CZ20004210A3 - Benzamidové deriváty pro léčení nemoci mediovaných cytokiny - Google Patents
Benzamidové deriváty pro léčení nemoci mediovaných cytokiny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20004210A3 CZ20004210A3 CZ20004210A CZ20004210A CZ20004210A3 CZ 20004210 A3 CZ20004210 A3 CZ 20004210A3 CZ 20004210 A CZ20004210 A CZ 20004210A CZ 20004210 A CZ20004210 A CZ 20004210A CZ 20004210 A3 CZ20004210 A3 CZ 20004210A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- alkylamino
- alkoxy
- amino
- Prior art date
Links
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 title claims abstract description 23
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 title claims abstract description 23
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 21
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title description 3
- -1 (1-6C) -alkoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 878
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 440
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 174
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 142
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 106
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 39
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 15
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 252
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 209
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 112
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 59
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 53
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 49
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 27
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 25
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 20
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 19
- 125000000872 2-diethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 125000006534 ethyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 7
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 7
- WJOMXESBYPFUHR-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-n-[3-[[4-(2-methoxyethoxy)benzoyl]amino]-4-methylphenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCCOC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=CC=C1C WJOMXESBYPFUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005224 heteroarylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005419 heteroarylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- GSWWSXMCFSVHHI-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-n-[4-methyl-3-[(3-piperidin-4-yloxybenzoyl)amino]phenyl]-5-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=C(OC3CCNCC3)C=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)C(C=1)=CC(F)=CC=1N1CCOCC1 GSWWSXMCFSVHHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- OYGOAIUBFJOWAR-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[4-(diethylaminomethyl)benzoyl]amino]-4-methylphenyl]-3-fluoro-5-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=C(C=C(F)C=2)N2CCOCC2)=CC=C1C OYGOAIUBFJOWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HSHNBQLRCVKZRO-UHFFFAOYSA-N n-[4-methyl-3-[(3-piperidin-4-yloxybenzoyl)amino]phenyl]-3-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=C(OC3CCNCC3)C=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)C(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 HSHNBQLRCVKZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DAZCYAIAMZUSID-UHFFFAOYSA-N n-[4-methyl-3-[(3-piperidin-4-yloxybenzoyl)amino]phenyl]-3-piperidin-1-ylbenzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=C(OC3CCNCC3)C=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)C(C=1)=CC=CC=1N1CCCCC1 DAZCYAIAMZUSID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YZRULOBXCARVRP-UHFFFAOYSA-N n-[4-methyl-3-[[3-(1-methylazepan-4-yl)oxybenzoyl]amino]phenyl]-3-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1CN(C)CCCC1OC1=CC=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=C(C=CC=3)N3CCOCC3)C=2)C)=C1 YZRULOBXCARVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MRVRBGHFICJPRC-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[4-(3-hydroxypropoxy)benzoyl]amino]-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=CC(OCCCO)=CC=2)=CC=C1C MRVRBGHFICJPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- MWUBMGDEJGYCHZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[4-(diethylaminomethyl)benzoyl]amino]-4-methylphenyl]-3-fluoro-5-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=C(C=C(F)C=2)N2CCCC2)=CC=C1C MWUBMGDEJGYCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LLRINEGSRSFMMK-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[4-(diethylaminomethyl)benzoyl]amino]-4-methylphenyl]-3-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=C(C=CC=2)N2CCOCC2)=CC=C1C LLRINEGSRSFMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IDHPNKUISKNTFI-UHFFFAOYSA-N n-[5-(3-cyclohexylpropanoylamino)-2-methylphenyl]-1,3-benzodioxole-5-carboxamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)CCC1CCCCC1 IDHPNKUISKNTFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 claims 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 321
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 232
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 220
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 219
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 169
- 239000000047 product Substances 0.000 description 168
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 121
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 102
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 91
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 82
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 76
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 51
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 41
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 41
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 37
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 35
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 29
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 29
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 28
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 28
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 27
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 25
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 21
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 20
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- SODRVKSGABPOOI-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-4-methylphenyl)-3-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(N2CCOCC2)=C1 SODRVKSGABPOOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- GDIIPKWHAQGCJF-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-2-nitrotoluene Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1[N+]([O-])=O GDIIPKWHAQGCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 10
- ZHZZJUVVTWHONI-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-4-methylphenyl)-3-(dimethylamino)benzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(N)C(C)=CC=2)=C1 ZHZZJUVVTWHONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical group CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000586 2-(4-morpholinyl)ethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 9
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 9
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 9
- VSJFEGOVZIUYGQ-UHFFFAOYSA-N n-(5-amino-2-methylphenyl)-3,4-dimethoxybenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(N)=CC=C1C VSJFEGOVZIUYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YCAIYRWHKSJKEB-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)benzoyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 YCAIYRWHKSJKEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 7
- GUHLCCZKORFGQB-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]oxybenzoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GUHLCCZKORFGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 7
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 7
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 7
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 7
- LPYGDIHJUZJXJG-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-n-[4-methyl-3-[[3-(oxiran-2-ylmethoxy)benzoyl]amino]phenyl]benzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(NC(=O)C=3C=C(OCC4OC4)C=CC=3)C(C)=CC=2)=C1 LPYGDIHJUZJXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RCOVTJVRTZGSBP-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)benzoyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 RCOVTJVRTZGSBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100023401 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 6 Human genes 0.000 description 6
- 101000624426 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 6 Proteins 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- SFTQYOSYYVCOIX-UHFFFAOYSA-N n-(5-amino-2-methylphenyl)-4-(diethylaminomethyl)benzamide Chemical compound C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(N)=CC=C1C SFTQYOSYYVCOIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- DSBIJCMXAIKKKI-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-o-toluidine Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N DSBIJCMXAIKKKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 5
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWZRCLHHZXHALQ-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N2CCOCC2)=C1 ZWZRCLHHZXHALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHFUZVLNNATMBK-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-n-[3-[(4-hydroxybenzoyl)amino]-4-methylphenyl]benzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 VHFUZVLNNATMBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 4
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 4
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 4
- MWSMNBYIEBRXAL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 MWSMNBYIEBRXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- SORARJZLMNRBAQ-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CNCCCN(C)C SORARJZLMNRBAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFFGLFSNXJMDPS-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[4-(diethylaminomethyl)benzoyl]amino]-4-methylphenyl]-3,5-difluorobenzamide Chemical compound C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=C(F)C=C(F)C=2)=CC=C1C OFFGLFSNXJMDPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZIOQENPDQWNWLB-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpiperidin-1-ium-4-yl)oxybenzoate Chemical compound C1CN(C)CCC1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 ZIOQENPDQWNWLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVQAEFHPMPROSC-UHFFFAOYSA-N 3-(methanesulfonamido)-n-[2-methyl-5-[(3-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)C(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 OVQAEFHPMPROSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXRIFGDPTJFUDM-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidin-3-yl]oxybenzoic acid Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 SXRIFGDPTJFUDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRCMQJRTVOAZQG-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-ylbenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(N2CCOCC2)=C1 KRCMQJRTVOAZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPVUGOBQRQUWMK-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxybenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 HPVUGOBQRQUWMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APCMOTIDHJISLL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethoxyethoxy)benzoic acid Chemical compound CCOCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 APCMOTIDHJISLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- MFLRBVNDWFQNKL-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-4-chlorophenyl)-4-cyanobenzamide Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=CC(NC(=O)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 MFLRBVNDWFQNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFOJNUSJWKEEEQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 UFOJNUSJWKEEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCVRITADFRNYAD-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-4-methylphenyl)-4-cyanobenzamide Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 FCVRITADFRNYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKMYHZKZDMIROQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-4-methylphenyl)benzamide Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 ZKMYHZKZDMIROQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZTDRCAFQDYRQMH-UHFFFAOYSA-N n-(5-amino-2-methylphenyl)-4-(2-ethoxyethoxy)benzamide Chemical compound C1=CC(OCCOCC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(N)=CC=C1C ZTDRCAFQDYRQMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILVQUYFYQWAJGO-UHFFFAOYSA-N n-[3-[(3-hydroxybenzoyl)amino]-4-methylphenyl]-3-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=C(O)C=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)C(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 ILVQUYFYQWAJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWDKXHIENMCKLP-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[4-(3-chloropropoxy)benzoyl]amino]-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=CC(OCCCCl)=CC=2)=CC=C1C OWDKXHIENMCKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M potassium;3,5-dinitrobenzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 3
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical group COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OICLEVFBKLRJAU-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1CCl OICLEVFBKLRJAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- XRPSNAVKGKJXQE-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-n-(4-methyl-3-nitrophenyl)benzamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 XRPSNAVKGKJXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYZWEOORLJBPMA-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C(Cl)=O)=C1 OYZWEOORLJBPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLTFFMKQCPBIAI-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-n-[5-[[3-[2-methoxyethyl(methyl)amino]benzoyl]amino]-2-methylphenyl]benzamide Chemical compound COCCN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(NC(=O)C=3C=C(CCl)C=CC=3)C(C)=CC=2)=C1 YLTFFMKQCPBIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYEFPDQFAZNXLI-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-N-[3-[[(4-hydroxyphenyl)-oxomethyl]amino]-4-methylphenyl]benzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(NC(=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C(C)=CC=2)=C1 PYEFPDQFAZNXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWOSKAIAUUOLCX-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-n-(4-methyl-3-nitrophenyl)benzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(C(C)=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 IWOSKAIAUUOLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYURFBRYCJXUIC-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-n-[3-[(4-fluorobenzoyl)amino]-4-methylphenyl]benzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(NC(=O)C=3C=CC(F)=CC=3)C(C)=CC=2)=C1 FYURFBRYCJXUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEGFNJRAUMCZMY-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)benzoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 NEGFNJRAUMCZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCBBPHGSRZGOQ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-[2-methyl-5-[(3-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)C(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 VSCBBPHGSRZGOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOHNKANODCYFAN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-[5-[[3-(dimethylamino)benzoyl]amino]-2-methylphenyl]benzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(NC(=O)C=3C=C(N)C=CC=3)C(C)=CC=2)=C1 ZOHNKANODCYFAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHBLWLLMRMBDRW-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-n-(4-methyl-3-nitrophenyl)-5-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC(F)=CC(N2CCOCC2)=C1 GHBLWLLMRMBDRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZTPKAROPNTQQV-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C#N)=C1 JZTPKAROPNTQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001137 3-hydroxypropoxy group Chemical group [H]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSKFQESEPGOWBS-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(N2CCOCC2)=C1 VSKFQESEPGOWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC=N1 XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUVXDMFUUZGFST-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]oxybenzoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LUVXDMFUUZGFST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDBUZIKSJGRBJP-UHFFFAOYSA-N 4-acetoxy benzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GDBUZIKSJGRBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHKSHHOBIBIZJP-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-n-(4-methyl-3-nitrophenyl)benzamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 CHKSHHOBIBIZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLKGRRGJRULGHY-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]oxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 XLKGRRGJRULGHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCKJOOGPMRIDP-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-phenylmethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 IXCKJOOGPMRIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICEKEZSKMGHZNT-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ICEKEZSKMGHZNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLKTXWKABKZCFG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[3-[[4-(diethylaminomethyl)benzoyl]amino]-4-methylphenyl]-2-nitrobenzamide Chemical compound C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1C WLKTXWKABKZCFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMUHUYBRWUUAJF-UHFFFAOYSA-N 5-cyclohexylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCCCC1 YMUHUYBRWUUAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100291385 Drosophila melanogaster p38a gene Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical group OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124346 antiarthritic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLWUSXNPIKPXMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-morpholin-4-yl-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(=O)OCC)=CC(N2CCOCC2)=C1 CLWUSXNPIKPXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002794 lymphocyte assay Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- DAZSOKGCYSNMJX-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-4-methylphenyl)-3-[2-methoxyethyl(methyl)amino]benzamide Chemical compound COCCN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(N)C(C)=CC=2)=C1 DAZSOKGCYSNMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXQITROIHGLRJQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-4-methylphenyl)-3-piperidin-1-ylbenzamide Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(N2CCCCC2)=C1 YXQITROIHGLRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTLUVVYFJKHBQN-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(N2CCCC2)=C1 HTLUVVYFJKHBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEIMPRSBXJTPEU-UHFFFAOYSA-N n-[3-[(4-hydroxybenzoyl)amino]-4-methylphenyl]-3-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)C(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 DEIMPRSBXJTPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXCNWNGGJSFTJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[4-(diethylaminomethyl)benzoyl]amino]-4-methylphenyl]-3-morpholin-4-yl-2-nitrobenzamide Chemical compound C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C(=C(N3CCOCC3)C=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1C MXCNWNGGJSFTJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDOBXQXWIFBYMI-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-3-[[4-(2-imidazol-1-ylethoxy)benzoyl]amino]phenyl]-4-cyanobenzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=CC(OCCN3C=NC=C3)=CC=2)C(Cl)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 QDOBXQXWIFBYMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAVFANDSBKAEEA-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(4-fluorobenzoyl)amino]-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=C1C RAVFANDSBKAEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNKJGAXTRCNEGG-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(4-hydroxybenzoyl)amino]-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=CC=C1C GNKJGAXTRCNEGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVDATFBYFAUQQI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[3-(dimethylamino)benzoyl]amino]-2-methylphenyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(NC(=O)C=3C(=CC=CC=3)F)C(C)=CC=2)=C1 ZVDATFBYFAUQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXAYDLAGNQHSIZ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[3-(dimethylamino)benzoyl]amino]-2-methylphenyl]-3-(methanesulfonamido)benzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(NC(=O)C=3C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=3)C(C)=CC=2)=C1 AXAYDLAGNQHSIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWCDFGGHQXDCNT-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[3-(methanesulfonamido)benzoyl]amino]-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=2)=CC=C1C CWCDFGGHQXDCNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-1-amine Chemical group CCCNC GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- JJKUOVDAMCXQFK-UHFFFAOYSA-H ruthenium(3+);tricarbonate Chemical compound [Ru+3].[Ru+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O JJKUOVDAMCXQFK-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKLNWXZYJKCCMV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[3-[[5-[[3-(dimethylamino)benzoyl]amino]-2-methylphenyl]carbamoyl]phenoxy]acetate Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(NC(=O)C=3C=C(OCC(=O)OC(C)(C)C)C=CC=3)C(C)=CC=2)=C1 YKLNWXZYJKCCMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCC1 FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LDKSCZJUIURGMW-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-3-methylsulfanylpropane Chemical group CSCCCN=C=S LDKSCZJUIURGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOZKAJLKRJDJLL-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminotoluene Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1N VOZKAJLKRJDJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCOCFNMFLNFNIA-ZSCHJXSPSA-N 2-(1-benzylindazol-3-yl)oxyacetic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O.C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)[O-])=NN1CC1=CC=CC=C1 OCOCFNMFLNFNIA-ZSCHJXSPSA-N 0.000 description 1
- CLVNTYZKUHNUEF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1CCCl CLVNTYZKUHNUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDTDIGIRWLCBPW-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylaminomethyl)benzamide Chemical compound CCN(CC)CC1=CC=CC=C1C(N)=O MDTDIGIRWLCBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical group FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1C=O CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBDLOZGENWWDQG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]oxybenzoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC=CC=C1C(O)=O HBDLOZGENWWDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHDRBGXXXPHZFF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[3-[(3,4-dimethoxybenzoyl)amino]-4-methylphenyl]carbamoyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=C(OCC(O)=O)C=CC=2)=CC=C1C ZHDRBGXXXPHZFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZNYGNOASDABGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[5-[[3-(dimethylamino)benzoyl]amino]-2-methylphenyl]carbamoyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(NC(=O)C=3C=C(OCC(O)=O)C=CC=3)C(C)=CC=2)=C1 GZNYGNOASDABGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLFYBFPNGRHVRC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-[[4-(diethylaminomethyl)benzoyl]amino]-4-methylphenyl]-3-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C(=C(N3CCOCC3)C=CC=2)N)=CC=C1C HLFYBFPNGRHVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- KOHBEDRJXKOYHL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-methylethanamine Chemical compound CNCCOC KOHBEDRJXKOYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(N)=O XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- GMOYUTKNPLBTMT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GMOYUTKNPLBTMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITDFRSCTQXOUAC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxybenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ITDFRSCTQXOUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZKUYSJHXBFFGPU-UHFFFAOYSA-N 2516-95-2 Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ZKUYSJHXBFFGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSBUZMGXYUJXJU-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-n-(2-methyl-5-nitrophenyl)benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C CSBUZMGXYUJXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMXKJYXYMIDIW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-n-[2-methyl-5-[(3-nitrobenzoyl)amino]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1C OAMXKJYXYMIDIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUVZJKLERVXLSO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-n-[2-methyl-5-[(3-phenylmethoxybenzoyl)amino]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=CC=C1C CUVZJKLERVXLSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJPYDVCEIYUCD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-n-[2-methyl-5-[(4-phenylmethoxybenzoyl)amino]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=CC=C1C LHJPYDVCEIYUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWEKFHXIAVNGMX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-n-[2-methyl-5-[[3-[methyl(methylsulfonyl)amino]benzoyl]amino]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=C(C=CC=2)N(C)S(C)(=O)=O)=CC=C1C CWEKFHXIAVNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVYAHOWGWFHWHD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-n-[2-methyl-5-[[4-(3-morpholin-4-ylpropoxy)benzoyl]amino]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=CC(OCCCN3CCOCC3)=CC=2)=CC=C1C FVYAHOWGWFHWHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNTDKXVNNHHTBB-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-n-[2-methyl-5-[(3-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=C(CCl)C=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)C(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 RNTDKXVNNHHTBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYRUFBBHHKLDPA-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-n-[5-[(4-cyanobenzoyl)amino]-2-methylphenyl]benzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=C(CCl)C=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 HYRUFBBHHKLDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHGLZQFPQDZFFY-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-n-[5-[[3-(dimethylamino)benzoyl]amino]-2-methylphenyl]benzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(NC(=O)C=3C=C(CCl)C=CC=3)C(C)=CC=2)=C1 ZHGLZQFPQDZFFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWEHXFDICWQCFW-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-n-(3-methylphenyl)benzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(C)C=CC=2)=C1 MWEHXFDICWQCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTOGBQIQHFXIET-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-n-[3-[(3-hydroxybenzoyl)amino]-4-methylphenyl]benzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(NC(=O)C=3C=C(O)C=CC=3)C(C)=CC=2)=C1 VTOGBQIQHFXIET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANQCSDMSSYWGOW-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-n-[3-[[3-(2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropoxy)benzoyl]amino]-4-methylphenyl]benzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(NC(=O)C=3C=C(OCC(O)CN4CCOCC4)C=CC=3)C(C)=CC=2)=C1 ANQCSDMSSYWGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVVITCPLXFJVPO-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-n-[3-[[3-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]amino]-4-methylphenyl]benzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(NC(=O)C=3C=C(OCC(O)CN4CCCCC4)C=CC=3)C(C)=CC=2)=C1 LVVITCPLXFJVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTFMMJNKVUZNAY-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-n-[3-[[3-[3-[3-(dimethylamino)propyl-methylamino]-2-hydroxypropoxy]benzoyl]amino]-4-methylphenyl]benzamide Chemical compound CN(C)CCCN(C)CC(O)COC1=CC=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=C(C=CC=3)N(C)C)C=2)C)=C1 FTFMMJNKVUZNAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMWIFWNVNLKXAK-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-n-[3-[[4-[3-(dimethylamino)propyl-methylamino]benzoyl]amino]-4-methylphenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(N(C)CCCN(C)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=C(C=CC=2)N(C)C)=CC=C1C WMWIFWNVNLKXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKXMNWZQYSGECQ-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-n-[4-methyl-3-[(3-nitrobenzoyl)amino]phenyl]benzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(NC(=O)C=3C=C(C=CC=3)[N+]([O-])=O)C(C)=CC=2)=C1 LKXMNWZQYSGECQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPKTXGZKLOTEA-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-n-[4-methyl-3-[[4-(3-morpholin-4-ylpropoxy)benzoyl]amino]phenyl]benzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(NC(=O)C=3C=CC(OCCCN4CCOCC4)=CC=3)C(C)=CC=2)=C1 GXPKTXGZKLOTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTAYENSIPWUXFE-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-n-[4-methyl-3-[[4-(3-morpholin-4-ylpropylamino)benzoyl]amino]phenyl]benzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(NC(=O)C=3C=CC(NCCCN4CCOCC4)=CC=3)C(C)=CC=2)=C1 HTAYENSIPWUXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZRBBBPIKGXEBF-UHFFFAOYSA-N 3-(oxolan-3-yloxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(OC2COCC2)=C1 TZRBBBPIKGXEBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEOURLRJGLBZGS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methoxyethyl(methyl)amino]-n-[4-methyl-3-[(3-piperidin-4-yloxybenzoyl)amino]phenyl]benzamide Chemical compound COCCN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(NC(=O)C=3C=C(OC4CCNCC4)C=CC=3)C(C)=CC=2)=C1 CEOURLRJGLBZGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNJZFFUJNCRASA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methoxyethyl(methyl)amino]-n-[4-methyl-3-[(3-pyrrolidin-3-yloxybenzoyl)amino]phenyl]benzamide Chemical compound COCCN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(NC(=O)C=3C=C(OC4CNCC4)C=CC=3)C(C)=CC=2)=C1 RNJZFFUJNCRASA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NADVJGWLTMYHCR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methoxyethyl(methyl)amino]benzonitrile Chemical compound COCCN(C)C1=CC=CC(C#N)=C1 NADVJGWLTMYHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOIZNVUXCQLQHS-UHFFFAOYSA-M 3-bromobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 VOIZNVUXCQLQHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(C#N)=C1 STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNBNVUUCAFMGIK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C(Cl)=O ZNBNVUUCAFMGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWWUHKXYZRVHTK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[3-[[4-(diethylaminomethyl)benzoyl]amino]-4-methylphenyl]-2-nitrobenzamide Chemical compound C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C(=C(Cl)C=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1C UWWUHKXYZRVHTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 3-chloropentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(Cl)C(C)=O VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- JUADTOTVJUYCRQ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1CCCCC1 JUADTOTVJUYCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIUVKWFYANOICT-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(F)=CC(N2CCOCC2)=C1 JIUVKWFYANOICT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSAFWKNZZMFPSJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-n-(4-methyl-3-nitrophenyl)-5-piperidin-1-ylbenzamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC(F)=CC(N2CCCCC2)=C1 DSAFWKNZZMFPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USJZGEFQMPWLFX-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-n-[4-methyl-3-[(3-piperidin-4-yloxybenzoyl)amino]phenyl]-5-piperidin-1-ylbenzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=C(OC3CCNCC3)C=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)C(C=1)=CC(F)=CC=1N1CCCCC1 USJZGEFQMPWLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBKFGYZQBSGRHY-UHFFFAOYSA-M 3-hydroxy-4-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1O LBKFGYZQBSGRHY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NGMMGKYJUWYIIG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 NGMMGKYJUWYIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-amine Chemical group COCCCN FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWTBZZMSUFMFBN-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(=O)O)=CC(N2CCOCC2)=C1 OWTBZZMSUFMFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQMQXJFEIEOGQ-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-5-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(N2CCOCC2)=C1 WHQMQXJFEIEOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTDJHZGHOFSQG-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 NXTDJHZGHOFSQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTZXIWBOKOZOPL-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxybenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 TTZXIWBOKOZOPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMEMJQTXKKOYGR-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC(N2CCCCC2)=C1 IMEMJQTXKKOYGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRVWGEKZONYEMK-UHFFFAOYSA-N 3-pyrrolidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(N2CCCC2)=C1 HRVWGEKZONYEMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 4,5-diacetyloxy-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(O)=O)=CC(OC(C)=O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2OC(=O)C TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSMVTYHRIQLEHS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(OCCCCl)C=C1 KSMVTYHRIQLEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)morpholine Chemical compound ClCCCN1CCOCC1 PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFZUIOURNMTAAD-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-n-(2-methyl-5-nitrophenyl)benzamide Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1NC(=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 SFZUIOURNMTAAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBGSMMYHNJDZGW-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-n-[5-[(4-cyanobenzoyl)amino]-2-methylphenyl]benzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=CC(CCl)=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 UBGSMMYHNJDZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVILZFVTUVWJTO-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 OVILZFVTUVWJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFASWGVVKATXPF-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylaminomethyl)-n-(2-methyl-5-nitrophenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1C(=O)NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C WFASWGVVKATXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOHHWGVAOVDVLP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 FOHHWGVAOVDVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIFPLAPNYJRWSK-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-n-[3-[[4-(2-ethoxyethoxy)benzoyl]amino]-4-methylphenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCCOCC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=CC=C1C HIFPLAPNYJRWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJNINJXESSDLSJ-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylbutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCC1CCCCC1 YJNINJXESSDLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZBPZYCJUADXRS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 WZBPZYCJUADXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUMQIGFOEVZTHM-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-[2-methyl-5-[(3-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]-3-piperidin-4-yloxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=C(C=CC=3)N3CCOCC3)C=2)C)C=C1OC1CCNCC1 ZUMQIGFOEVZTHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQSCHALQLXXKKC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 AQSCHALQLXXKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCHSXYHBMFKRBK-UHFFFAOYSA-N 4771-47-5 Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1[N+]([O-])=O VCHSXYHBMFKRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYUYCUXFKGUOSP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1C(Cl)=O ZYUYCUXFKGUOSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGAZHHPYIJCKFU-UHFFFAOYSA-N 5-cyclohexylpentanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCC1CCCCC1 KGAZHHPYIJCKFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000018083 Bone metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- YVBCOVRSACPVMK-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)C2=C(C(=CC=C2)OC(=O)C3=CC=CC=C3)OC(=O)C4=CC=CC=C4)NC(=O)C5=CC(=C(C=C5)OC)OC Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)C2=C(C(=CC=C2)OC(=O)C3=CC=CC=C3)OC(=O)C4=CC=CC=C4)NC(=O)C5=CC(=C(C=C5)OC)OC YVBCOVRSACPVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZUGSPCRDCPBEG-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)C2=CC=C(C=C2)OCCCN3CCS(=O)(=O)CC3)NC(=O)C4=CC(=C(C=C4)OC)OC Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)C2=CC=C(C=C2)OCCCN3CCS(=O)(=O)CC3)NC(=O)C4=CC(=C(C=C4)OC)OC MZUGSPCRDCPBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDKBVRYAXVVAFK-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)C2=CC=CC=C2OC(=O)C3=CC=CC=C3)NC(=O)C4=CC(=C(C=C4)OC)OC Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)C2=CC=CC=C2OC(=O)C3=CC=CC=C3)NC(=O)C4=CC(=C(C=C4)OC)OC JDKBVRYAXVVAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYZUAGASFGZSJ-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)C1=CC=C(C=C1)C(=O)NC2=C(C=CC(=C2)N)C Chemical compound CCN(CC)C1=CC=C(C=C1)C(=O)NC2=C(C=CC(=C2)N)C BMYZUAGASFGZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZUWPXWVQONGN-UHFFFAOYSA-N CCOC1=CC=C(C=C1)C(=O)NC2=C(C=CC(=C2)NC(=O)C3=CC(=CC=C3)C(F)(F)F)C Chemical compound CCOC1=CC=C(C=C1)C(=O)NC2=C(C=CC(=C2)NC(=O)C3=CC(=CC=C3)C(F)(F)F)C BAZUWPXWVQONGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007052 Cynometra cauliflora Species 0.000 description 1
- 235000009516 Cynometra cauliflora Nutrition 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006927 Foeniculum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000004204 Foeniculum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 102100022086 GRB2-related adapter protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 241000721701 Lynx Species 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 Chemical compound O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 201000000023 Osteosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039984 Senile osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JODYLBSAUUOWOK-UHFFFAOYSA-N [4-[(2-methyl-5-nitrophenyl)carbamoyl]phenyl] acetate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C JODYLBSAUUOWOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRQQOKNYNJSBX-UHFFFAOYSA-N [4-[[5-[(4-cyanobenzoyl)amino]-2-methylphenyl]carbamoyl]phenyl] acetate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=CC=C1C LVRQQOKNYNJSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001264 acyl cyanides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001796 anti-degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003286 arthritogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003011 chondroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N cyclohexane propionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCCC1 HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- XQGZSYKGWHUSDH-UHFFFAOYSA-N dazoxiben Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCN1C=NC=C1 XQGZSYKGWHUSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960004590 diacerein Drugs 0.000 description 1
- HDITUCONWLWUJR-UHFFFAOYSA-N diethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[NH2+]CC HDITUCONWLWUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005053 dihydropyrimidinyl group Chemical group N1(CN=CC=C1)* 0.000 description 1
- FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyldioxirane Chemical compound CC1(C)OO1 FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLFRSWXVVWXYET-UHFFFAOYSA-N dimethylphosphorylformonitrile Chemical compound CP(C)(=O)C#N ZLFRSWXVVWXYET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- AGWDBAUOWZRDKX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(F)=CC(C(F)(F)F)=C1 AGWDBAUOWZRDKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000010228 ex vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical group CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- LBKFGYZQBSGRHY-UHFFFAOYSA-N iso-vanillic acid Natural products COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1O LBKFGYZQBSGRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 150000002597 lactoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HURZMSZDVGMYKJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(N)=O HURZMSZDVGMYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- UBFARZHHIDTRMX-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-yl-(3-morpholin-4-ylphenyl)methanone Chemical compound C=1C=CC(N2CCOCC2)=CC=1C(=O)N1CCOCC1 UBFARZHHIDTRMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- LMUQBRULJBIPCG-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-4-methylphenyl)-3-fluoro-5-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC(F)=CC(N2CCOCC2)=C1 LMUQBRULJBIPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGDBYKZKQDDRD-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-4-methylphenyl)-3-fluoro-5-piperidin-1-ylbenzamide Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC(F)=CC(N2CCCCC2)=C1 LYGDBYKZKQDDRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPMDUFVZHPBJJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-4-methylphenyl)-3-morpholin-4-yl-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC(N2CCOCC2)=CC(C(F)(F)F)=C1 AOPMDUFVZHPBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFXVIIJMVYQIIL-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-3-nitrophenyl)-4-cyanobenzamide Chemical compound C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC(NC(=O)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 LFXVIIJMVYQIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWVNSIAUXRLDHJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-methyl-3-nitrophenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MWVNSIAUXRLDHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXQVNAAJYKZYPE-UHFFFAOYSA-N n-(4-methyl-3-nitrophenyl)-3-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(N2CCOCC2)=C1 LXQVNAAJYKZYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIUFQAGHPHAKLV-UHFFFAOYSA-N n-(4-methyl-3-nitrophenyl)-3-piperidin-1-ylbenzamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(N2CCCCC2)=C1 DIUFQAGHPHAKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKDSYDUHCKOEBZ-UHFFFAOYSA-N n-(5-amino-2-methylphenyl)-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(N)C=2)C)=C1 MKDSYDUHCKOEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRTQDGYUTYACOX-UHFFFAOYSA-N n-(5-amino-2-methylphenyl)-4-hydroxybenzamide Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1NC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YRTQDGYUTYACOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYNOCAXBTUAATH-UHFFFAOYSA-N n-(5-amino-2-methylphenyl)benzamide Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OYNOCAXBTUAATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRXQESSQFPIHTG-UHFFFAOYSA-N n-(5-benzamido-2-methylphenyl)-3-(chloromethyl)benzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=C(CCl)C=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 NRXQESSQFPIHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJHSUFSMADXQHD-UHFFFAOYSA-N n-(5-benzamido-2-methylphenyl)-4-(chloromethyl)benzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=CC(CCl)=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 SJHSUFSMADXQHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSQDWOWLKVFFPZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[(3,4-dimethoxybenzoyl)amino]-4-methylphenyl]-2,3-dihydroxybenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C(=C(O)C=CC=2)O)=CC=C1C VSQDWOWLKVFFPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRFICCGUFHHQD-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[3-(6-chloropyrimidin-4-yl)oxybenzoyl]amino]-4-methylphenyl]-3-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=C(OC=3N=CN=C(Cl)C=3)C=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)C(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 VSRFICCGUFHHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMOIJEMGPLFZDV-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[4-(2-ethoxyethoxy)benzoyl]amino]-4-methylphenyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCOCC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=CC=C1C CMOIJEMGPLFZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDDNKPOLZLKAY-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[4-(chloromethyl)benzoyl]amino]-4-methylphenyl]-3-(dimethylamino)benzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(NC(=O)C=3C=CC(CCl)=CC=3)C(C)=CC=2)=C1 SQDDNKPOLZLKAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTTPUZINNCJFBU-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[4-(chloromethyl)benzoyl]amino]-4-methylphenyl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=CC(CCl)=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GTTPUZINNCJFBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIOSCMBNSISXCN-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[4-(diethylaminomethyl)benzoyl]amino]-4-methylphenyl]-3-fluoro-5-piperidin-1-ylbenzamide Chemical compound C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=C(C=C(F)C=2)N2CCCCC2)=CC=C1C XIOSCMBNSISXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDEXPAVAYLIGHU-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[4-(diethylaminomethyl)benzoyl]amino]-4-methylphenyl]-4-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=C(C(F)=CC=2)C(F)(F)F)=CC=C1C RDEXPAVAYLIGHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBBUUZOSWGFCNR-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[4-(diethylaminomethyl)benzoyl]amino]-4-methylphenyl]-5-morpholin-4-yl-2-nitrobenzamide Chemical compound C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(C=2)N2CCOCC2)[N+]([O-])=O)=CC=C1C RBBUUZOSWGFCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJQIUTYIJVEURD-UHFFFAOYSA-N n-[4-methyl-3-[(3-nitrobenzoyl)amino]phenyl]-3-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1NC(=O)C(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 DJQIUTYIJVEURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCUZZGGTHMJHHF-UHFFFAOYSA-N n-[4-methyl-3-[(3-phenylmethoxybenzoyl)amino]phenyl]-3-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)C(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 SCUZZGGTHMJHHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZHQDMCSXDSXAY-UHFFFAOYSA-N n-[4-methyl-3-[(3-piperidin-4-yloxybenzoyl)amino]phenyl]-3-morpholin-4-yl-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=C(OC3CCNCC3)C=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)C(C=C(C=1)C(F)(F)F)=CC=1N1CCOCC1 FZHQDMCSXDSXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIUMQLUUARDUFV-UHFFFAOYSA-N n-[4-methyl-3-[(3-piperidin-4-yloxybenzoyl)amino]phenyl]-3-pyrrolidin-1-ylbenzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=C(OC3CCNCC3)C=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)C(C=1)=CC=CC=1N1CCCC1 HIUMQLUUARDUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAAWKHVBFLRXKN-UHFFFAOYSA-N n-[4-methyl-3-[(3-pyrrolidin-3-yloxybenzoyl)amino]phenyl]-3-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=C(OC3CNCC3)C=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)C(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 NAAWKHVBFLRXKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUHAWTIGIXXHJD-UHFFFAOYSA-N n-[4-methyl-3-[[3-(oxolan-3-yloxy)benzoyl]amino]phenyl]-3-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=C(OC3COCC3)C=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)C(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 XUHAWTIGIXXHJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMXYDVXYSCYDMP-UHFFFAOYSA-N n-[4-methyl-3-[[4-(oxolan-3-yloxy)benzoyl]amino]phenyl]-3-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=CC(OC3COCC3)=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)C(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 NMXYDVXYSCYDMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGVKBCRBGQLZAZ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(2-hydroxybenzoyl)amino]-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)O)=CC=C1C GGVKBCRBGQLZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRSUHGKPLQCXKQ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(3-aminobenzoyl)amino]-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=CC=C1C PRSUHGKPLQCXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKTXWOHSKKSENC-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[3-(chloromethyl)benzoyl]amino]-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=C(CCl)C=CC=2)=CC=C1C UKTXWOHSKKSENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHYVPYFUDMPMSG-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[3-(dimethylamino)benzoyl]amino]-2-methylphenyl]-2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)benzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(NC(=O)C=3C(=CC=CC=3)NCCCN3CCOCC3)C(C)=CC=2)=C1 XHYVPYFUDMPMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYXPRUXPALSXLJ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[3-(dimethylamino)benzoyl]amino]-2-methylphenyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(NC(=O)C=3C(=CC=CC=3)O)C(C)=CC=2)=C1 QYXPRUXPALSXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOKVAOPSOBAXQH-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[3-(dimethylamino)benzoyl]amino]-2-methylphenyl]-2-phenylmethoxybenzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(NC(=O)C=3C(=CC=CC=3)OCC=3C=CC=CC=3)C(C)=CC=2)=C1 ZOKVAOPSOBAXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSITZDYIGWDDTK-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[3-(dimethylamino)benzoyl]amino]-2-methylphenyl]-3-hydroxy-4-methoxybenzamide Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=C(C=CC=2)N(C)C)=CC=C1C LSITZDYIGWDDTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUZKYDLVXFXCDJ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[3-(dimethylamino)benzoyl]amino]-2-methylphenyl]-3-methoxy-4-phenylmethoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=C(C=CC=3)N(C)C)C=2)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BUZKYDLVXFXCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFZPEQLZWQLHBK-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[3-(dimethylamino)benzoyl]amino]-2-methylphenyl]-4-hydroxy-3-methoxybenzamide Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=C(C=CC=3)N(C)C)C=2)C)=C1 BFZPEQLZWQLHBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGRCDMKLHHOLLX-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[3-[2-methoxyethyl(methyl)amino]benzoyl]amino]-2-methylphenyl]-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzamide Chemical compound COCCN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(NC(=O)C=3C=C(CN4CCN(C)CC4)C=CC=3)C(C)=CC=2)=C1 HGRCDMKLHHOLLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVKYIZHTSISJPH-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[4-(chloromethyl)benzoyl]amino]-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=CC(CCl)=CC=2)=CC=C1C GVKYIZHTSISJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYILQYBSWOYURW-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[4-[3-(dimethylamino)propyl-methylamino]benzoyl]amino]-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)C=2C=CC(=CC=2)N(C)CCCN(C)C)=CC=C1C DYILQYBSWOYURW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical group NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical group CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)Cl)=CC=C21 XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009894 physiological stress Effects 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBCAVMLQRAABFF-UHFFFAOYSA-M potassium;carbonic acid;hydrogen carbonate Chemical compound [K+].OC(O)=O.OC([O-])=O DBCAVMLQRAABFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RUUOPSRRIKJHNH-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=N1 RUUOPSRRIKJHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- OVSQVDMCBVZWGM-QSOFNFLRSA-N quercetin 3-O-beta-D-glucopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O OVSQVDMCBVZWGM-QSOFNFLRSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M sodium;3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodobenzoate;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound [Na+].CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- MKWVJKNCTJVCCW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3-carbamoylphenoxy)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)COC1=CC=CC(C(N)=O)=C1 MKWVJKNCTJVCCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWCQGYDTWMTUFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-[[2-methyl-5-[(3-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]carbamoyl]phenoxy]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=C(OC3CN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)C(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 CWCQGYDTWMTUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APCBTRDHCDOPNY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)C1 APCBTRDHCDOPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQADFUAUGDMRN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-methoxy-5-[[2-methyl-5-[(3-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]carbamoyl]phenoxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CC=C(NC(=O)C=3C=C(C=CC=3)N3CCOCC3)C=2)C)C=C1OC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 AZQADFUAUGDMRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCHMAFOWXFTGFK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-[[2-methyl-5-[(3-piperidin-1-ylbenzoyl)amino]phenyl]carbamoyl]phenoxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=C(OC3CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)C(C=1)=CC=CC=1N1CCCCC1 UCHMAFOWXFTGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGMUMFXIWPFSDM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-[[2-methyl-5-[[3-morpholin-4-yl-5-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]phenyl]carbamoyl]phenoxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=C(OC3CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)C(C=C(C=1)C(F)(F)F)=CC=1N1CCOCC1 FGMUMFXIWPFSDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Amidové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená (l-6C)alkylovou skupinu nebo halogen, m znamená 1 až 3 a R1 je zvolen ze skupin, jako: (A) hydroxy-skupina, halogen, (l-óC)alkylová skupina, (l-6C)-alkoxy-skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina a heterocyklylová skupina, a (B) di[(l-6C)alkyl]-amino-(l-6C)alkylová skupina, (1- 6C)alkoxy-(2-6C)alkoxy-(2-6C)alkoxy-skupina, di-[(l- 6C)alkyl]amino-(2-6C)alkoxy-skupina, aryloxy-skupina, heteroaryloxy-skupina, heteroaryi-(l -6C)alkoxy-skupina, heterocykly loxy-skupina aheterocyklyl-( 1 -6C)alkoxy-skupina, p znamená 0 až 2 a R2 znamená skupinu jako hydroxy a halogen, q znamená 0 až 4; R4 znamená arylovou nebo cykloalkylovou skupinu, která nese 1 až 3 substituenty, jako: (C) vodík, hydroxy-skupina, halogen a heterocyklylová skupina, a (D) heteroaryl-(l-6C)alkoxy-skupina a heterocyklyl-(l-6C)alkoxy-skupina s výhradou, že substituent na R4 je zvolen z odstavce (C) pouze, když alespoň jedna skupina R1 je zvolena z odstavce (B). Dále jsou popsány způsoby jejich přípravy, farmaceutické kompozice obsahující uvedené deriváty a použití těchto derivátů při léčení nemocí nebo lékařských stavů mediovaných cytokiny.
Description
Benzamidové deriváty pro léčení nemocí mediovaných cytokiny
Dosavadní stav techniky
Vynález se týká určitých amidových derivátů, které jsou užitečné jako inhibitory nemoci mediované cytokiny. Vynález se rovněž týká způsobů výroby amidových derivátů podle vynálezu, farmaceutických kompozic,, které tyto amidové deriváty obsahují a jejich použití při terapeutických metodách, například na náklade inhibice nemoci mediované cytokiny.
Dosavadní stav techniky
Amidové deriváty popsané v rámci vynálezu jsou ' inhibitory produkce cytokinů, mezi které patří nekrotický nádorový faktor (Tumour Necrosis Factor - TNF), například TNFa a různé členy skupiny interleukinů (IL) , například IL-1, IL-6 a IL-8. V souladu s tím jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné při léčení nemocí nebo lékařských stavů, u kterých dochází k nadměrné produkci cytokinů, například k nadměrné produkci TNFa. Je známo,· že cytokiny jsou produkovány širokým spektrem buněk, jakými jsou moriocyty a makrofagy, a že způsobují různé fyziologické účinky, o kterých se předpokládá, že se výraznou měrou uplatňují při nemocech nebo lékařských stavech, jakými jsou zejména záněty a imunoregulace. Tak například TNFa se uplatňuje v buněčné signální kaskádě, p. které se předpokládá, že přispívá k patologii chorobnM^ stavu,, jakými jsou zánětová a alergická onemocnění a toxicita indukovaná cytokiny. Je rovněž známo, že v některých buněčných systémech produkce TNFa předchází a mediuje produkci ostatních cytokinů, • · například IL-1.
Abnormální hladiny cytokinů se rovněž uplatňují například při produkci fyziologicky aktivních eikosanoidů, jakými jsou prostaglandiny a leukotrieny, při stimulaci uvolňování protelytických enzymů, jakým je například kolagenáza, při aktivaci imunitního systému, například stimulací T-helperových buněk, při aktivací, aktivity osteoklastů vedoucí k resorpci vápníku, při stimulaci uvolňování proteoglykanů, například z chrupavky, při stimulací buněčné proliferace a při angiogenezi.
Rovněž se předpokládá, že .cytokiny se uplatňují při vzniku a rozvoji chorobných stavů, jakými jsou.zánětová a alergická inemocnění, například zánět kloubů (zejména revmatoidní artritida, osteoartritida a dna) , ' záněty gastrointestinálního traktu (zejména zánětové onemocnění střev, ulcerativpí kolitida, Crohnova nemoc a gastritída), kožní chorby (zejména lupénka,.. ekzém a dermatitida) a respirační onemocnění (zejména astma, bronchitida, alergická rhinitida a resprační úzkostný syndrom dospělců), a při vzniku a rozvoji různých kardiovaskulárních, a cérebrovaskulárních poruch, jakými jsou kongestivní srdeční selhání, infarkt myokardu, tvorba átherosclerotických' plaků, hypertenze, agregace krevních destiček, . angína, mrtvice, reperfuzní léze, vaskulární léze včetně restenozy a periferního vaskulárního onemocnění, jakož i například různé poruchy kostního metabolismu, jako například osteoporóza (včetně senilní a postmenopausální osteoporózy), Pagetova choroba, kostní metastázy, hyperkalcemie, hyperparathyroidismus, osteoskleróza, osteoperóza a periodontitida, a abnormální změny v kostním metabolismu, které mohou provázet revmatoidní artritidu a osteoarthritidu. Nadměrná produkce cytokinů se může rovněž uplatňovat při mediování některých komplikací bakteriálních, fungálních nebo virálních infekcí, jakými jsou například endotoxický šok, septický šok a toxický šokový syndrom, a při mediování některých komplikací chirurgie centrální nervové soustavy nebo úrazů, jakými jsou neurotrauma a ischemický šok. Nadměrná produkce cytokinů se rovněž, uplatňuje při mediování nebo aktivaci rozvoje chorob zahrnujících chrupavkovou nebo svalovou resorpci, plicní fibrózu, cirhózu, renální fibrózu a cachexii zjištěnou u některých chronických onemocnění, jakými jsou maligní onemocnění a- získaný syndrom imunitní nedostatečnosti (AIDS), nádorová invazivnost a nádorové metasdtázy a roztroušená skleróza.
Důkaz klíčové úlohy, kterou TNFa hraje v buněčné signální kaskádě, která způsobuje revmatoidní artritidu, je poskytnut na základě účinností pří klinických studiích protilátek TNFa (The Lancet, 1994, 344, 1125 a British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334).
cytokinech, jakými jsou například TNFa a IL-1, se předpokládá, že jsou důležitými mediátory velkého počtu chorob a lékařských, stavů. V souladu s tím se očekává, že inhibice produkce nebo/a účinků těchto cytokinů by mohla být užitečná při profylaxi, kontrole nebo léčení takových onemocnění a lékařských stavů.
Aniž by zde byla snaha stanovit, že sloučeniny popsané v rámci vynálezu mají farmakologickou účinnost pouze na základě účinku pouze na jediný biologický proces, předpokládá se, že tyto sloučeniny inhibují účinky cytokinů vzhledem k inhibicí enzymu p38~kináza. Enzym p38-kináza, který je jinak znám jako cytokinový supresivní vazebný protein (CSBP) a reaktivační kináza (RK), je Členem enzymové skupiny mitogenem aktivovaných proteinových kináz, o které je známo, že je aktovována fyziologickým stresem, který je například indukován ionizačním zářením, cytotoxickými činidly a toxiny, jako například endotoxiny, • ·
jakým je například bakteriální lipopolysacharid, a různými činidly, jakými'jsou například TNFa a IL-1. Je známo, že p38-kináza fosforyluje některé intracelulární proteiny, které jsou zahrnuty v kaskádě enzymatických stupňů, které vedou k biosyntéze a exkreci cytokinů, jakými jsou TNFa a IL-1. Známé inhibitory p38-kinázy byly popsány v:
G.J.Hanson, Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733. 0 p38-kináze je známo, že existuje v isoformách identifikovaných jako p38aa ρ38β.
Sloučeniny popsané v rámci vynálezu jsou inhibitory produkce cytokinů, jakými jsou TNF, zejména TNFa, a různé interleukiny, zejména IL-1.
Z J.Med.Chem.,1996,39,3343-3356 je známo, že některé benzamidové deriváty mohou regulovat expresi nízkohustotního lipoproteinového (LDL) receptoru v lidských hepatocýtních budkách. Popsané sloučeniny zahrnují některé N-(2-methylfenyl)-, N-(2-methoxyfenyl) - a
N-(2-halogenfenyl)-benzamidové deriváty. Jednou z popsaných sloučenin jeN-[ 5-(3-cyklohexylpropionamido)-2-methylfenyl] -3,4-methylendioxybenzamid.
Z patentového dokumentu US 4,367,328 (Chemoical Abstract, 98, 144515), že některé epoxydové pryskyřice mohou být připraveny z chemického meziproduktu, kterým je N-(5-[ 2-(2,3-epoxypropoxyjbenzamido] -2-(2,3-epoxypropoxy)benzamid.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je sloučenina obecného vzorce I • ·
ve kterém
R1 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo atom halogenu,
R1 je zvolen ze skupin, definovaných v následujících odstavcích (A) a (B):
(A) :
hydroxy-skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, merkapto-skupína, nitro-skupina, amino-skupina, karboxy-skupina, karbamoylová skupina, (1-6C)alkylová skupina, (2-6C)alkenylová skupina, (2-6C)álkinylová skupina, (1-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkylthio-skupina, (1-6C)alkylsulfinylová skupina, (1-6C)alkylsulfonylová skupina, (1-6C)alkylamino-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupina, • · (1-6C)alkoxykarbonylová skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoylová skupina,
N,N-di[ (1-6C)alkyl] karbamoylová skupina, (1-6C)alkanoylová skupina, kyano- (1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(1-6C)alkylová skupina, amino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkanoyloxy-skupina, (1-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonylamino-skupina,
N- (1-6C)alkylsulfamoylová skupina,
N,N-di[ (1-6C)alkyl] sulfamoylová skupina, arylová skupina, aryl-(1-6C)alkylová skupina, aryl-(1-6C)alkoxy-skupina, arylthio-skupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(1-6C)alkylová skupina, heterocyklylová skupina a heterocyklyl-(1-6C)alkylová skupina, a (B) : .
(1-3C)alkylendioxy-skupina, halogen-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, karboxy-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl- (1-6C)alkylová skupina, karbamoyl-(1-6C)alkylová skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylová skupina,
N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy—)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, • · (1-6C) alkoxy-,(2-6C) alkylamino-(1-6C) alkylová' skupina, amino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylarňino-alkýlová skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylťhio-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)' alkoxy-N- (1-6C) alkyl- (2-6C) alkylamino- (1-6C) alkylová skupina, amíno-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylamino-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-N-(1-6C)alkyl—6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, , trifluormethoxy-skupína, halogen-(2-6C)alkoxy-skupina, hydroxy-(2-6C)lkoxy-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkoxy-skupina, kyano- (1-6'C) alkoxy-skupina, karboxy- (1-6C) alkoxy-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkoxy-skupina, karbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupinaN,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupina, amino-(2-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoxy-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkoxy-skupina, halogen-(2-6C)alkylamíno-skupina, hydroxy-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-skupina, kyano-(1-6C)alkylámino-skupina, karboxy-(1-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylamino-skupina, • · · · · • · « • · · · • · · · • · · · · · · • · · • · · · ·· ·· • · ♦ · • · · · • · · · karbamoyl-^ (1-6C) alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina, amino-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)aikylamino-(2-6C)alkylamino-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylhalogen-(1-6C)alkylamino-skupina,
N- (1-6C) alkylhydroxy- (2-6C) alkylamino-skupina,N- (1-6C) alkyl- (1-6C).alkoxy- (2-6C) alkylamino-skupina,
N-(1-6C) alkylkyano-(1-6C)alkylamino-skupina,
N- (1 — 6C)alkylkarboxy-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-N,N-di[ (1-6C) alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)aikylamino-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)aikylamino-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkansulfonylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkansulfonylamino-skupina, halogen-(2-6C)alkanoylamino-skupina, hydroxy-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkoxyamino-skupína, kyano-(2-6C)alkanoylamino-skupina, karboxy-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, karbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina,
N- (1-6C)alkylkarbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina,
N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, amino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)aikylamino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, aryloxy-skupina,
4 4
4 4
4 4
4 4 • 4 • 4
arylamino-skupina, aryl-(1-6C) alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylaryl-(1-6C)alkylamino-skupina, aroylamino-skupina, arylsulfonylamino-skupina,
N-arylsulfamoylová skupina, aryl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, aryl- (1-6.C) alkoxy- (1-6C) alkylová skupina, aryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina,
N- (1-6C)alkylaryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, heteroaryloxy-skupína, heteroaryl-(1-6C)alkoxy-skupina, heteroarylamino-skupina, heteroaryl-(1-6C)alkylamino-skupina,
- (1-6C)alkylheteroaryl-(1-6C)alkylamino-skupina, heteroarylkarbonylamino-skupina, heteroarylsulfonylamino-skupina,
N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroaryl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, heteroaryl-(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, heteroaryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina,
N-(1-6C)alkylheteroaryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, heterocyklyloxy-skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkoxy-skupina, heterocyklylamino-skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylheterocyklyl-(1-6C)alkylamino-skupina, heterocyklylkarbonylamino-skupina, heterocykly1sulfonylamino-skupina,
N-heterocyklylsulfamoylová skupina, heterocyklyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina a N-(1-6C)alkylheterocyklyl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, • · · • · · · • · · · * · · · · · · • · · ·· · · ·· ·· • · · · • · · · • · · · přičemž každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina ve významech R1 může případně nést 1 nebo 2 substituenty zvolené z množiny zahrnující atom halogenu, (1-6C)alkylovou skupinu a (1-6C)alkoxy-skupinu a každý ze substituentů definovaných v odstavci (B) , který obsahuje skupinu CH2, která je připojena ke dvěma atomům uhlíku, nebo skupinu CH3, která je připojena k atomu uhlíku, může případně nést na každé uvedené skupině CH2 nebo CH3 substituent zvolený z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, amino-skupinu, (1-6C)alkoxy-skupinu, (1-6C)alkylamino-skupinu a di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupinu, m znamená 1, 2 nebo 3,
R2 znamená hydroxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, merkapto-skupinu, nitro-skupinu, karboxy-skupinu, (1-6C)alkylovou skupinu, skupinu, (2-6C)alkinylovou skupinu, (1-6C)alkylamino-skupinu di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupinu, p znamená 0, 1 nebo 2, znamená 0, 1, 2, 3 nebo. 4, a znamená arylovou nebo substituován 1, atom halogenu, kyano-skupínu, amino-skupinu, (2-6C)alkenylovou (1-6C)alkoxy-skupinu, nebo q R4 přičemž R4 je zvolenými ze odstavcích (C) skupin (D) :
definovaných cykloalkylovou skupinu, 2 nebo 3 substituenty následuj ících (C) :
atom vodíku, hydroxy-skupína, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyano-skupína, merkapto-skupina, nitro-skupina, amino-skupina, karboxy-skupina, ·· * · ·· ·· ·· • · ♦ · · · · · · · · • · · · · · ···· ······· · . · · · ·· · • · · · · · · · · ·· · ··· ···· ·· ·· karbamoylová skupina, (1-6C)alkylová skupina, (2-6C)alkenylová skupina, (2-6C)alkinylová skupina, (1-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkylthio-skupina, (1-6C)alkylsulfinylová skupina, (1-6C)alkylsulfonylová skupina, (1-6C)alkylamino-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonylová skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoylová skupina, N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoylová skupina, (1-6C)alkanoylová skupina, kyano-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(1-6C)alkylová skupina, amino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C) alkanoyloxy-skupina, (1-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonylamino-skupina,
N- (1-6C)alkylsulfamoylová skupina,
N,N-di[ (1-6C) alkyl] sulfamoylová skupina,’ arylová skupina, aryl-(1-6C)alkylová skupina, aryl-(1-6C)alkoxy-skupina, arylthio-skupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina héteroarylová skupina,' heteroaryl-(1-6C)alkylová skupina, heterocyklylová skupina a heterocyklyl-(1-6C)alkylová skupina a
D:
(1-3C)alkylendioxy-skupina, halogen-(1-6C)alkylová skupina, (1 — 6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, ·· · • ♦ · • · · · • ·4··· t · · ·· · • ·* ·# · · • · • · • · ··· *··· ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · 0 · ·· ·· karboxy-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylová skupina, karbamoyl-alkylová skupina,
N- (1-6C) alkylkarbamoyl- (1-6C) alkylová skupina',
N,N~di[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di-[ (Í-6C)alkyl] amino-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy--)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy--)alkylamino-alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, amino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-N-alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, amino-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylamino-N- (1-6C)alkyl(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino(1-6C)alkylová skupina, trifluormethoxy-skupina, halogen-(2-6C)alkoxy-skupina, hydroxy-(2-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkoxy-skupina, kyano-(1-6C)alkoxy-skupina, . karboxy-(1-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkoxy-skupina, karbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupina, ·· · • · « • · · · • · ···· · • · · ·· · ·· ·· ·· • · · 9 9 · • · · · · • · · · · · • · · · ·
N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupina, amino-(2-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoxy-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkoxy-skupina, halogen-(2-6C)alkylamino-skupina, hydroxy-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-skupina, kyano-(1-6C)alkylamino-skupina, karboxy-(1-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylamino-skupina, karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N,N-di[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina, amino-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylhalogen-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylhydroxy-(2-6C)alkylamino-skupina,
N- (1-6'C) alkyl-(1-6C) alkoxy—) alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkyano-alkylamino-skupina,
N-(1-6C)álkylkarboxy-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupi na,
N-(1-6C)alkyl-N, N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N- (1-6C)alkylamino- (2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupina, N-Valkyl-di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-skupina, Valkansulf o.nylamino -skupina,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkansulfonylamino-skupina, halogen-(2-6C)alkanoylamino-skupina, hydroxy-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkanoylamino-skupina, • » · ··*· ···« • · · · · · ···· • ······ · · · · · · · • · · ·· · · · · ·« · ··· ···· ·· ·· 14 kyano-(2-6C)alkanoylamino-skupina, karboxy-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(2-6C)alkanoylamino, karbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina,
N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, amino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, aryloxy-skupina, arylamino-skupina, aryl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylaryl-(1-6Č)alkylamino-skupina, aroylamino-skupina, arylsulfonylamino-skupina,
N-arylsulfamoylová skupina, aryl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, aryl-(1-6C) alkoxy- (1-6C) alkylová skupina,.
aryl-(1-6C)alkylamino- (1-6C)alkylová skupina,
N-(1-6C)alkylaryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, heteroaryloxy-skupina, heteroaryl- (1-6C).alkoxy-skupina, heteroarylamino-skupina, heteroaryl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylheteroaryl-(1-6C)alkylamino-skupina, heteroarylkarbonylamino-skupina, heteroary1sulfonylamino-skupina,
N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroaryl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, heteroaryl-(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, heteroaryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina,
N-(1-6C)alkylheteroaryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, heterocyklylamino-skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylheterocyklyl-(1-6C)alkylamino-skupina, heterocyklylkarbonylamino-skupína, • ·
heterocykly-lsulfonylamino-skupina,
N-heterocyklylsulfamoylová skupina, heterocyklyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylóvá skupina, heterocyklyl- (1-6C) alkylamino- (1-6C) alkylo.vá skupina . a N-(1-6C)alkylheterocyklyl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylóvá skupina, přičemž každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R4 může případně nést 1 nebo 2 substituenty zvolené z množiny, zahrnující atom halogenu, (1-6C)alkylovou skupinu a (1-6C)alkoxy-skupinu, a každý ze substituentů definovaných v odstavci (D) , který obsahuje skupinu CH2, která je připojena ke dvěma atomům uhlíku, nebo skupinu CH.,, která je připojena k atomu uhlíku, může případně nést na uvedené skupině CH2 nebo skupině CHa substituent zvolený , z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, amino-skupinu, (1-6C)alkoxy-skupinu, (1-6C)alkylamino-skupinu a di-[ '(1-6C) alkyl] amino-skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in-vivo štěpitelný ester, s'. výhradou spočívající v tom, že substituent na R4 je zvolen ze skupin uvedených v odstavci (C) pouze v případě, že alespoň jedna ze skupin R1 je zvolena ze skupin uvedených v odstavci (B) , a s výhradou, že do rozsahu sloučenin obecného vzorce · I nespadají:
N-[ 5-(3-cyklohexylpropionamido)-2-methylfenyl] -3,4-methy-. lendioxybenzamid a
N- (5-[ 2-(2,3-epoxypropoxy)benzamido] -2-methylfenyl)-2-(2,3epoxypropoxy)benzamid.
Vynález se dále týká sloučeniny obecného vzorce I, kterém ve
R' znamená (1-6C)alkylovou skupinu nebo atom halogenu
R1 je zvolen ze skupin, uvedených v následujících odstavcích (A) a .(B) :
(A):
hydroxy-skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyano-skupína, merkapto-skupina, nitro-skupina, amino-skupina, karboxy-skupina, karbamoylová skupina, (1-6C)alkylová skupina, · .
(2-6.C) alkenylová skupina, (2-6C)álkinylová skupina, (1-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkylthio-skupina, (1-6C)alkylsulfinylová skupina, (1-6C)alkylsulfonylová skupina, (1-6C)alkylamino-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonylová skupina,
N- (1-6C)alkylkarbamoylová skupina,
N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoylová skupina, (1-6C)alkanoylová skupina, kyano-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-alkylová skupina, amino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkanoyloxy-skupina, (1-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylsulfamoylová skupina,
N,N,di-[ (1-6C)alkyl] sulfamoylová skupina, arylová skupina,
•φ ♦··· . · · · · · • · » · · • · · · · · • · · · · • * · · · · · aryl-(1-6C)alkylová skupina, aryl-(1-6C)alkoxy-skupina, arylthio-skupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(1-6C)alkylová skupina, heterocyklylová skupina a heterocyklyl-(1-6C)alkylová skupina, a
B:
(1-3C)alkylendioxy-skupina, halogen-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, karboxy-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylová skupina, karbamoyl-(1-6C)alkylová skupina,
N- (1-6C)alkylkarbamoyl·-(1-6C)alkylová skupina,
N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová' skupina, (1-6C) alkoxy- (2-6C) alkoxy- (1-6C) alkylová skupina,, hydroxy- (2-6.C) alkylamino- (1-6C) alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, amino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C) alkylamino- (2'-6C) alkylamino- (1-6C) alkylová skupina, di-[ (1-6C) alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, halogen-(2-6C)alkoxy-skupina, hydroxy-(2-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkoxy-skupina, kyano-(1-6C)alkoxy-skupina, karboxy-(1-6C)alkoxy-skupina,
♦ ·« «· · · .··* ♦ · « · » • · · · · · • © · · · · · • · · · · · ······· · · ·· (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkoxy-skupina, karbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupina,
N,.N-di-[ (1-6C) alkyl] karbamoyl-(1-6C) alkoxy-skupina, . amíno-(2-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkylamino--)alkoxy-skupina, ,dí-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkoxy-skupina, halogen-(2-C6)alkylamino-skupina, hydroxy-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-skupina, kyano-(1-6C)alkylamino-skupina, karboxy-(1-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl- (1-6C)alkylamino-skupina, karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina, amino-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupina, di-[ (1-6‘C) alkyl] amino-(2-6C) alkylamino-skupina,
N- (1-6C)alkylhalogen-(1-6C)alkylaminoskupina,
N- (1-6C)alkylhydroxy-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkyano-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkarboxy-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkansulfonylamino-skupina, • · · · • · · · · • · « · • » ·'« halogen-(2-6C)alkanoylamino-skupina, hydroxy-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxy--)alkanoylamino-skupina, kyano-(2-6C)alkanoylamino-skupina, karboxý-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, karbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl·-(2-6C)alkanoylamino-skupina,
Ň,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, amino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, di-[ (1-6C) alkyl] amino- (.2-6C) alkanoylamino-skupina, aryloxy-skupina, arylamino-skupina, ' aryl(1-6C)alkylamino-skupina, ' N-(1-6C)alkylaryl-(1-6C)alkylamirto-skupina, aroylamino-skupína, arylsulfonylamino-skupina,
N-arylsulfamoylová skupina, aryl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, heteroaryloxy-skupina, heteroaryl-(1-6C)alkoxy-skupina, heteroarylamino-skupina, heteroaryl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylheteroaryl-(1-6C)alkylamino-skupina, heteroary1karbonylamíno-skupina, heteroarylsulfonylamino,
N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroaryl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, hetěrocyklyloxy-skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkoxy-skupina, heterocyklylamíno-skupina, heteriocyklyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylheterocyklyl·-(1-6C)alkylamino-skupina, heterocyklylkarbonylamino-skupina, heterocyklylsulfonylamino-skupina, • · * · · · · · · ···> · · · * * • · · » ·. · · · · · ······· · · · · · » · • · · » · ···· • e -» ······· ·« ··
N-heterocyklylsulfamoylová. skupina a heterocyklyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, přičemž každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina ve významech substituentu R1 může případně nést 1 nebo 2 substituenty zvolené z množiny zahrnující atom halogenu, (1-6C)alkylovou skupinu a. (1-6C)alkoxy-skupinu, m znamená' 1, 2 nebo- 3,
Rz znamená hydroxy-skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyano-skupínu, merkapto-skupinu, nitro-skupinu, amíno-skupinu, karboxy-skupinu, alkylovou skupinu, (2-6C)alkenylovou skupinu, (2-6G)alkinylovou skupinu, (1-6G)alkoxy-skupinu, (1-6C)alkylamino-skupinu nebo di-[ (1-6C) alkyl] amino-skupinu, p znamená 0, 1 nebo 2, q 0, 1 nebo 2, q znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4a
R4 znamená' arylovou nebo cykloalkylovou ,,skupinu, přičemž, R4 je substituován 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupin uvedených v následujících odstavcích (C) a (D):
C:
hydroxy-skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, merkapto-skupina, nitro-skupina, amino-skupina, karboxy-skupina, karbamoylová skupina, (1-6C)alkylová skupina, · * 4 4 4 4
444 4 4 44 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 • 44444 4. 44 44 (2-6C)alkenylová skupina, (2-6C)alkinylová skupina, (1-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkylthio-skupina, (1-6C)alkylsulfinylová skupina, (1-6C)alkylsulfonylová skupina, (1-6C)alkylamino-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonylová skupina, ,
N- (1-6C)alkylkarbamoylová skupina,
N,N-di-[ (l-6C)alkyl] karbamoylová skupina, (1-6C)alkanoylová skupina, kyano-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(1-6C) alkylová skupina, amino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkanoyloxy-skupina, (1-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylsulfamoylová skupina,
N,N-di-[ (1-6C)alkyl] sulfamoylová skupina, arylová skupina, aryl-(1-6C)alkylová skupina, aryl-(1-6C)alkoxy-skupina, arylthio-skupina, ' arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, heteroarylová skupina, heteroary-(1-6C)alkylová skupina, heterocyklylová skupina a heterocyklyl-(1-6C)alkylová skupina, a (D) :
karboxy-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl- (1-6C)alkylová skupina, karbamoyl-(1-6C)alkylová skupina,*
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylová skupina, N,N-di-[ (1—6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylová skupina, (1 — 6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová. skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6Č)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, amino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, halogen-(2-6C)alkoxy-skupina, hydroxy-(2-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkoxy-skupina, kyano-(1-6C)alkoxy-skupina, karboxy-(1-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkoxy-skupina, karbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupina,
N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupina, amino-(2-6C)alkoxy-skupina, , (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoxy-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkoxy-skupina, halogen-(2-6C)alkylamino-skupina, hydroxy-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-skupina, kyano-(1-6C)alkylamino-skupina, karboxy-(1-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylamino-skupina, karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina, amino-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupina, ··· 9 · · · · · · • · · · · ♦ · · · · · «··» · · · · · t • ···«·· · · «· · · · • · · · · · · · · ·· · ··· ···· ·· ·# di-[ (1-6C)alkyl] amino- (2-6C)alkylamino-skupina,
N- (1-6C) alkylhalogen- (.1-6C) alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylhydroxy-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1—6C)alkyl-(1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-skupina,
N- (1-6C)alkylkyano- (1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkarboxy-(1-6C)alkylamino,
N-(1-6C)alkyl-(1—6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-N-(1-6C)alkylkarbamoyl-((1-6C)alkylamino,
N-(1-6C)alkyl-N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N- (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl)-di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-skupina, .
(1-6C)alkansulfonylamino-skupina,halogen-(2-6C)alkanoylamin o-skupina, hydroxy-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkanoylamino-skupina, kyano-(2-6C)alkanoylamino-skupina, karboxy-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6.C) alkoxykarbonyl- (2-6C).alkanoylamino-skupina,, karbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina,
N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, amino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, aryloxy-skupina, arylamino-skupina, aryl-(1-6C) alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylaryl-(1-6C)alkylamino-skupina, aroylamino-skuplna, arylsulfonylamino-skupina,
N-arylsulfamoylová skupina,' • Φ • ···· · • · · · · ·
Φ · · « · 1 * · · · I * « · · · « • » · · · • ···· o· ·* aryl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, heteroaryloxy-skupina, heteroaryl-(1-6C)alkoxy-skupina, heteroarylamino-skupina, heteroaryl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylheteroaryl-(1-6C)alkylamino-skupina, heteroarylkarbonylamino-skupina, heteroary1sulfonylamino-skupina,
N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroaryl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, heterocyklyloxy-skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkoxy-skupina, heterocyklylamino-skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylheterocyklyl-(1-6C)alkylamino-skupina, heterocyklylkarbonylamino-skupina, heterocykly1sulfonylamino-skupina,
N-heterocyklylsulfamoylová skupina a heterocyklyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, přičemž každá arylová, heteroarylová nebo; heterocyklylová skupina ve významech substituentu na R4 může případně nést 1 nebo 2 substituenty zvolené z množiny zahrnují atom halogenu, (1-6C)alkylovou skupinu a (1-6C)alkoxy-skupinu, nebo její farmaceticky přijatelná sůl nebo její in-vivo štěpietelný ester, ' ' s výhradou spočívající v tom,' že substituent na R4 je zvolen ze skupin uvedených v odstavci (C) pouze v případě, kdy alespoň jedna skupina R‘ je zvolena ze skupin uvedených v odstavci (B).
V rámci této popisné části generický výraz alkyl zahrnuje jak alkylové skupiny s přímým řetězcem, tak i alkylové skupiny s rozvětveným řetězcem. Avšak odkazy na individuální alkylové skupiny, jako například na propylovou skupinu, se týkají pouze verze s přímým ·· · · · 9 9 9
9 9 9 9
9 9999 9 9
9 9 9
9 999 · ·· ·· • · 9 9 9 9 • · · · · ♦ ♦ · ·' · · • 9 9 9 9
9999 99 99 řetězcem, zatímco odkazy na individuální alkylové skupiny s rozvětveným řetězcem, jako například odkaz na ísopropylovou skupinu, se týkají pouze verze s rozvětveným řetězcem. Analogická pravidla platí také pro ostatní generické výrazy.
Je třeba uvést, že pokud některá ze sloučenin výše definovaného obecného vzorce I může existovat v opticky aktivní a racemické formě vzhledem k tomu, že obsahuje jeden nebo několik asymetrických uhlíků, vynález zahrnuje také každou takovou oprticky aktivní nebo racemickou formu, která má schopnost inhibovat cytokiny, zejména TNF. Syntéza opticky aktivních forem může být provedena o sobě známými standardními technikami organické chemie, například syntézou z opticky aktivních výchozích látek nebo štěpením racemické formy. Stejně tak inhibiční účinnost vůči TNF může být vyhodnocena za použití dále popsaných standardních laboratorních technik.
Výhodné specifické významy generických skupin uvedených ve významech symbolů R1, R2, R3 nebo ve významech substituentů na R4 nebo na arylové, heteroarylové nebo heterocyklylové skupině v R1 jsou následující:
pro atom halogenu:
atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu;
pro (1-6C)alkylovou skupinu:
methylová skupina, . ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina a terč.butylová skupina;
pro (2-6C)alkenylovou skupinu:
vinylová skupina a allylová skupina;
pro (C2-6C)alkinylovou skupinu:
ethinylová skupina a 2-propinylová skupina .
• · · • · · « • · · ♦ • · · · · · · » · · •« * · • ···· • · · · • · · · • · · · • · · · · • · · · ·· ·* pró (1-6C)alkoxy-skupinu:
methoxy-skupina, ethoxy-skupina, propoxy-skupina, isopropoxy-skupina a butoxy-skupina;
pro (1-6C)alkylamino-skupinu:
methylamino-skupina, ethylamino-skupina a propylamino-skupina;
pró di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupinu:
dimethylamino-skupina, diethylamino-skupina a
N-ethyl-N-methylamino-skupina.
Vhodné specifické významy generických skupin obecného symbolu R1 uvedených v odstavci (A) a generických skupin substituentu na R4 uvedených v odstavci (C) zahrnují:
pro (1-6C)alkylthio-skupinu:
methylthio-skupina, ethylthio-skupina a propylthio-skupina;
pro . (1-6C)alkylsulfinylovou skupinu:
methylsulfinylová skupina, ethylsulfinylová skupina a propylsulfinylová skupina;
pro (1-6C)alkylsulfonylovou skupinu .
methylsulfonylová skupina, ethylsulfonylová skupina a propylsulfonylová skupina;
pro (1-6C)alkoxykarbonylovou skupinu methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina a terč.butoxykarbonylová skupina;
pro N-(1-6C)alkylkarbamoylovou skupinu
N-methylkarbamoylová skupina, N-ethylkarbamoylová skupina a N-propylkarbamoylová skupina;
• · φ • · 9
9 9 9 ·9 9 99 Φ
9 9 φφ
Φ ΦΦΦΦ
9 9 9 9
9 9 9 • Φ 99 pro N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoylová skupinu:
N,N-dimethylkarbamoylová
N-ethyl-N-methylkarbamoylová skupina skupina, a
N,N-diethylkarbamoylová skupina;
pro (1-6C)alkanoylovou skupinu:
formylová skupina, acetylová skupina a propionylová skupina;
pro kyano-(1-6C)alkylovou skupinu:
kyanomethylová skupina, 2-kyanoethylová skupina,
1-kyanoethylová skupina a 3-kyanopropylová skupina;
pro hydroxy-(1-6C)alkylovou skupinu:
hydroxymethylová skupina, 2-hydroxyethylová skupina,
1-hydroxyethylová skupina a 3-hydroxypeopylová skupina;
pro amino-(1-6C)alkylovou skupinu:
aminomethylová skupina, 2-aminoethylová skupina,
1-aminoethylová skupina a 3-aminopropylová skupina;
pro (1-6C) alkanoyloxy-skupinu:
•f ormyloxy-skupina, acetoxy-skupina a propionyloxy-skupina;
pro (1-6C)alkanoylamino-skupinu:.
formamido-skupina, acetamido-skupina a propionamido-skupina;
pro (1-6C)alkoxykarbonylamino-skupinu:
methoxykarbonylamino-skupina;
pro N-(1-6C)alkylsulfamoylovou skupinu:
N-methylsulfamoylová skupina a N-ethylsulfamoylová skupina;
pro N,N-di-[ (1-6C)alkyl] sulfamoylovou skupinu:
28
Ν,Ν-dimethylsulfamoylová skupina ··« 9 · · ·* ·♦ ♦ · * ···* ···· ♦ · · · · · ···· • ·»····· · · * · * · • · · · · · ♦ · ♦ ·« · ··· ···· ·» ··
Vhodným významem pro R1 nebo R4 nebo pro substituent na R4, když tento substituent znamená arylovou skupinu, nebo pro arylovou skupinu, když R' nebo substituent na R4 znamená arylthio-skupinu, arylsulf inyl-ovou skupinu nebo arylsulfonylovou skupinu, je například fenylová skupina nebo. naftylová skupina, výhodně 'fenylová skupina; když jde o aryl-(1-6C)alkylovou skupinu, je výhodným významem například benzyloxy-skupina a 2-fenylethoxy-skupina.
Vhodným významem pro R1 nebo pro substituent na R4, když tento znamená heteroaryiovou skupinu, nebo pro heteroarylovou skupinu, když R1 nebo substituent na R4 znamená heteroaryl-(1-6C)alkylovou skupinu, je například aromatický 5- nebo 6-členný monocyklický kruh nebo 9- nebo 10-členný bicyklický kruh obsahující až pět kruhových heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, například furyiový kruh, pyrrolylový kruh, thienylový kruh, oxazo.l.ylový kruh, ísoxazolylový kruh, imidazolylový kruh, pyrazolylový kruh, thiazolylový kruh, isothiazolylový kruh, oxafiazolylový kruh, thiadiazolylový kruh, triazolylový kruh, tetrazolylový kruh, pyridylový kruh, pyridazinylový kruh, pyrímidinylový kruh, 1,3,5-triazenylový kruh, benzofuranylový kruh, indolylový kruh, benzothienylový kruh, benzimidazolylový kruh, ’ benzothiazolylový kruh, undazolylový kruh, chinolylový kruh, isochinolylový kruh, chinazolinylový kruh, chinoxalinylový kruh nebo cinnolinylóvý kruh. Heteroaryl-(1-6C)alkylovou skupinou může být například heteroarylmethylová skupina nebo
2-he.teroarylethylová skupina.
Vhodným významem pro R1 nebo pro substituent na R4, když tento znamená heterocyklylovou skupinu, nebo pro heterocyklylovou skupinu, když R1 nebo substituent na R4 znamená heterocyklyl-(1-6C)alkylovou skupinu, je například ♦ · · • · · · • · · · · · · • » · .
• * · ·· ·· • · · * • · · · • · · · · * · · · ·· ·· nearomatický nasycený nebo částečně nasycený 3- až 10-členný monocyklický nebo bicyklický kruh obsahující až 5 heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, například oxiranylový kruh, oxetanylový kruh, tetrahydropyranylový kruh, pyrrolidinylový kruh, morfolinylový kruh, piperidinylový kruh, homopiperidinylový kruh, piperazinylov.ý kruh,
4-(1-6C)alkylpiperazinylový kruh (jako například
4-methylpiperazinylový kruh), homopiperazinylový kruh, 4-(1-6C)alkylhomopiperazinylový kruh, dihydropyridinylový kruh, tetrahydropyridinylový kruh, dihydropyrimidinylový kruh nebo tetrahýdropyrimidinylový kruh. Heterocyklyl-(1-6C)alkylovou skupinou může být například heterocyklylmethylová skupina nebo 2-heterocyklylethylová skupina.
Vhodné významy pro R1 z odstavce (B) a pro substituent na R4 z odstavce (D) zahrnují:
pro , (1-3C)alkylendioxy-skupinu:
methylendioxy-skupina, ethylendioxy-skupina , a propylendioxy-skupina pro halogen-(1-6C)alkylovou fluormethylová brommethylová dichlořmethylová 2-fluorethylová skupina, skupina, skupina, skupina,
Skupinu:
chlořmethylová difluormethylová dibrommethylová
2-chlorethylová skupina, skupina, skupina, skupina a
2-bromethylová skupina;
pro (1-4C)alkoxy-(1-6C)alkylovou skupinu:
methoxymethylová skupina, ethoxymethylová skupina,
1- methoxyethylová skupina, 2-methoxyethylová skupina,
2- ethoxyethylová skupina a 3-methoxypropylová skupina;
pro karboxy-(1-6C)alkylovou skupinu:
• · • ···· • · · ·· ·· · ·· · · · · · * • · · · · · • · ♦ · · · · • · · * · · ··· ♦··· ·· ·· karboxymethylová skupina, 1-karboxyethylová skupina,
2-karboxyethylová skupina a 3-karboxypropylová skupina;
pro (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylovou skupinu:
methoxykarbonylmethylová skupina, ethoxykarbonylmethylová skupina, terč.butoxykarbonylmethylová skupina,
1- methoxykarbonylethylová skupina, 1-ethoxykarbonylethylová skupina, 2-methoxykarbonylethylová skupina,
2- ethoxykarbonylethylová skupina,
3- methoxykarbonylpropylová skupina a
3-ethoxykarbonylpropylová skupina; ' pro karbamoyl-(1-6C)alkylovou skupinu:
karbamoylmethylová skupina, 1-karbamoylethylová skupina,
2-karbamoylethylová skupina a 3-karbamoylpropylová skupina;
pro N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylovou skupinu:
N-methylkarbamoylmethylová skupina,
N-ethylkarbamoylrnethylová skupina,
N-propylkarbamoylmethylová skupina,
1-(N-methylkarbamoyl)ethylová skupina,
1- (N-ethylkarbamoyl)ethylová skupina,
2- (N-methylkarbamoyl)ethylová skupina,
2- (N-ethylkarbamoyl)ethylová ' z skupina a
3- (N-methylkarbamoyl)propylová skupina;
pro N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylovou skupinu:
N,N-dimethylkarbamoylmethylová skupina,
N-ethyl-N-methylkarbamoylmethylová skupina,
N,N-diethylkarbamoylmethylová skupina,
1-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylová skupina,
1- (N,N-diethylkarbámoyl)ethylová ‘skupina,
2- (N,N-dimethylkarbamoyl)ethylová skupina,
2- (N,N-diethylkarbamoyl)ethylová skupina a
3- (N,N-dimethylkarbamoyl)propylová skupina;
·· « 9 · « • 9 9 9
9 9999 ·
9 9
9
9999
• 9 · ·
9 9 9 9
9 9 9
99 pro (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu:
methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina,,
3-methylaminopropylová skupina;
pro di-[ (1-.6C) alkyl] amino-(1-6C) alkylovou skupinu: dimethylaminomethylová -skupina, diethylaminomethylová skupina,
1-dimethylaminoethylová skupina,
2-dimethylaminoethylová skupina, 2-dimethylaminoethylová skupina a 3-dimethylaminopropylová skupina;
pro hydroxy-(2-6C)alkoxy-(1-6C)alkylovou Skupinu:
2-hydroxyethoxymethylová skupina, 3-hydroxypropoxymethylová skupina a 2-(2-hydroxyethoxy)ethylová skupina;
pro (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkoxy-(1-6C)alkylovou skupinu:
2-methoxyethoxymethylová skupina, 3-methoxypropoxymethylová skupina a 2-(2-methoxyethoxy)ethylová skupina;
pro hydroxy-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu:
2- hydroxyethylaminomethylová skupina,
3- nydroxypropylaminomethylová skupina a
2-(2-hydroxyethylamino)ethylová skupina;
pro (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu:
2- methoxyethylaminomethylová skupina,
3- methoxypropylaminomethylová skupina a
2-(2-methoxyethylamino)ethylová skupina;
pro amino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu:
2- aminoethylaminomethylová skupina,
3- aminopropylaminomethylová skupina a
2-(2-aminoethylamino)ethylová skupina; .
pro (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu:
• · · • · · • » · * • · · · ♦
9 9
9
99 99 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 9999 9 9 9 9
2- methylaminoethylaminomethylová
3- ethylaminopropylaminomethylová skupina
2-(2-methylaminoethylamino)ethylová skupina;
skupina, a
pro di-[ (1-6C)alkyljamino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu:
2- dimethylaminoethylaminomethylová skupina,
3- dimethylaminopropylaminomethylová skupina a
3-(2-diethylaminoethylamino)propylová skupina;
pro (1-6C)alkylthio-(1-6C)alkylovou skupinu:
methylthiomethylová skupina, 2-ethylthioethylová.skupina a
3-methylthiopropylová skupina;
pro hydroxy-(2-6C)alkylthio-(1-6C)alkylovou skupinu:
2- hydroxyethylthiomethylová skupina,
3- hydroxypropylthiomethylová skupina a
2-(2-hydroxyethylthio)ethylová skupina;
pro (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylthio-(1-6C)alkylovou skupinu:
2- methoxyethylthiomethylová skupina,
3- methoxypropylthiomethylová skupina a
2-(2-ethoxyethylthio)ethylová skupina;
pro hydroxy-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu:
N-methyl-2-hydroxyethylaminomethylová skupina,.
N-ethyl-3-hydroxypropylaminomethylová skupina a
2-(N-methyl-2-hydroxyethylamino)ethylová skupina;
pro (1-6C)alkoxy-N-(1-6C)alkyl(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu:
N-methyl-2-methóxyethylaminomethylová skupina,
N-ethyl-3-methoxypropylaminomethylová skupina a
2-(N-methyl-2-methoxyethylamino)ethylová skupina;
• ·
·· ·» • ·· · · ···· 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 9 9.99 99 9
9 9 9 9 9 9
999 9999 99 99 pro amino-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu:·
N-methyl-N-(2-aminoethyl)aminomethylová' skupina,
N-ethyl-N-(3-aminopropyl)aminomethylová skupina a
2-[ N-methyl-N-(2-aminoethyl)amino] ethylová skupina;
(1-6C)alkylalkylamino-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C) alkylovou skupinu:
N-methyl-N-(2-methylaminoethyl)aminomethylová skupina,
N-ethyl-N-(3-ethylaminopropyl)aminomethylová skupina a
2- [ N-methyl-N-(2-méthylaminoethyl)amino] ethylová skupina;
pro di-[ (1-6C)alkyl] amino-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino(1-6C)alkylovou skupinu:
N-methyl-2-dimethylaminoethylaminomethylová skupina,
N-ethyl-3-dimethylaminopropylaminomethylová skupina a
3- (N-methyl-2-diethylaminoethylamino)propylová skupina;
pro halogen-(2-6C)alkoxy-skupinu:
2- chlorethoxy-skupina, 2-bromethoxy-skupina a
3- chlorpropoxy-skupina;
pro hydroxy-(2-6C)alkoxy-skupinu:
2-hydroxyethoxy-skupina, 3-hydroxypropoxy-skupina,
2-hydroxy-2-methylenoxy-skupina a 4-hydroxybutoxy-skupina;
pro (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkoxy-skupinu:
2- methoxyethoxy-skupina, 2-ethoxyethoxy-skupina,
3- methoxypropoxy-skupina, 2-methoxy-1-methylethoxy-skupina a 4-ethoxybutoxy-skupina;
pro kyano-(1-6C)alkoxy-skupinu:
kyanomethoxy-skupina, 2-kyanoethoxy-skupina a
3-kyanopropoxy-skupina;
• ····
4 4 • » · • · 4 4
4 4444
4 ·
4 • 4 44 • 4 4 ·
4 4 4 • 4 4 4 4
4 4 4
44 pro karboxy-(1-6C)alkoxy-skupinu:
karboxymethoxy-skupina, 2-karboxyethoxy-skupina a
3-karboxypropoxy-skupina;
pro (1-fóC) alkoxykarbonyl- (1-6C) alkoxy-skupinu:
methoxykarbonylmethoxy-skupína, ethoxykarbonylmpthoxy-skupína, terč.butoxykarbonylmethoxy-skupina,
2- methoxykarbonylethoxy-skupina a
3- ethoxykarbonylpropoxy-skupina;
pro karbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupinu:
karbamoylmethoxy-skupina a 2-karbamoylethoxy-skupina;
pro N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupinu:
N-methylkarbamoylmethoxy-skupina,
-(N-ethylkarbamoyl)ethoxy-skupina a
3-(N-methylkarbamoyl)propoxy-skupina;
pro N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupinu:
N,N-dimethylkarbamoylmethoxy-skupina,
2- (N,N-dimethylkarbamoyl)ethoxy-skupina a
3- (N,N-diethylkarbamoyl)propoxy-skupina;
pro amino-(2-6C)alkoxy-skupinu:
2-amínoethoxy-skupina, 3-aminopropoxy-skupina a
4- aminobutoxy-skupina·;
pro (1-6C) alkylamino-(2-6.C) alkoxy-skupinu :
2-methylaminoethoxy-skupina,
2- methylamino-l-methylethoxy-skupina a
3- ethylaminopropoxy-skuplna;
pro di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkoxy-skupinu:
2-dimethylaminoethoxy-skupina,
2-dlethylaminoethoxy-skupina,
2-dimethylamino-2-methylethoxy-skupina a *· · • · · • · · · • · ···· · • · · *· · • ·· ·· *· ·· · · « · * 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 9999 99 99
3-dimethylaminopropoxy-skupina;
pro halogen-(2-6Č)alkylamino-skupinu:
2-fluorethylamino-skupina, 2-chlorethylamino-skupina,
2- bromethylamino-skupina, 3-fluorpropylamino-skupina a
3- chlorpropylamino-skupina;
pro hydroxy-(2-6C)alkylaamino-skupinu:
2-hydroxyethylamino-skupina, 3-hydroxypropylamino-skupina. a
4-hydroxybutylamino-skupina;
pro (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-skupinu:
2- methoxyethylamino-skupina, 2-ethoxyethylamino-skupina,
3- methoxypropylamino-skupina a 3-ethoxypropylamino-skupina;
pro kyano-(1-6C)alkylamino-skupinu:
kyanomethylamino-skupina, 2-kyanoethylamino-skupina' ' a
3-kyanopropylamino-skupina;
pro karboxy-(1-6C)alkylamino-skupinu:
karboxymethylamino-skupina, 2-karboxyethylamino-skupina a
3-karboxypropylamino-skupina;
pro (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylamino-skupinu:
me thoxykarbonylmethylamino-skupina,
2- (ethoxykarbonyl)ethylamino-skupina a
3- (terč.butoxykarbonyl)propylamino-skupina;
pro karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupinu:
karbamoylmethylamino-skupina ' a
2-karbamoylethylamino-skupina;
pro N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupinu: N-methylkárbamoylmethylamino-skupina,
N-ethylkarbamoylmethylamino-skupina a
2- (N-methylkarbamoyl)ethylamino-skupina • · • φ φ φφφφ · φ · φ φφφφ · · ···· φ ······ φ φ φφ φφ φ • φ φ φ φ φ φφφ
3r ·Φ φ φφφφφφφ φφ φφ pro N,N-di-[ (1-6C) alkyl] karbamoyl-(1-6C) alkylamino-skupinu:
N,N-dimethylkarbamoylmethylamino-skupína,
N,N-diethylkarbamoylmethylamino-skupina a
2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylamino-skupina;
pro amino-(2-6C)alkylamino-skupinu:
2-aminoethylamino-skupina a 3-aminopropylamino-skupina;
pro (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupinu:
2-methylaminoethylamino-skupina,
2-ethylaminoethylamino-skupína,
2-propylaminoethylamino-skupina,
3-methylaminopropylamino-skupina,
3-ethylaminopropylamino-skupina a
4-methylaminobutylamino-skupina;
pro di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-skupinu:
2-dimethylaminoethylamino-skupina,
2-(N-ethyl-N-methylamino)ethylamino-skupina,
2-diethylaminoethylamino-skupina,
2-dipropylaminoethylamino-skupina,
3-dimethy1aminopropylamino-skupina,
3-diethylaminopropylamino-skupina a
4-dime.thylaminobutylamino-s kupina;
pro N-(1-6C)alkylhalogen-(2-6C)alkylamino-skupinu:
N-(2-chlorethyl)-N-methylamino-skupina,.
N-(2-bromethyl)-N-methylamino-skupinu a
N-(2-bromeethyl)-N-ethylamino-skupina;
pro N-(1-6C)alkylhydroxy-(2-6C)alkylamino-skupinu:
N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino-skupina,
N-(3-hydroxypropyl)-N-methylamino-skupina .a
N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)amino-skupina;
pro N-(1-6C)alkyl-alkoxy-(2-6C)alkylamino-skupinu:
• · · · *
N-methyl-N-(2-methoxyethyl)amino-skupina,
N-methyl-N-(3-methoxypropyl)amino-skupina a
N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)amino-skupina; .
pro N-(1-6C)alkylkyano-(Í-6C)aikylamino-skupinu:
N-(kyanomethyl)-N-methylamino-skupina;
pro N-(l-6C))alkylakarboxy-(Í-6C)alkylamino-skupinu:
N-karboxymethyl-N-methylamino-skupina a
N-(2-karboxyethyl)-N-methylamino-skupina;
pro
N- (1-6C)alkyl-(1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)aikylamino-skupinu
N-methoxykarbonylmethyl-N-methylamino-skupina,
N-(2-ethoxykarbonylethyl)-N-ethylamino-skupina a
N-(2-terc.butoxykarbonylethyl)-N-methylamino-skupina;
pro N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)aikylamino-skupinu: -N-karbamoylmethyl-N-methylamino-skupina .a
N-(2-karbamoylethyl)-N-methylamino-skupina;
pro
N-(1-6C) alkyl-N-(1-6C)alkylkarbamoyl·-(1-6C)alkylamino-skupinu:
N-(N-methylkarbamoylmethyl)-N-methylamino-skupina,
N-(N-ethylkarbamoylmethyl)-N-methylamino-skupina a
N-[ 2-(N-methylkarbamoyl)ethyl] -N-methylamino-skupina;
pro
N-(1-6C)alkyl-N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylamin o-skupinu:
N-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-N-methylamino-skupina a
N-[ 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethyl] -N-methylamino-skupina;
pro N-(1-6C)alkylamino-(2-6C)aikylamino-skupinu:
N-(2-aminoethyl)-N-methylamino-skupina • ·· 99 9· • · · · * ·· · • · · · · · • · » « » · · • · · · · ♦ ······· ·Ο ··
Ν-(3-aminopropyl)-N-methylamino-skupina;
pro
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)aikylamino-(2-6C)alkylamino-skupinu:
N-(2-methylaminoethyl)-N-methylamino-skupina a
N-(3-ethylaminopropyl)-N-ethylamino-skupina;
pro
N-(1-6C)alkyl-di-[ (l-6C)alkyl[ amino-(2-6C)alkylamino-skupinu :
N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylamino-skupina,
N-(2-diethylaminoethyl)-N-methylamino-skupina a
N-(3-dimethylami-nopropyl)-N-methylamino-skupina;
pro (1-6C)alkansulfonylamino: ' methansulfonylamino-skupina a ethansulfonylamino-skupina;
pro N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkansulfonylamino-skupinu: N-methylmethansulfonylamino-skupina a N-methylethansulfonylamino-skupina;
pro halogen-(2-6C)alkanoylamino-skupinu:
2-chloracetamido-skupina-a 3-chlorpropionamido-skupina;
pro hydroxy-(2-6C)alkanoylamino-skupinu:
2-hydroxyacetamido-skupina a 3-hydroxypropionamido-skupina;
pro (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkanoylamino-skupinu:
2-methoxyacetamido-skupina a 3-methoxypropionamido-skupina;
pro kyano-(2-6C)alkanoylamino-skupinu:
2-kyanoacetamido-skupina a 3-kyanopropionamido-skupina;
pro karboxy-(2-6C)alkanoylamino-skupinu:
2-karboxyacetamido-skupina a 3-karboxypropionamido-skupina;
·· ·· • · · · · ·· · • · · · · · • ·«···· • · * · · · «······ · ·· pro (1-6C)alkoxykarbonyl-(2-6C)alkanoylovou skupinu:
2-methoxykarbonylacetamido-skupína,
2- (terč.butoxykarbonyl)acetamido-skupina a
3- methoxykarbonylpropionamidi-skupína;
pro karbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupinu:
2- karbamoylacetamido-skupina,
3- karbamoylpropionamido-s.kupina a
4- karbamoylbutyramido-skupina;
pro N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupinu:
2- (N-methylkarbamoyl)acetamido-skupina a
3- (N-ethylkarbamoyl)propionamido-skupina;
pro N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupínu:
2-(N,N-dimethylkarbamoyl)acetamido-skupina,
2- (N,N-diethylkarbamoyl)acetamido-skupina a
3- (N,N-dimethylkarbamoyl)propionamido-skupina;
pro amino-(2-6C)alkanoylamino-skupinu:
2- aminoacetamido-skupina, 2-aminopropionamido-skupina a
3- aminopropionamido-skupina;
pro (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkanoylamino-skupinu: .
2-methylaminoacetamido-skupina/
2-ethylaminoacetainido-skupina,
2- methylaminopropionamido-skupina a
3- methylaminopropionamido-skupina;
pro dí-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkanoylamino-skupinu:
2-dímethylaminoacetamido-skupína,
2-diethylaminoacetamido-skupína,
2- dimethylaminopropionamido-skupina ’ a
3- dimethylaminopropionamido-skupina;
• · · « • · · · · · · • · · *· * pro aryl-(1-6C)alkylamino-skupinu:
benzylamino-skupina a 2-fenethylamino-skupina;
pro N-(1-6C)alkylaryl-(1-6C)alkylamino-skupin: N-benzyl-N-methylamino-skupina;
pro aroylamino-skupinu: 1 benzamido-skupina a 2-náftoylamino-skupina;
• · ·» ·· • · · · · • · · · · • · · · · · * · · · · ··· ·· ·· pro aryl-(2-6C)alkanoylamino-skupinu:
fenylacetamido-skupina a 3-fenylpropionamido-skupina;
pro aryl-(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkýlovou skupinu:
benzyloxymethylová skupina a 2-benzyloxyethylová skupina;
pro aryl-(1^6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu:
benzylaminomethylová. skupina a 2-benzylaminoethylová skupina;
proN-(1-6C)alkylaryl- (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu:
N-benzyl-N-methylaminomethylová skupina;
pro heteroaryl-(1-6C)alkoxy-skupinu:
heteroarylmethoxy-skupina a 2-heteroarylethoxy-skupina;
pro heteroaryl-(1-6C)alkylamino-skupinu:
heteroarylmethylamin.o-skupina a.
2-heteroarylethylamino-skupina;
pro N-(1-6C)alkylheteroaryl-(1-6C)alkylamino-skupinu: N-heteroarylmethyl-N-methylamino-skupina a
N-(2-heteroarylethyl)-N-methylamino-skupina;
pro heteroaryl-(2-6C)alkanoylamino-skupinu:
2-heteroarylacetamido-skupina »» <· ·· ·· • ♦ · · • · · · • « «· • · ·> , *·
3-heteroarylpropionamido-skupina;
pro heteroaryl-(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylovou skupinu: heteroarylmethoxymethylová skupina a
2-heteroarylethoxymethylová skupina;
pro heteroaryl-(1-6C)alkylaminomethylová skupina a
2-heteroarylethylaminomethylová skupina;
pro N-(1-6C)alkylheteroaryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu:
N-heteroarylmethyl-N-methylaminomethylová skupina a
N-(2-heteroarylethyl)-N-methylaminomethylová skupina;
pro heterocyklyl-(1-6C)alkoxy-skupinu:
heterocyklylmethoxy-skupina, 2-heterocyklylethoxy-skupina,
3-heterocyklylpropoxy-skupina a
2-heterocyklyl-2-methylethoxy-skupina;
proheterocyklyl-(1-6C)alkylamino-skupinu:
heterocyklylamino-skupina, 2-heterocyklylethylamino-skupina a 3-heterocyklylpropylamino-skupina;
pro N-(1-6C)alkylheterocyklyl-(1-6C)alkylamino-skupinu: N-heterocyklylmethyl-N-methylamino-skupina a
N-(2-heterocyklyl)-N-methylamino-skupina;
pro heterocyklyl-(2-6C)alkanoylamino-skupinu:
2-heterocyklylácetamido-skupina,
2- heterocyklylpriopionamido-skupina a
3- heterocyklylpropionamido-skupina;
.pro heterocyklyl-(1-6C) alkoxy-(1-6C.) alkylovou skupinu: heterocyklylmethoxymethylová skupina a
2-heterocyklylethoxymethylová skupina;
pro heterocyklyl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu:
·· · • · ··· ··e· ·· ·· • · · · * · · « • · · · · • · · · ··. ·· heterocyklylmethylaminomethylová skupina a
2-heterocyklylethylaminomethylová skupina;
pro
N-(1-6C)alkylheterocyklyl-(1-6C)alkylamíno-(1-6C)alkylovou skupinu:
N-heterocyklylmethyl-N-methylaminomethylová skupina a
N-(2-heterocyklylethyl)-N-methylaminomethylová skupina.
Když některý ze substituentu definovaných ve výše uvedeném odstavci (B) nebo (D), které obsahují skupinu CH2, která je připojena ke dvěma atomům uhlíku, nebo skupinu atomu uhlíku, může případně nést nebo skupině CH3 substituent zahrnující hydroxy-skupinu, (1-6C)alkoxy-skupinu, a di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupinu, takto vytvořených substituentů substituovanou jako ' například a substituovanou jako například a substituovanou
CHj, která je připojena k na každé uvedené skupině CH2 zvolený z množiny amino-skupinu, (1-6C)alkylamino-skupinu potom vhodné významy zahrnují například, heterocyklyl(1-6C)-alkoxy-skupiny,
2-hydroxy-3-piperidinopropoxy-skupinu 2-hydroxy-3-morfolinopropoxy-skupinu, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoxy-skupinu,
2- hydroxy-3-methylaminopropoxy-skupinu di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkoxy-skupinu, jako například
3- dimethylamino-2-hydroxypropoxy-skupinu,
3-[ N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino] propoxy-skupinu a 3-[ N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino] -2-hydroxypropoxy-skupinu.
Vhodným významem pro arylovou skupinu v případě, že R1 nebo substituent na R4 znamená aryloxy-skupinu, arylamino-skupinu, aryl-(1-6C)alkylamino-skupinu, N-(1-6C)alkylaryl-(1-6C)alkylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, . arylsulfonylamino-skupinu, N-arylsulfamoylovou skupinu nebo • · · • · · » • · · · • · · · · · » • · · ·· · · aryl-(2-6C)alkanoylamino-skupinu, je fenylová skupina nebo naftylová skupina, výhodně fenylová skupina.
Vhodným významem pro heteroarylovou skupinu v případě, že R1 nebo substituent na R4 znamená například heteroaryloxy-skupinu nebo některou . z ostatních specifikovaných skupin obsahujících heteroarylový zbytek, je některá z vhodných heteroarylových skupin, které byly definovány výše.
Vhodným významem pro heterocyklylovou skupinu v případě, že Rl nebo substituent na R4 znamená například heterocyklylamino-skupinu nebo některou z ostatních specifikovaných skupin obsahujících heterocyklylový zbytek, je některá z vhodných, heterocyklylových skupin, které byly definovány výše.
Vhodným významem pro R4 v případě,' že znamená, cykloalkylovou skupinu, je například nearomatický mononebo bicyklický 5- až 10-členný uhlíkatý kruh, jako například cyklopentylový kruh, cyklohexylový kruh, cykloheptylový kruh, bicyklo[ 2.2.1] heptylový kruh a bicyklo[ 4.4.0] decylový kruh.
Vhodnou farmaceuticky přijatelnou solí sloučeniny obecného vzorce -I je například adiční sůl kyseliny a sloučeniny obecného vzorce I, která je dostatečně bázická, například adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou, jakou je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina, citrónová nebo kyselina maleinová, nebo například sůl sloučeniny obecného vzorce I, která je dostatečně kyselá, například sůl , alkalického . kovu, kov.u alkalických zemin, jako například vápenatá nebo hořečnatá sůl, nebo amonná sůl nebo sůl s organickou bází, jakou je například methylamin, dimethylamin, trimethylamin, piperidin, morfolin nebo ·· · ♦ · · · • · · · • · · « · · · • · · ·· 9 · • · ·« 9 · * · 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 99 99 99 tris-(2-hydroxyethyl)amin.
V rámci dosavadního stavu techniky jsou známé různé formy prekurzorů účinných látek. Tak například takovými prekurzorovými deriváty účinných látek jsou deriváty popsané v:
á) Design of - Prodrugs, vyd. H.Bundgaard, (Elsevier, 1985) a Methods in Enzymology, sv.42, str.309-396, vyd.
K.Widder a kol. (Academie Press, 1985);
b) A Textbook of Drug· Design ánd Development, vyd. Krogsgaard-Larsen a. H.Bundgaard, káp.5 /Design ans Application of Prodrugs, H.Bundgaard, str. 113-191(1991);
c) H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8,
1-38(1992;
d) H.Bundgaard a kol., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); a
e) N-Kakeya a kol., Chem.Pharm.Bull.,32,696(1984).
Příklady takových prekurzorů účinných látek mohou být použity k vytvoření esterů sloučeniny obecného vzorce I, které jsou Štěpítelné in-vivo.' In-vivo štěpitelný ester sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxy-skupinu je například farmaceuticky přijatelným esterem, který se štěpí v lidském nebo zvířecím těle za tvorby volné kyseliny. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými estery pro karboxy-skupinu zahrnují (1-6C) alkoxymethyleste.ry, například methoxymethylester; (1-6C)alkanoyloxymethylestery, například pivaloyloxymethylester; ftalidylestery; (3-8C)cykloalkoxykarbonyloxy-(1-6C)alkylestery, například
1-cyklohexylkarbonyloxyethylester;
·· · · ·· ·· ·· ··* #· 9 · · « · » ···· · · · · · « « · ···· ft ······· • · · · * · · « · ·· · ··· ···« «· «· například a
například být tvořeny na vynálezu.
1,3-dioxalan-2-ylmethylestery,
5-methyl-l,3-dioxolan-2-ylmethylester;
(1-6C)alkoxykarbonyloxyethylestery, l-methoxykarbonyloxyethyester; a mohou libovolné karboxy-skupině sloučenin podle
Specifické nové sloučeniny podle vynálezu zahrnují například amidové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky-přijatelné soli, ve kterých:
(a) R3 znamená (1-6C)alkylovou skupinu, jako například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu a Ísopropylovou skupinu, výhodně methylovou skupinu a ethylovou skupinu, výhodněji methylovou skupinu, a R1, R2,
R4, m, p a' q mají některý z výše definovaných významů nebo významů uvedených v této části týkající se specifických nových sloučenin podle vynálezu;
(b) R3 znamená atom. halogenu, jako například atom fluoru, atom bromu a atom chloru, výhodně atom chloru a atom bromu, výhodněji atom chloru, a R1, R2,. R4, m, p a q mají některý z výše definovaných významů nebo významů uvedených v- této části týkající .se specifických nových sloučenin podle vynálezu;
(c) R1 je zvolen ze substituentů definovaných v dále uvedených odstavcích (A) a (B) :
(A) :
hydroxy-skupina, atom halogenu,' trifluormethylová skupina, kyano-skupina, (1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-skupina a amino-(1-6C)alkylová skupina, (B) :
halogen-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, • * · • * · · • · · · · · β • · · ·· · • »· ·· ·· • · * · * · · · • · · · · · • ·····* • ♦ · · · · ······· · · «· (1-6C)alkoxy-2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, halogen-(2-6C)alkylová skupina, halogen-(2-6C)alkoxy-skupina, hydroxy-(2-60alkoxy-skupina, (1-60alkoxy-(2-60alkoxy-skupina, kyano-(1-6C)alkoxy-skupina, karboxy-(1-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkoxy-skupina, amino-(2-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoxy-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkoxy-skupina, pyridyl-(1-6C)alkoxy-skupina, imidazolyl-(1-6C)alkoxy-skupina, piperidinyloxy-skupina,
1-(1-60alkylpiperidinyloxy-skupina, pyrrolidinyl-(2-6C)alkoxy-skupina, piperidinyl-(2-6C)alkoxy-skupina, morfolinyl-(2-6C)alkoxy-skupina, piperazinyl-(2-6C)alkoxy-skupina a
4-(1-60alkylpiperazinyl-(2-6C)alkoxy; a m znamená 1 nebo 2 a R2, RJ, R4, p a q mají některý z výše definovaných významů nebo významů definovaných v této části týkající se specifických nových sloučenin podle vynálezu;
(d) q znamená O a R4 znamená fenylovou skupinu, která je substituována 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z následujících odstavců (C) a (D): .
(C) :
.hydroxy-skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, amino-škupina, (1-6C)alkylová skupina, /1-60 alkoxy-skupina,
1-60 alkylamino-skupina,' di-[ (1-6C) alkyl] amino-skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, benzyloxy-skupiria, piperidinylová skupina, piperazinylová ' skupina, skupina, pyrrolidinyl-(1-6C)alkylová piperidinyl-(1-60alkylová-skupina, morfolinyl-(1-6C)alkylová piperazinyl-(1-6C)alkylová skupina pyrrolidinylová skupina, morfolinylová skupina,
4- (1-60alkylpiperazinylová skupina, skupina, a »· · * 9 9 · · · · « ♦ ♦ · * W ·»·· * 9 · · » · · · « • ····»· · * « » «· « * » · « · ··· ,· · ·· 9 9999 99 «·
4-(1-6C)alkylpiperazinyl-(1-6C)alkylová skupina; a (D) :
halogen-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, (1-6Č)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová ' skupina, (1-6C)alkoxy-(2 — 6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, halogen-(2-6C)alkoxy-skupina, hydroxy-(2-6C)alkoxy-skupina, hydroxy-(2-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkoxy-skupina, kyano-(2-6C)alkoxy, karboxy-(2-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkoxy-skupina, amino-(2-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoxy-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkoxy-skupina, halogen-(2-6C)alkylamino-skupina, hydroxy-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-skupina, amino-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupina, di-[ (1-6C) alkyl] amino-(2-6C)'alkylamino-skupina,
N- (1-6C)alkylhalogen-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylhydroxy-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupina,
N-(1-6C)alkyl-di-[ (1-6C)alkyl] amigo- (2-6C)alkylamino-skupin a, pyridyl-(1-6C)alkoxy-skupina, imidazolyl-(1-6C)alkoxy-skupina, piperidinyloxy-skupina,
1-(1-6C) a.lkylpiperidinyloxy-skupina, pyrrolidinyl-(2-6C)alkoxy-skupina, piperidinyl-(2-6C)alkoxy-skupina, morfolinyl-(2-6C)alkoxy-skupina, piperazinyl-(2-6C)alkoxy-skupina, a
4-(1-6C)alkylpiperazinyl-(2-6C)alkoxy-skupina; s výhradou spočívající v tom, že substituent na R4 je
9 9 • · · · ♦ · · · 9 · • 9 ·
9 Λ
9« «· ·φ * ♦ * · · · « · • · · · · ·
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 999 9 99 99 zvolen z výše uvedeného odstavce (C) pouze v případě, že alespoň jedna skupina R1 je zvolena z odstavce (B) v části (c) této části týkající se specifických nových sloučenin podle vynálezu; a R2, R3, map mají některý! z výše uvedených významů nebo některý z významů uvedených v této části týkající se nových sloučenin podle vynálezu;
(e) p znamená 0 a R1, RJ, R4, m a q mají některý z výše uvedených významů nebo některý z významů uvedených v této části týkající se specifických nových sloiučenin podle vynálezu; a, (f) q znamená 1, 2, 3 nebo 4 a R4 znamená cykloalkylovou skupinu a R1, R2, R3, map mají některý z výše uvedených významů nebo některý z významů uvedených v této části týkající se specifických nových sloiučenin podle vynálezu.
Výhodnou sloučeninou podle je amidový derivát obecného vzorce I, ve kterém
R3 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, atom chloru nebo atom bromu,
R1, je zvolen ze substituentů definovaných v dále uvedených odstavcích (A) a (B):
(A) hydroxy-skupina,- atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxy-skupina á ethoxy-skupina; a ' (B) chlormethylová skupina, methoxymethylová skupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-hydroxyethylaminomethylová skupina,
2-methoxyethylaminomethylová ’ skupina,'
2-chlorethoxy-skupina, 3-chlorpropoxy-skupina,
2-hydřoxyethoxy-skupina, 3-hydroxypropoxy-skupina,
2- methoxyethoxy-skupina, 2-eth.oxyethoxy-skupina,
3- methoxypropoxy-skupina, 3-ethoxypropoxy-skupiná, ·
9 9
9 9 9
9 999 9 • 9 .9
9 · ··
9 9 · . 9
9 9
9 9 ·· kyanomethoxy-skupína, karboxymethoxy-skupina-2-karboxyethoxy-skupina, methoxykarbonylmethoxy-skupina, ethoxykarbonylmethoxy-skupína, terč.butoxykarbonylmethoxy-skupina,
2-methoxykarbonylethoxy-skupina,
2-ethoxykarbonylethoxy-skupina,
2- terč-butoxykarbonylethoxy-skupina, 2-aminoethoxy-skupina,
3- aminopropoxy-skupina, 2-methylaminoethoxy-skupina,
2- ethylaminoethoxy-skupina, 3-methylaminopropoxy-skupina,
3- ethylaminopropoxy-skupina, 2-dimethylaminoethoxy-skupina,
2- diethylaminoethoxy-skupina,
3- dimethylaminopropoxy-skupina,
3-diethylaminopropoxy-skupina, 2-pyridylméthoxy-skupina,
2- (imidazol-l-yl)ethoxy-skupina,
3- imídazol-l-yl)propoxy-skupina, piperidin-4-yloxy-skupina,
1- methylpiperidin-4-yloxy-skupina, .
2- pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina,
3- pyrrolidin-l-ylpropoxy-skupin.a,
2-piperidinoethoxy-skupina, 3-piperidinopropoxy-skupina,
2-morfolinoethoxy-skupina, 3-morfolinopropoxy-skupina,
2- piperazin-l-ylethoxy-skupina,
3- píperazin-l-ylpropoxy-skupina,
2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina a
3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy-skupina;
m znamená 1 nebo 2, p znamená 0, q znamená 0 a
R4 fenylovou skupinu, přičemž R4 je substituován 1 nebo substituenty zvolenými z- dále uvedených odstavců (C) a (D) :
(C) :
hydroxy-skupina, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxy-skupina, ethoxy-skupina, methylamino-skupina, ethylamino-skupina, ·· · • « « * ·· ♦ • · ·· · · · • · · ·· · ♦
• 4··· ·· ·· • · · · • * · · • · · · • · · ·
chlormethylová skupina, methoxymethylová ' skupina,
2-methoxyethylová skupina, methylaminomethylová skupina., ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina,
2-hydroxyethylaminomethylová 2-methoxyethylaminomethylová 2-chlorethoxy-skupina,
2-hydroxyethoxy-skupina,
2- methoxyethoxy-skupina,
3- methoxypropoxy-skupina, kyanomethoxy-skupina, skupina, skupina,
3-chlorpropoxy-skupina, 3-hydroxypropoxy-skupina,
2-ethoxyethoxy-skupina, 3-ethoxypropoxy-skupina, karboxymethoxy-skupina,
2-karboxyethoxy-skupina, methoxykarbonylmethoxy-skupina, ethoxykarbonylmethoxy-skupina, terč.butoxykarbonylmethoxy-skupina,
2-methoxykarbonylethoxy-skupina,
2-ethoxykarbonylethoxy-skupína,
2- terc.butoxykarbonylethoxy-skupina, 2-aminoethoxy-skupina,
3- aminópropoxy-skupina, 2-methylaminoethoxy-skupina,
2- ethylaminoethoxy-skupina, 3-methylaminopropoxy-skupina,
3- ethylaminopropoxy-skupina, 2-dimethylaminoethoxy-skupina,
2- diethylaminoethoxy-skupina,
3- dimethylaminopropoxy-skupina,
3-diethylaminopropoxy-skupina, 2-chlorethylamino-skupina, 2-hydroxyethylamino-skupina, 2-methoxyethylamino-skupina, 2-ethoxyethylamino-skupína, 2-aminoethylamino-skupina,
2-methy1aminoethylamino-skupina,
2-ethylaminoethylamino-skupina, ·
2-dimethylaminoethylamino-skupina,
2-diethylaminoethylamino-skupina,
N-(2-chlorethyl)-N-methylamino-skupina, *· · w * * • · · ♦ • · ···· • · · »· 9 *
···· • O ··
9 9 · • · 9 9
N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino-skupina,
N-(2-methoxyethyl)-N-methyamino-skupina,
N-(2-ethoxyethyl)-N-methylamino-skupina,
N-(2-aminoethyl)-N-methylamino-skupina,
N-(2-methylaminoethyl)-N-methylamino-skupina,
N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylamino-skupina,
N-(3-aminopropyl)-N-methylamino-skupina,
N-(3-methylaminopropyl)-N-methylamino-skupina,
N- (3-ethylaminopropyl)-N-methylamino-skupina,
N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino-skupina,
N-(3-diethylaminopropyl)-N-methylamino-skupina,
2- pyridylmethoxy-skupina, 2-(imidazol-l-yl)ethoxy-skupina,
3- (imidazol-l-yl)propoxy-skupina, piperidin-4-yloxy-skupina,
1- methylpiperidin-4~yloxy-skupina,
2- pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina,
3- pyrrolidin-l-ylpropoxy-skupina,
2-piperidinoethoxy-skupina, 3-piperidinopropoxy-skupina,
2-morfolinoethoxy-skupina, 3-morfolinopropoxy-skupina,
2- piperazin-l-ylethoxy-skupina,
3- piperazin-l-ylpropoxy-skupina,
2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina a
3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy-skupina, s výhradou spočívající, v tom, že substituent na R4 je zvolen z bezprostředně předcházejícího odstavce (C) pouze v případě, když alespoň jedna skupina R1 je zvolena z bezprostředně předcházejícího odstavce (B) v definici R1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, ve kterém
R' znamená methylovou skupinu nebo atom· chloru,
R1 je zvolen ze substituentů definovaných v následujících odstavcích (A) a (B):
(Aj :
methoxy-skupina, a * φ · φ φ φ φ • φ φφφφ φφφ φφ φ φφ φφ φ φ φφφφ φ φφφφ φ φ · φ φ φ φ φφφφ φ φφφφ φφ φφ (Β) chlormethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina,
2-methoxyethylaminomethylová
2- methoxyethoxy-skupina,
3- methoxypropoxy-skupina, methoxykarbonylmethoxy-skupina, ethoxykarbonylmefchoxy-skupina, terč.butoxykarbónylmethoxy-skupina,
2-pyridylmethoxy-skupina, 2-(imidazol-l-yl)ethoxy-skupina, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina, skupina,
2-ethoxyethoxy-skupina, 3-ethoxypropoxy-skupina,
2-piperidinoethoxy-skupina,
3-piperidinopropoxy-skupina,
2-morfolinoethoxy-Skupina a 3-morfolinopropoxy-skupína,
P
q.
skupinu, přičemž R4 substituenty zvolenými (D) : · je z
2-chlorethoxy-skupina, 2-hydroxyethoxy-skupina, 2-methoxyethoxy-skupína, 3-methoxypropoxy-skupina, karboxymethoxy-skupina, ethoxykarbonylmethoxy, znamená 1 nebo 2, znamená 0, znamení 0 a
R4 znamená fenylovou substituován 1 nebo 2 následujících odstavců (C) a (C) :
kyano-skupina a dimethylamino-skupina, a (D) :
chlormethylová skupina,
3-chlorpropoxy-skupina,
3-hydroxypropoxy-skupina,
2- ethoxyethoxy-skupina,
3- ethoxypropoxy-skupina, me thoxykarbonylmethoxy, terč.butoxykarbonylmethoxy-skupina,
2-dimethylaminoethoxy-skupina,
2- diethy1aminoethoxy-skupina,
3- dimethy1aminopropoxy-skupina,
3-diethylaminopropoxy-skupiná,
N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino-skupina,
2- pyridylmethoxy-skupina, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina,
3- pyrrolidin-l-ylpropoxy-skupina,
2-piperidinoethoxy-skupína, 3-piperidinopropoxy-skupina,
2-morfolinoethoxy-skupina a 3-morfolinopropoxy-skupina, s výhradou spočívající v tom, že substituent na R4 je zvolen z bezprostředně předcházejícího odstavce (C) pouze v případě, když , alespoň jedna skupina Rl je zvolena z beprostředně předcházejícího odstavce (B) v definici R1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodnější sloučeninou podle. vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, ve kterém
R3 znamená methylovou skupinu nebo atom chloru, p znamená 0, q znamená 0, m znamená 1 nebo 2,
R1 je zvolen ze substituentů definovaných v následujících odstavcích (A) a (Bj:
(A) :
methoxy-skupina, a (B) :
chlormethylová skupina, diethylaminomethylová. skupina, 2-methoxyethylaminomethylová skupina,
2-methoxyethoxy-skupina, 2-ethoxyethoxy-skupina, terč.butoxykarbonylmethoxy-skupina, methoxykarbonylmethoxy-skupina, 2-pyridylmethoxy-skupina,
2-(imidazol-l-yl)ethoxy-skupina,
2- pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina., 2-morf olinoethoxy-skupina a 3-morfolinopropóxy-skupina, a
R4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná jedním substituentem zvoleným z následujících odstavců (C) a (D) :
(C) :
kyano-skupina a dimethylamino-skupina, a ' (D) :
chlormethylová skupina, 3-chlorpropoxy-skupina,
3- hydroxypropoxy-skupina,
N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino-skupina,
2-pyridylmethoxy-skupina a 2-morfolinoethoxy-skupina, ·· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· * • ·· • · · * • · • · • · ··· »··· ·· ·· • · · · ♦ · · · • · · · « • * · · ·· ·· s výhradou spočívající v tom, že substituent na, ' R4 je zvolen z bezprostředně předcházejícího odstavce (C) pouze v případě, když je alespoň jedna skupina R1 zvolena z z bezprostředně předcházejícího odstavce (B) v definici R1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodnější sloučeninou je amidový derivát obecného vzorce I, ve kterém
| RJ | znamená | methylovou | skupinu | nebo atom chloru |
| P | znamená | 0, | ||
| q | znamená | 0, | ||
| m | znamená | 1 nebo 2 a | ||
| R1 | znamená | methoxy a | ||
| R4 | znamená | fenylovou | skupinu, | která je substituovaná |
3-hydroxypropoxy-substituentem, nebo
R1 znamená 2-methoxyethoxy-skupinu nebo
2-(imidazol-l-yl)ethoxy-skupinu a
R4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná kyano- nebo dimethylamino-substituentem, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Obzvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují například:.
N-(5-[ 4-(3-hydroxypropoxy)benzamido] -2-methylfenyl)-3,4dimethoxybenzamid,
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido).-2-methylfenyl] -4-(2-methoxyethoxy)benzamid,
N-[ 5-(4-kyanobenzamido) -2-methylfenyl] -4-(2-meth.oxyethoxy)benzamid a
N-[ 2-chlor-5-(4-kyanobenzamido)fenyl] -4-[ 2-(imidazol-l-yl)ethoxy] benzamid, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalším předmětem vynálezu je skupina nových sloučenin obecného vzorce I, ve kterém (R1^ znamená bázický • · • · · • ··*· * • · · ·· · · • »·«· ·· ·· • · · · « · · · • · · · · • · · · ·« «· substituent nacházející se v polouze 3 nebo/a 4 a R4 znamená fenylovou skupinu, která rovněž nese bázický substituent nacházející se v poloze š3 nebo/a 4. Tato skupina sloučen má zlepšenou inhibiční účinnost vůči TNFa při testu PBMC nebo/a při testu HWB (Human Whole Blood), které budou popsány dále.
Specifickou skupinu nových sloučenin jsou v rámci uvedeného předmětu vynálezu amidové deriváty obecného vzorce I, ve kterém m znamená 1,
R' znamená skupinu zvolenou ze substituentů definovaných v následujícím odstavci (B) , přičemž skupina R’ se nachází v poloze 3 nebo 4, nebo m znamená 2, .
alespoň jedna skupina R1 je zvolena ze substituentů definovaných v dále uvedeném odstavci a jedna skupina R1 může být zvolena ze substituentů definovaných v dále uvedeném odstavci (A) , přičemž skupiny R1, které mohou být stejné nebo odlišné, se nacházejí v poloze 3 a 4;
(A) :
hydroxy-skupina, atom fluoru, 'atom chloru, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, amino-skupina, methylová skupinma, ethylová skupina/ methoxy-skupina, ethoxy-skupina, methylamino-skupina, ethylamino-skupina, dimethylamino-skupina, diethylamino-skupina, aminomethylová skupina, 2-aminoethylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperidino-skupina, ' morfolino-skupina, piperazi-l-ylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylmethylová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-l-ylmethylová skupina a
4-methylpiperazin-l-ylmethylová skupina, a (B) :
methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina,
ΦΦ φ φ φ · φ φ · φ φ ΦΦΦΦ* φ φ φ φ φφ φ φ ΦΦΦΦ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-hydroxyethylaminomethylová skupina,
2-methoxyethylaminomethylová 2-aminoethoxy-skupina,
2- methylaminoethoxy-skupina,
3- methylaminopropoxy-skupina,
2-dimethylaminoethoxy-skupina,
2- diethylaminoethoxy-skupina,
3- dimethylaminopropoxy-skupina,
3-diethylaminopropoxy-skupina, '2-(imidazol-l-yl)ethoxy-skupina,
3-(imidazol-l-yl)propoxy-skupina, piperidin-4-yloxy-skupina,
1- methylpiperidin-4-yloxy-skupina,
2- pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina,
3- pyrrolidin-l-ylpropoxy-skupina,
2-piperidinoethoxy-skupina, 3-piperidinopropoxy-skupina,
2-morfolinoethoxy-skupina, 3-morfolinopropoxy-skupina,
2- piperazin-1-ylethoxy-skupina,
3- piperazin-l-ylpropoxy-škupina,
2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina 'a
3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy-skupina, skupina, 3-aminopropoxy-skupina, 2-ethylaminoethoxy-skupina, 3-ethylaminopropoxy-skupina,
2-pyridylmethoxy-skupina,,
P
R3 q' R4 znamená 0, znamená methylovou skupinu, znamená 0 a ’4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná 1 substi.tuentem zvoleným ze substituentů definovaných v následujícím odstavci (D) , a která se nachází v poloze 3 nebo 4, nebo
R znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná dvěma substituenty, z. nichž alespoň jeden je zvolen ze substituentů definovaných v následujícím odstavci (D) a jeden je případně zvolen ze substituentů definovaných v následujícím odstavci (C), přičemž tyto substituenty, které mohou být stejné nebo odlišné, se nacházejí v poloze 3 a 4
Φ· φ φ · *· 4 • Φ • Φ Φ Φ
Φ Φ Φ ΦΦ 4 (C) :
hydroxy-skupina, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, amino-skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxy-skupina, ethoxy-skupina, methylamino-skupina, ethylamino-skupina, diraethylamino-skupina, diethylamino-skupina, aminomethylová skupina, 2-amínoethyíová , skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperidino-skupina, morfolino-skupina, piperazin-l-ylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylmethylová . skupina, piperídinomethylová, skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-l-ylmethylová skupina a
4-methylpiperazin-l-ylmethylová skupina a (D) :
methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylamínomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-hydroxyethylaminomethylová skupina, skupina,
3-aminopropoxy-skupina, 2-ethylaminoethoxy-skupina, 3-ethylaminopropoxy-skupina,
2-pyridylmethoxy-skupina,
2-methoxyethylaminomethylová 2-aminoethoxy-skupina,
2- methylaminoethoxy-skupina,
3- methylaminopropoxy-skupina,
2-dimethylaminoethoxy-skupína,
2- diethylaminoethoxy-skupina,
3- dimethylaminopropoxy-skupina, 3-diethylaminopropoxy-skupina,
2- (imidazol-l-yl)ethoxy-skupina,
3- (imidazol-l-yl)propoxy-skupina, piperidin-4-yloxy-skupina,
1- methylpiperidin-4-yloxy-skupina,
2- pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina,
3- pyrrolidin-l-ylpropoxy-skupina,
2-piperidinoethoxy-skupina, . 3-piperidinopropoxy-skupina, 2-morfolinoethoxy-skupina, 3-morfolinopropoxy-skupina,
2- piperazin-l-yiethoxy-skupina,
3- piperazin-l-yipropoxy-skupina,
2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina a » · • · ·
9999 • ···♦
99 » · · I ► · · <
» 9 9 « ► » · I
99
3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy-skupina, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, s výhradou spočívající v tom, že substituent zvolen z výše uvedeného odstavce (C) pouze v případě, když alespoň jedna skupina R1 je zvolena z výše uvedeného odstavce (B).
na R je ze substituentů a nachází se v
Další specifickou skupinou nových sloučenin podle vynálezu jsou v rámci uvedeného předmětu amidové deriváty obecného vzorce I, ve kterém m znamená 1,
R1 znamená skupinu zvolenou ze substituentů definovaných v následujícím odstavci (B) , přičemž skupina R1 se nachází v poloze 1 nebo 2, nebo m znamená 2 nebo 3, alespoň jedna skupina R1 je zvolena definovaných v následujívcím odstavci (B) poloze 3 nebo 4 a ostatní skupiny R1, které jsou stejné, nebo totožné, jsou zvoleny ze substituentů definovaných v následujících odstavcích (A) nebo (B):
(A) :
hydroxy-skupina, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, amino-skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxy-skupina, ethoxy-skupina, methylamino-skupina, ethylamino-skupina, dimethylamino-skupina, diethylamino-skupina, aminomethylová skupina, 2-aminoethylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperidino-skupina, morfolino-skupina, piperazin-l-ylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylmethylová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-l-ylmethylová skupina a (B) :
methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová
ΦΦ φ • φ « • φ · · • ··<·· * φ · • 4 Φ »» ·· *« • · · · · « • · · · · • · · · · φ • Φ · * φ • ΦΦΦ ΦΦ φφ skupina, 2-hydroxyethylaminomethylová
2-methoxyethylaminomethylová 2-aminoethoxy-skupina,
2- methylaminoethoxy-skupina,
3- methylaminopropoxy-skupina,
2-dimethylaminoethoxy-skupína, 2-diethylamino-ethoxy-skupina,
2- diisopropylaminoethoxy-skupína,
3- dimethylaminopropoxy-skupina,
3-diethylaminopropoxy-skupina,
2- pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina,
3- pyrrolidin-l-ylpropoxy-skupina,
2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy-skupina,
2-piperidinoethoxy-skupína, 3-piperidinopropoxy-skupina,
2-morfolinoethoxy-skupina, 3-morfolinopropoxy-skupina,
2- piperazin-l-ylethoxy-skupina,
3- piperazin-l-ylpropoxy-skupina,
2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina,
3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy-skupina,
2-pyridylmethoxy-skupina,
2-methylthiazol-4-ylmethoxy-skupina,
2- (imidazol-l-yl)ethoxy-skupina,
3- (imidazol-l-yl)propoxy-skupina, piperidin-4-yloxy-skupina,
N-methylpiperidin-4-yloxy-skupina,
N-methylhomopiperidin-4-yloxy-skupina, pyrrolidin-3-yloxy-skupina a
N-methylpyrrol'odin-3-yloxy-š.kupina, skupina, skupina,
3-aminopropoxy-skupina, 2-ethylaminoethoxy-skupína, 3-ethylaminopropoxy-skupína,
P
R3 q
R4 znamená 0, znamená methylovou skupinu, znamená 0, a znamená fenylovou skupinu, která 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou odlišné a které jsou zvoleny ze substituentů definovaných v následujících odstavcích (Cl), (C2) nebo (,D) , s výhradou spočívající v tom, že jeden substituent je je substituovaná být stejné nebo ·· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· ·
4*· Φ· ' · · · · · · • · · · · • · · · · · • · · 9 9 ···· 99 -99 zvolen ze substituentů definovaných v následujících odstavcích (C2) nebo (D) a nachází se v poloze 3 nebo 4:
(Cl) :
hydroxy-skupina, atom fluoru, atom trifluormethylová skupina, kyano-skupina, chloru, methylová skupina, ethylová . skupina, methoxy-skupina a ethoxy-skupina, (C2) :
amino-skupina, methylamino-skupina, ethylamino-skupina, dimethylamino-skupina, diethylamino-skupina, aminomethylová skupina, 2-aminoethylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperidino-skupina, ’ morfolino-skupina, piperazin-l-ylová skupina, mohopiperazin-l-ylová skupina,
4-methylpiperazin-l-ylová skupina,
4-methylhomopiperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylmethylová skupina,piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, píperazin-l-ylmethylová skupina a
4-methylpiperazin-l-ylmethylová skupina, a' (D) : .
methylaminomethylová skupina,, ethylaminomethylová skupina,· dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina,
2-hydroxyethylaminomethylová skupina, skupina,
3-aminopropoxy-skupina, 2-ethylaminoethoxy-skupina, 3-ethylaminopropoxy-skupina,
2-methoxyethylaminomethylová 2-aminoethoxy-skupina,
2- methylamínoethoxy-skupina,
3- methylaminopropoxy-skupina,
2-dimethylaminoethoxy-skupina,
2- diethylaminoethoxy-skupina,
3- dimethylaminopropoxy-skupina, 3-diethylaminopropoxy-skupina,
2- (imidazol-l-yl)ethoxy-skupina,
3- (imidazol-l-yl)propoxy-skupina, piperidin-4-yloxy-skupina,
1- methylpiperidin-4-yloxy-skupina,
2- pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina,
2-pyridylmethoxy-skupina,
3-pyrrolidin-l-ylpropoxy-skupina,
2-piperidinoethoxy-skupina, 3-piperidinopropoxy-skupina,
2-morf olinoethoxy-skupina, 3-mor.f olinopropoxy-skupina,
2- piperazin-l-ylethoxy-skupina,
3- piperazin-l-ylpropoxy-skupina,
2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina a
3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy-skupina, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodnou skupinou nových sloučenin v rámci uvedeného předmětu jsou amidové deriváty obecného vzorce.I, ve kterém m znamená 1, , ,
R; je zvolen ze ze substituentů a jedna skupina definovaných v substituentů definovaných v následujícím odstavci (B), přičemž R1 se nachází v poloze 3 nebo 4, nebo m znamená 2, alespoň jedna skupina R1 je zvolena definovaných v následujícím odstavci (B). ·,
RL může být zvolena ze substituentů následujícím odstavci (A), přičemž skupiny R1 , které mohou být stejné nebo odlišné, se nacházejí v poloze 3 a 4:
(A) :
hydroxy-skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxy-skupina, ethoxy-skupina, dimethylamino-skupina, diethylamino-skupina, pyrrolidin-1-yl'ová skupina, piperidino-skupina, morfolino-skupina, piperazin-l-ylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylmethylová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-l-ylmethylová ' skupina a
4-methylpiperazin-l-ylmethylová skupina, a (B) :
dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-dimethylaminoethoxy-skupina,
2-diethylaminoethoxy-skupina, ·· » ······· · · · · .
3-dimethylaminopropoxy-skupina,
3-diethylaminopropoxy-skupina, 2-pyridylmethoxy-skupina, piperidin-4-yloxy-skupína,
1- methylpiperidin-4-yloxy-skupina,
2- pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina,
3- pyrrolidin-l-ylpropoxy-skupina,
2-piperidinoethoxy-skupina, 3-piperidinopropoxy-skupina,.
2-morfolinoethoxy-skupina, 3-morfolinopropoxy-skupina,
2- piperazin-l-ylethoxy-skupina,
3- piperazin-l-ylpropoxy-skupina,
2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina a
3- (4-methylpíperazin-l-yl)propoxy-skupina,
| P. | znamená | 0, |
| R3 | znamená | methylovou skupinu, |
| q | znamená | 0 a |
| R4 | znamená | fenylovou skupinu, která je substituovaná v |
poloze 3 substituentem zvoleným z množiny zahrnující dimethylamino-skupinu, diethylamino-skupinu, pyrrolidin-l-ylovou skupinu, . piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, piperazin-l-ylovou skupinu a
4-methylpiperazin-l-ylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodnou skupinou nových sloučenin podle vynálezu jsou v rámci uvedeného předmětu vynálezu amidové deriváty obecného vzorce I, ve kterém m znamená 1,
R‘ je zvolen ze substituentů definovaných v následujícím odstavci, přičemž R1 se nachází v poloze 3 nebo 4, nebo m znamená 2, alespoň jedna skupina R1 je zvolena ze substituentů definovaných v následujícím odstavci (B) a nachází se v poloze 3 nebo 4, přičemž druhá skupina. R1 je zvolena ze substituentů definovaných v následujících odstavcích (A) nebo (B):
(A) :
hydroxy-skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxy-skupina, ethoxy-skupina, dimethylamnino-skupina, diethylamino-skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperidino-skupina, morfolino-skupina, piperazin-l-ylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylmethylová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-l-ylmethylová skupina a
4-methylpiperazin-l-ylmethylová skupina a (B) :
dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-dimethylaminoethoxy-skupina,
2-diethylaminoethoxy-skupina,
2- diisopropylaminoethoxy-skupina,
3- dimethylaminopropoxy-skupina,
3-diethylaminopropoxy-skupina,
2- (pyrrolidin-l-yl)ethoxy-skupina,
3- (pyrrolidin-l-yl)propoxy-skupina,
2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy-skupina,
2-piperidinoethoxy-skupina, 3-piperidinopropoxy-skupina,
2-morfolinoethoxy-skupina, 3-morfolinopropoxy-skupina,
2- piperazin-l-ylethoxy-skupina,
3- piperazin-l-ylpropoxy-skupina,
2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina,
3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy-skupina, .
2-pyridylmethoxy-skupina,
2-methy1thiazol-4-methoxy-skupina, piperidin-4-yloxy-skupina,
N-methylpiperidin-4-yloxy-skupina,
N-methylhomopiperidin-4-yloxy-skupina, pyrrolidin-3-yloxy-skupina a
N-methylpyrrolidin-3-yloxy-skupina, p znamená 0,
R3 znamená methylovou skupinu,
9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999999 9 9 9 9 9 9 · • · · · · ····
9 999 9999 99 99 q znamená O a ·
R4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná v poloze 3 substituentem zvoleným z množiny, zahrnující dimethylamino-skupinu, diethylamino-skupinu, pyrrolidin-l-ylovou skupinu, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, piperazin-l-ylovou skupinu, homopiperazin-l-ylovou skupinu, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinu a 4-methylhomopiperazin-l-ylovou skupinu , a která je případně substituovaná dalším substituentem zvoleným z množiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, kyano-skupinu, methylovou skupinu a trifluormethylovoU skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodnější sloučeninou v rámci uvedeného předmětu vynálezu je amidový derivát obecného vzorce Ί, ve kterém
R3 znamená methylovou skupinu, p znamená 0, q znamená 0, (Ri)mznamená 4-diethylaminomethylovou skupinu,
3-(2-diethylaminoethoxy)-skupinu,
3- (2-pyrrolidin-l-ylethoxy-skupinu,
4- methoxy-3-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy-skupinu nebo
3-(piperidin-4-yloxy)-skupinu, a
R4 znamená 3-morfolinofenylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodnější sloučeninou podle vynálezu v rámci uvedeného předmětu je amidový derivát obecného vzorce I, ve kterém
R3 znamená methylovou skupinu, p znamená 0, q znamená 0, (R1) ^znamená 4-diethylaminomethylovou skupinu,
3-(2-diethylaminoethoxy)-skupina,
3-(2-diisopropylaminoethoxy)-skupina, •· · 9 99 · · ··
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · · · · · · « · ·«·« « · ······
9 9 9 9 9 9 9
9 999 9999 99 99
3-(3-diethylaminopropoxy)-skupina,
3-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-skupina,
3-[ 2-(N-meťhylpyrrolidin-2-yl)ethoxy] -skupina,
3-(2-piperidinoethoxy)-skupina,
3- (3-piperidinopropoxy)-skupina,
4- [ 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy]-skupina,
4-methoxy-3-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-skupina,
4-methoxy-3-(2-piperidinoethoxy)-skupina,
4-methoxy-3-(3-piperidinopropoxy)-skupina,
4-methoxy-3-(2-diethylaminoethoxy-skupina,
4-methoxy-3-(3-diethylaminopropoxy)-skupina,
4-methoxy-3-[ 2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy] -skupina,
4-(2-pyridylmethoxy)-skupina,
4- (2-methylthiazol-4-ylmetho’xy) -skupina,
3-piperidin-4-yloxy-skupina, 4-pipeřidin-4-yloxy-skupina,
3-(N-methylhomopiperidin-4-yloxy)-skupina a
3-pyrrolidin-3-yloxy-skupina, a
R4 znamená 3-pyrrolidin-l-ylfenylová skupina,
3-piperidinofenylová skupina, 3-morfolinofenylová skupina,
3-fluor-5-morfolinofenylová skupina nebo
3-morfolino-5~trifluormethylfenylová skupina, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Dalšími obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu v rámci uvedeného předmětu vynálezu zahrnují například
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-piperidin-4yloxybenzamid,
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-(2-pyrrolidinl-ylethoxy) benzamid,
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-(2-diethylaminoethoxy)benzamid,
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -4-methoxy-3-(2pyrrolidin-l-ylethoxy)benzamid a
9999 «· ··
9 9 · • · · ·
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -4-diethylaminome thylbenzamid, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalšími obzvláště výhodnými sloučeninami jsou například:
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -4-[ 3-(4-methylpiperazin-l-yl) propoxy] benzamid,
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-[ 2-(N-methylpy rrolidin-2-yl)ethoxy] benzamid,
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-[ 2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy] benzamid,
N-[ 2-methyl-5-(3-pyrrolodin-l-ylbenzamido)fenyl] -3-piperidin-4-yloxybenzaraid,
N-[ 2-methyl-5-(3-piperidinobenzamidojfenyl] -3-piperidin-4yloxybenzamid,
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-(N-methylhomopiperidin-4-yloxy)benzamid,
N-[ 5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-2-methylfenyl] -3-piperidin-4-yloxybenzamid,
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -4-(2-pyridylmethoxy)benzamid,
N-[ 5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-2-methylfenyl] -4-diethylaminomethylbenzamid'a
N-[ 5-(3-fluor-5-pyrrolidin-l-ylbenzamido)-2-methylfenyl] 4-diethylaminomethylbenzamid, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Amidový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo in-vivo-štěpitelný ester • · ♦
9999 • · ·· * mohou být připraveny libovolným známým způsobem použitelným pro přípravu chemicky příbuzných sloučenin. Vhodné způsoby jsou popsány například v J. Med. Chem, 1996, 39, 3343-3356. Takové způsoby v případě, že jsou použity pro přípravu nového amidového derivátu obecného vzorce I, představují další předmět vynálezu a jsou ilustrovány následujícími reprezentativními způsobovými variantami, ve kterých R1, Bf, R3, R4, m, p a q mají některé z výše uvedených významů, pokud není výslovně uvedeno jinak. Potřebné výchozí látky mohou být získány standardními postupy organické chemie. Příprava takových výchozích produktů je popsána v souvislosti s následujícími reprezentativními. způsobovými variantami a také v dále zařazených příkladech. Alternativně lze potřebné výchozí látky získat postupy, které jsou analogické se zde popsanými postupy, přičemž nezbytná modifikace těchto postupů je ve schopnostech odborníka v daném oboru.
(a) Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceutickly přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný ester štěpitelný in-vivo mohou být připraveny reakcí anilinu obecného vzorce II
II (CH2)qR4 s kyselinou obecného vzorce III ··· · , · · · · · · • · · · 9 9 · · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • ····*» 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
nebo s jejím aktivovaným derivátem za standarních podmínek tvorby amidové vazby, přičemž obecné symboly ve vzorcích II a III mají výše uvedené významy a libovolná z funkčních skupin je v případě potřeby chráněna ochrannou skupinou, načež se
i) odstraní libovolné ochranné skupiny a ii) případně se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl nebo in-vivo-štěpitelný ester.
Vhodným aktivovaným derivátem kyseliny obecného vzorce III, je například acylhalogenid, například acylchlorid vytvořený reakcí uvedené kyseliny s chloridem anorganické kyseliny, jakým je například thionyl.chlorid; směsný anhydrid, například anhydrid vytvořený reakcí uvedené kyseliny , s Chloroformiátem, jakým je například isobutylchlorformiát; aktivní ester, například ester vytvořený reakcí uvedené kyseliny s fenolem, jakým je například pentafluorfenol, nebo s alkoholem, jakým je například N-hydroxybenzotriazol; acylazid, například azid vytvořený reakcí uvedené kyseliny s azidem, jakým je například difenylfosforylazid; acylkyanid, například kyanid vytvořený reakcí uvedené kyseliny s kyanidem, jakým je například díethylfosforylkyanid; nebo produkt reakce uvedené kyseliny s, karbodiimiden,· jakým je například dicyklohexylkarbodiimid.
Uvedená reakce se výhodně provádí v přítomnosti vhodné báze, jakou je například uhličitan, alkoxid, hydroxid nebo hydrid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan • · · · ♦ · · · • · · « « · · • · * ·· » · česný, ethoxid sodný, butoxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, nebo organokovová báze, jako například alkyllithium, například n-butyllithium, nebo dialkylaminolithium, například lithiumdiisopropylamid, nebo například báze tvořená organickým aminem, jakým je například pyridin, .2,6-lutidin, kollidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin nebo diazabicyklo[ 5.4.0] undec-7-en. Tato reakce se rovněž výhodně provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jakým je například tetrahydrofuran,
1,2-dimethoxyethan, N,N-dimethylformamid, N,N-diméthylacetamid, N-methylpyrrolidin-2-on, dimethylsulfoxid nebo keton, a při teplotě v teplotním rozmezí od -78 °C do 150 °C, vhodně při teplotě místnosti nebo při teplotě blízké teplotě místnosti.
Typicky se použije karbodiimidové kopulační činidlo v přítomnosti organického 'rozpouštědla (výhodně bezvodé aprotické organické rozpouštědlo) při neextremní teplotě, například při teplotě v -10 až 40 °C, typicky při teplotě asi 20 °C.
Jako ochranné skupiny mohou být použity libovolné ochranné skupiny popsané v literatuře nebo známé odborníkovi v daném oboru jako ochranné skupiny vhodné pro ochranu uvažované funkce, přičemž tyto skupiny mohou být do sloučeniny zavedeny obvyklými postupy. Takové ochranné skupiny mohou být zase odstraněny libovolným vhodným způsobem popsaným v literatuře nebo známým odborníkovi v daném oboru jako vhodný způsob pro odstranění uvažované ochranné skupiny, přičemž způsob odstranění ochranných skupin se v každém daném případě volí tak, aby bylo. dosaženo odstranění ochranné skupiny bez rizika rušivého účinku na ostatní skupiny v molekule.
Pro ilustraci jsou dále uvedeny specifické příklady • ·» «· ·· * · · 9 9 ·· 9 « · · · · • ·«···· • 9 · 9 9 ' · «·« *· · 9·· 9999 ' 99 99
IQ :
• · · • 9 9 99 * ochranných skupin, ve které specifikace nižší, jako například nižší alkylová skupina, znamená skupinu, která výhodně obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy. Je třeba uvést, že výčet ochranných skupin není úplný a nemá tedy limitující charakter. V případě, že jsou dále uvedeny příklady způsobů pro odstranění uvedených ochranných skupin, nejde rovněž o úplný výčet takových způsobů'. Do rozsahu vynálezu takto spadají i ochranné skupiny a způsoby pro jejich odstranění, které zde nejsou specifiyky uvedeny.
Ochrannou skupinou karboxy-funkce může být 'zbytek esterotvorného alifatického alkoholu nebo esterotvorného 'silanolu (uvedený.alkohol nebo silanol výhodně obsahuje 1 až 20 uhlíkových atomů). Příklady ochranných skupin karboxy-funkce zahrnují přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů (například isopropylová skupina nebo terč.butylová skupina); nížší-alkoxy-nižší-alkylové methoxymethylová skupiny ethoxymethylová (například skupinas, skupina, isobutoxymethylová skupina); nižší-alifatické-acyloxy-nižší alkylové skupiny (například acetoxymethylová skupina, propionyloxymethylová skupina, butyryloxymethylová skupina, pivaloyloxymethylova nižší-alkoxykarbonyloxy-nižší-alkýlové 1-methoxyka.rbonyloxyethylová 1-ethoxykarbonyloxyethylová skupina); skupiny (například benzylová skupina, skupina, o-nitrobenzylová skupina, skupina, benzhydrylová skupina tri (nižší alkyl)silylové trimethylsilylová skupina a skupina); tri (nižší alkyl)silyl-nižší-alkylové skupiny (například trimethylsilylethylová skupina); a (2-6C)álkenylové skupiny (například allylová skupina a vinylethylová skupina). Příklady obzvláště vhodných způsobů pro odstranění ochranných skupin karboxy-funkce zahrnují skupina);
(například skupina, aryl-nižší-alkylové p-methoxybenzylová p-nitrobenzylová a ftalidylová .. skupina) + skupiny (například terc.butyldimethylsilylová skupiny
4 4 4 4« 44 4 4
44 444.4 4 44 4
4444 4 4 4444
4 4444 4 4 4*4444
444 44 4444
4 444 4444 44 44 například kyselinou, ' bází, kovem nebo enzymaticky katalyzovanou hydrolýzu.
Příklady ' ochranných skupin hydroxy-funkce zahrnují nižší alkylové skupiny (například terč.butylová skupina), nižší alkenylové skupiny (například acetylová skupina), nižší alkoxykarbonylové skupiny (například terč.butoxykarbonylová skupina), nižší alkenylkarbonylové skupiny (například allyloxykarbonylová skupina), aryl-nižší-alkoxykarbonylové skupiny (například benzoyloxykarbonylová skupina, o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina), tri-nižší-alkylsilylová skupina (například trimethylsilylová skupina, terč.butyldimethylsilylová skupina) a aryl-nižší-alkylová skupina (například benzylová skupina).
Příklady ochranných skupin amino-funkce zahrnují formylovou skupinu, aralkylové skupiny (například benzylová skupina a substituovaná benzylová skupina, p-methoxybenzylová skupina, nitrobenzylová skupina a
2,4-dimethoxybenzylová skupina a trifenylmethylová skupina) , di-p-anisylmethylová skupina a furylmethylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina (například terč.butoxykarbonylová skupina), nižší alkenyloxykarbonylová .skupina (například allyloxykarbonylová skupina), aryl-nižší-alkoxykarbonylové skupiny (například benzyloxykarbonylová skupina, p-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, trialkylsilylová skupina . (například trimethylsilylová · skupina a terč.butyldimethylsilylová skupina), alkylidenová skupina (například methylidenová skupina), benzylidenová skupina a substituovaná benzylidenová skupina.
Φ φ Φ ΦΦΦΦ φ φφ φφ φφ φ φ φ · · · · · φ · ΦΦΦΦ φ · » φ · · φ φ φ · · · » φφφφφφφ «φ · φ
Vhodné způsoby pro odstranění ochranných skupin hydroxy- a amino-funkce zahrnují například kyselinou, bázi, kovem nebo enzymaticky katalyzovanou hydrolýzu v případě skupin, jakými jsou například p-nitrobenzyloxykarbonylová, hydrogenaci v případě skupin, jakou je například benzylová skupina, a fotolýzu v případě skupin, jakou je například o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina.
Obecné pokyny týkající se reakčních podmínek a reakčních činidel jsou popsané v Advanced Organic Chemistry, 4.vyd.,Jerry March, publ. John Wiley and Sons 1992. Instrukce týkající se ochranných skupin jsou uvedené v Protective Groups in Organic Synthesis, 2.vyd.,Green a kol., publ. JohnWiley and Sons.
Anilin obecného vzorce II může být připraven redukcí odpovídající nitro-sloučeniny obecného vzorce IV
Typické reakční podmínky zahrnují použití mravenčanu amonného v přítomnosti katalyzátoru (jakým je například palladium na uhlí) v přítomnosti organického rozpouštědla, výhodně za zahřívání na teplotu například asi 60 °C.
Libovolná z funkčních skupina může být v případě potřeby chráněna ochrannou skupinou, která se .po reakci může odstranit vhodným způsobem.
·· φφ • φ φ · • · · · • · φ φ • φ · φ φφ φφ
Sloučenina obecného vzorce IV může být připravena reakcí kyseliny obecného vzorce V nebo jejího aktivovaného derivátu (R1)m
O-H s anilinem obecného vzorce VI
VI za vhodných podmínek tvorby amidové vazby
Typické podmínky zahrnující aktivaci karboxy-skupiny sloučeniny obecného vzorce V, například působením halogenačního činidla (například oxalylchlorid) za vzniku acylhalogenidu v organickém rozpouštědle při teplotě místnosti a potom reakci získané aktivované sloučeniny s anilinem obecného vzorce VI. Libovolná funkční skupina můžebý v případě potřeby chráněnna ochrannou skupinou, která se potom odstraní vhodným způsobem.
(b) Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo farmaceuticko přijatelný • φ φ φ φ • ΦΦΦΦ • φ φ· φ · φφ
Φ Φ Φ Φ Φ 4 • Φ · · «
Φ φ Φ Φ Φ «
Φ Φ Φ Φ «
Φ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ester štěpitelný in-vivo, mohou být připraveny reakcí kyseliny obecného vzorce V
O-H nebo jejího aktivovaného derivátu, který byl definován výše, s. anilinem obecného vzorce VII
VII za standarních podmínek tvorby amidové vazby, přičemž obecné symboly ve vzorcích V a VII mají výše uvedené významy a libovolná z funkčních skupin je v případě potřeby chráněna ochrannou skupinou, načež se .
i) odstraní libovolné ochranné skupiny a ii) případně se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl nebo in-vivo-štěpitelný ester.
• · • · ♦ •···· ·
Anilin obecného vzorce VII může být připraven redukcí odpovídající nitro-sloučeniny za použití konvenčních postupů, které byly definovány výše nebo které budou uvedeny dále v příkladech provedení vynálezu.
(c) Sloučenina obecného vzorce ' I, ve kterém R: nebo substituent na R4 znamená (1-6C)alkoxy-skupinu nebo substituovanou (1-6C)alkoxy-skupinu, (1-6C)alkylthio-skupinu, (1-6C)alkylamino-skupinu, di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupinu nebo substituovanou (1-6C)alkylamino-skupinu nebo heterocyklyloxy-skupinu, může být připravena alkylací, .vhodně v přítomnosti vhodné báze, která již byla definována výše, amidového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo substituent na R1 znamená hydroxy-skupinu, merkapto-skupinu nebo amino-skupinu.
Tato reakce se výhodně provádí v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla nebo. ředidla, jakým je například halogenované rozpouštědlo jako methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, ether, jako například tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, aromatické rozpouštědlo, jako například toluen, nebo dipolární aprotické rozpouštědlo, jako například N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon-2-on nebo dimethylsulfoxid. Reakce se vhodně provádí při teplotě například 10 až 150 °C, výhodně při teplotě 20 až 80 °C.
Vhodným alkylačním činidlem je například libovolné činidlo, o kterém je v daném oboru známo, že je vhodné pro alkylaci hydroxy-skupiny na alkoxy-skupinu'' nebo substituovanou alkoxy-skupinu nebo· p.ro alkylaci merkapto-skupiny na alkylthio-skůpinu nebo pro alkylaci amino-skupiny na alkylamino-skupinu nebo substituovanou alkylamino-skupinu nebo pro alkylaci hydroxy-skupiny na heterocyklyloxy-skupinu, například alkylhalogenid nebo heterocyklylhalogenid, například (1-6C)alkylchlorid, bromid • ·· ·· ·· • · · · · · · · • · · · · ·
-9 · · 9 9 9 • 9 9 9 9 9
999 9999 99 99 nebo jodid nebo substituovaný (1-6C)alkylchlorid, bromid nebo jodid nebo heterocyklylchlorid, bromid nebo jodid, v přítomnosti vhodné báze, která již byla definovaná výše.
(d) Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená (1-6C)alkanoylamino-skupinu nebo substituovanou. (2-6C)alkanoylamino-skupinu, může být připravena acylací sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R: nebo substituent na R4 znamená araino-skupinu.
Vhodným acylačním činidlem je například libovolné činidlo, o kterém je v daném oboru známo, že je vhodné pro acylaci amino-skupiny na ácylamino-skupinu, například acylhalogenid, například (1-6C)alkanoylchlorid nebo bromid, vhodně v přítomnosti vhodné báze, která již byla definována výše, anhydrid alkanové kyseliny nebo směsný anhydrid, například anhydrid kyseliny (1-6C)alkanové, například anhydrid. kyseliny octové, nebo směsný anhydrid připravený reakcí alkanové kyseliny a (1-6C)alkoxvkarbonyihalogenidu, například (1-6C)alkoxykarbonylchloridu, v přítomnosti vhodné báze, která již byla definována výše. Obecně se acylace provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, které již byly definovány výše, a při teplotě například -30 až 120 °C, vhodně při teplotě místnosti- nebo při teplotě blízké teplotě místnosti.
(e) Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená (1-6C)alkansulfonylamino-skupinu, může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R: nebo substituent na R4 znamená amino-skupinu, s kyselinou (1-6C)alkansulfonovou nebo s jejím aktivovaným derivátem.
Vhodným aktivovaným derivátem kyseliny (1-6C)alkansulfonové je například alkansulfonylhalogenid, například alkansulfonylchlorid, připravený reakcí kyseliny • φ φφφ φφφφ • Φ φφ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ sulfonové s chloridem anorganické kyseliny, například s thionylchloridem. Tato reakce se výhodně provádí v přítomnosti vhodné báze, která již byla definována výše a kterou je zejména pyridin, ve vhodném inertním rozpouštědle nebo .ředidle, která již byla definována výše a kterým je zejména methylenchlorid.
(f) Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo substituent na R“* znamená karboxy-skupinu, karboxy-(1-6C)alkylovou skupinu, karboxy-(1-6C)alkoxy-skupinu/ karboxy-(1-6C)alkylamino-skupinu,
N- (1-6C)alkylkarboxy- (1-6C)alkylamino-skupinu nebo karboxy-(2-6C)alkanoylamino-skupinu, může být připravena štěpením sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená (1-6C)alkoxykarbonylovou skupinu, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylovou skupinu, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkoxy-skupinu, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylamino-skupinu,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylamino-skupina nebo (1-6C)alkoxykarbonyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina.
Štěpící reakce může být vhodně provedena libovolným z mnoha způsobů známých v daném oboru pro' takovou transformaci. Uvedená reakce může být provedena například hydrolýzou za kyselých nebo bázických podmínek. Vhodnou bází je například uhličitan nebo' hydroxid alkalického kovu, kovu alkalických zemin nebo uhličitan nebo hydroxid amonný, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid amonný. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti vody nebo vhodného rozpouštědla nebo ředidla, jakým je například methanol nebo ethanol. Tato reakce se vhodně .provádí při teplotě 10 až 150 OC, výhodně při teplotě místností.
(g) Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo • 4 · • 4444 • 4
44«
44
4 4 4
4 4 4
4 4 4 substituent na R4 znamená amino-(1-6C)alkylovou skupinu, heterocyklyl-(1-6C)alkylovou skupinu, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu, di—[ (1-6C)alkyl] amino-(1-6C)alkylovou skupinu, substituovanou (2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu nebo substituovanou N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu, může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená skupinu obecného vzorce -(1-6C)alkylěn-Z, ve kterém Z znamená odlučitelnou skupinu, a příslušným aminem nebo s heterocyklylovou sloučeninou.
příslušnou
Vhodnou odlučitelnou skupinou Z je například atom halogenu, například atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, (1-6C)alkansulfonyloxy-skupina,. jako například methansulfonyloxy-skupina, nebo arylsulfonyloxy-skupina, jako například 4-toluensulfonyloxy-skupina.
Uvedená reakce se vhodně provádí v přítomnosti vhodné báze, která již byla definována výše, v přítomnosti vhodného inertního ředidla nebo rozpouštědla, která jíž byla uvedena výše. Reakce se vhodně provádí při teplotě 10 až 150 °C, výhodně při teplotě 50 °C nebo při teplotě blízké teplotě 50 °C.
(h) Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 ' nebo substituent na R4 znamená amino-skupinu, heterocyklylovou skupinu, (1-6C)alkylamino-skupinu, di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupinu, substituovanou' (1-6C)alkylamino-skupinu, substituovanouN-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkylamino-skupinu, substituovanou (2-6C)alkylamino-skupinu nebo substituovanou N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-skupinu, může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo substituent na R4 ,znamená odlučitelnou skupinu Z, která již ·· · ♦ ·· ·« »« ♦ · · · · * 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999 · · ····«· • 9 · · · · 9 9 · ·· · *·····* »· ·· byla definována výše, s příslušným aminem nebo s příslušnou heterocyklylovou sloučeninou.
Uvedená reakce se vhodně provádí v přítomnosti vhodné báze, která již byla definována výše, a v přítomnosti vhodného inertního ředidla nebo rozpouštědla, která již byla uvedena výše. Reakce se vhodně provádí při teplotě 25 až 250 °C, výhodně při teplotě . 150 °C nebo při teplotě blízké teplotě 150 °C.
(i) Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkansulfonylamino-skupinu, může být připravena alkylací, vhodně v přítomnosti vhodné báze, která již byla definována výše, amidového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená (1-6C)alkansulfonylamino-skupinu.
Tato reakce se vhodně provádí v přítomnosti vhodného inertního ředidla nebo rozpouštědla, která již byla definována výše, a při teplotě 10 až 150 °C, výhodně při teplotě místnosti nebo při teplotě blízké teplotě místnosti.
(j) Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená hydroxy-heterocyklyl-(1-6C)alkoxy-skupinu (jako například 2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)skupina), hydroxy-(1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoxy-skupinu (jako například 2-hydroxy-3-methylaminopropoxy-skupina) nebo hydroxy-di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkoxy-skupinu (jako například 3-dimethylamino-2-hydroxypropoxy-skupina nebo 3-[ N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino] -2-hydroxypropoxy-skupina), může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená epoxy-substituovanou (1-6C)alkoxy-skupinu, s heterocyklylovou sloučeninou nebo s příslušným aminem.
Tato reakce se vhodně provádí v přítomnosti vhodného ·· · • · <
• · · · • »«··· · • · · ·· · • ·· '·· ·· ·· · · · · » · • · · · · · • ······ • · · · · · ······· ·· ·· inertního ředidla nebo rozpouštědla, která již byla definována výše, a při teplotě 10 až 150 °C, výhodně při teplotě místnosti nebo při teplotě blízké teplotě místnosti.
(k) Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1, R2 nebo substituent na R4 znamená amino-skupinu, může být připravena redukcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R!, R2 nebo substituent na R4 znamená- nitro-skupinu.
Typické -reakční podmínky zahrnují použití mravenčenu amonného nebo plynného vodíku v přítomnosti katalyzátoru, například kovového katalyzátoru, jakým je například palladium na uhlí. Alternativně může být provedena redukce v přítomností rozpouštějícího se kovu, například za použití systému železo v přítomnosti kyseliny, například anorganické nebo organické kyseliny, jakou je například kyselina chlorovodíková, kyselina -bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina octová. Tato reakce se vhodně provádí v přítomnosti organického rozpouštědla (výhodně polární protické rozpouštědlo) a výhodně za zahřívání, například na teplotu 60 °C. Libovolná z funkčních skupin může být v případě potřeby chráněna příslušnou ochrannou skupinou, které se potom odstraní.
Následující biologické testy a příklady mají za účel blíže objasnit vynález, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak nomezují rozsah vynálezu.
Biologické testy
Následující testy mohou být použity pro měření schopnosti sloučenin podle vynálezu inhibovat p38-kinázu a TNF a pro měření antiartritické účinnosti sloučenin podle vynálezu.
Enzymové testy in vitro
V rámci těchto testů byla stanovena schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat enzym kinázu p38. Byla stanovena účinnost testovaných sloučenin jak vůči' išoformě p38ct, tak i .vůči išoformě ρ38β uvedeného enzymu.
Z Image cloně 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) byl izolován lidský rekombinantní MKK6 (GenBank Accesion Number G1209672), který byl použit k získání proteinu ve formě vazebného proteinu GST ve vektoru pGEX za použití postupů, které jsou analogické s postupy, popsanými v J.Han a kol., Journal of Biological Chemistry, 1996, 2886-2891..Isoforma p38a (GenBank Accession Number G529039) a isoforma ρ38β kinázy byly izolovány PCR-amplifikací lidského lymfoblastoidu cDNA (GenBank. Accesion Number GM1416) a lidské fetální mozkové cDNA [syntetizovaná z mRNA (Clontech, katalogové číslo 6525-1) za použití syntézní soupravy Gibco superscript cDNA] respektive za použití oligonukleotidů designovaných pro konce 5' a 3'lidských genů p38ct a ρ38β za použití postupů, které jsou analogické s postupy popsanými v J.Han a kol., Biochemica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-127 a Y.Jiang a kol., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926.
Obě proteinové isoformy p38 se exprimují v E.Coli ve vektoru PET. Lidské rekombinantní isoformy p38a a ρ38β se produkují jako proteiny s koncem5' c-myc,6His. Jak MKK6, tak i proteiny p38 byly. přečištěny za použití standartních postupů: MKK6 byl přečištěn za použití sloupce glutathíon-sephar.osy, zatímco proteiny p38 byly přečištěny za použití sloupců na bázi xhelátu niklu.
Enzymy p38 byly před použitím aktivivány inkubací s MKK6 po dobu 3 hodin při teplotě 30 °C. .Neaktivovaný v • · · · · ·» ··· · · · · · • · · · · · • · · · · · · ·· · · · ···· • · · ··»···· *« ··
E.Coli exprimovaný MKK6 si zachoval dostatečnou aktivitu pro úplnou aktivaci obou isoform p38.Aktivační inkubát obsahoval p38cc (10 mikrolitrů koncentrace 10 mg/ml) nebo ρ38β (10 mikrolitrů koncentrace 5 mg/ml) společně s MKK6 (10 mikrolitrů koncentrace 1 mg/ml), kinázový pufr [100 mikrolitrů; pufr pH 7,4 obsahující Tris (50 mM), EGTA (0,1 mM) , ortovanadičnan sodný (0,1 nM) a β-merkaptoethanol (0,1 %)] a MgATP (30 mikrolitrů 50mM Mg(OCOCH3)2 a 0,5 mM ATP) . Takto bylo produkováno dost aktivovaného enzymu p38 pro 3 mikrotitrační plotny.
Testované sloučeniny byly solubiiizovány v DMSO, přičemž do jamky mikrotitrační plotny bylo zavedeno 10 mikrolitrů vzorku zředěného v poměru 1:10 kinázovým pufrem. Za účelem jediného dávkové stanovení byly sloučeniny testovány při koncentraci 10μΜ. Potom se do jamky mikrotitrační plotny přidá činidlo Kínase Assay Mix [ 30 mikrolitrů, činidlo obsahuje protein Myelin Basic Protein (Gibco BRL·,., katalogové číslo 1322B-010; lml 3,33 mg/ml roztoku ve vodě),aktivovaný enzym p38 (50 mikrolitrů) a kinázový pufr (2 ml)], načež se ještě přidá činidlo Labelled ATP [ 10 mikrolitrů; činidlo obsahuje 50 μΜ ATP, 0,1 pC.íCi33P ATP (Amersham International, katalogové číslo BF1000) a 50 mM Mg(OCOCH3)2] . Mikrotitrační plotny se potom inkubují při teplotě místnosti za mírného míchání. Mikrotitrační plotny ovsahující p38a byly inkubovány po dobu 90 minut, zatímco mikrotitrační plotny obsahující ρ38β byly inkubovány po dobu 45 minut. Inkubace byla přerušena přidáním 50 mikrolitrů 20% kyseliny trichloroctové (TCA). Vysrážený protein byl f osf orylo.ván kinázou p38, přičemž byla vyhodnocena schopnost testovaných sloučenin inhibovat uvedenou fosforylaci. Obsah mikrotitračních desek byl zfiltrován za použití použití filtračního zařízení Canbera Packard Unifilter a podíl na filtru byl promyt 2% kyselinou trichloroctovou a jeho radiace byla změřena ve scintilačním zařízení Top Count.
I • »
Testované sloučeniny byly zpočátku testovány v jediné dávce, načež byly sloučeniny, které byly shledány účinnými, dále testovány způsobem umožňujícím stanení hodnoť IC5Q.
Stanovení in vitro na buněčné bázi (i) PBMC
Schopnost sloučenin podle vynálezu .inhibovat produkci faktoru TNFa . byla stanovena ' za použití lidských periferních krevních jednojaderných buněk, které syntetizují a vylučují faktor TNFa v případě, že jsou stimulovány lipopolysacharidem.
Uvedené periferní krevní jednojaderné buňky (PBMC) byly izolány z heparizované (10 jednotek heparinu/ml) lidské krve hustotním odstředěním (Lymphoprep, Nycomed). Získané jednojaderné buňky se opětovně suspendují v kultivačním prostředí [RPMI 1640 medium (Gibco) suplementované 50 jednotkami penicilinu/ml, 50gig streptomycinu/ml, 2 mM glutaminu a 1 % teplem aktivovaného lidského séra AB (Sigma H-1513)] . Sloučeniny byly solubilizovány v DMSO k dosažení koncentrace 50 mM, zředěny v kultivačním prostředí v poměru 1:100 a následně sériově ředěny v kultivačním prostředí obsahujícím 1 % SMSO. Jednojaderné buňky. (2,4 x 105 buněk ve 160 μΐ kultivačního prostředí) byly inkubovány s 20 μΐ měnících se koncentrací testované sloučeniny (3 x každá koncentrace) nebo s 20 μΐ kultivačního prostředí obsahujícího 1 % DMSO (kontrolní jamky) po dobu 30 minut při teplotě 37 °C ve zvlhčovaném (5 % CO2/95 % vzduchu) inkubátoru (Falcon 3072;96-jamkové tkáňové kultivační plotny s jamkami s plochým dnem). Do příslušných jamek se potom přidá 20 μΐ lipopolysacharidu [LPS E.Coli 0111:B4 (Sigma L-4130) , finální koncentrace 10 μ9/ιπ1] ··* · · · · · · · · ··*· · · ···« • ·····« · · · · · · · ··· · · · · · · ·· · ··· ···· ·· ·« . 84 solubilizovaného v kultivačním prostředí. Do kontrolních jamek pouze kultivační prostředí se zavede 20 μΐ kultivačního prostředí. Šest jamek pouze LPS a čtyři jamky pouze kultivační prostředí bylo obsaženo na každé 96-jamkové plotně. V každém testu byly zahrnuty měnící se koncentrace známých inhibitorů faktoru TNFa, kterými jsou inhibitor enzymu PDE Typ IV (například viz Semmler,
J.Wachtel, H. a Endress, S., Int.J.Immunopharmac (1993), 15(3)), 409-413) nebo inhibitor konvertázy proTNFa (například viz McGeehan, G.M. a kol. Nátuře (1994) 370,
558-561). Plotny se inkubují podobu 7 hodin při teplotě 37 °C (zvlhčovaný inkubátor), načež se z každé jamky oddělí supernatant a tento, se přechovává při teplotě -70 °C (96-jamkové plotny s ' jamkami s kulatým dnem; Corning 25850). Hladiny faktoru TNFa byly stanoveny v každém vzorku z'a použití stanovení ELISA, lidský TNFa (viz W092/10190 a Current Protokol in Molecular Biology, sv.2, Frederick M. Ausbel a kol., John Wiley and Sons lne.). Procentická inhibice se takto vypočtě podle následujícího vzorce:
inhibice (%) = (pouze LPS-pouze kult.pr.)-(test,konc.-pouze kult.pr.) (pouze LPS-pouze kult.pr.) x 100.
(ii) Lidská celá krev (Human Whole Blood)
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat produkci TNFa byla rovněž stanovena stanovením s celou lidskou krví. Celá lidská krev vylučuje ve formě sekretu faktor TNFa v případě, že je stimulována LPS. Tato vlastnost krve tvoří podstatu stanovení, které je využito jako sekundární. test pro sloučeniny, které se ukázaly být účinnými v rámci testu • ’ · ♦ • · · · • · · · · • · 9
PBMC .
Heparizovaná (10 jednotek heparinu/ml) lidská krev byla získánaod dobrovolníků. Na 96-jamkové, plotny s jamkami s kulatým dnem (Corning 25850) se zavede 160 μΐ celé lidské krve. Testované sloučeniny se solubilizují a sériově zředí v kultivační prostředí RPMI 1640 (Gibco) suplementovaném 50 jednotkami penicilunu/ml, 50 pg/ml streptomycinu a 2 mM glutaminu,· jak již bylo detailně uvedeno výše. Do příslušných jamek plotny (každé stanovení se opakuje třikrát.) se zavede 20 mikrolitrů kultivačního prostředí RPMI 1640 suplementovaného antibiotiky a glutaminem. Plotny se potom inkubují po dobu 30 minut při teplotě 37 °C (zvlhčovaný inkubátor), načež se přidá . 20 mikrolitrů LPS (finální koncentrace 10 pg/ml). Do kontrolních jamek se zavede kultivační prostředí RPMI 1640. Každá plotna zahrnuje šest jamek pouze LPS a čtyři jamky pouze kultivační prostředí. Každý test rovněž zahrnuje známý 'inhibitor syntézy/sekrece faktoru TNFa. Plotny se inkubují po dobu 6 hodin při teplotě 37 °C (zvlhčovaný inkubátor) . Obsahy jamek se potom odstředí (2000 otáček za minutu po dobu 10 minut), přičemž se oddělí 100 mikrolitrů plasmy, která se přechovává při teplotě -70 °C (plotny Corning 25850). Hladiny TNFa se stanoví za použití systému ELISA (viz WO92/1O190 a Current Protocols in Molekular Biology, sv. 2, Frederick M. Ausbel a kol., John Wiley and Sons lne.). Párové protilátky, které byly použity v rámci stanovení ELISA , byly získány od společnosti R and D Systems (katalogové číslo MAB610 anti-human TNFa coating anťibody, BAF210 biotinylated anti-human . TNFa detect antibody).
Stanovení ex vivo/in vivo
Schopnost sloučenin podle vynálezu plnit ex vivo funkci • ···· ·* inhibitoru TNFa. byla testována na pokusných krysách nebo myších. Skupinám krysích samečků Wistar Alderley Park (AP) s tělesnou hmotností mezi 180 způsobem, například perorálně (i.p.) nebo subkutánně (s.c) testovanou sloučeninu (6 a 210 g) byla příslušným (p.o.), intraperítoneálně podána dávka obsahující rysím samečkům) nebo vehikuium testovaných sloučenin (10 krysím samečkům). Po 9 minutách byly krysy usmrceny za použití stoupají koncentrace oxidu uhličitého, načež jim byla žílou zadní· odebrána krev, která se heparinizuje k dosažení , poměru 5 jednotek natriumheparinu/ml krve. Krevní vzorky se bezprostředně chladí ledem a odstředí při 2000 otáčkách za minutu po dobu 10 mint při teplotě 4 °Ca oddělené plasmy se přechovávají při teplotě -20 °C pro následné stanovení jejich účinku na produkci TNFct lidskou krví stimulovanou LPS. Vzorky krevní plasmy se proto rozmrazí a 175 mikrolitru každého vzorku se přidá do jamek 96-jamkové plotny s jamkami s kulatým dnem (Corning 25850). Do každé jamky se potom přidá 50 mikrolitrů heparinizované lidské krve, obsah jamek .se promísí a plotna se inkubuje po dobu 30 minut při teplotě 37 °C (zvlhčovaný inkubátor). Do jamek se potom přidá LPS (25 mikrolitrů;finální koncentrace 10 pig/ml) a v inkubaci se pokračuje ještě po dobu 5,5 hodiny. Kontrolní jamky se inkubují s 25 mikrolitry samotného kultivačního· prostředí. Plotny se potom odstředí po dobu 10 minu při 2000 otáčkách za minutu a vždy 200 mikrolitrů supernatantu se zavede do jamek 96-jamkové plotny a zmrazí při teplotě -20 °C pro účely následné analýzy koncentrace faktoru TNF provedeném testovacím systémem ELISA.
Procentická inhibice se vypočtě podle následujícího vzorce:
inhibice TNFa =
Střední TNFa(kontrolní)-Střední TNFa(ošetřený)
Střední TNFa (kontrolní) x 100 .
• · 9
99 99
9» 99 9 9
9 * · 9 9 9 9 « · 9. · · 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 9 999 9 9 9 9
Alternativně mohou být pro uvedené stanovení použity myši namísto krys.
Stanovení antiartritické účinnosti
Účinnost testovaných sloučenin ve funkci antiartritického činidla byla . testována následujícím způsobem. Trentham a kol. zjistili, že kysele rozpustný kolagen nativního typu II raa u krys artritogenní účinek. V případě, že je podáván ve Freundsově neúplném adjuvans, způsobuje polyartritidu. Tento jev je nyní znám jako kolagenem indukovaná artritida (CIA), přičemž stejné stavy lze indukovat u myší a primátů. Nedávné studie ukázaly, že monoklonální protilátky anti-TNF (Williams, R.O. a kol. (1992) Proč.Nati.Acad.Sci.,89, 9784) a vazebné proteiny TNF-receptor-IgG (Williams, R.O. a kol., (1995) Iramunology, 84,433) zlepšují indukovanou CIA, což ukazuje, že TNF hraje klíčovou úlohu při patofyziologii CIA. Kromě toho ukazuje pozoruhodná účinnost zjištěná pro monoklonální protilátkly anti-TNF při nedávných klinických testech revmatoidní artritidy, že TNF hraje také hlavní roli při uvedeném chronickém zánětovém onemocnění. Takto je CIA v DBA/1 u myší, jak je popsaná ve výše. uvedených odkazech Williams, terciárním modelem, který může být použit pro demonstrování antiatritické účinnosti testované sloučeniny. 0 tom také v: Badger, M.B. a kol., (1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 27.9, 1453-1461.
I když se farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I mění se podle pozměněné struktury jednotlivých sloučenin, jak to ostatně lze očekávat, obecně poskytují 30% inhibici při testu PBMC a koncentracích až 50 jliM . Přitom u těchto sloučenin nebyla pozorována žádná fyziologicky nepřijatelná toxicita při účinných dávkách • · · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ. φ φ φ ·
těchto sloučenin.
Tak například:
N-[ 5-(4-kyanobenzamido)-2-methylfenyl] -4-(2-methoxyethoxy)benzamid (příklad 18) má inhibiční koncentraci IC50 přibližně rovnou 0,1 μΜ vůči ρ38α a inhibiční koncentraci IC,.O při testu PBMC přibližně rovnou 3 μΜ, a
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-(2-pyrrolidin)-1-ylethoxy)benzamid (příklad 7, sloučenina 19) má inhibiční koncentraci přibližně rovnou 0,1 μΜ vůči p38a a inhibiční koncentraci ' IC50 při testu PBMC přibližně rovnou 1 μΜ a inhibiční koncentraci. IC50 při testu Human Whole Blood přibližně rovnou 6 μΜ.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje výše definovaný amidový derivát obecného vzorce I nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl nebo jeho fyziologicky přijatelný 'ester štěpítelný in-vivo v kombinaci s fyziologicky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Kompozice podle vynálezu mohou být ve formě vhodné pro perorální podání (například tablety, pastilky, tvrdé nebo měkké kapsle, vodné nebo olejové suspenze,. emulze, dispergovatelné prášky nebo granule, sirupy nebo.elixíry), pro topické podání (například krémy, masti, gely nebo vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze), pro podání inhalací (například jemně rozdružené prášky nebo kapalné aerosoly) , pro podání insuflací . (například jemně rozdružený prášek) pro parenterální podání (například jako sterilní nebo olejový roztok pro intravenózní, subkutánní, intramuskulární podání nebo pro podání ve formě čípku v rámci rektálního podání) . .
·« · « ·· ·· ·· • · · ··· · 9 «· · • ··· · · · ·· · « ···*·· · · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9999 99 99
Kompozice podle vynálezu mohou být připraveny konvenčními postupy za použití, pomocných farmaceutických látek, které jsou ve farmaceutickém průmyslu velmi dobře známé. Takto mohou, kompozice určené pro perorální podání obsahovat například jedno nebo několik · barvících, sladících, ochucovacích nebo/a konzervačních činidel.
Množství účinné látky, které bude smíseno s jednou nebo více pomocnými látkami za účelem získání jednotkové dávkové formy, bude nezbytně záviset na léčeném pacientovi a na zvoleném způsobu podání. Tak například formulace určená pro perorální podání lidem bude obecně obsahovat například 0,5 mg až 5 g účinné látky smísené s příslušným a vhodným množstvím pomocných látek, jejichž množství se může pohybovat od 5 do 98 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.
Velikost dávky sloučeniny obecného vzorce I pro terapeutické nebo profylaktické účely se bude· přirozehě měnit podle charakteru a vážnosti léčeného stavu, věku a pohlaví lidského nebo zvířecího pacienta a na způsobu podání a to podle velmi dobře známých zásad, které jsou v lékařství uplatňovány. ' .
Při použití sloučeniny obecného vzorce I pro terapeutické nebo profylaktické účely, bude tato sloučenina podávána tak, aby se denní dávka pohybovala v rozmezí například od 0,5 do 75 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta, přičemž tato denní dávka může být případně podána vněkolika dílčích dávkách. Nižší dávky budou obecně podávány v případě, kdy je účinná látka podávána parenterál.ní cestou.· Takto například v případě intravenózního podání se obecně použije dávka v rozmezí například od 0,5 do 30 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta. Obdobně , při podání inhalací bude použita dávka pohybující se od 0,5 do 25 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta. Výhodným podáním je však perorální ·· · • · · • · · · • · · · · • « · ·· « « 99 99 99 • 9 9 9 · 9 9 9
9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 '9 9 9 9 9
9999999 99 99 podání a zejména podání ve formě tablet. Typicky bude jednotková dávková ' forma obsahovat asi 1 až 500 mg sloučeniny podle vynálezu.
Dalším předmětem vynálezu je výše definovaný amidový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceticky přijatelná sůl nebo jeho farmaceuticky přijatelný ester štěpitelný in-vivo pro použití při způsobu' léčenní lidského nebo zvířecího těla terapií.
Dalším předmětem vynálezu je použití výše definovaného amidového derivátu. obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo 'jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo při výrobě léčiva pro použití při léčení lékařských stavů mediovaných cytokiny.
Dalším předmětem vynálezu je způsob léčení nemocí nebo lékařských stavů mediovaných cytokiny, jehož podstata spočívá v tom, že se teplokrevnému živočichovi podá účinné množství výše definovaného amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo. '·
Dalším předmětem vynálezu je použití výše definovaného amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho' farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru Štěpitelného in-vivo při výrobě léčiva pro použití . při léčení nemocí nebo lékařských stavů mediovaných TNF, IL-1, IL-6 nebo IL-8.
' Dalším předmětem vynálezu je způsob léčení nemocí nebo lékařských stavů mediovaných TNF, IL-1, IL-6 nebo 11-8, jehož podstata spočívá v tom, že se teplokrevnému živočichovi podá účinné množství výše definovaného amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho • · φ φφ * * * · φ · • φ φ φ φ φ · · · · • ······ φ φ φ φ φ · φ φφφ φ φ ΦΦΦΦ φφ φ φφφφφφφ φφ φφ.
farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo.
Dalším předmětem vynálezu je použití výše definovaného amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo při výrobě.léčiva pro použití při léčení nemocí nebo lékařských stavů mediovaných faktorem TNF.
Dalším předmětem vynálezu je způsob léčení . nemocí nebo lékařských stavů mediovaných faktorem TNF, jehož podstata spočívá v tom, že se teplokrevnému živočichovi podá účinné množství výše definovaného amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo.
Dalším předmětem vynálezu, je použití výše definovaného amidového derivátu obecného vzorce I . nebo .jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo při výrobě léčiva pro použití při inhibici TNF, IL-1, IL-6 nebo IL-8.
Falším předmětem vynálezu je způsob inhibice TNF, IL-1, IL-6 nebo IL-8, jehož podstata spočívá v tom, že se teplokrevnému živočichovi podá účinné množství výše definovaného amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo.
Dalším předmětem vynálezu je použití výše definovaného amidového derivátu obecného . vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo při výrobě léčiva pro použití při inhibici TNF.
• * «
9 9 9
9 9999 9
9 9
9
9.
9
9999
9 9 9 ·
9 9 9
9 99
Dalším předmětem vynálezu je způsob inhibice TNF, jehož podstata spočívá v tom, že se teplokrevnému živočichovi podá účinné množství výše definovaného amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo.
Dalším předmětem vynálezu je použití výše definovaného amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo při výrobě léčiva pro použití při léčení nemocí nebo lékařských stavů mediovaných kinázou p38.
Dalším předmětem vynálezu je způsob léčení nemocí nebo lékařských stavů mediovaných kinázou p38, jehož podstata spočívá v tom, že se teplokrevnému živočichovi podá účinné množství výše definovaného amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho' farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo.
Dalším předmětem vynálezu je použití výše definovaného amidového derivátu obecného vzorce I ' nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného, esteru štěpitelného in-vivo při výrobě léčiva pro použití při realizaci inhibičního účinku vůči kináze p38. Dalším předmětem vynálezu je způsob realizace inhibičního účinku vůči kináze p38, jehož podstata spočívá v tom, že se teplokrevnému živočichovi podá účinné množství výše definovaného amidového derivátu obecného vzorce,I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo.
Dalším předmětem vynálezu je použití výše definovaného • · • · · ·.··«· • · 9
9
99
9 9 9
9 9 9
9 9 · • 9 9- 9
99 amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo při výrobě léčiva pro použití při léčení revmatoidní artritidy, astmatu, syndromu iritovatelného střeva, roztroušeně sklerózy, AIDS, septického šoku, kongestivního srdečního selhání, srdeční ischemie nebo lupénky.
Dalším předmětem vynálezu je způsob léčení revmatoidní artritidy, astmatu, syndromu iritovatelného střeva, roztroušené sklerózy, AIDS, septického šoku, kongestivního srdečního selhání, srdeční ischemie nebo lupénky, jehož podstata spočívá v tom, že se teplokrevnému živočichovi podá účinné množství výše definovaného amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity v kombinaci s dalšími účinnými látkami a terapiemi použitými pro léčení chorobných stavů, u kterých by došlo k užitečnému zlepšení v důsledku inhibice cytokinů, zejména TNF a IL-1. Tak například sloučeniny obecného vzorce I by mohly být použity v kombinaci s účinnými látkami a terapiemi použitými při léčení revmatoidní artritidy, astmatu, syndromu iritovatelného střeva, roztroušené sklerózy, AIDS, septického šoku, kongestivního srdečního selhání, srdeční ischemie nebo lupénky a ostatních chorobných stavů, které již byly uvedeny v předcházejícím textu.
Tak například vzhledem ke schopnosti inhibovat cytokiny jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné při léčení některých zánětových nebo nezánětových onemocnění, které jsou běžně léčeny nesteroidními protizánětovými účinnými látkami s inhibičním účinkem vůči cyklooxygenáze (NSAID) , jakými jsou indomethacin, ketorolac, kyselina ·· · • · φ φ φ φ φ • ······ • · φ φ φφφφ
ΦΦΦ φ φ φ • · · • φ φ acetylsalicylová, ibuprofen, sulindac, tolmetin a piroxicam. Současpé podání sloučeniny obecného vzorce I s látkami NSAID může mít za následek snížení množství posledně uvedených látek normálně potřebného pro vyvolání terapeutického účinku. Tím se dosáhne sníží i pravděpodobnost vzniku nežádoucích vedlejších účinků látek NSAID, jakými jsou například gastrointestinální účinky.
Takto je dalším předmětem vynálezu farmaceutická kompozice, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její farmaceuticky přijatelný ester štěpitelný in-vivo ve spojení nebo ve směsi s nesteroidním protizánětovým činidlem s inhibičním účinkem vůči cyklooxygenáze a s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž použity společně s protizánětovým! činidly, jakým je například inhibitor enzymu 5-lipoxygenázy.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž použity při léčení stavů, jakým je například revmatoidní artritida, v kombinaci s antiartritickými činidly, mezi které, patří například zlato, methotrexat, steroidy a penicilinamin, nebo při léčení stavů, jakým je například osteoartritida, v kombinaci se steroidy.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž podávány při léčení degeneračních nemocí, jakým je například osteoartritida, společně s ' chondroprotekčními, antidegeneračními nebo/a reparativními činidly, jakými jsou například diacerhein, formulace kyseliny hyaluronové, jako hyalan, rumalon, arteparon a glukosaminové soli, jako antril.
Sloučeniny podle vynálezu mohoubýt rovněž použity při • ' 4
4
4 4
4 4 4
4 4444 4
4 4
• 4 4 4
44 léčení astmatu v kombinaci s antiastmatickými činidly, jakými jsou bronchodilatátory a leukotrienová antagonizující činidla.
Jsou-li formulovány jako fixní dávka, potom takové kombinované produkty obsahují sloučeniny podle vynálezu sloučeniny podle vynálezu ve výše popsaných dávkových rozmezích a druhé farmaceuticky, účinné činidlo v jeho ověřených dávkových rozmezích. Obě činidla mohou být podány také sekvenčně v případě, že by jejich společné současné podání nebylo vhodné.
I když , jsou sloučeniny obecného vzorce I především užitečné jako terapeutická činidla pro použití u teplokrevných živočichů (včetně člověka), mohou být rovněž použity všude tam, kde je žádoucí inhibovat účinky cytokinů. Takto jsou tyto sloučeniny použitelné jako farmakologícké standardy pro použití při vývoji nových biologických testů a při hledání nových farmakologických činidel.
V následující části popisu bude vynález blíže vysvětlen pomocí jeho konkrétních příkladů provedení. Tyto, příklady mají pouze ilustrační charakter a takto nikterak neomezují rozsah vynálezu. 1
V těchto příkladech, pokud není výslovně uvedeno jinak:
(i) se operace provádějí při teplotě místnosti, t.j. při teplotě v rozmezí od 17 do 25 °C, a pod atmosférou inertního plynu, jakým je například argon, pokud není výslovně uvedeno jinak, (ii) odpařování se provádějí v rotační odparce za vakua a zpracovatelské operace se provádějí až po odstranění zbylého pevného podílu filtrací, (iii) sloupcová chromatografie (mžiková technika) a ·· · • * ♦ • · · · • · ·*·· • · ·
9 ······· střednětlaková kapalinová chromatografie (MPLC) se provádějí na silikagelu Merck Kieselgel (katalogové číslo 9385) nebo na silikagelu s reverzní fází Merck Lichroprep RP-18 (katalogové číslo 9303), přičemž oba druhy silikagelu jsou komerčně dostupné u firmy E..Merck, Darmstadt, Spolková republika Německo; vysokotlaková kapalinová chromatografie (HPLC) se provádí na silikagelu s C18-reverzní fází, jakým je například preparativní sloupec s reverzní fází Dynamac C-18 60 Angstróm, (iv) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nepředstavují nezbytně nejvýše dosažitelné výtěžky, (v) obecně mají finální produkty obecného vzorce I uspokojivé výsledky mikroanalýz a jejich struktury byly potvrzeny nukleární magnetickou ' rezonanční spektroskopií (NMR) a hmotovou spektroskopií; výsledky hmotové spektroskopie při bombardování rychlými, atomy (FAB) byly získány za použití spektrometru Platform a v případě že to bylo shledáno užitečným, byla získána také pozitivní iontová data nebo negativní iontová data; hodnoty chemických posunů při NMR byly měřeny na delta-stupnici (protonová magnetickorezonanční spektra byla stanovena za použití spektrometru Varian Gemini 2000 provozovaném při intenzitě pole 300 MHz nebo za použití spektrometru Bruker AM250 provozovaného při intenzitě pole 250 MHz); byly použity následující zkratky: s = singlet, d - dublet, t = triplet, q = kvartér, m = multiplet, br - široký, (vi) meziprodukty nebyl obecně plně charakterizovány a čistota byla stanovena chromatografií na tenké vrstvě, vysokotlakovou kapalinovou chromatografií (HPLC), infračervenou spektroskopií (IR) nebo/a nukleární magnetickorezonanční spektroskopií ( (NMR), (vii) teploty tání nejsou korigovány a byly stanoveny za použití zařízení pro automatické měření teploty tání Mettler SP62 nebo za použití zařízení s olejovou lázní; teploty tání finálních produktů byly stanoveny až po krystalizaci z konvenčního organického rozpouštědla, jakým • · ··«· · · ··««·· • · · · · · · · · *· · 9 99 9 9 99 9 9 ·· je například ethanol, methanol, aceton, ether nebo hexan, přičemž tato rozpouštědla se použijí samostatně nebo ve vzájemných směsích, a (viii) jsou použity následující zkratky:
DMA = N,N-dimethylacetamid,
DMF =' N,N-dimethylformamid,
DMSO = dimethylsulfoxid a
THF = tetrahydrofuran.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-[ 5-(3-methansulfonylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3,4dimethoxybenzamid
K míchané směsiN-[ 5-(3-aminobenzamído)-2-methylfenyl] 3,4-dimethoxybenzamidu (0,84 g) , pyridinu (0,5 ml) a methylenchloridu (25 ml) se přidá methansulfonylchlorid (0,25 g), načež se tato směs míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Směs se potom promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se rozetře s diethyletherem a rezultující bílý pevný produkt se vysuší za vakua při’ teplotě 60 °C, přičemž se. získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,85 g;.
teplota tání: vyšší,než 300 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2,18 (s,3H), 7,23 (d,1H), 7, 63(m,1H),
3,82(s,6H),
7,47(t,lH),
7,06(d,1H),
7,55 (br η,2H), 7,78(d,lH),
3,03(s,3H) ,
7,4(br d, 1Ή),
7,66(br d,1H), 7,72(d,1H),
9,73(br s,lH), 9,91(br s,lH), 10,24(br s,lH), hmotové spektrum: M-H’ 482.
·· · • · · • · · · • ····· • '· · ·· φ * ·* ·· «· ·· · · · · a « • · * · a · · • a a a « a a • a · a · · ··· ···· aa aa
Ν-[ 5-(3-aminobenzamido)-2-methylfenyl] -3,4-dimethoxybenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:
K míchané směsi 2-methyl-5-nitroanilinu (8,74 g), pyridinu (18,6 ml) a methylenchloridu (200 ml) se po kapkách přidá roztok 3,4-dimethoxybe.nzoylchloridu (11,5 g) v methylenchloridu (100 ml), načež se získaná směs míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Tato směs se potom promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbylý pevný podíl se vysuší za vakua při teplotě 60 °C, přičemž se získá N-(2-methyl-5-nitrofenyl)-3,4-dimethoxybenzamid.
Výtěžek: 15,9 g;
teplota tání: vyšší než 300 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
2,43(s,3H), . 3,49(m,6H), 6,93(ιη,1Η), 7,38(m,2H),
7,51(m,1H), 7,75(br s,1H), 7,94(d,1H), 8,89(br m,1H).
K míchané suspenzi takto získaného produktu v méthanolu (1500 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (4 g) a získaná směs se míchá pod atmosférou vodíku. Po ukončení spotřeby vodíku se hydrogenační katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek se promyje diethyletherem a vysuší za vakua při teplotě 60 °C, přičemž se získá N-(5amino-2-methylfenyl·)-3,4-dimethoxybenzamid.
Výtěžek: 11,3 g.;
teplota tání: 157 až 158 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC1J : .
2,24(s,3H), 3,64(br s,2H), 3,95(m,6H), 6,44(m,lH),
6,93(d,lH), 6,98(d,lH), 7,38(m,lH), 7,54(m,2H),
7,54 (m, 2H) , . 7, 6 (be s, 1H) .
Takto získaný produkt se uvede v reakci s 3-nitrobenzoylchlořidem za použití analogického postupu, jaký byl ·· · • · · • · · · • ····· · • · · ·· · ··· ·» • · ···· ·· ·· ♦ · · « · · • · · · • · · popsán v prvním odstavci části tohoto příkladu, který se týká přípravy výchozích látek. Takto se získá N-[ 2-methyl-5-(3-nitrobenzamido)fenyl] -3,4-dimeťhoxybenzamid.
Teplota tání: 232 až 233 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
2,19(s,3H) , 7, 61(m,3H), 9,76 (s, 1H) ,
3,83(s,6H), 7,07(d,lH),
7,83(t,2H), 8,45(M,2H),
10,55 (br s, l'H) .
7,24(d,lH) , 8,79 (d,lH),
K míchané suspenzi takto získaného produktu (1,27 g) v methanolu (150 ml) 1 se přidá 10% palladium na uhlí (1,27 g) v methanolu (150 ml) a získaná směs se míchá pod atmosférou vodíku. Po ukončení spotřeby vodíku se hydrogenační katalyzátor odstraní filtrací a filtrát, se odpaří. Zbytek se promyje diethyletherem (50 ml) a vysuší za vakua při teplotě 60 °C, přičemž se získá N-[ 5-(3-aminobenzamido)-2-; methylfenyl] -3,4-dimethoxybenzamid.
Výtěžek: 1,02 g;
teplota tání: 179-180 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd,) :
2,15(s,3H) , 7,05 (br m,3H), 7,55(d,1H), 10,02(br s,1H)
3,82(s,6H), 7,1(t,lH), 7,63(m,1H),
5,25(s,2H), 7,19(d,lH), 7,79(d,lH),
6,72(d,1H), 7,52(m,1H),
9,76 (br s, 1H) ,.
Příklad 2
N-[ 5-(4-chlormethylbenzamido)-2-methylfenyl] -3,4-dímethoxybenzamid
K míchané směsi
N-(5-amino-2-methylfenyl)-3,4-dimethoxybenzamidu (1 g) , triethylaminu (0,98 ml) a methylenchloridu (80 ml) se po kapkách přidá 4-(chlormethyl)benzoylchlorid (0,73 g), načež se takto získaná .směs míchá při teplotě místnosti po dobu
100 hodin. Přidá se IN roztok kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a rezultující· roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Rezultující bílý pevný podíl se odfiltruje, promyje vodou a diethyletherem a vysuší za vakua při teplotě 40 °C, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 1,35 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd
2,18(s,3H), 7,21(d,1H),
9,76 (s,1H),
3, 82(s,6H), 7,58(m,5H), 10,23(s,1H);
4,82 (s,2H), 7,81(S,1H),
7,06(d,1H), 7,94(d,2H), hmotové spektrum: M+H+ 439.
Příklad 3
N-(5-[ 4-(3-chlorpropoxy)benzamido] -2-methylfenyl)-3,4-dimethoxybenzamid
K míchané směsi kyseliny 4-(3-chlorpropoxy)benzoové (3
g) , DMF (3 kapky) a methylenchloridu (150 ml) se přidá oxalylchlorid (2,13 g) , načež, se takto získaná směs míchá při teplotě místností po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (80 ml) a po kapkách přidá k míchané směsi
N-(5-amino-2-methylfenyl)-3,4-dimethoxybenzamidu (3,33 g) , pyridinu (3,77 ml) a methylenchloridu (120 ml). Rezultující směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18, hodin. Směs se promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se rozetře s diethyletherem a rezultující bílý pevný podíl se vysuší za vakua při teplotě 60 °C, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 5,05 g;
teplota tání: 186 až 187 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,18(m,5H), 3,8(t,2H), 3,83(s,6H), 4,17(t,2H),
101
7,07(m,3H), 7,8(d,2H),
7,21(d,lH),
9,74(br s,1H),
7,55(m,lH), 7,63(m,lH),
10,05 (br s, 1H), ;
hmotové spektrum: M+H+ 483.
Příklad 4
N-(-[ 4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)benzamido] -2-methylfenyl)-3
-4-dimethoxybenzamid
K míchané směsi N-[ 5-(4-hydroxybenzamido)-2-methylfenyl] -3, 4-dimethoxybenzamidu (0,25 g) , uhličitanu draselného (0,26 g) a DMA (5 ml·) se přidá N-(2-chlorethyl)pyrrolidinhydrochloridu a rezultující směs se míchá a zahřívá na teplotu 60 °C po dobu jednoho týdne. Směs se potom ponechá vychladnout na teplotu místnosti a nalije do vody (125 ml). Rezultující sraženina se izoluje, promyje vodou a diethyletherem a vysuší za vakua při teplotě 60 °C, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,208 g; .
teplota tání: 165-166 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,17(m,4H) , | 2,17(s,3H), | 2,49(br m,4H), | |
| 2,79 (t,2H), | 3, 83(s,6H), | 4,13(t,2H), | 7,05(t,3H), |
| 7,2(d,lH), | 7,55(m,2H), | 7,625 (m, 1H)., | 7,81(d,1H), |
| 7,94(d,2H), | 9,74(br s,1H), | 10,03 (br ,s, 1H) | Z |
hmotové spektrum:(M-H) 502.
N-[ 5-(4-hydroxybenzamido)-2-methylfenyl] -3,4-dimethoxybenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
N-(5-Amino-2-methylfenyl)-3,4-dimethoxybenzamid se uvede v reakci s 4-benzyloxybenzoylchloridem za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v prvním odstavci části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích látek. Takto se získá N-[ 5-(4-benzyloxybenzamido)-2-methyl• · · · · · · ·· · • ······ · · ·· · · · • · · ·· ···· ·· · ······· · · ··
102 fenyl]-3,4-dimethoxybenzamid.
Teplota tání: 186-187 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCl,) :
| 2,17(s,3H), | 3,83(s,6H), | 5,18(s,2H), | 7,07(d,2H) , |
| 7,13(d,2H), | 7,2(d,1H), | 7,37(m,3H), | 7,45(m,2H) , |
| 7,55 (m, 2H) , | 7,63(m,1H), | 7,8(d,lH)', | 7,94(d,2H), |
| 9,74 (br s,1H), | 10,04(br s,1H) |
K míchané suspenzi,N-[ 5-(4-benzyloxybenzamido)-2-methylf enyl] -3, 4 -dimethoxybenzamidu (3,97 g) v methanolu (500 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (0,5 g) a získaná směs se míchá pod atmosférou vodíku. Po ukončení spotřeby vodíku se.hydrogenační katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek se promyje diethyletherem a vysuší za vakua při teplotě 60 °C, přičemž se získá požadovaný výchozí produkt.
Výtěžek: 2,93 g);
teplota tání: 258 až 259 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2,17(s,3H), 3,83.(s,6H), 6,84(d,2H), 7,05(d,lH),
7,19(d,lH), 7,54(m,2H), 7,65(d,lH)', 7,78(d,lH),
7,84(d,2H), 9,74(br s,1H), 9,93(br s,1Ή) .
Příklad 5
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 4, se příslušný fenol uvede v reakci s příslušným alkylhalogenidem, přičemž se získají sloučeniny popsané v tabulce I.
Tabulka I (R1)
CONH
NHCO •R • · • ·
103
| č. | (RX | R Poznámka | |
| 1 | 3,4-dimethoxy | 4-(2-diethylaminoethoxy) | a |
| 2 | 3,4-dimethoxy | 3-(2-morfolinoethoxy) | b |
| 3 | 3,4-dimethoxy | 4-(3-morfolinopropoxy) | c |
| 4 | 3,4-dimethoxy | 4-terc.butoxykarbonylmethoxy | d |
| 5 | 3, 4-dimethoxy | 3-terc.butoxykarbonylmethoxy | e |
| 6 | 3, 4-dimethoxy | 3-(3-morfolinopropoxy) | f |
| 7 | 3,4-dimethoxy | 2-terč.butoxykarbonylmethoxy | g |
| 8 | 3, 4-dimethoxy | 2-(2-pyridylmethoxy) | h |
| 9 | 3, 4-dimethoxy | 3-(2-pyridylmethoxy) | i |
| 10 | 3,4-dimethoxy | 2, 3-di-(2-pyridylmethoxy) | j |
Poznámky:
a) Priodukt má následujícícharakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 0, 96(t,6H), | 2,18(s,3H), | 2,53(m,4H), | 2,76(t,2H), |
| 3, 83(s,6H) , | 4,08(t,2H), | 7,04(m,3H), | 7,2(d,lH), |
| 7,55(m,2H), | 7, 63(m,1H), | 7,79(d,2H), | 7,94(br s,1H), |
| 10,03(br s,1H); hmotové spektrum: M+H 506. | |||
| b) Produkt má | následuj ící | charakteristiky: |
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
| 2,18 (s,3H), | 2,47(t,4Ή) , | 2,7(t,2H), | 3,56(t,4H), | |
| 3, 82(s,6H) , | 4, | 15 (t,2H), | 4,15 (t,2H) ,' | 7,06(d,1H), |
| 7,13(m,1H), | 7, | 22(d,1H), | 7,42.(t, 1H) , | 7,56(br m,3H) |
| 7, 63(m,1H), | 7, | 8(d,lH), | 9,75(br s,1H), | 10,15(br |
s,1H);
hmotové spektrum: M+H 520.
N-[ 5-(3-hydroxybenzamido)-2-methylfenyl] -3,4-dimethoxy• · · • · • ··· · « · · · · • ·····» · · · · ·· · • · · ·· · · · · ·· · · · 4» ···· ·· ··
104 benzamid, který byl použit jako výchozí látka, byl připraven následujícím způsobem. N-(5-amino-2-methylfenyl)3,4-dimethoxybenzamid se uvede v reakci s
3-benzyloxybenzoylchloridem za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v prvním odstavci části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích látek. Takto se získá N-[ 5-(3-benzyloxybenzamido)-2-methylfenyl] -3,4-dimethoxybenzamid.
Teplota tání: 208 až 209 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum
2,21 (s,3H), 7,06(d,1H), 7,55(m,3H), 10,17(br s,
3,83(s,6H), 7,06(d,1H), 7,62(m,1H),
3,83(s,6H) 7,21(m,2H) 7,8(d,1H) , (CDC13) :
5,18(s,2H),
7,4(m,5H),
9,77(br s,1H),
Benzyloxy-skupina se odštěpí hydrogenolýzou za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v posledním paragrafu, části příkladu 4, která se týká přípravy výchozích látek. Takto se získá požadovaná výchozí látka.
Teplota tání: 182 až 183 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
| 2,17 (s,3H) , | 3, 83 (s, 6H) , | 6,95(m,1H), | 7,06(d,1H), |
| 7,22(d,1H), | 7,32(m,2H), | 7,36(d,1H), | 7,55(m,2H), |
| 7,63(m,1H), | 7,82(d,1H), | 9,68(br s,2H), | 9,75(br s,1H), |
10,13 (br ,s, 1H) .
c) Byl použit následující standardní postup:
K míchanému roztoku N-[ 5-(4-(3-chlorpropoxy)benzamido)2-methylfenyl] -3,4-dimethoxybenzamidu (0,5 g) v acetonu (15 ml) se přidá morfolin (0,27 g) a jodid sodný (0,33 g) a získaná směs se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jednoho týdne. Směs se potom odpaří a • · · · • · · ·
105 ·· ·· zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se potom promyje vodou, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbylý pevný podíl se rozetře v diethyletheru a rezultující pevný podíl se vysuší za vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá N-(2-methyl-5-[ 4-(3-morfolinopropoxy)benzamido] fenyl)-3,4-dimethoxybenzamid.
Výtěžek: 0,47 g;
teplota tání: 149 až 149 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (ĎMSOds) :
1,87(m,2H), 2,17(s,3H), 2,38(br m,6H), 3,55(br m,4H),
3,82(s,6H),
755 (d,'2H) ,
9,76 (br s,1H),
4,07(t,2H), 7, 63(m,1H),
7,06(m,3Ή),
7,8(d,lH),
7,2(d,lH), 7,94(d,2H),
10,04(br s,1H);
hmotové spektrum: M+H 534.
d) Fenol se uvede v reakci s terč.butylbromacetátem. Získaný produkt má následující charakteristiky: teplota tání: 193 až 194 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
l,43.(s,9H), 2,18(s,3H),
7,01(d,2H), 7,06(d,lH),
7,62(m, 1H) , ' 7,8(m, 1H),
9,75(br s,lH), 10,06(br s,lH); hmotové spektrum: M+H 521.
3,83 (s,6H), 7,21(d,lH), 7,8(d,lH),
7,74(s,2H), 7 ,,55 (m, 2H) , 7,93(d,2H),
e) Fenol se uvede v reakci s terč.butylbromacetátem. Získaný produkt má následující charakteristiky: teplota tání: 182 až 183 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
l,43(s,9H), 2,18 (,s,3H) ,
7,12(m,lH),· 7,23(d,lH),
7,58(br m,1H), 7,63(m,1H),
10,17 (br s,1H);
hmotové spektrum: M+H 521.
3, 83(s,6H),
7,42(t,lH), 7,8(d,lH),
4,75(s,2H), 7,44(br s,1H), 9,77(br s,1H),
f) Reakční složky se zahřívají na teplotu 90 °C po dobu 18 • ·
106 • · • · · • · · · · 9
9 hodin. Získaný produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 2,18 (s, 3H)., | 2,23(m,2H), | 3,04(m,2H), · | 3,24(m,2H), |
| 3,44(m,2H) , | 3,82 (m, 8Hj , | 3, 92(m,2H), | 4,15(t,2H), |
| 7,06(d,1H), | 7,14(m,1H), | , 7,22(m,1H), | 7,43(t,1H), |
| 7,56(m,5H), | 7,83(d,2H), | 9,79(br s,1H), | 10,3(br s,1H); |
hmotové spektrum: M+H 534.
g) Fenol se uvede v reakci s terč.butylbromacetátem. Získaný produkt má následující charakteristiky: teplota tání: 156 až 157 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
l,43(s,lH), 2,18(s,3H),
7,13(m,2H), 7,24(d/lH),
7,47(m,2H), 7,57(m,2H),
9,76(br s,lH), 10,39(br s,lH); Hmotové spektrum: M+H 521.
3,83(s,6H), 7,49(t,lH),
7,63(m,1H),
4,89 (s, 2H) , 7,3(m,2H), 7,89(d,2H),
N-[ 5-(2-hydroxybenzamido)-2-methylfenyl] -3,4-dimethoxybenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:
K míchané směsi kyseliny 2-benzyloxybenzoové (2g), DMF (3 kapky) a methylenchlorídu (60 ml) se přidá oxalylchlorid (1,34 g), načež se získaný roztok míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchlorídu (15 ml) a po kapkách přidá k míchané směsi N-(5-amino-2-methylfenyl]-3,4-dimethoxybenzamidu (2,09 g) , pyridinu (2,36 ml) a methylenchlorídu (45 ml) . Tato směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 72 hodin. Rezultující sraženina se izoluje, promyje methylenchloridem a diethyletherem a vysuší za vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá N-[ 5-(2benzoyloxybenzamido)-2-methylfenyl] -3,4-dimethoxybenzamid. Výtěžek: 2,62 g;
107 ·· * · ·· • · φ «·*· · · · · • · · · · · · · · · • ·····* · · * · · · · • · · · · ···· «« · ··· ···· ·· teplota táni1: 215 až 216 C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,13(s,3H), 3,83(s,6H),
7,26(m,3H), 5,72(m,4H),
7,86(t,2H)', 9,73(br s,lH) hmotové spektrum: M+H 497.
5,24(d,2H), 7,ll(m,3H), 7,63(m,2H), 7,71(m,lH), , 10,13(d,1H);
K míchané směsi takto získaného produktu (2,44 g) a methanolu (300 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (0,5 g) a získaná směs se míchá pod tlakem vodíku 0,1 MPa. Po ukončení spotřeby vodíku se hydrogenační katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se odpaří· Získaný pevný pódii se vysuší za vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 1,85 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6)
| 2,19 (s,3H), | 3,82 (s,6H), | 6, 94(m,2H), | 7, O6'(d, 1H) , |
| 7,24(d,1H), | 7,42 (t,lH), | 7,47(m,lH), | 7,53(d,1H), |
| 7,62(m,2H), | 7,76(d,lH), | 7,96(m,1H), | 9,75(br s,1H), |
| 10,35 (br s,1H) | , ll,83(br | s,lH); | |
| hmotové spektrum: M-H 405. | |||
| d) Fenol se | uvede v reakci s 2-chlormethylpyridinem |
Λ přičemž reakční složky se zahřívají na teplotu 60 °C po dobu 18 hodin. Získaný produkt má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
| 2,1'8 | (s,3H), | 3, 83(s,6H), | 5,4(s,2H), | 7., 08 (d, 1H) , |
| 7,1 (i | m,1H), | 7,23(d,1H), | 7,43(t,lH), | 7,3(m,2H), |
| 7,47 | (m,2H) , | 7,58(m,2H), | 7,64(m,lH), | 7,75(d,lH), |
| 7,81 | (m, 2H),, | 8,6(d,lH), | 8, 6(d,1H), | 9,78(be s,1H), |
10,56 (br s,1H);
hmotové spektrum: M+H 498.
i) Fenol. se uvede v reakci s 2-chlormethylpyridinem, přičemž reakční složky se zahřívají na teplotu 70 °C po • ·
108 ·· · « • « · ·· • · · · · • ······ · • · · · ·· · ··· ···· ·· ·· dobu 18 hodin. Získaný produkt charakteristiky:
má následující teplota tání: 185 až 186 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum
2,18 (s,3H), 7,23(m,2H) , 7,62(m,2H) , 9,73 (br s,1H)
3,82 (s,6H), 7,34(m,1H),
7,8(br s,1H),
10,17 (br s,1H);
5,25(s,2H) 7,43 (t,1H) 7,84(m,1H) (DMSOd6) :
7,05(d,lH), 7,52 (m,4H) ,
8,57(d,1H), hmotové spektrum: M+H 498.
j) Produkt má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,15(s,3H), 3,83(s,6H), 5,28(s,4H), 7,07(d,lH),
7,49(m,14H), 7,55(m,2H), 8,4(d,lH), 8,58(d,lH),
9,75(br s,lH), 10,55(br s,lH);
hmotové spektrum: M+H 605.
N-[ 5-(2,3-díhydroxybenzamido)-2-methylfenyl] -3,4-dimethoxybenzamid, který byl použit jako výchozí látka, byl připraven následujícím způsobem.
N-(5-amino-2-methylfenyl)-3,4-dimethoxybenzamid se uvede v reakci s 2,3-dibenzoylchloridem za použití postupu, který je analogický s postupem, který, je popsán v prvním odstavci části příkladu 1, která je věnována přípravě výchozích látek. Takto se získá N-[ 5-(2,3-dibenzoyloxybenzamido)-2-methyifenyi] -3,4-dimetho xybenzamid.
Teplota tání: 166 až 167 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 2,16 (s,3H), | .3,82 (s, 6H) , | 5, 1 (s,2H) , | 5,23 (s, | 2H) , |
| 7,05(d,1H), | 7,17(m, 3H)., | 7,36(m,7H), | 7,52(d, | 2H) , |
| 7,56 (d,lH), | 7,63(,1H), | 7,69(d,1H), | 9,75 (br | s,lH), |
10,46 (br. s, 1H) .
K roztoku takto získaného produktu (2,6 g) v methanolu (300
109 ·· ml) se přidá 10% palladium na uhlí (0,5 g) , načež se získaná . směs míchá pod atmosférou vodíku. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek se rozetře s diethyletherem. Rezultující pevný podíl se izoluje a vysuší za vakua při teplotě 60 °C... Takto se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 1,68 g;
teplota tání:210 áž 211 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) : ,
2,19(s,3H), 3,84(s,6H), 6,75(d,lH),. 6,95(d,lH),
7,06(d,1H), 7,64(m,1H),
7,25(d,lH), 7,47(m,2H), 7,58(d,lH),
9,77(br s,lH), 10,38(br s,lH).
Příklad 6
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -4-(3-morfolinopropoxy)benzamid
K míchané směsi N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -4-hydroxybenzamidu (0,195 g) , uhličitanu drselného (0,21 g) a DMA (5 ml) se přidá
4-(3-chlorpropyl)morfolin' (0,1 g) . Směs. se potom zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 36 hodin. Směs se nalije do vody (150 ml) a rezultující pevný podíl se izoluje, promyje vodou a diethyletherem. Získaný produkt se potom vysuší za vakus. Takto se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého pevného podílu.
Výtěžek: 0,203 g);
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ
1,88(m,2H), 2, 96 (s, 6Hj , 7,01(d,2H), 7,78(s,lH),
2,18 (s,3H), 3,58(t,4H), 7,19(m,3H), 7., 98 (d, 2H) ,
3,36(t,4H), 4,08(t,2H),
7,26(t,lH), 9,72 (s,lH),
2,41(t,2H), 6,9(m,lH), 7,58(d,1H), 10,08 (s,1H);
hmotové spektrum: M+H+.
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -4-hydro• ·
110 • φ · φ « φ φ ΦΦΦ φ φ φ φ φφ
ΦΦΦ φφ φ φφ φφ Φ Φ <
φ Φ 1
Φ Φ 4 « Φ ·Φ ι φφ φφ φ
φ ΦΦΦ xybenzamid , který byl použit jako výchozí připraví následujícím způsobem.
lá,tka, se
K míchané směsi kyseliny 4-acetoxybenzoové (1/09 g) , methylenchloridu,' (30 ml) a DMF (jedna kapka) se pozvolna přidá oxalylchlor id (0,5 ml) a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin. V průběhu 15 minut se přidá roztok 2-methyl-5-nitroanilinu (0,76 g) a pyridinu (2 ml) v methylenchloridu a získaná směs se míchá po dobu 2 hodin. Reakční směs se promyje 5% vodnýmu roztokem kyseliny octové, vodou a 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a potom odpaří. Zbytek se rekrystalizuje z ethylacetátu, přičemž se získá N-(2-methyl-5-nitrofenyl)-4-acetoxybenzamid.
Výtěžek: 0,8 g;
teplota tání: 207 až 208 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdg) :
2,3(s,3H), 7,31(d,2H), 7,56(d,lH), 8,02(m,3H),
8,47(d,lH), 10,12(s,lH).
Směs části (0,5 g) takto získaného produktu, formiátu amonného (1 g) , 10% palladia na uhlí (0,25 g) a methanolu (10, ml) se míchá a zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom ochladí a zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek po odpaření se rozetře s vodou. Surový produkt se oddělí od roztoku filtrací a ponechá' vykrystalizovat z methanolu, přičemž se získá N-(5-amino2-methylfenyl)-4-hydroxybenzamid.
Výtěžek: 0,14 g;
teplota tání: 277-27-8 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,03(s,3H) , 6,85 (m, 3H) ,
4,85 (s,2H), 7,82(d,2H),
6,39(m,1H) ,
9,3(s,lH),
6, 61(d,1H), 9, 96(s,1H) .
Ke směsi části (0,085 g) takto získaného produktu,
111 ·· · « ♦ ♦ • · · · • , · · · · · * • · · ·· · • ·· ·· ·· ·· « · · · · · • · · · · · • · * · 9 9 9
9 9 9 9 9
999 9999 99 ·· kyseliny 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochl.oridu (0,103 g) , methylenchloridu (3 ml) a DMF (0,5 ml) se přidá 4-dimethylaminopyridin (0,13 g). Reakční směs se .potom míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin.. Směs se odpaří a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 50%, 60% a 70% roztok ethylacetátu v isohexanu., Takto.se získá N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -4-hydroxybenzamid.
Výtěžek: 0,017 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,17(s,3H), 2,96(s,6H), 6,80-6, 95(m,3H),
7,15-7,35(m,4H), 7,58(m,lH), 7,79(d,lH),
7,87(d,2H), 9,62(s,lH), 9,95(s,lH), 10,l(s,lH).
Příklad 7
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6 se příslušný fenol uvede v reakci s příslušným· alkylchloridem, přičemž se získaní sloučeniny uvedené v tabulce II.
Tabulka II
R
112 ♦ · • 99 9 • « · ·· ♦ • ·· ·· · · • · • · • ' 9
9 9 99 9
99 • · · · • · · 9
9 9 9
9 9 9
99
| č. | (R‘)m | R | Pozn. |
| 1 | 3-methoxy-4-(3· morfolinopropoxy) | 3-dimethylamino | a |
| 2 | 3-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy] | 3-dimethylamino | b |
| 3 | 3(2· morfolinoethoxy) | 3-dimethylamino | c |
| 4 | 4-(2- wrfolinoethoxy) | 3-dimethylamino | d |
| 5 | 3-(3- morfolinopropoxy) | 3-dimethylamino | e |
| 6 | 3-methoxy-4-(2- morfolinoethoxy) | 3-dimethylamino | f |
| 7 | 4-methoxy-3-(2-piperidinoethoxy) | 3-dimethylamino | g |
| δ | 4-methoxy-3 -[2-(pyrrolidin-1 -y l)ethoxy] | 3-dimethylamino | h |
| 9 | 4-methoxy-3- morfolinopropoxy) | 3-dimethylamino | i |
| 10 | 4-methoxy-3-(2- morfolinoethoxy) | 3-dimethylamino | j |
| 11 | 4-(2-pyridylmethoxy) | 3-dimethylamino | k |
| 12 | 3-(2-pyridylmethoxy) | 3-dimethylamino | 1 |
| 13 | 4-(2-methoxyethoxy) | 3-dimethylamino | m |
| 14 | 2-[2-(pyrrolidin-l -yl)ethoxy] | 3-dimethylamino | n |
| 15 | 4-[2-(pyrrolidin-1 -yl)ethoxy] | 3-dimethylamino | 0 |
| 16 | 3-methoxy-4-[2-(pyrrolidÍn-1 -yl)ethoxy] | 3-dimethylamino | P |
| 17 j | 3-methoxy-4-(2-pyridylmethoxy) | 3-dimethylamino | q |
| 18 | 3-methoxy-4-(tert-butoxycarbonylmethoxy) | 3-dimethylamino | Γ |
| 19 | 3-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy] | 3-morfolino | s |
| 20 | 3-(2-piperidinoethoxy) | 3- morfolino | t |
| 21 | 3-(2- piperidinoethoxy) | 3-morfolino | u |
| 22 | 3-(2-diethylaminoethoxy) | 3-morfolino | v |
| 23 | 3-(2-pyridylmethoxy) | 3-morfolino | w |
| 24 | 4-methoxy-3-[2-(pyrrolidin-1 -yl)ethoxy] | 3-morfolino | X |
| 25 | 4-methoxy-3-(2-morfolinoethoxy) | 3-morfolino | y |
| 26 | 4-methoxy-3-(2-pyridylmethoxy) | 3-morfolino | z |
| 27 | 3-(tert-butoxycarbonylmethoxv) | 3-dimethylamino | aa |
| 28 | 3-(3-piperidinopropoxy) | 3- morfolino | bb |
| 29 | 3-(3 - morf ol inopropoxy) | 3- morfolino | cc |
113 • · · • ···· • ·
9 999
| 30 | 3-(2-diisopropylaminoethoxy) | 3-morfolino | dd |
| 31 | 3-(3-diethylaminopropoxy) | 3-morfolino | ee |
| 32 | 3-[2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy] | 3-wrfoiino | ff |
| 33 | 3-(3-pyridylmethoxy) | 3-morfolino | 88 |
| 34 | 3-(4-pyridylmethoxy) | 3- morfblino | hh |
| 35 | 3-(2-methylthiazol-4-ylmethoxy) | 3-morfblino | ii |
| 36 | 3-(N-methy lpiperidin-3-ylmethoxy) | 3-morfolino | jj . |
| 37 | 4-(2- morfolinoethoxy) | 3-morfolino | kk |
| 38 | 4-(3 -: morf olinopropoxy) | 3-morfolino | 11 |
| 39 | 4-[2-(pyrrolidin-1 -yl)ethoxy] | 3-morfolino | mm |
| 40 | 4-(2-piperidinoethoxy) | 3-morfolino | nn |
| 41 | 4-(3-piperidinopropoxy) | 3-morfolino | 00 |
| 42 | 4-[3-(4-methy lpiperazin-1 -yl)propoxy] | 3morfolino | PP |
| 43 | 4-(2-diethylaminoethoxy) | 3-morfolino | |
| 44 · | 4-(3-diethylaminopropoxy) | 3-morfolino | rr |
| 45 | 4-(2-dnsopropylaminoethoxy) | 3-morfolino | ss |
| 46 - | 4-(N-methy lpiperidin-3 -ylmethoxy) | 3-morfolino | tt |
| 47 | 4-(2-pyridylmethoxy) | 3-morfolino | uu |
| 48 | 4-(2-methylthiazol-4-ylmethoxy) | 3-morfolino | vv |
| 49 | 4-methoxy-3-(2- morfolinoethoxy) | 3'morfolino | ww |
| 50 | 4-methoxy-3-(3- morf olinopropoxy) | 3-morfolino | XX |
| 51 , | 4-methoxy-3-(3-piperidinopropoxy) | 3-morfolino | yy |
| , 52 | 4-methoxy-3 - [3 -(4-methy lpiperazin-1 -y l)propoxy] | 3'morfolino | zz |
| 53 | 4-methoxy-3-[2-(N-methylpyrroIidin-2-yl)ethoxy] | 3-morfolino | aaa |
| 54 | 4-methoxy-3-(N-methylpiperidin-3-ylmethoxy) | 3-morfolino | bbb. |
| 55 | 3-(2-diethylaminoethoxy)-4-methoxy | 3-morfolino | ccc |
| 56 | 3-(3-diethylaminopropoxy)-4-methoxy | 3-morfolino | ddd |
| 57 | 3-(2-diisopropyiaminoethoxy)-4-methoxy | 3-morfolino | eee |
| 58 | 4-methoxy-3-(2-methylthiazol-4-ylmethoxy) | 3-morfolino | fff |
114 • · · • φ · • φφφ • · φ · φ · · φ φ φ φφ φ φφ φφ φφ φ φ φφφφ • φφφφ φφφ φ φ φ φ φφφφ φφφφ ·Φ φφ
Poznámky:
a) Produkt má následující charakteristiky: teplota tání: 114 až 116 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum
1,88(m,2H) , 2,96(s,6H), 6, 91(m,1H), 7,58(m,3H), hmotové spektrum:
2,18(s,3H), 3,55(t,4H), 7,05(d,1H), 7,78(d,lH), M+H 547.
2,35(t,4H)
3,81(s,3H) 7,18(m,3H) 9,76(s,1H) (DMSOd6) :
2,41(t,2H), 4,08 (t,2H), 7,25(t,2H),
10,07(br s,1H)
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -4-hydroxy-3-methoxybenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
K míchané směsi kyseliny 3-dimethylaminobenzoové (20,3 g) a PMF (několik kapek), která byla ochlazena teplotu 0 °C, se po kapkách přidá, oxalylchlorid (13,0 ml). Směs se potom ponechá ohřát na teplotu místnosti, načež se míchá při této teplotě po dobu 4 hodin. Rezultující směs se odpaří a zbytek po odpaření se rozpustí v methylenchloridu (150 ml) . Potom se přidá 4-methyl-3-nitroanilin (15,2 g) a triethylamin (27,9 ml) a rezultující směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří odpaření se rozetře se ' směsí ethylacetátu a
Získaný pevný podíl se odfiltruje a rekrystalizuje z ethanolu, přičemž se získá N-(3-nitro-4-methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamidu.
Výtěžek: 6,1 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdý :
2,46(s,3H), 2,46(s,3H), 2,95(s,6H), 6,92(d,lH),
Zbytek po isohexanu.
7,22(m,2H),
8,53 (S,1H),
7,32(t,1H), 10,43(s,1H);
7,45(d,lH),
7,97(d,lH), hmotové spektrum: M+H 300.
115 » 4
4 4 4 4
4444
4 4 4
4 4 4
44
Po opakování předcházejících reakcí se vzorek (8,25 g.) přidá k míchané suspenzi formiátu amonného (17,4 g) a palladia na uhlí (1 g) v methanolu (250 ml) . Směs se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Směs se potom ponechá vychladnout, načež se zfiltruje. Filtrát se odpaří a ke zbytku po odpaření se přidá voda. Rezultující pevný ethylacetátem a diethyletherem.
vakuové sušárně při teplotě 40 °C, přičemž se získá Namino-4-methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamid.
Výtěžek: 6,89 g nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,0(s,3H), 2,94(s,6H), 4,78(s,2H), 6,82(m,3H),
7,07(s,AH), 7,17(m,2H), 7,25(m,lH), 9,47(s,lH);
hmotové spektrum: M+H 270.
podíl se promyje vodou, Pevný podíl se' vysuší ve :3K míchané suspenzi N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamidu (2,69 g) v methylenchloridu (30 ml) (30 ml) se přidá roztok 3-methoxy-4-benzylbxybenzoylchloridu (3,01 g) v methylenchloridu (50 ml) a měs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří. Pevný zbytek po odpaření se míchá v diethyletheru po dobu 16 hodin, zfiltruje a vysuší, přičemž se získá N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-methoxy-4-benzyloxybenzamid. Výtěžek: 0,458 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
| 2,18(s,3H), | 2,96(s,6H) , | 3,82(s,3H), | 5,12 (s,2H)., |
| 6,9(m,1H), | 7,16(t,1H), | 7,21(d,2Ή), | 7,3(t,2H), |
| 7,4(m,5H), | 7,57(m,3H), | 7,78(d,lH), | 9,75(s,lH), |
10,18 (s,1H) .
Po opakování předcházející reakce se k míchané suspenzi takto získaného produktu (2,55 g) v ethanolu (100 ml) přidá 10% palladium na uhlí (0,25 g) a získaná směs se míchá při
116 ·· « · aa aa aa aaa ········ a a a a a a aaa· a aaaaaa a · a · a a a aaa aa aaaa aa a aaa aaa· aa aa teplotě 25 °C pod tklakem vodíkové atmosféry 0,1 MPa. Po ukončení spotřeby vodíku se hydrogenační katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek po odpaření se ponechá vykrystalizovat z méthanolu, přičemž se získá požadovaná fenolická výchozí látka.
Výtěžek: 1,90 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 2,18(s,3H), | 2, 97(s,6H), | 3,82(s,3H), | 6,82 (d, 1H) , |
| 6, 9(m,1H), | 7,17(m,3H), | 7,27 (t,lH), | 7,5(m,1H) , |
| 7,77(d,lH), . | 9.58(s,IH), | 9, 62(s,1H), | 10,06 (s,1H) |
| b) Produkt má | následuj ící | charakteristiky: |
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
| 1,62 (m, 4H) , | 2,18(s,3H), | 2, | 56 (t, 4H) , | 2,8(t,2H), |
| 2,96 (s,6H), | 4,16(t,2H), | 6/ | 91(m,IH), | 7,15(m,IH), |
| 7,21(m,3H), | 7,3(t,2H), | 7, | 46(t,lH), | 7,50(s,IH), |
| 7,57(m, IH), | 7,78(d,lH), | 9, | 86(s,IH), | 10,08(s,IH) |
hmotové spektrum: M+H 487.
N-[ 5- (3-dimethylaminobenzoamido) -2-methylfenyl]' -3-hydrokybenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví reakcí N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamidu s 3-benzyloxybenzoylchlořidem za použití postupu, který je analogický s postupem, popsaným ve výše uvedené poznámce a) , přičemž se získá meziproduktová benzyloxy-sloučenina, která se hydrogenuje nad 10% palladiem na uhlí, jak to bylo rovněž popsáno v poznámce
a), přičemž se získá fenolická výchozí sloučenina.
Teplota tání: 224-227 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
2,18(s,3H), 2,97(s,6H), 6,97(M,1H), 7,2(m,3H),
7,3 (m, 3H)·,
9,7 (be s, 1H) ,
7,38(d,1H), 9,79(s,lH),
7,48(m,lH), 7,78(d,lH),
10,07(br s, IH).
c) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds)
117
ΦΦ Φ φ • · φ φφ φ φφφ φ φ φ ΦΦΦΦ φ φ φφφ φ •Φ φ φφφ φφ φφ φφ φ φ φ φ » φ φ ΦΦΦΦ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ
ΦΦΦΦ φφ φφ
| 2,18 (s,3H), | 2,46 (t,4H) , | 2,71(t,2H), | 2,96(s,6H), |
| 3,57 (t,4H), | 4,18(t,2H), | 6,9(m,lH), | 7,18(m,1H), |
| 7,21(m,3H), | 7,28(t,1H), | 7,42(t,lH), | 7,58(m,3H), |
| 7,79(d,1H), | 9, 82(s,1H), | 10,08(s,1H); |
hmotové spektrum: M+H 503.
d) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 2,18(s,3H), | 2,42(t,4H), | 2,7(t,2H), |
| 2, 96(s,6H), | 3,58(t,4H), | 4,18(t,2H), |
| 6, 9(m,1H), | 7,03(d,2H), | 7,20(m,3H), |
| 7,27(t,lH) , | 7,57(m,1H), | 7,78-(d, 1Ή), |
| 7,96(d,2H), | 9,71(s,lH), | 10,08 (s,1H); |
hmotové spektru: M+H 503.
| e) Produkt má | následující charakteristiky: | |
| nukleární magnetickorezonanční | spektrum (DMSOds) | |
| 1,89(m,2H) , | 2,18 (s, 3.H) , | 2,36 (t,4H), |
| 2,41(t,2H), | 2,96(s,6H), | 3,57(t,4H), |
| 4,07(t,2H), | 6,9(m,lH), | 7,16(m,ÍH) , |
| 7,2(m,3H), | 7,26(t,2H), | 7,4(t,lH), |
| 7,54(m,3H), | 7,79(d,1H), | 9, 82(s, ÍH), |
| 10,08(s,ÍH); | ||
| hmotové spektrum: M+H 517. | ||
| f) Produkt má | následující charakteristiky: | |
| nukleární magnetickorezonanční | spektrum (DMSOd6) | |
| 2,18 (s,3H), | 2,42(m,6H), | 2,7(t,2H), |
| 2,96 (s,6H), | 3,58(t,4H), | 3, 81(s,3H), |
| 4,08 (t,2H), | 6, 88(m,1H), | 7,08(d,1H), |
| 7,2 (m, 3H) , | 7,27(t,lH), | 7,58(m,3H), |
118
7,78(d,lH), 9,77(s,lH), 9,77(s,lH),
10,07 (br s,1H);
hmotové spektrum: M+H 533.
g) Produkt má následující charakteristiky:
1,37(m,2H), 2,42(t,4H),
3,82 (s, 3H) , 7,05(d,1H) , 7,58(m,3H), 10,07(s,1H);
1,42(m,4H), 2,62(t,2H), 4, 16(t,2H), 7,18(m,3H), 7,78(d,lH),
2,18(s,1H), 2, 96(s,6H) , 6, 91(m,1H) ,
7,26(t,lH) , 9,72.(s,lH)., hmotové spektrum: M+H 531.
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-hydroxy-4-methoxybenzamidd,· který byl použit jako výchozí látka, 'se připraví reakcí N-(3-methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamidu s 3-benzyloxy-4-methoxybenzoylchloridem za použití postupu, který je analologický s postupem popsaným ve výše uvedené poznámce a) , přičemž se získá meziproduktová benzyloxy-sloučenina, která se hydrogenuje nad ' 10% palladiem na uhlí, jak to bylo již rovněž popsáno v uvedené poznámce a), přičemž se získá požadovaná fenolická výchozí látka.
teplota tání: 136 až 138 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,18(s,3H), 2,97(s,6H),
6,9(m,lH), 7,0(m,lH),
7,25(t,lH), 7,40(d,lH),
7,57(m,1H), 7,78(d,1H),
10,06(s,1H).
h) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds
3,82(s,3H), 7,18(m,3H), 7,48(m,1H), 9, 62(s,1H), • ·
119
| 1, 64 (t,4H) , | 2,18(s,3H), | 2,52(t,4H), |
| 2,8(t,2H), | 2,96(s,6H), | 3,81(s,3H), |
| 4,12(t,2H), | 6,9(m,lH), | 7,07 (d,.lH) , |
| 7,19(m,3H), | 7,26(t,1H), | 7,58 (m, 3H) ., |
| 7,78(d, 1H), | 9,73(s,1H), | 10,07(s,1H); |
hmotové spektrum: M+H 517.
i) Produkt má následující charakteristiky:
| nukleární magnetickorezonanční | spektrum (DMSOd6) : | |
| 1, 9(m,2H), | 2,18(s,3H), | 2,37(t,4H), |
| 2,42(t,2H), | 2,96 (s,6H), | 3,57 (t, 4H)., |
| 3,81(s,3H) ; | 4,07(t,2H), | 6,9(m,1H), |
| 7,05(d,lH), | 7,20(m,3H), | 7,28(t,1H), |
| 7,56(m,2H), | 7,61 (m, l.H) , | 7,78(d,lH), |
| 7,78(d,lH), | 9,75(s,lH), | 10,57(s,1H); |
| hmotové spektrum: | M+H 547. |
j) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 2,18(t, 3H) , | 2,43(t,4H), | 2,7(t,2H), |
| 2,97(s,6H), | 3,57(t,4H), | 3,82 (s., 3Ή) , |
| 4,17(t,2H), | 6, 9(m,1H), | 7,06(d,lH), |
| 7,19(m,3H), | 7,26(t,lH), | 7,61(m,3H), |
| 7,78(d,lH), | 9,78(s,lH), | 10,07(s,1H) |
hmotové spektrum: M+H 533.
k) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdg) :
| 2,18 (s,3H), | 2,97(s,6H), | 5,26(s,2H), |
| 6,9(m,lH), | 7,18(d,2H), | 7,2(m,3H), |
| 7,29(t,2H), | 7,35(m,1H), | 7,57(m,2H), |
• · φ φ φ φ ·« • · · ·· · · *·· • φ · » . · · ΦΦΦ φ φ φφφφ · φ · · · · ·
| • | Φ Φ φ φφ ΦΦΦ ·· Φ ··· φφφφ φφ φφ 120 |
| 7,82(m,2H), 9,72(S,1H), | 7,95(d,2H), 8,58(d,lH), 10,07( s,lH); |
| hmotové spektrum: | M+H 481. |
1) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční,spektrum (DMSOd6) :
| 2,18(s,3H), 6,9(m,lH), 7,56(m,4H), 9, 82(s,1H), | 2,96(s,6H), 5,25(s,2H), 7,29(m,6Hj, 7,42(t,lH), 7,81(m,2H), 8,58(d,1H), 10,08(s,lH); |
| hmotové spektrum: | M+H 481. |
m) Alkylačním činidlem je 2-bromethylmethylether. Produkt má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
| 2,18(s,3H), 4,17(m,2H), 7,24(m,4H), 7,96(d,2H), | 2,95(s,6H), 3,67(m,2H), 6, 85(d,1H), 7,04(d,2H), 7,58(d,1H), 7,78(s,1H), 9,42(s,1H), 10,09(s,1H); |
| hmotové spektrum: | M+H 448. |
n) . Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum . (DMSOd6), :
| 1,38 (s,4H), 2,81 (t,4H),' 6,89(m,1H), 7,55(m,2H), 7,95(s,lH), | 2,21(s,3H), 2,38(t,4H), 2,97(s,6H), 4,35(t,4H), .7,11(t,1H), '7,25(m,6H), 7,94(d,lH), 7,95(s,lH), 10,07(br S,1H), 10,26(br S,1H); |
| hmotové spektrum: | M+H 487. |
• ·
121
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -2-hydroxybenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
K míchané směsi N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamidu (2,69 g), pyridinu (3 ml) a methylenchloridu (50 ml) , která byla ochlazena na teplotu 5 °C, se po kapkách přidá roztok 2-benzyloxybenzoylchloridu (2,69 g) v methylenchloridu (50 ml) . Tato reakční směs se potom míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek po odpaření se míchá v diethyletheru po dobu 16 hodin, přičemž se vyloučí sraženina,, která se izoluje a vysuší. Takto se získá N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2methýlfenyl] -2-benzyloxybenzamid.
Výtěžek: 4,3 g;
teplota tání: 136 až 139 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,85 (s,3H), | 2,98(s,6H), | 5,36(s,2H), | |
| 6,9(d,lH) , | 7,12(m,2H), | 7,33 | (m,7H), |
| 7,52(m,4H), | 7,9(d,lH), | 8., 12 | (s,lH), |
| 9,7 (s,lH), | 10,08(br s,1Ή) ; |
hmotové spektrum: M+H 480.
K míchané suspenzi části (2,4 g) takto získaného produktu v ethanolu (125 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (0,25 g) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti pod tlakem 0,1 MPa vodíkové atmosféry. Po ukončení spotřeby vodíku se hydrogenační katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek po odpaření se rozetře s methanolem. Takto se získá požadovaná výchozí látka. Výtěžek: 1,36 g;
teplota tání: 234 až 238 °C;
122
Φ ΦΦ φ * φ φ φ φ φ φ φ φ φ· φ φ φ ······ 4
ΦΦ nukleární magnetickorezonanční spektrum (ĎMSOd6) :
| 2,22(s,3H), | 2,97(s,6H) , | 6, 92(m,3H), |
| 7,21)m,3H), | 7,3(q,lH), | 7,42(m,1H), |
| 7,57(m,1H), | 8,02(m,1H), | 8,21 (d, 1H) , |
| 10,15(br s,1H), | 10,38(br s,1H); |
hmotové spektrum: M+H 390.
o) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1, 63(m,4H), | 2,18(s,3H), | 2,52,(t, 4H) , |
| 2,78(t,2H), | 2,96(s,6H), | 4,18 (t,2H), |
| 6, 9(m,1H), | 7,03(d,2H), | 7,18(m,3H), |
| 7,25(t,1H), | 7,56(m,lH), | 7,78(d,lH), |
| 7, 94(d,2H), | 9,73(s>lH), | 10,07(s,lH); |
hmotové spektrum: M+H 487.
p) z Produkt má následující charakteristiky:
| nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) : | |
| 1, 62(s,4H), | 2,16(s,3H), 2,46(s,4H), |
| 2,8(t,2H), | 2,96(s,6H), 3,82(s,3H), |
| 4,1(t,2H), | .6,88 (m, 1H) , 7,08 (d, 1Ή) , |
| 7,2(d,3H), | 7,27(t,lH), 7,48(m,4H), |
| 7,78(s,1H), | 9,75 (s,1H), 10,07(s,1H) ; |
| hmotové spektrum? | M+H 517. |
q) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2,18(s,3H), 2,94(s,6H),
5,23(s,2H), 6,9(m,lH),
3,83(s,3H),
7,14(d,lH), • · ·
123 ·· ·· • · · φ • φ φ φ • φ · φ • φ φ φ ·· · ·
7,2(m,3Η), 7,53(m,4H), 8,58(d,1Η),
7,26(t,1Η), 7,77(d,lH), 9,75(s,1Η),
7,35(m,1Η),
7,82(m,1Η), 10,07(br s,lH);
hmotové spektrum: M+H 511.
r) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
l,41(s,9H),
3.8.2 (s,3H) ,
7.2 (m, 3H) , 7,77(d,1H),
2,18(s,3H), 5,23(s,2H), 7,26(t,lH), 9,78(s,1H),
2,94 (s, 6H) , 6, 9 (m,1H), 7,57(m,3H), 10,08(s,1H);
hmotové spektrum: M+H 532.
s) Produkt má následující charakteristiky nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6)
1,62 (t,4H), 2,52(t,4H),
3,76 (t, 4H) , 7,15(m,1H),
7,4 (t,lH), 7,78 (S,1H),
2,19 (s,.3H) ,
2,8 (t,2H), 4,16(t,2H), 7,21(m,3H), 7,51(s,lH), 9,7(s,lH),
2,19 (s, 3H) , 3,17(t,4H), 6, 9(m,1H) , 7,3(t,2H) , 7,57(m,1H) , 9, 9 (s,lH) ;
hmotové spektrum: M+H 529.
N-[ 2-methyl-5- (3-morfolinobenzamido) fenyl], -3-hydroxybenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
K míchané směsi 4-methyl-3-ni.troanilinu (0,15 g) , pyridinu (0,24 ml) a methylenchloridu (10 ml) se přidá roztok 3-morfolinobenzoylchloridu (0,24 g) v methylenchloridu (5 ml) .Tato reakční směs se míchá při
| , 124 | • · · • · · • · · · • · · · « · • · · • · · | * ·· ·* ·· • · ♦ · · ·· · • · · · · · • * · · · ·· · • · · · · · ······· ·· 99 | ||
| teplotě | místnosti | po dobu 16 hodin. | Organická | fáze se |
| promyj e | vodou | a nasyceným | vodným | roztokem |
hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a odpoaří. Zbytek po odpaření se rozetře s diethyletherem a rezultující pevný podíl se izoluje a vysuší , přičemž se získá N-(3-nitro-4-methylfenyl)-3-morfolinobenzamid.
Výtěžek: 0,28 g) ;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
3,2 (t,4H),
7,19 (s,lH), 8,0 (d, 1H) ,
3,3(s,3H), 7,4(m,2H), 8,83(s,1H),
3,78(t,4H), 7,47(d,2H), 10,23(s,lH);
K míchanému roztoku takto získané sloučeniny (0,28 g) v methanolu (40 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (0,035 g) a tato směs se míchá při teplotě místnosti pod tlakem 0,1 MPa vodíkové atmosféry. Po ukončení spotřeby vodíku, se katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se odpaří, přičemž se získá N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-morfolinobenzamid. nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
2,0(s,3H),
4,8(s,2H), 7,1(d,lH), 9, 8(s,1H);
3,19(t,4H), 6,8(q,2H),
7,34(m,2H),
3,78(t,4H), 7,08(s,1H),
7,4(S,1H), hmotové spektrum:. M+H 312.
Po opakování předcházejících stupňů se k míchané směsi N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-morfolinobenzamidu (1,55 g) , pyridinu (1 ml) a methylenchloridu (20 ml) přidá roztok 3-benzyloxybenzoylchloridu (1,33 g) v methylenchloridu (20 ml) . Tato reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Organická fáze se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad • · · • · · · • · · · · • · » • c ·
125 síranem horečnatým a odpaří. Zbytek po odpaření se míchá v diethyletheru po dobu 20 hodin. Vyloučená sraženina se izoluje a vysuší. Takto se získá N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido) fenyl] -3-benzyloxybenzamid.
Výtěžek: 2,21 g;
teplota tání: 192 až 193 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2.18 (s,3H),
5.18 (s,2H), 7,4(m,9H), 7,8(d,1H) ,
3,16(t,4H) , 7,15(d,1H), 7,56(d,2H), 9, 85(s,1H),
3,76 (t,4H), 7,21(d,2H),
7,58(s,1H),
10,12 (br s, 1H) ;
hmotové spektrum: M+H 522.
K míchané suspenzi části (1,94 g) takto získaného produktu v ethanolu (200 ml) se přidá 10% palladium, na'uhlí (0,2 g) . Tato směs se míchá při teplotě místnosti pod tlakem 0,1 MPa vodíkové atmosféry. Po ukončení spotřeby vodíku se hydrogenační katalyzátor odstraní' filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek po odpaření se rozetře v methanolu. Takto se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek; 0,825 g;
teplota tání: 227 až 229 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,19(s,3H), 3,18(t,4H),
6,98(m,lH), 7,15(m,lH),
7,31(t,lH), 7,38(m,5H),
7,78(s,lH), 9,68(s,lH),
10; 1 (s, 1H) ;
hmotové spektrum: M+H 432.
3.77 (t,4H), 7,,21 (d,lH) , 7,58(m,1H),
9.78 (s,lH),
3-Morfolinobénzoylchlorid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
126 ·· · t ·· ·· ·· • · · ·· » · · · · · ♦ · · · 9 · ····
9 9999 · · 9 9 9 9 9 9 • · · · 9 . 9 9 9 9
9 9999999 9 9 99
Směs 3-brombenzoátu (1,92 ml), morfolinu (1,25 ml), 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu (0,336 g) , terč.butoxidu sodného (1,615 g) a tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) (0,33 g) a toluenu (25 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 18 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ponechá vychladnout na teplotu místnosti a extrahuje IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové.Vodná fáze se zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbylý olej se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 47:3. Takto se získá N-(3-morfolinobenzoyl)morfolin.
Výtěžek: 0,45 g.
Směs takto získaného materiálu, 5M roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml) a butanolu (2 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 115 °C po dobu 18 hodin. Směs se potom odpaří a zbytek se okyselí přidáním IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (12,5 ml). Získaná sraženina se izoluje, promyje vodou a vysuší, přičemž se získá kyselina 3-morfolinobenzoová.
Výtěžek: 0,15 g);
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
3,l(t,4H), 3,73(t,4H), 7,19(d,lH), 7,32(d,lH),
7,38 (t,1H), 7,42(s,1H) .
K roztoku kyseliny 3-morfolinobenzoové (0,28 g) v methylenchloridui (10 ml), který obsahuje DMD (2. kapky), se přidá oxalylchlorid (0,14 ml). Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří a zeotropně destiluje s toluenem, přičemž se získá. 3-morfolinobenzoylchlorid.
Výtěžek: 0,3 g;
127 hmotové spektrum: M+H 222.
• 4 4 • · 4 ·
4 4444
4 4
4 4 ·«
44
4 4 4
4 4 4
4 4 4 4
4 4 4
4 4 4
t) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
| 1,31(m,2H), | 1,45(m,4H), | 2,19 (s,3H), | 2,45 (t,4H) |
| 2,71 (t,2H), | 3,19 (t,4H), | 3,76 (t,4H), | 4,18 (t,2H) |
| 7,13 (d,2H) , | 7,22(d,1H), | 7,4(m,3H) , | 7,43(s,1H) |
| 7,53 (s,2H) , | 7,57(d,lH), | 7,78(d,1H), | 9,82(s,1H) |
| 10,1(s,1H); | |||
| hmotové spektrum: M+H 543. |
u) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
2,18(s,3H), 3,18(t,4H), 4,17(t,2H), 7,37(m,2H), 7,78(d,lH),
2,46(t,4H),
3,57(t,4H), 7,17(m,2H), 7,42(m,2H), 9,85(s,1H),
2,7 (t,2H),
3, 76 (t, 4H) , 7,21(d,lH), 7,57(m,3H), 10,1(s,1H);
hmotové spektrum: M+H 545.
v) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
0,98 (t, 6H) , 2,78 (t,2H) , 4,08 (t,2H) , 7,36 (m,2H) ,
7,57(m,1H), 10,11(s,1H);
1,98(s,3H), 3,18(t,4H), 7,14(d,2H), 7,41(m,2H), 7,78(d,lH),
2,56(q,4H),
3,77 (t,4H) ,. 7,21(d,lH),
7,5 (m, 2H) ,
9., 82 (s, 1H) , hmotové spektrum: M+H 531.
w) Produkt má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
128 ·* · • · ♦ • · · · • ····· • · · ·· ·
2,22(s,3H), 5,23(s,2H), 7,42(m,3H), 7,62(s,1H), 7,9(m,lHj, 10,15(s,1H);
3,22(t,4H), 7,12(m,1H), 7,48(t,2H), 7,65(d,1H), 8, 6(d,1H),
3,79(t,4H), 7,28(t,3H), 7,6(d,lH), 7,85(s,1H), 9,9(s,lH), hmotové spektrum: M+H 523.
x) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
1, 62(t,4H), 2,8(t,2H), 3,84 (s, 3H) , 7,07(m,1H), 7,41(S,1H), 9,73(s,1H),
2,18(s,3H), 3,18(t,4H),
4,13 (t,2H)', 7,19(d,lH),
7,57(m,2H), 10,11(s,1H);
2,47(t,4H), 3,76(t,4H), 7,04(d,lH), 7,37(m,3H), 7,78(s, 1H), hmotové spektrum: M+H 559.
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl[ -3-hydroxy-4methoxybenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví reakcí N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-morfolinobenzamidu s 3-benzyloxy-4-methoxybenzoylchloridem za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve výše uvedené poznámce a) , přičemž se získá meziproduktová benzyloxy-sloučenina, která se hydrogenuje . nad 10% palladiem na uhlí, jak to bylo rovněž popsáno v uvedené poznámce a), přičemž se získá požadovaná fenolická výchozí látka a).
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
3,18(t,4H), 3,78(t,4H), 3,82(s,3H),
7,14(t,lH), 7,18(d,lH), 7,35(m,6H),
2,16(s,3H), 7,01(m,1H),
129 » · • · • · · • ···· • · • ·· ·· · · • · ·· ·· • ·. · · • · · · • · · · · · ······· ·· ··
7,58(m,lH), 9,21(s,lH), 9,53(s,lH), 10,l(be s,lH);
hmotové spektrům: M+H 462.
y) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,32(m,2H), | 1,44(m,4H), | 2,18 (s,3H), |
| 2,39(t,4H), | 2,62(t,2H), | 3,18 (t,4H), |
| 3,78 (t,4H), | 3,81(s,3H), | 4,12(t,2H),, |
| 7,07(d,lH), | 7,16(m,1H), | 7,21(d,lH), |
| 7,37(m,2H), | 7,42(S,1H), | 7,57(m,3H), |
| 7,78 (s,1H), | 9,73(s,1H), | 10, 11(s,1H); |
| hmotové spektrum: | M+H 573. |
z) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
2,18(s,3H),
3,83 (s,3H), 7,21(d,lH), 7,57(m,2H),
7,82 (m, 1H) , 10,1(s,lH);
3,18(t,4H), 5,21(s,2H), 7,37(m,3H), 7,64(m,2H), 8,58(d,1H),
3,77(t,4H), 7,1(d,2H), 7,42 (s,lH),
7,77 (s,lH),
9,73 (s,lH), hmotové spektrum: M+H 553.
aa) Produkt má následující, charakteristiky': hmotové spektrum: M+H 515.
bb) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,36(d,2H), | 1,46 (m, 4H) , | 1,86(m,2H) , |
| 2,18(s,3H), | 2,4(m,6H) , | 3,19(t,4H), |
| 3,75(t,4H), | 4,06(t,2H) , | 7,11(d,2H), |
130 • · · · · ♦ 9 • 9 · 9 9 9 • ······ · · · • 9 9 9 9 ·· .· ·······
7,22(d,lH), 7,39(m,3H), 7,56(m,3H),
7,78(s,lH)<, 9,86(s,lH), 10,ll(s,lH);
hmotové spektrum:M+H 557.
cc) Reakční složky se zahřívají na teplotu 100 °C po dobu 24 hodin. Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSÓds) :
·· ·· · · · 9
9 9 9 • 9 9 9
9 9 9
99 l,9(m,2H), 2,4(d,2H),
3,78 (t,4H), 7,21(d,lH), 7,78(d,1H),
2,19 (s,3H), 3,18(t,4H), 4,08(t,2H), 7,37(m,4H),
9,82 (s, 1H) ,
2,38 (t,4H),
3,57 (t,4H), 7,12(d,2H),
7,57(m,3H), 10,11(s,1H);
hmotové spektrum: M+H 559.
dd) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdj :
0, 97(d,12H),
3,01(t,3H), 3,93(t,4H),
7,4(m,4H),
9, 85(s,1H), hmotové spektrum:
2,19(s,3H), 3,18(t,4H), 7,l(m,2H),
7,52(m,3H), 10,11(s,1H);
M+H 559.
2,78(t,2H), 3,74(t,4H), 7,21(d,lH), 7,79(S,1H), ee) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
0, 96(t,6H), 2,48 (m, 6H) , 4,07(t,2H), 7,39(m,4H), 9, 83(s,1H),
1,83(m,2H), 3,17(t,4H), 7,l(m,2H)
7,53(m,3H), 10,11(s,1H) ;
2,19(s,3H), 3,72(t,4H),
7,12(d,lH), 7,78(s,lH), '
131 • · ♦ •···· · • · · ·· « · ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ♦· hmotové spektrum: M+H 545.
ff) Reakční produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9:1. Takto získaný produkt má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,7(m,5H), | 2,04(m,2H), | ’ 2,17 | (s,3H), |
| 2,23(d,3H), | 3,18(t,4H),' | 3,7 5 | (t,4H), |
| 4,07 (t,lH) ,. | .7,1 (m,2H) , | 7,22(d,1H), | |
| 7,4(m,4H), | 7,53(m,3H), | 7,7 8 | (s,lH) , |
| 9, 85(d,1H), | 10,11(s,1H); |
hmotové spektrum: M+H 543.
gg) Reakční složky se namísto zahřívání při teplotě 60 °C míchají při teplotě 25 °C po dobu 36 hodin. Získaný produkt má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
| 2,19 (s,3H), ' | 3,18(t,4H), | 3,78(t,4H), |
| 5,21 (s,2H), | 7,12(d,2H), | 7,37(m,5H), |
| 7,57(m,2H), | 7,6(s,1H),' | 7,78(d,lH), |
| 7,86(d,1H), | 8,54(d,1H), | 8,7(s,lH), |
| 9, 95(s,1H), | 10,11(s,1H); | |
| hmotové spektrum: | M+H 523. |
hh) Reakční složky se namísto zahřívání na 60 °C míchají při teplotě 25 °C po dobu 36 hodin. Získaný produkt má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,14 (s,3H),
3,15(t,4H),
3,74 (t,4H), • · • · · •···· · ·· ·· 99 • · 9 9 9 9 • 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
99999 99 99
5,28 (s,2H), 7,37(m,2H), 7,78(s,lH),
10,12 (s,IH);
132
7,l(m,lH), 7,45(m,4H), 8,58(d,2H),
7,21(m,2H), 7,57(m,3H), 9, 91(s,IH), hmotové spektrum: M+H 523.
ii) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMS0ds) :
2,2(s,3H), 2,63(s,3H),
3,76(t,4H), 5,18(s,lH),
7,23(t,2H), 7,36(m,2H),
7,59(m,4H), 7,79(s,lH),
10,11(s,lH);
hmotpvé spektrum: M+H 543.
3,18 (t, 4H) ,
7,11(d,lH), 7,42 (t,2H), 9,84 (s,lH), jj) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
1,05(t,4H), 3.73(s,4H) , 7,19(d,IH), 7,79(s,lH),
2,18(d,6H), 3,89(t,2H), 7,39(m,4H), 9, 85(s,IH),
3,19 (s,4H), 7,1(d,2H), 7,53(m,3H), 10,1(S,1H);
hmotové spektrum: M+H 543.
kk) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2,19 (s,3H), 3,28(m,4H),
4,17 (t,2H), 7,19(d,IH), 7,55(m,IH),
2,7(t,3H), 3,57(t,4H), 7,04(d,2H),
7,35(m,2H), 7,77(s,lH),
3,17(t,3H), 3,76(t,4H), 7,11(m,lH), 7,42(s,lH), 7,92(m,2H), • φ
133
Φ · · φ φφφ φ · ·· · · φ · ·
Φ· φ φ · · ♦ · φ φ ΦΦΦ· • ······ φ φ · · · · ······· · · · ·
9,7(s,lH), ' 10,l(s,lH);
hmotové spektrum: M+H 545.
N-[ 2-Methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -4-hydroxybenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
K míchané směsi N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-morfolinobenzamidu (10,6 g) , pyridinu (5,42 ml) a methylenchloridu (300 ml) se přidá 4-benzyloxybenzoylchlorid (získaný reakcí kyseliny 4-benzyloxybenzoové (8,66 g) a oxalyl,chlorid (4 ml) v methylenchloridu (300 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 189 hodin. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek po odpaření se míchá po dobu 2 hodin s diethyletherem. Sraženina se izoluje a vysuší. Takto se získá
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -4-benzyloxybenza mid.
Výtěžek: 16,1 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
2,19(s,3H), 3,17(t,4H), 3,75(t,4H),
5,19(s,2H), 7,ll(d,2H), 7,2(d,lH),
7,39(m,9H), 7,58(m,lH), 7,79(s,lH),
7,97(d,2H), 9,71(s,lH)., 10,l(s,lH);
hmotové spektrum: M+H 522. '
K míchané suspenzi části (14,6) takto získaného produktu v methanolu . (750 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (1,8 g) ve funkci hydrogenačního katalyzátoru. Hydrogenační směs se míchá při teplotě místnosti pod tlakem 0,1 MPa vodíkové atmosféry. Po ukončení spotřeby vodíku se • ·
134 ·· 9
9 9
9 9 9
9 9 99
9 9
9
99
9 4 • · I hydrogenační katalyzátor odstraní filtrací, načež se filtrační koláč promyje teplým DMF (500 ml) . Filtrát se zahustí ná.objem asi 50 ml a nalije do vody. Pevný podíl se izoluje a vysuší. Takto se získá požadovaná výchozí látka. Výtěžek: 9,95 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,19(s,3H), 3,18(t,4H),
6,93(m,lH), 7,15(m,lH),
7,37(m,6H), . 7,58(m,1H),
9,83(s,lH), 10,l(s,lH);
hmotové spektrum: M-H 430.
3,74 (t,4H), 7,21(d,1H), 7,78(s,lH),
11) Produkt má následující charakteristziky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
1,87(m,2H),
3.,17 (t,4H) , 4,07(t,2H), 7,2(d,lH),
7,57(m,1H),
9, 69(s,1H), hmotové spekt
2,18 (s,3H),
3,54 (t,4H), 7,03(d,2H),
7.,34 (m,2H) ,
7,78 (s,lH),
10,1 (s,1H);
: M+H 559.
2,42(m,2H), 3,75(t,4H), 7,12 (m, 1H) , 7,42(s,lH), 7,93(d,2H), mm) Produkt má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdý :
l,67(.s,4H),
3,18 (t,4H), 7,04(d,2H), 7,37(m,2H), 7,79(s,lH),
10,1 (s,1H);
2,18(s,3H), 3,74(t,4H), .7,14 (m,lH) , 7,43(s,1H), 7,96(d,2H),
2,81(t,2H), 4,17(t,2H), 7,21(d,lH),
7,57 (m, 1H) ,
9,7 (s,lH) , hmotové spektrum: M+ H 529.
135 ·· 4 • · · • · · · • · · · ·· » · · ·« · # ·· • .
···· • · · · • t · · • · · ♦ · • · · · · · nn) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,36(m,2H), | 1,47(m,4H), | 2, 17 (s, 3H) , |
| 2,41(m,4H), | 2,65(t,2H), | 3,17 (t,4H), |
| 3,74 (t,4H), | 4,16(t,2H), | 7,03(d,2H), |
| 7,12 (m,1H) , | 7,19(d,lH), | 7,36(m,2H), |
| 7,43(s,1H), | 7,56(m,1H), | 7,78(m,1H), |
| 7,95(d,2H), | 9,7(s,lH), | 10,1(S,1H); |
hmotové spektrum: M+H 543.
oo) Produkt má následující charakteristiky:
| nukleární magnetickorezonanční | spektrum (DMSOdJ | |
| 1,34 (m,2H) ,, | 1,49(m,4H) , | 1,86(m,2H), |
| 2,19 (s,3H), | 2,37(m,6H), | 3,19(t,4H), |
| 3,76 (t,4H), | 4,07(t,2H), | 7,02(d,2H), |
| 7,12(m,lH), | 7,2(d,lH), | 7,43(s,lH), |
| 7,58(d,lH), | 7,79(s,lH), | 7,95(d,2H), |
9,72 (S,1H), 10,09 (s,lH);
hmotové spektrum: M+H 557.
pp) Produkt má následující charakteristiky:
| nukleární magnetickorezonanční | spektrum (DMSOd6) | |
| l,85(m,2H), | 2,16(d,6H), | 2,37(m,10H) |
| 3,17 (t, 4H) , | 3,75(t,4H), | 4,05(t,2H), |
| 7,02(d,2H), | 7,12(m,1H), | 7,2(d,lH), |
| 7,36(m,2H), | 7,43(s,lH), | 7,43.(s,lH), |
| 7,56(m,lH), | 7,78(s,lH), | 7, 95(d,2H), |
| 9,7(s,lH), | 10,l(s,lH); |
hmotové spektrum: M+H 572.
136 ·· ·
9 · • * · · • · ···· · ♦ · · ·· · ···· «· • · · · • · · · • · · 9 • · · · ·· ·· qq) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
| 96(t,6H), | 2,18(s,3H), | 2,56(m,4H) |
| 68(t,2H) , | 3,18(t,4H), | 3,75(t,4H) |
| 08(t,2H), | 7,02(d,2H), | 7,1(m,1H), |
| 20(d,lH), | 7,35(m,2H), | 7,43(S,1H) |
| 54(m,1H), | 7,78(s,lH), | 7,93(d,2H) |
| 68(s,1H), | 10,1(s,lH); |
hmotové spektrum: M+H 531.
rr) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum
0, 98(t,6H) ,
2,46(m,6H), 4,06(t,2H), 7,19(d,lH), 7,56(m,1H), 9,7(s,lH),
1,82(m,2H), 3, 18(t,4H), 7,0.1 (ď, 2H) , 7,35(m,2H), 7,77(d,lH), 10,09(s,1H);
(DMSOd6)
2,18(s,3H),
3,74(t,4H),
7,12 (m, 1H) , 7,42(S,1H), 7,94(d,2H), hmotové spektrum: M+H 545.
ss) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum
0,97 ( (d, 12H) , 3,01(m,2H), 3,95(t,2H),
7,2(d,lH), 7,55(m,1H), 9,7 (s,lH) ,
2,19(s,3H),
3,18(t,4H), 7,01(d,2H), 7,37(m,2H), 7,77(d,lH), 10,09(s,1H);
(DMSOd6)
2,78 (t,2H), 3,74 (t,4H), 7,13(m,1H) , 7,43(s,lH) , 7,95(d,2H), hmotové spektrum: M+H 559.
tt) Produkt má následující charakteristiky:
137
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,05(m,1H), | 1,7(m,6H), | 2,17(d,6H), |
| 2,61(m,1H), | 2,79(m,1H), | 3,17(t,4H), |
| 3,74(t,4H) , | 3,91(m,2H), | 7,03(d,2H), |
| 7,12(m,1H), | 7,2(d,1H), | 7,35(m,2H), |
| 7,42(s,lH), | 7,55(m,1H), | 7,77(s,lH), |
| 7,95(d,2H), | 9,69(s,1H), | 10,09(s,1H) |
hmotové spektrum: M+H 543.
uu) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
| 2,19(s,3H), | 3,18(t,4H), | 3,73(t,4H), |
| 5,23(s,2H), | 7,12(d,3H), | 7,2(d,lH), |
| 7,34 (m,'3H) , | 7,42(s,lH), | 7,54(m,2H), |
| 7,8(m,2H), | 7,97(d,2H), | 8,58(d,lH), |
9,72(s,lH), 10,l(s,lH);
hmotové spektrum: M+H 523.
vv) Produkt má následující charakteristiky:
| nukleární magnetickorezonanční spektrum | (DMSOd6) : | |
| 2,19(s,3H), | 2,63(S,3H), | 3,17(t,4H) |
| 3,75 (t,4H), | 5,19 (S,2H), | 7,1(d,3H), |
| 7,2(d,lH), | 7,37(m,2H), | 7,43(s,1H) |
| 7,57(m,2H), | 7,79(d,lH), | 7,95(d,2H) |
| 9,72(s,lH), | 10,1 (s,lH) ; |
hmotové spektrum: M+H 543.
ww) Reakční složky byly zahřívány na teplotu 100 °C po dobu 24 hodin. Produkt má. následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
• · « · ·· ·· · · • · · ···· ···· • · · · · ····· • ······ · · ·· · · · ··· · · ···· ·· · ··· ···· ·· ·· 138 . '
| 2,18(s,3H), | 2,42(t,4H), | 2,7(t,2H), |
| 3, 18(t,4H), | 3,56(t,4H), | 3,77(t,4H) |
| 3,82 (s, 3H) , | 4,17(t,2H), | 7,05(d,lH) |
| 7,15(m,1H), | 7,21 (d,lH) | 7,35(m,2H) |
| 7,42(s,lH), | 7,58(m,3H), | 7.,78(s,lH) |
| 9,75 (s,HH) , | 10,1 (s,lH); |
hmotové spektrum:M+H 575.
xx) reákční složky se zahřívají na teplotu 100 °C po dobu 24 hodin. Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,82(m,2H), | 2,15(s,3H), | 2,37(t,4H), |
| 2,4(t,2H), | 3,18(t,4H), | 3,56(t,4H), |
| 3,76(t,4H), | 4,03(t,2H), | 7,02(d,1H), |
| 7,12 (m, 1H) , | 7,42(d,lH), | 7,37(m,2H), |
| 7,41(s,lH), | 7,52(m,2H), | 7,6(m,lH), |
| 7,78(d,lH), | 9,75(s,lH), | 10,1 (s, 1H)·; |
hmotové spektrum: M+H 589.
yy) Reákční složky se zahřívají na teplotu 100 °C po dobu 24 hodin. Získaný produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
| 1,42(m,2H), | 1,56(m,4H), | 1, 96(m,2H)., |
| 2,22 (s,3H), . | 2,22(s,3H), . | 2,4(t,4H), |
| 2,46 (t,2H), | 3,22(t,4H), | 3,82 (t, 4H) , |
| 3, 9(s,3H), | 4,13(t,2H), | .7,11 (d, 1H) , |
| 7,2(m,lH), | 7,23(d,lH), | 7,4(t,lH), |
| 7,42(s,1H), | 7,5(s,lH), | 7,61 (d., 2H) , |
| 7,65(m,1H), | 7,82(d,lH), | 9, 81(s,1H), |
10,17 (s, 1H) ;
• · • ·
139
·· 9 • ·««· • · · · • · · 9
9 9 9
9 9 9
99 hmotové spektrum: M+H 587.
zz) Reakční složky se zahřívají na teplotu 100 °C po dobu 24 hodin. Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6).:
| 1,82 (t,2H), | 2,15(s,3H), | 2,19(s,3H), |
| 2,38(m,10H), | 3,19(t,4H), | 3,77(t,4H), |
| 3,82 (s,4H), | 4,03(t,2H), | 7,05(d, IHj, |
| 7,1(m,lH), | 7,17(m,lH), | 7,37(m,2H), |
| 7,41(s,lH), | 7,57(m,3H), | 7,78(s,lH), |
| 9,75(s,lH), | 10,1(s,1H); | |
| hmotové spektrum: | M+H 602. |
aaa) Reakční složky se zahřívají na teplotu 100 °C po dobu 24 hodin. Získaný produkt .má·. následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6j :
| 1,52(m,1H), | 1,73(m,2H), | 2,02(m,2H), |
| 2.15(s,3H), | 2,22(s,3H), | 2,45(m,2H), |
| 2,56(m,2H), | 3,16(t,4H), | 3,75(ť,4H), |
| 3,82(s,3H), | 4,07(t,2H), | 7,05(d,lH), |
| 7,12(m,1H), | 7,18(d,lH), . | 7,33 (m, 2H) , |
| 7,37(s,lH), | 7,48(s,lH), | 7,52 (D, 1H) , |
| 7,57 (d,lH.) , | 7,78(s,lH), | 9,72 (S,1H), |
10,08 (s,1H);
hmotové spektrum: M+H 573.
bbb) Reakční složky se zahřívají na teplotu 100 °C po dobu 24 hodin. Získaný . produkt má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
• ·
140
| 1,1(m,lH), | 1,44(m,lH), | 1,63(m,2H) |
| 1,93(m,3H), | 2,18(s,3H), | 2,19(s,3H) |
| 2,6(m,1H), | 2,81(m,1H), | 3,18(t,4H) |
| 3,78(t,4H) , | 3,82(s,3H), | 3, 91 (m,2H) |
| 7,03(d,lH), | 7,12(m,1H), | 7,2(d,lH), |
| 7,37(t,lH), | 7,38(s,1H), | 7,42(s,lH) |
| 7,57(s,2H), | •7,6(t,lH), | 7,78(d,1H) |
| 9,75(s,lH), | 10,09 (s,1H); |
hmotové spektrum: M+H 573.
ccc) Reakční složky se zahřívají na teplotu dobu 24, hodin. Získaný produkt má charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ
100 °C po následuj ící
| 0,98 (t,6H) , | 2,18(s,3H), | 2,52 (m, 4H) |
| 2,8 (t,2H), | 3,18(t,4H), | 3,78 (t, 4H), |
| 3, 82 (s, 3ΓΪ) , | 4,05(t,2H), | 7,05(d,1H), |
| 7,15 (m, 1H) , | 7,21(d,lH), | 7,37(m,2H), |
| 7,41(s,lH), | 7,57(m,3H), | 7,78(d,lH), |
| 9,75(s,lH), | 10,l '(s,lH) ; | |
| hmotové -spektrum: | M+H 561. | |
| ddd) Produkt má | následuj ící | charakteristiky: |
| nukleární magnetickorezonanční | spektrum (DMSOd6) | |
| 0, 95(t,6H), | 1,81 (m, 2H) ,· | 2,18(s,3H), |
| 2,43(m,6H), | 3,18 (t, 4H) , | 3,75(t,4H), |
| 3, 82(s,3H) , | 4,03(t,2H), | . 7,03(ď,1H), |
| 7,12(m,1H), | 7,21(d,lH), | 7,37(m,2H), |
| 7,42(s,lH) , | 7,52(s,2H), | 7,57(m,1H), |
| 7,76(d,1H), | 9,75(s,lH), | 10,1(s,lH) ; |
hmotové spektrum: M+H 575.
141 ·· · ·· · •· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · • · · · · * ·· eee) Reakční složky se zahřívají na teplotu 100 °C po dobu 24 hodin. Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 0,98(d,12H), | 2,18(s,3H), | 2,78 (t,2H) , |
| 3,0(m,2H), | 3,18(t,4H), | 3,77(t,4H), |
| 3,82(s,3H), | 3,93(t,2H), | 7,05(d,1H), |
| 7., 13(m, 1H), | 7,2(d,lH), | 7,35(t,1H), |
| 7,37(s,lH.), | 7,42(s,lH), | 7,58(m,3H), |
| 7,78(d,lH); | 9,75(s,1H), | 10,08(s,lH) |
| hmotové·spektrum: | M+H 589. | |
| fff) Reakční složky se zahřívají na teplotu | ||
| dobu 24 hodin | Získaný | produkt má |
| charakteristiky: | ||
| nukleární magnetickorezonanční | spektrum (DMSOd6) : | |
| 2,19(s,3H), | 2,63(s,3H), | 3,18(t,4H), |
| 3,76 (t,4H), | 3,82(s,3H), | 5,17(s,2H), |
| 7,ll(d,lH), | 7,16(m,1H), | 7,21(d,lH), |
| 7,37(m,2H), | 7,42(s,1H), | 7,5(s,lH), |
| 7,57(m,1H), | 7,62(m,1H), | 7, 62(m,1H), |
| 7,7(d,lH), | 7,78(d,lH), | 9,75(s,lH), |
| 10,1(s,1H); | ||
| hmotové spektrum: | M+H 573. |
100 °C po následuj ící
Příklad 8
N-[ 5-(4-kyan.obenzamido)-2-methylfenyl] -4-(2-methoxyethoxy)benzamid
K suspenzi N-[ 5-(4-kyanobenzamido)-2-methylfenyl] -4hydroxybenzamidu (0,06 g) a uhličitanu draselného (0,045 g) v DMF (3 ml) se přidá 2-bromethyÍmethyletheru (0,023 ml) a získaná reakční směs se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 5 hodin. Směs se potom nalije do vody a extrahuje • ·
142 φ φ φ φ ΦΦ ΦΦ ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek po odpaření se rozetře s diethyletherem a zezultující pevný podíl se vysuší za vakua při teplotě 55 °C. Takto požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,038 g);
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) izoluje a se získá
| 2,19(s,3H) , | 3,27(s, 3H) , | 3, 66(s,2H), | 4,17(m,2H), |
| 7,04(d,2H), | 7,24(d,1H), | 7,57(d,lH), | 7,82(s,1H), |
| 7,96(m,4H), | 8,1(d,2H), | 9,71(s,lH), | 10,44(s,1H) |
hmotové spektrum: M-H 428.
N-[ 5-(4-kyanobenzamido)-2-methylfenyl] -4-hydroxybenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
K suspenzi 3-nitro-4-methylanilinu (10 g) ,
4-kyanobenzoylchloridu (13,1 g), 4-dimethylaminopyridinu (0,8 g) v methylenchloridu (200 ml), která byla ochlazena na teplotu 0 °C, se přidá triethylamin (23 ml) . Reakční směs. se potom ponechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě sě potom míchá po dobu 5 hodin. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a 0,5N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, načež se zbytek po odpaření rozetře s isohexanem. Pevný podíl se izoluje a vysuší za vakua při teplotě 55 °C. Takto se získá N-(3-nitro-4-methylfenyl)-4kyanobenzámid.
Výtěžek 18,3 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,5(s,3H), 7,49(d,lH), 7,96(m,lH), 8,05(d,2H),
8,12(d,2H), 8,51(d,lH), 1O,77(S,1H).
Roztok dihydrátu chloridu cínatého (15,4 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (80 ml) se přidá k suspenzi N-(3-nitro-4-methylfenyl)-4-kyanobenzamidu (6,39
143
g) v kyselině octové (120 ml) . Směs se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Směs se potom ponechá vychladnout na teplotu místnosti, načež se zalkalizuje přídavkem 2N roztoku hydroxidu sodného. Vyloučený pevný podíl se izoluje a vysuší za vakua při teplotě 55 °C, přičemž se získá N-(3-amino-4-methylfenyl) 4-kyanobenzamid.
Výtěžek:. 5,62 g); .
nukleární magnetickorezonanční spektrum (,DMS0d6) :
2,01 (s,3H),
7,ll'(s,lH) ,
4,85(s,2H), 7,96(d,2H),
6z8(d,lH), 8,06(d,2H),
6,86(d,lH), 10,11(s,1H).
K roztoku kyseliny 4-acetoxybenzoové (0,54) a DMF (několik kapek) v methylenchlorídu (25 ml) , který byl předtím, ochlazen na teplotu 0 °C, se po kapkách přidá oxalylchlorid (0,31 ml) . Směs se potom ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se pří této teplotě po dobu. 4 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchlorídu (2.0 ml) . Přidá se směs N-(3-amino-4-methylfenyl)-4-kyanobenzamidu (0,5 g), triethylaminu (0,7 ml) a 4-dímethylaminopyridinu (0,024 g) v methylenchlorídu (5 ml) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se 'potom odpaří a zbytek se rozetře s 2N roztokem kyseliny, chlorovodíkové. Vyloučený podíl se izoluje, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu· sodného a vodou, a vysuší za vakua pří teplotě 55 °C. Takto se získá N-[ 5-(4-kyanobenzamido)·-2-methylfeny]-4-acetoxybenzamid.
Výtěžek: 0,443;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ
2,18 (s,3H),
7,84 (s, 1H) , 10,46(s,1H) .
2,26(s,3H), 8,0(m,4H),
7,25(m,3H), 8, 11(d,2H),
7,57(d,lH), 9, 91 (s,lH) ,
Směs takto získaného produktu,' methoxidu sodného (0,113 g) , a methanolu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti po
144
ΦΦΦ • « « • ·♦ ·· φφ • φ » · · ΦΦΦ • φ φ φ φ φ • · φφφφ · • φ · · · φ
ΦΦΦ φφφφ φφ φφ dobu 4 hodin. Směs se potom zahustí na objem přibližně 5 ml odpařením 'za sníženého tlaku a okyselí přídavkem 2N kyseliny chlorovodíkové. Rezultující pevný podíl se promyje vodou a vysuší za vakua při teplotě 55 °C, přičemž se získá N-[ 5-(4-kyanobenzamido)-2-methylfenyl] -4-hydroxybenzamid. Výtěžek: 0,32 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,18(s,3H), 6,84(d,2H), 7,22(d,lH), 7,57(d,lH),
7,83(m,3H), 7,98(d,2H), 8,l(d,2H), 10,13(s,lH),
10,43(s,lH);
Hmotové spektrum: M-H’ 370.
Příklad 9
N-[ 5-(4-kyanobenzamido)-2-methylfenyl] -4-(methoxykarbonylme thoxy)benzamis
K suspenzi N-[ 5-(4-kyanobenzamido)-2-methylfenyl] -4hydroxybenzamidu (0,06 g) a uhličitanu draselného (0,045 g) v dimethylformamidu (3 ml) se přidá methylbromacetát (0,023 ml) a směs se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 5 hodin. Směs se potom nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se rozetře s diethyletherem. Rezultující pevný podíl se vysuší za vakua při teplotě 55 °C, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě pevného podílu.
Výtěžek: 0,024 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
| 2,2(s,3H), 7,23(d,lH), 8, 1(d,2H), | 3,71 7,56 9,75 | (s,3H), (d,lH), (s,1H), | 4,9 (s,2H) , 7,81(s,lH), 10,44(s,1H). | 7,05(d,2H), 7,.97 (m, 4H), |
| Příklad 10 |
N-[ 5-kyanobenzamido)-2-methylfenyl] -4-(chlormethyl)benzamid • · · φ · · · φ φφφφφ φφφ • Φ φ φ φ ΦΦΦΦ φ φφφ · φ φ φ φ φ φ φ ΦΦΦΦ φφφφφ φφ φφ
145.
Κ suspenzi Ν-(3-amino-4-methylfenyl)-4-kyanobenzamidu (0,40 g) , 4-(chlormethyl)benzoylchloridu (0,45 g) a
4-dimethylaminopyridinu (0,019 g) v methylenchloridu (12 ml) se přidá triethylamin (0,55 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se potom odpaří a zbytek se rozetře s vodou. Rezultující pevný podíl se izoluje a promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Pevný podíl se vysuší za vakua při teplotě 55 °C, přičemž se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 0,64 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum. (DMSOds) :
2,2(s,3H), 4,82(s,2H), 7,23(d,lH), 7,58(m,3H),
7,84(s,lH), 7,99(m,4H), 8,l(d,2H), 9,91(s,lHj,
10,46(s,lH);
Hmotové spektrum: M-H* 402.
Příklad 11
N-[ 5- (4-kyanobenzamido) -2-methylfenyl]· -3- (chlormethyl)benzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 10, se N- (3-amino-4-methylfenyl) -4kyánobenzamid uvede v reakci s 3-(chlormethyl)benzoylchloridem, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě pevného produktu.
Výtěžek: 0,27 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
4,84(s,2H), 7,25(d,lH), 7,55(m,2H), 7,64(m,lH),
7,83(s,lH), 7,99(m,4H), 8,'l(d,2H), 9,97(s,lH),
10,46(s,lH);
hmotové spektrum: M-H~ 402.
146
9
Příklad 12
N-[ 5-kyanobenzamido)-2-methylfenyl] -4-diethylaminomethyl)benzamid .99 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
99999 99 99
K míchané směsi N-[ 5-(4-kyanobenzamido)-2-methylfenyl] 4-(chlormethyl)benzamidu (0,06 g) , uhličitanu draselnému (0,082 g) a acetonu (5 ml) se přidá diethylaminhydrochlorid a získaná reakční směs se zahřívá na teplotu 55 °C po dobu 16 hodin. Přidají se další podíly diethylaminhydrochloridu a uhličitanu draselného (stejná množství jako dříve) a směs se zahřívá na teplotu 55 °C po dobu 4 dnů. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se rozetře s vodou. Pevný podíl se izoluje a vysuší za vakua při teplotě 55 °C, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě pevného produktu. Výtěžek: 0,0444 g); , nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCl3) :
l,06(t,6H), 2,28(s,3H), 2,53(m,4H), 3,63(s,2H),
7,2(d,lH), 7, 97(d,2H),
7,5(d,2H), 8,15(s,1H),
7,74(m,4H), 8,27(s,1H);
7,81(d,2H), hmotové pektrum: M-H' 439.
Příklad 13
N-[ 4-Kyanobenzamido) -2-methylfenyl] -4-(2-methoxyethylamino- methyl)benzamid
K míchanému roztoku -[ 5-(4-kyanobenzamido)-2-methylfenyl] 4-(chlormethyl)benzamidu (0,060 g) a draselnému (0,041 g) v acetonu (5 ml) 2-methoxyethylamin (0,019 ml) a reakční směs přes noc na teplotu 55 °C. Přidají se další a uhličitanu draselného uhličitanu se přidá se zahřívá podíly (stejná
2-methoxyethylaminu a množství jako dříve) a reakční směs se míchá při teplotě 55 °C po dobu dalších 4 dnů. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozetře s vodou. Rezultující pevný podíl se izoluje a vysuší za vakua při teplotě 55 °€,, přičemž se získá ·
4444 • 4 4 4 • 4 4 4
4 4 4
4 4 4
44 požadovaná sloučenina ve formě pevného produktu.
Výtěžek: 0,039 g (59 );
nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
2,27(s,3H), 2,83(m,2H), 3,37(m,4H), 3,56(t,2H),
3,91(s,2H), 7,19(d,lH), 7,49(d,2H), 7,77(m,7H),
8,13(s,ΪΗ) , 8,3(s,1H);
hmotové spektrum: M-H 441.
Příklad 14
N-[ 5-(4-Kyanobenzamido)-2-methylfenyl] -4-(2-ethoxyethoxy)benzamid
K míchané směsi N-(3-amino-4-chlorfenyl)-4-kyanobenzamidu (0,08 g) , kyselíny4-(2—ethoxyethoxy)benzoové (J. Org. Chem., 1973, 38, 3160; 0,062 g) a pyridinu (4 ml), která byla ochlazena na teplotu -15 °C, se po kapkách přidá fosforylchlorid (0,03 ml). Reakční směs se. míchá při teplotě -15 °C po dobu 3 hodin, načež se- ponechá ohřát na okolní teplotu. Směs se potom míchá po dobu 4 8 hodin. Reakční směs se zředí vodou a míchá přes noc. Sraženina se izoluje, promyje diethyletherem a vysuší za vakua při teplotě 55 °C, přičemž se získá požadovaná sloučenina. Výtěžek: 0,024 g; . .
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
l,15(t,3H), 3,49(m,2H), 3,73(m,2H), 4,l-9(m,2H),
9,86(s,lH), '10,62(s,1H);
hmotovéspektrum: M-H 462.
Příklad 15
N-[ 2-Chlor-5-(4-kyanobenzamido)fenyl] -4-[ 2-(imidazol-l-yl)ethoxy] benzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 14, se [ 3-amino-4-chlorfenyl)-4-kyano148 • · φ • φ φ • φφφ • φ · · ·Φ • · · • · · • φφ φφ φφ ·· » · · 9 · Φ • Φ ΦΦΦΦ • Φ Φ Φ ΦΦΦ • Φ ΦΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ φφ benzamid uvede v reakci s kyselinou 4-[ 2-(imidazol-l-yl)ethoxy] benzoovou (,J. Med. Chem., 1985, 28, 1427), přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 75 %;nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) : 4,48 (t,2H), 7,68 (m,3H) , 8,73 (d,lH),
4,65(m,2H), 7,82 (s,1H), 9, 18(s,1H),
7,09(d,lH),
8,0(m,4H), 9,89(s,lH),
7,51(d,lH), 8,l(m,2H),
10,66(s,1H);
hmotové spektrum: M-H 484.
N-(3-amino-4-chlorfenyl)-4-kyanobenzamid, který byl použit jako výchozí látka se získá následujícím způsobem.
K míchanému roztoku 4-chlor-3-nitroanilinu (10,4 g) v pyridinu (20 ml) se pozvolna přidá 4-kyanobenzoylchlorid (11,92 g) a získaná směs se míchá a zahřívá na teplotu 115 °C po dobu 18 hodin. Směs se potom ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody (150 ml) , načež se získaná směs míchá po dobu 30 minut. Rezultující sraženina se izoluje, promyje vodou a vysuší, přičemž . se získá N- (4-chlor-3-nitrofenyl) -4-kyanobenzamid.
Výtěžek: 18 g; ' nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
7,78(d,lH), 8,05(m,3H), 8,l(d,2H), 8,58(s,lH),
10,93 (s,1H) .
K míchané suspenzi železného prášku (10 g) ve směsi ethanolu (130 ml) , vody (30 ml) a ledové kyseliny octové (.4 ml) se přidá část (3,6 g) výše uvedeným způsobem připraveného produktu. Získaná směs se zahřívá na teplotu 75 °C po dobu 1 hodiny, načež se, pokud je ještě horká, zalkalizuje přidáním uhličitanu sodného. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Rezultující pevný podíl se míchá ve vodě .po dobu 3 hodin. Pevný podíl se izoluje a vysuší, přičemž se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 2,7 g;
aa aa ·· • · a 9 9 a - a ···# • · a a a « aaaa a a aaaa a a aaaaaa ··· aa aaaa
9 ... ....... ..
teplota tání: 237,7 °C; -i nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
5,44(s,2H), 6,98(m,lH),. 7,21(d,lH), 7-,42(d,lH),
8,07(d,2H), 8,14(d,2H), 10,36(s,1H).
Příklad 16
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -4-(2-ethoxyethoxy)benzamid
K míchanému roztoku kyseliny 4-(2-ethoxyethoxy)benzoové (j . Org. Chem'., 1973, 38, '3160; 0,21 g) , a DMF (několik kapek), který byl ochlazen na teplotu O °C,se po kapkách přidá oxalylchlorid (0,067 ml)'. Směs se ponechá ohřát na tzeplotu místnosti, načež se při této teplotě míchá po dobu pěti hodin. Rezultující roztok se odpaří k suchu a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (10 ml). Potom se přidá N(3-amino-4-methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamid (0,135) a triethylamin (0,189 ml) a směs. se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Rezultující roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se rozetře ve směsi ethylacetátu a diethyletheru. Rezultující pevný podíl se izoluje a vysuší za vakua při teplotě 40 °C, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,164 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,1(m,3H) , | 2,18(s,3H), | 2,97(s,6H), | 3,5(m,2H), |
| 3,7 (m, 2H) , | 4,16(m,2H), | 7,02(m,3H), | 7,2(d,lH), |
| 7,59(d,IH), | 7,79(s,lH), | 7,97(d,2H), | 9,74(s,lH), |
| 10,12(s,IH); | |||
| hmotové spektrum: M+H+ 462. |
Příklad 17
N-[· 2-Chlor-5- (4-kyanobenzamido) fenyl] -3- (1-methylpiperidin4-ýloxy)benzamid
150 ·· · • · · · • · · · • ····* · • · · ·· · · ·· ·· * · · ·
9 9 · · · ·
9 9 9 ··
K míchané suspenzi kyseliny 3-(l-methylpiperidin-4-yloxy)benzoové (0,246 g) v methylenchloridu (10 ml), která byla ochlazena na teplotu 0 °C, se přidá oxalylchlorid (0,11 ml) a získaná směs se potom míchá po dobu 16 hodin při uvedené teplotě, načež se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, přičemž se získá oranžově zbarvený pevný produkt. Takto získaný chlorid kyseliny se potom přidá ke směsi N-(3-amino-4-chlorfenyl)4-kyanobenzamidu (0,255 g) a pyridinu (3 ml) a reakční směs se míchá na teplotu 100 °C po dobu 12 hodin. Po ochlazení se pyridin odpaří á ke zbytku po odpaření se přidá voda (25 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbylý olej se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 9:1. Takto se získá požadovanásloučenina ve formě pevného produktu. .
Výtěžek: 0,031 g;
teplota tání: 177-179 °C;
hmotové spektrum: M+H+ 489.
Kyselina 3-(l-methylpiperidin-4-yloxy)benzoová, která byla použita jako výchozí produkt, se připraví následujícím způsobem.
K míchané suspenzi trifenylfosfinu (3,9 g) , ethyl-3-hydróxybenzoátu (2,3 g) a 4-hydroxy-l-methylpiperidinu (1,15 g) v THF (40 ml), která byla ochlazena na teplotu 5 °C, se po kapkách přidá diethylazodikarboxylát (2,3 ml) .Směs se potom ponechá ohřát na'teplotu místnosti a při této teplotě se míchá po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Organická fáze se extrahuje 2N kyselinou chlorovodíkovou. Vodný extrakt se promyje ethylacetátem, zalkalizuje uhličitanem draselným a extrahuje ethylacetátem. rezultující organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek po odpaření
151 • 9 • 9 9 • · · ·9 • 9 99 » 9 9 9 ► 9 9 9 » · 9 · » 9 9 9 ·9 se přečistí chromatografíčky na sloupci silikagelu ža použití elučního činidla tvořeného směsí methylenchlorídu a methanolu v objemovém poměru 49:1. Takto se získá ethyl-3 l-methylpiperidin-4-yloxy)benzoát ve formě oleje.
Výtěžek: 0,552 g);
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
1,33 (t, 3H) , 2, 62(m, 2H) , 7,52 (d, 1H) ,
1,78(m,2H), 4,32(m,3H), 7,55(d,1H);
1, 95 (m, 2H) ,
7,02(m,1H),
2,23(m,5H), 7,24(t,lH),
Takto získaný produkt se rozpustí ve směsi ethanolu (5 ml) a vody (0,5 ml) obsahující hydroxid sodný (0,16 g) . Tato směs se míchá a zahřívá na teplotu 50 °C po dobu jedné hodiny, načež se přechovává při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se odpaří. Ke zbytku po odpaření se přidá IN roztok kyseliny chlorovodíkové (4 ml) a smě Se opět odpaří, zbytek se promyje methylenchloridem a vysuší. Takto se získá kyselina 3-(l-methylpiperidin-4-yloxy)benzoová ve formě pevného produktu.
Výtěžek: 0,265 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
l,7(m,2H), l,96(m,2H), 2,34(s,3H), 2,46(m,2H),
7,17(m,lH), 7,37(t,lH), 7,42(d,lH), 7,5(d,lH);
Příklad 18
N-[ 5-(3-karboxymethoxybenzamido)-2-methylfenyl] -3,4-dimethoxybenzamid
K míchanému roztoku N-[ 5-(3-terc.butoxykarbonylmethoxybenzamidu (0,455 g) v methylenchlorídu (5 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (5 ml) a tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Směs se potom odpaří a zbytek po odpaření se azeotropně destiluje s toluenem. Rezultující pevný podíl se vysuší za vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá požadovaná sloučenina.
152 • · • · · • ···* ·· ·· • '9 9 1 • · · « • 9 9 I • · · «
99
Výtěžek: 0,375 g;
teplota tání: 206 až 207 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6)
2,18(s,3H), 3,83(s,6H),
7,ll(m,lH), 7,23(d,lH),
7,55(br m,1H), 7,63(m,1H),
10,17(br s,1H);
hmotové spektrum: M+H+ 465
4,74 (s,2H), 7,43 (t,lH), 7,8(d,lH),
7,06(d,1H), 7,48(d,lH), 9,75(br s,1H),
Příklad 19
N-(5-[ 4-(3-hydroxypropoxy)benzamido] -2-methylfenyl)-3,4dimethoxybenzamid
K míchané směsi N-(5-[ 4-(3-chlorpropoxy)benzamido] 2-methylfenyl)-3,4-dimethoxybenzamidu (0,5), tetra-m-butylamoniumjodidu (0,096 g), di-isopropylethylaminu (0,29 g) a DMA (4 ml) se přidá trifluoracetátová sůl S, S-dioxothiamorfolinu a získaná směs se míchá při teplotě 100 °C po dobu 1 týdne. Reákční směs se potom ponechá vychladnou na teplotu místnosti a potom nalije do vody. Rezultující sraženina se izoluje a promyje vodou a diethyletherem. Takto získaný pevný podíl se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použiti eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu se vzrůstající polaritou. Takto se získá:
(a) pěna, která se vysuší za vakua při teplotě 60 °C získání požadované sloučeniny; výtěžek: 0,146 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum
1,86(m,2H), 4,11 (t,2H), 7,56(m,2H), 9,75(br s,lH)
2,19 (s,3H), 7,03 (d,2H) , 7,62(m,1H),
10,03(br s, 1H);
3,55(t,2H) 7,06(d,1H) 7,79(d,1H) (DMSOd6 + CD3CO2D) 3,82 (s, 6H)., 7,2(d,lH),
7,94(d,2H),
153 ·· φ •Φ ΦΦ ΦΦ • φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φφφφ • φ φφφφ φ φ ΦΦΦΦ·· • ΦΦ ·· ···· ·· · ··· ···· ·· ·· hmotové spektrum: Μ+Η+ 4 65; elementární analýza: . C26H28N2°6· 0,5H2O
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| nalezeno | 66,3 | 5,9 | .6,0 |
| vypočteno | 66,0 | 6,1 | 5,9 |
b) sklovitý pevný produkt, který se vysuší za vakua při teplotě 60 °C ' k získání N-(5-[ 4-(3-(S,S-dioxothiamorfolinyl)propoxy)benzamido] -2-methylfenyl)-3,4-dimethoxybenzamid.
Výtěžek:0,057 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
| 1,86(m,2H), | 2,17(s,3H), | 2,62(t,2H), | 2,88(m,4H), |
| 3,05(m,4H), | 3,83(s,6H), | 4,09(t,2H), | 7,06(d,1H), |
| 7,21(d,lH), | 7,54(m,2H), | 7,62(m,1H), | 7,8(d,lH), |
| 7,93(d,2H), | 9,73(br s, 1H), | 10, 03 (br s,1H) | f |
hmotové spektrum: M+H+ 582.
Příklad 20
N- (5-[ 4-(N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino)benzamido] -2-methylfenyl)-3,4-dimethoxybenzamid
K míchané směsi N-[ 5-(4-fluorbenzamido)-2-methylfenyl] 3,4-dimethoxybenzamidu (0,38 g), uhličitanu drselného (0,39 g) a DMSO (5 ml) se přidá N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamin (0,325 g). Tato směs se míchá a zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 10 dnů. Směs se potom ponechá vychladnout při teplotě místností, načež se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá olej, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu
154 ·· · • · · · • · · · • ····· · • · ·
9 9 • «···
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99 s rostoucí polaritou. Takto získaný produkt se rozetře s diethyletherem a rezultující pevný podíl se vysuší za vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá požadovaná sloučenina. Výtěžek: 0,16 g;
teplota tání:164 až 165 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,6(m,2H), . | 2,16(s,3H) , | 2,2(s,6H), | 2,3(t,2H), |
| 2,94(s,3H) , | 3,4(t,2H), | 3, 83 (s, 6H) , | 6,72 (d,2H)' , |
| 7,06(d,1H), | 7,18(d,lH), | 7,55(m,2H), | 7,63(m,1H), |
| 7,79(d,2H), | 7,84(d,2H), | 9,71(br s,lH), | 9,8(br s,1H); |
hmotové spektrum: M+H+ 505;
| elementární analýza: | |||
| C29H36N4O4 . 1,3H2O | C(%) | H(%) | N(%) |
| nalezeno | 65, 9 | 7,0 | 10,4 |
| vypočteno | 66,0 | 7,4 | 10,6. |
N-[ 5-(4-fluorbenzamidoj-2-methylfenyl] -3,4-dimethoxybenzamid, který byl použit, jako výchozí materiál, se připraví následujícím způsobem.
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v' příkladu 3, se N-(5-amino-2-methylfenyl)-3,4dimethoxybenzamid uvede v reakci s 4-fluorbenzoylchloridem. Takto se získá požadovaná výchozí látka.
Teplota tání: 210 až 211 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 2,18 (s,3H), | 3, 83(s,6H), | 7,07(d,1H), | .7, | 23(d,1H), |
| 7,35(t,2H), | 7,55(m,2H), | 7,57(d,lH), | 7, | 63(m,1H), , |
| 7,8(d,lH), | 8,03(m,2H), | 9,75(br s,1H), | 10 | ,39(br s,1H) |
Příklad 21 .
N-[ 5-(3-chlormethylbenzamido)-2-methylfenyl] -3,4-dimethoxyb enzamid
155 ·· · * · • · · · • · 9999 • · 9 ·· .·· ·· • · · 9 • · · · • · · · • · · · ·· ··
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 2, se N[ 5-amino-2-methylfenyl)-3,4dimethoxybenzamid uvede v reakci s 3-(chlormethyl)benzoylchloridem, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 87 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2,19 (s, 3H), 7,23(d,1H), 8,0(s,lH),
3,82(s,6H) , 7,57(m,5H), 9,76(s,lH),
4,84(s,2H),
7,80(s,1H), 10,26(S,1H);
7,06(d,1H), 7,9(d,lH), hmotové spektrum: M+H+ 439.
Příklad 22 ,
N-[ 2-Methyl-5-(3-tri'fluormethylbenzamido) fenyl] -4-(2ethoxy)benzamid
Roztok N-(5-amino-2-methylfenyl)-4-(2-ethoxyethoxy)benzamidu (0,141 g) a triethylaminu (0,121 g) v methylenchloridu (5 ml) se přidá k 3-trifluormethvlbenzoylchloridu (0,104 g) a rezultující směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Tato směs se potom promyje 1M vodným roztokem kyseliny citrónové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vody. Organický roztok se odpaří a zbytek se rozetře ve směsi diethyletheru a ethylacetátu. Rezultující pevný podíl se izoluje a vysuší za vakua. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,042 g;
hmotové spektrum: M+H+ 487.
N-(5-Amino-2-methylfenyl)-4-(2-ethoxyethoxy)benzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
Ke směsi kyseliny 4-(2-ethoxyethoxy)benzoové (5,25 g) a DMF (1 ml) v methylenchloridu (100 ml) se. přidá oxalylchlorid (2,7 ml) a směs se míchá při teplotě
156 ·’ * ······· místnosti po dobu 4 hodin. Směs se potom odpaří a zbytek po odpaření se rozpustí v methylenchloridu (100 ml) . Potom se přidá 2-methyl-5-nitroanilin (3,17 g), 4-dimethylaminopyridin (0,254 g) a triethylamin (3,7 ml) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se, rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysuší a odpaří, přičemž se získá N-(2-methyl-5-nitrofenyl)-4-(2-ethoxyethoxy)benzamid ve formě oleje, který se použije dále bez dalšího.čistění.
K roztoku takto získaného produktu v methanolu (300 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (0,72 g) ve funkci hydrogenačního katalyzátoru. Přidá se mravenčan amonný (13,1 g) a reakční směs se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpězným chladičem po dobu 1,7 5 hodiny. Směs se potom zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozetře s vodou a rezultující pevný podíl se izoluje a vysuší za vakua při teplotě 55 °C. Takto získaný pevný pódii se rozpustí v pokud možno co nejmenším množství horkého methanolu a vysráží přidáním vody. Takto se získá požadovaná výchozí látká ve formě pevného podílu.
Výtěžek 4,33 g;
hmotové spektrum: M+H+ 278.
Příklad 23
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 22, se příslušný benzoylchlorid uvede v reakci s N-(5-amino-2-methylfenyl)benzamidem, přičemž se získají sloučeniny popsané v tabulce III.
(R1)m
NHCO
R
157
| č. | (R’)m | R | Pozn. |
| 1 | 4-(2-ethoxyethoxy) | vodík | a |
| 2 | 4-(2-ethoxyethoxy) | 2-fluor | b |
| 3 | 4-(2-ethoxyethoxy) | 4-chlor | c |
| 4 | 4-(2-ethoxyethoxy) | 3,4-chlor | d |
| 5 | 4-(2-ethoxyethoxy) | 4-cyano | e |
| 6 | 4-(2-ethoxyethoxy) | 2-methoxy | f |
| 7 | 4-(2-ethoxyethoxy) | 3-ethoxy | g |
| 8 | 4-(2-ethoxyethoxy) | 4-ethyl | h |
| 9 | 4-(2-ethoxyethoxy) | 4-propyl | i |
| 10 | 4-diethylaminomethyl | vodík | j |
| 11 | 4-diethylaminomethyl | 2-fluor | k |
| 12 | 4-diethylaminomethyl | 4-fluor | 1 |
| 13 | 4-diethylaminomethyl | 3-chlor | m |
| 14 | 4-diethylaminomethyl | 2,4-dichlor | n |
| 15 | 4-diethylaminomethyl | 3,4-dichlor· | 0 |
| 16 | 4-diethylaminomethyl | 3-trifluoromethyl | P |
| 17 | 4-diethylaminomethyl | 4-methoxycarbonyl | q |
| 18 | 4-diethylaminomethyl | 3-cyano | r |
| 19 | 4-diethy lamino methy 1 | 4-methoxy | s |
| 20 | 4-diethylaminomethyl | 3-ethoxy | t |
| 21 | 4-diethylaminomethyl | 3,4-dimethóxy | u |
| 22 | 4-diethylaminomethyl | 3-morfolino | v |
| 23 | 4-diethylaminomethyl | 3-trifluoromethoxy | w |
| 24 | 4-diethylaminomethyl | 3-fenoxy | X |
| 25 | 4-diethylaminomethyl | 3-brom· | y |
| 26 | 3-(4-methylpiperazin-1 -ylmethyl) | 3 -tri fluoromethoxy | z |
| 27 | 3-(4-methylpiperazin-1 -ylmethyl) | 4-trifluoromethoxy | aa |
| 28 | 3-(4-methylpiperazin-1 -ylmethyl) | 3-fenoxy | bb |
158
Poznámky:
a) Produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 419.
b) Produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 437.
c) Produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 453.
d) Produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 487.
e) Produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 444.
f) Produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 449.
g) Produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 464.
h) Produkt’má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 447.
i) Produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 461.
j) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny, citrónové byl vypuštěn; produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 416.
N-(5-amino-2-methylfenyl)-4-diethylaminomethylbenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
K míchané směsi 2-methyl-5-nitroanilinu (26,6 g) , triethylaminu (31,5 ml) a methylenchloridu (600 ml) se
159 ·* · • * · · I» · · · • · · · · · · • · · ·« · ' a aa ·· ·· a a a a a a a a a a a • a a a a a a a a a · •aaa aa aa přidá 4-chlormethylbenzoylchlorid (21,4 g) a rezultující směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Sraženina se izoluje, promyje 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a diethyletherem a vysuší za vakua při teplotě 40 °C. Takto se získá
N-(2-methyl-5-nitrofenyl)-4-chlormethylbenzamid.
Výtěžek: 18 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,38(s,3H), 4,83(s,2H),
7,98-8,02 (m,3H), 8,34(s,lH), hmotové spektrum: M+H 305.
7,54-7,61(m,3H),
10,15(s,1H);
K míchané suspenzi takto získaného. produktu a uhličitanu draselného (18,2 g) v acetonu (750 ml) se přidá diethylamoniumchlorid (64,2 g) . Získaná směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Organický roztok se promyje vodou a odpaří. Získaný pevný podíl se izoluje a vysuší za vakua při teplotě 40 °C. Takto se získá
N-(2-methyl-5-nítrofenyl)-4-diethylaminomethylbenzamid. Výtěžek: 18,1 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdg)
0,97 (t, 6H) ,
3,58(s,2H),
7,94(s,3H), hmotové spektrum:
2,36(s,3H), 7,43(d,2H), 8, 38 (s, 1H) ; M+H 342.
2,44-2,49 (m,4H) ,
7,51(d,1H) , . K míchané suspenzi takto získaného produktu v ethanolu (500 ml) , vodě (50 ml) a kyselině octové (10 ml) se přidá železný prášek (2 9,5 g) . Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Přidá se voda (50 ml) a směs se zalkalizuje přidáním uhličitanu sodného. Směs se potom zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozetře s vodou. Rezultující pevný podíl se izoluje, promyje diethyletherem a vysuší za vakua při. teplotě 40 °C. Takto se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 18 g;
• 4
160 • 4 4 4 • · · · 4 .4 • 4 · ·· ♦ • 4 4 4 · • ·. « 4 4 4
4 4 4 ·
444 44 44 nukleární magnetickorezonanční
0, 97(t,6H),
3,56(s,2H), 6, 58(d,1H),
2,02(s,3H), 2 6,37(d,lH), . 7
7,41(d,2H), 7 spektrum (DMDOd6) : ,44-2,49(m,4H), ,59(s,lH), ,87(d,2H), hmotové spektrum: M+H'312.
k) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn; produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 434.
1) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn; produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 434.
m) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn; produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 450.
n) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn; produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum:. M+H 4 85.
o) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn; produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 485.
p) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn; produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 484.
q) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn; produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 474.
r) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn; produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 441.
161 • · · · » · · 4 » · · 4
I · » 4
I · · 4 ·· ··
s) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn; produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 446.
t) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn; produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 460.
u) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn; produkt má následující charakteristiku: hmotové spektrum: M+H 476.
v) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn.Rozetření reakčního produktu neposkytlo pevnou látku. Organická směs se odpaří a zbytek po odpaření se přečistí chromatograficky na sloupci iontoměniče (sloupec isolute SCX komerčně dostupný u společnosti Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan, Velká Británie), za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného v objemovém poměru 99:1. Získaný produkt má následující charakteristiky:
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd 6) :
2,19(s,3H),
3,58(s,2H), 7,32-7,38(m,2H) 7,90-7,94(m,2H)
1,0 (t,6H),
3,15-3,18(m,5H),
7,2(d,lH),
7,53-7,6(m,1H), 10,ll(s,lH);
hmotové spektrum: M+H 501.
2.44- 2,49(m,4H),
3,70-7,15(m,1H) ,
7.44- 7,48 (m,3H) , 9,82(s,1H),
w) Produkt sedimentoval ve hodinové reakční periody, promyta methylenchloridem. charakteristiky:
hmotové spektrum: M+H 500.
formě sraženiny v průběhu 18 Sraženina byla izolována a
Produkt má následující
X) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem »· 9
99 «9
9 · 999 9 9 99 9
9999 · > 9999 • 999999 9 9 99 99 9
999 ·9 9999
162 .· . ........ .. ..' kyseliny citrónové byl vypuštěn.. Produkt má následující charakteristiky:
hmotové spektrum: M+H 508.
3-Fenoxybenzoylchlorid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
K míchané směsi kyseliny 3-fenoxybenzoové (0,214 g) ,
DMF '(několik málo kapek) a methylenchlorídu (4 ml), která byla ochlazena na teplotu 0 °C se po kapkách přidá oxalylchlorid (0,11 ml) . Směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, přičemž se získá požadovaný chlorid kyseliny, který se dále.použije bez dalšího čistění..
y) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem' kyseliny· citrónové byl vypuštěn. Produkt má následující charakteristiky:
hmotové spektrum: M+H 494.
z) Stupeň promytí reakční ,směsi 1M voodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn. Produkt má následující charakteristiky:
hmotové spektrum: M+H 527.
N-(5-amino-2-methylfenyl)-3-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)benzamid, který byl použit jako'výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
K míchané směsi 2-methyl-5-nitroanilinu (26,6 g) , triethylaminu (49 ml) a methylenchlorídu (800 ml) se přidá 3-chlormethylbenzoylchlorid (24,8 ml). Sraženina se izoluje, promyje IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a diethyletherem a vysuší za vakua při teplotě 40 °C. Takto se získá 3-chlormethyl-N-(2-methyl-5-nitrofenyl)benzamid.
163 • · · « · · *
9 9999 9
9 9
9
9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9999999 99 9 9
Výtezek: 43,5 g;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd ,) :
2,38(s,3H),
7,67(d,lH) ,
8,32 (s, ÍH) , hmotové spektrum:
2,85 (s,2H), 7,95(d,lH), 10, 19(s,1H); M+H 305.'
7,53-7,58(m,2H), 8,01-8,04(m,2H),
K míchané směsi části (20 g) takto získaného produktu, uhličitanu draselného (18,2 g)' a acetonu (750 ml) se přidá
1-methylpiperazin (8,03 ml) a získaná směs se zahřívá na teplotu 54 °C a míchá po dobu 16 hodin. Rezultující roztok se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Organický roztok se promyje vodou a odpaří- Takto se získá N-(2-methyl-5-nitrofenyl)-3-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)b enzamid.
Výtěžek: 26,4 g;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd s) :
2,06(s,3H), ' ' 2,12(s,3H), 2,31-2,37(m,8H),
3,52(s,2H), 7,48-7,57(m,3H), 7,87(d,2H),
8,l(m, 1H) , 8,33(.s,lH);
hmotové spektrum: H+H 369. .
K míchané směsi části (18,0 g) takto získaného produktu, ethanolu (50. ml) a kyseliny octové (10 ml) se přidá práškové železo. Rezultující směs se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po· dobu 5 hodin. Přidá se voda (50 ml) a směs se zalkalizuje přidáním uhličitanu sodného. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek po odpaření se rozetře s vodou a pevný'podíl se izoluje a vysuší za vakua při teplotě 40 °C. Takto se získá N-(5-amino-2-methylfenyl)-3-(4-methylpiperazin)-3-(4methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid.
Výtěžek: 11,1.g;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd 6) :
2,03(s,3H), 2,13(s,3H), 2,24-2,4(m,8H),
3,5(s,2H), 6,35(d,lH), 6,57(s,lH),
164 • ······ · « * · » · · ·» 9 ······ ·· ·· a · a a a a a a a a a a aa aa
6,86(d,lH), 7,40-7,48(m,2H), 7,78-7,83 (m,2H),
9,57(s,lH);
hmotové spektrum: M+H 339.
aa) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn. Produkt, má následující charakteristiky:
hmotové spektrum: M+H 527.
bb) Stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové byl vypuštěn. Produkt má. následující charakteristiky:
hmotové spektrum: M+H 535.
Příklad 24
N-[ 2-Methyl-5-(2-naftoylamino)fenyl] -4-(2-ethoxyethoxy) benzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 22, se 2-naftoylchlorid uvede v reakci N-(5-amino-2-methylfenyl)-4-(2-ethoxyethoxy)benzamidem, přičemž se získá požadovaná sloučenina:
Výtěžek: 23 %;
hmotové spektrum: M+H+ 470.
Příklad 25
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-piperidin-4yloxybenzamid
K míchané směsi kyseliny 3-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoové (0,321 g), N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-morfolinobenzamidu (0,311 g), 1-hydroxybenzotriazolu (0,202 g) a DMF (5 ml), která byla ochlazena na teplotu 0 .4
165 ·· ·
9 9 9
9 9999
9 9
9
99 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9999 99 99 °C, se přidá 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,23 g) . Reakčni' směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá po dobu 16 hodin. Reákční směs se potom rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4yloxy)benzamid.
Výtěžek: 0,307 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,36 (s,9H), | 1,53(m,2H), | l,92(m,2H), | 2,16 | (s,3H) , |
| 3,18 (t,4H), | 3,22(m,2H), | 3, 62(m,2H), | 3,75 (t,4H), | |
| 4,62 (m, 1H) , | 7,18(m,3Ή), | 7,37(m,2H), | 7,41 | (m,2H) , |
| 7,52 (s,1H) , | 7,58((m,2H), | 7,78(d,lH), | 9,84 | (s,lH) , |
10,13(s,lH);
hmotové spektrum: M+H+ 615.
K míchanému roztoku takto získaného produktu v methanolu (10 ml), který byl ochlazen na teplotu 0 °C.
Reákční směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se potom odpaří a zbytek po odpaření se rozetře v ethylacetátu, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 0,162 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum. (DMSOd6) :
| l,9(m,2H), | 2,12(m,2H), | 2,19(s,3H), |
| 3,05(m,2H), | 3,15(t,4H), | 3,5 (m, 2H) , |
| 3,5(m,2H), | 3,78(t,4H), | 4,78(m,1H), |
| 7,12(m,1H), | 7,21(d,2H)., · | 7,38(m,4H), |
| 7,57(m,3H), | 7,8(S,1H), | 9, 02(m,2H), |
| 9, 9(s,1H), | 10,15(s,1H); | |
| hmotové spektrum: | M+H+ 515. |
Takto získaný pevný podíl se rozpustí ve vodě (5 ml.) a zalkalizuje přidáním uhličitanu draselného. Rezultující
166 sraženina se izoluje a vysuší za vakua, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,07 g;
hmotové spektrum: M+H+ 515.
Kyselina (1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoová, která byla použita jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
N-terc.butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidin byl získán z komerčního zdroje, například u společnosti Neosystem, F67100, , Strasbourg, Francie, nebo byl připraven následujícím způsobem. K míchané směsi 4-hydroxypiperidinu (25 g), triethylaminu (50 ml) a methylenchloridu (250 ml) , který byl ochlazen na teplotu 0 °C, se po kapkách přidá roztok di-terc-butyldikarbonátu (53,9 g) v methylenchloridu (100 ml) . Rezultující směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá po dobu 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek po odpaření se chřomatografuje na sílikageiu, přičemž se jako eiuční soustava použije směs isohexanu a ethylacetátu. Takto získaný olej se vysuší za vakua při teplotě 60 °C, přičemž se získá N-terc.butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidin ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 49,1 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
l,39(s,9H), l,55(m,2H), l,78(m,2H),
2,95(m,'2H), 3,76 (m, 2H) .
K míchané směsi N-terc.butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidinu (2 g), ethyl-3-hydroxybenzoátu (1,66 g) , trifenylfosfinu (3,2 g) a THF (40 ml), která byla ochlazena na teplotu 0 °C, se po kapkách přidá diethylazodikarboxylát (1,95 ml). Tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 40 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek po odpaření se rozetře ve směsi isohexanu a ethylacetátu (40 ml). Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografíčky na sloupci sílikageiu, přičemž se jako eiuční soustava použije
4·· 4 4 · · 4 44 4
444« 4 « 4444
4 «444 4 4 4««««« « 4 4 4 4 4 444
4 444 4444 44 44 směs (40 ml) isohexanu a ethylacetátu v objemovém- pměru 9:1. Takto se získá ethyl-3-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoát ve formě oleje.
Výtěžek: 1,82 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,41 (t,3H), | 1,46(s,9H), | 1, 93(m,2H), |
| 3,38(m,2H), | 3,7 (m, 2H) , | ' 4,36(q,2H), |
| 4,52(m,1H), | 7,1(m,lH), | 7,35(t,3H), |
| 7,58(s,1H), | 7,62(d,1H). |
K roztoku takto získaného esteru v ethanolu (10 ml) se přidá roztok hydroxidu sodného (10M, 1,0 ml) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se. rozpustí ve vodě (5 ml). Přidají.se 1M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a ledová kyselina octová (1 ml) a směs se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří,, přičemž se získá požadovaná výchozí, látka ve formě bezbarvého pevného produktu.
Výtěžek: 1,32 g;
teplota tání: 148 až 150 °C;
hmotové spektrum: M+H+ 322.
Příklad 26
N-(5-[ 3-(N-methylmethansulfonylamino)benzamido] -2-methylfenyl)-3, 4-dimethoxybenzamid
K míchané směsi hydridu sodného (0,025.g) v DMF (5 ml) se po částech přidá roztok N-[ 5-(3-methansulfonylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3,4-dimethoxybenzamidu (0,3 g) v DMF (5 ml). Rezultující směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 40 minut. Přidá se methyljodid (0,088 g) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Směs se potom nalije do vody (150 ml) . Rezultující sraženina se izoluje, φφ φ
168 • Φ Φ φ φ φφφ φ φ φφφφ φ φφφ • φ φ φ ·» φφφφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ promyje vodou a diethyletherem a vysuší nad vakuem při teplotě 60 °C. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,18 g;
teplota tání: 168 až 169 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
| 2,19 (s,3H), | 2,99(s,3H), | 3,82 (s, 6H) , |
| 7,07 (d, 1H) , | 7,21(d,1H), | 7,59(m,5H), |
| 7,79(s,lH), | 7,87(d,lH), | 7,93(s,lH), |
| 9,75 (br s,1H), | 10,25 (br s,lH); | |
| hmotové spektrum: | M+H+ 4 98. |
Příklad 27
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-methansulfonylaminobenzamid
K míchané směsi N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-amínobenzamidu, pyridinu (0,56 ml) a methylenchloridu (30 ml) ' se přidá methansulfonylchlorid (0,46) a rezultující směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Sraženina se izoluje, promyje methylenchloridem a diethyletherem a vysuší za vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 1,64 g;
teplota tání: 239 až 240 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdý :
| 2,19(s,3H), | 3,03(s,9H), | 7,24(m,2H), |
| 7,45(m,5H), | 7,59(m,lH), | 7,71(m,lH), |
| 7,27(m,1H), | 7,77(d,lH), | 7,82(d,lH), |
| 9, 94 (br s, 1H) , | 10,24(br s,1H); | |
| hmotové spektrum: | M-H’ 465. |
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfeňyl] -3-aminobenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.'
169 ♦ · * • · · t · · « • · ···» · • 9 9
9 · · · ·· ,· · ·
• · • · ·« · ···· ·· ·· • · · » • · 9 9
9 9 9 9
9 9 · • · ··
Ke směsi N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamidu (2 g) , pyridinu (1,2 ml) a methylenchloridu (40 ml) se přidá 3-nitrobenzoylchlorid (1,52 g) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 96 hodin. Sraženina se izoluje, promyje methylenchloridem a diethyletherem a vysuší za vakua pří teplotě 60 °C. Takto se získá N-[5-(3dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-nitrobenzamid. Výtěžek: 219 až 220 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 2,2(s,3H), | 2,95(s,6H), | 6, 92(d,1H) , |
| 7,23(m,3H), | 7,28(t,1H), | 7,58(m,1H), |
| 7,83(m,2H), | 8,43(m,2H), | 8, 8(d,1H) , |
| 10,12 (br s,1H), | 10,33(br s,1H); | |
| hmotové spektrum: | M-H' 417. |
K roztoku takto získaného produktu v methanolu (300 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (0,3 g) a získaná směs se míchá pod vodíkovou atmosférou. Po ukončení spotřeby vodíku se hydrogenační katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek po odpaření se vysuší za vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 1,81 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,18 (s,3H), 6,73(m,1H), 7,21 (m, 3H) ,. 7,77 (d,lH),
2,95 (s,6H),
6,89(m,1H), 7,27(m,1H), 9,63(br s,1H),
5,25 (br s, 2H) ,
7,15 (m, 3H) ,
7,57(m,1H), 10,07(br s,1H);
hmotové spektrum: M+H+ 390.
Příklad 28
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-(N-methylmethansulfonylamino)benzamid
Ke směsi N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-methansulf onylaminobenzamidu (0,3 g) , uhličitanu
170 ·· · • · · • · · · • · ···· • · · »· * ·· ·· • · · • · · • · · • · · ·· ·· vysusi za požadovaná česného (0,23 g) a DMF (20 ml) se přidá methyljodid (0,1 g) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se nalije do vody (250 ml). Sraženina se izoluje, promyje vodou a diethyletherem á vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá sloučenina.
Výtěžek: 0,23 g); teplota tání: 168 až 169 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2,19 (s,3H), 6,9(d,lH),
7,58(m,3H),
7, 98(d,IH), hmotové spektrum:
2,95(s,6H), 7,21(m,3H), 7,81(d,IH),
9, 97 (br s, IH)., M+H+ 4 81.
3,0(s,3H), 7,29 (t, IH) , 7,9(d,lH), 10,09(br s,
Příklad 29
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methýlfenyl] -3-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)benzamid
K míchanému roztoku N-[5-(3-dimethylaminobenzamido)-2methylfenyl] -3-(2,3-epoxypropoxy)benzamidu (0,19) ve směsi methylenchloridu (3 ml) a méthanolu (3 ml) se přidá piperidin (3 g) . Rezultující roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a méthanolu se zvyšující se polaritou. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,19 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
1, 6(m,6H) ,
4,02(m,2H) , 7,2(m,4H),
7,57(m,3H), 10,12(br s,IH);
2,18(s,3H), 4,22(m,IH), 7,29(t,lH),
7,8(d,lH),
2, 92(m,12H), 6,9(m, IH), 7,43(t,lH),
9, 92 (br s, IH) ,
171
9 • 9 ·
9 9 9 • 9 9999
9 9
9 «9« 9· 99
9 9 9 · 9 ·
9 9 9 9 9
9 * 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 99 99 9 9 9 9 hmotové spektrum: M+H+ 531.
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-(2,3-epoxypropoxy)benzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
K míchané směsiN-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl],-3-hydroxybenzamidu (1,5 g) , uhličitanu česného (3,14) a DMA (100 ml) se přidá l-brom-2,3-epoxypropan (2,64 g) a rezultující roztok- se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se potom nalije do vody (750 ml). Sraženina se, izoluje a promyje vodou a diethyletherem. Takto získaný produkt- se rozpustí v methylenchlorídu, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Pevný podíl se vysuší za vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 1,55 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2,17(s,.3H),
2,94(s,6H),
4,41(m,1H),
7,27(t,lH),
7,79(d,lH), hmotové spektrum:
„2,72 (m, 1H) , '3,14(m,2H),
6, 89(d,1H) , 7,43(t,lH),
9,87(br s,1H) M-H 444.
2,85(m,1H),
3,9(m,lH), 7,2(m,4H), .
7,56(m,3H), 10,09(br s,1H);
Příklad 30
N-[ 5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-(2-hydroxy -3-morfolinopropoxy)benzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v-příkladu 29> se morfolin uvede v reakci s N-[ 5(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-(2,3-epoxypropoxy)benzamidem, přičemž se získá požadovaná sloučenina. Výtěžek:64 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2,2(s,3H), . 2,44(m,4H), 2,94(s,6H),
172 ·· · • · · • * · · • · ···· · • · ♦ • · · ♦ ·· ·· ·· ··· · · · · · • 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 9999 99 99
3,15(m,1H), 4,06(m,1H), 7,21(m,1H),
7,56(m,3H),
10,08(br s,1H); hmotové s.prektrum: M+H
3,55(t,4H), 4,89(m,1H), 7,32(t,1H), 7,79(d,lH),
533.
3,96(m,2H), 6,9(m,lH),
7,42(t,lH),
9, 88 (br s, 1H) ,
Příklad 31
N-[ 5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-(2-hydroxy-3-methylaminopropoxy)benzamid
Analogicky jako v příkladu 29 se k roztoku N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3- (2,3-epoxypropoxy)benzamidu ve.směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 1:1 přidá 33% roztok methylaminu v ethanolu a rezultující roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se potom odpaří a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použijí směsi methylenchloridu a methanolu se zvyšující se polaritou. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 59 /;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
| 2,18(s,3H), | 2,56(s,3H), | 2, 94 (s, 6Hj , |
| 3,ll(m,2H), | 4,05(m,2H), | 4,75(m,1H), |
| 6,9(m,lH), | 7,2(m,4H), | 7,29(t,lH), |
| 7,57(m,3H), | . 7,8(d,lH), | 9,09(br s,1H), |
| 10,11 (br s, 1H.) , ; | ||
| hmotové spektrum: | M+H+ 477. |
Příklad 32
N-[ 5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-(2-hydroxy-3-dimethylaminopropoxy)benzamid
173
ΦΦ · • φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ ΦΦ ΦΦ ΦΦ φ φ · φ φ ΦΦ * φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφφφ ΦΦ ΦΦ
Analogicky jako v příkladu 31 se N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-(2,3-epoxypropoxy)benzamid uvede v reakci s dimethylaminem, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 68 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 2,18(s,3H), | 2,56(s,6H), | 2,95(s,6H), |
| 2,78(m,2H), | 4,03(m,2H), | 4,18(m,1H), |
| 6,9(m,lH), | 7,16(m,1H), | 7,23(m,3H), |
| 7,3(t,lH), | •7., 43 (t, lH) , | 7,57 (m,3H), |
| 7,8(d,lH), | 9,93.(br s, 1H) , | 10,11(br s,1H); |
| hmotové spektrum: | M+H+ 491. |
Příklad 33
N-[ 5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-karboxymethpxybenzamid hodiny. destiluj e rozetře s vysuší za
K míchanému roztoku N-[5-(3-dimethylaminobenzamido)-2methylfenyl] -3-terc.butoxykarbonylmethoxybenzamidu (0,5 g) v methylenchloridu (10 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (10 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné Směs se potom odpaří a zbytek se azeotropně s toluenem. Rezultující gumovitý, produkt se diethyletherem. Získaný pevný podíl se izoluje a vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá požadovaná sloučenina ve formě jej i trifluoracetátové soli. Výtěžek: 0,39 g nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2, 17(s,3H),
6,93(m,1H), 7,3(t,lH),
7,59(d,2H),
10,1(br s,1H); hmotové spektrum:
2,93(s,6H) , 7,13(m,1H), 7,43(t,1H) , 7,78(d,1H) ,
M-H 446.
4,76(s,2H), 7,23(m,3H),
7,51(d,1H),
9, 88 (br s, 1H) ,
174 • · · • · · · • · · ♦ • ······ • · · • · ·, · ·· ·· • · · » • 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
99
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-terc.butoxykarbonylmethoxybenzamid se připraví následujícím způsobem.
K míchané směsi N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-mefenyl] -3-hydroxybenzamidu (0,45 g) , uhličitanu draselného (0,64 g) a DMA (8 ml) se přidá terč.butylbromacetát (0,24 g) a rezultující roztok se míchá a zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se ponechá vychladnout na teplotu místnosti a nalije se do vody (150 ml). Rezultující sraženina se izoluje, promyje vodou (50 ml) a diethyletherem (50 ml) a vysuší za vakua při teplotě .60 °C. Takto se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 0,516 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,42 (s,2H), | 2,18(s,3H), | 2,94 | (s,6H), |
| 4,73 (s.,2H) , | 6, 89 (d, 1H.) , ' | 7,11(d,lH), | |
| 7,21(m,2H), | .7,28 (t,lH), | 7,43 | (t,lH), |
| 7,48(s,lH), | 7,59(d,2H) , | 7,78 | (s,lH), |
| 9,86 (s, 1H)., | 10,09 (s,1H) ; |
hmotové spektrum: M+H+ 504.
Příklad 34
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -4-(3-morfolinopropylamino)benzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 20, se
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -4-fluorbenzamid uvede v reakci s 3-morfolinopropylaminem, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 3 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
175 ·· ♦ • · · • · · · • · · · « · • · · • · · • ·· ·· · · • · • « • · ·· · ···· • · · · · · · * • · · · • · · « • · · ·
99
1,77(m,2H),
3,02 (s, 6H) , 6,33(t,lH),
7,28(m,2H),
7,83(m,3H), hmotové spektrum
2,24(s,3H), 3,16(q,2H), 6, 67(d,2H), 7,36(t,1H), 9, 45 (s, 1H) , M+H + 516.
2,4 6(m,6H), 3, 65(t,4H),
6, 97(m,1H) ,
7, 62(m,1H), 10,0 6(s,1H);
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -4-fluorbenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
K míchané směsi kyseliny 3-dimethylaminobenzoové (20,3 g) a DMF (několik málo kapek), která byla ochlazena na teplotu 0 °C, se po kapkách přidá oxalylchlorid (13,0 ml). Směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá po dobu 4 hodin.. Rezultující směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (150 ml). Přidá se 4-methyl-3-nitroanilin (15,2 g) a triethylamin (27,9 ml) a rezultující směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, reakční směs se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, 'vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se rozetře ve směsi ethylacetátu a isohexanu. Takto získaný pevný podíl se rekrystalizuje z ethanolu, přičemž se získá N-(3-nitro-4methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamid.
Výtěžek: 6,1 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ.:
2,64 (s,3H), 7,22(m,2H), 7,97(d,lH),
2,95(s,6H), 7,32(t,ÍH), 8,53 (s, ÍH)·,
6, 92 (d, 1Ή) ,
7,4 5(d,ÍH), 10,43(s,ÍH);
hmotové spektrum: M+H+ 300.
Po zopakování předcházejících reakcí se vzorek uvedeného produktu (8,25 g) přidá k míchané suspenzi formiátu amonného (17,4 g) a 10% palladia na uhlí (1 g) v methanolu (250 ml) . Reakční směs se míchá a zahřívá na
176
4
44 » 4 4 4
I 4 4 4 » 4 4 4 » 4 4 4
44 teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Směs se. potom ponechá vychladnout, načež se zfiltruje. Filtrát se odpaří a ke zbytku po odpaření se přidá voda. Rezultující pevný podíl se izoluje a promyje vodou, ethylacetátem a diethyletherem. Pevný podíl se vysuší za vakua při teplotě 40 °C, přičemž se získá N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamid.
Výtěžek: 6,89 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2.,0 (s,3H),
6, 82(m,3H), 7,25(m,1H),
2,94(s,6H), 7,07(s,1H), 9,74((S,1H);
4,78(s)2H), 7,17(m,2H), hmotové spektrum: M+H+ 270.
Ke směsi N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamidu (2 g), pyridinu (0,88 g) a methylechloridu (15 ml) se přidá
4-fluorbenzoylchlorid (1,3 g). a rezultující směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se promyje vodou a. nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a vysuší nad síranem hořečnatým. Získaný pevný podíl se promyje diethyletherem a vysuší se za vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá požadovaná výchozí látka. Výtěžek: 1,39 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
| 2,18 (s,3H), | 2,95(s,6H), | 6-, 9 (m, 1H) , |
| 7,21(m,3H), | 7,26(d,1H), | 7,35(t,2H), |
| 7,58(m,1H) , | 7,8(d,lH), | . 8, 05(m,2H), |
| 9, 9 (br s, 1H) , | 10,08(br s,1H); | |
| hmotové spektrum: | M+H+ 392. |
Příklad 35
N-[ 5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -2-(3-morfolinopropylamino)benzamid
177 ft · • · • ·· ·· ·· ·· *· • · * · · · • · · · ·
Φ 9 9 · 9 9
9 9 9 9
9999 99 99
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 20, seN-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -2-fluorben zamid uvede v reakci s 3-morfolinopropylaminem, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek:33 %;
teplota tání:. 239 až 240 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdg) :
2,17(s,3H), 3,15(q,2H), 6,72 (d, IHj , 7,3(m,2H), 7,75(m,2H),
1,7(m,2H),
2,95(s,6H),
6, 6(t,1H),
7,2(m,3H),
7,65(m,1H),
10,06 (s,lH);
hmotové spektrum:.M+H+ 516.
2,31(m,6H), 3,53(t,4H), 6,89 (m, 1H) , 7,54(m,1H), 9,69(s, 1H),
N-[ 5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-^methylfenyl] -2-fluorbenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví reakcí N-(3-amino-4-methylfenyi)-3-dimethylaminobenzamidu a
2-fluorbenzoylchloridu za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu. 10. Produkt má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční' spektrum (DMSOd6) :
2,22 (s,3H), 7,26(m,6H),
7, 92(s,1H), hmotové spektrum:
2,95 (s,6H) , 7,56(m,2H), 9, 82(s,1H), M+H+ 392.
6, 9 (d,lH) , 7,71(t,1H) 10,1(s,1H)
Příklad 36
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -4-(3-dimethylamino-N-methylpropylamino)benzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 20, se N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido) 178 ·· · φ · · · • φφφ • · ···· · • · φ φφ · φ • φ φ · φ φ ♦ · · · φ • ΦΦΦΦ φ φ · φφ φ • · · * · φφφφφ ·· ··
2-methylfenyl]-2-fluorbenzamid uvede v reakci s N,N,N'-trimethyl-1,3-propandiaminem, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 29 %;
teplota tání: 178 až 179 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1, 64(m,2H), | 2,13 (s,6H), | 2,17 (s, 3H) , |
| 2,22(t,2H), | 2,95(m,9H), | 3,41 (t,2H), |
| 6,73(d,2H), | 6, 89(m,ÍH), | 7,19(m,3H), |
| 7,29((t,lH), | 7,56(m,ÍH), | 7,8(d,lH), |
| 7,84(d,2H), | 9,44(s,lH), | 10,05(s,ÍH); |
| hmotové spektrum: | M+H+ 488. |
Příklad 37
N-(5-benzamido-2-methylfenyl)-3-(chlormethyl)benzamid
K míchané směsi N-(3-amino-4-methylfenyl)benzamidu (3,0 g) , 3-chlormethylbenzoylchloridu (2,7 6 g) ,
4-dimethylaminopyridinu (0,162 g) a methylenchloridu (50 ml) se přidá.triethylamin (2,0 ml) a reakční směs Se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se potom odpaří a zbytek se rozetře s 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Takto získaný pevný podíl se izoluje, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a isohexanem a vysuší za vakua při teplotě 55 °C. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 5,1 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,19(s,3H), 4,85(s,2H), 7,23(d,lH),
7,55(m,5H), , 95(m,3H),
10,22(s,ÍH); hmotové spektrum:
7,66(d,1H), 8,05(s,ÍH),
M-H’ 377 . .
7,84(s,lH),
9,96(s,lH),
N-(3-amino-4-methylfenyl)benzamid, který byl použit
179 ·· ♦ · ♦ ♦ · ·· • · · · · • · ···· · · • · · · >· · ··· ·· 99 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9999 99 99 jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
K míchané směsi 2,4-diaminotoluenu (2 g), triethylaminu (5,57 ml) a methylenchloridu (80 ml) se přidá benzoylchlorid (1,9 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se rozetře se směsí ethylacetátu a diethyletheru. Takto se získá požadovaná výchotí látka.
Výtěžek: 1,32 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
| 2,01(s,3H), | 4,8(s,2H), | 6, 82 (m, 2H) , |
| 7,11(S,1H) , | 7,5(m,3H), | 7,91(m,2H), |
| 9, 86(s,1H); | ||
| hmotové spektrum: | M+H+ 227. |
Příklad 38
N-(5-benzamido-2-methylfenyl)-4-(chlormethyl)benzamid ' Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 37, se 4-chlormethylbenzoylchlorid uvede v reakci s N-(3-amino-4-methylfenyl)benzamidem, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
výtěžek: 99 %; ' nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
2,19(s,3H),
7,54 (m, 6H) ,
9,92(s,lH), hmotové spektrum:
4,84(s,2H), 7,84(s,1H), 10,22(s,1H); M-H’ 377.
7,22(d,1H), 7,96(m,4H),
Příklad 39 • · ·
180 • ···· ·
N-[ 5-(3-trifluormetzhylbenzamido)-2-methylfenyl] -3-(chlormethylbenzamíd
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 37, se 3-chlormethylbenzoylchlorid uvede v reakci s N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-trifluormethylbenzamidem, přičemž se získá požadovaná sloučenina, výtěžek: 94 % nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2,2(s,3H), 4,85(s,2H), 7,25(d,lH),
7,6(m,3H), 7,8(m,2H), 7,95(d,2H),
8,05(s,lH), 8,16(m,2H), 9,96(s,lH),
10,44(s,lH);
hmotové spektrum: M-H' 445.
N-3-amino-4-methylfenyl)-3-trifluormethylbenzámid, který byl použit jako výchozí sloučenina, se připraví následujícím způsobem.
,Směs 3-trifluormethylbenzoylchloridu (9,9 ml), 3-nitro-4-methylanilinu (10 g) a· pyridinu (100 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozetře s 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Získaný pevný podíl se izoluje, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a isohexanem a vysuší za vakua při teplotě 55 °C, přičemž se získá N-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-trifluormethylbenzamid ve formě pevného produktu.
výtěžek: 21,9 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
7,49(d,lH), 7,78(m,lH), 7,99(m,2H),
8,27(m,2H), 8,51(s,lH), ' 10,77(s,lH);
hmotové spektrum: M-H' 323.
K roztoku části (10 g) takto získaného produktu v methanolu (250 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (1,0 g).
181
Přidá se mravenčan amonný a rezultující směs se míchá.a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Směs se potom přefiltruje přes rozsivkovou zeminu a filtrát se odpaří. Zbytek se rozetře s vodou. Rezultující pevný podíl se izoluje a vysuší za vakua při teplotě 55 °C, přičemž se získá N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-trifluormethylbenzamid ve formě pevného produktu.
Výtěžek: 7, 98 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOde) :
2,01(s,3H), 4,83(s,2H), 6,85(m,2H).,
7,08(s,lH), 7,74(t,lH), 7,92(d,lH),
8,2(d,lH), 10,11(s,lH);
hmotové spektrum: M-H' 293.
Příklad 40 ,
N-[ 5-(3-trifluormethylbenzamido)-2-methylfenyl] -4-(chlormethyl)benzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 37, se 4-chlormethylbenzoylchlorid uvede . v reakcí s
N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-trifluormethylbenzamid, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 94 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,21(s,3H), 4,84(s,2H), 7,25(d,lH),
7,57(m,3H), 7,76(t,lH), 7,83(d,lH),
7,96(m,3H), 8,26(m,2H), 9,92(s,lH),
10,44(s,lH);
hmotové spektrum: M-H’ 445.
Příklad 41
182
N-[ 5-(4-kyanobenzamido)-2-methylfenyl] -3-(diethylaminomethylbenzamid
K míchané směsi N-[ 5-(4-kyanobenzamido)-2-methylfenyl] 3-chlorfenyl] -3-chlormethylbenzamidu (0,4 g), uhličitanu draselného (0,5 g) a acetonu (6 ml) se přidá diethylaminhydrochlorid (0,33 g) a reakčni směs se míchá a zahřívá na teplotu 55 °C po dobu 16 hodin. Reakčni směs se odpaří a zbytek se rozetře s vodou. Pevný podíl se ozoluje a vysuší za vakua při teplotě 55 °C, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,24 g);
nukleární magnetickorezonanční spektrum· (DMSOdJ :
0,95(t,6H), 2,19(s,3H), 3,58(s,2H),
7,22(d,lH),' 7,5(m,3H), . 7,85(m,3H),
7,99(d,2H), 8,12(d,2H);
hmotové spektrum: M-H 439.
Příklad 42
Za použití postupu, který je popsaným v příkladu 41, se.příslušný příslušným chlořmethylbenzamidem, sloučeniny uvedené v tabulce IV.
analogický s amin uvede v přičemž se postupem reakci s získají
Tabulka IV (R1)m
| č. | (R‘)m | R | Pozn. |
| 1 | 4-(3-methoxypropylaminomethyl) | 3-trifluoromethyl | a |
| 2 | 4-(N-methyl-N-propylaminomethyl) | 4-cyano | b |
| 3 | 4-(diethylaminomethyl) | 3-dimethylamino | c |
| 4 | 3-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminomethyl] | 3-trifluoromethyl | d |
| 5 | 4-(2-moef olinoeťhylaminoraethyl) | vodík | e |
| 6 | 4-(N-benzyl-N-methylaminomethyl) | vodík | f |
183
Poznámky
a) Aminovou reakční složkou je 3-methoxypropylamin., Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
l,72(m,2H), 2,2(s,3H), 3,2(m,7H),
3,63(s,2H) , 7,6(d,1H), 8,27(m,2H) ,
7,24(d,lH), 7,79(m,2H), 9.85 (S,1H),
7,48 (m,2H) ,· 7,95(m,3H), 10,47(s,1H);
hmotové spektrum: M-H 498.
b) Aminovou reakční složkou je N-methyl-N-propylamin: Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) : 0,94(t,3H), •l,46(m,2H), 2,ll(s,3H),
2,2(s,3H),
7,22(d,lH),
7., 82(d,lH),
8,12 (d, 2H) ; hmotové spektrum.
2,3 (t, 2H) , 7,42(d,2H), 7,93(d,2H),
3,51(s,2H), 7,57 (d, 1H) ,
7,98(d,2H),
c) Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
0,98(t,6H), ' 2,19(s,3H), 2,95(s,6H),
6,9(d,lH) , 7,45(d,2H), 7,93(d,2H),
3,59(s,2H) ,
7,29(d,lH),
7,80(s,lH),
10,08(s,lH;
hmotové spektrum: M+H 460.
7,2(m,3H), 7,58(d,1H), 9, 81(s,1H),
d) Aminovou reakční složkou je N-(3-dimethylaminopropyl)N-methylamin. Produkt má následujícícharakteristiky nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) : l,58(m,2H),! 2,09(s,6H), 2,13(s,3H),
2,21(m,5H), 2,36(t,2H), 3,52(s,2H),
184 • · · · • · · · • · · · • · · · · • · * · · · ·
7,23(d,lH), 7,4-8,0(m,8H), hmotové spektrum: H-H 525.
:,27 (m, 2H) ;
e) Aminovou reakční složkou je 2-morfolinoethylamin,
Produkt má následující charakteristiky nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,19 (s,3H),
3,73(d,2H) ,
7,83 (s,1H),
10,22(s,1H); hmotové spektrum:
2,2-2,6(m,8H), 7,21(d,lH), 7,94(m,4H),
M-H 471.
3,55(m,4H), 7,4-7,6(m,6H), 9,84(s,lH),
f) Aminovou reakční složkou je N-benzyl-N-methylamin. Produkt má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6:
2,1 (s,3H),
3,58 (s,2H),
7,95 (m,4H) , hmotové spektrum
2,19(s,3H), 7,2-7,6(m,12H), 9,85 (br s,1H), M-H 462.
3,52 (s,2H), 7,82(s,lH), 10,22 (br s, 1H)
Příklad 43
N-[ 5-(3-cyklohexylpropionamido)-2-methylfenyl] -4-(diethylaminomethyl)benzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 22 s výjimkou spočívající v tom, že byl vypuštěn stupeň promývání reakční směsi 1M:vodným roztokem kyseliny citrónové, se N-(5-amino-2-methylfenyl)-4-diethylaminomethylbenzamid uvede.v reakci s 3-cyklohexylpropionylchloridem (získaným reakcí kyseliny 3-cyklohexylpropionové a oxalylchloridu za použití konvenčního postupu), přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum: M+H+ 450, • 9 99 • ···· 9
185 ·· ·
Příklad 44
N-[ 5-(4-cyklohexylbutyramido)-2-methylfenýl] -4-(diethylaminomethyl)benzamid
Za použití postupu,' který je analogický s postupem popsaným v příkladu 22 s výjimkou spočívající v tom, že se vypustí stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové, se N-(5-amino-2-methylfenyl)-4-diethylaminomethylbenzamid uvede v reakci s
4-cyklohexylbutyrylchloridem (získaným reakcí kyseliny 4cyklohexylmáselnou s oxalylchloridem za použití konvenčního postupu), přičemž se získá požadovaná sloučenina,
Hmotové spektrum: M+H+ 464.
Příklad 45
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-(2,3-epoxypropoxybenzamid
K míchané směsi N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-hydroxybenzamidu (1,5 g) , uhličitanu česného (2,84
g) a DMA (100 ml) se přidá l-brom-2,3-epoxypropan (1,5 ml) a rezultující roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se nalije do vody (750 ml) . Sraženina se izoluje, promyje vodou a vysuší za vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 1,3 g);
nukleární magnetickorezonanční 'spektrum (DMSOdJ :
| 2,19 (s,3H), | 2,73(m,1H), | 2, 85(m,1H), |
| 3,2 (t,4H), | 3,75(t,4H), | 3, 91(m,1H), |
| 4,43(m,1H), | 7,2(m,3H), | 7,37(m,4Ή), |
| 7,66(m,3H), | 7,56(m,3H), | 7,8(s,lH), |
| 9,9(s,lH), | 10,14(s,1H); | |
| hmotové spektrum: | M-H’ 486. |
186 ·· · ·
Příklad 46. '
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-(3-[ N(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino] -2-hydroxypropoxy)benzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 31 se N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido) -2-methylfenyl] -3-(2,3-epoxypropoxy)benzamid uvede v reakci s N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminem, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 45 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
| 1,8(m,2H) , | 2,18(s,3H), | 2,33(s,3H), |
| 2,58(s,6H), | 2,6(m,2H), | 2, 92(t,2H), |
| 2,96 ( (s,6H) , | 4,03(m,5H), | 6,9(m,lH) , |
| 7,15(m,IH), | 7,2(m,3H), | 7,28(m,2H), |
| 2,92(t,2H), | 2,96(s,6H), | 4,03(m,5H), |
| 6,9(m,lH),. | 7,15(m,IH), | 7,2(m,3H), |
| 7,28 (t,lH) , . | 7,48(m,2H), | 7,56(m,2H), |
| 7,8(d,lH), | 9,95(s,lH), | 10,13(s,IH); |
| hmotové spektrum: | M+H+ 5 63. |
Příklad 47
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolínobenzamído)fenyl] -4-(6-chlorpyrimidin-4-yloxy)benzamid
K míchané směsi N-[ 2-methyl-5-(3-morfolínobenzamído)fenyl] -4-hydroxybenzamidu (0,3 g), uhličitanu česného (0,453 g) a DMA (7,5 ml) se přidá 4,6-dichlorpyrimidin (0,103 g) a rezultující roztok se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Směs se nalije do vody (200 ml) a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako
187 eluční soustava použijí směsi methylenchloridu a methanolu se zvyšující se polaritou. Takto získaný produkt se rozetře s diethyletherem. Rezultující. pevný podíl se izoluje, promyje diethyletherem a vysuší za vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,2 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,19(s,3H) , 7,12(m,lH), 7,58(m,lH),
8, 67 (s, 1H) ,· hmotové spektrum
3,2 (t,4H), 7,23(m,lH), 7,82(d,3H), 9,93 (s,lH), M+H+ 544.
3,74(t,4H), 7,41(m,6H), 8,06(d,2H), 10,12(s,1H);
Příklad 4'8
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-(6-chlorpyrimidin-4-yloxy)benzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 47, se 4,6-dichlorpyrimidin uvede v reakci s N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-hydroxybenzamidem, přičemž se získá požadovaná sloučenina. Výtěžek: 42 %+ nukleární magnetickorezonanční 2,18(s,3H), 3,14(t,4H),
7,22(d,lH), · 7,34(m,2H),
7,57(m,lH), 7,63(t,lH),
7,93(d,lH), 8,66(s,lH), spektrum (DMSÓd6) : 3,73(t,4H), 7,47(m,3H), 7,81(d,1H), 9,96(s,lH),
10,14(s,lH);
hmotové spektrum: M+H+ 544.
Příklad 49
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -4-methoxy-3-piperidin-4-yloxybenzamid
188 • · · • · · · • ····· « · · • <1 Φ
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 25, se kyselina 3-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-methoxybenzoová uvede v reakci s N(3-amino-4-methylfenyl)-3-morfolinobenzamidem, přičemž se získá N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-(1terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-methoxybenzamid. Výtěžek: 48 %.
Získaný produkt se uvede v reakci s kyselinou trifluoroctovou. Reakční směs se odpaří, ke zbytku po odpaření se přidá voda a směs se zalkalizuje přidáním IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Voda se dekantuje a zbytek se rozetře, s diethyletherem. Rezultující pevný podíl se izoluje, rozpustí ve vodě (30 ml) a zalkalizuje přidáním uhličitanu draselného. Sraženina se izoluje a vysuší. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 2 6 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,48(m,2H), | 1,9(m,2H) , | 2,18(s,3H), |
| 3,19(m,4H), | 3,75(m,4H), | 3, 83(s,3H), |
| 4,39(m,lH), | 7,1(m,2H), | 7,21(d,1H), |
| 7,4 (m,3H), | 7,6(m,3H), | 7,79(s,1H), |
| 9,72(s,1H), | 10,l(s,lH); | |
| hmotové spektrum: | M+H+ 545. |
Kyselina 3-(1-terc.Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4methoxybenzoová, která byla použita jako výchozí látka se připraví reakcí N-terc.butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidinu s 3-hydroxy-4-methoxybenzoátem (J. . Amer. So.c., 1953, . 75, 2630-2631) a to za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v části přikladu 25, která se týká přípravy výchozích látek. Takto se získá požadovaná výchozí látka ve formě pevného produktu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
l,2(s,.9H), l,5(m,2H), l,85(m,2H),
3,18(m,2H), 3,64(m,2H), 3,81(s,3H),
189 •···· · • · · ·· * • ·· «· ·· ·· · 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • «»···· • 9 9 9 9 9
999 9999 99 99
4,48(m,lH), 7,05(d,lH), 7,48(m,lH),
7,58 (m,1H) ;
hmotové spektrum: M-H’350 .
Příklad 50
N-[ 5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-2-methylfenyl] -3-piperidin-4-yloxybenzamid
K míchané směsi kyseliny 3-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoové (0,321 g), N-3-amino-4-methylfenyl)3-fluor-5-morfolinobenzamidu (0,329 g) , 1-hydroxybenzotřiazolu (0,202 g) a DMF (5 ml), která byla ochlazena na teplotu 0 °C, se přidá 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,23 g) . Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu .místnosti, načež se při této teplotě míchá po dobu 40 hodin. Reakční směs se potom rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší; nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci siligalelu, přičemž se jako eluční soustava použijí směsi methylenchloridu a m,ethanolu se z'vyšující se polaritou. Takto se získá N-[ 5-(3-fluor5-morfolinobenzamido)-2-methylfenyl] -3-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy) benzamid.
Výtěžek: 0,423 g) ;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,38(s,9H) , | 1,57(m,2H), | 1,93(m,2H), |
| 2,18(s,3H), | 3,16(m,2H), | 3,2(t,4H), |
| 3, 65(m,2H), | 3,74 (t,4H), | 4,65(m,lH), |
| 6,95(m,lH), | 7,12(m,1H), | 7,2 (m, 2H) , |
| 7,28(,d,lH), | . 7,41(t,lH), | 7,57(m,3H), |
| 7,78(d,1H), | 9, 82(s,1H) , | 10,15(s,1H); |
| hmotové spektrum: K K míchanému | M+H+ 633. roztoku takto | získaného produktu |
| methylenchloridu | (9 ml), který byl | ochlazen na teplotu |
190 ·· · r · ·
I ΦΦΦ » φ φφφφ » · φ
ΦΦ φ • φφφφ
ΦΦ ΦΦ • φ · 4
Φ Φ · i
Φ Φ · · <
• Φ Φ 4
ΦΦ ΦΦ se přidá kyselina trifluoroctová (0,9 ml),. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin, načež se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se odpaří a zbytek po odpaření se rozetře s diethyletherm, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve. formě trifluoracetátové soli. Takto získaný pevný produkt se rozpustí ve vodě (20 ml) a zalkalizuje přidáním uhličitanu draselného. Rezultující sraženina se izoluje a vysuší, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,214 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdfi) :
l,6(m,2H),
2,77(m,2H),
3,76(t,4H), 7,l(d,lH),
7,27(s,lH), 7,78(s,lH), hmotové spektrum:
1,97(m,2H), 3,03(m,2H), 4,56(m,1H), 7,18(d,1H), 7,4(t,lH), 9,83(s,1H), M+H+ 533.
2,18(s,3H), 3,2(t,4H), ' 6, 96(d,1H), 7,21(d,lH), 7,57(m,3H), 10,15(s,lH);
N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-fluor-5-morfolinobenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
K míchané směsi 4-methyl-3-nitroanilinu (2,28 g), triethylaminu (4,35 ml) a methylenchloridu (80 ml) se přidá roztok 3,5-difluorbenzoylchloridu (2,82 g) v methylenchloridu. (20 ml) . Rezultující směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Sraženina se izoluje, promyje methylenchloridem a vysuší. Takto se získá N-(4methyl-3-nitrofenyl)-3,5-difluorbenzamid.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2,43(s,3H), 7,43(m,2H), 7,63(m,2H),
7,95(m,2H), 8,43(d,lH), 10,42(s,1H);
hmotové spektrum: M+H1 293.
Směs části (1 g) takto získaného produktu a morfolinu (5 ml) se míchá a zahřívá, na teplotu 100 °C po dobu 48 hodin a
191 • « • · · • ···· ·* ·· ·· • a · · · · • · · · · • · · · · 9 · 9 9 9
9 99 9 9 9 9 potom ještě na teplotu 120 °C po doibu 24- hodin. Reakční směs se ochladí a nalije do vody (100 ml) . Získaný pevný podíl se izoluje, promyje vodou a vysuší. Takto získaný produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí isohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1. Takto se získá N-(4methyl-3-nitrofenyl)-3~fluor-5-morfolinobenzamid ve formě pevného produktu.
Výtěžek: 0,53 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :.
2,46 (s,3H) , , 3,22'(t,4H), 3,75(t,4H),
6, 98(m,1H), 7,96(m,1H),
7,12(d,lH), 8,43(d,1H),
7,27(s,lH),
10,4 8(s,1H);
hmotové spektrum: M+H+ 360.
Část (0,483 g) takto získané sloučeniny se rozpustí v ethylacetátu (40 ml) a hydrogenuje nad 10% palladiem na uhlí tvořícím hydrogenační katalyzátor (0,6 g) pod atmosférou vodíku až do okamžiku, kdy ustane spotřeba vodíku. Hydrogenační katalyzátor se potom odstraní filtrací
Zbytek po odpaření se rozetře s Rezultující pevný podíl se izoluje, a vysuší. Takto se získá požadovaná a filtrát se odpaří, diethyletherem (25 ml) promyje diethyletherem výchozí sloučenina.
Výtěžek: 0,341 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
l,99(s,3H), 4,8 (s,2H), 6,9(d,lH), 7,23 (S,1H)
3,19(t,4H) ,
6,75 (d, 1H) , 7,02(s,1H), 9,81(S,1H),
3,76(t,4H), 6, 82(d,1H),
7,04(d,lH),
Příklad 51
N-[ 2-methyl-5-(3-piperidinobenzamido)fenyl] -3-piperidin-4yloxybenzamid
192 • · · · φ φ φ φ φ • φ φ φ · • φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φφ φ ·· · φφ φφ φφ φ · φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ ΦΦΦΦ
ΦΦΦΦ φφ φφ
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v prvním odstavci příkladu 25., se 3-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoová kyselina uvede v reakci s N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-piperidinobenzamidem, přičemž se získá N-[ 2-methyl-5-(3-piperidinobenzamido)fenyl] -3-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzamid. Výtěžek: 57 % nukleární magnetickorezonanční
1,39 (s,9H), 1, 91(m,2H), 3, 65(m,2H), 7,19(m,2H), 7,58(m,2H),
1,54(m,4H), 2,19(s,3H), 4,64(m,4H), 7,27 (m,2H), 7,79(m,lH), spektrum (DMSOdg) : 1, 62 (m,4H), 3,2(m,4H),
7,0 9(m,ÍH), 7,41(t,2H), 9, 83(s,ÍH),
10,09 (s,1H) ;
hmotové spektrum:M-C3H7 + 557.
Takto získaný produkt se uvede v reakci s kyselinou trifluoroctovou za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve druhém odstavci příkladu 25. Reakční směs se odpaří a zbytek po odpaření , se rozetře s diethyletherem. Takto získaný pevný produkt se rozpustí ve vodě (60 ml) a roztok se zalkalizuje přidáním IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Rezultující . pevný podíl se izoluje a vysuší. Takto se získá požadovaná sloučenina. Výtěžek: 66 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
1,5 (m, 8H) , 2,57(m,2H), 4,45 (s,ÍH),. 7,28(d,2H), 7,78 (S,1H),
1,91(m,2H), 2,93(m,2H), 7,1(m,2H),
7,4(m,2H), 9, 83(s,ÍH),
2,18(s,3H), 3,2(m,2H), 7,2(d,lH), 7,56(m,3H) , 10,09(s,ÍH);
hmotové spektrum: M+H+ 513.
N- (3-amino-4-methylfenyl)-3-piperidinobenzamid, který byl použit jako výchozí látka., se připraví následujícím způsobem.
193 ♦ · · ··' · ···· • · · • · · • · · • · ·
Směs piperidinu (20,9 ml), 3-f luorbenzonitri.lu (4,36 g) a DMSO (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 64 . hodin. Směs se potom ponechá vychladnout na teplotu místnosti, načež se rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým. a odpaří. Zbytek po odpaření se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako uluční soustava použije směs isohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1. Takto se získá 3-piperidinobenzonitril ve formě oleje.
Výtěžek: 5,7 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
l,52(m,2H), l,6(m,4H), 3,17(t,4H),
6,95(d,lH), 7,02(m,2H), 7,21(m,lH).
Směs takto získaného produktu, 5N vodného roztoku hydroxidu sodného (30. ml) a n-butanolu (25 ml) se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Směs se odpaří a zbylý produkt se rozetře se směsí diethyletheru (100 ml) a vody (50 ml) . Vodná vrstva se oddělí, okyselí na hodnotui pH 5 přidáním IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje methylenchloridem (2. x 50 ml) . Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá kyselina 3-piperidinobenzoová.
Výtěžek: 3,1 g; .
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
l,57(m,6H), 3,18(t,4H), 7,17(m,lH),
7,27(m,2H), 7,41(d,lH), 12,72(s,lH).
Směs takto z'í ml), DMF (3 kapky) teplotě místnosti odpaří. Takto methylenchloridu skaného produktu, oxalylchloridu (0,93 a methylenchloridu (80 ml) se míchá při po dobu 4 hodin. Rezultující směs se získaný produkt se rozpustí v (80 ml) a přidá k míchané směsi
194 » 9
9
9 9
99999 9
9 9
9
9999
9 9
9 9
99
4-methyl-3-nitroanilinu (1,14 g) , triethylaminu (2,19 ml) a methylenchlorídu (80 ml) . místnosti po dobu 18 hodin nasyceným vodným roztokem
Směs se míchá, při teplotě Směs se potom promyje vodou, hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografíčky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije \směs isohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1. Takto se získá N-(4-methýl-3-nitrofenyl)-3-piperidinobenzamid ve formě pevného produktu. Výtěžek: 0,82 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
1,5 (m, 2H) , 3,2(t,4H),
7,42(m,1H),
1,61(m,4H), 7,1(m,lH), 7,46(s,lH),
2,5(s,3H), 7, 28 (m, 2H) , 8,52 (d, 1H) .
Směs takto získaného produktu, 10%, palladia na uhlí tvořícího hydrogenační katalyzátor (0,15 g) a methanolu (150 ml) se míchá pod atmosférickým tlakem vodíku při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Hydrogenační katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří, přičemž se získá požadovaná výchozí látka ve formě pevného produktu. Výtěžek: 0,561 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
1,54 (t,4H), l,63(m,4H) , 2,01(s,3H),
3,19 (t,4H), 6,82 (d, 1H) , 7,39 (s,1H),
4,78 (s,2H), 7,06(m,2H) , 9,77 (s,lH).
6, 68(m,1H), 7,24(m,2H),
Příklad·52
N-[ 5-(3-fluor-5-píperidinobenzamido)-2-methylfenyl] -3-piperidin-4-yloxybenzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v prvním odstavci příkladu 50, se 3-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoová kyselina „ uvede v
195 • · • · · • · · · · • · • · · · · · ♦ ·· · · · · · · • · · · · · • ······ • · · · · * ··· ···· ·· ·· reakci s N-3-amino-4-methylfenyl)-3-fluor-5-piperidinobenzamidem, přičemž se získá N-[ 5-(3-fluor-5-piperidinobenzamido)-2-methylfenyl] -3-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-ylox
y)benzamid. Výtěžek: 59 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
l,38(s,9H),
2,19 (s, 3H) ,
4, 63(m,1H),
7,22(m,3H), 7,78(s,lH), hmotové spektrum
1,59(m,8H), 3,20(m,6H), 6, 90(d,1H), 7,41(t,lH), 9,83(s,1H), M+H+ 631. '
1, 95(m,1H), 3, 64(m,2H), 7,02(d,1H), 7,57(m,3H), 10,13(s,1H);
Takto získaný produkt se uvede v reakci s kyselinou triluoroctovou za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve druhém odstavci příkladu 50. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 72 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
1,41(m,2H), 1,59(m,8H),'
2,19 (s, 3H) ,
3,24(m,4H), 7,02(d, 1H) , 7,27(s,lH),
7,78 (s,.lH) , hmotové spektrum:
1,9(m,lH), 2,96(m,2H), 6,9(d,lH), 7,21(d,lH), 7,57(m,3H), 10,13(s,lH);
2,58 (m,-2H) , 4,43(m,1H), 7,17(d,lH), 7,41(t,lH), 9,83(s,1H), M+H1 531.
N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-fluor-5-piperidinobenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
Směs N-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3,5-difluorbenzamidu (1 g) a piperidinu (5 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 36 hodin. Reakční směs se ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu, Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem
196 • · • · · • ···· ·· ·· > · · · > · · · • · · I · · · ·· ·· hořečnatým a odpaří.. Zbytek po odpaření se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs isohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7:3. Takto se získá
N-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-fluor-5-piperidinobenzamid ve formě pevného produktu.
Výtěžek: 1,12 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,78(m,6H), | 2,5(s,3H), | 3,18(t,4H), | |
| 6, 62(m,1H), | 6,75(m,1H), | 7,09(d,lH), | |
| 7,23(d,1H), | 7,78(m,1H), | 7,82 (s,lH), | |
| 8,18 (d, 1H) . | |||
| Část (0,8 | g) | takto získané | sloučeniny se rozpustí v |
| ethanolu (80 | ml) | a hydrogenuje | nad 10% palladiem na uhlí |
| (0,1 g) ve funkci | hydrogenačního | katalyzátoru pod vodíkovou |
atmosférou až do akamžiku, kdy ustane spotřeba vodíku. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek po odpaření se zozetře s ethylacetátem, přičemž' se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 0,48 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
1,56 (m, 6H) ,
4,78 (s,2H),
6, 84(m,1H),
7,22(s,1H), hmotové spektrum:
2,0(s,3H), ' 6,76 (m, 1H) ,
6,98(d,1H), 9, 80(s,1H);
M+H+ 3.28.
3,21(t,4H), 6, 82(d,1H) , 7,03(d,1H),
Příklad 53
N-[ 2-methyl-5-(3-pyrrolidin-l-ylbenzamido)fenyl] -3-piperidin-4-yloxybenzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v prvním odstavci příkladu 25, . se 3-(1-terc.butqxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoová kyselina
197 ·· · · ·· ·· ·* • · · ·· · · « · · · • · · · · · · · < · • ····· · · · · · · · · ·· · · · · · · * ·· · ··· ···· ·· ·· uvede v reakci s N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-pyrrolidin-lylbenzamidem, přičemž se získá N-[ 2-methyl-5-(3-pyrrolidin1-ylbenzamido)fenyl] -3- (1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl oxy)benzamid.
Výtěžek: 69 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
l,39(s,9H), l,56(m,2H), l,56(m,2H),
1,87(m,2H) , 4, 62(m,1H),
7,2(m,4H), 7,79(s,lH),
3,2 (m, 2H) , 6, 69(d,1H), 7,42(t,lH), 9,83(s,1H),
3, 64 (m,2H) , 7,02 (s, 1H) , 7,56(m,3H), 10,05(s,1H);
hmotové spektrum: M+H+ 599.
Takto získaný produkt se uvede v reakci s kyselinou trifluoroctovou za použití postupu, který je analogický s postupem, který je popsán ve druhém odstavci příkladu 25. Reakční směs se odpaří a zbytek sé rozetře' s diethyletherem. Takto získaný produkt se rozpustí ve vodě (50 ml) a roztok se zalkalizuje přidáním IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Rezultující pevný podíl se izoluje a vysuší.. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 62 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
1,46 (m, 2H) ,
2, 6 (m,2H) , 4,48(m,1H), 7,2(m,4H), 7,8(S,1H),
1,94(m,4H), 2,98(m,2H), 6, 68(d,1H), 7,4(m,lH), 9,83(s,1H),
2,19(s,3H),
3,3 (m, 4H) ,
7,02(s,1H), 7,56(m,3H), 10,05(s,1H);
hmotové spektrum: M+H+ 499.
N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-pyrrolidin-l-ylbenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Směs pyrrolidinu (7,1 g) , 3-fluorbenzonitrilu (2,23 g) a DMSO (25 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 20 hodin. Směs se ponechá vychladnout na teplotu místnosti,
198 ·· · • · · • · · * • ····« • · · ·· · ·· • ···· ·« v · · t • · · · • · · · • · · · ·· ·» načež se rozdělí mezi diethylether a water. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikágelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs isohexanu a . ethylacetátu. Takto se získá 3-pyrroliodin-l-ylbenzonitril ve formě pevného produktu.
Výtěžek: 1,94 g) ;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2,03 (t, 4H) , 6,86 (t, 1H) ,
3,23(t,4H), 7,21(d,1H).
6,7(m,2H),
Směs části (1,23 g) takto získaného produktu, 5N vodného roztoku hydroxidu sodného (10. ml) a n-butanolu (8 ml) se míchá a zahřívá na teplotu varu pod. zpětným chladičem po dobu 2 0 hodin. Směs se odpaří. Přidá se 1N kyselina chlorovodíková (50. ml) a potom dostatečné množství vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného k nastavení hodnoty pH 6. Pevný podíl se izoluje a vysuší, přičemž se získá kyselina 3-pyrrolidin-l-ylbenzoová.
Výtěžek: 1,8 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
1, 93(t,4H),
7,07(d,1H),
3,21(t,4H), 7,18(d,lH),
6, 85(m,1H) , 7,22(t,1H) .
Směs takto získaného produktu, oxalylchloridu (0,93 ml), DMF (3 kapky) a methylenchloridu (80 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu odpaří. Takto získaný methylenchloridu (80 ml) 4-methyl-3-nitroanilinu (1,14 g) , methylenchloridu (80 ml) . Směs místnosti po dobu 18 hodin vodou, nasyceným vodným hodin. Rezultující směs se produkt se rozpustí v a přidá k míchané směsi triethylaminu (2,19) a se míchá při teplotě
Reakční směs se potom promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se rozetře s diethyletherem. Takto se získá N-(4-methyl-3-ni• 4 ·
199 «4 44 44
4 4 «4 44 4444
4444 4 4 4 4 4 4
4 4444 4 4 444444
444 44 4444
4 444 4444 44 44 pevného trofenyl)-3-pyrrolidin-l-ylbenzamid ve formě produktu.
Výtěžek: 1,24 g;.
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
| l,95(t,4H), | 2,43(s,3H), | 3,23(t,4H), |
| 6,73 (m, 1H) , | .7,02 (s, 1H) , | 7,17(d,lH), |
| 7,26(t,lH), | 7,42(d,lH), | 7,98(m,1H), |
| 8,52(d,lH), | 11,83(s,1H). |
Směs takto získaného produktu, 10% palladia na uhlí (0,15 g) ve funkci hydrogenačního katalyzátoru a methanolu (150 ml) se míchá pod atmosférickým tlakem vodíku při hodin. Hydrogenačni se odpaří. zbytek se teplotě místnosti po dobu 48 katalyzátor se odfiltruje a filtrát rozetře s diethyletherem, přičemž výchozí látka ve formě pevného produktu. Výtěžek: 0,5 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6 se získá požadovaná
2,0(s,3H),
6, 65 (m, 1H) , 7,1(m,2H), l,95(m,4H),
4,77 (s,2H),
6,99(s,lH),
9,7(s,lH);
hmotové spektrum: M+H+ 296.
3,2 7 (m, 4H.) , 6, 8 (m,2H) , 7,23(m,lH),
Příklad 54
N-[· 2-methyl-5- (3-morfolinobenzamido) fenyl] -3-pyrrolidin-3yloxybenzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v prvním paragrafu příkladu 25, se kyselina 3—(l— terč.butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)benzoová uvede v reakci s N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-morfolinobenzamidem, přičemž se získá N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-(1-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)benzamid. Výtěžek: 58 %;
200 ·· · nukleární magnetickorezonanční l,38(s,9H), 2,l(m,2H),
3,1.8(t,4H) , 3,75(t,4H), 7,21(d,ÍH), 7,5(s,lH), 9, 83(s,ÍH),
3,35(m,ÍH), 5, 1(m,ÍH),
7,37(m,3H), 7,57(d,lH), 10,1 (s,.lH) ;
spektrum (DMSOd6) : 2,18 (s,3H), 3,41(m,2H), 7,12(td,lH), 7,41 (t,2H), 7,78(d,lH), hmotové spektrum: M+H+ 601.
Takto získaný produkt se uvede v reakci s kyselinou trifluoroctovou za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve druhém paragrafu příkladů 25. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 66%;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdg) :
1,9(m,2H) , 3,12(t,4H) , 4,9(m,lH) , 7,35(m,3H) , 7,72 (m, ÍH) ,
2,12 (s,3H), 3,41(m,2H), 7,08(m,2H), 7,52. (m, 3H) , 9,92 (s,.lH) ,
2,85(m,2H), 3,72(t,4H), 7,21(d,1H), 7, 63(m,1H), 10,21(s,ÍH);
hmotové spektrum: M+H+ 501
Kyselina 3-(1-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)benzoová, která byla použita jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v prvním odstavci části příkladu 25, která se týká přípravy výchozích produktů, se
N-terc-butoxykarbonyl-3-hydroxypyrrolidin (J. Amer. Chem. Soc., 1982, 104, 5852-5853) uvede v reakci s ethyl-3-hydroxybenzoátem. Takto získaný produkt se hydrolyzuje hydrosidem sodným za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve druhém odstavci části příkladu 25, která se týká přípravy výchozích látek. Takto se získá požadovaná výchozí látka.
201 nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
l,38(s,9H), . 2,06(m,2H), 3,l(m,3H),
5,0.3 (br s, IH) , 7,18 (m, IH) ,
7,52(d,lH);
3, 55(m,IH), 7,38(m,2H), hmotové spektrum: M+H+ 308.
Příklad 55
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolínobenzamído)fenyl] -4-piperidin-4ylbenzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v prvním. odstavci příkladu 25, se
4-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoová kyselina uvede v reakci s
N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-morfolinobenzamidem. Surový reakční produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsmi isohexanu a ethylacetátu se zvyšující se polaritou·. Takto se získá N-[ 2-methyl-5-(3-morfolínobenzamído)fenyl] -4-(1terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzamid.
'Výtěžek: 51 %; ' hmotové spektrum: M+H+ 615.
Takto získaný produkt se uvede v reakci s kyselinou trifluoroctovou za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve druhém odstavci příkladu 25. Reakční produkt se přečistí chromatograficky za použití eluční soustavy tvořené směsmi methylenchloridu a méthanolu se zvyšující se polaritou. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 62 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
l,53(m,2H), l,95(m,2H), 2,16(s,3H),
2,7(m,2H), 3,03(m,2H), 3,18(t,4H),
202
| 3,73 (t,4H), | 4,57(m,1H), | 7,05(d,2H) |
| 7,13(m, 1H) , | 7,2(d,2H), | 7,35(m,2H) |
| 7,44(d,lH) , | 7,56(m,1H), | 7,79(d,1H) |
| 7,94 (d,2H), | 9,7(s,lH), | 10,1(s,1H) |
| hmotové spektrum: | M+H+ 515. |
Kyselina 4-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloXy)benzoová, která byla použita jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v části příkladu 25, která se týká přípravy výchozích látek, se N-terc.butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidin uvede v reakci s ethyl-4-hydroxybenzoátem a získaný surový reakčni produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsmi methylenchloridu a methanolu se zvyšující se polaritou.Takto získaný produkt se hydrolyzuje hydroxidem sodným za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v části příkladu 25, která se týká přípravy výchozích látek.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOde) : >
l,38(s,9H), l,51(m,2H), l,9(m,2H),
3,15(m,2H), 3,64(m,2H), 4,65(m,1H),
7,03(d,2H), 7,84(d,2H);
hmotové spektrum: M+H+ 322.
Příklad 56
N-[ 2-méthyl-5-(3~morfolinobenzamido)fenyl] -4-tetrahydrofuran-3-yloxybenzamid
K míchané směsi
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -4-hydroxybenzamid (0,15 g), 3-hydroxytetrahydrofuranu (0,31 g), trifenylfosfinu (0,275 g) a methylenchloridu (5 ml), která
203 byla ochlazena na teplotu 5 °C, se . přidá di-isopropylazodikarboxylát (0,21 ml). Rezultující směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se nalije na předběžně zvlhčený (methylenchlorid) sloupec iontoměničové pryskyřice (isolute SCX od International Sorbent Technology Limited, 5 g), který,se eluuje postupně methylenchloridem (40 ml) , methylenchloridem (40 ml) obsahujícím 20 % methanolu a methylenchloridem obsahujícím 20 % methanolu a 3 % nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného. Takto získaný produkt se dále přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž .se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a methanolu ve hmotnostním poměru 4:1. Takto se získá požadovaná sloučenina ve formě1 pevného produktu.
Výtěžek: 0,52 g; í hmotové spektrum: M+H+ 502.
Příklad 57
N-(5-(3-[ N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino] benzamido)-2-methylfenyl) -3-piperidin-4-yloxybenzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v prvním odstavci příkladu 25, se kyselina 3-(lterc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoová uvede v reakci s N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-[ N-(2-methoxyethylamino] benzamidem. Surový reakční produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použijí směsi isohexanu a ethylacetátu se zvyšující se polaritou. Takto se získá N-(5-(3-[ N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino] benzamido)-2-methylfenyl)-3-(1-terc. butoxykarbonylpiperidin-4-ýloxy)benzamid.
Výtěžek: 63 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
l,38(s,9H), l,54(m,2H), 2,19(s,3H),
2,96(s,3H), 3,2(m,5H), 3,5(m,4H),
204 β· · · · · ·· ·· • · ···· · · · « • · · ·' · ···· ······ '· · · · ·· · • · · · · · · · ·· · ··· ···· ·· ··
I š
I .·>
3, 65(m,2H),
7,2(m,5H), 7,79(s,lH), hmotové spektrum
4,63(m,1H), 7,41(t,3H), 9,83(s,1H), M-C3H7 + 561.
6,88(d,lH), 7,57(m,3H),
10,06(s,lH);
Takto získaný produkt se uvede v reakci s kyselinou trifluoroctovou za. použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve druhém odstavci příkladu 25. Reakční produkt se přečistí chromatograficky na sloupci' silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použijí směsi methylenchloridu a methanolu.. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 62 %;
nukleární magnetickorezonanční
1,53(m,1,53, 2,7(m,2H) , 3,73(t,4H), 7,13(m,lH), 10,1(s,1H);
1,95(m,2H), 3,03 (m, 2H.) , 4,57(m,1H),
7,2(d,2H), špektrum (DMSOds) :
2,16(s,3H), 3,18(t,4H), 7,05(d,2H), 7,35(m,2H), hmotové spektrum: M+H+ 515.
N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino] benzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
Směs 3-brombenzonitrilu (3,64 g), (S)-(-)-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl (0,279 g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) (0,274 g) , terč.butoxidu sodného (3,86) a toluenu (25 ml) se míchá, při teplotě místnosti .po dobu 2 minut. Přidá se N-(2-methoxyethyl)-N-methylamin (2,57 ml) a rezultující směs se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu.18 hodin. Směs se potom ochladí a rozdělí mezi toluen a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití, směsi • 9
205 • 9 9 9 • . 9 9 9 9 9
9 9
9 • 9 9 9 • 9 • · • 9 • · · · · · · isohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1. Takto se získá 3-[ N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino] benzonitril. Výtěžek: 2,51 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCIJ :
2,98(s,3H), 3,36(s,3H), 3/5(t,4H),
6,9(m,3H), 7,23(m,1H).
Směs takto získaného produktu, ION vodného roztoku hydroxidu sodného (6,5 ml), vody (6,5 ml), a n-butanolu (15 ml) se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 28 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a zředěný vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Organické extrakty se vysuší nád síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá olej, který se rozetře s isohexanem za tvorby pevného produktu. Takto se získá kyselina 3-N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino] benzoová .
Výtěžek:l,42 g nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2,9(s,3H), 3,22(m,3H), 3,43(m,4H),
6,92(m,1H), 7,2(m,3H).
Směs takto získaného produktu, oxalylchloridu (0,67 ml) a methylenchlorídu .(70- ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Rezultující směs se odpaří. Takto získaný produkt se rozpustí v methylenchlorídu (70 ml) a přidá k míchané směsi 4-methyl-3-nitroanilinu (0,82 g) , triethylaminu (1,58 ml) a methylenchlorídu (70 ml). Získaná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se potom postupně promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografíčky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použijí směsi methylenchlorídu a methanolu se zvyšující se polaritou. Takto se získá N-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-[ Nmethylamino] benzamid ve formě pevného produktu.
• · ···· ·
206
Výtěžek:1,11 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 2,98(s,3H), | 2,45(s,3H)„ | 3,4(s,3H), |
| 3,52(m,4H), | 6,91(d,lH), | 7,18 (s,2H) , |
| 7,26(t,1H), | 7,43(d,lH), | 7, 98(m,1H), |
| 8,52(s,1H), | 10,41(s,1H). |
Směs takto získaného produktu, 10% palladia na uhlí ve funkci hydrogenačního katalyzátoru (0,15 g) a methanolu (150 ml) se míchá pod atmosférickým tlakem vodíku při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Hydrogenační katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Takto se získá požadovaná výchozí látka ve formě pevného produktu. Výtěžek: 0,86 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
2,0(s,3H), 2,96(s,3H), 3,25(s,3H),
3,51(φ,4H), 4,79(s,2H),
7,l(m,3H), 7,23(m,lH), hmotové spektrum: Μ+ΕΓ 314.
6, 82(m,3H), 9,73(š,1H);
Příklad 58
N-(5-(3-[ N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino] benzamido)-2-methylfenyl)-3-pyrrolidin-3-yloxybenzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v prvním odstavci příkladu 25, se kyselina 3-(1terc.butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)benzoová se uvede v reakci s N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-[ N-(2-methoxyethyl)-Nmethylamino] benzamidem, přičemž se získá
N-5- (3-[ N- (2-methoxyethyl) -N-methylamino] benzamido) -2-methylf enyl )-3-(1-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)benzamid.
Výtěžek: 59 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
l,39(s,9H), 2,08(m,2H),, 2,18(s,3H), .
• φ · φ • φφφ • ·φφφφ « φφφ φ φ φ φ
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ·
207
| 2,96 (s,3H), | 3,22(s,3H), | 3,25(m,2H), |
| 3,52(m,6H), | 5,07 (s,1H), | 6, 87(d,1H), |
| 7,2(m,5H), | 7,43 (t., 1H) , | 7,55(m,3H), |
| 7,59(s,lH), | 9,86(s,1H), | 10,06(s,lH); |
| hmotové spektrum: | M-C3H7 + 547 . |
Takto získaný produkt se uvede v reakci s kyselinou trifluoroctovou za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve druhem odstavci příkladu 25. Takto se získá požadovaná sloučenina. ·
Výtěžek: 26 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
l,77(m,lH), 2,02(m,lH), 2,18(s,3H),·
2,78(m,2H) ,
4, 92(m,4H), 7,47(m,4H),
10,06(s,lH); hmotové spektrum:
2,95 (s,3H), 6,87(d,lH), 7,79(s,lH),
M+H+ 503.
3,06(m,2H), 7,2(m,5H) , 9,84 (s, 1H) ,
Příklad 59
N-(5-(3-[ N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino] benzamido)-2-methylf enyl) -3- (4-methylpiper,azin-l-ylmethyl) benzamid
Směs N-methylpiperazinu (3 ml) a N-(5-(3-[ N-(2-methoxyethyl) -N-methylamino] benzamido)-2-methylfenyl) -3-chlormethy lbenzamidu (0,21 g) se míchá a zahřívá při teplotě.80 °C po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na. teplotu místnosti a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se odpaří a zbytek po odpaření se rozetře s diethyletherem. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,17 h;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
| 2,17(dm6H), | 2,33 (m, 8Hj , | 2,98 (s,.3H) , |
| 3,32(s,3H), | 3,50(m,6H), | 6,87(d,lH), |
| 7,2(m,4H), | 7,46(m,2H), | 7,57(m,lH), |
208 ·· φ » φφ ·· Μ φφφ ΦΦΦΦ ····
ΦΦΦΦ φ φ ΦΦΦΦ • φ ΦΦΦΦ φ φ φφφφφφ • φφ ·· φ · φ · ·· · φφφφφφφ ·· · ·
7,57(m,lH), 7,8(s,lH),
9,87(s,lH), 10,06(s,lH);
hmotové spektrum: M+H+ 530.
7,86(m,2H),
N-(5-(3-( N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino] benzamido)-2-methylfenyl)-3-chlormethylbenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Za . použitím postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 37, se 3-chlormethylbenzoylchlorid uvede v reakci s N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-[ N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino] benzamidem. Reakční směs se promyje postupně vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušinad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční směs použijí směsi isohexanu a ethylacetátu se zvyšující se polaritou. Takto se získá požadovaná výchozí látka ve formě pevného produktu.
Výtěžek: 74 %,.
Tato látka se dále použije bez dalšího čistění.
PříkladóO
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-methansulfonylaminobenzamid
K míchané směsi N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-aminobenzamidu (0,765 g) , pyridinu (0,29 ml) a methylenchloridu (30 ml) se přidá methansulfonylchlorid (0,16 ml) a rezultující směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Přidá se druhý podíl (0,158 ml) methansulfonylchloridu a rezultující směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dalších 18 hodin. Reakční směs se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek po odpaření se .rozetře s diethylethere, Takto
209 ·· « • · · • · · · • · · · · · • · · • · · získaný pevný podíl se vysuší, za vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,97 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 2,2(s,3H), | 3,03(s,3H), | 3,74 (t,4H), |
| 7,17(m,1H), . | 7,23(d,1H), | 7,4(m,5H), |
| 7,59'(m, 1H) , | 7,7(d,lH), | 7,8 (m, 2H) , |
| 9, 93(d,2H), | 10,14 (s, IHj ; | |
| hmotové spektrum: | M+H+ 509. |
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-aminobenzamid, který byl použit jako výchozí sloučenina, se připraví následujícím způsobem.
Ke směsi N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-morfolinobenzamidu (2 g) , triethylaminu (1,79 ml) a methylenchloridu (40 ml) se přidá 3-nitrobenzoylchlorid (1,31 g) a rezultující směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Sraženina se izoluje, postupně promyje methylenchloridem a diethyletherem a vysuší za vakua při, teplotě 60 °C. Takto se získá N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-nitrobenzamíd.
Výtěžek:0,95 g;
teplota tání: 247 až 248 °C; nukleární magnetickorezonanční
2,22(s,3H), 3,2(t,4H),
7,.13(m,lH), 7,24(d,lH),
7,44(d,lH), 7,59(m,lH),.
8,43(m,2H), 8,79(d,lH),
10,3(s,lH);
hmotové spektrum: M-H' 459.
spektrum (DMSOd6) : 3,75(t,4H), 7,35(m,2H), 7,84(m,2H), 10,13 (s,H),
K roztoku takto získaného produktu v methanolu (150 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (0,13 g) a směs se míchá pod vodíkovou atmosférou. Poukončení spotřeby vodíku se hydrogenační katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se
210
ΦΦ · • · · • · φ φ • φ · φ φ φ • · φ • Φ φ • φφ ·· ·· φφ . φ · · φ · ♦ • φ φ φ φ e • · · · φ · · • φ φ φ φ φ φφφφφφφ φφ φφ odpaří. Zbytek po odpaření se vysuší za vakua při 60 °C. Takto se získá požadovaná výchozí látka..
teplotě
Výtěžek: 0,77 g;
teplota tání: 171 až 172 °C;
nukleární magnetickorezonanční
2,18 (s,3H), 3,73 (t,4H), 7,19(d,1H), 7,56(m,1H), 10,1(s,1H);
3,14(t,4H), 6,72(m,1H), 7,35(m,2H), 7,76(d,lH), spektrum (DMSOd6) : 3,26 (s,2H), 7,ll(m,4H), 7,43(d,lH), 9, 63(s,1H), hmotové spektrum: M+H+ 431.
Příklad 61 . .
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-(N-methylmethansulfonylamino)benzamid
Ke směsi N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobeňzamido)fenyl] -3methansulfonylaminobenzamidu (0,17 g) , uhličitanu česného (0,121 g) a DMF (10 ml) se přidá methyljodid (0,023 ml) a rezultující směs se míchá a zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 72 hodin. Reakční směs se nalije do vody (200 ml) . Sraženina se izoluje, postupně promyje vodou a diethyletherem a vysuší za vakua při teplotě 60 °C. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,1 g;
teplota tání: 208 až 209 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 2,19 (s,3H), | 3,0(s,3H), | 3,18 (t, 4H) , |
| 3,75(t,4H), | 7,13(m,1H), | 7,2.3 (d, 1H) , |
| 7,36 (m,2H), | 7,45(d>1H), | 7,59(m,3H), |
| 7,81(d,1H), | 7,91(d,1H), | 7., 99 (d, 1H) , |
| 9, 98(s,1H), | 10,12(s,!H); | |
| hmotové spektrum: | M+H+ 523. |
211 •
• 4 4 4 4
4444· · 4 · • ····
Příklad 62
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-(N-ethylmethan sulfonylamino)benzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 61, se N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-methansulfonylaminobenzamid uvede v reakci s ethyljodidem, přičemž se· získá požadovaná sloučenina. Výtěžek: 64 %;
teplota tání: 192 až 193 °C;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 1,05(t,3H), | 2,21 (s,3H), | 3,16(t,4H), |
| 3,73(m,6H), | 7,13(m,1H), | 7,23(d,1H), |
| 7,36(m,2H) , | 7,43(d,lH), | 7,58(m,3H), |
| 7,81(d,1H), | 7,95(m,2H), | 7, 99(d,1H), |
| 10,0(s,lH), | 10,12(s,lH); | |
| hmotové spektrum: | M+H+ 537. |
Příklad 63
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -3-chlormethylbenzamid
K míchané směsi N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamidu (3,0 g) , 3-chlormethylbenzoylchloridu (2,76 g) a methylenchloridu (50 ml) se přidá triethylamin (1,55 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozetře s vodou. Získaný pevný podíl se izoluje, postupně promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a isohexanem a vysuší za vakua při teplotě 55 °C. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 4,8 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
2,19(s,3H), 2,96(s,6H), 4,84(s,2H),'
212 • · · • · · · • · · · · • · · • · · ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · ·
6,9(d,lH),
7,8-8,1(m,4H), hmotové spektrum:
7,26(m,3H), 9, 97(s,lH), M-H' 420.
7,5-7,7(m,3H), 10,09(s,lH);
Příklad 64
N-[ 5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl] -4-chlormethylbenzamid
4-Chlormethylbenzoylchlorid se uvede v reakci s N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamidem za použití postupu/ který je analogický s postupem popsaným v příkladu 37 s výjimkou spočívající v tom, že se reakční produkt rozetře s vodou namísto s 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Takto se získá požadovaná sloučenina;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 2,19(s,3H) , | 2,95(s,6H), | 4,28 (s,2H), |
| 6,9(d,lH), | 7,21(m,3H), | 7,29(d,lH), |
| 7,58(d,3H), | 7,8(s,lH), | 7,96(d,2H) , |
| 9,9(s,lH), | 10,08(s,1H); | |
| hmotové spektrum: | M-H' 420. |
Příklad 65
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-chlormethylbenzamid
Za použití postupu, který . je analogický s postupem popsaným v příkladu 63, se 3-chlormethylbenzoylchlorid uvede v reakci s
N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-morfolinobenz-amidem. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 98 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (ĎMS0d6) :
213 ·· · • · · • · · · • · · · · • · · ·· · • · • · * • · · • · · • · ·
2,19 (s,3H), 4,85(s,2H),
7,34(m,2H) , 7,65(d,lH), 8,03(s,lH), hmotové spektrum
3,17(m,4H), . 7,13 (d,lH),
7,44 (s,lH), 7,79(s,lH), 9, 96(s,1H),
M+H+ 464.
3,75(m,4H), 7,22(d,1H),
7,54(m,2H), 7,95(d,lH), 10,12(s,1H);
Příklad 66
N-[ 5-(4-fluor-3-trifluormethylbenzamido)-2-methylfenyl] -4diethylaminomethylbenzamid
K míchané směsi kyseliny
4-fluor-3-trifluormethylbenzoové (0,2 g) , DMF (3 kapky) a methylenchloridu (8 ml) se přidá oxalylchlorid 0,1 ml), a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek po odpaření se' rozpustí v pyridinu (5 ml) , načež se. k získanému roztoku přidá roztok N-(5-amino-2-methylfenyl)-4-diethylaminobenzamidu (0,2 g) v, methylenchloridu (4 ml). Rezultující směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. Směs se odpaří a zbytek se rozetře s vodou. Rezultující pevný podíl se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší za vakua při teplotě 55 °C, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,3 g;.
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
1,23 (br s, 6H) , *
3,3 (m, 2H) ,
7,7(m,3H), 8,35(d,2H), hmotové spektrum:
2,21(s,3H),
7,26(d,1H), 7,82(s,1H), 9, 96(s,1H), M+H+ 502.
3,03 (br s, 4Hj , 7,58(d,1H), 8,04(d,2H), 10,48(s,1H);
Příklad 67
214 • ·· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · ♦ · · ··· ···· ·· ··
N-[ 5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-2-methylfenyl] -4-diethylaminomethylbenzamid
Směs N-[ 5-(3,5-difluorbenzamido)-2-methylfenyl] -4-diethylaminomethylbenzamid (0,069 g) a morfolinu (3 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 6 dnů. Směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody. Rezultující pevný podíl se izoluje, promyje' postupně vodou a diethyletherem a vysuší za vakua při teplotě 40 °C. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,033 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
0,98(t,6H), 3,20-3,24(m,4H), 6,95(d,lH),
7,3(s,lH),
7,78(S,1H),
10,15(s,1H); hmotové spektrum:
2,2(s,3H), 3,58(s,2H), 7,14(d,lH), 7,45(s,2H), 7,91(d,2H),
M+H+ 519.
2,46-2,49(m,4H), 3,72-3,75(m,4H), 7,21(d,lH), 7,58(d,lH),
9, 82(s,1H),
N-[ 5-(3,5-difluorbenzamido)-2-methylfenyl] -4-diethylaminomethylbenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
K míchané směsi N-(5-amino-2-methylfenyl)-4-diethylaminomethylbenzamidu (0,14 g) , triethylaminu (é,12 g) a methylenchloridu (5 ml) se přidá 3,5-difluorbenzoylchlorid (0,088 g) a získaná.směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se potom promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se odpaří a zbytek po odpaření se rozetře se směsí ethylacetátu a diethyletheru. Takto se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 0,115 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
0,98(t,6H), 2,2(s,3H), 2,43-2,49(m,4H),
215 ·· · • * · 9 • · · · • · ···· 9
9 9
9 9
99 99
9 9 9 9 9 • 9 9 9 9
9 9 9 9. ·
9 9 9 9
9999 99 99
3,59 (s,2H),
7,68(d,2H), 9,83(s,lH), hmotové spektrum:
7,24(d,lH), 7,81(s,lH), 10,44(s,lH); M+H+ 452.
7,43-7,58(m,4H), 7,92(d,2H),
Příklad 68
N-[ 5-(3-fluor-5-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl] -4-diethylaminomethylbenzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 67. s výjimkou spočívající v tom, že se reakční směs zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 16 hodin namísto 6 dnů.
N-[ 5-(3,5-difluorbenzamido)-2-methylfenyl] -4-diethylaminome thylbenzamid se uvede v reakci s pyrrolidinem. Takto se získá požadoivaná sloučenina.
Výtěžek: 81 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 0,98(t,6H), | 1,95-2,0(m,4H), | 2,2(s, 3H) , |
| 2,4-2,5(m,4H), | 3,3(m,4H), | 3,6(s,2H), |
| 6,4-6,5(m,IH), | 6,85-6,95(m,2H), | 7,2(d,2H), |
| 7,45(d,2H), | 7,58(m,IH), | 7,8(m,lH), |
| 7,8(m,IH) , | 7,95(d,2H), | 9,8(S,1H), |
10,1 (br s,IH);
hmotové spektrum: M+H+ 503.
Příklad 69
N-[ 5-(3-fluor-5-piperidinobenzamido)-2-methylfenyl] -4diethylaminomethylbenzamid
Za použití postupu, který je analogický' s postupem popsaným v příkladu 67 s výjimkou spočívající v tom, že se reakční směs zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 16 hodin
216
ΦΦ φ φ · φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφ φφ φ φ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφ φφ φ φ φ « φ φ φ « φ φ · φ • φ φ φ • Φ φφ namísto β dnů, se Ν-[ 5-(3,5-difluorbenzamido)-2-methylfenyl] -4-diethylaminomethylbenzamid uvede v reakci s piperidinem. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 83%;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO.d6) :
| 0, 98(t, 6H), | 1,3-1,7(m,8H),' | 2,2(s,3H), |
| 2,4-2,5(m,2H), . | 3,2-3,4(m,4H), | 6,85-6,95(m,1H) |
| 7,0-7,1(m,lH), | 7,2-7,3(m,2H), | 7,45(d,2H), |
| 7,5-7,6(m,lH), | 7,8(m,lH), | 7,9(d,2H), |
| 9,8(s,lH), | 10,13(br s,1H); | |
| hmotové spektrum: | ,M+H+ 517. |
Příklad 70
N-[ 2-methyl-5-(5-morfolino-2-nitrobenzamido)fenyl] -4-diethylaminomethylbenzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 67 s výjimkou spočívající v tom, že se reakční směs zahřívá na teplotu 105. °C po dobu 16 hodin namísto na teplotu 100 °C po dobu 6 dnů, se
N-[ 5-(5-chlor-2-nitrobenzamido)-2-methylfenyl] -4-diethylaminomethylbenzamid se uvede v reakci s morfolinem. Takto získaný pevný produkt se rozpustí v methylenchloridu a získaný roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 64 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd.):
0, 98(t,6H),
3,4-3,5(m,4H), 7,2(m,1H), 7,9(d,2H),
10,38(br s,1H;
2,2(s,3H), 3,7-3,8(m,4H),
7,4-7,5(m,2H), 8,05(d,1H),
2,4-2,6(m,4H), 7,0-7,1 (m, 2H) ,,
7,7 (m, 1H.) ,
9, 85(s,1H),
217 • ·
····· ·· ·· hmotové spektrum: M+H+ 546.
N-[ 5-(5-chlor-2-nitrobenzamido)-2-methylfenyl] -4-diethylaminomethylbenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Za použití postupu, který je analogický ,s postupem popsaným v části příkladu 67, která se týká přípravy výchozích látek, se 5-chlor-2-nitrobenzoylchlorid (získaný reakcí kyseliny 5-chlor-2-nitrobenzoové s oxalylchloridem) uvede v reakci s N-(5-amino-2-methylfenyl)-4-diethylamino- . methylbenzamidem, přičemž se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 69 %;
hmotové spektrum: M+H+ 495.
Příklad 71
N-[ 5-(2-amino-3-morfolinobenzamido)-2-methylfenyl] -4-diethylaminomethylbenzamid
Směs N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinó-2-nitrobenzamido)fenyl]. -4-diethylaminomethylbenzamidu (1,21 g) , železného prášku (1,24 g) , ledové, kyseliny octové (0,44 ml) , vody (2,2 ml) a ethanolu (22,2 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 95 °C po dobu 9 hodin. Rezultující směs se ochladí na teplotu místnosti a zalkalizuje na pH 9 přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se potom zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi. ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá požadovaná sloučenina ve formě pevného produktu.
Výtěžek: 0,826 g;
hmotové spektrum: M+H+ 516.
218
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolino-2-nitrobenzamido)fenyl] -4diethylaminomethylbenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Za použití analogického postupu popsaného v části příkladu 67, která se týká přípravy výchozích látek, se 3-chlor-2-nitrobenzoylchlorid (získaný reakcí kyseliny 3-chlor-2-nitrobenzoové) uvede v reakci s N-(5-amino-2-méthylfenyl)-4-diethylaminomethylbenzamidem. Takto se získá. N-[ 5-(3-chlor-2-nitrobenzamido)-2-methylfenyl] -4-diethylaminomethylbenzamid.
Výtěžek: 55 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
| 0,98(t,6H), | 2,2(s,3H), | 2,4-2,5 (m, 4H) , |
| 3, 6(s,2H), | 7,2-7,25(m,lH), | 7,4-7,45(m,3H), |
| 7,7-7,8(m,2H), | 7,9-8,0(m,4H), | 9,8’(s,lH) ; |
| hmotové spektrum: | M+H+ 4 95. |
Za použití, postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 67 s výjimkou spočívající v tom, že se reakční směs zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 16 hodin namísto 6 dnů, se N-[ 5-(3-chlor-2-nitrobenzamido)-2-methylfenyl] -4-diethylaminomethylbenzamid uvede v reakci s morfolinem. Takto získaný pevný produkt se rozpustí v methylenchloridu a získaný roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá N-[ 2-methyl-5-(3-morfolino-2-nitrobenzamido)fenyl] -4diethylaminomethylbenzamid.
Výtěžek: 73 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
| 0,98 (t, 6H) , | 2,2 | (s,3H) , | 2,4-2,5(m,4H), |
| 2,9-2,95(m,4H), | 3, 6 | (s,2H), | 3,6-3,7(m,4H), |
| 7,2-7,25(m,1H), | 7,4- | -7,45 (m, 3H) , | 7,5-7,6(m,lH), |
| 7,6-7,7(m,2H), | 7,75(m,lH), | 7,9-7,95(d,2H), |
• 9
219
9,8(s,lH), 10,62(br s,lH);
hmotové spektrum: M+H+ 546.
9 · • · · • 9 · ·
99999 9
9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 «999
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9999 99 99
Příklad 72
N-[ 5-(5-cyklohexylvaleramido)-2-methylfenyl] -4-(diethylaminomethyl)benzamid !
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 22 s výjimkou spočívající v tom, že byl vypuštěn stupeň promytí reakční směsi 1M vodným roztokem kyseliny citrónové, se N- (-5-amino-2-methylfenyl) -4-diethylaminomethylbenzamid uvede v reakci s 5-cyklohexylvalerylchloridem (získaným reakcí kyseliny 5-cyklohexylvalerové s oxalylchloridem za použití konvenčního postupu), přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Hmotové spektrum: M+H+ 478.
Příklad 73
N-[ 2-met.hyl-5- (3-morf olinobenzamido) fenyl] -3- (N-methylhomopiperidin-4-yloxy)benzamid
Za použití postupu popsaného v příkladu 7 se 2-(2chlorethyl)-N-methylpyrrolidin uvede v reakci, s N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-hydroxybenzami dem a reakční produkt se přečistí chromatografíčky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchlorídu a methanolu v objemovém poměru 9:1. Takto se získá
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-[ 2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy] benzamid (Příklad 7, sloučenina č.32). Další elucí se získá isomerní vedlejší produkt. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
220
| l,6(m,lH), | 1,79(m, 3H) , | 2,04(m,2H) |
| 2,17(s,3H), · | 2,24 (s,3H), | .2,52(m,4H) |
| 3,18(t,4H), | 3,76(t,4H), | 4,66(m,1H) |
| 7,1(m,2H), | 7,21(d,lH), | 7,4(m,4H), |
| 7,5(d,lH), | 7,56(m,1H), | 7,78(d,1H) |
| 9,83 (s, 1H) , | 10,11 (s,1H); | |
| hmotové spektrum: | M+H+ 543. |
t t
t r
Příklad 74
N-(-[ 3-fluor-5-(3-pyrrolin-l-yl)benzamido] -2-methylfenyl)-4 -diethylaminomethylbenzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 67 s výjimkou spočívající v tom, že se reakční směs zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 16 hodin namísto po dobu 6 dnů, se N-[ 5-(3,5-difluorbenzamido)-2-methylfenyl] -4-diethylaminomethylbenzamid uvede v reakci s 3-pyrrolinem. Takto se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 58 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOdJ :
l,0(t,6H), 2,2(s,3H), 2,5(m,4H).,
3,6(s,2H), ' 6,45-6,55(m,1H) , 7,22(m,1H),
7,8(m,lH),
10,12(br s, 1H); hmotové spektrum
4,15(s,4H),
6,9 (s, 1H) ,
7., 45 (d,2H) , 7,95(d,2H),
M+H+ 501.
6, 05(m,1H), 6, 97(m,1H), 7,57(m,1H), 9, 8(s,1H),
Příklad 75
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-tetrahydrofuran-3-yloxybenzamid
K míchané směsi kyseliny 3-(tetrahydrofuran-3-yloxy)i
221 ·· ·· ♦ · · · ·· ·· benzoové (0,15 g) , 1-hydroxybenzotriazolu (0,146 g) a DMF (5 ml) , která byla ochlazena na teplotu 0 °C, se přidá
1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid 0,165 g). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 5 minut, načež se k ní přidá roztok N- (3-amino-4-methylfenyl)-3-morfolinobenzamidu (0,224 g) v DMF. Reakční směs se ponechá ohřát na okolní.teplotu, při které se míchá po dobu 16 hodin. Reakční směs se potom nalije do vody a podíl se izoluje a přečistí sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 99:1.
Výtěžek: 0,228 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
rezultující pevný chromatograficky na
| 1, 99(m,'lH), | 2,18(s,3H) | 2,25(m,lH) |
| 3,17(t,4H), | 3,72(t,4H), | 3, 88(m,4H) |
| 5,13(m,lH), | 7,11(m,2H), | 7,21(d,lH) |
| 7,39(m,5H), | . 7,56(m,2H), | 7,79(m,2H) |
| 9,83 (s, 1H) ,. | 10,11 (s,1H); | |
| hmotové spektrum: | M+H+ 502. |
Kyselina . 3-(tetrahydrofuran-3-yloxy)benzoová, která byla použita jako výchozí .látka, se připraví následujícím způsobem.
K míchané směsi ethyl-3-hydroxybenzoátu (1,662 g) , 3-hydroxytetrahydrofuranu (0,881 g) , trifenylfosfinu (3,41 g) a THF (40 'ml), která byla ochlazena na 0 °C, se přidá diethylazodikarboxylat (2,09 g) . Rezultující směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá po dobu 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozetře se směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1. Takto vytvořený pevný trifenylfosfinoxid se odfiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci . silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 99:1..
222 • · · • · · · • · · · · · · • · · • · · • ···· ·· ·· ♦ · · · • · · · • · · · • « · ·
Takto se. získá ethyl-3-(tetrahydrofuran-3-yloxy)benzoát. Výtěžek: 1,56 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) : l,27(t,3H), l,93(m,lH), 2,22(m,lH),
3,82(m,4H), 4,27(m,2H), 5,08(m,lH),
7,19(m,lH), 7,42(m,2H), 7,52(d,lH).
K roztoku takto získaného esteru v ethanolu . (20 ml) se přidá roztok hydroxidu sodného (IN, 10,22 ml) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a IN vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá požadovaná výchozí látka ve formě pevného produktu. Výtěžek: 0,3 g);
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
1,9(m,lH), 5,03(m,1H), 7,41(s,1H),
2,2(m,1H), 7,07(m,1H), 7,52(d,1H).
3,8(m,4H), 7,36(t,lH),
Příklad 76
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolino-5-trifluormethylbenzamido)fenyl] -3-piperidin-4-yloxybenzamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v prvém odstavci příkladu 50, se 3- (1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoová kyselina uvede v reakci s N- (3-amino-4-methylfenyl) -3-morfolino-^-5trifluormethylbenzamidem, přičemž se získá
N-[ 2-methyl-5-(3-morfolino-5-trifluormethylbenzamido)fenyl] -3-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzamid. Výtěžek: 77 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOd6) :
l,37(s,9H), l,55(m,2H), l,95(m,2H),
2,19(s,3H), 3,2(m,2H), 3,25(t,lH),
223 > · · « » · · ι ·· ··
| 3, 63(m,2H), | 3,77 (t,4H), | 4,63(m,1H), | ||
| 7,18(m,1H), | 7,22(d,1H), | 7,37(S,1H), | ||
| 7,41 (t,lH), | 7,5(s,2H), | 7,57(m,1H), | ||
| 7,62 (s,lH), | 7,7(s,lH), | 7,78(d,1H), | ||
| 9, 83(s,1H), | 10,31(s,1H); | |||
| hmotové spektrum: | M+H+ 683. | |||
| Takto získaný | produkt se | uvede | v reakci s | kyselinou |
| trifluoroctovou za použití postupu, | který je analogický s | |||
| postupem popsaným | ve druhém odstavci | příkladu 50. | Takto se | |
| získá požadovaná sloučenina. | ||||
| Výtěžek: 62 %; | ||||
| nukleární magnetickorezonanční | spektrum (DMSOd6) : | |||
| 1,38(m,2H), | 1,85(m,2H), | 2,16(s,3H), | ||
| 2,45(m,2H) , | 2,88 (m,2H)', | 3,22(t,4H), | ||
| 3,7 (t,4H), | 4,4(s,lH), | 7,05(d,1H), | ||
| 7.12(d,1H), | 7,26(s,1H), | 7,31(t,1H), | ||
| 7,47 (m, 3H.) , | 7,6(s,lH), | 7,7(d,2H), |
M+H+ 583.
10,15 (m, 2.H),; hmotové spektrum:
N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-morfolino-5-trifluormethylbenzamid, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
Ethyl-3-morfolino-5-trifluormethylbenzoát se připraví z ethyl-3-fluor-5-trifluormethylbenzoátu způsobem popsaným Brown-em a kol., v Tetrahedron Lett., 1999, 40, .1219. Takto získaná sloučenina má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
l,36(t,3H), 3,19(t,4H), 3,81(t,4H),
4,34(m,2H), 7,22(d,lH), 7,72(d,lH),.
7,76 (s,lH) .
. 7C:«.-Í.w
224 • · φ » · · » ΦΦΦ
Směs ethyl-3-morfolino-5-trifluormethylbenzoátu (0,67
g) , IN vodného roztoku hydroxidu sodného (3,3 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 15 minut, načež se odstaví na dobu 16 hodin. Ethanol se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě (6 ml). Přidá se kyselina chlorovodíková (1M, 3,3 ml) a rezultující pevný podíl se izoluje, promyje vodou a vysuší. Takto se získá kyselina 3-morfolino-5-trifluormethylbenzoová ve formě pevného produktu.
Výtěžek: 0,464 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSOds) :
3,25(t,4H), ' 3,73(t,4H), 7,4(s,lH)
7,53 (s,1H),
7,65(s,1H),
13,3 (s, 1H)..
Roztok 3-morfolino-5-trifluormethylbenzoylchloridu (11,43 g, získaný reakcí kyseliny benzoové s oxalylchloridem za použití konvenčního postupu) , v methylenchloridu (200 ml) se přidá· k míchané směsi 4-methyl-3-nitroanilinu (5,47 g) , triethylaminu (10 ml) a methylenchloridu (200 ml). Rezultující směs se míchá při teplotě místnosti po dobu. 18 hodin., reakční směs se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, rezultující pevný podíl se izoluje, promyje diethyletherem a vysuší. Takto se získá
N-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-morfolino-5-fluorbenzamid ve formě pevného podílu.
Výtěžek: (10,4 g) ;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
2,58(s,3H), 3,22(t,4H), 3,83(t,4H),
7,21 (s,2H), 7,58 (s,1H), 8,23(d,1H).
7,32(d,1H), 7,82(m,1H),
7,41 (s,lH), 8, 02 (s, 1H)
Takto získaná' sloučenina se rozpustí v ethylacetátu (500 ml) a hydrogenuje. nad 10% palladiem na uhlí (1,1 g) ve
225 • · · · · • · · · · • ······ · • · · · • · · * · · • · · · · · • · · · · • · « · · * • · · · · »··· ·· ·· funkcí hydrogenačního katalyzátoru pod tlakem vodíku 0,3 MPa až do okamžiku, kdy ustane spotřeba vodíku. Hydrogenační katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek se rozetře s ethylacetátem, přičemž se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 8,1 g;
nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
2,01(s,3H), 3,23(t,4H), 3,75(t,4H),
4,81 (s,2H), 7,02(d,1H), 7,63 (s, 1H.) ,
6,77(m,1H), 7,25(s,1H), 9, 9(s,1H) .
6,83 (d, 1H) , 7,58(s,1H),
Příklad 77
Farmaceutické kompozice
Dále jsou uvedeny příklady reprezentativních farmaceutických dávkových forem podle vynálezu (účinná látka podle vynálezu je zde uvedena jako sloučenina X ) pro terapeutické a profylaktické použití v humánní medicině.
(a) Tableta I
Sloučenina X
Laktózá Ph.Eur
Natriumkroskarmelóza
Pasta z kukuřičného škrobu [ 5% Stearát hořečnatý (b) Tableta II
Sloučenina X
Laktóza Ph.Eur'
Natriumkroskarmelóza
Kukuřičný škrob mg(tableta .100
182,75
12,0 (hm./obj .)] 2,25
3,0 mg/tableta
223,75.
6,0
15,0 • · · * · · · · · · « * · · · ♦> · · · · ···· * · ··· • ·····« · 9 · · · ·
| 226 | ··· · · ··· ·· 9 ··· ···· '99 99 |
| Polyvinylpyrrolidon [ 5%(hm./obj.)] Stearát horečnatý | 2,25 3,0. |
| (c) Tableta 11,1 | mg/tableta |
| Sloučenina X | 1,0 |
| Laktóza Ph.Eur | 93,25 |
| Natriumkroskarmelóza | 4,0 |
| Pasta z kukuřičného škrobu [ 5%(hm./obj.) ] Stearát horečnatý | 0,75 1,0 |
| (d) Kapsle | mg/kapsle |
| Sloučenina X | 10 |
| Laktóza Ph.Eur | 488,5 |
| Magnesium | i,5 |
| (e) Injekce I | (50 mg/ml) |
| Sloučenina X | 5,0% hm./obj. |
| 1M roztok hydroxidu sodného O,1M HC1 (k nastavení pH na 7,6) Polyethylenglykol 400 Voda pro injekce do 100 % | 15,0%hm./obj. 4,5% hm./obj. |
| (f) Injekce II | (10 mg/ml) |
| Sloučenina X | 1,0% hm./obj. |
| Fosforečnan sodný BP 0,lM roztok hydroxidu sodného Voda pro injekce do 100 % | 3,6% hm./obj., 15,0%hm./obj. |
(g) Injekce III' (1 mg/ml·,pufrováno na pH6)
227 ·· · • · · · • · ♦ · • · · · ·♦ · • · · ·· 9 9 • « ·· • · · ·
9 9 9 • · · 9
9 9 9
99
Sloučenina X
Fosforečnan sodný BP Kyselina citrónová Polyethylenglykol 400' Voda pro injekce do 100 %
0,1% hm./obj. 2,26%hm./obj. 0,38%hm./obj. 3,5% hm./obj.
| (h) Aerosol I | mg/ml |
| Sloučenina X | 10,0 |
| Sorbitantrioleát | 13,5 |
| Trichlorfluormethan | 910,0 |
| Dichlordifluormethan | 490,0 |
(i) Aerosol II mg/ml
Sloučenina X 0,2
Sorbitantrioleát 0,27
Trichlorfluormethan 70,0
Díchlordifluormethan 280,0
Dichlortetrafluorethan 1094,0 (j) Aerosol III mg/ml
Sloučenina X 2,5
Sorbitantrioleát 3,38
Trichlorfluormethan 67,5
Díchlordifluormethan 1086,0
Dichlortetrafluorethan 191,6
| (k) Aerosol IV | mg/ml |
| Sloučenina X | 2,5 |
| Sojový lecitin | 2,7 |
| Trichlorfluormethan | 67,5 |
228 • · » • · · · • · · * · • · · • · · •» ·· • ♦ · · · • 9 9 ♦
9 9'9 9 • 9 · « ··
Dichlordifluormethan Dichlortetrafluorethan
1086,0
191,6 (1) Mast ml
Sloučenina X 40 mg
Ethanol 300 μΐ
Voda 300 μΐ l-Dodecylazacykloheptan-2-on 50 μΐ
Propylenglykol do 1 ml '
Poznámka Výše postupy, průmyslu obvyklým acetátftalátcelulózy. být použity, v rámci uvedené formulace mohou které jsou velmi dobře Tablety (a) způsobem, být získány konvenčními známé ve farmaceutickém až (c) mohou být entéricky povlečeny například opatřeny povlakem Aerosolové formulace (h)-(k) mohou standarních aerosolových dispenzorů upravených pro odměřování dávky aerosolu, přičemž suspendační. činidla sorbitantrioleát a sojový lecitin mohou být nahrazeny alternativním suspendačním činidlem, jakým je sorbitanmonooleát, sorbitan seskvioleát, polysorbat 80, polyglycerololeát nebo kyselina olejová.
Claims (10)
- NÁROKY9 99991. Sloučenina obecného vzorce I ve kterémRJ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo atom halogenu,R1 je zvolen ze skupin ' definovaných v následujících odstavcích· (A) a (B):hydroxy-skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, merkapto-skupina, nitro-skupina, amino-skupina, karboxy-skupina, karbamoylová skupina, (1-6C)alkylóvá skupina, (2-6C)alkenylová skupina, (2-6C)alkinylová skupina, (1-6C)alkoxy-skupina,230 • 9 99 > 9 · 1 • 99 99 9 ·I «9999 (1-6C)alkylthio-skupina, (1-6C)alkylsulfinylová skupina, (1-6C)alkylsulfonylová skupina, (1-6C)alkylamino-skupina, di-[ (1-6C) alkyl] amino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonylová skupina,N-(1-6C)alkylkarbamoylová skupina,N,N-dí[ (1-6C)alkyl] karbamoylová skupina, (1-6C)alkanoylová skupina, kyano-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(1-6C)alkylová skupina, amino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkanoyloxy-skupina, (1-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonylamino-skupina,N-(1-6C)alkylsulfamoylová skupina,N,N-di[ (1-6C)alkyl] sulfamoylová skupina, arylová skupina, aryl-(1-6C)alkylová skupina, aryl-(1-6C)alkoxy-skupina, arylthio-skupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(1-6C)alkylová skupina, heterocyklylová skupina a heteroóyklyl-(1-6C)alkylová skupina, a (3):(1-3C) alkylendioxy-skupina, ' halogen-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, karboxy-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylová skupina, karbamoyl-(1-6C)alkylová skupina,N-(1—6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylová skupina,' N,N-di-[ (1-6C) alkyl] karbamoyl-(1-6C) alkylová ..skupina, r 'f ť231 • φ · φ φ *··· • φ φφ φφ · · ♦ φ φ φ φ φ φφ φ · · φφφφ φφ · φφφ φφφφ φφ φφ (1—6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di—[ (1-6C) alkyl] amino-(1-6C) alkylová skupina,.hydroxy-(2-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy—)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, amino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-alkylová skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C). alkoxy- (2-6C) alkylthio- (1-6C) alkylová skupina, hydroxy-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, amino-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylamino-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-N-·(1-6C)alkyl — 6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, trifluormethoxy-skupina, halogen-(2-6C)alkoxy-skupina, hydroxy-(2-6C)lkoxy-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkoxy-skupina, kyano- (1-6C) alkoxy-skupina, karboxy- (1-6C) alkoxy-skupina., (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkoxy-skupina, karbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupina,N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupinaN,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupina, amino-(2-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoxy-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkoxy-skupina, halogen-(2-6C)alkylamino-skupina,232 • φφφ • » ΦΦΦΦ φ • · φ • Φ φ φφ ΦΦΦΦ φ · φφφ · φ φ φ φ · * φ · φ φ φ • ΦΦΦΦΦΦΦΦ φφ φφ hydroxy-(2-6C)alkylamino-skupina, .(1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-skupina, kyano-(1 — 6C)alkylamino-skupina, karboxy-(1-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylamino-skupina, karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina, amino-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkylamíno-skupina,N-(1-6C)alkylhalogen-(1-6C)alkylamino-skupina,N- (1-6C) alkylhydroxy- (2-6C) alkylamino-skupina.,N- (1-6C) alkyl-(1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkylkyano-(1-6C)alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkylkarboxy-(1-6C)alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)aikylamino-skupina,N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkyl-N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkyl-N,N-di[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina, ,N-(1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupina,N-(1-6C) alkyl-(1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkyl-di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-6C)alkansulfonylamino-skupina,N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkansulfonylamino-skupina, halogen-(2-6C) alkanoylamino-skupina, hydroxy-(2-6C)alkanoylamino-skupina, •(1-6C)alkoxy-(2-6C)alkoxyamino-skupina, kyano-(2-6C)alkanoylamino-skupina, karboxy-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, karbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, ·· φ233 •φ φφ • φφφφ • Φ φφ • φ » φ • · · · • φ φ · φ φ φ φ φ ·· φφΝ-(1-6C)alkylkarbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina,N,N-di-[ (1-6C).alkyl] karbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, amino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, aryloxy-skupina, arylamino-skupina, aryl-(1-6C)alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkylaryl-(1-6C)alkylamino-skupina, aroylamino-skupina, arylsulfonylamino-skupina,N-arylsulfamoylová skupina, aryl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, aryl-(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylóvá skupina, aryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylóvá skupina,N-(1-6C)alkylaryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylóvá skupina, heteroaryloxy-skupina, heteroaryl-(1-6C)alkoxy-skupina, heteroarylamino-skupina, heteroaryl-(1-6C)alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkylheteroaryl-(1-6C)alkylamino-skupina, heteroarylkarbonylamino-skupina, heteroarylsulfonylamino-skupina,N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroaryl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, heteroaryl-(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylóvá skupina, heteroaryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylóvá skupina,N- (1-6C)alkylheteroaryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylóvá skupina, heterocyklyloxy-skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkoxy-skupina, heterocyklylamino-skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkylheterocyklyl-(1-.6C)alkylamino-skupina, heterocyklylkarbonylamino-skupína, heterocyklylsulfonylamino-skupina,N-heterocyklylsulfamoylová skupina, • ····234 ·· 4 · · · * • · 4 4 • ····· · • 44 • 4 · 4 • 4 99 • 4 9 99 9 9 99 9 9 9 44 4 4 444 4· heterocyklyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová .skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina a N-(1-6C)alkylheterocyklyl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, přičemž každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina ve významech R1 může případně nést 1 nebo 2 substituenty zvolené z množiny zahrnující atom halogenu, (1-6C)alkylovou skupinu a (1-6C)alkoxy-skupinu a každý ze substituentů definovaných v odstavci (B), který obsahuje skupinu CH2, která je připojena ke dvěma atomům uhlíku, nebo skupinu CH3, která je připojena k atomu uhlíku, může případně nést na každé uvedené skupině CH2 nebo CH3 substituent zvolený z množiny zahrnující hydroxy-skupínu, amino-skupinu, ’ (1-6C)alkoxy-skupinu,. (1-6C)alkylamino-skupinu a di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupinu, atom halogenu, kyano-skupinu, amino-skupinu, m znamená 1, 2 nebo 3,R2 znamená hydroxy-skup i nu, trifluormethylovou . skupinu, merkapto-skupinu, nitro-skupinu, karboxy-skupinu, (1-6C)alkylovou skupinu, (2-6C)alkenylovou skupinu, (2-6Č)alkinylovou skupinu, (1-6C)alkoxy-skupinu, (1-6C)alkylamino-skupinu · nebo di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupinu, p znamená 0, 1 nebo 2, q' znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, znamená arylovou . nebo substituován 1, cykloalkylovou skupinu, 2 nebo 3 . substituenty následuj ícíchR přičemž R4 je zvolenými ze skupin odstavcích (C) a'(D):definovaných (C) : ' atom vodíku, hydroxy-skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina,235 • · · » · • · · · • · · · · · · • · · ·♦ · · kyano-skupina, merkapto-skupina, nitro-skupina, .amino-skupina, karboxy-skupina, karbamoylová skupina, (1-6C)alkylová skupina, (2-6C)alkenylová skupina, (2-6C)alkinylová skupina, (1-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkylthio-skupina, (1-6C)alkylsulfinylová skupina, ' (1-6C)alkylsulfonylová skupina, (1-6C)alkylamino-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonylová skupina,N- (1-6C)alkylkarbamoylová skupina, N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoylová skupina, (1-6C)alkanoylová skupina, kyano-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(1-6C)alkylová skupina, amino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkanoyloxy-skupina, (1-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonylamino-skupina,N- (1-6C)alkylsulfamoylová skupina,N,N-di[ (1-6C)alkyl] sulfamoylová skupina, arylová skupina, aryl-(1-6C)alkylová skupina, aryl-(1-6C)alkoxy-skupina, arylthio-škupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina heteroarylová skupina, heteroaryl-(1-6C)alkylová skupina,236ΦΦ φ φ φφ φφ φφ φφφ φφφφ φφφφ φφφφ φ φ φφφ φ φ φφφφφφ φ φ φφ φφ φ φφφ φ φ φφφφ φφ φ φφφ φφφφ φφ φφ heterocyklylová skupina a hete.rocyklyl-(1-6C) alkylová skupina aD:(1-3C)alkylendioxy-skupina, halogen-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, karboxy-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylová skupina, karbamoyl-alkylová skupina,N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-6C)alkylová skupina,N,N-di[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy--)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy—)alkylamino-alkylová skupina, (1-6C) alkoxy-(2-6C) alkylamino-(1-6C) alkyl-ová skupina, amino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, ; (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina,' (1-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-(2-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkylthio-(1-6C)alkylová skupina, hydroxy-N-alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkoxy-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, amino-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino- (1-6C)alkylová skupina, (1-6C)alkylamin,o-N-(1-6C)alkyl(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, di-[ (1-6C) alkyl] amino-N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino(1-6C)alkylová skupina, trifluormethoxy-skupina, halogen-(2-6Č)alkoxy-skupina, hydroxy-(2-6C)alkoxy-skupina,237 ·« · * • · w ·* • · ·♦ « • ······ * • · · · ·· · ··· ·· ·« ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ···· ·· ·· (1-60alkoxy-(2-60alkoxy-skupina, kyano-(1-6C)alkoxy-skupina, karboxy-(1-6C)alkoxy-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-60alkoxy-skupina, karbamoyl-(1-60alkoxy-skupina,N-(1-60alkylkarbamoyl-(1-60alkoxy-skupina,N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(1-6C)alkoxy-skupina, amino-(2-6C)alkoxy-skupina, (1-60aikylamino-(2-60alkoxy-skupina, di-[ (1-60 alkyl] amino-(2-60 alkoxy-skupina, halogen-(2-60alkylamino-skupina, hydroxy-(2-6C)alkylamino-skupina, ' (1-60alkoxy-(2-60alkylamino-skupina, kyano-(1-60alkylamino-skupina, karboxy-(1-60alkylamino-skupina, (1-60alkoxykarbonyl-(1-60alkylamino-skupina, karbamoyl-(1-6C)alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(1-60 alkylamino-skupina,N,N-di[ (1-60 alkyl] karbamoyl-(1-60alkylamino-skupina, amino-(2-6C)alkylamino-skupina, (1-60aikylamino-(2-6C)alkylamino-skupina, di-[ (1-60 alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-skupina,N-(1-60alkylhalogen-(1-60alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkylhydroxy-(2-6C)alkylamino-skupina,N-(1-60 alkyl-(1-60alkoxy—)alkylamino-skupina,N- (1-60alkylkyano-alkylamino-skupina,N- (1-6C)alkylkarboxy-(1-60alkylamino-skupina,N- (1-60 alkyl- (1-^6C) alkoxykarbonyl- (1-60 alkylamino-skupina,N- (1-6C)alkylkarbamoyl-(1-60alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkyl-N-(1-60alkylkarbamoyl-(1-60alkylamino-skupi na,N- (1-60 alkyl-N, Ň-di-[ (1-60 alkyl] karbamoyl- (1-60 alkylamino-skupina,N- (1-60aikylamino-(2-6C)alkylamino-skupina,N-(1-60alkyl-(1—6C)aikylamino-(2-6C)alkylamino-skupina,238ΦΦΦ φ φ φ • φ · φ φ φ φφφφ φ φφφΦΦ φ • ΦΦ ΦΦ «φ φφφ φφφφ φ φ φ φφφφ φ φφφ φ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφφφ ΦΦ ΦΦN-Xalkyl-di-[ (1-6C) alkyl] amino-(2-6C)alkylamino-skupina, (C-6C)alkansulfonylamino-skupina,N- (1-6C)alkyl-(1-6C)alkansulfonylamino-skupina, halogen-(2-6C)alkanoylamino-skupina, hydroxy-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkanoylamino-skupina, kyano-(2—6C)alkanoylamino-skupina, karboxy-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkoxykarbonyl-(2-6C)alkanoylamino, karbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina,N-(1-6C)alkylkarbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, N,N-di-[ (1-6C)alkyl] karbamoyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, amino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkanoylamino-skupina, aryloxy-skupina, arylamino-skupina, aryl-(1-6C)alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkylaryl-(1-6C)alkylamino-skupina, - , aroylamino-skupina, arylsulfonylamino-skupina,N-arylsulfamoylová skupina, , aryl-(2-6C) alkanoylamino-skupina, aryl-(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, aryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina,N-(1-6C)alkylaryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, heteroaryloxy-skupina, heteroaryl-(1-6C)alkoxy-skupina, heteroarylamino-skupina, heteroaryl-(1-6C)alkylamino-skupina,N-(1-6C)alkylheteroaryl-(1-6C)alkylamino-skupina, heteroarylkarbonylamino-skupina, heteroarylsulfonylamino-skupina,N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroaryl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, heteroaryl-(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, heteroaryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina,.239N-(1-6C)alkylheteroaryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, heterocyklylamino-skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkylamino-skupina,N-.(1-6C) alkylheterocyklyl- (1-6C.) alkylamino-skupina, heterocyklylkarbonylamino-skupina, heterocyklylsulfonylamino-skupina,N-heterocyklylsulfamoylová skupina, heterocyklyl-(2-6C)alkanoylamino-skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkylová skupina, heterocyklyl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina a N-(1-6C)alkylheterocyklyl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylová skupina, přičemž každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R4 může případně nést 1 nebo 2 substituenty zvolené z množiny, zahrnující atom halogenu, (1-6C)alkylovou skupinu a (1-6C)alkoxy-skupinu, a každý ze substituentů definovaných v odstavci (D) , který obsahuje skupinu CH2, která je připojena ke dvěma atomům uhlíku, nebo skupinu CH3, která je připojena k atomu uhlíku, může případně nést na uvedené skupině CH2 nebo skupině CH3 substituent ' zvolený z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, amino-skupinu, (1-6C)alkoxy-skupinu, (1-6C)aikylamino-skupinu a di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in-vivo štěpitelný ester, s výhradou spočívající v tom, že substituent na R4 je zvolen ze skupin uvedených v odstavci (C) pouze v případě, že alespoň jedna, ze skupin R1 je zvolena ze skupin uvedených· v odstavci (B) , a s výhradou, že do rozsahu sloučenin obecného vzorce I nespadají:N-[ 5-(3-cyklohexylpropionamido)-2-methylfenyl] -3,4-methylendioxybenzamid ai. .f· • · • ·240N—(5—[ 2-(2,3-epoxypropoxy)benzamido] -2-methylfenyl)-2-(2,3epoxypropoxy)benzamid.
- 2. Amidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémR3 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, atom chloru nebo atom bromu,R1 je zvolen ze substituentů definovaných v dále uvedených odstavcích (A) a (B):(A) hydroxy-skupina, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxy-skupina a ethoxy-skupina; a (B) chlormethylová skupina, methoxymethylová skupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, , 2-hydroxyethylaminomethylová- skupina, skupina,
- 3-chlorpropoxy-skup'ina,3-hydroxypropoxy-skupina,2-ethoxyethoxy-skupina,3-ethoxypropoxy-skupina,2-methoxyethylaminomethylová2-chlorethoxy-skupina,2-hydroxyethoxy-skupina,2- methoxyethoxy-skupina,3- methoxypropoxy-skupina, kyanomethoxy-skupina, ! .karboxymethoxy-skupina-2-karboxyethoxy-skupina, methoxykarbonylmethoxy-skupina, ethoxykarbonylmethoxy-skupina, terč.butoxykarbonylmethoxy-skupina,2-methoxykarbonylethoxy-skupina,2-ethoxykarbonylethoxy-skupina,2- terc-butoxykarbonylethoxy-skupina, 2-aminoethoxy-skupina,3- aminopropoxy-skupina, 2-methylaminoethoxy-skupina,2- ethylaminoethoxy-skupina, 3-methylaminopropoxý-skupina,3- ethylaminopropoxy-skupina, 2-dimethylaminoethoxy-skupina,2- diethylaminoethoxy-skupina,3- dimethylaminopropoxy-skupina, j - . . . :241 • · 4» • · · · · ·.3-diethylaminopropoxy-skupina, 2-pyridylmethoxy-skupina,2- (imidazol-l-yl)ethoxy-skupina,3- imidazol-l-yl)propoxy-skupina, piperidin-4-ylóxy-skupina,1- methylpiperidin-4-yloxy-skupina,2- pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina,3- pyrrolidin-1-ylpropoxy-skupina,2-piperidinoethoxy-skupina, 3-piperidinopropoxy-skupina,2-morfolinoethoxy-skupina, 3-morfolinoprópoxy-skupina,2- piperazin-l-ylethoxy-skupina,3- piperazin-l-ylpropoxy-skupina,2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina , a3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy-skupina;m zriamená 1 nebo 2, p znamená 0, q znamená 0 aR4 fenylovou skupinu, přičemž R4 je substituován 1 nebo2 substituenty zvolenými z dále uvedených odstavců (C) a (D) :(C) :hydroxy-skupina, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxy-skupina, ethoxy-skupina, methylamino-skupina, ethylamino-skupina, dimethylamino-skupina, diethylamino-skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, benzyloxy-skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperidino-skupina,.morfolino-skupina, piperazin-l-ylová skupina a
- 4- methylpiperazin-l-ylová skupina, a (D) :chlormethylová skupina, methoxymethylová skupina, 2-methoxyethylová skupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina,2-hydroxyethylaminomethylová skupina,2-methoxyethylaminomethylo.vá skupina,2-chlorethoxy-skupina, 3-chlorpropoxy-skupina,2423-hydroxypropoxy2-ethoxyethoxy3-ethoxypropoxykarboxymethoxymethoxykarbonylmethoxyskupina, •skupina, skupina, skupina, skupina,2-hydroxyethoxy-skupina,2- methoxyethoxy-skupina,3- methoxypropoxy-skupina, kyanomethoxy-skupina,2-karboxyethoxy-skupina, ethoxykarbonylmethoxy-skupina, terč.butoxykarbonylmethoxy-skupina,2-methoxykarbonylethoxy-skupina,2-ethoxykarbonylethoxy-skupina,2- terc.butoxykarbonylethoxy-skupina, 2-aminoethoxy3- aminopropoxy-skupina, 2-methylaminoethoxy2- ethylaminoethoxy-skupina, 3-methylaminopropoxy3- ethylaminopropoxy-skupina, 2-dimethylaminoethoxy2- diethylaminoethoxy-skupína,3- dimethylaminopropoxy-skupina,3-diethylaminopropoxy-skupina, 2-chlorethylamino 2-hydroxyethylamino-skupina, 2-methoxyethyl amino· 2-ethoxyethylamino-skupina, 2-aminoethylamino·2-methylaminoethylamino-skupina,2-ethylaminoethylamino-skupina,2-dimethylaminoethylamino-skupina,2-diethylaminoethylamino-skupina,.N- (2-chlorethyl)-N-methylamino-skupina,N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino-skupina,N-(2-methoxyethyl)-N-methyamino-skupina,N-(2-ethoxyethyl)-N-methylamino-skupina,N-(2-aminoethyl)-N-methylamino-skupina, .N- (2-methylaminoethyl)-N-methylamino-skupina,N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylamino-skupina,N-(3-aminopropyl)-N-methylamino-skupina,N-(3-methylaminopropyl)-N-methylamino-skupina,N-(3-ethylaminopropyl)-N-methylamino-skupina,N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino-skupina,N- (3-diethylaminopropyl)-N-methylamino-skupina,2- pyridylmethoxy-skupina, 2-(imidazol-l-yl)ethoxy3- (imidazol-l-yl)propoxy-skupina, skupina, skupina, skupina, ^skupina, skupina, skupina, •skupina, •skupina,243 • · · • ΦΦΦ • · · φ · ·ΦΦΦ φφ · • φ · · · φ φ • φ φ φ · φ · · • φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφφφφφ φφ φφ piperidín-4-yloxy-skupina,1- methylpiperidin-4-yloxy-skupina,2- pyrrolidin-1-ylethoxy-skupína,3- pyrrolidin-l-ylpropoxy-skupina,2-piperidinoethoxy-skupina, 3-piperidinopropoxy-skupina,2-morfolinoethoxy-skupina, 3-morfolinopropoxy-skupina,2- piperazin-l-ylethoxy-skupina,3- piperazin-l-ylpropoxy-skupina,2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina a3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy-skupina, s výhradou spočívající v tom, že substituent na R3 4 je zvolen z bezprostředně předcházejícího odstavce (C) pouze v případě, když alespoň jedna skupina R1 je zvolena z. bezprostředně předcházejícího odstavce (B) v definici R1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.3. Amidový derivát podle nároku 1 obecného, vzorce I, ve kterém m znamená 1,R1 znamená skupinu zvolenou ze substituentů definovaných v následujícím odstavci (B) , přičemž skupina R1 se nachází v poloze 3 nebo 4, nebo m znamená 2, alespoň jedna skupina R1 je zvolena ze substituentů definovaných v dále uvedeném odstavci a jedna skupina R1 může být zvolena ze substituentů- definovaných v dále uvedeném odstavci (A), přičemž skupiny R1, které mohou být stejné nebo odlišné, se nacházejí v poloze 3 a 4:(A) :hydroxy-skupina, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, amino-skupina, methylová skupinma, ethylová skupina, . methoxy-skupina, ethoxy-skupina, methylamino-skupina, ethylamino-skupina, dimethylamino-skupina, diěthylamino-skupina, aminomethylová244 skupina, , 2-aminoethylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperidino-skupina, morfolino-skupina, piperazi-l-ylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylmethylová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-l-ylmethylová skupina a4-methylpiperazin-l-ylmethylová skupina, a (B) :methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-hydroxyethylaminomethylová skupina,2-methoxyethylaminomethylová2-aminoethoxy-skupina,2- methylaminoethoxy-skupina,3- methylaminopropoxy-skupina, 2-dimethylaminoethoxy-skupina,2- diethylaminoethoxy-skupina, .3-dimethylaminopropoxy-skupina,3- diethylaminopropoxy-skupina, skupina,3-aminopropoxy-skupina,2-ethylaminoethoxy-skupina,3-ethylaminopropoxy-skupina,2-pyridylmethoxy-skupina,,2- (imidazol-l-yl)ethoxy-skupina,3- (imidazol-l-yl)propoxy-skupina, piperidin-4-yloxy-skupina,1- methylpiperidin-4-yloxy-skupina,2- pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina,3- pyrrolidin-l-ylpropoxy-skupina,2-piperidinoethoxy-skupina, 3-piperidinopropoxy-skupina,2-morfolinoethoxy-skupina, 3-morfolinopropoxy-skupina,2- piperazin-l-ylethoxy-skupina,3- piperazin-l-ylpropoxy-skupina,2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina a3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy-skupina, p znamená 0,R3 znamená methylovou skupinu, q znamená 0 aR4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná 1 substituentem zvoleným ze substituentů definovaných v245I · * • · · » · · · · · » 9 99 9 9 • 9 99 t 9 9 4 » 9 9 4 » 9 · 1 » · · 4 ·· 99 následujícím odstavci (D) , a která se nachází v poloze 3 nebo 4, neboR4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná dvěma substituenty, z nichž alespoň jeden je zvolen ze substituentů definovaných v následujícím odstavci (D) a jeden je případně zvolen ze substituentů definovaných v následujícím odstavci , (C) , přičemž tyto substituenty, které mohou být stejné nebo odlišné, se nacházejí v poloze 3 a 4 (C) :hydroxy-skupina, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, amino-skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxy-skupina, ethoxy-skupina, meťhylamino-skupina, ethylamino-skupina, dimethylamino-skupina, diethylamino-skupina, aminomethylová skupina, 2-aminoethylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperidino-skupina, morfolino-skupina, piperazin-l-ylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylmethyloyá skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-l-ylmethylová skupina a4-methylpiperazin-l-ylmethylová skupina a (D) :methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-hydroxyethylaminomethylová skupina,2 ~me thoxyethylaminomethylová 2-aminoethoxy-skupina,2- methylaminoethoxy-skupina,3- methylaminopropoxy-skupina,2-dimethylaminoethoxy-skupina,2- diethylaminoethoxy-skupina,3- dimethylaminopropoxy-skupina,3-diethylaminopropoxy-skupina,2- (ímidazol-l-yl)ethoxy-skupina,.3- (imidazol-l-yl)propoxy-skupina, skupina,3-aminopropoxy-skupina, 2-ethylaminoethoxy-skupina, 3-ethylaminopropoxy-skupina,2-pyridylmethoxy-skupina,246 *·4 4 4 4 · * « 4 • · · · · · · • 444444 4 · «44 · 4 · · ·4« 4 4444444 piperidin-4-yloxy-skupina,1- methylpiperidin-4-yloxy-skupina,2- pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina,3- pyrrolidin-l-ylpropoxy-skupina,2-piperidinoethoxy-skupina, 3-piperidinopropoxy-skupina,2-morfolinoethoxy-skupina, 3-morfolinopropoxy-skupina,2- piperazin-l-ylethoxy-skupina,3- piperazin-l-ylpropoxy-skupina,2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina a3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy-skupina, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, s výhradou spočívající v tom, že substituent na R4 je zvolen z výše uvedeného odstavce (C) pouze v případě, když alespoň jedna skupina R1 je zvolena z výše uvedeného odstavce (B).4. Amidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém m znamená 1,R1 znamená skupinu zvolenou ze substituentů definovaných v následujícím odstavci (B) , přičemž skupina R1 se nachází v poloze 1 nebo 2, nebo m znamená 2 nebo 3, alespoň jedna skupina R1 je zvolena ze substituentů definovaných v následujívcím odstavci (B) a nachází se v poloze 3 nebo 4 a ostatní skupiny R1, které jsou stejné nebo totožné, jsou zvoleny ze substituentů definovaných v následujících odstavcích (A) nebo (B):(A) :hydroxy-skupina, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, amino-skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxy-skupina, ethoxy-skupina, methylamino-skupina, ethylamino-skupina,247 • · • · • · • · dimethylamino-skupina, diethylamino-skupina, aminomethylová skupina, 2-aminoethylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperidino-skupina, morfolino-skupina, piperazin-l-ylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylmethylová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylova skupina, piperazin-l-ylmethylóvá skupina a (B) :methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-hydroxyethylaminomethylová skupina,2-methoxyethylaminomethylová 2-aminoethoxy-skupina,2- methylaminoethoxy-skupina,3- methylaminopropoxy-skupina,2-dimethylaminoethoxy-skupina,2-diethylamino-ethoxy~skupina,2- diisopropylaminoethoxy-skupina,3- dimethylaminopropoxy-skupina,3-diethylaminopropoxy-skupina,2- pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina,3- pyrrolidin-l-ylpropoxy-skupina,2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy-skupina,2-piperidinoethoxy-skupina, 3-piperidinopropoxy-skupina,2-morfolínoethoxy-skupina, 3-morfolinopropoxy-skupina,2- piperazin-l-ylethoxy-skupina,3- piperazin-l-ylpropoxy-skupina, .2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina,3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy-skupina,2-pyridylmethoxy-skupina,2-methylthiázol-4-ylmethoxy-skupina,2- (imidazol-l-yl)ethoxy-skupina,3- (imidazol-l-yl)propoxy-skupina, piperidin-4-yloxy-skupina,N-methylpiperidin-4-yloxy-skupina,N-méthylhomopipeřidih-4-yloxy-skupina, skupina,3-aminopropoxy-skupina, 2-ethylaminoethoxy-skupina, 3-ethýlaminopropoxy-skupina,248 • * « ' · • · · · • · · « · · · • · · • · · · • · · · · · * · · · · . · • · · · · • · · · · · • · · » · •··· ·· ·· pyrrolidin-3-yloxy-skupina aN-methylpyrrolodin-3-yloxy-skupina, p znamená O,R3 znamená methylovou skupinu, q znamená 0, aR4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná1,. 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo odlišné a které jsou zvoleny ze substituentů definovaných v následujících odstavcích (Cl), (C2) nebo (D) , s výhradou spočívající v tom, že jeden substituent je zvolen ze substituentů definovaných v následujících odstavcích (C2) nebo (D) a nachází se v poloze 3 nebo 4:(Cl):hydroxy-skupina, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, kyano-skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxy-skupina a ethoxy-skupina, (C2):amino-skupina, methylamino-skupina,' ethylamino-skupina, dimethylamino-skupina, diethylamino-skupina, aminomethylová skupina, 2-aminoethylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, . piperidino-skupina, morfolino-skupina, piperazin-l-ylová skupiná,' mohopiperazin-l-ylová skupina,4-methylpiperazin-l-ylová skupina,4-methylhomopiperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylmethylová skupina,piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-l-ylmethylová skupina a4-methylpíperazin-l-ylmethylová skupina, a (D) :methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-hydroxyethylaminomethylová - skupina, 2-methoxyethylaminomethylová skupina, 2-aminoethoxy-skupina, 3-aminopropoxy-skupina, 2-methylaminoethoxy-skupina, 2-ethylaminoethoxy-skupina,249 ·· · « « « φ φ φ φ ΦΦΦΦ • φ φ φ φ φ φ • φ ΦΦΦΦ φφφφφφφ φ φ φ φ3-methylaminopropoxy-skupina, 3-ethylaminopropoxy-skupina, 2-dimethylaminoethoxy-skupina,2- diethylaminoethoxy-skupina,3- dimethylaminopropoxy-skupina,3-diethylaminopropoxy-skupina, 2-pyridylmethoxy-skupina,2- (imidazol-l-yl)ethoxy-skupina,3- (imidazol-l-yl)propoxy-skupina, pipe r.idin-4-yloxy-s kupina,1- methylpíperidin-4-yloxy-skupina,2- pyrrolidin-l-ylethoxy-skupina,3- pyrrolidin-1-ylpropoxy-skupina,2-piperidinoethoxy-skupina, 3-piperidinopropoxy-skupina,2-morfolinoethoxy-skupina, 3-morfolinopropoxy-skupina,2- piperazin-1-ylethoxy-skupina,3- piperazín-1-ylpropoxy-skupina,2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina a3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy-skupina, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. '
- 5. Amidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém m znamená 1,R1 je zvolen ze substituentů definovaných v následujícím odstavci, přičemž R1 se nachází v poloze 3 nebo 4, •nebo m znamená 2, alespoň jedna skupina R1 je zvolena ze substituentů definovaných v následujícím odstavci (B) a nachází se v poloze 3 nebo 4, přičemž druhá skupina R1 je zvolena ze substituentů definovaných v následujících .odstavcích (A) nebo (3) :(A) :hydroxy-skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxy-skupina, ethoxy-skupina, dimethylamnino-skupina,250 • · · * · ♦ • · φ φ • « ···· • · · ·· φ diethylamino-skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperidino-skupina, morfolino-skupina, piperazin-l-ylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylmethylová skupina, piperídinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, pi'perazin-1-ylmethylová skupina a4-methylpiperazin-l-ylmethylová skupina a (B) :dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-dimethylaminoethoxy-skupina,2-diethy1aminoethoxy-skupina,2- diisopropylamínoethoxy-skupina, 3- dimethylaminopropoxy-skupina,3-diethylaminopropoxy-skupina,2- (pyrrolidin-l-yl)ethoxy-skupina,3- (pyrrolidin-l-yl)propoxy-skupina,2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy-skupina,2-piperidinoethoxy-skupina, 3-piperidinopropoxy-skupina,2-morfolinoethoxy-skupina, 3-morfolinopropoxy-skupina,2- piperazin-l-ylethoxy-skupina,3- piperazin-l-ylpropoxy-skupina,2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy-skupina,3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy-skupina,2-pyridylmethoxy-skupina,2-methylthiazol-4-methoxy-skupina, · piperidin-4-yloxy-skupina,N-methylpiperÍdin-4-yloxy-skupina,N-methylhomopiperidin-4-yloxy-skupina,
pyrrolídin-3-yloxy-skupina N-methylpyrrolidin-3-yloxy-skupina, a P znamená 0, RJ znamená methylovou skupinu, q znamená 0 a R4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná v poloze 3 substituentem zvoleným z množiny, zahrnující dimethy1amino-skupinu, diethylamino-skupinu, φφφ φφφφ251 • φ « φ φ φ φφφ* φ φ φ φ φ .φ φφ • φ * • * · φ φ φ φ φ φ φφ φφ pyrrolidin-l-ylovou skupinu, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, piperazin-l-ylovou skupinu, homopiperazin-l-ylovou skupinu, 4-methylpiper'azin-l-ylovou skupinu a 4-methylhomopiperazin-l-ylovou skupinu , a která je případně substituovaná dalším substituentem zvoleným z množiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, kyano-skupinu, methylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. - 6. Amidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémR3 znamená methylovou skupinu, p znamená 0, q znamená 0, (R1) Bznamená 4-diethylaminomethylovou skupinu,3-(2-diethylaminoethoxy)-skupina,3-(2-diisopropylaminoethoxy)-skupina,3-(3-diethylaminopropoxy)-skupina,3- (2-pyrrol.idin-l-ylethoxy) -skupina,3--[ 2-(N-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy]'-skupina,3-(2-piperidinoethoxy)-skupina,3- (3-piperidinopropoxy)-skupina,4- [ 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy] -skupina,4-methoxy-3-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-skupina,4-methoxy-3-(2-piperidinoethoxy)-skupina,4-methoxy-3-(3-piperidinopropoxy)-skupina,4-methoxy-3-(2-diethylaminoethoxy-skupina,4-methoxy-3-(3-diethylaminopropoxy)-skupina,4-methoxy-3-[ 2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy] -skupina,4- (2-pyridylmethoxy)-skupina,4-(2-methylthiazol-4-ylmethoxy)-skupina,3-piperidin-4-yloxy-skupina, 4-piperidin-4-yloxy-skupina, 3-(N-methylhomopiperidin-4-yloxy)-skupina3-pyrrolidin-3-yloxy-skupina, a252R4 znamená 3-pyrrolidin-l-ylfenylová skupina,3-piperidinofenylová skupina, 3-morfolinofenylová skupina, 3-fluor-5-morfolinofenylová skupina nebo3-morfolino-5-trifluormethylfenylová skupina, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 7. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I zvolená z množiny zahrnující:N-(5-[ 4-(3-hydroxypropoxy)benzamido] -2-methylfenyl) -3,4dimethoxybenzamid,N-[ 5- (3-dimethylaminobenzamido) -2-methylfenyl], -4- (2-methoxyethoxy)benzamid,N-[ 5-(4-kyanobenzamido)-2-methylfenyl] -4-(2-methoxyethoxy).benzamid,N-[ 2-chlor-5-(4-kyanobenzamido) fenyl] -4-;] 2-(imidazol-1- , yl). ethoxy] benzamid,N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-piperidin-4yloxybenzamid,N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-(2-pyrrolidin1-ylethoxy)benzamid,N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-(2-diethylaminoethoxy) benzamid,N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -4-methoxy-3-(2pyrrolidin-l-ylethoxy)benzamid a·N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -4-diethylaminome thylbenzamid,N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -4-[ 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy] benzamid,N-[ 2-methy.l-5-(3-morfolinobenzamido) fenyl] -3-[ 2-(N-methylpy rrolidin-2-yl)ethoxy] benzamid,253 ·· · • · · · • · · · • · · · · · * • · · ·· · · • ♦··· ·« ·· • 9 9 · • · · 99 9 9 9 99 9 9 999 99N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-[ 2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy] benzamid,N-[ 2-methyl-5-(3-pyrrolodin-l-ylbenzamido)fenyl] -3-piperidin-4-yloxybenzamid,N-[ 2-methyl-5-(3-piperidinobenzamido)fenyl] -3-piperidin-4yloxybenzamid,N-[ 2-methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl] -3-(N-methylhomopiperidin-4-yloxy)benzamid,N-[ 5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-2-methylfenyl] -3-piperidin-4-yloxybenzamid,N-[ 2-methyl-5- (3-morfolinobenzamido) fenyl] -4- (2-pyrid.ylmethoxy)benzamid,N-[ 5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-2-methylfenyl] -4-diethy1aminomethylbenzamid aN-[ 5-(3-fluor-5-pyrrolidin-l-ylbenzamido)-2-methylfenyl] 4-diethylaminomethylbenzamid, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 8. Způsob přípravy amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru štěpitelného in-vivo podle nároku 1, vyznačený tím, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce IIII ·254 » φ • · φ • φφφφ * s kyselinou obecného vzorce IIIΗ-0III (CH2)q R4 nebo s jejím.aktivovaným derivátem za standarních podmínek tvorby amidové vazby, přičemž obecné symboly ve vzorcích II a III mají významy definované v nároku a libovolná z funkčních skupin je v případě potřeby chráněna ochrannou skupinou, načež sei) odstraní libovolné ochranné skupiny a ii) případně se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl nebo in-vivo-štěpitelný ester, (b) reakcí kyseliny obecného vzorce V nebo jejího aktivovaného derivátu, s anilinem obecného vzorce VIIHH (R2)pVII (CH2)q R4255 • · · · ·
- 9 9 9 99 9 9 9 • 9 9 9 • · · · za standarních podmínek tvorby amidové vazby, přičemž obecné symboly ve vzorcích V a VII mají významy definované v nároku 1 a libovolná z funkčních skupin je v případě potřeby chráněna ochrannou skupinou, načež sei) odstraní libovolné ochranné skupiny a ii) případně, se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl nebo in-vivo-štěpitelný ester, (c) alkylaci amidového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená hydroxy-skupinu, merkapto-skupinu nebo amino-skupinu, vhodně provedenou v přítomnosti vhodné báze,, za účelem přípravy sloučeniny' obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R1 nebo substituent na R1 znamená (1-6C)alkoxy-skupinu nebo. substituovanou (.1--6C) alkoxy-skupinu, (1-6C) alkylthio-skupinu, (1-6C)alkylamino-skupinu, di-[ (1-6C)alkyl] amino-skupinu nebo substituovanou (1-6C)alkylamino-skupinu nebo heterocyklyloxý-skupinu;(d) acylaci sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená amino-skupinu, za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R1 nebo substituent na R1 znamená (1-6C)alkanoylamino-skupinu nebo substituovanou (2-6C)alkanoylamiho-skupinu;(e) reakci sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená amino-skupinu, s kyselinou (1-6C)alkansulfonovou nebo s jejím aktivovaným derivátem, za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená (1--6C) alkansulf onylamino-skupinu;(f) štěpení sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve ·· φ • · φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφ • φ φ φφφφ256 kterém R1 nebo substituent na R4 znamená (1-6C)alkoxykarbonylovou skupinu, (1-6C)alkoxykarbonyl(1-6C)alkylovou skupinu, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkoxyskupinu, (1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylamino-skupinu, N(1-6C)alkyl-(1-6C)alkoxykarbonyl-(1-6C)alkylamino-skupinu nebo (1-6C)alkoxykarbonyl-(2-6C)alkanoylamino-skupinu, za účelem přípravy sloučeniny obecného,vzorce I podle nároku 1, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená karboxy-skupinu, karboxy-(1-6C)alkylovou skupinu, karboxy(1-6C)alkoxy-skupinu, karboxy-(1-6C)alkylamino-skupinu, (1-6C)alkyl-karboxy-(1-6C)alkylamino-skupinu nebo karboxy(2-6C)alkanoylamino-skupinu;(g) reakci sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém Rl. nebo substituent na R4 znamená skupinu vzorce - (1-6C)alkylen-Z, kde Z znamená odloučítelnou skupinu, s příslušným aminovou nebo heterocyklylovou sloučeninou, za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamena amino-(1-6C)alkylovou skupinu, heterocyklyl-(1-6C)alkylovou skupinu, (.1-6C) alkylamino-(1-6C) alkylovou skupinu, di-[ (1-6C)alkyl] amino-(1-6C)alkylovou skupinu, substituovanou (2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu nebo substituovanou N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkylovou skupinu;(h) reakci sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R1 nebo substituent R4 znamená odlučitelnou skupinu Z, s příslušnou aminovou nebo heterocyklylovou sloučeninou, za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I. podle nároku 1, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená amino-skupinu, heterocyklylovou skupinu, (1-6C)alkylaminoskupinu, di[ (1-6C)alkyl] amino-skupinu, substituovanou (1-6C)alkylamino-skupinu, substituovanou N-(1-6C)alkyl(1-6C)alkylamino-skupinu, substituovanou (2-6C)alkylamino- skupinu nebo substituovanou N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino• 4257 • 4 44 4 4 • 4 4 44 4 4444 44 4 4 » 4 4 444 44 skupinu;Missau· (i) alkylaci amidového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená (1--6C)alkansulfonylamino-skupinu, provedenou vhodně v přítomnosti báze, za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R* nebo substituent na R4 znamená N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkansulfonylamino-skupinu (j) reakci sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R1 nebo substituent na R4 znamená epoxy-substituovanou (1-6C)alkoxy-skupinu, s heterocyklylovou skupinou nebo příslušným aminem, za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém. R1 nebo substituent na R4 znamená - hydroxy-heterocyklyl-(1-6C)alkoxy-skupinu, hydroxy-(1-6C) alkylamino-(2-6C)alkoxy-skupinu nebo hydroxydi[ (1-6C)1-6C)alkyl] amino-(2-6C)alkoxy-skupinu; nebo (k) redukci sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R1, R2 nebo substituent na R4 znamenají nitro-skupinu, za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém. R1, R2 nebo substituent na R4.znamená amino-skupinu.9. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje amidový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jeho farmaceuticky přijatelný ester štěpitelný in-vivo podle nároku 1 v kombinací s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
- 10. Použití amidového derivátu obecnéhohorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceutickyKS258 «· · • · · • · · · • .· ···· • · · ·« 99 9999 9 99 99 99 9999 999999 999 9 9 99 9 9 99 9 9 9 9 • · · 999 99 přijcitelného esteru štěpitelného in-vivo podle nároku 1 při výrobě léčiva pro použití při léčení lékařských stavů mediovaných cytokiny.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20004210A CZ20004210A3 (cs) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | Benzamidové deriváty pro léčení nemoci mediovaných cytokiny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20004210A CZ20004210A3 (cs) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | Benzamidové deriváty pro léčení nemoci mediovaných cytokiny |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004210A3 true CZ20004210A3 (cs) | 2001-03-14 |
Family
ID=5472519
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004210A CZ20004210A3 (cs) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | Benzamidové deriváty pro léčení nemoci mediovaných cytokiny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20004210A3 (cs) |
-
1999
- 1999-05-11 CZ CZ20004210A patent/CZ20004210A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6579872B1 (en) | Bezamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines | |
| EP1102743B1 (en) | Amide derivatives which are useful as cytokine inhibitors | |
| US7060700B2 (en) | Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines | |
| RU2260007C2 (ru) | Производные амида, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ ингибирования | |
| SK285520B6 (sk) | Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na prípravu liečiva na liečbu stavov sprostredkovaných cytokínmi | |
| US7772432B2 (en) | Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors | |
| CZ20004210A3 (cs) | Benzamidové deriváty pro léčení nemoci mediovaných cytokiny | |
| MXPA00010432A (en) | Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines | |
| HK1033754B (en) | Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines | |
| MXPA01000758A (en) | Amide derivatives which are useful as cytokine inhibitors | |
| HK1037608B (en) | Amide derivatives which are useful as cytokine inhibitors | |
| CZ2001439A3 (cs) | Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| CZ20011093A3 (cs) | Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |