MXPA01003424A

MXPA01003424A - Compuestos quimicos

Info

Publication number: MXPA01003424A
Application number: MXPA/A/2001/003424A
Authority: MX
Inventors: John Graham Cumming
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1998-10-01
Filing date: 2001-03-30
Publication date: 2001-12-04

Abstract

La invención se refiere a derivados amida de la Fórmula (I), en donde:G es N o CH;R1 es un grupo tal como hidroxi, halo, trifluorometilo, alquilo de C1-6 y alcoxi de Cl-6;cada uno de R2 y R3 es hidrógeno, halo, alquilo de Cl-6, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6;R 4 es un grupo tal como hidrógeno, hidroxi, alquilo de Cl-6, alcoxi de C1-6 y cicloalquilo de C3-7, o R4 es de la Fórmula (IC):-K-J endonde J es arilo, heteroarilo o heterocíclilo y K es un enlace o un grupo tal como oxi e imino, R5 es un grupo tal como hidrógeno, halo y trifluorometilo;m es 1- 3 y q es 0-4;o sales farmacéuticamente aceptables oésteres capaces de desdoblarse in vivo del mismo;procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por citocinas.

Description

COMPUESTOS QUÍMICOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a ciertos derivados amid y su uso como inhibidores de enfermedad mediada por citocina La invención también se refiere a procesos para l fabricación de derivados de amida novedosos, composicione farmacéuticas que las contienen y su uso en método terapéuticos, por ejemplo, en virtud de inhibición d enfermedad mediada por citocina. Los derivados de amida descritos en la present invención son inhibidores de la producción de citocinas tale como Factor de Necrosis Tumoral (de aquí en adelante TNF) por ejemplo TNFa, y varios miembros de la familia de l interleucina (de aquí en adelante IL) , por ejemplo IL-1, IL-e IL-8. Por consiguiente los compuestos de la invención será útiles en el tratamiento de enfermedades o condicione médicas en las cuales la producción excesiva de citocin ocurre, por ejemplo, producción excesiva de TNFa o IL-1. S conoce que las citocinas son producidas por una ampli variedad de células tales como monocitos y macrófagos y qu dan aumento a una variedad de efectos fisiológicos que s creen son importantes en enfermedad o condiciones médica tales como inflamación e inmunorregulación. Por ejemplo, TNF e IL-1 han sido implicados en la cascada de señalización d célula que se cree que contribuyen a la patología de estado de enfermedad tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas y toxicidad inducida por citocina. Se conoce también que, en ciertos sistemas celulares, la producción de TNFa que procede y media la producción de otras citocinas tales como IL-1. Los niveles anormales de citocinas han sido también implicados en, por ejemplo, la producción de eicosanoides fisiológicamente activos tales como las prostaglandinas y leucotrienos, la estimulación de la liberación de enzimas proteolíticas , tales como colagenasa, la activación del sistema inmune, por ejemplo, por estimulación de las células T auxiliadoras, la activación de actividad de osteclasto conduciendo a la resorción de calcio, la estimulación de la liberación de proteoglicanos a partir de, por ejemplo, cartílago, la estimulación de proliferación celular y para angiogénesis . Las citocinas también se cree que están implicadas en la producción y desarrollo de estados de enfermedad tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas, por ejemplo, inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteartritis y gota) , inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente enfermedad del intestino inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y gastritis), enfermedad de la piel (especialmente psoriasis, eczema y dermatitis) y enfermedad respiratoria (especialmente asma, bronquitis, rinitis alérgica y síndrome de angustia respiratoria en adultos) , y en la producción y desarrollo de varios trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares tales como enfermedad del corazón congestiva, infarto al miocardio, la formación de placas ateroscleróticas , hipertensión, agregación de plaqueta, angina, choque, daño por reperfusión, daño vascular incluyendo restenosis y enfermedad vascular periférica, y por ejemplo, varios desórdenes de metabolismo de hueso tales como osteoporosis (incluyendo osteoporosis senil y postmenopausica) , enfermedad de Paget, metástasis de hueso, hipercalcemia, hiperparatiroidismo, osteosclerosis, osteoporosis y periodontitis, y cambios anormales en el metabolismo del hueso el cual puede acompañar artritis reumatoide y osteoartritis. La producción de citocina excesiva ha sido también implicada en la mediación de ciertas complicaciones de infecciones bacteriales, fúngicas y/o virales tales como síndrome de choque endotóxico, choque séptico, y choque tóxico y en la mediación de ciertas complicaciones de cirugía en el SNC o daño tal como neurotrauma y ataque isquémico. La producción de citocina excesiva ha sido también implicada en mediar o exacerbar el desarrollo de enfermedades que implican la resorción de cartílago o músculo, fibrosis pulmonar, cirrosis, fibrosis renal, la caquexia encontrada en ciertas enfermedades crónicas tales como enfermedad maligna y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , tumor invasivo y metástasis de tumor y esclerosis múltiple. La evidencia del papel central jugado por TNFa en la cascada de señalización de célula que da aumento a artritis reumatoide se proporciona por la eficacia en estudios clínicos de anticuerpos de TNFa (The Lancet, 1994, 344, 1125 y British Journal of Rheumatology, 1995, 3 _, 334) . Así las citocinas tales como TNFa e IL-1 se cree que son mediadores importantes de un rango considerable de enfermedades y condiciones médicas. Por consiguiente, se espera que la inhibición de la producción de y/o efectos de estas citocinas será de beneficio en la profilaxis, control o tratamiento de tales enfermedades y condiciones médicas. Sin el deseo de implicar que los compuestos descritos en la presente invención posean actividad farmacológica solamente en virtud de un efecto en un único proceso biológico, se cree que lo compuestos inhiben los efectos de citocinas en virtud de la inhibición de la enzima p38 quinasa. La p38 quinasa, de otra manera conocida como citocina supresora se enlaza a la proteína (de aquí en adelante CSBP) y se reactiva con la quinasa (de aquí en adelante RK) , es un elemento de la familia de la quinasa de proteína activada con mitógeno (de aquí en adelante MAP) de enzimas que es conocida por ser activada por tensión fisiológica tal como aquella inducida por radiación por ionización, agentes citotóxicos, y toxinas, por ejemplo, endotoxinas tales como lipopolisacáridos bacteriales, y por una variedad de agentes tales como citocinas, por ejemplo, TNFa e IL-1. Se conoce que la p38 quinasa fosforila ciertas proteínas intracelulares que son implicadas en la cascada de etapas enzimáticas que conducen a la biosíntesis y excreción de citocinas tales como TNFa e IL-1. Los inhibidores conocidos de p38 quinasa han sido revisados por G J Hanson en Expert Opinions on Therapeutic Patents. 1997, 1_ 729-733. La p38 quínasa es conocida por existir en isoformas identificadas como p38a y p38ß. La Solicitud de Patente Europea No. 0 566 226, describe ciertos compuestos quinazolina como agentes anticáncer que inhiben tirosina quinasa incluyendo los compuestos: 4- (3-acetamidoanilino) -6, 7-dimetoxiquinazolina y 4- (3-benzamidoanilino) -6, 7-dimetoxiquinazolina . Los compuestos descritos en la presente invención son inhibidores de la producción de citocinas tales como TNF, en particular de TNFa, y varias interleucinas, en particular IL-1. De acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la Fórmula (I) : en donde G es N o CH; R1 es hidroxi, halo, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, sulfamoilo, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_ 6, alcoxi de C?_6, -0- (alquilo de C?-3) -O-, alquilo de C?_6S(0)n- (en donde n es 0-2), N-alquilamino de C?_6, N, N- (alquilo de Ci-e.) 2amino, alcoxicarbonilo de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?-6, N, N- (alquilo de Ci-e) 2carbamoilo, alcanoilo de C2-6, alcanoiloxi de C?_6, alcanoilamino de C?-6, N-alquilsul famoilo de C?_6, N, N- (alquilo de -ß ) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C?_6, alquilsulfonilo de C?_6-N- (alquilo de C?-6) amino, o R1 es de la Fórmula (IA) : A-(CH2)P-B- (IA) _ en donde A es halo, hidroxi, alcoxi de C?_6, alquilo de C?_6S(0)n- (en donde n es 0-2), ciano, amino, N-alquilamino de C?-6, N/ N- (alquilo de C?_6..amino, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_6, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de C?-6, o N, N- (alquilo de Ci-ß) 2carbamoilo, p es 1-6, y B es un enlace, oxi, imino, N- (alquilo de C?_6) imino o -C(0)?H-, con la condición de que p sea 2 o más a menos de que B sea un enlace o -C(0)?H-, o R1 es de la fórmula (IB) : D—E— (IB) en donde D es arilo, heteroarilo o heterociclilo y E es un enlace, alquileno de C?-6, alquilenoxi de C?_6, oxi, imino, N- (alquilo de C?_6) imino, alquilenimino de C?_6, N- (alquilo de C?-ß) -alquilenimino de C?_6, alquilenoxi de C?-6~ alquileno de C?_6, alquilenimino de C?-6-alquileno de C?_6, N-(alquilo de C?-?) -alquilenimino de C-6-alquileno de C?_6, -C(0)?H-, -S02?H-, -?HS02- o alcanoilimino de C2-6, Y cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R1 puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, alquilo de C?_6, alcoxi de C?_6, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_6, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de C?_6, N, N- (alquilo de C?-6) 2carbamoilo, alcanoilo de C2_6, amino, N-alquilamino de C?-6, y N, N- (alquilo de C?-6)2amino, y cualquier grupo heterociclilo en un grupo R1 puede ser opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes oxo o tioxo, y cualquiera de los grupos R1 definidos en lo anterior que comprenden un grupo CH2 el cual está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 el cual está unido a un átomo de carbono puede opcionalmente soportar en cada uno del grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado a partir de hidroxi, amino, alcoxi de CX-6, N-alquilamino de C?-6, N, N- (alquilo de C?_6)2amino y heterociclilo; R2 es hidrógeno, halo, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_e, alquinilo de C2-6; R3 es hidrógeno, halo, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6 o alquinilo de C2_6; R4 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C?_6, alcoxi de C?_6, amino, N-alquilamino de C?-6, N, N- (alquilo de C?_6)2amino, hidroxialcoxi de C2-ß, alcoxi de C?-6-alcoxi de C2_6, aminoalcoxi de C2_6, N-alquilamino de Ci-e-alcoxi de C2_e, N, N- (alquilo de Ci- 6) 2aminoalcoxi de C2_6 o cicloalquilo de C__7 o R4 es de la Fórmula (IC) : —K—J (IC) en donde J es arilo, heteroarilo o heterociclilo y K es un enlace, oxi, imino, N- (alquilo de Ci-ß) imino, oxialquileno de C?_6, iminoalquileno de Ci-g, N- (alquilo de C?_6) iminoalquileno de C?-6/ -?HC(O)-, -S02?H-, -?HS02- o -?HC (O) -alquileno de C?_6, y cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R4 puede ser opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, sulfamoilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, alcoxi de C?-6, -0- (alquilo de C?_3) -O-, alquilo de C?-SS(0)n- (en donde n es 0- 2), N-alqui lamino de C?-6, N, N- (alquilo de C?-6)2amino, alcoxícarbonilo de C?_6, N-alquil carbamoilo de C?_6, N, N- (alquilo de C?_6) 2carbamoilo, alcanoilo de C2_e, alcanoiloxi de C?_6, alcanoilamino de C?_6, N-alquilsulfamoilo de C?_6, N, N- (alquilo de Ci-ß) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C?_6 y alquilsulfonilo de C?-6-N- (alquilo__de Ci-e) amino, _. " o cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R4 puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos de la Fórmula (IA1) : -B1- ( Ch2 ) p-?1 (IA1) en donde A1 es halo, hidroxi, alcoxi de C?_6, ciano, amino, N-alquilamino de C?_6, N, N- (alquilo de C?-6)2amino, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de C?-6 o N, N- (alquilo de C?_6) 2carbamoilo, p e-S 1-6, y B1 es un enlace, oxi, imino, N- (alquilo de Ci-e) imino o -?HC(O)-, con la condición de que p sea 2 o más a menos de que B1 sea un enlace o -?HC(O)-; o cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo . en un grupo R4 puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos de la Fórmula (IB') : '- E1 - D1 (IB' ) en donde D1 es arilo, heteroarilo, o heterociclilo y E es un enlace, alquileno de C?_6, oxialquileno de C?_6, oxi, imino, N- (alquilo de C?_6) imino, iminoalquileno de C?_6, N- (alquilo de C?_6) iminoalquileno de C -6, alquileno de C?-6-oxi^lquileno de Ci-e, alquileno de C?_6-iminoalquileno de C?_6, alquileno de C?-6- - (alquilo de C?-6) -iminoalquileno de C?_6, -?HC(O)-, -?HS02)-, -S02?H- o -?HC (O) -alquileno de C?-6-, y cualquier grupo arilo, heteroarilo, o heterociclilo en un sustituyente en R4 puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, alquilo de C?_6, alcoxi de C?_6, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_6, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de C?-6, N, N- (alquilo de C?_ 6) 2carbamoilo, alcanoilo de C2-6, amino, N-alqui lamino de C?_6 y N, N- (alquilo de C?_6)2amino, y cualquier grupo cicloalquilo de C3-7 o heterociclilo en un grupo R4 puede ser opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes oxo o tioxo . y cualquiera de los grupos R4 definidos en lo anterior que comprenden un grupo CH2 que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono puede opcionalmente soportar uno de cada grupo de CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado a partir de hidroxi, amino, alcoxi de C?-6, N-alquilamino de C?-6, N, N- (alquilo de Ci-g) 2amino y heterociclilo; R5 es hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C?_6, ?.-alquilamino de C?_6 o N, N- (alquilo de C?_6)2a ino; m es 1, 2 ó 3; y q es O, 1, 2, 3 ó 4 ; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo; con la condición de que: 4- (3-acetamidoanilino) -6, 7-dimetoxiquinazolina; y 4- (3-benzamidoanilino) -6, 7-dimetoxiquinazolina se excluyan. De acuerdo con un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) en donde : G es ? o CH; R1 es hidroxi, halo, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, sulfamoilo, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_e, alquinilo de C2_ 6, alcoxi de C?-6, -0- (alquilo de C?_3)-0-, alquilo de C?-6S(0)n- (en donde n es 0-2), N-alquilamino de C?-6, N, N- (alquilo de C?_ 6) 2amino, alcoxicarbonilo de C?_e, ?í-alquicarbamoilo de Ci-e, N, N- (alquilo de Ci-ß) 2carbamoilo, alcanoilo de C2_6, alcanoiloxi de C?-6, alcanoilamino de C?_6, N-alquilsul famoilo de C?_6, N, N- (alquilo de Ci-ß) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C?_6, alquilsulfonilo dé C?_6-N- (alquilo de C?_6) amino, o R1 es de la fórmula: A—(CH2)p—B— (IA) en donde A es halo, hidroxi, alcoxi de C?_6, ciano, amino, N-alquilamino de C?_6, N, ?7- (alquilo de C?_6)2amino, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_6, carbamoilo, N-alquílcarbamoilo de C?_6 o N,N- (alquilo de C?_6) 2carbamoilo, p es 1-6, y B es un enlace, oxi, imino, N- (alquilo de C?_6) imino o -C(0)?H-, con la condición de que p sea 2 o más a menos de que B sea un enlace o -C(0)?H-, o R1 es de la fórmula: D—E— (IB) en donde D es arilo, heteroarilo o heterociclilo y E es un enlace, alquileno de C?_e, alquilenoxi de Ci-g. oxi, imino, N- (alquilo de Ci-e) imino, alquilenimino de C?_6, N-(alquilo de Ci-e) -alquilenimino de C?_6, -C(0)?H-, -S02?H-, -?HS0- o alcanoilimino de C2_6, y cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, alquilo de C?_6, alcoxi de C?_6, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_6, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de C?-6, N- (alquilo de Ci-e) 2carbamoilo, alcanoilo de C2_6, amino, N-alquilamino de C?_6 y N, N- (alquilo de C?_6) 2amino; R2 es hidrógeno, halo, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-ß o alquinilo de C2-e; R3 es hidrógeno, halo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2_6 o alquinilo de C2_6," __R4 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C?_6, alcoxi de C?_6, amino, N-alquilamino de C?_6, N, N- (alquilo de C?_6)2a ino, hidroxialcoxi de C2_6, alcoxi de C?-6-alcoxi de C2-6, aminoalcoxi de C2_6, N-alquilamino de C?_6-alcoxi de C2_6, N, N- (alquilo de Ci-g) 2aminoalcoxi de C2_6 o cicloalquilo de C3_7 o R4 es de la fórmula: —K—J (IC) en donde J es arilo, heteroarllo, o heterociclilo y K es un enlace, oxi, imino, N- (alquilo de C?_ß) imino, oxialquileno de C?_6, iminoalquileno de C?_e, N- (alquilo de C?_ 6 ) iminoalquileno de C?_6, -?HC(O)-, -S02?H-, -?HS02-, o -?HC (O) -alquileno de Ci-g, y cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, sulfamoilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6, alcoxi de C?_6, -O-(alquilo de Cx-3) -O-, alquilo de C?_6S(0)n- (en donde n es 0-2), N-alquilamino de C?_6, N, N- (alquilo de C1-6)2amino, alcoxicarbonilo de C?_ß, N-alquilcarbamoilo de Ci-ß, N, N-(alquilo de C\s) 2carbamoilo, alcanoilo de C2_6, alcanoiloxi de C?_6, alcanoilamino de C?_6, N-alquil sul famoilo de C?_6, N, N-(alquilo de C?-6)2amino, alcoxicarbonilo de C?_ß, N-alquilcarbamoilo de C?_6, N, N- (alquilo de C?_6) 2carbamoilo, alcanoilo de C2-6, alcanoiioxi de C?_6, alcanoilamino de C?_6, N-alquilsulfamoilo de Ci-e. N, N- (alquilo de C?_6) 2sulfamoilo, alquilsulfonila ino de C?_e y alquilsulfonilo de C?_6-N- (alquilo de Ci-e) amino o cualquier arilo, heteroarilo o heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos de la fórmula (IA'): en donde A1 es halo, hidroxi, alcoxi de C?_6, ciano, amino, N-alquilamino de Ci-e, N, N- (alquilo de C?-6) 2amino, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_6, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de C?_6 o N, N- (alquilo de C?-6) 2carbamoilo, p es 1-6, y B1 es un enlace, oxi, imino, N- (alquilo de C?_ 6) imino o -?HC(O)-, con la condición de que p sea 2 o más a menos de que B1 sea un enlace o -?HC (O) ; y/o (IB') : -E^D1 (IB') en donde D1 es arilo, heteroarilo o heterociclilo y E1 es un enlace, alquileno de C?_6, oxialquileno de Ci-ß, oxi, imino, N- (alquilo de Ci-e) imino, iminoalquileno de C?-6, N- (alquilo de C?-6) iminoalquileno de C?_6, -?HC (O)-, -?HS02-, -S02?H- o -?HC (O) -alquileno de C?_ß, y cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, alquilo de C?_6, alcoxi de C?_6, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de C?_ 6, N, N- (alquilo de Ci-ß) 2carbamoilo, alcanoilo de C2_6, amino, N-alquilamino de C?_6 y N, N- (alquilo de C?-6)2amino; 3 es hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6, alcoxi de C?_6, N-alquilamino de C?_6 o N, N- (alquilo de Ci-g) 2amino; m es 1, 2 ó 3; q es 0, 1, 2, 3 ó 4; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse del mismo; con la condición de que: 4- (3-acetamidoanilino) -6, 7-dimetoxiquinazolina; y 4- (3-benzamidoanilinino) -6, 7-dimetoxiquinazolina se excluya . En esta especificación el término "alquilo" incluye ambos grupos alquilo de cadena lineal y ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicos para la versión de cadena lineal únicamente. Por ejemplo, "alquilo de Ci-ß" incluye propilo, isopropilo y ter-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como 'propilo' son específicas para la versión de cadena lineal únicamente y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individual tal como 'isopropilo' son específicas para la versión de cadena ramificada únicamente. Una convención similar se aplica a otros radicales, por ejemplo, "aminoalcoxi de C2-6" incluye 2-aminoetoxi, ' 2-aminopropoxi y 3-amino-2-metilpropoxi . El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "arilo" se refiere a fenilo o naftilo. El término "heteroarilo" se refiere, a menos que de se especifique adicionalmente de otra manera, un anillo de 5-14 miembros monocíclico-, bicíclico- o tricíclico que contiene algún grado de insaturación, con hasta cinco heteroátomos de anillo seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre en donde un grupo -CH2- puede opcionalmente ser reemplazado por un -C(0)-, un anillo de átomo de nitrógeno puede opcionalmente soportar un grupo alquilo de C?_6 o un anillo de átomo de nitrógeno puede ser opcionalmente oxidizado para formar el N-óxido. Ejemplos de "heteroarilo" incluyen tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, piridil-N-óxido, oxopiridilo, oxoquinolilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxopirazinilo, piridazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, N-metiloxoquinolilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, xantenilo, quinoxalinilo, indazolilo, benzofuranilo y cinnolinolilo. El término "heterociclilo" se refiere a, a menos que de se especifique adicionalmente de otra manera, un anillo de 5-14 miembros, mono- o bicíclico, que es totalmente saturado, con hasta cinco heteroátomos de anillo seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre en donde un grupo -CH2- puede opcionalmente ser reemplazado por un -C (O) - o un anillo de átomo de nitrógeno puede opcionalmente soportar un grupo alquilo de C?_6. Ejemplos de tales heterociclilos incluyen morfolinilo, N-metilmorfolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, N-metilpiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y quinuclidinilo. Donde los sustituyentes opcionales se eligen a partir de "uno o más" grupos, se entenderá que esta definición incluye todos los sustituyentes siendo elegidos a partir de uno de los grupos específicos de los sustituyentes siendo elegidos de dos o más de los grupos específicos. Convenientemente, puede ser de 1, 2 ó 3 de tales sustituyentes opcionales. Por ejemplo, donde los sustituyentes opcionales se eligen a partir de uno o más grupos seleccionados de halo, alcoxi de C?_6, y alquilo de C?-6, ejemplo de posibles combinaciones de sustituyentes incluyen 1) un grupo bromo, 2) dos grupo cloro, 3) un sustituyente metoxi, etoxi y propoxi, 4) un fluoro y un grupo metoxi, 5) un metoxi, un metilo y un grupo etilo, y 6) un cloro, un metoxi y un grupo etilo. Se entenderá que el anillo bicíclico dentro del compuesto de la Fórmula (I) se muestra con un átomo de hidrógeno unido al carbono' entre el átomo ? y el grupo G para indicar que esta posición es no sustituida. Por lo tanto, se entenderá que el átomo de hidrógeno no puede ser reemplazado por un sustituyente R1. Se deberá también entender sin embargo que cuando G es un grupo CH de tal forma que el anillo bicíclico es un anillo quinolina la posición 3 del anillo quinolina puede soportar cualquiera de los sustituyentes R . La tabla siguiente da ejemplos de radicales que caen dentro de la definición de los términos genéricos utilizados en esta especificación.

N,N-(alquilo de C?-ß )2carbamoilo N,N-dimetilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo alcanoiloxiC?-6 propioniloxi, acetiloxi, formiloxi -O-alquilo de C1-3 -O- metilendioxi, et?lendioxi (es decir un sustituyente bidentato, unido al anillo en dos posiciones adyacentes) En los grupos enlazantes B, E, B1, E1 y K que caen dentro de la definición de R1 y R4, la siguiente tabla da ejemplos de radicales que caen dentro de estos términos generales : Para evitar la duda, se entenderá que cuando, por ejemplo R1 es un grupo de la Fórmula (IB) : D—E— (IB) y el grupo enlazante E es, por ejemplo, un grupo alquilenoxi de C?_6 tal como -CH2CH20-, es un grupo CH2 que está unido a D y el átomo O que está unido al anillo bicíclico dentro de la Fórmula (I) . En forma similar, cuando, por ejemplo, R4 es un grupo de la Fórmula (IB') : -E^D1 (IB') y el grupo enlazante E1 es, por ejemplo, un grupo iminoalquileno de C?-6, tal como -NHCH2CH2-, es un grupo CH2 que está unido a D1 y el grupo NH que está unido al anillo bicíclico dentro de la Fórmula (I) . Una convención análoga se aplica a otros grupos enlazantes bidentados. Se entenderá que, en la medida en que ciertos de los compuestos de la Fórmula (I) definida en lo anterior puedan existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de tal forma ópticamente activa o racémica a partir de la cual posee la propiedad de inhibir citocinas, en particular TNF. La síntesis de las formas ópticamente activas puede llevarse a cabo por técnicas estándares de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo, por síntesis de materiales de partida ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. Similarmente, las propiedades inhibidoras contra TNF pueden ser evaluadas utilizando las técnicas de laboratorio estándares mencionadas en la presente posteriormente . Los valores preferibles de R1, R2, R3, R4, R5, G, q y m son como sigue. Preferiblemente R1 es hidroxi, halo, alcoxi de C?-6 N, N- (alquilo de C?_6) 2aminoalquilo de C?_6, N, N- (alquilo de C?_ 6) 2carbamoilalcoxi de C?_6, N. N- (alquilo de C?-6) 2aminoalcoxi de C?-6, alquilo de C?-6S (0) 2-alcoxi de C?_6, N, N- (alquilo de C?_ e) 2amino-?- (alquilo de C?-ß) alquilamino de C?_6, N, N- (alquilo de C?-6) aminoalquilamino de Ci-ß-alquilo de C?_6, heterociclilalquilo de Ci-e, heterociclilalcoxi de C?~6, heterocicliloxi, heterociclilalquila ino de C?_6-alquilo de Ci-6 o heteroarilalcoxi de C?_6. De mayor preferencia R1 es hidroxi, halo, alcoxi de C?-6, N, N- (alquilo de C?_6) 2aminoalquilo de C?-6, N, N- (alquilo de C?_6) 2carbamoilalcoxi de C?_6, N, N- (alquilo de C?_e) 2aminoalcoxi de C?_6, alquilo de C?-6S (O) 2-alcoxi de C?_6, N, N- (alquilo de C?-e) 2amino-N- (alquilo de Ci-ß) alquilamino de C?-6, N/ N- (alquilo de C?_6) 2amino-alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, piperazin-1-il-alquilo de C?-6, 4-alquilpiperazin de C?-6-1-il-alquilo de C?_6, homopiperazinil-1-il-alquilo de C?-e, 4-alquilhomopiperazinilo de C?-6-l-il-alquilo de C?_6, pirrolidinilalcoxi de C?_e, piperidinilalcoxi de C?_6, N- (alquilo de C?_6) pirrolidinil-alcoxi de C?_6, N- (alquilo de C?_ 6) piperidinil-alcoxi de C?_6, morfolinilalcoxi de C?_6, piperazinilalcoxi de C?_6, N- (alquilo de C?-6)pipera-zinilalcoxi de C?_6, homopiperazinilalcoxi de C?_6, N- (alquilo de C?_6) homopiperazinilalcoxi de C?-6, pirroliniloxi, piperidiniloxi, morfolinilalquilamino de C?-6-alquilo de C?_6 o piridilalcoxi de C?_6- Más particularmente R es metoxi, 2-dimetilamino-etoxi, 2-dietilaminoetoxi, 2-diisopropilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperidinoetoxi, N-metilpiperidin-2-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi , 2-pirrolidin-l-iletoxi, 2- (?-metilpirrolidin-2-il ) etoxi , N-metil-5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2- (2-oxoimidazolidin-1-il) etoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi o 3-pirid-3-ilpropoxi . Además más particularmente R1 es metoxi, 2-diisopropilaminoetoxi, 3-dietilaminopropoxi, 3-morfolinopropoxi o 3-pirrolidin-l-ilpropoxi . De mayor preferencia R1 es alcoxi de C?-6, heterociclilalcoxi de C?_e, o heteroarilalcoxi de C?-6. De mayor preferencia R1 es alcoxi de C?-6, morfolinilalcoxi de C?-6, pirrolidinilalcoxi de C?_6, piridilalcoxi de C?-6, piperidin-1-ilalcoxi de C?_6, piperazin-1-ilalcoxi de C?_6 o 4-alquilpiperazinilo de C?-6-l-il-alcoxi de C?-6. Particularmente R1 es alcoxi de C?_4, morfolinilalcoxi de C2_4, pirrolidinilalcoxi de C2-, o piridilalcoxi de C2_ . Más particularmente R1 es metoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi o 3-piridid-3-ilpropoxi . Preferiblemente R2 es hidrógeno, alquilo de C?_6 o halo. De mayor preferencia R2 es hidrógeno, alquilo de C1-4 o halo. Particularmente R2 es hidrógeno, metilo, fluoro o cloro. Más particularmente R2 es alquilo de C?-4 o halo cuando R3 es hidrógeno. Preferiblemente R3 es hidrógeno, alquilo de C?_g o halo . De mayor preferencia R3 es hidrógeno, alquilo de C?_ o halo. Particularmente R3 es hidrógeno, metilo, fluoro o cloro , Más particularmente R3 es alquilo de C?_4 o halo cuando R2 es hidrógeno. Preferiblemente R4 es hidrógeno o alcoxi de C?_6 o R4 es arilo o heteroarilo u opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halo, ciano, alquilo de C?-6, alcoxi de C?_6, N,N- (alquilo de C?-6)2amino o heterociclilo . De ayor preferencia R4 es hidrógeno o alcoxi de C?_6 o R4 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halo, ciano, alquilo de C?_6, alcoxi de C?-6, N, N- (alquilo de C?_6)2amino, pirrolidin-1-ilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo, 4-alquilpiperazino de C?_6-l-ilo, homopiperazinil-1-ilo o 4-alquilhomopiperazinilo de C?-6-l-ilo. De mayor preferencia R4 es hidrógeno o alcoxi de C?_6 o R4 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halo, ciano, alquilo de C?-6, alcoxi de C?__, N,N- (alquilo de C?_6)2amino, piperazinilo, morfolino o piperazinilo. De mayor preferencia R4 es hidrógeno o alcoxi de C?-4 o R4 es fenilo, tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirimidilo o piridilo opcionalmente sustituido por uno o dos halo, ciano, alquilo de C?_ , alcoxi de C?_4, N, N- (alquilo de C?_4)2amino, piperidinilo, morfolino o piperazinilo. Particularmente R4 es hidrógeno o metoxi o R4 es fenilo, furilo, isoxazolilo, o piridilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de fluoro, cloro, ciano, metilo, metoxi, N, N-dimetilamino o morfolino. Más particularmente, R4 es hidrógeno, metoxi, fenilo, 2-metilfenilo, 3- (?,N-dimetilamino ) fenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-cianofenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-morfolinofenilo, 2-furilo, 2-cloropirid-5-ilo, 2-morfolinopirid-4-ilo o isoxazol-5-ilo .

Más particularmente R además es piridilo opcionalmente sustituido por un grupo N,N-dimetilamino , N, N-dietilamino, pirrolidin-1-ilo, piperidino o morfolino. Aún más particularmente R4 es 2-morfolinopirid-4-ilo . Preferiblemente R5 es hidrógeno. Preferiblemente G es ?. Preferiblemente m es 2 ó 3. Particularmente m es 1, 2 ó 3. Preferiblemente q es 0 ó 1. Cuando, como se definió en lo anterior, cualquiera de los grupos R1 o R4 definidos en lo anterior que comprenden un grupo CH2 el cual está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 el cual está unido a un átomo de carbono puede opcionalmente soportar en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado a partir de hidroxi, amino, alcoxi de C?-6, N-alquilamino de C?_6, N, N- (alquilo de C?-6)2amino, y heterociclilo, sustituyentes adecuados así formados incluyen, por ejemplo, grupos heterociclilalcoxi de C?-6 sustituidos, tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi y 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, grupos aminoalcoxi de C-& sustituidos tales como 3-amino-2-hidroxipropoxi, grupos N-alquilamino de C?_6~ alcoxi de C?_6 sustituidos, tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropoxi, grupos N,N- (alquilo de C?_e) aminoalcoxi de C?-6 sustituidos tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] propoxi y 3- [ N- ( 3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -2-hidroxipropoxi, grupos heterociclilalquilamino de C?_6 sustituidos tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropilamino y 2-hidroxi-3-morfolinopropilamino, grupos aminoalquilamino de C?-6 sustituidos tales como 3-amino-2-hidroxipropilamino, grupos N-alquilamino de C?-6-alquilamino de C?_6 sustituidos tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropilamino, grupos N,N- (alquilo de C-6) 2aminoal-quilamino de C?_6 sustituidos tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino, 3- [ N- ( 3-dimetilaminopropil) -N-metilami-no] propilamino y 3- [ N- ( 3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -2-hidroxiprilamino, grupos de N-alquilamino de Ci-e-alquilo de C?_6 sustituidos tales como 2-dimetilaminoetilaminometilo, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2, 2-dimetilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo y 3-morfolinopropilaminometilo . Combinaciones preferidas de q y R4 son como sigue. Cuando q es 0, preferiblemente R4 es hidrógeno o alcoxi de C?-6 o R4 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halo, ciano, alquilo de C_6, alcoxi de C_6, N, N- (alquilo de C?_6)2amino, piperazinilo, morfolino, o píperazinilo. Cuando q es 1, preferiblemente R4 es hidrógeno o alcoxi de Ci-e- Cuando q es 2 preferiblemente R4 es hidrógeno.

Cuando q es 0, de mayor preferencia R4 es hidrógeno o alcoxi de C?_4 o R4 es fenilo, tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirimidilo o piridilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos halo, ciano, alquilo de C?_4, alcoxi de C?_4, N, N- (alquilo de C?_4)2amino, piperazinilo, morfolino o piperazinilo. Cuando q es 1, de mayor preferencia R4 es hidrógeno o alcoxi de C?_4. Cuando q es 0, particularmente R4 es hidrógeno o metoxi o R4 es fenilo, furilo, isoxazolilo o piridilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de fluoro, cloro, ciano, metilo, metoxi, N, N-dimetilamino o morfolino. Cuando q es 1, particularmente R4 es hidrógeno o metoxi. Cuando q es 0, más particularmente R4 es hidrógeno metoxi, fenilo, 2-metilfenilo, 3- (?,?-dimetilamino) fenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-cianofenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-morfolinofenilo, 2-furilo, 2-cloropirid-5-ilo, 2-morfolino-piridil-4-ilo o isoxazol-5-ilo . Combinaciones preferidas de R1 y m son como siguen. Cuando m es 2 preferiblemente R1 es alcoxi de C?_6, heterociclilalcoxi de C?_6, heteroarilalcoxi de C?_6. Cuando m es 3, preferiblemente R1 es alcoxi de C?_6. Cuando m es 2 más preferiblemente R1 alcoxi de C?_4, morfolinilalcoxi de C2-"4, pirrolidinilalcoxi de C2_4 o piridilalcoxi de C2_4. Cuando m es 3, preferiblemente R1 es alcoxi de C?-4. Cuando m es 2 particularmente R1 es metoxi, 2-morfolinoetoxi . 3-morfolinopropoxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi o 3-pirid-3-ilpropoxi. Cuando m es 3, particularmente R1 metoxi. Cuando m es 2 más particularmente (R^m es 6,7-dimetoxi, 6-metoxi-7- [2-morfolinoetoxi] , 6-metoxi-7- [3-morfolinopropoxi] , 6-metoxi-7- (2-pirrolidin-l-iletoxi) o 6-metoxi-7- (3-pirid-3-ilpropoxi) . Cuando m es 3, más particularmente (R1)m es 6, 7, 8-trimetoxi . En una modalidad de la invención R4 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C?_6, alcoxi de C?_6, amino, N-alquilamino de C?-6, N, N- (alquilo de C?_6)2amino, hidroxialcoxi de C2-6, alcoxi de C?-6-alcoxi de C2-6, aminoalcoxi de C2_6, ?-alquilamino de Cx-g-alcoxi de C2_ß o N, ?- (alquilo de C?_ 6) 2aminoalcoxi de C2-6- En una modalidad adicional de la invención R4 es de la Fórmula: —K—J (IC) en donde J es arilo, heteroarilo o heterociclilo y K es un enlace, oxi, imino, ?- (alquilo de C?_6) imino, oxialquileno de C?_6, iminoalquileno de C?-6, ?- (alquilo de C?_ 6) iminoalquileno de C?-6, -?HC (O)-, -S02?H-, -?HS02- o -?HC (O) -alquileno de C?_6-, y ' cualquier arilo, heteroarilo o heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, sulfamoilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6 alquinilo de C2_6, alcoxi de C?-6, -0- (alquilo de C?-3)-0-, alquilo de C?_5S(0)n- (en donde n es 0-2), N-alquilamino de C?-6, N/ N- (alquilo de C?-6)2amino, alcoxicarbonilo de C?_5, ?-alquilcarbamoilo de C?_6, N, N- (alquilo de C?_6) 2carbamoilo, alcanoilo de C2-6, alcanoiloxi de C?_6, alcanoilamino de C?-6, ?-alquilsulfamoilo de C?_6, N, N- (alquilo de C?_6) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C?_6 y alquilsulfonilo de C?-6-?- (alquilo de -e) amino, o cualquier arilo, heteroarilo o heterocicliclo pueden ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos de la Fórmula (IA') o (IB') en donde A1, B1, D1 y E1 son como se definen por la Fórmula (I) . En otra modalidad de la invención G es CH . Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) (como se describe en lo anterior) en donde: R1 es hidroxi, halo, alcoxi de C?-6, N, N- (alquilo de C?_6) aminoalquilo de C?-6, N, N- (alquilo de C?-6) 2carbamoilalcoxi de C?-6t- N/ N- (alquilo de C?_6) 2aminoalcoxi de C?_6, alquilo de CL_6S (O) 2-alcoxi de C?_6, N, N- (alquilo de C?-ß ) 2amino-N- (alquilo de C?_6) -alquilamino de C?-6, N, N- (alquilo de Ci-ß) 2-aminoalquilamino de C?_6-alquilo de C?_6, heterociclilalquilo de C?_6, heterociclilalcoxi de C?_6, heterocicliloxi, heterociclilalquilamino de C?-6-alquilo de C?_6 o heteroarilalcoxi de Ci-e; R es hidrógeno, alquilo de C?_6 o halo; R3 es hidrógeno, alquilo de C?-6 o halo; R es hidrógeno o alcoxi de Ci-ß o R4 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halo, ciano, alquilo de C?_6, alcoxi de C?_6, N, N- (alquilo de C?-6)2amino o heterociclilo; R es hidrogéneG es ?; m es 1, 2 ó 3; y q es 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) (como se describió en lo anterior) en donde: R1 es hidroxi, halo, alcoxi de C?-6, N, N- (alquilo de C?-e) 2aminoalquilo de C?_6, N,N- (alquilo de C?-6) 2carbamoilalcoxi de C?_6, N, N- (alquilo de C?_6) 2aminoalcoxi de C?_6, alquilo de C?_6S (O) 2-alcoxi de C?_6, N,N- (alquilo de C?_6) 2amino-?- (alquilo de C?-6) alquilamino de C?_6, ?,?- (alquilo de C?-6) 2-aminoalquilamino de Ci-g-alquilo de C?-6, piperazin-1-il-alquilo de C?_6, 4-alquilpiperazino de C?_6-l-ilalquilo de C?-6 homopiperazin-1-ilalquilo de C?_6, 4-alquilhomopiperazinilo de C?-6-l-ilalquilo de C?_6, pirrolidinilalcoxi de C?-6, piperidinilalcoxi de C?_6, N- (alquilo de C?_6) -pirrolidinilalcoxi de C?_6, N- (alquilo de C?_6) -piperidinilalcoxi de C?_6, morfolinilalcoxi de C?_6, piperazinilalcoxi de C?_6, N- (alquilo de C?_6) piperazinilalcoxi de C?_6, homopiperazinilalcoxi de C?_6, N- (alquilo de C -? ) -homopiperazinilalcoxi de C?_6, pirrolidiniloxi , piperidiniloxi, morfolinilalquilamino de C?-6~alquilo o piridilalcoxi de C -e R2 es hidrógeno, alquilo de C?_6 o halo; R3 es hidrógeno, alquilo de C?_6 o halo; R4 es hidrógeno o alcoxi de C?_6 o R4 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halo, ciano, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, N, N- (alquilo de Cx-e) 2amino, pirrolidin-1-ilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo, 4-alquilpiperazino de C?-6-l-ilo, homopiperazinil-1-ilo o 4-alquilhomopiperazinilo de C?-6-l-ilo; R5 es hidrógeno; G es N; m es l, 2 ó 3; y q es 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) (como se describió en lo anterior) en donde: R1 es alcoxi de C?_6, heterociclilalcoxi de C?-6 o heteroarilalcoxi de C -s; R es hidrógeno, alquilo de C?_6 o halo; R es hidrógeno, alquilo de C?-6 o halo; R es hidrógeno o alcoxi de C?-6 o R4 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halo, ciano, alquilo de C?_6, alcoxi de C?-6, o N,N- (alquilo de C?_6)2amino; R5 es hidrógeno; G es N; m es 2 ó 3; y q es 0 ó 1; _ o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) (como se describió en lo anterior) en donde: R1 es alcoxi de C?_6, morfolinalcoxi de -1-6, pirrolidinilalcoxi de C?-6 o piridilalcoxi de C?_6; R2 es hidrógeno, alquilo de C?_6 o halo; R3 es hidrógeno, alquilo de C?-6 o halo; R4 es hidrógeno ' o alcoxi de C?_6 o R4 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halo, ciano, alquilo de Ci-ß, alcoxi de C?_6, N, N- (alquilo de Ci-ß) 2amino, piperidinilo, morfolino o piperazinilo; R5 es hidrógeno; G es ?; m es 2 ó 3; y q es 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) (como se describió en lo anterior) en donde: R1 es alcoxi de C?_4, morfolinalcoxi de C2_4, pirrolidinilalcoxi de C2- , o piridilalcoxi de C2_4; R2 es hidrógeno, metilo, fluoro o cloro; R3 es hidrógeno, metilo, fluoro o cloro; R4 es hidrógeno o metoxi o R4 es fenilo, furilo, isoxazolilo o piridilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de fluoro, cloro, ciano, metilo, metoxi, N/ N-dimetilamino o morfolino; R5 es hidrógeno; G es ?; m es 2 ó 3; y q es 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) (como se describió en lo anterior) en donde: R1 es metoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi o 3-pirid-3-ilpropoxi; R2 es hidrógeno, metilo, fluoro o cloro; R3 es hidrógeno, metilo, fluoro o cloro; R4 es hidrógeno, metoxi, fenilo, 2-metilfenilo, 3-(N, N-dimetilamino) fenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-cianofenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 3-morfolinofenilo, 2-furilo, 2-cl_oropirid-5-ilo, 2-morfolinopirid-4-ilo o isoxazol-5-ilo; R5 es hidrógeno; G es ?; m es 2 ó 3; y q es 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) (como se describió en lo anterior) en donde: R1 es metoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietila inoetoxi, 2-diisopropilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-diétilaminopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperidinoetoxi, ?-metilpiperidin-2-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3 -ilmetoxi , 2-pirrolidin-l-iletoxi, 2- ( N-metilpirrolidin-2-il ) etoxi, ?-metil-5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2- (2-oxoimidazolidin-1-il) etoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il ) etoxi o 3-pirid-3-ilpropoxi; R2 es hidrógeno, metilo, fluoro o cloro; R es hidrógeno, metilo, fluoro o cloro; R4 es piridilo opcionalmente sustituido por un grupo N/ N-dimetilamino , N/ N-dieti lamino , pirrolidil-1-ilo, piperidino o morfolino. R5 es hidrógeno; G es ?; m es l, 2 ó 3; y q es 0; - _ o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. Los compuestos preferidos son aquellos de los Ejemplos 1-86 o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. Los compuestos especialmente preferidos son aquellos de los Ejemplos 18, 20, 23, 26, 31, 33, 34, 36, 40, 44, 45 ó 48 o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. Los compuestos más especialmente preferidos son aquellos de los Ejemplos 56, 58, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 68, 69 ó 73 o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. Un compuesto adicional especialmente preferido de la invención es, por ej emplo :- 4- (3-benzamido-4-fluoroanilino) -6, 7-dimetoxiquinazolina, 6- (2-diisopropilaminoetoxi) -7-metoxi-4- [2-metil-5- (2-morfolinopiridin-4-carboxamido) anilino] quinazolina, 6- (2-dimetilaminoetoxi) -7-metoxi-4- [2-metil-5- (2-morfolinopiridin-4-carboxamido) anilino] quinazolina o 6- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) -7-metoxi-4- [2-metil-5-(2-morfolinopiridin-4-carboxamido) anilino] quinazolina; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. Un compuesto adicional especialmente preferido de la invención es, por ejemplo: - 4- (3-benzamido-4-fluoroanilino) -6, 7-dimetoxiquinolina; o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster capaz de desdoblarse del mismo. Una sal adecuada, farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula (I) es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la Fórmula (I) que es suficientemente básica, por ejemplo una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la Fórmula (I) que es suficientemente acidifica, por ejemplo, una sal alcalina o de metal alcalinotérreno tal como sal de calcio o magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base ^orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris- (2-hidroxietil) amina. Varias formas de profármacos se conocen en la técnica. Para ejemplos de tales profármacos derivados, véase: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. jL2, p. 309-396, editado por K. idder, et al . (Academic Press, 1985); b) Un Texto de Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991) ; c) H. Bundgaard Advanced Drug Delivery Reviews, 8^, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al . , Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y e) N. Kakeya et al . f Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984) . Ejemplos de tales profármacos pueden ser utilizados para formar esteres capaces de desdoblarse in vivo de un compuesto de la Fórmula (I) . Un éster capaz de desdoblarse ín vivo de un compuesto de la Fórmula (I) que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que es desdoblado en el cuerpo humano o animal para producir el ácido principal. Los esteres adecuados farmacéuticamente aceptables para carboxi incluyen esteres de alcoximetilo de C?-6, por ejemplo, metoximetilo; esteres de alcanoiloximetilo de C?-6, por ejemplo, pivaloiloximetilo; esteres de ftalidilo; esteres de cicloalcoxicarboniloxi de C3_8-alquilo de C?-6, por ejemplo esteres de 1-ciclohexilcarboniloxietilo; 1,3-dioxolan-2-ilmetilo, por ejemplo, 5-metil-l, 3-dioxolan-2-ilmetilo; y esteres de alcoxicarboniloxietilo de C?_s, por ejemplo, 1-metoxicarboniloxietilo; y puede ser formado a cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Para usar un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, para el tratamiento terapéutico (incluyendo tratamiento profiláctico) de mamíferos incluyendo humanos, es normalmente formulado de acuerdo con práctica farmacéuticamente estándar como una composición farmacéutica. De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado amida de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, como se definió en la presente posteriormente en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como tabletas, pastillas, cápsulas duras y suaves, suspensiones acuosas y oleosas, emulsiones, "polvos o granulos dispersables jarabes o elíxires), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles, o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo, como polvo finamente dividido o un aerosol líquido) , para administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o por administración parenteral (por ejemplo, como una solución estéril acuosa u oleosa por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, o dosis intramuscular o como un supositorio por dosificación rectal) . Las composiciones de la invención pueden ser obtenidas por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones pretendidas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o agentes conservadores. Los excipientes adecuados, farmacéuticamente aceptables para una formulación de tableta, incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio 'o carbonato de calcio, agentes de granulación y desintegración tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes enlazantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservadores tales como etilo o p-hidroxibenzoato de propilo, y antioxidantes tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de tableta pueden ser recubiertos o no recubiertos ya sea para modificar su desintegración y la absorción subsecuente del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia en cualquier caso, utilizando agentes de recubrimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica. Las composiciones para uso oral pueden estar en la forma de cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolín, o como cápsulas de gelatina suave, en las cuales el ingrediente activo está mezclado con agua o en un aceite tal como un aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva . Las suspensiones acuosas generalmente contienen el ingrediente activo en forma de polvo fino junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo, estearato de polioxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación del óxido de etileno con esteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilen sorbitán. Las suspensiones acuosas pueden también contener uno o más conservadores (tal como etilo o p_-hidroxibenzoato de propilo, antioxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes saborizantes, y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartame) . Las suspensiones oleosas pueden ser formuladas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como una parafina líquida) . Las suspensiones oleosas pueden también contener un agente espesante tal como cera de abeja, parafina dura y alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como aquellos establecidos en lo anterior, y agentes saborizantes pueden ser agregados para proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones pueden ser conservadas por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua generalmente contienen el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, y agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados en lo anterior. Los excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes, pueden también estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden también estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de araquis, o un aceite mineral, tal como por ejemplo, parafina líquida, o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes emulsificadores adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que ocurren naturalmente tales como goma acacia o goma de tragacanto, fosfátidos que ocurren naturalmente tales como soya, lecitina, unos esteres o esteres parcialmente derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán) y productos de condensación de tales esteres parciales con óxido de etileno tales como monooleato de polioxietilensorbitán . Las emulsiones pueden también contener agentes edulcorantes, saboriz;antes y conservadores. Jarabes y elíxires pueden ser formulados con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartame o sacarosa, y pueden también contener un agente demulciente, conservador, saborizante y/o colorante. Las composiciones farmacéuticas pueden también estar en la forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril, que puede ser .formulada de acuerdo con procedimientos conocidos utilizando uno o más de los agentes apropiados de dispersión o humectación y agentes de suspensión, que han sido mencionados en lo anterior. Una preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo, una solución en 1, 3-butandiol . Las formulaciones en supositorios pueden ser preparadas mezclando el ingrediente activo con un .excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal y será fundido en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, mantequilla de cacao y polietilenglicoles . Las formulaciones tópicas, tales como cremas, ungüentos, geles y soluciones o suspensiones acuosas u oleosas, pueden generalmente ser obtenidas formulando un ingrediente activo con un vehículo o diluyente convencional, tópicamente aceptable, utilizando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica. Las composicione-s para administración por insuflación pueden estar en la forma de un polvo finamente dividido que contiene partícula de diámetro promedio de, por ejemplo, 30 µm o mucho menor, el polvo por sí mismo comprende ya sea el ingrediente activo único o se diluye con uno o más portadores fisiológicamente aceptables tales como lactosa. El polvo por insuflación es luego convenientemente retenido en una cápsula que contiene por ejemplo, 1 a 50 mg del ingrediente activo para uso con un dispositivo turboinhalador, tal como es utilizado por insuflación del agente conocido de cromoglicato de sodio. Las composiciones para la administración por inhalación pueden estar en la forma de un aerosol presurizado convencional dispuesto para surtir el ingrediente activo ya sea como un aerosol que contiene gotas sólidas o líquidas finamente divididas. Los propulsores en aerosol convencionales tales como hidrocarburos o hidrocarbonos fluorados volátiles pueden ser utilizados y el dispositivo en aerosol es convenientemente dispuesto para surtir una cantidad medida de ingrediente activo. Para información adicional en la Formulación, el lector se refiere al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Compréhensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. La cantidad del ingrediente activo que es combinada con uno o más excipientes para producir una forma de dosis única necesariamente variará dependiendo del huésped tratado y la ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación pretendida para administración oral a humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0.5 mg a 2 g de agente activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que pueden variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas de unidad de dosis generalmente contendrán 1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Para información adicional en Rutas de Administración y Regímenes de Dosis el lector se refiere al Capítulo 25.3 en el volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press 1990. El tamaño de la dosis para propósitos terapéutico o profiláctico de un compuesto de la Fórmula (I) naturalmente variará de acuerdo con la naturaleza y severidad de las condiciones, la edad y sexo del animal o paciente y la ruta de administración, ' de acuerdo con principios bien conocidos de medicina . Al utilizar un compuesto de la Fórmula (I) para propósitos terapéuticos o profilácticos generalmente será administrado de manera que una dosis diaria en el rango, por ejemplo, 0.5 mg a 75 mg por kg de peso corporal, preferiblemente 0.5 mg a 40 mg por kg de peso corporal, es recibido, dado si se requiere en dosis divididas. En general, las dosis bajas serán administradas cuando una ruta parenteral es empleada. Así, por ejemplo, para administración intravenosa, una dosis en el rango, por ejemplo, 0.5 mg a 30 mg por kg de peso corporal será generalmente utilizada. Similarmente, para la administración por inhalación, una dosis en el rango, por ejemplo, 0.5 mg a 25 mg por kg de peso corporal, será utilizada. La administración oral es sin embargo preferida, particularmente en la forma de tableta. Típicamente, las formas de dosis unitarias contendrán aproximadamente 1 mg a 500 mg de un compuesto de esta invención . Los compuestos de esta invención pueden ser utilizados en combinación con otros fármacos y terapias utilizados en el tratamiento de estados de enfermedad que podrían beneficiarse a partir de la inhibición de citocinas, en particular TNF e IL-1. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula (I) podrían ser utilizados en combinación con fármacos y terapias utilizadas en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad del intestino irritable, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, falla del corazón congestiva, enfermedad de corazón isquémica, psoriasis y los otros estados mencionados en lo anterior en esta especificación . Por ejemplo, en virtud de su capacidad para inhibir citocinas, los compuestos de la Fórmula (I) son de valor en el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias y no inflamatorias que son actualmente tratadas con un fármaco no esferoidal antiinflamatorio inhibidor de ciclooxigenasa (NSAID) tal como indometacina, ketorolaco, ácido acetilsalícilico, ibuprofeno, sulindac, tolemtina y piroxicam. La co-administración de un compuesto de la Fórmula (I) con un NSAID puede resultar en una reducción de la cantidad del agente posterior necesario para producir un efecto "terapéutico. Por lo que la probabilidad de efectos laterales adversos a partir de NSAID tal como efectos gastrointestinales se reducen. Así de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, en conjunción o mezcla con un agente no esteroidal, antiinflamatorio inhibidor de ciclooxigenasa y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable . Los compuestos de la invención pueden también ser utilizados con agentes antiinflamatorios tales como un inhibidor de la enzima 5-lipoxigenasa (tal como aquel descrito en las Solicitudes de Patente Europeas Nos. 0351194, 0375368, 0375404, 0375452, 0375457, 0381375, 0385662, 0385663, 0385679, 0385680) . Los compuestos de la Fórmula (I) pueden también ser utilizados en el tratamiento de condiciones tales como artritis reumatoide en combinación con agentes antiartríticos tales como oro, metotrexato, esteroides y pencilinamina, y en condiciones tales como osteoartritis en combinación con esteroides. Los compuestos de la presente invención pueden también ser administrados en enfermedades degradativas, por ejemplo osteartritis, con agentes condroprotectores, anti-degradadores y/o reparadores tales como Diacerhein, formulaciones de ácido hialurónico tales como Hyalan, Rumalon, Arteparon y sales de glucosamina tales como Antril. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser utilizados en el tratamiento de asma en combinación con agentes antiasmáticos tales como broncodilatadores y antagonistas de leucotrieno. Si se formulan como una dosis fijada, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del rango de dosis descrito en la presente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su rango de dosis aprobado. El uso secuencial es contemplado cuando una formulación en combinación es inapropiada. Aunque los compuestos de la Fórmula (I) son principalmente de valores como agentes terapéuticos para uso en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre) , son también útiles en cualquier momento en que se requiera para inhibir los efectos de citocinas. Así, son útiles como estándares farmacológicos para uso en el desarrollo de nuevas pruebas geológicas y en la búsqueda para nuevos agentes farmacológicos . De acuerdo con un aspecto adicional la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, cuyo proceso (en donde R1, R2, R3, R4, R5, G, m y q son como se definen por la Fórmula (I) a menos que se establezca de otra forma) comprende de : a) hacer reaccionar una anilina de la Fórmula (II) : con un compuesto acilo de la fórmula (lll): O , y R4 IA ACH2)q (III) en donde L es un grupo desplazable como se define posteriormente : b) hacer reaccionar un heteroarilo activado de la Fórmula (IV) : (IV) en donde L es un grupo desplazable como se define posteriormente, con una anilina de la Fórmula (V) : (V) o c) para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) en donde R1 o un sustituyente en R4 es alcoxi de C?_6 _o _ alcoxi de C?_6 sustituido, alquilo de C?_6S-, N-alquilamino de C?_6, N. N- (alquilo de C?_6)2amino o alquilamino de C?-6 sustituido, la alquilación, convenientemente en la presencia de una base adecuada tal como se define posteriormente, de un derivado amida de la Fórmula (I) en donde R1 o un sustituyente en R4 es hidroxi, mercapto, o amino como sea apropiado; y de allí en adelante si es necesario: i) convertir un compuesto de la Fórmula (I) en otro compuesto de la Fórmula (I) ; ii) remover cualesquiera grupos de protección; y iii) formar una sal farmacéuticamente aceptables o éster capaz de desdoblarse in vivo . Las condiciones de reacción específicas para las variantes del proceso anterior son como siguen :- Para variante de proceso a) Un grupo desplazable adecuado L es, por ejemplo, un halógeno, grupo fenoxi activado o grupo sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo cloro, bromo, pentafluorofenoxi o metansulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi . Especialmente los grupos desplazables preferidos son cloro y pentafluorofenoxi . Las anilinas de la Fórmula (II) y compuestos acilo de la Fórmula (III) pueden hacerse reaccionar juntos en un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo, diclorometano, acetonitrilo, butanol, tetrametilen sulfona, tetrahidrofurano, 1, 2-dimetoxietano, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidin-2-ona , opcionalmente en la presencia de una base adecuada, y a una temperatura en el rango, por ejemplo, 0o a 50°C, convenientemente a, o cerca de la temperatura ambiente. Una base adecuada es, por ejemplo, un álcali o carbonato de metal alcalinotérreo, alcóxido, hidróxido o hidruro, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, etóxido de sodio, butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, o una base organometálica como un alquilo-litio, por ejemplo, n-butil-litio, o dialquilamino-litio, por ejemplo, diisopropilamida de litio, o por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2, 6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina o diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno . Las anilinas de la Fórmula (II) puede ser preparada por la" reacción del heteroarilo activado de la Fórmula (IV) de acuerdo con el siguiente esquema: (IIB) en donde Q es -NH2 o, si R" y R no son idénticos y una reacción regioespecífica es deseada, Q puede ser amino protegido por un grupo de protección adecuado (tal como aquel definido posteriormente) O nitro, así después que el grupo protector es eliminado, o el grupo nitro es reducido (por ejemplo, con polvo de hierro y ácido acético) para generar la anilina de la Fórmula (II) . Los heteroarilos activados de la Fórmula (IV) son compuestos conocidos, están comercialmente disponibles o se preparan por procesos conocidos en la técnica. Por ejemplo, en donde L es cloro como en la Fórmula (IVB) o pentafluorofenoxi como en la Fórmula (IVC), compuestos adecuados de la Fórmula (IV) pueden ser preparados por el siguiente esquema a partir de compuestos de la Fórmula (IVA) que son compuestos conocidos, están comercialmente disponibles o son preparados por procesos conocidos en la técnica : Para variante del proceso b) Un grupo desplazable adecuado L es como se definió en lo anterior. Los heteroarilos activados de la fórmula (IV) y anilinas de la Fórmula (V) pueden hacerse reaccionar junto en la presencia de un solvente prótico por ejemplo, isopropanol, en la presencia de un ácido, por ejemplo, gas de cloruro ácido en dietiléter, o ácido clorhídrico, y a una temperatura en el rango, por ejemplo, de 0° a 150°C, convenientemente en o cerca de reflujo. Las anilinas de la Fórmula (V) son, compuestos conocidos, están comercialmente disponibles, o se hacen por procesos conocidos en la técnica. Por ejemplo, las anilinas de la Fórmula (V) pueden ser preparados de acuerdo con el siguiente esquema (VA) (VB) en donde Q es como se definió en lo anterior. Los compuestos de las Fórmulas (IIB), (III), (VA) y (VB) son compuestos conocidos, están comercialmente disponibles o son preparados por procesos conocidos en la técnica . Para la variante del proceso c) Un agente de alquilación adecuado, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la alquilación de hidroxi a alcoxi o alcoxi sustituido, o para la alquilación de mercapto a alquiltio, o para la alquilación de amino a alquilamino o alquilamino sustituido, por ejemplo un alquilo o alquilhaluro sustituido por ejemplo, un cloruro de alquilo de C?_6, bromuro o yoduro o un cloruro de alquilo de C -e sustituido, bromuro o yoduro, en la presencia de una base adecuada y un solvente o diluyente inerte como se definió en lo anterior para variante de proceso a) . La reacción es convenientemente llevada a cabo a una temperatura en el rango, por ejemplo, de 10 a 150°C, preferiblemente en el rango de 20 a 80°C. Cualesquiera grupos de protección necesarios pueden en general ser elegido a partir de cualesquiera de los grupos descritos en la literatura o conocidos por aquellos farmacéuticos experimentados como apropiados para la protección del grupo en cuestión y pueden ser introducidos por métodos convencionales. Los grupos de protección pueden ser removidos por cualquier método conveniente como se describió en la literatura o conocidos a los farmacéuticos experimentados como es apropiado para la remoción del grupo de protección en cuestión, tales métodos siendo elegidos de manera que la remoción del efecto del grupo de protección con disturbio mínimo de grupos de otra parte en la molécula. Ejemplos específicos de los grupos de protección se dan posteriormente por el bien de conveniencia, en donde "inferior", como en, por ejemplo, alquilo inferior, significa que el grupo al cual se aplica preferiblemente tiene 1-4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Donde los ejemplos específicos de métodos para la remoción de grupos de protección se dan en lo siguiente estos son similarmente no exhaustivos. El uso de grupos de protección y métodos de desprotección no específicamente mencionados podrían ser disponibles para los farmacéuticos experimentados y están dentro del alcance de la invención. Un grupo de protección carboxi pueden ser el residuo de un alifático formador de éster o alcohol arilalifático o de un silanol formador de éster (el alcohol o silanol preferiblemente contiene 1-20 átomos de carbono) . Ejemplos de grupos de protección de carboxi incluyen esteres que implican grupos de alquilo de C?_?2 de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, isopropilo, ter-butilo); grupos de alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo metoximetilo, etoximetilo, isobutoximetilo) ; grupos de aciloxi alifático inferior-alquilo inferior (por ejemplo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo) ; grupos de alcoxicarboniloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, 1-etoxicarboniloxietilo) , grupos de arilo-alquilo inferior (por ejemplo bencilo, p_-metoxibencilo, o-nitrobencilo, jo-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo) ; grupos de tri (alquilo inferior) sililo (por ejemplo, trimetilsililo y ter-butildimetilsililo) ; grupos de tri (alquilo inferior) sililalquilo inferior (por ejemplo, trimetilsililetilo) ; y grupos de alquenilo de C2_6 (por ejemplo, alilo y viniletilo) . Métodos particularmente apropiados para la remoción de los grupos de protección carboxilo incluyen por ejemplo, ácido-, base-, metal- o hidrólisis catalizadas enzimáticamente . Ejemplos de grupos de protección de hidroxi incluyen éteres que implican grupos alquilo inferior (por ejemplo, ter-butilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo alilo); grupos alcanoilo inferior (por ejemplo, acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, ter-butoxicarbonilo) ; grupos alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo, aliloxicarbonilo) ; grupos arilo-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, benzoiloxicarbonilo, p_-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, £-nitrobenciloxicarbonilo) , grupos de alquilsililo tri inferiores (por ejemplo, trimetilsililo, ter-butildimetilsililo) y grupos de arilo-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo) . Ejemplos de los grupos de protección amino incluyen amidas o aminas que implican formilo, grupos- aralquilo (por ejemplo, bencilo y bencilo sustituido, £-metoxibencilo, nitrobencilo y 2, -dimetoxibencilo, y trifenilmetilo) , grupos di-p_-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, ter-butoxicarbonilo) ; alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo, aliloxicarbonilo) ; grupos arilo-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, benciloxicarbonilo, p_- etoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, £-nitrobénciloxicarbonilo; trialquilsililo (por ejemplo, trimetilsililo y ter-butildimetilsililo) ; alquilideno (por ejemplo, metilideno) , bencilideno y grupos bencilideno sustituidos. Métodos apropiados para la remoción de grupos de protección hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis de ácido-, base-, metal-, o enzimáticamente catalizada para grupos tales como £-nitrobenciloxicarbonilo, hidrogenación para grupos tales como bencilo y fotolítica ente para grupos tales como o-nitrobenciloxicarbonilo. El lector se refiere a Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, por Jerry March, publicada por John Wiley & Sons 1992, para guía general en condiciones de reacciones y reactivos. El lector se refiere a Groups in Organic Synthesis, 2nd Edición, por Green et al . , publicada por John Wiley & Sons para guía general en grupos de protección. De acuerdo con un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o en un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo como se define en lo anterior, para uso en un método para tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo como se define en lo anterior, para uso como un medicamento. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo como se define en lo anterior, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por citocinas. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por citocinas que comprenden administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo como se define en lo anterior. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo como se define en lo anterior, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas por TNF, IL-1, IL-6 o IL-8. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF, IL-1, IL-6 o IL-8 el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo como se define en lo anterior. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo como se definió en lo anterior, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF que comprenden administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo como sé define en lo anterior.

En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo como se define en lo anterior, en la fabricación de un medicamento para uso en inhibir TNF, IL-1, IL-6 o IL-8. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para inhibir TNF, IL-1, IL-6 o IL-8 que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo como se define en lo anterior. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo como se define en lo anterior, en la fabricación de un medicamento para uso en inhibir TNF. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para inhibir TNF que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente o un éster capaz de desdoblarse in vi vo del mismo como se define en lo anterior. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo como se define en lo anterior, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por p38 quinasa. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por p38 quinasa que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo como se define en lo anterior. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo como se define en lo anterior, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de p38 quinasa. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para proporcionar un efecto inhibidor de p38 quinasa que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo como se define en lo anterior.

En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo como se define en lo anterior, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad de intestino irritable, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, falla del corazón congestiva, enfermedad del corazón isquémica, o psoriasis. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para tratar artritis reumatoide, asma, enfermedad de intestino irritable, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, falla del corazón congestiva, enfermedad del corazón isquémica o psoriasis que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo como se define en lo anterior. Los siguientes ensayos biológicos y Ejemplos sirven para ilustrar la presente invención. Ensayos Biológicos Los siguientes ensayos pueden ser utilizados para medir el inhibidor de p38 quinasa, el inhibidor de TNF y los efectos anti-artríticos de los compuestos de la presente invención: Ensayo de enzima in vitro Se evaluó la capacidad de lo compuestos de la invención para inhibir la enzima p38 quinasa. Se determinó la actividad de compuestos de prueba particulares contra cada una de las isoformas p38a y p38ß de la enzima. El MKK6 recombinante humano (Número de Acceso GenBank G1209672) se aisló a partir del clon Image 45578 (Genomics, 1996, _33, 151) y se utilizó para producir proteína en la forma de la proteína de fusión GST en un vector pGEX utilizando procedimientos análogos a aquellos descritos por J. Han et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891, p38a (Número de Acceso GenBank G529039) y p38ß (Número de Acceso GenBank G1469305) se aislaron por amplificación de PCR de ADNc linfoblastoide humano (Número de Acceso GenBank GM1416) y ADNc de cerebro fetal humano [sintetizado a partir de ARNm (Clontech, catálogo no. 6525-1) utilizando un equipo de síntesis de ADNc Gibco superscript] respectivamente utilizando oligonucleótidos diseñados para los extremos 5' y 3' de los genes p38a y p38ß humanos utilizando procedimientos análogos a aquellos descritos por J. Han et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 y Y. Jiang et _al. , Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926. Ambas isoformas de proteína p38 se expresaron en e coli en vectores PET. Las isoformas P38a y p38ß recombinantes humanas se produjeron como proteínas 5' c-myc, 6His etiquetadas. Ambas proteínas MKK6 y p38 se purificaron utilizando protocolos estándares: la GST MKK6 se purificó utilizando una columna de glutatión sefarosa y las proteínas p38 se purificaron utilizando columnas de quelato de níquel. Las enzimas p38 se activaron antes del uso por incubación con MKK6 durante 3 horas a 30°C. La MKK6 expresada en coli inactivada retenía suficiente actividad para activar completamente ambas isoformas de p38. La activación incubada comprende p38a (10 µl de 10 mg/ml) o p38ß (10 µl de 5 mg/ml) junto con MKK6 (10 µl de 1 mg/ml), ? mortiguador de Quinasa' [100 µl; pH 7.4 amortiguador que comprende Tris (50 mM) , EGTA (0.1 mM) , ortovanadafo de sodio (0.1 mM) y ß-mercaptoetanol (0.1%)] y MgATP (30 µl de 50 mM de Mg(0C0CH3)2 y 0.5 mM de ATP) . Esto produce suficiente enzima p38 activada durante 3 placas microtituladoras . Los compuestos de prueba se solubilizaron en DMSO y 10 µl de una muestra diluida de 1:10 en 'Amortiguador de Quinasa' se agregó a. un pozo en una placa Microtituladora . Para prueba de dosis única, los compuestos se probaron a 10 µM. 'Mezcla de Ensayo de Quinasa' [30 µl comprende Proteína Básica de Mielina (Gibco BRL cat. no. 1322B-010; 1 ml de una solución de 3.33 mg/ml en agua), enzima de p38 activada (50 µl) y 'Amortiguador de Quinasa' (2 ml ) ] se agregó entonces seguido por ATP Marcado' [10 µl; que comprende 50 µM de ATP, 0.1 µCi ATP 33P (Amersham International cat. no. BF1000) y 50 mM de Mg (OCOCH3) 2] . Las placas se incubaron a temperatura ambiente con agitación suave. Las placas que contienen p38a se incubaron durante 90 minutos y las placas que contiene p38ß se incubaron durante 45 minutos. La incubación se detuvo por la adición de 50 µl de ácido tricloroacético al 20% (TCA) . La proteína precipitada se fosforiló por p38 quinasa y los compuestos de prueba se evaluaron por su capacidad para inhibir esta fosforilación. Las placas se filtraron utilizando un Canberra Packard unifilter y se lavó con 2% de TCA, se secó durante la noche y contó en un contador de cintiliación Top Count . Los compuestos de prueba se probaron inicialmente a una dosis única y los compuestos activos se volvieron a probar para permitir valores IC50 para ser determinados. Ensayos basados en células in vi-tro (i) PBMC La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la producción de TNFa se evaluó utilizando células mononucleares de sangre periférica humana que sintetizan y secretan TNFa cuando se estimulan con lipopolisacárido. * Las células mononucleares sanguíneas periféricas (PBMC) se aislaron a partir de sangre humana heparinizada (10 unidades/ml de heparina) por centrifugación de densidad (Lymphoprep™; Nycomed) . Las células mononucleares se volvieron a suspender en un medio de cultivo [RPMI 1640 medio (Gibco) suplementado con 50 unidades/ml de penicilina, 50 µg/ml de estreptomicina, 2 mM de glutamina y 1% de suero AB humano inactivado con calor (Sigma H-1513)]. Los compuestos se solubilizaron en DMSO a una concentración de 50 mM, diluyeron 1:100 en un medio de cultivo y subsecuentemente diluciones seriales se hicieron en un medio de cultivo que contienen 1% de DMSO. PBMCs (2.4 x 105 células en 160 µl de un medio de cultivo) se incubaron con 20 µl de concentraciones variadas del compuesto de prueba (cultivos triplicados) o 20 µl del medio de cultivo que contiene 1% de DMSO (pozos control) durante 30 minutos a 37 °C en un incubador humidificado (5% de C02/95% de aire) (Falcon 3072; 96 pozos de placas de cultivo de tejido de fondo plano) . 20 µl de lipopolisacárido [LPS E. Coli 0111 :B4 (Sigma L-4130), concentración final 10 µg/ml] solubilizada en un medio de cultivo se agregó a pozos apropiados. Se agregó 20 µl de un medio de cultivo a los pozos de control de "medio solo". Seis controles "LPS solo" y cuatro "medios solos" se incluyeron en cada placa de 96 pozos. Las concentraciones que varian de un TNFa conocido se incluyeron en cada prueba, es decir un inhibidor de la enzima del Tipo IV de PDE (por ejemplo, ver Semmler, J. Wachtel, H. and Endres, S., Int. J. Immunopharmac. (1993), 15(3), 409-413), o un inhibidor de la convertasa proTNFa (por ejemplo, véase McGeehan, G.M. e_t al . Nature (1994) 370, 558-561). Las placas se incubaron durante 7 horas a 37°C (incubador humidificado) después de lo cual 100 µl del sobrenadante se eliminó a partir de cada pozo y se almacenó a -70°C (placas de fondo redondo de 96 pozos; Corning 25850) . Los niveles de TNFa se determinaron en cada muestra utilizando un ELISA TNFa humano (véase WO92/10190 y Current Protocols in Molecular Biology, vol 2 por Frederick M. Ausbel et al., John Wiley and Sons Inc.) . % de inhibición = (LPS solo - medio solo) - (concentración de prueba - medio solo) x 100 (LPS solo - medio solo) ( ii) Sangre Entera Humana La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la producción de TNFa se evaluó también en un ensayo "de sangre entera humana. El TNFa secreta sangre entera humana cuando se estimula con LPS. Esta propiedad de sangre forma las bases de un ensayo que se usa como una prueba secundaria para compuestos que perfilan como activos en la prueba de PBMC. La sangre humana heparinizada (10 unidades/ml) se obtuvo a partir de voluntarios. Se agregaron 160 µl de sangre entera a placas de fondo redondo de 96 pozos (Corning 25850) . Los compuestos se solubilizaron y diluyeron en forma serial en un medio RPMI 1640 (Gibco) suplementado con 50 unidades/ml de penicilina, 50 µg/ml de estreptomicina y 2 mM de glutamina, como se detalló anteriormente. 20 µl de cada concentración de prueba se agregó a los pozos apropiados (cultivos triplicados) . 20 µl de un medio RPMI 1640 suplementado con antibióticos y glutamina se agregó a pozos control. Las placas se incubaron durante 30 minutos a 37 °C (incubador humidificado) , antes de la adición de 20 µl de LPS (concentración final 10 µg/ml) . El medio RPMI 1640 se agregó a pozos control. Seis controles "LPS solos" y cuatro "medios solos" se incluyeron en cada placa. Un inhibidor de síntesis/secreción de TNFa conocido se incluyó en cada prueba. Las placas se incubaron durante 6 horas a 37°C (incubador humidificado) . Las placas se centrifugaron (2000 rpm durante 10 minutos) y 100 µl de plasma removida y almacenada a -70°C (Corning 25850 placas) . Los niveles de TNFa se midieron por ELISA (véase WO92/10190 y Current Protocols in Molecular Biology, vol. 2 por Frederick M.

Ausbel et al., John Wiley and Sons Inc.) . Los anticuerpos en pares que se usaron en la ELISA se obtuvieron a partir de R&D Systems (catálogos nos. MAB610 y anticuerpo recubierto de TNFa anti-humano, anticuerpo detectado de TNFa anti-humano biotinilado BAF210) . Valoración Ex vivo/In vivo La capacidad de los compuestos de esta invención como inhibidores TNFa ex vivo se evaluaron en rata o ratones. Brevemente, grupos de ratas macho Winstar Alderley Park (AP) (180-210 g) se dosificaron con compuesto (6 ratas) o vehículo de fármaco (10 ratas) por la ruta apropiada, por ejemplo peroral (p.o.), intraperitoneal (i.p.) o subcutánea (s.c.). Noventa minutos después las ratas se sacrificaron utilizando una concentración elevada de C02 y se sangraron a través de la vena cava posterior en 5 Unidades de sangre con sodio-heparina/ml. Las muestras sanguíneas se colocaron inmediatamente en hielo y se centrifugaron a 2000 rpm durante 10 minutos a 4°C y las plasmas cosechadas congeladas a -20°C para ensayo subsecuente de su efecto en producción de TNFa por sangre humana estimulada de LPS. Las muestras de plasma de rata se descongelaron y 175 µl de cada muestra se agregó a un juego de formato modelo en una placa de fondo redondo de 96 pozos (Corning 25850) . 50 µl de sangre humana heparinizada se agregó luego a cada pozo, se mezcló y la placa se incubó durante 30 minutos a 37°C (incubador humidificado) . Se agregó LPS (25 µl : concentración final 10 µg/ml) a los pozos y la incubación continuó durante 5.5 horas adicionales. Los pozos control se incubaron con 25 µl de medio solo. Las placas se centrifugaron luego durante 10 minutos a 2000 rpm y 200 µl de los sobrenadantes se transfirieron a una placa de 96 pozos y se congelaron a -20°C por análisis subsecuente de concentración TNF por ELISA. Análisis de d tos por cálculos de software dedicados para cada compuesto/dosis: % de inhibición de TNFa = Medios TNFa (Controles) - Medios TNFa (Tratados) x 100 Medios TNFa (Controles) Alternativamente, los ratones podrían ser utilizados en lugar de ratas en el procedimiento anterior. Prueba como agente anti-artrítico La actividad de un compuesto como un agente antiartrítico se probó como sigue. El colágeno del tipo II soluble nativo se mostró por Trentham et al. [1] para ser artritogénico en ratas; provoca poliartritis cuando se administra en adyuvante incompleto Freunds . Esto es ahora conocido como artritis inducida por colágeno (CÍA) y condiciones similares pueden ser inducidas en ratones y primates. Estudios recientes han mostrado que los anticuerpos monoclonales anti-TNF [2] y proteínas de fusión del receptor IgG TNF [3] mejoran la CÍA establecida indicando que TNF juega un papel clave en la patofisiología de CÍA. Además, la eficacia remarcable reportada por anticuerpos monoclonales de anti-TNF en pruebas clínicas de artritis reumatoide recientes indican que TNF juega un papel mayor en esta enfermedad inflamatoria crónica. Así la CÍA en DBA/1 ratón como se describe en las referencias 2 y 3 es un modelo terciario que puede ser utilizado para demostrar la actividad anti-artrítíca de un compuesto. También véase referencia 4. 1. Trentham D.E_ et al . , (1977) J. Exp. Med., 146, 857. 2. Williams, R. O. et al . , (1992) Proc. Nati. Acad. Sci. , 89, 9784. 3. Williams, R.O. et al . , (1995) Immunology 84, 433. 4. Badger, M. B. et al . (1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279, 1453-1461. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la Fórmula (I) varían con el cambio estructural como se esperó, en general, un compuesto de la Fórmula (I) da sobre 30% de inhibición de p38a y/o p38ß a concentraciones hasta de 10 µM y sobre 30% de inhibición en la prueba de PBMC a concentraciones hasta 50 µM . Ninguna toxicidad fisiológicamente inaceptable se observó en la dosis efectiva para los compuestos probados de la presente invención. A manera de ejemplo:- Ejemplos La invención será ahora ilustrada en los siguientes Ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se establezca de otra forma : - (i) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el rango de 17 a 25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón a menos que se establezca de otra forma; (ii) se llevaron a cabo evaporaciones por evaporación giratoria in vacuo y sus procedimientos de elaboración se llevaron a cabo después de la remoción de los sólidos residuales por filtración; (iii) la cromatografía en columna (por procedimiento instantáneo) se ejecutaron en sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) o sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) obtenido a partir de E. Merck, Darmstadt, Germany, o cromatografía líquida de presión elevada (HPLC) se ejecutó en sílice de fase inversa C18, por ejemplo, en una columna de fase inversa preparativa Dynamax C-18 60Á; (iv) cuando se presentan producciones se dan para ilustración únicamente y no son necesariamente la máxima alcanzable; (v) en general, los productos finales de la Fórmula (I) tienen microanálisis satisfactorio y sus estructuras se confirman por resonancia magnética nuclear (NMR) y/o técnicas espectrales de masa, bombardeo de átomo rápido (FAB), datos espectrales de masa se obtuvieron utilizando un Espectrómetro de plataforma y, cuando s-ea apropiado, cualesquier datos de ion positivos o datos de ion negativos se recolectaron; los valores de cambio químico NMR se midieron en la escala delta [los espectros de resonancia magnética de protón se determinaron utilizando un espectrómetro Varian Gemini 2000 operando a una resistencia de campo de 300 MHz o un espectrómetro Bruker AM250 operando a una resistencia de campo ~de 250 MHz] ; las siguientes abreviaciones han sido utilizadas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, amplio; a menos que se establezca de otra forma sulfóxido de dimetilo deuterizado (DMSO-de) se usó el solvente; (vi) los intermediarios no fueron generalmente caracterizados y la pureza se evaluó por análisis cromatográfico de capa fina, HPLC, infrarrojo (IR) y/o NMR; (vii) los puntos de fusión son incorrectos y se determinan utilizando un aparato de punto de fusión automático Mettler SP62 o un aparato de baño de aceite; puntos de fusión para los productos finales de la Fórmula I se determinaron después de la cristalización de un solvente orgánico convencional tal como etanol, metanol, acetona, éter o hexano, solo o en mezcla; y (viii) las siguientes abreviaciones han sido utilizadas : - DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetiisulfóxido _ DMA N, N-dimetilacetamida .

THF tetrahidrofurano . Ejemplo 1 Clorhidrato de 4- [3- (3-Metoxibenzamido) anilino] -6, 7-dimetoxiquinazolina Se agregó cloruro de 3-metoxibenzoilo (0.169 ml) a una suspensión de 4- (3-aminoanilino) -6, 7-dimetoxiquinazolina (300 mg) en cloruro de metileno seco (10 ml) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El sólido precipitado se aisló, se lavó con cloruro de metileno y dietiléter y luego se secó bajo vacío para producir el compuesto del título (398 mg, 85%) NMR: 3.84 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H) , 4.02 (s, 3H), 7.15 (m, 1H), 7.35 (s, 1H) , 7.4-7.56 (m, 5H) , 7.66 (m, 1H), 8.21 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 8.8 (s, 1H) , 10.41 (s, 1H), 11.38 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 431. La 4- (3-aminoanilino) -6, 7-dimetoxiquinazolina utilizada como un material de partida se preparó como sigue :- Una mezcla de ácido 4 , 5-dimetoxiantranílico (19.7 g) y formamida (10 ml) se agitaron y calentaron a 190°C durante 5 horas. La mezcla se dejó enfriar a aproximadamente 80°C y se agregó agua (50 ml) . La mezcla se almacenó a temperatura ambiente durante 3 horas. El precipitado se aisló, se lavó con agua y se secó para dar 6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (3.65 g) . Una mezcla de 6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (2.06 g) , cloruro de tionilo (20 ml) y DMF (1 gota) se agitó y calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna incrementando las mezclas polares de cloruro de metileno y acetato de etileno como el eluyente para dar 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinazolina (0.6g, 27%) . Se agregó 3-aminoanilina (4.79 g) a un suspensión de 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinazolina (1.99 g) en isopropanol (100 ml ) . Se agregó una solución de 1M de cloruro ácido en dietiléter (8.86 ml ) y se agitó la mezcla de reacción y se calentó a 90°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado sólido se aisló, se lavó con isohexano y dietiléter y luego se secó bajo vacío. El sólido resultante se agitó entonces con solución de hidróxido de sodio acuosa 1M y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. El cloruro de metileno extraído se evaporó hasta sequedad. Así se obtuvo el material de partida requerido (1.07 g, 41%) . NMR: ///3.91 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H), 5.03 (s, 2H) , 6.31 (d, 1H) , 6.87 (d, 1H) , 7.00 (m, 2H) , 7.13' (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H), 9.20 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 297.

Ejemplo 2 Clorhidrato de 4- [4-Cloro-3- (3 , 4-dimetoxibenzamido) nilino] - 6 , 7-dimetoxiquinazolina Se agregaron cloruro de 3, 4-dimetoxibenzoilo (200 mg) y trietilamina (0.125 ml) a una suspensión de 4-(3-amino-4-cloroanilino) -6, 7-dimetoxiquinazolina (150 mg) en cloruro de metileno seco (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua y salmuera y se evaporó. El residuo se trituró con dietiléter (3 x 100 ml) . El sólido resultante se agitó en cloruro ácido etéreo a temperatura ambiente durante 18 horas y la mezcla se evaporó hasta sequedad. El sólido resultante se trituró con isohexano y se secó bajo vacío. El compuesto del título se obtuvo como un sólido (30 mg) : NRM: 3.85 (s, 6H) , 3.92 (s, 3H) , 3.96 (s, 3H) , 6.98 (m, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.45 (m, 2H) , 7.65 (m, 2H) , 7.99 ( , 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 9.98 (s, 1H) , 11.32 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 495, 497. La 4- (3-amino-4-cloroanilino) -6, 7-dimetoxiquinazo-lina utilizada como un material de partida se preparó como sigue : - Se agregó ácido clorhídrico concentrado (2.5 ml) a una mezcla de 4-cloro-6, 7-dimetoxiqinazolina (3.0 g) y 4-cloro-3-nitroanilina (2.54 g) en isopropanol (100 ml ) y se agitó y calentó a 85°C durante 18 horas. Después del enfriamiento el sólido precipitado se aisló y se lavó con isohexano y dietiléter. Se obtuvo así el clorhidrato de 4- (4-cloro-3-nitroanilino) -6, 7-dimetoxiquinazolina como un sólido (4.65 g, 87%) NMR: 3.99 (s, 3H) , 4.06 (s, 3H) , 7.38 (m, 1H) , 7.85 (m, 1H) , 8.22 (m, 1H) , 8.49 (m, 1H) , 8.63 (m, 1H) , 8.92 (m, 1H) , 11.83 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 361, 363. Se agregó polvo de hierro (3.39 g) a una mezcla agitada de clorhidrato de 4- (4-cloro-3-nitroanilino) -6, 7-dímetoxiquinazolina (4.37 g) en agua (200 ml) y ácido acético glacial (2 ml) y se calentó a 110°C durante 4.5 horas. Después del enfriamiento de acetato de etilo (200 ml) se agregó y la mezcla se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®) . La capa orgánica se separó y se evaporó hasta sequedad. Este sólido se dividió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó entonces con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad para producir el material de partida requerido (1.15 g, 29%); NMR: 3.91 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) , 5.32 (s, 2H) , 6.95 (m, 1H) , 7.15 (m, 2H), 7.3 (m, 1H) , 7.8 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) ; 9.28 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 331,333. Ejemplo 3 Clorhidrato de 4- (2-Fluoro-4-cloro-5-benzamidoanilino) -6 , 7-dimetoxiquinazolina Se agregaron cloruro de benzoilo (0.025 ml) y piridina (0.036 ml) a una suspensión de 4- (5-amino-4-cloro-2-fluoroanilino) -6, 7-dimetoxiquinazolina (125 mg) en cloruro de metileno seco (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó isohexano (3 ml) y el sólido precipitado se aisló, se lavó con dietiléter y se secó bajo vacío. El compuesto del título se obtuvo como un sólido (65 mg) ; NMR: 4.0 (s, 6H) , 7.35 (s, 1H) , 7.56 (m, 3H) , 7.78 (d, 2H) , 7.99 (d, 2H), 8.22 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 10.2 (s amplio,, 1H) ; m/s: M+H+ 453, 455. La 4- (5-amino-4-cloro-2-fluoroanilino) -6, 7-dime-toxiquinazolina utilizada como un material de partida se preparó como sigue í- Se agregó anhídrido ftálico (11.83 g) a una solución de 2-cloro-4-fluoroanilina (11.08 g) en ácido glacial acético (150 ml) . La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 2 horas, luego se dejó enfriar. El sólido precipitado se aisló, lavó con agua y se secó bajo vacío. El sólido así obtenido se suspendió en ácido sulfúrico (30 ml) y una mezcla de ácido nítrico (4.6 ml ) y ácido sulfúrico (5 ml) se agregó gradualmente con enfriamiento en un baño con hielo-agua, de manera que la temperatura de reacción interna no excediera 30°C. La solución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó hielo-agua (250 ml) y el sólido precipitado se aisló y se secó bajo vacío. Así se obtuvo N- (2-cloro-4-flusro-5-nitrofenil) ftalimida como un sólido (17.9 g, 73%); ?MR: (CDCI3) : 7.58 (d, 1H) , 7.88 (m, 2H) , 8.01 (m, 2H) , 8.16 (d, 1H) ; m/s: [M-H]" 319, 321. Una mezcla de etanol (450 ml) , agua (65 ml) y ácido acético (6.5 ml) se calentó a 50°C con agitación. Se agregó polvo de hierro (9.0 g) seguido por N- (2-cloro-4-fluoro-5-nitrofenil) ftalimida (8.98 g) en porciones durante 10 minutos. La mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento, se agregó carbonato de sodio sólido con agitación hasta que cesó la efervescencia. La mezcla resultante se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®) lavando con etanol. El filtrado se evaporó y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Así se obtuvo N- (5-amino-2-cloro-4-fluorofenil) ftalimidina como un sólido; ?MR: (CDCI3) : 3.87 (s, 2H) , 6.74 (d, 1H) , 7.2 (d, 1H) , 7.81 (m, 2H) , 7.96 (m, 2H) ; m/s: [M-H]" 289, 291. Se agregó N- (5-Amino-2-cloro-4-fluorofenil) ftalimida (957 mg) a un suspensión de 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinazolina (674 mg) en isopropanol (25 ml) . Una solución de 1M de cloruro ácido en dietiléter (3.0 ml ) se agregó y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 85°C durante 3 horas. Después del enfriamiento el sólido precipitado se aisló y se lavó con isohexano y dietiléter. Así fue obtenido el clorhidrato de 4- (4-cloro-2-fluoro-5-ftalimidoanilino) -6, 7-dimetoxiquinazolina como un sólido (1.21 g, 84%);NMR: 4.0 (s, 6H) , 7.35 (s, 1H) , 7.9 (d, 1H) , 7.96 (m, 3H), 8.02 (m, 2H) , 8.19 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 479, 481. Se disolvió clorhidrato de 4- (4-cloro-2-fluoro-5-ftalimidoanilino) -6, 7-dimetoxiquinazolina (1.06 g) en etanolamina (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla se disolvió en cloruro de metileno (200 ml) y la solución resultante se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Así fue obtenida la 4- (5-amino-4-cloro-2-fluoroanilino) -6, 7-dimetoxiquinazolina como un sólido (701 mg, 91%); NMR: 4.0 (s, 6H) , 7.35 (s, 1H) , 7.9 (d, 1H), 7.96 (m, 3H) , 8.02 (m, 2H) , 8.19 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 479, 481. Ejemplos 4-23 _ Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1, el cloruro de acilo apropiado se hace reaccionar con la anilina apropiada para dar, a menos que se establezca de otra forma en la nota de pie de página apropiada, la sal clorhidrato de cada compuesto descrita en la siguiente tabla.

Notas a) El producto dio los siguientes datos: NMR: 3.98 (s, 3H) , 4.02 (s, 3H) , 7.35 (s, 1H) , 7.45 (m, 3H) , 7.6 (m, 2H) , 7.83 ( , 2H) 8.21 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 8.8 (s, 1H) , 10.52 (s, 1H) , 11.36 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 419. b) El producto dio los siguientes datos: NMR: 2.38 (s, 3H) , 3.99 (s, 3H), 4.01 (s, 3H) , 7.28 (m, 2H), 7.35-7.48 (m, 5H) , 7.55 (m, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 10.46 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 415. c) El producto dio los siguientes datos: NMR: 3.95 (s, 3H) , 4.0 (s, 3H) , 7.35-7.65 (m, 6H) , 8.0 (m, 3H) , 8.35 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 10.26 (s, 1H) , 11.51 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 419. La 4- (3-amino-4-fluoroanilino) -6, 7-dimetoxiquinazo-lina utilizada como un material de partida se preparó como sigue : - Utilizando procedimientos análogos a aquellos descritos en la porción del Ejemplo 2 que está relacionada con la preparación de los materiales de partida, se hizo reaccionar 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinazolina con 4-fluoro-3-nitroanilina para dar clorhidrato de 4- (4-fluoro-3-nitroanilino) -6, 7-dimetoxiquinazolina; NMR: 3.98 (s, 3H) , 4.03 (s, 3H), 7.39 (m, 1H) , 7.7 ( , 1H) . 8.25 (m, 1H) , 8.44 (m, 1H) , 8.62 (m, 1H) , 8.9 (m, 1H) , 11.85 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 345 y que el material se reduce durante 1.5 horas para dar 4- (3-amino-4-fluoroanilino) -6, 7-dimetoxiquinazolina; NMR: 3.9 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.84 (m, 1H) , 6.96 (m, 1H) , 7.12 (s, 1H), 7,18 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) ; 9.22 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 315. d) El producto dio los siguientes datos: NMR: 3.99 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H), 7.36 (s, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 8.0 (m, 3H) , 8.14 (m, 2H) , 8.36 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 10.57 (s, 1H), 11.54 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 444. e) El producto se obtuvo como sal diclorhidrato y dio los siguientes datos: NMR: (DMSOdg + CD3C02D) : 3.04 (s, 6H) , 3.98 (s, 3H) , 4.0 (s, 3H) , 7.36 (s, 1H), 7.25-7.5 (m, 3H) , 7.55 (m, 1H) , 7.67 ( , 1H) , 8.0 (m, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.8 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 462. f) El producto dio los siguientes datos: NMR: 3.98 (s, 3H),4.0 (s, 3H) , 7.38 (s, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 7.75 (m, 1H), 8.02 (m, 3H) , 8.14 (m, 2H) , 8.38 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 10.5 (s, 1H) , 11.55 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 460 & 462. g) El producto fue obtenido como una sal diclorhidrato y dio los siguientes datos: NMR: (DMSOd6 + CD3C02D) : 3.05 (s 6H) , 3.97 (s, 3H) , 3.99 (s, 3H) , 7.25-7.8 (m, 7H) , 8.04 (m, 1H) , 8.31 (m, 1H) , 8.85 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 478 & 480. h) El producto dio los siguientes datos: NMR: 2.14 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H) , 4.0 (s, 3H)', 7.36 (mr 2H) , 7.52 (m, 4H), 7.73 (m, 1H) , 7.99 (m, 2H) , 8.31 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 9.98 (s, 1H) , 11.38 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 415. La 4- (3-amino-4-metilanilino) -6, 7-dimetoxiquinazo-lina utilizada como un material de partida se preparó como sigue :- Utilizando procedimientos análogos a aquellos descritos en l porción del Ejemplo 2, que está relacionada con la preparació de materiales de partida, se hizo reaccionar 4-cloro-6,7 dimetoxiquinazolina con 4-metil-3-nitroanilina para da clorhidrato de 4- ( 4-metil-3-nitroanilino) -6> 7-dimetoxiquinazolina: NMR: 2.54 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H) , 4.02 (s, 3H) , 7.38 (s, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 8.06 (m, 1H) , 8.43 (m, 2H) , 8.89 (s, 1H) , 11.72 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 341 y que el material se redujo durante 5 horas para dar 4- (3-amino-4-metilanilino) 6,7-dimetoxiquinazolina; NMR: 2.04 (s, 3H) , 3.9 (s, 3H), 3.9 (s, 3H) , 4.88 (s, 2H) , 6.8 (m, 1H) , 6.9 (m, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 7.12 (m, 1H), 7.8 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) ; 9.2 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 311. i) El producto se obtuvo como una sal diclorhidrato y dio los siguientes datos: NMR: 2.99 (s, 6H) , 4.0 (s, 6H) , 7.4 (m, 5H), 7.76 (m, 2H) , 8.4 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 10.22 (s, 1H) , 11.89 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 496 & 498. j) El producto dio los siguientes datos: NMR: 2.1 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H) , 4.0 (s, 3H) , 7.32 (m, 2H) , 7.42 (m, 1H) , 8.0 (m, 1H), 8.26 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 9.88 (s, 1H) , 11.36 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 357. k) El producto dio los siguientes datos: NMR: 1.05 (t, 3H) , 2.4 (q, 2H), 3.97 (s, 3H) , 3.99 (s, 3H) , 7.35 (m, 2H) , 7.42 (m, 1H) , 8.2 (m, 1H) , 8.3 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 9.78 (s, 1H) , 11.41 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 371. 1) El producto dio los siguientes datos: NMR: 2.10 (s, 3H) , 3.99 (s, 3H) , 3.97 (s, 3H) , 7.34 (m, 1H) , 7.58 (m, 2H) , 8.07 (m, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 9.61 (s, 1H) , 11.33 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 373 & 375. m) El producto dio los siguientes datos: NMR: 1.05 (t, 3H) , 2.4 (q, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 3.99 (s, 3H) , 7.35 (s, 1H) , 7.58 (m, 2H) , 8.05 (m, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 9.53 (s, 1H) 11.4 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 387 & 389. n) El producto dio los siguientes datos: NMR: 2.08 (s, 3H) , 4.0 (s, 6H) , 7.35 (s, 1H) , 7.69 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.23 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 9.67 (s, 1H) , 11.52 (s amplio, 1H) ; Masa: M+H+ 391 & 393. o) El producto dio los siguientes datos: NMR: 3.40 (s, 3H), 3.98 (s, 3H) , 4.0 (s, 3H) , 4.06 (s, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H) , 8.13 (m, 1H) , 8.3 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H), 9.57 (s, 1H) , 11.43 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 387. p) El producto dio los siguientes datos: NMR: 3.44 (s, 3H) , 3.99 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 4.05 (s, 2H) , 7.36 (s, 1H) , 7.6 (m, 2H), 8.3 (m, 2H) , 8.82 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 11.43 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 403 & 405. q) Se utilizó un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 3. El producto dio los siguientes datos: NMR: 4.0 (s, 6H) , 7.35 (s, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.82 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.14 (d, 2H) , 8.26 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , .52 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 478 & 480. r) El producto dio los siguientes datos: NMR: 3.99 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 7.68 (m, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.4 (m, 3H) , 7.62 (d, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 10.37 (s amplio, 1H) , 11.35 (s amplio, 1H) ; Masa: M+H+ 391. s) El producto dio los siguientes datos: NMR: 3.99 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 7.35 (s, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 7.63 (m, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.38 (dd, 1H) , 8.78 (s, 1H), 8.96 (s, 1H) , 10.53 (s amplio, 1H), 11.37 (s amplio, 1H) ; Masa: M+H+ 436 & 438. t) El producto dio los siguientes datos: NMR: 2.16 (s, 3H) , 3.98 (s, 6H) , 7.32 (m, 3H) , 7.66 (d, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 10.91 (s amplio, 1H) , 11.44 (s amplio, 1H) ; Masa: M+H+ 406. La 4- (5-amino-2-metilanilino) -6, 7-dimetsxiquinazo-lina utilizada como un material de partida se preparó como sigue : - Utilizando procedimientos análogos a aquellos descritos en la porción del Ejemplo 2 que está relacionada con la preparación de materiales de partida, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina se hizo reaccionar con 2-metil-5-nitroanilina para dar clorhidrato de 4- (2-metil-5-nitroanilino) -6, 7-dimetoxiquinazolina; Masa: M+H+ 341 y que el material se redujo durante 5 horas para dar 4- (5-amino-2-metilanilino) -6, 7-dimetoxiquinazolina : Masa: M+H+ 311. Ejemplo 24 4- [2-Metil-5- (3-dimetilaminobenzamido) anilino-6 , 7 , 8-trime-toxiguinazolina Se agregó cloruro de 3-dímetilaminobenzoilo (105 mg) a una suspensión de 4- (2-metil-5-aminoanilino) -6, 7 , 8-trmetoxiquinazolina (180 mg) en cloruro de metileno seco (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó cloruro de metileno (100 ml) y la mezcla se lavó con solución de hidróxido de sodio acuoso (100 ml) , agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar una goma amarilla. Esto se purificó por cromatografía en columna de sílice, eluyendo con 2% de metanol en cloruro de metileno para dar el producto del título como un sólido (30 mg, 12%); NMR: (CDC13) 2.22 (s, 3H) , 2.97 (s, 6H) , 3.96 (s, 3H) , 4.06 (s, 3H) , 4.13 (s, 3H) , 6.84 (dd, 1H) , 7.05 (m. 2H) , 7.18 (m, 2H) , 7.28 (t, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) ; m/s : M+H+ 488. El clorhidrato de cloruro de 3-dimetilaminobenzoilo utilizado como un material de partida se preparó como sigue :- Se agregó cloruro de oxalilo (0.58 ml) a una solución agitada de ácido de 3-dimetilaminobenzoico (1.0 g) en cloruro de metileno (30 ml) seguido por dimetilformamida (30 ml) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se evaporó hasta sequedad. Se obtuvo así el compuesto requerido como un sólido (1.33 g, cuantitativo); NMR: (CDC13) 3.25 (s, 6H) , 7.75 (t, 1H) , 8.27 (d, 1H), 8.39 (m, 2H) . La 4- (5-amino-2-metilanilino) -6,7, 8-trimetoxiquinazolina utilizada como un material de partida se preparó como sigue : - Se agregó 2-metil-5-nitroanilina (0.711 g) a una suspensión de clorhidrato de 4-cloro-6, 7 , 8-trimetoxiquinazolina (JP 10175972 A2; 1.1 g) en isopropanol (40 ml) y la solución resultante se calentó a 80°C y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó, luego se dividió entre cloruro de metileno y solución de hidróxido de sodio acuosa 2M, las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S0 ) y evaporaron para dar un sólido amarillo. Esto se purificó a través de cromatografía en columna, eluyendo con 2.5% de metanol en cloruro de metileno.

Así fue obtenida la 4- (2-metil-5-nitroanilno) -6, 7 , 8-trimetoxiquinazolina como un sólido (662 mg, 45%); NMR: 2.32 (s, 3H) , 3.9 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 4.0 (s, 3H) , 7.59 (d, 1H) , 7.66 (s, 1H), 8.06 (m, 1H) , 8.2 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 9.62 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 371. Utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en e último párrafo de la porción del Ejemplo 2 que est relacionado con la preparación de los materiales de partida, una solución de 4- (2-metil-5-nitroanilino) -6, 7, 8 trimetoxiquinazolina en una mezcla de 30:3:1 de etanol, ácid acético y agua, se redujo a 90°C durante 18 horas. E carbonato de sodio sólido se agregó después del enfriamiento.

El filtrado se trituró con dietiléter y el residuo resultant se purificó a través de cromatografía en columna eluyendo co 2.5% de metanol en acetato de etilo para dar 4- (5-amino-2 etilanilino) -6, 7-dimetoxiquinazolina; NMR: (CDC13) 2.73 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 4.04 (s, 3H) , 4.14 (s, 3H) , 6.9 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.64 (s, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 8.50 (s, 1H), 8.7 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 341. Ejemplo 25 4- [4-Fluoro-3- (metoxisarbonilamino) anilino] -6 , 7-dimetoxiquinazolina Se agregó cloroformiato de metilo (0.048 ml) a una suspensión de 4- (3-amino-4-fluoroanilino) -6, 7-dimetoxiquinazolina (161 mg) y trietilamina (0.14 ml ) en cloruro de metileno seco (3.5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó cloruro de metileno (100 ml)y la mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna de sílice, eluyendo con 3% de metanol en cloruro de metileno para producir el compuesto del título como un sólido (16 mg, 8.4%) NMR: 3.66 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 3.96 (s, 3H) , 7.16 (s, 1H) , 7.22 (t, 1H), 7.57 (m, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 8.01 (m, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 9.47 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 373. Ejemplo 26 Clorhidrato de 4- [3- (4-Cianobenzamido) anilino] -6 , 7-dimetoxiquinazolina Se agregó 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinazolina (225 mg) a una 3- (4 cianobenzamido) anilina (261 mg) en isopropano (8 ml) . Una solución de 1M de cloruro ácido en dietiléter (1. ml) se agregó y la mezcla de reacción se agitó y se calentó 85°C durante 18 horas. Después del enfriamiento a temperatur ambiente el sólido precipitado se aisló y se lavó co isohexano y dietiléter. El compuesto del título se obtuvo com un sólido NMR: 3.99 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 7.37 (s, 1H) , 7.4 (m, 2H) , 7.65 (m, 1H) , 8.02 (m, 2H) , 8.12 (m, 2H) , 8.20 (m, 1H) , 8.31 (s, 2H), 8.80 (s, 1H) , 10.71 (s, 1H) , 11.44 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 426. La 3- (4-cianobenzamido) anilina utilizada como un material de partida se preparó como sigue :- Se agregó en gotas cloruro de 4-cianobenzoilo (1.0 g) en cloruro de metileno (20 ml) en una solución enfriada con hielo de _p-fenilendiamina (3.24 g) y trietilamina (0.84 ml ) en cloruro de metileno (100 ml ) . La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se filtró y se lavó con dietiléter. El compuesto del título se obtuvo como un sólido (1.0 g, 70%); NMR: 5.00-5.15 (s amplio, 2H) , 6.31 (m, 1H) , 6.84 (m, 1H) , 6.95 (m, 1H), 7.8 (m, 1H) , 7.97 ( , 2H) , 8.03 (m, 2H) , 10.14 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 238. Ejemplo 27 4- (3-Benzamido-4-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina Se agregó 4-Pentafluorofenoxi-6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina (242 mg) a una solución de 3-benzamido-4-fluoroanilina (126 mg) en isopropanol (5 ml ) . Se agregó- una solución 1M de cloruro ácido en dietiléter (1.0 ml) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 85°C durante 24 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente el sólido precipitado se aisló y se lavó con isohexano y dietiléter. El sólido así obtenido se dividió entre solución de hidróxido de sodio acuoso 1M y cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El compuesto del título se obtuvo (110 mg, 41%) ; NMR: 1.94 ( , 2H) , 2.37 (m, 4H) , 2.44 (t, 2H) , 3.56 (m, 4H) , 3.95 (s, 3H), 4.18 (t, 2H) , 7.16 (s, 1H) , 7.30 (dd, 1H), 7.56 (m, 3H) , 7.72 (m, 1H) , 7.84 (s, 1H), 8.0 (d, 2H), 8.04 (m, 1H) , 8.43 (s, 1H), 9.5 (s, 1H) , 10.14 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 532. La 4- (3-Cloropropil) orfolina utilizada como un intermediario se preparó como sigue :- La morfolina (52.2 ml) y l-bromo-3-cloropropano (30 ml) se tomaron en tolueno seco (180 ml) y se agitaron y se calentaron a 70°C durante 3 horas. El precipitado resultante se filtró y el filtrado se evaporó para dar un aceite naranja el cual se purificó por destilación al vacío recolectando fracciones a 62°C/5 mm de Hg y 58°C/2 mm de Hg . El compuesto requerido se obtuvo como un aceite (37.9 g, 77%); NMR: 1.85 (m, 2H) , 2.3 (t, 4H) , 2.38 (t, 2H), 3.53 (t, 4H) , 3.65 (t, 2H) ; M/s: M+H+ 164. La 4-pentafluorofénoxi-6-metoxi-7- (3-morfolinoxpro-poxi) quinazolina utilizada como un material de partida se preparó como sigue :- Una mezcla de 2-amino-4-benciloxi-5-metoxibenzam?da (J. Med. Chem. 1977, vol '20, 146-149, 10 g) y reactivo de Gold (7.4 g) en dioxano (100 ml ) se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas. Se agregaron acetato de sodio (3.0 g) y ácido acético (1.65 ml) a la mezcla de reacción y ésta se calentó durante 3 horas adicionales. La mezcla se evaporó hasta sequedad, se agregó agua al residuo y el sólido se filtró, se lavó con agua y se secó. La recristalización a partir de ácido acético dio 7-benciloxi-6-metoxi-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (8.7 g, 84%). Se suspendió 7-benciloxi-6-metoxi-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (10.1 g) en cloruro de tionilo (200 ml), luego se agregó dimetilformamida (0.5 ml) y la mezcla resultante se calentó a 80°C y se agitó durante 3 horas . La mezcla de reacción se evaporó y trató con azeotropo con tolueno para producir 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina como un sólido (12.1 g, 100%) NMR: 4.88 (s, 3H) , 5.25 (s, 2H) , 7.44 (s, 1H) , 7.49 (s, 1H), 7.32-7.52 (m, 5H), 8.83 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 283. Se agregó carbonato de potasio (17,2 g) a una suspensión de 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (12.0 g) y 2, 3, 4, 5, 6-pentafluorofenol (7.88 g) en dimetilformamida (150 ml) . La mezcla resultante se agitó y se calentó a 100°C durante 18 ,. horas. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad para producir 7-benciloxi-6-meioxi-4-pentafluorofenoxiquinazolina como un sólido (14.6 g, 89%) NMR: (CDC13) 4.08 (s, 3H) , 5.35 (s, 2H) , 7.4 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.32-7.52 (m, 5H) , 8.56 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 449. 53b Una solución de 7-benciloxi-6-metoxi-4-pentafluorofenoxiquinazolina (14.6 g) en ácido trifluoroacético (100 ml) se calentó a 70°C y se agitó durante 1 hora. La mezcla se evaporó hasta sequedad, se tomó en una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y se agitó durante 30 minutos. Esta se filtro entonces, se lavó con agua y se secó bajo vacío a 40°C durante la noche para producir 7 -hidroxi- 6-metoxi- -pentafluorofenoxiquinazolina como un sólido (11.6 g, 99&) ; NMR: 3.99 (s, 3H) , 7.28 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) 11.0 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 359. Se agregó carbonato de potasio (12.5 g) a una suspensión de 7-hidroxi-6-metoxi-4-pentafluorofenoxiquina-zolina (7.73 g) y 4- (3-cloropropil ) morfolina (4.28 g) en dimetilformamida (180 ral) . La mezcla resultante se agitó y se calentó a 100°C durante 4 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, los sólidos inorgánicos se filtraron y el filtraron se evaporó y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo, las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para producir 4-pentafluorofenoxi-6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina como un sólido (9.37 g, 89%); NMR: 1.98 (m, 2H) , 2.38 (m, 4H), 2.42 (t, 2H) , 3.55 (t, 4H) , 3.99 (s, 3H) , 4.28 (t, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.56 (s, 1H) , 8.6 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 486. La 3-benzamido-4-fluoroanilina (alternativamente nombrada como N- (5-amino-2-fluorofenil) benzamida) utilizada como un material de partida se preparó como sigue :- Se agregó trietilamina (5.85 ml) a una solución enfriada con hielo de 2-fluoro-5-nitroanilina (3.9 g) en cloruro de metileno seco bajo una atmósfera de argón. Se agregó gradualmente cloruro de benzoilo (4.18 ml) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y cloruro de metileno, la fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar un sólido pegajoso. La trituración con isohexano caliente y dietiléter dio N- (2-fluoro-5-nitrofenil) benzamida como un sólido (3.2 g, 49%); ?MR: (CDC13) 7.26 (dd, 1H) , 7.6 (m, 3H) , 7.91 (d, 2H) , 8.03 (m, 1H), 8.15 (s amplio, 1H) , 9.48 (dd, 1H) ; m/s: M+H+ 261. ~ Se disolvió N- (2-Fluoro-5-nitrofenil) benzamida (3.2 g) en metanol (250 ml) bajo una atmósfera de argón, paladio en carbono activado al 10% (250 mg) se agregó y la atmósfera de argón se reemplazó con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que el volumen requerido de gas hidrógeno se tomó. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se evaporó para dar el compuesto requerido como un sólido blanco. (2.66 g, 94%); NMR: (CDC13) 3.64 (s amplio, 2H) , 6.36 (m, 1H) , 6.92 (dd, 1H) , 7.53 (m, •3H) , 7.87 (d, 2H), 7.93 (dd, 1H) 8.01 (s amplio, 1H) ; m/s: M+H+ 231. Ejemplos 28-45 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 26 ó 27, la 4-cloro- o 4-pentafluorofenoxiquinazolina apropiada se hizo reaccionar con la anilina apropiada para dar los compuestos descritos en la siguiente tabla. A menos de que se establezca de otra forma, cada compuesto preparado por el método del Ejemplo 26 se obtuvo como la sal clorhidrato. En la preparación de cada compuesto por el método del Ejemplo 27, la etapa de tratamiento con hidróxido de sodio acuoso 1M se omitió y cada producto se obtuvo como una sal diclorhidrato.

Notas a) El producto dio los siguientes datos: NMR: 3.0 (s, 6H) , 3.98 (s, 3H) , 4.0 (s, 3H) , 7.2-7.6 (m amplio, 7H) , 7.69 (m, 2H) , 8.2 (m, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.8 (s, 1H), 10.5 (s, 1H) , 11.55 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 444. La N- (3-aminofenil) -3-dimetilaminobenzamida utilizada como un material de partida se preparó como sigue: - Se agregó en gotas 3-Nitroanilina (3.84 g) en cloruro de metileno (50 ml) a una solución enfriada con hielo de cloruro de 3-dimetilaminobenzoilo (9.74 g de peso crudo) y 4-dimetilaminopiridina (308 mg) en cloruro de metileno (30 ml) y trietilamina (8.8 ml) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y luego se dividió entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se lavó entonces con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad produciendo N- (3-nitrofenil) -3-dimetilaminobenzamida como un sólido (8.64 g, 99.9%); ?MR: (CDC13) 3.02 (s, 6H) , 6.9 (m, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.35 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.99 (m, 1H), 8.05 (s amplio, 1H) , 8.1 (m, 1H), 8.5 (m, 1H) ; m/s: M+H+ 286. Se agregó paladio en carbono al 10% (637 mg) a una solución agitada de N- (3-nitrofenil) -3-dimetilaminobenzamida (6.37 g) en metanol (180 ml) bajo una atmósfera de argón. Se agregó formiato de amonio (14.0 g) y la reacción se calentó a 70°C durante 1 hora. Después del enfriamiento la reacción se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®) . El filtrado se concentró bajo vacío hasta que la cristalización comenzó, se agregó agua y rayando se logró un sólido. El sólido se recolectó y se secó en un horno al vacío durante 18 horas para producir el compuesto requerido (5.02 g, 88%); ?MR: (CDCI3) 3.0 (s, 6H), 6.47 (m, 1H) , 6.8 (s, 1H) , 6.87 (m, 1H) , 7.06 (m, 1 H), 7.11 (m, 1 H) , 7.3 (m, 3H) , 7.75 (s amplio, 1 H) ; m/s: M+H+ 256. b) El producto dio los siguientes datos: ?MR: 2.14 (s, 3H) , 3.99 (s, 3H) , 4.0 (s, 3H) , 7.34 (m, 2H) , 7.50 (m amplio, 3H), 7.64 (m, 1H) , 7.92 (m, 3H) , 8.33 (s, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 10.37 (s, 1H) , 11.53 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 415. La N- (3-amino-4-metilfenil) benzamida utilizada como un material de partida se preparó como sigue :- Se agregó cloruro de benzoilo (1.9 ml) a una mezcla agitada de 2, 4-diaminotolueno (2 g) , trietilamina (5.57 ml) y cloruro de metileno (80 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se trituró con una mezcla de acetato de etilo y dietiléter para producir el compuesto del requerido (132 g) ; ?MR: 2.01 (s, 3H) , 4.8 (s, 2H) , 6.82 (m 2H) , 7.11 (s, 1H) , 7.5 (m, 3H) , 7.91 (m, 2H) , 9.86 (s, 1H) ; m/s M+H+ 227. c) El producto se purificó por cromatografía en columna con 10% de metanol en cloruro de metileno. El producto resultante dio los siguientes datos: ?MR: 4.0 (2s, 6H) , 7.4 (s, 1H) , 7.50-7.65 (m amplio, 4H) , 7.81 (m, 1H) , 7.98 (m, 2H) , 8.13 (m, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 10.60 (s, 1H), 11.73 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 435 & 437. La N- (3-amino-4-clorofenil) benzamida utilizada como un material de partida se preparó como sigue :- Se agregó cloruro de benzoilo (5.2 ml ) a una mezcla agitada de 2, 4-diaminoclorobenceno (6.42 g) , trietilamina (12.5 ml) y cloruro de metileno (100 ml) que había sido enfriado a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se lavó durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró bajo una solución de bicarbonato de sodio acuoso. El sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con agua e isohexano y se secó bajo vacío a 55°C para producir el compuesto requerido (10.38 g) ; NMR: 5.32 (s, 2H) , 6.9 (m, 1H), 7.1 (d, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.52 (m, 3H) , 7.9 (d, 2H) , 10.05 (s, 1H) . d) El producto dio los siguientes datos: NMR: 2.14 (s, 3H) , 3.91 (2s, 6H) , 7.15 (s, 1H) , 7.29 (d, 1H), 7.59 (m, 1H) , 7.81 (m, 2H) , 8.00 (m, 2H) , 8.09 (m, 2H) , 8.28 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 10.46 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 440. La N- (3-amino-4-metilfenil) -4-cianobenzamida utilizada como un material de partida se preparó como sigue :- Se agregó trietilamina (23 ml) a una suspensión de 3-nitro-4-metilanilina (0.8 g) , cloruro de 4-cianobenzoilo (13.1 g) 4-dimetilaminopiridina (0.8 g) en cloruro de metileno (200 ml) el cual había sido enfriado a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla se dividió entre cloruro de metileno y solución de ácido clorhídrico 0.5M. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se trituró bajo isohexano y el sólido resultante se aisló y secó bajo vacío a 55°C para producir N- ( -metil-3-nitrofenil) -4-cianobenzamida (18.3 g) ?MR: 2.5 (s, 3H) , 7.49 (d, 1H) , 7.96 (m, 1H) , 8.05 (d, 2H) , 8.12 (d, 2H), 8.51 (d, 1H) , 10.77 (s, 1H) . Una solución de dihidrato de cloruro de estaño (II) (15.4 g) en ácido clorhídrico concentrado (80 ml) se agregó a una suspensión de N- (4-metil-3-nitrofenil) -4-cianobenzamida (6.39 g) en ácido acético (120 ml) . La mezcla se agitó y calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se basificó por la adición de solución de hidróxido de sodio 2M. El sólido precipitado se aisló y se secó bajo vacío a 55°C para producir el compuesto requerido (5.62g); ?MR: 2.01 (s, 3H) , 4.85 (s, 2H), 6.8 (d, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 7.96 (d, 2H) , 8.06 (d, 2H) , 10.11 (s, 1H) . e) El producto dio los siguientes datos: ?MR: 3.99 (2s, 6H) , 7.41 (s, 1H) , 7.62 (m, 1H), 7.82 (m, 1H) , 7.95-8.15 (m, 6H), 8.35 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 10.9 (s, 1H) , 11.82 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 460 & 462. 'La ~N- (3-amino-4-clorofenil) -4-cianobenzamida utilizada como un material de partida se preparó como sigue :- Se agregó lentamente cloruro de 4-cianobenzoilo (11.92 g) a una solución agitada de 4-cloro-3-nitroanilina (10.4 g) en piridina (20 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a 115°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vació en agua (150 ml) y se agitó durante 30 minutos. El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó para producir N- [4-cloro-3-nitrofenil] -4-cianobenzamida (18 g) ; p.f. 213°C; ?MR: 7.78 (d, 1H) , 8.05 (m, 3H) , 8.1 (d, 2H) , 8.58 (s, 1H) , 10.93 (s, 1H) . Se agregó N- [4-cloro-3-nitrofenil] -4-cianobenzamida (3.6 g) a una suspensión agitada de polvo de hierro (10 g) en una mezcla de etanol (130 ml) , agua (30 ml) y ácido acético glacial (4 ml) . La mezcla se calentó a 75°C durante 1 hora y de allí en adelante, mientras se calentaba, se basificó por la adición de carbonato de sodio. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El sólido resultante se agitó en agua durante 3 horas . El sólido se aisló y se secó para producir el compuesto requerido (2.7 g) ; p.f. 237.7°C; ?MR: 5.44 (s, 2H) , 6.98 (m, 1H) , 7.21 (d, 1H) , 7.42 (d, 1H), 8.07 (d, 2H) , 8.14 (d, 2H) , 10.36 (s, 1H) . f) o se usó ácido clorhídrico o cloruro ácido en dietiléter. El producto dio los siguientes datos: ?MR: 2.15 (s, 3H) , 2.93 (s, 6H) , 3.99 (2s, 6H) , 6.91 (m, 1H) , 7.21 (m, 2H) , 7.3 (m, 3H), 7.66 (m, 1H) , 7.88 (m, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.71 (s, 1H), 10.23 (s, 1H) , 11.38 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 475. La N- (3-amino-4-metilfenil) -3-dimetilaminobenzamida utilizada como un material de partida se preparó como sigue:- Se agregó en gotas cloruro de oxalilo (13.0 ml) a una mezcla agitada de ácido 3-dimetilaminobenzoico (20.3 g) y N, N-dimetilformamida (unas pocas gotas) que había sido enfriado a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla resultante se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (150 ml) . Se agregaron 4-metil-3-nitroanilina (15.2 g) y trietilamina (27.9 ml) a su vez y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó a su vez con agua, con solución saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se trituró bajo una mezcla de acetato de etilo e isohexano. El sólido así obtenido se filtró y se recristalizó a partir de etanol para producir N- (4-metil-3-nitrofenil) -3-dimetilaminobenzamida (6.1 g) ; ?MR: 2.46 (s, 3H) , 2.95 (s, 6H) , 6.92 (d, 1H), 7.22 (m, 2H) , 7.32 (t, 1H) , 7.45 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.53 (s, 1H) , 10.43 (s, 1H) ; m/z M+H+ 300. Se agregó N- (4-metil-3-nitrofenil) -3-dimetilaminobenzamida (8.25 g) a una suspensión agitada de formiato de amonio (17.4 g) y paladio en carbono al 10% (1 g) en metanol (250 ml) . La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar y luego se filtró. El filtrado se "evaporó y el agua se agregó al residuo. El sólido resultante se aisló y se lavó a su vez con agua, con acetato de etilo y con dietiléter. El sólido se secó en un horno al vacío a 40°C para producir el compuesto requerido (6,89 g) ; NMR: 2.0 (s, 3H) , 2.94 (s, 6H) , 4.78 (s, 2H) , 6.82 (m, 3H) , 7.07 (s, 1H) , 7.17 (m, 2H) , 7.25 (m, 1H), 9.74 (s, 1H) ; m/z M+H+ 270. g) El producto dio los siguientes datos: NMR: 3.02 (s, 6H) , 3.99 (2s, 6H) , 7.25-7.75 (m amplio, 7H) , 7.88 (m, 1H) , 8.11 (m, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 10.7 (s, 1H), 11.84 (s, 1H); Masa: M+H+ 478 & 480. La N- (3-amino-4-clorofenil) -3-dimetilaminobenzamida utilizada como un material de partida se preparó como sigue :- Una solución de clorhidrato de cloruro de 3-dimetilaminobenzoilo (20 g) en cloruro de metileno (100 ml) se agregó en gotas durante 2 horas a una solución de 4-cloro-3-aminoanilina (14.25 g) y trietilamina (38 ml) en cloruro de metileno (500 ml) , y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El sólido precipitado se recolectó para dar el compuesto del título (29.7 g cuantitativa); ?MR: 2.94 (s, 3H) , 5.28 (s, 2H) , 6.88 (m, 2H) , 7.09 (d, 1H), 7.16 (m, 2H) , 7.28 (dd, 1H) , 7.33 (m, 1H) , 9.91 (s, 1H) ; m/s 290, 292. h) Se usó ácido clorhídrico (0.1 ml ) en lugar de cloruro ácido en dietiléter (1.0 ml). El sólido filtrado fue impuro y así se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 5% de metanol en cloruro de metileno. El producto dio los siguientes datos: NMR: 3.83 (2s, 6H) , 3.96 (2s, 6H) , 7.24 (m, 1H) , 7.3 (m, 2H) , 7.54 (m, 1H) , 7.61 (m, 2H), 7.81 (m, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 9.88 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 475. La N- (3-amino-4-metilfenil) -3, -dimetoxibenzamida utilizada como un material de partida se preparó como sigue :- Una solución de cloruro de 3, 4-dimetoxibenzoilo (13.2 g) en cloruro de metileno (200 ml) se agregó en gotas a una mezcla agitada de 4-metil-3-nitroanilina (10 g) , piridina (21.3 ml) , 4-dimetilaminopiridina (0.4 g) y cloruro de metileno (100 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico 2M y agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El _residuo se trituró bajo dietiléter y el sólido resultante se secó bajo -vacío a 60°C. Se obtuvo así la N- (4-metil-3-nitrofenil) -3, 4-dimetoxibenzamida (18.1 g) p.f. 148-149°C; ?MR: (CDC13) 2.58 (s, 3H) , 3.96 (s, 6H) , 6.92 (d, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 7.43 (m, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.9 (m, 1H) , 7.97 (s amplio, 1H) , 8.24 (d, 1H) . Se agregó formiato de amonio (33.9 g) a una suspensión agitada de N- (4-metil-3-nitrofenil) -3, 4-dimetoxibenzamida (17 g) y paladio en carbono al 10% (4 g) en etanol (650 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se trituró bajo dietiléter y el sólido resultante se secó bajo vacío a 60°C para producir el compuesto requerido (12.6g); p.f. 143-144 °C; NMR: (CDC13) 2.13 (s, 3H) , 3.65 (s amplio, 2H) , 3.93 (s, 6H), 6.73 (m, 1H), 6.93 (d, 1H) , 6.87 (m, 1H) , 7.0 (m, 1H), 7.28 (d, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.7 (s amplio, 1H) . i) El producto dio los siguientes datos: NMR: 4.0 (s, 6H) , 7.37 (s, 1H) , 7.56 (m, 4H) , 7.79 (dd, 1H) , 7.97 (d, 2H) , 8.27 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 10.29 (s amplio, 1H) , 11.58 (s amplio, 1H) ; Masa: M+H+ 437. La N- (5-amino-2, 4-difluorofenil) benzamida utilizada como material de partida se preparó como sigue :- Se disolvió 1, 5-difluoro-2, 4-dinitrobenceno (2.48 g) en etanol absoluto (150 ml ) bajo una atmósfera de argón. Se agregó paladio en carbono activado al 10% (250 mg) y la atmósfera de argón se reemplazó con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que el volumen requerido de gas de hidrógeno se tomó. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se evaporó para dar un sólido negro. Este se disolvió en cloruro de metileno seco (150 ml) y la solución se filtró para remover material insoluble. Se agregó trietilamina (1.86 ml) seguida por cloruro de benzoilo (0.9 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y cloruro de metileno, la fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar un aceite café. Esto se purificó por elución a través de una columna de sílice con 60:40 de dietiléter/isohexano produciendo el compuesto requerido como un sólido (1.06 g, 35 %); NMR: (CDC13) 3.67 (s amplio, 2H) , 6.85 (dd, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.88 (d, 2H), 8.01 (dd, 1H) ; m/s: M+H+ 249. j) El producto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con 97:2:1 de cloruro de metileno/metanol/solución de amoniaco acuoso. El producto resultante dio los siguientes datos: NMR: 3.02 (s, 6H), 4.05 (s, 6H) , 6.92 (m, 1H) , 7.12 (m, 2H) , 7.32 (m, 2H) , 7.56 (s, 1H) 8.05 (s, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 9.58 (d, 1H) ; Masa: M+H+ 496 & 498. La N- (5-amino-4-cloro-2-fluorofenil) -3-dimetilami-nobenzamida utilizada como un material de partida se preparó como sigue :- Se agregó piridina (2.0 ml) a una suspensión de N- (5-amino-2-cloro-4-fluoro£enil) ftalimida (2.9 g) y clorhidrato de cloruro de 3-dimetilaminobenzoilo (3.06 g) en cloruro de metileno bajo una atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (200 ml) y se lavó con solución de sulfato de cobre acuoso saturado, agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se trituró con acetato de etilo caliente, se filtró y se lavó con acetato de etilo y dietiléter para dar N- (5-amino-4-cloro-2-fluorofenil) ftalimida-3-dimetilaminobenzamida como un sólido (2.46 g, 56%); NMR: 2.94 (s, 6H) , 6.94 (m, 1H) , 7.28 (m, 3H) , 7.80-7.92 (m, 2H) , 7.94 (m, 2H) , 8.02 (m, 2H); m/s: M+H+ 438, 440. Se agregó etanolamina (0.68 ml) a una solución de N- (5-amino-4-cloro-2-fluorofenil) ftalimida-3-dimetilaminoben-zamida (2.4 g) en cloruro de metileno seco (40 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas . La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (200 ml ) y la solución resultante se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad para producir el compuesto requerido como un sólido (1.26 g, 73%); NMR: (CDC1 ) 3.02 (s, 6H) , 3.94 (s, 2H), 4.0 (s amplio, 2H) , 6.88 (m, 1H) , 7.04 (m, 1H) , 7.07 (s, 1H), 7.25 (m, 1H) , 7.32 (t, 1H) , 7.98 (s amplio, 1H), 8.08 (d, 1H); m/s: M+H+ 308, 310. k) la base libre se generó dividiendo entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio saturado, la fase orgánica se secó entonces con salmuera y sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se evaporó para producir un sólido. El producto dio los siguientes datos: NMR: 1.93 (m, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 2.4 (m, 6H) , 2.94 (s, 6H) , 3.56 (m, 4H) , 3.93 (s, 3H) , 4.16 (m, 2H) 6.9 (m, 1H) , 7.05-7.35 (m amplio, 5H) , 8.6 (m, 1H) , 7.77 (m, 1H), 7.82 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 10.08 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 570. 1) El producto dio los siguientes datos: NMR: 3.36 (s, 3H), 3.98 (s, 6H) , 4.05 (s, 2H) , 7.37 (s, 1H) , 7.76 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.23 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 9.73 (s, 1H) , 11.57 (s, 1H) Masa: M+H+ 421 & 423. La N- (5-amino-4-cloro-2-fluorofenil) -2-metoxiaceta-mida utilizada como un material de partida se preparó como sigue: - Se agregó en gotas cloruro de metoxiacetilo (0.65 ml) a una solución de N- (2-cloro-4-fluoro-5-aminofenil) ftalimida (1.39 g) y trietilamina (1.16 ml) en cloruro de metileno seco (45 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad para producir N- [2-cloro-4-fluoro-5- (2-metoxiacetamido) fenil] ftalamida como un sólido (1.72 g, 99%); NMR: (CDCI3) : 3.53 (s, 3H) , 4.04 (s, 2H) , 7.37 (d, 1H) , 7.81 (m, 2H) , 7.98 (m, 2H) , 8.57 (d, 1H) , 8.62 (s amplio, 1H) ; m/s: [M-H]" 361, 363. Se agregó etanolamina (0.6 ml) a una solución de N-[2-cloro-4-fluoro-5- (2-metoxiacetamido) fenil] ftalimida (1.408 g) en cloruro de metileno seco. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (200 ml) y la solución resultante se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad para producir el producto requerido como un sólido (cuantitativo); NMR: (CDCI3) 3.5 (s, 3H) , 3.96 (s amplio, 2H) , 4.02 (s, 2H) , 7.03 (d, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.45 (s amplio, 1H) ; m/s: M+H+ 233, 235. m) Preparado utilizando dos equivalentes de solución de cloruro ácido 1M en dietiléter. El producto se obtuvo como la sal diclorhidrato y dio los siguientes datos: NMR: 2.24 (m, 2H) , 3.0 (t, 2H) , 3.38 (s, 3H) , 3.97 (s, 3H) , 4.05 (s, 2H) , 4.24 (t, 2H) , 7.37 (t, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.92 (dd, 1H) , 8.13 (dd, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.44 (d, 1H) , 8.76 (d, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 9.6 (s, 1H) , 11.57 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 492.5. La 6-metoxi-4-pentafluorofenoxi-7- (3-pirid-3-ilpropoxi) quinazolina utilizada como un material de partida se preparó como sigue:- Bajo una atmósfera de argón, se agregó en gotas azodicarboxilato de dietilo (4.9 ml) a una suspensión enfriada en hielo de 7-hidroxi-6-metoxi-4-pentafluorofenoxiquinazolina (7.98 g) , 3- (3-piridil) -1-propanol (3.16 ml) y trifenilfosfina (8.8 g) en cloruro de metileno seco (200 ml) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por trituración con dietiléter, seguido por elución a través de una columna de sílice con 5% de metanol en cloruro de metileno produciendo el compuesto requerido como un sólido (4.96 g, 47%); NMR: (CDC13) 2.3 (m, 2H), 2.92 (t, 2H) , 4.07 (s, 3H) , 4.23 (t, 2H) , 7.24 (m, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.56 (m, 1H) , 8.47 (d, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 472. La N- (5-amino-2-fluorofenil) -2-metoxiacetamida utilizada como un material de partida se preparó como sigue :- Una solución de cloruro de metoxiacetilo (5.85 ml ) en cloruro de metileno (50 ml) se agregó en gotas a una solución de 2-fluoro-5-nitroanilina (5.06 g) y trietilamina (8.92 mi) en cloruro de metileno (150 ml) bajo una atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, luego se vació en agua y se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó ñasta sequedad para producir N- (2-fluoro-5-nitrofenil) -2-metoxiacetamida como un sólido (7.7 g, 100%); NMR: 3.26 (s, 2H) , 4.5 (s, 3H) , 7.57 (t, 1H) , 8.03 (m, 1H) , 8.82 (m, 1H), 9.83 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 229. Se agregó polvo de hierro (9.05 g) a una solución de N- (2-fluoro-5-nitrofenil) -2-metoxiacetamida (7.69 g) en una mezcla de etanol (320 ml) y ácido glacial acético (3.2 ml) bajo una atmósfera de argón. La mezcla resultante se calentó a 90°C y se agitó durante 4 horas. Se agregó carbonato de sodio y la mezcla se agitó durante 10 minutos, luego se filtró caliente a través de tierra diatomácea (Celite®) y se lavó con etanol caliente y cloruro de metileno. El filtrado se evaporó, el residuo se tomó en agua y el sólido resultante se filtró, se lavó con agua y dietiléter. El filtrado se dividió entre acetato de etilo y agua, los licores orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para producir el compuesto requerido como un sólido (5.38 g, 84%); ?MR: (CDC13) 3.52 (s, 3H) , 4.03 (s, 2H) , 6.33 (m, 1H) , 6.88 (t, 1H) , 8.82 (m, 1H) , 9.83 (s, 1H) ; m/z M+H+ 229. n) Preparado utilizando dos equivalentes de solución de cloruro ácido 1M en dietiléter. El producto se obtuvo como la sal diclorhidrato y dio los siguientes datos: ?MR: 2.32 (m, 2H) , 3.1 (m, 2H) , 3.22-3.53 (m, 4H) , 3.38 (s, 3H) , 3.8-4.0 (m, 4H) , 4.0 (s, 3H) , 4.06 (s, 2H) , 4.28 (t, 2H) , 7.37 (t, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.51 (m, 1H) , 8.13 (dd, 1H) , 8.37 (s, 1H), 8.79 (s, 1H) , 9.59 (s, 1H) , 11.47 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 500. o) Preparado utilizando dos equivalentes de solución de cloruro ácido 1M en dietiléter. El producto se obtuvo como la sal diclorhidrato y dio los siguientes datos: NMR: 3.25-3.45 (m, 4H) , 3.38 (s, 3H) , 3.66 (t, 2H) , 3.95 (m, 4H) , 4.02 (s, 3H) , 4.08 (s, 2H) , 4.68 (t, 2H) , 7.38 (t, 1H) , 7.44 (s, 1H), 7.52 (m, 1H) , 8.13 (dd, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.8 (s, 1H) , 9.6 (s, 1H) , 11.64 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 486.5. La 6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi) -4-pentafluorofeno-xiquinazolina utilizada como un material de partida se preparó por la reacción de 2-morfolinoetanol y 7-hidroxi-6-metoxi-4-pentafluorofenoxiquinazolina utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en la Nota m) anterior para la preparación de 6-metoxi-4-pentafluorofenoxi-7- (3-pirid-3-ilpropoxi) quinazolina . El material requerido dio los siguientes datos: NMR: 2.5 (m, 4H) , 2.78 (t, 2H) , 3.58 (t, 4H) , 3.97 (s, 3H) , 4.32 (t, 2H) , 7.48 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 8.6 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 472. p) Preparado utilizando dos equivalentes de solución de cloruro ácido 1M en dietiléter. El producto se obtuvo como la sal diclorhidrato y dio los siguientes datos: NMR: 1.85 (m, 2H) , 2.02 (m, 2H) , 3.12 (m, 2H) , 3.38 (s, 3H) , 3.61 (m, 2H) , 3.72 (m, 2H) , ), 4.03 (s, 3H), 4.08 (s, 2H) , 4.6 (t, 2H) , 7.38 (t, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.52 (m, 1H), 8.15 (dd, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 9.59 (s, 1H) , 11.53 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 470.5. La 6-metoxi-7- (2-pirrolidin-l-iletoxi) -4-pentafluo-rofenoxiquinazolina utilizada como un material de partida se preparó por la reacción de 2-pirrolidin-l-iletanol y 7-hidroxi-6-metoxi-4-pentafluorofenoxiquinazolina utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en la Nota m) anterior para la preparación de 6-metoxi-4-pentafluorofenoxi-7- (3-pirid-3-ilpropoxi) quinazolina . El material requerido dio los siguientes datos: NMR: 1.65 (m, 4H) , 2.56 (m, 4H) , 2.88 (t, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 4.3 (t, 2H) , 7.45 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 8.6 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 456. q) El producto se obtuvo como la sal diclorhidrato y dio los siguientes datos: NMR: 2.16 (s, 3H) , 3.17 (m, 4H) , 3.73 (m, 4H) , 4.0 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 7.17 (d, 1H) , 7.37 (m, 4H) , 7.46 (s, 1H) , 7.66 (d, 1H), 7.87 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 10.29 (s amplio, 1H) , 11.52 (s amplio, 1H) ; Masa: M+H+ 500. " La N- (3-amino-4-metilfenil) -3-morfolinobenzamida utilizada como un material de partida se preparó como sigue :- Una mezcla de 3-bromobenzoato de etilo (1.92 ml ) , morfolina (1.25 ml) , 2, 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo (0.336 ~g) , ter-butóxido de sodio (1.615 g) y tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0.33 g) y tolueno (25 ml) se agitó y se calentó a 90°C durante 18 horas bajo argón. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo con ácido clorhídrico 1M. La fase acuosa se basificó con solución de hidróxido de sodio concentrado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando una mezcla de 47:3 de cloruro de metileno y metanol como eluyente para producir N- (3-morfolinobenzoil) morfolina (0.45 g) . Una mezcla de N- (3-morfolinobenzoil) morfolina (0.45 g) , solución de hidróxido de sodio 5M (2.5 ml) y butanol (2 ml) se agitó y se calentó a 115°C durante 18 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se acidificó por la adición de solución de ácido clorhídrico 1M (12.5 ml) . El precipitado resultante se aisló, lavó con agua y se secó para producir ácido 3-morfolinobenzoico (0.15 g) ; ?MR: 3.1 (t, 4H) , 3.73 (t, 4H) , 7.19 (d, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.38 (t, 1H) , 7.42 (s, 1H) . Se agregó cloruro de oxalilo (0.14 ml) a una solución de ácido 3-morfolinobenzoico (0.28 g) en cloruro de metileno (10 ml) que contiene ?,?-dimetilformamida (2 gotas). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y se hizo azeotropo con tolueno para producir cloruro de 3-morfolinobenzoilo (0.3 g) M/z M+H+ 222. Se agregó cloruro de 3-morfolinobenzoilo (6.22 g) a una solución de 4-metil-3-nitroanilina (4.20 g) y trietilamina (11.0 ml) en cloruro de metileno (150 ml) a temperatura " ambiente bajo argón. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas luego se diluyó a 250 ml con cloruro de metileno. La mezcla se lavó con agua (3 x 150 ml) y solución de bicarbonato de sodio saturado (2 x 100 ml), se secó y se evaporó para dar un aceite café oscuro. El aceite se trituró con dietiléter y el sólido se recolectó y se secó para producir N- (4-metil-3-nitrofenil) -3-morfolinobenzamida (1.82 g) ; ?MR: (CDC13) 2.53 (s, 3H) , 3.22 (t, 4H) , 3.83 (t, 4H) , 7.06 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H) , 7.37 (m, 2H) , 7.42 (d, 1H) , 7.88 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H) , 8.21 (d, 1H) ; m/z 340 (MH") ; m.p. 149-150°C. Se agregó paladio en carbono al 10% (150 mg) a una suspensión agitada de N- (3-nitro-4-metilfenil) -3- morfolinobenzamida (1.40 g) en etanol (100 ml) bajo argón. La atmósfera de argón se reemplazó con hidrógeno y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El catalizador se removió por filtración a través de tierra diatomácea (Celite®) y el residuo se lavó con cloruro de metileno. El filtrado se evaporó para dar un sólido el cual se trituró con acetato de etilo para producir ?- (3-amino-4-metilfenil) -3-morfolinobenzamida (1.02 g) ; NMR: 2.0 (s, 3H) , 3.19 (t, 4H) , 3.78 (t, 4H) , 4.8 (s, 2H) , 6.8 (m, 2H) , 7.08 (s, 1H) , 7.11 (d, 1H), 7.34 (m, 2H) , 7.4 (s, 1H), 9.8 (s, 1H) ; m/z 312. r) El producto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol/solución de amoniaco acuoso 89:10:1, fracciones relevantes concentradas y tituladas con cloruro de metileno. El producto dio los siguientes datos: NMR: 2.13 (s, 3H) , 3.51 (m, 4H),3.7 (m, 4H) , 3.92 (2s, 6H) , 7.09 (m, 1H) , 7.15 (s, 1H), 7.23 (m, 1H) 7.29 (m, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.77 (m, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 8.26 (m, 2H) , 9.39 (s, 1H) 10.28 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 501. La N- (3-amino-4-metilfenil) -2-morfolinopiridina-4-carboxamida utilizada como un material de partida se preparó como sigue :- Se agitaron 4-metil-3-nitroanilina (15.8 g) y cloruro de 2-cloropiridin-4-carbonilo (20 g) en cloruro de metileno (1000 ml) seguido por trietilamina (31.8 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se filtró, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y cloruro de metileno y se secó en un horno al vacío produciendo un sólido (10.2 g) . El filtrado original se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se evaporó y luego se agregó cloruro de metileno (50 ml) y el sólido se filtró y se secó en un horno al vacío para producir 2-cloro-N- (4-metil-3-nitrofenil) piridin-4-carboxamida (8.13 g) ; NMR: 2.48 (s, 3H) , 7.51 (d, 1H) , 7.86 (m, 1H) , 7.96 (m, 2H) , 8.49 (m, 1H) , 8.64 (m, 1H) 10.85 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 292, 294. Se agitó 2-cloro-N- (4-metil-3-nitrofenil) piridin-4-carboxamida (18.33 g) en morfolina (250 ml) a 100°C durante 18 horas. La reacción se vació en agua (250 ml) produciendo un sólido gomoso. El cloruro de metileno (30 ml) se agregó y se agitó durante 30 minutos y el sólido se filtró, se lavó con cloruro de metileno y se secó en un horno al vacío durante 18 horas para producir ?- (4-metil-3-nitrofenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida del compuesto del título (17.34 g) ; ?MR: 2.48 (s, 3H) , 3.52 (m, 4H) , 3.71 (ra, 4H) , 7.1 (d, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.97 (m, 1H) , 8.29 (m, 1H) , 8.49 (m, 1H) , 10.62 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 343. Bajo argón, se agregó paladio en carbono al 5% (8.5 g) a ?- (4-metil-3-nitrofenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida (8.5 g) en metanol (300 ml) . Se introdujo gas hidrógeno a la reacción a través de un balón y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó metanol (200 ml) y la mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó, luego se agitó en acetato de etilo, se filtró nuevamente y se lavó con una pequeña cantidad de metanol para producir N- (3-amino-4-metilfenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxámida (5.12 g) ; ?MR: 2.01 (s, 3H) , 3.52 (m, 4H) , 3.73 (m, 4H) , 4.83 (s, 2H) , 6.78 (d, 1H), 6.84 (d, 1H) 7.04-7.08 (m, 2H) , 7.20 (s, 1H) , 8.24 (d, 1H) , 9.95 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 313. Ejemplo 46 Clorhidrato de 4- [3-Benzamido-4-fluoroanilino] -6 , 7-dimetoxi-quinolina Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 26, se hizo reaccionar 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina con N- (5-amino-2-fluorofenil) benzamida para dar el compuesto del título; NMR: 3.98 (s, 3H) , 4.0 (s, 3H) , 6.73 (d, 1H), 7.34 (m, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 7.55 (m, 4H) , 7.82 (dd, 1H) , 7.98 (d, 2H) , 8.13 (s, 1H), 8.37 (d, 1H) , 10.32 (s amplio, 1H) , 10.67 (s amplio, 1H) ; Masa: M+H+ 418. Ejemplo 47 Clorhidrato de 4- [3-Benzamido-4-fluoroanilino] -6 , 7 , 8-trimetoxiquinazolina Se agregó N- (2-fluoro-5-aminofenil) benzamida (276 mg) a una suspensión de clorhidrato de 4-cloro-6, 7 , 8-trimetoxiquinazolina (293 mg) en isopropanol (8 ml ) y la mezcla resultante se agitó y se calentó a 80°C durante 18 horas . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido precipitado se aisló, se lavó con isopropanol, luego dietiléter para producir el compuesto del título como un sólido (257 mg, 53%); ?MR: 4.0 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H), 4.07 (s, 3H) , 7.42 (t, 1H) , 7.52 (m, 2H), 7.62 (m, 2H) , 8.0 (m, 3H) , 8.35 (s, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 10.28 (s, 1 H) , 11.84 (s amplio, 1H) ; m/s: M+H+449. Ejemplo 48 4- [2-Metil-5- (3-dimetilaminobenzamido) anilino] -6 , 7-dimetoxi-quinolina Se agitaron 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinolina (WO 98/13350 Al) (150 mg) y N- (3-amino-4-metilfenil) -3-dimetilaminobenzamida (199 mg) en isopropanol (5 ml) y se calentaron a 85°C durante 18 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el sólido precipitado se aisló y se lavó con isohexano. El sólido filtrado fue impuro y así se purificó por elución a través de columna de sílice con 10% de metanol en cloruro de metileno. El compuesto del título se obtuvo como un sólido (35 mg) ; ?MR: 2.14 (s, 3H) , 2.94 (s, 6H) , 3.89 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) , 6.05 (m, 1H) , 6.90 (m, 1H) , 7.18 (m, 1H) , 7.22 (m, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.78 (m, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 10.1 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 457. Ejemplo 49 Clorhidrato de 4- [2-Metil-5- (3,4-dimetoxibenzamido) anilino] -6 , 7-dimetoxiquinolina Se agregó ácido clorhídrico (0.15 ml) a una mezcla de 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinolina (335 mg) y N- (3-amino-4-metilfenil) -3, 4-dimetoxibeñzamida (472 mg) en isopropanol (8 ml) y se calentó a 85°C durante 18 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente el sólido precipitado se aisló y lavó con isohexano para producir el compuesto del título como un sólido (180 mg, 24%); NMR: 2.31 (s, 3H) , 3.82 (s, 6H), 3.97 (s, 3H),3.99 (s, 3H) , 6.75 (m, 1H) , 7.06 (m, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 7.51 (m, 1H) , 7.55 (m, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 8.1 (s, 1H) , 8.36 (m, 1H) , 9.84 (s, 1H) , 10.61 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 474. Ejemplo 50 Clorhidrato de 4- [3- (3 , 4-d.imetoxibenzamid.o) -4-metilanilino] -6, 7-dimetoxiquinolina Se agitaron juntas 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinolina (315 mg) y N- (2-metil-5-aminofenil) -3, 4-dimetoxibenzamida (443 mg)en isopropanol (10 ml) y se calentaron a 85°C durante 18 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el sólido precipitado se aisló y se lavó con isohexano para producir el compuesto del título como un sólido (260 mg, 36%); ?MR: '2.32 (s, 3H) , 3.82 (s, 6H) , 3.97. (s, 3H) , 3.99 (s, 3H) , 6.75 (m, 1H),, 7.07 (m, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.46 (m, 2H) , 7.51 (m, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 8.1 (s, 1H) , 8.36 (m, 1H) , 9.85 (s, 1H) , 10.62 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 474. La N- (5-amíno-2-metilfenil) -3, -dimetoxibenzamida utilizada como un material de partida se preparó como sigue :- Una solución de cloruro de 3, 4-dimetoxibenzoilo (11.5 g) en cloruro de metileno (100 ml) se agregó en gotas a una mezcla agitada de 2-metil-5-nitroanilina (8.74 g) piridina (18.6 ml) y cloruro de metileno (200 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó con ácido clorhídrico 2M y con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El sólido resultante se secó bajo vacío a 60°C para producir N- (2-metil-5-nitrofenil) -3, -dimetoxibenzamida (15.9 g) ; p.f. > 300°C; ?MR: (CDC13) 2.43 (s, 3H) , 3.94 (m, 6H) , 6.93 (m, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 7.51 (ra, 1H) , 7.75 (s amplio, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 8.89 (m amplio, 1H) . Se agregó paladio en carbono al 10% (4 g) a una suspensión agitada de N- (2-metil-5-nitrofenil) -3, 4-dimetoxibenzamida (15.9 g) en metanol (1500 ml) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de gas hidrógeno. Después del cese del hidrógeno incorporado, el catalizador se removió por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se lavó con dietiléter y se secó bajo vacío a 60°C para producir el compuesto requerido (11.3 g) ; p.f. 157-158°C; ?MR: (CDC13) 2.24 (s, 3H) , 3.64 (s amplio, 2H) , 3.95 (m, 6H) , 6.44 (m, 1H) , 5 6.93 (d, 1H) , 6.98 (d, IH) , 7.38 (m, 1H), 7.54 (m, 2H) , 7.6~ (s amplio, 1H) . Ejemplo 51 Clorhidrato de 4- (3-Acetamidoanilino) -6 , 7-dimetoxiquinolina El compuesto del título se preparó utilizando el método del Ejemplo 50 y los materiales de partida apropiados; ?MR: 2.09 (s, 3H) , 3.99 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 6.75 (d, 1H) , 7.13 (dt, 1H) , 7.48 (m, 3H) , 7.89 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 10.32 (s amplio, 1H) , 10.67 (s amplio, 1H) , 14.33 (s amplio, 1H) ; m/z 338. Ejemplo 52 Diclorhidrato de 6-Acetoxi-7-metoxi-4- [2-metil-5- (2-morfolinopiridin-4-carboxamido) nilino] quinazolina Una mezcla de N- (3-amino-4-metilfenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida (178 mg) , clorhidrato de 6-acetoxi-4-cloro-7-metoxiquinazolina (150 mg) e isopropanol (5 ml)se agitaron y calentaron a 85°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido se aisló y se lavó a su vez con isopropanol (5 ml) e isohexano (2 x 5 ml) . Así se obtuvo el compuesto del título (249 mg, 80%); ?MR: 2.17 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 3.56 (m, 4H) , 3.72 (m, 4H) , 4.0 (s, 3H) , 7.16 (m, 1H) , 7.37 (m, 2H) , 7.52 (s, 1H), 7.68 (m, 1H) , 7.87 (m, 1H) , 8.24 (m, 1H) , 8.67 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 10.6 (s, 1H) , 11.50 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 529. El clorhidrato de 6-acetoxi-4-cloro-7-metoxiquinazolina utilizado como un material de partida se preparó como sigue:-" Una mezcla de 6-acetoxi-7-metoxiquinazolin-4-ona (Solicitud de Patente Internacional WO 96/15118. Ejemplo 39 del mismo; 4.1 g) , cloruro de tionilo (75 ml) y dimetilformamida (0.2 ml) se agitó y se calentó a 90°C durante 6 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se hizo azeotropo con tolueno. Se obtuvo así el compuesto requerido como un sólido (4.6 g) ; NMR: 2.3 (s, 3H) , 3.94 (s, 3H) , 7.4 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 253, 255. Ejemplo 53 6-Hidroxi-7-metoxi-4- [2-metil-5- (2-morfolinopiridin-4-carboxamido) anilino] quinazolina Una mezcla de diclorhidrato de 6-acetoxi-7-metoxi-4- [2-metil-5- (2-morfolinopiridin-4-carboxamido) anilino] quinazolina (150 mg) y amoníaco metanólico (2 ml ) se agitó y se calentó a 50°C durante 48 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido resultante se aisló y se lavó con dietiléter (10 ml) . Se obtuvo así el compuesto del título (95 mg, 78%); NMR: 2.12 (s, 3H) , 3.51 (m, 4H) , 3.7 (m, 4H) , 3.97 (s, 3H) , 7.09 (m, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 7.57 (m, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.72 (m, 1H) , 8.23 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 9.17 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 487. Ejemplo 54 6- (N/N-Dietilcarbamoilmetoxi) -7-metoxi-4- [2-metil-5- (2-morfolinopiridin-4-carboxamido) anilino] quinazolina Se agregó 2-cloro-N, N-dietilacetamida (0.05 g) a una mezcla de 6-hidroxi-7-metoxi-4- [2-metil-5- (2-morfolinopiridin-4-carboxamido) anilino] quinazolina (0.15 g) , carbonato de cesio (0.3 g) y dimetilacetamida (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 100°C durante 18 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla de reacción se dividió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se secó con salmuera y sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. La goma residual se trituró bajo dietiléter. Así fue obtenido el compuesto del título como un sólido (0.04 g, 20%); NMR: 1.05 (t, 3H) , 1.4 (t, 3H) , 2.13 (s, 3H), 3.35 (m, 4H) , 3.51 (m, 4H) , 3.7 (m, 4H) , 3.95 (s, 3H) , 4.91 (s, 2H) , 7.11 (m, 1H), 7.18 (s, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.29 (m, 1H) , 7.6 (m, 1H) , 7.77 (m, 2H) , 8.26 (m, 2H) , 9.3 (s amplio, 1H) , 10.32 (s amplio, 1H) ; m/s: M+H+ 600. Ejemplos 55-72 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 54, se hizo reaccionar 6-hidroxi-7-metoxi-4- [2-metil-5- (2-morfolinopiridin-4-carboxamido) anilino] quinazolina con el cloruro de alquilo apropiado para dar los compuestos descritos en la tabla siguiente. A menos que se establezca de otra forma, cada cloruro de alquilo apropiado está ya sea comercialmente disponible o es fácilmente preparado por métodos estándares a partir de materiales conocidos.

Notas a) El producto dio los siguientes datos: NMR: 2.15 (s, 3H) , 2.92 (s, 3H) , 3.06 (s, 3H) , 3.53 (m, 4H) , 3.7 (m, 4H) , 3.93 (s, 3H) , 4.92 (s, 2H) , 7.1 (m, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.27 (m, 2H) , 7.59 (m, 1H) , 7.75 (m, 1H) , 8.29 (m, 2H) , 9.8 (s amplio, 1H) ; Masa: M+H+ 572. b) El producto dio los siguientes datos: Masa: M+H+ 558 c) El producto dio los siguientes datos: Masa: M+H+ 586. d) El producto dio los siguientes datos: NMR: 0.95 (m, 12H) , 2.17 (s, 3H) , 2.88 (s, 2H) , 3.04 (m, 2H) , 3.5 (m, 4H) , 3.7 (m, 4H), 3.93 (s, 3H) , 4.0 (m, 2H) , 7.1 (m, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.29 (m, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.77 (m, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 8.28 (m, 2H) , 9.42 (s amplio, 1H) , 10.32 (s amplio, 1H) ; Masa: M+H+ 614. e) El producto dio los siguientes datos: Masa: M+H+ 572. f) El producto dio los siguientes datos: Masa: M+H+ 600. g) Cloruro de 2-dimetilamino-2-metilpropilo (Chemical Abstracts, volumen 58, no. 4477a) se usó como el cloruro de alquilo apropiado. El producto dio los siguientes datos: Masa: M+H+ 586. El clorhidrato de cloruro de 2-dimetilamino-2-metilpropilo utilizado como un material de partida se preparó como sigue :- Una solución de 2-dimetilamino-2-metilpropan-l-ol (12.78 g) en tolueno (100 ml) se secaron azeotrópicamente por concentración bajo presión reducida a un volumen de 50 ml . Se agregó gradualmente cloruro de tionilo (8.8 ml) y la mezcla se agitó y calentó a 80°C durante 2.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo sólido se lavó con dietiléter. Así se obtuvo el compuesto requerido (10.5 g) ; NMR: (CDC13) 1.61 (s, 6H) , 2.83 (s, 3H) , 2.86 (s, 3H) , 3.86 (s, 2H) , 12.52 (s amplio, 1H) ; Masa: M+H+ 136. h) El producto dio los siguientes datos: Masa: M+H+ 584. i) El producto dio los siguientes datos: NMR: 1.3-1.6 (m amplio, 6H),2.15 (s, 3H) , 2.79 (m, 2H) , 3.53 (m, 4H) , 3.7 (m, 4H) , 3.93 (s, 3H) , 4.2 (t, 2H) , 7.1 (m, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.29 (m, 1H) , 7.6 (m 1H) , 7.79 (m, 1H) , 7.86 (m, 1H) , 8.27 (m, 2H) , 9.37 (s amplio, 1H), 10.28 (s amplio, 1H) ; Masa: M+H+ 598. j ) El producto dio los siguientes datos: Masa: M+H+ 600. k) cloruro de 3- (Pirrolidin-1-il) propilo (Chemical Abstracts, volumen 128, no. 227441; Solicitud de Patente PCT WO 9813354) se usó como él cloruro de alquilo apropiado. El producto dio los siguientes datos: NMR: 1.68 cl (m, 4H) , 1.99 (m, 2H) , 2.16 (s, 3H) , 2.48 (m, 4H) , 2.58 (m, 2H) , 3.53 (m, 4H) , 3.72 (m, 4H) , 3.92 (s, 3H) , 4.18 (m, 2H) , 7.09 (d, 1H) , 7.15 (s, 1H), 7.23 (s, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.76 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.27 (m, 2H) , 9.38 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 598. 1) El producto dio los siguientes datos: NMR: 2.0 (m amplio, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 2.4 (m, 2H) , 3.53 (m, 12H) , 3.7 (m, 4H) , 3.93 (s, 3H),4.15 (t, 2H) , 7.1 (m, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.29 (m, 1H) , 7.59 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.83 (m, 1H) , 8.27 (m, 2H) , 9.39 (s amplio, 1H) , 10.28 (s amplio, 1H) ; Masa: M+H+ 614. m) El producto dio los siguientes datos: NMR: 1.98 (m, 2H) , 2.15 (2s, 6H) , 2.25-2.5 (m amplio, 10H) , 3.52 (m, 4H) , 3.70 (m, 4H) , 3.94 (s, 3H) , 4.15 (t amplio, 2H) , 7.1 (m, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.29 (m, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.78 (m, 1H) , 7.82 (m, 1H) , 8.27 (m, 2H) , 9.38 (s amplio, 1H) , 10.29 (s amplio, 1H) ; Masa: M+H+ 627. n) El producto dio los siguientes datos: Masa: M+H+ 598. o) Cloruro de N-metilpiperidin-2-ilmetilo (Chem.

Pharm. Bull., 1965, 13(3), 241-247) se usó como el cloruro de alquilo apropiado. El producto dio los siguientes datos: NMR: 1.6-1.7 (m, 6H) , 2.17 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.7-2.9 (m, 3H) , 3.51 (m, 4H) , 3.7 (m, 4H)', 3.91 (s, 3H) , 3.99 (m, 1H) , 4.22 (m, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.28 (d, Í32 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 8.26 (m, 2H) , 9.33 (d, 1H) , 10.28 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 598. El clorhidrato de cloruro de l-metilpiperidin-2-ilmetilo utilizado como un material de partida se preparó como sigue :- Se burbujeó gas de cloruro ácido en una solución de l-metil-2-piperidinmetanol (12.9 g) en cloroformo (80 ml) hasta que se desarrollaron las dos capas. La mezcla resultante se calentó a reflujo y se agregó lentamente cloruro de tionilo (29 ml) . La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante una hora adicional. La mezcla se evaporó, se agregó etanol y la mezcla se volvió a evaporar. El residuo se disolvió en etanol y la solución se decoloró con carbón. El filtrado transparente se diluyó con dietiléter hasta que ocurrió la turbidez. El compuesto requerido (12 g) se cristalizó a partir de la solución, p.f. 159-162°C; Masa : M+H+ 147. p) El producto dio los siguientes datos: Masa: M+H+ 598. q) Cloruro de N-metil-5-oxopirrolidin~2 -ilmetilo (Chemical Abstracts, volumen 89, no. 16339; J. Org . Chem. , 1978, _4_3, 3750) se usó como el cloruro de alquilo apropiado. El producto dio los siguientes datos: Masa: M+H+ 598. r) Cloruro de 2- (2-Oxoimidazolidin-l-il ) etilo (Chemical Abstracts, volumen 125 no. 221856; Solicitud de l33 Patente del Reino Unido No. 2295387) se usó como el cloruro de alquilo apropiado. El producto dio los siguientes datos: Masa: M+H+ 599. Ejemplo 73 6-Metoxi-7- (Í?-metilpiperidin-3-ilmetoxi) -4- [2-metil-5- (2-morfolinopiridin-4-carboxamido) anilino] quinazolina Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 26, excepto que 3 equivalentes de la solución 1M de cloruro ácido en dietiléter se utilizó, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-3-ilmetoxi) quinazolina con ?- (3-amino-4-metilfenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida . El producto de reacción se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla de 89:10:1 de cloruro de metileno, metanol y una solución de hidróxido de amonio acuoso saturado como eluyente. Así se obtuvo el compuesto del título en 34% de rendimiento; ?MR: 1.12 (m, 1H) , 1.52 (m, 1H) , 1.65-2.05 (amplio, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 2.2 (s, 3H) , 2.7 (m, 2H), 2.90 (m, 2H) , 3.53 (m, 4H) , 3.73 (m, 4H) , 3.95 (s, 3H) , 4.04 (d, 2H) , 7.1 (m, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.24 (m, 1H) , 7.31 (m, 1H) , 7.59 (m, 1H), 7.78 (m, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 8.27 (m, 2H) , 9.4 (s, 1H) , 10.3 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 598. La 4-cloro-6-metoxi-7- ( N-metilpiperidin-3-ilmetoxi) quinazolina utilizada como un material de partida se preparó como sigue:- Una mezcla de 7-benciloxi-6-metox?-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (20.3 g) , cloruro de tionilo (440 ml) y DMF (1.75 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. El cloruro de tionilo se evaporó y el residuo se hizo azeotropo con tolueno tres veces para dar 7-benciloxi-4-cloro-fL-metoxiquinazolina cruda. Una mezcla de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina cruda, 4-cloro-2-fluorofenol (8.8 ml, 83 mmoles), carbonato de potasio (50 g, 362 mmoles) y DMF (500 ml) se agitó y se calentó a 100°C durante 5 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació en agua (2 L) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante unos cuantos minutos. El sólido así obtenido se aisló y se lavó con agua. El sólido resultante se disolvió en cloruro de metileno y se filtró a través de tierra diatomácea . El filtrado se trató con carbón decolorado, se hizo ebullir durante unos cuantos minutos y luego se filtró a través de tierra diatomácea. El filtrado se filtró a través de un papel separador de fase y se evaporó bajo vacío para dar un residuo sólido el cual se trituró bajo dietiléter, se aisló y secó. Se obtuvo así 7-benciloxi-4- (4-cloro-2-fluorofenoxi) -6-metoxiquinazolina (23.2 g, 76%); NMR: (DMSOd6) 3.98 (s, 3H) , 5.34 (s, 2H) , 7.42 (ra, 9H) , 7.69 (m, 1H) , 8.55 (s, 1H) . Una mezcla de 7-benciloxi-4- (4-cloro-2- 1_5 fluorofenoxi) -6-metoxiquinazolina (23 g) y ácido trifluoroacético (150 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó tolueno y la mezcla se evaporó. El residuo se trituró bajo dietiléter y luego bajo acetona. El precipitado se recolectó por filtración y se secó para dar 4- ( 4-cloro-2-fluorofenoxi ) -7-hidroxi-6-metoxiuinazolina (19 g) el cual se usó sin purificación adicional. NMR: (DMSOd6) 3.97 (s, 3H), 7.22 (s, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.53 (m, 2H) , 7.67 (m, 1H) , 8.46 (s, 1H) . Una mezcla de 4- (4-cloro-2-fluorofenoxi) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (12.1 g) , trifenilfosfina (29.6 g) y cloruro de metileno (375 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en un baño con hielo y una solución de N-metilpiperidin-3-ilmetanol (8.25 g) en cloruro de metileno (75 ml) se agregó seguido por la adición en porción de azodicarboxilato de dietilo (17.7 ml) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando inicialmente cloruro de metileno y luego una mezcla de 93:16:1 de cloruro de metileno, metanol y una solución de hidróxido de amonio acuosa como eluyente. El' material así obtenido se trituró bajo dietiléter. Se obtuvo así 4- (4-cloro-2-fluorofenoxi) -6-metoxi-7- (N-raetilpiperidin-3-ilmetoxi ) quinazolina (8.7 g, 53%); ?MR: (DMSOd6) 1.11 (m, 1H) , 1.5 (m, 1H) , 1.58-1.98 (m, 4H) , 2.09 (m, 1H) , 2.15 (s, 3H) , 2.62 (d, 1H) , 2.81 (d, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 4.09 (d, 2H) , 7.39 (m, 2H) , 7.55 (m, 2H) , 7.67 (d, 1H) , 8.53 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 432. Se disolvió 4- (4-cloro-2-fluorofenoxi) -6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-3-ilmetoxi ) quinazolina (8.7 g, 20 mmoles) se disolvieron en ácido clorhídrico acuoso 2M (150 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró por evaporación bajo vacío y el residuo se basificó a pH 9 por la adición de un solución de hidróxido de amonio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (4 x 400 ml) . Los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de papel de separación de fase y se evaporaron. El sólido así obtenido se trituró bajo dietiléter para dar 6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-3-ilmetoxi) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (4.05 g, 66%) como un sólido blanco. ?MR: (DMSOd6) 1.05 (m, 1H) , 1.40-1.95 (m, 5H) , 2.02 (m, 1H) , 2.14 (s, 3H) , 2.59 (d, 1H) , 2.78 (d, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.95 (d, 2H) , 7.09 (s, 1H), 7.4 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 12.0 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 304. Una mezcla de 6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-3-ilmetoxi ) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (2.72 g, 8.9 mmoles), cloruro de tionilo (90 ml) y DMF (0".5 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 45 minutos. La mezcla se evaporó y el residuo se hizo azeotropo con tolueno. El residuo se tomó en agua y se basificó a pH 8 por la adición de una solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 400 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron a su vez con solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado, agua y salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. El residuo se secó durante la noche a 40°C bajo vacío para dar 4-cloro-6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-3-ilmetoxi) quinazolina (2.62 g, 91%) como un sólido; ?MR: (DMSOd6) 1.1 (m, 1H) , 1.42-1.96 (m, 5H) , 2.09 (m, 1H) , 2.15 (s, 3H) , 2.6 (d, 1H), 2.8 (d, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 4.1 (d, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 322. Ejemplo 74 4- [5- (4-Cianobenzamido) -2-metilanilino] -6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 26, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina con N- (3-amino-4-metilfenil) -4-cianobenzamida para dar el compuesto del título en un rendimiento del 52%; ?MR: 2.15 (s, 3H) , 2.3 (m, 2H) , 3.0-4.1 (m amplio, 10H) , 3.95 (s> 3H) , 4.3 (m, 2H) , 7.35 (m, 2H) , 7.65 (m, 1H) , 7.88 (m, 1H) , 8.02 (m, 2H) , 8.14 (m, 3H) , 8.53 (s, 1H) , 10.65 (s, 1H) , 12.1 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 553. La 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi ) quinazo-lina utilizada como un material de partida se preparó como sigue : - -Se agregó hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite, 0.53 g) a una solución de 7-benciloxi-6-raetoxi-4-quinazalona (3.0 g) en dimetilformamida seca (25 ml) y se agitó bajo vacío durante 1 hora. Se agregó pivalato de clorometilo (1.96 ml) bajo argón en gotas durante 10 minutos y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 48 horas. Se agregó acetato de etilo (25 ml) y la mezcla de reacción completa se vació en agua. Se agregó ácido clorhídrico 2M (1.0 ml) seguido por más acetato de etilo (40 ml) y la reacción se agitó vigorosamente durante 0.5 horas. El sólido resultante se filtró, se lavó con dietiléter y se secó bajo vacío durante 18 horas (3.16 g) . El filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml) . Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y luego salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se trituró con dietiléter. Se obtuvo así 7-benciloxi-6-metoxi-3-pivaloiloximetil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona como un sólido (1.01 g; rendimiento total; 4.17 g, 99%); NMR: 1.11 (s, 9H) , 3.91 (s, 3H) , 5.27 (s, 2H") , 5.91 (s, 2H) , 7.24 (s, 1H), 7.43 (m, 6H) , 8.34 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 397.

Se agregó paladio en carbono al 10% (420 mg) a una solución de 7-benciloxi-6-metoxi-3-pivaloiloximetil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (4.17 g) en dimetilformamida (30 ml), metanol (30 ml), acetato de etilo (150 ml) y ácido acético (0.42 ml) . Se burbujeo gas hidrógeno en la reacción y ésta se agitó entonces a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vació a través de tierra diatomácea (Celite®) y el filtrado se evaporó hasta sequedad y luego se trituró con dietiléter y se secó para producir 7-hidroxi-6-metoxi-3-pivaloiloximetil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona como un sólido (2.51 g, 78%); NMR: 1.10 (s, 9H) , 3.88 (s, 3H), 5.86 (s, 2H) , 6.96 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 307. Se agregó carbonato de potasio (4.51 g) a 7-hidroxi-6-metoxi-3-pivaloiloximetil-3, -dihidroquinazolin-4-ona (2.0 g) en dimetilformamida (50 ml) seguida por cloruro de 3-morfolinopropilo (1.3 g) y la reacción se agitó a 100°C durante 6 horas. Después del enfriamiento, el sólido se removió por filtración y el filtrado se evaporó y se purificó por elución a través de una columna de sílice con 10% de metanol en cloruro de metileno para producir 6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) -3-pivaloiloximetil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona como un sólido (1.85 g, 65%); NMR: 1.1 (s, 9H) , 1.9 (m, 2H) , 2.4 (m amplio, 6H) , 3.55 (m, 4H) , 3.88 (s, 3H) , 4.16(m, 2H) , 5.89 '(s, 2H), 7.13 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 434.

Se agitó 6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) -3-pivaloiloximetil- 3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (1.85 g) en cloruro de metileno (20 ml) y metanol (20 ml) y se agregó amoniaco metanólico (2M, 100 ml) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, se evaporó hasta sequedad, y luego se agitó en dietiléter durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró produciendo 6-metoxi-7- ( 3-morfolinopropoxi ) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona como un sólido, (1.22 g, 90%); NMR: NMR: 1.9 (m, 2H) , 2.4 (m amplio, 6H) , 3.55 (m, 4H) , 3.88 (s, 3H) , 4.12 (m, 2H) , 7.1 (s, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 320. Se agitó 6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi ) -3 , -dihidroquinazolin-4-ona (1.22 g) en cloruro de tionilo (10 ml) con dimetilformamida (0.1 ml) a 85°C durante 1 hora. La reacción se evaporó hasta sequedad, y luego se hizo azeotropo con tolueno. El residuo se dividió entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se separó y se evaporó hasta sequedad. La fase de bicarbonato de sodio saturado se basificó con hidróxido de sodio 2M y se extrajo con cloruro de metileno. Las dos fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó el filtrado hasta sequedad. Este residuo se purificó por elución a través de columna en sílice con metanol al 5% en cloruro de metileno para producir 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina como un sólido, (0.5 g, 39%); NMR: 1.95 (m, 2H) ,' 2.4 (m amplio, 6H) , 3.55 (m, 4H) , 3.98 (s, 3H) , 4.26 (t, 2H) , 7.36 (s, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 338, 340. Ejemplo 75 6-Metoxi-4- [2-metil-5- (2-morfolinopiridin-4-carboxamido) -anilino] -7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 26, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7- ( 3-morfolinopropoxi) quinazolina con N- (3-amino-4-metilfenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida para dar el compuesto del título en 58% de rendimiento; NMR: NMR: 1.96 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 3.29 (m, 4H) , 3.5 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 3.69 (m, 4H) , 3.92 (s, 3H) , 4.18 (m, 2H) , 7.08 (m, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 7.75 (m, 1H) , 7.81 (s, 1H), 8.27 (m, 2H) , 9.39 (s, 1H) , 10.29 (s, 1H) ; m/s: (s, 1H) ; m/s: M+H+ 614. Ejemplo 76 Diclorhidrato de 7-Fluoro-4- [2-metil-5- (2-morfolinopiridin-4-carboxamido) anilino] quinazolina Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 26, excepto que 2 equivalentes de la solución 1M de cloruro ácido en dietiléter se usaron, 4-cloro-7-cloroquinazolina (Chemical Abstracts, volumen 122, no. 31545; Solicitud de Patente Europea No. 0602851) se hizo reaccionar con N- (3-amino-4-metilfenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el sólido precipitado se aisló y se lavó a su vez con isohexano y dietiléter para producir el, compuesto del título en un rendimiento del 41%; m/s: M+H+ 459. Ejemplo 77 6-Metoxi-7- (3-metilsulfonilpropoxi) -4- [2-metil-5- (2-morfoli-nopiridin-4-sarboxamido) anilino] quinazolina Una mezcla de 7-hidroxi-6-metoxi-4- [2-metil-5- (2-morfolinopiridin-4-carboxamido) anilino] quinazolina (250 mg) , 4-toluensulfonato de 3-metilsulfonilpropilo (150 mg) , carbonato de cesio (501 mg) y N^ N-dimetilacetamido (5 ml ) se agitó y se calentó a 100°C durante 1 hora. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregó agua y el sólido precipitado se aisló y se secó bajo vacío. El material así obtenido se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla de 10:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Así se obtuvo el compuesto del título como un sólido (38 mg) ; ?MR: ?MR: 2.14 (s, 3H) , 2.13 (m, 2H), 3.02 (s, 3H) , 3.24 (m, 2H) , 3.49 (m, 4H) , 3.68 (m, 4H) , 3.93 (s, 3H) , 4.29 (t, 2H) , 7.08 (d, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 7.27 (d, 1H) , 7.58 (d, 1H),7.76 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 9.4 (s, 1H), 10.28 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 607. La 7-hidroxi-6-metoxi-4- [2-metil-5- (2-morfolinopi-ridin-4-carboxamido) anilino] quinazolina utilizada como un material de partida se preparó como sigue :- Una mezcla de clorhidrato de 7-benciloxi-5-cloro-6-metoxiquinazolina (2.95 g) , N- (3-amino-4-metilfenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida (2.73 g) e isopropanol (60 ml) se agitó y se calentó a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido precipitado se aisló y se lavó a su vez con isopropanol e isohexano. Así se obtuvo diclorhidrato de 7-benciloxi-6-metoxi-4- [2-metil-5- (2-morfolinporidin-4-carboxamido) anilino] quinazolina como un sólido el cual se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. NMR: 2.17 (s, 3H) , 3.65 (m, 4H) , 3.74 (m, 4H) , 4.01 (s, 3H) , 5.33 (s, 2H) , 7.2 (d, 1H) , 7.35-7.53 (m, 7H) , 7.61 (s, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 8.19 (d, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 10.81 (s, 1H) , 11.61 (s, 1H) ; m/s: M+H+577. Una mezcla de diclorhidrato de 7-benciloxi-6-metoxi-4- [2-metil-5- (2-morfolinopiridin-4-carboxamido) anilino] quinazolina (4.45 g) y ácido trifluoroacético (20 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. Una mezcla de solución de bicarbonato de sodio acuoso diluido y cloruro de metileno se agregó al residuo y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó, se lavó con agua y se secó bajo vació a 60°C para dar 7-hidroxi-6-metoxi-4- [2-metil-5- (2-msrfolinopiridin-4-carboxamido) anilino] quinazolina (3.67 g; NMR: 2.17 (s, 3H) , 3.52 (t, 4H) , 3.71 (t, 4H) , 3.98 (s, 3H) , 7.09 (d, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.6 (d, 1H), 7.84 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 10.42 (s, 1H) , 11.06 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 487. El 4-toluensulfonato de 3-metilsulfonilpropilo utilizado como un material inicial se preparó como sigue :- Una solución de 3-metiltiopropan-l-ol (9.0 g) en cloruro de metileno (135 ml) se enfrió a 5°C. Se agregó trietilamina (13.1 ml) seguida por cloruro de 4-tosilo (17.73 g) . La mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizado una mezcla de 10:1 de isohexano y acetato de etilo como eluyente. Así se obtuvo 4-toluensulfonato de 3-metiltiopropilo (9.0 g, 45%); NMR: 1.8 (m, 2H) , 1.96 (s, 3H) , 2.4 (t, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 4.08 (t, 2H) , 7.47 (d, 2H), 7.78 (d, 2H) ; m/s: M+H+ 261. Una solución de peroximonosulfato de potasio (oxone®; 33 g) en agua (250 ml) se agregó a una solución de 4-toluensulfonato de 3-metiltiopropilo (14.29 g) en metanol (1.5 L) . La mezcla resultante se agitó durante 18 horas, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Así se obtuvo el 4-toluensulfonato de 3-metilsulfonilpropilo como un sólido (10.22 g, 64%); NMR: 2.01 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H), 2.95 (s, 3H) , 3.1 (t, 2H) , 4.13 (t, 2H) , 7.47 (d, 2H) , 7.78 (d, 2H) ; m/s: M+NH4+ 310. Ejemplo 78-81 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1, el cloruro de acilo apropiado se hizo reaccionar con la anilina apropiada para dar, a menos que se establezca de otra forma en el pie de nota apropiado, la sal clorhidrato de cada compuesto descrito en la siguiente tabla Notas a) El producto dio el siguiente dato: NMR: 2.2 (s, 3H) , 3.98 (s, 6H), 7.32 (m, 2H) , 7.64 (d, 1H) , 7.77 (m, 1H) , 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.27 (m, 2H) , 8.73 (s, 1H) , 10.32 (s amplio, 1H) ; Masa: M+H+ 483. b) El producto dio el siguiente dato: NMR: 3.94 (s, 3H) , 3.97 (s, 3H) , 7.18 (s, 1H) , 7.22 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.56 (d, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.88 (s, 1H), 8.04 (d, 1H) , 8.2 (m, 1H) , 8.46 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 10.25 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 407. c) El producto dio el siguiente dato: NMR: 0.76 (m, 4H) , 2.14 (s, 3H) , 2.49 (m, 1H) , 3.97 (s, 6H), 7.22 (m, 2H) , 7.4 (d. 1H), 7.65 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 9.92 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 379. d) El producto dio el siguiente dato: NMR: 2.15 (s, 3H) , 2.49 (m, 2H) , 3.39 (s, 3H) , 3.98 (s, 6H), 7.27 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.48 (d, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 9.62 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 383.

Ejemplo 82 4- [4-Fluoro-3- (etoxicarbonilamino) anilino] -6,7-dimetoxiquinazolina Se agregó cloroformiato de etilo (0.058 ml) a una suspensión de 4- (3-amino-4-fluoroanilino) -6, 7-dimetoxiquinazolina (159 mg) y trietilamina (0.14 ml) en cloruro de metileno seco (3.5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó cloruro de metileno (100 ml) y la mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 2% de metanol en cloruro de metileno para producir el compuesto del título como un sólido (38 mg, 19%); NMR: 1.23 (t, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.94 (s, 3H) , 4.12 (m, 2H) , 7.16 (s, 1H) , 7.21 (m, 1H) , 7.57 (m, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 8.0 (m, 1H), 8.42 (s, 1H) , 9.28 (s, 1H) , 9.49 (s, 1H) ; m/s : M+H+ 387. Ejemplo 83 4- [5- (4-Cianobenzamido) anilino] -6-metoxi-7- (3-morfolinopro-poxi) quinazolina Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 26, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina con N- ( 3-aminofenil) -4-cianobenzamida . El material así obtenido se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 85:10:5 de cloruro de metileno/metanol/isopropilamina . El material así obtenido se trituró bajo dietiléter para dar el compuesto del título en un rendimiento del 48%; NMR: 2.1 (m, 2H) , 3.35-3.45 (m, 4H) , 3.7-3.8 (m, 8H) , 3.98 (s, 3H) , 4.22 (m, 2H) , 7.2 (s, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 7.51 (m, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 8.04 (d, 2H) , 8.13 (d, 2H) , 8.31 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 9.59 (s 1H) ; Masa: M+H+ 539. Ejemplo 84 6 , 7-dimetoxi-4- [3- (2-morfolinopiridin-4-oarboxamido) anilino] -quinazolina Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 26, se hizo reaccionar 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina con N- (3-aminofenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida . El material así obtenido se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 96:3:1 de cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio acuoso saturado. El material así obtenido se trituró bajo cloruro de metileno para dar el compuesto del título en un rendimiento del 33%; ?MR: 3.51 (m, 4H) , 3.71 (m, 4H) , 3.93 (s, 3H) , 3.96 (s, 3H) , 7.11 (d, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.44 (d, 1H) , 7.57. (d, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.29 (d, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 9.49 (s, 1H) , 10.34 (s, 1H) ; Masa: M+H+ 487. La N- (3-aminofenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida utilizada como un material de partida se preparó como sigue :- Se agregó trietilamina (6.7 ml) a una mezcla agitada de 3-nitroanilina (3 g) , cloruro de 2-cloropiridin-4-carbonilo (4.6 g) y cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró bajo agua. El sólido así obtenido se aisló, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y se secó bajo vacío a 55°C. Así se obtuvo la 2-cloro-N- (3-nitrofenil) piridin-4-carboxamida (6.03 g) ; ?MR: (DMSOd6) 7.68 (t, 1H) , 7.88 (t, 1H) , 7.99 (m, 2H) , 8.16 (d, 1H) , 8.63 (d, 1H), 8.73 (t, 1H) , 10.95 (s amplio, 1H) ; Masa: M+H+ 278. Una mezcla de piridin-4-carboxamida así producida y morfolina (100 ml) se agitó y se calentó a 130°C durante 3.5 horas y a 150°C durante 2 horas. La mezcla se vació en agua (250 ml) y se agitó durante 10 minutos. El sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con agua y con isohexano y se secó bajo vacío a 55°C. Así se obtuvo la N- ( 3-nitrofenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida (6.8 g) ; ?MR: (DMSOd6) 3.52 (t, 4H) , 3.71 (t, 4H) , 7.12 (d, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.66 (t, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 8.29 (d, 1H) , 8.73 (t, 1H) , 10.72 (s amplio, 1H) ; Masa: M+H+ 329. Una mezcla del material así obtenido, catalizador de paladio en carbono al 10% (0.68 g) , formiato de amonio (13 g) " y metanol (150 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea. El filtrado se evaporó y el residuo se trituró bajo agua. El sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con agua y con isohexano y se secó bajo vacío a 55°C. Así se obtuvo la N- (3-aminofenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida (5.38 g) ; ?MR: (DMSOd.) 3.51 (t, 4H) , 3.71 (t, 4H) , 5.07 (s amplio, 2H) , 6.33 (d, 1H) , 6.81 (d, 1H) , 6.95 (t, 1H) , 7.05 (m, 2H) , 7.2 (s, 1H) , 8.24 (d, 1H) , 9.96 (s amplio, 1H) ; Masa: M+H+ 299. Ejemplo 85 6-Metoxi-7-[2- (1 ,2 , 3-triazol-l-il) etoxi] -4- [2-metil-5- (2-morfolinopiridin-4-carboxamido) anilino] uinazolina Una mezcla de 7-hidroxi-6-metoxi-4- [2-metil~5- (2-morfolinopiridin-4-carboxamido) anilino] quinazolina (184 mg) 4-toluensulfonato de 2- (1, 2, 3-triazol-l-il) etilo (101 mg) carbonato de cesio (370 mg) y N,N-dimetilacetamida ( 4 ml ) se agitó y calentó a 100°C durante 1 hora. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre agua y cloruro de metileno. La fase orgánica se secó con salmuera y sulfato de sodio y se evaporó. El material así obtenido se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla de 10:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Así se obtuvo el compuesto del título como un sólido (47 mg) ; NMR: 2.14 (s, 3H) , 3.51 (t, 4H) , 3.72 (t, 4H) , 3.91 (s, 3H) , 4.59 (t, 2H), 4.87 (t, 2H), 7.09 (d, 1H) , 7.2 (s, 1H) , 7.22 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.58 (m, 1H) , 7.74 (s, 2H) , 7.83 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H), 8.24 (d, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H) ; m/s: M+H+ 582. El 4-toluensulfonato de 2- ( 1, 2, 3-triazol-l-il ) etilo utilizado como un material de partida se preparó como sigue : - Se agregó en porciones metal sódico (1.75 g) a etanol anhidro (100 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregaron 1,2,3-triazol (5 g) y bromoetanol (5.67 ml) a su vez y la mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó con acetato de etilo y la mezcla resultante se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla de 3:1 de hexano y acetato de etilo como eluyente. Así se obtuvo el 2- (1, 2, 3-triazol-l-il) etanol (1.95 g) ; NMR: 3.76 (m, 2H) , 4.4 (t, 2H) , 4.97 (t, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) . Se agregaron trietilamina (0.68 ml) y cloruro de 4-toluensulfonilo (0.19 g) a su vez a una solución de 2- (1,2, 3-triazol-1-il) etanol (0.113 g) en cloruro de metileno (15 ml) que había sido enfriado a 5°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de hexano y acetato de etilo como eluyente. Así se obtuvo el material de partida requerido. (0.85 g) ; NMR: 2.38 (s, 3H), 4.39 (t, 2H) , 4.66 (t, 2H 7.41 (d, 2H) , 7.43 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.65 (d, 2H) , 8.03 (s, 1H) . Ejemplo 86 Composiciones Farmacéuticas Las siguientes formas de dosis farmacéuticas representativas ilustradas de la invención como se definen en la presente (el ingrediente activo siendo terminado "Compuesto X"), para uso terapéutico o profiláctico en humanos : (a) Tableta I mg/tableta Compuesto X 100 Lactosa Ph.Eur 182.75 Croscaramelosa sódica 12.0 Pasta de almidón de maíz (5% p/v pasta) . 2.25 Estearato de magnesio 3.0 (b) Tableta II mg/tableta Compuesto X 50 Lactosa Ph.Eur 223.75 Croscaramelosa sódica 6.0 Almidón de maíz 15.0 Polivinilpirrolidona (5% p/v pasta) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 (c) Tableta III mg/tableta Compuesto X 1.0 Lactosa Ph.Eur 93.25 Croscaramelosa sódica 4.0 Pasta de almidón de maiz (5% p/v pasta) . 0.75 Estearato de magnesio 1.0 (d) Cápsula mg/cápsula Compuesto X 10 Lactosa Ph.Eur 488.5 Magnesio 1.5 (e) Inyección I (50 mg/ml) Compuesto X 5.0% p/v Solución de hidróxido de sodio 1M 15.0% v/v Acido clorhídrico 0.1M (para ajustar pH a 7.6) Polietilenglicol 400 4.5% p/v Agua para inyección a 100% (f) Inyección II (10 mg/ml) Compuesto X 1.0% p/v Fosfato de Sodio BP ...' 3.6% p/v Solución de hidróxido de sodio 0.1M 15.0% v/v Agua para inyección a 100% (g) Inyección III (1 mg/ml, amortiguado a pH6] Compuesto X 0.1% p/v Fosfato de Sodio BP 2.26% p/v Acido cítrico 0.38% p/v Polietilenglicol 400 3.5% p/v Agua para inyección a 100% (h) Aerosol I mg/ml Compuesto X 10.0 Triolato de sorbitán 13.5 Triclorofluorometano 910.0 Diclorodifluorometano 490.0 (i) Aerosol II mg/ml Compuesto X 0.2 Triolato de sorbitán 0.27 Triclorofluorometano 70.0 Diclorodifluorometano 280.0 Diclorotetrafluoroetano 1094.0 (j) Aerosol III mg/ml Compuesto X 2.5 Triolato de sorbitán 3.38 Triclorofluorometano 67.5 Diclorodifluorometano 1086.0 Diclorotetrafluoroetanó 191.6 (k) Aerosol IV mg/ml Compuesto X 2.5 Lecitina de soya 2.7 Triclorofluorometano 67.5 Diclorodifluorometano 1086.0 Diclorotetrafluoroetano 191.6 (1) Ungüento ml Compuesto X 40 mg Etanol 300 µl Agua 300 µl l-dodecilazacicloheptan-2-ona 50 µl Propilenglicol a 1 ml Nota Las formulaciones anteriores pueden ser obtenidas por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden ser recubiertas entéricas por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de ftalato-acetato de celulosa. Las formulaciones en aerosol (h)-(k) pueden ser utilizadas junto con surtidores de aerosol de dosis medida, estándares, y los agentes de suspensión de triolato de sorbitán y lecitina de soya pueden ser reemplazados por un agente de suspensión alternativo tal como monooleato de sorbitán, sesquiolato de sorbitán, polisorbato 80, oleato de poliglicerol o ácido oleico.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un derivado amida de la Fórmula (I) caracterizado porque: G es N o CH; R1 es hidroxi, halo, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, sulfamoilo, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, alcoxi de C?_6, -0- (alquilo de C?-3)-0-, alquilo de C?_6S(0)n- (en donde n es 0-2), N-alquilamino de C?_6, N, N- (alquilo de C?_6)2amino, alcoxicarbonilo de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?_6, N, N- (alquilo de C?-6) 2carbamoilo, alcanoilo de C2_6, alcanoiloxi de C?_6, alcanoilamino de C?-6, N-alquilsulfamoilo de C?_6, N, N- (alquilo de C?_6) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C?-6, alquilsulfonilo de C?_6-N- (alquilo de C?_e) amino, o R1 es de la Fórmula (IA) : A-(CH2)P-B- ilA) en donde A es halo, hidroxi, alcoxi de C?-6, alquilo de C?-6S(0)n- (en donde n es 0-2), ciano, amino, N-alquilamino de C?_6, N, N- (alquilo de C?_6) amino, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de C?_e, o N, N- (alquilo de Ci-e) 2carbamoilo, p es 1-6, y B es un enlace, oxi, imino, N- (alquilo de C?_6) imino o -C(0)?H-, con la condición de que p sea 2 o más, a menos de que B sea un enlace o -C(0)?H-, o R1 sea de la fórmula (IB) : D—E— (IB) en donde D es arilo, heteroarilo o heterociclilo y E es un enlace, alquileno de C?-6, alquilenoxi de C?_6, oxi, imino, N- (alquilo de C?_6) imino, alquilenimino de C?-6, N-(alquilo de C?_6) -alquilenimino de C?-6, alquilenoxi de C-6~ alquileno de C?_6, alquilenimino de C?-6-alquileno de C?_6, N- (alquilo de C?-e) -alquilenimino de C?-6-alquileno de C?_ß, -C(0)?H-, -S02?H-, -?HS02- o alcanoilimino de C2-e, y cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R1 puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de C?_6, N, N- (alquilo de C?-6) 2carbamoilo, alcanoilo de C2-6, amino, N-alquilamino de C?_6, y N, N- (alquilo de C?-6) amino, y cualquier grupo heterociclilo en un grupo R puede ser opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes oxo o tioxo, y cualquiera de los grupos R1 definidos en lo anterior que comprenden un grupo CH2 el cual está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 el cual está unido a un átomo de carbono puede opcionalmente soportar en cada uno del grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado a partir de hidroxi, amino, alcoxi de C?-6, N-alquilamino de C?_6, N, N-(alquilo de C?_6)2amino y heterocicliclo; R2 es hidrógeno, halo, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, o alquinilo de C2-6; R3 es hidrógeno, halo, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6 o alquinilo de C2_6; R4 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C?_6, alcoxi de C?_6, amino, ?-alquilamino de C?-6, N, N- (alquilo de C?_6)2amino, hidroxialcoxi de C2-6, alcoxi de C?-6-alcoxi de C2_6, aminoalcoxi de C2-6, N~ alquilamino de C?-6-alcoxi de C2_6, N, N- (alquilo de C?_ 6) 2aminoalcoxi de C2-6 o cicloalquilo de C3_7 o R4 es de la Fórmula (IC) : —K—J (IC) en donde J es arilo, heteroarilo o heterociclilo y K es un enlace, oxi, imino, N- (alquilo de Ci-ß) imino, oxialquileno de C?-6, iminoalquileno de C?-6, N- (alquilo de C?_ 6) iminoalquileno de C_-6, -?HC (O)-, -S02?H-, -?HS02- o -?HC(O)-alquileno de C1-6, y cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R4 puede ser opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, sulfamoilo, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_e, alquinilo de C2-6, alcoxi de C?_6, -0- (alquilo de C1-3) -0-, alquilo de C?-6S(0)n- (en donde n es 0-2), N-alquilamino de Ci-ß, N, N- (alquilo de C?_6) 2amino, alcoxicarbonilo de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?_6, N, N- (alquilo de C1-6) 2carbamoilo, alcanoilo de C2-6, alcanoiloxi de C1-6, alcanoilamino de C?-6, N-alquilsulfamoilo de C?_6, ?. N- (alquilo de C?-ß) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C?-6 y alquilsulfonilo de C1-6-N- (alquilo de C?_6) amino, o cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R4 puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos de la Fórmula (IA') : -B1- ( CE2 ) p-?1 (IA1) en donde A1 es halo, hidroxi, alcoxi de C1-6, ciano, amino, N-alquilamino de C?_e, N, N- (alquilo de C_6) 2amino, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_6, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de C?_6 o N,N- (alquilo de C?-e) 2carbamoilo, p es 1-6, y B1 es un enlace, oxi, imino, N- (alquilo de C?_ e) imino o -?HC (O)-, con la condición de que p sea 2 o más a menos de que B1 sea un enlace o -?HC (O)-; o cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R4 puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos de la Fórmula (IB1) : - E1 - D1 (IB' ) en donde D1 es arilo, heteroarilo, o heterociclilo y E1 es un enlace, alquileno de C?_6, oxialquileno de C?_6, oxi, imino, N- (alquilo de C?_6) imino, iminoalquileno de C?_6, N- (alquilo de C?_6) iminoalquileno de C?_6, alquileno de Ci-g-oxialquileno de C?_6, alquileno de Ci-g-iminoalquileno de Ci-e, alquileno de C?_6-N- (alquilo de Ci-ß) -iminoalquileno de C?_6, -?HC (O)-, -?HS02-, -S02?H- o -?HC (O) -alquileno de C?-6-, y cualquier grupo arilo, heteroarilo, o heterociclilo en un sustituyente en R4 puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, alquilo de Ci_6, alcoxi de C?_e, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de C?_6, N, ?- (alquilo de C?_ ß) 2carbamoilo, alcanoilo de C2_6, amino, N-alquilamino de C?-6 y N, N- (alquilo de C?-6)2amino, y cualquier grupo cicloalquilo de C3-7 o heterociclilo en un grupo R4 puede ser opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes oxo o tioxo, y cualquiera de los grupos R4 definidos en lo anterior que comprenden un grupo CH2 que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono puede opcionalmente soportar uno de cada grupo de CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado a partir de hidroxi, amino, alcoxi de Ci-e, N-alquilamino de C?_6, N, N- (alquilo de Ci-e) 2amino y heterociclilo; R5 es hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo de Ci-e, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C?_6, N-alquilamino de C?-6 o N, N- (alquilo de C?_6)2amino; m es 1, 2 ó 3; y q es O, 1, 2, 3 ó 4; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo; con la condición de que: 4- (3-acetamidoanilino) -6, 7-dimetoxiquinazolina; y 4- (3-benzamidoanilino) -6, 7-dimetoxiquinazolina se excluyan .
2. El derivado amida de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidroxi, halo, alcoxi de C?_6, N, ?- (alquilo de C?-6) 2-aminoalquilo de C?-6, N, N- (alquilo de C?-6) 2-carbamoilalcoxi de C?-6, N, N- (alquilo de C?-6) 2-aminoalcoxi de C_6, alquilo de Ci-eS (O) 2-alcoxi de C?_6, N, N- (alquilo de C?_6) 2amino-N- (alquilo de Ci-e) -alquilamino de C?-6, ?,N- (alquilo de C?-6)2-aminoalquilamino de C?_6-alquilo de C?_6, heterociclilalquilo de C?_6, heterociclilalcoxi de C?_6, heterocicliloxi, heterociclilalquilamino de Ci-e-alquilo de C?-6 o heteroarilalcoxi de C?-6-
3. El derivado amida de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es alquilo de C1-4 o halo cuando R3 es hidrógeno.
4. El derivado amida de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es alquilo de C1-4 o halo cuando R2 es hidrógeno.
5. El derivado amida de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es hidrógeno o alcoxi de Ci-e o R4 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halo, ciano, alquilo de C?_6, alcoxi de C?_6, N, N- (alquilo de C?_6)2amino o heterociclilo.
6. El derivado amida de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque G es CH.
7. El derivado amida de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, y sujeto a la condición de la reivindicación 1 caracterizado porque R1 es hidroxi, halo, alcoxi de C1-6, N/ N- (alquilo de Ci-g) 2aminoalquilo de Ci-g, N, N- (alquilo de C-e) 2carbamoilalcoxi de C?-6, N, N- (alquilo de C?-6) 2aminoalcoxi de C?-6, alquilo de C?_6S (O) 2-alcoxi de C1-6, N,N- (alquilo de C?_e) 2amino-?- (alquilo de C?-ß) alquilamino de C1-6, N. N- (alquilo de C?-s) 2-aminoalquilamino de C?-6-alquilo de C1-6 heterociclilalquilo de C?_6, heterociclilalcoxi de C1-6, heterocicliloxi, heterociclilalquilamino de C?-6-alquilo de C?_6 o heteroarilalcoxi de C?-6,- R2 es hidrógeno, alquilo de C?_6 o halo; R3 es hidrógeno, alquilo de C?_6 o halo; R4 es hidrógeno o alcoxi de C?_6 o R4 es arilo o - heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halo, ciano, alquilo de C?_6, alcoxi de C?_6, N, N- (alquilo de C?-6)2amino o heterociclilo; R5 es hidrógeno; G es ? ; m es l , 2 ó 3 ; y q es 0 ó 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable; o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo.
8. El derivado amida de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 y sujeto a la condición de la reivindicación 1 caracterizado porque R1 es alcoxi de C?_6, morfolinilalcoxi de C?_6, pirrolidinilalcoxi de C_6. o piridilalcoxi de C?_e; R2 .es hidrógeno, alquilo de Ci-ß o halo; R3 es hidrógeno, alquilo de C?_6 o halo; R4 es hidrógeno o alcoxi de C?-6 o R4 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halo, ciano, alquilo de C?_6, alcoxi de C?-6, N, N- (alquilo de C?_6)2amino, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo; R5 es hidrógeno; G es N; m es 2 ó 3; y q es 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo.
9. El derivado amida de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es metoxi, 2-dimetilaminoetoxi , 2-dietilaminoetoxi, 2-diisopropilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperidinoetoxi, N-metilpiperidin-2-ilmetoxi , N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 2- ( N-metilpirrolidin-2-il) etoxi, ?-metil-5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2- (2-oxoimidazolidin-l-il) etoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi o 3-pirid-3-ilpropoxi; R2 es hidrógeno, metilo, fluoro o cloro; R3 es hidrógeno, metilo, fluoro o cloro; R4 es piridilo opcionalmente sustituido por un grupo N/ N-dimetilamino, N, N-dietilamino, pirrolidin-1-ilo, piperidino o morfolino. R5 es hidrógeno; G es ?; m es 1, 2 ó 3; y q es O ; o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo.
10. El derivado amida de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado a partir de: 4- ( 3-benzamido-4-fluoroanilino) -6, 7-dimetoxiquinazolina, 6- (2-diisopropilaminoetoxi) -7-metoxi-4- [2-metil-5- (2-morfolinopiridin-4-carboxamido) anilino] quinazolina, 6- (2-dimetilaminoetoxi) -7-metoxi- [2-metil-5- (2-morfolinopiridin-4-carboxamido) anilino] quinazolina, 6- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) -7-metoxi-4- [2-metil-5- (2-morfolinopiridin-4-carboxamido) anilino] quinazolina y 4- (3-benzamido-4-fluoroanilino) -6, 7-dimetoxiquinolina; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo.
11. El proceso para preparar un derivado amida de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptables o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende : - a) hacer reaccionar una anilina de la Fórmula (II) : en donde los grupos variables son como se definen en la reivindicación 1 y cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un compuesto acilo de la Fórmula (III) : en donde los grupos variables son como se definen en la reivindicación 1, L es un grupo desplazable y cualquier grupo funcional está protegido si es necesario; b) hacer reaccionar un heteroarilo activado de la Fórmula (IV) : en donde los grupos variables son como se definen en la reivindicación 1, L es un grupo desplazable y cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con una anilina de la Fórmula (V) : en donde los grupos variables son como se definen en la reivindicación 1, y cualquier grupo funcional está protegido si es necesario; o c) para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) en donde R1 o un sustituyente en R4 es alcoxi de C?_6 o alcoxi de C?_6 sustituido, alquilo de Ci-ßS-, N-alquilamino de C?~6, N, N- (alquilo de C?_6) 2amino o alquilamino de C?_6 sustituido, la alquilación, convenientemente en la presencia de una base adecuada de un derivado amida de la Fórmula (I) en donde R1 o un sustituyente en R4 es hidroxi, mercapto o amino como apropiado. y de allí en adelante si es necesario: i) convertir un compuesto de la Fórmula (I) en otro compuesto de la Fórmula (I); ii) remover cualesquiera grupos protectores y iii) formar una sal farmacéuticamente aceptables, o éster capaz de desdoblarse in vivo .
12. La composición farmacéutica caracterizado porque comprende un derivado amida de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
13. El uso de un derivado amida de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por citocinas.