＭｇＡＴＰとの反応を開始する。反応物を３０℃にて１０分 間インキュベートし、１０μlの０.３Ｍリン酸を添加して終了させる。３２Ｐ− 標識ペプチドをホスホセルロース（Wattman，p81）フィルター上で、３０μｌの 反応混合物をスポットして分離する。フィルターを７５ｍＭリン酸で３回、つい でＨ2Ｏで２回洗浄し、３２Ｐについて計測する。 （１）ＡＴＰに対するＣＳＢＰのＫｍは１７０μＭであると決定した。それゆえ 、化合物をＡＴＰのＫｍ値にてスクリーンした。 （２）化合物を、通常、ＤＭＳＯ中に溶かし、２５ｍＭ Hepes緩衝液中に希釈し 、ＤＭＳＯの最終濃度を０.１７％とする。 式（Ｉ）の代表的化合物、実施例１ないし６の化合物はすべて、この結合アッ セイにおいて、ＩＣ50が＜５０μＭである、正の阻害活性を示した。 プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）アッセ イ： このアッセイは、ＬＰＳ刺激ヒト単球におけるヒトＰＧＨＳ−２蛋白発現に対 する式（Ｉ）の化合物の阻害効果を測定する方法を示す。ＰＧＨＳ−２蛋白発現 をアッセイする適当な方法は、米国特許第５５９３９９２号を含む、多くの文献 に記載されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。 外傷性脳傷害におけるＴＮＦ−αのアッセイ このアッセイは、ラットにおける実験的に誘発した側液打法外傷性脳障害（Ｔ ＢＩ）の後に起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べる 方法を提供する。ＴＮＦ−αは神経成長因子（ＮＧＦ）を誘発することができ、 活性化星状細胞からの他のサイトカインの放出を刺激するので、ＴＮＦ−αの遺 伝子発現における外傷後の変化はＣＮＳ外傷に対する急性および再発性応答の両 方において重要な役割を果たす。適当なアッセイはＷＯ ９７／３５８５６に記 載されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。 ＩＬ−βｍＲＮＡに関するＣＮＳ傷害実験 このアッセイは、ラットにおいて実験的に誘発した側液打法外傷性脳障害（Ｔ ＢＩ）の後の特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲ ＮＡの局所的発現を解析する。これらのアッセイの結果は、ＴＢＩの後に、ＩＬ −１βｍＲＮＡの一時的発現が脳の特定の領域において局所的に刺激されること を示す。ＩＬ−１βなどのサイトカインにおけるこれらの局所的変化は脳傷害の 外傷後病理学的または再発性続発症において重要な役割を果たす。適当なアッセ イはＷＯ ９７／３５８５６に記載されており、その内容を出典明示により本明 細書の一部とする。 脈管形成アッセイ 炎症性脈管形成を測定するためのアッセイであって、サイトカイン阻害が血管 の過剰または不適当な増殖による組織破壊を止めることを証明するのに用いるこ とのできる、アッセイが、ＷＯ ９７／３２５８３に記載されており、その内容 を出典明示により本明細書の一部とする。 限定するものではないが、特許および特許出願を含め、本願にて引用のすべて の刊行物は、たとえ個々の刊行物が具体的かつ個別的に出典明示により本明細書 の一部とするとされており、十分に開示されているとしても、出典明示により本 明細書の一部とする。 上記した開示は、本発明の好ましい具体例を含め、本発明を完全に開示するも のである。本明細書に具体的に開示した具体例の修飾および改良は以下の請求項 の範囲内である。さらに工夫することなく、当業者は前記載事項を用いて本発明 を最大限活用することができると考えられる。したがって、本明細書の実施例は 単なる例示であって、本発明の範囲をなんら制限するものではないと考えられる 。排他的性質および優先権を主張する本発明の範囲は以下のとおりである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/04 9/04 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/06 19/06 19/08 19/08 19/10 19/10 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/04 31/04 37/06 37/06 43/00 43/00 １１１ １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ロング，スコット・エイ アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州オ ーデュボン、ミル・グローブ・ドライブ 734番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ1はＹまたはＮＨＲaで置換されている４-ピリミジニル環であり、ここで、 該環は、独立して、Ｙ、ＮＨＲa、置換されていてもよいＣ1-4アルキル、ハロゲ ン、ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ、置換されていても よいＣ1-4アルキルチオ、置換されていてもよいＣ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ Ｈ2ＯＲ12、アミノ、モノおよびジ-Ｃ1-6アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ) Ｒb、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(Ｏ)2Ｒdまたは５ないし７員環であって、酸素、硫黄またはＮ Ｒ15より選択される付加的なヘテロ原子を有していてもよいＮ-ヘテロサイクリ ル環で１ないし３回置換されていてもよく； ＹはＸ1−Ｒaであり； Ｘ1は硫黄または酸素であり； ＲaはＣ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、複素環、ヘテロサ イクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ1-6アルキルで あり、ここでこれらの基は、各々、置換されていてもよく； Ｒbは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリル またはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルであり； ＲdはＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたは ヘテロサイクリルＣ1-4アルキルであり； Ｒ2は水素、Ｃ1-10アルキル、ハロゲン置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニ ル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-10アル キル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロア リール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル Ｃ1-10アルキル、(ＣＲ10Ｒ28)nＯＲ12、(ＣＲ10Ｒ28)n'ＯＲ13、(ＣＲ10Ｒ28)n ' Ｓ(Ｏ)mＲ25、(ＣＲ10Ｒ28)nＳ(Ｏ)2Ｒ25、(ＣＲ10Ｒ28)n'ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ25、( ＣＲ10Ｒ28)n'ＮＲ8Ｒ9、(ＣＲ10Ｒ28)n'ＮＯ2、(ＣＲ10Ｒ28)n'ＣＮ、(ＣＲ10 Ｒ28)n'Ｓ(Ｏ)mＮＲ8Ｒ9、(ＣＲ10Ｒ28)n'Ｃ(Ｚ)Ｒ13、(ＣＲ10Ｒ28)n'Ｃ(Ｚ)Ｏ Ｒ13、(ＣＲ10Ｒ28)n'Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、(ＣＲ10Ｒ28)n'Ｃ(Ｚ)ＮＲ13ＯＲ12、( ＣＲ10Ｒ28)n'ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ13、(ＣＲ10Ｒ28)n'ＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、(ＣＲ10 Ｒ28)n'Ｎ(ＯＲ21)Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、(ＣＲ10Ｒ28)n'Ｎ(ＯＲ21)Ｃ(Ｚ)Ｒ13、( ＣＲ10Ｒ28)n'Ｃ(＝ＮＯＲ21)Ｒ13、(ＣＲ10Ｒ28)n'ＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ27)ＮＲ8Ｒ9 、(ＣＲ10Ｒ28)n'ＯＣ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、(ＣＲ10Ｒ28)n'ＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10、(Ｃ Ｒ10Ｒ28)n'ＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10、５-(Ｒ25)-１,２,４-オキサジアゾール-３-イ ルまたは４-(Ｒ12)-５-(Ｒ18Ｒ19)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-オキサジアゾール -３-イルであり、ここでシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、 アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリ ルおよびヘテロサイクリルアルキル基は置換されていてもよく； ｎは０または１ないし１０の整数であり； ｎ’は１ないし１０の整数であり； ｍは０または１もしくは２の整数であり； ｍ'は１または２の整数であり； ｍ"は０または１ないし５の整数であり； ｔは１、２または３の整数であり； ｖは０または１もしくは２の整数であり； Ｒ3はＱ−(Ｙ1)tであり； Ｑはアリールまたはヘテロアリール基であり； Ｚは酸素または硫黄であり； Ｙ1は、独立して、水素、Ｃ1-5アルキル、ハロゲン置換Ｃ1-5アルキル、ハロ ゲンまたは(ＣＲ10Ｒ20)nＹ2より選択され； Ｙ2はＯＲ8、ＮＯ2、Ｓ(Ｏ)m"Ｒ11、ＳＲ8、Ｓ(Ｏ)m"ＯＲ8、Ｓ(Ｏ)mＮＲ8Ｒ9 、ＮＲ8Ｒ9、Ｏ(ＣＲ10Ｒ20)n'ＮＲ8Ｒ9、Ｃ(Ｏ)Ｒ8、ＣＯ2Ｒ8、ＣＯ2(ＣＲ10 Ｒ20)n'ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＺＣ(Ｏ)Ｒ8、ＣＮ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8 、Ｃ(Ｚ)ＮＲ8ＯＲ9、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m"Ｒ11、Ｎ(ＯＲ21) Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、Ｎ(ＯＲ21)Ｃ(Ｚ)Ｒ8、Ｃ(＝ＮＯＲ21)Ｒ8、ＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ1 5 )ＳＲ11、ＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ15)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(＝ＣＲ14Ｒ24)ＳＲ11、ＮＲ10 Ｃ(＝ＣＲ14Ｒ24)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ( Ｏ)ＯＲ10、Ｃ(＝ＮＲ13)ＮＲ8Ｒ9、Ｃ(＝ＮＯＲ13)ＮＲ8Ｒ9、Ｃ(＝ＮＲ13)Ｚ Ｒ11、ＯＣ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m"ＣＦ3、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10、５−(Ｒ18 )−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−(Ｒ12)−５−(Ｒ18Ｒ19 )−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルであり； Ｒ4はフェニル、ナフト-１-イルまたはナフト-２-イルであり、ここで該環は １または２個の置換基で置換されていてもよく、その各置換基は独立して選択さ れ、４-フェニル、４-ナフト-１-イルまたは５-ナフト-２-イルの置換基の場合 、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ7Ｒ17、Ｃ(Ｚ)ＯＲ23、(ＣＲ10Ｒ20)v ＣＯＲ36、ＳＲ5、ＳＯＲ5、ＯＲ36、ハロゲン置換-Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アル キル、ＺＣ(Ｚ)Ｒ36、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ23または(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ10Ｒ20であり 、他の位置の置換の場合、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ16Ｒ26、Ｃ( Ｚ)ＯＲ8、(ＣＲ10Ｒ20)m"ＣＯＲ8、Ｓ(Ｏ)mＲ8、ＯＲ8、ハロゲン置換Ｃ1-4ア ルキル、Ｃ1-4アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)m"ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ11 、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'ＮＲ7Ｒ17、ＺＣ(Ｚ)Ｒ8または(ＣＲ10Ｒ20)m"ＮＲ16Ｒ26であ り； Ｒ5は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＮＲ7 Ｒ17である；ただし、ＳＲ5基がＳＮＲ7Ｒ17である場合、およびＳＯＲ5がＳＯ Ｈである場合を除く； Ｒ7およびＲ17は、各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択されるか 、またはＲ7およびＲ17はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、硫黄また はＮＲ22より選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員 の複素環式環を形成し； Ｒ8は水素、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキルまたはＲ11であり ； Ｒ9は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シ クロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ アリールまたはヘテロアリールアルキルであるか、あるいはＲ8およびＲ9はそれ らが結合する窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ12より選択される付加 的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の複素環式環を形成してもよ く； Ｒ10およびＲ20は、各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ11はＣ1-10アルキル、ハロゲン置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10 アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、ア リールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり； Ｒ12は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ13または置換されていてもよいＣ1-4アルキル、置換さ れていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキルまたは Ｓ(Ｏ)2Ｒ25であり； Ｒ13は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘ テロサイクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロア リールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルであり、ここでこれらの基はすべて 置換されていてもよく； Ｒ14およびＲ24は、各々独立して、水素、アルキル、ニトロまたはシアノより 選択され； Ｒ15は水素、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはアリールで あり； Ｒ16およびＲ26は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ1-4ア ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール- Ｃ1-4アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素と一緒になって 、酸素、硫黄またはＮＲ12から選択される付加的なヘテロ原子を含有していても よい５ないし７員の複素環式環を形成し； Ｒ18およびＲ19は、各々独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、置換アルキルまた は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキルから 選択 されるか、または一緒になって酸素または硫黄を意味し； Ｒ21は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアル キル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア ルキル、ヘテロサイクリル、アロイルまたはＣ1-10アルカノイルであり； Ｒ22はＲ10またはＣ(Ｚ)-Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ23はＣ1-4アルキル、ハロゲン置換-Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-5シクロアルキ ルであり； Ｒ36は水素またはＲ23であり； Ｒ25はＣ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール 、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-Ｃ1-10アルキル、 ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり； Ｒ27は水素、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはアリールで あり； Ｒ28は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1- 4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリル またはヘテロサイクリルＣ1-4アルキル基であり、そのすべては置換されていて もよい］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ1がＹで置換された４-ピリミジニル基である請求項１記載の化合物。 ３．Ｘ1が酸素で、Ｒaが置換されていてもよいアリールまたは置換されていて もよいアリールアルキルである請求項２記載の化合物。 ４．Ｒaが置換されていてもよいＣ1-4アルキルである請求項２記載の化合物。 ５．Ｒ2が水素、置換されていてもよいＣ1-10アルキル基、置換されていても よいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、または置換されていて もよいヘテロサイクリルＣ1-10アルキルである請求項１記載の化合物。 ６．Ｑが置換されていてもよいフェニルである請求項１記載の化合物。 ７．Ｑがハロゲン置換フェニル、ハロゲン置換アルキルまたは(ＣＲ10Ｒ20)n Ｙ2であり、Ｙ2がＯＲ8、Ｓ(Ｏ)m'Ｒ11、ＳＲ8、Ｓ(Ｏ)mＮＲ8Ｒ9またはＮＲ8 Ｒ9である請求項６記載の化合物。 ８．Ｒ4が置換されていてもよいフェニル、ナフト-１-イルまたはナフト-２- イルであり、ここで４-フェニル、４-ナフト-１-イルまたは５-ナフト-２-イル 基が１または２個の置換基で置換されている場合、その各々は、独立してハロゲ ン、ＳＯＲ5、ＳＯＲ5、ＯＲ36または(ＣＲ10Ｒ20)mＮＲ10Ｒ20より選択され、 これらの環で他の位置が置換されている場合、その置換基はハロゲン、Ｓ(Ｏ)m Ｒ8、ＯＲ8、(ＣＲ10Ｒ20)mＮＲ16Ｒ26、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8およびＮＲ10Ｓ(Ｏ)m Ｒ11である請求項１記載の化合物。 ９．フェニルおよびナフト-１-イルの場合に４-位の置換基およびナフト-２- イルの場合に５-位の置換基がフルオロ、クロロ、ＳＲ5またはＳＯＲ5である請 求項８記載の化合物。 １０． ２−[(４−Ｎ,Ｎ−ジメチル)アミノメチルフェニル]−４−(４−フルオロフェ ニル)−５−(２−フェノキシ−４−ピリミジニル)イミダゾール； (＋／−)２−(４−メチルスルフィニルフェニル)−４−(４−フルオロフェニ ル)−５−(２−フェノキシ−４−ピリミジニル)イミダゾール； ２−(４−メチルチオフェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−フ ェノキシ−４−ピリミジニル)イミダゾール； またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。 １１． ２−(４−メチルチオフェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メ トキシ−４−ピリミジニル)イミダゾール； ２−(４−メチルスルフィニルフェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５− (２−メトキシ−４−ピリミジニル)イミダゾール； ２−[(４−Ｎ,Ｎ−ジメチル)アミノメチルフェニル]−４−(４−フルオロフェ ニル)−５−(２−メトキシ−４−ピリミジニル)イミダゾール； またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。 １２．有効量の請求項１ないし１１のいずれかに記載の化合物および医薬上許 容される担体または希釈体を有してなる医薬組成物。 １３．ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の予防または治療を必要とす る哺乳動物におけるその予防または治療法あって、有効量の請求項１に記載の式 (Ｉ)の化合物を当該哺乳動物に投与することからなる方法。 １４．哺乳動物が、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風 、外傷性関節炎、風疹関節炎、および急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ 様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症 性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、アルツ ハイマー病、発作、神経外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性 肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓およ び腎臓の再潅流障害、うっ血性心不全、慢性腎不全、糸球体腎炎、脈管形成＆関 連工程、血栓症、糖尿病、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、炎症 性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、多発性硬化症、筋変性、湿疹、接触性皮 膚炎、乾癬、日焼けおよび結膜炎である、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在 疾患に罹患している請求項１３記載の方法。
JP50486599A 1997-06-19 1998-06-19 新規なアリールオキシピリミジン置換イミダゾール化合物 Pending JP2002505690A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5022497P 1997-06-19 1997-06-19
US60/050,224 1997-06-19
PCT/US1998/012828 WO1998057966A1 (en) 1997-06-19 1998-06-19 Novel aryloxy substituted pyrimidine imidazole compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002505690A true JP2002505690A (ja) 2002-02-19

Family

ID=21964046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50486599A Pending JP2002505690A (ja) 1997-06-19 1998-06-19 新規なアリールオキシピリミジン置換イミダゾール化合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US6610695B1 (ja)
EP (1) EP0994870A4 (ja)
JP (1) JP2002505690A (ja)
AU (1) AU8154998A (ja)
CA (1) CA2294137A1 (ja)
WO (1) WO1998057966A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007508345A (ja) * 2003-10-16 2007-04-05 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 新規トリアリールイミダゾール
JP2007508344A (ja) * 2003-10-17 2007-04-05 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 新規イミダゾール誘導体及び医薬品としてのそれらの使用
JP2007530570A (ja) * 2004-03-25 2007-11-01 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ イミダゾール化合物

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
WO1998052941A1 (en) 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. PYRAZOLE DERIVATIVES AS p38 KINASE INHIBITORS
JP2002504909A (ja) 1997-06-13 2002-02-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な置換ピラゾールおよびピラゾリン化合物
WO1998057966A1 (en) 1997-06-19 1998-12-23 Smithkline Beecham Corporation Novel aryloxy substituted pyrimidine imidazole compounds
GB9713726D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6489325B1 (en) 1998-07-01 2002-12-03 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6562832B1 (en) 1997-07-02 2003-05-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
WO1999017776A1 (en) 1997-10-08 1999-04-15 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkenyl substituted compounds
BR9910621A (pt) * 1998-05-22 2001-01-30 Smithkline Beecham Corp Novos compostos de imidazol 2-alquil substituìdos
WO2000019824A1 (en) * 1998-10-07 2000-04-13 Smithkline Beecham Corporation Novel treatment for stroke management
ATE281439T1 (de) 1999-11-23 2004-11-15 Smithkline Beecham Corp 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren
CA2497240A1 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Andrew Asher Protter Methods of promoting osteogenesis
US7244441B2 (en) 2003-09-25 2007-07-17 Scios, Inc. Stents and intra-luminal prostheses containing map kinase inhibitors
CN100436450C (zh) * 2003-10-16 2008-11-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 三芳基咪唑
EP1676574A3 (en) 2004-12-30 2006-07-26 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods for promoting survival of transplanted tissues and cells
JP5324785B2 (ja) 2005-10-28 2013-10-23 武田薬品工業株式会社 複素環アミド化合物及びその用途
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
NZ762856A (en) 2017-10-05 2020-07-31 Fulcrum Therapeutics Inc P38 kinase inhibitors reduce dux4 and downstream gene expression for the treatment of fshd

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3707475A (en) 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
US3929807A (en) 1971-05-10 1975-12-30 Ciba Geigy Corp 2-Substituted-4(5)-(aryl)-5(4)-(2,3 or -4-pyridyl)-imidazoles
US3940486A (en) 1971-05-10 1976-02-24 Ciba-Geigy Corporation Imidazole derivatives in the treatment of pain
US4058614A (en) 1973-12-04 1977-11-15 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds and therapeutic compositions therewith
US4199592A (en) 1978-08-29 1980-04-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-nitroimidazoles
GR75287B (ja) 1980-07-25 1984-07-13 Ciba Geigy Ag
US4503065A (en) 1982-08-03 1985-03-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles
US4565875A (en) 1984-06-27 1986-01-21 Fmc Corporation Imidazole plant growth regulators
US4686231A (en) 1985-12-12 1987-08-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase products
IL83467A0 (en) 1986-08-15 1988-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
IE914327A1 (en) 1990-12-13 1992-06-17 Smithkline Beecham Corp Novel csaids
JPH06504779A (ja) 1990-12-13 1994-06-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規ｃｓａｉｄｓ
US5716972A (en) 1993-01-13 1998-02-10 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
US5656644A (en) 1994-07-20 1997-08-12 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazoles
US5916891A (en) * 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
MX9300141A (es) 1992-01-13 1994-07-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos de imidazol novedosos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
US6008235A (en) 1992-01-13 1999-12-28 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
IL110296A (en) 1993-07-16 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5593991A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Adams; Jerry L. Imidazole compounds, use and process of making
US5670527A (en) 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
ZA945363B (en) * 1993-07-21 1995-03-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US5783664A (en) 1993-09-17 1998-07-21 Smithkline Beecham Corporation Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins
US5869043A (en) 1993-09-17 1999-02-09 Smithkline Beecham Corporation Drug binding protein
DE69421624T2 (de) 1993-09-17 2000-07-20 Smithkline Beecham Corp Medikamente bindendes protein
EP0727998B1 (en) 1993-11-08 2004-01-21 Smithkline Beecham Corporation Oxazoles for treating cytokine mediated diseases
US5559137A (en) 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
MX9705296A (es) 1995-01-12 1997-10-31 Smithkline Beecham Corp Compuestos novedosos de imidazol 1,4,5-susbtituidos y el uso de los mismos para preparar composiciones para uso en terapia.
IL118544A (en) 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
EA001203B1 (ru) 1995-10-06 2000-12-25 Мерк Энд Ко., Инк. Замещенные имидазолы, обладающие антиканцерогенной и цитокин-ингибирующей активностью
GB2306108A (en) * 1995-10-13 1997-04-30 Merck & Co Inc Treatment of Raf-mediated cancers with imidazole derivatives
ZA9610687B (en) 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
AP9700912A0 (en) 1996-01-11 1997-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel cycloalkyl substituted imidazoles
ES2205167T3 (es) 1996-01-11 2004-05-01 Smithkline Beecham Corporation Nuevos compuestos de imidazol sustituidos.
ZA97175B (en) 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
WO1997025047A1 (en) 1996-01-11 1997-07-17 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkyl substituded imidazoles
JP2000507224A (ja) 1996-03-08 2000-06-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｓａｉｄ化合物の血管形成の抑制物質としての使用
JP2000506532A (ja) 1996-03-13 2000-05-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション サイトカイン介在疾患の治療にて有用な新規ピリミジン化合物
US6235760B1 (en) 1996-03-25 2001-05-22 Smithkline Beecham Corporation Treatment for CNS injuries
WO1997035856A1 (en) 1996-03-25 1997-10-02 Smithkline Beecham Corporation Novel treatment for cns injuries
AU727939B2 (en) 1996-04-03 2001-01-04 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
AU708883B2 (en) 1996-06-10 1999-08-12 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
WO1998007425A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
AU5147598A (en) 1996-10-17 1998-05-11 Smithkline Beecham Corporation Methods for reversibly inhibiting myelopoiesis in mammalian tissue
WO1998022109A1 (en) 1996-11-20 1998-05-28 Merck & Co., Inc. Triaryl substituted imidazoles as glucagon antagonists
ZA9711092B (en) 1996-12-11 1999-07-22 Smithkline Beecham Corp Novel compounds.
US5929076A (en) 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
PT1028954E (pt) 1997-04-24 2003-11-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Imidazoles substituidos uteis no tratamento de doencas inflamatorias
WO1998057966A1 (en) 1997-06-19 1998-12-23 Smithkline Beecham Corporation Novel aryloxy substituted pyrimidine imidazole compounds
AR016294A1 (es) 1997-07-02 2001-07-04 Smithkline Beecham Corp Compuesto de imidazol sustituido, composicion farmaceutica que la contiene, su uso en la fabricacion de un medicamento y procedimiento para supreparacion
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
CA2295762A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Ravi Shanker Garigipati Novel cycloalkyl substituted imidazoles
WO1999017776A1 (en) 1997-10-08 1999-04-15 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkenyl substituted compounds
CA2316296A1 (en) 1997-10-10 1999-04-22 Imperial College Of Science, Technology And Medicine Use of csaidtm compounds for the management of uterine contractions
EP1037639A4 (en) 1997-12-19 2002-04-17 Smithkline Beecham Corp HETEROARYL-SUBSTITUTED IMIDAZOLE COMPOUNDS, THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES
BR9910621A (pt) 1998-05-22 2001-01-30 Smithkline Beecham Corp Novos compostos de imidazol 2-alquil substituìdos
JP2002516325A (ja) 1998-05-26 2002-06-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な置換イミダゾール化合物

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007508345A (ja) * 2003-10-16 2007-04-05 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 新規トリアリールイミダゾール
JP2007508344A (ja) * 2003-10-17 2007-04-05 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 新規イミダゾール誘導体及び医薬品としてのそれらの使用
JP2007530570A (ja) * 2004-03-25 2007-11-01 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ イミダゾール化合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998057966A1 (en) 1998-12-23
US6610695B1 (en) 2003-08-26
CA2294137A1 (en) 1998-12-23
EP0994870A4 (en) 2002-10-23
AU8154998A (en) 1999-01-04
EP0994870A1 (en) 2000-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002505690A (ja) 新規なアリールオキシピリミジン置換イミダゾール化合物
US6548520B1 (en) Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
US7223760B2 (en) Substituted triazole compounds
RU2196139C2 (ru) 1,4,5-тризамещенные производные имидазола, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
JP2002504909A (ja) 新規な置換ピラゾールおよびピラゾリン化合物
JP2004107358A (ja) 新規置換イミダゾール化合物
JP2001526230A (ja) ヘテロアリール置換イミダゾール化合物、その医薬組成物および使用
JP2002507993A (ja) 新規な置換イミダゾール化合物
JP2002509537A (ja) 新規なシクロアルキル置換イミダゾール化合物
JP2000506532A (ja) サイトカイン介在疾患の治療にて有用な新規ピリミジン化合物
JP2000503304A (ja) 新規シクロアルキル置換イミダゾール
JP2001518507A (ja) 新規シクロアルケニル置換化合物
JP2002507992A (ja) 新規な置換イミダゾール化合物
JPH10500413A (ja) 新規化合物
US6861417B2 (en) Pyridin-4-YL or pyrimidin-4-YL substituted pyrazines
JPH11513017A (ja) イミダゾール化合物
US6469018B1 (en) Compounds
MXPA00011444A (en) Novel 2-alkyl substituted imidazole compounds
JP2001500122A (ja) イミダゾール化合物、組成物および使用
NZ520906A (en) 2(alkyl)-, 5(4-pyrimidinyl)- substituted imidazole derivatives and pharmaceuticals thereof