MXPA01002385A - Derivados de benzamida y su uso como inhibidores de citocinas. - Google Patents
Derivados de benzamida y su uso como inhibidores de citocinas.Info
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Abstract
La invención se relaciona a derivados de amida de la fórmula (I), en donde R es alquilo de C1-6 o halógeno;m es 0-3;p es 0-2;y q es 0-4 cada uno de R1 y R2 es un grupo tal como hidroxi, halógeno, triflucrometilo y ciano;R4, es un grupo básico, tal como amino, alquilamino de C1-6, di[alcoquilo de C1-6]amino, di[alquilo de Cl-6]amino- alquilo de C1-6 di[alquilo de C1-6]-amino-alcoxi de C2-6, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de Cl-6, heterociclilo, heterocicliloxi y heterociclil-alcoxi de Cl-6;y Q2 es grupo tal como heteroarilo, heteroariloxi o heteroaril-alcoxi de Cl-6, el cual es oncionalmente sustituido;o sales farmacéuticamente aceptables oésteres capaces de desdoblarse in vivo de los mismos;procesos para su preparación composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por citocinas.
Description
DERIVADOS DE BENZAMIDA Y SU USO COMO INHIBIDORES DE CITOCINAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención concierne a ciertos derivados de amida los cuales son útiles como inhibidores de enfermedades mediadas por citocina. La invención también concierne a los procesos para la fabricación de les derivados de amida de la invención, las composiciones f rmacéuticas que los contienen y a su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en virtud de la inhibición de la enfermedad mediada por citocina. Los derivados de amida descritos en la presente invención son inhibidores de la producción de citocinas tales como el Factor de Necrosis Tumoral (de aqui en adelante TNF) , por ejemplo TNFa, y diversos miembros de la familia de interleucinas (de aqui en adelante IL) , por ejemplo IL-1, IL- 6 e IL-8. Por consiguiente, los compuestos de la invención serán útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas en las cuales la producción excesiva de citocinas ocurre, por ejemplo, la producción excesiva de TNFa o IL-1. Se conoce que las citocinas se producen por una amplia diversidad de células tales como monocitos y macrófagos y que dan lugar a una diversidad de efectos fisiológicos que se cree son importantes en enfermedad o condiciones médicas tales como inflamación e in unoregulación . Por ejemplo, TNFa e IL-1 se han implicado en la cascada de señalamiento celular la cual se cree que contribuye a la patología de los estados de afección tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas y a la toxicidad inducida por citocina. También se sabe que en ciertos sistemas celulares, la producción de TNFa precede y media la producción de otras citocinas tales como IL-i. Los niveles anormales de citocinas también se han implicado en, por ejemplo, la producción de eicosanoides fisiológicamente activos tales como las prostaglandinas y leucotrienos, la estimulación de liberación de enzimas proteoliticas tales como colagenasa, la activación del sistema inmune, por ejemplo por estimulación de las células T asistentes, la activación de actividad de osteoclasto que conduce a la resorción del calcio, la estimulación de la liberación de proteoglicanos de, por ejemplo, cartílago, la estimulación de la proliferación celular y la angiogénesis. Las citocinas también se cree que están implicadas en la producción y desarrollo de estados de afección tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas, por ejemplo la inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota), inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente enfermedad inflamatoria de la vejiga, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, y gastritis), enfermedades de la piel (especialmente psoriasis, eczema ' y dermatitis) y enfermedades respiratorias (especialmente asma, bronquitis, rinitis alérgica y síndrome de angustia respiratoria en adulto) , y en la producción y desarrollo de diversos trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares tales como insuficiencia cardíaca congestiva, infarto al miocardio, la formación de placas ateroscleroticas, hipertensión, agregación de placas, angina, ataque, herida de reperfusión, herida vascular que incluye restenosis y enfermedad vascular periférica, y, por ejemplo, diversos trastornos del metabolismo del hueso tales como osteoporosis (que incluye osteoporosis senil y post-menopáusica) , enfermedad de Paget, metástasis de hueso, hipercalcemia, hiperparatiroidismo, ost?osclerosis, osteoporosis y periodontitis, y los cambios anormales en el metabolismo del hueso los cuales pueden acompañar artritis reumatoide y osteoartptis . La producción excesiva de citocmas también se ha implicado en la mediación de ciertas complicaciones de infecciones bacterianas, de hongos y/o virus tales como choque endotóxico, choque séptico y síndrome de choque tóxico y en la mediación de ciertas complicaciones de cirugía en SNC o heridas tales como neurotrauma y ataque isquémico. La producción excesiva de citocma también se ha implicado en la mediación o exacerbación del desarrollo de enfermedades que involucran la resorción del cartílago o músculo, fibrosis pulmonar, cirrosis, fibrosis renal, la caquexia encontrada en ciertas enfermedades crónicas tales como enfermedades malignas, síndrome de inmunodefíciencia adquirida (AIDS), invasión de tumores y metástasis de tumores y esclerosis múltiple. La evidencia del papel central jugado por el TNFa en la cascada de señalamiento celular la cual da origen a la artritis reumatoide se proporciona por la eficiencia en estudios clínicos de los anticuerpos de TNFa (The .Lancet, 1994, 34A , 1125 y British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334) . Así las citocinas tales como TNFa e IL-1 se cree que son mediadores importantes de un rango considerable de enfermedades y condiciones médicas. En consecuencia, se espera que la inhibición de la producción de y/o efectos de estas citocinas sean de beneficio en la profilaxis, control o tratamiento de tales enfermedades y condiciones médicas. Sin desear implicar que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica solamente en virtud de un efecto de un proceso biológico sencillo, se cree que los compuestos inhiben los efectos de las citocinas en virtud de la inhibición de la enzima cinasa p38. La cinasa p38, conocida de otra manera como proteína de enlace supresora de citocina (de aquí en adelante CSBP) y cinasa de reactivación (de aquí en adelante RK) , es un miembro cinasa de la proteína activada por mitógeno (de aquí en adelante MAP) de la familia de enzimas la cual se conoce que se activa por tensión fisiológica tal como la inducida por radiación de ionización, agentes citotóxicos, y toxinas, por ejemplo endotoxinas tales como lipopolisacárido bacterial, y por una diversidad de agentes tales como citocinas, por ejemplo TNFa e IL-1. Se conoce que la cinasa ?38 fosforíla ciertas proteínas intracelulares las cuales están involucradas en la cascada de etapas enzimáticas que conduce a la biosíntesis y excreción de citocinas tales como TNFa e IL-1. Los inhibidores conocidos de cinasa p38 han sido revisados por G. J. Hanson en Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 1_, 729-733. Se conoce que la cinasa p38 existe en isoformas identificadas como p38a y p38ß. Los compuestos descritos en la presente invención son inhibidores de la producción de citocinas tales como TNF, en particular de TNFa, y diversas interleucinas, en particular IL-1. De acuerdo a un aspecto de la presente invención se proporciona un derivado de amida de la Fórmula I .
en donde R es alquilo de C?_6 o halógeno ; m es O , 1 , 2 ó 3 ;
R1 es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C-?-6, alquilendioxi de C2-3, alquiltio de C?_6, alquilsulfinilo de C?-6, alquilsulfonilo de C?-6, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de C?-6] amino, alcoxicarbonilo de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?-6, N, N-di- [alquilo de C?-6] carbamoilo, alcanoilo de C2_6, alcanoiloxi de C2_6, alcanoilamino de C?_6, N-alquilsulfamoilo de C?-6, N, N-di- [alquilo de Ci-e] sulfamoilo, alcansulfonilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-alcansulfonilamino de C?-6, halógenoalquilo de C?-6, hidroxi-hidroxi de C2-6, alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6, ciano-alquilo de C?_6, amino-alquilo de Ci-e, alquilamino de C?_6-alquilo de C?-6, di [alquilo de Ci-e] aminoalquilo de C?-6, carboxi-alquilo de C?_6, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilo de C?-S, carbamoil-alquilo de • C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?_6-alquilo de C?-6, N, N-di- [alquilo de C?_6] carbamoil-alquilo de C?-6, halógeno-alcoxi de C2_e, hidroxi-alcoxi de C2_6-alcoxi de C?-6-alcoxi de C2-6. ciano-alcoxi de C?-5, carboxi-alcoxi de Ci-g, alcoxicarbonilo de C?-6-alcoxi de C?-6, carbamoil-alcoxi de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alcoxi de C?-6, N, N-di- [alquilo de C?_6] carbamoil-alcoxi de C?-6, amino-alcoxi de C2_6, alquilamino de C?-6-alcoxi de C2-6, di- [alquilo de Ci-d] amino-alcoxi de C2-6, halógeno-alquilamino de C2-6, hidroxi-alquilamino de C2-6, alcoxi de C?-6-alquilamino de C2-6, ciano-alquilamino de C?_5, carboxi-alquilamino de C -6, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de C?-S, carbamoil-alquilamino de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C?-6, N, N-di- [alquilo de C?-6. carbamoil-alquilamino de C?-6, amino-alquilamino de C2-6, alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-6. di- [alquilo de C?-6] amino-alquilamino de C2-6. N-alquilo de C?-6-halógeno-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-hidroxi-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?-6-alcoxi de C?-d-alquilamino de C2-6. N-alquilo de C?-6-ciano-alquilamino de Ci-s, N-alquilo de C?-6-carboxi-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de C?_s, N-alqüilo de C?-6-carbamoil-alquilamino de C1-6, ' N-alquilo de C1-6-N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C1-6, N-alquilo de C?-6~ N, N-di- [alquilo de -e] carbamoil-alquilamino de C1-6, N-alquilo de C?-6-amino-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C1-6-alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-6. N-alquilo de C?-6~di-[alquilo de C1-6] amino-alquilamino de C2-6/ halógeno-alcanoilamino de C2_s, hidroxi-alcanoilamino de C2-6, alcoxi de C?-6-alcanoilamino de C2-6. ciano-alcanoilamino de C2-6, carboxi-alcanoilamino de C2-6, alcoxicarbonilo de C1-6-alcanoilamino de C2_6, carbamoil-alcanoilamino de C2-6. N-alquilcarbamoilo de C?-6-alcanoilamino de C2-6. N, N-di- [.alquilo de C?-6] carbamoil-alcanoilamino de C2-6. amino-alcanoilamino de C2_g, alquilamino de C?-6-alcanoilamino de C2-6. ° di- [alquilo Ci-ß] amino-alcanoilamino de C2_6, o R1 es arilo, aril-alquilo de C?_6, arilalcoxi de C?-?, ariloxi, arilamino, N-alquilo de C?-6-arilamino, aril-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?_6-arilo-alquilamino de C?-6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C2-e. heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?_6, heteroariloxi, heteroaril'-alcoxi de C?-6, heteroarilamino, N-alquilo de C?-6-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?_6-heteroaril-alquilamino de C-6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoilamino de C2_6, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C?_6, • heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de C?-6, heterociclilamino, N-alquilo de C?-6-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C-ß-heterociclil-alquilamino de C-6, heterociclilcarbonilo, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclil-sulfamoilo o heterociclil-alcanoilamino de C2-6. y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo, o heterociclilo en un sustituyente R puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-S, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-S, N, N-di [alquilo de C?_g] carbamoilo, alcanoilo de C2-6. amino, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de C?-6. amino, halógeno-alquilo de C?-6, hidroxi-alquilo de C?-6, alcoxi de C?_6-alquilo de C?-6, ciano-alquilo de C?-6, amino-alquilo de C?-6, alquilamino de C-6-alquilo de C?-6, di [alquilo de C?_ 6l amino-alquilo de C-6, arilo y aril-alquilo de C-6.
P es O , 1 ó 2 ; R" es hidroxi , halógeno , trif luorometilo, ciano, mercapto , nitro , amino , carboxi , alcoxicarbonilo de C?-6, alquilo de C?_0, alquenilo de C2_6, alqumilo de C2.6, alcoxi de C -6, alquilamino de C -6, o di- [ alquilo de C?-6] ammo; R4 es animo, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de C?_ dj amino, ammo-alquilo de C?-6, alquilammo- de C?-6-alqu?lo de C?_ 6, di- [alquilo de C?-6. ammo-alquilo de C?-6, ammo-alcoxi de C2-6. alquilammo de C2-6, alcoxi de C2-6/ di- [alquilo de C2-6-aammo-alcoxi de C2-6, ammo-alquilamino de C2_6, alquilammo de C?-6~ alquilammo de C2-6. di- [alquilo de C -6] ammo -a lqui lamino de C2-6, N— alquilo de C?-6-ammo-alqu?lam?no de C2-6, -alquilo de Cl-6~ alquilammo de C?-6-alqu?lam?no de C2-6, N-alquilo de C?-6-d?- [alquilo de C -e] ammo-alquilammo de C2_6, ammo-alcanoilamino de C2-6, alquilammo de C2-6-alcano?lammo de C2-6 o di- [alquilo de C?-6_ amino-alcanoilammo de C2-6. o R* es heteroaplo, heteroaril-alquilo de C?-6, heteroariloxi , heteroarilo-alcoxi de C?-6, heteroarilammo , N-alquilo de C?-6-heteroar?lam?no, heteroaril-alquilammo de C?_6, — alquilo de C?-6-heteroar?l-alqu?lammo de C -6, heteroarilcarbonilammo, heteroaplsulfonilammo, N_^ heteroaril-sulf amollo, heteroapl-alcanoilamino de C2-6, heteroaril-alcox de C?-6-alqu?lo de C?-6, heteroapl-alquilamino de C?-6-alqu?lo de C?-6, N-alquilo de C?-6-heteroar?l-alqu?lammo de C?-6-alqu?lo de C?-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C?-6, heterocicliloxi , heterociclil-alcoxi de C -g, heterociclilamino, N- alquilo de C?-6-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?_ 6, N-alquilo de C?-6-heterociclil-alquilamino de C?-6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino; N-heterocicliisulfamoilo, heterociclil-aicanoilamino de C2_6, heterociclil-alcoxi- de C?-6-alquilo de C -6, heterociclil-alquilamino de C?-6-alquilo de C?_6 o N—alquilo de C _6-heterociclil-alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, en donde cualquiera de R4 sustituyentes definidos en los anterior que comprende un grupo CH2 el cual está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH0 el cual está unido a un átomo de carbono puede opcionalmente soportar en cada grupo CH o CH-) un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de C1-6, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de C?-6. amino y heterociclilo, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C j, alcoxi de Cj-s, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?-6, di- [alquilo de C?_6] carbamoilo, alcanoilo de C2.6, amino, alquilamino de C?-b/ di-[alquilo de C?_,,]amino, halógeno-alquilo de C?_6, hidroxi-alquilo de C?-6, alcoxi de C?_6-alquilo de C?-6, ciano-alquilo de C?-6, aminoalquilo de C?-f, alquilamino de C?-6-alquilo de C?_6, di- [alquilo de Cx-g] amino-alquilo de C?-6, arilo y aril-alquilo de C?_6; q es 0, 1, 2, 3 ó 4, y Q" es heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C?_6, heteroarilamino, N-alquilo de C?-„-heteroarilamino-, heteroaril- alquilamino de C?-6, N-alquilo de Cj-6-heteroaril — alquilamino de C
6 / heteroariIcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, heteroarilsulfamoilo o heteroaril-alcanoilamino de C2-6 y Q2 es opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-.5, alcoxi de C?_6, alquilendioxi de C?- , alquiltio de C?_6, alquilsulfinilo de C?_ 6, alquilsulfonilo de C?-6, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de C?_6] amino, alcoxicarbonilo de C-6, N-alquilcarbamoilo de C?_6, N, N-di- [ (alquilo de C?-6. carbamoilo, alcanoilo de C2_6, alcanoiloxi de C2-6, alcanoilamino de C-6, N-alquilsulfamoilo de C?-6, N, N-di- [alquilo de C?-6. sulfamoilo, alcanosulfonilamino de C-6, N-alquilo de C?_6-alcanosulfonilamino de C?-6, halógeno-alquilo de C?-6, hidroxialquilo de C -6, alcoxi- de C?-6-alquilo de C?-6, ciano-alquilo de C-6, amino-alquilo de C?_6, alquilamino de C?_6-alquilo de C?_6, di- [alquilo de C?-6. amino-alquilo de C?-6, carboxi-alquilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?_6-alquilo de C?-6,, carbamoil-alquilo de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?_6-alquilo 'de C?_6, N, N-di- [alquilo de C?-6, carbamoil-alquilo de C?-6, halógenoalcoxi de C2_6, hidroxi-alcoxi de C2-6, alcoxi de C?-6-alcoxi de C2_6, ciano-alcoxi de C?_6, carboxi-alcoxi de C-6, alcoxicarbonilo de C?-e-alcoxi de C?-6, carbamoil-alcoxi de C?_ 5, N-alquilcarbamoilo de C?_6-alcoxi de C-6, N, N-di- [alquilo de C?-6J carbamoil-alcoxi de C-6, amino-alcoxi de C2_6, alquilamino de C-6-alcoxi de C2-6, di- [alquilo de C?_6] amino-alcoxi de C2-6, halógeno-alquilamino de C2-6. hidroxi-alquilamino de C2-6. alcoxi de C-6-alquilamino de C?-6, ciano-alquilamino de C?-g, carboxi-alquilamino de C-6, alcoxicarbonilo de C?-6~ alquilamino de C?-d, carbamoil-alquilamino de C?-d, N- alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C?-6, N, N-di- [alquilo de C?-e] carbamoil-alquilamino de C?-6, amino-alquilamino de C2- 6, alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-6, di- [alquilo' de C_ 6] amino-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?-6-halógeno-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-hidroxi-alquilamino de C2-6. N-alquilo de C?-6-alcoxi de C?-6-alquilamino de C2-6. N-alquilo de C?_6-ciano-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?_ 6~carboxi-alquilamino de C-6, N-alquilo de Cx-ealcoxicarbonil-o de C?-6-alquilamino de C?_6, N^alquilo de C?-6-carbamoil-alquilamino de C_6, N-alquilo de C?-6-N-alquilcarbamoilo de C?_ 6-alquilamino de C?-6, N-alquilo-N, N-di- [alquilo de C?_ e] carbamoil-alquilamino de C-6, N-alquilo de C?-6-amino-alquilamino de C2-6. N-alquilo de C?-5-alquilamino- de C?_6-alquilamino de C2-6. N-alquilo de C?_6-di- [alquilo de C?_ ß] amino-alquilamino de C2-6, halógeno-alcanoilamino de C2-6, hidroxi-alcanoilamino de C2-6. alcoxi de C?-6-alcanoilamino de C2-6, ciano-alcanoilamino de C2-6. carboxi-alcanoilamino de C2-6, alcoxicarbonilo de C?-6, alcanoilamino de C2-6. carbamoil-alcanoilamino de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alcanoilamino de C2-6, N, N-di- [alquilo de C?-6] carbamoil-alcanoilamino de C2- 6, amino-alcanoilamino de C2-6. alquilamino de C_6- alcanoilamino de C2-d, di- [alquilo de C?-6] amino-alcanoilamino de C?_6, arilo, aril-alquilo de C?_6, aril-alcoxi de C?_6, ariloxi, arilamino, N-alquilo de C-6-arilamino, arilalquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-aril-alquilamino de C?_6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C2-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo • de C?_6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C-6, heteroarilamino, N-alquilo de C?-6-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de C?_ 6, N-alquilo de C?-6-heteroarilo-alquilamino de C?-6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoilamino de C2_6, heteroaril-alcoxi de C?-6-alquilo de C?-5, heteroaril-alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6. N- alquilo de C?_6-heteroaril-alquilamino de C?_6-alquil de C?-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C-6, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de C?-6, heterociclilamino, N-alquilo de C?_6-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C-6, N-alquilo de C-6-heterociclil-alquilamino de C?_6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoilo y heterociclil-alcanoilamino de C2-6, heterociclil-alcoxi de C-6-alquilo de C?-6, heterociclil-alquilamino de C?-6-alqui?o de C?-e y N-alquilo de C?_6-heterociclil-alquilamino de C?-6-aqluilo de C?_6, en donde cualquiera de los sustituyentes en Q2 definidos en lo anterior que comprende un grupo CH2 que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono puede opcionalmente soportarse en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de C?-6, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de C?-e] amino y heterociclilo; y en donde cualquier arilo, heteroarilo o un grupo .heterociclilo en un sustituyente en Q2 puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alilo de C?-6, alcoxi de C?_6, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?_6, N,N-di- [alquilo de C?-6J carbamoilo, alcanoilo de C2-6, amino, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de C?_6J amino, halógenoalquilo de C-6, hidroxi-alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6, ciano-alquilo de C?-6, amino-alquilo de C-6, alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, di- [alquilo de C-6] aminoalquilo de C-6, arilo y aril-alquilo de C?-6," o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de adherirse in vivo del mismo. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la Fórmula I donde R3 es alquilo de C?-6 o halógeno; m es O, 1, 2 ó 3 ; R1 es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo de C?_g, alquenilo de C2-g, alquinilo de C2_6, alcoxi de C?-g, alquilendioxi de C?-3, alquiltio de C?-6, alquilsulfinilo de C_g, alquilsulfonilo de C?-g, alquilamino de C?-g, di- [alquilo de C?_6] amino, alcoxicarbonilo de C -6, N-alquilcarbamoilo de C?_g, N, N-di- [alquilo de C?-g] carbamoilo, alcanoilo de C2_6, alcanoiloxi de C2-g, alcanoilamino de C?_g, N-alquilsulfamoilo de C?_g, N, N-di- [ (alquilo de C?_g] sulfamoilo, alcansulfonilamino de C?-g, N-alquilo de C-6~ alcansulfonilamino de C?-6, halógeno-alquilo de C?_g, hidroxi-alquilo de C?_g, alcoxi de C?-6-alquilo de C?_g, ciano-alquilo de C?_g, amino-alquilo de C?-g, alquilamino- de C?-6, alquilo de C?-6, di- [alquilo de C?_g] amino-alquilo de C?-g, carboxi-alquilo de C -6, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilo de C?-g, carbamoil-alquilo de C?-g, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilo de C?_g, N, N-di- [alquilo de C?_g] carbamoil-alquilo de C?_g, halógenoalcoxi de C2-6, hidroxi-alcoxi de C2-g, alcoxi de C?_g-alcoxi de C2-6. ciano-alcoxi de C?-g, carboxi-alcoxi de C?_g, alcoxicarbonilo de C?-g] 1-6C) alcoxi, carbamoil-alcoxi de C?_g, N-alquilo de C-.6-carbamoil-alcoxi de C?_g, N, N-di- [alquilo de C?-g-carbamoil-alcoxi de C?_g, amino-alcoxi de C2-g, alquilamino de C?-g-alcoxi de C2-g, di- [alquilo de C?_5] amino-alcoxi de C2-g, halógeno-alquilamino de C2-g, hidroxi-alquilamino de C2_g, alcoxi de C.?_g, -alquilamino, ciano-alquilamino de C?-6, carboxi-alquilamino de C?-g, alcoxicarbonilo de C?-g-alquilamino de C?_g, carbamoil-alquilamino de C?_g, N-alquilo de C?-gcarbamoil-alquilamino de C?-6, N-di- [alquilo de C?_ 6] carbamoil-alquilamino de C?_6, amino-alquilamino de C2-6, alquilamino de C?_g, -alquilamino de C2-6, di- [alquilo de C?_ d] amino alquilamino de C?-g, N-alquilo de C?_g-halógeno- alquilamino de C-6, N-alquilo de C?-6-hidroxi- de C?_6- alquilamino, N-alicilalcoxi de C?-g, alquilamino de C?-g, realquilo C?-g-ciano-alquilamino C?-6, N-alquilo C?-g-carboxi~ alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-alcoxicarbonilo de C?_6- alquilamino de C?_g, N-alquilo de C?-6-carbamoil-alquilamino, N-alquilo de C?_g-N-alquilo de C?-gcarbamoilalquilo~mino, N-alquilo de C_g-N, N-di- [alquilo de C?-g] carbamoil-alquilamino de C?_g, N-alquil-amino-alquilamino de C2-g, N-alqu'ilo de C?_g-alquilammo de C?-g-alquilamino de C2_g, N-alquilo de C?-g-di- [alquilo de C?-g] amino-alquilamino de C2-g, halógeno-alcanoilamino de C2-g, hidroxi-alcanoilamino de C2-g, alcoxi de C?_g, -alcanoilamino de C2-6. ciano-alcanoilamino de C?-g, carboxi-alcanoilamino de C2- , alcoxicarbonilo de C?_g, alcanoilamino de C2.g, carbamoil-alcanoilamino de C2-g, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alcanoilamino de C2-g, N,N-di- [alquilo de C?-6] carbamoil-alcanoilamino de C2-6, amino-alcanoilamino de C?-g, alquilamino de C?-6, -alcanoilamino de C2-g, di- [alquilo de C?_g] amino-alcanoilamino de C2- , o R1 es arilo, aril-alquilo de C?-S, ari.l-alcoxi de C?_g, ariloxi, arilamino, N-alquilo de C?-g, -arilamino, aril-alquilamino de C?_g, N-alquilo de C2-g-aril-alquilamino de C?-g, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C2-g, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?-6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C?_g, heteroarilamino, N-alquilo de Cx-.g-heteroariloair.ino, heteroaril-alquilamino de C?-g, N-alquilo de C?-6-heteroaril-alquilamino de C?_6, , heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, . N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoilamino de C2_g, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C?_g, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de C?_g, heterociclilamino, N-alquilo- de C?-g-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?-g, , N-alquilo de C?-g-heterociclil-alquilamino de C?-g, , heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoil y heterociclil-alcanoilamino de C2-6. y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente sobre R1 puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C?-g, alcoxi de C?_g, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-g, N-alquilcarbamoilo de C?-6, N, N-di- [alquilo de C?_g] carbamoilo, alcanoilo de C2-g, amino, alquilamino de C?-g y di- [alquilo de C?-6] amino; P es 0, 1 ó 2; R' hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-g, alquilo de C?-g, alquenilo de C2_g, alquinilo de C2-g, alcoxi de C?_6, alquilamino de C?_g o di- [alquilo de C?_g] amino;
R4 es amino, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de C?_ 6] amino, amino-alquilo de C?-g, alquilamino de C?_g-alquil de C?-g, di-alqilo de C?.g] amino-alquilo de C?-g, amino-alcoxi de C2-g, alquilamino de C?_6-alcoxi de C-g, di- [alquilo de Cx- 6] amino-alcoxi de C2-6. amino-alquilamino de C2-g, alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-g, di- [alquilo de C?-6] amino- alquilamino de C-g, N-alquilo de C?-g-amino-alquilamino de C2_ 6, N-alquilo de C?-g-alquilamino de C?_6-alquilamino de C2-g, alquilo de C?-g-di [alquilo de C?_6] amino-alquilamino de C2_6, amino-alcanoilamino de C2_g, alquilamino de C?-g-alcanoilamino de C2-6. o di- [alquilo de C?-6] amino-alcanoilamino de C2-g, o R4 es heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?-g, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C?_g, heteroarilamino, N-alquilo de C?_g-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de C?_g, N-alquilo de C?-g-heteroaril-alquilamino de C?_6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoilamino de C2_g, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C?-g, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de C?-g, heterociclilamino, N-alquilo de C?_g-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?-6, , N-alquilo de C?-6-heterociclil-alquilamino de C?-g, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoilo y heterociclil-alcanoilamino de C2-g, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en R puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi , halógeno, alquilo de C?_g, alcoxi de C?.g carboxi , alcoxicarbonilo de C?-g, N-alquilcarbamoilo de C?_g, N , N-di- [ alquilo de C?-g] carbamoilo , alcanoilo de C2-g, ammo , alquiiamino de C?-g y di- [ alquilo de C?_6] caroamoilo , alcanoilo de C2-g, amino alquilammo de C?-6 y di [ alquilo de C?_ g] arrimo; Q es O , 1 , 2 , 3 o 4 ; y Q' es heteroarilo, heteroariloxi, heteroapl-alcoxi de C?_g, heteroaplammo, N-alquilo de C?-g-heteroar?lam?no, heteroapl-alquilammo de C?-6, N-alquilo de C?-6-heteroanl-alquilammo de ?-6, heteroaplcarbonilammo, heteroarilsulfonilammo, N-heteroarilsulfamoilo o heteroaril-alcanoilammo de C2_g y Q2 es opcionalmente sustituido con 1, 2. o 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, arrimo, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo de C?-g, alquenilo de C?_g, alqumilo de C?-g, alcoxi de C?-g, alquilendioxi de C?_ , alquiltio de C?_6, alquilsulfmilo de C?_g, alquilsulfonilo de C?-g, alquilam o de C?-g, di- [alquilo de C?-g]ammo, di- [alquilo de C?-g]ammo, alcoxicarbonilo de C?-g, N- alqu lcarbamoilo de C?-g, N, N-di- [alquilo de C?_g] carbamoilo, alcanoilo de C?-6, alcanoiloxi de C?_g, alcanoilammo de C?_g, N-alquilsulfamollo de C?-g, N, N-di- [alquilo de C?_ g] sulfamoilo, alcanosulfonilammo de C?_g, N-alquilo de C?-g, alcanosulfonilammo de C?-g, halogeno-alquilo de C?_g, hidroxi-alquilo de C?-g, alcoxi de C?-6-alqu?lo de C?_g, ciano-alquilo de C?_g, ammo-alquilo de C?_g, alquilam o de C?-g-alqu?lo de C?_g, di- [ alquilo de C?_g] ammo-alquilo de C?_ 0, carboxi-aiquilo ae C?-g, aico?icarbonilo de C?-g-alqu?lo de C?-g, carbamoilo- alquilo de C?_g, N-alquilcarmoilo de C?_ g-alquilo de C?-g, N, N-di- [ alquilo de C?_g] carbamopilo-alquilo de C?-6, halógeno-alcoxi de C2-g, hidroxi-alcoxi de C2-6. alcoxi , alcoxi de C?-g-alcox? de C2-g, ciano-alcoxi de C?-g, carboxi-alcoxi de C?-g, alcoxicarbonilo de C?-6-alcox? de C?-6, carbamoilo-alcoxi de C?-g, N-alquicarbamoilo de C?_g-alcoxi de C -6, N, N-di- [ alquilo de C?-g] carbamoilo-alcoxi de C?_g, ammo-alcoxi de C2_g, alquilammo de C?_g-alcox? de C2-g, di- [ alquilo de C?_g] ammo-alcoxi de C2-g, halógeno-alquilammo ae C2-g, hidroxi-alquilammo de C2-g, alcoxi de C?-g-alqu?lam?no de C2-g, ciano-alquilammo de C?_g, carboxi-alquilammo de C?-g, alcoxicarbonilo de C?-g-alqu?lammo de C _6, carbamoilo-alquilamino de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6, alquilammo de C?-g, N , N-di [ alquilo de C?-S] carbamoilo-alquilammo de C?-g, ammo-alquilammo de C?-6, alquilam o de C?-S-alqu?lam?no de C2-g, di- [ alquilo de C?_g] am o-alquilammo de C2-g, N-alquilo de C?-g-halogeno-alqu?lammo de C -6, N-alquilo de C?-g, hidroxi-alquilammo de C2-g, N-alquilo de C?_6-alcox? de C?-5-alqu?lammo de C2-6, N-alquilo de C?-g-c?ano-alqu?lammo de C?-6, N-alquilo de C?-6-carbox?-alquilammo de C?_g, N-alquilo de C?_g-alcox?carbon?lo de C?_ g-alquilamino de C?-g, N-alquilo de C?-6-carbamoilo- alquilamino de C?-g, N-alquilo de C?_g-N-alqulacabamoilo de C?-g-alquilamino de C?-g, N-alquilo de C?-6-N, N-di- [alquilo de C?_g] carbamoii-alquilamino de C?-g, N-alquilo de C?-g-amino- alquilamino de C2-6. N-alquilo de C?-g-alquilamino de C?.g- alquilamino de C2_g, N-alquilo de C?_g-di- [alquilo de C?_g, amino-alquilamino de C2_g, halógeno-alcanoilamino de C2_6, hidroxi-alcanoilamino de C2-g, alcoxi de C?-g-alcanoilamino de C2-g, ciano-alcanoilamino de C2-6, carboxi-alcanoilamino de C2_g, alcoxicarbonilo de C?-g-alcanoilamino de C2-6, carbamoilo-alcanoilamino de C2-g, N-alquilcabamoilo de C?_g-alcanoilamino de C2-g, N, N-di- [alquilo de C?_g] cabamoilo-alcanoilamino de C2-g, amino-alcanoilamino de C2_g, alquilamino de C?-g-alcanoilamino de C2-g, di- [alquilo de C?_ 6] amino-alcanoilamino de C2_g, arilo, aril-alquilo de C?_g, aril-alcoxi de C?_g, ariloxi, arilamino, N-alquilo de C?-6~ arilamino, aril-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?_g-arilo-alquilamino de C?-g, aroilamino, arilsulonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C2-g, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?-g, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C?-g, heteroarilamino, N-alquilo de C?-g-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de C?_g, N-alquilo de C?-g-heteroaril-alquilamino de C?_g, heteroarilcabonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoilamino de C2_6, heterociclilo, heterociclilo-alquilo de C?-g, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de C?_g, heterociclilamino, N-alquilo de C?-g-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?-g, N- alquilo de C?-5-heterociclilo-alquilamino de C?-g, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N- heterociclilsulfamoilo y heterociclil-alcanoilamino de C2-g, en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en Q2 puede opcionalmente soportar uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C?-g, alcoxi de C?-g, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_6, N-alcoxicarbonilo de C?-g, N,N-di- [alquilo de C?-g] carbamoilo, alcanoilo de C2-g, amino, alquilamino de C?-g y di- [alquilo de C?_g] amino; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo; En esta especificación el término genérico "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena lineal y cadena ramificada. Sin embargo las referencias a los grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal solamente y las referencias a los grupos alquilo individuales de cadena ramificada tales como "isopropilo" son específicos para la versión de cadenas ramificadas solamente. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos . Debe entenderse que, en lo que respecta a ciertos de los compuestos de la Fórmula I definidos anteriormente, pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquier forma ópticamente activa o racémica que posea la propiedad de inhibir citocinas, en particular TNF. La síntesis de las formas ópticamente activas puede llevarse a cabo por técnicas estándar de la química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo por síntesis de materiales iniciales ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. Similarmente, las propiedades inhibitorias en contra de TNF pueden evaluarse usando las técnicas de laboratorio estándar referidas posteriormente. Los valores adecuados para los radicales genéricos referidos en lo anterior, incluyen aquellos dispuestos en lo siguiente . Los valores adecuados para R1 o para un sustituyente Q2 cuando es arilo o para el grupo arilo dentro de un grupo R1 o dentro un sustituyente en Q es, por ejemplo, fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. Un valor adecuado para R1, R4 y Q2 o para un sustituyente en R1 o R4 cuando es heteroarilo o para el grupo heteroarilo dentro de un grupo Q2 o dentro de un sustituyente en Q2 es, por ejemplo, un anillo monocíclico de 5- o 6-miembros aromático o un anillo bicíclico de 9- o 10-miembros o un anillo tricícliclo de -13 o -14 miembros cada uno con heteroátomos de cinco anillos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1 , 3, 5-triazonilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzatiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, S, S-dioxodifenzotiofenilo, xantenilo, dibenzo-l-4-dioxinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, dibenzotienilo, fenotiazinilo, tiantrenilo, benzofuropiridilo, piridoindolilo, acridinilo, fenanatridinilo, preferiblemente furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, carbazoilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo o xantenilo, más preferiblemente furilo, tienilo, isoxasolil, tiazolilo, piridino, benzotiofenilo, benzofurazanilo, quinolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo o dibenzotiofenilo. Un valor adecuado para R o R4 para un sustituyente en R4 o Q2 cuando es heterociclilo o para el grupo heterociclilo dentro de un grupo R1 o R4 dentro de un sustituyente en Q2, por ejemplo, un anillo bicíclico o monocíclico de 5 a 10 miembros no aromático saturado o parcialmente saturado con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o tetrahidropirinidinilo, preferiblemente pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo o homopiperazin-1-ilo . Los valores adecuados para varios grupos R1, R2, R3 o R4 por varios sustituyentes en R4 o Q2 o en un grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo dentro de R1 o R2 o en un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en Q2 incluye : para halógeno: fluoro, cloro, bromo y yodo; para alquilo de C?_g: metilo, etilo, propilo, isopropilo y ter-butilo; para alquenilo de C2- : vinilo y alilo; para alquinilo de C2-g: etinilo y 2-propinilo; para alcoxi de C-e: metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi; para alcoxicarbonilo de C?-g: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y ter- butoxicarbonilo; para N-alquilcarbamoilo de C?-6: N-metilcarbamoilo, N-etilcarba- moilo y N-propilcarbamoilo; para N, N-di- [alquilo de C?-g] carbamoilo : N, N-dimetilcarbamoilo, N-etil- N-metilcarbamoilo y Í_,N- dietilcarbamoilepara alcanoilo de C2_6: acetilo y propionilo; para alquilamino de C?-6, metilamino, etilamino y propilamino; para di-alquil [alquilo de de C?_g] amino dimetilamio, dietilamino y N- etil-N-metilamino; para halógeno-alquilo de C?_g: fluorometilo, clorometilo, bromometilo, difluorometilo, diclorometilo, diprometilo, 2- fluoroetilo, 2-cloroetil y 2- bromoetilo; para hidroxi-alquilo de C?-g: hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo y 3- hidroxipropilo;
para alcoxi de C?_4-alquilo de C -6 : metoximetilo, etoximetilo, 1- metoxietilo, 2-metoxietilo, 2- etoxietilo, y 3-metoxipropilo; para ciano-alquilo de C?-g: cianometilo, 2-cianetilo, 1- cianetilo y 3-cianopropilo; para amino-alquilo de C?_g: aminometilo, 2-aminoetilo, 1- aminoetilo y 3-aminopropilo; para alquilamino de metilaminometilo, C?-g-alquilo de C?_g: etilaminometilo, 1-metilamino- etilo, 2-metilaminoetilo, 2- etilaminoetilo y 3- metilamínopropilepara di [alquilo de C?_g] amino-alquilo de C?_g: dimetilaminometilo, dietil- aminometilo, 1-dimetilamino- etilo, 2-dimetilaminometilo y 3-dimetilaminoproilo . Valores adecuados para R1, R4 o Q2 y valores adecuados para un sustituyente R1, R4 o Q2 incluye: para aril-alquilo de C?_g: bencilo, 2-feniletilo, 2- fenilpropilo y 3-fenilpropilo; para aril-alcoxi de C?_g: benciloxi y 2-feniletoxi; para ariloxi: fenoxi y 2-naftiloxi; para arilamino: anilino;
para N-alquilo de C?-g- N-metilanilino y N-etilanilino; arilamino : para aril-alquilamino de C?-g: bencilamino, 2-fenetilamino, 2- fenilpropilamino y 3- fenilpropilamino; para N-alquilo de C?-6_arilo- N-bencil-N-metilamino; alquilamino de C?-6: para aroilamino: benzamido y 2-naftoilamino; para arilsulfonilamino : bencensulfonilamido; para N-arilsulfamoilo: N-fenilsulfamoilo; para aril-alcanoilamino de C?_6: fenilacetamido y 3- fenilpropionamido; para heteroaril-alquilo de C?_fe: heteroarilmetilo, 2- heteroariletilo, 2- heteroarilpropilo y 3- heteroarilpropilo; para heteroaril-alcoxi de C?-g: heteroarilmetoxi y 2- heteroariletoxi; para N-alquilo de C?_g- N-metileteroarilamino; heteroarilamino: para heteroaril-alquilamino de C?_g: heteroarilmetilamino, 2-heteroariletilamino y 3- heteroarilpropilamino; para N-alquilo de C?-g- N-metilheteroarilmetilamino y heteroaril-alquilamino de C?-g: N-metil-2-heteroariletilamino; para heteroaril-alcanoil- heteroarilacetamido y 3-amino de C2-g: heteroarilpropionamido; para heteroaril-alcoxi de C?-g-alquilo de C 1-6 • heteroarilmetoximetilo, 2- heteroariletoximetilo y 3-heteroarilpropoximetilo; para heteroaril-alquilamino de C?-g-alquilo de C?_g : heteroarilmetilamínometilo, 2-heteroariletilaminometilo y 3-heteroarilpropilaminometilo; para N-alquil de C?-g-heteroaril-alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6: N-heteroarilmetil-N- metilaminometilo, N- (2-heteroariletil) -N- Metilaminometilo y N- ( 3-heteroarilpropil) -N- metilaminometilo; para heterociclil-alquilo de C?-6: heterociclilmetilo, 2- heterocicliletilo, 2- heterociclilpropilo y 3- heterociclilpropilo; para heterociclil-alcoxi de C?_6: heterociclilmetoxi y 2- heterocicliletoxi;
para N-alquilo de C?_g- heterociclilamino : N-metilheterociclilamino; para heterociclil-alquilamino de C?_D: heterociclilmetilammo, 2- heterocicliletilamino y 3-heteroc?cl?lprop?lam?no; para N—alquilo de C?_g-heterociclil-alquilammo de C?-g: N-metilheterociclilmetilammo y N-met?l-2- • heterocicliletilammo; para heterociclil-alcanoilamino de C?-g: heterociclilacetamido y 3- heterociclilpropionamido; para heterociclil-alcoxi de C?_g-alquilo de C?_-5: heterociclilmetoximetilo, 2-heteroc?cl?letox?met?lo y 3-heterociclilpropoximetilepara heterociclil-alquilamino de C?_g-alquilo de C?-g: heterociclilmetilam ometilo, 2-heteroc?cl?let?lam?nomet?lo y 3-heteroc?cl?let?lam?nomet?lo; para N-alquilo de C?_g-heteroc?cl?l-alquilamino de C?_g-alqu?lo de C?-g : N-heterociclilmetil- N-metilammometilo, N-(2- heterocicliletil ) -N- metilaminometilo y N-(3- heterociclilpropil ) -N- me ilaminometilo; para alquilendioxi de C?_3: metilendioxi , etilendioxi y propilendioxi; para alquiltio de C?-g: metiltio, etiltio y propiltio; para alquilsulfínilo : metilsulfímlo, etilsulf ilo y propilsulfínilo; para alquilsulfomlo de C?-g: metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo; para alcanoiloxi de C2-6: acetoxi y propioniloxi : para alcanoilamino de C?_g: formamido, acetamido y propionamido; para N-alquilsulfamoil de C?-S: N-metilsulfamollo y N- etilsulfamollo; para N, N-di- [alquilo de C-e] -sulfamollo : N, N-dimetilsulfamollo; para alcanosulfonilammo de C?_ : metanosulfomlamino y etañesulfonilamino; para alquilo de C?-g-alcanosulf omlamino de C?-g : N-metilmetanosulfomla ino y N-metiletanosulfonilamino; para halógeno-alquilo de C?_g : fluorometilo, clorometilo, bromometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroet?lo y 2-bromoet?lo; para hidroxi-alquilo de C?-g: nidroximetilo, 2-h?drox?et?lo, 1-h?drox?et?lo 5 y 3- hidroxipropilo; para alcoxi de C?-4-.alqu?lo de C?-g: metoximetilo, etoximet lo, 1-metox?et?lo, 2-metox?et?lo, 2 etoxietilo y 3-metox?prop?lo; para ciano-alquilo de C?-6: cianometilo, 2-c?anoet?lo, 1- cianoetilo y 3-c?anoprop?lo; para amino-alquilo de C?-6: am ometilo, 2-ammoet?lo, 1- ammoetilo y 3-am?noprop?lo; para alquilamino de C?_g-alqu?lo de C?-g: metilaminometilo, etilammometilo, 1-met?lam?r?oet?lo, 2- metilam oetilo, 2- etilam oetilo y 3-met?lam?noprop?lo; para di- [alquilo de C?_g] ammo-alquilo de C?_g: dimetilam ometilo, dietilam omet lo, 1- dimetilammoetilo, 2- dimetilammoetilo y 3- dimetilammopropilo; para carboxi-alquilo de C?-g: carboximetilo, 1- carboxietilo, 2- carooxietilo, 3- carboxipropilo y 4-carbox?but?lo; para alcoxicarbonilo de C?-g-alquilo de C?-ß: metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, ter- butoxicarbo ilmetoxi, 1- metoxicarbo iletilo, 1- etoxicarboniletilo, 2- metoxicarboniletilo 2- etoxicarboniletilo, 3- metoxicarbonilpropoilo y 3- etoxicarbnonilpropilo; para carbamoil-alquilo de C_s: carbamoilmetilo, 1- carbamoiletil, 2-carbamo?let?lo y 3-carbamo?lprop?lo; para N-alquilcarbamoilo de C?-g-alquilo de C?_6: N-metilcarbamoilmetilo, N- etilcarbamoilmetilo, N- propilcarbamoilmetilo, 1- (N- metilcarbamoil ) etilo, 1- (N- etilcarbamoil) etilo, 2- (N- metilcarbamoil ) etilo, 2- (N- etilcarbamoil) etilo y 3- (N- metilcarbamoil ) propilo; para N, N-di [alquilo de C?-g] - carbamoil-alcoxi de C?-g: N, N-dimetilcarbamoilmetoxi, N,N-et?l-N- metilcarbamoilmetilo, N,N- dietilcarbamoilmetilo, 1-(N,N- dimetilcarbamoilo) etilo, 1- (N, N-dietilcarbamoilo) etilo, 2- (N, -dimetilcarbamoilo) etilo, 2- (N, N-dietilcarbamoil) etil, 3- (N, N-dimetilcarbamoil) propilo y 4- (N,N- dimetilcarbamoil) butilo; para halógeno-alquila ino de C2- : 2-fluoroetilamino, 2- cloroetilamino, 2- bromoetilammo, 3- fluoropropilamino y y 3-cloroprop?lam?no; para hidroxi-alquilam o de C2- 2-h?drox?et?lammo, 3- hidroxipropilamino, 2-h?drox?- 2-met?lprop?lammo y 4- hidroxibutilamino; para alcoxi de C?-g -alquilamino de C2-6 2-metox?et?lammo, 2- etoxietilamino, 3- metoxipropilammo y 3- etoxipropílamino; para ciano-alquilammo de C?-g: cianometilamino, 2- cianoetilamino y 3- cianopropilam o; para carboxi-alquilamino de C?-g: carboximetilammo, 1- carboxietilammo, 2- carboxietilammo y 3- carboxipropilammo; para alcoxicarbonil de C?-g-alquilamino de C2-g: metoxicarbonilmetilammo, 2- (etoxicarbonil ) etialmino y 3- (ter-butoxicarbonil) propilammo; para carbamoilo-alquilammo de C-g: carbamoilmetilam o y 2-carbamo?let?lammo; para N-alquilcarbonilo de C?_g-alquilamino de C?_6: N-metilcabamoilmetilamino, N- etilcarbamoilmetilammo y 2- (N- metilcarbamoilo) etilammo; para N, N-di- [alquilo de C?_g] -carbamoil-alquilamino de C?_g: N, N-dimetilcarbamoilmetilamino, N, N-dietilcarbamoilmetilammo y 2- (N, N-dimetilcarbamoil) etilam o;
para di- [alquilo de C?-g] amino-alcoxi de C-0: . 2-d?met?lammoetox?, 2- dietilammoetoxi, 2- d metilaminopropoxi , 2- d?met?lam?no-2-met?lpropox? , 3- dimetilammopropoxi y 4- dimetilammobutoxi ; para halógeno-alquilam o de C?-S: 2-fluoroetilammo, 2- cloroetilamino, 2-bromoet?l- amino, 3-fluoropropilammo y 3- cloropropilamino; para hidroxi-alquilammo de C?_g: 2-h?drox?et?lammo, 3- hidroxipropilam o, 2-h?drox?- 2-met?lprop?lam o y 4- hidroxibutilammo; para alcoxi de C?-g-alqu?lammo de C-6: 2-metox?et?lammo, 2- etoxietilam o, 3- metoxipropilammo y 3 etoxipropilam o; para ciano-alquilamino de C?_g: cianometilamino, 2- cianoetilamino y 3- cianopropilamino; para carboxi-alquilammo de C?-g: carboximetilammo, 1- carboxietilammo, 2- carboxietilammo y 3- carbo ipropíarrimo; para alcoxicarbonilo de C?-g-alqu?lam?no de C?-g:: metO?icarbonilmetilamino, 2- (etoxicarbonil) etilamino y 3- (ter- butoxicarbonil ) propilammo; para carbamoil-alquilammo de C?-6: carbamoilmetilammo y 2- carbamoiletilammo; para N-alquilcarbamoilo de C?-g-alquilamino de C?_g: N-m-etilcarbamoilmetilamino, N- etilcarbamoilmetilamino y 2- (N- metilcarbamoil ) etilamino; para N,N-d?- [alquilo de C?_g] -carbamoil-alquilamino de C?-g: N, N-dimetilcarbamoil- metilammo, N, N-dietilcar- bamoilmetilammo y 2-(N,N- dimetilcarbamoil ) et lammo; para amino-alquilamino de C2-6: 2-am?noet?lam?no, 3- ammopropilamino, 2-am?no-2- metilpropilammo y 4- ammobutilamino; para alquj lamino de C?_g-alquilammo de C2-6: 2-met?lammoet?lammo, 2- etilaminoetilamino, 2- propilammoetilammo, 3- metilammopropilam o, 3- etilaminopropxlamino, 2- met?lam?no-2-met?lprop?lam?no y 4 -me ilamínooutilamíno; para di- [alquilo de C2-6.a1r.1no-alquilammo de C2- : 2-d?met?lam?noet?lam?no, 2- (N- etil-N-metilammo) etilammo, 2- dietilammoetilammo, 2- dipropilammoetilammo, 3- dimetilammopropilammo, 3- dietilammopropilam o, 2- dimetilamino-2-metilpropílamino y 4-d?met?lammobut?lammo; para N-alquilo de C?-g-halogeno-alquilammo de C2-g: N- (2-cloroet?l ) -N-metilammo, N- (2-bromoet?l) -N-metilamino y N- (2-bromoet?l ) -N-etilamino; para N-alquilo de C?-g-h?drox?-alquilammo de C2- : N- (2-h?drox?et?l ) -N-metilammo, N- (3-h?drox?prop?l) -N- metilammo y N-etil-N- (2- hidroxietil) arrimo; para N-alquilo de C?-6-alcox? de C?-g-alqu?lammo de C2-g: N-metil-N- (2-metox?et?l ) ammo, N-metil-N- ( 3-metox?prop?l ) ammo y N-etil-N- (2-metox?et?l ) ammo; para N-alquilo de C?-g-c?ano-alquilamino de C?_6: N- (cianometil ) -N-metilammo; para N-alquilo de C?_6~ carboxi-alqailamino de C?_g: N-carboximetil- -metilammo y N- (2-carbox?et?l) -N-metilamino; para N-alquilo de C?-g-alcox?carbon?lo de C?-g-alqu?lammo de C?_g: N-metoxicarbonilmetil-N- metilamino, N-(2- etoxicarboniletil) -N-etilammo y N- (2-ter-butox?carbon?let?l ) - N-metílamino; para N-alquilo de C?-g-carbamo?l-alquilammo de C?-.6: N-carbamo?lmet?l-N-met?lammo y N- (2-carbamo?let?l) -N- metilammo; para N-alquilo de C?-g-N-alqu?lo de C?-6-carbamo?l-alqu?lam?no de C?-g: N- (N- metilcarbamoilmetil ) -N-metil- amino, N- (N-etilcarbamoil- metil) -N-metilammo y N-[2-(N- metilcarbamoil ) etil] -N- metilammo; para N-alquilo de C?_g-N, N-di- [alquilo de C?-g] -carbamoil-alquilammo de C?_g: N- (N, N-dimetilcarbamoilmetil) - N-metilamino y N-[2-(N,N- dimetilcarbamoil ) etil] -N- metilammo; para N-alquilo de C -g-ammo-alqu?lammo de C:-g: N- (2-ammoet?l ) -N-metilammo, N- (3-am?noprop?l) -N-metilamino y N- (4-ammobut?l) -N- me ti lamí no; para N-alquilo de C?-g-alqu?lammo de C?-5-alqu?lammo de C2-g: N- (2-met?lammoet?l) -N- metilammo, N- (2- etilammoetil ) -N-metilammo, N- (3-met?lammoprop?l ) -N- metilamino, N-(3- etilammopropil ) -N-etilammo y N- (4-met?lammobut?l) -N- metilammo; para N-alquilo de C?_g-d?- [alquilo de C?-g] a ino-alquilamino de C?_g: N- (2-d?met?lammoet?l ) -N- metilammo, N- (2-d?et?lam?no- etil ) -N-metilammo, N-(3- dimetilam opropil) -N-metil- ammo y N- ( 4-d?met?lammo- butil) -N-metilamino; para halógeno-alcanoilamino de C2-g: 2-cloroacetam?do y 3- clore t_ -c-onamido; para hidroxi-alcanoilammo de Cx-..,: _- --droxiacetamido y 3- hidrc opionamido; para alcoxi de C?-6-alcano?lam?no - ZZ-ß - 2-metox?acetam?do y 3-met: --tropionamido; para ciano-alcanoilammo de C -g: 1- :_anoacetam?do y 3- cianct- "tionamido; para carboxi-alcanoilammo de C2- : -.-carboxiacetamido y 3- carbe _rrop?onam?do; para alcoxi de C?-6-carbon?l-alcano--_ ----no de C2- : 2-met; _ r rbonilacetamido, 2- buto \_ :-roon?l) acetamido y 3- -.roonilpropionamido; para carbamoil-alcanoilamino de C2- . 2-carbamo?lacetam?do, 3-car;a-:-lprop?onam?do y 4- carba~:__out? lamido; para N-alquilo de Ci-g-carbamoil-aica" "-.lamino de C2-g: 2- ( ----_-_carbamo?l) acetamido y 3- (N-~-__carbamo?l ) - prop_" -.~_do; para N,N-d?- [alquilo de C?-g] carbar c__- = lcano?lammo de C?_g: 2- (N,_-:_-net?lcarbamo?l) - aceta~_;:, 2- (N, N-dietilcar- bamoi- =tetam?do y 3-(N,N- dimei — :arbarao?l) propionamido;
para amino-alcanoilamino de C2-g: 2-ammoacetam?do, 2- ammopropionamido y 3- ammopropionami depara alquilamino de C?-g-alcano?lammo de C2- : 2-met?lam?noacetam?do, 2- metilammoacetamido, 2- metilammopropionamido y 3- metilammoprop ion ami depara di- [alquilo de C?-g] ammo-alcanoilammo de C2-6: 2-d?met?lammeacetam?do, 2- dietilammoacetamido, 2- dimetilaminopropionamido y 3- dimetilammopropionamido . Cuando, como se definió en lo anterior cualquiera de los sustituyentes en R4 o Q2 el cual comprende un grupo CH2 el cual se une a 2 átomos de carbono o a un grupo CH3 el cual se une a un átomo de carbono puede portar opcionalmente en cada uno el grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, ammo, alcoxi de C?_g, alquilammo de C?_g y di-[alquilo de C?-g]ammo y heterociclilo, los sustituyentes adecuados asi formados incluyen, por ejemplo, grupos heterociclil-alcoxi de C?-g sustituidos tales como 2-h?drox?- 3-p?pepdonopropox? y 2-h?drox?-3-morf olmpropoxi, ammoalcoxi de C2-g sustituidos tales como los grupos 3-ammo-2-h?drox?propox?, alquilammo de C?-g-alcox? de C2- tales como grupos 2-h?drox?-3-met?lammopropox? , di- [alquilo de C2- 6] amino-alcoxi de C2-6 tales como grupos 3-d?met?lam?no-2- hidroxipropoxi, 3- [N- (3-d?met?lam?noprop?l) -N-metilammo] propoxi y 3- [N- (3-d?met?lam?noprop?l) -N-metilammo] -2-h?drox?propox?, grupos heterociclil-alquilamino de C _ sustituidos tales como grupos 2-h?drox?-3-piperidmpropilammo y 2-h?drox?-3-morfolmpropilammo, grupos ammo-alquilamino de C2-g sustituidos tales como grupos 3-ammo-2-h?drox?prop?lam?no, alquilammo de C?_g-alqu?lammo sustituidos tales como grupos 2-h?drox?-3-metilammopropilammo, di- [alquilo de C?-6] ammo-alquilamino de C2-g sustituidos tales como grupos 3-d?met?lammo-2-hidroxipropilammo, 3- [N- ( 3-d?met?lammoprop?l ) -N-metilammo] propilamino y 3- [N- (3-d?met?lam?noprop?l ) -N-metilammo] -2-h?drox?prop?lammo y grupos alquilam o de C?_g-alquilo de C?_g sustituidos, tales como 2-dimetilamínoetilamínometilo, 3-d?met?lammoprop?lammomet?lo, 3-d?met?lammo-2 , 2-d?met?lprop?lammomet?lo, 2-morfolmetilammometilo, 2-p?perazm-l-?let?lammomet?lo y 3-morfolinpropilaminometilo . Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la Fórmula I es, por egemplo, una sal de adición acida de un compuesto de la Fórmula I la cual es suficientemente básica, por egemplo una sal de adición acida con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhidpco, sulfúrico, tpfluoroacetico, cítrico o maleico; o, por e emplo, una sal de un compuesto de ía Formula I el cual sea suficientemente acido, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcal oterreo tal como una sal de calcio o magnesio o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, tpmetilamma, piperidina, morfolma o tris- (2-hidroxietil) amina. Se conocen diversas formas de profarmacos en la técnica. Para ejemplos de tales derivados de profarmacos, ver : a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods Enzymology, Vol. 4J2, p. 309-396, editada por K. idder, et al . (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design y Development, editada por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capitulo 5 "Design y Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8_, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al . , Journal of Pharmaceutical
Sciences, 77, 285 (1988); y e) N. Kakeya, et al . , Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984) . Ejemplos de tales profarmacos pueden usarse para formar esteres capaces de desdoblarse n vivo de un compuesto de la Fórmula I . Un éster capaz de desdoblarse m v vo de un compuesto de la Fórmula I que contiene un grupo carbo?? es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable el cual se desdobla en e± cuerpo humano o animal para producir el ácido padre. Esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen alcoximetilésteres de CL~Ü , por ejemplo metoximetilo; alcanoiloximetiléster de C?-g, por ejemplo pivaloiloximetilo; ftalidilésteres; cicloalcoxicarboniloxi de C3-8-alqu?lésteres de C?-6, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; 1 , 3-d?oxolan-2-?lmet?lésteres, por ejemplo 5-met?l-l , 3-d?oxolan-2-?lmet?lo; y alcoxicarboniloxietilésteres de C?-g, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo; y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Los compuestos novedosos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, derivados amida de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: (a) R3 es alquilo de C?-g tal como metilo, etilo, propilo e isopropilo, preferiblemente metilo y etilo, más preferiblemente metilo; y R1, R2, R4 y Q2, m y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección relacionados a los compuestos novedosos particulares de la invención; (b) R3 es halógeno tal como flúor, bromo y cloro, preferiblemente cloro y bromo, mas preferiblemente cloro; y r1, R2; R4 y 0 , m, p y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección relacionados a los compuestos novedosos particulares de la invención; (c) Q" es un anillo monociclico de 5- o 6- miembros o un anillo biciclico de 9- o 10-m?embros hasta heteroatomos de cinco anillos seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre que soporta un sustituyente básico seleccionado de los sustituyentes para Q2 definidos en lo anterior; y R1, R2, R3 y R4, m, p y q tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; (d) Q1 es a anillo monociclico de 5- o 6-m?embros heteroaromatico o un anillo biciclico de 9- o 10-m?embros con hasta cinco heteroátomos seleccionado de oxigeno, nitrógeno y azufre el cual soporta un sustituyente básico seleccionado de ammo, alquilamino de C?-g, di- [alquilo de C?-g]ammo, amino-alquilo de C?-g, alquilamino de C _g-alqu?lo de C?_g, di-[alquilo de C?_g] ammo-alquilo de C?_g, ammo-alcoxi de C2-g, alquilammo de C?-.6-alcox? de C2-g, di- [alquilo de C?_g] araino-alcoxi de C2-g, ammo-alquilamino de C2_g, alquilammo de C?_g-alquilammo de C2_g, di- [alquilo de C?_g] ammo-alquilammo de C2-6, N-alquilo de C?-g-ammo-alqu?lammo de C2-6, N-alquilo de C?-g-alqu?lammo de C?-g-alqu?lammo de C2-g, N-alquilo de C?-g- di- [alquilo de C?-g] am o-alquilammo de C2_g, amino- alcanoilamino de C_g, alquilammo de C?-g-alcano?lammo de C2- o, di- [alquilo ie C?_g] amino-alcanoilammo de C2_g, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C_g, heteroapl-alcoxi de C?-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C?_0 y heterociclilo-alcoxi de C?-g y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente básico sobre Q" está opcionalmente soportado por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C?-g, alcanoilo de C?-g, ammo, alquilamino de C?_g y di- [alquilo de C?-g]ammo; y R1, R R , R4, m, p y q tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; (e) Q2 es un anillo monocíclico heteroaromático de 5- o 6-m?embros o un anillo bicíclico de 9- o 10 miembros con hasta cinco heteroátomos seleccionado de oxigeno, nitrógeno y azufre que opcionalmente soportan 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, tpfluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo de C?-g, alcoxi de C?_g, alquilendioxi de C?-.3, alquilammo de C?-g, di- [alquilo de C?_ 5]ammo, alcoxicarbonilo de C2-g, alcoxi de C?-g, halógeno-alquilo de C?_g, alcoxi de C?-g-alqu?lo de C?-g, ammo-alquilo de C?-6, alquilammo de C?-g-alqu?lo de C?-g, di- [alquilo de C?_ 0] ammo-alquilo de C?-g, halógeno-alcoxi de C2-g, hidroxi-alcoxi de C2_g, alcoxi de C?-g-alcox? de C2_g, ciano-alcoxi de C2-g, carboxi-alcoxi de C?-g, alcoxicarbonilo de C?_g-alcox? de C -6, am o-alcoxi de C2-g, alquilammo de C[-0-alcox? de C2-g, di- [alquilo de C?-.g] ammo-alcoxi de C2-g, pipdil-alquilo de C -6, imidazoil . alquilo de C - , piridil-alcoxi de C?_6, ímidazolilo-alcoxi de C?_g, pirrolidinilo, pipepdmilo, morfolinilo, piperazmilo, 4-alqu?lp?perazm?lo de C?-g, 4-alcanoilpiperazmilo de C2-g, pirrolidmil-alquilo de C?-g, piperidmil-alquilo de C?-g, morf olmil-alquilo de C?-g, piperazmil-alquilo _ de C?-g, 4-alqu?lp?perazm?lo de C?-g-alquilo de C?_g, 4-alcano?lp?perazm?lo de C2_g-alqu?lo de C?-g, pirrolidmiloxi, pipepdimloxi, 1-alqu?lp?pepdm?lox? de C?_6, pirrolidmil/alcoxi de 2-6. piperidmil-alcoxi de C2-6, morf olmil-alcoxi de C2-g, piperazinil-alcoxi de C2-g, 4-alquilopiperaz il de C?-g-alcox? de C2_g y 4-alcanoilpiperazmilo de C2-g-alcox? de C2- ; y R1, R", R3 y m, p y q tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; (f) Q1 es fuplo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, ímidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazmilo, pipmidmilo, pirazmilo, benzof uranilo, mdolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, mdazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoqumolilo, qumazolmilo, qumoxalmilo o naftiridinil que opcionalmente soportan 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de aquellos definidos en el párrafo (c), (d) o (e) en lo anterior; y R1, R2 R3, R4, m, p y q tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particular de la invención; (g) Q2 es 2- o 3-fuplo, 2- o 3-t?en?lo, 2-, 4- o 5-oxazol?lo, 3-, 4- o 5-?soxazol?lo, 2-, 4- o 5- ímidazolilo, 3- o 4-p?razol?lo, 2-, 4- o 5-t?azol?lo, 3-, 4- o 5-?sot?azol?lo, 2-, 3- o 4-p?r?d?lo, 3- o 4- piridazinilo, 2-, 4- o 5-p?r?m?dm?lo, 2-p?razm?lo, 2-, 3-, 5- o 6-benzofuranilo, 2-, 3-, 5- o 6-mdol?lo, 2-, 3-, 5- o 6-benzot?en?lo, 2-, 5- o 6-benzoxazol?lo, 2-, 5- o 6- benzimidazolilo, 2-, 5- o 6-benzot?azol?lo, 3-, 5- o 6- mdazolilo, 5-benzofurazan?lo, 2-, 3-, 6- o 7-qumol?lo, 3-, 6- o 7-?soqumol?lo, 2-, 6- o 7-qumazolm?lo, 2-, 6- o 7-qumoxalm?lo, o 1, 8-naft?r?d?n-2-?l o 1 , 8-naftipdm- 3-?l que opcionalmente soportan 1 o 2 sustituyentes seleccionados de aquellos definidos en el párrafo (c), (d) o (e) en lo anterior; y R1, R2, R3, R!, p y q tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; (h) Q2 es un anillo monociclico de 5- o 6- miembros aromático o un anillo bicíclico de 9- o 10-m?embros o un anillo tpcicliclo de -13 o -14 miembros cada uno con heteroátomos de cinco anillos seleccionados de oxigeno, nitrógeno azufre, que opcionalmente soporta 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hxdroxi, halógeno, tnfluorometilo, ciano, nitro, am o, carboxi, alquilo de ?_6, alcoxi de ?_., alquilendioxi de ?_3, alquilam o de ?-g, di [alquilo de 2_g] amino y alcoxicarbonilo de ?_0 y R1, R2 R3, R4, m, p y q tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particular de la invención; (i) Q2 es un anillo tpciclico 13- o 14-m?embros cada uno hasta cinco anillos seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre, que opcionalmente soporta 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, tpfluorometilo, ciano, nitro, ammo, carboxi, alquilo de ?-g, alcoxi de ?_6, alquilendioxi de j._ , alquilammo de ?-g, di [alquilo de 2-g] ammo y alcoxicarbonilo de ?_g y R 1 , R2 R3, R4, m, p y q tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; ( ) es furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, ímidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pipmidmilo, pirazmilo, benzofuranilo, mdolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, mdazolilo, benzofurazanilo, qumolilo, isoquinolilo, quinazol ilo, quinoxalmilo, naftiridmilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo o xantenilo, que opcionalmente soportan 1 ó 2 sustituyentes seleccionados aquellos definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; (k) q es 1-, 2- o carbazolilo, 1-, 2-, 3- o 4-dibenzofuranilo o 1-, 2-, 3- o 4-d?benzot?ofenilo que opcionalmente soporta 1 o 2 sustituyentes seleccionados de aquellos definidos en el párrafo (h) anterior; y R1, R~, R , R4, m, p y q tiene cualquier significado definido en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; (1) R1 es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, arrimo, carboxi, alcoxicarbonilo de
C -6, alquilo de C?-g, alquilo de C?-g, alquenilo de C2-g, alqumilo de C2-g, alcoxi de C?-6, alquilammo de C?_g, o di- [alquilo de C?_g]ammo, y m es 1; y R2, R3, R4, C , p y q tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; (m) m es 0; y R2, R3, R4, Q2, p y q tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención;
(n) p es 0; y R1, R3, R4 Q2 , m y q tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; (o) q es 0; y R1, R~, R , R4, Q2, m y p tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; (p) es R4 es amino, alquilamino de Ci-g, di- [alquilo de C?-g]am?no, amino-alquilo de C?_g, alquilamino de C?-g-alqu?lo de
C?_6, di- [alquilo de C?-g] amino-alquilo de C?-g, ammo-alcoxi de C2-g, alquilammo de C?-g_alcox? de C2-6/ di- [alquilo de C?-g]am?no-alcoxi de C2-6/ amino-alquilamino de C2-g, alquilamino de C?_g-alquilamino de C2-g, di- [alquilo de C?_g] amino-alquilamino de C2-g, heteroaplo, heteroaril-alquilo de C?-g, heteroapl-alcoxi de C?_g, heterociclil-alquilo de C?-g, heterocicliloxi o heterociclil-alcoxi de C^_b y en donde cualquiera del grupo heteroaplo o heterociclilo en un sustituyente R1 puede opcionalmente soportar 1 o 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de C?_5, alcanoilo de C.-6, amino, alquilamino de Cx_6 y di- [alquilo de C?_6] ammo y R1, R2, R3, Q2, m y p tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención; (q) es R4 es ammo, alquilamino de C?-g, di- [alquilo de C?-g] arrimo, amino-alquilo de C?_g, alquilammo de C^-g-alquilo de C?-6, di- [alquilo de C?-g] amino-alquilo de C?_g, ammo-alcoxi de C2- , alquilamino de C?-g-alcox? de C2-g, di- [alquilo de C?-g] amino-alcoxi de C2-6. pipdilo, ímiüazolilo, pipdil-alquilo de C -g, ímidazolil-alquilo de C?-g, piridil-alcoxi de C?_g, ímidazolil-alcoxi de C?-g, pirrolidmilo, pipepdmilo, morfolmilo, piperazmilo, 4-alqu?lop?perazm?lo de C?-g, 4-alcanoilpiperazinilo de C2-g, pirrolidmil-alquilo de C?-g, piperidmil-alquilo de C?-g, morf ol il-alquilo de C?-g, piperazmil-alquilo de C?-6, 4-alqu?lop?peraz?n?lo de C?_g-alquilo de C?-g, 4-alcano?lp?perazm?lo de C2-g-alqu?lo de C?-g, pirrolidmiloxi, piperid iloxi , 1-alqu?lp?pepdm?lox? de Cx-g, pirrolidmil-alcoxi de C -g, pipepdmil-alcoxi de C2-g, morf olmil-alcox de C2-6, piperazmil-alcoxi de C2-g, 4-alquilpiperazmil-alcoxi de C2-6 o 4-alcano?lp?perazm?lo de C2-g-alcox? de C2_g; y R1, R2, R3 Q" m, p, y q tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada "a compuestos novedosos particulares de la invención; y (r) R1 es arrimo, alquilammo de C?_g, di- [alquilo de C?_ gjammo, amino-alquilo de C?-g, alquilammo de Cx-g-alquilo de C?_ 6, di- [alquilo de C?-g] ammo-alquilo de C?-g, ammo-alcoxi de C2-g, alquilammo de C?-g-alcox de C2-g, di- [alquilo de C?_g] ammo-alcoxi de C2-g, ammo-alquilammo de C2-g, alquilamino de C?_g-alqu?lam?no de C2_6, di- [alquilo de C?-g] ammo-alquilamino de C2_g, N-alquilo de C?-g-ammo-alqu?lammo de C2-g, N-alquilo de C^.-alquilaraino de C?-g-alqu?lammo de C?_6, N-alquilo de C ._6-d?- [alquilo de C?-g] ammo-alquilammo de C2-g, pipdilo, ímidazolilo, pipdil-alquilo ae C?_6, í idazolil-alquilo ae C?_g, pipdil-alcoxi de C -6, ímidazolil-alcoxi de C?_g, pirrolidmilo, piperidmilo, morfolmilo, piperazmilo, 4-alqu?lp?pera m?lo de C?-g, homopiperazmilo, 4-alqu?lhomop?perazm?lo de C?-g, 4-alcanoilpiperazmilo de C2_g, pirrolidmil-alquilo de C?_g, pipepdmil-alquilo de C?-g, morf olmil-alquilo de C?-g, piperazmil-alquilo de C?-g, 4-alqu?lp?peraz?n?lo de C?-6-alquilo de C?_g, homopiperazmil-alquilo de C?-g.4-alquilhomopiperazmil-alquilo de C?_ 4-alcano?lp?perazm?lo de C2-g-alqu?lo de *C?-g, pirrolidmiloxi , pipepdmiloxi , 1-alquilpipepdmiloxi de C?-g, pirrodlidmil-alcoxi de C2-6, pipepdmil-alcoxi de C2-g, morf olmil-alcoxi de C2_g, piperazmil-alcoxi de C2_g, 4-alqu?lp?perazm?lo de C?-g-alcox? de C2-g o 4-alcano?lp?perazm?l de C2_g-alcox?; y R1, R", R , Q', m, p y q tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección relacionada a compuestos novedosos particulares de la invención. Un compuesto preferido de la invención es una amida derivativa de la Fórmula I en donde R3 es metilo, etilo, cloro o bromo; 1 ' m es 0 o 1; R1 es hidroxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, ammo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilammo, etxlammo, dimetilamino o dietilammo; P es 0; R"* es ammo, metilamino, etilamino, dimetilammo, dietilammo, metilammometilo, etilammometilo, dimetilammomet lo, dietilammometilo, 2-ammoetox?, 3- ammopropoxi, 2-met?lammoetox?, 2-et?lammoetoxy, 3-metilammopropoxi, 3-et?lammopropox? , 2-d?met?lammoetox?, 2-d?et?lammoetox?, 3-d?met?lammopropox?, 3-dietilammopropoxi, piridilo, piridilmetilo, pipdilmetoxi, pirrolidmilo, pipepdmilo, morfolmilo, piperazmilo, 4-metilpiperazmilo, 4-acet?lp?perazm?lo, pirrolidmilmetilo, piperidmilmetilo, morfolmilmetilo, piperazmilmetilo, 4-metilpiperazmilmetilo, 4-acet?lp?perazm?lmet?lo, pipepdmiloxi, 1-met?lp?pepdm?lox? , 2- (pirrolidmil ) etoxi, 3- (pirrolidmil) propoxi, 2- (pipepdmil ) etoxi, 3- (piperidmil ) propoxi, 2- (morfolmil) etoxi, 3- (morfolinil ) propoxi, 2- (piperazmil) etoxi, 3- (piperaz il ) propoxr , 2- (4-met?lp?perazm?l ) etoxi, 3- (4-metilpiperazmil ) propoxi , 2- ( 4-acet?lp?perazm?l ) etoxi o 3- (4-acet?lp?perazm?l) propoxi; q es 0 ; y Q2 es fuplo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirdilo, pipdazmilo, pirimid ilo, pirazmilo, benzofuranilo, mdolilo, benzotiof enilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, mdazolilo, benzofurazanilo, qumolilo, ísoqumolilo, quinazolmilo, quinoxalmilo o naf tiridinilo que opcionalmente llevan 1 ó 2 sustituyentes seleccionaaos de hidroxi, fluoro, cloro, tpf luorometilo, ciano, ammo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metilamino, etilam o, dimetilammo, dietilammo, aminometilo, metilammometilo, etilammometilo, dimetilammometilo, dietilammometilo, 2-h?drox?etox?, 3-h?drox?propox?, 2-metoxietoxi, 2-etox?etox?, 3-metox?propox?, 3-etox?propox?, 2-ammoetox?, 3-ammopropox?, 2-met?lammoetox? , 2-etilammoetoxi, 3-met?lammopropox? , 3-et?lammopropox?, 2-dimetilaminoetoxi, 2-d?et?lammoetox?, 3-d?met?lammopropox?, 3-d?et?lammopropox?, pipdilo, pipdilmetilo, piridilmetoxi, pirrolidmilo, piperidmilo, morfolmilo, piperazmilo, 4-metilpiperazmilo, 4-acet?lp?peraz?n?lo, pirrolidmilmetilo, pipepdmilmetilo, morf ol ilmetilo, piperazmilmetilo, 4-metilpiperazmilmetilo, 4-acet?lp?perazm?lmet?lo, pipepdmiloxi, 1-met?lp?per?dm?lox?, 2- (pirrolidmil ) etoxi, 3- (pirrolidmil) propoxi, 2- (pipepdmil ) etoxi, 3- (pipepdmil) propoxi, 2- (morf olinil ) etoxi, 3- (morf olmil ) propoxi, 2- (piperazmil) etoxi, 3- (piperazmil ) propoxi, 2- ( 4-met?lp?perazm?l ) etoxi , 3- (4-metilpiperazmil) propoxi, 2- ( -acetilpiperazinil ) etoxi y 3-{ -acet?lp?peraz?n?l) propoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto preferido adicional de la invención es un amida derivativa de la Fórmula I en donde R3 es metilo o etilo; cada uno de m, p y q es 0; R es amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi , 3-aminopropoxi , 2-rrtetilammoetoxi, 2-etilaminoetoxi , 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi , 3-dietilaminopropoxi, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetil, 4-acetilpiperazin-l-ilmetil, piperidin-4-iloxi, l-metilpiperidin-4-iloxi, 2- (pirrolidin-1-il) etoxi, 3- (pirrol.idin-1-il) propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi , 2- (4-metilpiperazin-1-il) etoxi, 3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) propoxi, 2- ( 4-acetilpiperazin-l-il) etoxi o 3- ( 4-acetilpiperazin-l-il) propoxi; y CT es 2-fur?lo, 2-t?en?lo, 4-o\azol?lo, 5- ísoxazolilo, 4-t?azol?lo, 5-?sot?azol?lo, 2-p?r?d?lo, 3- piridilo, 4-p?pd?lo, 2-benzof uranilo, 2-mdol?lo, 2-benzotiof enilo, 2-benzoxazol?lo, 2-benz?m?dazol?lo, 2-benzotiazolilo, 4-benzof urazanilo, 2-qumol?lo, 6-qumol?lo, 7-qumol?lo, 3-?soqumol?lo, 6-qumazol?n?lo, 7-qumazolmilo, 6-qumoxalm?lo o 7-qumoxalm?lo que opcionalmente llevan 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, tpf luorometilo, ciano, ammo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metilammo, etilammo, dimetilammo, dietilamino, ammometilo, metilammometilo, etilammometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-h?drox?etox? , 3-h?drox?propox?, 2-metoxietoxi, 2-etox?etox?, 3-metox?propox?, 3-etox?propox?, 2-ammoetox?, 3- mmopropox?, 2-met?lammoetox?, 2-etilammoetoxi, 3-met?lammopropox?, 3-et?lammopropox?, 2-dimetilammoetoxi, 2-d?et?lammoetox? , 3-d?met?lam?nopropox?, 3-d?et?lammopropox?, 2-p?r?d?lo, 3-p?pd?lo, 4-p?pd?lo, 2-pipdilmetilo, 3-p?r?d?lmet?lo, 4-p?pd?lmet?lo, 2-piridilmetoxi , 3-p?r?d?lmetox?, 4-p?r?d?lmetox? , pirrolidm-l-ilo, pipepdmo, morfolmo, p?perazm-1-?lo, 4-met?lp?perazm-1-?lo, 4-acet?lp?perazm-l-?lo, p?rrol?dm-1-ílmetilo, piperidmometilo, morf olmometilo, p?perazm-1-ilmetilo, 4 -met?lp?perazm-1-?lmet?lo, 4-acet?lp?perazm-l-il etilo, p?per?dm-4-?lox?, l-met?lp?pepdm-4-?lox? , 2- p?rrol?d?n-1-?letox?, 3-p?rrol?d?n-l-?lpropox?, 2- pipepdmetoxi , 3-p?pepdmpropox? , 2-morf olmoetoxi , 3- morf olmopropoxi, 2-p?perazm-l-?letox?, 3-p?perazm-l- ílpropoxi, 2- ( 4-met?lp?perazm-l-?lo) etoxi , 3- (4-met?lp?perazm-1-?l) propoxi, 2- ( 4-acet?lp?perazm-l-?l ) etoxi y 3- ( 4-acet?lp?perazm-l-?l ) propoxi o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado amida de la formula I en donde R3 es metilo o etilo; cada uno de m, p y q es 0; R4 es 4-d?et?lammomet?lo, 3-p?pd-2-?lmetox?, 3-morfolmo, 3- ( 4 -met?lp?perazm-1-?lmet?l ) , 3- (2-p?rrol?dm-l-il etoxi o 3- ( 2-p?pepdmetox?) ; y Q2 es fuplo 2-t?en?lo, 5-?soxazol?lo, 4-t?azol?lo,
3-p?pd?lo, 4-p?r?d?lo, 2-benzot?ofenilo, 4-benzofurazanilo, 2-qumol?loo 5-qumol?lo que opcionalmente soporte 1 sustituyente seleccionado de cloro, 2-p?r?d?lo, 4-p?r?d?lo, p?rrol?d?n-1-?lo y morfolma; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado amida de la formula I en donde R3 es metilo; m es cero o m es 1 y R1 es hidroxi, fluoro, cloro, amino, metilo metoxi, metilammo o dimetilammo; cada uno de p y q es 0;
R4 esta ubicado en la posición 3- o 4- y se selecciona de dimetilammometilo, dietilammometilo, 2-dimetilammoetoxi, 2-d?et?lammoetoc?, 3-dimetilamionoproporxi, 3-d?et?iammopropox? , 3-d?met?lam?no-2-h?drox?propox?, . 3-d?et?lammo-2-h?drox?propox?, 2-ammoetilamino, 3-am?noprop?lam?no, 4-ammobut?lammo, 3-metilammopropilammo, 2-md?met?lam?noet?la ammo, 2-dietilammoetilam o, 3-d?met?lammoprop?lammo, 4-dimetilammobutilammo 3-2-h?drox?prop?lammo, 3-d?met?lammo-2-?drox?prop?lammo, N- (2-d?met?lammoet?lo) -N-metilammo, N- (3-d?met?lammoprop?l ) N-metilammo, p?rrol?don-1-?lo, morfolino, pipepdmo, p?razm-1-?lo, 4-met?lp?perazm-1-?lo, 4-et?lp?percm-l-?lo, 4- (hidroxietil ) p?perazm-1-?lo, 4-met?lhomop?perazm-l-?lo, peperazm-1-ílmetilo, 4-met?lp?perazm-l-?lmet?lo, 4-met?lhomop?perazm-1-?lmet?lo, morf olmometilo, 3-ammop?rol?dm-l-?lmet?lo, 3-h?drox?p?rrol?dm-1-?lmet?lo, morf olmometilo, 3-ammop?rrol?dm-1-?lmet?lo, 3-h?drox?p?rrol?dm-l-?lmet?lo
4 (2-h?drox?et?l ) p?perazm-1-?lmet?lo, p?perazm-4-?l??i , 1-metilpiperidil 4-?lox?, l-benc?lp?pepdm-4-?lox? , 2-p?rrol?dm-1-?letox?, 3-p?rrol?dm-l-?lpropox? , 2-piperidmetoxi , 3-p?per?dmpropox? , 2-morf olmoetoxi, 3-morf olmopropoxi, 2-p?perazm-l-?letox, 3-p?perazm-l-ílpropoxi, 2- (4met?lp?perazm-l- l ) etoxi, 3-(4-met?lp?perazm-1-?l ) propoxi 2-h?drox?-3-p?rrol?dm-l- ílproxixi, 2-h?drox? 3-p?pepd?lpropxo?, 2-h?drox?-3-morf olinopropoxi , pipepdm 4-?lammo, l-met?lp?per?dm-4-ílamino, l-benc?lp?pepdm-4-?lam?no, 2-p?rrol?dm-l-íletilammo,
3-p?rrol?dm-l-?lprop?lammo, 2 -morf olmoe ti lamino, 3-morf olmopropilammo, 2-p?pendmoet?lammo, 3-pipepdmopropilammo, 2-p?perazm-l-?let?lammo, 3-p?perazm-1-?lprop?lammo, 2- (4-met?lp?perazm-l-?let?lammo, 3- ( 4-met?lp?perazm-l-?l) propilam o, 2-l-met?lp?rrol?dm-2-íl) etilamino, 3- ( l-met?lp?rrol?dm-2-?l) propilammo, 2-dimetilammoetilammometilo, 3 - dime tilammopropí laminóme tilo, 3 -dimet i lamino -2 , 2-d?met?lprop?lammomet?lo, 2- ( 1-met?lp?rrol?dm-2-?let?l) ammometilo, 3-p?rrol?dm-l-ílpropilammometilo, 2-morf olmoetilammometilo, 3-morf olmopropí laminóme tilo, 2-p?perazm-l-?let?lammomet?lo, 3- ( 4-met?lp?perazm-l-?lprop?l) am ometilo y 2-p?r?d?lmetox?; y Q2 es 2-p?pd?lo, 3-p r?d?lo o 4-p?r?d?lo que porta un sustituyente seleccionado de p?rrol?dm-1-?lo, 3-h?drox?p?rrol?dm-1-?lo, 2-h?drox?met?lp?rrol?dm-l-?lo, morfolmo, piperidmo, 4-h?drox?p?pepdm-l-?lo y piperazm-l-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto especialmente preferido de la invención es un derivado amida de la Fórmula I en donde R es metilo;
cada uno de m, p y q es O; R4 se localiza en la posición -3 o -4 y se selecciona del dietilammometilo, N- (3-d?met?lammoprop?l ) -metilamino, morfolmo, p?perazm-1-?lmet?lo, 4-met?lp?perazm-1-?lmet?lo, 4-met?lhomop?perazm-l-?lmet?lo, morf olmometilo, 3-ammop?rrol?dm-l-?lmet?lo, 3-h?drox?p?rrol?dm-l-i lme ti lo, 4- (2-h?drox?et?l) p?perazm-1-?lmet?lo, piperidmiloxi, 2-p?rrol?dm-l-?letox?, 2-p?per?dmoetox?, 2-morf olmoetoxi, 3-d?met?lammoprop?lammomet?lo, 3-d?met?lammo-2 , 2-d?met?lprop?lammomet?lo, 2-1-met?lp?rrol?dm-2-?let?l) ammometilo, 3-p?rrol?dm-l-ílpropilammometilo, 2-morf olmoetilammometilo, 3-morf olmopropilammometilo, 2-p?perazm-l-?let?lammomet?lo, 3~ ( 4-met?lp?perazm-l-?lprop?l) aminometilo y 2-p?pd?lmetox?; y Q2 son 2-p?r?d?lo, 3-p?r?d?lo o 4-pmd?lo que soporta un sustituyente seleccionado de p?rrol?dm-1-?lo, 2-h?drox?met?lp?rrol?dm-1-?lo, morfolmo y pipepdmo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto especialmente preferido de la invención es un derivado amida de la Formula I en donde R es
cada uno de m, p y q es O; R4 es 4-d?et?lammomet?lo, 3-p?perazm-l-?lmet?lo, 3- ( 4-met?lp?perazm-l-?lmet?l) , 3- ( 4-met?lhomop?perazm-l- ílmetil), 4- ( 4-met?lhomop?perazm-l-?lmet?l ) , 4-morf olmometilo, 3- ( 3-ammop?rrol?d?n-l-?lmet?l) , 3- (3- h?drox?p?rrol?clm-1-?lmet?l ) , 4- ( 3-h?drox?p?rrol?dm-l- ílmetil), 3- [ 4 - ( 2-h?drox?et?l ) p?peraz?n-1-?lmet?l ] , -[4-(2- hidroxietil ) p?perazm-1-?lmet?l] , 3- ( 3-p?rrol?dm-l- ílpropilammometil) , 4- (3-p?rrol?dm-l-?lprop?lam?nomet?l) ,
3- [2- ( l-met?lp?rrol?dm-2-?let?l ) ammometil] , 4- [2- ( 1 met?lp?rrol?dm-2-?let?l ) ammometil] , 4- (2-morf olmoetilammometil) , 4- (3-morf olmopropilammometil) , 4~ [3- ( 4-met?lp?perazm-l-?lprop?l ) ammometil ] o 4-p?pd-2-ílmetoxi; y Q2 es 4-morf olmop?r?d-2-?lo, 5-morf olmop?r?d-3-íl, 2-morf olmop?r?d-4-?lo, 2-p?pendmop?pd-4-?lo, 2-p?rrol?dm-l-?lp?r?d-4-?lo o 2- [ (R) - (-) -2-h?drox?met?lp?rrol?dm-l-?llp?pd-4-?lo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de amida de la Formula I en donde R3 es metilo; m es O o m es 1 y R1 es nitro o ammo; cada uno de p y q es O; R4 se localiza en la posición 3- o 4- y se selecciona de dietilammometilo, N- (3-d?met?lammoprop?l) -N-metilammo, p?rrol?dm-1-?lo, morfolmo, pipepdmo, p?perazm-1-?lo, 4-met?lp?perazm-l-?lo, 4-met?lhomop?perazm-1-?lo, p?rrol?dm-1-?lmet?lo, pipendmometilo, morf olinometilo, p?perazm-1-?lmet?lo, 4- metilpiperazm-l-ilmetilo, homop?perazm-1-?lmet?lo, 4- met?lhomop?perazm-1-?lmet?lo, 3-ammop?rrol ?dm-1-?lmet?lo,
3-h?drox?p?rrol?dm-l-?lmet?lo, 4- (2-h?drox?et?l)p?perazm-l- ílmetilo, p?rrol?dm-3-?lox?, N-met?lp?rrol?d?n-3-?lox?, p?permdm-4-?lox?, N-met?lp?pendm-4-?lox? , N-etilpipepdm- 4-?lox?, M-?soprop?lp?pepdm-4-?lox?, homop?pepdm-4-?lox?,
N-met?lhomop?pepdm-4-?lox?, 3-p?rrol?dm-l-ílpropilammometilo, 2- ( l-met?lp?rrol?dm-2-íletil) ammometilo, 2-morfolmoet?lammomet?lo, 3-morf olmopropilaminometilo, 3- ( 4-met?lp?perazm-l-ílpropil) ammometilo, p?pd-2-?lmetox?, t?azol-4-?lmetox? y
2-met?lt?azol-4-?lmetox? ; y Q2 es 2-p?pd?lo, 3-p?pd?lo o 4-pipdilo que soporta un sustituyente seleccionado de p?rrol?dm-1- lio, 2-h?drox?met?lp?rrol?dm-l-?lo, morfolmo y pipepdmo, y en donde cualquiera de los últimos 4 sustituyentes nombrados pueden soportar opcionalmente 1 ó 2 grupos metilo, o Q2 es 2- o 4 -dibenzof uranilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado amida de la Fórmula I donde R3 es metilo; m es O o m es 1 y R1 es nitro o arrimo; cada uno de p y q es O; R4 se localiza en la posición 3- o 4- y se selecciona de dietilammometilo, N- (3-d?met?lammoprop?l) -N- metilamino, p?rrol?dm-1-?lo, morfolmo, pipepdmo, p?perazm-1-?lo, 4-met?lp?peraz?n-l-?lo, 4- met?lhomop?pe azm-1-?lo, p?rrol?dm-1-?lmet?lo, pipepdmometilo, morf olmometilo, p?perazm-1-?lmet?lo, 4-met?lp?perazm-1-?lmet?lo, homop?perazm-1-?lmet?lo, 4-metilhomopiperazm- l-i lme tilo, 3-ammop?rrol?dm-l-?lmet?lo, 3-h?drox?p?rrol?dm-l-?lmet?lo, 4- (2-h?drox?et?l ) p?perazm-1-ílmetilo, p?rrol?dm-3-?lox? , p?per?dm-4-?lox? , 3-p?rrol?dm-1-?lprop?lam?nomet?lo, 2- ( l-met?lp?rrol?dm-2-íletil ) ammometilo, 2-morf olmoetilammometilo, 3-morf olmpropilammometilo, 3- (4-met?lp?perazm-l-ílpropil) ammometil o p?r?d-2-?lmetox? ; y es 2-p?pd?lo, 3-p?pd?lo o 4-p?pd?lo que soporta un sustituyente seleccionado de p?rrol?dm-1-?lo, 2-h?drox?met?lp?rrol?dm-1-?lo, morfolmo y piperidmo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado amida de la Fórmula I donde R3 es metilo; cada uno de m, p y q es 0; R" se localiza en la posición 3- o 4- y se selecciona de dietilammometilo, 4-met?lp?perazm-l-?lo, morf olmometilo, p?perazm-1-?lmet?lo, 4-met?lp?peraz?n-l-ílmetilo, 4-met?lhomop?perazm-l-?lmet?lo, 3-h?drox?p?rrol?dm-1-?lmet?lo, p?rrol?dm-3-?lox?, pipepdm-4-?lox?, N-met?lprpepdm-4-?lox?, N-?soprop?lp?per?dm-4- íloxi, N-met?lhomopend?n-4-?lox?, 2- (N-met?lp?rrol?dm-2- ?l)etox?, 3-d?met?lammo-2, 2-d?met?lprop?lam?nomet?lo N-(3- dimetilammopropil) -N-metilammometilo, 3-norf olmoprop: laminometilo y 2-metxlt?azol-4-?lmetox?; y Q2 son 4-p?pd?l que soporta un sustituyente seleccionado de morfolmo, pipepdmo, 3-met?lp?per?dm-l-?lo y homop?pepdm-1-?lo, o Q2 es 4-d?benzof uranilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto preferido particular de la invención es, por ejemplo: N- { 4-met?l-3- [3- (4-met?lp?perazm-l-ílmetil) benzamido] f enil } furan-2-carboxam?da, N- { 4 -me ti lo- 3- [ 3- ( 4-met?lp?perazm-l-?lmet?l) benzamido] fen?l}?soxazol-5-carboxamida, N- [3- (4-d?et?lammomet?lbenzam?do) -4-metilphenil] -2-morf olmop?r?dm-4-carboxam?da, N- { 3- [3- ( 4-met?lp?perazm-l-?lmet?l ) benzemido] -4-metilf eml } -2-p?rrol?dm-l-?lp?pdm-4 -carboxamida o N-{3-[3-( 4-met?lp?perazm-l-?lmet?l) benzamido] -4-met?lf enil } -2-morf olmop?r?dm-4-carboxam?da; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.* Un compuesto preferido particular adicional de la invención es, por ejemplo: N- { 3- [3- (4-met?lhomop?perazm-l-?lmet?l) benzamido] -4-met?lf enil } 2-morf olmop?pdm-4-carboxam?da, N- { 3- [ 4- (4-met?lhomop?perazm-l-?lmet?l ) benzamido] 4-met?lf enil } 2 -morf ol?nop?pdm-4-carboxam?da, N- [3- ( 3-p?perazm-l?lmet?lbenzam?do) -4-met?lf enil] 2-morf olmop?ndm-4-carboxam?da, N- ( 3-4 (3-h?drox?p?rrol?am-l -lime til ) benzamido] -1-metilfenil} -2-morf olmop?r?dm-4-ca boxam?da, N- { 3- [3- (3-p?rrol?dm-l- ílpropilaminometil) benzamido] -4-met?lf enil } -2-morf olmop?pdma-4-carboxam?da o N-{3-[4-(3-morf olmopropí laminóme til ) benzamido] -4-met?lf henil } -2-morf olmopiridma carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto preferido particular de la invención es, por ejemplo: N- [3- (3-d?et?lammomet?lbenzem?do) 4-met?lphen?l] -2-morf olmop?ndme-4-carboxam?da, N- [3- ( 4-d?et?lam?nomet?lbenzem?do} 4-met?lf enil] -5-morf olmop?r?dm-3-carboxam?da, N- [3- ( 4-d?et?lammomet?lbenzem?do) -4-met?lf enil] -2-p?pepdmop?r?dm-4-carboxam?da, N- { 3- [3- ( 4-met?lp?peran-l-?lmet?l) benzamido-metilf enil } -2- ( 3-met?lp?pepdm-l-?l ) piridmcarboxamida , N- { 3- [3- ( 4-met?lp?perazm-l-?lmet?l) benzamido] -4-met?lf enil } -2-homop?per?dm-l-?lp?r?dm-4-carboxam?da, N- [4-met?l-3- (4-morf olmometilbenzamido) fenil] -2-morf olmp?r?dm-4-carboxamida, N- { 3- [3- ( 3-d?met?lammo-2 , 2- dimetilpropilammometil) benzamido] -4-met?lfenil } -2-morfolmop?ndm-4-carboxam?da, N- { 3- [ 4-3 -dimetilamino-2 , 2-dimetilpropilaminometil ) benzamido] -metilfenil }-2-morfolmopipdm-carboxamida, N- ( 3- { 4- (3-d?met?lammoprop?l) -metilammometil ] benzamido } -4-met?lfenil) -2-morfol?nop?pd?n- & -carboxamida, N-met?l-3- ( 3-p?pend?n-?lox?benzam?do) fenil] -2-morfolmopiridm-carboxamida, N-4-met?l-3- (3-p?rrol?dm-3-?lox?benzam?do) fenil] -2-morfolmop?r?dm-4-carboxam?da, N- { 3- [3- (2-met?lhomop?per?dm-4-?lox? ) benzamido] 4-met?lfenil )-2-morfolmop?r?dm-4-carboxam?da-, N- ( 3- { 3- [2- (N-met?lp?rrol?dm-2-?l) etoxi] benzamido } -4-met?lfenil )-2-morfolmopipdm-carboxamida, N-{4-met?lo-3- [4 [ 2-metíltía zol-4-ilmetoxi ) benzamidolfenil } -2-morfolmop?pdm-4-carboxam?da o N- { 3- [3- ( -met?lp?perazm-l-?lmet?l ) benzamido] -4-metilfenil } dibenzofuran-4-carboxam?da; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una derivado amida de la Formula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un ester capaz de desdoblarse ín vivo del mismo, puede ser preparado por cualquier proceso conocido para ser aplicable a la preparación de los compuestos químicamente relacionados. Tales procesos, cuando se utilizan para preparar un derivado de amida novedosos de la Formula I son proporcionados como una característica adicional de la invención y se ilustran por las variaciones del proceso representativo siguiente en el cual, al menos de que se establezca de otra manera, R1, R2, R3, R4, m, p, q y Q2 tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior. Necesariamente los materiales iniciales pueden obtenerse por los procedimientos estándar de química orgánica. La preparación de tales materiales iniciales se describen en conjunto con las siguientes variantes del proceso representativas y dentro de los Ejemplos anexos. Alternativamente los materiales iniciales necesarios son obtenibles por los procedimientos análogos a aquellos ilustrados los cuales están dentro de la habilidad ordinaria de un químico orgánico. (a) Un compuesto de la Fórmula I, o una o de sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, puede prepararse reaccionando una anilina de la Fórmula II
con un ácido de la Fórmula III, o un derivado reactivo del mismo, H02C : CH2 ; QZ III Bajo condiciones de formación de enlace de amida estándar, en donde los grupos variantes son como se definió en lo anterior y en donde cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, y: (i) eliminar cualquiera de los grupos protectores; y (ii) opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo. Un derivado activado adecuado de un ácido de la Fórmula III es, por ejemplo, un hálido de acilo, por ejemplo un cloruro de acílo formado por la reacción del ácido y un cloruro ácido inorgánico, por ejemplo un anhídrido formado por la reacción del ácido y un cloroformato tal como cloroformato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado por la reacción del ácido y un fenol tal como pentafluorofenol, un éster tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo o un- alcohol tal como N-hidroxibenzotriazol; una azida de acilo, por ejemplo una azida formada por la reacción del ácido y una azida tal como azida difenilfosforilo; una cianida de acilo, por ejemplo una cianida formada por la reacción de un ácido y una cianida tal como cianida dietilfosforilo; o el producto de la reacción del ácido y una carbodiimida tal como diciciohexilcarbodiimida . La reacción se lleva a cabo de manera preferida en presencia de una base adecuada como, por ejemplo, un carbonato de metal álcali o alcalinotérreo, el alcóxido, hidróxido o hidruro, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, etóxido de sodio, butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio^ o una base organometálica tal como un alquilo-litio, por ejemplo n-butil-litio, o un dialquilamino-litio, por ejemplo di-isopropilamida de litio, o, ejemplo una base amina orgánica basa como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina o diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno . La reacción también es preferentemente llevada a cabo en un solvente inerte conveniente o diluente, por ejemplo tetrahidrofurano, cloruro de metileno, 1, 2-dimetoxietano, N; N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, dimetilsulfóxido o acetona, y a una temperatura en el rango, por ejemplo, -78 a 150°C, convenientemente en o cerca de la temperatura ambiente. Típicamente se utiliza un reactivo de acoplamiento de carbodiimida en la presencia de un solvente orgánico (preferentemente un solvente orgánico aprótico polar anhídrido) en una temperatura no extrema, ejemplo en la región -10 a 40°C, típicamente a la temperatura ambiente de aproximadamente 20°C. Los grupos protectores en general pueden seleccionarse de cualquiera de los grupos descritos en la literatura o conocidos por el químico experimentado como sea apropiado para la protección del grupo en cuestión y puede introducirse por métodos convencionales. Los grupos protectores pueden eliminarse por cualquier método conveniente como se describió en la literatura o conocido por el químico experimentado como sea apropiado para la eliminación del protector en cuestión, tales métodos se seleccionan de manera que efectúa la eliminación del protector con la disturbancia mínima de los grupos en otra parte de la molécula. Los ejemp-Los específicos de los grupos protectores se dan en lo siguiente para la causa de conveniencia, en la cual "inferior", como en, el ejemplo, alquilo inferior, significa que el grupo al cual se aplica preferentemente tiene 1-4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Donde los ejemplos específicos de los métodos para la eliminación de los grupos protectores se dan en lo siguiente, no son semejantemente exhaustivo. El uso de los grupos y métodos de protección de desprotección no se mencionan específicamente de acuerdo con el alcance de la invención . Un grupo protector carboxi puede ser el residuo de un alcohol alifático o arilalifático que forma el éster o de un silanol que forma el éster (el alcohol o silanol preferiblemente contiene de 1-20 átomos de carbono) . Los ejemplos de los grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo de Cl-12 de cadena lineal o ramificada (por ejemplo isopropilo, tert-butilo) ; grupos alquilo inferior -alcoxi inferior por ejemplo metoximetilo, etoximetilo, isobutoximetilo) ; grupos alquilo inferior-aciloxi alifático inferior, (por ejemplo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo) ; los grupos alquilo inferior-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, 1-etoxicarboniloxietilo) ; grupos alquilo inferior-arilo (por ejemplo bencilo, p-metoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo) ; grupos tri- (alquilo inferior) sililo (por ejemplo trimetilsililo y ter-butildimetilsililo) ; grupos alquilo inferior-tri (alquilo inferior) sililo (por ejemplo trimetilsililetilo) ; y grupos alquenilo de C2-g (por ejemplo alilo y viniletilo) . Los métodos particularmente apropiados para la eliminación de los grupos protectores carboxilo incluyen por ejemplo hidrólisis acid-, base- metal- o enzimáticamente catalizada. Los ejemplos de grupos protectores hidroxi incluyen los grupos alquilo inferiores (por ejemplo ter-butilo) , grupos alquenilo inferiores (por ejemplo alilo); grupos alcanoilo inferiores (por ejemplo acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo ter-butoxicarbonilo) ;
grupos alqueniloxicarbonilo inferiores (por ejemplo aliloxicarbonilo) ; grupos alcoxicarbonilo inferior-arilo (por ejemplo benzoiloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o- nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo) ; tri alquilsililo inferior (por ejemplo trimetilsililo, ter-butildimetilsililo) y los grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo) . Los ejemplos de los grupos protectores amino incluyen los grupos formilo, aralquilo (por ejemplo bencilo y bencilo sustituido, p_-metoxibencilo, nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, trifenilmetilo) ; grupos di-p-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terbutoxicarbonilo) ; alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo) ; grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o_^ nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo; trialquilosililo (por ejemplo trimetilsililo y ter-butildimetilsililo) ; alquilideno (por ejemplo metilideno); 1 bencilideno y los grupos benzilideno sustituidos. Los métodos apropiados para eliminar de los grupos protectores hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis acid-, base-, metal- o enzimáticamente catalizada para los grupos tales como p-nitrobenciloxicarbonilo, hidrogenación para los grupos tales como bencilo y fotolíticamente para los grupos como o-nitrobenciloxicarbonilo .
El lector se refirió a la Química Orgánica Avanzada, 4 Edición, en marzo de Jerry, publicado por John Wiley & Sons 1992, para la guía general en las condiciones y reactivos de reacción. El lector se refirió a los Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica, 2 Edición, por Green et al . , publicada por John el Wiley & Sons para guía general en los grupos protectores. La anilina de Fórmula II puede preparse por la reducción del compuesto nitro correspondiente de Fórmula IV.
Las condiciones de reacción típicas incluyen el uso de formiato de amonio en presencia de un catalizador (por ejemplo paladio en carbono) en la presencia de un solvente orgánico (preferentemente un solvente prótico polar) , preferentemente con calor, por ejemplo a aproximadamente 60°C. Cualesquier grupos funcionales son desprotegidos como sea necesario. El nitrobenzeno de la Fórmula IV puede prepararse por la reacción de un ácido benzoico de Fórmula V, o un derivada activado del mismo como se definió en lo anterior,
con una anilina de la Fórmula VI
bajo el enlace amida adecuado que forma condiciones como se definió en lo anterior. Las condiciones típicas incluyen activar el grupo carboxi del compuesto de la Fórmula V, por ejemplo por tratamiento con un reactivo de halo (por ejemplo cloruro de oxalilo) para formar un haluro de acilo en un solvente orgánico a la temperatura ambiente y entonces reacciona el compuesto activado con la anilina de Fórmula VI. Cualesquiera de los grupos funcionales son protegidos y desprotegidos como sea necesario. (b) Un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, puede ser preparado reaccionando un ácido de la Fórmula V, o un derivado activado del mismo como se definió en lo anterior,
con una anilina de la Fórmula VII
bajo la unión de amida estándar que forma las condiciones como se definió en lo anterior, en donde los grupos variables son como se definió en lo anterior y en donde cualquier grupo funcional es protegido, si es necesario, y: (i) eliminar cualesquiera de los grupos protectores; (ii) opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo. La anilina de Fórmula VII puede ser preparada por la reducción del compuesto nitro correspondiente utilizando procedimientos convencionales como se definió en lo anterior o como se ilustra en los Ejemplos. (c) Un compuesto del Fórmula I en donde un sustituyente en R1, R4 o un sustituyente en Q2 es alcoxi de C?_ g o alcoxi de C_g sustituido, alquiltio de C?_6, alquilamino de C?-g, di- [alquilo de C?-g] amino sustituidos o alquilamino de C?-g sustituido, puede prepararse por la alquilación, convenientemente en presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior, de un derivado amida de la Fórmula I en donde R1, R4 o un sustituyente en Q2 es hidroxi, mercapto o amino como sea apropiado. La reacción preferiblemente se lleva a cabo en presencia de un solvente inerte o diluyente adecuado, por ejemplo un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éster tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un solvente aromático tal como tolueno, un solvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona dimetilsulfóxido . La reacción convenientemente se lleva a cabo a una temperatura en el rango, por ejemplo, 10 a 150°C, preferentemente en el rango 20 a 80°C. Un agente.de alquilación adecuado es, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la alquilación de hidroxi a alcoxi o alcoxi sustituido, o para la alquilación de mercapto a alquiltio, o para la alquilación de amino a alquilamino o alquilamino sustituido, por ejemplo un alquilo o alquilhaluro sustituido, por ejemplo un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo de C?_g, o un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo de C?_g sustituido en la presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior, en un solvente inerte adecuado o diluyente como se definió en lo anterior y en una temperatura en el rango, por ejemplo, 10 a 140°C, adecuadamente en o cerca de la temperatura ambiente. (d) Un compuesto del Fórmula I en donde un sustituyente en Q2 es un grupo amino, alquilamino de C?_g, di- [alquilo de C?_g] amino, alquilamino de C?-6 sustituido, N-alquilo de C-.6-alquilamino de C2-6 sustituido o un grupo heterociclilo N-enlazado puede prepararse por la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior, de un derivado amida de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q2 es un grupo saliente adecuado con una amina apropiada . Un grupo saliente adecuado es, por ejemplo, un grupo alógeno tal como fluoro, cloro, bromo, un grupo alcanosulfoniloxi de C?-g tal como metanosulfoniloxi o un grupo arilsulfoniloxi tal como 4-toluensufoniloxi . La reacción es convenientemente llevada a cabo en presencia de un diluyente inerte adecuado o portador como se definió en lo anterior y a temperatura en el rango, por ejemplo, 20 a 200°C, convenientemente en el rango de 75 a 150 °C. (e) Un compuesto de la Fórmula I en donde R1, o R4 o un sustituyente en Q2 es alcanoilamino de C?_g o alcanoilamino de C2-g sustituido puede prepararse por la acilación de un compuesto de la Fórmula I donde R1, R4 o un sustituyente en Q2 es amino. Un agente de acilación adecuado es, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica por la acilación de un amino a acilamino, por ejemplo un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de alcanoilo de C?-6 o bromuro, convenientemente en presencia de una base adecuada, como se definió en lo anterior, un anhídrido de ácido alcanoico o anhídrido mezclado, por ejemplo un anhídrido de ácido alcanoico de C?-6 tal como anhídrido acético o el anhídrido mezclado formado por la reacción de un ácido alcanoico y un haluro alcoxi carbonilo de C?_g, por ejemplo un cloruro alcoxicarbonilo de C?_g, en presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior. En general la acilación se llevó acabo en un solvente o diluyente inerte adecuado como se definió en lo anterior y a una temperatura, en el rango, por ejemplo, -30 a 120°C, convenientemente a o cerca de temperatura ambiente. (f) Un compuesto de la Fórmula I en donde R1 o un sustituyente en Q2 es alcanosulfonilamino de C?_g puede ser preparado por la reacción de un compuesto de la fórmula I en donde R o un sustituyente en Q es amino con un ácido alcanosulfónico de C?_g, o un derivado activado del mismo. Un derivado activado adecuado de un ácido alcanosulfónico de C?_g es, por ejemplo un haluro alcanosulfonilo, por ejemplo un cloruro alcanosulfonilo formado por la reacción del ácido sulfónico y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo. La reacción es preferiblemente llevada a cabo en la presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior, particularmente piridina, y en un solvente o diluyente inerte adecuado como se definió en lo anterior, particularmente cloruro de metileno . (g) Un compuesto de la Fórmula I donde R1 o un sustituyente en Q2 es -carboxi, carboxi-alquilo de C?_6, carboxi-alcoxi de C?-6, carboxi-alquilamino de C?-g, N-alquilo de C?-g-carboxi-alquilamino de C?_g o carboxi-alcanoilamino de
C2-6 pueden prepararse por la capacidad de desdoblarse de un de la Fórmula I donde R1 o un sustituyente en Q es alcoxicarbonilo de C?_g, alcoxicarbonilo de C?-.g-alquilo de C?_ g, alcoxicarbonilo de C?-6-alcoxi de C?-g, alcoxicarbonilo de
C?-6-alquilamino de C?-g, N-alquilo de C?-.6-alcoxicarbonilo de
C?-g-alquilamino de C?_g o alcoxicarbonilo de C?_g-alcanoilamino de C2-g como sea apropiado. La reacción de desdoblamiento puede convenientemente llevarse a cabo por cualquiera de los diversos procedimientos conocidos en la técnica para tal transformación. La reacción se lleva a cabo, por ejemplo, por hidrólisis bajo las condiciones acídicas o básicas. Una base adecuada es, por ejemplo, un metal álcali, un metal alcalinotérreo o carbonato de amonio o hidróxido, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de amonio. La reacción preferiblemente se lleva a cabo en presencia de un solvente o diluyente adecuado tal como metanol o etanol. La reacción es convenientemente llevada a cabo a una temperatura en el rango de 10 a 150°C, preferiblemente en o cerca de la temperatura ambiente . (h) Un compuesto de la Fórmula I en donde R4 es amino-alquilo de C?_g, alquilamino de C?_g-alquilo de C?_g, di [alquilo de C?-g] amino-alquilo de C?_g o un grupo heterociclil-alquilo de C?_g puede ser preparado por la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior o un compuesto de la Fórmula VI I I
en donde R1, R2, R3, m, p Q2 tiene cualquiera de los significados identificados en lo anterior y z es un grupo saliente adecuado con una amina o heterociclo apropiado. Un grupo Z saliente adecuado es, por ejemplo, un grupo de halógeno tal como fluoro, cloro, o bromo, un grupo alcanosulfoniloxi de C?-g tal como un grupo metanosulfoniloxi o un arilsufoniloxi tal como 4-toluensulfoniloxi . La reacción convenientemente se lleva a cabo en presencia de un diluyente o portador inerte adecuado como se definió en lo anterior y a una temperatura en el rango, por ejemplo, 20 a 200°C, de manera conveniente en le rango de 50 a 150°C. (i) Un compuesto de la Fórmula I en donde R1, R , R o un sustituyente en Q2 es un grupo amino puede ser preparado por la reacción de un compuesto de la Fórmula I en donde R , R2, R4 o un sustituyente en Q2 es un grupo nitro. Las condiciones de reacción incluyen el uso de una formato de amonio o gas hidrógeno en la presencia de un catalizador, por ejemplo un catalizador metálico tal como paladio en carbono. Alternativamente una reducción de metal disolvente puede llevarse a acabo, por ejemplo, utilizando hierro en presencia de un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico inorgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico sulfúrico o acético. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un solvente orgánico (preferiblemente un solvente prótico) y preferiblemente con calentamiento, por ejemplo, aproximadamente a 60°C. Cualesquiera grupos funcionales son protegidos y desprotegido como sea necesario.
Los siguientes ensayos biológicos y Ejemplos sirven para ilustrar la presente invención. Ensayos Biológicos Los ensayos siguientes pueden usarse para medir los efectos inhibitorios para p38 cinasa, inhibitorios para TNF y anti-artríticos de los compuestos de la presente invención: Ensayo enzimático in vitro Se valoró la capacidad de compuestos de la invención para inhibir la enzima p38 cinasa. Se determinó la actividad de compuestos de prueba particulares en contra de cada una de las isoformas p38a y p38ß de la enzima. Se aisló MKK6 recombinante humano (GenBank Accesión Number G1209672) del clon Image 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) y se utilizó para producir proteína en la forma de una proteína fusionada GST en un vector pGEX usando procedimientos análogos a aquellos descritos por J. Han et al, Journal of Bioloqical Chemistry, 1996, 271, 2886-2891. p38a(GenBank Accession Number G529039) y p38ß (GenBank Accession Number G1469305) se aisló por amplificación PCR de ADNc de linfoblastoide humano (GenBank Accession Number GM1416) y ADNc de cerebro fetal humano [sintetizado de ARNm (Clontech, número de catalogo 6525-1) usando un equipo para síntesis de ADNc sobrescrito Gibco] respectivamente usando oligonucleótidos diseñados para los extremos 5 ' y 3 ' de los genes humanos p38a y p38ß usando procedimientos análogos a aquellos descritos por J. Han et al, Biochimica et Biophisica Acta, 1995, 1265, 224-227 y Y. Jiang et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 2J 1 , 17920-17926. Ambas isoformas de la proteína p38 se expresarían en E. coli en vectores PET. Las isoformas recombinantes humanas p38a y p38ß se produjeron como proteínas marcadas 5' c-myc, 6His. Ambas proteínas MKK6 y la p38 se purificaron usando protocolos estándar: la GST MKK6 se purificó usando una columna de cefarosa-glutatión y las proteínas p38 se purificaron usando columnas queladas con níquel. Las enzimas p38 se activaron antes de usarse por incubación con MKK6 durante 3 horas a 30°C. La KK6 inactivada expresada en coli retuvo suficiente actividad para activar completamente ambas isoformas de p38. La activación incubada comprende p38a (lOµl de lOmg/ml) o p38ß (lOµl de
5mg/ml) junto con MKK6 (lOµl de lmg/ml), "regulador de cinasa" [lOOµl; regulador de pH 7.4 que comprende Tris
(50mM), EGTA (0.1 mM) , ortovanadato de sodio (O.lmM) y ß-mercaptoetanol (0.1%)] y MgATP (30µl de 50mM Mg(0C0CH3)2 y 0.5mM ATP). Esto produce suficiente enzima p38 activada para 3 placas de Microtítulo. Los compuestos de prueba se solubilizaron en DMSO y lOµl de una muestra diluida 1:10 en "Regulador de Cinasa" se agregó a un pozo en una placa de Microtítulo. Para probar una dosis sencilla, los compuestos se probaron a lOµM. "La Mezcla de Ensayo para Cinasa" [30µl; que comprende Myelin Basic Protein (Gibco BRL no. de catálogo 1322B-010; 1 ml de una solución de 3.33 mg/ml en agua), enzima p38 activada (50µl) y "Regulador de Cinasa" (2ml)] se agregó después seguido por "ATP Marcado" [lOµl; que comprende 50µM de ATP, 0.1µCi33P ATP (Amersham International no. de catálogo BF1000) y 50mM de Mg (OCOCH3) 2] • Las placas se incubaron a temperatura ambiente con agitación suave. Las placas que contienen p38a se incubaron durante 90 minutos y las placas que contienen p38ß se incubaron durante 45 minutos. La incubación se detuvo por la adición de 50µl de ácido tricloroácetico al 20% (TCA) . La proteína precipitada se fosforilo con p38 cinasa y los compuestos de prueba se valoraron por su capacidad para inhibir está fosforilación. Las placas se filtraron usando un Canberra Packard Unifilter y se lavaron con TCA al 2%, se secaron durante la noche y se contaron en un contador de centelleo Top Count. Los compuestos de prueba se probaron inicialmente a una dosis sencilla y los compuestos activos se reprobaron para permitir determinar los valores de ICso-Ensayos basados en células in vitro (i) PBMC Se valoró la capacidad de los compuestos de está invención para inhibir la producción de TNFa al usar células mononucleares de sangre periférica humana las cuales sintetizan y secretan TNFa cuando se estimulan con lipopolisacárido . Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se aislaron de sangre humana heparanisada (10 unidades/ml de heparina) por centrifugación de (Lymphoprep™; Nycomed) . Las células mononucleares se resuspendieron en un medio de cultivó [medio RPMI 1640 (Gibco) suplementado con 50 unidades/ml de penicilina, 50µg/ml de estreptomicina, 2mM de glutamina y 1% de suero AB humano inactivado por calor (Sigma H-1513)]. Los compuestos se solubílizaron en DMSO a una concentración de 50mM, se diluyeron 1:100 en un medio de cultivo y se hicieron subsecuentemente diluciones en serie en un medio de cultivo que contiene 1% de DMSO. Las PBMCs (2.4xl05 células en 160µl de medio de cultivo) se incubaron con 20µl de diversas concentraciones del compuesto de prueba
(cultivos triplicados) o 20µl de medio de cultivo conteniendo
1% de DMSO (pozos control) durante 30 minutos a 37°C en un incubador humidificado (5% de C02/95% de aire); (Falcon 3072; placas de cultivo de tejido de fondo plano de 96 pozos) . 20µl de lipolisácarido [LPS E. Coli 0111.B4 (Sigma L-4130), concentración final lOµg/ml] solubilizado en un medio de cultivo se agregaron a los pozos apropiados . Se agregaron 20µl de medio de cultivo a pozos control "solo con medio" seis controles de "Solo con LPS" y cuatro "solo con medio" se incluyeron en cada placa de 96 pozos. Se incluyeron diversas concentraciones de un inhibidor de TNFa conocido en cada prueba, es decir un inhibidor en la enzima PDE Tipo IV (por ejemplo véase Semmler, J. Wachtel. H y Endres, S., Int. J. Immunopharmac. (1993), 1_5(3), 409-13) o un inhibidor de proTNFa convertasa (por ejemplo, ver McGeehan, G. M. et al . Nature (1994) 370, 558-561). Las placas se incubaron durante 7 horas a 37°C (incubador humidificado) después de lo cual se retiraron lOOµl del sobrenadante de cada pozo y se almacenaron a -70°C (placas de fondo redondo de 96 pozos; Corning 25850) . Los niveles de TNFa se determinaron en cada muestra usando una TNFa ELISA humana (véase WO92/10190 y Current Protocols in Molecular Biology, vol 2 de Frederick M. Ausbel et al., John Wiley y Sons Inc.) % inhibición = ( LPS solo-medio solo ) - (concentración de .prueba-medio solo) x 100 ( sólo LPS -sólo medio) (ii) Sangre Humana Entera La capacidad de los compuestos de está invención para inhibir la producción de TNFa también se valoró en un ensayo de sangre humana entera. La sangre humana entera secreta TNFa cuando se estimula con LPS. Está propiedad de la sangre forma la base de un ensayo el cual se usa como una prueba secundaria para compuestos que se perfilan como activos en la prueba PBMC. Se obtuvo sangre humana heparinisada (10 unidades/ml) obtenidas de voluntarios. Se agregaron 160µl de sangre entera a placas de fondo redondo de 96 pozos (Corning 25850). Los compuestos se solubilizaron y diluyeron en serie en un medio RPMI 1640 (Gibco) suplementado con 50 unidades/ml de penicilina, 50µg/ml de estreptomicina y 2mM de glutamina, como se detalla anteriormente. 20µl de cada concentración de prueba se agregó a los pozos apropiados (cultivos triplicados) . Se agregó 20µl de un medio RPMI 1640 suplementado con antibióticos y glutamina a los pozos control. Las placas se incubaron durante 30 minutos a 37 °C (incubador humidificado) , antes de la adición de 20µl de LPS
(concentración final de lOµg/ml) . Se agregó un medio RPMI
1640 a los pozos control. Se incluyeron seis "solo con LPS" y cuatro "solo con medio" en cada placa. Un inhibidor conocido de síntesis/secreción de TNFa se incluyó en cada prueba. Las placas se incubaron durante 6 horas a 37°C (incubador humidificado) . Las placas se centrifugaron (2000rpm durante 10 minutos) y se retiraron lOOµl de plasma y se almacenaron a -70°C (placas Corning 25850) . Los niveles de TNFa se midieron por ELISA (véase W092/10190 y Current Protocols in Molecular Biology. vol 2 por Frederick M. Ausbel et al., John Wiley y Sons Inc.) . Los anticuerpos emparejados que se usaron en la ELIZA se obtuvieron de R&D Systems (anticuerpo de recubrimiento TNFa anti-humano número de catálogo MAB610, anticuerpo de detección de TNFa anti-humano biotinilado BAF210) .
Valoración Ex vivo/ln vivo La capacidad de los compuestos de está invención como inhibidores ex vivo de TNFa se valoró en la rata o ratón. Brevemente, grupos de ratas macho Wistar Alderley Park (AP) ratas (180-210g) se dosificaron con vehículo compuesto
(6 ratas) o fármaco (10 ratas) por la ruta apropiada, por ejemplo peroral (p.o.), intraperitoneal (i.p.) o subcutánea
(s.c.). Noventa minutos después las ratas se sacrificaron usando una concentración creciente de C02 y se sangraron por medio de la vena cava posterior dentro de 5 Unidades de heparina de sodio/ml de sangre. Las muestras de sangre se colocaron inmediatamente en hielo y se centrifugaron a 2000 rpm durante 10 minutos a 4°C y los plasmas cosechados se congelaron a -20°C para ensayo subsecuente para su efecto en la producción de TNFa por sangre humana estimulada por LPS. Las muestras de plasma de rata se descongelaron y 175µl de cada muestra se agregó a un patrón de forma fija en una placa de fondo redondo de 96 pozos (Corning 25850) . 50µl d,e sangre humana heparinizada se agregaron después a cada pozo, se mezclaron y la placa se incubó durante 30 minutos a 37°C
(incubador humidificado). Se agregó LPS (25µl; concentración final de lOµg/ml) a los pozos y la incubación continuó durante 5.5 horas adicionales. Los pozos control se incubaron con 25µl de medios solos. Las placas se centrifugaron . después durante 10 minutos a 2000 rpm y 200µl de los sobrenadantes se transfirieron a una placa de 96 pozos y se congeló a -20°C para análisis subsecuente de la concentración de TNF por ELISA. El análisis de datos por software dedicado calculado para cada compuesto/dosis: o de inhibición de TNFa= TNFa media (Controles)- TNFa media (Tratados) x 100 TNFa media (Controles) Alternativamente, podrían usarse ratones en lugar de ratas en el procedimiento anterior. Prueba como agente anti-artritico La actividad de un compuesto como un agente antiartrítico se probó como sigue. El colágeno tipo II nativo soluble en ácido mostrado por Trentham et al. [1] que es artritogénico en ratas; esto causó poliartritis cuando se administró en adyuvantes incompleto de Freunds . Esto se conoce ahora como artritis inducida por colágeno (CÍA) y condiciones similares pueden inducirse en ratones y primates. Estudios recientes han mostrado que anticuerpos monoclonales anti-TNF[2] y proteínas [3] fusionadas IgG-receptor de TNF mejoran la CÍA establecida indicando que el TNF juega un papel principal en la patofisiología de CÍA. Además, la notable eficiencia reportada para los anticuerpos monoclonales anti-TNF en pruebas clínicas de artritis reumatoides recientes indican que el TNF juega un papel principal en esta enfermedad inflamatoria crónica. Así la CÍA en DBA/1 ratones como se describió en las referencias 2 y 3 es un modelo terciario el cual puede usarse para demostrar la actividad anti-artrítica de un compuesto. Véase también referencia 4. 1. Trentham, D.E. et al . , (1977) J. Exp. Med., 146,
857. 2. Williams, R.O. et al . , (1992) Proc. Nati. Acad. Sci. , 89, 9784. 3. Williams, R.O. et al . , (1995) Immunology, 84, 433. 4 Badger, M. B. et al . , (1996) The Journal of Pharmacology y Experimental Therapeutics, 279, 1453-1461. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la Fórmula I varían con el cambio estructural como se esperaba, en general un compuesto de la Fórmula I da sobre 30% de inhibición en la prueba de PBMC a concentraciones de hasta 50µM. No se observó toxicidad fisiológicamente inaceptable a la dosis efectiva para los compuestos probados de la presente invención. A manera de ejemplo:- N- { 4 -metil-3- [3- (4-metilpiperazin-l-ilemtil) benzamido] fenil }2-carboxamida tiene un IC5o de aproximadamente lµM contra P38a y un IC50 de aproximadamente 4µm en la prueba PBMC; N-{ 4 -metil-3- [3- (4-metilpiperazin-l- ilemtil) benzamido] fenil } isoxazol-5-carboxamida tiene un IC50 de aproximadamente 0.8µM contra P38a, y un IC50 de aproximadamente lµM en la prueba PBMC y N- [3- { 4 -dietilaminometilbenzamido) -4-metilfenilo] - 2-morfolinop?ridina-4-carboxamida tiene un IC5o de aproximadamente 0.2µM contra P38a y un IC50 de menos de 0.5µm en la prueba PBMC y un IC50de aproximadamente lOµM en la prueba de Sangre Integra Humana; N- { 3- [3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzamido] -4-metilfenil } -2-pirrolidin} -l-ilpiridina-4-carboxamida tiene un IC50 de aproximadamente lµM contra P38a y un IC50 de menos de 0.5µM en la prueba PBMC; y N- { 3- [3- ( 4-metilpiperazin-l-ilemtil ) benzamido] -4-metilfenil } -2-morfolinopiridina-4-carboxamida tiene un IC50 de aproximadamente 0. lµM contra P38a y un IC50 de menos de 0.5µm en la prueba PBMC y un IC50 de aproximadamente 7µM en una prueba de Sangre Integra Humana; De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado amida de la Fórmula I, o un éster farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, como se definió en lo anterior en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden ser en forma adecuada para uso oral (por ejemplo como tabletas, grageas, cápsulas suaves o duras, suspensiones aceitosas o acuosas, emulsiones, granulos o polvos dispersables, granulos, jarabes o elíxiris), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o soluciones o suspenciones acuosas o aceitosas), para la administración mediante inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido) , para la administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceitosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal) . Las composiciones de la invención pueden obtenerse por procedimientos convencionales que usan excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones pretendidas para el uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o preservativos. La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosis sencilla, necesariamente variará dependiendo en el alojamiento tratado y la ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación pretendida para la administración oral a humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0.5mg a 0.5g de un agente activo compuesto con una cantidad conveniente y adecuada de los excipientes puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento por peso de la composición total. El tamaño de la dosificación para los propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula I naturalmente variará de acuerdo a la naturaleza y severidad de las condiciones, la edad y sexo del animal o paciente y la ruta de administración, de acuerdo a principios bien conocidos de la medicina. Usando un compuesto de la Fórmula I para propósitos terapéuticos o profiláctico generalmente se administrará de manera que una dosis diaria en el rango, por ejemplo, 0.5 mg a 75 mg por kg de peso corporal es recibido, dado si es requerido en dosis divididas. En general se administrarán dosis bajas cuando se emplea una ruta parenteral. Así, por ejemplo, para la administración intravenosa, generalmente se usará una dosis en el rango, por ejemplo, 0.5 mg a 30 mg por peso corporal. Similarmente, para la administración por inhalación, una dosis en el rango, por ejemplo, se usarán 0.5 mg a 25 mg por kg de peso corporal. La administración oral es sin embargo preferida, particularmente en forma de tableta. Típicamente, las formas de unidad de dosis contendrán aproximadamente 1 mg a 500 mg de un compuesto de esta invención . De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona un derivado amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, como se definió anteriormente para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. De acuerdó con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un derivado amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo, como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de condiciones médicas mediadas por citocina. En un aspecto de la presente invención se proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones mediadas por las citocinas que comprenden administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster doblado in vivo del mismo, como se definió en lo anterior. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o las condiciones médicas mediadas por TNF, IL-1, IL-6 o IL-8. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF, IL-1, IL-6 o IL-8 el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso para inhibir TNF, IL-1, IL-6 o IL-8. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para inhibir TNF, IL-1, IL-6 o IL-8 el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso para inhibir TNF. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para inhibir TNF el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por p38 cinasa. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por p38 cinasa el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibitorio de p38 cinasa. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para proporcionar un efecto inhibitorio en p38 cinasa el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una* cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad del intestino irritable, esclerosis múltiple, AIDS, choque séptico, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad isquémica del corazón o psoriasis. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar artritis reumatoide, asma, enfermedad de intestino irritable, esclerosis múltiple, AIDS, choque séptico, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad isquémica del corazón o psoriasis el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de' desdoblarse in vivo del mismo. . Los compuestos de esta invención pueden usarse en combinación con otros fármacos y terapias usadas en el tratamiento de estados de afección que se beneficiarían de la inhibición de citocinas, en particular TNF e IL-1. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I pueden usarse en combinación con fármacos y terapias usadas en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad de intestino irritable, esclerosis múltiple, AIDS, choque séptico, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad isquémica del corazón, psoriasis y otros estados de afección mencionados antes en esta especificación. Por ejemplo, en virtud de su capacidad para inhibir citocinas, los compuestos de la Fórmula I son de valor en el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias y no-inflamatorias las cuales se tratan actualmente con un fármaco antiinflamatorio no esteroide inhibitorio de ciclooxigenasa
(NSAID) tales como indometacina, cetorolac, ácido acetilsalíciclico, ibuprofeno, sulindac, tolmetina y piroxicam. La Co-administración de un compuesto de la Fórmula I con un NSAID puede resultar en una reducción de la cantidad del último agente necesitado para producir un efecto terapéutico. Con eso se reduce la probabilidad de efectos secundarios adversos del NSAID tales como efectos gastrointestinales. Así de acuerdo a una característica adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, en conjunción o mezcla con un agente antiinflamatorio no esteroide inhibitorio de ciclooxigenasa, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable . Los compuestos de la invención también pueden usarse con agentes anti-inflamatorios tales como un inhibidor de la enzima 5-lipoxigenasa . Los compuestos de la Fórmula I también pueden usarse en el tratamiento de condiciones tales como artritis reumatoide en combinación con agentes antiartríticos tales como oro, metotrexato, esteroides y penicilinamina, y en condiciones tales como osteoartritis en combinación con esteroides . Los compue'stos de la presente invención también pueden administrarse en enfermedades degenerativas, por ejemplo osteoartritis, con agentes condroprotectores, antidegradantes y/o de reparación tales como Diacerhein, Formulaciones de ácido hialurónico tales como Hialan, Rumalon, Arteparon y sales de glucosamina tales como Antril. Los compuestos de la Fórmula I pueden usarse en el tratamiento de asma en combinación con agentes anti-asmáticos tales como broncodilatadores y antagonistas del leucotrieno. Si se formula como una dosis fija tal combinación de productos emplea los compuestos de esta invención dentro del rango de dosificación descrito en el mismo y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su rango de dosificación aprobado. Se contempla el uso secuencial cuando una formulación de combinación sea inapropiada. Aunque los compuestos de la Fórmula I son principalmente de valor como agentes terapéuticos para uso en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), también son útiles cuando se requiere inhibir los efectos de citocinas. Así, son útiles como estándares farmacológicos para uso en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la búsqueda para nuevos agentes farmacológicos. La invención se ilustrará ahora en los siguientes Ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se diga lo contrario: (i) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir en el rango de 17 a 25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón a menos que se diga lo ,contrario; (ii) las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación rotatoria in vacuo y los procedimientos de trabajo se llevaron a cabo después de la eliminación de sólidos residuales por filtración; (iii) la cromatografía de columna (por el procedimiento instantáneo) y la cromatografía líquida de presión media (MPLC) se realizó sobre sílice Merck Quieselgel (Art. 9385) o sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) obtenida de E. Merck, Darmstadt, Germany o cromatografía líquida de alta presión (HPLC) se realizó sobre sílice de fase inversa C18, por ejemplo sobre una columna de fase inversa preparativa Dynamax C-18 60Á; (iv) los rendimientos se dan solamente para ilustración y no son necesariamente el máximo obtenible; (v) en general, los productos finales de la Fórmula I tienen microanálisis satisfactorio y sus estructuras se confirmaron por resonancia magnética nuclear (NMR) y/o técnicas de espectro de masas; datos de espectro de masas por bombardeo de átomos rápidos (FAB) se obtuvieron usando un espectrómetro Platform y, donde era apropiado se recolectaron datos de iones positivos o datos de iones negativos; los valores de cambio químicos NMR se midieron sobre la escala delta [el espectro de resonancia magnética de protones se determinó usando un espectrómetro Varían Gemini 2000 operando a una fuerza de campo de 300MHz o un espectrómetro Bruker AM250 operando a una fuerza de campo de 250MHz] ; se usaron las siguientes abreviaturas: s, sencillo; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br, amplio; (vi) los intermediarios no se caracterizaron en general completamente ni la pureza se valoró por cromatografía de capa fina HPLC, análisis infrarrojo (IR) y/o NMR; (vii) los puntos de fusión no están corregidos y se determinaron usando un aparato para punto de fusión automático Mettier SP62 o un aparato de baño de aceite; los puntos de fusión para los productos finales de la Fórmula I se determinaron después de cristalización a partir de un solvente orgánico convencional tal como etanol, metanol acetona, éter o hexano, solos o en mezcla; y (v.iii) se usaron las siguientes abreviaturas: DMF N, N-dimetilformamida DMSO - Dimetilsulfóxido DMA N,N-dimetilacetamida EJEMPLO 1 N- { 3- [3- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil ) benzamido] -4-metilfenil } piperidin-3-carboxamida Se agregó cloruro de piridin-3-carbonilo (0.09 g) a una mezcla agitada de N- ( 5-amino-2-metilfenil) -3- (4-metilpiperazin-1-ilmetil) benzamida (0.15 g) , trietilamina
(0.12 g) y cloruro de metileno (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se evaporó y el residuo se tituló bajo una mezcla de acetato de etilo y dietiléter. Fue de esta manera obtenido el compuesto del título (0.056 g) ; Espectro de Masa: M+H+ 444. La N- (5-amino-2-metilfenil) -3- ( 4-metilpiperazin-l- ilmetil) benzamida usado como un material de partida se preparó como sigue: Se agregó cloruro de 3-clorometilbenzoilo (24.8 ml) a una mezcla agitada de 2-metil-5-nitroanilina (26.6 g) , trietilamina (49 ml) y cloruro de metileno (800 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló, se lavó con solución de ácido clorhídrico acuoso ÍN y con dietiléter y se secó bajo vacío a 40°C. Fue de esta manera obtenida la 3-clorometil-N- (2-metil-5-nitrofenil) -benzamida (43.5 g) ; Espectro de NMR (43.5 g) ; Espectro NMR : (DMSOd6) 2.38 (s, 3H) , 2.85 (s, 2H) , 7.53-7.58 (m, 2H), 7.67 (d, 1H) , 7.95(d, 1H), 8.01-8.04 (m, 2H) , 8.32 (s, 1H) , 10.19 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H*~ 305. Se agregó 1-metilpiperazina (8.03 ml) a una mezcla agitada de una porción (20 g) del material así obtenido, carbonato de potasio (18.2 g) y acetona (750 ml ) y la mezcla se calentó a 54°C y se agitó durante 16 horas. La solución resultante se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La solución orgánica se lavó con agua y se evaporó. Fue de esta manera obtenida la N- (2-metil-5-nitrofenil) -3- (4- metilpiperazin-1-ilmetil) benzamida (26.4 g) ; Espectro NMR:
(DMSOd6) 2.06 (s, 3H) , 2.12 (s, 3H) , 2.312.37 (m, 8H) , 3.52
(s, 2H) , 7.48-7.57 (m, 3H) , 7.87 (d, 2H) , 8.01 (m, 1H) , 8.33
(s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 369. Se agr gó polvo de hierro a una mezcla agitada de una porción (18.0 g) del material así obtenido, etanol (500 ml), agua (50 tal) y ácido acético (10 ml). La mezcla resultante se agitó y calentó a reflujo durante 5 horas. Se agregó agua (50 ml) y la mezcla se ibasificado por la adición de carbonato de sodio. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se trituró bajo agua y el sólido resultante se aisló y se secó bajo vacío a 40°C. Se obtuvo N- (5-amino-2-metilfenilil) -3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzamida (11.1 g) ; Espectro de NMR: (DMSOd6) 2.03 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) , 2.24-2.4 (m, 8H) , 3.5 (s, 2H) , 4.86
(s, 2H) 6.35 (d,1 1H) , 6.57 (s, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 7.40-7.48
(m, 2H) , 7.78-7.83 (m, 2H) , 9.57 (s, 1H) ; Espectro de Masa
339. Ejemplo 2 Utilizando un procedimiento análogo a - aquel descrito en el Ejemplo 1, cloruro de heteroarilcarbonilo apropiado (obtenido por la reacción del ácido heteroarilcarboxílico correspondiente con cloruro de oxalilo utilizando un procedimiento convencional) se hizo reaccionar la anilina apropiada para dar los compuestos descritos en Tabla I. Tabla I
Notas a) El producto dio los siguientes datos : Masa M+H 433. b) El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOd6) 2.13 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H), 2.31-2.38 (m, 8H) , 3.52 (s, 2H), 7.18-7.23 (m, 2H) . 7.42-7.56 (m, 3H) . 7.76 (s, 1H) , 7.82-7.78 (m, 3H) . 8.01 (s, 1H) , 9.84 (s, 1H) 10.2 (s, 1H) ; Mass M+H 449. c) El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOd6) 1.0 (t, 6H) , 2.19 (s, 3H) , 2.44-2.49 (m, 4H) , 3.58 (s, 2H) , 7.19-7.24 (m, 2H) , 7.44 (d, 2H) , 7.62 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.82 (d, 1H) , 7.92 (d, 2H) , 8.01 (d, 1H) , 9.82 (s, 1H) , 10.11 (s; 1H); Masa M+H 422. La N- (5-amino-2-metilfenil) -4-dietilaminoetilbenzamida utilizada como material inicial se preparó como sigue: Se agregó cloruro de 4-clorometilbenzoilo (21.4 g) a una mezcla agitada de 2-metil-5-nitroanilina (26.6 g) , trietilamina (31.5 ml) y cloruro de metileno (600 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló, se lavó a su vez con solución de ácido clorhídrico acuosa ÍN y con dietiléter y secó bajo el vacío a 40°C. Se obtuvo así N- (2-metil-5-nitrofenil) -4-clorometilbenzamida (18 g) ; NMR (DMSOd6) 2.38 (s, 3H) , 4.83 (s, 2H) , 7.54-7.61 (m, 3H) , 7.98-8.02 ( , 3H) , 8.34 (s, 1H) , 10.15 (s, 1H) ; Masa M+H 305. Se agregó cloruro de dietilamonio (64.2 g) a una suspensión agitada del material así obtenido y carbonato de potasio (18.2 g) en acetona (750 ml) . La mezcla se agitó y se calentó a 54°C durante 16 horas. La mezcla resultante se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La solución orgánica se lavó con agua y se evaporó. El sólido resultante se aisló y se secó bajo vacío a 40°C. Se obtuvo así N- (2-metil-5-nitrofenil) -4-dietilaminometilbenzamida (18.1 g) ; NMR (DMSOd6) 0.97 (t, 6H) , 2.36 (s, 3H) , 2.44-2.49 (m, 4H), 3.58 (s, 2H) , 7.43 (d, 2H) , 7.51 (d, 1H) , 7.94 (s, 3H) , 8.38 (s, 1H) ; Masa M+H 342. Se agregó polvo férrico (29.5 g) a una suspensión agitada del material asó obtenido en etanol (500 ml ) , agua (50 ml) y ácido acético (10 ml) . La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 5 horas. Se agregó agua (50 ml) y la mezcla se basificó por la adición de carbonato de sodio. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró bajo agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con dietiléter y se secó bajo vacío a 40°C. Se obtuvo así el material inicial requerido (18 g) ; NMR (DMSOd6) 0.97 (t, 6H) , 2.02 (s, 3H), 2.44-2.49 (m, 4H) , 3.56 (s, 2H) , 6.37 (d, 1H) , 7.59 (s, 1H), 6.85 (d, 1H) , 7.41 (d, 2H) , 7.87 (d, 2H) , 9.53 (s, 1H) ; Masa M+H 312. d) El producto dio los siguientes datos: p.f. 213- 215°C; NMR (DMSOd6) 2.18 (s, 3H) , 3.18 (t, 4H) , 3.76 (t, 4H) ,
7.12 (m, 1H) , 7.18 (m, 2H) , 7.36 (t, 1H), 7.4 (d, 1H) , 7.50 (s, 1H) ,' 7.55 (m, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 8.01 (d,
1H) , 9.81 (s, 1H) , 10.2 (s, 1H) ; Masa M+H 422. La N- (5-amino-2-metilfenil) -3-morfolinobenzamida utilizada como material inicial se preparó como sigue: Una mezcla de 3-bromobenzoato de etilo (1.92 ml) , morfolina 81.25 ml), 2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftil
(0.336 g) , ter-butóxido de sodio (1.615 g) y tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0.33 g) y tolueno (25 ml) se agitó y se calentó a 90°C durante 18 horas bajo argón. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente y se extrajo con ácido clorhídrico acuoso 1N. La fase acuosa se basificó con solución de hidróxido de sodio concentrado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando una mezcla 47:3 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así N- (3-morfolinobenzoil) morfolina
(0.45 g) . Una mezcla del material así obtenido, solución de hidróxido de sodio 5M (2.5 ml) y butanol (2 ml) se agitó y se calentó a 115°C durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se acidificó por la adición de solución del ácido clorhídrico acuosa ÍN (12.5 ml) . El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó para dar ácido 3-morfolinobenzoico (0.15 g) ; NMR (DMSOd6) 3.1 (t, 4H) , 3.73 (t, 4H) , 7.19 (d, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.38 (t, 1H), 7.42 (s, 1H) . Se agregó cloruro de oxalilo (0.14 ml) a una solución de ácido 3-morfolinobenzoico (0.28 g) en cloruro de metileno (10 ml ) que contenía DMF (2 gotas) . La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y se hizo aceótropa con tolueno para dar cloruro de 3-morfolinobenzoilo (0.3 g) ; Masa M+H 222. Después de la repetición de las reacciones anteriores, se agregó cloruro de 3-morfolinobenzoilo (1.23 g) a una mezcla agitada de 2-metilo-5-nitroanilina (0.7 g) , trietilamina (1.8 ml) y cloruro del metileno (15 ml ) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se lavó a su vez con agua y con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se agitó bajo dietiléter (40 ml) durante 2 horas y el sólido resultante se aisló y se secó para dar N- (2-metil-5-nitrofenil) -3-morfolinobenzamida (1.21 g) ; p.f. 155-156°C; NMR (DMSOd6) 1.97 (s, 3H) , 3.18 (t, 4H) , 3.76 (t, 3H) , 7.16 (d, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 7.5 (s, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 8.0 (m, 1H) , 8.3 (d, 1H) , 10.02 (s, 1H) ; Masa M-H 340. El material así obtenido se disolvió en una mezcla de etanol (50 ml ) y metanol (50 ml ) y se hidrogenó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente utilizando 10% de paladio sobre carbono (0.15 g) como catalizador. Después de la discontinuación de incorporación de hidrógeno, el catalizador se filtró y el residuo se lavó con cloruro de metileno. Los filtrados combinados se evaporaron para dar la amina inicial requerida como un sólido (0.89 g) ; NMR (DMSOd6) 2.0 (s, 3H) , 3.22 (t, 4H) , 3.62 (s, 2H) , 3.86 (t, 4H) , 6.42 (m, 1H) , 6.97 (d, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 7.22 (m, 1H) , 7.38 (t, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.62 (s, 1H) ; Masa M+H 312. e) El producto dio los siguiente datos: Masa M+H 526. El cloruro de 5- (2-piridil) tiofeno-2-carbonilo utilizado como un material inicial se preparó por la reacción de ácido 5- (2-piridil) tiofen-2-carboxílico con cloruro de oxalilo utilizando un procedimiento convencional. f) La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 16 horas. El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOd6) 2.19 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.25-2.37 (m, 8H) , 3.53 (s, 2H) , 7.23-7.27 (d, 3H) , 7.44-7.58 (m, 3H) , 7.81 (s, 1H) , 7.85-7.87 (m, 2H) , 8.79 (s, 1H) , 9.91 (s, 1H) , 10.71 (s, 1H) ; Masa M+H 434. g) El producto dio los siguientes datos: Masa M+H 527. El cloruro de 2- ( 4-piridil) tiazol-4-carbonilo utilizado como un material inicial se preparó por la reacción de ácido 2- ( 4-piridil) tiazol-4-carboxílico con cloruro de oxalilo utilizando un procedimiento convencional. h) el producto dio los siguientes datos: Masa M+H 500.
i) Después del tratado convencional, el residuo de la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en una columna de intercambio de ion (columna SCX isoluto de International Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorga, UK) utilizando una mezcla 99:1 de metanol y una solución de hidróxido de amonioacuosa saturada como eluyente. El producto así obtenido dio los siguientes datos: NMR (DMSOde) 1.0 (t, 6H) , 2.2 (s, 3H) , 2.44-2.49 (m, "4H), 3.6 (s, 2H), 7.24 (d, 1H) , 7.44 (d, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.92 (d, 2H) , 7.98 (s, 1H) , 8.59 (d, 1H) , 9.83 (s, 1H) , 10.54 (s, 1H) ; Masa M+H 451. j) El producto dio los siguientes datos: p.f. 223-227°C; RMN (DMSOd6) 2.19 (s, 3H) , 3.18 (t, 4H) , 3.76 (t, 4H) ,
7.12 (d, 2H) , 7.22 (d, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.52 (t, 2H), 7.8 (s, 1H) , 8.28 (d, 1H) , 8.75 (d, 1H) , 9.1 (s,
1H) , 9.81 (s, 1H) , 10.4 (s, 1H) . k) después del tratado convencional, el residuo de la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna en un SCX isoluto columna de intercambio de ion utilizando una mezcla 99:1 de metanol y una solución de hidróxido de amonio acuosa saturada como eluyente. El producto así obtenido dio los siguientes datos: NMR (DMSOd6)
2.13 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.32-2.38 (m, 8H) , 3.52 (s, 2H) , 7.25 (d, 1H) . 7.45-7.60 (m, 3H) . 7.81-7.86 (m, 4H) , 7.99 (s, 1H) . 8.6 (d, 1H) , 9.89 (s, 1H) 10.54 (s, 1H) ; Masa M+H 478. 1) El producto así obtenido dio los siguientes datos Masa M+H 499. m) El producto así obtenido dio los siguientes datos: Masa M+H 485. n) El producto así obtenido dio los siguientes datos: Masa M+H 494. o) El producto así obtenido dio los siguientes datos: Masa M+H 406. p) El producto así obtenido dio los siguientes datos: Masa M+H 483. El cloruro de 5-clorotiofeno-2-carbonilo utilizado como material inicial se preparó por la reacción de ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico con cloruro de oxalilo utilizando un procedimiento convencional. q) Después del tratado convencional, el residuo de la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas polares crecientemente de cloruro de metileno y metanol como el eluyente. El producto así obtenido dio los siguientes datos: Masa M+H 527. El clorhidrato de 2- (3-piridil) tiazol-4-carbonilo utilizado como un material inicial se preparó por la reacción de ácido 2- ( 3-piridil) tiazol-carboxílico con cloruro de oxalilo que utiliza un procedimiento convencional.
r) Después del tratado convencional, el residuo de la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas polares crecientemente de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El producto así obtenido dio los siguientes datos: Masa M+H 523. El cloruro de 3-metil-2-fenilpirazol-4-carbonilo utilizado como material inicial se preparó por la reacción de ácido 3-metil-2-fenilpirazol-4-carboxílico con cloruro de oxalilo utilizando un procedimiento convencional. s) El producto así obtenido dio los siguientes datos: Masa M+H 417. t) El producto así obtenido como un aceite y dio los siguientes datos: Masa M+H 474. El cloruro de 2-metoxipiridin-3-carbonilo utilizado como un material inicial se preparó por la reacción de ácido 2-metoxipiridin-3-carboxílico con cloruro de oxalilo utilizando un procedimiento convencional. u) Después del tratado convencional, el residuo de mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna en una SCX isoluto de columna de intercambio de ion utilizando una mezcla 99:1 de metanol y una solución de hidróxido de amonio acuosa saturada como eluyente. El producto así obtenido dio los siguientes datos: NMR (DMSOdd) 2.2 (s, 6H), 2.31-2.42 (m, 8H) , 3.2-3.27 (m, 4H) , 3.54 (s, 2H), 3.76 (m, 4H) , 7.22 (m, 1H) , 7.46 (m, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.68-7.9 (m, 4H) , 8.53 (m, 3H) , 9.88 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H) ; Masa M+H 529. El cloruro de 5-morfolinopiridin-3-carbonilo utilizado como un material inicial se preparó por la reacción de ácido 5-morfolinopiridin-3-carboxílico con cloruro de oxalilo utilizando un procedimiento convencional. El ácido 5-morfolinopiridin-3-carboxílico utilizado como un material inicial se obtuvo como sigue: Se agregó por goteo N, N-Dimetilformamida di-ter-butil acetal (14.3 ml) a una solución agitada de ácido 5-bromopiridin-3-carboxílico (3.0 g) en tolueno (30 ml) la cual se había calentado a reflujo. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se lavó a su vez con agua y con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se evaporó y el residuo se trituró bajo una mezcla de isohexano y acetato de etilo. Se obtuvo así 5-bromopiridin-3-carboxilato de ter-butilo (1.31 g) . El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla 5:1 de isohexano y acetato del etilo como el eluyente. Se obtuvo así una segunda porción de 5-bromopiridin-3-carboxilato de ter-butilo (1.71 g) . Se agregó morfolina (0.55 ml) a una mezcla agitada de 5-bromopiridin-3-carboxilato de ter-butilo (0.8 g) , tris (dibenzilidenacetona) dipalladio ( 0) (0.13 g) , (S)-(-)- 2,2 '-bis (difenilfosfino) -1, l'-binaftil (0.08 g) , tert-butóxido de sodio (0.36 g) y tolueno (10 ml ) . La mezcla se agitó y se calentó a 90°C durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando mezclas polares crecientemente de isohexano y acetato de etilo (un gradiente de solvente de 5:1 a 2:1 mezclas) como eluyente. Se obtuvo así 5-morfolinopiridina-3-carboxilato de ter-butilo (0.5 g) ; NMR (DMSOde) 1.54 (s, 9H) , 3.21 (m, 4H), 3.75 (m, 4H) , 7.61 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) Una mezcla de 5-morfolinopiridin-3-carboxilato de ter-butilo (0.49 g) , agua (0.5 ml) y ácido trifluoracético (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se evaporó y el residuo se trituró bajo una mezcla de dietiléter y acetato de etilo. Se obtuvo así ácido 5-morfolinopiridin-3-carboxílico (0.37 g) ; NMR (DMSOd6) 3.27 (m, 4H), 3.75 (m, 4H) , 7.82 (s, 1H) , 8.52 (s, 2H) . v) Después del tratado convencional, el residuo de la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna en SCX isoluto columna de intercambio de ion utilizando una mezcla 99:1 de metanol y una solución de hidróxido de amonio acuosa como eluyente. El producto así obtenido dio los siguientes datos: NMR (DMSOd6) 0.99 (t, 3H) , 2.21 (s, 3H), 2.49 (m, 2H) , 3.26 (m, 4H) , 3.61 (s, 2H) , 3.76 (m, 4H), 7.02 (d, 1H) , 7.45 (d, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.8 (s, 1H) , 7.91 (m, 2H) , 8.46 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 9.83 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H) ; Masa M+H 502. w) El producto así obtenido dio los siguientes datos : Masa M+H 467. x) El producto así obtenido dio los siguientes datos: NMR (DMSOdg) 2.13 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.35 (m, 8H) , 3.52 (s, 2H), 7.29 (d, 1H) , 7.48 (m, 2H) , 7.74 (d, 1H) , 7.87
(m, 2H) , 7.98 (m, 3H) , 8.3 (m, 2H) , 9.53 (s, 1H) , 9.92 (s,
1H) , 10.2 (s, 1H) ; Masa M+H 495. y) El producto así obtenido dio los siguientes datos: Masa M+H 524. z) El producto así obtenido dio los siguientes datos: NMR (DMSOd6) 2.15 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.3-2.5 (m, 8H) , 3.55 (s, 2H) , 7.3 (d, 1H) , 7.4-7.65 (m, 6H), 7.8-7.95 (m, 5H) , 8.2 (d, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 9.95 (s, 1H) , 10.42 (s, 1H) ; Masa M+H 533. El cloruro de dibenzofuran-4-carbonil utilizado como un material inicial se obtuvo por la reacción de ácido dibenzofuran-4-carboxílico (preparado por el procedimiento descrito en J. Chem. Soc. Perkin I. 1998, 457-465) y cloruro de oxalilo utilizando un procedimiento convencional.
aa) El producto así obtenido dio los siguientes datos: NMR (DMSOde) 2.2 (s, 3H) , 2.4-2.6 (m, 11H) , 3.6 (s, 2H) , 7.25 (d, 1H), 7.4-7.65 (m, 5H) , 7.7-7.85 (m, 2H), 7.85- 7.95 (m, 3H) , 8.15 (d, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 8.8 (s, 1H) , 9.9 (s, 1H) , 10.37 (s, 1H) ; Msss M+H 533. Ejemplo 3 N- { 3- [3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzamido] -4-metilfenil} -2-pirrolidin-1-ilpiridin- -carboxamida Se agregó pirrolidina (0.3 g) a una mezcla agitada de N- { 3- [3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzemido] -4-metilfenil } -2-cloropiridin-4-carboxamida (0.5 g) y DMSO (5 ml ) y la mezcla se agitó y se calentó a 120°C durante 16 horas. La solución resultante se enfrió a la temperatura ambiente y se vació en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en un SCX isoluto columna de intercambio de ion utilizando una mecía 99:1 de metanol y una solución de hidróxido de amonio acuosa saturada como eluyente. Así se obtuvo el compuesto del título (0.014 g) ; Espectro de Masa: M+H+513. Ejemplo 4 N-{3- [3- (4-metilpieprazin-l-ilemtil) benzamido] -4-metilfenil} -2-morfolinopiridina-4-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 3, una mezcla de N-{3-[3-(4-metilpiperazih-1-ilmetil ) benzamido] -4-metilfenil } -2- cloropiridin-4-carboxamida (0.5 g) y morfolina (5 ml) se agitó y calentó a 110°C durante 16 horas. L solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vacío en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó a través de cromatografía en columna en una columna de intercambio de ion SCX aislado utilizando una mezcla de 99:1 de metanol y una solución de hidróxido de amonio acuoso saturado como eluyente. Fue de esta manera obtenido el compuesto del título (0.023 g) ; Espectro de Masa: M+H+ 529. Ejemplo 5 N- [3- (4-dietilaminometilbenzamido) -4-metilfenil] -2-pirrolidin-l-ilpiridin-4-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 3, una mezcla de N-[3-(4-dietilaminometilbenzamido) -4-metilfenil] -2-cloropiridin-4-carboxamida (0.5 g) y pirrolidina (5 ml) se agitó y calentó a 80°C durante 16 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y vació en agua. El sólido resultante se aisló, lavó con dietiléter y secó bajo vacío a 40°C. Fue de esta manera obtenido el compuesto del título (0.021 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 1.0 (t, 6H) , 1.95 (m, 4H) , 2.2 (s, 3H) , 2.44-2.49 (m, 4H) , 3.42-3.5 (m, 4H) , 3.6 (s, 2H) , 6.86 (s, 1H), 6.96 (d, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.92 (d, 2H) , 8.18 (d, 1H) , 9.83 (s, 1H), 10.28 (s, 1H) ; Espectro de Masa M+H+ 486. Ejemplo 6 N- [3- (4-dietilaminometilbenzamido) -4-metilfenil] -2- orfolinopiridin-4-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 3, una mezcla de N-[3-(4-dietilaminometilbenamido) -4-metilfenil] -2-cloropiridin-4-carboxamida (0.5 g) y morfolina (5 ml) se agitó y calentó a 110°C durante 16 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vacío en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con dietiléter y se secó bajo vacío a 40°C. Fue de esta manera obtenido el compuesto del título (0.021 g); Espectro NMR: (DMSOd6) 1.0 (t, 6H), 2.2 (s, 3H), 2.44-2.49 (m, 4H) , 3.42-3.57 (m. 4H) , 3.6 (s, 2H) , 3.65-3.63 (m, 4H), 7.08 (d, 1H) , 7.2-7.25 (m, 2H) , 57.45 (d, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.92 (d, 2H) , 8.26 (d, 1H) , 9.83 (s, 1H), 10.28 (s, 1H) ,-Espectro de Masa: M+H+ 502. Ejemplo 7 N-{3- [3- (2-pirrolidin-l-iletoxi)benzamido] -4- etilfenil}quinoln-6-carboxamida Una mezcla de N- [3- (3-hidroxibenzamido) -4-metilfenil] quinolin-6-carboxamida (0.168 g) , sal clorhidrato de 2-pirrolidin-l-iletilo (0.086 g) , carbonato de potasio (0.233 g) y DMA (6 ml) se agitó y calentó a 40°C durante 18 horas. La mezcla se permitió enfriar a temperatura ambiente y se vació en agua (100 ml) . El precipitado resultante se aisló, se lavó a su vez con agua y con dietiléter y se secó bajo vacío a 60°C. Fue de esta manera obtenido el compuesto del título (0.127 g) ; p.f. 183-1840°C; Espectro NMR: (DMSOd6) 1.65 (t, 4H), 2.2 (s, 3H) , 2.S (m, 4H) , 2.8 (t, 2H) , 4.17 ( t, 2H) , 7.16 (m, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 7.41 (t, 1H) , 7.56 (m, 2H), 7.62 (m, 2H) , 7.87 (d, 1H) , 8.11 (d, 1H) , 8.24 (m, 1H) , 8.51 (m, 1H) , 8.61 (d, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 9.9 (s, 1H) , 10.48 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 495. La N- [3- (3-hidroxibenzamido) -4-metilfenil] quinolin-6-carboxamida usada como un material de partida se preparó como sigue : Se agregó cloruro de oxalilo (1.76 g) a una mezcla agitada de ácido quinolin-6-carboxílico (2 g) , DMF (3 gotas) y cloruro de metileno (60 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (60 ml) y se agregó en gotas a una mezcla agitada de 4-metil-3-nitroanilina (1.46 g) , trietilamina (2.82 ml) y cloruro de metileno (60 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó a su vez con agua y con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó y el residuo se tituló bajo dietiléter. El sólido resultante se secó bajo vacío a 60°C. Fue de esta manera obtenida la N- ( 4-metil-3- nitrofenil) qunolin-6-carboxamida (1.59 g) ; p.f. 215-216°C; Espectro NMR: (DMSOdd) 7.48 (s, 6H) , 7.64 (m, 1H) , 8.03 (m, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 8.29 (m, 1H), 8.56 (m, 2H) , 8.68 (s, 1H) ; 9.02 (m, 1H) , 10.84 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M-H" 306. Se agregó polvo de hierro (1.98 g) a una mezcla agitada de una porción (0.75 g) del material así obtenido, ácido acético (0.67 ml), agua (3.33 ml) y etanol (21.7 ml) y la mezcla resultante se agitó y calentó a reflujo durante una hora. La mezcla se vacío en un exceso de carbonato de sodio y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La solución se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El sólido resultante se secó bajo vacío a 60°C. Fue de esta manera obtenida la N- ( 3-amino-4-metilfenil) quinolin-6-carboxamida (0.45 g) ; p.f. 166-167°C; Espectro NMR: (DMSOdd) 2.02 (s, 3H) , 4.85 (s, 2H) , 6.87 ( m, 2H), 7.17 (s, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 8.09 (d. 1H) , 8.22 (m, 1H) , 8.49 (d, 1H) , 8.57 (d, 1H) ; 8.97 (m, 1H) , 10.15 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+278. Se agregó cloruro de oxalilo (1.81 g) a una solución agitada de ácido 3-benciloxibenzoico (2.72 g) en cloruro de metileno (100 ml) que contiene DMF (3 gotas) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (40 ml) . La solución se agregó en gotas a una mezcla agitada de N- (3-amino-4-metilfenil) quinolin-6-carboxamida (2.75 g) , trietilamina (1.8 ml) y cloruro de metileno (60 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó a su vez con agua y con solución de hidróxido de sodio acuoso diluido. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó y el residuo se tituló bajo dietiléter. El sólido resultante se secó bajo vacío a 60°C. Fue de esta manera obtenida la N-[3-(3-benciloxibenzamido) -4-metilfenil] quinolin-6-carboxamida (3.56 g) ; p.f. 185-186°C; Espectro NMR: (DMSOd6) 2.2 (s, 3H) , 5.19 (s, 2H) , 7.23 (m, 2H) , 7.38 ( m, 6H) , 7.6 (m, 4H) , 7.87 (d, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 8.24 (m, 1H) , 8.52 (m, 2H) , 8.61 (d, 1H) ; 8.99 (m, 1H) , 9.9 (s, 1H) , 10.84 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 488. Se agregó formiato de amonio (1.52 g) a una mezcla agitada de una porción (2.35 g) del material así obtenido, catalizador de paladio en carbono (0.47 g) y metanol (470 ml) . La mezcla se agitó y calentó a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó. El sólido residual se agitó en agua durante una hora, se volvió a aislar, se lavó a su vez con agua y con dietiléter y se secó bajo vacío a 60°C. Fue de esta manera obtenido el material de partida requerido. Espectro NMR: (DMSOd6) 2.2 (s, 3H) , 6.95 (m, 2H) , 7.32 (m, 4H) , 7.61 (m, 2H) , 7.85 (d, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 8.23 (d, 1H) , 8.51 (m, 1H) , 8.61 (d, 1H) , 8.99 (m, 1H) , 9.79 (s, 1H) , 10c48 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M-H+ 396. Ejemplo 8 -{3- [3- (2-pipridinoetoxi) benzamido] -4-metilfenil}quinolin-6-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 7, se hizo reaccionar N-[3-(3-hidroxibenzamido) -4-metilfenil] quinolin-6-carboxamida con cloruro de 2-piperidinoetilo para dar el compuesto del título en un rendimiento del 55%: Espectro NMR: (DMS0d6) 1.39 (m, 2H) , 1.49 (s, 4H) , 2.2 (s, 3H) , 2.42 (s, 4H) , 2.65 (t, 2H) , 4.15 (t, 2H) , 7.15 (m, 1H),7.26 (d, 1H) , 7.41 (t, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.62 (m,2H),7.86 (s, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 8.24 (m, 1H), 8.52 (m, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.99 (d, 1H) , 9.89 (s, 1H),10.48 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 509. Ejemplo 9 N-{3- [3- (2-piridilmetoxi) benzamido] -4-metilfenil}quinolin-6-carboamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 7, se hizo reaccionar N-[3-(3-hidroxibenzamido) -4-metilfenil] quinolin-6-carboxamida con 2-clorometilpiridina para dar el compuesto del título en un rendimiento del 58%; Espectro NMR: (DMS0d6) 2.2 (s, 3H) , 5.26 (s, 2H) , 7.23 (m, 2H) , 7.33 (t, 1H) , 7.43 (t, 1H) , 7.57 (t, 1H), 7.61 (m 4H), 7.82 (m, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 8.51 (d, 1H) , 8._58 (d, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.99 (d, 1H) , 9.9 (s, 1H) , 10.48 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 489. Ejemplo 10 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 3, la cloropiridincarboxamida apropiada se hizo -reaccionar con el heterociclo apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla II.
Notas a) Los reactivos, N- { 3- [3- (4-metilpiperazin-l- ilmetil ) benzamido] -4-metilfenil } -4-cloropiperidin-2- carboxamida (0.05 g) y morfolina (3 ml), se agitaron y calentaron a 100°C durante 16 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vacío en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna de fase inversa Utilizando mezclas polares de disminución de agua y metanol como eluyente. Fue de esta manera obtenido el producto requerido (0.016 g) ; NMR (DMSOd6) 2.19 (s, 3H) , 2.2 (s, 3H), 2.31-2.5 (m, 8H) , 3.36 (m, 4H) , 3.S3 (s, 2H) ' 3.73 (m, 4H) , 7.07 (d, 1H) , 7.22 (d, 1H), 7.42-7.58 (m, 3H), 7.62 (d, 1H) , 7.86 (m, 2H) , 7.94 (s, 1H) , 8.3 (d, 1H) , 9.9 (s, 1H), 10.47 (s, 1H); Masa M+H 529. La N- { 3- [3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzamido] - 4-metilfenil } -4-cloropiridin-2-carboxamida usada como un material de partida se obtuvo como sigue: Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar cloruro de 4-cloropiridin-2-carbonilo (preparado por la reacción del ácido 4-cloropiridin-2-carboxílico y cloruro de oxalilo) con N- (5-amino-2-metilfenil) -3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil ) benzamida . La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó Utilizando una columna de intercambio de ion SCX aislada y una mezcla de 99:1 de metanol y solución de hidróxido de amonio acuoso saturado como eluyente. El producto así obtenido se tituló bajo una mezcla de dietiléter y acetato de etilo. Fue de esta manera obtenido el material de partida requerido en 25% de rendimiento; NMR (DMSOdd) 2.15 (s, 3H) , 2.2 (s, 3H), 2.31-2.4 (m, 8H) , 3.52 (s, 2H) , 7.23 (d, 1H) , 7.47 (m, 2H), 7.65 (d, 1H) , 7.84 (m, 4H) , 7.96 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 9.92 (s, 1H) , 10.64 (s, 1H) ; Masa M+H 478 y 480. b) Los reactivos N-[3-(4-dietilaminometilbenzamido) -4-metilfenil] -4-cloropiridin-2- carboxamida (0.05 g) y morfolina (3 ml ) , se agitaron y calentaron a 100°C durante 16 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vació en agua y extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna de fase inversa Utilizando mezclas polares de disminución de agua y metanol como eluyente. El producto así obtenido se tituló bajo una mezcla de dietiléter y acetato de etilo. Fue de esta manera obtenido el producto requerido (0.035 g) ; NMR (DMSOdß) 0.98 (t, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 2.43-2.88 (m, 2H) , 3.37 (m, 4H) , 3.59 (s, 2H) , 3.72 (m, 4H) , 7.04 (m, 1H) , 7.22 (d, 1H), 7.45 (d, 2H) , 7.53 (s, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.93 (m, 3H) , 8.3 (d, 1H), 9.84 (s, 1H) , 10.47 (s, 1H) ; Masa M+H 502. La N- [3- (4-dietilaminometilbenzamido) -4-metilfenil] -4-cloropiridin-2-carboxamida usada como un material de partida se preparó como sigue: Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar N- ( 5-amino-2-metilfenil) -4-dietilaminometilbenamida con cloruro de 4-cloropiridin-2-carbonilo y la mezcla de reacción se trató Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en la porción de la Nota a) anterior la cual se relaciona con la preparación de los materiales de partida. c) Los reactivos N- { 3- [3- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzamido] -4-metilfenil }-2-cloropipdin-4- carboxamida (0.05 g) y piperazina (1 g) se agitaron y calentaron a 100°C durante 16 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vació en agua y extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó Utilizando una columna de intercambio de ion SCX aislado y una mezcla de 99:1 de metanol y una solución de hidróxido de amonio acuoso saturado como eluyente. Fue de esta manera obtenido el producto requerido (0.014 g) ; Masa M+H 528. d) Los reactivos N- { 3- [3- ( 4-metilpiperazin-l-ilemetil) benzamido] -4-metilfenil } -2-cíoropidin-4 -carboxamida (0.05 g) y piperidina (3 ml) se agitaron y calentaron a 100°C durante 16 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vació en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó Utilizando una columna de intercambio de ion SCX aislada y una mezcla de 99:1 de metanol y una solución de hidróxido de amonio acuoso saturado como eluyente. Fue de esta manera obtenido el producto requerido (0.013 g) ; Masa M+H 527. e) Los reactivos N- { 3- [3- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzamido] -4-metilfenil } -2-cloropiridin-4-carboamida (0.2 g) y (S) - ( +) -2-pirrolidinmetanol (0.6 g) , se agitaron y calentaron a 105°C durante 16 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vació en agua y extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna de fase inversa Utilizando mezclas polares de disminución de agua y metanol como eluyente. El producto así obtenido se tituló bajo una mezcla de dietiléter y acetato de etilo. Fue de esta manera obtenido el producto requerido (0.053 g) ; NMR (CDCl,) 1.9-2.2 (m, 4H) , 2.2-2.4 (d, 6H) , 2.4-2.6 (m, 8H),3.3-3.8 (m, 6H) , 4.2-4.4 (m, 1H) , 6.9 (m, 2H) , 7.22 (m, 1H), 7.48 (m, 2H) , 7.65-7.8 (m, 2H) , 7.85 (m, 2H) , 8.05 (s, 1H) ; Masa M+H 543. f) Los reactivos N- { 3- [3- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzamido] -4-metilfenil } -2-cloropidin-4 -carboxamida (0.2 g) y (R) - (-) -2-pirrolidinmetanol (0.5 ml) se agitó y calentó a 105°C durante 16 horas y se trató como se describió en la Nota e) . Fue de esta manera obtenido el producto requerido (0.04 g) : NMR (CDCI3) lc95-2.15 (m, 4H) , 2.3 (d, 6H) , 2.4-2.6 (m, 8H) , 3.4-3.8 (m, 6H) , 4.25-4.35 (m, 1H) , 6.85-6.9 (m, 2H) , 7.22 (m, 1H) , 7.48 (m, 2H) , 7.65-7.8 (m, 3H) , 7.85(s,lH), 8.15 (m, 2H) ; Mas M+H 543. g) Los reactivos N- { 3- [3- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzamido] -4-metilfenil } -2-cloropiridin-4 -carboxamida ( (0.2 g) y 3-hidroxipirrolidina (0.5 ml), se agitaron y calentaron a 105°C durante 16 horas y el tratado fue como se describió en la Nota e) . Fue de esta manera obtenido el producto requerido (0.078 g) ; NMR (CDCi,) 2.0-22 (m, 2H) , 2.3 (s, 6H) , 2.4-2.65 (m, 8H) , 2.8-3.0 (m, 1H) , 3.43.7 (m, 7H) , 4.58 ( , 1H) , 6.75 (s, 1H) , 6.8 (m, 1H) , 7.4(m,~ 1H) , 7.53 (m, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.75 (m, 1H) , 7.85 (m, 2H), 8.1 (s, 1H) , 8.2 (d, 1H) , 8.35 (s, 1H) ; Masa M+H 529. h) Los reactivos N- [3- ( 4-dietilaminometilbenzamido) - 4-metilfenil] -4-cloropiridin-2-carboxamida (0.2 g) y (S)-(+)-2-pirrolidinmetanol (0.6 g) , se agitaron y calentaron a 105°C durante 16 horas y el tratado fue como se describió en la Nota e) . Fue de esta manera obtenido el producto requerido (0.086 g) ; NMR (CDCI3) 1.05 (t, 6H) , 2.0-2.2 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) , 2.5-2.6 (m, 4H), 3.3-3.45 (m, 1H) , 3.55 (m, 1H) , 3.6-3.7 (m, 3H) , 3.75 (m, 2H) , 4.3 (m, 1H) , 6.95 (m, 2H) , 7.22 (d, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 7.75 (m, 2H) , 7.85 (m, 3H) , 8.-8.2 (m, 3H) ; Masa M+H 516. i) Los reactivos N- [3- ( 4-dietilaminometilbenamido) - 4-metilfenil] -4-cloropiridin-2-carboxamida (0.2 g) y (R)-(-)-2-pirolidinmetanol (0.5 ml) , se agitaron y calentaron a 105°C durante 16 horas y el tratado se describió en la Nota e) . Fue de esta manera obtenido el producto requerido (0.089 g) ; NMR CDC13) 1.05 (t, 6H)., 1.9S-2.2 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) , 2.55 (m, 4H) , 2.95 (m, 1H) , 3.4 (m, 1H) , 3.45-3.6 (m, 1H) , 3.6-3.7 (m, 3H) , 3.75 (m, 2H) , 4.3 (m, 1H) , 6.85 (m, 2H) , 7.22 (m, 1H) , 7.45 (m, 2H) , 7.7-7.85 (m, 4H) , 8.15 (m,-3H); Mas M+H 516. J) Los reactivos N- { 3- [3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzamido] -4-metilfenil } -2-cloropiridin-4-carboxamida (0.2 g) y 3-hidroxipiperidina (lg) se agitaron y calentaron a 105°C durante 16 horas y el tratado fue como se describió en la Nota e) . Fue de esta manera obtenido el producto requerido (0.066 g) ; NMR (CDCI3) 1.5-1.8 (m, 2H) , 1.98 (m, 2H) , 2.2-2.4 (m, 6H) , 2.4-2.6 (m, 8H) , 3.25 (m, 2H) , 3.45 (m, 1H) , 3.6 (s,2H), 3.95 (m, 1H) , 4.1 (m, 2H) , 6.9 (d, 1H) , 7.1 (s, 1H) , 7.2S (m, 1H) , 7.5 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 3H) , 7.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H) , 8.1 (s, 1H) , 8.3 (d, 1H) ; Masa M+H 543. Ejemplo 11 N- { 3- [3- (4-metilhomopiperazin-l-ilmetil) benzamido] -4-me ilfenil} -2-morfolinopiridin-4-carboxamida Se agregó carbonato de potasio (0.138 g) a una mezcla de N- [3- (3-clorometilbenamido) -4-metilfenil] -2-morfolinopiridin-4-carboxamida (0.232 g) y 1-metilhomopiperazina (1 ml) y la mezcla s agitó y calentó a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente y se agregó agua (25 ml) . El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó bajo vacío a 55°C. Fue de esta manera obtenido el compuesto del título (0.176 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 1.72 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 2.6 (m, 8H) , 3.53 (m, 4H) , 3.67 (s, 2H) , 3.74 (m, 4H) , 7.1 (d, 1H) . 7.23 (m, 2H) , 7.51 (m, 3H) , 7.8 (s, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.9 (s, 1H) , 8.2S (d, 1H) , 9.86 (s, 1H) , 10.28 (s. 1H) ; Espectro de Masa: M+H 543. La N- [3- (3-clorometilbenzamido) -4-metilfenil] -2- morfolinopiridin-4-carboxamida usada como un material de partida se preparó como sigue: Se agregó trietilamina (31.8 ml) a una mezcla agitada de 4-metil-3-nitroanilina (15.8 g) , cloruro de 2- cloropiridin-4-carbonilo (20 g) y cloruro de metileno (1 litro) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló, se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y con cloruro de metileno y se secó bajo vacío a 40°C. Fue de esta manera obtenida la 2-cloro-N- (4-metil-3-nitrofenil) piridin-4-carboxamida (10.2 g) . El filtrado orgánico se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se tituló bajo cloruro de metileno y el sólido resultante se aisló y secó bajo vacío a 40°C. Fue de esta manera obtenida una segunda cosecha (8.13 g) de la 2-cloro-N- ( 4-metil-3-nitrofenil) piridin-4-carboxamida; Espectro NMR: (DMSOd6) 2.48 (s,3H), 7.51 (d, 1H) , 7.86 (m, 1H) , 7.96 (m, 2H) , 8.49 (m, 1H) , 8.64 (m, 1H) , 10.85 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H' 292 y 294. Una mezcla de piridin-4-carboxamida así producida y morfolina (250 ml ) se agitó y calentó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se vacío en agua (250 ml) y se agitó durante 10 minutos. Se agregó cloruro de metileno (30 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se aisló, se lavó con cloruro de metileno y se secó en un horno al vacío a 40°C durante 18 horas. Fue de esta manera obtenida la N- (4-metil-3-nitrofenil ) -2-morfolinopiridin-4- carboxamida (17.34 g) ; Espectro NMR: (DMS0d6) 2.48 (s, 3H) , 3.52 (m, 4H) , 3.71 (m, 4H) , 7.1 (d, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.49 (d, 1H) 7.97 (m, 1H) , 8.29 (m, 1H) , 8.49 (m, 1H) , 10.62 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 343. Una mezcla de una porción (8.5 g) del material así obtenido, catalizador de paladio en carbono al 5% (0.85 g) y metanol (600 ml) se agitó bajo una atmósfera de presión de hidrógeno de gas durante 18 horas. Se agregó cloruro de metileno (400 ml) y la mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea. El filtrado se evaporó para dar N-(3-amino-4-metilfenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida (6.41 g) ; Espectro NMR: (DMSOdd) 2.01 (s, 3H) , 3. S2 (m, 4H) , 3.73 (m, 4H) , 4.83 (s, 2H) , 6.78 (d, 1H) , 6.84 (d, 1H) 7.04-7.08 ) (m; -2H) , 7.2 (s, 1H) , 8.24 (d, 1H) , 9.95 (s, 1H) ; Espectro de Masa M+H+ 313. Se agregó cloruro de 3-clorometilbenzoilo (2 g) a una mezcla de N- (3-amino-4-metilfenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida (3.0 g) , trietilamina (1.5 ml ) y cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se tituló bajo agua. El sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua y se secó bajo vacío a 55°C. Fue de esta manera obtenido el material de partida requerido (4.6 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 2.21 (s, 3H) , 3.53 (m, 4H) , 3.73 (m, 4H) , 4.85 (s, 2H), 7.12 (d, 1H) , 7.24 (m, 2H), 7.56 (m, 2H) , 7.65 (d, 1H) , 7.8 (s, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 8.26 (d, 1H), 9.98 (s, 1H) , 10.32 (s, 1H) ; Espectro de Masa M+H+ 465. Ejemplo 12 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 11, se hizo reaccionar la amina apropiada con la N-[3-(3- o 4-clorometilbenzamido) -4-metilfenil] -2- morfolinopiridin-4-carboxamida para dar los compuestos descritos en la Tabla III.
Notas a) La reacción se llevó a cabo en la presencia de piperazina (1.5 mmoles) y acetona (5 ml ) y la mezcla de reacción se agitó y calentó a 55°C durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se tituló bajo agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó bajo vacío a 55°C para dar el producto deseado; NMR (DMSOdd) 2.21 (s, 3H) , 2.32 (m, 4H) ' 2.7 (m, 4H) , 3.52 (m, 6H) , 3.71 (m, 4H) , 7.1 (d, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 7.46 (m, 2H) , 7.57 (d, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.85 (m, 2H), 8.24 (d, 1H) , 9.9 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H) ; Masa M+H 515. b) El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOd6) 1.56 (m, 1H) , 1.99 (m, 1H), 2.2 (s,3H), 2.31 (m, 1H) , 2.42 (m, 1H) , 2.63 (m, 2H) , 3.52 (m, 4H) , 3.62 (d, 2H) , 3.71 (m, 4H) , 4.2 (s amplio, 1H) , 4.64 (d, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 7.49 (m, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.86 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 9.9 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H) ; Masa M+H 516. c) El producto dio los siguientes datos: NMR
(DMSOdd) 2.21 (s, 3H) , 2.4 (m, lOH) , 3.5 (m, 8H) , 3.71 (m, 4H) , 4.31 (t, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 7.24 (m. 8H), 7.47 (m, 2H) , 7.56 (d, 1H) , 7.8 (s, 1H) , 7.85 (m, 2H) , 8.25 (d, 1H) , 9.88 (s, 1H), 10.28 (s, 1H) ; Masa M+H 559. d) El producto dio los siguientes datos: NMR
(DMSOdd) 1.37 (m, 1H) , 2.0 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.2 (s, 3H) , 2.61 (m, 4H) , 3.52 (m, 4H) , 3.62 (d, 2H) , 3.71 (m, 4H) , 7.12 (d, 1H), 7.24 (m, 2H) , 7.48 (m, 2H) , 7.57 (d, 1H3, 7.8 (s, 1H), 7.88 (m, 2H) , 8.25 (d, 1H) , 9.89 (s,lH), 10.29 (s, 1H) ; Masa M+H 515. e) El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOd6)
1.02 (d, 6H) , 1.69 (t, 2H) , 2.21 (s, 3H), 2.69 (d, 2H), 3.55
( , 8H) , 3.71 (m, 4H) , 7.11 (d, 1H), 7.23 (m, 2H) , 7.5 (m, 3H) ,
7.8 (s, 1H) , 7.87 (m, 2H) , 8.26 (d, 1H) , 9.89 (s, 1H) , 10.29 (s, 1H) ; Masa M+H 544.
f) La reacción se llevó a cabo en la presencia de morfolina (1.5 mmoles) acetona (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó y calentó a 55°C durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se tituló bajo agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó bajo vacío a 55°C para dar el producto deseado; NMR (DMSOd6) 2.22 (s, 3H) , 2.39 (m, 4H), 3.54 (m, 6H) , 3.6 (m, 4H) , 3e73 (m, 4H) , 7.11 (d, 1H) , 7.28 (m, 2H) , 7.55 (m, 3H) , 7.8 (s, 1H) , 7.89 (m, 2H) , 8.3 (d, 1H) , 9.94 (s, 1H), 10.32 (s, 1H) ; Masa M+H 516. g) El producto dio los siguientes datos: NMR (DMS06)
0.95 (d, 6H) , 2.21 (s, 3H) , 2.41 (m, 8H) , 2.6 (m, 1H) , 3.52 (m, 6H), 3.74 (m, 4H) , 7.12 (d, 1H) , 7.24 (m, 2H), 7.48 (m, 2H) , 7.57 (d, -1H) , 7.8 (s, 1H) , 7.86 (m, 2H), 8.25 (d, 1H) , 9.88 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H) ; Masa M+H 557. h) La reacción se llevó a cabo en la presencia de morfolina (1.5 mmoles) y acetona (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó y calentó a 55°C durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se tituló bajo agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó bajo vacío a 55°C para dar el producto deseado; NMR (DMSOde) 2.2 (s, 3H) , 2.38 (m, 4H), 3.56 (m, IOH) , 3.73 (m, 4H) , 7.1 (d, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 7.43 (d, 2H) , 7.58 (d, 1H), 7.8 (s, 1H) , 7.94 (d, 2H) , 8.26 (d, 1H) , 9.85 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H) ; Masa M+H 516. La N- [3- (4-clorometilbenamido) -4-metilfenil] -2-morfolinopiridin-4-carboxamida usada como un material de partida se preparó como sigue: Se agregó cloruro de 4-clorometilbenzoilo (2 g) a una mezcla de N- (3-amino-4-metilfenil) -2-morfolinopiridin-4-carboamida (3.0 g) , trietilamina (1.5 ml) y cloruro de metileno (50 ml ) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se tituló bajo agua. El sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua y se secó bajo vacío a 55°C.Fue de esta manera obtenido el material de partida requerido (4.3 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 2.21 (s, 3H), 3.54 (m, 4H) , 3.74 (m 4H) , 4.84 (s, 2H) , 7.11 (d, 1H), 7.24 (m, 2H3, 7.58 (d, 3H) , 7.8 (s, 1H) , 7.98 (d, 2H) , 8.25 (d, 1H) , 9.92 (s, 1H) , 10.29 (s 1H) ; Espectro de Masa M+H+ 465. i) El producto dio los siguientes datos: NMR
(DMSOde) 2.14 (s, 3H) , 2.2 (s, 3H), 2.36 (m, 5H), 3.53 (m, 6H) , 3.72 (m, 4H), 7.12 (d, 1H) . 7.23 (m, 2H), 7.43 (d, 2H) , 7.58 (d, 1H), 7.8 (s, 1H) , 7.94 (d, 2H) , 8.25 (d, 1H) , 9.84 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H) ; Masa M+H 529. j ) El producto dio los siguientes datos: NMR
(DMSOde) 1.72 (m, 2H) , 2.2 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.6 (m, 8H) , 3.52 (m, 4H) , 3.65*(s, 2H) , 3.73 (m, 4H) , 7.1 (d, 1H), 7.23 (m, 2H) , 7.44 (d, 2H) , 7.56 (d, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.92 (d, H) , 8.24 (d, 1H) , 9.83 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H); Masa M+H 543. k) El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOde) 1-56 (m, 1H) , 1.99 (m, 1H) , 2.2 (s, 3H) , 2.31 (m, 1H) , 2.42 (m, 1H) , 2.58 (m, 1H) , 2.67 (m, 1H) , 3.51 (m, 4H) , 3.63 (d, 2H) , 3.72 (m, 4H) , 4.2 (s amplio, 1H) , 4.65 (d, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 7.43 (d, 2H) , 7.57 (d, 1H) , 7.78 (s, 1H), 7.93 (d, 2H) , 8.25 (d, 1H) , 9.83 (s, 1H) , 10.29 (s, 1H) ; Masa M+H 516. 1) El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOde) 2.21 (s, 3H) , 2.39 (m, 10H),3.48 (m, 8H) , 3.72 (m, 4H) , 4.31 (s amplio, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 7.42 (d, 2H) , 7.57 (d, 1H) , 7.78 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 9.84 (s, 1H), 10.28 (s, 1H) ; Masa M+H 559. m) El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOd6) 1.01 (d, 6H) , 1.66 (t, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.67 (d, 2H) , 3.53 (m, 8H) , 3.73 (m, 4H) , 7.11 (d, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 7.42 (d, 2H) , 7.57 (d, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.93 (d, 2H) , 8.25 (d, 1H) , 9.84 (s, 1H3, 10.28 (s, 1H) ; Masa M+H 544. n) La reacción se llevó a cabo en la presencia de piperazina (1.5 mmoles) y acetona (5 ml ) y la mezcla de reacción se agitó y calentó a 55°C durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se tituló bajo agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó bajo vacío a 55°C para dar el producto deseado; NMR (DMSOd6) 2.21 (s, 3H) , 2.3 (m, 4H), 2.7 (m, 4H) , 3.53 (m, 6H) , 3.72 (m, 4H), 7.1 (d, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 7.42 (d, 2H) , 7.58 (d, 1H), 7.79 (s, 1H) , 7.93 (d, 2H) , 8.25 (d, 1H) , 9.83 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H) ; Masa M+H 515. o) La reacción se llevó a cabo en la presencia de pirrolidina (1.5 mmoles) y acetona (5 ml ) y la mezcla de reacción se agitó y calentó a 55°C durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se tituló bajo agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó bajo vacío a 55°C para dar el producto deseado; NMR (DMSOde) 1.71 (m, 4H) , 2.22 (s, 3H) , 2.46 (m, 4H),3.55 (m, 4H) , 3.67 (s, 2H) , 3.73 (m, 4H) , 7.12 (d, 1H) , 7.26 (m, 2H), 7.46 (d, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.93 (d, 2H) , 8.3 (d, 1H) , 9.89 (s, 1H) , 10.33 (s, 1H); Masa M+H 500. p) El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOd6)
0.94 (d, 6H), 2.2 (s, 3H) , 2:42 (m, 8H3, 2.62 (m, 1H) , 3.54
(m, 6H) , 3.72 (m, 4H) , 7.1 (d, 1H), 7.24 (m, 2H) , 7.43 (d, 2H) , 7.57 (d, 1H), *7.79 (s, 1H) , 7.93 (d, 2H) , 8.26 (d, 1H) ,
9.85 (s, 1H) , 10.29 (s, 1H) ; Masa M+H 557. q) El reactivo de amina fue l-(3-aminopropil) pirrolidina . El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOd6) 1.62 (m, 6H) , 2.21 (s, 3H) , 2.39 (m, 8H) , 3.52 (m, 4H), 3.73 (m, 6H3, 7.13 (d, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 7.51 (m, 3H), 7.8 (m, 2H) , 7.91 (s, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 9.85 (s, 1H) , 10.29 (s, 1H) ; Masa M+H 557. r) El reactivo de amina fue 2- (2-aminoetil) -1-metilpirrolidina . El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOdd) 1.3S (m, 2H) , 1.58 (m, 2H3, 1.79 (m, 2H3, 1.98 (m, 2H) , 2.16 (s, 3H) , 2.2 (s,3H), 2.5 (m, 2H) , 2.9 (m, 1H) , 3.52 (m, 4H) , 3.73 (m, 6H) , 7.10 (d, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 7.5 (m, 3H) , 7.81 (m, 2H) , 7.92 (s, 1H) , 8.24 (d, 1H) , 9.84 (s, 1H) , 10.29 (s,lH); Masa M+H 557. s) El reactivo de amina fue 1- (3-aminopropil) -4-metilpiperazina . El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOd6) 1.58 (m, 2H) , 2.1 (s, 3H), 2.21 (s, 3H) , 2.3 (m, 12H) , 3.53 (m, 4H) , 3.72 (m, 6H) , 7.12 (d, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 7.5 (m, 3H) , 7.81 *(m, 2H) , 7.92 (s, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 9.86 (s, 1H) , 10.31 (s, 1H) ; Masa M+H 586. t) El reactivo de amina fue N- (2-aminoetil) morfolina . El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOds) 2.2 (s, 3H) , 2.25 - 2.65 (m, 9H) , 3.54 (m, 8H) , 3.72 (m, 4H) , 3.78 (s, 2H) , 7.11 (d, 1H), 7.23 (m, 2H) , 7.5 (m, 3H) , 7.8 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.25 (d, 1H) , 9.85 (s, 1H) , 10.29 (s, 1H) ; Mas M+H 559. U) El reactivo de amina fue N-(3-aminopropil ) morfolina . El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOde) 1.59 (m, 2H) , 2.2 (s, 3H) , 2.3 (m, 4H) , 2.5 (m, 4H) , 3.53 (m, 8H) , 3.72 (m, 6H) , 7.12 (d, 1H) , 7.24 (m, 2H) , 7.5 (m, 3H), 7.81 % , 2H) , 7.93 (d, 1H) , 8.24 (d, 1H) , 9.86 (s, 1H) , 10.29 (s, 1H) ; Masa M+H 573. v) El reactivo de amina fue 3-dimetilaminopropilamina . El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOd6) 1.57 (m, 2H) , 2.08 (s. 6H) , 2.21 (m, 5H) , 2.5 (m, 2H) , 3.52 (m, 4H) , 3.73 (m, 6H) , 7.11 (d, 1H) . 7.24 (m, 2H) , 7.43 (t, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.81 (m-, 2H) , 7.91 (d, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 9.85 (s, 1H) , 10.29 (s, 1H) ; Masa M+H 531. w) El reactivo de amina fue 3-dimetilamino-2, 2-dimetilpropilamina . El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOde) 0.82 (s, 6H) , 2.1 (s, 2H) , 2.18 (s, 6H) , 2.2 (s, 3H) , 2.32 (s, 2H) , 3.54 (m, 4H),3.71 (m, 4H) , 3.77 (s, 2H) , 7.12 (d, 1H) , 7.24 (m, 2H) , 7.44 (t, 1H), 7.55 (m, 2H) , 7.8 (m, 2H) , 7.91 (d, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 9.84 (s, 1H) , 10.29 (s, 1H) ; Masa M+H 559. x) El producto dio los siguientes datos: NMR
(DMSOd6) 2.2 (s, 3H) , 2.32 (m, 4H) , 2.39 (m, 2H) , 2.58 (t, 2H) , 3.54 (m, 8H) , 3.71 (m, 4H) , 3.77 (s, 2H) , 7.12 (d, 1H) , 7.23 (m, 2H), 7.44 (d, 2H) , 7.57 (d, 1H), 7.79 (s, 1H) , 7.93 (d, 2H) , 8.25 (d, lfl) , 9.82 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H) ; Masa M+H 559. y) El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOde) 1.61 (m, 2H) , 2.2 (s, 3H), 2.28 (m, 4H) , 2.5 (m, 4H3, 3.5 (m, 8H) , 3.74 (m, 6H) , 7.12 (d, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 7.5 (m, 3H) , 7.78 (s, 1H) , 7.95 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 9.84 (s, 1H) , 10.29 (s, 1H) ; Masa M+H 573. z) El reactivo de amina fue N-(2-aminoetil) piperazina . El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOd6) 2.2 (s, 3H) , 2.27 (t, 2H) , 2.39 (m, 6H) , 2.5 (m, 2H) , 2.59 (t, 2H) , 3.53 (m, 6H) , 3.74 (m, 4H), 7.12 (d, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 7.43 (d, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.8 (s, 1H) , 7.94 (d, 2H) , 8.25 (d, 1H) , 9.83 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H) ; Masa M+H 558. aa) El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOde) 1-63 (m, 6H) , 2.2 (s, 3H) , 2.38 (m, 8H) , 3.53 (m, 4H) , 3.74 (m, 6H) , 7.12 (d, 1H) , 7.23 (m, 2H), 7.44 (d, 2H) , 7.57 (d, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.93 (d, 2H) , 8.24 (d, 1H) , 9.82 (s, 1H) , 10.3 (s, 1H) ; Masa M+H 557. bb) El p'roducto dio los siguientes datos: NMR (DMSOde) 1-34 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H) , 1.79 (m, 2H) , 2.0 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 2.21 (s,3H), 2.5 (m, 2H), 2.89 (m, 1H) , 3.53 (m, 4H) , 3.74 (m, 6H) , 7.12 (d, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 7.44 (d, 2H) , 7.56 (d, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.92 (d, 2H) , 8.27 (d, 1H) , 9.81 (s, 1H) , 10.30 (s, 1H) ; Masa M+H 557. ce) El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOd6) 1.56 (m, 2H) , 2.12 (s,3H), 2.21 (s, 3H) , 2.28 (m, 12H), 3.54 (m, 4H) , 3.74 (m, 6H), 7.13 (d, 1H) , 7.24 (m, 2H), 7.44 (d, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.93 (d, 2H), 8.25 (d, 1H), 9.85 (s, 1H) ; Masa M+H 586. dd) El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOde) 1-56 (m, 2H) , 2.08 (s, 6H) , 2.2 (m, 5H) , 2.5 (m, 2H) , 3.52 (m, 4H) , 3.72 (m, 6H) , 7.11 (d, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 7.44 (d, 2H) , 7.57 (d, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.94 (d, 2H) , 8.25 (d, 1H), 9.82 (s, 1H), 10.31 (s, 1H); Masa M+H 531. ee) El producto dio los siguientes datos: NMR (DMS06) 0.83 (s, 6H) , 2.09 (s, 2H) , 2.18 (s, 6H) , 2.21 (s, 3H) , 2.28 (s, 2H), 3.53 (m, 4H) , 3.72 (m, 4H) , 3.75 (s, 2H) , 7.1 (d, 1H) , 7.22 (m, 2H) ,* 7.45 (d, 2H) , 7.57 (d, 1H), 7.8 (s, 1H) , 7.93 (d, 2H) , 8.25 (d, 1H) , 9.8 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H) ; Masa M+H 559. ff) La reacción se llevó a cabo en la presencia de cloruro de dietilamonio (2.5 mmoles), carbonato de potasio (3 mmoles) y acetona (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó y calentó a 55°C durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se tituló bajo agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó bajo vacío a 55°C para dar el producto deseado. NMR (DMSOde) 0.99 (t, 6H) , 2.21 (s, 3H) . 2.45 (m, 4H) , 3.52 (m, 4H) , 3.6 (s, 2H) , 3.72 (m, 4H) , 7.11 (d, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 7.52 (m, 3H) , 7.85 (m, 3H) , 8.28 (d, 1H) , 9.92 (s, 1H) , 10.33 (s, 1H) ; Masa M+H 502. gg) El producto dio los siguientes datos: NMR
(DMSOde) 1.57 (m, 2H) , 2.08 (s, 6H), 2.12 (s,3H), 2.2 (s, 5H) , 2.34 (t, 2H) , 3.51 (m, 6H), 3.7 (m, 4H) , 7.1 (d, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 7.42 (d, 2H) , 7.55 (d, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.92 (d, 2H) , 8.25 (d, 1H) , 9.83 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H) ; Masa M+H 543. Ejemplo 13 N-{3- [3- (2-morfolinoe oxi) benzamido] -4-metil enil} -quinolin-6-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 7, excepto que la mezcla de reacción se calentó a 70°C en lugar de 40°C, se hizo reaccionar N-[3-(3- hidroxibenzamido) -4-metilfenil] quinolin-6-carboxamida con cloruro de 2-morfolinoetilo para dar el compuesto del título en un rendimiento del 41%, p.f. 216-217°C; Espectro NMR: (DMSOdg) 2.21 (s, ; 3H) , 2.47 (m, 4H) , 2.73 (t, 2H), 3.59 (t, 4H) , 4.18 (t, 4H), 7.17 (m, 1H) , 7.24 (d, 1H), 7.42 (t, 1H) , 7.54 (s, 2H) , 7,61 (m, 2H) , 7.87 (s, 1H) , 8.15 (d, 1H), 8.23 (m, 1H) , 8.52 (m, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 9.0 (d, 1H) , 9.9 (s, 1H) , 10.49 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 511. Ejemplo 14 N-{3- [4- (2-piridilmetoxi)benzamid] -4-metilfenil}quinolin-6-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 7, excepto que la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 48 horas en lugar de a 40°C durante 18 horas, se hizo reaccionar N- [ 3- ( 4-hidroxibenzamido) -4-metilfenil] quinolin-6-carboxamida con 2-clorometilpiridina para dar el compuesto del título en 72% de rendimiento; Espectro NMR: (DMSOde) 2.22 (s, 3H) , 5.28 (s, 2H), 7.16 (d, 2H) , 7.22 (d, 1H) , 7.34 (m, 1H) , 7.53 (m, 1H) , 7.62 (m, 2H) , 7.85 (m, 2H) , 7.95 (m, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 8.23 (m, 1H) , 8. S2 (m, 1H), 8.59 (m, 2H) , 9.0 (d, 1H), 10.48 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 489. La N- [3- (4-hidroxibenzamido) -4-metilfenil] quinolin-6-carboxamida usada como un material de partida se preparó como sigue:
Utilizando procedimientos análogos a aquellos descritos en los últimos dos párrafos de la porción del Ejemplo 7, el cual es concerniente con la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar ácido 4-benciloxibenzoico con N- (3-amino-4-metilfenil) quinolin-6-carboxamida para dar N- [3- ( 4-benciloxibenzamido) -4-metilfenil] quinolin-6-carboxamida en 50% de rendimiento, p.f. 227-228°C; Espectro NMR: (DMSOde) 2.21 (s, 3H) , 5.2 (s, 2H) , 7.12 (d, 2H) , 7..25 (d, 1H) , 7.39 (m, 5H) , 7.61 (m, 2H) , 7.86 (d, 1H), 8.52 (d, 1H) , 8.62 (d, 1H) , 8.99 (m, 1H) , 9.76 (s, 1H) , 10e47 (s, 1H) ; y que el compuesto se hidrogenolizó para dar el material de partida requerido en 93% de rendimiento; Espectro NMR: (DMSOd6) 2.2 (s, 3H) , 6.83 (d, 2H) , 7.23 (d, 1H) , 7.61 (m, 2H) , 7.85 (m, 3H), 8.12 (d, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 8.52 (d, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.99 (d, 1H) , 9.61 (s, 1H) , 10.46 (s, 1H); Espectro de Masa: M-H" 396. Ejemplo 15 N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -5- [N-(3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -2-nitrobenzamida Una mezcla de N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -5-cloro-2-nitrobenzamida (0.2 g) y N- ( 3-dimetilaminopropil) -N-metilamina (1.5 ml) se agitó y calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió y vació en agua. El precipitado resultante se aisló, se lavó a su vez con agua y dietiléter y se secó bajo vacío a 40°C. Fue obtenido Fue de esta manera el compuesto del título (0.223 g) ; Espectro NMR: (DMS0d6) 1.62-1.74 (m, 2H) , 2.12 (s, 6H) , 2.18-2.26 (m, SH) , 3.08 (s, 3H) , 3.50 3.54 (m, 6H) ,
3.69-3.71 (m, 4H) , 6.75 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H), 7.12 (d, 1H) , 7.2 (d, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.9 (s, 1H) ,
8.04 (d, 1H) , 8.26. (d, 1H) , 9.82 (s, 1H) , 10.04 (s, 1H) ; Espectro de Masa M+H+ 576. La N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -5-cloro-2-nitrobenzamida usada como un material de partida se preparó como sigue: Se agregó trietilamina (31.8 ml ) a una mezcla agitada de 4-metil-3-nitroanilina (15.8 g) , cloruro de 2-cloropiridin-4-carbonilo (20 g) y cloruro de metileno (1 litro) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y con cloruro de metileno y se secó bajo vacío a 40°C. Fue de esta manera obtenida la 2-cloro-N- (4-metil-3-nitrofenil) piridin-4-carboxamida (10.2 g) . El filtrado orgánico se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se tituló bajo cloruro de metileno y el sólido resultante se aisló y se secó bajo vacío a 40°C. Fue de esta manera fue obtenida una segunda cosecha (8.13 g) de 2-cloro-N- ( 4-metil-3-nitrofenil) piridin-4-carboxamida; Espectro de NMR: (DMSOd6) 2.48 ( 1H) , 7.96 (m, 2H) , 8.49 (m, 1H) , 8.64 (m, 1H) , 10.85 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 292 y 294. Una mezcla de piridin-4-carboxamida así producida y morfolina (250 ml) se agitó y calentó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se vacío en agua (250 ml) y se agitó durante 10 minutos. Se agregó cloruro de metileno (30 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se aisló, se lavó con cloruro de metileno y se secó en un horno al vacío a 40°C durante 18 horas. Fue de esta manera fue obtenida la n- ( 4-metil-3-nitrofenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida (17.34 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 2.48 (s, 3H) , 3.52 ( 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.49 (d, 1H) 7.97 (m, 1H) , 8.29 (m, 1H) , 8.49 (m, 1H) , 10.62 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 343. Una mezcla de una porción (8.5 g) del material así obtenido, catalizador de paladio en carbono al 5% (0.85 g) y metanol (600 ml) se agitó bajo una presión atmosférica de gas de hidrógeno durante 18 horas. Se agregó cloruro de metileno
(400 ml) y la mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea. El filtrado se evaporó para dar N- (3-amino-4-metilfenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida (6.41 g) ; Espectro NMR: (DMS0d6) 2.01 (s, 3H), 3.52 (m, 4H) , 3.73 (m, 4H) , 4.83 (s, 2H) , 6.78 (d, 1H) , 6.84 (d, 1H) 7.0-7.08 (m, 2H) , 7.2 (s, 1 H), 8.24 (d, 1H) , 9.95 (s, 1 H); Espectro de Masa: M+H+ 313. Se agregó en gotas cloruro de oxalilo (0.55 g) a una mezcla agitada de ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico (0.726 g) , DMF (unas pocas gotas) y cloruro de metileno (25 ml) el cual tuvo que ser enfriado a 0°C. La mezcla se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla se evaporó. El residuo.se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y se agregó en gotas a una mezcla agitada de N- (3-amino-4-metilfenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida (0.933 g) , trietilamina (1.12 ml) y cloruro de metileno (25 ml ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado resultante se aisló, se lavó a su vez con agua, cloruro de metileno y dietiléter y se secó bajo vacío a 40°C. Fue de esta manera obtenido la N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -5-cloro-2-nitrobenamida (1.12 g) ; Espectro NMR: (DMS0d6) 2.23 (s, 3H) , 3.5-3.54 ( m, 4H) , 3.69-3.73 ( , 4H) , 7.12 (d, 1H) , 7.2-7.25 (m, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.87-7.9 (m, 2H) , 8.15 (d, 1H), 8.26 (d, 1H) ; Espectro de Masa M+H+ 496. y 498. Ejemplo 16 N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -2-amino-5- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] benzamida Una mezcla de N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -5-N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -2-nitrobenzamida (0.22 g) , paladio en carbono al 10% (0.02 g) y metanol (15 ml) se agitó bajo una atmósfera de gas de hidrógeno. Después del cese de incorporación de hidrógeno, el catalizador se eliminó por filtración a través de tierra diatomácea y el filtrado se evaporó. Fue de esta manera obtenido el compuesto del título (0.15 g) ; Espectro de Masa M+H+ 546. Ejemplo 17 N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -5- (4-metilpiperazin-1-il) -2-nitrobenzamida En un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 15, se hizo reaccionar N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -5-cloro-2-nitrobenzamida con 1-metilpiperazina para dar el compuesto del título; Espectro NMR:
(DMSOd6) 2.21 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 2.41-2.47 (m, 4H), 2.63- 2.69 (m, 2H) , 3.46-3.53 (m, 8H) , 3.69-3.72 (m, 4H) , 7.0 (s, 1H)
7.04-7.12 (m, 2H) , 7.19 (d, 1H) , 7.25 (s, 1H), 7.57 (d, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 9.83 (s, 1H) , 10.33 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 560. Ejemplo 18 N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -2-amino-5- (4-metilpiperazin-l-il) benzamida En un procedimiento análogo a aquel descrito en el
Ejemplo 16, se redujo catalíticamente N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -5- (4-metilpiperazin-l-il) -2-nitrobenzamida para dar el compuesto del título: Espectro de Masa: M+H+ 530.
Ejemplo 19 N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -3- [N- (3-dimetilaminopropil) --metilamino] -2-nitrobenzamida En un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 15, se hizo reaccionar N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -3-cloro-2-nitrobenzamida con N-(3-dimetilaminopropil) -N-metilamina para dar el compuesto del título; Espectro NMR: (DMSOd5) 1.44-1.58 (m, 2H) , 2.06 (s, 6H) , 2.1S (t, 2H), 2.21 (s, 3H) , 2.69 (s, 3H) , 3.02 (t, 2H) , 3.48-3.53 (m, 4H) 3.69-3.73 (m, 4H) , 7.1 (d, 1H) , 7.19-7.25 (m, 2H) , 7.44 7.62 (m, 3H) , 7.74-7.64 (m, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H), 10.13 (s, 1H) , 10.32 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 576. La N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -3-cloro-2-nitrobenzamida usada como un material de partida se preparó como sigue: En un prrcedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la porción del Ejemplo 15, que es concerniente con la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar cloruro de 3-cloro-2-nitrobenzoilo (obtenido por la reacción de ácido 3-cloro-2-nitrobenzoico y cloruro de oxalilo) con N- (3-amino-4-metilfenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida para dar el material de partida requerido: Espectro NMR: (DMSOde) 2.2 (s, 3H) , 3.49-3.53 (m, 4H) 3;69-3.73 (m, 4H) , 7.1 (d, 1H) , 7.18-7.24 (m, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.68-7.78 (m, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.68-7.78 (m, 2H) , 7.84-8.0 ( , 2H), 8.25 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 496 y 498. Ejemplo 20 N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -2-amino-3- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] benzamida En un procedimiento análogo a aquel descrito en el
Ejemplo 16, la N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -3- [N-3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -2-nitrobenamida se redujo catalíticamente para dar el compuesto del título: Espectro de Masa: M+H+ 546. Ejemplo 21 N-{3- [2- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzamido] -4-metilfenil} -2 , 3-dihidrobenzofuran-5-carboxamida Se agregó ácido 2 , 3-dihidrobenzofuran-2-carboxílico (0.109 g) a una mezcla agitada de N- (5-amino-2-metilfenil) -3- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzamida (0.15 g) , diisopropietilamina (0.232 ml ) , hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (V) (0.253 g) y DMF (10 ml ) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 66 horas. La mezcla se dividió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de . bicarbonato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en columna de intercambio de ion (columna de SCX aislada de International Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan, UK) Utilizando una mezcla de 99:1 de metanol y 15.
una solución de hidróxido de amonio acuoso saturado como eluyente. Fue de esta manera obtenido el compuesto del título (0.089 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 2.1S (s, 3H) , 2.2 (s, 3H), 2.30-2.45 -(m, 8H) , 3.25 (t, 2H) , 3.55 (s, 2H) , 4.6 (t, 2H), 6.85-6.9 (m, 1H) , 7.18-7.22 (m, 1H), 7.4-7.6 (m,
3H), 7.75-7.9 (m, 5H) , 9.85 (s, 1H) , 10.0 (s, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 485. Ejemplo 22 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 21, el ácido heteroarilcarboxílico se hizo reaccionar con la anilina apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla IV.
Notas a) El material de partida fue ácido 2-metil-2-3- dihidrobenzofuran-7-carboxílico el cual se describió en J. Med. Chem. , 1992, 3_5, 310-319. El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOd6) 1.5 (s 3H),2.15 (s,3H), 2.2 (s,3H), 2.3- 2.45 (m, 8H0, 2.8-2.95 ( , 1H),3.35-3.S (m, 1H0,3.55 (s,2H), 4.1-4.2 (m, 1H) , 6.95-7.0 (m, 1H), 7.2-7.25 (m, 1H), 7.38-7.55 (m, 4H) , 5 7.6-7.65 (m, 1H), 7.75-7.8 (m, 1HO, 7.85-7.9 (m, 2H) , 9.7 (s, 1H),9.9 (s,lH); Masa M+H 499. b) El material de partida fue ácido 2,2-dimetilcroman-6-car)5?xílico el cual se describió en J. Med. Chem. , 1997, 4_0, 2445-2451. El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOd6) 1.3 (s,6H),1.8 (t 2H) , 2.2 (s,3H), 2.3 (s,3H), 2.4-2.6 (m, 8H) , 2.8 (t.2H),3.55 (s,2H), 6.75-6.8 (m, 1H) ,7.15-7.25 (m, 1H) , 7.4-7.6 (m, 3H] , 7.65-7.75 (m, 1H) , 7.75-7.8 (m, 1H) , 7.8-7.85 (m, 1H) , 7.85-7.9 (m, 2H) , 9.9 (s,lHO,10.0 (s,lH); Masa M+H 527. c) El material de partida fue ácido 5-fenilpiperidin- 3-carboxílico, el cual se describió en Tetrahedron Letters, 1998, 39, 4175-4178. El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOde) 2.15 (s, 3H) , 2.2 (s, 3H), 2.25-2.45 (m, 8H), 3.5 (s, 2H) , 7.25-7.3 (m, 1H) , 7.4-7.65 (m, 6H) , 7.8-7.9 (m, 5H) , 8.55 (s. 1H) . 9.05 (s, 2H) , 9.95 (s, 1H) , 10.5 (s, 1H) ; Masa M+H 520. d) El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOd6)
2.2 (s, 3H) . 2.3 (s, 3H) , 2.4 2.6 (m, 8H) , 3.55 (s, 2H) , 5.2- 5.3 (m, 2H) , 7.2-7.3 (m, 1H) , 7.3-7.6 (m, 8H) , 7.8-7.85 (m, 1H), 7.85-7.9 (m, 2H) , 7.9-7.95 (m, 1H) , 8.5-8.55 (m, 1H), 8.7-8.75 (m, 1H) , 9.9 (s, 1H) , 10.37 (s, 1H) ; Masa M+H 550. El ácido 5-benciloxipiridm-3-carboxílico usado como material de partida se obtuvo como sigue: Se agregó alcohol bencílico (18.4 g) durante 20 minutos a una mezcla agitada de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 6.8 g) y DMF (200 ml) . La mezcla resultante se calentó a 60°C durante 1 hora. Se agregó una solución de 3, 5-dibromopiridina (40 g) en DMF (50 ml ) y la mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El aceite residual se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El material así obtenido se tituló bajo hexano. El sólido así obtenido se lavó con dietiléter dio 5-benciloxi-3-bromopiridina (18 g) ; NMR (CDC13) 5.1 (s, 2H) , 7.3-7.5 (m, 6H) , 8.3-8.4 (m, 2H). Una solución de una porción (0.95 g) del material así obtenido en dietiléter (10 ml) se agregó lentamente a una mezcla de ter-butil-litio y dietiléter (30 ml) la cual había sido enfriada a -95"°C. Se agregó un exceso de DMF y la mezcla se agitó y permitió calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna Utilizando una mezcla de 4:1 de hexano y acetato de etilo como eluyente. Fue de esta manera obtenido para dar 5-benciloxi-3-formilpiridina (0.5 g) ; NMR (DMSOde) 5.3 (s, 2H) , 7.3-7.55 (m, 5H) , 7.8-7.85 (m, 1H) , 8.6-8.65 (m, 1H) , 8.7 (d, 1H) , 10.1 (s, 1H) . Una mezcla de una porción (0.43 g) del material así obtenido, ácido 3rcloroperbenzoico (0.7 g) y cloruro de metileno (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se aisló y se lavó con cloruro de metileno. Fue de esta manera obtenido el ácido 5-benciloxipiridin-3-carboxílico (0.23 g) ; NMR (DMSOd6) 5.25 (s, 2H) , 7.3S-7.5 (m,5H), 7.8-7.85 (m, 1H) , 8.57 (d, 1H) , 8.67 (d, 1H) .
e) El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOd6) 2.2-2.3 (m, 6H) , 3.1-3.5 (m, 8H) , 3.S5 (s, 2H) , 7.25-7.3 (m, 1H), 7.4-7.65 (m, 6H) , 7.8-7.95 (m, 4H) , 8.1-8.2 (m, 2H) , '.4 (s, 1H), 9.95(s, 1H), 10.6 (s, 1H) ; Masa M+H 554. El ácido 2-cloro-6-fenilpiridin-4-carboxílico usado como un 'material de partida se obtuvo como sigue: Se agregó oxicloruro de fósforo (28 ml) cuidadosamente a una muestra agitada de ácido 2-hidroxi-6-fenilpiridina-4-carboxílico (26 g) y la mezcla se calentó a 110°C. Se agregó pentacloruro de fósforo (63 g) a la mezcla caliente y la mezcla resultante se calentó a 140°C durante 1 hora. El exceso de oxicloruro fosforoso se evaporó bajo presión reducida y se agregó agua al residuo el cual se enfrió en un baño de hielo. El sólido resultante se tituló bajo bebidas metiladas industriales. El filtrado se evaporó y el residuo resultante se tituló bajo acetato de etilo. El filtrado así obtenido se evaporó y el sólido residual se lavó con tetracloruro de carbono y se secó para dar ácido 2-cloro-6-fenilpiridin-4-carboxílico (11 g) , p.f. 188°C; NMR (DMSOdd) 7.4-7.6 (m, 3H) , 7.8 (s, 1H) , 8.0-8.15 (m, 2H), 8.25 (s, 1H) . f) El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOd6) 2.2-2.25 (m, 6H) , 2.35-2.5 ( , 8H) , 3.55 (s, 2H) , 7.25-7.3 (m, 1H) , 7.-7.55 (m, 2H) , 7.55-7.6 (m, 1H) , 7.8-7.9 (m, 3H) , 7.9 8.0 (m, 1H) , 8.3-8.4 (m, 2H) , 8.7-8.75 (m, 1H) , 9.54 (s, 1H) , 9.9 (s, 1H) , 10.71 (s, 1H) ; Masa M+H 511.
El ácido 2- (1, 2, 4-triazol-l-il) piridin-4-carboxílico usado como material de partida se obtuvo como sigue: Se agregó oxicloruro fosforoso (73 ml ) cuidadosamente a una muestra agitada de 4-carboxipiridin-N-óxido (21 g) el cual había sido enfriado a 0°C. Se agregó pentacloruro fosforoso (62 g) y la mezcla resultante se agitó y calentó a reflujo durante 4 .horas . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vació en hielo. El precipitado resultante se aisló y disolvió en solución de hidróxido de sodio acuoso 2N. La solución se filtró y el filtrado se acidificó por la adición de ácido clorhídrico acuoso 2N. El precipitado se aisló, se lavó con agua y se secó para dar ácido 2-cloropiridin-4-carboxílio. (19.7 g) , p.f. 236-2380°C. Una mezcla de una porción (5 g) del material así obtenido y 1 , 2 , 4-triazol (4.38 g) se selló en un tubo de vidrio Carius y se calentó a 190°C durante 24 horas. El material resultante se tituló bajo metanol para dar un sólido el cual se aisló. Fue de esta manera obtenido el ácido 2- (1, 2, 4-triazol-l-il) piridin-4-carboxílico (4.2 g) ; NMR (DMSOde) 7.85 (m, 1H) , 8:2 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.7 (d, 1H) , 9.4 (s, 1H) . g) El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOd6) 2.15 (s, 3H) , 2.21. (s, 3H), 2.33-2.39 (m, 8H) , 3.53 (s,2H), 3.69 (br s, 8H) , 7.25 (d, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.43-7.52 (m, 2H) , 7.63 (d, 1H) , 7.86-7.92 (m, 3H) , 9.89 (s, 1H) , 10.30 (s, 1H); Masa .M+H 564 y 566. El ácido 2-cloro-6-morfolinopirimidin-4- carboxílico usado como un material de partida se obtuvo como sigue : Una mezcla de 2-cloro-ß-morfolinopirimid?n-4-carboxilato de metilo (Extractos Químicos, volumen 106, extracto 176313, 0.21 g) , hidróxido de litio (ÍM, 1.01 ml), metanol (10 ml), y agua (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en agua (2.0 ml). Se agregó una solución de cloruro de ácido (ÍM en dieti'léter) y el sólido resultante se aisló. Fue de esta manera obtenido el ácido 2-cloro-6-morfolinopirimidin-4-carboxílico (0.132 g) ; NMR (DMSOd6) 3.66
(br s, 8H), 7.28 (s, 1H) ; Masa M+H+ 244 y 246. h) El producto dio los datos siguientes: NMR
(DMSOd6) 0.98 (t, 6H) , 2.2 (s, 3H) , 2.432.49 (m, 4H) , 3.59 (s, 2H), 3.68 (br s, 8H) , 7.23 (d, 1H) , 7.44 (d, 2H) , 7.63 (d, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H) , 7.92 (d, 3H) , 8.08 (d, 2H) , 9.82 (s, 1H) , 10.39 (s, 1H) ; Masa M+H 451 y 453. Ejemplo 23 N- { 3- [3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzamido] -4-metilfenil} -6-morfolinopiridin-2-carboxamida Una mezcla de N- { 3- [3- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzamido] -4-metilfenil } -6-cloropiridin-2-carboxamida (0.2 g) y morfolina (3 ml) se agitó y calentó a 110°C durante 16 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vació en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna de fase inversa en una columna aislada de C18 eluyendo inicialmente con agua y luego con una mezcla de 5:1 y raetanol . Fue de esta manera obtenido el compuesto del título (0.169 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 2.15 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H), 2.25-2.39 (m, 8H) , 3.52 (s, 2H) , 3.57-3.6 (m, 4H) , 3.71-3.75 (m, 4H) , 7.05 (d, 1H), 7.22 (d, 1H) , 7.4-7.49 (m, 3H) , 7.64 (d, 1H) , 7.76 (t, 1H), 7.82-7.88 (m, 3H), 9.92 (s, 1H) , 10.08 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 529. La N- { 3- [3- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzamido] -4-metilfenil } -6-cloropiridin-2-carboxamida usada como un material de partida se preparó como sigue: Una mezcla de cloruro de 6-cloropiridin-2-carbonilo
[obtenida por la reacción en cloruro de metileno de ácido 6-cloropiridin-2-carboxílico (0.5 g) y cloruro de oxalilo], N- ( 5-ami o-2-metilfenil ) -3- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil ) benzamida (0.85 g) , trietilamina (0.97 g) y cloruro de metileno (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se evaporó y el residuo se tituló bajo una mezcla de acetato de etilo e isohexano. El sólido resultante se aisló y se secó bajo vacío a 40°C. De esta manera fue obtenido el material de partida requerido (0.508 g) ; Espectro NMR: (DMSOdg) i 2.15 (s, 3H) , 2.2 (s, 3H) , 2.24-2.42 (m, 8H) , 3.52 (s, 2H), 7.24 (d, 1H) , 7.42-7.52 (m, 2H) , 7.62 (m, 1H) , 7.7-7.8 (m, 1H), 7.82-7.88 (m, 2H) , 7.93 (s, 1H) , 8.07-8.1 (m, 2H), 9.9 (s, 1H), 10.34 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 478 y 480. Ejemplo 24 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 23, el compuesto de cloroheteroarilo apropiado se hizo reaccionar con la amina apropiada para darlos compuestos descritos en la Tabla V.
Notas a) El producto dio los siguientes "datos : NMR (DMSOd6) 0.98 (t, 6H), 2.19 (s, 3H) , 2.42-2.49 (m, 4H) , 3.28 (s, 2H) , 3.57-3.6 (m, 4H) , 3.71-3.75 (m, 4H) , 7.05 (d, 1H) , 7.14 (d, 1H), 7.4-7.46 (m, 3H) , 7.64 (d, 1H) , 7.77 (t, 1H) , 7.83 (s, 1H), 7.92 (d, 2H) , 9.86 (s, 1H) , 10.08 (s, 1H) ; Masa M+H 502. La N- [3- (4-dietilaminometilbenzamido) -4-metilfenil] - 6-cloropiridin-2-carboxamida usada como un material de partida se preparó por la reacción de N- (5-amino-2-metilfenil) -4-dietilaminometilbenzamida y cloruro de 6-cloropiridin-2-carbonilo utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en la porción del Ejemplo 23 que es concerniente con la preparación de materiales de partida. El material de partida requerido dio los siguientes datos: NMR (DMSOd6) 0.98 (t, 6H) , 2.2 (s, 3H), 2.42-2.49 (m 4H), 3.59 (s, 2H), 7.23 (d, 1H) , 7.44 (d, 2H)g 7.63 (d, 1H) , 7.75-7.78 (m, 1H), 7.92 (d, 3H) , 8.08 (d, 2H) , 9.82 (s, 1H) , 10.39 (s, 1H) ; Masa M+H 451 y 453. b) El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOd6) 1.05 (t, 6H), 1.6-1.7 (m, 6H),2.3 (s, 3H) , 2.5-2.6 (m. 4H) , 3.55-3.65 (m, 6H) , 6.8-6.85 (m, 1H) , 7.1 (s, 1H) , 7.18-7.22 (m, 1H), 7.42-7.5 (m, 2H) , 7.7-7.78 (m, 2H), 7.78-7.85 (m, 2H) , 8.0-8.05 (m, 1H) , 8.1-8.15 (m, 1H) , 8.2-8.25 (m, 1H) ; Masa M+H 500. c) El producto dio los siguientes datos: Masa M+H
502. d) DMF (1 ml) se agregó como un solvente un exceso grande de la amina se usó. El producto dio los siguientes datos: Masa M+H 530. e) DMF (1 ml ) se agregó como un solvente y un exceso grande de la amina se usó. El producto dio los siguientes datos: Masa M+H 530. f) DMF (1 ml) se agregó como un solvente y un exceso grande de la amina se usó. El producto dio los siguientes datos: Masa M+H 514: g) DMF (1 ml) se agregó como un solvente un exceso grande de la amina se usó. El producto dio los siguientes datos: Masa M+H 528. h) Un equivalente de trietilamina y 2 equivalentes de morfolina se agregaron y se agregó N-metilpirrolidin-2-ona
(1 ml) como un solvente. El producto de reacción se purificó a través de cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de acetato de etilo y metanol como eluyente. El producto resultante dio los siguientes datos: NMR (DMSOde) 0.95-1.0 (m, 6H) , 2.2 (s, 3H) , 2.4-2.55 (m, 4H) , 3.5-3.6 (m, 6H) , 3.65-3.75 (m, 4H) , 7.05-7.1 (m, 1H) , 7.15-7.3 (m, 2H) , 7.4-7.6 (m, 3H) , 7.75-7.8 (m, 1H) , 7.9-7.95 (m, 2H) , 9.8 (s, 1H) , 10.33 (s, 1H) ; Masa M+H 536. La N- [3- (4-dietilamiometilbenzamido) -4-metilfenil] - 2 , 6-dicloropiridin-4-carboxamida usada como un material de partida se preparó como sigue: Se agregaron cloruro de 2 , 6-dicloropiridin-4-carbonilo (1.5 g) y trietilamina (2.3 ml) a su vez a una mezcla agitada de N- (5-amino-2-metilfenil ) -4-dietilaminometil-benzamida (1.71 g) y cloruro de metileno (47 ml) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se formó un sólido el cual fue insoluble en cualquier fase. El sólido se aisló, se lavó con agua y se secó. Fue de esta manera obtenido el material de partida (2.66 g) : NMR (DMSOd5) 1.0 (t, 6H) , 2.2 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 4H) , 3.6 (s, 2H) , 7.25 (d, 1H), 7.45 (d, 2H) , 7.55 (d, 1H) , 7.8 (s, 1H) , 7.9 (d, 2H) , 8.0 (s, 2H) , 9.8 (s, 1H) , Masa M+H 485. i) Un equivalente de trietilamina y 2 equivalentes de pirrolidina se agregaron y se agregó N-metilpirrolidin-2-ona (1 ml) como un solvente. El producto de reacción se purificó a través de cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de acetato de etilo y metanol como eluyente. El producto resultante dio los siguientes datos: NMR (DMSOde) 0.95-1.0 (m, 6H) , 1.9-2.0 (m, 4H) , 2.2 (s, 3H) , 2.4-2.5 (m, 4H) , 3.4-3.5 (m, 4H) , 3.6 (s, 2H) , 6.8 (s, 1H) , 7.0 (s, 1H), 7.2-'.25 (m, 1H) , 7.4-7.45 (m, 2H) , 7.5-7.6 (m, 1H) , 7.75-7.8 (m, 22.) , 7.9-7.95 (m, 2H) , 9.8 (s, 1H) , 10.3 (s, 1H) ; Masa M+H 520. j ) Un equivalente de trietilamina y 2 equivalentes de piperidina se agregaron y se agregó N-metilpirrolidm-2-ona
(1 ml) como un solvente. El producto de reacción se purificó a través de cromatografía en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de acetato de etilo y metanol como eluyente. El producto resultante dio los siguientes datos: NMR
(DMSOde) 1.0 (t, 6H) , 1.5-1.7 (m, 6H , 2.2 (s, 3H) , 2.4-2.55
(m, 4H) , 3.5-3.65 (m, 6H) , 7.0 (s, 1H\ 7.15 (s, 1H) , 7.2-7.25
(m, 1H) , 7.4-7.6 (m, 3H) , 7.8 (s, 1H) , 7.9-8.0 (m, 2H) , 9.8 (s, 1H) , 10.3 (s, 1H) ; Masa M+H 534. k) Un equivalente de trietilamina y 2 equivalentes de morfolina se agregaron y se agregó N-metilpirrolidin-2-ona
(1 ml) como un solvente. El producto ¿e reacción se purificó a través de cromatografía en colur.r-= en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de acetato de etilo y metanol como eluyente. El prod cto resultante dio los siguientes datos: NMR (DMSOde) 2.15 's, 3H) , 2.2 (s, 3H) , 2.3- 2.5 (m, 8H) , 3.5-3.6 (m, 6H) , 3.65-3.75 (m, 4H) , 7.05-7.1 ( ,
1H) , 7.157.3 (m, 2H) , 7.4-7.6 (m, 3H, , 7.75-7.9 (m, 3H) , 9.9 (s, 1H) , 10.33 (s, 1H) ; Masa M+H 563.
La N- { 3- [3- ( 4-metilpiperazin-1-ilmetil ) benzamido] -4- metilfenil } -2 , 6-dicloropiridin-4-carboxamida usada como- un material de partida se preparó por la reacción de N-(5-amino- 2-metilfenil ) -3- ( 4-metilpiperazin-1-ilmetil ) benzamida y cloruro de 2 , 6-dicloropiridin-4-carbonilo utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en la porción del Ejemplo 23 la cual es concerniente con la preparación de materiales de parti-da. El material de partida requerido dio los siguientes datos: NMR (DMSOd5) 2.2 (s, 6H) , 2.4 (br s, 8H), 3.55 (s, 2H), 7.25 (d, 1H) , 7.4-7.6 (m, 3H) , 7.8-7.9 (m, 3H), 8.0 (s, 2H), 9.9 (s, 1H) , 10.6 (s, 1H) ; Masa M+H 512. 1) Un equivalente de trietilamina y 2 equivalentes de pirrolidina se agregaron y se agregó N-metilpirrolidin-2-ona (1 ml) como un solvente. El producto de reacción se purificó a través de cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de acetato de etilo y metanol como eluyente. El producto resultante dio los siguientes datos: NMR (DMSOd6) 1.9-2.0 (m, 4H) , 2.15 (s, 3H) , 2.2 (s, 3H) . 2.3-2.^5 (m, 8H)g 3e4-3.5 (m, 4H) , 3.5-3.55 (m, 2H), 6.85 (s, 1H) , 7.0 (s, 1H) , 7.2-7.3 (m, 1H) g 7.4-7.6 (m, 3H), 7.75-7.9 (m, 3H) , 9.9 (s, 1H), 10.3 (s, 1H) ; Masa M+H 547. m) Se agregó DMF (1 ml) como un solvente y un exceso grande de la amina se usó. El producto dio los siguientes datos: Masa M+H 557.
n) Se agregó DMF (1 ml) como un solvente y un exceso grande de la amina" se usó. El producto dio los siguientes datos: Masa M+H 557. o) Se agregó DMF (1 ml) como un solvente y un exceso grande de la amina se usó. El producto dio los siguientes datos: Masa M+H 541. p) Se agregó DMF (1 ml) como un solvente y un exceso grande de la amina se usó. El producto dio los siguientes datos: Masa M+H 511. q) Se agregó DMF (1 ml ) como un solvente y un exceso grande de la amina se usó. El producto dio los siguientes datos: Masa M+H 499. r) El producto dio los siguientes datos: NMR
(DMSOde) 1.45-1.55 (m, 4H) , 1.7-1.8 (m, 4H) , 2.15-2.2 (m, 6H)g 2.3-2.5 (m, 8H) , 3.55 (s, 2H).3.6-3.7 (m, 4H), 6.9-6.95 (m,
1H), 6.95 7.0 (m, 1H) , 7.2-7.25 (m, 1H) , 7.4-7.6 (m, 3H) ,
7.75-7.8 (m, 1H) , 7.85-7.9 (m, 2H) , 8.15-8.2 (m, 1H) , 9.9 (s,
1H) , 10.22 (s, 1H); Masa M+H 541. s) El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOd6) 0.95 (t, 6H) , 2.2 (s, 3H), 2.35-2.5 (m, 4H) , 3.55-3.6
(m, 2H) , 3.65-3.7 (m, 8H) , 7.2-7.25 (m, 1H) , 7.35-7.4 (m, lH)g
7.4-7.45 (m, 2H) , 7.6-7.65 (m, 1H), 7.85-7.95 (m, 3H) , 8.65
(s, 1H) , 9.85 (s, 1H) , 10.49 (s, 1H); Masa M+H 503. La N- [3- ( 4-dietilaminometilbenzamido) -4-metilfenil] -6-cloropirimidin-4-carboxamida usada como un material de partida se preparó por la reacción de n- (5-amino-2- metilfenil) -4-dietilaminometilbenzamida y cloruro de 6- cloropirimidin-4-carbonilo utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en la porción del Ejemplo 23 la cual es concerniente con la preparación de materiales de partida. El producto de reacción se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de acetato de etilo y metanol como eluyente. El material de partida requerido resultante dio los siguientes datos: NMR (DMSOde) 1.0 (t, 6H) , 2.2 (s, 3H) , 2.4-2.5 (m, 4H) , 3.6 (s, 2H), 7.2-7.25 (d, 1H) , 7.4-7.45 (d, 2H) , 7.6-7.65- (m, 1H) , 7.9-8.0 ( , 3H), 8.2 (s, 1H) , 9.25 (s, 1H) , 9.85 (s, 1H) ; Masa M+H 452. El cloruro de 6-cloropirimidin-4-carbonilo usado como un material de partida se preparó como sigue: Se agregó cuidadosamente oxicloruro fosforoso (10 ml ) a una muestra agitada de ácido 6-hidroxipirimidin-4-carboxílico (1 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. Se agregó pentacloruro fosforoso (5.8 g) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 horas adicionales. El exceso de oxicloruro fosforoso se evaporó bajo presión reducida y el residuo se destiló. Se formó un sólido en el condensador de enfriamiento. Fue de esta manera obtenido el ácido 6-cloropirimidin-4-carboxílico (0.5 g) ; NMR (DMSOd6) 8.07 (s, 1H) , 9.2 (s, 1H) , 14.0-14.3 (br s, 1H) .
Se agregó .cloruro de oxalilo (0.36 ml) a una mezcla agitada de ácido 6-cloropirimidin-4-carboxílico (0.5 g) , DMF (1 gota) y cloruro de metileno (13 ml ) el cual había sido enfriado a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 horas y se evaporó para dar el material de partida requerido el cual se usó sin purificación adicional . Ejemplo 25 N- [4-metil-3- (3-morfolino-5-trifluorometilbenamido) fenil] -2-morfolinopiridin-4-carboxamida Se agregó cloruro de 3-Morfolino-5-trifluorometilbenzoilo (0.226 g; obtenido por la reacción del ácido 3-morfolino-5-trifluorometilbenzoico y cloruro de oxalilo utilizando un procedimiento convencional) a una mezcla agitada de N- (3-amino-4-metilfenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida (0.207 g) , trietilamma (0.21 ml) y cloruro de metileno (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 16 horas. La fase orgánica se lavó con agua y con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla de 49:1 de cloruro de metileno-y metanol como eluyente. Fue de esta manera obtenido el compuesto del título como un sólido (0.183 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 2.18 (s, 3H), 3.25 (t, 4H) , 3.5 (t, 4H), 3.7 (t, 4H) , 3.78 (t, 4H) , 7.09 (d, 1H), 7.21 (s, 2H) , 7.25 (d, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.56 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 8.13 (d, 1H) , 10.09 (s, 1H), 10.29 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 570. El ácido 3-morfolino-5-trifluorometilbenzoico usado como material de partida se preparó como sigue: Se prepar-ó 3-morfolino-5-trifluorometilbenzoato de etilo a partir del 3-fluoro-5-trifluorometilbenzoato de etilo por el método descrito por Brown et al . , Tetrahedron Lett., 1999, 4_0, 1219. El material así obtenido del compuesto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.36 (t, 3H) , 3.19 (t, 4H), 3.81 (t, 4H) , 4.34 (m, 2H) , 7.22 (d, 1H), 7.72 (d, 1H) , 7.76 (s, 1H) . Una mezcla de 3-morfolino-5-trifluorometilbenzoato de etilo (0.67 g) , solución de hidróxido de sodio acuoso ÍN (3.3 ml ) y etanol (6 ml) se agitó y calentó a reflujo durante 15 minutos y luego se dejó mantener durante 16 horas. El etanol se evaporó y el residuo se disolvió en agua (6 ml) . Se agregó ácido clorhídrico (1 M, 3.3 ml) y el sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó. Fue de esta manera obtenido el ácido 3-morfolino-5-trifluroometilbenzoico como un sólido (0.464 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 3.25 (t, 4H) , 3.73 (t, 4H) , 7.4 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H), 7.65 (s, 1H) , 13.3 (s, 1H) . Ejemplo 26 N- [4-metil-3- (3-piperidin-4-iloxibenamido) fenil] -2- morfolinopiridin-4-carboxamida Se agregó clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil ) -3- etilcarbodiimida (0.23 g) a una mezcla agitada de ácido 3-(l- ter-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi) benzoico (0.32 g) , N-(3-amino-4-metilfenil) -2-morfolinopirim-4-carboxamida (0.312 g) , 1-hidroxibenzotriazol (0.202 g) y DMF (5 ml) el cual había sido enfriado a 0°C. La mezcla de reacción se permitió comenzar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Fue de esta manera obtenida la N-{3-[3- ( 1-ter-butoxicarbonilpiperidin-4 -iloxi) benzamido] -4-metilfenil } -2-morfolinopiridin-4-carboxamida (0.46 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 1.4 (s, 9H), 1.52 (m, 2H), 1.97 (m, 2-), 2.19 (s, 3H), 3.2 (m, 2H) , 3.5 (t, 4H), 3.63 (m, 2H) , 3.70 (t, 4H) , 4.62 (m, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 7.18 (m, 1H) , 7.22 (d, 2H) , 7.41 (t, 1H) , 7.57 (m, 3H) , 7.78 (d, 1H) , 8.79 (d, 1H) , 9.85 (s, 1H) , 10.29 (s, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 616. Se agregó ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución agitada de una porción (0.308 g) del material así obtenido en cloruro de metileno (1 ml) el cual había sido enfriado a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se tituló bajo dietiléter. El sólido así obtenido se disolvió en agua (5 ml) y basificó por la adición de carbonato de potasio. El precipitado resultante se recolectó, se lavó con agua y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título
(0.215 g); Espectro NMR: (DMSOde) 1.38 (m, 2H) , 1.83 (m, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 2.45 -(m, 2H) , 2.84 (m, 211), 3.42 (t, 4H), 3.62
(t, 4H) , 4.41 (m, 1H) , 7.01 (d, 1H), 7.08 (d, 1H) , 7.17 (m,
2H) , 7.33 (t, 1H) , 7.41 (m, 2H) , 7.47 (m 1H) , 7.7 (d, 1H) ,
8.18 (d, 1H) , 9.78 (s, 1H) , 10.22 (s, 1H) ; Espectro de Masa:
M+H+ 516. El ácido 3-(l-ter-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi ) benzoico usado como un material de partida se obtuvo como sigue: Se obtuvo la N-ter-Butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina a partir de la fuente comercial, por ejemplo de Neosystem, F67100, Strasbourg, France, o se preparó por el procedimiento siguiente. Una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (53.9 g) en cloruro de metileno (100 ml) se agregó en gotas a una mezcla agitada de 4-hidroxipiperidina (25 g) , trietilamina (50 ml) y cloruro de metileno (250 ml ) el cual había sido enfriado a 0°C. La mezcla resultante se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, una mezcla de 2:1 de isohexano y acetato de etilo como eluyente. El aceite así obtenido se secó bajo vacío a 60°C para dar N-ter-butoxicarbonil-4- hidroxipipepdina (49.1 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 139 (s, 9H), 1.55 (m, 2H), 1.78 (m, 2H) , 2.95 (m, 2H) , 3.76 (m, 2H) . Se agregó en gotas azodicarboxilato de dietilo (1.95 ml ) durante 5 minutos a una mezcla agitada de N-ter-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (2 g) , 3-hidroxibenzoato de etilo (1.66 g) , trifenilfosfina (3.2 g) y THF (40 ml) el cual se había enfriado a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. El solvente se evaporó y el residuo se tituló bajo una mezcla de 9:1 (40 ml) de isohexano y acetato de etilo. La mezcls se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice, eluyendo una mezcla de 9:1 (40 ml) de isohexano y acetato de etilo como eluyente. Fue de esta manera obtenido el 3- ( 1-ter-butoxicarbonilpiperidin-4-?loxi) benzoato de etilo como un aceite (1.82 g) ; Espectro NMR: (CDCI3) 1.41 (t, 3H) , 1.46 (s, 9H), 1.93 (m, 2H), 3.38 (m, 2H) , 3.7 (m, 2H) , 4.36 (q, 2H), 4.52 (m, 1H) . 7.1 (m, 1H), 7.35 (t, 3H) , 7.58 (s, 1H) , 7.62 (d, 1H) . Se agregó una solución de hidróxido de sodio (10M; 1.0 ml) a una solución en etanol (10 ml) del éster así obtenido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en agua (5 ml) . Se agregaron una solución de ácido clorhídrico acuoso ÍM (10 ml ) y ácido acético glacial (1 ml) a su vez y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar el material de partida requerido como un sólido incoloro (1.32 g) , p.f. 148- 150°C; Espectro de Masa: M+H+ 322. Ejemplo 27 N-{3- [3- (l-ter-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi) benzamido] -4-metilfenil} -2-morfolinopiridin-4-carboxamida y N- [4-metil-3- (3-pirrolidin-3-iloxibenzamido) fenil] -2-morfolinopiridin-4-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el primer párrafo del Ejemplo 26, se hizo reaccionar el ácido 3- ( l-ter-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi) benzoico con N- (3-amino-4-metilfenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida para dar N- { 3- [3- ( l-ter-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi) benzamido] -4-metilfenil } -2-morfolinopiridin-4 -carboxamida; Espectro NMR: (DMSOde) 1-42 (s, 9H), 2.15 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.44 (m, 3H), 3.55 (t, 4H) , 3.6 (m, 1H) , 3.77 (t, 4H) , 5.18 (m, 1H) , 7.13 (d, 1H) , 7.21 (m, 1H) , 7.37 (m, 2H) , 7.5 (t, 1H), 7.56 (s, 1H) , 7.61 (d, 2H) , 7.81 (d, 1H) , 8.3 (d, 1H) , 9.9 (s, 1H) , 10.31 (s, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 602. El producto así obtenido se trató con ácido trifluoroacético utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo del Ejemplo 26. Fue de esta manera obtenido el segundo compuesto del título. Espectro NMR: (DMSOde) 1.75 ( , 1H3, 1.97 (m, 1H) , 2.19 (s, 3H) , 2.8 (m, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.15 (s, 1H) , 3.47 (t, 4H) , 3.7 (t, 4H) , 4.92 (m, 1H), 7.08 (d, i 2H) , 7.19 (d, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 7.37 (t, 1H) , 7.42 (s, 1H), 7.56 (m. 2H) , 7.71 (s, 1H) , 8.25Id, 1H) , 9.91 (s, 1H) , 10.4 (s. 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 502. El ácido 3-(l-ter-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi ) benzoico usado como un material de partida se obtuvo como sigue: Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo de la porción del Ejemplo 26, la cual es concerniente con la preparación de los materiales de partida, se hizo reaccionar la N-ter-butoxicarbonil-3-hidroxipirrolidina (J. Amer. Chem. So., 1982, 104, 5852-5853) con 3-hidroxibenzoato de etilo. El producto así obtenido se hidrolizó con hidróxido de sodio utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el tercer párrafo de la porción del Ejemplo 26, que es concerniente con la preparación de los materiales de partida. Fue de esta manera obtenido el material de partida requerido. Espectro NMR: (DMSOde) 1.38 (s, 9H) , 2.06
(m, 2H) , 3.1 (m, 3H) , 3.55 (m, 1H) , 5.03 (br s, 1H) , 7.18 (m,
1H) , 7.38 (m,2H), 7.52 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 308. Ejemplo 28 N- [4-metil-3- (4-metoxi-3-piperidin-4-iloxibenzamido) fenil] -2- orfolinopiridin-4-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el primer párrafo del Ejemplo 26, se hizo reaccionar ácido 3- (l-ter-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi) -4-metoxibenzoico con N- (3-amino-4-metilfenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida para dar N- { 3- [3- ( 1-ter-butoxicarbonilpiperidin-4 -iloxi) -4-metoxibenzamido] -4-metilfenil } -2-morfolinopiridin-4- carboxamida; Espectro NMR: (DMSOd6) 1.38 (s, 9H) , 1.72 (m, 2H) , 1.85 (m, 2H), 2.21 (s, 3H) , 3.15 (m, 2H) , 3.5 (t, 4H) , 3.76 (m, 6H), 3.83 (s, 3H),4.41 (m, 1H), 6.84 (d, 1H) , 6.87 (d, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 7.16 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.44 (d, 1H) , 7.57 (m, 2H), 8.03 (d, 1H) , 8.21 (d, 1H) , 9.8 (s, 1H) , 10.22 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 646. El producto así obtenido se trató con ácido trifluoroacético utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo del Ejemplo 26. Fue de esta manera obtenido el compuesto del título. Espectro NMR: (DMSOde) 1.44 (m, 2H) , 1.86 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 2.45 (m, 2H), 2.97 (m, 2H) , 3.42 (t, 4H) , 3.7 (t, 4H) , 3.82 (s, 3H), 4.38 (m, 1H), 7.05 (d, 1H) , 7.07 (d, 1H) , 7.21 (m, 2H) . 7.57 (m, 3H3, 7.78 (d, 1-11), 8.13 (d, 1H), 9.75 (s, 1H) , 10.3 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H 546. El ácido 3- ( l-ter-butoxicarbonilp?peridin-4-iloxi) -4-metoxibenzoico usado como un material de partida se obtuvo por la reacción de N-ter-butoxicarbon?l-4-hidroxipiperidina y 3-hidroxi-4-metoxibenzoato de etilo (J. Amer. Chem. Soc., 1953, 75, 2630-2631) utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en la porción del Ejemplo 26, que es concerniente con la preparación de lds materiales de partida. Fue de esta manera obtenido el material de partida requerido como un sólido; Espectro NMR: (DMSOde) 1.2 (s, 9H) , 1.5 (m, 2H) , 1.85 (m, 2H) , 3.18 (m, 2H), 3.64 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 4.48 (m, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 7.58 (m, 1H) ; Espectro de Masa: M-H" 350. Ejemplo 29 N- { 3- [4- (l-ter-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi) benzamido] -4-metilfenil} -2-morfolinopiridin-4-carboxamida y - [4-metil-3- (4-piperidin-4-iloxibenzamido) fenil] -2-mofolinopiridin-4-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el primer párrafo del Ejemplo 26, se hizo reaccionar 4-(l-ter-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi) benzoico con N- ( 3-amino-4-metilfenil) -2-mofolinopiridin-4-carboxamida durante 48 horas. El producto de reacción se purificó a través de cromatografía en columna utilizando una mezcla de 3:1 de isohexano y acetato de etilo como eluyente. Fue de esta manera obtenida la N-{3-[4- ( l-ter-butoxicarbonilpiperidin-4 -iloxi) benzamido] -4-metilfenil } -2-morfoIinopiridin-4-carboxamida; Espectro NMR: (DMSOde) 1.4 (s, 9H) , 1.52 (m, 2H) , 1.92 (m, 2H), 2.18 (s, 3H) , 3.19 (m, 2H) , 3.51 (t, 4H) , 3.65 (m, 2H), 3.7 (t, 4H) , 4.66 (m, 1H) , 7.09 (m, 3H) , 7.23 (m, 2H) , 7.55 (m, 1EI), 7.53 (m, 2H) , 7.77 (d, 1H), 7.93 (d, 2H) , 8.26 (d, 1H) , 9.7 (s, 1H) , 10.27 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 616. El producto así obtenido se trató con ácido trifluoroacético utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo del Ejemplo 26. El exceso de ácido trifluoroacético se evaporó. El residuo se disolvió en agua y basificó a pHIO por la adición de solución de hidróxido de sodio acuoso. El precipitado resultante se extrajo en cloruro de metileno. La solución orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y evaporó. El material así obtenido se purificó a través de cromatografía en columna utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno y metanol y luego una mezcla de 90:9:1 de cloruro de metileno, metanol y una solución de hidróxido de amonio acuoso saturado como eluyente. El aceite así obtenido se tituló bajo dietiléter. El sólido así obtenido se lavó con dietiléter y se secó bajo vacío a 60°C. Fue de esta manera obtenido el segundo compuesto del título; Espectro NMR: (DMSOde) 1.46 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H), 2.18 (s, 3H) , 2.55 (m, 2H) , 2.94 (m, 2H) , 3.5 (t, 4H) , 3.7 (t, 4H), 4.51 (m, 1H) , 7.03 (d, 2H) , 7.09 (d, 1H) , 7.21 (m, 2H) , 7.53 (m, 2H) , 7.77 (d, 1H) , 7.92 (d, 2H) , 8.26 (d, 1H) , 9.7 (s, 1H) , 10.26 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H" 516. El ácido 4-(l-ter-butoxicarbon?lpiperidin-4-iloxi ) benzoico usado como un material de partida se obtuvo como sigue: Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo de la porción del Ejemplo 26, la cual es concerniente con la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar N-ter-butoxicarbonil-4- hidroxipiperidina con 4-hidroxibenzoato de etilo y el producto de reacción sin purificar se purificó a través de cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El producto así obtenido se hidrolizó con hidróxido de sodio utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el tercer párrafo de la porción del Ejemplo 26 el cual es concerniente con la preparación de los materiales de partida. Fue de esta manera obtenido el material de partida requerido; Espectro NMR: (DMSOd6) 1.38 (s, 9H) , 1.51 (m, 2H) , 1.9 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 3.64 (m, 2H) , 4.65 (m, 1H) , 7.03 (d, 2H) , 7.84 (d, 2H) ; Espectro de Masa: M+H+ 322. Ejemplo 30 N-{4-metil-3- [4- (2-me iltiazol-4-ilmetoxi) benzamido] fenil} -2-morfolinopi idin-4-carboxamida Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el primer párrafo del Ejemplo 26, se hizo reaccionar 4- (2-metiltiazol-4-ilmetoxi) benzoico con N- (3-amino-4-metilfenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida . El producto de reacción se purificó a través de cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla de 97:3 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Fue de esta manera obtenido para dar el compuesto del título. Espectro NMR: (DMSOd6) 2.2 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 3.5 (t, 4H) , 3.7 (t, 4H) , 5.19 (s, 2H) , 7.1 1 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.4 (t, 2H) , 7.54 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.78 (d, 1H) , 7.96 (d, 2H) , 8.24 (d, 1H) , 9.73 (s, 1H) , 10.27 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 544. El ácido 4-82-metiltiazol-4-ilmetoxi) benzoico usado como material de partida se obtuvo como sigue: Una mezcla de 4-cloromet?l-2-metiltiazol (13.3 g) ,
4-hidroxibenzoato de etilo (10 g) , carbonato de potasio (24.9 g) y DMA (200 ml) se agitó y calentó a 80°C durante 18 horas.
La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vació en agua
(1300 ml) . El precipitado resultante se aisló y secó. Fue de esta manera obtenido el 4- (2-metiltiazol-4-ilmetoxi) benzoato de etilo (15.34 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 1.3X (t, 3H) , 2.74 (s, 3H) , 4.35 (m, 2H) , 5.2 (s, 2H) , 7.01 (d, 2H) , 7.15 (s,
1H) , 7.99 (d, 2H) . Una mezcla del material así obtenido, pelotillas de hidróxido de sodio (3.33 g) , agua (8 ml) y etanol (300 ml ) se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó agua (50 ml) y el volumen del etanol se evaporó. El residuo se acidificó a pH4 por la adición de la solución de ácido clorhídrico acuoso ÍN. El precipitado se aisló y secó. Fue de esta manera obtenido el material de partida requerido (13.23 q) ;- Espectro NMR: (DMSOde) 2.63 (s, 3H) , 5.17 (s, 2H), 7.09 (d, 2H) , 7.58 (s, 1H), 7.87 (d, 1H) , 12.58 (br s, 1H) .
Ejemplo 31 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 7, la N- [3- (3-hidroxibenzamido) -4- metilfenil] heteroarilcarboxamida se hizo reaccionar con el cloruro de alquilo apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla VI. TABLA VI
Notas a) El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOdß)
1.35 (m, 2H) , 1.46 (m, 4H) , 2.19 (s,3H), 2.42 (t, 4H), 2.65 (t,
2H) , 3.5 (t, 4H), 3.69 (t, 4H) , 4.15 (t, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.23 (d, 2H) , 7.42 (t? 1H) , 7.55 (m, 3H) , 7.78 (d, 1H) , 8.24
(d, 1H) , 9.84 (s, 1H), 10.28 (s, 1H) ; Masa M+H 544. La N- [3- (3-hidroxibenzamido) -4-metilfenil] -2-morfolinopiridin-4-carboxamida usada como un material de partida se preparó como sigue: Se agregó cloruro de 3-Benciloxibenzoilo [obtenido por la reacción del ácido 3-benciloxibenzoico (1.7 g) y cloruro de oxalilo (0.77 g) utilizando un procedimiento convencional] a una mezcla agitada de N- (3-amino-4-metilfenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida (1.94 g) , piridina (1.05 ml) y cloruro de metileno (45 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado así obtenido se aisló y secó. Fue de esta manera obtenida la N-[3- (3-benciloxibenzamido) -4-metilfenil] -2-morfolinopiridin-4-carboxamida como un sólido (2.95 g) ; NMR (DMSOde) 2 91 (s,3H), 3.64 (d, 4H) , 3.75 (d, 4H) , 5.18 (s,3H), 7.22 (m, 3H), 7.4 (m, 6H) , 7.57 (m, 4H) , 7.81 (s, 1H) , 8.21 (d, 1H) , 9.9 (s, 1H) , 10.53 (s, 1H) ; Masa M+H+ 523. Una mezcla del material así obtenido, paladio en carbono al 10% (0.3 g) y metanol (450 ml) se agitó bajo una atmósfera de gas de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla de 9:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Fue de eta manera obtenido el material de partida requerido (1.2 g) ; NMR (DMSOd6) 2.19 (s, 3H) , 3.49 (t, 4H) , 3.7 (t, 4H) , 6.95 (m, 1H) , 7.09 (d, 1H) , 7.3 (m, 4H) , 7.4 (d, 1H) , 7.57 (m, 1H) , 7.78 (d, 1H), 8.24 (d, 1H) , 9.67 (s, 1H) , 9.78 (s, 1H) , 10.27 (s, 1H); Masa M+H+ 433. b) El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOde) 1.36 (d, 2H) , 1.46 (m, 2H) , 1.86 (m, 2H) , 2.19 (s,
3H) 2.39 (m. 6H) , 3.5 (t, 4H) , 3.69 (t, 4H) , 4.04 (t, 2H) , 7.11 (m, 2H) , 7.22 (m, 2H1, 7.41 (t, 1H) , 7.54 (t. 3H) , 8.23 (d, 1H?, 9.86 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H) ; Masa M+H 558. c) El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOde) 1.65 (m, 4H) , 2.19 (s, 3H); 2.82 (t, 2H), 3.51 (t,
4H) , 3.69 (t, 4H) , 4.15 (t, 2H) , 7.1 (m, 2H) , 7.23 (m, 2H) , 7.41 (t, 1H) , 7.53 (m, 3H) , 7.78 (s, 1H) , 8.23 (d, 1H), 9.83 (s, 1H) , 10.27 (s, 1H) ; Masa M+H 530. d) El producto dio los siguientes datos: NMR (DMSOde) 0.96 (t, 6H) , 2.19 (s, 3H) , 2.57 (m, 4H), 2.79 (t,
2H) , 3.5 (t, 4H), 3.69 (t, 4H) , 4.08 (t, 2H), 7.1 (m, 2H) , 7.22 (d, 2H) , 7.41 (t, 1H) , 7.53 (m, 3H) , 7.77 (d, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 9.83 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H) ; Masa M+H 532. e) El producto de reacción se purificó a través de cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El producto del Ejemplo 31(5) así obtenido dio los siguientes datos: NMR (DMSOde) 1-6 (m, 4H) , 1 88 (m, 1H) , 2.07 (m, 2H), 2.19 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.98 (m, 1H) , 3.54 (t, 4H) , 3.73 (t, 4H) , 4.14 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.25 (m, 2H) , 7.47 (m, 4H), 7.82 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 9.89 (s, 1H) , 10.3 (s, 1H) ; Masa M+H 544. f) Una elución adicional de la columna de cromatografía mencionada en la Nota e) inmediatamente anterior, un producto isomérico se obtuvo. El producto del Ejemplo 31(6) así obtenido dio los siguientes datos: NMR (DMSOd6) 1.62 (m, 1H) , 1.84 (m, 3H) , 2.14 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 2.62 (m, 4H) , 3.S3 (t, 4H) , 3.71 (t, 4H) , 4.71 (m, 1 H) , 7.12 (m, 2H) , 7.24 (m, 2H) , 7.46 (m, 4H) , 7.8 (s, 1H) , 8.29 (d, 1H) , 9.86 (s, 1H) , 10.3 (s, 1-); Masa M+H 544. Ejemplo 32 N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -3- (4-metilpiperazin-1-il) -nitrobenzamida En un procedimiento análogo a aquel descrito en el
Ejemplo 15, se hizo reaccionar la N- [2-mtil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -3-cloro-2-nitrobenzamida con 1-metilpiperazina para dar el compuesto del título; Espectro NMR: (DMSOde) 2.84-2.89 (m, 4H) , 2.92-3.08 (m, 4H) , 3.58-3.61 (m, 4H) , 3.81-3.84 (m, 4H) , 6.95 (d, 1H) 7.09 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.53 (d, 1H) , 7.76 (d, 1H), 7.96 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H), 8.3 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 560. La N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -3-cloro-2-nitrobenzamida usada como material de partida se preparó como sigue: Se agregó en gotas cloruro de oxalilo (0.377 ml) a una mezcla agitada de ácido 3-cloro-2-nitrobenoico (0.726 g) , DMF (unas pocas gotas) y cloruro de metileno (25 ml) el cual había estado enfriado a 0°C. La mezcla se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y se agregó en gotas a una mezcla agitada de N-(3-amino-4-metilfenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida (0.933 g) , trietilamina (1.12 ml) y cloruro de metileno (25 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado resultante se aisló, se lavó a su vez con agua, cloruro de metileno y dietiléter y se secó bajo vacío a 40°C. Fue de esta manera obtenido el material de partida requerido (1.13 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 2.2 (s, 3H) , 3.49-3.53 (m, 4H), 3.69-3.73 (m, 4H) , 7.1 (d, 1H) , 7.18-7.24 (m, 2H), 7.58 (d, 1H) , 7.68-7.78 (m' 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.68-7.78 (m, 2H) , 7.8-8.0 (m, 2H) , 8.25 (d, I H) ; Espectro de Masa M+H+ 496 y 498.
Ejemplo 33 N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -2- amino-3- (4-metilpiperazin-l-il) benzamida En un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 16, se redujo catalíticamente N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -3- ( 4 -metilpiperazin- 1-il ) --nitrobenzamida para dar el compuesto del título; Espectro de Masa: M+H+ 530. Ejemplo 34 - [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -5- (3-dimetilaminopropilamino) -2-nitrobenzamida En un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 15, se hizo reaccionar N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcrbonilamino) fenil] -5-cloro-2-nitrobenzamida con 3-dimetilaminopropilamina para dar el compuesto del título; Espectro NMR; (DMSOde) 1.6-1.72 (m, 211), 2.12 (s, 6H) , 2.22-2.28 (m, SH), 3.2-3.25 (m, 2H) , 3.5-3.54 (m, 4H) 3.693.73 (m, 4H) , 6.65-6.68 (m, 2H) , 7.04 (d, 1H), 7.2 (d, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 7.29 (t, 1H) , 7.68 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.0 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 9.82 (s, 1H) , 10.34 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ S62. Ejemplo 35 N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) enil] -2-amino-5- [N-3-metilaminopropil) -N-metilamino] benzamida En un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 16, se redujo catalíticamente la N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -5- [N- (3-metilaminopropil) -N-metilamino] -2-nitrobenamida para dar el compuesto del título; Espectro NMR: (DMSOd6) 1.57-1.62 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.47-2.5 (m, 2H), 2.77 (s, 3H) , 3.19-3.23 (m, 2H) , 3.5-3.54 (m, 4H) , 3.69-3.73 (m, 4H) , 5.6 (s, 2H), 6.68 (d, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 7.2-7.23 (m, 2H) , 7.54 (d, 1H) , 7.83 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 9.75 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 532. La n- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilearbonilamino) fenil] -5- [N- (3-metilaminoprop?l ) -N-metilamino] -2-nitrobenzamida usada como un material de partida se preparó como sigue: En un procedimiento análogo a aquel descrito en el
Ejemplo 15, se hizo reaccionar N- [2-metil-5- (2-morfolinopir?d-4-ilcarbonilamino) fenil] -5-cloro-2-nitrobenamida con N- (3-metilaminopropil) -N-metilamina para dar el material de partida; Espectro NMR: (DMSOd6) 1.61-1.74 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.26 (m, 3H) , 2.38-2.44 (m, 2H) , 3.09 (s, 3H) ,3.5-3.55 (m, 6H), 3.7-3.74 (m, 4H) , 6.78 (s, 1H), 6.84 (d, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 7.21 (d, 1H), 7.27 (s, 1H) , 7.6 (d, 1H), 7.9 (s, 1H) , 8.04 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 9.83 (s, 1H) , 10.55 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 562.
Ejemplo 36 -{4-metil-3- [4- (2-metiltiazol-4- il etoxi) benzamido] fenil}dibenzofuran-4-carboamida Se agregó ácido 4- (2-metiltiazol-4-ilmetoxi ) benzoico (0.095 g) a una mezcla agitada de N- (3-amino-4-metilfenil ) dibenzofuran-4-carboxamida (0.12 g),d iisopropiletilamina (0.2 ml), de hexafluorofosfato de 2- (7-azabenzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (V) (0.134 g) y cloruro de metileno (22 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó a través de cromatografía en columna en una columna de intercambio de ion (columna de SCX aislada) de metanol y una solución de hidróxido de amonio acuoso saturado como eluyente. El producto así obtenido se tituló bajo acetato de etilo. Fue de esta manera obtenido el compuesto del título (0.051 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 2.25 (s, 3H) , 2.65 (s, 3H) , 5.2 (s, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.2S (d, 1H), 7.4-7.65 (m, 5H), 7.8-7.9 (m, 3H) , 7.98 (d, 2H) , 8.2 (d, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 9.8 (d, 1H) , 10.4 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 548. El N- (3-amino-4-metilfenil) dibenzofuran-4-carboxamida usada como un material de partida se preparó como sigue: Se agregó ácido dibenzofuran-4-carboxílico (1 g) a una mezcla agitada de 4-metil-3-nitroanilina (0.717 g) , diisopropiletilamina (1.64 ml), hexafluorofosfato de 2- (7-azabenzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (V) (1.79 g) y cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se tituló bajo isohexano y el sólido resultante se aisló. Fue de esta manera obtenida la N- (4-metil-3-nitrofenil) dibenzofuran-4-carboxamida (1.22 g) ; Espectro de NMR: (DMSOd6) 7.4-7.6 (m, 4H) , 7.8 (d, 1H) , 7.9 (d, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 10.78 (s, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 347. Una mezcla del material así obtenida, polvo de hierro (1.97 g) , ácido glacial acético (0.72 ml), etanol (36 ml) y agua (3.6 ml) se agitaron y calentaron a 100°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua. La mezcla resultante se basificó a pH9 por la adición de carbonato de sodio sólido y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se tituló bajo isohexano y el sólido resultante se aisló. De esta manera fue obtenida la N-(3-amino-4-metilfenil ) dibenzofuran-4-carboxamida (1.07 g) ; Espectro NMR: (DMS0d6) 2. 05 (s. 3H) , 4.9 (s, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.4-7.6 (m, 3H) , 7.75-7.85 (m, 2H) , 8.2 (d, 1H) , 0 8.3 (d, 1H) , 10.03 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 317.
Ejemplo 37 N- { 3- [3- (N-isopropilpiperidin-4-iloxi) benzamido] -4- etilfenil } dibenzofuran-4-carboxamida Se agregó cloruro de oxalilo (0.34 ml ) y una mezcla agitada de ácido 3-N-isopropilpiper?din-4-iloxi ) benzoico (0.782 g) , DMF (2 gotas) y cloruro de metileno (20 ml) el cual había sido enfriado en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó y el cloruro de 3- (N-isopropilpiperidin-4- iloxi) benzoilo así obtenido se disolvió en cloruro de metileno (20 ml) . Se agregó trietilamina (0.48 ml ) a una mezcla agitada de una porción (10 ml) de la solución de cloruro ácido, N- ( 3-amino-4-metilfenil ) dibenzofuran-4-carboxamida (0.36 g) y cloruro de metileno (10 ml ) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El material así obtenido se disolvió en acetona y se volvió a precipitar por la adición de isohexano. De esta manera fue obtenido el compuesto del título (0.06 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 1.0 (d, 6H) , 1.55-1.7 (m, 2H) , 1.92.05 (m, 2H) , 2.2 (s, 3H) , 2.3-2.45 (m, 2H) , 2.7-2.8 (m, 3H) , 4.44.5 (m, 1H) , 7.15 (m, 1H) , 7.25 (d, 1H), 7.4-7.65 (m, 7H) , 7.8-7.9 (m, 3H), 8.2 (da 1H) , 8.35 (m, 1H) , 9.9 (s, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 562. El ácido 3- (N-isopropilpiperidin-4-iloxi ) benzoico usado como un material de partida se preparó como sigue: Se agregó en gotas azodicarboxilato de dietilo
(2.26 g) a una mezcla agitada de N-isopropil-4-hidroxipiperidin (Helv. Chim. Acta. 1966, 4_6, 693; 1.57 g) ,
3-hidroxibenzoato de etilo (1.66 g) , trifenilfosfina (3.4 g) y THF (40 ml) el cual había sido enfriado a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 42 horas. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 2N. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo, se basificó a pHIO por la adición del carbonato de potasio sólido y se extrajo con dietiléter. Ele extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y evaporó para dar 3- (N-isopropilpiperidin-4-iloxi ) benzoato de etilo como un aceite (1.53 g) ; Espectro NMR: (CDC13) 1.06 (d, 6H) ,
1.38 (t, 3H), 1.8 (m, 2H) , 2.07 (m, 2H) , 2.41 (m, 2H) , 2.72
(m, 1H) , 2.78 (m, 2H) , 4.38 (m, 2H) ', 7.08 (m, 1H) , 7.32 (t,
1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H) . El aceite así obtenido se disolvió en dietiléter (20 ml) y una solución 1M de cloruro ácido en dietiléter (12 ml) se agregó. El precipitado resultante se aisló para dar la sal clorhidrato de 3- (N- isopropipiperidin-4-iloxi) benzoato de etilo (1.55 g) . Se disolvió hidróxido de sodio (0.48 g) en agua (5 ml) y la solución se agregó a una solución de sal clorhidrato de3- (N-isopropiperidin-4-iloxi) benzoato de etilo (1.55 g) en etanol (10 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en agua (12 ml) . Se agregó una solución de ácido clorhídrico acuoso ÍM (12 ml) y la mezcla se evaporó. El residuo se tituló bajo metanol. El material soluble se volvió a aislar y tituló bajo cloruro de metileno. El sólido resultante se aisló y secó. Fue de esta manera obtenido el material de partida requerido como un sólido incoloro (0.84 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 1.22 (d, 6H) , 2.3 (m, 4H) , 3.3 (m, 5H), 4.7 (m, 1H) , 7.2 (m, 1H) , 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 2H) , 11.08 (m, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 264. Ejemplo 38 N- { 3- [3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzamido] -4-metilfenil}dibenzofuran-4-carboxamida Se agregó diisopropiletilamina (0.4 ml) a una mezcla agitada de N- (5-amino-2-etilfenil) -3- ( 4-metilpiperazin-1-ilmetil) benzamida (0.2 g) , ácido dibenzofuran-4-carboxílico (0.133 g) , hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (V) (0.22 g) y cloruro de metileno (10 ml ) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y solución de bicarbonato de sodio acuoso. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El material así obtenido se disolvió en acetona y se volvió a precipitar por la adición de isohexano. De esta manera fue obtenido el compuesto del título (0.164 g); Espectro NMR: (DMSOd6) 1.15 (t, 3H) , 2.2S (s, 3H) , 2.35-2.5 (m, 8H) , 2.6 (m, 2H) , 3.55
(s, 2H) , 7.3 (d, 1H), 7.4-7.6 (m, 5H) , 7.65 (m, 1H) , 7.8-7.9 (m, 5H) , 8.2 (d, 1H) , 8.35 (d, 1H), 9.95 (s, 1H),
.43 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 547. La N- (5-amino-2-etilfenil) -3- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzamida usada como un material de partida se preparó como sigue: Se agregó cloruro de 3-clorometilbenzoilo (11.93 g) a una mezcla agitada de 2-etil-5-nitroanilina (10 g) , trietilamina (17.3 ml) y cloruro de metileno (283 ml ) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vaporó. El cloruro de metileno se agregó al residuo y el precipitado resultante se aisló y lavó a su vez con ácido clorhídrico acuoso ÍN, una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y dietiléter. De esta manera fue obtenida la 3-clorometil-N- (2-etil-5- nitrofenil) benzamida (11.14 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 2.77 (m, 2H) . 4.05 (s, 2H) , 7.5-7.6 (m, 2H) , 7.65-7.7 (m, 1H) , 7.95-8.0 (m, 1H) , 8.05-8.1 (m, 2H) , 8.25 (s, 1H) , 10.26 (s, 1H) . Se agregó 1-metilpiperazina (4.27 ml ) a una mezcla agitada del material así obtenido carbonato de potasio (9.7 g) y acetona (500 ml) y la mezcla se calentó a reflujo y agitó durante 6 horas. La solución resultante se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La solución orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De esta manera fue obtenida la N- (2-etil-5-nitrofenil ) -3- (4- mtilpiperazin-1-ilmetil) benzamida (9.69 g) ; Espectro NMR:
(DMSOde) 1.2 (t, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 2.3-2.S (m, 8H) , 2.8 (m, 2H) , 3.75 (s, 2H) , 7.4-7.6 (m, 3H), 7.8-7.9 (m, 2H) , 8.05 (m, 1H) , 8.3 (s, 1H) , 10.13 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 383. Se agregó polvo de hierro (14.17 g) a una mezcla agitada del material así obtenido, etanol (260 ml), agua (26 ml ) y ácido glacial acético (5.2 ml) . La mezcla resultante se agitó y calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y basificó a pH9 por la adición de carbonato de sodio sólido. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y evaporó. De esta manera fue obtenida N-
t¿«t <%^* ^ . ¡fc- aa (5-amino-2-etilfenil) -3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzamida (7.21 g) ; Espectro NMR: (DMS0d6) 1.05 (t, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 2.2-2.5 (m, lOH) , 3.5 (s, 2H) , 4.9 (s, 2H) , 6.45 (m, 1H) , 6.55 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H) , 7.8-7.9 (m, 1H) , 9.6 (s, 1H) ; Espectro de Masa: 353. Ejemplo 39 Composiciones Farmacéuticas Las siguientes formas de dosis farmacéuticas representativas ilustrativas de la invención como se definen en la presente (el ingrediente activo siendo "Compuesto X" terminado), para uso terapéutico o profiláctico en humanos.
(a) Tabla I mg/tableta Compuesto X 100 Lactosa Ph.Eur 182.75 roscaramelosa de sodio 12.0 Pasta de almidón de maíz (5% p/v de pasta) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 (b) Tabla II mg/tableta Compuesto X 50 Lactosa Ph.Eur 223.75 Croscarame'losa sódica 6.0 Almidón de maíz 15.0 Polivinilpirrolidona (5% p/v de pasta) 2.25
*-ífe Estearato de magnesio 3.0 (c) Tabla III mg/tableta Compuesto X 1.0 Lactosa Ph.Eur 93.25 5 Croscarame'losa sódica 4.0 Pasta de almidón de maíz (5% p/v de pasta) 0.75 Estearato de magnesio 1.0 (d) Cápsula mg/Cápsula 10 Compuesto X 10 Lactosa Ph.Eur 488.5 Magnesio 1.5 (e) Inyección I (50 mg/ml) 15 Compuesto X 5.0%p/v Solución de hidróxido de sodio ÍM 15.0%v/v Acido clorhídrico de 0. ÍM (para ajustar pH a 7.6) Polietilenglicol 400 4.5% p/v 20 Agua para inyección a 100% (f) Inyección II (10 mg/ml) Compuesto X 1.0% p/v Fosfato de sodio BP 3.6% p/v Solución de hidróxido de sodio 0. ÍM....15.0% v/v 25 Agua para Inyección a 100%
,<....»»-«>, ¿¡A* .jtfr** . ¿ j , asafta? fci&.»..*,,. a»jr„ i ?^* „ «¿¿ %&. ~- (g) Inyección III (1 mg/ml, regulado a pH6) Compuesto X 0.1%p/v
Fosfonato de sodio BP 2.26%p/v
Acido cítrico 0.38%p/v
Polietilenglicol 400 3.5%p/v
Agua para Inyección a 100% (h) Aerosol I mg/ml Compuesto X 10.0 Trioleato de sorbitan 13.5
Triclorofluorometano 910.0 Diclorodifluorometano 490.0 (i) Aerosol II mg/m Compuesto .X 0.2 Triolato de sorbitan 0.27
Triclorofluorometano 70.0 Diclorodifluorometano 280.0 Diclorotetrafluoroetano 1094.0 (j) Aerosol III mg/ml Compuesto X 2.5
Trioleato de sorbitan 3.38 Triclorofluorometano 67.5 Diclorodifluorometano 1086.0 Diclorotetrafluoroetano 191.6 (k) Aerosol IV mg/ml
Compuesto X 2.5
%& * Lectina de soya 2.7 Triclorofluorometano 67.5 Diclorodifluorometano 1 086.0 Diclorotetrafluoroetano 191.6 (1) Ungüento ml Compuesto X 40 mg Etanol 300 µl Agua 300 µl l-DodecilazacicloheptaN-2-ona 50 µl Propilenglicol a 1 ml Nota Las formulaciones anteriores pueden obtenerse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden recubrirse entéricamente por medios convencionales por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de ftalato acetato de celulosa. Las formulaciones en aerosol (h)-(k) pueden usarse en conjunción con dispensadores en aerosol de dosis medida estándar y los agentes de suspensión trioleato de sorbitan y lecitina de soya pueden reemplazarse por un agente de suspensión alternativo tal como monooleacto de sorbitan, sesquioleato de sorbitan, polisorbato 80, poliglicerol oleato o ácido oleico.
Claims (3)
1. De acuerdo a un aspecto de la presente invención se proporciona un derivado de amida de la Fórmula I . en donde R3 es alquilo de Ci-e o halógeno; m es O, 1, 2 ó 3 ; R1 es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C-?-6, alquilendioxi de C2-3, alquiltio de C?_6, alquilsulfinilo de Ci-e, alquilsulfonilo de C?_6, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de Ci-d] amino, alcoxicarbonilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6, N, N-di- [alquilo de Ci-ß] carbamoilo, alcanoilo de C2_ß, alcanoiloxi de C2_6, alcanoilamino de C?_6, N-alquilsulfamoilo de C?-6, N,N-d?- [alquilo de Ci-ß] sulfamoilo, alcansulfonilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-alcansulfonilamino de C?-6, halógenoalquilo de C?-6, hidroxi-hidroxi de C2-6, alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6, ciano-alquilo de C?_6, amino-alquilo de C?-6, alquilamino de Ci-ß-alquilo de C?-6, di [ alquilo de C?-6] aminoalquilo de C?-6, carboxi-alquilo de C?_6, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilo de C?-6, carbamoil-alquilo de C?_6, N- alquilcarbamoilo de C?_6-alquilo de C?-6, N , N-di- [alquilo de 5 Ci-ß] carbamoil-alquilo de C?_6, halógeno-alcoxi de C2-6. hidroxi-alcoxi de C2-6~alcoxi de C?-6-alcox? de C2-6. ciano- alcoxi de -?, carboxi-alcoxi de C?-6, alcoxicarbonilo de C?_6- alcoxi de C?-6, carbamoil-alcoxi de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alcoxi de C?_6, N, N-di- [ alquilo de Ci-e] carbamoil-alcoxi de 10 C?-6, amino-alcoxi de C2-6, alquilamino de C?-6-alcoxi de C2-6, di- [ alquilo de C?_6] amino-alcoxi de C2_6, halógeno-alquilamino de C2_6 hidroxi-alquilamino de C2-6. alcoxi de C?-6-alquilamino de C2_6, ciano-alquilamino de C?-6, carboxi-alquilamino de C?_6, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de C?-6, carbamoil- 15 alquilamino de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C?-6, N, N-d?- [ alquilo de carbamoil-alquilamino de C?-6, amino-alquilamino de C2-6, alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-6. di- [ alquilo de ?-6] amino-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?-6-halógeno-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-hidroxi- 20 alquilamino de C _6, N-alquilo de C?_6-alcoxi de C?-6- alquilamino de C2-6. N-alquilo de C?-6-ciano-alquilamino de C?_ 6, N-alquilo de Cx-e-carboxi-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-carbamoil-alquilamino de C?-6, N-alquilo de Ci-6- - 25 alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6- tath -rfHSt j, -M«5fc-f ' ' i^& Vt N, N-di- [alquilo de C?_6] carbamoil-alquilamino de C?_6, N- alquilo de C?_6-amino-alquilamino de C2-6/ N-alquilo de C?_6- alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-6, N-alquilo de d-ß-di- [alquilo de Ci-ß] amino-alquilamino de C2-6. halógeno- 5 alcanoilamino de C2-6r hidroxi-alcanoilamino de C2-6, alcoxi de C?-6-alcanoilamino de C2_6, ciano-alcanoilamino de C2_6, carboxi-alcanoilamino de C2-6, alcoxicarbonilo de C?_6- alcanoilamino de C2-6, carbamoil-alcanoilamino de C2-6, N- alquilcarbamoilo de C?-6-alcanoilamino de C2_6, N, N-di- [alquilo 10 de Ci-e] carbamoil-alcanoilamino de C2-ß, amino-alcanoilamino de C2-6, alquilamino de C?_6-alcanoilamino de C2-6. o di- [alquilo C?_6] amino-alcanoilamino de C2-6, o R1 es arilo, aril-alquilo de C?-6, arilalcoxi de C?-6, ariloxi, arilammo, N-alquilo de C?-6-arilamino, aril-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?_6~ 15 arilo-alquilamino de C?-6, aroilamino, arilsulfonilamino, N- arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C2-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?-6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C?-6, heteroarilamino, N-alquilo de C?-6-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-heteroaril- 20 alquilamino de C?_6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril- alcanoilamino de C2-6. heterociclilo, heterociclil-alquilo de C?_6, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de Ci-e, heterociclilamino, N-alquilo de Ci-e-heterociclilamino, 25 heterociclil-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?_6- taj--. <& -g " ^^^^^^^ *^^^-. heterociclil-alquilamino de C?-6, heterociclilcarbonilo, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclil-sulfamoilo o heterociclil-alcanoilamino de C2-6, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo, o heterociclilo en un sustituyente R1 5 puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_6/ N-alquilcarbamoilo de C?-6, N, N-di [alquilo de Ci-e] carbamoilo, alcanoilo de C2-6, amino, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de Ci-e] amino, 10 halógeno-alquilo de C?_6, hidroxi-alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6-alquilo de Ci-e, ciano-alquilo de C?-6, amino-alquilo de C?-6, alquilamino de C?_6-alquilo de C?_6, di [alquilo de C?_ 6] amino-alquilo de C?-6. arilo y aril-alquilo de C?_6,- P es 0, 1 'ó 2; 15 R2 es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, alcoxicarbonilo de Ci-ß, alquilo de C?-6. alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C?-6, alquilamino de C?-6, o di- [alquilo de C?-6] amino; R4 es amino, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de Ci- 20 6] amino, amino-alquilo de C?-6, alquilamino- de C?_6-alquilo de Ci-e, di- [alquilo de Ci-e] amino-alquilo de C?-6, amino-alcoxi de C2-6. alquilamino de C2_6, alcoxi de C2-.6, di- [alquilo de C2_6- aamino-alcoxi de C2_6, amino-alquilamino de C2-6, alquilamino de C?-6-alquilamino de C2_6, di- [alquilo de C?-6]amino- 25 alquilamino de C2-6, • N-alquilo de C?-6-amino-alquilamino de C2_ 6, N-alquilo de Cl_6-alquilamino de C?-6-alqu?lamino de C2-6. N- alquilo de C?-6-di- [alquilo de C?-6] amino-alquilamino de C2-6, amino-alcanoilamino de C2_6, alquilamino de C-6-alcanoilamino de C2_6 o di- [alquilo de C?_6] amino-alcanoilamino de C2_6, o R4 es heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?-6, heteroariloxi, heteroarilo-alcoxi de C?-6, heteroarilamino, N-alquilo de C?_6-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de C?_6, N-alquilo de Ci-e-heteroaril-alquilamino de C?-6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroaril-sulfamoilo, heteroaril-alcanoilamino de C2_6, heteroaril-alcoxi de C?-6-alquilo de C?_ 6, heteroaril-alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, N-alquilo de C?-6-heteroaril-alquilamino de C?-6-alquilo de C?_6, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C?-6, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de C?_6, heterociclilamino, N-alquilo de C?-6-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-heterociclil-alquilammo de C?-6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino; N-heterociclilsulfamoilo, heterociclil-alcanoilamino de C2_6, heterociclil-alcoxi-; de C?-6-alquilo de C?-6, heterociclil-alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6 o N-_alquilo de C?-6~ heterociclil-alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, en donde cualquiera de R4 sustituyentes definidos en los anterior que comprende un grupo CH2 el cual está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CHo el cual está unido a un átomo de carbono puede opcionalmente soportar en cada grupo CH2 o CH3 Jt>4 Ífafe»rf ^Sfaca un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de C?_ 6, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de Ci-ß] amino y heterociclilo, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6, di- [alquilo de C?_6] carbamoilo, alcanoilo de C2-6, amino, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de C?-6] amino, halógeno- alquilo de C?-6, hidroxi-alquilo de C?_6, alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6, ciano-alquilo de C?-6, amino-alquilo de C?-6, alquilamino de C?-6-alquilo de C?_6, di- [alquilo de Ci-ß] aminoalquilo de C?-6, arilo y aril-alquilo de C?-6; q es 0, 1, 2, 3 ó 4, y Q2 es heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C?-6, heteroarilamino, N-alquilo de C?-6-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?_6-heteroaril— alquilamino de C?-6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo o heteroaril- alcanoilamino de C2-6 y Q2 es opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6. alcoxi de C?-6, alquilendioxi de C?_3, alquiltio de C?-6, alquilsulfinilo de C?_6, alquilsulfonilo de C?_6, alquilamino de Ci-ß,"** di- [alquilo de C?_6] amino, alcoxicarbonilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de ?-ß, N,N-di- [ (alquilo de C?_6] carbamoilo, alcanoilo de C2-6. alcanoiloxi de C2-e. alcanoilamino de C1-6, N-alquilsulfamoilo de C1-6, N,N-di- [alquilo de C?_e] sulfamoilo, alcanosulfonilammo de C1-6, N-alquilo de C?-6-alcanosulfonilamino de C?-6, halógeno-alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C?_6, alcoxi- de C?-6-alquilo de C?_ 6, ciano-alquilo de C1-6, amino-alquilo de C?-6, alquilamino de C?-6-alquilo de C?_e, di- [alquilo de C?_6] amino-alquilo de C1-6, carboxi-alquilo de C1-6, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilo de Ci-6, carbamoil-alquilo de C1-6, N-alquilcarbamoilo de C?_6-alquilo de C1-6, N, N-di- [alquilo de C?-6] carbamoil-alquilo de C1-6, halógeno-alcoxi de C2-6, hidroxi-alcoxi de C2-6, alcoxi de C?-6~ alcoxi de C2-6, ciano-alcoxi de C?-6, carboxi-alcoxi de C?_6, alcoxicarbonilo de C?-6-alcoxi de C1-6, carbamoil-alcoxi de Ci-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alcoxi de C?_6, N, N-di- [alquilo de Ci-ß] carbamoil-alcoxi de C1-6, amino-alcoxi de C2-6. alquilamino de C?-6-alcoxi de C2_6, di- [alquilo de Ci-e] amino-alcoxi de C2-6, halógeno-alquilamino de C2_6, hidroxi-alquilamino de C2-6, alcoxi de C?-6-alquilamino de C1-6, ciano-alquilamino de C1-6, carboxi-alquilamino de C1-6, alcoxicarbonilo de C?_6-alquilamino de C?_e, carbamoil-alquilamino de C1-6, N-alquilcarbamoilo de C?_6-alquilamino de C?_6, N, N-di- [alquilo de Ci-e] carbamoil-alquilamino de C1-6, amino-alquilamino de C2-6. alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-6, di- [alquilo de Ci- > tt jfe .c. --. - ^ ? - w»- . ^s-- ta-? 6] amino-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?-6-halógeno- alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-hidroxi-alquilam?no de C2-6, N-alquilo de C?_6-alcoxi de C?-6-alquilamino de C2-6, N- alquilo de C?-6-ciano-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?_ 6~carboxi-alquilamino de C?_6. N-alquilo de Cx-ealcoxicarbonil-o de Ci-6-alquilamino de C?-6, N-_alquilo de C?_6-carbamoil-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?_6-N-alquilcarbamoilo de C?_ 6-alquilamino de C?_6, N-alquilo-N , N-di- [ alquilo de C?_ 6] carbamoil-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-amino-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?_6-alquilamino- de C?-6~ alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?-6-di- [ alquilo de C?_ ß] amino-alquilamino de C2_6, halógeno-alcanoilamino de C2-6, hidroxi-alcanoilamino de C2_6, alcoxi de C?-.6-alcanoilamino de C2-6, ciano-alcanoilamino de C2-6, carboxi-alcanoilamino de C2_ 6, alcoxicarbonilo de C?-6, alcanoilamino de C2_6, carbamoil-alcanoilam o de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alcanoilamino de C2-6. N , N-di- [ alquilo de C?-e] carbamoil-alcanoilamino de C2-6, amino-alcanoilamino de C2-6, alquilamino de C?-6~ alcanoilamino de C2_6, di- [alquilo de C?-6] amino-alcanoilamino de C?_6, aplo, aril-alquilo de C?-6, aril-alcoxi de C?-6, ariloxi , arilamino , N-alquilo de C?-6-arilamino , arilalquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-aril-alquilamino de Ci-e, aroilamino, arilsulf onilamino, N-arilsulf amoilo, aril-alcanoilamino de C2-"6, heteroarilo , heteroaril-alquilo de C?-6, heteroariloxi , heteroaril-alcoxi de C?_6, heteroarilamino , N- alquilo de Ci-e-heteroaf-álamino, heteroaril-alquilamino de C?_ 6, N-alquilo de C?-6|5Ífteteroarilo-alquilamino de C?_6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N- heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoilamino de C2-6. heteroaril-alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6, heteroaril-alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, N- alquilo de C?-6-heteroaril-alquilamino de C?-6-alquil de C?_6, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C?_6, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de C?-6, heterociclilamino, N-alquilo de C?-6-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-heterociclil-alquilamino de C?_6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoilo y heterociclil-alcanoilamino de C2-T. heterociclil-alcoxi de C?_6-alquilo de C?-6, heterociclil-alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6 y N-alquilo de C?_6-heterociclil-alquilamino de Ci-ß-aqluilo de C?-6, en donde cualquiera de los sustituyentes en Q definidos en lo anterior que comprende un grupo CH2 que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono puede opcionalmente soportarse en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de C?-6, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de C?_6] amino y heterociclilo; y en donde cualquier arilo, heteroarilo o un grupo heterociclilo en ' un sustituyente en Q2 puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de -^W¿j^¡ ?^¡^r hidroxi, halógeno, alilo de C?_6, alcoxi de C?-6, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?-6, N,N-di- [alquilo de Ci-ß] carbamoilo, alcanoilo de C2-6, amino, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de C?_6] amino, halógeno- 5 alquilo de C?-6, hidroxi-alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6-alquilo de C?_e, ciano-alquilo de C?_6, amino-alquilo de C?-6, alquilamino de C?_6-alquilo de C?_6, di- [alquilo de C?_6] aminoalquilo de C?-6, arilo y aril-alquilo de C?-6; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de adherirse in 10 vivo del mismo.
2. Un derivado amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q2 es un anillo monocícliclo de 5- o 6-miembros heteroaromático o un anillo bicíclico de 9- o 10-miembros hasta cinco heteroátomos de 15 anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre que soporta un sustituyente básico seleccionado de amino, alquilamino de C?_6, di [alquilo de Ci-e] amino, amino-alquilo de C?-6, alquilamino de C?_6-alquilo de C?-6, di- [alquilo de Ci- ß] amino-alquilo de C?-6, amino-alcoxi de C2-6. alquilamino de 20 C?_6, alquilamino de C?-6-alcoxi de C2_6, di [alquilo de C?_ 6] amino-alcoxi de C2-6, amino-alquilamino de C2-6- Añqioña,omp de C?-6-alquilamino de C2_6, di [alquilo de Ci-e] amino- alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?_6-amino-alquilamino de C2- 6. N-alquilo de C?-6-alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-6, N 25 -alquilo de C?-6~di- [alquilo de C?- ] amino-alquilamino de C2-6, ^ ^O^ amino-alcanoilamino de C2_6, alquilamino de C?-6-alcanoilamino de C2-6, di- [alquilo de Ci-ß] amino-alcanoilammo de C2-6. heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?-6, heteroaril-alcoxi de C?-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C?-6 y 5 heterociclil-alcoxi de C?_6, y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterocicliclo en un sustituyente básico en Q2 puede opcionalmente soportar 1 {o 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C?_6, alcanoilo de C2-6, amino, alquilamino de C?-6 y di [alquilo de C?.?] amino. 10
3. Un derivado amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q2 es un anillo monocíclico de 5- o 6- miembros heteroaromáticos, un anillo bicíclico de 9- o 10- miembros o un anillo tricíclico de 13- o 14- miembros, cada uno hasta cinco heteroátomos de anillo 15 seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre los cuales opcionalmente soportan 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, alquilendioxi de C?_3, alquilamino de C?-6, di [alquilo de C?-6] amino y alcoxicarbonilo 20 de C?-6. . Un derivado amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R4 R4 es amino, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de C?_e] amino, amino-alquilo de C?-6, alquilamino de C?-6~alquilo de C?_6, di- [alquilo de Ci- 25 el amino-alquilo de C?_6, amino-alcoxi de C2-6, alquilamino de C?-6- alcoxi de C-g, di- [alquilo de -e] amino-alcoxi de C2-6. amino- alquilamino de C2_6, alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-6, di- [alquilo de C?_6] amino-alquilamino de C2_6, N-alquilo de Ci-e- amino-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?-6-alquilamino de C?_ 6-alquilamino de C2_6, N-alquilo de Ci-ß-di- [alquilo de C?_ 6] amino-alquilamino de C2-6, piridilo, imidazolilo, piridil- alquilo de C?-6, imidazolil-alquilo de C?-6, piridil-alcoxi de C?-6, imidazolil-alcoxi de C?_6, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo de Ci-ß, homopiperazinilo, 4-alquilhomopiperazinilo de C?_e, 4- alcanoilpiperazinilo de C2_6, pirrolidinil-alquilo de C?-6, piperidinil-alquilo de C?-6, morfolinil-alquilo de C?-6, piperazinil-alquilo de C?-6, 4-alquilpiperazinilo de C?-6- alquilo de C?_e, homopiperazinil-alquilo de C?_6. 4- alquilhomopiperazinil-alquilo de C?-6, 4-alcanoilpiperazinilo de C2-6-alquilo de C\-?, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1- alquilpiperidiniloxi de C?-6, pirrolidinil-alcoxi de C2-6, piperidinil-alcoxi de C2-6, morfolinil-alcoxi de C2-6. piperazinil-alcoxi de C2_6, 4-alquilpiperazinilo de C?_6-alcoxi de C2-6 o 4-alcanoilpiperazinil de C2-6_alcoxi. 5. Un derivado amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es metilo etilo, cloro o bromo; m es 0 o 1; R1 es hidroxi, fluoro, cloro, bromo, ,17 trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino; P es 0; R4 es amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminómetilo, 2-aminoetoxi, 3- aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxy, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, 4-acetilpiperazinilmetilo, piperidiniloxi, 1-metilpiperidiniloxi, 2- (pirrolidinil) etoxi, 3- (pirrolidinil) propoxi, 2- (piperidinil) etoxi, 3- (piperidinil) propoxi, 2- (morfolinil) etoxi, 3- (morfolinil) propoxi, 2- (piperazinil) etoxi, 3- (piperazinil) propoxi, 2- (4-metilpiperazinil) etoxi, 3- (4-metilpiperazinil) propoxi, 2- (4-acetilpiperazinil) etoxi o 3- (4-acetilpiperazinil) propoxi; q es 0; y Q2 es furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirdilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, '- Jr*~*8t¿.t& indolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo que opcionalmente llevan 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, 4-acetilpiperazinilmetilo, piperidiniloxi, 1-metilpiperidiniloxi, 2- (pirrolidinil) etoxi, 3- (pirrolidinil) propoxi, 2- (piperidinil) etoxi, 3- (piperidinil) propoxi, 2- (morfolinil) etoxi, 3- (morfolinil) propoxi, 2- (piperazinil) etoxi, 3- (piperazinil) propoxi, 2- ( 4-metilpiperazinil) etoxi, 3-(4-metilpiperazinil) propoxi, 2- (4-acetilpiperazinil) etoxi y 3-{ -acetilpiperazinil) propoxi; .lO itl Sl- ' , ,. At.' ,?-, 1.- Ü, ..»» jfelAMytBl #19 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 6. Un derivado amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, .^caracterizado porque R3 es metilo; m es 0 o m es 1 y R1 es hidroxi, fluoro, cloro, amino, metilo, metoxi, metilamino, o dimetilammo; cada uno de p y q es 0; R se localiza en la posición 3- o 4- y se selecciona de dietilaminometilo, dietilaminometilo, 2- dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3- dietilamino-2-hidroxipropoxi, 2-aminoetilamino, 3- aminopropilamino 4-aminobutilamino, 3-metilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3- dimetilaminopropilamino, 4-dimetilaminobutilamino, 3-amino-2- hidroxipropilamino, 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino, N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-dimetilaminopropil) - N-metilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-l- ilo, 4- (2-hidroxietil) piperzin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l- ilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazm-l-ilmetilo, 4- metilhomopiperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, 3- aminopirrolidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-l-ilmetilo, 4- (2-hidroxietil) piperazin-1-ilmetilo, piperidin-4-ilox?, 1- metilpiperidin-4-iloxi, l-bencilpiperidin-4-iloxi, 2- pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-l-iloxipropoxi, 2- , 20 0 piperidinetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetixoi, 3- morfolinopropoxi, 2-piperazin-l-iletoxi, 3-piperizin-l- ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 3-(4- V metilpiperazin-1-il) propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1- ilpropoxi, 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi, 2-hidroxi-3- morfolinopropoxi, piperidin-4-ilamino, l-metilpiperidin-4- ilamino, l-bencilpiperidin-4-ilamino, 2-pirrolidin-l- iletilamino, 3-pirrolidini-l-ilpropilamino, 2-raorfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, 2-piperazin-l-iletilamino, 3-piperazin-l-ilpropilamino, 2-(4-metilpiperazin-1-il) etilamino, 3- (4-metilpiiperazin-l-il) propilamino, 2- (l-metilpirrolidin-2-il) etilamino, 3-(l-metilpirrolidin-2-il) propilamino, 2-dimetilaminometilaminometilo, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2 , 2-dimetilpropilaminometilo, 2- (l-metilpirrolidin-2-iletil) aminometilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilaminometilo, 2-(l-met?lpirrolidin-2-iletil) aminometilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilaminometilo, 2-morfolinometilaminometilo, 3-morfolinopropilaminómetilo, 2-piperazin-1-iletilaminómetilo, 3- (4-metilpiperazin-l-ilpropil) aminometilo y 2-piridilmetoxi; y Q2 es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo que soportan un sustituyente seleccionado a partir de pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 2-hidroximetilpirrolidin-l-ilo, morfolino, piperidino, 4-hidroxipiperidin-l-ilo y piperazin- 1-ilo; 0 una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 5 7. Un derivado amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es metilo; m es 0 o m es 1 y R1 es nitro o amino; cada uno de p y q es 0; R4 se localiza en la posición 3- o 4- y se 10 selecciona de dietilaminometilo, N- ( 3-dimetilaminopropil) -N- metilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4- metilhomopiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4- 15 metilpiperazin-1-ilmetilo, homopiperazin-1-ilmetilo, 4- metilhomopiperazin-1-ilmetilo, 3-aminopirrolidin-l-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-l-ilmetilo, 4- (2-hidroxietil) piperazin-1- ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, N-etilpiperidin- 20 4-iloxi, N-isopropilpiperidin-4-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, N-metilhomopiperidin-4-iloxi, 3-pirrolidin-l- ilpropilaminometilo, 2- ( l-metilpirrolidin-2- iletil) aminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3- morfolinpropilaminometilo, 3- ( 4-metilpiperazin-l- 25 ilpropil) aminometil, pirid-2-ilmetoxi, tiazol-4-ilmetoxi y 2-metiltiazol-4-ilmetoxi; y Q es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo que soporta 1 o 2 grupos metilo, o Q2 es 2- o 4-dibenzofuranilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . 8. Un derivado amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es metilo; m es 0 o m es 1 y R1 es nitro o amino; cada uno de p y q es 0; R4 se localiza en la posición 3- o 4- y se selecciona de dietilaminometilo, N- (3-dimetilaminoprop?l ) -N-metilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, .piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, homopiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, 3-aminopirrolidin-l-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-l-ilmetilo, 4- (2-hidrox?etil) piperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 3-pirrolidin-1-ilpropilaminometilo, 2- ( l-metilpirrolidin-2-iletil) aminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolinpropilaminometilo, 3- (4-metilpiperazin-l-ilpropil) aminometilo, o pirid-2-ilmetoxi; y Q2 es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo que soporta un sustituyente seleccionado a partir de pirrolidin-l-ilo, 2-hidroximetilpirrolidin-l-ilo, morfolino y piperidino; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 9. Un derivado amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es metilo; cada uno de m, p y q es 0; R4 se localiza en la posición 3- o 4- y se selecciona de dietilaminometilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-l-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-ilox?, piperidin- 4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, N-isopropilpiper?din-4-iloxi, N-metilhomopiperidin-4-iloxi, 2- (N-metilpirrolidin-2-il) etoxi, 3-dimetilamino-2, 2-dimet?lpropilaminometilo N-(3-dimetilaminopropil) -n-metilaminometilo, 3-morfolinopropilaminometilo y 2-metiltiazol-4-ilmetoxi; y Q2 es 4-piridilo que soporta un sustituyente seleccionado a partir de morfolino, piperidino, 3-metilpiperidin-l-?lo y homopiperidin-1-ilo o Q2 es 4-dibenzofuranilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 10. Un derivado amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado a partir de: N- { 4-metil-3- [3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzamido] fenil} furan-2-carboxamida, ^?^^ N-{ 4 -metilo-3- [3- (4-metilpiperazin-l- ilmetil) benzamido] fenil} isoxazol-5-carboxamida, N- [3- (4-dietilaminometilbenzamido) -4-metilphenil] 2-morfolinopiridin-4-carboxamida, N- { 3- [3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzemido] -4- metilfenil} -2-pirrolidin-1-ilpiridin-4-carboxamida, N- { 3- [3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzamido] -4-metilfenil } -2-morfolinopiridin-4-carboxamida; N- { 3- [3- (4-metilhomopiperazin-l-ilmetil) benzamido] -4-metilfenil } 2-morfolinopiridin-4-carboxamida, N- { 3- [4- (4-metilhomopiperazin-l-ilmetil) benzamido] 4-metilfenil } 2-morfolinopiridin-4-carboxamida, N- [3- (3-piperazin-lilmetilbenzamido) -4-metilfenil] 2-morfolinopindin- -carboxamida, N- { 3-4 ( 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetil) benzamido] -1-metilfenil } -2-morfolinopiridin-4-carboxamida, N-{3-[3-(3-pirrolidin-l-ilpropilaminómetil) benzamido] -4-met?lfenil } -2-morfolinopiridina- -carboxamida N- { 3- [4- (3-morfolinopropilaminometil) benzamido] -4-metilfhenil} -2- morfolinopiridina carboxamida; N- [3- (3-dietilaminometilbenzamido) 4-metilphen?l] -2-morfolinopiridine- -carboxamida, N- [3- (4-dietilaminometilbenzemido} 4-metilfenil] -5-morfolinopiridin-3-carboxamida, ?¡a ?^^^^^ ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ N- [3- (4-dietilaminometilbenzemido) -4-metilfenil] -2- piperidinopiridin- -carboxamida, N- { 3- [3- ( 4-metilpiperan-1-ilmetil) benzamidometilfenil } -2- (3-metilpiperidin-l-il) piridin-4-carboxamida, 5 N- { 3- [3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzamido] -4- metilfenil } -2-homopiperidin-1-ilpiridin-4-carboxamida, N- [4-metil-3- (4-morfolinometilbenzamido) fenil] -2- morfolinpiridm-4-carboxamida, N-{3-[3-(3-dimetilamino-2,2- 10 dimetilpropilaminometil) benzamido] -4-metilfenil } -2- orfolinopiridin-4-carboxamida, N- { 3- [ 4- ( 3-dimetilamino-2 , 2- dimetilpropilaminometil) benzamido] -metilfenil } -2- morfolinopiridin-carboxamida, 15 N- (3- { - [N- (3-dimetilaminopropil) -N- metilaminometil] enzamido} -4-metilfenil) -2-morfolinopirídin- 4 -carboxamida, N-metil-3- (3-piperidin-iloxibenzamido) fenil] -2- morfolinopiridin-carboxamida, 20 N-4-metil-3- (3-pirrolidin-3-iloxibenzamido) fenil] - 2-morfolinopiridin- -carboxamida, N-{ 3- [3- (N- metilhomopiperidin-4- iloxi) benzamido] 4-metilfenil } -2-morfolinopiridin-4- carboxamida, 25 N- (3-{3- [2- (N- metilpirrolidin-2- il) etoxi] benzamido} -4-metilfenil) -2- morfolinopiridin-carboxamida, N-{4-metilo-3-[ [2-metiltiazol-4- ilmetoxi) benzamidolfenil } -2-morfolinopiridin-4 -carboxamida y 5 N- { 3- [3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzamido] -4- metilfenil} dibenzofuran-4-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. Un proceso para la preparación de un drivado amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable 10 o éster desdoblable in vivo del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, que comprende: (a) hacer reaccionar una anilina de la Fórmula II con un ácido de la Fórmula III o un derivado reactivo del mismo, 15 H02C - (CH2)q - Q2 III Ba o condiciones que forman enlace amida estándar, en donde los grupos variables son como se definen en la reivindicación 1 y en donde cualquier grupo funcional es protegido si es necesario, y: 20 (i) remover cualesquiera grupos de protección; y •JiÉ Stg' ' SfjBS, ,t. j. •¿¡-y&r- ? . », * . *" üfi. <8 ri¿5¿& ^-aA»^-fea-VH. . - -fe» fe ??.L*.**, -i : ..-^. , - , j»M»«" (ii) formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo; (b) hacer reaccionar un ácido de la Fórmula V, o un derivado activado de la misma, con una anilina de la Fórmula VII bajo condiciones de formación de enlace amida estándar, en donde los grupos variables son como- se definen en la reivindicación 1, y en donde cualquier grupo funcional es protegido, si es necesario, y: 10 (i) remover cualesquiera grupos de protección; y (ii) opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo; (c) para la preparación de un compuesto de la Fórmula I en donde R1, R4 o un sustituyente en Q2 es alcoxi de 15 C?-6 o alcoxi de Ci-ß sustituido, alquiltio de C?_6, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de amino sustituidos o alquilamino de rf¡ff . ---~fe««É »fc.t«- »» ', -r aá, a . *«* *? -MEMa* *-1»-^ *yr * ~ - -A-s i»,. i. to. **.«*. -*&& C?_6 sustituido, puede prepararse por la alquilación, convenientemente en presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior, de un derivado amida de la Fórmula I en donde R1, R4 o un sustituyente en Q2 es hidroxi, mercapto o amino como sea apropiado (d) para la preparación de un compuesto del Fórmula I en donde un sustituyente en Q2 es un grupo amino, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de Ci-ß] amino, alquilamino de C?-6 sustituido, N-alquilo de C?-6-alquilaminp de C2_6 sustituido o un grupo heterociclilo N-enlazado puede prepararse por la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior, de un derivado amida de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q2 es un grupo saliente adecuado con una amina apropiada. (e) para la preparación de un compuesto de la Fórmula I en donde R1, o R4 o un sustituyente en Q2 es alcanoilamino de C?_6 o alcanoilamino de C2-6 sustituido puede prepararse por la acilación de un compuesto de la Fórmula I donde R1, R4 o un sustituyente en Q2 es amino. (f) para la preparación de un compuesto de la Fórmula I en donde R1 o un sustituyente en Q2 es alcanosulfonilamino de C?-6 puede ser preparado por la reacción de un compuesto de la fórmula I en donde R o un sustituyente en Q2 es amino con un ácido alcanosulfónico de C?-6, o un derivado activado del mismo; o ¡ á^^^^^tóß&ijgí^^iiStótafo^ (g) para la preparación de un compuesto de la Fórmula I donde R1 o un sustituyente en Q2 es carboxi, carboxi-alquilo de C?_6, carboxi-alcoxi de C?-6, carboxi-alquilamino de C?- , N-alquilo de C?_6-carboxi-alquilamino de C?-6 o carboxi-alcanoilamino de C2-6 pueden prepararse por la capacidad de desdoblarse de un de la Fórmula I donde R1 o un sustituyente en Q2 es alcoxicarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?_6-alquilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6-alcoxi de C?_6, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de C?-6 o alcoxicarbonilo de C?-6-alcanoilamino de C2-6 como sea apropiado. 12. Una composición farmacéutica que comprende un derivado amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo de la misma, de conformidad con la reivindicación 1, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 13. El uso de un derivado amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblar in vivo, de conformidad con la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de condiciones médicas mediadas por citocinas.
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