JP5324785B2 - 複素環アミド化合物及びその用途 - Google Patents
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Description
MMPは、現在少なくとも26種類が知られており、1次構造と基質特異性の違いからコラゲナーゼ群(MMP−1、8、13、18)、ゼラチナーゼ群(MMP−2、9)、ストロメリシン群(MMP−3、10、11)、膜型MMP群(MMP−14、15、16、17)、及びその他の群(MMP−7、12)の5群に分けられている。これらの中でコラゲナーゼ群に属するMMP−13は、発現場所がほぼ軟骨・骨組織に限局され、関節疾患などではその産生量が増加していることが報告されている。
さらにMMP−13は、他のコラゲナーゼに比べてコラーゲン分解作用が強いことから、骨・関節疾患に深く関わっていると予想されている。
MMP阻害薬はこれまで数多く報告されており(例えば、Chemical Reviews,第99巻,p.2735−2776(1999年)、Current Medicinal Chemistry,第8巻,p.425−474(2001年)参照)、また、MMP−13に対して阻害活性を示す化合物に関しても多数報告されている。これらはその内容から(i)ヒドロキサム酸誘導体(例えば、Journal of Medicinal Chemistry,第46巻,p.2361−2375(2003年)、Journal of Medicinal Chemistry,第46巻,p.2376−2396(2003年)、WO2004/000811、WO03/091247、WO03/055851参照)、(ii)カルボン酸誘導体(例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry,第10巻,p.3529−3534(2002年)、WO03/035610参照)及び(iii)チオール誘導体(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,第9巻,p.1757−1760(1999年)、WO03/091242参照)及び(iv)その他(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,第11巻,p.969−972(2001年)、WO98/17643、WO2004/014909参照)に大別される。
一方、複素環アミド骨格を有する化合物としては、日本化学会誌、1990年、p.72−83には、式
で表される化合物が記載されている。
またWO03/091224には
[式中、R1は、水素原子又はアルキルを表し;環Qは、シクロヘキシレン基又はフェニレン基を表し;A1及びA2は、同一又は異なって、単結合又はアルキレン基を表し;Eは、−NHCO−又は−CON(R2)−(式中、R2は水素原子又はアルキルを表す)を表し;A3は、A31−A32−A33を表し、A31及びA33は、同一又は異なって、単結合、又は、置換可能な位置に同一若しくは異なった1若しくは2個の飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基を表し、一つの炭素原子が二つの分枝鎖を有する場合には、かかる炭素原子とともに二価のシクロアルキルを形成してもよく、A32は、単結合、酸素原子、硫黄原子、又は、−N(R32)−(式中、R32は水素原子又はアルキルを表す。)を表し;R3は、置換されていてもよい炭素数1〜8の非環式脂肪族炭化水素基、1〜3環性であって置換されていてもよい炭素数3〜10の環式脂肪族炭化水素基、1若しくは2環性であって置換されていてもよい炭素数6〜12の芳香族炭化水素基、又は、1〜3環性であって置換されていてもよい複素環基を表し;Eが−CON(R2)−の場合は、この−N(R2)−と−A3−R3で環状アミノ基を形成してもよく;R4及びR5は、同一又は異なって、水素原子、アルキル、アルコキシ、又は、ハロゲンを表す。]
で表される化合物が記載されている。
本発明者らは、鋭意検討した結果、
〔式中、Aは亜鉛結合基;
XはCZ(Zは水素原子又はハロゲン原子を示す)又はN;
Yは置換基を有していてもよい原子数2〜10のスペーサー;
式
で表される基は式
(式中、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)置換基を有していてもよいアミノ基、
(ix)置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)置換基を有していてもよいカルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基、式
(式中、R5及びR6はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)置換基を有していてもよいアミノ基、
(ix)置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)置換基を有していてもよいカルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基又は式
(式中、R7及びR8はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)置換基を有していてもよいアミノ基、
(ix)置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)置換基を有していてもよいカルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基である(ただし、{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}酢酸、5−{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ペンタン酸、5−({3−[({[6−(メチルオキシ)−4−オキシ−ジヒドロキナゾリン−2−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}オキシ)ペンタン酸、4−{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ブタン酸、N−[(2−{[(5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル]オキシ}ピリジン−4−イル)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド及びN−[(2−{[(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メチル]オキシ}ピリジン−4−イル)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミドを除く。)。〕で表される化合物又はその塩〔以下、化合物(I)とも略記〕の創製に初めて成功し、さらにこの化合物(I)が予想外にもMMP阻害剤としての優れた性質を有しており、医薬として十分満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
〔1〕式
〔式中、Aは亜鉛結合基;
XはCZ(Zは水素原子又はハロゲン原子を示す)又はN;
Yは置換基を有していてもよい原子数2〜10のスペーサー;
式
で表される基は式
(式中、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)置換基を有していてもよいアミノ基、
(ix)置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)置換基を有していてもよいカルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基、式
(式中、R5及びR6はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)置換基を有していてもよいアミノ基、
(ix)置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)置換基を有していてもよいカルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基又は式
(式中、R7及びR8はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)置換基を有していてもよいアミノ基、
(ix)置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)置換基を有していてもよいカルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基である(ただし、{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}酢酸、5−{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ペンタン酸、5−({3−[({[6−(メチルオキシ)−4−オキシ−ジヒドロキナゾリン−2−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}オキシ)ペンタン酸、4−{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ブタン酸、N−[(2−{[(5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル]オキシ}ピリジン−4−イル)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド及びN−[(2−{[(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メチル]オキシ}ピリジン−4−イル)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミドを除く。)。〕で表される化合物又はその塩、
〔2〕Aが置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、置換基を有していてもよいピラゾリル基、置換基を有していてもよいトリアゾリル基、置換基を有していてもよいテトラゾリル基又は式−C(O)NHOHで表される基である〔1〕記載の化合物又はその塩、
〔3〕Yが置換基を有していてもよい原子数2〜7のスペーサーである〔1〕記載の化合物又はその塩、
〔4〕式
で表される基が、式
(式中、R3a及びR4aはそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)置換基を有していてもよいアミノ基、
(v)置換基を有していてもよいアルキル基又は
(vi)置換基を有していてもよいアルコキシ基を示す。)で表される基、式
(式中、R5a及びR6aはそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)置換基を有していてもよいアルキル基、
(iii)シアノ基、
(iv)ハロゲン原子、
(v)置換基を有していてもよいアリール基又は
(vi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基又は式
(式中、R8aは、
(i)置換基を有していてもよいアルキル基又は
(ii)置換基を有していてもよいアリール基を示す。)で表される基である〔1〕記載の化合物又はその塩、
〔5〕以下からなる群から選択される化合物又はその塩:
4−オキソ−5−フェニル−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド、
5−(2−フルオロフェニル)−4−オキソ−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド、
5−(2−クロロフェニル)−4−オキソ−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド、
5−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド、
5−(3−メチルフェニル)−4−オキソ−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド、
5−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−N−[(3−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)プロピル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド及び
5−(2−フルオロフェニル)−4−オキソ−N−[(3−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)プロピル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド。
〔6〕式
〔式中、Aは亜鉛結合基;
XはCZ(Zは水素原子又はハロゲン原子を示す)又はN;
Yは置換基を有していてもよい原子数2〜10のスペーサー;
式
で表される基は式
(式中、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)置換基を有していてもよいアミノ基、
(ix)置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)置換基を有していてもよいカルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基、式
(式中、R5及びR6はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)置換基を有していてもよいアミノ基、
(ix)置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)置換基を有していてもよいカルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基又は式
(式中、R7及びR8はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)置換基を有していてもよいアミノ基、
(ix)置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)置換基を有していてもよいカルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基である(ただし、{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}酢酸、5−{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ペンタン酸、5−({3−[({[6−(メチルオキシ)−4−オキシ−ジヒドロキナゾリン−2−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}オキシ)ペンタン酸、4−{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ブタン酸、N−[(2−{[(5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル]オキシ}ピリジン−4−イル)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド及びN−[(2−{[(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メチル]オキシ}ピリジン−4−イル)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミドを除く。)。〕で表される化合物又はその塩のプロドラッグ、
〔7〕式
〔式中、Aは亜鉛結合基;
XはCZ(Zは水素原子又はハロゲン原子を示す)又はN;
Yは置換基を有していてもよい原子数2〜10のスペーサー;
式
で表される基は式
(式中、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)置換基を有していてもよいアミノ基、
(ix)置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)置換基を有していてもよいカルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基、式
(式中、R5及びR6はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)置換基を有していてもよいアミノ基、
(ix)置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)置換基を有していてもよいカルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基又は式
(式中、R7及びR8はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)置換基を有していてもよいアミノ基、
(ix)置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)置換基を有していてもよいカルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基である(ただし、{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}酢酸、5−{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ペンタン酸、5−({3−[({[6−(メチルオキシ)−4−オキシ−ジヒドロキナゾリン−2−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}オキシ)ペンタン酸、4−{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ブタン酸、N−[(2−{[(5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル]オキシ}ピリジン−4−イル)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド及びN−[(2−{[(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メチル]オキシ}ピリジン−4−イル)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミドを除く。)。〕で表される化合物若しくはその塩又はそれらのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔8〕マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤である〔7〕記載の医薬、
〔9〕マトリックスメタロプロテアーゼがマトリックスメタロプロテアーゼ−13(MMP−13)である〔8〕記載の医薬、
〔10〕変形性関節症又は関節リウマチの予防・治療剤である〔7〕記載の医薬、
〔11〕哺乳動物に対して式
〔式中、Aは亜鉛結合基;
XはCZ(Zは水素原子又はハロゲン原子を示す)又はN;
Yは置換基を有していてもよい原子数2〜10のスペーサー;
式
で表される基は式
(式中、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)置換基を有していてもよいアミノ基、
(ix)置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)置換基を有していてもよいカルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基、式
(式中、R5及びR6はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)置換基を有していてもよいアミノ基、
(ix)置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)置換基を有していてもよいカルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基又は式
(式中、R7及びR8はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)置換基を有していてもよいアミノ基、
(ix)置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)置換基を有していてもよいカルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基である(ただし、{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}酢酸、5−{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ペンタン酸、5−({3−[({[6−(メチルオキシ)−4−オキシ−ジヒドロキナゾリン−2−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}オキシ)ペンタン酸、4−{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ブタン酸、N−[(2−{[(5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル]オキシ}ピリジン−4−イル)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド及びN−[(2−{[(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メチル]オキシ}ピリジン−4−イル)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミドを除く。)。〕で表される化合物若しくはその塩又はそれらのプロドラッグの有効量を投与することを含むマトリックスメタロプロテアーゼ阻害方法、
〔12〕マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を製造するための式
〔式中、Aは亜鉛結合基;
XはCZ(Zは水素原子又はハロゲン原子を示す)又はN;
Yは置換基を有していてもよい原子数2〜10のスペーサー;
式
で表される基は式
(式中、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)置換基を有していてもよいアミノ基、
(ix)置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)置換基を有していてもよいカルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基、式
(式中、R5及びR6はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)置換基を有していてもよいアミノ基、
(ix)置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)置換基を有していてもよいカルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基又は式
(式中、R7及びR8はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)置換基を有していてもよいアミノ基、
(ix)置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)置換基を有していてもよいカルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基である(ただし、{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}酢酸、5−{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ペンタン酸、5−({3−[({[6−(メチルオキシ)−4−オキシ−ジヒドロキナゾリン−2−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}オキシ)ペンタン酸、4−{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ブタン酸、N−[(2−{[(5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル]オキシ}ピリジン−4−イル)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド及びN−[(2−{[(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メチル]オキシ}ピリジン−4−イル)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミドを除く。)。〕で表される化合物若しくはその塩又はそれらのプロドラッグの使用等に関する。
さらに、
〔13〕Aがトリアゾリル基又は式−C(O)NHOHで表される基;
XがCH又はN;
Yが、−(CH2)3O−、−S(CH2)2O−、−S(CH2)3O−、−S(CH2)4O−、−O(CH2)2O−、−O(CH2)3O−、−CH2OCH2−、−(CH2)2−C(O)−NH−、−C(O)−NH−CH2−、−NH−C(O)−(CH2)3−O−、−CH2−C(O)−NH−CH2−、−C(O)−NH−、
式
で表される基が式
(式中、R3bは(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)シアノ基(iv)アミノ基、(v)C1−6アルキル基又は(vi)C1−6アルコキシ基;
R4bは(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)(a)C1−6アルコキシ−カルボニル基及び(b)カルボキシル基から選ばれる置換基を有していてもよいC7−16アラルキルオキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基、(iv)トリアゾリルオキシ−C1−6アルコキシ基を有していてもよいC7−16アラルキルアミノ基又は(v)(a)C1−6アルコキシ−カルボニル基及び(b)カルボキシル基から選ばれる置換基を有していてもよいC6−14アリール基を有していてもよいC1−6アルコキシ基を示す。)で表される基、式
(式中、R5bは(i)水素原子又は(ii)C1−6アルキル基;
R6bは
(i)水素原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン原子、
(iv)シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、カルボキシル基、C1−6アルコキシカルボニル基及びC6−14アリール基から選ばれる置換基を有していてもよいC6−14アリール基、
(v)(a)C1−6アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を有していてもよいC7−14アラルキルオキシ基及び(b)シアノ基から選ばれる置換基を有していてもよいC1−6アルキル基又は
(vi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5員の芳香族複素環基を示す。)又は式
(式中、R8bは、(a)C1−6アルコキシ−カルボニル基及び(b)カルボキシル基から選ばれる置換基を有していてもよいC6−14アリールオキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基を示す。)で表される基である〔1〕記載の化合物又はその塩、
〔14〕Aがトリアゾリル基;
XがCH又はN;
Yが、−(CH2)3O−、−S(CH2)2O−、−S(CH2)3O−又は−O(CH2)2O−、−O(CH2)3O−、
式
で表される基が式
(式中、R3cは(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)シアノ基、(iv)アミノ基、(v)C1−6アルキル基又は(vi)C1−6アルコキシ基;
R4cは(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)トリアゾリルオキシ−C1−6アルコキシ基を有していてもよいC7−16アラルキルアミノ基又は(iv)カルボキシル基を有していてもよいC6−14アリール基を有していてもよいC1−6アルコキシ基を示す。)で表される基、式
(式中、R5cは(i)水素原子又は(ii)C1−6アルキル基;
R6cは
(i)水素原子、
(ii)シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、カルボキシル基、C1−6アルコキシカルボニル基及びC6−14アリール基から選ばれる置換基を有していてもよいC6−14アリール基、
(iii)(a)C1−6アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を有していてもよいC7−14アラルキルオキシ基及び(b)シアノ基から選ばれる置換基を有していてもよいC1−6アルキル基又は
(iv)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5員の芳香族複素環基を示す。)で表される基又は式
(式中、R8cは、(a)C1−6アルコキシ−カルボニル基及び(b)カルボキシル基から選ばれる置換基を有していてもよいC6−14アリールオキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基を示す。)で表される基である〔1〕記載の化合物又はその塩にも関する。
さらに化合物(I)又はその塩は互変異性体を生じるが、いずれの互変異性体も本発明の範囲に含まれ、化合物(I)又はその塩は溶媒和物、水和物、無溶媒和物、無水和物のいずれであっても良い。
発明の詳細な説明
以下に本発明について詳細に説明する。
(1)A
Aは、亜鉛結合基を示す。該「亜鉛結合基」とは、MMP中の活性部位の亜鉛(II)イオンと結合し得る官能基を示す。該「亜鉛結合基」としては、例えば、下記に表される基及びそれらの互変異性体などが挙げられる。
上記の「亜鉛結合基」は、置換可能な位置に置換基を有していてもよい。該「置換基」としては、例えば、
(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)ニトロ基、
(v)ホルミル基、
(vi)アミノ基、
(vii)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ等)、
(viii)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ等)、
(ix)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ等)、
(x)C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、
(xi)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等)、
(xii)C6−14アリール基(例、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等)、
(xiii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等)、
(xiv)カルボキシル基、
(xv)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等)、
(xvi)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル等)、
(xvii)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル等)、
(xviii)C3−8シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等)、
(xix)C7−16アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル等)、
(xx)カルバモイル基、
(xxi)チオカルバモイル基、
(xxii)モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル等)、
(xxiii)モノ−又はジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基(例、ベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル等)、
(xxiv)チオール基、
(xxv)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等)、
(xxvi)C7−16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ等)、
(xxvii)C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等)、
(xxviii)C3−8シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル等)、
(xxix)C6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニル等)、
(xxx)C7−15アラルキルスルホニル基(例、ベンジルスルホニル等)、
(xxxi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基(例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等)、
(xxxii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基(例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等)、
(xxxiii)ウレイド基、
(xxxiv)C1−6アルキルウレイド基(例、メチルウレイド、エチルウレイド、プロピルウレイド等)
(xxxv)C6−14アリールウレイド基(例、フェニルウレイド、1−ナフチルウレイド、2−ナフチルウレイド等)及び
(xxxvi)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基(例、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、プロポキシプロピル等)、
(xxxvii)モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン化C1−6アルキル基(例フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル等)
等が挙げられ、置換可能な位置に置換可能な数だけ有していてもよい。
Aとしては、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、置換基を有していてもよいピラゾリル基、置換基を有していてもよいトリアゾリル基、置換基を有していてもよいテトラゾリル基、無置換のテトラゾリル基、アミノ基を有していてもよいチアジアゾリル基、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基を有していてもよいトリオキソヘキサヒドロピリミジニル基、カルボキシル基、式−N(OH)C(O)Hで表される基、式−N(OH)C(O)CH3で表される基、式−N(OH)C(O)NH2で表される基、式−C(O)NHOHで表される基、以下の構造で表される基:
が好ましい。なかでも、置換基を有していてもよいトリアゾリル基、置換基を有していてもよいテトラゾリル基又は式−C(O)NHOHで表される基が好ましい。とりわけ、無置換のイミダゾリル基、無置換のピラゾリル基、C1−6アルキル基、C6−14アリール基又はモノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン化C1−6アルキル基を有していてもよいトリアゾリル基、無置換のテトラゾリル基、アミノ基を有していてもよいチアジアゾリル基、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基を有していてもよいトリオキソヘキサヒドロピリミジニル基、カルボキシル基、式−N(OH)C(O)Hで表される基、式−N(OH)C(O)CH3で表される基、式−N(OH)C(O)NH2で表される基、式−C(O)NHOHで表される基、以下の構造で表される基:
が好ましく、特に無置換のトリアゾリル基が好ましい。
(2)X
XはCZ(Zは水素原子又はハロゲン原子を示す)又はNを示す。Zで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
Xとしては、CF、CH又はNが好ましく、なかでもCH又はNがより好ましい。
(3)Y
Yは置換基を有していてもよい原子数2〜10のスペーサーを示す。該「原子数2〜10のスペーサー」とは、
−(CH2)n1−(n1は2−10の整数を示す)、
−(CH2)n2−NH−(CH2)n3−(n2及びn3は0−9の整数を示し、n2とn3の和は1−9の整数である)、
−(CH2)n4−O−(CH2)n5−(n4及びn5は0−9の整数を示し、n4とn5の和は1−9の整数である)、
−(CH2)n6−S(O)m1−(CH2)n7−(n6及びn7は0−9の整数を示し、n6とn7の和は1−9の整数である、m1は0又は2である)、
−(CH2)n8−NHC(O)−(CH2)n9−(n8及びn9は0−8の整数を示し、n8とn9の和は0−8の整数である)、
−(CH2)n10−C(O)NH−(CH2)n11−(n10及びn11は0−8の整数を示し、n10とn11の和は0−8の整数である)、
−(CH2)n12−NHS(O)2−(CH2)n13−(n12及びn13は0−8の整数を示し、n12とn13の和は0−8の整数である)、
−(CH2)n14−S(O)2NH−(CH2)n15−(n14及びn15は0−8の整数を示し、n14とn15の和は0−8の整数である)、
−(CH2)n16−NH−(CH2)n17−NH−(CH2)n18−(n16及びn18は0−7の整数を、n17は1−8の整数を示し、n16とn17とn18の和は1−8の整数である)、
−(CH2)n19−NH−(CH2)n20−O−(CH2)n21−(n19及びn21は0−7の整数を、n20は1−8の整数を示し、n19とn20とn21の和は1−8の整数である)、
−(CH2)n22−NH−(CH2)n23−S(O)m2−(CH2)n24−(n22及びn24は0−7の整数を、n23は1−8の整数を示し、n22とn23とn24の和は1−8の整数である、m2は0又は2である)、
−(CH2)n25−O−(CH2)n26−NH−(CH2)n27−(n25及びn27は0−7の整数を、n26は1−8の整数を示し、n25とn26とn27の和は1−8の整数である)、
−(CH2)n28−O−(CH2)n29−O−(CH2)n30−(n28及びn30は0−7の整数を、n29は1−8の整数を示し、n28とn29とn30の和は1−8の整数である)、
−(CH2)n31−O−(CH2)n32−S(O)m3−(CH2)n33−(n31及びn33は0−7の整数を、n32は1−8の整数を示し、n31とn32とn33の和は1−8の整数である、m3は0又は2である)、
−(CH2)n34−S(O)m4−(CH2)n35−NH−(CH2)n36−(n34及びn36は0−7の整数を、n35は1−8の整数を示し、n34とn35とn36の和は1−8の整数である、m4は0又は2である)、
−(CH2)n37−S−(O)m5−(CH2)n38−O−(CH2)n39−(n37及びn39は0−7の整数を、n38は1−8の整数を示し、n37とn38とn39の和は1−8の整数である、m5は0又は2である)、
−(CH2)n40−S(O)m6−(CH2)n41−S(O)m7−(CH2)n42−(n40及びn42は0−7の整数を、n41は1−8の整数を示し、n40とn41とn42の和は1−8の整数である、m6及びm7は0又は2である)、
−(CH2)n43−NH−(CH2)n44−NHC(O)−(CH2)n45−(n43及びn45は0−6の整数を、n44は1−7の整数を示し、n43とn44とn45の和は1−7の整数である)、
−(CH2)n46−NH−(CH2)n47−C(O)NH−(CH2)n48−(n46及びn48は0−6の整数を、n47は1−7の整数を示し、n46とn47とn48の和は1−7の整数である)、
−(CH2)n49−NH−(CH2)n50−NHS(O)2−(CH2)n51−(n49及びn51は0−6の整数を、n50は1−7の整数を示し、n49とn50とn51の和は1−7の整数である)、
−(CH2)n52−NH−(CH2)n53−S(O)2NH−(CH2)n54−(n52及びn54は0−6の整数を、n53は1−7の整数を示し、n52とn53とn54の和は1−7の整数である)、
−(CH2)n55−O−(CH2)n56−NHC(O)−(CH2)n57−(n55及びn57は0−6の整数を、n56は1−7の整数を示し、n55とn56とn57の和は1−7の整数である)、
−(CH2)n58−O−(CH2)n59−C(O)NH−(CH2)n60−(n58及びn60は0−6の整数を、n59は1−7の整数を示し、n58とn59とn60の和は1−7の整数である)、
−(CH2)n61−O−(CH2)n62−NHS(O)2−(CH2)n63−(n61及びn63は0−6の整数を、n62は1−7の整数を示し、n61とn62とn63の和は1−7の整数である)、
−(CH2)n64−O−(CH2)n65−S(O)2NH−(CH2)n66−(n64及びn66は0−6の整数を、n65は1−7の整数を示し、n64とn65とn66の和は1−7の整数である)、
−(CH2)n67−S(O)m8−(CH2)n68−NHC(O)−(CH2)n69−(n67及びn69は0−6の整数を、n68は1−7の整数を示し、n67とn68とn69の和は1−7の整数である、m8は0又は2である)、
−(CH2)n70−S(O)m9−(CH2)n71−C(O)NH−(CH2)n72−(n70及びn72は0−6の整数を、n71は1−7の整数を示し、n70とn71とn72の和は1−7の整数である、m9は0又は2である)、
−(CH2)n73−S(O)m10−(CH2)n74−NHS(O)2−(CH2)n75−(n73及びn75は0−6の整数を、n74は1−7の整数を示し、n73とn74とn75の和は1−7の整数である、m10は0又は2である)、
−(CH2)n76−S(O)m11−(CH2)n77−S(O)2NH−(CH2)n78−(n76及びn78は0−6の整数を、n77は1−7の整数を示し、n76とn77とn78の和は1−7の整数である、m11は0又は2である)、
−(CH2)n79−NHC(O)−(CH2)n80−NH−(CH2)n81−(n79及びn81は0−6の整数を、n80は1−7の整数を示し、n79とn80とn81の和は1−7の整数である)、
−(CH2)n82−C(O)NH−(CH2)n83−NH−(CH2)n84−(n82及びn84は0−6の整数を、n83は1−7の整数を示し、n82とn83とn84の和は1−7の整数である)、
−(CH2)n85−NHS(O)2−(CH2)n86−NH−(CH2)n87−(n85及びn87は0−6の整数を、n86は1−7の整数を示し、n85とn86とn87の和は1−7の整数である)、
−(CH2)n88−S(O)2NH−(CH2)n89−NH−(CH2)n90−(n88及びn90は0−6の整数を、n89は1−7の整数を示し、n88とn89とn90の和は1−7の整数である)、
−(CH2)n91−NHC(O)−(CH2)n92−O−(CH2)n93−(n91及びn93は0−6の整数を、n92は1−7の整数を示し、n91とn92とn93の和は1−7の整数である)、
−(CH2)n94−C(O)NH−(CH2)n95−O−(CH2)n96−(n94及びn96は0−6の整数を、n95は1−7の整数を示し、n94とn95とn96の和は1−7の整数である)、
−(CH2)n97−NHS(O)2−(CH2)n98−O−(CH2)n99−(n97及びn99は0−6の整数を、n98は1−7の整数を示し、n97とn98とn99の和は1−7の整数である)、
−(CH2)n100−S(O)2NH−(CH2)n101−O−(CH2)n102−(n100及びn102は0−6の整数を、n101は1−7の整数を示し、n100とn101とn102の和は1−7の整数である)、
−(CH2)n103−NHC(O)−(CH2)n104−S(O)m12−(CH2)n105−(n103及びn105は0−6の整数を、n104は1−7の整数を示し、n103とn104とn105の和は1−7の整数である、m12は0又は2である)、
−(CH2)n106−C(O)NH−(CH2)n107−S(O)m13−(CH2)n103−(n106及びn108は0−6の整数を、n107は1−7の整数を示し、n106とn107とn108の和は1−7の整数である、m13は0又は2である)、
−(CH2)n109−NHS(O)2−(CH2)n110−S(O)m14−(CH2)n111−(n109及びn111は0−6の整数を、n110は1−7の整数を示し、n109とn110とn111の和は1−7の整数である、m14は0又は2である)、
−(CH2)n112−S(O)2NH−(CH2)n113−S(O)m15−(CH2)n114−(n112及びn114は0−6の整数を、n113は1−7の整数を示し、n112とn113とn114の和は1−7の整数である、m15は0又は2である)、
−(CH2)n115−S(O)2NH−(CH2)n116−NR−(CH2)n117−(n115及びn117は0−6の整数を、n116は1−7の整数を示し、n115とn116とn117の和は1−7の整数である)、
等が挙げられる。
該「原子数2〜10のスペーサー」は、置換可能な位置に置換基を有していてもよく、該置換基としては、(i)ハロゲン原子、(ii)シアノ基、(iii)ヒドロキシ基、(iv)アミノ基、(v)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ基、(vi)C7−16アラルキルアミノ基、(vii)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基、(viii)C1−6アルキルスルホニルアミノ基、(ix)ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基及び炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいC1−6アルキル基、(x)C7−16アラルキルオキシ基、(xi)C6−14アリール基、(xii)C1−6アルコキシ基、(xiii)チオール基、(xiv)C1−6アルキルチオ基、(xv)C7−16アラルキルチオ基、(xvi)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、(xvii)C1−6アルキルスルホニル基、(xviii)カルバモイル基、(xix)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、(xx)モノ−又はジ−C1−6アルキルカルバモイル−チオ基、(xxi)ニトロ基、(xxii)カルボキシル基、(xxiii)C1−6アルコキシ−カルボニル基及び(xxiv)C1−6アルキル−カルボニル基等が挙げられる。
また、該「原子数2〜10のスペーサー」の部分構造に−CH2−CH2−が含まれている場合、該−CH2−CH2−は二重結合又は三重結合に変換されていてもよい。
さらに、該「原子数2〜10のスペーサー」の置換基同士が結合して環(例、C3−7シクロアルキル環(シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン)、C6−14アリール環(ベンゼン、ナフタレン等)、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環(ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等)、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環(フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、フラザン、1,2,3−チアジアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等)等)を形成していてもよい。置換基同士が結合して環を形成している好ましいスペーサーとしては、以下のものが挙げられる。
Yとしては、置換基を有していてもよい原子数2〜7のスペーサーが好ましく、置換基を有していてもよい原子数2〜6のスペーサーがより好ましい。
Yとしては、置換基同士が結合して環を形成している上記好ましいスペーサー及び下記で表されるスペーサーがさらにより好ましい。
−(CH2)3O−、−S(CH2)2O−、−S(CH2)3O−、−S(CH2)4O−、−O(CH2)2O−、−O(CH2)3O−、−CH2OCH2−、−(CH2)2−C(O)−NH−、−C(O)−NH−CH2−、−NH−C(O)−(CH2)3−O−、−CH2−C(O)−NH−CH2−又は−C(O)−NH−
Yとしては、下記で表されるスペーサーが特に好ましい。
−(CH2)3O−、−S(CH2)2O−、−S(CH2)3O−又は−O(CH2)2O−
(4)式
で表される基
式
で表される基は、式
(式中、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)置換基を有していてもよいアミノ基、
(ix)置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)置換基を有していてもよいカルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基、式
(式中、R5及びR6はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)置換基を有していてもよいアミノ基、
(ix)置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)置換基を有していてもよいカルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基又は式
(式中、R7及びR8はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)置換基を有していてもよいアミノ基、
(ix)置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)置換基を有していてもよいカルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基を示す。
式
で表される基としては、式
(式中、R3a及びR4aはそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)置換基を有していてもよいアミノ基、
(v)置換基を有していてもよいアルキル基又は
(vi)置換基を有していてもよいアルコキシ基を示す。)で表される基、式
(式中、R5a及びR6aはそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)置換基を有していてもよいアルキル基、
(iii)シアノ基、
(iv)ハロゲン原子、
(v)置換基を有していてもよいアリール基又は
(vi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基又は式
(式中、R8aは、
(i)置換基を有していてもよいアルキル基又は
(ii)置換基を有していてもよいアリールを示す。)で表される基が好ましく、なかでも、式
(式中、R3bは(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)シアノ基、(iv)アミノ基、(v)C1−6アルキル基又は(vi)C1−6アルコキシ基;
R4bは(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)(a)C1−6アルコキシ−カルボニル基及び(b)カルボキシル基から選ばれる置換基を有していてもよいC7−16アラルキルオキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基、(iv)トリアゾリルオキシ−C1−6アルコキシ基を有していてもよいC7−16アラルキルアミノ基又は(v)(a)C1−6アルコキシ−カルボニル基及び(b)カルボキシル基から選ばれる置換基を有していてもよいC6−14アリール基を有していてもよいC1−6アルコキシ基を示す。)で表される基、式
(式中、R5bは(i)水素原子又は(ii)C1−6アルキル基;
R6bは
(i)水素原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン原子、
(iv)シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、カルボキシル基、C1−6アルコキシカルボニル基及びC6−14アリール基から選ばれる置換基を有していてもよいC6−14アリール基、
(v)(a)C1−6アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を有していてもよいC7−14アラルキルオキシ基及び(b)シアノ基から選ばれる置換基を有していてもよいC1−6アルキル基又は
(vi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5員の芳香族複素環基を示す。)又は式
(式中、R8bは、(a)C1−6アルコキシ−カルボニル基及び(b)カルボキシル基から選ばれる置換基を有していてもよいC6−14アリールオキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基を示す。)で表される基が好ましい。特に、式
(式中、R3cは(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)シアノ基、(iv)アミノ基、(v)C1−6アルキル基又は(vi)C1−6アルコキシ基;
R4cは(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)トリアゾリルオキシ−C1−6アルコキシ基を有していてもよいC7−16アラルキルアミノ基又は(iv)カルボキシル基を有していてもよいC6−14アリール基を有していてもよいC1−6アルコキシ基を示す。)で表される基、式
(式中、R5cは(i)水素原子又は(ii)C1−6アルキル基;
R6cは
(i)水素原子、
(ii)シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、カルボキシル基、C1−6アルコキシカルボニル基及びC6−14アリール基から選ばれる置換基を有していてもよいC6−14アリール基、
(iii)(a)C1−6アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を有していてもよいC7−14アラルキルオキシ基及び(b)シアノ基から選ばれる置換基を有していてもよいC1−6アルキル基又は
(iv)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5員の芳香族複素環基を示す。)で表される基又は式
(式中、R8cは、(a)C1−6アルコキシ−カルボニル基及び(b)カルボキシル基から選ばれる置換基を有していてもよいC6−14アリールオキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基を示す。)で表される基が好ましい。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R3a、R4a、R5a、R6a、R3b、R4b、R6b、R3c、R4c及びR6cで表される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R3a及びR4aで表される「置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基」としては、後述のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R3a、R4a、R5a及びR6aで表される「置換基を有していてもよいアルキル基」の置換基と同様の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等)が挙げられる。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R3a及びR4aで表される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば、
(i)アミノ基、
(ii)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ等)、
(iii)C3−7シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルアミノ等)、
(iv)C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ、1−ナフチルアミノ、2−ナフチルアミノ等)、
(v)C7−16アラルキル−アミノ基(例、ベンジルアミノ等)、
(vi)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ等)、
(vii)C3−7シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ等)、
(viii)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ等)、
(ix)C7−16アラルキル−カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ等)、
(x)C1−6アルキル−スルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等)
(xi)C3−7シクロアルキル−スルホニルアミノ基(例、シクロプロピルスルホニルアミノ、シクロブチルスルホニルアミノ、シクロペンチルスルホニルアミノ、シクロヘキシルスルホニルアミノ等)、
(xii)C6−14アリール−スルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ等)、
(xiii)C7−16アラルキル−スルホニルアミノ基(例、ベンジルスルホニルアミノ等)、
(xiv)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ等)、
(xv)C3−7シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルオキシカルボニルアミノ、シクロブチルオキシカルボニルアミノ、シクロペンチルオキシカルボニルアミノ、シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ等)、
(xvi)C6−14アリールオキシ−カルボニルアミノ基(例、フェニルオキシカルボニルアミノ等)、
(xvii)C7−16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ等)、
(xviii)ウレイド基、
(xix)モノ−又はジ−C1−6アルキル−ウレイド基(例、メチルウレイド、エチルウレイド、ジメチルウレイド、ジエチルウレイド等)
(xx)C3−7シクロアルキル−ウレイド基(例、シクロプロピルウレイド、シクロブチルウレイド等)、
(xxi)C6−14アリール−ウレイド基(例、フェニルウレイド等)、
(xxii)C7−16アラルキル−ウレイド基(例、ベンジルウレイド等)
等が挙げられる。該「C7−16アラルキルアミノ基」は置換基を有していてもよく、該置換基としては、トリアゾリルオキシ−C1−6アルコキシ基等が挙げられる。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R3a、R4a、R5a、R6a及びR8aで表される「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、例えば、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、
(2)シアノ基、
(3)ヒドロキシ基、
(4)ニトロ基、
(5)ホルミル基、
(6)アミノ基、
(7)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ等)、
(8)モノ−又はジ−C3−7シクロアルキル−アミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、ジシクロプロピルアミノ、ジシクロブチルアミノ等)、
(9)モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基(例、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ等)、
(10)モノ−又はジ−C7−16アラルキル−アミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ等)、
(11)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ等)、
(12)C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、
(13)C2−6アルキニル基(例、エチニル、プロピニル等)、
(14)C2−6アルケニル基(例、エテニル、プロペニル等)、
(15)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等)、
(16)(a)C1−6アルコキシカルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等)又は(b)カルボキシル基を有していてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等)、
(17)(a)C1−6アルコキカルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等)又は(b)カルボキシル基を有していてもよいC7−16アラルキル基(例、ベンジル等)、
(18)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等)、
(19)C3−7シクロアルキルオキシ(例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ等)、
(20)(a)C1−6アルコキシカルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等)又は(b)カルボキシル基を有していてもよいC6−14アリールオキシ(例、フェニルオキシ等)、
(21)(a)C1−6アルコキシカルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等)又は(b)カルボキシル基を有していてもよいC7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ等)、
(22)カルボキシル基、
(23)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等)、
(24)C3−7シクロアルキルオキシ−カルボニル基(例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル等)、
(25)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル等)、
(26)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル等)、
(27)C1−6アルキル−カルボニル(例、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル等)、
(28)C3−8シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等)、
(29)C6−14アリール−カルボニル(例、フェニルカルボニル等)、
(30)C7−16アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル等)、
(31)カルバモイル基、
(32)チオカルバモイル基、
(33)モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル等)、
(34)C3−7シクロアルキル−カルバモイル(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル等)、
(35)C6−14アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル等)、
(36)モノ−又はジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基(例、ベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル等)、
(37)チオール基、
(38)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等)、
(39)C3−7シクロアルキルチオ(例、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ等)、
(40)C6−14アリールチオ(例、フェニルチオ等)、
(41)C7−16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ等)、
(42)C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等)、
(43)C3−8シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル等)、
(44)C6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニル等)、
(45)C7−15アラルキルスルホニル基(例、ベンジルスルホニル等)、
(46)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基(例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等)、
(47)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基(例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等)、
(48)ウレイド基、
(49)C1−6アルキルウレイド基(例、メチルウレイド、エチルウレイド、プロピルウレイド等)及び
(50)C3−7シクロアルキル−ウレイド基(例、シクロプロピルウレイド、シクロブチルウレイド等)、
(51)C6−14アリール−ウレイド基(例、フェニルウレイド、1−ナフチルウレイド、2−ナフチルウレイド等)、
(52)C7−16アラルキル−ウレイド基(例、ベンジルウレイド等)
等から選ばれる置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)が挙げられる。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8で表される「置換基を有していてもよいアルケニル基」としては、上記のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R3a、R4a、R5a及びR6aで表される「置換基を有していてもよいアルキル基」の置換基と同様の置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基(例、ビニル、アリル、イソプロペニル、2−メチルアリル、1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−エチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル等)が挙げられる。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8で表される「置換基を有していてもよいアルキニル基」としては、上記のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R3a、R4a、R5a及びR6aで表される「置換基を有していてもよいアルキル基」の置換基と同様の置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基(例、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル等)が挙げられる。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R5a及びR6aで表される「置換基を有していてもよいアリール基」としては、上記のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R3a、R4a、R5a及びR6aで表される「置換基を有していてもよいアルキル基」の置換基と同様の置換基を有していてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等)が挙げられる。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R3a及びR4aで表される「置換基を有していてもよいアルコキシ基」としては、上記のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R3a、R4a、R5a及びR6aで表される「置換基を有していてもよいアルキル基」の置換基と同様の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等)等が挙げられる。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8で表される「置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基」としては、上記のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R3a、R4a、R5a及びR6aで表される「置換基を有していてもよいアルキル基」の置換基と同様の置換基を有していてもよいC7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ等)等が挙げられる。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8で表される「置換基を有していてもよいアリールオキシ基」としては、上記のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R3a、R4a、R5a及びR6aで表される「置換基を有していてもよいアルキル基」の置換基と同様の置換基を有していてもよいC6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシ等)等が挙げられる。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8で表される「置換基を有していてもよいアルキルチオ基」としては、上記のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R3a、R4a、R5a及びR6aで表される「置換基を有していてもよいアルキル基」の置換基と同様の置換基を有していてもよいC1−6アルキルチオ(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等)等が挙げられる。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8で表される「置換基を有していてもよいアラルキルチオ基」としては、上記のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R3a、R4a、R5a及びR6aで表される「置換基を有していてもよいアルキル基」の置換基と同様の置換基を有していてもよいC7−16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ等)等が挙げられる。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8で表される「炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基」としては、例えば、フリルチオ、チエニルチオ、ピロリルチオ、オキサゾリルチオ、イソオキサゾリルチオ、チアゾリルチオ、イソチアゾリルチオ、イミダゾリルチオ、ピラゾリルチオ、1,2,3−オキサジアゾリルチオ、1,2,4−オキサジアゾリルチオ、1,3,4−オキサジアゾリルチオ、フラザニルチオ、1,2,3−チアジアゾリルチオ、1,2,4−チアジアゾリルチオ、1,3,4−チアジアゾリルチオ、1,2,3−トリアゾリルチオ、1,2,4−トリアゾリルチオ、テトラゾリルチオ、ピリジルチオ、ピリダジニルチオ、ピリミジニルチオ、ピラジニルチオ、トリアジニルチオ等が挙げられる。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8で表される「モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基」としては、上記のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R3a、R4a、R5a及びR6aで表される「置換基を有していてもよいアルキル基」の置換基と同様の置換基を有していてもよいモノ−又はジ−C1−6アルキルカルバモイル−チオ基(例、メチルカルバモイルチオ、エチルカルバモイルチオ、プロピルカルバモイルチオ、ブチルカルバモイルチオ、ペンチルカルバモイルチオ、ヘキシルカルバモイルチオ、ジメチルカルバモイルチオ、ジエチルカルバモイルチオ等)等が挙げられる。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8で表される「置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基」としては、上記のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R3a、R4a、R5a及びR6aで表される「置換基を有していてもよいアルキル基」の置換基と同様の置換基を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等)等が挙げられる。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8で表される「置換基を有していてもよいアリールスルホニル基」としては、上記のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R3a、R4a、R5a及びR6aで表される「置換基を有していてもよいアルキル基」の置換基と同様の置換基を有していてもよいC6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル等)等が挙げられる。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8で表される「置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基」としては、上記のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R3a、R4a、R5a及びR6aで表される「置換基を有していてもよいアルキル基」の置換基と同様の置換基を有していてもよいC7−16アラルキルスルホニル基(例、ベンジルスルホニル等)等が挙げられる。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8で表される「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、例えば、カルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル等)、モノ−又はジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基(例、ベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル等)等が挙げられる。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8で表される「モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基」としては、例えば、メチルアミノチオカルボニルオキシ、エチルアミノチオカルボニルオキシ、プロピルアミノチオカルボニルオキシ、ブチルアミノチオカルボニルオキシ、ジメチルアミノチオカルボニルオキシ、ジエチルアミノチオカルボニルオキシ等のモノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基等が挙げられる。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8で表される「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基」としては、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等が挙げられる。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R5a、R6a及びR6bで表される「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等が挙げられる。
化合物(I)としては、
Aがトリアゾリル基;
XがCH又はN;
Yが、−(CH2)3O−、−S(CH2)2O−、−S(CH2)3O−、−S(CH2)4O−、−O(CH2)2O−、−CH2OCH2−、−(CH2)2−C(O)−NH−、−C(O)−NH−CH2−、−NH−C(O)−(CH2)3−O−、−CH2−C(O)−NH−CH2−又は−C(O)−NH−;
式
で表される基が式
(式中、R3bは(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)シアノ基、(iv)アミノ基、(v)C1−6アルキル基又は(vi)C1−6アルコキシ基;
R4bは(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子又は(iii)C1−6アルキル基を示す。)で表される基、又は式
(式中、R5bは(i)水素原子又は(ii)C1−6アルキル基;
R6bは
(i)水素原子、
(ii)(a)C1−6アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を有していてもよいC7−16アラルキルオキシ基又は(b)シアノ基を有していてもよいC1−6アルキル基又は
(iii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5員の芳香族複素環基を示す。)で表される基である化合物が好ましく、なかでも、
Aがトリアゾリル基;
XがCH又はN;
Yが、−(CH2)3O−、−S(CH2)2O−、−S(CH2)3O−又は−O(CH2)2O−;
式
で表される基が式
(式中、R3bは(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)シアノ基、(iv)アミノ基、(v)C1−6アルキル基又は(vi)C1−6アルコキシ基;
R4bは(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子又は(iii)C1−6アルキル基を示す。)で表される基、又は式
(式中、R5bは(i)水素原子又は(ii)C1−6アルキル基;
R6bは
(i)水素原子、
(ii)(a)C1−6アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を有していてもよいC7−16アラルキルオキシ基又は(b)シアノ基を有していてもよいC1−6アルキル基又は
(iii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5員の芳香族複素環基を示す。)で表される基である化合物が好ましい。
化合物(I)としては、具体的には、
4−オキソ−5−フェニル−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド、
5−(2−フルオロフェニル)−4−オキソ−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド、
5−(2−クロロフェニル)−4−オキソ−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド、
5−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド、
5−(3−メチルフェニル)−4−オキソ−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド、
5−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−N−[(3−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)プロピル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド及び
5−(2−フルオロフェニル)−4−オキソ−N−[(3−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)プロピル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド並びにそれらの塩が特に好ましい。
以下に、本発明の化合物の製造法を説明する。
化合物(I)又はその塩及びその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば、以下のスキームで示される方法などによって製造できる。以下「室温」は通常0ないし30℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同意義を示す。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、化合物(I)の塩と同様のものなどが挙げられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
以下にその反応式の略図を示すが、式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。
[スキーム1]
(式中、RaはC1−6アルキル基を示し、その他の記号は前記と同意義である。)
化合物(II)又はその塩と、化合物(III)又はその塩を反応させることにより、化合物(I)を得る。
ここで、Raで表されるC1−6アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を示す。
本反応においては、式(II)で表される化合物又はそれらの塩1モルに対して式(III)で表される化合物又はその塩が0.1ないし10モル、好ましくは0.2ないし5モル用いられる。
本反応では反応溶媒として、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが、単独あるいはこれらの2種以上の混合溶媒として用いられる。
また本反応では、塩基を添加することにより反応を有利に進めることができる。このような塩基としては、例えば、無機塩基(水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど)、有機塩基(トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの脂肪族アミン、ピリジンなどの芳香族塩基など)などを用いることができる。用いられる塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常式(II)で表される化合物又はその塩1モルに対し0.1ないし10モル、好ましくは0.2ないし5モルである。反応は通常−50ないし200℃、好ましくは−20ないし150℃の温度範囲で行われ、反応時間は化合物の種類、反応温度などによって異なるが、1ないし96時間、好ましくは1ないし48時間程度である。
また本反応では、マイクロ波の照射下に反応を有利に進めることが出来る。マイクロ波の照射は50〜1200ワット、好ましくは50〜250ワットの電力で行われる。照射は850〜25000MHzの範囲、好ましくは896±10MHz、915±25MHz、2375±50MHz、2450±50MHz、5800±75MHz又は24125±125MHzの範囲の周波数のマイクロ波で行う。
式(II)及び式(III)で表される化合物又はその塩は、自体公知の方法又はそれに準じた方法により容易に製造できる。
また、Yがアミド結合を含むリンカーである化合物(I’)及び化合物(I’’)の場合、スキーム2及びスキーム3に従い、製造することもできる。
[スキーム2]
(式中、Rbはヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基を、Y1及びY2は、Y1NHC(O)Y2でアミド構造を含むYで表されるスペーサーを示し、その他の記号は前記と同意義である。)
化合物(IV)と化合物(V)をアミド化し、化合物(I’)を得る。ここで、Rbで表されるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示し、C1−6アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、プロポキシ等を示す。
本反応においては、式(IV)で表される化合物又はそれらの塩1モルに対して式(V)で表される化合物又はその塩が0.1ないし10モル、好ましくは0.2ないし5モル用いられる。
本反応では反応溶媒として、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが、単独あるいはこれらの2種以上の混合溶媒として用いられる。
本反応では、縮合剤(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)など)を添加することにより反応を有利に進めることができる。
また本反応では、塩基を添加することにより反応を有利に進めることができる。このような塩基としては、例えば、無機塩基(水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど)、有機塩基(トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの脂肪族アミン、ピリジンなどの芳香族塩基など)などを用いることができる。用いられる塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常式(IV)で表される化合物又はその塩1モルに対し0.1ないし10モル、好ましくは0.2ないし5モルである。反応は通常−50ないし200℃、好ましくは−20ないし150℃の温度範囲で行われ、反応時間は化合物の種類、反応温度などによって異なるが、1ないし96時間、好ましくは1ないし48時間程度である。
[スキーム3]
(式中、Rcはヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基を、Y3及びY4は、Y3C(O)NHY4でアミド構造を含むYで表されるスペーサーを示し、その他の記号は前記と同意義である。)
本反応においては、式(VI)で表される化合物又はそれらの塩1モルに対して式(VII)で表される化合物又はその塩が0.1ないし10モル、好ましくは0.2ないし5モル用いられる。
本反応では反応溶媒として、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが、単独あるいはこれらの2種以上の混合溶媒として用いられる。
本反応では、縮合剤(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)など)を添加することにより反応を有利に進めることができる。
また本反応では、塩基を添加することにより反応を有利に進めることができる。このような塩基としては、例えば、無機塩基(水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど)、有機塩基(トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの脂肪族アミン、ピリジンなどの芳香族塩基など)などを用いることができる。用いられる塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常式(VI)で表される化合物又はその塩1モルに対し0.1ないし10モル、好ましくは0.2ないし5モルである。反応は通常−50ないし200℃、好ましくは−20ないし150℃の温度範囲で行われ、反応時間は化合物の種類、反応温度などによって異なるが、1ないし96時間、好ましくは1ないし48時間程度である。
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基などの反応性官能基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley−Interscience社、1999年刊、「Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.」(Theodara W.Greene,Peter G.M.Wuts著)に記載の方法などに準じて行うことができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、酸化反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことによっても化合物(I)を製造することができる。
化合物(I)は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離、精製することができる。
化合物(I)が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体又は目的とする他の塩に変換することができる。
化合物(I)の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、コリン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。このうち薬学的に許容しうる塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩(例、コリン等)、また化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明の化合物(I)はプロドラッグとして用いてもよく、かかるプロドラッグとしては、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。
化合物(I)のプロドラッグとしては、化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物など);化合物(I)の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例、化合物(I)の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など);化合物(I)のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物(例、化合物(I)のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など)が挙げられる。
これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店、1990年刊、「医薬品の開発」、第7巻、分子設計、163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
本発明の化合物(I)若しくはその塩又はそれらのプロドラッグは、優れたMMP阻害作用、特にMMP−13阻害作用を有する。
また、本発明の化合物(I)は、毒性が低く、安全である。
従って、優れたMMP阻害作用、特にMMP−13阻害作用を有する本発明の化合物(I)は、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒトなど)に対する総てのMMP関連疾患、例えば、関節疾患(例えば、変形関節症、脊椎関節症、関節リウマチ(慢性関節リウマチ)など)、椎間板変性、軟骨損傷、腱炎、関節炎疹、筋肉痛、骨粗鬆症、癌(例えば、原発性、転移性又は再発性の、乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、大腸癌(結腸癌、直腸癌、肛門癌)、食道癌、十二指腸癌、頭頚部癌(舌癌、咽頭癌、喉頭癌)、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮癌(子宮体癌、子宮頸癌)、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管腫、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、AIDSに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維肉腫、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、子宮筋腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、癌性の中皮腫瘍、白血病などの腫瘍など)、歯周病、角膜潰瘍、加齢黄斑変性症、その他眼球疾患、慢性潰瘍、皮膚潰瘍、異常創傷治癒、病的骨吸収(ページェット病など)、骨減少症(オステオペニア)、腎炎、血管新生、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化(症)、動脈瘤(腹部大動脈瘤など)、動脈硬化、心筋梗塞、脳梗塞、喘息、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肝硬変、肝炎、糖尿病、中枢神経系疾患、多発性硬化症、子宮内膜症、自己免疫疾患(クローン病、シェーグレン病など)、ショック、炎症性大腸炎(IBD)、移植片対宿主拒絶反応、癌の浸潤・転移などの安全な予防・治療薬、又は避妊薬として、特に変形性関節症、関節リウマチの予防、治療薬として有用である。
本発明の化合物(I)を含む製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤などの液剤のいずれであってもよい。
本発明の予防・治療用製剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば、日本薬局法製剤総則の各項などを参照できる。また本発明の剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平9−263545号公報に記載の方法に準ずることができる。
本発明の製剤において、化合物(I)の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して0.01〜100重量%、好ましくは0.1〜50重量%、さらに好ましくは0.5〜20重量%程度である。
本発明の化合物(I)を前記の医薬品として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤(例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど)、結合剤(例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルクなど)、崩壊剤(例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど)、希釈剤(例えば、注射用水、生理食塩水など)、必要に応じて添加剤(例えば、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤など)などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤又は注射剤などの液剤の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。また、化合物(I)は、局所投与製剤に成形すると、関節疾患の患部に直接投与することもできる。この場合は、注射剤とするのが好ましい。局所投与用の非経口剤(例、筋肉内、皮下、臓器、関節部位などへの注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等)などとして投与することもできる。
例えば、注射剤とするには、化合物(I)を分散剤(例、Tween 80、HCO−60等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等)、保存剤(例、メチルパラベン、プロピルパラベン等)、等張化剤(例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等)、緩衝剤(例、炭酸カルシウム等)、pH調整剤(例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等)等と共に水性懸濁剤とすることにより実用的な注射用製剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油などの植物油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド(例、ミグリオール812等)と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる注射剤とする。
とりわけ、関節疾患の患者に対して局所投与剤として関節腔内へ直接投与するような場合には、注射用ヒアルロン酸製剤(例えば、科研製薬製:アルツ注)を分散媒として、化合物(I)を分散することにより調製することができる。分散媒中に用いられるヒアルロン酸は、その非毒性塩を用いてもよく、その例としては、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩が挙げられ、とりわけナトリウム塩が好ましく用いられる。ヒアルロン酸及びその非毒性塩としては、分子量約20万ないし500万(粘度法)、好ましくは約50万ないし300万、さらに好ましくは約70万ないし250万のものが用いられる。
本分散剤におけるヒアルロン酸又はヒアルロン酸ナトリウムの最終濃度は、1%(W/V)未満が粘度として適当であり、各種操作、投与の容易さなどの点で好ましく、とりわけ約0.02ないし1%未満が好ましく、さらに好ましくは約0.1ないし1%(W/V)である。
上記分散媒には、自体公知の方法により、pH調節剤、局所麻酔剤、抗生物質、溶解補助剤、等張化剤、吸着防止剤、グリコサミノグリカン、多糖類などを含有させてもよい。その好ましい例としては、マンニトール、ソルビトール、食塩、グリシン、酢酸アンモニウム、あるいは実質的に薬理活性を示さずに体液内に注入しうる水溶性蛋白などが挙げられる。該グリコサミノグリカンとしては、ヒアルロン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸A、コンドロイチン硫酸C、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸などが挙げられる。該多糖類としては、アルギニン酸のような酸性多糖類が挙げられる。
上記水溶性蛋白としては、水、生理食塩水又は緩衝液に溶解するものであればよく、例えば、ヒト血清アルブミン、ヒト血清グロブリン、コラーゲン、ゼラチンなどが挙げられる。上記pH調節剤としては、例えば、グリシン、酢酸アンモニウム、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。上記局所麻酔剤としては、例えば、クロロブタノール、塩酸キシロカインなどが挙げられる。上記抗生物質としては、例えば、ゲンタマイシンなどが挙げられる。上記溶解補助剤としては、例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール400などが挙げられる。上記等張化剤としては、例えば、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムなどが挙げられる。上記吸着防止剤としては、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどが挙げられる。
さらに分散媒中に水溶性蛋白を含有する場合の該水溶性蛋白の含有量としては、一回投与の製剤あたり、好ましくは0.05ないし50mg、さらに0.5ないし20mgが好ましく、より好ましくは0.75ないし10mgである。該製剤は、リン酸又はその塩(例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等)を含有していてもよい。
注射剤にリン酸又はその塩が含まれる場合、その注射剤中のリン酸ナトリウムあるいはリン酸カリウムの濃度は約0.1mMないし500mMであり、約1mMないし100mMが好ましい。
無菌製剤にするには、製造全工程を無菌にする方法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特に限定されない。
本発明の予防・治療剤においては、他の薬剤と共に用いることもできる。例えば、化合物(I)が関節疾患治療剤として用いられる場合、(i)シクロオキシゲナーゼ抑制剤(Cox−I、Cox−II抑制剤)、(ii)疾患修飾性抗リウマチ薬及び免疫抑制薬、(iii)生物製剤、(iv)鎮痛剤及び消炎剤、(v)骨疾患治療薬、(vi)p38MAPキナーゼ阻害薬及び/又はTNF−α産生阻害薬、(vii)c−JUN N末端キナーゼ(JNK)阻害薬と組み合わせて用いることもできる。また、化合物(I)が抗癌剤として用いられる場合は、(viii)他の抗癌剤と組み合わせて用いることができる。
(i)シクロオキシゲナーゼ抑制剤(Cox−I、Cox−II抑制剤)としては、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等のサリチル酸誘導体、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェン等が挙げられる。
(ii)疾患修飾性抗リウマチ薬及び免疫抑制薬としては、例えば、メソトレキセイト、レフルノミド、プログラフ、スルファサラジン、D−ペニシラミン、経口金剤、T細胞分化調節薬等が挙げられる。
(iii)生物製剤としては、例えば、モノクロナール抗体(例、抗TNF−α抗体、抗IL−12抗体、抗IL−6抗体、抗ICAM−I抗体、抗CD4抗体等)、可溶性レセプター(例、可溶性TNF−αレセプター等)、タンパク性リガンド(IL−1レセプターアンタゴニスト等)が挙げられる。
(iv)鎮痛剤及び消炎剤としては、例えば、中枢性鎮痛剤(例、モルフィン、コデイン、ペンタジシン等)、ステロイド剤(例、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等)、消炎酵素剤(例、ブロメルシン、リゾチーム、プロクターゼ等)が挙げられる。
(v)骨疾患(例えば、骨折、再骨折、骨粗鬆症、骨軟化症、骨ペーチェット病、硬直性脊髄炎、慢性関節リウマチ、変形性膝関節炎及びそれらの類似疾患における関節組織の破壊等)治療薬としては、例えば、カルシウム製剤(例、炭酸カルシウム等)、カルシトニン製剤、ビタミンD製剤(例、アルファカルシドール等)、性ホルモン類(例、エストロゲン、エストランジオール等)、プロスタグランジンA1、ビスホスホン酸類、イプリフラボン類、フッ素化合物(例、フッ化ナトリウム等)、ビタミンK2、骨形成タンパク(BMP)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、トランスフォーミング成長因子(TGF−β)、インスリン様成長因子−1及び2(IGF−1、−2)、副甲状腺ホルモン(PTH)等が挙げられる。
(vi)p38MAPキナーゼ阻害薬及び/又はTNF−α産生阻害薬としては、例えば、WO98/57966、WO98/56377、WO98/25619、WO98/07425、WO98/06715、US5739143、WO97/35855、WO97/33883、WO97/32583、WO97/25048、WO97/25046、WO96/10143、WO96/21654、WO95/07922、WO00/09525、WO99/17776、WO99/01131、WO98/28292、WO97/25047、WO97/25045、US5658903、WO96/21452、WO99/18942、US5756499、US5864036、US6046208、US5716955、US5811549、US5670527、US5969184、WO00/31072、WO00/31063、WO00/20402、WO00/18738、WO00/17175、WO00/12497、WO00/12074、WO00/07991、WO00/07980、WO00/02561、US6096711、WO99/64400、WO99/61440、WO99/59959、WO99/58523、WO99/58502、WO99/57101、WO99/32111、WO99/32110、WO99/26657、WO99/20624、WO99/18942、WO99/15164、WO99/00357、WO98/52940、WO98/52937、WO98/52558、WO98/06715、WO97/22256、WO96/21452、WO00/43366、WO00/42003、WO00/42002、WO00/41698、WO00/41505、WO00/40243、WO00/34303、WO00/25791、WO00/17204、WO00/10563、US6080546、WO99/61426、WO99/32463、WO99/32121、WO99/17776、WO98/28292、WO98/27098、WO98/25619、WO98/20868、WO97/35855、WO97/32583、WO97/25048、WO97/25047、WO97/25046、WO97/25045、US5658903、WO96/40143、WO96/21654、WO00/55153、WO00/55120、WO00/26209、US6046208、US5756499、US5864036、特開2000−86657、WO99/59960、WO99/21859、WO99/03837、WO99/01449、WO99/01136、WO/、WO99/01130、US5905089、WO98/57966、WO98/52941、WO98/47899、WO98/07425、WO97/33883、WO00/42213、WO99/58128、WO00/04025、WO00/40235、WO00/31106、WO97/46228、WO00/59904、WO00/42003、WO00/42002、WO00/41698、WO00/10563、WO00/64894、WO99/61426、WO99/32463、US6002008、WO98/43960、WO98/27098、WO97/35856、WO97/35855、WO96/22985、特開昭61−145167号公報などに記載の化合物等が挙げられる。
(vii)JNK阻害薬としては、例えば、WO00/35906、WO00/35909、WO00/35921、WO00/64872、WO00/75118、WO02/62792に記載の化合物等が挙げられる。
(viii)抗癌剤としては、例えば、6−O−(N−クロロアセチルカルバモイル)フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンD、マイトマイシンC、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−5−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ズスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン等が挙げられる。
併用に際しては、化合物(I)と併用薬物の投与時期は限定されず、化合物(I)又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物(I)と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)化合物(I)又はその医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)化合物(I)又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)化合物(I)又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)化合物(I)又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)化合物(I)又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、化合物(I)又はその医薬組成物;併用薬物又はその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。
本発明の併用剤における化合物(I)と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における化合物(I)の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし99.99重量%、好ましくは約10ないし90重量%程度である。
また、化合物(I)及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
投与量は化合物(I)又は薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令などによっても異なるが、例えば、変形性関節症の成人患者に経口的に投与する場合、1日当たり体重1kgあたり化合物(I)として約0.005〜50mg、好ましくは約0.05〜10mg、さらに好ましくは約0.2〜4mgを1〜3回程度に分割投与できる。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物(I)の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒトなどの哺乳動物)、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、1週間に約0.1から約100mgの化合物(I)が投与製剤から放出されるようにすればよい。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば、経口投与で哺乳動物1kg体重あたり約0.001〜2000mg、好ましくは約0.01〜500mg、さらに好ましくは、約0.1〜100mg程度であり、これを通常1日1〜4回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、化合物(I)を投与してもよいし、化合物(I)を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分〜3日以内、好ましくは10分〜1日以内、より好ましくは15分〜1時間以内に化合物(I)を投与する方法が挙げられる。化合物(I)を先に投与する場合、化合物(I)を投与した後、1分〜1日以内、好ましくは10分〜6時間以内、より好ましくは15分から1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
本発明の医薬組成物は低毒性で安全に使用することができる。特に以下に示す実施例化合物は、経口投与されたときの吸収性において優れているので、経口用製剤のために有利に使用できる。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、TLC(Thin Layer Chromatography、薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク(Merck)社製の60F254を用いた。また、検出にはUV検出器あるいはリンモリブデン酸、ニンヒドリン試薬による呈色反応を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル60(70−230メッシュ)を用いた。分取TLCプレートとしては、メルク社製の60F254を用いた。室温とあるのは通常約10℃から35℃の温度を意味する。
NMR(核磁気共鳴)スペクトルは、バリアンGemini−200型又は300型スペクトロメーター(1H−NMR:200MHz又は300MHz)、あるいはブルカーDPX300(1H−NMR:300MHz)を用いて測定した。内部基準としてテトラメチルシランを用い、全δ値をppmで示した。また、本明細書の略号は以下の通りである。
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、THF:テトラヒドロフラン、EtOH:エタノール、DMA:N,N−ジメチルアセトアミド、IPE:ジイソプロピルエーテル、CDCl3:重クロロホルム、DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド、Hz:ヘルツ、J:カップリング定数、m:マルチプレット、q:クワルテット、t:トリプレット、d:ダブレット、s:シングレット、br:ブロード、dd:ダブルダブレット、dq:ダブルクワルテット。
[実施例1]
4−オキソ−N−[(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
Journal of Organic Chemistry(1978),43(23),4485−7等に記載の方法で得た4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチル(200mg,0.917mmol)、参考例3で得た1−(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}フェニル)メタンアミン(298mg,1.19mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(237mg,1.83mmol)のエタノール懸濁液(10mL)を90℃で15時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣を分取HPLC(GILSON 215LIQUD HANDLER,322PUMP,UV/VIS−156,SHISEIDO CAPCELL PACK C−18 UG120 S−5(20mmφ×50mm)、移動相:蒸留水(0.1%トリフルオロ酢酸含有)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有)、グラジエント:蒸留水/アセトニトリル=90/10→0/100、分取時間:10分、流速:25mL/min、検出波長:220nm)で精製し、得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、標題化合物を白色粉末として得た(29.2mg,8%)。
融点:177−179℃
[実施例2]
6−シアノ−4−オキソ−N−[(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
参考例3で得た1−(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}フェニル)メタンアミン(300mg,0.999mmol)、参考例51で得た6−シアノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチル(200mg,0.822mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.180mL,1.05mmol)のエタノール(2mL)懸濁液を90℃で2日間攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を分取HPLC(GILSON 215LIQUD HANDLER,322PUMP,UV/VIS−156,SHISEIDO CAPCELL PACK C−18 UG120 S−5(20mmφ×50mm)、移動相:蒸留水(0.1%トリフルオロ酢酸含有)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有)、グラジエント:蒸留水/アセトニトリル=90/10→0/100、分取時間:10分、流速:25mL/min、検出波長:220nm)で精製し、得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、標題化合物を白色粉末として得た(97.4mg,26%)。
融点:195−198℃
[実施例3]
6−フルオロ−4−オキソ−N−[(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
参考例3で得た1−(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}フェニル)メタンアミン(318mg,1.27mmol)、参考例52で得た6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチル(100mg,0.423mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.442mL,2.54mmol)のTHF(9mL)−エタノール(3mL)懸濁液を90℃で2日間攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣に0.1N塩酸及びTHF−酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をトルエン−エタノールで結晶化し、得られた粗結晶をTHF−IPEから再結晶して、標題化合物を白色粉末として得た(45.7mg,25%)。
融点:180−182℃
[実施例4]
6−(メチルオキシ)−4−オキソ−N−[(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
実施例3と同様の方法で、6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチルの代わりに参考例53で得た6−(メチルオキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチルを用い、標題化合物を黄色粉末として得た(85.6mg,47%)。
融点:142−143℃
[実施例5]
6−クロロ−4−オキソ−N−[(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
実施例3と同様の方法で、6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチルの代わりに参考例54で得た6−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(78.1mg,22%)。
融点:168−171℃
[実施例6]
6−メチル−4−オキソ−N−[(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
実施例3と同様の方法で、6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチルの代わりに参考例55で得た6−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチルを用い、標題化合物を黄色粉末として得た(51.6mg,27%)。
融点:184−185℃
[実施例7]
6−アミノ−4−オキソ−N−[(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
実施例3と同様の方法で、6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチルの代わりに参考例56で得た6−アミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルを用い、標題化合物を黄色粉末として得た(180mg,48%)。
融点:164−167℃
[実施例8]
5,6−ジフルオロ−4−オキソ−N−[(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
実施例3と同様の方法で、6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチルの代わりに参考例57で得た5,6−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチルを用い、標題化合物を黄色粉末として得た(59.0mg,33%)。
融点:165−168℃
[実施例9]
5−メチル−4−オキソ−N−[(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
実施例3と同様の方法で、6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチルの代わりに参考例58で得た5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチルを用い、標題化合物を黄色粉末として得た(75.0mg,40%)。
融点:137−139℃
[実施例10]
5−フルオロ−4−オキソ−N−[(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
実施例3と同様の方法で、6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチルの代わりに参考例59で得た5−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチルを用い、標題化合物を黄色粉末として得た(110mg,59%)。
融点:164−167℃
[実施例11]
4−オキソ−N−[(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例3と同様の方法で、6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチルの代わりに参考例60で得た4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(102mg,27%)。
融点:216−219℃
[実施例12]
5−メチル−4−オキソ−N−[(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例3と同様の方法で、6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチルの代わりにUS4054656に記載の方法で得た5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(82.7mg,44%)。
融点:178−179℃
[実施例13]
6−メチル−4−オキソ−N−[(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例3と同様の方法で、6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチルの代わりにBE859818等に記載の方法で得た6−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(225mg,61%)。
融点:202−205℃
[実施例14]
5,6−ジメチル−4−オキソ−N−[(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例3と同様の方法で、6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチルの代わりにUS4054656等に記載の方法で得られる5,6−ジメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(30.3mg,8%)。
融点:198−200℃
[実施例15]
6−シアノ−4−オキソ−N−[(3−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)プロピル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
参考例51で得た6−シアノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチル(200mg,0.822mmol)と参考例7で得た1−{3−[(3−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)オキシ]フェニル}メタンアミン(708mg,1.40mmol)のDMA(10mL)溶液を100℃で12時間攪拌した。反応混合物を減圧留去後、残渣のジクロロメタン溶液を酸性樹脂(MP−TsOH:100mg)で処理し、1.05gの茶色油状物を得た。油状物をジクロロメタン(10mL)に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸(3mL)とトリエチルシラン(0.138mL,0.863mmol)を加え、そのまま1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し(30%〜100%酢酸エチル/ヘキサン)、得た粉末を酢酸エチル中に懸濁して90℃で1時間加熱攪拌し、標題化合物を白色粉末として得た(189mg,50%)。
融点:196−197℃
[実施例16]
5−メチル−4−オキソ−N−[(3−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)プロピル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例15と同様の方法で、6−シアノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチルの代わりにUS4054656に記載の方法で得た5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(171mg,45%)。
融点:178−179℃
[実施例17]
6−シアノ−4−オキソ−N−[(3−{[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)ブチル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
実施例15と同様の方法で、1−{3−[(3−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)オキシ]フェニル}メタンアミンの代わりに参考例11で得た1−{3−[(4−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}ブチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を淡黄色粉末として得た(244mg,64%)。
融点:173−177℃
[実施例18]
5−メチル−4−オキソ−N−[(3−{[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)ブチル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例15と同様の方法で、6−シアノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチルの代わりにUS4054656に記載の方法で得られる5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、1−{3−[(3−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)オキシ]フェニル}メタンアミンの代わりに参考例11で得た1−{3−[(4−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}ブチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を淡黄色粉末として得た(232mg,48%)。
融点:161−163℃
[実施例19]
4−オキソ−N−[(2−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}ピリジン−4−イル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
Journal of Organic Chemistry(1978),43(23),4485−7等に記載の方法で得た4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチル(200mg,0.917mmol)、参考例18で得た1−(2−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}ピリジン−4−イル)メタンアミン塩酸塩(343mg,1.19mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(462mg,3.57mmol)のDMA(5mL)懸濁液を90℃で15時間攪拌した。室温まで冷却後、生じた固体を濾取し、エタノールで洗浄した。得た粗粉末をエタノールから再結晶して、標題化合物を白色粉末として得た(135mg,35%)。
融点:187−189℃
[実施例20]
6−シアノ−4−オキソ−N−[(2−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}ピリジン−4−イル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
実施例19と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりに参考例51で得た6−シアノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(21.9mg,6%)。
融点:225−230℃
[実施例21]
5−メチル−4−オキソ−N−[(2−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}ピリジン−4−イル)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
工程1
実施例19と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりにUS4054656に記載の方法で得た5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、1−(2−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}ピリジン−4−イル)メタンアミン塩酸塩の代わりに参考例20で得た1−{2−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)オキシ]ピリジン−4−イル}メタンアミンを用い、5−メチル−4−オキソ−N−({2−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)オキシ]ピリジン−4−イル}メチル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドを白色粉末として得た(85mg,20%)。
工程2
5−メチル−4−オキソ−N−({2−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)オキシ]ピリジン−4−イル}メチル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド(395.0mg,0.576mmol)、トリエチルシラン(0.097mL,0.605mmol)及びトリフルオロ酢酸(3.0mL)のジクロロメタン(10mL)溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−IPEから結晶化して、標題化合物を白色粉末として得た(53.6mg,21%)。
融点:163−165℃
[実施例22]
4−オキソ−N−[(2−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル]オキシ}ピリジン−4−イル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
Journal of Organic Chemistry(1978),43(23),4485−7等に記載の方法で得た4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチル(25.0mg,0.11mmol)、参考例28で得た1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミン(28.0mg,0.069mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(159mg,1.20mmol)のエタノール(3mL)懸濁液を80℃で15時間攪拌した。室温まで冷却後、生じた固体を濾取し、エタノールで洗浄した。粗結晶に4N塩酸及び酢酸エチルを加え、室温で2時間攪拌した。混合物に水を加え、水層を飽和重曹水で弱酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得た粗結晶をエタノールから再結晶して、標題化合物を白色粉末として得た(28.0mg,60%)。
融点:209−212℃
[実施例23]
6−シアノ−4−オキソ−N−[(2−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル]オキシ}ピリジン−4−イル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりに参考例51で得た6−シアノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(87.0mg,32%)。
融点:214−218℃
[実施例24]
5−メチル−4−オキソ−N−[(2−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル]オキシ}ピリジン−4−イル)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりにUS4054656に記載の方法で得た5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(75.3mg,33%)。
融点:200−203℃
[実施例25]
6−シアノ−4−オキソ−N−[(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりに参考例51で得た6−シアノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチルを用い、1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミンの代わりに参考例32で得た1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を黄色粉末として得た(31.7mg,12%)。
融点:184−189℃
[実施例26]
5−メチル−4−オキソ−N−[(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりにUS4054656に記載の方法で得た5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミンの代わりに参考例32で得た1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た(126mg,79%)。
融点:225−227℃
[実施例27]
4−オキソ−5−(2−チエニル)−N−[(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりに参考例39で得た4−オキソ−5−(2−チエニル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミンの代わりに参考例32で得た1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た(149mg,46%)。
融点:162−164℃
[実施例28]
5−フラン−2−イル−4−オキソ−N−[(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりに参考例40で得た5−フラン−2−イル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミンの代わりに参考例32で得た1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た(23.0mg,7%)。
融点:142−143℃
[実施例29]
5−(シアノメチル)−4−オキソ−N−[(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりに参考例61で得た5−シアノメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミンの代わりに参考例32で得た1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た(85.4mg,38%)。
融点:262−263℃
[実施例30]
4−オキソ−N−[(3−{[(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメチル)オキシ]メチル}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
実施例22と同様の方法で、1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミンの代わりに参考例38で得た1−{3−[({[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}オキシ)メチル]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た(66.0mg,18%)。
融点:194−197℃
[実施例31]
6−シアノ−4−オキソ−N−[(3−{[(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメチル)オキシ]メチル}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりに参考例51で得た6−シアノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチルを用い、1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミンの代わりに参考例38で得た1−{3−[({[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}オキシ)メチル]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た(20mg,6%)。
融点:203−205℃
[実施例32]
6−シアノ−4−オキソ−N−[(3−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパノイル]アミノ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
工程1
参考例45で得たN−[(3−アミノフェニル)メチル]−6−シアノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド(120mg,0.376mmol)、参考例25で得た3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロパン酸(152mg,0.396mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチル−カルボジイミド塩酸塩(106mg,0.554mmol)、及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(74.9mg,0.554mmol)のDMF(5mL)溶液を40℃で15時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、生じた固体を濾取し、水及びIPEで洗浄後乾燥して、6−シアノ−4−オキソ−N−{[3−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミドを白色粉末として得た(232.0mg,86%)。
工程2
6−シアノ−4−オキソ−N−{[3−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド(215mg,0.314mmol)、トリエチルシラン(0.053mL,0.330mmol)及びトリフルオロ酢酸(2mL)のジクロロメタン溶液(3mL)を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をIPEで結晶化し、得た粉末をエタノールから再結晶して、標題化合物を白色粉末として得た(98.6mg,71%)。
融点:298−301℃
[実施例33]
5−メチル−4−オキソ−N−[(3−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパノイル]アミノ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例32と同様の方法で、N−[(3−アミノフェニル)メチル]−6−シアノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミドの代わりに参考例48で得たN−[(3−アミノフェニル)メチル]−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドを用い、標題化合物を白色粉末として得た(63.0mg,43%)。
融点:248−250℃
[実施例34]
6−シアノ−4−オキソ−N−[(3−{[(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアセチル)アミノ]メチル}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
参考例47で得たN−{[3−(アミノメチル)フェニル]メチル}−6−シアノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド塩酸塩(170mg,0.460mmol)、参考例15で得た1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル酢酸(70.0mg,0.551mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.079mL,0.460mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチル−カルボジイミド塩酸塩(106mg,0.550mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(74.0mg,0.550mmol)のDMF(10mL)溶液を40℃で15時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、生じた固体を濾取し、水及びIPEで洗浄後乾燥した。得た粗結晶を酢酸エチル−IPEで再結晶して、標題化合物を白色粉末として得た(49.4mg,24%)。
融点:207−208℃
[実施例35]
5−メチル−4−オキソ−N−[(3−{[(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアセチル)アミノ]メチル}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例34と同様の方法で、N−{[3−(アミノメチル)フェニル]メチル}−6−シアノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド塩酸塩の代わりに参考例50で得たN−{[3−(アミノメチル)フェニル]メチル}−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド塩酸塩を用い、標題化合物を白色粉末として得た(151mg,53%)。
融点:251−253℃
[実施例36]
6−シアノ−4−オキソ−N−[(3−{[(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
工程1
実施例34と同様の方法で、1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル酢酸の代わりに参考例35で得た1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸を用い、6−シアノ−4−オキソ−N−({3−[({[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミドを白色粉末として得た(450mg,67%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:4.40(2H,d,J=6.2Hz),4.46(2H,d,J=6.4Hz),7.02−7.12(6H,m),7.18−7.32(4H,m),7.36−7.44(9H,m),7.86(1H,d,J=8.5Hz),8.21(1H,d,J=8.5Hz),8.27(1H,s),8.53(1H,s),9.11(1H,t,J=6.3Hz),9.64(1H,t,J=6.1Hz),12.76(1H,s).
工程2
6−シアノ−4−オキソ−N−({3−[({[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド(420mg,0.626mmol)、トリエチルシラン(0.105mL,0.657mmol)及びトリフルオロ酢酸(3mL)のジクロロメタン溶液(10mL)を室温で30分攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をIPEで結晶化し、得た粉末をエタノール中に懸濁して2時間加熱攪拌し、標題化合物を白色粉末として得た(113mg,42%)。
融点:218−219℃
[実施例37]
5−メチル−4−オキソ−N−[(3−{[(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
工程1
実施例34と同様の方法で、N−{[3−(アミノメチル)フェニル]メチル}−6−シアノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド塩酸塩の代わりに参考例50で得たN−{[3−(アミノメチル)フェニル]メチル}−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド塩酸塩を用い、1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル酢酸の代わりに参考例35で得た1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸を用い、5−メチル−4−オキソ−N−({3−[({[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}メチル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドを白色粉末として得た(597mg,90%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:4.30−4.50(4H,m),7.03−7.12(6H,m),7.16−7.31(5H,m),7.35−7.45(9H,m),8.28(1H,s),9.11(1H,t,J=6.2Hz),9.60(1H,t,J=6.2Hz),12.26(1H,s).
工程2
5−メチル−4−オキソ−N−({3−[({[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}メチル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド(565.0mg,0.849mmol)、トリエチルシラン(0.142mL,0.891mmol)及びトリフルオロ酢酸(3mL)のジクロロメタン溶液(10mL)を室温で30分攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をIPEで結晶化し、得た粉末をエタノール中に懸濁して2時間加熱攪拌し、標題化合物を白色粉末として得た(359mg,99%)。
融点:290−291℃
[実施例38]
6−シアノ−4−オキソ−N−({3−[(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル}メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
工程1
実施例32の工程1と同様の方法で、3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロパン酸の代わりに参考例35で得た1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸を用い、6−シアノ−4−オキソ−N−{[3−({[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミドを白色粉末として得た(627mg,95%)。
工程2
実施例32の工程2と同様の方法で、6−シアノ−4−オキソ−N−{[3−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミドの代わりに6−シアノ−4−オキソ−N−{[3−({[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミドを用い、標題化合物を白色粉末として得た(355mg,95%)。
融点:321−322℃
[実施例39]
5−メチル−4−オキソ−N−({3−[(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル}メチル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
工程1
実施例32の工程1と同様の方法で、N−[(3−アミノフェニル)メチル]−6−シアノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミドの代わりに参考例48で得たN−[(3−アミノフェニル)メチル]−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドを用い、1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸の代わりに参考例35で得た1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸を用い、5−メチル−4−オキソ−N−{[3−({[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドを白色粉末として得た(575mg,88%)。
工程2
実施例32の工程2と同様の方法で、6−シアノ−4−オキソ−N−{[3−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミドの代わりに5−メチル−4−オキソ−N−{[3−({[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドを用い、標題化合物を白色粉末として得た(339mg,99%)。
融点:301−302℃
[実施例40]
4−オキソ−N−[(3−{[4−オキソ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)ブチル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
参考例44で得た4−{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ブタン酸(100mg,0.262mmol)、1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン(26.4mg,0.314mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチル−カルボジイミド塩酸塩(60.3mg,0.314mmol)、及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(42.5mg,0.314mmol)のDMF(5mL)溶液を40℃で5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、生じた固体を濾取し、水及びIPEで洗浄後乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た(85.0mg,73%)。
融点:189−190℃
[実施例41]
4−[({[4−オキソ−2−({[(2−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル]オキシ}ピリジン−4−イル)メチル]アミノ}カルボニル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
工程1
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりに参考例62で得た5−{[({4−[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、4−{[({4−オキソ−2−[({[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メチル}アミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチルを白色粉末として得た(701mg,86%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.32(3H,t,J=7.1Hz),2.05(2H,tt,J=6.9,6.9Hz),2.76(2H,t,J=7.2Hz),4.22(2H,t,J=6.4Hz),4.31(2H,q,J=7.1Hz),4.41(2H,d,J=6.0Hz),4.75(2H,s),4.90(2H,s),6.69(1H,s),6.92(1H,dd,J=5.3,1.3Hz),7.00−7.07(6H,m),7.32−7.38(9H,m),7.54(2H,d,J=8.3Hz),7.63(1H,s),7.93−7.98(3H,m),8.07(1H,d,J=5.5Hz),9.69(1H,t,J=6.2Hz),12.43(1H,s).
工程2
実施例32の工程2と同様の方法で、6−シアノ−4−オキソ−N−{[3−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミドの代わりに4−{[({4−オキソ−2−[({[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メチル}アミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(20.0mg,93%)。
融点:235−238℃
[実施例42]
4−[({[4−オキソ−2−({[(2−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル]オキシ}ピリジン−4−イル)メチル]アミノ}カルボニル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
実施例41で得た4−[({[4−オキソ−2−({[(2−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル]オキシ}ピリジン−4−イル)メチル]アミノ}カルボニル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル(309mg,0.512mmol)、4N水酸化ナトリウム水溶液(0.64mL,2.6mmol)、THF(6mL)、メタノール(6mL)、水(6mL)の混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得た残渣に1N塩酸及びメタノールを加えて結晶化し、酢酸エチルから再結晶して、標題化合物を白色粉末として得た(221mg,75%)。
融点:206−209℃
[実施例43]
N−[(3−{[4−(ヒドロキシアミノ)−4−オキソブチル]オキシ}フェニル)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
参考例44で得た4−{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ブタン酸(90.0mg,0.236mmol)のTHF(2mL)溶液にDMF(0.02mL)と塩化オキサリル(59.9mg,0.472mmol)を0℃で加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物に50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.5mL)、tert−ブタノール(0.5mL)及びTHF(0.5mL)の混合溶液を0℃で加え、混合物を15分攪拌した。混合物を減圧濃縮し、分取HPLC(GILSON 215LIQUD HANDLER,322PUMP,UV/VIS−156,SHISEIDO CAPCELL PACK C−18 UG120 S−5(20mmφ×50mm)、移動相:蒸留水(0.1%トリフルオロ酢酸含有)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有)、グラジエント:蒸留水/アセトニトリル=90/10→0/100、分取時間:10分、流速:25mL/min、検出波長:220nm)で精製して黄色粉末を得た。得た粉末を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、標題化合物を淡黄色粉末として得た(8.0mg,9%)。
融点:164−168℃
[実施例44]
5,6−ジフルオロ−4−オキソ−N−[(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
工程1
参考例32で得た1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミン(300mg,1.18mmol)及び参考例57で得た5,6−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチル(562mg,1.18mmol)のエタノール(10mL)懸濁液を80℃で12時間攪拌した。熱時に不溶物をろ去し、ろ液を室温まで放冷した。析出した固体をグラスフィルター上でろ取し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、5,6−ジフルオロ−4−オキソ−N−({3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミドを淡黄色粉末として得た(330mg,41%)。
工程2
工程1で得た5,6−ジフルオロ−4−オキソ−N−({3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド(70mg,0.102mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、室温でトリフルオロ酢酸(0.30mL)とトリエチルシラン(0.020mL,0.123mmol)を加え、そのまま1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルから結晶化して標題化合物を淡黄色粉末として得た(38mg,84%)。
融点:205−207℃
[実施例45]
6−フルオロ−4−オキソ−N−[(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]−5−{[(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]アミノ}−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
参考例32で得た1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミン(300mg,1.18mmol)及び参考例57で得た5,6−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチル(562mg,1.18mmol)のエタノール(10mL)懸濁液を80℃で12時間攪拌した。析出した固体を熱時にろ取し、得られた固体をジクロロメタン(2mL)に溶解した。この溶液に室温でトリフルオロ酢酸(0.52mL)とトリエチルシラン(0.042mL,0.263mmol)を加え、そのまま1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣を分取HPLC(GILSON 215LIQUD HANDLER,322PUMP,UV/VIS−156,SHISEIDO CAPCELL PACK C−18 UG120 S−5(20mmφ×50mm)、移動相:蒸留水(0.1%トリフルオロ酢酸含有)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有)、グラジエント:蒸留水/アセトニトリル=90/10→0/100、分取時間:10分、流速:25mL/min、検出波長:220nm)を用いて精製した。エタノール−ジエチルエーテルから結晶化して標題化合物を黄色粉末として得た(36mg,2工程で5%)。
融点:195−197℃
[実施例46]
4−(2−{[6−フルオロ−4−オキソ−2−({[(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル]オキシ}エチル)安息香酸
実施例44の工程1で得た5,6−ジフルオロ−4−オキソ−N−({3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド(150mg,0.219mmol)と4−(2−ヒドロキシエチル)安息香酸(40mg,0.241mmol)のDMA(4mL)溶液を60%水素化ナトリウム(oil dispersion,0.031mg,0.767mmol)のDMA(2mL)懸濁液に室温で滴下し、室温で20分間攪拌した後、80℃で3時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水(50mL)を加え、酢酸エチルで洗浄した(50mL×2)。水層を0.1N塩酸で中和し、酢酸エチル用いて目的物を抽出した(80mL)。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣のジクロロメタン(2mL)溶液に、室温でトリフルオロ酢酸(0.47mL)とトリエチルシラン(0.037mL,0.235mmol)を加え、そのまま1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣を分取HPLC(GILSON 215LIQUD HANDLER,322PUMP,UV/VIS−156,SHISEIDO CAPCELL PACK C−18 UG120 S−5(20mmφ×50mm)、移動相:蒸留水(0.1%トリフルオロ酢酸含有)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有)、グラジエント:蒸留水/アセトニトリル=90/10→0/100、分取時間:10分、流速:25mL/min、検出波長:220nm)を用いて精製した。エタノール−ジエチルエーテルから結晶化して標題化合物を黄色粉末として得た(36mg,2工程で28%)。
融点:122−124℃
[実施例47]
4−({2−[7−オキソ−5−({[(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル]エチル}オキシ)安息香酸メチル
工程1
実施例44の工程1と同様の方法で、参考例32で得た1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミン及び参考例63で得た1−[2−({4−[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸エチルを用いて、4−{[2−(7−オキソ−5−{[({3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)エチル]オキシ}安息香酸メチルを白色粉末として得た(316mg,75%)。
工程2
実施例44の工程2と同様の方法で、工程1で得た4−{[2−(7−オキソ−5−{[({3−[(2−{1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)エチル]オキシ}安息香酸メチルを用いて、標題化合物を白色粉末として得た(194mg,98%)。
融点:180−182℃
[実施例48]
4−({2−[7−オキソ−5−({[(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル]エチル}オキシ)安息香酸
実施例47で得た4−({2−[7−オキソ−5−({[(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル]エチル}オキシ)安息香酸メチル(164mg,0.285mmol)、4N水酸化ナトリウム水溶液(0.250mL)、THF(2mL)、メタノール(2mL)、水(2mL)の混合物を90℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を水(20mL)で希釈した後、1N塩酸(1.5mL)を加えて液性を酸性とした。析出した固体をろ取し、水(4mL×2)及びメタノール(4mL)で洗浄した。得られた固体をメタノールから再結晶して、標題化合物を白色粉末として得た(120mg,75%)。
融点:176−178℃
[実施例49]
4−({[4−オキソ−2−({3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}カルバモイル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メトキシ}メチル)安息香酸エチル
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりに参考例62で得た5−{[({4−[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミンの代わりに参考例32で得た1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た(627.0mg,94%)。
融点:230−231℃
[実施例50]
4−({[4−オキソ−2−({3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}カルバモイル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メトキシ}メチル)安息香酸
実施例42と同様の方法で、4−[({[4−オキソ−2−({[(2−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル]オキシ}ピリジン−4−イル)メチル]アミノ}カルボニル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチルの代わりに実施例49で得た4−({[4−オキソ−2−({3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}カルバモイル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メトキシ}メチル)安息香酸エチルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(419.2mg,80%)。
融点:149−152℃
[実施例51]
4−オキソ−5−フェニル−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりに参考例64で得た4−オキソ−5−フェニル−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミンの代わりに参考例32で得た1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た(208.4mg,72%)。
融点:183−185℃
[実施例52]
4−オキソ−5−(3−チエニル)−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりに参考例65で得た4−オキソ−5−(3−チエニル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミンの代わりに参考例32で得た1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た(48.0mg,34%)。
融点:186−189℃
[実施例53]
4−オキソ−5−ピリジン−4−イル−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりに参考例66で得た4−オキソ−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミンの代わりに参考例32で得た1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た(142.0mg,59%)。
融点:233−236℃
[実施例54]
4−オキソ−5−ピリジン−3−イル−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりに参考例67で得た4−オキソ−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミンの代わりに参考例32で得た1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た(41.1mg,17%)。
融点:191−195℃
[実施例55]
5−イソプロピル−4−オキソ−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりに参考例68で得た5−イソプロピル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミンの代わりに参考例32で得た1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た(161.3mg,65%)。
融点:220−221℃
[実施例56]
5−(2−フルオロフェニル)−4−オキソ−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾールー3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりに参考例69で得た5−(2−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミンの代わりに参考例32で得た1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た(59.0mg,46%)。
融点:178−179℃
[実施例57]
5−(2−クロロフェニル)−4−オキソ−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりに参考例70で得た5−(2−クロロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミンの代わりに参考例32で得た1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た(68.2mg,44%)。
融点:169−171℃
[実施例58]
5−(2−メトキシフェニル)−4−オキソ−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりに参考例71で得た5−(2−メトキシフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミンの代わりに参考例32で得た1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た(114.4mg,49%)。
融点:211−213℃
[実施例59]
5−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりに参考例72で得た5−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミンの代わりに参考例32で得た1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た(131.0mg,55%)。
融点:158−161℃
[実施例60]
5−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりに参考例73で得た5−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミンの代わりに参考例32で得た1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た(100.0mg,45%)。
融点:153−154℃
[実施例61]
5−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりに参考例74で得た5−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミンの代わりに参考例32で得た1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た(117.5mg,50%)。
融点:163−165℃
[実施例62]
5−(3−シアノフェニル)−4−オキソ−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ〕エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりに参考例75で得た5−(3−シアノフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミンの代わりに参考例32で得た1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た(124.4mg,61%)。
融点:180−182℃
[実施例63]
5−(3−メチルフェニル)−4−オキソ−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりに参考例76で得た5−(3−メチルフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミンの代わりに参考例32で得た1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た(150.0mg,74%)。
融点:123−125℃
[実施例64]
5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりに参考例77で得た5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミンの代わりに参考例32で得た1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た(187.2mg,69%)。
融点:188−190℃
[実施例65]
5−(4−クロロフェニル)−4−オキソ−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりに参考例78で得た5−(4−クロロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミンの代わりに参考例32で得た1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た(180.0mg,80%)。
融点:160−164℃
[実施例66]
5−(4−ブロモフェニル)−4−オキソ−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりに参考例79で得た5−(4−ブロモフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミンの代わりに参考例32で得た1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た(147.7mg,71%)。
融点:189−192℃
[実施例67]
5−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりに参考例80で得た5−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミンの代わりに参考例32で得た1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た(123.6mg,50%)。
融点:93−98℃
[実施例68]
5−(4−メチルフェニル)−4−オキソ−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりに参考例81で得た5−(4−メチルフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミンの代わりに参考例32で得た1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た(162.0mg,68%)。
融点:122−125℃
[実施例69]
3−[4−オキソ−2−({3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}カルバモイル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]安息香酸エチル
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりに参考例82で得た5−[3−(エトキシカルボニル)フェニル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミンの代わりに参考例32で得た1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た(132.7mg,58%)。
融点:151−153℃
[実施例70]
3−[4−オキソ−2−({3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}カルバモイル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]安息香酸
実施例42と同様の方法で、4−[({[4−オキソ−2−({[(2−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル]オキシ}ピリジン−4−イル)メチル]アミノ}カルボニル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチルの代わりに実施例69で得た3−[4−オキソ−2−({3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}カルバモイル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]安息香酸エチルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(80.0mg,73%)。
融点:230−232℃
[実施例71]
4−オキソ−N−[(3−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)プロピル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
参考例86で得た4−オキソ−N−({3−[(3−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}プロピル)オキシ]フェニル}メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド(0.285g,0.430mmol)のアセトニトリル(6mL)懸濁液に室温でトリフルオロ酢酸(1.27mL)とトリエチルシラン(0.082mL,0.516mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、ジエチルエーテル−EtOHから結晶化して、標題化合物を白色粉末として得た(0.173g,96%)。
融点:190−192℃
[実施例72]
5−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−N−[(3−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)プロピル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例71と同様の方法で、参考例87で得た5−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−N−({3−[(3−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}プロピル)オキシ]フェニル}メチル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドを用い、標題化合物を白色粉末として得た(0.200g,97%)。
融点:167−169℃
[実施例73]
5−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−N−[(3−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)プロピル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例71と同様の方法で、参考例88で得た5−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−N−({3−[(3−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}プロピル)オキシ]フェニル}メチル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドを用い、標題化合物を淡黄色粉末として得た(0.155g,95%)。
融点:130−132℃
[実施例74]
5−(2−クロロフェニル)−4−オキソ−N−[(3−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)プロピル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例71と同様の方法で、参考例89で得た5−(2−クロロフェニル)−4−オキソ−N−({3−[(3−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}プロピル)オキシ]フェニル}メチル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドを用い、標題化合物を淡黄色粉末として得た(0.165g,96%)。
融点:165−167℃
[実施例75]
5−(2−フルオロフェニル)−4−オキソ−N−[(3−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)プロピル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例71と同様の方法で、参考例90で得た5−(2−フルオロフェニル)−4−オキソ−N−({3−[(3−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}プロピル)オキシ]フェニル}メチル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドを用い、標題化合物を淡黄色粉末として得た(0.145g,97%)。
融点:159−161℃
[実施例76]
5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−N−[(3−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)プロピル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例71と同様の方法で、参考例91で得た5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−N−({3−[(3−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}プロピル)オキシ]フェニル}メチル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドを用い、標題化合物を白色粉末として得た(0.172g,97%)。
融点:186−188℃
[実施例77]
N−{[3’−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ビフェニル−4−イル]スルホニル}バリン
参考例95で得たメチル N−{[3’−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ビフェニル−4−イル]スルホニル}バリナート(0.250g,0.456mmol)のTHF(3mL)−メタノール(3mL)−水(3mL)懸濁液に室温で4N水酸化ナトリウム水溶液(0.399mL,1.60mmol)を加え、80℃で15時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで放冷して減圧濃縮した後、残渣を水で希釈し、続いて1N塩酸を加えて酸性とした。酢酸エチルと水を加えて分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、メタノールから結晶化して標題化合物を白色粉末として得た(0.202g,83%)。
融点:141−143℃
[実施例78]
N−({4’−[({1−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]−2−メチルプロピル}アミノ)スルホニル]ビフェニル−3−イル}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
実施例77で得たN−{[3’−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ビフェニル−4−イル]スルホニル}バリン(0.080g,0.150mmol)、O−(トリメチルシリル)ヒドロキシルアミン(0.055mL,0.449mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチル−カルボジイミド塩酸塩(0.086g,0.449mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.061g,0.449mmol)のDMF(5mL)懸濁液を室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、0.05N塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、メタノール−ジエチルエーテルから結晶化して標題化合物を白色粉末として得た(0.058g,71%)。
融点:153−155℃
[実施例79]
N−{[3’−({[(5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ビフェニル−4−イル]スルホニル}バリン
実施例77と同様の方法で、参考例96で得たメチル N−{[3’−({[(5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ビフェニル−4−イル]スルホニル}バリナートを用い、標題化合物を淡黄色粉末として得た(0.133g,52%)。
融点:154−156℃
[実施例80]
N−({4’−[({1−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]−2−メチルプロピル}アミノ)スルホニル]ビフェニル−3−イル}メチル)−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例78と同様の方法で、実施例79で得たN−{[3’−({[(5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ビフェニル−4−イル]スルホニル}バリンを用い、標題化合物を淡黄色粉末として得た(0.046g,61%)。
融点:162−164℃
[実施例81]
1−[(3−{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}プロピル)スルホニル]ピペリジン−2−カルボン酸
実施例77と同様の方法で、参考例100で得た1−[(3−{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}プロピル)スルホニル]ピペリジン−2−カルボン酸エチルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(0.332g,97%)。
融点:204−206℃
[実施例82]
N−[(3−{[3−({2−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}スルホニル)プロピル]オキシ}フェニル)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
実施例78と同様の方法で、実施例81で得た1−[(3−{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}プロピル)スルホニル]ピペリジン−2−カルボン酸を用い、標題化合物を白色粉末として得た(0.120g,78%)。
融点:106−108℃
[実施例83]
1−[(3−{[3−({[(5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}プロピル)スルホニル]ピペリジン−2−カルボン酸
実施例77と同様の方法で、参考例101で得た1−[(3−{[3−({[(5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}プロピル)スルホニル]ピペリジン−2−カルボン酸エチルを用い、標題化合物を黄色粉末として得た(0.170g,66%)。
融点:209−211℃
[実施例84]
N−{[4’−({2−[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]−3−メチルブチル}スルホニル)ビフェニル−3−イル]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
ギ酸(0.217mL)に室温で無水酢酸(0.054mL,0.576mmol)を加え、そのまま室温で2時間撹拌した。この溶液を参考例107で得たN−[(4’−{[2−(ヒドロキシアミノ)−3−メチルブチル]スルホニル}ビフェニル−3−イル)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド(0.285g,0.430mmol)とギ酸(2mL)のTHF(20mL)懸濁液に加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣を分取HPLC(GILSON 215LIQUD HANDLER,322PUMP,UV/VIS−156,SHISEIDO CAPCELL PACK C−18 UG120 S−5(20mmφ×50mm),移動相:蒸留水(0.1%トリフルオロ酢酸含有)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有),グラジエント:蒸留水/アセトニトリル=90/10→0/100,分取時間:10分,流速:25mL/min,検出波長:220nm)を用いて精製した。EtOH−酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化して標題化合物を淡黄色粉末として得た(0.077g,37%)。
融点:153−155℃
[実施例85]
N−{[4’−({2−[アセチル(ヒドロキシ)アミノ]−3−メチルブチル}スルホニル)ビフェニル−3−イル]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
参考例107で得たN−[(4’−{[2−(ヒドロキシアミノ)−3−メチルブチル]スルホニル}ビフェニル−3−イル)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド(0.100g,0.192mmol)と酢酸(2mL)のTHF(20mL)懸濁液に室温で無水酢酸(0.018mL,0.192mmol)を加え、そのまま室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、EtOH−酢酸エチル−ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化して標題化合物を白色粉末として得た(0.085g,79%)。
融点:167−169℃
[実施例86]
N−{[4’−({2−[(アミノカルボニル)(ヒドロキシ)アミノ]−3−メチルブチル}スルホニル)ビフェニル−3−イル]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
参考例107で得たN−[(4’−{[2−(ヒドロキシアミノ)−3−メチルブチル]スルホニル}ビフェニル−3−イル)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド(0.050g,0.096mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.017mL,0.096mmol)のTHF(10mL)懸濁液を0℃でトリホスゲン(0.0094g,0.032mmol)のTHF(2mL)懸濁液に滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した後、28%アンモニア水(0.065mL,0.960mmol)を加え、そのまま室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、EtOH−水から結晶化して標題化合物を白色粉末として得た(0.045g,83%)。
融点:193−195℃
[実施例87]
4−オキソ−N−{[4’−({[(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]スルホニル}メチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
参考例111で得た5−[({[3’−(アミノメチル)ビフェニル−4−イル]メチル}スルホニル)メチル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(0.060g,0.167mmol)、Journal of Organic Chemistry(1978),43(23),4485−7等に記載の方法で得た4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチル(0.024g,0.112mmol)及びトリエチルアミン(0.389mL,1.12mmol)のEtOH(3mL)−DMA(3mL)溶液を90℃で24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、0.1N塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、EtOH−ジエチルエーテルから結晶化して標題化合物を淡黄色粉末として得た(0.032g,55%)。
融点:245−247℃
[実施例88]
5−メチル−4−オキソ−N−{[4’−({[(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]スルホニル}メチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例87と同様の方法で、参考例111で得た5−[({[3’−(アミノメチル)ビフェニル−4−イル]メチル}スルホニル)メチル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンとUS4054656等に記載の方法で得た5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、標題化合物を淡黄色粉末として得た(0.043g,34%)。
融点:273−275℃
[実施例89]
5−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−N−{[4’−({[(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]スルホニル}メチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例87と同様の方法で、参考例111で得た5−[({[3’−(アミノメチル)ビフェニル−4−イル]メチル}スルホニル)メチル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンと参考例73で得た5−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、標題化合物を淡黄色粉末として得た(0.067g,45%)。
融点:276−278℃
[実施例90]
N−[(3−{4−[(2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)アセチル]ピペラジン−1−イル}フェニル)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
参考例116で得た4−オキソ−N−[(3−ピペラジン−1−イルフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩(0.109g,0.250mmol)、(2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)酢酸(0.047g,0.300mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチル−カルボジイミド塩酸塩(0.096g,0.500mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.068g,0.500mmol)のDMF(5mL)懸濁液を室温で1時間撹拌した。トリエチルアミン(0.139mL,1.00mmol)を加え、さらに室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣を分取HPLC(GILSON 215LIQUD HANDLER,322PUMP,UV/VIS−156,SHISEIDO CAPCELL PACK C−18 UG120 S−5(20mmφ×50mm),移動相:蒸留水(0.1%トリフルオロ酢酸含有)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有),グラジエント:蒸留水/アセトニトリル=90/10→0/100,分取時間:10分,流速:25mL/min,検出波長:220nm)を用いて精製した。メタノール−ジエチルエーテルから結晶化して標題化合物を淡黄色粉末として得た(0.078g,62%)。
融点:280−282℃
[実施例91]
4−オキソ−N−[(3−{4−[(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アセチル]ピペラジン−1−イル}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
実施例90と同様の方法で、参考例116で得た4−オキソ−N−[(3−ピペラジン−1−イルフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩とAustralian Journal of Chemistry,1979,32,161−165等に記載の方法で得た(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)酢酸を用い、標題化合物を淡黄色粉末として得た(0.077g,63%)。
融点:311−313℃
[実施例92]
4−オキソ−N−[(3−{4−[(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)アセチル]ピペラジン−1−イル}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
実施例90と同様の方法で、参考例116で得た4−オキソ−N−[(3−ピペラジン−1−イルフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩と参考例118で得た(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)酢酸を用い、標題化合物を淡黄色粉末として得た(0.040g,33%)。
融点:183−185℃
[実施例93]
N−({3−[4−(1H−イミダゾール−4−イルアセチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
実施例90と同様の方法で、参考例116で得た4−オキソ−N−[(3−ピペラジン−1−イルフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩と1H−イミダゾール−4−イル酢酸 塩酸塩を用い、標題化合物を淡黄色粉末として得た(0.093g,79%)。
融点:202−204℃
[実施例94]
4−オキソ−N−({3−[4−(1H−テトラゾール−5−イルアセチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
実施例90と同様の方法で、参考例116で得た4−オキソ−N−[(3−ピペラジン−1−イルフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩と1H−テトラゾール−5−イル酢酸を用い、標題化合物を淡黄色粉末として得た(0.038g,32%)。
融点:163−165℃
[実施例95]
4−[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボチオ酸S−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)
参考例116で得た4−オキソ−N−[(3−ピペラジン−1−イルフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩(0.100g,0.229mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.120mL,0.688mmol)のニトロメタン(10mL)懸濁液をトリホスゲン(0.024g,0.080mmol)のニトロメタン(2mL)溶液に0℃で滴下し、室温で2時間撹拌した。この混合物に5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−チオール(0.061g,0.458mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.040mL,0.229mmol)のニトロメタン(5mL)懸濁液を室温で加え、室温で4時間、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣に水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水、ジメチルスルホキシド−メタノール混合溶液(1:1(v/v))及びメタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末として得た(0.066g,55%)。
融点:212−214℃
[実施例96]
N−{[4’−({5−[2−(エチルオキシ)エチル]−2,4,6−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−5−イル}オキシ)ビフェニル−3−イル]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
参考例119で得たN−[(4’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド(0.100g,0.269mmol)、WO02/34726等に記載の方法で得た5−ブロモ−5−[2−(エチルオキシ)エチル]ピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオン(0.075g,0.269mmol)及び炭酸カリウム(0.186g,1.34mmol)のDMF(5mL)懸濁液を室温で5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチル−IPEから結晶化して標題化合物を白色粉末として得た(0.078g,51%)。
融点:163−165℃
[実施例97]
5−メチル−4−オキソ−N−[3−(3−{[5−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロポキシ)ベンジル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
US4054656に記載の方法で得た5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル(150mg,0.630mmol)と参考例121で得た1−[3−(3−{[5−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロポキシ)フェニル]メタンアミン 塩酸塩(243.80mg,0.661mmol)とトリエチルアミン(0.263mL,1.889mmol)のEtOH(10mL)−DMA(2mL)混合溶液を90℃で3日間攪拌した。溶媒を減圧留去し残渣に酢酸エチル−THFと1規定塩酸を加えた。有機層を1規定塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣を分取HPLC(GILSON 215LIQUD HANDLER,322PUMP,UV/VIS−156,SHISEIDO CAPCELL PACK C−18 UG120 S−5(20mmφ×50mm),移動相:蒸留水(0.1%トリフルオロ酢酸含有)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有),グラジエント:蒸留水/アセトニトリル=95/5→0/100,分取時間:10分,流速:25mL/min,検出波長:220nm)を用いて精製した。EtOHから結晶化して標題化合物を白色粉末として得た(83.8mg,25%)。
融点:170−172℃
[実施例98]
4−[3−({[(5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェノキシ]ブタン酸
実施例42と同様の方法で、4−[({[4−オキソ−2−({[(2−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル]オキシ}ピリジン−4−イル)メチル]アミノ}カルボニル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチルの代わりに参考例122で得た4−[3−({[(5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェノキシ]ブタン酸エチルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(465.7mg,91%)。
融点:179−181℃
[実施例99]
5−メチル−N−(3−{3−[(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]プロポキシ}ベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例97と同様の方法で、1−[3−(3−{[5−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロポキシ)フェニル]メタンアミン 塩酸塩の代わりに参考例124で得た1−(3−{3−[(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]プロポキシ}フェニル)メタンアミン 塩酸塩を用い、標題化合物を白色粉末として得た(31.2mg,11%)。
融点:170−171℃
[実施例100]
N−{3−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロポキシ]ベンジル}−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例97と同様の方法で、1−[3−(3−{[5−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロポキシ)フェニル]メタンアミン 塩酸塩の代わりに参考例126で得た1−{3−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロポキシ]フェニル}メタンアミン 塩酸塩を用い、標題化合物を白色粉末として得た(186.6mg,68%)。
融点:222−225℃
[実施例101]
5−メチル−4−オキソ−N−{3−[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロポキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例97と同様の方法で、1−[3−(3−{[5−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロポキシ)フェニル]メタンアミン 塩酸塩の代わりに参考例128で得た1−{3−[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロポキシ]フェニル}メタンアミン 塩酸塩を用い、標題化合物を白色粉末として得た(177.7mg,59%)。
融点:180−182℃
[実施例102]
5−ビフェニル−4−イル−4−オキソ−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりに参考例136で得た5−ビフェニル−4−イル−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミンの代わりに参考例32で得た1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た(155.4mg,85%)。
融点:185−187℃
[実施例103]
5−メチル−4−オキソ−N−{3−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例97と同様の方法で、1−[3−(3−{[5−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロポキシ)フェニル]メタンアミン 塩酸塩の代わりに参考例130で得た1−{3−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ]フェニル}メタンアミン 塩酸塩を用い、標題化合物を白色粉末として得た(163.0mg,61%)。
融点:162−163℃
[実施例104]
5−メチル−4−オキソ−N−(3−{3−[(5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]プロポキシ}ベンジル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例97と同様の方法で、1−[3−(3−{[5−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロポキシ)フェニル]メタンアミン 塩酸塩の代わりに参考例132で得た1−(3−{3−[(5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]プロポキシ}フェニル)メタンアミン 塩酸塩を用い、標題化合物を白色粉末として得た(42.0mg,13%)。
融点:119−121℃
[実施例105]
5−メチル−4−オキソ−N−({3’−[(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)メチル]ビフェニル−3−イル}メチル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例22と同様の方法で、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルの代わりにUS4054656に記載の方法で得られる5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミンの代わりに参考例135で得た1−(3’−{[(1−トリチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)オキシ]メチル}ビフェニル−3−イル)メタンアミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た(4.7mg,2%)。
融点:152−154℃
参考例1
3−[(2−クロロエチル)オキシ]ベンゾニトリル
3−ヒドロキシベンゾニトリル(5.00g,42.0mmol)、1−ブロモ−2−クロロエタン(9.00g,62.8mmol)及び水酸化カリウム(2.5g,44.6mmol)のエタノール懸濁液(100mL)を90℃で24時間攪拌した。反応混合物を減圧留去し、残渣にジエチルエーテルと水を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(2%〜50%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を無色油状物として得た(1.39g,18%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.83(2H,t,J=5.7Hz),4.25(2H,t,J=5.7Hz),7.14−7.19(2H,m),7.29(1H,dt,J=7.6,1.3Hz),7.37−7.43(1H,m).
参考例2
3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}ベンゾニトリル
参考例1で得た3−[(2−クロロエチル)オキシ]ベンゾニトリル(11.3g,62.3mmol)、1H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール(6.00g,59.3mmol)及びトリエチルアミン(8.40mL,62.3mmol)のエタノール(50mL)溶液を80℃で15時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、標題化合物を白色粉末として得た(14.4g,98%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:3.48(2H,t,J=6.7Hz),4.32(2H,t,J=6.6Hz),7.29−7.36(1H,m),7.38−7.43(1H,m),7.44−7.54(2H,m),8.46(1H,s),14.09(1H,s).
参考例3
1−(3−{「2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}フェニル)メタンアミン
参考例2で得た3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}ベンゾニトリル(9.00g,36.5mmol)とラネーニッケル(5.00g)の5Nアンモニア/メタノール溶液(300mL)を室温、水素雰囲気下1気圧で終夜攪拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮した。得た残渣にトルエンを加え、結晶化して、標題化合物を淡青色粉末として得た(6.45g,71%)。
融点:300℃以上
参考例4
3−[(3−クロロプロピル)オキシ]ベンゾニトリル
1−ブロモ−3−クロロプロパン(13.9g,88.1mmol)及び60%水素化ナトリウム(oil dispersion,3.02g,126mmol)のエタノール懸濁液(50mL)を室温で30分攪拌した。反応混合物に3−ヒドロキシベンゾニトリル(10.0g,83.9mmol)を0℃で加え、混合物を60℃で15時間攪拌した。反応混合物を減圧留去し、残渣に酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(5%〜15%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を無色油状物として得た(14.2g,86%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.26(2H,tt,J=6.0,6.0Hz),3.75(2H,t,J=6.2Hz),4.14(2H,t,J=5.8Hz),7.11−7.18(2H,m),7.23−7.28(1H,m),7.34−7.41(1H,m).
参考例5
3−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)プロピル]オキシ}ベンゾニトリル
参考例2と同様の方法で、3−[(2−クロロエチル)オキシ]ベンゾニトリルの代わりに参考例4で得た3−[(3−クロロプロピル)オキシ]ベンゾニトリルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(7.87g,100%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:2.11(2H,tt,J=6.8,6.6Hz),3.22(2H,t,J=7.1Hz),4.14(2H,t,J=6.2Hz),7.26−7.53(4H,m),8.42(1H,s),14.03(1H,s).
参考例6
3−[(3−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)オキシ]ベンゾニトリル
(式中、Trはトリフェニルメチル。本明細書中の他の式においても同様)
参考例5で得た3−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)プロピル]オキシ}ベンゾニトリル(4.00g,15.4mmol)、塩化トリチル(6.43g,23.0mmol)及びトリエチルアミン(2.33g,23.0mmol)のTHF溶液(50mL)を室温で48時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(5%〜40%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を白色粉末として得た(3.52g,46%)。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:2.00−2.09(H,m),3.16(2H,t,J=7.1Hz),4.02−4.09(2H,m),7.01−7.11(6H,m),7.19−7.49(13H,m),8.13(1H,s).
参考例7
1−{3−[(3−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)オキシ]フェニル}メタンアミン
参考例6で得た3−[(3−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)オキシ]ベンゾニトリル(2.00g,3.98mmol)のTHF溶液(15mL)を水素化リチウムアルミニウム(1.51g,39.8mmol)のTHF懸濁液(45mL)に室温でゆっくりと加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に硫酸水素ナトリウム十水和物(5.13g,15.9mmol)を0℃で加え、混合物を室温で30分攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣にトルエンとエタノールを加えて減圧濃縮し、標題化合物を淡黄色油状物として得た(1.91g,95%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.94−2.08(2H,m),3.16(2H,t,J=7.1Hz),3.62−3.67(2H,m),3.97(2H,t,J=6.1Hz),6.60−6.74(1H,m),6.82−6.92(2H,m),6.98−7.11(6H,m),7.12−7.45(12H,m),8.14(1H,s).
参考例8
3−[(4−クロロブチル)オキシ]ベンゾニトリル
参考例4と同様の方法で、1−ブロモ−3−クロロプロパンの代わりに1−ブロモ−4−クロロブタンを用いて、標題化合物を無色油状物として得た(8.33g,95%)。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.94−2.02(4H,m),3.60−3.66(2H,m),4.02(2H,t,J=5.4Hz),7.08−7.15(2H,m),7.21−7.27(1H,m),7.33−7.41(1H,m).
参考例9
3−{[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)ブチル]オキシ}ベンゾニトリル
参考例2と同様の方法で、3−[(2−クロロエチル)オキシ]ベンゾニトリルの代わりに3−[(4−クロロブチル)オキシ]ベンゾニトリルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(7.25g,100%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.87−2.02(5H,m),3.20−3.31(2H,m),3.96−4.05(2H,m),7.06−7.16(2H,m),7.20−7.27(1H,m),7.32−7.40(1H,m),8.13(1H,s).
参考例10
3−[(4−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}ブチル)オキシ]ベンゾニトリル
参考例6と同様の方法で、3−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)プロピル]オキシ}ベンゾニトリルの代わりに参考例9で得た3−{[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)ブチル]オキシ}ベンゾニトリルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(10.7g,78%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.81−1.89(4H,m),3.07−3.16(2H,m),3.83−3.90(2H,m),7.01−7.06(2H,m),7.11−7.17(6H,m),7.19−7.24(1H,m),7.28−7.36(10H,m),7.87(1H,s).
参考例11
1−{3−[(4−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}ブチル)オキシ]フェニル}メタンアミン
参考例7と同様の方法で、3−[(3−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)オキシ]ベンゾニトリルの代わりに参考例10で得た3−[(4−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}ブチル)オキシ]ベンゾニトリルを用い、標題化合物を黄色油状物として得た(8.65g,86%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.79−1.89(4H,m),2.35(2H,s),3.09−3.16(2H,m),3.81(2H,s),3.85−3.93(2H,m),6.71(1H,dd,J=8.1,2.3Hz),6.81(1H,s),6.87(1H,d,J=7.0Hz),7.08−7.37(16H,m),7.86(1H,s).
参考例12
3−[2−(アミノカルボノチオイル)ヒドラジノ]−3−オキソプロパン酸エチル
ヒドラジンカルボチオアミド(15.0g,165mmol)のピリジン懸濁液(100mL)に3−クロロ−3−オキソプロパン酸エチル(24.8g,165mmol)を0℃で30分かけて滴下し、反応溶液を室温で2日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にメタノールを加え、生じた固体を濾去した。濾液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル、THF及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣を酢酸エチルとイソプロピルエーテルで結晶化し、その結晶をイソプロピルエーテルで洗浄後乾燥し、標題化合物を得た(14.2g,42%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.10−1.27(3H,m),3.28(2H,s),4.09(2H,q,J=7.2Hz),7.36(1H,s),7.98(1H,s),9.38(1H,s),10.02(1H,s).
参考例13
(5−メルカプト−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)酢酸エチル
3−[2−(アミノカルボノチオイル)ヒドラジノ]−3−オキソプロパン酸エチル(14.0g,68.2mmol)とナトリウムエトキシド(9.52g,140mmol)のエタノール懸濁液(200mL)を80℃で15時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣に1N塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、標題化合物を橙色粉末として得た(12.2g,96%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.20(3H,t,J=7.1Hz),3.74(2H,s),4.12(2H,q,J=7.0Hz).
参考例14
1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル酢酸エチル
参考例13で得た(5−メルカプト−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)酢酸エチル(2.00g,10.7mmol)とラネーニッケル(5.00g)のエタノール懸濁液(20mL)を80℃で15時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。その残渣の酢酸エチル懸濁液に活性炭を加え、混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を淡緑色粉末として得た(900mg,54%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=6.8Hz),3.96(2H,s),4.26(2H,q,J=6.5Hz),8.03(1H,s),11.53(1H,brs).
参考例15
1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル酢酸
参考例14で得た1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル酢酸エチル(900mg,5.80mmol)、4N水酸化ナトリウム水溶液(7.25mL,29.0mmol)、水(10mL)、メタノール(10mL)、THF(10mL)の混合物を100℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1N塩酸を加えて酸性とし、混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノールを加え、不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をトルエンで結晶化し、標題化合物を白色粉末として得た(369mg,50%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:3.49(2H,s),7.92(1H,s).
参考例16
2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エタノール
1H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール(14.7g,145mmol)、2−ヨードエタノール(25.0g,145mmol)、トリエチルアミン(14.7g,145mmol)のエタノール溶液(400mL)を80℃で15時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水と1N塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(10%〜100%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を無色油状物として得た(7.30g,35%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:3.08−3.26(2H,m),3.62(2H,t,J=6.7Hz),8.38(1H,s).
参考例17
2−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}ピリジン−4−カルボニトリル
参考例16で得た2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エタノール(7.34g,50.6mmol)のDMF溶液(50mL)を60%水素化ナトリウム(oil dispersion,4.91g,123mmol)のDMF溶液(50mL)に0℃で加えた。混合物を0℃で15分、室温で30分攪拌した。2−クロロピリジン−4−カルボニトリル(6.80g,49.1mmol)のDMF溶液(50mL)を0℃で加え、混合物を0℃で15分、室温で2時間攪拌した。混合物に1N塩酸を加えて中性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(10%〜80%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を白色粉末として得た(4.01g,33%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:3.48(2H,t,J=6.5Hz),4.56(2H,t,J=6.5Hz),7.38(1H,s),7.42(1H,dd,J=5.3,1.3Hz),8.38(1H,dd,J=5.3,0.8Hz),8.46(1H,brs),14.08(1H,brs).
参考例18
1−(2−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}ピリジン−4−イル)メタンアミン塩酸塩
参考例17で得た2−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}ピリジン−4−カルボニトリル(3.80g,15.4mmol)とラネーニッケル(19.0g)の7Nアンモニア/メタノール懸濁液(100mL)を室温、水素雰囲気下1気圧で5時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣に2N塩化水素/エタノール溶液(20mL)を加え、混合物を室温で2時間攪拌し、減圧濃縮した。得た固体をエタノール中90℃で2時間懸濁加熱攪拌し、標題化合物を白色粉末として得た(1.27g,33%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:3.51(2H,t,J=6.3Hz),4.03(2H,q,J=5.7Hz),4.52(2H,t,J=6.4Hz),7.00(1H,s),7.15(1H,dd,J=5.3,1.1Hz),8.16(1H,d,J=5.3Hz),8.61(1H,s),8.75(3H,s).
参考例19
2−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)オキシ]ピリジン−4−カルボニトリル
参考例17で得た2−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}ピリジン−4−カルボニトリル(3.40g,13.7mmol)、塩化トリチル(5.73g,20.6mmol)、トリエチルアミン(2.87mL,20.6mmol)のTHF溶液(30mL)を室温で15時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(20%〜40%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を白色粉末として得た(5.37g,80%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:3.22−3.31(1H,m),3.42(1H,t,J=6.5Hz),4.18(1H,t,J=6.4Hz),4.48(1H,t,J=6.4Hz),7.06(7H,dd,J=6.6,2.8Hz),7.25−7.45(11H,m),8.15(1H,s).
参考例20
1−{2−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)オキシ]ピリジン−4−イル}メタンアミン
参考例19で得た2−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)オキシ]ピリジン−4−カルボニトリル(5.00g,10.2mmol)のTHF溶液(40mL)を水素化リチウムアルミニウム(0.775g,20.4mmol)のTHF懸濁液(60mL)に0℃で加え、混合物を室温で7時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、水と1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて不溶物を濾去した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(0〜20%メタノール/酢酸エチル)、標題化合物を黄色油状物として得た(2.06g,41%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:3.10(2H,t,J=6.6Hz),3.51−3.64(2H,m),4.94(2H,t,J=5.6Hz),6.95−7.48(20H,m),8.12(1H,s).
参考例21
3−(5−メルカプト−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン酸エチル
工程1
参考例12と同様の方法で、3−クロロ−3−オキソプロパン酸エチルの代わりに4−クロロ−4−オキソブタン酸エチルを用いて、4−[2−(アミノカルボノチオイル)ヒドラジノ]−4−オキソブタン酸エチルを白色粉末として得た(16.8g,35%)。
工程2
4−[2−(アミノカルボノチオイル)ヒドラジノ]−4−オキソブタン酸エチル(16.8g,76.7mmol)とナトリウムエトキシド(10.4g,153mmol)のエタノール懸濁液(200mL)を80℃で15時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣に1N塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、標題化合物を白色粉末として得た(14.0g,91%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.01−1.28(3H,m),2.64−2.83(4H,m),4.05(2H,q,J=7.2Hz),13.10(1H,brs),13.21(1H,brs).
参考例22
3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン酸
参考例21で得た3−(5−メルカプト−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン酸エチル(650mg,3.23mmol)を亜硝酸ナトリウム(8.91mg,0.129mmol)、硝酸(3mL)、水(6mL)の混合溶液に45℃以下に保ちながらゆっくり加えた。溶液を室温で15時間攪拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和した。混合物を減圧濃縮し、残渣をTHFで結晶化し、THFで洗浄した。エタノールを加えて不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮して、標題化合物を淡黄色粉末として得た(454mg,99%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:2.24(2H,t,J=7.5Hz),2.80(2H,t,J=7.5Hz),7.82(1H,s).
参考例23
3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン酸エチル
参考例22で得た3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン酸(11.6g,3.54mmol)と2N塩化水素/エタノール(100mL)のエタノール懸濁液(100mL)を90℃で15時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルと水を加えて抽出した。水層を飽和炭酸ナトリウム水溶液で中性とし、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、標題化合物を黄色粉末として得た(4.36g,33%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.11−1.20(3H,m),2.72(2H,d,J=1.7Hz),2.92(2H,s),4.00−4.08(2H,m),7.79(1H,s),13.59(1H,brs).
参考例24
3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロパン酸エチル
参考例6と同様の方法で、3−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)プロピル]オキシ}ベンゾニトリルの代わりに参考例23で得た3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン酸エチルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(773mg,32%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.10(3H,t,J=7.2Hz),2.67(2H,t,J=7.1Hz),2.90(2H,t,J=7.0Hz),3.98(2H,q,J=6.9Hz),6.99−7.08(6H,m),7.34−7.40(9H,m),7.95(1H,s).
参考例25
3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロパン酸
参考例15と同様の方法で、1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル酢酸エチルの代わりに参考例24で得た3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロパン酸エチルを用いて、標題化合物を白色粉末として得た(175mg,85%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:2.59(2H,t,J=7.3Hz),2.86(2H,t,J=7.3Hz),7.04(6H,dd,J=6.7,2.9Hz),7.33−7.45(9H,m),7.93(1H,s),12.17(1H,brs).
参考例26
3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロパン−1−オール
参考例24で得た3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロパン酸エチル(700mg,1.70mmol)のTHF溶液(5mL)を水素化リチウムアルミニウム(84.0mg,2.21mmol)のTHF懸濁液(5mL)に0℃で加え、0℃で5時間、室温で15時間攪拌した。混合物に水と1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(0〜80%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を白色粉末として得た(289mg,46%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.70−1.83(2H,m),2.65(2H,t,J=7.5Hz),3.36−3.45(2H,m),4.44(1H,t,J=5.2Hz),7.00−7.09(6H,m),7.33−7.41(9H,m),7.95(1H,s).
参考例27
2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−カルボニトリル
参考例17と同様の方法で、2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エタノールの代わりに参考例26で得た3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロパン−1−オールを用い、標題化合物を白色粉末として得た(314mg,88%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:2.03−2.14(2H,m),2.79(2H,t,J=7.3Hz),4.30(2H,t,J=6.4Hz),7.04(6H,dd,J=6.4,3.2Hz),7.31−7.41(11H,m),7.99(1H,s),8.38(1H,d,J=5.1Hz).
参考例28
1−[2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−イル]メタンアミン
参考例20と同様の方法で、2−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)オキシ]ピリジン−4−カルボニトリルの代わりに、参考例27で得た2−({3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル}オキシ)ピリジン−4−カルボニトリルを用い、標題化合物を黄色油状物として得た(67mg,27%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:2.00−2.12(2H,m),2.77(2H,t,J=7.3Hz),3.67(2H,s),4.23(2H,t,J=6.5Hz),6.75(1H,s),6.91(1H,dd,J=5.2,1.0Hz),6.99−7.08(6H,m),7.29−7.40(9H,m),7.97(1H,s),8.02(1H,d,J=5.3Hz).
参考例29
[(3−シアノフェニル)オキシ]酢酸エチル
ブロモ酢酸エチル(14.7g,88.1mmol)を炭酸カリウム(12.8g,92.3mmol)と3−ヒドロキシベンゾニトリル(10.0g,83.9mmol)のTHF懸濁液(50mL)に室温で滴下した。混合物を50℃で24時間攪拌した。混合物に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、標題化合物を淡黄色粉末として得た(17.5g,99%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.2Hz),4.29(2H,q,J=7.1Hz),4.65(2H,s),7.13−7.18(2H,m),7.28−7.32(1H,m),7.36−7.44(1H,m).
参考例30
3−[(2−ヒドロキシエチル)オキシ]ベンゾニトリル
参考例29で得た[(3−シアノフェニル)オキシ]酢酸エチル(8.00g,39.0mmol)と水素化ホウ酸ナトリウム(1.47g,39.0mmol)のエタノール懸濁液(120mL)を50℃で15時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、標題化合物を白色粉末として得た(5.85g,92%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.67(1H,brs),3.97−4.02(2H,m),4.08−4.13(2H,m).7.13−7.20(2H,m),7.24−7.30(1H,m),7.35−7.43(1H,m).
参考例31
3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]ベンゾニトリル
参考例30で得た3−[(2−ヒドロキシエチル)オキシ]ベンゾニトリル(19.2g,118mmol)のTHF溶液(100mL)を参考例33で得た3−ニトロ−1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール(40.0g,112mmol)と60%水素化ナトリウム(oil dispersion,6.06g,151.52mmol)のTHF懸濁液(300mL)に滴下し、混合物を室温で12時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、水と酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(0〜30%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を白色粉末として得た(25.0g,46%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.23−4.29(2H,m),4.56−4.63(2H,m),7.07−7.41(19H,m),7.67(1H,s).
参考例32
1−{3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]フェニル}メタンアミン
参考例20と同様の方法で、2−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)オキシ]ピリジン−4−カルボニトリルの代わりに参考例31で得た3−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}エチル)オキシ]ベンゾニトリルを用い、標題化合物を無色油状物として得た(504mg,99%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.58−2.00(2H,m),3.66(2H,s),4.20−4.27(2H,m),4.45(2H,dd,J=5.5,3.4Hz),6.75(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),6.86−6.96(2H,m),7.06−7.14(6H,m),7.19(1H,t,J=7.8Hz),7.34−7.44(9H,m),7.86(1H,s).
参考例33
3−ニトロ−1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール
3−ニトロ−1H−1,2,4−トリアゾール(1.00g,8.77mmol)、塩化トリチル(4.89g,17.5mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(3.05mL,17.5mmol)のTHF溶液(50mL)を室温で15時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(15〜30%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を白色粉末として得た(2.90g,93%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.08−7.17(6H,m),7.33−7.47(9H,m),8.04(1H,s).
参考例34
1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸メチル
参考例33と同様の方法で、3−ニトロ−1H−1,2,4−トリアゾールの代わりに1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸メチルを用いて、標題化合物を白色粉末として得た(17.0g,59%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:3.84(3H,s),7.07(6H,dd,J=6.8,2.8Hz),7.34−7.46(9H,m),8.39(1H,s).
参考例35
1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸
参考例15と同様の方法で、1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル酢酸エチルの代わりに参考例34で得た1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸メチルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(2.82g,98%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:7.07(6H,dd,J=6.9,2.9Hz),7.30−7.56(9H,m),8.31(1H,s),13.49(1H,s).
参考例36
[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メタノール
参考例26と同様の方法で、3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロパン酸エチルの代わりに参考例34で得た1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸メチルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(5.35g,58%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:4.44(2H,d,J=6.0Hz),5.29−5.35(1H,m),7.03−7.10(6H,m),7.36−7.42(9H,m),8.04(1H,s).
参考例37
3−[({[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}オキシ)メチル]ベンゾニトリル
参考例36で得た[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メタノール(3.00g,8.79mmol)、3−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(1.89g,9.67mmol)、60%水素化ナトリウム(oil dispersion,0.316g,13.2mmol)のTHF懸濁液(100mL)を70℃で15時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(10〜30%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を無色油状物として得た(3.50g,87%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:4.54(2H,s),4.57(2H,s),7.04−7.11(6H,m),7.35−7.43(9H,m),7.51−7.64(2H,m),7.68(1H,s),7.76(1H,d,J=7.3Hz),8.16(1H,s).
参考例38
1−{3−[({[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}オキシ)メチル]フェニル}メタンアミン
参考例20と同様の方法で、2−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)オキシ]ピリジン−4−カルボニトリルの代わりに参考例37で得た3−[({[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}オキシ)メチル]ベンゾニトリルを用い、標題化合物を淡黄色油状物として得た(1.96g,67%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.96(2H,brs),3.68(2H,s),4.46(2H,s),4.52(2H,s),6.97−7.17(7H,m),7.16−7.31(3H,m),7.33−7.47(9H,m),8.14(1H,s).
参考例39
4−オキソ−5−(2−チエニル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル
5’−アミノ−2,3’−ビチオフェン−4’−カルボン酸エチル(3.00g,11.842mmol)を1N塩化水素−酢酸溶液(30mL)に懸濁させ、シアノギ酸エチル(1.29g,13.026mmol)を加えて、90℃で2時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて懸濁させ、不溶物を濾取し、水洗して、標題化合物を茶色粉末として得た(3.21g,88%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.36(3H,t,J=7.1Hz),4.39(2H,q,J=7.2Hz),7.12(1H,dd,J=5.1,3.6Hz),7.57(1H,dd,J=5.1,1.3Hz),7.65(1H,dd,J=3.6,1.3Hz),7.87(1H,s),12.89(1H,brs).
参考例40
5−フラン−2−イル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル
参考例39と同様の方法で、5’−アミノ−2,3’−ビチオフェン−4’−カルボン酸エチルの代わりに2−アミノ−4−フラン−2−イルチオフェン−3−カルボン酸エチルを用いて、標題化合物を茶色粉末として得た(2.85g,47%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.36(3H,t,J=7.1Hz),4.38(2H,q,J=7.1Hz),6.60(1H,dd,J=3.4,1.9Hz),7.57(1H,d,J=3.2Hz),7.76(1H,d,J=1.1Hz),7.95(1H,s),12.93(1H,brs).
参考例41
4−[(3−シアノフェニル)オキシ]ブタン酸エチル
工程1
4−ブロモブタン酸(25.0g,150mmol)、DMF(5滴)及び塩化オキサリル(17.0mL,195.0mmol)のジクロロメタン溶液(250mL)を室温で5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタン(200mL)とエタノール(9.0mL,170mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(0〜5%酢酸エチル/ヘキサン)、4−ブロモブタン酸エチルを無色油状物として得た(24.5g,84%)。
工程2
3−ヒドロキシベンゾニトリル(5.00g,42.0mmol)と60%水素化ナトリウム(oil dispersion,2.01g,50.3mmol)のDMF(200mL)懸濁液を室温で30分攪拌後、4−ブロモブタン酸エチル(9.82g,50.3mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。室温まで放冷後、減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し(0〜10%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を無色油状物として得た(10.2g,100%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.2Hz),2.13(2H,tt,J=6.7,6.7Hz),2.52(2H,t,J=7.2Hz),4.03(2H,t,J=6.1Hz),4.16(2H,q,J=7.2Hz),7.08−7.16(2H,m),7.21−7.26(1H,m),7.32−7.40(1H,m).
参考例42
4−{[3−(アミノメチル)フェニル]オキシ}ブタン酸エチル 塩酸塩
参考例41で得た4−[(3−シアノフェニル)オキシ]ブタン酸エチル(8.50g,36.4mmol)、10%パラジウム炭素(50%含水)(12.8g)、ギ酸(98mL)、メタノール(80mL)の混合物を室温、水素雰囲気下1気圧で5時間撹拌した。沈殿物を濾去し、濾液を減圧濃縮し、得た残渣に4N塩化水素/酢酸エチル溶液(15.0mL,60.0mmol)を加えて撹拌後、減圧濃縮した。残渣をトルエンから結晶化し、得た粗結晶をジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物を白色粉末として得た(7.79g,78%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.18(3H,t,J=7.2Hz),1.98(2H,tt,J=6.8,6.8Hz),2.46(2H,t,J=7.3Hz),3.95−4.03(4H,m),4.07(2H,q,J=7.1Hz),6.92(1H,dd,J=8.2,2.2Hz),7.04(1H,d,J=7.3Hz),7.12(1H,s),7.31(1H,t,J=7.9Hz),8.26(3H,s).
参考例43
4−{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ブタン酸エチル
実施例1と同様の方法で、1−(3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)エチル]オキシ}フェニル)メタンアミンの代わりに参考例42で得た4−{[3−(アミノメチル)フェニル]オキシ}ブタン酸エチル 塩酸塩を用い、標題化合物を白色粉末として得た(807mg,86%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.15(3H,t,J=7.1Hz),1.89−2.01(2H,m),2.44(2H,t,J=7.3Hz),3.96(2H,t,J=6.3Hz),4.04(2H,q,J=7.0Hz),4.45(2H,d,J=6.2Hz),6.77−6.84(1H,m),6.88−6.94(2H,m),7.19−7.27(1H,m),7.57−7.65(1H,m),7.75−7.81(1H,m),7.84−7.94(1H,m),8.17(1H,dd,J=7.9,1.1Hz),9.54(1H,t,J=6.3Hz),12.29(1H,brs).
参考例44
4−{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ブタン酸
参考例43で得た4−{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ブタン酸エチル(525mg,1.28mmol)、4N水酸化ナトリウム水溶液(1.6mL)、THF(10mL)、メタノール(10mL)、水(10mL)の混合物を100℃で2時間撹拌した。室温まで放冷後溶媒を減圧下留去し、残渣に水及び1N塩酸(6.41mL)を加えて生じた沈殿を濾取し、水洗し、乾燥した。得た粗結晶をエタノールから再結晶化し、標題化合物を白色粉末として得た(339mg,69%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.85−1.99(2H,m),2.37(2H,t,J=7.3Hz),3.96(2H,t,J=6.4Hz),4.45(2H,d,J=6.4Hz),6.76−6.86(1H,m),6.88−6.96(2H,m),7.23(1H,t,J=8.1Hz),7.56−7.67(1H,m),7.75−7.82(1H,m),7.83−7.93(1H,m),8.18(1H,dd,J=7.9,1.1Hz),9.55(1H,t,J=6.3Hz),12.21(2H,s).
参考例45
N−[(3−アミノフェニル)メチル]−6−シアノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
参考例51で得た6−シアノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチル(1.00g,4.11mmol)と3−(アミノメチル)アニリン(0.753g,6.17mmol)のTHF(15mL)懸濁液を80℃で15時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、IPEを加えて不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得た粗結晶を酢酸エチル−IPEから再結晶して、標題化合物を白色粉末として得た(899mg,69%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:4.34(2H,d,J=6.2Hz),5.11(2H,s),6.40−6.56(3H,m),6.95(1H,t,J=7.6Hz),7.88(1H,d,J=8.5Hz),8.23(1H,dd,J=8.5,1.9Hz),8.55(1H,d,J=1.5Hz),9.50(1H,t,J=6.2Hz),12.48(1H,s).
参考例46
{[3−({[(6−シアノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]メチル}カルバミン酸 1,1−ジメチルエチル
参考例45と同様の方法で、3−(アミノメチル)アニリンの代わりに{[3−(アミノメチル)フェニル]メチル}カルバミン酸 1,1−ジメチルエチルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(2.36g,88%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.34(9H,s),4.10(2H,d,J=6.0Hz),4.47(2H,d,J=5.8Hz),7.07−7.42(5H,m),7.88(1H,d,J=8.9Hz),8.22(1H,d,J=9.4Hz),8.54(1H,s),9.65(1H,s),12.65(1H,s).
参考例47
N−{[3−(アミノメチル)フェニル]メチル}−6−シアノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド 塩酸塩
参考例46で得た{[3−({[(6−シアノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]メチル}カルバミン酸 1,1−ジメチルエチル(2.14g,4.94mmol)の酢酸エチル(5mL)懸濁液に4N塩化水素/酢酸エチル(60mL)を加え、室温で15時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンで結晶化した。得た粗結晶を酢酸エチル中に懸濁して3時間加熱攪拌し、標題化合物を白色粉末として得た(1.86g,99%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:3.91−4.09(2H,m),4.51(2H,d,J=6.4Hz),7.31−7.46(4H,m),7.90(1H,d,J=8.7Hz),8.25(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),8.36(3H,brs),8.54−8.58(1H,m),9.63−9.75(1H,m),12.73(1H,brs).
参考例48
N−[(3−アミノフェニル)メチル]−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
参考例45と同様の方法で、6−シアノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチルの代わりにUS4054656に記載の方法で得た5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、標題化合物を黄色粉末として得た(1.92g,97%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:3.33(3H,s),4.30(2H,d,J=6.2Hz),5.03(2H,s),6.40−6.52(3H,m),6.94(1H,t,J=7.7Hz),7.31(1H,d,J=1.3Hz),9.48(1H,t,J=6.3Hz),12.20(1H,s).
参考例49
{[3−({[(5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]メチル}カルバミン酸 1,1−ジメチルエチル
参考例45と同様の方法で、6−シアノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチルの代わりにUS4054656に記載の方法で得た5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、3−(アミノメチル)アニリンの代わりに{[3−(アミノメチル)フェニル]メチル}カルバミン酸 1,1−ジメチルエチルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(2.11g,82%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.35(9H,s),2.47−2.53(3H,m),4.10(2H,d,J=6.2Hz),4.43(2H,d,J=6.4Hz),7.08−7.41(6H,m),9.62(1H,t,J=6.3Hz),12.25(1H,s).
参考例50
N−{[3−(アミノメチル)フェニル]メチル}−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド 塩酸塩
参考例47と同様の方法で、{[3−({[(6−シアノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]メチル}カルバミン酸 1,1−ジメチルエチルの代わりに参考例49で得た{[3−({[(5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]メチル}カルバミン酸 1,1−ジメチルエチルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(1.39g,3.80mmol)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:2.47−2.53(3H,m),3.99(2H,s),4.46(2H,d,J=6.4Hz),7.25−7.52(5H,m),9.58(3H,brs),9.67(1H,t,J=6.4Hz).
参考例51
6−シアノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチル
工程1
5−ヨードアントラニル酸(25.0g,95.0mmol)のTHF溶液(400mL)に炭酸ビス(トリクロロメチル)(9.40g,31.7mmol)を加え、60℃で15時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、2Nアンモニア水(235mL)を加えて、60℃で2時間加熱攪拌した。酢酸エチルを用いて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、不溶物をろ取して2−アミノ−5−ヨードベンズアミドを白色粉末として得た(15.9g,64%)。
工程2
2−アミノ−5−ヨードベンズアミド(15.8g,60.3mmol)及びトリエチルアミン(7.32g,72.4mmol)のTHF溶液(300mL)に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(9.05g,66.3mmol)を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した不溶物をろ取し、固体を水で洗浄して、((2−(アミノカルボニル)−4−ヨードフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを白色粉末として得た(20.9g,96%)。
工程3
((2−(アミノカルボニル)−4−ヨードフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(20.9g,57.7mmol)のエタノール懸濁液(300mL)に氷冷下、ナトリウムエチラート(20%エタノール溶液,21.6g,63.5mmol)を滴下し、室温で1時間攪拌した。反応混合物を氷冷下、0.3N塩酸(600mL)に注ぎ、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水及びエタノールで洗浄し、6−ヨード−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチルを淡桃色粉末として得た(17.0g,86%)。
1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:1.35(3H,t,J=7.0Hz),4.38(2H,q,J=7.0Hz),7.61(1H,d,J=8.5Hz),8.18(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),8.44(1H,d,J=2.0Hz).
工程4
6−ヨード−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチル(2.00g,5.81mmol)、シアン化亜鉛(375mg,3.19mmol)及びテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(336mg,0.29mmol)のDMF懸濁液(10mL)をアルゴン雰囲気下80℃で5時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物に酢酸エチルを加えた。析出した固体を濾取し、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル及び水で洗浄し、減圧下五酸化二リンで乾燥して、標題化合物を淡黄色粉末として得た(965mg,68%)。
1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:1.35(3H,t,J=6.8Hz),4.39(2H,q,J=6.8Hz),7.96(1H,d,J=8.4Hz),8.23(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),8.55(1H,d,J=1.8Hz).
参考例52
6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチル
工程1
2−アミノ−5−フルオロベンズアミド(2.00g,13.0mmol)及びトリエチルアミン(1.45g,14.3mmol)のTHF溶液(40mL)に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(1.95g,14.3mmol)を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をエタノールで洗浄し、((2−(アミノカルボニル)−4−フルオロフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを白色粉末として得た(2.88g,87%)。
工程2
((2−(アミノカルボニル)−4−フルオロフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(1.50g,5.90mmol)のエタノール懸濁液(30mL)に氷冷下、ナトリウムエチラート(20%エタノール溶液,2.40g,7.08mmol)を滴下し、2時間攪拌した。反応混合物に1N塩酸を加えて、pH3−4に調整し、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水及びエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末として得た(1.05g,75%)。
1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),4.39(2H,q,J=7.2Hz),7.77−7.97(3H,m).
参考例53
6−(メチルオキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチル
(式中、Meはメチル。本明細書中の他の式においても同様)
工程1
5−メトキシ−2−ニトロ安息香酸(18.0g,91.3mmol)及びDMF(0.1mL)のTHF溶液(150mL)に氷冷下、塩化オキサリル(12.7g,100mmol)を滴下し、0℃で1時間攪拌した後、室温で3時間攪拌した。この溶液を氷冷下、アンモニア水(7%水溶液,200mL)に滴下した。反応溶液を減圧濃縮してTHFを留去し、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水で洗浄して、5−メトキシ−2−ニトロベンズアミドを淡黄色粉末として得た(10.0g,56%)。
工程2
5−メトキシ−2−ニトロベンズアミド(9.70g,49.4mmol)のメタノール溶液(250mL)に10%パラジウム炭素(2.00g)を加え、水素雰囲気下1気圧、室温で6時間攪拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮して、2−アミノ−5−メトキシベンズアミドを淡黄色粉末として得た(8.20g,99%)。
工程3
2−アミノ−5−メトキシベンズアミド(1.50g,9.03mmol)及びトリエチルアミン(1.00g,9.93mmol)のTHF溶液(40mL)に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(1.36g,9.93mmol)を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水及びエタノールで洗浄して、((2−(アミノカルボニル)−4−メトキシフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを淡黄色粉末として得た(2.42g,100%)。
工程4
((2−(アミノカルボニル)−4−メトキシフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(1.50g,5.63mmol)のエタノール懸濁液(30mL)に氷冷下、ナトリウムエチラート(20%エタノール溶液,2.30g,6.76mmol)を滴下し、2時間攪拌した。反応混合物に1N塩酸を加えて、pH3−4に調整し、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水及びエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末として得た(1.04g,74%)。
1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:1.35(3H,t,J=7.2Hz),3.91(3H,s),4.38(2H,q,J=7.2Hz),7.49(1H,dd,J=8.8,3.0Hz),7.57(1H,d,J=3.0Hz),7.79(1H,d,J=8.8Hz).
参考例54
6−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチル
2−アミノ−5−クロロベンズアミド(2.387g)及びシュウ酸ジエチルを175℃で6時間撹拌した。放冷し、得られた粗結晶を熱エタノールで洗浄し、標題化合物(2.051g,58%)を得た。
融点:249−251℃
参考例55
6−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチル
工程1
5−メチル−2−ニトロ安息香酸(17.0g,93.8mmol)及びDMF(0.1mL)のTHF溶液(150mL)に氷冷下、塩化オキサリル(13.1g,103mmol)を滴下し、室温で3時間攪拌した。この溶液を氷冷下、アンモニア水(8%水溶液,210mL)に滴下した。反応溶液を減圧濃縮してTHFを留去し、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水で洗浄して、5−メチル−2−ニトロベンズアミドを淡黄色粉末として得た(15.3g,90%)。
工程2
5−メチル−2−ニトロベンズアミド(15.0g,83.3mmol)のメタノール溶液(300mL)に10%パラジウム炭素(2.50g)を加え、水素雰囲気下1気圧、室温で12時間攪拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮して、2−アミノ−5−メチルベンズアミドを白色粉末として得た(12.4g,99%)。
工程3
2−アミノ−5−メチルベンズアミド(5.80g,38.6mmol)及びトリエチルアミン(4.69g,46.3mmol)のTHF溶液(200mL)に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(5.80g,42.5mmol)を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をエタノールで洗浄し、((2−(アミノカルボニル)−4−メチルフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを白色粉末として得た(9.83g,100%)。
工程4
((2−(アミノカルボニル)−4−メチルフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(4.90g,19.6mmol)のエタノール懸濁液(100mL)に氷冷下、ナトリウムエチラート(20%エタノール溶液,7.33g,21.5mmol)を滴下し、室温で2時間攪拌した。反応混合物を氷冷下、0.25N塩酸(200mL)に注ぎ、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水及びエタノールで洗浄し、標題化合物を淡橙色粉末として得た(2.90g,64%)。
1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),2.48(3H,s),4.39(2H,q,J=7.2Hz)7.69−7.79(2H,m),7.98(1H,s).
参考例56
6−アミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチル
工程1
2−アミノ−5−ニトロベンゾニトリル(25.4g)及び硫酸(70mL)の混合物を130℃で40分間撹拌した。反応混合物を氷水にゆっくりと加え、析出した沈殿をろ取し、水、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、2−アミノ−5−ニトロベンズアミド(24.6g)を得た。
工程2
2−アミノ−5−ニトロベンズアミド(18.1g)及びトリエチルアミン(15mL)のTHF溶液(100mL)に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(14.4g)のTHF(20mL)溶液を滴下し、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、{[2−(アミノカルボニル)−4−ニトロフェニル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル(8.1g)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.37(3H,t,J=7.1Hz),3.33(3H,s),4.41(2H,q,J=7.1Hz),8.03(1H,d,J=8.8Hz),8.59(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.83(1H,d,J=2.2Hz).
工程3
{[2−(アミノカルボニル)−4−ニトロフェニル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル(2.292g)のTHF(100mL)−エタノール(50mL)混合溶液に10%パラジウム炭素(405mg)を加え、水素雰囲気下室温で8時間接触還元した。触媒をろ別後、ろ液を濃縮し、得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、{[4−アミノ−2−(アミノカルボニル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを得た(1.96g,96%)。
工程4
{[4−アミノ−2−(アミノカルボニル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル(1.96g)のTHF(60mL)−エタノール(30mL)混合溶液にナトリウムエチラート(20%エタノール溶液,2.82g)を滴下し、室温で12時間攪拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を得た(738mg)。
融点:233−235℃
参考例57
5,6−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチル
工程1
文献(Tetrahedron,1992,48,7373)記載の方法に従って合成したtert−ブチル(3,4−ジフルオロフェニル)カルバーメート(5.00g,21.8mmol)のTHF溶液(50mL)に−78℃でn−ブチルリチウム(1.6M−キサン溶液,30mL,48.0mmol)を滴下し、−78℃で3時間攪拌した。反応混合物にクロロ炭酸エチル(2.60g,24.0mmol)のTHF溶液(15mL)を加え、−78℃で1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチルと水を用いて分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、黄色油状物(7.14g)を得た。得られた油状物を酢酸エチル(10mL)に溶解し、4N塩化水素−酢酸エチル溶液(40mL)を加えて、室温で3時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテル(20mL)を加え、不溶物をろ取した。固体をエタノール及びエーテルで洗浄し、5,6−ジフルオロアントラニル酸エチル 塩酸塩を白色粉末として得た(2.91g,2工程で70%)。
工程2
5,6−ジフルオロアントラニル酸エチル 塩酸塩(2.50g,10.5mmol)を1N塩化水素−酢酸溶液(50mL)に懸濁させ、シアノギ酸エチル(1.14g,11.6mmol)を加えて、80℃で3時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノールを加えて懸濁させ、不溶物をろ取して、標題化合物を白色粉末として得た(2.18g,82%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.35(3H,t,J=7.2Hz),4.38(2H,q,J=7.2Hz),7.70(1H,ddd,J=9.0,7.5,2.1Hz),7.92−8.02(1H,m),12.78(1H,brs).
参考例58
5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチル
工程1
6−メチルアントラニル酸(10.2g,67.5mmol)のTHF溶液(100mL)に炭酸ビス(トリクロロメチル)(6.67g,22.5mmol)を加え、50℃で15時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、6Nアンモニア水(100mL)を加えて、60℃で3時間加熱攪拌した。酢酸エチルを用いて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、不溶物をろ取して2−アミノ−6−メチルベンズアミドを淡黄色粉末として得た(1.35g,13%)。
工程2
2−アミノ−6−メチルベンズアミド(1.28g,8.52mmol)及びトリエチルアミン(1.03g,10.2mmol)のTHF溶液(30mL)に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(1.28g、9.38mmol)を滴下し、室温で3時間撹拌した。酢酸エチルを用いて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル−エタノールに懸濁させ、不溶物をろ取して((2−(アミノカルボニル)−3−メチルフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを白色粉末として得た(1.85g,87%)。
工程3
((2−(アミノカルボニル)−3−メチルフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(760mg,3.04mmol)のエタノール懸濁液(15mL)に氷冷下、ナトリウムエチラート(20%エタノール溶液,1.14g,3.34mmol)を滴下し、室温で2時間攪拌した。反応混合物に1N塩酸(5mL)を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル−エタノールに懸濁させ、不溶物をろ取して、標題化合物を白色粉末として得た(450mg,64%)。
1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),2.79(3H,s),4.37(2H,q,J=7.2Hz),7.37(1H,d,J=7.5Hz),7.61(1H,d,J=7.5Hz),7.70(1H,t,J=7.5Hz),12.35(1H,brs).
参考例59
5−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボン酸エチル
工程1
2−アミノ−6−フルオロベンズアミド(3.80g,24.7mmol)及びトリエチルアミン(2.99g,29.6mmol)のTHF溶液(50mL)に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(3.70g,27.1mmol)を滴下し、室温で3時間撹拌した。酢酸エチルと水を用いて分配した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をエタノールに懸濁させ、不溶物をろ取して((2−(アミノカルボニル)−3−フルオロフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを白色粉末として得た(4.95g,79%)。
工程2
((2−(アミノカルボニル)−3−フルオロフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(2.45g,9.64mmol)のエタノール懸濁液(50mL)に氷冷下、ナトリウムエチラート(20%エタノール溶液,3.61g,10.6mmol)を滴下し、室温で1時間攪拌した。反応混合物に1N塩酸(20mL)を加え、不溶物をろ取した。固体を水及びジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を淡黄色粉末として得た(1.29g,57%)。
1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:1.35(3H,t,J=7.2Hz),4.37(2H,q,J=7.2Hz),7.34−7.41(1H,m),7.62(1H,d,J=8.1Hz),7.81−7.89(1H,m),12.64(1H,brs).
参考例60
4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル
工程1
2,5−ジヒドロキシ−1,4−ジチアン(11.8g,155mmol)、シアノアセトアミド(17.0g,202mmol)及びトリエチルアミン(20mL)のエタノール溶液(100mL)を70℃で4時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、溶液量が約半分になるまで減圧濃縮した。残渣に水を加え、析出した不溶物をろ取し、固体を水で洗浄して2−アミノ−3−チオフェンカルボン酸アミドを茶色粉末として得た(15.3g,69%)。
1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:6.22(1H,d,J=6.0Hz),7.04(1H,d,J=6.0Hz),7.21(2H,brs).
工程2
2−アミノ−3−チオフェンカルボン酸アミド(5.00g,35.2mmol)及びトリエチルアミン(5.39mL,38.7mmol)のTHF溶液(200mL)に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(4.81g,35.2mmol)を滴下し、室温で1時間撹拌した。酢酸エチルと水を用いて分配した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をエタノールに懸濁させ、不溶物をろ取して(3−(アミノカルボニル)−2−チオフェンアミノ)(オキソ)酢酸エチルを淡黄色粉末として得た(8.32g,97%)。
1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:1.32(3H,t,J=7.0Hz),4.33(2H,q,J=7.0Hz),7.15(1H,d,J=6.0Hz),7.50(1H,d,J=6.0Hz),7.67(1H,bs),8.03(1H,brs).
工程3
(3−(アミノカルボニル)−2−チオフェンアミノ)(オキソ)酢酸エチル(2.00g,8.26mmol)のキシレン懸濁液(50mL)にp−トルエンスルホン酸一水和物(314mg,1.65mmol)を加え、3時間加熱還流した。再びp−トルエンスルホン酸一水和物(200mg,1.05mmol)を加え、8時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(67%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を淡黄色粉末として得た(531mg,29%)。
1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:1.35(3H,t,J=7.2Hz),4.38(2H,q,J=7.2Hz),7.49(1H,d,J=5.6Hz),7.81(1H,d,J=5.6Hz).
参考例61
5−(シアノメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル
工程1
US4054656に記載の方法で得られる5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル(1.00g,4.20mmol)、N−ブロモスクシンイミド(784mg,4.41mmol)、2,2’−アゾ−ビス−イソブチロニトリル(68.9mg,0.420mmol)、四塩化炭素(30mL)の混合物を3時間加熱環流した。減圧下溶媒を留去し、得た残渣を酢酸エチルで抽出し、水(3回)及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。得た粗結晶を酢酸エチルから再結晶化して、5−(ブロモメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル(662mg,50%)を淡黄色粉末として得た。
融点:176℃
工程2
5−(ブロモメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル(2000mg,6.31mmol)のDMF(10mL)混合物にシアン化ナトリウム(649mg,13.2mmol)を室温で加え、12時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を淡茶色粉末として得た(300mg,18%)。
融点:183℃
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.35(3H,t,J=7.2Hz),4.27(2H,d,J=1.1Hz),4.37(2H,q,J=7.0Hz),7.75(1H,s),13.00(1H,s).
参考例62
5−{[({4−[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル
工程1
60%水素化ナトリウム(oil dispersion,1.39g,36.4mmol)とTHF(43mL)との混合物に、参考例61の工程1で得た5−(ブロモメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル(5.49g,17.3mmol)及びJ.Am.Chem.Soc.(2004),126(23),7186−7187等に記載の方法で得た4−(ヒドロキシメチル)安息香酸エチル(3.27g,18.2mmol)のTHF溶液(72mL)を0℃で滴下した。反応混合物を1時間撹拌後、2N塩酸(210mL)、酢酸エチル(70mL)及びドライアイスの混合物に滴下した。滴下後、混合物を酢酸エチル(700mL)に加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。得た固体のTHF溶液(58mL)に塩化オキサリル(1.51mL,17.3mmol)、DMF(1滴)を加え、室温で20分間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にTHF(30mL)、エタノール(30mL)、ピリジン(3.50mL,43.3mmol)を加え、室温で30分間攪拌後反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテル、1N塩酸を加え、析出した固体を濾取し、1N塩酸で3回、水で4回、ジエチルエーテルで3回洗浄し、乾燥後淡黄色粉末(5.17g)を得た。得た固体(3.52g)及び4N水酸化ナトリウム水溶液(10.6mL,42.3mmol)を水(45mL)、メタノール(45mL)及びTHF(45mL)に懸濁し、90℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を1N塩酸(10.6mL)で酸性とし、THF(1000mL)で抽出した。有機層を1N塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。メタノール−THF混合溶媒から結晶化し、5−({[(4−カルボキシフェニル)メチル]オキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸を淡黄色粉末として得た(2.88g,46%)。融点:248℃
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:4.74(2H,s),4.89(2H,d,J=0.9Hz),7.51(2H,d,J=8.3Hz),7.67(1H,s),7.94(2H,d,J=8.1Hz),12.61(1H,s),12.94(1H,s).
工程2
5−({[(4−カルボキシフェニル)メチル]オキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸(2.88g,7.99mmol)とTHF(30mL)との混合物に塩化オキサリル(4.60mL,52.7mmol)、DMF(1滴)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣にTHF(15mL)、エタノール(15mL)を加えた。混合物にピリジン(5.69mL,70.3mmol)を加え、室温で12時間攪拌後反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル、1N塩酸を加え、析出した固体を濾取し、1N塩酸で2回、水で4回、ジエチルエーテルで1回洗浄した。得た粗結晶をTHF−酢酸エチルから再結晶し、標題化合物を白色粉末として得た(1.87g,56%)。
融点:181℃
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.29−1.36(3H,m),1.35(3H,t,J=6.7Hz),4.25−4.44(4H,m),4.76(2H,s),4.90(2H,s),7.54(2H,d,J=8.1Hz),7.70(1H,s),7.89−8.01(2H,m),12.87(1H,s).
参考例63
1−[2−({4−[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸エチル
工程1
塩化チオニル(9.2mL)を4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(19.77g,125.9mmol)のメタノール溶液(200mL)に0℃で滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(17.8g,82%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.06(3H,s),8.50(1H,s).
工程2
4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(5.37g、31.4mmol)、4−[(2−ブロモエチル)オキシ]安息香酸メチル(8.15g、31.5mmol)及び炭酸カリウム(4.37g、31.6mmol)をアセトン(150mL)に加えた。反応混合物を4時間加熱環流した。放冷後、水及び酢酸エチル/THF混合溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、1−[2−({4−[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル及び1−[2−({4−[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルの混合物(7.42g)を得た。
工程3
1−[2−({4−[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル及び1−[2−({4−[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルの混合物(7.42g)のTHF(200mL)−メタノール(100mL)混合溶液に10%パラジウム炭素(1.17g)を加え、水素雰囲気下1気圧、室温で終夜接触還元した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。析出した4−アミノ−1−[2−({4−[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(3.62g)をろ別し、ろ液を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−アミノ−1−[2−({4−[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(2.18g)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.88(3H,s),3.93(3H,s),4.33−4.40(2H,m),4.44−4.51(2H,m),6.85−6.91(2H,m),7.15(1H,s),7.95−8.01(2H,m).
工程4
4−アミノ−1−[2−({4−[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(2.18g、6.83mmol)及びシアノギ酸エチル(811mg、8.18mmol)を1N塩化水素−酢酸(40mL)に加え、90℃で4時間加熱撹拌した。放冷後、ジエチルエーテルを加え、析出した粗結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(1.79g)を得た。
融点:194−196℃
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.48(3H,t,J=7.1Hz),3.87(3H,s),4.49−4.59(4H,m),5.09(2H,t,J=5.5Hz),6.85(2H,d,J=9.0Hz),7.94(2H,d,J=9.0Hz),8.13(1H,s),9.99(1H,s).
参考例64
4−オキソ−5−フェニル−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル
参考例39と同様の方法で、5’−アミノ−2,3’−ビチオフェン−4’−カルボン酸エチルの代わりに2−アミノ−4−フェニルチオフェン−3−カルボン酸メチルを用いて、標題化合物を茶色粉末として得た(5.73g,80%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),4.39(2H,q,J=7.2Hz),7.32−7.45(3H,m),7.51−7.57(2H,m),7.74(1H,s),12.80(1H,br).
参考例65
4−オキソ−5−(3−チエニル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル
工程1
参考例69工程1と同様にして2−フルオロアセトフェノンの代わりに3−アセチルチオフェンを用い、5−アミノ−3,3’−ビチオフェン−4−カルボン酸エチルを黄色粉末として得た(3.30g,33%)。
工程2
参考例39と同様の方法で、5’−アミノ−2,3’−ビチオフェン−4’−カルボン酸エチルの代わりに参考例65工程1で得た5−アミノ−3,3’−ビチオフェン−4−カルボン酸エチルを用いて、標題化合物を緑色粉末として得た(2.02g,56%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.35(3H,t,J=7.0Hz),4.38(2H,q,J=6.9Hz),7.46−7.50(1H,m),7.56(1H,dd,J=3.0,4.9Hz),7.86(1H,s),8.01(1H,d,J=1.9Hz),12.86(1H,br).
参考例66
4−オキソ−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル
工程1
4−アセチルピリジン(5.00g,41.275mmol)とシアノ酢酸エチル(4.67mg,41.275mmol)とモルホリン(3.60g,41.275mmol)と硫黄(1.32g,41.275mmol)のトルエン(40mL)溶液を120℃で10時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた。不溶物を濾取し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン/酢酸エチル=10/1→4/1)、橙色粉末を得た。得られた固体を合わせ酢酸エチルから再結晶し2−アミノ−4−ピリジン−4−イルチオフェン−3−カルボン酸エチルを黄色粉末として得た(4.00g,39%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:0.93(3H,t,J=7.1Hz),3.98(2H,q,J=7.0Hz),6.37(1H,s),7.22−7.28(2H,m),7.46(2H,br),8.45−8.52(2H,m).
工程2
参考例39と同様の方法で、5’−アミノ−2,3’−ビチオフェン−4’−カルボン酸エチルの代わりに参考例66工程1で得た2−アミノ−4−ピリジン−4−イルチオフェン−3−カルボン酸エチルを用いて、標題化合物を橙色粉末として得た(3.08g,67%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.36(3H,t,J=7.0Hz),4.40(2H,q,J=7.1Hz),7.94(2H,d,J=5.3Hz),8.19(1H,s),8.80(2H,d,J=5.3Hz),13.11(1H,br).
参考例67
4−オキソ−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル
工程1
参考例66工程1と同様にして4−アセチルピリジンの代わりに3−アセチルピリジンを用い、2−アミノ−4−ピリジン−3−イルチオフェン−3−カルボン酸エチルを黄色粉末として得た(1.95g,19%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:0.90(3H,t,J=7.0Hz),3.96(2H,q,J=7.1Hz),6.31(1H,s),7.33(1H,dd,J=4.9,8.0Hz),7.47(2H,br),7.66(1H,d,J=7.6Hz),8.42−8.49(2H,m).
工程2
参考例39と同様の方法で、5’−アミノ−2,3’−ビチオフェン−4’−カルボン酸エチルの代わりに参考例67工程1で得た2−アミノ−4−ピリジン−3−イルチオフェン−3−カルボン酸エチルを用いて、標題化合物を黄色粉末として得た(1.09g,47%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),4.39(2H,q,J=7.2Hz),7.63(1H,dd,J=5.1,7.7Hz),7.99(1H,s),8.17(1H,d,J=7.9Hz),8.66(1H,d,J=4.1Hz),8.85(1H,s),13.00(1H,br).
参考例68
5−イソプロピル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル
参考例39と同様の方法で、5’−アミノ−2,3’−ビチオフェン−4’−カルボン酸エチルの代わりに2−アミノ−4−イソプロピルチオフェン−3−カルボン酸エチルを用いて、標題化合物を淡黄色粉末として得た(301.0mg,24%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.23(3H,s),1.25(3H,s),1.34(3H,t,J=7.0Hz),3.59−3.70(1H,m),4.36(2H,q,J=7.2Hz),7.41(1H,s),12.72(1H,br).
参考例69
5−(2−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル
工程1
2−フルオロアセトフェノン(5.00g,36.195mmol)とシアノ酢酸エチル(4.09mg,36.195mmol)とモルホリン(3.15g,36.195mmol)のトルエン(40mL)溶液を120℃で10時間攪拌した。反応混合物に硫黄(1.16g,36.195mmol)とEtOH(40mL)を加え、70℃で10時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン/酢酸エチル=10/1→4/1)、2−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルを黄色粉末として得た(2.52g,26%)。
工程2
参考例39と同様の方法で、5’−アミノ−2,3’−ビチオフェン−4’−カルボン酸エチルの代わりに参考例69工程1で得た2−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルを用いて、標題化合物を淡黄色粉末として得た(1.43g,60%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.35(3H,t,J=7.2Hz),4.38(2H,q,J=7.0Hz),7.19−7.30(2H,m),7.38−7.50(2H,m),7.79(1H,s),12.83(1H,br).
参考例70
5−(2−クロロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル
工程1
参考例66工程1と同様にして4−アセチルピリジンの代わりに2−クロロアセトフェノンを用い、2−アミノ−4−(2−クロロフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルを茶色粉末として得た(2.5g,27%)。
工程2
参考例39と同様の方法で、5’−アミノ−2,3’−ビチオフェン−4’−カルボン酸エチルの代わりに参考例70工程1で得た2−アミノ−4−(2−クロロフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルを用いて、標題化合物を淡黄色粉末として得た(141.0mg,5%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.35(3H,t,J=7.1Hz),4.37(2H,q,J=7.0Hz),7.33−7.55(4H,m),7.70(1H,s),12.82(1H,s).
参考例71
5−(2−メトキシフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル
工程1
参考例66工程1と同様にして4−アセチルピリジンの代わりに2−メトキシアセトフェノンを用い、2−アミノ−4−(2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルを黄色油状物として得た(3.28g,36%)。
工程2
参考例39と同様の方法で、5’−アミノ−2,3’−ビチオフェン−4’−カルボン酸エチルの代わりに参考例71工程1で得た2−アミノ−4−(2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルを用いて、標題化合物を茶色粉末として得た(180.3mg,5%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),3.97(3H,s),4.38(2H,q,J=7.1Hz),7.08(1H,t,J=7.4Hz),7.22(1H,d,J=8.0Hz),7.37−7.45(1H,m),7.89−7.97(2H,m),12.87(1H,br).
参考例72
5−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル
工程1
参考例66工程1と同様にして4−アセチルピリジンの代わりに3−フルオロアセトフェノンを用い、2−アミノ−4−(3−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルを茶色油状物として得た(1.77g,18%)。
工程2
参考例39と同様の方法で、5’−アミノ−2,3’−ビチオフェン−4’−カルボン酸エチルの代わりに参考例72工程1で得た2−アミノ−4−(3−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルを用いて、標題化合物を茶色粉末として得た(180.3mg,5%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),4.38(2H,q,J=7.1Hz),7.16−7.27(1H,m),7.36−7.51(3H,m),7.84(1H,s),12.91(1H,br).
参考例73
5−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル
工程1
参考例66工程1と同様にして4−アセチルピリジンの代わりに3−クロロアセトフェノンを用い、2−アミノ−4−(3−クロロフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルを茶色油状物として得た(4.12g,51%)。
工程2
参考例39と同様の方法で、5’−アミノ−2,3’−ビチオフェン−4’−カルボン酸エチルの代わりに参考例73工程1で得た2−アミノ−4−(3−クロロフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルを用いて、標題化合物を淡黄色粉末として得た(1.74g,36%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),4.39(2H,q,J=7.2Hz),7.41−7.47(2H,m),7.48−7.54(1H,m),7.62(1H,d,J=0.8Hz),7.85(1H,s),12.88(1H,s).
参考例74
5−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル
工程1
参考例66工程1と同様にして4−アセチルピリジンの代わりに3−メトキシアセトフェノンを用い、2−アミノ−4−(3−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルを茶色油状物として得た(10.0g,77%)。
工程2
参考例39と同様の方法で、5’−アミノ−2,3’−ビチオフェン−4’−カルボン酸エチルの代わりに参考例74工程1で得た2−アミノ−4−(3−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルを用いて、標題化合物を茶色粉末として得た(4.99g,32%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),3.78(3H,s),4.38(2H,q,J=7.2Hz),6.94(1H,dd,J=2.1,7.8Hz),7.08−7.16(2H,m),7.31(1H,t,J=7.8Hz),7.76(1H,s),12.82(1H,br).
参考例75
5−(3−シアノフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル
工程1
参考例66工程1と同様にして4−アセチルピリジンの代わりに3−シアノアセトフェノンを用い、2−アミノ−4−(3−シアノフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルを黄色粉末として得た(9.37g,59%)。
工程2
参考例39と同様の方法で、5’−アミノ−2,3’−ビチオフェン−4’−カルボン酸エチルの代わりに参考例75工程1で得た2−アミノ−4−(3−シアノフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルを用いて、標題化合物を茶色粉末として得た(6.33g,57%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),4.39(2H,q,J=7.0Hz),7.63(1H,t,J=7.8Hz),7.82−7.94(3H,m),8.02(1H,t,J=1.5Hz),12.94(1H,br).
参考例76
5−(3−メチルフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル
工程1
参考例66工程1と同様にして4−アセチルピリジンの代わりに3−メチルアセトフェノンを用い、2−アミノ−4−(3−メチルフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルを黄色粉末として得た(18.9g,64%)。
工程2
参考例39と同様の方法で、5’−アミノ−2,3’−ビチオフェン−4’−カルボン酸エチルの代わりに参考例76工程1で得た2−アミノ−4−(3−メチルフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルを用いて、標題化合物を茶色粉末として得た(7.90g,35%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.36(3H,t,J=7.1Hz),2.35(3H,s),4.39(2H,q,J=7.0Hz)7.15−7.21(1H,m),7.23−7.39(3H,m),7.72(1H,s),12.79(1H,br).
参考例77
5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル
参考例39と同様の方法で、5’−アミノ−2,3’−ビチオフェン−4’−カルボン酸エチルの代わりに2−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルを用いて、標題化合物を茶色粉末として得た(1.77g,78%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),4.39(2H,q,J=7.1Hz),7.18−7.28(2H,m),7.52−7.63(2H,m),7.72−7.77(1H,m),12.81(1H,br).
参考例78
5−(4−クロロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル
参考例39と同様の方法で、5’−アミノ−2,3’−ビチオフェン−4’−カルボン酸エチルの代わりに2−アミノ−4−(4−クロロフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルを用いて、標題化合物を淡黄色粉末として得た(2.04g,86%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.35(3H,t,J=7.2Hz),4.38(2H,q,J=7.0Hz),7.42−7.51(2H,m),7.53−7.60(2H,m),7.78(1H,s),12.89(1H,br).
参考例79
5−(4−ブロモフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル
参考例39と同様の方法で、5’−アミノ−2,3’−ビチオフェン−4’−カルボン酸エチルの代わりに2−アミノ−4−(4−ブロモフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルを用いて、標題化合物を淡黄色粉末として得た(1.77g,76%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.35(3H,t,J=7.0Hz),4.37(2H,q,J=7.1Hz),7.45−7.55(2H,m),7.57−7.63(2H,m),7.77(1H,s),12.89(1H,br).
参考例80
5−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル
参考例39と同様の方法で、5’−アミノ−2,3’−ビチオフェン−4’−カルボン酸エチルの代わりに2−アミノ−4−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルを用いて、標題化合物を淡黄色粉末として得た(1.88g,79%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.35(3H,t,J=7.1Hz),3.80(3H,s),4.38(2H,q,J=7.0Hz),6.96(2H,d,J=8.7Hz),7.49(2H,d,J=8.5Hz),7.65(1H,s),12.79(1H,br).
参考例81
5−(4−メチルフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル
工程1
参考例66工程1と同様にして4−アセチルピリジンの代わりに4−メチルアセトフェノンを用い、2−アミノ−4−(4−メチルフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルを橙色粉末として得た(3.52g,30%)。
工程2
参考例39と同様の方法で、5’−アミノ−2,3’−ビチオフェン−4’−カルボン酸エチルの代わりに参考例81工程1で得た2−アミノ−4−(4−メチルフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルを用いて、標題化合物を黄色粉末として得た(3.40g,80%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.35(3H,t,J=7.2Hz),2.35(3H,s),4.38(2H,q,J=7.0Hz)7.21(2H,d,J=7.9Hz),7.43(2H,d,J=8.1Hz),7.68(1H,s),12.82(1H,br).
参考例82
5−[3−(エトキシカルボニル)フェニル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル
工程1
3−アセチル安息香酸(4.00g,24.366mmol)と濃硫酸(0.078mL,1.462mmol)のエタノール(100mL)溶液を80℃で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し3−アセチル安息香酸エチルを茶色粉末として得た(4.59g,98%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3))δ:1.43(3H,t,J=7.2Hz),4.42(2H,q,J=7.2Hz),7.56(1H,dd,J=7.7,7.7Hz),8.13−8.18(1H,m),8.22−8.27(1H,m),8.60(1H,dd,J=1.6,1.6Hz).
工程2
参考例66工程1と同様にして4−アセチルピリジンの代わりに参考例82工程1で得た3−アセチル安息香酸エチルを用い、2−アミノ−4−[3−(エトキシカルボニル)フェニル]チオフェン−3−カルボン酸エチルを橙色粉末として得た(3.51g,53%)。
工程3
参考例39と同様の方法で、5’−アミノ−2,3’−ビチオフェン−4’−カルボン酸エチルの代わりに参考例82工程2で得た2−アミノ−4−[3−(エトキシカルボニル)フェニル]チオフェン−3−カルボン酸エチルを用いて、標題化合物を橙色粉末として得た(1.55g,38%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.28−1.40(6H,m),4.28−4.45(4H,m),7.57(1H,t,J=7.8Hz),7.80−7.84(1H,m),7.87(1H,s),7.94−8.00(1H,m),8.12(1H,t,J=1.5Hz),12.87(1H,br).
参考例84
3−[(3−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}プロピル)オキシ]ベンゾニトリル
参考例31と同様の方法で、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2001),11,2279等に記載の方法で得た3−[(3−ヒドロキシプロピル)オキシ]ベンゾニトリルと参考例33で得た3−ニトロ−1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾールを用い、標題化合物を淡黄色固体として得た(14.0g,100%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:2.08−2.19(2H,m),4.14(2H,t,J=6.2Hz),4.30(2H,t,J=6.2Hz),7.04−7.12(6H,m),7.24−7.30(1H,m),7.34−7.43(11H,m),7.47(1H,t,J=7.9Hz),7.82(1H,s).
参考例85
1−{3−[(3−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}プロピル)オキシ]フェニル}メタンアミン
参考例20と同様の方法で、参考例84で得た3−[(3−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}プロピル)オキシ]ベンゾニトリルを用い、標題化合物を黄色油状物として得た(1.74g,91%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:2.06−2.17(2H,m),3.65(2H,s),3.99−4.09(2H,m),4.29(2H,t,J=6.3Hz),6.70−6.76(1H,m),6.84−6.89(1H,m),6.90−6.93(1H,m),7.05−7.11(6H,m),7.12−7.32(1H,m),7.34−7.41(9H,m),7.82(1H,s),2H hidden.
参考例86
4−オキソ−N−({3−[(3−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}プロピル)オキシ]フェニル}メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
参考例85で得た1−{3−[(3−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}プロピル)オキシ]フェニル}メタンアミン(0.300g,0.611mmol)、Journal of Organic Chemistry(1978),43(23),4485−7等に記載の方法で得た4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチル(0.133g,0.611mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.213mL,1.22mmol)のEtOH(4.5mL)懸濁液をマイクロ波照射下、100℃で1.5時間撹拌した(Discover(登録商標;CEM corp),50W,run time:5分,hold time:1.5時間)。反応混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、EtOHで洗浄して標題化合物を白色粉末として得た(0.315g,78%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:2.05−2.17(2H,m),4.06(2H,t,J=6.1Hz),4.29(2H,t,J=6.1Hz),4.44(2H,d,J=6.4Hz),6.78−6.85(1H,m),6.88−6.96(2H,m),7.02−7.11(6H,m),7.23(1H,t,J=8.0Hz),7.30−7.42(9H,m),7.60(1H,t,J=7.6Hz),7.74−7.82(2H,m),7.87(1H,t,J=7.6Hz),8.17(1H,d,J=7.2Hz),9.51(1H,t,J=6.2Hz),11.86(1H,br).
参考例87
5−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−N−({3−[(3−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}プロピル)オキシ]フェニル}メチル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
参考例86と同様の方法で、参考例85で得た1−{3−[(3−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}プロピル)オキシ]フェニル}メタンアミンと参考例73で得た5−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(0.320g,69%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:2.06−2.17(2H,m),4.03−4.10(2H,m),4.29(2H,t,J=6.3Hz),4.42(2H,d,J=6.4Hz),6.79−6.84(1H,m),6.89−6.94(2H,m),7.04−7.11(6H,m),7.23(1H,t,J=8.0Hz),7.34−7.40(9H,m),7.40−7.45(2H,m),7.47−7.54(1H,m),7.59−7.63(1H,m),7.79(1H,s),7.81(1H,s),9.67(1H,t,J=6.7Hz),12.45(1H,br).
参考例88
5−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−N−({3−[(3−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}プロピル)オキシ]フェニル}メチル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
参考例86と同様の方法で、参考例85で得た1−{3−[(3−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}プロピル)オキシ]フェニル}メタンアミンと参考例72で得た5−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(0.275g,62%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:2.07−2.18(2H,m),4.02−4.10(2H,m),4.29(2H,t,J=6.2Hz),4.42(2H,d,J=6.2Hz),6.78−6.84(1H,m),6.88−6.94(2H,m),7.03−7.12(6H,m),7.16−7.26(2H,m),7.32−7.49(12H,m),7.77(1H,s),7.81(1H,s),9.66(1H,t,J=6.7Hz),12.44(1H,br).
参考例89
5−(2−クロロフェニル)−4−オキソ−N−({3−[(3−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}プロピル)オキシ]フェニル}メチル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
参考例86と同様の方法で、参考例85で得た1−{3−[(3−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}プロピル)オキシ]フェニル}メタンアミンと参考例70で得た5−(2−クロロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(0.156g,66%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:2.05−2.18(2H,m),4.06(2H,t,J=6.2Hz),4.29(2H,t,J=6.3Hz),4.42(2H,d,J=6.2Hz),6.78−6.83(1H,m),6.88−6.94(2H,m),7.03−7.12(6H,m),7.22(1H,t,J=7.9Hz),7.32−7.45(12H,m),7.47−7.54(1H,m),7.63(1H,s),7.81(1H,s),9.63(1H,t,J=6.2Hz),12.03(1H,br).
参考例90
5−(2−フルオロフェニル)−4−オキソ−N−({3−[(3−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}プロピル)オキシ]フェニル}メチル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
参考例86と同様の方法で、参考例85で得た1−{3−[(3−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}プロピル)オキシ]フェニル}メタンアミンと参考例69で得た5−(2−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(0.245g,57%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:2.07−2.17(2H,m),4.03−4.09(2H,m),4.29(2H,t,J=6.2Hz),4.42(2H,d,J=6.2Hz),6.78−6.84(1H,m),6.88−6.95(2H,m),7.04−7.12(6H,m),7.19−7.28(3H,m),7.33−7.48(11H,m),7.71(1H,s),7.81(1H,s),9.65(1H,t,J=5.9Hz),12.39(1H,br).
参考例91
5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−N−({3−[(3−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}プロピル)オキシ]フェニル}メチル)−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
参考例86と同様の方法で、参考例85で得た1−{3−[(3−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]オキシ}プロピル)オキシ]フェニル}メタンアミンと参考例77で得た5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(0.274g,62%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:2.07−2.18(2H,m),4.06(2H,t,J=6.3Hz),4.29(2H,t,J=6.3Hz),4.42(2H,d,J=6.4Hz),6.81(1H,dd,J=8.9,1.8Hz),6.88−6.95(2H,m),7.04−7.11(6H,m),7.18−7.27(3H,m),7.33−7.42(9H,m),7.54−7.62(2H,m),7.68(1H,s),7.81(1H,s),9.65(1H,t,J=6.5Hz),12.39(1H,br).
参考例92
メチル N−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]バリナート
メチルバリナート塩酸塩(10.0g,59.7mmol)と炭酸ナトリウム(15.8g,149mmol)のアセトン(200mL)−水(100mL)懸濁液に0℃で塩化4−ブロモベンゼンスルホニル(12.7g,49.7mmol)を加え、添加後室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して、0.1N塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化して標題化合物を白色粉末として得た(14.7g,84%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:0.76−0.85(6H,m),1.84−1.98(1H,m),3.37(3H,s),3.57(1H,d,J=7.2Hz),7.63−7.71(2H,m),7.76−7.83(2H,m)18.39(1H,s).
参考例93
メチル N−[(3’−シアノビフェニル−4−イル)スルホニル]バリナート
参考例92で得たメチル N−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]バリナート(5.00g,14.3mmol)、(3−シアノフェニル)ボロン酸(2.52g,17.1mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.330g,0.286mmol)及び2N炭酸ナトリウム水溶液(8.57mL,17.1mmol)のEtOH(15mL)−トルエン(50mL)懸濁液を窒素雰囲気下、8時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化して標題化合物を黄色粉末として得た(5.18g,97%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:0.81(3H,d,J=6.8Hz),0.84(3H,d,J=6.8Hz),1.86−1.98(1H,m),3.34(3H,s),3.55−3.64(1H,m),7.72(1H,t,J=7.8Hz),7.81−7.86(2H,m),7.91(1H,d,J=7.6Hz),7.94−8.00(2H,m),8.10(1H,d,J=8.0Hz),8.27(1H,s),8.32−8.40(1H,m,J=3.0Hz).
参考例94
メチル N−{[3’−(アミノメチル)ビフェニル−4−イル]スルホニル}バリナート
参考例93で得たメチル N−[(3’−シアノビフェニル−4−イル)スルホニル]バリナート(5.00g,13.4mmol)、ラネーニッケル(5.00g)及び28%アンモニア水(50mL)のTHF(50mL)−メタノール(50mL)懸濁液を水素雰囲気下(1気圧)、室温で15時間撹拌した。触媒をろ去した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒を加えて析出した不溶物をろ去し、ろ液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて析出した固体をろ取し、標題化合物を白色粉末として得た(3.84g,76%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:0.80(3H,d,J=6.8Hz),0.84(3H,d,J=6.8Hz),1.85−1.98(1H,m),3.34(3H,s),3.58(1H,d,J=7.2Hz),3.80(2H,s),7.35−7.48(2H,m),7.56(1H,d,J=7.2Hz),7.71(1H,s),7.78−7.84(2H,m),7.84−7.91(2H,m),3H hidden.
参考例95
メチル N−{[3’−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ビフェニル−4−イル]スルホニル}バリナート
参考例94で得たメチル N−{[3’−(アミノメチル)ビフェニル−4−イル]スルホニル}バリナート(0.300g,0.797mmol)とJournal of Organic Chemistry(1978),43(23),4485−7等に記載の方法で得た4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチル(0.145g,0.664mmol)のEtOH(9mL)懸濁液を90℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して酢酸エチルで希釈した後、0.1N塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物を無色油状物として得た(0.375g,86%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:0.76−0.86(6H,m,J=6.8,10.8Hz),1.84−1.97(1H,m),3.33(3H,s),3.57(1H,d,J=7.0Hz),4.58(2H,d,J=6.2Hz),7.38−7.52(2H,m),7.57−7.67(2H,m,J=7.5,7.5Hz),7.71−7.94(7H,m),8.13−8.21(1H,m),8.32(1H,s),9.65(1H,t,J=6.2Hz),11.95(1H,s).
参考例96
メチル N−{[3’−({[(5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ビフェニル−4−イル]スルホニル}バリナート
参考例95と同様の方法で、参考例94で得たメチル N−{[3’−(アミノメチル)ビフェニル−4−イル]スルホニル}バリナート(0.300g,0.797mmol)とUS4054656等に記載の方法で得た5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、標題化合物を淡黄色粉末として得た(0.255g,56%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:0.75−0.87(6H,m,J=6.6,10.5Hz),1.83−1.98(1H,m),2.44−2.55(3H,m,J=2.1Hz),3.33(3H,s),3.52−3.63(1H,m),4.53(2H,d,J=6.2Hz),7.31(1H,s),7.37−7.52(2H,m),7.63(1H,d,J=7.5Hz),7.72(1H,s),7.78−7.89(4H,m),8.25−8.37(1H,m),9.70(1H,t,J=6.3Hz),12.21(1H,s),
参考例97
1−[(3−クロロプロピル)スルホニル]ピペリジン−2−カルボン酸エチル
(式中、Etはエチル。本明細書中の他の式においても同様)
塩化3−クロロプロパン−1−スルホニル(4.72g,26.7mmol)のTHF(100mL)溶液に0℃でピペリジン−2−カルボン酸エチル(4.19g,26.7mmol)とトリエチルアミン(3.72mL,26.7mmol)を順次加え、添加後室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して、水、0.1N塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物を黄色油状物として得た(6.44g,81%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.13−1.27(1H,m),1.22(3H,t,J=7.0Hz),1.33−1.50(1H,m),1.59−1.72(3H,m),2.05−2.17(3H,m),3.06−3.27(3H,m),3.54−3.63(1H,m),3.70−3.77(2H,m),4.12−4.22(2H,m),4.52−4.59(1H,m).
参考例98
1−({3−[(3−シアノフェニル)オキシ]プロピル}スルホニル)ピペリジン−2−カルボン酸エチル
参考例97で得た1−[(3−クロロプロピル)スルホニル]ピペリジン−2−カルボン酸エチル(2.00g,6.72mmol)、3−ヒドロキシベンゾニトリル(0.800g,6.72mmol)、炭酸カリウム(0.928g,6.72mmol)及びヨウ化ナトリウム(0.101g,0.672mmol)のDMF(20mL)懸濁液を100℃で51時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水、0.5N水酸化ナトリウム水溶液、0.1N水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、メタノールから結晶化して標題化合物を淡黄色粉末として得た(1.34g,52%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.13−1.27(1H,m),1.21(3H,t,J=7.2Hz),1.30−1.47(1H,m),1.59−1.73(3H,m),2.04−2.16(3H,m),3.08−3.20(1H,m),3.21−3.31(2H,m),3.56−3.66(1H,m),4.10−4.21(4H,m),4.53−4.59(1H,m),7.27−7.33(1H,m),7.38−7.46(2H,m),7.50(1H,t,J=8.0Hz).
参考例99
1−[(3−{[3−(アミノメチル)フェニル]オキシ}プロピル)スルホニル]ピペリジン−2−カルボン酸エチル
参考例94と同様の方法で、参考例98で得た1−({3−[(3−シアノフェニル)オキシ]プロピル}スルホニル)ピペリジン−2−カルボン酸エチルを用い、標題化合物を淡緑色油状物として得た(1.21g,100%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.13−1.28(4H,m),1.31−1.48(1H,m),1.59−1.75(3H,m),2.03−2.15(3H,m),3.07−3.38(5H,m),3.61(1H,d,J=13.0Hz),3.98−4.09(2H,m),4.11−4.22(2H,m),4.51−4.63(1H,m),6.69−6.79(1H,m),6.80−6.96(2H,m),7.22(1H,br),2H hidden.
参考例100
1−[(3−{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}プロピル)スルホニル]ピペリジン−2−カルボン酸エチル
実施例87と同様の方法で、参考例99で得た1−[(3−{[3−(アミノメチル)フェニル]オキシ}プロピル)スルホニル]ピペリジン−2−カルボン酸エチルとJournal of Organic Chemistry(1978),43(23),4485−7等に記載の方法で得た4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(0.464g,59%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.08−1.25(1H,m),1.19(3H,t,J=7.2Hz),1.27−1.45(1H,m),1.55−1.71(3H,m),2.00−2.15(3H,m),3.05−3.18(1H,m),3.19−3.29(2H,m),3.54−3.63(1H,m),4.05(2H,t,J=6.2Hz),4.09−4.18(2H,m),4.45(2H,d,J=6.4Hz),4.51−4.60(1H,m),6.83(1H,d,J=8.3Hz),6.90−6.97(2H,m),7.25(1H,t,J=8.0Hz),7.61(1H,t,J=7.6Hz),7.74−7.82(1H,m),7.84−7.93(1H,m),8.17(1H,d,J=8.0Hz),9.54(1H,t,J=6.2Hz),12.25(1H,br).
参考例101
1−[(3−{[3−({[(5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}プロピル)スルホニル]ピペリジン−2−カルボン酸エチル
実施例87と同様の方法で、参考例99で得た1−[(3−{[3−(アミノメチル)フェニル]オキシ}プロピル)スルホニル]ピペリジン−2−カルボン酸エチルとUS4054656等に記載の方法で得た5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチルを用い、標題化合物を黄色粉末として得た(0.270g,99%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.14−1.25(4H,m),1.30−1.43(1H,m),1.55−1.73(3H,m),2.02−2.15(3H,m),2.48−2.52(3H,m),3.06−3.29(3H,m),3.54−3.64(1H,m),3.97−4.21(4H,m),4.41(2H,d,J=6.8Hz),4.52−4.60(1H,m),6.79−6.86(1H,m),6.87−6.95(2H,m),7.24(1H,t,J=8.0Hz),7.32(1H,d,J=1.1Hz),9.62(1H,t,J=6.3Hz),12.20(1H,br).
参考例102
4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−カルボニトリル
実施例81と同様の方法で、1−ブロモ−4−(メチルスルホニル)ベンゼンと(3−シアノフェニル)ボロン酸を用い、標題化合物を淡黄色粉末として得た(10.4g,95%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:3.28(3H,s),7.73(1H,t,J=8.0Hz),7.89−7.95(1H,m),7.99−8.06(4H,m),8.09−8.15(1H,m),8.29(1H,t).
参考例103
4’−[(2−ヒドロキシ−3−メチルブチル)スルホニル]ビフェニル−3−カルボニトリル
参考例102で得た4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−カルボニトリル(2.00g,7.77mmol)のTHF(40mL)溶液に−78℃でn−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液,5.34mL,8.55mmol)を滴下し、そのまま−78℃で1時間撹拌した。この溶液に−78℃でイソブチルアルデヒド(1.06mL,11.7mmol)を加え、そのまま−78℃でさらに3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し(25%〜50%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を淡黄色油状物として得た(1.66g,65%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:0.78(3H,d,J=6.8Hz),0.82(3H,d,J=6.8Hz),1.57−1.70(1H,m),3.39(2H,d,J=6.1Hz),3.74−3.82(1H,m),4.84(1H,d,J=5.7Hz),7.73(1H,t,J=8.0Hz),7.90−7.95(1H,m),7.98−8.05(4H,m),8.10−8.15(1H,m),8.29(1H,t,J=1.5Hz).
参考例104
1−{[3’−(アミノメチル)ビフェニル−4−イル]スルホニル}−3−メチルブタン−2−オール 塩酸塩
参考例103で得た4’−[(2−ヒドロキシ−3−メチルブチル)スルホニル]ビフェニル−3−カルボニトリル(1.60g,4.86mmol)、ラネーニッケル(1.60g)及び28%アンモニア水(16mL)のTHF(32mL)−メタノール(16mL)懸濁液を水素雰囲気下(1気圧)、室温で12時間撹拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテル−メタノール混合溶媒に溶解させ、4N塩化水素−酢酸エチル(1.82mL)を加えた。析出した固体をろ取し、固体をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物を白色粉末として得た(1.44g,80%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:0.77(3H,d,J=6.8Hz),0.81(3H,d,J=6.8Hz),1.58−1.71(1H,m),3.35−3.40(2H,m),3.73−3.82(1H,m),4.12(2H,br),4.84(1H,d,J=5.7Hz),7.53−7.60(2H,m),7.76−7.81(1H,m),7.92−8.04(5H,m),8.47(3H,br).
参考例105
N−({4’−[(2−ヒドロキシ−3−メチルブチル)スルホニル]ビフェニル−3−イル}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
実施例87と同様の方法で、参考例104で得た1−{[3’−(アミノメチル)ビフェニル−4−イル]スルホニル}−3−メチルブタン−2−オール 塩酸塩とJournal of Organic Chemistry(1978),43(23),4485−7等に記載の方法で得た4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(0.774g,78%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:0.76(3H,d,J=6.8Hz),0.81(3H,d,J=6.8Hz),1.56−1.69(1H,m),3.34−3.38(2H,m),3.72−3.81(1H,m),4.58(2H,d,J=6.4Hz),4.81(1H,d,J=5.8Hz),7.42−7.53(2H,m),7.57−7.68(2H,m),7.74−7.81(2H,m),7.85−7.92(3H,m),7.95−8.01(2H,m),8.17(1H,dd,J=1.3,7.9Hz),9.65(1H,t,J=6.4Hz),12.03(1H,br).
参考例106
N−[(4’−{[(1E)−3−メチルブタ−1−エン−1−イル]スルホニル}ビフェニル−3−イル)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
参考例105で得たN−({4’−[(2−ヒドロキシ−3−メチルブチル)スルホニル]ビフェニル−3−イル}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド(0.300g,0.593mmol)とトリエチルアミン(0.579mL,4.15mmol)のTHF(6mL)懸濁液に0℃で塩化メタンスルホニル(0.083mL,1.07mmol)を滴下し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、0.1N塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化して標題化合物を淡黄色粉末として得た(0.220g,76%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.02(6H,d,J=6.8Hz),2.44−2.59(1H,m),4.58(2H,d,J=6.1Hz),6.71−6.80(1H,m),6.86−6.96(1H,m),7.37−7.54(2H,m),7.55−7.68(2H,m),7.70−7.83(2H,m),7.82−7.98(5H,m),8.17(1H,d,J=7.6Hz),9.65(1H,t,J=5.9Hz),12.29(1H,br).
参考例107
N−[(4’−{[2−(ヒドロキシアミノ)−3−メチルブチル]スルホニル}ビフェニル−3−イル)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
参考例106で得たN−[(4’−{[(1E)−3−メチルブタ−1−エン−1−イル]スルホニル}ビフェニル−3−イル)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド(0.180g,0.369mmol)のTHF(4mL)溶液に室温でO−(トリメチルシリル)ヒドロキシルアミン(0.271mL,2.22mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化して標題化合物を白色粉末として得た(0.125g,65%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:0.76(3H,d,J=6.8Hz),0.80(3H,d,J=6.8Hz),1.87−2.03(1H,m),2.86−2.96(1H,m),3.25−3.43(2H,m),4.58(2H,d,J=6.2Hz),5.52(1H,br),7.31(1H,s),7.41−7.55(2H,m),7.57−7.70(2H,m),7.74−7.83(2H,m),7.84−8.05(5H,m),8.14−8.21(1H,m),9.66(1H,t,J=6.4Hz),12.26(1H,br).
参考例108
5−({[(4−ブロモフェニル)メチル]チオ}メチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
Tetrahedron Letter,2000,41,8661等に記載の方法で得た5−(クロロメチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(2.00g,15.0mmol)、(4−ブロモフェニル)メタンチオール(3.04g,15.0mmol)及び炭酸カリウム(2.48g,0.369mmol)のTHF(4mL)溶液に室温でO−(トリメチルシリル)ヒドロキシルアミン(0.271mL,18.0mmol)のDMF(40mL)懸濁液を室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取した。固体を水及びジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を白色粉末として得た(3.97g,88%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:3.36(2H,s),3.70(2H,s),7.28(2H,d,J=8.3Hz),7.52(2H,d,J=8.3Hz),11.29(1H,br),11.39(1H,br).
参考例109
5−({[(4−ブロモフェニル)メチル]スルホニル}メチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
参考例108で得た5−({[(4−ブロモフェニル)メチル]チオ}メチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(0.500g,1.67mmol)のDMF(5mL)溶液にm−クロロ過安息香酸(0.903g,3.67mmol)を室温で加え、12時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取した。固体を水及びジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を白色粉末として得た(0.508g,92%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:4.32(2H,s),4.60(2H,s),7.38(2H,d,J=8.3Hz),7.63(2H,d,J=8.3Hz),11.62(1H,br),11.68(1H,br).
参考例110
4’−({[(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]スルホニル}メチル)ビフェニル−3−カルボニトリル
参考例93と同様の方法で、参考例109で得た5−({[(4−ブロモフェニル)メチル]スルホニル}メチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンを用い、標題化合物を淡黄色粉末として得た(0.308g,60%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:4.36(2H,s),4.67(2H,s),7.56(2H,d,J=8.3Hz),7.69(1H,t,J=7.8Hz),7.79−7.89(3H,m),8.06(1H,d,J=8.0Hz),8.20(1H,s),11.65(1H,br),11.70(1H,br).
参考例111
5−[({[3’−(アミノメチル)ビフェニル−4−イル]メチル}スルホニル)メチル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
参考例110で得た4’−({[(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]スルホニル}メチル)ビフェニル−3−カルボニトリル(0.250g,0.705mmol)、ラネーニッケル(0.250g)及び28%アンモニア水(5mL)のTHF(5mL)−メタノール(5mL)懸濁液を水素雰囲気下(1気圧)、室温で4時間撹拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取して標題化合物を淡青色粉末として得た(0.250g,99%)。
ESI−MS:m/z 359.1 [M+H]+
参考例112
4−(3−ブロモフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチル
(式中、Bocはtert−ブトキシカルボニル。本明細書中の他の式においても同様)
1−(3−ブロモフェニル)ピペラジン(6.97g,27.4mmol)とトリエチルアミン(3.82mL,27.4mmol)のTHF(60mL)溶液に二炭酸ビス(1,1−ジメチルエチル)(5.97g,27.4mmol)を室温で加え、3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルと水を加えて希釈し、1N塩酸を加えて中性とした。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、ヘキサンから結晶化して標題化合物を白色粉末として得た(5.39g,64%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.42(9H,s),3.09−3.17(4H,m),3.39−3.47(4H,m),6.91−6.97(2H,m),7.09(1H,t,J=2.1Hz),7.12−7.19(1H,m).
参考例113
4−(3−シアノフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチル
参考例112で得た4−(3−ブロモフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(3.10g,9.09mmol)、シアン化亜鉛(0.587g,5.00mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.525g,0.454mmol)のDMF(30mL)懸濁液を窒素雰囲気下、80℃で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し(25%〜40%酢酸エチル/ヘキサン)、ヘキサンから結晶化して標題化合物を白色粉末として得た(2.10g,80%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.42(9H,s).3.16−3.24(4H,m),3.40−3.48(4H,m),7.16−7.21(1H,m),7.25−7.31(1H,m),7.33−7.36(1H,m),7.36−7.43(1H,m).
参考例114
4−[3−(アミノメチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチル
参考例94と同様の方法で、参考例113で得た4−(3−シアノフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを用い、標題化合物を淡青色油状物として得た(2.03g,100%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.42(9H,s),3.04−3.13(4H,m),3.17−3.51(6H,m),3.50−3.82(2H,m),6.71−6.80(2H,m),6.92(1H,br),7.16(1H,t,J=7.2Hz).
参考例115
4−[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチル
実施例87と同様の方法で、参考例114で得た4−[3−(アミノメチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチルとJournal of Organic Chemistry(1978),43(23),4485−7等に記載の方法で得た4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(2.44g,92%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.41(9H,s),3.03−3.14(4H,m),3.39−3.50(4H,m),4.43(2H,d,J=6.4Hz),6.76−6.88(2H,m),6.97(1H,s),7.18(1H,t,J=7.8Hz),7.56−7.66(1H,m),7.74−7.82(1H,m),7.84−7.94(1H,m),8.17(1H,dd,J=1.1,7.9Hz),9.48(1H,t,J=6.4Hz),12.27(1H,br).
参考例116
4−オキソ−N−[(3−ピペラジン−1−イルフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
参考例115で得た4−[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(2.40g,6.86mmol)の酢酸エチル(10mL)−THF(50mL)−メタノール(40mL)懸濁液に4N塩化水素−酢酸エチル(10.4mL)を加え、室温で4時間、続いて50℃で2時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル(約100mL)を加え、析出した固体をろ取して標題化合物を白色粉末として得た(2.18g,97%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:3.14−3.26(4H,m),3.31−3.42(4H,m),4.45(2H,d,J=6.4Hz),6.83−6.93(2H,m),7.00(1H,br),7.22(1H,t,J=7.8Hz),7.62(1H,t,J=7.6Hz),7.75−7.83(1H,m),7.90(1H,t,J=7.6Hz),8.18(1H,d,J=8.0Hz),9.25−9.40(2H,m),9.52(1H,t,J=6.4Hz),2H hidden.
参考例117
(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)酢酸エチル
3−オキソペンタン二酸ジエチル(26.0g,129mmol)のEtOH(250mL)溶液に室温でヒドラジン(4.38g,129mmol)を加え、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化して標題化合物を白色粉末として得た(9.79g,45%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.19(3H,t,J=7.0Hz),3.53(2H,s),4.08(2H,q,J=6.9Hz),5.34(1H,s),9.53(1H,br),11.39(1H,br).
参考例118
(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)酢酸
参考例117で得た(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)酢酸エチル(5.00g,29.4mmol)のTHF(20mL)−メタノール(20mL)−水(20mL)懸濁液に室温で8N水酸化ナトリウム水溶液(11.0mL,88.0mmol)を加え、80℃で3時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで放冷して減圧濃縮した後、残渣を水で希釈し、続いて6N塩酸を加えて酸性とした。析出した固体をろ取して水で洗浄し、窒素気流下で乾燥して標題化合物を白色粉末として得た(3.43g,82%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:3.45(2H,s),5.33(1H,s),10.52−12.13(3H,m).
参考例119
N−[(4’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
Bioorganic & Medicinal Chemistry,2003,11,3457等に記載の方法で得た4’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボニトリル(1.40g,7.17mmol)、WO02/34726等に記載の方法で得た5−ブロモ−5−[2−(エチルオキシ)エチル]ピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオン(2.00g,7.17mmol)及び炭酸カリウム(3.47g,25.1mmol)のDMF(40mL)懸濁液を室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、メタノール−ジエチルエーテルから結晶化して4’−({5−[2−(エチルオキシ)エチル]−2,4,6−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−5−イル}オキシ)ビフェニル−3−カルボニトリルを白色粉末(1.95g)として得た。得られた白色粉末(1.50g,3.81mmol)、ラネーニッケル(1.50g)及び28%アンモニア水(15mL)のTHF(30mL)−メタノール(15mL)懸濁液を水素雰囲気下(1気圧)、室温で12時間撹拌した。触媒をろ去した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、1N塩酸で酸性として、析出した不溶物をろ去した。ろ液に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、析出した固体をろ取し、水及びEtOHで洗浄して、ナトリウム3’−(アミノメチル)ビフェニル−4−オラートを淡緑色粉末(0.800g)として得た。得られた淡緑色粉末(0.200g,0.904mmol)、Journal of Organic Chemistry(1978),43(23),4485−7等に記載の方法で得た4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2−キナゾリンカルボン酸エチル(0.132g,0.603mmol)及びトリエチルアミン(0.336mL,2.41mmol)のEtOH(10mL)懸濁液を90℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、2N塩化水素−EtOH(2mL)を加え、析出した固体をろ取した。固体をEtOHで洗浄して、標題化合物を白色粉末として得た(0.149g,67%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:4.53(2H,d,J=6.1Hz),6.84(2H,d,J=8.3Hz),7.23−7.30(1H,m),7.37(1H,t,J=7.6Hz),7.42−7.50(3H,m),7.55−7.64(2H,m),7.73−7.80(1H,m),7.87(1H,t,J=7.6Hz),8.16(1H,d,J=8.0Hz),9.51−9.64(2H,m),12.01(1H,br).
参考例120
3−(3−{[5−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロポキシ)ベンゾニトリル
参考例2と同様の方法で3−[(2−クロロエチル)オキシ]ベンゾニトリルの代わりに参考例4で得た3−[(3−クロロプロピル)オキシ]ベンゾニトリルを用い、1H−1,2,4−トリアゾール−3−チオールの代わりに5−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−チオールを用い、標題化合物を黄色油状物として得た(1.25g,64%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:2.07−2.19(2H,m),3.31−3.43(2H,m),4.14(2H,t,J=6.0Hz),7.25−7.30(1H,m),7.37−7.42(2H,m),7.48(1H,t,J=8.1Hz),14.94(1H,br).
参考例121
1−[3−(3−{[5−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロポキシ)フェニル]メタンアミン 塩酸塩
参考例120で得た3−(3−{[5−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロポキシ)ベンゾニトリル(1.10g,3.350mmol)とラネーニッケル(1.0g)の7Nアンモニア/メタノール溶液(50mL)を室温、水素雰囲気下1気圧で5時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液に2規定塩化水素/メタノール溶液を加えた。混合物を濃縮し、得た残渣にEtOH/トルエンを加え、結晶化し標題化合物を赤色粉末として得た(1.39g,quant)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:2.08−2.19(2H,m),3.38(2H,t,J=7.0Hz),3.89−4.05(2H,m),4.11(2H,t,J=5.9Hz),6.89−6.97(1H,m),7.00−7.09(1H,m),7.17(1H,s),7.30(1H,t,J=7.8Hz),8.57(3H,br),15.31(1H,br).
参考例122
4−[3−({[(5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェノキシ]ブタン酸エチル
実施例97と同様の方法で、1−[3−(3−{[5−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロポキシ)フェニル]メタンアミン 塩酸塩の代わりに参考例42で得た4−{[3−(アミノメチル)フェニル]オキシ}ブタン酸エチル 塩酸塩を用い、標題化合物を淡黄色粉末として得た(580.0mg,64%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.15(3H,t,J=7.2Hz),1.89−2.01(2H,m),2.44(2H,t,J=7.3Hz),3.96(2H,t,J=6.3Hz),4.05(2H,q,J=7.2Hz),4.40(2H,d,J=6.4Hz),6.76−6.83(1H,m),6.85−6.94(2H,m),7.22(1H,t,J=8.1Hz),7.31(1H,d,J=1.1Hz),9.60(1H,t,J=6.3Hz),12.06(1H,s),3H hidden.
参考例123
3−{3−[(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]プロポキシ}ベンゾニトリル
参考例2と同様の方法で3−[(2−クロロエチル)オキシ]ベンゾニトリルの代わりに参考例4で得た3−[(3−クロロプロピル)オキシ]ベンゾニトリルを用い、1H−1,2,4−トリアゾール−3−チオールの代わりに5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−チオールを用い、標題化合物を黄色油状物として得た(643.0mg,46%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.17−2.29(2H,m),2.45(3H,s),3.30(2H,t,J=6.8Hz),4.12(2H,t,J=6.1Hz),7.08−7.17(2H,m),7.21−7.29(1H,m),7.36(1H,t,J=8.1Hz),1H hidden.
参考例124
1−(3−{3−[(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]プロポキシ}フェニル)メタンアミン 塩酸塩
参考例121と同様の方法で3−(3−{[5−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロポキシ)ベンゾニトリルの代わりに参考例123で得た3−{3−[(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]プロポキシ}ベンゾニトリルを用い、標題化合物を青色粉末として得た(366.4mg,68%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:2.04−2.15(2H,m),2.30(3H,s),3.13−3.21(2H,m),3.99(2H,q,J=6.0Hz),4.08(2H,t,J=6.3Hz),6.92−6.97(1H,m),7.00−7.05(1H,m,J=7.5Hz),7.08−7.11(1H,m,J=1.5Hz),7.28−7.36(1H,m),8.24(3H,br),1H hidden.
参考例125
3−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロポキシ]ベンゾニトリル
参考例2と同様の方法で3−[(2−クロロエチル)オキシ]ベンゾニトリルの代わりに参考例4で得た3−[(3−クロロプロピル)オキシ]ベンゾニトリルを用い、1H−1,2,4−トリアゾール−3−チオールの代わりに1H−イミダゾールを用い、標題化合物を無色油状物として得た(1.65g,71%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.21−2.31(2H,m),3.92(2H,t,J=5.7Hz),4.20(2H,t,J=6.8Hz),6.90−6.93(1H,m),7.07−7.14(3H,m),7.25−7.29(1H,m),7.39(1H,t,J=7.8Hz),7.47(1H,s).
参考例126
1−{3−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロポキシ]フェニル}メタンアミン 塩酸塩
参考例121と同様の方法で3−(3−{[5−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロポキシ)ベンゾニトリルの代わりに参考例125で得た3−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロポキシ]ベンゾニトリルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(1.25g,66%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:2.19−2.30(2H,m),3.89−4.05(4H,m),4.26(2H,t,J=6.7Hz),6.92(1H,d,J=10.0Hz),7.04(1H,d,J=7.2Hz),7.11(1H,br),7.27−7.36(2H,m),7.53(1H,s),8.25−8.61(4H,m).
参考例127
3−[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロポキシ]ベンゾニトリル
参考例2と同様の方法で3−[(2−クロロエチル)オキシ]ベンゾニトリルの代わりに参考例4で得た3−[(3−クロロプロピル)オキシ]ベンゾニトリルを用い、1H−1,2,4−トリアゾール−3−チオールの代わりに1H−1,2,4−トリアゾールを用い、標題化合物を無色油状物として得た(750.0mg,32%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.35−2.45(2H,m),3.96(2H,t,J=5.7Hz),4.42(2H,t,J=6.7Hz),7.07−7.14(2H,m),7.24−7.29(1H,m),7.34−7.42(1H,m),7.97(1H,s),8.06(1H,s).
参考例128
1−{3−[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロポキシ]フェニル}メタンアミン 塩酸塩
参考例121と同様の方法で3−(3−{[5−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロポキシ)ベンゾニトリルの代わりに参考例127で得た3−[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロポキシ]ベンゾニトリルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(545.0mg,73%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:2.20−2.31(2H,m),3.93−4.03(4H,m),4.38(2H,t,J=6.9Hz),6.92(1H,dd,J=1.9,8.3Hz),7.04(1H,d,J=7.5Hz),7.10(1H,s),7.32(1H,t,J=7.8Hz),8.07(1H,s),8.36(3H,br),8.66(1H,s).
参考例129
3−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ]ベンゾニトリル
参考例2と同様の方法で3−[(2−クロロエチル)オキシ]ベンゾニトリルの代わりに参考例4で得た3−[(3−クロロプロピル)オキシ]ベンゾニトリルを用い、1H−1,2,4−トリアゾール−3−チオールの代わりに1H−ピラゾールを用い、標題化合物を無色油状物として得た(2.05g,88%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.31−2.42(2H,m),3.92(2H,t,J=5.9Hz),4.36(2H,t,J=6.6Hz),6.24(1H,t,J=2.1Hz),7.07−7.13(2H,m),7.20−7.29(1H,m),7.32−7.41(2H,m),7.53(1H,d,J=1.5Hz).
参考例130
1−{3−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ]フェニル}メタンアミン 塩酸塩
参考例121と同様の方法で3−(3−{[5−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロポキシ)ベンゾニトリルの代わりに参考例129で得た3−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ]ベンゾニトリルを用い、標題化合物を白色粉末として得た(1.88g,80%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:2.22(2H,tt,J=6.5,6.5Hz),3.90−4.02(4H,m),4.28(2H,t,J=6.9Hz),6.23(1H,t,J=2.1Hz),6.92(1H,dd,J=1.9,8.1Hz),7.04(1H,d,J=7.7Hz),7.11(1H,s),7.31(1H,t,J=7.9Hz),7.44(1H,d,J=1.3Hz),7.73(1H,d,J=1.9Hz),8.39(3H,br).
参考例131
3−{3−[(5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]プロポキシ}ベンゾニトリル
参考例2と同様の方法で3−[(2−クロロエチル)オキシ]ベンゾニトリルの代わりに参考例4で得た3−[(3−クロロプロピル)オキシ]ベンゾニトリルを用い、1H−1,2,4−トリアゾール−3−チオールの代わりに5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−チオールを用い、標題化合物を白色粉末として得た(1.01g,59%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:2.12−2.22(2H,m),3.30(2H,t,J=7.1Hz),4.17(2H,t,J=6.1Hz),7.26−7.32(1H,m),7.36−7.54(6H,m),7.88−7.97(2H,m),14.32(1H,br).
参考例132
1−(3−{3−[(5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]プロポキシ}フェニル)メタンアミン 塩酸塩
参考例121と同様の方法で3−(3−{[5−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロポキシ)ベンゾニトリルの代わりに参考例131で得た3−{3−[(5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]プロポキシ}ベンゾニトリルを用い、標題化合物を緑色粉末として得た(859.7mg,77%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:2.11−2.23(2H,m),3.31(2H,t,J=7.0Hz),3.96(2H,d,J=5.1Hz),4.13(2H,t,J=6.0Hz),6.95(1H,dd,J=2.0,8.2Hz),7.05(1H,d,J=7.3Hz),7.16(1H,s),7.30(1H,t,J=7.8Hz),7.44−7.57(3H,m),7.99(2H,dd,J=1.6,7.6Hz),8.50(3H,br).
参考例133
3’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−カルボニトリル
3−ブロモベンゾニトリル(1.20g,6.58mmol)のトルエン(40mL)溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.38g,0.33mmol)と2規定炭酸ナトリウム水溶液(21mL)と[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸(1.00g,6.58mmol)のEtOH(19mL)溶液を加え窒素雰囲気下10時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン/酢酸エチル=1/9→1/1)、標題化合物を黄色油状物として得た(1.28g,93%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.79(2H,d,J=5.3Hz),7.39−7.67(6H,m),7.82(1H,d,J=7.6Hz),7.87(1H,s),1H hidden.
参考例134
3’−{[(1−トリチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)オキシ]メチル}ビフェニル−3−カルボニトリル
(式中、Phはフェニル。本明細書中の他の式においても同様)
参考例31と同様の方法で、3−[(2−ヒドロキシエチル)オキシ]ベンゾニトリルの代わりに参考例133で得た3’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−カルボニトリルを用い、標題化合物を無色油状物として得た(1.62g,69%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:5.30(2H,s),7.03−7.11(6H,m),7.32−7.40(9H,m),7.42−7.53(2H,m),7.63−7.70(1H,m),7.70−7.75(1H,m),7.78(1H,br),7.81−7.87(2H,m),7.97−8.02(1H,m),8.12−8.14(1H,m).
参考例135
1−(3’−{[(1−トリチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)オキシ]メチル}ビフェニル−3−イル)メタンアミン
参考例20と同様の方法で、2−[(2−{[1−(トリフェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)オキシ]ピリジン−4−カルボニトリルの代わりに参考例134で得た3’−{[(1−トリチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)オキシ]メチル}ビフェニル−3−カルボニトリルを用い、標題化合物を無色油状物として得た(1.12mg,74%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:2.30(2H,s),3.73−3.79(2H,m),5.30(2H,s),6.95−7.55(20H,m),7.62(2H,s),7.70(1H,s),7.84(1H,s).
参考例136
5−ビフェニル−4−イル−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル
参考例39と同様の方法で、5’−アミノ−2,3’−ビチオフェン−4’−カルボン酸エチルの代わりに2−アミノ−4−ビフェニル−4−イルチオフェン−3−カルボン酸エチルを用いて、標題化合物を淡黄色粉末として得た(1.97g,85%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.36(3H,t,J=7.1Hz),4.38(2H,q,J=7.2Hz),7.40(1H,d,J=7.3Hz),7.50(2H,t,J=7.5Hz),7.61−7.78(7H,m),12.86(1H,br),
製剤例1
(1)実施例1の化合物 50mg
(2)ラクトース 34mg
(3)トウモロコシ澱粉 0.6mg
(4)トウモロコシ澱粉(のり状) 5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
(6)カルボキシメチルセルロースカルシウム 20mg
計 120mg
常法に従い上記(1)〜(6)を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得る。
製剤例2
(1)実施例2の化合物 10.0mg
(2)乳糖 60.0mg
(3)コーンスターチ 35.0mg
(4)ゼラチン 3.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
実施例2の化合物10.0mgと乳糖60.0mg及びコーンスターチ35.0mgの混合物を10%ゼラチン水溶液0.03ml(ゼラチンとして3.0mg)を用い、1mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、40℃で乾燥し再び篩過する。かくして得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム2.0mgと混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルク及びアラビアゴムの水懸液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
製剤例3
(1)実施例3の化合物 10.0mg
(2)乳糖 70.0mg
(3)コーンスターチ 50.0mg
(4)可溶性デンプン 7.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
実施例3の化合物10.0mgとステアリン酸マグネシウム3.0mgを可溶性デンプンの水溶液0.07ml(可溶性デンプンとして7.0mg)で顆粒化した後、乾燥し、乳糖70.0mg及びコーンスターチ50.0mgと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
試験例1 MMP−13阻害活性
[方法]
10μgのMMP−13前駆体(GenzymeTechne社)に1mlのアッセイ緩衝液(50mM Tris−HCl(pH7.5),10mM CaCl2,150mM NaCl,0.05% Brij−35)を加えた後、最終濃度1mMになるように(4−アミノフェニル)第二水銀酸(Sigma社)を添加し、37℃で2時間保温することによりMMP−13前駆体を活性化した。
96ウェルブラックプレート(Corning社)において、アッセイ緩衝液で希釈した6.3ng/mlのMMP−13溶液49μlにジメチルスルホキシド(DMSO)で希釈した被験化合物1μlを添加後、アッセイ緩衝液中620nMのCy3−PLGLK(Cy5Q)AR−NH2(Amersham Biosciences社合成)を50μl添加する事により酵素反応を開始した。37℃で40分保温した後、500mM EDTA溶液を6μl添加して反応を停止した。測定は、Farcyte(Amersham
Biosciences社)を用いて、励起波長535nm、測定波長595nmで測定した。酵素阻害活性は阻害率(%阻害)として次式で算出した。
%阻害=100−(X−C)/(T−C)x100
T:被験化合物の代わりにDMSOを添加したウェルの値
C:被験化合物の代わりにDMSOを添加しかつ基質液添加前にEDTA溶液を添加したウェルの値
X:被験化合物を添加したウェルの値
[結果]
以下に1μMにおけるMMP−13活性阻害率について記載する。
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正及び変更も、すべて後述の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
本出願は、日本で出願された特願2005−315267を基礎としており、それらの内容は本出願にすべて包含されるものである。
Claims (9)
- 式
〔式中、Aはそれぞれ置換可能な位置に下記置換基群Dから選択される置換基を有していてもよい、
から選択される置換基;
XはCZ(Zは水素原子又はハロゲン原子を示す)又はN;
Yは、−(CH 2 ) 3 O−、−S(CH 2 ) 2 O−、−S(CH 2 ) 3 O−、−S(CH 2 ) 4 O−、−O(CH 2 ) 2 O−、−O(CH 2 ) 3 O−、−CH 2 OCH 2 −、−(CH 2 ) 2 −C(O)−NH−、−C(O)−NH−CH 2 −、−NH−C(O)−(CH 2 ) 3 −O−、−CH 2 −C(O)−NH−CH 2 −、−C(O)−NH−、
式
で表される基は式
(式中、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)(1)アミノ基、
(2)モノ−又はジ−C 1−6 アルキルアミノ基、
(3)C 3−7 シクロアルキルアミノ基、
(4)C 6−14 アリールアミノ基、
(5)トリアゾリルオキシ−C 1−6 アルコキシ基で置換されていてもよいC 7−16 アラルキル−アミノ基、
(6)C 1−6 アルキル−カルボニルアミノ基、
(7)C 3−7 シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
(8)C 6−14 アリール−カルボニルアミノ基、
(9)C 7−16 アラルキル−カルボニルアミノ基、
(10)C 1−6 アルキル−スルホニルアミノ基、
(11)C 3−7 シクロアルキル−スルホニルアミノ基、
(12)C 6−14 アリール−スルホニルアミノ基、
(13)C 7−16 アラルキル−スルホニルアミノ基、
(14)C 1−6 アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(15)C 3−7 シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
(16)C 6−14 アリールオキシ−カルボニルアミノ基、
(17)C 7−16 アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
(18)ウレイド基、
(19)モノ−又はジ−C 1−6 アルキル−ウレイド基、
(20)C 3−7 シクロアルキル−ウレイド基、
(21)C 6−14 アリール−ウレイド基、又は
(22)C 7−16 アラルキル−ウレイド基、
(ix)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)カルバモイル基、モノ−若しくはジ−C 1−6 アルキル−カルバモイル基、又は、モノ−若しくはジ−C 7−16 アラルキル−カルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基、式
(式中、R5及びR6はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)(1)アミノ基、
(2)モノ−又はジ−C 1−6 アルキルアミノ基、
(3)C 3−7 シクロアルキルアミノ基、
(4)C 6−14 アリールアミノ基、
(5)トリアゾリルオキシ−C 1−6 アルコキシ基で置換されていてもよいC 7−16 アラルキル−アミノ基、
(6)C 1−6 アルキル−カルボニルアミノ基、
(7)C 3−7 シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
(8)C 6−14 アリール−カルボニルアミノ基、
(9)C 7−16 アラルキル−カルボニルアミノ基、
(10)C 1−6 アルキル−スルホニルアミノ基、
(11)C 3−7 シクロアルキル−スルホニルアミノ基、
(12)C 6−14 アリール−スルホニルアミノ基、
(13)C 7−16 アラルキル−スルホニルアミノ基、
(14)C 1−6 アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(15)C 3−7 シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
(16)C 6−14 アリールオキシ−カルボニルアミノ基、
(17)C 7−16 アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
(18)ウレイド基、
(19)モノ−又はジ−C 1−6 アルキル−ウレイド基、
(20)C 3−7 シクロアルキル−ウレイド基、
(21)C 6−14 アリール−ウレイド基、又は
(22)C 7−16 アラルキル−ウレイド基、
(ix)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)カルバモイル基、モノ−若しくはジ−C 1−6 アルキル−カルバモイル基、又は、モノ−若しくはジ−C 7−16 アラルキル−カルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基又は式
(式中、R7及びR8はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)(1)アミノ基、
(2)モノ−又はジ−C 1−6 アルキルアミノ基、
(3)C 3−7 シクロアルキルアミノ基、
(4)C 6−14 アリールアミノ基、
(5)トリアゾリルオキシ−C 1−6 アルコキシ基で置換されていてもよいC 7−16 アラルキル−アミノ基、
(6)C 1−6 アルキル−カルボニルアミノ基、
(7)C 3−7 シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
(8)C 6−14 アリール−カルボニルアミノ基、
(9)C 7−16 アラルキル−カルボニルアミノ基、
(10)C 1−6 アルキル−スルホニルアミノ基、
(11)C 3−7 シクロアルキル−スルホニルアミノ基、
(12)C 6−14 アリール−スルホニルアミノ基、
(13)C 7−16 アラルキル−スルホニルアミノ基、
(14)C 1−6 アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(15)C 3−7 シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
(16)C 6−14 アリールオキシ−カルボニルアミノ基、
(17)C 7−16 アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
(18)ウレイド基、
(19)モノ−又はジ−C 1−6 アルキル−ウレイド基、
(20)C 3−7 シクロアルキル−ウレイド基、
(21)C 6−14 アリール−ウレイド基、又は
(22)C 7−16 アラルキル−ウレイド基、
(ix)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)カルバモイル基、モノ−若しくはジ−C 1−6 アルキル−カルバモイル基、又は、モノ−若しくはジ−C 7−16 アラルキル−カルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基である
[置換基群D]
(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)ニトロ基、
(v)ホルミル基、
(vi)アミノ基、
(vii)モノ−又はジ−C 1−6 アルキルアミノ基、
(viii)C 1−6 アルキル−カルボニルアミノ基、
(ix)C 1−6 アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(x)C 1−6 アルキル基、
(xi)C 3−8 シクロアルキル基、
(xii)C 6−14 アリール基、
(xiii)C 1−6 アルコキシ基、
(xiv)カルボキシル基、
(xv)C 1−6 アルコキシ−カルボニル基、
(xvi)C 7−16 アラルキルオキシ−カルボニル基、
(xvii)C 6−14 アリールオキシ−カルボニル基、
(xviii)C 3−8 シクロアルキル−カルボニル基、
(xix)C 7−16 アラルキル−カルボニル基、
(xx)カルバモイル基、
(xxi)チオカルバモイル基、
(xxii)モノ−又はジ−C 1−6 アルキル−カルバモイル基、
(xxiii)モノ−又はジ−C 7−16 アラルキル−カルバモイル基、
(xxiv)チオール基、
(xxv)C 1−6 アルキルチオ基、
(xxvi)C 7−16 アラルキルチオ基、
(xxvii)C 1−6 アルキルスルホニル基、
(xxviii)C 3−8 シクロアルキルスルホニル基、
(xxix)C 6−14 アリールスルホニル基、
(xxx)C 7−15 アラルキルスルホニル基、
(xxxi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基、
(xxxii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基、
(xxxiii)ウレイド基、
(xxxiv)C 1−6 アルキルウレイド基、
(xxxv)C 6−14 アリールウレイド基、
(xxxvi)C 1−6 アルコキシ−C 1−6 アルキル基、及び
(xxxvii)モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン化C 1−6 アルキル基;
[置換基群E]
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)ヒドロキシ基、
(4)ニトロ基、
(5)ホルミル基、
(6)アミノ基、
(7)モノ−又はジ−C 1−6 アルキルアミノ基、
(8)モノ−又はジ−C 3−7 シクロアルキル−アミノ基、
(9)モノ−又はジ−C 6−14 アリール−アミノ基、
(10)モノ−又はジ−C 7−16 アラルキル−アミノ基、
(11)C 1−6 アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(12)C 1−6 アルキル基、
(13)C 2−6 アルキニル基、
(14)C 2−6 アルケニル基、
(15)C 3−8 シクロアルキル基、
(16)(a)C 1−6 アルコキシカルボニル基又は(b)カルボキシル基を有していてもよいC 6−14 アリール基、
(17)(a)C 1−6 アルコキシカルボニル基又は(b)カルボキシル基を有していてもよいC 7−16 アラルキル基、
(18)C 1−6 アルコキシ基、
(19)C 3−7 シクロアルキルオキシ基、
(20)(a)C 1−6 アルコキシカルボニル基又は(b)カルボキシル基を有していてもよいC 6−14 アリールオキシ基、
(21)(a)C 1−6 アルコキシカルボニル基又は(b)カルボキシル基を有していてもよいC 7−16 アラルキルオキシ基、
(22)カルボキシル基、
(23)C 1−6 アルコキシ−カルボニル基、
(24)C 3−7 シクロアルキルオキシ−カルボニル基、
(25)C 7−16 アラルキルオキシ−カルボニル基、
(26)C 6−14 アリールオキシ−カルボニル基、
(27)C 1−6 アルキル−カルボニル基、
(28)C 3−8 シクロアルキル−カルボニル基、
(29)C 6−14 アリール−カルボニル基、
(30)C 7−16 アラルキル−カルボニル基、
(31)カルバモイル基、
(32)チオカルバモイル基、
(33)モノ−又はジ−C 1−6 アルキル−カルバモイル基、
(34)C 3−7 シクロアルキル−カルバモイル基、
(35)C 6−14 アリール−カルバモイル基、
(36)モノ−又はジ−C 7−16 アラルキル−カルバモイル基、
(37)チオール基、
(38)C 1−6 アルキルチオ基、
(39)C 3−7 シクロアルキルチオ基、
(40)C 6−14 アリールチオ基、
(41)C 7−16 アラルキルチオ基、
(42)C 1−6 アルキルスルホニル基、
(43)C 3−8 シクロアルキルスルホニル基、
(44)C 6−14 アリールスルホニル基、
(45)C 7−15 アラルキルスルホニル基、
(46)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基、
(47)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基、
(48)ウレイド基、
(49)C 1−6 アルキルウレイド基、
(50)C 3−7 シクロアルキル−ウレイド基、
(51)C 6−14 アリール−ウレイド基、及び
(52)C 7−16 アラルキル−ウレイド基;
(ただし、
4−{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ブタン酸
を除く。)。〕で表される化合物又はその塩。 - Aが、請求項1で定義される置換基群Dから選択される置換基を有していてもよいピロリル基、請求項1で定義される置換基群Dから選択される置換基を有していてもよいイミダゾリル基、請求項1で定義される置換基群Dから選択される置換基を有していてもよいピラゾリル基、請求項1で定義される置換基群Dから選択される置換基を有していてもよいトリアゾリル基、請求項1で定義される置換基群Dから選択される置換基を有していてもよいテトラゾリル基又は式−C(O)NHOHで表される基である請求項1記載の化合物。
- 式
で表される基が、式
(式中、R3a及びR4aはそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)(1)アミノ基、
(2)モノ−又はジ−C 1−6 アルキルアミノ基、
(3)C 3−7 シクロアルキルアミノ基、
(4)C 6−14 アリールアミノ基、
(5)トリアゾリルオキシ−C 1−6 アルコキシ基で置換されていてもよいC 7−16 アラルキル−アミノ基、
(6)C 1−6 アルキル−カルボニルアミノ基、
(7)C 3−7 シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
(8)C 6−14 アリール−カルボニルアミノ基、
(9)C 7−16 アラルキル−カルボニルアミノ基、
(10)C 1−6 アルキル−スルホニルアミノ基、
(11)C 3−7 シクロアルキル−スルホニルアミノ基、
(12)C 6−14 アリール−スルホニルアミノ基、
(13)C 7−16 アラルキル−スルホニルアミノ基、
(14)C 1−6 アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(15)C 3−7 シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
(16)C 6−14 アリールオキシ−カルボニルアミノ基、
(17)C 7−16 アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
(18)ウレイド基、
(19)モノ−又はジ−C 1−6 アルキル−ウレイド基、
(20)C 3−7 シクロアルキル−ウレイド基、
(21)C 6−14 アリール−ウレイド基、又は
(22)C 7−16 アラルキル−ウレイド基、
(v)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキル基又は
(vi)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルコキシ基を示す。)で表される基、式
(式中、R5a及びR6aはそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキル基、
(iii)シアノ基、
(iv)ハロゲン原子、
(v)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアリール基又は
(vi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基又は式
(式中、R8aは、
(i)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキル基又は
(ii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアリール基を示す。)で表される基である請求項1記載の化合物。 - 以下からなる群から選ばれる化合物又はその塩:
4−オキソ−5−フェニル−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド、
5−(2−フルオロフェニル)−4−オキソ−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド、
5−(2−クロロフェニル)−4−オキソ−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド、
5−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド、
5−(3−メチルフェニル)−4−オキソ−N−{3−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)エトキシ]ベンジル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド、
5−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−N−[(3−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)プロピル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド及び
5−(2−フルオロフェニル)−4−オキソ−N−[(3−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルオキシ)プロピル]オキシ}フェニル)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド。 - 式
〔式中、Aはそれぞれ置換可能な位置に請求項1で定義される置換基群Dから選択される置換基を有していてもよい、
から選択される置換基;
XはCZ(Zは水素原子又はハロゲン原子を示す)又はN;
Yは、−(CH 2 ) 3 O−、−S(CH 2 ) 2 O−、−S(CH 2 ) 3 O−、−S(CH 2 ) 4 O−、−O(CH 2 ) 2 O−、−O(CH 2 ) 3 O−、−CH 2 OCH 2 −、−(CH 2 ) 2 −C(O)−NH−、−C(O)−NH−CH 2 −、−NH−C(O)−(CH 2 ) 3 −O−、−CH 2 −C(O)−NH−CH 2 −、−C(O)−NH−、
式
で表される基は式
(式中、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)(1)アミノ基、
(2)モノ−又はジ−C 1−6 アルキルアミノ基、
(3)C 3−7 シクロアルキルアミノ基、
(4)C 6−14 アリールアミノ基、
(5)トリアゾリルオキシ−C 1−6 アルコキシ基で置換されていてもよいC 7−16 アラルキル−アミノ基、
(6)C 1−6 アルキル−カルボニルアミノ基、
(7)C 3−7 シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
(8)C 6−14 アリール−カルボニルアミノ基、
(9)C 7−16 アラルキル−カルボニルアミノ基、
(10)C 1−6 アルキル−スルホニルアミノ基、
(11)C 3−7 シクロアルキル−スルホニルアミノ基、
(12)C 6−14 アリール−スルホニルアミノ基、
(13)C 7−16 アラルキル−スルホニルアミノ基、
(14)C 1−6 アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(15)C 3−7 シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
(16)C 6−14 アリールオキシ−カルボニルアミノ基、
(17)C 7−16 アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
(18)ウレイド基、
(19)モノ−又はジ−C 1−6 アルキル−ウレイド基、
(20)C 3−7 シクロアルキル−ウレイド基、
(21)C 6−14 アリール−ウレイド基、又は
(22)C 7−16 アラルキル−ウレイド基、
(ix)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)カルバモイル基、モノ−若しくはジ−C 1−6 アルキル−カルバモイル基、又は、モノ−若しくはジ−C 7−16 アラルキル−カルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基、式
(式中、R5及びR6はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)(1)アミノ基、
(2)モノ−又はジ−C 1−6 アルキルアミノ基、
(3)C 3−7 シクロアルキルアミノ基、
(4)C 6−14 アリールアミノ基、
(5)トリアゾリルオキシ−C 1−6 アルコキシ基で置換されていてもよいC 7−16 アラルキル−アミノ基、
(6)C 1−6 アルキル−カルボニルアミノ基、
(7)C 3−7 シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
(8)C 6−14 アリール−カルボニルアミノ基、
(9)C 7−16 アラルキル−カルボニルアミノ基、
(10)C 1−6 アルキル−スルホニルアミノ基、
(11)C 3−7 シクロアルキル−スルホニルアミノ基、
(12)C 6−14 アリール−スルホニルアミノ基、
(13)C 7−16 アラルキル−スルホニルアミノ基、
(14)C 1−6 アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(15)C 3−7 シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
(16)C 6−14 アリールオキシ−カルボニルアミノ基、
(17)C 7−16 アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
(18)ウレイド基、
(19)モノ−又はジ−C 1−6 アルキル−ウレイド基、
(20)C 3−7 シクロアルキル−ウレイド基、
(21)C 6−14 アリール−ウレイド基、又は
(22)C 7−16 アラルキル−ウレイド基、
(ix)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)カルバモイル基、モノ−若しくはジ−C 1−6 アルキル−カルバモイル基、又は、モノ−若しくはジ−C 7−16 アラルキル−カルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基又は式
(式中、R7及びR8はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)(1)アミノ基、
(2)モノ−又はジ−C 1−6 アルキルアミノ基、
(3)C 3−7 シクロアルキルアミノ基、
(4)C 6−14 アリールアミノ基、
(5)トリアゾリルオキシ−C 1−6 アルコキシ基で置換されていてもよいC 7−16 アラルキル−アミノ基、
(6)C 1−6 アルキル−カルボニルアミノ基、
(7)C 3−7 シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
(8)C 6−14 アリール−カルボニルアミノ基、
(9)C 7−16 アラルキル−カルボニルアミノ基、
(10)C 1−6 アルキル−スルホニルアミノ基、
(11)C 3−7 シクロアルキル−スルホニルアミノ基、
(12)C 6−14 アリール−スルホニルアミノ基、
(13)C 7−16 アラルキル−スルホニルアミノ基、
(14)C 1−6 アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(15)C 3−7 シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
(16)C 6−14 アリールオキシ−カルボニルアミノ基、
(17)C 7−16 アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
(18)ウレイド基、
(19)モノ−又はジ−C 1−6 アルキル−ウレイド基、
(20)C 3−7 シクロアルキル−ウレイド基、
(21)C 6−14 アリール−ウレイド基、又は
(22)C 7−16 アラルキル−ウレイド基、
(ix)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)カルバモイル基、モノ−若しくはジ−C 1−6 アルキル−カルバモイル基、又は、モノ−若しくはジ−C 7−16 アラルキル−カルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基である(ただし、
4−{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ブタン酸
を除く。)。〕で表される化合物又はその塩を含有してなる医薬。 - マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤である請求項5記載の医薬。
- マトリックスメタロプロテアーゼがマトリックスメタロプロテアーゼ−13である請求項6記載の医薬。
- 変形性関節症又は関節リウマチの予防・治療剤である請求項7記載の医薬。
- マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を製造するための式
〔式中、Aはそれぞれ置換可能な位置に請求項1で定義される置換基群Dから選択される置換基を有していてもよい、
から選択される置換基;
XはCZ(Zは水素原子又はハロゲン原子を示す)又はN;
Yは、−(CH 2 ) 3 O−、−S(CH 2 ) 2 O−、−S(CH 2 ) 3 O−、−S(CH 2 ) 4 O−、−O(CH 2 ) 2 O−、−O(CH 2 ) 3 O−、−CH 2 OCH 2 −、−(CH 2 ) 2 −C(O)−NH−、−C(O)−NH−CH 2 −、−NH−C(O)−(CH 2 ) 3 −O−、−CH 2 −C(O)−NH−CH 2 −、−C(O)−NH−、
式
で表される基は式
(式中、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)(1)アミノ基、
(2)モノ−又はジ−C 1−6 アルキルアミノ基、
(3)C 3−7 シクロアルキルアミノ基、
(4)C 6−14 アリールアミノ基、
(5)トリアゾリルオキシ−C 1−6 アルコキシ基で置換されていてもよいC 7−16 アラルキル−アミノ基、
(6)C 1−6 アルキル−カルボニルアミノ基、
(7)C 3−7 シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
(8)C 6−14 アリール−カルボニルアミノ基、
(9)C 7−16 アラルキル−カルボニルアミノ基、
(10)C 1−6 アルキル−スルホニルアミノ基、
(11)C 3−7 シクロアルキル−スルホニルアミノ基、
(12)C 6−14 アリール−スルホニルアミノ基、
(13)C 7−16 アラルキル−スルホニルアミノ基、
(14)C 1−6 アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(15)C 3−7 シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
(16)C 6−14 アリールオキシ−カルボニルアミノ基、
(17)C 7−16 アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
(18)ウレイド基、
(19)モノ−又はジ−C 1−6 アルキル−ウレイド基、
(20)C 3−7 シクロアルキル−ウレイド基、
(21)C 6−14 アリール−ウレイド基、又は
(22)C 7−16 アラルキル−ウレイド基、
(ix)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)カルバモイル基、モノ−若しくはジ−C 1−6 アルキル−カルバモイル基、又は、モノ−若しくはジ−C 7−16 アラルキル−カルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基、式
(式中、R5及びR6はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)(1)アミノ基、
(2)モノ−又はジ−C 1−6 アルキルアミノ基、
(3)C 3−7 シクロアルキルアミノ基、
(4)C 6−14 アリールアミノ基、
(5)トリアゾリルオキシ−C 1−6 アルコキシ基で置換されていてもよいC 7−16 アラルキル−アミノ基、
(6)C 1−6 アルキル−カルボニルアミノ基、
(7)C 3−7 シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
(8)C 6−14 アリール−カルボニルアミノ基、
(9)C 7−16 アラルキル−カルボニルアミノ基、
(10)C 1−6 アルキル−スルホニルアミノ基、
(11)C 3−7 シクロアルキル−スルホニルアミノ基、
(12)C 6−14 アリール−スルホニルアミノ基、
(13)C 7−16 アラルキル−スルホニルアミノ基、
(14)C 1−6 アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(15)C 3−7 シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
(16)C 6−14 アリールオキシ−カルボニルアミノ基、
(17)C 7−16 アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
(18)ウレイド基、
(19)モノ−又はジ−C 1−6 アルキル−ウレイド基、
(20)C 3−7 シクロアルキル−ウレイド基、
(21)C 6−14 アリール−ウレイド基、又は
(22)C 7−16 アラルキル−ウレイド基、
(ix)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)カルバモイル基、モノ−若しくはジ−C 1−6 アルキル−カルバモイル基、又は、モノ−若しくはジ−C 7−16 アラルキル−カルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基又は式
(式中、R7及びR8はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ヒドロキシ基、
(v)ニトロ基、
(vi)カルボキシル基、
(vii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(viii)(1)アミノ基、
(2)モノ−又はジ−C 1−6 アルキルアミノ基、
(3)C 3−7 シクロアルキルアミノ基、
(4)C 6−14 アリールアミノ基、
(5)トリアゾリルオキシ−C 1−6 アルコキシ基で置換されていてもよいC 7−16 アラルキル−アミノ基、
(6)C 1−6 アルキル−カルボニルアミノ基、
(7)C 3−7 シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
(8)C 6−14 アリール−カルボニルアミノ基、
(9)C 7−16 アラルキル−カルボニルアミノ基、
(10)C 1−6 アルキル−スルホニルアミノ基、
(11)C 3−7 シクロアルキル−スルホニルアミノ基、
(12)C 6−14 アリール−スルホニルアミノ基、
(13)C 7−16 アラルキル−スルホニルアミノ基、
(14)C 1−6 アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(15)C 3−7 シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
(16)C 6−14 アリールオキシ−カルボニルアミノ基、
(17)C 7−16 アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
(18)ウレイド基、
(19)モノ−又はジ−C 1−6 アルキル−ウレイド基、
(20)C 3−7 シクロアルキル−ウレイド基、
(21)C 6−14 アリール−ウレイド基、又は
(22)C 7−16 アラルキル−ウレイド基、
(ix)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキル基、
(x)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルケニル基、
(xi)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキニル基、
(xii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアリール基、
(xiii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(xiv)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(xv)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアリールオキシ基、
(xvi)チオール基、
(xvii)下記置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(xviii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、
(xix)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−チオ基、
(xx)モノ−又はジ−アルキルカルバモイル−チオ基、
(xxi)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
(xxii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
(xxiii)請求項1で定義される置換基群Eから選択される置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、
(xxiv)カルバモイル基、モノ−若しくはジ−C 1−6 アルキル−カルバモイル基、又は、モノ−若しくはジ−C 7−16 アラルキル−カルバモイル基、
(xxv)モノ−又はジ−アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
(xxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基又は
(xxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基を示す。)で表される基である(ただし、
4−{[3−({[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ブタン酸
を除く。)。〕で表される化合物又はその塩の使用。
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