JP2002525358A - ベンズアミド誘導体及びサイトカイン阻害剤としてのその使用 - Google Patents

ベンズアミド誘導体及びサイトカイン阻害剤としてのその使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(I)： 【化１】 [式中、R3は(1-6C)アルキルまたはハロゲノであり；mは0〜3であり、pは0〜2であり、qは0〜4であり；R1及びR2はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル及びシアノなどの基であり；R4は、アミノ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1-6C)アルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ及びヘテロサイクリル-(1-6C)アルコキシなどの塩基性の基であり；Q 2は、場合により置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール-(1-6C)アルコキシなどの基である｝のアミド誘導体；または医薬的に許容可能なその塩若しくはin-vivo開裂可能なエステル類；その製造プロセス、それらを含む医薬組成物及びサイトカインにより媒介された疾患または症状の処置におけるそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、サイトカイン媒介疾患の阻害剤として有用な特定のアミノ誘導体に
関する。本発明は、本発明のアミド誘導体の製造プロセス、それらを含む医薬組
成物及びたとえば、サイトカイン媒介疾患を阻害することによる治療法における
それらの使用にも関する。
【０００２】 本発明で開示するアミド誘導体は、腫瘍壊死因子(以後、TNFという)、たとえ
ば、TNFαなど及び種々のインターロイキン(以後、ILという)ファミリー、たと
えば、IL-1、IL-6及びIL-8などのサイトカイン生産の阻害剤である。したがって
、本発明の化合物は、サイトカイン類の生産過剰、たとえばTNFαまたはIL-1の
生産過剰が起きる疾患または症状の処置に有用である。サイトカイン類は種々の
細胞(たとえば、単球細胞及びマクロファージ)により生産され、疾患または症状
(たとえば、炎症及び免疫調節)で重要と考えられている種々の生理学的作用を与
えることが知られている。たとえば、TNFα及びIL-1は、病状(たとえば、炎症及
びアレルギー性疾患)及びサイトカイン-誘発毒性の病理学に寄与すると考えられ
る細胞シグナリングカスケード(cell signalling cascade)に関連してきた。
特定の細胞系では、TNFα生産は他のサイトカイン類(たとえば、IL-1)の生産に
先立ち、これを仲介することも公知である。
【０００３】 サイトカイン類の異常レベルは、たとえば、生理学的に活性なエイコサノイド
類(たとえば、プロスタグランジン類及びロイコトリエン類)の生産、蛋白質分解
酵素(たとえば、コラゲナーゼ)の放出の刺激、免疫系(たとえば、T-ヘルパー細
胞の刺激による)活性化、カルシウムの再吸収を導く破骨細胞の活性化、(たとえ
ば、軟骨)からのプロテオグリカンの放出の刺激、細胞増殖及び脈管形成の刺激
にも関係してきた。
【０００４】 サイトカイン類は、病状(たとえば、炎症及びアレルギー性疾患)、たとえば、
関節の炎症(特に、リウマチ様動脈炎、変形性関節症及び痛風)、胃腸管の炎症(
特に、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病及び胃炎)、皮膚疾患(特に、乾
癬、湿疹及び皮膚炎)及び呼吸性疾患(特に、喘息、気管支炎、アレルギー性微線
及び大人の呼吸窮迫症候群)の発症及び発現、種々の心血管及び脳血管性障害(た
とえば、鬱血性心疾患、心筋梗塞、アテローム斑の形成、高血圧、血小板凝集、
口峡炎、発作、再潅流障害、再狭窄及び末梢血管疾患を含む血管損傷)、及びた
とえば、種々の骨の代謝障害(たとえば、老人性及び閉経後骨粗鬆症を含む骨粗
鬆症、パジェット病、骨転移、高カルシウム血症、上皮小体機能亢進症、骨硬化
症、骨石化症及び歯周炎)、並びにリウマチ様動脈炎及び変形性関節症を併発し
得る骨代謝における異常変化の発症及び発現にも関与していると考えられている
。過剰サイトカイン生産は、細菌、真菌及び／またはウイルス感染症の特定の合
併症(たとえば、エンドトキシックショック、敗血症ショック及びトキシック症
候群)の媒介、及びCNS外科手術または外傷の特定の合併症(たとえば、神経外傷
及び虚血性脳卒中)の媒介にも関与してきた。過剰サイトカイン生産は、軟骨ま
たは筋肉再吸収、肺線維症、硬変、腎線維症を含む疾患、特定の慢性疾患[たと
えば、難病及び後天性免疫不全(AIDS)、腫瘍侵襲及び腫瘍転移並びに多発性硬化
症]に知見される悪液質の発生または悪化にも関係してきた。
【０００５】 リウマチ様動脈炎を引き起こす細胞シグナリングカスケードによって果たされ
る中心的役割の証拠は、TNFαの抗体の臨床研究における効果によって提供され
てきた(The Lancet、1994年、344巻、1125頁及びBritish Journal of Rheum atology 、1995年、34巻、334頁)。
【０００６】 このように、サイトカイン類(たとえば、TNFα及びIL-1)は、かなり広範囲の
疾患及び症状の重要な媒介物質であると考えられている。したがって、これらの
サイトカイン類の生産及び／または作用を阻害すると、このような疾患及び症状
の予防、制御または処置に有用であると考えられる。
【０００７】 本発明に開示されている化合物が単一の生物学的プロセスにおける作用によっ
てのみ医薬活性をもつとは考えないが、本発明の化合物は酵素p38キナーゼを阻
害することによりサイトカイン類の作用を阻害すると考えられている。p38キナ
ーゼ[またはサイトカイン抑制型結合蛋白質(以後、CSBPという)及び再活性化キ
ナーゼ(以後、RKという)としても知られる]は、イオン化照射、細胞毒性薬剤、
及びトキシン類、たとえばエンドトキシン類(細菌性リポ多糖体類など)により、
並びに種々の薬剤、たとえば、サイトカイン類(TNFα及びIL-1など)により誘発
された生理学的ストレスによって活性化されることが知られている、酵素のマイ
トジェン-活性化蛋白質(以後、MAPという)キナーゼファミリーの一員である。p3
8キナーゼは、サイトカイン類(TNFα及びIL-1など)の生合成及び排出を誘導する
酵素段階のカスケードに含まれる特定の細胞内蛋白質をリン酸化することが知ら
れている。p38キナーゼの公知の阻害剤は、Expert Opinions on Therapeutic Patents 、1997年、7巻、729〜733頁でG.J.Hansonらにより再調査されてきた。
p38キナーゼは、p38α及びp38βとして識別されるイソ形で存在することが知ら
れている。
【０００８】 本発明で開示する化合物は、サイトカイン類、たとえばTNF、特にTNFα及び種
々のインターロイキン類、特にIL-1の生産の阻害剤である。 本発明の一側面では、式I：
【０００９】
【化６】
【００１０】 [式中、R3は(1-6C)アルキルまたはハロゲノであり； mは0、1、2または3であり； R1は、ヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニト
ロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、(1-6C)アルキル、(2-6C)ア
ルケニル、(2-6C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-3C)アルキレンジオキシ、
(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル
、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカル
ボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイ
ル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(1-6C)アルカノイルアミ
ノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイ
ル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスル
ホニルアミノ、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)
アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル
、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)
アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)ア
ルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)
アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、ハロゲノ-(
2-6C)アルコキシ、ヒドロキシ-(2-6C)アルコキシ、(1-6C)アルコキシ-(2-6C)ア
ルコキシ、シアノ-(1-6C)アルコキシ、カルボキシ-(1-6C)アルコキシ、(1-6C)ア
ルコキシカルボニル-(1-6C)アルコキシ、カルバモイル-(1-6C)アルコキシ、N-(1
-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルコキシ、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバ
モイル-(1-6C)アルコキシ、アミノ-(2-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ-(
2-6C)アルコキシ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルコキシ、ハロゲノ-(2
-6C)アルキルアミノ、ヒドロキシ-(2-6C)アルキルアミノ、(1-6C)アルコキシ-(2
-6C)アルキルアミノ、シアノ-(1-6C)アルキルアミノ、カルボキシ-(1-6C)アルキ
ルアミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルアミノ、カルバモイル-
(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ
、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ、アミノ-(2-6C
)アルキルアミノ、(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)ア
ルキル]アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ハロゲノ-(1-6C)アル
キルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヒドロキシ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)ア
ルキル-(1-6C)アルコキシ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-シアノ-(1
-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-カルボキシ-(1-6C)アルキルアミノ、N-
(1-6C)アルキル-(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)
アルキル-カルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-N-(1-6C)ア
ルキルカルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-N,N-ジ-[(1-6C)
アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-アミノ-(2-6
C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルア
ミノ、N-(1-6C)アルキル-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、
ハロゲノ-(2-6C)アルカノイルアミノ、ヒドロキシ-(2-6C)アルカノイルアミノ、
(1-6C)アルコキシ-(2-6C)アルカノイルアミノ、シアノ-(2-6C)アルカノイルアミ
ノ、カルボキシ-(2-6C)アルカノイルアミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル-(2-6
C)アルカノイルアミノ、カルバモイル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)ア
ルキルカルバモイル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カル
バモイル-(2-6C)アルカノイルアミノ、アミノ-(2-6C)アルカノイルアミノ、(1-6
C)アルキルアミノ-(2-6C)アルカノイルアミノ、またはジ-[(1-6C)アルキル]アミ
ノ-(2-6C)アルカノイルアミノであるか、 R1はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、アリール-(1-6C)アルコキシ、アリー
ルオキシ、アリールアミノ、N-(1-6C)アルキル-アリールアミノ、アリール-(1-6
C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-アリール-(1-6C)アルキルアミノ、アロイ
ルアミノ、アリールスルホニルアミノ、N-アリールスルファモイル、アリール-(
2-6C)アルカノイルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1-6C)アルコキシ、ヘテロアリールア
ミノ、N-(1-6C)アルキル-ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール-(1-6C)アルキ
ルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヘテロアリール-(1-6C)アルキルアミノ、ヘテロア
リールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、N-ヘテロアリール
スルファモイル、ヘテロアリール-(2-6C)アルカノイルアミノ、ヘテロサイクリ
ル、ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイ
クリル-(1-6C)アルコキシ、ヘテロサイクリルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヘテロ
サイクリルアミノ、ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキ
ル-ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミ
ノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ、N-ヘテロサイクリルスルファモイル若
しくはヘテロサイクリル-(2-6C)アルカノイルアミノであり、ここでR1置換基中
のどのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基も場合により、ヒド
ロキシ、ハロゲノ、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、カルボキシ、(1-6C)ア
ルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル
]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、アミノ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-
6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、
(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)ア
ルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(
1-6C)アルキル、アリール及びアリール-(1-6C)アルキルから選択される１または
２個の置換基を保持することができ； pは0、1または2であり； R2は、ヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニト
ロ、アミノ、カルボキシ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(1-6C)アルキル、(2-6
C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノま
たはジ-[(1-6C)アルキル]アミノであり； R4は、アミノ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、アミノ-(1
-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]ア
ミノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(2-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C
)アルコキシ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルコキシ、アミノ-(2-6C)ア
ルキルアミノ、(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アル
キル]アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-アミノ-(2-6C)アルキル
アミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1
-6C)アルキル-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、アミノ-(2-6
C)アルカノイルアミノ、(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルカノイルアミノまた
はジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルカノイルアミノであるか、 R4は、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリールオキ
シ、ヘテロアリール-(1-6C)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、N-(1-6C)アル
キル-ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)
アルキル-ヘテロアリール-(1-6C)アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルア
ミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、N-ヘテロアリールスルファモイル、ヘ
テロアリール-(2-6C)アルカノイルアミノ、ヘテロアリール-(1-6C)アルコキシ-(
1-6C)アルキル、ヘテロアリール-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-
6C)アルキル-ヘテロアリール-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ヘテロサ
イクリル、ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテ
ロサイクリル-(1-6C)アルコキシ、ヘテロサイクリルアミノ、N-(1-6C)アルキル-
ヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)
アルキル-ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニ
ルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ、N-ヘテロサイクリルスルファモ
イル、ヘテロサイクリル-(2-6C)アルカノイルアミノ、ヘテロサイクリル-(1-6C)
アルコキシ-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)
アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルアミノ-(1-
6C)アルキルであり、 ここで2個の炭素原子に結合しているCH2基を含むか、1個の炭素原子に結合して
いるCH3基を含む上記定義のR4置換基のいずれも場合により、前記のそれぞれのC
H2またはCH3基上に、ヒドロキシ、アミノ、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキル
アミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ及びヘテロサイクリルから選択される置換
基を保持することができ、 ここでR4置換基中のどのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロサイクリ
ル基も場合によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、
カルボキシ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N, N -ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、アミノ、(1-6C)ア
ルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロ
キシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アル
キル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1
-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、アリール及びアリール-(1-6C)アルキル
から選択される１または２個の置換基を保持することができ； qは0、1、2、3または4であり；及び Q2は、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1-6C)アルコ
キシ、ヘテロアリールアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヘテロアリールアミノ、ヘテ
ロアリール-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヘテロアリール-(1-6C)
アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニル
アミノ、N-ヘテロアリールスルファモイルまたはヘテロアリール-(2-6C)アルカ
ノイルアミノであり、及び Q2は場合により、ヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカ
プト、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、(1-6C)アルキル
、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-3C)アルキレン
ジオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキル
スルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アル
コキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]
カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(1-6C)アルカ
ノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]ス
ルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)ア
ルカンスルホニルアミノ、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキ
ル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C
)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミ
ノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニル
-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイ
ル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、
ハロゲノ-(2-6C)アルコキシ、ヒドロキシ-(2-6C)アルコキシ、(1-6C)アルコキシ
-(2-6C)アルコキシ、シアノ-(1-6C)アルコキシ、カルボキシ-(1-6C)アルコキシ
、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルコキシ、カルバモイル-(1-6C)アルコ
キシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルコキシ、N,N-ジ-[(1-6C)アル
キル]カルバモイル-(1-6C)アルコキシ、アミノ-(2-6C)アルコキシ、(1-6C)アル
キルアミノ-(2-6C)アルコキシ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルコキシ
、ハロゲノ-(2-6C)アルキルアミノ、ヒドロキシ-(2-6C)アルキルアミノ、(1-6C)
アルコキシ-(2-6C)アルキルアミノ、シアノ-(1-6C)アルキルアミノ、カルボキシ
-(1-6C)アルキルアミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルアミノ、
カルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)ア
ルキルアミノ、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ、
アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルアミノ、
ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ハロゲ
ノ-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヒドロキシ-(2-6C)アルキルアミ
ノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルコキシ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アル
キル-シアノ-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-カルボキシ-(1-6C)アル
キルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルア
ミノ、N-(1-6C)アルキル-カルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキ
ル-N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-N ,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキ
ル-アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルキルアミノ-(2
-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)ア
ルキルアミノ、ハロゲノ-(2-6C)アルカノイルアミノ、ヒドロキシ-(2-6C)アルカ
ノイルアミノ、(1-6C)アルコキシ-(2-6C)アルカノイルアミノ、シアノ-(2-6C)ア
ルカノイルアミノ、カルボキシ-(2-6C)アルカノイルアミノ、(1-6C)アルコキシ
カルボニル-(2-6C)アルカノイルアミノ、カルバモイル-(2-6C)アルカノイルアミ
ノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N,N-ジ-[(1-6C
)アルキル]カルバモイル-(2-6C)アルカノイルアミノ、アミノ-(2-6C)アルカノイ
ルアミノ、(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルカノイルアミノ、ジ-[(1-6C)アル
キル]アミノ-(2-6C)アルカノイルアミノ、アリール、アリール-(1-6C)アルキル
、アリール-(1-6C)アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、N-(1-6C)ア
ルキル-アリールアミノ、アリール-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-
アリール-(1-6C)アルキルアミノ、アロイルアミノ、アリールスルホニルアミノ
、N-アリールスルファモイル、アリール-(2-6C)アルカノイルアミノ、ヘテロア
リール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリ
ール-(1-6C)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヘテロアリ
ールアミノ、ヘテロアリール-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヘテロ
アリール-(1-6C)アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロア
リールスルホニルアミノ、N-ヘテロアリールスルファモイル、ヘテロアリール-(
2-6C)アルカノイルアミノ、ヘテロアリール-(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル
、ヘテロアリール-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-
ヘテロアリール-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、ヘ
テロサイクリル-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル-
(1-6C)アルコキシ、ヘテロサイクリルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヘテロサイク
リルアミノ、ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヘテ
ロサイクリル-(1-6C)アルキルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、ヘ
テロサイクリルスルホニルアミノ、N-ヘテロサイクリルスルファモイル、ヘテロ
サイクリル-(2-6C)アルカノイルアミノ、ヘテロサイクリル-(1-6C)アルコキシ-(
1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル及びN -(1-6C)アルキル-ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルから
選択される１、２または３個の置換基で置換されており； ここで2個の炭素原子に結合しているCH2基を含むか、1個の炭素原子に結合して
いるCH3基を含む上記定義のQ2上の置換基のいずれも、場合により前記のそれぞ
れのCH2またはCH3基上に、ヒドロキシ、アミノ、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アル
キルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ及びヘテロサイクリルから選択される
置換基を保持することができ、 ここでQ2上の置換基中のどのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロサイ
クリル基も、場合によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコ
キシ、カルボキシ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイ
ル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、アミノ、(1-
6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、
ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C
)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、
ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、アリール及びアリール-(1-6C)ア
ルキルから選択される１または２個の置換基を保持することができる]のアミド
誘導体；またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo開裂可能なエステル
を提供する。
【００１１】 本発明の別の側面では、 式I[式中、R3は(1-6C)アルキルまたはハロゲノであり； mは0、1、2または3であり； R1は、ヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニト
ロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、(1-6C)アルキル、(2-6C)ア
ルケニル、(2-6C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-3C)アルキレンジオキシ、
(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル
、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカル
ボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイ
ル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(1-6C)アルカノイルアミ
ノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイ
ル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスル
ホニルアミノ、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)
アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル
、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)
アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)ア
ルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)
アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、ハロゲノ-(
2-6C)アルコキシ、ヒドロキシ-(2-6C)アルコキシ、(1-6C)アルコキシ-(2-6C)ア
ルコキシ、シアノ-(1-6C)アルコキシ、カルボキシ-(1-6C)アルコキシ、(1-6C)ア
ルコキシカルボニル-(1-6C)アルコキシ、カルバモイル-(1-6C)アルコキシ、N-(1
-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルコキシ、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバ
モイル-(1-6C)アルコキシ、アミノ-(2-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ-(
2-6C)アルコキシ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルコキシ、ハロゲノ-(2
-6C)アルキルアミノ、ヒドロキシ-(2-6C)アルキルアミノ、(1-6C)アルコキシ-(2
-6C)アルキルアミノ、シアノ-(1-6C)アルキルアミノ、カルボキシ-(1-6C)アルキ
ルアミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルアミノ、カルバモイル-
(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ
、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ、アミノ-(2-6C
)アルキルアミノ、(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)ア
ルキル]アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ハロゲノ-(1-6C)アル
キルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヒドロキシ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)ア
ルキル-(1-6C)アルコキシ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-シアノ-(1
-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-カルボキシ-(1-6C)アルキルアミノ、N-
(1-6C)アルキル-(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)
アルキル-カルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-N-(1-6C)ア
ルキルカルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-N,N-ジ-[(1-6C)
アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-アミノ-(2-6
C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルア
ミノ、N-(1-6C)アルキル-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、
ハロゲノ-(2-6C)アルカノイルアミノ、ヒドロキシ-(2-6C)アルカノイルアミノ、
(1-6C)アルコキシ-(2-6C)アルカノイルアミノ、シアノ-(2-6C)アルカノイルアミ
ノ、カルボキシ-(2-6C)アルカノイルアミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル-(2-6
C)アルカノイルアミノ、カルバモイル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)ア
ルキルカルバモイル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カル
バモイル-(2-6C)アルカノイルアミノ、アミノ-(2-6C)アルカノイルアミノ、(1-6
C)アルキルアミノ-(2-6C)アルカノイルアミノ、またはジ-[(1-6C)アルキル]アミ
ノ-(2-6C)アルカノイルアミノであるか、 R1はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、アリール-(1-6C)アルコキシ、アリー
ルオキシ、アリールアミノ、N-(1-6C)アルキル-アリールアミノ、アリール-(1-6
C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-アリール-(1-6C)アルキルアミノ、アロイ
ルアミノ、アリールスルホニルアミノ、N-アリールスルファモイル、アリール-(
2-6C)アルカノイルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1-6C)アルコキシ、ヘテロアリールア
ミノ、N-(1-6C)アルキル-ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール-(1-6C)アルキ
ルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヘテロアリール-(1-6C)アルキルアミノ、ヘテロア
リールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、N-ヘテロアリール
スルファモイル、ヘテロアリール-(2-6C)アルカノイルアミノ、ヘテロサイクリ
ル、ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイ
クリル-(1-6C)アルコキシ、ヘテロサイクリルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヘテロ
サイクリルアミノ、ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキ
ル-ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミ
ノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ、N-ヘテロサイクリルスルファモイル若
しくはヘテロサイクリル-(2-6C)アルカノイルアミノであり、ここでR1置換基中
のどのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基も場合により、ヒド
ロキシ、ハロゲノ、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、カルボキシ、(1-6C)ア
ルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル
]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、アミノ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(
1-6C)アルキル]アミノから選択される１または２個の置換基を保持することがで
き； pは0、1または2であり； R2は、ヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニト
ロ、アミノ、カルボキシ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(1-6C)アルキル、(2-6
C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノま
たはジ-[(1-6C)アルキル]アミノであり； R4は、アミノ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、アミノ-(1
-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]ア
ミノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(2-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C
)アルコキシ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルコキシ、アミノ-(2-6C)ア
ルキルアミノ、(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アル
キル]アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-アミノ-(2-6C)アルキル
アミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1
-6C)アルキル-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、アミノ-(2-6
C)アルカノイルアミノ、(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルカノイルアミノまた
はジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルカノイルアミノであるか、 R4は、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリールオキ
シ、ヘテロアリール-(1-6C)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、N-(1-6C)アル
キル-ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)
アルキル-ヘテロアリール-(1-6C)アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルア
ミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、N-ヘテロアリールスルファモイル、ヘ
テロアリール-(2-6C)アルカノイルアミノ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリ
ル-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル-(1-6C)アルコ
キシ、ヘテロサイクリルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヘテロサイクリルアミノ、
ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヘテロサイクリル
-(1-6C)アルキルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、ヘテロサイクリ
ルスルホニルアミノ、N-ヘテロサイクリルスルファモイルまたはヘテロサイクリ
ル-(2-6C)アルカノイルアミノであり、 R4置換基中のどのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロサイクリル基も
場合によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、カルボ
キシ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[
(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、アミノ、(1-6C)アルキル
アミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択される１または２個の置換基を
保持することができ； qは0、1、2、3または4であり；及び Q2は、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1-6C)アルコ
キシ、ヘテロアリールアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヘテロアリールアミノ、ヘテ
ロアリール-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヘテロアリール-(1-6C)
アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニル
アミノ、N-ヘテロアリールスルファモイルまたはヘテロアリール-(2-6C)アルカ
ノイルアミノであり、及び Q2は場合により、ヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカ
プト、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、(1-6C)アルキル
、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-3C)アルキレン
ジオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキル
スルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アル
コキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]
カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(1-6C)アルカ
ノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]ス
ルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)ア
ルカンスルホニルアミノ、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキ
ル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C
)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミ
ノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニル
-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイ
ル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、
ハロゲノ-(2-6C)アルコキシ、ヒドロキシ-(2-6C)アルコキシ、(1-6C)アルコキシ
-(2-6C)アルコキシ、シアノ-(1-6C)アルコキシ、カルボキシ-(1-6C)アルコキシ
、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルコキシ、カルバモイル-(1-6C)アルコ
キシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルコキシ、N,N-ジ-[(1-6C)アル
キル]カルバモイル-(1-6C)アルコキシ、アミノ-(2-6C)アルコキシ、(1-6C)アル
キルアミノ-(2-6C)アルコキシ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルコキシ
、ハロゲノ-(2-6C)アルキルアミノ、ヒドロキシ-(2-6C)アルキルアミノ、(1-6C)
アルコキシ-(2-6C)アルキルアミノ、シアノ-(1-6C)アルキルアミノ、カルボキシ
-(1-6C)アルキルアミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルアミノ、
カルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)ア
ルキルアミノ、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ、
アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルアミノ、
ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ハロゲ
ノ-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヒドロキシ-(2-6C)アルキルアミ
ノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルコキシ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アル
キル-シアノ-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-カルボキシ-(1-6C)アル
キルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルア
ミノ、N-(1-6C)アルキル-カルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキ
ル-N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-N ,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキ
ル-アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルキルアミノ-(2
-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)ア
ルキルアミノ、ハロゲノ-(2-6C)アルカノイルアミノ、ヒドロキシ-(2-6C)アルカ
ノイルアミノ、(1-6C)アルコキシ-(2-6C)アルカノイルアミノ、シアノ-(2-6C)ア
ルカノイルアミノ、カルボキシ-(2-6C)アルカノイルアミノ、(1-6C)アルコキシ
カルボニル-(2-6C)アルカノイルアミノ、カルバモイル-(2-6C)アルカノイルアミ
ノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N,N-ジ-[(1-6C
)アルキル]カルバモイル-(2-6C)アルカノイルアミノ、アミノ-(2-6C)アルカノイ
ルアミノ、(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルカノイルアミノ、ジ-[(1-6C)アル
キル]アミノ-(2-6C)アルカノイルアミノ、アリール、アリール-(1-6C)アルキル
、アリール-(1-6C)アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、N-(1-6C)ア
ルキル-アリールアミノ、アリール-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-
アリール-(1-6C)アルキルアミノ、アロイルアミノ、アリールスルホニルアミノ
、N-アリールスルファモイル、アリール-(2-6C)アルカノイルアミノ、ヘテロア
リール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリ
ール-(1-6C)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヘテロアリ
ールアミノ、ヘテロアリール-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヘテロ
アリール-(1-6C)アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロア
リールスルホニルアミノ、N-ヘテロアリールスルファモイル、ヘテロアリール-(
2-6C)アルカノイルアミノ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキ
ル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル-(1-6C)アルコキシ、ヘテロサ
イクリルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリ
ル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキ
ルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルア
ミノ、N-ヘテロサイクリルスルファモイル及びヘテロサイクリル-(2-6C)アルカ
ノイルアミノから選択される１、２または３個の置換基で置換されており； ここでQ2上の置換基中のどのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロサイ
クリル基も、場合によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコ
キシ、カルボキシ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイ
ル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、アミノ、(1-
6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択される１または２個
の置換基を保持することができる]のアミド誘導体；またはその医薬的に許容可
能な塩若しくはin-vivo開裂可能なエステルを提供する。
【００１２】 本明細書中、一般的な「アルキル」なる用語は、直鎖及び分岐鎖アルキル基の
いずれをも包含するものとする。しかし、たとえば「プロピル」などの個々のア
ルキル基を参照する場合には、直鎖型のみに特有であり、たとえば「イソプロピ
ル」などの個々の分岐鎖アルキル基を参照する場合には、分岐鎖型のみに特有で
ある。他の一般的な用語に対しても同様の慣例に従う。
【００１３】 上記定義の式Iの化合物のあるものにおいては、１つ以上の不斉炭素原子によ
り光学活性形またはラセミ形で存在できると考えられるが、本発明は、サイトカ
イン類、特にTNFを阻害する特性をもつ光学的に活性な形またはラセミ形の全て
をその定義中に含むものとする。光学的に活性な形の合成は、当業者に公知の有
機化学の標準的な方法、たとえば、光学的に活性な出発物質からの合成により、
またはラセミ形の分割により、実施することができる。同様に、TNFに対する阻
害特性は、以後参照する標準的な研究室法を使用して評価することができる。
【００１４】 上記に参照する一般的な基の好適なものとしては、以下に挙げるものがある。 R1に関して、またはQ2(アリールであるとき)上の置換基に関して、またはR1置
換基中若しくはQ2上の置換基中のアリール基に関して好適なものとしては、たと
えば、フェニルまたはナフチルがあり、フェニルが好ましい。
【００１５】 R1、R4若しくはQ2(ヘテロアリールであるとき)に関して、R1若しくはR4置換基
またはQ2基中のヘテロアリール基に関して、Q2(ヘテロアリールであるとき)上の
置換基に関してまたはQ2上の置換基中のヘテロアリール基に関して好適なものは
、たとえば、それぞれ酸素、窒素及び硫黄から選択される５個以下の環ヘテロ原
子を含む芳香族の5-若しくは6-員の単環式環、9-若しくは10-員の二環式環また
は13-若しくは14-員の三環式環、たとえば、フリル、ピロリル、チエニル、オキ
サゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピ
リジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアゼニル、ベン
ゾフラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイ
ミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、
イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル
、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、S,S-ジオキソジベ
ンゾチオフェニル、キサンテニル、ジベンゾ-1,4-ジオキシニル、フェノキサチ
イニル、フェノキサジニル、ジベンゾチイニル、フェノチアジニル、チアントレ
ニル、ベンゾフロピリジル、ピロリドインドリル、アクリジニルまたはフェナン
トリジニルであり、好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾ
チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、
インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キ
ノキサリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチ
オフェニルまたはキサンテニルであり、より好ましくは、フリル、チエニル、イ
ソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラザニル
、キノリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニルまたはジベンゾチオフェニルであ
る。
【００１６】 R1若しくはR4に関して、またはR4若しくはQ2(ヘテロサイクリルであるとき)上
の置換基に関して、またはR1若しくはR4置換基中またはQ2上の置換基中のヘテロ
サイクリル基に関して好適なものは、たとえば、酸素、窒素及び硫黄から選択さ
れる５個以下のヘテロ原子を含む、非-芳香族の飽和または一部飽和の5-〜10-員
の単環式または二環式環であり、たとえば、ピロリニル、ピロリジニル、モルホ
リニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、
ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルまたはテ
トラヒドロピリミジニルがあり、好ましくはピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-
イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イ
ルがある。
【００１７】 種々のR1、R2、R3若しくはR4基に関して、またはR4若しくはQ2上またはR1若し
くはR4中のアリール、ヘテロアリール若しくはヘテロサイクリル基またはQ2上の
置換基上のアリール、ヘテロアリール若しくはヘテロサイクリル上の種々の置換
基に関しては、以下のものが挙げられる。
【００１８】 ハロゲノに関しては、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード； (1-6C)アルキルに関しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びte rt -ブチル； (2-6C)アルケニルに関しては、ビニル及びアリル； (2-6C)アルキニルに関しては、エチニル及び2-プロピニル； (1-6C)アルコキシに関しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ及びブトキシ； (1-6C)アルコキシカルボニルに関しては、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル及びtert-ブトキシカルボニル； N-(1-6C)アルキルカルバモイルに関しては、N-メチルカルバモイル、N-エチル
カルバモイル及びN-プロピルカルバモイル； N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイルに関しては、N,N-ジメチルカルバモイ
ル、N-エチル-N-メチルカルバモイル及びN,N-ジエチルカルバモイル； (2-6C)アルカノイルに関しては、アセチル及びプロピオニル； (1-6C)アルキルアミノに関しては、メチルアミノ、エチルアミノ及びプロピル
アミノ； ジ-[(1-6C)アルキル]アミノに関しては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及
びN-エチル-N-メチルアミノ； ハロゲノ-(1-6C)アルキルに関しては、フルオロメチル、クロロメチル、ブロ
モメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、2-フルオロエ
チル、2-クロロエチル及び2-ブロモエチル； ヒドロキシ-(1-6C)アルキルに関しては、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエ
チル、1-ヒドロキシエチル及び3-ヒドロキシプロピル； (1-4C)アルコキシ-(1-6C)アルキルに関しては、メトキシメチル、エトキシメ
チル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル及び3-メトキシ
プロピル； シアノ-(1-6C)アルキルに関しては、シアノメチル、2-シアノエチル、1-シア
ノエチル及び3-シアノプロピル； アミノ-(1-6C)アルキルに関しては、アミノメチル、2-アミノエチル、1-アミ
ノエチル及び3-アミノプロピル； (1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルに関しては、メチルアミノメチル、エ
チルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、2-エチルア
ミノエチル及び3-メチルアミノプロピル； ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルに関しては、ジメチルアミノメチ
ル、ジエチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル
及び3-ジメチルアミノプロピルが挙げられる。
【００１９】 R1、R4またはQ2に関する好適なもの及びR1、R4またはQ2上の置換基に関して好
適なものとしては、以下のもの： アリール-(1-6C)アルキルに関しては、ベンジル、2-フェニルエチル、2-フェ
ニルプロピル及び3-フェニルプロピル； アリール-(1-6C)アルコキシに関しては、ベンジルオキシ及び2-フェニルエト
キシ； アリールオキシに関しては、フェニル及び2-ナフチルオキシ； アリールアミノに関しては、アニリノ； N-(1-6C)アルキル-アリールアミノに関しては、N-メチルアニリノ及びN-エチ
ルアニリノ； アリール-(1-6C)アルキルアミノに関しては、ベンジルアミノ、2-フェニルエ
チルアミノ、2-フェニルプロピルアミノ及び3-フェニルプロピルアミノ； N-(1-6C)アルキル-アリール-(1-6C)アルキルアミノに関しては、N-ベンジル- N -メチルアミノ； アロイルアミノに関しては、ベンズアミド及び2-ナフトイルアミノ； アリールスルホニルアミノに関しては、ベンゼンスルホニルアミド； N-アリールスルファモイルに関しては、N-フェニルスルファモイル； アリール-(2-6C)アルカノイルアミノに関しては、フェニルアセタミド及び3-
フェニルプロピオンアミド； ヘテロアリール-(1-6C)アルキルに関しては、ヘテロアリールメチル、2-ヘテ
ロアリールエチル、2-ヘテロアリールプロピル及び3-ヘテロアリールプロピル； ヘテロアリール-(1-6C)アルコキシに関しては、ヘテロアリールメトキシ及び2
-ヘテロアリールエトキシ； N-(1-6C)アルキル-ヘテロアリールアミノに関しては、N-メチルヘテロアリー
ルアミノ； ヘテロアリール-(1-6C)アルキルアミノに関しては、ヘテロアリールメチルア
ミノ、2-ヘテロアリールエチルアミノ及び3-ヘテロアリールプロピルアミノ； N-(1-6C)アルキル-ヘテロアリール(1-6C)アルキルアミノに関しては、N-メチ
ルヘテロアリールメチルアミノ及びN-メチル-2-ヘテロアリールエチルアミノ； ヘテロアリール-(2-6C)アルカノイルアミノに関しては、ヘテロアリールアセ
トアミド及び3-ヘテロアリールプロピオンアミド； ヘテロアリール-(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキルに関しては、ヘテロアリー
ルメトキシメチル、2-ヘテロアリールエトキシメチル及び3-ヘテロアリールプロ
ポキシメチル； ヘテロアリール-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルに関しては、ヘテロア
リールメチルアミノメチル、2-ヘテロアリールエチルアミノメチル及び3-ヘテロ
アリールプロピルアミノメチル； N-(1-6C)アルキル-ヘテロアリール-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルに
関しては、N-ヘテロアリールメチル-N-メチルアミノメチル、N-(2-ヘテロアリー
ルエチル)-N-メチルアミノメチル及びN-(3-ヘテロアリールプロピル)-N-メチル
アミノメチル； ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルに関しては、ヘテロサイクリルメチル、2-
ヘテロサイクリルエチル、2-ヘテロサイクリルプロピル及び3-ヘテロサイクリル
プロピル； ヘテロサイクリル-(1-6C)アルコキシに関しては、ヘテロサイクリルメトキシ
及び2-ヘテロサイクリルエトキシ； N-(1-6C)アルキル-ヘテロサイクリルアミノに関しては、N-メチルヘテロサイ
クリルアミノ； ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルアミノに関しては、ヘテロサイクリルメチ
ルアミノ、2-ヘテロサイクリルエチルアミノ及び3-ヘテロサイクリルプロピルア
ミノ； N-(1-6C)アルキル-ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルアミノに関しては、N-メ
チルヘテロサイクリルメチルアミノ及びN-メチル-2-ヘテロサイクリルエチルア
ミノ； ヘテロサイクリル-(2-6C)アルカノイルアミノに関しては、ヘテロサイクリル
アセトアミド及び3-ヘテロサイクリルプロピオンアミド； ヘテロサイクリル-(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキルに関しては、ヘテロサイ
クリルメトキシメチル、2-ヘテロサイクリルエトキシメチル及び3-ヘテロサイク
リルプロポキシメチル； ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルに関しては、ヘテロ
サイクリルメチルアミノメチル、2-ヘテロサイクリルエチルアミノメチル及び3-
ヘテロサイクリルエチルアミノメチル； N-(1-6C)アルキル-ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル
に関しては、N-ヘテロサイクリルメチル-N-メチルアミノメチル、N-(2-ヘテロサ
イクリルエチル)-N-メチルアミノメチル及びN-(3-ヘテロサイクリルプロピル)-N -メチルアミノメチル； (1-3C)アルキレンジオキシに関しては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ
及びプロピレンジオキシ； (1-6C)アルキルチオに関しては、メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオ； (1-6C)アルキルスルフィニルに関しては、メチルスルフィニル、エチルスルフ
ィニル及びプロピルスルフィニル； (1-6C)アルキルスルホニルに関しては、メチルスルホニル、エチルスルホニル
及びプロピルスルホニル； (2-6C)アルカノイルオキシに関しては、アセトキシ及びプロピオニルオキシ； (1-6C)アルカノイルアミノに関しては、ホルムアミド、アセトアミド及びプロ
ピオンアミド； N-(1-6C)アルキルスルファモイルに関しては、N-メチルスルファモイル及びN-
エチルスルファモイル； N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイルに関しては、N,N-ジメチルスルファ
モイル； (1-6C)アルカンスルホニルアミノに関しては、メタンスルホニルアミノ及びエ
タンスルホニルアミノ； N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノに関しては、N-メチルメ
タンスルホニルアミノ及びN-メチルエタンスルホニルアミノ； ハロゲノ-(1-6C)アルキルに関しては、フルオロメチル、クロロメチル、ブロ
モメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、2-フルオロエ
チル、2-クロロエチル及び2-ブロモエチル； ヒドロキシ-(1-6C)アルキルに関しては、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエ
チル、1-ヒドロキシエチル及び3-ヒドロキシプロピル； (1-4C)アルコキシ-(1-6C)アルキルに関しては、メトキシメチル、エトキシメ
チル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル及び3-メトキシ
プロピル； シアノ-(1-6C)アルキルに関しては、シアノメチル、2-シアノエチル、1-シア
ノエチル及び3-シアノプロピル； アミノ-(1-6C)アルキルに関しては、アミノメチル、2-アミノエチル、1-アミ
ノエチル及び3-アミノプロピル； (1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルに関しては、メチルアミノメチル、エ
チルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、2-エチルア
ミノエチル及び3-メチルアミノプロピル； ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルに関しては、ジメチルアミノメチ
ル、ジエチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル
及び3-ジメチルアミノプロピル； カルボキシ-(1-6C)アルキルに関しては、カルボキシメチル、1-カルボキシエ
チル、2-カルボキシエチル、3-カルボキシプロピル及び4-カルボキシブチル； (1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルに関しては、メトキシカルボニ
ルメチル、エトキシカルボニルメチル、tert-ブトキシカルボニルメチル、1-メ
トキシカルボニルエチル、1-エトキシカルボニルエチル、2-メトキシカルボニル
エチル、2-エトキシカルボニルエチル、3-メトキシカルボニルプロピル及び3-エ
トキシカルボニルプロピル； カルバモイル-(1-6C)アルキルに関しては、カルバモイルメチル、1-カルバモ
イルエチル、2-カルバモイルエチル及び3-カルバモイルプロピル； N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキルに関しては、N-メチルカルバ
モイルメチル、N-エチルカルバモイルメチル、N-プロピルカルバモイルメチル、
1-(N-メチルカルバモイル)エチル、1-(N-エチルカルバモイル)エチル、2-(N-メ
チルカルバモイル)エチル、2-(N-エチルカルバモイル)エチル及び3-(N-メチルカ
ルバモイル)プロピル； N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキルに関しては、N,N-ジメ
チルカルバモイルメチル、N-エチル-N-メチルカルバモイルメチル、N,N-ジエチ
ルカルバモイルメチル、1-(N,N-ジメチルカルバモイル)エチル、1-(N,N-ジエチ
ルカルバモイル)エチル、2-(N,N-ジメチルカルバモイル)エチル、2-(N,N-ジエチ
ルカルバモイル)エチル、3-(N,N-ジメチルカルバモイル)プロピル及び4-(N,N-ジ
メチルカルバモイル)ブチル； ハロゲノ-(2-6C)アルコキシに関しては、2-クロロエトキシ、2-ブロモエトキ
シ及び3-クロロプロポキシ； ヒドロキシ-(2-6C)アルコキシに関しては、2-ヒドロキシエトキシ、3-ヒドロ
キシプロポキシ、2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ、2-ヒドロキシ-2-プロポキシ
及び4-ヒドロキシブトキシ； (1-6C)アルコキシ-(2-6C)アルコキシに関しては、2-メトキシエトキシ、2-エ
トキシエトキシ、3-メトキシプロポキシ、2-メチル-1-メチルエトキシ及び4-エ
トキシブトキシ； シアノ-(1-6C)アルコキシに関しては、シアノメトキシ、2-シアノエトキシ及
び3-シアノプロポキシ； カルボキシ-(1-6C)アルコキシに関しては、カルボキシメトキシ、1-カルボキ
シエトキシ、2-カルボキシエトキシ及び3-カルボキシプロポキシ； (1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルコキシに関しては、メトキシカルボ
ニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、tert-ブトキシカルボニルメトキ
シ、2-メトキシカルボニルエトキシ及び3-エトキシカルボニルプロポキシ； カルバモイル-(1-6C)アルコキシに関しては、カルバモイルメトキシ及び2-カ
ルバモイルエトキシ； N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルコキシに関しては、N-メチルカル
バモイルメトキシ、2-(N-エチルカルバモイル)エトキシ及び3-(N-メチルカルバ
モイル)プロポキシ； N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルコキシに関しては、N,N-ジ
メチルカルバモイルメトキシ、2-(N,N-ジメチルカルバモイル)エトキシ及び3-(N ,N-ジエチルカルバモイル)プロポキシ； アミノ-(2-6C)アルコキシに関しては、2-アミノエトキシ、2-アミノ-1-メチル
エトキシ、3-アミノプロポキシ、2-アミノ-2-メチルプロポキシ及び4-アミノブ
トキシ； (1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルコキシに関しては、2-メチルアミノエトキ
シ、2-メチルアミノ-1-メチルエトキシ及び3-エチルアミノプロポキシ； ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルコキシに関しては、2-ジメチルアミノ
エトキシ、2-ジエチルアミノエトキシ、2-ジメチルアミノプロポキシ、2-ジメチ
ルアミノ-2-メチルエトキシ、3-ジメチルアミノプロポキシ及び4-ジメチルアミ
ノブトキシ； ハロゲノ-(2-6C)アルキルアミノに関しては、2-フルオロエチルアミノ、2-ク
ロロエチルアミノ、2-ブロモエチルアミノ、3-フルオロプロピルアミノ及び3-ク
ロロプロピルアミノ； ヒドロキシ-(2-6C)アルキルアミノに関しては、2-ヒドロキシエチルアミノ、3
-ヒドロキシプロピルアミノ、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミノ及び4-ヒド
ロキシブチルアミノ； (1-6C)アルコキシ-(2-6C)アルキルアミノに関しては、2-メトキシエチルアミ
ノ、2-エトキシエチルアミノ、3-メトキシプロピルアミノ及び3-エトキシプロピ
ルアミノ； シアノ-(1-6C)アルキルアミノに関しては、シアノメチルアミノ、2-シアノエ
チルアミノ及び3-シアノプロピルアミノ； カルボキシ-(1-6C)アルキルアミノに関しては、カルボキシメチルアミノ、1-
カルボキシエチルアミノ、2-カルボキシエチルアミノ及び3-カルボキシプロピル
アミノ； (1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルアミノに関しては、メトキシカ
ルボニルメチルアミノ、2-(エトキシカルボニル)エチルアミノ及び3-(tert-ブト
キシカルボニル)プロピルアミノ； カルバモイル-(1-6C)アルキルアミノに関しては、カルバモイルメチルアミノ
及び2-カルバモイルエチルアミノ； N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキルアミノに関しては、N-メチル
カルバモイルメチルアミノ、N-エチルカルバモイルメチルアミノ及び2-(N-メチ
ルカルバモイル)エチルアミノ； N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキルアミノに関しては、N, N -ジメチルカルバモイルメチルアミノ、N,N-ジエチルカルバモイルメチルアミノ
及び2-(N,N-ジメチルカルバモイル)エチルアミノ； アミノ-(2-6C)アルキルアミノに関しては、2-アミノエチルアミノ、3-アミノ
プロピルアミノ、2-アミノ-2-メチルプロピルアミノ及び4-アミノブチルアミノ
； (1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルアミノに関しては、2-メチルアミノエ
チルアミノ、2-エチルアミノエチルアミノ、2-プロピルアミノエチルアミノ、3-
メチルアミノプロピルアミノ、3-エチルアミノプロピルアミノ、2-メチルアミノ
-2-メチルプロピルアミノ及び4-メチルアミノブチルアミノ； ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルキルアミノに関しては、2-ジメチルア
ミノエチルアミノ、2-(N-エチル-N-メチルアミノ)エチルアミノ、2-ジエチルア
ミノエチルアミノ、2-ジプロピルアミノエチルアミノ、3-ジメチルアミノプロピ
ルアミノ、3-ジエチルアミノプロピルアミノ、2-ジメチルアミノ-2-メチルプロ
ピルアミノ及び4-ジメチルアミノブチルアミノ； N-(1-6C)アルキル-ハロゲノ-(2-6C)アルキルアミノに関しては、N-(2-クロロ
エチル)-N-メチルアミノ、N-(2-ブロモエチル)-N-メチルアミノ及びN-(2-ブロモ
エチル)-N-エチルアミノ； N-(1-6C)アルキル-ヒドロキシ-(2-6C)アルキルアミノに関しては、N-(2-ヒド
ロキシエチル)-N-メチルアミノ、N-(3-ヒドロキシプロピル)-N-メチルアミノ及
びN-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ； N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルコキシ-(2-6C)アルキルアミノに関しては、N-メ
チル-N-(2-メトキシエチル)アミノ、N-メチル-N-(3-メトキシプロピル)アミノ及
びN-エチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ； N-(1-6C)アルキル-シアノ(1-6C)アルキルアミノに関しては、N-(シアノメチル
)-N-メチルアミノ； N-(1-6C)アルキル-カルボキシ-(1-6C)アルキルアミノに関しては、N-カルボキ
シメチル-N-メチルアミノ及びN-(2-カルボキシエチル)-N-メチルアミノ； N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルアミノに関し
ては、N-メトキシカルボニルメチル-N-メチルアミノ、N-(2-エトキシカルボニル
エチル)-N-エチルアミノ及びN-(2-tert-ブトキシカルボニルエチル)-N-メチルア
ミノ； N-(1-6C)アルキル-カルバモイル-(1-6C)アルキルアミノに関しては、N-カルバ
モイルメチル-N-メチルアミノ及びN-(2-カルバモイルエチル)-N-メチルアミノ； N-(1-6C)アルキル-N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキルアミノに関
しては、N-(N-メチルカルバモイルメチル)-N-メチルアミノ、N-(N-エチルカルバ
モイルメチル)-N-メチルアミノ及びN-[2-(N-メチルカルバモイル)エチル]-N-メ
チルアミノ； N-(1-6C)アルキル-N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキルア
ミノに関しては、N-(N,N-ジメチルカルバモイルメチル)-N-メチルアミノ及びN-[
2-(N,N-ジメチルカルバモイル)エチル]-N-メチルアミノ； N-(1-6C)アルキル-アミノ-(2-6C)アルキルアミノに関しては、N-(2-アミノエ
チル)-N-メチルアミノ、N-(3-アミノプロピル)-N-メチルアミノ及びN-(4-アミノ
ブチル)-N-メチルアミノ； N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルアミノに関しては、 N -(2-メチルアミノエチル)-N-メチルアミノ、N-(2-メチルアミノエチル)-N-メチ
ルアミノ、N-(3-メチルアミノプロピル)-N-メチルアミノ、N-(3-エチルアミノプ
ロピル)-N-エチルアミノ及びN-(4-メチルアミノブチル)-N-メチルアミノ； N-(1-6C)アルキル-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルキルアミノに関し
ては、N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノ、N-(2-ジエチルアミノエチ
ル)-N-メチルアミノ、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルアミノ及びN-(4-
ジメチルアミノブチル)-N-メチルアミノ； ハロゲノ-(2-6C)アルカノイルアミノに関しては、2-クロロアセトアミド及び3
-クロロプロピオンアミド； ヒドロキシ-(2-6C)アルカノイルアミノに関しては、2-ヒドロキシアセトアミ
ド及び3-ヒドロキシプロピオンアミド； (1-6C)アルコキシ-(2-6C)アルカノイルアミノに関しては、2-メトキシアセト
アミド及び3-メトキシプロピオンアミド； シアノ-(2-6C)アルカノイルアミノに関しては、2-シアノアセトアミド及び3-
シアノプロピオンアミド； カルボキシ-(2-6C)アルカノイルアミノに関しては、2-カルボキシアセトアミ
ド及び3-カルボキシプロピオンアミド； (1-6C)アルコキシカルボニル-(2-6C)アルカノイルアミノに関しては、2-メト
キシカルボニルアセトアミド、2-(tert-ブトキシカルボニル)アセトアミド及び3
-メトキシカルボニルプロピオンアミド； カルバモイル-(2-6C)アルカノイルアミノに関しては、2-カルバモイルアセト
アミド、3-カルバモイルプロピオンアミド及び4-カルバモイルブチルアミド； N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(2-6C)アルカノイルアミノに関しては、2-(N-
メチルカルバモイル)アセトアミド及び3-(N-エチルカルバモイル)プロピオンア
ミド； N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(2-6C)アルカノイルアミノに関しては
、2-(N,N-ジメチルカルバモイル)アセトアミド、2-(N,N-ジエチルカルバモイル)
アセトアミド及び3-(N,N-ジメチルカルバモイル)プロピオンアミド； アミノ-(2-6C)アルカノイルアミノに関しては、2-アミノアセトアミド、2-ア
ミノプロピオンアミド及び3-アミノプロピオンアミド； (1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルカノイルアミノに関しては、2-メチルアミ
ノアセトアミド、2-エチルアミノアセトアミド、2-メチルアミノプロピオンアミ
ド及び3-メチルアミノプロピオンアミド； ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルカノイルアミノに関しては、2-ジメチ
ルアミノアセトアミド、2-ジエチルアミノアセトアミド、2-ジメチルアミノプロ
ピオンアミド及び3-ジメチルアミノプロピオンアミドがある。
【００２０】 上記定義の如く、２個の炭素原子に結合したCH2基または炭素原子に結合したC
H3基を含むR4またはQ2上の置換基のいずれも、場合によりそれぞれの前記CH2ま
たはCH3基の上に、ヒドロキシ、アミノ、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルア
ミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ及びヘテロサイクリルから選択される置換基
を保持できるとき、このようにして形成した好適な置換基としては、たとえば、
置換ヘテロサイクリル-(1-6C)アルコキシ基、たとえば2-ヒドロキシ-3-ピペリジ
ノプロポキシ及び2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロポキシ、置換アミノ-(2-6C)ア
ルコキシ基、たとえば3-アミノ-2-ヒドロキシプロポキシ、置換(1-6C)アルキル
アミノ-(2-6C)アルコキシ基、たとえば2-ヒドロキシ-3-メチルアミノプロポキシ
、置換ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルコキシ基、たとえば3-ジメチルア
ミノ-2-ヒドロキシプロポキシ、3-[N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルア
ミノ]プロポキシ及び3-[N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルアミノ]-2-ヒ
ドロキシプロポキシ、置換ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルアミノ基、たとえ
ば2-ヒドロキシ-3-ピペリジノプロピルアミノ及び2-ヒドロキシ-3-モルホリノプ
ロピルアミノ、置換アミノ-(2-6C)アルキルアミノ基、たとえば3-アミノ-2-ヒド
ロキシプロピルアミノ、置換(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルアミノ基、
たとえば2-ヒドロキシ-3-メチルアミノプロピルアミノ、置換ジ-[(1-6C)アルキ
ル]アミノ-(2-6C)アルキルアミノ基、たとえば3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシ
プロピルアミノ、3-[N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルアミノ]プロピル
アミノ及び3-[N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルアミノ]-2-ヒドロキシプ
ロピルアミノ及び置換(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル基、たとえば2-ジ
メチルアミノエチルアミノメチル、3-ジメチルアミノプロピルアミノメチル、3-
ジメチルアミノ-2,2-ジメチルプロピルアミノメチル、2-モルホリノエチルアミ
ノメチル、2-ピペラジン-1-イルエチルアミノメチル及び3-モルホリノプロピル
アミノメチルが挙げられる。
【００２１】 式Iの化合物の好適な医薬的に許容可能な塩は、たとえば、無機若しくは有機
酸(塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸若しくはマレイン酸)
との酸-付加塩などの、十分に塩基性である式Iの化合物の酸付加塩；或いはアル
カリ若しくはアルカリ土類金属塩(カルシウム若しくはマグネシウム塩)、または
アンモニウム塩、または有機塩基[メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチル
アミン、ピペリジン、モルホリン若しくはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン]
との塩などの、十分に酸性である式Iの化合物の塩である。
【００２２】 種々の形態のプロドラッグが公知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例
としては、 a)「Design of Prodrugs」、H.Bundgaard編(Elsevier、1985)及び「Methods
in Enzymology」、第42巻、309〜396頁、K.Widderら編(Academic Press、1985
年)； b)「A Textbook of Drug Design and Development」、Krogsgaard-Larsen
及びH.Bundgaard、第５章、「Design and Application of Prodrugs」、H.B
undgaard、113〜191頁(1991年)； c)H.Bundgaard、「Advanced Drug Delivery Reviews」、第8巻、1〜38頁(199
2年)； d)H.Bundgaardら、「Journal of Pharmaceutical Sciences」、第77巻、285
頁(1988年)；及び e)N.Kakeyaら、「Chem.Pharm.Bull.」、第32巻、692頁(1984年) を参照されたい。
【００２３】 このようなプロドラッグの例は、式Iの化合物のin-vivo開裂可能なエステル類
を形成するのに使用することができる。カルボキシ基を含有する式Iの化合物のi
n-vivo開裂可能なエステルは、たとえば、ヒトまたは動物の体内で開裂して親酸
を生成する医薬的に許容可能なエステルである。カルボキシに関して好適な医薬
的に許容可能なエステルとしては、(1-6C)アルコキシメチルエステル類、たとえ
ば、メトキシメチル；(1-6C)アルカノイルメチルエステル類、たとえば、ピバロ
イルオキシメチル；フタリジルエステル類；(3-8C)シクロアルコキシカルボニル
オキシ(1-6C)アルキルエステル類、たとえば、1-シクロヘキシルカルボニルオキ
シエチル；1,3-ジオキソラン-2-イルメチルエステル類、たとえば、5-メチル-1,
3-ジオキソラン-2-イルメチル；及び(1-6C)アルコキシカルボニルオキシエチル
エステル類、たとえば、1-メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられるが；本
発明の化合物のどのカルボキシ基でも形成することができる。
【００２４】 本発明の特別な新規化合物としては、たとえば、式Iのアミド誘導体、または
その医薬的に許容可能な塩が挙げられ、ここで、式中、 a) R3は(1-6C)アルキル、たとえば、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピ
ルであり、好ましくはメチル及びエチルであり、より好ましくはメチルであり；
R1、R2、R4、Q2、m、p及びqは上記または本発明の特別な新規化合物に関連する
この節における意味のいずれかをもつ； b) R3はハロゲノ、たとえばフルオロ、ブロモ及びクロロであり、好ましくはク
ロロ及びブロモであり、より好ましくはクロロであり；R1、R2、R4、Q2、m、p及
びqは上記または本発明の特別な新規化合物に関連するこの節における意味のい
ずれかをもつ； c) Q2は上記Q2に関して定義した置換基から選択した塩基性置換基を保持する、
酸素、窒素及び硫黄から選択される５個以下の環ヘテロ原子をもつ複素環式芳香
族の5-若しくは6-員の単環式環または9-若しくは10-員の二環式環であり；R1、R 2 、R3、R4、m、p及びqは上記または本発明の特別な新規化合物に関連するこの節
における意味のいずれかをもつ； d) Q2は、アミノ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、アミ
ノ(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキ
ル]アミノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(2-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ-
(2-6C)アルコキシ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルコキシ、アミノ-(2-
6C)アルキルアミノ、(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)
アルキル]アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-アミノ-(2-6C)アル
キルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルアミノ、 N -(1-6C)アルキル-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、アミノ-
(2-6C)アルカノイルアミノ、(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルカノイルアミノ
、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルカノイルアミノ、ヘテロアリール、ヘ
テロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール-(1-6C)アルコキシ、ヘテロサイ
クリル、ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキル及びヘテロサイクリル-(1-6C)アルコ
キシから選択される塩基性置換基を保持する、酸素、窒素及び硫黄から選択され
る５個以下の環ヘテロ原子を持つ複素環式芳香族の5-若しくは6-員の単環式環ま
たは9-若しくは10-員の二環式環であり、Q2の塩基性置換基のどのヘテロアリー
ルまたはヘテロサイクリル基も、場合によりハロゲノ、(1-6C)アルキル、(2-6C)
アルカノイル、アミノ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ
から選択される１または２個の置換基を保持することができ；R1、R2、R3、R4、
m、p及びqは上記定義または本発明の特別な新規化合物に関するこの節に定義の
意味のいずれかをもつ； e) Q2は、ヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミ
ノ、カルボキシ、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-3C)アルキレンジオキ
シ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカ
ルボニル、(2-6C)アルカノイル、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-
(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキ
ル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、ハロゲノ-(2-6C)アルコキシ
、ヒドロキシ-(2-6C)アルコキシ、(1-6C)アルコキシ-(2-6C)アルコキシ、シアノ
-(1-6C)アルコキシ、カルボキシ-(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルコキシカルボニ
ル-(1-6C)アルコキシ、アミノ-(2-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C
)アルコキシ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルコキシ、ピリジル、イミ
ダゾリル、ピリジル-(1-6C)アルキル、イミダゾリル-(1-6C)アルキル、ピリジル
-(1-6C)アルコキシ、イミダゾリル-(1-6C)アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、ピペラジニル、4-(1-6C)アルキルピペラジニル、4-(2-6C)
アルカノイルピペラジニル、ピロリジニル-(1-6C)アルキル、ピペリジニル-(1-6
C)アルキル、モルホリニル-(1-6C)アルキル、ピペリジニル-(1-6C)アルキル、4-
(1-6C)アルキルピペラジニル-(1-6C)アルキル、4-(2-6C)アルカノイルピペラジ
ニル-(1-6C)アルキル、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、1-(1-6C)ア
ルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル-(2-6C)アルコキシ、ピペリジニル-(2
-6C)アルコキシ、モルホリニル-(2-6C)アルコキシ、ピペラジニル-(2-6C)アルコ
キシ、4-(1-6C)アルキルピペラジニル-(2-6C)アルコキシ及び4-(2-6C)アルカノ
イルピペラジニル-(2-6C)アルコキシから選択される１、２または３個の置換基
を場合により保持する、酸素、窒素及び硫黄から選択される、５個以下の環ヘテ
ロ原子をもつ複素環式芳香族の5-若しくは6-員の単環式環または9-若しくは10-
員の二環式環であり； f) Q2は、上記(c)、(d)または(e)に定義のものから選択された１または２個の
置換基を場合により保持するフリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル
、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダ
ジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチオ
フェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イン
ダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキ
サリニルまたはナフチリジニルであり；R1、R2、R3、R4、m、p及びqは、上記ま
たは本発明の特別な新規化合物に関するこの節で定義した意味のいずれかをもつ
； g) Q2は、上記(c)、(d)または(e)に定義のものから選択された１または２個の
置換基を場合により保持する2-若しくは3-フリル、2-若しくは3-チエニル、2-、
4-若しくは5-オキサゾリル、3-、4-若しくは5-イソキサゾリル、2-、4-若しくは
5-イミダゾリル、3-若しくは4-ピラゾリル、2-、4-若しくは5-チアゾリル、3-、
4-若しくは5-イソチアゾリル、2-、3-若しくは4-ピリジル、3-若しくは4-ピリダ
ジニル、2-、4-若しくは5-ピリミジニル、2-ピラジニル、2-、3-、5-若しくは6-
ベンゾフラニル、2-、3-、5-若しくは6-インドリル、2-、3-、5-若しくは6-ベン
ゾチオフェニル、2-、5-若しくは6-ベンゾオキサゾリル、2-、5-若しくは6-ベン
ゾイミダゾリル、2-、5-若しくは6-ベンゾチアゾリル、3-、5-若しくは6-インダ
ゾリル、5-ベンゾフラザニル、2-、3-、6-若しくは7-キノリル、3-、6-若しくは
7-イソキノリル、2-、6-若しくは7-キナゾリニル、2-、6-若しくは7-キノキサリ
ニルまたは1,8-ナフチリジン-2-イル若しくは1,8-ナフチリジン-3-イルであり；
R1、R2、R3、R4、m、p及びqは、上記または本発明の特別な新規化合物に関する
この節で定義した意味のいずれかをもつ； h) Q2は、ヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミ
ノ、カルボキシ、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキレンジオキ
シ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ及び(1-6C)アルコキシ
カルボニルから選択される１、２若しくは３個の置換基を場合により保持する、
酸素、窒素及び硫黄から選択される５個以下の環ヘテロ原子をそれぞれもつ、複
素環式芳香族の5-若しくは6-員の単環式環、9-若しくは10-員の二環式環または1
3-若しくは14-員の三環式環であり；R1、R2、R3、R4、m、p及びqは、上記または
本発明の特別な新規化合物に関するこの節で定義した意味のいずれかをもつ； i) Q2は、ヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミ
ノ、カルボキシ、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-3C)アルキレンジオキ
シ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ及び(1-6C)アルコキシ
カルボニルから選択される１、２若しくは３個の置換基を場合により保持する、
酸素、窒素及び硫黄から選択される５個以下の環ヘテロ原子をもつ複素環式芳香
族の13-若しくは14-員の三環式環であり；R1、R2、R3、R4、m、p及びqは、上記
または本発明の特別な新規化合物に関するこの節で定義した意味のいずれかをも
つ； j) Q2は、上記(h)で定義のものから選択された１または２個の置換基を場合に
より保持するフリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル
、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベン
ゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベン
ゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフ
チリジニル、カルバゾイル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニルまたはキ
サンテニルであり；R1、R2、R3、R4、m、p及びqは、上記または本発明の特別な
新規化合物に関するこの節で定義した意味のいずれかをもつ； k) Q2は、上記(h)で定義ものから選択される１若しくは２個の置換基を場合に
より保持する1-、2-若しくは3-カルバゾリル、1-、2-、3-若しくは4-ジベンゾフ
ラニルまたは1-、2-、3-若しくは4-ベンゾチオフェニルであり；R1、R2、R3、R4 、m、p及びqは、上記または本発明の特別な新規化合物に関するこの節で定義し
た意味のいずれかをもつ； l) R1は、ヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、
ニトロ、アミノ、カルボキシ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(1-6C)アルキル、
(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミ
ノまたはジ-[(1-6C)アルキル]アミノであり、mは1であり；R2、R3、R4、p及びq
は、上記または本発明の特別な新規化合物に関するこの節で定義した意味のいず
れかをもつ； m) mは0であり；R2、R3、R4、Q2、p及びqは、上記または本発明の特別な新規化
合物に関するこの節で定義した意味のいずれかをもつ； n) pは0であり；R1、R3、R4、Q2、m及びqは、上記または本発明の特別な新規化
合物に関するこの節で定義した意味のいずれかをもつ； o) qは0であり；R1、R2、R3、R4、Q2、m及びqは、上記または本発明の特別な新
規化合物に関するこの節で定義した意味のいずれかをもつ； p) R4は、アミノ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、アミ
ノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキ
ル]アミノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(2-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ-
(2-6C)アルコキシ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルコキシ、アミノ-(2-
6C)アルキルアミノ、(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)
アルキル]アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-
6C)アルキル、ヘテロアリール-(1-6C)アルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサ
イクリル-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルオキシまたはヘテロサイクリル-(1
-6C)アルコキシであり、R4置換基のどのヘテロアリールまたはヘテロサイクリル
基も、場合によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、
(2-6C)アルカノイル、アミノ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]
アミノから選択される１または２個の置換基を保持することができ；R1、R2、R3 、Q2、m、ｐ及びqは、上記または本発明の特別な新規化合物に関するこの節で定
義した意味のいずれかをもつ； q) R4は、アミノ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、アミ
ノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキ
ル]アミノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(2-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ-
(2-6C)アルコキシ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルコキシ、ピリジル、
イミダゾリル、ピリジル-(1-6C)アルキル、イミダゾリル-(1-6C)アルキル、ピリ
ジル-(1-6C)アルコキシ、イミダゾリル-(1-6C)アルコキシ、ピロリジニル、ピペ
リジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4-(1-6C)アルキルピペラジニル、4-(2
-6C)アルカノイルピペラジニル、ピロリジニル-(1-6C)アルキル、ピペリジニル-
(1-6C)アルキル、モルホリニル-(1-6C)アルキル、ピペラジニル-(1-6C)アルキル
、4-(1-6C)アルキルピペラジニル-(1-6C)アルキル、4-(2-6C)アルカノイルピペ
ラジニル-(1-6C)アルキル、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、1-(1-6C
)アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル-(2-6C)アルコキシ、ピペリジニル
-(2-6C)アルコキシ、モルホリニル-(2-6C)アルコキシ、ピペラジニル-(2-6C)ア
ルコキシ、4-(1-6C)アルキルピペラジニル-(2-6C)アルコキシまたは4-(2-6C)ア
ルカノイルピペラジニル-(2-6C)アルコキシであり；R1、R2、R3、Q2、m、p及びq
は、上記または本発明の特別な新規化合物に関するこの節で定義した意味のいず
れかをもつ； ｒ） R4は、アミノ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、ア
ミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アル
キル]アミノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(2-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミ
ノ-(2-6C)アルコキシ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルコキシ、アミノ-
(2-6C)アルキルアミノ、(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-
6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-アミノ-(2-6C)
アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルアミ
ノ、N-(1-6C)アルキル-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、ピ
リジル、イミダゾリル、ピリジル-(1-6C)アルキル、イミダゾリル-(1-6C)アルキ
ル、ピリジル-(1-6C)アルコキシ、イミダゾリル-(1-6C)アルコキシ、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4-(1-6C)アルキルピペラジニ
ル、ホモピペラジニル、4-(1-6C)アルキルホモピペラジニル、4-(2-6C)アルカノ
イルピペラジニル、ピロリジニル-(1-6C)アルキル、ピペリジニル-(1-6C)アルキ
ル、モルホリニル-(1-6C)アルキル、ピペラジニル-(1-6C)アルキル、4-(1-6C)ア
ルキルピペラジニル-(1-6C)アルキル、ホモピペラジニル-(1-6C)アルキル、4-(1
-6C)アルキルホモピペラジニル-(1-6C)アルキル、4-(2-6C)アルカノイルピペラ
ジニル-(1-6C)アルキル、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、1-(1-6C)
アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル-(2-6C)アルコキシ、ピペリジニル-
(2-6C)アルコキシ、モルホリニル-(2-6C)アルコキシ、ピペラジニル-(2-6C)アル
コキシ、4-(1-6C)アルキルピペラジニル-(2-6C)アルコキシまたは4-(2-6C)アル
カノイルピペラジニル-(2-6C)アルコキシであり；R1、R2、R3、Q2、m、p及びqは
、上記または本発明の特別な新規化合物に関するこの節で定義した意味のいずれ
かをもつ。
【００２５】 本発明の好ましい化合物は、式中、R3は、メチル、エチル、クロロまたはブロ
モであり； mは0または1であり； R1は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、
アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、
ジメチルアミノまたはジエチルアミノであり； pは0であり； R4は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチル
アミノメチル、2-アミノエトキシ、3-アミノプロポキシ、2-メチルアミノエトキ
シ、2-エチルアミノエトキシ、3-メチルアミノプロポキシ、3-エチルアミノプロ
ポキシ、2-ジメチルアミノエトキシ、2-ジエチルアミノエトキシ、3-ジメチルア
ミノプロポキシ、3-ジエチルアミノプロポキシ、ピリジル、ピリジルメチル、ピ
リジルメトキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、
4-メチルピペラジニル、4-アセチルピペラジニル、ピロリジニルメチル、ピペリ
ジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペラジニルメチル、4-メチルピペラジニ
ルメチル、4-アセチルピペラジニルメチル、ピペリジニルオキシ、1-メチルピペ
リジニルオキシ、2-(ピロリジニル)エトキシ、3-(ピロリジニル)プロポキシ、2-
(ピペリジニル)エトキシ、3-(ピペリジニル)プロポキシ、2-(モルホリニル)エト
キシ、3-(モルホリニル)プロポキシ、2-(ピペラジニル)エトキシ、3-(ピペラジ
ニル)プロポキシ、2-(4-メチルピペラジニル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジニ
ル)プロポキシ、2-(4-アセチルピペラジニル)エトキシまたは3-(4-アセチルピペ
ラジニル)プロポキシであり； qは0であり；及び Q2は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、
メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アミノメチル、メチルアミノメチ
ル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、2-ヒ
ドロキシエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、2-メトキシエトキシ、2-エトキシ
エトキシ、3-メトキシプロポキシ、3-エトキシプロポキシ、2-アミノエトキシ、
3-アミノプロポキシ、2-メチルアミノエトキシ、2-エチルアミノエトキシ、3-メ
チルアミノプロポキシ、3-エチルアミノプロポキシ、2-ジメチルアミノエトキシ
、2-ジエチルアミノエトキシ、3-ジメチルアミノプロポキシ、3-ジエチルアミノ
プロポキシ、ピリジル、ピリジルメチル、ピリジルメトキシ、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、4-アセチル
ピペラジニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチル
、ピペラジニルメチル、4-メチルピペラジニルメチル、4-アセチルピペラジニル
メチル、ピペリジニルオキシ、1-メチルピペリジニルオキシ、2-(ピロリジニル)
エトキシ、3-(ピロリジニル)プロポキシ、2-(ピペリジニル)エトキシ、3-(ピペ
リジニル)プロポキシ、2-(モルホリニル)エトキシ、3-(モルホリニル)プロポキ
シ、2-(ピペラジニル)エトキシ、3-(ピペラジニル)プロポキシ、2-(4-メチルピ
ペラジニル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジニル)プロポキシ、2-(4-アセチルピ
ペラジニル)エトキシ及び3-(4-アセチルピペラジニル)プロポキシから選択され
る１または２個の置換基を場合により保持するフリル、チエニル、オキサゾリル
、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インド
リル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
チアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナ
ゾリニル、キノキサリニルまたはナフチリジニルである、式Iのアミド誘導体；
または医薬的に許容可能なその塩である。
【００２６】 本発明のさらに好ましい化合物は、式中、R3は、メチルまたはエチルであり；
m、p及びqはそれぞれ0であり； R4は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチル
アミノメチル、2-アミノエトキシ、3-アミノプロポキシ、2-メチルアミノエトキ
シ、2-エチルアミノエトキシ、3-メチルアミノプロポキシ、3-エチルアミノプロ
ポキシ、2-ジメチルアミノエトキシ、2-ジエチルアミノエトキシ、3-ジメチルア
ミノプロポキシ、3-ジエチルアミノプロポキシ、2-ピリジルメチル、3-ピリジル
メチル、4-ピリジルメチル、2-ピリジルメトキシ、3-ピリジルメトキシ、4-ピリ
ジルメトキシ、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン-1-イ
ル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-アセチルピペラジン-1-イル、ピロリジン-1
-イルメチル、ピペリジノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン-1-イルメチル
、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、4-アセチルピペラジン-1-イルメチル、ピ
ペラジン-4-イルオキシ、1-メチルピペリジン-4-イルオキシ、2-(ピロリジン-1-
イル)エトキシ、3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-
ピペリジノプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-ピ
ペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-(4-メチルピペ
ラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-ア
セチルピペラジン-1-イル)エトキシまたは3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プ
ロポキシであり；及び Q2は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、
メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アミノメチル、メチルアミノメチ
ル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、2-ヒ
ドロキシエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、2-メトキシエトキシ、2-エトキシ
エトキシ、3-メトキシプロポキシ、3-エトキシプロポキシ、2-アミノエトキシ、
3-アミノプロポキシ、2-メチルアミノエトキシ、2-エチルアミノエトキシ、3-メ
チルアミノプロポキシ、3-エチルアミノプロポキシ、2-ジメチルアミノエトキシ
、2-ジエチルアミノエトキシ、3-ジメチルアミノプロポキシ、3-ジエチルアミノ
プロポキシ、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリジルメチル、3-ピリ
ジルメチル、4-ピリジルメチル、2-ピリジルメトキシ、3-ピリジルメトキシ、4-
ピリジルメトキシ、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン-
1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-アセチルピペラジン-1-イル、ピロリジ
ン-1-イルメチル、ピペリジノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン-1-イルメ
チル、4-メチルピペラジン-4-イルメチル、4-アセチルピペラジン-1-イルメチル
、ピペリジン-1-イルオキシ、1-メチルピペリジン-4-イルオキシ、2-ピロリジン
-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-
ピペリジノプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-ピ
ペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-(4-メチルピペ
ラジン-1-イルエトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-ア
セチルピペラジン-1-イル)エトキシ及び3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロ
ポキシから選択される１または２個の置換基を場合により保持する2-フリル、2-
チエニル、4-オキサゾリル、5-イソキサゾリル、4-チアゾリル、5-イソチアゾリ
ル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ベンゾフラニル、2-インドリル、
2-ベンゾチオフェニル、2-ベンゾオキサゾリル、2-ベンゾイミダゾリル、2-ベン
ゾチアゾリル、4-ベンゾフラザニル、2-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、3-
イソキノリル、6-キナゾリニル、7-キナゾリニル、6-キノキサリニル若しくは7-
キノキサリニルである、式Iのアミド誘導体；または医薬的に許容可能なその塩
である。
【００２７】 本発明のさらに好ましい化合物は、式中、 R3はメチルまたはエチルであり； m、p及びqはそれぞれ0であり； R4は4-ジエチルアミノメチル、3-ピリド-2-イルメトキシ、3-モルホリノ、3-(4-
メチルピペラジン-1-イルメチル)、3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)または3-(
2-ピペリジノエトキシ)であり；及び Q2は、クロロ、2-ピリジル、4-ピリジル、ピロリジン-1-イル及びモルホリノか
ら選択される１個の置換基を場合により保持する2-フリル、2-チエニル、5-イソ
キサゾリル、4-チアゾリル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ベンゾチオフェニル、
4-ベンゾフラザニル、2-キノリルまたは6-キノリルである、式Iのアミド誘導体
またはその医薬的に許容可能な塩である。
【００２８】 本発明のさらに好ましい化合物は、式中、R3は、メチルであり； mは0であるかmは1であり； R1は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミ
ノまたはジメチルアミノであり； p及びqはそれぞれ0であり； R4は、3-位または4-位にあり、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、
2-ジメチルアミノエトキシ、2-ジエチルアミノエトキシ、3-ジメチルアミノプロ
ポキシ、3-ジエチルアミノプロポキシ、3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシプロポ
キシ、3-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシプロポキシ、2-アミノエチルアミノ、3-
アミノプロピルアミノ、4-アミノブチルアミノ、3-メチルアミノプロピルアミノ
、2-ジメチルアミノエチルアミノ、2-ジエチルアミノエチルアミノ、3-ジメチル
アミノプロピルアミノ、4-ジメチルアミノブチルアミノ、3-アミノ-2-ヒドロキ
シプロピルアミノ、3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシプロピルアミノ、N-(2-ジメ
チルアミノエチル)-N-メチルアミノ、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチル
アミノ、ピロリジン-1-イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン-1-イル、4-
メチルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、4-(2ヒドロキシエチル
)ピペラジン-1-イル、4-メチルホモピペラジン-1-イル、ピペラジン-1-イルメチ
ル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、4-メチルホモピペラジン-1-イルメチル
、モルホリノメチル、3-アミノピロリジン-1-イルメチル、3-ヒドロキシピロリ
ジン-1-イルメチル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イルメチル、ピペリ
ジン-4-イルオキシ、1-メチルピペリジン-4-イルオキシ、1-ベンジルピペリジン
-4-イルオキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキ
シ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、
3-モルホリノプロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イル
プロポキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン
-1-イル)プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、2-ヒドロ
キシ-3-ピペリジノプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロポキシ、ピペリ
ジン-4-イルアミノ、1-メチルピペリジン-4-イルアミノ、1-ベンジルピペリジン
-4-イルアミノ、2-ピロリジン-1-イルエチルアミノ、3-ピロリジン-1-イルプロ
ピルアミノ、2-モルホリノエチルアミノ、3-モルホリノプロピルアミノ、2-ピペ
リジノエチルアミノ、3-ピペリジノプロピルアミノ、2-ピペラジン-1-イルエチ
ルアミノ、3-ピペラジン-1-イルプロピルアミノ、2-(4-メチルピペラジン-1-イ
ル）エチルアミノ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルアミノ、2-(1-メチ
ルピロリジン-2-イル)エチルアミノ、3-(1-メチルピロリジン-2-イル)プロピル
アミノ、2-ジメチルアミノエチルアミノメチル、3-ジメチルアミノプロピルアミ
ノメチル、3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチルプロピルアミノメチル、2-(1-メチル
ピロリジン-2-イルエチル)アミノメチル、3-ピロリジン-1-イルプロピルアミノ
メチル、2-モルホリノエチルアミノメチル、3-モルホリノプロピルアミノメチル
、2-ピペラジン-1-イルエチルアミノメチル、3-(4-メチルピペラジン-1-イルプ
ロピル)アミノメチル及び2-ピリジルメトキシから選択され；及び Q2は、ピロリジン-1-イル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イル、2-ヒドロキシメチ
ルピロリジン-1-イル、モルホリノ、ピペリジノ、4-ヒドロキシピペリジン-1-イ
ル及びピペラジン-1-イルから選択される置換基を保持する2-ピリジル、3-ピリ
ジルまたは4-ピリジルである、式Iのアミド誘導体；または医薬的に許容可能な
その塩である。
【００２９】 本発明の特に好ましい化合物は、式中、R3は、メチルであり； m、p及びqのそれぞれは0であり； R4は、3-位または4-位にあり、ジメチルアミノメチル、N-(3-ジメチルアミノプ
ロピル)-N-メチルアミノ、モルホリノ、ピペラジン-1-イルメチル、4-メチルピ
ペラジン-1-イルメチル、4-メチルホモピペラジン-1-イルメチル、モルホリノメ
チル、3-アミノピロリジン-1-イルメチル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イルメチ
ル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イルメチル、ピペラジン-4-イルオキ
シ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、2-ピペリジノエトキシ、2-モルホリノエト
キシ、3-ジメチルアミノプロピルアミノメチル、3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチ
ルプロピルアミノメチル、2-(1-メチルピロリジン-2-イルエチル)アミノメチル
、3-ピロリジン-1-イルプロピルアミノメチル、2-モルホリノエチルアミノメチ
ル、3-モルホリノプロピルアミノメチル、2-ピペラジン-1-イルエチルアミノメ
チル、3-(4-メチルピペラジン-1-イルプロピル)アミノメチル及び2-ピリジルメ
トキシから選択され；及び Q2は、ピロリジン-1-イル、2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル、モルホリノ
及びピペリジノから選択される置換基を保持する2-ピリジル、3-ピリジルまたは
4-ピリジルである、式Iのアミド誘導体；または医薬的に許容可能なその塩であ
る。
【００３０】 本発明の特に好ましい化合物は、式中、R3は、メチルであり； m、p及びqのそれぞれは0であり； R4は、4-ジエチルアミノメチル、3-ピペラジン-1-イルメチル、3-(4-メチルピペ
ラジン-1-イルメチル)、3-(4-メチルホモピペラジン-1-イルメチル)、4-(4-メチ
ルホモピペラジン-1-イルメチル)、4-モルホリノメチル、3-(3-アミノピロリジ
ン-1-イルメチル)、3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イルメチル)、4-(3-ヒドロキ
シピロリジン-1-イルメチル)、3-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イルメ
チル]、4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イルメチル]、3-(3-ピロリジ
ン-1-イルプロピルアミノメチル)、4-(3-ピロリジン-1-イルプロピルアミノメチ
ル)、3-[2-(1-メチルピロリジン-2-イルエチル)アミノメチル]、4-[2-(1-メチル
ピロリジン-2-イルエチル)アミノメチル]、4-(2-モルホリノエチルアミノメチル
)、4-(3-モルホリノプロピルアミノメチル)、4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル
プロピル)アミノメチル]または4-ピリド-2-イルメトキシであり；及び Q2は、4-モルホリノピリド-2-イル、5-モルホリノピリド-3-イル、2-モルホリノ
ピリド-4-イル、2-ピペリジノピリド-4-イル、2-ピロリジン-1-イルピリド-4-ま
たは2-[(R)-(-)-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル]ピリド-4-イルである、
式Iのアミド誘導体；または医薬的に許容可能なその塩である。
【００３１】 本発明のさらに好ましい化合物は、式中、R3は、メチルであり； mは0であるかまたはmは1であり、及び R1は、ニトロまたはアミノであり； p及びqはそれぞれ0であり； R4は、3-位または4-位にあり、ジエチルアミノメチル、N-(3-ジメチルアミノプ
ロピル)-N-メチルアミノ、ピロリジン-1-イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペ
ラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-メチルホモピペラジン-1-イル
、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジノメチル、モルホリノメチル、ピペラジ
ン-1-イルメチル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、ホモピペラジン-1-イル
メチル、4-メチルホモピペラジン-1-イルメチル、3-アミノピロリジン-1-イルメ
チル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イルメチル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラ
ジン-1-イルメチル、ピロリジン-3-イルオキシ、N-メチルピロリジン-3-イルオ
キシ、ピペリジン-4-イルオキシ、N-メチルピペリジン-4-イルオキシ、N-エチル
ピペリジン-4-イルオキシ、N-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ、ホモピペ
リジン-4-イルオキシ、N-メチルホモピペリジン-4-イルオキシ、3-ピロリジン-1
-イルプロピルアミノメチル、2-(1-メチルピロリジン-2-イルエチル)アミノメチ
ル、2-モルホリノエチルアミノメチル、3-モルホリノプロピルアミノメチル、3-
(4-メチルピペラジン-1-イルプロピル)アミノメチル、ピリド-2-イルメトキシ、
チアゾール-4-イルメトキシ及び2-メチルチアゾール-4-イルメトキシから選択さ
れ；及び Q2は、ピロリジン-1-イル、2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル、モルホリノ
及びピペリジノから選択される置換基を保持する2-ピリジル、3-ピリジルまたは
4-ピリジルであるか、Q2は2-若しくは4-ジベンゾフラニルである、式Iのアミド
誘導体；または医薬的に許容可能なその塩である。
【００３２】 本発明のさらに好ましい化合物は、式中、R3は、メチルであり； mは0であるかまたはmは1であり、及び； R1は、ニトロまたはアミノであり； p及びqはそれぞれ0であり； R4は、3-位または4-位にあり、ジエチルアミノメチル、N-(3-ジメチルアミノプ
ロピル)-N-メチルアミノ、ピロリジン-1-イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペ
ラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-メチルホモピペラジン-1-イル
、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジノメチル、モルホリノメチル、ピペラジ
ン-1-イルメチル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、ホモピペラジン-1-イル
メチル、4-メチルホモピペラジン-1-イルメチル、3-アミノピロリジン-1-イルメ
チル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イルメチル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラ
ジン-1-イルメチル、ピロリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、3-
ピロリジン-1-イルプロピルアミノメチル、2-(1-メチルピロリジン-2-イルエチ
ル)アミノメチル、2-モルホリノエチルアミノメチル、3-モルホリノプロピルア
ミノメチル、3-(4-メチルピペラジン-1-イルプロピル)アミノメチルまたはピリ
ド-2-イルメトキシから選択され；及び Q2は、ピロリジン-1-イル、2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル、モルホリノ
及びピペリジノから選択される置換基を保持する2-ピリジル、3-ピリジルまたは
4-ピリジルである、式Iのアミド誘導体；または医薬的に許容可能なその塩であ
る。
【００３３】 本発明のさらに好ましい化合物は、式中、R3は、メチルであり； m、p及びqはそれぞれ0であり； R4は、3-位または4-位にあり、ジエチルアミノメチル、4-メチルピペラジン-1-
イル、モルホリノメチル、ピペラジン-1-イルメチル、4-メチルピペラジン-1-イ
ルメチル、4-メチルホモピペラジン-1-イルメチル、3-ヒドロキシピロリジン-1-
イルメチル、ピロリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、N-メチルピ
ペリジン-4-イルオキシ、N-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ、N-メチルホ
モピペリジン-4-イルオキシ、2-(N-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ、3-ジメ
チルアミノ-2,2-ジメチルプロピルアミノメチルN-(3-ジメチルアミノプロピル)N -メチルアミノメチル、3-モルホリノプロピルアミノメチル及び2-メチルチアゾ
ール-4-イルメトキシから選択され；及び Q2は、モルホリノ、ピペリジノ、3-メチルピペリジン-1-イル及びホモピペリジ
ン-1-イルから選択される置換基を保持する4-ピリジルであるか、Q2は4-ジベン
ゾフラニルである、式Iのアミド誘導体；または医薬的に許容可能なその塩であ
る。
【００３４】 本発明の特に好ましい化合物としては、以下のもの：N -[4-メチル-3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]フェニル]
フラン-2-カルボキサミド；N -[4-メチル-3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]フェニル]
イソキサゾール-5-カルボキサミド；N -[3-(4-ジエチルアミノメチルベンズアミド)-4-メチルフェニル]-2-モルホリノ
ピリジン-4-カルボキサミド；N -[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-メチルフェニル]
-2-ピロリジン-1-イルピリジン-4-カルボキサミド若しくはN -[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-メチルフェニル]
-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド； または医薬的に許容可能なその塩がある。
【００３５】 本発明の特に好ましい化合物としては、以下のもの：N -[3-[3-(4-メチルホモピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-メチルフェ
ニル]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド；N -[3-[4-(4-メチルホモピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-メチルフェ
ニル]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド；N -[3-(3-ピペラジン-1-イルメチルベンズアミド)-4-メチルフェニル]-2-モルホ
リノピリジン-4-カルボキサミド；N -[3-[4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-メチルフェ
ニル]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド；N -[3-[3-(3-ピロリジン-1-イルプロピルアミノメチル)ベンズアミド]-4-メチル
フェニル]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド若しくはN -[3-[4-(3-モルホリノプロピルアミノメチル)ベンズアミド]-4-メチルフェニル
]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド； または医薬的に許容可能なその塩がある。
【００３６】 本発明の特に好ましい化合物としては、以下のもの：N -[3-(3-ジエチルアミノメチルベンズアミド)-4-メチルフェニル]-2-モルホリノ
ピリジン-4-カルボキサミド；N -[3-(4-ジエチルアミノメチルベンズアミド)-4-メチルフェニル]-5-モルホリノ
ピリジン-3-カルボキサミド；N -[3-(4-ジエチルアミノメチルベンズアミド)-4-メチルフェニル]-2-ピペリジノ
ピリジン-4-カルボキサミド；N -[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-メチルフェニル]
-2-(3-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-4-カルボキサミド；N -[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-メチルフェニル]
-2-ホモピペリジン-1-イルピリジン-4-カルボキサミド；N -[4-メチル-3-(4-モルホリノメチルベンズアミド)フェニル]-2-モルホリノピリ
ジン-4-カルボキサミド；N -[3-[3-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチルプロピルアミノメチル)ベンズアミド]
-4-メチルフェニル]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド；N -[3-[4-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチルプロピルアミノメチル)ベンズアミド]
-4-メチルフェニル]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド；N -(3-[4-[N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルアミノメチル]ベンズアミド]
-4-メチルフェニル)-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド；N -[4-メチル-3-(3-ピペリジン-4-イルオキシベンズアミド)フェニル]-2-モルホ
リノピリジン-4-カルボキサミド；N -[4-メチル-3-(3-ピロリジン-3-イルオキシベンズアミド)フェニル]-2-モルホ
リノピリジン-4-カルボキサミド；N -[3-[3-(N-メチルホモピペリジン-4-イルオキシ)ベンズアミド]-4-メチルフェ
ニル]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド；N -(3-[3-[2-(N-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ]ベンズアミド]-4-メチルフ
ェニル)-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド；N -[4-メチル-3-[4-(2-メチルチアゾール-4-イルメトキシ)ベンズアミド]フェニ
ル]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド；若しくはN -[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-メチルフェニル]
ジベンゾフラン-4-カルボキサミドまたは医薬的に許容可能なその塩がある。
【００３７】 式Iのアミド誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくはin-vivo開裂可
能なエステルは、化学的に関連する化合物の製造に適用できる任意の公知方法に
より製造することができる。式Iの新規アミド誘導体を製造するのに使用すると
き、そのようなプロセスは、本発明のさらなる特徴として提供され、他に記載し
ない限り、R1、R2、R3、R4、m、p、q及びQ2は上記定義の意味のいずれかをもつ
以下の代表的なプロセスによって説明される。必要な出発物質は有機化学の通常
の方法により得ることができる。そのような出発物質の製造は、以下の代表的な
プロセス及び実施例と併せて記載する。あるいは、必要な出発物質は、通常の有
機化学者の技術範囲内である例と類似の方法により得ることができる。
【００３８】 (a)式Iの化合物、または医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo開裂可能なエ
ステルは、式II：
【００３９】
【化７】
【００４０】 のアニリンと、式III：
【００４１】
【化８】
【００４２】 の酸、またはその反応性誘導体とを、標準的なアミド結合形成条件下で反応させ
ることによって製造することができ、ここで可変基は上記定義通りであり、必要
により全ての官能基は保護され、 (i)全ての保護基を除去し；ついで (ii)場合により医薬的に許容可能なその塩若しくはin-vivo開裂可能なエステ
ルを形成する。
【００４３】 式IIIの酸の好適な活性化誘導体としては、たとえばハロゲン化アシル、たと
えば、酸と無機酸クロリド(たとえば、塩化チオニル)との反応により形成したア
シルクロリド；混合無水物、たとえば酸とクロロホーメート(たとえば、イソブ
チルクロロホーメート)との反応により形成した無水物；活性エステル、たとえ
ば、酸とフェノール(たとえば、ペンタフルオロフェノール)、エステル(たとえ
ば、ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート)、若しくはアルコール(た
とえば、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール)との反応により形成したエステル；
アシルアジド、たとえば、酸とアジド(たとえば、ジフェニルホスフィルアジド)
との反応から形成したアジド；アシルシアニド、たとえば、酸とシアニド(たと
えば、ジエチルホスホリルシアニド)との反応により形成したシアニド；または
酸とカルボジイミド(たとえば、ジシクロヘキシルカルボジイミド)との反応物が
ある。
【００４４】 反応は、好適な塩基、たとえば、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩、ア
ルコキシド、水酸化物及び水素化物(たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウム)、または有機金属の塩基、た
とえば、アルキル-リチウム(たとえば、n-ブチル-リチウム、ジアルキルアミノ-
リチウム、たとえば、リチウムジ-イソプロピルアミド)、またはたとえば、有機
アミン塩基(たとえば、ピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノ
ピリジン、トリエチルアミン、モルホリン若しくはジアザビシクロ[5.4.0]ウン
デク-7-エン)の存在下で実施するのが好ましい。反応は好適な不活性溶媒または
希釈剤(たとえば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、1,2-ジメトキシエタン
、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン
-2-オン、ジメチルスルホキシドまたはアセトン)中、たとえば−78〜150℃の範
囲の温度、好都合には周囲温度付近で実施するのも好ましい。
【００４５】 通常、カルボジイミドカップリング試薬は、極端でない温度、たとえば、−10
〜40℃、通常約20℃の周囲温度で、有機溶媒(好ましくは無水極性非プロトン性
有機溶媒)の存在下で使用する。
【００４６】 通常保護基は、文献に記載されていたり、その基の保護に好適であると当業者
に公知の基のいずれかから選択することができ、慣用法にて導入することができ
る。保護基はその保護基の除去に関して好適であると当業者に公知であるか文献
に記載されている任意の慣用法により除去することができ、そのような方法は分
子内の他の基への妨害を最小にしつつ保護基を効果的に除去するように選択する
。
【００４７】 保護基の具体的な例としては、便宜上、以下に示すが、低級アルキルにおける
「低級」とは、その用語が適用される基が１〜４個の炭素原子を好ましく持つよ
うなものを表す。これらの例は包括的なものではない。保護基の除去に関する方
法で具体的な例を以下に示す場合が、これらは包括的なものではない。保護基の
使用及び脱保護方法は特記しないが、これらは本発明の範囲内である。
【００４８】 カルボキシ保護基は、エステル-形成性脂肪族若しくはアリール脂肪族アルコ
ールの残基またはエステル-形成性シラノールの残基であることができる(前記ア
ルコール及びシラノールは好ましくは１〜20個の炭素原子を含有する)。カルボ
キシ保護基の例としては、直鎖若しくは分岐鎖(1-12C)アルキル基(たとえば、イ
ソプロピル、tert-ブチル)；低級アルコキシ低級アルキル基(たとえば、メトキ
シメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル)；低級脂肪族アシルオキシ低
級アルキル基(たとえば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチ
リルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル)；低級アルコキシカルボニルオキ
シ低級アルキル基(たとえば、1-メトキシカルボニルオキシエチル、1-エトキシ
カルボニルオキシエチル)；アリール低級アルキル基(たとえば、ベンジル、p-メ
トキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、ベンズヒドリル及びフ
タリジル)；トリ(低級アルキル)シリル基(たとえば、トリメチルシリル及びtert -ブチルジメチルシリル)；トリ(低級アルキル)シリル低級アルキル基(たとえば
、トリメチルシリルエチル)；及び(2-6C)アルケニル基(たとえば、アリル及びビ
ニルエチル)が挙げられる。カルボキシ保護基を除去するのに特に好適な方法と
しては、たとえば、酸-、塩基-、金属または酵素-触媒加水分解がある。
【００４９】 ヒドロキシ保護基の例としては、低級アルキル基(たとえば、tert-ブチル)、
低級アルケニル基(たとえば、アリル)；低級アルカノイル基(たとえば、アセチ
ル)；低級アルコキシカルボニル基(たとえば、tert-ブトキシカルボニル)；低級
アルケニルオキシカルボニル基(たとえば、アリルオキシカルボニル)；アリール
低級アルコキシカルボニル基(たとえば、ベンゾイルオキシカルボニル、p-メト
キシベンジルオキシカルボニル、o-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)；トリ低級アルキルシリル(たとえば、トリメチルシ
リル、tert-ブチルジメチルシリル)及びアリール低級アルキル(たとえば、ベン
ジル)基が挙げられる。
【００５０】 アミノ保護基の例としては、ホルミル、アラルキル基(たとえば、ベンジル及
び置換ベンジル、p-メトキシベンジル、ニトロベンジル及び2,4-ジメトキシベン
ジル、及びトリフェニルメチル)；ジ-p-アニシルメチル及びフリルメチル基；低
級アルコキシカルボニル(tert-ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカ
ルボニル(たとえば、アリルオキシカルボニル)；アリール低級アルコキシカルボ
ニル基(たとえば、ベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカル
ボニル、o-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)；トリアルキルシリル(たとえば、トリメチルシリル及びtert-ブチルジメチ
ルシリル)；アルキリデン(たとえば、メチリデン)；ベンジリデン及び置換ベン
ジリデン基が挙げられる。
【００５１】 ヒドロキシ及びアミノ保護基を除去するのに好適な方法としては、たとえば、 p -ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基に関しては、酸-、塩基-、金属若し
くは酵素-触媒加水分解、ベンジルなどの基に関しては水素化及びo-ニトロベン
ジルオキシカルボニルなどの基に関しては光分解が挙げられる。
【００５２】 反応条件及び試薬の一般的なガイダンスに関しては、Advanced Organic Che
mistry、第４版、Jerry March著、John Wiley＆Sons、1992年を参照されたい
。保護基の一般的なガイダンスに関しては、Protective Groups in Organic
Synthesis、第２版、Greenら、John Wiley＆Sonsを参照されたい。
【００５３】 式IIのアニリンは、式IV：
【００５４】
【化９】
【００５５】 の対応するニトロ化合物の還元によって製造することができる。 典型的な反応条件としては、有機溶媒(たとえば、極性プロトン性溶媒)の存在
下、触媒(たとえば、炭素上パラジウム)の存在下、好ましくは約60℃に加熱しな
がら、アルミニウムホーメートを使用することが挙げられる。必要により全ての
官能基を保護し、脱保護する。
【００５６】 式IVのニトロベンゼンは、式V：
【００５７】
【化１０】
【００５８】 の安息香酸、または上記定義のその活性化誘導体と、式VI：
【００５９】
【化１１】
【００６０】 のアニリンとを、上記定義の好適なアミド結合形成条件下で反応させることによ
って製造することができる。 典型的な条件としては、ハロ試薬(たとえば、塩化オキサリル)で処理して、式
Vの化合物のカルボキシル基を活性化して周囲温度で有機溶媒中でハロゲン化ア
シルを形成し、次いでその活性化化合物と式VIのアニリンとを反応させることを
含む。必要により全ての官能基を保護し、脱保護する。
【００６１】 (b) 式Iの化合物、または医薬的に許容可能なその塩若しくはin-vivo開裂可
能なエステルは、式V：
【００６２】
【化１２】
【００６３】 の酸、または上記定義の活性化誘導体と、式VII：
【００６４】
【化１３】
【００６５】 のアニリンとを、上記定義の標準アミド結合形成条件下で反応させることにより
製造することができ、ここで可変基は上記定義通りであり、必要により全ての官
能基は保護し；次いで (i)全ての保護基を除去し；次いで (ii)場合により医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo開裂可能なエステルを
形成する。
【００６６】 式VIIのアニリンは、上記定義または実施例記載の慣用法を使用して対応する
ニトロ化合物を還元することにより製造することができる。 (c) 式I[式中、R1、R4またはQ2上の置換基は、(1-6C)アルコキシまたは置換(
1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)ア
ルキル]アミノ若しくは置換(1-6C)アルキルアミノである]の化合物は、好都合に
は上記定義の好適な塩基の存在下、式I[式中、R1、R4またはQ2上の置換基は、好
適にはヒドロキシ、メルカプトまたはアミノである]のアミド誘導体の、アルキ
ル化により製造することができる。
【００６７】 反応は、好適な不活性溶媒または希釈剤、たとえばハロゲン化溶媒(たとえば
、塩化メチレン、クロロホルム若しくは四塩化炭素)、エーテル(テトラヒドロフ
ラン若しくは1,4-ジオキサン)、または芳香族溶媒(たとえば、トルエン)または
両性非プロトン性溶媒(N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド
、N-メチルピロリジン-2-オン若しくはジメチルスルホキシド)の存在下で実施す
るのが好ましい。反応は、たとえば、10〜150℃、好ましくは20〜80℃の温度範
囲で好都合に実施する。
【００６８】 好適なアルキル化剤としては、上記定義の好適な塩基の存在下、上記定義の好
適な不活性溶媒若しくは希釈剤中、たとえば10〜140℃の温度、好都合には周囲
温度付近での、ヒドロキシのアルコキシ若しくは置換アルコキシへのアルキル化
、またはメルカプトのアルキルチオへのアルキル化、またはアミノのアルキルア
ミノ若しくは置換アルキルアミノ、たとえば、ハロゲン化アルキル若しくは置換
ハロゲン化アルキル[たとえば、(1-6C)アルキルの塩化物、臭化物若しくはヨウ
化物または置換(1-6C)アルキルの塩化物、臭化物若しくはヨウ化物]へのアルキ
ル化用の当業界で公知の全ての薬剤が挙げられる。
【００６９】 (d） 式I[式中、Q2上の置換基はアミノ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)
アルキル]アミノ、置換(1-6C)アルキルアミノ、置換N-(1-6C)アルキル-(2-6C)ア
ルキルアミノ若しくはN-結合ヘテロサイクリル基である]の化合物は、好都合に
は上記定義の好適な塩基の存在下、式I[式中、Q2上の置換基は好適な離脱基であ
る]のアミド誘導体と好適なアミンとの反応によって製造することができる。
【００７０】 (e) 好適な離脱基は、たとえば、ハロゲノ基(フルオロ、クロロ若しくはブロ
モなど)、(1-6C)アルカンスルホニルオキシ基(メタンスルホニルオキシなど)ま
たはアリールスルホニルオキシ基(4-トルエンスルホニルオキシなど)である。
【００７１】 反応は、上記定義の好適な不活性希釈剤若しくはキャリヤの存在下、たとえば
、20〜200℃、好都合には75〜150℃の範囲の温度で実施する。 (e) 式I[式中、R1、R4またはQ2上の置換基は、(1-6C)アルカノイルアミノ若
しくは置換(2-6C)アルカノイルアミノである]の化合物は、式I[式中、R1、R4ま
たはQ2上の置換基はアミノである]の化合物のアシル化により製造することがで
きる。
【００７２】 好適なアシル化剤は、アミノのアシルアミノへのアシル化に関して公知の全て
の薬剤、好都合には、上記定義の好適な塩基の存在下の、ハロゲン化アシルなど
[たとえば塩化(1-6C)アルカノイル若しくは臭化(1-6C)アルカノイル]、無水アル
カン酸若しくは混合無水物など[たとえば、上記定義の好適な塩基の存在下で、(
1-6C)アルカン酸無水物(たとえば、無水酢酸)またはアルカン酸とハロゲン化(1-
6C)アルコキシカルボニル(たとえば、塩化(1-6C)アルコキシカルボニル)との反
応により形成した混合無水物]である。通常、アシル化は、上記定義の好適な不
活性溶媒若しくは希釈剤中、たとえば−30〜120℃の範囲の温度、好都合には周
囲温度付近で実施する。
【００７３】 (f) 式I[式中、R1またはQ2上の置換基は(1-6C)アルカンスルホニルアミノで
ある]の化合物は、式I[式中、R1またはQ2上の置換基はアミノである]の化合物と
(1-6C)アルカンスルホン酸、またはその活性化誘導体とを反応させることにより
製造することができる。
【００７４】 (1-6C)アルカンスルホン酸の好適な活性化誘導体としては、たとえば、アルカ
ンスルホニルハライド、たとえば、スルホン酸と無機酸クロリド(たとえば、塩
化チオニル)との反応により形成したアルカンスルホニルクロリドがある。反応
は、上記定義の好適な塩基、特にピリジンの存在下、上記定義の好適な不活性溶
媒若しくは希釈剤、特に塩化メチレン中で実施するのが好ましい。
【００７５】 (g) 式I[式中、R1またはQ2上の置換基は、カルボキシ、カルボキシ-(1-6C)ア
ルキル、カルボキシ-(1-6C)アルコキシ、カルボキシ-(1-6C)アルキルアミノ、N-
(1-6C)アルキル-カルボキシ-(1-6C)アルキルアミノ若しくはカルボキシ-(2-6C)
アルカノイルアミノである]の化合物は、式I[式中、R1またはQ2上の置換基は、
適切には(1-6C)アルカノイルカルボニル、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)
アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルコキシ
カルボニル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルコキシカルボ
ニル-(1-6C)アルキルアミノまたは(1-6C)アルコキシカルボニル-(2-6C)アルカノ
イルアミノである]の化合物の開裂によって製造することができる。
【００７６】 開裂反応は、好都合には、そのような転換に関して公知の方法のどれによって
も実施することができる。反応は、酸性または塩基性条件下で加水分解により実
施することができる。好適な塩基は、たとえば、アルカリ金属、アルカリ土類金
属またはアンモニウムの炭酸塩若しくは水酸化物、たとえば、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化アンモニウムで
ある。反応は、好適な溶媒または希釈剤(たとえば、メタノールまたはエタノー
ル)及び水の存在下で実施するのが好ましい。反応は好都合には、10〜150℃の温
度、好ましくは周囲温度付近で実施する。
【００７７】 (h) 式I[式中、R4はアミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)
アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルまたはヘテロサイクリル
-(1-6C)アルキル基である]の化合物は、好適には上記定義の好適な塩基の存在下
、式VIII:
【００７８】
【化１４】
【００７９】 [式中、R1、R2、R3、m、p、q及びQ2は、上記定義のいずれかであり、Zは好適な
離脱基である]の化合物と好適なアミンまたは複素環式化合物との反応により製
造することができる。
【００８０】 好適な離脱基Zは、たとえば、ハロゲノ基(フルオロ、クロロ若しくはブロモな
ど)、(1-6C)アルカンスルホニルオキシ基(メタンスルホニルオキシなど)または
アリールスルホニルオキシ基(4-トルエンスルホニルオキシなど)である。
【００８１】 反応は、好都合には上記定義の好適な不活性希釈剤またはキャリヤの存在下、
たとえば20〜200℃、好都合には50〜150℃の範囲の温度で実施する。 (i) 式I(式中、R1、R2、R4またはQ2上の置換基はアミノ基である)の化合物は
、式I(式中、R1、R2、R4またはQ2上の置換基はニトロ基である)の化合物の還元
により製造することができる。
【００８２】 典型的な反応条件としては、触媒、たとえば金属触媒(炭素上パラジウム)の存
在下、アンモニウムホーメートまたは水素ガスを使用することが挙げられる。あ
るいは、酸、たとえば無機または有機酸(塩酸、臭化水素酸、硫酸若しくは酢酸
など)の存在下で鉄を使用するなどの、可溶化金属還元化を実施することができ
る。反応は好都合には、有機溶媒(好ましくは極性プロトン性溶媒)の存在下、好
ましくは加熱(たとえば、約60℃)しながら実施する。必要により全ての官能基を
保護し脱保護する。
【００８３】 以下の生物学的アッセイ及び実施例により本発明を説明する。 生物学的アッセイ 以下のアッセイを使用して本発明の化合物のp38キナーゼ-阻害、TNF-阻害及び
抗-関節炎作用を測定することができる。
【００８４】 in-vitro酵素アッセイ 酵素p38キナーゼを阻害する本発明の化合物の能力を評価した。酵素のp38α及
びp38βイソ形のそれぞれに対する試験化合物の活性を評価した。
【００８５】 ヒト組換え体MKK6(GenBank取得番号 G1209672)をImageクローン45578(Genomi cs 、1996年、第33巻、151頁)から単離し、J.Hanら、Journal of Biological Chemistry 、1996年、第271巻、2886〜2891頁に記載のものと類似の方法を使用し
て、pGEXベクター中のGST融合蛋白質の形態で蛋白質を生産するのに使用した。J
.Hanら、Biochimica et Biophysica Acta、1995年、1265巻、224〜227頁及び
Y.Jiangら、Journal of Biological Chemistry、1996年、271巻、17920〜179
26頁に記載のものと類似の方法を用い、ヒトp38α及びp38β遺伝子の5'末端と3'
末端に関して設計されたオリゴヌクレオチドをそれぞれ使用して、p38α(GenBan
k取得番号 G529039)及びp38β(GenBank取得番号 G1469305)を、ヒトリンパ球
様cDNA(GenBank取得番号 GM1416)及びヒト胎児脳cDNA[Gibco上付cDNA合成キッ
トを使用してmRNA(Clontech、カタログ番号6525-1)から合成]のPCR増幅により単
離した。
【００８６】 p38蛋白質イソ形のどちらの形もPETベクター中の大腸菌中で発現した。ヒト組
換え体p38α及びp38βイソ形は、5'c-myc、6His標識蛋白質として産生した。MKK
6蛋白質及びp38蛋白質のどちらも標準プロトコルを使用して精製し；GST MKK6
はグルタチオンセファロースカラムを使用して精製し、p38蛋白質はニッケルキ
レートカラムを使用して精製した。
【００８７】 p38酵素は、30℃で３時間、MKK6とインキュベーションすることにより使用前
に活性化した。非活性化大腸菌-発現MKK6は、p38の両方のイソ形を完全に活性化
するのに十分な活性を保持していた。活性インキュベーションは、p38α(10mg/m
lの10μl)またはp38β(5mg/mlの10μl)とMKK6(1mg/mlの10μl)、「キナーゼ緩衝
液」[100μl：Tris(50mM)、EGTA(0.1mM)、ナトリウムオルトバナデート(0.1mM)
及びβ-メルカプトエタノール(0.1%)を含むpH7.4緩衝液]及びMgATP(50mM Mg(OC
OCH3)2の30μlと0.5mM ATP)を一緒に含んでいた。これによって３つのミクロ滴
定プレート用に十分に活性化したp38酵素が生成した。
【００８８】 試験化合物をDMSO中に溶解し、「キナーゼ緩衝液」中の1:10希釈サンプル10μ
lをミクロ滴定プレートのウェルに添加した。一回投与試験に関しては、化合物
を10μMで試験した。「キナーゼアッセイミックス(Kinase Assay Mix)」[30μ
l：Myelin Basic Protein(Gibco BRL カタログ番号1322B-010；水中3.33mg/
ml溶液１ml)、活性化p38酵素(50μl)及び「キナーゼ緩衝液」(2ml)を含む]、次
いで「標識化ATP」[10μl；50μM ATP、0.1μCi33P ATP(Amersham Internati
onalカタログ番号BF1000)及び50mM Mg(OCOCH3)2]を添加した。プレートを緩や
かに撹拌しながら室温でインキュベートした。p38αを含有するプレートを90分
間インキュベートし、p38βを含有するプレートを45分間インキュベートした。2
0%トリクロロ酢酸(TCA)50μlを添加してインキュベーションを停止した。沈澱し
た蛋白質をp38キナーゼによりホスホリル化し、このホスホリル化を阻害する能
力に関して試験化合物を評価した。Canberra Packard Unifilterを使用してプ
レートを濾過し、2%TCAで洗浄し、一晩乾燥し、Top Countシンチレーションカ
ウンター上で計測した。
【００８９】 試験化合物は最初は一回の投与量で試験し、活性化合物を再試験して評価すべ
きIC50値を得た。 in-vitro細胞-ベースのアッセイ (i)PBMC 本発明の化合物のTNFα産生を阻害する能力を、リポ多糖で刺激した際にTNFα
を合成し分泌するヒト末梢血単核細胞を使用して評価した。
【００９０】 末梢血単核細胞(PBMC)を、密度遠心分離(Lymphoprep：商標；Nycomed)により
ヘパリン化(10単位/ヘパリンml)ヒト血液から単離した。単核細胞を培地[50単位
/mlペニシリン、50μg/mlストレプトマイシン、２mMグルタミン及び1%熱-非活性
化ヒトAB血清(SigmaH-1513)を補ったRPMI 1640培地(Gibco)]中に再懸濁した。
化合物を濃度50mMでDMSO中に溶解し、培地中で1:100倍に希釈し、続いて、1%DMS
Oを含有する培地中で段階希釈を実施した。PBMCs(160μl培地中2.4×105細胞)を
、種々の濃度の試験化合物20μl(三重培地)または、1%DMSOを含有する20μl培地
(対照ウェル)で、加湿化(5%CO2/95%空気)インキュベーター(Flcon 3072；96ウ
ェル平底組織培地プレート)中、37℃で30分間でインキュベートした。培地に溶
解した20μlリポ多糖[LPS E.coli；0111：B4(Sigma L-4130)、終濃度10μ/ml]
を好適なウェルに添加した。20μl培地を「培地のみ」の対照ウェルに添加した
。６つの「LPSのみ」の対照と４つの「培地のみ」の対照をそれぞれの96ウェル
プレートに入れた。公知のTNFα阻害剤の種々の濃度をそれぞれの試験、即ち、P
DEタイプIV酵素の阻害剤(たとえば、Semmler、J.Wachtel.H及びEndres,S.,Int.J .Immunopharmac .(1993年)、15(3)巻、409〜413頁参照)またはプロTNFαコンバー
ターゼの阻害剤(たとえば、McGeehan、G.M.ら、Nature(1994年)、370巻、558〜5
61頁参照)で実施した。プレートを37℃(加湿インキュベーター)で７時間インキ
ュベートし、その後、上清100μlをそれぞれのウェルから取り出し、−70℃で貯
蔵した(96ウェル丸底プレート；Corning 25850)。ヒトTNFαELISA(PCT国際公開
第WO92/10190号及びCurrent Protocols in Molecular Biology、第２巻、Fr
ederick M.Ausbelら.,John Wiley＆Sons Inc.)を使用してそれぞれのサンプ
ルにおいて、TNFαレベルを測定した。
【００９１】
【数１】
【００９２】 (ii)ヒト全血 本発明の化合物のTNFα産生を阻害する能力を、ヒト全血アッセイでも評価し
た。LPSで刺激されると、ヒト全血はTNFαを分泌する。この血液の特性は、PBMC
試験で活性の化合物の二次試験として使用するアッセイの基礎をなす。
【００９３】 ヘパリン化(10単位/ml)人血を志願者から得た。160μl全血を96ウェル丸底プ
レート(Corning 25850)に添加した。化合物を可溶化し、上記の如く、50単位/m
lペニシリン、50μg/mlストレプトマイシン及び２mMグルタミンを補ったRPMI 1
640培地(Gibco)中で段階希釈した。各試験濃度のもの20μlを好適なウェル(三重
培地)に添加した。抗生物質とグルタミンとを補ったRPMI 1640培地20μlを対照
ウェルに添加した。20μl LPS(終濃度10μg/ml)を添加する前に、プレートを37
℃(加湿化インキュベーター)で30分間インキュベートした。RPMI 1640培地を対
照ウェルに添加した。６つの「LPSのみ」の対照と４つの「培地のみ」の対照を
それぞれのプレートに含めた。公知のTNFα合成/分泌阻害剤をそれぞれの試験に
含めた。プレートを37℃(加湿インキュベーター)で６時間インキュベートした。
プレートを遠心分離(2000rpmで10分間)し、100μl血漿を取り出し、−70℃で貯
蔵した(Corning 25850プレート)。TNFαレベルをELISA(PCT国際公開第WO92/101
90号及びCurrent Protocols in Molecular Biology、第２巻、Frederick M
.Ausbelら.,John Wiley＆Sons Inc.参照)を使用して測定した。ELIZAで使用し
た対抗体(paired antibodies)はR&D Systems(カタログ番号MAB610抗-ヒトTNF
αコーティング抗体、BAF210ビオチニル化抗-ヒトTNFα検出抗体)から入手した
。
【００９４】 ex-vivo/in-vivo評価 ex-vivoTNFα阻害剤としての本発明の化合物の活性をラットまたはマウスにて
評価した。端的に言えば、オスWistar Alderley Park(AP)ラット(180〜210g)
の群に、好適な経路、たとえば、経口(p.o.)、腹膜内(i.p.)または皮下(s.c.)に
より、化合物(ラット６匹)または薬剤ビヒクル(ラット10匹)を投与した。90分後
、CO2濃度を上昇させることによってラットを犠牲にし、ナトリウムヘパリン/ml
血５単位に後静脈(posterior vena cavae)を介して出血させた。血液サンプル
を直ちに氷上に設置し、４℃で10分間2000rpmで遠心分離し、LPS-刺激ヒト血に
よるTNFα生成におけるこれらの効果のアッセイのために、収穫した血漿を−20
℃で凍結した。ラット血漿サンプルを解凍し、各サンプルの175μlを96ウェル丸
底プレート(Corning 25850)にセットフォーマットパターンに添加した。ヘパリ
ン化ヒト血50μlをそれぞれのウェルに添加し、混合し、プレートを37℃(加湿化
インキュベーター)で30分間インキュベートした。LPS(25μl；終濃度10μl/ml)
をウェルに添加し、さらに5.5時間インキュベートを継続した。対照ウェルを培
地のみ25μlでインキュベートした。次いでプレートを2000rpmで10分間遠心分離
し、上清200μlを96ウェルプレートに移し、ELISAによるTNF濃度の分析用に−20
℃で凍結した。
【００９５】 専用のソフトウェアによるデータ分析でそれぞれの化合物/投与量を計算する
：
【００９６】
【数２】
【００９７】 或いは、ラットの代わりにマウスを上記方法で使用することができる。 抗-関節炎剤としての試験 抗-関節炎剤としての化合物の活性を以下の如く試験した。酸溶解性天然タイ
プIIコラーゲンは、Trenthamら[1]によってラットにおいて関節炎生成性(arthri
togenic)であることが知られており；フロインド不完全アジュバント中で投与す
ると多発性関節炎を生じた。これは現在、コラーゲン-誘発関節炎(CIA)として公
知であり、似たような症状がマウス及び霊長目で誘発することができる。近年の
研究から、抗-TNFモノクローナル抗体[2]及びTNFレセプター-IgG融合蛋白質[3]
は、慢性CIA(established CIA)を改善し、このことからTNFはCIAの病態生理学
で重要な役割を果たしていることが明らかになった。さらに、近年のリウマチ様
関節炎の臨床試験で抗-TNFモノクローナル抗体に関して報告された顕著な効能は
、TNFがこの慢性の炎症性疾患において主な役割を果たしていることを示してい
る。かくして、参照文献２及び３に記載されているようにDBA/1マウスにおいて
、CIAは第三のモデルであり、これを使用して化合物の抗-関節炎活性を示すこと
ができる。文献４も参照されたい。
【００９８】 1. Trentham,D.E.ら、(1977年)、J.Exp.Med.,146巻、857頁。 2. Williams,R.O.ら、(1992年)、Proc.Natl.Acad.Sci.,89巻、9784頁。 3. Williams,R.O.ら、(1995年)、Immunology、84巻、433頁。
【００９９】 4. Badger,M.B.ら、(1996年)、The Journal of Pharmacology and Expe rimental Therapeutics 、279巻、1453-1461頁。 式Iの化合物の医薬的特性は予想されたように構造変化に伴って変動するため
、式Iの化合物は通常、10μM以下の濃度でp38α及び／またはp38βを30%以上阻
害し、50μM以下の濃度でPBMC試験で30%以上阻害する。本発明の試験化合物の有
効投与量では、生理学的に許容不可能な毒性は知見されなかった。
【０１００】 たとえば：N -[4-メチル-3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]フェニル]
フラン-2-カルボキサミドは、p38αに対して約１μMのIC50を有し、PBMC試験で
約４μMのIC50を有し；N -[4-メチル-3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]フェニル]
イソキサゾール-5-カルボキサミドは、p38αに対して約0.8μMのIC50を有し、PB
MC試験で約１μMのIC50を有し；N -[3-(4-ジエチルアミノメチルベンズアミド)-4-メチルフェニル]-2-モルホリノ
ピリジン-4-カルボキサミドは、p38αに対して約0.2μMのIC50を有し、PBMC試験
で0.5μM未満のIC50を有し、ヒト全血試験で約10μMのIC50を有し；N -[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-メチルフェニル]
-2-ピロリジン-1-イルピリジン-4-カルボキサミドは、p38αに対して約0.1μMの
IC50を有し、PBMC試験で0.5μM未満のIC50を有し；N -[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-メチルフェニル]
-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミドは、p38αに対して約0.1μMのIC50を
有し、PBMC試験で0.5μM未満のIC50を有し、ヒト全血試験で約7μMのIC50を有す
る。
【０１０１】 本発明の別の側面では、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと組み合わ
せた、上記定義の式Iのアミド誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しく
はin-vivo開裂可能なエステルを含む医薬組成物を提供する。
【０１０２】 本発明の組成物は、経口用途(たとえば、錠剤、ロゼンジ、硬質若しくは軟質
カプセル、水性若しくは油性懸濁液、エマルション、分配可能な粉末若しくは粒
状物、シロップ若しくはエリキシル)、局所用途(たとえば、クリーム、軟膏、ゲ
ル、または水性若しくは油性溶液若しくは懸濁液)、吸入による投与(たとえば、
微粉末若しくは液体エーロゾルとして)、吸入による投与(たとえば、微粉末)ま
たは非経口投与(たとえば、静脈内、皮下、筋肉内若しくは筋肉内投与用の滅菌
水性若しくは油性溶液として、または直腸投与用の坐薬として)に好適な形態に
することができる。
【０１０３】 本発明の組成物は、当業界で公知の慣用の医薬賦形剤を使用する慣用法により
得ることができる。このように、経口用途用の組成物は、たとえば、１種以上の
着色剤、甘味料、フレーバー剤及び／または防腐剤を含むことができる。
【０１０４】 １回分の投与形を製造するために一種以上の賦形剤と一緒に混合する活性成分
量は、処置すべき宿主及び特定の投与経路に依存して必然的に変動する。たとえ
ば、ヒトへの経口投与用の製剤は、通常、たとえば、全組成物の重量の約５〜約
98パーセントを変動し得る好適且つ慣用量の賦形剤と一緒にコンパウンディング
した活性剤0.5mg〜0.5gを含む。
【０１０５】 式Iの化合物の治療目的または予防目的の為の投与サイズは、公知の薬剤原理
に従って、症状及び重篤度、動物または患者の年齢及び性別並びに投与経路に依
存して当然変動する。
【０１０６】 治療目的または予防目的のために式Iの化合物を使用する際に、通常、投与量
を分割しなければならない場合、体重１kg当たり0.5mg〜75mgの範囲で一日の投
与量が変動するように投与する。通常、非経口経路を使用する場合、少ない投与
量で投与する。このように、静脈内投与の場合には、たとえば、体重１kg当たり
0.5mg〜30mgの範囲の投与量を通常使用する。同様に、吸入により投与する場合
には、体重１kg当たり0.5mg〜25mgの範囲の投与量を使用する。経口投与が好ま
しいが、特に錠剤形が好ましい。通常、単位投薬形は、本発明の化合物約１mg〜
500mgを含有する。
【０１０７】 本発明の別の側面では、治療によりヒトまたは動物の身体での治療法で使用す
るための、上記定義の式Iのアミド誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若
しくはin-vivo開裂可能なエステルを提供する。
【０１０８】 本発明の別の側面では、サイトカイン類により媒介された病状または治療で使
用する薬剤の製造における、上記定義の、式Iのアミド誘導体、または医薬的に
許容可能なその塩若しくはin-vivo開裂可能なエステルを提供する。
【０１０９】 別の側面では、本発明は、式Iの化合物、または医薬的に許容可能なその塩若
しくはin-vivo開裂可能なエステルの有効量を、温血動物に投与することを含む
、サイトカイン類により媒介された症状または疾患を治療する方法を提供する。
【０１１０】 別の側面では、本発明は、TNF、IL-1、IL-6またはIL-8により媒介された症状
または疾患の治療に於いて使用する薬剤の製造に於ける、式Iの化合物、または
医薬的に許容可能なその塩若しくはin-vivo開裂可能なエステルの使用を提供す
る。
【０１１１】 別の側面において、本発明は、式Iの化合物、または医薬的に許容可能なその
塩若しくはin-vivo開裂可能なエステルの有効量を温血動物に投与することを含
む、TNF、IL-1、IL-6またはIL-8により媒介された症状または疾患の治療法を提
供する。
【０１１２】 別の側面において、本発明は、TNFにより媒介された症状または疾患の治療に
於いて使用する薬剤の製造に於ける、式Iの化合物、または医薬的に許容可能な
その塩若しくはin-vivo開裂可能なエステルの使用を提供する。
【０１１３】 別の側面において、本発明は、式Iの化合物、または医薬的に許容可能なその
塩若しくはin-vivo開裂可能なエステルの有効量を温血動物に投与することを含
む、TNFにより媒介された症状または疾患の治療法を提供する。
【０１１４】 別の側面において、本発明は、TNF、IL-1、IL-6またはIL-8を阻害するために
使用する薬剤の製造に於ける、式Iの化合物、または医薬的に許容可能なその塩
若しくはin-vivo開裂可能なエステルの使用を提供する。
【０１１５】 別の側面において、本発明は、式Iの化合物、または医薬的に許容可能なその
塩若しくはin-vivo開裂可能なエステルの有効量を温血動物に投与することを含
む、TNF、IL-1、IL-6またはIL-8を阻害する方法を提供する。
【０１１６】 別の側面において、本発明は、TNFを阻害する際に使用する薬剤の製造に於け
る、式Iの化合物、または医薬的に許容可能なその塩若しくはin-vivo開裂可能な
エステルの使用を提供する。
【０１１７】 別の側面において、本発明は、式Iの化合物、または医薬的に許容可能なその
塩若しくはin-vivo開裂可能なエステルの有効量を温血動物に投与することを含
む、TNFの阻害方法を提供する。
【０１１８】 別の側面において、本発明は、p38キナーゼにより媒介された症状または疾患
の治療に於いて使用する薬剤の製造に於ける、式Iの化合物、または医薬的に許
容可能なその塩若しくはin-vivo開裂可能なエステルの使用を提供する。
【０１１９】 別の側面において、本発明は、式Iの化合物、または医薬的に許容可能なその
塩若しくはin-vivo開裂可能なエステルの有効量を温血動物に投与することを含
む、p38キナーゼにより媒介された症状または疾患の治療法を提供する。
【０１２０】 別の側面において、本発明は、p38キナーゼ阻害効果を生成する際に使用する
薬剤の製造に於ける、式Iの化合物、または医薬的に許容可能なその塩若しくはi
n-vivo開裂可能なエステルの使用を提供する。
【０１２１】 別の側面において、本発明は、式Iの化合物、または医薬的に許容可能なその
塩若しくはin-vivo開裂可能なエステルの有効量を温血動物に投与することを含
む、p38キナーゼ阻害作用を与える方法を提供する。
【０１２２】 別の側面において、本発明は、リウマチ様関節炎、喘息、過敏性腸性疾患、多
発性硬化症、AIDS、敗血性ショック、鬱血性心不全、虚血性心不全または乾癬の
治療で使用する薬剤の製造に於ける、式Iの化合物、または医薬的に許容可能な
その塩若しくはin-vivo開裂可能なエステルの使用を提供する。
【０１２３】 別の側面において、本発明は、式Iの化合物、または医薬的に許容可能なその
塩若しくはin-vivo開裂可能なエステルの有効量を温血動物に投与することを含
む、リウマチ様関節炎、喘息、過敏性腸性疾患、多発性硬化症、AIDS、敗血性シ
ョック、鬱血性心不全、虚血性心不全または乾癬の治療法を提供する。
【０１２４】 本発明の化合物は、サイトカイン類、特にTNF及びIL-1を阻害することにより
役立つ病状の治療で使用する他の薬剤及び治療法と組み合わせて使用することが
できる。たとえば、式Iの化合物は、リウマチ様関節炎、喘息、過敏性腸性疾患
、多発性硬化症、AIDS、敗血性ショック、鬱血性心不全、虚血性心不全、乾癬及
び本明細書中で既に記載した他の疾患の治療で使用する薬剤及び治療法と組み合
わせて使用することができる。
【０１２５】 たとえば、サイトカイン類を阻害するその能力によって、式Iの化合物は、イ
ンドメタシン、ケトローラック、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、スリン
ダク、トルメチン及びピロキシカムなどのシクロオキシゲナーゼ阻害非-ステロ
イド系抗-炎症薬(NSAID)で現在治療されている炎症性及び非-炎症性疾患の治療
で重要である。式Iの化合物とNSAIDとを組み合わせると、治療効果を生み出すの
に必要なNSAIDの量を減らすことができる。そのため、NSAIDによる不都合な副作
用、たとえば、胃腸に対する作用を減らすことができる。このように、本発明の
さらなる特徴によって、シクロオキシゲナーゼ阻害非-ステロイド系抗-炎症薬、
及び医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと組み合わせてまたは混合して、
式Iの化合物、または医薬的に許容可能なその塩若しくはin-vivo開裂可能なエス
テルを含む医薬組成物を提供する。
【０１２６】 本発明の化合物は、酵素5-リポキシゲナーゼの阻害剤などの抗-炎症性薬剤と
一緒に使用することもできる。 式Iの化合物は、抗関節炎薬[たとえば、金(gold)、メトトレキセート、ステロ
イド及びペニシリンアミン]と組み合わせてリウマチ様関節炎などの症状の治療
において、及びステロイド剤と組み合わせて変形性関節症などの症状の治療にも
使用することができる。
【０１２７】 本発明の化合物は、軟骨保護(chondroprotective)、抗-劣化性及び／または修
復薬(たとえば、Diacerhein)、ヒアルロン酸製剤(たとえば、Hyalan、Rumalon、
Arteparon)及びグルコサミン塩(たとえば、Antril)と一緒に、老化(劣化)性疾患
、たとえば、変形性関節症で投与することもできる。
【０１２８】 式Iの化合物は、抗喘息薬(たとえば、気管支拡張薬及びロイコトリエンアンタ
ゴニスト)と組み合わせて喘息の治療で使用することができる。 固定用量として配合する場合には、そのような組合せ品は、上記投与量の範囲
内の本発明の化合物と、承認量範囲内の他の医薬的に活性な薬剤とを使用する。
組合せ製剤が好適でない場合には、連続使用が考えられる。
【０１２９】 式Iの化合物は温血動物(ヒトを含む)で使用するための治療薬として主に重要
であるが、サイトカイン類の作用を阻害するのに必要な場合にはいつでも有用で
ある。このように、新規生物学的試験の開発及び新規薬剤の研究で使用するため
の薬理標準として有用である。
【０１３０】 本発明は、以下の非-限定的な実施例によりさらに説明する。他に記載しない
限り： (i) 操作は、周囲温度、即ち17〜25℃の範囲で、他に記載しない限りアルゴ
ンなどの不活性ガス雰囲気下で実施した； (ii) 蒸発は真空下、ロータリーエバポレーターにより実施し、残渣固体を濾
別後に仕上げ操作を実施した； (iii) カラムクロマトグラフィー(フラッシュ方法による)及び中圧液体クロ
マトグラフィー(MPLC)をMerck Kieselgelシリカ(Art.9385)またはMerck Licho
roprep RP-18(Art.9303)逆相シリカ(E.Merck、Darmstadt、ドイツ製)上で実施
するか、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)をC18逆相シリカ、たとえば、Dynam
ax C-18 60Å分取逆相カラム上で実施した； (iv) 収率は例示であり、必ずしも到達できる最大ではない； (v) 通常、式Iの最終生成物は十分な微量分析結果を示し、その構造は核磁気
共鳴(NMR)及び／または質量スペクトル法により確認し；質量分析(FAB)質量スペ
クトルデータはプラットフォーム分光計を使用して得、好適な場合には、正イオ
ンデータまたは負イオンデータのいずれかを集めた；NMR化学シフト値は、デル
タスケールで測定した[プロトン磁気共鳴スペクトルは、磁場強度300MHzで操作
するVarian Gemini 2000分光器または、磁場強度250MHzで操作するBrucker A
M250分光器を使用して測定した]；以下の略号を使用した；s、一重線；ｄ、二重
線；ｔ、三重線；ｍ、多重線；br、ブロード； (vi) 中間体は通常完全にはキャラクタリゼーションせず、純度は薄層クロマ
トグラフィー、HPLC、赤外線(IR)及び／またはNMR分析により評価した； (vii) 融点は訂正せず、Mettler SP62自動融点装置または油浴装置で測定し
；式Iの最終生成物の融点は、慣用の有機溶媒(たとえば、単独または混合物のエ
タノール、メタノール、アセトン、エーテルまたはヘキサン)から結晶化した後
に測定した； (viii) 以下の略号： DMF N,N-ジメチルホルムアミド、 DMSO ジメチルスルホキシド、 DMA N,N-ジメチルアセトアミド を使用した。
【０１３１】 実施例実施例１ N-[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-メチルフェニル]
ピリジン-3-カルボキサミド ピリジン-3-カルボニルクロリド(0.09g)をN-(5-アミノ-2-メチルフェニル)-3-
(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド(0.15g)、トリエチルアミン(0
.12g)及び塩化メチレン(５ml)の撹拌混合物に添加し、混合物を周囲温度で16時
間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機相を蒸発
させ、残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルとの混合物で摩砕した。このように
して表記化合物(0.056g)が得られた；マススペクトル：M+H+444。
【０１３２】 出発物質として使用したN-(5-アミノ-2-メチルフェニル)-3-(4-メチルピペラ
ジン-1-イルメチル)ベンズアミドは以下のようにして製造した： 3-クロロメチルベンゾイルクロリド(24.8ml)を2-メチル-5-ニトロアニリン(26
.6g)、トリエチルアミン(49ml)及び塩化メチレン(800ml)の撹拌混合物に添加し
、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。沈澱を単離し、1N塩酸水溶液次いでジエ
チルエーテルで洗浄し、真空下40℃で乾燥した。このようにして3-クロロメチル
-N-(2-メチル-5-ニトロフェニル)-ベンズアミド(43.5g)が得られた：NMRスペク
トル：(DMSOd6)：2.38(s,3H)，2.85(s,2H)，7.53-7.58(m,2H)，7.67(d,1H)，7.9
5(d,1H)，8.01-8.04(m,2H)，8.32(s,1H),10.19(s,1H)；マススペクトル：M+H+30
5。
【０１３３】 1-メチルピペラジン(8.03ml)をこのようにして得られた物質の一部(20g)、炭
酸カリウム(18.2g)及びアセトン(750ml)の撹拌混合物に添加し、混合物を54℃に
加熱し、16時間撹拌した。得られた溶液を蒸発させ、残渣を塩化メチレン中に溶
解した。有機溶液を水で洗浄し、蒸発させた。このようにして、N-(2-メチル-5-
ニトロフェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド(26.4g)が
得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)：2.06(s,3H)，2.12(s,3H)，2.31-2.37(m,8
H)，3.52(s,2H)，7.48-7.57(m,3H)，7.87(d,2H)，8.01(m,1H)，8.33(s,1H)；マ
ススペクトル：M+H+369。
【０１３４】 鉄粉末をこのようにして得られた物質の一部(18.0g)、エタノール(500ml)、水
(50ml)及び酢酸(10ml)の撹拌混合物に添加した。得られた混合物を撹拌し、還流
下５時間加熱した。水(50ml)を添加し、混合物を炭酸ナトリウムを添加して塩基
性にした。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾涸させた。残渣を水で摩砕し、得られ
た固体を単離し、真空下40℃で乾燥した。このようにして、N-(5-アミノ-2-メチ
ルフェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド(11.1g)が得ら
れた；NMRスペクトル：(DMSOd6)：2.03(s,3H)，2.13(s,3H)，2.24-2.4(m,8H)，3
.5(s,2H)，4.86(s,2H)，6.35(d,1H)，6.57(s,1H)，6.86(d,1H)，7.40-7.48(m,2H
)，7.78-7.83(m,2H)，9.57(s,1H)；マススペクトル：M+H+339。
【０１３５】 実施例２ 実施例１で記載したものと類似の方法を使用して、好適なヘテロアリールカル
ボニルクロリド(慣用法を使用して対応するヘテロアリールカルボン酸と塩化オ
キサリルとの反応により得られた)を好適なアニリンと反応させて表Iに記載の化
合物を得た。
【０１３６】
【化１５】
【０１３７】
【表１】
【０１３８】 注記 a) 生成物のデータは以下のようであった：質量M+H 433。 b) 生成物のデータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)：2.13(s,3H)，2.19(
s,3H)，2.31-2.38(m,8H)，3.52(s,2H)，7.18-7.23(m,2H)，7.42-7.56(m,3H)，7.
76(s,1H)，7.82-7.78(m,3H)，8.01(s,1H)，9.84(s,1H)，10.2(s,1H)；質量M+H44
9。
【０１３９】 c) 生成物のデータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)：1.0(t,6H)，2.19(s
,3H)，2.44-2.49(m,4H)，3.58(s,2H)，7.19-7.24(m,2H)，7.44(d,2H)，7.62(d,1
H)，7.76(s,1H)，7.82(d,1H)，7.92(d,2H)，8.01(d,1H)，9.82(s,1H)，10.11(s,
1H)；質量M+H422。
【０１４０】 出発物質として使用したN-(5-アミノ-2-メチルフェニル)-4-ジエチルアミノメ
チルベンズアミドは以下のようにして製造した： 4-クロロメチルベンゾイルクロリド(21.4g)を、2-メチル-5-ニトロアニリン(2
6.6g)、トリエチルアミン(31.5ml)及び塩化メチレン(600ml)の撹拌混合物に添加
し、得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌した。沈澱を単離し、1N塩酸水溶液
、ジエチルエーテルの順で洗浄し、真空下40℃で乾燥した。このようにして、N-
(2-メチル-5-ニトロフェニル)-4-クロロメチルベンズアミド(18g)が得られた；N
MR(DMSOd6)：2.38(s,3H)，4.83(s,2H)，7.54-7.61(m,3H)，7.98-8.02(m,3H)，8.
34(s,1H)，10.15(s,1H)；質量M+H305。
【０１４１】 ジエチルアンモニウムクロリド(64.2g)を、このようにして得られた物質と炭
酸カリウム(18.2g)のアセトン(750ml)中の撹拌懸濁液中に添加した。混合物を撹
拌し、54℃に16時間加熱した。得られた混合物を蒸発させ、残渣を塩化メチレン
中に溶解した。有機溶液を水洗し、蒸発させた。得られた固体を単離し、真空下
40℃で乾燥した。このようにしてN-(2-メチル-5-ニトロフェニル)-4-ジエチルア
ミノメチルベンズアミド(18.1g)が得られた：NMR(DMSOd6)：0.97(t,6H)，2.36(s
,3H)，2.44-2.49(m,4H)，3.58(s,2H)，7.43(d,2H)，7.51(d,1H)，7.94(s,3H)，8
.38(s,1H)；質量M+H342。
【０１４２】 鉄粉末(29.5g)を、このようにして得られた物質のエタノール(500ml)、水(50m
l)及び酢酸(10ml)中の撹拌懸濁液に添加した。混合物を還流下加熱し、５時間撹
拌した。水(50ml)を添加し、炭酸ナトリウムを添加して混合物を塩基性にした。
混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を水中で摩砕した。得られた固体を単
離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下40℃で乾燥した。このようにして必要
な出発物質(18g)が得られた；NMR(DMSOd6)：0.97(t,6H)，2.02(s,3H)，2.44-2.4
9(m,4H)，3.56(s,2H)，6.37(d,1H)，7.59(s,1H)，6.85(d,1H)，7.41(d,2H)，7.8
7(d,2H)，9.53(s,1H)；質量M+H312。
【０１４３】 d) 生成物のデータは以下のようであった：融点213〜215℃：NMR(DMSOd6)：2
.18(s,3H)，3.18(t,4H)，3.76(t,4H)，7.12(m,1H)，7.18(m,2H)，7.36(t,1H)，7
.4(d,1H)，7.50(s,1H)，7.55(m,1H)，7.77(s,1H)，7.82(d,1H)，8.01(d,1H)，9.
81(s,1H)，10.2(s,1H)；質量M+H422。
【０１４４】 出発物質として使用したN-(5-アミノ-2-メチルフェニル)-3-モルホリノベンズ
アミドは以下のようにして製造した： エチル3-ブロモベンゾエート(1.92ml)、モルホリン(1.25ml)、2,2'-ビス(ジフ
ェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(0.336g)、ナトリウムtert-ブトキシド(1.6
15g)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.33g)及びトルエン
(25ml)の混合物を撹拌し、アルゴン下、90℃で18時間加熱した。反応混合物を周
囲温度に放冷し、1N塩酸水溶液で抽出した。水性相を濃水酸化ナトリウム水溶液
で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させた。残渣の油状物を、溶離液として塩化メチレンとメタノールの47:3混合
物を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。このよ
うにして、N-(3-モルホリノベンゾイル)モルホリン(0.45g)が得られた。
【０１４５】 このようにして得られた物質、5M水酸化ナトリウム溶液(2.5ml)及びブタノー
ル(２ml)の混合物を撹拌し、115℃で18時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣
を1N塩酸水溶液(12.5ml)を添加して酸性にした。得られた沈澱を単離し、水洗し
、乾燥させると、3-モルホリノ安息香酸(0.15g)が得られた：NMR(DMSOd6)：3.1(
t,4H)，3.73(t,4H)，7.19(d,1H)，7.32(d,1H)，7.38(t,1H)，7.42(s,1H)。
【０１４６】 塩化オキサリル(0.14ml)を、DMF(２滴)を含む塩化メチレン(10ml)中の3-モル
ホリノ安息香酸(0.28g)の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌
した。混合物を蒸発させ、トルエンで共沸させると、3-モルホリノベンゾイルク
ロリド(0.3g)が得られた；質量M+H222。
【０１４７】 先の反応を繰り返した後、3-モルホリノベンゾイルクロリド(1.23g)を、2-メ
チル-5-ニトロアニリン(0.7g)、トリエチルアミン(1.8ml)及び塩化メチレン(15m
l)の撹拌混合物に添加し、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。混合物を塩
化メチレンで希釈し、水次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄した。有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル(40ml)
で２時間撹拌し、得られた固体を単離して乾燥すると、N-(2-メチル-5-ニトロフ
ェニル)-3-モルホリノベンズアミド(1.21g)が得られた；融点155〜156℃；NMR(D
MSOd6)：1.97(s,3H)，3.18(t,4H)，3.76(t,3H)，7.16(d,1H)，7.38(m,2H)，7.5(
s,1H)，7.54(d,1H)，8.0(m,1H)，8.3(d,1H)，10.02(s,1H)；質量M-H340。
【０１４８】 このようにして得られた物質をエタノール(50ml)とメタノール(50ml)との混合
物中に溶かし、炭素上10%パラジウム(0.15g)を触媒として使用して周囲温度で水
素雰囲気下で水素化した。水素摂取が停止した後、触媒を濾別し、残渣を塩化メ
チレンで洗浄した。混合した濾液を蒸発させると、固体として必要な出発物質の
アミン(0.89g)が得られた：NMR(DMSOd6)：2.0(s,3H)，3.22(t,4H)，3.62(s,2H)
，3.86(t,4H)，6.42(m,1H)，6.97(d,1H)，7.08(m,1H)，7.22(m,1H)，7.38(t,1H)
，7.46(d,1H)，7.56(d,1H)，7.62(s,1H)；質量M+H312。
【０１４９】 e) 生成物のデータは以下のようであった：質量M+H526。 出発物質として使用した5-(2-ピリジル)チオフェン-2-カルボニルクロリドは
、慣用法を使用して5-(2-ピリジル)チオフェン-2-カルボン酸と塩化オキサリル
との反応により製造した。
【０１５０】 f) 反応混合物を70℃に16時間加熱した。生成物のデータは以下のようであっ
た：NMR(DMSOd6)：2.19(s,3H)，2.21(s,3H)，2.25-2.37(m,8H)，3.53(s,2H)，7.
23-7.27(d,3H)，7.44-7.58(m,3H)，7.81(s,1H)，7.85-7.87(m,2H)，8.79(s,1H)
，9.91(s,1H)，10.71(s,1H)；質量M+H434。
【０１５１】 g) 生成物のデータは以下のようであった：質量M+H527。 出発物質として使用した2-(4-ピリジル)チアゾール-4-カルボニルクロリドは
、慣用法を使用して2-(4-ピリジル)チアゾール-4-カルボン酸と塩化オキサリル
との反応により製造した。
【０１５２】 h) 生成物のデータは以下のようであった：質量M+H500。 i) 慣用法で仕上げた後、反応混合物の残渣を、溶離液としてメタノールと飽
和水酸化アンモニウム水溶液の99:1混合物を使用して、イオン交換カラム(Inter
national Sorbent Technology Limited、Hengoed、Mid-Glamorgan、UK製のis
olute SCXカラム)上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。このように
して得られた生成物のデータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)：1.0(t,6H)，
2.2(s,3H)，2.44-2.49(m,4H)，3.6(s,2H)，7.24(d,1H)，7.44(d,2H)，7.58(d,1H
)，7.82(s,1H)，7.85(d,1H)，7.92(d,2H)，7.98(s,1H)，8.59(d,1H)，9.83(s,1H
)，10.54(s,1H)；質量M+H451。
【０１５３】 j) 生成物のデータは以下のようであった：融点223〜227℃；NMR(DMSOd6)：2
.19(s,3H)，3.18(t,4H)，3.76(t,4H)，7.12(d,2H)，7.22(d,1H)，7.37(m,1H)，7
.44(s,1H)，7.52(t,2H)，7.8(s,1H)，8.28(d,1H)，8.75(d,1H)，9.1(s,1H)，9.8
1(s,1H)，10.4(s,1H)。
【０１５４】 k) 慣用法で仕上げた後、反応混合物の残渣を、溶離液としてメタノールと飽
和水酸化アンモニウム水溶液の99:1混合物を使用するisolute SCXイオン交換カ
ラム上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして得られた生
成物のデータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)：2.13(s,3H)，2.23(s,3H)，2
.32-2.38(m,8H)，3.52(s,2H)，7.25(d,1H)，7.45-7.60(m,3H)，7.81-7.86(m,4H)
，7.99(s,1H)，8.6(d,1H)，9.89(s,1H)，10.54(s,1H)；質量M+H478。
【０１５５】 l) このようにして得られた生成物のデータは以下のようであった：質量M+H4
99。 m) このようにして得られた生成物のデータは以下のようであった：質量M+H4
85。
【０１５６】 n) このようにして得られた生成物のデータは以下のようであった：質量M+H4
94。 o) このようにして得られた生成物のデータは以下のようであった：質量M+H4
06。
【０１５７】 p) このようにして得られた生成物のデータは以下のようであった：質量M+H4
83。 出発物質として使用した5-クロロチオフェン-2-カルボニルクロリドは、慣用
法を使用して5-クロロチオフェン-2-カルボン酸と塩化オキサリルとの反応によ
り製造した。
【０１５８】 q) 慣用の仕上げの後、反応混合物の残渣を、溶離液として塩化メチレンとメ
タノールとの徐々に極性が強くなる混合物を使用してシリカ上のカラムクロマト
グラフィーにより精製した。このようにして得られた生成物のデータは以下のよ
うであった：質量M+H527。
【０１５９】 出発物質として使用した2-(3-ピリジル)チアゾール-4-カルボニルクロリドは
、慣用法を使用して2-(3-ピリジル)チアゾール-4-カルボン酸と塩化オキサリル
との反応により製造した。
【０１６０】 r) 慣用の仕上げの後、反応混合物の残渣を、溶離液として塩化メチレンとメ
タノールの徐々に極性が強くなる混合物を使用してシリカ上のカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。このようにして得られた生成物のデータは以下のよう
であった：質量M+H523。
【０１６１】 出発物質として使用した3-メチル-2-フェニルピラゾール-4-カルボニルクロリ
ドは、慣用法を使用して3-メチル-2-フェニルピラゾール-4-カルボン酸と塩化オ
キサリルとの反応により製造した。
【０１６２】 s) このようにして得られた生成物のデータは以下のようであった：質量M+H4
17。 t) 生成物は油状物として得られ、そのデータは以下のようであった：質量M+
H474。
【０１６３】 出発物質として使用した2-メトキシピリジン-3-カルボニルクロリドは、慣用
法を使用して2-メトキシピリジン-3-カルボン酸と塩化オキサリルとの反応によ
り製造した。
【０１６４】 u) 慣用法による仕上げの後、反応混合物の残渣を、溶離液としてメタノール
と飽和水酸化アンモニウム水溶液の99:1の混合物を使用するisolute SCXイオン
交換カラム上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして得ら
れた生成物のデータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)：2.2(s,6H)，2.31-2.4
2(m,8H)，3.2-3.27(m,4H)，3.54(s,2H)，3.76(m,4H)，7.22(m,1H)，7.46(m,1H)
，7.58(d,1H)，7.68-7.9(m,4H)，8.53(m,3H)，9.88(s,1H)，10.28(s,1H)；質量M
+H529。
【０１６５】 出発物質として使用した5-モルホリノピリジン-3-カルボニルクロリドは、慣
用法を使用して5-モルホリノピリジン-3-カルボン酸と塩化オキサリルとの反応
により製造した。
【０１６６】 出発物質として使用した5-モルホリノピリジン-3-カルボン酸は、以下のよう
にして得た： N,N-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタール(14.3ml)を、還流加熱し
たトルエン(30ml)中の5-ブロモピリジン-3-カルボン酸(3.0g)の撹拌溶液に滴下
添加した。混合物を還流下２時間加熱した。混合物を周囲温度に放冷し、水次い
で重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の順で洗浄した。有機相を蒸発させ、残渣をイ
ソヘキサンと酢酸エチルとの混合物で摩砕した。このようにするとtert-ブチル-
5-ブロモピリジン-3-カルボキシレート(1.31g)が得られた。濾液を蒸発させ、残
渣を溶離液としてイソヘキサンと酢酸エチルの5:1混合物を使用するシリカ上の
カラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、tert-ブチル-5-ブ
ロモピリジン-3-カルボキシレート(1.71g)の第二の部分が得られた。
【０１６７】 モルホリン(0.55ml)を、tert-ブチル5-ブロモピリジン-3-カルボキシレート(0
.8g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.13g)、(S)-(-)-2,2'
-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(0.08g)、ナトリウムtert-ブト
キシド(0.36g)及びトルエン(10ml)の撹拌混合物に添加した。混合物を撹拌し、9
0℃に16時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を溶離液としてイソヘキサンと
酢酸エチルとの徐々に極性が増加する混合物(5:1〜2:1混合物への勾配溶離液)を
使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、tert-ブ
チル5-モルホリノピリジン-3-カルボキシレート(0.5g)が得られた；NMR(DMSOd6)
：1.54(s,9H)，3.21(m,4H)，3.75(m,4H)，7.61(s,1H)，8.45(s,1H)，8.49(s,1H)
。
【０１６８】 tert-ブチル5-モルホリノピリジン-3-カルボキシレート(0.49g)、水(0.5ml)及
びトリフルオロ酢酸(5ml)の混合物を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣をジエチルエーテルと酢酸エチルとの混合物で摩砕した。このようにし
て5-モルホリノピリジン-3-カルボン酸(0.37g)が得られた；NMR(DMSOd6)：3.27(
m,4H)，3.75(m,4H)，7.82(s,1H)，8.52(s,2H)。
【０１６９】 v) 慣用の仕上げの後、反応混合物の残渣を、溶離液としてメタノールと水酸
化アンモニウム飽和水溶液との99:1混合物を使用するisolute SCXイオン交換カ
ラム上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして得られた生
成物のデータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)：0.99(t,3H)，2.21(s,3H)，2
.49(m,2H)，3.26(m,4H)，3.61(s,2H)，3.76(m,4H)，7.02(d,1H)，7.45(d,2H)，7
.58(d,1H)，7.77(s,1H)，7.8(s,1H)，7.91(m,2H)，8.46(s,1H)，8.52(s,1H)，9.
83(s,1H)，10.28(s,1H)；質量M+H502。
【０１７０】 w) このようにして得られた生成物のデータは以下のようであった：質量M+H4
67。 x) このようにして得られた生成物のデータは以下のようであった：NMR(DMSO
d6)：2.13(s,3H)，2.22(s,3H)，2.35(m,8H)，3.52(s,2H)，7.29(d,1H)，7.48(m,
2H)，7.74(d,1H)，7.87(m,2H)，7.98(m,3H)，8.3(m,2H)，9.53(s,1H)，9.92(s,1
H)，10.2(s,1H)；質量M+H495。
【０１７１】 y) このようにして得られた生成物のデータは以下のようであった：質量M+H5
24。 z) このようにして得られた生成物のデータは以下のようであった：NMR(DMSO
d6)：2.15(s,3H)，2.22(s,3H)，2.3-2.5(m,8H)，3.55(s,2H)，7.3(d,1H)，7.4-7
.65(m,6H)，7.8-7.95(m,5H)，8.2(d,1H)，8.35(d,1H)，9.95(s,1H)，10.42(s,1H
)；質量M+H533。
【０１７２】 出発物質として使用したジベンゾフラン-4-カルボニルクロリドは、慣用法を
使用して、(J.Chem.Soc.Perkin I、1998年、457〜465頁に記載の方法により製
造した)ジベンゾフラン-4-カルボン酸と塩化オキサリルとの反応により得た。
【０１７３】 aa) このようにして得られた生成物のデータは以下のようであった：NMR(DMS
Od6)：2.2(s,3H)，2.4-2.6(m,11H)，3.6(s,2H)，7.25(d,1H)，7.4-7.65(m,5H)，
7.7-7.85(m,2H)，7.85-7.95(m,3H)，8.15(d,1H)，8.25(d,1H)，8.8(s,1H)，9.9(
s,1H)，10.37(s,1H)；質量M+H533。
【０１７４】 実施例３ N -[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-メチルフェニル]
-2-ピロリジン-1-イルピリジン-4-カルボキサミド ピロリジン(0.3g)を、N-[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズア
ミド]-4-メチルフェニル]-2-クロロピリジン-4-カルボキサミド(0.5g)及びDMSO(
５ml)の撹拌混合物に添加し、混合物を撹拌して120℃に16時間加熱した。得られ
た溶液を周囲温度に冷却し、水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機相を蒸発
させ、残渣を溶離液としてメタノールと水酸化アンモニウム飽和水溶液の99:1混
合物を使用するisolute SCXイオン交換カラム上のカラムクロマトグラフィーに
より精製した。このようにして表記化合物(0.014g)が得られた：マススペクトル ：M+H+513。
【０１７５】 実施例４ N -[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-メチルフェニル]
-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド 実施例３に記載のものと類似の方法を使用して、N-[3-[3-(4-メチルピペラジ
ン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-メチルフェニル]-2-クロロピリジン-4-カル
ボキサミド(0.5g)及びモルホリン(５ml)の混合物を撹拌し、110℃に16時間加熱
した。得られた溶液を周囲温度に冷却し、水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。
有機相を蒸発させ、残渣を溶離液としてメタノールと水酸化アンモニウム飽和水
溶液の99:1混合物を使用するisolute SCXイオン交換カラム上のカラムクロマト
グラフィーにより精製した。このようにして表記化合物(0.023g)が得られた：マ ススペクトル ：M+H+529。
【０１７６】 実施例５ N -[3-(4-ジエチルアミノメチルベンズアミド)-4-メチルフェニル]-2-ピロリジン
-1-イルピリジン-4-カルボキサミド 実施例３に記載のものと類似の方法を使用して、N-[3-(4-ジエチルアミノメチ
ルベンズアミド)-4-メチルフェニル]-2-クロロピリジン-4-カルボキサミド(0.5g
)及びピロリジン(５ml)の混合物を撹拌し、80℃に16時間加熱した。得られた溶
液を周囲温度に冷却し、水に注いだ。得られた固体を単離し、ジエチルエーテル
で洗浄し、真空下40℃で乾燥した。このようにして表記化合物(0.021g)が得られ
た：NMRスペクトル：(DMSOd6)1.0(t,6H)，1.95(m,4H)，2.2(s,3H)，2.44-2.49(m
,4H)，3.42-3.5(m,4H)，3.6(s,2H)，6.86(s,1H)，6.96(d,1H)，7.22(d,1H)，7.5
8(d,1H)，7.79(s,1H)，7.92(d,2H)，8.18(s,1H)，9.83(s,1H)，10.28(s,1H)；マ ススペクトル ：M+H+486。
【０１７７】 実施例６ N -[3-(4-ジエチルアミノメチルベンズアミド)-4-メチルフェニル]-2-モルホリノ
ピリジン-4-カルボキサミド 実施例３に記載のものと類似の方法を使用して、N-[3-(4-ジエチルアミノメチ
ルベンズアミド)-4-メチルフェニル]-2-クロロピリジン-4-カルボキサミド(0.5g
)及びモルホリン(５ml)の混合物を撹拌し、110℃に16時間加熱した。得られた溶
液を周囲温度に冷却し、水に注いだ。得られた固体を単離し、ジエチルエーテル
で洗浄し、真空下40℃で乾燥した。このようにして表記化合物(0.021g)が得られ
た：NMRスペクトル：(DMSOd6)1.0(t,6H)，2.2(s,3H)，2.44-2.49(m,4H)，3.42-3
.57(m,4H)，3.6(s,2H)，3.65-3.63(m,4H)，7.08(d,1H)，7.2-7.25(m,2H)，7.45(
d,2H)，7.58(d,1H)，7.79(s,1H)，7.92(d,2H)，8.26(d,1H)，9.83(s,1H)，10.28
(s,1H)；マススペクトル：M+H-502。
【０１７８】 実施例７ N -[3-[3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ベンズアミド]-4-メチルフェニル]キノ
リン-6-カルボキサミド N-[3-(3-ヒドロキシベンズアミド)-4-メチルフェニル]キノリン-6-カルボキサ
ミド(0.168g)、2-ピロリジン-1-イルエチルクロリド塩酸塩(0.086g)、炭酸カリ
ウム(0.233g)及びDMA(６ml)の混合物を撹拌し、40℃に18時間加熱した。混合物
を周囲温度に放冷し、水(100ml)に注いだ。得られた沈澱を単離し、水次いでジ
エチルエーテルの順で洗浄し、真空下60℃で乾燥した。このようにして表記化合
物(0.127g)が得られた；融点183〜1840℃；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.65(t,4H)
，2.2(s,3H)，2.5(m,4H)，2.8(t,2H)，4.17(t,2H)，7.16(m,1H)，7.25(d,1H)，7
.41(t,1H)，7.56(m,2H)，7.62(m,2H)，7.87(d,1H)，8.11(d,1H)，8.24(m,1H)，8
.51(m,1H)，8.61(d,1H)，8.99(s,1H)，9.9(s,1H)，10.48(s,1H)；マススペクト
ル：M+H+495。
【０１７９】 出発物質として使用したN-[3-(3-ヒドロキシベンズアミド)-4-メチルフェニル
]キノリン-6-カルボキサミドは、以下のようにして製造した： 塩化オキサリル(1.76g)を、キノリン-6-カルボン酸(２g)、DMF(３滴)及び塩化
メチレン(60ml)の撹拌混合物に添加し、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。溶
媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン(60ml)に溶解し、4-メチル-3-ニトロアニリ
ン(1.46g)、トリエチルアミン(2.82ml)及び塩化メチレン(60ml)の撹拌混合物に
滴下添加した。混合物を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を水次いで重炭
酸ナトリウム飽和水溶液の順で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで摩砕した。得られた固体を真空下60℃で乾
燥した。このようにしてN-(4-メチル-3-ニトロフェニル)キノリン-6-カルボキサ
ミド(1.59g)が得られた；融点215〜216℃；NMRスペクトル：(DMSOd6)7.48(s,6H)
，7.64(m,1H)，8.03(m,1H)，8.15(d,1H)，8.29(m,1H)，8.56(m,2H)，8.68(s,1H)
，9.02(m,1H)，10.48(s,1H)；マススペクトル：M-H-306。
【０１８０】 鉄粉末(1.98g)を、このようにして得られた物質の一部(0.75g)、酢酸(0.67ml)
、水(3.33ml)及びエタノール(21.7ml)の撹拌混合物に添加し、得られた混合物を
撹拌し、還流下１時間加熱した。混合物を過剰の炭酸ナトリウム上に注ぎ、濾過
した。濾液を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させた。得られた固体を真空下60℃で乾燥した。これ
によりN-(3-アミノ-4-メチルフェニル)キノリン-6-カルボキサミド(0.45g)が得
られた；融点166〜167℃；NMRスペクトル：(DMSOd6)2.02(s,3H)，4.85(s,2H)，6
.87(m,2H)，7.17(s,1H)，7.61(m,1H)，8.09(d,1H)，8.22(m,1H)，8.49(d,1H)，8
.57(d,1H)，8.97(m,1H)，10.15(s,1H)；マススペクトル：M+H+278。
【０１８１】 塩化オキサリル(1.81g)を、DMF(３滴)を含む塩化メチレン(100ml)中の3-ベン
ゾイルオキシ安息香酸(2.72g)の撹拌溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で
３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン(40ml)に溶解した。この
溶液を、N-(3-アミノ-4-メチルフェニル)キノリン-6-カルボキサミド(2.75g)、
トリエチルアミン(1.8ml)及び塩化メチレン(60ml)の撹拌溶液に滴下添加した。
混合物を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を水次いで水酸化ナトリウム希
薄水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、残渣をジ
エチルエーテルで摩砕した。得られた固体を真空下60℃で乾燥した。このように
して、N-[3-(3-ベンジルオキシベンズアミド)-4-メチルフェニル]キノリン-6-カ
ルボキサミド(3.56g)が得られた；融点185〜186℃；NMRスペクトル：(DMSOd6)2.
2(s,3H)，5.19(s,2H)，7.23(m,2H)，7.38(m,6H)，7.6(m,4H)，7.87(d,1H)，8.13
(d,1H)，8.24(m,1H)，8.52(m,2H)，8.61(d,1H)，8.99(m,1H)，9.9(s,1H)，10.84
(s,1H)；マススペクトル：M+H+488。
【０１８２】 アンモニウムホーメート(1.52g)を、このようにして得られた物質の一部(2.35
g)、炭素上10%パラジウム触媒(0.47g)及びメタノール(470ml)の撹拌混合物に添
加した。混合物を撹拌し、還流下１時間加熱した。反応混合物を周囲温度に放冷
し、濾過した。濾液を蒸発させた。残渣固体を水中で１時間撹拌し、再び単離し
、水次いでジエチルエーテルの順で洗浄し、真空下60℃で乾燥した。このように
して出発物質が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)2.2(s,3H)，6.95(m,2H)，7.
32(m,4H)，7.61(m,2H)，7.85(d,1H)，8.12(d,1H)，8.23(d,1H)，8.51(m,1H)，8.
61(d,1H)，8.99(m,1H)，9.79(s,1H)，10.48(s,1H)；マススペクトル：M-H-396。
【０１８３】 実施例８ N -[3-[3-(2-ピペリジノエトキシ)ベンズアミド]-4-メチルフェニル]キノリン-6-
カルボキサミド 実施例７に記載のものと類似の方法を使用して、N-[3-(3-ヒドロキシベンズア
ミド)-4-メチルフェニル]キノリン-6-カルボキサミドを、2-ピペリジノエチルク
ロリドと反応させると、表記化合物が55%の収率で得られた；NMRスペクトル：(D
MSOd6)1.39(m,2H)，1.49(s,4H)，2.2(s,3H)，2.42(s,4H)，2.65(t,2H)，4.15(t,
2H)，7.15(m,1H)，7.26(d,1H)，7.41(t,1H)，7.55(m,2H)，7.62(m,2H)，7.86(s,
1H)，8.12(d,1H)，8.24(m,1H)，8.52(m,1H)，8.61(s,1H)，8.99(d,1H)，9.89(s,
1H)，10.48(s,1H)；マススペクトル：M+H+509。
【０１８４】 実施例９ N -[3-[3-(2-ピリジルメトキシ)ベンズアミド]-4-メチルフェニル]キノリン-6-カ
ルボキサミド 実施例７に記載のものと類似の方法を使用して、N-[3-(3-ヒドロキシベンズア
ミド)-4-メチルフェニル]キノリン-6-カルボキサミドを、2-クロロメチルピリジ
ンと反応させると、表記化合物が58%の収率で得られた；NMRスペクトル：(DMSOd 6 )2.2(s,3H)，5.26(s,2H)，7.23(m,2H)，7.33(t,1H)，7.43(t,1H)，7.57(t,1H)
，7.61(m,4H)，7.82(m,1H)，7.85(d,1H)，8.12(d,1H)，8.25(d,1H)，8.51(d,1H)
，8.58(d,1H)，8.61(s,1H)，8.99(d,1H)，9.9(s,1H)，10.48(s,1H)；マススペク トル ：M+H+489。
【０１８５】 実施例１０ 実施例３に記載のものと類似の方法を使用して、好適なクロロピリジンカルボ
キサミドを好適な複素環化合物と反応させると、表IIに記載の化合物が得られた
。
【０１８６】
【化１６】
【０１８７】
【表２】
【０１８８】 注記 a)反応体、N-[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-メ
チルフェニル]-4-クロロピリジン-2-カルボキサミド(0.05g)及びモルホリン(３m
l)を撹拌し、100℃に16時間加熱した。得られた溶液を周囲温度に冷却し、水に
注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機相を蒸発させ、残渣を、溶離液として水と
メタノールとの徐々に極性が減少する混合物を使用する逆相カラムクロマトグラ
フィーにより精製した。このようにして必要な生成物(0.016g)が得られた；NMR
：(DMSOd6)2.19(s,3H)，2.2(s,3H)，2.31-2.5(m,8H)，3.36(m,4H)，3.53(s,2H)
，3.73(m,4H)，7.07(d,1H)，7.22(d,1H)，7.42-7.58(m,3H)，7.62(d,1H)，7.86(
m,2H)，7.94(s,1H)，8.3(d,1H)，9.9(s,1H)，10.47(s,1H)；質量M+H+529。
【０１８９】 出発物質として使用したN-[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズ
アミド]-4-メチルフェニル]-4-クロロピリジン-2-カルボキサミドは、以下のよ
うにして製造した： 実施例１に記載のものと類似の方法を使用して、4-クロロピリジン-2-カルボ
ニルクロリド(4-クロロピリジン-2-カルボン酸と塩化オキサリルとの反応から製
造)をN-(5-アミノ-2-メチルフェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベ
ンズアミドと反応させた。有機相を蒸発させ、残渣を、溶離液としてメタノール
と水酸化アンモニウム飽和水溶液の99:1混合物でisolute SCXイオン交換カラム
を使用して精製した。このようにして得られた生成物をジエチルエーテルと酢酸
エチルとの混合物で摩砕した。このようにして表記出発物質が25%の収率で得ら
れた；NMR：(DMSOd6)2.15(s,3H)，2.2(s,3H)，2.31-2.4(m,8H)，3.52(s,2H)，7.
23(d,1H)，7.47(m,2H)，7.65(d,1H)，7.84(m,4H)，7.96(s,1H)，8.12(s,1H)，8.
7(d,1H)，9.92(s,1H)，10.64(s,1H)；質量M+H478及び480。
【０１９０】 b) 反応体、N-[3-(4-ジエチルアミノメチルベンズアミド)-4-メチルフェニル
]-4-クロロピリジン-2-カルボキサミド(0.05g)及びモルホリン(３ml)を撹拌し、
100℃に16時間加熱した。得られた溶液を周囲温度に冷却し、水に注ぎ、塩化メ
チレンで抽出した。有機相を蒸発させ、残渣を、溶離液として水とメタノールと
の徐々に極性が減少する極性混合物を使用する逆相カラムクロマトグラフィーに
より精製した。このようにして得られた生成物をジエチルエーテルと酢酸エチル
との混合物で摩砕した。このようにして必要な生成物が得られた(0.035g)；NMR
：(DMSOd6)0.98(t,3H)，2.19(s,3H)，2.43-2.88(m,2H)，3.37(m,4H)，3.59(s,2H
)，3.72(m,4H)，7.04(m,1H)，7.22(d,1H)，7.45(d,2H)，7.53(s,1H)，7.62(d,1H
)，7.93(m,3H)，8.3(d,1H)，9.84(s,1H)，10.47(s,1H)；質量M+H502。
【０１９１】 出発物質として使用するN-[3-(4-ジエチルアミノメチルベンズアミド)-4-メチ
ルフェニル]-4-クロロピリジン-2-カルボキサミドは、以下のようにして製造し
た： 実施例１に記載のものと類似の方法を使用して、N-(5-アミノ-2-メチルフェニ
ル)-4-ジエチルアミノメチルベンズアミドを4-クロロピリジン-2-カルボニルク
ロリドと反応させ、反応混合物を、出発物質の製造に関して上述した注記a)の部
分で記載したものと類似の方法を使用して仕上げた。
【０１９２】 c) 反応体、N-[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-
メチルフェニル]-2-クロロピリジン-4-カルボキサミド(0.05g)及びピペラジン(
１g)を撹拌し、100℃に16時間加熱した。得られた溶液を周囲温度に冷却し、水
に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機相を蒸発させ、残渣を、溶離液としてメ
タノールと水酸化アンモニウム飽和水溶液の99:1混合物で、isolute SCXイオン
交換カラムを使用して精製した。このようにして必要な生成物が得られた(0.014
g)；質量M+H528。
【０１９３】 d) 反応体、N-[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-
メチルフェニル]-2-クロロピリジン-4-カルボキサミド(0.05g)及びピペリジン(
３ml)を撹拌し、100℃に16時間加熱した。得られた溶液を周囲温度に冷却し、水
に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機相を蒸発させ、残渣を、溶離液としてメ
タノールと水酸化アンモニウム飽和水溶液の99:1混合物でisolute SCXイオン交
換カラムを使用して精製した。このようにして必要な生成物が得られた(0.013g)
；質量M+H527。
【０１９４】 e) 反応体、N-[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-
メチルフェニル]-2-クロロピリジン-4-カルボキサミド(0.2g)及び(S)-(+)-2-ピ
ロリジンメタノール(0.6g)を撹拌し、105℃に16時間加熱した。得られた溶液を
周囲温度に冷却し、水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機相を蒸発させ、残
渣を、溶離液として水とメタノールとの徐々に極性が減少する極性混合物を使用
する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして得られた生
成物をジエチルエーテルと酢酸エチルとの混合物で摩砕した。このようにして必
要な生成物が得られた(0.053g)；NMR：(CDCl3)1.9-2.2(m,4H)，2.2-2.4(d,6H)，
2.4-2.6(m,8H)，3.3-3.8(m,6H)，4.2-4.4(m,1H)，6.9(m,2H)，7.22(m,1H)，7.48
(m,2H)，7.65-7.8(m,2H)，7.85(m,2H)，8.05(s,1H)；質量M+H543。
【０１９５】 f) 反応体、N-[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-
メチルフェニル]-2-クロロピリジン-4-カルボキサミド(0.2g)及び(R)-(-)-2-ピ
ロリジンメタノール(0.5ml)を撹拌し、105℃に16時間加熱し、注記e)に記載の如
く仕上げた。このようにして必要な生成物が得られた(0.04g)；NMR：(CDCl3)1.9
5-2.15(m,4H)，2.3(d,6H)，2.4-2.6(m,8H)，3.4-3.8(m,6H)，4.25-4.35(m,1H)，
6.85-6.9(m,2H)，7.22(m,1H)，7.48(m,2H)，7.65-7.8(m,3H)，7.85(s,1H)，8.15
(m,2H)；質量M+H543。
【０１９６】 g) 反応体、N-[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-
メチルフェニル]-2-クロロピリジン-4-カルボキサミド(0.2g)及び3-ヒドロキシ
ピロリジン(0.5ml)を撹拌し、105℃に16時間加熱し、注記e)に記載の如く仕上げ
た。このようにして必要な生成物が得られた(0.078g)；NMR：(CDCl3)2.0-2.2(m,
2H)，2.3(s,6H)，2.4-2.6(m,8H)，2.8-3.0(m,1H)，3.4-3.7(m,7H)，4.58(m,1H)
，6.75(s,1H)，6.8(m,1H)，7.4(m,1H)，7.53(m,1H)，7.65(m,1H)，7.75(m,1H)，
7.85(m,2H)，8.1(s,1H)，8.2(d,1H)，8.35(s,1H)；質量M+H529。
【０１９７】 h) 反応体、N-[3-(4-ジエチルアミノメチルベンズアミド)-4-メチルフェニル
]-4-クロロピリジン-2-カルボキサミド(0.2g)及び(S)-(+)-2-ピロリジンメタノ
ール(0.6g)を撹拌し、105℃に16時間加熱し、注記e)に記載の如く仕上げた。こ
のようにして必要な生成物が得られた(0.086g)；NMR：(CDCl3)1.05(t,6H)，2.0-
2.2(m,4H)，2.3(s,3H)，2.5-2.6(m,4H)，3.3-3.45(m,1H)，3.55(m,1H)，3.6-3.7
(m,3H)，3.75(m,2H)，4.3(m,1H)，6.95(m,2H)，7.22(d,2H)，7.45(m,2H)，7.75(
m,2H)，7.85(m,3H)，8.0-8.2(m,3H);質量M+H516。
【０１９８】 i) 反応体、N-[3-(4-ジエチルアミノメチルベンズアミド)-4-メチルフェニル
]-4-クロロピリジン-2-カルボキサミド(0.2g)及び(R)-(-)-2-ピロリジンメタノ
ール(0.5ml)を撹拌し、105℃に16時間加熱し、注記e)に記載の如く仕上げた。こ
のようにして必要な生成物が得られた(0.089g)；NMR：(CDCl3)1.05(t,6H)，1.95
-2.2(m,4H)，2.3(s,3H)，2.55(m,4H)，2.95(m,1H)，3.4(m,1H)，3.45-3.6(m,1H)
，3.6-3.7(m,3H)，3.75(m,2H)，4.3(m,1H)，6.85(m,2H)，7.22(m,1H)，7.45(m,2
H)，7.7-7.85(m,4H)，8.15(m,3H)；質量M+H516。
【０１９９】 j) 反応体、N-[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-
メチルフェニル]-2-クロロピリジン-4-カルボキサミド(0.2g)及び3-ヒドロキシ
ピペリジン(1g)を撹拌し、105℃に16時間加熱し、注記e)に記載の如く仕上げた
。このようにして必要な生成物が得られた(0.066g)；NMR：(CDCl3)1.5-1.8(m,2H
)，1.98(m,2H)，2.2-2.4(m,6H)，2.4-2.6(m,8H)，3.25(m,2H)，3.45(m,1H)，3.6
(s,2H)，3.95(m,1H)，4.1(m,2H)，6.9(d,1H)，7.1(s,1H)，7.25(m,1H)，7.5(m,2
H)，7.7-7.8(m,3H)，7.85(s,1H)，8.05(s,1H)，8.1(s,1H)，8.3(d,1H)；質量M+H
543。
【０２００】 実施例１１ N -[3-[3-(4-メチルホモピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-メチルフェ
ニル]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド 炭酸カリウム(0.138g)を、N-[3-(3-クロロメチルベンズアミド)-4-メチルフェ
ニル]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド(0.232g)及び1-メチルホモピペ
ラジン(１ml)の混合物に添加し、この混合物を撹拌し、80℃に16時間加熱した。
反応混合物を周囲温度に放冷し、水(25ml)を添加した。得られた固体を分離し、
水洗し、真空下55℃で乾燥した。このようにして表記化合物が得られた(0.176g)
；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.72(m,2H)，2.21(s,3H)，2.24(s,3H)，2.6(m,8H)，
3.53(m,4H)，3.67(s,2H)，3.74(m,4H)，7.1(d,1H)，7.23(m,2H)，7.51(m,3H)，7
.8(s,1H)，7.84(d,1H)，7.9(s,1H)，8.25(d,1H)，9.86(s,1H)，10.28(s,1H)；マ ススペクトル ：M+H543。
【０２０１】 出発物質として使用したN-[3-(3-クロロメチルベンズアミド)-4-メチルフェニ
ル]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミドは、以下のようにして製造した： トリエチルアミン(31.8ml)を、4-メチル-3-ニトロアニリン(15.8g)、2-クロロ
ピリジン-4-カルボニルクロリド(20g)及び塩化メチル(1リットル)の撹拌混合物
に添加し、周囲温度で16時間撹拌した。沈殿物を単離し、重炭酸ナトリウム飽和
水溶液次いで塩化メチレンで洗浄し、真空下40℃で乾燥した。このようにして、
2-クロロ-N-(4-メチル-3-ニトロフェニル)ピリジン-4-カルボキサミド(10.2g)が
得られた。有機性の濾液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を塩化メチレンで摩砕し、得られた固体を単離
し、真空下40℃で乾燥した。2-クロロ-N-(4-メチル-3-ニトロフェニル)ピリジン
-4-カルボキサミドの第二の収穫(8.13g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)2
.48(s,3H)，7.51(d,1H)，7.86(m,1H)，7.96(m,2H)，8.49(m,1H)，8.64(m,1H)，1
0.85(s,1H)；マススペクトル：M+H+292及び294。
【０２０２】 このようにして製造したピリジン-4-カルボキサミドとモルホリン(250ml)との
混合物を撹拌し、100℃で18時間加熱した。混合物を水(250ml)に注ぎ、10分間撹
拌した。塩化メチレン(30ml)を添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。得ら
れた固体を単離し、塩化メチレンで洗浄し、真空下40℃で18時間乾燥した。この
ようにしてN-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-2-モルホリノピリジン-4-カルボキ
サミド(17.34g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)2.48(s,3H)，3.52(m,4H)
，3.71(m,4H)，7.1(d,1H)，7.25(s,1H)，7.49(d,1H)，7.97(m,1H)，8.29(m,1H)
，8.49(m,1H)，10.62(s,1H)；マススペクトル：M+H+343。
【０２０３】 このようにして得れらた物質の一部(8.5g)、炭素上5%パラジウム触媒(0.85g)
及びメタノール(600ml)の混合物を、水素ガスの大気圧下、18時間撹拌した。塩
化メチレン(400ml)を添加し、反応混合物を珪藻土を通して濾過した。濾液を蒸
発させると、N-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-2-モルホリノピリジン-4-カルボ
キサミド(6.41g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)2.01(s,3H)，3.52(m,4H)
，3.73(m,4H)，4.83(s,2H)，6.78(d,1H)，6.84(d,1H)，7.04-7.08(m,2H)，7.2(s
,1H)，8.24(d,1H)，9.95(s,1H)；マススペクトル：M+H+313。
【０２０４】 3-クロロメチルベンゾイルクロリド(２g)を、N-(3-アミノ-4-メチルフェニル)
-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド(3.0g)、トリエチルアミン(1.5ml)及
び塩化メチレン(50ml)の混合物に添加し、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し
た。混合物を蒸発させ、残渣を水中で摩砕した。得られた固体を単離し、重炭酸
ナトリウム飽和水溶液次いで水の順で洗浄し、真空下55℃で乾燥した。このよう
にして必要な出発物質(4.6g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)2.21(s,3H)
，3.53(m,4H)，3.73(m,4H)，4.85(s,2H)，7.12(d,1H)，7.24(m,2H)，7.56(m,2H)
，7.65(d,1H)，7.8(s,1H)，7.96(d,1H)，8.03(s,1H)，8.26(d,1H)，9.98(s,1H)
，10.32(s,1H)；マススペクトル：M+H+465。
【０２０５】 実施例１２ 実施例１１に記載のものと類似の方法を使用して、好適なアミンを好適なN-[3
-(3-または4-クロロメチルベンズアミド)-4-メチルフェニル]-2-モルホリノピリ
ジン-4-カルボキサミドと反応させると、表IIIに記載の化合物が得られた。
【０２０６】
【化１７】
【０２０７】
【表３】
【０２０８】
【表４】
【０２０９】注記 a) 反応はピペラジン(1.5mmol)及びアセトン(５ml)の存在下で実施し、反応
混合物を撹拌し、55℃で16時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を水で摩砕し
た。得られた固体を単離し、水洗し、真空下55℃で乾燥すると、所望の生成物が
得られた；NMR(DMSOd6)2.21(s,3H)，2.32(m,4H)，2.7(m,4H)，3.52(m,6H)，3.71
(m,4H)，7.1(d,1H)，7.23(m,2H)，7.46(m,2H)，7.57(d,1H)，7.79(s,1H)，7.85(
m,2H)，8.24(d,1H)，9.9(s,1H)，10.28(s,1H);質量M+H515。
【０２１０】 b) 生成物のデータは以下の通りであった：NMR(DMSOd6)1.56(m,1H)，1.99(m,
1H)，2.2(s,3H)，2.31(m,1H)，2.42(m,1H)，2.63(m,2H)，3.52(m,4H)，3.62(d,2
H)，3.71(m,4H)，4.2(ブロードs,1H)，4.64(d,1H)，7.12(d,1H)，7.23(m,2H)，7
.49(m,2H)，7.58(d,1H)，7.79(s,1H)，7.86(m,2H)，8.25(d,1H)，9.9(s,1H)，10
.28(s,1H);質量M+H516。
【０２１１】 c) 生成物のデータは以下の通りであった：NMR(DMSOd6)2.21(s,3H)，2.4(m,1
0H)，3.5(m,8H)，3.71(m,4H)，4.31(t,1H)，7.1(d,1H)，7.24(m,2H)，7.47(m,2H
)，7.56(d,1H)，7.8(s,1H)，7.85(m,2H)，8.25(d,1H)，9.88(s,1H)，10.28(s,1H
);質量M+H559。
【０２１２】 d) 生成物のデータは以下の通りであった：NMR(DMSOd6)1.37(m,1H)，2.0(m,1
H)，2.14(m,1H)，2.2(s,3H)，2.61(m,4H)，3.52(m,4H)，3.62(d,2H)，3.71(m,4H
)，7.12(d,1H)，7.24(m,2H)，7.48(m,2H)，7.57(d,1H)，7.8(s,1H)，7.88(m,2H)
，8.25(d,1H)，9.89(s,1H)，10.29(s,1H);質量M+H515。
【０２１３】 e) 生成物のデータは以下の通りであった：NMR(DMSOd6)1.02(d,6H)，1.69(t,
2H)，2.21(s,3H)，2.69(d,2H)，3.55(m,8H)，3.71(m,4H)，7.11(d,1H)，7.23(m,
2H)，7.5(m,3H)，7.8(s,1H)，7.87(m,2H)，8.26(d,1H)，9.89(s,1H)，10.29(s,1
H);質量M+H544。
【０２１４】 f) 反応は、モルホリン(1.5mmol)及びアセトン(５ml)の存在下で実施し、反
応混合物を撹拌し、55℃で16時間加熱した。混合物を蒸発し、残渣を水で摩砕し
た。得られた固体を単離し、水洗し、真空下55℃で乾燥すると、所望の生成物が
得られた；NMR(DMSOd6)2.22(s,3H)，2.39(m,4H)，3.54(m,6H)，3.6(m,4H)，3.73
(m,4H)，7.11(d,1H)，7.28(m,2H)，7.55(m,3H)，7.8(s,1H)，7.89(m,2H)，8.3(d
,1H)，9.94(s,1H)，10.32(s,1H);質量M+H516。
【０２１５】 g) 生成物のデータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)0.95(d,6H)，2.21(s,
3H)，2.41(m,8H)，2.6(m,1H)，3.52(m,6H)，3.74(m,4H)，7.12(d,1H)，7.24(m,2
H)，7.48(m,2H)，7.57(d,1H)，7.8(s,1H)，7.86(m,2H)，8.25(d,1H)，9.88(s,1H
)，10.28(s,1H);質量M+H557。
【０２１６】 h) 反応は、モルホリン(1.5mmol)及びアセトン(５ml)の存在下で実施し、反
応混合物を撹拌し、55℃で16時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を水で摩砕
した。得られた固体を単離し、水洗し、真空下55℃で乾燥すると、所望の生成物
が得られた；NMR(DMSOd6)2.2(s,3H)，2.38(m,4H)，3.56(m,10H)，3.73(m,4H)，7
.1(d,1H)，7.22(m,2H)，7.43(d,2H)，7.58(d,1H)，7.8(s,1H)，7.94(d,2H)，8.2
6(d,1H)，9.85(s,1H)，10.28(s,1H);質量M+H516。
【０２１７】 出発物質として使用したN-[3-(4-クロロメチルベンズアミド)-4-メチルフェニ
ル]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミドは、以下のようにして製造した： 4-クロロメチルベンゾイルクロリド(２g)を、N-(3-アミノ-4-メチルフェニル)
-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド(3.0g)、トリエチルアミン(1.5ml)及
び塩化メチレン(50ml)の混合物に添加し、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し
た。混合物を蒸発させ、残渣を水で摩砕した。得られた固体を単離し、重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液次いで水の順で洗浄し、真空下55℃で乾燥した。このように
して必要な出発物質(4.3g)が得られた：NMRスペクトル(DMSOd6)2.21(s,3H)，3.5
4(m,4H)，3.74(m,4H)，4.84(s,2H)，7.11(d,1H)，7.24(m,2H)，7.58(d,3H)，7.8
(s,1H)，7.98(d,2H)，8.25(d,1H)，9.92(s,1H)，10.29(s,1H);マススペクトルM+
H+465。
【０２１８】 i) 生成物のデータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)2.14(s,3H)，2.2(s,3
H)，2.36(m,8H)，3.53(m,6H)，3.72(m,4H)，7.12(d,1H)，7.23(m,2H)，7.43(d,2
H)，7.58(d,1H)，7.8(s,1H)，7.94(d,2H)，8.25(d,1H)，9.84(s,1H)，10.28(s,1
H);質量M+H529。
【０２１９】 j) 生成物のデータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)1.72(m,2H)，2.2(s,3
H)，2.23(s,3H)，2.6(m,8H)，3.52(m,4H)，3.65(s,2H)，3.73(m,4H)，7.1(d,1H)
，7.23(m,2H)，7.44(d,2H)，7.56(d,1H)，7.78(s,1H)，7.92(d,2H)，8.24(d,1H)
，9.83(s,1H)，10.28(s,1H);質量M+H543。
【０２２０】 k) 生成物のデータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)1.56(m,1H)，1.99(m,
1H)，2.2(s,3H)，2.31(m,1H)，2.42(m,1H)，2.58(m,1H)，2.67(m,1H)，3.51(m,4
H)，3.63(d,2H)，3.72(m,4H)，4.2(ブロードs,1H)，4.65(d,1H)，7.1(d,1H)，7.
23(m,2H)，7.43(d,2H)，7.57(d,1H)，7.78(s,1H)，7.93(d,2H)，8.25(d,1H)，9.
83(s,1H)，10.29(s,1H);質量M+H516。
【０２２１】 l) 生成物のデータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)2.21(s,3H)，2.39(m,
10H)，3.48(m,8H)，3.72(m,4H)，4.31(ブロードs,1H)，7.1(d,1H)，7.23(m,2H)
，7.42(d,2H)，7.57(d,1H)，7.78(s,1H)，7.94(d,2H)，8.26(d,1H)，9.84(s,1H)
，10.28(s,1H);質量M+H559。
【０２２２】 m) 生成物のデータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)1.01(d,6H)，1.66(t,
2H)，2.2(s,3H)，2.67(d,2H)，3.53(m,8H)，3.73(m,4H)，7.11(d,1H)，7.22(m,2
H)，7.42(d,2H)，7.57(d,1H)，7.79(s,1H)，7.93(d,2H)，8.25(d,1H)，9.84(s,1
H)，10.28(s,1H);質量M+H544。
【０２２３】 n) 反応は、ピペラジン(1.5mmol)及びアセトン(５ml)の存在下で実施し、反
応混合物を撹拌し、55℃に16時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を水で摩砕
した。得られた固体を単離し、水洗し、真空下55℃で乾燥させると、所望の生成
物が得られた；NMR(DMSOd6)2.21(s,3H)，2.3(m,4H)，2.7(m,4H)，3.53(m,6H)，3
.72(m,4H)，7.1(d,1H)，7.22(m,2H)，7.42(d,2H)，7.58(d,1H)，7.79(s,1H)，7.
93(d,2H)，8.25(d,1H)，9.83(s,1H)，10.28(s,1H);質量M+H515。
【０２２４】 o) 反応は、ピロリジン(1.5mmol)及びアセトン(５ml)の存在下で実施し、反
応混合物を撹拌し、55℃で16時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を水で摩砕
した。得られた固体を単離し、水洗し、真空下55℃で乾燥すると、所望の生成物
が得られた；NMR(DMSOd6)1.71(m,4H)，2.22(s,3H)，2.46(m,4H)，3.55(m,4H)，3
.67(s,2H)，3.73(m,4H)，7.12(d,1H)，7.26(m,2H)，7.46(d,2H)，7.58(d,1H)，7
.80(s,1H)，7.93(d,2H)，8.3(d,1H)，9.89(s,1H)，10.33(s,1H);質量M+H500。
【０２２５】 p) 生成物のデータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)0.94(d,6H)，2.2(s,3
H)，2.42(m,8H)，2.62(m,1H)，3.54(m,6H)，3.72(m,4H)，7.1(d,1H)，7.24(m,2H
)，7.43(d,2H)，7.57(d,1H)，7.79(s,1H)，7.93(d,2H)，8.26(s,1H)，9.85(s,1H
)，10.29(s,1H);質量M+H557。
【０２２６】 q) アミン反応体は1-(3-アミノプロピル)ピロリジンであった。生成物のデー
タは以下のようであった：NMR(DMSOd6)1.62(m,6H)，2.21(s,3H)，2.39(m,8H)，3
.52(m,4H)，3.73(m,6H)，7.13(d,1H)，7.23(m,2H)，7.51(m,3H)，7.8(m,2H)，7.
91(s,1H)，8.25(d,1H)，9.85(s,1H)，10.29(s,1H);質量M+H557。
【０２２７】 r) アミン反応体は2-(2-アミノエチル)-1-メチルピロリジンであった。生成
物のデータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)1.35(m,2H)，1.58(m,2H)，1.79(
m,2H)，1.98(m,2H)，2.16(s,3H)，2.2(s,3H)，2.5(m,2H)，2.9(m,1H)，3.52(m,4
H)，3.73(m,6H)，7.10(d,1H)，7.22(m,2H)，7.5(m,3H)，7.81(m,2H)，7.92(s,1H
)，8.24(d,1H)，9.84(s,1H)，10.29(s,1H);質量M+H557。
【０２２８】 s) アミン反応体は、1-(3-アミノプロピル)-4-メチルピペラジンであった。
生成物のデータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)1.58(m,2H)，2.1(s,3H)，2.
21(s.3H)，2.3(m,12H)，3.53(m,4H)，3.72(m,6H)，7.12(d,1H)，7.23(m,2H)，7.
5(m,3H)，7.81(m,2H)，7.92(s,1H)，8.25(d,1H)，9.86(s,1H)，10.31(s,1H);質
量M+H586。
【０２２９】 t) アミン反応体は、N-(2-アミノエチル)モルホリンであった。生成物のデー
タは以下のようであった：NMR(DMSOd6)2.2(s,3H)，2.25-2.65(m,9H)，3.54(m,8H
)，3.72(m,4H)，3.78(s,2H)，7.11(d,1H)，7.23(m,2H)，7.5(m,3H)，7.8(m,2H)
，7.91(s,1H)，8.25(d,1H)，9.85(s,1H)，10.29(s,1H);質量M+H559。
【０２３０】 u) アミン反応体は、N-(2-アミノプロピル)モルホリンであった。生成物のデ
ータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)1.59(m,2H)，2.2(s,3H)，2.3(m,4H)，2
.5(m,4H)，3.53(m,8H)，3.72(m,6H)，7.12(d,1H)，7.24(m,2H)，7.5(m,3H)，7.8
1(m,2H)，7.93(d.1H)，8.25(d,1H)，9.86(s,1H)，10.29(s,1H);質量M+H573。
【０２３１】 v) アミン反応体は、3-ジメチルアミノプロピルアミンであった。生成物のデ
ータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)1.57(m,2H)，2.08(s,6H)，2.21(m,5H)
，2.5(m,2H)，3.52(m,4H)，3.73(m,6H)，7.11(d,1H)，7.24(m,2H)，7.43(t,1H)
，7.55(m,2H)，7.81(m,2H)，7.91(d,1H)，8.25(d,1H)，9.85(s,1H)，10.29(s,1H
);質量M+H531。
【０２３２】 w) アミン反応体は、3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチルプロピルアミンであっ
た。生成物のデータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)0.82(s,6H)，2.1(s,2H)
，2.18(s,6H)，2.2(s,3H)，2.32(s,2H)，3.54(m,4H)，3.71(m,4H)，3.77(s,2H)
，7.12(d,1H)，7.24(m,2H)，7.44(t,1H)，7.55(m,2H)，7.8(m,2H)，7.91(d,1H)
，8.25(d,1H)，9.84(s,1H)，10.29(s,1H);質量M+H559。
【０２３３】 x) 生成物のデータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)2.2(s,3H)，2.32(m,4
H)，2.39(m,2H)，2.58(t,2H)，3.54(m,8H)，3.71(m,4H)，3.77(s.2H)，7.12(d,1
H)，7.23(m,2H)，7.44(d,2H)，7.57(d,1H)，7.79(s,1H)，7.93(d,2H)，8.25(d,1
H)，9.82(s,1H)，10.28(s,1H);質量M+H559。
【０２３４】 y) 生成物のデータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)1.61(m,2H)，2.2(s,3
H)，2.28(m,4H)，2.5(m,4H)，3.5(m,8H)，3.74(m,6H)，7.12(d,1H)，7.22(m,2H)
，7.5(m,3H)，7.78(s,1H)，7.95(m,2H)，8.25(d,1H)，9.84(s,1H)，10.29(s,1H)
;質量M+H573。
【０２３５】 z) アミン生成物は、N-(2-アミノエチル)ピペラジンであった。生成物のデー
タは以下のようであった：NMR(DMSOd6)2.2(s,3H)，2.27(t,2H)，2.39(m,6H)，2.
5(m,2H)，2.59(t,2H)，3.53(m,6H)，3.74(m,4H)，7.12(d,1H)，7.23(m,2H)，7.4
3(d,2H)，7.58(d,1H)，7.8(s,1H)，7.94(d,2H)，8.25(d,1H)，9.83(s,1H)，10.2
8(s,1H);量M+H558。
【０２３６】 aa) 生成物のデータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)1.63(m,6H)，2.2(s,
3H)，2.38(m,8H)，3.53(m,4H)，3.74(m,6H)，7.12(d,1H)，7.23(m,2H)，7.44(d,
2H)，7.57(d,1H)，7.79(s,1H)，7.93(d,2H)，8.24(d,1H)，9.82(s,1H)，10.3(s,
1H);質量M+H557。
【０２３７】 bb) 生成物のデータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)1.34(m,2H)，1.58(m
,2H)，1.79(m,2H)，2.0(m,2H)，2.18(s,3H)，2.21(s,3H)，2.5(m,2H)，2.89(m,1
H)，3.53(m,4H)，3.74(m,6H)，7.12(d,1H)，7.23(d,1H)，7.44(d,2H)，7.56(d,1
H)，7.79(s,1H)，7.92(d,2H)，8.27(d,1H)，9.81(s.1H)，10.30(s,1H);質量M+H5
57。
【０２３８】 cc) 生成物のデータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)1.56(m,2H)，2.12(s
,3H)，2.21(s,3H)，2.28(m,12H)，3.54(m,4H)，3.74(m,6H)，7.13(d,1H)，7.24(
m,2H)，7.44(d,2H)，7.58(d,1H)，7.81(s,1H)，7.93(d,2H)，8.25(d,1H)，9.85(
s,1H);質量M+H586。
【０２３９】 dd) 生成物のデータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)1.56(m,2H)，2.08(s
,6H)，2.2(m,5H)，2.5(m,2H)，3.52(m,4H)，3.72(m,6H)，7.11(d,1H)，7.23(m,2
H)，7.44(d,2H)，7.57(d,1H)，7.79(s,1H)，7.94(d,2H)，8.25(d,1H)，9.82(s,1
H)，10.31(s,1H);質量M+H531。
【０２４０】 ee) 生成物のデータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)0.83(s,6H)，2.09(s
,2H)，2.18(s,6H)，2.21(s,3H)，2.28(s,2H)，3.53(m,4H)，3.72(m,4H)，3.75(s
,2H)，7.1(d,1H)，7.22(m,2H)，7.45(d,2H)，7.57(d,1H)，7.8(s,1H)，7.93(d,2
H)，8.25(d,1H)，9.8(s,1H)，10.28(s,1H);質量M+H559。
【０２４１】 ff) 反応は、ジエチルアンモニウムクロリド(2.5mmol)、炭酸カリウム(3mmol
)及びアセトン(５ml)の存在下で実施し、反応混合物を撹拌し、55℃に18時間加
熱した。混合物を蒸発させ、残渣を水で摩砕した。得られた固体を単離し、水洗
し、真空下55℃で乾燥すると、所望の生成物が得られた；NMR(DMSOd6)0.99(t,6H
)，2.21(s,3H)，2.45(s,3H)，2.45(m,4H)，3.52(m,4H)，3.6(s,2H)，3.72(m,4H)
，7.11(d,1H)，7.25(m,2H)，7.52(m,3H)，7.85(m,3H)，8.28(d,1H)，9.92(s,1H)
，10.33(s,1H);質量M+H502。
【０２４２】 gg) 生成物のデータは以下のようであった；NMR(DMSOd6)1.57(m,2H)，2.08(s
,6H)，2.12(s,3H)，2.2(s,5H)，2.34(t,2H)，3.51(m,6H)，3.7(m,4H)，7.1(d,1H
)，7.23(m,2H)，7.42(d,2H)，7.55(d,1H)，7.79(s,1H)，7.92(d,2H)，8.25(d,1H
)，9.83(s,1H)，10.28(s,1H);質量M+H543。
【０２４３】 実施例１３ N -[3-[3-(2-モルホリノエトキシ)ベンズアミド]-4-メチルフェニル]キノリン-6-
カルボキサミド 反応混合物を40℃ではなく70℃に加熱した以外には、実施例７に記載のものと
類似の方法を使用して、N-[3-(3-ヒドロキシベンズアミド)-4-メチルフェニル]
キノリン-6-カルボキサミドを、2-モルホリノエチルクロリドと反応させると、
表記化合物が41%の収率で得られた；融点216〜217℃；NMRスペクトル：(DMSOd6)
2.21(s,3H)，2.47(m,4H)，2.73(t,2H)，3.59(t,4H)，4.18(t,4H)，7.17(m,1H)，
7.24(d,1H)，7.42(t,1H)，7.54(s,2H)，7.61(m,2H)，7.87(s,1H)，8.15(d,1H)，
8.23(m,1H)，8.52(m,1H)，8.61(s,1H)，9.0(d,1H)，9.9(s,1H)，10.49(s,1H);マ ススペクトル ：M+H+511。
【０２４４】 実施例１４ N -[4-[3-(2-ピリジルメトキシ)ベンズアミド]-4-メチルフェニル]キノリン-6-カ
ルボキサミド 反応混合物を40℃で18時間ではなく70℃で48時間加熱した以外には、実施例７
に記載のものと類似の方法を使用して、N-[3-(4-ヒドロキシベンズアミド)-4-メ
チルフェニル]キノリン-6-カルボキサミドを、2-クロロメチルピリジンと反応さ
せると、表記化合物が72%の収率で得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)2.22(s,3
H)，5.28(s,2H)，7.16(d,2H)，7.22(d,1H)，7.34(m,1H)，7.53(m,1H)，7.62(m,2
H)，7.85(m,2H)，7.95(m,1H)，8.12(d,1H)，8.23(m,1H)，8.52(m,1H)，8.59(m,2
H)，9.0(d,1H)，10.48(s,1H);マススペクトル：M+H+489。
【０２４５】 出発物質として使用したN-[3-(4-ヒドロキシベンズアミド)-4-メチルフェニル
]キノリン-6-カルボキサミドは、以下のようにして製造した： 出発物質の製造に関する実施例７の最後の２つの段落に記載のものと類似の方
法を使用して、4-ベンジルオキシ安息香酸をN-(3-アミノ-4-メチルフェニル)キ
ノリン-6-カルボキサミドと反応させると、N-[3-(4-ベンジルオキシベンズアミ
ド)-4-メチルフェニル]キノリン-6-カルボキサミドが50%の収率で得られた；融
点227〜228℃；NMRスペクトル：(DMSOd6)2.21(s,3H)，5.2(s,2H)，7.12(d,2H)，
7.25(d,1H)，7.39(m,5H)，7.61(m,2H)，7.86(d,1H)，8.52(d,1H)，8.62(d,1H)，
8.99(m,1H)，9.76(s,1H)，10.47(s,1H);この化合物を水素化すると、必要な出発
物質が93%の収率で得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)2.2(s,3H)，6.83(d,2H)
，7.23(d,1H)，7.61(m,2H)，7.85(m,3H)，8.12(d,1H)，8.25(d,1H)，8.52(d,1H)
，8.62(s,1H)，8.99(d,1H)，9.61(s,1H)，10.46(s,1H);マススペクトル：M-H-39
6。
【０２４６】 実施例１５ N -[2-メチル-5-(2-モルホリノピリド-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]-5-[N-
(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルアミノ]-2-ニトロベンズアミド N-[2-メチル-5-(2-モルホリノピリド-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]-5-
クロロ-2-ニトロベンズアミド(0.2g)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチ
ルアニリン(1.5ml)の混合物を撹拌し、100℃に16時間加熱した。混合物を冷却し
、水中に注いだ。得られた沈澱を単離し、水次いでジエチルエーテルの順で洗浄
し、真空下40℃で乾燥した。このようにして表記化合物(0.223g)が得られた；NM Rスペクトル ：(DMSOd6)1.62-1.74(m,2H)，2.12(s,6H)，2.18-2.26(m,5H)，3.08(
s,3H)，3.50-3.54(m,6H)，3.69-3.71(m,4H)，6.75(s,1H)，6.84(s,1H)，7.12(d,
1H)，7.2(d,1H)，7.26(s,1H)，7.68(d,1H)，7.9(s,1H)，8.04(d,1H)，8.26(d,1H
)，9.82(s,1H)，10.04(s,1H);マススペクトル：M+H+576。
【０２４７】 出発物質として使用したN-[2-メチル-5-(2-モルホリノピリド-4-イルカルボニ
ルアミノ)フェニル]-5-クロロ-2-ニトロベンズアミドは、以下のようにして製造
した： トリエチルアミン(31.8ml)を4-メチル-3-ニトロアニリン(15.8g)、2-クロロピ
リジン-4-カルボニルクロリド(20g)及び塩化メチレン(１リットル)の撹拌混合物
に添加し、得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌した。沈澱を単離し、重炭酸
ナトリウム飽和水溶液次いで塩化メチレンで洗浄し、真空下40℃で乾燥した。こ
のようにして2-クロロ-N-(4-メチル-3-ニトロフェニル)ピリジン-4-カルボキサ
ミド(10.2g)が得られた。有機性の濾液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を塩化メチレンで摩砕し、得ら
れた固体を単離し、真空下40℃で乾燥した。このようにして2-クロロ-N-(4-メチ
ル-3-ニトロフェニル)ピリジン-4-カルボキサミドの第二の収穫(8.13g)が得られ
た；NMRスペクトル：(DMSOd6)2.48(s,3H)，7.51(d,1H)，7.86(m,1H)，7.96(m,2H
)，8.49(m,1H)，8.64(m,1H)，10.85(s,1H);マススペクトル：M+H+292及び294。
【０２４８】 このようにして形成したピリジン-4-カルボキサミドとモルホリン(250ml)との
混合物を撹拌し、100℃で18時間加熱した。混合物を水(250ml)に注ぎ、10分間撹
拌した。塩化メチレン(30ml)を添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。得ら
れた固体を単離し、塩化メチレンで洗浄し、真空下40℃で18時間乾燥した。この
ようにしてN-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-2-モルホリノピリジン-4-カルボキ
サミド(17.34g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)2.48(s,3H)，3.52(m,4H)
，3.71(m,4H)，7.1(d,1H)，7.25(s,1H)，7.49(d,1H)，7.97(m,1H)，8.29(m,1H)
，8.49(m,1H)，10.62(s,1H);マススペクトル：M+H+343。
【０２４９】 このようにして得られた物質の一部(8.5g)、炭素上5%パラジウム触媒(0.85g)
及びメタノール(600ml)の混合物を水素ガスの大気圧下で18時間撹拌した。塩化
メチレン(400ml)を添加し、反応混合物を珪藻土を通して濾過した。濾液を蒸発
させると、N-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-2-モルホリノピリジン-4-カルボキ
サミド(6.41g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)2.01(s,3H)，3.52(m,4H)，
3.73(m,4H)，4.83(s,2H)，6.78(d,1H)，6.84(d,1H)，7.04-7.08(m,2H)，7.2(s,1
H)，8.24(d,1H)，9.95(s,1H);マススペクトル：M+H+313。
【０２５０】 塩化オキサリル(0.55g)を、０℃に冷却した5-クロロ-2-ニトロ安息香酸(0.726
g)、DMF(数滴)及び塩化メチレン(25ml)の撹拌混合物に添加した。混合物を放置
して周囲温度に温め、５時間撹拌した。混合物を蒸発させた。残渣を塩化メチレ
ン(10ml)に添加し、N-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-2-モルホリノピリジン-4-
カルボキサミド(0.933g)、トリエチルアミン(1.12ml)及び塩化メチレン(25ml)の
撹拌混合物に滴下添加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌した。得られた沈澱
を単離し、水、塩化メチレン次いでジエチルエーテルの順で洗浄し、真空下40℃
で乾燥した。このようにして、N-[2-メチル-5-(2-モルホリノピリド-4-イルカル
ボニルアミノ)フェニル]-5-クロロ-2-ニトロベンズアミド(1.12g)が得られた；N MRスペクトル ：(DMSOd6)2.23(s,3H)，3.5-3.54(m,4H)，3.69-3.73(m,4H)，7.12(
d,1H)，7.2-7.25(m,2H)，7.58(d,1H)，7.81(d,1H)，7.87-7.9(m,2H)，8.15(d,1H
)，8.26(d,1H);マススペクトル：M+H+496及び498。
【０２５１】 実施例１６ N -[2-メチル-5-(2-モルホリノピリド-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]-2-ア
ミノ-5-[N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルアミノ]ベンズアミド N-[2-メチル-5-(2-モルホリノピリド-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]-5-[ N -(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルアミノ]-2-ニトロベンズアミド(0.22g)
、炭素上10%パラジウム(0.02g)及びメタノール(15ml)の混合物を水素ガスの大気
圧下で撹拌した。水素摂取が停止した後、触媒を珪藻土を通して濾別除去し、濾
液を蒸発させた。このようにして表記化合物(0.15g)が得られた；マススペクト
ル：M+H+546。
【０２５２】 実施例１７ N -[2-メチル-5-(2-モルホリノピリド-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]-5-(4-
メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロベンズアミド 実施例１５に記載のものと類似の方法において、N-[2-メチル-5-(2-モルホリ
ノピリド-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]-5-クロロ-2-ニトロベンズアミド
を1-メチルピペラジンと反応させると、表記化合物が得られた；NMRスペクトル
：(DMSOd6)2.21(s,3H)，2.24(s,3H)，2.41-2.47(m,4H)，2.63-2.69(m,2H)，3.46
-3.53(m,8H)，3.69-3.72(m,4H)，7.0(s,1H)，7.04-7.12(m,2H)，7.19(d,1H)，7.
25(s,1H)，7.57(d,1H)，7.88(s,1H)，8.04(d,1H)，8.26(d,1H)，9.83(s,1H)，10
.33(s,1H);マススペクトル：M+H+560。
【０２５３】 実施例１８ N -[2-メチル-5-(2-モルホリノピリド-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]-2-ア
ミノ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド 実施例１６に記載のものと類似の方法に於いて、N-[2-メチル-5-(2-モルホリ
ノピリド-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-
2-ニトロベンズアミドを触媒的に還元すると、表記化合物が得られた；マススペ クトル ：M+H+530。
【０２５４】 実施例１９ N -[2-メチル-5-(2-モルホリノピリド-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]-3-[N-
(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルアミノ]-2-ニトロベンズアミド 実施例１５に記載のものと類似の方法で、N-[2-メチル-5-(2-モルホリノピリ
ド-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]-3-クロロ-2-ニトロベンズアミドをN-(3-
ジメチルアミノプロピル)-N-メチルアニリンと反応させると、表記化合物が得ら
れた；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.44-1.58(m,2H)，2.06(s,6H)，2.15(t,2H)，2.
21(s,3H)，2.69(s,3H)，3.02(t,2H)，3.48-3.53(m,4H)，3.69-3.73(m,4H)，7.1(
d,1H)，7.19-7.25(m,2H)，7.44-7.62(m,3H)，7.74-7.64(m,1H)，7.94(d,1H)，8.
26(d,1H)，10.13(s,1H)，10.32(s,1H);マススペクトル：M+H+576。
【０２５５】 出発物質として使用したN-[2-メチル-5-(2-モルホリノピリド-4-イルカルボニ
ルアミノ)フェニル]-3-クロロ-2-ニトロベンズアミドは、以下のようにして製造
した： 出発物質の製造に関連する実施例１５の最終段落に記載のものと類似の方法に
おいて、3-クロロ-2-ニトロベンジルクロリド(3-クロロ-2-ニトロ安息香酸と塩
化オキサリルとの反応により得た)をN-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-2-モルホ
リノピリジン-4-カルボキサミドと反応させると、必要な出発物質が得られた；N MRスペクトル ：(DMSOd6)2.2(s,3H)，3.49-3.53(m,4H)，3.69-3.73(m,4H)，7.1(d
,1H)，7.18-7.24(m,2H)，7.58(d,1H)，7.68-7.78(m,2H)，7.58(d,1H)，7.68-7.7
8(m,2H)，7.84-8.0(m,2H)，8.25(d,1H);マススペクトル：M+H+496及び498。
【０２５６】 実施例２０ N -[2-メチル-5-(2-モルホリノピリド-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]-2-ア
ミノ-3-[N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルアミノ]-ベンズアミド 実施例１６に記載のものと類似の方法において、N-[2-メチル-5-(2-モルホリ
ノピリド-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]-3-[N-(3-ジメチルアミノプロピル
)-N-メチルアミノ]-2-ニトロベンズアミドを触媒的に還元すると表記化合物が得
られた;マススペクトル：M+H+546。
【０２５７】 実施例２１ N -[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-メチルフェニル]
2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド 2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-カルボン酸(0.109g)を、N-(5-アミノ-2-メチル
フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド(0.15g)、ジイソ
プロピルエチルアミン(0.232ml)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3
,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.253g)及びDMF(10
ml)の撹拌混合物に添加し、混合物を周囲温度で66時間撹拌した。混合物を塩化
メチレンと水との間で分配した。有機相を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄
し、蒸発させた。残渣を溶離液としてメタノールと水酸化アンモニウムの飽和水
溶液99:1混合物を使用するイオン交換カラム(International Sorbent Technol
ogy Limited，Hengoed，Mid-Glamorgan，UK製のisolute SCXカラム)上のカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして得られた生成物をアセト
ンに溶解し、イソヘキサンを添加して沈澱させた。このようにして表記化合物が
得られた(0.089g)；NMRスペクトル：(DMSOd6)2.15(s,3H)，2.2(s,3H)，2.30-2.4
5(m,8H)，3.25(t,2H)，3.55(s,2H)，4.6(t,2H)，6.85-6.9(m,1H)，7.18-7.22(m,
1H)，7.4-7.6(m,3H)，7.75-7.9(m,5H)，9.85(s,1H)，10.0(s,1H);マススペクト
ル：M+H+485。
【０２５８】 実施例２２ 実施例２１に記載のものと類似の方法を使用して、好適なヘテロアリールカル
ボン酸を好適なアニリンと反応させて、表IVに記載の化合物を得た。
【０２５９】
【化１８】
【０２６０】
【表５】
【０２６１】注記 a) 出発物質は2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボン酸であり、こ
れはJ.Med.Chem.1992年、35巻、310〜319頁に記載されている。生成物のデータ
は以下のようであった：NMR(DMSOd6)1.5(d,3H)，2.15(s,3H)，2.2(s,3H)，2.3-2
.45(m,8H)，2.8-2.95(m,1H)，3.35-3.5(m,1H)，3.55(s,2H)，4.1-4.2(m,1H)，6.
95-7.0(m,1H)，7.2-7.25(m,1H)，7.38-7.55(m,4H)，7.6-7.65(m,1H)，7.75-7.8(
m,1H)，7.85-7.9(m,2H)，9.7(s,1H)，9.9(s,1H);質量M+H499。
【０２６２】 b) 出発物質は、2,2-ジメチルクロマン-6-カルボン酸であり、これはJ.Med.C hem .1992年、40巻、2445〜2451頁に記載されている。生成物のデータは以下のよ
うであった：NMR(DMSOd6)1.3(s,6H)，1.8(t,2H)，2.2(s,3H)，2.3(s,3H)，2.4-2
.6(m,8H)，2.8(t,2H)，3.55(s,2H)，6.75-6.8(m,1H)，7.15-7.25(m,1H)，7.4-7.
6(m,3H)，7.65-7.75(m,1H)，7.75-7.8(m,1H)，7.8-7.85(m,1H)，7.85-7.9(m,2H)
，9.9(s,1H)，10.0(s,1H);質量M+H527。
【０２６３】 c) 出発物質は、5-フェニルピリジン-3-カルボン酸であり、これはTetrahedr on Lett. 1998年、39巻、4175〜4178頁に記載されている。生成物のデータは以
下のようであった：NMR(DMSOd6)2.15(s,3H)，2.2(s,3H)，2.25-2.45(m,8H)，3.5
(s,2H)，7.25-7.3(m,1H)，7.4-7.65(m,6H)，7.8-7.9(m,5H)，8.55(s,1H)，9.05(
s,2H)，9.95(s,1H)，10.5(s,1H);質量M+H520。
【０２６４】 d) 生成物のデータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)2.2(s,3H)，2.3(s,3H
)，2.4-2.6(m,8H)，3.55(s,2H)，5.2-5.3(m,2H)，7.2-7.3(m,1H)，7.3-7.6(m,8H
)，7.8-7.85(m,1H)，7.85-7.9(m,2H)，7.9-7.95(m,1H)，8.5-8.55(m,1H)，8.7-8
.75(m,1H)，9.9(s,1H)，10.37(s,1H);質量M+H550。
【０２６５】 出発物質として使用した5-ベンジルオキシピリジン-3-カルボン酸は、以下の
ようにして製造した： ベンジルアルコール(18.4g)を、水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液、6.8g)と
DMF(200ml)との撹拌混合物に添加した。得られた混合物を60℃に１時間温めた。
3,5-ジブロモピリジン(40g)のDMF(50ml)中の溶液を添加し、混合物を80℃で２時
間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、蒸発させた。残存した油状物を酢酸エ
チルと水との間で分配した。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。このようにして得られた生成物をヘキサンで
摩砕した。このようにして得られた固体をジエチルエーテルで洗浄すると、5-ベ
ンジルオキシ-3-ブロモピリジン(18g)が得られた；NMR(CDCl3)5.1(s,2H)，7.3-7
.5(m,6H)，8.3-8.4(m,2H)。
【０２６６】 このようにして得られた物質の一部(0.95g)のジエチルエーテル(10ml)中の溶
液をゆっくりと、−95℃に冷却しておいたtert-ブチルリチウムとジエチルエー
テルとの混合物(30ml)に添加した。過剰量のDMFを添加し、混合物を撹拌し、周
囲温度に放置して温めた。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機
相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、溶離液とし
てヘキサンと酢酸エチルの4:1混合物を使用するシリカ上のカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。このようにして5-ベンジルオキシ-3-ホルミルピリジン(
0.5g)が得られた；NMR(DMSOd6)5.3(s,2H)，7.3-7.55(m,5H)，7.8-7.85(m,1H)，8
.6-8.65(m,1H)，8.7(d,1H)，10.1(s,1H)。
【０２６７】 このようにして得られた物質の一部(0.43g)、3-クロロ過安息香酸(0.7g)及び
塩化メチレン(15ml)の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。沈殿物を単離し、塩
化メチレンで洗浄した。このようにして5-ベンジルオキシピリジン-3-カルボン
酸(0.23g)が得られた；NMR(DMSOd6)5.25(s,3H)，7.35-7.5(m,5H)，7.8-7.85(m,1
H)，8.57(d,1H)，8.67(d,1H)。
【０２６８】 e) 生成物のデータは以下のようであった；NMR(DMSOd6)2.2-2.3(m,6H)，3.1-
3.5(m,8H)，3.55(s,2H)，7.25-7.3(m,1H)，7.4-7.65(m,6H)，7.8-7.95(m,4H)，8
.1-8.2(m,2H)，8.4(s,1H)，9.95(s,1H)，10.6(s,1H);質量M+H554。
【０２６９】 出発物質として使用した2-クロロ-6-フェニルピリジン-4-カルボン酸は、以下
のようにして製造した。 オキシ塩化リン(28ml)を、2-ヒドロキシ-6-フェニルピリジン-4-カルボン酸(2
6g)の撹拌サンプルに注意深く添加し、混合物を110℃に加熱した。五塩化リン(6
3g)を熱混合物に添加し、得られた混合物を140℃に１時間加熱した。過剰量のオ
キシ塩化リンを減圧下で蒸発させ、水を残渣に添加して氷浴上で冷却した。得ら
れた固体を工業用メタノール変性アルコールで摩砕した。濾液を蒸発させて、得
られた残渣を酢酸エチルで摩砕した。このようにして得られた濾液を蒸発させ、
残渣固体を四塩化炭素で洗浄すると、2-クロロ-6-フェニルピリジン-4-カルボン
酸(11g)が得られた；融点188℃；NMR(DMSOd6)7.4-7.6(m,3H)，7.8(s,1H)，8.0-8
.15(m,2H)，8.25(s,1H)。
【０２７０】 f) 生成物のデータは以下のようであった；NMR(DMSOd6)2.2-2.25(m,6H)，2.3
5-2.5(m,8H)，3.55(s,2H)，7.25-7.3(m,1H)，7.4-7.55(m,2H)，7.55-7.6(m,1H)
，7.8-7.9(m,3H)，7.9-8.0(m,1H)，8.3-8.4(m,2H)，8.7-8.75(m,1H)，9.54(s,1H
)，9.9(s,1H)，10.71(s,1H);質量M+H511。
【０２７１】 出発物質として使用した2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-4-カルボン
酸は、以下のようにして得た： オキシ塩化リン(73ml)を、０℃に冷却しておいた4-カルボキシピリジン-N-オ
キシド(21g)の撹拌サンプルに注意深く添加した。五塩化リン(62g)を添加し、得
られた混合物を撹拌し、還流下４時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、氷
上に注いだ。得られた沈澱を単離し、2N 水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。
溶液を濾過し、濾液を2N 塩酸水溶液を添加して酸性にした。沈澱を単離し、水
洗すると、2-クロロピリジン-4-カルボン酸(19.7g)が得られた；融点236〜2380
℃。
【０２７２】 このようにして得られた物質の一部(５g)と、1,2,4-トリアゾール(4.38g)の混
合物をガラスCarius管中にシールし、190℃で24時間加熱した。得られた物質を
メタノールで摩砕すると固体が得られ、これを単離した。このようにして、2-(1
,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-4-カルボン酸(4.2g)が得られた；NMR(DMSO
d6)7.85(m,1H)，8.2(s,1H)，8.35(s,1H)，8.7(d,1H)，9.4(s,1H)。
【０２７３】 g) 生成物のデータは以下のようであった；NMR(DMSOd6)2.15(s,3H)，2.21(s,
3H)，2.33-2.39(m,8H)，3.53(s,2H)，3.69(ブロードs,8H)，7.25(d,1H)，7.35(s
,1H)，7.43-7.52(m,2H)，7.63(d,1H)，7.86-7.92(m,3H)，9.89(s,1H)，10.30(s,
1H);質量M+H564及び566。
【０２７４】 出発物質として使用した2-クロロモルホリノピリミジン-4-カルボン酸は、以
下のようにして製造した： メチル2-クロロ-6-モルホリノピリミジン-4-カルボキシレート(Chemical Abs
tracts、第106巻、アブストラクト176313、0.21g)、水酸化リチウム(1M,1.01ml)
、メタノール(10ml)及び水(２ml)の混合物を周囲温度で16時間撹拌した。混合物
を蒸発させ、残渣を水(2.0ml)中に溶解した。塩化水素溶液(ジエチルエーテル中
1M)を添加し、得られた固体を単離した。このようにして2-クロロ6-モルホリノ
ピリミジン-4-カルボン酸(0.132g)が得られた；NMR(DMSOd6)3.66(ブロードs,8H)
，7.28(s,1H);質量M+H+244及び246。
【０２７５】 h) 生成物のデータは以下のようであった；NMR(DMSOd6)0.98(t,6H)，2.2(s,3
H)，2.43-2.49(m,4H)，3.59(s,2H)，3.68(ブロードs,8H)，7.23(d,1H)，7.44(d,
2H)，7.63(d,1H)，7.75-7.78(m,1H)，7.92(d,3H)，8.08(d,2H)，9.82(s,1H)，10
.39(s,1H);質量M+H451及び453。
【０２７６】 実施例２３ N -[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-メチルフェニル]
-6-モルホリノピリジン-2-カルボキサミド N-[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-メチルフェニ
ル]-6-クロロピリジン-2-カルボキサミド(0.2g)及びモルホリン(３ml）の混合物
を撹拌し、110℃に16時間加熱した。得られた溶液を周囲温度に冷却し、水に注
ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機相を蒸発させ、残渣を、最初は水で溶出し、
次いで水とメタノールの5:1混合物で溶離するC18 isoluteカラム上の逆相カラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして表記化合物(0.169g)が得
られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)2.15(s,3H)，2.19(s,3H)，2.25-2.39(m,8H)，
3.52(s,2H)，3.57-3.6(m,4H)，3.71-3.7(m,4H)，7.05(d,1H)，7.22(d,1H)，7.4-
7.49(m,3H)，7.64(d,1H)，7.76(t,1H)，7.82-7.88(m,3H)，9.92(s,1H);マススペ クトル ：M+H+529。
【０２７７】 出発物質としてのN-[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]
-4-メチルフェニル]-6-クロロピリジン-2-カルボキサミドは、以下のようにして
製造した： 6-クロロピリジン-2-カルボニルクロリド[塩化メチレン中、6-クロロピリジン
-2-カルボン酸(0.5g)と塩化オキサリルとの反応から得た]、N-(5-アミノ-2-メチ
ルフェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド(0.85g)、トリ
エチルアミン(0.97ml)及び塩化メチレン(20ml)の混合物を周囲温度で16時間撹拌
した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機相を蒸発させ、
残渣を酢酸エチルとイソヘキサンとの混合物で摩砕した。得られた固体を単離し
、真空下40℃で乾燥した。このようにして必要な出発物質が得られた(0.508g)； NMRスペクトル ：(DMSOd6)2.15(s,3H)，2.2(s,3H)，2.24-2.42(m,8H)，3.52(s,2H
)，7.24(d,1H)，7.42-7.52(m,2H)，7.62(m,1H)，7.76-7.8(m,1H)，7.82-7.88(m,
2H)，7.93(s,1H)，8.07-8.1(m,2H)，9.9(s,1H)，10.34(s,1H);マススペクトル：
M+H+478及び480。
【０２７８】 実施例２４ 実施例２３に記載のものと類似の方法を使用して、好適なクロロヘテロアリー
ル化合物を好適なアミンと反応させると、表Ｖに記載の化合物が得られた。
【０２７９】
【化１９】
【０２８０】
【表６】
【０２８１】 注記 a) 生成物のデータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)0.98(t,6H)，2.19(s,
3H)，2.42-2.49(m,4H)，3.28(s,2H)，3.57-3.6(m,4H)，3.71-3.75(m,4H)，7.05(
d,1H)，7.14(d,1H)，7.4-7.46(m,3H)，7.64(d,1H)，7.77(t,1H)，7.83(s,1H)，7
.92(d,2H)，9.86(s,1H)，10.08(s,1H);質量M+H502。
【０２８２】 出発物質として使用したN-[3-(4-ジエチルアミノメチルベンズアミド)-4-メチ
ルフェニル]-6-クロロピリジン-2-カルボキサミドは、出発物質の製造に関連す
る実施例２３に記載のものと類似の方法を使用して、N-(5-アミノ-2-メチルフェ
ニル)-4-ジエチルアミノベンズアミド及び6-クロロピリジン-2-カルボニルクロ
リドとの反応により製造した。必要な出発物質のデータは以下のようであった：
NMR(DMSOd6)0.98(t,6H)，2.2(s,3H)，2.42-2.49(m,4H)，3.59(s,2H)，7.23(d,1H
)，7.44(d,2H)，7.63(d,1H)，7.75-7.78(m,1H)，7.92(d,3H)，8.08(d,2H)，9.82
(s,1H)，10.39(s,1H);質量M+H451及び453。
【０２８３】 b) 生成物のデータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)1.05(t,6H)，1.6-1.7
(m,6H)，2.3(s,3H)，2.5-2.6(m,4H)，3.55-3.65(m,6H)，6.8-6.85(m,1H)，7.1(s
,1H)，7.18-7.22(m,1H)，7.42-7.5(m,2H)，7.7-7.78(m,2H)，7.78-7.85(m,2H)，
8.0-8.05(m,1H)，8.1-8.15(m,1H)，8.2-8.25(m,1H);質量M+H500。
【０２８４】 c) 生成物のデータは以下のようであった：質量M+H502。 d) DMF(１ml)を溶媒として使用し、大過剰のアミンを使用した。生成物のデ
ータは以下のようであった：質量M+H530。
【０２８５】 e) DMF(１ml)を溶媒として使用し、大過剰のアミンを使用した。生成物のデ
ータは以下のようであった：質量M+H530。 f) DMF(１ml)を溶媒として使用し、大過剰のアミンを使用した。生成物のデ
ータは以下のようであった：質量M+H514。
【０２８６】 g) DMF(１ml)を溶媒として使用し、大過剰のアミンを使用した。生成物のデ
ータは以下のようであった：質量M+H528。 h) １当量のトリエチルアミンと２当量のモルホリンを添加し、N-メチルピロ
リジン-2-オン(１ml)を溶媒として使用した。反応生成物を、溶離液として酢酸
エチルとメタノールの徐々に極性が増加する混合物を使用するシリカ上のカラム
クロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物のデータは以下のようであ
った：NMR(DMSOd6)0.95-1.0(m,6H)，2.2(s,3H)，2.4-2.55(m,4H)，3.5-3.6(m,6H
)，3.65-3.75(m,4H)，7.05-7.1(m,1H)，7.15-7.3(m,2H)，7.4-7.6(m,3H)，7.75-
7.8(m,1H)，7.9-7.95(m,2H)，9.8(s,1H)，10.33(s,1H);質量M+H536。
【０２８７】 出発物質として使用したN-[3-(4-ジエチルアミノメチルベンズアミド)-4-メチ
ルフェニル]-2,6-ジクロロピリジン-4-カルボキサミドは、以下のようにして製
造した： 2,6-ジクロロピリジン-4-カルボニルクロリド(1.5g)及びトリエチルアミン(2.
3ml)を順に、N-(5-アミノ-2-メチルフェニル)-4-ジエチルアミノメチル-ベンズ
アミド(1.71g)及び塩化メチレン(47ml)の撹拌混合物に添加した。得られた混合
物を周囲温度で16時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を塩化メチレンと重炭
酸ナトリウムの飽和水溶液との間で分配した。固体が形成し、これはいずれの相
にも不溶性であった。固体を単離し、水洗し、乾燥した。このようにして必要な
出発物質が得られた(2.66g)：NMR(DMSOd6)1.0(t,6H)，2.2(s,3H)，2.4-2.5(m,4H
)，3.6(s,2H)，7.25(d,1H)，7.45(d,2H)，7.55(d,1H)，7.8(s,1H)，7.9(d,2H)，
8.0(s,2H)，9.8(s,1H);質量M+H485。
【０２８８】 i) １当量のトリエチルアミンと２当量のピロリジンを添加し、N-メチルピロ
リジン-2-オン(１ml)を溶媒として添加した。反応生成物を、溶離液として酢酸
エチルとメタノールの徐々に極性が増加する混合物を使用するシリカ上のカラム
クロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物のデータは以下のようであ
った：NMR(DMSOd6)0.95-1.0(m,6H)，1.9-2.0(m,4H)，2.2(s,3H)，2.4-2.5(m,4H)
，3.4-3.5(m,4H)，3.6(s,2H)，6.8(s,1H)，7.0(s,1H)，7.2-7.25(m,1H)，7.4-7.
45(m,2H)，7.5-7.6(m,1H)，7.75-7.8(m,1H)，7.9-7.95(m,2H)，9.8(s,1H)，10.3
(s,1H);質量M+H520。
【０２８９】 j) １当量のトリエチルアミンと２当量のピペリジンを添加し、N-メチルピロ
リジン-2-オン(１ml)を溶媒として添加した。反応生成物を、溶離液として酢酸
エチルとメタノールの徐々に極性が増加する混合物を使用するシリカ上のカラム
クロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物のデータは以下のようであ
った：NMR(DMSOd6)1.0(t,6H)，1.5-1.7(m,6H)，2.2(s,3H)，2.4-2.55(m,4H)，3.
5-3.65(m,6H)，7.0(s,1H)，7.15(s,1H)，7.2-7.25(m,1H)，7.4-7.6(m,3H)，7.8(
s,1H)，7.9-8.0(m,2H)，9.8(s,1H)，10.3(s,1H);質量M+H534。
【０２９０】 k) １当量のトリエチルアミンと２当量のモルホリンを添加し、N-メチルピロ
リジン-2-オン(１ml)を溶媒として添加した。反応生成物を、溶離液として酢酸
エチルとメタノールの徐々に極性が増加する混合物を使用するシリカ上のカラム
クロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物のデータは以下のようであ
った：NMR(DMSOd6)2.15(s,3H)，2.2(s,3H)，2.3-2.5(m,8H)，3.5-3.6(m,6H)，3.
65-3.75(m,4H)，7.05-7.1(m,1H)，7.15-7.3(m,2H)，7.4-7.6(m,3H)，7.75-7.9(m
,3H)，9.9(s,1H)，10.33(s,1H);質量M+H563。
【０２９１】 出発物質として使用したN-[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズ
アミド]-4-メチルフェニル]-2,6-ジクロロピリジン-4-カルボキサミドは、出発
物質の製造に関連する実施例２３の部分に記載のものと類似の方法を使用して、 N -(5-アミノ-2-メチルフェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズ
アミドと2,6-ジクロロピリジン-4-カルボニルクロリドから製造した。必要な出
発物質のデータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)2.2(s,6H)，2.4(ブロードs,
8H)，3.55(s,2H)，7.25(d,1H)，7.4-7.6(m,3H)，7.8-7.9(m,3H)，8.0(s,2H)，9.
9(s,1H)，10.6(s,1H);質量M+H512。
【０２９２】 l) １当量のトリエチルアミンと２当量のピロリジンを添加し、N-メチルピロ
リジン-2-オン(１ml)を溶媒として添加した。反応生成物を、溶離液として酢酸
エチルとメタノールの徐々に極性が増加する混合物を使用するカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。得られた生成物のデータは以下のようであった：NMR(
DMSOd6)1.9-2.0(m,4H)，2.15(s,3H)，2.2(s,3H)，2.3-2.5(m,8H)，3.4-3.5(m,4H
)，3.5-3.55(m,2H)，6.85(s,1H)，7.0(s,1H)，7.2-7.3(m,1H)，7.4-7.6(m,3H)，
7.75-7.9(m,3H)，9.9(m,3H)，10.3(s,1H);質量M+H547。
【０２９３】 m) DMF(１ml)を溶媒として添加し、大過剰のアミンを使用した。生成物のデ
ータは以下のようであった：質量M+H557。 n) DMF(１ml)を溶媒として添加し、大過剰のアミンを使用した。生成物のデ
ータは以下のようであった：質量M+H557。
【０２９４】 o) DMF(１ml)を溶媒として添加し、大過剰のアミンを使用した。生成物のデ
ータは以下のようであった：質量M+H541。 p) DMF(１ml)を溶媒として添加し、大過剰のアミンを使用した。生成物のデ
ータは以下のようであった：質量M+H511。
【０２９５】 q) DMF(１ml)を溶媒として添加し、大過剰のアミンを使用した。生成物のデ
ータは以下のようであった：質量M+H499。 r) 生成物のデータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)1.45-1.55(m,4H)，1.
7-1.8(m,4H)，2.15-2.2(m,6H)，2.3-2.5(m,8H)，3.55(s,2H)，3.6-3.7(m,4H)，6
.9-6.95(m,1H)，6.95-7.0(m,1H)，7.2-7.25(m,1H)，7.4-7.6(m,3H)，7.75-7.8(m
,1H)，7.85-7.9(m,2H)，8.15-8.2(m,1H)，9.9(s,1H)，10.22(s,1H);質量M+H541
。
【０２９６】 s) 生成物のデータは以下のようであった：NMR(DMSOd6)0.95(t,6H)，2.2(s,3
H)，2.35-2.5(m,4H)，3.55-3.6(m,2H)，3.65-3.7(m,8H)，7.2-7.25(m,1H)，7.35
-7.4(m,1H)，7.4-7.45(m,2H)，7.6-7.65(m,1H)，7.85-7.95(m,3H)，8.65(s,1H)
，9.85(s,1H)，10.49(s,1H);質量M+H503。
【０２９７】 出発物質として使用したN-[3-(4-ジエチルアミノメチルベンズアミド)-4-メチ
ルフェニル]-6-クロロピリミジン-4-カルボキサミドは、出発物質の製造に関連
する実施例２３の部分に記載のものと類似の方法を使用して、N-(5-アミノ-2-メ
チルフェニル)-4-ジエチルアミノメチルベンズアミドと6-クロロピリミジン-4-
カルボニルクロリドとの反応から製造することができた。反応生成物は、溶離液
として酢酸エチルとメタノールの徐々に極性が増加する混合物を使用するシリカ
上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた必要な出発物質のデー
タは以下のようであった：NMR(DMSOd6)1.0(t,6H)，2.2(s,3H)，2.4-2.5(m,4H)，
3.6(s,2H)，7.2-7.25(d,1H)，7.4-7.45(d,2H)，7.6-7.65(m,1H)，7.9-8.0(m,3H)
，8.2(s,1H)，9.25(s,1H)，9.85(s,1H);質量M+H452。
【０２９８】 出発物質として使用した6-クロロピリミジン-4-カルボニルクロリドは、以下
のようにして製造した： オキシ塩化リン(10ml)を6-ヒドロキシピリミジン-4-カルボン酸(１g)の撹拌サ
ンプルに注意深く添加し、混合物を還流下16時間加熱した。五塩化リン(5.8g)を
添加し、得られた混合物をさらに16時間加熱還流した。過剰量のオキシ塩化リン
を減圧下で蒸発させ、残渣を蒸留した。冷却コンデンサに固体が形成した。この
ようにして、6-クロロピリミジン-4-カルボン酸(0.5g)が得られた：NMR(DMSOd6)
8.07(s,1H)，9.2(s,1H)，14.0-14.3(ブロードs,1H)。
【０２９９】 塩化オキサリル(0.36ml)を、０℃に冷却した6-クロロピリミジン-4-カルボン
酸(0.5g)、DMF(１滴)及び塩化メチレン(13ml)の撹拌混合物に添加した。得られ
た混合物を周囲温度で4.5時間撹拌し、蒸発させると必要な出発物質が得られた
。これをさらに精製することなく使用した。
【０３００】 実施例２５ N -[4-メチル-3-(3-モルホリノ-5-トリフルオロメチルベンズアミド)フェニル]-2
-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド 3-モルホリノ-5-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(0.226g；慣用法を使
用する3-モルホリノ-5-トリフルオロメチル安息香酸と塩化オキサリルとの反応
により得た)を、N-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-2-モルホリノピリジン-4-カル
ボキサミド(0.207g)、トリエチルアミン(0.21ml)及び塩化メチレン(20ml)の撹拌
混合物に添加し、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。有機相を水次いで重
炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残
渣を、溶離液として塩化メチレンとメタノールの49:1混合物を使用するシリカ上
のカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして表記化合物が固体
状で得られた(0.183g)；NMRスペクトル：(DMSOd6)2.18(s,3H)，3.25(t,4H)，3.5
(t,4H)，3.7(t,4H)，3.78(t,4H)，7.09(d,1H)，7.21(s,2H)，7.25(d,1H)，7.37(
s,1H)，7.56(m,1H)，7.64(s,1H)，7.76(m,2H)，8.13(d,1H)，10.09(s,1H)，10.2
9(s,1H);マススペクトル：M+H+570。
【０３０１】 出発物質としての3-モルホリノ-5-トリフルオロ安息香酸は、以下のようにし
て製造した。 エチル-モルホリノ-5-トリフルオロメチルベンゾエートは、BrownらのTetrahe dron Lett .,1999年、40巻、1219頁に記載の方法により、エチル3-フルオロ-5-
トリフルオロメチルベンゾエートから製造した。このようにして製造した物質の
データは以下のようであった；NMRスペクトル：(CDCl3)1.36(t,3H)，3.19(t,4H)
，3.81(t,4H)，4.34(m,2H)，7.22(d,1H)，7.72(d,1H)，7.76(s,1H)。
【０３０２】 エチル3-モルホリノ-5-トリフルオロメチルベンゾエート(0.67g)、1N水酸化ナ
トリウム水溶液(3.3ml)及びエタノール(６ml)の混合物を撹拌し、15分間加熱還
流し、16時間放置した。エタノールを蒸発させ、残渣を水(6ml)中に溶解した。
塩酸(1M、3.3ml)を添加し、得られた固体を単離し、水洗し、乾燥した。このよ
うにして3-モルホリノ-5-トリフルオロメチル安息香酸が固体(0.464g)として得
られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)3.25(t,4H)，3.73(t,4H)，7.4(s,1H)，7.53(s
,1H)，7.65(s,1H)，13.3(s,1H)。
【０３０３】 実施例２６ N -[4-メチル-3-(3-ピペリジン-4-イルオキシベンズアミド)フェニル]-2-モルホ
リノピリジン-4-カルボキサミド 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.23g)を、０
℃に冷却した3-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)安息香酸
(0.32g)、N-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-2-モルホリノピペリジン-4-カルボキ
サミド(0.312g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.202g)及びDMF(５ml)の撹
拌混合物に添加した。反応混合物を放置して周囲温度にし、16時間撹拌した。反
応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水次いで重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。N-[3-[3-(1-t ert -ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)ベンズアミド]-4-メチルフェ
ニル]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド(0.46g)が得られた；NMRスペク
トル：(DMSOd6)1.4(s,9H)，1.52(m,2H)，1.97(m,2H)，2.19(s,3H)，3.2(m,2H)，
3.5(t,4H)，3.63(m,2H)，3.70(t,4H)，4.62(m,1H)，7.1(d,1H)，7.18(m,1H)，7.
22(d,2H)，7.41(t,1H)，7.57(m,3H)，7.78(d,1H)，8.79(d,1H)，9.85(s,1H)，10
.29(s,1H);マススペクトル：M+H+616。
【０３０４】 トリフルオロ酢酸(１ml)を、０℃に冷却した、このようにして得られた物質の
一部(0.308g)の塩化メチレン(１ml)中の撹拌溶液に添加した。反応混合物を周囲
温度で18時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで摩砕した
。このようにして得られた固体を水(５ml)に溶解し、炭酸カリウムを添加して塩
基性にした。得られた沈澱を集め、水洗し、減圧下で乾燥すると、表記化合物が
得られた(0.215g)；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.38(m,2H)，1.83(m,2H)，2.12(s,
3H)，2.45(m,2H)，2.84(m,2H)，3.42(t,4H)，3.62(t,4H)，4.41(m,1H)，7.01(d,
1H)，7.08(d,1H)，7.17(m,2H)，7.33(t,1H)，7.41(m,2H)，7.47(m,1H)．7.7(d,1
H)，8.18(d,1H)，9.78(s,1H)，10.22(s,1H)；マススペクトル：M+H+516。
【０３０５】 出発物質としての3-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)安
息香酸は、以下のようにして製造した： N-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジンは、市販品、たとえば、
Neosystem、F67100、Strasbourgフランスから入手するか、以下の方法により製
造した。ジ-tert-ブチルジカーボネート(53.9g)の塩化メチレン(100ml)の溶液を
、０℃に冷却した4-ヒドロキシピペリジン(25g)、トリエチルアミン(50ml)及び
塩化メチレン(250ml)の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を放置して周囲温
度に温め、18時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を、溶離液としてイソヘキ
サンと酢酸エチルの2:1混合物を使用するシリカ上のクロマトグラフィーにより
精製した。このようにして得られた油状物を真空下60℃で乾燥すると、白色固体
のN-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン(49.1g)が得られた；NMR スペクトル ：(DMSOd6)1.39(s,9H)，1.55(m,2H)，1.78(m,2H)，2.95(m,2H)，3.76
(m,2H)。
【０３０６】 ジエチルアゾジカルボキシレート(1.95ml)を、０℃に冷却したN-tert-ブトキ
シカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン(２g)、エチル3-ヒドロキシベンゾエート
(1.66g)、トリフェニルホスフィン(3.2g)及びTHF(40ml)の撹拌混合物に５分で滴
下添加した。混合物を周囲温度で40時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をイソ
ヘキサンと酢酸エチルの9:1混合物(40ml)で摩砕した。混合物を濾過し、濾液を
蒸発させた。残渣を、溶離液としてイソヘキサンと酢酸エチルの9:1混合物(40ml
)を使用するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。このように
してエチル3-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾエー
トが油状物として得られた(1.82g)；NMRスペクトル：(CDCl3)1.41(t,3H)，1.46(
s,9H)，1.93(m,2H)，3.38(m,2H)，3.7(m,2H)，4.36(q,2H)，4.52(m,1H)，7.1(m,
1H)，7.35(t,3H)，7.58(s,1H)，7.62(d,1H)。
【０３０７】 水酸化ナトリウム溶液(10M；1.0ml)を、このようにして得られたエステルのエ
タノール(10ml)中の溶液に添加し、混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物
を蒸発させ、残渣を水(５ml)に溶解した。１M塩酸水溶液(10ml)及び氷酢酸(１ml
)を順に添加し、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させると、無色固体の必要な出発物質が得られた(1.32g)；融点1
48-150℃；マススペクトル：M+H+322。
【０３０８】 実施例２７ N -[3-[3-(1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド]-
4-メチルフェニル]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド及びN-[4-メチル-3
-(3-ピロリジン-3-イルオキシベンズアミド)フェニル]-2-モルホリノピリジン-4
-カルボキサミド 実施例２６の最初の段落に記載のものと類似の方法を使用して、3-(1-tert-ブ
トキシカルボニルピロリジン-3-イルオキシ)安息香酸を、N-(3-アミノ-4-メチル
フェニル)-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミドと反応させると、N-[3-[3-(
1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド]-4-メチル
フェニル]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミドが得られた；NMRスペクトル ：(DMSOd6)1.42(s,9H)，2.15(s,2H)，2.22(s,3H)，3.44(m,3H)，3.55(t,4H)，3.
6(m,1H)，3.77(t,4H)，5.18(m,1H)，7.13(d,1H)，7.21(m,1H)，7.37(m,2H)，7.5
(t,1H)，7.56(s,1H)，7.61(d,2H)，7.81(d,1H)，8.3(d,1H)，9.9(s,1H)，10.31(
s,1H);マススペクトル：M+H+602。
【０３０９】 実施例２６の第二段落に記載のものと類似の方法を使用して、このようにして
得られた生成物をトリフルオロ酢酸で処理した。このようにして第二の表記化合
物が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.75(m,1H)，1.97(m,1H)，2.19(s,3H)
，2.8(m,3H)，3.05(m,1H)，3.15(s,1H)，3.47(t,4H)，3.7(t,4H)，4.92(m,1H)，
7.08(d,2H)，7.19(d,1H)，7.21(s,1H)，7.37(t,1H)，7.42(s,1H)，7.56(m,2H)，
7.71(s,1H)，8.25(d,1H)，9.91(s,1H)，10.4(s,1H);マススペクトル：M+H+502。
【０３１０】 出発物質としての3-(1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イルオキシ)安
息香酸は、以下のようにして製造した： 出発物質の製造に関する実施例２６の第二段落に記載のものと類似の方法を使
用して、N-tert-ブトキシカルボニル-3-ヒドロキシピロリジン(J.Amer.Chem.Soc .、 1982年、104巻、5852-5853頁)を3-ヒドロキシベンゾエートと反応させた。こ
のようにして得た生成物を、出発物質の製造に関する実施例２６の第三段落に記
載のものと類似の方法を使用して、水酸化ナトリウムで加水分解した。このよう
にして、必要な出発物質が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.38(s,9H)，2.0
6(m,2H)，3.1(m,3H)，3.55(m,1H)，5.03(ブロードs,1H)，7.18(m,1H)，7.38(m,2
H)，7.52(d,1H);マススペクトル：M+H+308。
【０３１１】 実施例２８ N -[4-メチル-3-(4-メトキシ-3-ピペリジン-4-イルオキシベンズアミド)フェニル
]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド 実施例２６の最初の段落に記載のものと類似の方法を使用して、3-(1-tert-ブ
トキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)-4-メトキシ安息香酸を、N-(3-アミ
ノ-4-メチルフェニル)-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミドと反応させると
、N-[3-[3-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)-4-メトキシ
ベンズアミド]-4-メチルフェニル]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミドが
得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.38(s,9H)，1.72(m,2H)，1.85(m,2H)，2.2
1(s,3H)，3.15(m,2H)，3.5(t,4H)，3.76(m,6H)，3.83(s,3H)，4.41(m,1H)，6.84
(d,1H)，6.87(d,1H)，7.01(s,1H)，7.16(d,1H)，7.37(m,1H)，7.44(d,1H)，7.57
(m,2H)，8.03(d,1H)，8.21(d,1H)，9.8(s,1H)，10.22(s,1H);マススペクトル：M
+H+646。
【０３１２】 実施例２６の第二段落に記載のものと類似の方法を使用して、このようにして
得られた生成物をトリフルオロ酢酸で処理した。このようにして第二の表記化合
物が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.44(m,2H)，1.86(m,2H)，2.19(s,3H)
，2.45(m,2H)，2.97(m,2H)，3.42(t,4H)，3.7(t,4H)，3.82(s,3H)，4.38(m,1H)
，7.05(d,1H)，7.07(d,1H)，7.21(m,1H)，7.57(m,3H)，7.78(d,1H)，8.13(d,1H)
，9.75(s,1H)，10.3(s,1H);マススペクトル：M+H+546。
【０３１３】 出発物質として使用した3-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルオ
キシ)メトキシ安息香酸は、出発物質の製造に関する実施例２６に記載のものと
類似の方法を使用して、N-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジンと
エチル3-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾエート(J.Amer.Chem.Soc.、1953年、75巻
、2630-2631頁)を反応させた。このようにして、必要な出発物質が得られた；NM Rスペクトル ：(DMSOd6)1.2(s,9H)，1.5(m,2H)，1.85(m,2H)，3.18(m,2H)，3.64(
m,2H)，3.81(s,3H)，4.48(m,1H)，7.05(d,1H)，7.48(m,1H)，7.58(m,1H);マスス ペクトル ：M-H-350。
【０３１４】 実施例２９ N -[3-[4-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)ベンズアミド]-
4-メチルフェニル]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド及びN-[4-メチル-3
-(4-ピペリジン-4-イルオキシベンズアミド)フェニル]-2-モルホリノピリジン-4
-カルボキサミド 実施例２６の最初の段落に記載のものと類似の方法を使用して、4-(1-tert-ブ
トキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)安息香酸を、N-(3-アミノ-4-メチル
フェニル)-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミドと48時間反応させた。反応
混合物を、溶離液としてイソヘキサンと酢酸エチルの3:1混合物を使用するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、N-[3-[4-(1-tert-ブト
キシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)ベンズアミド]-4-メチルフェニル]-2-
モルホリノピリジン-4-カルボキサミドが得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.
4(s,9H)，1.52(m,2H)，1.92(m,2H)，2.18(s,3H)，3.19(m,2H)，3.51(t,4H)，3.6
5(m,2H)，3.7(t,4H)，4.66(m,1H)，7.09(m,3H)，7.23(m,2H)，7.55(m,1H)，7.53
(m,2H)，7.77(d,1H)，7.93(d,2H)，8.62(d,1H)，9.7(s,1H)，10.27(s,1H);マス
スペクトル：M+H+616。
【０３１５】 実施例２６の第二段落に記載のものと類似の方法を使用して、このようにして
得られた生成物をトリフルオロ酢酸で処理した。過剰のトリフルオロ酢酸を蒸発
させた。残渣を水に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液を添加してpH10の塩基性に
した。得られた沈澱を塩化メチレンで抽出した。有機溶液を水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させた。このようにして得られた物質を、溶離液として、
塩化メチレンとメタノールの徐々に極性を増加させる混合物、次いで塩化メチレ
ン、メタノール及び水酸化アンモニウム飽和水溶液の90:9:1混合物を使用してカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして得られた油状物をジエ
チルエーテルで摩砕した。このようにして得られた固体をジエチルエーテルで洗
浄し、真空下60℃で乾燥した。このようにして第二の表記化合物が得られた；NM Rスペクトル ：(DMSOd6)1.46(m,2H)，1.95(m,2H)，2.18(s,3H)，2.55(m,2H)，2.9
4(m,2H)，3.5(t,4H)，3.7(t,4H)，4.51(m,2H)，7.03(s,1H)，7.09(d,1H)，7.21(
m,2H)，7.53(m,2H)，7.77(d,1H)，7.92(d,2H)，8.26(d,1H)，9.7(s,1H)，10.26(
s,1H);マススペクトル：M+H+516。
【０３１６】 出発物質としての4-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)安
息香酸は、以下のようにして製造した： 出発物質の製造に関する実施例２６の第二段落に記載のものと類似の方法を使
用して、N-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジンを4-ヒドロキシベ
ンゾエートと反応させ、粗な反応生成物を、溶離液として塩化メチレンとメタノ
ールの徐々に極性が増加する混合物を使用するシリカ上のカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。このようにして得た生成物を、出発物質の製造に関する実
施例２６の第三段落に記載のものと類似の方法を使用して、水酸化ナトリウムで
加水分解した。このようにして、必要な出発物質が得られた；NMRスペクトル：(
DMSOd6)1.38(s,9H)，1.51(m,2H)，1.9(m,2H)，3.15(m,2H)，3.64(m,2H)，4.65(m
,1H)，7.03(d,2H)，7.84(d,2H);マススペクトル：M+H+322。
【０３１７】 実施例３０ N -[4-メチル-3-[4-(2-メチルチアゾール-4-イルメトキシ)ベンズアミド]フェニ
ル]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド 実施例２６の最初の段落に記載のものと類似の方法を使用して、4-(2-メチル
チアゾール-4-イルメトキシ)安息香酸を、N-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-2-モ
ルホリノピリジン-4-カルボキサミドと反応させた。反応混合物を、溶離液とし
て塩化メチレンとメタノールの97:3混合物を使用するカラムクロマトグラフィー
により精製した。このようにして、表記化合物が得られた；NMRスペクトル：(DM
SOd6)2.2(s,3H)，2.44(s,3H)，3.5(t,4H)，3.7(t,4H)，5.19(s,2H)，7.11(m,3H)
，7.23(m,2H)，7.4(t,2H)，7.54(m,3H)，7.68(d,1H)，7.78(d,1H)，7.96(d,2H)
，8.24(d,1H)，9.73(s,1H)，10.27(s,1H);マススペクトル：M+H+544。
【０３１８】 出発物質として使用した4-(2-メチルチアゾール-4-イルメトキシ)安息香酸は
、以下のようにして製造した： 4-クロロメチル-2-メチルチアゾール(13.3g)、エチル4-ヒドロキシベンゾエー
ト(10g)、炭酸カリウム(24.9g)及びDMA(200ml)の混合物を撹拌し、80℃で18時間
加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、水(1300ml)に注いだ。得られた沈澱を単
離し、乾燥した。このようにして、エチル4-(2-メチルチアゾール-4-イルメトキ
シ)ベンゾエート(15.34g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.38(t,3H)，2.
74(s,3H)，4.35(m,2H)，5.2(s,2H)，7.01(d,2H)，7.15(s,1H)，7.99(d,2H)。
【０３１９】 このようにして得られた物質、水酸化ナトリウムペレット(3.33g)、水(８ml)
及びエタノール(300ml)の混合物を周囲温度で18時間撹拌した。水(50ml)を添加
し、エタノールのバルクを蒸発させた。残渣を1N塩酸水溶液を添加してpH4の酸
性にした。沈澱を単離して乾燥した。このようにして必要な出発物質が得られた
(13.23g)；NMRスペクトル：(DMSOd6)2.63(s,3H)，5.17(s,2H)，7.09(d,2H)，7.5
8(s,1H)，7.87(d,1H)，12.58(ブロードs,1H)。
【０３２０】 実施例３１ 実施例７に記載のものと類似の方法を使用して、N-[3-(3-ヒドロキシベンズア
ミド)-4-メチルフェニル]ヘテロアリールカルボキサミドを好適な塩化アルキル
と反応させると、表VIに記載の化合物が得られた。
【０３２１】
【化２０】
【０３２２】
【表７】
【０３２３】 注記 a) 生成物のデータは以下のようであった；NMR(DMSOd6)1.35(m,2H)，1.46(m,
4H)，2.19(s,3H)，2.42(t,4H)，2.65(t,2H)，3.5(t,4H)，3.69(t,4H)，4.15(t,2
H)，7.12(m,2H)，7.23(d,2H)，7.42(t,1H)，7.55(m,3H)，7.78(d,1H)，8.24(d,1
H)，9.84(s,1H)，10.28(s,1H);質量M+H544。
【０３２４】 出発物質として使用したN-[3-(3-ヒドロキシベンズアミド)-4-メチルフェニル
]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミドは、以下のようにして製造した。 3-ベンジルオキシベンゾイルクロリド[慣用法を使用して3-ベンジルオキシ安
息香酸(1.7g)と塩化オキサリル(0.77ml)との反応により得た]を、N-(3-アミノ-4
-メチルフェニル)-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド(1.94g)、ピリジン(
1.05ml)及び塩化メチレン(45ml)の撹拌混合物に添加し、反応混合物を周囲温度
で18時間撹拌した。このようにして得られた沈澱を単離し、乾燥した。このよう
にして、固体のN-[3-(3-ベンジルオキシベンズアミド)-4-メチルフェニル]-2-モ
ルホリノピリジン-4-カルボキサミド(2.95g)が得られた；NMR(DMSOd6)2.21(s,3H
)，3.64(d,4H)，3.75(d,4H)，5.18(s,3H)，7.22(m,3H)，7.4(m,6H)，7.57(m,4H)
，7.81(d,1H)，8.21(d,1H)，9.9(s,1H)，10.53(s,1H);質量M+H+523。
【０３２５】 このようにして得られた物質、炭素上10%パラジウム(0.3g)及びメタノール(45
0ml)の混合物を水素ガス雰囲気以下で18時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を
蒸発させた。残渣を、溶離液として塩化メチレンとメタノールの9:1混合物を使
用するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして必
要な出発物質(1.2g)が得られた；NMR(DMSOd6)2.19(s,3H)，3.49(t,4H)，3.7(t,4
H)，6.95(m,1H)，7.09(d,1H)，7.3(m,4H)，7.4(d,1H)，7.57(m,1H)，7.78(d,1H)
，8.24(d,1H)，9.67(s,1H)，9.78(s,1H)，10.27(s,1H);質量M+H+433。
【０３２６】 b) 生成物のデータは以下のようであった；NMR(DMSOd6)1.36(d,2H)，1.46(m,
2H)，1.86(m,2H)，2.19(s,3H)，2.39(m,6H)，3.5(t,4H)，3.69(t,4H)，4.04(t,2
H)，7.11(m,2H)，7.22(m,2H)，7.41(t,1H)，7.54(t,3H)，8.23(d,1H)，9.86(s,1
H)，10.28(s,1H);質量M+H558。
【０３２７】 c) 生成物のデータは以下のようであった；NMR(DMSOd6)1.65(m,4H)，2.19(s,
3H)，2.82(t,2H)，3.51(t,4H)，3.69(t,4H)，4.15(t,2H)，7.1(m,2H)，7.23(m,2
H)，7.41(t,1H)，7.53(m,3H)，7.78(s,1H)，8.23(d,1H)，9.83(s,1H)，10.27(s,
1H);質量M+H530。
【０３２８】 d) 生成物のデータは以下のようであった；NMR(DMSOd6)0.96(t,6H)，2.19(s,
3H)，2.57(m,4H)，2.79(t,2H)，3.5(t,4H)，3.69(t,4H)，4.08(t,2H)，7.1(m,2H
)，7.22(d,2H)，7.41(t,1H)，7.53(m,3H)，7.77(d,1H)，8.25(d,1H)，9.83(s,1H
)，10.28(s.1H);質量M+H532。
【０３２９】 e) 反応生成物は、溶離液として塩化メチレンとメタノールの徐々に極性が増
加する混合物を使用してシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。
このようにして得られた実施例３１(5)の生成物のデータは以下のようであった
；NMR(DMSOd6)1.6(m,4H)，1.88(m,1H)，2.07(m,2H)，2.19(s,3H)，2.29(s,3H)，
2.98(m,1H)，3.54(t,4H)，3.73(t,4H)，4.14(m,2H)，7.11(m,2H)，7.25(m,2H)，
7.47(m,4H)，7.82(s.1H)，8.31(d,1H)，9.89(s,1H)，10.3(s,1H);質量M+H544。
【０３３０】 f) 直前の注記e)で参照したクロマトグラフィーカラムをさらに溶離すると、
異性体の生成物が得られた。このようにして得られた実施例３１(6)の生成物の
データは以下のようであった；NMR(DMSOd6)1.62(m,1H)，1.84(m,3H)，2.14(m,2H
)，2.19(s,3H)，2.28(s,3H)，2.62(m,4H)，3.53(t,4H)，3.71(t,4H)，4.71(m,1H
)，7.12(m,2H)，7.24(m,2H)，7.46(m,4H)，7.8(s,1H)，8.29(d,1H)，9.86(s,1H)
，10.3(s,1H);質量M+H544。
【０３３１】 実施例３２ N -[2-メチル-5-(2-モルホリノピリド-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]-3-(4-
メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロベンズアミド 実施例１５に記載のものと類似の方法を使用して、N-[2-メチル-5-(2-モルホ
リノピリド-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]-3-ニトロベンズアミドを、1-メ
チルピペラジンと反応させると、表記化合物が得られた；NMRスペクトル：(DMSO
d6)2.84-2.09(m,4H)，2.92-3.08(m,4H)，3.58-3.61(m,4H)，3.81-3.84(m,4H)，6
.95(d,1H)，7.09(s,1H)，7.10(d,1H)，7.41-7.44(m,2H)，7.53(d,1H)，7.76(s,1
H)，7.96(s,1H)，8.04(s,1H)，8.3(d,1H);マススペクトル：M+H+560。
【０３３２】 出発物質として使用したN-[2-メチル-5-(2-モルホリノピリド-4-イルカルボニ
ルアミノ)フェニル]-3-クロロ-2-ニトロベンズアミドは、以下のようにして製造
した： 塩化オキサリル(0.377ml)を、０℃に冷却した3-クロロ-2-ニトロ安息香酸(0.7
26g)、DMF(数滴)及び塩化メチレン(25ml)の撹拌混合物に滴下添加した。混合物
を放置して周囲温度に温め、５時間撹拌した。混合物を蒸発させた。残渣を塩化
メチレン(10ml)に溶解し、N-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-2-モルホリノピリジ
ン-4-カルボキサミド(0.933g)、トリエチルアミン(1.12ml)及び塩化メチレン(25
ml)の撹拌混合物に滴下添加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌した。得られ
た沈澱を単離し、水、塩化メチレン次いでジエチルエーテルの順で洗浄し、真空
下40℃で乾燥した。このようにして必要な出発物質が得られた(1.13g)；NMRスペ クトル ：(DMSOd6)2.2(s,3H)，3.49-3.53(m,4H)，3.69-3.73(m,4H)，7.1(d,1H)，
7.18-7.24(m,2H)，7.58(d,1H)，7.68-7.78(m,2H)，7.58(d,1H)，7.68-7.78(m,2H
)，7.84-8.0(m,2H)，8.25(d,1H);マススペクトル：M+H+496及び498。
【０３３３】 実施例３３ N -[2-メチル-5-(2-モルホリノピリド-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]-2-ア
ミノ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ニトロベンズアミド 実施例１６に記載のものと類似の方法を使用して、N-[2-メチル-5-(2-モルホ
リノピリド-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]-3-(4-メチルピペラジン-1-イル
)-2-ニトロベンズアミドを触媒的に還元すると、表記化合物が得られた；マスス ペクトル ：M+H+530。
【０３３４】 実施例３４ N -[2-メチル-5-(2-モルホリノピリド-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]-5-(3-
ジメチルアミノプロピルアミノ)-2-ニトロベンズアミド 実施例１５に記載のものと類似の方法を使用して、N-[2-メチル-5-(2-モルホ
リノピリド-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]-5-クロロ-2-ニトロベンズアミ
ドを3-ジメチルアミノプロピルアミンと反応させると、表記化合物が得られた； NMRスペクトル ：(DMSOd6)1.6-1.72(m,2H)，2.12(s,6H)，2.22-2.28(m,5H)，3.2-
3.25(m,2H)，3.5-3.54(m,4H)，3.69-3.73(m,4H)，6.65-6.68(m,2H)，7.04(d,1H)
，7.2(d,1H)，7.25(d,1H)，7.29(t.1H)，7.68(d,1H)，8.84(s,1H)，8.0(d,1H)，
8.26(d,1H)，9.82(s,1H)，10.34(s,1H);マススペクトル：M+H+562。
【０３３５】 実施例３５ N -[2-メチル-5-(2-モルホリノピリド-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]-2-ア
ミノ-5-[N-(3-メチルアミノプロピル)-N-メチルアミノ]ベンズアミド 実施例１６に記載のものと類似の方法を使用して、N-[2-メチル-5-(2-モルホ
リノピリド-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]-5-[N-(3-メチルアミノプロピル
)-N-メチルアミノ]-2-ニトロベンズアミドを触媒的に還元すると、表記化合物が
得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.57-1.62(m,2H)，2.2(s,3H)，2.25(s,3H)
，2.47-2.5(m,2H)，2.77(s,3H)，3.19-3.23(m,2H)，3.5-3.54(m,4H)，3.69-3.73
(m,4H)，5.6(s,2H)，6.68(d.1H)，6.82(d,1H)，7.04(s,1H)，7.1(d,1H)，7.2-7.
23(m,2H)，7.54(d,1H)，7.83(d,1H)，8.26(d,1H)，9.75(s,1H)，10.28(s,1H);マ ススペクトル ：M+H+532。
【０３３６】 出発物質として使用したN-[2-メチル-5-(2-モルホリノピリド-4-イルカルボニ
ルアミノ)フェニル]-5-[N-(3-メチルアミノプロピル)-N-メチルアミノ]-2-ニト
ロベンズアミドは、以下のようにして製造した： 実施例１５に記載のものと類似の方法を使用して、N-[2-メチル-5-(2-モルホ
リノピリド-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]-5-クロロ-2-ニトロベンズアミ
ドを、N-(3-メチルアミノプロピル)-N-メチルアミンと反応させると、必要な出
発物質が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.61-1.74(m,2H)，2.35(s,3H)，2.
26(m,3H)，2.38-2.44(m,2H)，3.09(s,3H)，3.5-3.55(m,6H)，3.7-3.74(m,4H)，6
.78(s,1H)，6.84(d,1H)，7.14(d,1H)，7.21(d.1H)，7.27(s,1H)，7.6(d,1H)，7.
9(s,1H)，8.04(d,1H)，8.27(d,1H)，9.83(s,1H)，10.55(s,1H);マススペクトル
：M+H+562。
【０３３７】 実施例３６ N -[4-メチル-3-[4-(2-メチルチアゾール-4-イルメトキシ)ベンズアミド]フェニ
ル]ジベンゾフラン-4-カルボキサミド 4-(2-メチルチアゾール-4-イルメトキシ)安息香酸(0.095g)を、N-(3-アミノ-4
-メチルフェニル)ジベンゾフラン-4-カルボキサミド(0.12g)、ジイソプロピルエ
チルアミン(0.2ml)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメ
チルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.134g)及び塩化メチレン(22ml
)の撹拌混合物に添加し、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。混合物を蒸発さ
せ、溶離液として酢酸エチルとメタノールとの1:1混合物を最初に使用し、次い
でメタノールと水酸化アンモニウム飽和水溶液の99:1混合物を使用する、イオン
交換カラム(isolute SCXカラム)上のカラムクロマトグラフィーにより精製した
。このようにして得られた生成物を酢酸エチルで摩砕した。このようにして表記
化合物(0.051g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)2.25(s,3H)，2.65(s,3H)
，5.2(s,2H)，7.15(d,2H)，7.25(d,1H)，7.4-7.65(m,5H)，7.8-7.9(m,3H)，7.98
(d,2H)，8.2(d,1H)，8.35(d,1H)，9.8(d.1H)，10.4(s,1H);マススペクトル：M+H + 548。
【０３３８】 出発物質として使用したN-(3-アミノ-4-メチルフェニル)ジベンゾフラン-4-カ
ルボキサミドは、以下のようにして製造した： ジベンゾフラン-4-カルボン酸(１g)を、4-メチル-3-ニトロアニリン(0.717g)
、ジイソプロピルエチルアミン(1.64ml)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル
)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(1.79g)及び
塩化メチレン(50ml)の撹拌混合物に添加し、混合物を周囲温度で16時間撹拌した
。混合物を蒸発させ、残渣を塩化メチレンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間
で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をイソヘキ
サンで摩砕し、得られた固体を単離した。このようにして、N-(4-メチル-3-ニト
ロフェニル)ジベンゾフラン-4-カルボキサミド(1.22g)が得られた；NMRスペクト ル ：(DMSOd6)7.4-7.6(m,4H)，7.8(d,1H)，7.9(d,1H)，7.98(d,1H)，10.78(s,1H)
;マススペクトル：M+H+347。
【０３３９】 このようにして得られた物質、鉄粉末(1.97g)、氷酢酸(0.72ml)、エタノール(
36ml)及び水(3.6ml)の混合物を撹拌し、100℃で５時間加熱した。反応混合物を
周囲温度に冷却し、水を添加した。得られた混合物を、固体炭酸ナトリウムを添
加することによりpH9の塩基性とし、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エ
チルと水との間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。
残渣をイソヘキサンで摩砕し、得られた固体を単離した。このようにしてN-(3-
アミノ-4-メチルフェニル)ジベンゾフラン-4-カルボキサミド(1.07g)が得られた
；NMRスペクトル：(DMSOd6)2.05(s,3H)，4.9(s,2H)，6.85(m,2H)，7.18(s,1H)，
7.4-7.6(m,3H)，7.75-7.85(m,2H)，8.2(d,1H)，8.3(d,1H)，10.03(s,1H);マスス ペクトル ：M+H+317。
【０３４０】 実施例３７ N -[3-[3-(N-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)ベンズアミド]-4-メチルフ
ェニル]ジベンゾフラン-4-カルボキサミド 塩化オキサリル(0.34ml)を、氷浴上で冷却しておいた3-(N-イソプロピルピペ
リジン-4-イルオキシ)安息香酸(0.782g)、DMF(２滴)及び塩化メチレン(20ml)の
撹拌混合物に添加した。得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を
蒸発させ、このようにして得られた3-(N-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ
)ベンゾイルクロリドを塩化メチレン(20ml)に溶解した。
【０３４１】 トリエチルアミン(0.48ml)を、酸クロリド溶液の一部(10ml)、N-(3-アミノ-4-
メチルフェニル)ジベンゾフラン-4-カルボキサミド(0.36g)及び塩化メチレン(10
ml)の撹拌混合物に添加し、得られた溶液を周囲温度で16時間撹拌した。混合物
を蒸発させ、残渣を塩化メチレンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配し
た。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発させた。残渣を、溶離液として塩化メチレンとメタノールとの徐々に極性が
増加する混合物を使用するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した
。このようにして得られた生成物をアセトンに溶解し、イソヘキサンを添加して
再沈させた。このようにして表記化合物(0.06g)が得られた；NMRスペクトル：(D
MSOd6)1.0(d,6H)，1.55-1.7(m,2H)，1.9-2.05(m,2H)，2.2(s,3H)，2.3-2.45(m,2
H)，2.7-2.8(m,3H)，4.4-4.5(m,1H)，7.15(m,1H)，7.25(d,1H)，7.4-7.65(m,7H)
，7.8-7.9(m.3H)，8.2(d,1H)，8.35(m,1H)，9.9(s,1H);マススペクトル：M+H+56
2。
【０３４２】 出発物質として使用した3-(N-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)安息香
酸は、以下のようにして製造した。 ジエチルアゾカルボキシレート(2.26g)を、０℃に冷却しておいたN-イソプロ
ピル-4-ヒドロキシピペリジン(Helv.Chim.Acta.、1996年、46巻、693頁；1.57g)
、エチル3-ヒドロキシベンゾエート(1.66g)、トリフェニルホスフィン(3.4g)及
びTHF(40ml)の撹拌混合物に滴下添加した。混合物を周囲温度で42時間撹拌した
。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと2N塩酸水溶液との間で分配した。水性相
を酢酸エチルで抽出し、固体炭酸カリウムを添加してpH10の塩基性にし、ジエチ
ルエーテルで抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると
、油状のエチル3-(N-イソピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾエート(1.53g)が得ら
れた；NMRスペクトル：(CDCl3)1.06(d,6H)，1.38(t,3H)，1.8(m,2H)，2.07(m,2H
)，2.41(m,2H)，2.72(m,1H)，2.78(m,2H)，4.38(m,2H)，7.08(m,1H)，7.32(t,1H
)，7.57(d,1H)，7.62(d,1H)。このようにして得られた油状物をジエチルエーテ
ル(20ml)に溶解し、ジエチルエーテル(12ml)中の塩化水素の１Ｍ溶液を添加した
。得られた沈澱を単離すると、3-(N-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)ベ
ンゾエート塩酸塩(1.55g)が得られた。
【０３４３】 水酸化ナトリウム(0.48g)を水(５ml)に溶解し、この溶液を、エチル3-(N-イソ
プロピルピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾエート塩酸塩(1.55g)のエタノール(10
ml)中の溶液に添加した。混合物を周囲温度で24時間撹拌した。混合物を蒸発さ
せ、残渣を水(12ml)に溶解した。1M塩酸水溶液(12ml)を添加し、混合物を蒸発さ
せた。残渣をメタノールで摩砕した。溶解性物質を再び単離し、塩化メチレン中
で摩砕した。得られた固体を単離し、乾燥した。このようにして無色固体状の必
要な出発物質が得られた(0.84g)；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.22(d,6H)，2.3(m,
4H)，3.3(m,5H)，4.7(m,1H)，7.2(m,1H)，7.4(m,1H)，7.5(m,2H)，11.08(m,1H); マススペクトル ：M+H+264。
【０３４４】 実施例３８ N -[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-メチルフェニル]
ジベンゾフラン-4-カルボキサミド ジイソプロピルエチルアミン(0.4ml)を、N-(5-アミノ-2-エチルフェニル)-3-(
4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド(0.2g)、ジベンゾフラン-4-カ
ルボン酸(0.133g)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチ
ルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.22g)及び塩化メチレン(10ml)の
撹拌混合物に添加し、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。混合物を蒸発させ、
残渣を塩化メチレンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配した。有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、溶離液として塩化メチレンと
メタノールの徐々に極性が増加する混合物を使用して、シリカ上のカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。このようにして得られた物質をアセトンに溶解し
、イソヘキサンを添加して再沈させた。このようにして表記化合物が得られた(0
.164g)；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.15(t,3H)，2.25(s,3H)，2.35-2.5(m,8H)，2
.6(m,2H)，3.55(s,2H)，7.3(d,1H)，7.4-7.6(m,5H)，7.65(m,1H)，7.8-7.9(m,5H
)，8.2(d,1H)，8.35(d,1H)，9.95(s,1H)，10.43(s,1H);マススペクトル：M+H+54
7。
【０３４５】 出発物質として使用したN-(5-アミノ-2-エチルフェニル)-3-(4-メチルピペラ
ジン-1-イルメチル)ベンズアミドは、以下のようにして製造した： 3-クロロメチルベンゾイルクロリド(11.93g)を、2-エチル-5-ニトロアニリン(
10g)、トリエチルアミン(17.3ml)及び塩化メチレン(283ml)の撹拌混合物に添加
し、得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌した。混合物を蒸発させた。塩化メ
チレンを残渣に添加し、得られた沈澱を単離し、1N塩酸水溶液、重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液次いでジエチルエーテルの順で洗浄した。このようにして3-クロロ
メチル-N-(2-エチル-5-ニトロフェニル)ベンズアミド(11.14g)が得られた；NMR
スペクトル：(DMSOd6)2.77(m,2H)，4.05(s,2H)，7.5-7.6(m,2H)，7.65-7.7(m,1H
)，7.95-8.0(m,1H)，8.05-8.1(m,2H)，8.25(s,1H)，10.26(s,1H)。
【０３４６】 1-メチルピペラジン(4.27ml)を、このようにして得られた物質、炭酸カリウム
(9.7g)及びアセトン(500ml)の撹拌混合物に添加し、混合物を還流加熱し、６時
間撹拌した。得られた溶液を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解させた。有機
相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せた。このようにしてN-(2-エチル-5-ニトロフェニル)-3-(4-メチルピペラジン-
1-イルメチル)ベンズアミド(9.69g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.2(t
,3H)，2.15(s,3H)，2.3-2.5(m,8H)，2.8(m,2H)，3.75(s,2H)，7.4-7.6(m,3H)，7
.8-7.9(m,2H)，8.05(m,1H)，8.3(s,1H)，10.13(s,1H);マススペクトル：M+H+383
。
【０３４７】 鉄粉末(14.17g)を、このようにして得られた物質、エタノール(260ml)、水(26
ml)及び氷酢酸(5.2ml)の撹拌混合物に添加した。得られた混合物を撹拌し、８時
間還流加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、固体炭酸カリウムを添加してpH9
の酸性にした。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発乾涸させた。残渣を酢酸エ
チルと水との間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。
このようにして、N-(5-アミノ-2-エチルフェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イ
ルメチル)ベンズアミド(7.2g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.05(t,3H)
，2.15(s,3H)，2.2-2.5(m,10H)，3.5(s,2H)，4.9(s,2H)，6.45(m,1H)，6.55(d,1
H)，6.9(d,1H)，7.4-7.5(m,2H)，7.8-7.9(m,1H)，9.6(s,1H);マススペクトル：3
53。
【０３４８】 実施例２９ 医薬組成物 以下の例は、ヒトにおいて治療または予防的に使用するための、本明細書中に
定義された代表的な投薬形を表す(活性成分は、「化合物Ｘ」とする)。
【０３４９】
【表８】
【０３５０】
【表９】
【０３５１】 注記 上記配合例は、医薬業界で公知の慣用法により得ることができる。錠剤(a)〜(
c)は、たとえば、慣用法により腸溶コーティングしてセルロースアセテートフタ
レートのコーティングを提供することができる。エーロゾル製剤(h)〜(k)は、標
準の計量用量エーロゾルディスペンサーと組み合わせて使用することができ、懸
濁化剤のソルビタントリオレート及び大豆レシチンは、別の懸濁化剤、たとえば
ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ポリソルベート80、
ポリグリセロールオレエートまたはオレイン酸と置き換えることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4409 Ａ６１Ｋ 31/4409 ４Ｃ０６３ 31/4427 31/4427 ４Ｃ０８６ 31/4436 31/4436 31/4439 31/4439 31/4523 31/4523 31/4525 31/4525 31/47 31/47 31/4709 31/4709 31/496 31/496 31/5355 31/5355 31/5377 31/5377 31/55 31/55 31/551 31/551 Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00 9/10 9/10 9/12 9/12 11/00 11/00 11/06 11/06 17/04 17/04 17/06 17/06 19/00 19/00 19/02 19/02 19/06 19/06 19/08 19/08 29/00 29/00 35/00 35/00 35/02 35/02 37/00 37/00 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 215/48 Ｃ０７Ｄ 215/48 231/14 231/14 261/18 261/18 307/68 307/68 333/40 333/40 401/04 401/04 401/12 401/12 405/12 405/12 417/04 417/04 417/12 417/12 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (31)優先権主張番号 ９９０５９６９．３ (32)優先日 平成11年３月17日(1999．3．17) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C023 HA02 4C031 MA01 4C037 MA02 4C055 AA01 BA02 BA39 CA01 DA58 DB10 FA01 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE03 AF06 FA01 FB17 FC01 4C063 AA01 AA03 BB01 BB07 CC34 CC41 CC42 CC51 CC54 CC62 CC75 CC76 CC79 CC92 CC94 DD03 DD12 DD14 DD22 DD34 4C086 AA01 AA03 AA04 BA03 BB02 BC17 BC28 GA02 GA03 GA04 GA06 GA07 GA08 GA09 GA10 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA42 ZA59 ZA66 ZA89 ZA96 ZB07 ZB15 ZB26 ZB35 ZC31

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式I： 【化１】 [式中、R3は(1-6C)アルキルまたはハロゲノであり； mは0、1、2または3であり； R1は、ヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニト
    ロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、(1-6C)アルキル、(2-6C)ア
    ルケニル、(2-6C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-3C)アルキレンジオキシ、
    (1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル
    、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカル
    ボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイ
    ル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(1-6C)アルカノイルアミ
    ノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイ
    ル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスル
    ホニルアミノ、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)
    アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル
    、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)
    アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)ア
    ルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)
    アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、ハロゲノ-(
    2-6C)アルコキシ、ヒドロキシ-(2-6C)アルコキシ、(1-6C)アルコキシ-(2-6C)ア
    ルコキシ、シアノ-(1-6C)アルコキシ、カルボキシ-(1-6C)アルコキシ、(1-6C)ア
    ルコキシカルボニル-(1-6C)アルコキシ、カルバモイル-(1-6C)アルコキシ、N-(1
    -6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルコキシ、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバ
    モイル-(1-6C)アルコキシ、アミノ-(2-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ-(
    2-6C)アルコキシ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルコキシ、ハロゲノ-(2
    -6C)アルキルアミノ、ヒドロキシ-(2-6C)アルキルアミノ、(1-6C)アルコキシ-(2
    -6C)アルキルアミノ、シアノ-(1-6C)アルキルアミノ、カルボキシ-(1-6C)アルキ
    ルアミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルアミノ、カルバモイル-
    (1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ
    、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ、アミノ-(2-6C
    )アルキルアミノ、(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)ア
    ルキル]アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ハロゲノ-(1-6C)アル
    キルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヒドロキシ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)ア
    ルキル-(1-6C)アルコキシ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-シアノ-(1
    -6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-カルボキシ-(1-6C)アルキルアミノ、N-
    (1-6C)アルキル-(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)
    アルキル-カルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-N-(1-6C)ア
    ルキルカルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-N,N-ジ-[(1-6C)
    アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-アミノ-(2-6
    C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルア
    ミノ、N-(1-6C)アルキル-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、
    ハロゲノ-(2-6C)アルカノイルアミノ、ヒドロキシ-(2-6C)アルカノイルアミノ、
    (1-6C)アルコキシ-(2-6C)アルカノイルアミノ、シアノ-(2-6C)アルカノイルアミ
    ノ、カルボキシ-(2-6C)アルカノイルアミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル-(2-6
    C)アルカノイルアミノ、カルバモイル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)ア
    ルキルカルバモイル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カル
    バモイル-(2-6C)アルカノイルアミノ、アミノ-(2-6C)アルカノイルアミノ、(1-6
    C)アルキルアミノ-(2-6C)アルカノイルアミノ、またはジ-[(1-6C)アルキル]アミ
    ノ-(2-6C)アルカノイルアミノであるか、 R1はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、アリール-(1-6C)アルコキシ、アリー
    ルオキシ、アリールアミノ、N-(1-6C)アルキル-アリールアミノ、アリール-(1-6
    C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-アリール-(1-6C)アルキルアミノ、アロイ
    ルアミノ、アリールスルホニルアミノ、N-アリールスルファモイル、アリール-(
    2-6C)アルカノイルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、
    ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1-6C)アルコキシ、ヘテロアリールア
    ミノ、N-(1-6C)アルキル-ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール-(1-6C)アルキ
    ルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヘテロアリール-(1-6C)アルキルアミノ、ヘテロア
    リールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、N-ヘテロアリール
    スルファモイル、ヘテロアリール-(2-6C)アルカノイルアミノ、ヘテロサイクリ
    ル、ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイ
    クリル-(1-6C)アルコキシ、ヘテロサイクリルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヘテロ
    サイクリルアミノ、ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキ
    ル-ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミ
    ノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ、N-ヘテロサイクリルスルファモイル若
    しくはヘテロサイクリル-(2-6C)アルカノイルアミノであり、ここでR1置換基中
    のどのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基も場合により、ヒド
    ロキシ、ハロゲノ、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、カルボキシ、(1-6C)ア
    ルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル
    ]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、アミノ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-
    6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、
    (1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)ア
    ルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(
    1-6C)アルキル、アリール及びアリール-(1-6C)アルキルから選択される１または
    ２個の置換基を保持することができ； pは0、1または2であり； R2は、ヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニト
    ロ、アミノ、カルボキシ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(1-6C)アルキル、(2-6
    C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノま
    たはジ-[(1-6C)アルキル]アミノであり； R4は、アミノ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、アミノ-(1
    -6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]ア
    ミノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(2-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C
    )アルコキシ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルコキシ、アミノ-(2-6C)ア
    ルキルアミノ、(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アル
    キル]アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-アミノ-(2-6C)アルキル
    アミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1
    -6C)アルキル-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、アミノ-(2-6
    C)アルカノイルアミノ、(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルカノイルアミノまた
    はジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルカノイルアミノであるか、 R4は、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリールオキ
    シ、ヘテロアリール-(1-6C)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、N-(1-6C)アル
    キル-ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)
    アルキル-ヘテロアリール-(1-6C)アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルア
    ミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、N-ヘテロアリールスルファモイル、ヘ
    テロアリール-(2-6C)アルカノイルアミノ、ヘテロアリール-(1-6C)アルコキシ-(
    1-6C)アルキル、ヘテロアリール-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-
    6C)アルキル-ヘテロアリール-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ヘテロサ
    イクリル、ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテ
    ロサイクリル-(1-6C)アルコキシ、ヘテロサイクリルアミノ、N-(1-6C)アルキル-
    ヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)
    アルキル-ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニ
    ルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ、N-ヘテロサイクリルスルファモ
    イル、ヘテロサイクリル-(2-6C)アルカノイルアミノ、ヘテロサイクリル-(1-6C)
    アルコキシ-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)
    アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルアミノ-(1-
    6C)アルキルであり、 ここで2個の炭素原子に結合しているCH2基を含むか、1個の炭素原子に結合して
    いるCH3基を含む上記定義のR4置換基のいずれも、場合により前記のそれぞれのC
    H2またはCH3基上に、ヒドロキシ、アミノ、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキル
    アミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ及びヘテロサイクリルから選択される置換
    基を保持することができ、 ここでR4置換基中のどのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロサイクリ
    ル基も場合によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、
    カルボキシ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N, N -ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、アミノ、(1-6C)ア
    ルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロ
    キシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アル
    キル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1
    -6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、アリール及びアリール-(1-6C)アルキル
    から選択される１または２個の置換基を保持することができ； qは0、1、2、3または4であり；及び Q2は、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1-6C)アルコ
    キシ、ヘテロアリールアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヘテロアリールアミノ、ヘテ
    ロアリール-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヘテロアリール-(1-6C)
    アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニル
    アミノ、N-ヘテロアリールスルファモイルまたはヘテロアリール-(2-6C)アルカ
    ノイルアミノであり、及び Q2は場合により、ヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカ
    プト、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、(1-6C)アルキル
    、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-3C)アルキレン
    ジオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキル
    スルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アル
    コキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]
    カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(1-6C)アルカ
    ノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]ス
    ルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)ア
    ルカンスルホニルアミノ、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキ
    ル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C
    )アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミ
    ノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニル
    -(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイ
    ル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、
    ハロゲノ-(2-6C)アルコキシ、ヒドロキシ-(2-6C)アルコキシ、(1-6C)アルコキシ
    -(2-6C)アルコキシ、シアノ-(1-6C)アルコキシ、カルボキシ-(1-6C)アルコキシ
    、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルコキシ、カルバモイル-(1-6C)アルコ
    キシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルコキシ、N,N-ジ-[(1-6C)アル
    キル]カルバモイル-(1-6C)アルコキシ、アミノ-(2-6C)アルコキシ、(1-6C)アル
    キルアミノ-(2-6C)アルコキシ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルコキシ
    、ハロゲノ-(2-6C)アルキルアミノ、ヒドロキシ-(2-6C)アルキルアミノ、(1-6C)
    アルコキシ-(2-6C)アルキルアミノ、シアノ-(1-6C)アルキルアミノ、カルボキシ
    -(1-6C)アルキルアミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルアミノ、
    カルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)ア
    ルキルアミノ、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ、
    アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルアミノ、
    ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ハロゲ
    ノ-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヒドロキシ-(2-6C)アルキルアミ
    ノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルコキシ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アル
    キル-シアノ-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-カルボキシ-(1-6C)アル
    キルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルア
    ミノ、N-(1-6C)アルキル-カルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキ
    ル-N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-N ,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキ
    ル-アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルキルアミノ-(2
    -6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)ア
    ルキルアミノ、ハロゲノ-(2-6C)アルカノイルアミノ、ヒドロキシ-(2-6C)アルカ
    ノイルアミノ、(1-6C)アルコキシ-(2-6C)アルカノイルアミノ、シアノ-(2-6C)ア
    ルカノイルアミノ、カルボキシ-(2-6C)アルカノイルアミノ、(1-6C)アルコキシ
    カルボニル-(2-6C)アルカノイルアミノ、カルバモイル-(2-6C)アルカノイルアミ
    ノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N,N-ジ-[(1-6C
    )アルキル]カルバモイル-(2-6C)アルカノイルアミノ、アミノ-(2-6C)アルカノイ
    ルアミノ、(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルカノイルアミノ、ジ-[(1-6C)アル
    キル]アミノ-(2-6C)アルカノイルアミノ、アリール、アリール-(1-6C)アルキル
    、アリール-(1-6C)アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、N-(1-6C)ア
    ルキル-アリールアミノ、アリール-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-
    アリール-(1-6C)アルキルアミノ、アロイルアミノ、アリールスルホニルアミノ
    、N-アリールスルファモイル、アリール-(2-6C)アルカノイルアミノ、ヘテロア
    リール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリ
    ール-(1-6C)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヘテロアリ
    ールアミノ、ヘテロアリール-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヘテロ
    アリール-(1-6C)アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロア
    リールスルホニルアミノ、N-ヘテロアリールスルファモイル、ヘテロアリール-(
    2-6C)アルカノイルアミノ、ヘテロアリール-(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル
    、ヘテロアリール-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-
    ヘテロアリール-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、ヘ
    テロサイクリル-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル-
    (1-6C)アルコキシ、ヘテロサイクリルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヘテロサイク
    リルアミノ、ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ヘテ
    ロサイクリル-(1-6C)アルキルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、ヘ
    テロサイクリルスルホニルアミノ、N-ヘテロサイクリルスルファモイル、ヘテロ
    サイクリル-(2-6C)アルカノイルアミノ、ヘテロサイクリル-(1-6C)アルコキシ-(
    1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル及びN -(1-6C)アルキル-ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルから
    選択される１、２または３個の置換基で置換されており； ここで2個の炭素原子に結合しているCH2基を含むか、1個の炭素原子に結合して
    いるCH3基を含む上記定義のQ2上の置換基のいずれも、場合により前記のそれぞ
    れのCH2またはCH3基上に、ヒドロキシ、アミノ、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アル
    キルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ及びヘテロサイクリルから選択される
    置換基を保持することができ、 ここでQ2上の置換基中のどのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロサイ
    クリル基も、場合によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコ
    キシ、カルボキシ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイ
    ル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、アミノ、(1-
    6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、
    ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C
    )アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、
    ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、アリール及びアリール-(1-6C)ア
    ルキルから選択される１または２個の置換基を保持することができる]のアミド
    誘導体；またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo開裂可能なエステル
    。
  2. 【請求項２】 Q2が、アミノ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]
    アミノ、アミノ(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(
    1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(2-6C)アルコキシ、(1-6C)アル
    キルアミノ-(2-6C)アルコキシ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルコキシ
    、アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルアミノ
    、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-アミ
    ノ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)ア
    ルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルキル
    アミノ、アミノ-(2-6C)アルカノイルアミノ、(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アル
    カノイルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルカノイルアミノ、ヘテ
    ロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール-(1-6C)アルコキ
    シ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキル及びヘテロサイクリ
    ル-(1-6C)アルコキシから選択される塩基性置換基を保持する、酸素、窒素及び
    硫黄から選択される５個以下の環ヘテロ原子を持つ複素環式芳香族の5-若しくは
    6-員の単環式環または9-若しくは10-員の二環式環であり、ここでQ2上の塩基性
    置換基のどのヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基も、場合によりハロゲノ
    、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル、アミノ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ
    -[(1-6C)アルキル]アミノから選択される１または２個の置換基を保持すること
    ができる、請求項１に記載の式Iのアミド誘導体。
  3. 【請求項３】 Q2が、ヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、
    ニトロ、アミノ、カルボキシ、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-3C)アル
    キレンジオキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ及び(1-6C
    )アルコキシカルボニルから選択される１、２または３個の置換基を場合により
    保持する、酸素、窒素及び硫黄から選択される５個以下の環ヘテロ原子をそれぞ
    れもつ、複素環式芳香族の5-若しくは6-員の単環式環、9-若しくは10-員の二環
    式環または13-若しくは14-員の三環式環である、請求項１に記載の式Iのアミド
    誘導体。
  4. 【請求項４】 R4は、アミノ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]
    アミノ、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[
    (1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(2-6C)アルコキシ、(1-6C)ア
    ルキルアミノ-(2-6C)アルコキシ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルコキ
    シ、アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルアミ
    ノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ア
    ミノ-(2-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)
    アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルキ
    ルアミノ、ピリジル、イミダゾリル、ピリジル-(1-6C)アルキル、イミダゾリル-
    (1-6C)アルキル、ピリジル-(1-6C)アルコキシ、イミダゾリル-(1-6C)アルコキシ
    、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4-(1-6C)アルキ
    ルピペラジニル、ホモピペラジニル、4-(1-6C)アルキルホモピペラジニル、4-(2
    -6C)アルカノイルピペラジニル、ピロリジニル-(1-6C)アルキル、ピペリジニル-
    (1-6C)アルキル、モルホリニル-(1-6C)アルキル、ピペラジニル-(1-6C)アルキル
    、4-(1-6C)アルキルピペラジニル-(1-6C)アルキル、ホモピペラジニル-(1-6C)ア
    ルキル、4-(1-6C)アルキルホモピペラジニル-(1-6C)アルキル、4-(2-6C)アルカ
    ノイルピペラジニル-(1-6C)アルキル、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキ
    シ、1-(1-6C)アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル-(2-6C)アルコキシ、
    ピペリジニル-(2-6C)アルコキシ、モルホリニル-(2-6C)アルコキシ、ピペラジニ
    ル-(2-6C)アルコキシ、4-(1-6C)アルキルピペラジニル-(2-6C)アルコキシまたは
    4-(2-6C)アルカノイルピペラジニル-(2-6C)アルコキシである、請求項１に記載
    の式Iのアミド誘導体。
  5. 【請求項５】 R3は、メチル、エチル、クロロまたはブロモであり； mは0または1であり； R1は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、
    アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、
    ジメチルアミノまたはジエチルアミノであり； pは0であり； R4は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
    、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチル
    アミノメチル、2-アミノエトキシ、3-アミノプロポキシ、2-メチルアミノエトキ
    シ、2-エチルアミノエトキシ、3-メチルアミノプロポキシ、3-エチルアミノプロ
    ポキシ、2-ジメチルアミノエトキシ、2-ジエチルアミノエトキシ、3-ジメチルア
    ミノプロポキシ、3-ジエチルアミノプロポキシ、ピリジル、ピリジルメチル、ピ
    リジルメトキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、
    4-メチルピペラジニル、4-アセチルピペラジニル、ピロリジニルメチル、ピペリ
    ジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペラジニルメチル、4-メチルピペラジニ
    ルメチル、4-アセチルピペラジニルメチル、ピペリジニルオキシ、1-メチルピペ
    リジニルオキシ、2-(ピロリジニル)エトキシ、3-(ピロリジニル)プロポキシ、2-
    (ピペリジニル)エトキシ、3-(ピペリジニル)プロポキシ、2-(モルホリニル)エト
    キシ、3-(モルホリニル)プロポキシ、2-(ピペラジニル)エトキシ、3-(ピペラジ
    ニル)プロポキシ、2-(4-メチルピペラジニル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジニ
    ル)プロポキシ、2-(4-アセチルピペラジニル)エトキシまたは3-(4-アセチルピペ
    ラジニル)プロポキシであり； qは0であり；及び Q2は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、
    メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、メチルアミノ、エチ
    ルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アミノメチル、メチルアミノメチ
    ル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、2-ヒ
    ドロキシエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、2-メトキシエトキシ、2-エトキシ
    エトキシ、3-メトキシプロポキシ、3-エトキシプロポキシ、2-アミノエトキシ、
    3-アミノプロポキシ、2-メチルアミノエトキシ、2-エチルアミノエトキシ、3-メ
    チルアミノプロポキシ、3-エチルアミノプロポキシ、2-ジメチルアミノエトキシ
    、2-ジエチルアミノエトキシ、3-ジメチルアミノプロポキシ、3-ジエチルアミノ
    プロポキシ、ピリジル、ピリジルメチル、ピリジルメトキシ、ピロリジニル、ピ
    ペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、4-アセチル
    ピペラジニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチル
    、ピペラジニルメチル、4-メチルピペラジニルメチル、4-アセチルピペラジニル
    メチル、ピペリジニルオキシ、1-メチルピペリジニルオキシ、2-(ピロリジニル)
    エトキシ、3-(ピロリジニル)プロポキシ、2-(ピペリジニル)エトキシ、3-(ピペ
    リジニル)プロポキシ、2-(モルホリニル)エトキシ、3-(モルホリニル)プロポキ
    シ、2-(ピペラジニル)エトキシ、3-(ピペラジニル)プロポキシ、2-(4-メチルピ
    ペラジニル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジニル)プロポキシ、2-(4-アセチルピ
    ペラジニル)エトキシ及び3-(4-アセチルピペラジニル)プロポキシから選択され
    る１または２個の置換基を場合により保持するフリル、チエニル、オキサゾリル
    、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
    ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インド
    リル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
    チアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナ
    ゾリニル、キノキサリニルまたはナフチリジニルである、請求項１に記載の式I
    のアミド誘導体；または医薬的に許容可能なその塩。
  6. 【請求項６】 R3は、メチルであり； mは0であるかまたはmは1であり；及び R1は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミ
    ノまたはジメチルアミノであり； p及びqはそれぞれ0であり； R4は、3-位または4-位にあり、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、
    2-ジメチルアミノエトキシ、2-ジエチルアミノエトキシ、3-ジメチルアミノプロ
    ポキシ、3-ジエチルアミノプロポキシ、3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシプロポ
    キシ、3-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシプロポキシ、2-アミノエチルアミノ、3-
    アミノプロピルアミノ、4-アミノブチルアミノ、3-メチルアミノプロピルアミノ
    、2-ジメチルアミノエチルアミノ、2-ジエチルアミノエチルアミノ、3-ジメチル
    アミノプロピルアミノ、4-ジメチルアミノブチルアミノ、3-アミノ-2-ヒドロキ
    シプロピルアミノ、3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシプロピルアミノ、N-(2-ジメ
    チルアミノエチル)-N-メチルアミノ、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチル
    アミノ、ピロリジン-1-イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン-1-イル、4-
    メチルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシエチ
    ル)ピペラジン-1-イル、4-メチルホモピペラジン-1-イル、ピペラジン-1-イルメ
    チル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、4-メチルホモピペラジン-1-イルメチ
    ル、モルホリノメチル、3-アミノピロリジン-1-イルメチル、3-ヒドロキシピロ
    リジン-1-イルメチル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イルメチル、ピペ
    リジン-4-イルオキシ、1-メチルピペリジン-4-イルオキシ、1-ベンジルピペリジ
    ン-4-イルオキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポ
    キシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、2-モルホリノエトキシ
    、3-モルホリノプロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イ
    ルプロポキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジ
    ン-1-イル)プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、2-ヒド
    ロキシ-3-ピペリジノプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロポキシ、ピペ
    リジン-4-イルアミノ、1-メチルピペリジン-4-イルアミノ、1-ベンジルピペリジ
    ン-4-イルアミノ、2-ピロリジン-1-イルエチルアミノ、3-ピロリジン-1-イルプ
    ロピルアミノ、2-モルホリノエチルアミノ、3-モルホリノプロピルアミノ、2-ピ
    ペリジノエチルアミノ、3-ピペリジノプロピルアミノ、2-ピペラジン-1-イルエ
    チルアミノ、3-ピペラジン-1-イルプロピルアミノ、2-(4-メチルピペラジン-1-
    イル）エチルアミノ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルアミノ、2-(1-メ
    チルピロリジン-2-イル)エチルアミノ、3-(1-メチルピロリジン-2-イル)プロピ
    ルアミノ、2-ジメチルアミノエチルアミノメチル、3-ジメチルアミノプロピルア
    ミノメチル、3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチルプロピルアミノメチル、2-(1-メチ
    ルピロリジン-2-イルエチル)アミノメチル、3-ピロリジン-1-イルプロピルアミ
    ノメチル、2-モルホリノエチルアミノメチル、3-モルホリノプロピルアミノメチ
    ル、2-ピペラジン-1-イルエチルアミノメチル、3-(4-メチルピペラジン-1-イル
    プロピル)アミノメチル及び2-ピリジルメトキシから選択され；及び Q2は、ピロリジン-1-イル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イル、2-ヒドロキシメチ
    ルピロリジン-1-イル、モルホリノ、ピペリジノ、4-ヒドロキシピペリジン-1-イ
    ル及びピペラジン-1-イルから選択される置換基を保持する2-ピリジル、3-ピリ
    ジルまたは4-ピリジルである、請求項１に記載の式Iのアミド誘導体；または医
    薬的に許容可能なその塩。
  7. 【請求項７】 R3は、メチルであり； mは0であるかまたはmは1であり；及び R1は、ニトロまたはアミノであり； p及びqはそれぞれ0であり； R4は、3-位または4-位にあり、ジエチルアミノメチル、N-(3-ジメチルアミノプ
    ロピル)-N-メチルアミノ、ピロリジン-1-イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペ
    ラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-メチルホモピペラジン-1-イル
    、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジノメチル、モルホリノメチル、ピペラジ
    ン-1-メチル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、ホモピペラジン-1-イルメチ
    ル、4-メチルホモピペラジン-1-イルメチル、3-アミノピロリジン-1-イルメチル
    、3-ヒドロキシピロリジン-1-イルメチル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-
    1-イルメチル、ピロリジン-3-イルオキシ、N-メチルピロリジン-3-イルオキシ、
    ピペリジン-4-イルオキシ、N-メチルピペリジン-4-イルオキシ、N-エチルピペリ
    ジン-4-イルオキシ、N-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ、ホモピペリジン
    -4-イルオキシ、N-メチルホモピペリジン-4-イルオキシ、3-ピロリジン-1-イル
    プロピルアミノメチル、2-(1-メチルピロリジン-2-イルエチル)アミノメチル、2
    -モルホリノエチルアミノメチル、3-モルホリノプロピルアミノメチル、3-(4-メ
    チルピペラジン-1-イルプロピル)アミノメチル、ピリド-2-イルメトキシ、チア
    ゾール-4-イルメトキシ及び2-メチルチアゾール-4-イルメトキシから選択され；
    及び Q2は、ピロリジン-1-イル、2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル、モルホリノ
    及びピペリジノから選択される置換基を保持する2-ピリジル、3-ピリジルまたは
    4-ピリジルであり、最後の４つの命名置換基のいずれも場合により１または２個
    のメチル基を保持することができるか、またはQ2は2-若しくは4-ジベンゾフラニ
    ルである、請求項１に記載の式Iのアミド誘導体；または医薬的に許容可能なそ
    の塩。
  8. 【請求項８】 R3は、メチルであり； mは0であるかまたはmは1であり；及び R1は、ニトロまたはアミノであり； p及びqはそれぞれ0であり； R4は、3-位または4-位にあり、ジエチルアミノメチル、N-(3-ジメチルアミノプ
    ロピル)-N-メチルアミノ、ピロリジン-1-イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペ
    ラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-メチルホモピペラジン-1-イル
    、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジノメチル、モルホリノメチル、ピペラジ
    ン-1-イルメチル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、ホモピペラジン-1-イル
    メチル、4-メチルホモピペラジン-1-イルメチル、3-アミノピロリジン-1-イルメ
    チル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イルメチル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラ
    ジン-1-イルメチル、ピロリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、3-
    ピロリジン-1-イルプロピルアミノメチル、2-(1-メチルピロリジン-2-イルエチ
    ル)アミノメチル、2-モルホリノエチルアミノメチル、3-モルホリノプロピルア
    ミノメチル、3-(4-メチルピペラジン-1-イルプロピル)アミノメチルまたはピリ
    ド-2-イルメトキシから選択され；及び Q2は、ピロリジン-1-イル、2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル、モルホリノ
    及びピペリジノから選択される置換基を保持する2-ピリジル、3-ピリジルまたは
    4-ピリジルである、請求項１に記載の式Iのアミド誘導体；または医薬的に許容
    可能なその塩。
  9. 【請求項９】 R3は、メチルであり； m、p及びqはそれぞれ0であり； R4は、3-位または4-位にあり、ジエチルアミノメチル、4-メチルピペラジン-1-
    イル、モルホリノメチル、ピペラジン-1-イルメチル、4-メチルピペラジン-1-イ
    ルメチル、4-メチルホモピペラジン-1-イルメチル、3-ヒドロキシピロリジン-1-
    イルメチル、ピロリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、N-メチルピ
    ペリジン-4-イルオキシ、N-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ、N-メチルホ
    モピペリジン-4-イルオキシ、2-(N-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ、3-ジメ
    チルアミノ-2,2-ジメチルプロピルアミノメチルN-(3-ジメチルアミノプロピル)- N -メチルアミノメチル、3-モルホリノプロピルアミノメチル及び2-メチルチアゾ
    ール-4-イルメトキシから選択され；及び Q2は、モルホリノ、ピペリジノ、3-メチルピペリジン-1-イル及びホモピペリジ
    ン-1-イルから選択される置換基を保持する4-ピリジルであるか、Q2は4-ジベン
    ゾフラニルである、請求項１に記載の式Iのアミド誘導体；または医薬的に許容
    可能なその塩。
  10. 【請求項１０】 N-[4-メチル-3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベン
    ズアミド]フェニル]フラン-2-カルボキサミド；N -[4-メチル-3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]フェニル]
    イソキサゾール-5-カルボキサミド；N -[3-(4-ジエチルアミノメチルベンズアミド)-4-メチルフェニル]-2-モルホリノ
    ピリジン-4-カルボキサミド；N -[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-メチルフェニル]
    -2-ピロリジン-1-イルピリジン-4-カルボキサミド；N -[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-メチルフェニル]
    -2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド；N -[3-[3-(4-メチルホモピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-メチルフェ
    ニル]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド；N -[3-[4-(4-メチルホモピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-メチルフェ
    ニル]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド；N -[3-(3-ピペラジン-1-イルメチルベンズアミド)-4-メチルフェニル]-2-モルホ
    リノピリジン-4-カルボキサミド；N -[3-[4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-メチルフェ
    ニル]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド；N -[3-[3-(3-ピロリジン-1-イルプロピルアミノメチル)ベンズアミド]-4-メチル
    フェニル]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド；N -[3-[4-(3-モルホリノプロピルアミノメチル)ベンズアミド]-4-メチルフェニル
    ]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド；N -[3-(3-ジエチルアミノメチルベンズアミド)-4-メチルフェニル]-2-モルホリノ
    ピリジン-4-カルボキサミド；N -[3-(4-ジエチルアミノメチルベンズアミド)-4-メチルフェニル]-5-モルホリノ
    ピリジン-3-カルボキサミド；N -[3-(4-ジエチルアミノメチルベンズアミド)-4-メチルフェニル]-2-ピペリジノ
    ピリジン-4-カルボキサミド；N -[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-メチルフェニル]
    -2-(3-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-4-カルボキサミド；N -[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-メチルフェニル]
    -2-ホモピペリジン-1-イルピリジン-4-カルボキサミド；N -[4-メチル-3-(4-モルホリノメチルベンズアミド)フェニル]-2-モルホリノピリ
    ジン-4-カルボキサミド；N -[3-[3-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチルプロピルアミノメチル)ベンズアミド]
    -4-メチルフェニル]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド；N -[3-[4-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチルプロピルアミノメチル)ベンズアミド]
    -4-メチルフェニル]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド；N -(3-[4-[N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルアミノメチル]ベンズアミド]
    -4-メチルフェニル)-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド；N -[4-メチル-3-(3-ピペリジン-4-イルオキシベンズアミド)フェニル]-2-モルホ
    リノピリジン-4-カルボキサミド；N -[4-メチル-3-(3-ピロリジン-3-イルオキシベンズアミド)フェニル]-2-モルホ
    リノピリジン-4-カルボキサミド；N -[3-[3-(N-メチルホモピペリジン-4-イルオキシ)ベンズアミド]-4-メチルフェ
    ニル]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド；N -(3-[3-[2-(N-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ]ベンズアミド]-4-メチルフ
    ェニル)-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド；N -[4-メチル-3-[4-(2-メチルチアゾール-4-イルメトキシ)ベンズアミド]フェニ
    ル]-2-モルホリノピリジン-4-カルボキサミド；及びN -[3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド]-4-メチルフェニル]
    ジベンゾフラン-4-カルボキサミドから選択される、請求項１に記載の式Iのアミ
    ド誘導体または医薬的に許容可能なその塩。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載の式Iのアミド誘導体、または医薬的に許容
    可能なその塩若しくはin-vivo開裂可能なエステルの製造プロセスであって、 (a)標準的なアミド結合形成条件下、式II： 【化２】 のアニリンと、式III： 【化３】 の酸、またはその反応性誘導体とを反応させ、ここで可変基は請求項１の定義通
    りであり、全ての官能基は必要により保護されており、次いで (i)全ての保護基を除去し；次いで (ii)場合により、医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo開裂可能なエステル
    を形成し； (b)標準的なアミド結合形成条件下で、式V： 【化４】 の酸、またはその活性化誘導体と、式VII： 【化５】 のアニリンとを反応させ、ここで可変基は請求項１の定義通りであり、全ての官
    能基は必要により保護されており、次いで； (i)全ての保護基を除去し、次いで (ii)場合により、医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo開裂可能なエステル
    を形成し； (c)式I[式中、R1、R4またはQ2上の置換基は、(1-6C)アルコキシまたは置換(1-6C
    )アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキ
    ル]アミノまたは置換(1-6C)アルキルアミノである]の化合物の製造に関しては、
    好都合には好適な塩基の存在下、好適には式I[式中、R1、R4またはQ2上の置換基
    は、ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノである]のアミド誘導体のアルキル化
    ； (d)式I[式中、Q2上の置換基は、アミノ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)ア
    ルキル]アミノ、置換(1-6C)アルキルアミノ、置換N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アル
    キルアミノまたはN-結合ヘテロサイクリル基である]の化合物の製造に関しては
    、好都合には好適な塩基の存在下、式I[式中、Q2上の置換基は、好適な離脱基で
    ある]のアミド誘導体と好適なアミンとの反応； (e)式I[式中、R1、R4またはQ2上の置換基は、(1-6C)アルカノイルアミノまたは
    置換(2-6C)アルカノイルアミノである]の化合物の製造に関しては、式I[式中、R 1 、R4またはQ2上の置換基は、アミノである]の化合物のアシル化； (f)式I[式中、R1またはQ2上の置換基は、(1-6C)アルカンスルホニルアミノであ
    る]の化合物の製造に関しては、式I[式中、R1またはQ2上の置換基は、アミノで
    ある]の化合物と、(1-6C)アルカンスルホン酸またはその活性化誘導体との反応
    ；または (g)式I[式中、R1またはQ2上の置換基は、カルボキシ、カルボキシ-(1-6C)アルキ
    ル、カルボキシ-(1-6C)アルコキシ、カルボキシ-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6
    C)アルキル-カルボキシ-(1-6C)アルキルアミノまたはカルボキシ-(2-6C)アルカ
    ノイルアミノである]の化合物の製造に関しては、式I[式中、R1またはQ2上の置
    換基は、好適には(1-6C)アルコキシカルボニル、(1-6C)アルコキシカルボニル-(
    1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルコ
    キシカルボニル-(1-6C)アルキルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルコキシカ
    ルボニル-(1-6C)アルキルアミノまたは(1-6C)アルコキシカルボニル-(2-6C)アル
    カノイルアミノである]の化合物の開裂の各段階を含む、前記製造プロセス。
  12. 【請求項１２】 医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと組み合わせた、
    請求項１に記載の式Iのアミド誘導体または医薬的に許容可能なその塩若しくはi
    n-vivo開裂可能なエステルを含む、医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 サイトカインにより媒介された症状を処置するのに使用する
    薬剤の製造における、請求項１に記載の式Iのアミド誘導体、または医薬的に許
    容可能なその塩若しくはin-vivo開裂可能なエステルの使用。
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