PL200804B1 - Pochodne amidowe, sposoby ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie - Google Patents

Pochodne amidowe, sposoby ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL200804B1
PL200804B1 PL350451A PL35045100A PL200804B1 PL 200804 B1 PL200804 B1 PL 200804B1 PL 350451 A PL350451 A PL 350451A PL 35045100 A PL35045100 A PL 35045100A PL 200804 B1 PL200804 B1 PL 200804B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
alkyl
methyl
dihydroquinazolin
formula
Prior art date
Application number
PL350451A
Other languages
English (en)
Other versions
PL350451A1 (en
Inventor
Dearg Sutherland Brown
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9906279.6A external-priority patent/GB9906279D0/en
Priority claimed from GBGB9926667.8A external-priority patent/GB9926667D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL350451A1 publication Critical patent/PL350451A1/xx
Publication of PL200804B1 publication Critical patent/PL200804B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Przedmiotem niniejszego wynalazku s a po- chodne amidowe o wzorach Ia i Ib, w których podstawniki maj a znaczenia zdefiniowane w opisie. Pochodne amidowe wed lug wynalaz- ku s a przydatne jako inhibitory chorób, w któ- rych zaanga zowane s a cytokiny. Przedmiotem wynalazku s a tak ze sposoby wytwarzania po- chodnych amidowych wed lug wynalazku, za- wierajace je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są pewne pochodne amidowe, które są przydatne jako inhibitory chorób, w których zaangażowane są cytokiny. Przedmiotem wynalazku są także sposoby wytwarzania pochodnych amidowych według wynalazku, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków.
Pochodne amidowe ujawnione w niniejszym wynalazku stanowią inhibitory wytwarzania cytokin takich jak czynnik martwicy nowotworów (oznaczany dalej TNF), na przykład TNFa, i rozmaite z rodziny interleukin (oznaczane dalej IL), na przykład IL-1, IL-6 i IL-8. Odpowiednio związki według wynalazku będą przydatne do leczenia chorób lub stanów medycznych, w których występuje nadmierne wytwarzanie cytokin, na przykład nadmierne wytwarzanie TNFa lub IL-1. Wiadomo, że cytokiny są wytwarzane przez wiele rozmaitych komórek, takich jak monocyty i makrofagi, i że przyczyniają się do rozmaitych działań fizjologicznych, które uważa się za ważne w stanach chorobowych lub medycznych takich jak zapalenie i immunoregulacja. Na przykład, TNFa i IL-1 są zaangażowane w kaskadę przekazywania sygnału w komórce, która, jak się uważa, przyczynia się do patologii stanów chorobowych takich jak choroby zapalne i alergiczne oraz toksyczność indukowana cytokinami. Wiadomo także, że w pewnych układach komórkowych wytwarzanie TNFa poprzedza i pośredniczy w wytwarzaniu innych cytokin takich jak IL-1.
Nienormalne poziomy cytokin są także zaangażowane w, na przykład, wytwarzanie fizjologicznie aktywnych eikozanoidów, takich jak prostaglandyny i leukotrieny, pobudzanie uwalniania enzymów proteolitycznych, takich jak kolagenaza, aktywację układu odpornościowego, na przykład przez pobudzanie limfocytów T pomocniczych, aktywację aktywności osteoklastów prowadzącą do resorpcji wapnia, pobudzanie uwalniania proteoglikanów na przykład z chrząstki, pobudzanie rozrostu, komórek i rozwoju naczyń.
Cytokiny uważa się także za zaangażowane w wytwarzanie i rozwój stanów chorobowych takich jak choroby zapalne i alergiczne, na przykład zapalenie stawów (zwłaszcza reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów i skaza moczanowa), zapalenie przewodu pokarmowego (zwłaszcza choroba zapalna jelita, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna i zapalenie żołądka), choroba skóry (zwłaszcza łuszczyca, wyprysk i zapalenie skóry) i choroba układu oddechowego (zwłaszcza astma, zapalenie oskrzeli, alergiczny nieżyt nosa, zespół zaburzeń oddechowych dorosłych i przewlekła czopująca choroba płuc), i w tworzenie i rozwój rozmaitych zaburzeń naczyń serca i mózgu, takich jak zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, tworzenie płytek miażdżycowych, nadciśnienie, skupianie się płytek krwi, dusznica bolesna, udar, choroba Alzheimera, uraz po reperfuzji, uraz naczyń, w tym nawrót zwężenia i choroba naczyń obwodowych, i na przykład, rozmaite zaburzenia metabolizmu kości takie jak osteoporoza (w tym osteoporoza starcza i pomenopauzalna), choroba Pageta, przerzuty w kościach, hiperkalcemia, nadczynność przytarczyc, stwardnienie kości, zapalenie kości i okostnej i zapalenie ozębnej, oraz nienormalne zmiany metabolizmu kości, które mogą towarzyszyć reumatoidalnemu zapaleniu stawów oraz zapaleniu kości i stawów. Nadmierne wytwarzanie cytokin ma także pośredniczyć w pewnych powikłaniach infekcji bakteryjnych, grzybiczych i/lub wirusowych, takich jak zespół wstrząsu endotoksynowego, wstrząsu septycznego i wstrząsu toksycznego i pośredniczyć w powikłaniach chirurgii OUN lub urazów takich jak uraz tkanki nerwowej i udar niedokrwienny. Nadmierne wytwarzanie cytokin ma także pośredniczyć w rozwoju lub zaostrzać rozwój chorób obejmujących resorpcję chrząstki lub mięśni, zwłóknienie płuc, marskość wątroby, zwłóknienie nerek, charłactwo stwierdzane w pewnych chorobach przewlekłych takich jak choroby złośliwe i zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), inwazyjność nowotworu i przerzuty nowotworu i stwardnienie rozsiane.
Dowodów centralnej roli odgrywanej przez TNFa w kaskadzie przekazywania sygnału w komórce, która przyczynia się do reumatoidalnego zapalenia stawów, dostarcza skuteczność w badaniach klinicznych przeciwciał TNFa (The Lancet, 1994, 344, 1125 i British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334).
Tak więc cytokiny takie jak TNFa i IL-1 uważa się za ważne mediatory znaczącego zakresu chorób i stanów medycznych. Odpowiednio, oczekuje się, że hamowanie wytwarzania i/lub działania tych cytokin będzie korzystne w profilaktyce, zwalczaniu lub leczeniu takich chorób i stanów medycznych.
Nie chcąc przyjmować, że związki ujawnione w niniejszym wynalazku posiadają aktywność farmakologiczną dzięki wpływowi na pojedynczy proces biologiczny, uważa się, że związki hamują dziaPL 200 804 B1 łanie cytokin dzięki hamowaniu enzymu kinazy p38. Kinaza p38, inaczej znana jako cytokinowe białko hamujące wiązanie (cytokine suppressive binding protein, w skrócie CSBP) i kinaza reaktywująca (reactivating kinase, w skrócie RK), jest członkiem rodziny kinaz białek aktywowanych mitogenami (niitogen-activated protein, w skrócie MAP) spośród enzymów, które są aktywowane przez stres fizjologiczny, taki jak stres wywoływany przez promieniowanie jonizujące, środki cytotoksyczne i toksyny, na przykład endotoksyny takie jak lipopolisacharydy bakteryjne, oraz przez rozmaite czynniki, takie jak cytokiny, na przykład TNFa i IL-1. Wiadomo, że, kinaza p38 fosforyluje pewne białka wewnątrzkomórkowe, które są zaangażowane w kaskadzie kroków enzymatycznych, która prowadzi do biosyntezy i wydzielania cytokin takich jak TNFa i IL-1. Znane inhibitory kinazy p38 były przedmiotem przeglądu G. J. Hanson w Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733. Wiadomo, że kinaza p38 istnieje w postaciach zidentyfikowanych jako p38a i p38e.
Związki ujawnione w niniejszym wynalazku stanowią inhibitory wytwarzania cytokin takich jak TNF, w szczególności TNFa, i rozmaitych interleukin, w szczególności IL-1.
Pewne pochodne 3-(5-benzamido-2-metylofenylo)-3,4-di-hydrochinazolin-4-onu opisał Y. V. Kozhevnikov, Izv. Vyssh. Ucheb. Zaved., Khim. Khim. Tekhnol. (Ivukar); 1971; tom 14 (11); str. 1685-1689, Perm. Farm. Inst.; Perm; ZSRR, według Chemical Abstracts, tom 77, skrót 19599. Artykuł ten dotyczył syntezy pochodnych nitrowych i aminowych 2-metylo-3-arylo-4-chinazolonów, i nie przewidywał ani nie sugerował aktywności farmakologicznej związków według niniejszego wynalazku. Ujawnione związki obejmowały 3-(5-benzamido-2-metylofenylo)-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on, 3-[5-(4-metylobenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on i 3-[5-(4-metoksybenzami-do)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on.
Zgodnie z jednym z aspektów niniejszego wynalazku jego przedmiotem jest pochodna amidowa o wzorze la
w którym X oznacza -NHCO- lub -CONH-; m wynosi 0, 1, 2 lub 3;
R1 oznacza grupę (1-6C)alkoksylową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminową lub N-(1-6C)alkilo-di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkiloaminową, lub R1 oznacza grupę heterocyklilową, heterocyklilo-(1-6C)alkilową, heterocykliloksylową, heterocyklilo-(1-6C)alkoksylową lub heterocyklilo-(1-6C)alkiloaminową, gdzie grupa heterocyklilowa oznacza grupę morfolinylową, piperydynylową, piperazynylową, homopiperazynylową, homopiperydynylową, pirolidynylową lub tetrahydrofuranylową, i w którym dowolny ze zdefiniowanych poprzednio podstawników R1, który zawiera grupę CH2, która jest przyłączona do 2 atomów węgla, może ewentualnie mieć na każdej ze wspomnianych grup CH2 podstawnik hydroksylowy i w którym dowolna grupa heterocyklilowa w podstawniku R1 może ewentualnie mieć 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę (1-6C)alkilową, hydroksy-(1-6C)alkilową i (1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową;
n wynosi 0 lub 1;
R2 oznacza atom fluorowca lub grupę (1-6C)alkilową;
R3 oznacza atom wodoru lub grupę (1-6C)alkilową; q wynosi 0; i
Q oznacza grupę arylową, gdzie grupa arylowa oznacza grupę fenylową lub fluorenylową, grupę heteroarylową, gdzie grupa heteroarylowa oznacza grupę furylową, tienylową, tiazolilową, izotiazolilową, izoksazolilową, pirydylową, pirymidynylową, chinolilową, benzotienylową lub dibenzofuranylową lub grupę heterocyklilową, gdzie grupa heterocyklilowa oznacza grupę dihydrobenzofuranylową lub chromanylową, albo Q oznacza grupę (3-7C)cykloalkilową, i Q jest ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę trifluorometylową, cyjanową, (1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową, (1-6C)alkanoiloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkanoiloaminową, (1-6C)alkanosulfonyloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)4
PL 200 804 B1 alkanosulfonyloaminową, hydroksy-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową, cyjano-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)alkilową, fluorowco-(2-6C)alkoksylową, arylową, gdzie grupa arylowa oznacza grupę fenylową, grupę heteroarylową, gdzie grupa heteroarylowa oznacza grupę furylową, heterocyklilową, heterocyklilo-(1-6C)alkilową lub heterocykliloksylową, gdzie grupa heterocyklilowa oznacza grupę azetydynylową, pirolinylową, pirolidynylową, piperydynylową, morfolinylową, piperazynylową, izotiazolidynylową, tetrahydrofuranylową lub homopiperydynylową, lub Q jest podstawiony przez grupę (1-3C)alkilenodioksylową, i w którym dowolna grupa arylowa, heteroarylowa lub heterocyklilowa w podstawniku na Q może ewentualnie mieć 1 podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, atom fluorowca, grupę (1-6C)alkilową i (1-6C)alkoksylową, i w którym Q, gdy oznacza on grupę heterocyklilową lub zawiera on grupę heterocyklilową , albo dowolna grupa heterocyklilowa w podstawniku na Q może ewentualnie mieć 1 lub 2 podstawniki okso; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól;
z tym wyją tkiem, ż e 3-(5-benzamido-2-metylofenylo)-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
3-[5-(4-metylobenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on oraz
3-[5-(4-metoksybenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on są wykluczone.
Zgodnie z kolejnym aspektem niniejszego wynalazku jego przedmiotem jest pochodna amidowa o wzorze Ib
w którym m wynosi 0, 1, 2 lub 3;
1
R1 oznacza grupę (1-6C)alkoksylową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminową lub N-(1-6C)alkilo-di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkiloaminową, lub R1 oznacza grupę heterocyklilową, heterocyklilo-(1-6C)alkilową, heterocykliloksylową, heterocyklilo-(1-6C)alkoksylową lub heterocyklilo-(1-6C)alkiloaminową, gdzie grupa heterocyklilowa oznacza grupę morfolinylową, piperydynylową, piperazynylową, homopiperazynylową, homopiperydynylową, pirolidynylową lub tetrahydrofuranylową, i w którym dowolny ze zdefiniowanych poprzednio podstawników, R1, który zawiera grupę CH2, która jest przyłączona do 2 atomów węgla, może ewentualnie mieć na każdej ze wspomnianych grup CH2 podstawnik hydroksylowy, 1 i gdzie dowolna grupa arylowa, heteroarylowa lub heterocyklilowa w podstawniku R1 moż e ewentualnie mieć 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę (1-6C)alkilową, hydroksy-(1-6C)alkilową i (1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową;
n wynosi 0 lub 1;
R2 oznacza atom fluorowca lub grupę (1-6C)alkilową;
3
R3 oznacza atom wodoru lub grupę (1-6C)alkilową; q wynosi 0; i
Q oznacza grupę arylową, gdzie grupa arylowa oznacza grupę fenylową lub fluorenylową, grupę heteroarylową, gdzie grupa heteroarylowa oznacza grupę furylową, tienylową, tiazolilową, izotiazolilową, izoksazolilową, pirydylową, pirymidynylową, chinolilową, benzotienylową lub dibenzofuranylową lub heterocyklilową, lub Q oznacza grupę (3-7C)cykloalkilową, i Q jest ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę trifluorometylową, cyjanową, (1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową, (1-6C)alkanoiloaminową, (1-6C)alkanosulfonyloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkanosulfonyloaminową, hydroksy(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową, cyjano-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)alkilową, fluorowco-(2-6C)alkoksylową, grupę arylową, gdzie grupa arylowa oznacza grupę fenylową, grupę heteroarylową, gdzie grupa heteroarylowa oznacza grupę furylową, grupę heterocyklilową, heterocyklilo-(1-6C)alkilową lub heterocykliloksylową, gdzie grupa heterocyklilowa oznacza grupę azetydynylową, pirolinylową, pirolidynylową, piperydynylową, morfolinylową, piperazynylową, izotiazolidyriylową, tetrahydrofuranylową lub homopiperazynylową,
PL 200 804 B1 lub Q jest podstawiony przez grupę (1-3C)alkilenodioksylową, i gdzie dowolna grupa arylowa, heteroarylowa lub heterocyklilowa w podstawniku na Q może ewentualnie mieć 1 podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, atom fluorowca, grupę (1-6C)alkilową i (1-6C)alkoksylową; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól;
z tym wyją tkiem, ż e 3-(5-benzamido-2-metylofenylo)-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
3-[5-(4-metylobenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on oraz
3-[5-(4-metoksybenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on są wykluczone.
W niniejszym opisie termin (1-6C)alkil obejmuje prostoł a ń cuchowe lub rozgałęzione grupy alkilowe, takie jak propyl, izopropyl i t-butyl, i grupy (3-6C)cykloalkilowe, takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl. Jednakże odniesienia do indywidualnych grup alkilowych, takich jak propyl są specyficzne tylko dla wersji prosto-łańcuchowej, odniesienia do indywidualnych rozgałęzionych grup alkilowych takie jak izopropyl są specyficzne tylko dla rozgałęzionej wersji i odniesienia do indywidualnych grup cykloalkilowych takich jak cyklopentyl są specyficzne tylko dla tego 5-członowego pierścienia. Analogiczna konwencja stosuje się do innych określeń ogólnych, np. (1-6C)alkoksyl obejmuje metoksyl, etoksyl, cyklopropyloksyl i cyklopentyloksyl, (1-6C)alkiloamino obejmuje metyloamino, etyloamino, cyklobutyloamino i cykloheksyloamino i di-[(1-6C)alkilo]-amino obejmuje dimetyloamino, dietyloamino, N-cyklobutylo-N-metyloamino i N-cykloheksylo-N-etyloamino.
Należy rozumieć, że, o ile pewne ze związków o wzorze I zdefiniowanych wyżej mogą istnieć w postaciach optycznie czynnych lub racemicznych dzię ki obecnoś ci jednego lub wię cej asymetrycznych atomów węgla, to definicja związków według wynalazku obejmuje dowolną taką postać optycznie aktywną lub racemiczną, która posiada właściwość hamowania cytokin, w szczególności TNF. Syntezę postaci optycznie czynnych można przeprowadzić normalnymi technikami chemii organicznej znanymi w tej dziedzinie, na przykład metodą syntezy z optycznie czynnych materiałów wyjściowych lub metodą rozszczepiania postaci racemicznej. Podobnie, właściwości hamujące wobec TNF można oceniać stosując normalne techniki laboratoryjne omawiane dalej.
Przydatną farmaceutycznie dopuszczalną sól związku o wzorze la lub Ib stanowi, na przykład, sól addycyjna z kwasem związku o wzorze la lub Ib, które są dostatecznie zasadowe, na przykład sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym, takim jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, trifluorooctowy, cytrynowy lub maleinowy; albo, na przykład, sól związku o wzorze la lub Ib, które są dostatecznie kwasowe, na przykład sól metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, taka jak sól wapniowa lub magnezowa, albo sól amonowa, albo sól z zasadą organiczną, taką jak metyloamina, dimetyloamina, trimetyloamina, piperydyna, morfolina lub tris-(2-hydroksyetylo) amina.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest pochodna amidowa o wzorze la, w którym X oznacza -NHCO- lub -CONH-;
R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową; m wynosi 0, 1 lub 2;
R1 oznacza grupę metoksylową, etoksylową, 2-metyloaminoetyloaminową, 2-etyloaminoetyloaminową, 3-metyloaminopropyloaminową, 3-etyloaminopropyloaminową, 2-dimetyloaminoetyloaminową, 2-dietyloaminoetyloaminową, 3-dimetyloaminopropyloaminową, 3-dietyloaminopropyloaminową, N-(2-metyloaminoetylo)-N-metyloaminową, N-(2-etyloaminoetylo)-N-metyloaminową, N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloaminową, N-(3-etyloaminopropylo)-N-metyloaminową, N-(2-dimetyloaminoetylo)-N-metyloaminową, N-(2-dietyloaminoetylo)-N-metyloaminową, N-(3-dimetyloaminopropylo)N-metyloaminową, N-(3-dietyloaminopropylo)-N-metyloaminową, pirolidynylową, piperydynylową, homopiperydynylową, morfolinylową, piperazynylową, 4-metylopiperazynylową, 4-etylopiperazynylową, homopiperazynylową, 4-metylohomopiperazynylową, pirolidynyloksylową, 1-metylopirolidynyloksylową, piperydynyloksylową, 1-metylopiperydynyloksylową, homopiperydynyloksylową, 1-metylohomopiperydynyloksylową, 2-(pirolidynylo)etoksylową, 3-(pirolidynylo)propoksylową, 2-(piperydynylo)etoksylową, 3-(piperydynylo)propoksylową, 2-(morfoliny-lo)etoksylową, 3-(morfolinylo)propoksylową, 2-(piperazynylo)etoksylową, 3-(piperazynylo)propoksylową, 2-(4-metylopiperazynylo)etoksylową i 3-(4-metylopiperazynylo)propoksylową;
n wynosi 0 lub 1;
R1 oznacza atom fluoru, chloru, bromu, grupę metylową lub etylową; q wynosi 0; i
Q oznacza: grupę fenylową, fluorenylową, furylową, tienylową , izoksazolilową, tiazolilową, izotiazolilową, pirydylową, pirymidynylową, benzotienylową, chinolilową, dibenzofuranylową lub cyklopropylową, która ewentualnie ma 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, chloru,
PL 200 804 B1 grupę trifluorometylową, cyjanową, metylową, etylową, metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową, cyklopentyloksylową, metylenodioksylową, metyloaminową, etyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, acetamidową, propionamidową, N-metyloacetamidową, metanosulfonamidową, N-metylometanosulfonamidową, metyloaminometylową, etyloaminometylową, dimetyloaminometylową, dietyloaminometylową, fenylową, furylową, azetydynylową, 3-pirolinylową, pirolidynylową, piperydynylową, homopiperydynylową, morfolinylową, piperazynylową, 4-metylopiperazynylową, pirolidynylometylową, piperydynylometylową, morfolinylometylową, piperazynylometylową, 4-metylopiperazynylometylową, i gdzie dowolna grupa fenylowa, furylowa, tienylowa, pirydylowa lub heterocyklilowa w podstawniku na Q może ewentualnie mieć 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, grupę metylową i metoksylową;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Kolejnym korzystnym związkiem według wynalazku jest pochodna amidowa o wzorze Ib, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
m wynosi 1 i R1 jest wybrany z grupy obejmującej grupę dietyloaminometylową , N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminową, pirolidyn-1-ylową, morfolinową, piperydynową, piperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową, 4-etylopiperazyn-1-ylową, homopiperazyn-1-ylową, 4-metylohomopiperazyn-1-ylową, pirolidyn-3-yloksylową, piperydyn-4-yloksylową, 2-pirolidyn-1-yloetoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 2-morfolinoetoksylową, i 2-pirydylometoksylową;
n wynosi 0 lub 1;
R2 oznacza grupę metylową; q wynosi 0; i
Q oznacza grupę 3-pirydylową lub 4-pirydylową , która ma podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę pirolidyn-1-ylową, morfolinową, piperydynową, piperazyn-1-ylową i 4-metylopiperazyn-1-ylową;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Kolejnym korzystnym związkiem według wynalazku jest pochodna amidowa o wzorze Ib, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
m wynosi 1 i R1 jest wybrany z grupy obejmującej grupę dietyloaminometylową, N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminową, 3-pirolin-1-ylową, pirolidyn-1-ylową, morfolinową, piperydynową, homopiperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową, 4-etylopiperazyn-1-ylową, homopiperazyn-1-ylową, 4-metylohomopiperazyn-1-ylową, pirolidyn-3-yloksylową, N-metylopirolidyn-3-yloksylową, piperydyn-4-yloksylową, N-metylopiperydyn-4-yloksylową, homopiperydyn-4-yloksylową, N-metylohomopiperydyn-4-yloksylową, 2-pirolidyn-1-yloetoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 2-morfolinoetoksylową, i 2-pirydylometoksylową;
n wynosi 0 lub 1;
R2 oznacza grupę metylową; q wynosi 0; i
Q oznacza grupę fenylową , która ma 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmują cej atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, metoksylową, cyklopentyloksylową, acetamidową, N-metylometanosulfonamidową, 2-furylową, azetydyn-1-ylową, 3-pirolin-1-ylową, pirolidyn-1-ylową, morfolinową, piperydynową, homopiperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową i 4-metylopiperazyn-1-ylową albo Q oznacza grupę 1-fluorenylową lub 4-dibenzofuranylową, albo Q oznacza grupę 3-pirydylową lub 4-pirydylową, która ma podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę azetydyn-1-ylową, 3-pirolin-1-ylową, pirolidyn-1-ylową, morfolinową, piperydynową, homopiperydynową, piperazyn-1-ylową i homopiperazyn-1-ylową, 4-metylo-piperazyn-1-ylową;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Kolejnym korzystnym związkiem według wynalazku jest pochodna amidowa o wzorze Ib, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
m wynosi 1 i R1 oznacza grupę 4-metylopiperazyn-1-ylową , 4-metylohomopiperazyn-1-ylową lub N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminową;
n wynosi 0 lub 1;
R2 oznacza grupę 6-metylową;
q wynosi 0; i Q oznacza grupę 2-pirolidyn-1-ylopiryd-4-ylową , 2-(3-pirolin-1-ylo)piryd-4-ylową , 2-piperydynopiryd-4-ylową, 2-morfolinopiryd-4-ylową, 1-fluorenylową, dibenzofuran-4-ylową, 3-acetamidofenylową lub 3-(2-furylo)fenylową; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL 200 804 B1
Kolejnym szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest pochodna amidowa o wzorze: Ib, w którym R3 oznacza atom wodoru;
m wynosi 1 i R1 oznacza grupę piperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową, 4-metylohomopiperazyn-1-ylową lub N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminową; n wynosi 0 lub 1;
R2 oznacza grupę 6-metylową lub 6-fluoro;
q wynosi 0; i Q oznacza grupę 2-azetydyn-1-ylopiryd-4-ylową, 2-pirolidyn-1-ylopiryd-4-ylową,
2- (3-pirolin-1-ylo)piryd-4-ylową, 2-piperydynopiryd-4-ylową, 2-morfolinopiryd-4-ylową, 1-fluorenylową, dibenzofuran-4-ylową, 5-(4-chlorofenylo)-furan-2-ylową, 4-(4-chlorofenylo)tien-2-ylową, 2-metoksyfenylową, 3-etoksyfenylową, 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksy)fenylową, 3,4-metylenodioksyfenylową,
3- acetamidofenylową, 3-(4-fluorofenylo)fenylową, 3-(2-furylo)fenylową, 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylofenylową, 3-fluoro-5-piperydynofenylową, 3-fluoro-5-morfolinofenylową lub 3-morfolino-5-trifluorometylofenylową;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Konkretnym korzystnym związkiem według wynalazku jest pochodna amidowa o wzorze la, jak określono poprzednio, wybrana spośród następujących:
6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-3-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-metylo-3-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-3-[5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
8-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-3-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
3-[2-metylo-5-(2-pirolidyn-1-ylopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)3,4-dihydrochinazolin-4-on,
3-[2-metylo-5-(2-piperydynopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
3-{2-metylo-5-[2-(3-pirolin-1-ylo)piryd-4-ylokarbonyloamino]fenylo}-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
3-[5-dibenzofuran-4-ylokarbonyloamino-2-metylofenylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
3-{5-[3-(2-furylo)benzamido]-2-metylofenylo}-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on, oraz
3-[5-(3-acetamidobenzamido]-2-metylofenylo}-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Pochodną amidową o wzorze la lub Ib, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, można wytworzyć dowolnym sposobem znanym jako nadający się do wytwarzania związków pokrewnych chemicznie. Takie sposoby są zobrazowane przez następujące reprezentatywne warianty sposobu, w których, o ile nie stwierdzono inaczej, X, R1, R2, R3, m, n, q i Q mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych wcześniej. Niezbędne materiały wyjściowe można otrzymać normalnymi procedurami chemii organicznej. Wytwarzanie takich materiałów wyjściowych opisano w połączeniu z następującymi reprezentatywnymi wariantami sposobu i w załączonych przykładach. Alternatywnie, niezbędne materiały wyjściowe można otrzymać procedurami analogicznymi do zobrazowanych, które leżą w zakresie zwykłych umiejętności chemika organika.
Przedmiotem wynalazku jest zatem sposób wytwarzania pochodnej amidowej o wzorze la albo Ib, albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak określono poprzednio, który obejmuje następujące warianty wykonania od (a) do (g) :
(a) Związek o wzorze la, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, wytwarza się przez poddanie N-fenylo-2-aminobenzamidu o wzorze II
PL 200 804 B1
reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze III, lub jego reaktywną pochodną, ο
III gdzie grupy zmienne mają znaczenia zdefiniowane poprzednio, i gdzie dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczana, jeśli to konieczne, i:
(i) usunięcie dowolnych grup zabezpieczających; i (ii) ewentualnie wytworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Przydatną pochodną aktywowaną kwasu karboksylowego o wzorze III jest, np., halogenek acylu, na przykład chlorek acylu wytworzony przez reakcję kwasu i nieorganicznego chlorku kwasowego, na przykład chlorku tionylu; bezwodnik mieszany, na przykład bezwodnik wytworzony przez reakcję kwasu i chloromrówczanu, takiego jak chloromrówczan izo-butylu; ester aktywny, na przykład ester wytworzony przez reakcję kwasu z fenolem, takim jak pentafluorofenol, z estrem, takim jak trifluorooctan pentafluorofenylu, albo z alkoholem, takim jak N-hydroksybenzotriazol; azydek acylu, na przykład azydek wytworzony przez reakcję kwasu i azydku takiego jak azydek difenylofosforylu; cyjanek acylu, na przykład cyjanek wytworzony przez reakcję kwasu i cyjanku, takiego jak cyjanek dietylofosforylu; lub produkt reakcji kwasu i karbodiimidu, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid. Korzystną pochodną aktywowaną kwasu karboksylowego o wzorze III jest, np., ester odpowiedniego ortokwasu kwasu karboksylowego o wzorze III, np. ester trialkilowy, taki jak ester trimetylowy lub trietylowy. Dla kwasu karboksylowego o wzorze III, w którym R3 oznacza atom wodoru, odpowiednim estrem ortokwasu jest ortomrówczan trietylu i dla kwasu karboksylowego o wzorze III, w którym R3 oznacza metyl, odpowiednim estrem ortokwasu jest ortooctan trietylu.
Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności przydatnej zasady, takiej jak, na przykład, węglan, alkoholan, wodorotlenek lub wodorek metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, na przykład węglan sodu, węglan potasu, etanolan sodu, butanolan potasu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorek sodu lub wodorek potasu, albo zasady metaloorganicznej, takiej jak alkilolit, na przykład n-butylolit, lub dialkiloaminolit, na przykład di-izopropyloamidek litu, lub, na przykład, aminy organicznej jako zasady takiej jak, na przykład, pirydyna, 2,6-lutydyna, kolidyna, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, morfolina lub diazabicyklo-[5.4.0]undec-7-en.
Reakcję można także dogodnie prowadzić w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak, np., kwasu nieorganicznego lub organicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, octowy, trifluorooctowy, cytrynowy lub maleinowy.
Reakcję także korzystnie prowadzi się w przydatnym rozpuszczalniku obojętnym lub rozcieńczalniku, na przykład w metanol, etanol, tetrahydrofuran, chlorek metylenu, 1,2-dimetoksyetan, N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidyn-2-on, dimetylosulfotlenek lub aceton, i w temperaturze w zakresie, na przykł ad, 0 do 150°C, dogodnie w temperaturze 75°C lub zbliż onej.
Grupy zabezpieczające można w ogólności wybrać spośród dowolnych grup opisanych w literaturze lub znanych wykwalifikowanemu chemikowi jako właściwe do zabezpieczenia grupy, o którą chodzi, i można je wprowadzić typowymi sposobami. Grupy zabezpieczające można usunąć dowolnym dogodnym sposobem opisanym w literaturze lub znanym wykwalifikowanemu chemikowi jako odpowiedni dla usuwania grupy zabezpieczającej, o którą chodzi, przy czym takie sposoby dobiera się tak, żeby osiągnąć usunięcie grupy zabezpieczającej przy minimalnych zakłóceniach dla innych grup w czą steczce.
Konkretne przykłady grup zabezpieczających podano poniżej dla wygody, gdzie określenie niższy, jak na przykład, w niższej grupie alkilowej, oznacza, że grupa, do której to się stosuje, korzystnie ma 1-4 atomów węgla. Należy rozumieć, że te przykłady nie są wyczerpujące. Gdzie poniżej podano konkretne przykłady sposobów usuwania grup zabezpieczających, to podobnie nie są one wyczerpujące.
PL 200 804 B1
Grupą zabezpieczającą grupę karboksylową może być reszta tworzącego ester alkoholu alifatycznego lub aryloalifatycznego albo tworzącego ester silanolu (przy czym alkohol lub silanol korzystnie zawiera 1-20 atomów węgla). Przykłady grup zabezpieczających grupę karboksylową obejmują grupy prostołańcuchowe lub rozgałęzione (1-12C)alkilowe (np. izopropyl, t-butyl); grupy niższe alkoksy-niższe alkilowe (np. metoksymetyl, etoksymetyl, izobutoksymetyl); grupy niższe alifatyczne-acyloksy-niższe alkilowe, (np. acetoksymetyl, propionyloksymetyl, butyryloksymetyl, piwaloiloksymetyl); grupy niższe alkoksykarbonyloksy-niższe alkilowe (np. 1-metoksykarbonyloksyetyl, 1-etoksykarbonyloksyetyl); grupy arylo-niższe alkilowe (np. benzyl, p-metoksybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl i ftalidyl); grupy tri(niższe alkilo) sililowe (np. trimetylosilil i t-butylo-dimetylosilil); grupy tri(niższe alkilo) sililo-niższe alkilowe (np. trimetylosililetyl); i grupy (2-6C)alkenylowe (np. allil i winyloetyl). Sposoby szczególnie właściwe do usuwania grup zabezpieczających grupę karboksylową obejmują na przykład hydrolizę katalizowaną kwasem, zasadą, metalem lub enzymatycznie.
Przykłady grup zabezpieczających grupę hydroksylową obejmują niższe grupy alkilowe (np. t-butyl), niższe grupy alkenylowe (np. allil); niższe grupy alkanoilowe (np. acetyl); niższe grupy alkoksykarbonylowe (np. t-butoksy-karbonyl); niższe grupy alkenyloksykarbonylowe (np. alliloksykarbonyl); grupy arylo-niższe alkoksykarbonylowe (np. benzoiloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, o-nitrobenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl); grupy tri-niższe alkilo-sililowe (np. trimetylosilil, t-butylo-dimetylosilil) i grupy arylo-niższe alkilowe (np. benzyl).
Przykłady grup zabezpieczających grupę aminową obejmują formyl, grupy aralkilowe (np. benzyl i podstawiony benzyl, p-metoksybenzyl, nitrobenzyl i 2,4-dimetoksybenzyl i trifenylometyl); grupy di-p-anizylometylowe i furylometylowe; grupy niższe alkoksykarbonylowe (np. t-butoksykarbonyl); grupy niższe alkenyloksykarbonylowe (np. alliloksykarbonyl); grupy arylo-niższe alkoksykarbonylowe (np. benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, o-nitrobenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl; trialkilosilil (np. trimetylosilil i t-butylodimetylosilil); alkiliden (np. metyliden); benzyliden i podstawione grupy benzylidenowe.
Sposoby odpowiednie do usuwania grup zabezpieczających grupę hydroksylową i aminową obejmują, na przykład, hydrolizę katalizowaną kwasem, zasadą, metalem lub enzymatycznie dla grup takich jak p-nitrobenzyloksykarbonyl, uwodornienie dla grup takich jak benzyl i fotolizę dla grup takich jak o-nitrobenzyloksykarbonyl.
Czytelnika, odsyła się do Advanced Organic Chemistry, wydanie 4, autor Jerry March, wydawca John Wiley & Sons 1992, po ogólne wskazówki dotyczące warunków reakcji i odczynników. Czytelnika odsyła się do Protective Groups in Organic Synthesis, wydanie 2, Greene i in., wydawca John Wiley & Sons, po ogólne wskazówki dotyczące grup zabezpieczających.
N-Fenylo-2-aminobenzamid o wzorze II można wytwarzać przez redukcję odpowiedniego nitrozwiązku o wzorze IV
Typowe warunki reakcji obejmują zastosowanie mrówczanu amonu lub gazowego wodoru w obecności katalizatora, np. metalicznego katalizatora, takiego jak pallad na węglu. Alternatywnie można przeprowadzić redukcję rozpuszczając metal, na przykład stosując żelazo w obecności kwasu, na przykład kwasu nieorganicznego lub organicznego takiego jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy lub octowy. Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika organicznego (korzystnie polarnego rozpuszczalnika protonowego) i korzystnie przy ogrzewaniu, na przykład do około 60°C. Dowolne grupy funkcyjne zabezpiecza się i odbezpiecza w razie konieczności.
Nitrobenzen o wzorze IV, w którym X oznacza -NHCO-, można wytwarzać w reakcji aniliny o wzorze V.
PL 200 804 B1
z kwasem karboksylowym o wzorze VI, lub jego reaktywną pochodną jak zdefiniowano wcześniej,
HO2C-(CH2) q-Q VI w standardowych warunkach tworzenie wiązania amidowego, gdzie grupy zmienne oznaczają jak poprzednio zdefiniowano, i gdzie dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne.
Typowe warunki obejmują aktywowanie grupy karboksylowej związku o wzorze VI, np. traktując reagentem halogenowym (np. chlorkiem oksalilu) z wytworzeniem halogenku acylu w organicznym rozpuszczalniku w temperaturze otoczenia i następnie reakcję aktywowanego związku z aniliną o wzorze V. Dowolne grupy funkcyjne zabezpiecza si ę i odbezpiecza jak to konieczne. Dogodnie karbodiimidowy reagent sprzęgający stosuje się w obecności organicznego rozpuszczalnika (korzystnie bezwodnego polarnego aprotonowego organicznego rozpuszczalnika) w temperaturze bliskiej pokojowej, np. w okolicy -10 do 40°C, typowo w temperaturze otoczenia około 20°C.
Anilinę o wzorze V można wytwarzać w reakcji kwasu benzoesowego o wzorze VII, lub jej aktywowanej pochodnej, jak zdefiniowano wcześniej, z aniliną o wzorze VIII
w odpowiednich warunkach tworzenia wią zania amidowego, jak zdefiniowano wcześ niej. Nitrobenzen o wzorze IV, w którym X oznacza -NHCO-, można także wytwarzać w reakcji kwasu benzoesowego o wzorze VII, lub jej aktywowanej pochodnej jak zdefiniowano wcześniej, z aniliną o wzorze IX
IX w odpowiednich warunkach tworzenia wią zania amidowego, jak zdefiniowano wcześ niej. Odpowiednie reakcje, jak zilustrowano w przykładach, stosuje się do wytwarzania nitrobenzenu o wzorze IV, w którym X oznacza -CONH-.
(b) Związek o wzorze la, w którym X oznacza -NHCO-, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, wytwarza się przez poddanie aniliny o wzorze X
reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze VI, lub jego pochodną reaktywną,
HO2C-(CH2) q-Q
VI
PL 200 804 B1 w standardowych warunkach tworzenia wią zania amidowego, gdzie grupy zmienne mają znaczenia zdefiniowane poprzednio, i gdzie dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczana, jeśli to konieczne, i:
(i) usunięcie dowolnych grup zabezpieczających; i (ii) ewentualnie wytworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności przydatnej zasady, jak zdefiniowano wcześniej. Reakcję korzystnie prowadzi się w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, np. tetrahydrofuranie, chlorku metylenu, 1,2-dimetoksyetanie, N,N-dimetyloformamidzie, N,N-dimetyloacetamidzie, N-metylopirolidyn-2-onie, dimetylosulfotlenku lub acetonie, i w temperaturze w zakresie, np., -78 do 150°C, dogodnie w temperaturze pokojowej lub jej bliskiej.
Typowo stosuje się karbodiimidowy reagent sprzęgający w obecności organicznego rozpuszczalnika (korzystnie bezwodnego polarnego aprotonowego organicznego rozpuszczalnika) w temperaturze niezbyt odległej od pokojowej, np. w zakresie -10 do 40°C, typowo w temperaturze otoczenia około 20°C.
Anilinę o wzorze X można wytwarzać przez redukcję w standardowych warunkach, jak zdefiniowano wcześniej, odpowiedniego nitrozwiązku o wzorze XI
Nitrozwiązek o wzorze XI można wytwarzać w reakcji N-fenylo-2-aminobenzamidu o wzorze XII
z kwasem karboksylowym o wzorze III, lub jego reaktywną pochodną, ο
III gdzie grupy zmienne oznaczają jak poprzednio zdefiniowano, i gdzie dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne.
(c) Pochodną amidową o wzorze la, w którym R1 lub podstawnik na Q oznacza grupę (1-6C)alkoksylową lub podstawioną grupę (1-6C)alkoksylową, grupę (1-6C)alkiloaminową, grupę di-[(1-6C)alkilo]aminową lub podstawioną grupę (1-6C)alkiloaminową, wytwarza się przez alkilowanie, korzystnie w obecnoś ci przydatnej zasady, pochodnej amidowej o wzorze la, w którym R1 lub podstawnik na Q oznacza grupę hydroksylową, tiolową lub aminową, która z nich jest właściwa.
Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniego obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, np. rozpuszczalnika halogenowanego, takiego jak chlorek metylenu, chloroform lub tetrachlorek węgla, eteru, takiego jak tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan, rozpuszczalnika aromatycznego, takiego jak toluen, lub dipolarnego rozpuszczalnika aprotonowego, takiego jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidyn-2-on lub dimetylosulfotlenek. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze w zakresie, np., 10 do 150°C, korzystnie w zakresie 20 do 80°C.
Odpowiedni środek alkilujący stanowi, na przykład, dowolny znany w technice środek do alkilowania grupy hydroksylowej do alkoksylowej lub podstawionej alkoksylowej, albo do alkilowania grupy tiolowej do alkilotiolowej, albo do alkilowania grupy aminowej do alkiloaminowej lub podstawionej alkiloaminowej, na przykład halogenek alkilu lub podstawionego alkilu, na przykład chlorek, bromek lub jodek (1-6C)alkilu, albo chlorek, bromek lub jodek podstawionego (1-6C)alkilu, w obecności odpowiedniej zasady jak zdefiniowano poprzednio, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym lub rozcień12
PL 200 804 B1 czalniku jak zdefiniowano poprzednio i w temperaturze w zakresie, na przykład, 10 do 140°C, dogodnie w temperaturze otoczenia lub zbliżonej.
(d) Pochodną amidową o wzorze la, w którym podstawnik na Q oznacza grupę aminową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową, podstawioną grupę (1-6C)alkiloaminową, podstawioną grupę N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkiloaminową lub przyłączoną przez N grupę heterocyklilową, wytwarza się przez reakcję, korzystnie w obecności przydatnej zasady, pochodnej amidowej o wzorze la, w którym podstawnik na Q oznacza przydatną grupę opuszczają c ą , z wł a ś ciwą aminą .
Odpowiednią grupą opuszczającą jest, np., grupa halogenowa, taka jak fluoro, chloro lub bromo, grupa (1-6C)alkanosulfonyloksylowa, taka jak metanosulfonyloksyl lub grupa arylosulfonyloksylowa, taka jak 4-toluenosulfonyloksyl.
Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności odpowiedniego obojętnego rozcieńczalnika lub nośnika, jak zdefiniowano wcześniej, i w temperaturze w zakresie, np., 20 do 200°C, dogodnie w zakresie 75 do 150°C.
(e) Pochodną amidową o wzorze la, w którym podstawnik na Q oznacza grupę (1-6C)alkanoiloaminową lub podstawioną grupę (2-6C)alkanoiloaminową, wytwarza się przez acylowanie związku o wzorze la, w którym R1 lub podstawnik na Q oznacza grupę aminową.
Odpowiedni środek acylujący stanowi, na przykład, dowolny znany w technice środek do acylowania grupy aminowej to acyloaminowej, na przykład halogenek acylu, na przykład chlorek lub bromek (1-6C)alkanoilu, dogodnie w obecności odpowiedniej zasady, jak zdefiniowano poprzednio, bezwodnik kwasu alkanowego lub bezwodnik mieszany, na przykład bezwodnik kwasu (1-6C)alkanowego taki jak bezwodnik octowy lub bezwodnik mieszany wytworzony w reakcji kwasu alkanowego i halogenku (1-6C)alkoksykarbonylu, na przykład chlorku (1-6C)alkoksykarbonylu, w obecności odpowiedniej zasady jak zdefiniowano poprzednio. W ogólności acylowanie prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym lub rozcieńczalniku jak zdefiniowano poprzednio i w temperaturze w zakresie, na przykład, -30 do 120°C, dogodnie w temperaturze otoczenia lub zbliżonej.
(f) Pochodną amidową o wzorze la, w którym podstawnik na Q oznacza grupę (1-6C)alkanosulfonyloaminową, wytwarza się przez reakcję związku o wzorze la, w którym R1 lub podstawnik na Q oznacza grupę aminową , z kwasem (1-6C)alkanosulfonowym, lub jego pochodną aktywowaną .
Przydatną pochodną aktywowaną kwasu (1-6C)alkanosulfonowego stanowi, na przykład, halogenek alkanosulfonylu, na przykład chlorek alkanosulfonylu wytworzony w reakcji kwasu sulfonowego i chlorku kwasu nieorganicznego, na przykł ad chlorku tionylu. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecnoś ci odpowiedniej zasady jak zdefiniowano poprzednio, szczególnie pirydyny, i w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym lub rozcieńczalniku jak zdefiniowano poprzednio, szczególnie chlorku metylenu.
(g) Pochodną amidową o wzorze la, w którym R1 oznacza grupę (1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)alkilową lub heterocyklilo-(1-6C)alkilową wytwarza się przez reakcję, korzystnie w obecności przydatnej zasady jak zdefiniowano wcześniej, związku o wzorze XIII
w którym X, R2, R3, n, q i Q mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych wcześ niej, a Z oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, z odpowiednią aminą lub związkiem heterocyklicznym.
Odpowiednią grupę opuszczającą Z stanowi, np., grupa halogenowa, taka jak fluoro, chloro lub bromo, grupa (1-6C)alkanosulfonyloksylowa, taka jak metanosulfonyloksyl lub grupa arylosulfonyloksylowa, taka jak 4-toluenosulfonyloksyl.
Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności odpowiedniego obojętnego rozcieńczalnika lub nośnika, jak zdefiniowano wcześniej i w temperaturze w zakresie, np., 20 do 200°C, dogodnie w zakresie 50 do 150°C.
Następujące testy biologiczne i przykłady służą dla zobrazowania niniejszego wynalazku.
PL 200 804 B1
Testy biologiczne
Następujące testy można zastosować do pomiaru działania hamującego kinazę p38, hamującego TNF oraz działania przeciw zapaleniu stawów dla związków według niniejszego wynalazku:
Test enzymatyczny in vitro
Oceniano zdolność związków według wynalazku do hamowania enzymu kinazy p38. Określano aktywność poszczególnych związków testowych przeciw każdej z postaci p38a i p38e enzymu.
Ludzki rekombinowany MKK6 (GenBank, numer dostępu G1209672) wydzielono z klonu Image 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) i wykorzystano do wytworzenia białka w postaci białka fuzyjnego GST w wektorze pGEX stosując procedury analogiczne do ujawnionych przez J. Han i in., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271,2886-2891. p38a (GenBank, numer dostępu G529039) i p38e (GenBank, numer dostępu G1469305) wydzielono metodą wzmocnienia PCR cDNA z limfoblastoidów ludzkich (GenBank, numer dostępu GM1416) i cDNA z mózgu płodu ludzkiego [zsyntetyzowanego z mRNA (Clontech, nr kat. 6525-1) przy użyciu zestawu do syntezy cDNA Gibco superscript]odpowiednio stosując oligonukleotydy skonstruowane do końców 5' i 3' ludzkich genów p38a i p38e, przy użyciu procedur analogicznych do opisanych przez J. Han i in., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 oraz Y. Jiang i i n., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271,1792017926.
Obie postaci białka p38 ulegały ekspresji w E. coli w wektorach PET. Postaci ludzkiego rekombinowanego p38a i p38e wytworzono jako białka znakowane 5'c-myc,6His. Zarówno MKK6 jak i białka p38 oczyszczono stosując normalne protokoły: GST MKK6 oczyszczono stosując kolumnę glutationowo-sefarozową, a białka p38 oczyszczono stosując kolumny z chelatem niklu.
Enzymy p38 aktywowano przed użyciem metodą inkubacji z MKK6 przez 3 godziny w temperaturze 30°C. Nieaktywowany MKK6 pochodzący z ekspresji przez E. coli zachował dostateczną aktywność, żeby w pełni aktywować obie postaci p38. Inkubowany materiał aktywowany zawierał p38a (10 gl roztworu 10 mg/ml) lub p38e (10 μl roztworu 5 mg/ml) razem z MKK6 (10 μl roztworu 1 mg/ml), bufor kinazowy [100 gl; bufor pH 7,4 zawierający Tris (50 mM), EGTA (0,1 mM), ortowanadan sodu (0,1 mM) i β-merkaptoetanol (0,1%)] i MgATP (30 μl roztworu 50 mM Mg (OCOCH3)2, oraz 0,5 mM ATP). Wytworzył on ilość aktywowanego enzymu p38 wystarczającą na 3 płytki mikrotitracyjne.
Związki testowe rozpuszczono w DMSO i do zagłębienia w płytce mikrotitracyjnej dodano 10 μl próbki rozcieńczonej 1:10 buforem kinazowym. Przy testowaniu pojedynczej dawki, związki testowano w stężeniu 10 μM. Następnie dodano mieszankę do testu kinazowego [30 gl; zawierającą mielinowe białko zasadowe (Gibco BRL, nr kat. 1322B-010; 1 ml roztworu 3,33 mg/ml w wodzie), aktywowany enzym p38 (50 gl) i bufor kinazowy (2 ml)], a następnie znaczony ATP [10 gl; zawierający 50 gM. ATP, 0,1 gCi 33P ATP (Amersham International, nr kat. BF1000) i 50 mM Mg(OCOCH3)2]. Płytki inkubowano w temperaturze pokojowej przy łagodnym mieszaniu. Płytki zawierające p38a inkubowano przez 90 min, a płytki zawierające p38e inkubowano przez 45 min. Inkubację zatrzymano dodatkiem 50 gl 20% kwasu trichlorooctowego (TCA). Wytrącone białko bylo fosforylowane przez kinazę p38 i oceniono zdolność związków testowych do hamowania tego fosforylowania. Zawartość płytek odsączono stosując Canberra Packard Unifilter i przemyto 2% TCA, wysuszono przez noc i zliczono licznikiem scyntylacji Top Count.
Związki testowe testowano początkowo dla pojedynczej dawki i związki aktywne przetestowano ponownie umożliwiając określenie wartości IC50.
Testy komórkowe in vitro (i) PBMC
Zdolność związków według niniejszego wynalazku do hamowania wytwarzania TNFa oceniano stosując ludzkie obwodowe krwinki jednojądrowe, który syntetyzują i wydzielają TNFa, gdy są pobudzane lipopolisacharydami.
Obwodowe krwinki jednojądrowe (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) wydzielono z heparynizowanej (10 jednostek/ml heparyny) krwi ludzkiej metodą wirowania z gradientem gęstości (Lymphoprep™; Nycomed). Komórki jednojądrowe zawieszono ponownie w pożywce do hodowli [pożywka RPMI 1640 (Gibco) uzupełniona 50 jednostkami/ml penicyliny, 50 gg/ml streptomycyny, 2 mM glutaminy i 1% inaktywowanego cieplnie ludzkiego osocza AB (Sigma H-1513) ]. Związki rozpuszczono w DMSO w stężeniu równym 50 mM, rozcieńczono 1:100 w pożywce do hodowli przeprowadzono kolejne rozcieńczenia w pożywce do hodowli zawierającej 1% DMSO. PBMC (2,4 x 105 komórek w 160 gl pożywki do hodowli) inkubowano z 20 gl zmiennych stężeń związku testowego (po trzy hodowle) lub 20 gl pożywki, do hodowli zawierającej 1% DMSO (zagłębienia kontrolne) przez 30 minut
PL 200 804 B1 w temperaturze 37°C w nawilżonym (5% CO2/95% powietrza) inkubatorze (Falcon 3072; płytki do hodowli tkankowych o 96 zagłębieniach płaskodennych). Do odpowiednich zagłębień dodano 20 μl lipo-polisacharydu [LPS E. coli 0111:B4 (Sigma L-4-130), stężenie końcowe 10 μg/ml]rozpuszczonego w pożywce do hodowli. 20 μl pożywki do hodowli dodano do zagłębień kontrolnych sama pożywka. Sześć prób kontrolnych sam LPS i cztery sama pożywka zawarto na każdej płytce o 96 zagłębieniach. W każdym teście zawarto zmienne stężenia znanego inhibitora TNFa, tj. inhibitora typu enzymu PDE IV (na przykład, patrz Semmler, J., Wachtel, H. i Endres, S., Int. J. Immunopharmac. (1993), 15(3), 409-413) lub inhibitora konwertazy pro TNFa (na przykład, patrz McGeehan, G. M. i in., Nature (1994) 370, 558-561). Płytki inkubowano przez 7 godzin w temperaturze 37°C (nawilżony inkubator), po czym 100 μl supernatantu pobrano z każdego zagłębienia i przechowywano w temperaturze -70°C (płytki o 96 zagłębieniach okrągłodennych; Corning 25850). W każdej próbce określano poziomy TNFa stosując test ELISA na ludzki TNFa {patrz WO 92/10190 i Current Protocols in Molecular Biology, tom 2, Frederick M. Ausbel i in., John Wiley and Sons Inc.).
% hamowania = 100 x (sam LPS - sama pożywka)-(stężenie testowe - sama pożywka) (sam LPS - sama pożywka) (ii) Krew pełna ludzka
Zdolność związków według niniejszego wynalazku do hamowania wytwarzania TNFa oceniano także w teście na krwi pełnej ludzkiej. Krew pełna ludzka wydziela TNFa, gdy jest pobudzana przez LPS. Ta właściwość krwi stanowi podstawę dla oznaczenia, które stosuje się jako wtórny test związków, które uznano za aktywne w teście PBMC.
Od ochotników pobrano heparynizowaną (10 jednostek/ml) krew ludzką. 160 μl krwi pełnej dodano do płytek o 96 zagłębieniach okrągłodennych (Corning 25850). Związki rozpuszczono i kolejno rozcieńczano w pożywce RPMI 1640 (Gibco) uzupełnionej 50 jednostkami/ml penicyliny, 50 μg/ml streptomycyny i 2 mM glutaminy, jak opisano szczegółowo wyżej 20 μl każdego stężenia testowego dodano do odpowiednich zagłębień (po trzy hodowle). Do zagłębień kontrolnych dodano 20 μl pożywki RPMI 1640 uzupełnionej antybiotykami i glutaminą. Płytki inkubowano przez 30 minut w temperaturze 37°C (nawilżony inkubator), przed dodaniem 20 μl LPS (stężenie końcowe 10 μg/ml). Do zagłębień kontrolnych dodano pożywkę RPMI 1640. Na każdej płytce zawarto sześć próbek kontrolnych sam LPS i cztery sama pożywka. W każdym teście zawarto znany inhibitor syntezy/wydzielania TNFa. Płytki inkubowano przez 6 godzin w temperaturze 37°C (nawilżony inkubator). Płytki odwirowano (2000 obr/min przez 10 minut), pobrano 100 μl osocza i. przechowywano w temperaturze -70°C (płytki Corning 25850). Poziomy TNFa mierzono oznaczeniem; ELISA (patrz WO 92/10190 i Current Protocols in Molecular Biology, tom 2, Frederick M. Ausbel i in., John Wiley and Sons Inc.). Parowane przeciwciała, które stosowano w oznaczeniu ELISA, otrzymano z R&D Systems (nr kat. MAB610 - antyludzkie przeciwciało powlekające TNFa, nr kat. BAF210 - biotynylowane anty-ludzkie przeciwciało wykrywające TNFa).
Ocena ex vivo/in vivo
Zdolność związków według niniejszego wynalazku jako inhibitorów TNFa ex vivo oceniano na szczurach lub myszach. W skrócie, grupom samców szczurów Wistar Alderley Park (AP) (180-210 g) podawano związek (6 szczurom) lub nośnik leku (10 szczurom) właściwą drogą, na przykład doustnie (p.o.), dootrzewnowo (i.p.) lub podskórnie (s.c.). Po dziewięćdziesięciu minutach szczury poświęcono stosując rosnące stężenie CO2 i wykrwawiono przez tylną żyłę główną do 5 jednostek heparyny sodowej/ml krwi. Próbki krwi umieszczano natychmiast na lodzie, wirowano z szybkością 2000 obr/min przez 10 min w temperaturze 4°C, i zebrane osocza zamrażano w temperaturze -20°C do następnego oznaczenia ich wpływu na wytwarzanie TNFa przez krew ludzką pobudzaną przez LPS. Próbki osocza szczurów rozmrażano i 175 μl każdej próbki dodano dla uzyskania planowanych stężeń w płytce o 96 zagłębieniach okrągłodennych (Corning 25850). Następnie do każdego zagłębienia dodano 50 μl heparynizowanej krwi ludzkiej, zmieszano i płytkę inkubowano przez 30 min w temperaturze 37°C (nawilżony inkubator). Do zagłębień dodano LPS (25 gl; stężenie końcowe 10 μg/ml) i inkubację kontynuowano przez dalsze 5,5 godziny. Zagłębienia kontrolne inkubowano stosując 25 gl samej pożywki. Następnie płytki wirowano przez 10 min z szybkością 2000 obr/min i 200 gl supernatantów przeniesiono do płytki o 96 zagłębieniach i zamrożono w temperaturze -20°C do następnej analizy stężenia TNF metodą ELISA.
PL 200 804 B1
Analiza danych przez wyspecjalizowane oprogramowanie oblicza dla każdego związku/dawki:
% hamowania TNFa = 100 x średni TNFa (pr. kontrolne) - średni TNFa (pr. traktowane) średni TNFa (pr. kontrolne)
Alternatywnie, w powyższej procedurze zamiast szczurów można posłużyć się myszami.
Test środka przeciw zapaleniu stawów
Aktywność związku jako środka przeciw zapaleniu stawów testowano jak następuje. Trentham i in. [1] wykazali, że naturalny kolagen typu II rozpuszczalny w kwasie powoduje zapalenie stawów u szczurów; podany w niekompletnym adjuwancie Freunda powoduje zapalenie wielostawowe. Obecnie znane jest ono jako indukowane kolagenem zapalenie stawów (collagen-induced arthritis, CIA) i podobne stany można indukować u myszy i naczelnych. Ostatnie badania wykazały, że przeciwciała monoklonalne anty-TNF [2] i białka fuzyjne IgG receptora TNF [3] polepszają ustalony stan CIA dowodząc, że TNF odgrywa kluczową rolę w patofizjologii CIA. Ponadto, godna uwagi skuteczność opisywana dla przeciwciał monoklonalnych anty-TNF w ostatnich próbach klinicznych reumatoidalnego zapalenia stawów wskazuje, że TNF odgrywa główną rolę w tej przewlekłej chorobie zapalnej. Tak więc CIA u myszy DBA/I, jak opisano w odnośnikach 2 i 3, stanowi trzeci z kolei model, który można zastosować do wykazania aktywności związku przeciw zapaleniu stawów. Patrz też odnośnik 4.
1. Trentham, D. E. i in., (1977) J. Exp. Med., 146, 857.
2. Williams, R. O. i in., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 9784.;
3. Williams. R. Q. i in., (1995) Immunojogy, 84, 433.
4. Badger, M. B. i in., (1996) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279, 1453-1461.
Chociaż, zgodnie;z oczekiwaniami, właściwości farmakologiczne związków o wzorze la zmieniają się ze zmianą struktury, to w ogólności związek o wzorze la daje przeszło 30% hamowania p38a i/lub p38e przy stężeniach do 10 μΜ. Nie zaobserwowano fizjologicznie niedopuszczalnej toksyczności przy skutecznej dawce dla testowanych związków według niniejszego wynalazku.
Dla przykładu:
(i) 6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-3-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3,4-dihydrochinazolin-4-on ma IC50 równe w przybliżeniu 0,2 μΜ przeciwko p38a i IC50 równe w przybliżeniu 2 μΜ w teście Ludzkiej Pełnej Krwi;
(ii) 6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-3-[5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3,4-dihydrochinazolin-4-on ma IC50 równe w przybliżeniu 0,05 μΜ przeciwko p38a i IC50 równe w przybliżeniu 5 μΜ w teście Ludzkiej Pełnej Krwi; i (iii) 8-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-3-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3,4-dihydrochinazolin-4-on ma IC50 równe w przybliżeniu 0,1 μΜ przeciwko p38a i IC50 równe w przybliżeniu 7 μΜ w teście Ludzkiej Pełnej Krwi.
Zgodnie z dalszym aspektem, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, która obejmuje pochodną amidową o wzorze la lub Ib, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, jak zdefiniowano wyżej; lub pochodną amidową wybraną spośród: 3-(5-benzamido-2-metylofenylo)-2-metylo3,4-dihydrochinazolin-4-onu, 3-[5-(4-metylobenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu i 3-[5-(4-metoksybenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Kompozycje według wynalazku mogą mieć postać przydatną do stosowania doustnego (na przykład jako tabletki, pastylki do ssania, kapsułki twarde lub miękkie, zawiesiny wodne lub olejowe, emulsje, dyspergowalne proszki lub granulki, syropy lub eliksiry), do stosowania miejscowego (na przykład jako kremy, maści, żele albo wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny), do podawania metodą inhalacji (na przykład jako aerozol rozdrobnionego proszku lub cieczy), do podawania metodą wdmuchiwania (na przykład jako rozdrobniony proszek) lub do podawania pozajelitowego (na przykład jako jałowy wodny lub olejowy roztwór do dawkowania dożylnego, podskórnego, śródmięśniowego lub śródmięśniowego albo jako czopek do dawkowania doodbytniczego).
Kompozycje według wynalazku można otrzymać typowymi procedurami stosując typowe zaróbki farmaceutyczne, znane w tej dziedzinie. Tak więc, kompozycje zamierzone do stosowania doustnego mogą zawierać, na przykład, jeden lub więcej środków barwiących, słodzących, zapachowych i/lub konserwujących.
PL 200 804 B1
Ilość składnika aktywnego, który łączy się z jedną lub więcej zaróbkami, z wytworzeniem pojedynczej dawki, będzie koniecznie zależeć od leczonego i konkretnej drogi podawania. Na przykład, preparat zamierzony do podawania doustnego ludziom będzie ogólnie zawierać, na przykład, od 0,5 mg do 0,5 g składnika aktywnego połączonego z właściwą i dogodną ilością zaróbek, która może zmieniać się od:około 5 do około 98 procent wagowo łącznej kompozycji.
Wielkość dawki związku o wzorze la do celów leczniczych lub profilaktycznych będzie naturalnie zmieniać się zależnie od natury i ciężkości stanu, wieku i płci zwierzęcia lub pacjenta i drogi podawania, zgodnie ze znanymi zasadami medycyny.
Przy stosowaniu związku o wzorze la do leczenia lub profilaktyki będzie on ogólnie podawany tak, że otrzymuje się dziennie dawkę w zakresie, na przykład, 0,5 mg do 75 mg na kg wagi ciała, jeśli trzeba w podzielonych dawkach. W ogólności niższe dawki będą podawane, gdy wykorzystuje się drogę pozajelitową. Tak więc, na przykład, do podawania dożylnego, ogólnie stosować się będzie dawkę w zakresie, na przykład, 0,5 mg do 30 mg na kg wagi ciała. Podobnie, do podawania metodą inhalacji, stosować się będzie dawkę w zakresie, na przykład, 0,5 mg do 25 mg na kg wagi ciała. Korzystne jest jednak podawanie doustne, szczególnie w postaci tabletek. Typowo, jednostkowe postaci dawkowania będą zawierać około 1 mg do 500 mg związku według niniejszego wynalazku.
Zgodnie z kolejnym aspektem wynalazku jego przedmiotem jest zastosowanie pochodnej amidowej o wzorze la lub Ib, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak zdefiniowano poprzednio, lub pochodnej amidowej wybranej spośród: 3-(5-benzamido-2-metylofenylo)-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu, 3-[5-(4-metylobenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu i 3-[5-(4metoksybenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu chorób zapalnych i alergicznych, w tym zapalenia stawów, zwłaszcza reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów oraz skazy moczanowej, zapalenia przewodu pokarmowego, zwłaszcza choroby zapalnej jelita, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Leśniowskiego i Crohna oraz zapalenia żołądka, choroby skóry, zwłaszcza łuszczycy, wyprysku oraz zapalenia skóry, i choroby układu oddechowego, zwłaszcza astmy, zapalenia oskrzeli, alergicznego nieżytu nosa, zespołu zaburzeń oddechowych dorosłych oraz przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, a takż e zaburzeń naczyń serca i mózgu, w tym zastojowej niewydolnoś ci serca, zawał u mi ęśnia sercowego, tworzenia płytek miażdżycowych, nadciśnienia, skupiania się płytek krwi, dusznicy bolesnej, udaru, choroby Alzheimera, urazu po reperfuzji, urazu naczyń, w tym nawrotu zwężenia i choroby naczyń obwodowych, oraz zaburzeń metabolizmu kości, w tym osteoporozy, zwłaszcza osteoporozy starczej i pomenopauzalnej, choroby Pageta, przerzutów w kościach, hiperkalcemii, nadczynności przytarczyc, stwardnienia kości, zapalenia kości i okostnej i zapalenia ozębnej, oraz nieprawidłowych zmian metabolizmu kości mogących towarzyszyć reumatoidalnemu zapaleniu stawów oraz zapaleniu kości i stawów, a także powikłań infekcji bakteryjnych, grzybiczych i/lub wirusowych, obejmujących zespół wstrząsu endotoksynowego, wstrząsu septycznego i wstrząsu toksycznego, powikłań chirurgii OUN lub urazów, w tym urazu tkanki nerwowej i udaru niedokrwiennego, resorpcji chrząstki lub mięśni, zwłóknienia płuc, marskości wątroby, zwłóknienia nerek, charłactwa stwierdzanego w chorobach przewlekłych takich jak choroby złośliwe i zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), inwazyjności nowotworu i przerzutów nowotworu oraz stwardnienia rozsianego.
Związki według niniejszego wynalazku można stosować w połączeniu z innymi lekami i terapiami stosowanymi do leczenia stanów chorobowych, które mogłyby polepszyć się wskutek hamowania cytokin, w szczególności TNF i IL-1. Na przykład, związki o wzorze la mogłyby być stosowane w połączeniu z lekami terapiami stosowanymi do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, astmy, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, stwardnienia rozsianego, AIDS, wstrząsu septycznego, choroby niedokrwiennej serca, łuszczycy i innych stanów chorobowych wymienionych wcześniej w tym opisie.
Związki według wynalazku można także stosować z lekami przeciwzapalnymi, takimi jak inhibitor enzymu 5-lipoksygenazy.
Związki o wzorze la można także stosować do leczenia stanów, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, w połączeniu z lekami i przeciw zapaleniu stawów, takimi jak złoto, metotreksat, steroidy i penicylinamina, oraz w stanach takich jak zapalenie kości i stawów w połączeniu ze steroidami.
Związki według niniejszego wynalazku można także podawać w chorobach zwyrodnieniowych, na przykład zapaleniu kości i stawów, z lekami chroniącymi chrząstkę, przeciw rozpadowi i/lub naprawiającymi, takimi jak Diacerhein, preparatami kwasu hialuronowego, takimi jak Hyalan, Rumalon, Arteparon, oraz solami glukozaminy, takimi jak Antril.
PL 200 804 B1
Związki o wzorze la można stosować do leczenia astmy w połączeniu z lekami przeciwastmatycznymi, takimi jak leki rozszerzające oskrzela i antagoniści leukotrienów.
W przypadku przygotowania w postaci ustalonej dawki takie produkty zł o ż one wykorzystują związki według niniejszego wynalazku, w zakresie dawkowania opisanym niniejszym oraz inny lek farmaceutycznie aktywny w jego dopuszczalnym zakresie dawkowania. Stosowanie po kolei rozważa się, gdy preparat łączny jest nieodpowiedni.
Chociaż związki o wzorze la mają przede wszystkim znaczenie jako środki lecznicze do stosowania u zwierząt cieplokrwistych (w tym: człowieka), to są one także przydatne, kiedy zachodzi potrzeba hamowania działania cytokin. Tak więc, są one przydatne jako wzorce farmakologiczne do stosowania przy opracowywaniu nowych testów biologicznych i przy poszukiwaniu nowych środków farmakologicznych.
Obecnie wynalazek zostanie zobrazowany przez następujące, nie ograniczające go przykłady, w których, o ile nie stwierdzono inaczej:
(i) operacje prowadzono w temperaturze otoczenia, tj. w zakresie 17 do 25°C i pod osłoną atmosfery gazu obojętnego takiego jak argon, o ile nie stwierdzono inaczej;
(ii) odparowania prowadzono na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem i przerób prowadzono po usunięciu resztkowych substancji stałych metodą sączenia;
(iii) chromatografię kolumnową (rzutową) i średnio-ciśnieniową chromatografię cieczową (MPLC) prowadzono na krzemionce Merck Kieselgel (nr kat. 9385) lub krzemionce z odwróconymi fazami Merck Lichroprep RP-18 (nr kat. 9303) otrzymanej z firmy E. Merck, Darmstadt, RFN, albo wysokociśnieniową chromatografię cieczową (HPLC) prowadzono na krzemionce z odwróconymi fazami C18, na przykład na kolumnie preparatywnej z odwróconymi fazami Dynamax C-18 60L;
(iv) wydajności są podane tylko dla zobrazowania i niekoniecznie są maksymalnymi możliwymi do uzyskania;
(v) w ogólności, produkty końcowe o wzorze I mają zadowalające dane mikroanalityczne i ich struktury potwierdzono technikami magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) i/lub widma masowego; dane widma masowego przy bombardowaniu szybkimi atomami (FiAB) otrzymano stosując spektrometr Platform i, gdzie to właściwe, zarejestrowano dane dla jonów dodatnich lub ujemnych; wartości przesunięcia chemicznego NMR mierzono w skali delta [widma magnetycznego rezonansu protonowego określano stosując spektrometr Varian Gemini 2000 działający z polem o mocy odpowiadającej 300 MHz lub spektrometr Bruker AM250 działający z polem o mocy odpowiadającej 250 MHz]; zastosowano następujące skróty: s, singlet; d, dublet; t, tryplet; m, multiplet; br, szeroki;
(vi) związki pośrednie ogólnie nie były w pełni scharakteryzowane, a czystość oceniano metodą chromatografii cienkowarstwowej, HPLC, analizy w podczerwieni (IR) i/lub NMR;
(vii) temperatury topnienia nie są korygowane i były wyznaczone przy użyciu automatycznego aparatu do pomiaru temperatury topnienia Mettler SP62 lub aparatu z łaźnią olejową; temperatury topnienia dla produktów końcowych o wzorze I wyznaczano po krystalizacji z typowego rozpuszczalnika organicznego takiego jak etanol, metanol, aceton, eter lub heksan, samego lub w mieszaninach; i.
(viii) zastosowano następujące skróty:
DMF N,N-dimetyloformamid
DMSO dimetylosulfotlenek
P r z y k ł a d 1
3-(5-benzamido-2-chlorofenylo)-7-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Ortomrówczan trietylu (0,189 ml) dodano do mieszanej mieszaniny N-(5-benzamido-2-chlorofenylo)-2-amino-4-metoksybenzamidu (0,15 g), etanolu (10 ml) i lodowatego kwasu octowego (0,022 ml) i powstałą mieszaninę ogrzewano do 70°C przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano i pozostałość utarto z mieszaniną octanu etylu i eteru dietylowego. Tak otrzymaną substancję oczyszczono następnie metodą chromatografii kolumnowej na kolumnie jonowymiennej (kolumna Isolute SCX z International Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan, Wielka Brytania) stosując początkowo metanol, a następnie mieszaninę 99:1 metanolu i nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku amonu jako eluent. W ten sposób otrzymano tytułowy związek (0,054 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,92 (s, 3H), 7,12-7,22 (m, 2H), 7,48-7,6 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,88-8,0 (m, 3H), 8,04-8,12 (m, 2H), 8,28 (m, 1H); 10,06 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 406 i 408.
N-(5-benzamido-2-chlorofenylo)-2-amino-4-metoksybenzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
PL 200 804 B1
Chlorek benzoilu (5,2 ml) dodano do mieszanej mieszaniny 2,4-diaminochlorobenzenu (6,42 g), trietyloaminy (12,5 ml) i chlorku metylenu (100 i ml) którą przedtem ochłodzono do 0°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano i pozostałość utarto z nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto z kolei wodą i izoheksanem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano N-(3-amino-4-chlorofenylo)benzamid jako stałą substancję (10,38 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 5,32 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,9 (d, 2H), 10,05 (s, 1H).
Chlorek oksalilu (0,781 ml) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny kwasu 4-metoksy-2nitrobenzoesowego (1,6 g), DMF (kilka kropli) i chlorku metylenu (30 ml), którą przedtem ochłodzono do 0°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia]i mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i dodano kroplami do mieszanej mieszaniny N-(3-amino-4-chlorofenylo)benzamidu (2,0 g), trietyloaminy (2,49 ml) i chlorku metylenu (30 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Osad wydzielono, przemyto 1N wodnym roztworem kwasu solnego i metanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano N-(5-benzamido-2-chlorofenylo)-4-metoksy-2-nitrobenzamid (2,49 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,9 (s, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,47-7,62 (m, 5H), 7,72 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,14 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 10,46 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 426 i 428.
Proszek żelaza (2,79 g) dodano do mieszanej zawiesiny części (2,13 g) tak otrzymanej substancji w mieszaninie etanolu (100 ml), wody (20 ml) i kwasu octowego (4 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 6 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia. Dodano wodę (50 ml) i powstałą mielszaninę zalkalizowano dodatkiem węglanu sodu. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość utarto z wodą. Powstałą stałą substancję wydzielono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano żądany substrat (0,911 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,72 (s; 3H), 6,09 (d, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,62 (s, 2H), 7,45-7,61 (m, 4H), 7,66-7,72 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 10,37 (s, 1H);. Widmo masowe: M+H+ 396 i 398.
P r z y k ł a d 2:
3-(5-benzamido-2-chlorofenylo)-7-metoksy-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on;
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 1, ortooctan trietylu poddano reakcji z N-(5-benzamido-2-chlorofenylo)-2-amino-4-metoksybenzamidem. Tak otrzymaną substancję oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kolumnie jonowymiennej Isolute SCX, stosując początkowo metanol, a następnie mieszaninę 99:1 metanolu i nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku amonu jako eluent. W ten sposób otrzymano tytułowy związek z wydajnością 27%; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 7,09-7,14 (m, 2H), 7,46-7,6 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 7,87-8,06 (m, 5H), 10,57 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 420 i 422.
P r z y k ł a d 3:
Stosując procedurę analogiczną do opisanej odpowiednio w przykładzie 1 lub przykładzie 2, odpowiedni 2-aminobenzamid poddano reakcji z octomrówczanem trietylu lub ortooctanem trietylu otrzymując związki opisane w tablicy I.
T a b l i c a I
Nr (R1)m (R2)n R3 Uwagi
1 2 3 4 5
1 6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino] 6-metyl wodór a
2 6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino] 6-metyl metyl b
PL 200 804 B1 cd. tablicy 1
1 2 3 4 5
3 6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino] wodór wodór c
4 6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino] wodór metyl d
5 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 6-metyl wodór e
6 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 6-metyl metyl f
7 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) wodór wodór g
8 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) wodór metyl h
9 8-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino] 6-metyl wodór i
10 6-[N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloamino] 6-metyl wodór j
Uwagi
a) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,73-1,83 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 2,26-2,34 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,44-3,55 (m, 6H) 3, 67-3,71 (m, 4H), 7,0 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,69 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 556.
N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-2-amino-5-[N-(3dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]benzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
Trietyloaminę (31,8 ml) dodano do mieszanej mieszaniny 4-metylo-3-nitroaniliny (15,8 g), chlorku 2-chloropirydyn-4-karbonylu (20 g) i chlorku metylenu (1 l) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Osad wydzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i chlorkiem metylenu i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano 2-chloro-N-(4-metylo-3-nitrofenylo)pirydyn-4-karboksamid (10,2 g). Organiczny przesącz przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość utarto z chlorkiem metylenu i powstałą stałą substancję wydzielono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano drugi rzut (8,13 g) 2-chloro-N-(4-metylo-3-nitrofenylo)pirydyno-4-karboksamidu; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,48 (s, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,49 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 10,85 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 292 i 294.
Mieszaninę tak wytworzonego pirydyn-4-karboksamidu i morfoliny (250 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez 18 godzin. Mieszaninę wylano do wody (250 ml) i mieszano przez 10 minut. Dodano chlorek metylenu (30 ml) i powstałą mieszaninę mieszano przez 30 minut. Powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto chlorkiem metylenu i osuszono w piecu próżniowym w temperaturze 40°C przez 18 godzin. W ten sposób otrzymano N-(4-metylo-3-nitrofenylo)-2-morfolinopirydyn-4-karboksamid (17,34 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,48 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,49 (d, 1H) 7,97 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 10,62 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 343.
Mieszaninę części (8,5 g) tak otrzymanej substancji, 5% palladu na węglu jako katalizatora (0,85 g) i metanolu (600 ml) mieszano pod ciśnieniem atmosferycznym gazowego wodoru przez 18 godzin. Dodano chlorek metylenu (400 ml) i mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową. Przesącz odparowano otrzymując N-(3-amino-4-metylofenylo)-2-morfolinopirydyno-4-karboksamid (6,41 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,01 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 4,83 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,84 (d, 1H) 7,04-7,08 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,95 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 313.
Chlorek oksalilu (0,55 g) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny kwasu 5-chloro-2-nitrobenzoesowego (0,726 g), DMF (kilka kropli) i chlorku metylenu (25 ml), którą przedtem ochłodzono do 0°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 5 godzin. Mieszaninę odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i dodano kroplami do mieszanej mieszaniny N-(3-amino-4-metylofenylo)-2-morfolinopirydyno-4-karboksamidu (0,933 g), trietyloaminy (1,12 ml) i chlorku metylenu (25 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Powstały osad wydzielono, przemyto kolejno wodą, chlorkiem metylenu i eterem
PL 200 804 B1 dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-5-chloro-2-nitrobenzamid (1,12 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,23 (s, 3H), 3,5-3,54 (m, 4H), 3,69-3,73 (m, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,2-7,25 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,87-7,9 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,26 (d, 1H); Widmo masowe: M+H+ 496 i 498.
Mieszaninę części (0,2 g) tak otrzymanej substancji i N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminy (1,5 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono i wylano do wody. Powstały osad wydzielono, przemyto kolejno wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-5-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-nitrobenzamid (0,223 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,62-1,74 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,18-2,26 (m, 5H), 3,08 (s, 3H), 3,50-3,54 (m, 6H), 3,69-3,71 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,04 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 576.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, 10% palladu na węglu (0,02 g) i metanolu (15 ml) mieszano w atmosferze gazowego wodoru. Po zakończeniu poboru wodoru, katalizator usunięto przez przesączenie przez ziemię okrzemkową i przesącz odparowano. W ten sposób otrzymano żądany substrat (0,15 g); Widmo masowe: M+H+ 546.
a) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,58-1,7 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 2,23 (t, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,39-3,48 (m, 2H), 3,48-3,52 (m, 4H), 3,68-3,71 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,42 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 570.
b) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,66 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,22 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,51 (m, 6H), 3,71 (t, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,51 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 542.
N-[3-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-2-amino-5-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-Nmetyloamino]benzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
Trietyloaminę (6,7 ml) dodano do mieszanej mieszaniny 3-nitroaniliny (3 g), chlorku 2-chloropirydyn-4-karbonylu (4,6 g) i chlorku metylenu (50 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 40 godzin. Mieszaninę odparowano i pozostałość utarto z wodą. Tak otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano 2-chloro-N-(3-nitrofenylo)pirydyno-4-karboksamid (6,03 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 7,68 (t, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,73 (t, 1H), 10,95 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 278.
Mieszaninę tak wytworzonego pirydyno-4-karboksamidu i morfoliny (100 ml) mieszano i ogrzewano do 130°C przez 3,5 godziny i do 150°C przez 2 godziny. Mieszaninę wylano do wody (250 ml) i mieszano przez 10 minut. Powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto kolejno wodą i izoheksanem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano N-(3-nitrofenylo)-2-morfolinopirydyno-4-karboksamid (6,8 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,52 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,73 (t, 1H), 10,72 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 329.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, 10% palladu na węglu jako katalizatora (0,68 g), mrówczanu amonu (13 g) i metanolu (150 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową. Przesącz odparowano i pozostałość utarto z wodą. Powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto kolejno wodą i izoheksanem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano N-(3-aminofenylo)-2-morfolinopirydyn-4-karboksamid (5,38 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,51 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 5,07 (br s, 2H), 6,33 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,96 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 299.
Chlorek oksalilu (0,66 ml) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny kwasu 5-chloro-2-nitrobenzoesowego (1,22 g), DMF (kilka kropli) i chlorku metylenu (20 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Mieszaninę odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i dodano do mieszanej mieszaniny N-(3-aminofenylo)-2-morfolinopirydyno4-karboksamidu (1,5 g), trietyloaminy (1,75 ml) i chlorku metylenu (20 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano i pozostałość utarto z wodą. Tak
PL 200 804 B1 otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto kolejno 2N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i eterem dietylowym. Tak otrzymaną substancję oczyszczono na kolumnie jonowymiennej Isolute SCX, stosując początkowo metanol, a następnie mieszaninę 99:1 metanolu i nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku amonu jako eluent. W ten sposób otrzymano N-[3-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-5-chloro-2-nitrobenzamid (1,96 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,51 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,18 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 10,37 (br s, 1H), 10,73 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 482.
Mieszaninę części (0,384 g) tak otrzymanej substancji i N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminy (4 ml) mieszano i ogrzewano do 120°C przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono i wylano do mieszaniny lodu z wodą. Powstały osad wydzielono, przemyto izoheksanem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano N-[3-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-5-[N-(3-dimetyloamino-propylo)-N-metyloamino]-2-nitrobenzamid (0,376 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,67 (m, 2H), 2,11 (s, 6H), 2,2 (t, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,51 (m, 6H), 3,71 (t, 4H), 6,77 (d, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,34 (br s, 1H), 10,42 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 562.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, 10% palladu na węglu (0,036 g), mrówczanu amonu (0,4 g) i metanolu (4 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesą czono przez ziemię okrzemkową. Przesącz odparowano i pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii stosując krzemionkę na kolumnie C 18 z odwróconymi fazami i malejąco polarnymi mieszaninami wody i metanolu jako eluentem. W ten sposób otrzymano żądany substrat (0,256 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,59 (m, 2H), 2,14 (s, 6H), 2,26 (t, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 3,52 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 6,67 (d, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,05 (br s, 1H), 10,31 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 532.
c) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,64 (m, 2H), 2,11 (s, 9H), 2,21 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 7,09 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,49 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 556.
d) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 540.
N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-2-amino-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
W procedurze analogicznej do opisanej w piątym akapicie części Uwagi a) dotyczącej wytwarzania substratów, N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-5-chloro-2-nitrobenzamid poddano reakcji z 1-metylopiperazyną otrzymując N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-nitrobenzamid; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,21 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,41-2,47 (m, 4H), (m, 2H), 3,46-3,53 (m, 8H), 3,69-3,72 (m, 4H), 7,0 (s, 1H) 7,04-7,12 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,33 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 560.
W procedurze analogicznej do opisanej w szóstym akapicie części Uwagi a) dotyczącej wytwarzania substratów, N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-nitrobenzamid zredukowano otrzymując żądany substrat; Widmo masowe: M+H+ 530.
e) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 554.
f) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,22 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 3,3 (m, 4H),
3,51 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,6 (s, 2H), 7,87 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 10,52 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 526.
N-[3-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-2-amino-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
W procedurze analogicznej do opisanej w pią tym akapicie części Uwagi c) dotyczącej wytwarzania substratów, N-[3-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-5-chloro-2-nitrobenzamid poddano reakcji z 1-metylopiperazyną otrzymując N-[3-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-nitrobenzamid z wydajnością 89%; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 2,41 (m, 4H), 3,5 (m, 8H), 3,71 (t, 4H), 7,07 (m, 3H), 7,31 (m, 3H), 7,48 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,35 (br s, 1H), 10,44 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 546.
W procedurze analogicznej do opisanej w szóstym akapicie części Uwagi c) dotyczącej wytwarzania substratów, zredukowano N-[3-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-nitrobenzamid. Tak otrzymaną substancję oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kolumnie jonowymiennej Isolute SCX, stosując początkowo metanol, a następnie mieszani22
PL 200 804 B1 nę 99:1 metanolu i nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku amonu jako eluent. W ten sposób otrzymano żądany substrat z wydajnością 50%; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 3,0 (t, 4H), 3,52 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 6,68 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,01 (br s, 1 H), 10,31 (br s, 1 H); Widmo masowe: Μ+Η+ 516.
g) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,12 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 3,51 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 7,09 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,74 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,5 (br s, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 540.
h) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: Μ+Η+ 556.
N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-2-amino-3-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]benzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
W procedurze analogicznej do opisanej w czwartym akapicie części Uwagi a) dotyczącej wytwarzania substratów, chlorek 3-chloro-2-nitrobenzoilu (otrzymany w reakcji kwasu 3-chloro-2-nitrobenzoesowego i chlorku oksalilu) poddano reakcji z N-(3-amino-4-metylofenylo)-2-morfolinopirydyno-4-karboksamidem otrzymując N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3-chloro-2-nitrobenzamid; Widmo NMR: (ϋΜεΟύβ) 2,2 (s, 3H), 3,49-3,53 (m, 4H) 3,69-3,73 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,68-7,78 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,68-7,78 (m, 2H), 7,84-8,0 (m, 2H), 8,25 (d, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 496 i 498.
W procedurze analogicznej do opisanej w piątym akapicie części Uwagi a) dotyczącej wytwarzania substratów, N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3-chloro-2-nitrobenzamid poddano reakcji z N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminą otrzymując N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-nitrobenzamid; Widmo NMR: (ϋΜεΟύβ) 1,44-1,58 (m, 2H), 2,06 (s, 6H), 2,15 (t, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,02 (t, 2H), 3,48-3,53 (m, 4H) 3,69-3,73 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,19-7,25 (m, 2H), 7,44-7,62 (m, 3H), 7,74-7,64 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 576.
W procedurze analogicznej do opisanej w szóstym akapicie części Uwagi a) dotyczącej wytwarzania substratów, N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-nitrobenzamid zredukowano katalitycznie otrzymując żądany substrat; Widmo masowe: Μ+Η+ 546.
i) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,6-1,75 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,47-2,52 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,49-3,53 (m, 6H), 3,69-3,73 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,34-7,24 (m, 2H), 7,6 (d, 1H) 7,75-7,8 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 10,42 (s, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 542.
N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-2-amino-5-[N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloamino]benzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
W procedurze analogicznej do opisanej w piątym akapicie części Uwagi a) dotyczącej wytwarzania substratów, N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-5-chloro-2-nitrobenzamid poddano reakcji z N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloaminą otrzymując N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-5-[N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-nitrobenzamid; Widmo NMR: (ϋΜεΟόβ) 1,61-1,74 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,26 (m, 3H), 2,38-2,44 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,5-3,55 (m, 6H), 3,7-3,74 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,55 (s, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 562.
W procedurze analogicznej do opisanej w szóstym akapicie części Uwagi a) dotyczącej wytwarzania substratów, N-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3-[N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-nitrobenzamid zredukowano katalitycznie otrzymując żądany substrat; Widmo NMR: (ϋΜεΟύβ) 1,57-1,62 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,19-3,23 (m, 2H), 3,5-3,54 (m, 4H), 3,69-3,73 (m, 4H), 5,6 (s, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2-7,23 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Widmo masowe: Μ+H 532.
P r z y k ł a d 4
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 1, odpowiedni 2-aminobenzamid poddano reakcji z orto-mrówczanem trietylu lub trimetylu otrzymując związki opisane w tablicy II.
PL 200 804 B1
T a b l i c a II
Nr (R1)m (R)p Uwagi
1 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 3-morfolino-5-trifluorometyl a
2 6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino] 3-morfolino-5-trifluorometyl b
3 8-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino] 3-morfolino-5-trifluorometyl c
4 6-metoksyl 3-fluoro-5-morfolino d
Uwagi
a) Ortomrówczan trimetylu użyto jako reagent i produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,3 (m, 8H), 3,76 (t, 4H), 7,44 (m, 3H), 7,72 (m, 6H), 8,1 (s, 1H), 10,52 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 607.
N-[2-metylo-5-(3-morfolino-5-trifluorometylobenzamido)fenylo]-2-amino-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzamid stosowany jako substrat wytworzono następująco:
3-morfolino-5-trifluorometylobenzoesan etylu wytworzono z 3-fluoro-5-trifluorometylobenzoesanu etylu sposobem opisanym przez Browna i in., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 1219. Tak otrzymany związek dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCl3) 1,36 (t, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,81 (t, 4H), 4,34 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,76 (s, 1H).
Mieszaninę 3-morfolino-5-trifluorometylobenzoesanu etylu (0,67 g), 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (3,3 ml) i etanolu (6 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 15 minut, a następnie odstawiono na 16 godzin. Etanol odparowano i pozostałość rozpuszczono w wodzie (6 ml). Dodano kwas solny (1M, 3,3 ml) i powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto wodą i osuszono. W ten sposób otrzymano kwas 3-morfolino-5-trifluorometylobenzoesowy jako stałą substancję (0,464 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,25 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,4 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 13,3 (s, 1H).
Roztwór chlorku 3-morfolino-5-trifluorometylobenzoilu (11,43 g; otrzymany w reakcji kwasu benzoesowego z chlorkiem oksalilu z użyciem konwencjonalnej procedury) w chlorku metylenu (200 ml) dodano do mieszanej mieszaniny 4-metylo-3-nitroaniliny (5,47 g), trietyloaminy (10 ml) i chlorku metylenu (200 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono (MgSO4) i odparowano. Powstałą stałą substancję mieszano z eterem dietylowym (300 ml) przez 16 godzin. Powstałą stałą substancję zebrano, przemyto eterem dietylowym i osuszono. W ten sposób otrzymano N-(4-metylo-3-nitrofenylo)-3-morfolino-5-fluorobenzamid jako substancję stałą (10,4 g); Widmo NMR: (CDCl3) 2,58 (s, 3H), 3,22 (t, 4H), 3,83 (t, 4H), 7,21 (s, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,23 (d, 1H).
Tak otrzymany związek rozpuszczono w octanie etylu (500 ml) i uwodorniano nad 10% palladu na węglu jako katalizatorem (1,1 g) pod ciśnieniem 3 atmosfer wodoru, do zakończenia poboru wodoru. Katalizator usunięto przez przesączenie i przesącz odparowano. Pozostałość utarto w octanie etylu otrzymując N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-morfolino-5-trifluorometylobenzamid (8,1 g); Widmo NMR: (CDCl3) 2,01 (s, 3H), 3,23 (t, 4H), 3,75.(t, 4H), 4,81, (s, 2H), 6,77 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 9,9 (s, 1H).
Diizopropyloetyloaminę (0,918 ml) dodano do mieszaniny N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-morfolino-5-trifluorometylobenzamidu (1 g), kwasu 5-chloro-2-nitrobenzoesowego (0,584 g), heksafluorofosforanu (V) 2-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowego (1,2 g) i DMF (6 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę wylano do mieszaniny lodu z wodą i powstały osad wydzielono, przemyto kolejno metanolem i izoheksanem i osuszono pod zmniejszonym ciś nieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano N-[2-metylo-5-(3-morfolino-5-trifluorometylobenzamido)fenylo]-5-chloro-2-nitrobenzamid (0,965 g); Widmo
PL 200 804 B1
NMR: (DMSOd6) 2,24 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,76 (m, 4H), 7,23 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,17 (d, 1H), 10,17 (s, 1H), 10,38 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 563.
Mieszaninę części (0,45 g) tak otrzymanej substancji i N-metylopiperazyny (2 ml) mieszano i ogrzewano do 120°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny lodu z wodą . Powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. Tak otrzymaną substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie jonowymiennej (kolumna Isolute SCX) stosując początkowo metanol, a następnie mieszaninę metanolu i 1% wodnego roztworu wodorotlenku amonu jako eluent. W ten sposób otrzymano N-[2-metylo-5-(3-morfolino-5-trifluorometylobenzamido)fenylo]-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-nitrobenzamid (0,29 g); Widmo, NMR: (DMSOd6) 2,21 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,5-3,3 (m, 8H), 3,48 (m, 4H), 3,76 (m, 4H), 7,0 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,88 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,37 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 627.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, mrówczanu amonu (0,146 g), 10% palladu na węglu jako katalizatora (0,029 g) i metanolu (5 ml) mieszano i ogrzewano do 65°C przez 2 godziny. Powstałą mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość utarto z chlorkiem metylenu i przesą czono. Przesą cz odparowano otrzymują c N-[2-metylo-5-(3-morfolino-5-trifluorometylobenzamido)fenylo]-2-amino-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzamidu, którego użyto bez dalszego oczyszczania.
b) Ortomrówczanu trimetylu użyto jako reagentu i produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,67 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 2,27 (m, 2H), 3,0 (s, 1H), 3,3 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,76 (br s, 4H), 7,25 (d, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,62 (m, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 10,51 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 623.
N-[2-metylo-5-(3-morfolino-5-trifluorometylobenzamido)fenylo]-2-amino-5-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]benzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
Mieszaninę N-[2-metylo-5-(3-morfolino-5-trifluorometylobenzamido)fenylo]-5-chloro-2-nitrobenzamidu (0,45 g), N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminy (2 ml) i DMSO (1 ml) mieszano i ogrzewano do 120°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny lodu z wodą . Powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano N-[2-metylo-5-(3-morfolino-5-trifluorometylobenzamido)fenylo]-5-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-nitrobenzamid (0,51 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,69 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,24 (m, 5H), 3,08 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,52 (t, 2H), 3,76 (m, 4H), 6,76 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,37 (s, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, mrówczanu amonu (0,24 g), 10% palladu na węglu jako katalizatora (0,05 g) i metanolu (10 ml) mieszano i ogrzewano do 65°C przez 7 godzin. Powstałą mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość utarto z chlorkiem metylenu i przesączono. Przesącz odparowano otrzymując N-[2-metylo-5-(3-morfolino-5-trifluorometylobenzamido)fenylo]-2-amino-5-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]benzamid, którego użyto bez dalszego oczyszczania.
c) Ortomrówczanu trimetylu użyto jako reagentu i produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,72 (m, 2H), 2,06 (m, 9H), 2,19 (t, 2H), 2,94 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,49 (t, 2H), 3,76 (br s, 4H), 7,26 (d, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,68 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 10,49 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 623.
N-[2-metylo-5-(3-morfolino-5-trifluorometylobenzamido)fenylo]-2-amino-3-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]benzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
Diizopropyloetyloaminę (0,46 ml) dodano do mieszaniny N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-morfolino-5-trifluorometylobenz-amidu (0,5 g), kwasu 3-chloro-2-nitrobenzoesowego (0,292 g), heksafluorofosforanu (V) 2-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowego (0,6 g) i DMF (3 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę wylano do mieszaniny lodu z wodą i powstały osad wydzielono, przemyto kolejno metanolem i izoheksanem i osuszono pod zmniejszonym ciś nieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano N-[2-metylo-5-(3-morfolino-5-trifluorometylobenzamido)fenylo]-3-chloro-2-nitrobenzamid (0,45 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,22 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,76 (m, 4H), 7,25 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,71 (m, 5H), 7,96 (d, 2H), 10,36 (br s, 1H), 10,38 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 563.
PL 200 804 B1
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminy (2 ml) i DMSO (1 ml) mieszano i ogrzewano do 120°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny lodu z wodą. Powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano N-[2-metylo-5-(3-morfolino-5-trifluorometylobenzamido)fenylo]-3-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-nitrobenzamid (0,51 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,52 (m, 2H), 2,06 (s, 6H), 2,15 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,03 (t, 2H), 3,3 (m, 4H), 3,76 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,73 (d, 2H), 10,14 (br s, 1H), 10,35 (br s, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, mrówczanu amonu (0,24 g), 10% palladu na węglu jako katalizatora (0,05 g) i metanolu (10 ml) mieszano i ogrzewano do 65°C przez 7 godzin. Powstałą mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość utarto z chlorkiem metylenu i przesączono. Przesącz odparowano otrzymując N-[2-metylo-5-(3-morfolino-5-trifluorometylobenzamido)fenylo]-2-amino-3-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]benzamid, którego użyto bez dalszego oczyszczania.
d) Ortomrówczanu trimetylu użyto jako reagentu i produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,06 (s, 3H), 3,21 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 6,97 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,78 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 10,33 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 489.
N-[2-metylo-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-2-amino-5-metoksybenzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
Roztwór chlorku 3,5-difluorobenzoilu (2,82 g) w chlorku metylenu (20 ml) dodano do mieszanej mieszaniny 4-metylo-3-nitroaniliny (2,28 g), trietyloaminy (4,35 ml) i chlorku metylenu (80 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Osad wydzielono, przemyto chlorkiem metylenu i osuszono. W ten sposób otrzymano N-(4-metylo-3-nitrofenylo)-3,5-difluorobenzamid; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,43 (s, 3H), 7,43 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,43 (d, 1H), 10,42 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 293.
Mieszaninę części (1 g) tak otrzymanej substancji i morfoliny (5 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez 48 godzin, a następnie do 120°C przez 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono wylano do wody (100 ml). Powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto wodą i osuszono. Tak otrzymaną substancję oczyszczono metodą chromatografii.kolumnowej na krzemionce stosując mieszaninę 1:1 izoheksanu i octanu etylu jako eluent. W ten sposób otrzymano N-(4-metylo-3-nitrofenylo)-3-fluoro-5-morfolinobenzamid jako stałą substancję (0,53 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,46 (s, 3H), 3, 22 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 6,98 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 10,48 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 360.
Część (0,483 g) związku tak otrzymanego rozpuszczono w octanie etylu (40 ml) i uwodorniano nad 10% palladu na węglu jako katalizatorem (0,6 g) w atmosferze wodoru do zakończenia poboru wodoru. Katalizator usunięto przez przesączenie i przesącz odparowano. Pozostałość utarto w eterze dietylowym (25 ml). Powstałą stałą substancję zebrano, przemyto eterem dietylowym i osuszono. W ten sposób otrzymano N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-fluoro-5-morfolinobenzamid (0,341 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,99 (s, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,8 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 9,81 (s, 1H).
Chlorek oksalilu (0,523 ml) dodano do mieszanej mieszaniny kwasu 5-metoksy-2-nitrobenzoesowego (0,99 g), DMF (kilka kropli) i chlorku metylenu (30 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 3,5 godziny. Mieszaninę odparowano i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (30 ml) i dodano kolejno N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-fluoro-5-morfolinobenzamid (1,65 g) i trietyloaminę (0,697 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez godziny. Mieszaninę odparowano i pozostałość utarto z wodą. Powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze:55°C. W ten sposób otrzymano N-[2-metylo-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-5-metoksy-2-nitrobenzamid (2,29 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,24 (s, 3H), 3,23 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 6,96 (d, 1H), 7,17 (m, 4H), 7,32 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,22 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 509.
Mieszaninę części (1,28 g) tak otrzymanej substancji, 10% palladu na węglu jako katalizatora (0,128 g) i metanolu (60 ml) mieszano w atmosferze gazowego wodoru przez 20 godzin. Dodano octan etylu (30 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 2 godziny w atmosferze wodoru. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w minimalnej
PL 200 804 B1 ilości octanu etylu i ciało stałe wytrącono dodatkiem eteru dietylowego. Substancję stałą wydzielono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano N-[2-metylo-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-2-amino-5-metoksybenzamid (0,98 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 3,22 (m, 4H), 3,74 (m, 7H), 5,93 (br s, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 10,14 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 479.
P r z y k ł a d 5
3-[5-(2-chloropiryd-4-ylokarbonyloamino)-2-metylofenylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Chlorek 2-chloropirydyno-4-karbonylu (0,61 g) dodano do mieszanej mieszaniny 3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1 g), trietyloaminy (1 g) i chlorku metylenu (15 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i fazę organiczną odparowano. W ten sposób otrzymano tytułowy związek (1,28 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,46-2,5 (m, 4H), 3,25-3,28 (m, 4H), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,76-7,79 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 10,65 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 489 & 491.
3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on użyty jako substrat wytworzono następująco:
Chlorek oksalilu (8,5 ml) dodano kroplami do mieszanego roztworu kwasu 5-chloro-2-nitrobenzoesowego (15,1 g) w mieszaninie chlorku metylenu (200 ml) i DMF (kilka kropli) którą przedtem ochłodzono do 0°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez dalsze 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (300 ml) i dodano kroplami do mieszanej mieszaniny 2-metylo-5-nitroaniliny (10,6 g), trietyloaminy (27,2 ml) i chlorku metylenu (300 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Osad wydzielono, przemyto kolejno wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-5-chloro-2-nitrobenzamid (24,9 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,34 (s, 3H), 7,46 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,03-8,16 (m, 2H), 8,56 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 335.
Mieszaninę części (15 g) tak otrzymanej substancji i N-metylopiperazyny (24,8 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną: ochłodzono do temperatury otoczenia i wylano do wody. Powstały osad wydzielono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-nitrobenzamid (14,8 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,22 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,41-2,45 (m, 4H), 3,48-3,53 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 400.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, 10% palladu na węglu jako katalizatora (1,48 g) i metanolu (500 ml) mieszano w atmosferze gazowego wodoru do zakończenia poboru wodoru. Katalizator odsączono i przesącz odparowano. W ten sposób otrzymano N-(5-amino-2-metylofenylo)-2-amino-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzamid (10,11 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,02 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4-2,45 (m, 4H), 2,97-3,0 (m, 4H), 4,84 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 6,36 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 9,4 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 340.
Mieszaninę części (8,27 g) tak otrzymanej substancji, ortomrówczanu trietylu (8,27 ml), lodowatego kwasu octowego (0,7 ml) i etanolu (150 ml) mieszano i ogrzewano do 70°C przez 16 godzin. Dodano 1N wodny roztwór kwasu solnego (24 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Powstałą mieszaninę odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano dodatkiem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Organiczny ekstrakt odparowano otrzymując 3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,29 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,86 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,42-2,45 (m, 4H), 3,24-3,28 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,96 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 350.
P r z y k ł a d 6
3-[2-metylo-5-(2-pirolidyn-1-ylopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Mieszaninę 3-[5-(2-chloropiryd-4-ylokarbonyloamino)-2-metylofenylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (0,18 g) i pirolidyny (2 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez
PL 200 804 B1 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i wylano do wody. Powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano tytułowy związek (0,11 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,94-1,97 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,45-2,49 (m, 4H), 3,25-3,28 (m, 4H), 3,4-3,45 (m, 4H), 6,85 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,77-7,79 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 10,42 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 524.
P r z y k ł a d 7
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 6, odpowiedni 6-podstawiony 3-[5-(2-chloropiryd-4-ylokarbonyloamino)-2-metylofenylo]-3,4-dihydrochinazolin-4-on poddano reakcji z odpowiednią aminą otrzymują c zwią zki opisane w tablicy III.
T a b l i c a III
Nr (R1)m R Uwagi
1 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) piperydyno a
2 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 3-pirolin-1-yl b
3 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) homopiperydyn-1-yl c
4 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) azetydyn-1-yl d
5 6-(4-metylhomopiperazyn-1-yl) piperydyno e
6 6-(4-metylhomopiperazyn-1-yl) pirolidyn-1-yl f
7 6-(4-metylohomopiperazyn-1-yl) morfolino g
Uwagi
a) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,5-1,64 (m, 6H), 2,04 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,45-2,49 (m, 4H), 3,26-3,29 (m, 4H), 3,55-3,59 (m, 4H), 6,98 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,76-7,78 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 10,42 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 538.
b) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,04 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,25-3,31 (m, 4H), 4,23 (s, 4H), 6,03 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,76-7,81 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 10,45 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 522.
c) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,45-1,47 (m, 4H), 1,54-1,56 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H), 3,25-3,27 (m, 4H), 3,62-3,64 (m, 4H), 6,91 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,76-7,81 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 10,42 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 552.
d) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 510.
e) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCl3) 1,42-1,46 (m, 6H), 1,78 (s, 3H),
1,92-2,04 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,48-2,56 (m, 2H), 2,64-2,72 (m, 2H), 3,44-3,58 (m, 6H), 3,6-3,64 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,15-7,2 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,58-7,68 (m, 3H), 8,12 (d, 1H), 8,4 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 552.
f) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCl3) 1,84-2,04 (m, 9H), 2,32 (s, 3H), 2,48-2,58 (m, 2H), 2,64-2,7 (m, 2H), 3,32-3,44 (m, 4H), 3,5-3,58 (m, 2H), 3,6-3,64 (m, 2H), 6,72-6,79 (m, 2H), 7,14-7,2 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,52-7,62 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,44 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 538.
g) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCl3) 1,98 (s, 3H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,58-2,62 (m, 2H), 2,74-2.8 (m, 2H), 3,5-3,58 (m, 4H), 3,6-3,66 (m, 2H), 3,66-3,78 (m, 6H),
PL 200 804 B1
6,98 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,2-7,26 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,72-7,78 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,44 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 554.
P r z y k ł a d 8
3-[5-(3,5-difluorobenzamido)-2-metylofenylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Chlorek 3,5-difluorobenzoilu (0,91 g) dodano do mieszanej mieszaniny 3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,5 g), trietyloaminy (1,04 g) i chlorku metylenu (50 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w.temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i fazę organiczną odparowano. W ten sposób otrzymano tytułowy związek (2,04 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H),
2,22 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H), (m, 4H), 7,41-7,56 (m, 3H), 7,61-7,68 (m, 4H), 7,75-7,79 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 490.
P r z y k ł a d 9
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 6, 3-[5-(3,5-difluorobenzamido)-2-metylofenylo]-6-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on, 3-[5-(3-fluoro-4-trifluorometylobenzamido)-2-metylofenylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on lub 3-[5-(3,5-difluorobenzamido)-2-metylofenylo]-6-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on poddano reakcji z odpowiednią aminą otrzymując związki opisane w tablicy IV.
T a b l i c a IV
Nr (R1)m (R)p Uwagi
1 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 3-fluoro-5-pirolidyn-1-yl a
2 6-(4-metylopiperazyn-1-y) 3-fluoro-5-piperydyno b
3 6-(4-metylopiperazyn-1-y) 3-azetydyn-1-yl-5-fluoro c
4 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 3-fluoro-5-(3-pirolin-1 -yl) d
5 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 3-fluoro-3-morfolino e
6 6-(4-metylopiperazyn-1-y) 3-morfolino-5-trifluorometyl f
7 6-(4-metylhomopiperazyn-1-yl) 3-fluoro-5-pirolidyn-1-yl g
8 6-(4-metylhomopiperazyn-1-yl) 3-fluoro-5-piperydyno h
Uwagi
a) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,95-2,0 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,0-2,23 (m, 4H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,25-3,3 (m, 4H), 6,84-6,89 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,6-7,62 (m, 2H), 7,76-7,82 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 10,27 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 541.
b) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,22-1,58 (m, 6H), 2,04 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H), 3,25-3,29 (m, 4H), 6,91 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,76-7,81 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 10,3 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 555.
c) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 527.
d) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 539.
e) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 557.
f) 3-[5-(3-fluoro-4-trifluorometylobenzamido)-2-metylofenylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on i morfolinę ogrzewano razem w temperaturze 130°C przez 4 dni. Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 4H), 2,86-2,96 (m, 4H), 3,22-3,32 (m, 4H), 3,64-3,74 (m, 4H), 7,4-7,48 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,76-7,86 (m, 4H), 8,06 (d, 2H), 10,53 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 607.
PL 200 804 B1
g) 3-[5-(3,5-difluorobenzamido)-2-metylofenylo]-6-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on i pirolidyne ogrzewano razem w temperaturze 95°C przez 16 godzin i w temperaturze 105°C przez 4 godzin. Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCl3) 1,98-2,1 (m, 9H), 2,19 (s, 3H), 2,58-2,62 (m, 2H), 2,72-2,8 (m, 2H), 3,24-3,32 (m, 4H), 3,58-3,62 (m, 2H), 3,68-3,72 (m, 2H), 6,32 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,6-7,68 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 8,19 (s, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 555.
h) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCl3) 1,52-1,74 (m, 6H), 2,02-2,1 (m, 5H), 2,4 (s, 3H), 2,58-2,6 (m, 2H), 2,76-2,8 (m, 2H), 3,18-3,28 (m, 4H), 3,58-3,62 (m, 2H), (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,2-7,32 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,6-7,68 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 8,17 (s, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 569.
P r z y k ł a d 10
3-[5-dibenzofuran-4-ylokarbonyloamino-2-metylofenylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Roztwór 3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (0,165 g) w DMF (0,5 ml) dodano do mieszanej mieszaniny kwasu dibenzofuran-4-karboksylowy (0,1 g), diizopropyloetyloaminy (0,164 ml), heksafluorofosforanu (V) 2-(7-azabenzotriazol-1-ilo)1,1,3,3-tetrametylouroniowego (0,214 g) i DMF (0,5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę rozcieńczono wodą i powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto kolejno wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano tytułowy związek (0,228 g); Widmo NMR: (DMεOd6) 2,07 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,5-3,3 (m, 8H), 7,55 (m, 7H), 7,83 (m, 4H), 8,12 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 10,59 (s, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 544.
P r z y k ł a d 11
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10, 3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on, 3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on lub 3-(5-amirio-2-metylofenylo)-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)3,4-dihydrochinazolin-4-on poddano reakcji z odpowiednim kwasem karboksylowym otrzymując związki opisane w tablicy V.
T a b l i c a V
Nr (R1)m (R)p Uwagi
1 2 3 4
1 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 2-metoksy-3-fenyl a
2 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 3-(4-fluorofenyl) b
3 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 3-(2-furyl) c
4 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 3-cyklopentyloksy d
5 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 3-cyklopentyloksy-4-metoksyl e
6 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 3-acetamido f
7 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 3-(N-metylmetanosulfonamido) g
8 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 3-(1,1-dioksydoizotiazolidyn-2-yl) h
9 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 3-morfolino i
PL 200 804 B1 cd. tablicy V
1 2 3 4
10 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 3-fluoro-4-trifluorometyl j
11 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 3-tetrahydrofuranyloksyl k
12 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 2-metoksyl 1
13 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 3-etoksyl m
14 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksyl) n
15 6-(4-metylhomopiperazyn-1-yl) 3-morfolino o
16 6-(4-metylhomopiperazyn-1-yl) 3-fluoro-5-morfolino P
17 6-(4-metylhomopiperazyn-1-yl) 3-morfolino-5-trifluorometyl q
18 6-(4-metylhomopiperazyn-1-yl) 3-(2-furyl) r
19 8-(4-metylopiperazyn-1-yl) 3-morfolino s
20 8-(4-metylopiperazyn-1-yl) 3-fluoro-5-morfolino t
21 8-(4-metylopiperazyn-1-yl) 3-morfolino-5-trifluorometyl u
22 8-(4-metylopiperazyn-1-yl) 3-(2-furyl) v
23 8-(4-metylopiperazyn-1-yl) 3-(4-fluorofenyl) w
Uwagi
a) Produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce z odwróconymi fazami stosując początkowo wodę, a następnie malejąco polarne mieszaniny metanolu i wody jako eluent. W ten sposób otrzymano żądany produkt z wydajnością 33%; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,04 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,5-3,3 (m, 8H), 3,42 (s, 3H), 7,54 (m, 13H), 7,72 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 10,52 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 560.
Kwas 2-metoksy-3-fenylobenzoesowy użyty jako substrat wytworzono następująco:
Jodek metylu (0,409 ml) dodano do mieszanej mieszaniny 2-hydroksy-3-fenylobenzoesanu metylu (0,5 g), węglanu potasu (0,606 g) i acetonu (5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 55°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę odparowano i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując mieszaninę substratu i 2-metoksy-3-fenylobenzoesanu metylu. Tę mieszaninę rozpuszczono w DMF (1 ml) i dodano węglan potasu (0,606 g), i siarczan dimetylu (0,207 ml) i powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 80°C przez 16 godzin. Mieszaninę podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano otrzymując 2-metoksy-3-fenylobenzoesan metylu (0,458 g) jako olej; Widmo NMR: (DMSOd6) 3,48 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,21 (m, 1H), 7,4 (m, 6H), 7,73 (d, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (5 ml), metanolu (10 ml) i THF (3 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Organiczne rozpuszczalniki odparowano i wodną mieszaninę reakcyjną zakwaszono dodatkiem 2N wodnego roztworu kwasu solnego. Osad wydzielono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano kwas 2-metoksy-3-fenylobenzoesowy (0,395 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,4 (s, 3H), 7,25 (t, 1H), 7,4 (m, 6H), 7,62 (d, 1H), 12, 92 (br s, 1H).
b) Substrat, kwas 3-(4-fluorofenylo)benzoesowy opisano w Tetrahedron, 1997, 53, 14437-14450. Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,02 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,42-2,49 (m, 4H), 3,25-3,29 (m, 4H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,57-7,84 (m, 3H), 7,84-7,88 (m, 5H), 7,92 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,19 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 548.
c) Substrat, kwas 3-(2-furylo)benzoesowy opisano w Tetrahedron Letters, 1998, 39, 4175-4178. Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kolumnie jonowymiennej Isolute SCX, stosując początkowo metanol, a następnie mieszaninę 99:1 metanolu i nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku amonu jako eluent i dał on następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H),
PL 200 804 B1
2,23 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H), 3,2-3,35 (m, 4H), 6,62 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,57-7,63 (m, 3H), 7,78-7,84 (m, 4H), 7,9 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 10,49 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 520.
d) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,69-1,8 (m, 6H), 1,84-1,98 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H), 3,25-3,29 (m, 4H), 4,86-4,92 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,37-7,48 (m, 5H), 7,63 (s, 2H), 7,79 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 538.
Kwas 3-cyklopentyloksybenzoesowy użyty jako substrat wytworzono następująco:
1,1'-azodikarbonylodipiperydynę (6,64 g) dodano do mieszanej mieszaniny cyklopentanolu (1,59 ml), 3-hydroksybenzoesanu etylu (4,37 g), tributylofosfiny (6,48 ml) i THF (100 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując izoheksan jako eluent. W ten sposób otrzymano 3-cyklopentyloksybenzoesan etylu (4,3 g); Widmo masowe: M+H+ 235.
Mieszaninę części (1 g) tak otrzymanej substancji, 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (4,27 ml), metanolu (20 ml) i wody (5 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Mieszaninę odparowano i pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Fazę wodną zakwaszono dodatkiem 1N wodnego roztworu kwasu solnego i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Organiczny ekstrakt odparowano. W ten sposób otrzymano kwas 3-cyklopentyloksybenzoesowy (0,864 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,51-1,75 (m, 6H), 1,8-2,0 (m, 2H), 4,8-4,86 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,34-7,49 (m, 2H), 7,46-7,49 (m, 1H), 12,89 (s, 1H).
e) Produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce z odwróconymi fazami stosując początkowo wodę, następnie malejąco polarne mieszaniny metanolu i wody jako eluent.
Oczyszczony produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,48-1,62 (m, 2H), 1,64-1,78 (m, 4H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H), 3,2-3,35 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 7,06 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,57-7,63 (m, 3H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 10,17 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 568.
Kwas 3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzoesowy użyty jako substrat jest dostępny w handlu z Maybridge International, Tintagel, Cornwall, Wielka Brytania lub można je wytwarzać z 3-hydroksy-4-metoksybenzoesanu etylu stosując analogiczne procedury jak opisane w Uwadze d) powyżej dla wytwarzania kwasu 3-cyklopentyloksybenzoesowego.
f) Produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce z odwróconymi fazami stosując początkowo wodę, a następnie malejąco polarne mieszaniny metanolu i wody jako eluent. Oczyszczony produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,04 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H), 3,2-3,35 (m, 4H), 7,38-7,47 (m, 3H), 7,58-7,62 (m, 3H), 7,75-7,81 (m, 3H), 8,05-8,08 (m, 2H), 10,39 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 511.
g) Produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce z odwróconymi fazami stosując początkowo wodę, a następnie malejąco polarne mieszaniny metanolu i wody jako eluent. Oczyszczony produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,02 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,21-3,3 (m, 4H), 7,4-7,48 (m, 2H), 7,52-7,62 (m, 4H), 7,78-7,82 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 10,55 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 561.
Kwas 3-(N-metylometanosulfonamido)benzoesowy użyty jako substrat wytworzono następująco:
Chlorek metanosulfonylu (12,1 ml) dodano do mieszanej mieszaniny 3-aminobenzoesanu etylu (24,55 g), pirydyny (14,42 ml) i chlorku metylenu (300 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę przemyto kolejno wodą, 1N wodnym roztworem kwasu solnego i wodą. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano. W ten sposób otrzymano 3-metanosulfonamidobenzoesan etylu (35,2 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H), 3,0 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 9,95 (s, 1H), Widmo masowe: M+H- 242.
Jodek metylu (4,23 ml) dodano do mieszanej mieszaniny 3-metanosulfonamidobenzoesan etylu (15 g), węglanu cezu (22,12 g) i DMF (60 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, osuszono (MgSO4) i odparowano. W ten sposób otrzymano 3-(N-metylometanosulfonamido)benzoesan etylu (14,87 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,32 (t, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 4,32 (m, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), Widmo masowe: M+H+ 258.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, 10N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (11,5 ml), etanolu (150 ml) i wody (30 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Mieszaninę od32
PL 200 804 B1 parowano i 1N wodny roztwór kwasu solnego (125 ml) dodano do pozostałości powodując powstanie białego osadu, który wydzielono, przemyto kolejno wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. W ten sposób otrzymano kwas 3-(N-metylometanosulfonamido)benzoesowy (9,72 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,94 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 7,52 (t, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), Widmo masowe: M+H- 228.
h) Produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce z odwróconymi fazami stosując początkowo wodę, następnie malejąco polarne mieszaniny metanolu i wody jako eluent. Oczyszczony produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,04 (s, 3H),
2,23 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 6H), 3,25-3,29 (m, 4H), 3,53 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 7,39-7,58 (m, 4H), 7,61 (s, 1H), 7,67-7,68 (m, 2H), 7,78-7,79 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 10,43 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 573.
Kwas 3-(1,1-dioksydoizotiazolidin-2-ylo)benzoesowy użyty jako substrat wytworzono następująco:
Chlorek 3-chloropropanosulfonylu (5,1 g) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny 3-aminobenzoesanu etylu (4,5 g), pirydyny (2,423 ml), 4-dimetyloaminopirydyny (0,03 g) i chlorku metylenu (100 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin. Mieszaninę przemyto 2N wodnym roztworem kwasu solnego i fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano. W ten sposób otrzymano 3-(3-chloropropanosulfonamido)benzoesan etylu (8,19 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,29 (t, 3H), 2,19 (m, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 4,31 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 10,12 (s, 1H); Widmo masowe: (M-H)- 303 i 305.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, trietyloaminy (7,3 ml) i etanolu (120 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 6 godzin. Mieszaninę odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano. W ten sposób otrzymano 3-(1,1-dioksydoizotiazolidin-2-ylo)benzoesan etylu (6,99 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H), 2,42 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 4,32 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), Widmo masowe: (M+H)+ 269.
Mieszaninę części (6,87 g) tak otrzymanej substancji, 10N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (5,1 ml), etanolu (80 ml) i wody (14 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano i 1N wodny roztwór kwasu solnego (160 ml) dodano do pozostałości powodując powstanie białego osadu, który wydzielono, przemyto kolejno wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. W ten sposób otrzymano kwas 3-(1,1-dioksydoizotiazolidin-2-ylo)benzoesowy (5,45 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,43 (m, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 13,06 (s, 1H); Widmo masowe: (M-H)- 239.
i) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,04 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,78-2,88 (m, 4H), 3,15-3,19 (m, 4H), 3,28-3,42 (m, 4H), 3,73-3,77 (m, 4H), 7,1-7,18 (m, 1H), (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,77-7,8 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 539.
Kwas 3-morfolinobenzoesowy użyty jako substrat wytworzono następująco:
Mieszaninę 3-bromobenzoesanu etylu (1,92 ml), morfoliny (1,25 ml), 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftylu (0,336 g), t-butanolanu sodu (1,615 g) i tris(dibenzylidenoacetono)-dipalladu (0) (0,33 g) i toluenu (25 ml) mieszano i ogrzewano do 90°C przez 18 godzin pod argonem. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia i ekstrahowano 1N wodnym roztworem kwasu solnego. Fazę wodną zalkalizowano stężonym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano. Resztowy olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 47:3 chlorku metylenu, i metanolu jako eluent. W ten sposób otrzymano N-(3-morfolinobenzoilo) morfolinę (0,45 g).
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, 5M roztworu wodorotlenku sodu (2,5 ml) i butanolu (2 ml) mieszano i ogrzewano do 115°C przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano i pozostałość zakwaszono dodatkiem 1N wodnego roztworu kwasu solnego (12,5 ml). Powstały osad wydzielono, przemyto wodą i osuszono otrzymując kwas 3-morfolinobenzoesowy (0,15 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,1 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,42 (s, 1H).
j) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,47-2,53 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H), 7,42-7,48 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,76-7,8 (m, 2H), 7,93-8,07 (m, 4H), 7,93-8,07 (m, 4H), 10,64 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 540.
k) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,97 (s, 3H), 2,18-2,28 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,62-2,78 (m, 4H), 3,2-3,41 (m, 4H), 3,7-3,92 (m, 4H), 5,04-5,14 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,39-7,57 (m, 5H), 7,64 (s, 2H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 10,35 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 540.
PL 200 804 B1
Kwas 3-tetrahydrofuranyloksybenzoesowy użyty jako substrat wytworzono stosując procedury analogiczne jak opisane w Uwadze d) powyżej poza tym, że użyto 3-hydroksytetrahydrofuran w miejsce cyklopentanolu.
l) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 7,06 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,62 (m, 3H),
7.74- 7,81 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 484.
m) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,34 (t, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 4,08 (q, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,39-7,55 (m, 5H), 7,64 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 10,36 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 498.
n) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,5-3,3 (m, 8H), 6,85 (m, 1H), 7,40-7,55 (m, 3H), 7,65 (m, 3H), 7,8 (m, 3H), 7,98 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 10,55 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 570.
o) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,86-1,98 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H), 2,62-2,66 (m, 2H), 3,15-3,19 (m, 4H), 3,53 (t, 2H), (m, 2H), 3,72-3,76 (m, 4H), 7,1-7,18 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,34-7,44 (m, 5H), 7,58 (d, 1H) 7,76-7,82 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 553.
p) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,86-1,98 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H), 2,62-2,66 (m, 2H), 3,19-3,23 (m, 4H), 3,53 (t, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 3,71-3,75 (m, 4H), 6,98 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,28 (s, 1H) 7,32-7,44 (m, 2H), 7,58 (d, 1H),
7.74- 7,82 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 571.
Kwas 3-fluoro-5-morfolinobenzoesowy użyty jako substrat wytworzono następująco:
Mieszaninę 3-fluoro-5-morfolinobenzoesanu etylu (Tetrahedron, 1999, 55, 13285-13300; 6,7 g), 10M wodnego roztworu wodorotlenku sodu (13,6 ml), wody (13,6 ml) i etanolu (67 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Mieszaninę zą t ężono przez odparowanie i pozostał o ść zakwaszono dodając stężony kwas solny. Powstały osad wydzielono, przemyto wodą i osuszono otrzymując kwas 3-fluoro-5-morfolinobenzoesowy (5,7 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,16 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 7,01 (m, 2H), 7,27 (s, 1H).
q) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,86-1,98 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H), 2,62-2,66 (m, 2H), 3,24-3,34 (m, 4H), 3,53 (t, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 3,73-3,77 (m, 4H), 7,24 (s, 1H), 7,32-7,43 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 10,45 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 621.
r) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,86-1,98 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H), 2,62-2,66 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 7,04 (s, 1H),
7,24 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,52-7,6 (m, 2H), 7,78-7,92 (m, 5H), 7,98 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 10,49 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 534.
s) Pozostałość reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kolumnie jonowymiennej Isolute SCX, stosując początkowo metanol, a następnie mieszaninę 99:1 metanolu i nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku amonu jako eluent. Tak otrzymaną substancję rozpuszczono w acetonie i strącono dodatkiem izoheksanu. Produkt tak otrzymany dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, 4H), 3,73,8 (m, 4H), 7,1-7,2 (m, 1H),
7,3-7,5 (m, 7H), 7,75-7,85 (m, 3H), 8,25 (s, 1H), 10,3 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 539.
3-(5-amino-2-metylofenylo)-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on użyty jako substrat wytworzono następująco:
Chlorek oksalilu (8,5 ml) dodano kroplami do mieszanego roztworu kwasu 3-chloro-2-nitrobenzoesowego (15,1 g) w mieszaninie chlorku metylenu (200 ml) i DMF (kilka kropli) którą przedtem ochłodzono do 0°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez dalsze 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (300 ml) i dodano kroplami do mieszanej mieszaniny 2-metylo-5-nitroaniliny (10,6 g), trietyloaminy (27,2 ml) i chlorku metylenu (300 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Osd wydzielono, przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym cisnieniemw temperaturze 40° C. W ten sposób otrzymano N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-3-chloro-2-nitrobenzamid (14,2 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,37 (s, 3H), 7,57 (d, 1H), 7,8-7,85 (m, 1H), 7,95-8,05 (m, 3H), widmo masowe: M+H+ 335.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji i N-metylopiperazyny (24,5 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i wylano do wody. Powstały osad wydzielono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem
PL 200 804 B1 w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-nitrobenzamid (11,8 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 2,35-2,45 (m, 7H), 2,9-3,0 (m,
4H), 7,5-7,7 (m, 4H), 8,0-8,05 (m, 1H), 8,3 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 400.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, 10% palladu na węglu jako katalizatora (1,2 g) i metanolu (600 ml) mieszano w atmosferze gazowego wodoru do zakończenia poboru wodoru. Katalizator odsączono i przesącz odparowano. Tak otrzymaną substancję oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując mieszaninę 4:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. W ten sposób otrzymano N-(5-amino-2-metylofenylo)-2-amino-3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzamid (7,36 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,0 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,75-2,85 (m, 4H), 4,85 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,35-6,4 (m, 1H), 6,57 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 9,35 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 340.
Mieszaninę częsci (4 g) tak otrzymanej substancji, ortomrówczanu trietylu (3,92 ml), lodowatego kwasu octowego (0,34 ml) i etanoli (72 ml) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano dodatkiem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Organiczny ekstrakt odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując mieszaninę 20:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. W ten sposób otrzymano 3-(5-amino-2-metylofenylo)-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,1 g); widmo NMR (DMSOd6) 1,85 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,5-2,6 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,6-6,65 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,15 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 350.
t) Produkt dał następujące dane: Widmo NMP: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), (m, 4H), 3,7-3,8 (m, 4H), 6,95-7,0 (m, 1H), 7,1-7,15 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,75-7,8 (m, 3H),
8,25 (s, 1H), 10,33 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 557.
u) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,7-3,8 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 4H), 7,6-7,85 (m, 5H), 8,25 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), Widmo masowe: M+H+ 607.
v) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 6,6-6,65 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,3-7,35 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,75-7,95 (m, 6H), 8,25-8,3 (m, 2H), 10,5 (s, 1H); Widmo masowe. M+H+ 520.
w) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,4-7,4 (m, 2H), 7,55-7,65 (m, 1H), 7,75-7,95 (m, 7H), 8,18 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 10,48 (s, 1H); Widmo masowe M+H+ 548.
P r z y k ł a d 12
Stosując procedurę analogiczną do opisanej odpowiednio w przykładzie 1 lub przykładzie 2, odpowiedni 2-aminobenzamid poddano reakcji z ortomrówczanem trietyłu lub ortooctanem trietylu otrzymując związki opisane w tablicy VI.
T a b l i c a VI
Nr (R1)m (R2)n R3 (R)p Uwagi
1 8-morfolino 4-metyl H 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)metyl a
2 8-morfolino 4-metyl metyl 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)metyl b
Uwagi
a) Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 70°C przez 48 godzin. Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,1 (s, 3H), 2,2-2,45 (m, 11H), 3,5 (s, 2H), 3,73,8 (m, 4H), 7,3-7,35 (m, 2H),
7,4-7,55 (m, 4H), 7,55-7,6 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 10,0 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 553.
N-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzamido]-4-metylofenylo}-2-amino-3-morfolinobenzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
PL 200 804 B1
Chlorek 3-chlorometylobenzoilu (24,8 ml) dodano do mieszanej mieszaninjy 2-metylo-5-nitroaniliny (26,6 g), trietyloaminy (49 ml) i chlorku metylenu (800 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Osad wydzielono, przebyto 1N wodnym roztworem kwasu solnego i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano 3-chlorometylo-N-(2-metylo-5-nitrofenylo)benzamid (43,5 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,38 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 7,53-7,58 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,01-8,04 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 10,19 (s, 1H); Widmo masowe; M+H+ 305.
1-Metylopiperazynę (8,03 ml) dodano do mieszanej mieszaniny części (20 g) tak otrzymanej substancji, węglanu potasu (18,2 g) i acetonu (750 ml) i mieszaninę ogrzewano do 54°C i mieszano przez 16 godzin. powstały roztwór odparowano i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Organiczny roztwór przemyto wodą i odparowano. W ten sposób otrzymano N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-3-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzamid (26,4 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,06 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,31-2,37 (m, 8H), 3,52 (s, 2H), 7,48-7,57 (m, 3H), 7,87 (d, 2H), 8,01 (m, 1H), 8,33 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 369.
proszek żelaza (dodano do mieszanej mieszaniny części (18,0 g) tak otrzymanej substancji, etanolu (500 ml), wody (50 ml) i kwasu octowego (10 ml). powstałą mieszaninę mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 5 godzin. Dodano wodę (50 ml) i mieszaninę zalkalizowano dodatkiem węglanu sodu. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano do suchej masy. pozostałość utarto z wodą i powstałą stałą substancję wydzielono i osuszono pod zmniejszonym ciś nieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano N-(5-amino-2-metylofenylo)-3-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzamid (11,1 g); Widmo: NMR: (DMSOd6) 2,03 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,24-2,4 (m, 8H), 3,5 (s, 2H), 4,86 (s, 2H) 6,35 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,78-7,83 (m, 2H), 9,57 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 339.
Chlorek oksalilu (0,83 ml) dodano do mieszaniny kwasu 3-chloro-2-nitrobenzoesowego (1,45 g), chlorku metylenu (30 ml) i kilku kropli DMF, którą przedtem ochłodzono do 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Mieszaninę odparowano. pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i część (5 ml) roztworu dodano do mieszaniny N-(5-amino-2-metylofenylo)-3-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzamidu (1,01 g), trietyloaminy (1 ml) i chlorku metylenu (20 ml). powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano i pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano. W ten sposób otrzymano N-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzamido]-4-metylofenylo}-3-chloro-2-nitrobenzamid (1,69 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 8H), 3,5 (s, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,7-7,95 (m, 6H), 9,9 (s, 1H), 10,78 (s, 1H); Widmo masowej: M+H+ 522.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji i morfoliny (2,71 ml) mieszano i ogrzewano do 105°C przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i wylano do wody. Osad wydzielono, przemyto wodą i podzielono pomiędzy nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i chlorek metylenu. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano. W ten sposób otrzymano N-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzamido]-4-metylofenylo}-2-nitro-3-morfolinobenzamid (1,47 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,2-2,45 (m, 8H), 2,85-2,95 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,6-3,7 (m, 4H), 7,2 (d, 1H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 9,9 (s, 1H), 10,62 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 573.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, proszku żelaza (1,435 g), etanolu (25,7 ml), wody (2,57 ml) i lodowatego kwasu octowego (0,52 ml) mieszano i ogrzewano do 95°C przez 8 godzin. powstałą mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i zalkalizowano do pH 9 dodatkiem wodorowęglanu sodu. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano. Tak otrzymaną substancję rozpuszczono w octanie etylu i strącono dodatkiem izoheksanu. Substancję stałą wydzielono. W ten sposób otrzymano N-{3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzamido]-4-metylofenylo}-2-amino-3-morfolinobenzamid (0,95 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 8H), 2,75-2,8 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,7-3,8 (m, 4H), 6,05 (s, 2H), 6,6 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,8 (d, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 9,85 (s, 1H), 9,95 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 543.
b) Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 70°C przez 48 godzin. produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 11H), 3,5 (s, 2H), 3,7-3,85 (m, 4H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,65 (d, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 10,0 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 567.
PL 200 804 B1
P r z y k ł a d 13
Stosując procedurę analogiczną do opisanej odpowiednio w przykładzie 1 lub przykładzie 2, odpowiedni 2-aminobenzamid poddano reakcji z ortomrówczanem trietylu lub ortooctanem trietylu otrzymując związki opisane w tablicy VII. W każdym przypadku produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kolumnie jonowymiennej Isolute SCX, stosując początkowo metanol, a następnie mieszaninę 99:1 metanolu i nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku amonu jako eluent.
T a b l i c a VII
Nr (R1)m R3 (R)p Uwagi
1 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) metyl 3-fluoro-5-morfolino a
2 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) H 3-fluoro-5-morfolino b
3 6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino] metyl 3-fluoro-5-morfolino c
4 6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino] H 3-fluoro-5-morfolino d
5 6-(3-dimetyloaminopropyloamino) metyl 3-fluoro-5-morfolino e
6 6-(3-dimetyloaminopropyloamino) H 3-fluoro-5-morfolino f
7 6-[N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloamino] metyl 3-fluoro-5-morfolino g
8 6-[N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloamino] H 3-fluoro-5-morfolino h
Uwagi
a) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 591.
3-[2-amino-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzamido]-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
Mieszaninę 3,5-difluoronitrobenzenu (31,1 g) i morfoliny (85,2 g) mieszano i ogrzewano w temperaturze 100°C przez 66 godzin. Mieszaninę odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 4:1 izoheksanu i octanu etylu jako eluent. W ten sposób otrzymano 3-fluoro-5-morfolinonitrobenzen (33,3 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,2-3,3 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,5 (m, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, 10% palladu na węglu (3,3 g) i etanolu (1400 ml) mieszano pod ciśnieniem atmosferycznym gazowego wodoru przez 16 godzin. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano otrzymując 3-fluoro-5-morfolinoanilinę (27,5 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,9-3,05 (m, 4H), 3,6-3,7 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,75-5,9 (m, 3H).
Roztwór chlorku 4-chloro-3-nitrobenzoilu (41,2 g) w chlorku metylenu (120 ml) dodano do mieszaniny 3-fluoro-5-morfolinoaniliny (27 g), trietyloaminy (52,6 ml) i chlorku metylenu (600 ml), który wcześniej ochłodzono na łaźni lodowej. Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano. Dodano chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i powstały osad wydzielono, przemyto eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymano 4-chloro-3-nitro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid (36,1 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,05-3,15 (m, 4H), 3,7-3,75 (m, 4H), 6,5-6,6 (m, 1H) 7,1-7,2 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,2-8,3 (m, 1H), 8,6 (s, 1H)
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, proszku żelaza (50,6 g), lodowatego kwasu octowego (19 ml), wody (95 ml) i etanolu (600 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 6 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano wodę. Mieszaninę ostrożnie zalkalizowano do pH 9 dodatkiem nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Fazę
PL 200 804 B1 organiczną osuszono nad siarczanem magnezu odparowano otrzymując 3-amino-4-chloro-N-(3-fluoro5-morfolinofenylo)benzamid (24,3 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,0-3,1 (m, 4H), 3,7-3,75 (m, 4H), 5,6 (s, 1H), 6,45-6,55 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,3-7,35 (m, 2H), 10,09 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 350.
Chlorek oksalilu; (1,05 ml) dodano kroplami do mieszanej 5-chloro-2-nitrobenzoesowego (2,08 g), chlorku metylenu (100 ml) i DMF (kilka kropli) którą przedtem ochłodzono do 0°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę odparowano i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i dodano kroplajmi do mieszanej mieszaniny 3-amino-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamidu (3,0 g) i pirydyny (40 ml). Powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml) i wodzie (50 ml) i dieszano przez godzinę. Powstałą stałą substancję przesączono, przemyto wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymanol 4-chloro-3-(5-chloro-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid (1,07 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,09-3,14 (m, 4H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 7,15-7,2 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,82-7,92 (m, 3H), 8,2 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 10,61 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 533 i 535.
Część (0,8 g) tak otrzymanej substancji rozpuszczono w 1-metylopiperazynie (3 ml) i mieszaninę mieszano i ogrzewano do 100°C przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono i wylano do wody. Powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto kolejno wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano 4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-nitrobenzamidobenzamid (0,803 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,21 (s, 3H), 2,4-2,45 (m, 4H), 3,08-3,13 (m, 4H), 3,46-3,5 (m, 4H), 3,9-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H) 7,68 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,36 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 597.
Proszek żelaza (0,726 g) dodano do mieszanej zawiesiny 4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-nitrobenamido]benzamidu (0,76 g), wody (2 ml), kwasu octowego (0,5 ml) i etanolu (15 ml) i powstałą mieszaninę mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia. Dodano wodę (80 ml) i mieszaninę zalkalizowano dodatkiem węglanu sodu.
Powstałą mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową i oddzielone ciała stałe przemyto kolejno chlorkiem metylenu i metanolem. Połączone przesącze odparowano i pozostałość utarto z octanem etylu. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano otrzymujjąc 3-[2-amino-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzamido]-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid (0,385 g); Widmo masowe: M+H+ 567.
b) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 577.
c) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,6-1,7 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 2,21 (t, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,06-3,14 (m, 4H), 3,37-3,43 (m, 2H), 3,69-3,8 (m, 4H), 6,56 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,15-7,19 (m, 2H) 7,32-7,38 (m, 1H) 7,53 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 10,31 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 607.
3-{2-amino-5-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]benzamido]-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
Mieszaninę 4-chloro-3-(5-chloro-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamidu (0,8 g) i N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metylominy (3 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono i wylano do wody. Powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto kolejno wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano 4-chloro-3-{5-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-nitrobenzamido}-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,62-1,74 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,21 (t, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,1-3,13 (m, 4H), 3,52 (t, 2H), 3,71-3,74 (m, 4H), 6,68 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,31 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 613 i 615.
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w ostatnim akapicie części Uwagi a) bezpośrednio powyżej dotyczącej wytwarzania substratów, 4-chloro-3-{5-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-nitrobenzamido}-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid (zredukowano otrzymując 3-{2-amino-5-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]benzamido]-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,54-1,62 (m, 2H), 2,1 (s, 6H), 2,18-2,22 (m, 2H), 2,7 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,08-7,24 (m, 3H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,27 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 583.
PL 200 804 B1
d) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 593.
e) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 593.
3-[2-amino-5-(3-dimetyloaminopropyloamino)benzamido]-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
Stosując procedurę analogiczną to opisanej w szóstym akapicie części Uwagi a) bezpośrednio powyżej dotyczącej wytwarzania substratów, 4-chloro-3-(5-chloro-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid poddano reakcji z 3-dimetyloaminopropyloaminą otrzymując 4-chloro-3-[5-(3-dimetyloaminopropyloamino-2-nitrobenzamido]-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid z wydajnością 76%; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,62-1,74 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,27 (t, 2H), 3,08-3,13 (m, 4H), 3,18-3,22 (m, 2H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,67 (m, 2H), 7,15-7,2 (m, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,82 (d, 1H) 8,04 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 599.
Stosując procedutę analogiczną do opisanej w ostatnim akapicie części Uwagi a) bezpośrednio powyżej dotyczącej wytwarzania substratów, 4-chloro-3-[5-(3-dimetyloaminopropyloamino)-2-nitrobenzamido]-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid zredukowano otrzymując żądany substrat; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,62-1,18 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,33 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 3,09-3,13 (m, 4H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,56 (d, 1H), 6,66 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,15-7,22 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 569.
f) Produkt dał następiijące dane: Widmo masowe: M+H+ 579.
g) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 593.
3-{2-amino-5-[N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloamino]benzamido]-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid i użyty jako substrat wytworzono następująco:
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w szóstym akapicie części Uwagi a) bezpośrednio powyżej dotyczącej wytwarzania substratów, 4-chloro-3-(5-chloro-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid poddano reakcji z N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloaminą otrzymując
4- chloro-3-(5-chloro-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,62-1,74 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,46-2,49 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,16-7,2 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,82 (d, 1H),
8,12 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 599.
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w ostatnim akapicie części Uwagi a) bezpośrednio powyżej dotyczącej wytwarzania substratów, 4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)-3-{5-[N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-nitrobenzamido}benzamid zredukowano otrzymując 3-{2-amino5- [N-(3-[metyloaminopropylo) N-metyloamino]benzamido]-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid; Widmo masowe: M+H+ 569 i 571.
h) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 579.
P r z y k ł a d 14
3-{3-[N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)karbamoilo]fenylo}-8-[N-(3-dimetyloaminopropyto)-N-metyloamino]-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 1, 3-{2-amino-3-[N-[(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]benzamido]-N-(3-fluoro)-5-morfolinofenylo)benzamid poddano reakcji z ortomrówczanem trietylu. Produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kolumnie jonowymiennej Isolute SCX, stosując początkowo metanol, a następnie mieszaninę 99:1 metanolu i nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku amonu pako eluent. W ten sposób otrzymano tytułowy związek; Widmo masowe: M+H+ 559.
3-{2-amino-3-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]benzamido]-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
Chlorek oksalilu (0,51 g) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny kwasu 3-chloro-2-nitrobenzoesowego (0,694 g), chlorku metylenu (50 ml) i DMF (kilka kropli), którą przedtem ochłodzono do 0°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę odparowano i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i dodano kroplami do mieszanej mieszaniny 3-amino-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamidu (1,0 g) i pirydyny (20 ml). Powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczano w chlorku metylenu (50 ml) i wodzie (50 ml) i mieszano przez godzinę. Powstałą stałą substancję przesączono, przemyto wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniiem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano 4-chloro-3-[3-chloro-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid (1,07 g); Widmo NMR: (DMSOd6) (m, 4H),
PL 200 804 B1
3.5- 3,74 (m, 4H), 6,48 (d, 1H), 7,14-7,21 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,7-7,77 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 10,8 (s, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 533 i 535.
Mieszaninę 4-chloro-3-(3-chloro-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamidu (0,51 g) i N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminy (2 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono i wylano do wody. Powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto kolejno wody i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano 4-chloro-3-{3-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-nitrobenzamido}-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid (0,45 g); Widmo NMR: (DMεOd6) 1,48-1,58 (m, 2H), 2,07 (s, 6H), 2,15 (t, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,03 (t, 2H), 3,08-3,15 (m, 4H), 3,7-3,75 (m, 4H), 6,74 (d, 1H), 7,15-7,2 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,52-7,64 (d, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 613 i 615.
Mieszaninę części (0,25 g) tak otrzymanej substancji, 10% palladu na węglu (0,025 g) i metanolu (25 ml) mieszano w atmosferze gazowego wodoru. Po zakończeniu poboru wodoru, katalizator usunięto przez przesączenie przez ziemię okrzemkową i przesącz odparowano. Produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kolumnie jonowymiennej Isolute SCX, stosując początkowo metanol, a następnie mieszaninę 99:1 metanolu i nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku amonu jako eluent. W ten sposób otrzymano 3-{2-amino-3-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]benzamido]-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid (0,102 g); Widmo NMR: (DMεOd6) 1,58-1,62 (m, 2H), 2,09 (s, 6H), 2,25 (t, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 3,09-3,13 (m, 6H), 3,7-3,73 (m, 4H), 6,39 (s, 1H), 6,48-6,64 (m, 3H), (m, 4H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,92 (d, 1H) 8,26 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 10,22 (s, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 549.
P r z y k ł a d 15
3-[5-(2-chloropiryd-4-ylokarbonyloamino)-2-metylofenylo]-6-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 5, 3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on poddano reakcji z chlorkiem 2-chloropirydyno-4-karbonylu otrzymując tytułowy związek; Widmo NMR: (DMεOd6) 1,84-1,96 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,42-2,49 (m, 2H), 2,62-2,68 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), (m, 2H), 7,82-7,86 (m, 1H), 7,96-7,98 (m, 2H), 8,50-8,62 (m, 1H), 10,68 (s, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 503 i 505.
3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on użyty jako substrat wytworzono następująco:
Mieszaninę N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-5-chloro-2-nitrobenzamidu (5 g), N-metylohomopiperazyny (9,28 ml) i DMεO (4 ml) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i wylano do wody. Powstały osad wydzielono, przemyto wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-5-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)-2-nitrobenzamid (5,42 g); Widmo NMR: (ΟΜεθό6) 1,82-1,96 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,42-2,52 (m, 2H), 2,61-2,65 (m, 2H), 3,59-3,63 (m, 2H), 3,67-3,71 (m, 2H), 6,84-6,93 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 414.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, 10% palladu na węglu jako katalizatora (0,54 g) i metanolu (150 ml) mieszano w atmosferze gazowego wodoru do zakończenia poboru wodoru. Katalizator odsączono i przesącz odparowano. W ten sposób otrzymano N-(5-amino-2-metylofenylo)-2-amino-5-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)benzamid (3,64 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,8-1,92 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,48 (m, 2H), 2,57-2,60 (m, 2H), 3,34-3,39 (m, 2H), 3,4-3,45 (m, 2H), 4,85 (s, 2H), 5,46 (s, 2H), 6,37 (d, 1H), 6,62-6,74 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 9,46 (d, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 354.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, ortomrówczanu trietylu (3,41 ml), lodowatego kwasu octowego (0,3 ml) i etanolu (75 ml) mieszano i ogrzewano do 70°C przez 16 godzin. Dodano 1N wodny roztwór kwasu solnego (20,6 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 3 godziny. Powstałą mieszaninę odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano dodatkiem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Organiczny ekstrakt odparowano otrzymując 3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,78 g); Widmo NMR: (ϋΜεΟόβ) 1,86 (s, 3H), 1,89-1,92 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,44-2,49 (m, 2H),
2.6- 2,63 (m, 2H), 3,49-3,53 (m, 2H), 3,58-3,62 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,86 (s, 1H); Widmo masowe: Μ+Η+ 364.
PL 200 804 B1
P r z y k ł a d 16
3-[5-(3,5-difluorobenzamido)-2-metylofenylo]-6-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)-3,4dihydrochinazolin-4-on
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 5, 3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on poddano reakcji z chlorkiem 3,5-difluorobenzoilu otrzymując tytułowy związek; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,84-1,96 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H), 2,62-2,64 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,64-7,67 (m, 2H), 7,75-7,78 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 10,49 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 504.
P r z y k ł a d 17
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10, odpowiedni 3-(5-amino-2-metylofenylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on poddano reakcji z odpowiednim kwasem karboksylowym otrzymując związki opisane w tablicy VIII.
T a b l i c a VIII
Nr (R1)m Q Uwagi
1 6-(4-metylopiperazyn-1 -y l) 1-fluorenyl a
2 6-(4-metylopiperazyn-1 -y l) 3,4-metylenodioksyfenyl b
3 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 3,4-trimetylenodioksyfenyl c
4 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 2,3-dihydrobenzofuran-7-yl d
5 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 2-metylo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl e
6 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 2,2-dimetylochroman-6-yl f
7 6-(4-metylohomopiperazyn-1 -y l)) dibenzofuran-4-yl g
8 6-(4-metylohomopiperazyn-1 -y l) 1-fluorenyl h
9 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 5-(3-chlorofenylo)furan-2-yl i
10 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 5-(4-chlorofenylo)furan-2-yl j
11 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 5-(4-chlorofenylo)tien-2-yl k
12 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 4-(4-chlorofenylo)tien-2-yl l
13 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 4-(4-metoksyfenylo)tien-2-yl m
14 6-(4-metylopiperazyn-1-yl) 3-fenyloizotiazol-5-il n
15 8-(4-metylopiperazyn-1-yl) dibenzofuran-4-yl o
16 8-(4-metylopiperazyn-1 -y l) 1-fluorenyl P
17 6-piperazyn-1-yl 1-fluorenyl q
18 6-piperazyn-1-yl dibenzofuran-4-yl r
PL 200 804 B1
Uwagi
a) produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 7,3-7,48 (m, 4H), 7,5-7,63 (m, 4H), 7,75 (d, 1H), 7,8 (d, 1H),
7.87 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,08-8,11 (m, 2H), 10,49 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 542.
b) produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 6,12 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,65 (d, 2H),
7.88 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 10,23 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 498.
c) produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), (m, 8H), 4,2 (m, 4H), 7,6 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), (m, 4H), 7,76-7,85 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 10,26 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 526.
d) produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 3,3 (m, 4H), 4,75 (t, 2H), 6,98 (m, 1H), (m, 3H), 7,58-7,65 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 496.
e) Kwas 2-metylo-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboksylowy, użyty jako substrat, otrzymano jak opisano w Monatschefte fur Chemie, 1990, 121, 883-891. produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,50 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,39 (m, 2H),
5,12 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 9,87 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 510.
f) Kwas 2,2-dimetylochroman-6-karboksylowy, użyty jako substrat, otrzymano jak opisano w Tetrahedron, 1982, 38, 3673-3677. produkt dał nastę pują ce dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,30 (m, 6H), 1,79 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 3,3 (m, 4H), 6,8 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,69-7,98 (m, 4H), 8,09 (s, 1H), 10,18 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 538.
g) produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,84-1,94 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H), 2,62-2,66 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,51-7,61 (m, 3H), 7,78-7,86 (m, 4H), 8,01 (s, 1H), 7,92-7,99 (m, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 10,59 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 558.
h) produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,86-1,98 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H), 2,62-2,66 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,32-7,43 (m, 4H), 7,52-7,61 (m, 3H), 7,72 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,92-7,99 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 10,49 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 556.
i) Kwas 5-(3-chlorofenylo)furano-2-karboksylowy, użyty jako substrat, otrzymano jak opisano w Chem. pharm. Bull., 1981, 29, 2420-2430. produkt dał nastę pujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,25-3,35 (m, 4H), 7,28 (d, 1H), 7,38-7,48 (m, 5H), 7,62 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,08 (s, 2H), 10,38 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 554 i 556.
j) Kwas 5-(4-chlorofenylo)furano-2-karboksylowy, użyty jako substrat, otrzymano stosując procedury analogiczne do opisanych w Chem. pharm. Bull., 1981, 29, 2420-2430. produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H), 7,2 (d, 1H), (m, 3H), 7,54 (d, 2H), 7,63 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 10,34 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 554 i 556.
k) produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,04 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H), 7,41 (d, 1H), 7,48-7,51 (m, 3H), 7,6-7,65 (m, 3H), 7,73-7,8 (m, 4H), 8,01 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 570 i 572.
l) produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H), 7,38-7,53 (m, 4H), 7,61-7,65 (m, 2H), 7,72-7,8 (m, 4H), 8,08 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 570 i 572.
m) produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H), 3,7 (s, 3H), 7,01 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,6-7,66 (m, 4H), 7,74-7,8 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 566.
n) Kwas 3-(fenylo)izotiazolo-5-karboksylowy, użyty jako substrat, otrzymano jak opisano w Helv. Chim. Acta, 1966, 49, 2466-2469. produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,03 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,25-3,35 (m, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,44-7,52 (m, 5H), 7,62 (s, 1H), 7,64-7,73 (m, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 10,38 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 537.
PL 200 804 B1
o) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,2 (s, 4H), 7,3-7,35 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 5H), 7,75-7,9 (m, 5H), 8,2 (d, 1H), 8,3-8,4 (m, 2H), 10,6 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 544.
p) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,5-2,65 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 7,3-7,65 (m, 7H), 7,7-7,8 (m, 3H), 7,9 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 542.
q) 3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-t-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on użyto jako substrat. Początkowym produktem reakcji był 3-[5-fluoren-1-ylokarbonyloamino-2-metylofenylo]-6-(4-t-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on, który potraktowano nasyconym roztworem chlorowodoru w etanolu dla odcięcia t-butoksykarbonylowej grupy zabezpieczającej. Powstały produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,07 (s, 3H), 3,26 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 7,32-7,5 (m, 4H), 7,55-7,63 (m, 3H), 7,69-7,81 (m, 4H), 7,91-8,0 (m, 3H), 8,11 (s, 1H), 8,87 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 528.
3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-t-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on użyty jako substrat wytworzono następująco:
Mieszaninę N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-5-chloro-2-nitrobenzamidu (5,02 g), piperazyny (5,13 g) i DMSO (15 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i wylano do wody. Powstałą stałą substancję wydzielono, przemyto kolejno wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-2-nitro-5-piperazyn-1-ylobenzamid (4,88 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,38 (s, 3H), 2,8 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 7,04 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,52 (d,1H), 8,01 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 10,14 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 386.
2-(t-butoksykarbonyloksyimino)fenyloacetonitryl (2,55 g) dodano do mieszaniny N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-2-nitro-5-piperazyn-1-ylobenzamidu (2,5 g), trietyloaminy (1,7 ml), wody (30 ml) i 1,4-dioksanu (30 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę rozcieńczono wodą i powstałą stałą substancję wydzielono i przemyto kolejno wodą i eterem dietylowym. W ten sposób otrzymano N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-5-(4-t-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-2-nitrobenzamid (2,85 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,48 (s, 9H), 2,37 (s, 3H), 3,48 (m, 4H), 3,61 (m, 4H), 6,77 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,68 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 484.
Tak otrzymaną substancję uwodorniano w obecności 10% palladu na węglu jako katalizatorze stosując procedurę analogiczną do opisanej w trzecim akapicie części przykładu 5 dotyczącej wytwarzania substratów. W ten sposób otrzymano N-(5-amino-2-metylofenylo)-2-amino-5-(4-t-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)benzamid z wydajnością 96%; Widmo NMR: (CDCl3) 1,5 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 3,0 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,47 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,8 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 426.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji (2,12 g), ortomrówczan trietylu (1,7 ml), lodowatego kwasu octowego (0,07 ml) i etanol (50 ml) mieszano i ogrzewano do 70°C przez 16 godzin. Dodano roztwór wodorotlenku sodu (1M, 5,0 ml) i mieszaninę mieszano i ogrzewano do 60°C przez 16 godzin. Dodano dalszą porcję roztworu wodorotlenku sodu (1M, 2,5 ml) i mieszaninę ponownie ogrzewano do 60°C przez 16 godzin. Powstałą mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną osuszono i odparowano. Tak otrzymaną substancję oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując mieszaninę 20:1 chlorku metylenu i metanolu. W ten sposób otrzymano 3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-t-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,51 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,5 (s, 9H), 2,06 (s, 3H), 3,27 (m, 4H), 3,62 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 6,58 (d, 1 H), 6,74 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,86 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 436.
r) 3-(5-amino-2-metylofenylo)-6-(4-t-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on użyto jako substrat. Początkowym produktem reakcji był 3-[5-dibenzofuran-4-ylokarbonyloamino-2-metylofenylo]-6-(4-t-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on, który potraktowano nasyconym roztworem chlorowodoru w etanolu dla odcięcia t-butoksykarbonylowej grupy zabezpieczającej. Powstały produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,07 (s, 3H), 3,29 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 7,42-7,6 (m, 6H), 7,67 (m, 1H), 7,8-7,9 (m, 4H), 7,95 (s, 1H), 8,20-8,27 (m, 2H), 8,36 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 530.
PL 200 804 B1
P r z y k ł a d 18
3-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Ortomrówczan trietylu (0,123 ml) dodano do mieszanej mieszaniny N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-2-amino-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzamidu (0,31 g), lodowatego kwasu octowego (0,016 ml) i etanolu (4 ml) i powstałą mieszaninę ogrzewano do 76°C przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano i pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu. Organiczny roztwór przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując coraz bardziej polarne mieszaniny chlorku metylenu i metanolu jako eluent. W ten sposób otrzymano tytułowy związek (0,119 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,23 (s, 3H), 3,22 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,99 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,63 (s, 1H),
7,89 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 10,44 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 561.
N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-2-amino-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
Chlorek oksalilu (0,55 g) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny kwasu 3-fluoro-5-morfolinobenzoesowego (6,36 g), DMF (kilka kropli) i chlorku metylenu (200 ml), którą przedtem ochłodzono do 0°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (100 ml) i dodano kroplami do mieszanej mieszaniny 4-fluoro-3-nitroaniliny (4,05 g), trietyloaminy (12,0 ml) i chlorku metylenu (100 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Mieszaninę odparowano i pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono (MgSO4) i odparowano. W ten sposób otrzymano N-(4-fluoro-3-nitrofenylo)-3-fluoro-5-morfolinobenzamid (7,06 g); Widmo NMR: (DMSOd6)
3.24 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 7,0 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,58 (t, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 10,56 (s, 1H); Widmo masowe: (M-H)- 362.
Mieszaninę części (4,34 g) tak otrzymanej substancji, 30% palladu na węglu (0,68 g) i metanolu (500 ml) mieszano w atmosferze gazowego wodoru. Po zakończeniu poboru wodoru, katalizator usunięto przez przesączenie i przesącz odparowano. W ten sposób otrzymano N-(3-amino-4-fluorofenylo)-3-fluoro-5-morfolinobenzamid (3,49 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,22 (m, 4H), 3,75 (m, 4H),
5,12 (s, 2H), 6,81 (m, 1H), 6,89-6,96 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 9,92 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 334.
Diizopropyloaminę (3,13 ml) dodano do mieszaniny N-(3-amino-4-fluorofenylo) 3-fluoro-5-morfolinobenzamidu (1,99 g), kwasu 5-chloro-2-nitrobenzoesowego (1,45 g), heksafluorofosforanu (V) 2-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowego (2,74 g) w DMF (12 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę wylano do wody i powstały osad wydzielono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano N-[2-fluoro-5-(3-fIuoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-5-chloro-2-nitrobenzamid (1,64 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,22 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 6,97 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,34 (m, 1H), 10,32 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 517 i 519.
Mieszaninę części (0,55 g) tak otrzymanej substancji i N-metylopiperazyny (2 ml) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i wylano do wody. Powstały osad wydzielono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciś nieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo-2-nitrobenzamid (0,55 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 2,41 (m, 3H), 3,22 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,93 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,16 (d, 1H),
7.25 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,36 (m, 1H), 10,26 (s, 1H), 10,3 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 581.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, 30% palladu na węglu (0,075 g) i etanolu (500 ml) mieszano w atmosferze gazowego wodoru. Po zakończeniu poboru wodoru, katalizator usunięto przez przesączenie i przesącz odparowano. W ten sposób otrzymano N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-2-amino-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzamid (0,52 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,22 (s, 3H), 2,44 (m, 4H), 2,98 (m, 4H), 3,21 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 5,93 (br s, 1H), 6,69 (d, 1H) 6,94-7,01 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,59 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 10,24 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 551.
PL 200 804 B1
P r z y k ł a d 19
3-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-6-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 18, N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-2-amino-5-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)benzamid poddano reakcji z ortomrówczanem trietylu otrzymują c tytuł owy zwią zek z wydajnoś cią 63%; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,92 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,46 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 3,21 (t, 4H), 3,53 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,72 (t, 4H), 6,99 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 10,43 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 575.
N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-2-amino-5-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)benzamid użyty jako substrat wytworzono następująco:
Mieszaninę N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-5-chloro-2-nitrobenzamidu (0,55 g) i N-metylohomopiperazyny (2 ml) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i wylano do wody. Powstały osad wydzielono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. W ten sposób otrzymano N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-5-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo-2-nitrobenzamid (0,58 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,89 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,44 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,22 (t, 4H), 3,59 (t, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,74 (t, 4H), 6,72 (d, 1H), 6,87, (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,34 (m, 1H), 10,3 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 595.
Mieszaninę tak otrzymanej substancji, 30% palladu na węglu (0,08 g) i etanolu (500 ml) mieszano w atmosferze gazowego wodoru. Po zakończeniu poboru wodoru, katalizator usunięto przez przesączenie i przesącz odparowano. W ten sposób otrzymano N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenylo]-2-amino-5-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)benzamid (0,48 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,86 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,44 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 3,22 (t, 4H), 3,38 (t, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,72 (t, 4H), 6,68 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 10,25 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 565.
P r z y k ł a d 20
Kompozycje farmaceutyczne
Następujący opis obrazuje przykładowe farmaceutyczne postaci dawkowania związków według wynalazku jak zdefiniowano niniejszym (przy czym składnik aktywny określany jest jako Związek X), do stosowania leczniczego lub profilaktycznego u ludzi:
(a) Tabletka I mg/tabletkę
Zwią zek X . 100,00
Laktoza Ph.Eur 182,75
Kroskarmeloza sodowa 12,00
Pasta ze skrobi kukurydzianej (5% pasty) 2,25
Stearynian magnezu 3,00 (b) Tabletka II mg/tabletkę
Zwią zek X 50,00
Laktoza Ph.Eur. 223,75
Kroskarmeloza sodowa 6,00
Skrobia kukurydziana 15,00
Poliwinylopirolidon (5% pasty) 2,25
Stearynian magnezu 3,00 (c) Tabletka III mg/tabletkę
Zwią zek X 1,00
Laktoza Ph.Eur. 93,25
Kroskarmeloza sodowa 4,00
Pasta ze skrobi kukurydzianej (5% pasty) 0,75
Stearynian magnezu 1,00 (d) Kapsułka mg/kapsułkę
Zwią zek X 10,00
Laktoza Ph.Eur 488,50
Magnez 1,50 (e) Zastrzyk I 50,00 mg/ml)
PL 200 804 B1
Związek X
Roztwór 1M wodorotlenku sodu 0,1M kwas solny Glikol polietylenowy 400 Woda do zastrzyków do 100% (f) Zastrzyk II Związek X Fosforan sodu BP
Roztwór 0,1M wodorotlenku sodu Woda do zastrzyków do 100% (g) Zastrzyk III Związek X Fosforan sodu BP Kwas cytrynowy Glikol polietylenowy 400 Woda do zastrzyków do 100% (h) Aerozol I Związek X Trioleinian sorbitanu Trichlorofluorometan Dichlorodifluorometan (i) Aerozol II Związek X Trioleinian sorbitanu Trichlorofluorometan Dichlorodifluorometan Dichlorotetrafluoroetan (j) Aerozol III Związek X Trioleinian sorbitanu Trichlorofluorometan Dichlorodifluorometan Dichlorotetrafluoroetan (k) Aerozol IV Związek X Lecytyna sojowa Trichlorofluorometan Dichlorodifluorometan Dichlorotetrafluoroetan (l) Maść Związek X Etanol Woda
1-Dodecyloazacykloheptan-2-on Glikol propylenowy
5,00%
15,00% obj (do doprowadzenia pH do 7,6)
4,50% (10 mg/ml) 1,00%
3,60%
15,00% obj (1 mg/ml, bufor do pH 6) 0,10%
2,26%
0,38%
3,50% mg/ml
10,00
13.50 910,00 490,00 mg/ml
0,20
0,27
70,00
280,00
1094,00 mg/ml
2,50
3,38
67.50 1086,00
191,60 mg/ml
2,50
2,70
67,50
1086,00
191,60 ml
40,00 mg 300,00 gl 300,00 gl
50,00 gl do 1,00 ml
Uwaga
Powyższe preparaty można otrzymać typowymi procedurami znanymi w farmacji. Tabletki (a)-(c) mogą być powleczone powłoką zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego typowymi sposobami, na przykład powleczone powłoką octanu ftalanu celulozy. Preparaty aerozolowe (h)-(k) można stosować w połączeniu z normalnymi dozownikami odmierzającymi dawkę aerozolu, zaś środki zawieszające trioleinian sorbitanu i lecytynę sojową można zastąpić alternatywnym środkiem zawieszającym takim jak monooleinian sorbitanu, seskwioleinian sorbitanu, Polysorbate 80, oleinian poliglicerolu lub kwas oleinowy.

Claims (11)

1. Pochodna amidowa o wzorze la w którym X oznacza -NHCO- lub -CONH-; m wynosi 0, 1, 2 lub 3;
R1 oznacza grupę (1-6C)alkoksylową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminową lub N-(1-6C)alkilo-di-[(1-6C)-alkilo]amino-(2-6C)alkiloaminową, lub R1 oznacza grupę heterocyklilową, heterocyklilo-(1-6C)alkilową, heterocykliloksylową, heterocyklilo-(1-6C)alkoksylową lub heterocyklilo-(1-6C)alkiloaminową, gdzie grupa heterocyklilowa oznacza grupę morfolinylową, piperydynylową, piperazynylową, homopiperazynylową, homopiperydynylową, pirolidynylową lub tetrahydrofuranylową, i w którym dowolny ze zdefiniowanych poprzednio podstawników R1, który zawiera grupę CH2, która jest przyłączona do 2 atomów węgla, może ewentualnie mieć na każdej ze wspomnianych grup CH2 podstawnik hydroksylowy i w którym dowolna grupa heterocyklilowa w podstawniku R1 może ewentualnie mieć 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę (1-6C)alkilową, hydroksy-(1-6C)alkilową i (1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową;
n wynosi 0 lub 1;
R2 oznacza atom fluorowca lub grupę (1-6C)alkilową;
R3 oznacza atom wodoru lub grupę (1-6C)alkilową; q wynosi 0; i
Q oznacza grupę arylową, gdzie grupa arylowa oznacza grupę fenylową lub fluorenylową, grupę heteroarylową, gdzie grupa heteroarylowa oznacza grupę furylową, tienylową, tiazolilową, izotiazolilową, izoksazolilową, pirydylową, pirymidynylową, chinolilową, benzotienylową lub dibenzofuranylową lub grupę heterocyklilową, gdzie grupa heterocyklilowa oznacza grupę dihydrobenzofuranylową lub chromanylową, albo Q oznacza grupę (3-7C)cykloalkilową, i Q jest ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę trifluorometylową, cyjanową, (1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową, (1-6C)alkanoiloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkanoiloaminową, (1-6C)alkanosulfonyloaminową, N-(1-6C)alkilo(1-6C)alkanosulfonyloaminową, hydroksy-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową, cyjano(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)alkilową, fluorowco(2-6C)alkoksylową, arylową, gdzie grupa arylowa oznacza grupę fenylową, grupę heteroarylową, gdzie grupa heteroarylowa oznacza grupę furylową, heterocyklilowa, hetero-cyklilo-(1-6C)alkilową lub heterocykliloksylową, gdzie grupa heterocyklilowa oznacza grupę azetydynylową, pirolinylową, pirolidynylową, piperydynylową, morfolinylową, piperazynylową, izotiazolidynylową, tetrahydrofuranylową lub homopiperydynylową, lub Q jest podstawiony przez grupę (1-3C)alkilenodioksylową, i w którym dowolna grupa arylowa, heteroarylowa lub heterocyklilowa w podstawniku na Q może ewentualnie mieć 1 podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, atom fluorowca, grupę (1-6C)alkilową i (1-6C)alkoksylową, i w którym Q, gdy oznacza on grupę heterocyklilową lub zawiera on grupę heterocyklilową, albo dowolna grupa heterocyklilowa w podstawniku na Q może ewentualnie mieć 1 lub 2 podstawniki okso;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól;
z tym wyjątkiem, że 3-(5-benzamido-2-metylofenylo)-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
3-[5-(4-metylobenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on oraz
3-[5-(4-metoksybenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on są wykluczone.
2. Pochodna amidowa o wzorze Ib
PL 200 804 B1 w którym m wynosi 0, 1, 2 lub 3;
R1 oznacza grupę (1-6C)alkoksylową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminową lub N-(1-6C)alkilo-di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkiloaminową, lub R1 oznacza grupę heterocyklilową, heterocyklilo-(1-6C)alkilową, heterocykliloksylową, heterocyklilo-(1-6C)alkoksylową lub heterocyklilo-(1-6C)alkiloaminową, gdzie grupa heterocyklilowa oznacza grupę morfolinylową, piperydynylową, piperazynylową, homopiperazynylową, homopiperydynylową, pirolidynylową lub tetrahydrofuranylową, i w którym dowolny ze zdefiniowanych poprzednio podstawników R1, który zawiera grupę CH2, która jest przyłączona do 2 atomów węgla, może ewentualnie mieć na każdej ze wspomnianych grup CH2 podstawnik hydroksylowy, 1 i gdzie dowolna grupa arylowa, heteroarylowa lub heterocyklilowa w podstawniku R1 może ewentualnie mieć 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę (1-6C)alkilową, hydroksy(1-6C)alkilową i (1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową;
n wynosi 0 lub 1;
R2 oznacza atom fluorowca lub grupę (1-6C)alkilową;
R3 oznacza atom wodoru lub grupę (1-6C)alkilową; q wynosi 0; i
Q oznacza grupę arylową, gdzie grupa arylowa oznacza grupę fenylową lub fluorenylową, grupę heteroarylowa, gdzie grupa heteroarylowa oznacza grupę furylową, tienylową, tiazolilową, izotiazolilową, izoksazolilową, pirydylową, pirymidynylową, chinolilową, benzotienylową lub dibenzofuranylową lub heterocyklilową, lub Q oznacza grupę (3-7C)cykloalkilową, i Q jest ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę trifluorometylową, cyjanową, (1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową, (1-6C)alkanoiloaminową, (1-6C)alkanosulfonyloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkanosulfonyloaminową, hydroksy(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową, cyjano-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)alkilową, fluorowco-(2-6C)alkoksylową, grupę arylową, gdzie grupa arylową oznacza grupę fenylową, grupę heteroarylową, gdzie grupa heteroarylową oznacza grupę furylową, grupę heterocyklilową, heterocyklilo-(1-6C)alkilową lub hetero-cykliloksylową, gdzie grupa heterocyklilowa oznacza grupę azetydynylową, pirolinylową, pirolidynylową, piperydynylową, morfolinylową, piperazynylową, izotiazolidynylową, tetra-hydrofuranylową lub homopiperazynylową, lub Q jest podstawiony przez grupę (1-3C)alkilenodioksylową, i gdzie dowolna grupa arylowa, heteroarylowa lub heterocyklilowa w podstawniku na Q może ewentualnie mieć 1 podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylow ą, atom fluorowca, grupę (1-6C)alkilową i (1-6C)alkoksylową;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól;
z tym wyją tkiem, że 3-(5-benzamido-2-metylofenylo)-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
3-[5-(4-metylobenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on oraz
3-[5-(4-metoksybenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-on są wykluczone.
3. pochodna amidowa o wzorze la według zastrz. 1, w którym X oznacza -NHCO- lub -CONH-;
R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową; m wynosi 0, 1 lub 2;
R1 oznacza grupę metoksylową, etoksylową, 2-metyloaminoetyloaminową, 2-etyloaminoetyloaminową, 3-metyloaminopropyloaminową, 3-etyloaminopropyloaminową, 2-dimetyloaminoetyloaminową, 2-dietyloaminoetyloaminową, 3-dimetyloaminopropyloaminową, 3-dietyloaminopropyloaminową, N-(2-metyloaminoetylo)-N-metyloaminową, N-(2-etyloaminoetylo)-N-metyloaminową, N-(3-metyloaminopropylo}-N-metyloaminową, N-(3-etyloaminopropylo)-N-metyloaminową, N-(2-dimetyloaminoetylo)-N-metyloaminową, N-(2-dietyloaminoetylo)-N-metyloaminową, N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminową, N-(3-dietyloaminopropylo)-N-metyloaminową, pirolidynylową, piperydynylową, homopiperydynylową, morfolinylową, piperazynylową, 4-metylopiperazynylową, 4-etylopiperazynylową, homopiperazynylową, 4-metylohomopiperazynylową, pirolidynyloksylową, 1-metylopirolidynyloksylową, piperydynyloksylową, 1-metylopiperydynyloksylową, homopiperydynyloksylową, 1-metylohomo48
PL 200 804 B1 piperydynyloksylową, 2-(pirolidynylo)etoksylową, 3-(pirolidynylo)propoksylową, 2-(piperydynylo)etoksylową, 3-(piperydynylo)propoksylową, 2-(morfolinylo)etoksylową, 3-(morfolinylo)propoksylową, 2-(piperazynylo)etoksylową, 3-(piperazynylo)propoksylową, 2-(4-metylopiperazynylo)etoksylową i 3-(4-metylopiperazynylo)propoksylową;
n wynosi 0 lub 1;
R1 oznacza atom fluoru, chloru, bromu, grupę metylową lub etylową; q wynosi 0; i
Q oznacza grupę fenylową, fluorenylową, furylową, tienylową, izoksazolilową, tiazolilową, izotiazolilową, pirydylową, pirymidynylową, benzotienylową, chinolilową, dibenzofuranylową lub cyklopropylową, która ewentualnie ma 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, cyjanową, metylową, etylową, metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową, cyklopentyloksylową, metylenodioksylową, metyloaminową, etyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, acetamidową, propionamidową, N-metyloacetamidową, metanosulfonamidową, N-metylometanosulfonamidową, metyloaminometylową, etyloaminometylową, dimetyloaminometylową, dietyloaminometylową, fenylową, furylową, azetydynylową, 3-pirolinylową, pirolidynylową, piperydynylową, homopiperydynylową, morfolinylową, piperazynylową, 4-metylopiperazynylową, pirolidynylometylową, piperydynylometylową, morfolinylometylową, piperazynylometylową, 4-metylopiperazynylometylową, i gdzie dowolna grupa fenylowa, furylową, tienylowa, pirydylowa lub heterocyklilowa w podstawniku na Q może ewentualnie mieć 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, grupę metylową i metoksylową; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
4. Pochodna amidowa o wzorze Ib według zastrz. 2, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
m wynosi 1 i R1 jest wybrany z grupy obejmującej grupę dietyloaminometylową, N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminową, pirolidyn-1-ylową, morfolinową, piperydynową, piperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową, 4-etylopiperazyn-1-ylową, homopiperazyn-1-ylową, 4-metylohomopiperazyn-1-ylową, pirolidyn-3-yloksylową, piperydyn-4-yloksylową, 2-pirolidyn-1-yloetoksylową,
2-pi-perydynoetoksylową, 2-morfolinoetoksylową, i 2-pirydylometoksylową;
n wynosi 0 lub 1;
R1 oznacza grupę metylową; q wynosi 0; i
Q oznacza grupę 3-pirydylową lub 4-pirydylową, która ma m podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę pirolidyn-1-ylową, morfolinową, piperydynową, piperazyn-1-ylową i 4-metylopiperazyn-1-ylową; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
5. Pochodna amidowa o wzorze Ib według zastrz. 2, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
m wynosi 1 i R1 jest wybrany z grupy obejmującej grupę dietyloaminometylową, N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminową, 3-pirolin-1-ylową, pirolidyn-1-ylową, morfolinową, piperydynową, homopiperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową, 4-etylopiperazyn-1-ylową, homopiperazyn-1-ylową, 4-metylohomopiperazyn-1-ylową, pirolidyn-3-yloksylową, N-metylopirolidyn-3-yloksylową, piperydyn-4-yloksylową, N-metylopiperydyn-4-yloksylową, homopiperydyn-4-yloksylową, N-metylohomopiperydyn-4-yloksylową, 2-pirolidyn-1-yloetoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 2-morfolinoetoksylową, i 2-pirydylometoksylową;
n wynosi 0 lub 1;
R2 oznacza grupę metylową; q wynosi 0; i
Q oznacza grupę fenylową, która ma 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, metoksylową, cyklopentyloksylową, acetamidową, N-metylometanosulfonamidową, 2-furylową, azetydyn-1-ylową, 3-pirolin-1-ylową, pirolidyn-1-ylową, morfolinową, piperydynową, homopiperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową i 4-metylopiperazyn-1-ylową albo Q oznacza grupę 1-fluorenylową lub 4-dibenzofuranylową, albo Q oznacza grupę 3-pirydylową lub
4-pirydylową, która ma podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę azetydyn-1-ylową, 3-pirolin-1-ylową, pirolidyn-1-ylową, morfolinową, piperydynową, homopiperydynową, piperazyn-1-ylową i homopiperazyn-1-ylową, 4-metylo-piperazyn-1-ylową;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
6. Pochodna amidowa o wzorze Ib według zastrz. 2, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
PL 200 804 B1 m wynosi 1 i R1 oznacza grupę 4-metylopiperazyn-1-ylową, 4-metylohomopiperazyn-1-ylową lub N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminową;
n wynosi 0 lub 1;
R2 oznacza grupę 6-metylową; q wynosi 0; i Q oznacza grupę 2-pirolidyn-1-ylopiryd-4-ylową ,
2-(3-pirolin-1-ylo)piryd-4-ylową, 2-piperydynopiryd-4-ylową,
2- morfolinopiryd-4-ylową, 1-fluorenylową, dibenzofuran-4-ylową, 3-acetamidofenylową lub 3-(2-furylo)fenylową;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
7. Pochodna amidowa o wzorze Ib według zastrz. 2, w którym R3 oznacza atom wodoru;
m wynosi 1 i R1 oznacza grupę piperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową , 4-metylohomopiperazyn-1-ylową lub N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminową;
n wynosi 0 lub 1;
R2 oznacza grupę 6-metylową lub 6-fluoro;
q wynosi 0; i Q oznacza grupę 2-azetydyn-1-ylopiryd-4-ylową, 2-pirolidyn-1-ylopiryd-4-ylową,
2- (3-pirolin-1-ylo)piryd-4-ylową, 2-piperydynopiryd-4-ylową, 2-morfolinopiryd-4-ylową, 1-fluorenylową, dibenzofuran-4-ylową, 5-(4-chlorofenylo)-furan-2-ylową, 4-(4-chlorofenylo)tien-2-ylową, 2-metoksyfenylową, 3-etoksyfenylową, 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksy)-fenylową, 3,4-metylenodioksyfenylową,
3- acetamidofenylową, 3-(4-fluorofenylo)fenylową, 3-(2-furylo)fenylową, 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylofenylową, 3-fluoro-5-piperydynofenylową, 3-fluoro-5-morfolinofenylową lub 3-morfolino-5-trifluorometylofenylową;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
8. Pochodna amidowa o wzorze la według zastrz. 1, wybrana spośród następujących: 6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-3-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-metylo-3-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
6-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-3-[5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
8-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-3-[2-metylo-5-(2-morfolinopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
3- [2-metylo-5-(2-pirolidyn-1-ylopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
3-[2-metylo-5-(2-piperydynopiryd-4-ylokarbonyloamino)fenylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
3-{2-metylo-5-[2-(3-pirolin-1-ylo)piryd-4-ylokarbonyloamino]fenylo}-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
3-[5-dibenzofuran-4-ylokarbonyloamino-2-metylofenylo]-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihy-drochinazolin-4-on,
3-{5-[3-(2-furylo)benzamido]-2-metylofenylo}-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on, oraz
3-[5-(3-acetamidobenzamido]-2-metylofenylo}-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
9. Sposób wytwarzania pochodnej amidowej o wzorze la albo Ib, albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak określono w zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że obejmuje:
(a) poddanie N-fenylo-2-aminobenzamidu o wzorze II
PL 200 804 B1 reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze III, lub jego reaktywną pochodną, ο
gdzie grupy zmienne mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1, i gdzie dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczana, jeśli to konieczne, i:
(i) usunięcie dowolnych grup zabezpieczających; i (ii) ewentualnie wytworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli;
(b) poddanie aniliny o wzorze X reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze VI, lub jego pochodną reaktywną,
HO2C-(CH2) q-Q VI w standardowych warunkach tworzenia wiązania amidowego, gdzie grupy zmienne mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1, i gdzie dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczana, jeśli to konieczne, i:
(i) usunięcie dowolnych grup zabezpieczających; i (ii) ewentualnie wytworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli;
1 (c) przy wytwarzaniu pochodnej amidowej o wzorze la, w którym R1 lub podstawnik na Q oznacza grupę (1-6C)alkoksylową lub podstawioną grupę (1-6C)alkoksylową, grupę (1-6C)alkiloaminową, grupę di-[(1-6C)alkilo]aminową lub podstawioną grupę (1-6C)alkiloaminową, alkilowanie, korzystnie w obecności przydatnej zasady, pochodnej amidowej o wzorze la, w którym R1 lub podstawnik na Q oznacza grupę hydroksylową, tiolową lub aminową, która z nich jest właściwa;
(d) przy wytwarzaniu pochodnej amidowej o wzorze la, w którym podstawnik na Q oznacza grupę aminową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową, podstawioną grupę (1-6C)-alkiloaminową, podstawioną grupę N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkiloaminową lub przyłączoną przez N grupę heterocyklilową, reakcję, korzystnie w obecności przydatnej zasady, pochodnej amidowej o wzorze la, w którym podstawnik na Q oznacza przydatną grupę opuszczającą, z właściwą aminą;
(e) przy wytwarzaniu pochodnej amidowej o wzorze la, w którym podstawnik na Q oznacza grupę (1-6C)alkanoiloaminową lub podstawioną grupę (2-6C)alkanoiloaminową, acylowanie związku o wzorze la, w którym R1 lub podstawnik na Q oznacza grupę aminową;
(f) przy wytwarzaniu pochodnej amidowej o wzorze la, w którym podstawnik na Q oznacza grupę (1-6C)alkanosulfonyloaminową, reakcję związku o wzorze la, w którym R1 lub podstawnik na Q oznacza grupę aminową, z kwasem (1-6C)alkanosulfonowym, lub jego pochodną aktywowaną;
(g) przy wytwarzaniu pochodnej amidowej o wzorze la, w którym R1 oznacza grupę (1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)alkilową lub heterocyklilo-(1-6C)-alkilową, reakcję, korzystnie w obecności przydatnej zasady, związku o wzorze XIII w którym X, R2, R3, n, q i Q mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych w zastrz. 1, a Z oznacza przydatną grupę opuszczającą, z właściwą aminą lub związkiem heterocyklicznym.
PL 200 804 B1
10. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że obejmuje pochodną amidową o wzorze la lub Ib, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, jak zdefiniowano w zastrz. 1 albo 2, lub pochodną amidową wybraną spośród: 3-(5-benzamido-2-metylofenylo)-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu, 3-[5-(4-metylobenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu i 3-[5-(4-metoksybenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
11. Zastosowanie pochodnej amidowej o wzorze la lub Ib, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak zdefiniowano w zastrz. 1 albo 2, lub pochodnej amidowej wybranej spośród: 3-(5-benzamido-2-metylofenylo)-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu, 3-[5-(4-metylobenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu i 3-[5-(4-metoksybenzamido)-2-metylofenylo]-2-metylo-3,4-dihydrochinazolin-4-onu, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu chorób zapalnych i alergicznych, w tym zapalenia stawów, zwłaszcza reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów oraz skazy moczanowej, zapalenia przewodu pokarmowego, zwłaszcza choroby zapalnej jelita, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Leśniowskiego i Crohna oraz zapalenia żołądka, choroby skóry, zwłaszcza łuszczycy, wyprysku oraz zapalenia skóry, i choroby układu oddechowego, zwłaszcza astmy, zapalenia oskrzeli, alergicznego nieżytu nosa, zespołu zaburzeń oddechowych dorosłych oraz przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, a także zaburzeń naczyń serca i mózgu, w tym zastoinowej niewydolności serca, zawału mięśnia sercowego, tworzenia płytek miażdżycowych, nadciśnienia, skupiania się płytek krwi, dusznicy bolesnej, udaru, choroby Alzheimera, urazu po reperfuzji, urazu naczyń, w tym nawrotu zwężenia i choroby naczyń obwodowych, oraz zaburzeń metabolizmu kości, w tym osteoporozy, zwłaszcza osteoporozy starczej i pomenopauzalnej, choroby Pageta, przerzutów w kościach, hiperkalcemii, nadczynności przytarczyc, stwardnienia kości, zapalenia kości i okostnej i zapalenia ozębnej, oraz nieprawidłowych zmian metabolizmu kości mogących towarzyszyć reumatoidalnemu zapaleniu stawów oraz zapaleniu kości i stawów, a także powikłań infekcji bakteryjnych, grzybiczych i/lub wirusowych, obejmujących zespół wstrząsu endotoksynowego, wstrząsu septycznego i wstrząsu toksycznego, powikłań chirurgii OUN lub urazów, w tym urazu tkanki nerwowej i udaru niedokrwiennego, resorpcji chrząstki lub mięśni, zwłóknienia płuc, marskości wątroby, zwłóknienia nerek, charłactwa stwierdzanego w chorobach przewlekłych takich jak choroby złośliwe i zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), inwazyjności nowotworu i przerzutów nowotworu oraz stwardnienia rozsianego.
PL350451A 1999-03-17 2000-03-13 Pochodne amidowe, sposoby ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie PL200804B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9906279.6A GB9906279D0 (en) 1999-03-17 1999-03-17 Amide derivatives
GBGB9926667.8A GB9926667D0 (en) 1999-11-11 1999-11-11 Amide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL350451A1 PL350451A1 (en) 2002-12-16
PL200804B1 true PL200804B1 (pl) 2009-02-27

Family

ID=26315301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL350451A PL200804B1 (pl) 1999-03-17 2000-03-13 Pochodne amidowe, sposoby ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7008945B1 (pl)
EP (1) EP1163237B1 (pl)
JP (1) JP4619545B2 (pl)
KR (1) KR100757282B1 (pl)
CN (1) CN1178932C (pl)
AR (1) AR028988A1 (pl)
AT (1) ATE266023T1 (pl)
AU (1) AU761453B2 (pl)
BR (1) BR0009083B1 (pl)
CA (1) CA2368097C (pl)
CZ (1) CZ300293B6 (pl)
DE (1) DE60010448T2 (pl)
DK (1) DK1163237T3 (pl)
ES (1) ES2219319T3 (pl)
HK (1) HK1041885A1 (pl)
HU (1) HUP0105114A3 (pl)
IL (2) IL145357A0 (pl)
MX (1) MXPA01009307A (pl)
MY (1) MY128501A (pl)
NO (1) NO323191B1 (pl)
NZ (1) NZ514195A (pl)
PL (1) PL200804B1 (pl)
PT (1) PT1163237E (pl)
RU (1) RU2260007C2 (pl)
SK (1) SK287238B6 (pl)
TR (1) TR200103336T2 (pl)
TW (1) TWI247745B (pl)
WO (1) WO2000055153A1 (pl)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772432B2 (en) 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
CN1271279A (zh) 1997-09-23 2000-10-25 普尼卡有限公司 用于治疗细胞因子介导性疾病的酰胺类衍生物
KR100628284B1 (ko) 1998-05-15 2006-09-27 아스트라제네카 아베 시토킨 매개 질환 치료용 벤즈아미드 유도체
CN1185211C (zh) 1998-05-15 2005-01-19 阿斯特拉曾尼卡有限公司 用于治疗由细胞活素引起的疾病的苯甲酰胺衍生物
HUP0103019A3 (en) 1998-08-04 2002-01-28 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
IL141979A0 (en) 1998-09-25 2002-03-10 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors
DK1163237T3 (da) * 1999-03-17 2004-08-02 Astrazeneca Ab Amidderivater
BR0009041A (pt) 1999-03-17 2001-12-26 Astrazeneca Ab Derivado de amida, processo para a preparação deum derivado de amida, composição farmacêutica,uso de um derivado de amida, e, método paratratar doenças ou quadros clìnicos mediados porcitocinas
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
DE10155075A1 (de) * 2001-11-09 2003-05-22 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfonamide
EP1707205A2 (en) 2002-07-09 2006-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
GEP20084540B (en) 2003-01-14 2008-11-25 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
GB0324790D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
CA2568756A1 (en) * 2004-06-15 2005-12-29 Astrazeneca Ab Substituted quinazolones as anti-cancer agents
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
DE602005026703D1 (de) * 2004-12-24 2011-04-14 Astrazeneca Ab Amidderivate
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
GB0504019D0 (en) * 2005-02-26 2005-04-06 Astrazeneca Ab Amide derivatives
RS52010B (en) * 2005-06-22 2012-04-30 Plexxikon Inc. DERIVATI PIROLO [2, 3-B] PIRIDINA KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE
GB0516570D0 (en) * 2005-08-12 2005-09-21 Astrazeneca Ab Amide derivatives
EP2035386A1 (en) * 2006-06-19 2009-03-18 AstraZeneca AB Isoquinoline derivatives and their use as inhibitors of cytokine mediated diseases
US7834023B2 (en) * 2006-09-20 2010-11-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted dihydroquinazolines as platelet ADP receptor inhibitors
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
CL2008000973A1 (es) 2007-04-05 2009-01-02 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 1-oxo-isoquinolina; procedimiento de preparación; composición farmacéutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructvas crónicas (epoc) y asma.
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US7868001B2 (en) * 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
AR073711A1 (es) 2008-10-01 2010-11-24 Astrazeneca Ab Derivados de isoquinolina
EP2414356B1 (en) 2009-04-03 2015-09-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Propane-i-sulfonic acid {3-[5-(4-chloro-phenyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl}-amide compositions and uses thereof
CN106220623A (zh) 2009-11-06 2016-12-14 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EA028821B9 (ru) 2011-02-07 2018-10-31 Плексксикон, Инк. Соединения и способы для модуляции киназ, а также показания к их применению
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
EP3263568B1 (en) 2011-07-18 2021-08-25 Merck Patent GmbH Benzamides
DE102012101680A1 (de) * 2012-02-29 2013-08-29 Aicuris Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zubereitung enthaltend ein antiviral wirksames Dihydrochinazolinderivat
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
GB201317609D0 (en) 2013-10-04 2013-11-20 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
GB201505658D0 (en) 2015-04-01 2015-05-13 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
KR102603199B1 (ko) 2015-06-22 2023-11-16 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｓ1ｐ1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (ｒ)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 ｌ-아르기닌 염
EP3317277B1 (en) 2015-07-01 2021-01-20 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
EP3353177B1 (en) 2015-09-23 2020-06-03 Janssen Pharmaceutica NV Tricyclic heterocycles for the treatment of cancer
RU2747644C2 (ru) 2015-09-23 2021-05-11 Янссен Фармацевтика Нв Бигетероарил-замещенные 1,4-бензодиазепины и пути их применения для лечения рака
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
MX2019009841A (es) 2017-02-16 2020-01-30 Arena Pharm Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria.
US11028068B2 (en) 2017-07-25 2021-06-08 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
WO2019063708A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Bayer Aktiengesellschaft SUBSTITUTED 3-PHENYLQUINAZOLIN-4 (3H) -ONES AND USES THEREOF
WO2019063704A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Bayer Aktiengesellschaft SUBSTITUTED 3-PHENYLQUINAZOLIN-4 (3H) -ONES AND USES THEREOF
LT3873903T (lt) 2018-10-31 2024-05-10 Gilead Sciences, Inc. Pakeistieji 6-azabenzimidazolo junginiai, kaip hpk1 inhibitoriai
US11071730B2 (en) 2018-10-31 2021-07-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
MX2022012678A (es) * 2020-04-08 2023-01-11 Remix Therapeutics Inc Compuestos y metodos para modular el corte y empalme.

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1903899A (en) 1933-04-18 Cabboxylic acid abylides oe the benzene sebies and process oe making
DE522788C (de) 1928-11-01 1931-04-15 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Carbonsaeurearyliden der Benzolreihe
US1909960A (en) 1929-08-06 1933-05-23 Du Pont Intermediate for azo dyes
BE611898A (pl) 1960-12-23
US3755332A (en) 1971-07-01 1973-08-28 Ciba Geigy Corp Substituted 4 indazolaminoquinolines
DE2812252A1 (de) 1978-03-21 1979-10-04 Bayer Ag 1,2,4-triazol-blockierte polyisocyanate als vernetzer fuer lackbindemittel
US4367328A (en) 1981-03-05 1983-01-04 The Dow Chemical Company Epoxy resins from hydroxy benzamides
US4524168A (en) 1981-11-18 1985-06-18 Ciba-Geigy Corporation Process for the mass coloration of polymers
US4749729A (en) 1984-06-21 1988-06-07 American Cyanamid Company Epoxy resin compositions curable above 160 F. and below 250 F.
JPS61204221A (ja) 1985-03-07 1986-09-10 Hitachi Chem Co Ltd 熱硬化性樹脂組成物
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
WO1993004170A1 (en) 1991-08-23 1993-03-04 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Raf protein kinase therapeutics
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5550132A (en) 1994-06-22 1996-08-27 University Of North Carolina Hydroxyalkylammonium-pyrimidines or purines and nucleoside derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines
CA2228050A1 (en) 1995-08-10 1997-02-20 Harold G. Selnick 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
AU6709596A (en) 1995-08-22 1997-03-19 Japan Tobacco Inc. Amide compounds and use of the same
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9604926D0 (en) 1996-03-08 1996-05-08 Sandoz Ltd Organic compounds
JP2000506532A (ja) 1996-03-13 2000-05-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション サイトカイン介在疾患の治療にて有用な新規ピリミジン化合物
WO1998006715A1 (en) 1996-08-09 1998-02-19 Smithkline Beecham Corporation Novel piperazine containing compounds
GB9623833D0 (en) 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
US6103737A (en) 1997-07-03 2000-08-15 Dupont Pharmaceuticals Company Aryl- and arylamino- substituted heterocycles as corticotropin releasing hormone antagonists
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
CN1271279A (zh) 1997-09-23 2000-10-25 普尼卡有限公司 用于治疗细胞因子介导性疾病的酰胺类衍生物
AU751573C (en) 1998-03-27 2003-10-09 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting pyrimidine derivatives
KR100628284B1 (ko) 1998-05-15 2006-09-27 아스트라제네카 아베 시토킨 매개 질환 치료용 벤즈아미드 유도체
CN1185211C (zh) 1998-05-15 2005-01-19 阿斯特拉曾尼卡有限公司 用于治疗由细胞活素引起的疾病的苯甲酰胺衍生物
HUP0103019A3 (en) 1998-08-04 2002-01-28 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US6458798B1 (en) 1998-08-27 2002-10-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Bicyclic pyrimidine compounds and therapeutic use thereof
EP1107958B1 (en) 1998-08-29 2006-08-16 AstraZeneca AB Pyrimidine compounds
JP2002523497A (ja) 1998-08-29 2002-07-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピリミジン化合物
IL141979A0 (en) 1998-09-25 2002-03-10 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors
PT1117653E (pt) 1998-10-01 2003-06-30 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina e quinazolina e sua utilizacao como inibidores de doencas mediadas pela citosina
DK1163237T3 (da) 1999-03-17 2004-08-02 Astrazeneca Ab Amidderivater
BR0009041A (pt) 1999-03-17 2001-12-26 Astrazeneca Ab Derivado de amida, processo para a preparação deum derivado de amida, composição farmacêutica,uso de um derivado de amida, e, método paratratar doenças ou quadros clìnicos mediados porcitocinas
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
EA007538B1 (ru) 2000-12-11 2006-10-27 Туларик Инк. Антагонисты cxcr3
TW200306839A (en) 2002-02-06 2003-12-01 Novartis Ag Quinazolinone derivatives and their use as CB agonists
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US20050245551A1 (en) 2005-11-03
NZ514195A (en) 2004-05-28
SK13112001A3 (sk) 2002-06-04
WO2000055153A1 (en) 2000-09-21
CZ300293B6 (cs) 2009-04-15
KR20010113756A (ko) 2001-12-28
NO323191B1 (no) 2007-01-15
PL350451A1 (en) 2002-12-16
NO20014492D0 (no) 2001-09-14
TR200103336T2 (tr) 2002-04-22
CA2368097A1 (en) 2000-09-21
JP4619545B2 (ja) 2011-01-26
EP1163237A1 (en) 2001-12-19
IL145357A (en) 2007-07-24
IL145357A0 (en) 2002-06-30
US7332483B2 (en) 2008-02-19
CN1350530A (zh) 2002-05-22
BR0009083B1 (pt) 2011-11-01
MXPA01009307A (es) 2002-07-30
HK1041885A1 (en) 2002-07-26
HUP0105114A3 (en) 2002-09-30
BR0009083A (pt) 2002-01-02
DE60010448T2 (de) 2005-04-07
CN1178932C (zh) 2004-12-08
JP2002539207A (ja) 2002-11-19
KR100757282B1 (ko) 2007-09-11
DE60010448D1 (de) 2004-06-09
HUP0105114A2 (hu) 2002-07-29
AU3177800A (en) 2000-10-04
TWI247745B (en) 2006-01-21
EP1163237B1 (en) 2004-05-06
ES2219319T3 (es) 2004-12-01
RU2260007C2 (ru) 2005-09-10
AR028988A1 (es) 2003-06-04
CA2368097C (en) 2010-01-19
SK287238B6 (sk) 2010-04-07
US20060281734A1 (en) 2006-12-14
AU761453B2 (en) 2003-06-05
ATE266023T1 (de) 2004-05-15
US7008945B1 (en) 2006-03-07
PT1163237E (pt) 2004-08-31
NO20014492L (no) 2001-11-12
DK1163237T3 (da) 2004-08-02
CZ20013319A3 (cs) 2001-12-12
MY128501A (en) 2007-02-28
US7442704B2 (en) 2008-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL200804B1 (pl) Pochodne amidowe, sposoby ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie
EP1117653B1 (en) Quinoline and quinazoline derivatives and their use as inhibitors of cytokine mediated diseases
AU761291B2 (en) Amide derivatives
EP1115707B1 (en) Benzamide derivatives and ther use as cytokine inhibitors
MXPA01000895A (es) Derivados de amida utiles como inhibidores de la produccion de citocinas.
KR20010034858A (ko) 시토킨 매개성 질병 치료용 벤즈아미드 유도체
PL195722B1 (pl) Pochodna amidowa, sposób wytwarzania pochodnej amidowej, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną amidową, oraz zastosowania pochodnej amidowej
MXPA01003424A (es) Compuestos quimicos
CZ20011093A3 (cs) Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130313