PL200804B1 - Pochodne amidowe, sposoby ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie - Google Patents
Pochodne amidowe, sposoby ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL200804B1 PL200804B1 PL350451A PL35045100A PL200804B1 PL 200804 B1 PL200804 B1 PL 200804B1 PL 350451 A PL350451 A PL 350451A PL 35045100 A PL35045100 A PL 35045100A PL 200804 B1 PL200804 B1 PL 200804B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- methyl
- dihydroquinazolin
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 46
- -1 cyano, mercapto, nitro, amino, carboxy Chemical group 0.000 claims abstract description 312
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 99
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 52
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 91
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 48
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 44
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 34
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 10
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 10
- SSSDCHOJYWJLKM-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-methyl-3-(2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C)C(N2C(C3=CC=CC=C3N=C2C)=O)=C1 SSSDCHOJYWJLKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- HRGRYWJTIGGDTB-UHFFFAOYSA-N n-[4-methyl-3-(2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(N2C(C3=CC=CC=C3N=C2C)=O)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 HRGRYWJTIGGDTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 9
- BGASEZKJFFGWSB-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-[4-methyl-3-(2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C)C(N2C(C3=CC=CC=C3N=C2C)=O)=C1 BGASEZKJFFGWSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KQTGCJMBUBYSLL-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylmorpholine Chemical compound C1CCCCN1N1CCOCC1 KQTGCJMBUBYSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical group NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical group CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 5
- FDPVTENMNDHFNK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-phenylbenzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FDPVTENMNDHFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical group CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 claims description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical group CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018083 Bone metabolism disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039984 Senile osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 claims description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims description 3
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- UQUPIHHYKUEXQD-UHFFFAOYSA-N n,n′-dimethyl-1,3-propanediamine Chemical compound CNCCCNC UQUPIHHYKUEXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YIADZIODFRUGHP-UHFFFAOYSA-N n-[3-[6-[3-(dimethylamino)propyl-methylamino]-4-oxoquinazolin-3-yl]phenyl]-2-morpholin-4-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound O=C1C2=CC(N(C)CCCN(C)C)=CC=C2N=CN1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)C(C=1)=CC=NC=1N1CCOCC1 YIADZIODFRUGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CFAIZVNTSWWMFR-UHFFFAOYSA-N n-[3-[8-[3-(dimethylamino)propyl-methylamino]-4-oxoquinazolin-3-yl]-4-methylphenyl]-2-morpholin-4-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound CN(C)CCCN(C)C1=CC=CC(C2=O)=C1N=CN2C(C(=CC=1)C)=CC=1NC(=O)C(C=1)=CC=NC=1N1CCOCC1 CFAIZVNTSWWMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CQPGVFNVBPKXTQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-methyl-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3-yl]phenyl]-2-pyrrolidin-1-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=CN(C=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=C(N=CC=3)N3CCCC3)C=2)C)C2=O)C2=C1 CQPGVFNVBPKXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UICJDYQTBCEDQP-UHFFFAOYSA-N n-[4-methyl-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3-yl]phenyl]dibenzofuran-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=CN(C=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=4OC5=CC=CC=C5C=4C=CC=3)C=2)C)C2=O)C2=C1 UICJDYQTBCEDQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- 125000000586 2-(4-morpholinyl)ethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- IVDMCFNZRMBUFA-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-yl)-n-[4-methyl-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3-yl]phenyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=CN(C=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=C(C=CC=3)C=3OC=CC=3)C=2)C)C2=O)C2=C1 IVDMCFNZRMBUFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- GFWQRDNCRSJBML-UHFFFAOYSA-N COC(C(=O)N)OC1CCCC1 Chemical group COC(C(=O)N)OC1CCCC1 GFWQRDNCRSJBML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical group C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical group CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 claims description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- MXJYVLYENVWKQX-UHFFFAOYSA-N n'-ethyl-n-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CCNCCNC MXJYVLYENVWKQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVFDVUMXTHUUNU-UHFFFAOYSA-N n'-ethyl-n-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCNCCCNC PVFDVUMXTHUUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TUNIWQLXHXMYOQ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[6-[3-(dimethylamino)propyl-methylamino]-2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl]-4-methylphenyl]-2-morpholin-4-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound O=C1C2=CC(N(C)CCCN(C)C)=CC=C2N=C(C)N1C(C(=CC=1)C)=CC=1NC(=O)C(C=1)=CC=NC=1N1CCOCC1 TUNIWQLXHXMYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BLSPWFIREKMTOA-UHFFFAOYSA-N n-[4-methyl-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3-yl]phenyl]-2-morpholin-4-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=CN(C=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=C(N=CC=3)N3CCOCC3)C=2)C)C2=O)C2=C1 BLSPWFIREKMTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQDXNLSFVMCBEV-UHFFFAOYSA-N n-[4-methyl-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3-yl]phenyl]-2-piperidin-1-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=CN(C=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=C(N=CC=3)N3CCCCC3)C=2)C)C2=O)C2=C1 WQDXNLSFVMCBEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanesulfonamide Chemical group CNS(C)(=O)=O UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical group CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 5
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical group CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 claims 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 claims 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 abstract description 19
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 abstract description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004947 alkyl aryl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 231
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 211
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 170
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 161
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000047 product Substances 0.000 description 77
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- 239000000463 material Substances 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 29
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 28
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 27
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 24
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 23
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 22
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 15
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 13
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 13
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 12
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 11
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical group CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101100291385 Drosophila melanogaster p38a gene Proteins 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 9
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JFPVQBNSZUDAEV-UHFFFAOYSA-N FC(F)(Cl)Cl.FC(Cl)(Cl)Cl.FC(F)(F)C(F)(Cl)Cl Chemical compound FC(F)(Cl)Cl.FC(Cl)(Cl)Cl.FC(F)(F)C(F)(Cl)Cl JFPVQBNSZUDAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- ZKUYSJHXBFFGPU-UHFFFAOYSA-N 2516-95-2 Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ZKUYSJHXBFFGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VAWZJWVBNCQFHB-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-2-methylphenyl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)quinazolin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=CN(C=2C(=CC=C(N)C=2)C)C2=O)C2=C1 VAWZJWVBNCQFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100023401 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 6 Human genes 0.000 description 6
- 101000624426 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 6 Proteins 0.000 description 6
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 6
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- SORARJZLMNRBAQ-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CNCCCN(C)C SORARJZLMNRBAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical group CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BCBOIHTUHDYREE-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-2-methylphenyl)-6-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)quinazolin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCCN1C1=CC=C(N=CN(C=2C(=CC=C(N)C=2)C)C2=O)C2=C1 BCBOIHTUHDYREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FLALBPABBNANRJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-[(5-chloro-2-nitrobenzoyl)amino]-n-(3-fluoro-5-morpholin-4-ylphenyl)benzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC(C(=O)NC=2C=C(C=C(F)C=2)N2CCOCC2)=CC=C1Cl FLALBPABBNANRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VCHSXYHBMFKRBK-UHFFFAOYSA-N 4771-47-5 Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1[N+]([O-])=O VCHSXYHBMFKRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 4
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 4
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QMPJDYNGVFHTAJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-(5-amino-2-methylphenyl)-4-oxoquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1N1C(=O)C2=CC(N3CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C2N=C1 QMPJDYNGVFHTAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTBJFWYIMVXNRZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(5-benzamido-2-chlorophenyl)-4-methoxybenzamide Chemical compound NC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1Cl RTBJFWYIMVXNRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZTTZUWNCIFHZDG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[2-fluoro-5-[(3-fluoro-5-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]-5-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCCN1C1=CC=C(N)C(C(=O)NC=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=C(C=C(F)C=3)N3CCOCC3)C=2)F)=C1 ZTTZUWNCIFHZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPSVMIRJSYJKNI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[2-fluoro-5-[(3-fluoro-5-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]-5-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)C(C(=O)NC=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=C(C=C(F)C=3)N3CCOCC3)C=2)F)=C1 NPSVMIRJSYJKNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPRZWOJTSGFSBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 NPRZWOJTSGFSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FDZQNTRVHOZRIR-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-n-[4-methyl-3-[6-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-4-oxoquinazolin-3-yl]phenyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCCN1C1=CC=C(N=CN(C=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=C(F)C=C(F)C=3)C=2)C)C2=O)C2=C1 FDZQNTRVHOZRIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HKKROENBCBECCT-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-chloro-n-(3-fluoro-5-morpholin-4-ylphenyl)benzamide Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=CC(C(=O)NC=2C=C(C=C(F)C=2)N2CCOCC2)=C1 HKKROENBCBECCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFTZDGGMZKVKKN-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(OC2CCCC2)=C1 GFTZDGGMZKVKKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IDLGYCXCGFKTDV-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-morpholin-4-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC(N2CCOCC2)=C1 IDLGYCXCGFKTDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDIIPKWHAQGCJF-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-2-nitrotoluene Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1[N+]([O-])=O GDIIPKWHAQGCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVSUMOHSJPZHGX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(2-methyl-5-nitrophenyl)-2-nitrobenzamide Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O TVSUMOHSJPZHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSBIJCMXAIKKKI-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-o-toluidine Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N DSBIJCMXAIKKKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- QUUDAEVLJPIPGJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-4-methylphenyl)-2-morpholin-4-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=NC(N2CCOCC2)=C1 QUUDAEVLJPIPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOHZWFCPIXIOOZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[(5-chloro-2-nitrobenzoyl)amino]-4-methylphenyl]-2-morpholin-4-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)[N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1NC(=O)C(C=1)=CC=NC=1N1CCOCC1 YOHZWFCPIXIOOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 238000013389 whole blood assay Methods 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,4-diazepane Chemical compound CN1CCCNCC1 FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYYIRKGALNGKTB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2OC(C)(C)CCC2=C1 SYYIRKGALNGKTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICYNPHIMOUOHKK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[4-methyl-3-[[3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzoyl]amino]phenyl]-3-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C(=C(N4CCOCC4)C=CC=3)N)C=2)C)=C1 ICYNPHIMOUOHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDNKQEDRTLRHGE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[5-[(3-fluoro-5-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-2-methylphenyl]-5-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C(=O)NC=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=C(C=C(F)C=3)N3CCOCC3)C=2)C)=C1 LDNKQEDRTLRHGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIWBEWPOAFFMHQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-methyl-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3-yl]phenyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=CN(C=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=C(Cl)N=CC=3)C=2)C)C2=O)C2=C1 SIWBEWPOAFFMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSWAQPRAAPLFHY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-phenylbenzoic acid Chemical compound COC1=C(C(O)=O)C=CC=C1C1=CC=CC=C1 QSWAQPRAAPLFHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- OLSOTHMLVCZFDF-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-n-[4-methyl-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3-yl]phenyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=CN(C=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=C(F)C=C(F)C=3)C=2)C)C2=O)C2=C1 OLSOTHMLVCZFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYZWEOORLJBPMA-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C(Cl)=O)=C1 OYZWEOORLJBPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJPATXGUUBTTGZ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-2-methylphenyl)-8-(4-methylpiperazin-1-yl)quinazolin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC(C2=O)=C1N=CN2C1=CC(N)=CC=C1C YJPATXGUUBTTGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOTXTBQIYPDWCL-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino]-4-chloro-n-(3-fluoro-5-morpholin-4-ylphenyl)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)C(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NC=2C=C(C=C(F)C=2)N2CCOCC2)Cl)=C1 AOTXTBQIYPDWCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOCROBQKZVFBCU-UHFFFAOYSA-N 3-[methyl(methylsulfonyl)amino]benzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)N(C)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 ZOCROBQKZVFBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAZBEJAQBUHDRD-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-morpholin-4-ylaniline Chemical compound NC1=CC(F)=CC(N2CCOCC2)=C1 DAZBEJAQBUHDRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIOSZLICDBJPQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-n-[4-methyl-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3-yl]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=CN(C=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=C(F)C(=CC=3)C(F)(F)F)C=2)C)C2=O)C2=C1 JHIOSZLICDBJPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSKFQESEPGOWBS-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(N2CCOCC2)=C1 VSKFQESEPGOWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- NIMIMFIDQXOEMZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[2-fluoro-5-[(3-fluoro-5-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]-2-nitrobenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=C(C=C(F)C=2)N2CCOCC2)=CC=C1F NIMIMFIDQXOEMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022086 GRB2-related adapter protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- VSHWNOBYVDFOKC-UHFFFAOYSA-N dichloro(difluoro)methane;trichloro(fluoro)methane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl.FC(Cl)(Cl)Cl VSHWNOBYVDFOKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- WQODBAJDFZPKSG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(methanesulfonamido)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(NS(C)(=O)=O)=C1 WQODBAJDFZPKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLWUSXNPIKPXMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-morpholin-4-yl-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(=O)OCC)=CC(N2CCOCC2)=C1 CLWUSXNPIKPXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- UYAQXLIDRXWSOW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-3-phenylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1OC UYAQXLIDRXWSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYVOKPDOVSRANE-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyl-5-nitrophenyl)-2-nitro-5-piperazin-1-ylbenzamide Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1NC(=O)C1=CC(N2CCNCC2)=CC=C1[N+]([O-])=O PYVOKPDOVSRANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPWKRSWUPXTENQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-4-chlorophenyl)benzamide Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=CC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 CPWKRSWUPXTENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYYYKJZNBMPRBT-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-4-fluorophenyl)-3-fluoro-5-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=C(F)C(N)=CC(NC(=O)C=2C=C(C=C(F)C=2)N2CCOCC2)=C1 OYYYKJZNBMPRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMUQBRULJBIPCG-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-4-methylphenyl)-3-fluoro-5-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC(F)=CC(N2CCOCC2)=C1 LMUQBRULJBIPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVQWIDXDUQRJEQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminophenyl)-2-morpholin-4-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound NC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=C(N=CC=2)N2CCOCC2)=C1 TVQWIDXDUQRJEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKDSYDUHCKOEBZ-UHFFFAOYSA-N n-(5-amino-2-methylphenyl)-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(N)C=2)C)=C1 MKDSYDUHCKOEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDSOSVAXJPQSHP-UHFFFAOYSA-N n-[3-[(3-chloro-2-nitrobenzoyl)amino]-4-methylphenyl]-2-morpholin-4-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C(=C(Cl)C=CC=2)[N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1NC(=O)C(C=1)=CC=NC=1N1CCOCC1 IDSOSVAXJPQSHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUKGUEVZTZVBDO-UHFFFAOYSA-N n-[3-[(5-chloro-2-nitrobenzoyl)amino]phenyl]-2-morpholin-4-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=C(N=CC=2)N2CCOCC2)=C1 DUKGUEVZTZVBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMHGIGAIKRTGSZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[6-[3-(dimethylamino)propyl-methylamino]-4-oxoquinazolin-3-yl]-4-methylphenyl]-2-morpholin-4-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound O=C1C2=CC(N(C)CCCN(C)C)=CC=C2N=CN1C(C(=CC=1)C)=CC=1NC(=O)C(C=1)=CC=NC=1N1CCOCC1 CMHGIGAIKRTGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMZKVHDBCFEPIO-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[3-[3-(dimethylamino)propyl-methylamino]-2-nitrobenzoyl]amino]-4-methylphenyl]-2-morpholin-4-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound CN(C)CCCN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=C(N=CC=3)N3CCOCC3)C=2)C)=C1[N+]([O-])=O MMZKVHDBCFEPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVPNGUTVMXBGIQ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitrobenzoyl]amino]phenyl]-2-morpholin-4-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)NC=2C=C(NC(=O)C=3C=C(N=CC=3)N3CCOCC3)C=CC=2)=C1 VVPNGUTVMXBGIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNXZLADMGLBKBP-UHFFFAOYSA-N n-[4-methyl-3-[[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitrobenzoyl]amino]phenyl]-2-morpholin-4-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)NC=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=C(N=CC=3)N3CCOCC3)C=2)C)=C1 MNXZLADMGLBKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- ZMCBYSBVJIMENC-UHFFFAOYSA-N tricaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 ZMCBYSBVJIMENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- VCQURUZYYSOUHP-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(OC(=O)C(F)(F)F)C(F)=C1F VCQURUZYYSOUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUQBBDWDLJSKMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoro-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 AUQBBDWDLJSKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEKFLBAJAVMNFD-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O ZEKFLBAJAVMNFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVVKEFXKLPBYAD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(3-nitrophenyl)pyridine-4-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=C(Cl)N=CC=2)=C1 RVVKEFXKLPBYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBRAGDYMFAZUBV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-methyl-3-nitrophenyl)pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 HBRAGDYMFAZUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLXOOVKHNRHPM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-methyl-3-[6-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-4-oxoquinazolin-3-yl]phenyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCCN1C1=CC=C(N=CN(C=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=C(Cl)N=CC=3)C=2)C)C2=O)C2=C1 MBLXOOVKHNRHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPIDQLZQEGPBCO-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC=N1 LPIDQLZQEGPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWCCVMGTQFWJSS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2OC(C)CC2=C1 HWCCVMGTQFWJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYIOOOKMUJLZMH-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-n-(3-nitrophenyl)pyridine-4-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=C(N=CC=2)N2CCOCC2)=C1 OYIOOOKMUJLZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRPSNAVKGKJXQE-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-n-(4-methyl-3-nitrophenyl)benzamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 XRPSNAVKGKJXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUQPLNXKGVRIAJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 YUQPLNXKGVRIAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTDZGENWZJYIHE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-2-nitrobenzamide Chemical compound C1CN(C)CCCN1C1=CC=CC(C(N)=O)=C1[N+]([O-])=O GTDZGENWZJYIHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXHGSVYBLPXTRM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitrobenzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC(C(N)=O)=C1[N+]([O-])=O CXHGSVYBLPXTRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSHNWKFRMGYNOV-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-2-methylphenyl)quinazolin-4-one Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1 NSHNWKFRMGYNOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCAIYRWHKSJKEB-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)benzoyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 YCAIYRWHKSJKEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQVVFGRDMHDHNI-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-yl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2OC=CC=2)=C1 RQVVFGRDMHDHNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFASGMKIGORGCZ-UHFFFAOYSA-N 3-(oxolan-2-yloxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(OC2OCCC2)=C1 GFASGMKIGORGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQADNNUTPBSTIV-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)propyl-methylamino]-n-[2-methyl-5-[[3-morpholin-4-yl-5-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]phenyl]-2-nitrobenzamide Chemical compound CN(C)CCCN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=C(C=C(C=3)N3CCOCC3)C(F)(F)F)C=2)C)=C1[N+]([O-])=O KQADNNUTPBSTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNBNVUUCAFMGIK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C(Cl)=O ZNBNVUUCAFMGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTGKSUGMUATHE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(2-methyl-5-nitrophenyl)-2-nitrobenzamide Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1NC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1[N+]([O-])=O LCTGKSUGMUATHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKJHCGRLHYVUHE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[4-methyl-3-[[3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzoyl]amino]phenyl]-2-nitrobenzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C(=C(Cl)C=CC=3)[N+]([O-])=O)C=2)C)=C1 NKJHCGRLHYVUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPKDGVXBXQTHRY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1-sulfonyl chloride Chemical compound ClCCCS(Cl)(=O)=O GPKDGVXBXQTHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVADCQWIQKYXBJ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC1CCCC1 RVADCQWIQKYXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105325 3-dimethylaminopropylamine Drugs 0.000 description 1
- ZVIQXFUBNNGOJY-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical group FC1=CC(C=O)=CC=C1C(F)(F)F ZVIQXFUBNNGOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTVYZXPWQWICM-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-n-(4-fluoro-3-nitrophenyl)-5-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=C(F)C([N+](=O)[O-])=CC(NC(=O)C=2C=C(C=C(F)C=2)N2CCOCC2)=C1 UFTVYZXPWQWICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHBLWLLMRMBDRW-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-n-(4-methyl-3-nitrophenyl)-5-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC(F)=CC(N2CCOCC2)=C1 GHBLWLLMRMBDRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMSVIDTUTMCQAF-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-n-[4-fluoro-3-[6-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-4-oxoquinazolin-3-yl]phenyl]-5-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1CN(C)CCCN1C1=CC=C(N=CN(C=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=C(C=C(F)C=3)N3CCOCC3)C=2)F)C2=O)C2=C1 BMSVIDTUTMCQAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNAPLOBPTYRTHA-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-n-[4-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3-yl]phenyl]-5-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=CN(C=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=C(C=C(F)C=3)N3CCOCC3)C=2)F)C2=O)C2=C1 MNAPLOBPTYRTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEGXCDUXWSIMOK-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,2-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IEGXCDUXWSIMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 4,5-diacetyloxy-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(O)=O)=CC(OC(C)=O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2OC(=O)C TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPWVCQWWHPZJOA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluoro-5-nitrophenyl)morpholine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CC(N2CCOCC2)=C1 VPWVCQWWHPZJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWUBBMDHSZDNTA-UHFFFAOYSA-N 4-Chloro-meta-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(N)=C1 ZWUBBMDHSZDNTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKMCSYPPOAHYLH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-[[5-[3-(dimethylamino)propylamino]-2-nitrobenzoyl]amino]-n-(3-fluoro-5-morpholin-4-ylphenyl)benzamide Chemical compound CN(C)CCCNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NC=2C=C(C=C(F)C=2)N2CCOCC2)Cl)=C1 CKMCSYPPOAHYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWLGXPWQZDOMSB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1Cl IWLGXPWQZDOMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLIOADBCFIXIEU-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LLIOADBCFIXIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVZBWONCSHFMMM-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 DVZBWONCSHFMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- OWEBZHHXEPQWQW-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorophenyl)furan-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 OWEBZHHXEPQWQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIPQHWUSDHTXOO-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)furan-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 XIPQHWUSDHTXOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLTNQARJQOWXFJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-n-(2-methyl-5-nitrophenyl)-2-nitrobenzamide Chemical compound C1CN(C)CCCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)[N+]([O-])=O)C)=C1 LLTNQARJQOWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORDEBJVXGARMP-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(dimethylamino)propyl-methylamino]-n-[2-methyl-5-[[3-morpholin-4-yl-5-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]phenyl]-2-nitrobenzamide Chemical compound CN(C)CCCN(C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)NC=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=C(C=C(C=3)N3CCOCC3)C(F)(F)F)C=2)C)=C1 UORDEBJVXGARMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URADKXVAIGMTEG-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(O)=O)=C1 URADKXVAIGMTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XGGSZTDPSNKXPR-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)ON=C1C=CC=CC1CC#N Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)ON=C1C=CC=CC1CC#N XGGSZTDPSNKXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKUFAXXKBDVHX-UHFFFAOYSA-N CCC(=O)NS(=O)=O Chemical compound CCC(=O)NS(=O)=O MWKUFAXXKBDVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 229940093817 Convertase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000016621 Hearing disease Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002804 Osteochondritis Diseases 0.000 description 1
- 201000009859 Osteochondrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001264 acyl cyanides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 208000018339 bone inflammation disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960004590 diacerein Drugs 0.000 description 1
- BSMAWCXKHJSJIB-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-4-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2OC2=C1C=CC=C2C(=O)O BSMAWCXKHJSJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- QAUASTLEZAPQTB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 QAUASTLEZAPQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFNKWIAKAXXKQQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyclopentyloxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(OC2CCCC2)=C1 WFNKWIAKAXXKQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGWDBAUOWZRDKX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(F)=CC(C(F)(F)F)=C1 AGWDBAUOWZRDKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJCWDZXNWGGPBI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-fluoro-5-morpholin-4-ylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(F)=CC(N2CCOCC2)=C1 BJCWDZXNWGGPBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCBPAZQCHKARFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-4-methoxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(OC)C(O)=C1 DCBPAZQCHKARFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWSMNBYIEBRXAL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 MWSMNBYIEBRXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003407 interleukin 1 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- UWLIQOZMBHHQFI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-phenylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1O UWLIQOZMBHHQFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- UBFARZHHIDTRMX-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-yl-(3-morpholin-4-ylphenyl)methanone Chemical compound C=1C=CC(N2CCOCC2)=CC=1C(=O)N1CCOCC1 UBFARZHHIDTRMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- VHWPUPIBXBDOER-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyl-5-nitrophenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitrobenzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)[N+]([O-])=O)C)=C1[N+]([O-])=O VHWPUPIBXBDOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMXXYCFIDGPLBR-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyl-5-nitrophenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitrobenzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)[N+]([O-])=O)C)=C1 GMXXYCFIDGPLBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQCRPUKPEKTENK-UHFFFAOYSA-N n-(4-methyl-3-nitrophenyl)-2-morpholin-4-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=NC(N2CCOCC2)=C1 SQCRPUKPEKTENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFIIUAKNPSCBBR-UHFFFAOYSA-N n-(5-benzamido-2-chlorophenyl)-4-methoxy-2-nitrobenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1Cl FFIIUAKNPSCBBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIACRPBIZIFXOL-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[2-amino-5-[3-(dimethylamino)propyl-methylamino]benzoyl]amino]-4-methylphenyl]-2-morpholin-4-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound CN(C)CCCN(C)C1=CC=C(N)C(C(=O)NC=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=C(N=CC=3)N3CCOCC3)C=2)C)=C1 IIACRPBIZIFXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZMAUJQAKVSVAA-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[5-[3-(dimethylamino)propyl-methylamino]-2-nitrobenzoyl]amino]-4-methylphenyl]-2-morpholin-4-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound CN(C)CCCN(C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)NC=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=C(N=CC=3)N3CCOCC3)C=2)C)=C1 ZZMAUJQAKVSVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROQSBTZUHJQLCL-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[5-[3-(dimethylamino)propyl-methylamino]-2-nitrobenzoyl]amino]phenyl]-2-morpholin-4-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound CN(C)CCCN(C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)NC=2C=C(NC(=O)C=3C=C(N=CC=3)N3CCOCC3)C=CC=2)=C1 ROQSBTZUHJQLCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFSLSZCWRMFDFO-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-3-(7-methoxy-2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C2=O)C=1N=C(C)N2C(C(=CC=1)Cl)=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 IFSLSZCWRMFDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZAWSQNNEKSCGA-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-3-(7-methoxy-4-oxoquinazolin-3-yl)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C2=O)C=1N=CN2C(C(=CC=1)Cl)=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 IZAWSQNNEKSCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIFZKELEVUOKDC-UHFFFAOYSA-N n-[4-methyl-3-(4-oxoquinazolin-3-yl)phenyl]benzamide Chemical class C1=C(N2C(C3=CC=CC=C3N=C2)=O)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 MIFZKELEVUOKDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSKIOXMXAZQNJU-UHFFFAOYSA-N n-[4-methyl-3-[[3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzoyl]amino]phenyl]-3-morpholin-4-yl-2-nitrobenzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C(=C(N4CCOCC4)C=CC=3)[N+]([O-])=O)C=2)C)=C1 HSKIOXMXAZQNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTYRNBXBKCENLC-UHFFFAOYSA-N n-[4-methyl-3-[[3-[methyl-[3-(methylamino)propyl]amino]-2-nitrobenzoyl]amino]phenyl]-2-morpholin-4-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound CNCCCN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=C(N=CC=3)N3CCOCC3)C=2)C)=C1[N+]([O-])=O LTYRNBXBKCENLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGSCZYMBSGRSSG-UHFFFAOYSA-N n-[4-methyl-3-[[5-[methyl-[3-(methylamino)propyl]amino]-2-nitrobenzoyl]amino]phenyl]-2-morpholin-4-ylpyridine-4-carboxamide Chemical compound CNCCCN(C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)NC=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=C(N=CC=3)N3CCOCC3)C=2)C)=C1 VGSCZYMBSGRSSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEIMWRINWOTNNG-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(3-fluoro-5-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-2-methylphenyl]-5-methoxy-2-nitrobenzamide Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)NC=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=C(C=C(F)C=3)N3CCOCC3)C=2)C)=C1 ZEIMWRINWOTNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009894 physiological stress Effects 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M sodium;3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodobenzoate;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound [Na+].CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- UVTMOSAXHFGEBU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-[(2-methyl-5-nitrophenyl)carbamoyl]-4-nitrophenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1NC(=O)C1=CC(N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1[N+]([O-])=O UVTMOSAXHFGEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAJBCGKKWYHJN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-[5-(9h-fluorene-1-carbonylamino)-2-methylphenyl]-4-oxoquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC1=CC=C(NC(=O)C=2C3=C(C4=CC=CC=C4C3)C=CC=2)C=C1N(C(C1=C2)=O)C=NC1=CC=C2N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 WEAJBCGKKWYHJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGEPPNNEULPYRC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-[5-(dibenzofuran-4-carbonylamino)-2-methylphenyl]-4-oxoquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC1=CC=C(NC(=O)C=2C=3OC4=CC=CC=C4C=3C=CC=2)C=C1N(C(C1=C2)=O)C=NC1=CC=C2N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 JGEPPNNEULPYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 230000006459 vascular development Effects 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem niniejszego wynalazku s a po- chodne amidowe o wzorach Ia i Ib, w których podstawniki maj a znaczenia zdefiniowane w opisie. Pochodne amidowe wed lug wynalaz- ku s a przydatne jako inhibitory chorób, w któ- rych zaanga zowane s a cytokiny. Przedmiotem wynalazku s a tak ze sposoby wytwarzania po- chodnych amidowych wed lug wynalazku, za- wierajace je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są pewne pochodne amidowe, które są przydatne jako inhibitory chorób, w których zaangażowane są cytokiny. Przedmiotem wynalazku są także sposoby wytwarzania pochodnych amidowych według wynalazku, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków.
Pochodne amidowe ujawnione w niniejszym wynalazku stanowią inhibitory wytwarzania cytokin takich jak czynnik martwicy nowotworów (oznaczany dalej TNF), na przykład TNFa, i rozmaite z rodziny interleukin (oznaczane dalej IL), na przykład IL-1, IL-6 i IL-8. Odpowiednio związki według wynalazku będą przydatne do leczenia chorób lub stanów medycznych, w których występuje nadmierne wytwarzanie cytokin, na przykład nadmierne wytwarzanie TNFa lub IL-1. Wiadomo, że cytokiny są wytwarzane przez wiele rozmaitych komórek, takich jak monocyty i makrofagi, i że przyczyniają się do rozmaitych działań fizjologicznych, które uważa się za ważne w stanach chorobowych lub medycznych takich jak zapalenie i immunoregulacja. Na przykład, TNFa i IL-1 są zaangażowane w kaskadę przekazywania sygnału w komórce, która, jak się uważa, przyczynia się do patologii stanów chorobowych takich jak choroby zapalne i alergiczne oraz toksyczność indukowana cytokinami. Wiadomo także, że w pewnych układach komórkowych wytwarzanie TNFa poprzedza i pośredniczy w wytwarzaniu innych cytokin takich jak IL-1.
Nienormalne poziomy cytokin są także zaangażowane w, na przykład, wytwarzanie fizjologicznie aktywnych eikozanoidów, takich jak prostaglandyny i leukotrieny, pobudzanie uwalniania enzymów proteolitycznych, takich jak kolagenaza, aktywację układu odpornościowego, na przykład przez pobudzanie limfocytów T pomocniczych, aktywację aktywności osteoklastów prowadzącą do resorpcji wapnia, pobudzanie uwalniania proteoglikanów na przykład z chrząstki, pobudzanie rozrostu, komórek i rozwoju naczyń.
Cytokiny uważa się także za zaangażowane w wytwarzanie i rozwój stanów chorobowych takich jak choroby zapalne i alergiczne, na przykład zapalenie stawów (zwłaszcza reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów i skaza moczanowa), zapalenie przewodu pokarmowego (zwłaszcza choroba zapalna jelita, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna i zapalenie żołądka), choroba skóry (zwłaszcza łuszczyca, wyprysk i zapalenie skóry) i choroba układu oddechowego (zwłaszcza astma, zapalenie oskrzeli, alergiczny nieżyt nosa, zespół zaburzeń oddechowych dorosłych i przewlekła czopująca choroba płuc), i w tworzenie i rozwój rozmaitych zaburzeń naczyń serca i mózgu, takich jak zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, tworzenie płytek miażdżycowych, nadciśnienie, skupianie się płytek krwi, dusznica bolesna, udar, choroba Alzheimera, uraz po reperfuzji, uraz naczyń, w tym nawrót zwężenia i choroba naczyń obwodowych, i na przykład, rozmaite zaburzenia metabolizmu kości takie jak osteoporoza (w tym osteoporoza starcza i pomenopauzalna), choroba Pageta, przerzuty w kościach, hiperkalcemia, nadczynność przytarczyc, stwardnienie kości, zapalenie kości i okostnej i zapalenie ozębnej, oraz nienormalne zmiany metabolizmu kości, które mogą towarzyszyć reumatoidalnemu zapaleniu stawów oraz zapaleniu kości i stawów. Nadmierne wytwarzanie cytokin ma także pośredniczyć w pewnych powikłaniach infekcji bakteryjnych, grzybiczych i/lub wirusowych, takich jak zespół wstrząsu endotoksynowego, wstrząsu septycznego i wstrząsu toksycznego i pośredniczyć w powikłaniach chirurgii OUN lub urazów takich jak uraz tkanki nerwowej i udar niedokrwienny. Nadmierne wytwarzanie cytokin ma także pośredniczyć w rozwoju lub zaostrzać rozwój chorób obejmujących resorpcję chrząstki lub mięśni, zwłóknienie płuc, marskość wątroby, zwłóknienie nerek, charłactwo stwierdzane w pewnych chorobach przewlekłych takich jak choroby złośliwe i zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), inwazyjność nowotworu i przerzuty nowotworu i stwardnienie rozsiane.
Dowodów centralnej roli odgrywanej przez TNFa w kaskadzie przekazywania sygnału w komórce, która przyczynia się do reumatoidalnego zapalenia stawów, dostarcza skuteczność w badaniach klinicznych przeciwciał TNFa (The Lancet, 1994, 344, 1125 i British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334).
Tak więc cytokiny takie jak TNFa i IL-1 uważa się za ważne mediatory znaczącego zakresu chorób i stanów medycznych. Odpowiednio, oczekuje się, że hamowanie wytwarzania i/lub działania tych cytokin będzie korzystne w profilaktyce, zwalczaniu lub leczeniu takich chorób i stanów medycznych.
Nie chcąc przyjmować, że związki ujawnione w niniejszym wynalazku posiadają aktywność farmakologiczną dzięki wpływowi na pojedynczy proces biologiczny, uważa się, że związki hamują dziaPL 200 804 B1 łanie cytokin dzięki hamowaniu enzymu kinazy p38. Kinaza p38, inaczej znana jako cytokinowe białko hamujące wiązanie (cytokine suppressive binding protein, w skrócie CSBP) i kinaza reaktywująca (reactivating kinase, w skrócie RK), jest członkiem rodziny kinaz białek aktywowanych mitogenami (niitogen-activated protein, w skrócie MAP) spośród enzymów, które są aktywowane przez stres fizjologiczny, taki jak stres wywoływany przez promieniowanie jonizujące, środki cytotoksyczne i toksyny, na przykład endotoksyny takie jak lipopolisacharydy bakteryjne, oraz przez rozmaite czynniki, takie jak cytokiny, na przykład TNFa i IL-1. Wiadomo, że, kinaza p38 fosforyluje pewne białka wewnątrzkomórkowe, które są zaangażowane w kaskadzie kroków enzymatycznych, która prowadzi do biosyntezy i wydzielania cytokin takich jak TNFa i IL-1. Znane inhibitory kinazy p38 były przedmiotem przeglądu G. J. Hanson w Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733. Wiadomo, że kinaza p38 istnieje w postaciach zidentyfikowanych jako p38a i p38e.
Związki ujawnione w niniejszym wynalazku stanowią inhibitory wytwarzania cytokin takich jak TNF, w szczególności TNFa, i rozmaitych interleukin, w szczególności IL-1.
Pewne pochodne 3-(5-benzamido-2-metylofenylo)-3,4-di-hydrochinazolin-4-onu opisał Y. V. Kozhevnikov, Izv. Vyssh. Ucheb. Zaved., Khim. Khim. Tekhnol. (Ivukar); 1971; tom 14 (11); str. 1685-1689, Perm. Farm. Inst.; Perm; ZSRR, według Chemical Abstracts, tom 77, skrót 19599. Artykuł ten dotyczył syntezy pochodnych nitrowych i aminowych 2-metylo-3-arylo-4-chinazolonów, i nie przewidywał ani nie sugerował aktywności farmakologicznej związków według niniejszego wynalazku. Ujawnione związki obejmowały 3-(5-benzamido-2-metylofenylo)-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on, 3-[5-(4-metylobenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on i 3-[5-(4-metoksybenzami-do)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on.
Zgodnie z jednym z aspektów niniejszego wynalazku jego przedmiotem jest pochodna amidowa o wzorze la
w którym X oznacza -NHCO- lub -CONH-; m wynosi 0, 1, 2 lub 3;
R1 oznacza grupę (1-6C)alkoksylową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminową lub N-(1-6C)alkilo-di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkiloaminową, lub R1 oznacza grupę heterocyklilową, heterocyklilo-(1-6C)alkilową, heterocykliloksylową, heterocyklilo-(1-6C)alkoksylową lub heterocyklilo-(1-6C)alkiloaminową, gdzie grupa heterocyklilowa oznacza grupę morfolinylową, piperydynylową, piperazynylową, homopiperazynylową, homopiperydynylową, pirolidynylową lub tetrahydrofuranylową, i w którym dowolny ze zdefiniowanych poprzednio podstawników R1, który zawiera grupę CH2, która jest przyłączona do 2 atomów węgla, może ewentualnie mieć na każdej ze wspomnianych grup CH2 podstawnik hydroksylowy i w którym dowolna grupa heterocyklilowa w podstawniku R1 może ewentualnie mieć 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę (1-6C)alkilową, hydroksy-(1-6C)alkilową i (1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową;
n wynosi 0 lub 1;
R2 oznacza atom fluorowca lub grupę (1-6C)alkilową;
R3 oznacza atom wodoru lub grupę (1-6C)alkilową; q wynosi 0; i
Q oznacza grupę arylową, gdzie grupa arylowa oznacza grupę fenylową lub fluorenylową, grupę heteroarylową, gdzie grupa heteroarylowa oznacza grupę furylową, tienylową, tiazolilową, izotiazolilową, izoksazolilową, pirydylową, pirymidynylową, chinolilową, benzotienylową lub dibenzofuranylową lub grupę heterocyklilową, gdzie grupa heterocyklilowa oznacza grupę dihydrobenzofuranylową lub chromanylową, albo Q oznacza grupę (3-7C)cykloalkilową, i Q jest ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę trifluorometylową, cyjanową, (1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową, (1-6C)alkanoiloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkanoiloaminową, (1-6C)alkanosulfonyloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)4
PL 200 804 B1 alkanosulfonyloaminową, hydroksy-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową, cyjano-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)alkilową, fluorowco-(2-6C)alkoksylową, arylową, gdzie grupa arylowa oznacza grupę fenylową, grupę heteroarylową, gdzie grupa heteroarylowa oznacza grupę furylową, heterocyklilową, heterocyklilo-(1-6C)alkilową lub heterocykliloksylową, gdzie grupa heterocyklilowa oznacza grupę azetydynylową, pirolinylową, pirolidynylową, piperydynylową, morfolinylową, piperazynylową, izotiazolidynylową, tetrahydrofuranylową lub homopiperydynylową, lub Q jest podstawiony przez grupę (1-3C)alkilenodioksylową, i w którym dowolna grupa arylowa, heteroarylowa lub heterocyklilowa w podstawniku na Q może ewentualnie mieć 1 podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, atom fluorowca, grupę (1-6C)alkilową i (1-6C)alkoksylową, i w którym Q, gdy oznacza on grupę heterocyklilową lub zawiera on grupę heterocyklilową , albo dowolna grupa heterocyklilowa w podstawniku na Q może ewentualnie mieć 1 lub 2 podstawniki okso; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól;
z tym wyją tkiem, ż e 3-(5-benzamido-2-metylofenylo)-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
3-[5-(4-metylobenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on oraz
3-[5-(4-metoksybenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on są wykluczone.
Zgodnie z kolejnym aspektem niniejszego wynalazku jego przedmiotem jest pochodna amidowa o wzorze Ib
w którym m wynosi 0, 1, 2 lub 3;
1
R1 oznacza grupę (1-6C)alkoksylową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminową lub N-(1-6C)alkilo-di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkiloaminową, lub R1 oznacza grupę heterocyklilową, heterocyklilo-(1-6C)alkilową, heterocykliloksylową, heterocyklilo-(1-6C)alkoksylową lub heterocyklilo-(1-6C)alkiloaminową, gdzie grupa heterocyklilowa oznacza grupę morfolinylową, piperydynylową, piperazynylową, homopiperazynylową, homopiperydynylową, pirolidynylową lub tetrahydrofuranylową, i w którym dowolny ze zdefiniowanych poprzednio podstawników, R1, który zawiera grupę CH2, która jest przyłączona do 2 atomów węgla, może ewentualnie mieć na każdej ze wspomnianych grup CH2 podstawnik hydroksylowy, 1 i gdzie dowolna grupa arylowa, heteroarylowa lub heterocyklilowa w podstawniku R1 moż e ewentualnie mieć 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę (1-6C)alkilową, hydroksy-(1-6C)alkilową i (1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową;
n wynosi 0 lub 1;
R2 oznacza atom fluorowca lub grupę (1-6C)alkilową;
3
R3 oznacza atom wodoru lub grupę (1-6C)alkilową; q wynosi 0; i
Q oznacza grupę arylową, gdzie grupa arylowa oznacza grupę fenylową lub fluorenylową, grupę heteroarylową, gdzie grupa heteroarylowa oznacza grupę furylową, tienylową, tiazolilową, izotiazolilową, izoksazolilową, pirydylową, pirymidynylową, chinolilową, benzotienylową lub dibenzofuranylową lub heterocyklilową, lub Q oznacza grupę (3-7C)cykloalkilową, i Q jest ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę trifluorometylową, cyjanową, (1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową, (1-6C)alkanoiloaminową, (1-6C)alkanosulfonyloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkanosulfonyloaminową, hydroksy(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową, cyjano-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)alkilową, fluorowco-(2-6C)alkoksylową, grupę arylową, gdzie grupa arylowa oznacza grupę fenylową, grupę heteroarylową, gdzie grupa heteroarylowa oznacza grupę furylową, grupę heterocyklilową, heterocyklilo-(1-6C)alkilową lub heterocykliloksylową, gdzie grupa heterocyklilowa oznacza grupę azetydynylową, pirolinylową, pirolidynylową, piperydynylową, morfolinylową, piperazynylową, izotiazolidyriylową, tetrahydrofuranylową lub homopiperazynylową,
PL 200 804 B1 lub Q jest podstawiony przez grupę (1-3C)alkilenodioksylową, i gdzie dowolna grupa arylowa, heteroarylowa lub heterocyklilowa w podstawniku na Q może ewentualnie mieć 1 podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, atom fluorowca, grupę (1-6C)alkilową i (1-6C)alkoksylową; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól;
z tym wyją tkiem, ż e 3-(5-benzamido-2-metylofenylo)-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
3-[5-(4-metylobenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on oraz
3-[5-(4-metoksybenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on są wykluczone.
W niniejszym opisie termin (1-6C)alkil obejmuje prostoł a ń cuchowe lub rozgałęzione grupy alkilowe, takie jak propyl, izopropyl i t-butyl, i grupy (3-6C)cykloalkilowe, takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl. Jednakże odniesienia do indywidualnych grup alkilowych, takich jak propyl są specyficzne tylko dla wersji prosto-łańcuchowej, odniesienia do indywidualnych rozgałęzionych grup alkilowych takie jak izopropyl są specyficzne tylko dla rozgałęzionej wersji i odniesienia do indywidualnych grup cykloalkilowych takich jak cyklopentyl są specyficzne tylko dla tego 5-członowego pierścienia. Analogiczna konwencja stosuje się do innych określeń ogólnych, np. (1-6C)alkoksyl obejmuje metoksyl, etoksyl, cyklopropyloksyl i cyklopentyloksyl, (1-6C)alkiloamino obejmuje metyloamino, etyloamino, cyklobutyloamino i cykloheksyloamino i di-[(1-6C)alkilo]-amino obejmuje dimetyloamino, dietyloamino, N-cyklobutylo-N-metyloamino i N-cykloheksylo-N-etyloamino.
Należy rozumieć, że, o ile pewne ze związków o wzorze I zdefiniowanych wyżej mogą istnieć w postaciach optycznie czynnych lub racemicznych dzię ki obecnoś ci jednego lub wię cej asymetrycznych atomów węgla, to definicja związków według wynalazku obejmuje dowolną taką postać optycznie aktywną lub racemiczną, która posiada właściwość hamowania cytokin, w szczególności TNF. Syntezę postaci optycznie czynnych można przeprowadzić normalnymi technikami chemii organicznej znanymi w tej dziedzinie, na przykład metodą syntezy z optycznie czynnych materiałów wyjściowych lub metodą rozszczepiania postaci racemicznej. Podobnie, właściwości hamujące wobec TNF można oceniać stosując normalne techniki laboratoryjne omawiane dalej.
Przydatną farmaceutycznie dopuszczalną sól związku o wzorze la lub Ib stanowi, na przykład, sól addycyjna z kwasem związku o wzorze la lub Ib, które są dostatecznie zasadowe, na przykład sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym, takim jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, trifluorooctowy, cytrynowy lub maleinowy; albo, na przykład, sól związku o wzorze la lub Ib, które są dostatecznie kwasowe, na przykład sól metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, taka jak sól wapniowa lub magnezowa, albo sól amonowa, albo sól z zasadą organiczną, taką jak metyloamina, dimetyloamina, trimetyloamina, piperydyna, morfolina lub tris-(2-hydroksyetylo) amina.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest pochodna amidowa o wzorze la, w którym X oznacza -NHCO- lub -CONH-;
R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową; m wynosi 0, 1 lub 2;
R1 oznacza grupę metoksylową, etoksylową, 2-metyloaminoetyloaminową, 2-etyloaminoetyloaminową, 3-metyloaminopropyloaminową, 3-etyloaminopropyloaminową, 2-dimetyloaminoetyloaminową, 2-dietyloaminoetyloaminową, 3-dimetyloaminopropyloaminową, 3-dietyloaminopropyloaminową, N-(2-metyloaminoetylo)-N-metyloaminową, N-(2-etyloaminoetylo)-N-metyloaminową, N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloaminową, N-(3-etyloaminopropylo)-N-metyloaminową, N-(2-dimetyloaminoetylo)-N-metyloaminową, N-(2-dietyloaminoetylo)-N-metyloaminową, N-(3-dimetyloaminopropylo)N-metyloaminową, N-(3-dietyloaminopropylo)-N-metyloaminową, pirolidynylową, piperydynylową, homopiperydynylową, morfolinylową, piperazynylową, 4-metylopiperazynylową, 4-etylopiperazynylową, homopiperazynylową, 4-metylohomopiperazynylową, pirolidynyloksylową, 1-metylopirolidynyloksylową, piperydynyloksylową, 1-metylopiperydynyloksylową, homopiperydynyloksylową, 1-metylohomopiperydynyloksylową, 2-(pirolidynylo)etoksylową, 3-(pirolidynylo)propoksylową, 2-(piperydynylo)etoksylową, 3-(piperydynylo)propoksylową, 2-(morfoliny-lo)etoksylową, 3-(morfolinylo)propoksylową, 2-(piperazynylo)etoksylową, 3-(piperazynylo)propoksylową, 2-(4-metylopiperazynylo)etoksylową i 3-(4-metylopiperazynylo)propoksylową;
n wynosi 0 lub 1;
R1 oznacza atom fluoru, chloru, bromu, grupę metylową lub etylową; q wynosi 0; i
Q oznacza: grupę fenylową, fluorenylową, furylową, tienylową , izoksazolilową, tiazolilową, izotiazolilową, pirydylową, pirymidynylową, benzotienylową, chinolilową, dibenzofuranylową lub cyklopropylową, która ewentualnie ma 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, chloru,
PL 200 804 B1 grupę trifluorometylową, cyjanową, metylową, etylową, metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową, cyklopentyloksylową, metylenodioksylową, metyloaminową, etyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, acetamidową, propionamidową, N-metyloacetamidową, metanosulfonamidową, N-metylometanosulfonamidową, metyloaminometylową, etyloaminometylową, dimetyloaminometylową, dietyloaminometylową, fenylową, furylową, azetydynylową, 3-pirolinylową, pirolidynylową, piperydynylową, homopiperydynylową, morfolinylową, piperazynylową, 4-metylopiperazynylową, pirolidynylometylową, piperydynylometylową, morfolinylometylową, piperazynylometylową, 4-metylopiperazynylometylową, i gdzie dowolna grupa fenylowa, furylowa, tienylowa, pirydylowa lub heterocyklilowa w podstawniku na Q może ewentualnie mieć 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, grupę metylową i metoksylową;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Kolejnym korzystnym związkiem według wynalazku jest pochodna amidowa o wzorze Ib, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
m wynosi 1 i R1 jest wybrany z grupy obejmującej grupę dietyloaminometylową , N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminową, pirolidyn-1-ylową, morfolinową, piperydynową, piperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową, 4-etylopiperazyn-1-ylową, homopiperazyn-1-ylową, 4-metylohomopiperazyn-1-ylową, pirolidyn-3-yloksylową, piperydyn-4-yloksylową, 2-pirolidyn-1-yloetoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 2-morfolinoetoksylową, i 2-pirydylometoksylową;
n wynosi 0 lub 1;
R2 oznacza grupę metylową; q wynosi 0; i
Q oznacza grupę 3-pirydylową lub 4-pirydylową , która ma podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę pirolidyn-1-ylową, morfolinową, piperydynową, piperazyn-1-ylową i 4-metylopiperazyn-1-ylową;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Kolejnym korzystnym związkiem według wynalazku jest pochodna amidowa o wzorze Ib, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
m wynosi 1 i R1 jest wybrany z grupy obejmującej grupę dietyloaminometylową, N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminową, 3-pirolin-1-ylową, pirolidyn-1-ylową, morfolinową, piperydynową, homopiperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową, 4-etylopiperazyn-1-ylową, homopiperazyn-1-ylową, 4-metylohomopiperazyn-1-ylową, pirolidyn-3-yloksylową, N-metylopirolidyn-3-yloksylową, piperydyn-4-yloksylową, N-metylopiperydyn-4-yloksylową, homopiperydyn-4-yloksylową, N-metylohomopiperydyn-4-yloksylową, 2-pirolidyn-1-yloetoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 2-morfolinoetoksylową, i 2-pirydylometoksylową;
n wynosi 0 lub 1;
R2 oznacza grupę metylową; q wynosi 0; i
Q oznacza grupę fenylową , która ma 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmują cej atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, metoksylową, cyklopentyloksylową, acetamidową, N-metylometanosulfonamidową, 2-furylową, azetydyn-1-ylową, 3-pirolin-1-ylową, pirolidyn-1-ylową, morfolinową, piperydynową, homopiperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową i 4-metylopiperazyn-1-ylową albo Q oznacza grupę 1-fluorenylową lub 4-dibenzofuranylową, albo Q oznacza grupę 3-pirydylową lub 4-pirydylową, która ma podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę azetydyn-1-ylową, 3-pirolin-1-ylową, pirolidyn-1-ylową, morfolinową, piperydynową, homopiperydynową, piperazyn-1-ylową i homopiperazyn-1-ylową, 4-metylo-piperazyn-1-ylową;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Kolejnym korzystnym związkiem według wynalazku jest pochodna amidowa o wzorze Ib, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
m wynosi 1 i R1 oznacza grupę 4-metylopiperazyn-1-ylową , 4-metylohomopiperazyn-1-ylową lub N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminową;
n wynosi 0 lub 1;
R2 oznacza grupę 6-metylową;
q wynosi 0; i Q oznacza grupę 2-pirolidyn-1-ylopiryd-4-ylową , 2-(3-pirolin-1-ylo)piryd-4-ylową , 2-piperydynopiryd-4-ylową, 2-morfolinopiryd-4-ylową, 1-fluorenylową, dibenzofuran-4-ylową, 3-acetamidofenylową lub 3-(2-furylo)fenylową; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL 200 804 B1
Kolejnym szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest pochodna amidowa o wzorze: Ib, w którym R3 oznacza atom wodoru;
m wynosi 1 i R1 oznacza grupę piperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową, 4-metylohomopiperazyn-1-ylową lub N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminową; n wynosi 0 lub 1;
R2 oznacza grupę 6-metylową lub 6-fluoro;
q wynosi 0; i Q oznacza grupę 2-azetydyn-1-ylopiryd-4-ylową, 2-pirolidyn-1-ylopiryd-4-ylową,
2- (3-pirolin-1-ylo)piryd-4-ylową, 2-piperydynopiryd-4-ylową, 2-morfolinopiryd-4-ylową, 1-fluorenylową, dibenzofuran-4-ylową, 5-(4-chlorofenylo)-furan-2-ylową, 4-(4-chlorofenylo)tien-2-ylową, 2-metoksyfenylową, 3-etoksyfenylową, 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksy)fenylową, 3,4-metylenodioksyfenylową,
3- acetamidofenylową, 3-(4-fluorofenylo)fenylową, 3-(2-furylo)fenylową, 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylofenylową, 3-fluoro-5-piperydynofenylową, 3-fluoro-5-morfolinofenylową lub 3-morfolino-5-trifluorometylofenylową;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Konkretnym korzystnym związkiem według wynalazku jest pochodna amidowa o wzorze la, jak określono poprzednio, wybrana spośród następujących:
6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-3-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-metylo-3-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-3-[5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
8-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-3-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
3-[2-metylo-5-(2-pirolidyn-1-ylopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)3,4-dihydrochinazolin-4-on,
3-[2-metylo-5-(2-piperydynopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
3-{2-metylo-5-[2-(3-pirolin-1-ylo)piryd-4-ylokarbonyloamino]fenylo}-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
3-[5-dibenzofuran-4-ylokarbonyloamino-2-metylofenylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
3-{5-[3-(2-furylo)benzamido]-2-metylofenylo}-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on, oraz
3-[5-(3-acetamidobenzamido]-2-metylofenylo}-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Pochodną amidową o wzorze la lub Ib, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, można wytworzyć dowolnym sposobem znanym jako nadający się do wytwarzania związków pokrewnych chemicznie. Takie sposoby są zobrazowane przez następujące reprezentatywne warianty sposobu, w których, o ile nie stwierdzono inaczej, X, R1, R2, R3, m, n, q i Q mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych wcześniej. Niezbędne materiały wyjściowe można otrzymać normalnymi procedurami chemii organicznej. Wytwarzanie takich materiałów wyjściowych opisano w połączeniu z następującymi reprezentatywnymi wariantami sposobu i w załączonych przykładach. Alternatywnie, niezbędne materiały wyjściowe można otrzymać procedurami analogicznymi do zobrazowanych, które leżą w zakresie zwykłych umiejętności chemika organika.
Przedmiotem wynalazku jest zatem sposób wytwarzania pochodnej amidowej o wzorze la albo Ib, albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak określono poprzednio, który obejmuje następujące warianty wykonania od (a) do (g) :
(a) Związek o wzorze la, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, wytwarza się przez poddanie N-fenylo-2-aminobenzamidu o wzorze II
PL 200 804 B1
reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze III, lub jego reaktywną pochodną, ο
III gdzie grupy zmienne mają znaczenia zdefiniowane poprzednio, i gdzie dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczana, jeśli to konieczne, i:
(i) usunięcie dowolnych grup zabezpieczających; i (ii) ewentualnie wytworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Przydatną pochodną aktywowaną kwasu karboksylowego o wzorze III jest, np., halogenek acylu, na przykład chlorek acylu wytworzony przez reakcję kwasu i nieorganicznego chlorku kwasowego, na przykład chlorku tionylu; bezwodnik mieszany, na przykład bezwodnik wytworzony przez reakcję kwasu i chloromrówczanu, takiego jak chloromrówczan izo-butylu; ester aktywny, na przykład ester wytworzony przez reakcję kwasu z fenolem, takim jak pentafluorofenol, z estrem, takim jak trifluorooctan pentafluorofenylu, albo z alkoholem, takim jak N-hydroksybenzotriazol; azydek acylu, na przykład azydek wytworzony przez reakcję kwasu i azydku takiego jak azydek difenylofosforylu; cyjanek acylu, na przykład cyjanek wytworzony przez reakcję kwasu i cyjanku, takiego jak cyjanek dietylofosforylu; lub produkt reakcji kwasu i karbodiimidu, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid. Korzystną pochodną aktywowaną kwasu karboksylowego o wzorze III jest, np., ester odpowiedniego ortokwasu kwasu karboksylowego o wzorze III, np. ester trialkilowy, taki jak ester trimetylowy lub trietylowy. Dla kwasu karboksylowego o wzorze III, w którym R3 oznacza atom wodoru, odpowiednim estrem ortokwasu jest ortomrówczan trietylu i dla kwasu karboksylowego o wzorze III, w którym R3 oznacza metyl, odpowiednim estrem ortokwasu jest ortooctan trietylu.
Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności przydatnej zasady, takiej jak, na przykład, węglan, alkoholan, wodorotlenek lub wodorek metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, na przykład węglan sodu, węglan potasu, etanolan sodu, butanolan potasu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorek sodu lub wodorek potasu, albo zasady metaloorganicznej, takiej jak alkilolit, na przykład n-butylolit, lub dialkiloaminolit, na przykład di-izopropyloamidek litu, lub, na przykład, aminy organicznej jako zasady takiej jak, na przykład, pirydyna, 2,6-lutydyna, kolidyna, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, morfolina lub diazabicyklo-[5.4.0]undec-7-en.
Reakcję można także dogodnie prowadzić w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak, np., kwasu nieorganicznego lub organicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, octowy, trifluorooctowy, cytrynowy lub maleinowy.
Reakcję także korzystnie prowadzi się w przydatnym rozpuszczalniku obojętnym lub rozcieńczalniku, na przykład w metanol, etanol, tetrahydrofuran, chlorek metylenu, 1,2-dimetoksyetan, N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidyn-2-on, dimetylosulfotlenek lub aceton, i w temperaturze w zakresie, na przykł ad, 0 do 150°C, dogodnie w temperaturze 75°C lub zbliż onej.
Grupy zabezpieczające można w ogólności wybrać spośród dowolnych grup opisanych w literaturze lub znanych wykwalifikowanemu chemikowi jako właściwe do zabezpieczenia grupy, o którą chodzi, i można je wprowadzić typowymi sposobami. Grupy zabezpieczające można usunąć dowolnym dogodnym sposobem opisanym w literaturze lub znanym wykwalifikowanemu chemikowi jako odpowiedni dla usuwania grupy zabezpieczającej, o którą chodzi, przy czym takie sposoby dobiera się tak, żeby osiągnąć usunięcie grupy zabezpieczającej przy minimalnych zakłóceniach dla innych grup w czą steczce.
Konkretne przykłady grup zabezpieczających podano poniżej dla wygody, gdzie określenie niższy, jak na przykład, w niższej grupie alkilowej, oznacza, że grupa, do której to się stosuje, korzystnie ma 1-4 atomów węgla. Należy rozumieć, że te przykłady nie są wyczerpujące. Gdzie poniżej podano konkretne przykłady sposobów usuwania grup zabezpieczających, to podobnie nie są one wyczerpujące.
PL 200 804 B1
Grupą zabezpieczającą grupę karboksylową może być reszta tworzącego ester alkoholu alifatycznego lub aryloalifatycznego albo tworzącego ester silanolu (przy czym alkohol lub silanol korzystnie zawiera 1-20 atomów węgla). Przykłady grup zabezpieczających grupę karboksylową obejmują grupy prostołańcuchowe lub rozgałęzione (1-12C)alkilowe (np. izopropyl, t-butyl); grupy niższe alkoksy-niższe alkilowe (np. metoksymetyl, etoksymetyl, izobutoksymetyl); grupy niższe alifatyczne-acyloksy-niższe alkilowe, (np. acetoksymetyl, propionyloksymetyl, butyryloksymetyl, piwaloiloksymetyl); grupy niższe alkoksykarbonyloksy-niższe alkilowe (np. 1-metoksykarbonyloksyetyl, 1-etoksykarbonyloksyetyl); grupy arylo-niższe alkilowe (np. benzyl, p-metoksybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl i ftalidyl); grupy tri(niższe alkilo) sililowe (np. trimetylosilil i t-butylo-dimetylosilil); grupy tri(niższe alkilo) sililo-niższe alkilowe (np. trimetylosililetyl); i grupy (2-6C)alkenylowe (np. allil i winyloetyl). Sposoby szczególnie właściwe do usuwania grup zabezpieczających grupę karboksylową obejmują na przykład hydrolizę katalizowaną kwasem, zasadą, metalem lub enzymatycznie.
Przykłady grup zabezpieczających grupę hydroksylową obejmują niższe grupy alkilowe (np. t-butyl), niższe grupy alkenylowe (np. allil); niższe grupy alkanoilowe (np. acetyl); niższe grupy alkoksykarbonylowe (np. t-butoksy-karbonyl); niższe grupy alkenyloksykarbonylowe (np. alliloksykarbonyl); grupy arylo-niższe alkoksykarbonylowe (np. benzoiloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, o-nitrobenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl); grupy tri-niższe alkilo-sililowe (np. trimetylosilil, t-butylo-dimetylosilil) i grupy arylo-niższe alkilowe (np. benzyl).
Przykłady grup zabezpieczających grupę aminową obejmują formyl, grupy aralkilowe (np. benzyl i podstawiony benzyl, p-metoksybenzyl, nitrobenzyl i 2,4-dimetoksybenzyl i trifenylometyl); grupy di-p-anizylometylowe i furylometylowe; grupy niższe alkoksykarbonylowe (np. t-butoksykarbonyl); grupy niższe alkenyloksykarbonylowe (np. alliloksykarbonyl); grupy arylo-niższe alkoksykarbonylowe (np. benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, o-nitrobenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl; trialkilosilil (np. trimetylosilil i t-butylodimetylosilil); alkiliden (np. metyliden); benzyliden i podstawione grupy benzylidenowe.
Sposoby odpowiednie do usuwania grup zabezpieczających grupę hydroksylową i aminową obejmują, na przykład, hydrolizę katalizowaną kwasem, zasadą, metalem lub enzymatycznie dla grup takich jak p-nitrobenzyloksykarbonyl, uwodornienie dla grup takich jak benzyl i fotolizę dla grup takich jak o-nitrobenzyloksykarbonyl.
Czytelnika, odsyła się do Advanced Organic Chemistry, wydanie 4, autor Jerry March, wydawca John Wiley & Sons 1992, po ogólne wskazówki dotyczące warunków reakcji i odczynników. Czytelnika odsyła się do Protective Groups in Organic Synthesis, wydanie 2, Greene i in., wydawca John Wiley & Sons, po ogólne wskazówki dotyczące grup zabezpieczających.
N-Fenylo-2-aminobenzamid o wzorze II można wytwarzać przez redukcję odpowiedniego nitrozwiązku o wzorze IV
Typowe warunki reakcji obejmują zastosowanie mrówczanu amonu lub gazowego wodoru w obecności katalizatora, np. metalicznego katalizatora, takiego jak pallad na węglu. Alternatywnie można przeprowadzić redukcję rozpuszczając metal, na przykład stosując żelazo w obecności kwasu, na przykład kwasu nieorganicznego lub organicznego takiego jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy lub octowy. Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika organicznego (korzystnie polarnego rozpuszczalnika protonowego) i korzystnie przy ogrzewaniu, na przykład do około 60°C. Dowolne grupy funkcyjne zabezpiecza się i odbezpiecza w razie konieczności.
Nitrobenzen o wzorze IV, w którym X oznacza -NHCO-, można wytwarzać w reakcji aniliny o wzorze V.
PL 200 804 B1
z kwasem karboksylowym o wzorze VI, lub jego reaktywną pochodną jak zdefiniowano wcześniej,
HO2C-(CH2) q-Q VI w standardowych warunkach tworzenie wiązania amidowego, gdzie grupy zmienne oznaczają jak poprzednio zdefiniowano, i gdzie dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne.
Typowe warunki obejmują aktywowanie grupy karboksylowej związku o wzorze VI, np. traktując reagentem halogenowym (np. chlorkiem oksalilu) z wytworzeniem halogenku acylu w organicznym rozpuszczalniku w temperaturze otoczenia i następnie reakcję aktywowanego związku z aniliną o wzorze V. Dowolne grupy funkcyjne zabezpiecza si ę i odbezpiecza jak to konieczne. Dogodnie karbodiimidowy reagent sprzęgający stosuje się w obecności organicznego rozpuszczalnika (korzystnie bezwodnego polarnego aprotonowego organicznego rozpuszczalnika) w temperaturze bliskiej pokojowej, np. w okolicy -10 do 40°C, typowo w temperaturze otoczenia około 20°C.
Anilinę o wzorze V można wytwarzać w reakcji kwasu benzoesowego o wzorze VII, lub jej aktywowanej pochodnej, jak zdefiniowano wcześniej, z aniliną o wzorze VIII
w odpowiednich warunkach tworzenia wią zania amidowego, jak zdefiniowano wcześ niej. Nitrobenzen o wzorze IV, w którym X oznacza -NHCO-, można także wytwarzać w reakcji kwasu benzoesowego o wzorze VII, lub jej aktywowanej pochodnej jak zdefiniowano wcześniej, z aniliną o wzorze IX
IX w odpowiednich warunkach tworzenia wią zania amidowego, jak zdefiniowano wcześ niej. Odpowiednie reakcje, jak zilustrowano w przykładach, stosuje się do wytwarzania nitrobenzenu o wzorze IV, w którym X oznacza -CONH-.
(b) Związek o wzorze la, w którym X oznacza -NHCO-, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, wytwarza się przez poddanie aniliny o wzorze X
reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze VI, lub jego pochodną reaktywną,
HO2C-(CH2) q-Q
VI
PL 200 804 B1 w standardowych warunkach tworzenia wią zania amidowego, gdzie grupy zmienne mają znaczenia zdefiniowane poprzednio, i gdzie dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczana, jeśli to konieczne, i:
(i) usunięcie dowolnych grup zabezpieczających; i (ii) ewentualnie wytworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności przydatnej zasady, jak zdefiniowano wcześniej. Reakcję korzystnie prowadzi się w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, np. tetrahydrofuranie, chlorku metylenu, 1,2-dimetoksyetanie, N,N-dimetyloformamidzie, N,N-dimetyloacetamidzie, N-metylopirolidyn-2-onie, dimetylosulfotlenku lub acetonie, i w temperaturze w zakresie, np., -78 do 150°C, dogodnie w temperaturze pokojowej lub jej bliskiej.
Typowo stosuje się karbodiimidowy reagent sprzęgający w obecności organicznego rozpuszczalnika (korzystnie bezwodnego polarnego aprotonowego organicznego rozpuszczalnika) w temperaturze niezbyt odległej od pokojowej, np. w zakresie -10 do 40°C, typowo w temperaturze otoczenia około 20°C.
Anilinę o wzorze X można wytwarzać przez redukcję w standardowych warunkach, jak zdefiniowano wcześniej, odpowiedniego nitrozwiązku o wzorze XI
Nitrozwiązek o wzorze XI można wytwarzać w reakcji N-fenylo-2-aminobenzamidu o wzorze XII
z kwasem karboksylowym o wzorze III, lub jego reaktywną pochodną, ο
III gdzie grupy zmienne oznaczają jak poprzednio zdefiniowano, i gdzie dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne.
(c) Pochodną amidową o wzorze la, w którym R1 lub podstawnik na Q oznacza grupę (1-6C)alkoksylową lub podstawioną grupę (1-6C)alkoksylową, grupę (1-6C)alkiloaminową, grupę di-[(1-6C)alkilo]aminową lub podstawioną grupę (1-6C)alkiloaminową, wytwarza się przez alkilowanie, korzystnie w obecnoś ci przydatnej zasady, pochodnej amidowej o wzorze la, w którym R1 lub podstawnik na Q oznacza grupę hydroksylową, tiolową lub aminową, która z nich jest właściwa.
Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniego obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, np. rozpuszczalnika halogenowanego, takiego jak chlorek metylenu, chloroform lub tetrachlorek węgla, eteru, takiego jak tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan, rozpuszczalnika aromatycznego, takiego jak toluen, lub dipolarnego rozpuszczalnika aprotonowego, takiego jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidyn-2-on lub dimetylosulfotlenek. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze w zakresie, np., 10 do 150°C, korzystnie w zakresie 20 do 80°C.
Odpowiedni środek alkilujący stanowi, na przykład, dowolny znany w technice środek do alkilowania grupy hydroksylowej do alkoksylowej lub podstawionej alkoksylowej, albo do alkilowania grupy tiolowej do alkilotiolowej, albo do alkilowania grupy aminowej do alkiloaminowej lub podstawionej alkiloaminowej, na przykład halogenek alkilu lub podstawionego alkilu, na przykład chlorek, bromek lub jodek (1-6C)alkilu, albo chlorek, bromek lub jodek podstawionego (1-6C)alkilu, w obecności odpowiedniej zasady jak zdefiniowano poprzednio, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym lub rozcień12
PL 200 804 B1 czalniku jak zdefiniowano poprzednio i w temperaturze w zakresie, na przykład, 10 do 140°C, dogodnie w temperaturze otoczenia lub zbliżonej.
(d) Pochodną amidową o wzorze la, w którym podstawnik na Q oznacza grupę aminową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową, podstawioną grupę (1-6C)alkiloaminową, podstawioną grupę N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkiloaminową lub przyłączoną przez N grupę heterocyklilową, wytwarza się przez reakcję, korzystnie w obecności przydatnej zasady, pochodnej amidowej o wzorze la, w którym podstawnik na Q oznacza przydatną grupę opuszczają c ą , z wł a ś ciwą aminą .
Odpowiednią grupą opuszczającą jest, np., grupa halogenowa, taka jak fluoro, chloro lub bromo, grupa (1-6C)alkanosulfonyloksylowa, taka jak metanosulfonyloksyl lub grupa arylosulfonyloksylowa, taka jak 4-toluenosulfonyloksyl.
Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności odpowiedniego obojętnego rozcieńczalnika lub nośnika, jak zdefiniowano wcześniej, i w temperaturze w zakresie, np., 20 do 200°C, dogodnie w zakresie 75 do 150°C.
(e) Pochodną amidową o wzorze la, w którym podstawnik na Q oznacza grupę (1-6C)alkanoiloaminową lub podstawioną grupę (2-6C)alkanoiloaminową, wytwarza się przez acylowanie związku o wzorze la, w którym R1 lub podstawnik na Q oznacza grupę aminową.
Odpowiedni środek acylujący stanowi, na przykład, dowolny znany w technice środek do acylowania grupy aminowej to acyloaminowej, na przykład halogenek acylu, na przykład chlorek lub bromek (1-6C)alkanoilu, dogodnie w obecności odpowiedniej zasady, jak zdefiniowano poprzednio, bezwodnik kwasu alkanowego lub bezwodnik mieszany, na przykład bezwodnik kwasu (1-6C)alkanowego taki jak bezwodnik octowy lub bezwodnik mieszany wytworzony w reakcji kwasu alkanowego i halogenku (1-6C)alkoksykarbonylu, na przykład chlorku (1-6C)alkoksykarbonylu, w obecności odpowiedniej zasady jak zdefiniowano poprzednio. W ogólności acylowanie prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym lub rozcieńczalniku jak zdefiniowano poprzednio i w temperaturze w zakresie, na przykład, -30 do 120°C, dogodnie w temperaturze otoczenia lub zbliżonej.
(f) Pochodną amidową o wzorze la, w którym podstawnik na Q oznacza grupę (1-6C)alkanosulfonyloaminową, wytwarza się przez reakcję związku o wzorze la, w którym R1 lub podstawnik na Q oznacza grupę aminową , z kwasem (1-6C)alkanosulfonowym, lub jego pochodną aktywowaną .
Przydatną pochodną aktywowaną kwasu (1-6C)alkanosulfonowego stanowi, na przykład, halogenek alkanosulfonylu, na przykład chlorek alkanosulfonylu wytworzony w reakcji kwasu sulfonowego i chlorku kwasu nieorganicznego, na przykł ad chlorku tionylu. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecnoś ci odpowiedniej zasady jak zdefiniowano poprzednio, szczególnie pirydyny, i w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym lub rozcieńczalniku jak zdefiniowano poprzednio, szczególnie chlorku metylenu.
(g) Pochodną amidową o wzorze la, w którym R1 oznacza grupę (1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)alkilową lub heterocyklilo-(1-6C)alkilową wytwarza się przez reakcję, korzystnie w obecności przydatnej zasady jak zdefiniowano wcześniej, związku o wzorze XIII
w którym X, R2, R3, n, q i Q mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych wcześ niej, a Z oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, z odpowiednią aminą lub związkiem heterocyklicznym.
Odpowiednią grupę opuszczającą Z stanowi, np., grupa halogenowa, taka jak fluoro, chloro lub bromo, grupa (1-6C)alkanosulfonyloksylowa, taka jak metanosulfonyloksyl lub grupa arylosulfonyloksylowa, taka jak 4-toluenosulfonyloksyl.
Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności odpowiedniego obojętnego rozcieńczalnika lub nośnika, jak zdefiniowano wcześniej i w temperaturze w zakresie, np., 20 do 200°C, dogodnie w zakresie 50 do 150°C.
Następujące testy biologiczne i przykłady służą dla zobrazowania niniejszego wynalazku.
PL 200 804 B1
Testy biologiczne
Następujące testy można zastosować do pomiaru działania hamującego kinazę p38, hamującego TNF oraz działania przeciw zapaleniu stawów dla związków według niniejszego wynalazku:
Test enzymatyczny in vitro
Oceniano zdolność związków według wynalazku do hamowania enzymu kinazy p38. Określano aktywność poszczególnych związków testowych przeciw każdej z postaci p38a i p38e enzymu.
Ludzki rekombinowany MKK6 (GenBank, numer dostępu G1209672) wydzielono z klonu Image 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) i wykorzystano do wytworzenia białka w postaci białka fuzyjnego GST w wektorze pGEX stosując procedury analogiczne do ujawnionych przez J. Han i in., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271,2886-2891. p38a (GenBank, numer dostępu G529039) i p38e (GenBank, numer dostępu G1469305) wydzielono metodą wzmocnienia PCR cDNA z limfoblastoidów ludzkich (GenBank, numer dostępu GM1416) i cDNA z mózgu płodu ludzkiego [zsyntetyzowanego z mRNA (Clontech, nr kat. 6525-1) przy użyciu zestawu do syntezy cDNA Gibco superscript]odpowiednio stosując oligonukleotydy skonstruowane do końców 5' i 3' ludzkich genów p38a i p38e, przy użyciu procedur analogicznych do opisanych przez J. Han i in., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 oraz Y. Jiang i i n., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271,1792017926.
Obie postaci białka p38 ulegały ekspresji w E. coli w wektorach PET. Postaci ludzkiego rekombinowanego p38a i p38e wytworzono jako białka znakowane 5'c-myc,6His. Zarówno MKK6 jak i białka p38 oczyszczono stosując normalne protokoły: GST MKK6 oczyszczono stosując kolumnę glutationowo-sefarozową, a białka p38 oczyszczono stosując kolumny z chelatem niklu.
Enzymy p38 aktywowano przed użyciem metodą inkubacji z MKK6 przez 3 godziny w temperaturze 30°C. Nieaktywowany MKK6 pochodzący z ekspresji przez E. coli zachował dostateczną aktywność, żeby w pełni aktywować obie postaci p38. Inkubowany materiał aktywowany zawierał p38a (10 gl roztworu 10 mg/ml) lub p38e (10 μl roztworu 5 mg/ml) razem z MKK6 (10 μl roztworu 1 mg/ml), bufor kinazowy [100 gl; bufor pH 7,4 zawierający Tris (50 mM), EGTA (0,1 mM), ortowanadan sodu (0,1 mM) i β-merkaptoetanol (0,1%)] i MgATP (30 μl roztworu 50 mM Mg (OCOCH3)2, oraz 0,5 mM ATP). Wytworzył on ilość aktywowanego enzymu p38 wystarczającą na 3 płytki mikrotitracyjne.
Związki testowe rozpuszczono w DMSO i do zagłębienia w płytce mikrotitracyjnej dodano 10 μl próbki rozcieńczonej 1:10 buforem kinazowym. Przy testowaniu pojedynczej dawki, związki testowano w stężeniu 10 μM. Następnie dodano mieszankę do testu kinazowego [30 gl; zawierającą mielinowe białko zasadowe (Gibco BRL, nr kat. 1322B-010; 1 ml roztworu 3,33 mg/ml w wodzie), aktywowany enzym p38 (50 gl) i bufor kinazowy (2 ml)], a następnie znaczony ATP [10 gl; zawierający 50 gM. ATP, 0,1 gCi 33P ATP (Amersham International, nr kat. BF1000) i 50 mM Mg(OCOCH3)2]. Płytki inkubowano w temperaturze pokojowej przy łagodnym mieszaniu. Płytki zawierające p38a inkubowano przez 90 min, a płytki zawierające p38e inkubowano przez 45 min. Inkubację zatrzymano dodatkiem 50 gl 20% kwasu trichlorooctowego (TCA). Wytrącone białko bylo fosforylowane przez kinazę p38 i oceniono zdolność związków testowych do hamowania tego fosforylowania. Zawartość płytek odsączono stosując Canberra Packard Unifilter i przemyto 2% TCA, wysuszono przez noc i zliczono licznikiem scyntylacji Top Count.
Związki testowe testowano początkowo dla pojedynczej dawki i związki aktywne przetestowano ponownie umożliwiając określenie wartości IC50.
Testy komórkowe in vitro (i) PBMC
Zdolność związków według niniejszego wynalazku do hamowania wytwarzania TNFa oceniano stosując ludzkie obwodowe krwinki jednojądrowe, który syntetyzują i wydzielają TNFa, gdy są pobudzane lipopolisacharydami.
Obwodowe krwinki jednojądrowe (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) wydzielono z heparynizowanej (10 jednostek/ml heparyny) krwi ludzkiej metodą wirowania z gradientem gęstości (Lymphoprep™; Nycomed). Komórki jednojądrowe zawieszono ponownie w pożywce do hodowli [pożywka RPMI 1640 (Gibco) uzupełniona 50 jednostkami/ml penicyliny, 50 gg/ml streptomycyny, 2 mM glutaminy i 1% inaktywowanego cieplnie ludzkiego osocza AB (Sigma H-1513) ]. Związki rozpuszczono w DMSO w stężeniu równym 50 mM, rozcieńczono 1:100 w pożywce do hodowli przeprowadzono kolejne rozcieńczenia w pożywce do hodowli zawierającej 1% DMSO. PBMC (2,4 x 105 komórek w 160 gl pożywki do hodowli) inkubowano z 20 gl zmiennych stężeń związku testowego (po trzy hodowle) lub 20 gl pożywki, do hodowli zawierającej 1% DMSO (zagłębienia kontrolne) przez 30 minut
PL 200 804 B1 w temperaturze 37°C w nawilżonym (5% CO2/95% powietrza) inkubatorze (Falcon 3072; płytki do hodowli tkankowych o 96 zagłębieniach płaskodennych). Do odpowiednich zagłębień dodano 20 μl lipo-polisacharydu [LPS E. coli 0111:B4 (Sigma L-4-130), stężenie końcowe 10 μg/ml]rozpuszczonego w pożywce do hodowli. 20 μl pożywki do hodowli dodano do zagłębień kontrolnych sama pożywka. Sześć prób kontrolnych sam LPS i cztery sama pożywka zawarto na każdej płytce o 96 zagłębieniach. W każdym teście zawarto zmienne stężenia znanego inhibitora TNFa, tj. inhibitora typu enzymu PDE IV (na przykład, patrz Semmler, J., Wachtel, H. i Endres, S., Int. J. Immunopharmac. (1993), 15(3), 409-413) lub inhibitora konwertazy pro TNFa (na przykład, patrz McGeehan, G. M. i in., Nature (1994) 370, 558-561). Płytki inkubowano przez 7 godzin w temperaturze 37°C (nawilżony inkubator), po czym 100 μl supernatantu pobrano z każdego zagłębienia i przechowywano w temperaturze -70°C (płytki o 96 zagłębieniach okrągłodennych; Corning 25850). W każdej próbce określano poziomy TNFa stosując test ELISA na ludzki TNFa {patrz WO 92/10190 i Current Protocols in Molecular Biology, tom 2, Frederick M. Ausbel i in., John Wiley and Sons Inc.).
% hamowania = 100 x (sam LPS - sama pożywka)-(stężenie testowe - sama pożywka) (sam LPS - sama pożywka) (ii) Krew pełna ludzka
Zdolność związków według niniejszego wynalazku do hamowania wytwarzania TNFa oceniano także w teście na krwi pełnej ludzkiej. Krew pełna ludzka wydziela TNFa, gdy jest pobudzana przez LPS. Ta właściwość krwi stanowi podstawę dla oznaczenia, które stosuje się jako wtórny test związków, które uznano za aktywne w teście PBMC.
Od ochotników pobrano heparynizowaną (10 jednostek/ml) krew ludzką. 160 μl krwi pełnej dodano do płytek o 96 zagłębieniach okrągłodennych (Corning 25850). Związki rozpuszczono i kolejno rozcieńczano w pożywce RPMI 1640 (Gibco) uzupełnionej 50 jednostkami/ml penicyliny, 50 μg/ml streptomycyny i 2 mM glutaminy, jak opisano szczegółowo wyżej 20 μl każdego stężenia testowego dodano do odpowiednich zagłębień (po trzy hodowle). Do zagłębień kontrolnych dodano 20 μl pożywki RPMI 1640 uzupełnionej antybiotykami i glutaminą. Płytki inkubowano przez 30 minut w temperaturze 37°C (nawilżony inkubator), przed dodaniem 20 μl LPS (stężenie końcowe 10 μg/ml). Do zagłębień kontrolnych dodano pożywkę RPMI 1640. Na każdej płytce zawarto sześć próbek kontrolnych sam LPS i cztery sama pożywka. W każdym teście zawarto znany inhibitor syntezy/wydzielania TNFa. Płytki inkubowano przez 6 godzin w temperaturze 37°C (nawilżony inkubator). Płytki odwirowano (2000 obr/min przez 10 minut), pobrano 100 μl osocza i. przechowywano w temperaturze -70°C (płytki Corning 25850). Poziomy TNFa mierzono oznaczeniem; ELISA (patrz WO 92/10190 i Current Protocols in Molecular Biology, tom 2, Frederick M. Ausbel i in., John Wiley and Sons Inc.). Parowane przeciwciała, które stosowano w oznaczeniu ELISA, otrzymano z R&D Systems (nr kat. MAB610 - antyludzkie przeciwciało powlekające TNFa, nr kat. BAF210 - biotynylowane anty-ludzkie przeciwciało wykrywające TNFa).
Ocena ex vivo/in vivo
Zdolność związków według niniejszego wynalazku jako inhibitorów TNFa ex vivo oceniano na szczurach lub myszach. W skrócie, grupom samców szczurów Wistar Alderley Park (AP) (180-210 g) podawano związek (6 szczurom) lub nośnik leku (10 szczurom) właściwą drogą, na przykład doustnie (p.o.), dootrzewnowo (i.p.) lub podskórnie (s.c.). Po dziewięćdziesięciu minutach szczury poświęcono stosując rosnące stężenie CO2 i wykrwawiono przez tylną żyłę główną do 5 jednostek heparyny sodowej/ml krwi. Próbki krwi umieszczano natychmiast na lodzie, wirowano z szybkością 2000 obr/min przez 10 min w temperaturze 4°C, i zebrane osocza zamrażano w temperaturze -20°C do następnego oznaczenia ich wpływu na wytwarzanie TNFa przez krew ludzką pobudzaną przez LPS. Próbki osocza szczurów rozmrażano i 175 μl każdej próbki dodano dla uzyskania planowanych stężeń w płytce o 96 zagłębieniach okrągłodennych (Corning 25850). Następnie do każdego zagłębienia dodano 50 μl heparynizowanej krwi ludzkiej, zmieszano i płytkę inkubowano przez 30 min w temperaturze 37°C (nawilżony inkubator). Do zagłębień dodano LPS (25 gl; stężenie końcowe 10 μg/ml) i inkubację kontynuowano przez dalsze 5,5 godziny. Zagłębienia kontrolne inkubowano stosując 25 gl samej pożywki. Następnie płytki wirowano przez 10 min z szybkością 2000 obr/min i 200 gl supernatantów przeniesiono do płytki o 96 zagłębieniach i zamrożono w temperaturze -20°C do następnej analizy stężenia TNF metodą ELISA.
PL 200 804 B1
Analiza danych przez wyspecjalizowane oprogramowanie oblicza dla każdego związku/dawki:
% hamowania TNFa = 100 x średni TNFa (pr. kontrolne) - średni TNFa (pr. traktowane) średni TNFa (pr. kontrolne)
Alternatywnie, w powyższej procedurze zamiast szczurów można posłużyć się myszami.
Test środka przeciw zapaleniu stawów
Aktywność związku jako środka przeciw zapaleniu stawów testowano jak następuje. Trentham i in. [1] wykazali, że naturalny kolagen typu II rozpuszczalny w kwasie powoduje zapalenie stawów u szczurów; podany w niekompletnym adjuwancie Freunda powoduje zapalenie wielostawowe. Obecnie znane jest ono jako indukowane kolagenem zapalenie stawów (collagen-induced arthritis, CIA) i podobne stany można indukować u myszy i naczelnych. Ostatnie badania wykazały, że przeciwciała monoklonalne anty-TNF [2] i białka fuzyjne IgG receptora TNF [3] polepszają ustalony stan CIA dowodząc, że TNF odgrywa kluczową rolę w patofizjologii CIA. Ponadto, godna uwagi skuteczność opisywana dla przeciwciał monoklonalnych anty-TNF w ostatnich próbach klinicznych reumatoidalnego zapalenia stawów wskazuje, że TNF odgrywa główną rolę w tej przewlekłej chorobie zapalnej. Tak więc CIA u myszy DBA/I, jak opisano w odnośnikach 2 i 3, stanowi trzeci z kolei model, który można zastosować do wykazania aktywności związku przeciw zapaleniu stawów. Patrz też odnośnik 4.
1. Trentham, D. E. i in., (1977) J. Exp. Med., 146, 857.
2. Williams, R. O. i in., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 9784.;
3. Williams. R. Q. i in., (1995) Immunojogy, 84, 433.
4. Badger, M. B. i in., (1996) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279, 1453-1461.
Chociaż, zgodnie;z oczekiwaniami, właściwości farmakologiczne związków o wzorze la zmieniają się ze zmianą struktury, to w ogólności związek o wzorze la daje przeszło 30% hamowania p38a i/lub p38e przy stężeniach do 10 μΜ. Nie zaobserwowano fizjologicznie niedopuszczalnej toksyczności przy skutecznej dawce dla testowanych związków według niniejszego wynalazku.
Dla przykładu:
(i) 6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-3-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3,4-dihydrochinazolin-4-on ma IC50 równe w przybliżeniu 0,2 μΜ przeciwko p38a i IC50 równe w przybliżeniu 2 μΜ w teście Ludzkiej Pełnej Krwi;
(ii) 6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-3-[5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3,4-dihydrochinazolin-4-on ma IC50 równe w przybliżeniu 0,05 μΜ przeciwko p38a i IC50 równe w przybliżeniu 5 μΜ w teście Ludzkiej Pełnej Krwi; i (iii) 8-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-3-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3,4-dihydrochinazolin-4-on ma IC50 równe w przybliżeniu 0,1 μΜ przeciwko p38a i IC50 równe w przybliżeniu 7 μΜ w teście Ludzkiej Pełnej Krwi.
Zgodnie z dalszym aspektem, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, która obejmuje pochodną amidową o wzorze la lub Ib, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, jak zdefiniowano wyżej; lub pochodną amidową wybraną spośród: 3-(5-benzamido-2-metylofenylo)-2-metylo3,4-dihydrochinazolin-4-onu, 3-[5-(4-metylobenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu i 3-[5-(4-metoksybenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Kompozycje według wynalazku mogą mieć postać przydatną do stosowania doustnego (na przykład jako tabletki, pastylki do ssania, kapsułki twarde lub miękkie, zawiesiny wodne lub olejowe, emulsje, dyspergowalne proszki lub granulki, syropy lub eliksiry), do stosowania miejscowego (na przykład jako kremy, maści, żele albo wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny), do podawania metodą inhalacji (na przykład jako aerozol rozdrobnionego proszku lub cieczy), do podawania metodą wdmuchiwania (na przykład jako rozdrobniony proszek) lub do podawania pozajelitowego (na przykład jako jałowy wodny lub olejowy roztwór do dawkowania dożylnego, podskórnego, śródmięśniowego lub śródmięśniowego albo jako czopek do dawkowania doodbytniczego).
Kompozycje według wynalazku można otrzymać typowymi procedurami stosując typowe zaróbki farmaceutyczne, znane w tej dziedzinie. Tak więc, kompozycje zamierzone do stosowania doustnego mogą zawierać, na przykład, jeden lub więcej środków barwiących, słodzących, zapachowych i/lub konserwujących.
PL 200 804 B1
Ilość składnika aktywnego, który łączy się z jedną lub więcej zaróbkami, z wytworzeniem pojedynczej dawki, będzie koniecznie zależeć od leczonego i konkretnej drogi podawania. Na przykład, preparat zamierzony do podawania doustnego ludziom będzie ogólnie zawierać, na przykład, od 0,5 mg do 0,5 g składnika aktywnego połączonego z właściwą i dogodną ilością zaróbek, która może zmieniać się od:około 5 do około 98 procent wagowo łącznej kompozycji.
Wielkość dawki związku o wzorze la do celów leczniczych lub profilaktycznych będzie naturalnie zmieniać się zależnie od natury i ciężkości stanu, wieku i płci zwierzęcia lub pacjenta i drogi podawania, zgodnie ze znanymi zasadami medycyny.
Przy stosowaniu związku o wzorze la do leczenia lub profilaktyki będzie on ogólnie podawany tak, że otrzymuje się dziennie dawkę w zakresie, na przykład, 0,5 mg do 75 mg na kg wagi ciała, jeśli trzeba w podzielonych dawkach. W ogólności niższe dawki będą podawane, gdy wykorzystuje się drogę pozajelitową. Tak więc, na przykład, do podawania dożylnego, ogólnie stosować się będzie dawkę w zakresie, na przykład, 0,5 mg do 30 mg na kg wagi ciała. Podobnie, do podawania metodą inhalacji, stosować się będzie dawkę w zakresie, na przykład, 0,5 mg do 25 mg na kg wagi ciała. Korzystne jest jednak podawanie doustne, szczególnie w postaci tabletek. Typowo, jednostkowe postaci dawkowania będą zawierać około 1 mg do 500 mg związku według niniejszego wynalazku.
Zgodnie z kolejnym aspektem wynalazku jego przedmiotem jest zastosowanie pochodnej amidowej o wzorze la lub Ib, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak zdefiniowano poprzednio, lub pochodnej amidowej wybranej spośród: 3-(5-benzamido-2-metylofenylo)-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu, 3-[5-(4-metylobenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu i 3-[5-(4metoksybenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu chorób zapalnych i alergicznych, w tym zapalenia stawów, zwłaszcza reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów oraz skazy moczanowej, zapalenia przewodu pokarmowego, zwłaszcza choroby zapalnej jelita, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Leśniowskiego i Crohna oraz zapalenia żołądka, choroby skóry, zwłaszcza łuszczycy, wyprysku oraz zapalenia skóry, i choroby układu oddechowego, zwłaszcza astmy, zapalenia oskrzeli, alergicznego nieżytu nosa, zespołu zaburzeń oddechowych dorosłych oraz przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, a takż e zaburzeń naczyń serca i mózgu, w tym zastojowej niewydolnoś ci serca, zawał u mi ęśnia sercowego, tworzenia płytek miażdżycowych, nadciśnienia, skupiania się płytek krwi, dusznicy bolesnej, udaru, choroby Alzheimera, urazu po reperfuzji, urazu naczyń, w tym nawrotu zwężenia i choroby naczyń obwodowych, oraz zaburzeń metabolizmu kości, w tym osteoporozy, zwłaszcza osteoporozy starczej i pomenopauzalnej, choroby Pageta, przerzutów w kościach, hiperkalcemii, nadczynności przytarczyc, stwardnienia kości, zapalenia kości i okostnej i zapalenia ozębnej, oraz nieprawidłowych zmian metabolizmu kości mogących towarzyszyć reumatoidalnemu zapaleniu stawów oraz zapaleniu kości i stawów, a także powikłań infekcji bakteryjnych, grzybiczych i/lub wirusowych, obejmujących zespół wstrząsu endotoksynowego, wstrząsu septycznego i wstrząsu toksycznego, powikłań chirurgii OUN lub urazów, w tym urazu tkanki nerwowej i udaru niedokrwiennego, resorpcji chrząstki lub mięśni, zwłóknienia płuc, marskości wątroby, zwłóknienia nerek, charłactwa stwierdzanego w chorobach przewlekłych takich jak choroby złośliwe i zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), inwazyjności nowotworu i przerzutów nowotworu oraz stwardnienia rozsianego.
Związki według niniejszego wynalazku można stosować w połączeniu z innymi lekami i terapiami stosowanymi do leczenia stanów chorobowych, które mogłyby polepszyć się wskutek hamowania cytokin, w szczególności TNF i IL-1. Na przykład, związki o wzorze la mogłyby być stosowane w połączeniu z lekami terapiami stosowanymi do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, astmy, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, stwardnienia rozsianego, AIDS, wstrząsu septycznego, choroby niedokrwiennej serca, łuszczycy i innych stanów chorobowych wymienionych wcześniej w tym opisie.
Związki według wynalazku można także stosować z lekami przeciwzapalnymi, takimi jak inhibitor enzymu 5-lipoksygenazy.
Związki o wzorze la można także stosować do leczenia stanów, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, w połączeniu z lekami i przeciw zapaleniu stawów, takimi jak złoto, metotreksat, steroidy i penicylinamina, oraz w stanach takich jak zapalenie kości i stawów w połączeniu ze steroidami.
Związki według niniejszego wynalazku można także podawać w chorobach zwyrodnieniowych, na przykład zapaleniu kości i stawów, z lekami chroniącymi chrząstkę, przeciw rozpadowi i/lub naprawiającymi, takimi jak Diacerhein, preparatami kwasu hialuronowego, takimi jak Hyalan, Rumalon, Arteparon, oraz solami glukozaminy, takimi jak Antril.
PL 200 804 B1
Związki o wzorze la można stosować do leczenia astmy w połączeniu z lekami przeciwastmatycznymi, takimi jak leki rozszerzające oskrzela i antagoniści leukotrienów.
W przypadku przygotowania w postaci ustalonej dawki takie produkty zł o ż one wykorzystują związki według niniejszego wynalazku, w zakresie dawkowania opisanym niniejszym oraz inny lek farmaceutycznie aktywny w jego dopuszczalnym zakresie dawkowania. Stosowanie po kolei rozważa się, gdy preparat łączny jest nieodpowiedni.
Chociaż związki o wzorze la mają przede wszystkim znaczenie jako środki lecznicze do stosowania u zwierząt cieplokrwistych (w tym: człowieka), to są one także przydatne, kiedy zachodzi potrzeba hamowania działania cytokin. Tak więc, są one przydatne jako wzorce farmakologiczne do stosowania przy opracowywaniu nowych testów biologicznych i przy poszukiwaniu nowych środków farmakologicznych.
Obecnie wynalazek zostanie zobrazowany przez następujące, nie ograniczające go przykłady, w których, o ile nie stwierdzono inaczej:
(i) operacje prowadzono w temperaturze otoczenia, tj. w zakresie 17 do 25°C i pod osłoną atmosfery gazu obojętnego takiego jak argon, o ile nie stwierdzono inaczej;
(ii) odparowania prowadzono na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem i przerób prowadzono po usunięciu resztkowych substancji stałych metodą sączenia;
(iii) chromatografię kolumnową (rzutową) i średnio-ciśnieniową chromatografię cieczową (MPLC) prowadzono na krzemionce Merck Kieselgel (nr kat. 9385) lub krzemionce z odwróconymi fazami Merck Lichroprep RP-18 (nr kat. 9303) otrzymanej z firmy E. Merck, Darmstadt, RFN, albo wysokociśnieniową chromatografię cieczową (HPLC) prowadzono na krzemionce z odwróconymi fazami C18, na przykład na kolumnie preparatywnej z odwróconymi fazami Dynamax C-18 60L;
(iv) wydajności są podane tylko dla zobrazowania i niekoniecznie są maksymalnymi możliwymi do uzyskania;
(v) w ogólności, produkty końcowe o wzorze I mają zadowalające dane mikroanalityczne i ich struktury potwierdzono technikami magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) i/lub widma masowego; dane widma masowego przy bombardowaniu szybkimi atomami (FiAB) otrzymano stosując spektrometr Platform i, gdzie to właściwe, zarejestrowano dane dla jonów dodatnich lub ujemnych; wartości przesunięcia chemicznego NMR mierzono w skali delta [widma magnetycznego rezonansu protonowego określano stosując spektrometr Varian Gemini 2000 działający z polem o mocy odpowiadającej 300 MHz lub spektrometr Bruker AM250 działający z polem o mocy odpowiadającej 250 MHz]; zastosowano następujące skróty: s, singlet; d, dublet; t, tryplet; m, multiplet; br, szeroki;
(vi) związki pośrednie ogólnie nie były w pełni scharakteryzowane, a czystość oceniano metodą chromatografii cienkowarstwowej, HPLC, analizy w podczerwieni (IR) i/lub NMR;
(vii) temperatury topnienia nie są korygowane i były wyznaczone przy użyciu automatycznego aparatu do pomiaru temperatury topnienia Mettler SP62 lub aparatu z łaźnią olejową; temperatury topnienia dla produktów końcowych o wzorze I wyznaczano po krystalizacji z typowego rozpuszczalnika organicznego takiego jak etanol, metanol, aceton, eter lub heksan, samego lub w mieszaninach; i.
(viii) zastosowano następujące skróty:
DMF N,N-dimetyloformamid
DMSO dimetylosulfotlenek
P r z y k ł a d 1
3-(5-benzamido-2-chlorofenylo)-7-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Ortomrówczan trietylu (0,189 ml) dodano do mieszanej mieszaniny N-(5-benzamido-2-chlorofenylo)-2-amino-4-metoksybenzamidu (0,15 g), etanolu (10 ml) i lodowatego kwasu octowego (0,022 ml) i powstałą mieszaninę ogrzewano do 70°C przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano i pozostałość utarto z mieszaniną octanu etylu i eteru dietylowego. Tak otrzymaną substancję oczyszczono następnie metodą chromatografii kolumnowej na kolumnie jonowymiennej (kolumna Isolute SCX z International Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan, Wielka Brytania) stosując początkowo metanol, a następnie mieszaninę 99:1 metanolu i nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku amonu jako eluent. W ten sposób otrzymano tytułowy związek (0,054 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,92 (s, 3H), 7,12-7,22 (m, 2H), 7,48-7,6 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,88-8,0 (m, 3H), 8,04-8,12 (m, 2H), 8,28 (m, 1H); 10,06 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 406 i 408.
N-(5-benzamido-2-chlorofenylo)-2-amino-4-metoksybenzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
PL 200 804 B1
Chlorek benzoilu (5,2 ml) dodano do mieszanej mieszaniny 2,4-diaminochlorobenzenu (6,42 g), trietyloaminy (12,5 ml) i chlorku metylenu (100 i ml) którą przedtem ochłodzono do 0°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano i pozostałość utarto z nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto z kolei wodą i izoheksanem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano N-(3-amino-4-chlorofenylo)benzamid jako stałą substancję (10,38 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 5,32 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,9 (d, 2H), 10,05 (s, 1H).
Chlorek oksalilu (0,781 ml) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny kwasu 4-metoksy-2nitrobenzoesowego (1,6 g), DMF (kilka kropli) i chlorku metylenu (30 ml), którą przedtem ochłodzono do 0°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia]i mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i dodano kroplami do mieszanej mieszaniny N-(3-amino-4-chlorofenylo)benzamidu (2,0 g), trietyloaminy (2,49 ml) i chlorku metylenu (30 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Osad wydzielono, przemyto 1N wodnym roztworem kwasu solnego i metanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano N-(5-benzamido-2-chlorofenylo)-4-metoksy-2-nitrobenzamid (2,49 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,9 (s, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,47-7,62 (m, 5H), 7,72 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,14 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 10,46 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 426 i 428.
Proszek żelaza (2,79 g) dodano do mieszanej zawiesiny części (2,13 g) tak otrzymanej substancji w mieszaninie etanolu (100 ml), wody (20 ml) i kwasu octowego (4 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 6 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia. Dodano wodę (50 ml) i powstałą mielszaninę zalkalizowano dodatkiem węglanu sodu. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość utarto z wodą. Powstałą stałą substancję wydzielono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano żądany substrat (0,911 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,72 (s; 3H), 6,09 (d, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,62 (s, 2H), 7,45-7,61 (m, 4H), 7,66-7,72 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 10,37 (s, 1H);. Widmo masowe: M+H+ 396 i 398.
P r z y k ł a d 2:
3-(5-benzamido-2-chlorofenylo)-7-metoksy-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on;
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 1, ortooctan trietylu poddano reakcji z N-(5-benzamido-2-chlorofenylo)-2-amino-4-metoksybenzamidem. Tak otrzymaną substancję oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kolumnie jonowymiennej Isolute SCX, stosując początkowo metanol, a następnie mieszaninę 99:1 metanolu i nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku amonu jako eluent. W ten sposób otrzymano tytułowy związek z wydajnością 27%; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 7,09-7,14 (m, 2H), 7,46-7,6 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 7,87-8,06 (m, 5H), 10,57 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 420 i 422.
P r z y k ł a d 3:
Stosując procedurę analogiczną do opisanej odpowiednio w przykładzie 1 lub przykładzie 2, odpowiedni 2-aminobenzamid poddano reakcji z octomrówczanem trietylu lub ortooctanem trietylu otrzymując związki opisane w tablicy I.
T a b l i c a I
Nr | (R1)m | (R2)n | R3 | Uwagi |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
1 | 6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino] | 6-metyl | wodór | a |
2 | 6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino] | 6-metyl | metyl | b |
PL 200 804 B1 cd. tablicy 1
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
3 | 6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino] | wodór | wodór | c |
4 | 6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino] | wodór | metyl | d |
5 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 6-metyl | wodór | e |
6 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 6-metyl | metyl | f |
7 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | wodór | wodór | g |
8 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | wodór | metyl | h |
9 | 8-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino] | 6-metyl | wodór | i |
10 | 6-[N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloamino] | 6-metyl | wodór | j |
Uwagi
a) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,73-1,83 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 2,26-2,34 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,44-3,55 (m, 6H) 3, 67-3,71 (m, 4H), 7,0 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,69 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 556.
N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-2-amino-5-[N-(3dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]benzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
Trietyloaminę (31,8 ml) dodano do mieszanej mieszaniny 4-metylo-3-nitroaniliny (15,8 g), chlorku 2-chloropirydyn-4-karbonylu (20 g) i chlorku metylenu (1 l) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Osad wydzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i chlorkiem metylenu i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano 2-chloro-N-(4-metylo-3-nitrofenylo)pirydyn-4-karboksamid (10,2 g). Organiczny przesącz przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość utarto z chlorkiem metylenu i powstałą stałą substancję wydzielono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano drugi rzut (8,13 g) 2-chloro-N-(4-metylo-3-nitrofenylo)pirydyno-4-karboksamidu; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,48 (s, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,49 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 10,85 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 292 i 294.
Mieszaninę tak wytworzonego pirydyn-4-karboksamidu i morfoliny (250 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez 18 godzin. Mieszaninę wylano do wody (250 ml) i mieszano przez 10 minut. Dodano chlorek metylenu (30 ml) i powstałą mieszaninę mieszano przez 30 minut. Powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto chlorkiem metylenu i osuszono w piecu próżniowym w temperaturze 40°C przez 18 godzin. W ten sposób otrzymano N-(4-metylo-3-nitrofenylo)-2-morfolinopirydyn-4-karboksamid (17,34 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,48 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,49 (d, 1H) 7,97 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 10,62 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 343.
Mieszaninę części (8,5 g) tak otrzymanej substancji, 5% palladu na węglu jako katalizatora (0,85 g) i metanolu (600 ml) mieszano pod ciśnieniem atmosferycznym gazowego wodoru przez 18 godzin. Dodano chlorek metylenu (400 ml) i mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową. Przesącz odparowano otrzymując N-(3-amino-4-metylofenylo)-2-morfolinopirydyno-4-karboksamid (6,41 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,01 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 4,83 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,84 (d, 1H) 7,04-7,08 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,95 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 313.
Chlorek oksalilu (0,55 g) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny kwasu 5-chloro-2-nitrobenzoesowego (0,726 g), DMF (kilka kropli) i chlorku metylenu (25 ml), którą przedtem ochłodzono do 0°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 5 godzin. Mieszaninę odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i dodano kroplami do mieszanej mieszaniny N-(3-amino-4-metylofenylo)-2-morfolinopirydyno-4-karboksamidu (0,933 g), trietyloaminy (1,12 ml) i chlorku metylenu (25 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Powstały osad wydzielono, przemyto kolejno wodą, chlorkiem metylenu i eterem
PL 200 804 B1 dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-5-chloro-2-nitrobenzamid (1,12 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,23 (s, 3H), 3,5-3,54 (m, 4H), 3,69-3,73 (m, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,2-7,25 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,87-7,9 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,26 (d, 1H); Widmo masowe: M+H+ 496 i 498.
Mieszaninę części (0,2 g) tak otrzymanej substancji i N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminy (1,5 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono i wylano do wody. Powstały osad wydzielono, przemyto kolejno wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-5-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-nitrobenzamid (0,223 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,62-1,74 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,18-2,26 (m, 5H), 3,08 (s, 3H), 3,50-3,54 (m, 6H), 3,69-3,71 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,04 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 576.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, 10% palladu na węglu (0,02 g) i metanolu (15 ml) mieszano w atmosferze gazowego wodoru. Po zakończeniu poboru wodoru, katalizator usunięto przez przesączenie przez ziemię okrzemkową i przesącz odparowano. W ten sposób otrzymano żądany substrat (0,15 g); Widmo masowe: M+H+ 546.
a) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,58-1,7 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 2,23 (t, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,39-3,48 (m, 2H), 3,48-3,52 (m, 4H), 3,68-3,71 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,42 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 570.
b) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,66 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,22 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,51 (m, 6H), 3,71 (t, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,51 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 542.
N-[3-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-2-amino-5-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-Nmetyloamino]benzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
Trietyloaminę (6,7 ml) dodano do mieszanej mieszaniny 3-nitroaniliny (3 g), chlorku 2-chloropirydyn-4-karbonylu (4,6 g) i chlorku metylenu (50 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 40 godzin. Mieszaninę odparowano i pozostałość utarto z wodą. Tak otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano 2-chloro-N-(3-nitrofenylo)pirydyno-4-karboksamid (6,03 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 7,68 (t, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,73 (t, 1H), 10,95 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 278.
Mieszaninę tak wytworzonego pirydyno-4-karboksamidu i morfoliny (100 ml) mieszano i ogrzewano do 130°C przez 3,5 godziny i do 150°C przez 2 godziny. Mieszaninę wylano do wody (250 ml) i mieszano przez 10 minut. Powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto kolejno wodą i izoheksanem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano N-(3-nitrofenylo)-2-morfolinopirydyno-4-karboksamid (6,8 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,52 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,73 (t, 1H), 10,72 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 329.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, 10% palladu na węglu jako katalizatora (0,68 g), mrówczanu amonu (13 g) i metanolu (150 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową. Przesącz odparowano i pozostałość utarto z wodą. Powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto kolejno wodą i izoheksanem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano N-(3-aminofenylo)-2-morfolinopirydyn-4-karboksamid (5,38 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,51 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 5,07 (br s, 2H), 6,33 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,96 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 299.
Chlorek oksalilu (0,66 ml) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny kwasu 5-chloro-2-nitrobenzoesowego (1,22 g), DMF (kilka kropli) i chlorku metylenu (20 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Mieszaninę odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i dodano do mieszanej mieszaniny N-(3-aminofenylo)-2-morfolinopirydyno4-karboksamidu (1,5 g), trietyloaminy (1,75 ml) i chlorku metylenu (20 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano i pozostałość utarto z wodą. Tak
PL 200 804 B1 otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto kolejno 2N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i eterem dietylowym. Tak otrzymaną substancję oczyszczono na kolumnie jonowymiennej Isolute SCX, stosując początkowo metanol, a następnie mieszaninę 99:1 metanolu i nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku amonu jako eluent. W ten sposób otrzymano N-[3-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-5-chloro-2-nitrobenzamid (1,96 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,51 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,18 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 10,37 (br s, 1H), 10,73 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 482.
Mieszaninę części (0,384 g) tak otrzymanej substancji i N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminy (4 ml) mieszano i ogrzewano do 120°C przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono i wylano do mieszaniny lodu z wodą. Powstały osad wydzielono, przemyto izoheksanem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano N-[3-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-5-[N-(3-dimetyloamino-propylo)-N-metyloamino]-2-nitrobenzamid (0,376 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,67 (m, 2H), 2,11 (s, 6H), 2,2 (t, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,51 (m, 6H), 3,71 (t, 4H), 6,77 (d, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,34 (br s, 1H), 10,42 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 562.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, 10% palladu na węglu (0,036 g), mrówczanu amonu (0,4 g) i metanolu (4 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesą czono przez ziemię okrzemkową. Przesącz odparowano i pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii stosując krzemionkę na kolumnie C 18 z odwróconymi fazami i malejąco polarnymi mieszaninami wody i metanolu jako eluentem. W ten sposób otrzymano żądany substrat (0,256 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,59 (m, 2H), 2,14 (s, 6H), 2,26 (t, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 3,52 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 6,67 (d, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,05 (br s, 1H), 10,31 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 532.
c) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,64 (m, 2H), 2,11 (s, 9H), 2,21 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 7,09 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,49 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 556.
d) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 540.
N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-2-amino-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
W procedurze analogicznej do opisanej w piątym akapicie części Uwagi a) dotyczącej wytwarzania substratów, N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-5-chloro-2-nitrobenzamid poddano reakcji z 1-metylopiperazyną otrzymując N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-nitrobenzamid; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,21 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,41-2,47 (m, 4H), (m, 2H), 3,46-3,53 (m, 8H), 3,69-3,72 (m, 4H), 7,0 (s, 1H) 7,04-7,12 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,33 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 560.
W procedurze analogicznej do opisanej w szóstym akapicie części Uwagi a) dotyczącej wytwarzania substratów, N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-nitrobenzamid zredukowano otrzymując żądany substrat; Widmo masowe: M+H+ 530.
e) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 554.
f) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,22 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 3,3 (m, 4H),
3,51 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,6 (s, 2H), 7,87 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 10,52 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 526.
N-[3-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-2-amino-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
W procedurze analogicznej do opisanej w pią tym akapicie części Uwagi c) dotyczącej wytwarzania substratów, N-[3-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-5-chloro-2-nitrobenzamid poddano reakcji z 1-metylopiperazyną otrzymując N-[3-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-nitrobenzamid z wydajnością 89%; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 2,41 (m, 4H), 3,5 (m, 8H), 3,71 (t, 4H), 7,07 (m, 3H), 7,31 (m, 3H), 7,48 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,35 (br s, 1H), 10,44 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 546.
W procedurze analogicznej do opisanej w szóstym akapicie części Uwagi c) dotyczącej wytwarzania substratów, zredukowano N-[3-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-nitrobenzamid. Tak otrzymaną substancję oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kolumnie jonowymiennej Isolute SCX, stosując początkowo metanol, a następnie mieszani22
PL 200 804 B1 nę 99:1 metanolu i nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku amonu jako eluent. W ten sposób otrzymano żądany substrat z wydajnością 50%; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 3,0 (t, 4H), 3,52 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 6,68 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,01 (br s, 1 H), 10,31 (br s, 1 H); Widmo masowe: Μ+Η+ 516.
g) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,12 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 3,51 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 7,09 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,74 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,5 (br s, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 540.
h) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: Μ+Η+ 556.
N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-2-amino-3-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]benzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
W procedurze analogicznej do opisanej w czwartym akapicie części Uwagi a) dotyczącej wytwarzania substratów, chlorek 3-chloro-2-nitrobenzoilu (otrzymany w reakcji kwasu 3-chloro-2-nitrobenzoesowego i chlorku oksalilu) poddano reakcji z N-(3-amino-4-metylofenylo)-2-morfolinopirydyno-4-karboksamidem otrzymując N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3-chloro-2-nitrobenzamid; Widmo NMR: (ϋΜεΟύβ) 2,2 (s, 3H), 3,49-3,53 (m, 4H) 3,69-3,73 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,68-7,78 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,68-7,78 (m, 2H), 7,84-8,0 (m, 2H), 8,25 (d, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 496 i 498.
W procedurze analogicznej do opisanej w piątym akapicie części Uwagi a) dotyczącej wytwarzania substratów, N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3-chloro-2-nitrobenzamid poddano reakcji z N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminą otrzymując N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-nitrobenzamid; Widmo NMR: (ϋΜεΟύβ) 1,44-1,58 (m, 2H), 2,06 (s, 6H), 2,15 (t, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,02 (t, 2H), 3,48-3,53 (m, 4H) 3,69-3,73 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,19-7,25 (m, 2H), 7,44-7,62 (m, 3H), 7,74-7,64 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 576.
W procedurze analogicznej do opisanej w szóstym akapicie części Uwagi a) dotyczącej wytwarzania substratów, N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-nitrobenzamid zredukowano katalitycznie otrzymując żądany substrat; Widmo masowe: Μ+Η+ 546.
i) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,6-1,75 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,47-2,52 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,49-3,53 (m, 6H), 3,69-3,73 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,34-7,24 (m, 2H), 7,6 (d, 1H) 7,75-7,8 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 10,42 (s, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 542.
N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-2-amino-5-[N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloamino]benzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
W procedurze analogicznej do opisanej w piątym akapicie części Uwagi a) dotyczącej wytwarzania substratów, N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-5-chloro-2-nitrobenzamid poddano reakcji z N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloaminą otrzymując N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-5-[N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-nitrobenzamid; Widmo NMR: (ϋΜεΟόβ) 1,61-1,74 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,26 (m, 3H), 2,38-2,44 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,5-3,55 (m, 6H), 3,7-3,74 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,55 (s, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 562.
W procedurze analogicznej do opisanej w szóstym akapicie części Uwagi a) dotyczącej wytwarzania substratów, N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3-[N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-nitrobenzamid zredukowano katalitycznie otrzymując żądany substrat; Widmo NMR: (ϋΜεΟύβ) 1,57-1,62 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,19-3,23 (m, 2H), 3,5-3,54 (m, 4H), 3,69-3,73 (m, 4H), 5,6 (s, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2-7,23 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Widmo masowe: Μ+H 532.
P r z y k ł a d 4
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 1, odpowiedni 2-aminobenzamid poddano reakcji z orto-mrówczanem trietylu lub trimetylu otrzymując związki opisane w tablicy II.
PL 200 804 B1
T a b l i c a II
Nr | (R1)m | (R)p | Uwagi |
1 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 3-morfolino-5-trifluorometyl | a |
2 | 6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino] | 3-morfolino-5-trifluorometyl | b |
3 | 8-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino] | 3-morfolino-5-trifluorometyl | c |
4 | 6-metoksyl | 3-fluoro-5-morfolino | d |
Uwagi
a) Ortomrówczan trimetylu użyto jako reagent i produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,3 (m, 8H), 3,76 (t, 4H), 7,44 (m, 3H), 7,72 (m, 6H), 8,1 (s, 1H), 10,52 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 607.
N-[2-metylo-5-(3-morfolino-5-trifluorometylobenzamido)fenylo]-2-amino-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzamid stosowany jako substrat wytworzono następująco:
3-morfolino-5-trifluorometylobenzoesan etylu wytworzono z 3-fluoro-5-trifluorometylobenzoesanu etylu sposobem opisanym przez Browna i in., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 1219. Tak otrzymany związek dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCl3) 1,36 (t, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,81 (t, 4H), 4,34 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,76 (s, 1H).
Mieszaninę 3-morfolino-5-trifluorometylobenzoesanu etylu (0,67 g), 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (3,3 ml) i etanolu (6 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 15 minut, a następnie odstawiono na 16 godzin. Etanol odparowano i pozostałość rozpuszczono w wodzie (6 ml). Dodano kwas solny (1M, 3,3 ml) i powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto wodą i osuszono. W ten sposób otrzymano kwas 3-morfolino-5-trifluorometylobenzoesowy jako stałą substancję (0,464 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,25 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,4 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 13,3 (s, 1H).
Roztwór chlorku 3-morfolino-5-trifluorometylobenzoilu (11,43 g; otrzymany w reakcji kwasu benzoesowego z chlorkiem oksalilu z użyciem konwencjonalnej procedury) w chlorku metylenu (200 ml) dodano do mieszanej mieszaniny 4-metylo-3-nitroaniliny (5,47 g), trietyloaminy (10 ml) i chlorku metylenu (200 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono (MgSO4) i odparowano. Powstałą stałą substancję mieszano z eterem dietylowym (300 ml) przez 16 godzin. Powstałą stałą substancję zebrano, przemyto eterem dietylowym i osuszono. W ten sposób otrzymano N-(4-metylo-3-nitrofenylo)-3-morfolino-5-fluorobenzamid jako substancję stałą (10,4 g); Widmo NMR: (CDCl3) 2,58 (s, 3H), 3,22 (t, 4H), 3,83 (t, 4H), 7,21 (s, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,23 (d, 1H).
Tak otrzymany związek rozpuszczono w octanie etylu (500 ml) i uwodorniano nad 10% palladu na węglu jako katalizatorem (1,1 g) pod ciśnieniem 3 atmosfer wodoru, do zakończenia poboru wodoru. Katalizator usunięto przez przesączenie i przesącz odparowano. Pozostałość utarto w octanie etylu otrzymując N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-morfolino-5-trifluorometylobenzamid (8,1 g); Widmo NMR: (CDCl3) 2,01 (s, 3H), 3,23 (t, 4H), 3,75.(t, 4H), 4,81, (s, 2H), 6,77 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 9,9 (s, 1H).
Diizopropyloetyloaminę (0,918 ml) dodano do mieszaniny N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-morfolino-5-trifluorometylobenzamidu (1 g), kwasu 5-chloro-2-nitrobenzoesowego (0,584 g), heksafluorofosforanu (V) 2-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowego (1,2 g) i DMF (6 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę wylano do mieszaniny lodu z wodą i powstały osad wydzielono, przemyto kolejno metanolem i izoheksanem i osuszono pod zmniejszonym ciś nieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano N-[2-metylo-5-(3-morfolino-5-trifluorometylobenzamido)fenylo]-5-chloro-2-nitrobenzamid (0,965 g); Widmo
PL 200 804 B1
NMR: (DMSOd6) 2,24 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,76 (m, 4H), 7,23 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,17 (d, 1H), 10,17 (s, 1H), 10,38 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 563.
Mieszaninę części (0,45 g) tak otrzymanej substancji i N-metylopiperazyny (2 ml) mieszano i ogrzewano do 120°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny lodu z wodą . Powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. Tak otrzymaną substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie jonowymiennej (kolumna Isolute SCX) stosując początkowo metanol, a następnie mieszaninę metanolu i 1% wodnego roztworu wodorotlenku amonu jako eluent. W ten sposób otrzymano N-[2-metylo-5-(3-morfolino-5-trifluorometylobenzamido)fenylo]-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-nitrobenzamid (0,29 g); Widmo, NMR: (DMSOd6) 2,21 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,5-3,3 (m, 8H), 3,48 (m, 4H), 3,76 (m, 4H), 7,0 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,88 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,37 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 627.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, mrówczanu amonu (0,146 g), 10% palladu na węglu jako katalizatora (0,029 g) i metanolu (5 ml) mieszano i ogrzewano do 65°C przez 2 godziny. Powstałą mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość utarto z chlorkiem metylenu i przesą czono. Przesą cz odparowano otrzymują c N-[2-metylo-5-(3-morfolino-5-trifluorometylobenzamido)fenylo]-2-amino-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzamidu, którego użyto bez dalszego oczyszczania.
b) Ortomrówczanu trimetylu użyto jako reagentu i produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,67 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 2,27 (m, 2H), 3,0 (s, 1H), 3,3 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,76 (br s, 4H), 7,25 (d, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,62 (m, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 10,51 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 623.
N-[2-metylo-5-(3-morfolino-5-trifluorometylobenzamido)fenylo]-2-amino-5-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]benzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
Mieszaninę N-[2-metylo-5-(3-morfolino-5-trifluorometylobenzamido)fenylo]-5-chloro-2-nitrobenzamidu (0,45 g), N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminy (2 ml) i DMSO (1 ml) mieszano i ogrzewano do 120°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny lodu z wodą . Powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano N-[2-metylo-5-(3-morfolino-5-trifluorometylobenzamido)fenylo]-5-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-nitrobenzamid (0,51 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,69 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,24 (m, 5H), 3,08 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,52 (t, 2H), 3,76 (m, 4H), 6,76 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,37 (s, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, mrówczanu amonu (0,24 g), 10% palladu na węglu jako katalizatora (0,05 g) i metanolu (10 ml) mieszano i ogrzewano do 65°C przez 7 godzin. Powstałą mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość utarto z chlorkiem metylenu i przesączono. Przesącz odparowano otrzymując N-[2-metylo-5-(3-morfolino-5-trifluorometylobenzamido)fenylo]-2-amino-5-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]benzamid, którego użyto bez dalszego oczyszczania.
c) Ortomrówczanu trimetylu użyto jako reagentu i produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,72 (m, 2H), 2,06 (m, 9H), 2,19 (t, 2H), 2,94 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,49 (t, 2H), 3,76 (br s, 4H), 7,26 (d, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,68 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 10,49 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 623.
N-[2-metylo-5-(3-morfolino-5-trifluorometylobenzamido)fenylo]-2-amino-3-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]benzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
Diizopropyloetyloaminę (0,46 ml) dodano do mieszaniny N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-morfolino-5-trifluorometylobenz-amidu (0,5 g), kwasu 3-chloro-2-nitrobenzoesowego (0,292 g), heksafluorofosforanu (V) 2-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowego (0,6 g) i DMF (3 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę wylano do mieszaniny lodu z wodą i powstały osad wydzielono, przemyto kolejno metanolem i izoheksanem i osuszono pod zmniejszonym ciś nieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano N-[2-metylo-5-(3-morfolino-5-trifluorometylobenzamido)fenylo]-3-chloro-2-nitrobenzamid (0,45 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,22 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,76 (m, 4H), 7,25 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,71 (m, 5H), 7,96 (d, 2H), 10,36 (br s, 1H), 10,38 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 563.
PL 200 804 B1
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminy (2 ml) i DMSO (1 ml) mieszano i ogrzewano do 120°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny lodu z wodą. Powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano N-[2-metylo-5-(3-morfolino-5-trifluorometylobenzamido)fenylo]-3-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-nitrobenzamid (0,51 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,52 (m, 2H), 2,06 (s, 6H), 2,15 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,03 (t, 2H), 3,3 (m, 4H), 3,76 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,73 (d, 2H), 10,14 (br s, 1H), 10,35 (br s, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, mrówczanu amonu (0,24 g), 10% palladu na węglu jako katalizatora (0,05 g) i metanolu (10 ml) mieszano i ogrzewano do 65°C przez 7 godzin. Powstałą mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość utarto z chlorkiem metylenu i przesączono. Przesącz odparowano otrzymując N-[2-metylo-5-(3-morfolino-5-trifluorometylobenzamido)fenylo]-2-amino-3-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]benzamid, którego użyto bez dalszego oczyszczania.
d) Ortomrówczanu trimetylu użyto jako reagentu i produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,06 (s, 3H), 3,21 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 6,97 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,78 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 10,33 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 489.
N-[2-metylo-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-2-amino-5-metoksybenzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
Roztwór chlorku 3,5-difluorobenzoilu (2,82 g) w chlorku metylenu (20 ml) dodano do mieszanej mieszaniny 4-metylo-3-nitroaniliny (2,28 g), trietyloaminy (4,35 ml) i chlorku metylenu (80 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Osad wydzielono, przemyto chlorkiem metylenu i osuszono. W ten sposób otrzymano N-(4-metylo-3-nitrofenylo)-3,5-difluorobenzamid; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,43 (s, 3H), 7,43 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,43 (d, 1H), 10,42 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 293.
Mieszaninę części (1 g) tak otrzymanej substancji i morfoliny (5 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez 48 godzin, a następnie do 120°C przez 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono wylano do wody (100 ml). Powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto wodą i osuszono. Tak otrzymaną substancję oczyszczono metodą chromatografii.kolumnowej na krzemionce stosując mieszaninę 1:1 izoheksanu i octanu etylu jako eluent. W ten sposób otrzymano N-(4-metylo-3-nitrofenylo)-3-fluoro-5-morfolinobenzamid jako stałą substancję (0,53 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,46 (s, 3H), 3, 22 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 6,98 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 10,48 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 360.
Część (0,483 g) związku tak otrzymanego rozpuszczono w octanie etylu (40 ml) i uwodorniano nad 10% palladu na węglu jako katalizatorem (0,6 g) w atmosferze wodoru do zakończenia poboru wodoru. Katalizator usunięto przez przesączenie i przesącz odparowano. Pozostałość utarto w eterze dietylowym (25 ml). Powstałą stałą substancję zebrano, przemyto eterem dietylowym i osuszono. W ten sposób otrzymano N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-fluoro-5-morfolinobenzamid (0,341 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,99 (s, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,8 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 9,81 (s, 1H).
Chlorek oksalilu (0,523 ml) dodano do mieszanej mieszaniny kwasu 5-metoksy-2-nitrobenzoesowego (0,99 g), DMF (kilka kropli) i chlorku metylenu (30 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 3,5 godziny. Mieszaninę odparowano i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (30 ml) i dodano kolejno N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-fluoro-5-morfolinobenzamid (1,65 g) i trietyloaminę (0,697 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez godziny. Mieszaninę odparowano i pozostałość utarto z wodą. Powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze:55°C. W ten sposób otrzymano N-[2-metylo-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-5-metoksy-2-nitrobenzamid (2,29 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,24 (s, 3H), 3,23 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 6,96 (d, 1H), 7,17 (m, 4H), 7,32 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,22 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 509.
Mieszaninę części (1,28 g) tak otrzymanej substancji, 10% palladu na węglu jako katalizatora (0,128 g) i metanolu (60 ml) mieszano w atmosferze gazowego wodoru przez 20 godzin. Dodano octan etylu (30 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 2 godziny w atmosferze wodoru. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w minimalnej
PL 200 804 B1 ilości octanu etylu i ciało stałe wytrącono dodatkiem eteru dietylowego. Substancję stałą wydzielono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano N-[2-metylo-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-2-amino-5-metoksybenzamid (0,98 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 3,22 (m, 4H), 3,74 (m, 7H), 5,93 (br s, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 10,14 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 479.
P r z y k ł a d 5
3-[5-(2-chloropiryd-4-ylokarbonyloamino)-2-metylofenylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Chlorek 2-chloropirydyno-4-karbonylu (0,61 g) dodano do mieszanej mieszaniny 3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1 g), trietyloaminy (1 g) i chlorku metylenu (15 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i fazę organiczną odparowano. W ten sposób otrzymano tytułowy związek (1,28 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,46-2,5 (m, 4H), 3,25-3,28 (m, 4H), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,76-7,79 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 10,65 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 489 & 491.
3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on użyty jako substrat wytworzono następująco:
Chlorek oksalilu (8,5 ml) dodano kroplami do mieszanego roztworu kwasu 5-chloro-2-nitrobenzoesowego (15,1 g) w mieszaninie chlorku metylenu (200 ml) i DMF (kilka kropli) którą przedtem ochłodzono do 0°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez dalsze 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (300 ml) i dodano kroplami do mieszanej mieszaniny 2-metylo-5-nitroaniliny (10,6 g), trietyloaminy (27,2 ml) i chlorku metylenu (300 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Osad wydzielono, przemyto kolejno wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-5-chloro-2-nitrobenzamid (24,9 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,34 (s, 3H), 7,46 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,03-8,16 (m, 2H), 8,56 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 335.
Mieszaninę części (15 g) tak otrzymanej substancji i N-metylopiperazyny (24,8 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną: ochłodzono do temperatury otoczenia i wylano do wody. Powstały osad wydzielono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-nitrobenzamid (14,8 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,22 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,41-2,45 (m, 4H), 3,48-3,53 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 400.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, 10% palladu na węglu jako katalizatora (1,48 g) i metanolu (500 ml) mieszano w atmosferze gazowego wodoru do zakończenia poboru wodoru. Katalizator odsączono i przesącz odparowano. W ten sposób otrzymano N-(5-amino-2-metylofenylo)-2-amino-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzamid (10,11 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,02 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4-2,45 (m, 4H), 2,97-3,0 (m, 4H), 4,84 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 6,36 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 9,4 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 340.
Mieszaninę części (8,27 g) tak otrzymanej substancji, ortomrówczanu trietylu (8,27 ml), lodowatego kwasu octowego (0,7 ml) i etanolu (150 ml) mieszano i ogrzewano do 70°C przez 16 godzin. Dodano 1N wodny roztwór kwasu solnego (24 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Powstałą mieszaninę odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano dodatkiem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Organiczny ekstrakt odparowano otrzymując 3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,29 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,86 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,42-2,45 (m, 4H), 3,24-3,28 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,96 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 350.
P r z y k ł a d 6
3-[2-metylo-5-(2-pirolidyn-1-ylopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Mieszaninę 3-[5-(2-chloropiryd-4-ylokarbonyloamino)-2-metylofenylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (0,18 g) i pirolidyny (2 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez
PL 200 804 B1 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i wylano do wody. Powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano tytułowy związek (0,11 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,94-1,97 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,45-2,49 (m, 4H), 3,25-3,28 (m, 4H), 3,4-3,45 (m, 4H), 6,85 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,77-7,79 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 10,42 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 524.
P r z y k ł a d 7
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 6, odpowiedni 6-podstawiony 3-[5-(2-chloropiryd-4-ylokarbonyloamino)-2-metylofenylo]-3,4-dihydrochinazolin-4-on poddano reakcji z odpowiednią aminą otrzymują c zwią zki opisane w tablicy III.
T a b l i c a III
Nr | (R1)m | R | Uwagi |
1 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | piperydyno | a |
2 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 3-pirolin-1-yl | b |
3 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | homopiperydyn-1-yl | c |
4 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | azetydyn-1-yl | d |
5 | 6-(4-metylhomopiperazyn-1-yl) | piperydyno | e |
6 | 6-(4-metylhomopiperazyn-1-yl) | pirolidyn-1-yl | f |
7 | 6-(4-metylohomopiperazyn-1-yl) | morfolino | g |
Uwagi
a) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,5-1,64 (m, 6H), 2,04 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,45-2,49 (m, 4H), 3,26-3,29 (m, 4H), 3,55-3,59 (m, 4H), 6,98 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,76-7,78 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 10,42 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 538.
b) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,04 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,25-3,31 (m, 4H), 4,23 (s, 4H), 6,03 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,76-7,81 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 10,45 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 522.
c) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,45-1,47 (m, 4H), 1,54-1,56 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H), 3,25-3,27 (m, 4H), 3,62-3,64 (m, 4H), 6,91 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,76-7,81 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 10,42 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 552.
d) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 510.
e) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCl3) 1,42-1,46 (m, 6H), 1,78 (s, 3H),
1,92-2,04 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,48-2,56 (m, 2H), 2,64-2,72 (m, 2H), 3,44-3,58 (m, 6H), 3,6-3,64 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,15-7,2 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,58-7,68 (m, 3H), 8,12 (d, 1H), 8,4 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 552.
f) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCl3) 1,84-2,04 (m, 9H), 2,32 (s, 3H), 2,48-2,58 (m, 2H), 2,64-2,7 (m, 2H), 3,32-3,44 (m, 4H), 3,5-3,58 (m, 2H), 3,6-3,64 (m, 2H), 6,72-6,79 (m, 2H), 7,14-7,2 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,52-7,62 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,44 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 538.
g) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCl3) 1,98 (s, 3H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,58-2,62 (m, 2H), 2,74-2.8 (m, 2H), 3,5-3,58 (m, 4H), 3,6-3,66 (m, 2H), 3,66-3,78 (m, 6H),
PL 200 804 B1
6,98 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,2-7,26 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,72-7,78 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,44 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 554.
P r z y k ł a d 8
3-[5-(3,5-difluorobenzamido)-2-metylofenylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Chlorek 3,5-difluorobenzoilu (0,91 g) dodano do mieszanej mieszaniny 3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,5 g), trietyloaminy (1,04 g) i chlorku metylenu (50 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w.temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i fazę organiczną odparowano. W ten sposób otrzymano tytułowy związek (2,04 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H),
2,22 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H), (m, 4H), 7,41-7,56 (m, 3H), 7,61-7,68 (m, 4H), 7,75-7,79 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 490.
P r z y k ł a d 9
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 6, 3-[5-(3,5-difluorobenzamido)-2-metylofenylo]-6-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on, 3-[5-(3-fluoro-4-trifluorometylobenzamido)-2-metylofenylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on lub 3-[5-(3,5-difluorobenzamido)-2-metylofenylo]-6-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on poddano reakcji z odpowiednią aminą otrzymując związki opisane w tablicy IV.
T a b l i c a IV
Nr | (R1)m | (R)p | Uwagi |
1 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 3-fluoro-5-pirolidyn-1-yl | a |
2 | 6-(4-metylopiperazyn-1-y) | 3-fluoro-5-piperydyno | b |
3 | 6-(4-metylopiperazyn-1-y) | 3-azetydyn-1-yl-5-fluoro | c |
4 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 3-fluoro-5-(3-pirolin-1 -yl) | d |
5 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 3-fluoro-3-morfolino | e |
6 | 6-(4-metylopiperazyn-1-y) | 3-morfolino-5-trifluorometyl | f |
7 | 6-(4-metylhomopiperazyn-1-yl) | 3-fluoro-5-pirolidyn-1-yl | g |
8 | 6-(4-metylhomopiperazyn-1-yl) | 3-fluoro-5-piperydyno | h |
Uwagi
a) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,95-2,0 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,0-2,23 (m, 4H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,25-3,3 (m, 4H), 6,84-6,89 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,6-7,62 (m, 2H), 7,76-7,82 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 10,27 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 541.
b) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,22-1,58 (m, 6H), 2,04 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H), 3,25-3,29 (m, 4H), 6,91 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,76-7,81 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 10,3 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 555.
c) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 527.
d) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 539.
e) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 557.
f) 3-[5-(3-fluoro-4-trifluorometylobenzamido)-2-metylofenylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on i morfolinę ogrzewano razem w temperaturze 130°C przez 4 dni. Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 4H), 2,86-2,96 (m, 4H), 3,22-3,32 (m, 4H), 3,64-3,74 (m, 4H), 7,4-7,48 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,76-7,86 (m, 4H), 8,06 (d, 2H), 10,53 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 607.
PL 200 804 B1
g) 3-[5-(3,5-difluorobenzamido)-2-metylofenylo]-6-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on i pirolidyne ogrzewano razem w temperaturze 95°C przez 16 godzin i w temperaturze 105°C przez 4 godzin. Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCl3) 1,98-2,1 (m, 9H), 2,19 (s, 3H), 2,58-2,62 (m, 2H), 2,72-2,8 (m, 2H), 3,24-3,32 (m, 4H), 3,58-3,62 (m, 2H), 3,68-3,72 (m, 2H), 6,32 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,6-7,68 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 8,19 (s, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 555.
h) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCl3) 1,52-1,74 (m, 6H), 2,02-2,1 (m, 5H), 2,4 (s, 3H), 2,58-2,6 (m, 2H), 2,76-2,8 (m, 2H), 3,18-3,28 (m, 4H), 3,58-3,62 (m, 2H), (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,2-7,32 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,6-7,68 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 8,17 (s, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 569.
P r z y k ł a d 10
3-[5-dibenzofuran-4-ylokarbonyloamino-2-metylofenylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Roztwór 3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (0,165 g) w DMF (0,5 ml) dodano do mieszanej mieszaniny kwasu dibenzofuran-4-karboksylowy (0,1 g), diizopropyloetyloaminy (0,164 ml), heksafluorofosforanu (V) 2-(7-azabenzotriazol-1-ilo)1,1,3,3-tetrametylouroniowego (0,214 g) i DMF (0,5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę rozcieńczono wodą i powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto kolejno wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano tytułowy związek (0,228 g); Widmo NMR: (DMεOd6) 2,07 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,5-3,3 (m, 8H), 7,55 (m, 7H), 7,83 (m, 4H), 8,12 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 10,59 (s, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 544.
P r z y k ł a d 11
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10, 3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on, 3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on lub 3-(5-amirio-2-metylofenylo)-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)3,4-dihydrochinazolin-4-on poddano reakcji z odpowiednim kwasem karboksylowym otrzymując związki opisane w tablicy V.
T a b l i c a V
Nr | (R1)m | (R)p | Uwagi |
1 | 2 | 3 | 4 |
1 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 2-metoksy-3-fenyl | a |
2 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 3-(4-fluorofenyl) | b |
3 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 3-(2-furyl) | c |
4 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 3-cyklopentyloksy | d |
5 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 3-cyklopentyloksy-4-metoksyl | e |
6 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 3-acetamido | f |
7 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 3-(N-metylmetanosulfonamido) | g |
8 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 3-(1,1-dioksydoizotiazolidyn-2-yl) | h |
9 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 3-morfolino | i |
PL 200 804 B1 cd. tablicy V
1 | 2 | 3 | 4 |
10 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 3-fluoro-4-trifluorometyl | j |
11 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 3-tetrahydrofuranyloksyl | k |
12 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 2-metoksyl | 1 |
13 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 3-etoksyl | m |
14 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksyl) | n |
15 | 6-(4-metylhomopiperazyn-1-yl) | 3-morfolino | o |
16 | 6-(4-metylhomopiperazyn-1-yl) | 3-fluoro-5-morfolino | P |
17 | 6-(4-metylhomopiperazyn-1-yl) | 3-morfolino-5-trifluorometyl | q |
18 | 6-(4-metylhomopiperazyn-1-yl) | 3-(2-furyl) | r |
19 | 8-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 3-morfolino | s |
20 | 8-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 3-fluoro-5-morfolino | t |
21 | 8-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 3-morfolino-5-trifluorometyl | u |
22 | 8-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 3-(2-furyl) | v |
23 | 8-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 3-(4-fluorofenyl) | w |
Uwagi
a) Produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce z odwróconymi fazami stosując początkowo wodę, a następnie malejąco polarne mieszaniny metanolu i wody jako eluent. W ten sposób otrzymano żądany produkt z wydajnością 33%; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,04 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,5-3,3 (m, 8H), 3,42 (s, 3H), 7,54 (m, 13H), 7,72 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 10,52 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 560.
Kwas 2-metoksy-3-fenylobenzoesowy użyty jako substrat wytworzono następująco:
Jodek metylu (0,409 ml) dodano do mieszanej mieszaniny 2-hydroksy-3-fenylobenzoesanu metylu (0,5 g), węglanu potasu (0,606 g) i acetonu (5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 55°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę odparowano i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując mieszaninę substratu i 2-metoksy-3-fenylobenzoesanu metylu. Tę mieszaninę rozpuszczono w DMF (1 ml) i dodano węglan potasu (0,606 g), i siarczan dimetylu (0,207 ml) i powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 80°C przez 16 godzin. Mieszaninę podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano otrzymując 2-metoksy-3-fenylobenzoesan metylu (0,458 g) jako olej; Widmo NMR: (DMSOd6) 3,48 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,21 (m, 1H), 7,4 (m, 6H), 7,73 (d, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (5 ml), metanolu (10 ml) i THF (3 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Organiczne rozpuszczalniki odparowano i wodną mieszaninę reakcyjną zakwaszono dodatkiem 2N wodnego roztworu kwasu solnego. Osad wydzielono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano kwas 2-metoksy-3-fenylobenzoesowy (0,395 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,4 (s, 3H), 7,25 (t, 1H), 7,4 (m, 6H), 7,62 (d, 1H), 12, 92 (br s, 1H).
b) Substrat, kwas 3-(4-fluorofenylo)benzoesowy opisano w Tetrahedron, 1997, 53, 14437-14450. Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,02 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,42-2,49 (m, 4H), 3,25-3,29 (m, 4H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,57-7,84 (m, 3H), 7,84-7,88 (m, 5H), 7,92 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,19 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 548.
c) Substrat, kwas 3-(2-furylo)benzoesowy opisano w Tetrahedron Letters, 1998, 39, 4175-4178. Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kolumnie jonowymiennej Isolute SCX, stosując początkowo metanol, a następnie mieszaninę 99:1 metanolu i nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku amonu jako eluent i dał on następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H),
PL 200 804 B1
2,23 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H), 3,2-3,35 (m, 4H), 6,62 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,57-7,63 (m, 3H), 7,78-7,84 (m, 4H), 7,9 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 10,49 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 520.
d) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,69-1,8 (m, 6H), 1,84-1,98 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H), 3,25-3,29 (m, 4H), 4,86-4,92 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,37-7,48 (m, 5H), 7,63 (s, 2H), 7,79 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 538.
Kwas 3-cyklopentyloksybenzoesowy użyty jako substrat wytworzono następująco:
1,1'-azodikarbonylodipiperydynę (6,64 g) dodano do mieszanej mieszaniny cyklopentanolu (1,59 ml), 3-hydroksybenzoesanu etylu (4,37 g), tributylofosfiny (6,48 ml) i THF (100 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując izoheksan jako eluent. W ten sposób otrzymano 3-cyklopentyloksybenzoesan etylu (4,3 g); Widmo masowe: M+H+ 235.
Mieszaninę części (1 g) tak otrzymanej substancji, 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (4,27 ml), metanolu (20 ml) i wody (5 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Mieszaninę odparowano i pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Fazę wodną zakwaszono dodatkiem 1N wodnego roztworu kwasu solnego i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Organiczny ekstrakt odparowano. W ten sposób otrzymano kwas 3-cyklopentyloksybenzoesowy (0,864 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,51-1,75 (m, 6H), 1,8-2,0 (m, 2H), 4,8-4,86 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,34-7,49 (m, 2H), 7,46-7,49 (m, 1H), 12,89 (s, 1H).
e) Produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce z odwróconymi fazami stosując początkowo wodę, następnie malejąco polarne mieszaniny metanolu i wody jako eluent.
Oczyszczony produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,48-1,62 (m, 2H), 1,64-1,78 (m, 4H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H), 3,2-3,35 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 7,06 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,57-7,63 (m, 3H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 10,17 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 568.
Kwas 3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzoesowy użyty jako substrat jest dostępny w handlu z Maybridge International, Tintagel, Cornwall, Wielka Brytania lub można je wytwarzać z 3-hydroksy-4-metoksybenzoesanu etylu stosując analogiczne procedury jak opisane w Uwadze d) powyżej dla wytwarzania kwasu 3-cyklopentyloksybenzoesowego.
f) Produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce z odwróconymi fazami stosując początkowo wodę, a następnie malejąco polarne mieszaniny metanolu i wody jako eluent. Oczyszczony produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,04 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H), 3,2-3,35 (m, 4H), 7,38-7,47 (m, 3H), 7,58-7,62 (m, 3H), 7,75-7,81 (m, 3H), 8,05-8,08 (m, 2H), 10,39 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 511.
g) Produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce z odwróconymi fazami stosując początkowo wodę, a następnie malejąco polarne mieszaniny metanolu i wody jako eluent. Oczyszczony produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,02 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,21-3,3 (m, 4H), 7,4-7,48 (m, 2H), 7,52-7,62 (m, 4H), 7,78-7,82 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 10,55 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 561.
Kwas 3-(N-metylometanosulfonamido)benzoesowy użyty jako substrat wytworzono następująco:
Chlorek metanosulfonylu (12,1 ml) dodano do mieszanej mieszaniny 3-aminobenzoesanu etylu (24,55 g), pirydyny (14,42 ml) i chlorku metylenu (300 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę przemyto kolejno wodą, 1N wodnym roztworem kwasu solnego i wodą. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano. W ten sposób otrzymano 3-metanosulfonamidobenzoesan etylu (35,2 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H), 3,0 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 9,95 (s, 1H), Widmo masowe: M+H- 242.
Jodek metylu (4,23 ml) dodano do mieszanej mieszaniny 3-metanosulfonamidobenzoesan etylu (15 g), węglanu cezu (22,12 g) i DMF (60 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, osuszono (MgSO4) i odparowano. W ten sposób otrzymano 3-(N-metylometanosulfonamido)benzoesan etylu (14,87 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,32 (t, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 4,32 (m, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), Widmo masowe: M+H+ 258.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, 10N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (11,5 ml), etanolu (150 ml) i wody (30 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Mieszaninę od32
PL 200 804 B1 parowano i 1N wodny roztwór kwasu solnego (125 ml) dodano do pozostałości powodując powstanie białego osadu, który wydzielono, przemyto kolejno wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. W ten sposób otrzymano kwas 3-(N-metylometanosulfonamido)benzoesowy (9,72 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,94 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 7,52 (t, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), Widmo masowe: M+H- 228.
h) Produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce z odwróconymi fazami stosując początkowo wodę, następnie malejąco polarne mieszaniny metanolu i wody jako eluent. Oczyszczony produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,04 (s, 3H),
2,23 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 6H), 3,25-3,29 (m, 4H), 3,53 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 7,39-7,58 (m, 4H), 7,61 (s, 1H), 7,67-7,68 (m, 2H), 7,78-7,79 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 10,43 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 573.
Kwas 3-(1,1-dioksydoizotiazolidin-2-ylo)benzoesowy użyty jako substrat wytworzono następująco:
Chlorek 3-chloropropanosulfonylu (5,1 g) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny 3-aminobenzoesanu etylu (4,5 g), pirydyny (2,423 ml), 4-dimetyloaminopirydyny (0,03 g) i chlorku metylenu (100 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin. Mieszaninę przemyto 2N wodnym roztworem kwasu solnego i fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano. W ten sposób otrzymano 3-(3-chloropropanosulfonamido)benzoesan etylu (8,19 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,29 (t, 3H), 2,19 (m, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 4,31 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 10,12 (s, 1H); Widmo masowe: (M-H)- 303 i 305.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, trietyloaminy (7,3 ml) i etanolu (120 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 6 godzin. Mieszaninę odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano. W ten sposób otrzymano 3-(1,1-dioksydoizotiazolidin-2-ylo)benzoesan etylu (6,99 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H), 2,42 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 4,32 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), Widmo masowe: (M+H)+ 269.
Mieszaninę części (6,87 g) tak otrzymanej substancji, 10N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (5,1 ml), etanolu (80 ml) i wody (14 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano i 1N wodny roztwór kwasu solnego (160 ml) dodano do pozostałości powodując powstanie białego osadu, który wydzielono, przemyto kolejno wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. W ten sposób otrzymano kwas 3-(1,1-dioksydoizotiazolidin-2-ylo)benzoesowy (5,45 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,43 (m, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 13,06 (s, 1H); Widmo masowe: (M-H)- 239.
i) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,04 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,78-2,88 (m, 4H), 3,15-3,19 (m, 4H), 3,28-3,42 (m, 4H), 3,73-3,77 (m, 4H), 7,1-7,18 (m, 1H), (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,77-7,8 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 539.
Kwas 3-morfolinobenzoesowy użyty jako substrat wytworzono następująco:
Mieszaninę 3-bromobenzoesanu etylu (1,92 ml), morfoliny (1,25 ml), 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftylu (0,336 g), t-butanolanu sodu (1,615 g) i tris(dibenzylidenoacetono)-dipalladu (0) (0,33 g) i toluenu (25 ml) mieszano i ogrzewano do 90°C przez 18 godzin pod argonem. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia i ekstrahowano 1N wodnym roztworem kwasu solnego. Fazę wodną zalkalizowano stężonym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano. Resztowy olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 47:3 chlorku metylenu, i metanolu jako eluent. W ten sposób otrzymano N-(3-morfolinobenzoilo) morfolinę (0,45 g).
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, 5M roztworu wodorotlenku sodu (2,5 ml) i butanolu (2 ml) mieszano i ogrzewano do 115°C przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano i pozostałość zakwaszono dodatkiem 1N wodnego roztworu kwasu solnego (12,5 ml). Powstały osad wydzielono, przemyto wodą i osuszono otrzymując kwas 3-morfolinobenzoesowy (0,15 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,1 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,42 (s, 1H).
j) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,47-2,53 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H), 7,42-7,48 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,76-7,8 (m, 2H), 7,93-8,07 (m, 4H), 7,93-8,07 (m, 4H), 10,64 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 540.
k) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,97 (s, 3H), 2,18-2,28 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,62-2,78 (m, 4H), 3,2-3,41 (m, 4H), 3,7-3,92 (m, 4H), 5,04-5,14 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,39-7,57 (m, 5H), 7,64 (s, 2H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 10,35 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 540.
PL 200 804 B1
Kwas 3-tetrahydrofuranyloksybenzoesowy użyty jako substrat wytworzono stosując procedury analogiczne jak opisane w Uwadze d) powyżej poza tym, że użyto 3-hydroksytetrahydrofuran w miejsce cyklopentanolu.
l) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 7,06 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,62 (m, 3H),
7.74- 7,81 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 484.
m) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,34 (t, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 4,08 (q, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,39-7,55 (m, 5H), 7,64 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 10,36 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 498.
n) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,5-3,3 (m, 8H), 6,85 (m, 1H), 7,40-7,55 (m, 3H), 7,65 (m, 3H), 7,8 (m, 3H), 7,98 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 10,55 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 570.
o) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,86-1,98 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H), 2,62-2,66 (m, 2H), 3,15-3,19 (m, 4H), 3,53 (t, 2H), (m, 2H), 3,72-3,76 (m, 4H), 7,1-7,18 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,34-7,44 (m, 5H), 7,58 (d, 1H) 7,76-7,82 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 553.
p) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,86-1,98 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H), 2,62-2,66 (m, 2H), 3,19-3,23 (m, 4H), 3,53 (t, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 3,71-3,75 (m, 4H), 6,98 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,28 (s, 1H) 7,32-7,44 (m, 2H), 7,58 (d, 1H),
7.74- 7,82 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 571.
Kwas 3-fluoro-5-morfolinobenzoesowy użyty jako substrat wytworzono następująco:
Mieszaninę 3-fluoro-5-morfolinobenzoesanu etylu (Tetrahedron, 1999, 55, 13285-13300; 6,7 g), 10M wodnego roztworu wodorotlenku sodu (13,6 ml), wody (13,6 ml) i etanolu (67 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Mieszaninę zą t ężono przez odparowanie i pozostał o ść zakwaszono dodając stężony kwas solny. Powstały osad wydzielono, przemyto wodą i osuszono otrzymując kwas 3-fluoro-5-morfolinobenzoesowy (5,7 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,16 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 7,01 (m, 2H), 7,27 (s, 1H).
q) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,86-1,98 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H), 2,62-2,66 (m, 2H), 3,24-3,34 (m, 4H), 3,53 (t, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 3,73-3,77 (m, 4H), 7,24 (s, 1H), 7,32-7,43 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 10,45 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 621.
r) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,86-1,98 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H), 2,62-2,66 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 7,04 (s, 1H),
7,24 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,52-7,6 (m, 2H), 7,78-7,92 (m, 5H), 7,98 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 10,49 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 534.
s) Pozostałość reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kolumnie jonowymiennej Isolute SCX, stosując początkowo metanol, a następnie mieszaninę 99:1 metanolu i nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku amonu jako eluent. Tak otrzymaną substancję rozpuszczono w acetonie i strącono dodatkiem izoheksanu. Produkt tak otrzymany dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, 4H), 3,73,8 (m, 4H), 7,1-7,2 (m, 1H),
7,3-7,5 (m, 7H), 7,75-7,85 (m, 3H), 8,25 (s, 1H), 10,3 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 539.
3-(5-amino-2-metylofenylo)-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on użyty jako substrat wytworzono następująco:
Chlorek oksalilu (8,5 ml) dodano kroplami do mieszanego roztworu kwasu 3-chloro-2-nitrobenzoesowego (15,1 g) w mieszaninie chlorku metylenu (200 ml) i DMF (kilka kropli) którą przedtem ochłodzono do 0°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez dalsze 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (300 ml) i dodano kroplami do mieszanej mieszaniny 2-metylo-5-nitroaniliny (10,6 g), trietyloaminy (27,2 ml) i chlorku metylenu (300 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Osd wydzielono, przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym cisnieniemw temperaturze 40° C. W ten sposób otrzymano N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-3-chloro-2-nitrobenzamid (14,2 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,37 (s, 3H), 7,57 (d, 1H), 7,8-7,85 (m, 1H), 7,95-8,05 (m, 3H), widmo masowe: M+H+ 335.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji i N-metylopiperazyny (24,5 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i wylano do wody. Powstały osad wydzielono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem
PL 200 804 B1 w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-nitrobenzamid (11,8 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 2,35-2,45 (m, 7H), 2,9-3,0 (m,
4H), 7,5-7,7 (m, 4H), 8,0-8,05 (m, 1H), 8,3 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 400.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, 10% palladu na węglu jako katalizatora (1,2 g) i metanolu (600 ml) mieszano w atmosferze gazowego wodoru do zakończenia poboru wodoru. Katalizator odsączono i przesącz odparowano. Tak otrzymaną substancję oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując mieszaninę 4:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. W ten sposób otrzymano N-(5-amino-2-metylofenylo)-2-amino-3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzamid (7,36 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,0 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,75-2,85 (m, 4H), 4,85 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,35-6,4 (m, 1H), 6,57 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 9,35 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 340.
Mieszaninę częsci (4 g) tak otrzymanej substancji, ortomrówczanu trietylu (3,92 ml), lodowatego kwasu octowego (0,34 ml) i etanoli (72 ml) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano dodatkiem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Organiczny ekstrakt odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując mieszaninę 20:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. W ten sposób otrzymano 3-(5-amino-2-metylofenylo)-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,1 g); widmo NMR (DMSOd6) 1,85 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,5-2,6 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,6-6,65 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,15 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 350.
t) Produkt dał następujące dane: Widmo NMP: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), (m, 4H), 3,7-3,8 (m, 4H), 6,95-7,0 (m, 1H), 7,1-7,15 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,75-7,8 (m, 3H),
8,25 (s, 1H), 10,33 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 557.
u) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,7-3,8 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 4H), 7,6-7,85 (m, 5H), 8,25 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), Widmo masowe: M+H+ 607.
v) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 6,6-6,65 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,3-7,35 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,75-7,95 (m, 6H), 8,25-8,3 (m, 2H), 10,5 (s, 1H); Widmo masowe. M+H+ 520.
w) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,4-7,4 (m, 2H), 7,55-7,65 (m, 1H), 7,75-7,95 (m, 7H), 8,18 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 10,48 (s, 1H); Widmo masowe M+H+ 548.
P r z y k ł a d 12
Stosując procedurę analogiczną do opisanej odpowiednio w przykładzie 1 lub przykładzie 2, odpowiedni 2-aminobenzamid poddano reakcji z ortomrówczanem trietyłu lub ortooctanem trietylu otrzymując związki opisane w tablicy VI.
T a b l i c a VI
Nr | (R1)m | (R2)n | R3 | (R)p | Uwagi |
1 | 8-morfolino | 4-metyl | H | 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)metyl | a |
2 | 8-morfolino | 4-metyl | metyl | 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)metyl | b |
Uwagi
a) Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 70°C przez 48 godzin. Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,1 (s, 3H), 2,2-2,45 (m, 11H), 3,5 (s, 2H), 3,73,8 (m, 4H), 7,3-7,35 (m, 2H),
7,4-7,55 (m, 4H), 7,55-7,6 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 10,0 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 553.
N-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzamido]-4-metylofenylo}-2-amino-3-morfolinobenzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
PL 200 804 B1
Chlorek 3-chlorometylobenzoilu (24,8 ml) dodano do mieszanej mieszaninjy 2-metylo-5-nitroaniliny (26,6 g), trietyloaminy (49 ml) i chlorku metylenu (800 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Osad wydzielono, przebyto 1N wodnym roztworem kwasu solnego i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano 3-chlorometylo-N-(2-metylo-5-nitrofenylo)benzamid (43,5 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,38 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 7,53-7,58 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,01-8,04 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 10,19 (s, 1H); Widmo masowe; M+H+ 305.
1-Metylopiperazynę (8,03 ml) dodano do mieszanej mieszaniny części (20 g) tak otrzymanej substancji, węglanu potasu (18,2 g) i acetonu (750 ml) i mieszaninę ogrzewano do 54°C i mieszano przez 16 godzin. powstały roztwór odparowano i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Organiczny roztwór przemyto wodą i odparowano. W ten sposób otrzymano N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-3-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzamid (26,4 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,06 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,31-2,37 (m, 8H), 3,52 (s, 2H), 7,48-7,57 (m, 3H), 7,87 (d, 2H), 8,01 (m, 1H), 8,33 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 369.
proszek żelaza (dodano do mieszanej mieszaniny części (18,0 g) tak otrzymanej substancji, etanolu (500 ml), wody (50 ml) i kwasu octowego (10 ml). powstałą mieszaninę mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 5 godzin. Dodano wodę (50 ml) i mieszaninę zalkalizowano dodatkiem węglanu sodu. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano do suchej masy. pozostałość utarto z wodą i powstałą stałą substancję wydzielono i osuszono pod zmniejszonym ciś nieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano N-(5-amino-2-metylofenylo)-3-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzamid (11,1 g); Widmo: NMR: (DMSOd6) 2,03 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,24-2,4 (m, 8H), 3,5 (s, 2H), 4,86 (s, 2H) 6,35 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,78-7,83 (m, 2H), 9,57 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 339.
Chlorek oksalilu (0,83 ml) dodano do mieszaniny kwasu 3-chloro-2-nitrobenzoesowego (1,45 g), chlorku metylenu (30 ml) i kilku kropli DMF, którą przedtem ochłodzono do 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Mieszaninę odparowano. pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i część (5 ml) roztworu dodano do mieszaniny N-(5-amino-2-metylofenylo)-3-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzamidu (1,01 g), trietyloaminy (1 ml) i chlorku metylenu (20 ml). powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano i pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano. W ten sposób otrzymano N-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzamido]-4-metylofenylo}-3-chloro-2-nitrobenzamid (1,69 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 8H), 3,5 (s, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,7-7,95 (m, 6H), 9,9 (s, 1H), 10,78 (s, 1H); Widmo masowej: M+H+ 522.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji i morfoliny (2,71 ml) mieszano i ogrzewano do 105°C przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i wylano do wody. Osad wydzielono, przemyto wodą i podzielono pomiędzy nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i chlorek metylenu. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano. W ten sposób otrzymano N-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzamido]-4-metylofenylo}-2-nitro-3-morfolinobenzamid (1,47 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,2-2,45 (m, 8H), 2,85-2,95 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,6-3,7 (m, 4H), 7,2 (d, 1H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 9,9 (s, 1H), 10,62 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 573.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, proszku żelaza (1,435 g), etanolu (25,7 ml), wody (2,57 ml) i lodowatego kwasu octowego (0,52 ml) mieszano i ogrzewano do 95°C przez 8 godzin. powstałą mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i zalkalizowano do pH 9 dodatkiem wodorowęglanu sodu. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano. Tak otrzymaną substancję rozpuszczono w octanie etylu i strącono dodatkiem izoheksanu. Substancję stałą wydzielono. W ten sposób otrzymano N-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzamido]-4-metylofenylo}-2-amino-3-morfolinobenzamid (0,95 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 8H), 2,75-2,8 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,7-3,8 (m, 4H), 6,05 (s, 2H), 6,6 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,8 (d, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 9,85 (s, 1H), 9,95 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 543.
b) Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 70°C przez 48 godzin. produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 11H), 3,5 (s, 2H), 3,7-3,85 (m, 4H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,65 (d, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 10,0 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 567.
PL 200 804 B1
P r z y k ł a d 13
Stosując procedurę analogiczną do opisanej odpowiednio w przykładzie 1 lub przykładzie 2, odpowiedni 2-aminobenzamid poddano reakcji z ortomrówczanem trietylu lub ortooctanem trietylu otrzymując związki opisane w tablicy VII. W każdym przypadku produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kolumnie jonowymiennej Isolute SCX, stosując początkowo metanol, a następnie mieszaninę 99:1 metanolu i nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku amonu jako eluent.
T a b l i c a VII
Nr | (R1)m | R3 | (R)p | Uwagi |
1 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | metyl | 3-fluoro-5-morfolino | a |
2 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | H | 3-fluoro-5-morfolino | b |
3 | 6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino] | metyl | 3-fluoro-5-morfolino | c |
4 | 6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino] | H | 3-fluoro-5-morfolino | d |
5 | 6-(3-dimetyloaminopropyloamino) | metyl | 3-fluoro-5-morfolino | e |
6 | 6-(3-dimetyloaminopropyloamino) | H | 3-fluoro-5-morfolino | f |
7 | 6-[N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloamino] | metyl | 3-fluoro-5-morfolino | g |
8 | 6-[N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloamino] | H | 3-fluoro-5-morfolino | h |
Uwagi
a) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 591.
3-[2-amino-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzamido]-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
Mieszaninę 3,5-difluoronitrobenzenu (31,1 g) i morfoliny (85,2 g) mieszano i ogrzewano w temperaturze 100°C przez 66 godzin. Mieszaninę odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 4:1 izoheksanu i octanu etylu jako eluent. W ten sposób otrzymano 3-fluoro-5-morfolinonitrobenzen (33,3 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,2-3,3 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,5 (m, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, 10% palladu na węglu (3,3 g) i etanolu (1400 ml) mieszano pod ciśnieniem atmosferycznym gazowego wodoru przez 16 godzin. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano otrzymując 3-fluoro-5-morfolinoanilinę (27,5 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,9-3,05 (m, 4H), 3,6-3,7 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,75-5,9 (m, 3H).
Roztwór chlorku 4-chloro-3-nitrobenzoilu (41,2 g) w chlorku metylenu (120 ml) dodano do mieszaniny 3-fluoro-5-morfolinoaniliny (27 g), trietyloaminy (52,6 ml) i chlorku metylenu (600 ml), który wcześniej ochłodzono na łaźni lodowej. Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano. Dodano chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i powstały osad wydzielono, przemyto eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymano 4-chloro-3-nitro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid (36,1 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,05-3,15 (m, 4H), 3,7-3,75 (m, 4H), 6,5-6,6 (m, 1H) 7,1-7,2 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,2-8,3 (m, 1H), 8,6 (s, 1H)
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, proszku żelaza (50,6 g), lodowatego kwasu octowego (19 ml), wody (95 ml) i etanolu (600 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 6 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano wodę. Mieszaninę ostrożnie zalkalizowano do pH 9 dodatkiem nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Fazę
PL 200 804 B1 organiczną osuszono nad siarczanem magnezu odparowano otrzymując 3-amino-4-chloro-N-(3-fluoro5-morfolinofenylo)benzamid (24,3 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,0-3,1 (m, 4H), 3,7-3,75 (m, 4H), 5,6 (s, 1H), 6,45-6,55 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,3-7,35 (m, 2H), 10,09 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 350.
Chlorek oksalilu; (1,05 ml) dodano kroplami do mieszanej 5-chloro-2-nitrobenzoesowego (2,08 g), chlorku metylenu (100 ml) i DMF (kilka kropli) którą przedtem ochłodzono do 0°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę odparowano i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i dodano kroplajmi do mieszanej mieszaniny 3-amino-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamidu (3,0 g) i pirydyny (40 ml). Powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml) i wodzie (50 ml) i dieszano przez godzinę. Powstałą stałą substancję przesączono, przemyto wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymanol 4-chloro-3-(5-chloro-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid (1,07 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,09-3,14 (m, 4H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 7,15-7,2 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,82-7,92 (m, 3H), 8,2 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 10,61 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 533 i 535.
Część (0,8 g) tak otrzymanej substancji rozpuszczono w 1-metylopiperazynie (3 ml) i mieszaninę mieszano i ogrzewano do 100°C przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono i wylano do wody. Powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto kolejno wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano 4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-nitrobenzamidobenzamid (0,803 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,21 (s, 3H), 2,4-2,45 (m, 4H), 3,08-3,13 (m, 4H), 3,46-3,5 (m, 4H), 3,9-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H) 7,68 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,36 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 597.
Proszek żelaza (0,726 g) dodano do mieszanej zawiesiny 4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-nitrobenamido]benzamidu (0,76 g), wody (2 ml), kwasu octowego (0,5 ml) i etanolu (15 ml) i powstałą mieszaninę mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia. Dodano wodę (80 ml) i mieszaninę zalkalizowano dodatkiem węglanu sodu.
Powstałą mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową i oddzielone ciała stałe przemyto kolejno chlorkiem metylenu i metanolem. Połączone przesącze odparowano i pozostałość utarto z octanem etylu. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano otrzymujjąc 3-[2-amino-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzamido]-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid (0,385 g); Widmo masowe: M+H+ 567.
b) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 577.
c) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,6-1,7 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 2,21 (t, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,06-3,14 (m, 4H), 3,37-3,43 (m, 2H), 3,69-3,8 (m, 4H), 6,56 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,15-7,19 (m, 2H) 7,32-7,38 (m, 1H) 7,53 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 10,31 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 607.
3-{2-amino-5-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]benzamido]-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
Mieszaninę 4-chloro-3-(5-chloro-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamidu (0,8 g) i N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metylominy (3 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono i wylano do wody. Powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto kolejno wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano 4-chloro-3-{5-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-nitrobenzamido}-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,62-1,74 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,21 (t, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,1-3,13 (m, 4H), 3,52 (t, 2H), 3,71-3,74 (m, 4H), 6,68 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,31 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 613 i 615.
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w ostatnim akapicie części Uwagi a) bezpośrednio powyżej dotyczącej wytwarzania substratów, 4-chloro-3-{5-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-nitrobenzamido}-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid (zredukowano otrzymując 3-{2-amino-5-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]benzamido]-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,54-1,62 (m, 2H), 2,1 (s, 6H), 2,18-2,22 (m, 2H), 2,7 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,08-7,24 (m, 3H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,27 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 583.
PL 200 804 B1
d) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 593.
e) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 593.
3-[2-amino-5-(3-dimetyloaminopropyloamino)benzamido]-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
Stosując procedurę analogiczną to opisanej w szóstym akapicie części Uwagi a) bezpośrednio powyżej dotyczącej wytwarzania substratów, 4-chloro-3-(5-chloro-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid poddano reakcji z 3-dimetyloaminopropyloaminą otrzymując 4-chloro-3-[5-(3-dimetyloaminopropyloamino-2-nitrobenzamido]-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid z wydajnością 76%; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,62-1,74 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,27 (t, 2H), 3,08-3,13 (m, 4H), 3,18-3,22 (m, 2H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,67 (m, 2H), 7,15-7,2 (m, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,82 (d, 1H) 8,04 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 599.
Stosując procedutę analogiczną do opisanej w ostatnim akapicie części Uwagi a) bezpośrednio powyżej dotyczącej wytwarzania substratów, 4-chloro-3-[5-(3-dimetyloaminopropyloamino)-2-nitrobenzamido]-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid zredukowano otrzymując żądany substrat; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,62-1,18 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,33 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 3,09-3,13 (m, 4H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,56 (d, 1H), 6,66 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,15-7,22 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 569.
f) Produkt dał następiijące dane: Widmo masowe: M+H+ 579.
g) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 593.
3-{2-amino-5-[N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloamino]benzamido]-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid i użyty jako substrat wytworzono następująco:
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w szóstym akapicie części Uwagi a) bezpośrednio powyżej dotyczącej wytwarzania substratów, 4-chloro-3-(5-chloro-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid poddano reakcji z N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloaminą otrzymując
4- chloro-3-(5-chloro-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,62-1,74 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,46-2,49 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,16-7,2 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,82 (d, 1H),
8,12 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 599.
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w ostatnim akapicie części Uwagi a) bezpośrednio powyżej dotyczącej wytwarzania substratów, 4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)-3-{5-[N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-nitrobenzamido}benzamid zredukowano otrzymując 3-{2-amino5- [N-(3-[metyloaminopropylo) N-metyloamino]benzamido]-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid; Widmo masowe: M+H+ 569 i 571.
h) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 579.
P r z y k ł a d 14
3-{3-[N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)karbamoilo]fenylo}-8-[N-(3-dimetyloaminopropyto)-N-metyloamino]-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 1, 3-{2-amino-3-[N-[(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]benzamido]-N-(3-fluoro)-5-morfolinofenylo)benzamid poddano reakcji z ortomrówczanem trietylu. Produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kolumnie jonowymiennej Isolute SCX, stosując początkowo metanol, a następnie mieszaninę 99:1 metanolu i nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku amonu pako eluent. W ten sposób otrzymano tytułowy związek; Widmo masowe: M+H+ 559.
3-{2-amino-3-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]benzamido]-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
Chlorek oksalilu (0,51 g) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny kwasu 3-chloro-2-nitrobenzoesowego (0,694 g), chlorku metylenu (50 ml) i DMF (kilka kropli), którą przedtem ochłodzono do 0°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę odparowano i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i dodano kroplami do mieszanej mieszaniny 3-amino-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamidu (1,0 g) i pirydyny (20 ml). Powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczano w chlorku metylenu (50 ml) i wodzie (50 ml) i mieszano przez godzinę. Powstałą stałą substancję przesączono, przemyto wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniiem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano 4-chloro-3-[3-chloro-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid (1,07 g); Widmo NMR: (DMSOd6) (m, 4H),
PL 200 804 B1
3.5- 3,74 (m, 4H), 6,48 (d, 1H), 7,14-7,21 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,7-7,77 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 10,8 (s, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 533 i 535.
Mieszaninę 4-chloro-3-(3-chloro-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamidu (0,51 g) i N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminy (2 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono i wylano do wody. Powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto kolejno wody i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano 4-chloro-3-{3-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-nitrobenzamido}-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid (0,45 g); Widmo NMR: (DMεOd6) 1,48-1,58 (m, 2H), 2,07 (s, 6H), 2,15 (t, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,03 (t, 2H), 3,08-3,15 (m, 4H), 3,7-3,75 (m, 4H), 6,74 (d, 1H), 7,15-7,2 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,52-7,64 (d, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 613 i 615.
Mieszaninę części (0,25 g) tak otrzymanej substancji, 10% palladu na węglu (0,025 g) i metanolu (25 ml) mieszano w atmosferze gazowego wodoru. Po zakończeniu poboru wodoru, katalizator usunięto przez przesączenie przez ziemię okrzemkową i przesącz odparowano. Produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kolumnie jonowymiennej Isolute SCX, stosując początkowo metanol, a następnie mieszaninę 99:1 metanolu i nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku amonu jako eluent. W ten sposób otrzymano 3-{2-amino-3-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]benzamido]-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid (0,102 g); Widmo NMR: (DMεOd6) 1,58-1,62 (m, 2H), 2,09 (s, 6H), 2,25 (t, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 3,09-3,13 (m, 6H), 3,7-3,73 (m, 4H), 6,39 (s, 1H), 6,48-6,64 (m, 3H), (m, 4H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,92 (d, 1H) 8,26 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 10,22 (s, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 549.
P r z y k ł a d 15
3-[5-(2-chloropiryd-4-ylokarbonyloamino)-2-metylofenylo]-6-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 5, 3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on poddano reakcji z chlorkiem 2-chloropirydyno-4-karbonylu otrzymując tytułowy związek; Widmo NMR: (DMεOd6) 1,84-1,96 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,42-2,49 (m, 2H), 2,62-2,68 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), (m, 2H), 7,82-7,86 (m, 1H), 7,96-7,98 (m, 2H), 8,50-8,62 (m, 1H), 10,68 (s, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 503 i 505.
3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on użyty jako substrat wytworzono następująco:
Mieszaninę N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-5-chloro-2-nitrobenzamidu (5 g), N-metylohomopiperazyny (9,28 ml) i DMεO (4 ml) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i wylano do wody. Powstały osad wydzielono, przemyto wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-5-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)-2-nitrobenzamid (5,42 g); Widmo NMR: (ΟΜεθό6) 1,82-1,96 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,42-2,52 (m, 2H), 2,61-2,65 (m, 2H), 3,59-3,63 (m, 2H), 3,67-3,71 (m, 2H), 6,84-6,93 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 414.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, 10% palladu na węglu jako katalizatora (0,54 g) i metanolu (150 ml) mieszano w atmosferze gazowego wodoru do zakończenia poboru wodoru. Katalizator odsączono i przesącz odparowano. W ten sposób otrzymano N-(5-amino-2-metylofenylo)-2-amino-5-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)benzamid (3,64 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,8-1,92 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,48 (m, 2H), 2,57-2,60 (m, 2H), 3,34-3,39 (m, 2H), 3,4-3,45 (m, 2H), 4,85 (s, 2H), 5,46 (s, 2H), 6,37 (d, 1H), 6,62-6,74 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 9,46 (d, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 354.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, ortomrówczanu trietylu (3,41 ml), lodowatego kwasu octowego (0,3 ml) i etanolu (75 ml) mieszano i ogrzewano do 70°C przez 16 godzin. Dodano 1N wodny roztwór kwasu solnego (20,6 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 3 godziny. Powstałą mieszaninę odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano dodatkiem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Organiczny ekstrakt odparowano otrzymując 3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,78 g); Widmo NMR: (ϋΜεΟόβ) 1,86 (s, 3H), 1,89-1,92 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,44-2,49 (m, 2H),
2.6- 2,63 (m, 2H), 3,49-3,53 (m, 2H), 3,58-3,62 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,86 (s, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 364.
PL 200 804 B1
P r z y k ł a d 16
3-[5-(3,5-difluorobenzamido)-2-metylofenylo]-6-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)-3,4dihydrochinazolin-4-on
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 5, 3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on poddano reakcji z chlorkiem 3,5-difluorobenzoilu otrzymując tytułowy związek; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,84-1,96 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H), 2,62-2,64 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,64-7,67 (m, 2H), 7,75-7,78 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 10,49 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 504.
P r z y k ł a d 17
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10, odpowiedni 3-(5-amino-2-metylofenylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on poddano reakcji z odpowiednim kwasem karboksylowym otrzymując związki opisane w tablicy VIII.
T a b l i c a VIII
Nr | (R1)m | Q | Uwagi |
1 | 6-(4-metylopiperazyn-1 -y l) | 1-fluorenyl | a |
2 | 6-(4-metylopiperazyn-1 -y l) | 3,4-metylenodioksyfenyl | b |
3 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 3,4-trimetylenodioksyfenyl | c |
4 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 2,3-dihydrobenzofuran-7-yl | d |
5 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 2-metylo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl | e |
6 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 2,2-dimetylochroman-6-yl | f |
7 | 6-(4-metylohomopiperazyn-1 -y l)) | dibenzofuran-4-yl | g |
8 | 6-(4-metylohomopiperazyn-1 -y l) | 1-fluorenyl | h |
9 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 5-(3-chlorofenylo)furan-2-yl | i |
10 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 5-(4-chlorofenylo)furan-2-yl | j |
11 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 5-(4-chlorofenylo)tien-2-yl | k |
12 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 4-(4-chlorofenylo)tien-2-yl | l |
13 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 4-(4-metoksyfenylo)tien-2-yl | m |
14 | 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) | 3-fenyloizotiazol-5-il | n |
15 | 8-(4-metylopiperazyn-1-yl) | dibenzofuran-4-yl | o |
16 | 8-(4-metylopiperazyn-1 -y l) | 1-fluorenyl | P |
17 | 6-piperazyn-1-yl | 1-fluorenyl | q |
18 | 6-piperazyn-1-yl | dibenzofuran-4-yl | r |
PL 200 804 B1
Uwagi
a) produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 7,3-7,48 (m, 4H), 7,5-7,63 (m, 4H), 7,75 (d, 1H), 7,8 (d, 1H),
7.87 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,08-8,11 (m, 2H), 10,49 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 542.
b) produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 6,12 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,65 (d, 2H),
7.88 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 10,23 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 498.
c) produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), (m, 8H), 4,2 (m, 4H), 7,6 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), (m, 4H), 7,76-7,85 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 10,26 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 526.
d) produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 3,3 (m, 4H), 4,75 (t, 2H), 6,98 (m, 1H), (m, 3H), 7,58-7,65 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 496.
e) Kwas 2-metylo-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboksylowy, użyty jako substrat, otrzymano jak opisano w Monatschefte fur Chemie, 1990, 121, 883-891. produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,50 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,39 (m, 2H),
5,12 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 9,87 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 510.
f) Kwas 2,2-dimetylochroman-6-karboksylowy, użyty jako substrat, otrzymano jak opisano w Tetrahedron, 1982, 38, 3673-3677. produkt dał nastę pują ce dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,30 (m, 6H), 1,79 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 3,3 (m, 4H), 6,8 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,69-7,98 (m, 4H), 8,09 (s, 1H), 10,18 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 538.
g) produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,84-1,94 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H), 2,62-2,66 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,51-7,61 (m, 3H), 7,78-7,86 (m, 4H), 8,01 (s, 1H), 7,92-7,99 (m, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 10,59 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 558.
h) produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,86-1,98 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H), 2,62-2,66 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,32-7,43 (m, 4H), 7,52-7,61 (m, 3H), 7,72 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,92-7,99 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 10,49 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 556.
i) Kwas 5-(3-chlorofenylo)furano-2-karboksylowy, użyty jako substrat, otrzymano jak opisano w Chem. pharm. Bull., 1981, 29, 2420-2430. produkt dał nastę pujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,25-3,35 (m, 4H), 7,28 (d, 1H), 7,38-7,48 (m, 5H), 7,62 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,08 (s, 2H), 10,38 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 554 i 556.
j) Kwas 5-(4-chlorofenylo)furano-2-karboksylowy, użyty jako substrat, otrzymano stosując procedury analogiczne do opisanych w Chem. pharm. Bull., 1981, 29, 2420-2430. produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H), 7,2 (d, 1H), (m, 3H), 7,54 (d, 2H), 7,63 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 10,34 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 554 i 556.
k) produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,04 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H), 7,41 (d, 1H), 7,48-7,51 (m, 3H), 7,6-7,65 (m, 3H), 7,73-7,8 (m, 4H), 8,01 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 570 i 572.
l) produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H), 7,38-7,53 (m, 4H), 7,61-7,65 (m, 2H), 7,72-7,8 (m, 4H), 8,08 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 570 i 572.
m) produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H), 3,7 (s, 3H), 7,01 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,6-7,66 (m, 4H), 7,74-7,8 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 566.
n) Kwas 3-(fenylo)izotiazolo-5-karboksylowy, użyty jako substrat, otrzymano jak opisano w Helv. Chim. Acta, 1966, 49, 2466-2469. produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,03 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,25-3,35 (m, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,44-7,52 (m, 5H), 7,62 (s, 1H), 7,64-7,73 (m, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 10,38 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 537.
PL 200 804 B1
o) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,2 (s, 4H), 7,3-7,35 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 5H), 7,75-7,9 (m, 5H), 8,2 (d, 1H), 8,3-8,4 (m, 2H), 10,6 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 544.
p) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,5-2,65 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 7,3-7,65 (m, 7H), 7,7-7,8 (m, 3H), 7,9 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 542.
q) 3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-t-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on użyto jako substrat. Początkowym produktem reakcji był 3-[5-fluoren-1-ylokarbonyloamino-2-metylofenylo]-6-(4-t-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on, który potraktowano nasyconym roztworem chlorowodoru w etanolu dla odcięcia t-butoksykarbonylowej grupy zabezpieczającej. Powstały produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,07 (s, 3H), 3,26 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 7,32-7,5 (m, 4H), 7,55-7,63 (m, 3H), 7,69-7,81 (m, 4H), 7,91-8,0 (m, 3H), 8,11 (s, 1H), 8,87 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 528.
3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-t-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on użyty jako substrat wytworzono następująco:
Mieszaninę N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-5-chloro-2-nitrobenzamidu (5,02 g), piperazyny (5,13 g) i DMSO (15 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i wylano do wody. Powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto kolejno wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-2-nitro-5-piperazyn-1-ylobenzamid (4,88 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,38 (s, 3H), 2,8 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 7,04 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,52 (d,1H), 8,01 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 10,14 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 386.
2-(t-butoksykarbonyloksyimino)fenyloacetonitryl (2,55 g) dodano do mieszaniny N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-2-nitro-5-piperazyn-1-ylobenzamidu (2,5 g), trietyloaminy (1,7 ml), wody (30 ml) i 1,4-dioksanu (30 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę rozcieńczono wodą i powstałą stałą substancję wydzielono i przemyto kolejno wodą i eterem dietylowym. W ten sposób otrzymano N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-5-(4-t-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-2-nitrobenzamid (2,85 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,48 (s, 9H), 2,37 (s, 3H), 3,48 (m, 4H), 3,61 (m, 4H), 6,77 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,68 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 484.
Tak otrzymaną substancję uwodorniano w obecności 10% palladu na węglu jako katalizatorze stosując procedurę analogiczną do opisanej w trzecim akapicie części przykładu 5 dotyczącej wytwarzania substratów. W ten sposób otrzymano N-(5-amino-2-metylofenylo)-2-amino-5-(4-t-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)benzamid z wydajnością 96%; Widmo NMR: (CDCl3) 1,5 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 3,0 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,47 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,8 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 426.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji (2,12 g), ortomrówczan trietylu (1,7 ml), lodowatego kwasu octowego (0,07 ml) i etanol (50 ml) mieszano i ogrzewano do 70°C przez 16 godzin. Dodano roztwór wodorotlenku sodu (1M, 5,0 ml) i mieszaninę mieszano i ogrzewano do 60°C przez 16 godzin. Dodano dalszą porcję roztworu wodorotlenku sodu (1M, 2,5 ml) i mieszaninę ponownie ogrzewano do 60°C przez 16 godzin. Powstałą mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną osuszono i odparowano. Tak otrzymaną substancję oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując mieszaninę 20:1 chlorku metylenu i metanolu. W ten sposób otrzymano 3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-t-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,51 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,5 (s, 9H), 2,06 (s, 3H), 3,27 (m, 4H), 3,62 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 6,58 (d, 1 H), 6,74 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,86 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 436.
r) 3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-t-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on użyto jako substrat. Początkowym produktem reakcji był 3-[5-dibenzofuran-4-ylokarbonyloamino-2-metylofenylo]-6-(4-t-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on, który potraktowano nasyconym roztworem chlorowodoru w etanolu dla odcięcia t-butoksykarbonylowej grupy zabezpieczającej. Powstały produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,07 (s, 3H), 3,29 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 7,42-7,6 (m, 6H), 7,67 (m, 1H), 7,8-7,9 (m, 4H), 7,95 (s, 1H), 8,20-8,27 (m, 2H), 8,36 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 530.
PL 200 804 B1
P r z y k ł a d 18
3-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Ortomrówczan trietylu (0,123 ml) dodano do mieszanej mieszaniny N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-2-amino-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzamidu (0,31 g), lodowatego kwasu octowego (0,016 ml) i etanolu (4 ml) i powstałą mieszaninę ogrzewano do 76°C przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano i pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu. Organiczny roztwór przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując coraz bardziej polarne mieszaniny chlorku metylenu i metanolu jako eluent. W ten sposób otrzymano tytułowy związek (0,119 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,23 (s, 3H), 3,22 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,99 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,63 (s, 1H),
7,89 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 10,44 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 561.
N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-2-amino-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
Chlorek oksalilu (0,55 g) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny kwasu 3-fluoro-5-morfolinobenzoesowego (6,36 g), DMF (kilka kropli) i chlorku metylenu (200 ml), którą przedtem ochłodzono do 0°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (100 ml) i dodano kroplami do mieszanej mieszaniny 4-fluoro-3-nitroaniliny (4,05 g), trietyloaminy (12,0 ml) i chlorku metylenu (100 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Mieszaninę odparowano i pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono (MgSO4) i odparowano. W ten sposób otrzymano N-(4-fluoro-3-nitrofenylo)-3-fluoro-5-morfolinobenzamid (7,06 g); Widmo NMR: (DMSOd6)
3.24 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 7,0 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,58 (t, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 10,56 (s, 1H); Widmo masowe: (M-H)- 362.
Mieszaninę części (4,34 g) tak otrzymanej substancji, 30% palladu na węglu (0,68 g) i metanolu (500 ml) mieszano w atmosferze gazowego wodoru. Po zakończeniu poboru wodoru, katalizator usunięto przez przesączenie i przesącz odparowano. W ten sposób otrzymano N-(3-amino-4-fluorofenylo)-3-fluoro-5-morfolinobenzamid (3,49 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,22 (m, 4H), 3,75 (m, 4H),
5,12 (s, 2H), 6,81 (m, 1H), 6,89-6,96 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 9,92 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 334.
Diizopropyloaminę (3,13 ml) dodano do mieszaniny N-(3-amino-4-fluorofenylo) 3-fluoro-5-morfolinobenzamidu (1,99 g), kwasu 5-chloro-2-nitrobenzoesowego (1,45 g), heksafluorofosforanu (V) 2-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowego (2,74 g) w DMF (12 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę wylano do wody i powstały osad wydzielono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano N-[2-fluoro-5-(3-fIuoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-5-chloro-2-nitrobenzamid (1,64 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,22 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 6,97 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,34 (m, 1H), 10,32 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 517 i 519.
Mieszaninę części (0,55 g) tak otrzymanej substancji i N-metylopiperazyny (2 ml) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i wylano do wody. Powstały osad wydzielono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciś nieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo-2-nitrobenzamid (0,55 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 2,41 (m, 3H), 3,22 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,93 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,16 (d, 1H),
7.25 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,36 (m, 1H), 10,26 (s, 1H), 10,3 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 581.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, 30% palladu na węglu (0,075 g) i etanolu (500 ml) mieszano w atmosferze gazowego wodoru. Po zakończeniu poboru wodoru, katalizator usunięto przez przesączenie i przesącz odparowano. W ten sposób otrzymano N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-2-amino-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzamid (0,52 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,22 (s, 3H), 2,44 (m, 4H), 2,98 (m, 4H), 3,21 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 5,93 (br s, 1H), 6,69 (d, 1H) 6,94-7,01 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,59 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 10,24 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 551.
PL 200 804 B1
P r z y k ł a d 19
3-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-6-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 18, N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-2-amino-5-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)benzamid poddano reakcji z ortomrówczanem trietylu otrzymują c tytuł owy zwią zek z wydajnoś cią 63%; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,92 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,46 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 3,21 (t, 4H), 3,53 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,72 (t, 4H), 6,99 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 10,43 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 575.
N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-2-amino-5-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)benzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
Mieszaninę N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-5-chloro-2-nitrobenzamidu (0,55 g) i N-metylohomopiperazyny (2 ml) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i wylano do wody. Powstały osad wydzielono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-5-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo-2-nitrobenzamid (0,58 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,89 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,44 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,22 (t, 4H), 3,59 (t, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,74 (t, 4H), 6,72 (d, 1H), 6,87, (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,34 (m, 1H), 10,3 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 595.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, 30% palladu na węglu (0,08 g) i etanolu (500 ml) mieszano w atmosferze gazowego wodoru. Po zakończeniu poboru wodoru, katalizator usunięto przez przesączenie i przesącz odparowano. W ten sposób otrzymano N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-2-amino-5-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)benzamid (0,48 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,86 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,44 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 3,22 (t, 4H), 3,38 (t, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,72 (t, 4H), 6,68 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 10,25 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 565.
P r z y k ł a d 20
Kompozycje farmaceutyczne
Następujący opis obrazuje przykładowe farmaceutyczne postaci dawkowania związków według wynalazku jak zdefiniowano niniejszym (przy czym składnik aktywny określany jest jako Związek X), do stosowania leczniczego lub profilaktycznego u ludzi:
(a) Tabletka I mg/tabletkę
Zwią zek X . 100,00
Laktoza Ph.Eur 182,75
Kroskarmeloza sodowa 12,00
Pasta ze skrobi kukurydzianej (5% pasty) 2,25
Stearynian magnezu 3,00 (b) Tabletka II mg/tabletkę
Zwią zek X 50,00
Laktoza Ph.Eur. 223,75
Kroskarmeloza sodowa 6,00
Skrobia kukurydziana 15,00
Poliwinylopirolidon (5% pasty) 2,25
Stearynian magnezu 3,00 (c) Tabletka III mg/tabletkę
Zwią zek X 1,00
Laktoza Ph.Eur. 93,25
Kroskarmeloza sodowa 4,00
Pasta ze skrobi kukurydzianej (5% pasty) 0,75
Stearynian magnezu 1,00 (d) Kapsułka mg/kapsułkę
Zwią zek X 10,00
Laktoza Ph.Eur 488,50
Magnez 1,50 (e) Zastrzyk I 50,00 mg/ml)
PL 200 804 B1
Związek X
Roztwór 1M wodorotlenku sodu 0,1M kwas solny Glikol polietylenowy 400 Woda do zastrzyków do 100% (f) Zastrzyk II Związek X Fosforan sodu BP
Roztwór 0,1M wodorotlenku sodu Woda do zastrzyków do 100% (g) Zastrzyk III Związek X Fosforan sodu BP Kwas cytrynowy Glikol polietylenowy 400 Woda do zastrzyków do 100% (h) Aerozol I Związek X Trioleinian sorbitanu Trichlorofluorometan Dichlorodifluorometan (i) Aerozol II Związek X Trioleinian sorbitanu Trichlorofluorometan Dichlorodifluorometan Dichlorotetrafluoroetan (j) Aerozol III Związek X Trioleinian sorbitanu Trichlorofluorometan Dichlorodifluorometan Dichlorotetrafluoroetan (k) Aerozol IV Związek X Lecytyna sojowa Trichlorofluorometan Dichlorodifluorometan Dichlorotetrafluoroetan (l) Maść Związek X Etanol Woda
1-Dodecyloazacykloheptan-2-on Glikol propylenowy
5,00%
15,00% obj (do doprowadzenia pH do 7,6)
4,50% (10 mg/ml) 1,00%
3,60%
15,00% obj (1 mg/ml, bufor do pH 6) 0,10%
2,26%
0,38%
3,50% mg/ml
10,00
13.50 910,00 490,00 mg/ml
0,20
0,27
70,00
280,00
1094,00 mg/ml
2,50
3,38
67.50 1086,00
191,60 mg/ml
2,50
2,70
67,50
1086,00
191,60 ml
40,00 mg 300,00 gl 300,00 gl
50,00 gl do 1,00 ml
Uwaga
Powyższe preparaty można otrzymać typowymi procedurami znanymi w farmacji. Tabletki (a)-(c) mogą być powleczone powłoką zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego typowymi sposobami, na przykład powleczone powłoką octanu ftalanu celulozy. Preparaty aerozolowe (h)-(k) można stosować w połączeniu z normalnymi dozownikami odmierzającymi dawkę aerozolu, zaś środki zawieszające trioleinian sorbitanu i lecytynę sojową można zastąpić alternatywnym środkiem zawieszającym takim jak monooleinian sorbitanu, seskwioleinian sorbitanu, Polysorbate 80, oleinian poliglicerolu lub kwas oleinowy.
Claims (11)
1. Pochodna amidowa o wzorze la w którym X oznacza -NHCO- lub -CONH-; m wynosi 0, 1, 2 lub 3;
R1 oznacza grupę (1-6C)alkoksylową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminową lub N-(1-6C)alkilo-di-[(1-6C)-alkilo]amino-(2-6C)alkiloaminową, lub R1 oznacza grupę heterocyklilową, heterocyklilo-(1-6C)alkilową, heterocykliloksylową, heterocyklilo-(1-6C)alkoksylową lub heterocyklilo-(1-6C)alkiloaminową, gdzie grupa heterocyklilowa oznacza grupę morfolinylową, piperydynylową, piperazynylową, homopiperazynylową, homopiperydynylową, pirolidynylową lub tetrahydrofuranylową, i w którym dowolny ze zdefiniowanych poprzednio podstawników R1, który zawiera grupę CH2, która jest przyłączona do 2 atomów węgla, może ewentualnie mieć na każdej ze wspomnianych grup CH2 podstawnik hydroksylowy i w którym dowolna grupa heterocyklilowa w podstawniku R1 może ewentualnie mieć 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę (1-6C)alkilową, hydroksy-(1-6C)alkilową i (1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową;
n wynosi 0 lub 1;
R2 oznacza atom fluorowca lub grupę (1-6C)alkilową;
R3 oznacza atom wodoru lub grupę (1-6C)alkilową; q wynosi 0; i
Q oznacza grupę arylową, gdzie grupa arylowa oznacza grupę fenylową lub fluorenylową, grupę heteroarylową, gdzie grupa heteroarylowa oznacza grupę furylową, tienylową, tiazolilową, izotiazolilową, izoksazolilową, pirydylową, pirymidynylową, chinolilową, benzotienylową lub dibenzofuranylową lub grupę heterocyklilową, gdzie grupa heterocyklilowa oznacza grupę dihydrobenzofuranylową lub chromanylową, albo Q oznacza grupę (3-7C)cykloalkilową, i Q jest ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę trifluorometylową, cyjanową, (1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową, (1-6C)alkanoiloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkanoiloaminową, (1-6C)alkanosulfonyloaminową, N-(1-6C)alkilo(1-6C)alkanosulfonyloaminową, hydroksy-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową, cyjano(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)alkilową, fluorowco(2-6C)alkoksylową, arylową, gdzie grupa arylowa oznacza grupę fenylową, grupę heteroarylową, gdzie grupa heteroarylowa oznacza grupę furylową, heterocyklilowa, hetero-cyklilo-(1-6C)alkilową lub heterocykliloksylową, gdzie grupa heterocyklilowa oznacza grupę azetydynylową, pirolinylową, pirolidynylową, piperydynylową, morfolinylową, piperazynylową, izotiazolidynylową, tetrahydrofuranylową lub homopiperydynylową, lub Q jest podstawiony przez grupę (1-3C)alkilenodioksylową, i w którym dowolna grupa arylowa, heteroarylowa lub heterocyklilowa w podstawniku na Q może ewentualnie mieć 1 podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, atom fluorowca, grupę (1-6C)alkilową i (1-6C)alkoksylową, i w którym Q, gdy oznacza on grupę heterocyklilową lub zawiera on grupę heterocyklilową, albo dowolna grupa heterocyklilowa w podstawniku na Q może ewentualnie mieć 1 lub 2 podstawniki okso;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól;
z tym wyjątkiem, że 3-(5-benzamido-2-metylofenylo)-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
3-[5-(4-metylobenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on oraz
3-[5-(4-metoksybenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on są wykluczone.
2. Pochodna amidowa o wzorze Ib
PL 200 804 B1 w którym m wynosi 0, 1, 2 lub 3;
R1 oznacza grupę (1-6C)alkoksylową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminową lub N-(1-6C)alkilo-di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkiloaminową, lub R1 oznacza grupę heterocyklilową, heterocyklilo-(1-6C)alkilową, heterocykliloksylową, heterocyklilo-(1-6C)alkoksylową lub heterocyklilo-(1-6C)alkiloaminową, gdzie grupa heterocyklilowa oznacza grupę morfolinylową, piperydynylową, piperazynylową, homopiperazynylową, homopiperydynylową, pirolidynylową lub tetrahydrofuranylową, i w którym dowolny ze zdefiniowanych poprzednio podstawników R1, który zawiera grupę CH2, która jest przyłączona do 2 atomów węgla, może ewentualnie mieć na każdej ze wspomnianych grup CH2 podstawnik hydroksylowy, 1 i gdzie dowolna grupa arylowa, heteroarylowa lub heterocyklilowa w podstawniku R1 może ewentualnie mieć 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę (1-6C)alkilową, hydroksy(1-6C)alkilową i (1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową;
n wynosi 0 lub 1;
R2 oznacza atom fluorowca lub grupę (1-6C)alkilową;
R3 oznacza atom wodoru lub grupę (1-6C)alkilową; q wynosi 0; i
Q oznacza grupę arylową, gdzie grupa arylowa oznacza grupę fenylową lub fluorenylową, grupę heteroarylowa, gdzie grupa heteroarylowa oznacza grupę furylową, tienylową, tiazolilową, izotiazolilową, izoksazolilową, pirydylową, pirymidynylową, chinolilową, benzotienylową lub dibenzofuranylową lub heterocyklilową, lub Q oznacza grupę (3-7C)cykloalkilową, i Q jest ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę trifluorometylową, cyjanową, (1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową, (1-6C)alkanoiloaminową, (1-6C)alkanosulfonyloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkanosulfonyloaminową, hydroksy(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową, cyjano-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)alkilową, fluorowco-(2-6C)alkoksylową, grupę arylową, gdzie grupa arylową oznacza grupę fenylową, grupę heteroarylową, gdzie grupa heteroarylową oznacza grupę furylową, grupę heterocyklilową, heterocyklilo-(1-6C)alkilową lub hetero-cykliloksylową, gdzie grupa heterocyklilowa oznacza grupę azetydynylową, pirolinylową, pirolidynylową, piperydynylową, morfolinylową, piperazynylową, izotiazolidynylową, tetra-hydrofuranylową lub homopiperazynylową, lub Q jest podstawiony przez grupę (1-3C)alkilenodioksylową, i gdzie dowolna grupa arylowa, heteroarylowa lub heterocyklilowa w podstawniku na Q może ewentualnie mieć 1 podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylow ą, atom fluorowca, grupę (1-6C)alkilową i (1-6C)alkoksylową;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól;
z tym wyją tkiem, że 3-(5-benzamido-2-metylofenylo)-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
3-[5-(4-metylobenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on oraz
3-[5-(4-metoksybenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on są wykluczone.
3. pochodna amidowa o wzorze la według zastrz. 1, w którym X oznacza -NHCO- lub -CONH-;
R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową; m wynosi 0, 1 lub 2;
R1 oznacza grupę metoksylową, etoksylową, 2-metyloaminoetyloaminową, 2-etyloaminoetyloaminową, 3-metyloaminopropyloaminową, 3-etyloaminopropyloaminową, 2-dimetyloaminoetyloaminową, 2-dietyloaminoetyloaminową, 3-dimetyloaminopropyloaminową, 3-dietyloaminopropyloaminową, N-(2-metyloaminoetylo)-N-metyloaminową, N-(2-etyloaminoetylo)-N-metyloaminową, N-(3-metyloaminopropylo}-N-metyloaminową, N-(3-etyloaminopropylo)-N-metyloaminową, N-(2-dimetyloaminoetylo)-N-metyloaminową, N-(2-dietyloaminoetylo)-N-metyloaminową, N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminową, N-(3-dietyloaminopropylo)-N-metyloaminową, pirolidynylową, piperydynylową, homopiperydynylową, morfolinylową, piperazynylową, 4-metylopiperazynylową, 4-etylopiperazynylową, homopiperazynylową, 4-metylohomopiperazynylową, pirolidynyloksylową, 1-metylopirolidynyloksylową, piperydynyloksylową, 1-metylopiperydynyloksylową, homopiperydynyloksylową, 1-metylohomo48
PL 200 804 B1 piperydynyloksylową, 2-(pirolidynylo)etoksylową, 3-(pirolidynylo)propoksylową, 2-(piperydynylo)etoksylową, 3-(piperydynylo)propoksylową, 2-(morfolinylo)etoksylową, 3-(morfolinylo)propoksylową, 2-(piperazynylo)etoksylową, 3-(piperazynylo)propoksylową, 2-(4-metylopiperazynylo)etoksylową i 3-(4-metylopiperazynylo)propoksylową;
n wynosi 0 lub 1;
R1 oznacza atom fluoru, chloru, bromu, grupę metylową lub etylową; q wynosi 0; i
Q oznacza grupę fenylową, fluorenylową, furylową, tienylową, izoksazolilową, tiazolilową, izotiazolilową, pirydylową, pirymidynylową, benzotienylową, chinolilową, dibenzofuranylową lub cyklopropylową, która ewentualnie ma 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, cyjanową, metylową, etylową, metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową, cyklopentyloksylową, metylenodioksylową, metyloaminową, etyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, acetamidową, propionamidową, N-metyloacetamidową, metanosulfonamidową, N-metylometanosulfonamidową, metyloaminometylową, etyloaminometylową, dimetyloaminometylową, dietyloaminometylową, fenylową, furylową, azetydynylową, 3-pirolinylową, pirolidynylową, piperydynylową, homopiperydynylową, morfolinylową, piperazynylową, 4-metylopiperazynylową, pirolidynylometylową, piperydynylometylową, morfolinylometylową, piperazynylometylową, 4-metylopiperazynylometylową, i gdzie dowolna grupa fenylowa, furylową, tienylowa, pirydylowa lub heterocyklilowa w podstawniku na Q może ewentualnie mieć 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, grupę metylową i metoksylową; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
4. Pochodna amidowa o wzorze Ib według zastrz. 2, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
m wynosi 1 i R1 jest wybrany z grupy obejmującej grupę dietyloaminometylową, N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminową, pirolidyn-1-ylową, morfolinową, piperydynową, piperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową, 4-etylopiperazyn-1-ylową, homopiperazyn-1-ylową, 4-metylohomopiperazyn-1-ylową, pirolidyn-3-yloksylową, piperydyn-4-yloksylową, 2-pirolidyn-1-yloetoksylową,
2-pi-perydynoetoksylową, 2-morfolinoetoksylową, i 2-pirydylometoksylową;
n wynosi 0 lub 1;
R1 oznacza grupę metylową; q wynosi 0; i
Q oznacza grupę 3-pirydylową lub 4-pirydylową, która ma m podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę pirolidyn-1-ylową, morfolinową, piperydynową, piperazyn-1-ylową i 4-metylopiperazyn-1-ylową; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
5. Pochodna amidowa o wzorze Ib według zastrz. 2, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
m wynosi 1 i R1 jest wybrany z grupy obejmującej grupę dietyloaminometylową, N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminową, 3-pirolin-1-ylową, pirolidyn-1-ylową, morfolinową, piperydynową, homopiperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową, 4-etylopiperazyn-1-ylową, homopiperazyn-1-ylową, 4-metylohomopiperazyn-1-ylową, pirolidyn-3-yloksylową, N-metylopirolidyn-3-yloksylową, piperydyn-4-yloksylową, N-metylopiperydyn-4-yloksylową, homopiperydyn-4-yloksylową, N-metylohomopiperydyn-4-yloksylową, 2-pirolidyn-1-yloetoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 2-morfolinoetoksylową, i 2-pirydylometoksylową;
n wynosi 0 lub 1;
R2 oznacza grupę metylową; q wynosi 0; i
Q oznacza grupę fenylową, która ma 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, metoksylową, cyklopentyloksylową, acetamidową, N-metylometanosulfonamidową, 2-furylową, azetydyn-1-ylową, 3-pirolin-1-ylową, pirolidyn-1-ylową, morfolinową, piperydynową, homopiperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową i 4-metylopiperazyn-1-ylową albo Q oznacza grupę 1-fluorenylową lub 4-dibenzofuranylową, albo Q oznacza grupę 3-pirydylową lub
4-pirydylową, która ma podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę azetydyn-1-ylową, 3-pirolin-1-ylową, pirolidyn-1-ylową, morfolinową, piperydynową, homopiperydynową, piperazyn-1-ylową i homopiperazyn-1-ylową, 4-metylo-piperazyn-1-ylową;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
6. Pochodna amidowa o wzorze Ib według zastrz. 2, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
PL 200 804 B1 m wynosi 1 i R1 oznacza grupę 4-metylopiperazyn-1-ylową, 4-metylohomopiperazyn-1-ylową lub N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminową;
n wynosi 0 lub 1;
R2 oznacza grupę 6-metylową; q wynosi 0; i Q oznacza grupę 2-pirolidyn-1-ylopiryd-4-ylową ,
2-(3-pirolin-1-ylo)piryd-4-ylową, 2-piperydynopiryd-4-ylową,
2- morfolinopiryd-4-ylową, 1-fluorenylową, dibenzofuran-4-ylową, 3-acetamidofenylową lub 3-(2-furylo)fenylową;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
7. Pochodna amidowa o wzorze Ib według zastrz. 2, w którym R3 oznacza atom wodoru;
m wynosi 1 i R1 oznacza grupę piperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową , 4-metylohomopiperazyn-1-ylową lub N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminową;
n wynosi 0 lub 1;
R2 oznacza grupę 6-metylową lub 6-fluoro;
q wynosi 0; i Q oznacza grupę 2-azetydyn-1-ylopiryd-4-ylową, 2-pirolidyn-1-ylopiryd-4-ylową,
2- (3-pirolin-1-ylo)piryd-4-ylową, 2-piperydynopiryd-4-ylową, 2-morfolinopiryd-4-ylową, 1-fluorenylową, dibenzofuran-4-ylową, 5-(4-chlorofenylo)-furan-2-ylową, 4-(4-chlorofenylo)tien-2-ylową, 2-metoksyfenylową, 3-etoksyfenylową, 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksy)-fenylową, 3,4-metylenodioksyfenylową,
3- acetamidofenylową, 3-(4-fluorofenylo)fenylową, 3-(2-furylo)fenylową, 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylofenylową, 3-fluoro-5-piperydynofenylową, 3-fluoro-5-morfolinofenylową lub 3-morfolino-5-trifluorometylofenylową;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
8. Pochodna amidowa o wzorze la według zastrz. 1, wybrana spośród następujących: 6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-3-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-metylo-3-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-3-[5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
8-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-3-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
3- [2-metylo-5-(2-pirolidyn-1-ylopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
3-[2-metylo-5-(2-piperydynopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
3-{2-metylo-5-[2-(3-pirolin-1-ylo)piryd-4-ylokarbonyloamino]fenylo}-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
3-[5-dibenzofuran-4-ylokarbonyloamino-2-metylofenylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihy-drochinazolin-4-on,
3-{5-[3-(2-furylo)benzamido]-2-metylofenylo}-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on, oraz
3-[5-(3-acetamidobenzamido]-2-metylofenylo}-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
9. Sposób wytwarzania pochodnej amidowej o wzorze la albo Ib, albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak określono w zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że obejmuje:
(a) poddanie N-fenylo-2-aminobenzamidu o wzorze II
PL 200 804 B1 reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze III, lub jego reaktywną pochodną, ο
gdzie grupy zmienne mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1, i gdzie dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczana, jeśli to konieczne, i:
(i) usunięcie dowolnych grup zabezpieczających; i (ii) ewentualnie wytworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli;
(b) poddanie aniliny o wzorze X reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze VI, lub jego pochodną reaktywną,
HO2C-(CH2) q-Q VI w standardowych warunkach tworzenia wiązania amidowego, gdzie grupy zmienne mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1, i gdzie dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczana, jeśli to konieczne, i:
(i) usunięcie dowolnych grup zabezpieczających; i (ii) ewentualnie wytworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli;
1 (c) przy wytwarzaniu pochodnej amidowej o wzorze la, w którym R1 lub podstawnik na Q oznacza grupę (1-6C)alkoksylową lub podstawioną grupę (1-6C)alkoksylową, grupę (1-6C)alkiloaminową, grupę di-[(1-6C)alkilo]aminową lub podstawioną grupę (1-6C)alkiloaminową, alkilowanie, korzystnie w obecności przydatnej zasady, pochodnej amidowej o wzorze la, w którym R1 lub podstawnik na Q oznacza grupę hydroksylową, tiolową lub aminową, która z nich jest właściwa;
(d) przy wytwarzaniu pochodnej amidowej o wzorze la, w którym podstawnik na Q oznacza grupę aminową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową, podstawioną grupę (1-6C)-alkiloaminową, podstawioną grupę N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkiloaminową lub przyłączoną przez N grupę heterocyklilową, reakcję, korzystnie w obecności przydatnej zasady, pochodnej amidowej o wzorze la, w którym podstawnik na Q oznacza przydatną grupę opuszczającą, z właściwą aminą;
(e) przy wytwarzaniu pochodnej amidowej o wzorze la, w którym podstawnik na Q oznacza grupę (1-6C)alkanoiloaminową lub podstawioną grupę (2-6C)alkanoiloaminową, acylowanie związku o wzorze la, w którym R1 lub podstawnik na Q oznacza grupę aminową;
(f) przy wytwarzaniu pochodnej amidowej o wzorze la, w którym podstawnik na Q oznacza grupę (1-6C)alkanosulfonyloaminową, reakcję związku o wzorze la, w którym R1 lub podstawnik na Q oznacza grupę aminową, z kwasem (1-6C)alkanosulfonowym, lub jego pochodną aktywowaną;
(g) przy wytwarzaniu pochodnej amidowej o wzorze la, w którym R1 oznacza grupę (1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)alkilową lub heterocyklilo-(1-6C)-alkilową, reakcję, korzystnie w obecności przydatnej zasady, związku o wzorze XIII w którym X, R2, R3, n, q i Q mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych w zastrz. 1, a Z oznacza przydatną grupę opuszczającą, z właściwą aminą lub związkiem heterocyklicznym.
PL 200 804 B1
10. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że obejmuje pochodną amidową o wzorze la lub Ib, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, jak zdefiniowano w zastrz. 1 albo 2, lub pochodną amidową wybraną spośród: 3-(5-benzamido-2-metylofenylo)-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu, 3-[5-(4-metylobenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu i 3-[5-(4-metoksybenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
11. Zastosowanie pochodnej amidowej o wzorze la lub Ib, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak zdefiniowano w zastrz. 1 albo 2, lub pochodnej amidowej wybranej spośród: 3-(5-benzamido-2-metylofenylo)-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu, 3-[5-(4-metylobenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu i 3-[5-(4-metoksybenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu chorób zapalnych i alergicznych, w tym zapalenia stawów, zwłaszcza reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów oraz skazy moczanowej, zapalenia przewodu pokarmowego, zwłaszcza choroby zapalnej jelita, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Leśniowskiego i Crohna oraz zapalenia żołądka, choroby skóry, zwłaszcza łuszczycy, wyprysku oraz zapalenia skóry, i choroby układu oddechowego, zwłaszcza astmy, zapalenia oskrzeli, alergicznego nieżytu nosa, zespołu zaburzeń oddechowych dorosłych oraz przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, a także zaburzeń naczyń serca i mózgu, w tym zastoinowej niewydolności serca, zawału mięśnia sercowego, tworzenia płytek miażdżycowych, nadciśnienia, skupiania się płytek krwi, dusznicy bolesnej, udaru, choroby Alzheimera, urazu po reperfuzji, urazu naczyń, w tym nawrotu zwężenia i choroby naczyń obwodowych, oraz zaburzeń metabolizmu kości, w tym osteoporozy, zwłaszcza osteoporozy starczej i pomenopauzalnej, choroby Pageta, przerzutów w kościach, hiperkalcemii, nadczynności przytarczyc, stwardnienia kości, zapalenia kości i okostnej i zapalenia ozębnej, oraz nieprawidłowych zmian metabolizmu kości mogących towarzyszyć reumatoidalnemu zapaleniu stawów oraz zapaleniu kości i stawów, a także powikłań infekcji bakteryjnych, grzybiczych i/lub wirusowych, obejmujących zespół wstrząsu endotoksynowego, wstrząsu septycznego i wstrząsu toksycznego, powikłań chirurgii OUN lub urazów, w tym urazu tkanki nerwowej i udaru niedokrwiennego, resorpcji chrząstki lub mięśni, zwłóknienia płuc, marskości wątroby, zwłóknienia nerek, charłactwa stwierdzanego w chorobach przewlekłych takich jak choroby złośliwe i zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), inwazyjności nowotworu i przerzutów nowotworu oraz stwardnienia rozsianego.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9906279.6A GB9906279D0 (en) | 1999-03-17 | 1999-03-17 | Amide derivatives |
GBGB9926667.8A GB9926667D0 (en) | 1999-11-11 | 1999-11-11 | Amide derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL350451A1 PL350451A1 (en) | 2002-12-16 |
PL200804B1 true PL200804B1 (pl) | 2009-02-27 |
Family
ID=26315301
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL350451A PL200804B1 (pl) | 1999-03-17 | 2000-03-13 | Pochodne amidowe, sposoby ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7008945B1 (pl) |
EP (1) | EP1163237B1 (pl) |
JP (1) | JP4619545B2 (pl) |
KR (1) | KR100757282B1 (pl) |
CN (1) | CN1178932C (pl) |
AR (1) | AR028988A1 (pl) |
AT (1) | ATE266023T1 (pl) |
AU (1) | AU761453B2 (pl) |
BR (1) | BR0009083B1 (pl) |
CA (1) | CA2368097C (pl) |
CZ (1) | CZ300293B6 (pl) |
DE (1) | DE60010448T2 (pl) |
DK (1) | DK1163237T3 (pl) |
ES (1) | ES2219319T3 (pl) |
HK (1) | HK1041885A1 (pl) |
HU (1) | HUP0105114A3 (pl) |
IL (2) | IL145357A0 (pl) |
MX (1) | MXPA01009307A (pl) |
MY (1) | MY128501A (pl) |
NO (1) | NO323191B1 (pl) |
NZ (1) | NZ514195A (pl) |
PL (1) | PL200804B1 (pl) |
PT (1) | PT1163237E (pl) |
RU (1) | RU2260007C2 (pl) |
SK (1) | SK287238B6 (pl) |
TR (1) | TR200103336T2 (pl) |
TW (1) | TWI247745B (pl) |
WO (1) | WO2000055153A1 (pl) |
Families Citing this family (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9816837D0 (en) | 1998-08-04 | 1998-09-30 | Zeneca Ltd | Amide derivatives |
US7772432B2 (en) | 1991-09-19 | 2010-08-10 | Astrazeneca Ab | Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors |
AU739066B2 (en) | 1997-09-23 | 2001-10-04 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines |
CA2328699A1 (en) | 1998-05-15 | 1999-11-25 | Dearg Sutherland Brown | Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines |
BR9910474A (pt) | 1998-05-15 | 2001-01-02 | Astrazeneca Ab | Composto derivado de amida, processo para preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto derivado de amida |
IL141183A0 (en) | 1998-08-04 | 2002-02-10 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines |
ES2211172T3 (es) | 1998-09-25 | 2004-07-01 | Astrazeneca Ab | Derivados de benzamida y su utilizacion como inhibidores de citoquinas. |
SK287238B6 (sk) * | 1999-03-17 | 2010-04-07 | Astrazeneca Ab | Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie |
BR0009041A (pt) | 1999-03-17 | 2001-12-26 | Astrazeneca Ab | Derivado de amida, processo para a preparação deum derivado de amida, composição farmacêutica,uso de um derivado de amida, e, método paratratar doenças ou quadros clìnicos mediados porcitocinas |
GB9906566D0 (en) | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9924092D0 (en) | 1999-10-13 | 1999-12-15 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
DE10155075A1 (de) * | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Sulfonamide |
CA2492033A1 (en) | 2002-07-09 | 2004-01-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases |
ES2295816T3 (es) | 2003-01-14 | 2008-04-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Derivados arilo y heteroarilo 1,2,3-trisustituidos como moduladores del metabolismo, y profilaxis y tratamiento de transtornos relacionados con los mismos, tales como la diabetes y la hiperglucemia. |
GB0324790D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives |
WO2005123696A1 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-29 | Astrazeneca Ab | Substituted quinazolones as anti-cancer agents |
US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
MY140868A (en) | 2004-12-24 | 2010-01-29 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives |
PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
GB0504019D0 (en) * | 2005-02-26 | 2005-04-06 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives |
US7863288B2 (en) * | 2005-06-22 | 2011-01-04 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
GB0516570D0 (en) * | 2005-08-12 | 2005-09-21 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives |
CN101506171A (zh) * | 2006-06-19 | 2009-08-12 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为细胞因子介导的疾病的抑制剂的异喹啉衍生物及其用途 |
US7834023B2 (en) * | 2006-09-20 | 2010-11-16 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Substituted dihydroquinazolines as platelet ADP receptor inhibitors |
WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
CL2008000973A1 (es) | 2007-04-05 | 2009-01-02 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 1-oxo-isoquinolina; procedimiento de preparación; composición farmacéutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructvas crónicas (epoc) y asma. |
EP1992344A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-19 | Institut Curie | P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation |
JP2010533729A (ja) | 2007-07-17 | 2010-10-28 | プレキシコン,インコーポレーテッド | キナーゼ調節のための化合物と方法、及びそのための適応 |
US7868001B2 (en) * | 2007-11-02 | 2011-01-11 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Cytokine inhibitors |
AR073711A1 (es) | 2008-10-01 | 2010-11-24 | Astrazeneca Ab | Derivados de isoquinolina |
HUE027598T2 (en) | 2009-04-03 | 2016-10-28 | Hoffmann La Roche | Propane-1-sulfonic acid {3- [5- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-B] pyridine-3-carbonyl] -2,4-difluorophenyl} amide compositions and their uses |
CA2780190C (en) | 2009-11-06 | 2020-05-05 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
WO2012040279A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
US9624213B2 (en) | 2011-02-07 | 2017-04-18 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
AR085279A1 (es) | 2011-02-21 | 2013-09-18 | Plexxikon Inc | Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico |
WO2013012848A1 (en) | 2011-07-18 | 2013-01-24 | Merck Patent Gmbh | Benzamides |
DE102012101680A1 (de) * | 2012-02-29 | 2013-08-29 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend ein antiviral wirksames Dihydrochinazolinderivat |
US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
GB201317609D0 (en) | 2013-10-04 | 2013-11-20 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
NZ734220A (en) | 2015-01-06 | 2022-01-28 | Arena Pharm Inc | Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor |
GB201505658D0 (en) | 2015-04-01 | 2015-05-13 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
MA42807A (fr) | 2015-06-22 | 2018-07-25 | Arena Pharm Inc | Sel l-arginine cristallin d'acide (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluorométhyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tétrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acétique (composé 1) pour une utilisation dans des troubles associés au récepteur de s1p1 |
WO2017003723A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Somatostatin modulators and uses thereof |
JP6898919B2 (ja) | 2015-09-23 | 2021-07-07 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | 新規化合物 |
MX2018003564A (es) | 2015-09-23 | 2018-06-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,4-benzodiazepinas biheteroarilo sustituidas y usos de las mismas para el tratamiento del cancer. |
WO2017151409A1 (en) | 2016-02-29 | 2017-09-08 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Chemotherapeutic methods |
GB201617103D0 (en) | 2016-10-07 | 2016-11-23 | Cancer Research Technology Limited | Compound |
KR20190116416A (ko) | 2017-02-16 | 2019-10-14 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법 |
WO2019023278A1 (en) | 2017-07-25 | 2019-01-31 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | MODULATORS OF SOMATOSTATIN AND USES THEREOF |
AR112840A1 (es) | 2017-09-29 | 2019-12-18 | Bayer Ag | 3- fenilquinazolin-4(3h)-onas sustituidas y sus usos |
WO2019063708A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Bayer Aktiengesellschaft | SUBSTITUTED 3-PHENYLQUINAZOLIN-4 (3H) -ONES AND USES THEREOF |
CN113227089A (zh) | 2018-10-31 | 2021-08-06 | 吉利德科学公司 | 作为hpk1抑制剂的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物 |
CA3116347A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity |
EP3972695A1 (en) | 2019-05-23 | 2022-03-30 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors |
CN115551593A (zh) * | 2020-04-08 | 2022-12-30 | 雷密克斯医疗公司 | 用于调节剪接的化合物和方法 |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1903899A (en) | 1933-04-18 | Cabboxylic acid abylides oe the benzene sebies and process oe making | ||
DE522788C (de) | 1928-11-01 | 1931-04-15 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von Carbonsaeurearyliden der Benzolreihe |
US1909960A (en) | 1929-08-06 | 1933-05-23 | Du Pont | Intermediate for azo dyes |
BE611898A (pl) | 1960-12-23 | |||
US3755332A (en) | 1971-07-01 | 1973-08-28 | Ciba Geigy Corp | Substituted 4 indazolaminoquinolines |
DE2812252A1 (de) | 1978-03-21 | 1979-10-04 | Bayer Ag | 1,2,4-triazol-blockierte polyisocyanate als vernetzer fuer lackbindemittel |
US4367328A (en) | 1981-03-05 | 1983-01-04 | The Dow Chemical Company | Epoxy resins from hydroxy benzamides |
US4524168A (en) | 1981-11-18 | 1985-06-18 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the mass coloration of polymers |
US4749729A (en) | 1984-06-21 | 1988-06-07 | American Cyanamid Company | Epoxy resin compositions curable above 160 F. and below 250 F. |
JPS61204221A (ja) | 1985-03-07 | 1986-09-10 | Hitachi Chem Co Ltd | 熱硬化性樹脂組成物 |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
AU2552492A (en) | 1991-08-23 | 1993-03-16 | United States of America as represented by The Secretary Department of Health and Human Services, The | Raf protein kinase therapeutics |
GB9816837D0 (en) | 1998-08-04 | 1998-09-30 | Zeneca Ltd | Amide derivatives |
GB9300059D0 (en) | 1992-01-20 | 1993-03-03 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314884D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Tricyclic derivatives |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
US5550132A (en) * | 1994-06-22 | 1996-08-27 | University Of North Carolina | Hydroxyalkylammonium-pyrimidines or purines and nucleoside derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines |
EP0871444A4 (en) | 1995-08-10 | 1999-01-13 | Merck & Co Inc | 2.5 SUBSTITUTED ARYL PYRROL, THE COMPOSITIONS THAT CONTAIN AND THE USE THEREOF |
DE69634822T2 (de) | 1995-08-22 | 2006-04-27 | Japan Tobacco Inc. | Amid-verbindungen und ihre anwendung |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
GB9604926D0 (en) | 1996-03-08 | 1996-05-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
EP0888335A4 (en) | 1996-03-13 | 2002-01-02 | Smithkline Beecham Corp | NEW PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CYTOKININ MEDIATOR DISEASES |
WO1998006715A1 (en) | 1996-08-09 | 1998-02-19 | Smithkline Beecham Corporation | Novel piperazine containing compounds |
GB9623833D0 (en) | 1996-11-16 | 1997-01-08 | Zeneca Ltd | Chemical compound |
AU8181098A (en) | 1997-07-03 | 1999-01-25 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Aryl-and arylamino-substituted heterocycles as corticotropin releasing hormone antagonists |
ZA986732B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
AU739066B2 (en) | 1997-09-23 | 2001-10-04 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines |
CZ299380B6 (cs) | 1998-03-27 | 2008-07-09 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Pyrimidinová sloucenina, použití této slouceniny pro prípravu léciva, farmaceutický prostredek tutoslouceninu obsahující, zpusob prípravy tohoto prostredku a uvedené slouceniny a kombinace a produktuvedenou slouceninu obsahující |
CA2328699A1 (en) | 1998-05-15 | 1999-11-25 | Dearg Sutherland Brown | Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines |
BR9910474A (pt) | 1998-05-15 | 2001-01-02 | Astrazeneca Ab | Composto derivado de amida, processo para preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto derivado de amida |
IL141183A0 (en) | 1998-08-04 | 2002-02-10 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines |
EP1110951B1 (en) | 1998-08-27 | 2004-05-19 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Pyrimidine derivatives |
US6632820B1 (en) | 1998-08-29 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine compounds |
WO2000012485A1 (en) | 1998-08-29 | 2000-03-09 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine compounds |
ES2211172T3 (es) | 1998-09-25 | 2004-07-01 | Astrazeneca Ab | Derivados de benzamida y su utilizacion como inhibidores de citoquinas. |
US6593333B1 (en) | 1998-10-01 | 2003-07-15 | Astrazeneca Ab | Substituted anilino-quinazoline (or quinoline) compounds and use thereof |
SK287238B6 (sk) * | 1999-03-17 | 2010-04-07 | Astrazeneca Ab | Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie |
BR0009041A (pt) | 1999-03-17 | 2001-12-26 | Astrazeneca Ab | Derivado de amida, processo para a preparação deum derivado de amida, composição farmacêutica,uso de um derivado de amida, e, método paratratar doenças ou quadros clìnicos mediados porcitocinas |
GB9906566D0 (en) * | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9924092D0 (en) | 1999-10-13 | 1999-12-15 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
WO2002083143A1 (en) | 2000-12-11 | 2002-10-24 | Tularik Inc. | Cxcr3 antagonists |
TW200306839A (en) | 2002-02-06 | 2003-12-01 | Novartis Ag | Quinazolinone derivatives and their use as CB agonists |
GB0324790D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives |
-
2000
- 2000-03-13 SK SK1311-2001A patent/SK287238B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-13 EP EP00909498A patent/EP1163237B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-13 ES ES00909498T patent/ES2219319T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-13 US US09/936,758 patent/US7008945B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-13 RU RU2001128066/04A patent/RU2260007C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-13 PL PL350451A patent/PL200804B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-03-13 DE DE60010448T patent/DE60010448T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-13 AU AU31778/00A patent/AU761453B2/en not_active Ceased
- 2000-03-13 BR BRPI0009083-2A patent/BR0009083B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-03-13 CN CNB008074968A patent/CN1178932C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-13 AT AT00909498T patent/ATE266023T1/de active
- 2000-03-13 HU HU0105114A patent/HUP0105114A3/hu unknown
- 2000-03-13 CA CA002368097A patent/CA2368097C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-13 IL IL14535700A patent/IL145357A0/xx active IP Right Grant
- 2000-03-13 JP JP2000605582A patent/JP4619545B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-13 KR KR1020017011821A patent/KR100757282B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-13 NZ NZ514195A patent/NZ514195A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-03-13 CZ CZ20013319A patent/CZ300293B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-13 DK DK00909498T patent/DK1163237T3/da active
- 2000-03-13 TR TR2001/03336T patent/TR200103336T2/xx unknown
- 2000-03-13 PT PT00909498T patent/PT1163237E/pt unknown
- 2000-03-13 MX MXPA01009307A patent/MXPA01009307A/es active IP Right Grant
- 2000-03-13 WO PCT/GB2000/000912 patent/WO2000055153A1/en active IP Right Grant
- 2000-03-15 MY MYPI20001019A patent/MY128501A/en unknown
- 2000-03-16 TW TW089104783A patent/TWI247745B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-16 AR ARP000101163A patent/AR028988A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-09-10 IL IL145357A patent/IL145357A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-14 NO NO20014492A patent/NO323191B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-21 HK HK02103785A patent/HK1041885A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-07-08 US US11/176,327 patent/US7442704B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-08-18 US US11/505,904 patent/US7332483B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL200804B1 (pl) | Pochodne amidowe, sposoby ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie | |
EP1117653B1 (en) | Quinoline and quinazoline derivatives and their use as inhibitors of cytokine mediated diseases | |
AU761291B2 (en) | Amide derivatives | |
EP1115707B1 (en) | Benzamide derivatives and ther use as cytokine inhibitors | |
MXPA01000895A (es) | Derivados de amida utiles como inhibidores de la produccion de citocinas. | |
KR20010034858A (ko) | 시토킨 매개성 질병 치료용 벤즈아미드 유도체 | |
PL195722B1 (pl) | Pochodna amidowa, sposób wytwarzania pochodnej amidowej, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną amidową, oraz zastosowania pochodnej amidowej | |
MXPA01003424A (es) | Compuestos quimicos | |
CZ20011093A3 (cs) | Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130313 |