SK285520B6 - Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na prípravu liečiva na liečbu stavov sprostredkovaných cytokínmi - Google Patents

Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na prípravu liečiva na liečbu stavov sprostredkovaných cytokínmi Download PDF

Info

Publication number
SK285520B6
SK285520B6 SK421-2001A SK4212001A SK285520B6 SK 285520 B6 SK285520 B6 SK 285520B6 SK 4212001 A SK4212001 A SK 4212001A SK 285520 B6 SK285520 B6 SK 285520B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
moiety
alkyl moiety
group
Prior art date
Application number
SK421-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK4212001A3 (en
Inventor
Dearg Sutherland Brown
George Robert Brown
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9820770.7A external-priority patent/GB9820770D0/en
Priority claimed from GBGB9826938.4A external-priority patent/GB9826938D0/en
Priority claimed from GBGB9905969.3A external-priority patent/GB9905969D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK4212001A3 publication Critical patent/SK4212001A3/sk
Publication of SK285520B6 publication Critical patent/SK285520B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Opisujú sa amidové deriváty všeobecného vzorca (I), kde R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogén; m je 0 až 3, p je 0 až 2 a q je0 až 4; každé R1 a R2 sa zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu a kyanoskupinu a R4 je zásaditá skupina, ako je aminoskupina, alkylaminoskupina, di(alkyl) aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl) aminoalkylskupina s 1 až6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl) aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroarylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina a heterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; a Q2 je skupina, ako jeheteroaryl, heteroaryloxy alebo heteroarylalkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná; alebo ich farmaceuticky prijateľné soli, alebo in vivo štiepiteľné estery; spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú,a ich použitie na prípravu liečiva na liečenie ochorení alebo stavov sprostredkovaných cytokínmi.

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka určitých amidových derivátov, ktoré sú užitočné ako inhibítory ochorenia sprostredkovaného cytokínom. Vynález sa týka tiež postupov prípravy amidových derivátov podľa vynálezu, farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú a ich použitia pri terapeutických metódach, napríklad na základe inhibície ochorenia sprostredkovaného cytokínom.
Doterajší stav techniky
Amidové deriváty opísané v predloženom vynáleze sú inhibítormi tvorby cytokínov, ako je faktor nádorovej nekrózy (ďalej TNF), napríklad TNFa a rôznych členov interleukínovej (ďalej IL) rodiny, napríklad IL-1, IL-6 aIL-8. Preto budú zlúčeniny podľa vynálezu užitočné pri liečbe ochorení alebo stavov, keď dochádza k nadmernej produkcii cytokínov, napríklad TNFa alebo IL-1. Je známe, že cytokíny sú produkované radom rôznych buniek, ako sú monocyty amakrofágy a že spôsobujú rad fyziologických účinkov, o ktorých sa predpokladá, že sú dôležité v ochoreniach alebo stavoch, ako je zápal a ímunoregulácia. Napríklad TNFa a IL-1 sa preukázali v bunkových signalizačných kaskádach, o ktorých sa predpokladá, že prispievajú k patológii chorobných stavov, ako je zápal a alergické ochorenia a cytokínom indukovaná toxicita. Je tiež známe, že v niektorých bunkových systémoch produkcia TNFa predchádza a sprostredkováva produkciu iných cytokínov, ako je IL-1.
Abnormálne úrovne cytokínov sa tiež preukázali napríklad v produkcii fyziologicky aktívnych eikozanoidov, ako sú prostaglandíny a leukotriény, stimulácii uvoľnenia proteolytíckých enzýmov, ako je koiagenáza, aktivácii imúnneho systému, napríklad stimuláciou pomocných buniek T (,,Ύ-helper cells'A, aktivácii osteoklastov, vedúcou k resorpcii kalcia, stimulácii uvoľnenia protcoglykánov, napríklad z chrupavky, stimulácii bunkovej proliferácie a v angiogenéze.
Predpokladá sa, že cytokíny sa preukázali pri vzniku a rozvoji chorobných stavov, ako je zápal a alergické ochorenia, napríklad zápal kĺbov (najmä reumatická artritída, osteoartritída a dna), zápal gastrointestinálneho traktu (najmä zápal hrubého čreva, ulceratívna kolitída, Crohnova choroba a gastritída), ochorenie kože (najmä psoriáza, ekzém a dermatitída) a respiračné ochorenia (najmä astma, bronchitída, alergická rinitída a respiračný stresový syndróm dospelých) a pri vzniku a rozvoji rôznych kardiovaskulárnych cerebrovaskulámych ochorení, ako kongestívne ochorenie srdca, infarkt myokardu, tvorba aterosklerotických plakov, hypertenzia, zhlukovanie doštičiek, angína, mŕtvica, reperfúzne poranenie, vaskuláme poranenie, zahŕňajúce restenózu a periférne vaskuláme ochorenie, a napríklad rôzne ochorenia metabolizmu kostí, ako osteoporóza (zahŕňajúca senilnú a postmenopauzálnu osteoporózu), Pagetova choroba, metastázy kostí, hyperkalcinémia, hyperparatyroidizmus, osteoperóza, osteoskleróza a periodontitída a abnormálne zmeny v metabolizme kostí, ktoré môžu sprevádzať reumatickú artritídu a osteoartritídu. Nadmerná produkcia cytokínu sa tiež preukázala v sprostredkovaní určitých komplikácií bakteriálnych, fungálnych a/alebo vírusových infekcií, ako je syndróm endotoxického šoku, septického šoku a toxického šoku a v sprostredkovaní určitých komplikácií pri zákroku na CNS alebo jeho poranenie, ako je neurotrauma a ischemická mŕtvica. Nadmerná produkcia cytokínov sa tiež preukázala v sprostredkovaní ale bo opakovanom vzplanutí rozvoja ochorení zahŕňajúcich resorpciu chrupavky alebo svalu, pulmonámu fibrózu, cirhózu, renálnu fibrózu, kachexiu zistenú pri určitých chronických ochoreniach, ako je malígne ochorenie a AIDS, invázia nádoru, nádorové metastázy a skleróza multiplex.
Fakty o centrálnej úlohe, ktorú má TNFa v bunkovej signalizačnej kaskáde, ktorá spôsobuje reumatickú artritídu sú poskytnuté účinnosťou v klinických štúdiách protilátok TNFa (The Lancct, 1994, 344, 1125 a British Joumal of Rheumatology, 1995, 34, 334).
Predpokladá sa, že cytokíny, ako TNFa a IL-1 sú dôležitými mediátormi značného rozsahu ochorení a chorobných stavov. Preto sa očakáva, že inhibicia produkcie a/alebo účinkov týchto cytokínov budú užitočné v profylaxii, regulácii alebo ošetrení takých ochorení a chorobných stavov.
Bez toho, aby sa naznačovalo, že zlúčeniny podľa vynálezu majú farmakologickú účinnosť len účinkom na jednotlivé biologické procesy, predpokladá sa, že zlúčeniny inhibujú účinky cytokínov inhibíciou enzýmu p38 kinázy. p38 kináza, inak známa ako cytokínový supresívny väzbový proteín (ďalej CSBP) a reaktivačná kináza (ďalej RK), je členom mitogén-aktivovanej proteínovej (ďalej MAP) kinázovej rodiny enzýmov, o ktorej je známe, že je aktivovaná fyziologickým stresom, ako je stres indukovaný ionizačnou radiáciou, cytotoxickými činidlami a toxínmi, napríklad endotoxínmi, ako bakteriálne lipopolysacharidy a radom činidiel, ako cytokínmi, napríklad TNFa a IL-1. Je tiež známe, že p38 kináza fosforyluje určité intraceluláme proteíny, ktoré sú zahrnuté v kaskáde enzymatických krokov, ktoré vedú k biosyntéze a vylučovaniu cytokínov, ako TNFa a IL-1. Známe inhibítory p38 kinázy sú uvedené v prehľade, ktorý vypracoval G. J. Hanson v Expert Opinions on Therapcutic Patents, 1997, 7, 729 - 733. O p38 kináze je známe, že existuje v izomorfách definovaných ako p38a a ρ38β.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú inhibítormi produkcie cytokínov, ako TNF, najmä TNFa a rôznych interleukínov, najmä IL-1.
Podľa jedného aspektu predložený vynález poskytuje amidový derivát všeobecného vzorca
kde R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atóm halogénu;
m jc 0, 1,2 alebo 3;
R1 sa zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, karbamoylovú skupinu, formylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyléndioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di-(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylsulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-di(alkyl)sulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkänsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómymi uhlíka, N-alkyl-alkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti, halogenalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di-(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogenalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkoxylovej časti, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, halogenalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di-(alkyljaminoalkylamínskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkyl-di-(alkyl)aminoalkylammoskupinu s až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a s 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, halogcnalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, hydroxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, kyanoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karboxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karbamoylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, aminoalkanoylaminoskupinu s až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alebo sa R1 zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovú skupinu, arylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupinu, N-alkyl-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, N-hctcroarylsulfamoylovú skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heterocyklylovú skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklyloxyskupinu, heterocyklylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heterocyklylkarbonylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, N-heterocyklylsulfamoylovú skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, a kde každá arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente v R1 môže prípadne niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogenalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di-(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, arylovú skupinu a arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;
p je 0, 1 alebo 2;
R2 je hydroxyskupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo di-(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti; R4 je aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkoxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyi)aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkyl-di-(alkyl)aminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch al kylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, aminoalkanoylamínová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkylaminoalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti alebo di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti;
alebo R4 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, hctcroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkyl-heteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N-hctcroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heteroarylalkoxyalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, N-alkylheteroarylalkylaminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylaminoskupina, N-alkylheterocyklylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, hcterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, N-heterocyklylsulfamoylová skupina, heterocyklylalkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heterocyklylalkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach alebo N-alkylhcterocyklylalkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, a kde ktorýkoľvek zo substituentov R4 definovaných skôr, ktoré obsahujú CH2 skupinu, ktorá je viazaná k dvom atómom uhlíka alebo CH3 skupinu, ktorá je viazaná k atómu uhlíka, môže prípadne niesť na každej strane uvedenej CH2 alebo CH3 skupiny substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a heterocyklylovú skupinu;
a kde každá arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente R4 môže prípadne niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogenalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di-(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, arylovú skupinu a arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;
q je 0, 1, 2, 3 alebo 4; a
Q2 je heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka valkylových častiach, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroarylsulfamoylová skupina alebo heteroarylalkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti;
a Q2 je prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovú skupinu, formylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyléndioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfínylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di-(alkyljkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylsulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-di(alkyl)sulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti, halogenalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di-(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di(alkyljkarbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogenalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkoxylovej časti, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, halogenalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylaminoalkylamínskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkyl-di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a s 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, halogenalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, hydroxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, kyanoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karboxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karbamoylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylkarbamoylalkanoyl aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, aminoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovú skupinu, arylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupinu, N-alkyl-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, N-heteroarylsulfamoylovú skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heteroarylalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylheteroarylalkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heterocyklylovú skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklyloxyskupinu, heterocyklylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heterocyklylkarbonylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, N-heterocyklylsulfamoylovú skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heterocyklylalkoxyalkylovú skupinu s I až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a N-alkylhcterocyklylalkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti;
a kde ktorýkoľvek zo substituentov na Q2 definovaných skôr, ktoré obsahujú CH2 skupinu, ktorá je viazaná k dvom atómom uhlíka alebo CH3 skupinu, ktorá je viazaná k atómu uhlíka môže prípadne niesť na každej strane uvedenej CH2 alebo CH3 skupiny substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a heterocyklylovú skupinu, a kde každá arylová, heteroarylovú alebo heterocyklylová skupina v substituente na Q2 môže pripadne niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di-(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, arylovú skupinu a arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;
alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, alebo ich in vivo štiepiteľný ester.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atóm halogénu; m je 0, 1,2 alebo 3;
R1 sa zvoli zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, karbamoylovú skupinu, formylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyléndioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di-(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylsulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-di(alkyl)sulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkyl-alkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di-(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogenalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkoxylovej časti, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, halogenalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylamínskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkyl-di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a s 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, halogenalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovcj časti, hydroxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, kyanoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karboxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karbamoylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 ató mami uhlíka v alkanoylovej časti, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, aminoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti;
alebo sa R1 zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovú skupinu, arylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupinu, N-alkyl-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, N-heteroarylsulfamoylovú skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu s 2 až ó atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heterocyklylovú skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklyloxyskupinu, heterocyklylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heterocyklylkarbonylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, N-heterocyklylsulfamoylovú skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti;
a kde každá arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente v R1 môže prípadne niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di-(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti;
p je 0, 1 alebo 2;
R2 je hydroxyskupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylovú skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo di-(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti;
R4 je aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 uhlíka v každej alky
SK 285520 Β6 lovcj časti, aminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkoxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkylamínoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylammoskupina s I až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkyl-di-(alkyl)aminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, aminoaikanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkylaminoalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti alebo di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti;
alebo R4 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkyl-heteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylatninoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heteroarylalkoxyalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocykĺyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylaminoskupina, N-alkylheterocyklylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, N-heterocyklylsulfamoylová skupina, heterocyklylalkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti;
a kde každá arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente R4 môže prípadne niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti;
qjeO, 1, 2, 3 alebo 4; a
Q2 jc heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroarylsulfamoylová skupina alebo heteroarylalkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti;
a Q2 je prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovú skupinu, formylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyléndioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di-(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylsulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-di(alkyl)sulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti, halogcnalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di-(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogenalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkoxylovej časti, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej čas ti, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, halogenalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkyl-di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a s 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, halogenalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, hydroxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxyalkanoylaminoskupinu s až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, kyanoalkanoylaminoskupinu s až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karboxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karbamoylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej Časti, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, aminoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovú skupinu, arylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupinu, N-alkyl-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, hctcroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, N-heteroarylsulfamoylovú skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heterocyklylovú skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklyloxyskupinu, heterocyklylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heterocyklylkarbonylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, N-heterocyklylsulfamoylovú skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti;
a kde každá arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente na Q2 môže prípadne niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, alebo in vivo štiepiteľný ester.
V predloženom opise všeobecný výraz „alkyl“ zahŕňa alkylové skupiny s priamym aj rozvetveným reťazcom. Ale odkazy na individuálne alkylové skupiny, ako je „propyl“ sú špecifické pre verziu s rozvetveným reťazcom a odkazy na individuálne rozvetvené alkylové skupiny, ako „izopropyl“ sú len pre rozvetvenú verziu. Analogická konvencia sa uplatňuje pri ostatných generických termínoch.
Je potrebné vziať do úvahy, že ak niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I), definované skôr, môžu existovať v opticky aktívnej alebo racemickej forme na základe jedného alebo viacerých asymetrických uhlíkov, vynález zahŕňa vo svojej definícii akúkoľvek takú opticky aktívnu alebo racemickú formu, ktorá má vlastnosti inhibície cytokínov, najmä TNF. Príprava opticky aktívnych foriem sa môže uskutočniť štandardnými technikami organickej chémie dobre známej v odbore, napríklad prípravou z opticky aktívnych východiskových materiálov alebo rozdelením racemickej formy. Podobne, inhibičné vlastnosti proti TNF sa môžu hodnotiť s použitím opísaných štandardných laboratórnych techník.
Vhodné hodnoty pre uvedené všeobecné skupiny sú tie, ktoré sú uvedené.
Vhodná hodnota pre R1 alebo pre substituent na Q2, keď je aryl alebo pre arylovú skupinu v rámci substituenta R1 alebo substituenta na Q2 je napríklad fenyl alebo naftyl, výhodne fenyl.
Vhodná hodnota pre R1, R4 alebo Q2, keď je heteroaryl, pre heteroarylovú skupinu v rámci substituenta R1 alebo R4 alebo Q2, pre substituent na Q2, keď je heteroaryl alebo pre heteroarylovú skupinu v rámci substituenta na Q2 je napríklad aromatický 5- alebo 6-členný monocyklický kruh alebo 9-, alebo 10-členný bicyklický kruh, alebo 13- až 14-členný kruh, pričom každý obsahuje až 5 heteroatómov v kruhu, vybraných z kyslíka, dusíka a síry, napríklad furyl, pyrolyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazenyl, benzofuranyl, indolyl, benzotiofenyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinolinyl, naftyridinyl, karbazolyl, dibenzofuranyl, dibenzotiofenyl, S,S-dioxodibenzotiofenyl, xantenyl, dibenzo-1,4-dioxinyl, fenoxatinyl, fenoxazinyl, dibenzotinyl, fenotiazinyl, tiantrenyl, benzofuropyridyl, pyridoindolyl, akridinyl alebo fenantridinyl, výhodne furyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzofúrazanyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl alebo naftyridinyl, karbazolyl, dibenzofuranyl, dibenzotiofenyl alebo xantenyl, výhodnejšie furyl, tienyl, izoxazolyl, tiazolyl, pyridyl, benzotiofenyl, benzofurazanyl, chinolyl, karbazolyl, dibenzofuranyl alebo dibenzotiofenyl.
Vhodná hodnota pre R1 alebo R4, alebo pre substituent na R4 alebo Q2, keď je heterocyklyl alebo pre heterocyklylovú skupinu v rámci substituenta R1 alebo R4, alebo v rámci substituenta na Q2 je napríklad nearomatický nasýtený alebo čiastočne nasýtený 5 až 10 členný monocyklický alebo bicyklický kruh až s 5 heteroatómami vybranými zo súboru, ktorý· zahŕňa kyslík, dusík a síru, napríklad pyrolinyl, pyrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyrídinyl, dihydropyrimidinyl alebo tetrahydropyrimidinyl, výhodne pyrolidin-1 -yl, pyrolidin-2-yl, morfolino, piperidino, pipcrazin-l-yl alebo homopiperazin-1-yl.
Vhodné hodnoty pre rôzne skupiny R1, R2, R3 alebo R4, alebo pre rôzne substituenty na R4 alebo Q‘, alebo na arylovej skupine, heteroarylovej skupine alebo heterocyklylovej, alebo na inej skupine v rámci substituenta R1 alebo R4, alebo na arylovej, heteroarylovej alebo heterocyklylovej skupine na substituente Q2 zahŕňajú: pre halogén: fluór, chlór, bróm, jód;
pre alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metyl, etyl, propyl, izopropyl a íerc-butyl;
pre alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: vinyl a alyl;
pre alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: ctinyl a 2-propinyl;
pre alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy a butoxy;
pre alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl a terc-butoxykarbonyl;
pre N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: N-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl a N-propylkarbamoyl;
pre N,N-di(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: Ν,Ν-dimetylkarbamoyl, N-etyl-N-metylkarbamoyl a N,N-dietylkarbamoyl;
pre alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: acetyl a propionyl;
pre alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metylamino, etylamino a propylamino;
pre di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: dimetylamino, dietylamino aN-etyl-N-metylamino;
pre halogenalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: fluórmetyl, chlórmetyl, brómmetyl, difluórmetyl, dichlórmetyl, dibrómmetyl, 2-fluóretyl, 2-chlóretyl a 2-brómetyl;
pre hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: hydroxymetyl, 2-hydroxyetyl, 1-hydroxyetyl a 3-hydroxypropyi;
pre alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: metoxymetyl, etoxymetyl, 1-metoxyetyl, 2-metoxyetyl, 2-etoxyetyl a3-metoxypropyl;
pre kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: kyanometyl, 2-kyanoetyl, 1-kyanoetyl a 3-kyanopropyl;
pre aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: aminometyl, 2-aminoetyl, 1-aminoetyl a 3-aminopropyl;
pre alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: metylaminometyl, etylaminometyl, 1 -metylaminoetyl, 2-metylaminoetyl, 2-etylaminoetyl a
3-metylaminopropyl;
pre di-(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: dimetylaminometyl, dietylaminometyl, 1-dimetylaminoetyl, 2-dimetylaminoetyl a3-dimetylaminopropyl.
Vhodné hodnoty pre R1, R4 alebo Q2 a vhodné hodnoty pre substituent na R1, R4 alebo Q2 zahŕňajú:
pre arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: benzyl, 2-fenyletyl, 2-fenylpropyl a 3-fenylpropyi;
pre arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: benzyloxy a 2-fenyletoxy;
pre aryloxyskupinu: fenoxy a 2-naftyloxy;
pre arylaminoskupinu: anilino;
pre N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: N-metylanilino a N-etylanilino;
pre arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: benzylamino, 2-fenetylamino, 2-fenylpropylamino a 3-fenylpropylamino;
pre N-alkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkyle: N-benzyl-N-metylamino;
pre aroylaminoskupinu: benzamido a 2-naftoylamino;
pre arylsulfonylaminoskupinu: benzénsulfonylamido;
pre N-arylsulfamoylovú skupinu: N-fenylsulfamoyl;
pre arylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: fenylacetamido a 3-fenylpropiónamido;
pre heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: heteroarylmetyl, 2-heteroaryletyl, 2-heteroarylpropyl a 3-heteroarylpropyl;
pre heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: heteroarylmetoxy a 2-heteroaryletoxy;
pre N-alkyl-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: N-metylheteroarylamino;
pre heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: heteroarylmetylamino, 2-heteroaryletylamino a 3-heteroarylpropylamino;
pre N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: N-metylheteroarylmetyl amino a N-metyl-2-heteroaryletylamino;
pre heteroarylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: heteroarylacetamido a 3-heteroarylpropiónamido;
pre heteroarylalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: heteroarylmetoxymetyl, 2-heteroaryletoxymetyl a 3-heteroarylpropoxymetyl;
pre heteroarylalkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach: heteroarylmetylaminometyl, 2-heteroaryletylaminometyl a 3-heteroarylpropylaminometyl;
pre N-alkylheteroarylalkylaminoalkyloú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach: N-heteroarylmetyl-N-metylaminometyl, N-(2-heteroaryletyl)-N-metylaminometyl a N-(3-heteroarylpropyl)-N-metylaminometyl;
pre heterocyklylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: heterocyklylmetyl a 2-heterocyklyletyl;
pre heterocyklylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: heterocyklylmetoxy a 2-heterocyklyletoxy;
pre N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: N-metylheterocyklylamino;
pre heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: heterocyklylmetylamino, 2-heterocyklyletylamino a 3-heterocyklylpropylamino;
pre N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: N-metylheterocyklylmetylamino a N-metyl-2-heterocyklyletylamino;
pre heterocyklylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: heterocyklylacetamido a 3-heterocyklylpropiónamido;
pre heterocyklylalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: heterocyklylmetoxymetyl, 2-heterocyklyletoxymetyl a 3-heterocyklylpropoxymetyl;
pre heterocyklylalkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach: heterocyklylmetylaminometyl, 2-heterocyklyletylaminometyl a 3-heterocyklyletylaminometyl;
pre N-alkyl-heterocyklylalkylalkylaminoalkylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach: N-heterocyklylmetyl-N-metylaminometyl, N-(2-heterocyklyletyl)-N-metylaminoetyl a N-(3-heterocyklylpropyl)-N-metylaminometyl;
pre alkyléndioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka: metyléndioxy, etyléndioxy a propyléndioxy;
pre alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metyltio, etyltio a propyltio;
pre alkylsulftnylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metylsulfinyl, etylsulfinyl a propylsulfínyl;
pre alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: mctylsulfonyl, etylsulfonyl a propylsulfonyl;
pre alkanoyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: acetoxy a propionyloxy;
pre alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: formamido, acetamido a propiónamido;
pre N-alkylsulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: N-metylsulfamoyl a N-etylsulfamoyl;
pre N,N-di(alkyl)sulfamoylovú skupinu s I až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: N,N-dimetylsulfamoyl;
pre alkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metánsulfonylamino a etánsulfonylamino;
pre N-alkylalkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti: N-mctylmctánsulfonylamino a N-metyletánsulfonylamino;
pre halogenalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: fluórmetyl, chlórmetyl, brómmetyl, difluórmetyl, dichlórmetyl, dibrómmetyl, 2-fluóretyl, 2-chlóretyl a 2-brómetyl;
pre hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: hydroxymetyl, 2-hydroxyetyl, 1-hydroxyetyl a 3-hydroxypropyi;
pre alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: metoxymetyl, etoxymetyl, 1-metoxyetyl, 2-metoxyetyl, 2-etoxyetyl a 3-metoxypropyl;
pre kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: kyanometyl, 2-kyanoetyl, 1-kyanoetyl a 3-kyanopropyl;
pre aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: aminometyl, 2-aminoetyl, 1-aminoetyl a 3-aminopropyl;
pre alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach: metylaminometyl, etylaminometyl,
1-metylaminoetyl, 2-metylaminoetyl, 2-etylaminoetyl a 3-metylaminopropyl;
pre di-(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach: dimetylaminometyl, dietylaminometyl, 1-dimetylaminoetyl, 2-dimetylaminoctyl a 3-dimetylaminopropyl;
pre karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: karboxymetyl, 1-karboxyetyl, 2-karboxyetyl, 3-karboxypropyl a 4-karboxybutyl;
pre alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami v alkylovej časti: metoxykarbonylmetyl, etoxykarbonylmetyl, /erc-butoxykarbonylmetyl, 1-metoxykarbonyletyl, 1-etoxykarbonyletyl, 2-metoxykarbonyletyl, 2-ctoxykarbonyletyl, 3-metoxykarbonylpropyl a 3-etoxykarbonylpropyl;
pre karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: karbamoylmetyl, 1-karbamoyletyl, 2-karbamoyletyl a 3-karbamoylpropyl;
pre N-alkylkarbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: N-metylkarbamoylmetyl, N-etylkarbamoylmetyl, N-propylkarbamoylmetyl, 1-(N-metylkarbamoyljetyl, l-(N-etylkarbamoyl)etyl, 2-(N-metylkarbamoyljetyl, 2-(N-etylkarbamoyl)etyl a 3-(N-metylkarbamoyljpropyl;
pre N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: N,N-dimetylkarbamoylmetyl, N-etyl-N-metylkarbamoylmetyl, N,N-dietylkarbamoylmetyl, l-(N,N-dimetylkarbamoyl)etyl, 1-(N,N-dietylkarbamoyljetyl, 2-(N,N-dimetylkarbamoyl)etyl, 2-(N,N-dietylkarbamoyl)etyl, 3-(N,N-dimetylkarbamoyl)propyl a 4-(N,N-dimetylkarbamoyl)butyl;
pre halogenalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: 2-chlóretoxy, 2-brómetoxy a 3-chlórpropoxy;
pre hydroxyalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: 2-hydroxyetoxy, 2-hydroxy-l-metyl etoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-hydroxy-2-propoxy a 4-hydroxybutoxy;
pre alkoxyalkoxyskupinu s I až 6 atómami uhlíka v prvej alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti: 2-metoxyetoxy, 2-etoxyetoxy, 3-metoxypropoxy, 2-metoxy-l-metyletoxy a4-etoxybutoxy;
pre kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: kyanometoxy, 2-kyanoetoxy a 3-kyanopropoxy; pre karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: karboxymetoxy, 1-karboxyetoxy, 2-karboxyetoxy a 3-karboxypropoxy;
pre alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkoxylovej časti: metoxykarbonylmetoxy, etoxykarbonylmetoxy, Zerc-butoxykarbonylmetoxy, 2-metoxykarbonyletoxy a 3-etoxykarbonylpropoxy;
pre karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: karbamoylmetoxy a 2-karbamoyletoxy;
pre N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: N-metylkarbamoylmetoxy, 2-(N-etylkarbamoyl)etoxy a 3-(N-metylkarbamoyl)propoxy;
pre N,N-di(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: N,N-dimetylkarbamoylmetoxy, 2-(N,N-dimetylkarbamoyl)etoxy a 3-(N,N-dietylkarbamoyljpropoxy;
pre aminoalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: 2-aminoetoxy, 2-amino-l-metyletoxy, 3-aminopropoxy, 2-amino-2-metylpropoxy a 4-aminobutoxy;
pre alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: 2-metylaminoetoxy, 2-metylamino-l-metyletoxy a 3-etylaminopropoxy;
pre di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: 2-dimetylaminoetoxy, 2-dietylaminoetoxy, 2-dimetylaminopropoxy, 2-dimetylamino-2-metylpropoxy, 3-dimetylaminopropoxy a 4-dimetylaminobutoxy;
pre halogenalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: 2-fluóretylamino, 2-chlóretylamino, 2-brómetylamino, 3-fluórpropylamino a 3-chlórpropylamino;
pre hydroxyalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: 2-hydroxyetylamino, 3-hydroxypropylamino, 2-hydroxy-2-metylpropylamino a 4-hydroxybutylamino;
pre alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: 2-metoxyetylamino, 2-etoxyetylamino, 3-metoxypropylamino a 3-etoxypropylamino;
pre kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: kyanometylamino, 2-kyanoetylamino a 3-kyanopropylamino;
pre karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: karboxymetylamino, 1-karboxyetylamino,
2-karboxyetylamino a 3-karboxypropylamino;
pre alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: metoxykarbonylmetylamino, 2-(etoxykarbonyljetylamino a 3-(/erc-butoxykarbonyl)propylamino;
pre karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: karbamoylmetylamino a 2-karbamoyletylamino;
pre N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: N-metylkarbamoylmetylamino, N-etylkarbamoylmetylamino a 2-(N-etylkarbamoyljetylamino;
pre N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: N,N-dimetylkarbamoylmetylamino, Ν,Ν-dietylkarbamoylmetylamino a 2-(N,N-dimetylkarbamoyl)etylamino;
pre aminoalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: 2-aminoetylamino, 3-aminopropylamino, 2-amino-2-metylpropylamino a 4-metylaminobutylamino;
pre alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti: 2-metylaminoctylamino, 2-etylaminoetylamino, 2-propylaminoetylamino, 3-metylaminopropylamino, 3-etylaminopropylamino, 2-metylamino-2-metylpropylamino a 4-metylaminobutylamino;
pre di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti: 2-dimetylaminoetylamino, 2-(N-etyl-N-metylamino)etylamino, 2-dietylaminoetylamino, 2-dipropylaminoetylamino, 3-dimetylaminopropylamino, 3-dietylaminopropylamino, 2-dimety!amino-2-metylpropylamino a 4-dimetylaminobutylamino;
pre N-alkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvom alkyle a 2 až 6 atómami uhlíka v druhom alkyle: N-(2-chlóretyl)-N-metylamino, N-(2-brómetyl)-N-metylamino a N-(2-brómetyl)-N-etylamino;
pre N-alkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti: N-(2-hydroxyetyl)-N-metylamino, N-(3-hydroxypropyl)-N-metylamino a N-etyl-N-(2-hydroxyetyljamino;
pre N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti: N-metyl-N-(2-metoxyetyl)amino, N-metyl-N-(3-metoxypropyl)amino a N-etyl-N-(2-metoxyetyl)amino;
pre N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: N-(kyanometyI)-N-metylamino;
pre N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: N-karboxymetyl-N-metylamino a N-(2-karboxyetyl)-N-metylamino;
pre N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: N-metoxykarbonylmetyl-N-metylamino, N-(2-etoxykarbonyletyl)-N-etylamino aN-(2-terc-butoxykarbonyletyl)-N-metylamino;
pre N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkyle: N-karbamoylmetyl-N-metylamino a N-(2-karbamoyletyl)-N-metylamino;
pre N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkyle: N-(N-metylkarbamoylmetyl)-N-metylamino, N-(N-etylkarbamoylmetyl)-N-mctylamino a N-[2-(N-metylkarbamoyl)etyl]-N-metylamino;
pre N-alky]-N,N-di-(alkyl)karbamoylalky]aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: N-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-N-mctylamino a N-[2-(N,N-dimetylkarbamoyl)etyl]-N-metylamino;
pre N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti: N-(2-aminoetyl)-N-metylamino, N-(3-aminopropyl)-N-metylamino a N-(4-aminobutyl)-N-metylamino;
pre N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti: N-(2-metylaminoetyl)-N-metylamino, N-(2-rnetylaminoetyl)-N-metylamino, N-(3-metylammopropyl)-N-metylamino, N-(3-etylaminopropyl)-N-etylamino a N-(4-metylaminobutyl)-N-metylamino;
pre N-alkyl-di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a s 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti: N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metylamino, N-(2-dietylaminoetyl)-N-metylamino;
pre halogenalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-chlóracetamido a 3-chlórpropiónamido;
pre hydroxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-hydroxyacetamido a 3-hydroxypropiónamido;
pre alkoxyalkanoylaminoskupmu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-metoxyacetamido a 3-metoxypropiónamido;
pre kyanoalkanoylatninoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-kyanoacetamido a 3-kyanopropiónamido;
pre karboxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-karboxyacetamido a 3-karboxypropiónamido;
pre alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-metoxykarbonylacetamido, 2-(/erc-butoxykarbonyljacetamido a 3-metoxykarbonylpropiónamido; pre karbamoylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-karbamoylacetamido, 3-karbamoylpropiónamido a 4-karbamoylbutyramido;
pre N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-(N-metylkarbamoyl)acetamido a 3-(N-etylkarbamoyl)propiónamido;
pre N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-(N,N-dimetylkarbamoyl)acetamido, 2-(N,N-dietylkarbamoyl)acetamido a 3-(N,N-dimetylkarbamoyljpropiónamido;
pre aminoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: 2-aminoacetamido, 2-aminopropiónamido a 3-aminopropiónamido;
pre alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-metylaminoacetamido, 2-etylaminoacetamido, 2-metylaminopropiónamido a 3-metylaminopropiónamido; pre di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-dimetylaminoacetamido, 2-dietylaminoacetamido, 2-dimetylaminopropiónamido a 3-dimetylaminopropiónamido.
Ak, ako je definované skôr, ktorýkoľvek zo substituentov na R4 alebo Q2, ktoré zahŕňajú CH2 skupinu, ktorá je viazaná k 2 atómom uhlíka alebo na CH3 skupinu, ktorá je viazaná k atómu uhlíka, môže prípadne niesť na každej strane CH2 alebo CH3 substituent vybaný zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, a heterocyklylovú skupinu, pričom vhodné substituenty takto vzniknuté zahŕňajú napríklad substituovanú heterocyklylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako je napríklad 2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupina a 2-hydroxy-3-tnorfolinopropoxyskupina, substituované aminoalkoxyskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka ako je 3-amino-2-hydroxypropoxyskupina, substituované alkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ako 2-hydroxy-3-metylaminopropoxyskupina, substituované di-(alkyl)aminoalkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ako je 3-dimetylamino-2-hydroxypropoxyskupina, 3-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]propoxyskupina a 3-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminoj-2-hydroxypropoxyskupina, substituované heterocyklylalkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako je 2-hydroxy-3-piperidinopropylaminoskupina a 2-hydroxy-3-morfolinopropy1aminoskupina, substituované aminoalkylaminoskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, ako je 3-amino-2-hydroxypropylaminoskupina, substituované alkylaminoalkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v prvom alkyle a 2 až 6 atómami uhlíka v druhom alkyle, ako je 2-hydroxy-3-metylaminopropylaminoskupina, substituované di-(alkyl)aminoalkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednom alkyle, ako je 3-dimetylamino-2-hydroxypropylaminoskupina, 3-[N-(3
-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]propylaminoskupina a 3-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-2-hydroxypropylaminoskupina a substituované alkylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, ako je 2-dimetylaminoetylaminometylová skupina, 3-dimetylaminopropylaminometylová skupina, 3-dimetylamino-2,2-dimetylpropylaminometylová skupina, 2-morfolinoetylaminometylová skupina, 2-piperazin-l-yletylaminometylová skupina a 3-morfolmopropylaminometylová skupina.
Vhodná farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je napríklad kyslá adičná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá je dostatočne zásaditá, napríklad kyslá adičná soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou, ako je kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluóroctová, kyselina citrónová alebo kyselina maleínová; alebo napríklad soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá je dostatočne kyslá, napríklad soľ alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, ako je vápenatá alebo horečnatá soľ, alebo amónna soľ, alebo soľ s organickými zásadami, ako je metylamín, dimctylamín, trimetylamín, piperidín, morfolín alebo tris-(2-hydroxyetyl)amín.
V stave techniky sú známe rôzne formy preliečiv, príklady takých derivátov preliečiv pozri:
a) Design of Prodrugs, vydal H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) a Methods in Enzymology, diel 42, str. 309-396, vydal K. Widder a kol. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, vydal Krogsgaard- -Larsen a H. Bundgaard, kapitola 5 „Design and Application of Prodrugs“, H. Bundgaard, str. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1 -38(1992);
d) H. Bundgaard akol., Joumal of Pharmaccutical Sciences, 77, 285 (1988); a
e) N. Kakeya akol., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
Príklady takých prekurzorov liečiv sa môžu použiť vo forme in vivo štiepiteľných esterov zlúčeniny všeobecného vzorca (I). In vivo štiepiteľný ester zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúci karboxyskupinu, je napríklad farmaceutický prijateľný ester, ktorý sa štiepi v ľudskom alebo živočíšnom tele za vzniku rodičovskej kyseliny. Vhodné farmaceutický prijateľné estery pre karboxyskupinu zahŕňajú alkoxymetylestery s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, napríklad metoxymetylovú skupinu; alkanoyloxymetylestery s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, napríklad pivaloyloxymetylová skupina; ftalidylové estery; cykloalkoxykarbonyloxyalkylové estery s 3 až S atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, napríklad 1-cyklohexylkarbonyloxyetyl; l,3-dioxolan-2-ylmetylové estery, napríklad 5-metyl-l,3-dioxolan-2-ylmetyl; a alkoxykarbonyloxyetylové estery s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, napríklad 1 -metoxykarbonyloxyetyl; a môžu vznikať na ktorejkoľvek karboxylovej skupine v zlúčeninách podľa vynálezu.
Zvláštne nové zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú napríklad amidové deriváty všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde:
(a) R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl, propyl a izopropyl, výhodne metyl a etyl, výhodnejšie metyl; a R1, R2, R4, Q2, m, p aq majú význam uvedený skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(b) R3 je halogén, ako je fluór, bróm a chlór, výhodne bróm a chlór, výhodnejšie chlór; a R1, R2, R4, Q2, m, p aq majú význam definovaný skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(c) Q2 je heteroaromatický 5- alebo 6-členný monocyklický kruh alebo 9-, alebo 10-členný bicyklický kruh s až 5 heteroatómami v kruhu vybranými z kyslíka, dusíka a síry, ktorý nesie zásaditý substituent pre Q2 definovaný skôr a R1, R2, R4, Q2, m, p a q majú významy definované skôr v tejto časti, týkajúce sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(d) Q2 je heteroaromatický 5- alebo 6-členný monocyklický kruh alebo 9-, alebo 10-členný bicyklický kruh s až 5 heteroatómami v kruhu vybranými z kyslíka, dusíka a síry, ktorý nesie zásaditý substituent, ktorým je aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkoxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, Nalkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkylaminoal-kylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylammoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, aminoalkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkylaminoalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti alebo di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinas 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heteroaryl, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkoxylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a heterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a kde ktorákoľvek heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v zásaditom substituente na Q2 môže prípadne niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a R1, R2, R3, R4, m, p a q majú významy definované skôr v tejto časti, týkajúce sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(e) Q2 je heteroaromatický 5- alebo 6-členný monocyklický kruh alebo 9-, alebo 10-členný bicyklický kruh s až 5 heteroatómami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa kyslík, dusík a síru, ktorý nesie 1, 2 alebo 3 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyléndioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, al kanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, halogenalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, di-(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, halogénalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkoxylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylových častiach, aminoalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pyridylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyridylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, imidazolylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, imidazolylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, 4-alkylpiperazinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, pyrolidinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, piperidinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperazinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylpiperazinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, 4-alkanoylpiperazinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrolidinyloxyskupinu, piperidinyloxyskupinu, 1-alkylpiperidinyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrolidinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, piperidinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, morfolinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, piperazinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, 4-alkylpiperazinylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 4-alkanoylpiperazinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, a R1, R2, R3, R4, m, p a q majú akýkoľvek význam uvedený skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(f) Q2 je furyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, imidazoly], pyrazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzofuranyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl alebo naftyridinyl, ktorý prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo substituentov definovaných v odseku (c), (d) alebo (e) a R1, R2, R3, R4, m, p a q majú akýkoľvek význam definovaný skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(g) Q2 je 2- alebo 3-furyl, 2- alebo 3-tienyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3- alebo 4-pyrazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 3-,
4- alebo 5-izotiazolyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 3- alebo 4-pyridazinyl, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 2-, 3-,
5- alebo 6-bcnzofúranyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-indolyl, 2-, 3-, 5 alebo 6-benzotienyl, 2-, 5- alebo 6-benzoxazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzotiazolyl, 3-, 5alebo 6-indazolyl, 5-benzofuranyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolyl, 2-, 6- alebo 7-chinazolyl, 2-, 6- alebo 7-chinoxalinyl alebo l,8-naftyridin-2-yl alebo l, 8-naftyridin-3-yl, ktoré prípadne nesú 1 alebo 2 substituenty vybrané zo substituentov definovaných v odseku (c), (d) alebo (e) a R1, R2, R3, R4, m, p aq majú akýkoľvek význam definovaný skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(h) Q2 je heteroaromatický 5- alebo 6-členný monocyklický kruh, 9- alebo 10- členný bicyklický kruh alebo 13-, alebo 14-členný tricyklický kruh, každý s až 5 heteroatómami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa kyslík, dusík a síru, ktorý nesie 1, 2 alebo 3 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyléndioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; a R1, R2, R3, R4, m, p aq majú akýkoľvek význam definovaný skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(i) Q2 je heteroaromatický 13- alebo 14-členný tricyklický kruh s až 5 heteroatómami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa kyslík, dusík a síru, ktorý nesie 1, 2 alebo 3 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyléndioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; a R1, R2, R3, R4, m, p aq majú akýkoľvek význam definovaný skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(j) Q2 je furyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, bcnzotiofcnyl, bcnzoxazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzofuranyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, karbazolyl, dibenzofuranyl, dibenzotiofenyl alebo xantenyl, ktorý prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané v odseku (h); a R1, R2, R3, R4, m, p aq majú akýkoľvek význam definovaný skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(k) Q2 je 1-, 2- alebo 3-karbazolyl, 1-, 2-, 3- alebo 4-dibenzofuranyl alebo 1-, 2-, 3- alebo 4-dibenzotiofenyl, ktorý prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané v odseku (h); a R1, R2, R3, R4, m, p a q majú akýkoľvek význam definovaný skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(l) R1 sa zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a m je 1; a R2, R3, R4, Q2, p a q majú akýkoľvek význam definovaný skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(m) m je 0; a R2, R3, R4, Q2, p a q majú akýkoľvek význam definovaný skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(n) p je 0; a R1, R3, R4, Q2, m a q majú akýkoľvek význam definovaný skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(o) q je 0; a R1, R2, R3, R4, Q2, p a m majú akýkoľvek význam definovaný skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(p) R4 je aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkoxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklyloxyskupina alebo heterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a kde ktorákoľvek heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente R4 nesie prípadne 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a R1, R2, R3, Q2, m, p aq majú akýkoľvek význam definovaný skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(q) R4 je aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkoxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, imidazolylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, pyridylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, imidazolylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pyrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-alkylpiperazinylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkanoylpiperazinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, pyrolidinylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, piperidinylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperazinylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
4-alkylpiperazinylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, 4-alkanoylpiperazinylalkylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrolidinyloxyskupina, piperidinyloxyskupina, 1-alkylpiperidinyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrolidinylalkoxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka valkoxylovej časti, piperidinylalkoxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, morfolinylalkoxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, piperazinylalkoxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, 4-alkylpiperazinylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo 4-alkanoylpiperazinylalkoxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; a R1, R2, R3, Q2, m, p aq majú akýkoľvek význam definovaný skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(r) R4 je aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkoxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylammoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka valkoxylovej časti, aminoalkylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkyl-di-(alkyl)aminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, pyridilová skupina, imidazolylová skupina, pyridylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, imidazolylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, imidazolylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pyrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-alkylpiperazinylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, homopiperazinylová skupina, 4-alkylhomopiperazinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkanoylpipcrazinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, pyrolidinylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperidinylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pipcrazinylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylpiperazinylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, homopiperazinylalkylová skupina s až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylhomopiperazinylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkanoylpiperazinylalkylová skupina s až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrolidinyloxyskupina, piperidinyloxyskupina, 1-alkylpiperidinyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrolidinylalkoxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, piperidinylalkoxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, morfolinylalkoxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, piperazinylalkoxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, 4-alkylpiperazinylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka valkoxylovej časti alebo 4-alkanoylpiperazinylalkoxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka valkoxylovej časti; a R1, R2, R3, Q2, m, p a q majú akýkoľvek význam definovaný skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu.
Výhodná zlúčenina podľa vynálezu je amidový derivát všeobecného vzorca (I), kde R3 je metylová skupina, etylová skupina, atóm chlóru alebo atóm brómu;
m je 0 alebo 1;
R1 je hydroxyskupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, metylaminoskupina, etylaminoskupina, dimetylaminoskupina alebo dietylaminoskupina;
pjeO;
R4 je aminoskupina, metylaminoskupina, etylaminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, metylaminometylová skupina, etylaminometylová skupina, dimetylaminometylová skupina, dietylaminometylová skupina, 2-aminoetoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-metylaminoetoxyskupina, 2-etylaminoetoxyskupina, 3-metylaminopropoxyskupina, 3-etylaminopropoxyskupina, 2-dimetylaminoetoxyskupina, 2-dietylaminoetoxyskupina, 3-dimetylaminopropoxyskupina, 3-dietylaminopropoxyskupina, pyridylová skupina, pyridylmetylová skupina, pyridylmetoxyskupina, pyrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-metylpiperazinylová skupina, 4-acetylpiperazinylová skupina, pyrolidinylmetylová skupina, piperídinylmetylová skupina, morfolinylmetylová skupina, piperazinylmetylová skupina, 4-metylpiperazinylmetylová skupina, 4-acetylpiperazinylmetylová skupina, piperidinyloxyskupina, 1-metylpiperidinyloxyskupina, 2-(pyrolidinyl)etoxyskupina,
3-(pyrolidinyI)propoxyskupina, 2-(piperidinyl)etoxyskupina, 3-(piperidinyl)propoxyskupina, 2-(morfolinyl)etoxyskupina, 3-(morfolinyl)propoxyskupina, 2-(piperazinyl)etoxyskupina, 3-(piperazinyl)propoxyskupina, 2-(4-mctylpiperazinyljetoxyskupina, 3-(4-metylpiperazinyl)propoxyskupina, 2-(4-acetylpiperazinyl)etoxyskupina alebo 3-(4-acetylpiperazinyljpropoxyskupina;
q je 0; a
Q2 je furyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzotiofenyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl alebo naftiridinyl, ktorý prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, metyléndioxyskupinu, metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, aminometylovú skupinu, metylaminometylovú skupinu, etylaminometylová skupinu, dimetylaminometylovú skupinu, dietylaminometylovú skupinu, 2-hydroxyetoxyskupinu, 3-hydroxypropoxyskupinu, 2-metoxyetoxyskupinu, 2-etoxyetoxyskupinu, 3-metoxypropoxyskupinu, 3-etoxypropoxyskupinu, 2-aminoetoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupínu, 2-metylaminoetoxyskupinu, 2-etyl aminoetoxyskupinu, 3-metylaminopropoxyskupinu, 3-etylaminopropoxyskupinu, 2-dimetylaminoetoxyskupinu, 2-dietylaminoetoxyskupinu, 3-dimetylaminopropoxyskupinu, 3-dietylaminopropoxyskupinu, pyridylovú skupinu, pyridylmetylovú skupinu, pyridylmetoxyskupinu, pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, 4-metylpiperazinylovú skupinu, 4-acetylpiperazinylovú skupinu, pyrolidinylmetylovú skupinu, piperidinylmetylovú skupinu, morfolinylmetylovú skupinu, piperazinylmetylovú skupinu, 4-metylpiperazinylmetylovú skupinu, 4-acetylpiperazinylmetylovú skupinu, piperidinyloxyskupinu, 1-metylpiperidinyloxyskupinu, 2-(pyrolidinyl)etoxyskupinu, 3-(pyrolidinyl)propoxyskupinu, 2-(piperidinyl)etoxyskupinu, 3-(piperidinyl)propoxyskupinu, 2-(morfolinyl)etoxyskupinu, 3-(morfolinyl)propoxyskupinu, 2-(piperazinyl)etoxyskupinu, 3-(piperazinyl)propoxyskupinu, 2-(4-metylpiperazinyl)etoxyskupinu, 3 -(4-metylpiperazinyl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazinyl)etoxyskupinu a 3-(4-acetylpiperazinyl)propoxyskupinu;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je amidový derivát všeobecného vzorca (I), kde R3 je metylová skupina alebo etylová skupina;
každé m, p a q je 0;
R4je aminoskupina, metylaminoskupina, etylaminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, metylaminometylová skupina, etylaminometylová skupina, dimetylaminometylová skupina, dietylaminometylová skupina, 2-aminoetoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-metylaminoetoxyskupina, 2-etylaminoetoxyskupina, 3-metylaminopropoxyskupina, 3-etylaminopropoxyskupina, 2-dimetylaminoetoxyskupina, 2-dietylaminoetoxyskupina, 3-dimetylaminopropoxyskupina, 3-dietylaminopropoxyskupina, 2-pyridylmetylová skupina, 3-pyridylmetylová skupina, 4-pyridylmetylová skupina, 2-pyridylmetoxyskupina, 3-pyridylmetoxyskupina, 4-pyridylmetoxyskupina, pyrolidinyl-1-ylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazin-l-ylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, 4-acetylpiperazin-l-ylová skupina, pyrolidin-1-ylmetylová skupina, piperidinometylová skupina, morfolinometylová skupina, piperazinyl-l-ylmetylová skupina, 4-metylpiperazin-1-ylmetylová skupina, 4-acetylpiperazinyl-1-ylmetylová skupina, piperidin-4-yloxyskupina, 1-metylpiperidin-4-yloxyskupina, 2-(pyrolidin-1 -yljetoxyskupina, 3-(pyrolidin-l-yl)propoxyskupina, 2-piperidinoetoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 2-morfolinoetoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-piperazin-l-yletoxyskupina, 3-piperazin-l-ylpropoxyskupina, 2-(4-metylpiperazin-1 -yljetoxyskupina, 3-(4-metylpiperazin-1 -yljpropoxyskupina, 2-(4-acetylpiperazin-1 -yljetoxyskupina alebo 3-(4-acetylpiperazin-1 -yljpropoxyskupina; a
Q2 je 2-furyl, 2-tienyl, 4-oxazolyl, 5-izoxazolyl, 4-tiazolyl,
5- izotiazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-benzofuranyl, 2-indolyl, 2-benzotiofenyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzimidazolyl, 2-benzotiazolyl, 4-benzofuranazyl, 2-chinolyl,
6- chinolyl, 7-chinolyl, 3-izochinolyl, 6-chinazolinyl alebo
7- chinazolyl, ktorý prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, metyléndioxyskupinu, metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, aminometylovú skupinu, metylaminometylovú skupinu, etylaminometylovú skupinu, dimetylaminomctylovú skupinu, dietylaminometylovú skupinu, 2-hydroxyetoxyskupinu, 3-hydroxypropoxyskupinu, 2-meto xyetoxyskupinu, 2-etoxyetoxyskupinu, 3-metoxypropoxyskupinu, 3-etoxypropoxyskupinu, 2-aminoetoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupinu, 2-metylaminoetoxyskupinu, 2-etylaminoetoxyskupinu, 3-metylaminopropoxyskupinu, 3-etylaminopropoxyskupinu, 2-dimetylaminoetoxyskupinu, 2-dietylaminoetoxyskupinu, 3-dimetylaminopropoxyskupinu, 3-dietylaminopropoxy skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, 2-pyridylmetylovú skupinu, 3-pyridylmetylovú skupinu, 4-pyridylmetylovú skupinu, 2-pyridylmetoxyskupinu, 3-pyridylmetoxyskupinu, 4-pyridylmetoxyskupinu, pyrolidin-l-ylovú skupinu, piperidínovú skupinu, morfolínovú skupinu, piperazin-l-ylovú skupinu, 4-metylpiperazin-l-ylovú skupinu, 4-acetylpiperazin-1-ylovú skupinu, pyrolidin-I-ylmetylovú skupinu, piperidinometylovú skupinu, morfolinometylovú skupinu, piperazin-l-ylmetylovú skupinu, 4-metylpiperazin-l-ylmetylovú skupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylmetylovú skupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, 1-metylpiperidin-4-yloxyskupinu, 2-pyrolidin-l-yletoxyskupinu, 3-pyrolidin-1-ylpropoxyskupinu, 2-piperidinoetoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoetoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-l-yletoxyskupinu, 3-piperazin-1 -ylpropoxyskupinu, 2-(4-metylpiperazin-1 -yljetoxyskupinu, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-1 -yljetoxyskupinu a 3-(4-acetylpiperazin-1 -yljpropoxyskupinu;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je amidový derivát všeobecného vzorca (I), kde R3 je metyl alebo etyl; každé m, p a qje 0;
R4 je 4-dietylaminometylová skupina, 3-pyrid-2-ylmetoxyskupina, 3-morfolinoskupina, 3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyljskupina, 3-(2-pyrolidin-l-yletoxy)skupina alebo 3-(2-piperidinoetoxyskupina); a Q2 je 2-furyl, 2-tienyl, 5-izoxazolyl, 4-tiazolyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-benzotiofenyl, 4-benzofurazanyl, 2-chinolyl alebo 6-chinolyl, ktorý prípadne nesie 1 substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa atóm chlóru, 2-pyridyl, 4-pyridyl, pyrolidin-l-yl a morfolinoskupinu;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je amidový derivát všeobecného vzorca (I), kde R3 je metylová skupina;
m je 0 alebo m je 1 a R1 je hydroxyskupina, atóm fluóru, atóm chlóru, aminoskupina, metylová skupina, metoxyskupina, metylaminoskupina alebo dimetylaminoskupina; každé p a q je 0;
R4 sa nachádza v 3- alebo 4-polohe a zvolí sa zo súboru, ktorý zahŕňa dimetylaminometylovú skupinu, dietylaminometylovú skupinu, 2-dimetylaminoetoxyskupinu, 2-dietylaminoetoxyskupinu, 3-dimetylaminopropoxyskupinu, 3-dietylaminopropoxyskupinu, 3-dimetylamino-2-hydroxypropoxyskupinu, 3 -dietylamino-2-hydroxypropoxyskupinu, 2-aminoetylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupmu, 4-aminobutylaminoskupinu, 3-metylaminopropylaminoskupinu, 2-dimetylaminoetylaminoskupinu, 2-dietylaminoetylaminoskupinu, 3-dimetylaminopropylaminoskupinu, 4-dimetylaminobutylaminoskupinu, 3-amino-2-hydroxypropylaminoskupinu, 3-dimetylamino-2-hydroxypropylaminoskupinu, N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metylaminoskupinu, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu, pyrolidin-1 -ylovú skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazin-1-ylovú skupinu, 4-metylpiperazin-l-ylovú skupinu, 4-etylpiperazin-l-ylovú skupinu, 4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1-ylovú skupinu, 4-metylhomopiperazin-1 -ylovú skupinu, piperazin-l-ylmetylovú skupinu, 4-metylpiperazin-1-ylmetylovú skupinu, 4-metylhomopiperazin-l-yl metylovú skupinu, morfolinometylovú skupinu, 3-aminopyrolidin-l-ylmetylovú skupinu, 3-hydroxypyrolidin-l-ylmetylovú skupinu, 4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-ylmetylovú skupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, 1 -metylpiperidin-4-yloxyskupinu, l-benzylpiperidin-4-yloxyskupinu, 2-pyrolidin-l-yletoxyskupinu, 3-pyrolidin-l-ylpropoxyskupinu, 2-piperidinoetoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoetoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-1 -yletoxyskupinu, 3 -piperazin-1 -ylpropoxyskupinu, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxyskupinu, 3-(4-metylpiperazin-1 -yljpropoxyskupinu, 2-hydroxy-3-pyrolidin-1 -ylpropoxyskupinu, 2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupinu,
2- hydroxy-3-morfolinopropoxyskupinu, piperidin-4-ylaminoskupinu, l-metylpiperidin-4-ylaminoskupinu, 1-bcnzylpiperidin-4-ylaminoskupinu. 2-pyrolidin-1 -yletylaminoskupinu, 3-pyrolidin-l-ylpropylaminoskupinu, 2-morfo!inoetylaminoskupinu, 3-morfolinopropyIaminoskupinu, 2-piperidinoetylaminoskupinu, 3-piperidinopropylaminoskupinu, 2-piperazin-l-yletylaminoskupinu, 3-piperazin-l-ylpropylaminoskupinu, 2-(4-metyIpiperazin-l-yljetylaminoskupinu, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propylaminoskupinu, 2-(l-metylpyrolidin-2-yl)etylaminoskupinu, 3-(l-metylpyrolidin-2-yl)propylaminoskupinu, 2-dimetylaminometylovú skupinu, 3-dimetylaminopropylaminometylovú skupinu, 3-dimetylamino-2,2-dimetylaminopropylaminometylovú skupinu, 2-(l-metylpyrolidin-2-yletyl)aminometylovú skupinu, 3-pyrolidin-l-ylpropylaminometylovú skupinu, 2-morfolinoetylaminometylovú skupinu, 3-morfolinopropylaminometylovú skupinu, 2-piperazin-l-yletylaminometylovú skupinu, 3-(4-metylpiperazin-l-ylpropyl)aminometylovú skupinu a 2-pyridylmctoxyskupinu; a Q* je 2-pyridyl, 3-pyridyl alebo 4-pyridyl, ktorý nesie substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyrolidin-l-ylovú skupinu,
3- hydroxypyrolidin-l-ylovú skupinu, 2-hydroxymetylpyrolidin-1 -ylovú skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, 4-hydroxypiperidin-l-ylovú skupinu apiperazin-1-ylovú skupinu;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Zvlášť výhodná zlúčenina podľa vynálezu je amidový derivát všeobecného vzorca (I), kde R3 je metyl; každé m, p a q je 0;
R4 sa nachádza v 3- alebo 4-polohe aje dietylaminometylová skupina, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminoskupina, morfolinoskupina, piperazin-l-ylmetylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylmetylová skupina, 4-metylhomopiperazin-l-ylmetylová skupina, morfolinometylová skupina, 3-aminopyrolidin-l-ylmetylová skupina, 3-hydroxypyrolidin-l-ylmetylová skupina, 4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1-ylmetylová skupina, piperidin-4-yloxyskupina, 2-pyrolidin-l-yletoxyskupina, 2-piperidinoetoxyskupina, 2-morfolinoetoxyskupina, 3-dimetylaminopropylaminometylová skupina, 3-dimetylamino-2,2-dimetylpropylaminometylová skupina, 2-(l-metylpyrolidm-2-yletyl)aminometylová skupina, 3-pyrolidin-l-ylpropylaminometylová skupina, 2-morfolinoetylaminometylová skupina, 3-morfolinopropylaminometylová skupina, 2-piperazin-l-yletylaminometylová skupina, 3-(4-metylpiperazin-l-ylpropyl)aminometylová skupina a 2-pyridylmetoxyskupina; a
Q2 je 2-pyridyl, 3-pyridyl alebo 4-pyridyl, ktorý nesie substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyrolidin-l-ylovú skupinu, 2-hydroxymetylpyrolidin-l -ylovú skupinu, morfolinoskupinu a pipcridinoskupinu;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia zvlášť výhodná zlúčenina podľa vynálezu je amidový derivát všeobecného vzorca (I), kde R3 je metyl; každé m, p a q je 0;
R4 je 4-dictylaminometylová skupina, 3-piperazin-l-ylmetylová skupina, 3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)skupina, 3-(4-metylhomopiperazin-l -ylmetyljskupina, 4-(4-metylhomopiperazin-l-ylmetyl)skupina, 4-morfolinometylová skupina, 3-(3-aminopyrolidin-l-ylmetyljskupina, 3-(3-hydroxypyrolidi n-1 -ylmetyljskupina, 4-(3-hydroxypyrolidin-1 -ylmetyljskupina, 3 -[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1 -ylmetyljskupina, 4-(4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l -ylmetyljskupina, 3-(3-pyrolidin-l-ylpropylaminometyl)skupina, 4-(3-pyrolidin-1 -ylpropylaminometyljskupina, 3-(2-( 1 -metylpyrolidin-2-yletyl)aminometyl skupina, 4-(2-( 1-metylpyrolidin-2-yletyl)aminometyl]skupina, 4-(2-morfolinoetylaminometyljskupina, 4-(3-morfolinopropylaminometyljskupina, 4-[3 -(4-metylpiperazin-1 -ylpropyl jaminometyl] skupina alebo 4-pyrid-2-ylmetoxyskupina; a Q2 je 4-morfolinopyrid-2-ylová skupina, 5-morfolinopyrid-3-ylová skupina, 2-morfolinopyrid-4-ylová skupina, 2-piperidinopyrid-4-ylová skupina, 2-pyrolidin-l-ylpyrid-4-ylová skupina alebo 2-[(7?)-(-)-2-hydroxymetylpyrolidin-l-yl]pyrid-4-ylová skupina;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia zvlášť výhodná zlúčenina podľa vynálezu je amidový derivát všeobecného vzorca (I), kde R3 je metyl; m je 0 alebo m je 1 a R1 je nitroskupina alebo aminoskupina;
každé p a q je 0;
R4 sa nachádza v 3- alebo 4-polohe a zvolí sa zo súboru, ktorý zahŕňa dietylaminometylovú skupinu, N-(3-dimetylaminopropylj-N-metylaminoskupinu, pyrolidin-1 -ylskupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazin-1-ylovú skupinu, 4-metylpiperazin-1-ylovú skupinu, 4-metylhomopiperazin-1-ylovú skupinu, pyrolidin-1-ylmetylovú skupinu, piperidinometylovú skupinu, morfolinometylovú skupinu, piperazin-1-ylmetylovú skupinu, 4-metylpiperazin-1-ylmetylovú skupinu, homopiperazin-1 -ylmetylovú skupinu, 4-metylhomopiperazín-l-ylmetylovú skupinu, 3-aminopyrolidin-1-ylmetylovú skupinu, 3-hydroxypyrolidin-1-ylmetylovú skupinu, 4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-ylmetylovú skupinu, pyrolidin-3-yloxyskupinu, N-metylpyrolidin-3-yloxyskupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, N-metylpiperidin-4-yloxyskupinu, N-etylpipcridin-4-yloxyskupinu, N-izopropylpiperidin-4-yloxyskupinu, homopiperidin-4-yloxyskupinu, N-metylhomopiperidin-4-yloxyskupinu, 3-pyrolidin-l-ylpropylaminometylovú skupinu, 2-(l-metylpyrolidin-2-yletyl)aminometylovú skupinu, 2-morfolinoetylaminometylovú skupinu, 3-morfolinopropylaminometylovú skupinu, 3-(4-metylpiperazin-l-ylpropyl)aminometylovú skupinu, pyrid-2-ylmetoxyskupinu, tiazol-4-ylmetoxyskupinu a 2-metyltiazol-4-ylmetoxyskupinu; a
Q2 je 2-pyridyl, 3-pyridyl alebo 4-pyridyl, ktorý nesie substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyrolidin-l-ylovú skupinu, 2-hydroxymetylpyrolidin-1 -ylovú skupinu, morfolinoskupinu a piperidinoskupinu a kde ktorýkoľvek zo 4 posledne uvedených substituentov môže prípadne niesť 1 alebo 2 metylové skupiny, alebo Q2 je 2 alebo 4-dibenzofuranyl;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia zvlášť výhodná zlúčenina podľa vynálezu je amidový derivát všeobecného vzorca (I), kde R3 je metyl; m je 0 alebo m je 1 a R1 je nitroskupina alebo aminoskupina;
každé p a q je 0;
R4 sa nachádza v 3- alebo 4-polohe a zvolí sa zo súboru, ktorý zahŕňa dietylaminometylovú skupinu, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu, pyrolidin-1 -ylskupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazin-1-ylovú skupinu, 4-metylpiperazin-1 -ylovú skupinu, 4-me tylhomopiperazin-l-ylovú skupinu, pyrolidin-1-ylmetylovú skupinu, piperidinometylovú skupinu, morfolinometylovú skupinu, piperazin-l-ylmetylovú skupinu, 4-metylpiperazin-1-ylmetylovú skupinu, homopiperazin-1-ylmetylovú skupinu, 4-metylhomopiperazin-l-ylmetylovú skupinu, 3-aminopyrolidin-l-ylmetylovú skupinu, 3-hydroxypyrolidin-1-ylmetylovú skupinu, 4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-ylmetylovú skupinu, pyrolidin-3-yloxyskupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, 3-pyrolidin-1 -ylpropylaminometylovú skupinu, 2-(l-metylpyrolidin-2-yletyl)aminometylovú skupinu, 2-morfolmoetylaminometylovú skupinu, 3-morfolinopropylaminometylovú skupinu, 3-(4-metylpiperazin-l-ylpropyl)aminometylovú skupinu alebo pyrid-2-ylmetoxyskupinu; a
Q2 je 2-pyridyl, 3-pyridyl alebo 4-pyridyl, ktorý nesie substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyrolidin-l-ylovú skupinu, 2-hydroxymetylpyrolidin-l-ylovú skupinu, morfolinoskupinu a piperidinoskupinu;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia zvlášť výhodná zlúčenina podľa vynálezu je amidový derivát všeobecného vzorca (I), kde R3 je metyl; každé m, p a q je 0;
R4 sa nachádza v 3- alebo 4-polohe a zvolí sa zo súboru, ktorý zahŕňa dietylaminometylovú skupinu, 4-metylpiperazin-l-ylovú skupinu, morfolinometylovú skupinu, piperazin-l-ylmetylovú skupinu, 4-metylpiperazin-l-ylmctylovú skupinu, 4-metylhomopiperazin-l -ylmetylovú skupinu, 3-hydroxypyrolidin-l-ylmetylovú skupinu, pyrolidin-3-yloxyskupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, N-metylpiperidin-4-yloxyskupinu, N-izopropylpiperidin-4-yloxyskupinu, N-metylhomopiperidin-4-yloxyskupinu, 2-(N-metylpyrolidin-2-yl)etoxyskupinu, 3-dimetylamino-2,2-dimetylpropylaminometyl, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminometylovú skupinu, 3-morfolinopropylaminometylovú skupinu a 2-metyltiazolyl-4-ylmetoxyskupinu; a
Q2 je 4-pyridyl, ktorý nesie substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, 3-metylpiperidin-l-ylovú skupinu a homopiperidin-l-ylovú skupinu alebo 4-dibenzofuranylovú skupinu; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Zvlášť výhodná zlúčenina podľa vynálezu je napríklad: N- {4-metyl-3-[3-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyljbenzamido]fenyl} furán-2-karboxamid,
N- {4-metyl-3-[3-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyljbenzamido]fenyl} izoxazol-5-karboxamid,
N-[3-(4-dietylaminometylbenzamido)-4-metylfenyl]-2-morfolinopyridín-4-karboxamid,
N-{3-[3-(4-mctylpipcrazin-l-ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl} -2-pyrolidin-1 -ylpyridín-4-karboxamid alebo N-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl} -2-morfolinopyridín-4-karboxamid, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je napríklad: N-{3-[3-(4-metylhomopiperazin-l-ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl}-2-morfolinopyridín-4-karboxamid, N- {3-[4-(4-metylhomopiperazin-1 -ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl}-2-morfolinopyridín-4-karboxamid, N-[3-(3-piperazin-1 -ylmetylbenzamido)-4-metylfenyl]-2-morfolinopyridín-4-karboxamid,
N- {3-[4-(3-hydroxypyrolidin-1 -ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridín-4-karboxamid,
N- {3-[3-(3-pyrolidin-1 -ylpropylaminometyl)benzamido]-4-metylfenyl} -2-morfolinopyridm-4-karboxamid alebo N-{3-[4-(3-morfolinopropylaminometyl)benzamido]-4-metylfenyl} -2-morfolinopyridín-4-karbox amid, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Ešte ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je napríklad:
N-[3-(3-dietylaminometylbenzamido)-4-metylfenyl]-2-morfolinopyridí-4-karboxamid,
N-[3-(4-dietylaminometylbenzamido)-4-metylfenyl]-5-morfolinopyridín-3-karboxamid,
N-[3-(4-dietylaminometylbenzamido)-4-metylfenyl]-2-piperidinopyridín-4-karboxamid,
N- {3-[3-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl}-2-(3-metylpiperidin-l-yl)pyridín-4-karboxamid, N- {3-[3-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl)benzamido]-4-metyl fenyl J -2-homopiperidin-1 -yl)pyridín-4-karboxamid, N-[4-metyl-3-(4-morfolinometylbenzamido)fenyl]-2-morfolinopyridín-4-karboxamid, N-{3-[3-(3-dimetylamino-2,2-dimetylpropylaminometyl)benzamido]-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridín-4-karboxamid,
N-{3-[4-(3-dimetylamino-2,2-dimetylpropylaminometyl)benzamido]-4-metylfenyl}-2-morfolinopyridín-4-karboxamid,
N-(3-{4-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminometyl]benzamido}-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridín-4-karboxamid,
N-[4-metyl-3-(3-piperidin-4-yloxybenzamido)fenyl]-2-morfolinopyridin-4-karboxamid,
N-[4-metyl-3-(3-pyrolidin-3-yloxybenzamido)fenyl]-2-morfolinopyridin-4-karboxamid, N-{3-[3-(N-metylhomopiperidin-4-yloxy)benzamido]-4-metylfenyl}-2-morfolinopyridín-4-karboxamid, N-(3-(3-[2-(N-metylpyrolidin-2-yl)ctoxy]benzamido}-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridín-4-karboxamid, N-(4-metyl-3-[4-(2-metyltiazol-4-ylmetoxy)benzamido]fenyl} -2-morfolinopyridín-4-karboxamid alebo N- {3-[3-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl}dibenzofurán-4-karboxamid, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Amidový derivát všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, alebo jeho in vivo štiepiteľný ester, sa môže pripraviť akýmkoľvek postupom, ktorý je známy na prípravu chemicky príbuzných zlúčenín. Také postupy, ak sa použijú na prípravu nového amidového derivátu všeobecného vzorca (I) poskytujú ďalší rys vynálezu a sú ilustrované nasledujúcimi výrobnými variantmi, kde ak nie je uvedené inak, R1, R2, R3, R4, m, p, q a Q2 majú uvedený význam. Nevyhnutné východiskové materiály sa môžu získať štandardnými postupmi organickej chémie. Príprava takých východiskových materiálov je opísaná v spojení s ďalej uvedenými variantmi postupov príprav a nasledujúcimi príkladmi. Alternatívne sa nevyhnutné východiskové materiály môžu získať postupmi, ktoré sú odborníkovi známe.
(a) Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, alebo in vivo štiepiteľný ester sa môžu pripraviť reakciou anilínu všeobecného vzorca (II)
s kyselinou všeobecného vzorca (III) alebo jej reaktívnym derivátom
HO2C-(CH2)q-Q2 (III) pri štandardných podmienkach pre vznik amidovej väzby, kde premenné skupiny majú uvedený význam a kde je každá funkčná skupina, ak je to nevyhnutné, chránená (i) odstránením ochrannej skupiny; a (ii) prípadne tvorbou farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo štiepiteľného esteru.
Vhodný aktivovaný derivát kyseliny všeobecného vzorca (III) je napríklad acylhalogenid, napríklad acylchlorid, tvorený reakciou kyseliny a chloridu anorganickej kyseliny, napríklad tionylchlorid; zmesový anhydrid, napríklad anhydrid tvorený reakciou kyseliny a chlórformiátu, ako je izobutylchlórformiát; aktívny ester, napríklad ester tvorený reakciou kyseliny a fenolu, ako je pentafluórfenol, ester, ako je pentafluórfenyltrifluóracetát alebo alkohol, ako je N-hydroxybenzotriazol; acylazid, napríklad azid tvorený reakciou kyseliny a azidu ako je difenylfosforylazid; acylkyanid, napríklad kyanid tvorený reakciou kyseliny a kyanidu, ako je dietylfosforylkyanid; alebo produkt reakcie kyseliny a karbodiimidu, ako je dicyklohexylkarbodiimid.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad uhličitan, alkoxid, hydroxid alebo hydrid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, etoxid sodný, butoxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný alebo hydrid draselný alebo organokovová zásada, ako je alkyllitÍLim, napríklad n-butyllítium alebo dialkylaminolítium, napríklad lítium diizopropylamid alebo organická amínová zásada, ako je napríklad pyridín, 2,6-lutidín, kolidín, 4-dimetylaminopyridín, trietylamín, morfolín alebo diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én. Reakcia sa tiež výhodne uskutoční vo vhodnom inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako je napríklad tetrahydrofurán, metylénchlorid, 1,2-dimetoxyetán, Ν,Ν-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrolidin-2-ón, dimetylsulfoxid alebo acetón, pri teplote v rozsahu napríklad -78 až 150 °C, obvykle pri teplote okolo teploty miestnosti.
Typicky sa karbodiimidové kopulačné činidlo použije v prítomnosti organického rozpúšťadla (výhodne bezvodé poláme aprotické rozpúšťadlo) pri normálnej teplote, napríklad pri teplote v rozsahu -10 až 40 °C, typicky pri teplote okolo 20 °C.
Ochranné skupiny sa môžu všeobecne vybrať z ktorýchkoľvek skupín opísaných v literatúre alebo známych odborníkom na ochranu príslušnej skupiny a môžu sa zaviesť známymi spôsobmi. Ochranné skupiny sa môžu odstrániť akýmkoľvek spôsobom ako je opísané v literatúre alebo ako je známe odborníkom a tieto spôsoby sa vyberú také, aby boli minimálne negatívne ovplyvnené ďalšie skupiny nachádzajúce sa v molekule.
Špecifické príklady ochranných skupín sú uvedené ďalej a kvôli vhodnosti termín „nižší“ ako napríklad nižší alkyl, označuje, že skupina, pre ktorú uvedený údaj platí, má výhodne 1 až 4 atómy uhlíka. Je potrebné uviesť, že tieto príklady nie sú vyčerpávajúce. Ak sú ďalej uvedené špecifické príklady alebo metódy, potom tiež nie sú vyčerpávajúce. Použitie ochranných skupín a spôsobov ich odstránenia je, aj keď nie je špecificky uvedené, zahrnuté do rozsahu vynálezu.
Karboxyl chrániaca skupina môže byť zvyškom alifatického alebo arylalifatického alkoholu tvoriaceho ester alebo silanolu tvoriaceho ester (kde uvedený alkohol alebo silanol výhodne obsahuje 1 až 20 atómov uhlíka). Príklady skupín chrániacich karboxylovú kyselinu zahŕňajú alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 12 atómami uhlíka (napríklad izopropylová skupina, terc-butylová skupina); nižšie alkoxy nižšie alkylové skupiny (napríklad metoxymetylová skupina, etoxymetylová skupina, izobutoxymetylová skupina); nižšie alifatické acyloxy nižšie alkylové skupiny (napríklad acetoxymetyiová skupina, propionyloxymetylová skupina, butyryloxymetylová skupina, pivaloyloxymetylová skupina); nižšie alkoxykarbonyloxy nižšie alkylové skupiny (napríklad 1-metoxykarbonyloxyetylová skupina, l-etoxykarbonyloxyetylová skupina); aryl nižšie alkylové skupiny (napríklad benzylová skupina, p-metoxybenzylová skupina, o-nitrobenzylová skupina, p-nitrobenzylová skupina, benzhydrylová skupina a ftalidylová skupina); tri(nižší alkyl)sililové skupiny (napríklad trimetylsilylová skupina a/erc-butyldimetylsilylová skupina), tri(nižší alkyljsilyl nižšie alkylové skupiny (napríklad trimetylsilyletylová skupina); a alkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka (napríklad alylová a vinyletylová skupina). Spôsoby zvlášť vhodné na odstránenie skupín chrániacich karboxylové skupiny zahŕňajú napríklad hydrolýzu katalyzovanú kyselinami, zásadami, kovmi alebo enzýmami.
Príklady skupín chrániacich hydroxyskupinu zahŕňajú nižšie alkylové skupiny (napr. ŕerc-butylová skupina), nižšie alkenylové skupiny (napríklad alylová skupina); nižšie alkanoylové skupiny (napríklad acetylová skupina); nižšie alkoxykarbonylové skupiny (napríklad /erc-butoxykarbonylová skupina); nižšie alkenyloxykarbonylové skupiny (napríklad alyloxykarbonylová skupina); aryl nižšie alkoxykarbonylové skupiny (napríklad benzoyloxykarbonylová skupina, p-metoxybenzyloxykarbonylová skupina, o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina); tri nižší alkylsilyl (napríklad trimetylsilylová skupina, /erc-butyldimetylsilylová skupina) a aryl nižšie alkylové skupiny (napríklad benzylová skupina).
Príklady skupín chrániacich aminoskupinu zahŕňajú formylovú skupinu, aralkylové skupiny (napríklad benzylovú a substituovanú benzylovú skupinu, p-metoxybenzylovú skupinu, nitrobenzylovú skupinu a 2,4-dimetoxybenzylovú skupinu a trifenylmetylovú skupinu); di-p-anisylmetylové a furylmetylové skupiny; nižšie alkoxykarbonylové skupiny (napríklad íerc-butoxykarbonylová skupina); nižšie alkenyloxykarbonylové skupiny (napríklad alyloxykarbonylová skupina); aryl nižšie alkoxykarbonylové skupiny (napríklad benzyloxykarbonylová skupina, p-metoxybenzylkarbonylová skupina, o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, p-mtrobenzyloxykarbonylová skupina); trialkylsilylové skupiny (napríklad trimetylsilylová skupina a terc-butyldimetylsilylová skupina); alkylidénové skupiny (napríklad metylidénová skupina); benzylidénové a substituované benzylidénové skupiny.
Spôsoby vhodné na odstránenie ochranných skupín hydroxyskupiny a aminoskupiny zahŕňajú napríklad hydrolýzu s použitím katalyzátorov na báze kyselín, zásad, kovov alebo enzýmov, ktorá sa používa pre skupiny ako je p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina. Hydrogenácia sa používa pre skupiny, ako je benzylová skupina a fotolytický spôsob sa uplatňuje v prípade skupín, ako je o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina.
Odkazy sa uvádzajú na Advanced Organic Chemistry, 4. vydanie, Jerry March, publikoval John Wiley & Sons 1992, kde sa uvádzajú všeobecné postupy a reakčné podmienky. Ďalej sa odkazuje na Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, Green akol., publikoval John Wiley & Sons, kde sa uvádzajú ochranné skupiny.
Anilín všeobecného vzorca (II) sa môže pripraviť redukciou zodpovedajúcej nitrozlúčeniny všeobecného vzorca (IV).
(IV)
Typické reakčné podmienky zahŕňajú použitie formiátu amónneho v prítomnosti katalyzátora (napríklad paládia na uhlí) v prítomnosti organického rozpúšťadla (výhodne polárneho protického rozpúšťadla), výhodne za zahrievania, napríklad na teplotu okolo 60 °C. Ktorákoľvek funkčná skupina sa môže pripadne chrániť alebo sa pri nej môže ochranná skupina odstrániť.
Nitrobenzén všeobecného vzorca (IV) sa môže pripraviť reakciou benzoovej kyseliny všeobecného vzorca (V) alebo jej aktivovaného derivátu ako je opísané,
s anilínom všeobecného vzorca (VI)
(VI), pri vhodných podmienkach tvorby amidovej väzby, ako je opísané.
Typické podmienky zahŕňajú aktiváciu karboxylovej skupiny zlúčeniny všeobecného vzorca (V), napríklad spracovaním s halogénovým činidlom (napríklad oxalylchlorid), za vzniku acylhalogenidu v organickom rozpúšťadle pri teplote okolia a potom reakciou aktivovanej zlúčeniny s anilínom všeobecného vzorca (VI). Ak je to nevyhnutné, je ktorákoľvek skupina chránená a potom je ochranná skupina odstránená.
(b) Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, alebo in vivo štiepiteľný ester sa môžu pripraviť reakciou kyseliny všeobecného vzorca (V) alebo jeho aktivovaného derivátu, ako je opísané,
(V) s anilínom všeobecného vzorca (VII)
pri štandardných podmienkach na tvorbu amidovej väzby, ako je definované, kde premenné skupiny majú uvedený význam a kde ktorákoľvek funkčná skupina je, ak je to nevyhnutné, chránená, a:
(i) odstráni sa ktorákoľvek ochranná skupina;
(ii) prípadne sa vytvorí farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo štiepiteľný ester.
Anilín všeobecného vzorca (VII) sa môže pripraviť redukciou zodpovedajúcej nitrozlúčeniny s použitím konvenčných postupov, ako je ilustrované v príkladoch.
(c) Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R1, R4 alebo substituent Q2 je alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo substituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka sa môže pripraviť alkyláciou, výhodne v prítomnosti vhodnej zásady, ako je skôr definované, amidového derivátu všeobecného vzorca (I), kde R1, R4 alebo substituent na Q2 je hydroxyskupina, merkaptoskupina alebo aminoskupina, ako je to vhodné.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla, napríklad halogenovaného rozpúšťadla, ako je metylénchlorid, chloroform alebo chlorid uhličitý, éter, ako tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán, aromatické rozpúšťadlo, ako toluén alebo dipoláme aprotické rozpúšťadlo ako je Ν,Ν-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrolidin-2-ón alebo dimetylsulfoxid. Reakcia sa konvenčné uskutočňuje pri teplote v rozsahu napríklad 10 až 150 °C, výhodne v rozsahu 20 až 80 °C.
Vhodné alkylačné činidlo je napríklad akékoľvek činidlo známe v stave techniky na alkyláciu hydroxyskupiny na alkoxyskupinu alebo substituovanú alkoxyskupinu, alebo na alkyláciu merkaptoskupiny na alkyltioskupinu, alebo na alkyláciu aminoskupiny na alkylaminoskupinu, alebo substituovanú alkylaminoskupinu, napríklad alkyl alebo substituovaný alkylhalogenid, napríklad alkylchlorid, bromid alebo jodid s 1 až 6 atómami uhlíka alebo substituovaný alkylchlorid, bromid alebo jodid s 1 až 6 atómami uhlíka, v prítomnosti vhodnej zásady, ako je definované skôr a pri teplote napríklad v rozsahu 10 až 140 °C.
(d) Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q2 je aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaná N-alkylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti alebo N-viazaná heterocyklylová skupina sa môže pripraviť reakciou, konvenčné v prítomnosti vhodnej zásady, ako je skôr definované, amidového derivátu všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q2 je vhodná odštiepujúca sa skupina, s vhodným amínom.
Vhodná odštiepujúca sa skupina je napríklad halogénová skupina, ako je atóm fluóru, chlóru alebo brómu, alkánsulfonyloxyskupina, ako je metánsulfonyloxyskupina alebo arylsulfonyloxyskupina ako 4-toluénsulfonyloxyskupina.
Reakcia sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti vhodného inertného riedidla alebo nosiča, ako je definované a pri teplote v rozsahu napríklad 20 až 200 °C, obvykle pri teplote v rozsahu 75 až 150 °C.
(e) Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R1, R4 alebo substituent na Q2 je alkanoylamínová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo substituovaná alkanoylamínová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka sa môže pripraviť acyláciou zlúče niny všeobecného vzorca (I), kde R1, R4 alebo substituent na Q2 je aminoskupina.
Vhodné acylačné činidlo je napríklad akékoľvek činidlo známe v stave techniky na acyláciu aminoskupiny na acylaminoskupinu, napríklad acylhalogenid, napríklad alkanoylchlorid alebo bromid s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne v prítomnosti vhodnej zásady, ako je definované, anhydrid kyseliny alkánovej alebo zmesový anhydrid, napríklad anhydrid alkánovej kyseliny s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je anhydrid kyseliny octovej alebo zmesový anhydrid vzniknutý reakciou alkánovej kyseliny a alkoxykarbonylhalogenidu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, napríklad alkoxykarbonylchloridu s 1 až 6 atómami uhlíka, v prítomnosti definovanej vhodnej zásady. Všeobecne sa acylácia uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako je skôr definované a pri teplote v rozsahu napríklad -30 až 120 °C, výhodne pri teplote blízkej teplote miestnosti.
(f) Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R1 alebo substituent na Q2 je alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 alebo substituent na Q2 je aminoskupina, s alkánsulfónovou kyselinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo jej aktivovaným derivátom.
Vhodný aktivovaný derivát alkánsulfónovej kyseliny s 1 až 6 atómami uhlíka je napríklad alkánsulfonylhalogenid, napríklad alkánsulfonyl chlorid, vzniknutý reakciou sulfónovej kyseliny a chloridu anorganickej kyseliny, napríklad tionylchloridu. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti vhodnej zásady, ako je definované, najmä pyridinu a vo vhodnom inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako je definované, najmä metylénchlorid.
(g) Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R1 alebo substituent na Q2 je karboxyskupina, karboxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyaikoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N(alkyl)karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach alebo karboxyalkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylamínovcj časti sa môžu pripraviť štiepením zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 alebo substituent na Q2 je alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkoxylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylových častiach, alkoxykarbonylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo alkoxykarbonylalkanoylaminová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti.
Reakcia, pri ktorej dochádza k štiepeniu, sa môže vhodne uskutočniť akýmkoľvek spôsobom známym pre túto transformáciu. Reakcia sa môže napríklad uskutočniť hydrolýzou za kyslých alebo zásaditých podmienok. Vhodná zásada je napríklad uhličitan alebo hydroxid alkalického kovu, kovu alkalickej zeminy alebo amónia, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid amónny. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti vody vo vhodnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako je metanol alebo etanol. Reakcia sa vhodne uskutočni pri teplote v rozsahu 10 až 150 °C, výhodne pri teplote okolo teploty miestnosti.
(h) Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R4 je aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti sa môže pripraviť reakciou, výhodne v prítomností vhodnej zásady ako je definované, zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)
kde R1, R2, R3, m, p, q a Q2 majú definovaný význam a Z je vhodná odštiepujúca sa skupina, s vhodným amínom alebo heterocyklickou zlúčeninou.
Vhodná odštiepujúca sa skupina je napríklad halogénová skupina, ako je fluór, chlór, bróm alebo alkánsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ako metánsulfonyloxyskupina alebo arylsulfonyloxyskupina, ako je 4-toluénsulfonyloxyskupina.
Reakcia sa vhodne uskutoční v prítomnosti vhodného inertného riedidla alebo nosiča ako je definované. Reakcia sa vhodne uskutoční pri teplote v rozsahu 20 až 200 °C, výhodne pri teplote v rozsahu 50 až 150 °C.
(i) Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R1, R2, R4 alebo substituent na Q2 je aminoskupina, sa môže pripraviť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1, R2, R4 alebo substituent na Q2 je nitroskupina.
Typické reakčné podmienky zahŕňajú použitie formiátu amónneho alebo plynného vodíka v prítomnosti katalyzátora, napríklad kovového katalyzátora, ako je paládium na uhlí. Alternatívne sa môže použiť redukcia, pri ktorej dochádza k rozpusteniu kovu, napríklad použitím železa v prítomnosti kyseliny, napríklad anorganickej alebo organickej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová alebo kyselina octová. Reakcia sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti organického rozpúšťadla (výhodne v polárnom protickom rozpúšťadle) a výhodne za zahrievania, napríklad na teplotu okolo 60 °C. Ktorákoľvek funkčná skupina sa môže podľa potreby chrániť a ochranná skupina sa môže potom odstrániť.
Na ilustráciu predloženého vynálezu sú uvedené nasledujúce biologické skúšky a príklady.
Biologické skúšky
Nasledujúce skúšky sa môžu použiť na meranie účinkov zlúčenín podľa predloženého vynálezu na inhibíciu p38 kinázy, inhibíciu TNF a antiarytmických účinkov:
In vitro enzýmová skúška
Skúma sa schopnosť zlúčenín podľa vynálezu inhibovať p38 kinázu. Stanovila sa aktivita testovaných zlúčenín proti izoformám p38a aρ38β enzýmu.
Ľudský rekombinant MKK6 (GenBank, prírastkové číslo G1209672) sa izoluje zlmage klonu 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) a použije sa na produkciu proteínu vo forme GST fúzneho proteínu vo vektore pGEX s použitím postupu, ktorý je analogický postupu, ktorý opísal J. Han akol., Joumal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886 - 2891). p38a (GenBank prírastkové číslo G529039) a ρ38β (GenBank prírastkové číslo G1469305) sa izolujú PCR amplifikáciou ľudskej lymfoblastoidnej cDNA (Gen
Bank prírastkové číslo GM1416) a ľudskej fetálnej mozgovej cDNA [pripravená zmRNA (Clontech, katalóg č. 6525-1) s použitím Gibco súpravy na syntézu cDNA], prípadne s použitím oligonukleotidov navrhnutých pre 5’ a 3' konce ľudských p38a ap38p génov s použitím analogických postupov, ktoré opísal J. Han a kol., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224 - 227 a Y. Jing a kol., Joumal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920 - 17926.
Obidve p38 proteínové izoformy sa exprimovali v E. coli vPET vektoroch. Ľudské rekombinantné p38a ap38P izoformy sa produkovali ako 5' c-myc, 6His značené proteíny. Tak MKK6, ako p38 proteíny sa čistili s použitím štandardných protokolov: GST MKK6 sa čistil s použitím glutatiónovej separózovej kolóny a p38 proteíny sa čistili s použitím niklových chelátových kolón.
p38 enzýmy sa aktivovali pred použitím inkubáciou MKK6 počas 3 hodín pri 30 °C. Neaktivovaný coliexprimovaný MKK6 si uchoval dostatočnú aktivitu, aby celkom aktivoval obidve izoformy p38. Aktivačný inkubát zahŕňal p38a (10 pl, 10 mg/ml) alebo ρ38β (10 pl, 5 mg/ml) spolu s MKK6 (10 pl, 1 mg/ml), „kinázový pufor“ [100 pl, pH 7,4 pufor zahŕňajúci Tris (50 mM), EGTA (0,1 mM), ortovanadičnan sodný (0,1 mM) a β-merkaptoetanol (0,1 %)] aMgATP (30 pl, 50 mM Mg(OCOCH3)2 a 0,5 M ATP). Tak sa získa dostatočne aktivovaný p38 enzým pre 3 mikrotitračné platne.
Testované zlúčeniny sa rozpustili v DMSO a do každej jamky mikrotitračnej platne sa pridalo 10 pl 1 : 10 vzorky zriedenej v „kinázovom pufri“. Pre jednotlivú dávku testovania sa zlúčeniny testovali pri koncentrácii 10 pM. Pridala sa „kinázová skúšobná zmes“ [30 pl; zahŕňajúca myelínový zásaditý proteín (Gibco BRL č. kat. 1322B-010; 1 ml 3,33 mg/ml roztoku vo vode), aktivovaný p38 enzým (50 pl) a „kinázový pufor“ (2 ml)] a potom sa pridal „značený ATP“ [10 pl; zahŕňajúci 50 pM ATP, 0,1 pCi33P ATP (Amersham Intemational, č. kat. BF 1000) a 50 mM Mg (OCOCH3)2], Platne sa inkubovali pri teplote miestnosti pri miernom miešaní. Platne obsahujúce p38a sa inkubovali 90 minút a platne obsahujúce ρ38β sa inkubovali 45 minút. Inkubácia sa zastavila pridaním 50 pl 20 % kyseliny trichlóroctovej (TCA). Vyzrážaný proteín sa fosforyloval p38 kinázou a testované zlúčeniny sa skúšali na svoju schopnosť inhibovať túto fosforyláciu. Platne sa filtrovali s použitím Canberra Packard Unifilter a premyli 2 % TCA, sušili cez noc a počítali sa na scintilačnom čítači Top Count.
Testované zlúčeniny sa testovali najskôr vjednotlivej dávke a aktívne zlúčeniny sa znova testovali na stanovenie hodnôt IC50.
In vitro skúšky založené na bunke (i) PBMC
Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu inhibovať produkciu TNFa sa skúmala s použitím ľudských periférnych krvných mononukleámych buniek, ktoré syntetizujú a vylučujú TNFa, ak sú stimulované lipopolysacharidmi.
Periférne ľudské mononukleáme bunky (PBMC) sa izolujú z heparinizovanej (10 jednotiek/ml heparínu) ľudskej krvi centrifugáciou (Lymphoprep™; Nycomed). Mononukleáme bunky sa resuspendujú v kultúrnom médiu [RPMI 1640 médium (Gibco) obohatené 50 jednotkami/ml penicilínu, 50 pg/ml streptomycínu, 2 mM glutamidu a 1 % za tepla inaktivovaným ľudským AB sérom (Sigma H-1513)]. Zlúčeniny sa rozpustili v DMSO pri koncentrácii 50 mM, zriedili sa 1 : 100 v kultúrnom médiu a následne sa vykonalo sériové riedenie v kultúrnom médiu obsahujúcom 1 % DMSO. PBMC (2,4 x 105 buniek v 160 μΐ kultúrneho média) sa inkubovali 20 μΐ testovanej zlúčeniny rôznej koncentrácie (trojnásobné kultúry) alebo 20 μΐ kultúrneho média obsahujúceho 1 % DMSO (kontrolné jamky) počas 30 minút pri 37 °C v navlhčenom (5 % CO2/95 % vzduchu) inkubátori (Falcon 3072; 96 jamkové platne s plochým dnom pre tkanivové kultúry). Do príslušných jamiek sa pridalo 20 μΐ lipopolysacharidu [LPS E.Coli0111:B4(Sigma L-4130), finálna koncentrácia 10 pg/ml] rozpusteného v kultúrnom médiu. 20 μΐ kultúrneho média sa pridalo do kontrolných jamiek obsahujúcich len médium („samotné médium“). Do každej 96 jamkovej platne sa zahrnulo 6 „LPS samotných“ a štyri „samotné médium“ kontrolných jamiek. Pri každom teste sa použili rôzne koncentrácie známeho inhibítora TNFa, to znamená inhibítor PDE typu IV enzýmu (pozri napríklad Semmler, J. Wachtel. H a Endres, S., Int. J. Immunopharmac. (1993), 15(3), 409 - 413) alebo inhibítora pre TNFa konvertázy (napríklad pozri McGeehan, G.M. a kol., Náture (1994) 370, 558 - 561). Platne sa inkubovali 7 hodín pri teplote 37 °C (navlhčený inkubátor) a potom sa z každej jamky odstránilo 100 pl supematantu a ten sa uchoval pri -75 °C (96 jamkové platne s okrúhlym dnom; Coming 25850). Koncentrácie TNFa sa v každej vzorke stanovili s použitím ľudského TNFa ELISA (pozri WO 92/10190 aCurrent Protocols in Molecular Biology, diel 2, Frederik M. Ausbel a kol., John Wiley and Sons Inc.).
(LPS samotné-médium samotné) (ii) Ľudská kompletná krv
Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu inhibovať produkciu TNFa sa tiež skúmala v skúške úplnej ľudskej krvi. Ľudská kompletná krv vylučuje TNFa, keď je stimulovaná LPS. Táto vlastnosť krvi tvorí základ pre skúšku, ktorá sa používa ako sekundárny test pre zlúčeniny, ktoré sú aktívne v teste PBMC.
Heparinizovaná (10 jednotiek/ml) ľudská krv sa získa od dobrovoľníkov. 160 pl úplnej ľudskej krvi sa pridá do 96 jamkových platní s okrúhlym dnom (Coming 25850). Zlúčeniny sa rozpustili a sériovo zriedili v médiu RPMI 1640 (Gibco) obohatenom 50 jednotkami/ml penicilínu, 50 pg/ml streptomycínu, 2 mM glutamínu, ako je skôr podrobne opísané. 20 pl každej testovanej koncentrácie sa pridá do príslušných jamiek (trojnásobné kultúry). Do každej kultúrnej jamky sa pridá 20 pl RPMI 1640 obohatenej antibiotikami sglutamínom. Platne sa inkubujú počas 30 minút pri 37 °C v navlhčenom inkubátore pred pridaním 20 pl LPS (finálna koncentrácia 10 pg/ml). Médium RPMI 1640 sa pridá do kontrolných jamiek. Do každej platne sa zahrnulo 6 LPS samotných a štyri samotné médium kontrolných jamiek. Do každého testu sa zahrnul známy TNFa syntézny/sekrečný inhibítor. Platne sa inkubovali 6 hodín pri teplote 37 °C (navlhčený inkubátor). Platne sa centrifugovali (2000 ot./minúta počas 10 minút) a 100 pl plazmy sa odstránilo a uchovalo sa pri -70 °C (Corning 25850 platne). Koncentrácie TNFa sa merali ELISA (pozri WO 92/10190 a Current Protocols in Molecular Biology, diel 2, Frederik M. Ausbel a kol., John Wiley and Sons Inc.). Párové protilátky, ktoré sa použili v ELISA, sa získali od R&D Systems (katalóg č. MAB610 antihumánna TNFa povlaková protilátka, BAF210 biotinylovaná antihumánna TNFa detekčná protilátka).
Hodnotenie ex vivo/in vivo
Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu ako ex vivo TNFa inhibítory sa hodnotila pri potkanoch a myšiach. Stručne povedané, skupine samcov Wistar Alderley Park (AP) potkanov (180 - 210 g) sa dávkovala zlúčenina (6 potkanov) alebo vehikulum (10 potkanov) vhodnou cestou, napríklad perorálne (p.o.), intraperitoneálne (i.p.) alebo subkutánne (s.c.). Po 90 minútach sa potkany usmrtia s použitím zvyšujúcej sa koncentrácie CO2 a nechajú sa vykrvácať cez zadnú vena cava do 5 jednotiek heparínu sodného/ml krvi. Vzorky krvi sa ihneď umiestnia na ľad a centrifugujú sa pri 2000ot./min. počas 10 minút pri teplote 4 °C a odobraté plazmy sa zmrazia pri -20 °C pre následnú skúšku ich účinku na produkciu TNFa a LPS-stimulovanú ľudskou krvou. Vzorky potkanej plazmy sa roztavia a 175 pl každej vzorky sa pridá do súpravy formátových modelov v 96 jamkovej platni s okrúhlym dnom (Coming 25850). Do každej jamky sa pridá 50 μΐ heparinizovanej ľudskej krvi, premieša sa a platňa sa inkubuje 30 minút pri 37 °C (navlhčený inkubátor). Do jamiek sa pridá LPS (25 μΐ; finálna koncentrácia 10 pg/ml) a inkubácia pokračuje ďalších 5,5-hodiny. Kontrolné jamky sa inkubujú 25 μΐ samotného média. Platne sa centrifugujú počas 10 minút pri 2000 otáčkach/minúta a 200 μΐ supematantu sa prevedie do 96 jamkovej platne a zmrazí sa pri -20 °C pre následnú analýzu TNF koncentrácií pomocou ELISA.
Analytické dáta špecializovaným softvérom sa počítajú pre každú zlúčeninu a dávku:
% inhibície TNFa = priemer TNFa(kontrolv)-stredné TNFa(ošetrené) x 100 stredné TNFa(kontroly)
V skôr uvedenom postupe sa môžu alternatívne použiť myši namiesto potkanov.
Test na antiartritické pôsobenie
Aktivita zlúčeniny ako antiartritické činidlo sa testovala nasledovne. V kyseline rozpustný prírodný kolagén typu II opísal Trentham a kol. [1] ako artritogénny pri potkanoch; je príčinou polyartritídy, ak sa podá vo FreundSovom nekompletnom adjuvante. Tá je teraz známa ako kolagénom indukovaná artritída (CIA) a podobné stavy sa môžu indukovať pri myšiach a primátoch. Nedávne štúdie ukázali, že anti-TNF monoklonálne protilátky [2] a TNF receptor-IgG fúzne proteíny [3] zlepšujú vyvinutú CIA, čo je indikáciou, že TNF má kľúčovú úlohu v patofyziológii CIA. Navyše podstatná účinnosť uvádzaná pre anti-TNF monoklonálne protilátky v nedávno uskutočnených klinických skúškach pri reumatickej artritíde indikuje, že TNF má hlavnú úlohu pri tomto chronickom zápalovom ochorení. Tak CIA pri myšiach typu DBA/1, ako je opísané v odkazoch 2 a 3, je terciámy model, ktorý sa môže použiť na demonštráciu anti-artritickej aktivity zlúčeniny. Pozri tiež odkaz 4.
1. Trentham, D.E. a kol., (1977), J.Exp.Med., 146, 857.
2. Williams, R.O. a kol., (1992), Proc.Natl.Acad.Sci., 89, 9784.
3. Williams, R.O. akol., (1995), Immunology, 84,433.
4. Badger, M.B. a koľ, (1996), The Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279, 1453 - 1461.
Aj keď sa farmakologické vlastnosti zlúčenín podľa všeobecného vzorca (I) líšia so štrukturálnymi zmenami ako sa očakávalo, všeobecne zlúčenina všeobecného vzorca (I) poskytuje 30 % inhibíciu p38a alebo ρ38β v koncentráciách do 10 μΜ a inhibíciu nad 30 % pri PBMC skúšobných koncentráciách do 50 μΜ. Pri účinných dávkach testovaných zlúčenín podľa vynálezu sa nepozorovala žiadna fyziologicky neprípustná toxicita.
Ako príklad: N-{4-metyl-3-[3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamido]fenyl}furán-2-karboxamid má IC50 asi 1 μΜ proti p38a a IC50 asi 4 μΜ v skúške PBMC; N-{4-mety1-3-[3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamido]fenyl}izoxazol-5-karboxamid má IC50 asi 0,8 μΜ proti p38a a IC50 asi 1 μΜ v skúške PBMC; N-[3-(4-dietylaminomctylbenzamido)-4-metylfenyl]-2-morfolinopyridín-4-karboxamid má IC50 asi 0,2 μΜ proti p38a a IC50 menej ako 0,5 μΜ v skúške PBMC a IC50 asi 10 μΜ v skúške úplnej ľudskej krvi;
N- {3 - [3 -(4-metylpiperazin-1 -ylmetyljbenzamido] -4-mctylfenyl}-2-pyrolidin-l-ylpyridín-4-karboxamid má IC50 asi 0,1 μΜ proti p38a a IC50 asi 0,5 μΜ v skúške PBMC; a N-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl}-2-morfolinopyridín-4-karboxamid má IC50 asi 0,1 μΜ proti p38a a IC50 asi 0,5 μΜ v skúške PBMC.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý zahŕňa amidový derivát všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľný in vivo štiepiteľný ester, ako je definované v spojení s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
Prostriedky podľa vynálezu môžu byť vo forme vhodnej na orálne podanie (napríklad tablety, pastilky, tvrdé alebo mäkké kapsuly, vodné alebo olejové suspenzie, emulzie, dispergovateľné prášky alebo granuly, sirupy alebo elixíry), na miestne podanie (napríklad krémy, maste, gély, alebo vodné alebo olejové roztoky alebo suspenzie), na podanie inhaláciou (napríklad jemné prášky alebo kvapalné aerosóly), na podanie insufláciou (napríklad jemné prášky) alebo na parenterálne podanie (napríklad sterilné vodné alebo olejové roztoky na intravenózne, subkutánne, intramuskulárne podanie, alebo ako čapíky na rektálne podanie).
Prostriedky podľa vynálezu sa môžu získať konvenčnými postupmi s použitím farmaceutických excipientov známych v stave techniky. Prostriedky určené na orálne použitie môžu obsahovať napríklad jedno alebo viac farbív, sladidiel, aromatických prípravkov a/alebo konzervačných činidiel.
Množstvo aktívnej zložky, ktorá je spojená s jedným alebo viacerými excipientmi na získanie jednotlivej dávkovej formy bude závislá od liečeného hostiteľa a od cesty podania. Napríklad ak formulácia je určená na orálne podanie ľuďom, bude všeobecne obsahovať od 0,5 mg do 0,5 g aktívnej zložky s vhodnými konvenčnými excipientmi, ktoré môžu obsahovať od asi 5 do asi 98 % hmotnostných celkovej kompozície.
Veľkosť dávky na terapeutické alebo profylaktické účinky zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa bude líšiť podľa povahy a vážnosti stavov, veku a pohlaví živočícha alebo pacienta a ceste podania, podľa dobre známych princípov medicíny.
Pri použití zlúčeniny všeobecného vzorca (1) na terapeutické alebo profylaktické ciele bude obvykle podaná denná dávka v rozsahu napríklad 0,5 mg až 75 mg na kg telesnej hmotnosti, ak je požadovaná v delených dávkach. Všeobecne budú nižšie dávky podávané, ak sa použije parenterálna cesta. Napríklad pri intravenóznom podaní sa obvykle použije dávka v rozsahu napríklad 0,5 mg až 30 mg na kg telesnej hmotnosti. Podobne pri podaní inhaláciou sa použije dávka v rozsahu napríklad 0,5 mg až 25 mg na kg telesnej hmotnosti. Orálne podanie je však výhodné, najmä vo forme tablety. Typicky, jednotkové dávkové formy budú obsahovať asi 1 mg až 500 mg zlúčeniny podľa vynálezu.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje amidový derivát všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, alebo in vivo štiepiteľný ester, ako je definované, na použitie pri liečbe ľudského alebo živočíšneho tela terapiou.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje použitie derivátu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, alebo in vivo štiepiteľného esteru, ako je definované, pri príprave liečiva na použitie pri liečbe ochorení alebo stavov sprostredkovaných cytokínmi.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje spôsob ošetrenia ochorení alebo stavov sprostredkovaných cytokínmi, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru teplokrvnému živočíchovi.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru na prípravu liečiva na použitie pri liečbe ochorení alebo stavov sprostredkovaných TNF, IL-1, IL-6 alebo IL-8.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje spôsob ošetrenia ochorení alebo stavov sprostredkovaných TNF, IL-1, IL-6 alebo IL-8, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru teplokrvnému živočíchovi.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru na prípravu liečiva na použitie pri liečbe ochorení alebo stavov sprostredkovaných TNF.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje spôsob ošetrenia ochorení alebo stavov sprostredkovaných TNF, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru teplokrvnému živočíchovi.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru na prípravu liečiva na použitie pri inhibícii TNF, IL-1, IL-6 alebo IL-8.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje spôsob inhibície TNF, IL-1, IL-6 alebo IL-8, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru teplokrvnému živočíchovi.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru na prípravu liečiva na použitie pri inhibícii TNF.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje spôsob inhibície TNF, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru teplokrvnému živočíchovi.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru na prípravu liečiva na použitie pri liečbe ochorení alebo stavov sprostredkovaných p38 kinázou.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje spôsob ošetrenia ochorení alebo stavov sprostredkovaných p38 kinázou, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru teplokrvnému živočíchovi.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru na prípravu liečiva na použitie pri produkcii inhibičného účinku proti kináze p3 8.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje spôsob poskytnutia inhibičného účinku proti p38 kináze, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru teplokrvnému živočíchovi.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru, na prípravu liečiva na použitie pri liečbe reumatickej artritídy, astmy, iritabilnej choroby čreva, násobnej sklerózy, AIDS, septického šoku, kongestívneho zlyhania srdca, ischemickej choroby srdca alebo psoriázy.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje spôsob liečby reumatickej artritídy, astmy, iritabilnej choroby čreva, násobnej sklerózy, AIDS, septického šoku, kongestívneho zlyhania srdca, ischemickej choroby srdca alebo psoriázy, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru teplokrvnému živočíchovi.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť v kombinácii s ostatnými liečivami a terapiami používanými na liečbu chorobných stavov, ktoré budú užitočné z inhibície cytokínov, najmä TNF a IL-1. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I) by mohli byť užitočné v kombinácii s liečivami a terapiami používanými pri liečbe reumatickej artritídy, astmy, iritabilnej choroby čreva, násobnej sklerózy, AIDS, septického šoku, kongestívneho zlyhania srdca, ischemickej choroby srdca alebo psoriázy a ostatných ochorení uvedených skôr v tejto špecifikácii.
Napríklad svojou schopnosťou inhibovať cytokíny sú zlúčeniny podľa vynálezu cenné pri liečbe určitých zápalových a nezápalových ochorení, ktoré sú bežne liečené nesteroidnými protizápalovými liečivami (NSAID) ako indometacín, ketorolac, kyselina salicylová, ibuprofén, sulindac, tolmetin apiroxicam, pôsobiacimi ako inhibítory cyklooxygenázy. Súčasné podávanie zlúčeniny podľa vynálezu I s NSAID môže viesť k redukcii množstva NSAID na dosiahnutie terapeutického účinku. Tým sa pravdepodobne znížia nežiaduce vedľajšie účinky spôsobené NSAID, ako sú napríklad gastrointestinálne účinky. Podľa ďalšieho rysu predložený vynález poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý zahŕňa zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, alebo jej in vivo štiepiteľný ester, v spojení v zmesi s nesteroidným protizápalovým liečivom pôsobiacim ako inhibítor cyklooxygenázy a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť s protizápalovými činidlami, ako je inhibítor enzýmu 5-lipoxygenázy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu použiť na liečbu stavov, ako je reumatická artritída v kombinácii s antiartritickými činidlami, ako je zlato, metotrexat, steroidy a penicilínamín a stavov, ako je osteoartritída v kombinácii so steroidmi.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať pri degradatívnych ochoreniach, ako je napríklad osteoartritída, s chondroprotektívnymi, antidegradatívnymi a/alebo reparatívnymi činidlami, ako Diacerhein, formulácia kyseliny hylaurónovej, ako je Hyalan, Rumalon, Arteparon a glukozamínové soli, ako je Antril.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu použiť na liečbu astmy v kombinácii s antiastmatickými činidlami, ako sú bronchodilátory a antagonisty leukotriénu.
Ak sú také kombinačné produkty formulované do pevnej dávkovej formy, potom budú zahŕňať zlúčeninu podľa vynálezu v rozsahu opísanom v predloženom vynáleze a ďalšie farmaceutický aktívne činidlo v schválenom rozsahu. Následná kombinácia sa použije, ak je kombinačná formulácia nevhodná.
Aj keď sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) cenné najmä ako terapeutické činidlá na použitie pri teplokrvných živočíchoch (vrátane ľudí), sú tiež užitočné vždy, keď sa požaduje inhibovať účinky cytokinov. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tak môžu použiť ako farmakologické štandardy na použitie vo vývoji nových biologických testov a v prieskume nových fyziologických činidiel.
Predložený vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré majú len ilustratívny charakter a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu, v ktorých, ak nie je uvedené inak:
(i) všetky pracovné operácie sa uskutočňujú pri teplote okolia, to znamená pri teplote v rozsahu 17 až 25 °C a ak nie je uvedené inak, pod atmosférou inertného plynu ako je argón;
(ii) odparovanie sa uskutočňuje s použitím rotačnej odparky vo vákuu a spracovanie sa uskutočňuje po odstránení zvyškových pevných látok filtráciou;
(iii) stĺpcová chromatografia (flash spôsobom) a strednotlaková kvapalinová chromatografia (MPLC) sa uskutočňuje na silikagéli Merck Kieselgel (art. 9385) alebo Merck Lichroprep RP-18 (art. 9303) silikagéli pre chromatografiu s obrátenými fázami, dodávanými firmou E. Merck, Darmstadt, Nemecko; vysokotlaková kvapalinová chromatografia (HPLC) sa uskutočňuje na kolóne C18 na silikagéli pre chromatografiu s reverznými fázami, napríklad na kolóne Dynamax C-18 60A pre preparatívnu chromatografiu, (iv) výťažky sú udávané len na ilustráciu a nie sú nevyhnutne maximálne dosiahnuteľné;
(v) všeobecne, výsledné produkty všeobecného vzorca (1) majú uspokojivé dáta mikroanalýz a ich štruktúry sa potvrdili nukleárnymi magnetickorezonančnými spektrami (NMR) a/alebo hmotovými spektrálnymi technikami; hmotnostné spektrá bombardovania rýchlymi atómami (FAB) sa získali s použitím Platform spektrometra a, kde to bolo vhodné, buď pozitívne iónové dáta, alebo negatívne iónové dáta sa odobrali; hodnoty chemických posunov NMR sa merali na delta škále [spektrá protónovej magnetickej rezonancie sa určili s použitím spektrometra Varian Gemini 2000 pracujúcim pri pevnom poli 300 MHz alebo spektrometra Bruker AM300, pracujúcom pri pevnom poli 300 MHz];
používajú sa nasledujúce skratky: s singlet; d dublet; t triplet; m multiplet; br široký;
(vi) medziprodukty nie sú všeobecne celkom charakterizované a čistota sa všeobecne stanoví chromatografiou na tenkej vrstve, HPLC, infračervenou spektroskopiou (IR) a/alebo NMR analýzou;
(vii) body topenia sú nekorigované a stanovili sa s použitím aparatúry na automatické stanovenie bodu topenia Mettler SP62 alebo na olejovom kúpeli; body topenia pre výsledné produkty všeobecného vzorca (I) sa stanovili po kryštalizácii z konvenčných organických rozpúšťadiel, ako je etanol, metanol, acetón, éter alebo hexán, samotný alebo v zmesi; a (viii) použili sa nasledujúce skratky:
DMF N,N-dimetylformamid, DMSO dimetylsulfoxid, THF tetrahydrofurán.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N- {3-[3-(4-Metylpiperazin-1 -ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl} pyridín-3 -karboxamid
Pyridín-3-karbonylchlorid (0,09 g) sa pridá k miešanej zmesi N-(5-amino-2-metylfenyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyljbenzamidu (0,15 g), trietylamínu (0,12 g) a metylénchloridu (5 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia 16 hodín. Zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa odparí a zvyšok sa trituruje pod zmesou etylacetátu a dietyléteru. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve (0,056 g); hmotnostné spektrum: M+H+ 444.
N-(5-Amino-2-metylfenyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamid použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
3-Chlórmetylbenzoylchlorid (24,8 ml) sa pridá k miešanej zmesi 2-metyl-5-nitroanilínu (26,6 g), trietylamínu (49 ml) a metylénchloridu (800 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia 16 hodín. Zrazenina sa izoluje, premyje sa IN vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a dietyléterom a suší sa vo vákuu pri 40 °C. Získa sa tak 3-chlórmetyl-N-(2-metyl-5-nitrofenyl)benzamid (43,5 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,38(s,3H), 2,85(s,2H), 7,53-7,58 (m,2H), 7,67(d,lH), 7,95(d,lH), 8,01-8,04(m,2H), 8,32 (s, 1 H), 10,19(s,lH); hmotnostné spektrum: M+H+ 305.
1-Metylpiperazín (8,03 ml) sa pridá k miešanej zmesi časti (20 g) takto získaného materiálu, uhličitanu draselného (18,2 g) a acetónu (750 ml) a zmes sa zahrieva na 54 °C a mieša sa 16 hodín. Vzniknutý roztok sa odparí a zvyšok sa rozpustí v metylénchloride. Organický roztok sa premyje vodou a odparí sa. Získa sa tak N-(2-metyl-5-nitrofenyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)bcnzamid (26,4 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,06(s,3H), 2,12(s,3H), 2,31-2,37 (m,8H), 3,52(s,2H), 7,48-7,57(m,3H), 7,87(d,2H), 8,01 (m,lH), 8,33(s,lH); hmotnostné spektrum: M+H+ 369.
Železný prášok sa pridá k miešanej zmesti časti (18 g) takto získaného materiálu, etanolu (500 ml), vody (500 ml) a kyseliny octovej (10 ml). Vzniknutá zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku. Pridá sa voda (50 ml) a zmes sa alkalizuje pridaním uhličitanu sodného. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa trituruje pod vodou a výsledná pevná látka sa izoluje a suší sa vo vákuu pri 40 °C. Získa sa tak N-(5-amino-2-metylfenyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamid (11,1 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,03(s,3H), 2,13(s,3H), 2,24-2,4(m,8H), 3,5(s, 2H), 4,86(s,2H), 6,35(d,lH), 6,57(s,lH), 6,86(d,lH), 7,40-7,48 (m,2H), 7,78-7,83(m,2H), 9,57(s, 1H); hmotnostné spektrum: 339.
Príklad 2
S použitím postupu, ktorý je opísaný v príklade 1, reaguje vhodný heteroarylkarbonylchlorid (získaný reakciou zodpovedajúcej heteroarylkarboxylovej kyseliny s oxalylchloridom s použitím konvenčného postupu) s vhodným anilínom a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke I.
Tabuľka I
Č. R4 Q2 Pozn.
1 3 -(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-furyl a
2 3 -(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-tienyl b
3 4-dietylaminometyl 2-tienyl C
4 3-morfolino 2-tienyl d
5 3 -(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 5-(2-pyridyl)tien-2-yl e
6 3-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 5-izoxazolyl f
7 3 -(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-(4-pyridyl)tiazol-4-yl g
8 4-diety 1 aminometyl 2-(4-pyridyl)tiazol-4-yl h
9 4-dietylaminometyl 2-chlórpyrid-4-yl i
10 3-morfolino 3-pyridyl J
11 3-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-chlórpyrid-4-yl k
12 3-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-benzo[b]tiofenyl 1
13 3-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 5-benzofurazanyl ΠΊ
14 3-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-chinolyl n
15 4-dietylaminometyl 2-furyl 0
16 3-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 5-chlórtien-2-yl P
17 3-(4-metylpiperazin-l -ylmetyl) 2-(3-pyridyl)tiazol-2-yl q
18 3-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 3-metyl-2-fenylpyrazol-4-yl r
19 4-dietylaminometyl 3-pyridyl s
20 3-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-metoxypyrid-3 -yl t
21 3-(4-metylpiperazin-l -ylmetyl) 5-morfolinopyrid-3-yl u
22 4-dietylaminometyl 5-morfolínpyrid-3-yl v
23 4-dietylaminometyl 2-chinolyl w
24 3-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-chinoxalinyl x
25 3-(4-metylpiperazin-l -ylmetyl) 4-metyl-2-fenyl-l,2,3-triazol-5-yl y
26 3-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 4-dibenzofuranyl Z
27 3-(4-mctylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-dibenzofuranyl aa
Poznámky
a) Produkt má nasledujúce dáta: hmotnosť M+H 433.
b) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 2,13(s,3H), 2,19 (s,3H), 2,31-2,38(m,8H), 3,52(s,2H), 7,18-7,23(m,2H), 7,42-7,56 (m, 3H), 7,76(s,lH), 7,82-7,78(m,3H), 8,01(s,lH), 9,84 (s, 1H), lO,2(s,1H); hmotnosť M+H 499.
c) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) l,0(t,6H), 2,19(s, 3H), 2,44-2,49(m,4H), 3,58(s,2H), 7,19-7,24(m,2H), 7,44(d, 2H), 7,62(d,lH), 7,76(s,lH),
7,82(d,lH), 7,92(d,2H), 8,01(d, 1H),9,82 (s,lH),
10,11 (s, 1 H); hmotnosť M+H 422.
N-(5-Amino-2-metylfenyl)-4-dietylaminometylbenzamid použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
4-Chlórmetylbenzoylchlorid (21,4 g) sa pridá k miešanej zmesi 2-metyl-5-nitroanilinu (26,6 g), trietylamínu (31,5 ml) a metylénchloridu (600 ml) a vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín. Zrazenina sa izoluje, premyje sa znova IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej a dietyléterom a suší sa vo vákuu pri 40 °C. Získa sa tak N-(2-metyl-5-nitrofenyl)-4-chlórmetylbenzamid (18 g); NMR (DMSOd6) 2,38(s,3H), 4,83(s,2H),7,54-7,61 (m,3H), 7,98-8,02(m,3H), 8,34(s,lH), 10,15(s,lH); hmotnosť
M+H 305.
Dietylamóniumchlorid (64,2 g) sa pridá k miešanej suspenzii materiálu takto získaného a uhličitanu draselného (18,2 g) v acetóne. Zmes sa mieša a zahrieva na 54 °C počas 16 hodín. Vzniknutá zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí v metylénchloride. Organický roztok sa premyje vo dou a odparí. Vzniknutá pevná látka sa izoluje a suší sa vo vákuu pri 40 °C. Získa sa tak N-(2-metyl-5-nitrofenyl)-4-dietylaminobenzamid (18,1 g); NMR (DMSOd6) 0,97 (t,6H), 2,36(s,3H), 2,44-2,49(m,4H), 3,58(s,2H), 7,43 (d,2H), 7,51(d,lH), 7,94(s,3H), 8,38(s,lH); hmotnosť M+H 342.
Železný prášok (29,5 g) sa pridá k miešanej suspenzii takto získaného materiálu v etanole (500 ml), vody (50 ml) a kyseliny octovej (10 ml). Zmes sa zahrieva pri spätnom toku a mieša 5 hodín. Pridá sa voda (50 ml) a zmes sa alkalizuje pridaním uhličitanu sodného. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa trituruje pod vodou. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa dietyléterom a suší sa vo vákuu pri 40 °C. Získa sa tak požadovaný východiskový materiál (18 g); NMR (DMSOd6) 0,97(t,6H), 2,02(s,3H), 2,44-2,49 (m,4H), 3,56(s,2H), 6,37(d,lH), 7,59(s,lH), 6,85(d,lH), 7,41(d,2H), 7,87(d,2H), 9,53(s,lH); hmotnostné spektrum M+H 312.
d) Produkt má nasledujúce dáta: teplota topenia 213 až 215 °C; NMR (DMSOd6) 2,18(s,3H), 3,18(t,4H), 3,76 (t,4H), 7,12(m,lH), 7,18 (m,2H), 7,36(t,lH), 7,4(d,lH), 7,50 (s,lH), 7,55(m,lH), 7,77(s, 1H), 7,82(d,lH), 8,01 (d,l H), 9,81 (s, 1 H), 10,2(s, 1H); hmotnosť M+H 422.
N-(5-Amino-2-metylfenyl)-3-morfolinobenzamid použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zmes etyl 3-brómbenzoátu (1,92 ml), morfolínu (1,25 ml), 2,2'-bis(difcnylfosfino)-l,ľ-binaftylu (0,336 g), terc-butoxidu sodného (1,615 g) a tris(dibenzylidénace27 tón)dipaládia(O) (0,33 g) a toluénu (25 ml) sa mieša a zahrieva na 90 °C počas 18 hodín pod argónom. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu okolia a extrahuje sa IN kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáza sa alkalizuje koncentrovaným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým a odparí. Zvyšný olej sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu 47 : 3 ako eluentu. Získa sa tak N-(3-morfolinobenzoyljmorfolín (0,45 g).
Zmes takto získaného materiálu, 5M roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml) a butanolu (2 ml) sa mieša a zahrieva na 115 °C počas 18 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa okyslí pridaním IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (12,5 ml). Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa vodou a sušením sa získa 3-morfolinobenzoová kyselina (0,15 g); NMR (DMSOd6) 3,l(t,4H), 3,73(t,4H), 7,19 (d,lH), 7,32(d,lH), 7,38(t,lH), 7,42(s,1 H).
Oxalylchlorid (0,14 ml) sa pridá k roztoku 3-morfolinobenzoovej kyseliny (0,28 g) v metylénchloride (10 ml), ktorý obsahuje DMF (2 kvapky). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote okolia. Zmes sa odparí a azeotropuje sa s toluénom a získa sa 3-morfolinobenzoylchlorid (0,3 g); hmotnosť M+H 222,
Po opakovaní predchádzajúcich reakcií sa 3-morfolinobenzoylchlorid (1,23 g) pridá k miešanej zmesi 2-metyl-5-nitroanilínu (0,7 g), trietylamínu (1,8 ml) a metylénchloridu (15 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 16 hodín. Zmes sa zriedi metylénchloridom a znova sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa mieša v dietyléteri (40 ml) 2 hodiny a vzniknutá pevná látka sa izoluje a suší a získa sa N-(2-mctyl-5-nitrofcnyl)-3-morfolinobcnzamid (1,21 g); teplota topenia 155 až 156 °C; NMR (DMSOds) 1,97(s,3H), 3,18(t,4H), 3,76(t,3H), 7,16(d,lH), 7,38(m,2H), 7,5(s,lH), 7,54 (d,lH), 8,0(m,lH), 8,3(d,lH), 10,02(s,lH); hmotnosť M-H 340.
Takto získaný materiál sa rozpustí v zmesi etanolu (50 ml) a metanolu (50 ml) a hydrogenuje sa pod atmosférou vodíka pri teplote okolia s použitím 10 % paládia na uhlí (0,15 g) ako katalyzátora. Po skončení absorpcie vodíka sa katalyzátor odfiltruje a zvyšok sa premyje metylénchloridom. Spojené filtráty sa odparia a získa sa požadovaný materiál ako pevná látka (0,89 g); NMR (DMSOd6) 2,0(s,3H), 3,22(t,4H), 3,62(s,2H), 3,86(t,4H), 6,42(m, 1H), 6,97(d,lH), 7,08(m,lH), 7,22(m,lH), 7,38(t,lH), 7,46 (d,l H), 7,56(d,l H), 7,62(s,l H); hmotnosť M+H 312.
e) Produkt má nasledujúce dáta: hmotnosť M+H 526.
5-(2-Pyridyl)tiofén-2-karbonylchlorid, použitý ako východiskový materiál, sa pripraví reakciou 5-(2-pyridyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny s oxalylchloridom s použitím konvenčného postupu.
f) Reakčná zmes sa zahrieva na 70 °C počas 16 hodín. Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 2,19(s,3H), 2,21(s,3H), 2,25- -2,37(m,8H), 3,53(s,2H), 7,23-7,27 (d,3H), 7,44-7,58(m,3H), 7,81 (s,lH), 7,85-7,87(m,2H), 8,79(s,lH), 9,91(s,lH), 10,71 (s, 1 H); hmotnosť M+H 434.
g) Produkt má nasledujúce dáta: hmotnosť M+H 527.
2-(4-Pyridyl)tiazol-4-karbonylchlorid použitý ako východiskový materiál sa pripraví reakciou 2-(4-pyridyl)tiazol-4-karboxylovej kyseliny s oxalylchloridom s použitím obvyklého postupu.
h) Produkt má nasledujúce dáta: hmotnosť M+H 500.
i) Po obvyklom spracovaní sa reakčná zmes čistí stĺpcovou chromatografiou na ionexovej kolóne (izolutová kolóna SCX od Intemational Sorbent Technology Límited, Hengo ed, Mid-Glamorgan UK) s použitím zmesi metanolu a nasýteného vodného roztoku hydroxidu amónneho 99 : 1 ako eluentu. Takto získaný produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) l,0(t,6H), 2,2(s,3H), 2,44-2,49(m,4H), 3,6(s, 2H), 7,24(d,lH), 7,44(d,2H), 7,58(d,lH), 7,82(s,lH), 7,85(d,lH), 7,92(d,2H), 7,98(s,lH), 8,59(d,lH), 9,83(s,lH), 10,54(s,lH); hmotnosť M+H 451.
j) Produkt má nasledujúce dáta: teplota topenia 223 až 227 °C; NMR (DMSOd6) 2,19(s,3H), 3,18(t,4H), 3,76 (t,4H), 7,12(d,2H), 7,22 (d,lH), 7,37(m,lH), 7,44(s,lH), 7,52(t,2H), 7,8(s,lH), 8,28(d, 1H), 8,75(d,lH), 9,l(s,lH), 9,81(s,lH), 10,4(s,lH).
k) Po obvyklom spracovaní sa reakčná zmes čistí stĺpcovou chromatografiou na izolutovej ionexovej kolóne SCX s použitím zmesi metanolu a nasýteného vodného roztoku hydroxidu amónneho 99 ; 1 ako eluentu. Takto získaný produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 2,13(s,3H), 2,23(s,3H), 2,32-2,38(m,8H), 3,52(s,2H), 7,25(d,lH), 7,45-7,60(m,3H), 7,81-7,86(m,4H), 7,99(s,lH), 8,6(d, 1H), 9,89(s,lH), Í0,54(s,lH); hmotnosť M+H478.
l) Takto získaný produkt má nasledujúce dáta: hmotnosť M+H 499.
m) Takto získaný produkt má nasledujúce dáta: hmotnosť M+H 485.
n) Takto získaný produkt má nasledujúce dáta: hmotnosť M+H 494.
o) Takto získaný produkt má nasledujúce dáta: hmotnosť M+H 406.
p) Takto získaný produkt má nasledujúce dáta: hmotnosť M+H 483.
5-Chlórtiofén-2-karbonylchlorid použitý ako východiskový materiál sa pripraví reakciou 5-chlórtiofénkarboxylovej kyseliny s oxalylchloridom s použitím obvyklého postupu.
q) Po obvyklom spracovaní sa reakčná zmes čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím stúpajúcich polárnych zmesí metylénchloridu a metanolu ako eluentu. Takto získaný produkt má nasledujúce dáta: hmotnosť M+H 527.
2- (3-Pyridyl)tiazol-4-karbonylchlorid použitý ako východiskový materiál sa pripraví reakciou 2-(3-pyridyl)tiazol-4-karboxylovej kyseliny s oxalylchloridom s použitím obvyklého postupu.
r) Po obvyklom spracovaní sa reakčná zmes čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím stúpajúcich polárnych zmesí metylénchloridu a metanolu ako eluentu. Takto získaný produkt má nasledujúce dáta: hmotnosť M+H 523.
3- Metyl-2-fenylpyrazol-4-karbonylchlorid použitý ako východiskový materiál sa pripraví reakciou 3-metyl-2-fenylpyrazol-4-karboxylovej kyseliny s oxalylchloridom s použitím konvenčného postupu.
s) Takto získaný produkt má nasledujúce dáta: hmotnosť M+H 417.
t) Takto získaný produkt vo forme oleja má nasledujúce dáta: hmotnosť M+H 474.
2-Metoxypyridín-3-karbonylchlorid použitý ako východiskový materiál sa pripraví reakciou 2-metoxypyridín-3-karboxylovej kyseliny s oxalylchloridom s použitím obvyklého postupu.
u) Po konvenčnom spracovaní sa reakčná zmes čistí stĺpcovou chromatografiou na izolutovej ionexovej kolóne SCX s použitím zmesi metanolu a nasýteného vodného hydroxidu amónneho 99 : 1 ako eluentu. Takto získaný produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 2,2(s,6H), 2,31-2,42 (m,8H), 3,2-3,27(m,4H), 3,54(s,2H), 3,76(m, 4H), 7,22 (m,lH), 7,46(m,lH), 7,58(d,lH), 7,68-7,9(m,4H), 8,53(m, 3H), 9,88(s,lH), 10,28(s,lH); hmotnosť M+H 529.
5-Morfolinopyridín-3-karbonylchlorid použitý ako východiskový materiál sa pripraví reakciou 5-morfolinopyridín-3-karboxylovej kyseliny s oxalylchloridom s použitím obvyklého postupu.
5-Morfolinopyridín-3-karboxylová kyselina použitá ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
di-terc-Butylacetal N,N-dimetylformamidu (14,3 ml) sa pridá po kvapkách k miešanému roztoku 5-brómpyridin-3-karboxylovej kyseliny (3,0 g) v toluéne (30 ml), ktorý sa zahrieval pri spätnom toku. Zmes sa zahrieva pri spätnom toku 2 hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a znova sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa odparí a zvyšok sa trituruje pod zmesou izohexánu a etylacetátu. Získa sa terc-butyl 5-brómpyridín-3-karboxylát (1,31 g). Filtrát sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi izohexánu a etylacetátu 5 : 1 ako eluentu. Získa sa druhá časť terc-butyl 5-brómpyridin-3-karboxylátu (1,71 g).
Morfolin (0,55 ml) sa pridá k miešanej zmesi terc-butyl 5-brómpyridín-3-karboxylátu (0,8 g), tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(O) (0,13 g), (S)-(-)-2,2'-bis(difenylfosfíno)-1, f-binaftylu (0,08 g), terc-butoxidu sodného (0,36 g) a toluénu (10 ml). Zmes sa mieša a zahrieva na 90 °C počas 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím polárnej zmesi izohexánu a etylacetátu so zvyšujúcou sa polaritou (rozpúšťadlový gradient od 5 : 1 do 2 : 1) ako eluentu. Získa sa terc-butyl 5-morfolinopyridín-3-karboxylát (0,5 g); NMR (DMSOd6) 1,54 (s,9H), 3,21(m,4H), 3,75(m,4H), 7,61(s,lH), 8,45(s,lH), 8,49 (s,lH).
Zmes terc-butyl 5-morfolinopyridín-3-karboxylátu (0,49 g), vody (0,5 ml) a trifluóroctovej kyseliny (5 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa trituruje pod zmesou dietyléteru a etylacetátu. Získa sa 5-morfolinopyridín-3-karboxylovej kyseliny (0,37 g); NMR (DMSOdĎ) 3,27 (m,4H), 3,75(m,4H), 7,82 (s,lH), 8,52(s,2H).
v) Po konvenčnom spracovaní sa zvyšok reakčnej zmesi čistí stĺpcovou chromatografiou na izoíutovej ionexovej kolóne SCX s použitím zmesi metanolu a nasýteného vodného roztoku hydroxidu amónneho 99 : 1 ako eluentu. Takto získaný produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOdj 0,99(t,3H), 2,21(s,3H), 2,49(m,2H), 3,26(m, 4H), 3,61 (s,2H), 3,76(m,4H), 7,02(d,lH), 7,45(d,2H), 7,58(d,lH), 7,77 (s,IH), 7,91(m,2H), 8,46(s,lH), 8,52(s,lH), 9,83 (s,lH), 10,28(s,lH); hmotnosť M+H 502.
w) Takto získaný produkt má nasledujúce dáta: hmotnosť M+H 467.
x) Takto získaný produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 2,13 (s,3H), 2,22(s,3H), 2,35(m,8H), 3,52 (s,2H), 7,29(d,lH), 7,48(m, 2H), 7,74(d,lH), 7,87(m,2H), 7,98(m,3H), 8,3(m,2H), 9,53(s,lH), 9,92(s,lH), 10,2(s,lH); hmotnosť M+H 495.
y) Takto získaný produkt má nasledujúce dáta: hmotnosť M+H 524.
z) Takto získaný produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 2,15 (s,3H), 2,22(s,3H), 2,3-2,5(m,8H), 3,55 (s,2H), 7,3(d,lH), 7,4-7,65(m,6H), 7,8-7,95(m,5H), 8,2 (d,lH), 8,35(d,lH), 9,95(s,lH), 10,42(s,lH); hmotnosť M+H 533.
Dibenzofurán-4-karbonylchlorid použitý ako východiskový materiál sa získa reakciou dibenzofurán-4-karboxylovej kyseliny (pripravená podľa postupu opísaného v J.Chem.Soc.Perkin I, 1998, 457 - 465) a oxalylchloridu s použitím obvyklého postupu.
aa) Takto získaný produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 2,2 (s,3H), 2,4-2,6(m,llH), 3,6(s,2H), 7,25 (d,lH), 7,4-7,65(m,5H), 7,7-7,85(m,2H), 7,85-7,95(m,3H), 8,15(d,lH), 8,25(d,lH), 8,8(s, 1H), 9,9(s,lH), 10,37(s,lH); hmotnosť M+H 533.
Príklad 3 N-{3-[3-(4-Metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl} -2-pyrolidin-1 -ylpyridín-4-karboxamid
Pyrolidín (0,3 g) sa pridá k miešanej zmesi N-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl}-2-chlórpyridín-4-karboxamidu (0,5 g) a DMSO (5 ml) a zmes sa mieša a zahrieva na 120 °C počas 16 hodín. Vzniknutý roztok sa ochladí na teplotu okolia a naleje sa do vody a extrahuje metylénchloridom. Organická fáza sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na izolutovej ionexovej kolóne SCX s použitím zmesi metanolu a vodného nasýteného roztoku hydroxidu amónneho 99 : 1 ako eluentu. Získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,014 g); hmotnostné spektrum: M+H+ 513.
Príklad 4
N- {3 - [3 -(4-Metylpiperazin-1 -ylmctyl)benzamido]-4-metylfenyl} -2-morfolinopyridín-4-karboxamid
S použitím postupu analogického k tomu, ktorý je opísaný v príklade 3, sa zmes N-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl}-2-chlórpyridín-4-karboxamidu (0,5 g) a morfolínu (5 ml) mieša a zahrieva na 110 °C počas 16 hodín. Výsledný roztok sa ochladí na teplotu okolia a naleje sa do vody a extrahuje metylénchloridom. Organická fáza sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na izolutovej ionexovej kolóne SCX s použitím zmesi metanolu a nasýteného vodného roztoku hydroxidu amónneho ako eluentu. Získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,023 g); hmotnostné spektrum: M+H+ 529.
Príklad 5 N-[3-(4-Dietylaminometylbenzamido)-4-metylfenyl]-2-pyrolidin-1 -ylpyridín-4-karboxamid
S použitím postupu, analogického k tomu, ktorý je opísaný v príklade 3, sa zmes N-[3-(4-dietylaminometylbenzamido)-4-metylfenyl]-2-chlórpyridín-4-karboxamidu (0,5 g) a pyrolidínu (5 ml) mieša a zahrieva na 80 °C počas 16 hodín. Výsledný roztok sa ochladí na teplotu okolia a naleje sa do vody. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa dietyléterom a suší sa vo vákuu pri 40 °C. Získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,021 g); NMR spektrum: (DMSOd6) l,0(t,6H), l,95(m,4H), 2,2(s,3H), 2,44-2,49(m, 4H), 3,42-3,5(m,4H), 3,6(s,2H), 6,86(s,lH), 6,96(d,lH), 7,22(d, 1H), 7,58(d,lH), 7,79(s,lH), 7,92(d,2H), 8,18 (d,lH), 9,83(s,lH), 10,28(s,lH); hmotnostné spektrum: M+H+ 486.
Príklad 6 N-[3-(4-Dietylaminometylbenzamido)-4-metylfenyl]-2-morfolinopyridín-4-karboxamid
S použitím postupu, analogického k tomu, ktorý je opísaný v príklade 3, sa zmes N-[3-(4-dietylaminometylbenzamido)-4-metylfenyl]-2-chlórpyridín-4-karboxamidu (0,5 g) a morfolínu (5 ml) mieša a zahrieva na 110 °C počas 16 hodín. Výsledný roztok sa ochladí na teplotu okolia a naleje sa do vody. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa dietyléterom a suší sa vo vákuu pri teplote 40 °C.
Získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,021 g); NMR spektrum: (DMSOdj ],0(t,6H), 2,2(s,3H), 2,44-2,49(m,4H), 3,42-3,57(m,4H), 3,6(s,2H), 3,65-3,63(m,4H), 7,08(d,lH), 7,2-7,25(m,2H), 7,45(d,2H), 7,58(d,lH), 7,79(s,lH),
7,92(d,2H), 8,26(d,lH), 9,83(s,lH), 10,28(s,lH); hmotnostné spektrum: M+H' 502.
Príklad 7 N-{3-[3-(2-Pyrolidin-l-yletoxy)benzamido]-4-metoxyfcnyl J chinolín-6-karboxamid
Zmes N-[3-(3-hydroxybenzamido)-4-metylfenyl]chinolín-6-karboxamidu (0,168 g), hydrochloridovej soli 2-pyrolidin-l-yletylchloridu (0,086 g), uhličitanu draselného (0,233 g) a DMA (6 ml) sa mieša a zahrieva na 40 °C počas 18 hodín. Zmes sa nechá ochladiť na teplotu okolia a naleje sa do vody (100 ml). Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa znova vodou a dietyléterom a súši sa vo vákuu pri 60 °C. Získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,127 g); teplota topenia 183 až 184 °C; NMR spektrum: (DMSOd6) l,65(t,4H), 2,2(s,3H), 2,5(m,4H), 2,8(t,2H), 4,17(t,2H), 7,16(m, 1H), 7,25(d,lH), 7,41(t,lH), 7,56(m,2H), 7,62 (m,2H), 7,87(d,lH), 8,ll(d,lH), 8,24(m,lH), 8,51(m,lH), 8,61(d,lH), 8,99(s,lH), 9,9 (s,lH), 10,48(s,lH); hmotnostné spektrum: M+H+ 495.
N-[3-(3-Hydroxybenzamido)-4-mctylfenyl]chinolín-6-karboxamid použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Oxalylchlorid (1,76 g) sa pridá k miešanej zmesi chinolin-6-karboxylovej kyseliny (2 g), DMF (3 kvapky) a metylénchloridu (60 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia 4 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v metylénchloride apo kvapkách sa pridá k miešanej zmesi 4-mctyl-3-nitroanilínu (1,46 g), trietylamínu (2,82 ml) a metylénchloridu (60 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia 18 hodín. Reakčná zmes sa premyje znova vodou a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa a zvyšok sa trituruje pod dietyléterom. Vzniknutá pevná látka sa suší vo vákuu pri 60 °C. Získa sa N-(4-metyl-3-nitrofenyl)chinolín-6-karboxamid (1,59 g); teplota topenia 215 až 216 °C; NMR spektrum (DMSOd6) 7,48(s,6H), 7,64 (m,lH), 8,03(m,lH), 8,15(d,lH), 8,29(m, 1H), 8,56(m,2H), 8,68(s,lH), 9,02(m,lH), 10,84(s, 1 H); hmotnostné spektrum: M-H' 306.
Železný prášok (1,98 g) sa pridá k miešanej zmesi časti (0,75 g) materiálu takto získaného, kyseliny octovej (0,67 ml), vody (3,33 ml) a etanolu (21,7 ml) a vzniknutá zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku jednu hodinu. Zmes sa naleje do prebytku uhličitanu sodného a filtruje sa. Filtrát sa odparí a zvyšok sa rozpusti v metylénchloride. Roztok sa premyje vodou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Vzniknutý pevný zvyšok sa suší vo vákuu pri 60 °C. Získa sa N-(3-amino-4-metylfenyl)chinolín-6-karboxamid (0,45 g); teplota topenia 166 až 167 °C; NMR spektrum: (DMSOdť) 2,02(s,3H), 4,85(s,2H), 6,87(m,2H), 7,17(s, 1H), 7,61(m,lH), 8,09(d,lH), 8,22(m,lH), 8,49 (d,lH), 8,57(d,lH), 8,97(m,lH), 10,15(s,lH); hmotnostné spektrum: M+H+ 278.
Oxalylchlorid (1,81 g) sa pridá k miešanému roztoku 3-benzyloxybenzoovej kyselina (2,72 g) v metylénchloride (100 ml) obsahujúcom DMF (3 kvapky) a vzniknutý roztok sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v metylénchloride (40 ml). Roztok sa pridá po kvapkách k miešanej zmesi N-(3-amino-4-metylfenyl)chinolín-6-karboxamidu (2,75 g), trietylamínu (1,8 ml) a metylénchloridu (60 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia 18 hodín. Reakčná zmes sa premyje znova vodou a zriedeným vodným roztokom hydroxidu sodného. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa a zvyšok sa trituruje pod dietyléterom. Vzniknutá pevná látka sa suší vo vákuu pri 60 °C. Získa sa N-[3-(3-benzyloxybenzamido)-4-metylfenyl]chinolín-6-karboxamid (3,56 g); teplota topenia 185 až 186 °C; NMR spektrum: (DMSOd6) 2,2(s,3H), 5,19(s,2H), 7,23(m,2H), 7,38(m,6H), 7,6(m,4H), 7,87(d,lH), 8,13(d,lH), 8,24(m,lH), 8,52 (m,2H), 8,61(d,lH), 8,99(m,lH), 9,9(s,lH), 10,84(s,lH); hmotnostné spektrum: M+H1 488.
Formiát amónny (1,52 g) sa pridá k miešanej zmesi časti (2,35 g) takto získaného materiálu, 10 % paládium na uhli ako katalyzátora (0,47 g) a metanolu (470 ml). Zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku 1 hodinu. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu okolia a filtruje sa. Filtrát sa odparí. Vzniknutá pevná látka sa mieša vo vode jednu hodinu, znova sa izoluje, premyje sa znova vodou a dietyléterom a suší sa vo vákuu pri 60 °C. Získa sa požadovaný východiskový materiál; NMR spektrum: (DMSOd6) 2,2 (s,3H), 6,95(m,2H), 7,32(m,4H), 7,61 (m,2H), 7,85(d,lH), 8,12 (d, 1H), 8,23(d,lH), 8,51(m,lH), 8,61(d,lH), 8,99 (m,lH), 9,79(s,lH), 10,48(s,lH); hmotnostné spektrum: ΜΗ' 396.
Príklad 8 N-{3-[3-(2-Piperidinoetoxy)benzamido]-4-metylfenyl)chinolín-6-karboxymid
S použitím postupu, analogického k tomu, ktorý je opísaný v príklade 7, reaguje N-[3-(3-hydroxybenzamido)-4-metylfenyl]-chinolín-6-karboxamid s 2-pipcridinoetylchloridom a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo výťažku 55 %; NMR spektrum: (DMSOd6) l,39(m,2H), 1,49(s,4H), 2,2(s,3H), 2,42(s,4H), 2,65(t,2H), 4,15 (t,2H), 7,15(m,lH), 7,26(d,lH), 7,41(t,lH), 7,55(m,2H), 7,62(m, 2H), 7,86 (s,lH), 8,12(d,lH), 8,24(m,lH), 8,52(m,lH), 8,61(s,lH), 8,99(d,lH), 9,89(s,lH), 10,48(s,lH); hmotnostné spektrum: M+H+ 509.
Príklad 9 N-{3-[3-(2-Pyridylmetoxy)benzamido]-4-metylfenyl}chinolín-6-karboxamid
S použitím postupu, analogického k tomu, ktorý je opísaný v príklade 7, reaguje N-[3-(3-hydroxybenzamido)-4-metylfenyl]-chinolín-6-karboxamid s 2-piperidinoetylchloridom a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo výťažku 55 %; NMR spektrum: (DMSOdf) 2,2(s,3H), 5,26(s,2H), 7,23(m,2H), 7,33(t,lH), 7,43(t,lH), 7,57 (t,lH), 7,61 (m,4H), 7,82(m,lH), 7,85(d,lH), 8,12(d,lH), 8,25(d, 1H), 8,51(d,lH), 8,58(d,lH), 8,61(s,lH), 8,99(d,lH), 9,9(s,lH), 10,48(s, 1 H); hmotnostné spektrum: M+H+ 489.
Príklad 10
S použitím postupu, analogického k tomu, ktorý je opísaný v príklade 3, reaguje vhodný chlórpyridínkarboxamid s vhodným heterocyklom a získajú sa zlúčeniny opísané v tabuľke II.
Tabuľka II
Μεχχ conh/x^xnhco-Q
Č. R4 Q2 Pozn.
1 3-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 4-morfolinopyrid-2-yl aa
2 4-dietylaminometyl 4-morfolinopyrid-2-yl b
3 3-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-piperazin-1 -ylpyrid-4-yl C
4 3-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-piperidinopyrid-4-yl d
5 3-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-[(S)-(+)-2-hydroxymetylpyrolidm-1 -yl] pyrid-4-yl e
6 3 -(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-[(A)-(-)-2-hydroxymetylpyrolidin-1 -yl|pyrid-4-yl f
7 3-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-(3-hydroxypyrolidin-1 -yljpyr id-4-yl g
8 4-dietylaminometyl 2-[(S)-(+)-2-hydroxymetylpyrolidin-1 -yľ| pyrid-4-yl h
9 4-dietylaminometyl 2-[(R)-(-)-2-hydroxymetylpyrolidin-1 -yľ|pyrid-4-yl i
10 3-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-(4-hydroxypiperidin-1 -yl)p yrid-4-yl j
Poznámky:
a) Reakčné zložky, N-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamido]-4-mctylfcnyl}-4-chlórpyridin-2-karboxamid (0,05 g) amorfolín (3 ml) sa miešajú a zahrievajú na 100 °C počas 16 hodín. Výsledný roztok sa ochladí na teplotu okolia a naleje sa do vody a extrahuje sa metylénchloridom. Organická fáza sa odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne s reverznou fázou s použitím zvyšujúcej sa polarity zmesi vody a metanolu ako eluentu. Získa sa tak žiadaný produkt (0,016 g); NMR (DMSOd6) 2,19 (s,3H), 2,2(s,3H), 2,31-2,5(m,8H), 3,36(m,4H), 3,53(s,2H), 3,73(m,4H), 7,07(d,lH), 7,22(d,lH), 7,42-7,58(m,3H), 7,62(d,lH), 7,86(m,2H), 7,94(s,lH), 8,3(d,lH), 9,9(s,lH), 10,47(s,lH); hmotnosť M+H 529.
N-{3-[3-(4-Mety1piperazin-l-ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl}-4-chlórpyridín-2-karboxamid použitý ako východiskový materiál sa získa nasledovne:
S použitím postupu, analogického k tomu, ktorý je opísaný v príklade 1, reaguje 4-chlórpyridín-2-karbonylchlorid (pripravený reakciou 4-chlórpyridín-2-karboxylovej kyseliny a oxalylchlondu) s N-(5-amino-2-metylfenyl)-3-(4-metylpiperazin-l-yl)-metylbenzamidom. Organická fáza sa odparí a zvyšok sa čistí s použitím izolutovej ionexovej kolóny SCX a zmesi metanolu a nasýteného vodného roztoku hydroxidu amónneho 99 : 1 ako eluentu. Takto získaný produkt sa trituruje pod zmesou dietyléteru a etylacetátu. Získa sa požadovaný materiál v 25 % výťažku; NMR (DMSOd6) 2,15(s,3H), 2,2(s,3H), 2,31-2,4(m,8H), 3,52(s,2H), 7,23 (d,lH), 7,47(m,2H), 7,65(d,lH), 7,84(m,4H), 7,96(s,lH), 8,12(s, 1H), 8,7(d,lH), 9,22(s,lH), 10,64(s,lH); hmotnosť M+H 478 a 480.
b) Reakčné zložky, N-[3-(4-dietylaminometylbenzamido)-4-metylfenyl]-4-chlórpyridín-2-karboxamid (0,05 g) a morfolín (3 ml) sa miešajú a zahrievajú na 100 °C počas 16 hodín. Vzniknutý roztok sa ochladí na teplotu okolia a naleje sa do vody a extrahuje sa metylénchloridom. Organická fáza sa odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne s reverznou fázou s použitím znižujúcej sa polarity zmesou vody a metanolu ako eluentu. Takto získaný produkt sa trituruje pod zmesou dietyléteru a etylacetátu. Získa sa žiadaný produkt (0,035 g); NMR (DMSOd,,) 0,98(t,3H), 2,19(s,3H), 2,43-2,88(m,2H), 3,37(m,4H), 3,59(s,2H), 3,72 (m,4H), 7,04(m,lH), 7,22(d,lH), 7,45(d,2H), 7,53(s,lH),
7,62(d,lH), 7,93 (m,3H), 8,3(d,lH), 9,84(s,lH), 10,47 (s,lH); hmotnosť M+H 502.
N-[3-(4-Dietylaminometylbenzamido)-4-metylfenyl]-4-chlórpyridín-2-karboxamid použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
S použitím postupu, analogického k tomu, ktorý je opísaný v príklade 1, reaguje N-(5-amino-2-metylfenyl)-4-dietylaminometylbenzamid so 4-chlórpyridín-2-karbonylchloridom a reakčná zmes sa spracuje s použitím postupu analogického k tomu, ktorý je opísaný v časti poznámky a), ktorá sa týka prípravy východiskových materiálov.
c) Reakčné zložky, N-(3-[3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl} -2-chlórpyridín-4-karboxamid (0,05 g) a piperazín (1 g) sa miešajú a zahrievajú na 100 °C počas 16 hodín. Vzniknutý roztok sa ochladí na teplotu okolia a naleje sa do vody a extrahuje sa metylénchloridom. Organická fáza sa odparí a zvyšok sa čistí s použitím izolutovej ionexovej kolóny SCX a zmesi metanolu a nasýteného vodného roztoku hydroxidu amónneho 99 : 1 ako cluentu. Získa sa žiadaný produkt (0,014 g); hmotnosť M+H 528.
d) Reakčné zložky, N-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl}-2-chlórpyridin-4-karboxamid (0,05 g) a piperidín (3 ml) sa miešajú a zahrievajú na 100 °C počas 16 hodín. Vzniknutý roztok sa ochladí na teplotu okolia a naleje sa do vody a extrahuje sa metylénchloridom. Organická fáza sa odparí a zvyšok sa čistí s použitím izolutovej ionexovej kolóny SCX a zmesi metanolu a nasýteného vodného roztoku hydroxidu amónneho 99 : 1 ako eluentu. Získa sa žiadaný produkt (0,013 g); hmotnosť M+H 527.
e) Reakčné zložky, N-(3-[3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl)-2-chlórpyridín-4-karboxamid (0,2 g) a (S)-(+)-2-pyrolidínmetanol (0,6 g) sa miešajú a zahrievajú na 105 °C počas 16 hodín. Vzniknutý roztok sa ochladí na teplotu okolia a naleje sa do vody a extrahuje sa metylénchloridom. Organická fáza sa odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne s reverznou fázou s použitím znižujúcej sa polarity zmesou vody a metanolu ako eluentu. Takto získaný produkt sa trituruje pod zmesou dietyléteru a etylacetátu. Získa sa žiadaný produkt (0,053 g); NMR (CDCIj) 1,9-2,2(m,4H), 2,2-2,4(d,6H), 2,4-2,6(m, 8H), 3,3-3,8(m,6H), 4,2-4,4(m, 1 H), 6,9(m,2H), 7,22 (τη,ΙΗ), 7,48 (m,2H), 7,65-7,8(m,2H), 7,85(m,2H), 8,05 (s,lH); hmotnosť M+H 543.
f) Reakčné zložky, N-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl}-2-chlórpyridín-4-karboxamid (0,2 g) a (R)-(-)-2-pyrolidínmetanol (0,5 ml) sa miešajú a zahrievajú na 105 °C počas 16 hodín a spracovanie sa uskutoční podľa poznámky e). Získa sa žiadaný produkt (0,04 g); NMR (CDClj) 1,95-2,15 (m,4H), 2,3(d,6H), 2,4-2,6(m,8H), 3,4-3,8(m,6H), 4,25-4,35(m,IH), 6,85-6,9 (m,2H), 7,22(m,lH), 7,48(m,2H), 7,65-7,8(m,3H), 7,85 (S,1H), 8,15(m,2H); hmotnosť M+H 543.
g) Reakčné zložky, N-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-ylme- tyl)benzamido]-4-metylfenyl}-2-chlórpyridin-4-karboxamid (0,2 g) a 3-hydroxypyrolidín (0,5 ml) sa miešajú a zahrievajú na 105 °C počas 16 hodín a spracovanie sa uskutoční podľa poznámky e). Získa sa žiadaný produkt (0,078 g); NMR (CDC13) 2,0-2,2(m,2H), 2,3(s,6H), 2,4-2,6(m,8H), 2,8-3,0(m,lH), 3,4-3,7(m,7H), 4,58(m,lH), 6,75(s, IH), 6,8(m,lH), 7,4(m,lH), 7,53(m,lH),
7,65(m,lH), 7,75(m,lH), 7,85(m,2H), 8,l(s,lH), 8,2(d,IH), 8,35(s,l H); hmotnosť M+H 529,
h) Reakčné zložky, N-[3-(4-dietylaminometylbenzamido)-4-metylfenyl]-4-chlórpyridín-2-karboxamid (0,2 g) a (S)+(-)-2-pyrolidínmetanol (0,6 g) sa miešajú a zahrievajú na 105 °C počas 16 hodín a spracovanie sa uskutoční podľa poznámky e). Získa sa žiadaný produkt (0,086 g); NMR (CDC13) 1,05 (t,6H), 2,02-2,2(m,4H), 2,3 (s,3H), 2,5-2,6(m,4H), 3,3-3,45(m,lH), 3,55(m,2H), 3,6-3,7(m, 3H), 3,75(m,2H), 4,3(m,lH), 6,95(m,2H), 7,22(d,2H), 7,45 (m,2H), 7,75(m,2H), 7,85(m,3H), 8,0-8,2(m,3H); hmotnosť M+H 516.
i) Reakčné zložky, N-[3-(4-dietylaminometylbenzamido)-4-metylfenyl]-4-chlórpyridín-2-karboxamid (0,2 g) a (Ä)-(-)-2-pyrolidínmetanol (0,5 ml) sa miešajú a zahrievajú na 105 °C počas 16 hodín a spracovanie sa uskutoční podľa poznámky e). Získa sa žiadaný produkt (0,089 g); NMR (CDClj) l,05(t,6H), l,95-2,2(m,4H), 2,3(s, 3H), 2,55 (m,4H), 2,95(m,lH), 3,4(m,lH), 3,45-3,6(m,lH), 3,6-3,7 (m,3H), 3,75(m,2H), 4,3(m,lH), 6,85(m,2H), 7,22(m,lH), 7,45(m, 2H), 7,7-7,85(m,4H), 8,15(m,3H); hmotnosť M+H 516.
j) Reakčné zložky, N-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl}-2-chlórpyridín-4-karboxamid (0,2 g) a 3-hydroxypiperidín (1 g) sa miešajú a zahrievajú na 105 °C počas 16 hodín a spracovanie sa uskutoční podľa poznámky e). Získa sa žiadaný produkt (0,066 g); NMR (CDClj) l,5-l,8(m,2H), l,98(m,2H), 2,2-2,4(m,6H), 2,4-2,6(m,8H), 3,25(m,2H), 3,45(m, IH), 3,6(s, 2H), 3,95(m,lH), 4,l(m,2H), 6,9(d,lH), 7,l(s,lH), 7,25(m,lH), 7,5(m,2H), 7,7-7,8(m,3H), 7,85(s,lH), 8,05(s,lH), 8,1 (s,lH), 8,3 (d,lH); hmotnosť M+H 543.
Príklad 11
N-{3-[3-(4-Metylhomopiperazin-l-ylmetyl)benzamido]-4-metyl fenyl} -2-morfolino-4-karboxamid
Uhličitan draselný (0,138 g) sa pridá k zmesi N-[3-(3-chlórmetylbenzamido)-4-metylfenyl]-2-morfolinopyridín-4-karboxamidu (0,232 g) a 1 -metylhomopiperazínu (1 ml) a zmes sa mieša a zahrieva na 80 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia a pridá sa voda (25 ml). Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu pri 55 °C. Získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,176 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,72 (m,2H), 2,21(s,3H), 2,24(s,3H), 2,6(m,8H), 3,53 (m,4H), 3,67(s, 2H), 3,74(m,4H), 7,l(d,lH), 7,23(m,2H), 7,51(m,3H), 7,8(s,lH), 7,84(d,lH), 7,9(s,lH), 8,25(d,lH), 9,86(s, 1 H), 10,28(s,l H); hmotnostné spektrum: M+H 543.
N-[3-(3-Chlórmetylbenzamido)-4-metylfenyl]-2-morfolinopyTÍdín-4-karboxamid používaný ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Trietylamín (31,8 ml) sa pridá k miešanej zmesi 4-metyl-3-nitroanilínu (15,8 g), 2-chlórpyridín-4-karbonylchloridu (20 g) a metylénchloridu (1 1) a výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia 16 hodín. Zrazenina sa izoluje, premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a metylénchloridom a suší sa vo vákuu pri 40 °C. Získa sa 2-chlór-N-(4-metyl-3-nitrofenyl)pyridín-4-karboxamid (10,2 g). Organický filtrát sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, suší sa nad síranom horečnatý™ a odparí sa. Zvyšok sa trituruje pod metylénchloridom a vzniknutá pevná látka sa izoluje a suší sa vo vákuu pri 40 °C. Získa sa 2. časť (8,13 g) 2-chlór-N-(4-metyl-3-nitrofenyl)pyridín-4-karboxamidu; NMR spektrum: (DMSOd6) 2,48(s, 3H), 7,51(d,lH), 7,86(m,lH), 7,96(m,2H), 8,49(m,lH), 8,64(m,lH), 10,85(s,lH); hmotnostné spektrum: M+H+ 292 a 294.
Zmes takto získaného pyridín-4-karboxamidu a morfolínu (250 ml) sa mieša a zahrieva na 100 °C počas 18 hodín. Zmes sa naleje do vody (250 ml) a mieša sa 10 minút. Pridá sa metylénchlorid a vzniknutá zmes sa mieša 30 minút. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa metylénchloridom a suší sa vo vákuovej sušiarni pri 40 °C počas 18 hodín. Získa sa N-(4-metyl-3-nitrofenyl)-2-morfolinopyridín-4-karboxamid (17,34 g); NMR spektrum: (DMSOdč) 2,48(s,3H), 3,52(m,4H), 3,71(m,4H), 7,l(d,lH), 7,25(s, IH), 7,49(d,lH), 7,97(m,lH), 8,29(m,lH), 8,49(m,lH), 10,62 (s, IH); hmotnostné spektrum: M+H+ 343.
Zmes časti (8,5 g) takto získaného materiálu, 5 % paládia na uhlí ako katalyzátora (0,85 g) a metanolu (600 ml) sa mieša pod atmosférou plynného vodíka počas 18 hodín. Pridá sa metylénchlorid (400 ml) a reakčná zmes sa filtruje cez infuzóriovú hlinku. Filtrát sa odparí a získa sa N-(3-amino-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridín-4-karboxymid (6,41 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,01(s,3H), 3,52 (m,4H), 3,73(m,4H), 4,83(s,2H), 6,78(d,lH), 6,84 (d,lH), 7,04-7,08(m,2H), 7,2(s,lH), 8,24(d,lH), 9,95(s,lH); hmotnostné spektrum M+H+ 313.
3-Chlórmetylbenzoylchlorid (2 g) sa pridá k zmesi N-(3-amino-4-metyIfenyl)-2-morfolinopyrídín-4-karboxamidu (3,0 g), trietylaminu (1,5 ml) a metylénchloridu (50 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod vodou. Výsledná pevná látka sa izoluje, premyje sa znova nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou a suší sa vo vákuu pri 55 °C. Získa sa požadovaný východiskový materiál (4,6 g); hmotnostné spektrum: (DMSOd6) 2,21(5,311), 3,53(m,4H), 3,73(m,4H), 4,85(s,2H), 7,12(d,lH), 7,24 (m,2H), 7,56 (m,2H), 7,65(d,lH), 7,8(s,lH), 7,96(d,lH), 8,03(s,lH), 8,26(d, IH), 9,98(s,lH), 10,32(s,lH); hmotnostné spektrum M+H+ 465.
Príklad 12
S použitím postupu analogického k tomu, ktorý je opísaný v príklade 11, reaguje vhodný amín s príslušným N-[3-(3-alebo 4-chlórmetylbenzamido)-4-metylfenyl]-2-morfolino-4-karboxymidom a získajú sa zlúčeniny opísané v tabuľke III.
Tabuľka III
Č. R4 Q2 Pozn.
1 3-piperazin-1 -ylmetyl 2-morfolinopyrid-4-yl a
2 3-(3-hydroxypyrolidin-1 -ylmetyl) 2-morfolinopyrid-4-yl b
3 3-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1 -yl-metyl 2-morfolinopyrid-4-yl C
4 3-(3-aminopyrolidin-1 -ylmetyl) 2-morfolinopyrid-4-yl d
5 3-(2,6-dimetylmorfolin-4-ylmetyl) 2-morfolinopyrid-4-yl e
6 3-morfolinometyl 2-morfolinopyrid-4-yl f
7 3-(4-izopropylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-morfolinopyrid-4-yl g
8 4-morfolinometyl 2-morfolinopyrid-4-yl h
9 4-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-morfolinopyrid-4-yl i
10 4-(4-metylhomopiperazin-1 -ylmetyl) 2-morfolinopyrid-4-yl j
11 4-(3-hydroxypyrolidin-1 -ylmetyl) 2-morfolinopyrid-4-yl k
12 4-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1 -ylmetyl 2-morfolinopyrid-4-yl 1
13 4-(2,6-dimetylmorfolin-4-ylmetyl) 2-morfblinopyrid-4-yl m
14 4-piperazin-1 -ylmetyl 2-morfolinopyrid-4-yl n
15 4-pyrolidin-1 -ylmetyl 2-morfolinopyrid-4-yl 0
16 4-(4-izopropylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-morfolinopyrid-4-yl P
17 3-(3-pyrolidin-1 -ylpropylaminometyl) 2-morfolinopyrid-4-yl q
18 3-(2-(1 -metylpyrolidin-2-yletyl)-aminometyll 2-morfolinopyrid-4-yl r
19 3-[3-(4-metylpiperazin-l-ylpropyl)-aminometyľ| 2-morfolinopyrid-4-yl s
20 3-(2-morfolinoetylaminometyl) 2-morfolmopyrid-4-yl t
21 3-(3-morfolinopropylaminometyl) 2-morfolinopyrid-4-yl u
22 3 -(3 -dimetylaminopropylaminometyl) 2-morfolinopyrid-4-yl v
23 3-(3-dimetylamino-2,2-dimetylpropylaminometyl 2-morfolinopyrid-4-yl w
24 4-(2-morfolinoetylaminometyl) 2-morfolinopyrid-4-yl x
25 4-(3-morfolinopropylaminometyl) 2-morfolinopyrid-4-yl y
26 4-(2-piperazin-1 -yletylaminometyl) 2-morfolinopyrid-4-yl Z
27 4-(3-pyrolidin-1 -ylpropylaminometyl) 2-morfolinopyrid-4-yl aa
28 4-[2-( 1 -metylpyrolidin-2-yletyl)-aminometyl] 2-morfolinopyrid-4-yl bb
29 4-|'3-(4-metylpiperazin-l-ylpropyl)-aminometyl] 2-morfolinopyrid-4-yl CC
30 4-(3-dimetylaminopropylaminometyl) 2-morfolinopyrid-4-yl dd
31 4-(3-dimetylamino-2,2-dimetylpropylaminometyl) 2-morfolinopyrid-4-yl ee
32 3-dietylaminometyl 2-morfolinopyrid-4-yl ff
33 4-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminometyl] 2-morfblinopyrid-4-yl _
Poznámky
a) Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti piperazínu (1,5 mmol) a acetónu (5 ml) a reakčná zmes sa mieša a zahrieva na 55 °C počas 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod vodou. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu pri 55 °C a získa sa žiadaný produkt; NMR (DMSOd6) 2,21(s, 3H), 2,32 (m,4H), 2,7(m,4H), 3,52(m,6H), 3,71(m,4H), 7,l(d,lH), 7,23(m,2H), 7,46(m,2H), 7,57(d,lH), 7,79(s,lH), 7,85 (m,2H), 8,24 (d,lH), 9,9(s,lH), 10,28(s,lH); hmotnosť M+H515.
b) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) l,56(m,ÍH), 1,99(τη, 1H), 2,2(s,3H), 2,31(m,lH), 2,42 (m,lH), 2,63(m,2H), 3,52(m,4H), 3,62(d,2H), 3,71(m,4H), 4,2(široký s,lH), 4,64(d,lH), 7,12(d, 1H), 7,23(m,2H), 7,49(m,2H), 7,58(d,lH), 7,79(s,lH), 7,86(m,2H), 8,25 (d,lH), 9,9(s, 1 H), 10,28(s,l H); hmotnosť M+H 516.
c) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 2,21 (s,3H), 2,4(m, 10H), 3,5(m,8H), 3,71(m,4H), 4,31(t,lH), 7,l(d,lH), 7,24(m,2H), 7,47(m,2H), 7,56(d,lH), 7,8(s,lH), 7,85(m,2H), 8,25(d,lH), 9,88 (s,lH), 10,28(s,lH); hmotnosť M+H 559.
d) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) l,37(m,lH), 2,0(m, 1H), 2,14(m,lH), 2,2(s,3H), 2,61 (m,4H), 3,52(m,4H), 3,62(d,2H), 3,71(m,4H), 7,12(d,lH), 7,24(m,2H), 7,48(m,2H), 7,57(d,lH), 7,8 (s,ÍH), 7,88 (m,2H), 8,25(d,lH), 9,89(s,lH), 10,29(s,lH); hmotnosť M+H 515.
e) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOdč) l,02(d,6H), l,69(t, 2H), 2,21(s,3H), 2,69(d,2H). 3,55 (m,8H), 3,71 (m,4H), 7,ll(d,lH), 7,23(m,2H), 7,5(m,3H), 7,8(s,lH), 7,87(m,2H), 8,26(d,lH), 9,89 (s,lH); hmotnosť M+H 544.
f) Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti morfolínu (1,5 mmol) a acetónu (5 ml) a reakčná zmes sa mieša a zahrieva na 55 °C počas 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod vodou. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu pri 55 °C a získa sa žiadaný produkt; NMR (DMSOd6) 2,22 (s, 3H), 2,39 (m,4H), 3,54(m,6H), 3,6(m,4H), 3,73(m,4H), 7,ll(d,lH), 7,28(m,2H), 7,55(m,3H), 7,8(s,lH), 7,89(m,2H), 8,3(d,lH), 9,94 (s,ÍH), 10,32(s,lH); hmotnosť M+H 516.
g) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 0,95 (d,6H), 2,21(s, 3H), 2,41(m,8H), 2,6(m,lH), 3,52(m,6H), 3,74(m,4H), 7,12(d,lH), 7,24(m,2H), 7,48(m,2H), 7,57 (d,lH), 7,8(s,lH), 7,86(m,2H), 8,25 (d,lH), 9,88(s,lH), 10,28(s, 1 H); hmotnosť M+H 557.
h) Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti morfolínu (1,5 mmol) a acetónu a reakčná zmes sa mieša a zahrieva na 55 °C počas 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod vodou. Výsledná pevná látka sa izoluje, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu pri 55 °C a získa sa žiadaný produkt; NMR (DMSOd6) 2,2(s, 3H), 2,38(m,4H), 3,56 (m,10H), 3,73(m,4H), 7,1 (d,IH), 7,22(m,2H), 7,43(d,2H), 7,58(d,lH), 7,8(s,lH), 7,94(d,2H), 8,26(d,lH), 9,85 (s,IH), 10,28(s, 1 H); hmotnosť M+H 516.
N- [3 -(4-Chlórmetylbenzamido)-4-metylpentylJ -2-morfolinopyridín-4-karboxamid používaný ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
4-Chlórmetylbenzoylchlorid (2 g) sa pridá k zmesi N-(3-amino-4-feny])-2-morfolinopyridín-4-karboxamidu (3,0 g), trietylamínu (1,5 ml) a metylénchloridu (50 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod vodou. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa znova nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou a suší sa vo vákuu pri 55 “C. Získa sa žiadaný východiskový materiál (4,3 g); NMR spektrum (DMSOds) 2,21 (s,3H), 3,54 (m,4H), 3,74 (m,4H), 4,84(s,2H), 7,ll(d,lH), 7,24(m,2H), 7,58(d,3H), 7,8(s, IH), 7,98(d,2H), 8,25(d,lH), 9,92(s,lH), 10,29(s,lH); hmotnostné spektrum M+H+ 465.
i) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 2,14 (s,3H), 2,2(s, 3H), 2,36(m,8H), 3,53(m,6H), 3,72(m,4H), 7,12(d,lH), 7,23(m,2H), 7,43(d,2H), 7,58(d,lH), 7,8(s,lH), 7,94(d,2H), 8,25(d,lH), 9,84 (s,lH), 10,28(s,lH); hmotnosť M+H 529.
j) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 1,72 (m,2H), 2,2(s, 3H), 2,23(s,3H), 2,6(m,8H), 3,52(m,4H), 3,65(s,2H), 3,73(m,4H), 7,l(d,lH), 7,23(m,2H), 7,44 (d,2H), 7,56(d,1H), 7,78(s,lH), 7,92 (d,2H), 8,24(d,lH), 9,83(s,lH), 10,28(s,lH); hmotnosť M+H 545.
k) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 1,56 (m,lH), l,99(m, IH), 2,2(s,3H), 2,31(m,lH), 2,42(m,lH), 2,58 (m,lH), 2,67(m,lH), 3,51(m,4H), 3,63(d,2H),
3,72(m,4H), 4,2(široký s,lH), 4,65(d, IH), 7,l(d,lH), 7,23 (m,2H), 7,43(d,2H), 7,57(d,lH), 7,78(s,lH), 7,93(d,2H), 8,25(d,lH), 9,83(s,lH), 10,29(s,IH); hmotnosť M+H 516.
l) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 2,21 (s,3H), 2,39(m, 10H), 3,48(m,8H), 3,72(m,4H), 4,3l(široký S,1H), 7,l(d,lH), 7,23 (m,2H), 7,42(d,2H), 7,57(d,lH), 7,78(s,lH), 7,94(d,2H), 8,26(d, IH), 9,84(s,lH), 10,28 (s,IH); hmotnosť M+H 559.
m) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 1,01(d,6H), 1,66(t, 2H), 2,2(s,3H), 2,67(d,2H), 3,53(m,8H), 3,73(m,4H), 7,ll(d,lH), 7,22(m,2H), 7,42(d,2H), 7,57 (d,lH), 7,79(s,lH), 7,93(d,2H), 8,25 (d,lH), 9,84(s,lH), 10,28(s,l H); hmotnosť M+H 544.
n) Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti piperazínu (1,5 mmol) a acetónu a reakčná zmes sa mieša a zahrieva na 55 °C počas 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod vodou. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu pri 55 °C a získa sa žiadaný produkt; NMR (DMSOd6) 2,21 (s,3H), 2,3 (m,4H), 2,7 (m,4H), 3,53(m,6H), 3,72(m,4H), 7,l(d,lH), 7,22(m, 2H), 7,42(d,2H), 7,58(d,lH), 7,79(s,lH), 7,93(d,2H), 8,25 (d,l H), 9,83(s,lH), 10,28(s,l H); hmotnosť M+H 515.
o) Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti pyrolidínu (1,5 mmol) a acetónu (5 ml) a reakčná zmes sa mieša a zahrieva na 55 °C počas 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod vodou. Vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu pri 55 °C a získa sa žiadaný produkt; NMR (DMSOd6) 1,71 (m, 4H), 2,22 (s,3H), 2,46(m,4H), 3,55(m,4H), 3,67(s,2H), 3,73(m,4H), 7,12(d,lH), 7,26(m,2H), 7,46(d,2H), 7,58(d,lH), 7,80 (s,lH), 7,93 (d,2H), 8,3(d,lH), 9,89(s,lH), 10,33(s,lH); hmotnosť M l H 500.
p) Produkt má nasledujúce dáta: NMR ('DMSOdJ 0,94 (d,6H), 2,2(s, 3H), 2,42(m,8H), 2,62(m,lH), 3,54(m,6H), 3,72(m,4H), 7,l(d,lH), 7,24(m,2H), 7,43(d,2H), 7,57 (d,lH), 7,79(s,lH), 7,93(d,2H), 8,26 (d,lH), 9,85(s,lH), 10,29(s,lH); hmotnosť M+H 557.
q) Amínová východisková látka je 1 -(3-aminopropyl)pyrolidín. Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) l,62(m,6H), 2,21(s,3H), 2,39(m,8H), 3,52(m,4H), 3,73 (m,6H), 7,13(d,lH), 7,23(m,2H), 7,51 (m,3H), 7,8(m,2H), 7,91(s,lH), 8,25(d,lH), 9,85(s,1H), 10,29(s, IH); hmotnosť M+H 557.
r) Amínová východisková látka je 2-(2-aminoetyl)-l-metylpyrolidín. Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) l,35(m,2H), 1,58 (m,2H), l,79(m,2H), 1,98 (m,2H), 2,16(s,3H), 2,2(s,3H), 2,5(m, 2H), 2,9(m,lH), 3,52(m,4H), 3,73(m,6H), 7,10(d,lH), 7,22(m,2H), 7,5 (m,3H), 7,81 (m,2H), 7,92(s,lH), 8,24(d,lH), 9,84(s,lH), 10,29 (s, 1 H); hmotnosť M+H 557.
s) Amínová východisková látka je l-(3-aminopropyl)-4-metylpiperazín. Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOdĎ) l,58(m,2H), 2,1 (s,3H), 2,21(s,3H), 2,3 (m,12H), 3,53(m,4H), 3,72(m,6H), 7,12(d, IH), 7,23 (m,2H), 7,5(m,3H), 7,81(m,2H), 7,92(s,lH), 8,25(d,lH), 9,86(s,lH), 10,31(s,lH); hmotnosť M+H 586.
t) Amínová východisková látka je N-(2-aminoetyl)morfolín. Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 2,2(s,3H), 2,25-2,65(m, 9H), 3,54(m,8H), 3,72(m,4H), 3.78(s,2H), 7,11 (d,lH), 7,23(m,2H), 7,5(m,3H), 7,8(m,2H), 7,91 (s,lH), 8,25(d,lH), 9,85(s,lH), 10,29 (s,lH); hmotnosť M+H 559.
u) Amínová východisková látka je N-(3-aminopropyljmorfolín. Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) l,59(m,2H), 2,2(s,3H), 2,3 (m,4H), 2,5(m,4H), 3,53(m,8H), 3,72(m,6H), 7,12(d,lH), 7,24(m, 2H), 7,5 (m,3H), 7,81(m,2H), 7,93(d,lH), 8,24(d,lH), 9,86(s,lH), 10,29(s,lH); hmotnosť M+H 573.
v) Amínová východisková látka je 3-dimetylaminopropylamín. Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) l,57(m,2H), 2,08(s,6H), 2,21(m,5H), 2,5 (m,2H), 3,52(m,4H), 3,73(m,6H), 7,1 l(d,lH), 7,24 (m,2H), 7,43(t,lH), 7,55(m,2H), 7,81(m,2H), 7,91(d,lH), 8,25(d, 1 H), 9,85(s,1 H), 10,29(s,lH); hmotnosť M+H 531.
w) Amínová východisková látka je 3-dimetylamino-2,2-dimetylpropylamín. Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 0,82(s,6H), 2,l(s,2H), 2,18(s,6H), 2,2(s,3H), 2,32(s,2H), 3,54(m,4H), 3,71 (m,4H), 3,77(s,2H), 7,12 (d,lH), 7,24(m,2H), 7,44(t,lH), 7,55(m, 2H), 7,8(m,2H), 7,91(d,lH), 8,25(d,lH), 9,84(s,lH), 10,29(s,lH); hmotnosť M+H 559.
x) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOdJ 2,2 (s,3H), 2,32(m, 4H), 2,39(m,2H), 2,58(t,2H), 3,54(m,8H), 3,71(m,4H), 3,77(s,2H), 7,l2(d,lH), 7,23(m,2H), 7,44 (d,2H), 7,57(d,lH), 7,79(d,lH), 7,93 (d,2H), 8,25(d, 1 H), 9,82(s,lH), 10,28(s,IH); hmotnosť M+H 559.
y) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) l,61(m,2H), 2,2(s, 3H), 2,28(m,4H), 2,5(m,4H), 3,5(m,8H), 3,74 (m,6H), 7,12(d,lH), 7,22(m,2H), 7,5(m,3H), 7,78 (s,lH), 7,95(m,2H), 8,25(d,lH), 9,84 (s,lH), 10,29(s,lH); hmotnosť M+H 573.
z) Amínový reakčný produkt je N-(2-aminoetyl)piperazín. Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 2,2(s,3H), 2,27(t,2H), 2,39(m, 6H), 2,5(m,2H), 2,59(t,2H), 3,53 (m,6H), 3,74(m,4H), 7,12(d,lH), 7,23(m,2H), 7,43(d,2H), 7,58(d,lH), 7,8(s,lH), 7,94(d,2H), 8,25 (d,lH), 9,83(s,lH), 10,28(s,lH); hmotnosť M+H 558.
aa) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOdó) l,63(m,6H), 2,2(s, 3H), 2,38(m,8H), 3,53(m,4H), 3,74 (m,6H), 7,12(d,lH), 7,23(m,2H), 7,44(d,2H), 7,57(d,lH), 7,79(s,lH), 7,93(d,2H), 8,24(d,lH), 9,82 (s,lH), 10,3 (s, 1 H); hmotnosť M+H 557.
bb) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) l,34(m,2H), l,58(m, 2H), l,79(m,2H), 2,0(m,2H), 2,18 (s,3H), 2,21(s,3H), 2,5(m,2H), 2,89(m,lH), 3,53(m,4H), 3,74(m,6H), 7,12(d,lH), 7,23(m,2H), 7,44 (d,2H), 7,56 (d,lH), 7,79(s,lH), 7,92(d,2H), 8,27(d,lH), 9,81 (s, IH), 10,30(s,lH); hmotnosť M+H 557.
cc) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) l,56(m,2H), 2,12(s, 3H), 2,21(s,3H), 2,28(m,12H), 3,54 (m,4H), 3,74(m,6H), 7,13(d, IH), 7,24(m,2H), 7,44(d,2H), 7,58(d,lH), 7,81(s,IH), 7,93(d,2H), 8,25(d,lH), 9,85(s,lH); hmotnosť M+H 586.
dd) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) l,56(m,2H), 2,08(s, 6H), 2,2(m,5H), 2,5(m,2H), 3,52 (m,4H), 3,72(m,6H), 7,ll(d,lH), 7,23(m,2H), 7,44(d,2H), 7,57(d,lH), 7,79(s,lH), 7,94(d,2H), 8,25 (d,lH), 9,82 (s,lH), 10,31 (s, 1 H); hmotnosťM+H 531.
ee) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 0,83(s,6H), 2,09(s, 2H), 2,18(s,6H), 2,21 (s,3H), 2,28(s,2H), 3,53(m,4H), 3,72(m,4H), 3,75(s,2H), 7,l(d,lH), 7,22 (m,2H), 7,45(d,2H), 7,57(d,lH), 7,8 (s,lH), 7,93(d,2H), 8,25(d,lH), 9,8(s,lH), 10,28(s,lH); hmotnosť M+H 559.
ff) Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti dietylamóniumchloridu (2,5 mmol), uhličitanu draselného (3 mmol) a acetónu (5 ml) a reakčná zmes sa mieša a zahrieva na 55 °C počas 18 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod vodou. Výsledná pevná látka sa izoluje, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu pri 55 °C a získa sa žiadaný produkt. NMR (DMSOd6) 0,99(t,6H), 2,21(s,3H), 2,45(m, 4H), 3,52(m,4H), 3,6(s,2H), 3,72(m,4H), 7,ll(d,lH), 7,25 (m,2H), 7,52(m,3H), 7,85(m,3H), 8,28(d,lH), 9,92(s,lH), 10,33(s,lH); hmotnosť M+H 502.
gg) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) l,57(m,2H), 2,08(s, 6H), 2,12(s,3H), 2,2(s,5H), 2,34(t,2H), 3,51(m,6H), 3,7(m,4H), 7,l(d,lH), 7,23(m,2H), 7,42 (d,2H), 7,55(d,lH), 7,79(s,lH), 7,92 (d,2H), 8,25(d,lH), 9,83(s,lH), 10,28(s,lH); hmotnosť M+H 543.
Príklad 13
N- {3-[3-(2-Morfolinoetoxy)benzamido]-4-metylfenyl} chinolín-6-karboxamid
S použitím postupu, analogického k tomu, ktorý je opísaný v príklade 7, s tým, že sa reakčná zmes zahrieva na 70 °C ako na 40 °C, reaguje N-[3-(3-hydroxybenzamido)-4-metylfenyl]chinolín-6-karboxamid s 2-morfolinoetylchloridom a získa sa zlúčenina uvedená v názve v 41 % výťažku, teploty topenia 216 až 217 °C; NMR spektrum (DMSOd6) 2,21(s,3H), 2,47(m,4H), 2,73(t,2H), 3,59(t,4H), 4,18(t,4H), 7,17(m,lH), 7,24(s,lH), 7,42(t,lH), 7,54(s,2H), 7,61 (m,2H), 7,87(s,lH), 8,15(d,lH), 8,23(m,lH),
8,52(m,lH), 8,61(s, IH), 9,0(d,lH), 9,9(s,lH), 10,49(s,lH); hmotnostné spektrum: M+H+ 511.
Príklad 14 N-{3-[3-(2-Pyridylmetoxy)benzamido]-4-metylfenyl}chinolín-6-karboxamid
S použitím postupu, analogického k tomu, ktorý je opísaný v príklade 7, s tým, že sa reakčná zmes zahrieva na 70 °C počas 48 hodín ako na 40 °C počas 18 hodín, reaguje N-[3-(4-hydroxybenzamido)-4-metylfenyl]chinolín-6-karboxamid s 2-chlórmetylpyridínom a získa sa zlúčenina uvedená v názve v 72 % výťažku; NMR spektrum: (DMSOd6) 2,22(s,3H), 5,28(s,2H), 7,16(d,2H), 7,22(d, IH), 7,34(m,lH), 7,53(m,lH), 7,62(m,2H), 7,85(m,2H), 7,95 (m,lH), 8,12(d,lH), 8,23(m,lH), 8,52(m,lH), 8,59(m,2H), 9,0(d,lH), 10,48 (s,lH); hmotnostné spektrum: M+H+489.
N-[3-(4-Hydroxybenzamido)-4-metylfenyl]chinolín-6-karboxamid použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
S použitím postupu, analogického k tomu, ktorý je opísaný v posledných dvoch odsekoch časti príkladu 7, ktorá sa týka prípravy východiskových materiálov, reaguje 4-benzyloxybenzoová kyselina s N-(3-amino-4-metylfenyl)chinolín-6-karboxymidom a získa sa N-[3-(4-benzyloxybenzamido)-4-metylfenyl]chinolín-6-karboxamid v 50 % výťažku, teploty topenia 227 až 228 °C; NMR spektrum: (DMSOd6) 2,21(s,3H), 5,2(s,2H), 7,12(d,2H), 7,25(d,lH), 7,39(m,5H), 7,61 (m,2H), 7,86(d,lH), 8,52(d,lH), 8,62 (d,ÍH), 8,99(m,lH), 9,76(s,lH), 10,47(s,lH); a táto zlúčenina sa hydrogenolyzuje za vzniku požadovaného východiskového materiálu v 93 % výťažku; NMR spektrum: (DMSOd6) 2,2(s,3H), 6,83(d,2H), 7,23(d,lH), 7,61 (m,2H), 7,85 (m,3H), 8,12(d,lH), 8,25(d,lH), 8,52(d,lH), 8,62 (s,lH), 8,99(d,lH), 9,61(s,lH), 10,46(s,lH); hmotnostné spektrum: M-H' 396.
Príklad 15 N-[2-Metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-2-nitrobenzamid
Zmes N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-chlór-2-nitrobenzamidu (0,2 g) aN-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamínu (1,5 ml) sa mieša a zahrieva na 100 °C počas 16 hodín. Zmes sa ochladí a naleje sa do vody. Výsledná zrazenina sa izoluje, premyje sa znova vodou a dietyléterom a suší sa vo vákuu pri 40 °C. Získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,223 g); NMR spektrum: (DMSOd6) l,62-l,74(m,2H), 2,12(s,6H), 2,18-2,26(m, 5H), 3,08(s,3H), 3,50-3,54(m,6H), 3,69-3,71(m,4H), 6,75(s,lH), 6,84(s,lH), 7,12(d,lH), 7,2(d,lH), 7,26(s,lH), 7,68(d,lH), 7,9 (s,lH), 8,04(d,lH), 8,26(d,lH), 9,82(s,lH), 10,04 (s, 1 H); hmotnostné spektrum M+H+ 576.
N-[2-Metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-chlór-2-nitrobenzamid použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Trietylamín (31,8 ml) sa pridá k miešanej zmesi 4-metyl-3-nitroanilínu (15,8 g), 2-chlórpyridín-4-karbonylchloridu (20 g) a metylénchloridu (1 1) a výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Zrazenina sa izoluje, premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného ametylénchloridom a suší sa vo vákuu pri 40 °C. Získa sa 2-chlór-N-(4-metyl-3-nitrofenyl)pyridín-4-karboxamid (10,2 g). Organický filtrát sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa trituruje pod metylénchloridom a výsledná pevná látka sa izoluje a suší vo vákuu pri 40 °C. Získa sa druhá časť (8,13 g) 2-chlór-N-(4-metyl-3-nitrofenyl)pyridín-4-karboxamidu; NMR spek trum: (DMSOd6) 2,48(s,3H), 7,51(d,lH), 7,86(m,lH), 7,96(m,2H), 8,49(m,lH), 8,64(m,lH), 10,85(s,lH); hmotnostné spektrum: M+H+292 a 294.
Zmes takto získaného pyridín-4-karboxamidu a morfolínu (250 ml) sa mieša a zahrieva na 100 °C počas 18 hodín. Zmes sa naleje do vody (250 ml) a mieša sa 10 minút. Pridá sa metylénchlorid (30 ml) a výsledná zmes sa mieša 30 minút. Výsledná pevná látka sa izoluje, premyje sa metylénchloridom a suší sa vo vákuovej peci pri 40 °C počas 18 hodín. Získa sa N-(4-metyl-3-nitrofenyl)-2-morfolino-4-karboxamid (17,34 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,48(s,3H), 3,52(m,4H), 3,71(m,4H), 7,l(d,lH), 7,25(s, IH), 7,49(d,lH), 7,97(m,lH), 8,29(m,lH), 8,49(m,lH), 10,62(s, 1 H); hmotnostné spektrum: M+H+ 343.
Zmes časti (8,5 g) takto získaného materiálu, 5 % paládia na uhlí ako katalyzátora (0,85 g) a metanolu (600 mi) sa mieša pod atmosférickým tlakom plynného vodíka počas 18 hodín. Pridá sa metylénchlorid (400 ml) a reakčná zmes sa filtruje cez infuzóriovú hlinku. Filtrát sa odparí a získa sa N-(3-amino-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridín-4-karboxamid (6,41 g); NMR spektrum: (DMSOdĎ) 2,01(s,3H), 3,52(m,4H), 3,73(m,4H), 4,83(s,2H), 6,78(d, IH), 6,84 (d,lH), 7,04-7,08(m,2H), 7,2(s,lH), 8,24(d,lH), 9,95(s, IH); hmotnostné spektrum M+H+ 313.
Oxalylchlorid (0,55 g) sa pridá po kvapkách k miešanej zmesi 5-chlór-2-nitrobenzoovej kyseliny (0,726 g), DMF (niekoľko kvapiek) a metylénchloridu (25 ml), ktorý sa ochladil na 0 °C. Zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia a mieša sa 5 hodín. Zmes sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride (10 ml) a po kvapkách sa pridá k miešanej zmesi N-(3-amino-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridín-4-karboxamidu (0,933 g), trietylamínu (1,12 ml) a metylénchloridu (25 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia 16 hodín. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa znova vodou, metylénchloridom a dietyléterom a suší sa vo vákuu pri 40 °C. Získa sa N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-chlór-2-nitrobenzamid (1,12 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,23(s,3H), 3,5-3,54(m,4H), 3,69-3,73(m,4H), 7,12(d,lH), 7,2-7,25(m,2H), 7,58(d,lH), 7,81(d,lH), 7,87-7,9(m,2II), 8,15(d,lH), 8,26(d,lH); hmotnostné spektrum M+H+ 496 a 498.
Príklad 16 N-[2-Mctyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-amino-5-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminojbenzamid
Zmes N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-2-nitrobenzamidu (0,22 g), 10 % paládium na uhlí (0,02 g) a metanolu (15 ml) sa mieša pri atmosférickom tlaku plynného vodíka. Po skončení absorpcie vodíka sa katalyzátor odstráni filtráciou cez infuzóriovú hlinku a filtrát sa odparí. Získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,15 g); Hmotnostné spektrum M+H+ 546
Príklad 17 N-[2-Metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-2-nitrobenzamid
S použitím postupu analogického k tomu, ktorý je opísaný v príklade 15, reaguje N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-chlór-2-nitrobenzamid s
1-metylpipcrazínom a získa sa zlúčenina uvedená v názve; NMR spektrum: (DMSOd6) 2,21 (s,3H), 2,24(s,3H), 2,41-2,47(m,4H), 2,63-2,69(m,2H), 3,46-3,53 (m,8H), 3,69-3,72(m,4H), 7,0(s,lH), 7,04-7,12(m,2H), 7,19(d,lH), 7,25(s,lH), 7,57(d,lH), 7,88(s,lH), 8,04(d,lH), 8,26(d,IH), 9,83 (s, 1 H), 10,33(s, 1 H); hmotnostné spektrum: M+H+ 560.
Príklad 18 N-[2-Metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-amíno-5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-2-nitrobenzamid
S použitím postupu analogického k tomu, ktorý je opísaný v príklade 16, sa N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-(4-metylpipcrazin-l-yl)-2-nitrobenzamid katalytický redukuje a získa sa zlúčenina uvedená v názve; hmotnostné spektrum: M+H+ 530.
Príklad 19 N-[2-Metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-2-nitrobenzamid
S použitím postupu analogického k tomu, ktorý je opísaný v príklade 15, reaguje N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyríd-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3-chlór-2-nitrobenzamid s N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamínom a získa sa zlúčenina uvedená v názve; NMR spektrum: (DMSOd6) l,44-l,58(m,2H), 2,06(s,6H), 2,15(t,2H), 2,21 (s,3H), 2,69(s,3H), 3,02(t,2H), 3,48-3,53(m,4H), 3,69-3,73(m, 4H), 7,l(d,lH), 7,19-7,25(m,2H), 7,44-7,62(m,3H), 7,74-7,64 (m, IH), 7,94(d,1 H), 8,26(d,lH), 10,13(s,lH), 10,32(s,lH); hmotnostné spektrum: M+H 576.
N-[2-Metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3-chlór-2-nitrobenzamid, ktorý sa používa ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
S použitím postupu analogického k tomu, ktorý je opísaný v poslednom odseku časti príkladu 15, ktorá sa týka prípravy východiskových materiálov, reaguje 3-chlór-2-nitrobenzoylchlorid (získaný reakciou 3-chlór-2-nitrobenzoovej kyseliny a oxalylchloridu) s N-(3-amino-4-metylfenyl)-2-morfolínpyridín-4-karboxamidom a získa sa žiadaný východiskový materiál; NMR spektrum: (DMSOdý) 2,2(s,3H), 3,49-3,53(m,4H), 3,69-3,73(m,4H), 7,l(d,lH), 7,18-7,24(m,2H), 7,58(d,lH), 7,68-7,78(m,2H), 7,58 (d,lH), 7,68-7,78(m,2H), 7,84-8,0(m,2H), 8,25(d,lH); hmotnostné spektrum M+H+ 496 a 498.
Príklad 20 N-[2-Metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-amino-3-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminojbenzamid
S použitím postupu, analogického k tomu, ktorý je opísaný v príklade 16, sa katalytický redukuje N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-2-nitrobenzamid a získa sa zlúčenina uvedená v názve; hmotnostné spektrum: M+H+ 546.
Príklad 21 N-{3-[3-(4-Metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl}2,3-dihydrobenzofurán-5-karboxamid
2,3-Dihydrobenzofurán-2-karboxylová kyselina (0,109 g) sa pridá k miešanej zmesi N-(5-amino-2-metylfenyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamidu (0,15 g), diizopropyletylamínu (0,232 ml), 2-(7-azobenzotriazol-l-yl)-l ,1,3,3-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu(V) (0,253 g) a DMF (10 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia 66 hodín. Zmes sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhiičitanu sodného a odpar! sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na ionexovej kolóne (izolutová SCX kolóna od Intemational Sorbent Technology Limited, Hengoed, MidGlamorgan, UK), s použitím zmesi metanolu a nasýteného vodného roztoku hydroxidu amónneho 99 : 1 ako eluentu. Získaný produkt sa rozpustí v acetóne a vyzráža sa prida ním izohexánu. Získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,089 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15(s,3H), 2,2 (s,3H), 2,30-2,45(m,8H), 3,25(t,2H), 3,55(s,2H), 4,6(t,2H), 6,85-6,9(m,lH), 7,18-7,22(m,lH), 7,4-7,6(m,3H), 7,75-7,9(m,5H), 9,85(s,lH), 10,0(s,lH); hmotnostné spektrum M+H+ 485.
Príklad 22
S použitím postupu, analogického k tomu, ktorý je opísaný v príklade 21, reaguje vhodná heteroarylkarboxylová kyselina s vhodným anilínom a získajú sa zlúčeniny opísané v tabuľke IV.
Tabuľka IV
CONH ^^ NHCO-Q
Č. R4 Q Pozn.
1 3 -(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl a
2 3-(4-metylpiperazin-l -ylmetyl) 2,2-dimetylchroman-6-yl b
3 3 -(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 5-fenylpyrid-3-yl c
4 3-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 5-benzyloxypyrid-3-yl d
5 3-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-chlór-6-fenylpyrid-4-yl e
6 3 -(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-( 1,2,4-triazol-1 -yl)pyrid-4-yl f
7 3 -(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-chlór-6-morfolinopyrimidin-4-yl g
8 4-dimetylaminometyl 2-chlór-6-morfolinopyrimidin-4-yl h
Poznámky
a) Ako východiskový materiál sa použije 2-metyl-2,3-dihydrobenzofurán-7-karboxylová kyselina, ktorá je opísaná v J.Med.Chem., 1992, 35, 310-319. Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 1,5 (d,3H), 2,15(s,3H), 2,2(s,3H),
2,3-2,45(m,8H), 2,8-2,95(m,lH), 3,35-3,5(m,lH), 3,55 (s,2H), 4,l-4,2(m,lH), 6,95-7,0(m,lH), 7,2-7,25(m,lH), 7,38-7,55(m,4H), 7,6-7,65(m,lH), 7,75-7,8(m,lH), 7,85-7,9(m,2H), 9,7(s,l H), 9,9(s,lH); hmotnosť M+H 499.
b) Ako východiskový materiál sa použije 2,2-dimetylchromán-6-karboxylová kyselina, ktorá je opísaná v J.Med.Chem., 1997, 40, 2445-2451. Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) l,3(s,6H), 1,8(t,2H), 2,2(s,3H), 2,3(s,3H), 2,4-2,6(m,8H), 2,8(t,2H), 3,55 (s,2H), 6,75-6,8(m,lH), 7,15-7,25(m,lH), 7,4-7,6(m,3H), 7,65-7,75 (m,lH), 7,75-7,8(m,lH), 7,8-7,85(m,lH), 7,85-7,9(m,2H), 9,9 (s,lH), 10,0(s,lH); hmotnosť M+H 527.
c) Ako východiskový materiál sa použije 5-fenylpyridín-3-karboxylová kyselina, ktorá je opísaná v Tetrahedron Letters, 1998, 39, 4175 - 4178. Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 2,15(s, 3H), 2,2(s,3H), 2,25-2,45(m,8H), 3,5(s,2H), 7,25-7,3(m,lH), 7,4- -7,65(m,6H), 7,8-7,9 (m,5H), 8,55(s,lH), 9,05(s,2H), 9,95(s,lH), 10,5(s,lH); hmotnosť M+H 520.
d) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 2,2(s,3H), 2,3(s, 3H), 2,4-2,6(m,8H), 3,55(s,2H), 5,2-5,3 (m,2H), 7,2-7,3(m,lH), 7,3-7,6(m,8H), 7,8-7,85(m,lH), 7,85-7,9(m,2H), 7,9-7,95(m,lH), 8,5-8,55(m,lH), 8,7-8,75 (m,lH), 9,9(s,lH), 10,37(s,lH); hmotnosť M+H 550.
5-Benzyloxypyridín-3-karboxylová kyselina, ktorá sa použije ako východiskový materiál, sa získa nasledovne:
Benzylalkohol (18,4 g) sa pridá v priebehu 20 minút k miešanej zmesi hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji, 6,8 g) a DMF (200 ml). Vzniknutá zmes sa zahrieva na 60 °C jednu hodinu. Pridá sa roztok 3,5-dibrómpyridínu (40 g) v DMF (50 ml) a zmes sa zahrieva na 80 °C počas 2 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a odparí sa. Zvyšný olej sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom sodným a odparí sa. Získaný materiál sa trituruje pod hexánom. Takto získaná pevná látka sa premyje dietyléterom a získa sa 5-benzyloxy-3-brómpyridín (18 g); NMR (CDC13) 5,l(s,2H), 7,3-7,5(m,6H), 8,3-8,4(m,2H).
Roztok časti (0,95 g) takto získaného materiálu v dietyléteri (10 ml) sa pridá pomaly k zmesi terc-butyllítia a dietyléteru (30 ml), ktorý sa vopred ochladil na -95 °C. Pridá sa prebytok DMF a zmes sa mieša a nechá sa zohriať na teplotu okolia. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje solankou, suší sa nad síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylacetátu 4 : I ako eluentu. Získa sa 5-benzyloxy-3-formylpyridín (0,5 g); NMR (DMSOd6) 5,3(s,2H), 7,3-7,55 (m,5H), 7,8-7,85(m,lH), 8,6-8,65(m,lH), 8,7(d,lH),
10,l(s,lH).
Zmes časti (0,43 g) takto získaného materiálu, 3-chlórperbenzoovej kyseliny (0,7 g) a metylénchloridu (15 ml) sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Zrazenina sa izoluje a premyje sa metylénchloridom. Získa sa 5-benzyloxypyridín-3-karboxylová kyselina (0,23 g); NMR (DMSOd6) 5,25(s,2H), 7,35-7,5(m,5H), 7,8-7,85(m,lH), 8,57(d,lH), 8,67(d,lH).
e) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 2,2-2,3(m,6H), 3,l-3,5(m,8H), 3,55(s,2H), 7,25-7,3(m,lH),
7,4-7,65(m,6H), 7,8-7,95 (m,4H), 8,l-8,2(m,2H), 8,4 (s,lH), 9,95(s,lH), 10,6(s,lH); hmotnosť M+H 554.
2-Chlór-6-fenylpyridín-4-karboxylová kyselina použitá ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Oxychlorid fosforečný (28 ml) sa pomaly pridá k miešanej vzorke 2-hydroxy-6-fenylpyridín-4-karboxylovej kyseliny (26 g) a zmes sa zahrieva na 110 °C. K horúcej zmesi sa pridá chlorid fosforečný (63 g) a výsledná zmes sa zahrieva na 140 °C počas 1 hodiny. Prebytok oxychloridu fosforečného sa odparí za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridá voda, ktorá sa ochladila v ľadovom kúpeli. Vzniknutá pevná látka sa trituruje pod technickým alkoholom. Filtrát sa odparí a vzniknutý zvyšok sa trituruje pod etylacetátom. Získaný fíltrát sa odparí a zvyšná pevná látka sa premyje chloridom uhličitým a sušením sa získa 2-chlór-6-fenylpyridín-4-karboxylová kyselina (11 g), teploty topenia 188 °C; NMR (DMSOd6) 7,4-7,6(m,3H), 7,8(s,lH), 8,0-8,15(m,2H), 8,25(s, 1H).
f) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOds) 2,2-
-2,25(m,6H), 2,35-2,5(m,8H), 3,55(s,2H), 7,25-7,3(m,lH),
7,4-7,55(m,2H), 7,55-7,6(m,lH), 7,8-7,9(m,3H), 7,9-8,0 (m,lH), 8,3-8,4(m,2H), 8,7-8,75(m,lH), 9,54(s,lH),
9,9(s, í H), 10,71 (s, 1 H); hmotnosť M+H 5! 1.
2-(l,2,4-Triazol-l-yl)pyridin-4-karboxylová kyselina použitá ako východiskový materiál sa získa nasledujúcim spôsobom:
Oxychlorid fosforečný (73 ml) sa opatrne pridá k miešanej vzorke 4-karboxypyridín-N-oxidu (21 g), ktorá sa ochladila na 0 °C. Pridá sa chlorid fosforečný (62 g) a vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku 4 hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a naleje sa do ľadu. Výsledná zrazenina sa izoluje a rozpustí sa v 2N vodnom roztoku hydroxidu sodného. Roztok sa filtruje a fíltrát sa okyslí pridaním 2N kyseliny chlorovodíkovej. Zrazenina sa izoluje, premyje sa vodou, suší sa a získa sa 2-chlórpyridín-4-karboxylová kyselina (19,7 g), teploty topenia 236 až 238 °C.
Zmes časti (5 g) takto získaného materiálu a 1,2,4-triazolu (4,38 g) sa utesní v sklenenej Cariusovej skúmavke a zahrieva sa na 190 °C počas 24 hodín. Vzniknutý materiál sa trituruje pod metanolom a získa sa pevná látka, ktorá sa izoluje. Získa sa 2-(l,2,4-triazol-l-yl)pyridín-4-karboxylová kyselina (4,2 g); NMR (DMSOd6) 7,85(m,lH), 8,2 (s,1 H), 8,35(s,lH), 8,7(d,lH), 9,4(s, 1H).
g) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOdj 2,15 (s,3H), 2,21(s, 3H), 2,33-2,39(m,8H), 3,53(s,2H), 3,69(br s,8H), 7,25(d,lH), 7,35(s,lH), 7,43-7,52(m,2H), 7,63 (d,lH), 7,86-7,92(m,3H), 9,89 (s,lH), 10,30(s,lH); hmotnosť M+H 564 a 566.
2-Chlór-6-morfolinopyrimidín-4-karboxylová kyselina použitá ako východiskový materiál sa získa nasledujúcim spôsobom:
Zmes metyl 2-chlór-6-morfolinopyrimidín-4-karboxylátu (Chemical Abstracts, diel 106, abstract 176313, 0,21 g), hydroxidu lítneho (IM, 1,01 ml), metanolu (10 ml) a vody (2 ml) sa mieša pri teplote okolia 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí vo vode (2,0 ml). Pridá sa roztok chloridu sodného (IM v dietyléteri) a vzniknutá pevná látka sa izoluje. Získa sa 2-chlór-6-morfolinopyrimidín-4-karboxylová kyselina (0,132 g); NMR(DMSOd6) 3,66(br s,8H), 7,28(s, 1 H); hmotnosť M+H+ 244 a 246.
h) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 0,98 (t,6H), 2,2(s, 3H), 2,43-2,49(m,4II), 3,59(s,2H), 3,68(br s,8H), 7,23(d,lH), 7,44(d,2H), 7,63(d,lH), 7,75-7,78 (m,lH), 7,92(d,3H), 8,08(d,2H), 9,82(s,lH), 10,39(s,lH); hmotnosť M+H 451 a 453.
Príklad 23 N-{3-[3-(4-Metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl} -6-morfolinopyridín-2-karboxamid
Zmes N-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl)-6-chlórpyridín-2-karboxamidu (0,2 g) a morfolínu (3 ml) sa mieša a zahrieva na 110 °C počas 16 hodín. Vzniknutý roztok sa ochladí pri teplote okolia a naleje sa do vody a extrahuje sa metylénchloridom. Organická fáza sa odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou s reverznou fázou na Cl 8 izolutovej kolóne eluovaním na začiatku vodou a potom zmesou vody a metanolu 5:1. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve (0,169 g); NMR spektrum (DMSOd6) 2,15(s,3H), 2,19(s,3H), 2,25-2,39 (m,8H), 3,52(s,2H), 3,57-3,6(m, 4H), 3,71-3,75(m,4H), 7,05(d,lH), 7,22(d,lH), 7,4-7,49 (m,3H), 7,64(d,lH). 7,76(t,lH), 7,82-7,88(m,3H), 9,92 (s, 1H), 10,08(s, 1H); hmotnostné spektrum M+H+ 529.
N-{3-[3-(4-Metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl}-6-chlórpyridín-2-karboxamid použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Zmes 6-chlórpyridín-2-karbonylchIoridu [získaný reakciou v metylénchloride 6-chlórpyridín-2-karboxylovej kyseliny (0,5 g) a oxalylchloridu], N-(5-amino-2-metylfenyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamidu (0,85 g), trietylamínu (0,97 ml) a metylénchloridu (20 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Zmes sa premvje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa odparí a zvyšok sa trituruje pod zmesou etylacetátu a izohexánu. Vzniknutá pevná látka sa izoluje a suší sa vo vákuu pri 40 °C. Získa sa tak požadovaný materiál (0,508 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15(s,3H), 2,2 (s,3H), 2,24- -2,42(m,8H), 3,52(s,2H), 7,24(d,lH), 7,42-7,52 (m,2H), 7,62(m, 1H), 7,76-7,8(m,lH), 7,82-7,88 (m,2H), 7,93(s,lH), 8,07-8,l(m, 2H), 9,9(s,IH), 10,34 (s, 1 H); hmotnostné spektrum: M+H+ 478 a 480.
Príklad 24
S použitím postupu, analogického k tomu, ktorý je opísaný v príklade 23, reaguje vhodná chlórheteroarylová zlúčenina s vhodným amínom a získajú sa zlúčeniny opísané v tabuľke V.
Tabuľka V
CONH
NHCO-Q2
Č. R4 Q5 Pozn.
1 4-di etyl amin omety 1 6-morfolinopyrid-2-yl a
2 4-dietylaminometyl 2-piperidino-4-yl b
3 4-di etyl aminometyl 2-(3-hydroxypyrolidin-l-yl)-pyrid-4-yl C
4 4-dietylaminometyl 2 - (3 -hydroxymetylpiperidin-1 -y l)pyr id-4-y 1 d
5 4-dietylaminomctyI 2-(4-hydroxymetylpiperidin-1 -yl)pyrid-4-yl e
6 4-dietylaminometyl 2-(3-metylpiperidin-l-yl)- -pyrid-4-yl f
7 4-dietylaminometyl 2-(2,6-dimetylpiperidin-1 - -yl )pyrid-4-yl g
Tabuľka V (pokračovanie)
8 4-dietylaminometyl 2-chlór-6-morfolmopyrid-4-yl h
9 4-dietylaminometyl 2-chlór-6-pyrol idin-1 -ylpy-rid-4-yl i
10 4-dietylaminometyl 2-chlór-6-piperidmopyrid- -4-yl j
11 3 -(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-chlór-6-morfolinopyrid-4-yl k
12 3 -(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-chlór-6-pyrolidin-1 -ylpy-rid-4-yl 1
13 3 -(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-(3-hydroxymetylpiperidin-1 -yl)pyrid-4-yl m
14 3 -(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-(4-hydroxymetylpiperidin-1 -y l)pyrid-4-yl n
15 3 -(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-(3-metylpiperidm-1 -yl)- -pyrid-4-yl 0
16 3 -(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-(3-pyrolin-l-yl)pyrid-4- -yl P
17 3 -(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-cyklobutylaminopyrid-4-yl q
18 3 -(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) 2-homopiperidin-l-ylpyrid- -4-yl r
19 4-dietylaminometyl 6-morfolinopyrimidin-4-yl s
Poznámky
a) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 0,98 (t,6H), 2,19(s, 3H), 2,42-2,49(m,4H), 3,28(s,2H), 3,57-3,6(m,4H), 3,71-3,75(m, 4H), 7,05(d,lH), 7,14(d,lH), 7,4-7,46(m,3H), 7,64(d,lH), 7,77(t, 1H), 7,83(s,lH), 7,92 (d,2H), 9,86(s,lH), 10,08(s, 1 H); hmotnosť M+H 502.
N-[3-(4-Dietylaminometylbenzamido)-4-metylfenyl]-6-chlórpyridín-2-karboxamid, použitý ako východiskový materiál sa pripraví reakciou N-(5-amino-2-metylfenyl)-4-dietylaminometylbenzamidu a 6-chlórpyridín-2-karbonylchloridu s použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v časti príkladu 23, týkajúcej sa prípravy východiskových materiálov. Požadovaný východiskový materiál má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 0,98(t,6H), 2,2(s,3H), 2,42-2,49 (m,4H), 3,59(s,2H), 7,23(d,lH), 7,44(d,2H), 7,63 (d, 1H), 7,75-7,78(m,lH), 7,92(d,3H), 8,08(d,2H), 9,82(s,lH), 10,39 (s, 1 H); hmotnosť M+H 451 a 453.
b) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 1,05 (t,6H), 1,6-1,7 (m,6H), 2,3(s,3H), 2,5-2,6(m,4H), 3,55-3,65(m,6H), 6,8-6,85(m, 1H), 7,l(s,lH), 7,18-7,22(m,lH), 7,42-7,5(m,2H), 7,7-7,78(m,2H), 7,78-7,85(m,2H), 8,0-8,05(m,lH), 8,l-8,15(m.lH), 8,2-8,25(m,lH); hmotnosť M+H 500.
c) Produkt má nasledujúce dáta: hmotnosť M+H 502.
d) Ako rozpúšťadlo sa pridá DMF (1 ml) a použije sa veľký prebytok amínu. Produkt má nasledujúce dáta: hmotnosť M+H 530.
e) Ako rozpúšťadlo sa pridá DMF (1 ml) a použije sa veľký prebytok amínu. Produkt má nasledujúce dáta: hmotnosť M+H 530.
f) Ako rozpúšťadlo sa pridá DMF (1 ml) a použije sa veľký prebytok amínu. Produkt má nasledujúce dáta: hmotnosť M+H 514.
g) Ako rozpúšťadlo sa pridá DMF (1 ml) a použije sa veľký prebytok amínu. Produkt má nasledujúce dáta: hmotnosť M+H 528.
h) Pridá sa jeden ekvivalent trietylamínu a 2 ekvivalenty morfolinu a ako rozpúšťadlo sa použije N-mctylpyrolidin-2-ón (1 ml). Reakčný produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a metanolu so zvyšujúcou sa polaritou ako eluentu. Výsledný produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 0,95-1,0 (m,6H), 2,2(s,3H), 2,4-2,55(m,4H), 3,5-3,6(m, 6H), 3,65-3,75(m,4H), 7,05-7,1 (m, 1 H), 7,15-7,3(m,2H), 7,4-7,6(m, 3H), 7,75-7,8(m,lH), 7,9-7,95(m,2H), 9,8(s,lH), 10,33 (s,lH); hmotnosť M+H 536.
N-[3-(4-Dietylaminometylbenzamido)-4-metylfenyl]-2,6-dichlórpyridín-4-karboxamid použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
2,6-Dichlórpyridín-4-karbonylchlorid (1,5 g) a trietylamín (2,3 ml) sa pridajú znova k miešanej zmesi N-(5
-amino-2-metylfenyl)-4-dietylaminometylbenzamidu (1,71 g) a metylénchloridu (47 ml). Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vzniknutá pevná látka nie je rozpustná v žiadnej fáze. Pevná látka sa izoluje, premyje sa vodou a suší sa. Získa sa žiadaný východiskový materiál (2,66 g): NMR (DMSOd6) l,0(t,6H), 2,2(s,3H), 2,4-2,5(m,4H), 3,6(s,2H), 7,25(d,lH), 7,45(d,2H), 7,55(d,lH), 7,8(s,lH), 7,9(d, 2H), 8,0(s,2H), 9,8(s,lH); hmotnosť M+H 485.
i) Pridá sa jeden ekvivalent trietylamínu a 2 ekvivalenty pyrolidínu a ako rozpúšťadlo sa použije N-metylpyrolidin-2-ón (1 ml). Reakčný produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a metanolu so zvyšujúcou sa polaritou ako eluentu. Výsledný produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 0,95-1,0 (m,6H), l,9-2,0(m,4H), 2,2(s,3H), 2,4-2,5(m, 4H), 3,4-3,5 (m,4H), 3,6(s,2H), 6,8(s,lH), 7,0(s,lH), 7,2-7,25(m, 1H),
7.4- 7,45(m,2H), 7,5-7,6(m,lH), 7,75-7,8(m,lH), 7,9-7,95 (m, 2H), 9,8(s,lH), 10,3(s,lH); hmotnosť M+H 520.
j) Pridá sa jeden ekvivalent trietylamínu a 2 ekvivalenty piperidínu a ako rozpúšťadlo sa použije N-metylpyrolidin-2-ón (1 ml). Reakčný produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a metanolu so zvyšujúcou sa polaritou ako eluentu. Výsledný produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 1,0(t,6H), 1,5-l,7(m,6H), 2,2(s,3H), 2,4-2,55(m,4H), 3,5-3,65(m,6H), 7,0(s,lH), 7,15(s,lH), 7,2-7,25(m,lH), 7,4-7,6 (m,3H), 7,8(s,lH), 7,9-8,0(m,2H), 9,8(s,lH), 10,3(s,lH); hmotnosť M+H 534.
k) Pridá sa jeden ekvivalent trietylamínu a 2 ekvivalenty morfolinu a ako rozpúšťadlo sa použije N-metylpyrolidin-2-ón (1 ml). Reakčný produkt sa čisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a metanolu so zvyšujúcou sa polaritou ako eluentu. Výsledný produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 2,15(s,3H), 2,2(s,3H), 2,3-2,5(m,8H), 3,5-3,6(m,6H), 3,65-3,75(m,4H), 7,05-7,1 (m, 1 H), 7,15-7,3(m,2H), 7,4-7,6(m,3H), 7,75-7,9 (m,3H), 9,9(s,lH), 10,33(s,lH); hmotnosť M+H 563.
N-{3-[3-(4-Metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl)-2,6-dichlórpyridín-4-karboxamid, použitý ako východiskový materiál sa pripraví reakciou N-(5-amino-2-metylfenyl)-3-(4-metylpiperazin-l -ylmetyl)benzamidu a 2,6-dichlórpyridín-4-karbonylchloridu s použitím postupu analogického k tomu, ktorý je opísaný v časti príkladu 23, týkajúcej sa prípravy východiskových materiálov. Požadovaný východiskový materiál má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 2,2(s,6H), 2,4(br s,8H), 3,55(s,2H), 7,25(d,l H),
7.4- 7,6(m,3H), 7,8-7,9(m,3H), 8,0(s,2H), 9,9(s,lH),
10,6(s, 1 H); hmotnosť M+H 512.
l) Pridá sa jeden ekvivalent trietylamínu a 2 ekvivalenty pyrolidínu a ako rozpúšťadlo sa použije N-metylpyrolidin-2-ón (1 ml). Reakčný produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a metanolu so zvyšujúcou sa polaritou ako eluentu. Výsledný produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) l,9-2,0(m,4H), 2,15(s,3H), 2,2(s,3H), 2,3-2,5(m,8H), 3,4-3,5(m,4H), 3,5-3,55(m,2H), 6,85(s,lH), 7,0(s,lH), 7,2-7,3(m, IH), 7,4-7,6(m,3H), 7,75-7,9(m,3H), 9,9(s,lH), 10,3(s,lH); hmotnosť M+H 547.
m) Ako rozpúšťadlo sa pridá DMF (1 ml) a použije sa veľký prebytok amínu. Produkt má nasledujúce dáta: hmotnosť M+H 557.
n) Ako rozpúšťadlo sa pridá DMF (1 ml) a použije sa veľký prebytok amínu. Produkt má nasledujúce dáta: hmotnosť M+H 557.
o) Ako rozpúšťadlo sa pridá DMF (1 ml) a použije sa veľký prebytok amínu. Produkt má nasledujúce dáta: hmotnosť M+H 541.
p) Ako rozpúšťadlo sa pridá DMF (1 ml) a použije sa veľký prebytok amínu. Produkt má nasledujúce dáta: hmotnosť M+H 511.
q) Ako rozpúšťadlo sa pridá DMF (1 ml) a použije sa veľký prebytok amínu. Produkt má nasledujúce dáta: hmotnosť M+H 499.
r) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 1,45-
-l,55(m,4H), l,7-l,8(m,4H), 2,15-2,2(m,6H), 2,3-2,5 (m,8H), 3,55(s,2H), 3,6-3,7(m,4H), 6,9-6,95(m,lH), 6,95-7,0 (m,lH), 7,2-7,25(m,lH), 7,4- -7,6(m,3H), 7,75-7,8 (m,lH), 7,85-7,9(m,2H), 8,15-8,2(m,lH), 9,9 (s,lH), 10,22 (s, 1 H); hmotnosť M+H 541.
s) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 0,95 (t,6H), 2,2(s, 3H), 2,35-2,5(m,4H), 3,55-3,6(m,2H), 3,65-3,7(m,8H), 7,2-7,25(m, IH), 7,35-7,4(m,lH), 7,4-7,45 (m,2H), 7,6-7,65(m,lH), 7,85-7,95 (m,3H), 8,65(s,lH), 9,85(s,lH), 10,49(s,l H); hmotnosť M+H 503.
N-[3-(4-Dietylaminometylbenzamido)-4-metylfenyl]-6-chlórpyrimidín-4-karboxamid použitý ako východiskový materiál sa pripraví reakciou N-(5-amino-2-metylfenyl)-4-dietylaminometylbenzamidu a 6-chlórpyrimidín-4-karbonylchloridu s použitím postupu, analogického k tomu, ktorý je opísaný v časti príkladu 23, ktorá sa týka prípravy východiskových materiálov. Reakčný produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a metanolu so zvyšujúcou sa polaritou ako eluentu. Výsledný produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) l,0(t,6H), 2,2 (s,3H), 2,4-2,5(m,4H), 3,6(s,2H), 7,2-7,25 (d,lH), 7,4-7,45(d, 2H), 7,6-7,65(m,lH), 7,9-8,0(m,3H), 8,2(s,lH), 9,25(s, 1 H), 9,85 (s, 1 H); hmotnosť M+H 452.
6-Chlórpyrimidin-4-karbonylchlorid použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Oxychlorid fosforečný (10 ml) sa opatrne pridá k miešanému roztoku 6-hydroxypyrimidín-4-karboxylovej kyseliny (1 g) a zmes sa zahrieva pri spätnom toku 16 hodín. Pridá sa chlorid fosforečný (5,8 g) a výsledná zmes sa zahrieva pri spätnom toku 16 hodín. Prebytok oxychloridu fosforečného sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa destiluje. V chladiči sa tvorí pevná látka. Získa sa tak 6-chlórpyrimidín-4-karboxylová kyselina (0,5 g); NMR (DMSOd,,) 8,07(s, 1 H), 9,2(s,l H), 14,0- 14,3(br s, 1 H).
Oxalylchlorid (0,36 ml) sa pridá k miešanej zmesi 6-chlórpyrimidín-4-karboxylovej kyseliny (0,5 g), DMF (1 kvapka) a metylénchloridu (13 ml), ktorý sa ochladil na 0 °C. Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia 4,5-hodiny a odparením sa získa požadovaný východiskový materiál, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 25 N-[4-Metyl-3-(3-morfolino-5-trifluórmetylbenzamido)fenyl]-2-morfolinopyridín-4-karboxamid
3-Morfolino-5-trifluórmetylbenzoylchlorid (0,226 g; získaný reakciou 3-morfolino-5-trifluórmetylbenzoovej kyseliny a oxalylchloridu s použitím obvyklého postupu) sa pridá k miešanej zmesi N-(3-amino-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridín-4-karboxamidu (0,207 g), trietylamínu (0,21 ml) a metylénchloridu (20 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 16 hodín. Organická fáza sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, suší sa nad síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu 49 : 1 ako eluentu. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve ako pevná látka (0,183 g); NMR (DMSOd6) 2,18(s,3H), 3,25(t,4H), 3,5(t,4H), 3,7(t,4H), 3,78(t,4H), 7,09 (d,l H), 7,21 (s,2H), 7,25(d,lH), 7,37(s,lH), 7,56(m,lH), 7,64(s, IH), 7,76(m,2H), 8,13(d,lH), 10,09 (s,lH), 10,29(s,lH); hmotnostné spektrum: M+H+ 570.
3-Morfolino-5-trifluórmetylbenzoová kyselina, použitá ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Etyl 3-morfolino-5-trifluórmetylbenzoát sa pripraví z etyl 3-fluór-5-trifluórmetylbenzoátu spôsobom, ktorý opísal Brown a kol., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 1219. Takto získaná zlúčenina má nasledujúce dáta: NMR spektrum: (CDClj) l,36(t,3H), 3,19 (t,4H), 3,81(t,4H), 4,34(m,2H), 7,22(d,lH), 7,72(d,lH), 7,76(s, IH).
Zmes etyl 3-morfolino-5-trifluórmetylbenzoátu (0,67 g), IN vodného roztoku hydroxidu sodného (3,3 ml) a etanolu (6 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku počas 15 minút a potom sa nechá stáť 16 hodín. Etanol sa odparí a zvyšok sa rozpustí vo vode (6 ml). Pridá sa kyselina chlorovodíková (IM, 3,3 ml) a vzniknutá pevná látka sa izoluje, premyje sa vodou a suší sa. Získa sa tak 3-morfolino-5-trifluórmetylbcnzoová kyselina ako pevná látka (0,464 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 3,25(t,4H), 3,73(t,4H), 7,4(s, III), 7,53(s,lH), 7,65(s,lH), 13,3(s,lH).
Príklad 26 N-[4-Metyl-3-(3-piperidin-4-yloxybenzamido)fenyl]-2-morfolinopyridín-4-karboxamid
-(3-Dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (0,23 g) sa pridá k miešanej zmesi 3-(l-terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)benzoovej kyseliny (0,32 g), N-(3-amino-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridín-4-karboxamidu (0,312 g), 1-hydroxybenzotriazolu (0,202 g) a DMF (5 ml), ochladenej na 0 °C. Reakčná zmes sa nechá upraviť na teplotu okolia a mieša sa 16 hodín. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa tak N-{3-[3-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzamido]-4-metylfenyl}-2-morfolinopyridín-4-karboxamid (0,46 g); NMR spektrum: (DMSOd,.) 1,4(s,9H), l,52(m,2H), l,97(m,2H), 2,19(s,3H), 3,2(m,2H), 3,5(t,4H), 3,63(m,2H), 3,70(t,4H), 4,62(m,lH), 7,1 (d, IH), 7,18 (m, 111), 7,22(d,2H), 7,41(t,lH), 7,57(m,3H), 7,78(d,lH), 8,79(d,lH), 9,85(s,lH), 10,29(s,lH); hmotnostné spektrum: M+H+ 616.
Kyselina trifluóroctová (1 ml) sa pridá k miešanému roztoku časti (0,308 g) takto získaného materiálu v metylénchloride (1 ml), ktorý sa ochladil na 0 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 18 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pod dietyléterom. Takto získaná pevná látka sa rozpustí vo vode (5 ml) a alkalizuje sa pridaním uhličitanu draselného. Vzniknutá zrazenina sa zoberie, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu a získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,215 g); NMR spektrum: (DMSOd6) l,38(m,2H), l,83(m,2H), 2,12(s,3H), 2,45(m,2H), 2,84 (m,2H), 3,42 (t,4H), 3,62(t,4H), 4,41(m,lH), 7,01(d,lH), 7,08(d,lH), 7,17(m, 2H), 7,33(t,lH), 7,41(m,2H), 7,47 (τη,ΙΗ), 7,7(d,lH), 8,18(d,lH), 9,78(s,lH), 10,22 (s,lH); hmotnostné spektrum M+H+ 516.
3-( 1 -terc-Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoová kyselina použitá ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
N-Zez-c-Butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidín sa získa z komerčných zdrojov, napríklad od Neosystem, F67100, Štrasburg, Francúzsko alebo sa pripraví nasledujúcim spôsobom. Roztok zJz/erc-butyldikarbonátu (53,9 g) v metylénchloride (100 ml) sa pridá po kvapkách k miešanej zmesi 4-hydroxypiperidínu (25 g), trietylamínu (50 ml) a metylénchloridu (250 ml), ktorý sa ochladil na 0 °C. Vzniknutá zmes sa nechá zahriať na teplotu okolia a mieša sa 18 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli zmesou izohexánu a etylacetátu 2 : 1 ako eluentu. Získaný olej sa suší vo vákuu pri 60 °C a získa sa N-Zerc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidín ako biela pevná látka (49,1 g); NMR spektrum: (DMSOd6) l,39(s,9H), 1,55 (m,2H), l,78(m, 2H), 2,95(m,2H), 3,76(m,2H).
Dietylazodikarboxylát (1,95 ml) sa pridá po kvapkách v priebehu 5 minút k miešanej zmesi N-íerc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidínu (2 g), etyl 3-hydroxybenzoátu (1,66 g), trifenylfosfínu (3,2 g) a THF (40 ml), ktorý sa ochladil na 0 °C. Zmes sa mieša pri teplote okolia 40 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa trituruje zmesou izohexánu a etylacetátu 9 : 1 (40 ml) a etylacetátu. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi izohexánu a etylacetátu 9 : 1 (40 ml) ako eluentu. Získa sa tak etyl 3-(l-Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoát ako olej (1,82 g); NMR spektrum: (CDC1,) l,41(t,3H), l,46(s,9H), l,93(m, 2H), 3,38(m,2H), 3,7(m,2H), 4,36(q,2H), 4,52(m,lH), 7,l(m,lH), 7,35(t,3H), 7,58(s,lH), 7,62(d,lH).
Roztok hydroxidu sodného (10M; 1,0 ml) sa pridá k roztoku takto získaného esteru v etanole (10 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia 18 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí vo vode (5 ml). Znova sa pridá 1M vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (10 ml) a ľadovej kyseliny octovej (1 ml) a zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým a odparením sa získa požadovaný východiskový materiál ako bezfarebná pevná látka (1,32 g), teplota topenia 148 až 150 °C; hmotnostné spektrum M+H+ 322.
Príklad 27 N-{3-[3-(l-Zerc-Butoxykarbonylpyrolidin-3-yloxy)bcnzamido]-4-metylfenyl) -2-morfolinopyridín-4-karboxamid a N -14 - M etyl-3 -(3-pyrolidin-3 -yloxybenzamido)fenyl]-2-morfolinopyridín-4-karboxamid
S použitím postupu analogického k tomu, ktorý je opísaný v prvom odseku príkladu 26, 3-(l-íerc-butoxykarbonylpyrolidin-3-yloxy)benzoová kyselina reaguje sN-(3-amino-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridín-4-karboxamidom a získa sa N-{3-[3-(l-terc-butoxykarbonylpyrolidin-3-yloxy)benzamido]-4-metylfenyl}-2-morfolino-4-karboxamid; NMR spektrum: (DMSOd6) l,42(s,9H), 2,15(s,2H), 2,22 (s,3H), 3,44(m,3H), 3,55(t,4H), 3,6(m,lH), 3,77(t,4H), 5,18 (m,lH), 7,13(d,lH), 7,21(m,lH), 7,37(m,2H), 7,5(t,lH), 7,56(s, 1H), 7,61(d,2H), 7,81(d,lH), 8,3(d,lH), 9,9(s,lH), 10,31 (s,lH); hmotnostné spektrum M+H+ 602.
Takto získaný produkt sa spracuje s kyselinou trifluóroctovou s použitím postupu analogického k tomu, ktorý je opísaný v druhom odseku príkladu 26. Získa sa tak druhá zlúčenina uvedená v názve; NMR spektrum: (DMSOd6) l,75(m,lH), l,97(m,lH), 2,19 (s,3H), 2,8(m,3H), 3,05 (m,lH), 3,15(s,lH), 3,47(t,4H), 3,7(t, 4H), 4,92(m,lH), 7,08(d,2H), 7,19(d,lH), 7,21(s,lH), 7,37(t,lH), 7,42(s,lH), 7,56(m,2H), 7,71(s,lH), 8,25(d,lH), 9,91(s,lH), 10,4 (s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 502.
3-( 1 -Zerc-Butoxykarbonylpyrolidin-3-yloxy)benzoová kyselina použitá ako východiskový materiál sa získa nasledujúcim spôsobom:
S použitím postupu analogického k tomu, ktorý je opísaný v druhom odseku časti príkladu 26, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov, reaguje N-Zerc-butoxykarbonyl-3-hydroxypyrolidín (J.Amer.Chem.Soc., 1982, 104, 5852-5853) s etyl 3-hydroxybenzoátom. Takto získaný produkt sa hydrolyzuje hydroxidom sodným s použitím postupu analogického k tomu, ktorý je opísaný v treťom odseku príkladu 26, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov. Získa sa tak požadovaný východiskový materiál; NMR spektrum: (DMSOd6) l,38(s,9H), 2,06(m,2H), 3,l(m,3H), 3,55(m, 1H), 5,03(br s,lH), 7,18(m,lH), 7,38 (m,2H), 7,52(d,lH); hmotnostné spektrum: M+H+ 308.
Príklad 28 N-[4-Metyl-3-(4-mctoxy-3-pipcridin-4-yloxvbenzamido)fenyl]-2-morfolinopyridín-4-karboxamid
S použitím postupu analogického k tomu, ktorý je opísaný v prvom odseku príkladu 26, 3-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-metoxybenzoová kyselina reaguje s N-(3-amino-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridín-4-karboxamidom a získa sa N-{3-[3-(l-Zerc-butoxykarbonylpipcridin-4-yloxy)-4-metoxybenzamido]-4-metylfenyl}-2-morfolinopyridín-4-karboxamid; NMR spektrum: (DMSOd6) l,38(s,9H), l,72(s,2H), l,85(m,2H), 2,21(s,3H), 3,15(m, 2H), 3,5(t,4H), 3,76(m,6H), 3,83(s,3H), 4,41(m,lH), 6,84(d,lH), 6,87(d,lH), 7,01(s,lH), 7,16(d,lH), 7,37 (m,lH), 7,44(d,lH), 7,67 (m,2H), 8,O3(d,lH), 8,21(d,lH), 9,8(s,lH), 10,22(s,lH); hmotnostné spektrum: M+H+ 646.
Takto získaný produkt sa spracuje s kyselinou trifluóroctovou s použitím postupu analogického k tomu, ktorý je opísaný v druhom odseku príkladu 26. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,44 (m,2H), l,86(m,2H), 2,19(s, 3H), 2,45(m,2H), 2,97(m,2H), 3,42(t,4H), 3,7(t,4H), 3,82(s,3H), 4,38(m,lH), 7,05(d,lH), 7,07(d,lH), 7,21 (m,2H), 7,57(m,3H), 7,78 (d,lH), 8,13 (d,lH), 9,75(s,lH), 10,3(s,lH); hmotnostné spektrum: M+H+ 546.
3-( 1 -Zďz-c-Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-metoxybenzoová kyselina použitá ako východisková sa získa reakciou N-zerc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidínu a etyl 3-hydroxy-4-metoxybenzoátu (J.Amer.Chem.Soc., 1953, 75, 2630-2631) s použitím postupu analogického k tomu, ktorý je opísaný v časti príkladu 26, ktorá sa týka prípravy východiskových materiálov. Získa sa tak požadovaný východiskový materiál; NMR spektrum: (DMSOd6) l,2(s,9H), 1,5 (m,2H), l,85(m,2H), 3,18(m,2H), 3,64(m,2H), 3,81 (s,3H), 4,48 (m,lH), 7,05(d,lH), 7,48(m,lH), 7,58(m,lH); hmotnostné spektrum: M+H+ 350.
Príklad 29 N-{3-[4-(l-Zerc-Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzamido]-4-metylfenyl} -2-morfolinopyridín-4-karboxamid a N-[4-Metyl-3 -(4-piperidin-4-yloxybenzamido)fenyl] -2-morfolinopyridín-4-karboxamid
S použitím postupu analogického k tomu, ktorý je opísaný v prvom odseku príkladu 26, 4-( I-rerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoová kyselina reaguje s N-(3-amino-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridín-4-karboxamidom počas 48 hodín. Reakčný produkt sa čistí stĺpcovou chromaíografiou s použitím zmesi izohexánu a etylacetátu 3 : 1 ako eluentu. Získa sa tak N-{3-[4-(l-Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzamido]-4-metylfenyl}-2-morfolinopyridín-4-karboxamid; NMR spektrum: (OMSOdj l,4(s,9H), 1,52 (m,2H), l,92(m,2H), 2,18(s,3H), 3,19 (m,2H), 3,51 (t,4H), 3,65(m, 2H), 3,7(t,4H), 4,66(m,lH), 7,09(m,3H), 7,23(m,2H), 7,55(m,lH), 7,53(m,2H), 7,77 (d,lH), 7,93(d,2H), 8,26(d,lH), 9,7(s,lH), 10,27 (s,lH); hmotnostné spektrum: M+H+ 616.
Takto získaný produkt sa spracuje kyselinou trifluóroctovou s použitím postupu analogického k tomu, ktorý je opísaný v druhom odseku príkladu 26. Prebytok kyseliny trifluóroctovej sa odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vode aalkalizuje sa na pH 10 pridaním vodného roztoku hydroxidu sodného. Vzniknutá zrazenina sa extrahuje do metylénchloridu. Organický roztok sa premyje vodou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí. Takto získaný materiál sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu so zvyšujúcou sa polaritou a potom zmesou metylénchloridu, metanolu a nasýteného vodného roztoku hydroxidu amónneho v pomere 90 : 9 : 1 ako eluentu. Získaný olej sa trituruje pod dietyléterom. Získaná pevná látka sa premyje dietyléterom a suší sa vo vákuu na 60 °C. Získa sa tak druhá zlúčenina uvedená v názve; NMR spektrum: (DMSOd6) l,46(m,2H), l,95(m,2H), 2,18(s, 3H), 2,55(m,2H), 2,94(m,2H), 3,5(t,4H), 3,7(t,4H), 4,51(m,lH), 7,03(d,2H), 7,09(d,lH), 7,21 (m,2H), 7,53(m,2H), 7,77 (d,lH), 7,92 (d,2H), 8,26(d,lH), 9,7(s,lH), 10,26(s,lH); hmotnostné spektrum: M+H+ 516.
4-( 1 -íerc-Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoová kyselina použitá ako východisková sa získa nasledujúcim spôsobom:
S použitím postupu analogického k tomu, ktorý je opísaný v druhom odseku časti príkladu 26, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov, reaguje N-rerc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidín s etyl 4-hydroxybenzoátom a surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu so zvyšujúcou sa polaritou ako eluentu. Takto získaný produkt sa hydrolyzuje hydroxidom sodným s použitím postupu analogického k tomu, ktorý je opísaný v treťom odTabuľka VI seku príkladu 26, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov. Získa sa tak požadovaný východiskový materiál; NMR spektrum: (DMSOd6) l,38(s, 9H), l,51(m,2H), l,9(m,2H), 3,15 (m, 2H), 3,64(m,2H), 4,65(m,lH), 7,03(d,2H), 7,84(d,2H); hmotnostné spektrum M+H+ 322.
Príklad 30 N-{4-Metyl-3-[4-(2-metyltiazol-4-metoxy)benzamido]fenyl}-2-morfolinopyridín-4-karboxamid
S použitím postupu analogického k tomu, ktorý je opísaný v prvom odseku príkladu 26, 4-(2-metyltiazol-4-ylmetoxyjbenzoová kyselina reaguje s N-(3-amino-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridín-4-karboxamidom. Reakčný produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu 97 : 3 ako eluentu. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve; NMR spektrum: (DMSOck) 2,2(s,3H), 2,44(s,3H), 3,5(t,4H), 3,7(t,4H), 5,19 (s,2H), 7,11 (m,3H), 7,23(m,2H), 7,4(t,2H), 7,54(m,3H), 7,68 (d,lH), 7,78(d,lH), 7,96(d,2H), 8,24(d,lH), 9,73 (s,lH), 10,27(s, 1H); hmotnostné spektrum: M+H+ 544.
4-(2-Metyltiazol-4-ylmetoxy)benzoová kyselina používaná ako východiskový materiál sa získa nasledujúcim spôsobom:
Zmes 4-chlórmetyl-2-metyltiazolu (13,3 g), etyl 4-hydroxybenzoátu (10 g), uhličitanu draselného (24,9 g) a DMA (200 ml) sa mieša a zahrieva na 80 °C počas 18 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a naleje sa do vody (1300 mi). Výsledná zrazenina sa izoluje a suší. Získa sa tak etyl 4-(2-metyltiazol-4-ylmetoxy)benzoát (15,34 g); NMR spektrum: (DMSOd6) l,38(t,3H), 2,74(s, 3H), 4,35 (m,2H), 5,2(s,2H), 7,01(d,2H), 7,15(s,lH), 7,99(d,2H).
Zmes takto získaného materiálu, peliet hydroxidu sodného (3,33 g), vody (8 ml) a etanolu (300 ml) sa mieša pri teplote okolia 18 hodín. Pridá sa voda (50 ml) a prebytok etanolu sa odparí. Zvyšok sa okyslí na pH 4 pridaním IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Zrazenina sa izoluje a suší. Získa sa tak požadovaný východiskový materiál (13,23 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,63(s,3H), 5,17(s,2H), 7,09(d,2H), 7,58(s,lH), 7,87(d, 1H), 12,58(br s,lH).
Príklad 31
S použitím postupu analogického k tomu, ktorý je opísaný v príklade 7, reaguje príslušný N-[3-(3-hydroxybenzamido)-4-metylfenyl]hctcroarylkarboxamid s príslušným alkylchloridom a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke VI.
CONH
NHCO-Q2
Č. R4 Q2 Pozn.
1 3 -(2-piperidinoetoxy) 2-morfolinopyrid-4-yl a
2 3-(3-piperidinopropoxy) 2-morfolinopyrid-4-yl b
3 3-(2-pyrolidin-1 -yletoxy) 2-morfolinopyrid-4-yl C
4 3-(2-dietylaminoetoxy) 2-morfolinopyrid-4-yl d
5 3-ľ2-(N-metylpyrolidin-2-yl)etoxy] 2-morfolinopyrid-4-yl e
6 3-(N-metylhomopiperidin-4-yloxy) 2-morfol inopyrid-4-yl f
Poznámky
a) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) l,35(m,2H), l,46(m, 4H), 2,19(s,3H), 2,42(t,4H), 2,65 (t,2H), 3,5(t,4H), 3,69(t,4H), 4,15(t,2H), 7,12(m,2H), 7,23 (d,2H), 7,42(t,lH), 7,55(m,3H), 7,78(d,lH), 8,24(d,lH), 9,84(s, 1 H), 10,28(s,lH); hmotnosť M+H 544.
N-[3-(3-Hydroxybenzamido)-4-metylfenyl]-2-morfolinopyridín-4-karboxamid, použitý ako východiskový materiál sa priprav! nasledujúcim spôsobom:
3-Benzyloxybenzoylchlorid [získaný reakciou 3-benzyloxybenzoovej kyseliny (1,7 g) a oxalylchloridu (0,77 ml) s použitím obvyklého postupu] sa pridá k miešanej zmesi N-(3-amino-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridín-4-karboxamidu (1,94 g), pyridínu (1,05 ml) a metylénchloridu (45 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 18 hodín. Získaná zrazenina sa izoluje a suší. Získa sa tak N-[3-(3-benzyloxybenzamido)-4-metylfenyl]-2-morfolinopyridin-4-karboxamid ako pevná látka (2,95 g); NMR (DMSOd6) 2,21(s,3H), 3,64(d,4H), 3,75(d,4H), 5,18(s,3H), 7,22(m,3H), 7,4 (m,6H), 7,57(m,4H), 7,81 (s,1H), 8,21 (d,lH), 9,9(s, 1 H), 10,53(s, 1H); hmotnosť M+H+ 523.
Zmes takto získaného materiálu, 10 % paládia na uhlí (0,3 g) a rnetanolu (450 ml) sa mieša pod atmosférou vodíka počas 18 hodín. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Získaný zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli zmesou metylénchloridu a rnetanolu 9 : 1 ako eluentu. Získa sa požadovaný východiskový materiál (1,2 g); NMR (DMSOd6) 2,19(s,3H), 3,49(t,4H), 3,7(t,4H), 6,95(m,lH), 7,09(d,lH), 7,3(m,4H), 7,4(d,lH), 7,57(m, 1H), 7,78(d,lH), 8,24(d,lH), 9,67(s,lH), 9,78(s,lH), 10,27(s, 1H); hmotnosť M+H+ 433.
b) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) l,36(d,2H), l,46(m, 2H), l,86(m,2H), 2,19(s,3H), 2,39 (m,6H), 3,5(t,4H), 3,69(t,4H), 4,04(t,2H), 7,ll(m,2H), 7,22 (m,2H), 7,41(t,lH), 7,54(t,3H), 8,23 (d,lH), 9,86(s,lH), 10,28(s,lH); hmotnosť M+H 558.
c) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOdó) l,65(m,4H), 2,19(s, 3H), 2,82(t,2H), 3,51 (t,4H), 3,69(t,4H), 4,15(t,2H), 7,l(m,2H), 7,23(m,2H), 7,41(t,lH), 7,53 (m,3H), 7,78(s,lH), 8,23(d,lH), 9,83 (s,lH), 10,27(s,lH); hmotnosť M+H 530.
d) Produkt má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) 0,96(t,6H), 2,19(s, 3H), 2,57(m,4H), 2,79(t,2H), 3,5(t,4H), 3,69(t,4H), 4,08(t,2H), 7,l(m,2H), 7,22(d,2H), 7,41(t,lH), 7,53(m,3H), 7,77(d,lH), 8,25 (d,lH), 9,83(s,lH), 10,28 (s, 1 H); hmotnosť M+H 532.
e) Reakčný produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesí metylénchloridu a rnetanolu so zvyšujúcou sa polaritou ako eluentu. Produkt príkladu 31(5) má nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) l,6(m,4H), l,88(m,lH), 2,07(m,2H), 2,19(s,3H), 2,29(s,3H), 2,98 (m,lH), 3,54(t,4H), 3,73(t,4H), 4,14(m,2H), 7,11 (m,2H), 7,25(m,2H), 7,47(m,4H), 7,82(s,lH), 8,31(d,lH), 9,89(s, lH)t 10,3(s, 1 H); hmotnosť M+H 544.
f) Ďalšou elúciou chromatografickej kolóny uvedenej v poznámke c) pred týmto sa získa izomémy produkt. Produkt príkladu 31(6) takto získaný, poskytuje nasledujúce dáta: NMR (DMSOd6) l,62(m, 1H), l,84(m,3H), 2,14 (m,2H), 2,19(s,3H), 2,28(s,3H), 2,62(m,4H), 3,53(t,4H), 3,71(t,4H), 4,71(m,lH), 7,12(m,2H), 7,24(m,2H), 7,46 (m,4H), 7,8(s, 1H), 8,29(d,lH), 9,86(s, 1 H), 10,3(s,lH); hmotnosť M+H 544.
Príklad 32 N-[2-Metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3-(4-metylpiperazin-1 -yl)-2-nitrobenzamid
S použitím postupu analogického k tomu, ktorý je opísaný v príklade 15, reaguje N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3-chlór-2-nitrobenzamid s 1-metylpiperazínom a získa sa zlúčenina uvedená v názve; NMR spektrum: (DMSOd6) 2,84-2,89(m,4H), 2,92-3,08 (m,4H), 3,58-3,61(m,4H), 3,81-3,84(m, 4H), 6,95(d,lH), 7,09(s,lH), 7,10(d,lH), 7,41-7,44(m,2H), 7,53 (d,lH), 7,76(d,lH), 7,96(s,lH), 8,04(s,lH), 8,3(d,lH); hmotnostné spektrum: M+H+ 560.
N-[2-Metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3-chlór-2-nitrobenzamid, použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Oxalylchlorid (0,377 ml) sa pridá po kvapkách k miešanej zmesi 3-chlór-2-nitrobenzoovej kyseliny (0,726 g), DMF (niekoľko kvapiek) a metylénchloridu, ktorý sa vopred ochladil na 0 °C. Zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia a mieša sa 5 hodín. Zmes sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride (10 ml) a po kvapkách sa pridá k miešanej zmesi N-(3-amino-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridín-4-karboxamidu (0,933 g), trietylamínu (1,12 ml) a metylénchloridu (25 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia 16 hodín. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa znova vodou, metylénchloridom a dietyléterom a suší sa vo vákuu pri 40 °C. Získa sa tak požadovaný východiskový materiál (1,13 g); NMR spektrum: (DMSOdJ 2,2(s,3H), 3,49-3,53 (m,4H), 3,69-3,73(m, 4H), 7,l(d,lH), 7,18-7,24(m,2H), 7,58(d,lH), 7,68-7,78(m,2H), 7,84-8,0(m,2H), 8,25(d,lH); hmotnostné spektrum M+H+ 496 a 498.
Príklad 33 N-[2-Metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl] -2-amino-3 -(4-metylpiperazin-1 -yljbenzamid
S použitím postupu analogického k tomu, ktorý je opísaný v príklade 16, sa N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3-(4-metylpiperazin-1 -yl)-2-ni trobenzamid katalytický redukuje a získa sa zlúčenina uvedená v názve; hmotnostné spektrum: M+H+ 530.
Príklad 34 N-[2-Metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-(3-dimetylaminopropylamino)-2-nitrobenzamid
S použitím postupu analogického k tomu, ktorý je opísaný v príklade 15, reaguje N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-chlór-2-nitrobenzamid s 3-dimetylaminopropylamínom a získa sa zlúčenina uvedená v názve; NMR spektrum: (DMSOd6) l,6-l,72(m,2H), 2,12(s,6H), 2,22-2,28(m,5H), 3,2-3,25(m, 2H), 3,5-3,54 (m,4H), 3,69-3,73(m,4H), 6,65-6,68(m,2H), 7,04(d, 1H), 7,2(d,lH), 7,25(d,lH), 7,29(t,lH), 7,68(d,lH), 8,84(s,lH), 8,0(d,lH), 8,26(d,lH), 9,82(s,lH), 10,34(s,lH); hmotnostné spektrum: M+H+ 562.
Príklad 35 N-[2-Metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-amino-5-[N-(3-metylaminopropyl)-N-metylaminobenzamid
S použitím postupu analogického k tomu, ktorý je opísaný v príklade 16 sa N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonyIamino)fenyl]-5-[N-(3-metylaminopropyl)-N-metylamino]-2-nitrobenzamid katalytický redukuje a získa sa zlúčenina uvedená v názve; NMR spektrum: (DMSOd6) l,57-l,62(m,2H), 2,2(s,3H), 2,25(s,3H), 2,47-2,5(m,2H), 2,77(s,3H), 3,19-3,23(m,2H), 3,5-3,54(m,4H), 3,69-3,73 (m,4H), 5,6(s,2H), 6,68(d,lH), 6,82(d,lH), 7,04(s,lH), 7,1 (d,lH), 7,2-7,23(m,2H), 7,54(d,lH), 7,83(d,lH), 8,26 (d,lH), 9,75(s,lH), 10,28(s,lH); hmotnostné spektrum: M+H+532.
N-[2-Metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-[N-(3-metylaminopropyl)-N-metylamino]-2-nitrobenzamid použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
S použitím postupu analogického k tomu, ktorý je opísaný v príklade 15, reaguje N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-chlór-2-nitrobenzamid s N-(3-metylaminopropyl)-N-metylamínom a získa sa žiadaný východiskový materiál; NMR spektrum: (DMSOd6) l,61-l,74(m,2H), 2,35(s,3H), 2,26(m,3H), 2,38-2,44 (m,2H), 3,09(s,3H), 3,5-3,55(m,6H), 3,7-3,74(m,4H), 6,78(s, 1H), 6,84(d,lH), 7,14(d,lH), 7,21(d,lH), 7,27 (s,lH), 7,6(d,lH), 7,9(s,lH), 8,04(d,lH), 8,27(d,lH), 9,83(s,lH), 10,55(s,lH); hmotnostné spektrum: M+H+ 562.
Príklad 36 N-(4-Metyl-3-[4-(2-metyltiazol-4-ylmetoxy)benzamido]fenyl} dibenzofurán-4-karboxamid
4-(2-Metyltiazol-4-ylmetoxy)benzoová kyselina (0,095 g) sa pridá k miešanej zmesi N-(3-amino-4-metylfenyl)dibenzofurán-4-karboxamidu (0,12 g), diizopropyletylamínu (0,2 ml), 2-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu (V) (0,134 g) a metylénchloridu (22 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na ionexovej kolóne (izolutová kolóna SCX), s použitím na začiatku zmes etylacetátu a metanolu 1:1a potom zmes metanolu a nasýteného vodného roztoku hydroxidu amónneho 99 : 1 ako eluentu. Takto získaný produkt sa trituruje pod etylacetátom. Získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,051 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,25(s,3H), 2,65(s,3H), 5,2(s,2H), 7,15(d,2H), 7,25(d,lH), 7,4-7,65 (m,5H), 7,8-7,9(m,3H), 7,98(d,2H), 8,2(d, 1H), 8,35(d,lH), 9,8(d,lH), 10,4(s, 1 H); hmotnostné spektrum M+H+ 548.
N-3-(Amino-4-metylfenyl)dibenzofurán-4-karboxamid použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Dibenzofurán-4-karboxylová kyselina (1 g) sa pridá k miešanej zmesi 4-metyl-3-nitroanilínu (0,717 g), diizopropyletylamínu (1,64 ml), 2-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3,-tetrametylurónium hexafluórfosfátu (V) (1,79 g) a metylénchloridu (50 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým. Zvyšok sa trituruje pod izohexánom a výsledná pevná látka sa izoluje. Získa sa N-(4-metyl-3-nitrofenyl)dibenzofurán-4-karboxamid (1,22 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 7,4-7,6(m,4H), 7,8(d, 1H), 7,9(d,lH), 7,98(d,lH), 10,78(s,lH); hmotnostné spektrum: M+H+ 347.
Zmes takto získaného materiálu, železného prášku (1,97 g), ľadovej kyseliny octovej (0,72 ml), etanolu (36 ml) a vody (3,6 ml) sa mieša a zahrieva na 100 °C počas 5 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia a pridá sa voda. Vzniknutá zmes sa alkalizuje na pH 9 pridaním pevného uhličitanu sodného a filtruje sa. Filtrát sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým a odpar! sa. Zvyšok sa trituruje pod izohexánom a vzniknutá pevná lát ka sa izoluje. Získa sa N-(3-amino-4-metylfenyl)dibenzofurán-4-karboxamid (1,07 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,05(s,3H), 4,9 (s,2H), 6,85(m,2H), 7,18(s,lH), 7,4-7,6 (m,3H), 7,75-7,85(m,2H), 8,2(d,lH), 8,3(d,lH), 10,03 (s,lH); hmotnostné spektrum: M+H+ 317.
Príklad 37 N-{3-[3-(N-IzopropyIpiperidm-4-yloxy)benzamido]-4-metylfenyl} -dibenzofurán-4-karboxamid
Oxalylchlorid (0,34 ml) sa pridá k miešanej zmesi 3-(N-izopropyipiperidin-4-yloxy)benzoovej kyseliny (0,782 g), DMF (2 kvapky) a metylénchloridu (20 ml), ktorý sa ochladil v ľadovom kúpeli. Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia 4 hodiny. Zmes sa odparí a takto získaný 3-(N-izopropylpiperidin-4-yloxy)-benzoylchlorid sa rozpustí v metylénchloride (20 ml).
Trietylamín (0,48 ml) sa pridá k miešanej zmesi časti (10 ml) roztoku chloridu kyseliny, N-(3-amino-4-metylfenyl)dibenzofurán-4-karboxamidu (0,36 g) a metylénchloridu (10 ml) a výsledný roztok sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu so zvyšujúcou sa polaritou ako eluentu. Takto získaný materiál sa rozpustí v acetóne a znova sa vyzráža pridaním izohexánu. Získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,06 g); NMR spektrum: (DMSOdfi) l,0(d,6H), 1,55-1,7 (m,2H), l,9-2,05(m,2H), 2,2(s,3H), 2,3-2,45(m,2H), 2,7-2,8(m,3H), 4,4-4,5(m,lH), 7,15(m,lH), 7,25 (d,lH), 7,4-7,65(m,7H), 7,8-7,9(m,3H), 8,2(d,lH), 8,35(m,lH), 9,9 (s,lH); hmotnostné spektrum: M+H+ 562.
3-(N-Izopropylpiperidin-4-yloxy)benzoová kyselina použitá ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Dietylazodikarboxylát (2,26 g) sa pridá po kvapkách k miešanej zmesi N-izopropyl-4-hydroxypiperidínu (Helv. Chim. Acta, 1966,46, 693; 1,57 g), etyl 3-hydroxybenzoátu (1,66 g), trifenylfosfínu (3,4 g) a THF (40 ml), ktorý sa ochladil na 0 °C. Zmes sa mieša pri teplote okolia 42 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 2N vodnú kyselinu chlorovodíkovú. Vodná fáza sa premyje etylacetátom, alkalizuje sa na pH 10 pridaním pevného uhličitanu draselného a extrahuje sa dietyléterom. Organický extrakt sa suší nad síranom horečnatým a odparením sa získa etyl 3-(N-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzoát ako olej (1,53 g); NMR spektrum: (CDClj) l,06(d,6H), 1,38 (t,3H), 1,8 (m,2H), 2,07(m,2H), 2,41 (m,2H), 2,72(m,lH), 2,78(m,2H), 4,38(m, 2H), 7,08(m,lH), 7,32(t,lH), 7,57 (d, 1H), 7,62(d,lH). Takto získaný olej sa rozpustí vdietyléteri (20 ml) a pridá sa IM roztok chlorovodíka v dietyléteri (12 ml). Vzniknutá zrazenina sa izoluje a získa sa hydrochloridová soľ etyl 3-(N-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzoátu (1,55 g).
Hydroxid sodný (0,48 g) sa rozpustí vo vode (5 ml) a roztok sa pridá k roztoku hydrochloridovej soli roztoku etyl 3-(N-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzoátu (1,55 g) v etanole (10 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 24 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí vo vode (12 ml). Pridá sa IM roztok vodnej kyseliny chlorovodíkovej (12 ml) a zmes sa odparí. Zvyšok sa trituruje pod metanolom. Rozpustný materiál sa znova izoluje a trituruje sa pod metylénchloridom. Vzniknutá pevná látka sa izoluje a suší. Získa sa požadovaný materiál ako bezfarebná pevná látka (0,84 g); NMR spektrum: (DMSOd6) l,22(d,6H), 2,3(m,4H), 3,3(m,5H), 4,7(m,lH), 7,2(m,lH), 7,4(m,lH), 7,5(m,2H), 11,08(m, 1 H); hmotnostne spektrum: M+H+ 264.
Príklad 38
N - {3-[3-(4-Metylpiperazin-1 -ylmetyl)benzamido] -4-metylfenyl} dibenzofurán-4-karboxamid
Diizopropyletylamín (0,4 ml) sa pridá k miešanej zmesi N-(5-amino-2-etylfenyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamidu (0,2 g), dibenzofurán-4-karboxylovej kyseliny (0,133 g) a 2-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametylurónium hexafluórfosfátu (V) (0,22 g) a metylénchloridu (10 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesí metylénchloridu a metanolu so zvyšujúcou sa polaritou. Takto získaný materiál sa rozpustí v acetóne a znova sa vyzráža pridaním izohexánu. Získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,164 g); NMR spektrum: (DMSOd6) l,15(t,3H), 2,25(s, 3H), 2,35-2,5(m,8H), 2,6(m,2H), 3,55(s,2H), 7,3(d,lH), 7,4-7,6 (m,5H), 7,65 (m,lH), 7,8-7,9(m,5H), 8,2(d,lH), 8,35(d,lH), 9,95 (s,lH), 10,43(s,lH); hmotnostné spektrum: M+H 547.
N-(5-Amino-2-etylfenyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamid použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
3-Chlórmetylbenzoylchlorid (11,93 g) sa pridá k miešanej zmesi 2-etyl-5-nitroanilínu (10 g), trietylamínu (17,3 ml) a metylénchloridu (283 ml) a vzniknutá zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Zmes sa odparí. K zvyšku sa pridá metylénchlorid a vzniknutá zrazenina sa izoluje a znova sa premyje IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a dietyléterom. Získa sa 3-chlórmetyl-N-(2-etyl-5-nitrofenyljbenzamid (11,14 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,77(m,2H), 4,05(s,2H), 7,5-7,6(m,2H), 7,65-7,7(m,lH), 7,95-8,0(m,lH), 8,05-8,l(m,2H), 8,25(s,lH), 10,26(s,lH).
1-Metylpiperazín (4,27 ml) sa pridá k miešanej zmesi takto získaného materiálu, uhličitanu draselného (9,7 g) a acetónu (500 ml) a zmes sa zahrieva pri spätnom toku a mieša počas 6 hodín. Vzniknutý roztok sa odparí a zvyšok sa rozpustí v metylénchloride. Organický roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa N-(2-etyl-5-nitrofenyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamid (9,69 g); NMR spektrum: (DMSOdĎ) l,2(t,3H), 2,15(s, 3H), 2,3-2,5(m,8H), 2,8(m,2H), 3,75(s,2H), 7,4-7,6(m,3H), 7,8-7,9(m,2H), 8,05(m,lH), 8,3(s,lH), 10,13 (s, 1 H); hmotnostné spektrum: M+H+ 383.
Železný prášok (14,17 g) sa pridá k miešanej zmesi takto získaného materiálu, etanolu (260 ml), vode (26 ml) a ľadovej kyseline octovej (5,2 ml). Vzniknutá zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku 8 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a alkalizuje sa na pH 9 pridaním pevného uhličitanu sodného. Vzniknutá zmes sa filtruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa N-(5-amino-2-etylfenyl)-3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyljbenzamid (7,2 g); NMR spektrum: (DMSOd6) l,05(t,3H), 2,15(s,3H), 2,2-2,5(m,10H), 3,5(s,2H), 4,9 (s,2H), 6,45(m,lH), 6,55(d,lH), 6,9(d,lH), 7,4-7,5(m,2H), 7,8-7,9(m,lH), 9,6(s,lH); hmotnostné spektrum: 353.
Farmaceutické prostriedky
Uvedené sú reprezentatívne farmaceutické dávkové formy podľa vynálezu, obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I) (označované ako „zlúčenina X“) na terapeutické alebo profylaktické použitie u ľudí.
Tableta I mg/tabletu
Zlúčenina X 100
Laktóza Ph.Eur 182,75
Sodná soľ kroskarmelózy 12,0
Pasta kukuričného škrobu 2,25
(5 % hmotn./objem pasty)
Stearát horečnatý 3,0
Tableta II mg/tabletu
Zlúčenina X 50
Laktóza Ph.Eur 223,75
Sodná soľ kroskarmelózy 6,0
Kukuričný škrob 15,0
Polyvinylpyrolidón (5 % hmotn./objem pasty) 2,25
Stearát horečnatý 3,0
Tableta III mg/tabletu
Zlúčenina X 1,0
Laktóza Ph.Eur 93,25
Sodná soľ kroskarmelózy 4,0
Pasta kukuričného škrobu (5 % hmotn./objem pasty) 0,75
Stearát horečnatý 1,0
Kapsuly mg/kapsula
Zlúčenina X 10
Laktóza Ph.Eur 488,5
Horčík 1,5
Injekcia I (50 mg/ml)
Zlúčenina X 5,0 % hmotn./obj.
IM roztok hydroxidu sodného 0,1 M kyselina chlorovodíková (na úpravu pH na 7,6) 15,0 % obj./obj.
Polyetylénglykol 400 Voda pre injekcie do 100 % 4,5 % hmotn./obj.
Injekcia II (10 mg/ml)
Zlúčenina X 1,0 % hmotn./obj.
Fosforečnan sodný BP 3,6 % hmotn./obj.
0,1 M roztok hydroxidu sodného Voda pre injekcie do 100 % 15,0 % obj./obj.
Injekcia III (1 mg/ml, pufrova- né na pH 6
Zlúčenina X 0,1 % hmotn./obj.
Fosforečnan sodný BP 2,26 % hmotn./obj.
Kyselina citrónová 0,38 % hmotn./obj.
Polyetylénglykol 400 Voda pre injekcie do 100 % 3,5 % hmotn./obj.
Aerosól I mg/ml
Zlúčenina X 10,0
Sorbitantrioleát 13,5
Trichlórfl uórmetán 910,0
Dichlórdifluórmetán 490,0
(1) Aerosól II Zlúčenina X Sorbitantrioleát Trichlórfluórmetán Dichlórdifluórmetán Dichlórtetrafluóretán mg/ml 0,2 0,27 70,0 280,0 104,0
(i) Aerosól III mg/ml
Zlúčenina X 2,5
Sorbitantrioleát 3,38
Trichlórfluórmetán 67,5
Dichlórdifluórmetán 1086,0
Dichlórtetrafluóretán 191,6
(k) Aerosól IV mg/ml
Zlúčenina X 2,5
Sójalecitín 2,7
Trichlórfluórmetán 67,5
Dichlórdifluórmetán 1086,0
Dichlórtetrafluóretán 191,6
O) Masť ml
Zlúčenina X 40 mg
Etanol 300 μΐ
Voda 300 μΐ
1 -Dodecylazacykloheptan-2-ón 50 μ]
Propylénglykol do 1 ml
Poznámka
Uvedené prostriedky sa môžu pripraviť obvyklými spôsobmi, ktoré sú dobre známe vo farmaceutickej praxi. Tablety (a) až (c) sa môžu pripraviť obvyklými spôsobmi v enterosolventnej forme, napríklad s použitím poťahu z acetátftalátu celulózy. Aerosólové formulácie (h) až (k) sa môžu použiť v spojení so štandardnými odmeriavacími aerosólovými dávkovačmi, a suspenzačné činidlá, sorbitantrioleát a sójalecitín sa môžu nahradiť alternatívnym suspenzačným činidlom, ako je sorbitanmonooleát, sorbitanseskvioleát, polysorbát 80, polyglycerololeát alebo kyselina olejová.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Amidový derivát všeobecného vzorca (I) kde R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atóm halogénu;
    m je 0, 1,2 alebo 3;
    R1 sa zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, karbamoylovú skupinu, formylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyléndioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfínylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di-(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylsulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-di(alkyl)sulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómymi uhlíka, N-alkyl-alkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti, halogenalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di-(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoyialkyiovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogenalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkoxylovej časti, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, halogenalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyaíkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až. 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka
    SK 285520 Β6 v druhej alkylovej časti, N-alkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, Nalkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkyl-di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a s 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, halogenalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, hydroxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, kyanoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karboxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karbamoylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, aminoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alebo sa R1 zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovú skupinu, arylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupinu, N-alkyl-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, N-heteroarylsulfamoylovú skupinu, heteroa rylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heterocyklylovú skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklyloxyskupinu, heterocyklylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heterocyklylkarbonylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, N-heterocyklylsulfamoylovú skupinu aheterocyklylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, a kde každá arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente v R1 môže prípadne niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogenalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di-(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, arylovú skupinu a arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;
    p je 0, 1 alebo 2;
    R2 je hydroxyskupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo di-(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti;
    R4 je aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkoxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyl aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkyl-di-(alky])aminoal kylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, aminoalkanoylamínová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkylaminoalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti alebo di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti;
    alebo R4 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupina, N-alkylhetcroarylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkyl-heteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heteroarylalkoxyalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, N-alkylheteroarylalkylaminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylaminoskupina, N-alkylheterocyklylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylamínoskupina, N-heterocyklylsulfamoylová skupina, heterocyklylalkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heterocyklylalkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach alebo N-alkylheterocyklylalkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, a kde ktorýkoľvek zo substituentov R4 definovaných skôr, ktoré obsahujú CH2 skupinu, ktorá je viazaná k dvom atómom uhlíka alebo CH3 skupinu, ktorá je viazaná k atómu uhlíka môže prípadne niesť na každej strane uvedenej CH2 alebo CH3 skupiny substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a heterocyklylovú skupinu;
    a kde každá arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substitucnte R4 môže prípadne niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupínu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogenalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kya noalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aikylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di-(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, arylovú skupinu a arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;
    q je 0, 1, 2, 3 alebo 4; a
    Q2 je heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, heteroarylkarbonylaminoskupina, hcteroarylsulfonylaminoskupina, N-hctcroarylsulfamoylová skupina alebo heteroarylalkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti;
    a Q2 je prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovú skupinu, formylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyléndíoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di-(alkyljkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-aikylsulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-di(alkyl)sulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti, halogenalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej častí, di-(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogenalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkoxylovej časti, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, halogenalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylaminoalkylamínskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkyl-di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a s 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, halogenalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, hydroxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, kyanoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karboxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karbamoylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N,N-di-(alkyl)karba moylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, aminoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovú skupinu, arylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupinu, N-alkyl-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, N-heteroarylsulfamoylovú skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heteroarylalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylheteroarylalkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heterocyklylovú skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklyloxyskupinu, heterocyklylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heterocyklylkarbonylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, N-heterocyklylsulfamoylovú skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heterocyklylalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a N-alkylheterocyklylalkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti;
    a kde ktorýkoľvek zo substituentov na Q2 definovaných skôr, ktoré obsahujú CH2 skupinu, ktorá je viazaná k dvom atómom uhlíka alebo CH3 skupinu, ktorá je viazaná k atómu uhlíka môže prípadne niesť na každej strane uvedenej CH2 alebo CH3 skupiny substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a heterocyklylovú skupinu;
    a kde každá arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente na Q2 môže prípadne niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(al kyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogenalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di-(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, arylovú skupinu a arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;
    kde ktorákoľvek arylová skupina, ktorá je R1, alebo substituent na Q2, keď je to aryl, alebo ktorákoľvek skupina v rámci substituenta R1 alebo v rámci substituenta Q2, jc fenyl alebo naftyl;
    kde ktorákoľvek heteroarylová skupina, ktorá je R1, R4 alebo Q2, alebo ktorákoľvek heteroarylová skupina v rámci substituenta R1 alebo R4, alebo skupiny Q2, alebo ktorákoľvek heteroarylová skupina pre substituent na Q2 alebo heteroarylová skupina v rámci substituenta na Q2, je aromatický 5- alebo 6-členný monocyklický kruh, 9- alebo 10-členný bicyklický kruh alebo 13- alebo 14-členný tricyklický kruh, každý obsahujúci až do päť heteroatómov vybraných z kyslíka, dusíka a síry; a ktorákoľvek heterocyklická skupina, ktorá je R1 alebo R4, alebo je substituent na R4 alebo Q2, alebo ktorákoľvek heterocyklická skupina v rámci substituentov R1 alebo R4, alebo v rámci substituenta na Q2 je nearomatický nasýtený alebo čiastočne nasýtený 5- až 10-členný monocyklický alebo bicyklický kruh obsahujúci až do päť heteroatómov vybraných z kyslíka, dusíka a síry, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, alebo jeho in vivo štiepiteľný ester.
  2. 2. Amidový derivát všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, kde Q2 je heteroaromatický 5- alebo 6-členný monocyklický kruh alebo 9-, alebo 10-členný bicyklický kruh s až 5 heteroatómami v kruhu vybranými z kyslíka, dusíka a síry, ktorý nesie zásaditý substituent, ktorým je aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkoxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkyl-di-(-aikyl)aminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, aminoalkanoylaminová sku pina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkylaminoalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti alebo di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heteroaryl, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryialkoxylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a heterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a kde ktorákoľvek heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v zásaditom substituente na Q2 môže prípadne niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
  3. 3. Amidový derivát všeobecného vzorca (J), podľa nároku 1, kde Q2 je heteroaromatický 5- alebo 6-členný monocyklický kruh, 9- alebo 10- členný bicyklický kruh alebo 13- alebo 14-členný tricyklický kruh, každý s až 5 heteroatómami vybranými zo súboru, ktorý' zahŕňa kyslík, dusík a síru, ktorý nesie 1, 2 alebo 3 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyléndioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di-(alkyl)amino skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti.
  4. 4. Amidový derivát všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, kde R4 je aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkoxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých 2 alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkyl-di-(alkyl)aminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých 2 alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, imidazolylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, pyridylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, imidazolylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pyrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-alkylpiperazinylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, homopiperazinylová skupina, 4-alkylhomopiperazinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkanoylpiperazinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, pyrolidinylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperidinylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperazinylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylpiperazinylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, homopiperazinylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylhomopiperazinylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkanoylpiperazinylalkylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrolidinyloxyskupina, piperidinyloxyskupina, 1 -alkylpiperidinyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrolidinylalkoxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, piperidinylalkoxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, morfolinylalkoxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, piperazinylalkoxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, 4-alkylpiperazinylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo 4-alkanoylpiperazinylalkoxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti.
  5. 5. Amidový derivát všeobecného vzorca (1), podľa nároku 1 kde R3 je metylová skupina, etylová skupina, atóm chlóru alebo atóm brómu;
    m je 0 alebo 1;
    R1 je hydroxyskupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, metylová skupina, etylová skupina, mctoxyskupina, etoxyskupina, metylaminoskupina, etylaminoskupina, dimetylaminoskupina alebo dietylaminoskupina; pjeO;
    R4 je aminoskupina, metylaminoskupina, etylaminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, metylaminometylová skupina, etylaminometylová skupina, dimetylaminometylová skupina, dietylaminometylová skupina, 2-aminoetoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-metylaminoetoxyskupina, 2-etylaminoetoxyskupina, 3-metylaminopropoxyskupina, 3-etylaminopropoxyskupina, 2-dimetylaminoetoxyskupina, 2-dietylaminoetoxyskupina, 3-dimetylaminopropoxyskupina, 3-dietylaminopropoxyskupina, pyridylová skupina, pyridylmetylová skupina, pyridylmctoxyskupina, pyrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-metylpiperazinylová skupina, 4-acetylpiperazinylová skupina, pyrolidinylmetylová skupina, piperidinylmetylová skupina, morfolinylmetylová skupina, piperazinylmetylová skupina, 4-metylpiperazinylmetylová skupina, 4-acetylpiperazinylmetylová skupina, piperidinyloxyskupina, 1-metylpiperidinyloxyskupina, 2-(pyrolidinyl)etoxyskupina, 3-(pyrolidinyljpropoxyskupina, 2-(piperidinyl)ctoxyskupina, 3-(piperidinyljpropoxyskupina, 2-(morfolinyl)etoxyskupina, 3-(morfolinyl)propoxyskupina, 2-(piperazinyl)etoxyskupina, 3-(piperazinyl)propoxyskupina, 2-(4-metylpipera7.inyl)etoxyskupina, 3-(4-metylpiperazinyl)propoxyskupina, 2-(4-acetylpiperazinyljetoxyskupina alebo 3-(4-acetylpiperazinyljpropoxyskupina;
    q je 0; a
    Q2 je furyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidínyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzotiofenyl, benzoxazo lyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl alebo naftiridinyl, ktorý prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, metyléndioxyskupinu, metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, dictylaminoskupinu, aminometylovú skupinu, metylaminometylovú skupinu, etylaminometylovú skupinu, dimetylaminometylovú skupinu, dietylaminometylovú skupinu, 2-hydroxyetoxyskupinu, 3-hydroxypropoxyskupinu, 2-metoxyetoxyskupinu, 2-etoxyetoxyskupinu, 3-metoxypropoxyskupinu, 3-etoxypropoxyskupinu, 2-aminoetoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupinu, 2-metylaminoetoxyskupinu, 2-etylaminoetoxyskupinu, 3-metylaminopropoxyskupinu, 3-etylaminopropoxyskupinu, 2-dimetylaminoetoxyskupinu, 2-dietylaminoetoxyskupinu, 3-dimetylaminopropoxyskupinu, 3-dietylaminopropoxyskupinu, pyridylovú skupinu, pyridylmetylovú skupinu, pyridylmetoxyskupinu, pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, 4-metylpiperazinylovú skupinu, 4-acetylpiperazinylovú skupinu, pyrolidinylmetylovú skupinu, piperidinylmetylovú skupinu, morfolinylmetylová skupinu, piperazinylmetylovú skupinu, 4-metylpiperazinylmetylovú skupinu, 4-acetylpiperazinylmetylovú skupinu, piperidinyloxyskupinu, 1 -metylpiperidinyloxyskupinu, 2-(pyrolidinyl)etoxyskupinu, 3-(pyrolidinyI)propoxyskupinu, 2-(piperidinyl)etoxyskupinu, 3-(piperidinyl)propoxyskupinu, 2-(morfolinyl)etoxyskupinu, 3-(morfolinyl)propoxyskupinu, 2-(piperazinyl)etoxyskupinu, 3-(piperazinyl)propoxyskupinu, 2-(4-metylpiperazinyl)etoxyskupinu, 3-(4-mctylpiperazinyljpropoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazinyl)etoxyskupinu a 3-(4-acetylpiperazinyl)propoxyskupinu; alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  6. 6. Amidový derivát všeobecného vzorca (1), podľa nároku 1, kde R3 je metylová skupina;
    m je 0 alebo m je 1 a R1 jc hydroxyskupina, atóm fluóru, atóm chlóru, aminoskupina, metylová skupina, metoxyskupina, metylaminoskupina alebo dimetylaminoskupina; každépaqjeO;
    R4 sa nachádza v 3- alebo 4-polohe a zvolí sa zo súboru, ktorý zahŕňa dimetylaminometylovú skupinu, dietylaminometylovú skupinu, 2-dimetylaminoetoxyskupinu, 2-dietylaminoetoxyskupinu, 3-dimetylaminopropoxyskupinu, 3-dietylaminopropoxyskupinu, 3 -dimetylamino-2-hydroxypropoxyskupinu, 3-dietylamino-2-hydroxypropoxyskupinu, 2-aminoetylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu, 4-aminobutylaminoskupinu, 3-metylaminopropylaminoskupinu, 2-dimetylaminoetylaminoskupinu, 2-dietylaminoetylaminoskupinu, 3-dimetylaminopropylaminoskupinu, 4-dimetylaminobutylaminoskupinu, 3-amino-2-hydroxypropylaminoskupinu, 3 -dimetylamino-2-hydroxypropylaminoskupinu, N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metylarninoskupinu, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu, pyrolidin-1 -ylovú skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazin-1-ylovú skupinu, 4-metylpiperazin-l -ylovú skupinu, 4-etylpiperazin-1 -ylovú skupinu, 4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-ylovú skupinu, 4-metylhomopiperazin-l-ylovú skupinu, pipcrazin-1-ylmetylovú skupinu, 4-metylpiperazin-1-ylmetylovú skupinu, 4-metylhomopiperazin-l-ylmetylovú skupinu, morfolinometylovú skupinu, 3-aminopyrolidin-1-ylmetylovú skupinu, 3-hydroxypyrolidin-1 -ylmetylovú skupinu, 4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-ylmetylovú skupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, 1-metylpiperidin-4-yloxyskupinu, 1 -benzylpiperidin-4-yloxyskupi nu, 2-pyrolidin-l-yletoxyskupinu, 3-pyrolidin-l-ylpropoxyskupinu, 2-piperidinoetoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoetoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-1-yletoxyskupinu, 3-piperazin-l-ylpropoxyskupinu, 2-(4-metylpipcrazin-l-yl)etoxyskupinu, 3-(4-metylpiperazin-1 -yljpropoxyskupinu, 2-hydroxy-3-pyrolidin-l-ylpropoxyskupinu, 2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupinu, 2-hydroxy-3-morfolinopropoxyskupinu, piperidin-4-ylaminoskupinu, 1 -metylpiperidin-4-ylaminoskupinu, 1 -benzylpiperidin-4-ylaminoskupinu, 2-pyrolidin-1 -yletylaminoskupinu, 3-pyrolidin-l-ylpropylaminoskupinu, 2-morfolinoetylaminoskupinu, 3-morfolinopropylaminoskupinu, 2-piperidinoetylaminoskupinu, 3-piperidinopropylaminoskupinu, 2-piperazin-1-yletylaminoskupinu, 3-piperazin-1 -ylpropylaminoskupinu, 2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etylaminoskupinu, 3-(4-metylpiperazin-l-yljpropylaminoskupinu, 2-(l-metylpyrolidin-2-yl)etylaminoskupinu, 3-(l-metyIpyrolidin-2-yl)propyíaminoskupinu, 2-dimetylaminometylovú skupinu, 3-dimetylaminopropylaminometylovú skupinu, 3-dimetylamino-2,2-dimetylaminopropylaminometylovú skupinu, 2-(l-metylpyrolidin-2-yletyl)aminometylovú skupinu, 3-pyrolidin-l-ylpropylaminometylovú skupinu, 2-morfolinoetylaminometylovú skupinu, 3-morfolinopropylaminometylovú skupinu, 2-piperazin-l-yletylaminometylovú skupinu, 3-(4-metylpiperazin-l-ylpropyl)aminometylovú skupinu a 2-pyridylmetoxyskupinu; a Q2 je
    2- pyridyl, 3-pyridyl alebo 4-pyridyl, ktorý nesie substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyrolidin-1 -ylovú skupinu,
    3- hydroxypyrolidin-l-ylovú skupinu, 2-hydroxymetylpyrolidin-1-ylovú skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, 4-hydroxypiperidin-l-ylovú skupinu a piperazín-1-ylovú skupinu;
    alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  7. 7. Amidový derivát všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, kde R3 je metyl;
    m je 0 alebo m je 1 a R1 je nitroskupina alebo aminoskupina;
    každé p a q je 0;
    R4 sa nachádza v 3- alebo 4-polohe a zvolí sa zo súboru, ktorý zahŕňa dietylaminometylovú skupinu, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu, pyrolidin-1-ylskupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazin-1-ylovú skupinu, 4-metylpiperazin-l-ylovú skupinu, 4-metylhomopiperazin-1-ylovú skupinu, pyrolidin- 1-ylmetylovú skupinu, piperidinometylovú skupinu, morfolinometylovú skupinu, piperazín-1-ylmetylovú skupinu, 4-metylpiperazin-l -ylmetylovú skupinu, homopiperazin- 1-ylmetylovú skupinu, 4-metylhomopipcrazin- 1-ylmetylovú skupinu, 3-aminopyrolidin-l-ylmetylovú skupinu, 3-hydroxypyrolidin-1-ylmetylovú skupinu, 4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1-ylmetylovú skupinu, pyrolidin-3-yloxyskupinu, N-metylpyrolidin-3-yloxyskupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, N-metylpiperidin-4-yloxyskupinu, N-etylpiperidin-4-yloxyskupinu, N-izopropylpiperidin-4-yloxyskupinu, homopiperidin-4-yloxyskupinu, N-metylhomopiperidin-4-yloxyskupinu, 3-pyrolidin-l-ylpropylaminometylovú skupinu, 2-(l-metylpyrolidin-2-yletyl)aminomctylovú skupinu, 2-morfolinoetylaminometylovú skupinu, 3-morfolinopropylaminometylovú skupinu, 3-(4-metylpiperazin-l-ylpropyl)aminometylovú skupinu, pyrid-2-ylmetoxyskupinu, tiazol-4-ylmetoxyskupinu a 2-metyltiazol-4-ylmetoxyskupinu; a Q2 je 2-pyridyl, 3-pyridyl alebo 4-pyridyl, ktorý nesie substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyrolidin-l-ylovú skupinu, 2-hydroxymetylpyrolidin-l-ylovú skupinu, morfolinoskupinu a piperidinoskupinu a kde ktorýkoľvek zo 4 posledne uvedených substituentov môže prípadne niesť 1 alebo 2 mctylovc skupiny, alebo Q2 je 2 alebo 4-dibenzofuranyl;
    alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  8. 8. Amidový derivát všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, kde R3 je metyl;
    m je 0 alebo m je 1 a R1 je nitroskupina alebo aminoskupina;
    každé p a q je 0;
    R4 sa nachádza v 3- alebo 4-polohe a zvolí sa zo súboru, ktorý zahŕňa dietylaminometylovú skupinu, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu, pyrolidin-1 -ylskupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazín-1-ylovú skupinu, 4-metylpiperazin-l-ylovú skupinu, 4-metylhomopiperazin-1-ylovú skupinu, pyrolidin-1-ylmetylovú skupinu, piperidinometylovú skupinu, morfolinometylovú skupinu, piperazin-1-ylmetylovú skupinu, 4-metylpiperazin-1-ylmetylovú skupinu, homopiperazin-1-ylmetylovú skupinu, 4-metylhomopiperazin-l -ylmetylovú skupinu, 3-aminopyrolidin-1-ylmetylovú skupinu, 3-hydroxypyrolidin-1-ylmetylovú skupinu, 4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-ylmetylovú skupinu, pyrolidin-3-yloxyskupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, 3-pyrolidin-1 -ylpropylaminometylovú skupinu, 2-(l-metylpyrolidin-2-yletyl)aminometylovú skupinu, 2-morfolinoetylaminometylovú skupinu, 3-morfolinopropylaminometylovú skupinu, 3-(4-metylpiperazin-l-ylpropyljaminometylovú skupinu alebo pyrid-2-ylmetoxyskupinu; a
    Q2 je 2-pyridyl, 3-pyridyl alebo 4-pyridyl, ktorý nesie substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyrolidin-l-ylovú skupinu, 2-hydroxymetylpyrolidin-l-ylovú skupinu, morfolinoskupinu a piperidinoskupinu;
    alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  9. 9. Amidový derivát všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, kde R3 je metyl;
    každé m, p aq je 0;
    R4 sa nachádza v 3- alebo 4-polohe a zvolí sa zo súboru, ktorý zahŕňa dietylaminometylovú skupinu, 4-metylpiperazin-l-ylovú skupinu, morfolinometylovú skupinu, piperazin-1-ylmetylovú skupinu, 4-metylpiperazin-l-ylmetylovú skupinu, 4-metylhomopipcrazin-1 -ylmetylovú skupinu, 3-hydroxypyrolidin-1-ylmetylovú skupinu, pyrolidin-3-yloxyskupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, N-metylpiperidin-4-yloxyskupinu, N-izopropylpiperidin-4-yloxyskupinu, N-metylhomopiperidin-4-yloxyskupinu, 2-(N-metylpyrolidin-2-yl)etoxyskupinu, 3-dimetylamino-2,2-dimetylpropylaminometyl, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminometylovú skupinu, 3-morfolinopropylaminometylovú skupinu a 2-metyltiazolyl-4-ylmetoxyskupinu; a
    Q2 je 4-pyridyl, ktorý nesie substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, 3-metylpiperidin-1-ylovú skupinu ahomopiperidin-l-ylovú skupinu alebo Q2 je 4-dibenzofuranylová skupina;
    alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  10. 10. Amidový derivát všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, ktorým j e:
    N-{4-metyl-3-[3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamido]fenyl} furán-2-karboxamid,
    N- {4-metyl-3-[3-(4-metylpipcrazin-1 -ylmetyljbenzamido]fenyl}izoxazol-5-karboxamid,
    N-[3-(4-dietylaminometylbenzamido)-4-metylfenyl]-2-morfolinopyridín-4-karboxamid,
    N-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl}-2-pyrolidin-l-ylpyridín-4-karboxamid,
    N- {3 - [3 -(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl}-2-morfolinopyridín-4-karboxamid,
    N- {3-[3-(4-metylhomopiperazin-1 -ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl}-2-morfolinopyridín-4-karboxamid, N- {3-[4-(4-metylhomopiperazin-1 -ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl}-2-morfolinopyridín-4-karboxamid, N-[3 -(3 -piperazin-1 -ylmetylbenzamido)-4-metyl fenyl] -2-morfolinopyridín-4-karboxamid,
    N- {3-[4-(3-hydroxypyrolidin-1 -ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl}-2-morfolinopyridín-4-karboxamid,
    N- {3-[3-(3-pyrolidin-1 -ylpropylaminometyl)benzamido]-4-metylfenyl} -2-morfolinopyridín-4-karboxamid,
    N-{3-[4-(3-morfolinopropylaminometyl)benzamido]-4-metylfenyl}-2-morfolinopyridín-4-karboxamid, N-[3-(3-dietylaminometylbenzamido)-4-metylfenyl]-2-morfolinopyridí-4-karboxamid,
    N-[3-(4-dietylaminometylbenzamido)-4-metylfenyl]-5-morfolinopyridín-3-karboxamid,
    N-[3-(4-dietylaminometylbenzamido)-4-metylfenyl]-2-piperidinopyridín-4-karboxamid,
    N-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl} -2-(3 -metylpiperidin-1 -yl)pyridín-4-karboxamid, N-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamido]-4-metyl fenyl} -2-homopiperidin-1 -yl)pyridín-4-karboxamid, N-[4-metyl-3-(4-morfolinometylbenzamido)fenyl]-2-morfolinopyridín-4-karboxamid,
    N-{3-[3-(3-dimetylamino-2,2-dimetylpropylaminometyl)benzamido]-4-metylfenyl}-2-morfolinopyridín-4-karboxamid,
    N-{3-[4-(3-dimetylamino-2,2-dimetylpropylaminometyl)benzamido]-4-metylfenyl}-2-morfolinopyridín-4-karboxamid,
    N-(3-{4-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminometyl]benzamido]-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridín-4-karboxamid,
    N-[4-metyl-3-(3-piperidin-4-yloxybenzamido)fenyl]-2-morfolinopyridín-4-karboxamid,
    N-[4-metyl-3-(3-pyrolidin-3-yloxybenzamido)fenyl]-2-rnorfolinopyridm-4-karboxamid, N-{3-[3-(N-metylhomopiperidin-4-yloxy)benzamido]-4-metylfenyl}-2-morfolinopyridín-4-karboxamid, N-(3-{3-[2-(N-metylpyrolidin-2-yl)etoxy]benzamido}-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridín-4-karboxamid, N-{4-metyl-3-[4-(2-metyltiazol-4-ylmetoxy)benzamido]fenyl) -2-morfolinopyridín-4-karboxamid alebo N-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamido]-4-metylfenyl] dibenzofurán-4-karboxamid, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  11. 11. Spôsob prípravy amídového derivátu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, alebo in vivo štiepiteľného esteru, podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
    (a) reakciu anilínu všeobecného vzorca (II) s kyselinou všeobecného vzorca (III) alebo jej reaktívnym derivátom
    HO2C-(CH2)q-Q2 (111), pri štandardných podmienkach na vznik amidovej väzby, kde premenné skupiny majú význam uvedený v nároku 1 a kde je každá funkčná skupina, ak je to nevyhnutné, chránená a (i) odstránenie ochrannej skupiny; a (ii) prípadne tvorbou farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo štiepiteľného esteru;
    (b) reakciu kyseliny všeobecného vzorca (V) alebo jej aktivovaného derivátu s anilínom všeobecného vzorca (VII) pri štandardných podmienkach na tvorbu amidovej väzby, kde premenné skupiny majú význam uvedený v nároku 1 a kde ktorákoľvek funkčná skupina je, ak je to nevyhnutné, chránená, a:
    (i) odstráni sa ktorákoľvek ochranná skupina;
    (ii) prípadne tvorbu farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo štiepiteľného esteru;
    (c) pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1, R4 alebo substituent Q2 je alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo substituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyláciu, vhodne v prítomnosti vhodnej zásady, amídového derivátu všeobecného vzorca (I), kde R1, R4 alebo substituent na Q2 je hydroxyskupina, merkaptoskupina alebo aminoskupina, ako je to vhodné;
    (d) pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde substitucnt na Q2 je aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaná N-alkylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti alebo N-viazaná heterocyklylová skupina, reakciu, konvenčné v prítomnosti vhodnej zásady, amídového derivátu všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q2 je vhodná odštiepujúca sa skupina, s vhodným amínom;
    (e) pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1, R4 alebo substituent na Q2 je alkanoylamínová skupina s 1 až. 6 atómami uhlíka alebo substituovaná alkanoylamínová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, acyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1, R4 alebo substituent na Q2 je aminoskupina;
    (f) pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 alebo substituent na Q2 je alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde R1 alebo substituent na Q* je aminoskupina, s alkánsulfónovou kyselinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo jej aktivovaným derivátom;
    (g) pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 alebo substituent na Q2 je karboxyskupina, karboxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N(alkyl)karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach alebo karboxyalkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylamínovej časti, štiepenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 alebo substituent na Q2 je alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkoxylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylových častiach, alkoxykarbonylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo alkoxykarbonylalkanoylamínová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti.
  12. 12. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje amidový derivát všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, alebo in vivo štiepiteľný ester, podľa nároku 1, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
  13. 13. Použitie amidového derivátu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, alebo in vivo štiepiteľného esteru, podľa nároku 1, na prípravu liečiva na liečenie stavov sprostredkovaných cytokínmi.
SK421-2001A 1998-09-25 1999-09-21 Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na prípravu liečiva na liečbu stavov sprostredkovaných cytokínmi SK285520B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9820770.7A GB9820770D0 (en) 1998-09-25 1998-09-25 Amide derivatives
GBGB9826938.4A GB9826938D0 (en) 1998-12-09 1998-12-09 Amide derivatives
GBGB9905969.3A GB9905969D0 (en) 1999-03-17 1999-03-17 Amide derivatives
PCT/GB1999/003144 WO2000018738A1 (en) 1998-09-25 1999-09-21 Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK4212001A3 SK4212001A3 (en) 2001-08-06
SK285520B6 true SK285520B6 (sk) 2007-03-01

Family

ID=27269489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK421-2001A SK285520B6 (sk) 1998-09-25 1999-09-21 Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na prípravu liečiva na liečbu stavov sprostredkovaných cytokínmi

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6455520B1 (sk)
EP (1) EP1115707B1 (sk)
JP (1) JP2002525358A (sk)
KR (1) KR100618074B1 (sk)
CN (1) CN1146542C (sk)
AT (1) ATE254105T1 (sk)
AU (1) AU761361B2 (sk)
BR (1) BR9913947A (sk)
CA (1) CA2340454A1 (sk)
DE (1) DE69912823T2 (sk)
DK (1) DK1115707T3 (sk)
ES (1) ES2211172T3 (sk)
HK (1) HK1038556A1 (sk)
HU (1) HUP0104060A3 (sk)
ID (1) ID28267A (sk)
IL (2) IL141979A0 (sk)
NO (1) NO318800B1 (sk)
NZ (1) NZ509836A (sk)
PL (1) PL346854A1 (sk)
PT (1) PT1115707E (sk)
RU (1) RU2219171C2 (sk)
SK (1) SK285520B6 (sk)
TR (1) TR200100840T2 (sk)
WO (1) WO2000018738A1 (sk)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
US7772432B2 (en) * 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
US6171705B1 (en) 1997-02-10 2001-01-09 Dofasco, Inc. Structural panel and method of manufacture
DE69810134T2 (de) 1997-09-23 2003-10-09 Astrazeneca Ab, Soedertaelje Amide derivativen zur behandlung von durch cytokinen vermittelten krankheiten
ATE282023T1 (de) 1998-05-15 2004-11-15 Astrazeneca Ab Benzamid-derivate zur behandlung cytokin- vermittelter krankheiten
HUP0102295A3 (en) 1998-05-15 2002-11-28 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
PL345817A1 (en) 1998-08-04 2002-01-14 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
CA2341370A1 (en) * 1998-08-20 2000-03-02 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
SK285520B6 (sk) 1998-09-25 2007-03-01 Astrazeneca Ab Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na prípravu liečiva na liečbu stavov sprostredkovaných cytokínmi
SK13132001A3 (sk) * 1999-03-17 2002-02-05 Astrazeneca Ab Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
CZ300293B6 (cs) 1999-03-17 2009-04-15 Astrazeneca Ab Nové amidové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6759410B1 (en) * 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
US6943161B2 (en) 1999-12-28 2005-09-13 Pharmacopela Drug Discovery, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
UA76977C2 (en) 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
EP1395561A1 (en) 2001-05-25 2004-03-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Carbamate and oxamide compounds as inhibitors of cytokine production
GB0202873D0 (en) 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
JP4578106B2 (ja) 2002-04-11 2010-11-10 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカインインヒビターとしてのヘテロ環式アミド誘導体
US20060063782A1 (en) * 2002-07-03 2006-03-23 Murray Christopher W 3-Hetero arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors
JP2005538066A (ja) 2002-07-09 2005-12-15 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 新規な抗コリン作用薬及びｐ３８キナーゼ阻害剤を用いた新規な医薬組成物
US7166628B2 (en) 2002-11-27 2007-01-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
RS20050789A (sr) * 2003-05-01 2008-04-04 Bristol-Myers Squibb Company, Aril-supstituisana jedinjenja pirazol-amida pogodna za primenu kao inhibitori kinaze
WO2005004863A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-20 Merck Patent Gmbh Benzimidazole carboxamides as raf kinase inhibitors
CN102060806A (zh) 2003-09-11 2011-05-18 iTherX药品公司 细胞因子抑制剂
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
JP4824576B2 (ja) * 2003-12-03 2011-11-30 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン生成のインヒビターとしての１，２，３−トリアゾールアミド誘導体
JP4836280B2 (ja) 2004-06-18 2011-12-14 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド 癌を治療するためのキネシンスピンドルタンパク質（ｋｓｐ）阻害剤としてのｎ−（１−（１−ベンジル−４−フェニル−１ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル）ベンズアミド誘導体および関連化合物
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
CA2619366A1 (en) * 2005-08-22 2007-03-01 Amgen Inc. Bis-aryl urea compounds for the treatment of protein kinase-mediated diseases
AU2006315467B2 (en) * 2005-11-14 2013-02-07 Curis, Inc. Bisamide inhibitors of hedgehog signaling
JP2010514685A (ja) * 2006-12-20 2010-05-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アリール置換ピラゾールアミド化合物の結晶形
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
CA2696565C (en) * 2007-08-08 2017-02-14 Merck Serono S.A. 6-amino-pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds which bind to the sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor for the treatment of multiple sclerosis
NZ590887A (en) * 2008-08-04 2012-09-28 Chdi Foundation Inc Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US9422262B2 (en) * 2010-09-24 2016-08-23 The Broad Institute, Inc. Compounds and methods for treating diseases mediated by protease activated receptors
CN102125038B (zh) * 2010-12-21 2014-01-01 中国船舶重工集团公司第七二五研究所 一种含丹皮酚和烟碱结构的防污剂及其制备方法
SI2750677T1 (sl) 2011-08-30 2017-10-30 Chdi Foundation, Inc. Inhibitorji kinurenin-3-monooksigenaze, farmacevtski sestavki in postopki njihove uporabe
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
EP2867201A1 (en) * 2012-06-28 2015-05-06 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Lim kinase inhibitors
GB201317609D0 (en) 2013-10-04 2013-11-20 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
AU2014361798B2 (en) 2013-12-13 2020-06-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
US9908872B2 (en) * 2013-12-13 2018-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
AP2017009724A0 (en) 2014-07-17 2017-01-31 Chdi Foundation Inc Methods and compositions for treating hiv-related disorders
EP3209648B1 (en) 2014-10-22 2020-03-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases
GB201505658D0 (en) 2015-04-01 2015-05-13 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
EP3746059A1 (en) 2018-01-31 2020-12-09 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
KR20220045189A (ko) 2019-08-12 2022-04-12 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 위장관 기질 종양을 치료하는 방법
KR20220123058A (ko) 2019-12-30 2022-09-05 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의 조성물
EP4327827A3 (en) 2019-12-30 2024-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
AU2022292554A1 (en) 2021-06-14 2024-01-04 Scorpion Therapeutics, Inc. Urea derivatives which can be used to treat cancer
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1903899A (en) 1933-04-18 Cabboxylic acid abylides oe the benzene sebies and process oe making
DE522788C (de) 1928-11-01 1931-04-15 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Carbonsaeurearyliden der Benzolreihe
US1909960A (en) 1929-08-06 1933-05-23 Du Pont Intermediate for azo dyes
BE611898A (sk) 1960-12-23
US3755332A (en) 1971-07-01 1973-08-28 Ciba Geigy Corp Substituted 4 indazolaminoquinolines
DE2812252A1 (de) 1978-03-21 1979-10-04 Bayer Ag 1,2,4-triazol-blockierte polyisocyanate als vernetzer fuer lackbindemittel
US4524168A (en) 1981-11-18 1985-06-18 Ciba-Geigy Corporation Process for the mass coloration of polymers
US4749729A (en) 1984-06-21 1988-06-07 American Cyanamid Company Epoxy resin compositions curable above 160 F. and below 250 F.
AU2552492A (en) 1991-08-23 1993-03-16 United States of America as represented by The Secretary Department of Health and Human Services, The Raf protein kinase therapeutics
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
WO1997005878A1 (en) 1995-08-10 1997-02-20 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
CA2230082C (en) 1995-08-22 2005-07-05 Japan Tobacco Inc. Amide compounds and use thereof
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
JPH09124571A (ja) 1995-11-01 1997-05-13 Japan Tobacco Inc アミド化合物及びその用途
GB9604926D0 (en) 1996-03-08 1996-05-08 Sandoz Ltd Organic compounds
EP0922042A1 (en) 1996-08-09 1999-06-16 Smithkline Beecham Corporation Novel piperazine containing compounds
GB9623833D0 (en) 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
DE69810134T2 (de) 1997-09-23 2003-10-09 Astrazeneca Ab, Soedertaelje Amide derivativen zur behandlung von durch cytokinen vermittelten krankheiten
HUP0102295A3 (en) 1998-05-15 2002-11-28 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
ATE282023T1 (de) 1998-05-15 2004-11-15 Astrazeneca Ab Benzamid-derivate zur behandlung cytokin- vermittelter krankheiten
PL345817A1 (en) 1998-08-04 2002-01-14 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
SK285520B6 (sk) 1998-09-25 2007-03-01 Astrazeneca Ab Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na prípravu liečiva na liečbu stavov sprostredkovaných cytokínmi
AU761552B2 (en) 1998-10-01 2003-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CZ300293B6 (cs) 1999-03-17 2009-04-15 Astrazeneca Ab Nové amidové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
SK13132001A3 (sk) 1999-03-17 2002-02-05 Astrazeneca Ab Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HK1038556A1 (en) 2002-03-22
HUP0104060A3 (en) 2002-04-29
PL346854A1 (en) 2002-03-11
AU6103499A (en) 2000-04-17
EP1115707A1 (en) 2001-07-18
TR200100840T2 (tr) 2001-10-22
KR100618074B1 (ko) 2006-08-30
CN1146542C (zh) 2004-04-21
AU761361B2 (en) 2003-06-05
ID28267A (id) 2001-05-10
HUP0104060A2 (hu) 2002-03-28
DE69912823D1 (de) 2003-12-18
BR9913947A (pt) 2001-06-12
CN1319092A (zh) 2001-10-24
JP2002525358A (ja) 2002-08-13
NO20011492L (no) 2001-05-23
KR20010085828A (ko) 2001-09-07
DK1115707T3 (da) 2004-03-01
IL141979A0 (en) 2002-03-10
EP1115707B1 (en) 2003-11-12
RU2219171C2 (ru) 2003-12-20
NO318800B1 (no) 2005-05-09
NO20011492D0 (no) 2001-03-23
US6455520B1 (en) 2002-09-24
SK4212001A3 (en) 2001-08-06
ATE254105T1 (de) 2003-11-15
DE69912823T2 (de) 2004-09-23
PT1115707E (pt) 2004-04-30
WO2000018738A1 (en) 2000-04-06
ES2211172T3 (es) 2004-07-01
NZ509836A (en) 2003-06-30
IL141979A (en) 2006-08-20
CA2340454A1 (en) 2000-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6455520B1 (en) Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors
US7060700B2 (en) Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
US7442704B2 (en) Amide derivatives
US6794380B2 (en) Amide derivatives
CZ301971B6 (cs) Amidový derivát, zpusob jeho prípravy, farmaceutický prostredek, který ho obsahuje, a použití tohoto derivátu pro prípravu léciva
CZ20011093A3 (cs) Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ2001439A3 (cs) Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
MXPA01002385A (en) Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors