CZ20004210A3 - Benzamidové deriváty pro léčení nemoci mediovaných cytokiny - Google Patents
Benzamidové deriváty pro léčení nemoci mediovaných cytokiny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20004210A3 CZ20004210A3 CZ20004210A CZ20004210A CZ20004210A3 CZ 20004210 A3 CZ20004210 A3 CZ 20004210A3 CZ 20004210 A CZ20004210 A CZ 20004210A CZ 20004210 A CZ20004210 A CZ 20004210A CZ 20004210 A3 CZ20004210 A3 CZ 20004210A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- alkylamino
- alkoxy
- amino
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Amidové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená (l-6C)alkylovou skupinu nebo halogen, m znamená 1 až 3 a R1 je zvolen ze skupin, jako: (A) hydroxy-skupina, halogen, (l-óC)alkylová skupina, (l-6C)-alkoxy-skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina a heterocyklylová skupina, a (B) di[(l-6C)alkyl]-amino-(l-6C)alkylová skupina, (1- 6C)alkoxy-(2-6C)alkoxy-(2-6C)alkoxy-skupina, di-[(l- 6C)alkyl]amino-(2-6C)alkoxy-skupina, aryloxy-skupina, heteroaryloxy-skupina, heteroaryi-(l -6C)alkoxy-skupina, heterocykly loxy-skupina aheterocyklyl-( 1 -6C)alkoxy-skupina, p znamená 0 až 2 a R2 znamená skupinu jako hydroxy a halogen, q znamená 0 až 4; R4 znamená arylovou nebo cykloalkylovou skupinu, která nese 1 až 3 substituenty, jako: (C) vodík, hydroxy-skupina, halogen a heterocyklylová skupina, a (D) heteroaryl-(l-6C)alkoxy-skupina a heterocyklyl-(l-6C)alkoxy-skupina s výhradou, že substituent na R4 je zvolen z odstavce (C) pouze, když alespoň jedna skupina R1 je zvolena z odstavce (B). Dále jsou popsány způsoby jejich přípravy, farmaceutické kompozice obsahující uvedené deriváty a použití těchto derivátů při léčení nemocí nebo lékařských stavů mediovaných cytokiny.
Description
Benzamidové deriváty pro léčení nemocí mediovaných cytokiny
Dosavadní stav techniky
Vynález se týká určitých amidových derivátů, které jsou užitečné jako inhibitory nemoci mediované cytokiny. Vynález se rovněž týká způsobů výroby amidových derivátů podle vynálezu, farmaceutických kompozic,, které tyto amidové deriváty obsahují a jejich použití při terapeutických metodách, například na náklade inhibice nemoci mediované cytokiny.
Dosavadní stav techniky
Amidové deriváty popsané v rámci vynálezu jsou ' inhibitory produkce cytokinů, mezi které patří nekrotický nádorový faktor (Tumour Necrosis Factor - TNF), například TNFa a různé členy skupiny interleukinů (IL) , například IL-1, IL-6 a IL-8. V souladu s tím jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné při léčení nemocí nebo lékařských stavů, u kterých dochází k nadměrné produkci cytokinů, například k nadměrné produkci TNFa. Je známo,· že cytokiny jsou produkovány širokým spektrem buněk, jakými jsou moriocyty a makrofagy, a že způsobují různé fyziologické účinky, o kterých se předpokládá, že se výraznou měrou uplatňují při nemocech nebo lékařských stavech, jakými jsou zejména záněty a imunoregulace. Tak například TNFa se uplatňuje v buněčné signální kaskádě, p. které se předpokládá, že přispívá k patologii chorobnM^ stavu,, jakými jsou zánětová a alergická onemocnění a toxicita indukovaná cytokiny. Je rovněž známo, že v některých buněčných systémech produkce TNFa předchází a mediuje produkci ostatních cytokinů, • · například IL-1.
Abnormální hladiny cytokinů se rovněž uplatňují například při produkci fyziologicky aktivních eikosanoidů, jakými jsou prostaglandiny a leukotrieny, při stimulaci uvolňování protelytických enzymů, jakým je například kolagenáza, při aktivaci imunitního systému, například stimulací T-helperových buněk, při aktivací, aktivity osteoklastů vedoucí k resorpci vápníku, při stimulaci uvolňování proteoglykanů, například z chrupavky, při stimulací buněčné proliferace a při angiogenezi.
Rovněž se předpokládá, že .cytokiny se uplatňují při vzniku a rozvoji chorobných stavů, jakými jsou.zánětová a alergická inemocnění, například zánět kloubů (zejména revmatoidní artritida, osteoartritida a dna) , ' záněty gastrointestinálního traktu (zejména zánětové onemocnění střev, ulcerativpí kolitida, Crohnova nemoc a gastritída), kožní chorby (zejména lupénka,.. ekzém a dermatitida) a respirační onemocnění (zejména astma, bronchitida, alergická rhinitida a resprační úzkostný syndrom dospělců), a při vzniku a rozvoji různých kardiovaskulárních, a cérebrovaskulárních poruch, jakými jsou kongestivní srdeční selhání, infarkt myokardu, tvorba átherosclerotických' plaků, hypertenze, agregace krevních destiček, . angína, mrtvice, reperfuzní léze, vaskulární léze včetně restenozy a periferního vaskulárního onemocnění, jakož i například různé poruchy kostního metabolismu, jako například osteoporóza (včetně senilní a postmenopausální osteoporózy), Pagetova choroba, kostní metastázy, hyperkalcemie, hyperparathyroidismus, osteoskleróza, osteoperóza a periodontitida, a abnormální změny v kostním metabolismu, které mohou provázet revmatoidní artritidu a osteoarthritidu. Nadměrná produkce cytokinů se může rovněž uplatňovat při mediování některých komplikací bakteriálních, fungálních nebo virálních infekcí, jakými jsou například endotoxický šok, septický šok a toxický šokový syndrom, a při mediování některých komplikací chirurgie centrální nervové soustavy nebo úrazů, jakými jsou neurotrauma a ischemický šok. Nadměrná produkce cytokinů se rovněž, uplatňuje při mediování nebo aktivaci rozvoje chorob zahrnujících chrupavkovou nebo svalovou resorpci, plicní fibrózu, cirhózu, renální fibrózu a cachexii zjištěnou u některých chronických onemocnění, jakými jsou maligní onemocnění a- získaný syndrom imunitní nedostatečnosti (AIDS), nádorová invazivnost a nádorové metasdtázy a roztroušená skleróza.
Důkaz klíčové úlohy, kterou TNFa hraje v buněčné signální kaskádě, která způsobuje revmatoidní artritidu, je poskytnut na základě účinností pří klinických studiích protilátek TNFa (The Lancet, 1994, 344, 1125 a British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334).
cytokinech, jakými jsou například TNFa a IL-1, se předpokládá, že jsou důležitými mediátory velkého počtu chorob a lékařských, stavů. V souladu s tím se očekává, že inhibice produkce nebo/a účinků těchto cytokinů by mohla být užitečná při profylaxi, kontrole nebo léčení takových onemocnění a lékařských stavů.
Aniž by zde byla snaha stanovit, že sloučeniny popsané v rámci vynálezu mají farmakologickou účinnost pouze na základě účinku pouze na jediný biologický proces, předpokládá se, že tyto sloučeniny inhibují účinky cytokinů vzhledem k inhibicí enzymu p38~kináza. Enzym p38-kináza, který je jinak znám jako cytokinový supresivní vazebný protein (CSBP) a reaktivační kináza (RK), je Členem enzymové skupiny mitogenem aktivovaných proteinových kináz, o které je známo, že je aktovována fyziologickým stresem, který je například indukován ionizačním zářením, cytotoxickými činidly a toxiny, jako například endotoxiny, • ·
jakým je například bakteriální lipopolysacharid, a různými činidly, jakými'jsou například TNFa a IL-1. Je známo, že p38-kináza fosforyluje některé intracelulární proteiny, které jsou zahrnuty v kaskádě enzymatických stupňů, které vedou k biosyntéze a exkreci cytokinů, jakými jsou TNFa a IL-1. Známé inhibitory p38-kinázy byly popsány v:
G.J.Hanson, Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733. 0 p38-kináze je známo, že existuje v isoformách identifikovaných jako p38aa ρ38β.
Sloučeniny popsané v rámci vynálezu jsou inhibitory produkce cytokinů, jakými jsou TNF, zejména TNFa, a různé interleukiny, zejména IL-1.
Z J.Med.Chem.,1996,39,3343-3356 je známo, že některé benzamidové deriváty mohou regulovat expresi nízkohustotního lipoproteinového (LDL) receptoru v lidských hepatocýtních budkách. Popsané sloučeniny zahrnují některé N-(2-methylfenyl)-, N-(2-methoxyfenyl) - a
N-(2-halogenfenyl)-benzamidové deriváty. Jednou z popsaných sloučenin jeN-[ 5-(3-cyklohexylpropionamido)-2-methylfenyl] -3,4-methylendioxybenzamid.
Z patentového dokumentu US 4,367,328 (Chemoical Abstract, 98, 144515), že některé epoxydové pryskyřice mohou být připraveny z chemického meziproduktu, kterým je N-(5-[ 2-(2,3-epoxypropoxyjbenzamido] -2-(2,3-epoxypropoxy)benzamid.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je sloučenina obecného vzorce I • ·
ve kterém
R1 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo atom halogenu,
R1 je zvolen ze skupin, definovaných v následujících odstavcích (A) a (B):
(A) :
hydroxy-skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, merkapto-skupína, nitro-skupina, amino-skupina, karboxy-skupina, karbamoylová skupina, (1-6C)alkylová skupina, (2-6C)alkenylová skupina, (2-6C)álkinylová skupina, (1-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkylthio-skupina, (1-6C)alkylsulfinylová skupina, (1-6C)alkylsulfonylová skupina, (1-6C)alkylamino-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupina, • · (1-6C)alkoxykarbonylová skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoylová skupina,
N,N-di[ (1-6C)alkyl] karbamoylová skupina, (1-6C)alkanoylová skupina, kyano- (1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(1-6C)alkylová skupina, amino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkanoyloxy-skupina, (1-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonylamino-skupina,
N- (1-6C)alkylsulfamoylová skupina,
N,N-di[ (1-6C)alkyl] sulfamoylová skupina, arylová skupina, aryl-(1-6C)alkylová skupina, aryl-(1-6C)alkoxy-skupina, arylthio-skupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(1-6C)alkylová skupina, heterocyklylová skupina a heterocyklyl-(1-6C)alkylová skupina, a (B) : .
(1-3C)alkylendioxy-skupina, halogen-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, karboxy-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl- (1-6C)alkylová skupina, karbamoyl-(1-6C)alkylová skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylová skupina,
N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy—)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, • · (1-6C) alkoxy-,(2-6C) alkylamino-(1-6C) alkylová' skupina, amino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylarňino-alkýlová skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylťhio-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)' alkoxy-N- (1-6C) alkyl- (2-6C) alkylamino- (1-6C) alkylová skupina, amíno-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylamino-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-N-(1-6C)alkyl—6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, , trifluormethoxy-skupína, halogen-(2-6C)alkoxy-skupina, hydroxy-(2-6C)lkoxy-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkoxy-skupina, kyano- (1-6'C) alkoxy-skupina, karboxy- (1-6C) alkoxy-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkoxy-skupina, karbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupinaN,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupina, amino-(2-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoxy-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkoxy-skupina, halogen-(2-6C)alkylamíno-skupina, hydroxy-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-skupina, kyano-(1-6C)alkylámino-skupina, karboxy-(1-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylamino-skupina, • · · · · • · « • · · · • · · · • · · · · · · • · · • · · · ·· ·· • · ♦ · • · · · • · · · karbamoyl-^ (1-6C) alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina, amino-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)aikylamino-(2-6C)alkylamino-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylhalogen-(1-6C)alkylamino-skupina,
N- (1-6C) alkylhydroxy- (2-6C) alkylamino-skupina,N- (1-6C) alkyl- (1-6C).alkoxy- (2-6C) alkylamino-skupina,
N-(1-6C) alkylkyano-(1-6C)alkylamino-skupina,
N- (1 — 6C)alkylkarboxy-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-N,N-di[ (1-6C) alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)aikylamino-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)aikylamino-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkansulfonylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkansulfonylamino-skupina, halogen-(2-6C)alkanoylamino-skupina, hydroxy-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkoxyamino-skupína, kyano-(2-6C)alkanoylamino-skupina, karboxy-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, karbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina,
N- (1-6C)alkylkarbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina,
N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, amino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)aikylamino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, aryloxy-skupina,
4 4
4 4
4 4
4 4 • 4 • 4
arylamino-skupina, aryl-(1-6C) alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylaryl-(1-6C)alkylamino-skupina, aroylamino-skupina, arylsulfonylamino-skupina,
N-arylsulfamoylová skupina, aryl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, aryl- (1-6.C) alkoxy- (1-6C) alkylová skupina, aryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina,
N- (1-6C)alkylaryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, heteroaryloxy-skupína, heteroaryl-(1-6C)alkoxy-skupina, heteroarylamino-skupina, heteroaryl-(1-6C)alkylamino-skupina,
- (1-6C)alkylheteroaryl-(1-6C)alkylamino-skupina, heteroarylkarbonylamino-skupina, heteroarylsulfonylamino-skupina,
N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroaryl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, heteroaryl-(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, heteroaryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina,
N-(1-6C)alkylheteroaryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, heterocyklyloxy-skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkoxy-skupina, heterocyklylamino-skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylheterocyklyl-(1-6C)alkylamino-skupina, heterocyklylkarbonylamino-skupina, heterocykly1sulfonylamino-skupina,
N-heterocyklylsulfamoylová skupina, heterocyklyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina a N-(1-6C)alkylheterocyklyl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, • · · • · · · • · · · * · · · · · · • · · ·· · · ·· ·· • · · · • · · · • · · · přičemž každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina ve významech R1 může případně nést 1 nebo 2 substituenty zvolené z množiny zahrnující atom halogenu, (1-6C)alkylovou skupinu a (1-6C)alkoxy-skupinu a každý ze substituentů definovaných v odstavci (B) , který obsahuje skupinu CH2, která je připojena ke dvěma atomům uhlíku, nebo skupinu CH3, která je připojena k atomu uhlíku, může případně nést na každé uvedené skupině CH2 nebo CH3 substituent zvolený z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, amino-skupinu, (1-6C)alkoxy-skupinu, (1-6C)alkylamino-skupinu a di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupinu, m znamená 1, 2 nebo 3,
R2 znamená hydroxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, merkapto-skupinu, nitro-skupinu, karboxy-skupinu, (1-6C)alkylovou skupinu, skupinu, (2-6C)alkinylovou skupinu, (1-6C)alkylamino-skupinu di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupinu, p znamená 0, 1 nebo 2, znamená 0, 1, 2, 3 nebo. 4, a znamená arylovou nebo substituován 1, atom halogenu, kyano-skupínu, amino-skupinu, (2-6C)alkenylovou (1-6C)alkoxy-skupinu, nebo q R4 přičemž R4 je zvolenými ze odstavcích (C) skupin (D) :
definovaných cykloalkylovou skupinu, 2 nebo 3 substituenty následuj ících (C) :
atom vodíku, hydroxy-skupína, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyano-skupína, merkapto-skupina, nitro-skupina, amino-skupina, karboxy-skupina, ·· * · ·· ·· ·· • · ♦ · · · · · · · · • · · · · · ···· ······· · . · · · ·· · • · · · · · · · · ·· · ··· ···· ·· ·· karbamoylová skupina, (1-6C)alkylová skupina, (2-6C)alkenylová skupina, (2-6C)alkinylová skupina, (1-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkylthio-skupina, (1-6C)alkylsulfinylová skupina, (1-6C)alkylsulfonylová skupina, (1-6C)alkylamino-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonylová skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoylová skupina, N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoylová skupina, (1-6C)alkanoylová skupina, kyano-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(1-6C)alkylová skupina, amino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C) alkanoyloxy-skupina, (1-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonylamino-skupina,
N- (1-6C)alkylsulfamoylová skupina,
N,N-di[ (1-6C) alkyl] sulfamoylová skupina,’ arylová skupina, aryl-(1-6C)alkylová skupina, aryl-(1-6C)alkoxy-skupina, arylthio-skupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina héteroarylová skupina,' heteroaryl-(1-6C)alkylová skupina, heterocyklylová skupina a heterocyklyl-(1-6C)alkylová skupina a
D:
(1-3C)alkylendioxy-skupina, halogen-(1-6C)alkylová skupina, (1 — 6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, ·· · • ♦ · • · · · • ·4··· t · · ·· · • ·* ·# · · • · • · • · ··· *··· ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · 0 · ·· ·· karboxy-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylová skupina, karbamoyl-alkylová skupina,
N- (1-6C) alkylkarbamoyl- (1-6C) alkylová skupina',
N,N~di[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di-[ (Í-6C)alkyl] amino-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy--)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy--)alkylamino-alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, amino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-N-alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, amino-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylamino-N- (1-6C)alkyl(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino(1-6C)alkylová skupina, trifluormethoxy-skupina, halogen-(2-6C)alkoxy-skupina, hydroxy-(2-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkoxy-skupina, kyano-(1-6C)alkoxy-skupina, . karboxy-(1-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkoxy-skupina, karbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupina, ·· · • · « • · · · • · ···· · • · · ·· · ·· ·· ·· • · · 9 9 · • · · · · • · · · · · • · · · ·
N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupina, amino-(2-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoxy-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkoxy-skupina, halogen-(2-6C)alkylamino-skupina, hydroxy-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-skupina, kyano-(1-6C)alkylamino-skupina, karboxy-(1-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylamino-skupina, karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N,N-di[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina, amino-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylhalogen-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylhydroxy-(2-6C)alkylamino-skupina,
N- (1-6'C) alkyl-(1-6C) alkoxy—) alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkyano-alkylamino-skupina,
N-(1-6C)álkylkarboxy-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupi na,
N-(1-6C)alkyl-N, N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N- (1-6C)alkylamino- (2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupina, N-Valkyl-di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-skupina, Valkansulf o.nylamino -skupina,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkansulfonylamino-skupina, halogen-(2-6C)alkanoylamino-skupina, hydroxy-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkanoylamino-skupina, • » · ··*· ···« • · · · · · ···· • ······ · · · · · · · • · · ·· · · · · ·« · ··· ···· ·· ·· 14 kyano-(2-6C)alkanoylamino-skupina, karboxy-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(2-6C)alkanoylamino, karbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina,
N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, amino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, aryloxy-skupina, arylamino-skupina, aryl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylaryl-(1-6Č)alkylamino-skupina, aroylamino-skupina, arylsulfonylamino-skupina,
N-arylsulfamoylová skupina, aryl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, aryl-(1-6C) alkoxy- (1-6C) alkylová skupina,.
aryl-(1-6C)alkylamino- (1-6C)alkylová skupina,
N-(1-6C)alkylaryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, heteroaryloxy-skupina, heteroaryl- (1-6C).alkoxy-skupina, heteroarylamino-skupina, heteroaryl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylheteroaryl-(1-6C)alkylamino-skupina, heteroarylkarbonylamino-skupina, heteroary1sulfonylamino-skupina,
N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroaryl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, heteroaryl-(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, heteroaryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina,
N-(1-6C)alkylheteroaryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, heterocyklylamino-skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylheterocyklyl-(1-6C)alkylamino-skupina, heterocyklylkarbonylamino-skupína, • ·
heterocykly-lsulfonylamino-skupina,
N-heterocyklylsulfamoylová skupina, heterocyklyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylóvá skupina, heterocyklyl- (1-6C) alkylamino- (1-6C) alkylo.vá skupina . a N-(1-6C)alkylheterocyklyl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylóvá skupina, přičemž každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R4 může případně nést 1 nebo 2 substituenty zvolené z množiny, zahrnující atom halogenu, (1-6C)alkylovou skupinu a (1-6C)alkoxy-skupinu, a každý ze substituentů definovaných v odstavci (D) , který obsahuje skupinu CH2, která je připojena ke dvěma atomům uhlíku, nebo skupinu CH.,, která je připojena k atomu uhlíku, může případně nést na uvedené skupině CH2 nebo skupině CHa substituent zvolený , z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, amino-skupinu, (1-6C)alkoxy-skupinu, (1-6C)alkylamino-skupinu a di-[ '(1-6C) alkyl] amino-skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in-vivo štěpitelný ester, s'. výhradou spočívající v tom, že substituent na R4 je zvolen ze skupin uvedených v odstavci (C) pouze v případě, že alespoň jedna ze skupin R1 je zvolena ze skupin uvedených v odstavci (B) , a s výhradou, že do rozsahu sloučenin obecného vzorce · I nespadají:
N-[ 5-(3-cyklohexylpropionamido)-2-methylfenyl] -3,4-methy-. lendioxybenzamid a
N- (5-[ 2-(2,3-epoxypropoxy)benzamido] -2-methylfenyl)-2-(2,3epoxypropoxy)benzamid.
Vynález se dále týká sloučeniny obecného vzorce I, kterém ve
R' znamená (1-6C)alkylovou skupinu nebo atom halogenu
R1 je zvolen ze skupin, uvedených v následujících odstavcích (A) a .(B) :
(A):
hydroxy-skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyano-skupína, merkapto-skupina, nitro-skupina, amino-skupina, karboxy-skupina, karbamoylová skupina, (1-6C)alkylová skupina, · .
(2-6.C) alkenylová skupina, (2-6C)álkinylová skupina, (1-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkylthio-skupina, (1-6C)alkylsulfinylová skupina, (1-6C)alkylsulfonylová skupina, (1-6C)alkylamino-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonylová skupina,
N- (1-6C)alkylkarbamoylová skupina,
N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoylová skupina, (1-6C)alkanoylová skupina, kyano-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-alkylová skupina, amino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkanoyloxy-skupina, (1-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylsulfamoylová skupina,
N,N,di-[ (1-6C)alkyl] sulfamoylová skupina, arylová skupina,
•φ ♦··· . · · · · · • · » · · • · · · · · • · · · · • * · · · · · aryl-(1-6C)alkylová skupina, aryl-(1-6C)alkoxy-skupina, arylthio-skupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(1-6C)alkylová skupina, heterocyklylová skupina a heterocyklyl-(1-6C)alkylová skupina, a
B:
(1-3C)alkylendioxy-skupina, halogen-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, karboxy-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylová skupina, karbamoyl-(1-6C)alkylová skupina,
N- (1-6C)alkylkarbamoyl·-(1-6C)alkylová skupina,
N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová' skupina, (1-6C) alkoxy- (2-6C) alkoxy- (1-6C) alkylová skupina,, hydroxy- (2-6.C) alkylamino- (1-6C) alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, amino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C) alkylamino- (2'-6C) alkylamino- (1-6C) alkylová skupina, di-[ (1-6C) alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, halogen-(2-6C)alkoxy-skupina, hydroxy-(2-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkoxy-skupina, kyano-(1-6C)alkoxy-skupina, karboxy-(1-6C)alkoxy-skupina,
♦ ·« «· · · .··* ♦ · « · » • · · · · · • © · · · · · • · · · · · ······· · · ·· (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkoxy-skupina, karbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupina,
N,.N-di-[ (1-6C) alkyl] karbamoyl-(1-6C) alkoxy-skupina, . amíno-(2-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkylamino--)alkoxy-skupina, ,dí-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkoxy-skupina, halogen-(2-C6)alkylamino-skupina, hydroxy-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-skupina, kyano-(1-6C)alkylamino-skupina, karboxy-(1-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl- (1-6C)alkylamino-skupina, karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina, amino-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupina, di-[ (1-6‘C) alkyl] amino-(2-6C) alkylamino-skupina,
N- (1-6C)alkylhalogen-(1-6C)alkylaminoskupina,
N- (1-6C)alkylhydroxy-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkyano-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkarboxy-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkansulfonylamino-skupina, • · · · • · · · · • · « · • » ·'« halogen-(2-6C)alkanoylamino-skupina, hydroxy-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxy--)alkanoylamino-skupina, kyano-(2-6C)alkanoylamino-skupina, karboxý-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, karbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl·-(2-6C)alkanoylamino-skupina,
Ň,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, amino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, di-[ (1-6C) alkyl] amino- (.2-6C) alkanoylamino-skupina, aryloxy-skupina, arylamino-skupina, ' aryl(1-6C)alkylamino-skupina, ' N-(1-6C)alkylaryl-(1-6C)alkylamirto-skupina, aroylamino-skupína, arylsulfonylamino-skupina,
N-arylsulfamoylová skupina, aryl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, heteroaryloxy-skupina, heteroaryl-(1-6C)alkoxy-skupina, heteroarylamino-skupina, heteroaryl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylheteroaryl-(1-6C)alkylamino-skupina, heteroary1karbonylamíno-skupina, heteroarylsulfonylamino,
N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroaryl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, hetěrocyklyloxy-skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkoxy-skupina, heterocyklylamíno-skupina, heteriocyklyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylheterocyklyl·-(1-6C)alkylamino-skupina, heterocyklylkarbonylamino-skupina, heterocyklylsulfonylamino-skupina, • · * · · · · · · ···> · · · * * • · · » ·. · · · · · ······· · · · · · » · • · · » · ···· • e -» ······· ·« ··
N-heterocyklylsulfamoylová. skupina a heterocyklyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, přičemž každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina ve významech substituentu R1 může případně nést 1 nebo 2 substituenty zvolené z množiny zahrnující atom halogenu, (1-6C)alkylovou skupinu a. (1-6C)alkoxy-skupinu, m znamená' 1, 2 nebo- 3,
Rz znamená hydroxy-skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyano-skupínu, merkapto-skupinu, nitro-skupinu, amíno-skupinu, karboxy-skupinu, alkylovou skupinu, (2-6C)alkenylovou skupinu, (2-6G)alkinylovou skupinu, (1-6G)alkoxy-skupinu, (1-6C)alkylamino-skupinu nebo di-[ (1-6C) alkyl] amino-skupinu, p znamená 0, 1 nebo 2, q 0, 1 nebo 2, q znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4a
R4 znamená' arylovou nebo cykloalkylovou ,,skupinu, přičemž, R4 je substituován 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupin uvedených v následujících odstavcích (C) a (D):
C:
hydroxy-skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, merkapto-skupina, nitro-skupina, amino-skupina, karboxy-skupina, karbamoylová skupina, (1-6C)alkylová skupina, · * 4 4 4 4
444 4 4 44 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 • 44444 4. 44 44 (2-6C)alkenylová skupina, (2-6C)alkinylová skupina, (1-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkylthio-skupina, (1-6C)alkylsulfinylová skupina, (1-6C)alkylsulfonylová skupina, (1-6C)alkylamino-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonylová skupina, ,
N- (1-6C)alkylkarbamoylová skupina,
N,N-di-[ (l-6C)alkyl] karbamoylová skupina, (1-6C)alkanoylová skupina, kyano-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(1-6C) alkylová skupina, amino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkanoyloxy-skupina, (1-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylsulfamoylová skupina,
N,N-di-[ (1-6C)alkyl] sulfamoylová skupina, arylová skupina, aryl-(1-6C)alkylová skupina, aryl-(1-6C)alkoxy-skupina, arylthio-skupina, ' arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, heteroarylová skupina, heteroary-(1-6C)alkylová skupina, heterocyklylová skupina a heterocyklyl-(1-6C)alkylová skupina, a (D) :
karboxy-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl- (1-6C)alkylová skupina, karbamoyl-(1-6C)alkylová skupina,*
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylová skupina, N,N-di-[ (1—6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylová skupina, (1 — 6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová. skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6Č)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, amino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, halogen-(2-6C)alkoxy-skupina, hydroxy-(2-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkoxy-skupina, kyano-(1-6C)alkoxy-skupina, karboxy-(1-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkoxy-skupina, karbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupina,
N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupina, amino-(2-6C)alkoxy-skupina, , (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoxy-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkoxy-skupina, halogen-(2-6C)alkylamino-skupina, hydroxy-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-skupina, kyano-(1-6C)alkylamino-skupina, karboxy-(1-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylamino-skupina, karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina, amino-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupina, ··· 9 · · · · · · • · · · · ♦ · · · · · «··» · · · · · t • ···«·· · · «· · · · • · · · · · · · · ·· · ··· ···· ·· ·# di-[ (1-6C)alkyl] amino- (2-6C)alkylamino-skupina,
N- (1-6C) alkylhalogen- (.1-6C) alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylhydroxy-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1—6C)alkyl-(1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-skupina,
N- (1-6C)alkylkyano- (1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkarboxy-(1-6C)alkylamino,
N-(1-6C)alkyl-(1—6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-N-(1-6C)alkylkarbamoyl-((1-6C)alkylamino,
N-(1-6C)alkyl-N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N- (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl)-di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-skupina, .
(1-6C)alkansulfonylamino-skupina,halogen-(2-6C)alkanoylamin o-skupina, hydroxy-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkanoylamino-skupina, kyano-(2-6C)alkanoylamino-skupina, karboxy-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6.C) alkoxykarbonyl- (2-6C).alkanoylamino-skupina,, karbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina,
N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, amino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, aryloxy-skupina, arylamino-skupina, aryl-(1-6C) alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylaryl-(1-6C)alkylamino-skupina, aroylamino-skuplna, arylsulfonylamino-skupina,
N-arylsulfamoylová skupina,' • Φ • ···· · • · · · · ·
Φ · · « · 1 * · · · I * « · · · « • » · · · • ···· o· ·* aryl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, heteroaryloxy-skupina, heteroaryl-(1-6C)alkoxy-skupina, heteroarylamino-skupina, heteroaryl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylheteroaryl-(1-6C)alkylamino-skupina, heteroarylkarbonylamino-skupina, heteroary1sulfonylamino-skupina,
N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroaryl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, heterocyklyloxy-skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkoxy-skupina, heterocyklylamino-skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylheterocyklyl-(1-6C)alkylamino-skupina, heterocyklylkarbonylamino-skupina, heterocykly1sulfonylamino-skupina,
N-heterocyklylsulfamoylová skupina a heterocyklyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, přičemž každá arylová, heteroarylová nebo; heterocyklylová skupina ve významech substituentu na R4 může případně nést 1 nebo 2 substituenty zvolené z množiny zahrnují atom halogenu, (1-6C)alkylovou skupinu a (1-6C)alkoxy-skupinu, nebo její farmaceticky přijatelná sůl nebo její in-vivo štěpietelný ester, ' ' s výhradou spočívající v tom,' že substituent na R4 je zvolen ze skupin uvedených v odstavci (C) pouze v případě, kdy alespoň jedna skupina R‘ je zvolena ze skupin uvedených v odstavci (B).
V rámci této popisné části generický výraz alkyl zahrnuje jak alkylové skupiny s přímým řetězcem, tak i alkylové skupiny s rozvětveným řetězcem. Avšak odkazy na individuální alkylové skupiny, jako například na propylovou skupinu, se týkají pouze verze s přímým ·· · · · 9 9 9
9 9 9 9
9 9999 9 9
9 9 9
9 999 · ·· ·· • · 9 9 9 9 • · · · · ♦ ♦ · ·' · · • 9 9 9 9
9999 99 99 řetězcem, zatímco odkazy na individuální alkylové skupiny s rozvětveným řetězcem, jako například odkaz na ísopropylovou skupinu, se týkají pouze verze s rozvětveným řetězcem. Analogická pravidla platí také pro ostatní generické výrazy.
Je třeba uvést, že pokud některá ze sloučenin výše definovaného obecného vzorce I může existovat v opticky aktivní a racemické formě vzhledem k tomu, že obsahuje jeden nebo několik asymetrických uhlíků, vynález zahrnuje také každou takovou oprticky aktivní nebo racemickou formu, která má schopnost inhibovat cytokiny, zejména TNF. Syntéza opticky aktivních forem může být provedena o sobě známými standardními technikami organické chemie, například syntézou z opticky aktivních výchozích látek nebo štěpením racemické formy. Stejně tak inhibiční účinnost vůči TNF může být vyhodnocena za použití dále popsaných standardních laboratorních technik.
Výhodné specifické významy generických skupin uvedených ve významech symbolů R1, R2, R3 nebo ve významech substituentů na R4 nebo na arylové, heteroarylové nebo heterocyklylové skupině v R1 jsou následující:
pro atom halogenu:
atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu;
pro (1-6C)alkylovou skupinu:
methylová skupina, . ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina a terč.butylová skupina;
pro (2-6C)alkenylovou skupinu:
vinylová skupina a allylová skupina;
pro (C2-6C)alkinylovou skupinu:
ethinylová skupina a 2-propinylová skupina .
• · · • · · « • · · ♦ • · · · · · · » · · •« * · • ···· • · · · • · · · • · · · • · · · · • · · · ·· ·* pró (1-6C)alkoxy-skupinu:
methoxy-skupina, ethoxy-skupina, propoxy-skupina, isopropoxy-skupina a butoxy-skupina;
pro (1-6C)alkylamino-skupinu:
methylamino-skupina, ethylamino-skupina a propylamino-skupina;
pró di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupinu:
dimethylamino-skupina, diethylamino-skupina a
N-ethyl-N-methylamino-skupina.
Vhodné specifické významy generických skupin obecného symbolu R1 uvedených v odstavci (A) a generických skupin substituentu na R4 uvedených v odstavci (C) zahrnují:
pro (1-6C)alkylthio-skupinu:
methylthio-skupina, ethylthio-skupina a propylthio-skupina;
pro . (1-6C)alkylsulfinylovou skupinu:
methylsulfinylová skupina, ethylsulfinylová skupina a propylsulfinylová skupina;
pro (1-6C)alkylsulfonylovou skupinu .
methylsulfonylová skupina, ethylsulfonylová skupina a propylsulfonylová skupina;
pro (1-6C)alkoxykarbonylovou skupinu methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina a terč.butoxykarbonylová skupina;
pro N-(1-6C)alkylkarbamoylovou skupinu
N-methylkarbamoylová skupina, N-ethylkarbamoylová skupina a N-propylkarbamoylová skupina;
• · φ • · 9
9 9 9 ·9 9 99 Φ
9 9 φφ
Φ ΦΦΦΦ
9 9 9 9
9 9 9 • Φ 99 pro N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoylová skupinu:
N,N-dimethylkarbamoylová
N-ethyl-N-methylkarbamoylová skupina skupina, a
N,N-diethylkarbamoylová skupina;
pro (1-6C)alkanoylovou skupinu:
formylová skupina, acetylová skupina a propionylová skupina;
pro kyano-(1-6C)alkylovou skupinu:
kyanomethylová skupina, 2-kyanoethylová skupina,
1-kyanoethylová skupina a 3-kyanopropylová skupina;
pro hydroxy-(1-6C)alkylovou skupinu:
hydroxymethylová skupina, 2-hydroxyethylová skupina,
1-hydroxyethylová skupina a 3-hydroxypeopylová skupina;
pro amino-(1-6C)alkylovou skupinu:
aminomethylová skupina, 2-aminoethylová skupina,
1-aminoethylová skupina a 3-aminopropylová skupina;
pro (1-6C) alkanoyloxy-skupinu:
•f ormyloxy-skupina, acetoxy-skupina a propionyloxy-skupina;
pro (1-6C)alkanoylamino-skupinu:.
formamido-skupina, acetamido-skupina a propionamido-skupina;
pro (1-6C)alkoxykarbonylamino-skupinu:
methoxykarbonylamino-skupina;
pro N-(1-6C)alkylsulfamoylovou skupinu:
N-methylsulfamoylová skupina a N-ethylsulfamoylová skupina;
pro N,N-di-[ (1-6C)alkyl] sulfamoylovou skupinu:
28
Ν,Ν-dimethylsulfamoylová skupina ··« 9 · · ·* ·♦ ♦ · * ···* ···· ♦ · · · · · ···· • ·»····· · · * · * · • · · · · · ♦ · ♦ ·« · ··· ···· ·» ··
Vhodným významem pro R1 nebo R4 nebo pro substituent na R4, když tento substituent znamená arylovou skupinu, nebo pro arylovou skupinu, když R' nebo substituent na R4 znamená arylthio-skupinu, arylsulf inyl-ovou skupinu nebo arylsulfonylovou skupinu, je například fenylová skupina nebo. naftylová skupina, výhodně 'fenylová skupina; když jde o aryl-(1-6C)alkylovou skupinu, je výhodným významem například benzyloxy-skupina a 2-fenylethoxy-skupina.
Vhodným významem pro R1 nebo pro substituent na R4, když tento znamená heteroaryiovou skupinu, nebo pro heteroarylovou skupinu, když R1 nebo substituent na R4 znamená heteroaryl-(1-6C)alkylovou skupinu, je například aromatický 5- nebo 6-členný monocyklický kruh nebo 9- nebo 10-členný bicyklický kruh obsahující až pět kruhových heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, například furyiový kruh, pyrrolylový kruh, thienylový kruh, oxazo.l.ylový kruh, ísoxazolylový kruh, imidazolylový kruh, pyrazolylový kruh, thiazolylový kruh, isothiazolylový kruh, oxafiazolylový kruh, thiadiazolylový kruh, triazolylový kruh, tetrazolylový kruh, pyridylový kruh, pyridazinylový kruh, pyrímidinylový kruh, 1,3,5-triazenylový kruh, benzofuranylový kruh, indolylový kruh, benzothienylový kruh, benzimidazolylový kruh, ’ benzothiazolylový kruh, undazolylový kruh, chinolylový kruh, isochinolylový kruh, chinazolinylový kruh, chinoxalinylový kruh nebo cinnolinylóvý kruh. Heteroaryl-(1-6C)alkylovou skupinou může být například heteroarylmethylová skupina nebo
2-he.teroarylethylová skupina.
Vhodným významem pro R1 nebo pro substituent na R4, když tento znamená heterocyklylovou skupinu, nebo pro heterocyklylovou skupinu, když R1 nebo substituent na R4 znamená heterocyklyl-(1-6C)alkylovou skupinu, je například ♦ · · • · · · • · · · · · · • » · .
• * · ·· ·· • · · * • · · · • · · · · * · · · ·· ·· nearomatický nasycený nebo částečně nasycený 3- až 10-členný monocyklický nebo bicyklický kruh obsahující až 5 heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, například oxiranylový kruh, oxetanylový kruh, tetrahydropyranylový kruh, pyrrolidinylový kruh, morfolinylový kruh, piperidinylový kruh, homopiperidinylový kruh, piperazinylov.ý kruh,
4-(1-6C)alkylpiperazinylový kruh (jako například
4-methylpiperazinylový kruh), homopiperazinylový kruh, 4-(1-6C)alkylhomopiperazinylový kruh, dihydropyridinylový kruh, tetrahydropyridinylový kruh, dihydropyrimidinylový kruh nebo tetrahýdropyrimidinylový kruh. Heterocyklyl-(1-6C)alkylovou skupinou může být například heterocyklylmethylová skupina nebo 2-heterocyklylethylová skupina.
Vhodné významy pro R1 z odstavce (B) a pro substituent na R4 z odstavce (D) zahrnují:
pro , (1-3C)alkylendioxy-skupinu:
methylendioxy-skupina, ethylendioxy-skupina , a propylendioxy-skupina pro halogen-(1-6C)alkylovou fluormethylová brommethylová dichlořmethylová 2-fluorethylová skupina, skupina, skupina, skupina,
Skupinu:
chlořmethylová difluormethylová dibrommethylová
2-chlorethylová skupina, skupina, skupina, skupina a
2-bromethylová skupina;
pro (1-4C)alkoxy-(1-6C)alkylovou skupinu:
methoxymethylová skupina, ethoxymethylová skupina,
1- methoxyethylová skupina, 2-methoxyethylová skupina,
2- ethoxyethylová skupina a 3-methoxypropylová skupina;
pro karboxy-(1-6C)alkylovou skupinu:
• · • ···· • · · ·· ·· · ·· · · · · · * • · · · · · • · ♦ · · · · • · · * · · ··· ♦··· ·· ·· karboxymethylová skupina, 1-karboxyethylová skupina,
2-karboxyethylová skupina a 3-karboxypropylová skupina;
pro (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylovou skupinu:
methoxykarbonylmethylová skupina, ethoxykarbonylmethylová skupina, terč.butoxykarbonylmethylová skupina,
1- methoxykarbonylethylová skupina, 1-ethoxykarbonylethylová skupina, 2-methoxykarbonylethylová skupina,
2- ethoxykarbonylethylová skupina,
3- methoxykarbonylpropylová skupina a
3-ethoxykarbonylpropylová skupina; ' pro karbamoyl-(1-6C)alkylovou skupinu:
karbamoylmethylová skupina, 1-karbamoylethylová skupina,
2-karbamoylethylová skupina a 3-karbamoylpropylová skupina;
pro N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylovou skupinu:
N-methylkarbamoylmethylová skupina,
N-ethylkarbamoylrnethylová skupina,
N-propylkarbamoylmethylová skupina,
1-(N-methylkarbamoyl)ethylová skupina,
1- (N-ethylkarbamoyl)ethylová skupina,
2- (N-methylkarbamoyl)ethylová skupina,
2- (N-ethylkarbamoyl)ethylová ' z skupina a
3- (N-methylkarbamoyl)propylová skupina;
pro N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylovou skupinu:
N,N-dimethylkarbamoylmethylová skupina,
N-ethyl-N-methylkarbamoylmethylová skupina,
N,N-diethylkarbamoylmethylová skupina,
1-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylová skupina,
1- (N,N-diethylkarbámoyl)ethylová ‘skupina,
2- (N,N-dimethylkarbamoyl)ethylová skupina,
2- (N,N-diethylkarbamoyl)ethylová skupina a
3- (N,N-dimethylkarbamoyl)propylová skupina;
·· « 9 · « • 9 9 9
9 9999 ·
9 9
9
9999
• 9 · ·
9 9 9 9
9 9 9
99 pro (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu:
methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina,,
3-methylaminopropylová skupina;
pro di-[ (1-.6C) alkyl] amino-(1-6C) alkylovou skupinu: dimethylaminomethylová -skupina, diethylaminomethylová skupina,
1-dimethylaminoethylová skupina,
2-dimethylaminoethylová skupina, 2-dimethylaminoethylová skupina a 3-dimethylaminopropylová skupina;
pro hydroxy-(2-6C)alkoxy-(1-6C)alkylovou Skupinu:
2-hydroxyethoxymethylová skupina, 3-hydroxypropoxymethylová skupina a 2-(2-hydroxyethoxy)ethylová skupina;
pro (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkoxy-(1-6C)alkylovou skupinu:
2-methoxyethoxymethylová skupina, 3-methoxypropoxymethylová skupina a 2-(2-methoxyethoxy)ethylová skupina;
pro hydroxy-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu:
2- hydroxyethylaminomethylová skupina,
3- nydroxypropylaminomethylová skupina a
2-(2-hydroxyethylamino)ethylová skupina;
pro (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu:
2- methoxyethylaminomethylová skupina,
3- methoxypropylaminomethylová skupina a
2-(2-methoxyethylamino)ethylová skupina;
pro amino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu:
2- aminoethylaminomethylová skupina,
3- aminopropylaminomethylová skupina a
2-(2-aminoethylamino)ethylová skupina; .
pro (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu:
• · · • · · • » · * • · · · ♦
9 9
9
99 99 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 9999 9 9 9 9
2- methylaminoethylaminomethylová
3- ethylaminopropylaminomethylová skupina
2-(2-methylaminoethylamino)ethylová skupina;
skupina, a
pro di-[ (1-6C)alkyljamino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu:
2- dimethylaminoethylaminomethylová skupina,
3- dimethylaminopropylaminomethylová skupina a
3-(2-diethylaminoethylamino)propylová skupina;
pro (1-6C)alkylthio-(1-6C)alkylovou skupinu:
methylthiomethylová skupina, 2-ethylthioethylová.skupina a
3-methylthiopropylová skupina;
pro hydroxy-(2-6C)alkylthio-(1-6C)alkylovou skupinu:
2- hydroxyethylthiomethylová skupina,
3- hydroxypropylthiomethylová skupina a
2-(2-hydroxyethylthio)ethylová skupina;
pro (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylthio-(1-6C)alkylovou skupinu:
2- methoxyethylthiomethylová skupina,
3- methoxypropylthiomethylová skupina a
2-(2-ethoxyethylthio)ethylová skupina;
pro hydroxy-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu:
N-methyl-2-hydroxyethylaminomethylová skupina,.
N-ethyl-3-hydroxypropylaminomethylová skupina a
2-(N-methyl-2-hydroxyethylamino)ethylová skupina;
pro (1-6C)alkoxy-N-(1-6C)alkyl(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu:
N-methyl-2-methóxyethylaminomethylová skupina,
N-ethyl-3-methoxypropylaminomethylová skupina a
2-(N-methyl-2-methoxyethylamino)ethylová skupina;
• ·
·· ·» • ·· · · ···· 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 9 9.99 99 9
9 9 9 9 9 9
999 9999 99 99 pro amino-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu:·
N-methyl-N-(2-aminoethyl)aminomethylová' skupina,
N-ethyl-N-(3-aminopropyl)aminomethylová skupina a
2-[ N-methyl-N-(2-aminoethyl)amino] ethylová skupina;
(1-6C)alkylalkylamino-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C) alkylovou skupinu:
N-methyl-N-(2-methylaminoethyl)aminomethylová skupina,
N-ethyl-N-(3-ethylaminopropyl)aminomethylová skupina a
2- [ N-methyl-N-(2-méthylaminoethyl)amino] ethylová skupina;
pro di-[ (1-6C)alkyl] amino-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino(1-6C)alkylovou skupinu:
N-methyl-2-dimethylaminoethylaminomethylová skupina,
N-ethyl-3-dimethylaminopropylaminomethylová skupina a
3- (N-methyl-2-diethylaminoethylamino)propylová skupina;
pro halogen-(2-6C)alkoxy-skupinu:
2- chlorethoxy-skupina, 2-bromethoxy-skupina a
3- chlorpropoxy-skupina;
pro hydroxy-(2-6C)alkoxy-skupinu:
2-hydroxyethoxy-skupina, 3-hydroxypropoxy-skupina,
2-hydroxy-2-methylenoxy-skupina a 4-hydroxybutoxy-skupina;
pro (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkoxy-skupinu:
2- methoxyethoxy-skupina, 2-ethoxyethoxy-skupina,
3- methoxypropoxy-skupina, 2-methoxy-1-methylethoxy-skupina a 4-ethoxybutoxy-skupina;
pro kyano-(1-6C)alkoxy-skupinu:
kyanomethoxy-skupina, 2-kyanoethoxy-skupina a
3-kyanopropoxy-skupina;
• ····
4 4 • » · • · 4 4
4 4444
4 ·
4 • 4 44 • 4 4 ·
4 4 4 • 4 4 4 4
4 4 4
44 pro karboxy-(1-6C)alkoxy-skupinu:
karboxymethoxy-skupina, 2-karboxyethoxy-skupina a
3-karboxypropoxy-skupina;
pro (1-fóC) alkoxykarbonyl- (1-6C) alkoxy-skupinu:
methoxykarbonylmethoxy-skupína, ethoxykarbonylmpthoxy-skupína, terč.butoxykarbonylmethoxy-skupina,
2- methoxykarbonylethoxy-skupina a
3- ethoxykarbonylpropoxy-skupina;
pro karbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupinu:
karbamoylmethoxy-skupina a 2-karbamoylethoxy-skupina;
pro N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupinu:
N-methylkarbamoylmethoxy-skupina,
-(N-ethylkarbamoyl)ethoxy-skupina a
3-(N-methylkarbamoyl)propoxy-skupina;
pro N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupinu:
N,N-dimethylkarbamoylmethoxy-skupina,
2- (N,N-dimethylkarbamoyl)ethoxy-skupina a
3- (N,N-diethylkarbamoyl)propoxy-skupina;
pro amino-(2-6C)alkoxy-skupinu:
2-amínoethoxy-skupina, 3-aminopropoxy-skupina a
4- aminobutoxy-skupina·;
pro (1-6C) alkylamino-(2-6.C) alkoxy-skupinu :
2-methylaminoethoxy-skupina,
2- methylamino-l-methylethoxy-skupina a
3- ethylaminopropoxy-skuplna;
pro di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkoxy-skupinu:
2-dimethylaminoethoxy-skupina,
2-dlethylaminoethoxy-skupina,
2-dimethylamino-2-methylethoxy-skupina a *· · • · · • · · · • · ···· · • · · *· · • ·· ·· *· ·· · · « · * 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 9999 99 99
3-dimethylaminopropoxy-skupina;
pro halogen-(2-6Č)alkylamino-skupinu:
2-fluorethylamino-skupina, 2-chlorethylamino-skupina,
2- bromethylamino-skupina, 3-fluorpropylamino-skupina a
3- chlorpropylamino-skupina;
pro hydroxy-(2-6C)alkylaamino-skupinu:
2-hydroxyethylamino-skupina, 3-hydroxypropylamino-skupina. a
4-hydroxybutylamino-skupina;
pro (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-skupinu:
2- methoxyethylamino-skupina, 2-ethoxyethylamino-skupina,
3- methoxypropylamino-skupina a 3-ethoxypropylamino-skupina;
pro kyano-(1-6C)alkylamino-skupinu:
kyanomethylamino-skupina, 2-kyanoethylamino-skupina' ' a
3-kyanopropylamino-skupina;
pro karboxy-(1-6C)alkylamino-skupinu:
karboxymethylamino-skupina, 2-karboxyethylamino-skupina a
3-karboxypropylamino-skupina;
pro (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylamino-skupinu:
me thoxykarbonylmethylamino-skupina,
2- (ethoxykarbonyl)ethylamino-skupina a
3- (terč.butoxykarbonyl)propylamino-skupina;
pro karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupinu:
karbamoylmethylamino-skupina ' a
2-karbamoylethylamino-skupina;
pro N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupinu: N-methylkárbamoylmethylamino-skupina,
N-ethylkarbamoylmethylamino-skupina a
2- (N-methylkarbamoyl)ethylamino-skupina • · • φ φ φφφφ · φ · φ φφφφ · · ···· φ ······ φ φ φφ φφ φ • φ φ φ φ φ φφφ
3r ·Φ φ φφφφφφφ φφ φφ pro N,N-di-[ (1-6C) alkyl] karbamoyl-(1-6C) alkylamino-skupinu:
N,N-dimethylkarbamoylmethylamino-skupína,
N,N-diethylkarbamoylmethylamino-skupina a
2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylamino-skupina;
pro amino-(2-6C)alkylamino-skupinu:
2-aminoethylamino-skupina a 3-aminopropylamino-skupina;
pro (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupinu:
2-methylaminoethylamino-skupina,
2-ethylaminoethylamino-skupína,
2-propylaminoethylamino-skupina,
3-methylaminopropylamino-skupina,
3-ethylaminopropylamino-skupina a
4-methylaminobutylamino-skupina;
pro di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-skupinu:
2-dimethylaminoethylamino-skupina,
2-(N-ethyl-N-methylamino)ethylamino-skupina,
2-diethylaminoethylamino-skupina,
2-dipropylaminoethylamino-skupina,
3-dimethy1aminopropylamino-skupina,
3-diethylaminopropylamino-skupina a
4-dime.thylaminobutylamino-s kupina;
pro N-(1-6C)alkylhalogen-(2-6C)alkylamino-skupinu:
N-(2-chlorethyl)-N-methylamino-skupina,.
N-(2-bromethyl)-N-methylamino-skupinu a
N-(2-bromeethyl)-N-ethylamino-skupina;
pro N-(1-6C)alkylhydroxy-(2-6C)alkylamino-skupinu:
N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino-skupina,
N-(3-hydroxypropyl)-N-methylamino-skupina .a
N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)amino-skupina;
pro N-(1-6C)alkyl-alkoxy-(2-6C)alkylamino-skupinu:
• · · · *
N-methyl-N-(2-methoxyethyl)amino-skupina,
N-methyl-N-(3-methoxypropyl)amino-skupina a
N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)amino-skupina; .
pro N-(1-6C)alkylkyano-(Í-6C)aikylamino-skupinu:
N-(kyanomethyl)-N-methylamino-skupina;
pro N-(l-6C))alkylakarboxy-(Í-6C)alkylamino-skupinu:
N-karboxymethyl-N-methylamino-skupina a
N-(2-karboxyethyl)-N-methylamino-skupina;
pro
N- (1-6C)alkyl-(1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)aikylamino-skupinu
N-methoxykarbonylmethyl-N-methylamino-skupina,
N-(2-ethoxykarbonylethyl)-N-ethylamino-skupina a
N-(2-terc.butoxykarbonylethyl)-N-methylamino-skupina;
pro N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)aikylamino-skupinu: -N-karbamoylmethyl-N-methylamino-skupina .a
N-(2-karbamoylethyl)-N-methylamino-skupina;
pro
N-(1-6C) alkyl-N-(1-6C)alkylkarbamoyl·-(1-6C)alkylamino-skupinu:
N-(N-methylkarbamoylmethyl)-N-methylamino-skupina,
N-(N-ethylkarbamoylmethyl)-N-methylamino-skupina a
N-[ 2-(N-methylkarbamoyl)ethyl] -N-methylamino-skupina;
pro
N-(1-6C)alkyl-N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylamin o-skupinu:
N-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-N-methylamino-skupina a
N-[ 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethyl] -N-methylamino-skupina;
pro N-(1-6C)alkylamino-(2-6C)aikylamino-skupinu:
N-(2-aminoethyl)-N-methylamino-skupina • ·· 99 9· • · · · * ·· · • · · · · · • · » « » · · • · · · · ♦ ······· ·Ο ··
Ν-(3-aminopropyl)-N-methylamino-skupina;
pro
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)aikylamino-(2-6C)alkylamino-skupinu:
N-(2-methylaminoethyl)-N-methylamino-skupina a
N-(3-ethylaminopropyl)-N-ethylamino-skupina;
pro
N-(1-6C)alkyl-di-[ (l-6C)alkyl[ amino-(2-6C)alkylamino-skupinu :
N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylamino-skupina,
N-(2-diethylaminoethyl)-N-methylamino-skupina a
N-(3-dimethylami-nopropyl)-N-methylamino-skupina;
pro (1-6C)alkansulfonylamino: ' methansulfonylamino-skupina a ethansulfonylamino-skupina;
pro N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkansulfonylamino-skupinu: N-methylmethansulfonylamino-skupina a N-methylethansulfonylamino-skupina;
pro halogen-(2-6C)alkanoylamino-skupinu:
2-chloracetamido-skupina-a 3-chlorpropionamido-skupina;
pro hydroxy-(2-6C)alkanoylamino-skupinu:
2-hydroxyacetamido-skupina a 3-hydroxypropionamido-skupina;
pro (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkanoylamino-skupinu:
2-methoxyacetamido-skupina a 3-methoxypropionamido-skupina;
pro kyano-(2-6C)alkanoylamino-skupinu:
2-kyanoacetamido-skupina a 3-kyanopropionamido-skupina;
pro karboxy-(2-6C)alkanoylamino-skupinu:
2-karboxyacetamido-skupina a 3-karboxypropionamido-skupina;
·· ·· • · · · · ·· · • · · · · · • ·«···· • · * · · · «······ · ·· pro (1-6C)alkoxykarbonyl-(2-6C)alkanoylovou skupinu:
2-methoxykarbonylacetamido-skupína,
2- (terč.butoxykarbonyl)acetamido-skupina a
3- methoxykarbonylpropionamidi-skupína;
pro karbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupinu:
2- karbamoylacetamido-skupina,
3- karbamoylpropionamido-s.kupina a
4- karbamoylbutyramido-skupina;
pro N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupinu:
2- (N-methylkarbamoyl)acetamido-skupina a
3- (N-ethylkarbamoyl)propionamido-skupina;
pro N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupínu:
2-(N,N-dimethylkarbamoyl)acetamido-skupina,
2- (N,N-diethylkarbamoyl)acetamido-skupina a
3- (N,N-dimethylkarbamoyl)propionamido-skupina;
pro amino-(2-6C)alkanoylamino-skupinu:
2- aminoacetamido-skupina, 2-aminopropionamido-skupina a
3- aminopropionamido-skupina;
pro (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkanoylamino-skupinu: .
2-methylaminoacetamido-skupina/
2-ethylaminoacetainido-skupina,
2- methylaminopropionamido-skupina a
3- methylaminopropionamido-skupina;
pro dí-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkanoylamino-skupinu:
2-dímethylaminoacetamido-skupína,
2-diethylaminoacetamido-skupína,
2- dimethylaminopropionamido-skupina ’ a
3- dimethylaminopropionamido-skupina;
• · · « • · · · · · · • · · *· * pro aryl-(1-6C)alkylamino-skupinu:
benzylamino-skupina a 2-fenethylamino-skupina;
pro N-(1-6C)alkylaryl-(1-6C)alkylamino-skupin: N-benzyl-N-methylamino-skupina;
pro aroylamino-skupinu: 1 benzamido-skupina a 2-náftoylamino-skupina;
• · ·» ·· • · · · · • · · · · • · · · · · * · · · · ··· ·· ·· pro aryl-(2-6C)alkanoylamino-skupinu:
fenylacetamido-skupina a 3-fenylpropionamido-skupina;
pro aryl-(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkýlovou skupinu:
benzyloxymethylová skupina a 2-benzyloxyethylová skupina;
pro aryl-(1^6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu:
benzylaminomethylová. skupina a 2-benzylaminoethylová skupina;
proN-(1-6C)alkylaryl- (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu:
N-benzyl-N-methylaminomethylová skupina;
pro heteroaryl-(1-6C)alkoxy-skupinu:
heteroarylmethoxy-skupina a 2-heteroarylethoxy-skupina;
pro heteroaryl-(1-6C)alkylamino-skupinu:
heteroarylmethylamin.o-skupina a.
2-heteroarylethylamino-skupina;
pro N-(1-6C)alkylheteroaryl-(1-6C)alkylamino-skupinu: N-heteroarylmethyl-N-methylamino-skupina a
N-(2-heteroarylethyl)-N-methylamino-skupina;
pro heteroaryl-(2-6C)alkanoylamino-skupinu:
2-heteroarylacetamido-skupina »» <· ·· ·· • ♦ · · • · · · • « «· • · ·> , *·
3-heteroarylpropionamido-skupina;
pro heteroaryl-(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylovou skupinu: heteroarylmethoxymethylová skupina a
2-heteroarylethoxymethylová skupina;
pro heteroaryl-(1-6C)alkylaminomethylová skupina a
2-heteroarylethylaminomethylová skupina;
pro N-(1-6C)alkylheteroaryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu:
N-heteroarylmethyl-N-methylaminomethylová skupina a
N-(2-heteroarylethyl)-N-methylaminomethylová skupina;
pro heterocyklyl-(1-6C)alkoxy-skupinu:
heterocyklylmethoxy-skupina, 2-heterocyklylethoxy-skupina,
3-heterocyklylpropoxy-skupina a
2-heterocyklyl-2-methylethoxy-skupina;
proheterocyklyl-(1-6C)alkylamino-skupinu:
heterocyklylamino-skupina, 2-heterocyklylethylamino-skupina a 3-heterocyklylpropylamino-skupina;
pro N-(1-6C)alkylheterocyklyl-(1-6C)alkylamino-skupinu: N-heterocyklylmethyl-N-methylamino-skupina a
N-(2-heterocyklyl)-N-methylamino-skupina;
pro heterocyklyl-(2-6C)alkanoylamino-skupinu:
2-heterocyklylácetamido-skupina,
2- heterocyklylpriopionamido-skupina a
3- heterocyklylpropionamido-skupina;
.pro heterocyklyl-(1-6C) alkoxy-(1-6C.) alkylovou skupinu: heterocyklylmethoxymethylová skupina a
2-heterocyklylethoxymethylová skupina;
pro heterocyklyl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu:
·· · • · ··· ··e· ·· ·· • · · · * · · « • · · · · • · · · ··. ·· heterocyklylmethylaminomethylová skupina a
2-heterocyklylethylaminomethylová skupina;
pro
N-(1-6C)alkylheterocyklyl-(1-6C)alkylamíno-(1-6C)alkylovou skupinu:
N-heterocyklylmethyl-N-methylaminomethylová skupina a
N-(2-heterocyklylethyl)-N-methylaminomethylová skupina.
Když některý ze substituentu definovaných ve výše uvedeném odstavci (B) nebo (D), které obsahují skupinu CH2, která je připojena ke dvěma atomům uhlíku, nebo skupinu atomu uhlíku, může případně nést nebo skupině CH3 substituent zahrnující hydroxy-skupinu, (1-6C)alkoxy-skupinu, a di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupinu, takto vytvořených substituentů substituovanou jako ' například a substituovanou jako například a substituovanou
CHj, která je připojena k na každé uvedené skupině CH2 zvolený z množiny amino-skupinu, (1-6C)alkylamino-skupinu potom vhodné významy zahrnují například, heterocyklyl(1-6C)-alkoxy-skupiny,
2-hydroxy-3-piperidinopropoxy-skupinu 2-hydroxy-3-morfolinopropoxy-skupinu, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoxy-skupinu,
2- hydroxy-3-methylaminopropoxy-skupinu di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkoxy-skupinu, jako například
3- dimethylamino-2-hydroxypropoxy-skupinu,
3-[ N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino] propoxy-skupinu a 3-[ N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino] -2-hydroxypropoxy-skupinu.
Vhodným významem pro arylovou skupinu v případě, že R1 nebo substituent na R4 znamená aryloxy-skupinu, arylamino-skupinu, aryl-(1-6C)alkylamino-skupinu, N-(1-6C)alkylaryl-(1-6C)alkylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, . arylsulfonylamino-skupinu, N-arylsulfamoylovou skupinu nebo • · · • · · » • · · · • · · · · · » • · · ·· · · aryl-(2-6C)alkanoylamino-skupinu, je fenylová skupina nebo naftylová skupina, výhodně fenylová skupina.
Vhodným významem pro heteroarylovou skupinu v případě, že R1 nebo substituent na R4 znamená například heteroaryloxy-skupinu nebo některou . z ostatních specifikovaných skupin obsahujících heteroarylový zbytek, je některá z vhodných heteroarylových skupin, které byly definovány výše.
Vhodným významem pro heterocyklylovou skupinu v případě, že Rl nebo substituent na R4 znamená například heterocyklylamino-skupinu nebo některou z ostatních specifikovaných skupin obsahujících heterocyklylový zbytek, je některá z vhodných, heterocyklylových skupin, které byly definovány výše.
Vhodným významem pro R4 v případě,' že znamená, cykloalkylovou skupinu, je například nearomatický mononebo bicyklický 5- až 10-členný uhlíkatý kruh, jako například cyklopentylový kruh, cyklohexylový kruh, cykloheptylový kruh, bicyklo[ 2.2.1] heptylový kruh a bicyklo[ 4.4.0] decylový kruh.
Vhodnou farmaceuticky přijatelnou solí sloučeniny obecného vzorce -I je například adiční sůl kyseliny a sloučeniny obecného vzorce I, která je dostatečně bázická, například adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou, jakou je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina, citrónová nebo kyselina maleinová, nebo například sůl sloučeniny obecného vzorce I, která je dostatečně kyselá, například sůl , alkalického . kovu, kov.u alkalických zemin, jako například vápenatá nebo hořečnatá sůl, nebo amonná sůl nebo sůl s organickou bází, jakou je například methylamin, dimethylamin, trimethylamin, piperidin, morfolin nebo ·· · ♦ · · · • · · · • · · « · · · • · · ·· 9 · • · ·« 9 · * · 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 99 99 99 tris-(2-hydroxyethyl)amin.
V rámci dosavadního stavu techniky jsou známé různé formy prekurzorů účinných látek. Tak například takovými prekurzorovými deriváty účinných látek jsou deriváty popsané v:
á) Design of - Prodrugs, vyd. H.Bundgaard, (Elsevier, 1985) a Methods in Enzymology, sv.42, str.309-396, vyd.
K.Widder a kol. (Academie Press, 1985);
b) A Textbook of Drug· Design ánd Development, vyd. Krogsgaard-Larsen a. H.Bundgaard, káp.5 /Design ans Application of Prodrugs, H.Bundgaard, str. 113-191(1991);
c) H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8,
1-38(1992;
d) H.Bundgaard a kol., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); a
e) N-Kakeya a kol., Chem.Pharm.Bull.,32,696(1984).
Příklady takových prekurzorů účinných látek mohou být použity k vytvoření esterů sloučeniny obecného vzorce I, které jsou Štěpítelné in-vivo.' In-vivo štěpitelný ester sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxy-skupinu je například farmaceuticky přijatelným esterem, který se štěpí v lidském nebo zvířecím těle za tvorby volné kyseliny. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými estery pro karboxy-skupinu zahrnují (1-6C) alkoxymethyleste.ry, například methoxymethylester; (1-6C)alkanoyloxymethylestery, například pivaloyloxymethylester; ftalidylestery; (3-8C)cykloalkoxykarbonyloxy-(1-6C)alkylestery, například
1-cyklohexylkarbonyloxyethylester;
·· · · ·· ·· ·· ··* #· 9 · · « · » ···· · · · · · « « · ···· ft ······· • · · · * · · « · ·· · ··· ···« «· «· například a
například být tvořeny na vynálezu.
1,3-dioxalan-2-ylmethylestery,
5-methyl-l,3-dioxolan-2-ylmethylester;
(1-6C)alkoxykarbonyloxyethylestery, l-methoxykarbonyloxyethyester; a mohou libovolné karboxy-skupině sloučenin podle
Specifické nové sloučeniny podle vynálezu zahrnují například amidové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky-přijatelné soli, ve kterých:
(a) R3 znamená (1-6C)alkylovou skupinu, jako například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu a Ísopropylovou skupinu, výhodně methylovou skupinu a ethylovou skupinu, výhodněji methylovou skupinu, a R1, R2,
R4, m, p a' q mají některý z výše definovaných významů nebo významů uvedených v této části týkající se specifických nových sloučenin podle vynálezu;
(b) R3 znamená atom. halogenu, jako například atom fluoru, atom bromu a atom chloru, výhodně atom chloru a atom bromu, výhodněji atom chloru, a R1, R2,. R4, m, p a q mají některý z výše definovaných významů nebo významů uvedených v- této části týkající .se specifických nových sloučenin podle vynálezu;
(c) R1 je zvolen ze substituentů definovaných v dále uvedených odstavcích (A) a (B) :
(A) :
hydroxy-skupina, atom halogenu,' trifluormethylová skupina, kyano-skupina, (1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-skupina a amino-(1-6C)alkylová skupina, (B) :
halogen-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, • * · • * · · • · · · · · β • · · ·· · • »· ·· ·· • · * · * · · · • · · · · · • ·····* • ♦ · · · · ······· · · «· (1-6C)alkoxy-2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, halogen-(2-6C)alkylová skupina, halogen-(2-6C)alkoxy-skupina, hydroxy-(2-60alkoxy-skupina, (1-60alkoxy-(2-60alkoxy-skupina, kyano-(1-6C)alkoxy-skupina, karboxy-(1-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkoxy-skupina, amino-(2-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoxy-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkoxy-skupina, pyridyl-(1-6C)alkoxy-skupina, imidazolyl-(1-6C)alkoxy-skupina, piperidinyloxy-skupina,
1-(1-60alkylpiperidinyloxy-skupina, pyrrolidinyl-(2-6C)alkoxy-skupina, piperidinyl-(2-6C)alkoxy-skupina, morfolinyl-(2-6C)alkoxy-skupina, piperazinyl-(2-6C)alkoxy-skupina a
4-(1-60alkylpiperazinyl-(2-6C)alkoxy; a m znamená 1 nebo 2 a R2, RJ, R4, p a q mají některý z výše definovaných významů nebo významů definovaných v této části týkající se specifických nových sloučenin podle vynálezu;
(d) q znamená O a R4 znamená fenylovou skupinu, která je substituována 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z následujících odstavců (C) a (D): .
(C) :
.hydroxy-skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, amino-škupina, (1-6C)alkylová skupina, /1-60 alkoxy-skupina,
1-60 alkylamino-skupina,' di-[ (1-6C) alkyl] amino-skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, benzyloxy-skupiria, piperidinylová skupina, piperazinylová ' skupina, skupina, pyrrolidinyl-(1-6C)alkylová piperidinyl-(1-60alkylová-skupina, morfolinyl-(1-6C)alkylová piperazinyl-(1-6C)alkylová skupina pyrrolidinylová skupina, morfolinylová skupina,
4- (1-60alkylpiperazinylová skupina, skupina, a »· · * 9 9 · · · · « ♦ ♦ · * W ·»·· * 9 · · » · · · « • ····»· · * « » «· « * » · « · ··· ,· · ·· 9 9999 99 «·
4-(1-6C)alkylpiperazinyl-(1-6C)alkylová skupina; a (D) :
halogen-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, (1-6Č)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová ' skupina, (1-6C)alkoxy-(2 — 6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, halogen-(2-6C)alkoxy-skupina, hydroxy-(2-6C)alkoxy-skupina, hydroxy-(2-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkoxy-skupina, kyano-(2-6C)alkoxy, karboxy-(2-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkoxy-skupina, amino-(2-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoxy-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkoxy-skupina, halogen-(2-6C)alkylamino-skupina, hydroxy-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-skupina, amino-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupina, di-[ (1-6C) alkyl] amino-(2-6C)'alkylamino-skupina,
N- (1-6C)alkylhalogen-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylhydroxy-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-di-[ (1-6C)alkyl] amigo- (2-6C)alkylamino-skupin a, pyridyl-(1-6C)alkoxy-skupina, imidazolyl-(1-6C)alkoxy-skupina, piperidinyloxy-skupina,
1-(1-6C) a.lkylpiperidinyloxy-skupina, pyrrolidinyl-(2-6C)alkoxy-skupina, piperidinyl-(2-6C)alkoxy-skupina, morfolinyl-(2-6C)alkoxy-skupina, piperazinyl-(2-6C)alkoxy-skupina, a
4-(1-6C)alkylpiperazinyl-(2-6C)alkoxy-skupina; s výhradou spočívající v tom, že substituent na R4 je
9 9 • · · · ♦ · · · 9 · • 9 ·
9 Λ
9« «· ·φ * ♦ * · · · « · • · · · · ·
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 999 9 99 99 zvolen z výše uvedeného odstavce (C) pouze v případě, že alespoň jedna skupina R1 je zvolena z odstavce (B) v části (c) této části týkající se specifických nových sloučenin podle vynálezu; a R2, R3, map mají některý! z výše uvedených významů nebo některý z významů uvedených v této části týkající se nových sloučenin podle vynálezu;
(e) p znamená 0 a R1, RJ, R4, m a q mají některý z výše uvedených významů nebo některý z významů uvedených v této části týkající se specifických nových sloiučenin podle vynálezu; a, (f) q znamená 1, 2, 3 nebo 4 a R4 znamená cykloalkylovou skupinu a R1, R2, R3, map mají některý z výše uvedených významů nebo některý z významů uvedených v této části týkající se specifických nových sloiučenin podle vynálezu.
Výhodnou sloučeninou podle je amidový derivát obecného vzorce I, ve kterém
R3 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, atom chloru nebo atom bromu,
R1, je zvolen ze substituentů definovaných v dále uvedených odstavcích (A) a (B):
(A) hydroxy-skupina,- atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxy-skupina á ethoxy-skupina; a ' (B) chlormethylová skupina, methoxymethylová skupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-hydroxyethylaminomethylová skupina,
2-methoxyethylaminomethylová ’ skupina,'
2-chlorethoxy-skupina, 3-chlorpropoxy-skupina,
2-hydřoxyethoxy-skupina, 3-hydroxypropoxy-skupina,
2- methoxyethoxy-skupina, 2-eth.oxyethoxy-skupina,
3- methoxypropoxy-skupina, 3-ethoxypropoxy-skupiná, ·
9 9
9 9 9
9 999 9 • 9 .9
9 · ··
9 9 · . 9
9 9
9 9 ·· kyanomethoxy-skupína, karboxymethoxy-skupina-2-karboxyethoxy-skupina, methoxykarbonylmethoxy-skupina, ethoxykarbonylmethoxy-skupína, terč.butoxykarbonylmethoxy-skupina,
2-methoxykarbonylethoxy-skupina,
2-ethoxykarbonylethoxy-skupina,
2- terč-butoxykarbonylethoxy-skupina, 2-aminoethoxy-skupina,
3- aminopropoxy-skupina, 2-methylaminoethoxy-skupina,
2- ethylaminoethoxy-skupina, 3-methylaminopropoxy-skupina,
3- ethylaminopropoxy-skupina, 2-dimethylaminoethoxy-skupina,
2- diethylaminoethoxy-skupina,
3- dimethylaminopropoxy-skupina,
3-diethylaminopropoxy-skupina, 2-pyridylméthoxy-skupina,
2- (imidazol-l-yl)ethoxy-skupina,
3- imídazol-l-yl)propoxy-skupina, piperidin-4-yloxy-skupina,
1- methylpiperidin-4-yloxy-skupina, .
2- pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina,
3- pyrrolidin-l-ylpropoxy-skupin.a,
2-piperidinoethoxy-skupina, 3-piperidinopropoxy-skupina,
2-morfolinoethoxy-skupina, 3-morfolinopropoxy-skupina,
2- piperazin-l-ylethoxy-skupina,
3- píperazin-l-ylpropoxy-skupina,
2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina a
3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy-skupina;
m znamená 1 nebo 2, p znamená 0, q znamená 0 a
R4 fenylovou skupinu, přičemž R4 je substituován 1 nebo substituenty zvolenými z- dále uvedených odstavců (C) a (D) :
(C) :
hydroxy-skupina, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxy-skupina, ethoxy-skupina, methylamino-skupina, ethylamino-skupina, ·· · • « « * ·· ♦ • · ·· · · · • · · ·· · ♦
• 4··· ·· ·· • · · · • * · · • · · · • · · ·
chlormethylová skupina, methoxymethylová ' skupina,
2-methoxyethylová skupina, methylaminomethylová skupina., ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina,
2-hydroxyethylaminomethylová 2-methoxyethylaminomethylová 2-chlorethoxy-skupina,
2-hydroxyethoxy-skupina,
2- methoxyethoxy-skupina,
3- methoxypropoxy-skupina, kyanomethoxy-skupina, skupina, skupina,
3-chlorpropoxy-skupina, 3-hydroxypropoxy-skupina,
2-ethoxyethoxy-skupina, 3-ethoxypropoxy-skupina, karboxymethoxy-skupina,
2-karboxyethoxy-skupina, methoxykarbonylmethoxy-skupina, ethoxykarbonylmethoxy-skupina, terč.butoxykarbonylmethoxy-skupina,
2-methoxykarbonylethoxy-skupina,
2-ethoxykarbonylethoxy-skupína,
2- terc.butoxykarbonylethoxy-skupina, 2-aminoethoxy-skupina,
3- aminópropoxy-skupina, 2-methylaminoethoxy-skupina,
2- ethylaminoethoxy-skupina, 3-methylaminopropoxy-skupina,
3- ethylaminopropoxy-skupina, 2-dimethylaminoethoxy-skupina,
2- diethylaminoethoxy-skupina,
3- dimethylaminopropoxy-skupina,
3-diethylaminopropoxy-skupina, 2-chlorethylamino-skupina, 2-hydroxyethylamino-skupina, 2-methoxyethylamino-skupina, 2-ethoxyethylamino-skupína, 2-aminoethylamino-skupina,
2-methy1aminoethylamino-skupina,
2-ethylaminoethylamino-skupina, ·
2-dimethylaminoethylamino-skupina,
2-diethylaminoethylamino-skupina,
N-(2-chlorethyl)-N-methylamino-skupina, *· · w * * • · · ♦ • · ···· • · · »· 9 *
···· • O ··
9 9 · • · 9 9
N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino-skupina,
N-(2-methoxyethyl)-N-methyamino-skupina,
N-(2-ethoxyethyl)-N-methylamino-skupina,
N-(2-aminoethyl)-N-methylamino-skupina,
N-(2-methylaminoethyl)-N-methylamino-skupina,
N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylamino-skupina,
N-(3-aminopropyl)-N-methylamino-skupina,
N-(3-methylaminopropyl)-N-methylamino-skupina,
N- (3-ethylaminopropyl)-N-methylamino-skupina,
N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino-skupina,
N-(3-diethylaminopropyl)-N-methylamino-skupina,
2- pyridylmethoxy-skupina, 2-(imidazol-l-yl)ethoxy-skupina,
3- (imidazol-l-yl)propoxy-skupina, piperidin-4-yloxy-skupina,
1- methylpiperidin-4~yloxy-skupina,
2- pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina,
3- pyrrolidin-l-ylpropoxy-skupina,
2-piperidinoethoxy-skupina, 3-piperidinopropoxy-skupina,
2-morfolinoethoxy-skupina, 3-morfolinopropoxy-skupina,
2- piperazin-l-ylethoxy-skupina,
3- piperazin-l-ylpropoxy-skupina,
2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina a
3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy-skupina, s výhradou spočívající, v tom, že substituent na R4 je zvolen z bezprostředně předcházejícího odstavce (C) pouze v případě, když alespoň jedna skupina R1 je zvolena z bezprostředně předcházejícího odstavce (B) v definici R1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, ve kterém
R' znamená methylovou skupinu nebo atom· chloru,
R1 je zvolen ze substituentů definovaných v následujících odstavcích (A) a (B):
(Aj :
methoxy-skupina, a * φ · φ φ φ φ • φ φφφφ φφφ φφ φ φφ φφ φ φ φφφφ φ φφφφ φ φ · φ φ φ φ φφφφ φ φφφφ φφ φφ (Β) chlormethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina,
2-methoxyethylaminomethylová
2- methoxyethoxy-skupina,
3- methoxypropoxy-skupina, methoxykarbonylmethoxy-skupina, ethoxykarbonylmefchoxy-skupina, terč.butoxykarbónylmethoxy-skupina,
2-pyridylmethoxy-skupina, 2-(imidazol-l-yl)ethoxy-skupina, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina, skupina,
2-ethoxyethoxy-skupina, 3-ethoxypropoxy-skupina,
2-piperidinoethoxy-skupina,
3-piperidinopropoxy-skupina,
2-morfolinoethoxy-Skupina a 3-morfolinopropoxy-skupína,
P
q.
skupinu, přičemž R4 substituenty zvolenými (D) : · je z
2-chlorethoxy-skupina, 2-hydroxyethoxy-skupina, 2-methoxyethoxy-skupína, 3-methoxypropoxy-skupina, karboxymethoxy-skupina, ethoxykarbonylmethoxy, znamená 1 nebo 2, znamená 0, znamení 0 a
R4 znamená fenylovou substituován 1 nebo 2 následujících odstavců (C) a (C) :
kyano-skupina a dimethylamino-skupina, a (D) :
chlormethylová skupina,
3-chlorpropoxy-skupina,
3-hydroxypropoxy-skupina,
2- ethoxyethoxy-skupina,
3- ethoxypropoxy-skupina, me thoxykarbonylmethoxy, terč.butoxykarbonylmethoxy-skupina,
2-dimethylaminoethoxy-skupina,
2- diethy1aminoethoxy-skupina,
3- dimethy1aminopropoxy-skupina,
3-diethylaminopropoxy-skupiná,
N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino-skupina,
2- pyridylmethoxy-skupina, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina,
3- pyrrolidin-l-ylpropoxy-skupina,
2-piperidinoethoxy-skupína, 3-piperidinopropoxy-skupina,
2-morfolinoethoxy-skupina a 3-morfolinopropoxy-skupina, s výhradou spočívající v tom, že substituent na R4 je zvolen z bezprostředně předcházejícího odstavce (C) pouze v případě, když , alespoň jedna skupina Rl je zvolena z beprostředně předcházejícího odstavce (B) v definici R1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodnější sloučeninou podle. vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, ve kterém
R3 znamená methylovou skupinu nebo atom chloru, p znamená 0, q znamená 0, m znamená 1 nebo 2,
R1 je zvolen ze substituentů definovaných v následujících odstavcích (A) a (Bj:
(A) :
methoxy-skupina, a (B) :
chlormethylová skupina, diethylaminomethylová. skupina, 2-methoxyethylaminomethylová skupina,
2-methoxyethoxy-skupina, 2-ethoxyethoxy-skupina, terč.butoxykarbonylmethoxy-skupina, methoxykarbonylmethoxy-skupina, 2-pyridylmethoxy-skupina,
2-(imidazol-l-yl)ethoxy-skupina,
2- pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina., 2-morf olinoethoxy-skupina a 3-morfolinopropóxy-skupina, a
R4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná jedním substituentem zvoleným z následujících odstavců (C) a (D) :
(C) :
kyano-skupina a dimethylamino-skupina, a ' (D) :
chlormethylová skupina, 3-chlorpropoxy-skupina,
3- hydroxypropoxy-skupina,
N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino-skupina,
2-pyridylmethoxy-skupina a 2-morfolinoethoxy-skupina, ·· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· * • ·· • · · * • · • · • · ··· »··· ·· ·· • · · · ♦ · · · • · · · « • * · · ·· ·· s výhradou spočívající v tom, že substituent na, ' R4 je zvolen z bezprostředně předcházejícího odstavce (C) pouze v případě, když je alespoň jedna skupina R1 zvolena z z bezprostředně předcházejícího odstavce (B) v definici R1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodnější sloučeninou je amidový derivát obecného vzorce I, ve kterém
| RJ | znamená | methylovou | skupinu | nebo atom chloru |
| P | znamená | 0, | ||
| q | znamená | 0, | ||
| m | znamená | 1 nebo 2 a | ||
| R1 | znamená | methoxy a | ||
| R4 | znamená | fenylovou | skupinu, | která je substituovaná |
3-hydroxypropoxy-substituentem, nebo
R1 znamená 2-methoxyethoxy-skupinu nebo
2-(imidazol-l-yl)ethoxy-skupinu a
R4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná kyano- nebo dimethylamino-substituentem, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Obzvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují například:.
N-(5-[ 4-(3-hydroxypropoxy)benzamido] -2-methylfenyl)-3,4dimethoxybenzamid,
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido).-2-methylfenyl] -4-(2-methoxyethoxy)benzamid,
N-[ 5-(4-kyanobenzamido) -2-methylfenyl] -4-(2-meth.oxyethoxy)benzamid a
N-[ 2-chlor-5-(4-kyanobenzamido)fenyl] -4-[ 2-(imidazol-l-yl)ethoxy] benzamid, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalším předmětem vynálezu je skupina nových sloučenin obecného vzorce I, ve kterém (R1^ znamená bázický • · • · · • ··*· * • · · ·· · · • »·«· ·· ·· • · · · « · · · • · · · · • · · · ·« «· substituent nacházející se v polouze 3 nebo/a 4 a R4 znamená fenylovou skupinu, která rovněž nese bázický substituent nacházející se v poloze š3 nebo/a 4. Tato skupina sloučen má zlepšenou inhibiční účinnost vůči TNFa při testu PBMC nebo/a při testu HWB (Human Whole Blood), které budou popsány dále.
Specifickou skupinu nových sloučenin jsou v rámci uvedeného předmětu vynálezu amidové deriváty obecného vzorce I, ve kterém m znamená 1,
R' znamená skupinu zvolenou ze substituentů definovaných v následujícím odstavci (B) , přičemž skupina R’ se nachází v poloze 3 nebo 4, nebo m znamená 2, .
alespoň jedna skupina R1 je zvolena ze substituentů definovaných v dále uvedeném odstavci a jedna skupina R1 může být zvolena ze substituentů definovaných v dále uvedeném odstavci (A) , přičemž skupiny R1, které mohou být stejné nebo odlišné, se nacházejí v poloze 3 a 4;
(A) :
hydroxy-skupina, atom fluoru, 'atom chloru, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, amino-skupina, methylová skupinma, ethylová skupina/ methoxy-skupina, ethoxy-skupina, methylamino-skupina, ethylamino-skupina, dimethylamino-skupina, diethylamino-skupina, aminomethylová skupina, 2-aminoethylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperidino-skupina, ' morfolino-skupina, piperazi-l-ylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylmethylová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-l-ylmethylová skupina a
4-methylpiperazin-l-ylmethylová skupina, a (B) :
methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina,
ΦΦ φ φ φ · φ φ · φ φ ΦΦΦΦ* φ φ φ φ φφ φ φ ΦΦΦΦ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-hydroxyethylaminomethylová skupina,
2-methoxyethylaminomethylová 2-aminoethoxy-skupina,
2- methylaminoethoxy-skupina,
3- methylaminopropoxy-skupina,
2-dimethylaminoethoxy-skupina,
2- diethylaminoethoxy-skupina,
3- dimethylaminopropoxy-skupina,
3-diethylaminopropoxy-skupina, '2-(imidazol-l-yl)ethoxy-skupina,
3-(imidazol-l-yl)propoxy-skupina, piperidin-4-yloxy-skupina,
1- methylpiperidin-4-yloxy-skupina,
2- pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina,
3- pyrrolidin-l-ylpropoxy-skupina,
2-piperidinoethoxy-skupina, 3-piperidinopropoxy-skupina,
2-morfolinoethoxy-skupina, 3-morfolinopropoxy-skupina,
2- piperazin-1-ylethoxy-skupina,
3- piperazin-l-ylpropoxy-škupina,
2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina 'a
3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy-skupina, skupina, 3-aminopropoxy-skupina, 2-ethylaminoethoxy-skupina, 3-ethylaminopropoxy-skupina,
2-pyridylmethoxy-skupina,,
P
R3 q' R4 znamená 0, znamená methylovou skupinu, znamená 0 a ’4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná 1 substi.tuentem zvoleným ze substituentů definovaných v následujícím odstavci (D) , a která se nachází v poloze 3 nebo 4, nebo
R znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná dvěma substituenty, z. nichž alespoň jeden je zvolen ze substituentů definovaných v následujícím odstavci (D) a jeden je případně zvolen ze substituentů definovaných v následujícím odstavci (C), přičemž tyto substituenty, které mohou být stejné nebo odlišné, se nacházejí v poloze 3 a 4
Φ· φ φ · *· 4 • Φ • Φ Φ Φ
Φ Φ Φ ΦΦ 4 (C) :
hydroxy-skupina, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, amino-skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxy-skupina, ethoxy-skupina, methylamino-skupina, ethylamino-skupina, diraethylamino-skupina, diethylamino-skupina, aminomethylová skupina, 2-amínoethyíová , skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperidino-skupina, morfolino-skupina, piperazin-l-ylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylmethylová . skupina, piperídinomethylová, skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-l-ylmethylová skupina a
4-methylpiperazin-l-ylmethylová skupina a (D) :
methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylamínomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-hydroxyethylaminomethylová skupina, skupina,
3-aminopropoxy-skupina, 2-ethylaminoethoxy-skupina, 3-ethylaminopropoxy-skupina,
2-pyridylmethoxy-skupina,
2-methoxyethylaminomethylová 2-aminoethoxy-skupina,
2- methylaminoethoxy-skupina,
3- methylaminopropoxy-skupina,
2-dimethylaminoethoxy-skupína,
2- diethylaminoethoxy-skupina,
3- dimethylaminopropoxy-skupina, 3-diethylaminopropoxy-skupina,
2- (imidazol-l-yl)ethoxy-skupina,
3- (imidazol-l-yl)propoxy-skupina, piperidin-4-yloxy-skupina,
1- methylpiperidin-4-yloxy-skupina,
2- pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina,
3- pyrrolidin-l-ylpropoxy-skupina,
2-piperidinoethoxy-skupina, . 3-piperidinopropoxy-skupina, 2-morfolinoethoxy-skupina, 3-morfolinopropoxy-skupina,
2- piperazin-l-yiethoxy-skupina,
3- piperazin-l-yipropoxy-skupina,
2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina a » · • · ·
9999 • ···♦
99 » · · I ► · · <
» 9 9 « ► » · I
99
3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy-skupina, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, s výhradou spočívající v tom, že substituent zvolen z výše uvedeného odstavce (C) pouze v případě, když alespoň jedna skupina R1 je zvolena z výše uvedeného odstavce (B).
na R je ze substituentů a nachází se v
Další specifickou skupinou nových sloučenin podle vynálezu jsou v rámci uvedeného předmětu amidové deriváty obecného vzorce I, ve kterém m znamená 1,
R1 znamená skupinu zvolenou ze substituentů definovaných v následujícím odstavci (B) , přičemž skupina R1 se nachází v poloze 1 nebo 2, nebo m znamená 2 nebo 3, alespoň jedna skupina R1 je zvolena definovaných v následujívcím odstavci (B) poloze 3 nebo 4 a ostatní skupiny R1, které jsou stejné, nebo totožné, jsou zvoleny ze substituentů definovaných v následujících odstavcích (A) nebo (B):
(A) :
hydroxy-skupina, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, amino-skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxy-skupina, ethoxy-skupina, methylamino-skupina, ethylamino-skupina, dimethylamino-skupina, diethylamino-skupina, aminomethylová skupina, 2-aminoethylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperidino-skupina, morfolino-skupina, piperazin-l-ylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylmethylová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-l-ylmethylová skupina a (B) :
methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová
ΦΦ φ • φ « • φ · · • ··<·· * φ · • 4 Φ »» ·· *« • · · · · « • · · · · • · · · · φ • Φ · * φ • ΦΦΦ ΦΦ φφ skupina, 2-hydroxyethylaminomethylová
2-methoxyethylaminomethylová 2-aminoethoxy-skupina,
2- methylaminoethoxy-skupina,
3- methylaminopropoxy-skupina,
2-dimethylaminoethoxy-skupína, 2-diethylamino-ethoxy-skupina,
2- diisopropylaminoethoxy-skupína,
3- dimethylaminopropoxy-skupina,
3-diethylaminopropoxy-skupina,
2- pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina,
3- pyrrolidin-l-ylpropoxy-skupina,
2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy-skupina,
2-piperidinoethoxy-skupína, 3-piperidinopropoxy-skupina,
2-morfolinoethoxy-skupina, 3-morfolinopropoxy-skupina,
2- piperazin-l-ylethoxy-skupina,
3- piperazin-l-ylpropoxy-skupina,
2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina,
3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy-skupina,
2-pyridylmethoxy-skupina,
2-methylthiazol-4-ylmethoxy-skupina,
2- (imidazol-l-yl)ethoxy-skupina,
3- (imidazol-l-yl)propoxy-skupina, piperidin-4-yloxy-skupina,
N-methylpiperidin-4-yloxy-skupina,
N-methylhomopiperidin-4-yloxy-skupina, pyrrolidin-3-yloxy-skupina a
N-methylpyrrol'odin-3-yloxy-š.kupina, skupina, skupina,
3-aminopropoxy-skupina, 2-ethylaminoethoxy-skupína, 3-ethylaminopropoxy-skupína,
P
R3 q
R4 znamená 0, znamená methylovou skupinu, znamená 0, a znamená fenylovou skupinu, která 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou odlišné a které jsou zvoleny ze substituentů definovaných v následujících odstavcích (Cl), (C2) nebo (,D) , s výhradou spočívající v tom, že jeden substituent je je substituovaná být stejné nebo ·· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· ·
4*· Φ· ' · · · · · · • · · · · • · · · · · • · · 9 9 ···· 99 -99 zvolen ze substituentů definovaných v následujících odstavcích (C2) nebo (D) a nachází se v poloze 3 nebo 4:
(Cl) :
hydroxy-skupina, atom fluoru, atom trifluormethylová skupina, kyano-skupina, chloru, methylová skupina, ethylová . skupina, methoxy-skupina a ethoxy-skupina, (C2) :
amino-skupina, methylamino-skupina, ethylamino-skupina, dimethylamino-skupina, diethylamino-skupina, aminomethylová skupina, 2-aminoethylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperidino-skupina, ’ morfolino-skupina, piperazin-l-ylová skupina, mohopiperazin-l-ylová skupina,
4-methylpiperazin-l-ylová skupina,
4-methylhomopiperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylmethylová skupina,piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, píperazin-l-ylmethylová skupina a
4-methylpiperazin-l-ylmethylová skupina, a' (D) : .
methylaminomethylová skupina,, ethylaminomethylová skupina,· dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina,
2-hydroxyethylaminomethylová skupina, skupina,
3-aminopropoxy-skupina, 2-ethylaminoethoxy-skupina, 3-ethylaminopropoxy-skupina,
2-methoxyethylaminomethylová 2-aminoethoxy-skupina,
2- methylamínoethoxy-skupina,
3- methylaminopropoxy-skupina,
2-dimethylaminoethoxy-skupina,
2- diethylaminoethoxy-skupina,
3- dimethylaminopropoxy-skupina, 3-diethylaminopropoxy-skupina,
2- (imidazol-l-yl)ethoxy-skupina,
3- (imidazol-l-yl)propoxy-skupina, piperidin-4-yloxy-skupina,
1- methylpiperidin-4-yloxy-skupina,
2- pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina,
2-pyridylmethoxy-skupina,
3-pyrrolidin-l-ylpropoxy-skupina,
2-piperidinoethoxy-skupina, 3-piperidinopropoxy-skupina,
2-morf olinoethoxy-skupina, 3-mor.f olinopropoxy-skupina,
2- piperazin-l-ylethoxy-skupina,
3- piperazin-l-ylpropoxy-skupina,
2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina a
3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy-skupina, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodnou skupinou nových sloučenin v rámci uvedeného předmětu jsou amidové deriváty obecného vzorce.I, ve kterém m znamená 1, , ,
R; je zvolen ze ze substituentů a jedna skupina definovaných v substituentů definovaných v následujícím odstavci (B), přičemž R1 se nachází v poloze 3 nebo 4, nebo m znamená 2, alespoň jedna skupina R1 je zvolena definovaných v následujícím odstavci (B). ·,
RL může být zvolena ze substituentů následujícím odstavci (A), přičemž skupiny R1 , které mohou být stejné nebo odlišné, se nacházejí v poloze 3 a 4:
(A) :
hydroxy-skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxy-skupina, ethoxy-skupina, dimethylamino-skupina, diethylamino-skupina, pyrrolidin-1-yl'ová skupina, piperidino-skupina, morfolino-skupina, piperazin-l-ylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylmethylová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-l-ylmethylová ' skupina a
4-methylpiperazin-l-ylmethylová skupina, a (B) :
dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-dimethylaminoethoxy-skupina,
2-diethylaminoethoxy-skupina, ·· » ······· · · · · .
3-dimethylaminopropoxy-skupina,
3-diethylaminopropoxy-skupina, 2-pyridylmethoxy-skupina, piperidin-4-yloxy-skupína,
1- methylpiperidin-4-yloxy-skupina,
2- pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina,
3- pyrrolidin-l-ylpropoxy-skupina,
2-piperidinoethoxy-skupina, 3-piperidinopropoxy-skupina,.
2-morfolinoethoxy-skupina, 3-morfolinopropoxy-skupina,
2- piperazin-l-ylethoxy-skupina,
3- piperazin-l-ylpropoxy-skupina,
2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina a
3- (4-methylpíperazin-l-yl)propoxy-skupina,
| P. | znamená | 0, |
| R3 | znamená | methylovou skupinu, |
| q | znamená | 0 a |
| R4 | znamená | fenylovou skupinu, která je substituovaná v |
poloze 3 substituentem zvoleným z množiny zahrnující dimethylamino-skupinu, diethylamino-skupinu, pyrrolidin-l-ylovou skupinu, . piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, piperazin-l-ylovou skupinu a
4-methylpiperazin-l-ylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodnou skupinou nových sloučenin podle vynálezu jsou v rámci uvedeného předmětu vynálezu amidové deriváty obecného vzorce I, ve kterém m znamená 1,
R‘ je zvolen ze substituentů definovaných v následujícím odstavci, přičemž R1 se nachází v poloze 3 nebo 4, nebo m znamená 2, alespoň jedna skupina R1 je zvolena ze substituentů definovaných v následujícím odstavci (B) a nachází se v poloze 3 nebo 4, přičemž druhá skupina. R1 je zvolena ze substituentů definovaných v následujících odstavcích (A) nebo (B):
(A) :
hydroxy-skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxy-skupina, ethoxy-skupina, dimethylamnino-skupina, diethylamino-skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperidino-skupina, morfolino-skupina, piperazin-l-ylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylmethylová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-l-ylmethylová skupina a
4-methylpiperazin-l-ylmethylová skupina a (B) :
dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-dimethylaminoethoxy-skupina,
2-diethylaminoethoxy-skupina,
2- diisopropylaminoethoxy-skupina,
3- dimethylaminopropoxy-skupina,
3-diethylaminopropoxy-skupina,
2- (pyrrolidin-l-yl)ethoxy-skupina,
3- (pyrrolidin-l-yl)propoxy-skupina,
2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy-skupina,
2-piperidinoethoxy-skupina, 3-piperidinopropoxy-skupina,
2-morfolinoethoxy-skupina, 3-morfolinopropoxy-skupina,
2- piperazin-l-ylethoxy-skupina,
3- piperazin-l-ylpropoxy-skupina,
2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina,
3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy-skupina, .
2-pyridylmethoxy-skupina,
2-methy1thiazol-4-methoxy-skupina, piperidin-4-yloxy-skupina,
N-methylpiperidin-4-yloxy-skupina,
N-methylhomopiperidin-4-yloxy-skupina, pyrrolidin-3-yloxy-skupina a
N-methylpyrrolidin-3-yloxy-skupina, p znamená 0,
R3 znamená methylovou skupinu,
9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999999 9 9 9 9 9 9 · • · · · · ····
9 999 9999 99 99 q znamená O a ·
R4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná v poloze 3 substituentem zvoleným z množiny, zahrnující dimethylamino-skupinu, diethylamino-skupinu, pyrrolidin-l-ylovou skupinu, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, piperazin-l-ylovou skupinu, homopiperazin-l-ylovou skupinu, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinu a 4-methylhomopiperazin-l-ylovou skupinu , a která je případně substituovaná dalším substituentem zvoleným z množiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, kyano-skupinu, methylovou skupinu a trifluormethylovoU skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodnější sloučeninou v rámci uvedeného předmětu vynálezu je amidový derivát obecného vzorce Ί, ve kterém
R3 znamená methylovou skupinu, p znamená 0, q znamená 0, (Ri)mznamená 4-diethylaminomethylovou skupinu,
3-(2-diethylaminoethoxy)-skupinu,
3- (2-pyrrolidin-l-ylethoxy-skupinu,
4- methoxy-3-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy-skupinu nebo
3-(piperidin-4-yloxy)-skupinu, a
R4 znamená 3-morfolinofenylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodnější sloučeninou podle vynálezu v rámci uvedeného předmětu je amidový derivát obecného vzorce I, ve kterém
R3 znamená methylovou skupinu, p znamená 0, q znamená 0, (R1) ^znamená 4-diethylaminomethylovou skupinu,
3-(2-diethylaminoethoxy)-skupina,
3-(2-diisopropylaminoethoxy)-skupina, •· · 9 99 · · ··
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · · · · · · « · ·«·« « · ······
9 9 9 9 9 9 9
9 999 9999 99 99
3-(3-diethylaminopropoxy)-skupina,
3-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-skupina,
3-[ 2-(N-meťhylpyrrolidin-2-yl)ethoxy] -skupina,
3-(2-piperidinoethoxy)-skupina,
3- (3-piperidinopropoxy)-skupina,
4- [ 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy]-skupina,
4-methoxy-3-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-skupina,
4-methoxy-3-(2-piperidinoethoxy)-skupina,
4-methoxy-3-(3-piperidinopropoxy)-skupina,
4-methoxy-3-(2-diethylaminoethoxy-skupina,
4-methoxy-3-(3-diethylaminopropoxy)-skupina,
4-methoxy-3-[ 2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy] -skupina,
4-(2-pyridylmethoxy)-skupina,
4- (2-methylthiazol-4-ylmetho’xy) -skupina,
3-piperidin-4-yloxy-skupina, 4-pipeřidin-4-yloxy-skupina,
3-(N-methylhomopiperidin-4-yloxy)-skupina a
3-pyrrolidin-3-yloxy-skupina, a
R4 znamená 3-pyrrolidin-l-ylfenylová skupina,
3-piperidinofenylová skupina, 3-morfolinofenylová skupina,
3-fluor-5-morfolinofenylová skupina nebo
3-morfolino-5~trifluormethylfenylová skupina, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Dalšími obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu v rámci uvedeného předmětu vynálezu zahrnují například
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-piperidin-4yloxybenzamid,
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-(2-pyrrolidinl-ylethoxy) benzamid,
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-(2-diethylaminoethoxy)benzamid,
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -4-methoxy-3-(2pyrrolidin-l-ylethoxy)benzamid a
9999 «· ··
9 9 · • · · ·
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -4-diethylaminome thylbenzamid, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalšími obzvláště výhodnými sloučeninami jsou například:
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -4-[ 3-(4-methylpiperazin-l-yl) propoxy] benzamid,
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-[ 2-(N-methylpy rrolidin-2-yl)ethoxy] benzamid,
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-[ 2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy] benzamid,
N-[ 2-methyl-5-(3-pyrrolodin-l-ylbenzamido)fenyl] -3-piperidin-4-yloxybenzaraid,
N-[ 2-methyl-5-(3-piperidinobenzamidojfenyl] -3-piperidin-4yloxybenzamid,
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-(N-methylhomopiperidin-4-yloxy)benzamid,
N-[ 5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-2-methylfenyl] -3-piperidin-4-yloxybenzamid,
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -4-(2-pyridylmethoxy)benzamid,
N-[ 5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-2-methylfenyl] -4-diethylaminomethylbenzamid'a
N-[ 5-(3-fluor-5-pyrrolidin-l-ylbenzamido)-2-methylfenyl] 4-diethylaminomethylbenzamid, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Amidový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo in-vivo-štěpitelný ester • · ♦
9999 • · ·· * mohou být připraveny libovolným známým způsobem použitelným pro přípravu chemicky příbuzných sloučenin. Vhodné způsoby jsou popsány například v J. Med. Chem, 1996, 39, 3343-3356. Takové způsoby v případě, že jsou použity pro přípravu nového amidového derivátu obecného vzorce I, představují další předmět vynálezu a jsou ilustrovány následujícími reprezentativními způsobovými variantami, ve kterých R1, Bf, R3, R4, m, p a q mají některé z výše uvedených významů, pokud není výslovně uvedeno jinak. Potřebné výchozí látky mohou být získány standardními postupy organické chemie. Příprava takových výchozích produktů je popsána v souvislosti s následujícími reprezentativními. způsobovými variantami a také v dále zařazených příkladech. Alternativně lze potřebné výchozí látky získat postupy, které jsou analogické se zde popsanými postupy, přičemž nezbytná modifikace těchto postupů je ve schopnostech odborníka v daném oboru.
(a) Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceutickly přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný ester štěpitelný in-vivo mohou být připraveny reakcí anilinu obecného vzorce II
II (CH2)qR4 s kyselinou obecného vzorce III ··· · , · · · · · · • · · · 9 9 · · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • ····*» 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
nebo s jejím aktivovaným derivátem za standarních podmínek tvorby amidové vazby, přičemž obecné symboly ve vzorcích II a III mají výše uvedené významy a libovolná z funkčních skupin je v případě potřeby chráněna ochrannou skupinou, načež se
i) odstraní libovolné ochranné skupiny a ii) případně se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl nebo in-vivo-štěpitelný ester.
Vhodným aktivovaným derivátem kyseliny obecného vzorce III, je například acylhalogenid, například acylchlorid vytvořený reakcí uvedené kyseliny s chloridem anorganické kyseliny, jakým je například thionyl.chlorid; směsný anhydrid, například anhydrid vytvořený reakcí uvedené kyseliny , s Chloroformiátem, jakým je například isobutylchlorformiát; aktivní ester, například ester vytvořený reakcí uvedené kyseliny s fenolem, jakým je například pentafluorfenol, nebo s alkoholem, jakým je například N-hydroxybenzotriazol; acylazid, například azid vytvořený reakcí uvedené kyseliny s azidem, jakým je například difenylfosforylazid; acylkyanid, například kyanid vytvořený reakcí uvedené kyseliny s kyanidem, jakým je například díethylfosforylkyanid; nebo produkt reakce uvedené kyseliny s, karbodiimiden,· jakým je například dicyklohexylkarbodiimid.
Uvedená reakce se výhodně provádí v přítomnosti vhodné báze, jakou je například uhličitan, alkoxid, hydroxid nebo hydrid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan • · · · ♦ · · · • · · « « · · • · * ·· » · česný, ethoxid sodný, butoxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, nebo organokovová báze, jako například alkyllithium, například n-butyllithium, nebo dialkylaminolithium, například lithiumdiisopropylamid, nebo například báze tvořená organickým aminem, jakým je například pyridin, .2,6-lutidin, kollidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin nebo diazabicyklo[ 5.4.0] undec-7-en. Tato reakce se rovněž výhodně provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jakým je například tetrahydrofuran,
1,2-dimethoxyethan, N,N-dimethylformamid, N,N-diméthylacetamid, N-methylpyrrolidin-2-on, dimethylsulfoxid nebo keton, a při teplotě v teplotním rozmezí od -78 °C do 150 °C, vhodně při teplotě místnosti nebo při teplotě blízké teplotě místnosti.
Typicky se použije karbodiimidové kopulační činidlo v přítomnosti organického 'rozpouštědla (výhodně bezvodé aprotické organické rozpouštědlo) při neextremní teplotě, například při teplotě v -10 až 40 °C, typicky při teplotě asi 20 °C.
Jako ochranné skupiny mohou být použity libovolné ochranné skupiny popsané v literatuře nebo známé odborníkovi v daném oboru jako ochranné skupiny vhodné pro ochranu uvažované funkce, přičemž tyto skupiny mohou být do sloučeniny zavedeny obvyklými postupy. Takové ochranné skupiny mohou být zase odstraněny libovolným vhodným způsobem popsaným v literatuře nebo známým odborníkovi v daném oboru jako vhodný způsob pro odstranění uvažované ochranné skupiny, přičemž způsob odstranění ochranných skupin se v každém daném případě volí tak, aby bylo. dosaženo odstranění ochranné skupiny bez rizika rušivého účinku na ostatní skupiny v molekule.
Pro ilustraci jsou dále uvedeny specifické příklady • ·» «· ·· * · · 9 9 ·· 9 « · · · · • ·«···· • 9 · 9 9 ' · «·« *· · 9·· 9999 ' 99 99
IQ :
• · · • 9 9 99 * ochranných skupin, ve které specifikace nižší, jako například nižší alkylová skupina, znamená skupinu, která výhodně obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy. Je třeba uvést, že výčet ochranných skupin není úplný a nemá tedy limitující charakter. V případě, že jsou dále uvedeny příklady způsobů pro odstranění uvedených ochranných skupin, nejde rovněž o úplný výčet takových způsobů'. Do rozsahu vynálezu takto spadají i ochranné skupiny a způsoby pro jejich odstranění, které zde nejsou specifiyky uvedeny.
Ochrannou skupinou karboxy-funkce může být 'zbytek esterotvorného alifatického alkoholu nebo esterotvorného 'silanolu (uvedený.alkohol nebo silanol výhodně obsahuje 1 až 20 uhlíkových atomů). Příklady ochranných skupin karboxy-funkce zahrnují přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů (například isopropylová skupina nebo terč.butylová skupina); nížší-alkoxy-nižší-alkylové methoxymethylová skupiny ethoxymethylová (například skupinas, skupina, isobutoxymethylová skupina); nižší-alifatické-acyloxy-nižší alkylové skupiny (například acetoxymethylová skupina, propionyloxymethylová skupina, butyryloxymethylová skupina, pivaloyloxymethylova nižší-alkoxykarbonyloxy-nižší-alkýlové 1-methoxyka.rbonyloxyethylová 1-ethoxykarbonyloxyethylová skupina); skupiny (například benzylová skupina, skupina, o-nitrobenzylová skupina, skupina, benzhydrylová skupina tri (nižší alkyl)silylové trimethylsilylová skupina a skupina); tri (nižší alkyl)silyl-nižší-alkylové skupiny (například trimethylsilylethylová skupina); a (2-6C)álkenylové skupiny (například allylová skupina a vinylethylová skupina). Příklady obzvláště vhodných způsobů pro odstranění ochranných skupin karboxy-funkce zahrnují skupina);
(například skupina, aryl-nižší-alkylové p-methoxybenzylová p-nitrobenzylová a ftalidylová .. skupina) + skupiny (například terc.butyldimethylsilylová skupiny
4 4 4 4« 44 4 4
44 444.4 4 44 4
4444 4 4 4444
4 4444 4 4 4*4444
444 44 4444
4 444 4444 44 44 například kyselinou, ' bází, kovem nebo enzymaticky katalyzovanou hydrolýzu.
Příklady ' ochranných skupin hydroxy-funkce zahrnují nižší alkylové skupiny (například terč.butylová skupina), nižší alkenylové skupiny (například acetylová skupina), nižší alkoxykarbonylové skupiny (například terč.butoxykarbonylová skupina), nižší alkenylkarbonylové skupiny (například allyloxykarbonylová skupina), aryl-nižší-alkoxykarbonylové skupiny (například benzoyloxykarbonylová skupina, o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina), tri-nižší-alkylsilylová skupina (například trimethylsilylová skupina, terč.butyldimethylsilylová skupina) a aryl-nižší-alkylová skupina (například benzylová skupina).
Příklady ochranných skupin amino-funkce zahrnují formylovou skupinu, aralkylové skupiny (například benzylová skupina a substituovaná benzylová skupina, p-methoxybenzylová skupina, nitrobenzylová skupina a
2,4-dimethoxybenzylová skupina a trifenylmethylová skupina) , di-p-anisylmethylová skupina a furylmethylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina (například terč.butoxykarbonylová skupina), nižší alkenyloxykarbonylová .skupina (například allyloxykarbonylová skupina), aryl-nižší-alkoxykarbonylové skupiny (například benzyloxykarbonylová skupina, p-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, trialkylsilylová skupina . (například trimethylsilylová · skupina a terč.butyldimethylsilylová skupina), alkylidenová skupina (například methylidenová skupina), benzylidenová skupina a substituovaná benzylidenová skupina.
Φ φ Φ ΦΦΦΦ φ φφ φφ φφ φ φ φ · · · · · φ · ΦΦΦΦ φ · » φ · · φ φ φ · · · » φφφφφφφ «φ · φ
Vhodné způsoby pro odstranění ochranných skupin hydroxy- a amino-funkce zahrnují například kyselinou, bázi, kovem nebo enzymaticky katalyzovanou hydrolýzu v případě skupin, jakými jsou například p-nitrobenzyloxykarbonylová, hydrogenaci v případě skupin, jakou je například benzylová skupina, a fotolýzu v případě skupin, jakou je například o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina.
Obecné pokyny týkající se reakčních podmínek a reakčních činidel jsou popsané v Advanced Organic Chemistry, 4.vyd.,Jerry March, publ. John Wiley and Sons 1992. Instrukce týkající se ochranných skupin jsou uvedené v Protective Groups in Organic Synthesis, 2.vyd.,Green a kol., publ. JohnWiley and Sons.
Anilin obecného vzorce II může být připraven redukcí odpovídající nitro-sloučeniny obecného vzorce IV
Typické reakční podmínky zahrnují použití mravenčanu amonného v přítomnosti katalyzátoru (jakým je například palladium na uhlí) v přítomnosti organického rozpouštědla, výhodně za zahřívání na teplotu například asi 60 °C.
Libovolná z funkčních skupina může být v případě potřeby chráněna ochrannou skupinou, která se .po reakci může odstranit vhodným způsobem.
·· φφ • φ φ · • · · · • · φ φ • φ · φ φφ φφ
Sloučenina obecného vzorce IV může být připravena reakcí kyseliny obecného vzorce V nebo jejího aktivovaného derivátu (R1)m
O-H s anilinem obecného vzorce VI
VI za vhodných podmínek tvorby amidové vazby
Typické podmínky zahrnující aktivaci karboxy-skupiny sloučeniny obecného vzorce V, například působením halogenačního činidla (například oxalylchlorid) za vzniku acylhalogenidu v organickém rozpouštědle při teplotě místnosti a potom reakci získané aktivované sloučeniny s anilinem obecného vzorce VI. Libovolná funkční skupina můžebý v případě potřeby chráněnna ochrannou skupinou, která se potom odstraní vhodným způsobem.
(b) Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo farmaceuticko přijatelný • φ φ φ φ • ΦΦΦΦ • φ φ· φ · φφ
Φ Φ Φ Φ Φ 4 • Φ · · «
Φ φ Φ Φ Φ «
Φ Φ Φ Φ «
Φ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ester štěpitelný in-vivo, mohou být připraveny reakcí kyseliny obecného vzorce V
O-H nebo jejího aktivovaného derivátu, který byl definován výše, s. anilinem obecného vzorce VII
VII za standarních podmínek tvorby amidové vazby, přičemž obecné symboly ve vzorcích V a VII mají výše uvedené významy a libovolná z funkčních skupin je v případě potřeby chráněna ochrannou skupinou, načež se .
i) odstraní libovolné ochranné skupiny a ii) případně se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl nebo in-vivo-štěpitelný ester.
• · • · ♦ •···· ·
Anilin obecného vzorce VII může být připraven redukcí odpovídající nitro-sloučeniny za použití konvenčních postupů, které byly definovány výše nebo které budou uvedeny dále v příkladech provedení vynálezu.
(c) Sloučenina obecného vzorce ' I, ve kterém R: nebo substituent na R4 znamená (1-6C)alkoxy-skupinu nebo substituovanou (1-6C)alkoxy-skupinu, (1-6C)alkylthio-skupinu, (1-6C)alkylamino-skupinu, di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupinu nebo substituovanou (1-6C)alkylamino-skupinu nebo heterocyklyloxy-skupinu, může být připravena alkylací, .vhodně v přítomnosti vhodné báze, která již byla definována výše, amidového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo substituent na R1 znamená hydroxy-skupinu, merkapto-skupinu nebo amino-skupinu.
Tato reakce se výhodně provádí v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla nebo. ředidla, jakým je například halogenované rozpouštědlo jako methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, ether, jako například tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, aromatické rozpouštědlo, jako například toluen, nebo dipolární aprotické rozpouštědlo, jako například N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon-2-on nebo dimethylsulfoxid. Reakce se vhodně provádí při teplotě například 10 až 150 °C, výhodně při teplotě 20 až 80 °C.
Vhodným alkylačním činidlem je například libovolné činidlo, o kterém je v daném oboru známo, že je vhodné pro alkylaci hydroxy-skupiny na alkoxy-skupinu'' nebo substituovanou alkoxy-skupinu nebo· p.ro alkylaci merkapto-skupiny na alkylthio-skůpinu nebo pro alkylaci amino-skupiny na alkylamino-skupinu nebo substituovanou alkylamino-skupinu nebo pro alkylaci hydroxy-skupiny na heterocyklyloxy-skupinu, například alkylhalogenid nebo heterocyklylhalogenid, například (1-6C)alkylchlorid, bromid • ·· ·· ·· • · · · · · · · • · · · · ·
-9 · · 9 9 9 • 9 9 9 9 9
999 9999 99 99 nebo jodid nebo substituovaný (1-6C)alkylchlorid, bromid nebo jodid nebo heterocyklylchlorid, bromid nebo jodid, v přítomnosti vhodné báze, která již byla definovaná výše.
(d) Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená (1-6C)alkanoylamino-skupinu nebo substituovanou. (2-6C)alkanoylamino-skupinu, může být připravena acylací sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R: nebo substituent na R4 znamená araino-skupinu.
Vhodným acylačním činidlem je například libovolné činidlo, o kterém je v daném oboru známo, že je vhodné pro acylaci amino-skupiny na ácylamino-skupinu, například acylhalogenid, například (1-6C)alkanoylchlorid nebo bromid, vhodně v přítomnosti vhodné báze, která již byla definována výše, anhydrid alkanové kyseliny nebo směsný anhydrid, například anhydrid kyseliny (1-6C)alkanové, například anhydrid. kyseliny octové, nebo směsný anhydrid připravený reakcí alkanové kyseliny a (1-6C)alkoxvkarbonyihalogenidu, například (1-6C)alkoxykarbonylchloridu, v přítomnosti vhodné báze, která již byla definována výše. Obecně se acylace provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, které již byly definovány výše, a při teplotě například -30 až 120 °C, vhodně při teplotě místnosti- nebo při teplotě blízké teplotě místnosti.
(e) Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená (1-6C)alkansulfonylamino-skupinu, může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R: nebo substituent na R4 znamená amino-skupinu, s kyselinou (1-6C)alkansulfonovou nebo s jejím aktivovaným derivátem.
Vhodným aktivovaným derivátem kyseliny (1-6C)alkansulfonové je například alkansulfonylhalogenid, například alkansulfonylchlorid, připravený reakcí kyseliny • φ φφφ φφφφ • Φ φφ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ sulfonové s chloridem anorganické kyseliny, například s thionylchloridem. Tato reakce se výhodně provádí v přítomnosti vhodné báze, která již byla definována výše a kterou je zejména pyridin, ve vhodném inertním rozpouštědle nebo .ředidle, která již byla definována výše a kterým je zejména methylenchlorid.
(f) Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo substituent na R“* znamená karboxy-skupinu, karboxy-(1-6C)alkylovou skupinu, karboxy-(1-6C)alkoxy-skupinu/ karboxy-(1-6C)alkylamino-skupinu,
N- (1-6C)alkylkarboxy- (1-6C)alkylamino-skupinu nebo karboxy-(2-6C)alkanoylamino-skupinu, může být připravena štěpením sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená (1-6C)alkoxykarbonylovou skupinu, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylovou skupinu, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkoxy-skupinu, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylamino-skupinu,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylamino-skupina nebo (1-6C)alkoxykarbonyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina.
Štěpící reakce může být vhodně provedena libovolným z mnoha způsobů známých v daném oboru pro' takovou transformaci. Uvedená reakce může být provedena například hydrolýzou za kyselých nebo bázických podmínek. Vhodnou bází je například uhličitan nebo' hydroxid alkalického kovu, kovu alkalických zemin nebo uhličitan nebo hydroxid amonný, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid amonný. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti vody nebo vhodného rozpouštědla nebo ředidla, jakým je například methanol nebo ethanol. Tato reakce se vhodně .provádí při teplotě 10 až 150 OC, výhodně při teplotě místností.
(g) Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo • 4 · • 4444 • 4
44«
44
4 4 4
4 4 4
4 4 4 substituent na R4 znamená amino-(1-6C)alkylovou skupinu, heterocyklyl-(1-6C)alkylovou skupinu, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu, di—[ (1-6C)alkyl] amino-(1-6C)alkylovou skupinu, substituovanou (2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu nebo substituovanou N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu, může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená skupinu obecného vzorce -(1-6C)alkylěn-Z, ve kterém Z znamená odlučitelnou skupinu, a příslušným aminem nebo s heterocyklylovou sloučeninou.
příslušnou
Vhodnou odlučitelnou skupinou Z je například atom halogenu, například atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, (1-6C)alkansulfonyloxy-skupina,. jako například methansulfonyloxy-skupina, nebo arylsulfonyloxy-skupina, jako například 4-toluensulfonyloxy-skupina.
Uvedená reakce se vhodně provádí v přítomnosti vhodné báze, která již byla definována výše, v přítomnosti vhodného inertního ředidla nebo rozpouštědla, která jíž byla uvedena výše. Reakce se vhodně provádí při teplotě 10 až 150 °C, výhodně při teplotě 50 °C nebo při teplotě blízké teplotě 50 °C.
(h) Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 ' nebo substituent na R4 znamená amino-skupinu, heterocyklylovou skupinu, (1-6C)alkylamino-skupinu, di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupinu, substituovanou' (1-6C)alkylamino-skupinu, substituovanouN-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkylamino-skupinu, substituovanou (2-6C)alkylamino-skupinu nebo substituovanou N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-skupinu, může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo substituent na R4 ,znamená odlučitelnou skupinu Z, která již ·· · ♦ ·· ·« »« ♦ · · · · * 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999 · · ····«· • 9 · · · · 9 9 · ·· · *·····* »· ·· byla definována výše, s příslušným aminem nebo s příslušnou heterocyklylovou sloučeninou.
Uvedená reakce se vhodně provádí v přítomnosti vhodné báze, která již byla definována výše, a v přítomnosti vhodného inertního ředidla nebo rozpouštědla, která již byla uvedena výše. Reakce se vhodně provádí při teplotě 25 až 250 °C, výhodně při teplotě . 150 °C nebo při teplotě blízké teplotě 150 °C.
(i) Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkansulfonylamino-skupinu, může být připravena alkylací, vhodně v přítomnosti vhodné báze, která již byla definována výše, amidového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená (1-6C)alkansulfonylamino-skupinu.
Tato reakce se vhodně provádí v přítomnosti vhodného inertního ředidla nebo rozpouštědla, která již byla definována výše, a při teplotě 10 až 150 °C, výhodně při teplotě místnosti nebo při teplotě blízké teplotě místnosti.
(j) Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená hydroxy-heterocyklyl-(1-6C)alkoxy-skupinu (jako například 2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)skupina), hydroxy-(1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoxy-skupinu (jako například 2-hydroxy-3-methylaminopropoxy-skupina) nebo hydroxy-di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkoxy-skupinu (jako například 3-dimethylamino-2-hydroxypropoxy-skupina nebo 3-[ N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino] -2-hydroxypropoxy-skupina), může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená epoxy-substituovanou (1-6C)alkoxy-skupinu, s heterocyklylovou sloučeninou nebo s příslušným aminem.
Tato reakce se vhodně provádí v přítomnosti vhodného ·· · • · <
• · · · • »«··· · • · · ·· · • ·· '·· ·· ·· · · · · » · • · · · · · • ······ • · · · · · ······· ·· ·· inertního ředidla nebo rozpouštědla, která již byla definována výše, a při teplotě 10 až 150 °C, výhodně při teplotě místnosti nebo při teplotě blízké teplotě místnosti.
(k) Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1, R2 nebo substituent na R4 znamená amino-skupinu, může být připravena redukcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R!, R2 nebo substituent na R4 znamená- nitro-skupinu.
Typické -reakční podmínky zahrnují použití mravenčenu amonného nebo plynného vodíku v přítomnosti katalyzátoru, například kovového katalyzátoru, jakým je například palladium na uhlí. Alternativně může být provedena redukce v přítomností rozpouštějícího se kovu, například za použití systému železo v přítomnosti kyseliny, například anorganické nebo organické kyseliny, jakou je například kyselina chlorovodíková, kyselina -bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina octová. Tato reakce se vhodně provádí v přítomnosti organického rozpouštědla (výhodně polární protické rozpouštědlo) a výhodně za zahřívání, například na teplotu 60 °C. Libovolná z funkčních skupin může být v případě potřeby chráněna příslušnou ochrannou skupinou, které se potom odstraní.
Následující biologické testy a příklady mají za účel blíže objasnit vynález, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak nomezují rozsah vynálezu.
Biologické testy
Následující testy mohou být použity pro měření schopnosti sloučenin podle vynálezu inhibovat p38-kinázu a TNF a pro měření antiartritické účinnosti sloučenin podle vynálezu.
Enzymové testy in vitro
V rámci těchto testů byla stanovena schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat enzym kinázu p38. Byla stanovena účinnost testovaných sloučenin jak vůči' išoformě p38ct, tak i .vůči išoformě ρ38β uvedeného enzymu.
Z Image cloně 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) byl izolován lidský rekombinantní MKK6 (GenBank Accesion Number G1209672), který byl použit k získání proteinu ve formě vazebného proteinu GST ve vektoru pGEX za použití postupů, které jsou analogické s postupy, popsanými v J.Han a kol., Journal of Biological Chemistry, 1996, 2886-2891..Isoforma p38a (GenBank Accession Number G529039) a isoforma ρ38β kinázy byly izolovány PCR-amplifikací lidského lymfoblastoidu cDNA (GenBank. Accesion Number GM1416) a lidské fetální mozkové cDNA [syntetizovaná z mRNA (Clontech, katalogové číslo 6525-1) za použití syntézní soupravy Gibco superscript cDNA] respektive za použití oligonukleotidů designovaných pro konce 5' a 3'lidských genů p38ct a ρ38β za použití postupů, které jsou analogické s postupy popsanými v J.Han a kol., Biochemica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-127 a Y.Jiang a kol., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926.
Obě proteinové isoformy p38 se exprimují v E.Coli ve vektoru PET. Lidské rekombinantní isoformy p38a a ρ38β se produkují jako proteiny s koncem5' c-myc,6His. Jak MKK6, tak i proteiny p38 byly. přečištěny za použití standartních postupů: MKK6 byl přečištěn za použití sloupce glutathíon-sephar.osy, zatímco proteiny p38 byly přečištěny za použití sloupců na bázi xhelátu niklu.
Enzymy p38 byly před použitím aktivivány inkubací s MKK6 po dobu 3 hodin při teplotě 30 °C. .Neaktivovaný v • · · · · ·» ··· · · · · · • · · · · · • · · · · · · ·· · · · ···· • · · ··»···· *« ··
E.Coli exprimovaný MKK6 si zachoval dostatečnou aktivitu pro úplnou aktivaci obou isoform p38.Aktivační inkubát obsahoval p38cc (10 mikrolitrů koncentrace 10 mg/ml) nebo ρ38β (10 mikrolitrů koncentrace 5 mg/ml) společně s MKK6 (10 mikrolitrů koncentrace 1 mg/ml), kinázový pufr [100 mikrolitrů; pufr pH 7,4 obsahující Tris (50 mM), EGTA (0,1 mM) , ortovanadičnan sodný (0,1 nM) a β-merkaptoethanol (0,1 %)] a MgATP (30 mikrolitrů 50mM Mg(OCOCH3)2 a 0,5 mM ATP) . Takto bylo produkováno dost aktivovaného enzymu p38 pro 3 mikrotitrační plotny.
Testované sloučeniny byly solubiiizovány v DMSO, přičemž do jamky mikrotitrační plotny bylo zavedeno 10 mikrolitrů vzorku zředěného v poměru 1:10 kinázovým pufrem. Za účelem jediného dávkové stanovení byly sloučeniny testovány při koncentraci 10μΜ. Potom se do jamky mikrotitrační plotny přidá činidlo Kínase Assay Mix [ 30 mikrolitrů, činidlo obsahuje protein Myelin Basic Protein (Gibco BRL·,., katalogové číslo 1322B-010; lml 3,33 mg/ml roztoku ve vodě),aktivovaný enzym p38 (50 mikrolitrů) a kinázový pufr (2 ml)], načež se ještě přidá činidlo Labelled ATP [ 10 mikrolitrů; činidlo obsahuje 50 μΜ ATP, 0,1 pC.íCi33P ATP (Amersham International, katalogové číslo BF1000) a 50 mM Mg(OCOCH3)2] . Mikrotitrační plotny se potom inkubují při teplotě místnosti za mírného míchání. Mikrotitrační plotny ovsahující p38a byly inkubovány po dobu 90 minut, zatímco mikrotitrační plotny obsahující ρ38β byly inkubovány po dobu 45 minut. Inkubace byla přerušena přidáním 50 mikrolitrů 20% kyseliny trichloroctové (TCA). Vysrážený protein byl f osf orylo.ván kinázou p38, přičemž byla vyhodnocena schopnost testovaných sloučenin inhibovat uvedenou fosforylaci. Obsah mikrotitračních desek byl zfiltrován za použití použití filtračního zařízení Canbera Packard Unifilter a podíl na filtru byl promyt 2% kyselinou trichloroctovou a jeho radiace byla změřena ve scintilačním zařízení Top Count.
I • »
Testované sloučeniny byly zpočátku testovány v jediné dávce, načež byly sloučeniny, které byly shledány účinnými, dále testovány způsobem umožňujícím stanení hodnoť IC5Q.
Stanovení in vitro na buněčné bázi (i) PBMC
Schopnost sloučenin podle vynálezu .inhibovat produkci faktoru TNFa . byla stanovena ' za použití lidských periferních krevních jednojaderných buněk, které syntetizují a vylučují faktor TNFa v případě, že jsou stimulovány lipopolysacharidem.
Uvedené periferní krevní jednojaderné buňky (PBMC) byly izolány z heparizované (10 jednotek heparinu/ml) lidské krve hustotním odstředěním (Lymphoprep, Nycomed). Získané jednojaderné buňky se opětovně suspendují v kultivačním prostředí [RPMI 1640 medium (Gibco) suplementované 50 jednotkami penicilinu/ml, 50gig streptomycinu/ml, 2 mM glutaminu a 1 % teplem aktivovaného lidského séra AB (Sigma H-1513)] . Sloučeniny byly solubilizovány v DMSO k dosažení koncentrace 50 mM, zředěny v kultivačním prostředí v poměru 1:100 a následně sériově ředěny v kultivačním prostředí obsahujícím 1 % SMSO. Jednojaderné buňky. (2,4 x 105 buněk ve 160 μΐ kultivačního prostředí) byly inkubovány s 20 μΐ měnících se koncentrací testované sloučeniny (3 x každá koncentrace) nebo s 20 μΐ kultivačního prostředí obsahujícího 1 % DMSO (kontrolní jamky) po dobu 30 minut při teplotě 37 °C ve zvlhčovaném (5 % CO2/95 % vzduchu) inkubátoru (Falcon 3072;96-jamkové tkáňové kultivační plotny s jamkami s plochým dnem). Do příslušných jamek se potom přidá 20 μΐ lipopolysacharidu [LPS E.Coli 0111:B4 (Sigma L-4130) , finální koncentrace 10 μ9/ιπ1] ··* · · · · · · · · ··*· · · ···« • ·····« · · · · · · · ··· · · · · · · ·· · ··· ···· ·· ·« . 84 solubilizovaného v kultivačním prostředí. Do kontrolních jamek pouze kultivační prostředí se zavede 20 μΐ kultivačního prostředí. Šest jamek pouze LPS a čtyři jamky pouze kultivační prostředí bylo obsaženo na každé 96-jamkové plotně. V každém testu byly zahrnuty měnící se koncentrace známých inhibitorů faktoru TNFa, kterými jsou inhibitor enzymu PDE Typ IV (například viz Semmler,
J.Wachtel, H. a Endress, S., Int.J.Immunopharmac (1993), 15(3)), 409-413) nebo inhibitor konvertázy proTNFa (například viz McGeehan, G.M. a kol. Nátuře (1994) 370,
558-561). Plotny se inkubují podobu 7 hodin při teplotě 37 °C (zvlhčovaný inkubátor), načež se z každé jamky oddělí supernatant a tento, se přechovává při teplotě -70 °C (96-jamkové plotny s ' jamkami s kulatým dnem; Corning 25850). Hladiny faktoru TNFa byly stanoveny v každém vzorku z'a použití stanovení ELISA, lidský TNFa (viz W092/10190 a Current Protokol in Molecular Biology, sv.2, Frederick M. Ausbel a kol., John Wiley and Sons lne.). Procentická inhibice se takto vypočtě podle následujícího vzorce:
inhibice (%) = (pouze LPS-pouze kult.pr.)-(test,konc.-pouze kult.pr.) (pouze LPS-pouze kult.pr.) x 100.
(ii) Lidská celá krev (Human Whole Blood)
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat produkci TNFa byla rovněž stanovena stanovením s celou lidskou krví. Celá lidská krev vylučuje ve formě sekretu faktor TNFa v případě, že je stimulována LPS. Tato vlastnost krve tvoří podstatu stanovení, které je využito jako sekundární. test pro sloučeniny, které se ukázaly být účinnými v rámci testu • ’ · ♦ • · · · • · · · · • · 9
PBMC .
Heparizovaná (10 jednotek heparinu/ml) lidská krev byla získánaod dobrovolníků. Na 96-jamkové, plotny s jamkami s kulatým dnem (Corning 25850) se zavede 160 μΐ celé lidské krve. Testované sloučeniny se solubilizují a sériově zředí v kultivační prostředí RPMI 1640 (Gibco) suplementovaném 50 jednotkami penicilunu/ml, 50 pg/ml streptomycinu a 2 mM glutaminu,· jak již bylo detailně uvedeno výše. Do příslušných jamek plotny (každé stanovení se opakuje třikrát.) se zavede 20 mikrolitrů kultivačního prostředí RPMI 1640 suplementovaného antibiotiky a glutaminem. Plotny se potom inkubují po dobu 30 minut při teplotě 37 °C (zvlhčovaný inkubátor), načež se přidá . 20 mikrolitrů LPS (finální koncentrace 10 pg/ml). Do kontrolních jamek se zavede kultivační prostředí RPMI 1640. Každá plotna zahrnuje šest jamek pouze LPS a čtyři jamky pouze kultivační prostředí. Každý test rovněž zahrnuje známý 'inhibitor syntézy/sekrece faktoru TNFa. Plotny se inkubují po dobu 6 hodin při teplotě 37 °C (zvlhčovaný inkubátor) . Obsahy jamek se potom odstředí (2000 otáček za minutu po dobu 10 minut), přičemž se oddělí 100 mikrolitrů plasmy, která se přechovává při teplotě -70 °C (plotny Corning 25850). Hladiny TNFa se stanoví za použití systému ELISA (viz WO92/1O190 a Current Protocols in Molekular Biology, sv. 2, Frederick M. Ausbel a kol., John Wiley and Sons lne.). Párové protilátky, které byly použity v rámci stanovení ELISA , byly získány od společnosti R and D Systems (katalogové číslo MAB610 anti-human TNFa coating anťibody, BAF210 biotinylated anti-human . TNFa detect antibody).
Stanovení ex vivo/in vivo
Schopnost sloučenin podle vynálezu plnit ex vivo funkci • ···· ·* inhibitoru TNFa. byla testována na pokusných krysách nebo myších. Skupinám krysích samečků Wistar Alderley Park (AP) s tělesnou hmotností mezi 180 způsobem, například perorálně (i.p.) nebo subkutánně (s.c) testovanou sloučeninu (6 a 210 g) byla příslušným (p.o.), intraperítoneálně podána dávka obsahující rysím samečkům) nebo vehikuium testovaných sloučenin (10 krysím samečkům). Po 9 minutách byly krysy usmrceny za použití stoupají koncentrace oxidu uhličitého, načež jim byla žílou zadní· odebrána krev, která se heparinizuje k dosažení , poměru 5 jednotek natriumheparinu/ml krve. Krevní vzorky se bezprostředně chladí ledem a odstředí při 2000 otáčkách za minutu po dobu 10 mint při teplotě 4 °Ca oddělené plasmy se přechovávají při teplotě -20 °C pro následné stanovení jejich účinku na produkci TNFct lidskou krví stimulovanou LPS. Vzorky krevní plasmy se proto rozmrazí a 175 mikrolitru každého vzorku se přidá do jamek 96-jamkové plotny s jamkami s kulatým dnem (Corning 25850). Do každé jamky se potom přidá 50 mikrolitrů heparinizované lidské krve, obsah jamek .se promísí a plotna se inkubuje po dobu 30 minut při teplotě 37 °C (zvlhčovaný inkubátor). Do jamek se potom přidá LPS (25 mikrolitrů;finální koncentrace 10 pig/ml) a v inkubaci se pokračuje ještě po dobu 5,5 hodiny. Kontrolní jamky se inkubují s 25 mikrolitry samotného kultivačního· prostředí. Plotny se potom odstředí po dobu 10 minu při 2000 otáčkách za minutu a vždy 200 mikrolitrů supernatantu se zavede do jamek 96-jamkové plotny a zmrazí při teplotě -20 °C pro účely následné analýzy koncentrace faktoru TNF provedeném testovacím systémem ELISA.
Procentická inhibice se vypočtě podle následujícího vzorce:
inhibice TNFa =
Střední TNFa(kontrolní)-Střední TNFa(ošetřený)
Střední TNFa (kontrolní) x 100 .
• · 9
99 99
9» 99 9 9
9 * · 9 9 9 9 « · 9. · · 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 9 999 9 9 9 9
Alternativně mohou být pro uvedené stanovení použity myši namísto krys.
Stanovení antiartritické účinnosti
Účinnost testovaných sloučenin ve funkci antiartritického činidla byla . testována následujícím způsobem. Trentham a kol. zjistili, že kysele rozpustný kolagen nativního typu II raa u krys artritogenní účinek. V případě, že je podáván ve Freundsově neúplném adjuvans, způsobuje polyartritidu. Tento jev je nyní znám jako kolagenem indukovaná artritida (CIA), přičemž stejné stavy lze indukovat u myší a primátů. Nedávné studie ukázaly, že monoklonální protilátky anti-TNF (Williams, R.O. a kol. (1992) Proč.Nati.Acad.Sci.,89, 9784) a vazebné proteiny TNF-receptor-IgG (Williams, R.O. a kol., (1995) Iramunology, 84,433) zlepšují indukovanou CIA, což ukazuje, že TNF hraje klíčovou úlohu při patofyziologii CIA. Kromě toho ukazuje pozoruhodná účinnost zjištěná pro monoklonální protilátkly anti-TNF při nedávných klinických testech revmatoidní artritidy, že TNF hraje také hlavní roli při uvedeném chronickém zánětovém onemocnění. Takto je CIA v DBA/1 u myší, jak je popsaná ve výše. uvedených odkazech Williams, terciárním modelem, který může být použit pro demonstrování antiatritické účinnosti testované sloučeniny. 0 tom také v: Badger, M.B. a kol., (1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 27.9, 1453-1461.
I když se farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I mění se podle pozměněné struktury jednotlivých sloučenin, jak to ostatně lze očekávat, obecně poskytují 30% inhibici při testu PBMC a koncentracích až 50 jliM . Přitom u těchto sloučenin nebyla pozorována žádná fyziologicky nepřijatelná toxicita při účinných dávkách • · · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ. φ φ φ ·
těchto sloučenin.
Tak například:
N-[ 5-(4-kyanobenzamido)-2-methylfenyl] -4-(2-methoxyethoxy)benzamid (příklad 18) má inhibiční koncentraci IC50 přibližně rovnou 0,1 μΜ vůči ρ38α a inhibiční koncentraci IC,.O při testu PBMC přibližně rovnou 3 μΜ, a
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-(2-pyrrolidin)-1-ylethoxy)benzamid (příklad 7, sloučenina 19) má inhibiční koncentraci přibližně rovnou 0,1 μΜ vůči p38a a inhibiční koncentraci ' IC50 při testu PBMC přibližně rovnou 1 μΜ a inhibiční koncentraci. IC50 při testu Human Whole Blood přibližně rovnou 6 μΜ.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje výše definovaný amidový derivát obecného vzorce I nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl nebo jeho fyziologicky přijatelný 'ester štěpítelný in-vivo v kombinaci s fyziologicky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Kompozice podle vynálezu mohou být ve formě vhodné pro perorální podání (například tablety, pastilky, tvrdé nebo měkké kapsle, vodné nebo olejové suspenze,. emulze, dispergovatelné prášky nebo granule, sirupy nebo.elixíry), pro topické podání (například krémy, masti, gely nebo vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze), pro podání inhalací (například jemně rozdružené prášky nebo kapalné aerosoly) , pro podání insuflací . (například jemně rozdružený prášek) pro parenterální podání (například jako sterilní nebo olejový roztok pro intravenózní, subkutánní, intramuskulární podání nebo pro podání ve formě čípku v rámci rektálního podání) . .
·« · « ·· ·· ·· • · · ··· · 9 «· · • ··· · · · ·· · « ···*·· · · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9999 99 99
Kompozice podle vynálezu mohou být připraveny konvenčními postupy za použití, pomocných farmaceutických látek, které jsou ve farmaceutickém průmyslu velmi dobře známé. Takto mohou, kompozice určené pro perorální podání obsahovat například jedno nebo několik · barvících, sladících, ochucovacích nebo/a konzervačních činidel.
Množství účinné látky, které bude smíseno s jednou nebo více pomocnými látkami za účelem získání jednotkové dávkové formy, bude nezbytně záviset na léčeném pacientovi a na zvoleném způsobu podání. Tak například formulace určená pro perorální podání lidem bude obecně obsahovat například 0,5 mg až 5 g účinné látky smísené s příslušným a vhodným množstvím pomocných látek, jejichž množství se může pohybovat od 5 do 98 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.
Velikost dávky sloučeniny obecného vzorce I pro terapeutické nebo profylaktické účely se bude· přirozehě měnit podle charakteru a vážnosti léčeného stavu, věku a pohlaví lidského nebo zvířecího pacienta a na způsobu podání a to podle velmi dobře známých zásad, které jsou v lékařství uplatňovány. ' .
Při použití sloučeniny obecného vzorce I pro terapeutické nebo profylaktické účely, bude tato sloučenina podávána tak, aby se denní dávka pohybovala v rozmezí například od 0,5 do 75 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta, přičemž tato denní dávka může být případně podána vněkolika dílčích dávkách. Nižší dávky budou obecně podávány v případě, kdy je účinná látka podávána parenterál.ní cestou.· Takto například v případě intravenózního podání se obecně použije dávka v rozmezí například od 0,5 do 30 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta. Obdobně , při podání inhalací bude použita dávka pohybující se od 0,5 do 25 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta. Výhodným podáním je však perorální ·· · • · · • · · · • · · · · • « · ·· « « 99 99 99 • 9 9 9 · 9 9 9
9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 '9 9 9 9 9
9999999 99 99 podání a zejména podání ve formě tablet. Typicky bude jednotková dávková ' forma obsahovat asi 1 až 500 mg sloučeniny podle vynálezu.
Dalším předmětem vynálezu je výše definovaný amidový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceticky přijatelná sůl nebo jeho farmaceuticky přijatelný ester štěpitelný in-vivo pro použití při způsobu' léčenní lidského nebo zvířecího těla terapií.
Dalším předmětem vynálezu je použití výše definovaného amidového derivátu. obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo 'jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo při výrobě léčiva pro použití při léčení lékařských stavů mediovaných cytokiny.
Dalším předmětem vynálezu je způsob léčení nemocí nebo lékařských stavů mediovaných cytokiny, jehož podstata spočívá v tom, že se teplokrevnému živočichovi podá účinné množství výše definovaného amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo. '·
Dalším předmětem vynálezu je použití výše definovaného amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho' farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru Štěpitelného in-vivo při výrobě léčiva pro použití . při léčení nemocí nebo lékařských stavů mediovaných TNF, IL-1, IL-6 nebo IL-8.
' Dalším předmětem vynálezu je způsob léčení nemocí nebo lékařských stavů mediovaných TNF, IL-1, IL-6 nebo 11-8, jehož podstata spočívá v tom, že se teplokrevnému živočichovi podá účinné množství výše definovaného amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho • · φ φφ * * * · φ · • φ φ φ φ φ · · · · • ······ φ φ φ φ φ · φ φφφ φ φ ΦΦΦΦ φφ φ φφφφφφφ φφ φφ.
farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo.
Dalším předmětem vynálezu je použití výše definovaného amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo při výrobě.léčiva pro použití při léčení nemocí nebo lékařských stavů mediovaných faktorem TNF.
Dalším předmětem vynálezu je způsob léčení . nemocí nebo lékařských stavů mediovaných faktorem TNF, jehož podstata spočívá v tom, že se teplokrevnému živočichovi podá účinné množství výše definovaného amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo.
Dalším předmětem vynálezu, je použití výše definovaného amidového derivátu obecného vzorce I . nebo .jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo při výrobě léčiva pro použití při inhibici TNF, IL-1, IL-6 nebo IL-8.
Falším předmětem vynálezu je způsob inhibice TNF, IL-1, IL-6 nebo IL-8, jehož podstata spočívá v tom, že se teplokrevnému živočichovi podá účinné množství výše definovaného amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo.
Dalším předmětem vynálezu je použití výše definovaného amidového derivátu obecného . vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo při výrobě léčiva pro použití při inhibici TNF.
• * «
9 9 9
9 9999 9
9 9
9
9.
9
9999
9 9 9 ·
9 9 9
9 99
Dalším předmětem vynálezu je způsob inhibice TNF, jehož podstata spočívá v tom, že se teplokrevnému živočichovi podá účinné množství výše definovaného amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo.
Dalším předmětem vynálezu je použití výše definovaného amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo při výrobě léčiva pro použití při léčení nemocí nebo lékařských stavů mediovaných kinázou p38.
Dalším předmětem vynálezu je způsob léčení nemocí nebo lékařských stavů mediovaných kinázou p38, jehož podstata spočívá v tom, že se teplokrevnému živočichovi podá účinné množství výše definovaného amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho' farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo.
Dalším předmětem vynálezu je použití výše definovaného amidového derivátu obecného vzorce I ' nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného, esteru štěpitelného in-vivo při výrobě léčiva pro použití při realizaci inhibičního účinku vůči kináze p38. Dalším předmětem vynálezu je způsob realizace inhibičního účinku vůči kináze p38, jehož podstata spočívá v tom, že se teplokrevnému živočichovi podá účinné množství výše definovaného amidového derivátu obecného vzorce,I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo.
Dalším předmětem vynálezu je použití výše definovaného • · • · · ·.··«· • · 9
9
99
9 9 9
9 9 9
9 9 · • 9 9- 9
99 amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo při výrobě léčiva pro použití při léčení revmatoidní artritidy, astmatu, syndromu iritovatelného střeva, roztroušeně sklerózy, AIDS, septického šoku, kongestivního srdečního selhání, srdeční ischemie nebo lupénky.
Dalším předmětem vynálezu je způsob léčení revmatoidní artritidy, astmatu, syndromu iritovatelného střeva, roztroušené sklerózy, AIDS, septického šoku, kongestivního srdečního selhání, srdeční ischemie nebo lupénky, jehož podstata spočívá v tom, že se teplokrevnému živočichovi podá účinné množství výše definovaného amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity v kombinaci s dalšími účinnými látkami a terapiemi použitými pro léčení chorobných stavů, u kterých by došlo k užitečnému zlepšení v důsledku inhibice cytokinů, zejména TNF a IL-1. Tak například sloučeniny obecného vzorce I by mohly být použity v kombinaci s účinnými látkami a terapiemi použitými při léčení revmatoidní artritidy, astmatu, syndromu iritovatelného střeva, roztroušené sklerózy, AIDS, septického šoku, kongestivního srdečního selhání, srdeční ischemie nebo lupénky a ostatních chorobných stavů, které již byly uvedeny v předcházejícím textu.
Tak například vzhledem ke schopnosti inhibovat cytokiny jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné při léčení některých zánětových nebo nezánětových onemocnění, které jsou běžně léčeny nesteroidními protizánětovými účinnými látkami s inhibičním účinkem vůči cyklooxygenáze (NSAID) , jakými jsou indomethacin, ketorolac, kyselina ·· · • · φ φ φ φ φ • ······ • · φ φ φφφφ
ΦΦΦ φ φ φ • · · • φ φ acetylsalicylová, ibuprofen, sulindac, tolmetin a piroxicam. Současpé podání sloučeniny obecného vzorce I s látkami NSAID může mít za následek snížení množství posledně uvedených látek normálně potřebného pro vyvolání terapeutického účinku. Tím se dosáhne sníží i pravděpodobnost vzniku nežádoucích vedlejších účinků látek NSAID, jakými jsou například gastrointestinální účinky.
Takto je dalším předmětem vynálezu farmaceutická kompozice, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její farmaceuticky přijatelný ester štěpitelný in-vivo ve spojení nebo ve směsi s nesteroidním protizánětovým činidlem s inhibičním účinkem vůči cyklooxygenáze a s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž použity společně s protizánětovým! činidly, jakým je například inhibitor enzymu 5-lipoxygenázy.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž použity při léčení stavů, jakým je například revmatoidní artritida, v kombinaci s antiartritickými činidly, mezi které, patří například zlato, methotrexat, steroidy a penicilinamin, nebo při léčení stavů, jakým je například osteoartritida, v kombinaci se steroidy.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž podávány při léčení degeneračních nemocí, jakým je například osteoartritida, společně s ' chondroprotekčními, antidegeneračními nebo/a reparativními činidly, jakými jsou například diacerhein, formulace kyseliny hyaluronové, jako hyalan, rumalon, arteparon a glukosaminové soli, jako antril.
Sloučeniny podle vynálezu mohoubýt rovněž použity při • ' 4
4
4 4
4 4 4
4 4444 4
4 4
• 4 4 4
44 léčení astmatu v kombinaci s antiastmatickými činidly, jakými jsou bronchodilatátory a leukotrienová antagonizující činidla.
Jsou-li formulovány jako fixní dávka, potom takové kombinované produkty obsahují sloučeniny podle vynálezu sloučeniny podle vynálezu ve výše popsaných dávkových rozmezích a druhé farmaceuticky, účinné činidlo v jeho ověřených dávkových rozmezích. Obě činidla mohou být podány také sekvenčně v případě, že by jejich společné současné podání nebylo vhodné.
I když , jsou sloučeniny obecného vzorce I především užitečné jako terapeutická činidla pro použití u teplokrevných živočichů (včetně člověka), mohou být rovněž použity všude tam, kde je žádoucí inhibovat účinky cytokinů. Takto jsou tyto sloučeniny použitelné jako farmakologícké standardy pro použití při vývoji nových biologických testů a při hledání nových farmakologických činidel.
V následující části popisu bude vynález blíže vysvětlen pomocí jeho konkrétních příkladů provedení. Tyto, příklady mají pouze ilustrační charakter a takto nikterak neomezují rozsah vynálezu. 1
V těchto příkladech, pokud není výslovně uvedeno jinak:
(i) se operace provádějí při teplotě místnosti, t.j. při teplotě v rozmezí od 17 do 25 °C, a pod atmosférou inertního plynu, jakým je například argon, pokud není výslovně uvedeno jinak, (ii) odpařování se provádějí v rotační odparce za vakua a zpracovatelské operace se provádějí až po odstranění zbylého pevného podílu filtrací, (iii) sloupcová chromatografie (mžiková technika) a ·· · • * ♦ • · · · • · ·*·· • · ·
9 ······· střednětlaková kapalinová chromatografie (MPLC) se provádějí na silikagelu Merck Kieselgel (katalogové číslo 9385) nebo na silikagelu s reverzní fází Merck Lichroprep RP-18 (katalogové číslo 9303), přičemž oba druhy silikagelu jsou komerčně dostupné u firmy E..Merck, Darmstadt, Spolková republika Německo; vysokotlaková kapalinová chromatografie (HPLC) se provádí na silikagelu s C18-reverzní fází, jakým je například preparativní sloupec s reverzní fází Dynamac C-18 60 Angstróm, (iv) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nepředstavují nezbytně nejvýše dosažitelné výtěžky, (v) obecně mají finální produkty obecného vzorce I uspokojivé výsledky mikroanalýz a jejich struktury byly potvrzeny nukleární magnetickou ' rezonanční spektroskopií (NMR) a hmotovou spektroskopií; výsledky hmotové spektroskopie při bombardování rychlými, atomy (FAB) byly získány za použití spektrometru Platform a v případě že to bylo shledáno užitečným, byla získána také pozitivní iontová data nebo negativní iontová data; hodnoty chemických posunů při NMR byly měřeny na delta-stupnici (protonová magnetickorezonanční spektra byla stanovena za použití spektrometru Varian Gemini 2000 provozovaném při intenzitě pole 300 MHz nebo za použití spektrometru Bruker AM250 provozovaného při intenzitě pole 250 MHz); byly použity následující zkratky: s = singlet, d - dublet, t = triplet, q = kvartér, m = multiplet, br - široký, (vi) meziprodukty nebyl obecně plně charakterizovány a čistota byla stanovena chromatografií na tenké vrstvě, vysokotlakovou kapalinovou chromatografií (HPLC), infračervenou spektroskopií (IR) nebo/a nukleární magnetickorezonanční spektroskopií ( (NMR), (vii) teploty tání nejsou korigovány a byly stanoveny za použití zařízení pro automatické měření teploty tání Mettler SP62 nebo za použití zařízení s olejovou lázní; teploty tání finálních produktů byly stanoveny až po krystalizaci z konvenčního organického rozpouštědla, jakým • · ··«· · · ··««·· • · · · · · · · · *· · 9 99 9 9 99 9 9 ·· je například ethanol, methanol, aceton, ether nebo hexan, přičemž tato rozpouštědla se použijí samostatně nebo ve vzájemných směsích, a (viii) jsou použity následující zkratky:
DMA = N,N-dimethylacetamid,
DMF =' N,N-dimethylformamid,
DMSO = dimethylsulfoxid a
THF = tetrahydrofuran.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-[ 5-(3-methansulfonylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3,4dimethoxybenzamid
K míchané směsiN-[ 5-(3-aminobenzamído)-2-methylfenyl] 3,4-dimethoxybenzamidu (0,84 g) , pyridinu (0,5 ml) a methylenchloridu (25 ml) se přidá methansulfonylchlorid (0,25 g), načež se tato směs míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Směs se potom promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se rozetře s diethyletherem a rezultující bílý pevný produkt se vysuší za vakua při’ teplotě 60 °C, přičemž se. získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,85 g;.
teplota tání: vyšší,než 300 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2,18 (s,3H), 7,23 (d,1H), 7, 63(m,1H),
3,82(s,6H),
7,47(t,lH),
7,06(d,1H),
7,55 (br η,2H), 7,78(d,lH),
3,03(s,3H) ,
7,4(br d, 1Ή),
7,66(br d,1H), 7,72(d,1H),
9,73(br s,lH), 9,91(br s,lH), 10,24(br s,lH), hmotové spektrum: M-H’ 482.
·· · • · · • · · · • ····· • '· · ·· φ * ·* ·· «· ·· · · · · a « • · * · a · · • a a a « a a • a · a · · ··· ···· aa aa
Ν-[ 5-(3-aminobenzamido)-2-methylfenyl] -3,4-dimethoxybenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:
K míchané směsi 2-methyl-5-nitroanilinu (8,74 g), pyridinu (18,6 ml) a methylenchloridu (200 ml) se po kapkách přidá roztok 3,4-dimethoxybe.nzoylchloridu (11,5 g) v methylenchloridu (100 ml), načež se získaná směs míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Tato směs se potom promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbylý pevný podíl se vysuší za vakua při teplotě 60 °C, přičemž se získá N-(2-methyl-5-nitrofenyl)-3,4-dimethoxybenzamid.
Výtěžek: 15,9 g;
teplota tání: vyšší než 300 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
2,43(s,3H), . 3,49(m,6H), 6,93(ιη,1Η), 7,38(m,2H),
7,51(m,1H), 7,75(br s,1H), 7,94(d,1H), 8,89(br m,1H).
K míchané suspenzi takto získaného produktu v méthanolu (1500 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (4 g) a získaná směs se míchá pod atmosférou vodíku. Po ukončení spotřeby vodíku se hydrogenační katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek se promyje diethyletherem a vysuší za vakua při teplotě 60 °C, přičemž se získá N-(5amino-2-methylfenyl·)-3,4-dimethoxybenzamid.
Výtěžek: 11,3 g.;
teplota tání: 157 až 158 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC1J : .
2,24(s,3H), 3,64(br s,2H), 3,95(m,6H), 6,44(m,lH),
6,93(d,lH), 6,98(d,lH), 7,38(m,lH), 7,54(m,2H),
7,54 (m, 2H) , . 7, 6 (be s, 1H) .
Takto získaný produkt se uvede v reakci s 3-nitrobenzoylchlořidem za použití analogického postupu, jaký byl ·· · • · · • · · · • ····· · • · · ·· · ··· ·» • · ···· ·· ·· ♦ · · « · · • · · · • · · popsán v prvním odstavci části tohoto příkladu, který se týká přípravy výchozích látek. Takto se získá N-[ 2-methyl-5-(3-nitrobenzamido)fenyl] -3,4-dimeťhoxybenzamid.
Teplota tání: 232 až 233 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
2,19(s,3H) , 7, 61(m,3H), 9,76 (s, 1H) ,
3,83(s,6H), 7,07(d,lH),
7,83(t,2H), 8,45(M,2H),
10,55 (br s, l'H) .
7,24(d,lH) , 8,79 (d,lH),
K míchané suspenzi takto získaného produktu (1,27 g) v methanolu (150 ml) 1 se přidá 10% palladium na uhlí (1,27 g) v methanolu (150 ml) a získaná směs se míchá pod atmosférou vodíku. Po ukončení spotřeby vodíku se hydrogenační katalyzátor odstraní filtrací a filtrát, se odpaří. Zbytek se promyje diethyletherem (50 ml) a vysuší za vakua při teplotě 60 °C, přičemž se získá N-[ 5-(3-aminobenzamido)-2-; methylfenyl] -3,4-dimethoxybenzamid.
Výtěžek: 1,02 g;
teplota tání: 179-180 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd,) :
2,15(s,3H) , 7,05 (br m,3H), 7,55(d,1H), 10,02(br s,1H)
3,82(s,6H), 7,1(t,lH), 7,63(m,1H),
5,25(s,2H), 7,19(d,lH), 7,79(d,lH),
6,72(d,1H), 7,52(m,1H),
9,76 (br s, 1H) ,.
Příklad 2
N-[ 5-(4-chlormethylbenzamido)-2-methylfenyl] -3,4-dímethoxybenzamid
K míchané směsi
N-(5-amino-2-methylfenyl)-3,4-dimethoxybenzamidu (1 g) , triethylaminu (0,98 ml) a methylenchloridu (80 ml) se po kapkách přidá 4-(chlormethyl)benzoylchlorid (0,73 g), načež se takto získaná .směs míchá při teplotě místnosti po dobu
100 hodin. Přidá se IN roztok kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a rezultující· roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Rezultující bílý pevný podíl se odfiltruje, promyje vodou a diethyletherem a vysuší za vakua při teplotě 40 °C, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 1,35 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd
2,18(s,3H), 7,21(d,1H),
9,76 (s,1H),
3, 82(s,6H), 7,58(m,5H), 10,23(s,1H);
4,82 (s,2H), 7,81(S,1H),
7,06(d,1H), 7,94(d,2H), hmotové spektrum: M+H+ 439.
Příklad 3
N-(5-[ 4-(3-chlorpropoxy)benzamido] -2-methylfenyl)-3,4-dimethoxybenzamid
K míchané směsi kyseliny 4-(3-chlorpropoxy)benzoové (3
g) , DMF (3 kapky) a methylenchloridu (150 ml) se přidá oxalylchlorid (2,13 g) , načež, se takto získaná směs míchá při teplotě místností po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (80 ml) a po kapkách přidá k míchané směsi
N-(5-amino-2-methylfenyl)-3,4-dimethoxybenzamidu (3,33 g) , pyridinu (3,77 ml) a methylenchloridu (120 ml). Rezultující směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18, hodin. Směs se promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se rozetře s diethyletherem a rezultující bílý pevný podíl se vysuší za vakua při teplotě 60 °C, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 5,05 g;
teplota tání: 186 až 187 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,18(m,5H), 3,8(t,2H), 3,83(s,6H), 4,17(t,2H),
101
7,07(m,3H), 7,8(d,2H),
7,21(d,lH),
9,74(br s,1H),
7,55(m,lH), 7,63(m,lH),
10,05 (br s, 1H), ;
hmotové spektrum: M+H+ 483.
Příklad 4
N-(-[ 4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)benzamido] -2-methylfenyl)-3
-4-dimethoxybenzamid
K míchané směsi N-[ 5-(4-hydroxybenzamido)-2-methylfenyl] -3, 4-dimethoxybenzamidu (0,25 g) , uhličitanu draselného (0,26 g) a DMA (5 ml·) se přidá N-(2-chlorethyl)pyrrolidinhydrochloridu a rezultující směs se míchá a zahřívá na teplotu 60 °C po dobu jednoho týdne. Směs se potom ponechá vychladnout na teplotu místnosti a nalije do vody (125 ml). Rezultující sraženina se izoluje, promyje vodou a diethyletherem a vysuší za vakua při teplotě 60 °C, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,208 g; .
teplota tání: 165-166 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,17(m,4H) , | 2,17(s,3H), | 2,49(br m,4H), | |
| 2,79 (t,2H), | 3, 83(s,6H), | 4,13(t,2H), | 7,05(t,3H), |
| 7,2(d,lH), | 7,55(m,2H), | 7,625 (m, 1H)., | 7,81(d,1H), |
| 7,94(d,2H), | 9,74(br s,1H), | 10,03 (br ,s, 1H) | Z |
hmotové spektrum:(M-H) 502.
N-[ 5-(4-hydroxybenzamido)-2-methylfenyl] -3,4-dimethoxybenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
N-(5-Amino-2-methylfenyl)-3,4-dimethoxybenzamid se uvede v reakci s 4-benzyloxybenzoylchloridem za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v prvním odstavci části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích látek. Takto se získá N-[ 5-(4-benzyloxybenzamido)-2-methyl• · · · · · · ·· · • ······ · · ·· · · · • · · ·· ···· ·· · ······· · · ··
102 fenyl]-3,4-dimethoxybenzamid.
Teplota tání: 186-187 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCl,) :
| 2,17(s,3H), | 3,83(s,6H), | 5,18(s,2H), | 7,07(d,2H) , |
| 7,13(d,2H), | 7,2(d,1H), | 7,37(m,3H), | 7,45(m,2H) , |
| 7,55 (m, 2H) , | 7,63(m,1H), | 7,8(d,lH)', | 7,94(d,2H), |
| 9,74 (br s,1H), | 10,04(br s,1H) |
K míchané suspenzi,N-[ 5-(4-benzyloxybenzamido)-2-methylf enyl] -3, 4 -dimethoxybenzamidu (3,97 g) v methanolu (500 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (0,5 g) a získaná směs se míchá pod atmosférou vodíku. Po ukončení spotřeby vodíku se.hydrogenační katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek se promyje diethyletherem a vysuší za vakua při teplotě 60 °C, přičemž se získá požadovaný výchozí produkt.
Výtěžek: 2,93 g);
teplota tání: 258 až 259 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2,17(s,3H), 3,83.(s,6H), 6,84(d,2H), 7,05(d,lH),
7,19(d,lH), 7,54(m,2H), 7,65(d,lH)', 7,78(d,lH),
7,84(d,2H), 9,74(br s,1H), 9,93(br s,1Ή) .
Příklad 5
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 4, se příslušný fenol uvede v reakci s příslušným alkylhalogenidem, přičemž se získají sloučeniny popsané v tabulce I.
Tabulka I (R1)
CONH
NHCO •R • · • ·
103
| č. | (RX | R Poznámka | |
| 1 | 3,4-dimethoxy | 4-(2-diethylaminoethoxy) | a |
| 2 | 3,4-dimethoxy | 3-(2-morfolinoethoxy) | b |
| 3 | 3,4-dimethoxy | 4-(3-morfolinopropoxy) | c |
| 4 | 3,4-dimethoxy | 4-terc.butoxykarbonylmethoxy | d |
| 5 | 3, 4-dimethoxy | 3-terc.butoxykarbonylmethoxy | e |
| 6 | 3, 4-dimethoxy | 3-(3-morfolinopropoxy) | f |
| 7 | 3,4-dimethoxy | 2-terč.butoxykarbonylmethoxy | g |
| 8 | 3, 4-dimethoxy | 2-(2-pyridylmethoxy) | h |
| 9 | 3, 4-dimethoxy | 3-(2-pyridylmethoxy) | i |
| 10 | 3,4-dimethoxy | 2, 3-di-(2-pyridylmethoxy) | j |
Poznámky:
a) Priodukt má následujícícharakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 0, 96(t,6H), | 2,18(s,3H), | 2,53(m,4H), | 2,76(t,2H), |
| 3, 83(s,6H) , | 4,08(t,2H), | 7,04(m,3H), | 7,2(d,lH), |
| 7,55(m,2H), | 7, 63(m,1H), | 7,79(d,2H), | 7,94(br s,1H), |
| 10,03(br s,1H); hmotové spektrum: M+H 506. | |||
| b) Produkt má | následuj ící | charakteristiky: |
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
| 2,18 (s,3H), | 2,47(t,4Ή) , | 2,7(t,2H), | 3,56(t,4H), | |
| 3, 82(s,6H) , | 4, | 15 (t,2H), | 4,15 (t,2H) ,' | 7,06(d,1H), |
| 7,13(m,1H), | 7, | 22(d,1H), | 7,42.(t, 1H) , | 7,56(br m,3H) |
| 7, 63(m,1H), | 7, | 8(d,lH), | 9,75(br s,1H), | 10,15(br |
s,1H);
hmotové spektrum: M+H 520.
N-[ 5-(3-hydroxybenzamido)-2-methylfenyl] -3,4-dimethoxy• · · • · • ··· · « · · · · • ·····» · · · · ·· · • · · ·· · · · · ·· · · · 4» ···· ·· ··
104 benzamid, který byl použit jako výchozí látka, byl připraven následujícím způsobem. N-(5-amino-2-methylfenyl)3,4-dimethoxybenzamid se uvede v reakci s
3-benzyloxybenzoylchloridem za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v prvním odstavci části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích látek. Takto se získá N-[ 5-(3-benzyloxybenzamido)-2-methylfenyl] -3,4-dimethoxybenzamid.
Teplota tání: 208 až 209 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum
2,21 (s,3H), 7,06(d,1H), 7,55(m,3H), 10,17(br s,
3,83(s,6H), 7,06(d,1H), 7,62(m,1H),
3,83(s,6H) 7,21(m,2H) 7,8(d,1H) , (CDC13) :
5,18(s,2H),
7,4(m,5H),
9,77(br s,1H),
Benzyloxy-skupina se odštěpí hydrogenolýzou za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v posledním paragrafu, části příkladu 4, která se týká přípravy výchozích látek. Takto se získá požadovaná výchozí látka.
Teplota tání: 182 až 183 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
| 2,17 (s,3H) , | 3, 83 (s, 6H) , | 6,95(m,1H), | 7,06(d,1H), |
| 7,22(d,1H), | 7,32(m,2H), | 7,36(d,1H), | 7,55(m,2H), |
| 7,63(m,1H), | 7,82(d,1H), | 9,68(br s,2H), | 9,75(br s,1H), |
10,13 (br ,s, 1H) .
c) Byl použit následující standardní postup:
K míchanému roztoku N-[ 5-(4-(3-chlorpropoxy)benzamido)2-methylfenyl] -3,4-dimethoxybenzamidu (0,5 g) v acetonu (15 ml) se přidá morfolin (0,27 g) a jodid sodný (0,33 g) a získaná směs se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jednoho týdne. Směs se potom odpaří a • · · · • · · ·
105 ·· ·· zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se potom promyje vodou, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbylý pevný podíl se rozetře v diethyletheru a rezultující pevný podíl se vysuší za vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá N-(2-methyl-5-[ 4-(3-morfolinopropoxy)benzamido] fenyl)-3,4-dimethoxybenzamid.
Výtěžek: 0,47 g;
teplota tání: 149 až 149 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (ĎMSOds) :
1,87(m,2H), 2,17(s,3H), 2,38(br m,6H), 3,55(br m,4H),
3,82(s,6H),
755 (d,'2H) ,
9,76 (br s,1H),
4,07(t,2H), 7, 63(m,1H),
7,06(m,3Ή),
7,8(d,lH),
7,2(d,lH), 7,94(d,2H),
10,04(br s,1H);
hmotové spektrum: M+H 534.
d) Fenol se uvede v reakci s terč.butylbromacetátem. Získaný produkt má následující charakteristiky: teplota tání: 193 až 194 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
l,43.(s,9H), 2,18(s,3H),
7,01(d,2H), 7,06(d,lH),
7,62(m, 1H) , ' 7,8(m, 1H),
9,75(br s,lH), 10,06(br s,lH); hmotové spektrum: M+H 521.
3,83 (s,6H), 7,21(d,lH), 7,8(d,lH),
7,74(s,2H), 7 ,,55 (m, 2H) , 7,93(d,2H),
e) Fenol se uvede v reakci s terč.butylbromacetátem. Získaný produkt má následující charakteristiky: teplota tání: 182 až 183 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
l,43(s,9H), 2,18 (,s,3H) ,
7,12(m,lH),· 7,23(d,lH),
7,58(br m,1H), 7,63(m,1H),
10,17 (br s,1H);
hmotové spektrum: M+H 521.
3, 83(s,6H),
7,42(t,lH), 7,8(d,lH),
4,75(s,2H), 7,44(br s,1H), 9,77(br s,1H),
f) Reakční složky se zahřívají na teplotu 90 °C po dobu 18 • ·
106 • · • · · • · · · · 9
9 hodin. Získaný produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 2,18 (s, 3H)., | 2,23(m,2H), | 3,04(m,2H), · | 3,24(m,2H), |
| 3,44(m,2H) , | 3,82 (m, 8Hj , | 3, 92(m,2H), | 4,15(t,2H), |
| 7,06(d,1H), | 7,14(m,1H), | , 7,22(m,1H), | 7,43(t,1H), |
| 7,56(m,5H), | 7,83(d,2H), | 9,79(br s,1H), | 10,3(br s,1H); |
hmotové spektrum: M+H 534.
g) Fenol se uvede v reakci s terč.butylbromacetátem. Získaný produkt má následující charakteristiky: teplota tání: 156 až 157 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
l,43(s,lH), 2,18(s,3H),
7,13(m,2H), 7,24(d/lH),
7,47(m,2H), 7,57(m,2H),
9,76(br s,lH), 10,39(br s,lH); Hmotové spektrum: M+H 521.
3,83(s,6H), 7,49(t,lH),
7,63(m,1H),
4,89 (s, 2H) , 7,3(m,2H), 7,89(d,2H),
N-[ 5-(2-hydroxybenzamido)-2-methylfenyl] -3,4-dimethoxybenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:
K míchané směsi kyseliny 2-benzyloxybenzoové (2g), DMF (3 kapky) a methylenchlorídu (60 ml) se přidá oxalylchlorid (1,34 g), načež se získaný roztok míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchlorídu (15 ml) a po kapkách přidá k míchané směsi N-(5-amino-2-methylfenyl]-3,4-dimethoxybenzamidu (2,09 g) , pyridinu (2,36 ml) a methylenchlorídu (45 ml) . Tato směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 72 hodin. Rezultující sraženina se izoluje, promyje methylenchloridem a diethyletherem a vysuší za vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá N-[ 5-(2benzoyloxybenzamido)-2-methylfenyl] -3,4-dimethoxybenzamid. Výtěžek: 2,62 g;
107 ·· * · ·· • · φ «·*· · · · · • · · · · · · · · · • ·····* · · * · · · · • · · · · ···· «« · ··· ···· ·· teplota táni1: 215 až 216 C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,13(s,3H), 3,83(s,6H),
7,26(m,3H), 5,72(m,4H),
7,86(t,2H)', 9,73(br s,lH) hmotové spektrum: M+H 497.
5,24(d,2H), 7,ll(m,3H), 7,63(m,2H), 7,71(m,lH), , 10,13(d,1H);
K míchané směsi takto získaného produktu (2,44 g) a methanolu (300 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (0,5 g) a získaná směs se míchá pod tlakem vodíku 0,1 MPa. Po ukončení spotřeby vodíku se hydrogenační katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se odpaří· Získaný pevný pódii se vysuší za vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 1,85 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6)
| 2,19 (s,3H), | 3,82 (s,6H), | 6, 94(m,2H), | 7, O6'(d, 1H) , |
| 7,24(d,1H), | 7,42 (t,lH), | 7,47(m,lH), | 7,53(d,1H), |
| 7,62(m,2H), | 7,76(d,lH), | 7,96(m,1H), | 9,75(br s,1H), |
| 10,35 (br s,1H) | , ll,83(br | s,lH); | |
| hmotové spektrum: M-H 405. | |||
| d) Fenol se | uvede v reakci s 2-chlormethylpyridinem |
Λ přičemž reakční složky se zahřívají na teplotu 60 °C po dobu 18 hodin. Získaný produkt má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
| 2,1'8 | (s,3H), | 3, 83(s,6H), | 5,4(s,2H), | 7., 08 (d, 1H) , |
| 7,1 (i | m,1H), | 7,23(d,1H), | 7,43(t,lH), | 7,3(m,2H), |
| 7,47 | (m,2H) , | 7,58(m,2H), | 7,64(m,lH), | 7,75(d,lH), |
| 7,81 | (m, 2H),, | 8,6(d,lH), | 8, 6(d,1H), | 9,78(be s,1H), |
10,56 (br s,1H);
hmotové spektrum: M+H 498.
i) Fenol. se uvede v reakci s 2-chlormethylpyridinem, přičemž reakční složky se zahřívají na teplotu 70 °C po • ·
108 ·· · « • « · ·· • · · · · • ······ · • · · · ·· · ··· ···· ·· ·· dobu 18 hodin. Získaný produkt charakteristiky:
má následující teplota tání: 185 až 186 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum
2,18 (s,3H), 7,23(m,2H) , 7,62(m,2H) , 9,73 (br s,1H)
3,82 (s,6H), 7,34(m,1H),
7,8(br s,1H),
10,17 (br s,1H);
5,25(s,2H) 7,43 (t,1H) 7,84(m,1H) (DMSOd6) :
7,05(d,lH), 7,52 (m,4H) ,
8,57(d,1H), hmotové spektrum: M+H 498.
j) Produkt má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,15(s,3H), 3,83(s,6H), 5,28(s,4H), 7,07(d,lH),
7,49(m,14H), 7,55(m,2H), 8,4(d,lH), 8,58(d,lH),
9,75(br s,lH), 10,55(br s,lH);
hmotové spektrum: M+H 605.
N-[ 5-(2,3-díhydroxybenzamido)-2-methylfenyl] -3,4-dimethoxybenzamid, který byl použit jako výchozí látka, byl připraven následujícím způsobem.
N-(5-amino-2-methylfenyl)-3,4-dimethoxybenzamid se uvede v reakci s 2,3-dibenzoylchloridem za použití postupu, který je analogický s postupem, který, je popsán v prvním odstavci části příkladu 1, která je věnována přípravě výchozích látek. Takto se získá N-[ 5-(2,3-dibenzoyloxybenzamido)-2-methyifenyi] -3,4-dimetho xybenzamid.
Teplota tání: 166 až 167 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 2,16 (s,3H), | .3,82 (s, 6H) , | 5, 1 (s,2H) , | 5,23 (s, | 2H) , |
| 7,05(d,1H), | 7,17(m, 3H)., | 7,36(m,7H), | 7,52(d, | 2H) , |
| 7,56 (d,lH), | 7,63(,1H), | 7,69(d,1H), | 9,75 (br | s,lH), |
10,46 (br. s, 1H) .
K roztoku takto získaného produktu (2,6 g) v methanolu (300
109 ·· ml) se přidá 10% palladium na uhlí (0,5 g) , načež se získaná . směs míchá pod atmosférou vodíku. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek se rozetře s diethyletherem. Rezultující pevný podíl se izoluje a vysuší za vakua při teplotě 60 °C... Takto se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 1,68 g;
teplota tání:210 áž 211 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) : ,
2,19(s,3H), 3,84(s,6H), 6,75(d,lH),. 6,95(d,lH),
7,06(d,1H), 7,64(m,1H),
7,25(d,lH), 7,47(m,2H), 7,58(d,lH),
9,77(br s,lH), 10,38(br s,lH).
Příklad 6
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -4-(3-morfolinopropoxy)benzamid
K míchané směsi N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -4-hydroxybenzamidu (0,195 g) , uhličitanu drselného (0,21 g) a DMA (5 ml) se přidá
4-(3-chlorpropyl)morfolin' (0,1 g) . Směs. se potom zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 36 hodin. Směs se nalije do vody (150 ml) a rezultující pevný podíl se izoluje, promyje vodou a diethyletherem. Získaný produkt se potom vysuší za vakus. Takto se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého pevného podílu.
Výtěžek: 0,203 g);
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ
1,88(m,2H), 2, 96 (s, 6Hj , 7,01(d,2H), 7,78(s,lH),
2,18 (s,3H), 3,58(t,4H), 7,19(m,3H), 7., 98 (d, 2H) ,
3,36(t,4H), 4,08(t,2H),
7,26(t,lH), 9,72 (s,lH),
2,41(t,2H), 6,9(m,lH), 7,58(d,1H), 10,08 (s,1H);
hmotové spektrum: M+H+.
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -4-hydro• ·
110 • φ · φ « φ φ ΦΦΦ φ φ φ φ φφ
ΦΦΦ φφ φ φφ φφ Φ Φ <
φ Φ 1
Φ Φ 4 « Φ ·Φ ι φφ φφ φ
φ ΦΦΦ xybenzamid , který byl použit jako výchozí připraví následujícím způsobem.
lá,tka, se
K míchané směsi kyseliny 4-acetoxybenzoové (1/09 g) , methylenchloridu,' (30 ml) a DMF (jedna kapka) se pozvolna přidá oxalylchlor id (0,5 ml) a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin. V průběhu 15 minut se přidá roztok 2-methyl-5-nitroanilinu (0,76 g) a pyridinu (2 ml) v methylenchloridu a získaná směs se míchá po dobu 2 hodin. Reakční směs se promyje 5% vodnýmu roztokem kyseliny octové, vodou a 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a potom odpaří. Zbytek se rekrystalizuje z ethylacetátu, přičemž se získá N-(2-methyl-5-nitrofenyl)-4-acetoxybenzamid.
Výtěžek: 0,8 g;
teplota tání: 207 až 208 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdg) :
2,3(s,3H), 7,31(d,2H), 7,56(d,lH), 8,02(m,3H),
8,47(d,lH), 10,12(s,lH).
Směs části (0,5 g) takto získaného produktu, formiátu amonného (1 g) , 10% palladia na uhlí (0,25 g) a methanolu (10, ml) se míchá a zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom ochladí a zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek po odpaření se rozetře s vodou. Surový produkt se oddělí od roztoku filtrací a ponechá' vykrystalizovat z methanolu, přičemž se získá N-(5-amino2-methylfenyl)-4-hydroxybenzamid.
Výtěžek: 0,14 g;
teplota tání: 277-27-8 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,03(s,3H) , 6,85 (m, 3H) ,
4,85 (s,2H), 7,82(d,2H),
6,39(m,1H) ,
9,3(s,lH),
6, 61(d,1H), 9, 96(s,1H) .
Ke směsi části (0,085 g) takto získaného produktu,
111 ·· · « ♦ ♦ • · · · • , · · · · · * • · · ·· · • ·· ·· ·· ·· « · · · · · • · · · · · • · * · 9 9 9
9 9 9 9 9
999 9999 99 ·· kyseliny 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochl.oridu (0,103 g) , methylenchloridu (3 ml) a DMF (0,5 ml) se přidá 4-dimethylaminopyridin (0,13 g). Reakční směs se .potom míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin.. Směs se odpaří a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 50%, 60% a 70% roztok ethylacetátu v isohexanu., Takto.se získá N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -4-hydroxybenzamid.
Výtěžek: 0,017 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,17(s,3H), 2,96(s,6H), 6,80-6, 95(m,3H),
7,15-7,35(m,4H), 7,58(m,lH), 7,79(d,lH),
7,87(d,2H), 9,62(s,lH), 9,95(s,lH), 10,l(s,lH).
Příklad 7
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6 se příslušný fenol uvede v reakci s příslušným· alkylchloridem, přičemž se získaní sloučeniny uvedené v tabulce II.
Tabulka II
R
112 ♦ · • 99 9 • « · ·· ♦ • ·· ·· · · • · • · • ' 9
9 9 99 9
99 • · · · • · · 9
9 9 9
9 9 9
99
| č. | (R‘)m | R | Pozn. |
| 1 | 3-methoxy-4-(3· morfolinopropoxy) | 3-dimethylamino | a |
| 2 | 3-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy] | 3-dimethylamino | b |
| 3 | 3(2· morfolinoethoxy) | 3-dimethylamino | c |
| 4 | 4-(2- wrfolinoethoxy) | 3-dimethylamino | d |
| 5 | 3-(3- morfolinopropoxy) | 3-dimethylamino | e |
| 6 | 3-methoxy-4-(2- morfolinoethoxy) | 3-dimethylamino | f |
| 7 | 4-methoxy-3-(2-piperidinoethoxy) | 3-dimethylamino | g |
| δ | 4-methoxy-3 -[2-(pyrrolidin-1 -y l)ethoxy] | 3-dimethylamino | h |
| 9 | 4-methoxy-3- morfolinopropoxy) | 3-dimethylamino | i |
| 10 | 4-methoxy-3-(2- morfolinoethoxy) | 3-dimethylamino | j |
| 11 | 4-(2-pyridylmethoxy) | 3-dimethylamino | k |
| 12 | 3-(2-pyridylmethoxy) | 3-dimethylamino | 1 |
| 13 | 4-(2-methoxyethoxy) | 3-dimethylamino | m |
| 14 | 2-[2-(pyrrolidin-l -yl)ethoxy] | 3-dimethylamino | n |
| 15 | 4-[2-(pyrrolidin-1 -yl)ethoxy] | 3-dimethylamino | 0 |
| 16 | 3-methoxy-4-[2-(pyrrolidÍn-1 -yl)ethoxy] | 3-dimethylamino | P |
| 17 j | 3-methoxy-4-(2-pyridylmethoxy) | 3-dimethylamino | q |
| 18 | 3-methoxy-4-(tert-butoxycarbonylmethoxy) | 3-dimethylamino | Γ |
| 19 | 3-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy] | 3-morfolino | s |
| 20 | 3-(2-piperidinoethoxy) | 3- morfolino | t |
| 21 | 3-(2- piperidinoethoxy) | 3-morfolino | u |
| 22 | 3-(2-diethylaminoethoxy) | 3-morfolino | v |
| 23 | 3-(2-pyridylmethoxy) | 3-morfolino | w |
| 24 | 4-methoxy-3-[2-(pyrrolidin-1 -yl)ethoxy] | 3-morfolino | X |
| 25 | 4-methoxy-3-(2-morfolinoethoxy) | 3-morfolino | y |
| 26 | 4-methoxy-3-(2-pyridylmethoxy) | 3-morfolino | z |
| 27 | 3-(tert-butoxycarbonylmethoxv) | 3-dimethylamino | aa |
| 28 | 3-(3-piperidinopropoxy) | 3- morfolino | bb |
| 29 | 3-(3 - morf ol inopropoxy) | 3- morfolino | cc |
113 • · · • ···· • ·
9 999
| 30 | 3-(2-diisopropylaminoethoxy) | 3-morfolino | dd |
| 31 | 3-(3-diethylaminopropoxy) | 3-morfolino | ee |
| 32 | 3-[2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy] | 3-wrfoiino | ff |
| 33 | 3-(3-pyridylmethoxy) | 3-morfolino | 88 |
| 34 | 3-(4-pyridylmethoxy) | 3- morfblino | hh |
| 35 | 3-(2-methylthiazol-4-ylmethoxy) | 3-morfblino | ii |
| 36 | 3-(N-methy lpiperidin-3-ylmethoxy) | 3-morfolino | jj . |
| 37 | 4-(2- morfolinoethoxy) | 3-morfolino | kk |
| 38 | 4-(3 -: morf olinopropoxy) | 3-morfolino | 11 |
| 39 | 4-[2-(pyrrolidin-1 -yl)ethoxy] | 3-morfolino | mm |
| 40 | 4-(2-piperidinoethoxy) | 3-morfolino | nn |
| 41 | 4-(3-piperidinopropoxy) | 3-morfolino | 00 |
| 42 | 4-[3-(4-methy lpiperazin-1 -yl)propoxy] | 3morfolino | PP |
| 43 | 4-(2-diethylaminoethoxy) | 3-morfolino | |
| 44 · | 4-(3-diethylaminopropoxy) | 3-morfolino | rr |
| 45 | 4-(2-dnsopropylaminoethoxy) | 3-morfolino | ss |
| 46 - | 4-(N-methy lpiperidin-3 -ylmethoxy) | 3-morfolino | tt |
| 47 | 4-(2-pyridylmethoxy) | 3-morfolino | uu |
| 48 | 4-(2-methylthiazol-4-ylmethoxy) | 3-morfolino | vv |
| 49 | 4-methoxy-3-(2- morfolinoethoxy) | 3'morfolino | ww |
| 50 | 4-methoxy-3-(3- morf olinopropoxy) | 3-morfolino | XX |
| 51 , | 4-methoxy-3-(3-piperidinopropoxy) | 3-morfolino | yy |
| , 52 | 4-methoxy-3 - [3 -(4-methy lpiperazin-1 -y l)propoxy] | 3'morfolino | zz |
| 53 | 4-methoxy-3-[2-(N-methylpyrroIidin-2-yl)ethoxy] | 3-morfolino | aaa |
| 54 | 4-methoxy-3-(N-methylpiperidin-3-ylmethoxy) | 3-morfolino | bbb. |
| 55 | 3-(2-diethylaminoethoxy)-4-methoxy | 3-morfolino | ccc |
| 56 | 3-(3-diethylaminopropoxy)-4-methoxy | 3-morfolino | ddd |
| 57 | 3-(2-diisopropyiaminoethoxy)-4-methoxy | 3-morfolino | eee |
| 58 | 4-methoxy-3-(2-methylthiazol-4-ylmethoxy) | 3-morfolino | fff |
114 • · · • φ · • φφφ • · φ · φ · · φ φ φ φφ φ φφ φφ φφ φ φ φφφφ • φφφφ φφφ φ φ φ φ φφφφ φφφφ ·Φ φφ
Poznámky:
a) Produkt má následující charakteristiky: teplota tání: 114 až 116 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum
1,88(m,2H) , 2,96(s,6H), 6, 91(m,1H), 7,58(m,3H), hmotové spektrum:
2,18(s,3H), 3,55(t,4H), 7,05(d,1H), 7,78(d,lH), M+H 547.
2,35(t,4H)
3,81(s,3H) 7,18(m,3H) 9,76(s,1H) (DMSOd6) :
2,41(t,2H), 4,08 (t,2H), 7,25(t,2H),
10,07(br s,1H)
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -4-hydroxy-3-methoxybenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
K míchané směsi kyseliny 3-dimethylaminobenzoové (20,3 g) a PMF (několik kapek), která byla ochlazena teplotu 0 °C, se po kapkách přidá, oxalylchlorid (13,0 ml). Směs se potom ponechá ohřát na teplotu místnosti, načež se míchá při této teplotě po dobu 4 hodin. Rezultující směs se odpaří a zbytek po odpaření se rozpustí v methylenchloridu (150 ml) . Potom se přidá 4-methyl-3-nitroanilin (15,2 g) a triethylamin (27,9 ml) a rezultující směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří odpaření se rozetře se ' směsí ethylacetátu a
Získaný pevný podíl se odfiltruje a rekrystalizuje z ethanolu, přičemž se získá N-(3-nitro-4-methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamidu.
Výtěžek: 6,1 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdý :
2,46(s,3H), 2,46(s,3H), 2,95(s,6H), 6,92(d,lH),
Zbytek po isohexanu.
7,22(m,2H),
8,53 (S,1H),
7,32(t,1H), 10,43(s,1H);
7,45(d,lH),
7,97(d,lH), hmotové spektrum: M+H 300.
115 » 4
4 4 4 4
4444
4 4 4
4 4 4
44
Po opakování předcházejících reakcí se vzorek (8,25 g.) přidá k míchané suspenzi formiátu amonného (17,4 g) a palladia na uhlí (1 g) v methanolu (250 ml) . Směs se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Směs se potom ponechá vychladnout, načež se zfiltruje. Filtrát se odpaří a ke zbytku po odpaření se přidá voda. Rezultující pevný ethylacetátem a diethyletherem.
vakuové sušárně při teplotě 40 °C, přičemž se získá Namino-4-methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamid.
Výtěžek: 6,89 g nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,0(s,3H), 2,94(s,6H), 4,78(s,2H), 6,82(m,3H),
7,07(s,AH), 7,17(m,2H), 7,25(m,lH), 9,47(s,lH);
hmotové spektrum: M+H 270.
podíl se promyje vodou, Pevný podíl se' vysuší ve :3K míchané suspenzi N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamidu (2,69 g) v methylenchloridu (30 ml) (30 ml) se přidá roztok 3-methoxy-4-benzylbxybenzoylchloridu (3,01 g) v methylenchloridu (50 ml) a měs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří. Pevný zbytek po odpaření se míchá v diethyletheru po dobu 16 hodin, zfiltruje a vysuší, přičemž se získá N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-methoxy-4-benzyloxybenzamid. Výtěžek: 0,458 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
| 2,18(s,3H), | 2,96(s,6H) , | 3,82(s,3H), | 5,12 (s,2H)., |
| 6,9(m,1H), | 7,16(t,1H), | 7,21(d,2Ή), | 7,3(t,2H), |
| 7,4(m,5H), | 7,57(m,3H), | 7,78(d,lH), | 9,75(s,lH), |
10,18 (s,1H) .
Po opakování předcházející reakce se k míchané suspenzi takto získaného produktu (2,55 g) v ethanolu (100 ml) přidá 10% palladium na uhlí (0,25 g) a získaná směs se míchá při
116 ·· « · aa aa aa aaa ········ a a a a a a aaa· a aaaaaa a · a · a a a aaa aa aaaa aa a aaa aaa· aa aa teplotě 25 °C pod tklakem vodíkové atmosféry 0,1 MPa. Po ukončení spotřeby vodíku se hydrogenační katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek po odpaření se ponechá vykrystalizovat z méthanolu, přičemž se získá požadovaná fenolická výchozí látka.
Výtěžek: 1,90 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 2,18(s,3H), | 2, 97(s,6H), | 3,82(s,3H), | 6,82 (d, 1H) , |
| 6, 9(m,1H), | 7,17(m,3H), | 7,27 (t,lH), | 7,5(m,1H) , |
| 7,77(d,lH), . | 9.58(s,IH), | 9, 62(s,1H), | 10,06 (s,1H) |
| b) Produkt má | následuj ící | charakteristiky: |
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
| 1,62 (m, 4H) , | 2,18(s,3H), | 2, | 56 (t, 4H) , | 2,8(t,2H), |
| 2,96 (s,6H), | 4,16(t,2H), | 6/ | 91(m,IH), | 7,15(m,IH), |
| 7,21(m,3H), | 7,3(t,2H), | 7, | 46(t,lH), | 7,50(s,IH), |
| 7,57(m, IH), | 7,78(d,lH), | 9, | 86(s,IH), | 10,08(s,IH) |
hmotové spektrum: M+H 487.
N-[ 5- (3-dimethylaminobenzoamido) -2-methylfenyl]' -3-hydrokybenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví reakcí N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamidu s 3-benzyloxybenzoylchlořidem za použití postupu, který je analogický s postupem, popsaným ve výše uvedené poznámce a) , přičemž se získá meziproduktová benzyloxy-sloučenina, která se hydrogenuje nad 10% palladiem na uhlí, jak to bylo rovněž popsáno v poznámce
a), přičemž se získá fenolická výchozí sloučenina.
Teplota tání: 224-227 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
2,18(s,3H), 2,97(s,6H), 6,97(M,1H), 7,2(m,3H),
7,3 (m, 3H)·,
9,7 (be s, 1H) ,
7,38(d,1H), 9,79(s,lH),
7,48(m,lH), 7,78(d,lH),
10,07(br s, IH).
c) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds)
117
ΦΦ Φ φ • · φ φφ φ φφφ φ φ φ ΦΦΦΦ φ φ φφφ φ •Φ φ φφφ φφ φφ φφ φ φ φ φ » φ φ ΦΦΦΦ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ
ΦΦΦΦ φφ φφ
| 2,18 (s,3H), | 2,46 (t,4H) , | 2,71(t,2H), | 2,96(s,6H), |
| 3,57 (t,4H), | 4,18(t,2H), | 6,9(m,lH), | 7,18(m,1H), |
| 7,21(m,3H), | 7,28(t,1H), | 7,42(t,lH), | 7,58(m,3H), |
| 7,79(d,1H), | 9, 82(s,1H), | 10,08(s,1H); |
hmotové spektrum: M+H 503.
d) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 2,18(s,3H), | 2,42(t,4H), | 2,7(t,2H), |
| 2, 96(s,6H), | 3,58(t,4H), | 4,18(t,2H), |
| 6, 9(m,1H), | 7,03(d,2H), | 7,20(m,3H), |
| 7,27(t,lH) , | 7,57(m,1H), | 7,78-(d, 1Ή), |
| 7,96(d,2H), | 9,71(s,lH), | 10,08 (s,1H); |
hmotové spektru: M+H 503.
| e) Produkt má | následující charakteristiky: | |
| nukleární magnetickorezonanční | spektrum (DMSOds) | |
| 1,89(m,2H) , | 2,18 (s, 3.H) , | 2,36 (t,4H), |
| 2,41(t,2H), | 2,96(s,6H), | 3,57(t,4H), |
| 4,07(t,2H), | 6,9(m,lH), | 7,16(m,ÍH) , |
| 7,2(m,3H), | 7,26(t,2H), | 7,4(t,lH), |
| 7,54(m,3H), | 7,79(d,1H), | 9, 82(s, ÍH), |
| 10,08(s,ÍH); | ||
| hmotové spektrum: M+H 517. | ||
| f) Produkt má | následující charakteristiky: | |
| nukleární magnetickorezonanční | spektrum (DMSOd6) | |
| 2,18 (s,3H), | 2,42(m,6H), | 2,7(t,2H), |
| 2,96 (s,6H), | 3,58(t,4H), | 3, 81(s,3H), |
| 4,08 (t,2H), | 6, 88(m,1H), | 7,08(d,1H), |
| 7,2 (m, 3H) , | 7,27(t,lH), | 7,58(m,3H), |
118
7,78(d,lH), 9,77(s,lH), 9,77(s,lH),
10,07 (br s,1H);
hmotové spektrum: M+H 533.
g) Produkt má následující charakteristiky:
1,37(m,2H), 2,42(t,4H),
3,82 (s, 3H) , 7,05(d,1H) , 7,58(m,3H), 10,07(s,1H);
1,42(m,4H), 2,62(t,2H), 4, 16(t,2H), 7,18(m,3H), 7,78(d,lH),
2,18(s,1H), 2, 96(s,6H) , 6, 91(m,1H) ,
7,26(t,lH) , 9,72.(s,lH)., hmotové spektrum: M+H 531.
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-hydroxy-4-methoxybenzamidd,· který byl použit jako výchozí látka, 'se připraví reakcí N-(3-methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamidu s 3-benzyloxy-4-methoxybenzoylchloridem za použití postupu, který je analologický s postupem popsaným ve výše uvedené poznámce a) , přičemž se získá meziproduktová benzyloxy-sloučenina, která se hydrogenuje nad ' 10% palladiem na uhlí, jak to bylo již rovněž popsáno v uvedené poznámce a), přičemž se získá požadovaná fenolická výchozí látka.
teplota tání: 136 až 138 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,18(s,3H), 2,97(s,6H),
6,9(m,lH), 7,0(m,lH),
7,25(t,lH), 7,40(d,lH),
7,57(m,1H), 7,78(d,1H),
10,06(s,1H).
h) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds
3,82(s,3H), 7,18(m,3H), 7,48(m,1H), 9, 62(s,1H), • ·
119
| 1, 64 (t,4H) , | 2,18(s,3H), | 2,52(t,4H), |
| 2,8(t,2H), | 2,96(s,6H), | 3,81(s,3H), |
| 4,12(t,2H), | 6,9(m,lH), | 7,07 (d,.lH) , |
| 7,19(m,3H), | 7,26(t,1H), | 7,58 (m, 3H) ., |
| 7,78(d, 1H), | 9,73(s,1H), | 10,07(s,1H); |
hmotové spektrum: M+H 517.
i) Produkt má následující charakteristiky:
| nukleární magnetickorezonanční | spektrum (DMSOd6) : | |
| 1, 9(m,2H), | 2,18(s,3H), | 2,37(t,4H), |
| 2,42(t,2H), | 2,96 (s,6H), | 3,57 (t, 4H)., |
| 3,81(s,3H) ; | 4,07(t,2H), | 6,9(m,1H), |
| 7,05(d,lH), | 7,20(m,3H), | 7,28(t,1H), |
| 7,56(m,2H), | 7,61 (m, l.H) , | 7,78(d,lH), |
| 7,78(d,lH), | 9,75(s,lH), | 10,57(s,1H); |
| hmotové spektrum: | M+H 547. |
j) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 2,18(t, 3H) , | 2,43(t,4H), | 2,7(t,2H), |
| 2,97(s,6H), | 3,57(t,4H), | 3,82 (s., 3Ή) , |
| 4,17(t,2H), | 6, 9(m,1H), | 7,06(d,lH), |
| 7,19(m,3H), | 7,26(t,lH), | 7,61(m,3H), |
| 7,78(d,lH), | 9,78(s,lH), | 10,07(s,1H) |
hmotové spektrum: M+H 533.
k) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdg) :
| 2,18 (s,3H), | 2,97(s,6H), | 5,26(s,2H), |
| 6,9(m,lH), | 7,18(d,2H), | 7,2(m,3H), |
| 7,29(t,2H), | 7,35(m,1H), | 7,57(m,2H), |
• · φ φ φ φ ·« • · · ·· · · *·· • φ · » . · · ΦΦΦ φ φ φφφφ · φ · · · · ·
| • | Φ Φ φ φφ ΦΦΦ ·· Φ ··· φφφφ φφ φφ 120 |
| 7,82(m,2H), 9,72(S,1H), | 7,95(d,2H), 8,58(d,lH), 10,07( s,lH); |
| hmotové spektrum: | M+H 481. |
1) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční,spektrum (DMSOd6) :
| 2,18(s,3H), 6,9(m,lH), 7,56(m,4H), 9, 82(s,1H), | 2,96(s,6H), 5,25(s,2H), 7,29(m,6Hj, 7,42(t,lH), 7,81(m,2H), 8,58(d,1H), 10,08(s,lH); |
| hmotové spektrum: | M+H 481. |
m) Alkylačním činidlem je 2-bromethylmethylether. Produkt má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
| 2,18(s,3H), 4,17(m,2H), 7,24(m,4H), 7,96(d,2H), | 2,95(s,6H), 3,67(m,2H), 6, 85(d,1H), 7,04(d,2H), 7,58(d,1H), 7,78(s,1H), 9,42(s,1H), 10,09(s,1H); |
| hmotové spektrum: | M+H 448. |
n) . Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum . (DMSOd6), :
| 1,38 (s,4H), 2,81 (t,4H),' 6,89(m,1H), 7,55(m,2H), 7,95(s,lH), | 2,21(s,3H), 2,38(t,4H), 2,97(s,6H), 4,35(t,4H), .7,11(t,1H), '7,25(m,6H), 7,94(d,lH), 7,95(s,lH), 10,07(br S,1H), 10,26(br S,1H); |
| hmotové spektrum: | M+H 487. |
• ·
121
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -2-hydroxybenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
K míchané směsi N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamidu (2,69 g), pyridinu (3 ml) a methylenchloridu (50 ml) , která byla ochlazena na teplotu 5 °C, se po kapkách přidá roztok 2-benzyloxybenzoylchloridu (2,69 g) v methylenchloridu (50 ml) . Tato reakční směs se potom míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek po odpaření se míchá v diethyletheru po dobu 16 hodin, přičemž se vyloučí sraženina,, která se izoluje a vysuší. Takto se získá N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2methýlfenyl] -2-benzyloxybenzamid.
Výtěžek: 4,3 g;
teplota tání: 136 až 139 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,85 (s,3H), | 2,98(s,6H), | 5,36(s,2H), | |
| 6,9(d,lH) , | 7,12(m,2H), | 7,33 | (m,7H), |
| 7,52(m,4H), | 7,9(d,lH), | 8., 12 | (s,lH), |
| 9,7 (s,lH), | 10,08(br s,1Ή) ; |
hmotové spektrum: M+H 480.
K míchané suspenzi části (2,4 g) takto získaného produktu v ethanolu (125 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (0,25 g) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti pod tlakem 0,1 MPa vodíkové atmosféry. Po ukončení spotřeby vodíku se hydrogenační katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek po odpaření se rozetře s methanolem. Takto se získá požadovaná výchozí látka. Výtěžek: 1,36 g;
teplota tání: 234 až 238 °C;
122
Φ ΦΦ φ * φ φ φ φ φ φ φ φ φ· φ φ φ ······ 4
ΦΦ nukleární magnetickorezonanční spektrum (ĎMSOd6) :
| 2,22(s,3H), | 2,97(s,6H) , | 6, 92(m,3H), |
| 7,21)m,3H), | 7,3(q,lH), | 7,42(m,1H), |
| 7,57(m,1H), | 8,02(m,1H), | 8,21 (d, 1H) , |
| 10,15(br s,1H), | 10,38(br s,1H); |
hmotové spektrum: M+H 390.
o) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1, 63(m,4H), | 2,18(s,3H), | 2,52,(t, 4H) , |
| 2,78(t,2H), | 2,96(s,6H), | 4,18 (t,2H), |
| 6, 9(m,1H), | 7,03(d,2H), | 7,18(m,3H), |
| 7,25(t,1H), | 7,56(m,lH), | 7,78(d,lH), |
| 7, 94(d,2H), | 9,73(s>lH), | 10,07(s,lH); |
hmotové spektrum: M+H 487.
p) z Produkt má následující charakteristiky:
| nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) : | |
| 1, 62(s,4H), | 2,16(s,3H), 2,46(s,4H), |
| 2,8(t,2H), | 2,96(s,6H), 3,82(s,3H), |
| 4,1(t,2H), | .6,88 (m, 1H) , 7,08 (d, 1Ή) , |
| 7,2(d,3H), | 7,27(t,lH), 7,48(m,4H), |
| 7,78(s,1H), | 9,75 (s,1H), 10,07(s,1H) ; |
| hmotové spektrum? | M+H 517. |
q) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2,18(s,3H), 2,94(s,6H),
5,23(s,2H), 6,9(m,lH),
3,83(s,3H),
7,14(d,lH), • · ·
123 ·· ·· • · · φ • φ φ φ • φ · φ • φ φ φ ·· · ·
7,2(m,3Η), 7,53(m,4H), 8,58(d,1Η),
7,26(t,1Η), 7,77(d,lH), 9,75(s,1Η),
7,35(m,1Η),
7,82(m,1Η), 10,07(br s,lH);
hmotové spektrum: M+H 511.
r) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
l,41(s,9H),
3.8.2 (s,3H) ,
7.2 (m, 3H) , 7,77(d,1H),
2,18(s,3H), 5,23(s,2H), 7,26(t,lH), 9,78(s,1H),
2,94 (s, 6H) , 6, 9 (m,1H), 7,57(m,3H), 10,08(s,1H);
hmotové spektrum: M+H 532.
s) Produkt má následující charakteristiky nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6)
1,62 (t,4H), 2,52(t,4H),
3,76 (t, 4H) , 7,15(m,1H),
7,4 (t,lH), 7,78 (S,1H),
2,19 (s,.3H) ,
2,8 (t,2H), 4,16(t,2H), 7,21(m,3H), 7,51(s,lH), 9,7(s,lH),
2,19 (s, 3H) , 3,17(t,4H), 6, 9(m,1H) , 7,3(t,2H) , 7,57(m,1H) , 9, 9 (s,lH) ;
hmotové spektrum: M+H 529.
N-[ 2-methyl-5- (3-morfolinobenzamido) fenyl], -3-hydroxybenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
K míchané směsi 4-methyl-3-ni.troanilinu (0,15 g) , pyridinu (0,24 ml) a methylenchloridu (10 ml) se přidá roztok 3-morfolinobenzoylchloridu (0,24 g) v methylenchloridu (5 ml) .Tato reakční směs se míchá při
| , 124 | • · · • · · • · · · • · · · « · • · · • · · | * ·· ·* ·· • · ♦ · · ·· · • · · · · · • * · · · ·· · • · · · · · ······· ·· 99 | ||
| teplotě | místnosti | po dobu 16 hodin. | Organická | fáze se |
| promyj e | vodou | a nasyceným | vodným | roztokem |
hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a odpoaří. Zbytek po odpaření se rozetře s diethyletherem a rezultující pevný podíl se izoluje a vysuší , přičemž se získá N-(3-nitro-4-methylfenyl)-3-morfolinobenzamid.
Výtěžek: 0,28 g) ;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
3,2 (t,4H),
7,19 (s,lH), 8,0 (d, 1H) ,
3,3(s,3H), 7,4(m,2H), 8,83(s,1H),
3,78(t,4H), 7,47(d,2H), 10,23(s,lH);
K míchanému roztoku takto získané sloučeniny (0,28 g) v methanolu (40 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (0,035 g) a tato směs se míchá při teplotě místnosti pod tlakem 0,1 MPa vodíkové atmosféry. Po ukončení spotřeby vodíku, se katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se odpaří, přičemž se získá N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-morfolinobenzamid. nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
2,0(s,3H),
4,8(s,2H), 7,1(d,lH), 9, 8(s,1H);
3,19(t,4H), 6,8(q,2H),
7,34(m,2H),
3,78(t,4H), 7,08(s,1H),
7,4(S,1H), hmotové spektrum:. M+H 312.
Po opakování předcházejících stupňů se k míchané směsi N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-morfolinobenzamidu (1,55 g) , pyridinu (1 ml) a methylenchloridu (20 ml) přidá roztok 3-benzyloxybenzoylchloridu (1,33 g) v methylenchloridu (20 ml) . Tato reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Organická fáze se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad • · · • · · · • · · · · • · » • c ·
125 síranem horečnatým a odpaří. Zbytek po odpaření se míchá v diethyletheru po dobu 20 hodin. Vyloučená sraženina se izoluje a vysuší. Takto se získá N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido) fenyl] -3-benzyloxybenzamid.
Výtěžek: 2,21 g;
teplota tání: 192 až 193 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2.18 (s,3H),
5.18 (s,2H), 7,4(m,9H), 7,8(d,1H) ,
3,16(t,4H) , 7,15(d,1H), 7,56(d,2H), 9, 85(s,1H),
3,76 (t,4H), 7,21(d,2H),
7,58(s,1H),
10,12 (br s, 1H) ;
hmotové spektrum: M+H 522.
K míchané suspenzi části (1,94 g) takto získaného produktu v ethanolu (200 ml) se přidá 10% palladium, na'uhlí (0,2 g) . Tato směs se míchá při teplotě místnosti pod tlakem 0,1 MPa vodíkové atmosféry. Po ukončení spotřeby vodíku se hydrogenační katalyzátor odstraní' filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek po odpaření se rozetře v methanolu. Takto se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek; 0,825 g;
teplota tání: 227 až 229 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,19(s,3H), 3,18(t,4H),
6,98(m,lH), 7,15(m,lH),
7,31(t,lH), 7,38(m,5H),
7,78(s,lH), 9,68(s,lH),
10; 1 (s, 1H) ;
hmotové spektrum: M+H 432.
3.77 (t,4H), 7,,21 (d,lH) , 7,58(m,1H),
9.78 (s,lH),
3-Morfolinobénzoylchlorid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
126 ·· · t ·· ·· ·· • · · ·· » · · · · · ♦ · · · 9 · ····
9 9999 · · 9 9 9 9 9 9 • · · · 9 . 9 9 9 9
9 9999999 9 9 99
Směs 3-brombenzoátu (1,92 ml), morfolinu (1,25 ml), 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu (0,336 g) , terč.butoxidu sodného (1,615 g) a tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) (0,33 g) a toluenu (25 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 18 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ponechá vychladnout na teplotu místnosti a extrahuje IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové.Vodná fáze se zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbylý olej se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 47:3. Takto se získá N-(3-morfolinobenzoyl)morfolin.
Výtěžek: 0,45 g.
Směs takto získaného materiálu, 5M roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml) a butanolu (2 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 115 °C po dobu 18 hodin. Směs se potom odpaří a zbytek se okyselí přidáním IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (12,5 ml). Získaná sraženina se izoluje, promyje vodou a vysuší, přičemž se získá kyselina 3-morfolinobenzoová.
Výtěžek: 0,15 g);
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
3,l(t,4H), 3,73(t,4H), 7,19(d,lH), 7,32(d,lH),
7,38 (t,1H), 7,42(s,1H) .
K roztoku kyseliny 3-morfolinobenzoové (0,28 g) v methylenchloridui (10 ml), který obsahuje DMD (2. kapky), se přidá oxalylchlorid (0,14 ml). Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří a zeotropně destiluje s toluenem, přičemž se získá. 3-morfolinobenzoylchlorid.
Výtěžek: 0,3 g;
127 hmotové spektrum: M+H 222.
• 4 4 • · 4 ·
4 4444
4 4
4 4 ·«
44
4 4 4
4 4 4
4 4 4 4
4 4 4
4 4 4
t) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
| 1,31(m,2H), | 1,45(m,4H), | 2,19 (s,3H), | 2,45 (t,4H) |
| 2,71 (t,2H), | 3,19 (t,4H), | 3,76 (t,4H), | 4,18 (t,2H) |
| 7,13 (d,2H) , | 7,22(d,1H), | 7,4(m,3H) , | 7,43(s,1H) |
| 7,53 (s,2H) , | 7,57(d,lH), | 7,78(d,1H), | 9,82(s,1H) |
| 10,1(s,1H); | |||
| hmotové spektrum: M+H 543. |
u) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
2,18(s,3H), 3,18(t,4H), 4,17(t,2H), 7,37(m,2H), 7,78(d,lH),
2,46(t,4H),
3,57(t,4H), 7,17(m,2H), 7,42(m,2H), 9,85(s,1H),
2,7 (t,2H),
3, 76 (t, 4H) , 7,21(d,lH), 7,57(m,3H), 10,1(s,1H);
hmotové spektrum: M+H 545.
v) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
0,98 (t, 6H) , 2,78 (t,2H) , 4,08 (t,2H) , 7,36 (m,2H) ,
7,57(m,1H), 10,11(s,1H);
1,98(s,3H), 3,18(t,4H), 7,14(d,2H), 7,41(m,2H), 7,78(d,lH),
2,56(q,4H),
3,77 (t,4H) ,. 7,21(d,lH),
7,5 (m, 2H) ,
9., 82 (s, 1H) , hmotové spektrum: M+H 531.
w) Produkt má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
128 ·* · • · ♦ • · · · • ····· • · · ·· ·
2,22(s,3H), 5,23(s,2H), 7,42(m,3H), 7,62(s,1H), 7,9(m,lHj, 10,15(s,1H);
3,22(t,4H), 7,12(m,1H), 7,48(t,2H), 7,65(d,1H), 8, 6(d,1H),
3,79(t,4H), 7,28(t,3H), 7,6(d,lH), 7,85(s,1H), 9,9(s,lH), hmotové spektrum: M+H 523.
x) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
1, 62(t,4H), 2,8(t,2H), 3,84 (s, 3H) , 7,07(m,1H), 7,41(S,1H), 9,73(s,1H),
2,18(s,3H), 3,18(t,4H),
4,13 (t,2H)', 7,19(d,lH),
7,57(m,2H), 10,11(s,1H);
2,47(t,4H), 3,76(t,4H), 7,04(d,lH), 7,37(m,3H), 7,78(s, 1H), hmotové spektrum: M+H 559.
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl[ -3-hydroxy-4methoxybenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví reakcí N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-morfolinobenzamidu s 3-benzyloxy-4-methoxybenzoylchloridem za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve výše uvedené poznámce a) , přičemž se získá meziproduktová benzyloxy-sloučenina, která se hydrogenuje . nad 10% palladiem na uhlí, jak to bylo rovněž popsáno v uvedené poznámce a), přičemž se získá požadovaná fenolická výchozí látka a).
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
3,18(t,4H), 3,78(t,4H), 3,82(s,3H),
7,14(t,lH), 7,18(d,lH), 7,35(m,6H),
2,16(s,3H), 7,01(m,1H),
129 » · • · • · · • ···· • · • ·· ·· · · • · ·· ·· • ·. · · • · · · • · · · · · ······· ·· ··
7,58(m,lH), 9,21(s,lH), 9,53(s,lH), 10,l(be s,lH);
hmotové spektrům: M+H 462.
y) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,32(m,2H), | 1,44(m,4H), | 2,18 (s,3H), |
| 2,39(t,4H), | 2,62(t,2H), | 3,18 (t,4H), |
| 3,78 (t,4H), | 3,81(s,3H), | 4,12(t,2H),, |
| 7,07(d,lH), | 7,16(m,1H), | 7,21(d,lH), |
| 7,37(m,2H), | 7,42(S,1H), | 7,57(m,3H), |
| 7,78 (s,1H), | 9,73(s,1H), | 10, 11(s,1H); |
| hmotové spektrum: | M+H 573. |
z) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
2,18(s,3H),
3,83 (s,3H), 7,21(d,lH), 7,57(m,2H),
7,82 (m, 1H) , 10,1(s,lH);
3,18(t,4H), 5,21(s,2H), 7,37(m,3H), 7,64(m,2H), 8,58(d,1H),
3,77(t,4H), 7,1(d,2H), 7,42 (s,lH),
7,77 (s,lH),
9,73 (s,lH), hmotové spektrum: M+H 553.
aa) Produkt má následující, charakteristiky': hmotové spektrum: M+H 515.
bb) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,36(d,2H), | 1,46 (m, 4H) , | 1,86(m,2H) , |
| 2,18(s,3H), | 2,4(m,6H) , | 3,19(t,4H), |
| 3,75(t,4H), | 4,06(t,2H) , | 7,11(d,2H), |
130 • · · · · ♦ 9 • 9 · 9 9 9 • ······ · · · • 9 9 9 9 ·· .· ·······
7,22(d,lH), 7,39(m,3H), 7,56(m,3H),
7,78(s,lH)<, 9,86(s,lH), 10,ll(s,lH);
hmotové spektrum:M+H 557.
cc) Reakční složky se zahřívají na teplotu 100 °C po dobu 24 hodin. Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSÓds) :
·· ·· · · · 9
9 9 9 • 9 9 9
9 9 9
99 l,9(m,2H), 2,4(d,2H),
3,78 (t,4H), 7,21(d,lH), 7,78(d,1H),
2,19 (s,3H), 3,18(t,4H), 4,08(t,2H), 7,37(m,4H),
9,82 (s, 1H) ,
2,38 (t,4H),
3,57 (t,4H), 7,12(d,2H),
7,57(m,3H), 10,11(s,1H);
hmotové spektrum: M+H 559.
dd) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdj :
0, 97(d,12H),
3,01(t,3H), 3,93(t,4H),
7,4(m,4H),
9, 85(s,1H), hmotové spektrum:
2,19(s,3H), 3,18(t,4H), 7,l(m,2H),
7,52(m,3H), 10,11(s,1H);
M+H 559.
2,78(t,2H), 3,74(t,4H), 7,21(d,lH), 7,79(S,1H), ee) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
0, 96(t,6H), 2,48 (m, 6H) , 4,07(t,2H), 7,39(m,4H), 9, 83(s,1H),
1,83(m,2H), 3,17(t,4H), 7,l(m,2H)
7,53(m,3H), 10,11(s,1H) ;
2,19(s,3H), 3,72(t,4H),
7,12(d,lH), 7,78(s,lH), '
131 • · ♦ •···· · • · · ·· « · ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ♦· hmotové spektrum: M+H 545.
ff) Reakční produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9:1. Takto získaný produkt má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,7(m,5H), | 2,04(m,2H), | ’ 2,17 | (s,3H), |
| 2,23(d,3H), | 3,18(t,4H),' | 3,7 5 | (t,4H), |
| 4,07 (t,lH) ,. | .7,1 (m,2H) , | 7,22(d,1H), | |
| 7,4(m,4H), | 7,53(m,3H), | 7,7 8 | (s,lH) , |
| 9, 85(d,1H), | 10,11(s,1H); |
hmotové spektrum: M+H 543.
gg) Reakční složky se namísto zahřívání při teplotě 60 °C míchají při teplotě 25 °C po dobu 36 hodin. Získaný produkt má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
| 2,19 (s,3H), ' | 3,18(t,4H), | 3,78(t,4H), |
| 5,21 (s,2H), | 7,12(d,2H), | 7,37(m,5H), |
| 7,57(m,2H), | 7,6(s,1H),' | 7,78(d,lH), |
| 7,86(d,1H), | 8,54(d,1H), | 8,7(s,lH), |
| 9, 95(s,1H), | 10,11(s,1H); | |
| hmotové spektrum: | M+H 523. |
hh) Reakční složky se namísto zahřívání na 60 °C míchají při teplotě 25 °C po dobu 36 hodin. Získaný produkt má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,14 (s,3H),
3,15(t,4H),
3,74 (t,4H), • · • · · •···· · ·· ·· 99 • · 9 9 9 9 • 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
99999 99 99
5,28 (s,2H), 7,37(m,2H), 7,78(s,lH),
10,12 (s,IH);
132
7,l(m,lH), 7,45(m,4H), 8,58(d,2H),
7,21(m,2H), 7,57(m,3H), 9, 91(s,IH), hmotové spektrum: M+H 523.
ii) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMS0ds) :
2,2(s,3H), 2,63(s,3H),
3,76(t,4H), 5,18(s,lH),
7,23(t,2H), 7,36(m,2H),
7,59(m,4H), 7,79(s,lH),
10,11(s,lH);
hmotpvé spektrum: M+H 543.
3,18 (t, 4H) ,
7,11(d,lH), 7,42 (t,2H), 9,84 (s,lH), jj) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
1,05(t,4H), 3.73(s,4H) , 7,19(d,IH), 7,79(s,lH),
2,18(d,6H), 3,89(t,2H), 7,39(m,4H), 9, 85(s,IH),
3,19 (s,4H), 7,1(d,2H), 7,53(m,3H), 10,1(S,1H);
hmotové spektrum: M+H 543.
kk) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2,19 (s,3H), 3,28(m,4H),
4,17 (t,2H), 7,19(d,IH), 7,55(m,IH),
2,7(t,3H), 3,57(t,4H), 7,04(d,2H),
7,35(m,2H), 7,77(s,lH),
3,17(t,3H), 3,76(t,4H), 7,11(m,lH), 7,42(s,lH), 7,92(m,2H), • φ
133
Φ · · φ φφφ φ · ·· · · φ · ·
Φ· φ φ · · ♦ · φ φ ΦΦΦ· • ······ φ φ · · · · ······· · · · ·
9,7(s,lH), ' 10,l(s,lH);
hmotové spektrum: M+H 545.
N-[ 2-Methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -4-hydroxybenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
K míchané směsi N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-morfolinobenzamidu (10,6 g) , pyridinu (5,42 ml) a methylenchloridu (300 ml) se přidá 4-benzyloxybenzoylchlorid (získaný reakcí kyseliny 4-benzyloxybenzoové (8,66 g) a oxalyl,chlorid (4 ml) v methylenchloridu (300 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 189 hodin. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek po odpaření se míchá po dobu 2 hodin s diethyletherem. Sraženina se izoluje a vysuší. Takto se získá
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -4-benzyloxybenza mid.
Výtěžek: 16,1 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
2,19(s,3H), 3,17(t,4H), 3,75(t,4H),
5,19(s,2H), 7,ll(d,2H), 7,2(d,lH),
7,39(m,9H), 7,58(m,lH), 7,79(s,lH),
7,97(d,2H), 9,71(s,lH)., 10,l(s,lH);
hmotové spektrum: M+H 522. '
K míchané suspenzi části (14,6) takto získaného produktu v methanolu . (750 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (1,8 g) ve funkci hydrogenačního katalyzátoru. Hydrogenační směs se míchá při teplotě místnosti pod tlakem 0,1 MPa vodíkové atmosféry. Po ukončení spotřeby vodíku se • ·
134 ·· 9
9 9
9 9 9
9 9 99
9 9
9
99
9 4 • · I hydrogenační katalyzátor odstraní filtrací, načež se filtrační koláč promyje teplým DMF (500 ml) . Filtrát se zahustí ná.objem asi 50 ml a nalije do vody. Pevný podíl se izoluje a vysuší. Takto se získá požadovaná výchozí látka. Výtěžek: 9,95 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,19(s,3H), 3,18(t,4H),
6,93(m,lH), 7,15(m,lH),
7,37(m,6H), . 7,58(m,1H),
9,83(s,lH), 10,l(s,lH);
hmotové spektrum: M-H 430.
3,74 (t,4H), 7,21(d,1H), 7,78(s,lH),
11) Produkt má následující charakteristziky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
1,87(m,2H),
3.,17 (t,4H) , 4,07(t,2H), 7,2(d,lH),
7,57(m,1H),
9, 69(s,1H), hmotové spekt
2,18 (s,3H),
3,54 (t,4H), 7,03(d,2H),
7.,34 (m,2H) ,
7,78 (s,lH),
10,1 (s,1H);
: M+H 559.
2,42(m,2H), 3,75(t,4H), 7,12 (m, 1H) , 7,42(s,lH), 7,93(d,2H), mm) Produkt má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdý :
l,67(.s,4H),
3,18 (t,4H), 7,04(d,2H), 7,37(m,2H), 7,79(s,lH),
10,1 (s,1H);
2,18(s,3H), 3,74(t,4H), .7,14 (m,lH) , 7,43(s,1H), 7,96(d,2H),
2,81(t,2H), 4,17(t,2H), 7,21(d,lH),
7,57 (m, 1H) ,
9,7 (s,lH) , hmotové spektrum: M+ H 529.
135 ·· 4 • · · • · · · • · · · ·· » · · ·« · # ·· • .
···· • · · · • t · · • · · ♦ · • · · · · · nn) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,36(m,2H), | 1,47(m,4H), | 2, 17 (s, 3H) , |
| 2,41(m,4H), | 2,65(t,2H), | 3,17 (t,4H), |
| 3,74 (t,4H), | 4,16(t,2H), | 7,03(d,2H), |
| 7,12 (m,1H) , | 7,19(d,lH), | 7,36(m,2H), |
| 7,43(s,1H), | 7,56(m,1H), | 7,78(m,1H), |
| 7,95(d,2H), | 9,7(s,lH), | 10,1(S,1H); |
hmotové spektrum: M+H 543.
oo) Produkt má následující charakteristiky:
| nukleární magnetickorezonanční | spektrum (DMSOdJ | |
| 1,34 (m,2H) ,, | 1,49(m,4H) , | 1,86(m,2H), |
| 2,19 (s,3H), | 2,37(m,6H), | 3,19(t,4H), |
| 3,76 (t,4H), | 4,07(t,2H), | 7,02(d,2H), |
| 7,12(m,lH), | 7,2(d,lH), | 7,43(s,lH), |
| 7,58(d,lH), | 7,79(s,lH), | 7,95(d,2H), |
9,72 (S,1H), 10,09 (s,lH);
hmotové spektrum: M+H 557.
pp) Produkt má následující charakteristiky:
| nukleární magnetickorezonanční | spektrum (DMSOd6) | |
| l,85(m,2H), | 2,16(d,6H), | 2,37(m,10H) |
| 3,17 (t, 4H) , | 3,75(t,4H), | 4,05(t,2H), |
| 7,02(d,2H), | 7,12(m,1H), | 7,2(d,lH), |
| 7,36(m,2H), | 7,43(s,lH), | 7,43.(s,lH), |
| 7,56(m,lH), | 7,78(s,lH), | 7, 95(d,2H), |
| 9,7(s,lH), | 10,l(s,lH); |
hmotové spektrum: M+H 572.
136 ·· ·
9 · • * · · • · ···· · ♦ · · ·· · ···· «· • · · · • · · · • · · 9 • · · · ·· ·· qq) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
| 96(t,6H), | 2,18(s,3H), | 2,56(m,4H) |
| 68(t,2H) , | 3,18(t,4H), | 3,75(t,4H) |
| 08(t,2H), | 7,02(d,2H), | 7,1(m,1H), |
| 20(d,lH), | 7,35(m,2H), | 7,43(S,1H) |
| 54(m,1H), | 7,78(s,lH), | 7,93(d,2H) |
| 68(s,1H), | 10,1(s,lH); |
hmotové spektrum: M+H 531.
rr) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum
0, 98(t,6H) ,
2,46(m,6H), 4,06(t,2H), 7,19(d,lH), 7,56(m,1H), 9,7(s,lH),
1,82(m,2H), 3, 18(t,4H), 7,0.1 (ď, 2H) , 7,35(m,2H), 7,77(d,lH), 10,09(s,1H);
(DMSOd6)
2,18(s,3H),
3,74(t,4H),
7,12 (m, 1H) , 7,42(S,1H), 7,94(d,2H), hmotové spektrum: M+H 545.
ss) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum
0,97 ( (d, 12H) , 3,01(m,2H), 3,95(t,2H),
7,2(d,lH), 7,55(m,1H), 9,7 (s,lH) ,
2,19(s,3H),
3,18(t,4H), 7,01(d,2H), 7,37(m,2H), 7,77(d,lH), 10,09(s,1H);
(DMSOd6)
2,78 (t,2H), 3,74 (t,4H), 7,13(m,1H) , 7,43(s,lH) , 7,95(d,2H), hmotové spektrum: M+H 559.
tt) Produkt má následující charakteristiky:
137
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,05(m,1H), | 1,7(m,6H), | 2,17(d,6H), |
| 2,61(m,1H), | 2,79(m,1H), | 3,17(t,4H), |
| 3,74(t,4H) , | 3,91(m,2H), | 7,03(d,2H), |
| 7,12(m,1H), | 7,2(d,1H), | 7,35(m,2H), |
| 7,42(s,lH), | 7,55(m,1H), | 7,77(s,lH), |
| 7,95(d,2H), | 9,69(s,1H), | 10,09(s,1H) |
hmotové spektrum: M+H 543.
uu) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
| 2,19(s,3H), | 3,18(t,4H), | 3,73(t,4H), |
| 5,23(s,2H), | 7,12(d,3H), | 7,2(d,lH), |
| 7,34 (m,'3H) , | 7,42(s,lH), | 7,54(m,2H), |
| 7,8(m,2H), | 7,97(d,2H), | 8,58(d,lH), |
9,72(s,lH), 10,l(s,lH);
hmotové spektrum: M+H 523.
vv) Produkt má následující charakteristiky:
| nukleární magnetickorezonanční spektrum | (DMSOd6) : | |
| 2,19(s,3H), | 2,63(S,3H), | 3,17(t,4H) |
| 3,75 (t,4H), | 5,19 (S,2H), | 7,1(d,3H), |
| 7,2(d,lH), | 7,37(m,2H), | 7,43(s,1H) |
| 7,57(m,2H), | 7,79(d,lH), | 7,95(d,2H) |
| 9,72(s,lH), | 10,1 (s,lH) ; |
hmotové spektrum: M+H 543.
ww) Reakční složky byly zahřívány na teplotu 100 °C po dobu 24 hodin. Produkt má. následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
• · « · ·· ·· · · • · · ···· ···· • · · · · ····· • ······ · · ·· · · · ··· · · ···· ·· · ··· ···· ·· ·· 138 . '
| 2,18(s,3H), | 2,42(t,4H), | 2,7(t,2H), |
| 3, 18(t,4H), | 3,56(t,4H), | 3,77(t,4H) |
| 3,82 (s, 3H) , | 4,17(t,2H), | 7,05(d,lH) |
| 7,15(m,1H), | 7,21 (d,lH) | 7,35(m,2H) |
| 7,42(s,lH), | 7,58(m,3H), | 7.,78(s,lH) |
| 9,75 (s,HH) , | 10,1 (s,lH); |
hmotové spektrum:M+H 575.
xx) reákční složky se zahřívají na teplotu 100 °C po dobu 24 hodin. Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,82(m,2H), | 2,15(s,3H), | 2,37(t,4H), |
| 2,4(t,2H), | 3,18(t,4H), | 3,56(t,4H), |
| 3,76(t,4H), | 4,03(t,2H), | 7,02(d,1H), |
| 7,12 (m, 1H) , | 7,42(d,lH), | 7,37(m,2H), |
| 7,41(s,lH), | 7,52(m,2H), | 7,6(m,lH), |
| 7,78(d,lH), | 9,75(s,lH), | 10,1 (s, 1H)·; |
hmotové spektrum: M+H 589.
yy) Reákční složky se zahřívají na teplotu 100 °C po dobu 24 hodin. Získaný produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
| 1,42(m,2H), | 1,56(m,4H), | 1, 96(m,2H)., |
| 2,22 (s,3H), . | 2,22(s,3H), . | 2,4(t,4H), |
| 2,46 (t,2H), | 3,22(t,4H), | 3,82 (t, 4H) , |
| 3, 9(s,3H), | 4,13(t,2H), | .7,11 (d, 1H) , |
| 7,2(m,lH), | 7,23(d,lH), | 7,4(t,lH), |
| 7,42(s,1H), | 7,5(s,lH), | 7,61 (d., 2H) , |
| 7,65(m,1H), | 7,82(d,lH), | 9, 81(s,1H), |
10,17 (s, 1H) ;
• · • ·
139
·· 9 • ·««· • · · · • · · 9
9 9 9
9 9 9
99 hmotové spektrum: M+H 587.
zz) Reakční složky se zahřívají na teplotu 100 °C po dobu 24 hodin. Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6).:
| 1,82 (t,2H), | 2,15(s,3H), | 2,19(s,3H), |
| 2,38(m,10H), | 3,19(t,4H), | 3,77(t,4H), |
| 3,82 (s,4H), | 4,03(t,2H), | 7,05(d, IHj, |
| 7,1(m,lH), | 7,17(m,lH), | 7,37(m,2H), |
| 7,41(s,lH), | 7,57(m,3H), | 7,78(s,lH), |
| 9,75(s,lH), | 10,1(s,1H); | |
| hmotové spektrum: | M+H 602. |
aaa) Reakční složky se zahřívají na teplotu 100 °C po dobu 24 hodin. Získaný produkt .má·. následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6j :
| 1,52(m,1H), | 1,73(m,2H), | 2,02(m,2H), |
| 2.15(s,3H), | 2,22(s,3H), | 2,45(m,2H), |
| 2,56(m,2H), | 3,16(t,4H), | 3,75(ť,4H), |
| 3,82(s,3H), | 4,07(t,2H), | 7,05(d,lH), |
| 7,12(m,1H), | 7,18(d,lH), . | 7,33 (m, 2H) , |
| 7,37(s,lH), | 7,48(s,lH), | 7,52 (D, 1H) , |
| 7,57 (d,lH.) , | 7,78(s,lH), | 9,72 (S,1H), |
10,08 (s,1H);
hmotové spektrum: M+H 573.
bbb) Reakční složky se zahřívají na teplotu 100 °C po dobu 24 hodin. Získaný . produkt má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
• ·
140
| 1,1(m,lH), | 1,44(m,lH), | 1,63(m,2H) |
| 1,93(m,3H), | 2,18(s,3H), | 2,19(s,3H) |
| 2,6(m,1H), | 2,81(m,1H), | 3,18(t,4H) |
| 3,78(t,4H) , | 3,82(s,3H), | 3, 91 (m,2H) |
| 7,03(d,lH), | 7,12(m,1H), | 7,2(d,lH), |
| 7,37(t,lH), | 7,38(s,1H), | 7,42(s,lH) |
| 7,57(s,2H), | •7,6(t,lH), | 7,78(d,1H) |
| 9,75(s,lH), | 10,09 (s,1H); |
hmotové spektrum: M+H 573.
ccc) Reakční složky se zahřívají na teplotu dobu 24, hodin. Získaný produkt má charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ
100 °C po následuj ící
| 0,98 (t,6H) , | 2,18(s,3H), | 2,52 (m, 4H) |
| 2,8 (t,2H), | 3,18(t,4H), | 3,78 (t, 4H), |
| 3, 82 (s, 3ΓΪ) , | 4,05(t,2H), | 7,05(d,1H), |
| 7,15 (m, 1H) , | 7,21(d,lH), | 7,37(m,2H), |
| 7,41(s,lH), | 7,57(m,3H), | 7,78(d,lH), |
| 9,75(s,lH), | 10,l '(s,lH) ; | |
| hmotové -spektrum: | M+H 561. | |
| ddd) Produkt má | následuj ící | charakteristiky: |
| nukleární magnetickorezonanční | spektrum (DMSOd6) | |
| 0, 95(t,6H), | 1,81 (m, 2H) ,· | 2,18(s,3H), |
| 2,43(m,6H), | 3,18 (t, 4H) , | 3,75(t,4H), |
| 3, 82(s,3H) , | 4,03(t,2H), | . 7,03(ď,1H), |
| 7,12(m,1H), | 7,21(d,lH), | 7,37(m,2H), |
| 7,42(s,lH) , | 7,52(s,2H), | 7,57(m,1H), |
| 7,76(d,1H), | 9,75(s,lH), | 10,1(s,lH) ; |
hmotové spektrum: M+H 575.
141 ·· · ·· · •· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · • · · · · * ·· eee) Reakční složky se zahřívají na teplotu 100 °C po dobu 24 hodin. Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 0,98(d,12H), | 2,18(s,3H), | 2,78 (t,2H) , |
| 3,0(m,2H), | 3,18(t,4H), | 3,77(t,4H), |
| 3,82(s,3H), | 3,93(t,2H), | 7,05(d,1H), |
| 7., 13(m, 1H), | 7,2(d,lH), | 7,35(t,1H), |
| 7,37(s,lH.), | 7,42(s,lH), | 7,58(m,3H), |
| 7,78(d,lH); | 9,75(s,1H), | 10,08(s,lH) |
| hmotové·spektrum: | M+H 589. | |
| fff) Reakční složky se zahřívají na teplotu | ||
| dobu 24 hodin | Získaný | produkt má |
| charakteristiky: | ||
| nukleární magnetickorezonanční | spektrum (DMSOd6) : | |
| 2,19(s,3H), | 2,63(s,3H), | 3,18(t,4H), |
| 3,76 (t,4H), | 3,82(s,3H), | 5,17(s,2H), |
| 7,ll(d,lH), | 7,16(m,1H), | 7,21(d,lH), |
| 7,37(m,2H), | 7,42(s,1H), | 7,5(s,lH), |
| 7,57(m,1H), | 7,62(m,1H), | 7, 62(m,1H), |
| 7,7(d,lH), | 7,78(d,lH), | 9,75(s,lH), |
| 10,1(s,1H); | ||
| hmotové spektrum: | M+H 573. |
100 °C po následuj ící
Příklad 8
N-[ 5-(4-kyan.obenzamido)-2-methylfenyl] -4-(2-methoxyethoxy)benzamid
K suspenzi N-[ 5-(4-kyanobenzamido)-2-methylfenyl] -4hydroxybenzamidu (0,06 g) a uhličitanu draselného (0,045 g) v DMF (3 ml) se přidá 2-bromethyÍmethyletheru (0,023 ml) a získaná reakční směs se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 5 hodin. Směs se potom nalije do vody a extrahuje • ·
142 φ φ φ φ ΦΦ ΦΦ ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek po odpaření se rozetře s diethyletherem a zezultující pevný podíl se vysuší za vakua při teplotě 55 °C. Takto požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,038 g);
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) izoluje a se získá
| 2,19(s,3H) , | 3,27(s, 3H) , | 3, 66(s,2H), | 4,17(m,2H), |
| 7,04(d,2H), | 7,24(d,1H), | 7,57(d,lH), | 7,82(s,1H), |
| 7,96(m,4H), | 8,1(d,2H), | 9,71(s,lH), | 10,44(s,1H) |
hmotové spektrum: M-H 428.
N-[ 5-(4-kyanobenzamido)-2-methylfenyl] -4-hydroxybenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
K suspenzi 3-nitro-4-methylanilinu (10 g) ,
4-kyanobenzoylchloridu (13,1 g), 4-dimethylaminopyridinu (0,8 g) v methylenchloridu (200 ml), která byla ochlazena na teplotu 0 °C, se přidá triethylamin (23 ml) . Reakční směs. se potom ponechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě sě potom míchá po dobu 5 hodin. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a 0,5N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, načež se zbytek po odpaření rozetře s isohexanem. Pevný podíl se izoluje a vysuší za vakua při teplotě 55 °C. Takto se získá N-(3-nitro-4-methylfenyl)-4kyanobenzámid.
Výtěžek 18,3 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,5(s,3H), 7,49(d,lH), 7,96(m,lH), 8,05(d,2H),
8,12(d,2H), 8,51(d,lH), 1O,77(S,1H).
Roztok dihydrátu chloridu cínatého (15,4 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (80 ml) se přidá k suspenzi N-(3-nitro-4-methylfenyl)-4-kyanobenzamidu (6,39
143
g) v kyselině octové (120 ml) . Směs se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Směs se potom ponechá vychladnout na teplotu místnosti, načež se zalkalizuje přídavkem 2N roztoku hydroxidu sodného. Vyloučený pevný podíl se izoluje a vysuší za vakua při teplotě 55 °C, přičemž se získá N-(3-amino-4-methylfenyl) 4-kyanobenzamid.
Výtěžek:. 5,62 g); .
nukleární magnetickorezonanční spektrum (,DMS0d6) :
2,01 (s,3H),
7,ll'(s,lH) ,
4,85(s,2H), 7,96(d,2H),
6z8(d,lH), 8,06(d,2H),
6,86(d,lH), 10,11(s,1H).
K roztoku kyseliny 4-acetoxybenzoové (0,54) a DMF (několik kapek) v methylenchlorídu (25 ml) , který byl předtím, ochlazen na teplotu 0 °C, se po kapkách přidá oxalylchlorid (0,31 ml) . Směs se potom ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se pří této teplotě po dobu. 4 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchlorídu (2.0 ml) . Přidá se směs N-(3-amino-4-methylfenyl)-4-kyanobenzamidu (0,5 g), triethylaminu (0,7 ml) a 4-dímethylaminopyridinu (0,024 g) v methylenchlorídu (5 ml) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se 'potom odpaří a zbytek se rozetře s 2N roztokem kyseliny, chlorovodíkové. Vyloučený podíl se izoluje, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu· sodného a vodou, a vysuší za vakua pří teplotě 55 °C. Takto se získá N-[ 5-(4-kyanobenzamido)·-2-methylfeny]-4-acetoxybenzamid.
Výtěžek: 0,443;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ
2,18 (s,3H),
7,84 (s, 1H) , 10,46(s,1H) .
2,26(s,3H), 8,0(m,4H),
7,25(m,3H), 8, 11(d,2H),
7,57(d,lH), 9, 91 (s,lH) ,
Směs takto získaného produktu,' methoxidu sodného (0,113 g) , a methanolu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti po
144
ΦΦΦ • « « • ·♦ ·· φφ • φ » · · ΦΦΦ • φ φ φ φ φ • · φφφφ · • φ · · · φ
ΦΦΦ φφφφ φφ φφ dobu 4 hodin. Směs se potom zahustí na objem přibližně 5 ml odpařením 'za sníženého tlaku a okyselí přídavkem 2N kyseliny chlorovodíkové. Rezultující pevný podíl se promyje vodou a vysuší za vakua při teplotě 55 °C, přičemž se získá N-[ 5-(4-kyanobenzamido)-2-methylfenyl] -4-hydroxybenzamid. Výtěžek: 0,32 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,18(s,3H), 6,84(d,2H), 7,22(d,lH), 7,57(d,lH),
7,83(m,3H), 7,98(d,2H), 8,l(d,2H), 10,13(s,lH),
10,43(s,lH);
Hmotové spektrum: M-H’ 370.
Příklad 9
N-[ 5-(4-kyanobenzamido)-2-methylfenyl] -4-(methoxykarbonylme thoxy)benzamis
K suspenzi N-[ 5-(4-kyanobenzamido)-2-methylfenyl] -4hydroxybenzamidu (0,06 g) a uhličitanu draselného (0,045 g) v dimethylformamidu (3 ml) se přidá methylbromacetát (0,023 ml) a směs se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 5 hodin. Směs se potom nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se rozetře s diethyletherem. Rezultující pevný podíl se vysuší za vakua při teplotě 55 °C, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě pevného podílu.
Výtěžek: 0,024 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
| 2,2(s,3H), 7,23(d,lH), 8, 1(d,2H), | 3,71 7,56 9,75 | (s,3H), (d,lH), (s,1H), | 4,9 (s,2H) , 7,81(s,lH), 10,44(s,1H). | 7,05(d,2H), 7,.97 (m, 4H), |
| Příklad 10 |
N-[ 5-kyanobenzamido)-2-methylfenyl] -4-(chlormethyl)benzamid • · · φ · · · φ φφφφφ φφφ • Φ φ φ φ ΦΦΦΦ φ φφφ · φ φ φ φ φ φ φ ΦΦΦΦ φφφφφ φφ φφ
145.
Κ suspenzi Ν-(3-amino-4-methylfenyl)-4-kyanobenzamidu (0,40 g) , 4-(chlormethyl)benzoylchloridu (0,45 g) a
4-dimethylaminopyridinu (0,019 g) v methylenchloridu (12 ml) se přidá triethylamin (0,55 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se potom odpaří a zbytek se rozetře s vodou. Rezultující pevný podíl se izoluje a promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Pevný podíl se vysuší za vakua při teplotě 55 °C, přičemž se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 0,64 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum. (DMSOds) :
2,2(s,3H), 4,82(s,2H), 7,23(d,lH), 7,58(m,3H),
7,84(s,lH), 7,99(m,4H), 8,l(d,2H), 9,91(s,lHj,
10,46(s,lH);
Hmotové spektrum: M-H* 402.
Příklad 11
N-[ 5- (4-kyanobenzamido) -2-methylfenyl]· -3- (chlormethyl)benzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 10, se N- (3-amino-4-methylfenyl) -4kyánobenzamid uvede v reakci s 3-(chlormethyl)benzoylchloridem, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě pevného produktu.
Výtěžek: 0,27 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
4,84(s,2H), 7,25(d,lH), 7,55(m,2H), 7,64(m,lH),
7,83(s,lH), 7,99(m,4H), 8,'l(d,2H), 9,97(s,lH),
10,46(s,lH);
hmotové spektrum: M-H~ 402.
146
9
Příklad 12
N-[ 5-kyanobenzamido)-2-methylfenyl] -4-diethylaminomethyl)benzamid .99 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
99999 99 99
K míchané směsi N-[ 5-(4-kyanobenzamido)-2-methylfenyl] 4-(chlormethyl)benzamidu (0,06 g) , uhličitanu draselnému (0,082 g) a acetonu (5 ml) se přidá diethylaminhydrochlorid a získaná reakční směs se zahřívá na teplotu 55 °C po dobu 16 hodin. Přidají se další podíly diethylaminhydrochloridu a uhličitanu draselného (stejná množství jako dříve) a směs se zahřívá na teplotu 55 °C po dobu 4 dnů. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se rozetře s vodou. Pevný podíl se izoluje a vysuší za vakua při teplotě 55 °C, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě pevného produktu. Výtěžek: 0,0444 g); , nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCl3) :
l,06(t,6H), 2,28(s,3H), 2,53(m,4H), 3,63(s,2H),
7,2(d,lH), 7, 97(d,2H),
7,5(d,2H), 8,15(s,1H),
7,74(m,4H), 8,27(s,1H);
7,81(d,2H), hmotové pektrum: M-H' 439.
Příklad 13
N-[ 4-Kyanobenzamido) -2-methylfenyl] -4-(2-methoxyethylamino- methyl)benzamid
K míchanému roztoku -[ 5-(4-kyanobenzamido)-2-methylfenyl] 4-(chlormethyl)benzamidu (0,060 g) a draselnému (0,041 g) v acetonu (5 ml) 2-methoxyethylamin (0,019 ml) a reakční směs přes noc na teplotu 55 °C. Přidají se další a uhličitanu draselného uhličitanu se přidá se zahřívá podíly (stejná
2-methoxyethylaminu a množství jako dříve) a reakční směs se míchá při teplotě 55 °C po dobu dalších 4 dnů. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozetře s vodou. Rezultující pevný podíl se izoluje a vysuší za vakua při teplotě 55 °€,, přičemž se získá ·
4444 • 4 4 4 • 4 4 4
4 4 4
4 4 4
44 požadovaná sloučenina ve formě pevného produktu.
Výtěžek: 0,039 g (59 );
nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
2,27(s,3H), 2,83(m,2H), 3,37(m,4H), 3,56(t,2H),
3,91(s,2H), 7,19(d,lH), 7,49(d,2H), 7,77(m,7H),
8,13(s,ΪΗ) , 8,3(s,1H);
hmotové spektrum: M-H 441.
Příklad 14
N-[ 5-(4-Kyanobenzamido)-2-methylfenyl] -4-(2-ethoxyethoxy)benzamid
K míchané směsi N-(3-amino-4-chlorfenyl)-4-kyanobenzamidu (0,08 g) , kyselíny4-(2—ethoxyethoxy)benzoové (J. Org. Chem., 1973, 38, 3160; 0,062 g) a pyridinu (4 ml), která byla ochlazena na teplotu -15 °C, se po kapkách přidá fosforylchlorid (0,03 ml). Reakční směs se. míchá při teplotě -15 °C po dobu 3 hodin, načež se- ponechá ohřát na okolní teplotu. Směs se potom míchá po dobu 4 8 hodin. Reakční směs se zředí vodou a míchá přes noc. Sraženina se izoluje, promyje diethyletherem a vysuší za vakua při teplotě 55 °C, přičemž se získá požadovaná sloučenina. Výtěžek: 0,024 g; . .
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
l,15(t,3H), 3,49(m,2H), 3,73(m,2H), 4,l-9(m,2H),
9,86(s,lH), '10,62(s,1H);
hmotovéspektrum: M-H 462.
Příklad 15
N-[ 2-Chlor-5-(4-kyanobenzamido)fenyl] -4-[ 2-(imidazol-l-yl)ethoxy] benzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 14, se [ 3-amino-4-chlorfenyl)-4-kyano148 • · φ • φ φ • φφφ • φ · · ·Φ • · · • · · • φφ φφ φφ ·· » · · 9 · Φ • Φ ΦΦΦΦ • Φ Φ Φ ΦΦΦ • Φ ΦΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ φφ benzamid uvede v reakci s kyselinou 4-[ 2-(imidazol-l-yl)ethoxy] benzoovou (,J. Med. Chem., 1985, 28, 1427), přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 75 %;nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) : 4,48 (t,2H), 7,68 (m,3H) , 8,73 (d,lH),
4,65(m,2H), 7,82 (s,1H), 9, 18(s,1H),
7,09(d,lH),
8,0(m,4H), 9,89(s,lH),
7,51(d,lH), 8,l(m,2H),
10,66(s,1H);
hmotové spektrum: M-H 484.
N-(3-amino-4-chlorfenyl)-4-kyanobenzamid, který byl použit jako výchozí látka se získá následujícím způsobem.
K míchanému roztoku 4-chlor-3-nitroanilinu (10,4 g) v pyridinu (20 ml) se pozvolna přidá 4-kyanobenzoylchlorid (11,92 g) a získaná směs se míchá a zahřívá na teplotu 115 °C po dobu 18 hodin. Směs se potom ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody (150 ml) , načež se získaná směs míchá po dobu 30 minut. Rezultující sraženina se izoluje, promyje vodou a vysuší, přičemž . se získá N- (4-chlor-3-nitrofenyl) -4-kyanobenzamid.
Výtěžek: 18 g; ' nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
7,78(d,lH), 8,05(m,3H), 8,l(d,2H), 8,58(s,lH),
10,93 (s,1H) .
K míchané suspenzi železného prášku (10 g) ve směsi ethanolu (130 ml) , vody (30 ml) a ledové kyseliny octové (.4 ml) se přidá část (3,6 g) výše uvedeným způsobem připraveného produktu. Získaná směs se zahřívá na teplotu 75 °C po dobu 1 hodiny, načež se, pokud je ještě horká, zalkalizuje přidáním uhličitanu sodného. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Rezultující pevný podíl se míchá ve vodě .po dobu 3 hodin. Pevný podíl se izoluje a vysuší, přičemž se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 2,7 g;
aa aa ·· • · a 9 9 a - a ···# • · a a a « aaaa a a aaaa a a aaaaaa ··· aa aaaa
9 ... ....... ..
teplota tání: 237,7 °C; -i nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
5,44(s,2H), 6,98(m,lH),. 7,21(d,lH), 7-,42(d,lH),
8,07(d,2H), 8,14(d,2H), 10,36(s,1H).
Příklad 16
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -4-(2-ethoxyethoxy)benzamid
K míchanému roztoku kyseliny 4-(2-ethoxyethoxy)benzoové (j . Org. Chem'., 1973, 38, '3160; 0,21 g) , a DMF (několik kapek), který byl ochlazen na teplotu O °C,se po kapkách přidá oxalylchlorid (0,067 ml)'. Směs se ponechá ohřát na tzeplotu místnosti, načež se při této teplotě míchá po dobu pěti hodin. Rezultující roztok se odpaří k suchu a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (10 ml). Potom se přidá N(3-amino-4-methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamid (0,135) a triethylamin (0,189 ml) a směs. se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Rezultující roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se rozetře ve směsi ethylacetátu a diethyletheru. Rezultující pevný podíl se izoluje a vysuší za vakua při teplotě 40 °C, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,164 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,1(m,3H) , | 2,18(s,3H), | 2,97(s,6H), | 3,5(m,2H), |
| 3,7 (m, 2H) , | 4,16(m,2H), | 7,02(m,3H), | 7,2(d,lH), |
| 7,59(d,IH), | 7,79(s,lH), | 7,97(d,2H), | 9,74(s,lH), |
| 10,12(s,IH); | |||
| hmotové spektrum: M+H+ 462. |
Příklad 17
N-[· 2-Chlor-5- (4-kyanobenzamido) fenyl] -3- (1-methylpiperidin4-ýloxy)benzamid
150 ·· · • · · · • · · · • ····* · • · · ·· · · ·· ·· * · · ·
9 9 · · · ·
9 9 9 ··
K míchané suspenzi kyseliny 3-(l-methylpiperidin-4-yloxy)benzoové (0,246 g) v methylenchloridu (10 ml), která byla ochlazena na teplotu 0 °C, se přidá oxalylchlorid (0,11 ml) a získaná směs se potom míchá po dobu 16 hodin při uvedené teplotě, načež se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, přičemž se získá oranžově zbarvený pevný produkt. Takto získaný chlorid kyseliny se potom přidá ke směsi N-(3-amino-4-chlorfenyl)4-kyanobenzamidu (0,255 g) a pyridinu (3 ml) a reakční směs se míchá na teplotu 100 °C po dobu 12 hodin. Po ochlazení se pyridin odpaří á ke zbytku po odpaření se přidá voda (25 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbylý olej se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 9:1. Takto se získá požadovanásloučenina ve formě pevného produktu. .
Výtěžek: 0,031 g;
teplota tání: 177-179 °C;
hmotové spektrum: M+H+ 489.
Kyselina 3-(l-methylpiperidin-4-yloxy)benzoová, která byla použita jako výchozí produkt, se připraví následujícím způsobem.
K míchané suspenzi trifenylfosfinu (3,9 g) , ethyl-3-hydróxybenzoátu (2,3 g) a 4-hydroxy-l-methylpiperidinu (1,15 g) v THF (40 ml), která byla ochlazena na teplotu 5 °C, se po kapkách přidá diethylazodikarboxylát (2,3 ml) .Směs se potom ponechá ohřát na'teplotu místnosti a při této teplotě se míchá po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Organická fáze se extrahuje 2N kyselinou chlorovodíkovou. Vodný extrakt se promyje ethylacetátem, zalkalizuje uhličitanem draselným a extrahuje ethylacetátem. rezultující organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek po odpaření
151 • 9 • 9 9 • · · ·9 • 9 99 » 9 9 9 ► 9 9 9 » · 9 · » 9 9 9 ·9 se přečistí chromatografíčky na sloupci silikagelu ža použití elučního činidla tvořeného směsí methylenchlorídu a methanolu v objemovém poměru 49:1. Takto se získá ethyl-3 l-methylpiperidin-4-yloxy)benzoát ve formě oleje.
Výtěžek: 0,552 g);
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
1,33 (t, 3H) , 2, 62(m, 2H) , 7,52 (d, 1H) ,
1,78(m,2H), 4,32(m,3H), 7,55(d,1H);
1, 95 (m, 2H) ,
7,02(m,1H),
2,23(m,5H), 7,24(t,lH),
Takto získaný produkt se rozpustí ve směsi ethanolu (5 ml) a vody (0,5 ml) obsahující hydroxid sodný (0,16 g) . Tato směs se míchá a zahřívá na teplotu 50 °C po dobu jedné hodiny, načež se přechovává při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se odpaří. Ke zbytku po odpaření se přidá IN roztok kyseliny chlorovodíkové (4 ml) a smě Se opět odpaří, zbytek se promyje methylenchloridem a vysuší. Takto se získá kyselina 3-(l-methylpiperidin-4-yloxy)benzoová ve formě pevného produktu.
Výtěžek: 0,265 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
l,7(m,2H), l,96(m,2H), 2,34(s,3H), 2,46(m,2H),
7,17(m,lH), 7,37(t,lH), 7,42(d,lH), 7,5(d,lH);
Příklad 18
N-[ 5-(3-karboxymethoxybenzamido)-2-methylfenyl] -3,4-dimethoxybenzamid
K míchanému roztoku N-[ 5-(3-terc.butoxykarbonylmethoxybenzamidu (0,455 g) v methylenchlorídu (5 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (5 ml) a tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Směs se potom odpaří a zbytek po odpaření se azeotropně destiluje s toluenem. Rezultující pevný podíl se vysuší za vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá požadovaná sloučenina.
152 • · • · · • ···* ·· ·· • '9 9 1 • · · « • 9 9 I • · · «
99
Výtěžek: 0,375 g;
teplota tání: 206 až 207 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6)
2,18(s,3H), 3,83(s,6H),
7,ll(m,lH), 7,23(d,lH),
7,55(br m,1H), 7,63(m,1H),
10,17(br s,1H);
hmotové spektrum: M+H+ 465
4,74 (s,2H), 7,43 (t,lH), 7,8(d,lH),
7,06(d,1H), 7,48(d,lH), 9,75(br s,1H),
Příklad 19
N-(5-[ 4-(3-hydroxypropoxy)benzamido] -2-methylfenyl)-3,4dimethoxybenzamid
K míchané směsi N-(5-[ 4-(3-chlorpropoxy)benzamido] 2-methylfenyl)-3,4-dimethoxybenzamidu (0,5), tetra-m-butylamoniumjodidu (0,096 g), di-isopropylethylaminu (0,29 g) a DMA (4 ml) se přidá trifluoracetátová sůl S, S-dioxothiamorfolinu a získaná směs se míchá při teplotě 100 °C po dobu 1 týdne. Reákční směs se potom ponechá vychladnou na teplotu místnosti a potom nalije do vody. Rezultující sraženina se izoluje a promyje vodou a diethyletherem. Takto získaný pevný podíl se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použiti eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu se vzrůstající polaritou. Takto se získá:
(a) pěna, která se vysuší za vakua při teplotě 60 °C získání požadované sloučeniny; výtěžek: 0,146 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum
1,86(m,2H), 4,11 (t,2H), 7,56(m,2H), 9,75(br s,lH)
2,19 (s,3H), 7,03 (d,2H) , 7,62(m,1H),
10,03(br s, 1H);
3,55(t,2H) 7,06(d,1H) 7,79(d,1H) (DMSOd6 + CD3CO2D) 3,82 (s, 6H)., 7,2(d,lH),
7,94(d,2H),
153 ·· φ •Φ ΦΦ ΦΦ • φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φφφφ • φ φφφφ φ φ ΦΦΦΦ·· • ΦΦ ·· ···· ·· · ··· ···· ·· ·· hmotové spektrum: Μ+Η+ 4 65; elementární analýza: . C26H28N2°6· 0,5H2O
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| nalezeno | 66,3 | 5,9 | .6,0 |
| vypočteno | 66,0 | 6,1 | 5,9 |
b) sklovitý pevný produkt, který se vysuší za vakua při teplotě 60 °C ' k získání N-(5-[ 4-(3-(S,S-dioxothiamorfolinyl)propoxy)benzamido] -2-methylfenyl)-3,4-dimethoxybenzamid.
Výtěžek:0,057 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
| 1,86(m,2H), | 2,17(s,3H), | 2,62(t,2H), | 2,88(m,4H), |
| 3,05(m,4H), | 3,83(s,6H), | 4,09(t,2H), | 7,06(d,1H), |
| 7,21(d,lH), | 7,54(m,2H), | 7,62(m,1H), | 7,8(d,lH), |
| 7,93(d,2H), | 9,73(br s, 1H), | 10, 03 (br s,1H) | f |
hmotové spektrum: M+H+ 582.
Příklad 20
N- (5-[ 4-(N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino)benzamido] -2-methylfenyl)-3,4-dimethoxybenzamid
K míchané směsi N-[ 5-(4-fluorbenzamido)-2-methylfenyl] 3,4-dimethoxybenzamidu (0,38 g), uhličitanu drselného (0,39 g) a DMSO (5 ml) se přidá N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamin (0,325 g). Tato směs se míchá a zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 10 dnů. Směs se potom ponechá vychladnout při teplotě místností, načež se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá olej, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu
154 ·· · • · · · • · · · • ····· · • · ·
9 9 • «···
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99 s rostoucí polaritou. Takto získaný produkt se rozetře s diethyletherem a rezultující pevný podíl se vysuší za vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá požadovaná sloučenina. Výtěžek: 0,16 g;
teplota tání:164 až 165 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,6(m,2H), . | 2,16(s,3H) , | 2,2(s,6H), | 2,3(t,2H), |
| 2,94(s,3H) , | 3,4(t,2H), | 3, 83 (s, 6H) , | 6,72 (d,2H)' , |
| 7,06(d,1H), | 7,18(d,lH), | 7,55(m,2H), | 7,63(m,1H), |
| 7,79(d,2H), | 7,84(d,2H), | 9,71(br s,lH), | 9,8(br s,1H); |
hmotové spektrum: M+H+ 505;
| elementární analýza: | |||
| C29H36N4O4 . 1,3H2O | C(%) | H(%) | N(%) |
| nalezeno | 65, 9 | 7,0 | 10,4 |
| vypočteno | 66,0 | 7,4 | 10,6. |
N-[ 5-(4-fluorbenzamidoj-2-methylfenyl] -3,4-dimethoxybenzamid, který byl použit, jako výchozí materiál, se připraví následujícím způsobem.
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v' příkladu 3, se N-(5-amino-2-methylfenyl)-3,4dimethoxybenzamid uvede v reakci s 4-fluorbenzoylchloridem. Takto se získá požadovaná výchozí látka.
Teplota tání: 210 až 211 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 2,18 (s,3H), | 3, 83(s,6H), | 7,07(d,1H), | .7, | 23(d,1H), |
| 7,35(t,2H), | 7,55(m,2H), | 7,57(d,lH), | 7, | 63(m,1H), , |
| 7,8(d,lH), | 8,03(m,2H), | 9,75(br s,1H), | 10 | ,39(br s,1H) |
Příklad 21 .
N-[ 5-(3-chlormethylbenzamido)-2-methylfenyl] -3,4-dimethoxyb enzamid
155 ·· · * · • · · · • · 9999 • · 9 ·· .·· ·· • · · 9 • · · · • · · · • · · · ·· ··
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 2, se N[ 5-amino-2-methylfenyl)-3,4dimethoxybenzamid uvede v reakci s 3-(chlormethyl)benzoylchloridem, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 87 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2,19 (s, 3H), 7,23(d,1H), 8,0(s,lH),
3,82(s,6H) , 7,57(m,5H), 9,76(s,lH),
4,84(s,2H),
7,80(s,1H), 10,26(S,1H);
7,06(d,1H), 7,9(d,lH), hmotové spektrum: M+H+ 439.
Příklad 22 ,
N-[ 2-Methyl-5-(3-tri'fluormethylbenzamido) fenyl] -4-(2ethoxy)benzamid
Roztok N-(5-amino-2-methylfenyl)-4-(2-ethoxyethoxy)benzamidu (0,141 g) a triethylaminu (0,121 g) v methylenchloridu (5 ml) se přidá k 3-trifluormethvlbenzoylchloridu (0,104 g) a rezultující směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Tato směs se potom promyje 1M vodným roztokem kyseliny citrónové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vody. Organický roztok se odpaří a zbytek se rozetře ve směsi diethyletheru a ethylacetátu. Rezultující pevný podíl se izoluje a vysuší za vakua. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,042 g;
hmotové spektrum: M+H+ 487.
N-(5-Amino-2-methylfenyl)-4-(2-ethoxyethoxy)benzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
Ke směsi kyseliny 4-(2-ethoxyethoxy)benzoové (5,25 g) a DMF (1 ml) v methylenchloridu (100 ml) se. přidá oxalylchlorid (2,7 ml) a směs se míchá při teplotě
156 ·’ * ······· místnosti po dobu 4 hodin. Směs se potom odpaří a zbytek po odpaření se rozpustí v methylenchloridu (100 ml) . Potom se přidá 2-methyl-5-nitroanilin (3,17 g), 4-dimethylaminopyridin (0,254 g) a triethylamin (3,7 ml) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se, rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysuší a odpaří, přičemž se získá N-(2-methyl-5-nitrofenyl)-4-(2-ethoxyethoxy)benzamid ve formě oleje, který se použije dále bez dalšího.čistění.
K roztoku takto získaného produktu v methanolu (300 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (0,72 g) ve funkci hydrogenačního katalyzátoru. Přidá se mravenčan amonný (13,1 g) a reakční směs se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpězným chladičem po dobu 1,7 5 hodiny. Směs se potom zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozetře s vodou a rezultující pevný podíl se izoluje a vysuší za vakua při teplotě 55 °C. Takto získaný pevný pódii se rozpustí v pokud možno co nejmenším množství horkého methanolu a vysráží přidáním vody. Takto se získá požadovaná výchozí látká ve formě pevného podílu.
Výtěžek 4,33 g;
hmotové spektrum: M+H+ 278.
Příklad 23
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 22, se příslušný benzoylchlorid uvede v reakci s N-(5-amino-2-methylfenyl)benzamidem, přičemž se získají sloučeniny popsané v tabulce III.
(R1)m
NHCO
R
157
| č. | (R’)m | R | Pozn. |
| 1 | 4-(2-ethoxyethoxy) | vodík | a |
| 2 | 4-(2-ethoxyethoxy) | 2-fluor | b |
| 3 | 4-(2-ethoxyethoxy) | 4-chlor | c |
| 4 | 4-(2-ethoxyethoxy) | 3,4-chlor | d |
| 5 | 4-(2-ethoxyethoxy) | 4-cyano | e |
| 6 | 4-(2-ethoxyethoxy) | 2-methoxy | f |
| 7 | 4-(2-ethoxyethoxy) | 3-ethoxy | g |
| 8 | 4-(2-ethoxyethoxy) | 4-ethyl | h |
| 9 | 4-(2-ethoxyethoxy) | 4-propyl | i |
| 10 | 4-diethylaminomethyl | vodík | j |
| 11 | 4-diethylaminomethyl | 2-fluor | k |
| 12 | 4-diethylaminomethyl | 4-fluor | 1 |
| 13 | 4-diethylaminomethyl | 3-chlor | m |
| 14 | 4-diethylaminomethyl | 2,4-dichlor | n |
| 15 | 4-diethylaminomethyl | 3,4-dichlor· | 0 |
| 16 | 4-diethylaminomethyl | 3-trifluoromethyl | P |
| 17 | 4-diethylaminomethyl | 4-methoxycarbonyl | q |
| 18 | 4-diethylaminomethyl | 3-cyano | r |
| 19 | 4-diethy lamino methy 1 | 4-methoxy | s |
| 20 | 4-diethylaminomethyl | 3-ethoxy | t |
| 21 | 4-diethylaminomethyl | 3,4-dimethóxy | u |
| 22 | 4-diethylaminomethyl | 3-morfolino | v |
| 23 | 4-diethylaminomethyl | 3-trifluoromethoxy | w |
| 24 | 4-diethylaminomethyl | 3-fenoxy | X |
| 25 | 4-diethylaminomethyl | 3-brom· | y |
| 26 | 3-(4-methylpiperazin-1 -ylmethyl) | 3 -tri fluoromethoxy | z |
| 27 | 3-(4-methylpiperazin-1 -ylmethyl) | 4-trifluoromethoxy | aa |
| 28 | 3-(4-methylpiperazin-1 -ylmethyl) | 3-fenoxy | bb |
158
Poznámky:
a) Produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 419.
b) Produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 437.
c) Produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 453.
d) Produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 487.
e) Produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 444.
f) Produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 449.
g) Produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 464.
h) Produkt’má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 447.
i) Produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 461.
j) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny, citrónové byl vypuštěn; produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 416.
N-(5-amino-2-methylfenyl)-4-diethylaminomethylbenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
K míchané směsi 2-methyl-5-nitroanilinu (26,6 g) , triethylaminu (31,5 ml) a methylenchloridu (600 ml) se
159 ·* · • * · · I» · · · • · · · · · · • · · ·« · ' a aa ·· ·· a a a a a a a a a a a • a a a a a a a a a · •aaa aa aa přidá 4-chlormethylbenzoylchlorid (21,4 g) a rezultující směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Sraženina se izoluje, promyje 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a diethyletherem a vysuší za vakua při teplotě 40 °C. Takto se získá
N-(2-methyl-5-nitrofenyl)-4-chlormethylbenzamid.
Výtěžek: 18 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,38(s,3H), 4,83(s,2H),
7,98-8,02 (m,3H), 8,34(s,lH), hmotové spektrum: M+H 305.
7,54-7,61(m,3H),
10,15(s,1H);
K míchané suspenzi takto získaného. produktu a uhličitanu draselného (18,2 g) v acetonu (750 ml) se přidá diethylamoniumchlorid (64,2 g) . Získaná směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Organický roztok se promyje vodou a odpaří. Získaný pevný podíl se izoluje a vysuší za vakua při teplotě 40 °C. Takto se získá
N-(2-methyl-5-nítrofenyl)-4-diethylaminomethylbenzamid. Výtěžek: 18,1 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdg)
0,97 (t, 6H) ,
3,58(s,2H),
7,94(s,3H), hmotové spektrum:
2,36(s,3H), 7,43(d,2H), 8, 38 (s, 1H) ; M+H 342.
2,44-2,49 (m,4H) ,
7,51(d,1H) , . K míchané suspenzi takto získaného produktu v ethanolu (500 ml) , vodě (50 ml) a kyselině octové (10 ml) se přidá železný prášek (2 9,5 g) . Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Přidá se voda (50 ml) a směs se zalkalizuje přidáním uhličitanu sodného. Směs se potom zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozetře s vodou. Rezultující pevný podíl se izoluje, promyje diethyletherem a vysuší za vakua při. teplotě 40 °C. Takto se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 18 g;
• 4
160 • 4 4 4 • · · · 4 .4 • 4 · ·· ♦ • 4 4 4 · • ·. « 4 4 4
4 4 4 ·
444 44 44 nukleární magnetickorezonanční
0, 97(t,6H),
3,56(s,2H), 6, 58(d,1H),
2,02(s,3H), 2 6,37(d,lH), . 7
7,41(d,2H), 7 spektrum (DMDOd6) : ,44-2,49(m,4H), ,59(s,lH), ,87(d,2H), hmotové spektrum: M+H'312.
k) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn; produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 434.
1) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn; produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 434.
m) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn; produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 450.
n) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn; produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum:. M+H 4 85.
o) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn; produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 485.
p) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn; produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 484.
q) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn; produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 474.
r) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn; produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 441.
161 • · · · » · · 4 » · · 4
I · » 4
I · · 4 ·· ··
s) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn; produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 446.
t) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn; produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 460.
u) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn; produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 476.
v) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn.Rozetření reakčního produktu neposkytlo pevnou látku. Organická směs se odpaří a zbytek po odpaření se přečistí chromatograficky na sloupci iontoměniče (sloupec isolute SCX komerčně dostupný u společnosti Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan, Velká Británie), za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného v objemovém poměru 99:1. Získaný produkt má následující charakteristiky:
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd 6) :
2,19(s,3H),
3,58(s,2H), 7,32-7,38(m,2H) 7,90-7,94(m,2H)
1,0 (t,6H),
3,15-3,18(m,5H),
7,2(d,lH),
7,53-7,6(m,1H), 10,ll(s,lH);
hmotové spektrum: M+H 501.
2.44- 2,49(m,4H),
3,70-7,15(m,1H) ,
7.44- 7,48 (m,3H) , 9,82(s,1H),
w) Produkt sedimentoval ve hodinové reakční periody, promyta methylenchloridem. charakteristiky:
hmotové spektrum: M+H 500.
formě sraženiny v průběhu 18 Sraženina byla izolována a
Produkt má následující
X) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem »· 9
99 «9
9 · 999 9 9 99 9
9999 · > 9999 • 999999 9 9 99 99 9
999 ·9 9999
162 .· . ........ .. ..' kyseliny citrónové byl vypuštěn.. Produkt má následující charakteristiky:
hmotové spektrum: M+H 508.
3-Fenoxybenzoylchlorid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
K míchané směsi kyseliny 3-fenoxybenzoové (0,214 g) ,
DMF '(několik málo kapek) a methylenchlorídu (4 ml), která byla ochlazena na teplotu 0 °C se po kapkách přidá oxalylchlorid (0,11 ml) . Směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, přičemž se získá požadovaný chlorid kyseliny, který se dále.použije bez dalšího čistění..
y) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem' kyseliny· citrónové byl vypuštěn. Produkt má následující charakteristiky:
hmotové spektrum: M+H 494.
z) Stupeň promytí reakční ,směsi 1M voodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn. Produkt má následující charakteristiky:
hmotové spektrum: M+H 527.
N-(5-amino-2-methylfenyl)-3-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)benzamid, který byl použit jako'výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
K míchané směsi 2-methyl-5-nitroanilinu (26,6 g) , triethylaminu (49 ml) a methylenchlorídu (800 ml) se přidá 3-chlormethylbenzoylchlorid (24,8 ml). Sraženina se izoluje, promyje IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a diethyletherem a vysuší za vakua při teplotě 40 °C. Takto se získá 3-chlormethyl-N-(2-methyl-5-nitrofenyl)benzamid.
163 • · · « · · *
9 9999 9
9 9
9
9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9999999 99 9 9
Výtezek: 43,5 g;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd ,) :
2,38(s,3H),
7,67(d,lH) ,
8,32 (s, ÍH) , hmotové spektrum:
2,85 (s,2H), 7,95(d,lH), 10, 19(s,1H); M+H 305.'
7,53-7,58(m,2H), 8,01-8,04(m,2H),
K míchané směsi části (20 g) takto získaného produktu, uhličitanu draselného (18,2 g)' a acetonu (750 ml) se přidá
1-methylpiperazin (8,03 ml) a získaná směs se zahřívá na teplotu 54 °C a míchá po dobu 16 hodin. Rezultující roztok se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Organický roztok se promyje vodou a odpaří- Takto se získá N-(2-methyl-5-nitrofenyl)-3-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)b enzamid.
Výtěžek: 26,4 g;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd s) :
2,06(s,3H), ' ' 2,12(s,3H), 2,31-2,37(m,8H),
3,52(s,2H), 7,48-7,57(m,3H), 7,87(d,2H),
8,l(m, 1H) , 8,33(.s,lH);
hmotové spektrum: H+H 369. .
K míchané směsi části (18,0 g) takto získaného produktu, ethanolu (50. ml) a kyseliny octové (10 ml) se přidá práškové železo. Rezultující směs se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po· dobu 5 hodin. Přidá se voda (50 ml) a směs se zalkalizuje přidáním uhličitanu sodného. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek po odpaření se rozetře s vodou a pevný'podíl se izoluje a vysuší za vakua při teplotě 40 °C. Takto se získá N-(5-amino-2-methylfenyl)-3-(4-methylpiperazin)-3-(4methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid.
Výtěžek: 11,1.g;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd 6) :
2,03(s,3H), 2,13(s,3H), 2,24-2,4(m,8H),
3,5(s,2H), 6,35(d,lH), 6,57(s,lH),
164 • ······ · « * · » · · ·» 9 ······ ·· ·· a · a a a a a a a a a a aa aa
6,86(d,lH), 7,40-7,48(m,2H), 7,78-7,83 (m,2H),
9,57(s,lH);
hmotové spektrum: M+H 339.
aa) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn. Produkt, má následující charakteristiky:
hmotové spektrum: M+H 527.
bb) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn. Produkt má. následující charakteristiky:
hmotové spektrum: M+H 535.
Příklad 24
N-[ 2-Methyl-5-(2-naftoylamino)fenyl] -4-(2-ethoxyethoxy) benzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 22, se 2-naftoylchlorid uvede v reakci N-(5-amino-2-methylfenyl)-4-(2-ethoxyethoxy)benzamidem, přičemž se získá požadovaná sloučenina:
Výtěžek: 23 %;
hmotové spektrum: M+H+ 470.
Příklad 25
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-piperidin-4yloxybenzamid
K míchané směsi kyseliny 3-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoové (0,321 g), N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-morfolinobenzamidu (0,311 g), 1-hydroxybenzotriazolu (0,202 g) a DMF (5 ml), která byla ochlazena na teplotu 0 .4
165 ·· ·
9 9 9
9 9999
9 9
9
99 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9999 99 99 °C, se přidá 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,23 g) . Reakčni' směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá po dobu 16 hodin. Reákční směs se potom rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4yloxy)benzamid.
Výtěžek: 0,307 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,36 (s,9H), | 1,53(m,2H), | l,92(m,2H), | 2,16 | (s,3H) , |
| 3,18 (t,4H), | 3,22(m,2H), | 3, 62(m,2H), | 3,75 (t,4H), | |
| 4,62 (m, 1H) , | 7,18(m,3Ή), | 7,37(m,2H), | 7,41 | (m,2H) , |
| 7,52 (s,1H) , | 7,58((m,2H), | 7,78(d,lH), | 9,84 | (s,lH) , |
10,13(s,lH);
hmotové spektrum: M+H+ 615.
K míchanému roztoku takto získaného produktu v methanolu (10 ml), který byl ochlazen na teplotu 0 °C.
Reákční směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se potom odpaří a zbytek po odpaření se rozetře v ethylacetátu, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 0,162 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum. (DMSOd6) :
| l,9(m,2H), | 2,12(m,2H), | 2,19(s,3H), |
| 3,05(m,2H), | 3,15(t,4H), | 3,5 (m, 2H) , |
| 3,5(m,2H), | 3,78(t,4H), | 4,78(m,1H), |
| 7,12(m,1H), | 7,21(d,2H)., · | 7,38(m,4H), |
| 7,57(m,3H), | 7,8(S,1H), | 9, 02(m,2H), |
| 9, 9(s,1H), | 10,15(s,1H); | |
| hmotové spektrum: | M+H+ 515. |
Takto získaný pevný podíl se rozpustí ve vodě (5 ml.) a zalkalizuje přidáním uhličitanu draselného. Rezultující
166 sraženina se izoluje a vysuší za vakua, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,07 g;
hmotové spektrum: M+H+ 515.
Kyselina (1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoová, která byla použita jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
N-terc.butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidin byl získán z komerčního zdroje, například u společnosti Neosystem, F67100, , Strasbourg, Francie, nebo byl připraven následujícím způsobem. K míchané směsi 4-hydroxypiperidinu (25 g), triethylaminu (50 ml) a methylenchloridu (250 ml) , který byl ochlazen na teplotu 0 °C, se po kapkách přidá roztok di-terc-butyldikarbonátu (53,9 g) v methylenchloridu (100 ml) . Rezultující směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá po dobu 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek po odpaření se chřomatografuje na sílikageiu, přičemž se jako eiuční soustava použije směs isohexanu a ethylacetátu. Takto získaný olej se vysuší za vakua při teplotě 60 °C, přičemž se získá N-terc.butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidin ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 49,1 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
l,39(s,9H), l,55(m,2H), l,78(m,2H),
2,95(m,'2H), 3,76 (m, 2H) .
K míchané směsi N-terc.butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidinu (2 g), ethyl-3-hydroxybenzoátu (1,66 g) , trifenylfosfinu (3,2 g) a THF (40 ml), která byla ochlazena na teplotu 0 °C, se po kapkách přidá diethylazodikarboxylát (1,95 ml). Tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 40 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek po odpaření se rozetře ve směsi isohexanu a ethylacetátu (40 ml). Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografíčky na sloupci sílikageiu, přičemž se jako eiuční soustava použije
4·· 4 4 · · 4 44 4
444« 4 « 4444
4 «444 4 4 4««««« « 4 4 4 4 4 444
4 444 4444 44 44 směs (40 ml) isohexanu a ethylacetátu v objemovém- pměru 9:1. Takto se získá ethyl-3-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoát ve formě oleje.
Výtěžek: 1,82 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,41 (t,3H), | 1,46(s,9H), | 1, 93(m,2H), |
| 3,38(m,2H), | 3,7 (m, 2H) , | ' 4,36(q,2H), |
| 4,52(m,1H), | 7,1(m,lH), | 7,35(t,3H), |
| 7,58(s,1H), | 7,62(d,1H). |
K roztoku takto získaného esteru v ethanolu (10 ml) se přidá roztok hydroxidu sodného (10M, 1,0 ml) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se. rozpustí ve vodě (5 ml). Přidají.se 1M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a ledová kyselina octová (1 ml) a směs se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří,, přičemž se získá požadovaná výchozí, látka ve formě bezbarvého pevného produktu.
Výtěžek: 1,32 g;
teplota tání: 148 až 150 °C;
hmotové spektrum: M+H+ 322.
Příklad 26
N-(5-[ 3-(N-methylmethansulfonylamino)benzamido] -2-methylfenyl)-3, 4-dimethoxybenzamid
K míchané směsi hydridu sodného (0,025.g) v DMF (5 ml) se po částech přidá roztok N-[ 5-(3-methansulfonylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3,4-dimethoxybenzamidu (0,3 g) v DMF (5 ml). Rezultující směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 40 minut. Přidá se methyljodid (0,088 g) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Směs se potom nalije do vody (150 ml) . Rezultující sraženina se izoluje, φφ φ
168 • Φ Φ φ φ φφφ φ φ φφφφ φ φφφ • φ φ φ ·» φφφφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ promyje vodou a diethyletherem a vysuší nad vakuem při teplotě 60 °C. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,18 g;
teplota tání: 168 až 169 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
| 2,19 (s,3H), | 2,99(s,3H), | 3,82 (s, 6H) , |
| 7,07 (d, 1H) , | 7,21(d,1H), | 7,59(m,5H), |
| 7,79(s,lH), | 7,87(d,lH), | 7,93(s,lH), |
| 9,75 (br s,1H), | 10,25 (br s,lH); | |
| hmotové spektrum: | M+H+ 4 98. |
Příklad 27
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-methansulfonylaminobenzamid
K míchané směsi N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-amínobenzamidu, pyridinu (0,56 ml) a methylenchloridu (30 ml) ' se přidá methansulfonylchlorid (0,46) a rezultující směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Sraženina se izoluje, promyje methylenchloridem a diethyletherem a vysuší za vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 1,64 g;
teplota tání: 239 až 240 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdý :
| 2,19(s,3H), | 3,03(s,9H), | 7,24(m,2H), |
| 7,45(m,5H), | 7,59(m,lH), | 7,71(m,lH), |
| 7,27(m,1H), | 7,77(d,lH), | 7,82(d,lH), |
| 9, 94 (br s, 1H) , | 10,24(br s,1H); | |
| hmotové spektrum: | M-H’ 465. |
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfeňyl] -3-aminobenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.'
169 ♦ · * • · · t · · « • · ···» · • 9 9
9 · · · ·· ,· · ·
• · • · ·« · ···· ·· ·· • · · » • · 9 9
9 9 9 9
9 9 · • · ··
Ke směsi N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamidu (2 g) , pyridinu (1,2 ml) a methylenchloridu (40 ml) se přidá 3-nitrobenzoylchlorid (1,52 g) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 96 hodin. Sraženina se izoluje, promyje methylenchloridem a diethyletherem a vysuší za vakua pří teplotě 60 °C. Takto se získá N-[5-(3dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-nitrobenzamid. Výtěžek: 219 až 220 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 2,2(s,3H), | 2,95(s,6H), | 6, 92(d,1H) , |
| 7,23(m,3H), | 7,28(t,1H), | 7,58(m,1H), |
| 7,83(m,2H), | 8,43(m,2H), | 8, 8(d,1H) , |
| 10,12 (br s,1H), | 10,33(br s,1H); | |
| hmotové spektrum: | M-H' 417. |
K roztoku takto získaného produktu v methanolu (300 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (0,3 g) a získaná směs se míchá pod vodíkovou atmosférou. Po ukončení spotřeby vodíku se hydrogenační katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek po odpaření se vysuší za vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 1,81 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,18 (s,3H), 6,73(m,1H), 7,21 (m, 3H) ,. 7,77 (d,lH),
2,95 (s,6H),
6,89(m,1H), 7,27(m,1H), 9,63(br s,1H),
5,25 (br s, 2H) ,
7,15 (m, 3H) ,
7,57(m,1H), 10,07(br s,1H);
hmotové spektrum: M+H+ 390.
Příklad 28
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-(N-methylmethansulfonylamino)benzamid
Ke směsi N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-methansulf onylaminobenzamidu (0,3 g) , uhličitanu
170 ·· · • · · • · · · • · ···· • · · »· * ·· ·· • · · • · · • · · • · · ·· ·· vysusi za požadovaná česného (0,23 g) a DMF (20 ml) se přidá methyljodid (0,1 g) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se nalije do vody (250 ml). Sraženina se izoluje, promyje vodou a diethyletherem á vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá sloučenina.
Výtěžek: 0,23 g); teplota tání: 168 až 169 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2,19 (s,3H), 6,9(d,lH),
7,58(m,3H),
7, 98(d,IH), hmotové spektrum:
2,95(s,6H), 7,21(m,3H), 7,81(d,IH),
9, 97 (br s, IH)., M+H+ 4 81.
3,0(s,3H), 7,29 (t, IH) , 7,9(d,lH), 10,09(br s,
Příklad 29
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methýlfenyl] -3-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)benzamid
K míchanému roztoku N-[5-(3-dimethylaminobenzamido)-2methylfenyl] -3-(2,3-epoxypropoxy)benzamidu (0,19) ve směsi methylenchloridu (3 ml) a méthanolu (3 ml) se přidá piperidin (3 g) . Rezultující roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a méthanolu se zvyšující se polaritou. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,19 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
1, 6(m,6H) ,
4,02(m,2H) , 7,2(m,4H),
7,57(m,3H), 10,12(br s,IH);
2,18(s,3H), 4,22(m,IH), 7,29(t,lH),
7,8(d,lH),
2, 92(m,12H), 6,9(m, IH), 7,43(t,lH),
9, 92 (br s, IH) ,
171
9 • 9 ·
9 9 9 • 9 9999
9 9
9 «9« 9· 99
9 9 9 · 9 ·
9 9 9 9 9
9 * 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 99 99 9 9 9 9 hmotové spektrum: M+H+ 531.
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-(2,3-epoxypropoxy)benzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
K míchané směsiN-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl],-3-hydroxybenzamidu (1,5 g) , uhličitanu česného (3,14) a DMA (100 ml) se přidá l-brom-2,3-epoxypropan (2,64 g) a rezultující roztok- se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se potom nalije do vody (750 ml). Sraženina se, izoluje a promyje vodou a diethyletherem. Takto získaný produkt- se rozpustí v methylenchlorídu, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Pevný podíl se vysuší za vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 1,55 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2,17(s,.3H),
2,94(s,6H),
4,41(m,1H),
7,27(t,lH),
7,79(d,lH), hmotové spektrum:
„2,72 (m, 1H) , '3,14(m,2H),
6, 89(d,1H) , 7,43(t,lH),
9,87(br s,1H) M-H 444.
2,85(m,1H),
3,9(m,lH), 7,2(m,4H), .
7,56(m,3H), 10,09(br s,1H);
Příklad 30
N-[ 5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-(2-hydroxy -3-morfolinopropoxy)benzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v-příkladu 29> se morfolin uvede v reakci s N-[ 5(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-(2,3-epoxypropoxy)benzamidem, přičemž se získá požadovaná sloučenina. Výtěžek:64 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2,2(s,3H), . 2,44(m,4H), 2,94(s,6H),
172 ·· · • · · • * · · • · ···· · • · ♦ • · · ♦ ·· ·· ·· ··· · · · · · • 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 9999 99 99
3,15(m,1H), 4,06(m,1H), 7,21(m,1H),
7,56(m,3H),
10,08(br s,1H); hmotové s.prektrum: M+H
3,55(t,4H), 4,89(m,1H), 7,32(t,1H), 7,79(d,lH),
533.
3,96(m,2H), 6,9(m,lH),
7,42(t,lH),
9, 88 (br s, 1H) ,
Příklad 31
N-[ 5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-(2-hydroxy-3-methylaminopropoxy)benzamid
Analogicky jako v příkladu 29 se k roztoku N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3- (2,3-epoxypropoxy)benzamidu ve.směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 1:1 přidá 33% roztok methylaminu v ethanolu a rezultující roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se potom odpaří a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použijí směsi methylenchloridu a methanolu se zvyšující se polaritou. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 59 /;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
| 2,18(s,3H), | 2,56(s,3H), | 2, 94 (s, 6Hj , |
| 3,ll(m,2H), | 4,05(m,2H), | 4,75(m,1H), |
| 6,9(m,lH), | 7,2(m,4H), | 7,29(t,lH), |
| 7,57(m,3H), | . 7,8(d,lH), | 9,09(br s,1H), |
| 10,11 (br s, 1H.) , ; | ||
| hmotové spektrum: | M+H+ 477. |
Příklad 32
N-[ 5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-(2-hydroxy-3-dimethylaminopropoxy)benzamid
173
ΦΦ · • φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ ΦΦ ΦΦ ΦΦ φ φ · φ φ ΦΦ * φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφφφ ΦΦ ΦΦ
Analogicky jako v příkladu 31 se N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-(2,3-epoxypropoxy)benzamid uvede v reakci s dimethylaminem, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 68 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 2,18(s,3H), | 2,56(s,6H), | 2,95(s,6H), |
| 2,78(m,2H), | 4,03(m,2H), | 4,18(m,1H), |
| 6,9(m,lH), | 7,16(m,1H), | 7,23(m,3H), |
| 7,3(t,lH), | •7., 43 (t, lH) , | 7,57 (m,3H), |
| 7,8(d,lH), | 9,93.(br s, 1H) , | 10,11(br s,1H); |
| hmotové spektrum: | M+H+ 491. |
Příklad 33
N-[ 5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-karboxymethpxybenzamid hodiny. destiluj e rozetře s vysuší za
K míchanému roztoku N-[5-(3-dimethylaminobenzamido)-2methylfenyl] -3-terc.butoxykarbonylmethoxybenzamidu (0,5 g) v methylenchloridu (10 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (10 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné Směs se potom odpaří a zbytek se azeotropně s toluenem. Rezultující gumovitý, produkt se diethyletherem. Získaný pevný podíl se izoluje a vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá požadovaná sloučenina ve formě jej i trifluoracetátové soli. Výtěžek: 0,39 g nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2, 17(s,3H),
6,93(m,1H), 7,3(t,lH),
7,59(d,2H),
10,1(br s,1H); hmotové spektrum:
2,93(s,6H) , 7,13(m,1H), 7,43(t,1H) , 7,78(d,1H) ,
M-H 446.
4,76(s,2H), 7,23(m,3H),
7,51(d,1H),
9, 88 (br s, 1H) ,
174 • · · • · · · • · · ♦ • ······ • · · • · ·, · ·· ·· • · · » • 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
99
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-terc.butoxykarbonylmethoxybenzamid se připraví následujícím způsobem.
K míchané směsi N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-mefenyl] -3-hydroxybenzamidu (0,45 g) , uhličitanu draselného (0,64 g) a DMA (8 ml) se přidá terč.butylbromacetát (0,24 g) a rezultující roztok se míchá a zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se ponechá vychladnout na teplotu místnosti a nalije se do vody (150 ml). Rezultující sraženina se izoluje, promyje vodou (50 ml) a diethyletherem (50 ml) a vysuší za vakua při teplotě .60 °C. Takto se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 0,516 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,42 (s,2H), | 2,18(s,3H), | 2,94 | (s,6H), |
| 4,73 (s.,2H) , | 6, 89 (d, 1H.) , ' | 7,11(d,lH), | |
| 7,21(m,2H), | .7,28 (t,lH), | 7,43 | (t,lH), |
| 7,48(s,lH), | 7,59(d,2H) , | 7,78 | (s,lH), |
| 9,86 (s, 1H)., | 10,09 (s,1H) ; |
hmotové spektrum: M+H+ 504.
Příklad 34
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -4-(3-morfolinopropylamino)benzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 20, se
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -4-fluorbenzamid uvede v reakci s 3-morfolinopropylaminem, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 3 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
175 ·· ♦ • · · • · · · • · · · « · • · · • · · • ·· ·· · · • · • « • · ·· · ···· • · · · · · · * • · · · • · · « • · · ·
99
1,77(m,2H),
3,02 (s, 6H) , 6,33(t,lH),
7,28(m,2H),
7,83(m,3H), hmotové spektrum
2,24(s,3H), 3,16(q,2H), 6, 67(d,2H), 7,36(t,1H), 9, 45 (s, 1H) , M+H + 516.
2,4 6(m,6H), 3, 65(t,4H),
6, 97(m,1H) ,
7, 62(m,1H), 10,0 6(s,1H);
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -4-fluorbenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
K míchané směsi kyseliny 3-dimethylaminobenzoové (20,3 g) a DMF (několik málo kapek), která byla ochlazena na teplotu 0 °C, se po kapkách přidá oxalylchlorid (13,0 ml). Směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá po dobu 4 hodin.. Rezultující směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (150 ml). Přidá se 4-methyl-3-nitroanilin (15,2 g) a triethylamin (27,9 ml) a rezultující směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, reakční směs se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, 'vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se rozetře ve směsi ethylacetátu a isohexanu. Takto získaný pevný podíl se rekrystalizuje z ethanolu, přičemž se získá N-(3-nitro-4methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamid.
Výtěžek: 6,1 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ.:
2,64 (s,3H), 7,22(m,2H), 7,97(d,lH),
2,95(s,6H), 7,32(t,ÍH), 8,53 (s, ÍH)·,
6, 92 (d, 1Ή) ,
7,4 5(d,ÍH), 10,43(s,ÍH);
hmotové spektrum: M+H+ 300.
Po zopakování předcházejících reakcí se vzorek uvedeného produktu (8,25 g) přidá k míchané suspenzi formiátu amonného (17,4 g) a 10% palladia na uhlí (1 g) v methanolu (250 ml) . Reakční směs se míchá a zahřívá na
176
4
44 » 4 4 4
I 4 4 4 » 4 4 4 » 4 4 4
44 teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Směs se. potom ponechá vychladnout, načež se zfiltruje. Filtrát se odpaří a ke zbytku po odpaření se přidá voda. Rezultující pevný podíl se izoluje a promyje vodou, ethylacetátem a diethyletherem. Pevný podíl se vysuší za vakua při teplotě 40 °C, přičemž se získá N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamid.
Výtěžek: 6,89 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2.,0 (s,3H),
6, 82(m,3H), 7,25(m,1H),
2,94(s,6H), 7,07(s,1H), 9,74((S,1H);
4,78(s)2H), 7,17(m,2H), hmotové spektrum: M+H+ 270.
Ke směsi N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamidu (2 g), pyridinu (0,88 g) a methylechloridu (15 ml) se přidá
4-fluorbenzoylchlorid (1,3 g). a rezultující směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se promyje vodou a. nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a vysuší nad síranem hořečnatým. Získaný pevný podíl se promyje diethyletherem a vysuší se za vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá požadovaná výchozí látka. Výtěžek: 1,39 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
| 2,18 (s,3H), | 2,95(s,6H), | 6-, 9 (m, 1H) , |
| 7,21(m,3H), | 7,26(d,1H), | 7,35(t,2H), |
| 7,58(m,1H) , | 7,8(d,lH), | . 8, 05(m,2H), |
| 9, 9 (br s, 1H) , | 10,08(br s,1H); | |
| hmotové spektrum: | M+H+ 392. |
Příklad 35
N-[ 5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -2-(3-morfolinopropylamino)benzamid
177 ft · • · • ·· ·· ·· ·· *· • · * · · · • · · · ·
Φ 9 9 · 9 9
9 9 9 9
9999 99 99
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 20, seN-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -2-fluorben zamid uvede v reakci s 3-morfolinopropylaminem, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek:33 %;
teplota tání:. 239 až 240 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdg) :
2,17(s,3H), 3,15(q,2H), 6,72 (d, IHj , 7,3(m,2H), 7,75(m,2H),
1,7(m,2H),
2,95(s,6H),
6, 6(t,1H),
7,2(m,3H),
7,65(m,1H),
10,06 (s,lH);
hmotové spektrum:.M+H+ 516.
2,31(m,6H), 3,53(t,4H), 6,89 (m, 1H) , 7,54(m,1H), 9,69(s, 1H),
N-[ 5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-^methylfenyl] -2-fluorbenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví reakcí N-(3-amino-4-methylfenyi)-3-dimethylaminobenzamidu a
2-fluorbenzoylchloridu za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu. 10. Produkt má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční' spektrum (DMSOd6) :
2,22 (s,3H), 7,26(m,6H),
7, 92(s,1H), hmotové spektrum:
2,95 (s,6H) , 7,56(m,2H), 9, 82(s,1H), M+H+ 392.
6, 9 (d,lH) , 7,71(t,1H) 10,1(s,1H)
Příklad 36
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -4-(3-dimethylamino-N-methylpropylamino)benzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 20, se N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido) 178 ·· · φ · · · • φφφ • · ···· · • · φ φφ · φ • φ φ · φ φ ♦ · · · φ • ΦΦΦΦ φ φ · φφ φ • · · * · φφφφφ ·· ··
2-methylfenyl]-2-fluorbenzamid uvede v reakci s N,N,N'-trimethyl-1,3-propandiaminem, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 29 %;
teplota tání: 178 až 179 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1, 64(m,2H), | 2,13 (s,6H), | 2,17 (s, 3H) , |
| 2,22(t,2H), | 2,95(m,9H), | 3,41 (t,2H), |
| 6,73(d,2H), | 6, 89(m,ÍH), | 7,19(m,3H), |
| 7,29((t,lH), | 7,56(m,ÍH), | 7,8(d,lH), |
| 7,84(d,2H), | 9,44(s,lH), | 10,05(s,ÍH); |
| hmotové spektrum: | M+H+ 488. |
Příklad 37
N-(5-benzamido-2-methylfenyl)-3-(chlormethyl)benzamid
K míchané směsi N-(3-amino-4-methylfenyl)benzamidu (3,0 g) , 3-chlormethylbenzoylchloridu (2,7 6 g) ,
4-dimethylaminopyridinu (0,162 g) a methylenchloridu (50 ml) se přidá.triethylamin (2,0 ml) a reakční směs Se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se potom odpaří a zbytek se rozetře s 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Takto získaný pevný podíl se izoluje, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a isohexanem a vysuší za vakua při teplotě 55 °C. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 5,1 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,19(s,3H), 4,85(s,2H), 7,23(d,lH),
7,55(m,5H), , 95(m,3H),
10,22(s,ÍH); hmotové spektrum:
7,66(d,1H), 8,05(s,ÍH),
M-H’ 377 . .
7,84(s,lH),
9,96(s,lH),
N-(3-amino-4-methylfenyl)benzamid, který byl použit
179 ·· ♦ · ♦ ♦ · ·· • · · · · • · ···· · · • · · · >· · ··· ·· 99 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9999 99 99 jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
K míchané směsi 2,4-diaminotoluenu (2 g), triethylaminu (5,57 ml) a methylenchloridu (80 ml) se přidá benzoylchlorid (1,9 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se rozetře se směsí ethylacetátu a diethyletheru. Takto se získá požadovaná výchotí látka.
Výtěžek: 1,32 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
| 2,01(s,3H), | 4,8(s,2H), | 6, 82 (m, 2H) , |
| 7,11(S,1H) , | 7,5(m,3H), | 7,91(m,2H), |
| 9, 86(s,1H); | ||
| hmotové spektrum: | M+H+ 227. |
Příklad 38
N-(5-benzamido-2-methylfenyl)-4-(chlormethyl)benzamid ' Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 37, se 4-chlormethylbenzoylchlorid uvede v reakci s N-(3-amino-4-methylfenyl)benzamidem, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
výtěžek: 99 %; ' nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
2,19(s,3H),
7,54 (m, 6H) ,
9,92(s,lH), hmotové spektrum:
4,84(s,2H), 7,84(s,1H), 10,22(s,1H); M-H’ 377.
7,22(d,1H), 7,96(m,4H),
Příklad 39 • · ·
180 • ···· ·
N-[ 5-(3-trifluormetzhylbenzamido)-2-methylfenyl] -3-(chlormethylbenzamíd
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 37, se 3-chlormethylbenzoylchlorid uvede v reakci s N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-trifluormethylbenzamidem, přičemž se získá požadovaná sloučenina, výtěžek: 94 % nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2,2(s,3H), 4,85(s,2H), 7,25(d,lH),
7,6(m,3H), 7,8(m,2H), 7,95(d,2H),
8,05(s,lH), 8,16(m,2H), 9,96(s,lH),
10,44(s,lH);
hmotové spektrum: M-H' 445.
N-3-amino-4-methylfenyl)-3-trifluormethylbenzámid, který byl použit jako výchozí sloučenina, se připraví následujícím způsobem.
,Směs 3-trifluormethylbenzoylchloridu (9,9 ml), 3-nitro-4-methylanilinu (10 g) a· pyridinu (100 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozetře s 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Získaný pevný podíl se izoluje, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a isohexanem a vysuší za vakua při teplotě 55 °C, přičemž se získá N-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-trifluormethylbenzamid ve formě pevného produktu.
výtěžek: 21,9 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
7,49(d,lH), 7,78(m,lH), 7,99(m,2H),
8,27(m,2H), 8,51(s,lH), ' 10,77(s,lH);
hmotové spektrum: M-H' 323.
K roztoku části (10 g) takto získaného produktu v methanolu (250 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (1,0 g).
181
Přidá se mravenčan amonný a rezultující směs se míchá.a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Směs se potom přefiltruje přes rozsivkovou zeminu a filtrát se odpaří. Zbytek se rozetře s vodou. Rezultující pevný podíl se izoluje a vysuší za vakua při teplotě 55 °C, přičemž se získá N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-trifluormethylbenzamid ve formě pevného produktu.
Výtěžek: 7, 98 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOde) :
2,01(s,3H), 4,83(s,2H), 6,85(m,2H).,
7,08(s,lH), 7,74(t,lH), 7,92(d,lH),
8,2(d,lH), 10,11(s,lH);
hmotové spektrum: M-H' 293.
Příklad 40 ,
N-[ 5-(3-trifluormethylbenzamido)-2-methylfenyl] -4-(chlormethyl)benzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 37, se 4-chlormethylbenzoylchlorid uvede . v reakcí s
N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-trifluormethylbenzamid, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 94 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,21(s,3H), 4,84(s,2H), 7,25(d,lH),
7,57(m,3H), 7,76(t,lH), 7,83(d,lH),
7,96(m,3H), 8,26(m,2H), 9,92(s,lH),
10,44(s,lH);
hmotové spektrum: M-H’ 445.
Příklad 41
182
N-[ 5-(4-kyanobenzamido)-2-methylfenyl] -3-(diethylaminomethylbenzamid
K míchané směsi N-[ 5-(4-kyanobenzamido)-2-methylfenyl] 3-chlorfenyl] -3-chlormethylbenzamidu (0,4 g), uhličitanu draselného (0,5 g) a acetonu (6 ml) se přidá diethylaminhydrochlorid (0,33 g) a reakčni směs se míchá a zahřívá na teplotu 55 °C po dobu 16 hodin. Reakčni směs se odpaří a zbytek se rozetře s vodou. Pevný podíl se ozoluje a vysuší za vakua při teplotě 55 °C, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,24 g);
nukleární magnetickorezonanční spektrum· (DMSOdJ :
0,95(t,6H), 2,19(s,3H), 3,58(s,2H),
7,22(d,lH),' 7,5(m,3H), . 7,85(m,3H),
7,99(d,2H), 8,12(d,2H);
hmotové spektrum: M-H 439.
Příklad 42
Za použití postupu, který je popsaným v příkladu 41, se.příslušný příslušným chlořmethylbenzamidem, sloučeniny uvedené v tabulce IV.
analogický s amin uvede v přičemž se postupem reakci s získají
Tabulka IV (R1)m
| č. | (R‘)m | R | Pozn. |
| 1 | 4-(3-methoxypropylaminomethyl) | 3-trifluoromethyl | a |
| 2 | 4-(N-methyl-N-propylaminomethyl) | 4-cyano | b |
| 3 | 4-(diethylaminomethyl) | 3-dimethylamino | c |
| 4 | 3-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminomethyl] | 3-trifluoromethyl | d |
| 5 | 4-(2-moef olinoeťhylaminoraethyl) | vodík | e |
| 6 | 4-(N-benzyl-N-methylaminomethyl) | vodík | f |
183
Poznámky
a) Aminovou reakční složkou je 3-methoxypropylamin., Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
l,72(m,2H), 2,2(s,3H), 3,2(m,7H),
3,63(s,2H) , 7,6(d,1H), 8,27(m,2H) ,
7,24(d,lH), 7,79(m,2H), 9.85 (S,1H),
7,48 (m,2H) ,· 7,95(m,3H), 10,47(s,1H);
hmotové spektrum: M-H 498.
b) Aminovou reakční složkou je N-methyl-N-propylamin: Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) : 0,94(t,3H), •l,46(m,2H), 2,ll(s,3H),
2,2(s,3H),
7,22(d,lH),
7., 82(d,lH),
8,12 (d, 2H) ; hmotové spektrum.
2,3 (t, 2H) , 7,42(d,2H), 7,93(d,2H),
3,51(s,2H), 7,57 (d, 1H) ,
7,98(d,2H),
c) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
0,98(t,6H), ' 2,19(s,3H), 2,95(s,6H),
6,9(d,lH) , 7,45(d,2H), 7,93(d,2H),
3,59(s,2H) ,
7,29(d,lH),
7,80(s,lH),
10,08(s,lH;
hmotové spektrum: M+H 460.
7,2(m,3H), 7,58(d,1H), 9, 81(s,1H),
d) Aminovou reakční složkou je N-(3-dimethylaminopropyl)N-methylamin. Produkt má následujícícharakteristiky nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) : l,58(m,2H),! 2,09(s,6H), 2,13(s,3H),
2,21(m,5H), 2,36(t,2H), 3,52(s,2H),
184 • · · · • · · · • · · · • · · · · • · * · · · ·
7,23(d,lH), 7,4-8,0(m,8H), hmotové spektrum: H-H 525.
:,27 (m, 2H) ;
e) Aminovou reakční složkou je 2-morfolinoethylamin,
Produkt má následující charakteristiky nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,19 (s,3H),
3,73(d,2H) ,
7,83 (s,1H),
10,22(s,1H); hmotové spektrum:
2,2-2,6(m,8H), 7,21(d,lH), 7,94(m,4H),
M-H 471.
3,55(m,4H), 7,4-7,6(m,6H), 9,84(s,lH),
f) Aminovou reakční složkou je N-benzyl-N-methylamin. Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6:
2,1 (s,3H),
3,58 (s,2H),
7,95 (m,4H) , hmotové spektrum
2,19(s,3H), 7,2-7,6(m,12H), 9,85 (br s,1H), M-H 462.
3,52 (s,2H), 7,82(s,lH), 10,22 (br s, 1H)
Příklad 43
N-[ 5-(3-cyklohexylpropionamido)-2-methylfenyl] -4-(diethylaminomethyl)benzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 22 s výjimkou spočívající v tom, že byl vypuštěn stupeň promývání reakční směsi 1M:vodným roztokem kyseliny citrónové, se N-(5-amino-2-methylfenyl)-4-diethylaminomethylbenzamid uvede.v reakci s 3-cyklohexylpropionylchloridem (získaným reakcí kyseliny 3-cyklohexylpropionové a oxalylchloridu za použití konvenčního postupu), přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum: M+H+ 450, • 9 99 • ···· 9
185 ·· ·
Příklad 44
N-[ 5-(4-cyklohexylbutyramido)-2-methylfenýl] -4-(diethylaminomethyl)benzamid
Za použití postupu,' který je analogický s postupem popsaným v příkladu 22 s výjimkou spočívající v tom, že se vypustí stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové, se N-(5-amino-2-methylfenyl)-4-diethylaminomethylbenzamid uvede v reakci s
4-cyklohexylbutyrylchloridem (získaným reakcí kyseliny 4cyklohexylmáselnou s oxalylchloridem za použití konvenčního postupu), přičemž se získá požadovaná sloučenina,
Hmotové spektrum: M+H+ 464.
Příklad 45
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-(2,3-epoxypropoxybenzamid
K míchané směsi N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-hydroxybenzamidu (1,5 g) , uhličitanu česného (2,84
g) a DMA (100 ml) se přidá l-brom-2,3-epoxypropan (1,5 ml) a rezultující roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se nalije do vody (750 ml) . Sraženina se izoluje, promyje vodou a vysuší za vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 1,3 g);
nukleární magnetickorezonanční 'spektrum (DMSOdJ :
| 2,19 (s,3H), | 2,73(m,1H), | 2, 85(m,1H), |
| 3,2 (t,4H), | 3,75(t,4H), | 3, 91(m,1H), |
| 4,43(m,1H), | 7,2(m,3H), | 7,37(m,4Ή), |
| 7,66(m,3H), | 7,56(m,3H), | 7,8(s,lH), |
| 9,9(s,lH), | 10,14(s,1H); | |
| hmotové spektrum: | M-H’ 486. |
186 ·· · ·
Příklad 46. '
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-(3-[ N(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino] -2-hydroxypropoxy)benzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 31 se N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido) -2-methylfenyl] -3-(2,3-epoxypropoxy)benzamid uvede v reakci s N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminem, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 45 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
| 1,8(m,2H) , | 2,18(s,3H), | 2,33(s,3H), |
| 2,58(s,6H), | 2,6(m,2H), | 2, 92(t,2H), |
| 2,96 ( (s,6H) , | 4,03(m,5H), | 6,9(m,lH) , |
| 7,15(m,IH), | 7,2(m,3H), | 7,28(m,2H), |
| 2,92(t,2H), | 2,96(s,6H), | 4,03(m,5H), |
| 6,9(m,lH),. | 7,15(m,IH), | 7,2(m,3H), |
| 7,28 (t,lH) , . | 7,48(m,2H), | 7,56(m,2H), |
| 7,8(d,lH), | 9,95(s,lH), | 10,13(s,IH); |
| hmotové spektrum: | M+H+ 5 63. |
Příklad 47
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolínobenzamído)fenyl] -4-(6-chlorpyrimidin-4-yloxy)benzamid
K míchané směsi N-[ 2-methyl-5-(3-morfolínobenzamído)fenyl] -4-hydroxybenzamidu (0,3 g), uhličitanu česného (0,453 g) a DMA (7,5 ml) se přidá 4,6-dichlorpyrimidin (0,103 g) a rezultující roztok se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Směs se nalije do vody (200 ml) a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako
187 eluční soustava použijí směsi methylenchloridu a methanolu se zvyšující se polaritou. Takto získaný produkt se rozetře s diethyletherem. Rezultující. pevný podíl se izoluje, promyje diethyletherem a vysuší za vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,2 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,19(s,3H) , 7,12(m,lH), 7,58(m,lH),
8, 67 (s, 1H) ,· hmotové spektrum
3,2 (t,4H), 7,23(m,lH), 7,82(d,3H), 9,93 (s,lH), M+H+ 544.
3,74(t,4H), 7,41(m,6H), 8,06(d,2H), 10,12(s,1H);
Příklad 4'8
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-(6-chlorpyrimidin-4-yloxy)benzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 47, se 4,6-dichlorpyrimidin uvede v reakci s N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-hydroxybenzamidem, přičemž se získá požadovaná sloučenina. Výtěžek: 42 %+ nukleární magnetickorezonanční 2,18(s,3H), 3,14(t,4H),
7,22(d,lH), · 7,34(m,2H),
7,57(m,lH), 7,63(t,lH),
7,93(d,lH), 8,66(s,lH), spektrum (DMSÓd6) : 3,73(t,4H), 7,47(m,3H), 7,81(d,1H), 9,96(s,lH),
10,14(s,lH);
hmotové spektrum: M+H+ 544.
Příklad 49
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -4-methoxy-3-piperidin-4-yloxybenzamid
188 • · · • · · · • ····· « · · • <1 Φ
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 25, se kyselina 3-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-methoxybenzoová uvede v reakci s N(3-amino-4-methylfenyl)-3-morfolinobenzamidem, přičemž se získá N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-(1terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-methoxybenzamid. Výtěžek: 48 %.
Získaný produkt se uvede v reakci s kyselinou trifluoroctovou. Reakční směs se odpaří, ke zbytku po odpaření se přidá voda a směs se zalkalizuje přidáním IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Voda se dekantuje a zbytek se rozetře, s diethyletherem. Rezultující pevný podíl se izoluje, rozpustí ve vodě (30 ml) a zalkalizuje přidáním uhličitanu draselného. Sraženina se izoluje a vysuší. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 2 6 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,48(m,2H), | 1,9(m,2H) , | 2,18(s,3H), |
| 3,19(m,4H), | 3,75(m,4H), | 3, 83(s,3H), |
| 4,39(m,lH), | 7,1(m,2H), | 7,21(d,1H), |
| 7,4 (m,3H), | 7,6(m,3H), | 7,79(s,1H), |
| 9,72(s,1H), | 10,l(s,lH); | |
| hmotové spektrum: | M+H+ 545. |
Kyselina 3-(1-terc.Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4methoxybenzoová, která byla použita jako výchozí látka se připraví reakcí N-terc.butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidinu s 3-hydroxy-4-methoxybenzoátem (J. . Amer. So.c., 1953, . 75, 2630-2631) a to za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v části přikladu 25, která se týká přípravy výchozích látek. Takto se získá požadovaná výchozí látka ve formě pevného produktu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
l,2(s,.9H), l,5(m,2H), l,85(m,2H),
3,18(m,2H), 3,64(m,2H), 3,81(s,3H),
189 •···· · • · · ·· * • ·· «· ·· ·· · 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • «»···· • 9 9 9 9 9
999 9999 99 99
4,48(m,lH), 7,05(d,lH), 7,48(m,lH),
7,58 (m,1H) ;
hmotové spektrum: M-H’350 .
Příklad 50
N-[ 5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-2-methylfenyl] -3-piperidin-4-yloxybenzamid
K míchané směsi kyseliny 3-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoové (0,321 g), N-3-amino-4-methylfenyl)3-fluor-5-morfolinobenzamidu (0,329 g) , 1-hydroxybenzotřiazolu (0,202 g) a DMF (5 ml), která byla ochlazena na teplotu 0 °C, se přidá 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,23 g) . Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu .místnosti, načež se při této teplotě míchá po dobu 40 hodin. Reakční směs se potom rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší; nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci siligalelu, přičemž se jako eluční soustava použijí směsi methylenchloridu a m,ethanolu se z'vyšující se polaritou. Takto se získá N-[ 5-(3-fluor5-morfolinobenzamido)-2-methylfenyl] -3-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy) benzamid.
Výtěžek: 0,423 g) ;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,38(s,9H) , | 1,57(m,2H), | 1,93(m,2H), |
| 2,18(s,3H), | 3,16(m,2H), | 3,2(t,4H), |
| 3, 65(m,2H), | 3,74 (t,4H), | 4,65(m,lH), |
| 6,95(m,lH), | 7,12(m,1H), | 7,2 (m, 2H) , |
| 7,28(,d,lH), | . 7,41(t,lH), | 7,57(m,3H), |
| 7,78(d,1H), | 9, 82(s,1H) , | 10,15(s,1H); |
| hmotové spektrum: K K míchanému | M+H+ 633. roztoku takto | získaného produktu |
| methylenchloridu | (9 ml), který byl | ochlazen na teplotu |
190 ·· · r · ·
I ΦΦΦ » φ φφφφ » · φ
ΦΦ φ • φφφφ
ΦΦ ΦΦ • φ · 4
Φ Φ · i
Φ Φ · · <
• Φ Φ 4
ΦΦ ΦΦ se přidá kyselina trifluoroctová (0,9 ml),. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin, načež se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se odpaří a zbytek po odpaření se rozetře s diethyletherm, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve. formě trifluoracetátové soli. Takto získaný pevný produkt se rozpustí ve vodě (20 ml) a zalkalizuje přidáním uhličitanu draselného. Rezultující sraženina se izoluje a vysuší, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,214 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdfi) :
l,6(m,2H),
2,77(m,2H),
3,76(t,4H), 7,l(d,lH),
7,27(s,lH), 7,78(s,lH), hmotové spektrum:
1,97(m,2H), 3,03(m,2H), 4,56(m,1H), 7,18(d,1H), 7,4(t,lH), 9,83(s,1H), M+H+ 533.
2,18(s,3H), 3,2(t,4H), ' 6, 96(d,1H), 7,21(d,lH), 7,57(m,3H), 10,15(s,lH);
N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-fluor-5-morfolinobenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
K míchané směsi 4-methyl-3-nitroanilinu (2,28 g), triethylaminu (4,35 ml) a methylenchloridu (80 ml) se přidá roztok 3,5-difluorbenzoylchloridu (2,82 g) v methylenchloridu. (20 ml) . Rezultující směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Sraženina se izoluje, promyje methylenchloridem a vysuší. Takto se získá N-(4methyl-3-nitrofenyl)-3,5-difluorbenzamid.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2,43(s,3H), 7,43(m,2H), 7,63(m,2H),
7,95(m,2H), 8,43(d,lH), 10,42(s,1H);
hmotové spektrum: M+H1 293.
Směs části (1 g) takto získaného produktu a morfolinu (5 ml) se míchá a zahřívá, na teplotu 100 °C po dobu 48 hodin a
191 • « • · · • ···· ·* ·· ·· • a · · · · • · · · · • · · · · 9 · 9 9 9
9 99 9 9 9 9 potom ještě na teplotu 120 °C po doibu 24- hodin. Reakční směs se ochladí a nalije do vody (100 ml) . Získaný pevný podíl se izoluje, promyje vodou a vysuší. Takto získaný produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí isohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1. Takto se získá N-(4methyl-3-nitrofenyl)-3~fluor-5-morfolinobenzamid ve formě pevného produktu.
Výtěžek: 0,53 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :.
2,46 (s,3H) , , 3,22'(t,4H), 3,75(t,4H),
6, 98(m,1H), 7,96(m,1H),
7,12(d,lH), 8,43(d,1H),
7,27(s,lH),
10,4 8(s,1H);
hmotové spektrum: M+H+ 360.
Část (0,483 g) takto získané sloučeniny se rozpustí v ethylacetátu (40 ml) a hydrogenuje nad 10% palladiem na uhlí tvořícím hydrogenační katalyzátor (0,6 g) pod atmosférou vodíku až do okamžiku, kdy ustane spotřeba vodíku. Hydrogenační katalyzátor se potom odstraní filtrací
Zbytek po odpaření se rozetře s Rezultující pevný podíl se izoluje, a vysuší. Takto se získá požadovaná a filtrát se odpaří, diethyletherem (25 ml) promyje diethyletherem výchozí sloučenina.
Výtěžek: 0,341 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
l,99(s,3H), 4,8 (s,2H), 6,9(d,lH), 7,23 (S,1H)
3,19(t,4H) ,
6,75 (d, 1H) , 7,02(s,1H), 9,81(S,1H),
3,76(t,4H), 6, 82(d,1H),
7,04(d,lH),
Příklad 51
N-[ 2-methyl-5-(3-piperidinobenzamido)fenyl] -3-piperidin-4yloxybenzamid
192 • · · · φ φ φ φ φ • φ φ φ · • φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φφ φ ·· · φφ φφ φφ φ · φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ ΦΦΦΦ
ΦΦΦΦ φφ φφ
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v prvním odstavci příkladu 25., se 3-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoová kyselina uvede v reakci s N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-piperidinobenzamidem, přičemž se získá N-[ 2-methyl-5-(3-piperidinobenzamido)fenyl] -3-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzamid. Výtěžek: 57 % nukleární magnetickorezonanční
1,39 (s,9H), 1, 91(m,2H), 3, 65(m,2H), 7,19(m,2H), 7,58(m,2H),
1,54(m,4H), 2,19(s,3H), 4,64(m,4H), 7,27 (m,2H), 7,79(m,lH), spektrum (DMSOdg) : 1, 62 (m,4H), 3,2(m,4H),
7,0 9(m,ÍH), 7,41(t,2H), 9, 83(s,ÍH),
10,09 (s,1H) ;
hmotové spektrum:M-C3H7 + 557.
Takto získaný produkt se uvede v reakci s kyselinou trifluoroctovou za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve druhém odstavci příkladu 25. Reakční směs se odpaří a zbytek po odpaření , se rozetře s diethyletherem. Takto získaný pevný produkt se rozpustí ve vodě (60 ml) a roztok se zalkalizuje přidáním IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Rezultující . pevný podíl se izoluje a vysuší. Takto se získá požadovaná sloučenina. Výtěžek: 66 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
1,5 (m, 8H) , 2,57(m,2H), 4,45 (s,ÍH),. 7,28(d,2H), 7,78 (S,1H),
1,91(m,2H), 2,93(m,2H), 7,1(m,2H),
7,4(m,2H), 9, 83(s,ÍH),
2,18(s,3H), 3,2(m,2H), 7,2(d,lH), 7,56(m,3H) , 10,09(s,ÍH);
hmotové spektrum: M+H+ 513.
N- (3-amino-4-methylfenyl)-3-piperidinobenzamid, který byl použit jako výchozí látka., se připraví následujícím způsobem.
193 ♦ · · ··' · ···· • · · • · · • · · • · ·
Směs piperidinu (20,9 ml), 3-f luorbenzonitri.lu (4,36 g) a DMSO (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 64 . hodin. Směs se potom ponechá vychladnout na teplotu místnosti, načež se rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým. a odpaří. Zbytek po odpaření se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako uluční soustava použije směs isohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1. Takto se získá 3-piperidinobenzonitril ve formě oleje.
Výtěžek: 5,7 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
l,52(m,2H), l,6(m,4H), 3,17(t,4H),
6,95(d,lH), 7,02(m,2H), 7,21(m,lH).
Směs takto získaného produktu, 5N vodného roztoku hydroxidu sodného (30. ml) a n-butanolu (25 ml) se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Směs se odpaří a zbylý produkt se rozetře se směsí diethyletheru (100 ml) a vody (50 ml) . Vodná vrstva se oddělí, okyselí na hodnotui pH 5 přidáním IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje methylenchloridem (2. x 50 ml) . Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá kyselina 3-piperidinobenzoová.
Výtěžek: 3,1 g; .
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
l,57(m,6H), 3,18(t,4H), 7,17(m,lH),
7,27(m,2H), 7,41(d,lH), 12,72(s,lH).
Směs takto z'í ml), DMF (3 kapky) teplotě místnosti odpaří. Takto methylenchloridu skaného produktu, oxalylchloridu (0,93 a methylenchloridu (80 ml) se míchá při po dobu 4 hodin. Rezultující směs se získaný produkt se rozpustí v (80 ml) a přidá k míchané směsi
194 » 9
9
9 9
99999 9
9 9
9
9999
9 9
9 9
99
4-methyl-3-nitroanilinu (1,14 g) , triethylaminu (2,19 ml) a methylenchlorídu (80 ml) . místnosti po dobu 18 hodin nasyceným vodným roztokem
Směs se míchá, při teplotě Směs se potom promyje vodou, hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografíčky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije \směs isohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1. Takto se získá N-(4-methýl-3-nitrofenyl)-3-piperidinobenzamid ve formě pevného produktu. Výtěžek: 0,82 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
1,5 (m, 2H) , 3,2(t,4H),
7,42(m,1H),
1,61(m,4H), 7,1(m,lH), 7,46(s,lH),
2,5(s,3H), 7, 28 (m, 2H) , 8,52 (d, 1H) .
Směs takto získaného produktu, 10%, palladia na uhlí tvořícího hydrogenační katalyzátor (0,15 g) a methanolu (150 ml) se míchá pod atmosférickým tlakem vodíku při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Hydrogenační katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří, přičemž se získá požadovaná výchozí látka ve formě pevného produktu. Výtěžek: 0,561 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
1,54 (t,4H), l,63(m,4H) , 2,01(s,3H),
3,19 (t,4H), 6,82 (d, 1H) , 7,39 (s,1H),
4,78 (s,2H), 7,06(m,2H) , 9,77 (s,lH).
6, 68(m,1H), 7,24(m,2H),
Příklad·52
N-[ 5-(3-fluor-5-píperidinobenzamido)-2-methylfenyl] -3-piperidin-4-yloxybenzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v prvním odstavci příkladu 50, se 3-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoová kyselina „ uvede v
195 • · • · · • · · · · • · • · · · · · ♦ ·· · · · · · · • · · · · · • ······ • · · · · * ··· ···· ·· ·· reakci s N-3-amino-4-methylfenyl)-3-fluor-5-piperidinobenzamidem, přičemž se získá N-[ 5-(3-fluor-5-piperidinobenzamido)-2-methylfenyl] -3-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-ylox
y)benzamid. Výtěžek: 59 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
l,38(s,9H),
2,19 (s, 3H) ,
4, 63(m,1H),
7,22(m,3H), 7,78(s,lH), hmotové spektrum
1,59(m,8H), 3,20(m,6H), 6, 90(d,1H), 7,41(t,lH), 9,83(s,1H), M+H+ 631. '
1, 95(m,1H), 3, 64(m,2H), 7,02(d,1H), 7,57(m,3H), 10,13(s,1H);
Takto získaný produkt se uvede v reakci s kyselinou triluoroctovou za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve druhém odstavci příkladu 50. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 72 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
1,41(m,2H), 1,59(m,8H),'
2,19 (s, 3H) ,
3,24(m,4H), 7,02(d, 1H) , 7,27(s,lH),
7,78 (s,.lH) , hmotové spektrum:
1,9(m,lH), 2,96(m,2H), 6,9(d,lH), 7,21(d,lH), 7,57(m,3H), 10,13(s,lH);
2,58 (m,-2H) , 4,43(m,1H), 7,17(d,lH), 7,41(t,lH), 9,83(s,1H), M+H1 531.
N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-fluor-5-piperidinobenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
Směs N-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3,5-difluorbenzamidu (1 g) a piperidinu (5 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 36 hodin. Reakční směs se ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu, Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem
196 • · • · · • ···· ·· ·· > · · · > · · · • · · I · · · ·· ·· hořečnatým a odpaří.. Zbytek po odpaření se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs isohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7:3. Takto se získá
N-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-fluor-5-piperidinobenzamid ve formě pevného produktu.
Výtěžek: 1,12 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,78(m,6H), | 2,5(s,3H), | 3,18(t,4H), | |
| 6, 62(m,1H), | 6,75(m,1H), | 7,09(d,lH), | |
| 7,23(d,1H), | 7,78(m,1H), | 7,82 (s,lH), | |
| 8,18 (d, 1H) . | |||
| Část (0,8 | g) | takto získané | sloučeniny se rozpustí v |
| ethanolu (80 | ml) | a hydrogenuje | nad 10% palladiem na uhlí |
| (0,1 g) ve funkci | hydrogenačního | katalyzátoru pod vodíkovou |
atmosférou až do akamžiku, kdy ustane spotřeba vodíku. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek po odpaření se zozetře s ethylacetátem, přičemž' se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 0,48 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
1,56 (m, 6H) ,
4,78 (s,2H),
6, 84(m,1H),
7,22(s,1H), hmotové spektrum:
2,0(s,3H), ' 6,76 (m, 1H) ,
6,98(d,1H), 9, 80(s,1H);
M+H+ 3.28.
3,21(t,4H), 6, 82(d,1H) , 7,03(d,1H),
Příklad 53
N-[ 2-methyl-5-(3-pyrrolidin-l-ylbenzamido)fenyl] -3-piperidin-4-yloxybenzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v prvním odstavci příkladu 25, . se 3-(1-terc.butqxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoová kyselina
197 ·· · · ·· ·· ·* • · · ·· · · « · · · • · · · · · · · < · • ····· · · · · · · · · ·· · · · · · · * ·· · ··· ···· ·· ·· uvede v reakci s N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-pyrrolidin-lylbenzamidem, přičemž se získá N-[ 2-methyl-5-(3-pyrrolidin1-ylbenzamido)fenyl] -3- (1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl oxy)benzamid.
Výtěžek: 69 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
l,39(s,9H), l,56(m,2H), l,56(m,2H),
1,87(m,2H) , 4, 62(m,1H),
7,2(m,4H), 7,79(s,lH),
3,2 (m, 2H) , 6, 69(d,1H), 7,42(t,lH), 9,83(s,1H),
3, 64 (m,2H) , 7,02 (s, 1H) , 7,56(m,3H), 10,05(s,1H);
hmotové spektrum: M+H+ 599.
Takto získaný produkt se uvede v reakci s kyselinou trifluoroctovou za použití postupu, který je analogický s postupem, který je popsán ve druhém odstavci příkladu 25. Reakční směs se odpaří a zbytek sé rozetře' s diethyletherem. Takto získaný produkt se rozpustí ve vodě (50 ml) a roztok se zalkalizuje přidáním IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Rezultující pevný podíl se izoluje a vysuší.. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 62 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
1,46 (m, 2H) ,
2, 6 (m,2H) , 4,48(m,1H), 7,2(m,4H), 7,8(S,1H),
1,94(m,4H), 2,98(m,2H), 6, 68(d,1H), 7,4(m,lH), 9,83(s,1H),
2,19(s,3H),
3,3 (m, 4H) ,
7,02(s,1H), 7,56(m,3H), 10,05(s,1H);
hmotové spektrum: M+H+ 499.
N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-pyrrolidin-l-ylbenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Směs pyrrolidinu (7,1 g) , 3-fluorbenzonitrilu (2,23 g) a DMSO (25 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 20 hodin. Směs se ponechá vychladnout na teplotu místnosti,
198 ·· · • · · • · · * • ····« • · · ·· · ·· • ···· ·« v · · t • · · · • · · · • · · · ·· ·» načež se rozdělí mezi diethylether a water. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikágelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs isohexanu a . ethylacetátu. Takto se získá 3-pyrroliodin-l-ylbenzonitril ve formě pevného produktu.
Výtěžek: 1,94 g) ;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2,03 (t, 4H) , 6,86 (t, 1H) ,
3,23(t,4H), 7,21(d,1H).
6,7(m,2H),
Směs části (1,23 g) takto získaného produktu, 5N vodného roztoku hydroxidu sodného (10. ml) a n-butanolu (8 ml) se míchá a zahřívá na teplotu varu pod. zpětným chladičem po dobu 2 0 hodin. Směs se odpaří. Přidá se 1N kyselina chlorovodíková (50. ml) a potom dostatečné množství vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného k nastavení hodnoty pH 6. Pevný podíl se izoluje a vysuší, přičemž se získá kyselina 3-pyrrolidin-l-ylbenzoová.
Výtěžek: 1,8 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
1, 93(t,4H),
7,07(d,1H),
3,21(t,4H), 7,18(d,lH),
6, 85(m,1H) , 7,22(t,1H) .
Směs takto získaného produktu, oxalylchloridu (0,93 ml), DMF (3 kapky) a methylenchloridu (80 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu odpaří. Takto získaný methylenchloridu (80 ml) 4-methyl-3-nitroanilinu (1,14 g) , methylenchloridu (80 ml) . Směs místnosti po dobu 18 hodin vodou, nasyceným vodným hodin. Rezultující směs se produkt se rozpustí v a přidá k míchané směsi triethylaminu (2,19) a se míchá při teplotě
Reakční směs se potom promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se rozetře s diethyletherem. Takto se získá N-(4-methyl-3-ni• 4 ·
199 «4 44 44
4 4 «4 44 4444
4444 4 4 4 4 4 4
4 4444 4 4 444444
444 44 4444
4 444 4444 44 44 pevného trofenyl)-3-pyrrolidin-l-ylbenzamid ve formě produktu.
Výtěžek: 1,24 g;.
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
| l,95(t,4H), | 2,43(s,3H), | 3,23(t,4H), |
| 6,73 (m, 1H) , | .7,02 (s, 1H) , | 7,17(d,lH), |
| 7,26(t,lH), | 7,42(d,lH), | 7,98(m,1H), |
| 8,52(d,lH), | 11,83(s,1H). |
Směs takto získaného produktu, 10% palladia na uhlí (0,15 g) ve funkci hydrogenačního katalyzátoru a methanolu (150 ml) se míchá pod atmosférickým tlakem vodíku při hodin. Hydrogenačni se odpaří. zbytek se teplotě místnosti po dobu 48 katalyzátor se odfiltruje a filtrát rozetře s diethyletherem, přičemž výchozí látka ve formě pevného produktu. Výtěžek: 0,5 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6 se získá požadovaná
2,0(s,3H),
6, 65 (m, 1H) , 7,1(m,2H), l,95(m,4H),
4,77 (s,2H),
6,99(s,lH),
9,7(s,lH);
hmotové spektrum: M+H+ 296.
3,2 7 (m, 4H.) , 6, 8 (m,2H) , 7,23(m,lH),
Příklad 54
N-[· 2-methyl-5- (3-morfolinobenzamido) fenyl] -3-pyrrolidin-3yloxybenzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v prvním paragrafu příkladu 25, se kyselina 3—(l— terč.butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)benzoová uvede v reakci s N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-morfolinobenzamidem, přičemž se získá N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-(1-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)benzamid. Výtěžek: 58 %;
200 ·· · nukleární magnetickorezonanční l,38(s,9H), 2,l(m,2H),
3,1.8(t,4H) , 3,75(t,4H), 7,21(d,ÍH), 7,5(s,lH), 9, 83(s,ÍH),
3,35(m,ÍH), 5, 1(m,ÍH),
7,37(m,3H), 7,57(d,lH), 10,1 (s,.lH) ;
spektrum (DMSOd6) : 2,18 (s,3H), 3,41(m,2H), 7,12(td,lH), 7,41 (t,2H), 7,78(d,lH), hmotové spektrum: M+H+ 601.
Takto získaný produkt se uvede v reakci s kyselinou trifluoroctovou za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve druhém paragrafu příkladů 25. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 66%;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdg) :
1,9(m,2H) , 3,12(t,4H) , 4,9(m,lH) , 7,35(m,3H) , 7,72 (m, ÍH) ,
2,12 (s,3H), 3,41(m,2H), 7,08(m,2H), 7,52. (m, 3H) , 9,92 (s,.lH) ,
2,85(m,2H), 3,72(t,4H), 7,21(d,1H), 7, 63(m,1H), 10,21(s,ÍH);
hmotové spektrum: M+H+ 501
Kyselina 3-(1-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)benzoová, která byla použita jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v prvním odstavci části příkladu 25, která se týká přípravy výchozích produktů, se
N-terc-butoxykarbonyl-3-hydroxypyrrolidin (J. Amer. Chem. Soc., 1982, 104, 5852-5853) uvede v reakci s ethyl-3-hydroxybenzoátem. Takto získaný produkt se hydrolyzuje hydrosidem sodným za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve druhém odstavci části příkladu 25, která se týká přípravy výchozích látek. Takto se získá požadovaná výchozí látka.
201 nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
l,38(s,9H), . 2,06(m,2H), 3,l(m,3H),
5,0.3 (br s, IH) , 7,18 (m, IH) ,
7,52(d,lH);
3, 55(m,IH), 7,38(m,2H), hmotové spektrum: M+H+ 308.
Příklad 55
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolínobenzamído)fenyl] -4-piperidin-4ylbenzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v prvním. odstavci příkladu 25, se
4-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoová kyselina uvede v reakci s
N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-morfolinobenzamidem. Surový reakční produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsmi isohexanu a ethylacetátu se zvyšující se polaritou·. Takto se získá N-[ 2-methyl-5-(3-morfolínobenzamído)fenyl] -4-(1terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzamid.
'Výtěžek: 51 %; ' hmotové spektrum: M+H+ 615.
Takto získaný produkt se uvede v reakci s kyselinou trifluoroctovou za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve druhém odstavci příkladu 25. Reakční produkt se přečistí chromatograficky za použití eluční soustavy tvořené směsmi methylenchloridu a méthanolu se zvyšující se polaritou. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 62 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
l,53(m,2H), l,95(m,2H), 2,16(s,3H),
2,7(m,2H), 3,03(m,2H), 3,18(t,4H),
202
| 3,73 (t,4H), | 4,57(m,1H), | 7,05(d,2H) |
| 7,13(m, 1H) , | 7,2(d,2H), | 7,35(m,2H) |
| 7,44(d,lH) , | 7,56(m,1H), | 7,79(d,1H) |
| 7,94 (d,2H), | 9,7(s,lH), | 10,1(s,1H) |
| hmotové spektrum: | M+H+ 515. |
Kyselina 4-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloXy)benzoová, která byla použita jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v části příkladu 25, která se týká přípravy výchozích látek, se N-terc.butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidin uvede v reakci s ethyl-4-hydroxybenzoátem a získaný surový reakčni produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsmi methylenchloridu a methanolu se zvyšující se polaritou.Takto získaný produkt se hydrolyzuje hydroxidem sodným za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v části příkladu 25, která se týká přípravy výchozích látek.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOde) : >
l,38(s,9H), l,51(m,2H), l,9(m,2H),
3,15(m,2H), 3,64(m,2H), 4,65(m,1H),
7,03(d,2H), 7,84(d,2H);
hmotové spektrum: M+H+ 322.
Příklad 56
N-[ 2-méthyl-5-(3~morfolinobenzamido)fenyl] -4-tetrahydrofuran-3-yloxybenzamid
K míchané směsi
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -4-hydroxybenzamid (0,15 g), 3-hydroxytetrahydrofuranu (0,31 g), trifenylfosfinu (0,275 g) a methylenchloridu (5 ml), která
203 byla ochlazena na teplotu 5 °C, se . přidá di-isopropylazodikarboxylát (0,21 ml). Rezultující směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se nalije na předběžně zvlhčený (methylenchlorid) sloupec iontoměničové pryskyřice (isolute SCX od International Sorbent Technology Limited, 5 g), který,se eluuje postupně methylenchloridem (40 ml) , methylenchloridem (40 ml) obsahujícím 20 % methanolu a methylenchloridem obsahujícím 20 % methanolu a 3 % nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného. Takto získaný produkt se dále přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž .se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a methanolu ve hmotnostním poměru 4:1. Takto se získá požadovaná sloučenina ve formě1 pevného produktu.
Výtěžek: 0,52 g; í hmotové spektrum: M+H+ 502.
Příklad 57
N-(5-(3-[ N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino] benzamido)-2-methylfenyl) -3-piperidin-4-yloxybenzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v prvním odstavci příkladu 25, se kyselina 3-(lterc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoová uvede v reakci s N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-[ N-(2-methoxyethylamino] benzamidem. Surový reakční produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použijí směsi isohexanu a ethylacetátu se zvyšující se polaritou. Takto se získá N-(5-(3-[ N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino] benzamido)-2-methylfenyl)-3-(1-terc. butoxykarbonylpiperidin-4-ýloxy)benzamid.
Výtěžek: 63 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
l,38(s,9H), l,54(m,2H), 2,19(s,3H),
2,96(s,3H), 3,2(m,5H), 3,5(m,4H),
204 β· · · · · ·· ·· • · ···· · · · « • · · ·' · ···· ······ '· · · · ·· · • · · · · · · · ·· · ··· ···· ·· ··
I š
I .·>
3, 65(m,2H),
7,2(m,5H), 7,79(s,lH), hmotové spektrum
4,63(m,1H), 7,41(t,3H), 9,83(s,1H), M-C3H7 + 561.
6,88(d,lH), 7,57(m,3H),
10,06(s,lH);
Takto získaný produkt se uvede v reakci s kyselinou trifluoroctovou za. použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve druhém odstavci příkladu 25. Reakční produkt se přečistí chromatograficky na sloupci' silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použijí směsi methylenchloridu a methanolu.. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 62 %;
nukleární magnetickorezonanční
1,53(m,1,53, 2,7(m,2H) , 3,73(t,4H), 7,13(m,lH), 10,1(s,1H);
1,95(m,2H), 3,03 (m, 2H.) , 4,57(m,1H),
7,2(d,2H), špektrum (DMSOds) :
2,16(s,3H), 3,18(t,4H), 7,05(d,2H), 7,35(m,2H), hmotové spektrum: M+H+ 515.
N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino] benzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
Směs 3-brombenzonitrilu (3,64 g), (S)-(-)-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl (0,279 g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) (0,274 g) , terč.butoxidu sodného (3,86) a toluenu (25 ml) se míchá, při teplotě místnosti .po dobu 2 minut. Přidá se N-(2-methoxyethyl)-N-methylamin (2,57 ml) a rezultující směs se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu.18 hodin. Směs se potom ochladí a rozdělí mezi toluen a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití, směsi • 9
205 • 9 9 9 • . 9 9 9 9 9
9 9
9 • 9 9 9 • 9 • · • 9 • · · · · · · isohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1. Takto se získá 3-[ N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino] benzonitril. Výtěžek: 2,51 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCIJ :
2,98(s,3H), 3,36(s,3H), 3/5(t,4H),
6,9(m,3H), 7,23(m,1H).
Směs takto získaného produktu, ION vodného roztoku hydroxidu sodného (6,5 ml), vody (6,5 ml), a n-butanolu (15 ml) se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 28 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a zředěný vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Organické extrakty se vysuší nád síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá olej, který se rozetře s isohexanem za tvorby pevného produktu. Takto se získá kyselina 3-N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino] benzoová .
Výtěžek:l,42 g nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2,9(s,3H), 3,22(m,3H), 3,43(m,4H),
6,92(m,1H), 7,2(m,3H).
Směs takto získaného produktu, oxalylchloridu (0,67 ml) a methylenchlorídu .(70- ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Rezultující směs se odpaří. Takto získaný produkt se rozpustí v methylenchlorídu (70 ml) a přidá k míchané směsi 4-methyl-3-nitroanilinu (0,82 g) , triethylaminu (1,58 ml) a methylenchlorídu (70 ml). Získaná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se potom postupně promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografíčky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použijí směsi methylenchlorídu a methanolu se zvyšující se polaritou. Takto se získá N-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-[ Nmethylamino] benzamid ve formě pevného produktu.
• · ···· ·
206
Výtěžek:1,11 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 2,98(s,3H), | 2,45(s,3H)„ | 3,4(s,3H), |
| 3,52(m,4H), | 6,91(d,lH), | 7,18 (s,2H) , |
| 7,26(t,1H), | 7,43(d,lH), | 7, 98(m,1H), |
| 8,52(s,1H), | 10,41(s,1H). |
Směs takto získaného produktu, 10% palladia na uhlí ve funkci hydrogenačního katalyzátoru (0,15 g) a methanolu (150 ml) se míchá pod atmosférickým tlakem vodíku při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Hydrogenační katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Takto se získá požadovaná výchozí látka ve formě pevného produktu. Výtěžek: 0,86 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,0(s,3H), 2,96(s,3H), 3,25(s,3H),
3,51(φ,4H), 4,79(s,2H),
7,l(m,3H), 7,23(m,lH), hmotové spektrum: Μ+ΕΓ 314.
6, 82(m,3H), 9,73(š,1H);
Příklad 58
N-(5-(3-[ N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino] benzamido)-2-methylfenyl)-3-pyrrolidin-3-yloxybenzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v prvním odstavci příkladu 25, se kyselina 3-(1terc.butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)benzoová se uvede v reakci s N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-[ N-(2-methoxyethyl)-Nmethylamino] benzamidem, přičemž se získá
N-5- (3-[ N- (2-methoxyethyl) -N-methylamino] benzamido) -2-methylf enyl )-3-(1-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)benzamid.
Výtěžek: 59 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
l,39(s,9H), 2,08(m,2H),, 2,18(s,3H), .
• φ · φ • φφφ • ·φφφφ « φφφ φ φ φ φ
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ·
207
| 2,96 (s,3H), | 3,22(s,3H), | 3,25(m,2H), |
| 3,52(m,6H), | 5,07 (s,1H), | 6, 87(d,1H), |
| 7,2(m,5H), | 7,43 (t., 1H) , | 7,55(m,3H), |
| 7,59(s,lH), | 9,86(s,1H), | 10,06(s,lH); |
| hmotové spektrum: | M-C3H7 + 547 . |
Takto získaný produkt se uvede v reakci s kyselinou trifluoroctovou za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve druhem odstavci příkladu 25. Takto se získá požadovaná sloučenina. ·
Výtěžek: 26 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
l,77(m,lH), 2,02(m,lH), 2,18(s,3H),·
2,78(m,2H) ,
4, 92(m,4H), 7,47(m,4H),
10,06(s,lH); hmotové spektrum:
2,95 (s,3H), 6,87(d,lH), 7,79(s,lH),
M+H+ 503.
3,06(m,2H), 7,2(m,5H) , 9,84 (s, 1H) ,
Příklad 59
N-(5-(3-[ N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino] benzamido)-2-methylf enyl) -3- (4-methylpiper,azin-l-ylmethyl) benzamid
Směs N-methylpiperazinu (3 ml) a N-(5-(3-[ N-(2-methoxyethyl) -N-methylamino] benzamido)-2-methylfenyl) -3-chlormethy lbenzamidu (0,21 g) se míchá a zahřívá při teplotě.80 °C po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na. teplotu místnosti a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se odpaří a zbytek po odpaření se rozetře s diethyletherem. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,17 h;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
| 2,17(dm6H), | 2,33 (m, 8Hj , | 2,98 (s,.3H) , |
| 3,32(s,3H), | 3,50(m,6H), | 6,87(d,lH), |
| 7,2(m,4H), | 7,46(m,2H), | 7,57(m,lH), |
208 ·· φ » φφ ·· Μ φφφ ΦΦΦΦ ····
ΦΦΦΦ φ φ ΦΦΦΦ • φ ΦΦΦΦ φ φ φφφφφφ • φφ ·· φ · φ · ·· · φφφφφφφ ·· · ·
7,57(m,lH), 7,8(s,lH),
9,87(s,lH), 10,06(s,lH);
hmotové spektrum: M+H+ 530.
7,86(m,2H),
N-(5-(3-( N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino] benzamido)-2-methylfenyl)-3-chlormethylbenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Za . použitím postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 37, se 3-chlormethylbenzoylchlorid uvede v reakci s N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-[ N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino] benzamidem. Reakční směs se promyje postupně vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušinad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční směs použijí směsi isohexanu a ethylacetátu se zvyšující se polaritou. Takto se získá požadovaná výchozí látka ve formě pevného produktu.
Výtěžek: 74 %,.
Tato látka se dále použije bez dalšího čistění.
PříkladóO
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-methansulfonylaminobenzamid
K míchané směsi N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-aminobenzamidu (0,765 g) , pyridinu (0,29 ml) a methylenchloridu (30 ml) se přidá methansulfonylchlorid (0,16 ml) a rezultující směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Přidá se druhý podíl (0,158 ml) methansulfonylchloridu a rezultující směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dalších 18 hodin. Reakční směs se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek po odpaření se .rozetře s diethylethere, Takto
209 ·· « • · · • · · · • · · · · · • · · • · · získaný pevný podíl se vysuší, za vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,97 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 2,2(s,3H), | 3,03(s,3H), | 3,74 (t,4H), |
| 7,17(m,1H), . | 7,23(d,1H), | 7,4(m,5H), |
| 7,59'(m, 1H) , | 7,7(d,lH), | 7,8 (m, 2H) , |
| 9, 93(d,2H), | 10,14 (s, IHj ; | |
| hmotové spektrum: | M+H+ 509. |
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-aminobenzamid, který byl použit jako výchozí sloučenina, se připraví následujícím způsobem.
Ke směsi N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-morfolinobenzamidu (2 g) , triethylaminu (1,79 ml) a methylenchloridu (40 ml) se přidá 3-nitrobenzoylchlorid (1,31 g) a rezultující směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Sraženina se izoluje, postupně promyje methylenchloridem a diethyletherem a vysuší za vakua při, teplotě 60 °C. Takto se získá N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-nitrobenzamíd.
Výtěžek:0,95 g;
teplota tání: 247 až 248 °C; nukleární magnetickorezonanční
2,22(s,3H), 3,2(t,4H),
7,.13(m,lH), 7,24(d,lH),
7,44(d,lH), 7,59(m,lH),.
8,43(m,2H), 8,79(d,lH),
10,3(s,lH);
hmotové spektrum: M-H' 459.
spektrum (DMSOd6) : 3,75(t,4H), 7,35(m,2H), 7,84(m,2H), 10,13 (s,H),
K roztoku takto získaného produktu v methanolu (150 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (0,13 g) a směs se míchá pod vodíkovou atmosférou. Poukončení spotřeby vodíku se hydrogenační katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se
210
ΦΦ · • · · • · φ φ • φ · φ φ φ • · φ • Φ φ • φφ ·· ·· φφ . φ · · φ · ♦ • φ φ φ φ e • · · · φ · · • φ φ φ φ φ φφφφφφφ φφ φφ odpaří. Zbytek po odpaření se vysuší za vakua při 60 °C. Takto se získá požadovaná výchozí látka..
teplotě
Výtěžek: 0,77 g;
teplota tání: 171 až 172 °C;
nukleární magnetickorezonanční
2,18 (s,3H), 3,73 (t,4H), 7,19(d,1H), 7,56(m,1H), 10,1(s,1H);
3,14(t,4H), 6,72(m,1H), 7,35(m,2H), 7,76(d,lH), spektrum (DMSOd6) : 3,26 (s,2H), 7,ll(m,4H), 7,43(d,lH), 9, 63(s,1H), hmotové spektrum: M+H+ 431.
Příklad 61 . .
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-(N-methylmethansulfonylamino)benzamid
Ke směsi N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobeňzamido)fenyl] -3methansulfonylaminobenzamidu (0,17 g) , uhličitanu česného (0,121 g) a DMF (10 ml) se přidá methyljodid (0,023 ml) a rezultující směs se míchá a zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 72 hodin. Reakční směs se nalije do vody (200 ml) . Sraženina se izoluje, postupně promyje vodou a diethyletherem a vysuší za vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,1 g;
teplota tání: 208 až 209 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 2,19 (s,3H), | 3,0(s,3H), | 3,18 (t, 4H) , |
| 3,75(t,4H), | 7,13(m,1H), | 7,2.3 (d, 1H) , |
| 7,36 (m,2H), | 7,45(d>1H), | 7,59(m,3H), |
| 7,81(d,1H), | 7,91(d,1H), | 7., 99 (d, 1H) , |
| 9, 98(s,1H), | 10,12(s,!H); | |
| hmotové spektrum: | M+H+ 523. |
211 •
• 4 4 4 4
4444· · 4 · • ····
Příklad 62
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-(N-ethylmethan sulfonylamino)benzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 61, se N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-methansulfonylaminobenzamid uvede v reakci s ethyljodidem, přičemž se· získá požadovaná sloučenina. Výtěžek: 64 %;
teplota tání: 192 až 193 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,05(t,3H), | 2,21 (s,3H), | 3,16(t,4H), |
| 3,73(m,6H), | 7,13(m,1H), | 7,23(d,1H), |
| 7,36(m,2H) , | 7,43(d,lH), | 7,58(m,3H), |
| 7,81(d,1H), | 7,95(m,2H), | 7, 99(d,1H), |
| 10,0(s,lH), | 10,12(s,lH); | |
| hmotové spektrum: | M+H+ 537. |
Příklad 63
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-chlormethylbenzamid
K míchané směsi N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamidu (3,0 g) , 3-chlormethylbenzoylchloridu (2,76 g) a methylenchloridu (50 ml) se přidá triethylamin (1,55 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozetře s vodou. Získaný pevný podíl se izoluje, postupně promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a isohexanem a vysuší za vakua při teplotě 55 °C. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 4,8 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2,19(s,3H), 2,96(s,6H), 4,84(s,2H),'
212 • · · • · · · • · · · · • · · • · · ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · ·
6,9(d,lH),
7,8-8,1(m,4H), hmotové spektrum:
7,26(m,3H), 9, 97(s,lH), M-H' 420.
7,5-7,7(m,3H), 10,09(s,lH);
Příklad 64
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -4-chlormethylbenzamid
4-Chlormethylbenzoylchlorid se uvede v reakci s N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamidem za použití postupu/ který je analogický s postupem popsaným v příkladu 37 s výjimkou spočívající v tom, že se reakční produkt rozetře s vodou namísto s 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Takto se získá požadovaná sloučenina;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 2,19(s,3H) , | 2,95(s,6H), | 4,28 (s,2H), |
| 6,9(d,lH), | 7,21(m,3H), | 7,29(d,lH), |
| 7,58(d,3H), | 7,8(s,lH), | 7,96(d,2H) , |
| 9,9(s,lH), | 10,08(s,1H); | |
| hmotové spektrum: | M-H' 420. |
Příklad 65
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-chlormethylbenzamid
Za použití postupu, který . je analogický s postupem popsaným v příkladu 63, se 3-chlormethylbenzoylchlorid uvede v reakci s
N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-morfolinobenz-amidem. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 98 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (ĎMS0d6) :
213 ·· · • · · • · · · • · · · · • · · ·· · • · • · * • · · • · · • · ·
2,19 (s,3H), 4,85(s,2H),
7,34(m,2H) , 7,65(d,lH), 8,03(s,lH), hmotové spektrum
3,17(m,4H), . 7,13 (d,lH),
7,44 (s,lH), 7,79(s,lH), 9, 96(s,1H),
M+H+ 464.
3,75(m,4H), 7,22(d,1H),
7,54(m,2H), 7,95(d,lH), 10,12(s,1H);
Příklad 66
N-[ 5-(4-fluor-3-trifluormethylbenzamido)-2-methylfenyl] -4diethylaminomethylbenzamid
K míchané směsi kyseliny
4-fluor-3-trifluormethylbenzoové (0,2 g) , DMF (3 kapky) a methylenchloridu (8 ml) se přidá oxalylchlorid 0,1 ml), a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek po odpaření se' rozpustí v pyridinu (5 ml) , načež se. k získanému roztoku přidá roztok N-(5-amino-2-methylfenyl)-4-diethylaminobenzamidu (0,2 g) v, methylenchloridu (4 ml). Rezultující směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. Směs se odpaří a zbytek se rozetře s vodou. Rezultující pevný podíl se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší za vakua při teplotě 55 °C, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,3 g;.
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
1,23 (br s, 6H) , *
3,3 (m, 2H) ,
7,7(m,3H), 8,35(d,2H), hmotové spektrum:
2,21(s,3H),
7,26(d,1H), 7,82(s,1H), 9, 96(s,1H), M+H+ 502.
3,03 (br s, 4Hj , 7,58(d,1H), 8,04(d,2H), 10,48(s,1H);
Příklad 67
214 • ·· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · ♦ · · ··· ···· ·· ··
N-[ 5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-2-methylfenyl] -4-diethylaminomethylbenzamid
Směs N-[ 5-(3,5-difluorbenzamido)-2-methylfenyl] -4-diethylaminomethylbenzamid (0,069 g) a morfolinu (3 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 6 dnů. Směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody. Rezultující pevný podíl se izoluje, promyje' postupně vodou a diethyletherem a vysuší za vakua při teplotě 40 °C. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,033 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
0,98(t,6H), 3,20-3,24(m,4H), 6,95(d,lH),
7,3(s,lH),
7,78(S,1H),
10,15(s,1H); hmotové spektrum:
2,2(s,3H), 3,58(s,2H), 7,14(d,lH), 7,45(s,2H), 7,91(d,2H),
M+H+ 519.
2,46-2,49(m,4H), 3,72-3,75(m,4H), 7,21(d,lH), 7,58(d,lH),
9, 82(s,1H),
N-[ 5-(3,5-difluorbenzamido)-2-methylfenyl] -4-diethylaminomethylbenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
K míchané směsi N-(5-amino-2-methylfenyl)-4-diethylaminomethylbenzamidu (0,14 g) , triethylaminu (é,12 g) a methylenchloridu (5 ml) se přidá 3,5-difluorbenzoylchlorid (0,088 g) a získaná.směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se potom promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se odpaří a zbytek po odpaření se rozetře se směsí ethylacetátu a diethyletheru. Takto se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 0,115 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
0,98(t,6H), 2,2(s,3H), 2,43-2,49(m,4H),
215 ·· · • * · 9 • · · · • · ···· 9
9 9
9 9
99 99
9 9 9 9 9 • 9 9 9 9
9 9 9 9. ·
9 9 9 9
9999 99 99
3,59 (s,2H),
7,68(d,2H), 9,83(s,lH), hmotové spektrum:
7,24(d,lH), 7,81(s,lH), 10,44(s,lH); M+H+ 452.
7,43-7,58(m,4H), 7,92(d,2H),
Příklad 68
N-[ 5-(3-fluor-5-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl] -4-diethylaminomethylbenzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 67. s výjimkou spočívající v tom, že se reakční směs zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 16 hodin namísto 6 dnů.
N-[ 5-(3,5-difluorbenzamido)-2-methylfenyl] -4-diethylaminome thylbenzamid se uvede v reakci s pyrrolidinem. Takto se získá požadoivaná sloučenina.
Výtěžek: 81 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 0,98(t,6H), | 1,95-2,0(m,4H), | 2,2(s, 3H) , |
| 2,4-2,5(m,4H), | 3,3(m,4H), | 3,6(s,2H), |
| 6,4-6,5(m,IH), | 6,85-6,95(m,2H), | 7,2(d,2H), |
| 7,45(d,2H), | 7,58(m,IH), | 7,8(m,lH), |
| 7,8(m,IH) , | 7,95(d,2H), | 9,8(S,1H), |
10,1 (br s,IH);
hmotové spektrum: M+H+ 503.
Příklad 69
N-[ 5-(3-fluor-5-piperidinobenzamido)-2-methylfenyl] -4diethylaminomethylbenzamid
Za použití postupu, který je analogický' s postupem popsaným v příkladu 67 s výjimkou spočívající v tom, že se reakční směs zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 16 hodin
216
ΦΦ φ φ · φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφ φφ φ φ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφ φφ φ φ φ « φ φ φ « φ φ · φ • φ φ φ • Φ φφ namísto β dnů, se Ν-[ 5-(3,5-difluorbenzamido)-2-methylfenyl] -4-diethylaminomethylbenzamid uvede v reakci s piperidinem. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 83%;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO.d6) :
| 0, 98(t, 6H), | 1,3-1,7(m,8H),' | 2,2(s,3H), |
| 2,4-2,5(m,2H), . | 3,2-3,4(m,4H), | 6,85-6,95(m,1H) |
| 7,0-7,1(m,lH), | 7,2-7,3(m,2H), | 7,45(d,2H), |
| 7,5-7,6(m,lH), | 7,8(m,lH), | 7,9(d,2H), |
| 9,8(s,lH), | 10,13(br s,1H); | |
| hmotové spektrum: | ,M+H+ 517. |
Příklad 70
N-[ 2-methyl-5-(5-morfolino-2-nitrobenzamido)fenyl] -4-diethylaminomethylbenzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 67 s výjimkou spočívající v tom, že se reakční směs zahřívá na teplotu 105. °C po dobu 16 hodin namísto na teplotu 100 °C po dobu 6 dnů, se
N-[ 5-(5-chlor-2-nitrobenzamido)-2-methylfenyl] -4-diethylaminomethylbenzamid se uvede v reakci s morfolinem. Takto získaný pevný produkt se rozpustí v methylenchloridu a získaný roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 64 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd.):
0, 98(t,6H),
3,4-3,5(m,4H), 7,2(m,1H), 7,9(d,2H),
10,38(br s,1H;
2,2(s,3H), 3,7-3,8(m,4H),
7,4-7,5(m,2H), 8,05(d,1H),
2,4-2,6(m,4H), 7,0-7,1 (m, 2H) ,,
7,7 (m, 1H.) ,
9, 85(s,1H),
217 • ·
····· ·· ·· hmotové spektrum: M+H+ 546.
N-[ 5-(5-chlor-2-nitrobenzamido)-2-methylfenyl] -4-diethylaminomethylbenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Za použití postupu, který je analogický ,s postupem popsaným v části příkladu 67, která se týká přípravy výchozích látek, se 5-chlor-2-nitrobenzoylchlorid (získaný reakcí kyseliny 5-chlor-2-nitrobenzoové s oxalylchloridem) uvede v reakci s N-(5-amino-2-methylfenyl)-4-diethylamino- . methylbenzamidem, přičemž se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 69 %;
hmotové spektrum: M+H+ 495.
Příklad 71
N-[ 5-(2-amino-3-morfolinobenzamido)-2-methylfenyl] -4-diethylaminomethylbenzamid
Směs N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinó-2-nitrobenzamido)fenyl]. -4-diethylaminomethylbenzamidu (1,21 g) , železného prášku (1,24 g) , ledové, kyseliny octové (0,44 ml) , vody (2,2 ml) a ethanolu (22,2 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 95 °C po dobu 9 hodin. Rezultující směs se ochladí na teplotu místnosti a zalkalizuje na pH 9 přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se potom zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi. ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá požadovaná sloučenina ve formě pevného produktu.
Výtěžek: 0,826 g;
hmotové spektrum: M+H+ 516.
218
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolino-2-nitrobenzamido)fenyl] -4diethylaminomethylbenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Za použití analogického postupu popsaného v části příkladu 67, která se týká přípravy výchozích látek, se 3-chlor-2-nitrobenzoylchlorid (získaný reakcí kyseliny 3-chlor-2-nitrobenzoové) uvede v reakci s N-(5-amino-2-méthylfenyl)-4-diethylaminomethylbenzamidem. Takto se získá. N-[ 5-(3-chlor-2-nitrobenzamido)-2-methylfenyl] -4-diethylaminomethylbenzamid.
Výtěžek: 55 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
| 0,98(t,6H), | 2,2(s,3H), | 2,4-2,5 (m, 4H) , |
| 3, 6(s,2H), | 7,2-7,25(m,lH), | 7,4-7,45(m,3H), |
| 7,7-7,8(m,2H), | 7,9-8,0(m,4H), | 9,8’(s,lH) ; |
| hmotové spektrum: | M+H+ 4 95. |
Za použití, postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 67 s výjimkou spočívající v tom, že se reakční směs zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 16 hodin namísto 6 dnů, se N-[ 5-(3-chlor-2-nitrobenzamido)-2-methylfenyl] -4-diethylaminomethylbenzamid uvede v reakci s morfolinem. Takto získaný pevný produkt se rozpustí v methylenchloridu a získaný roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá N-[ 2-methyl-5-(3-morfolino-2-nitrobenzamido)fenyl] -4diethylaminomethylbenzamid.
Výtěžek: 73 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 0,98 (t, 6H) , | 2,2 | (s,3H) , | 2,4-2,5(m,4H), |
| 2,9-2,95(m,4H), | 3, 6 | (s,2H), | 3,6-3,7(m,4H), |
| 7,2-7,25(m,1H), | 7,4- | -7,45 (m, 3H) , | 7,5-7,6(m,lH), |
| 7,6-7,7(m,2H), | 7,75(m,lH), | 7,9-7,95(d,2H), |
• 9
219
9,8(s,lH), 10,62(br s,lH);
hmotové spektrum: M+H+ 546.
9 · • · · • 9 · ·
99999 9
9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 «999
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9999 99 99
Příklad 72
N-[ 5-(5-cyklohexylvaleramido)-2-methylfenyl] -4-(diethylaminomethyl)benzamid !
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 22 s výjimkou spočívající v tom, že byl vypuštěn stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové, se N- (-5-amino-2-methylfenyl) -4-diethylaminomethylbenzamid uvede v reakci s 5-cyklohexylvalerylchloridem (získaným reakcí kyseliny 5-cyklohexylvalerové s oxalylchloridem za použití konvenčního postupu), přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum: M+H+ 478.
Příklad 73
N-[ 2-met.hyl-5- (3-morf olinobenzamido) fenyl] -3- (N-methylhomopiperidin-4-yloxy)benzamid
Za použití postupu popsaného v příkladu 7 se 2-(2chlorethyl)-N-methylpyrrolidin uvede v reakci, s N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-hydroxybenzami dem a reakční produkt se přečistí chromatografíčky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchlorídu a methanolu v objemovém poměru 9:1. Takto se získá
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-[ 2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy] benzamid (Příklad 7, sloučenina č.32). Další elucí se získá isomerní vedlejší produkt. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
220
| l,6(m,lH), | 1,79(m, 3H) , | 2,04(m,2H) |
| 2,17(s,3H), · | 2,24 (s,3H), | .2,52(m,4H) |
| 3,18(t,4H), | 3,76(t,4H), | 4,66(m,1H) |
| 7,1(m,2H), | 7,21(d,lH), | 7,4(m,4H), |
| 7,5(d,lH), | 7,56(m,1H), | 7,78(d,1H) |
| 9,83 (s, 1H) , | 10,11 (s,1H); | |
| hmotové spektrum: | M+H+ 543. |
t t
t r
Příklad 74
N-(-[ 3-fluor-5-(3-pyrrolin-l-yl)benzamido] -2-methylfenyl)-4 -diethylaminomethylbenzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 67 s výjimkou spočívající v tom, že se reakční směs zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 16 hodin namísto po dobu 6 dnů, se N-[ 5-(3,5-difluorbenzamido)-2-methylfenyl] -4-diethylaminomethylbenzamid uvede v reakci s 3-pyrrolinem. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 58 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
l,0(t,6H), 2,2(s,3H), 2,5(m,4H).,
3,6(s,2H), ' 6,45-6,55(m,1H) , 7,22(m,1H),
7,8(m,lH),
10,12(br s, 1H); hmotové spektrum
4,15(s,4H),
6,9 (s, 1H) ,
7., 45 (d,2H) , 7,95(d,2H),
M+H+ 501.
6, 05(m,1H), 6, 97(m,1H), 7,57(m,1H), 9, 8(s,1H),
Příklad 75
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-tetrahydrofuran-3-yloxybenzamid
K míchané směsi kyseliny 3-(tetrahydrofuran-3-yloxy)i
221 ·· ·· ♦ · · · ·· ·· benzoové (0,15 g) , 1-hydroxybenzotriazolu (0,146 g) a DMF (5 ml) , která byla ochlazena na teplotu 0 °C, se přidá
1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid 0,165 g). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 5 minut, načež se k ní přidá roztok N- (3-amino-4-methylfenyl)-3-morfolinobenzamidu (0,224 g) v DMF. Reakční směs se ponechá ohřát na okolní.teplotu, při které se míchá po dobu 16 hodin. Reakční směs se potom nalije do vody a podíl se izoluje a přečistí sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 99:1.
Výtěžek: 0,228 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
rezultující pevný chromatograficky na
| 1, 99(m,'lH), | 2,18(s,3H) | 2,25(m,lH) |
| 3,17(t,4H), | 3,72(t,4H), | 3, 88(m,4H) |
| 5,13(m,lH), | 7,11(m,2H), | 7,21(d,lH) |
| 7,39(m,5H), | . 7,56(m,2H), | 7,79(m,2H) |
| 9,83 (s, 1H) ,. | 10,11 (s,1H); | |
| hmotové spektrum: | M+H+ 502. |
Kyselina . 3-(tetrahydrofuran-3-yloxy)benzoová, která byla použita jako výchozí .látka, se připraví následujícím způsobem.
K míchané směsi ethyl-3-hydroxybenzoátu (1,662 g) , 3-hydroxytetrahydrofuranu (0,881 g) , trifenylfosfinu (3,41 g) a THF (40 'ml), která byla ochlazena na 0 °C, se přidá diethylazodikarboxylat (2,09 g) . Rezultující směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá po dobu 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozetře se směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1. Takto vytvořený pevný trifenylfosfinoxid se odfiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci . silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 99:1..
222 • · · • · · · • · · · · · · • · · • · · • ···· ·· ·· ♦ · · · • · · · • · · · • « · ·
Takto se. získá ethyl-3-(tetrahydrofuran-3-yloxy)benzoát. Výtěžek: 1,56 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) : l,27(t,3H), l,93(m,lH), 2,22(m,lH),
3,82(m,4H), 4,27(m,2H), 5,08(m,lH),
7,19(m,lH), 7,42(m,2H), 7,52(d,lH).
K roztoku takto získaného esteru v ethanolu . (20 ml) se přidá roztok hydroxidu sodného (IN, 10,22 ml) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a IN vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá požadovaná výchozí látka ve formě pevného produktu. Výtěžek: 0,3 g);
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
1,9(m,lH), 5,03(m,1H), 7,41(s,1H),
2,2(m,1H), 7,07(m,1H), 7,52(d,1H).
3,8(m,4H), 7,36(t,lH),
Příklad 76
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolino-5-trifluormethylbenzamido)fenyl] -3-piperidin-4-yloxybenzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v prvém odstavci příkladu 50, se 3- (1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoová kyselina uvede v reakci s N- (3-amino-4-methylfenyl) -3-morfolino-^-5trifluormethylbenzamidem, přičemž se získá
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolino-5-trifluormethylbenzamido)fenyl] -3-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzamid. Výtěžek: 77 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
l,37(s,9H), l,55(m,2H), l,95(m,2H),
2,19(s,3H), 3,2(m,2H), 3,25(t,lH),
223 > · · « » · · ι ·· ··
| 3, 63(m,2H), | 3,77 (t,4H), | 4,63(m,1H), | ||
| 7,18(m,1H), | 7,22(d,1H), | 7,37(S,1H), | ||
| 7,41 (t,lH), | 7,5(s,2H), | 7,57(m,1H), | ||
| 7,62 (s,lH), | 7,7(s,lH), | 7,78(d,1H), | ||
| 9, 83(s,1H), | 10,31(s,1H); | |||
| hmotové spektrum: | M+H+ 683. | |||
| Takto získaný | produkt se | uvede | v reakci s | kyselinou |
| trifluoroctovou za použití postupu, | který je analogický s | |||
| postupem popsaným | ve druhém odstavci | příkladu 50. | Takto se | |
| získá požadovaná sloučenina. | ||||
| Výtěžek: 62 %; | ||||
| nukleární magnetickorezonanční | spektrum (DMSOd6) : | |||
| 1,38(m,2H), | 1,85(m,2H), | 2,16(s,3H), | ||
| 2,45(m,2H) , | 2,88 (m,2H)', | 3,22(t,4H), | ||
| 3,7 (t,4H), | 4,4(s,lH), | 7,05(d,1H), | ||
| 7.12(d,1H), | 7,26(s,1H), | 7,31(t,1H), | ||
| 7,47 (m, 3H.) , | 7,6(s,lH), | 7,7(d,2H), |
M+H+ 583.
10,15 (m, 2.H),; hmotové spektrum:
N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-morfolino-5-trifluormethylbenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
Ethyl-3-morfolino-5-trifluormethylbenzoát se připraví z ethyl-3-fluor-5-trifluormethylbenzoátu způsobem popsaným Brown-em a kol., v Tetrahedron Lett., 1999, 40, .1219. Takto získaná sloučenina má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
l,36(t,3H), 3,19(t,4H), 3,81(t,4H),
4,34(m,2H), 7,22(d,lH), 7,72(d,lH),.
7,76 (s,lH) .
. 7C:«.-Í.w
224 • · φ » · · » ΦΦΦ
Směs ethyl-3-morfolino-5-trifluormethylbenzoátu (0,67
g) , IN vodného roztoku hydroxidu sodného (3,3 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 15 minut, načež se odstaví na dobu 16 hodin. Ethanol se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě (6 ml). Přidá se kyselina chlorovodíková (1M, 3,3 ml) a rezultující pevný podíl se izoluje, promyje vodou a vysuší. Takto se získá kyselina 3-morfolino-5-trifluormethylbenzoová ve formě pevného produktu.
Výtěžek: 0,464 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
3,25(t,4H), ' 3,73(t,4H), 7,4(s,lH)
7,53 (s,1H),
7,65(s,1H),
13,3 (s, 1H)..
Roztok 3-morfolino-5-trifluormethylbenzoylchloridu (11,43 g, získaný reakcí kyseliny benzoové s oxalylchloridem za použití konvenčního postupu) , v methylenchloridu (200 ml) se přidá· k míchané směsi 4-methyl-3-nitroanilinu (5,47 g) , triethylaminu (10 ml) a methylenchloridu (200 ml). Rezultující směs se míchá při teplotě místnosti po dobu. 18 hodin., reakční směs se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, rezultující pevný podíl se izoluje, promyje diethyletherem a vysuší. Takto se získá
N-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-morfolino-5-fluorbenzamid ve formě pevného podílu.
Výtěžek: (10,4 g) ;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
2,58(s,3H), 3,22(t,4H), 3,83(t,4H),
7,21 (s,2H), 7,58 (s,1H), 8,23(d,1H).
7,32(d,1H), 7,82(m,1H),
7,41 (s,lH), 8, 02 (s, 1H)
Takto získaná' sloučenina se rozpustí v ethylacetátu (500 ml) a hydrogenuje. nad 10% palladiem na uhlí (1,1 g) ve
225 • · · · · • · · · · • ······ · • · · · • · · * · · • · · · · · • · · · · • · « · · * • · · · · »··· ·· ·· funkcí hydrogenačního katalyzátoru pod tlakem vodíku 0,3 MPa až do okamžiku, kdy ustane spotřeba vodíku. Hydrogenační katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek se rozetře s ethylacetátem, přičemž se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 8,1 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
2,01(s,3H), 3,23(t,4H), 3,75(t,4H),
4,81 (s,2H), 7,02(d,1H), 7,63 (s, 1H.) ,
6,77(m,1H), 7,25(s,1H), 9, 9(s,1H) .
6,83 (d, 1H) , 7,58(s,1H),
Příklad 77
Farmaceutické kompozice
Dále jsou uvedeny příklady reprezentativních farmaceutických dávkových forem podle vynálezu (účinná látka podle vynálezu je zde uvedena jako sloučenina X ) pro terapeutické a profylaktické použití v humánní medicině.
(a) Tableta I
Sloučenina X
Laktózá Ph.Eur
Natriumkroskarmelóza
Pasta z kukuřičného škrobu [ 5% Stearát hořečnatý (b) Tableta II
Sloučenina X
Laktóza Ph.Eur'
Natriumkroskarmelóza
Kukuřičný škrob mg(tableta .100
182,75
12,0 (hm./obj .)] 2,25
3,0 mg/tableta
223,75.
6,0
15,0 • · · * · · · · · · « * · · · ♦> · · · · ···· * · ··· • ·····« · 9 · · · ·
| 226 | ··· · · ··· ·· 9 ··· ···· '99 99 |
| Polyvinylpyrrolidon [ 5%(hm./obj.)] Stearát horečnatý | 2,25 3,0. |
| (c) Tableta 11,1 | mg/tableta |
| Sloučenina X | 1,0 |
| Laktóza Ph.Eur | 93,25 |
| Natriumkroskarmelóza | 4,0 |
| Pasta z kukuřičného škrobu [ 5%(hm./obj.) ] Stearát horečnatý | 0,75 1,0 |
| (d) Kapsle | mg/kapsle |
| Sloučenina X | 10 |
| Laktóza Ph.Eur | 488,5 |
| Magnesium | i,5 |
| (e) Injekce I | (50 mg/ml) |
| Sloučenina X | 5,0% hm./obj. |
| 1M roztok hydroxidu sodného O,1M HC1 (k nastavení pH na 7,6) Polyethylenglykol 400 Voda pro injekce do 100 % | 15,0%hm./obj. 4,5% hm./obj. |
| (f) Injekce II | (10 mg/ml) |
| Sloučenina X | 1,0% hm./obj. |
| Fosforečnan sodný BP 0,lM roztok hydroxidu sodného Voda pro injekce do 100 % | 3,6% hm./obj., 15,0%hm./obj. |
(g) Injekce III' (1 mg/ml·,pufrováno na pH6)
227 ·· · • · · · • · ♦ · • · · · ·♦ · • · · ·· 9 9 • « ·· • · · ·
9 9 9 • · · 9
9 9 9
99
Sloučenina X
Fosforečnan sodný BP Kyselina citrónová Polyethylenglykol 400' Voda pro injekce do 100 %
0,1% hm./obj. 2,26%hm./obj. 0,38%hm./obj. 3,5% hm./obj.
| (h) Aerosol I | mg/ml |
| Sloučenina X | 10,0 |
| Sorbitantrioleát | 13,5 |
| Trichlorfluormethan | 910,0 |
| Dichlordifluormethan | 490,0 |
(i) Aerosol II mg/ml
Sloučenina X 0,2
Sorbitantrioleát 0,27
Trichlorfluormethan 70,0
Díchlordifluormethan 280,0
Dichlortetrafluorethan 1094,0 (j) Aerosol III mg/ml
Sloučenina X 2,5
Sorbitantrioleát 3,38
Trichlorfluormethan 67,5
Díchlordifluormethan 1086,0
Dichlortetrafluorethan 191,6
| (k) Aerosol IV | mg/ml |
| Sloučenina X | 2,5 |
| Sojový lecitin | 2,7 |
| Trichlorfluormethan | 67,5 |
228 • · » • · · · • · · * · • · · • · · •» ·· • ♦ · · · • 9 9 ♦
9 9'9 9 • 9 · « ··
Dichlordifluormethan Dichlortetrafluorethan
1086,0
191,6 (1) Mast ml
Sloučenina X 40 mg
Ethanol 300 μΐ
Voda 300 μΐ l-Dodecylazacykloheptan-2-on 50 μΐ
Propylenglykol do 1 ml '
Poznámka Výše postupy, průmyslu obvyklým acetátftalátcelulózy. být použity, v rámci uvedené formulace mohou které jsou velmi dobře Tablety (a) způsobem, být získány konvenčními známé ve farmaceutickém až (c) mohou být entéricky povlečeny například opatřeny povlakem Aerosolové formulace (h)-(k) mohou standarních aerosolových dispenzorů upravených pro odměřování dávky aerosolu, přičemž suspendační. činidla sorbitantrioleát a sojový lecitin mohou být nahrazeny alternativním suspendačním činidlem, jakým je sorbitanmonooleát, sorbitan seskvioleát, polysorbat 80, polyglycerololeát nebo kyselina olejová.
Claims (10)
- NÁROKY9 99991. Sloučenina obecného vzorce I ve kterémRJ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo atom halogenu,R1 je zvolen ze skupin ' definovaných v následujících odstavcích· (A) a (B):hydroxy-skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, merkapto-skupina, nitro-skupina, amino-skupina, karboxy-skupina, karbamoylová skupina, (1-6C)alkylóvá skupina, (2-6C)alkenylová skupina, (2-6C)alkinylová skupina, (1-6C)alkoxy-skupina,230 • 9 99 > 9 · 1 • 99 99 9 ·I «9999 (1-6C)alkylthio-skupina, (1-6C)alkylsulfinylová skupina, (1-6C)alkylsulfonylová skupina, (1-6C)alkylamino-skupina, di-[ (1-6C) alkyl] amino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonylová skupina,N-(1-6C)alkylkarbamoylová skupina,N,N-dí[ (1-6C)alkyl] karbamoylová skupina, (1-6C)alkanoylová skupina, kyano-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(1-6C)alkylová skupina, amino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkanoyloxy-skupina, (1-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonylamino-skupina,N-(1-6C)alkylsulfamoylová skupina,N,N-di[ (1-6C)alkyl] sulfamoylová skupina, arylová skupina, aryl-(1-6C)alkylová skupina, aryl-(1-6C)alkoxy-skupina, arylthio-skupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(1-6C)alkylová skupina, heterocyklylová skupina a heteroóyklyl-(1-6C)alkylová skupina, a (3):(1-3C) alkylendioxy-skupina, ' halogen-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, karboxy-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylová skupina, karbamoyl-(1-6C)alkylová skupina,N-(1—6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylová skupina,' N,N-di-[ (1-6C) alkyl] karbamoyl-(1-6C) alkylová ..skupina, r 'f ť231 • φ · φ φ *··· • φ φφ φφ · · ♦ φ φ φ φ φ φφ φ · · φφφφ φφ · φφφ φφφφ φφ φφ (1—6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di—[ (1-6C) alkyl] amino-(1-6C) alkylová skupina,.hydroxy-(2-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy—)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, amino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-alkylová skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C). alkoxy- (2-6C) alkylthio- (1-6C) alkylová skupina, hydroxy-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, amino-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylamino-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-N-·(1-6C)alkyl — 6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, trifluormethoxy-skupina, halogen-(2-6C)alkoxy-skupina, hydroxy-(2-6C)lkoxy-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkoxy-skupina, kyano- (1-6C) alkoxy-skupina, karboxy- (1-6C) alkoxy-skupina., (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkoxy-skupina, karbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupina,N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupinaN,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupina, amino-(2-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoxy-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkoxy-skupina, halogen-(2-6C)alkylamino-skupina,232 • φφφ • » ΦΦΦΦ φ • · φ • Φ φ φφ ΦΦΦΦ φ · φφφ · φ φ φ φ · * φ · φ φ φ • ΦΦΦΦΦΦΦΦ φφ φφ hydroxy-(2-6C)alkylamino-skupina, .(1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-skupina, kyano-(1 — 6C)alkylamino-skupina, karboxy-(1-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylamino-skupina, karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina, amino-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkylamíno-skupina,N-(1-6C)alkylhalogen-(1-6C)alkylamino-skupina,N- (1-6C) alkylhydroxy- (2-6C) alkylamino-skupina.,N- (1-6C) alkyl-(1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkylkyano-(1-6C)alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkylkarboxy-(1-6C)alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)aikylamino-skupina,N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkyl-N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkyl-N,N-di[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina, ,N-(1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupina,N-(1-6C) alkyl-(1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkyl-di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkansulfonylamino-skupina,N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkansulfonylamino-skupina, halogen-(2-6C) alkanoylamino-skupina, hydroxy-(2-6C)alkanoylamino-skupina, •(1-6C)alkoxy-(2-6C)alkoxyamino-skupina, kyano-(2-6C)alkanoylamino-skupina, karboxy-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, karbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, ·· φ233 •φ φφ • φφφφ • Φ φφ • φ » φ • · · · • φ φ · φ φ φ φ φ ·· φφΝ-(1-6C)alkylkarbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina,N,N-di-[ (1-6C).alkyl] karbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, amino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, aryloxy-skupina, arylamino-skupina, aryl-(1-6C)alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkylaryl-(1-6C)alkylamino-skupina, aroylamino-skupina, arylsulfonylamino-skupina,N-arylsulfamoylová skupina, aryl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, aryl-(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylóvá skupina, aryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylóvá skupina,N-(1-6C)alkylaryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylóvá skupina, heteroaryloxy-skupina, heteroaryl-(1-6C)alkoxy-skupina, heteroarylamino-skupina, heteroaryl-(1-6C)alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkylheteroaryl-(1-6C)alkylamino-skupina, heteroarylkarbonylamino-skupina, heteroarylsulfonylamino-skupina,N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroaryl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, heteroaryl-(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylóvá skupina, heteroaryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylóvá skupina,N- (1-6C)alkylheteroaryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylóvá skupina, heterocyklyloxy-skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkoxy-skupina, heterocyklylamino-skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkylheterocyklyl-(1-.6C)alkylamino-skupina, heterocyklylkarbonylamino-skupína, heterocyklylsulfonylamino-skupina,N-heterocyklylsulfamoylová skupina, • ····234 ·· 4 · · · * • · 4 4 • ····· · • 44 • 4 · 4 • 4 99 • 4 9 99 9 9 99 9 9 9 44 4 4 444 4· heterocyklyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová .skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina a N-(1-6C)alkylheterocyklyl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, přičemž každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina ve významech R1 může případně nést 1 nebo 2 substituenty zvolené z množiny zahrnující atom halogenu, (1-6C)alkylovou skupinu a (1-6C)alkoxy-skupinu a každý ze substituentů definovaných v odstavci (B), který obsahuje skupinu CH2, která je připojena ke dvěma atomům uhlíku, nebo skupinu CH3, která je připojena k atomu uhlíku, může případně nést na každé uvedené skupině CH2 nebo CH3 substituent zvolený z množiny zahrnující hydroxy-skupínu, amino-skupinu, ’ (1-6C)alkoxy-skupinu,. (1-6C)alkylamino-skupinu a di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupinu, atom halogenu, kyano-skupinu, amino-skupinu, m znamená 1, 2 nebo 3,R2 znamená hydroxy-skup i nu, trifluormethylovou . skupinu, merkapto-skupinu, nitro-skupinu, karboxy-skupinu, (1-6C)alkylovou skupinu, (2-6C)alkenylovou skupinu, (2-6Č)alkinylovou skupinu, (1-6C)alkoxy-skupinu, (1-6C)alkylamino-skupinu · nebo di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupinu, p znamená 0, 1 nebo 2, q' znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, znamená arylovou . nebo substituován 1, cykloalkylovou skupinu, 2 nebo 3 . substituenty následuj ícíchR přičemž R4 je zvolenými ze skupin odstavcích (C) a'(D):definovaných (C) : ' atom vodíku, hydroxy-skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina,235 • · · » · • · · · • · · · · · · • · · ·♦ · · kyano-skupina, merkapto-skupina, nitro-skupina, .amino-skupina, karboxy-skupina, karbamoylová skupina, (1-6C)alkylová skupina, (2-6C)alkenylová skupina, (2-6C)alkinylová skupina, (1-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkylthio-skupina, (1-6C)alkylsulfinylová skupina, ' (1-6C)alkylsulfonylová skupina, (1-6C)alkylamino-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonylová skupina,N- (1-6C)alkylkarbamoylová skupina, N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoylová skupina, (1-6C)alkanoylová skupina, kyano-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(1-6C)alkylová skupina, amino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkanoyloxy-skupina, (1-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonylamino-skupina,N- (1-6C)alkylsulfamoylová skupina,N,N-di[ (1-6C)alkyl] sulfamoylová skupina, arylová skupina, aryl-(1-6C)alkylová skupina, aryl-(1-6C)alkoxy-skupina, arylthio-škupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina heteroarylová skupina, heteroaryl-(1-6C)alkylová skupina,236ΦΦ φ φ φφ φφ φφ φφφ φφφφ φφφφ φφφφ φ φ φφφ φ φ φφφφφφ φ φ φφ φφ φ φφφ φ φ φφφφ φφ φ φφφ φφφφ φφ φφ heterocyklylová skupina a hete.rocyklyl-(1-6C) alkylová skupina aD:(1-3C)alkylendioxy-skupina, halogen-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, karboxy-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylová skupina, karbamoyl-alkylová skupina,N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylová skupina,N,N-di[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy--)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy—)alkylamino-alkylová skupina, (1-6C) alkoxy-(2-6C) alkylamino-(1-6C) alkyl-ová skupina, amino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, ; (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina,' (1-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-N-alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, amino-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino- (1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylamin,o-N-(1-6C)alkyl(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di-[ (1-6C) alkyl] amino-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino(1-6C)alkylová skupina, trifluormethoxy-skupina, halogen-(2-6Č)alkoxy-skupina, hydroxy-(2-6C)alkoxy-skupina,237 ·« · * • · w ·* • · ·♦ « • ······ * • · · · ·· · ··· ·· ·« ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ···· ·· ·· (1-60alkoxy-(2-60alkoxy-skupina, kyano-(1-6C)alkoxy-skupina, karboxy-(1-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-60alkoxy-skupina, karbamoyl-(1-60alkoxy-skupina,N-(1-60alkylkarbamoyl-(1-60alkoxy-skupina,N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupina, amino-(2-6C)alkoxy-skupina, (1-60aikylamino-(2-60alkoxy-skupina, di-[ (1-60 alkyl] amino-(2-60 alkoxy-skupina, halogen-(2-60alkylamino-skupina, hydroxy-(2-6C)alkylamino-skupina, ' (1-60alkoxy-(2-60alkylamino-skupina, kyano-(1-60alkylamino-skupina, karboxy-(1-60alkylamino-skupina, (1-60alkoxykarbonyl-(1-60alkylamino-skupina, karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-60 alkylamino-skupina,N,N-di[ (1-60 alkyl] karbamoyl-(1-60alkylamino-skupina, amino-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-60aikylamino-(2-6C)alkylamino-skupina, di-[ (1-60 alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-skupina,N-(1-60alkylhalogen-(1-60alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkylhydroxy-(2-6C)alkylamino-skupina,N-(1-60 alkyl-(1-60alkoxy—)alkylamino-skupina,N- (1-60alkylkyano-alkylamino-skupina,N- (1-6C)alkylkarboxy-(1-60alkylamino-skupina,N- (1-60 alkyl- (1-^6C) alkoxykarbonyl- (1-60 alkylamino-skupina,N- (1-6C)alkylkarbamoyl-(1-60alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkyl-N-(1-60alkylkarbamoyl-(1-60alkylamino-skupi na,N- (1-60 alkyl-N, Ň-di-[ (1-60 alkyl] karbamoyl- (1-60 alkylamino-skupina,N- (1-60aikylamino-(2-6C)alkylamino-skupina,N-(1-60alkyl-(1—6C)aikylamino-(2-6C)alkylamino-skupina,238ΦΦΦ φ φ φ • φ · φ φ φ φφφφ φ φφφΦΦ φ • ΦΦ ΦΦ «φ φφφ φφφφ φ φ φ φφφφ φ φφφ φ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφφφ ΦΦ ΦΦN-Xalkyl-di-[ (1-6C) alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-skupina, (C-6C)alkansulfonylamino-skupina,N- (1-6C)alkyl-(1-6C)alkansulfonylamino-skupina, halogen-(2-6C)alkanoylamino-skupina, hydroxy-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkanoylamino-skupina, kyano-(2—6C)alkanoylamino-skupina, karboxy-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(2-6C)alkanoylamino, karbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina,N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, amino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, aryloxy-skupina, arylamino-skupina, aryl-(1-6C)alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkylaryl-(1-6C)alkylamino-skupina, - , aroylamino-skupina, arylsulfonylamino-skupina,N-arylsulfamoylová skupina, , aryl-(2-6C) alkanoylamino-skupina, aryl-(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, aryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina,N-(1-6C)alkylaryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, heteroaryloxy-skupina, heteroaryl-(1-6C)alkoxy-skupina, heteroarylamino-skupina, heteroaryl-(1-6C)alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkylheteroaryl-(1-6C)alkylamino-skupina, heteroarylkarbonylamino-skupina, heteroarylsulfonylamino-skupina,N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroaryl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, heteroaryl-(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, heteroaryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina,.239N-(1-6C)alkylheteroaryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, heterocyklylamino-skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkylamino-skupina,N-.(1-6C) alkylheterocyklyl- (1-6C.) alkylamino-skupina, heterocyklylkarbonylamino-skupina, heterocyklylsulfonylamino-skupina,N-heterocyklylsulfamoylová skupina, heterocyklyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina a N-(1-6C)alkylheterocyklyl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, přičemž každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R4 může případně nést 1 nebo 2 substituenty zvolené z množiny, zahrnující atom halogenu, (1-6C)alkylovou skupinu a (1-6C)alkoxy-skupinu, a každý ze substituentů definovaných v odstavci (D) , který obsahuje skupinu CH2, která je připojena ke dvěma atomům uhlíku, nebo skupinu CH3, která je připojena k atomu uhlíku, může případně nést na uvedené skupině CH2 nebo skupině CH3 substituent ' zvolený z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, amino-skupinu, (1-6C)alkoxy-skupinu, (1-6C)aikylamino-skupinu a di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in-vivo štěpitelný ester, s výhradou spočívající v tom, že substituent na R4 je zvolen ze skupin uvedených v odstavci (C) pouze v případě, že alespoň jedna, ze skupin R1 je zvolena ze skupin uvedených· v odstavci (B) , a s výhradou, že do rozsahu sloučenin obecného vzorce I nespadají:N-[ 5-(3-cyklohexylpropionamido)-2-methylfenyl] -3,4-methylendioxybenzamid ai. .f· • · • ·240N—(5—[ 2-(2,3-epoxypropoxy)benzamido] -2-methylfenyl)-2-(2,3epoxypropoxy)benzamid.
- 2. Amidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémR3 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, atom chloru nebo atom bromu,R1 je zvolen ze substituentů definovaných v dále uvedených odstavcích (A) a (B):(A) hydroxy-skupina, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxy-skupina a ethoxy-skupina; a (B) chlormethylová skupina, methoxymethylová skupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, , 2-hydroxyethylaminomethylová- skupina, skupina,
- 3-chlorpropoxy-skup'ina,3-hydroxypropoxy-skupina,2-ethoxyethoxy-skupina,3-ethoxypropoxy-skupina,2-methoxyethylaminomethylová2-chlorethoxy-skupina,2-hydroxyethoxy-skupina,2- methoxyethoxy-skupina,3- methoxypropoxy-skupina, kyanomethoxy-skupina, ! .karboxymethoxy-skupina-2-karboxyethoxy-skupina, methoxykarbonylmethoxy-skupina, ethoxykarbonylmethoxy-skupina, terč.butoxykarbonylmethoxy-skupina,2-methoxykarbonylethoxy-skupina,2-ethoxykarbonylethoxy-skupina,2- terc-butoxykarbonylethoxy-skupina, 2-aminoethoxy-skupina,3- aminopropoxy-skupina, 2-methylaminoethoxy-skupina,2- ethylaminoethoxy-skupina, 3-methylaminopropoxý-skupina,3- ethylaminopropoxy-skupina, 2-dimethylaminoethoxy-skupina,2- diethylaminoethoxy-skupina,3- dimethylaminopropoxy-skupina, j - . . . :241 • · 4» • · · · · ·.3-diethylaminopropoxy-skupina, 2-pyridylmethoxy-skupina,2- (imidazol-l-yl)ethoxy-skupina,3- imidazol-l-yl)propoxy-skupina, piperidin-4-ylóxy-skupina,1- methylpiperidin-4-yloxy-skupina,2- pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina,3- pyrrolidin-1-ylpropoxy-skupina,2-piperidinoethoxy-skupina, 3-piperidinopropoxy-skupina,2-morfolinoethoxy-skupina, 3-morfolinoprópoxy-skupina,2- piperazin-l-ylethoxy-skupina,3- piperazin-l-ylpropoxy-skupina,2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina , a3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy-skupina;m zriamená 1 nebo 2, p znamená 0, q znamená 0 aR4 fenylovou skupinu, přičemž R4 je substituován 1 nebo2 substituenty zvolenými z dále uvedených odstavců (C) a (D) :(C) :hydroxy-skupina, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxy-skupina, ethoxy-skupina, methylamino-skupina, ethylamino-skupina, dimethylamino-skupina, diethylamino-skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, benzyloxy-skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperidino-skupina,.morfolino-skupina, piperazin-l-ylová skupina a
- 4- methylpiperazin-l-ylová skupina, a (D) :chlormethylová skupina, methoxymethylová skupina, 2-methoxyethylová skupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina,2-hydroxyethylaminomethylová skupina,2-methoxyethylaminomethylo.vá skupina,2-chlorethoxy-skupina, 3-chlorpropoxy-skupina,2423-hydroxypropoxy2-ethoxyethoxy3-ethoxypropoxykarboxymethoxymethoxykarbonylmethoxyskupina, •skupina, skupina, skupina, skupina,2-hydroxyethoxy-skupina,2- methoxyethoxy-skupina,3- methoxypropoxy-skupina, kyanomethoxy-skupina,2-karboxyethoxy-skupina, ethoxykarbonylmethoxy-skupina, terč.butoxykarbonylmethoxy-skupina,2-methoxykarbonylethoxy-skupina,2-ethoxykarbonylethoxy-skupina,2- terc.butoxykarbonylethoxy-skupina, 2-aminoethoxy3- aminopropoxy-skupina, 2-methylaminoethoxy2- ethylaminoethoxy-skupina, 3-methylaminopropoxy3- ethylaminopropoxy-skupina, 2-dimethylaminoethoxy2- diethylaminoethoxy-skupína,3- dimethylaminopropoxy-skupina,3-diethylaminopropoxy-skupina, 2-chlorethylamino 2-hydroxyethylamino-skupina, 2-methoxyethyl amino· 2-ethoxyethylamino-skupina, 2-aminoethylamino·2-methylaminoethylamino-skupina,2-ethylaminoethylamino-skupina,2-dimethylaminoethylamino-skupina,2-diethylaminoethylamino-skupina,.N- (2-chlorethyl)-N-methylamino-skupina,N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino-skupina,N-(2-methoxyethyl)-N-methyamino-skupina,N-(2-ethoxyethyl)-N-methylamino-skupina,N-(2-aminoethyl)-N-methylamino-skupina, .N- (2-methylaminoethyl)-N-methylamino-skupina,N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylamino-skupina,N-(3-aminopropyl)-N-methylamino-skupina,N-(3-methylaminopropyl)-N-methylamino-skupina,N-(3-ethylaminopropyl)-N-methylamino-skupina,N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino-skupina,N- (3-diethylaminopropyl)-N-methylamino-skupina,2- pyridylmethoxy-skupina, 2-(imidazol-l-yl)ethoxy3- (imidazol-l-yl)propoxy-skupina, skupina, skupina, skupina, ^skupina, skupina, skupina, •skupina, •skupina,243 • · · • ΦΦΦ • · · φ · ·ΦΦΦ φφ · • φ · · · φ φ • φ φ φ · φ · · • φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφφφφφ φφ φφ piperidín-4-yloxy-skupina,1- methylpiperidin-4-yloxy-skupina,2- pyrrolidin-1-ylethoxy-skupína,3- pyrrolidin-l-ylpropoxy-skupina,2-piperidinoethoxy-skupina, 3-piperidinopropoxy-skupina,2-morfolinoethoxy-skupina, 3-morfolinopropoxy-skupina,2- piperazin-l-ylethoxy-skupina,3- piperazin-l-ylpropoxy-skupina,2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina a3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy-skupina, s výhradou spočívající v tom, že substituent na R3 4 je zvolen z bezprostředně předcházejícího odstavce (C) pouze v případě, když alespoň jedna skupina R1 je zvolena z. bezprostředně předcházejícího odstavce (B) v definici R1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.3. Amidový derivát podle nároku 1 obecného, vzorce I, ve kterém m znamená 1,R1 znamená skupinu zvolenou ze substituentů definovaných v následujícím odstavci (B) , přičemž skupina R1 se nachází v poloze 3 nebo 4, nebo m znamená 2, alespoň jedna skupina R1 je zvolena ze substituentů definovaných v dále uvedeném odstavci a jedna skupina R1 může být zvolena ze substituentů- definovaných v dále uvedeném odstavci (A), přičemž skupiny R1, které mohou být stejné nebo odlišné, se nacházejí v poloze 3 a 4:(A) :hydroxy-skupina, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, amino-skupina, methylová skupinma, ethylová skupina, . methoxy-skupina, ethoxy-skupina, methylamino-skupina, ethylamino-skupina, dimethylamino-skupina, diěthylamino-skupina, aminomethylová244 skupina, , 2-aminoethylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperidino-skupina, morfolino-skupina, piperazi-l-ylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylmethylová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-l-ylmethylová skupina a4-methylpiperazin-l-ylmethylová skupina, a (B) :methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-hydroxyethylaminomethylová skupina,2-methoxyethylaminomethylová2-aminoethoxy-skupina,2- methylaminoethoxy-skupina,3- methylaminopropoxy-skupina, 2-dimethylaminoethoxy-skupina,2- diethylaminoethoxy-skupina, .3-dimethylaminopropoxy-skupina,3- diethylaminopropoxy-skupina, skupina,3-aminopropoxy-skupina,2-ethylaminoethoxy-skupina,3-ethylaminopropoxy-skupina,2-pyridylmethoxy-skupina,,2- (imidazol-l-yl)ethoxy-skupina,3- (imidazol-l-yl)propoxy-skupina, piperidin-4-yloxy-skupina,1- methylpiperidin-4-yloxy-skupina,2- pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina,3- pyrrolidin-l-ylpropoxy-skupina,2-piperidinoethoxy-skupina, 3-piperidinopropoxy-skupina,2-morfolinoethoxy-skupina, 3-morfolinopropoxy-skupina,2- piperazin-l-ylethoxy-skupina,3- piperazin-l-ylpropoxy-skupina,2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina a3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy-skupina, p znamená 0,R3 znamená methylovou skupinu, q znamená 0 aR4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná 1 substituentem zvoleným ze substituentů definovaných v245I · * • · · » · · · · · » 9 99 9 9 • 9 99 t 9 9 4 » 9 9 4 » 9 · 1 » · · 4 ·· 99 následujícím odstavci (D) , a která se nachází v poloze 3 nebo 4, neboR4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná dvěma substituenty, z nichž alespoň jeden je zvolen ze substituentů definovaných v následujícím odstavci (D) a jeden je případně zvolen ze substituentů definovaných v následujícím odstavci , (C) , přičemž tyto substituenty, které mohou být stejné nebo odlišné, se nacházejí v poloze 3 a 4 (C) :hydroxy-skupina, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, amino-skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxy-skupina, ethoxy-skupina, meťhylamino-skupina, ethylamino-skupina, dimethylamino-skupina, diethylamino-skupina, aminomethylová skupina, 2-aminoethylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperidino-skupina, morfolino-skupina, piperazin-l-ylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylmethyloyá skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-l-ylmethylová skupina a4-methylpiperazin-l-ylmethylová skupina a (D) :methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-hydroxyethylaminomethylová skupina,2 ~me thoxyethylaminomethylová 2-aminoethoxy-skupina,2- methylaminoethoxy-skupina,3- methylaminopropoxy-skupina,2-dimethylaminoethoxy-skupina,2- diethylaminoethoxy-skupina,3- dimethylaminopropoxy-skupina,3-diethylaminopropoxy-skupina,2- (ímidazol-l-yl)ethoxy-skupina,.3- (imidazol-l-yl)propoxy-skupina, skupina,3-aminopropoxy-skupina, 2-ethylaminoethoxy-skupina, 3-ethylaminopropoxy-skupina,2-pyridylmethoxy-skupina,246 *·4 4 4 4 · * « 4 • · · · · · · • 444444 4 · «44 · 4 · · ·4« 4 4444444 piperidin-4-yloxy-skupina,1- methylpiperidin-4-yloxy-skupina,2- pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina,3- pyrrolidin-l-ylpropoxy-skupina,2-piperidinoethoxy-skupina, 3-piperidinopropoxy-skupina,2-morfolinoethoxy-skupina, 3-morfolinopropoxy-skupina,2- piperazin-l-ylethoxy-skupina,3- piperazin-l-ylpropoxy-skupina,2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina a3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy-skupina, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, s výhradou spočívající v tom, že substituent na R4 je zvolen z výše uvedeného odstavce (C) pouze v případě, když alespoň jedna skupina R1 je zvolena z výše uvedeného odstavce (B).4. Amidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém m znamená 1,R1 znamená skupinu zvolenou ze substituentů definovaných v následujícím odstavci (B) , přičemž skupina R1 se nachází v poloze 1 nebo 2, nebo m znamená 2 nebo 3, alespoň jedna skupina R1 je zvolena ze substituentů definovaných v následujívcím odstavci (B) a nachází se v poloze 3 nebo 4 a ostatní skupiny R1, které jsou stejné nebo totožné, jsou zvoleny ze substituentů definovaných v následujících odstavcích (A) nebo (B):(A) :hydroxy-skupina, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, amino-skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxy-skupina, ethoxy-skupina, methylamino-skupina, ethylamino-skupina,247 • · • · • · • · dimethylamino-skupina, diethylamino-skupina, aminomethylová skupina, 2-aminoethylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperidino-skupina, morfolino-skupina, piperazin-l-ylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylmethylová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylova skupina, piperazin-l-ylmethylóvá skupina a (B) :methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-hydroxyethylaminomethylová skupina,2-methoxyethylaminomethylová 2-aminoethoxy-skupina,2- methylaminoethoxy-skupina,3- methylaminopropoxy-skupina,2-dimethylaminoethoxy-skupina,2-diethylamino-ethoxy~skupina,2- diisopropylaminoethoxy-skupina,3- dimethylaminopropoxy-skupina,3-diethylaminopropoxy-skupina,2- pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina,3- pyrrolidin-l-ylpropoxy-skupina,2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy-skupina,2-piperidinoethoxy-skupina, 3-piperidinopropoxy-skupina,2-morfolínoethoxy-skupina, 3-morfolinopropoxy-skupina,2- piperazin-l-ylethoxy-skupina,3- piperazin-l-ylpropoxy-skupina, .2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina,3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy-skupina,2-pyridylmethoxy-skupina,2-methylthiázol-4-ylmethoxy-skupina,2- (imidazol-l-yl)ethoxy-skupina,3- (imidazol-l-yl)propoxy-skupina, piperidin-4-yloxy-skupina,N-methylpiperidin-4-yloxy-skupina,N-méthylhomopipeřidih-4-yloxy-skupina, skupina,3-aminopropoxy-skupina, 2-ethylaminoethoxy-skupina, 3-ethýlaminopropoxy-skupina,248 • * « ' · • · · · • · · « · · · • · · • · · · • · · · · · * · · · · . · • · · · · • · · · · · • · · » · •··· ·· ·· pyrrolidin-3-yloxy-skupina aN-methylpyrrolodin-3-yloxy-skupina, p znamená O,R3 znamená methylovou skupinu, q znamená 0, aR4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná1,. 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo odlišné a které jsou zvoleny ze substituentů definovaných v následujících odstavcích (Cl), (C2) nebo (D) , s výhradou spočívající v tom, že jeden substituent je zvolen ze substituentů definovaných v následujících odstavcích (C2) nebo (D) a nachází se v poloze 3 nebo 4:(Cl):hydroxy-skupina, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxy-skupina a ethoxy-skupina, (C2):amino-skupina, methylamino-skupina,' ethylamino-skupina, dimethylamino-skupina, diethylamino-skupina, aminomethylová skupina, 2-aminoethylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, . piperidino-skupina, morfolino-skupina, piperazin-l-ylová skupiná,' mohopiperazin-l-ylová skupina,4-methylpiperazin-l-ylová skupina,4-methylhomopiperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylmethylová skupina,piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-l-ylmethylová skupina a4-methylpíperazin-l-ylmethylová skupina, a (D) :methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-hydroxyethylaminomethylová - skupina, 2-methoxyethylaminomethylová skupina, 2-aminoethoxy-skupina, 3-aminopropoxy-skupina, 2-methylaminoethoxy-skupina, 2-ethylaminoethoxy-skupina,249 ·· · « « « φ φ φ φ ΦΦΦΦ • φ φ φ φ φ φ • φ ΦΦΦΦ φφφφφφφ φ φ φ φ3-methylaminopropoxy-skupina, 3-ethylaminopropoxy-skupina, 2-dimethylaminoethoxy-skupina,2- diethylaminoethoxy-skupina,3- dimethylaminopropoxy-skupina,3-diethylaminopropoxy-skupina, 2-pyridylmethoxy-skupina,2- (imidazol-l-yl)ethoxy-skupina,3- (imidazol-l-yl)propoxy-skupina, pipe r.idin-4-yloxy-s kupina,1- methylpíperidin-4-yloxy-skupina,2- pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina,3- pyrrolidin-1-ylpropoxy-skupina,2-piperidinoethoxy-skupina, 3-piperidinopropoxy-skupina,2-morfolinoethoxy-skupina, 3-morfolinopropoxy-skupina,2- piperazin-1-ylethoxy-skupina,3- piperazín-1-ylpropoxy-skupina,2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina a3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy-skupina, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. '
- 5. Amidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém m znamená 1,R1 je zvolen ze substituentů definovaných v následujícím odstavci, přičemž R1 se nachází v poloze 3 nebo 4, •nebo m znamená 2, alespoň jedna skupina R1 je zvolena ze substituentů definovaných v následujícím odstavci (B) a nachází se v poloze 3 nebo 4, přičemž druhá skupina R1 je zvolena ze substituentů definovaných v následujících .odstavcích (A) nebo (3) :(A) :hydroxy-skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxy-skupina, ethoxy-skupina, dimethylamnino-skupina,250 • · · * · ♦ • · φ φ • « ···· • · · ·· φ diethylamino-skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperidino-skupina, morfolino-skupina, piperazin-l-ylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylmethylová skupina, piperídinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, pi'perazin-1-ylmethylová skupina a4-methylpiperazin-l-ylmethylová skupina a (B) :dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-dimethylaminoethoxy-skupina,2-diethy1aminoethoxy-skupina,2- diisopropylamínoethoxy-skupina, 3- dimethylaminopropoxy-skupina,3-diethylaminopropoxy-skupina,2- (pyrrolidin-l-yl)ethoxy-skupina,3- (pyrrolidin-l-yl)propoxy-skupina,2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy-skupina,2-piperidinoethoxy-skupina, 3-piperidinopropoxy-skupina,2-morfolinoethoxy-skupina, 3-morfolinopropoxy-skupina,2- piperazin-l-ylethoxy-skupina,3- piperazin-l-ylpropoxy-skupina,2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina,3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy-skupina,2-pyridylmethoxy-skupina,2-methylthiazol-4-methoxy-skupina, · piperidin-4-yloxy-skupina,N-methylpiperÍdin-4-yloxy-skupina,N-methylhomopiperidin-4-yloxy-skupina,
pyrrolídin-3-yloxy-skupina N-methylpyrrolidin-3-yloxy-skupina, a P znamená 0, RJ znamená methylovou skupinu, q znamená 0 a R4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná v poloze 3 substituentem zvoleným z množiny, zahrnující dimethy1amino-skupinu, diethylamino-skupinu, φφφ φφφφ251 • φ « φ φ φ φφφ* φ φ φ φ φ .φ φφ • φ * • * · φ φ φ φ φ φ φφ φφ pyrrolidin-l-ylovou skupinu, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, piperazin-l-ylovou skupinu, homopiperazin-l-ylovou skupinu, 4-methylpiper'azin-l-ylovou skupinu a 4-methylhomopiperazin-l-ylovou skupinu , a která je případně substituovaná dalším substituentem zvoleným z množiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, kyano-skupinu, methylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. - 6. Amidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémR3 znamená methylovou skupinu, p znamená 0, q znamená 0, (R1) Bznamená 4-diethylaminomethylovou skupinu,3-(2-diethylaminoethoxy)-skupina,3-(2-diisopropylaminoethoxy)-skupina,3-(3-diethylaminopropoxy)-skupina,3- (2-pyrrol.idin-l-ylethoxy) -skupina,3--[ 2-(N-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy]'-skupina,3-(2-piperidinoethoxy)-skupina,3- (3-piperidinopropoxy)-skupina,4- [ 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy] -skupina,4-methoxy-3-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-skupina,4-methoxy-3-(2-piperidinoethoxy)-skupina,4-methoxy-3-(3-piperidinopropoxy)-skupina,4-methoxy-3-(2-diethylaminoethoxy-skupina,4-methoxy-3-(3-diethylaminopropoxy)-skupina,4-methoxy-3-[ 2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy] -skupina,4- (2-pyridylmethoxy)-skupina,4-(2-methylthiazol-4-ylmethoxy)-skupina,3-piperidin-4-yloxy-skupina, 4-piperidin-4-yloxy-skupina, 3-(N-methylhomopiperidin-4-yloxy)-skupina3-pyrrolidin-3-yloxy-skupina, a252R4 znamená 3-pyrrolidin-l-ylfenylová skupina,3-piperidinofenylová skupina, 3-morfolinofenylová skupina, 3-fluor-5-morfolinofenylová skupina nebo3-morfolino-5-trifluormethylfenylová skupina, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 7. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I zvolená z množiny zahrnující:N-(5-[ 4-(3-hydroxypropoxy)benzamido] -2-methylfenyl) -3,4dimethoxybenzamid,N-[ 5- (3-dimethylaminobenzamido) -2-methylfenyl], -4- (2-methoxyethoxy)benzamid,N-[ 5-(4-kyanobenzamido)-2-methylfenyl] -4-(2-methoxyethoxy).benzamid,N-[ 2-chlor-5-(4-kyanobenzamido) fenyl] -4-;] 2-(imidazol-1- , yl). ethoxy] benzamid,N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-piperidin-4yloxybenzamid,N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-(2-pyrrolidin1-ylethoxy)benzamid,N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-(2-diethylaminoethoxy) benzamid,N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -4-methoxy-3-(2pyrrolidin-l-ylethoxy)benzamid a·N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -4-diethylaminome thylbenzamid,N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -4-[ 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy] benzamid,N-[ 2-methy.l-5-(3-morfolinobenzamido) fenyl] -3-[ 2-(N-methylpy rrolidin-2-yl)ethoxy] benzamid,253 ·· · • · · · • · · · • · · · · · * • · · ·· · · • ♦··· ·« ·· • 9 9 · • · · 99 9 9 9 99 9 9 999 99N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-[ 2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy] benzamid,N-[ 2-methyl-5-(3-pyrrolodin-l-ylbenzamido)fenyl] -3-piperidin-4-yloxybenzamid,N-[ 2-methyl-5-(3-piperidinobenzamido)fenyl] -3-piperidin-4yloxybenzamid,N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-(N-methylhomopiperidin-4-yloxy)benzamid,N-[ 5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-2-methylfenyl] -3-piperidin-4-yloxybenzamid,N-[ 2-methyl-5- (3-morfolinobenzamido) fenyl] -4- (2-pyrid.ylmethoxy)benzamid,N-[ 5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-2-methylfenyl] -4-diethy1aminomethylbenzamid aN-[ 5-(3-fluor-5-pyrrolidin-l-ylbenzamido)-2-methylfenyl] 4-diethylaminomethylbenzamid, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 8. Způsob přípravy amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo podle nároku 1, vyznačený tím, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce IIII ·254 » φ • · φ • φφφφ * s kyselinou obecného vzorce IIIΗ-0III (CH2)q R4 nebo s jejím.aktivovaným derivátem za standarních podmínek tvorby amidové vazby, přičemž obecné symboly ve vzorcích II a III mají významy definované v nároku a libovolná z funkčních skupin je v případě potřeby chráněna ochrannou skupinou, načež sei) odstraní libovolné ochranné skupiny a ii) případně se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl nebo in-vivo-štěpitelný ester, (b) reakcí kyseliny obecného vzorce V nebo jejího aktivovaného derivátu, s anilinem obecného vzorce VIIHH (R2)pVII (CH2)q R4255 • · · · ·
- 9 9 9 99 9 9 9 • 9 9 9 • · · · za standarních podmínek tvorby amidové vazby, přičemž obecné symboly ve vzorcích V a VII mají významy definované v nároku 1 a libovolná z funkčních skupin je v případě potřeby chráněna ochrannou skupinou, načež sei) odstraní libovolné ochranné skupiny a ii) případně, se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl nebo in-vivo-štěpitelný ester, (c) alkylaci amidového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená hydroxy-skupinu, merkapto-skupinu nebo amino-skupinu, vhodně provedenou v přítomnosti vhodné báze,, za účelem přípravy sloučeniny' obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R1 nebo substituent na R1 znamená (1-6C)alkoxy-skupinu nebo. substituovanou (.1--6C) alkoxy-skupinu, (1-6C) alkylthio-skupinu, (1-6C)alkylamino-skupinu, di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupinu nebo substituovanou (1-6C)alkylamino-skupinu nebo heterocyklyloxý-skupinu;(d) acylaci sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená amino-skupinu, za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R1 nebo substituent na R1 znamená (1-6C)alkanoylamino-skupinu nebo substituovanou (2-6C)alkanoylamiho-skupinu;(e) reakci sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená amino-skupinu, s kyselinou (1-6C)alkansulfonovou nebo s jejím aktivovaným derivátem, za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená (1--6C) alkansulf onylamino-skupinu;(f) štěpení sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve ·· φ • · φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφ • φ φ φφφφ256 kterém R1 nebo substituent na R4 znamená (1-6C)alkoxykarbonylovou skupinu, (1-6C)alkoxykarbonyl(1-6C)alkylovou skupinu, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkoxyskupinu, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylamino-skupinu, N(1-6C)alkyl-(1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylamino-skupinu nebo (1-6C)alkoxykarbonyl-(2-6C)alkanoylamino-skupinu, za účelem přípravy sloučeniny obecného,vzorce I podle nároku 1, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená karboxy-skupinu, karboxy-(1-6C)alkylovou skupinu, karboxy(1-6C)alkoxy-skupinu, karboxy-(1-6C)alkylamino-skupinu, (1-6C)alkyl-karboxy-(1-6C)alkylamino-skupinu nebo karboxy(2-6C)alkanoylamino-skupinu;(g) reakci sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém Rl. nebo substituent na R4 znamená skupinu vzorce - (1-6C)alkylen-Z, kde Z znamená odloučítelnou skupinu, s příslušným aminovou nebo heterocyklylovou sloučeninou, za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamena amino-(1-6C)alkylovou skupinu, heterocyklyl-(1-6C)alkylovou skupinu, (.1-6C) alkylamino-(1-6C) alkylovou skupinu, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(1-6C)alkylovou skupinu, substituovanou (2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu nebo substituovanou N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu;(h) reakci sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R1 nebo substituent R4 znamená odlučitelnou skupinu Z, s příslušnou aminovou nebo heterocyklylovou sloučeninou, za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I. podle nároku 1, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená amino-skupinu, heterocyklylovou skupinu, (1-6C)alkylaminoskupinu, di[ (1-6C)alkyl] amino-skupinu, substituovanou (1-6C)alkylamino-skupinu, substituovanou N-(1-6C)alkyl(1-6C)alkylamino-skupinu, substituovanou (2-6C)alkylamino- skupinu nebo substituovanou N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino• 4257 • 4 44 4 4 • 4 4 44 4 4444 44 4 4 » 4 4 444 44 skupinu;Missau· (i) alkylaci amidového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená (1--6C)alkansulfonylamino-skupinu, provedenou vhodně v přítomnosti báze, za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R* nebo substituent na R4 znamená N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkansulfonylamino-skupinu (j) reakci sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená epoxy-substituovanou (1-6C)alkoxy-skupinu, s heterocyklylovou skupinou nebo příslušným aminem, za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém. R1 nebo substituent na R4 znamená - hydroxy-heterocyklyl-(1-6C)alkoxy-skupinu, hydroxy-(1-6C) alkylamino-(2-6C)alkoxy-skupinu nebo hydroxydi[ (1-6C)1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkoxy-skupinu; nebo (k) redukci sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R1, R2 nebo substituent na R4 znamenají nitro-skupinu, za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém. R1, R2 nebo substituent na R4.znamená amino-skupinu.9. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje amidový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jeho farmaceuticky přijatelný ester štěpitelný in-vivo podle nároku 1 v kombinací s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
- 10. Použití amidového derivátu obecnéhohorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceutickyKS258 «· · • · · • · · · • .· ···· • · · ·« 99 9999 9 99 99 99 9999 999999 999 9 9 99 9 9 99 9 9 9 9 • · · 999 99 přijcitelného esteru štěpitelného in-vivo podle nároku 1 při výrobě léčiva pro použití při léčení lékařských stavů mediovaných cytokiny.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20004210A CZ20004210A3 (cs) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | Benzamidové deriváty pro léčení nemoci mediovaných cytokiny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20004210A CZ20004210A3 (cs) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | Benzamidové deriváty pro léčení nemoci mediovaných cytokiny |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004210A3 true CZ20004210A3 (cs) | 2001-03-14 |
Family
ID=5472519
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004210A CZ20004210A3 (cs) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | Benzamidové deriváty pro léčení nemoci mediovaných cytokiny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20004210A3 (cs) |
-
1999
- 1999-05-11 CZ CZ20004210A patent/CZ20004210A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6579872B1 (en) | Bezamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines | |
| EP1102743B1 (en) | Amide derivatives which are useful as cytokine inhibitors | |
| US7060700B2 (en) | Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines | |
| RU2260007C2 (ru) | Производные амида, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ ингибирования | |
| SK285520B6 (sk) | Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na prípravu liečiva na liečbu stavov sprostredkovaných cytokínmi | |
| SK13132001A3 (sk) | Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie | |
| US7772432B2 (en) | Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors | |
| CZ20004210A3 (cs) | Benzamidové deriváty pro léčení nemoci mediovaných cytokiny | |
| MXPA00010432A (en) | Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines | |
| MXPA01000758A (en) | Amide derivatives which are useful as cytokine inhibitors | |
| CZ2001439A3 (cs) | Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| CZ20011093A3 (cs) | Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |