KR20240035395A - 암 치료에 사용할 수 있는 요소 유도체 - Google Patents

암 치료에 사용할 수 있는 요소 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20240035395A
KR20240035395A KR1020237043209A KR20237043209A KR20240035395A KR 20240035395 A KR20240035395 A KR 20240035395A KR 1020237043209 A KR1020237043209 A KR 1020237043209A KR 20237043209 A KR20237043209 A KR 20237043209A KR 20240035395 A KR20240035395 A KR 20240035395A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
hydroxyl
optionally substituted
hydrogen
Prior art date
Application number
KR1020237043209A
Other languages
English (en)
Inventor
데이비드 세인트 진 주니어
맥스웰 데이비드 커밍스
Original Assignee
스코르피온 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스코르피온 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드 filed Critical 스코르피온 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드
Publication of KR20240035395A publication Critical patent/KR20240035395A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems

Abstract

본 개시내용은 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 이소형 알파(PI3Ka)를 억제하는, 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 이러한 화학적 엔티티는, 예를 들어, 증가된(예를 들어 과도한) PI3Ka 활성화가 대상체(예를 들어, 인간)의 병태, 질환 또는 장애(예를 들어, 암)의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 병태, 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용하다. 본 개시내용은 또한 이를 함유하는 조성물뿐만 아니라 이를 사용하고 제조하는 방법도 제공한다.

Description

암 치료에 사용할 수 있는 요소 유도체
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2021년 6월 14일에 출원된, 미국 출원 번호 제63/210,370호, 2021년 8월 2일에 출원된, 미국 출원 번호 제63/228,351호, 2021년 12월 13일에 출원된, 미국 출원 번호 제63/288,909호, 2022년 3월 3일에 출원된, 미국 출원 번호 제63/316,017호, 2022년 3월 11일에 출원된, 미국 출원 번호 제63/319,236호, 및 2022년 6월 2일에 출원된, 미국 출원 번호 제63/348,261호에 대한 우선권 이익을 주장하며, 그 내용은 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 개시내용은 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 이소형 알파(PI3Kα)를 억제하는, 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 이러한 화학적 엔티티는, 예를 들어, 증가된(예를 들어, 과도한) PI3Kα 활성화가 대상체(예를 들어, 인간)의 병태, 질환 또는 장애(예를 들어, 암)의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 병태, 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용하다. 본 개시내용은 또한 이를 함유하는 조성물뿐만 아니라 이를 사용하고 제조하는 방법도 제공한다.
PIK3CA 유전자에 의해 암호화된, 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 이소형 알파(PI3Kα)는 PI3K/AKT/TOR 신호전달 네트워크의 일부이며 여러 인간 암에서 변경된다. 몇몇 연구자들은 PI3K/AKT 신호전달의 역할이 대사, 세포 성장, 증식, 혈관신생 및 전이와 같은 종양 진행을 촉진하는 생리학적 및 병태생리학적 기능에 관여한다는 것을 입증하였다. (Fruman, D.A. The PI3K Pathway in Human Disease. Cell 2017, 170, 605-635 및 Janku, F. 등, Targeting the PI3K pathway in cancer: Are we making headway? Nat. Rev. Clin. Oncol.2018, 15, 273-291 참조.) PI3K/AKT/TOR 신호전달의 억제(예를 들어, 약리학적 또는 유전적)는 암 세포 사멸 및 종양 성장의 퇴행을 유발할 수 있다.
PI3K 경로는, 예를 들어, PIK3CA 유전자의 점 돌연변이(들)를 통해 또는 포스파타제 및 텐신 동족체(PTEN: phosphatase and tensin homolog) 유전자의 불활성화를 통해 활성화될 수 있다. 이 경로의 활성화는 대략 30-50%의 인간 암에서 발생하며 다양한 항암 요법에 대한 저항성에 기여한다. (Martini, M. 등, PI3K/AKT signaling pathway and cancer: An updated review. Ann. Med. 2014, 46, 372-383 및 Bauer, T.M. 등, Targeting PI3 kinase in cancer. Pharmacol. Ther. 2015, 146, 53-60 참조.) PI3K는 세 가지 서브유닛: p85 조절 서브유닛, p55 조절 서브유닛, 및 p110 촉매적 서브유닛으로 이루어진다. 이들의 상이한 구조 및 특정 기질에 따라, PI3K는 3개의 클래스: 클래스 I, II, 및 III으로 구분된다. 클래스 I PI3K는 클래스 IA 및 클래스 IB PI3K를 포함한다. p85 조절 서브유닛 및 p110 촉매적 서브유닛의 이종이량체인, 클래스 IA PI3K는 인간 암과 가장 명확하게 관련된 유형이다. 클래스 IA PI3K는 상이한 유전자(각각, PIK3CA, PIK3CB 및 PIK3CD)에서 생성된 p110α, p110β 및 p110δ 촉매적 서브유닛을 포함하는 반면, PIK3CG에 의해 생성된 p110γ는 클래스 IB PI3K의 유일한 촉매적 서브유닛을 나타낸다. p110α 서브유닛을 암호화하는 유전자인, PIK3CA는 유방암, 결장암, 위암, 자궁경부암, 전립선암, 및 폐암과 같은, 많은 인간 암에서 자주 돌연변이되거나 증폭된다. (Samuels Y 등 High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science. 2004;304:554 참조.)
그러나, PI3K 억제제의 개발은 (i) PI3K의 치료학적 억제 시 적응성 분자 메커니즘, (ii) 내인성 p110α를 보존하면서 PIK3CA 돌연변이에 의한 신호전달을 특이적으로 억제할 수 없음, (iii) 강력한 기계적 지지가 포함된 것들을 포함하여, 합리적인 조합에서의 이러한 요법의 제한적 사용, 및 (iv) 지속적인 PI3K 경로 억제를 방지하는 용량-제한 독성을 포함하는 여러 가지 이유로 문제가 되어 왔다. (Hanker 등, Challenges for the Clinical Development of PI3K Inhibitors: strategies to Improve Their Impact in solid Tumors, Cancer Discovery, April 2019;9: 482-491 참조.) 예를 들어, 알펠리십(alpelisib)은 PI3Kα의 야생형 및 돌연변이 형태와 동등한 알파-선택적 PI3K 억제제이다. 그러나, 알페리십의 치료학적 이점은 정상 조직의 야생형 PI3Kα 억제로 인해 제한되어 고혈당증을 포함하는 용량-제한 독성을 초래한다.
또한, PI3K 억제제에 대한 감수성을 감소시키는, HRAS 및 KRAS 돌연변이와 같은, PI3K 신호전달에 영향을 미치는, 임상 및 시험관내 실험실 연구에서 유래된 다른 요인 및 보상 경로가 존재한다(그리고 이들의 녹다운은 PI3K 억제제에 대한 민감도를 개선하는 것으로 나타났다). (Misrha, R.; PI3K Inhibitors in Cancer: Clinical Implications and Adverse Effects. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3464 참조.)
PIK3CA의 도메인 결실은 PI3K 신호전달을 상당히 활성화하고 PI3K 억제제에 대한 민감도를 또한 향상시킬 수 있다. (Croessmann, S. 등, Clin. Cancer Res. 2018, 24, 1426-1435 참조.) 따라서, PI3Kα를 표적화하는 것은 암과 같은 증식성 장애의 치료를 위한 접근법을 나타낸다.
일부 구현예는 화학식 (I)의 화합물:
(I)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기서:
Z는 O 또는 NRx이고;
Rx는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
각각의 R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R2는 할로겐, 하이드록실, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 1개 또는 2개의 플루오로로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 플루오로 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
고리 A는 6-10원 아릴, C3-C8 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 또는 4-10원 헤테로사이클릴이고;
각각의 R4는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
(i) 할로겐,
(ii) 1개 또는 2개의 하이드록실 또는 -NRARB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬,
(iii) 하이드록실 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시,
(iv) C1-C6 할로알킬,
(v) 하이드록실,
(vi) 시아노,
(vii) -CO2H,
(viii) -NRARB,
(ix) =NRA2,
(x) -C(=O)NRCRD,
(xi) -SO2(NRERF),
(xii) -SO2(C1-C6 알킬),
(xiii) -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬),
(xiv) -C(=O)(C1-C6 알킬),
(xv) -CO2(C1-C6 알킬),
(xvi) C1-C6 알킬로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴,
(xvii) 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-9원 헤테로사이클릴, 및
(xviii) 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 RA, RA1, RB, RB1, RC, RC1, RD, RD1, RE, 및 RF는 독립적으로 하기이거나
(i) 수소,
(ii) 하이드록실,
(iii) 4-6원 헤테로사이클릴,
(iv) C1-C6 할로알킬,
(v) -C(=O)(C1-C6 알킬),
(vi) -C(=O)O(C1-C6 알킬),
(vii) -SO2(C1-C6 알킬),
(viii) 하이드록실로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬, 또는
(ix) 하이드록실, -C(=O)NRB2RC2, 5-6원 헤테로아릴, 3-6원 사이클로알킬, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, 및 -SO2(NH2)로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 또는
RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하이드록실, 할로겐, -C(=O)NRB1RC1, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 RA2, RB2, 및 RC2는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 RG는 플루오로, 시아노, 하이드록실, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NRA1RB1, =NRA2, -C(=O)NRC1RD1, -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알콕시, -SO2(C1-C6 알킬), 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
여기서 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 아니다:
일부 구현예는 화학식 (I)의 화합물:
(I)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기서:
각각의 R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R2는 할로겐, 하이드록실, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 1개 또는 2개의 플루오로로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 플루오로 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
고리 A는 6-10원 아릴, C3-C8 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 또는 4-10원 헤테로사이클릴이고;
각각의 R4는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
(i) 할로겐,
(ii) 1개 또는 2개의 하이드록실 또는 -NRARB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬,
(iii) 하이드록실 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시,
(iv) C1-C6 할로알킬,
(v) 하이드록실,
(vi) 시아노,
(vii) -CO2H,
(viii) -NRARB,
(ix) =NRA2,
(x) -C(=O)NRCRD,
(xi) -SO2(NRERF),
(xii) -SO2(C1-C6 알킬),
(xiii) -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬),
(xiv) -C(=O)(C1-C6 알킬),
(xv) -CO2(C1-C6 알킬),
(xvi) C1-C6 알킬로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴,
(xvii) 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-9원 헤테로사이클릴, 및
(xviii) 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 RA, RA1, RB, RB1, RC, RC1, RD, RD1, RE, 및 RF는 독립적으로 하기이거나
(i) 수소,
(ii) 하이드록실,
(iii) 4-6원 헤테로사이클릴,
(iv) C1-C6 할로알킬,
(v) -C(=O)(C1-C6 알킬),
(vi) -C(=O)O(C1-C6 알킬),
(vii) -SO2(C1-C6 알킬),
(viii) 하이드록실로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬, 또는
(ix) 하이드록실, -C(=O)NRB2RC2, 5-6원 헤테로아릴, 3-6원 사이클로알킬, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, 및 -SO2(NH2)로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 또는
RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하이드록실, 할로겐, -C(=O)NRB1RC1, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 RA2, RB2, 및 RC2는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 RG는 플루오로, 시아노, 하이드록실, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NRA1RB1, =NRA2, -C(=O)NRC1RD1, -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알콕시, -SO2(C1-C6 알킬), 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
여기서 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 아니다:
일부 구현예는 화학식 (I)의 화합물:
(I)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기서:
각각의 R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R2는 할로겐, 하이드록실, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 1개 또는 2개의 플루오로로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 플루오로 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
고리 A는 6-10원 아릴, C3-C8 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 또는 4-10원 헤테로사이클릴이고;
각각의 R4는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
(i) 할로겐,
(ii) 1개 또는 2개의 하이드록실 또는 -NRARB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬,
(iii) 하이드록실 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시,
(iv) C1-C6 할로알킬,
(v) 하이드록실,
(vi) 시아노,
(vii) -CO2H,
(viii) -NRARB,
(ix) =NRA2,
(x) -C(=O)NRCRD,
(xi) -SO2(NRERF),
(xii) -SO2(C1-C6 알킬),
(xiii) -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬),
(xiv) -C(=O)(C1-C6 알킬),
(xv) -CO2(C1-C6 알킬),
(xvi) C1-C6 알킬로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴,
(xvii) 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-9원 헤테로사이클릴, 및
(xviii) 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 RA, RA1, RB, RB1, RC, RC1, RD, RD1, RE, 및 RF는 독립적으로 하기이거나
(i) 수소,
(ii) 하이드록실,
(iii) 4-6원 헤테로사이클릴,
(iv) C1-C6 할로알킬,
(v) -C(=O)(C1-C6 알킬),
(vi) -C(=O)O(C1-C6 알킬),
(vii) -SO2(C1-C6 알킬),
(viii) 하이드록실로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬, 또는
(ix) 하이드록실, -C(=O)NRB2RC2, 5-6원 헤테로아릴, 3-6원 사이클로알킬, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, 및 -SO2(NH2)로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 또는
RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하이드록실, 할로겐, -C(=O)NRB1RC1, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 RA2, RB2, 및 RC2는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 RG는 플루오로, 시아노, 하이드록실, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NRA1RB1, =NRA2, -C(=O)NRC1RD1, -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알콕시, -SO2(C1-C6 알킬), 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예는 화학식 (X):
(X)
를 갖는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기서:
Z는 O 또는 NRx이고;
Rx는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 선택되는 할로겐이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R2는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 1개 또는 2개의 플루오로로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 1개 또는 2개의 플루오로로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
고리 A는 6-10원 아릴, C3-C8 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 또는 4-10원 헤테로사이클릴이고;
각각의 R4는 할로겐, 1개 또는 2개의 하이드록실 또는 -NRARB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -CO2H, -NRARB, -C(=O)NRCRD, -SO2(NRERF), -SO2(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), 5-6원 헤테로아릴, 및 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 각각 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴 또는 3-6원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 RA, RA1, RB, RB1, RC, RC1, RD, RD1, RE, 및 RF는 독립적으로 수소, 4-6원 헤테로사이클릴, C1-C6 할로알킬, -C(=O)(C1-C6 알킬), -SO2(C1-C6 알킬), 하이드록실로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬, 또는 하이드록실, -C(=O)NRB2RC2, 5-6원 헤테로아릴, 3-6원 사이클로알킬, SO2(C1-C6 알킬), -SO2(NH2로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 RG는 플루오로, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NRA1RB1, -C(=O)NRC1RD1, -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
여기서 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 아니다:
또한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.
치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에 제공된 바와 같은 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (a) 암이 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애와 연관되어 있는지 결정하는 단계; 및 (b) 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에 제공된 바와 같은 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에 제공된 바와 같은 약제학적 조성물을 PI3Kα-연관된 질환 또는 장애를 갖는 것으로 식별 또는 진단된 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 PI3Kα-연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
본 개시내용은 또한 대상체의 암이 PI3Kα-연관된 질환 또는 장애인지 결정하는 단계; 및 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에 제공된 바와 같은 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 PI3Kα-연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에 제공된 바와 같은 약제학적 조성물을 PI3Kα-연관된 암을 갖는 것으로 식별 또는 진단된 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 PI3Kα-연관된 암을 치료하는 방법이 본원에 추가로 제공된다.
본 개시내용은 또한 대상체의 암이 PI3Kα-연관된 암인지 결정하는 단계; 및 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에 제공된 바와 같은 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 PI3Kα-연관된 암을 치료하는 방법을 제공한다.
대상체가 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는다는 것을 나타내는 임상 기록을 갖는 대상체에게 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에 제공된 바와 같은 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
본 개시내용은 또한 포유동물 세포를 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 세포에서 PI3Kα를 억제하는 방법을 제공한다.
본원에 기재된 방법 및 조성물의 일부 구현예는 화학식 (II)의 화합물:
(II)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서:
Z는 O 또는 NRx이고;
Rx는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 선택되는 할로겐이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R2는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 1개 또는 2개의 플루오로로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
고리 A는 6-10원 아릴, C3-C8 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 또는 4-10원 헤테로사이클릴이고;
각각의 R4는 1개 또는 2개의 하이드록실 또는 -NRARB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -NRARB, -C(=O)NRCRD, -SO2(NRERF), -SO2(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), 5-6원 헤테로아릴, 및 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 RA, RA1, RB, RB1, RC, RC1, RD, RD1, RE, 및 RF는 독립적으로 수소, 4-6원 헤테로사이클릴, C1-C6 할로알킬, -C(=O)(C1-C6 알킬), C(=O)O(C1-C6 알킬), -SO2(C1-C6 알킬), 하이드록실로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬, 또는 하이드록실, -C(=O)NRB2RC2, 5-6원 헤테로아릴, 3-6원 사이클로알킬, -SO2(C1-C6 알킬), 및 -SO2(NH2)로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하이드록실, 할로겐, -C(=O)NRB1RC1, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 RA2, RB2, 및 RC2는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 RG는 플루오로, 시아노, 하이드록실, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NRA1RB1, =NRA2, -C(=O)NRC1RD1, -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알콕시, -SO2(C1-C6 알킬), 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
또한, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.
치료학적 유효량의 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에 제공된 바와 같은 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한 (a) 암이 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애와 연관되어 있는지 결정하는 단계; 및 (b) 치료학적 유효량의 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에 제공된 바와 같은 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
치료학적 유효량의 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에 제공된 바와 같은 약제학적 조성물을 PI3Kα-연관된 질환 또는 장애를 갖는 것으로 식별 또는 진단된 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 PI3Kα-연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
본 개시내용은 또한 대상체의 암이 PI3Kα-연관된 질환 또는 장애인지 결정하는 단계; 및 치료학적 유효량의 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에 제공된 바와 같은 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 PI3Kα-연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
치료학적 유효량의 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에 제공된 바와 같은 약제학적 조성물을 PI3Kα-연관된 암을 갖는 것으로 식별 또는 진단된 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 PI3Kα-연관된 암을 치료하는 방법이 본원에 추가로 제공된다.
본 개시내용은 또한 대상체의 암이 PI3Kα-연관된 암인지 결정하는 단계; 및 치료학적 유효량의 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에 제공된 바와 같은 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 PI3Kα-연관된 암을 치료하는 방법을 제공한다.
대상체가 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는다는 것을 나타내는 임상 기록을 갖는 대상체에게 치료학적 유효량의 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에 제공된 바와 같은 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
본 개시내용은 또한 포유동물 세포를 유효량의 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 세포에서 PI3Kα를 억제하는 방법을 제공한다.
다른 구현예는 상세한 설명 및/또는 청구범위에 기재된 것들을 포함한다.
추가적인 정의
본원에 제시된 개시내용의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 추가적인 용어가 하기에 정의된다. 일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 본원에 기재된 유기 화학, 의약 화학, 및 약리학의 실험실 절차는 기술분야에 공지되어 있고 통상적으로 이용되는 것들이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서 및 첨부된 부록 전반에 걸쳐 언급된 각각의 특허, 출원, 공개된 출원, 및 기타 간행물은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
수 또는 수치 범위를 지칭할 때 용어 "약"은 지칭된 수 또는 수치 범위가, 예를 들어, 실험적 변동성 및/또는 통계적 실험 오차 내에서 근사치이므로, 수 또는 수치 범위가 명시된 수 또는 수치 범위의 최대 ±10%까지 변화할 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, 제형, 조성물 또는 성분과 관련하여 용어 "허용가능한"은 치료되는 대상체의 전반적인 건강에 지속적으로 해로운 영향을 미치지 않음을 의미한다.
용어 "억제하다" 또는 "~의 억제"는 측정가능한 양만큼 감소시키거나, 또는 완전히 방지하는 것(예를 들어, 100% 억제)을 의미한다.
"API"는 활성 약제학적 성분을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 치료되는 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시킬 만큼 투여되는 화학적 엔티티의 충분한 양을 지칭한다. 결과는 질환의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 바람직한 변경을 포함한다. 예를 들어, 치료학적 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는 데 필요한 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서 적절한 "유효"량은 용량 증량 연구와 같은, 임의의 적합한 기술을 사용하여 결정된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 담체, 용매, 또는 캡슐화 물질과 같은, 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성물, 또는 비히클을 의미한다. 일 구현예에 있어서, 각각의 구성요소는 약제학적 제형의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 "약학적으로 허용가능"하며, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하다. 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe 등, Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009를 참조한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 투여되는 유기체에 상당한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 화합물의 제형을 지칭한다. 특정한 경우에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염은 본원에 기재된 화합물을 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 산과 반응시켜 수득된다. 일부 경우에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염은 본원에 기재된 산성 기를 갖는 화합물을 염기와 반응시켜 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대, 소듐 또는 포타슘 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대, 칼슘 또는 마그네슘 염, 유기 염기의 염, 예컨대, 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 및 아미노산, 예컨대, 아르기닌, 리신 등과의 염을 형성하거나, 또는 이전에 결정된 다른 방법에 의해 수득된다. 약리학적으로 허용가능한 염은 약제에 사용될 수 있는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 본원에 기재된 화합물이 염기와 형성하는 염의 예는 하기를 포함한다: 무기 염기, 예컨대, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘, 및 알루미늄과의 염; 유기 염기, 예컨대, 메틸아민, 에틸아민 및 에탄올아민과의 염; 염기성 아미노산, 예컨대, 리신 및 오르니틴과의 염; 및 암모늄 염. 염은 산 부가염일 수 있으며, 이는 하기와 같은 산 부가염으로 구체적으로 예시된다: 무기 산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 및 인산: 유기 산, 예컨대, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 및 에탄설폰산; 산성 아미노산, 예컨대, 아스파르트산 및 글루타민산.
용어 "약제학적 조성물"은 본원에 기재된 화합물과 다른 화학적 구성요소(본원에서 집합적으로 "약제학적으로 허용가능한 부형제"로 지칭됨), 예컨대, 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 및/또는 증점제의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 직장, 경구, 정맥내, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐, 및 국소 투여를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 화합물을 투여하는 다양한 기술이 기술분야에 존재한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "대상체", "개체", 또는 "환자"는 상호교환적으로 사용되며, 영장류(예를 들어, 인간), 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류, 및 인간과 같은 포유동물을 포함하는, 임의의 동물을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 대상체는 인간이다. 일부 구현예에 있어서, 대상체는 치료 및/또는 예방되는 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상을 경험하고/하거나 나타냈다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 치료학적 또는 완화적 조치를 지칭한다. 유익하거나 바람직한 임상 결과는 검출 가능한지 검출 가능하지 않은지 여부에 관계없이, 질환 또는 장애 또는 병태와 연관된 증상의 전체적 또는 부분적 완화, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태(예를 들어, 질환의 하나 이상의 증상)의 개선 또는 경감, 및 관해(부분적이든 전체적이든)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않을 경우 예상되는 생존 기간과 비교하여 생존 기간을 연장하는 것을 의미할 수도 있다.
용어 "할로"는 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br), 또는 요오도(I)를 지칭한다.
용어 "옥소"는 2가 이중 결합된 산소 원자(즉, "=O")를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은, 옥소기는 탄소 원자에 부착되어 카르보닐을 형성한다.
용어 "하이드록실"은 -OH 라디칼을 지칭한다.
용어 "시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
용어 "알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 함유하는, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 포화 비사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, C1-10은 기가 1개 내지 10개(포함)의 탄소 원자를 가질 수 있음을 나타낸다. 알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 비-제한적 예는 메틸, 에틸, iso-프로필, tert-부틸, n-헥실을 포함한다. 본 문맥에 사용된 바와 같은 용어 "포화"는 구성 탄소 원자와 수소 및/또는 본원에 정의된 바와 같은 다른 치환기가 점유하는 다른 이용가능한 원자가 사이에 존재하는 단일 결합만을 의미한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 독립적으로 선택된 할로로 대체된 알킬을 지칭한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼(예를 들어, -OCH3)을 지칭한다.
용어 "아릴"은 시스템 내의 적어도 하나의 고리가 방향족인 6-20개 탄소 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리사이클릭기이며(예를 들어, 6-탄소 모노사이클릭, 10-탄소 바이사이클릭, 또는 14-탄소 트리사이클릭 방향족 고리 시스템); 및 여기서 각각의 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 치환기로 치환될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은, 예를 들어, 3개 내지 20개의 고리 탄소, 바람직하게는 3개 내지 16개의 고리 탄소, 및 보다 바람직하게는 3개 내지 12개의 고리 탄소 또는 3-10개의 고리 탄소 또는 3-6개의 고리 탄소를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소기를 지칭하며, 여기서 사이클로알킬기는 임의로 치환될 수 있다. 사이클로알킬기의 예는, 제한 없이, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 사이클로알킬은 다중 융합 및/또는 가교된 고리를 포함할 수 있다. 융합/가교된 사이클로알킬의 비-제한적 예는 바이사이클로[1.1.0]부탄, 바이사이클로[2.1.0]펜탄, 바이사이클로[1.1.1]펜탄, 바이사이클로[3.1.0]헥산, 바이사이클로[2.1.1]헥산, 바이사이클로[3.2.0]헵탄, 바이사이클로[4.1.0]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[4.2.0]옥탄, 바이사이클로[3.2.1]옥탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 포함한다. 사이클로알킬은 또한 스피로사이클릭 고리(예를 들어, 두 개의 고리가 단지 하나의 원자를 통해 연결된 스피로사이클릭 바이사이클)를 포함한다. 스피로사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 스피로[2.2]펜탄, 스피로[2.5]옥탄, 스피로[3.5]노난, 스피로[3.5]노난, 스피로[3.5]노난, 스피로[4.4]노난, 스피로[2.6]노난, 스피로[4.5]데칸, 스피로[3.6]데칸, 스피로[5.5]운데칸 등을 포함한다. 본 문맥에서 사용된 바와 같은 용어 "포화"는 구성 탄소 원자 사이에 존재하는 단일 결합만을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로아릴"은 5개 내지 20개의 고리 원자, 대안적으로 5, 6, 9, 10, 또는 14개의 고리 원자를 갖는 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리사이클릭기를 의미하며; 여기서 시스템 내의 적어도 하나의 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 및 시스템 내의 적어도 하나의 고리는 방향족이다(그러나 헤테로원자를 함유하는 고리일 필요는 없음, 예를 들어, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 예를 들어, 테트라하이드로퀴놀리닐). 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 예는 티에닐, 피리디닐, 푸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티오디아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티아졸릴 벤조티에닐, 벤조옥사디아졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 퓨리닐, 티에노피리디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-c]피리딘, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 테트라졸릴, 크로만, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신, 벤조[d][1,3]디옥솔, 2,3-디하이드로벤조푸란, 테트라하이드로퀴놀린, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]oxathiine), 이소인돌린 등을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로아릴은 티에닐, 피리디닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이소인돌리닐, 피라닐, 피라지닐, 및 피리미디닐로부터 선택된다. 명확히 하기 위해, 헤테로아릴은 또한 방향족 락탐, 방향족 사이클릭 요소, 또는 이의 비닐 유사체를 포함하며, 여기서 카르보닐에 인접한 각각의 고리 질소는 하나 이상의 피리돈(예를 들어, , , , 또는 ), 피리미돈(예를 들어, 또는 ), 피리다지논(예를 들어, 또는 ), 피라지논(예를 들어, 또는 ), 및 이미다졸론(예를 들어, )과 같이, 3차이고(즉, 3개의 원자가가 모두 비-수소 치환기로 점유됨), 여기서 카르보닐에 인접한 각각의 고리 질소는 3차이다(즉, 본원의 옥소기(즉, "=O")는 헤테로아릴 고리의 구성 부분임).
용어 "헤테로사이클릴"은 모노사이클릭인 경우 1-3개의 헤테로원자, 바이사이클릭인 경우 1-6개의 헤테로원자, 또는 트리사이클릭 또는 폴리사이클릭인 경우 1-9개의 헤테로원자를 갖고, 상기 헤테로원자는 O, N, 또는 S로부터 선택되는(예를 들어, 각각, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭인 경우 탄소 원자 및 O, N, 또는 S의 1-3, 1-6, 또는 1-9개의 헤테로원자), 3-16개의 고리 원자가 포함된 모노-, 바이-, 트리-, 또는 폴리사이클릭 포화 또는 부분 불포화 고리 시스템(예를 들어, 5-8원 모노사이클릭, 8-12원 바이사이클릭, 또는 11-14원 트리사이클릭 고리 시스템)을 지칭하며, 여기서 원자가가 허용하는 한, 하나 이상의 고리 원자는 1-3개의 옥소(예를 들어, 락탐 형성)로 치환될 수 있고 및 하나 이상의 N 또는 S 원자는 1-2개의 옥사이도(예를 들어, N-옥사이드, S-옥사이드, 또는 S,S-디옥사이드 형성)로 치환될 수 있으며; 및 여기서 각각의 고리의 0, 1, 2 또는 3개의 원자는 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴기의 예는 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피리딜, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로피롤릴, 디하이드로푸라닐, 디하이드로티오페닐 등을 포함한다. 헤테로사이클릴은 다중 융합 및 가교된 고리를 포함할 수 있다. 융합/가교된 헤테로사이클릴의 비-제한적 예는 2-아자바이사이클로[1.1.0]부탄, 2-아자바이사이클로[2.1.0]펜탄, 2-아자바이사이클로[1.1.1]펜탄, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 5-아자바이사이클로[2.1.1]헥산, 3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 7-아자바이사이클로[4.2.0]옥탄, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 2-옥사바이사이클로[1.1.0]부탄, 2-옥사바이사이클로[2.1.0]펜탄, 2-옥사바이사이클로[1.1.1]펜탄, 3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산, 5-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산, 3-옥사바이사이클로[3.2.0]헵탄, 3-옥사바이사이클로[4.1.0]헵탄, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄, 6-옥사바이사이클로[3.1.1]헵탄, 7-옥사바이사이클로[4.2.0]옥탄, 2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄, 3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄 등을 포함한다. 헤테로사이클릴은 또한 스피로사이클릭 고리(예를 들어, 두 개의 고리가 단지 하나의 원자를 통해 연결된 스피로사이클릭 바이사이클)를 포함한다. 스피로사이클릭 헤테로사이클릴의 비-제한적 예는 2-아자스피로[2.2]펜탄, 4-아자스피로[2.5]옥탄, 1-아자스피로[3.5]노난, 2-아자스피로[3.5]노난, 7-아자스피로[3.5]노난, 2-아자스피로[4.4]노난, 6-아자스피로[2.6]노난, 1,7-디아자스피로[4.5]데칸, 7-아자스피로[4.5]데칸 2,5-디아자스피로[3.6]데칸, 3-아자스피로[5.5]운데칸, 2-옥사스피로[2.2]펜탄, 4-옥사스피로[2.5]옥탄, 1-옥사스피로[3.5]노난, 2-옥사스피로[3.5]노난, 7-옥사스피로[3.5]노난, 2-옥사스피로[4.4]노난, 6-옥사스피로[2.6]노난, 1,7-디옥사스피로[4.5]데칸, 2,5-디옥사스피로[3.6]데칸, 1-옥사스피로[5.5]운데칸, 3-옥사스피로[5.5]운데칸, 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 방향족 고리의 예는 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피리돈, 피롤, 피라졸, 옥사졸, 티오아졸, 이소옥사졸, 이소티아졸 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 고리가 "부분적으로 불포화"된 것으로 기재되는 경우, 이는 상기 고리가 하나 이상의 추가적인 불포화도(고리 자체에 기인한 불포화도에 더하여; 예를 들어, 구성 고리 원자 사이의 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합)를 가짐을 의미하되, 단, 고리는 방향족이 아니다. 이러한 고리의 예는 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헵텐, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 디하이드로피롤, 디하이드로푸란, 디하이드로티오펜 등을 포함한다.
의심을 회피하기 위해, 및 달리 명시되지 않는 한, 바이사이클릭 또는 고차 고리 시스템(예를 들어, 트리사이클릭, 폴리사이클릭 고리 시스템)을 형성하기에 충분한 수의 고리 원자를 함유하는 고리 및 사이클릭기(예를 들어, 본원에 기재된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 등)의 경우, 이러한 고리 및 사이클릭기는 융합 지점이 (i) 인접한 고리 원자(예를 들어, [x.x.0] 고리 시스템, 여기서 0은 제로 원자 가교를 나타냄(예를 들어, )); (ii) 단일 고리 원자(스피로-융합된 고리 시스템)(예를 들어, , , 또는 ), 또는 (iii) 고리 원자의 연속(contiguous) 배열(모든 가교 길이가 0 초과인 가교된 고리 시스템)(예를 들어, , , 또는 ) 상에 위치하는 것들을 포함하여, 융합된 고리를 갖는 것들을 포괄하는 것으로 이해된다.
또한, 본 구현예의 화합물을 구성하는 원자는 이러한 원자의 모든 동위원소 형태를 포함하도록 의도된다. 본원에 사용된 바와 같은, 동위원소는 원자 번호는 동일하지만 질량수가 상이한 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 및 제한 없이, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다.
또한, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 개시된 화합물은 모든 호변이성질체 형태를 포함하도록 의도된다. 따라서, 예로서, 모이어티: 를 함유하는 화합물은 모이어티: 를 함유하는 호변이성질체 형태를 포괄한다. 유사하게, 하이드록실로 임의로 치환된 것으로 기재된 피리디닐 또는 피리미디닐 모이어티는 피리돈 또는 피리미돈 호변이성질체 형태를 포괄한다.
본원에 제공된 화합물은 다양한 입체화학적 형태를 포괄할 수 있다. 화합물은 또한 거울상이성질체(예를 들어, R 및 S 이성질체), 부분입체이성질체뿐만 아니라 라세미 혼합물 및 부분입체이성질체의 혼합물을 포함하는 거울상이성질체(예를 들어, R 및 S 이성질체)의 혼합물뿐만 아니라 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포괄하며, 이는 특정한 화합물의 구조적 비대칭의 결과로 발생한다. 달리 나타내지 않는 한, 개시된 화합물이 입체화학을 지정하지 않고 구조(예를 들어, "편평한" 구조)로 명명되거나 도시되고 하나 이상의 카이랄 중심을 갖는 경우, 이는 화합물의 가능한 모든 입체이성질체를 나타내는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 달리 나타내지 않는 한, 개시된 화합물이 입체화학을 지정하는 구조(예를 들어, "쐐기" 및/또는 "점선" 결합을 갖는 구조)로 명명되거나 도시되고 하나 이상의 카이랄 중심을 갖는 경우, 이는 표시된 화합물의 입체이성질체를 나타내는 것으로 이해된다.
본 개시내용의 하나 이상의 구현예의 세부사항은 첨부 도면 및 하기 설명에 제시된다. 본 개시내용의 다른 특징 및 이점은 설명 및 도면, 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
본 개시내용은 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 이소형 알파(PI3Kα)를 억제하는, 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 이러한 화학적 엔티티는, 예를 들어, 증가된(예를 들어, 과도한) PI3Kα 활성화가 대상체(예를 들어, 인간)의 병태, 질환 또는 장애(예를 들어, 암)의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 병태, 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용하다. 본 개시내용은 또한 이를 함유하는 조성물뿐만 아니라 이를 사용하고 제조하는 방법도 제공한다.
화학식 (I) 화합물
일부 구현예는 화학식 (I)의 화합물:
(I)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기서:
Z는 O 또는 NRx이고;
Rx는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
각각의 R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R2는 할로겐, 하이드록실, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 1개 또는 2개의 플루오로로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 플루오로 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
고리 A는 6-10원 아릴, C3-C8 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 또는 4-10원 헤테로사이클릴이고;
각각의 R4는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
(i) 할로겐,
(ii) 1개 또는 2개의 하이드록실 또는 -NRARB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬,
(iii) 하이드록실 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시,
(iv) C1-C6 할로알킬,
(v) 하이드록실,
(vi) 시아노,
(vii) -CO2H,
(viii) -NRARB,
(ix) =NRA2,
(x) -C(=O)NRCRD,
(xi) -SO2(NRERF),
(xii) -SO2(C1-C6 알킬),
(xiii) -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬),
(xiv) -C(=O)(C1-C6 알킬),
(xv) -CO2(C1-C6 알킬),
(xvi) C1-C6 알킬로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴,
(xvii) 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-9원 헤테로사이클릴, 및
(xviii) 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 RA, RA1, RB, RB1, RC, RC1, RD, RD1, RE, 및 RF는 독립적으로 하기이거나
(i) 수소,
(ii) 하이드록실,
(iii) 4-6원 헤테로사이클릴,
(iv) C1-C6 할로알킬,
(v) -C(=O)(C1-C6 알킬),
(vi) -C(=O)O(C1-C6 알킬),
(vii) -SO2(C1-C6 알킬),
(viii) 하이드록실로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬, 또는
(ix) 하이드록실, -C(=O)NRB2RC2, 5-6원 헤테로아릴, 3-6원 사이클로알킬, SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, 및 -SO2(NH2)로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 또는
RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하이드록실, 할로겐, -C(=O)NRB1RC1, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 RA2, RB2, 및 RC2는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 RG는 플루오로, 시아노, 하이드록실, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NRA1RB1, =NRA2, -C(=O)NRC1RD1, -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알콕시, -SO2(C1-C6 알킬), 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
여기서 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 아니다:
일부 구현예에 있어서, Z가 NRx이고 R3이 메틸인 경우, 고리 A는 페닐이 아니다.
일부 구현예는 본원에 기재된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기서 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 아니다:
일부 구현예는 본원에 기재된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기서 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 아니다:
일부 구현예는 본원에 기재된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기서 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 아니다:
일부 구현예는 화학식 (X):
(X)
를 갖는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기서:
Z는 O 또는 NRx이고;
Rx는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 선택되는 할로겐이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R2는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 1개 또는 2개의 플루오로로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 플루오로 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
고리 A는 6-10원 아릴, C3-C8 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 또는 4-10원 헤테로사이클릴이고;
각각의 R4는 할로겐, 1개 또는 2개의 하이드록실 또는 -NRARB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -CO2H, -NRARB, -C(=O)NRCRD, -SO2(NRERF), -SO2(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 및 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴 또는 3-6원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 RA, RA1, RB, RB1, RC, RC1, RD, RD1, RE, 및 RF는 독립적으로 수소, 4-6원 헤테로사이클릴, C1-C6 할로알킬, -C(=O)(C1-C6 알킬), -SO2(C1-C6 알킬), 하이드록실로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬, 또는 하이드록실, -C(=O)NRB2RC2, 5-6원 헤테로아릴, 3-6원 사이클로알킬, SO2(C1-C6 알킬), -SO2(NH2로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 RG는 플루오로, 시아노, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NRA1RB1, -C(=O)NRC1RD1, -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
여기서 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 아니다:
일부 구현예는 본원에 기재된 바와 같은, 화학식 (X)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기서 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 아니다:
일부 구현예는 본원에 기재된 바와 같은, 화학식 (X)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기서 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 아니다:
일부 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물은 상기에 기재된 군으로부터 선택되는 화합물(즉, "제외된 화합물")이 아니다. 일부 구현예에 있어서, 제외된 화합물은 상기에 나타낸 바와 같은, 편평한 구조이다. 일부 구현예에 있어서, 제외된 화합물은 특정 입체이성질체, 예를 들어, 특정 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다. 일부 구현예에 있어서, 제외된 화합물은 R 이성질체이다. 일부 구현예에 있어서, 제외된 화합물은 S 이성질체이다. 일부 구현예에 있어서, 제외된 화합물 중 하나 이상은 R 이성질체이고, 나머지 제외된 화합물은 S 이성질체이다. 일부 구현예에 있어서, 제외된 화합물은 R 이성질체이다. 일부 구현예에 있어서, 제외된 화합물 중 하나 이상은 S 이성질체이고, 나머지 제외된 화합물은 S 이성질체이다.
일부 구현예에 있어서, m은 0이다. 일부 구현예에 있어서, m은 1이다. 일부 구현예에 있어서, m은 2이다. 일부 구현예에 있어서, m은 3이다.
일부 구현예에 있어서, 는 이다. 일부 구현예에 있어서, 는 이다. 일부 구현예에 있어서, 는 이다. 일부 구현예에 있어서, 는 이다. 일부 구현예에 있어서, 는 이다. 일부 구현예에 있어서, 는 이다. 일부 구현예에 있어서, 는 이다. 일부 구현예에 있어서, 는 이다. 일부 구현예에 있어서, 는 이다. 일부 구현예에 있어서, 는 이다. 일부 구현예에 있어서, 는 또는 이다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 선택되는 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 플루오로 및 클로로로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 플루오로 및 브로모로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 플루오로이다. 일부 구현예에 있어서, 적어도 하나의 R1은 독립적으로 선택되는 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, 적어도 하나의 R1은 플루오로 및 클로로로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 적어도 하나의 R1은 플루오로이다.
일부 구현예에 있어서, 적어도 하나의 R1은 시아노이다. 일부 구현예에 있어서, 적어도 하나의 R1은 하이드록실이다. 일부 구현예에 있어서, 적어도 하나의 R1은 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 적어도 하나의 R1은 하이드록실로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 적어도 하나의 R1은 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 적어도 하나의 R1은 하이드록시메틸이다. 일부 구현예에 있어서, 적어도 하나의 R1은 비치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 적어도 하나의 R1은 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, 적어도 하나의 R1은 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 적어도 하나의 R1은 사이클로프로필이다.
일부 구현예에 있어서, m은 2이고; 하나의 R1은 할로겐이고; 및 다른 R1은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, m은 2이고; 하나의 R1은 플루오로이고; 및 다른 R1은 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, m은 2이고; 하나의 R1은 할로겐이고; 및 다른 R1은 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, m은 2이고; 하나의 R1은 할로겐이고; 및 다른 R1은 사이클로프로필이다. 일부 구현예에 있어서, m은 2이고; 하나의 R1은 플루오로이고; 및 다른 R1은 시아노이다. 일부 구현예에 있어서, m은 2이고; 하나의 R1은 할로겐이고; 및 다른 R1은 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, m은 2이고; 하나의 R1은 플루오로이고; 및 다른 R1은 플루오로이다.
일부 구현예에 있어서, R2는 하이드록실이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 하이드록실로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 하이드록시메틸이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 비치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 메틸이다.
일부 구현예에 있어서, R2는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 C1-C3 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 디플루오로메틸이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 트리플루오로메틸이다.
일부 구현예에 있어서, R2는 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 플루오로이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 클로로이다.
일부 구현예에 있어서, R2는 1개 또는 2개의 플루오로로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 1개 또는 2개의 플루오로로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 1개의 플루오로로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 2개의 플루오로로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 1개의 플루오로로 치환된 C3-C4 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 2개의 플루오로로 치환된 C3-C4 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬이다.
일부 구현예에 있어서, R3은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 메틸, 에틸, t-부틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 에틸이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 이소프로필이다.
일부 구현예에 있어서, R3은 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 C1-C3 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 디플루오로메틸이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 트리플루오로메틸이다.
일부 구현예에 있어서, R3은 플루오로 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 1개 또는 2개의 플루오로로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 1개 또는 2개의 플루오로로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 1개의 플루오로로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 화학식 (I)의 메틴에 결합된 C3-C6 사이클로알킬의 위치에서 1개의 플루오로로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 2,2-디플루오로사이클로프로필 또는 3,3-디플루오로사이클로프로필이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 1개 또는 2개의 메틸로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 1개 또는 2개의 메틸로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 1개의 메틸로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 화학식 (I)의 메틴에 결합된 C3-C6 사이클로알킬의 위치에서 1개의 메틸로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 비치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3 C3-C6 사이클로알킬은 사이클로프로필이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 사이클로프로필이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 사이클로부틸이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 사이클로펜틸이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 사이클로헥실이다.
일부 구현예에 있어서, 고리 A는 6-10원 아릴이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 페닐, 나프틸, 또는 테트라하이드로나프틸이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 페닐이다.
일부 구현예에 있어서, 고리 A는 C3-C8 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 C5-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 사이클로헥실이다.
일부 구현예에 있어서, 고리 A는 5-10원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 9-10원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 9원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 9원 헤테로아릴이며, 여기서 화학식 (I)의 요소 질소 원자에 대한 부착 지점은 고리 A의 6원 고리 상에 있다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 9원 헤테로아릴이며, 여기서 화학식 (I)의 요소 질소 원자에 대한 부착 지점은 고리 A의 5원 고리 상에 있다.
일부 구현예에 있어서, 고리 A는 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 퀴나졸론, 이소벤조푸라노닐, 이소인돌리노닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 또는 이미다조[1,2-a]피리미디닐이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 퀴나졸론, 이소벤조푸라노닐, 이소인돌리노닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-6-일, 또는 이미다조[1,2-a]피리디닐이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 또는 이미다조[1,2-a]피리디닐이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 2-벤즈이미다졸릴, 5-인다졸릴, 2-인돌릴, 7-이미다조[1,2-a]피리디닐, , 또는 이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 및 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 "*"는 화학식 (I)의 요소 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일부 구현예에 있어서, 고리 A는 5-6원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 푸르자닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 및 티아트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 피리미디닐, 피리딜, 티아졸릴, 티오페닐, 또는 피라졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 피리미디닐, 피리딜, 또는 피라졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 5-피리미디닐, 3-피리딜, 또는 4-피라졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 "*"는 화학식 (I)의 요소 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 피리미디닐이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 5-피리미디닐이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 이며, 여기서 "*"는 화학식 (I)의 요소 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 4-10원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 6-9원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 피페리디닐, 이소인돌리논, 또는 테트라하이드로-2H-티오피라닐-1,1-디옥사이드이다.
일부 구현예에 있어서, 고리 A는 2-벤즈이미다졸릴, 5-인다졸릴, 2-인돌릴, 7-이미다조[1,2-a]피리디닐, , , , , , 또는 이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 2-벤즈이미다졸릴, 5-인다졸릴, 2-인돌릴, 7-이미다조[1,2-a]피리디닐, , , 이다.
일부 구현예에 있어서, 고리 A는 3-피페리디닐, , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, n은 0이다. 일부 구현예에 있어서, n은 1이다. 일부 구현예에 있어서, n은 2이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 C1-C4 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 t-부틸이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 메틸이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 하이드록실 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 하이드록실 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 치환된 C1-C6 알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 하이드록실 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 치환된 C1-C6 알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 하이드록실로 치환된 C1-C6 알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 C3-C6 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 사이클로프로필로 치환된 C1-C6 알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 C1-C6 알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 C1-C3 알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 메톡시이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 C1-C3 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 디플루오로메틸이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 트리플루오로메틸이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 하이드록실이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 시아노이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 -CO2H이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 플루오로이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 클로로이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 1-2개의 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 1-2개의 하이드록실로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 1개의 하이드록실로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 2개의 하이드록실로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 2개의 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 -NRARB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 -NRARB로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 -NRARB로 치환된 메틸 또는 에틸이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 메틸이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 -NRARB이다.
일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 수소이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실 또는 -C(=O)NRB2RC2로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실 또는 -C(=O)NH2로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -C(=O)O(C1-C6 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -C(=O)OCH3이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 4-6원 헤테로사이클릴(예를 들어, 옥세타닐)이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 에틸(예를 들어, 2-하이드록시-1-프로필)이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 프로필(예를 들어, 3-하이드록시-1-프로필, 2-하이드록시-1-프로필 또는 1-하이드록시-2-프로필)이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 부틸(예를 들어, 2-하이드록시-2-메틸-1-프로필)이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 하이드록실로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C3 알킬이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 메틸이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 메틸이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 에틸(예를 들어, 2-하이드록시-1-프로필)이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 메틸이다.
일부 구현예에 있어서, RB2 및 RC2는 둘 다 수소이다. 일부 구현예에 있어서, RB2 및 RC2 중 하나는 수소이고 RB2 및 RC2 중 다른 하나는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RB2 및 RC2 중 하나는 수소이고 RB2 및 RC2 중 다른 하나는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RB2 및 RC2는 둘 다 메틸이다.
일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C3 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 C1-C3 할로알킬이다.
일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 -C(=O)NRCRD이다.
일부 구현예에 있어서, RC 및 RD는 각각 수소이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD 중 하나는 수소이고 RC 및 RD 중 다른 하나는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD 중 하나는 수소이고 RC 및 RD 중 다른 하나는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD 중 하나는 수소이고 RC 및 RD 중 다른 하나는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD는 각각 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD는 각각 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD는 각각 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RC 및 RD 중 다른 하나는 C1-C3 알킬이다.
일부 구현예에 있어서, RC 및 RD 중 하나는 수소이고 RC 및 RD 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD 중 하나는 수소이고 RC 및 RD 중 다른 하나는 C1-C3 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD는 각각 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RC 및 RD 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 구현예에 있어서, RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하이드록실, 할로겐, -C(=O)NRB1RC1, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하이드록실, 할로겐, -C(=O)NRB1RC1, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 구현예에 있어서, RB1 및 RC1은 각각 수소이다. 일부 구현예에 있어서, RB1 및 RC1 중 하나는 수소이고 RB1 및 RC1 중 다른 하나는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RB1 및 RC1 중 하나는 수소이고 RB1 및 RC1 중 다른 하나는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RB1 및 RC1은 각각 독립적으로 선택되는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RB1 및 RC1은 각각 메틸이다.
일부 구현예에 있어서, RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-6원 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티딘 또는 피페라진을 형성한다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 -SO2(NRERF)이다. 일부 구현예에 있어서, RE 및 RF는 각각 수소이다. 일부 구현예에 있어서, RE 및 RF 중 하나는 수소이고 RE 및 RF 중 다른 하나는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RE 및 RF 중 하나는 수소이고 RE 및 RF 중 다른 하나는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RE 및 RF 중 하나는 수소이고 RE 및 RF 중 다른 하나는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RE 및 RF는 각각 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RE 및 RF는 각각 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RE 및 RF는 각각 메틸이다.
일부 구현예에 있어서, RE 및 RF 중 하나는 수소이고 RE 및 RF 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RE 및 RF 중 하나는 수소이고 RE 및 RF 중 다른 하나는 C1-C3 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RE 및 RF는 각각 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RE 및 RF 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RE 및 RF 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 -SO2(C1-C6 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 -SO2(C1-C3 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 -SO2Et이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 -SO2Me이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 -S(=O)(=NH)(C1-C3 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 -S(=O)(=NH)Me이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 -C(=O)(C1-C6 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 -C(=O)(C1-C3 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 -C(=O)Me이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 -CO2(C1-C6 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 -CO2(C1-C3 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 -CO2Me이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 C1-C6 알킬로 치환된 5-6원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 5-6원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 및 티아트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 메틸로 치환된 테트라졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 피라졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 비치환된 피라졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 1-피라졸릴이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-9원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 4원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 5원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 7-9원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, R4 헤테로사이클릴은 스피로사이클이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 1개의 RG로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 비치환된 3-6원 헤테로사이클릴이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 치환된 3-6원 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 1개의 RG로 치환된 3-6원 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 치환된 3-6원 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 비치환된 3-6원 사이클로알킬이다.
일부 구현예에 있어서, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG는 1개의 RG이다. 일부 구현예에 있어서, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG는 2개의 독립적으로 선택되는 RG이다. 일부 구현예에 있어서, 2개의 RG가 존재할 때, 이들은 원자가가 허용하는 한, 동일한 원자에 결합된다. 일부 구현예에 있어서, 2개의 RG가 존재할 때, 이들은 원자가가 허용하는 한, 인접한 원자에 결합된다. 일부 구현예에 있어서, 2개의 RG가 존재할 때, 2개의 RG는 상이하다. 일부 구현예에 있어서, 2개의 RG가 존재할 때, 2개의 RG는 동일하다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 플루오로이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 시아노이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 하이드록실이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 2-하이드록시-2-프로필이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 에틸이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 C1-C6 알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 C1-C3 알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 메톡시이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 -NRA1RB1이다. 일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1은 각각 수소이다. 일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1 중 하나는 수소이고 RA1 및 RB1중 다른 하나는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1 중 하나는 수소이고 RA1 및 RB1중 다른 하나는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1 중 하나는 수소이고 RA1 및 RB1 중 다른 하나는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1은 각각 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1은 각각 메틸이다.
일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1 중 하나는 수소이고 RA1 및 RB1 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1 중 하나는 수소이고 RA1 및 RB1 중 다른 하나는 C1-C3 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1은 각각 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RA1 및 RB1 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 =NRA2이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 =NH이다. 일부 구현예에 있어서, RA2는 수소이다. 일부 구현예에 있어서, RA2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA2는 메틸이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 -C(=O)NRC1RD1이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 -CO2NH2이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 -CO2NHCH3이다. 일부 구현예에 있어서, RC1 및 RD1은 각각 수소이다. 일부 구현예에 있어서, RC1 및 RD1 중 하나는 수소이고 RC1 및 RD1 중 다른 하나는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC1 및 RD1 중 하나는 수소이고 RC1 및 RD1 중 다른 하나는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC1 및 RD1 중 하나는 수소이고 RC1 및 RD1 중 다른 하나는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RC1 및 RD1은 각각 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC1 및 RD1은 각각 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC1 및 RD1은 각각 메틸이다.
일부 구현예에 있어서, RC1 및 RD1 중 하나는 수소이고 RC1 및 RD1 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC1 및 RD1 중 하나는 수소이고 RC1 및 RD1 중 다른 하나는 C1-C3 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC1 및 RD1은 각각 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC1 및 RD1 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RC1 및 RD1 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 -CO2(C1-C6 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 -CO2CH3이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 트리플루오로메틸이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 디플루오로메틸이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 사이클로프로필이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 -CO2H이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 C1-C6 할로알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 C1-C3 할로알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 디플루오로메톡시이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 트리플루오로메톡시이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 -SO2(C1-C6 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 -SO2CH3이다.
일부 구현예에 있어서, R4 3-9원 헤테로사이클릴은 3-6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, R4 3-6원 헤테로사이클릴은 5-6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, R4 3-6원 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 아제티딘-2-온일, 모르폴리닐, 피페라지닐, 또는 테트라하이드로피라닐이다. 일부 구현예에 있어서, R4 3-6원 헤테로사이클릴은 1-아제티디닐, 1-아제티딘-2-온일, 1-피페라지닐, 1-모르폴리닐, 또는 4-테트라하이드로피라닐이다. 일부 구현예에 있어서, R4 3-9원 헤테로사이클릴은 , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, R4 3-9원 헤테로사이클릴(예를 들어, R4 3-6원 헤테로사이클릴)은 이며, 여기서 Q는 하나 이상의 탄소가 -C(=O)-, NH, O, 또는 S로 임의로 대체된 C1-C3 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, Q는 하나 이상의 탄소가 -C(=O)- 또는 NH로 임의로 대체된 C1-C3 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, Q는 하나 이상의 탄소가 -C(=O)- 또는 NH로 임의로 대체된 C1-C2 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, R4 3-9원 헤테로사이클릴은 , , 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 비치환된 3-6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, R4 3-6원 헤테로사이클릴은 5-6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 아제티디닐, 모르폴리닐, 또는 테트라하이드로피라닐이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 는 이며, 여기서: X는 N 및 CR4A2로부터 선택되고; R4A1 및 R4A2는 수소, -NRARB로 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 메톡시, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -CO2H, -NRARB, -C(=O)NRCRD, -SO2(NRERF), -SO2(C1-C6 알킬), 및 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴, 및 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에 있어서, X는 N이다. 일부 구현예에 있어서, X는 CR4A2이다. 일부 구현예에 있어서, R4A1 및, 존재하는 경우, R4A2는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록실, 메톡시, 아미노, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -SO2NH2, -SO2Me, 및 1-2개의 독립적으로 선택되는 플루오로, 하이드록실, 또는 메틸로 임의로 치환된 아제티디닐로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-6원 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 구현예에 있어서, X는 N이고 R4A1은 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티딘 또는 피페라진을 형성한다.
일부 구현예에 있어서, X는 N이고; 및 R4A1은 아미노 또는 1-2개의 독립적으로 선택되는 플루오로, 하이드록실, 또는 메틸로 임의로 치환된 아제티디닐로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 는 이며, 여기서: R4B는 -NRARB 및 1개의 질소 고리 구성원을 포함하고 1-2개의 독립적으로 선택되는 RG1로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 여기서 RG1은 플루오로, 하이드록실, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, RG1은 플루오로, 하이드록실, 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 는 이며, 여기서: R4B는 -NRARB 및 1개의 질소 고리 구성원을 포함하고 1-2개의 독립적으로 선택되는 RG1로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 여기서 RG1은 플루오로, 하이드록실, 메톡시, 메틸, 에틸, 아미노, 하이드록시메틸, 2-하이드록시-2-프로필, -C(O)Me, -C(O)NH2, =NH, 디플루오로메톡시, -S(O)2Me, -CO2H, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, RG1은 플루오로, 하이드록실, 메톡시, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록시-2-프로필, -C(O)Me, -C(O)NH2, =NH, 디플루오로메톡시, -S(O)2Me, -CO2H, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, RG1은 플루오로, 하이드록실, 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 수소이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 에틸(예를 들어, 2-하이드록시-1-프로필)이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 프로필(예를 들어, 2-하이드록시1-프로필 또는 1-하이드록시-2-프로필)이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 하이드록실로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C3 알킬이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 메틸이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 메틸이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 에틸(예를 들어, 2-하이드록시-1-프로필)이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 메틸이다.
일부 구현예에 있어서, R4B는 아미노 또는 1개의 질소 원자를 갖고 1-2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클릴이며; 여기서 RG는 플루오로, 하이드록실, 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, R4B는 이며; 여기서 고리 B는 각각 1-2개의 =O를 임의로 함유하고, 및 각각 플루오로, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 사이클로프로필, -CO2CH3, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 RG로 임의로 치환된, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐이다. 일부 구현예에 있어서, R4B는 이며; 여기서 고리 B는 각각 플루오로, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 사이클로프로필, -CO2CH3, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 RG로 임의로 치환된, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이다. 일부 구현예에 있어서, R4B는 이며; 여기서 고리 B는 각각 플루오로, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 RG로 임의로 치환된, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이다. 일부 구현예에 있어서, R4B는 이며; 여기서 고리 B는 각각 플루오로, 하이드록실, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 RG로 임의로 치환된, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 B는 아제티디닐이다.
일부 구현예에 있어서, 고리 B는 비치환된다.
일부 구현예에 있어서, 고리 B는 1개의 RG로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, RG는 플루오로이다. 일부 구현예에 있어서, RG는 시아노이다. 일부 구현예에 있어서, RG는 아미노이다. 일부 구현예에 있어서, RG는 하이드록실이다. 일부 구현예에 있어서, RG는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RG는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RG는 에틸이다. 일부 구현예에 있어서, RG는 -CO2CH3이다. 일부 구현예에 있어서, RG는 메톡시이다. 일부 구현예에 있어서, RG는 메톡시이다.
일부 구현예에 있어서, 고리 B는 2개의 RG로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 RG는 플루오로이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 RG는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 RG는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 하이드록실이고 다른 RG는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 하이드록실이고 다른 RG는 에틸이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 아미노이고 다른 RG는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 하이드록실이고 다른 RG는 사이클로프로필이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 플루오로이고 다른 RG1는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 하이드록실이고 다른 RG는 플루오로이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 하이드록실이고 다른 RG는 트리플루오로메틸이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 RG는 고리 A에 결합된 질소에 대해 파라인 고리 B의 위치에 결합된다.
일부 구현예에 있어서, 는 이며, 여기서 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG는 아제티딘의 3-위치에 부착된다. 일부 구현예에 있어서, 는 , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 는 , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 는 , , ,, , , , , , , ,, , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, Z는 O이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 NRx이다.
일부 구현예에 있어서, Rx는 수소이다.
일부 구현예에 있어서, Rx는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Rx는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Rx는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, Rx는 에틸이다. 일부 구현예에 있어서, Rx는 n-프로필이다. 일부 구현예에 있어서, Rx는 이소프로필이다.
일부 구현예에 있어서, Rx는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Rx는 C3-C4 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Rx는 사이클로프로필이다. 일부 구현예에 있어서, Rx는 사이클로부틸이다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 플루오로이고; m은 1 또는 2이고; R2는 C1-C6 알킬이고; 및 R3은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 플루오로이고; m은 1 또는 2이고; R2는 메틸이고; 및 R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 tert-부틸로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 플루오로이고; m은 1 또는 2이고; R2는 C1-C6 알킬이고; 및 R3은 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 플루오로이고; m은 1 또는 2이고; R2는 메틸이고; 및 R3은 트리플루오로메틸이다.
일부 구현예에 있어서, m은 2이고, 하나의 R4는 할로겐이고, 및 다른 R4는 -SO2(C1-C6 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, m은 2이고, 하나의 R4는 클로로이고, 및 다른 R4는 -SO2CH3이다.
일부 구현예에 있어서, m은 2이고, 하나의 R4는 C1-C6 알콕시이고, 및 다른 R4는 -C(=O)NRCRD이다.
일부 구현예에 있어서, m은 2이고, 하나의 R4는 메톡시이고, 및 다른 R4는 -C(O)NHCH3이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -CO2H, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2Me, -S(=O)(=NH)Me, -C(=O)Me, 5-6원 헤테로아릴, 및 비치환된 3-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 플루오로이고;
m은 1 또는 2이고;
R2는 C1-C6 알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬이고;
고리 A는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2Me, -S(=O)(=NH)Me, -C(=O)Me, 5-6원 헤테로아릴, 및 비치환된 3-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 플루오로이고;
m은 1 또는 2이고;
R2는 C1-C6 알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬이고;
고리 A는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2Me, -S(=O)(=NH)Me, -C(=O)Me, 5-6원 헤테로아릴, 및 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 플루오로, 시아노, 또는 메틸이고;
m은 1 또는 2이고;
R2는 C1-C3 알킬이고;
R3은 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;
고리 A는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2Me, -S(=O)(=NH)Me, -C(=O)Me, 5-6원 헤테로아릴, 및 비치환된 3-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 플루오로, 시아노, 또는 메틸이고;
m은 1 또는 2이고;
R2는 C1-C3 알킬이고;
R3은 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;
고리 A는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 -NHRB, 및 1-2개의 RG로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 O이고; 각각의 R1은 플루오로이고; m은 1 또는 2이고; R2는 C1-C6 알킬이고; 및 R3은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 O이고; 각각의 R1은 플루오로이고; m은 1 또는 2이고; R2는 메틸이고; 및 R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 tert-부틸로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, Z는 O이고; 각각의 R1은 플루오로이고; m은 1 또는 2이고; R2는 C1-C6 알킬이고; 및 R3은 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 O이고; 각각의 R1은 플루오로이고; m은 1 또는 2이고; R2는 메틸이고; 및 R3은 트리플루오로메틸이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 O이고; m은 2이고, 하나의 R4는 할로겐이고, 및 다른 R4는 -SO2(C1-C6 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, m은 2이고, 하나의 R4는 클로로이고, 및 다른 R4는 -SO2CH3이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 O이고; m은 2이고, 하나의 R4는 C1-C6 알콕시이고, 및 다른 R4는 -C(=O)NRCRD이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 O이고; m은 2이고, 하나의 R4는 메톡시이고, 및 다른 R4는 -C(O)NHCH3이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -CO2H, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2Me, -S(=O)(=NH)Me, -C(=O)Me, 5-6원 헤테로아릴, 및 비치환된 3-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 O이고;
각각의 R1은 플루오로이고;
m은 1 또는 2이고;
R2는 C1-C6 알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬이고;
고리 A는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2Me, -S(=O)(=NH)Me, -C(=O)Me, 5-6원 헤테로아릴, 및 비치환된 3-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 O이고;
각각의 R1은 플루오로이고;
m은 1 또는 2이고;
R2는 C1-C6 알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬이고;
고리 A는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2Me, -S(=O)(=NH)Me, -C(=O)Me, 5-6원 헤테로아릴, 및 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 O이고;
각각의 R1은 플루오로, 시아노, 또는 메틸이고;
m은 1 또는 2이고;
R2는 C1-C3 알킬이고;
R3은 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;
고리 A는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2Me, -S(=O)(=NH)Me, -C(=O)Me, 5-6원 헤테로아릴, 및 비치환된 3-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 O이고;
각각의 R1은 플루오로, 시아노, 또는 메틸이고;
m은 1 또는 2이고;
R2는 C1-C3 알킬이고;
R3은 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;
고리 A는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 -NHRB, 및 1-2개의 RG로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 NRx이고; 각각의 R1은 플루오로이고; m은 1 또는 2이고; R2는 C1-C6 알킬이고; 및 R3은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 NRx이고; 각각의 R1은 플루오로이고; m은 1 또는 2이고; R2는 메틸이고; 및 R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 tert-부틸로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, Z는 NRx이고; 각각의 R1은 플루오로이고; m은 1 또는 2이고; R2는 C1-C6 알킬이고; 및 R3은 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 O이고; 각각의 R1은 플루오로이고; m은 1 또는 2이고; R2는 메틸이고; 및 R3은 트리플루오로메틸이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 NRx이고; m은 2이고, 하나의 R4는 할로겐이고, 및 다른 R4는 -SO2(C1-C6 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, m은 2이고, 하나의 R4는 클로로이고, 및 다른 R4는 -SO2CH3이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 NRx이고; m은 2이고, 하나의 R4는 C1-C6 알콕시이고, 및 다른 R4는 -C(=O)NRCRD이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 NRx이고; m은 2이고, 하나의 R4는 메톡시이고, 및 다른 R4는 -C(O)NHCH3이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -CO2H, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2Me, -S(=O)(=NH)Me, -C(=O)Me, 5-6원 헤테로아릴, 및 비치환된 3-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 NRx이고;
각각의 R1은 플루오로이고;
m은 1 또는 2이고;
R2는 C1-C6 알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬이고;
고리 A는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2Me, -S(=O)(=NH)Me, -C(=O)Me, 5-6원 헤테로아릴, 및 비치환된 3-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 NRx이고;
각각의 R1은 플루오로이고;
m은 1 또는 2이고;
R2는 C1-C6 알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬이고;
고리 A는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2Me, -S(=O)(=NH)Me, -C(=O) Me, 5-6원 헤테로아릴, 및 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 NRx이고;
각각의 R1은 플루오로, 시아노, 또는 메틸이고;
m은 1 또는 2이고;
R2는 C1-C3 알킬이고;
R3은 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;
고리 A는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2Me, -S(=O)(=NH)Me, -C(=O) Me, 5-6원 헤테로아릴, 및 비치환된 3-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 NRx이고;
각각의 R1은 플루오로, 시아노, 또는 메틸이고;
m은 1 또는 2이고;
R2는 C1-C3 알킬이고;
R3은 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;
고리 A는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 -NHRB, 및 1-2개의 RG로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-A):
(I-A)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 여기서:
R1A는 할로겐이고;
R1B는 할로겐이거나 또는 부재하고(페닐 고리는 R1A로 단일치환됨);
R2는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 플루오로 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
고리 A1은 6원 헤테로아릴이고;
R4는 -NRARB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -CO2H, -NRARB, -C(=O)NRCRD, -SO2(NRERF), -SO2(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴, 및 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 R4는 요소 모이어티의 N 원자에 대해 파라인 고리 A1의 위치에 결합되고;
각각의 RA, RA1, RB, RB1, RC, RC1, RD, RD1, RE, 및 RF는 독립적으로 수소, 4-6원 헤테로사이클릴, C1-C6 할로알킬, 하이드록실로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬, 또는 하이드록실, 3-6원 사이클로알킬, -SO2(C1-C6 알킬), 및 -SO2(NH2)로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 RG는 플루오로, 시아노, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NRA1RB1, -C(=O)NRC1RD1, -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 고리 A1은 피리미디닐, 피리딜, 또는 피라졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A1은 피리미디닐이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A1은 피리딜이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A1은 피라졸릴이다.
일부 구현예에 있어서, 고리 A1은 5-피리미디닐, 3-피리딜, 또는 4-피라졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A1은 5-피리미디닐이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A1은 3-피리딜이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A1은 4-피라졸릴이다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 는 이며, 여기서: R4B는 -NRARB 및 1개의 질소 고리 구성원을 포함하고 1-2개의 독립적으로 선택되는 RG1로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 여기서 RG1은 플루오로, 하이드록실, 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 수소이다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 4-6원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 4-6원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 4원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 5원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 1,1-디옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 6원 헤테로사이클릴이다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C3 할로알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 하이드록실로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 3-6원 사이클로알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 비치환된 3-6원 사이클로알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 3원 사이클로알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 4원 사이클로알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 시스- 또는 트랜스-3-하이드록시사이클로부틸이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 5원 사이클로알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 6원 사이클로알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 3-6원 사이클로알킬이다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실, 3-6원 사이클로알킬, -SO2(C1-C6 알킬), 및 -SO2(NH2)로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 에틸(예를 들어, 2-하이드록시-1-프로필)이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 프로필(예를 들어, 2-하이드록시1-프로필 또는 1-하이드록시-2-프로필)이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 메틸이다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 하이드록실로 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C3 알킬이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 메틸이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 메틸이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 에틸(예를 들어, 2-하이드록시-1-프로필)이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 메틸이다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 3-6원 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 3-6원 사이클로알킬로 치환된 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 3-4원 사이클로알킬로 치환된 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 3-4원 사이클로알킬 및 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 사이클로프로필 및 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 사이클로프로필 및 하이드록실로 치환된 에틸, 예를 들어, 1-사이클로프로필-2-하이드록시에틸이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 3-6원 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 둘 다 3-6원 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(C1-C3 알킬)로 치환된 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2CH3로 치환된 C1-C3 알킬, 예를 들어, 1-(메틸설포닐)프로판-2-일이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 둘 다 -SO2(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(NH2)로 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(NH2)로 치환된 C1-C3 알킬, 예를 들어, 1-설파모일프로판-2-일이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C6 알킬 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(NH2)로 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 둘 다 -SO2(NH2)로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, R4B는 1개의 질소 고리 구성원을 포함하고 1-2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클릴이며; 여기서 RG는 플루오로, 하이드록실, 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, R4B는 이며; 여기서 고리 B는 각각 플루오로, 하이드록실, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 RG로 임의로 치환된, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 고리 B는 아제티디닐이다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 고리 B는 비치환된다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 고리 B는 1개의 RG로 치환된다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RG는 플루오로이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RG는 시아노이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RG는 하이드록실이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RG는 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RG는 메틸이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RG는 -CO2CH3이다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 고리 B는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 치환된다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 각각의 RG는 플루오로이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 각각의 RG는 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 각각의 RG는 메틸이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 하이드록실이고 다른 RG는 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 하이드록실이고 다른 RG는 메틸이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 플루오로이고 다른 RG는 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 플루오로이고 다른 RG는 메틸이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 하이드록실이고 다른 RG는 플루오로이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 하이드록실이고 다른 RG는 트리플루오로메틸이다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 는 이며, 여기서 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG는 아제티딘의 3-위치에 있다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 는 , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 는 , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-B):
(I-B)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 여기서:
R1A는 할로겐이고;
R1B는 할로겐이거나 또는 부재하고(페닐 고리는 R1A로 단일치환됨);
R2는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 플루오로 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
R4는 -NRARB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -CO2H, -NRARB, -C(=O)NRCRD, -SO2(NRERF), -SO2(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴, 및 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RA, RA1, RB, RB1, RC, RC1, RD, RD1, RE, 및 RF는 독립적으로 수소, 4-6원 헤테로사이클릴, C1-C6 할로알킬, 하이드록실로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬, 또는 하이드록실, 3-6원 사이클로알킬, -SO2(C1-C6 알킬), 및 -SO2(NH2)로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 RG는 플루오로, 시아노, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NRA1RB1, -C(=O)NRC1RD1, -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에 있어서, R1A 및 R1B는 각각 플루오로이다;
일부 구현예에 있어서, R2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 메틸이다.
일부 구현예에 있어서, R2는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 C1-C3 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 트리플루오로메틸이다.
일부 구현예에 있어서, R3은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 에틸이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 이소프로필이다.
일부 구현예에 있어서, R3은 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 C1-C3 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 트리플루오로메틸이다.
일부 구현예에 있어서, R3은 플루오로 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 1개 또는 2개의 플루오로로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 1개 또는 2개의 플루오로로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 비치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3 C3-C6 사이클로알킬은 사이클로프로필이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 사이클로프로필이다.
일부 구현예에 있어서, R4는 -NRARB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -NRARB로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -NRARB로 임의로 치환된 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 C1-C4 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 메틸이다.
일부 구현예에 있어서, R4는 C1-C6 알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 C1-C3 알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 메톡시이다.
일부 구현예에 있어서, R4는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 C1-C3 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 트리플루오로메틸이다.
일부 구현예에 있어서, R4는 하이드록실이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 시아노이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -CO2H이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 수소이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 에틸(예를 들어, 2-하이드록시-1-프로필)이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 프로필(예를 들어, 2-하이드록시1-프로필 또는 1-하이드록시-2-프로필)이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 하이드록실로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C3 알킬이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 메틸이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 메틸이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 에틸(예를 들어, 2-하이드록시-1-프로필)이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 메틸이다.
일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C3 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 4-6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 4-6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 4원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 5원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 1,1-디옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 6원 헤테로사이클릴이다.
일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 하이드록실로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 3-6원 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 비치환된 3-6원 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 3원 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 4원 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 시스- 또는 트랜스-3-하이드록시사이클로부틸이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 5원 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 6원 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 3-6원 사이클로알킬이다.
일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실, 3-6원 사이클로알킬, -SO2(C1-C6 알킬), 및 -SO2(NH2)로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 3-6원 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 3-6원 사이클로알킬로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 3-4원 사이클로알킬로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 3-4원 사이클로알킬 및 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 사이클로프로필 및 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 사이클로프로필 및 하이드록실로 치환된 에틸, 예를 들어, 1-사이클로프로필-2-하이드록시에틸이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 3-6원 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 둘 다 3-6원 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(C1-C3 알킬)로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2CH3로 치환된 C1-C3 알킬, 예를 들어, 1-(메틸설포닐)프로판-2-일이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 둘 다 -SO2(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(NH2)로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(NH2)로 치환된 C1-C3 알킬, 예를 들어, 1-설파모일프로판-2-일이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C6 알킬 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(NH2)로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 둘 다 -SO2(NH2)로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 -C(=O)NRCRD이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD는 각각 수소이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD 중 하나는 수소이고 RC 및 RD 중 다른 하나는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD 중 하나는 수소이고 RC 및 RD 중 다른 하나는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD 중 하나는 수소이고 RC 및 RD 중 다른 하나는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD는 각각 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD는 각각 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD는 각각 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD 중 하나는 수소이고 RC 및 RD 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD는 각각 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RC 및 RD 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-6원 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티딘 또는 피페라진을 형성한다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 -SO2(NRERF)이다. 일부 구현예에 있어서, RE 및 RF는 각각 수소이다. 일부 구현예에 있어서, RE 및 RF 중 하나는 수소이고 RE 및 RF 중 다른 하나는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RE 및 RF 중 하나는 수소이고 RE 및 RF 중 다른 하나는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RE 및 RF는 각각 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RE 및 RF는 각각 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RE 및 RF는 각각 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RE 및 RF 중 하나는 수소이고 RE 및 RF 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RE 및 RF는 각각 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RE 및 RF 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RE 및 RF 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 구현예에 있어서, R4는 -SO2(C1-C6 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -SO2(C1-C3 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -SO2Me이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -SO2Et이다.
일부 구현예에 있어서, R4는 -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -S(=O)(=NH)(C1-C4 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -S(=O)(=NH)Me이다.
일부 구현예에 있어서, R4는 -C(=O)(C1-C6 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -C(=O)(C1-C3 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -C(=O)Me이다.
일부 구현예에 있어서, R4는 -CO2(C1-C6 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -CO2(C1-C3 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -CO2Me이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 C1-C6 알킬로 치환된 5-6원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 5-6원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 및 티아트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, R4는 피라졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 메틸로 치환된 테트라졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 피라졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 비치환된 피라졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 1-피라졸릴이다.
일부 구현예에 있어서, R4는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 1개의 RG로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴이다.
일부 구현예에 있어서, RG는 플루오로이다. 일부 구현예에 있어서, RG는 시아노이다. 일부 구현예에 있어서, RG는 하이드록실이다. 일부 구현예에 있어서, RG는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RG는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RG는 메틸이다.
일부 구현예에 있어서, RG는 C1-C6 알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, RG는 C1-C3 알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, RG는 메톡시이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 -NRA1RB1이다. 일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1은 각각 수소이다. 일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1 중 하나는 수소이고 RA1 및 RB1 중 다른 하나는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1 중 하나는 수소이고 RA1 및 RB1 중 다른 하나는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1 중 하나는 수소이고 RA1 및 RB1 중 다른 하나는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1은 각각 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1은 각각 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1은 각각 메틸이다.
일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1 중 하나는 수소이고 RA1 및 RB1 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1은 각각 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RA1 및 RB1 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 -C(=O)NRC1RD1이다. 일부 구현예에 있어서, RC1 및 RD1은 각각 수소이다. 일부 구현예에 있어서, RC1 및 RD1 중 하나는 수소이고 RC1 및 RD1 중 다른 하나는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC1 및 RD1 중 하나는 수소이고 RC1 및 RD1 중 다른 하나는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC1 및 RD1 중 하나는 수소이고 RC1 및 RD1 중 다른 하나는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RC1 및 RD1은 각각 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC1 및 RD1은 각각 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RC1 및 RD1 중 하나는 수소이고 RC1 및 RD1 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC1 및 RD1은 각각 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC1 및 RD1 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RC1 및 RD1 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 -CO2(C1-C6 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 -CO2CH3이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 트리플루오로메틸이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 사이클로프로필이다.
일부 구현예에 있어서, RG는 -CO2H이다.
일부 구현예에 있어서, R4 3-6원 헤테로사이클릴은 5-6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, R4 3-6원 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 아제티딘-2-온일, 모르폴리닐, 피페라지닐, 또는 테트라하이드로피라닐이다. 일부 구현예에 있어서, R4 3-6원 헤테로사이클릴은 1-아제티디닐, 1-아제티딘-2-온일, 1-피페라지닐, 1-모르폴리닐, 또는 4-테트라하이드로피라닐이다.
일부 구현예에 있어서, R4는 비치환된 3-6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 5-6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 아제티디닐, 모르폴리닐, 또는 테트라하이드로피라닐이다.
일부 구현예에 있어서, R4는 , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, R4는 -NRARB 및 1개의 질소 고리 구성원을 포함하고 1-2개의 독립적으로 선택되는 RG1로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클릴로부터 선택되며; 여기서 RG1은 플루오로, 하이드록실, 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 수소이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 에틸(예를 들어, 2-하이드록시-1-프로필)이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 프로필(예를 들어, 2-하이드록시1-프로필 또는 1-하이드록시-2-프로필)이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 하이드록실로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C3 알킬이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 메틸이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 메틸이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 에틸(예를 들어, 2-하이드록시-1-프로필)이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 메틸이다.
일부 구현예에 있어서, R4는 1개의 질소 고리 구성원을 포함하고 1-2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클릴이며; 여기서 RG는 플루오로, 하이드록실, 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-C):
(I-C)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 여기서:
R1A는 할로겐이고;
R1B는 할로겐이거나 또는 부재하고(페닐 고리는 R1A로 단일치환됨);
R2는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 1개 또는 2개의 플루오로로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -CO2H, -NRARB, -C(=O)NRCRD, -SO2(NRERF), -SO2(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), 5-6원 헤테로아릴, 및 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RA, RA1, RB, RB1, RC, RC1, RD, RD1, RE, 및 RF는 독립적으로 수소 또는 하이드록실, C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 RG는 플루오로, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NRA1RB1, -C(=O)NRC1RD1, 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-D):
(I-D)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 여기서:
R1A는 할로겐이고;
R1B는 할로겐이거나 또는 부재하고(페닐 고리는 R1A로 단일치환됨);
R2는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 1개 또는 2개의 플루오로로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -CO2H, -NRARB, -C(=O)NRCRD, -SO2(NRERF), -SO2(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), 5-6원 헤테로아릴, 및 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RA, RA1, RB, RB1, RC, RC1, RD, RD1, RE, 및 RF는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬이거나; 또는
RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 RG는 플루오로, 시아노, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NRA1RB1, -C(=O)NRC1RD1, -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-E):
(I-E)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 여기서:
R1A는 할로겐이고;
R1B는 할로겐이거나 또는 부재하고(페닐 고리는 R1A로 단일치환됨);
R2는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 1개 또는 2개의 플루오로로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -CO2H, -NRARB, -C(=O)NRCRD, -SO2(NRERF), -SO2(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), 5-6원 헤테로아릴, 및 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RA, RA1, RB, RB1, RC, RC1, RD, RD1, RE, 및 RF는 독립적으로 수소 또는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬이거나; 또는
RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 RG는 플루오로, 시아노, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NRA1RB1, -C(=O)NRC1RD1, -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-F):
(I-F)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 여기서:
R1A는 할로겐이고;
R1B는 할로겐이거나 또는 부재하고(페닐 고리는 R1A로 단일치환됨);
R2는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 1개 또는 2개의 플루오로로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -CO2H, -NRARB, -C(=O)NRCRD, -SO2(NRERF), -SO2(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), 5-6원 헤테로아릴, 및 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RA, RA1, RB, RB1, RC, RC1, RD, RD1, RE, 및 RF는 독립적으로 수소 또는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬이거나; 또는
RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 RG는 플루오로, 시아노, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NRA1RB1, -C(=O)NRC1RD1, -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 화합물은 하기가 아니다.
.
일부 구현예는 화학식 (I-F)의 화합물을 제공하며, 여기서 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 아니다:
및 .
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-G):
(I-G)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 여기서:
R1A는 할로겐이고;
R1B는 할로겐이거나 또는 부재하고(페닐 고리는 R1A로 단일치환됨);
R2는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 1개 또는 2개의 플루오로로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -CO2H, -NRARB, -C(=O)NRCRD, -SO2(NRERF), -SO2(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), 5-6원 헤테로아릴, 및 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RA, RA1, RB, RB1, RC, RC1, RD, RD1, RE, 및 RF는 독립적으로 수소 또는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬이거나; 또는
RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 RG는 플루오로, 시아노, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NRA1RB1, -C(=O)NRC1RD1, -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -CO2H로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-H):
(I-H)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 여기서:
R1A는 할로겐이고;
R1B는 할로겐, 시아노, 사이클로프로필이거나, 또는 부재하고(페닐 고리는 R1A로 단일치환됨);
R2는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬, 하이드록실 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, -NRARB, 및 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-9원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RA, RB, RC1, 및 RD1은 독립적으로 수소, 4-6원 헤테로사이클릴, 하이드록실 또는 -C(=O)NRB2RC2로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, -C(=O)O(C1-C6 알킬), 또는 C1-C6 할로알킬이고;
각각의 RA2, RB2, 및 RC2는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 RG는 플루오로, 하이드록실, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, =NRA2, -C(=O)NRC1RD1, C1-C6 할로알콕시, -SO2(C1-C6 알킬), 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-J):
(I-J)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 여기서:
Rx는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
R1A는 할로겐이고;
R1B는 할로겐이거나 또는 부재하고(페닐 고리는 R1A로 단일치환됨);
R2는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 플루오로 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
고리 A1은 6원 헤테로아릴이고;
R4는 -NRARB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -CO2H, -NRARB, -C(=O)NRCRD, -SO2(NRERF), -SO2(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴, 및 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원의 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 R4는 요소 모이어티의 N 원자에 대해 파라인 고리 A1의 위치에 결합되고;
각각의 RA, RA1, RB, RB1, RC, RC1, RD, RD1, RE, 및 RF는 독립적으로 수소, 4-6원 헤테로사이클릴, C1-C6 할로알킬, 하이드록실로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬, 또는 하이드록실, 3-6원 사이클로알킬, -SO2(C1-C6 알킬), 및 -SO2(NH2)로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 RG는 플루오로, 시아노, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NRA1RB1, -C(=O)NRC1RD1, -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 고리 A1은 피리미디닐, 피리딜, 또는 피라졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A1은 피리미디닐이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A1은 피리딜이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A1은 피라졸릴이다.
일부 구현예에 있어서, 고리 A1은 5-피리미디닐, 3-피리딜, 또는 4-피라졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A1은 5-피리미디닐이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A1은 3-피리딜이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 A1은 4-피라졸릴이다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 는 이며, 여기서: R4B는 -NRARB 및 1개의 질소 고리 구성원을 포함하고 1-2개의 독립적으로 선택되는 RG1로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 여기서 RG1은 플루오로, 하이드록실, 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 수소이다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 4-6원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 4-6원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 4원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 5원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 1,1-디옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 6원 헤테로사이클릴이다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C3 할로알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 하이드록실로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 3-6원 사이클로알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 비치환된 3-6원 사이클로알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 3원 사이클로알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 4원 사이클로알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 시스- 또는 트랜스-3-하이드록시사이클로부틸이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 5원 사이클로알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 6원 사이클로알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 3-6원 사이클로알킬이다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실, 3-6원 사이클로알킬, -SO2(C1-C6 알킬), 및 -SO2(NH2)로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 에틸(예를 들어, 2-하이드록시-1-프로필)이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 프로필(예를 들어, 2-하이드록시1-프로필 또는 1-하이드록시-2-프로필)이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 메틸이다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 하이드록실로 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C3 알킬이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 메틸이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 메틸이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 에틸(예를 들어, 2-하이드록시-1-프로필)이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 메틸이다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 3-6원 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 3-6원 사이클로알킬로 치환된 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 3-4원 사이클로알킬로 치환된 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 3-4원 사이클로알킬 및 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 사이클로프로필 및 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 사이클로프로필 및 하이드록실로 치환된 에틸, 예를 들어, 1-사이클로프로필-2-하이드록시에틸이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 3-6원 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 둘 다 3-6원 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(C1-C3 알킬)로 치환된 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2CH3로 치환된 C1-C3 알킬, 예를 들어, 1-(메틸설포닐)프로판-2-일이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 둘 다 -SO2(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(NH2)로 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(NH2)로 치환된 C1-C3 알킬, 예를 들어, 1-설파모일프로판-2-일이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C6 알킬 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(NH2)로 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 둘 다 -SO2(NH2)로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, R4B는 1개의 질소 고리 구성원을 포함하고 1-2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클릴이며; 여기서 RG는 플루오로, 하이드록실, 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, R4B는 이며; 여기서 고리 B는 각각 플루오로, 하이드록실, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 RG로 임의로 치환된, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 고리 B는 아제티디닐이다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 고리 B는 비치환된다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 고리 B는 1개의 RG로 치환된다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RG는 플루오로이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RG는 시아노이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RG는 하이드록실이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RG는 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RG는 메틸이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RG는 -CO2CH3이다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 고리 B는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 치환된다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 각각의 RG는 플루오로이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 각각의 RG는 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 각각의 RG는 메틸이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 하이드록실이고 다른 RG는 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 하이드록실이고 다른 RG는 메틸이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 플루오로이고 다른 RG는 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 플루오로이고 다른 RG는 메틸이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 하이드록실이고 다른 RG는 플루오로이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 하이드록실이고 다른 RG는 트리플루오로메틸이다.
화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 는 이며, 여기서 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG는 아제티딘의 3-위치에 있다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 는 , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, 는 , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-K):
(I-K)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 여기서:
Rx는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
R1A는 할로겐이고;
R1B는 할로겐이거나 또는 부재하고(페닐 고리는 R1A로 단일치환됨);
R2는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 플루오로 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
R4는 -NRARB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -CO2H, -NRARB, -C(=O)NRCRD, -SO2(NRERF), -SO2(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴, 및 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원의 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RA, RA1, RB, RB1, RC, RC1, RD, RD1, RE, 및 RF는 독립적으로 수소 , 4-6원 헤테로사이클릴, C1-C6 할로알킬, 하이드록실로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬, 또는 하이드록실, 3-6원 사이클로알킬, -SO2(C1-C6 알킬), 및 -SO2(NH2)로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 RG는 플루오로, 시아노, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NRA1RB1, -C(=O)NRC1RD1, -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에 있어서, R1A 및 R1B는 각각 플루오로이다;
일부 구현예에 있어서, R2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 메틸이다.
일부 구현예에 있어서, R2는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 C1-C3 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 트리플루오로메틸이다.
일부 구현예에 있어서, R3은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 에틸이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 이소프로필이다.
일부 구현예에 있어서, R3은 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 C1-C3 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 트리플루오로메틸이다.
일부 구현예에 있어서, R3은 플루오로 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 1개 또는 2개의 플루오로로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 1개 또는 2개의 플루오로로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 비치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3 C3-C6 사이클로알킬은 사이클로프로필이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 사이클로프로필이다.
일부 구현예에 있어서, R4는 -NRARB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -NRARB로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -NRARB로 임의로 치환된 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 C1-C4 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 메틸이다.
일부 구현예에 있어서, R4는 C1-C6 알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 C1-C3 알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 메톡시이다.
일부 구현예에 있어서, R4는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 C1-C3 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 트리플루오로메틸이다.
일부 구현예에 있어서, R4는 하이드록실이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 시아노이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -CO2H이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 수소이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 에틸(예를 들어, 2-하이드록시-1-프로필이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 프로필(예를 들어, 2-하이드록시1-프로필 또는 1-하이드록시-2-프로필)이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 하이드록실로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C3 알킬이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 메틸이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 메틸이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 에틸(예를 들어, 2-하이드록시-1-프로필)이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 메틸이다.
일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C3 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 4-6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 4-6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 4원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 5원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (I-A)의 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 1,1-디옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 6원 헤테로사이클릴이다.
일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 하이드록실로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 3-6원 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 비치환된 3-6원 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 3원 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 4원 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 시스- 또는 트랜스-3-하이드록시사이클로부틸이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 5원 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 6원 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 3-6원 사이클로알킬이다.
일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실, 3-6원 사이클로알킬, -SO2(C1-C6 알킬), 및 -SO2(NH2)로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 3-6원 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 3-6원 사이클로알킬로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 3-4원 사이클로알킬로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 3-4원 사이클로알킬 및 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 사이클로프로필 및 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 사이클로프로필 및 하이드록실로 치환된 에틸, 예를 들어, 1-사이클로프로필-2-하이드록시에틸이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 3-6원 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 둘 다 3-6원 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(C1-C3 알킬)로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2CH3로 치환된 C1-C3 알킬, 예를 들어, 1-(메틸설포닐)프로판-2-일이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 둘 다 -SO2(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(NH2)로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(NH2)로 치환된 C1-C3 알킬, 예를 들어, 1-설파모일프로판-2-일이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C6 알킬 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(NH2)로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 둘 다 -SO2(NH2)로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 -C(=O)NRCRD이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD는 각각 수소이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD 중 하나는 수소이고 RC 및 RD 중 다른 하나는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD 중 하나는 수소이고 RC 및 RD 중 다른 하나는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD 중 하나는 수소이고 RC 및 RD 중 다른 하나는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD는 각각 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD는 각각 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD는 각각 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD 중 하나는 수소이고 RC 및 RD 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD는 각각 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RC 및 RD 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-6원 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 구현예에 있어서, RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티딘 또는 피페라진을 형성한다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 -SO2(NRERF)이다. 일부 구현예에 있어서, RE 및 RF는 각각 수소이다. 일부 구현예에 있어서, RE 및 RF 중 하나는 수소이고 RE 및 RF 중 다른 하나는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RE 및 RF 중 하나는 수소이고 RE 및 RF 중 다른 하나는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RE 및 RF는 각각 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RE 및 RF는 각각 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RE 및 RF는 각각 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RE 및 RF 중 하나는 수소이고 RE 및 RF 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RE 및 RF는 각각 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RE 및 RF 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RE 및 RF 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 구현예에 있어서, R4는 -SO2(C1-C6 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -SO2(C1-C3 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -SO2Me이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -SO2Et이다.
일부 구현예에 있어서, R4는 -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -S(=O)(=NH)(C1-C4 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -S(=O)(=NH)Me이다.
일부 구현예에 있어서, R4는 -C(=O)(C1-C6 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -C(=O)(C1-C3 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -C(=O)Me이다.
일부 구현예에 있어서, R4는 -CO2(C1-C6 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -CO2(C1-C3 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -CO2Me이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 C1-C6 알킬로 치환된 5-6원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 5-6원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 및 티아트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, R4는 피라졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 메틸로 치환된 테트라졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 피라졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 비치환된 피라졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 R4는 1-피라졸릴이다.
일부 구현예에 있어서, R4는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 1개의 RG로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴이다.
일부 구현예에 있어서, RG는 플루오로이다. 일부 구현예에 있어서, RG는 시아노이다. 일부 구현예에 있어서, RG는 하이드록실이다. 일부 구현예에 있어서, RG는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RG는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RG는 메틸이다.
일부 구현예에 있어서, RG는 C1-C6 알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, RG는 C1-C3 알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, RG는 메톡시이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 -NRA1RB1이다. 일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1은 각각 수소이다. 일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1 중 하나는 수소이고 RA1 및 RB1 중 다른 하나는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1 중 하나는 수소이고 RA1 및 RB1 중 다른 하나는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1 중 하나는 수소이고 RA1 및 RB1 중 다른 하나는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1은 각각 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1은 각각 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1은 각각 메틸이다.
일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1 중 하나는 수소이고 RA1 및 RB1 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1은 각각 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA1 및 RB1 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RA1 및 RB1 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 -C(=O)NRC1RD1이다. 일부 구현예에 있어서, RC1 및 RD1은 각각 수소이다. 일부 구현예에 있어서, RC1 및 RD1 중 하나는 수소이고 RC1 및 RD1 중 다른 하나는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC1 및 RD1 중 하나는 수소이고 RC1 및 RD1 중 다른 하나는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC1 및 RD1 중 하나는 수소이고 RC1 및 RD1 중 다른 하나는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RC1 및 RD1은 각각 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC1 및 RD1은 각각 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RC1 및 RD1 중 하나는 수소이고 RC1 및 RD1 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC1 및 RD1은 각각 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RC1 및 RD1 중 하나는 C1-C6 알킬이고 RC1 및 RD1 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 -CO2(C1-C6 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 -CO2CH3이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 트리플루오로메틸이다.
일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RG는 사이클로프로필이다.
일부 구현예에 있어서, RG는 -CO2H이다.
일부 구현예에 있어서, R4 3-6원 헤테로사이클릴은 5-6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, R4 3-6원 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 아제티딘-2-온일, 모르폴리닐, 피페라지닐, 또는 테트라하이드로피라닐이다. 일부 구현예에 있어서, R4 3-6원 헤테로사이클릴은 1-아제티디닐, 1-아제티딘-2-온일, 1-피페라지닐, 1-모르폴리닐, 또는 4-테트라하이드로피라닐이다.
일부 구현예에 있어서, R4는 비치환된 3-6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 5-6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 아제티디닐, 모르폴리닐, 또는 테트라하이드로피라닐이다.
일부 구현예에 있어서, R4는 , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, R4는 -NRARB 및 1개의 질소 고리 구성원을 포함하고 1-2개의 독립적으로 선택되는 RG1로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클릴로부터 선택되며; 여기서 RG1은 플루오로, 하이드록실, 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 수소이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 에틸(예를 들어, 2-하이드록시-1-프로필)이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 프로필(예를 들어, 2-하이드록시-1-프로필 또는 1-하이드록시-2-프로필)이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 하이드록실로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C3 알킬이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 메틸이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 메틸이고 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 에틸(예를 들어, 2-하이드록시-1-프로필)이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RA 및 RB는 각각 메틸이다.
일부 구현예에 있어서, R4는 1개의 질소 고리 구성원을 포함하고 1-2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클릴이며; 여기서 RG는 플루오로, 하이드록실, 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-L):
(I-L)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 여기서:
Rx는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
R1A는 할로겐이고;
R1B는 할로겐이거나 또는 부재하고(페닐 고리는 R1A로 단일치환됨);
R2는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 1개 또는 2개의 플루오로로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -CO2H, -NRARB, -C(=O)NRCRD, -SO2(NRERF), -SO2(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), 5-6원 헤테로아릴, 및 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RA, RA1, RB, RB1, RC, RC1, RD, RD1, RE, 및 RF는 독립적으로 수소 또는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬이거나; 또는
RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 RG는 플루오로, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NRA1RB1, -C(=O)NRC1RD1, 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-M):
(I-M)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 여기서:
Rx는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
R1A는 할로겐이고;
R1B는 할로겐이거나 또는 부재하고(페닐 고리는 R1A로 단일치환됨);
R2는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 1개 또는 2개의 플루오로로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록실, 시아노 -CO2H, -NRARB, -C(=O)NRCRD, -SO2(NRERF), -SO2(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), 5-6원 헤테로아릴, 및 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RA, RA1, RB, RB1, RC, RC1, RD, RD1, RE, 및 RF는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬이거나; 또는
RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 RG는 플루오로, 시아노, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NRA1RB1, -C(=O)NRC1RD1, -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-N):
(I-N)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 여기서:
Rx는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
R1A는 할로겐이고;
R1B는 할로겐이거나 또는 부재하고(페닐 고리는 R1A로 단일치환됨);
R2는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 1개 또는 2개의 플루오로로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -CO2H, -NRARB, -C(=O)NRCRD, -SO2(NRERF), -SO2(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), 5-6원 헤테로아릴, 및 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RA, RA1, RB, RB1, RC, RC1, RD, RD1, RE, 및 RF는 독립적으로 수소 또는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬이거나; 또는
RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 RG는 플루오로, 시아노, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NRA1RB1, -C(=O)NRC1RD1, -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-O):
(I-O)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 여기서:
Rx는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
R1A는 할로겐이고;
R1B는 할로겐이거나 또는 부재하고(페닐 고리는 R1A로 단일치환됨);
R2는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 1개 또는 2개의 플루오로로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -CO2H, -NRARB, -C(=O)NRCRD, -SO2(NRERF), -SO2(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), 5-6원 헤테로아릴, 및 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RA, RA1, RB, RB1, RC, RC1, RD, RD1, RE, 및 RF는 독립적으로 수소 또는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬이거나; 또는
RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 RG는 플루오로, 시아노, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NRA1RB1, -C(=O)NRC1RD1, -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-P):
(I-P)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 여기서:
Rx는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
R1A는 할로겐이고;
R1B는 할로겐이거나 또는 부재하고(페닐 고리는 R1A로 단일치환됨);
R2는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 1개 또는 2개의 플루오로로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -CO2H, -NRARB, -C(=O)NRCRD, -SO2(NRERF), -SO2(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), 5-6원 헤테로아릴, 및 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RA, RA1, RB, RB1, RC, RC1, RD, RD1, RE, 및 RF는 독립적으로 수소 또는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬이거나; 또는
RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 RG는 플루오로, 시아노, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NRA1RB1, -C(=O)NRC1RD1, -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-Q):
(I-Q)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 여기서:
Rx는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
R1A는 할로겐이고;
R1B는 할로겐, 시아노, 사이클로프로필이거나, 또는 부재하고(페닐 고리는 R1A로 단일치환됨);
R2는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬, 하이드록실 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, -NRARB, 및 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-9원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RA, RB, RC1, 및 RD1은 독립적으로 수소, 4-6원 헤테로사이클릴, 하이드록실 또는 -C(=O)NRB2RC2로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, -C(=O)O(C1-C6 알킬), 또는 C1-C6 할로알킬이고;
각각의 RA2, RB2, 및 RC2는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 RG는 플루오로, 하이드록실, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, =NRA2, -C(=O)NRC1RD1, C1-C6 할로알콕시, -SO2(C1-C6 알킬), 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 여기서 R3, R4, 및 고리 A는 본원에 기재된 바와 같고; 및 여기서 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 아니다:
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 여기서 R3, R4, 및 고리 A는 본원에 기재된 바와 같고; 및 여기서 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 아니다:
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 여기서 R3, R4, 및 고리 A는 본원에 기재된 바와 같고; 및 여기서 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 아니다:
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 여기서 R3, R4, 및 고리 A는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 여기서 R3, R4, 및 고리 A는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 여기서 R3, R4, 및 고리 A는 본원에 기재된 바와 같다.
비-제한적인 예시적 화합물
일부 구현예에 있어서, 화합물은 실시예 1-195의 화합물(예를 들어, 화합물 1-276)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에 있어서, 화합물은 표 A에 기술된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에 있어서, 화합물은 표 B에 기술된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에 있어서, 화합물은 표 C에 기술된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에 있어서, 화합물은 표 D에 기술된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
약제학적 조성물 및 투여
일반
일부 구현예에 있어서, 화학적 엔티티(예를 들어, PI3Kα를 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)는 화학적 엔티티 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 및 임의로 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가적인 치료제를 포함하는 약제학적 조성물로 투여된다.
일부 구현예에 있어서, 화학적 엔티티는 하나 이상의 통상적인 약제학적 부형제와 조합하여 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자가-유화 약물 전달 시스템(SEDDS; self-emulsifying drug delivery system), 예컨대, d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 약제학적 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 예컨대, Tween, 폴록사머 또는 기타 유사한 중합체성 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대, 포스페이트, 트리스, 글리신, 소르빈산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 설페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐-클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 공중합체, 및 양모 지방을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 사이클로덱스트린, 예컨대, α-, β, 및 γ-사이클로덱스트, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예컨대, 2- 및 3-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는, 하이드록시알킬사이클로덱스트린, 또는 기타 용해된 유도체 또한 본원에 기재된 화합물의 전달을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 화학적 엔티티를 0.005% 내지 100% 범위로 함유하고 나머지는 약제학적으로 허용가능한 부형제로 구성되는 투여 형태 또는 조성물이 제조될 수 있다. 고려되는 조성물은 본원에 제공된 화학적 엔티티를 0.001%-100%, 일 구현예에서는 0.1-95%, 또 다른 구현예에서는 75-85%, 추가 구현예에서는 20-80% 함유할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있거나, 명백할 것이며; 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)을 참조한다.
투여 경로 및 조성물 구성요소
일부 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화학적 엔티티 또는 이의 약제학적 조성물은 임의의 허용되는 투여 경로에 의해 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 허용가능한 투여 경로는 협측, 피부, 자궁경내, 부비동내, 기관내, 장내, 경막외, 간질, 복부내, 동맥내, 기관지내, 활액낭내, 뇌내, 수조내, 관상동맥내, 피내, 선관내, 십이지장내, 경막내, 표피내, 식도내, 위내, 치은내, 회장내, 림프내, 골수내, 뇌막내, 근육내, 난소내, 복강내, 전립선내, 폐내, 부비강내(intrasinal), 척수내, 윤활막내, 고환내, 척추강내, 세뇨관내, 종양내, 자궁내, 혈관내, 정맥내, 비강, 비위, 경구, 비경구, 경피(percutaneous), 경막외, 직장, 호흡기(흡입), 피하, 설하, 점막하, 국소, 경피(transdermal), 경점막, 경기관, 요관, 요도 및 질을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정한 구현예에 있어서, 바람직한 투여 경로는 비경구(예를 들어, 종양내)이다.
조성물은 비경구 투여용으로 제형화될 수 있으며, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 또는 심지어 복강내 경로를 통한 주사용으로 제형화될 수 있다. 전형적으로, 이러한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액과 같은, 주사용으로 제조될 수 있고; 주사 전에 액체를 첨가하여 용액 또는 현탁액을 제조하는 데 사용하기에 적합한 고체 형태로도 제조될 수 있으며; 및 조제물은 또한 유화될 수도 있다. 이러한 제형의 제조는 본 개시내용에 비추어 통상의 기술자에게 공지될 것이다.
주사용으로 적합한 약제학적 형태는 멸균 수용액 또는 분산액; 참기름, 낙화생유, 또는 수성 프로필렌 글리콜을 포함하는 제형; 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에 형태는 멸균되어야 하며 쉽게 주사할 수 있을 정도로 유동성이 있어야 한다. 또한 생산 및 보관 조건 하에서도 안정해야 하며 박테리아 및 곰팡이와 같은, 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다.
담체는 또한, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수도 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은, 코팅의 사용, 분산의 경우 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등과 같은, 다양한 항균제 및 항진균제에 의해 이루어질 수 있다. 많은 경우, 등장화제, 예를 들어, 당류 또는 소듐 클로라이드를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 장기간 흡수는 흡수 지연제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 사용하여 이루어질 수 있다.
멸균 주사용 용액은 필요한 양의 활성 화합물을, 필요에 따라, 상기에 열거된 다양한 기타 성분과 함께 적절한 용매에 혼입시킨 다음, 여과 멸균하여 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균 활성 성분을 기본 분산 매질 및 상기에 열거된 것들 중 필요한 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입하여 제조된다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 선호되는 제조 방법은 진공-건조 및 동결-건조 기술이며, 이는 그 이전에 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분에 더해, 임의의 추가적인 바람직한 성분의 분말을 생성한다.
종양내 주사는, 예를 들어, Lammers 등,“Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems” Neoplasia. 2006, 10, 788-795에 논의되어 있다.
겔, 크림, 관장제, 또는 직장 좌제와 같은 직장 조성물에 사용가능한 약제학적으로 허용가능한 부형제는, 제한 없이, 코코아 버터 글리세리드, 합성 중합체, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈, (PEG 연고와 같은) PEG, 글리세린, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 폴록사머, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르 혼합물, 바셀린, 무수 라놀린, 상어 간유, 소듐 사카리네이트, 멘톨, 스위트 아몬드 오일, 소르비톨, 소듐 벤조에이트, 아녹시드(anoxid) SBN, 바닐라 에센셜 오일, 에어로졸, 페녹시에탄올 중 파라벤, 소듐 메틸 p-옥시벤조에이트, 소듐 프로필 p-옥시벤조에이트, 디에틸아민, 카르보머, 카르보폴, 메틸옥시벤조에이트, 마크로골 세토스테아릴 에테르, 코코일 카프릴로카프레이트, 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 액체 파라핀, 잔탄 검, 카르복시-메타바이설파이트, 소듐 에데테이트, 소듐 벤조에이트, 포타슘 메타바이설파이트, 그레이프프루트 종자 추출물, 메틸 설포닐 메탄(MSM; methyl sulfonyl methane), 락트산, 글리신, 비타민, 예컨대, 비타민 A 및 E 및 포타슘 아세테이트 중 임의의 하나 이상을 포함한다.
특정한 구현예에 있어서, 좌제는 본원에 기재된 화학적 엔티티를 주변 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 직장에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 비-자극성의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예컨대, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조될 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 직장 투여를 위한 조성물은 관장제의 형태이다.
다른 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 경구 투여(예를 들어, 고체 또는 액체 투여 형태)를 통해 소화관 또는 GI 관으로의 국소 전달에 적합하다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 화학적 엔티티는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대, 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는: a) 충전제 또는 증량제, 예컨대, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아, c) 보습제(humectant), 예컨대, 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대, 한천, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 실리케이트, 및 소듐 카르보네이트, e) 용해 지연제, 예컨대, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대, 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제(wetting agent), 예컨대, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대, 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수도 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 이러한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 이용될 수도 있다.
일 구현예에 있어서, 조성물은 알약 또는 정제와 같은 단위 투여 형태의 형태를 취할 것이며 따라서 조성물은 본원에 제공된 화학적 엔티티와 함께, 희석제, 예컨대, 락토스, 수크로스, 디칼슘 포스페이트 등; 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 등; 및 결합제, 예컨대, 전분, 아카시아 검, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체 등을 함유할 수 있다. 또 다른 고체 투여 형태에서, 분말, 마룸(marume), 용액 또는 현탁액(예를 들어, 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일, PEG, 폴록사머 124 또는 트리글리세리드 중)은 캡슐(젤라틴 또는 셀룰로오스 기반 캡슐)에 캡슐화된다. 본원에 제공된 하나 이상의 화학적 엔티티 또는 추가적인 활성제가 물리적으로 분리되어 있는 단위 투여 형태; 예를 들어, 각각의 약물의 과립이 포함된 캡슐(또는 캡슐 내 정제); 2-층 정제; 2-구획 겔 캡 등이 또한 고려된다. 장용 코팅 또는 지연 방출 경구 투여 형태 또한 고려된다.
다른 생리학적으로 허용가능한 화합물은 미생물의 성장 또는 작용을 방지하는 데 특히 유용한 습윤제, 유화제, 분산제 또는 보존제를 포함한다. 다양한 보존제가 공지되어 있으며, 예를 들어, 페놀 및 아스코르브산을 포함한다.
특정한 구현예에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 부형제는 멸균되어 일반적으로 바람직하지 않은 물질을 함유하지 않는다. 이들 조성물은 종래의 공지된 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다. 다양한 경구 투여 형태, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대, 정제 및 캡슐의 경우 멸균성은 요구되지 않는다. USP/NF 표준이 일반적으로 충분하다.
특정한 구현예에 있어서, 고체 경구 투여 형태는 화학적으로 및/또는 구조적으로 조성물이 화학적 엔티티를 위 또는 하부 GI; 예를 들어, 상행 결장 및/또는 횡행 결장 및/또는 원위 결장 및/또는 소장으로 전달하는 성향을 갖도록 하는 하나 이상의 구성요소를 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 제형화 기술은, 예를 들어, Filipski, K.J. 등, Current Topics in Medicinal Chemistry , 2013 , 13 , 776-802에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
예는 상부-GI 표적화 기술, 예를 들어, Accordion Pill(Intec Pharma), 부유 캡슐, 및 점막 벽에 부착될 수 있는 물질을 포함한다.
다른 예는 하부-GI 표적화 기술을 포함한다. 장관의 다양한 영역의 표적화를 위해, 여러 장용/pH-반응성 코팅 및 약제학적으로 허용가능한 부형제가 이용가능하다. 이들 물질은 전형적으로 바람직한 약물 방출의 GI 영역을 기반으로 선택된, 특정 pH 범위에서 용해 또는 부식되도록 설계된 중합체이다. 이들 물질은 또한 위액으로부터 산 불안정성 약물을 보호하거나 활성 성분이 상부 GI에 대해 자극성일 수 있는 경우에는 노출을 제한하도록 기능한다(예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 시리즈, Coateric(폴리비닐 아세테이트 프탈레이트), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, Eudragit 시리즈(메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체), 및 Marcoat). 다른 기술은 GI 관, 압력-제어 결장 전달 캡슐, 및 Pulsincap에서 국소 균무리(floara)에 반응하는 투여 형태를 포함한다.
안구 조성물은, 제한 없이, 비스코겐(viscogen)(예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 글리세린, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜); 안정화제(예를 들어, Pluronic(트리블록 공중합체), 사이클로덱스트린); 보존제(예를 들어, 벤잘코늄 클로라이드, ETDA, SofZia(붕산, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 및 아연 클로라이드; Alcon Laboratories, Inc.), Purite(안정화된 옥시클로로 복합체; Allergan, Inc.) 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다.
국소용 조성물은 연고 및 크림을 포함할 수 있다. 연고는 전형적으로 페트롤라툼 또는 기타 석유 유도체를 기반으로 하는 반고체 조제물이다. 선택된 활성제를 함유하는 크림은 전형적으로, 종종 수중유 또는 유중수인, 점성 액체 또는 반고체 에멀젼이다. 크림 베이스는 전형적으로 물-세척가능하며, 오일 상, 유화제 및 수성 상을 함유한다. 때때로 "내부" 상으로도 불리는, 오일 상은 일반적으로 페트롤라툼 및 지방 알코올, 예컨대, 세틸 또는 스테아릴 알코올로 구성되고; 수성 상은, 반드시는 아니지만, 일반적으로 부피에 있어서 오일 상을 초과하며, 및 일반적으로 보습제를 함유한다. 크림 제형 중 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제이다. 다른 담체 또는 비히클과 같이, 연고 베이스는 불활성이고, 안정하며, 비자극성이고 및 비-감작성이어야 한다.
임의의 전술한 구현예에 있어서, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 하기 중 하나 이상 하나 이상을 포함할 수 있다: 지질, 이중층내 가교결합된 다층 소포, 생분해성 폴리(D,L-락틱-코-글리콜산)[PLGA]-기반 또는 폴리 무수물-기반 나노입자 또는 마이크로입자, 및 나노다공성 입자-지지 지질 이중층.
투여량
투여량은 환자의 요건, 치료되는 병태의 중증도 및 이용되는 특정 화합물에 따라 변화될 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 의학 분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 총 1일 투여량은 분할될 수 있고 하루 전반에 걸쳐 부분으로 또는 연속 전달을 제공하는 수단에 의해 투여될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물은 약 0.001 mg/kg 내지 약 500 mg/kg(예를 들어, 약 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 200 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 150 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 5 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg; 약 0.1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg; 약 0.1 mg/kg 내지 약 150 mg/kg; 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg; 약 0.1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg; 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg; 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg; 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg; 약 0.1 mg/kg 약 0.5 mg/kg)의 투여량으로 투여된다.
레지멘
전술한 투여량은 1일 기준(예를 들어, 단일 용량으로서 또는 2회 이상의 분할된 용량으로서) 또는 비-1일 기준(예를 들어, 격일, 2일마다, 3일마다, 매주 1회, 매주 2회, 2주마다 1회, 1개월마다 1회)으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물의 투여 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 초과 동안이다. 추가 구현예에 있어서, 투여가 중단되는 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 초과 동안이다. 일 구현예에 있어서, 치료학적 화합물은 소정 기간 이후 별도의 소정 기간 동안 개체에게 투여된다. 또 다른 구현예에 있어서, 치료학적 화합물은 제1 기간 동안 투여되고 제2 기간이 제1 기간을 뒤따르며, 제2 기간 동안 투여가 중단되고, 제3 기간이 뒤따르며 여기서 치료학적 화합물의 투여가 시작된 후 제4 기간이 제3 기간을 뒤따르며 여기서 투여가 중단된다. 이 구현예의 일 측면에 있어서, 치료학적 화합물의 투여 기간 이후 투여가 중단되는 기간은 결정되거나 결정되지 않은 소정 기간 동안 반복된다. 추가 구현예에 있어서, 투여 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 초과 동안이다. 추가 구현예에 있어서, 투여가 중단되는 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 초과 동안이다.
치료 방법
적응증
PIK3CA 유전자에 의해 암호화되는, 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트 3-키나아제 이소형 알파(PI3Kα)를 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애와 연관된 질환 또는 장애(즉, PI3Kα-연관된 질환 또는 장애), 예컨대, PIK3CA-관련 과성장 증후군((PROS; PIK3CA-related overgrowth syndrome), 예를 들어, Venot, 등, Nature, 558, 540-546 (2018) 참조), 뇌 장애(예를 들어, 대두증-모세혈관 기형(MCAP; macrocephaly-capillary malformation) 및 편측거대뇌증(hemimegalencephaly)), 선천성 지방종(congenital lipomatous)(예를 들어, 혈관 기형의 과성장), 표피 모반(epidermal nevi) 및 골격/척추 기형(예를 들어, CLOVES 증후군) 및 섬유지방 증식증(FH; fibroadipose hyperplasia), 또는 암(예를 들어, PI3Kα-연관된 암)을 치료 또는 예방하는 데 유용한 PI3Kα의 억제제가 본원에 제공된다.
본원에 사용된 바와 같은 "PI3Kα 억제제"는 PI3Kα 불활성화 활성(예를 들어, 억제 또는 감소)을 나타내는 임의의 화합물을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, PI3Kα 억제제는 하나 이상의 돌연변이를 갖는 PI3Kα에 대해 선택적일 수 있다.
PI3Kα의 억제제로서 작용하는 테스트 화합물의 능력은 기술분야에 공지된 검정에 의해 입증될 수 있다. PI3Kα 억제제로서 본원에 제공된 화합물 및 조성물의 활성은 시험관내, 생체내, 또는 세포주에서 검정될 수 있다. 시험관내 검정은 키나아제의 억제를 결정하는 검정을 포함한다. 대체 시험관내 검정은 단백질 키나아제에 결합하는 억제제의 능력을 정량화하며 결합 전에 화합물을 방사성 표지하거나, 화합물/키나아제 복합체를 분리하고 및 결합된 방사성 표지의 양을 결정하거나, 또는 신규한 화합물을 공지된 방사성 리간드에 결합된 키나아제와 함께 인큐베이션하는 경쟁 실험을 실행하여 측정될 수 있다.
본원에 제공된 바와 같은 PI3Kα 억제제의 효능은 EC50 값에 의해 결정될 수 있다. 실질적으로 유사한 조건 하에서 결정된 바와 같은, 더 낮은 EC50 값을 갖는 화합물은 더 높은 EC50 값을 갖는 화합물에 비해 더 강력한 억제제이다. 일부 구현예에 있어서, 실질적으로 유사한 조건은 시험관내 또는 생체내에서(예를 들어, 야생형 PI3Kα, 돌연변이 PI3Kα, 또는 이들 중 임의의 것의 단편을 발현하는 종양 세포, A594 세포, U2OS 세포, A431 세포, Ba/F3 세포, 또는 3T3 세포에서) PI3Kα-의존적 인산화 수준을 결정하는 것을 포함한다.
본원에 제공된 바와 같은 PI3Kα 억제제의 효능은 또한 IC50 값에 의해 결정될 수도 있다. 실질적으로 유사한 조건 하에서 결정된 바와 같은, 더 낮은 IC50 값을 갖는 화합물은 더 높은 IC50 값을 갖는 화합물에 비해 더 강력한 억제제이다. 일부 구현예에 있어서, 실질적으로 유사한 조건은 시험관내 또는 생체내에서(예를 들어, 야생형 PI3Kα, 돌연변이 PI3Kα, 또는 이들 중 임의의 것의 단편을 발현하는 종양 세포, SKOV3, T47D, CAL33, BT20, HSC2, OAW42, NCI, HCC1954, NCIH1048, Detroit562, A594 세포, U2OS 세포, A431 세포, A594 세포, U2OS 세포, Ba/F3 세포, 또는 3T3 세포에서) PI3Kα-의존적 인산화 수준을 결정하는 것을 포함한다.
야생형 PI3Kα와 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 PI3Kα 사이의 선택성은 또한 표면 플라즈몬 공명 및 형광-기반 결합 검정과 같은 시험관내 검정, 및 PI3Kα 활성의 바이오마커인, pAKT 수준같은 세포 검정, 또는 세포 증식이 돌연변이 PI3Kα 키나아제 활성에 의존하는 증식 검정을 사용하여 측정될 수도 있다.
일부 구현예에 있어서, 본원에 제공된 화합물은 PI3Kα의 강력하고 선택적인 억제를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공된 화합물은 PI3Kα의 나선형 포스파티딜이노시톨 키나아제 상동성 도메인 촉매적 도메인에 결합할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 돌연변이, 예를 들어, 표 1 및 2의 돌연변이를 포함하는 PI3Kα 키나아제에 대해 나노몰의 효능을 나타낼 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 본원에 제공된 화합물은 돌연변이 PI3Kα의 강력하고 선택적인 억제를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공된 화합물은 키나아제 도메인의 알로스테릭(alloseric) 부위에 결합할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 본원에 제공된 화합물은 관련 키나아제(예를 들어, 야생형 PI3Kα)에 대해 최소 활성을 갖는, 활성화 돌연변이를 포함하는 PI3Kα 단백질에 대해 나노몰의 효능을 나타낼 수 있다. 야생형 PI3Kα의 억제는 삶의 질 및 순응도에 영향을 미칠 수 있는 바람직하지 않은 부작용(예를 들어, 고혈당증 및 피부 발진)을 유발할 수 있다. 일부 경우에서, 야생형 PI3Kα의 억제는 용량 제한 독성으로 이어질 수 있다. 예를 들어, Hanker, 등, Cancer Disc. 2019, 9, 4, 482-491을 참조한다. 돌연변이-선택적 억제제는 야생형 PI3Kα의 억제제로 관찰되는, 고혈당증을 포함하여, 이러한 용량 제한 독성의 위험을 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 PI3Kα를 선택적으로 표적화할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 또 다른 키나아제 또는 비-키나아제 표적에 비해 PI3Kα를 선택적으로 표적화할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 야생형 PI3Kα의 억제에 비해 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 표 1 또는 표 2에 기재된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이)를 함유하는 PI3Kα의 더 큰 억제를 나타낼 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 야생형 PI3Kα의 억제에 비해 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 PI3Kα의 적어도 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 더 큰 억제를 나타낼 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 야생형 PI3Kα의 억제에 비해 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 PI3Kα의 최대 1000배 더 큰 억제를 나타낼 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 야생형 PI3Kα의 억제에 비해 본원에 기재된 돌연변이의 조합을 갖는 PI3Kα의 최대 10000배 더 큰 억제를 나타낼 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 야생형 PI3Kα의 억제에 비해 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 PI3Kα의 약 2배 내지 약 10배 더 큰 억제를 나타낼 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 야생형 PI3Kα의 억제에 비해 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 PI3Kα의 약 10배 내지 약 100배 더 큰 억제를 나타낼 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 야생형 PI3Kα의 억제에 비해 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 PI3Kα의 약 100배 내지 약 1000배 더 큰 억제를 나타낼 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 야생형 PI3Kα의 억제에 비해 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 PI3Kα의 약 1000배 내지 약 10000배 더 큰 억제를 나타낼 수 있다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 PI3Kα-연관된 질환 및 장애, 예를 들어, PIK3CA-관련 과성장 증후군(PROS) 및 증식성 장애, 예컨대, 혈액암 및 고형 종양(예를 들어, 진행성 또는 전이성 고형 종양)을 포함하는, 암과 같은, PI3Kα 억제제로 치료될 수 있는 질환 및 장애를 치료하는 데 유용하다.
일부 구현예에 있어서, 대상체는 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 암(PI3Kα-연관된 암)을 갖고 있는 것으로 식별 또는 진단되었다(예를 들어, 규제 기관-승인, 예를 들어, FDA-승인 검정 또는 키트를 사용하여 결정됨). 일부 구현예에 있어서, 대상체는 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애에 대해 양성인 종양을 갖는다(예를 들어, 규제 기관-승인 검정 또는 키트를 사용하여 결정됨). 예를 들어, 대상체는 표 1 또는 표 2에 기재된 바와 같은 돌연변이에 대해 양성인 종양을 갖는다. 대상체는 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애에 대해 양성인 종양(들)을 갖는 대상체일 수 있다(예를 들어, 규제 기관-승인, 예를 들어, FDA-승인 검정 또는 키트를 사용하여 양성으로 식별됨). 대상체는 그 종양이 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애를 갖는 대상체일 수 있다(예를 들어, 종양이 규제 기관-승인, 예를 들어, FDA-승인 키트 또는 검정을 사용하여 이와 같이 식별되는 경우). 일부 구현예에 있어서, 대상체는 PI3Kα-연관된 암을 갖는 것으로 의심된다. 일부 구현예에 있어서, 대상체는 대상체가 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애를 갖는 종양을 갖고 있음을 나타내는 임상 기록을 갖는다(및 임의로 임상 기록은 대상체가 본원에 제공된 조성물 중 임의의 것으로 치료되어야 함을 나타냄).
일부 구현예에 있어서, 대상체는 소아 대상체이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "소아 대상체"는 진단 또는 치료 당시 21세 미만인 대상체를 지칭한다. 용어 "소아"는 하기를 포함하는 다양한 부분 모집단으로 추가로 분류될 수 있다: 신생아(출생부터 생후 첫 달까지); 유아(1개월부터 2세까지); 어린이(2세부터 12세까지); 및 청소년(12세부터 21세까지(22세 생일까지, 그러나 22세 생일은 포함하지 않음)). Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, 등 Rudolph’s Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; 및 Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994. 일부 구현예에 있어서, 소아 대상체는 출생부터 생후 첫 28일까지, 29일부터 2세 미만, 2세부터 12세 미만, 또는 12세부터 21세까지(22세 생일까지, 그러나 22세 생일은 포함하지 않음)이다. 일부 구현예에 있어서, 소아 대상체는 출생부터 생후 첫 28일까지, 29일부터 1세 미만, 1개월부터 4개월 미만, 3개월부터 7개월 미만, 6개월부터 1세 미만, 1세부터 2세 미만, 2세부터 3세 미만, 2세부터 7세 미만, 3세부터 5세 미만, 5세부터 10세 미만, 6세부터 13세 미만, 10세부터 15세미만, 또는 15세부터 22세 미만이다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 본원에 정의된 바와 같은 질환 및 장애(예를 들어, PIK3CA-관련 과성장 증후군(PROS) 및 암)를 예방하는 데 유용하다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "예방하는"은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태, 또는 이의 증상의 전체 또는 일부의 발병, 재발 또는 확산을 지연시키는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "PI3Kα-연관된 질환 또는 장애"는 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의(예를 들어, 하나 이상)의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애(예를 들어, PIK3CA 유전자, 또는 PI3Kα 단백질, 또는 본원에 기재된 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 임의의 유형의 조절장애)와 연관되거나 이를 갖는 질환 또는 장애를 지칭한다. PI3Kα-연관된 질환 또는 장애의 비-제한적 예는, 예를 들어, PIK3CA-관련 과성장 증후군(PROS), 뇌 장애(예를 들어, 대두증-모세혈관 기형(MCAP) 및 편측거대뇌증), 선천성 지방종(예를 들어, 혈관 기형의 과성장), 표피 모반 및 골격/척추 기형(예를 들어, CLOVES 증후군) 및 섬유지방 증식증(FH), 또는 암(예를 들어, PI3Kα-연관된 암)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "PI3Kα-연관된 암"은 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애와 연관되거나 이를 갖는 암을 지칭한다. PI3Kα-연관된 암의 비-제한적 예는 본원에 기재되어 있다.
어구 “PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애"는 유전적 돌연변이(예를 들어, 야생형 PI3Kα와 비교하여 적어도 하나의 아미노산의 결실을 포함하는 PI3Kα의 발현을 초래하는 PIK3CA 유전자의 돌연변이, 야생형 PI3Kα와 비교하여 하나 이상의 점 돌연변이를 갖는 PI3Kα의 발현을 초래하는 PIK3CA 유전자의 돌연변이, 야생형 PI3Kα와 비교하여 적어도 하나의 삽입된 아미노산을 갖는 PI3Kα의 발현을 초래하는 PIK3CA 유전자의 돌연변이, 세포에서 증가된 수준의 PI3Kα를 초래하는 유전자 복제, 또는 세포에서 증가된 수준의 PI3Kα를 초래하는 조절 서열(예를 들어, 프로모터 및/또는 인핸서)의 돌연변이), 야생형 PI3Kα와 비교하여 PI3Kα에서 적어도 하나의 아미노산의 결실을 갖는 PI3Kα를 초래하는 PI3Kα mRNA의 대체 스플라이싱 버전), 또는 비정상적인 세포 신호전달 및/또는 자가분비/측분비 신호전달의 조절장애(예를 들어, 대조군 비-암성 세포와 비교하여)로 인해 포유동물 세포에서 야생형 PI3Kα의 증가된 발현(예를 들어, 증가된 수준)을 지칭한다. 또 다른 예로서, PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애는 돌연변이를 포함하지 않는 PIK3CA 유전자에 의해 암호화된 단백질과 비교하여 구성적으로 활성이거나 증가된 활성을 갖는 PI3Kα를 암호화하는 PIK3CA 유전자의 돌연변이일 수 있다. PI3Kα 점 돌연변이/치환/삽입/결실의 비-제한적 예는 표 1 및 표 2에 기재되어 있다.
PI3Kα와 관련하여 용어 "활성화 돌연변이"는, 예를 들어, 동일한 조건 하에서 검정될 때, 예를 들어, 야생형 PI3Kα와 비교하여 증가된 키나아제 활성을 갖는 PI3Kα의 발현을 초래하는 PIK3CA 유전자의 돌연변이를 기재한다. 예를 들어, 활성화 돌연변이는, 예를 들어, 동일한 조건 하에서 검정될 때, 예를 들어, 야생형 PI3Kα와 비교하여 증가된 키나아제 활성을 갖는 하나 이상(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 10개)의 아미노산 치환(예를 들어, 본원에 기재된 아미노산 치환 중 임의의 것의 임의의 조합)을 갖는 PI3Kα의 발현을 초래하는 PIK3CA 유전자의 돌연변이일 수 있다. 또 다른 예에서, 활성화 돌연변이는, 예를 들어, 동일한 조건 하에서 검정될 때, 예를 들어, 야생형 PI3Kα와 비교하여 하나 이상(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 10개)의 아미노산이 결실된 PI3Kα의 발현을 초래하는 PIK3CA의 돌연변이일 수 있다. 또 다른 예에서, 활성화 돌연변이는, 예를 들어, 동일한 조건 하에서 검정될 때, 야생형 PI3Kα, 예를 들어, 본원에 기재된 예시적인 야생형 PI3Kα와 비교하여 적어도 하나(예를 들어, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 12개, 적어도 14개, 적어도 16개, 적어도 18개, 또는 적어도 20개)의 아미노산이 삽입된 PI3Kα의 발현을 초래하는 PIK3CA 유전자의 돌연변이일 수 있다. 활성화 돌연변이의 추가적인 예는 기술분야에 공지되어 있다.
용어 "야생형(wild type)" 또는 "야생형(wild-type)"은 참조 핵산 또는 단백질과 관련된 질환 또는 장애를 갖지 않는 대상체에서 전형적으로 발견되는 핵산(예를 들어, PIK3CA 유전자 또는 PI3Kα mRNA) 또는 단백질(예를 들어, PI3Kα) 서열을 기재한다.
용어 "야생형 PI3Kα(wild type PI3Kα)" 또는 "야생형 PI3Kα(wild-type PI3Kα)"는 PI3Kα-연관된 질환, 예를 들어, PI3Kα-연관된 암을 갖지 않는 (및 임의로 또한 PI3Kα-연관된 질환이 발생할 증가된 위험을 갖지 않고/않거나 PI3Kα-연관된 질환을 갖는 것으로 의심되지 않는) 대상체에서 발견되거나, 또는 PI3Kα-연관된 질환, 예를 들어, PI3Kα-연관된 암을 갖지 않는 (및 임의로 또한 PI3Kα-연관된 질환이 발생할 증가된 위험을 갖지 않고/않거나 PI3Kα-연관된 질환을 갖는 것으로 의심되지 않는) 대상체의 세포 또는 조직에서 발견되는 정상 PI3Kα 핵산(예를 들어, PIK3CA 또는 PI3Kα mRNA) 또는 단백질을 기재한다.
치료를 필요로 하는 대상체에서 암(예를 들어, PI3Kα-연관된 암)을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 방법은 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 치료를 필요로 하는 대상체에서 PI3Kα-연관된 암을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 방법은 a) 대상체로부터의 샘플에서 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애을 검출하는 단계; 및 b) 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 하나 이상의 PI3Kα 단백질 치환/점 돌연변이/삽입을 포함한다. PI3Kα 단백질 치환/삽입/결실의 비-제한적 예는 표 1 및 표 2에 기재되어 있다.
일부 구현예에 있어서, PI3Kα 단백질 치환/삽입/결실은 E542A, E542G, E542K, E542Q, E542V, E545A, E545D, E545G, E545K, E545Q, M1043I, M1043L, M1043T, M1043V, H1047L, H1047Q, H1047R, H1047Y, G1049R, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, PI3Kα 단백질 치환 / 삽입 / 결실은 H1047X이며, 여기서 X는 임의의 아미노산이다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에 있어서, 암(예를 들어, PI3Kα-연관된 암)은 혈액암 및 고형 종양으로부터 선택된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에 있어서, 암(예를 들어, PI3Kα-연관된 암)은 유방암(HER2+ 및 HER2- 유방암, ER+ 유방암, 및 삼중 음성 유방암 포함), 자궁내막암, 폐암(선암종 폐암 및 편평 세포 폐 암종 포함), 식도 편평 세포 암종, 난소암, 대장암, 식도위 선암종(esophagastric adenocarcinoma), 방광암, 두경부암(두경부 편평 세포 암, 예컨대, 구인두 편평 세포 암종 포함), 갑상선암, 신경교종, 자궁경부암, 림프관종, 수막종, 흑색종(포도막 흑색종 포함), 신장암, 췌장 신경내분비 신생물(pNET; pancreatic neuroendocine neoplasm), 위암, 식도암, 급성 골수성 백혈병, 재발성 및 불응성 다발성 골수종, 및 췌장암으로부터 선택된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에 있어서, 암(예를 들어, PI3Kα-연관된 암)은 유방암(HER2+ 및 HER2- 유방암, ER+ 유방암, 및 삼중 음성 유방암 포함), 결장암, 직장암, 대장암, 난소암, 림프관종, 수막종, 두경부 편평 세포암(구인두 편평 세포 암종 포함), 흑색종(포도막 흑색종 포함), 신장암, 췌장 신경내분비 신생물(pNET), 위암, 식도암, 급성 골수성 백혈병, 재발성 및 불응성 다발성 골수종, 췌장암, 폐암(선암종 폐암 및 편평 세포 폐 암종 포함), 및 자궁내막암으로부터 선택된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에 있어서, 암(예를 들어, PI3Kα-연관된 암)은 유방암, 폐암, 자궁내막암, 식도 편평 세포 암종, 난소암, 대장암, 식도위 선암종, 방광암, 두경부암, 갑상선암, 신경교종, 및 자궁경부암으로부터 선택된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에 있어서, PI3Kα-연관된 암은 유방암이다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에 있어서, PI3Kα-연관된 암은 대장암이다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에 있어서, PI3Kα-연관된 암은 자궁내막암이다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에 있어서, PI3Kα-연관된 암은 폐암이다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에 있어서, PI3Kα-연관된 암은 표 1 및 표 2에 기재된 암으로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 PI3Kα 단백질 도메인의 구성적 활성을 초래하는 (야생형 PI3Kα 단백질과 비교하여) 적어도 하나의 잔기가 결실된 PI3Kα의 대안적으로 스플라이싱된 변이체인 발현된 단백질을 초래하는 PI3Kα mRNA의 스플라이스 변이를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 야생형 PI3Kα 단백질과 비교하여, 하나 이상의 아미노산이 삽입되거나 제거된 PI3Kα 단백질의 생성을 초래하는 PIK3CA 유전자에 하나 이상의 아미노산 치환 또는 삽입 또는 결실을 갖는 PI3Kα 단백질의 생성을 초래하는 PIK3CA 유전자에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다. 일부 경우에 있어서, 생성된 돌연변이체 PI3Kα 단백질은 야생형 PI3Kα 단백질 또는 동일한 돌연변이를 포함하지 않는 PI3Kα 단백질과 비교하여, 증가된 활성을 갖는다. 일부 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물은 야생형 PI3Kα 단백질 또는 동일한 돌연변이를 포함하지 않는 PI3Kα 단백질에 비해 생성된 돌연변이체 PI3Kα 단백질을 선택적으로 억제한다.
인간 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트 3-키나아제 이소형 알파(UniProtKB 항목 P42336)(서열번호 1)의 예시적 서열
MPPRPSSGEL WGIHLMPPRI LVECLLPNGM IVTLECLREA TLITIKHELF KEARKYPLHQ LLQDESSYIF VSVTQEAERE EFFDETRRLC DLRLFQPFLK
VIEPVGNREE KILNREIGFA IGMPVCEFDM VKDPEVQDFR RNILNVCKEA
VDLRDLNSPH SRAMYVYPPN VESSPELPKH IYNKLDKGQI IVVIWVIVSP
NNDKQKYTLK INHDCVPEQV IAEAIRKKTR SMLLSSEQLK LCVLEYQGKY
ILKVCGCDEY FLEKYPLSQY KYIRSCIMLG RMPNLMLMAK ESLYSQLPMD
CFTMPSYSRR ISTATPYMNG ETSTKSLWVI NSALRIKILC ATYVNVNIRD
IDKIYVRTGI YHGGEPLCDN VNTQRVPCSN PRWNEWLNYD IYIPDLPRAA
RLCLSICSVK GRKGAKEEHC PLAWGNINLF DYTDTLVSGK MALNLWPVPH
GLEDLLNPIG VTGSNPNKET PCLELEFDWF SSVVKFPDMS VIEEHANWSV
SREAGFSYSH AGLSNRLARD NELRENDKEQ LKAISTRDPL SEITEQEKDF
LWSHRHYCVT IPEILPKLLL SVKWNSRDEV AQMYCLVKDW PPIKPEQAME
LLDCNYPDPM VRGFAVRCLE KYLTDDKLSQ YLIQLVQVLK YEQYLDNLLV
RFLLKKALTN QRIGHFFFWH LKSEMHNKTV SQRFGLLLES YCRACGMYLK
HLNRQVEAME KLINLTDILK QEKKDETQKV QMKFLVEQMR RPDFMDALQG
FLSPLNPAHQ LGNLRLEECR IMSSAKRPLW LNWENPDIMS ELLFQNNEII
FKNGDDLRQD MLTLQIIRIM ENIWQNQGLD LRMLPYGCLS IGDCVGLIEV
VRNSHTIMQI QCKGGLKGAL QFNSHTLHQW LKDKNKGEIY DAAIDLFTRS
CAGYCVATFI LGIGDRHNSN IMVKDDGQLF HIDFGHFLDH KKKKFGYKRE
RVPFVLTQDF LIVISKGAQE CTKTREFERF QEMCYKAYLA IRQHANLFIN
LFSMMLGSGM PELQSFDDIA YIRKTLALDK TEQEALEYFM KQMNDAHHGG
WTTKMDWIFH TIKQHALN
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 것은 하나 이상의 PI3Kα 돌연변이를 갖는 것으로 식별된 암을 치료하는 데 유용하다. 따라서, 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암으로 진단된 (또는 이를 갖는 것으로 식별된) 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 PI3Kα-연관된 암을 갖는 것으로 식별 또는 진단된 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에 있어서, 대상체는 대상체 또는 대상체로부터의 생검 샘플에서 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 식별하기 위한 규제 기관-승인, 예를 들어, FDA-승인 테스트 또는 검정의 사용을 통해 또는 본원에 기재된 검정의 비-제한적 예 중 임의의 것을 수행하여 PI3Kα-연관된 암을 갖는 것으로 식별 또는 진단되었다. 일부 구현예에 있어서, 테스트 또는 검정은 키트로 제공된다. 일부 구현예에 있어서, 암은 PI3Kα-연관된 암이다.
용어 "규제 기관"은 국가에서 약제학적 제제의 의학적 사용을 승인하는 국가 기관을 지칭한다. 예를 들어, 규제 기관의 비-제한적 예는 미국 식품의약국(FDA; Food and Drug Administration)이다.
또한, 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 하기를 포함한다: (a) 대상체에서 PI3Kα-연관된 암을 검출하는 단계; 및 (b) 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계. 이들 방법의 일부 구현예는 또 다른 항암제(예를 들어, 면역요법)를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 대상체는 이전에 또 다른 항암 치료, 예를 들어, 종양의 적어도 부분 절제 또는 방사선 요법으로 치료를 받았다. 일부 구현예에 있어서, 대상체는 대상체 또는 대상체로부터의 생검 샘플에서 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 식별하기 위한 규제 기관-승인, 예를 들어, FDA-승인 테스트 또는 검정의 사용을 통해 또는 본원에 기재된 검정의 비-제한적 예 중 임의의 것을 수행하여 PI3Kα-연관된 암을 갖는 것으로 결정된다. 일부 구현예에 있어서, 테스트 또는 검정은 키트로 제공된다. 일부 구현예에 있어서, 암은 PI3Kα-연관된 암이다.
또한, 대상체가 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는지 여부를 결정하기 위해 대상체로부터 수득한 샘플에 대한 검정을 수행하는 단계, 및 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 것으로 결정된 대상체에게 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여(예를 들어, 구체적으로 또는 선택적으로 투여)하는 단계를 포함하는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 이들 방법의 일부 구현예는 또 다른 항암제(예를 들어, 면역요법)를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 이들 방법의 일부 구현예에 있어서, 대상체는 이전에 또 다른 항암 치료, 예를 들어, 종양의 적어도 부분 절제 또는 방사선 요법으로 치료를 받았다. 일부 구현예에 있어서, 대상체는 PI3Kα-연관된 암을 갖는 것으로 의심되는 대상체, PI3Kα-연관된 암의 하나 이상의 증상을 나타내는 대상체, 또는 PI3Kα-연관된 암이 발생할 위험이 높은 대상체이다. 일부 구현예에 있어서, 검정은 차세대 서열분석, 파이로시퀀싱(pyrosequencing), 면역조직화학, 또는 브레이크 어파트(break apart) FISH 분석을 활용한다. 일부 구현예에 있어서, 검정은 규제 기관-승인 검정, 예를 들어, FDA-승인 키트이다. 일부 구현예에 있어서, 검정은 액체 생검이다. 이러한 방법에 사용될 수 있는 추가적인 비-제한적 검정이 본원에 기재되어 있다. 추가적인 검정 또한 기술분야에 공지되어 있다.
또한, 대상체가 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는지 여부를 결정하기 위해 대상체로부터 수득한 샘플에 대한 검정(예를 들어, 시험관내 검정)을 수행하는 단계를 통해 PI3Kα-연관된 암을 갖는 것으로 식별 또는 진단된 대상체에서 PI3Kα-연관된 암을 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물이 제공되며, 여기서 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애의 존재는 대상체가 PI3Kα-연관된 암을 갖는다는 것을 식별한다. 또한 대상체가 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는지 여부를 결정하기 위해 대상체로부터 수득한 샘플에 대한 검정을 수행하는 단계를 통해 PI3Kα-연관된 암을 갖는 것으로 식별 또는 진단된 대상체에서 PI3Kα-연관된 암을 치료하기 위한 약제의 생산을 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공되며, 여기서 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애의 존재는 대상체가 PI3Kα-연관된 암을 갖는다는 것을 식별한다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예는 검정의 수행을 통해 대상체가 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 것으로 결정되며, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물이 투여되어야 함을 대상체의 임상 기록(예를 들어, 컴퓨터 판독가능 매체)에 기록하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 검정은 차세대 서열분석, 파이로시퀀싱, 면역조직화학, 또는 브레이크 어파트 FISH 분석을 활용한다. 일부 구현예에 있어서, 검정은 규제 기관-승인 검정, 예를 들어, FDA-승인 키트이다. 일부 구현예에 있어서, 검정은 액체 생검이다.
또한, 필요로 하는 대상체, 또는 PI3Kα-연관된 암을 갖는 것으로 식별 또는 진단된 대상체의 암 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 또한, PI3Kα-연관된 암을 갖는 것으로 식별 또는 진단된 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 생산을 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다. 일부 구현예에 있어서, 대상체는 대상체 또는 대상체로부터의 생검 샘플에서 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 식별하기 위한 규제 기관-승인, 예를 들어, FDA-승인 키트의 사용을 통해 PI3Kα-연관된 암을 갖는 것으로 식별 또는 진단된다. 본원에 제공된 바와 같이, PI3Kα-연관된 암은 본원에 기재되고 기술분야에 공지된 것들을 포함한다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에 있어서, 대상체는 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 암을 갖는 것으로 식별 또는 진단되었다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에 있어서, 대상체는 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에 대해 양성인 종양을 갖는다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에 있어서, 대상체는 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에 대해 양성인 종양(들)을 갖는 대상체일 수 있다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에 있어서, 대상체는 그 종양이 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 대상체일 수 있다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에 있어서, 대상체는 PI3Kα-연관된 암을 갖는 것으로 의심된다. 일부 구현예에 있어서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 PI3Kα-연관된 암을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 방법은 a) 대상체로부터의 샘플에서 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 단계; 및 b) 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 하나 이상의 PI3Kα 단백질 점 돌연변이/삽입/결실을 포함한다. PI3Kα 단백질 점 돌연변이/삽입/결실의 비-제한적 예는 표 1 및 표 2에 기재되어 있다. 일부 구현예에 있어서, PI3Kα 단백질 점 돌연변이/삽입/결실은 H1047X이며, 여기서 X는 임의의 아미노산이다. 일부 구현예에 있어서, PI3Kα 단백질 점 돌연변이/삽입/결실은 E542A, E542G, E542K, E542Q, E542V, E545A, E545D, E545G, E545K, E545Q, M1043I, M1043L, M1043T, M1043V, H1047L, H1047Q, H1047R, H1047Y, 및 G1049R로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 암은 규제 기관-승인, 예를 들어, FDA-승인 검정 또는 키트를 사용하여 결정된다. 일부 구현예에 있어서, PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 종양은 규제 기관-승인, 예를 들어, FDA-승인 검정 또는 키트를 사용하여 결정된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에 있어서, 대상체는 대상체가 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 종양을 갖는다는 것을 나타내는 임상 기록을 갖는다. 또한, 대상체가 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는다는 것을 나타내는 임상 기록을 갖는 대상체에게 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 구현예에 있어서, 본원에 제공된 방법은 대상체가 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 수준의 조절장애를 갖는지 여부를 결정하기 위해 대상체로부터 수득한 샘플에 대한 검정을 수행하는 것을 포함한다. 일부 이러한 구현예에 있어서, 방법은 또한 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애를 갖는 것으로 결정된 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 방법은 대상체로부터 수득한 샘플에 대해 수행된 검정을 통해 대상체가 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 수준의 조절장애를 갖고 있는지 결정하는 것을 포함한다. 이러한 구현예에 있어서, 방법은 또한 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 PIK3CA 유전자의 하나 이상의 점 돌연변이(예를 들어, 하나 이상의 본원에 기재된 PI3Kα 점 돌연변이 중 임의의 것)이다. PIK3CA 유전자의 하나 이상의 점 돌연변이는, 예를 들어, 하기 아미노산 치환, 결실, 및 삽입 중 하나 이상을 갖는 PI3Kα 단백질의 번역을 초래할 수 있다: E542A, E542G, E542K, E542Q, E542V, E545A, E545D, E545G, E545K, E545Q, M1043I, M1043L, M1043T, M1043V, H1047L, H1047Q, H1047R, H1047Y, 및 G1049R. PIK3CA 유전자의 하나 이상의 돌연변이는, 예를 들어, 하기 아미노산 중 하나 이상을 갖는 PI3Kα 단백질의 번역을 초래할 수 있다: 542, 545, 1043, 및 1047 및 1049. 일부 구현예에 있어서, PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 하나 이상의 PI3Kα 아미노산 치환(예를 들어, 본원에 기재된 PI3Kα 아미노산 치환 중 임의의 것)이다. 이들 방법의 일부 구현예는 또 다른 항암제(예를 들어, 면역요법)를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에 있어서, 대상체로부터의 샘플을 사용하여, 대상체가 PIK3CA 유전자, 또는 PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는지 여부를 결정하기 위해 사용되는 검정은, 예를 들어, 차세대 서열분석, 면역조직화학, 형광 현미경검사, 브레이크 어파트 FISH 분석, 서던 블롯팅, 웨스턴 블롯팅, FACS 분석, 노던 블롯팅, 및 PCR-기반 증폭(예를 들어, RT-PCR 및 정량적 실시간 RT-PCR)을 포함할 수 있다. 기술분야에 공지된 바와 같이, 검정은 전형적으로, 예를 들어, 적어도 하나의 표지된 핵산 프로브 또는 적어도 하나의 표지된 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 수행된다. 검정은 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하기 위해 기술분야에 공지된 기타 검출 방법을 활용할 수 있다(예를 들어, 본원에 인용된 참고문헌 참조). 일부 구현예에 있어서, 샘플은 대상체로부터의 생물학적 샘플 또는 생검 샘플(예를 들어, 파라핀-포매 생검 샘플)이다. 일부 구현예에 있어서, 대상체는 PI3Kα-연관된 암을 갖는 것으로 의심되는 대상체, PI3Kα-연관된 암의 하나 이상의 증상을 갖는 대상체, 및/또는 PI3Kα-연관된 암이 발생할 위험이 증가된 대상체이다.
일부 구현예에 있어서, PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 액체 생검(유체 생검 또는 유체상 생검으로 다양하게 지칭됨)을 사용하여 식별될 수 있다. 예를 들어, Karachialiou 등, “Real-time liquid biopsies become a reality in cancer treatment”, Ann. Transl. Med., 3(3):36, 2016을 참조한다. 액체 생검 방법을 사용하여 총 종양 부담 및/또는 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출할 수 있다. 액체 생검은 대상체로부터 비교적 쉽게(예를 들어, 간단한 혈액 채취를 통해) 수득한 생물학적 샘플에 대해 수행할 수 있으며 일반적으로 종양 부담 및/또는 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 데 사용되는 전통적인 방법보다 덜 침습적이다. 일부 구현예에 있어서, 액체 생검을 사용하여 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애의 존재를 전통적인 방법보다 초기 단계에서 검출할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 액체 생검에 사용되는 생물학적 샘플은 혈액, 혈장, 소변, 뇌척수액, 타액, 가래, 기관지-폐포 세척액, 담즙, 림프액, 낭종액, 대변, 복수, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 액체 생검을 사용하여 순환 종양 세포(CTC; circulating tumor cell)를 검출할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 액체 생검을 사용하여 무세포 DNA를 검출할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 액체 생검을 사용하여 검출된 무세포 DNA는 종양 세포로부터 유래된 순환 종양 DNA(ctDNA; circulating tumor DNA)이다. ctDNA 분석(예를 들어, 민감한 검출 기술, 예컨대, 제한 없이, 차세대 서열분석(NGS; next-generation sequencing), 전통적인 PCR, 디지털 PCR, 또는 마이크로어레이 분석 사용)을 사용하여 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 식별할 수 있다.
또한, 세포를 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 PI3Kα 활성을 억제하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에 있어서, 접촉은 시험관내에서 이루어진다. 일부 구현예에 있어서, 접촉은 생체내에서 이루어진다. 일부 구현예에 있어서, 접촉은 생체내에서 이루어지며, 여기서 방법은 비정상적인 PI3Kα 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 세포는 암 세포이다. 일부 구현예에 있어서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 암이다. 일부 구현예에 있어서, 암 세포는 PI3Kα-연관된 암 세포이다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "접촉"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 표시된 모이어티를 한데 모으는 것을 지칭한다. 예를 들어, PI3Kα 단백질을 본원에 제공된 화합물과 "접촉"시키는 것은 PI3Kα 단백질을 갖는 개체 또는 대상체, 예컨대, 인간에 대한 본원에 제공된 화합물의 투여뿐만 아니라, 예를 들어, PI3Kα 단백질을 함유하는 세포 또는 정제된 조제물을 함유하는 샘플에 본원에 제공된 화합물을 도입하는 것을 포함한다.
또한, 세포를 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에 정의된 바와 같은 이의 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는 시험관내 또는 생체내에서 세포 증식을 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
시험관내 또는 생체내에서 세포 사멸을 증가시키는 방법이 본원에 추가로 제공되며, 방법은 세포를 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에 정의된 바와 같은 이의 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다. 또한, 대상체에서 종양 세포 사멸을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 종양 세포 사멸을 증가시키기에 효과적인 양으로, 화학식 (I)의 효과적인 화합물 또는, 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
어구 "치료학적 유효량"은 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여될 때, (i) PI3Kα 단백질-연관된 질환 또는 장애를 치료하거나, (ii) 특정 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화시키거나, 개선하거나, 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 이러한 양에 상응하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 특정 화합물, 질환 병태 및 이의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상체의 특성(예를 들어, 체중)과 같은 요인에 따라 변화할 수 있지만, 그럼에도 불구하고 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
약제로 이용되는 경우, 그 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
조합
의학 종양학 분야에서는 암에 걸린 각각의 대상체를 치료하기 위해 상이한 형태의 치료를 조합하여 사용하는 것이 일반적인 관행이다. 의학 종양학에서 본원에 제공된 조성물 이외에 이러한 공동 치료 또는 요법의 다른 구성요소(들)는, 예를 들어, 수술, 방사선요법, 및 화학요법제, 예컨대, 다른 키나아제 억제제, 신호 전달 억제제 및/또는 단일클론 항체일 수 있다. 예를 들어, 수술은 개복 수술 또는 최소 침습 수술일 수 있다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 따라서 또한 암 치료에 대한 애주번트로서 유용할 수 있으며, 즉, 이들은 하나 이상의 추가적인 요법 또는 치료제, 예를 들어, 동일하거나 상이한 작용 기전으로 작용하는 화학요법제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 추가적인 치료제 또는 추가적인 요법의 투여 전에 사용될 수 있다. 예를 들어, 필요로 하는 대상체에게 소정 기간 동안 1회 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된 후 종양의 적어도 부분적 절제를 겪을 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 1회 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용한 치료는 종양의 적어도 부분적 절제 전에 종양의 크기(예를 들어, 종양 부담)를 감소시킨다. 일부 구현예에 있어서, 필요로 하는 대상체에게 소정 기간 동안 1회 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여될 수 있고 1회 이상의 방사선 요법이 이루어질 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 1회 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용한 치료는 1회 이상의 방사선 요법 전에 종양의 크기(예를 들어, 종양 부담)를 감소시킨다.
일부 구현예에 있어서, 대상체는 표준 요법(예를 들어, 화학요법제, 예컨대, 다중-키나아제 억제제의 투여, 면역요법, 또는 방사선(예를 들어, 방사성 요오드))에 불응성 또는 불내성인 암(예를 들어, 국소 진행성 또는 전이성 종양)을 갖는다. 일부 구현예에 있어서, 대상체는 이전 요법(예를 들어, 화학요법제, 예컨대, 다중-키나아제 억제제의 투여, 면역요법, 또는 방사선(예를 들어, 방사성 요오드))에 불응성 또는 불내성인 암(예를 들어, 국소 진행성 또는 전이성 종양)을 갖는다. 일부 구현예에 있어서, 대상체는 표준 요법을 갖지 않는 암(예를 들어, 국소 진행성 또는 전이성 종양)을 갖는다. 일부 구현예에 있어서, 대상체는 PI3Kα 억제제 경험이 없다. 예를 들어, 대상체는 선택적 PI3Kα 억제제를 이용한 치료에 경험이 없다. 일부 구현예에 있어서, 대상체는 PI3Kα 억제제 경험이 없지 않다. 일부 구현예에 있어서, 대상체는 키나아제 억제제 경험이 없다. 일부 구현예에 있어서, 대상체는 키나아제 억제제 경험이 없지 않다. 일부 구현예에 있어서, 대상체는 이전 치료를 받은 적이 있다. 예를 들어, 다중-키나아제 억제제(MKI; multi-kinase inhibitor) 또는 또다른 PI3K 억제제, 예컨대, 부팔리십(buparlisib)(BKM120), 알펠리십(alpelisib)(BYL719), WX-037, 코판리십(copanlisib)(ALIQOPATM, BAY80-6946), 닥톨리십(dactolisib)(NVP-BEZ235, BEZ-235), 타셀리십(taselisib)(GDC-0032, RG7604), 소노리십(sonolisib)(PX-866), CUDC-907, PQR309, ZSTK474, SF1126, AZD8835, GDC-0077, ASN003, 픽틸리십(pictilisib)(GDC-0941), 필라라리십(pilaralisib)(XL147, SAR245408), 게다톨리십(gedatolisib)(PF-05212384, PKI-587), 세라벨리십(serabelisib)(TAK-117, MLN1117, INK 1117), BGT-226(NVP-BGT226), PF-04691502, 아피톨리십(apitolisib)(GDC-0980), 오미팔리십(omipalisib)(GSK2126458, GSK458), 복스탈리십(voxtalisib)(XL756, SAR245409), AMG 511, CH5132799, GSK1059615, GDC-0084(RG7666), VS-5584(SB2343), PKI-402, 워트만닌(wortmannin), LY294002, PI-103, 리고세르팁(rigosertib), XL-765, LY2 023414, SAR260301, KIN-193(AZD-6428), GS-9820, AMG319, 또는 GSK2636771을 이용한 치료.
본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)은 하나 이상의 추가적인 요법 또는 치료제(예를 들어, 화학요법제)로부터 선택되는 적어도 하나의 추가적인 치료제의 치료학적 유효량과 조합하여 투여된다.
추가적인 치료제의 비-제한적 예는 하기를 포함한다: 기타 PI3Kα-표적화 치료제(즉, 기타 PI3Kα 억제제), EGFR 억제제, HER2 억제제, RAS 경로 표적화 치료제(본원에 기재된 바와 같은, mTOR 억제제 포함), PARP 억제제, 기타 키나아제 억제제(예를 들어, 수용체 티로신 키나아제-표적화 치료제(예를 들어, Trk 억제제 또는 다중-키나아제 억제제)), 파네실 트랜스퍼라제 억제제, 신호 전달 경로 억제제, 아로마타제 억제제, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 또는 분해제(SERM; selective estrogen receptor modulator/SERD; selective estrogen receptor degrader), 체크포인트 억제제, 아폽토시스 경로의 조절제(예를 들어, 오바토클락스(obataclax)); 세포독성 화학요법제, 혈관신생-표적화 치료제, 면역요법을 포함하는, 면역-표적화 치료제, 및 방사선요법.
일부 구현예에 있어서, EGFR 억제제는 오시머티닙(osimertinib)(AZD9291, 메레렉티닙(merelectinib), TAGRISSOTM), 에를로티닙(erlotinib)(TARCEVA®), 게피티닙(gefitinib)(IRESSA®), 세툭시맙(cetuximab)(ERBITUX®), 네시투무맙(necitumumab)(PORTRAZZATM, IMC-11F8), 네라티닙(neratinib)(HKI-272, NERLYNX®), 라파티닙(lapatinib)(TYKERB®), 파니투무맙(panitumumab)(ABX-EGF, VECTIBIX®), 반데타닙(vandetanib)(CAPRELSA®), 로실레티닙(rociletinib)(CO-1686), 올무티닙(olmutinib)(OLITATM, HM61713, BI-1482694), 나쿼티닙(naquotinib)(ASP8273), 나자르티닙(nazartinib)(EGF816, NVS-816), PF-06747775, 이코티닙(icotinib)(BPI-2009H), 아파티닙(afatinib)(BIBW 2992, GILOTRIF®), 다코미티닙(dacomitinib)(PF-00299804, PF-804, PF-299, PF-299804), 아비티닙(avitinib)(AC0010), AC0010MA EAI045, 마투주맙(matuzumab)(EMD-7200), 니모투주맙(nimotuzumab)(h-R3, BIOMAb EGFR®), 잘루투맙(zalutumab), MDX447, 데파툭시주맙(depatuxizumab)(인간화 mAb 806, ABT-806), 데파툭시주맙 마포도틴(depatuxizumab mafodotin)(ABT-414), ABT-806, mAb 806, 카네르티닙(canertinib)(CI-1033), 시코닌, 시코닌 유도체(예를 들어, 데옥시시코닌, 이소부티릴시코닌, 아세틸시코닌, β,β-디메틸아크릴시코닌 및 아세틸알칸닌), 포지오티닙(poziotinib)(NOV120101, HM781-36B), AV-412, 이브루티닙(ibrutinib), WZ4002, 브리가티닙(brigatinib)(AP26113, ALUNBRIG®), 펠리티닙(pelitinib)(EKB-569), 타르록소티닙(tarloxotinib)(TH-4000, PR610), BPI-15086, Hemay022, ZN-e4, 테세바티닙(tesevatinib)(KD019, XL647), YH25448, 에피티닙(epitinib)(HMPL-813), CK-101, MM-151, AZD3759, ZD6474, PF-06459988, 발린티닙(varlintinib)(ASLAN001, ARRY-334543), AP32788, HLX07, D-0316, AEE788, HS-10296, 아비티닙, GW572016, 피로티닙(pyrotinib)(SHR1258), SCT200, CPGJ602, Sym004, MAB-425, 모도툭시맙(Modotuximab)(Tab-H49), 푸툭시맙(futuximab)(992 DS), 잘루투무맙(zalutumumab), KL-140, RO5083945, IMGN289, JNJ-61186372, LY3164530, Sym013, AMG 595, BDTX-189, 아바티닙(avatinib), 디스럽틴(Disruptin), CL-387785, EGFRBi-무장(Armed) 자가 T 세포, 및 EGFR CAR-T 요법이다. 일부 구현예에 있어서, EGFR 표적화-치료제는 오시머티닙, 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, 라파티닙, 네라티닙, AZD-9291, CL-387785, CO-1686, 또는 WZ4002로부터 선택된다.
예시적인 HER2 억제제는 트라스투주맙(trastuzumab)(예를 들어, TRAZIMERA™, HERCEPTIN®), 페르투주맙(pertuzumab)(예를 들어, PERJETA®), 트라스투주맙 엠탄신(trastuzumab emtansine)(T-DM1 또는 아도-트라스투주맙 엠탄신(ado-trastuzumab emtansine), 예를 들어, KADCYLA®), 라파티닙, KU004, 네라티닙(예를 들어, NERLYNX®), 다코미티닙(예를 들어, VIZIMPRO®), 아파티닙(GILOTRIF®), 투카티닙(tucatinib)(예를 들어, TUKYSA™), 에를로티닙(예를 들어, TARCEVA®), 피로티닙, 포지오티닙, CP-724714, CUDC-101, 사피티닙(AZD8931), 타네스피마이신(17-AAG), IPI-504, PF299, 펠리티닙, S-222611, 및 AEE-788을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "RAS 경로 표적화 치료제"는 RAS 경로 내 임의의 단백질의 불활성화 활성(예를 들어, 키나아제 억제, 알로스테릭 억제, 이량체화의 억제, 및 분해의 유도)을 나타내는 임의의 화합물을 포함한다. RAS 경로 내 단백질의 비-제한적 예는 RAS-RAF-MAPK 경로 또는 PI3K/AKT 경로 내 단백질 중 임의의 하나, 예컨대, RAS(예를 들어, KRAS, HRAS, 및 NRAS), RAF(ARAF, BRAF, CRAF), MEK, ERK, PI3K, AKT, 및 mTOR을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, RAS 경로 조절제는 RAS 경로 내 단백질에 대해 선택적일 수 있으며, 예를 들어, RAS 경로 조절제는 RAS에 대해 선택적일 수 있다(또한 RAS 조절제로도 지칭됨). 일부 구현예에 있어서, RAS 조절제는 공유 억제제이다. 일부 구현예에 있어서, RAS 경로 표적화 치료제는 "KRAS 경로 조절제"이다. KRAS 경로 조절제는 KRAS 경로 내 임의의 단백질의 불활성화 활성(예를 들어, 키나아제 억제, 알로스테릭 억제, 이량체화의 억제, 및 분해의 유도)을 나타내는 임의의 화합물을 포함한다. KRAS 경로 내 단백질의 비-제한적 예는 KRAS-RAF-MAPK 경로 또는 PI3K/AKT 경로 내 단백질 중 임의의 하나, 예컨대, KRAS, RAF, BRAF, MEK, ERK, PI3K(즉, 본원에 기재된 바와 같은, 기타 PI3K 억제제), AKT, 및 mTOR을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, KRAS 경로 조절제는 RAS 경로 내 단백질에 대해 선택적일 수 있으며, 예를 들어, KRAS 경로 조절제는 KRAS에 대해 선택적일 수 있다(또한 KRAS 조절제로도 지칭됨). 일부 구현예에 있어서, KRAS 조절제는 공유 억제제이다.
KRAS-표적화 치료제(예를 들어, KRAS 억제제)의 비-제한적 예는 BI 1701963, AMG 510, ARS-3248, ARS1620, AZD4785, SML-8-73-1, SML-10-70-1, VSA9, AA12, 및 MRTX-849를 포함한다.
RAS-표적화 치료제의 추가 비-제한적 예는 BRAF 억제제, MEK 억제제, ERK 억제제, PI3K 억제제, AKT 억제제, 및 mTOR 억제제를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, BRAF 억제제는 베무라페닙(vemurafenib)(ZELBORAF®), 다브라페닙(dabrafenib)(TAFINLAR®), 및 엔코라페닙(encorafenib)(BRAFTOVI®), BMS-908662(XL281), 소라페닙(sorafenib), PLX3603, RAF265, RO5185426, GSK2118436, ARQ 736, GDC-0879, PLX-4720, AZ304, PLX-8394, HM95573, RO5126766, LXH254, 또는 이들의 조합이다.
일부 구현예에 있어서, MEK 억제제는 트라메티닙(trametinib)(MEKINIST®, GSK1120212), 코비메티닙(cobimetinib)(COTELLIC®), 비니메티닙(binimetinib)(MEKTOVI®, MEK162), 셀루메티닙(selumetinib)(AZD6244), PD0325901, MSC1936369B, SHR7390, TAK-733, RO5126766, CS3006, WX-554, PD98059, CI1040(PD184352), 하이포테마이신, 또는 이들의 조합이다.
일부 구현예에 있어서, ERK 억제제는 FRI-20(ON-01060), VTX-11e, 25-OH-D3-3-BE(B3CD, 브로모아세톡시칼시디올), FR-180204, AEZ-131(AEZS-131), AEZS-136, AZ-13767370, BL-EI-001, LY-3214996, LTT-462, KO-947, KO-947, MK-8353(SCH900353), SCH772984, 울리세르티닙(ulixertinib)(BVD-523), CC-90003, GDC-0994(RG-7482), ASN007, FR148083, 5-7-옥소지에놀, 5-요오도투베르시딘, GDC0994, ONC201, 또는 이들의 조합이다.
일부 구현예에 있어서, 기타 PI3K 억제제는 또 다른 PI3Kα 억제제이다. 일부 구현예에 있어서, 기타 PI3K 억제제는 pan-PI3K 억제제이다. 일부 구현예에 있어서, 기타 PI3K 억제제는 부팔리십(BKM120), 알페리십(BYL719), WX-037, 코판리십(ALIQOPATM, BAY80-6946), 닥톨리십(NVP-BEZ235, BEZ-235), 타셀리십(GDC-0032, RG7604), 소노리십(PX-866), CUDC-907, PQR309, ZSTK474, SF1126, AZD8835, GDC-0077, ASN003, 픽틸리십(GDC-0941), 필라라리십(XL147, SAR245408), 게다톨리십(PF-05212384, PKI-587), 세라벨리십(TAK-117, MLN1117, INK 1117), BGT-226(NVP-BGT226), PF-04691502, 아피톨리십(GDC-0980), 오미팔리십(GSK2126458, GSK458), 복스탈리십(XL756, SAR245409), AMG 511, CH5132799, GSK1059615, GDC-0084(RG7666), VS-5584(SB2343), PKI-402, 워트만닌, LY294002, PI-103, 리고세르팁, XL-765, LY2023414, SAR260301, KIN-193(AZ D-6428), GS-9820, AMG319, GSK2636771, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, AKT 억제제는 밀테포신(miltefosine)(IMPADIVO®), 워트만닌, NL-71-101, H-89, GSK690693, CCT128930, AZD5363, 이파타세르팁(ipatasertib)(GDC-0068, RG7440), A-674563, A-443654, AT7867, AT13148, 우프로세르팁(uprosertib), 아푸레세르팁(afuresertib), DC120, 2-[4-(2-아미노프로프-2-일)페닐]-3-페닐퀴녹살린, MK-2206, 에델포신(edelfosine), 밀테포신, 페리포신(perifosine), 에루실포스포콜린(erucylphophocholine), 에루포신(erufosine), SR13668, OSU-A9, PH-316, PHT-427, PIT-1, DM-PIT-1, 트리시리빈(triciribine)(트리시리빈 포스페이트 모노하이드레이트), API-1, N-(4-(5-(3-아세트아미도페닐)-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일)벤질)-3-플루오로벤즈아미드, ARQ092, BAY 1125976, 3-옥소-티루칼산, 락토퀴노마이신, boc-Phe-비닐 케톤, 페리포신(D-21266), TCN, TCN-P, GSK2141795, ONC201, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, mTOR 억제제는 MLN0128, 비스투세르팁(vistusertib)(AZD-2014), 오나타세르팁(onatasertib)(CC-223), CC-115, 에베로리무스(everolimus)(RAD001), 템시롤리무스(temsirolimus)(CCI-779), 리다포롤리무스(ridaforolimus)(AP-23573), 시롤리무스(sirolimus)(라파마이신(rapamycin)), 리다포롤리무스(MK-8669), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
파네실 트랜스퍼라제 억제제의 비-제한적 예는 로나파르닙(lonafarnib), 티피파르닙(tipifarnib), BMS-214662, L778123, L744832, 및 FTI-277을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 화학요법제는 안트라사이클린, 사이클로포스파미드, 탁산, 백금-기반 제제, 미토마이신, 젬시타빈(gemcitabine), 에리불린(eribulin)(HALAVEN™), 또는 이들의 조합을 포함한다.
탁산의 비-제한적 예는 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 아브락산(abraxane), 및 탁소텔(taxotere)을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 안트라사이클린은 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 백금-기반 제제는 카르보플라틴, 시스플라틴(cisplatin), 옥살리플라틴, 네드플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
PARP 억제제의 비-제한적 예는 올라파립(olaparib)(LYNPARZA®), 탈라조파립(talazoparib), 루카파립(rucaparib), 니라파립(niraparib), 벨리파립(veliparib), BGB-290(파미파립(pamiparib)), CEP 9722, E7016, 이니파립(iniparib), IMP4297, NOV1401, 2X-121, ABT-767, RBN-2397, BMN 673, KU-0059436(AZD2281), BSI-201, PF-01367338, INO-1001, 및 JPI-289를 포함한다.
아로마타제 억제제의 비-제한적 예는 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 테스토락톤(testolactone), 아나스트로졸(anastrozole), 레트로졸(letrozole), 엑세메스탄(exemestane), 보로졸(vorozole), 포르메스탄(formestane), 및 파드로졸(fadrozole)을 포함한다.
선택적 에스트로겐 수용체 조절제 또는 분해제(SERM / SERD)의 비-제한적 예는 타목시펜(tamoxifen), 풀베스트란트(fulvestrant), 브릴라네스트란트(brilanestrant), 엘라세스트란트(elacestrant), 기레데스트란트(giredestrant), 암세네스트란트(amcenestrant)(SAR439859), AZD9833, 린토데스트란트(rintodestrant), LSZ102, LY3484356, ZN-c5, D-0502, 및 SHR9549를 포함한다.
면역요법의 비-제한적 예는 면역 체크포인트 요법, 아테졸리주맙(atezolizumab)(TECENTRIQ®), 알부민-결합 파클리탁셀을 포함한다. 면역 체크포인트 요법의 비-제한적 예는 CTLA-4, PD-1, PD-L1, BTLA, LAG-3, A2AR, TIM-3, B7-H3, VISTA, IDO, 및 이들의 조합을 표적화하는 억제제를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, CTLA-4 억제제는 이필리무맙(ipilimumab)(YERVOY®)이다. 일부 구현예에 있어서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙(pembrolizumab)(KEYTRUDA®), 니볼루맙(nivolumab)(OPDIVO®), 세미플리맙(cemiplimab)(LIBTAYO®), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙(TECENTRIQ®), 아벨루맙(avelumab)(BAVENCIO®), 더발루맙(durvalumab)(IMFINZI®), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, LAG-3 억제제는 IMP701(LAG525)이다. 일부 구현예에 있어서, A2AR 억제제는 CPI-444이다. 일부 구현예에 있어서, TIM-3 억제제는 MBG453이다. 일부 구현예에 있어서, B7-H3 억제제는 에노블리투주맙(enoblituzumab)이다. 일부 구현예에 있어서, VISTA 억제제는 JNJ-61610588이다. 일부 구현예에 있어서, IDO 억제제는 인독시모드(indoximod)이다. 예를 들어, Marin-Acevedo, 등, J Hematol Oncol. 11: 39 (2018)을 참조한다.
일부 구현예에 있어서, 추가적인 요법 또는 치료제는 풀베스트란트, 카페시타빈(capecitabine), 트라스투주맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 페르투주맙, 파클리탁셀, nab-파클리탁셀, 엔잘루타미드(enzalutamide), 올라파립, 페길화 리포좀 독소루비신(PLD; pegylated liposomal doxorubicin), 트라메티닙, 리보시클립(ribociclib), 팔보시클립(palbociclib), 부팔리십, AEB071, 에베로리무스, 엑세메스탄, 시스플라틴, 레트로졸, AMG 479, LSZ102, LEE011, 세툭시맙, AUY922, BGJ398, MEK162, LJM716, LGH447, 이마티닙(imatinib), 젬시타빈, LGX818, 암세네스트란트, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 특정 항암 요법에 대한 잠재적인 부작용을 치료하기 위해 및/또는 완화 요법으로서, 예를 들어, 오피오이드 및 코르티코스테로이드와 같은 추가적인 치료제가 또한 투여될 수도 있다. 일부 구현예에 있어서, 본원에 기재된 추가적인 요법 또는 치료제는 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1; glucagon-like peptide-1) 수용체 작용제, 소듐-글루코스 수송 단백질 2(SGLT-2; sodium-glucose transport protein 2) 억제제, 디펩티딜 펩티다제 4(DPP-4; dipeptidyl peptidase 4) 억제제, 메트포르민, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
GLP-1 수용체 작용제의 비-제한적 예는 리라글루티드(liraglutide)(VICTOZA®, NN2211), 둘라글루티드(dulaglutide)(LY2189265, TRULICITY®), 엑세나티드(exenatide)(BYETTA®, BYDUREON®, Exendin-4), 타스포글루티드(taspoglutide), 릭시세나티드(lixisenatide)(LYXUMIA®), 알비글루티드(albiglutide)(TANZEUM®), 세마글루티드(semaglutide)(OZEMPIC®), ZP2929, NNC0113-0987, BPI-3016, 및 TT401을 포함한다.
SGLT-2 억제제의 비-제한적 예는 벡사글리플로진(bexagliflozin), 카나글리플로진(canagliflozin)(INVOKANA®), 다파글리플로진(dapagliflozin)(FARXIGA®), 엠파글리플로진(empagliflozin)(JARDIANCE®), 에르투글리플로진(ertugliflozin)(STEGLATRO™), 이프라글리플로진(ipragliflozin)(SUGLAT®), 루세오글리플로진(luseogliflozin)(LUSEFI®), 레모글리플로진(remogliflozin), 세르플리플로진(serfliflozin), 리코플리글로진(licofliglozin), 소타글리플로진(sotagliflozin)(ZYNQUISTATM), 및 토포글리플로진(tofogliflozin)을 포함한다.
DPP-4 억제제의 비-제한적 예는 시타글립틴(sitagliptin)(JANUVIA®), 빌다글립틴(vildagliptin), 삭사글립틴(saxagliptin)(ONGLYZA®), 리나글립틴(linagliptin)(TRADJENDA®), 게미글립틴(gemigliptin), 아나글립틴(anagliptin), 테네리글립틴(teneligliptin), 알로글립틴(alogliptin), 트레라글립틴(trelagliptin)(NESINA®), 오마리글립틴(omarigliptin), 에보글립틴(evogliptin), 및 듀토글립틴(dutogliptin)을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 대상체는 또한 혈당 수준을 제어하기 위해 특정 식이요법 및/또는 운동 레지멘을 유지하도록 지시받는다.
따라서, (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, (b) 추가적인 치료제, 및 (c) 임의로 암 치료를 위한 동시, 별도 또는 순차적 사용을 위한 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 암을 치료하기 위한 약제학적 조합을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 여기서 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 추가적인 치료제의 양은 함께 암을 치료하는 데 효과적이다.
일부 구현예에 있어서, 추가적인 치료제(들)는 상기에 열거된 요법 중 임의의 하나 또는 암 치료(care)의 표준인 치료제를 포함하며 여기서 암은 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애를 갖는다.
이러한 추가적인 치료제는, 동일하거나 별도의 투여 형태의 일부로서, 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해, 및/또는 통상의 기술자에게 공지된 표준 약제학적 관행에 따라 동일하거나 상이한 투여 일정으로 1회 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물과 투여될 수 있다.
(i) (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, (b) 적어도 하나의 추가적인 치료제(예를 들어, 본원에 기재되거나 기술분야에 공지된 예시적인 추가적인 치료제 중 임의의 것), 및 (c) 임의로 암 치료를 위한 동시, 별도 또는 순차적 사용을 위한 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제학적 조합, 여기서 화학식 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 추가적인 치료제의 양은 함께 암을 치료하는 데 효과적임; (ii) 이러한 조합을 포함하는 약제학적 조성물; (iii) 암 치료용 약제의 제조를 위한 이러한 조합의 사용; 및 (iv) 동시, 별도 또는 순차적 사용을 위한 조합된 조제물과 같은 이러한 조합을 포함하는 상업용 패키지 또는 제품; 및 필요로 하는 대상체에서의 암 치료 방법이 또한 본원에 제공된다. 일부 구현예에 있어서, 암은 PI3Kα-연관된 암이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적 조합"은 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 발생하는 약제학적 요법을 지칭하며 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합 모두를 포함한다. 용어 "고정 조합"은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 추가적인 치료제(예를 들어, 화학요법제)가 모두 단일 조성물 또는 투여량의 형태로 동시에 대상체에게 투여된다는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합"은 화학식 (I) 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 추가적인 치료제(예를 들어, 화학요법제)가 별도의 조성물 또는 투여량으로 제형화되어 필요로 하는 대상체에게 동시에(simultaneously), 공동으로(concurrently) 또는 가변적인 개입(intervening) 시간 제한을 두고 순차적으로 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 대상체의 체내에서 둘 이상의 화합물의 유효 수준을 제공한다. 이는 또한, 예를 들어, 셋 이상의 활성 성분을 투여하는 칵테일 요법에도 적용된다.
따라서, (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 (b) 추가적인 치료제를 포함하는 암을 치료하기 위한 약제학적 조합을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 여기서 화학식 (I)의 화합물 및 추가적인 치료제는 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되고, 여기서 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 추가적인 치료제의 양은 함께 암을 치료하는 데 효과적이다. 일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 추가적인 치료제는 별도의 투여량으로 동시에 투여된다. 일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 추가적인 치료제는 임의의 순서로 순차적으로 별도의 투여량으로, 공동 치료학적 유효량으로, 예를 들어, 매일 또는 간헐적 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 추가적인 치료제는 조합된 투여량으로 동시에 투여된다.
구현예
구현예 1: 화학식 (I)의 화합물:
(I)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 여기서:
Z는 O 또는 NRx이고;
Rx는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
각각의 R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R2는 할로겐, 하이드록실, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 알킬, C1-C6 할로알킬, 1개 또는 2개의 플루오로로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 플루오로 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
고리 A는 6-10원 아릴, C3-C8 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 또는 4-10원 헤테로사이클릴이고;
각각의 R4는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
(i) 할로겐,
(ii) 1개 또는 2개의 하이드록실 또는 -NRARB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬,
(iii) 하이드록실 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시,
(iv) C1-C6 할로알킬,
(v) 하이드록실,
(vi) 시아노,
(vii) -CO2H,
(viii) -NRARB,
(ix) =NRA2,
(x) -C(=O)NRCRD,
(xi) -SO2(NRERF),
(xii) -SO2(C1-C6 알킬),
(xiii) -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬),
(xiv) -C(=O)(C1-C6 알킬),
(xv) -CO2(C1-C6 알킬),
(xvi) C1-C6 알킬로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴,
(xvii) 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-9원 헤테로사이클릴, 및
(xviii) 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 RA, RA1, RB, RB1, RC, RC1, RD, RD1, RE, 및 RF는 독립적으로 하기이거나
(i) 수소,
(ii) 하이드록실,
(iii) 4-6원 헤테로사이클릴,
(iv) C1-C6 할로알킬,
(v) -C(=O)(C1-C6 알킬),
(vi) -C(=O)O(C1-C6 알킬),
(vii) -SO2(C1-C6 알킬),
(viii) 하이드록실로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬, 또는
(ix) 하이드록실, -C(=O)NRB2RC2, 5-6원 헤테로아릴, 3-6원 사이클로알킬, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, 및 -SO2(NH2)로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 또는
RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하이드록실, 할로겐, -C(=O)NRB1RC1, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 RA2, RB2, 및 RC2는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 RG는 플루오로, 시아노, 하이드록실, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NRA1RB1, =NRA2, -C(=O)NRC1RD1, -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알콕시, -SO2(C1-C6 알킬), 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
여기서 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 아닌 것인, 화합물:
구현예 2: 구현예 1에 있어서, m은 1인, 화합물.
구현예 3: 구현예 1에 있어서, m은 2인, 화합물.
구현예 4: 구현예 1 또는 2에 있어서, 은 인, 화합물.
구현예 5: 구현예 1 또는 2에 있어서, 은 인, 화합물.
구현예 6: 구현예 1 또는 3에 있어서, 은 인, 화합물.
구현예 7: 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R1은 할로겐인, 화합물.
구현예 8: 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R1은 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 것인, 화합물.
구현예 9: 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R1은 플루오로인, 화합물.
구현예 10: 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R1은 시아노인, 화합물.
구현예 11: 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R1은 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 12: 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R1은 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
구현예 13: 구현예 1에 있어서, m은 0인, 화합물.
구현예 14: 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, R2는 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 15: 구현예 14에 있어서, R2는 메틸인, 화합물.
구현예 16: 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, R2는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 17: 구현예 16에 있어서, R2는 디플루오로메틸인, 화합물.
구현예 18: 구현예 16에 있어서, R2는 트리플루오로메틸인, 화합물.
구현예 19: 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, R2는 할로겐인, 화합물.
구현예 20: 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, R2는 1개 또는 2개의 플루오로로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
구현예 21: 구현예 1 내지 13 또는 20 중 어느 하나에 있어서, R2는 1개 또는 2개의 플루오로로 치환된 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
구현예 22: 구현예 1 내지 13 또는 21 중 어느 하나에 있어서, R2는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
구현예 23: 구현예 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, R3은 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 24: 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, R3은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
구현예 25: 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, R3은 메틸인, 화합물.
구현예 26: 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, R3은 에틸인, 화합물.
구현예 27: 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, R3은 이소프로필인, 화합물.
구현예 28: 구현예 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, R3은 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 29: 구현예 1 내지 22 및 28 중 어느 하나에 있어서, R3은 트리플루오로메틸인, 화합물.
구현예 30: 구현예 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, R3은 플루오로 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
구현예 31: 구현예 1 내지 22 및 30 중 어느 하나에 있어서, R3은 1개 또는 2개의 플루오로로 치환된 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
구현예 32: 구현예 1 내지 22 및 30 중 어느 하나에 있어서, R3은 비치환된 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
구현예 33: 구현예 1 내지 22, 30, 및 31 중 어느 하나에 있어서, 상기 R3 C3-C6 사이클로알킬은 사이클로프로필인, 화합물.
구현예 34: 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 6-10원 아릴인, 화합물.
구현예 35: 구현예 1 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 페닐인, 화합물.
구현예 36: 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 C3-C8 사이클로알킬인, 화합물.
구현예 37: 구현예 1 내지 33 및 36 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 C5-C6 사이클로알킬인, 화합물.
구현예 38: 구현예 1 내지 33 및 36 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 사이클로헥실인, 화합물.
구현예 39: 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 5-10원 헤테로아릴인, 화합물.
구현예 40: 구현예 1 내지 33 및 39 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 5-6원 헤테로아릴인, 화합물.
구현예 41: 구현예 1 내지 33 및 39 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 피리미디닐, 피리딜, 티아졸릴, 티오페닐, 또는 피라졸릴인, 화합물.
구현예 42: 구현예 1 내지 33 및 39 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 피리미디닐인, 화합물.
구현예 43: 구현예 1 내지 33 및 39 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 피리딜인, 화합물.
구현예 44: 구현예 1 내지 33 및 39 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 티아졸릴인, 화합물.
구현예 45: 구현예 1 내지 33 및 39 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 티오페닐인, 화합물.
구현예 46: 구현예 1 내지 33 및 39 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 피라졸릴인, 화합물.
구현예 47: 구현예 1 내지 33 및 39 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 5-피리미디닐, 3-피리딜, 또는 4-피라졸릴인, 화합물.
구현예 48: 구현예 1 내지 33, 39 내지 41, 및 47 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 5-피리미디닐인, 화합물.
구현예 49: 구현예 1 내지 33, 39 내지 41, 및 47 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 3-피리딜인, 화합물.
구현예 50: 구현예 1 내지 33, 39 내지 41, 및 47 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 4-피라졸릴인, 화합물.
구현예 51: 구현예 1 내지 33 및 39 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 9-10원 헤테로아릴인, 화합물.
구현예 52: 구현예 1 내지 33, 39, 및 51 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 퀴나졸론, 이소벤조푸라노닐, 이소인돌리노닐, 또는 이미다조[1,2-a]피리디닐인, 화합물.
구현예 53: 구현예 1 내지 33, 39, 및 51 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 벤즈이미다졸릴인, 화합물.
구현예 54: 구현예 1 내지 33, 39, 및 51 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 인다졸릴인, 화합물.
구현예 55: 구현예 1 내지 33, 39, 및 51 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 인돌릴인, 화합물.
구현예 56: 구현예 1 내지 33, 39, 및 51 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 인돌릴인, 화합물.
구현예 57: 구현예 1 내지 33, 39, 및 51 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 퀴나졸론인, 화합물.
구현예 58: 구현예 1 내지 33, 39, 및 51 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 이소벤조푸라노닐인, 화합물.
구현예 59: 구현예 1 내지 33, 39, 및 51 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 이소인돌리노닐인, 화합물.
구현예 60: 구현예 1 내지 33, 39, 및 51 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 이미다조[1,2-a]피리디닐인, 화합물.
구현예 61: 구현예 1 내지 33, 39, 및 51 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 2-벤즈이미다졸릴, 5-인다졸릴, 2-인돌릴, 7-이미다조[1,2-a]피리디닐, , 또는 인, 화합물.
구현예 62: 구현예 1 내지 33, 39, 및 61 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 2-벤즈이미다졸릴인, 화합물.
구현예 63: 구현예 1 내지 33, 39, 및 61 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 5-인다졸릴인, 화합물.
구현예 64: 구현예 1 내지 33, 39, 및 61 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 2-인돌릴인, 화합물.
구현예 65: 구현예 1 내지 33, 39, 및 61 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 7-이미다조[1,2-a]피리디닐인, 화합물.
구현예 66: 구현예 1 내지 33, 39, 및 61 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 인, 화합물.
구현예 67: 구현예 1 내지 33, 39, 및 61 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 인, 화합물.
구현예 68: 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 4-10원 헤테로사이클릴인, 화합물.
구현예 69: 구현예 1 내지 33 및 68 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 6-9원 헤테로사이클릴인, 화합물.
구현예 70: 구현예 1 내지 33 및 68 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 피페리디닐 또는 3-메틸테트라하이드로-2H-티오피라닐-1,1-디옥사이드인, 화합물.
구현예 71: 구현예 1 내지 33 및 68 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 피페리디닐인, 화합물.
구현예 72: 구현예 1 내지 33 및 68 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 3-메틸테트라하이드로-2H-티오피라닐-1,1-디옥사이드인, 화합물.
구현예 73: 구현예 1 내지 33 및 68 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 또는 인, 화합물.
구현예 73: 구현예 1 내지 33 및 68 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 3-피페리디닐인, 화합물.
구현예 74: 구현예 1 내지 33 및 68 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 4-피페리디닐인, 화합물.
구현예 75: 구현예 1 내지 33 및 68 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 인, 화합물.
구현예 76: 구현예 1 내지 75 중 어느 하나에 있어서, n은 1인, 화합물.
구현예 77: 구현예 1 내지 75 중 어느 하나에 있어서, n은 2인, 화합물.
구현예 78: 구현예 1 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 비치환된 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 79: 구현예 1 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 메틸인, 화합물.
구현예 80: 구현예 1 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 하이드록실 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시인, 화합물.
구현예 81: 구현예 1 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 하이드록실 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 치환된 C1-C6 알콕시인, 화합물.
구현예 82: 구현예 1 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 하이드록실 또는 C3-C6 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알콕시인, 화합물.
구현예 83: 구현예 1 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 하이드록실 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환된 C1-C6 알콕시인, 화합물.
구현예 84: 구현예 1 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 C1-C6 알콕시인, 화합물.
구현예 85: 구현예 1 내지 77 및 84 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 메톡시인, 화합물.
구현예 86: 구현예 1 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 87: 구현예 1 내지 77 및 86 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 트리플루오로메틸인, 화합물.
구현예 88: 구현예 1 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 하이드록실인, 화합물.
구현예 89: 구현예 1 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 시아노인, 화합물.
구현예 90: 구현예 1 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 -CO2H인, 화합물.
구현예 91: 구현예 1 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 할로겐인, 화합물.
구현예 92: 구현예 1 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 1-2개의 하이드록실로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 93: 구현예 1 내지 77 및 92 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 하이드록실로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 94: 구현예 1 내지 77 및 92 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 2개의 하이드록실로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 95: 구현예 1 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 -NRARB로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 96: 구현예 1 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 -NRARB인, 화합물.
구현예 97: 구현예 1 내지 77 및 95 내지 96 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB는 각각 수소인, 화합물.
구현예 98: 구현예 1 내지 77 및 95 내지 96 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB는 각각 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 99: 구현예 1 내지 52, 95 내지 96, 및 98 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB는 각각 메틸인, 화합물.
구현예 100: 구현예 1 내지 77 및 95 내지 96 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 101: 구현예 1 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 -C(=O)NRCRD인, 화합물.
구현예 102: 구현예 1 내지 77 및 101 중 어느 하나에 있어서, RC 및 RD는 각각 수소인, 화합물.
구현예 103: 구현예 1 내지 77 및 101 중 어느 하나에 있어서, RC 및 RD는 각각 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 104: 구현예 1 내지 77 및 101 중 어느 하나에 있어서, RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하이드록실, 할로겐, -C(=O)NRB1RC1, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴을 형성하는 것인, 화합물.
구현예 105: 구현예 1 내지 77 및 101 중 어느 하나에 있어서, RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하이드록실, 할로겐, -C(=O)NRB1RC1, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴을 형성하는 것인, 화합물.
구현예 106: 구현예 1 내지 77 및 101 중 어느 하나에 있어서, RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-6원 헤테로사이클릴을 형성하는 것인, 화합물.
구현예 107: 구현예 1 내지 77, 101, 및 76 중 어느 하나에 있어서, RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티딘 또는 피페라진을 형성하는 것인, 화합물.
구현예 108: 구현예 1 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 -SO2(NRERF)인, 화합물.
구현예 109: 구현예 1 내지 77 및 108 중 어느 하나에 있어서, RE 및 RF는 각각 수소인, 화합물.
구현예 110: 구현예 1 내지 77 및 208 중 어느 하나에 있어서, RE 및 RF는 각각 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 111: 구현예 1 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 -SO2(C1-C6 알킬)인, 화합물.
구현예 112: 구현예 1 내지 77 및 111 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 -SO2Me인, 화합물.
구현예 113: 구현예 1 내지 77 및 111 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 -SO2Et인, 화합물.
구현예 114: 구현예 1 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬)인, 화합물.
구현예 115: 구현예 1 내지 77 및 84 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 -S(=O)(=NH)Me인, 화합물.
구현예 116: 구현예 1 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 -C(=O)(C1-C6 알킬)인, 화합물.
구현예 117: 구현예 1 내지 77 및 106 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 -C(=O)Me인, 화합물.
구현예 118: 구현예 1 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 -CO2(C1-C6 알킬)인, 화합물.
구현예 119: 구현예 1 내지 77 및 118 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 -CO2Me인, 화합물.
구현예 120: 구현예 1 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴인, 화합물.
구현예 121: 구현예 1 내지 77 및 120 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 C1-C6 알킬로 치환된 5-6원 헤테로아릴인, 화합물.
구현예 122: 구현예 1 내지 77 및 120 내지 121 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 메틸로 치환된 테트라졸릴인, 화합물.
구현예 123: 구현예 1 내지 77 및 90 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 비치환된 5-6원 헤테로아릴인, 화합물.
구현예 124: 구현예 1 내지 77, 90, 및 93 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 비치환된 피라졸릴인, 화합물.
구현예 125: 구현예 1 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-9원 헤테로사이클릴인, 화합물.
구현예 126: 구현예 1 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴인, 화합물.
구현예 127: 구현예 1 내지 77 및 96 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴인, 화합물.
구현예 128: 구현예 1 내지 77 및 126 내지 127 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 1개의 RG로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴인, 화합물.
구현예 129: 구현예 1 내지 77 및 126 내지 127 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴인, 화합물.
구현예 130: 구현예 1 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬인, 화합물.
구현예 131: 구현예 1 내지 77 및 130 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 치환된 3-6원 사이클로알킬인, 화합물.
구현예 132: 구현예 1 내지 77 및 130 내지 131 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 1개의 RG로 치환된 3-6원 사이클로알킬인, 화합물.
구현예 133: 구현예 1 내지 77 및 130 내지 131 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 치환된 3-6원 사이클로알킬인, 화합물.
구현예 134: 구현예 1 내지 77 및 125 내지 133 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 플루오로인, 화합물.
구현예 135: 구현예 1 내지 77 및 125 내지 133 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 시아노인, 화합물.
구현예 136: 구현예 1 내지 77 및 125 내지 133 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 하이드록실인, 화합물.
구현예 137: 구현예 1 내지 77 및 125 내지 133 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 138: 구현예 1 내지 77, 125 내지 133, 및 137 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 메틸인, 화합물.
구현예 139: 구현예 1 내지 77 및 125 내지 133 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 C1-C6 알콕시인, 화합물.
구현예 140: 구현예 1 내지 77, 125 내지 133, 및 139 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 메톡시인, 화합물.
구현예 141: 구현예 1 내지 77 및 125 내지 133 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 -NRA1RB1인, 화합물.
구현예 142: 구현예 1 내지 77 및 125 내지 133 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 =NRA2인, 화합물.
구현예 143: 구현예 1 내지 77, 125 내지 133, 및 142 중 어느 하나에 있어서, RA2는 수소인, 화합물.
구현예 144: 구현예 1 내지 77, 125 내지 133, 및 142 중 어느 하나에 있어서, RA2는 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 145: 구현예 1 내지 77 및 125 내지 133 중 어느 하나에 있어서, RA1 및 RB1은 각각 수소인, 화합물.
구현예 146: 구현예 1 내지 77, 및 126 내지 133 중 어느 하나에 있어서, RA1 및 RB1 중 하나는 수소이고 및 RA1 및 RB1 중 다른 하나는 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 147: 구현예 1 내지 77, 126 내지 133, 및 116 중 어느 하나에 있어서, RA1 및 RB1 중 하나는 수소이고 및 RA1 및 RB1 중 다른 하나는 메틸인, 화합물.
구현예 148: 구현예 1 내지 77 및 126 내지 133 중 어느 하나에 있어서, RA1 및 RB1은 각각 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 149: 구현예 1 내지 77, 126 내지 133, 및 118 중 어느 하나에 있어서, RA1 및 RB1은 각각 메틸인, 화합물.
구현예 150: 구현예 1 내지 77 및 126 내지 133 중 어느 하나에 있어서, RA1 및 RB1 중 하나는 수소이고 및 RA1 및 RB1 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 151: 구현예 1 내지 77 및 126 내지 133 중 어느 하나에 있어서, RA1 및 RB1은 각각 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 152: 구현예 1 내지 77 및 126 내지 133 중 어느 하나에 있어서, RA1 및 RB1 중 하나는 C1-C6 알킬이고 및 RA1 및 RB1 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 153: 구현예 1 내지 77 및 126 내지 133 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 -C(=O)NRC1RD1인, 화합물.
구현예 154: 구현예 1 내지 77, 126 내지 133, 및 123 중 어느 하나에 있어서, RC1 및 RD1은 각각 수소인, 화합물.
구현예 155: 구현예 1 내지 77, 126 내지 133, 및 123 중 어느 하나에 있어서, RC1 및 RD1 중 하나는 수소이고 및 RC1 및 RD1 중 다른 하나는 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 156: 구현예 1 내지 77, 126 내지 133, 123, 및 125 중 어느 하나에 있어서, RC1 및 RD1 중 하나는 수소이고 및 RC1 및 RD1 중 다른 하나는 메틸인, 화합물.
구현예 157: 구현예 1 내지 77, 126 내지 133, 및 123 중 어느 하나에 있어서, RC1 및 RD1은 각각 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 158: 구현예 1 내지 77, 126 내지 133, 123, 및 127 중 어느 하나에 있어서, RC1 및 RD1은 각각 메틸인, 화합물.
구현예 159: 구현예 1 내지 77, 126 내지 133, 및 123 중 어느 하나에 있어서, RC1 및 RD1 중 하나는 수소이고 및 RC1 및 RD1 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 160: 구현예 1 내지 77, 126 내지 133, 및 123 중 어느 하나에 있어서, RC1 및 RD1은 각각 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 161: 구현예 1 내지 77, 126 내지 133, 및 123 중 어느 하나에 있어서, RC1 및 RD1 중 하나는 C1-C6 알킬이고 및 RC1 및 RD1 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 162: 구현예 1 내지 77 및 126 내지 133 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 -CO2(C1-C6 알킬)인, 화합물.
구현예 163: 구현예 1 내지 77 및 126 내지 133 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 -CO2CH3인, 화합물.
구현예 164: 구현예 1 내지 77 및 126 내지 133 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 165: 구현예 1 내지 77 및 126 내지 133 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 트리플루오로메틸인, 화합물.
구현예 166: 구현예 1 내지 77 및 126 내지 133 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 C1-C6 할로알콕시인, 화합물.
구현예 167: 구현예 1 내지 77 및 126 내지 133 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 -SO2(C1-C6 알킬)인, 화합물.
구현예 168: 구현예 1 내지 77 및 126 내지 133 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
구현예 169: 구현예 1 내지 77 및 126 내지 133 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 사이클로프로필인, 화합물.
구현예 170: 구현예 1 내지 77 및 126 내지 133 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 -CO2H인, 화합물.
구현예 171: 구현예 1 내지 77 및 125 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 비치환된 3-6원 헤테로사이클릴인, 화합물.
구현예 172: 구현예 125 내지 129 중 어느 하나에 있어서, 상기 R4 3-6원 헤테로사이클릴은 5-6원 헤테로사이클릴인, 화합물.
구현예 173: 구현예 125 내지 129 중 어느 하나에 있어서, 상기 R4 3-6원 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 아제티딘-2-온일, 모르폴리닐, 피페라지닐, 또는 테트라하이드로피라닐인, 화합물.
구현예 174: 구현예 125 내지 129 중 어느 하나에 있어서, 상기 R4 3-6원 헤테로사이클릴은 1-아제티디닐, 1-아제티딘-2-온일, 1-피페라지닐, 1-모르폴리닐, 또는 4-테트라하이드로피라닐인, 화합물.
구현예 175: 구현예 1 내지 77 및 130 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 비치환된 3-6원 사이클로알킬인, 화합물.
구현예 176: 구현예 130 내지 170 및 175 중 어느 하나에 있어서, 상기 R4 3-6원 사이클로알킬은 3-4원 사이클로알킬인, 화합물.
구현예 177: 구현예 130 내지 170 및 175 내지 176 중 어느 하나에 있어서, 상기 R4 3-6원 사이클로알킬은 사이클로부틸인, 화합물.
구현예 178: 구현예 1 내지 77 중 어느 하나에 있어서, n은 0인, 화합물.
구현예 179: 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 는 이며, 여기서: X는 N 및 CR4A2로부터 선택되고; R4A1 및 R4A2는 수소, -NRARB로 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 메톡시, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -NRARB, -C(=O)NRCRD, -SO2(NRERF), -SO2(C1-C6 알킬), 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴, 및 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
구현예 180: 구현예 179에 있어서, X는 N인, 화합물.
구현예 181: 구현예 179에 있어서, X는 CR4A2인, 화합물.
구현예 182: 구현예 179 내지 181 중 어느 하나에 있어서, R4A1 및, 존재하는 경우, R4A2는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록실, 메톡시, 아미노, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -SO2NH2, -SO2Me, 및 1-2개의 독립적으로 선택되는 플루오로, 하이드록실, 또는 메틸로 임의로 치환된 아제티디닐로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
구현예 183: 구현예 179에 있어서, X는 N이고 및 R4A1은 아미노 및 1-2개의 독립적으로 선택되는 플루오로, 하이드록실, 또는 메틸로 임의로 치환된 아제티디닐로부터 선택되는 것인, 화합물.
구현예 184: 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 는 이며, 여기서: R4B는 -NRARB 및 1개의 질소 고리 구성원을 포함하고 및 1-2개의 독립적으로 선택되는 RG1로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 여기서 RG1은 플루오로, 하이드록실, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 것인, 화합물.
구현예 185: 구현예 184에 있어서, RA 및 RB는 둘 다 수소인, 화합물.
구현예 186: 구현예 184에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 187: 구현예 184 및 186 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 메틸인, 화합물.
구현예 188: 구현예 184에 있어서, R4B는 1개의 질소 고리 구성원을 포함하고 및 1-2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클릴이며; 여기서 RG는 플루오로, 하이드록실, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 것인, 화합물.
구현예 189: 구현예 184에 있어서, R4B는 이며; 여기서 고리 B는 각각 플루오로, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 RG로 임의로 치환된, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐인, 화합물.
구현예 190: 구현예 189에 있어서, 고리 B는 아제티디닐인, 화합물.
구현예 191: 구현예 189 내지 190 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는 비치환된 것인, 화합물.
구현예 192: 구현예 189 내지 190 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는 1개의 RG로 치환된 것인, 화합물.
구현예 193: 구현예 192에 있어서, RG는 플루오로인, 화합물.
구현예 194: 구현예 192에 있어서, RG는 하이드록실인, 화합물.
구현예 195: 구현예 192에 있어서, RG는 메틸인, 화합물.
구현예 196: 구현예 189 내지 190 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는 2개의 RG로 치환된 것인, 화합물.
구현예 197: 구현예 196에 있어서, 각각의 RG는 플루오로인, 화합물.
구현예 198: 구현예 196에 있어서, 각각의 RG는 메틸인, 화합물.
구현예 199: 구현예 196에 있어서, 하나의 RG는 하이드록실이고 및 다른 RG는 메틸인, 화합물.
구현예 200: 구현예 196에 있어서, 하나의 RG는 플루오로이고 및 다른 RG는 메틸인, 화합물.
구현예 201: 구현예 196에 있어서, 하나의 RG는 하이드록실이고 및 다른 RG는 플루오로인, 화합물.
구현예 202: 구현예 189 내지 201 중 어느 하나에 있어서, 각각의 RG는 고리 A에 결합된 질소에 대해 파라인 고리 B의 위치에 결합된 것인, 화합물.
구현예 203: 구현예 1에 있어서, 각각의 R1은 플루오로이고; m은 1 또는 2이고; R2는 C1-C6 알킬이고; 및 R3은 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 204: 구현예 1에 있어서, 각각의 R1은 플루오로이고; m은 1 또는 2이고; R2는 C1-C6 알킬이고; 및 R3은 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 205: 구현예 1에 있어서, 여기서:
고리 A는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2Me, -S(=O)(=NH)Me, -C(=O)Me, 5-6원 헤테로아릴, 및 비치환된 3-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
n은 1 또는 2인, 화합물.
구현예 206: 구현예 1에 있어서, 여기서:
각각의 R1은 플루오로이고;
m은 1 또는 2이고;
R2는 C1-C6 알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬이고;
고리 A는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2Me, -S(=O)(=NH)Me, -C(=O)Me, 5-6원 헤테로아릴, 및 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
n은 1 또는 2인, 화합물.
구현예 207: 화학식 (I-A)의 화합물:
(I-A)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 여기서:
R1A는 할로겐이고;
R1B는 할로겐이거나 또는 부재하고;
R2는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 플루오로 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
고리 A1은 6원 헤테로아릴이고;
R4는 -NRARB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -CO2H, -NRARB, -C(=O)NRCRD, -SO2(NRERF), -SO2(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴, 및 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 R4는 요소 모이어티의 N 원자에 대해 파라인 고리 A1의 위치에 결합되고;
각각의 RA, RA1, RB, RB1, RC, RC1, RD, RD1, RE, 및 RF는 독립적으로 수소, 4-6원 헤테로사이클릴, C1-C6 할로알킬, 하이드록실로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬, 또는 하이드록실, 3-6원 사이클로알킬, -SO2(C1-C6 알킬), 및 -SO2(NH2)로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 RG는 플루오로, 시아노, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NRA1RB1, -C(=O)NRC1RD1, -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
구현예 208: 구현예 207에 있어서, 고리 A1은 피리미디닐인, 화합물.
구현예 209: 구현예 207에 있어서, 고리 A1은 피리딜인, 화합물.
구현예 210: 구현예 207에 있어서, 고리 A1은 피라졸릴인, 화합물.
구현예 211: 구현예 207에 있어서, 고리 A1은 5-피리미디닐, 3-피리딜, 또는 4-피라졸릴인, 화합물.
구현예 212: 구현예 207에 있어서, 은 이며, 여기서: R4B는 -NRARB 및 1개의 질소 고리 구성원을 포함하고 및 1-2개의 독립적으로 선택되는 RG1로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 여기서 RG1은 플루오로, 하이드록실, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 것인, 화합물.
구현예 213: 구현예 212에 있어서, RA 및 RB는 둘 다 수소인, 화합물.
구현예 214: 구현예 212에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 4-6원 헤테로사이클릴, C1-C6 할로알킬, 하이드록실로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬, 또는 하이드록실, 3-6원 사이클로알킬, -SO2(C1-C6 알킬), 및 -SO2(NH2)로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 215: 구현예 212 및 214 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 4-6원 헤테로사이클릴인, 화합물.
구현예 216: 구현예 212 및 214 내지 215 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 5원 헤테로사이클릴인, 화합물.
구현예 217: 구현예 212 및 214 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 218: 구현예 212 및 214 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB는 둘 다 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 219: 구현예 212 및 214 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C6 알킬이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 220: 구현예 212 및 214 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬인, 화합물.
구현예 221: 구현예 212, 214, 및 220 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 사이클로부타닐인, 화합물.
구현예 222: 구현예 212, 214, 및 220 내지 221 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 3-하이드록시사이클로부틸인, 화합물.
구현예 223: 구현예 212 및 214 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실, 3-6원 사이클로알킬, -SO2(C1-C6 알킬), 및 -SO2(NH2)로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 224: 구현예 212, 214, 및 223 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 메틸인, 화합물.
구현예 225: 구현예 212, 214, 및 223 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 에틸 또는 프로필인, 화합물.
구현예 226: 구현예 212, 214, 및 223 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 3-6원 사이클로알킬 및 하이드록실로 치환된 에틸 또는 프로필인, 화합물.
구현예 227: 구현예 212, 214, 223, 및 226 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 3-4원 사이클로알킬 및 하이드록실로 치환된 에틸인, 화합물.
구현예 228: 구현예 212, 214, 및 223 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(C1-C6 알킬)로 치환된 에틸 또는 프로필인, 화합물.
구현예 229: 구현예 212, 214, 223, 및 228 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2CH3로 치환된 에틸 또는 프로필인, 화합물.
구현예 230: 구현예 212, 214, 및 223 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(NH2)로 치환된 에틸 또는 프로필인, 화합물.
구현예 231: 구현예 212에 있어서, R4B는 1개의 질소 고리 구성원을 포함하고 및 1-2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클릴이며; 여기서 RG는 플루오로, 하이드록실, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 것인, 화합물.
구현예 232: 구현예 212 또는 231에 있어서, R4B는 이며; 여기서 고리 B는 각각 플루오로, 하이드록실, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 RG로 임의로 치환된, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐인, 화합물.
구현예 233: 구현예 232에 있어서, 고리 B는 아제티디닐인, 화합물.
구현예 234: 구현예 232 내지 233 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는 비치환된 것인, 화합물.
구현예 235: 구현예 232 내지 233 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는 1개의 RG로 치환된 것인, 화합물.
구현예 236: 구현예 235에 있어서, RG는 플루오로인, 화합물.
구현예 237: 구현예 235에 있어서, RG는 시아노인, 화합물.
구현예 238: 구현예 235에 있어서, RG는 하이드록실인, 화합물.
구현예 239: 구현예 235에 있어서, RG는 메틸인, 화합물.
구현예 240: 구현예 235에 있어서, RG는 -CO2CH3인, 화합물.
구현예 241: 구현예 232 내지 233 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 치환된 것인, 화합물.
구현예 242: 구현예 241에 있어서, 각각의 RG는 플루오로인, 화합물.
구현예 243: 구현예 241에 있어서, 각각의 RG는 메틸인, 화합물.
구현예 244: 구현예 241에 있어서, 하나의 RG는 하이드록실이고 및 다른 RG는 메틸인, 화합물.
구현예 245: 구현예 241에 있어서, 하나의 RG는 플루오로이고 및 다른 RG1은 메틸인, 화합물.
구현예 246: 구현예 241에 있어서, 하나의 RG는 하이드록실이고 및 다른 RG1은 플루오로인, 화합물.
구현예 247: 구현예 232 내지 233 및 235 내지 246 중 어느 하나에 있어서, 각각의 RG는 질소에 대해 파라인 고리 B의 위치에 결합된 것인, 화합물.
구현예 248: 화학식 (I-B)의 화합물:
(I-B)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 여기서:
R1A는 할로겐이고;
R1B는 할로겐이거나 또는 부재하고(상기 페닐 고리는 R1A로 단일치환됨);
R2는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 플루오로 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
R4는 -NRARB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록실, 시아노, -CO2H, -NRARB, -C(=O)NRCRD, -SO2(NRERF), -SO2(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴, 및 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RA, RA1, RB, RB1, RC, RC1, RD, RD1, RE, 및 RF는 독립적으로 수소, 4-6원 헤테로사이클릴, C1-C6 할로알킬, 하이드록실로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬, 또는 하이드록실, 3-6원 사이클로알킬, -SO2(C1-C6 알킬), 및 -SO2(NH2)로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 RG는 플루오로, 시아노, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NRA1RB1, -C(=O)NRC1RD1, -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
구현예 249: 구현예 207 내지 248 중 어느 하나에 있어서, R1A 및 R1B는 각각 플루오로인, 화합물.
구현예 250: 구현예 207 내지 249 중 어느 하나에 있어서, R2는 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 251: 구현예 207 내지 250 중 어느 하나에 있어서, R2는 메틸인, 화합물.
구현예 252: 구현예 207 내지 249 중 어느 하나에 있어서, R2는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 253: 구현예 207 내지 249 및 242 중 어느 하나에 있어서, R2는 트리플루오로메틸인, 화합물.
구현예 254: 구현예 207 내지 253 중 어느 하나에 있어서, R3은 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 255: 구현예 207 내지 254 중 어느 하나에 있어서, R3은 C1-C3 알킬인, 화합물.
구현예 256: 구현예 207 내지 255 중 어느 하나에 있어서, R3은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
구현예 257: 구현예 207 내지 256 중 어느 하나에 있어서, R3은 메틸인, 화합물.
구현예 258: 구현예 207 내지 256 중 어느 하나에 있어서, R3은 에틸인, 화합물.
구현예 259: 구현예 207 내지 256 중 어느 하나에 있어서, R3은 이소프로필인, 화합물.
구현예 260: 구현예 207 내지 253 중 어느 하나에 있어서, R3은 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 261: 구현예 207 내지 253 및 260 중 어느 하나에 있어서, R3은 트리플루오로메틸인, 화합물.
구현예 262: 구현예 207 내지 253 중 어느 하나에 있어서, R3은 플루오로 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
구현예 263: 구현예 207 내지 253 및 262 중 어느 하나에 있어서, R3은 1개 또는 2개의 플루오로로 치환된 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
구현예 264: 구현예 207 내지 253 및 262 중 어느 하나에 있어서, R3은 비치환된 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
구현예 265: 구현예 207 내지 253 중 어느 하나에 있어서, 상기 R3 C3-C6 사이클로알킬은 사이클로프로필인, 화합물.
구현예 266: 구현예 207 내지 211 및 248 내지 265 중 어느 하나에 있어서, R4는 -NRARB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 267: 구현예 207 내지 211 및 248 내지 266 중 어느 하나에 있어서, R4는 -NRARB로 임의로 치환된 C1-C3 알킬인, 화합물.
구현예 268: 구현예 207 내지 211 및 248 내지 267 중 어느 하나에 있어서, R4는 -NRARB로 임의로 치환된 메틸인, 화합물.
구현예 269: 구현예 207 내지 211 및 248 내지 265 중 어느 하나에 있어서, R4는 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 270: 구현예 207 내지 211 및 248 내지 265 중 어느 하나에 있어서, R4는 메틸인, 화합물.
구현예 271: 구현예 207 내지 211 및 248 내지 265 중 어느 하나에 있어서, R4는 C1-C6 알콕시인, 화합물.
구현예 272: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 271 중 어느 하나에 있어서, R4는 메톡시인, 화합물.
구현예 273: 구현예 207 내지 211 및 248 내지 265 중 어느 하나에 있어서, R4는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 274: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 273 중 어느 하나에 있어서, R4는 트리플루오로메틸인, 화합물.
구현예 275: 구현예 207 내지 211 및 248 내지 265 중 어느 하나에 있어서, R4는 하이드록실인, 화합물.
구현예 276: 구현예 207 내지 211 및 248 내지 265 중 어느 하나에 있어서, R4는 시아노 또는 -CO2H인, 화합물.
구현예 277: 구현예 207 내지 211 및 248 내지 265 중 어느 하나에 있어서, R4는 -NRARB인, 화합물.
구현예 278: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 277 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB는 각각 수소인, 화합물.
구현예 279: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 277 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 280: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 277, 및 249 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 메틸인, 화합물.
구현예 281: 구현예 207 내지 265, 및 277 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB는 각각 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 282: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 277, 및 251 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB는 각각 메틸인, 화합물.
구현예 283: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 277 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 4-6원 헤테로사이클릴, C1-C6 할로알킬, 하이드록실로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬, 또는 하이드록실, 3-6원 사이클로알킬, -SO2(C1-C6 알킬), 및 -SO2(NH2)로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 284: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 277 및 283 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 4-6원 헤테로사이클릴인, 화합물.
구현예 285: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 277 및 283 내지 284 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 5원 헤테로사이클릴인, 화합물.
구현예 286: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 277 및 283 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬인, 화합물.
구현예 287: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 277, 283 및 286 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 임의로 치환된 사이클로부타닐인, 화합물.
구현예 288: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 277, 283 및 286 내지 287 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 3-하이드록시사이클로부틸인, 화합물.
구현예 289: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 277, 및 283 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 290: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 277 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB는 각각 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 291: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 277 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 C1-C6 알킬이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 292: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 277, 및 283 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실, 3-6원 사이클로알킬, -SO2(C1-C6 알킬), 및 -SO2(NH2)로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 293: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 277, 283, 및 292 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 하이드록실로 치환된 에틸 또는 프로필인, 화합물.
구현예 294: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 277, 283, 및 292 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 3-6원 사이클로알킬 및 하이드록실로 치환된 에틸 또는 프로필인, 화합물.
구현예 295: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 277, 283, 292 및 294 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 3-4원 사이클로알킬 및 하이드록실로 치환된 에틸인, 화합물.
구현예 296: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 277, 283, 및 292 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(C1-C6 알킬)로 치환된 에틸 또는 프로필인, 화합물.
구현예 297: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 277, 283, 292, 및 296 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2CH3로 치환된 에틸 또는 프로필인, 화합물.
구현예 298: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 277, 283, 및 292 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 -SO2(NH2)로 치환된 에틸 또는 프로필인, 화합물.
구현예 299: 구현예 207 내지 211 및 248 내지 265 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 -C(=O)NRCRD인, 화합물.
구현예 300: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 299 중 어느 하나에 있어서, RC 및 RD는 각각 수소인, 화합물.
구현예 301: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 299 중 어느 하나에 있어서, RC 및 RD 중 하나는 수소이고 및 RC 및 RD 중 다른 하나는 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 302: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 299 중 어느 하나에 있어서, RC 및 RD 중 하나는 수소이고 및 RC 및 RD 중 다른 하나는 메틸인, 화합물.
구현예 303: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 299 중 어느 하나에 있어서, RC 및 RD는 각각 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 304: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 299 중 어느 하나에 있어서, RC 및 RD는 각각 메틸인, 화합물.
구현예 305: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 299 중 어느 하나에 있어서, RC 및 RD 중 하나는 수소이고 및 RC 및 RD 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 306: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 299 중 어느 하나에 있어서, RC 및 RD는 각각 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 307: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 299 중 어느 하나에 있어서, RC 및 RD 중 하나는 C1-C6 알킬이고 및 RC 및 RD 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 308: 구현예 207 내지 211 및 248 내지 265 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 -SO2(NRERF)인, 화합물.
구현예 309: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 308 중 어느 하나에 있어서, RE 및 RF는 각각 수소인, 화합물.
구현예 310: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 308 중 어느 하나에 있어서, RE 및 RF 중 하나는 수소이고 및 RE 및 RF 중 다른 하나는 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 311: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 308 중 어느 하나에 있어서, RE 및 RF 중 하나는 수소이고 및 RE 및 RF 중 다른 하나는 메틸인, 화합물.
구현예 312: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 308 중 어느 하나에 있어서, RE 및 RF는 각각 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 313: 구현예 207 내지 211, 248 내지 235, 및 308 중 어느 하나에 있어서, RE 및 RF는 각각 메틸인, 화합물.
구현예 314: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 308 중 어느 하나에 있어서, RE 및 RF 중 하나는 수소이고 및 RE 및 RF 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 315: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 308 중 어느 하나에 있어서, RE 및 RF는 각각 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 316: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 308 중 어느 하나에 있어서, RE 및 RF 중 하나는 C1-C6 알킬이고 및 RE 및 RF 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 317: 구현예 207 내지 211 및 248 내지 265 중 어느 하나에 있어서, R4는 -SO2(C1-C6 알킬)인, 화합물.
구현예 318: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 317 중 어느 하나에 있어서, R4는 -SO2Me인, 화합물.
구현예 319: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 317 중 어느 하나에 있어서, R4는 -SO2Et인, 화합물.
구현예 320: 구현예 207 내지 211 및 248 내지 265 중 어느 하나에 있어서, R4는 -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬)인, 화합물.
구현예 321: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 320 중 어느 하나에 있어서, R4는 -S(=O)(=NH)Me인, 화합물.
구현예 322: 구현예 207 내지 211 및 248 내지 265 중 어느 하나에 있어서, R4는 -C(=O)(C1-C6 알킬)인, 화합물.
구현예 323: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 322 중 어느 하나에 있어서, R4는 -C(=O)Me인, 화합물.
구현예 324: 구현예 207 내지 211 및 248 내지 265 중 어느 하나에 있어서, R4는 -CO2(C1-C6 알킬)인, 화합물.
구현예 325: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 324 중 어느 하나에 있어서, R4는 -CO2Me인, 화합물.
구현예 326: 구현예 207 내지 211 및 248 내지 265 중 어느 하나에 있어서, R4는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴인, 화합물.
구현예 327: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 326 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 C1-C6 알킬로 치환된 5-6원 헤테로아릴인, 화합물.
구현예 328: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 326 내지 327 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 메틸로 치환된 테트라졸릴인, 화합물.
구현예 329: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 326 중 어느 하나에 있어서, 하나의 R4는 비치환된 5-6원 헤테로아릴인, 화합물.
구현예 330: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 326, 및 329 중 어느 하나에 있어서, R4는 비치환된 피라졸릴인, 화합물.
구현예 331: 구현예 207 내지 211 및 248 내지 265 중 어느 하나에 있어서, R4는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴인, 화합물.
구현예 332: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 331 중 어느 하나에 있어서, R4는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴인, 화합물.
구현예 333: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 332 중 어느 하나에 있어서, R4는 1개의 RG로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴인, 화합물.
구현예 334: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 332 중 어느 하나에 있어서, R4는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 치환된 3-6원 헤테로사이클릴인, 화합물.
구현예 335: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265 중 어느 하나에 있어서, R4는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 치환된 3-6원 사이클로알킬인, 화합물.
구현예 336: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 335 중 어느 하나에 있어서, R4는 1개의 RG로 치환된 3-6원 사이클로알킬인, 화합물.
구현예 337: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 335 중 어느 하나에 있어서, R4는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 치환된 3-6원 사이클로알킬인, 화합물.
구현예 338: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 336 중 어느 하나에 있어서, R4는 1개의 RG로 치환된 사이클로부타닐인, 화합물.
구현예 339: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 331 내지 338 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 할로겐인, 화합물.
구현예 340: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 331 내지 338 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 플루오로인, 화합물.
구현예 341: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 331 내지 338 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 시아노인, 화합물.
구현예 342: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 331 내지 338 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 하이드록실인, 화합물.
구현예 343: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 331 내지 338 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 344: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 331 내지 338, 및 343 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 메틸인, 화합물.
구현예 345: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 331 내지 338 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 C1-C6 알콕시인, 화합물.
구현예 346: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 331 내지 338, 및 345 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 메톡시인, 화합물.
구현예 347: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 331 내지 338 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 -NRA1RB1인, 화합물.
구현예 348: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 331 내지 338, 및 347 중 어느 하나에 있어서, RA1 및 RB1은 각각 수소인, 화합물.
구현예 349: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 331 내지 338, 및 347 중 어느 하나에 있어서, RA1 및 RB1 중 하나는 수소이고 및 RA1 및 RB1 중 다른 하나는 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 350: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 331 내지 338, 및 347 중 어느 하나에 있어서, RA1 및 RB1 중 하나는 수소이고 및 RA1 및 RB1 중 다른 하나는 메틸인, 화합물.
구현예 351: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 331 내지 338, 및 347 중 어느 하나에 있어서, RA1 및 RB1은 각각 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 352: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 331 내지 338, 및 347 중 어느 하나에 있어서, RA1 및 RB1은 각각 메틸인, 화합물.
구현예 353: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 331 내지 338, 및 347 중 어느 하나에 있어서, RA1 및 RB1 중 하나는 수소이고 및 RA1 및 RB1 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 354: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 331 내지 338, 및 347 중 어느 하나에 있어서, RA1 및 RB1은 각각 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 355: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 331 내지 338, 및 347 중 어느 하나에 있어서, RA1 및 RB1 중 하나는 C1-C6 알킬이고 및 RA1 및 RB1 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 356: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 331 내지 338 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 -C(=O)NRC1RD1인, 화합물.
구현예 357: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 331 내지 338, 및 356 중 어느 하나에 있어서, RC1 및 RD1은 각각 수소인, 화합물.
구현예 358: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 331 내지 338, 및 356 중 어느 하나에 있어서, RC1 및 RD1 중 하나는 수소이고 및 RC1 및 RD1 중 다른 하나는 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 359: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 331 내지 338, 및 356 중 어느 하나에 있어서, RC1 및 RD1 중 하나는 수소이고 및 RC1 및 RD1 중 다른 하나는 메틸인, 화합물.
구현예 360: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 331 내지 338, 및 356 중 어느 하나에 있어서, RC1 및 RD1은 각각 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 361: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 331 내지 338, 및 356 중 어느 하나에 있어서, RC1 및 RD1은 각각 메틸인, 화합물.
구현예 362: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 331 내지 338, 및 356 중 어느 하나에 있어서, RC1 및 RD1 중 하나는 수소이고 및 RC1 및 RD1 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 363: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 331 내지 338, 및 356 중 어느 하나에 있어서, RC1 및 RD1은 각각 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 364: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 331 내지 338, 및 356 중 어느 하나에 있어서, RC1 및 RD1 중 하나는 C1-C6 알킬이고 및 RC1 및 RD1 중 다른 하나는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 365: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 331 내지 338 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 -CO2(C1-C6 알킬)인, 화합물.
구현예 366: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 331 내지 338, 및 365 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 -CO2CH3인, 화합물.
구현예 367: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 331 내지 338 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
구현예 368: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 331 내지 338, 및 367 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 트리플루오로메틸인, 화합물.
구현예 369: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265 및 331 내지 338 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
구현예 370: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 331 내지 338, 및 369 중 어느 하나에 있어서, 하나의 RG는 사이클로프로필인, 화합물.
구현예 371: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265 및 331 내지 338 중 어느 하나에 있어서, RG는 -CO2H인, 화합물.
구현예 372: 구현예 207 내지 211, 248 내지 265, 및 331 중 어느 하나에 있어서, R4는 비치환된 3-6원 헤테로사이클릴인, 화합물.
구현예 373: 구현예 331 내지 334 중 어느 하나에 있어서, 상기 R4 3-6원 헤테로사이클릴은 5-6원 헤테로사이클릴인, 화합물.
구현예 374: 구현예 331 내지 334 중 어느 하나에 있어서, 상기 R4 3-6원 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 아제티딘-2-온일, 모르폴리닐, 피페라지닐, 또는 테트라하이드로피라닐인, 화합물.
구현예 375: 구현예 331 내지 334 중 어느 하나에 있어서, 상기 R4 3-6원 헤테로사이클릴은 1-아제티디닐, 1-아제티딘-2-온일, 1-피페라지닐, 1-모르폴리닐, 또는 4-테트라하이드로피라닐인, 화합물.
구현예 376: 구현예 248에 있어서, R4는 -NRARB 및 1개의 질소 고리 구성원을 포함하고 및 1-2개의 독립적으로 선택되는 RG1로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클릴로부터 선택되며; 여기서 RG1은 플루오로, 하이드록실, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 것인, 화합물.
구현예 377: 구현예 376에 있어서, RA 및 RB는 둘 다 수소인, 화합물.
구현예 378: 구현예 376에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C6 알킬인, 화합물.
구현예 379: 구현예 376 및 378 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 및 RA 및 RB 중 다른 하나는 메틸인, 화합물.
구현예 380: 구현예 376에 있어서, R4는 1개의 질소 고리 구성원을 포함하고 및 1-2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클릴이며; 여기서 RG는 플루오로, 하이드록실, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 것인, 화합물.
구현예 381: 구현예 376에 있어서, R4는 이며; 여기서 고리 B는 각각 플루오로, 하이드록실, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 RG로 임의로 치환된, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐인, 화합물.
구현예 382: 구현예 381에 있어서, 고리 B는 아제티디닐인, 화합물.
구현예 383: 구현예 381 내지 382 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는 비치환된 것인, 화합물.
구현예 384: 구현예 381 내지 382 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는 1개의 RG로 치환된 것인, 화합물.
구현예 385: 구현예 384에 있어서, RG는 플루오로인, 화합물.
구현예 386: 구현예 384에 있어서, RG는 하이드록실인, 화합물.
구현예 387: 구현예 384에 있어서, RG는 메틸인, 화합물.
구현예 388: 구현예 381에 있어서, 고리 B는 2개의 RG로 치환된 것인, 화합물.
구현예 389: 구현예 388에 있어서, 각각의 RG는 플루오로인, 화합물.
구현예 390: 구현예 388에 있어서, 각각의 RG는 메틸인, 화합물.
구현예 391: 구현예 388에 있어서, 하나의 RG는 하이드록실이고 및 다른 RG는 메틸인, 화합물.
구현예 392: 구현예 388에 있어서, 하나의 RG는 플루오로이고 및 다른 RG1은 메틸인, 화합물.
구현예 393: 구현예 388에 있어서, 하나의 RG는 하이드록실이고 및 다른 RG1은 플루오로인, 화합물.
구현예 394: 구현예 381 내지 393 중 어느 하나에 있어서, 각각의 RG는 고리 A에 결합된 질소에 대해 파라인 고리 B의 위치에 결합된 것인, 화합물.
구현예 395: 표 A, 표 B, 및 표 C, 표 D의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
구현예 396: 구현예 1 내지 395 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 397: 치료학적 유효량의 구현예 1 내지 395 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 구현예 396의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
구현예 398: (a) 암이 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애와 연관되어 있는지 결정하는 단계; 및
(b) 치료학적 유효량의 구현예 1 내지 395 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 구현예 396의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
구현예 399: 치료학적 유효량의 구현예 1 내지 395 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 구현예 396의 약제학적 조성물을 PI3Kα-연관된 암을 갖는 것으로 식별 또는 진단된 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서 PI3Kα-연관된 암을 치료하는 방법.
구현예 400: (a) 대상체의 암이 PI3Kα-연관된 암인지 결정하는 단계; 및
(b) 치료학적 유효량의 구현예 1 내지 395 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 구현예 396의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 대상체에서 PI3Kα-연관된 암을 치료하는 방법.
구현예 401: 대상체가 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는다는 것을 나타내는 임상 기록을 갖는 상기 대상체에게 치료학적 유효량의 구현예 1 내지 395 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 구현예 366의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것인, 대상체를 치료하는 방법.
구현예 402: 구현예 398 내지 400 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체의 암이 PI3Kα-연관된 암인지 결정하는 단계는 상기 대상체로부터의 샘플에서 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하기 위한 검정을 수행하는 것을 포함하는 것인, 방법.
구현예 403: 구현예 402에 있어서, 상기 대상체로부터 샘플을 수득하는 것을 추가로 포함하는 것인, 방법.
구현예 404: 구현예 403에 있어서, 상기 샘플은 생검 샘플인, 방법.
구현예 405: 구현예 402 내지 404 중 어느 하나에 있어서, 상기 검정은 서열분석, 면역조직화학, 효소-결합 면역흡착 검정, 및 형광 제자리 혼성화(FISH; fluorescence in situ hybridization)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
구현예 406: 구현예 405에 있어서, 상기 FISH는 브레이크 어파트 FISH 분석인, 방법.
구현예 407: 구현예 405에 있어서, 상기 서열분석은 파이로시퀀싱 또는 차세대 서열분석인, 방법.
구현예 408: 구현예 398, 401, 및 402 중 어느 하나에 있어서, 상기 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 상기 PIK3CA 유전자의 하나 이상의 점 돌연변이인, 방법.
구현예 409: 구현예 408에 있어서, 상기 PIK3CA 유전자의 하나 이상의 점 돌연변이는 표 1에 예시된 하기 아미노산 위치 중 하나 이상에서 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 PI3Kα 단백질의 번역을 초래하는 것인, 방법.
구현예 410: 구현예 409에 있어서, 상기 PIK3CA 유전자의 하나 이상의 점 돌연변이는 표 2의 돌연변이로부터 선택되는 것인, 방법.
구현예 411: 구현예 409에 있어서, 상기 PIK3CA 유전자의 하나 이상의 점 돌연변이는 인간 PI3Kα 단백질의 아미노산 위치 1047에서의 치환을 포함하는 것인, 방법.
구현예 412: 구현예 411에 있어, 상기 치환은 H1047R인, 방법.
구현예 413: 구현예 399, 400, 및 402 내지 412 중 어느 하나에 있어서, 상기 PI3Kα-연관된 암은 유방암, 폐암, 자궁내막암, 식도 편평 세포 암종, 난소암, 대장암, 식도위 선암종, 방광암, 두경부암, 갑상선암, 신경교종, 및 자궁경부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
구현예 414: 구현예 399, 400, 및 402 내지 413 중 어느 하나에 있어서, 상기 PI3Kα-연관된 암은 유방암, 대장암, 폐암, 또는 자궁내막암인, 방법.
구현예 415: 구현예 397 내지 414 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체에게 추가적인 요법 또는 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인, 방법.
구현예 416: 구현예 415에 있어서, 상기 추가적인 요법 또는 치료제는 방사선요법, 세포독성 화학요법제, 키나아제 표적화-치료제, 세포사멸 조절제, 신호 전달 억제제, 면역-표적화 요법, 및 혈관신생-표적화 요법으로부터 선택되는 것인, 방법.
구현예 417: 구현예 416에 있어서, 상기 추가적인 치료제는 하나 이상의 키나아제 표적화 치료제로부터 선택되는 것인, 방법.
구현예 418: 구현예 417에 있어서, 상기 추가적인 치료제는 티로신 키나아제 억제제인, 방법.
구현예 419: 구현예 418에 있어서, 상기 추가적인 치료제는 mTOR 억제제인, 방법.
구현예 420: 구현예 415에 있어서, 상기 추가적인 치료제는 풀베스트란트, 카페시타빈, 트라스투주맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 페르투주맙, 파클리탁셀, nab-파클리탁셀, 엔잘루타미드, 올라파립, 페길화 리포좀 독소루비신(PLD), 트라메티닙, 리보시클립, 팔보시클립, 부팔리십, AEB071, 에베로리무스, 엑세메스탄, 시스플라틴, 레트로졸, AMG 479, LSZ102, LEE011, 세툭시맙, AUY922, BGJ398, MEK162, LJM716, LGH447, 이마티닙, 젬시타빈, LGX818, 암세네스트란트, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 방법.
구현예 421: 구현예 415에 있어서, 상기 추가적인 치료제는 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 수용체 작용제, 소듐-글루코스 수송 단백질 2(SGLT-2) 억제제, 디펩티딜 펩티다제 4(DPP-4) 억제제, 메트포르민, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
구현예 422: 구현예 415 내지 421 중 어느 하나에 있어서, 상기 구현예 1 내지 395 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 구현예 396의 약제학적 조성물, 및 상기 추가적인 치료제는 별도의 투여량으로 동시에 투여되는 것인, 방법.
구현예 423: 구현예 415 내지 421 중 어느 하나에 있어서, 상기 구현예 1 내지 395 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 구현예 396의 약제학적 조성물, 및 상기 추가적인 치료제는 임의의 순서로 순차적으로 별도의 투여량으로 투여되는 것인, 방법.
구현예 424: 포유동물 세포를 유효량의 구현예 1 내지 395 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는 것인, 포유동물 세포에서 PI3Kα를 조절하는 방법.
구현예 425: 구현예 424에 있어서, 상기 접촉은 생체내에서 발생하는 것인, 방법.
구현예 426: 구현예 424에 있어서, 상기 접촉은 시험관내에서 발생하는 것인, 방법.
구현예 427: 구현예 424 내지 426 중 어느 하나에 있어서, 상기 포유동물 세포는 포유동물 암 세포인, 방법.
구현예 428: 구현예 427에 있어서, 상기 포유동물 암 세포는 포유동물 PI3Kα-연관된 암 세포인, 방법.
구현예 429: 구현예 424 내지 427 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 것인, 방법.
구현예 430: 구현예 429에 있어서, 상기 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 상기 PIK3CA 유전자의 하나 이상의 점 돌연변이인, 방법.
구현예 431: 구현예 430에 있어서, 상기 PIK3CA 유전자의 하나 이상의 점 돌연변이는 표 1에 예시된 하기 아미노산 위치 중 하나 이상에서 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 PI3Kα 단백질의 번역을 초래하는 것인, 방법.
구현예 432: 구현예 431에 있어서, 상기 PIK3CA 유전자의 하나 이상의 점 돌연변이는 표 2의 돌연변이로부터 선택되는 것인, 방법.
구현예 433: 구현예 432에 있어서, 상기 PIK3CA 유전자의 하나 이상의 점 돌연변이는 인간 PI3Kα 단백질의 아미노산 위치 1047에서의 치환을 포함하는 것인, 방법.
구현예 434: 구현예 433에 있어서, 상기 치환은 H1047R인, 방법.
실시예
화합물 제조
본원에 개시된 화합물은 상업적으로 이용가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물을 사용하거나, 용이하게 제조된 중간체로부터 통상의 기술자에게 공지된 표준 합성 방법 및 절차를 이용함으로써, 또는 본원의 교시에 비추어 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 합성은 일반적으로 특정 바람직한 치환기에 대한 변형을 포함하여, 본원에 제공된 스킴에 따라 달성될 수 있다.
유기 분자의 제조 및 작용기 변환 및 조작을 위한 표준 합성 방법 및 절차는 관련 과학 문헌 또는 기술분야의 표준 교과서로부터 수득될 수 있다. 임의의 하나 또는 여러 출처에 제한되지 않지만, R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser 및 M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); Smith, M. B., March, J., March' s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; 및 Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999와 같은 고전 문헌은 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성에 대한 유용하고 인정받는 참고 교과서이다. 합성 방법에 대한 하기 설명은 본 개시내용의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 절차를 예시하기 위해 설계되었지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 개시된 합성 과정은 다양한 작용기를 용인할 수 있으며; 따라서, 다양한 대체 출발 물질이 사용될 수 있다. 과정은 일반적으로 전체 과정의 종결 시 또는 그 부근에서 바람직한 최종 화합물을 제공하지만, 특정한 경우에는 화합물을 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 추가로 전환시키는 것이 바람직할 수 있다.
실시예 1: 화합물 1 및 화합물 2의 제조.
단계 1
DCM(7 mL) 중 1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(90 mg, 0.41 mmol), TEA(331 mg, 3.28 mmol), 트리포스겐(152 mg, 0.51 mmol)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM(1 mL) 중 피리딘-3-아민(39 mg, 0.41 mmol)의 용액을 이에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 H2O(30 mL)로 희석하고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0 내지 3%의 DCM/MeOH)로 정제하여 1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(피리딘-3-일)우레아(100 mg, 수율: 71.4%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C19H20FN3O2의 질량 계산치, 341.15, m/z 실측치 342.1 [M+H]+.
단계 2
1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(피리딘-3-일)우레아를 SFC 80(Daicel CHIRALPAK OD-H, 250mm, 20 mm I.D, 5μm CO2/MeOH[0.2%NH3(MeOH 중 7M 용액)]= 85/15, 120 bar, 35℃)에 의해 분리하여 2개의 거울상이성질체: (S)-1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(피리딘-3-일)우레아(28 mg, 수율: 28%)를 백색 고체로 및 (R)-1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(피리딘-3-일)우레아(28 mg, 수율: 28%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C19H20FN3O2의 질량 계산치, 341.15, m/z 실측치 342.1 [M+H]+.
화합물 1:
MS(ESI): C19H20FN3O2의 질량 계산치, 341.15, m/z 실측치 342.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.62 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 2:
MS(ESI): C19H20FN3O2의 질량 계산치, 341.15, m/z 실측치 342.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.62 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 2: 화합물 3의 제조.
무수 DCM(4 mL) 중 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에탄-1-아민(30 mg, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 TEA(110 mg, 1.1 mmol) 및 트리포스겐(33 mg, 0.11 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 3-아미노벤즈아미드(43 mg, 0.31 mmol)를 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 (S)-3-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에틸)우레이도)벤즈아미드(26 mg, 47%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C19H18FN3O3의 질량 계산치, 355.1, m/z 실측치 356.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.39 - 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.17 - 5.09 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 3: 화합물 4의 제조.
THF(5 mL) 중 (1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일) 에탄아민(30 mg, 0.15 mmol), CDI(28 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 4-아미노벤즈아미드(21 mg, 0.15 mmol) 및 DIEA(60 mg, 0.47 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고 이를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에틸)우레이도)벤즈아미드(18 mg, 34%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C19H18FN3O3의 질량 계산치 355.1, m/z 실측치 356.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 (s, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 3H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 3H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.15 - 5.11 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.48 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 4: 화합물 5 및 화합물 6의 제조.
DCM(10 mL) 중 1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(90 mg, 0.41 mmol), TEA(331 mg, 3.28 mmol), 트리포스겐(152 mg, 0.51 mmol)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM(1 mL) 중 (1r,4r)-4-아미노사이클로헥산-1-올(39 mg, 0.41 mmol)의 용액을 이에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 H2O(30 mL)로 희석하고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 7%의 DCM/MeOH)로 정제하여 1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)우레아(65 mg, 수율: 72%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C20H27FN2O3의 질량 계산치, 362.20, m/z 실측치 363.1 [M+H]+.
단계 2
1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)우레아를 SFC 80(Daicel CHIRALPAK OD-H, 250mm, 20 mm I.D., 5μm CO2/MeOH[0.2%NH3(MeOH 중 7M 용액)]= 85/15, 120 bar, 35℃)에 의해 분리하여 2개의 거울상이성질체: 1-((R)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-((1r,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)우레아(20 mg, 수율: 22%)를 백색 고체로 및 1-((S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-((1r,4S)-4-하이드록시사이클로헥실)우레아(20 mg, 수율: 22%)를 백색 고체로 얻었다.
화합물 5:
MS(ESI): C20H27FN2O3의 질량 계산치, 362.20, m/z 실측치 363.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 7.48 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 4H), 1.28 - 0.99 (m, 4H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 6:
MS(ESI): C20H27FN2O3의 질량 계산치, 362.20, m/z 실측치 363.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 7.47 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 4H), 1.28 - 0.99 (m, 4H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 5: 화합물 7의 제조.
단계 1
MeCN(30 mL) 중 1-(2-플루오로-6-하이드록시페닐) 에타논(1 g, 6.49 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(1.8 g, 13 mmol)를 첨가하였다. 1-브로모-3-메틸부탄-2-온(1.07 g, 6.49 mmol)을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(0 내지 10%의 PE/EA)에 의해 정제하여 1-(4-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온(1.3 g, 90%)을 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C13H13FO2의 질량 계산치, 220.1, m/z 실측치 221.1 [M+H]+.
단계 2
MeOH(30 mL) 중 1-(4-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온(1.3 g, 5.9 mmol)의 교반된 용액에 무수 Na2SO4(260 mg) 및 NH4OAc(4.55 g, 59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN(371 mg, 5.9 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 10%의 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 1-(4-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(700 mg, 50%)을 담황색 오일로 얻었다. MS(ESI): C13H16FNO의 질량 계산치, 221.1, m/z 실측치 205.2 [M-NH3 +1]+.
단계 3
무수 DCM(25 mL) 중 1-(4-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(170 mg, 0.769 mmol)의 교반된 용액에 TEA(545 mg, 15.38 mmol), 트리포스겐(160 mg, 0.538 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, (1r,4r)-4-아미노사이클로헥산-1-올(133 mg, 1.15 mmol)을 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 10%의 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 1-((S)-1-(4-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-((1r,4S)-4-하이드록시사이클로헥실)우레아(270 mg, 97%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C20H27FN2O3의 질량 계산치, 362.2, m/z 실측치 363.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 4H), 1.20 - 1.01 (m, 4H), 0.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 6: 화합물 8 및 화합물 9의 제조.
DCE(10 mL) 중 4-(메틸설포닐) 아닐린(131 mg, 0.64 mmol)의 교반된 용액에 TEA(414 mg, 4.1 mmol), 트리포스겐(122 mg, 0.41 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 2-메틸-1-(3-메틸벤조푸란-2-일) 프로판-1-아민(100 mg, 0.58 mmol)을 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 10%의 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 1-(2-메틸-1-(3-메틸벤조푸란-2-일)프로필)-3-(4-(메틸설포닐)페닐)우레아(170 mg, 72%)를 백색 고체로 얻었다. 이어서, 생성물을 카이랄 HPLC에 의해 분리하여 (R)-1-(2-메틸-1-(3-메틸벤조푸란-2-일)프로필)-3-(4-(메틸설포닐)페닐)우레아(화합물 8, 64 mg) 및 (S)-1-(2-메틸-1-(3-메틸벤조푸란-2-일)프로필)-3-(4-(메틸설포닐)페닐)우레아(화합물 9, 64 mg)를 하기 조건에 따라 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C21H24N2O4S의 질량 계산치, 400.1, m/z 실측치 401.1 [M+H]+.
카이랄 분리 조건:
컬럼: Daicel CHIRALPAK OJ_3, 3*150mm, 3 um;
이동상: A/B: CO2/MeOH(0.1% DEA) = 85/15;
유속: 2.0 ml/분; 컬럼
온도: 37도.
화합물 8:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.98 (s, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 3H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 1.03 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 9:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.99 (s, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 3H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.03 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 7: 화합물 10 및 화합물 11의 제조.
DCM(5 mL) 중 (R)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(Int-1)(200 mg, 0.9 mmol) 및 TEA(731 mg, 7.23 mmol)의 용액에 BTC(220 mg, 0.74 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 4-(메틸설포닐) 아닐린(162 mg, 0.94 mmol)을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 라세미 1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(4-(메틸설포닐)페닐)우레아(203 mg, 53%)를 백색 고체로 얻었으며, 이를 SFC에 의해 분리하여 rel-(R)-1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(4-(메틸설포닐)페닐)우레아(피크 1, 83.07 mg, 22%) 및 rel-(R)-1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(4-(메틸설포닐)페닐)우레아(피크 2, 82.85 mg, 21%)를 하기 분리 조건에 따라 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C21H23FN2O4S의 질량 계산치, 418.1, m/z 실측치 419.2 [M+H]+.
분리 조건: 장치: SFC 150; 컬럼: Daicel CHIRALCEL IE, 250mm × 30 mm I.D.，10μm; 이동상: CO2/MeOH[0.2%NH3(MeOH 중 7M 용액)] = 75/25
유속: 80 g/분; 파장: UV 214 nm; 온도: 35℃.
화합물 10:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 11:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.13-7.07(m, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.16-2.10(m, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 8: 화합물 12의 제조.
단계 1
무수 THF(15 mL) 중 4-아미노벤젠설폰아미드(1.72 g, 10 mmol)의 교반된 용액에 DIEA(2.1 mL, 12 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 페닐 클로로포르메이트(1.5 mL, 12 mmol)를 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 물로 희석하였다. 침전물을 여과시켰다. 필터 케이크를 진공에서 건조시켜 페닐 (4-설파모일페닐) 카르바메이트(3.1 g, 85%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C13H12N2O4S의 질량 계산치, 292.0, m/z 실측치 293.1 [M+H]+.
단계 2
DMSO(2 mL) 중 페닐 N-(4-설파모일페닐) 카르바메이트(76 mg, 0.26 mmol)의 교반된 용액에 (R)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에탄-1-아민(50 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일) 에틸) 우레이도) 벤젠설폰아미드(66 mg, 65%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C18H18FN3O4S의 질량 계산치, 391.1, m/z 실측치 392.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.80 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 3H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.16 - 5.09 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 8: 화합물 13의 제조.
단계 1
무수 THF(3 mL) 중 4-(에탄설포닐) 아닐린(50 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 피리딘(1 방울) 및 페닐 클로로포르메이트(51 mg, 0.324 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 물로 희석하였다. 침전물을 여과시켰다. 필터 케이크를 진공에서 건조시켜 페닐 (4-(에틸설포닐) 페닐) 카르메이트(60 mg, 72%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C15H15NO4S의 질량 계산치, 305.1, m/z 실측치 306.1 [M+H]+.
단계 2
DMSO(2 mL) 중 페닐 (4-(에틸설포닐)페닐)카르바메이트(40 mg, 0.13 mmol)의 교반된 용액에 (R)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에탄-1-아민(26 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (R)-1-(4-(에틸설포닐)페닐)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에틸)우레아(42 mg, 79%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C20H21FN2O4S의 질량 계산치의 경우, 404.1, m/z 실측치 405.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.96 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 3.18 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 9: 화합물 14의 제조.
단계 1
THF(10 mL) 중 (1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일) 에탄아민(50 mg, 0.26 mmol) 및 CDI(46 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 4-아미노-N-메틸벤젠 설폰아미드(48 mg, 0.26 mmol) 및 DIEA(100 mg, 0.78 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 rel-(R)-4-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에틸)우레이도)-N-메틸벤젠설폰아미드(41 mg, 39%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C19H20FN3O4S의 질량 계산치, 405.1, m/z 실측치 406.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.85 (s, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 3H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.15 - 5.12 (m, 1H), 2.36 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.49 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 10: 화합물 15 및 화합물 16의 제조.
단계 1
CH3CN(15 mL) 중 1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(500 mg, 3.3 mmol) 및 K2CO3(911 mg, 6.6 mmol)의 혼합물에 2-브로모-1-사이클로프로필에탄-1-온(653 mg, 4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 H2O(35 mL)로 켄칭하고, EtOAc(40 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 3%의 DCM/MeOH)로 정제하여 사이클로프로필(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)메타논(245 mg, 수율: 34%)을 황색 고체로 얻었다. MS(ESI):C13H11FO2의 질량 계산치, 218.07, m/z 실측치 219.1 [M+H]+.
단계 2
MeOH(5 mL) 중 사이클로프로필(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)메타논(245 mg, 1.13 mmol) 및 Na2SO4(49 mg, 0.34 mmol)의 혼합물에 NH4OAc(871 mg, 11.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하의 실온에서 1시간 동안 교반한 후 NaBH3CN(72 mg, 1.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 H2O(25 mL)로 켄칭하고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 6%의 DCM/MeOH)로 정제하여 사이클로프로필(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)메탄아민(156 mg, 수율: 40.4%)을 황색 오일로 얻었다. MS(ESI): C13H14FNO의 질량 계산치, 219.11, m/z 실측치 203.2 [M-NH2]+.
단계 3
EtOAc(5 mL) 중 4-(메틸설포닐)아닐린(156 mg, 0.91 mmol) 및 TEA(93 mg, 0.92 mmol)의 혼합물에 EtOAc(1 mL) 중 트리포스겐(271 mg, 0.91 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 사이클로프로필(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)메탄아민(200 mg, 0.91 mmol)을 이에 첨가하고 실온에서 30분 동안 추가로 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 분취용-TLC(DCM/MeOH =15/1)에 의해 정제하여 1-(사이클로프로필(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)메틸)-3-(4-(메틸설포닐)페닐)우레아(70 mg, 18.5%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C21H21FN2O4S의 질량 계산치, 416.12, m/z 실측치 439.1 [M+Na]+.
단계 4
화합물 3을 SFC(Daicel CHIRALPAK OD-H, 20 x 250 mm, 5 μm 70/30 CO2 / MeOH [0.2%NH3(MeOH 중 7M 용액)], 50 g/분, 120 bar, 35℃)에 의해 분리하여 2개의 거울상이성질체: (R)-1-(사이클로프로필(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)메틸)-3-(4(메틸설포닐)페닐)우레아(화합물 15, 25 mg, 6.5%)를 백색 고체로 및 (S)-1-(사이클로프로필(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)메틸)-3-(4-(메틸설포닐)페닐)우레아(화합물 16, 25 mg, 6.5%)를 백색 고체로 각각 얻었다.
화합물 15:
MS(ESI): C21H21FN2O4S의 질량 계산치, 416.12, m/z 실측치 439.1 [M+Na]+.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.00 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 2H), 4.47 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.43 - 1.32 (m, 1H), 0.64 - 0.28 (m, 4H).
화합물 16:
MS(ESI): C21H21FN2O4S의 질량 계산치, 416.12, m/z 실측치 439.1 [M+Na]+.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.04 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 4.47 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 0.60 - 0.31 (m, 4H).
Int-1 및 Int-2 카이랄 중간체 (R)- 및 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민의 제조.
단계 1
ACN(300 mL) 중 1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐) 에탄-1-온(18.6 g, 0.12 mol) 및 1-브로모-3-메틸부탄-2-온(20 g, 0.12 mol)의 혼합물에 K2CO3(33.4 g, 0.24 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EA(500 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(0 내지 10%의 PE/EA)에 의해 정제하여 1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온(24 g, 90%)을 황색 오일로 얻었다. MS(ESI): C13H13FO2의 질량 계산치, 220.1, m/z 실측치 221.2 [M+H]+.
단계 2
MeOH(400 mL) 중 1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온(24 g, 0.11 mol), Na2SO4(4.8 g) 및 NH4OAc(83.9 g, 1.08 mol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaBH3CN(6.8 g, 0.10 mol)을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 여과시키고 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고 이를 10% NaOH 수용액에 재용해시켰다. 수용액을 DCM(600 mL x 3)으로 추출하고 조합한 유기 층을 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(0 내지 50%의 PE/EA)에 의해 정제하여 라세미 1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(16 g, 66%)을 황색 고체로 얻었다. MS(ESI): C13H16FNO의 질량 계산치, 221.1, m/z 실측치 205.2 [M-NH3+1]+.
단계 3
라세미 1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(16 g)을 SFC에 의해 분리하여 (R)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(Int-1)(피크 1, 7.1 g, 44%) 및 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판 -1-아민(Int-2)(피크 2, 7.2 g, 45%)을 하기 카이랄 분리 조건에 따라 황색 오일로 얻었다.
MS(ESI): C13H16FNO의 질량 계산치, 221.1, m/z 실측치 205.2.
카이랄 분리 조건: 장치: SFC 150; 컬럼: Daicel CHIRALCEL AS, 250mm × 30 mm I.D., 10μm; 이동상: CO2/MeOH[0.2% NH3(MeOH 중 7M 용액)] = 70/30; 유속: 80 g/분; 파장: UV 214 nm; 온도: 35℃.
(R)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(Int-1)(피크 1)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.49-7.46 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 3.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
(S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(Int-2)(피크 2)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.49-7.46 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 3.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.03 - 1.80 (m, 3H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 11: 화합물 17 및 화합물 18의 제조.
단계 1
THF(15 mL) 중 3-아미노벤젠설폰아미드(520 mg, 3.02 mmol)의 용액에 DIEA(781 mg, 6.05 mmol)를 첨가하고 벤질 클로로포르메이트(473 mg, 3.02 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0% 내지 50%의 EA/PE)에 의해 정제하여 페닐 (3-설파모일페닐)카르바메이트(500 mg, 56%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C13H14N2O4S의 질량 계산치, 292.31, m/z 실측치 293.06 [M+H]+.
단계 2
피리딘(5.0 mL) 중 페닐 (3-설파모일페닐)카르바메이트(240 mg, 0.82 mmol)의 용액에 1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(150 mg, 0.678 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼: Acqulty BEH 50*2.1mm,1.7um; 이동상 A: H2O(0.05%TFA), 이동상 B: ACN(0.05%TFA); 유속: 0.5 mL/분; 구배: 2.5분 내에 5% B 내지 95% B; 214 nm; Rt: 1.536분에 따라 분취용-HPLC에 의해 3-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)벤젠설폰아미드(240 mg, 100%)를 백색 고체로 정제하였다. MS(ESI): C20H22FN3O4S의 질량 계산치, 419.47, m/z 실측치 420.13 [M+H]+.
단계 3
200 mg의 3-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)벤젠설폰아미드를 SFC 분리를 위해 전달하여 (S)-3-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)벤젠설폰아미드(화합물 17)(89.7 mg)를 백색 고체로 및 (R)-3-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)벤젠설폰아미드(화합물 18)(99.2 mg)를 백색 고체로 얻었다.
분리 조건: 장치: SFC 150; 컬럼: Daicel CHIRALCEL OJ, 250mm *30 mm I.D., 10μm; 이동상: CO2/MeOH[0.2%NH3(MeOH 중 7M 용액)] = 65/35; 유속: 80 g/분; 파장: UV 214 nm; 온도: 35℃.
화합물 17:
MS(ESI): C20H22FN3O4S의 질량 계산치, 419.47, m/z 실측치 420.13 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.77 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.52 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 6 H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.76 (t, J= 8.8 Hz, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.10 - 2.05 (m, 1 H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
화합물 18:
MS(ESI): C20H22FN3O4S의 질량 계산치, 419.47, m/z 실측치 420.13 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.77 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.53 - 7.52 (m, 1 H), 7.40 - 7.35 (m, 4 H), 7.34-7.32 (m, 2 H), 7.10 - 7.09 (m, 1 H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.76 (t, J = 8.8Hz, 1 H), 2.21 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.4 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 12: 화합물 19 및 화합물 20의 제조.
단계 1
DCM(3 mL) 중 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(Int-2)(100 mg, 0.45 mmol) 및 TEA(320 mg, 3.16 mmol)의 교반된 용액에 트리포스겐(93 mg, 0.32 mmol)을 N2 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1-(메틸설포닐) 피페리딘-3-아민(161 mg, 0.90 mmol)을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 SFC에 의해 정제하여 라세미 생성물을 얻었으며 고체를 카이랄 분리 HPLC에 의해 분리하여 1-((S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-((R)-1-(메틸설포닐) 피페리딘-3-일)우레아(피크 1, 79 mg) 및 1-((S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일)우레아(피크 2, 58 mg)를 하기 카이랄 분리 조건에 따라 회백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건: 장치: SFC 80; 컬럼: Daicel CHIRALCEL IB-N, 250mm x 30 mm I.D., 10μm; 이동상: CO2/MeOH[0.2%NH3(MeOH 중 7M 용액)] = 85/15; 유속: 80 g/분; 파장: UV 214 nm; 온도: 35℃.
화합물 19:
MS(ESI): C20H28FN3O4S의 질량 계산치, 425.2, m/z 실측치 426.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 7.49 (dd, J =8.8, 4.0, 1H), 7.36 (dd, J=8.8, 4.8, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.55 (d, J=8.8, 1H), 6.09 (d, J=8.0, 1H), 4.68 (t, J=8.8, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 0.95 (d, J=6.8, 3H), 0.78 (d, J=6.8, 3H).
화합물 20:
MS(ESI): C20H28FN3O4S의 질량 계산치, 425.2, m/z 실측치 426.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.27 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 13: 화합물 21의 제조.
단계 1
THF(20 mL) 중 1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(300 mg, 1.36 mmol) 및 CDI(242 mg, 1.49 mmol)의 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 4-아미노벤즈아미드(185 mg, 1.36 mmol) 및 DIEA(526 mg, 4.07 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(0 내지 10%의 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 4-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)벤즈아미드를 얻었다. 라세미 화합물을 SFC에 의해 분리하여 (S)-4-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)벤즈아미드(피크 2, 121 mg, 23%)를 하기 분리 조건에 따라 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건: 장치: SFC 150; 컬럼: Daicel CHIRALCEL AZ, 250mm × 30 mm I.D., 10μm; 이동상: CO2/MeOH[0.2%NH3(MeOH 중 7M 용액)] = 80/20; 유속: 80 g/분; 파장: UV 214 nm; 온도: 35℃.
MS(ESI): C21H24FN5O2의 질량 계산치, 383.2, m/z 실측치 384.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.71 (s, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 3H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 3H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.03 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 14: 화합물 22의 제조.
무수 DCM(4 mL) 중 3-아미노-N,N-디메틸벤즈아미드(50 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 TEA(246 mg, 2.4 mmol), 트리포스겐(71 mg, 0.24 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(67 mg, 0.30 mmol)을 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (S)-3-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)-N,N-디메틸벤즈아미드(36 mg, 26%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C23H26FN3O3의 질량 계산치, 411.2, m/z 실측치 412.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.48 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37-7.38 (m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 2H), 4.75 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.07-2.16 (m,1H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 15: 화합물 23의 제조.
단계 1
DCM(3 mL) 중 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(Int-2)(30 mg, 0.14 mmol) 및 TEA(96 mg, 0.95 mmol)의 교반된 용액에 트리포스겐(28 mg, 0.10 mmol)을 N2 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 3-아미노-N-메틸벤즈아미드(41 mg, 0.27 mmol)를 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (S)-3-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)-N-메틸벤즈아미드(16 mg, 28%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C22H24FN3O3의 질량 계산치, 397.2, m/z 실측치 398.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.62 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 - 7.22 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 16: 화합물 24의 제조.
단계 1
무수 MeCN(40 mL) 중 5-아미노니코틴아미드(400 mg, 2.92 mmol)의 교반된 현탁액에 페닐 클로로포르메이트(685 mg, 4.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 페닐 (5-카르바모일피리딘-3-일) 카르바메이트(230 mg, 30%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C13H11N3O3의 질량 계산치, 257.1, m/z 실측치 258.1 [M+H]+.
단계 2
DMSO(2 mL) 중 페닐 (5-카르바모일피리딘-3-일)카르바메이트(58 mg, 0.226 mmol)의 교반된 용액에 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(Int-1, 50 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도) 니코틴아미드(10 mg, 11%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C20H21FN4O3의 질량 계산치, 384.2, m/z 실측치 385.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 4.76 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 17: 화합물 25 및 화합물 26의 제조.
단계 1
DMF(10 mL) 중 1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)에타논(200 mg, 1.29 mmol) 및 K2CO3(358 mg, 2.59 mmol)의 용액에 1-브로모부탄-2-온(215 mg, 1.42 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물 20 mL로 희석하고 EA(40 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 및 증발시켜 1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)프로판-1-온(300 mg, 112% 미정제물)을 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C12H11FO2의 질량 계산치, 206.1, m/z 실측치 207.1 [M+H]+.
단계 2
EtOH(10 mL) 중 1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)프로판-1-온(300 mg, 1.45 mmol, 상기 단계로부터의 미정제물), NaOAc(596 mg, 7.26 mmol) 및 NH2OH.HCl(500 mg, 7.26 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 농축시키고, 물 20 mL로 희석하고 및 EA(40 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 및 증발시켜 1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)프로판-1-온 옥심(300 mg, 93%)을 황색 고체로 얻었다. MS(ESI): C12H12FNO2의 질량 계산치, 221.1, m/z 실측치 222.1 [M+H]+.
단계 3
EtOH(10 mL) 중 1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)프로판-1-온 옥심(300 mg, 1.38 mmol), NH4Cl[수성](10 mL) 및 Zn(452 mg, 6.91 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 농축시키고, 물(20 mL)로 희석하고 및 EA(40 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 및 증발시켜 1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)프로판-1-아민(200 mg, 71%)을 황색 오일로 얻었다. MS(ESI): C12H14FNO의 질량 계산치, 207.1, m/z 실측치 191.1[M-NH]+.
단계 4
피리딘(10 mL) 중 1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)프로판-1-아민(200 mg, 0.97 mmol) 및 페닐 N-(3-시아노페닐)카르바메이트(238 mg, 099 mmol)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 잔류물을 조건[컬럼: Xbridge prep c18 5um OBD 19*150mm, 조건: A/물(0.1% FA) B(아세토니트릴), 8분 내에 10 내지 20% B, 100% B에서 2분 동안 유지하고, 0.5분 만에 5% B로 돌아가고, 13분에서 중단함. 유속: 20ml/분, 검출기: 214/254]에 따라 분취용-HPLC에 의해 정제하여 1-(3-시아노페닐)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)프로필)우레아(25.2 mg, 8%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C20H18FN3O2의 질량 계산치, 351.1, m/z 실측치 352.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.10 - 7.08 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
단계 5
EtOH(5 mL) 중 1-(3-시아노페닐)-3-[1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)프로필]우레아(70 mg, 0.19 mmol) 및 과산화수소(27 mg, 0.79 mmol)의 용액을 20℃에서 교반하고 H2O(5 mL) 중 NaOH(12 mg, 0.29 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 증발시키고, 물로 희석하고 및 EA로 추출하였다. 유기 층을 증발시키고 조건[컬럼: Xbridge prep c18 5um OBD 19*150mm 조건: A 물(0.1%FA) B(아세토니트릴) 8분 내에 10 내지 20% B, 100% B에서 2분 동안 유지하고, 0.5분 만에 5% B로 돌아가고, 13분에서 중단함. 유속: 20ml/분 검출기: 214/254]에 따라 분취용-HPLC에 의해 정제하여 3-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)프로필)우레이도)벤즈아미드(12.6 mg, 17%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C20H20FN3O3의 질량 계산치, 369.4, m/z 실측치 370.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 - 7.69 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 - 7.2 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.89 - 1.84 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 18: 화합물 27의 제조.
DCM(10 mL) 중 (1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(50 mg, 0.23 mmol), 트리에틸아민(69 mg, 0.68 mmol)의 혼합물에 트리포스겐(54 mg, 0.18 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 20℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 5-메탄설포닐피리딘-3-아민(38.92 mg, 0.226 mmol)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고 이를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(5-(메틸설포닐)피리딘-3-일)우레아(23.2 mg, 24%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C20H22FN3O4S의 질량 계산치, 419.1, m/z 실측치 420.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.12 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.51 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 4.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 19: 화합물 28, 화합물 29, 및 화합물 30의 제조.
단계 1
DCM(5 mL) 중 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(Int-1)(159 mg, 0.72 mmol) 및 TEA(581 mg, 5.75 mmol)의 혼합물에 BTC(171 mg, 0.57 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 3-(메틸티오)아닐린(100 mg, 0.72 mmol)을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EA = 3:1)에 의해 정제하여 1-(S)-1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(3-(메틸티오)페닐)우레아(250 mg, 90%)를 황색 고체로 얻었다. MS(ESI): C21H23FN2O2S의 질량 계산치, 386.1, m/z 실측치 387.1 [M+H]+.
단계 2
EtOH(10 mL) 중 (S)-1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(3-(메틸티오)페닐)우레아(250 mg, 0.65 mmol) 및 NH4OAc(150 mg, 1.94 mmol)의 혼합물에 PhI(OAc)2(834 mg, 2.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH = 10:1)에 의해 정제하여 1-((S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(3-(S-메틸설폰이미도일)페닐)우레아(120 mg, 44%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C21H24FN3O3S의 질량 계산치, 417.1, m/z 실측치 418.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 20: 화합물 31 및 화합물 32의 제조.
무수 DCM(20 mL) 중 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(Int-1)(350 mg, 1.58 mmol)의 교반된 용액에 TEA(1.28 g, 12.67 mmol), 트리포스겐(375 mg, 1.26 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 3-아미노사이클로헥산-1-카르복스아미드(225 mg, 1.58 mmol)를 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 3-(3-((S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)사이클로헥산-1-카르복스아미드(450 mg, 73%)를 백색 고체로 얻었다. 수득된 고체를 하기 분리 조건에 따라 SFC에 의해 분리하여 (1S,3S)-3-(3-((S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도) 사이클로헥산-1-카르복스아미드(피크 1, 180 mg, 29%) 및 (1R,3R)-3-(3-((S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)사이클로헥산-1-카르복스아미드(피크 2, 181 mg, 29%)를 백색 고체로 얻었다.
장치: SFC 80; 컬럼: Daicel CHIRALCEL IE, 250mm × 30 mm I.D., 10μm; 이동상: CO2/MeOH[0.2%NH3(MeOH 중 7M 용액)] = 70/30; 유속: 70 g/분; 파장: UV 214 nm; 온도: 35℃.
MS(ESI): C21H28FN3O3의 질량 계산치, 389.2, m/z 실측치 390.2 [M+H]+.
화합물 31:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.50-7.46 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.35-3.29 (m,1H), 2.16 (s, 3H), 2.14 - 1.95 (m, 2H), 1.84 - 1.60 (m, 4H), 1.30 - 1.12 (m, 2H), 1.10 - 0.92 (m, 2H), 0.95 (d, J = 8 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 8 Hz, 3H).
화합물 32:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.50-7.47 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.14 - 1.96 (m, 2H), 1.87 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.70-1.62 (m, 3H), 1.23-085 (m, 4H), 0.95 (d, J = 8 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 8 Hz, 3H).
실시예 21: 화합물 33의 제조.
단계 1
THF(5 mL) 중 (1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(50 mg, 0.23 mmol) 및 CDI(40 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 5-아미노-2,3-디하이드로이소인돌-1-온(33 mg, 0.23 mmol) 및 DIEA(88 mg, 0.68 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하고 및 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(1-옥소이소인돌린-5-일)우레아(28.4 mg, 31%)를 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): C22H22FN3O3의 질량 계산치, 395.2, m/z 실측치 396.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.88 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.03 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 22: 화합물 34의 제조.
단계 1
무수 DCM(30 mL) 중 6-아미노-2,3-디하이드로이소인돌-1-온(300 mg, 2.02 mmol)의 교반된 용액에 페닐 클로로포르메이트(476 mg, 3.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 DCM(5 mL)으로 희석하였다. 침전물을 여과시켰다. 필터 케이크를 진공에서 건조시켜 페닐 (3-옥소이소인돌린-5-일) 카르바메이트(250 mg, 46%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C15H12N2O3의 질량 계산치, 268.1, m/z 실측치 269.1 [M+H]+.
단계 2
DMSO(2 mL) 중 페닐 (3-옥소이소인돌린-5-일)카르바메이트(49 mg, 0.181 mmol)의 교반된 용액에 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(Int-1, 40 mg, 0.18 mmol)을 실온에서 첨가하였다, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(3-옥소이소인돌린-5-일)우레아(40 mg, 56%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C22H22FN3O3의 질량 계산치, 395.2, m/z 실측치 396.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.68 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 23: 화합물 35의 제조.
DCM(5 mL) 중 5-아미노니코티노니트릴(27 mg, 0.22 mmol) 및 TEA(128 mg, 1.26 mmol)의 혼합물에 BTC(54 mg, 0.18 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(Int-2)(50 mg, 0.22 mmol)을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH = 10:1)에 의해 정제하여 (S)-1-(5-시아노피리딘-3-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(27.66 mg, 33%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C20H19FN4O2의 질량 계산치, 366.1, m/z 실측치 367.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.99 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 - 8.31 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 4.75 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 24: 화합물 36의 제조.
DCM(3 mL) 중 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(Int-2)(30 mg, 0.14 mmol) 및 TEA(96 mg, 0.95 mmol)의 교반된 용액에 트리포스겐(28 mg, 0.10 mmol)을 N2 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 메틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(43 mg, 0.27 mmol)를 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 rel-메틸 (S)-4-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)피페리딘-1-카르복실레이트(25 mg, 45%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C21H28FN3O4의 질량 계산치, 405.2, m/z 실측치 428.1 [M+Na]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 7.49 (m, 1H), 7.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.83 - 1.57 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.77 (6, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 25: 화합물 37의 제조.
DCM(4 mL) 중 (S)-사이클로프로필(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)메탄아민(100 mg, 0.46 mmol) 및 TEA(373 mg, 3.68 mmol)의 혼합물에 트리포스겐(110 mg, 0.37 mmol)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, DCM(1 mL) 중 피리딘-3-아민(52 mg, 0.55 mmol)의 용액을 이에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 모두 소모되어 바람직한 생성물이 형성되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(사이클로프로필(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)우레아(60 mg, 38.4%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C19H18FN3O2의 질량 계산치, 339.14, m/z 실측치 340.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.62 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 4.47 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.57 - 1.27 (m, 1H), 0.67 - 0.31 (m, 4H).
실시예 26: 화합물 38의 제조.
DCM(3 mL) 중 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(Int-2)(30 mg, 0.14 mmol) 및 TEA(96 mg, 0.95 mmol)의 교반된 용액에 트리포스겐(28 mg, 0.10 mmol)을 N2 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 2,5-디아미노피리딘 디하이드로클로라이드(49 mg, 0.27 mmol)를 반응 혼합물에 N2 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다 . 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 =(S)-1-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(36 mg, 75%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C19H21FN4O2의 질량 계산치, 356.2, m/z 실측치 357.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.72 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 27: 화합물 39의 제조.
DMF(10 mL) 중 피리미딘-2,5-디아민(50 mg, 0.454 mmol) 및 DIEA(0.23 mL, 1.36 mmol)의 용액에 페닐 카르보노클로리데이트(0.06 mL, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2 하의 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(Int-2)(50 mg, 0.23 mmol) 및 피리딘(2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하의 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 완료 후, 혼합물 용액을 농축시키고 EA 및 H2O로 처리하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 및 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 (S)-1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(18.4 mg, 11.4%)를 황색 고체로 정제하였다.
HPLC 조건: 컬럼: Xbridge prep c18 5um OBD 19*150mm; 조건: A 물(0.1% FA) B(아세토니트릴); 8분 내에 30 내지 60% B, 100% B에서 2분 동안 유지하고, 0.5분 만에 5% B로 돌아가고, 13분에서 중단함; 유속: 20ml/분; 검출기: 214/254.
MS(ESI): C20H21FN4O3의 질량 계산치, 357.16, m/z 실측치 358.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.19 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.72 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 28: 화합물 40의 제조.
단계 1
Py(5.0 mL) 중 페닐 (2-시아노피리딘-4-일)카르바메이트(54 mg, 0.226 mmol)의 용액에 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(Int-2)(50 mg, 0.226 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 (S)-1-(2-시아노피리딘-4-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아를 미정제물로 얻었다. MS(ESI): C20H19FN4O2의 질량 계산치, 366.15, m/z 실측치 367.2 [M+H]+.
단계 2
EtOH(2 mL) 중 (S)-1-(2-시아노피리딘-4-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아)의 용액에 H2O(0.5 ml) 및 H2O2(100 mg, 30% 습윤) 중 NaOH(12 mg, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼: AcquultyBEH 50*2.1mm,1.7um; 이동상 A: H2O(0.05%TFA), 이동상 B: ACN(0.05%TFA); 유속: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 10 내지 20% B, 100% B에서 2분 동안 유지하고, 0.5분 만에 5% B로 돌아가고, 13분에서 중단함,에 따라 분취용-HPLC에 의해 (S)-4-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)피콜린아미드(52 mg, 50%)를 백색 고체로 정제하였다. MS(ESI): C20H21FN4O3의 질량 계산치, 384.41, m/z 실측치 385.16[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.10 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.59 - 7.48 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.8, 1H), 7.12 -7.08 (m, 2H), 4.76 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.15 - 2.12 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 29: 화합물 41의 제조.
단계 1
피리딘(10 mL) 중 페닐 (6-시아노피리딘-3-일)카르바메이트(60 mg, 0.251 mmol) 및 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(Int-2)(50 mg, 0.228 mmol)의 용액을 N2 분위기 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물 용액을 농축시켜 (S)-1-(6-시아노피리딘-3-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(80 mg 미정제물, 96.4%)를 추가 정제 없이 황색 오일로 얻었다. MS(ESI): C20H19FN4O2의 질량 계산치, 366.15, m/z 실측치 367.1 [M+H]+.
단계 2
EtOH(5 mL) 및 H2O(1 mL) 중 (S)-1-(6-시아노피리딘-3-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(80 mg 미정제물, 0.218 mmol) 및 NaOH(11 mg, 0.262 mmol)의 용액에 H2O2(H2O 중 30 중량%)(74 mg, 0.655 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 N2 분위기 하의 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물 용액을 농축시키고 EA 및 H2O로 처리하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 및 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 (S)-5-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)피콜린아미드(23.9 mg, 28.5%)를 백색 고체로 얻었다.
HPLC 조건: 컬럼: Xbridge prep c18 5um OBD 19*150mm; 조건: A 물(0.1% FA) B(아세토니트릴); 8분 내에 43 내지 53% B, 100% B에서 2분 동안 유지하고, 0.5분 만에 5% B로 돌아가고, 13분에서 중단함; 유속: 20ml/분; 검출기: 214/254. MS(ESI): C20H21FN4O3의 질량 계산치, 384.16, m/z 실측치 385.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.00 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 - 7.98 (m, 1H), 7.91 - 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.43 - 7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 4.77 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 30: 화합물 42의 제조.
단계 1
DCM(5 mL) 중 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(Int-2)(108 mg, 0.49 mmol) 및 TEA(390 mg, 3.86 mmol)의 혼합물에 BTC(115 mg, 0.38 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 4-아미노사이클로헥산-1-카르보니트릴(60 mg, 0.48 mmol)을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EA = 1:1)에 의해 정제하여 (S)-1-(4-시아노사이클로헥실)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(160 mg, 88%)를 황색 고체로 얻었다. MS(ESI): C21H26FN3O2의 질량 계산치, 371.2, m/z 실측치 372.2 [M+H]+.
단계 2
DMSO/H2O2(5 mL, 4:1) 중 (S)-1-(4-시아노사이클로헥실)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필) 우레아(160 mg, 0.43 mmol) 및 K2CO3(14 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 0℃에서. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EA로 3회 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH = 10:1)에 의해 정제하여 (1R,4r)-4-(3-((R*)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)사이클로헥산-1-카르복스아미드(29 mg, 36%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C21H28FN3O3의 질량 계산치, 389.2, m/z 실측치 390.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.50-7.46 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.86 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 3H), 1.39 - 1.26 (m, 2H), 1.09 - 0.97 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 31: 화합물 43의 제조.
DCM(10 mL) 중 (1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(50 mg, 0.23 mmol) 및 트리에틸아민(69 mg, 0.68 mmol)의 혼합물에 트리포스겐(54 mg, 0.18 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 20℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, (3R)-3-아미노-1$1^{6}-티안-1,1-디온(34 mg, 0.23 mmol)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 1-((R)-1,1-디옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란-3-일)-3-((S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(61 mg, 68%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C19H25FN2O4S의 질량 계산치, 396.1, m/z 실측치 397.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.35 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.93 (m, 1H), 3.16 - 3.13 (m, 1H), 3.00 - 2.93 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.04 - 1.99 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.44 - 1.41 (m, 1H), 0.95 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 32: 화합물 44의 제조.
DCM(10 mL) 중 (1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(50 mg, 0.23 mmol), 트리에틸아민(69 mg, 0.68 mmol)의 혼합물에 트리포스겐(54 mg, 0.18 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 20℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, (S)-3-아미노테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(34 mg, 0.23 mmol)를 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고 이를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 1-((S)-1,1-디옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란-3-일)-3-((S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(10 mg, 11%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C19H25FN2O4S의 질량 계산치, 396.1, m/z 실측치 397.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.89 (m, 1H), 3.23 - 3.19 (m, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.74 - 1.71 (m, 2H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 0.96 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 33: 화합물 45의 제조.
단계 1
DCM(5 mL) 중 (S)-사이클로프로필(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)메탄아민(100 mg, 0.46 mmol) 및 DIPEA(238 mg, 1.84 mmol)의 혼합물에 페닐 카르보노클로리데이트(143 mg, 0.91 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 H2O(15 mL)로 희석하고, DCM(15 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 분취용-TLC(용리액: PE/EA=10/1)에 의해 정제하여 페닐 (S)-(사이클로프로필(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트(80 mg, 수율: 51.3%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C20H18FNO3의 질량 계산치, 339.13, m/z 실측치 362.1 [M+Na]+.
단계 2
피리딘(5 mL) 중 페닐 (S)-(사이클로프로필(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트(50 mg, 0.15 mmol) 및 5-아미노니코틴아미드(32 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 N2 하의 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 H2O(20 mL)로 희석하고, DCM(25 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 분취용-TLC(용리액: DCM/MeOH=10/1)에 의해 정제하여 (S)-5-(3-(사이클로프로필(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)메틸)우레이도)니코틴아미드(35 mg, 수율: 61%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C20H19FN4O3의 질량 계산치, 382.14, m/z 실측치 383.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.77 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 2H), 8.24 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 - 7.45 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.21 - 6.94 (m, 2H), 4.47 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.43 - 1.30 (m, 1H), 0.65 - 0.27 (m, 4H).
실시예 34: 화합물 46의 제조.
단계 1
피리딘(5 mL) 중 페닐 (S)-(사이클로프로필(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트(50 mg, 0.15 mmol) 및 5-아미노니코티노니트릴(27 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 N2 하의 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 H2O(20 mL)로 희석하고, DCM(25 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 분취용-TLC(용리액: DCM/MeOH=10/1)에 의해 정제하여 (S)-1-(5-시아노피리딘-3-일)-3-(사이클로프로필(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)메틸)우레아(35 mg, 수율: 61%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C20H17FN4O2의 질량 계산치, 364.13, m/z 실측치 365.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.24 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.33 - 8.32 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 4.45 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 0.64 - 0.32 (m, 4H).
실시예 35: 화합물 47의 제조.
단계 1
DCM(5 mL) 중 (1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(50 mg, 0.23 mmol) 및 트리에틸아민(691 mg, 0.68 mmol)의 혼합물에 트리포스겐(54 mg, 0.18 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 20℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, (4-아미노피라졸-1-일) tert-부틸 포르메이트(42 mg, 0.23 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(50 mg, 46%)를 황색 고체로 얻었다. MS(ESI): C22H27FN4O4의 질량 계산치, 430.2, m/z 실측치 431.2 [M+H]+.
단계 2
HCl/EA(5 mL,2M) 중 tert-부틸 [4-({[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]카르바모일}아미노)피라졸-1-일] 포르메이트(50 mg, 0.12 mmol)의 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(1H-피라졸-4-일)우레아(30 mg, 79%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C17H19FN4O2의 질량 계산치, 330.1, m/z 실측치 331.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.09 (s, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 3H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.00 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 4.0 Hz, 3H).
실시예 36: 화합물 48의 제조.
단계 1
DCM(10 mL) 중 5-아미노피리딘-2-설폰아미드(100 mg, 0.476 mmol) 및 피리딘(75.2 mg, 0.952 mmol)의 혼합물에 페닐 카르보노클로리데이트(111.8 mg, 0.714 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하의 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 H2O(30 mL)로 희석하고, DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 분취용-TLC(용리액: DCM/MeOH=15/1)에 의해 정제하여 페닐 (6-설파모일피리딘-3-일)카르바메이트(50 mg, 수율: 35.8%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C12H11N3O4S의 질량 계산치, 293.05, m/z 실측치 294.1 [M+H]+.
단계 2
DMSO(3 mL) 중 페닐 (6-설파모일피리딘-3-일)카르바메이트(25 mg, 0.085 mmol), (S)-사이클로프로필(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)메탄아민(28 mg, 0.128 mmol)의 혼합물에 실온에서. 반응 혼합물을 N2 하에서 8시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 H2O(10 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 분취용-TLC(용리액: DCM/MeOH=15/1)에 의해 정제하여 (S)-5-(3-(사이클로프로필(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)메틸)우레이도)피리딘-2-설폰아미드(20 mg, 수율: 56%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C19H19FN4O4S의 질량 계산치, 418.11, m/z 실측치 419.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.09 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 3H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 4.47 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.40 - 1.33 (m, 1H), 0.67 - 0.54 (m, 1H), 0.54 - 0.42 (m, 2H), 0.37- 0.33 (m, 1H).
실시예 37: 화합물 49 및 화합물 50의 제조.
단계 1
CH3CN(20 mL) 중 5-플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드(1 g, 7.14 mmol) 및 1-브로모-3-메틸부탄-2-온(0.87 mL, 7.14 mmol)의 용액에 K2CO3(2.96 g, 21.41 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2 분위기 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물 용액을 EA 및 H2O로 처리하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)에 의해 1-(5-플루오로벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온(1.2 g, 81.6%)을 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C12H11FO2의 질량 계산치, 206.07, m/z 실측치 207.1 [M+H]+.
단계 2
EtOH(10 mL) 중 1-(5-플루오로벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온(400 mg, 1.94 mmol), NH2OH.HCl(674 mg, 9.70 mmol), NaOAc(796 mg, 9.70 mmol)의 교반된 용액을N2 분위기 하의 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 H2O 및 EA로 처리하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 및 농축시켜 (E)-1-(5-플루오로벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온 옥심(390 mg, 90.9%)을 추가 정제 없이 무색 오일로 얻었다. MS(ESI): C12H12FNO2의 질량 계산치, 221.09, m/z 실측치 222.1 [M+H]+.
단계 3
MeOH(20 mL) 중 (E)-1-(5-플루오로벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온 옥심(390 mg, 1.76 mmol) 및 Pd/C(390 mg, 100 중량%)의 교반된 용액을 H2 분위기 하의 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 여과시키고 농축시켜 1-(5-플루오로벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(350 mg, 95.9%)을 추가 정제 없이 황색 오일로 얻었다. MS(ESI): C12H14FNO의 질량 계산치, 207.11, m/z 실측치 191.1 [M+H-17]+.
단계 4
피리딘(10 mL) 중 1-(5-플루오로벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(200 mg, 0.965 mmol) 및 페닐 (3-시아노페닐)카르바메이트(230 mg, 0.965 mmol)의 용액을 N2 분위기 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물 용액을 농축시키고 H2O 및 EA로 처리하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE: EA= 1:1)에 의해 정제하여 1-(3-시아노페닐)-3-(1-(5-플루오로벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(260 mg, 76.7%)를 무색 오일로 얻었다. MS(ESI): C20H18FN3O2의 질량 계산치, 351.14, m/z 실측치 352.1 [M+H]+.
단계 5
EtOH(10 mL) 및 H2O(2 mL) 중 1-(3-시아노페닐)-3-(1-(5-플루오로벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(260 mg, 0.740 mmol) 및 NaOH(41 mg, 1.04 mmol)의 용액에 H2O2(H2O 중 30 중량%)(252 mg, 2.22 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 N2 분위기 하의 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물 용액을 농축시키고 EA 및 H2O로 처리하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EA=100%)에 의해 정제하여 3-(3-(1-(5-플루오로벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)벤즈아미드(130 mg, 47.6%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C20H20FN3O3의 질량 계산치, 369.15, m/z 실측치 370.2 [M+H]+.
단계 6
130 mg의 라세미 (3-(3-(1-(5-플루오로벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)벤즈아미드)를 SFC에 의해 분리하여 (화합물 49, 34.6 mg)를 백색 고체로 및 (화합물 50, 49.6 mg)을 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건: 장치: SFC 80; 컬럼: 컬럼: Daicel CHIRALCEL AD, 250mm × 30 mm I.D., 10μm; 이동상: CO2/MeOH[0.2% NH3(MeOH 중 7M 용액)] = 80/20; 총 유동: 80 g/분.
화합물 49:
MS(ESI): C20H20FN3O3의 질량 계산치, 369.15, m/z 실측치 370.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (s, 1H), 7.88 (brs, 1H), 7.81 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.84 - 4.80 (m, 1H), 2.23 -2.18 (m, 1H), 0.94 - 0.91 (m, 6H).
화합물 50:
MS(ESI): C20H20FN3O3의 질량 계산치, 369.15, m/z 실측치 370.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (s, 1H), 7.88 (brs, 1H), 7.81 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.84 - 4.80 (m, 1H), 2.23 -2.18 (m, 1H), 0.94 - 0.92 (m, 6H).
실시예 38: 화합물 51 및 화합물 52의 제조.
단계 1
MeCN(25 mL) 중 1-(3,5-디플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(1.0 g, 5.8 mmol), 1-브로모-3-메틸부탄-2-온(1.05 g, 6.4 mmol), 및 K2CO3(962 mg, 7.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(10 내지 50%의 PE/EtOAc)에 의해 정제하여 1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온(650 mg, 47%)을 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C13H12F2O2의 질량 계산치, 238.08, m/z 실측치 239.1 [M+H]+.
단계 2
MeOH(6 mL) 중 1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온(300 mg, 1.26 mmol), NH4OAc(970.6 mg, 12.6 mmol) 및 Na2SO4(54 mg, 0.38 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 NaBH3CN(83.3 mg, 1.32 mmol)을 첨가하고 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(1 내지 5%의 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(280 mg, 93%)을 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C13H15F2NO의 질량 계산치, 239.11, m/z 실측치 223.11 [M-NH2]+.
단계 3
DMSO(2 mL) 중 3-아미노벤즈아미드(100 mg, 0.74 mmol) 및 CDI(143.9 mg, 0.89 mmol)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, DMSO(1 mL) 중 1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(193.6 mg, 0.81 mmol)의 용액을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 생성된 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고, DCM(25 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(1 내지 5%의 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 3-(3-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)벤즈아미드(100 mg, 34%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C21H21F2N3O3의 질량 계산치, 401.16, m/z 실측치 402.2 [M+H]+.
단계 4
화합물 6을 SFC(Daicel CHIRALPAK IB-N, 250x30 mm I.D., 10 μm 80/20 CO2 / MeOH[0.2%NH3(MeOH 중 7M 용액)], 70 g/분, 120 bar, 35℃)에 의해 분리하여 2개의 거울상이성질체: (R)-3-(3-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)벤즈아미드(화합물 51, 35 mg, 35%)를 백색 고체로 및 (S)-3-(3-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)벤즈아미드(화합물 52, 35 mg, 35%)를 백색 고체로 각각 얻었다.
화합물 51:
MS(ESI): C21H21F2N3O3의 질량 계산치, 401.16, m/z 실측치 402.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.56 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 52:
P2: MS(ESI): C21H21F2N3O3의 질량 계산치, 401.16, m/z 실측치 402.1 [M+H]+.
P2: 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.56 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.14 - 2.11 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 39: 화합물 53 및 화합물 54의 제조.
단계 1
DMF(15 mL) 중 2,3-디플루오로-6-하이드록시벤조산(3.0 g, 17.24 mmol)의 용액에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.02 g, 20.69 mmol), HATU(8.52 g, 22.41 mmol) 및 DIEA(4.46 g, 34.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물로 희석하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(10/1 내지 5/1의 PE/EA)에 의해 정제하여 2,3-디플루오로-6-하이드록시-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(1.90 g, 50.8%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C9H9F2NO3의 질량 계산치, 217.1, m/z 실측치 218.1 [M+H]+.
단계 2
THF(20 mL) 중 2,3-디플루오로-6-하이드록시-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(1.9 g, 8.76 mmol)의 용액에 브로모(메틸)마그네슘(8.8 mL, 17.51 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후(반응은 TLC에 의해 모니터링하였음), 혼합물을 물에 첨가하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 1-(2,3-디플루오로-6-하이드록시페닐)에탄-1-온(600 mg, 39.8%)을 황색 고체로 얻었다.
단계 3
ACN 중 1-(2,3-디플루오로-6-하이드록시페닐)에탄-1-온(600 mg, 3.49 mmol)의 용액에 1-브로모-3-메틸부탄-2-온(1.15 g, 6.98 mmol) 및 K2CO3(965 mg, 6.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물에 첨가하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 10/1)에 의해 정제하여 1-(4,5-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온(230 mg, 27.7%)을 황색 고체로 얻었다. MS(ESI): C13H12F2O2의 질량 계산치, 238.1, m/z 실측치 239.1 [M+H]+.
단계 4
EtOH(5 mL) 중 1-(4,5-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온(230 mg, 0.97 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(674.05 mg, 9.7 mmol) 및 AcONa(795 mg, 9.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물에 첨가하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 (Z)-1-(4,5-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온 옥심(203 mg, 82.7%)을 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C13H13F2NO2의 질량 계산치, 253.1, m/z 실측치 254.1 [M+H]+.
단계 5
EtOH(5 mL) 중 (Z)-1-(4,5-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온 옥심(203 mg, 0.80 mmol)의 용액에 NH4Cl(수성) 및 Zn(523 mg, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물에 첨가하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 1-(4,5-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(163 mg, 85.3%)을 무색 오일로 얻었다. MS(ESI): C13H15F2NO의 질량 계산치, 239.1, m/z 실측치 223.1 [M+H-17]+.
단계 6
피리딘(2 mL) 중 3-아미노벤조니트릴(83 mg, 0.70 mmol)의 용액에 페닐 카르보노클로리데이트(109 mg, 0.70 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-(4,5-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(163 mg, 0.68 mmol)을 혼합물에 첨가하고; 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물에 첨가하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 1-(3-시아노페닐)-3-(1-(4,5-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(182 mg, 70.3%)를 황색 고체로 얻었다. MS(ESI): C21H19F2N3O2의 질량 계산치, 383.1, m/z 실측치 384.1 [M+Na]+.
단계 7
EtOH(5 mL) 중 1-(3-시아노페닐)-3-(1-(4,5-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(182 mg, 0.48 mmol)의 용액에 H2O2(1 mL) 및 NaOH(수성)(3 mL, 4 M)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물에 첨가하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO3(수성) 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(100/1 내지 20/1의 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 3-(3-(1-(4,5-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)벤즈아미드(120 mg, 62.3%)를 백색 고체로 얻었다.
단계 8
100 mg의 라세미체를 SFC에 의해 분리하여 (화합물 53, 42.8 mg)을 백색 고체로 및 (화합물 54), 45.1 mg)를 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건: 장치: SFC 150; 컬럼: REGIS(S,S)-Whelk O1, 250mm × 30mm I.D., 10μm; 이동상: CO2/MeOH[0.2%NH3(MeOH 중 7M 용액)]= 55/45;
유속: 80 g/분; 파장: UV 214 nm; 온도: 35℃.
화합물 53:
MS(ESI): C21H21F2N3O3의 질량 계산치, 401.1, m/z 실측치 402.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 54:
MS(ESI): C21H21F2N3O3의 질량 계산치, 401.1, m/z 실측치 402.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 40: 화합물 55의 제조.
단계 1
DCM(100 mL) 중 tert-부틸 (S)-피페리딘-3-일카르바메이트(5.0 g, 25.0 mmol), TEA(7.6 g, 75.0 mmol)의 용액에 메틸 카르보노클로리데이트(4.7 g, 50 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 얼음물(200 mL)로 켄칭하고 유기 층을 분리하고 및 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 역상 컬럼에 의해 정제하여 메틸 (S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(3.5 g, 80%)를 벡색 고체로 얻었다. MS(ESI): C12H22N2O4의 질량 계산치, 258.1, m/z 실측치 281.1 [M+23]+.
단계 2
EA(2 mL) 중 메틸 (S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(160 mg, 0.62 mmol)의 용액에 HCl-EA(6 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물 메틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 100%)를 황색 고체로 얻었다. MS(ESI): C7H14N2O2의 질량 계산치, 158.1, m/z 실측치 159.2 [M+H]+.
단계 3
DCM(10 mL) 중 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(Int-1)(140 mg, 0.63 mmol) 및 TEA(511 mg, 5.05 mmol)의 혼합물에 BTC(150 mg, 0.50 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.63 mmol)를 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 메틸 (S)-3-(3-((S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)피페리딘-1-카르복실레이트(135.08 mg, 52%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C21H28FN3O4의 질량 계산치, 405.2, m/z 실측치 428.2 [M+Na]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.50-7.47 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.67 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.70-1.66 (m, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 1H), 1.38-1.33 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 41: 화합물 56의 제조.
단계 1
DMF(35 mL) 중 5-아미노니코틴산(0.77 g, 5.6 mmol), 디메틸아민(5.6 mL, 11.2 mmol, 2 M 용액 THF), 및 DIPEA(3.6 g, 28.0 mmol)의 혼합물에 HATU(2.55 g, 6.72 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하의 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 H2O(30 mL)로 희석하고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 DCM 중 0-14%의 MeOH의 구배로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-아미노-N,N-디메틸니코틴아미드(540 mg, 수율: 58.4%)를 황색 고체로 얻었다. MS(ESI): C8H11N3O의 질량 계산치, 165.09, m/z 실측치 166.2 [M+H]+.
단계 2
DCM(5 mL) 중 5-아미노-N,N-디메틸니코틴아미드(50 mg, 0.3 mmol) 및 피리딘(47.4 mg, 0.6 mmol)의 혼합물에 페닐 카르보노클로리데이트(52 mg, 0.33 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 N2 하의 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 H2O(30 mL)로 희석하고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 분취용-TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 페닐 (5-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일)카르바메이트(35 mg, 수율: 41%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C15H15N3O3의 질량 계산치, 285.11, m/z 실측치 286.2 [M+H]+.
단계 3
DMSO(5 mL) 중 페닐 (5-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일)카르바메이트(35 mg, 0.28 mmol), (R)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(Int-1)(73 mg, 0.33 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안. 완료 후, 반응물을 H2O(30 mL)로 희석하고, EtOAc(40 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 분취용-TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (S)-5-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)-N,N-디메틸니코틴아미드(36 mg, 수율: 31%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C22H25FN4O3의 질량 계산치, 412.19, m/z 실측치 413.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.77 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 4.75 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 42: 화합물 57 및 화합물 58의 제조.
단계 1
DCM(5 mL)에 용해된 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(Int-2)(159 mg, 0.72 mmol) 및 TEA(581 mg, 5.75 mmol)의 용액에 BTC(171 mg, 0.57 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 3-(메틸티오) 아닐린(100 mg, 0.72 mmol)을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 조합한 유기물을 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EA = 3:1)에 의해 정제하여 (S)-1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(3-(메틸티오)페닐)우레아(250 mg, 90%)를 황색 고체로 얻었다. MS(ESI): C21H23FN2O2S의 질량 계산치, 386.1, m/z 실측치 387.1 [M+H]+.
단계 2
(S)-1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(3-(메틸티오)페닐)우레아(250 mg, 0.65 mmol) 및 NH4(OAc)(150 mg, 1.94 mmol)의 혼합물에 EtOH(10 mL) 중 PhI(OAc)2(834 mg, 2.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 대기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 직접 농축 건조시키고 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH = 10:1)에 의해 정제하여 1-((S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(3-(S-메틸설폰이미도일)페닐)우레아(120 mg, 44%)를 벡색 고체로 얻었다. MS(ESI): C21H24FN3O3S의 질량 계산치, 417.1, m/z 실측치 418.2 [M+H]+.
생성물을 카이랄 HPLC 분리에 의해 분리하여 2개의 분획:
피크 1(48.9 mg) 및 피크 2(51.2 mg)를 얻었고 화합물 57 및 화합물 58로 각각 지정하였다.
화합물 57:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (s, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 2.99 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 58:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.81 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.00 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 43: 화합물 59의 제조.
단계 1
DMF(30 mL) 중 5-아미노피리미딘-2-카르복실산(500 mg, 3.6 mmol), 디메틸아민(9 mL, 18 mmol, THF 중 2 M 용액), HATU(2.05 g, 5.4 mmol) 및 DIPEA(1.9 mL, 10.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 진공에서 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 DCM 중 0-10%의 MeOH의 구배로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-아미노-N,N-디메틸피리미딘-2-카르복스아미드(290 mg, 48.5%)를 황색 오일로 얻었다. MS(ESI): C7H10N4O의 질량 계산치, 166.09, m/z 실측치 167.1 [M+H]+.
단계 2
DCM(8 mL) 중 5-아미노-N,N-디메틸피리미딘-2-카르복스아미드(200 mg, 1.2 mmol) 및 피리딘(189.6 mg, 2.4 mmol)의 혼합물에 페닐 카르보노클로리데이트(188.4 mg, 1.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켜 페닐 (2-(디메틸카르바모일)피리미딘-5-일)카르바메이트(200 mg, 58%)를 연황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C14H14N4O3의 질량 계산치, 286.11, m/z 실측치 286.12[M+H]+.
단계 3
DMSO(3 mL) 중 페닐 (2-(디메틸카르바모일)피리미딘-5-일)카르바메이트(100 mg, 0.35 mmol) 및 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(Int-2)(77.3 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(1 내지 8%의 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 (S)-5-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)-N,N-디메틸피리미딘-2-카르복스아미드(40 mg, 28%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C21H24FN5O3의 질량 계산치, 413.19, m/z 실측치 414.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.89 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 4.76 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 44: 화합물 60의 제조.
단계 1
DCM(15 mL) 중 5-아미노-N-메틸니코틴아미드(150 mg, 1 mmol) 및 피리딘(158 mg, 2 mmol)의 혼합물에 페닐 카르보노클로리데이트(156 mg, 1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 N2 하의 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 H2O(30 mL)로 희석하고, EtOAc(40 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 분취용-TLC(용리액: DCM / MeOH = 20 / 1)로 정제하여 페닐 (5-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)카르바메이트(65 mg, 수율: 22.8%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C14H13N3O3의 질량 계산치, 271.10, m/z 실측치 272.2 [M+H]+.
단계 2
DMSO(5 mL) 중 페닐 (5-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)카르바메이트(40 mg, 0.15 mmol) (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(Int-2)(73 mg, 0.33 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안. 완료 후, 반응물을 H2O(30 mL)로 희석하고, EtOAc(40 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 분취용-TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (S)-5-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)-N-메틸니코틴아미드(21 mg, 수율: 35%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C21H23FN4O3의 질량 계산치, 398.18, m/z 실측치 399.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.83 (s, 1H), 8.50 - 8.50 (m, 3H), 8.26 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 4.76 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 45: 화합물 61의 제조.
단계 1
DMF(25 mL) 중 5-아미노니코틴산(500 mg, 3.6 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.67 mmol, 9 mmol) 및 HATU(2.05 g, 5.4 mmol)의 용액에 DIPEA(2.56 mL, 14.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 진공에서 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 DCM 중 0-5% MeOH의 구배로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-(5-아미노니코티노일)피페라진-1-카르복실레이트(380 mg, 34.5%)를 황색 오일로 얻었다. MS(ESI): C15H22N4O3의 질량 계산치, 306.17, m/z 실측치 306.37 [M+H]+.
단계 2
DCM(7 mL) 중 tert-부틸 4-(5-아미노니코티노일)피페라진-1-카르복실레이트(200 mg, 0.66 mmol) 및 피리딘(105 mg, 1.32 mmol)의 용액에 페닐 카르보노클로리데이트(104 mg, 0.66 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하의 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 H2O(20 mL)로 희석하고, DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 분취용-TLC(용리액: DCM/MeOH=20/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(5-((페녹시카르보닐)아미노)니코티노일)피페라진-1-카르복실레이트(150 mg, 수율: 53.4%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C22H26N4O5의 질량 계산치, 426.19, m/z 실측치 427.2 [M+H]+.
단계 3
DMSO(3 mL) 중 tert-부틸 4-(5-((페녹시카르보닐)아미노)니코티노일)피페라진-1-카르복실레이트(150 mg, 0.35 mmol)의 혼합물에 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(Int-2)(117 mg, 0.53 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하의 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 H2O(25 mL)로 희석하고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 분취용-TLC(용리액: DCM/MeOH=15/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(5-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)니코티노일)피페라진-1-카르복실레이트(157 mg, 수율: 81%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C29H36FN5O5의 질량 계산치 , 553.27, m/z 실측치 554.3 [M+H]+.
단계 4
MeOH(3 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(5-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)니코티노일)피페라진-1-카르복실레이트(157 mg, 0.28 mmol)의 용액에 HCl(2 mL, 1,4-디옥산 중 4 M 용액)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 암모니아(2 mL, MeOH 중 7 M 용액)로 중화시키고 및 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제 생성물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-3-일)우레아(45 mg, 수율: 35.4%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C24H28FN5O3의 질량 계산치, 453.22, m/z 실측치 454.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.01 (m, 2H), 4.75 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.88 - 2.57 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 46: 화합물 62의 제조.
단계 1
DCM(8 mL) 중 메틸 5-아미노니코티네이트(200 mg, 1.3 mmol) 및 피리딘(206 mg, 2.6 mmol)의 용액에 페닐 카르보노클로리데이트(206 mg, 1.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하의 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 H2O(30 mL)로 희석하고, DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 분취용-TLC(용리액: PE/EA=10/1)에 의해 정제하여 메틸 5-((페녹시카르보닐)아미노)니코티네이트(110 mg, 수율: 31.1%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C14H12N2O4의 질량 계산치, 272.08, m/z 실측치 273.1 [M+H]+.
단계 2
DMSO(5 mL) 중 메틸 5-((페녹시카르보닐)아미노)니코티네이트(110 mg, 0.4 mmol) 및 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(Int-2)(108 mg, 0.49 mmol)의 혼합물을 N2 하의 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(20 mL)에 붓고 백색 고체를 침전시켰다. 혼합물을 여과시키고 케이크를 건조시켜 메틸 (S)-5-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)니코티네이트(140 mg, 수율: 87.5%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C21H22FN3O4의 질량 계산치, 399.16, m/z 실측치 400.1 [M+H]+.
단계 3
MeOH(2 mL) / THF(2 mL) / H2O(1 mL) 중 메틸 (S)-5-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)니코티네이트(140 mg, 0.35 mmol)의 혼합물에 LiOH-H2O(38 mg, 0.91 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소모되어 바람직한 생성물이 형성되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)니코틴산(60 mg, 44.5%)을 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C20H20FN3O4의 질량 계산치, 385.14, m/z 실측치 386.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 8.62 - 8.60 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 4.76 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 47: 화합물 63의 제조.
단계 1
DMF(25 mL) 중 5-아미노니코틴산(690 mg, 5 mmol), 아제티딘(570 mmol, 10 mmol) 및 HATU(2.85 g, 7.5 mmol)의 용액에 DIPEA(3.6 mL, 20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 진공에서 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 DCM 중 0-10% MeOH의 구배로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 (5-아미노피리딘-3-일)(아제티딘-1-일)메타논(480 mg, 54.2%)을 황색 오일로 정제하였다. MS(ESI): C9H11N3O의 질량 계산치, 177.09, m/z 실측치 178.1 [M+H]+.
단계 2
DCM(5 mL) 중 (5-아미노피리딘-3-일)(아제티딘-1-일)메타논(100 mg, 0.56 mmol) 및 피리딘(89 mg, 1.12 mmol)의 혼합물에 페닐 카르보노클로리데이트(88 mg, 0.56 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 N2 하의 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 H2O(25 mL)로 희석하고, DCM(25 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 분취용-TLC(용리액: DCM/MeOH=15/1)에 의해 정제하여 페닐 (5-(아제티딘-1-카르보닐)피리딘-3-일)카르바메이트(90 mg, 수율: 54%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C12H11N3O4S의 질량 계산치, 293.05, m/z 실측치 298.1 [M+H]+.
단계 3
DMSO(3 mL) 중 페닐 (5-(아제티딘-1-카르보닐)피리딘-3-일)카르바메이트(60 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(Int-2)(104 mg, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 N2 하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 H2O(20 mL)로 희석하고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 분취용-TLC(용리액: DCM/MeOH=10/1)에 의해 정제하여 (S)-1-(5-(아제티딘-1-카르보닐)피리딘-3-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(40 mg, 수율: 47.2%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C23H25FN4O3의 질량 계산치, 424.19, m/z 실측치 425.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.80 (s, 1H), 8.51 (s, J = 2.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 4.76 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.15 - 2.11 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 48: 화합물 64의 제조.
단계 1
DMF(10 mL) 중 5-아미노피리딘-2-카르복실산(200 mg, 1.45 mmol), 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(161 mg, 1.45 mmol) 및 HATU(661 mg, 1.74 mmol)의 혼합물에 DIEA(561 mg, 4.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물로 희석하고 EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(0 내지 50%의 PE/EA)에 의해 정제하여 (5-아미노피리딘-2-일)(3-플루오로아제티딘-1-일)메타논(100 mg, 32%)을 황색 고체로 얻었다. MS(ESI): C9H10FN3O의 질량 계산치, 195.1, m/z 실측치 196.1 [M+H]+.
단계 2
THF(10 mL) 중 (1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일) 에탄아민(50 mg, 0.23 mmol), CDI(44 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 6-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐] 피리딘-3-아민(44 mg, 0.23 mmol) 및 DIEA(88 mg, 0.68 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(6-(3-플루오로아제티딘-1-카르보닐)피리딘-3-일)우레아(56 mg, 56%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C23H24F2N4O3의 질량 계산치, 442.2, m/z 실측치 443.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 8.53 - 8.52 (m, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.87 - 7.85 (m, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 5.51 - 5.47 (m, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 49: 화합물 65의 제조.
단계 1
DMF(10 mL) 중 5-아미노피리딘-2-카르복실산(200 mg, 1.45 mmol), 디메틸아민 하이드로클로라이드(118 mg, 1.45 mmol) 및 HATU(661 mg, 1.74 mmol)의 혼합물에 DIEA(561 mg, 4.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(0 내지 50%의 PE/EA)에 의해 정제하여 5-아미노-N,N-디메틸피콜린아미드(100 mg, 38%)를 황색 고체로 얻었다. MS(ESI): C8H11N3O의 질량 계산치, 165.1, m/z 실측치 166.1 [M+H]+.
단계 2
DCM(5 mL) 중 (1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(50 mg, 0.23 mmol), 트리에틸아민(69 mg, 0.68 mmol)의 혼합물에 트리포스겐(54 mg, 0.18 mmol)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 5-아미노-N,N-디메틸피리딘-2-카르복스아미드(37.33 mg, 0.226 mmol)를 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)-N,N-디메틸피콜린아미드(42 mg, 45%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C22H25FN4O3의 질량 계산치, 412.2, m/z 실측치 413.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.87 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 4.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.16 - 2.11 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 50: 화합물 66의 제조.
DMF(10 mL) 중 피리미딘-2,5-디아민(100 mg, 0.908 mmol) 및 DIEA(0.45 mL, 2.72 mmol)의 용액에 페닐 카르보노클로리데이트(0.11 mL, 0.908 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2 분위기 하의 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액에 (S)-사이클로프로필(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)메탄아민(80 mg, 0.365 mmol) 및 피리딘(2 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물 용액을 농축시키고 EA 및 H2O로 처리하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 및 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 (S)-1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(15.3 mg, 11.8%)를 백색 고체로 정제하였다.
HPLC 조건: 컬럼: Xbridge prep c18 5um OBD 19*150mm; 조건: A 물(0.1% FA) B(아세토니트릴); 9분 내에 35 내지 45% B, 100% B에서 1분 동안 유지하고, 1.5분 만에 35% B로 돌아가고, 15분에서 중단함; 유속: 25 ml/분; 검출기: 214/254. MS(ESI): C18H18FN5O2의 질량 계산치, 355.14, m/z 실측치 356.1 [M+H]+.
실시예 51: 화합물 67 및 화합물 68의 제조.
단계 1
DMSO(400 mL) 중 소듐 하이드라이드(7.4 g, 184.9 mmol)의 용액에 트리메틸설폭소늄 요오다이드(40.7 g, 184.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DMSO로 용해된 1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)에타논(19 g, 123.3 mmol)을 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 NH4Cl(수성)로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE)에 의해 정제하여 5-플루오로-3-메틸벤조푸란(6.7 g, 36.2%)을 무색 오일로 얻었다. MS(ESI): C9H7FO의 질량 계산치, 150.1.
단계 2
THF(100 mL) 중 5-플루오로-3-메틸벤조푸란(6.7 g, 44.7 mmol)의 용액에 nBuLi(헥산 중 2.4 M)(22 mL, 53.6 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트(12.7 g, 89.4 mmol)를 혼합물에 첨가하고; 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후(TLC는 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 반응을 모니터링하였음), 혼합물을 NH4Cl(수성)에 첨가하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 10/1)에 의해 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에탄-1-온(2.4 g, 21.8%)을 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C11H6F4O2의 질량 계산치, 246.0 .
단계 3
EtOH(20 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에탄-1-온(2.4 g, 9.76 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.4 g, 48.8 mmol) 및 NaOAc(4.0 g, 48.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물에 첨가하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 (E)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에탄-1-온 옥심(2.0 g, 78.5%)을 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C11H7F4NO2의 질량 계산시, 261.0, m/z 실측치 262.0 [M+H]+.
단계 4
EtOH(20 mL) 중 (E)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에탄-1-온 옥심(2.0 g, 7.66 mmol)의 용액에 NH4Cl(수성) 및 Zn(5.0 g, 76.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물에 첨가하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(10/1 내지 5/1의 PE/EA)에 의해 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에탄-1-아민(1.6 g, 84.6%)을 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C11H9F4NO의 질량 계산치, 247.1, m/z 실측치 231.1 [M+H-17]+.
단계 5
단계 5 피리딘(5 mL) 중 피리미딘-2,5-디아민(180 mg, 1.64 mmol)의 용액에 페닐 카르보노클로리데이트(256 mg, 1.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에탄-1-아민(400 mg, 1.62 mmol)을 혼합물에 첨가하고; 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상(0 내지 60의 ACN/물)에 의해 정제하여 1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에틸)우레아(280 mg, 44.6%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C16H13F4N5O2의 질량 계산치, 383.1, m/z 실측치 384.1 [M+H]+.
단계 6
280 mg의 라세미체를 SFC에 의해 분리하여 (화합물 67, 109.8 mg)을 백색 고체로 및 (화합물 68, 100.7 mg)을 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건: 장치: SFC 80; 컬럼: Daicel CHIRALCEL OD, 250mm × 30 mm I.D., 10μm; 이동상: CO2/MeOH[0.2%NH3(MeOH 중 7M 용액)]= 60/40;
유속: 70 g/분; 파장: UV 214 nm; 온도: 35℃.
화합물 67:
MS(ESI): C16H13F4N5O2의 질량 계산치, 383.1, m/z 실측치 384.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (s, 3H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 6.05 - 5.89 (m, 1H), 2.27 (s, 3H).
화합물 68:
MS(ESI): C16H13F4N5O2의 질량 계산치, 383.1, m/z 실측치 384.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (s, 3H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 6.02 - 5.91 (m, 1H), 2.27 (s, 3H).
실시예 52: 화합물 69 및 화합물 70의 제조.
단계 1
피리딘(5 mL) 중 2-(아제티딘-1-일)피리미딘-5-아민(100 mg, 0.67 mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트(104 mg, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에탄아민(166 mg, 0.67 mmol)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역(0 내지 70의 ACN/물)에 의해 정제하여 1-(2-(아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에틸)우레아(72 mg, 25.4%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C19H17F4N5O2의 질량 계산치, 423.1, m/z 실측치 424.1 [M+H]+.
단계 2
70 mg의 라세미체를 SFC에 의해 분리하여 (화합물 69, 21.6 mg)를 백색 고체로 및 (화합물 70, 18.6 mg)을 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건: 장치: SFC 150; 컬럼: Daicel CHIRALCEL OD, 250mm × 30 mm I.D., 10μm; 이동상: CO2/MeOH[0.2%NH3(MeOH 중 7M 용액)]= 75/25; 유속: 80 g/분; 파장: UV 214 nm; 온도: 35℃.
화합물 69:
MS(ESI): C19H17F4N5O2의 질량 계산치, 423.1, m/z 실측치 424.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (s, 3H), 7.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 6.03 - 5.94 (m, 1H), 3.98 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 2.37 - 2.18 (m, 5H).
화합물 70:
MS(ESI): C19H17F4N5O2의 질량 계산치, 423.1, m/z 실측치 424.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (s, 3H), 7.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 6.04 - 5.91 (m, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 4H), 2.35 - 2.18 (m, 5H).
실시예 53: 화합물 71의 제조.
DCM(4 mL) 중 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(Int-2)(40 mg, 0.18 mmol) 및 TEA(128 mg, 1.27 mmol)의 교반된 용액에 트리포스겐(37 mg, 0.13 mmol)을 N2 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 6-(아제티딘-1-일) 피리딘-3-아민(54 mg, 0.36 mmol)을 반응 혼합물에 N2 분위기 하의 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 -(S)-1-(6-(아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(28 mg, 39%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C22H25FN4O2의 질량 계산치, 396.2, m/z 실측치 397.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, J=2.4, 1H), 7.58 (dd, J =8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=9.2, 4.4, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 54: 화합물 72의 제조.
단계 1
DMF(20 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리미딘(1.5 g, 9.4 mmol), 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(1.46 g, 11.2 mmol)의 혼합물에 K2CO3(3.9 g, 28.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물로 켄칭하고 EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(0 내지 50%의 PE/EA)에 의해 정제하여 2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-니트로피리미딘(0.8 g, 35%)을 황색 고체로 얻었다. MS(ESI): C7H6F2N4O2의 질량 계산치, 216.0, m/z 실측치 217.0 [M+H]+.
단계 2
MeOH(10 mL) 중 2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-니트로피리미딘(800 mg, 3.70 mmol)의 용액에 Pd/C(79 mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 H2 하의 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 여과시키고 여액을 수집하고 및 농축시켜 2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일) 피리미딘-5-아민(650 mg, 85%)을 황색 고체로 얻었고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(ESI): C7H8F2N4의 질량 계산치, 186.1, m/z 실측치 187.1 [M+H]+.
단계 3
DCM(10 mL) 중 (1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(50 mg, 0.23 mmol), 트리에틸아민(69 mg, 0.68 mmol)의 혼합물에 트리포스겐(53.65 mg, 0.1808 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 20℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일) 피리미딘-5-아민(42 mg, 0.23 mmol)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(56 mg, 57%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C21H22F3N5O2의 질량 계산치, 433.2, m/z 실측치 434.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.46 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.01 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 55: 화합물 73의 제조.
단계 1
DMF(10 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리미딘(1.5 g, 9.4 mmol), 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(1.26 g, 11.2 mmol)의 혼합물에 K2CO3(3.9 g, 28.2 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물로 희석하고 EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(0 내지 50%의 PE/EA)에 의해 정제하여 2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-5-니트로피리미딘(0.8 g, 38%)을 황색 고체로 얻었다. MS(ESI): C7H7FN4O2의 질량 계산치, 198.1, m/z 실측치 199.1 [M+H]+.
단계 2
MeOH(10 mL) 중 2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-5-니트로피리미딘(800 mg, 4.04 mmol)의 용액에 Pd/C(86 mg)를 첨가하고 반응물을 H2 하의 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 용액을 여과시키고 여액을 수집하고 및 농축시켜 2-(3-플루오로아제티딘-1-일) 피리미딘-5-아민(650 mg, 86%)을 황색 고체로 얻었고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(ESI): C7H9FN4의 질량 계산치, 168.1, m/z 실측치 169.1 [M+H]+.
단계 3
DCM(10 mL) 중 (1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(50 mg, 0.23 mmol) 및 트리에틸아민(69 mg, 0.68 mmol)의 혼합물에 트리포스겐(54 mg, 0.18 mmol)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 2-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리미딘-5-아민(38.01 mg, 0.226 mmol)을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)우레아(43 mg, 46%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C21H23F2N5O2의 질량 계산치, 415.2, m/z 실측치 416.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.55 - 5.38 (m, 1H), 4.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.01 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 56: 화합물 74의 제조.
단계 1
DMF(10 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리미딘(2.0 g, 12.5 mol), 아제티딘 하이드로클로라이드(1.4 g, 15.0 mol)의 혼합물에 K2CO3(5.2 g, 37.5 mol)를 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(0 내지 50%의 PE/EA)에 의해 정제하여 2-(아제티딘-1-일)-5-니트로피리미딘(1.2 g, 48%)을 황색 고체로 얻었다. MS(ESI): C7H8N4O2의 질량 계산치, 180.1, m/z 실측치 181.1 [M+H]+.
단계 2
MeOH(10 mL) 중 2-(아제티딘-1-일)-5-니트로피리미딘(1.2 g, 6.7 mmol)의 용액에 Pd/C(0.14 g)를 첨가하고 반응 혼합물을 H2 하의 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 여과시키고 여액을 수집하고 및 농축시켜 2-(아제티딘-1-일) 피리미딘-5-아민(1 g, 90%)을 황색 고체로 얻었고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(ESI): C7H10N4의 질량 계산치, 150.1, m/z 실측치 151.1 [M+H]+.
단계 3
DCM(10 mL) 중 (1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(50 mg, 0.23 mmol) 및 트리에틸아민(69 mg, 0.68 mmol)의 혼합물에 트리포스겐(54 mg, 0.18 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 20℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 2-(아제티딘-1-일) 피리미딘-5-아민(34 mg, 0.23 mmol)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 S)-1-(2-(아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(78 mg, 87%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C21H24FN5O2의 질량 계산치, 397.2, m/z 실측치 398.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 4H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 57: 화합물 75 및 화합물 76의 제조.
단계 1
DMF(8 mL) 중 피리미딘-2,5-디아민(300 mg, 2.73 mmol) 및 DIPEA(1.06 g, 8.19 mmol)의 혼합물에 페닐 카르보노클로리데이트(428.6 mg, 2.73 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 생성된 반응물을 임의의 추가 워크-업(work-up) 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI): C11H10N4O2의 질량 계산치, 230.08, m/z 실측치 231.1 [M+H]+.
단계 2
단계 1로부터의 반응 용액에 1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(208 mg, 0.87 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 생성된 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(1 내지 8%의 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(180 mg, 1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민을 기준으로 55%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C18H19F2N5O2의 질량 계산치, 375.15, m/z 실측치 376.1 [M+H]+.
단계 3
단계 2로부터의 생성물(180 mg)을 SFC 80(Daicel CHIRALCEL IE, 250x30 mm I.D., 10 μm 70/30 CO2 / MeOH[0.2%NH3(MeOH 중 7M 용액)], 70 g/분, 120 bar, 35℃)에 의해 분리하여 2개의 거울상이성질체: (S)-1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(화합물 75, 65 mg, 36%)를 백색 고체로 및 (R)-1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(화합물 76, 61 mg, 34%)를 백색 고체로 각각 얻었다.
화합물 75:
MS(ESI): C18H19F2N5O2의 질량 계산치, 375.15, m/z 실측치 376.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 76:
P2: MS(ESI): C18H19F2N5O2의 질량 계산치, 375.15, m/z 실측치 376.2 [M+H]+.
P2: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 58: 화합물 77의 제조.
단계 1
무수 DMF(10 mL) 중 5-아미노피리미딘-2-카르복실산(250 mg, 1.8 mmol)의 교반된 용액에 메틸아민 하이드로클로라이드(128 mg, 1.9 mmol), TEA(547 mg, 5.4 mmol), HBTU(1.02 g, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭하고 EA(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 및 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(0 내지 10%의 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 5-아미노-N-메틸피리미딘-2-카르복스아미드(460 mg)를 담황색 고체로 얻었다. MS(ESI): C6H8N4O의 질량 계산치, 152.1, m/z 실측치 153.1 [M+H]+.
단계 2
무수 THF(50 mL) 중 5-아미노-N-메틸피리미딘-2-카르복스아미드(200 mg, 1.3 mmol)의 교반된 용액에 NaHCO3(555 mg, 6.6 mmol), 페닐 클로로포르메이트(310 mg, 2.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 고체를 수득하였고 이를 EA로 재용해시켰다. 유기 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 및 감압 하에서 농축시켜 페닐 (2-(메틸카르바모일) 피리미딘-5-일) 카르바메이트(300 mg 미정제물)를 황색 오일로 얻었고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS(ESI): C13H12N4O3의 질량 계산치, 272.1, m/z 실측치 273.2 [M+H]+.
단계 3
DMSO(2 mL) 중 페닐 N-(2-(메틸카르바모일) 피리미딘-5-일)카르바메이트(50 mg, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 (1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(41 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 현탁액을 여과시켰다. 여과된 케이크를 EtOH 및 에테르로 세척하여 고체를 수득하였고 이를 진공에서 건조시켜 (S)-5-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필) 우레이도)-N-메틸피리미딘-2-카르복스아미드(13 mg, 17%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C20H22FN5O3의 질량 계산치, 399.2, m/z 실측치 400.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.02 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.70 - 8.66 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 4.77 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 59: 화합물 78의 제조.
단계 1
무수 THF(20 mL) 중 5-아미노피리미딘-2-카르보니트릴(120 mg, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 NaHCO3(420 mg, 5.0 mmol), 페닐 클로로포르메이트(235 mg, 1.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EA로 재용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 페닐 (2-시아노피리미딘-5-일) 카르바메이트(330 mg, 미정제물)를 담황색 오일로 얻었다. 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI): C12H8N4O2의 질량 계산치, 240.1, m/z 실측치 241.1 [M+H]+.
단계 2
DMSO(4 mL) 중 페닐 N-(2-시아노피리미딘-5-일)카르바메이트(300 mg, 1.25 mmol)의 교반된 용액에 (1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(277 mg, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 EA로 재용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 10%의 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-시아노피리미딘-5-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(350 mg, 76%)를 담황색 오일로 얻었다. MS(ESI): C19H18FN5O2의 질량 계산치, 367.1, m/z 실측치 368.2 [M+H]+.
단계 3
DMSO(6 mL) 중 (S)-1-(2-시아노피리미딘-5-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(120 mg, 0.33 mmol)의 교반된 용액에 H2O2(30%, 1.5 mL), K2CO3(10 mg, 0.066 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)피리미딘-2-카르복스아미드(91 mg, 72%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C19H20FN5O3의 질량 계산치, 385.2, m/z 실측치 386.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.06 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 4.77 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 60: 화합물 79 및 화합물 80의 제조.
단계 1
THF(300 mL) 중 피리미딘-2,5-디아민(3.0 g, 27.2 mmol) 및 NaHCO3(11.4 g, 135.9 mmol)의 혼합물에 페닐 카르보노클로리데이트(4.5 g, 28.5 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(0 내지 10%의 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 페닐 (2-아미노피리미딘-5-일)카르바메이트(2.2 g, 34%)를 갈색 고체로 얻었다. MS(ESI): C11H10N4O2의 질량 계산치, 230.1, m/z 실측치 231.1 [M+H]+.
단계 2
DMF(200 mL) 중 1-(3,5-디플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(20 g, 116.2 mmol)의 용액에 메틸 2-브로모아세테이트(19.4 g, 127.9 mmol) 및 K2CO3(24.1 g, 174.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 후, 불용성 물질을 여과 제거하고 DBU(17.7 g, 116.2 mmol)를 여액에 첨가하였고 이를 80℃에서 2시간 동안 다시 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(0 내지 35%의 PE/DCM)에 의해 정제하여 메틸 5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-카르복실레이트(8.4 g, 32%)를 회백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C11H8F2O3의 질량 계산치, 226.0, m/z 실측치 227.0 [M+H]+.
단계 3
THF(160 mL) 중 5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-카르복실레이트(8.1 g, 35.8 mmol)의 용액에 LiAlH4(21.5 mL, 21.5 mmol, THF 중 1M)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 포타슘 카르보네이트(150 mL)로 서서히 켄칭하고 EA(200 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 및 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(0 내지 30%의 PE/EA)에 의해 정제하여 (5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)메탄올(6.5 g, 91%)을 회백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C10H8F2O2의 질량 계산치, 198.0, m/z 실측치 181.0 [M-H2O+H]+.
단계 4
ACN(65 mL) 중 (5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일) 메탄올(6.5 g, 32.6 mmol)의 용액에 IBX(13.7 g, 49.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 불용성 물질을 여과 제거하고 여액을 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(0 내지 15%의 PE/EA)에 의해 정제하여 5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-카르브알데히드(6.1 g, 95%)를 회백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C10H6F2O2의 질량 계산치, 196.0, m/z 실측치 197.1 [M+H]+.
단계 5
DMF(92 mL) 중 5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-카르브알데히드(6.1 g, 31.1 mmol)의 용액에 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(8.89 g, 62.2 mmol) 및 K2CO3(2.1 g, 15.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후 K2CO3(4.3 g, 31.0 mmol)의 또 다른 배치를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 H2O(2.8 g, 115.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 얼음물로 켄칭하고 EA(200 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 및 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(0 내지 20%의 PE/EA)에 의해 정제하여 1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올(6.5 g, 78%)을 연황색 오일로 얻었다. MS(ESI): C11H7F5O2의 질량 계산치, 266.0, m/z 실측치 249.1 [M-H2O+H]+.
단계 6
ACN(10 mL) 중 1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올(370 mg, 1.39 mmol)의 용액에 IBX(584 mg, 2.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 후, 혼합물을 여과시키고 EA로 세척하였다. 여액을 수집하고 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(0 내지 20%의 PE/EA)에 의해 1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(320 mg, 87%)을 황색 오일로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.82 - 7.74 (m, 2H), 2.65 (s, 3H).
단계 7
EtOH(10 mL) 중 1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(320 mg, 1.21 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(585 mg, 8.48 mmol) 및 NaOAc(992 mg, 12.10 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 후, 혼합물을 농축시켜 MeOH(10 mL)에 재용해시키고 이에 라니 Ni(50 mg) 및 암모니아 한 방울을 첨가하였다. 혼합물을 H2 하의 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 여과시키고 여액을 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(0 내지 50%의 PE/EA)에 의해 정제하여 1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민(150 mg, 47%)을 연황색 오일로 얻었다. MS(ESI): C11H8F5NO의 질량 계산치, 265.0, m/z 실측치 249.1 [M-NH3+H]+.
단계 8
DMF(10 mL) 중 1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민(150 mg, 0.57 mmol), DIEA(219 mg, 1.70 mmol)의 혼합물에 페닐 (2-아미노피리미딘-5-일)카르바메이트(143 mg, 0.62 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 물로 켄칭하고 EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(0 내지 50%의 PE/EA)에 의해 정제하여 (rac)-1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)우레아(150 mg, 66%)를 연황색 오일로 얻었다. MS(ESI): C16H12F5N5O2의 질량 계산치, 401.1, m/z 실측치 402.1 [M+H]+.
단계 9
(rac)1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)우레아(150 mg)를 카이랄 HPLC에 의해 분리하여 화합물 79(피크 1, 61 mg, 41%) 및 화합물 80(피크 2, 58 mg, 39%)을 얻었다. MS(ESI): C16H12F5N5O2의 질량 계산치, 401.1, m/z 실측치 402.1 [M+H]+.
화합물 79(피크 1):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 6.40 (s, 2H), 6.09 - 5.98 (m, 1H), 2.29 (s, 3H).
화합물 80(피크 2):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 6.37 (s, 2H), 6.03-5.97 (m, 1H), 2.27 (s, 3H).
실시예 61: 화합물 81 및 화합물 82의 제조.
단계 1
DCM(15 mL) 중 1-플루오로사이클로프로판-1-카르복실산(1.0 g, 9.62 mmol)의 혼합물에 TMSCH2N2(1.1 g, 9.62 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 생성된 반응물을 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
THF(16 mL) 중 5-플루오로-3-메틸벤조푸란(1.08 g, 7.2 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi(3.46 mL, 8.64 mmol, 헥산 중 2.5 M 용액)을 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 30분 후, 메틸 1-플루오로사이클로프로판-1-카르복실레이트(1.02 g, 8.64 mmol)를 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(포화 수성, 50 mL)로 켄칭하고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 분획을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 및 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(1 내지 20%의 PE / EtOAc)로 정제하여 (5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)(1-플루오로사이클로프로필)메타논(830 mg, 49%)을 황색 오일로 얻었다. MS(ESI): C13H10F2O2의 질량 계산치, 236.06, m/z 실측치 237.1 [M+H]+.
단계 3
MeOH(20 mL) 중 (5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)(1-플루오로사이클로프로필)메타논(830 mg, 3.52 mmol), NH4OAc(2.71 g, 35.2 mmol) 및 Na2SO4(150 mg, 1.06 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN(233 mg, 3.7 mmol)을 첨가하고 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(포화 수성, 40 mL)로 켄칭하고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 및 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(1 내지 8%의 DCM / MeOH)로 정제하여 (5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)(1-플루오로사이클로프로필)메탄아민(580 mg, 70%)을 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C13H13F2NO의 질량 계산치, 237.1, m/z 실측치 221.1 [M-NH2]+.
단계 4
DMF(4 mL) 중 피리미딘-2,5-디아민(200 mg, 1.82 mmol) 및 DIPEA(704 mg, 5.46 mmol)의 반응 혼합물에 페닐 카르보노클로리데이트(286 mg, 1.82 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, (5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)(1-플루오로사이클로프로필)메탄아민(431 mg, 1.82 mmol)을 첨가하고 실온에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 H2O(30 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 분획을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 및 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(1 내지 8%의 DCM/MeOH)로 정제하여 1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-((5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)(1-플루오로사이클로프로필)메틸)우레아(200 mg, 29%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C18H17F2N5O2의 질량 계산치, 373.14, m/z 실측치 374.1 [M+H]+.
단계 5
1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-((5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)(1-플루오로사이클로프로필)메틸)우레아(200 mg)를 SFC 80(Daicel CHIRALCEL OD, 250x30 mm I.D., 10 μm 55/45 CO2 / MeOH[0.2%NH3(MeOH 중 7M 용액)], 70 g/분, 120 bar, 35℃)에 의해 분리하여 2개의 거울상이성질체: (R)-1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-((5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)(1-플루오로사이클로프로필)메틸)우레아(화합물 81, 82.4 mg, 41%)를 백색 고체로 및 (S)-1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-((5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)(1-플루오로사이클로프로필)메틸)우레아(화합물 82, 81.2 mg, 41%)를 백색 고체로 각각 얻었다.
화합물 81:
MS(ESI): C18H17F2N5O2의 질량 계산치, 373.14, m/z 실측치 374.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.20 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.20 - 5.12 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.13 - 1.05 (m, 2H), 0.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H).
화합물 82:
MS(ESI): C18H17F2N5O2의 질량 계산치, 373.14, m/z 실측치 374.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.20 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.20 - 5.12 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.13 - 1.05 (m, 2H), 0.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H).
실시예 62: 화합물 83 및 화합물 84의 제조.
단계 1
THF(20 mL) 중 5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란(1.5 g, 9.99 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.5 M)(5.2 mL, 12.99 mmol)을 질소 하의 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. THF 중 에틸 1-메틸사이클로프로판-1-카르복실레이트(1.9 g, 14.99 mmol)를 혼합물에 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EA = 20/1)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 물에 첨가하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 (5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)(1-메틸사이클로프로필)메타논(1.8 g 미정제물)을 갈색 고체로 얻었다. MS(ESI): C14H13FO2의 질량 계산치, 232.1, m/z 실측치 233.1 [M+H]+.
단계 2
EtOH(15 mL) 중 (5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)(1-메틸사이클로프로필)메타논(1.8 g 미정제물)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.4 g, 49.95 mmol) 및 AcONa(4.1 g, 49.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물에 첨가하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(20/1 내지 10/1의 PE/EA)에 의해 정제하여 (Z)-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)(1-메틸사이클로프로필)메타논 옥심(125 mg, 2단계에 걸쳐 5%)을 얻었다. MS(ESI): C14H14FNO2의 질량 계산치, 247.1, m/z 실측치 248.1 [M+H]+.
단계 3
EtOH(5 mL) 중 (Z)-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)(1-메틸사이클로프로필)메타논 옥심(125 mg, 0.61 mmol)의 용액에 NH4Cl(수성) 및 Zn(334 mg, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물에 첨가하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 (5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)(1-메틸사이클로프로필)메탄아민(80 mg, 67%)을 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C14H16FNO의 질량 계산치, 233.1, m/z 실측치 217.1 [M+H-17]+.
단계 4
피리딘(3 mL) 중 피리미딘-2,5-디아민(37 mg, 0.34 mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트(53 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. (5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)(1-메틸사이클로프로필)메탄아민(80 mg, 0.34 mmol)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상(0 내지 70%의 ACN/물)에 의해 정제하여 1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-((5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)(1-메틸사이클로프로필)메틸)우레아(42 mg, 34%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C19H20FN5O2의 질량 계산치, 369.1, m/z 실측치 370.1 [M+H]+.
단계 5
42 mg의 1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-((5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)(1-메틸사이클로프로필)메틸)우레아를 SFC에 의해 분리하여 (R)-1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-((5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)(1-메틸사이클로프로필)메틸)우레아 화합물 83(10.6 mg)을 백색 고체로 및 (S)-1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-((5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)(1-메틸사이클로프로필)메틸)우레아 화합물 84(10.8 mg)를 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
장치: SFC 80
컬럼: Daicel CHIRALCEL OD, 250mm × 30 mm I.D.，10μm
이동상: CO2/MeOH[0.2%NH3(MeOH 중 7M 용액)] = 65/35
유속: 70 g/분
파장: UV 214 nm
온도: 35℃
화합물 83:
MS(ESI): C19H20FN5O2의 질량 계산치, 369.1, m/z 실측치 370.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (s, 2H), 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 1H), 6.29 (s, 2H), 4.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.59 (s, 2H), 0.39 - 0.28 (m, 2H).
화합물 84:
MS(ESI): C19H20FN5O2의 질량 계산치, 369.1, m/z 실측치 370.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.24 (s, 2H), 8.20 - 8.11 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 6.46 (s, 2H), 4.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.59 (s, 2H), 0.45 - 0.21 (m, 2H).
실시예 63: 화합물 85 및 화합물 86의 제조.
단계 1
DMF(4 mL) 중 피리미딘-2,5-디아민(200 mg, 1.8 mmol) 및 DIPEA(697 mg, 5.4 mmol)의 혼합물에 페닐 카르보노클로리데이트(283 mg, 1.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 생성된 반응물을 임의의 추가 워크-업 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI): C11H10N4O2의 질량 계산치, 230.08, m/z 실측치 231.1 [M+H]+.
단계 2
단계 1로부터의 반응 용액에 1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2-디메틸프로판-1-아민(424 mg, 1.8 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 생성된 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고, EtOAc(35 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(35 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(1 내지 8%의 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 1-(5-아미노피리미딘-2-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2-디메틸프로필)우레아(120 mg, 출발 물질 4를 기준으로 18%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C19H22FN5O2의 질량 계산치, 371.18, m/z 실측치 372.2 [M+H]+.
단계 3
1-(5-아미노피리미딘-2-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2-디메틸프로필)우레아(120 mg)를 SFC 80(Daicel CHIRALCEL OD, 250x30 mm I.D., 10 μm 50/50 CO2 / MeOH[0.2%NH3(MeOH 중 7M 용액)], 70 g/분, 120 bar, 35℃)에 의해 분리하여 2개의 거울상이성질체: (R)-1-(5-아미노피리미딘-2-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2-디메틸프로필)우레아(화합물 85, 60 mg, 9%)를 백색 고체로 및 (S)-1-(5-아미노피리미딘-2-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2-디메틸프로필)우레아(화합물 86, 50 mg, 7%)를 백색 고체로 각각 얻었다.
화합물 85:
MS(ESI): C19H22FN5O2의 질량 계산치, 371.18, m/z 실측치 372.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.19 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.83 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 0.98 (s, 9H).
화합물 86:
MS(ESI): C19H22FN5O2의 질량 계산치, 371.18, m/z 실측치 372.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.19 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.83 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 0.98 (s, 9H).
실시예 64: 화합물 87의 제조.
단계 1
DMF(20 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리미딘(1 g, 6.3 mmol) 및 DIEA(3.2 g, 25.1 mmol)의 혼합물에 아제티딘-3-올(1.4 g, 12.6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EA(100 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(0 내지 50%의 PE/EA)에 의해 정제하여 1-(5-니트로피리미딘-2-일)아제티딘-3-올(1.2 g, 97%)을 황색 고체로 얻었다. MS(ESI): C7H8FN4O3의 질량 계산치, 196.1, m/z 실측치 197.1 [M+H]+.
단계 2
MeOH(30 mL) 중 1-(5-니트로피리미딘-2-일) 아제티딘-3-올(1.2 g, 6.1 mmol)의 용액에 Pd/C(240 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 하의 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 MeOH로 희석하고 여과시켰다. 여액을 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(0 내지 30%의 PE/EA)에 의해 정제하여 1-(5-아미노피리미딘-2-일)아제티딘-3-올(1.0 g, 98%)을 황색 고체로 얻었다. MS(ESI): C7H10N4O의 질량 계산치, 166.1, m/z 실측치 167.2 [M+H]+.
단계 3
DCM(5 mL) 중 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(100 mg, 0.45 mmol) 및 TEA(365 mg, 3.61 mmol)의 혼합물에 BTC(107 mg, 0.36 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1-(5-아미노피리미딘-2-일)아제티딘-3-올(75 mg, 0.45 mmol)을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)우레아(55 mg, 29%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C21H24FN5O3의 질량 계산치, 413.2, m/z 실측치 414.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 2H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.74-3.71 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 65: 화합물 88 및 화합물 89의 제조.
단계 1
DMF(15 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리미딘(400 mg, 2.52 mmol) 및 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(327 mg, 3 mmol)의 혼합물에 K2CO3(1.04 g, 7.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하의 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 물(40 mL)로 희석하고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(1 내지 5%의 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 1-(5-니트로피리미딘-2-일)아제티딘-3-올(422 mg, 수율: 85%)을 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C7H8N4O3의 질량 계산치, 196.06, m/z 실측치 197.1 [M+H]+.
단계 2
MeOH(15 mL) 중 1-(5-니트로피리미딘-2-일)아제티딘-3-올(410 mg, 2.1 mmol)의 혼합물에 Pd/C(40 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 하의 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(1 내지 12%의 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 1-(5-아미노피리미딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-올(309 mg, 88%)을 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C7H10N4O의 질량 계산치, 166.09, m/z 실측치 167.2 [M+H]+.
단계 3
DMF(5 mL) 중 1-(5-아미노피리미딘-2-일)아제티딘-3-올(200 mg, 1.2 mmol) 및 DIPEA(465 mg, 3.6 mmol)의 혼합물에 페닐 카르보노클로리데이트(189 mg, 1.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 생성된 반응물을 임의의 추가 워크-업 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI): C14H14N4O3의 질량 계산치, 286.11, m/z 실측치 287.1 [M+H]+.
단계 4
단계 3으로부터의 반응 용액에 2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에탄-1-아민(247 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(1 내지 5%의 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 1-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에틸)우레아(100 mg, 출발 물질 7을 기준으로 23%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C19H17F4N5O3의 질량 계산치, 439.13, m/z 실측치 440.1 [M+H]+.
단계 5
1-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에틸)우레아(100 mg)를 SFC 80(Daicel CHIRALCEL OD, 250x30 mm I.D., 10 μm 50/50 CO2 / MeOH[0.2%NH3(MeOH 중 7M 용액)], 70 g/분, 120 bar, 35℃)에 의해 분리하여 2개의 거울상이성질체: (S)-1-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에틸)우레아(화합물 88, 35.3 mg, 35%)를 백색 고체로 및 (R)-1-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에틸)우레아(화합물 89, 35.5 mg, 36%)를 백색 고체로 각각 얻었다.
화합물 88:
MS(ESI): C19H17F4N5O3의 질량 계산치, 439.13, m/z 실측치 440.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.35 (s, 3H), 7.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 6.04 - 5.93 (m, 1H), 5.65 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 2H), 2.27 (s, 3H).
화합물 89:
MS(ESI): C19H17F4N5O3의 질량 계산치, 439.13, m/z 실측치 440.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.35 (s, 3H), 7.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.02 - 5.94 (m, 1H), 5.65 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 2H), 3.74 - 3.70 (m, 2H), 2.27 (s, 3H).
실시예 66: 화합물 90 및 화합물 91의 제조.
단계 1
DMF(10 mL) 중 1-(5-아미노피리미딘-2-일) 아제티딘-3-올(260 mg, 1.6 mmol) 및 DIEA(510 mg, 4.0 mmol)의 혼합물에 벤조차아염소산 무수물(benzoic hypochlorous anhydride)(250 mg, 1.6 mmol)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민(350 mg, 1.32 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(0 내지 10%의 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 1-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)우레아(360 mg, 59%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C19H16F5N5O3의 질량 계산치, 457.1, m/z 실측치 458.1 [M+H]+.
단계 2
Rac-1-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일) 피리미딘-5-일) 우레아(360 mg)를 하기 분리 조건에 따라 카이랄 분리에 의해 분리하여 (S)-1-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)우레아(피크 1, 149 mg, 41%) 및 (R)-1-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)우레아(피크 2, 150 mg, 42%)를 백색 고체로 얻었다.
분리 조건:
장치: SFC 80
컬럼: REGIS (S, S)-Whelk O1, 250mm × 30mm I.D.，10μm
이동상: CO2/ MeOH[0.2% NH3(MeOH 중 7M 용액)] = 75/25
유속: 70 g/분
파장: UV 214 nm
온도: 35℃
MS(ESI): C19H16F5N5O3의 질량 계산치, 457.1, m/z 실측치 458.1 [M+H]+.
화합물 90(피크 1):
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 6.08 - 6.02 (m, 1H), 5.64 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 2.29 (s, 3H).
화합물 91(피크 2):
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 6.08 - 6.01 (m, 1H), 5.64 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.56-4.49 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
실시예 67: 화합물 92 및 화합물 93의 제조.
단계 1
DMF(5 mL) 중 1-(5-아미노피리미딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-올(300 mg, 1.66 mmol), DIEA(645 mg, 4.99 mmol)의 혼합물에 페닐 클로로포르메이트(261 mg, 1.66 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 페닐 (2-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일) 피리미딘-5-일) 카르바메이트(500 mg, 미정제물)를 황색 고체로 얻었고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(ESI): C15H16N4O3의 질량 계산치, 300.1, m/z 실측치 301.1 [M+H]+.
단계 2
DMF(5 mL) 중 페닐 N-[2-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일) 피리미딘-5-일] 카르바메이트(338 mg, 1.13 mmol)의 용액에 (5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)[(디플루오로메틸)-$l^{2}-플루오라닐]메탄아민(250 mg, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(0 내지 10%의 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 1-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(2-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일) 피리미딘-5-일) 우레아를 얻었다. 라세미 화합물을 하기 분리 조건에 따라 카이랄 분리에 의해 분리하여 (R)-1-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(2-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)우레아(피크 1, 136 mg, 30%)를 백색 고체로 및 (S)-1-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(2-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)우레아(피크 2, 128 mg, 29%)를 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
장치: SFC 80
컬럼: REGIS (S, S)-Whelk O1, 250mm × 30mm I.D.，10μm
이동상: CO2/ MeOH[0.2%NH3(MeOH 중 7M 용액)] = 75/25
유속: 70 g/분
파장: UV 214 nm
온도: 35℃
MS(ESI): C20H18F5N5O3의 질량 계산치, 471.1, m/z 실측치 472.0 [M+H]+.
화합물 92 피크 1:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 6.07 - 6.01 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
화합물 93 피크 2:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 3H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 6.09 - 6.01 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
실시예 68: 화합물 94 및 화합물 95의 제조.
단계 1
IPA(20 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리미딘(2.2 g, 13.79 mmol)의 용액에 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(2.3 g, 20.69 mmol) 및 TEA(2.8 g, 27.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EA = 1/1)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EA로 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-5-니트로피리미딘(2.4 g, 88%)을 갈색 고체로 얻었다. MS(ESI): C7H7FN4O2의 질량 계산치, 198.1, m/z 실측치 199.1 [M+H]+.
단계 2
MeOH(600 mL) 중 2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-5-니트로피리미딘(2.4 g, 12.11 mmol)의 용액에 Pd/C(240 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 하의 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 2-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리미딘-5-아민(2.0 g, 98%)을 갈색 고체로 얻었다. MS(ESI): C7H9FN4의 질량 계산치, 168.1, m/z 실측치 169.1 [M+H]+.
단계 3
피리딘(5 mL) 중 2-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리미딘-5-아민(170 mg, 1.01 mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트(158 mg, 1.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에탄-1-아민(227 mg, 0.92 mmol)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역(0 내지 70%의 ACN/물)에 의해 정제하여 1-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에틸)우레아(140 mg, 35%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C19H16F5N5O2의 질량 계산치, 441.1, m/z 실측치 442.1 [M+H]+.
단계 4
140 mg 1-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에틸)우레아의 라세미체를 SFC에 의해 분리하여 (S)-1-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에틸)우레아 화합물 94(35.5 mg)를 백색 고체로 및 (R)-1-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)-3 -(2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에틸)우레아 화합물 95(33.3 mg)를 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
장치: SFC 80
컬럼: Daicel CHIRALCEL OD, 250mm × 30 mm I.D.，10μm
이동상: CO2/MeOH[0.2%NH3(MeOH 중 7M 용액)] = 50/ 50
유속: 70 g/분
파장: UV 214 nm
온도: 35℃
화합물 94:
MS(ESI): C19H16F5N5O2의 질량 계산치, 441.1, m/z 실측치 442.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 2H), 7.37 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 5.83 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 5.46 - 5.15 (m, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).
화합물 95:
MS(ESI): C19H16F5N5O2의 질량 계산치, 441.1, m/z 실측치 442.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 2H), 7.50 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 5.95 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 5.59 - 5.30 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 2H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
실시예 69: 화합물 96의 제조.
단계 1
DMF(10 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리미딘(500 mg, 3.13 mmol), 3-메틸아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(581 mg, 4.70 mmol)의 혼합물에 DIEA(1.21 g, 9.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물로 희석하고 EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(0 내지 50%의 PE/EA)에 의해 정제하여 3-메틸-1-(5-니트로피리미딘-2-일)아제티딘-3-올(500 mg, 68%)을 황색 고체로 얻었다. MS(ESI): C8H10N4O3의 질량 계산치, 210.1, m/ z 실측치 211.1 [M+H]+.
단계 2
MeOH(20 mL) 중 3-메틸-1-(5-니트로피리미딘-2-일)아제티딘-3-올(500 mg, 2.38 mmol)의 용액에 Pd/C(51 mg, 0.48 mmol)를 첨가하고 반응물을 H2 하의 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 여과시키고 여액을 농축시켜 1-(5-아미노피리미딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-올(400 mg, 84%)을 황색 고체로 얻었고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(ESI): C8H12N4O의 질량 계산치, 180.1, m/z 실측치 181.1 [M+H]+.
단계 3
DCM(10 mL) 중 (1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(100 mg, 0.45 mmol) 및 트리에틸아민(137 mg, 1.36 mmol)의 혼합물에 트리포스겐(107 mg, 0.36 mmol)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 1-(5-아미노피리미딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-올(81 mg, 0.45 mmol)을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(2-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)우레아(83 mg, 43%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C22H26FN5O3의 질량 계산치, 427.2, m/z 실측치 428.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.01 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 70: 화합물 97 및 화합물 98의 제조.
단계 1
DMF(5 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리미딘(100 mg, 0.63 mmol) 및 3-메틸아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(92 mg, 0.75 mmol)의 혼합물에 K2CO3(263 mg, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하의 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(1 내지 6%의 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 3-메틸-1-(5-니트로피리미딘-2-일)아제티딘-3-올(100 mg, 수율: 75%)을 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C8H10N4O3의 질량 계산치, 210.08, m/z 실측치 211.1 [M+H]+.
단계 2
MeOH(4 mL) 중 3-메틸-1-(5-니트로피리미딘-2-일)아제티딘-3-올(100 mg, 0.48 mmol)의 혼합물에 Pd/C(20 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 하의 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(1 내지 10%의 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 1-(5-아미노피리미딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-올(70 mg, 81%)을 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C8H12N4O의 질량 계산치, 180.10, m/z 실측치 181.2 [M+H]+.
단계 3
DMF(3 mL) 중 1-(5-아미노피리미딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-올(70 mg, 0.39 mmol) 및 DIPEA(155 mg, 1.2 mmol)의 혼합물에 페닐 카르보노클로리데이트(86 mg, 0.39 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 생성된 반응물을 임의의 추가 워크-업 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI): C15H16N4O3의 질량 계산치, 300.12, m/z 실측치 301.1 [M+H]+.
단계 4
단계 3으로부터의 반응 용액에 2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에탄-1-아민(97 mg, 0.39 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 생성된 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고, EtOAc(25 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(1 내지 5%의 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 1-(2-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에틸)우레아(60 mg, 출발 물질 7을 기준으로 34%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C20H19F4N5O3의 질량 계산치, 453.14, m/z 실측치 454.1 [M+H]+.
단계 5
(rac)-1-(2-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에틸)우레아(60 mg)를 SFC 80(Daicel CHIRALCEL OD, 250x30 mm I.D., 10 μm 50/50 CO2 / MeOH[0.2%NH3(MeOH 중 7M 용액)], 70 g/분, 120 bar, 35℃)에 의해 분리하여 2개의 거울상이성질체 (S)-1-(2-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에틸)우레아(화합물 97, 20 mg, 11%)를 백색 고체로 및 (R)-1-(2-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에틸)우레아(화합물 98, 25 mg, 14%)를 백색 고체로 각각 얻었다.
화합물 97:
MS(ESI): C20H19F4N5O3의 질량 계산치, 453.14, m/z 실측치 454.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.36 (s, 3H), 7.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 1H), 5.97 (dd, J = 17.3, 8.3 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.83 (s, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
화합물 98:
MS(ESI): C20H19F4N5O3의 질량 계산치, 453.14, m/z 실측치 454.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.35 (s, 3H), 7.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 1H), 6.21 - 5.74 (m, 1H), 3.83 (s, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
실시예 71: 화합물 99 및 화합물 100의 제조.
단계 1
DMF(10 mL) 중 피리미딘-2,5-디아민(150 mg, 1.36 mmol) 및 DIEA(528 mg, 4.1 mmol)의 혼합물에 벤조차아염소산 무수물(213 mg, 1.36 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)프로판-1-아민(282 mg, 1.36 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물로 켄칭하고 EA(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(0 내지 10%의 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 1-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)우레아(220 mg, 47%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C17H18FN5O2의 질량 계산치, 343.1, m/z 실측치 344.2 [M+H]+.
단계 2
Rac-1-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)우레아(220 mg)를 하기 분리 조건에 따라 카이랄 분리에 의해 분리하여 (R)-1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)프로필)우레아(피크 1, 43 mg, 19%) 및 (S)-1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)프로필)우레아(피크 2, 52 mg, 23%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C17H18FN5O2의 질량 계산치, 343.1, m/z 실측치 344.2 [M+H]+.
분리 조건:
장치 SFC 150
컬럼: Daicel CHIRALCEL IE, 250mm × 30 mm I.D.，10μm
이동상: CO2/MeOH[0.2%NH3(MeOH 중 7M 용액)] = 70/30
유속: 80 g/분
파장: UV 214 nm
온도: 35℃.
화합물 99(피크 1):
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.28 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.91-4.85 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.88-1.78 (m, 2H), 0.85 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
화합물 100(피크 2):
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.91 - 4.85 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.86-1.80 (m, 2H), 0.84 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 72: 화합물 101의 제조.
단계 1
DMF(10 mL) 중 피리미딘-2,5-디아민(100 mg, 0.90 mmol) 및 DIEA(352 mg, 2.72 mmol)의 혼합물에 벤조차아염소산 무수물(142 mg, 0.90 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. (R)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일) 에탄-1-아민(175 mg, 0.90 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에틸)우레아(55 mg, 18%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C16H16FN5O2의 질량 계산치, 329.13, m/z 실측치 330.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.17 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 5.13 - 5.06 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.46 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 73: 화합물 102의 제조.
단계 1
DMF(450 mL)/ACN(1800 mL) 중 1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)에타논(100 g, 648.8 mmol)의 교반된 용액에 에틸 브로모아세테이트(130 g, 778.5 mmol) 및 Cs2CO3(634.1 g, 1946.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 후, 실온으로 냉각시키고 여과시켰다. 필터 케이크를 아세토니트릴로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaCl로 3회 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EtOAc(25:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트(86 g, 59.7%)를 백색 고체로 제공하였다.
단계 2
THF(860 mL) 중 에틸 5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트(86 g, 387.4 mmol)의 교반된 용액에 헥산 중 1 M DIBAL-H(775 mL, 775 mmol)를 질소 분위기 하의 -50℃에서 적가하고 생성된 용액을 이 조건 하에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 얼음 포화 시트르산에 붓고, 수 상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4에 의해 건조시키고, 여과시킨 후 감압 하에서 농축시켜 (5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메탄올(58.2 g, 83.5%)을 회백색 고체로 제공하였다.
단계 3
DCM(580 mL) 중 (5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메탄올(58.2 g, 323.3 mmol)의 교반된 용액에 DMP(205.3 g, 484.9 mmol)를 부분으로 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 Na2S2O3로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM으로 3회 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4에 의해 건조시킨 후, 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA(10:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르브알데히드(41 g, 71.3%)를 회백색 고체로 제공하였다.
단계 4
THF(600 mL) 중 5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르브알데히드(41 g, 230.1 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(29.3 g, 241.6 mmol)의 교반된 용액에 테트라에톡시티타늄(126 g, 552.3 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하의 75℃에서 밤새 교반한 후, 실온으로 냉각시키고 포화 NaCl로 희석하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc 및 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시킨 후, EtOAc로 희석하고, 포화 NaCl로 2회 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켜 (R)-N-[(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(41.2 g, 63.6%)를 황색 오일로 제공하였다.
단계 5
THF(500 mL) 중 (R)-N-[(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(41.2 g, 146.6 mmol)의 교반된 용액에 브로모 (2-메틸프로필) 마그네슘(660 mL, 660 mmol, THF 중 1M)을 질소 분위기 하의 -40℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl로 0℃에서 켄칭하였다. 유기 층을 포화 NaCl로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc=3:1)에 의해 정제하여 (R)-N-((S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-2-메틸프로판-2-설폰아미드(8.1 g)를 황색 오일로 제공하였다.
단계 6
MeOH(81 mL) 중 (R)-N-((S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-2-메틸프로판-2-설폰아미드(8.1 g, 24.9 mmol)의 교반된 용액에 MeOH(15 mL) 중 4 M HCl(g)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 물로 희석하고 포화 NaHCO3로 0℃에서 pH를 8 내지 9로 조정하고, DCM으로 3회 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(4.8 g, 87.2%)을 황색 오일로 제공하였다.
단계 7
DCM(3 mL) 중 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(90 mg, 0.4 mmol) 및 TEA(329.3 mg, 3.2 mmol)의 교반된 용액에 트리포스겐(120 mg, 0.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 6-아미노-3H-2-벤조푸란-1-온(72.8 mg, 0.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반한 후, MeOH로 켄칭하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 3-[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]-1-(3-옥소-1H-2-벤조푸란-5-일)우레아(26.8 mg, 16.6%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C22H21FN2O4의 질량 계산치, 396.15, m/z 실측치 397.15 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 - 8.77 (s, 1H), 8.08 - 7.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 3H), 7.44 - 7.34 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (td, J = 2.7, 9.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.36 - 5.28 (s, 2H), 4.86 - 4.71 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.27 - 2.20 (s, 3H), 2.18 - 2.08 (dt, J = 7.1, 14.6 Hz, 1H), 1.11 - 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.91 - 0.74 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 73에 기재된 것과 유사한 조건 하에서 하기 화합물을 합성하였다.
화합물 103
MS(ESI): C23H24FN3O3의 질량 계산치, 409.18, m/z 실측치 408.20 [M-H]-.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 - 8.55 (s, 1H), 7.89 - 7.77 (s, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 3H), 7.17 - 7.02 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.85 - 4.69 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (s, 2H), 3.12 - 2.98 (s, 3H), 2.30 - 2.19 (s, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.08 - 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.89 - 0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 104
MS(ESI): C23H26FN3O4의 질량 계산치, 427.19, m/z 실측치 428.20 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.12 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.78 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 105
MS(ESI): C23H24FN3O3의 질량 계산치, 409.18, m/z 실측치 410.10 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 7.59 - 7.43 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 74: 화합물 106의 제조.
단계 1
THF(30 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-아민(500 mg, 3.8 mmol) 및 페닐 클로로포르메이트(664.7 mg, 4.2 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(1:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 페닐 N-(2-클로로피리미딘-5-일)카르바메이트(836.7 mg, 86.7%)를 회백색 고체로 제공하였다.
단계 2
피리딘(20 mL) 중 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(742.6 mg, 3.4 mmol) 및 페닐 N-(2-클로로피리미딘-5-일)카르바메이트(836.7 mg, 3.4 mmol)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(1.1 g, 86.1%)를 황색 오일로 제공하였다.
단계 3
DCM(5 mL) 중 (S)-1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(170 mg, 0.4 mmol) 및 피페라진(777.2 mg, 9.0 mmol)의 혼합물을 40℃에서 3일 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)우레아(55.8 mg, 28.7%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C22H27FN6O2의 질량 계산치, 426.22, m/z 실측치 427.10 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.62 - 8.26 (s, 2H), 7.44 - 7.33 (dd, J = 4.0, 8.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (dd, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.87 (td, J = 2.7, 9.1 Hz, 1H), 4.83 - 4.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 4H), 2.94 - 2.83 (m, 4H), 2.26 - 2.17 (s, 4H), 1.15 - 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.89 - 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 74에 기재된 것과 유사한 조건 하에서 하기 화합물을 합성하였다.
화합물 107
MS(ESI): C22H26FN5O3의 질량 계산치, 427.20, m/z 실측치 428.10 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 - 8.35 (s, 2H), 8.25 - 8.09 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (dd, J = 4.1, 8.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (td, J = 2.7, 9.2 Hz, 1H), 6.99 - 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.81 - 4.68 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.70 - 3.53 (m, 8H), 2.26 - 2.16 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (dt, J = 7.0, 13.9 Hz, 1H), 1.06 - 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 - 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 75: 화합물 108의 제조.
DMSO(2 mL) 중 (S)-1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(80 mg, 0.2 mmol), 3-사이클로프로필-3-하이드록시아제티딘-1-이움 클로라이드(318 mg, 2.1 mmol) 및 Et3N(1 mL)의 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-1-(2-(3-사이클로프로필-3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(54.7 mg, 56.3%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C24H28FN5O3의 질량 계산치, 453.22, m/z 실측치 454.15 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.72 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.18 (ddd, J = 13.6, 8.3, 5.3 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.84 - 0.73 (m, 3H), 0.44 - 0.36 (m, 2H), 0.31 (q, J = 5.3 Hz, 2H).
실시예 75에 기재된 것과 유사한 조건 하에서 하기 화합물을 합성하였다.
화합물 109
MS(ESI): C21H26FN5O3의 질량 계산치, 415.20, m/z 실측치 416.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.98 - 3.79 (m, 1H), 3.44 (dt, J = 10.6, 5.4 Hz, 1H), 3.26 (dt, J = 10.4, 6.2 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 110
MS(ESI): C21H26FN5O3의 질량 계산치, 415.20, m/z 실측치 416.25 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 1H), 3.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.03 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 6H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 111
MS(ESI): C20H24FN5O3의 질량 계산치, 401.19, m/z 실측치 402.20 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 2H), 2.19 (s,3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 112
MS(ESI): C21H26FN5O3의 질량 계산치, 415.20, m/z 실측치 416.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.34 - 8.22 (s, 2H), 7.44 - 7.35 (dd, J = 4.0, 8.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.07 - 6.97 (td, J = 2.7, 9.1 Hz, 1H), 4.84 - 4.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.65 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 3.24 - 3.11 (s, 3H), 2.35 - 2.11 (m, 4H), 1.17 - 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.99 - 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 113
MS(ESI): C19H22FN5O2의 질량 계산치, 371.18, m/z 실측치 372.10 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 - 8.18 (s, 2H), 8.07 - 7.98 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (dd, J = 4.1, 8.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.311 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.03 (td, J = 2.7, 9.2 Hz, 1H), 6.87 - 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 - 6.69 (m, 1H) 4.80 - 4.69 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.82 - 2.70 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.25 - 2.16 (s, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.04 - 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 - 0.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 114
MS(ESI): C22H26FN5O3의 질량 계산치, 427.20, m/z 실측치 428.10[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.34 - 8.26 (s, 2H), 7.45 - 7.36 (dd, J = 4.0, 8.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (dd, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 7.08 - 6.95 (td, J = 2.7, 9.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.46 (tt, J = 2.5, 4.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 3H), 3.58 - 3.51 (dt, J = 1.8, 12.0 Hz, 1H), 2.32 - 2.17 (m, 4H), 2.17 - 1.98 (m, 2H), 1.19 - 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.95 - 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 115
MS(ESI): C22H26FN5O3의 질량 계산치, 427.20, m/z 실측치 428.10 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.37 - 8.25 (s, 2H), 7.44 - 7.34 (dd, J = 4.0, 8.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (dd, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 7.07- 6.96 (td, J = 2.7, 9.1 Hz, 1H), 4.85 - 4.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (dt, J = 2.2, 4.4 Hz, 1H), 3.71 - 3.47 (m, 4H), 2.28 - 2.21 (m, 4H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (s, 1H), 1.16 - 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.92 - 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 116
MS(ESI): C22H23F4N5O3의 질량 계산치, 481.17, m/z 실측치 482.10 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.15 - 4.24 (m, 2H), 3.99 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H),
화합물 117
MS(ESI): C23H26FN5O4의 질량 계산치, 455.20, m/z 실측치 456.10 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 118
MS(ESI): C22H23FN6O2의 질량 계산치, 422.19, m/z 실측치 423.10 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 2H), 3.83 (tt, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 76: 화합물 119의 제조.
단계 1
DMSO(2 mL) 중 (S)-1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(80 mg, 0.2 mmol), tert-부틸 N-(아제티딘-3-일)카르바메이트(365 mg, 2.1 mmol) 및 TEA(1 mL)의 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석한 후, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
DCM(5 mL) 중 미정제 생성물의 용액에 디옥산(1 mL) 중 4M HCl(g)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3로 pH를 8 내지 9로 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(2-(3-아미노아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(26.2 mg, 2단계에 대해 29.91%)를 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C21H25FN6O2의 질량 계산치, 412.20, m/z 실측치 413.10 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 2H), 8.33 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 9.3, 7.3 Hz, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.95 (dd, J = 9.5, 4.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (dt, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 77: 화합물 120의 제조.
단계 1
DMSO(2 mL) 중 (S)-1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(80 mg, 0.2 mmol), tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일)카르바메이트(395 mg, 2.1 mmol) 및 TEA(1 mL)의 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석한 후, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
DCM(5 mL) 중 미정제 생성물의 용액에 디옥산(1 mL) 중 4M HCl(g)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3로 pH를 8 내지 9로 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(2-(3-아미노-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(40.6 mg, 2단계에 대해 44.81%)를 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C22H27FN6O2의 질량 계산치, 426.22, m/z 실측치 427.10 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 - 8.33 (m, 5H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 78: 화합물 121의 제조.
단계 1
DCM(9 mL) 중 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(300 mg, 1.3 mmol) 및 TEA(1.1 mg, 10.9 mmol)의 교반된 용액에 트리포스겐(400 mg, 1.3 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 5-아미노티아졸-2-카르복실레이트(252.8 mg, 1.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반한 후, MeOH로 켄칭하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (S)-5-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)티아졸-2-카르복실레이트(310 mg, 56.5%)를 회백색 고체로 제공하였다.
단계 2
MeOH(1 mL) 중 메틸 (S)-5-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)티아졸-2-카르복실레이트(120 mg, 0.3 mmol) 및 디메틸아민(1.5 mL, 3 mmol, THF 중 2 M)의 용액을 밤새 실온에서 교반한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)-N,N-디메틸티아졸-2-카르복스아미드(39.5 mg, 31.6%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C20H23FN4O3S의 질량 계산치, 418.15, m/z 실측치 419.30 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.99 - 9.29 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (dd, J = 4.1, 8.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (td, J = 2.7, 9.2 Hz, 1H), 4.80 - 4.70 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.57 - 3.43 (s, 3H), 3.06 - 2.93 (s, 3H), 2.26 - 2.20 (s, 3H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.08 - 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.922 - 0.74 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 79: 화합물 122의 제조.
디옥산(1.0 mL) 및 H2O(1.0 mL) 중 소듐 (S)-1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(100 mg, 0.266 mmol)의 용액에 NaOH(53.2 mg, 1.330 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용-HPLC에 의해 정제하였다. 이에 따라 P-106111-0(27.7 mg, 29.1%)을 백색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C18H19FN4O3의 질량 계산치, 358, m/z 실측치 359 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 4.1, 8.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 2.8, 9.2, 9.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.10 (dt, J = 7.0, 7.0, 14.0 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 80: 화합물 123의 제조.
단계 1
DCM(3 mL) 중 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(100 mg, 0.4 mmol) 및 TEA(366 mg, 3.6 mmol)의 교반된 용액에 트리포스겐(120 mg, 0.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 4-아미노티오펜-2-카르복실레이트(78 mg, 0.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, MeOH로 켄칭하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (S)-4-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)티오펜-2-카르복실레이트(100 mg, 54.94%)를 백색 고체로 제공하였다.
단계 2
MeOH(1 mL) 중 (S)-4-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)티오펜-2-카르복실레이트(100 mg, 0.2 mmol) 및 NH3(1 mL, THF 중 1 M)의 용액을 5일 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (S)-4-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)티오펜-2-카르복스아미드(28.6 mg, 29.54%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C19H20FN3O3S의 질량 계산치, 389.12, m/z 실측치 390.20 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 81: 화합물 124의 제조.
DCM(3 mL) 중 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(90 mg, 0.4 mmol) 및 TEA(329 mg, 3.2 mmol)의 교반된 용액에 트리포스겐(120 mg, 0.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 6-아미노-3H-퀴나졸린-4-온(78 mg, 0.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반한 후, MeOH로 켄칭하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)우레아(10.6 mg, 6.37%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C22H21FN4O3의 질량 계산치, 408.16, m/z 실측치 409.10 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 82: 화합물 125의 제조.
DCM(3 mL) 중 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(90 mg, 0.4 mmol) 및 TEA(329 mg, 3.2 mmol)의 교반된 용액에 트리포스겐(120 mg, 0.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)아닐린(85 mg, 0.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반한 후, MeOH로 켄칭하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐)우레아(31.4 mg, 17.54%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C22H23FN6O2의 질량 계산치, 422.19, m/z 실측치 423.10 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 83: 화합물 126의 제조.
DCM(4 mL) 중 (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(90 mg, 0.4 mmol) 및 TEA(329 mg, 3.2 mmol)의 교반된 용액에 트리포스겐(120 mg, 0.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 5-아미노-2-클로로벤젠설폰아미드(100 mg, 0.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반한 후, MeOH로 켄칭하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-1-(4-클로로-3-(메틸설포닐)페닐)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(34.4 mg, 17.91%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C21H22ClFN2O4S의 질량 계산치, 452.10, m/z 실측치 453.05 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.62 - 3.21 (s, 3H) 2.32 - 1.96 (m, 4H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 84: 화합물 127의 제조.
MeOH(1 mL) 중 메틸 (S)-5-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)티아졸-2-카르복실레이트(120 mg, 0.3 mmol) 및 메틸아민(1.5 mL, 3 mmol, THF 중 2M)의 용액을 밤새 실온에서 교반한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-5-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)-N-메틸티아졸-2-카르복스아미드(24.1 mg, 20.1%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C19H21FN4O3S의 질량 계산치, 404.13, m/z 실측치 405.15 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.90 - 9.65 (s, 1H), 8.48 - 8.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (dd, J = 4.0, 8.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.03 (td, J = 2.7, 9.2 Hz, 1H), 4.81 - 4.69 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.81 - 2.63 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.28 - 2.19 (s, 3H), 2.19 - 2.06 (dt, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 1.07 - 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 - 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 85: 화합물 128의 제조.
DMSO(2 mL) 중 (S)-1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(80 mg, 0.2 mmol), 3-메탄설포닐아제티딘 하이드로클로라이드(364 mg, 2.1 mmol) 및 Et3N(1 mL)의 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(2-(3-(메틸설포닐)아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)우레아(50.0 mg, 49.5%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C22H26FN5O4S의 질량 계산치, 475.17, m/z 실측치 476.10 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 4.25 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 86: 화합물 129의 제조.
단계 1
DMSO(6 ml) 중 (S)-1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(160 mg, 0.4 mmol), tert-부틸 N-[2-(메틸아미노)에틸]카르바메이트(370 mg, 2.1 mmol) 및 TEA(2 mL)의 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 EA로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-(2-((5-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)피리미딘-2-일)(메틸)아미노)에틸)카르바메이트(100 mg, 45.87%)를 황색 고체로 제공하였다.
단계 2
DCM(5 ml) 중 tert-부틸 (S)-(2-((5-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)피리미딘-2-일)(메틸)아미노)에틸)카르바메이트(100 mg, 0.2 mmol)의 교반된 용액에 디옥산(2 ml) 중 4 M HCl(g)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3로 pH 8 내지 9로 염기화하고, DCM으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(2-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(21.0 mg, 26.25%)를 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C21H27FN6O2의 질량 계산치, 414.22, m/z 실측치 415.25 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.91 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (dt, J = 8.2, 6.5 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 87: 화합물 130의 제조.
단계 1
DMSO(6 mL) 중 (S)-1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(160 mg, 0.4 mmol), tert-부틸 (2-아미노에틸)(메틸)카르바메이트(370 mg, 2.1 mmol) 및 TEA(2 mL)의 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 EA로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(2-((2-(메틸아미노)에틸)아미노)피리미딘-5-일)우레아(111 mg, 50.91%)를 황색 고체로 제공하였다.
단계 2
DCM(6 ml) 중 (S)-1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(2-((2-(메틸아미노)에틸)아미노)피리미딘-5-일)우레아(111 mg, 0.2 mmol)의 교반된 용액에 디옥산(2 ml) 중 4M HCl을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3로 pH 8 내지 9로 염기화하고, DCM으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(2-((2-(메틸아미노)에틸)아미노)피리미딘-5-일)우레아(17.4 mg, 19.55)를 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C21H27FN6O2의 질량 계산치, 414.22, m/z 실측치 415.25 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 - 8.36 (m, 2H), 8.29 (s, 2H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.39 (m, Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (m, Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 88: 화합물 131의 제조.
DMSO(2 mL) 중 (S)-1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(80 mg, 0.2 mmol), 3-카르바모일아제티딘-1-이움 클로라이드(232 mg, 1.7 mmol) 및 TEA(1 mL)의 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(5-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)피리미딘-2-일)아제티딘-3-카르복스아미드(45.5 mg, 48.61%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C22H25FN6O3의 질량 계산치, 440.20, m/z 실측치 441.10 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 89: 화합물 132 및 133의 제조.
단계 1
DMF(100 mL) 중 1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)프로판-1-온(10 g, 59.465 mmol)및 에틸 브로모아세테이트(19.86 g, 118.930 mmol)의 용액에 Cs2CO3(58.12 g, 178.395 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 3x400 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 건조시키고 및 진공 하에서 농축시켜 에틸 3-에틸-5-플루오로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트(7.3 g, 미정제물)를 황색 고체로 제공하였다.
단계 2
THF(100 mL) 중 에틸 3-에틸-5-플루오로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트(5.7 g, 24.128 mmol)의 용액에 LiBH4(THF 중 2.0 M)(34.14 mL, 68.282 mmol)를 질소 분위기 하의 0℃에서 30분 동안 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(10/1 내지 5/1의 PE/EA)에 의해 정제하여 (3-에틸-5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)(4.6 g, 98.2%)을 백색 고체로 얻었다.
단계 3
DCM(50 mL) 중 (3-에틸-5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)메탄올(4.6 g, 23.686 mmol)의 용액에 DMP(20.09 g, 47.372 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물에 첨가하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상(0 내지 60의 ACN/물)에 의해 정제하여 3-에틸-5-플루오로-1-벤조푸란-2-카르브알데히드(3.7 g, 81.3%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C11H9FO2의 질량 계산치, 192.1, m/z 실측치 193.0 [M+H]+.
단계 4
DMF(2 mL) 중 3-에틸-5-플루오로-1-벤조푸란-2-카르브알데히드(3.7 g, 19.252 mmol) 및 TMSCF3(5475.08 mg, 38.504 mmol)의 용액에 K2CO3(2660.71 mg, 19.252 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 3x400 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 건조시키고 및 진공 하에서 농축시켜 에틸 1-(3-에틸-5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄올(3.6 g, 미정제물)을 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C12H10F4O2의 질량 계산치, 262.1, m/z 실측치 263.0 [M+H]+.
단계 5
DCM(40 mL) 중 1-(3-에틸-5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄올(3.6 g, 13.730 mmol)의 용액에 DMP(11.65 g, 27.460 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물에 첨가하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 1-(3-에틸-5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(4.0 g, 미정제물)을 황색 고체로 얻었다. MS(ESI): C12H8F4O2의 질량 계산치, 260.1, m/z 실측치 258.9 [M-H]-.
단계 6
EtOH(20 mL) 중 1-(3-에틸-5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(2.0 g, 7.687 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.67 g, 38.435 mmol, 5 당량) 및 NaOAc(3.15 g, 38.435 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 3x400 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 건조시키고 및 진공 하에서 농축시켜 에틸 (E)-N-[1-(3-에틸-5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴]하이드록실아민(1.4 g, 미정제물)을 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C12H9F4NO2의 질량 계산치, 275.1, m/z 실측치 273.9 [M-H]-.
단계 7
EtOH(20 mL) 중 (E)-N-[1-(3-에틸-5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴]하이드록실아민(1.4 g, 5.087 mmol)의 용액에 NH4Cl(수성) 및 Zn(3.33 g, 50.870 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물에 첨가하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상(0 내지 60의 ACN/물)에 의해 정제하여 1-(3-에틸-5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(0.7 g, 52.7%)을 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C12H11F4NO의 질량 계산치, 261.1, m/z 실측치 262.0 [M+H]+.
단계 8
피리딘(10 mL) 중 1-(3-에틸-5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(0.7 g, 2.680 mmol) 및 페닐 N-(2-아미노피리미딘-5-일)카르바메이트(0.62 g, 2.680 mmol)의 용액에. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상(0 내지 60의 ACN/물)에 의해 정제하여 1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-[1-(3-에틸-5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]우레아(300 mg, 28.2%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C17H15F4N5O2의 질량 계산치, 397.1, m/z 실측치 398.1 [M+H]+.
단계 9
300 mg의 라세미체를 SFC에 의해 분리하여 (화합물 132, 120.6 mg)를 백색 고체로 및 (화합물 133, 89.1 mg)을 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건: 컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.2% TEA), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 mL/분; 구배: 7.5분 내에 50% B 내지 50% B; RT1(분): 3.87; RT2(분): 5.51.
화합물 132:
MS(ESI): C17H15F4N5O2의 질량 계산치, 397.1, m/z 실측치 398.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (s, 3H), 7.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.96 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.75 (qd, J = 7.3, 3.4 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
화합물 133:
MS(ESI): C17H15F4N5O2의 질량 계산치, 397.1, m/z 실측치 398.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 7.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.96 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.76 (qd, J = 7.3, 3.5 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 90: 화합물 134의 제조.
DMSO(2.5 mL) / TEA(1.3 mL) 중 (S)-1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(100 mg, 0.27 mmol) 및 글리신아미드(197 mg, 2.65 mmol)의 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-((5-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)피리미딘-2-일)아미노)아세트아미드(17.4 mg, 15.7%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C20H23FN6O3의 질량 계산치, 414.2, m/z 실측치 415.15 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 - 8.22 (s, 2H), 8.11 - 8.03 (s, 1H), 7.57 - 7.44 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (s, 1H), 7.18 - 7.03 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.01 - 6.91 (s, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 4.78 - 4.68 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.66 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.24 - 2.17 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.04 - 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.86 - 0.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 91: 화합물 135의 제조.
적절한 아민을 사용하여 화합물 134와 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. MS(ESI): C23H26FN5O3의 질량 계산치, 439.2, m/z 실측치 440.15 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 5H), 4.12 (s, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.17 - 2.00 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 92: 화합물 136의 제조.
적절한 아민을 사용하여 화합물 134와 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. MS(ESI): C21H24FN5O3의 질량 계산치, 413.2, m/z 실측치 414.10 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 - 8.22 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 8.14 - 8.01 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.79 - 4.63 (td, J = 8.6, 7.5, 4.8 Hz, 3H), 4.53 - 4.39 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.25 - 2.15 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.06 - 0.95 (dd, J = 6.7, 3.0 Hz, 3H), 0.88 - 0.74 (dd, J = 6.7, 3.0 Hz, 3H).
실시예 93: 화합물 137의 제조.
적절한 아민을 사용하여 화합물 134와 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. MS(ESI): C21H26FN5O3의 질량 계산치, 415.2, m/z. 실측치 416.15 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 2H), 4.72 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.45 (td, J = 6.3, 5.2 Hz, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 94: 화합물 138의 제조.
적절한 아민을 사용하여 화합물 134와 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. MS(ESI): C22H26FN5O3의 질량 계산치, 427.2, m/z 실측치 428.20 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.27 (tt, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.17 - 1.93 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 95: 화합물 139의 제조.
적절한 아민을 사용하여 화합물 134와 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. MS(ESI): C22H25FN6O3의 질량 계산치, 440.2, m/z 실측치 441.15 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.82 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.20 (m, 4H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 96: 화합물 140의 제조.
적절한 아민을 사용하여 화합물 134와 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. MS(ESI): C23H28FN5O3의 질량 계산치, 441.2, m/z 실측치 442.15 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 - 8.26 (s, 2H), 8.16 - 8.05 (s, 1H), 7.57 - 7.45 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.30 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.03 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.93 - 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.82 - 4.61 (m, 2H), 4.26 - 4.10 (dt, J = 13.6, 4.4 Hz, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 1H), 3.24 - 3.08 (m, 2H), 2.26 - 2.17 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (dd, J = 13.5, 3.7 Hz, 2H), 1.36 - 1.20 (m, 2H), 1.08 - 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.86 - 0.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 97: 화합물 141의 제조.
적절한 아민을 사용하여 화합물 134와 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. MS(ESI): C24H30FN5O3의 질량 계산치, 455.2, m/z 실측치 456.15 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 - 8.26 (s, 2H), 8.12 - 8.04 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.92 - 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.81 - 4.66 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (s, 1H), 4.10 - 3.96 (dt, J = 13.3, 4.4 Hz, 2H), 3.45 - 3.35 (td, J = 10.2, 5.2 Hz, 2H), 2.24 - 2.16 (s, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.53 - 1.32 (m, 4H), 1.18 - 1.09 (s, 3H), 1.07 - 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 - 0.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 98: 화합물 142의 제조.
적절한 아민을 사용하여 화합물 134와 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. MS(ESI): C22H28FN5O3의 질량 계산치, 429.2, m/z 실측치 430.40 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.23 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.08 (s, 6H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 99: 화합물 143의 제조.
적절한 아민을 사용하여 화합물 134와 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. MS(ESI): C21H26FN5O3의 질량 계산치, 415.2, m/z 실측치 416.20 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 - 8.14 (s, 2H), 8.09 - 7.92 (s, 1H), 7.60 - 7.44 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (dt, J = 10.6, 5.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 - 6.60 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.81 - 4.70 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.59 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 1H), 3.25 - 3.08 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.27 - 2.16 (s, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.12 - 0.94 (dd, J = 10.1, 6.4 Hz, 6H), 0.89 - 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 100: 화합물 144의 제조.
적절한 아민을 사용하여 화합물 134와 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. MS(ESI): C23H28FN5O3의 질량 계산치, 441.2, m/z 실측치 442.15 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 - 8.28 (s, 2H), 8.20 - 8.11 (s, 1H), 7.57 - 7.46 (dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.03 (m, 1H), 6.93 - 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.52 - 5.42 (s, 1H), 4.79 - 4.69 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.81 - 3.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.24 - 2.16 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.06 - 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 - 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.85 - 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 101: 화합물 145의 제조.
1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]우레아(80 mg, 0.212 mmol, 1 당량), 티오모르폴린(131.43 mg, 1.272 mmol, 6 당량) 및 Et3N(1 mL, 7.194 mmol, 33.89 당량)을 DMSO(2 mL)에 용해시키고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 30 mL EA로 희석하고, 3x10 mL의 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 3-[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]-1-[2-(티오모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]우레아(28.4 mg, 30.04%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C9H7FO의 질량 계산치, 443.1, m/z 실측치 444.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 4H), 2.60 - 2.53 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 102: 화합물 146의 제조.
3-[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]-1-[2-(티오모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]우레아(60 mg, 0.135 mmol, 1 당량) 및 H2O2(23.01 mg, 0.675 mmol, 5 당량)를 CH3COOH(1.5 mL)에서 혼합하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 소듐 하이포설파이트(수성)로 0℃에서 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x5 mL)로 추출하였다. 생성된 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(80mg)을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 1-[2-(1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]-3-[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]우레아(13 mg, 20.15%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C11H6F4O2의 질량 계산치, 475.1, m/z 실측치 476.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.10 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (dt, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 103: 화합물 147의 제조.
1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]우레아(80 mg, 0.212 mmol, 1 당량), 1-이미노-1람다6-티오모르폴린-1-온(284.91 mg, 2.120 mmol, 10 당량) 및 Et3N(1 mL)을 DMSO(2 mL)에서 혼합하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(80 mg)을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 3-[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]-1-[2-(1-이미노-1-옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]우레아(20.0 mg, 18.90%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C11H7F4NO2의 질량 계산치, 474.1, m/z 실측치 475.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 12.6, 8.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.92 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 104: 화합물 148 및 149의 제조.
단계 1
THF(15 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-아민(3 g, 23.157 mmol, 1 당량) 및 페닐 클로로포르메이트(3.63 g, 23.157 mmol, 1 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 페닐 N-(2-클로로피리미딘-5-일) 카르바메이트(6.7 g, 81.13%)를 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C11H8ClN3O2의 질량 계산치, 249.0, m/z 실측치 250.2 [M+H]+.
단계 2
피리딘(10 mL) 중 페닐 N-(2-클로로피리미딘-5-일) 카르바메이트(5.51 g, 22.054 mmol, 1.22 당량) 및 (1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(4 g, 18.077 mmol, 1.00 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 20mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(4x1 40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]우레아(7 g, 82.21%)를 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C18H18ClFN4O2의 질량 계산치, 376.1, m/z 실측치 377.3 [M+H]+.
단계 3
DMSO(3 mL) 중 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]우레아(100 mg, 0.265 mmol, 1 당량) 및 (2R*,3R**)-2-메틸아제티딘-3-올(46.24 mg, 0.530 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA(80.56 mg, 0.795 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(4x1 40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(150 mg)을 하기 조건(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 31% B 내지 56% B, 56% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.77; 실행 횟수: 0)에 따라 분취용-HPLC에 의해 정제하여 3-[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]-1-{2-[(2R*,3R**)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일]피리미딘-5-일}우레아를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C22H26FN5O3의 질량 계산치, 427.2, m/z 실측치 428.1 [M+H]+.
단계 4
110 mg의 라세미체를 SFC에 의해 분리하여 (화합물 148, 35.5 mg)을 백색 고체로 및 (화합물 149, 34.7 mg)를 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
장치: SFC 80
컬럼: DZ-CHIRALPAK IC-3, 4.6*50 mm, 3.0 μm
이동상: A: Hex(0.2% DEA): EtOH=90: 10
유속: 1 mL/분
구배: 0% B 내지 0% B
주입 부피: 5 mL.
화합물 148:
MS(ESI): C22H26FN5O3의 질량 계산치, 427.2, m/z 실측치 428.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (dt, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 149:
MS(ESI): C22H26FN5O3의 질량 계산치, 427.2, m/z 실측치 428.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (dt, J = 8.5, 6.7 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 105: 화합물 150의 제조.
MeOH(1 mL) 중 (S)-1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(100 mg, 0.27 mmol) 및 소듐 메톡사이드(1 mL, 2.5 mmol)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭한 후, 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(2-메톡시피리미딘-5-일)우레아(28.6 mg, 28.6%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C19H21FN4O3의 질량 계산치, 372.2, m/z 실측치 373.10 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 - 8.54 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 8.54 - 8.43 (s, 1H), 7.58 - 7.46 (dd, J = 8.8, 4.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 1H), 7.19 - 7.00 (m, 2H), 4.84 - 4.70 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.92 - 3.80 (t, J = 1.9 Hz, 3H), 2.30 - 2.18 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.11 - 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 - 0.75 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 106: 화합물 151의 제조.
단계 1
1,4-디옥산(12 mL) / H2O(4 mL) 중 (S)-1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(450 mg, 1.19 mmol) 및 NaOH(573 mg, 14.33 mmol)의 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고 HCl(수성)로 pH를 5 내지 6으로 조정한 후, DCM으로 3회 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(2-하이드록시피리미딘-5-일)우레아(200 mg, 46.7%)를 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C18H19FN4O3의 질량 계산치, 358.1, m/z 실측치 359.2 [M+H]+.
단계 2
THF(2 mL) 중 (S)-1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(2-하이드록시피리미딘-5-일)우레아(70 mg, 0.20 mmol), BOP(172 mg, 0.39 mmol) 및 Cs2CO3(127 mg, 0.39 mmol)의 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸렌 글리콜(2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하의 60℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(2-(2-하이드록시에톡시)피리미딘-5-일)우레아(16.2 mg, 20.3%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C20H23FN4O4의 질량 계산치, 402.2, m/z 실측치 403.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 - 8.54 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 8.53 - 8.44 (s, 1H), 7.58 - 7.47 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.00 (m, 2H), 4.93 - 4.82 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.81 - 4.69 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.18 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.10 - 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.89 - 0.77 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 107: 화합물 152의 제조.
적절한 알코올을 사용하여 화합물 151과 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. MS(ESI): C22H25FN4O4의 질량 계산치, 428.2, m/z 실측치 429.35 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 - 8.55 (s, 2H), 8.55 - 8.49 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 5.65 - 5.58 (s, 1H), 4.79 - 4.70 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.19 (s, 2H), 2.24 - 2.19 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.07 - 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 - 0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.70 - 0.58 (m, 4H).
실시예 108: 화합물 153 및 154의 제조.
단계 1
피리딘(10 mL) 중 1-(5-클로로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(300 mg, 1.138 mmol) 및 페닐 N-(2-클로로피리미딘-5-일)카르바메이트(284.08 mg, 1.138 mmol)의 용액에. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상(0 내지 60의 ACN/물)에 의해 정제하여 3-[1-(5-클로로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-(2-클로로피리미딘-5-일)우레아(270 mg, 56.6%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C16H11Cl2F3N4O2의 질량 계산치, 418.0, m/z 실측치 419.1 [M+H]+.
단계 2
DMSO(4 mL) 중 3-[1-(5-클로로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-(2-클로로피리미딘-5-일)우레아(235 mg, 0.561 mmol)의 용액에 TEA(2 mL) 및 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(92.13 mg, 0.842 mmol)를 80℃에서 16시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 하기 조건(이동상 A: 물, 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 40분 내에 0% B 내지 100% B; 254; 220 nm)에 따라 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이에 따라 3-[1-(5-클로로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-[2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-5-일]우레아(190 mg, 74.35%)를 황색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C19H17ClF3N5O3의 질량 계산치, 455.1, m/z 실측치 456.2 [M+H]+.
단계 3
160 mg의 라세미체를 SFC에 의해 분리하여 (화합물 153, 47.5 mg)을 백색 고체로 및 (화합물 154, 46.5 mg)를 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 mL/분; 구배: 12분 내에 20% B 내지 20% B; RT1(분): 7.00; RT2(분): 8.82;
화합물 153:
MS(ESI): C19H17ClF3N5O3의 질량 계산치, 455.1, m/z 실측치 456.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.00 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.52 (ddd, J = 11.2, 6.5, 4.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.1, 6.5 Hz, 2H), 3.73 (dd, J = 9.3, 4.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H).
화합물 154:
MS(ESI): C19H17ClF3N5O3의 질량 계산치, 455.1, m/z 실측치 456.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (s, 3H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 5.99 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 2H), 3.73 (dd, J = 9.3, 4.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H).
실시예 109: 화합물 155 및 156의 제조.
단계 1
THF(30 mL) 중 4-클로로-2-플루오로페놀(2.9 g, 19.79 mmol, 1 당량), Ac2O(3.03 g, 29.68 mmol, 1.5 당량) 및 Et3N(3.20 g, 31.66 mmol, 1.6 당량)의 용액을 대기 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 조합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켜 4-클로로-2-플루오로페닐 아세테이트(3.7 g, 99.15%) 황색 오일을 생성물로 얻었다.
단계 2
4-클로로-2-플루오로페닐 아세테이트(3.7 g, 19.62 mmol, 1 당량) 및 AlCl3(3.92 g, 29.43 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 135℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 500 ml 1M HCl 용액을 혼합물에 서서히 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 교반하였다. 고체가 생성되었고, 고체를 여과시키고 및 건조시켜 1-(5-클로로-3-플루오로-2-하이드록시페닐) 에타논(3.7 g, 미정제물) 연갈색 고체를 생성물로 얻었다.
단계 3
DMF(25 mL) 중 1-(5-클로로-3-플루오로-2-하이드록시페닐)에타논(1.88 g, 9.97 mmol, 1 당량), 2-(트리플루오로메틸)옥시란(1.01 g, 8.97 mmol, 0.9 당량) 및 K2CO3(2.76 g, 19.94 mmol, 2 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 500 ml 물로 희석하고, EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜 1-[5-클로로-3-플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로폭시)페닐]에타논(2.99 g, 미정제물) 황색 반-고체를 생성물로 제공하였다. MS(ESI): C11H9ClF4O3의 질량 계산치, 300.0. m/z. 실측치 300.9 [M+H]+
단계 4
DCM(25 mL) 중 1-[5-클로로-3-플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로폭시) 페닐] 에타논(3 g, 9.98 mmol, 1 당량) 및 DMP(6.35 g, 14.97 mmol, 1.5 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭하고 여과시키고, 여액을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 조합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켜 미정제물을 얻었다. 마지막으로, 미정제물을 역(reserved)-플래시에 의해 정제하여 3-(2-아세틸-4-클로로-6-플루오로페녹시)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온(464 mg, 15.57%) 황색 고체를 생성물로 얻었다.
단계 5
NaOAc(10 mL) 중 3-(2-아세틸-4-클로로-6-플루오로페녹시)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온(928 mg, 3.11 mmol, 1 당량) 및 Ac2O(793.14 mg, 7.77 mmol, 2.5 당량)의 용액을 110℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 거품이 나타나지 않을 때까지 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 유기 상을 조합하고 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켜 미정제물을 얻었다. 잔류물을 역-플래시에 의해 정제하여 1-(5-클로로-7-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(345 mg, 39.56%) 황색 고체를 생성물로 얻었다. MS(ESI): C11H5ClF4O2의 질량 계산치, 280.6, m/z 실측치 282.1 [M+H]+.
단계 6
EtOH(10 mL) 중 1-(5-클로로-7-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(345 mg, 1.23 mmol, 1 당량), NaOAc(504.31 mg, 6.150 mmol, 5 당량) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(427.20 mg, 6.15 mmol, 5 당량)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 역-플래시에 의해 정제하여 (E)-N-[1-(5-클로로-7-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴] 하이드록실아민(90 mg, 24.76%) 황색 고체를 생성물로 얻었다. MS(ESI): C11H6ClF4NO2의 질량 계산치, 295, m/z 실측치 296.3 [M+H]+.
단계 7
EtOH(3 mL) 및 H2O(3 mL) 중 (E)-N-[1-(5-클로로-7-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴]하이드록실아민(88 mg, 0.30 mmol, 1 당량), 1-(5-클로로-7-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(60 mg) 및 Zn(194.62 mg, 2.98 mmol, 10 당량)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 고체를 여과시키고, 용액을 응축시켜 1-(5-클로로-7-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(60 mg, 71.57%)을 황색 고체로 얻었다. MS(ESI): C11H8ClF4NO의 질량 계산치, 281.0, m/z 실측치 282.3 [M+H]+.
단계 8
피리딘(3 mL) 중 1-(5-클로로-7-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(60 mg, 0.21 mmol, 1 당량) 및 페닐 N-(2-아미노피리미딘-5-일) 카르바메이트(49.05 mg, 0.21 mmol, 1 당량)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 응축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제물을 역-플래시에 의해 정제하여 1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-[1-(5-클로로-7-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]우레아(50 mg, 56.18%) 황색 고체를 생성물로 얻었다. MS(ESI): C16H12ClF4N5O2의 질량 계산치, 417.1, m/z 실측치 417.95 [M+H]+.
단계 9
40 mg의 라세미체를 SFC에 의해 분리하여 (화합물 155, 8.1 mg)를 백색 고체로 및 (화합물 156, 7.4 mg)을 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
장치: 분취용-HPLC
컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.2% TEA)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 9분 내에 20% B 내지 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 5.90; RT2(분): 8.13; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 부피: 0.85 mL
화합물 155:
MS(ESI): C16H12ClF4N5O2의 질량 계산치, 417.1, m/z 실측치 417.95 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (d, J = 4 Hz, 3H), 7.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.07 - 6.02 (m, 1H), 2.31 (s, 3H).
화합물 156:
MS(ESI): C16H12ClF4N5O2의 질량 계산치, 417.1, m/z 실측치 417.95 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (d, J = 4 Hz, 3H), 7.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.07 - 6.02 (m, 1H), 2.31 (s, 3H).
실시예 110: 화합물 157 및 158의 제조.
단계 1
DMF(50 mL) 중 1-(5-클로로-3-플루오로-2-하이드록시페닐)에타논(3.4 g, 18.03 mmol, 1 당량), 2-(트리플루오로메틸)옥시란(1.82 g, 16.23 mmol, 0.9 당량) 및 K2CO3(4.99 g, 36.06 mmol, 2 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 500 ml 물로 희석하고, EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜 1-[5-클로로-3-플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로폭시)페닐]에타논(5.272 g, 97.27%) 황색 반-고체를 생성물로 제공하였다.
단계 2
DCM(50 mL) 중 1-[5-클로로-3-플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로폭시) 페닐] 에타논(5.272 g, 17.54 mmol, 1 당량) 및 DMP(11.16 g, 26.31 mmol, 1.50 당량)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭하고 여과시키고, 여액을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 조합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켜 미정제물을 얻었다. 마지막으로, 미정제물을 역-플래시에 의해 정제하여 3-(2-아세틸-4-클로로-6-플루오로페녹시)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온(1.6 g, 30.55%) 황색 고체를 생성물로 얻었다.
단계 3
Ac2O(16 mL) 중 3-(2-아세틸-4-클로로-6-플루오로페녹시)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온(1.6 g, 5.36 mmol, 1 당량) 및 NaOAc(0.82 g, 8.04 mmol, 1.5 당량)의 용액을 110℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 거품이 나타나지 않을 때까지 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 유기 상을 조합하고 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켜 미정제물을 얻었다. 마지막으로, 잔류물을 역-플래시에 의해 정제하여 1-(5-클로로-7-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(510 mg, 33.92%) 황색 고체를 생성물로 얻었다.
단계 4
EtOH(15 mL) 중 1-(5-클로로-7-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(345 mg, 1.23 mmol, 1 당량), NaOAc(745.50 mg, 9.09 mmol, 5 당량) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(427.20 mg, 6.15 mmol, 5 당량)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 역-플래시에 의해 정제하여 (E)-N-[1-(5-클로로-7-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴]하이드록실아민(602 mg, 112.04%) 황색 반-고체를 생성물로 얻었다. MS(ESI): C11H6ClF4NO2의 질량 계산치, 295.0, m/z 실측치 293.9 [M-H]-.
단계 5
EtOH(12 mL) 및 H2O(8 mL) 중 (E)-N-[1-(5-클로로-7-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴]하이드록실아민(602 mg, 2.07 mmol, 1 당량) 및 Zn(1331.40 mg, 20.36 mmol, 10 당량)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 고체를 여과시키고, 용액을 응축시켜 1-(5-클로로-7-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(197.7 mg, 34.47%)을 황색 고체로 얻었다. MS(ESI): C11H8ClF4NO의 질량 계산치, 281.0, m/z 실측치 282.0 [M+H]+.
단계 6
THF 중 1-(5-클로로-7-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(300 mg, 1.07 mmol, 1 당량), 페닐 클로로포르메이트(166.78 mg, 1.07 mmol, 1 당량) 및 TEA(161.69 mg, 1.60 mmol, 1.5 당량)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용액을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 생성물을 정제하여 페닐 N-[1-(5-클로로-7-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(299 mg, 69.87%) 무색 반-고체를 생성물로 제공하였다.
단계 7
DMSO(3 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리미딘(954 mg, 5.980 mmol, 1 당량), 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(986 mg, 8.970 mmol, 1.5 당량) 및 TEA(907.71 mg, 8.970 mmol, 1.5 당량)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 역-플래시에 의해 정제하여 1-(5-니트로피리미딘-2-일)아제티딘-3-올(752 mg, 64.10%) 연분홍색 고체를 얻었다.
단계 8
MeOH(20 mL) 중 1-(5-니트로피리미딘-2-일)아제티딘-3-올(332 mg, 1.69 mmol, 1 당량) 및 Pd/C(100 mg, 0.94 mmol, 0.56 당량)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 고체를 여과시켰다. 용액을 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 잔류물을 역-플래시에 의해 정제하여 1-(5-아미노피리미딘-2-일)아제티딘-3-올(272 mg, 96.71%) 황색 고체를 생성물로 얻었다.
단계 9
피리딘(5 mL) 중 페닐 N-[1-(5-클로로-7-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(299 mg, 0.74 mmol, 1 당량) 및 1-(5-아미노피리미딘-2-일)아제티딘-3-올(123.68 mg, 0.74 mmol, 1 당량)의 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 역-플래시에 의해 정제하여 3-[1-(5-클로로-7-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-[2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-5-일]우레아(83.2 mg, 23.59%) 황색 고체를 생성물로 얻었다. MS(ESI): C19H16ClF4N5O3의 질량 계산치, 473.1, m/z 실측치 474.2 [M+H]+.
단계 10
83.2 mg의 라세미체를 SFC에 의해 분리하여 (화합물 157, 24 mg)을 백색 고체로 및 (화합물 158, 25.2 mg)을 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
장치: 분취용-카이랄-HPLC
컬럼: DZ-CHIRALPAK ID-3, 4.6*50 mm, 3.0 μm; 이동상 A: Hex(0.2% DEA): EtOH=85: 15; 유속: 1 mL/분; 구배: 0% B 내지 0% B; 주입 부피: 5 mL.
화합물 157:
MS(ESI): C19H16ClF4N5O3의 질량 계산치, 473.1, m/z 실측치 474.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 7.84 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 10.8, 8.8 Hz, 1H), 6.07 - 6.02 (m, 1H), 5.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H),4.52 (m, 1H), 4.20 - 4.16 (m, 2H), 3.74-3.71 (m, 2H),2.31 (s, 3H).
화합물 158:
MS(ESI): C19H16ClF4N5O3의 질량 계산치, 473.1, m/z 실측치 474.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 7.84 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 10.8, 8.8 Hz, 1H), 6.07 - 6.02 (m, 1H), 5.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H),4.52 (m, 1H), 4.20 - 4.16 (m, 2H), 3.74-3.71 (m, 2H),2.31 (s, 3H).
실시예 111: 화합물 159의 제조.
단계 1
THF(10 mL) 중 피리미딘-2,5-디아민(1 g, 9.081 mmol, 1 당량) 및 페닐 클로로포르메이트(1.42 g, 9.081 mmol, 1 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 페닐 N-(2-아미노피리미딘-5-일)카르바메이트(600 mg, 28.70%)를 연황색 오일로 생성하였다. MS(ESI): C11H10N4O2의 질량 계산치, 230.1, m/z 실측치 231.1 [M+H].
단계 2
피리딘(10 mL) 중 페닐 N-(2-아미노피리미딘-5-일)카르바메이트(1 g, 4.344 mmol, 1 당량) 및 (1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(0.96 g, 4.344 mmol, 1 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]우레아(600 mg, 38.65%)를 황색 오일로 생성하였다. MS(ESI): C11H6FN5O2의 질량 계산치, 357.2, m/z 실측치 358.2 [M+H]+.
단계 3
피리딘(2 mL) 중 1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]우레아(100 mg, 0.280 mmol, 1 당량) 및 아세트산 무수물(28.57 mg, 0.280 mmol, 1 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 25% B 내지 55% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.65에 따라 분취용-HPLC에 의해 정제하였다. MS(ESI): C20H22FN5O3의 질량 계산치, 399.2, m/z 실측치 400.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.62 (d, J = 21.5 Hz, 3H), 7.52 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 2H), 4.75 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.10 (s, 4H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 112: 화합물 160의 제조.
단계 1
THF(5 mL) 중 이미다조[1,2-a]피리미딘-6-아민(200 mg, 1.491 mmol, 1 당량), 페닐 클로로포르메이트(250 mg, 1.597 mmol, 1.07 당량)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 페닐 이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일카르바메이트(250 mg, 65.95%)를 황색 고체로 얻었다.
단계 2
피리딘(2 mL) 중 페닐 이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일카르바메이트(200 mg, 0.787 mmol, 1 당량), (S)-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(174.06 mg, 0.787 mmol, 1 당량)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-1-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)-3-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)우레아(92.4 mg, 30.80%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C20H20FN5O2의 질량 계산치, 381.2, m/z 실측치 382.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.21-.11 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 113: 화합물 161의 제조.
단계 1
DMSO(4 mL) / TEA(2 mL) 중 (S)-1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(200 mg, 0.53 mmol) 및 tert-부틸 N-(2-아미노에틸)카르바메이트(255 mg, 1.59 mmol)의 용액을 80℃에서 2일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(EA)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-(2-((5-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)피리미딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트(157.8 mg, 57.0%)를 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C25H33FN6O4의 질량 계산치, 500.3, m/z 실측치 501.4 [M+H]+.
단계 2
DCM(10 mL) 중 tert-부틸 (S)-(2-((5-(3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레이도)피리미딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트(157.8 mg, 0.32 mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중 HCl(2 mL, 8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3로 켄칭하고 DCM으로 3회 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켜 (S)-1-(2-((2-아미노에틸)아미노)피리미딘-5-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(100 mg)를 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C20H25FN6O2의 질량 계산치, 400.2, m/z 실측치 401.3 [M+H]+.
단계 3
THF(3 mL) 중 (S)-1-(2-((2-아미노에틸)아미노)피리미딘-5-일)-3-(1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필)우레아(100 mg, 0.25 mmol) 및 CDI(121 mg, 0.75 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석한 후 DCM으로 3회 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]-1-[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리미딘-5-일]우레아(23.3 mg, 21.2%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C21H23FN6O3의 질량 계산치, 426.2, m/z 실측치 427.05 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.96 - 7.06 (m, 2H), 4.76 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 8.7, 7.1 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (dd, J = 15.1, 7.9 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 114: 화합물 162의 제조.
단계 1
THF(10 mL) 중 피리미딘-2,5-디아민(1 g, 9.081 mmol, 1 당량) 및 페닐 클로로포르메이트(1.42 g, 9.081 mmol, 1 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 페닐 N-(2-아미노피리미딘-5-일)카르바메이트(600 mg, 28.70%)를 연황색 오일로 생성하였다. MS(ESI): C11H10N4O2의 질량 계산치, 230.1, m/z 실측치 231.1 [M+H]+.
단계 2
피리딘(10 mL) 중 페닐 N-(2-아미노피리미딘-5-일)카르바메이트(1 g, 4.344 mmol, 1 당량) 및 (1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(0.96 g, 4.344 mmol, 1 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]우레아(600 mg, 38.65%)를 황색 오일로 생성하였다. MS(ESI): C18H20FN5O2의 질량 계산치, 357.2. m/z 실측치 358.1 [M+H]+.
단계 3
피리딘(2 mL) 중 1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸 프로필]우레아(60 mg, 0.168 mmol, 1 당량) 및 디메틸 디카르보네이트(45.02 mg, 0.336 mmol, 2 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 N-[5-({[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸 프로필] 카르바모일} 아미노)피리미딘-2-일]카르바메이트(20.3 mg, 29.11%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C20H22FN5O4의 질량 계산치, 415.2, m/z 실측치 416.1 [M+H]+. 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상; A: 물(10 mmol/L NH4HCO3 +0.1%NH3.H2O), 이동상 B: CAN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 32% B 내지 57% B; 파장: UV 254 nm; RT1(분): 7.43; 온도: 35℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.76 - 8.43 (m, 3H), 7.45 (d, J = 50.3 Hz, 2H), 7.10 (s, 2H), 4.79 (d, J = 24.1 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 2.21 (s, 4H), 1.06 (d, J = 23.8 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H).
실시예 115: 화합물 163의 제조.
단계 1
THF(15 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-아민(3 g, 23.157 mmol, 1 당량) 및 페닐 클로로포르메이트(3.63 g, 23.157 mmol, 1 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 페닐 N-(2-클로로피리미딘-5-일) 카르바메이트(6.7 g, 81.13%)를 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C11H8ClN3O2의 질량 계산치, 249.0, m/z 실측치 250.2[M+H]+.
단계 2
피리딘(10 mL) 중 페닐 N-(2-클로로피리미딘-5-일) 카르바메이트(5.51 g, 22.054 mmol, 1.22 당량) 및 (1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(4 g, 18.077 mmol, 1.00 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 20mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(4x1 40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필] 우레아(7 g, 82.21%)를 황색 오일로 제공하였다.
MS(ESI): C18H18ClFN4O2의 질량 계산치, 376.1, m/z 실측치 377.3 [M+H]+.
단계 3
DMSO(5 mL) 중 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]우레아(100 mg, 0.265 mmol, 1 당량) 및 N-메틸아제티딘-3-카르복스아미드(60.63 mg, 0.530 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA(80.56 mg, 0.795 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2x1100mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(80mg)을 하기 조건(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 27% B 내지 52% B, 52% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.67; 실행 횟수: 0)에 따라 분취용-HPLC에 의해 정제하여 1-[5-({[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]카르바모일}아미노)피리미딘-2-일]-N-메틸아제티딘-3-카르복스아미드(30.1 mg, 24.96%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C23H27FN6O3의 질량 계산치, 454.2, m/z 실측치 455.1 [M+H]+. MS(ESI): C23H27FN6O3의 질량 계산치, 454.2, m/z 실측치 455.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 8.2, 6.1 Hz, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 2.60 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (dt, J = 14.8, 6.8 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 116: 화합물 164의 제조.
단계 1
THF(15 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-아민(3 g, 23.157 mmol, 1 당량) 및 페닐 클로로포르메이트(3.63 g, 23.157 mmol, 1 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 페닐 N-(2-클로로피리미딘-5-일) 카르바메이트(6.7 g, 81.13%)를 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C11H8ClN3O2의 질량 계산치, 249.0, m/z 실측치 250.2 [M+H]+.
단계 2
피리딘(10 mL) 중 페닐 N-(2-클로로피리미딘-5-일) 카르바메이트(5.51 g, 22.054 mmol, 1.22 당량) 및 (1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(4 g, 18.077 mmol, 1.00 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 20mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(4x1 40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필] 우레아(7 g, 82.21%)를 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C18H18ClFN4O2의 질량 계산치, 376.1, m/z 실측치 377.3 [M+H]+.
단계 3
DMSO(5 mL) 중 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]우레아(100 mg, 0.265 mmol, 1 당량) 및 1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(52.62 mg, 0.530 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA(80.56 mg, 0.795 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2x1100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(80mg)을 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 29% B 내지 59% B, 59% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.63; 실행 횟수: 0)에 따라 분취용-HPLC에 의해 정제하여 3-[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]-1-(2-{1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}피리미딘-5-일)우레아(26.7 mg, 22.89%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C23H26FN5O3의 질량 계산치, 439.2, m/z 실측치 440.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 117: 화합물 165의 제조.
단계 1
THF(15 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-아민(3 g, 23.157 mmol, 1 당량) 및 페닐 클로로포르메이트(3.63 g, 23.157 mmol, 1 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 페닐 N-(2-클로로피리미딘-5-일) 카르바메이트(6.7 g, 81.13%)를 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C11H8ClN3O2의 질량 계산치, 249.0, m/z 실측치 250.2 [M+H]+.
단계 2
피리딘(10 mL) 중 페닐 N-(2-클로로피리미딘-5-일) 카르바메이트(5.51 g, 22.054 mmol, 1.22 당량) 및 (1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(4 g, 18.077 mmol, 1.00 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 20mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(4x1 40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]우레아(7 g, 82.21%)를 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C18H18ClFN4O2의 질량 계산치, 376.1, m/z 실측치 377.3 [M+H]+.
단계 3
DMSO(5 mL) 중 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]우레아(100 mg, 0.265 mmol, 1 당량) 및 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(60.06 mg, 0.530 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA(80.56 mg, 0.795 mmol, 3 당량)를 대기 분위기 하의 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 20mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(4x1 40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 37% B 내지 62% B, 62% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.48; 실행 횟수: 0)에 따라 분취용-HPLC에 의해 정제하여 3-[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]-1-(2-{5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일}피리미딘-5-일)우레아(37.2 mg, 30.66%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C24H28FN5O3의 질량 계산치, 453.2, m/z 실측치 454.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 3H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 118: 화합물 166의 제조.
단계 1
THF(15 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-아민(3 g, 23.157 mmol, 1 당량) 및 페닐 클로로포르메이트(3.63 g, 23.157 mmol, 1 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 페닐 N-(2-클로로피리미딘-5-일) 카르바메이트(6.7 g, 81.13%)를 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C11H8ClN3O2의 질량 계산치, 249.0, m/z 실측치 250.2 [M+H]+.
단계 2
피리딘(10 mL) 중 페닐 N-(2-클로로피리미딘-5-일) 카르바메이트(5.51 g, 22.054 mmol, 1.22 당량) 및 (1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(4 g, 18.077 mmol, 1.00 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 20mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(4x1 40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]우레아(7 g, 82.21%)를 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C18H18ClFN4O2의 질량 계산치, 376.1, m/z 실측치 377.3 [M+H]+.
단계 3
DMSO(10 mL) 중 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]우레아(100 mg, 0.265 mmol, 1 당량) 및 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-7-온(75.45 mg, 0.530 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA(80.56 mg, 0.795 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물(100 mg)을 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 25% B 내지 53% B, 53% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.97; 실행 횟수: 0)에 따라 분취용-HPLC에 의해 정제하여 3-[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]-1-(2-{7-옥소-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일}피리미딘-5-일)우레아(48.2 mg, 37.64%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C24H27FN6O4의 질량 계산치, 482.2, m/z 실측치 483.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 4H), 3.48 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 119: 화합물 167의 제조.
단계 1
THF(15 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-아민(3 g, 23.157 mmol, 1 당량) 및 페닐 클로로포르메이트(3.63 g, 23.157 mmol, 1 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 페닐 N-(2-클로로피리미딘-5-일) 카르바메이트(6.7 g, 81.13%)를 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C11H8ClN3O2의 질량 계산치, 249.0, m/z 실측치 250.2 [M+H]+.
단계 2
피리딘(10 mL) 중 페닐 N-(2-클로로피리미딘-5-일) 카르바메이트(5.51 g, 22.054 mmol, 1.22 당량) 및 (1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(4 g, 18.077 mmol, 1.00 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 20mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(4x1 40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필] 우레아(7 g, 82.21%)를 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C18H18ClFN4O2의 질량 계산치, 376.1, m/z 실측치 377.3 [M+H]+.
단계 3
DMSO(1 mL) 중 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]우레아(100 mg, 0.265 mmol, 1 당량) 및 3-(디플루오로메톡시)아제티딘(65.34 mg, 0.531 mmol, 2.00 당량)의 교반된 용액에 TEA(80.56 mg, 0.795 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2x2 100mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(100mg)을 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 37% B 내지 67% B, 67% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.72; 실행 횟수: 0)에 따라 분취용-HPLC에 의해 정제하여 1-{2-[3-(디플루오로메톡시) 아제티딘-1-일]피리미딘-5-일}-3-[(1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]우레아(24.5 mg, 19.92%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C22H24F3N5O3의 질량 계산치, 463.2, m/z 실측치 464.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.56 (m, 2H), 5.04 (tt, J = 6.5, 4.1 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.30 (ddd, J = 9.7, 6.6, 1.2 Hz, 2H), 3.92 (ddd, J = 9.7, 4.0, 1.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 120: 화합물 168의 제조.
단계 1
피리딘(20 mL) 중 페닐 N-(2-클로로피리미딘-5-일)카르바메이트(1.51 g, 6.07 mmol) 및 (R)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에탄-1-아민(1 g, 4.05 mmol)의 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에틸)우레아(1.4 g, 85.9%)를 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C16H11ClF4N4O2의 질량 계산치, 402.1, m/z 실측치 402.95 [M+H]+.
단계 2
DMSO(2 mL) / TEA(1 mL) 중 (R)-1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)에틸)우레아(200 mg, 0.50 mmol) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(123 mg, 1.24 mmol)의 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (R)-1-(2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-5-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일) 에틸)우레아(136.6 mg, 58.9%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C21H19F4N5O3의 질량 계산치, 465.1, m/z 실측치 466.15 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 - 8.32 (s, 3H), 7.80 - 7.71 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.06 - 5.90 (m, 1H), 4.78 - 4.63 (s, 4H), 4.20 - 4.07 (s, 4H), 2.35 - 2.20 (s, 3H).
실시예 121: 화합물 169의 제조.
적절한 아민을 사용하여 화합물 168과 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. MS(ESI): C20H19F4N5O3의 질량 계산치, 453.1, m/z 실측치 454.10 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 - 8.32 (s, 3H), 7.81 - 7.71 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.06 - 5.93 (m, 1H), 5.62 - 5.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.59 - 3.49 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 2.33 - 2.23 (s, 3H), 1.46 - 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 122: 화합물 170의 제조.
적절한 아민을 사용하여 화합물 168과 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. MS(ESI): C20H19F4N5O3의 질량 계산치, 453.1, m/z 실측치 454.15 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 - 8.27 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 7.81 - 7.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (dd, J = 9.3, 3.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.15 (td, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 6.08 - 5.91 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.62 - 5.52 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.01 (dt, J = 21.3, 6.6 Hz, 2H), 4.02 - 3.89 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.59 - 3.47 (dd, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H), 2.37 - 2.16 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.49 - 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 123: 화합물 171 및 172의 제조.
단계 1
THF(20 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-아민(2 g, 0.02 mol)의 용액에 페닐 카르보노클로리데이트(2.4 g, 0.02 mol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 3x400 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 건조시키고 및 진공 하에서 농축시켜 페닐 (2-클로로피리미딘-5-일)카르바메이트(2.7 g, 미정제물)를 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C11H8ClN3O2의 질량 계산치, 249.03, m/z 실측치 250.0 [M+H]+.
단계 2
피리딘(20 mL) 중 1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민(2 g, 0.01 mol)의 용액에 페닐 (2-클로로피리미딘-5-일)카르바메이트(2.3 g, 0.01 mol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물은 ACN에 용해되었고 하기 조건(이동상 A: 물, 이동상 B: ACN; 유속: 55 mL/분; 구배: 30분 내에 0% B 내지 100% B; 254, 220 nm)에 따라 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이에 따라 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)우레아(2.3 g, 72.6%)를 황색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C16H10ClF5N4O2의 질량 계산치, 420.04, m/z 실측치 421.0 [M+H]+.
단계 3
DMSO(3 mL) 중 (1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)우레아(400 mg, 0.95 mmol)의 용액에 TEA(1.5 mL) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(142 mg, 1.43 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 하기 조건(이동상 A: 물, 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 40분 내에 0% B 내지 100% B; 254; 220 nm)에 따라 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이에 따라 1-(2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-5-일)-3-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)우레아(360 mg, 78.3%)를 황색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C21H18F5N5O3의 질량 계산치, 483.13, m/z 실측치 484.2 [M+H]+.
단계 4
360 mg의 라세미체를 SFC에 의해 분리하여 (화합물 171, 129.7 mg)을 백색 고체로 및 (화합물 172, 107.9 mg)를 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건: 컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 13분 내에 30% B 내지 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.9; RT2(분): 9.8; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 부피: 0.2 mL; 실행 횟수: 21
화합물 171:
MS(ESI): C21H18F5N5O3의 질량 계산치, 483.13, m/z 실측치 484.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (s, 3H), 7.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.51-7.35 (m, 2H), 6.06 (p, J = 8.3, 8.3, 8.5, 8.5 Hz, 1H), 4.71 (s, 4H), 4.15 (s, 4H), 2.30 (s, 3H)
화합물 172:
MS(ESI): C21H18F5N5O3의 질량 계산치, 483.13, m/z 실측치 484.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 7.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.53-7.32 (m, 2H), 6.21-5.88 (m, 1H), 4.71 (s, 4H), 4.15 (s, 4H), 2.30 (s, 3 H).
실시예 124: 화합물 173 및 174의 제조.
단계 1
DMSO(3 mL) 중 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-[1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]우레아(400 mg, 0.951 mmol)의 용액에 TEA(1.5 mL) 및 (2R,3S)-2-메틸아제티딘-3-올(99.40 mg, 1.141 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 하기 조건(이동상 A: 물, 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 40분 내에 0% B 내지 100% B; 254; 220 nm)에 따라 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이에 따라 3-[1-(5,7-디플루오로-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-{2-[(2R,3S)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일]피리미딘-5-일}우레아(350 mg, 78.1%)를 황색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C20H18F5N5O3의 질량 계산치, 471.13, m/z 실측치 472.2 [M+H]+.
단계 2
350 mg의 라세미체를 SFC에 의해 분리하여 (화합물 173, 103.3 mg)을 백색 고체로 및 (화합물 174, 111.1 mg)를 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 13분 내에 10% B 내지 10% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.62; RT2(분): 10.79; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 부피: 0.5 mL.
화합물 173:
MS(ESI): C20H18F5N5O3의 질량 계산치, 471.13, m/z 실측치 472.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 7.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 6.07 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.14 - 3.91 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
화합물 174:
MS(ESI): C20H18F5N5O3의 질량 계산치, 471.13, m/z 실측치 472.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 7.84 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 6.06 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.14 - 3.99 (m, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 125: 화합물 175 및 176의 제조.
단계 1
DMSO(3 mL) 중 (1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)우레아(400 mg, 0.95 mmol)의 용액에 TEA(1.5 mL) 및 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(177 mg, 1.43 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 하기 조건(이동상 A: 물, 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 40분 내에 0% B 내지 100% B; 254; 220 nm)에 따라 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이에 따라 1-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)우레아(310 mg, 69.1%)를 황색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C20H18F5N5O3의 질량 계산치, 471.13, m/z 실측치 472.0 [M+H]+.
단계 2
310 mg의 라세미체를 SFC에 의해 분리하여 (화합물 175, 106.3 mg)를 백색 고체로 및 (화합물 176, 103.9 mg)을 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 15분 내에 10% B 내지 10% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 10.39; RT2(분): 12.49; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 부피: 0.2 mL; 실행 횟수: 13.
화합물 175:
MS(ESI): C20H18F5N5O3의 질량 계산치, 471.13, m/z 실측치 472.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 7.84 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.60-7.34 (m, 2H), 6.06 (p, J = 8.3, 8.3, 8.4, 8.4 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.20-4.02 (m, 2H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 5.0, 8.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
화합물 176:
MS(ESI): C20H18F5N5O3의 질량 계산치, 471.13, m/z 실측치 472.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (s, 3H), 7.84 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.27 (m, 2H), 6.06 (p, J = 8.3, 8.3, 8.5, 8.5 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.04 (m, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 5.0, 8.3 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 126: 화합물 177 및 178의 제조.
단계 1
THF(120 mL) 중 2-클로로-4-플루오로페놀(10.22 g, 69.72 mmol, 1 당량), Ac2O(10.68 g, 104.6 mmol, 1.5 당량) 및 TEA(11.28 g, 111.56 mmol, 1.6 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용액을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 설페이트 소듐 상에서 건조시켜 2-클로로-4-플루오로페닐 아세테이트(13.16 g, 100.0%) 연주황색 오일을 얻었다.
단계 2
2-클로로-4-플루오로페닐 아세테이트(13.16 g, 69.78 mmol, 1 당량) 및 AlCl3(13.96 g, 104.70 mmol, 1.50 당량)의 혼합물을 135℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1000 ml 1M HCl 용액을 혼합물에 서서히 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 교반하였다. 고체가 생성되었고, 고체를 여과시키고 및 건조시켜 1-(3-클로로-5-플루오로-2-하이드록시페닐)에타논(12.8 g, 미정제물) 연갈색 고체를 생성물로 얻었다. MS(ESI): C8H6ClFO2의 질량 계산치, 188.0, m/z 실측치 186.9 [M-H]+.
단계 3
DMF(100 mL) 중 1-(3-클로로-5-플루오로-2-하이드록시페닐)에타논(12.8 g, 67.88 mmol, 1 당량), 2-(트리플루오로메틸)옥시란(6.84 g, 61.08 mmol, 0.9 당량) 및 K2CO3(18.76 g, 135.75 mmol, 2 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 500 ml 물로 희석하고, EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜 1-[3-클로로-5-플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로폭시)페닐]에타논(16.7 g, 81.84%) 갈색 반-고체를 생성물로 제공하였다. MS(ESI): C11H9C1F4O3의 질량 계산치, 300.0, m/z 실측치 300.9 [M+H]+.
단계 4
DCM(500 mL) 중 1-[3-클로로-5-플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로폭시) 페닐] 에타논(16.7 g, 55.88 mmol, 1 당량) 및 DMP(35.56 g, 83.82 mmol, 1.5 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭하여 여과시키고, 여액을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 조합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켜 미정제물을 얻었다. 마지막으로, 미정제물을 역-플래시에 의해 3-(2-아세틸-6-클로로-4-플루오로페녹시)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온(2.8 g, 14.98%) 암황색 고체를 생성물로 정제하였다.
단계 5
Ac2O(26 mL) 중 3-(2-아세틸-6-클로로-4-플루오로페녹시)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온(2.74 g, 9.176 mmol, 1 당량) 및 NaOAc(1.12 g, 14.57 mmol, 1.5 당량)의 용액을 110℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 거품이 나타나지 않을 때까지 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 유기 상을 조합하고 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켜 미정제물을 얻었다. 마지막으로, 잔류물을 역-플래시에 의해 정제하여 1-(7-클로로-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(2.4 g, 93.22%) 황색 고체를 생성물로 얻었다.
단계 6
EtOH(30mL) 중 1-(5-클로로-7-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(2.2 g, 7.84 mmol, 1 당량), NaOAc(3.216 g, 39.20 mmol, 5.00 당량) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(854.4 mg, 12.30 mmol, 5 당량)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 역-플래시에 의해 정제하여 (E)-N-[1-(5-클로로-7-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴]하이드록실아민(1.7 g, 81.98%) 황색 반-고체를 생성물로 얻었다. MS(ESI): C11H6ClF4NO2의 질량 계산치, 295.0, m/z 실측치 293.9 [M-H]+.
단계 7
EtOH(4 mL) 및 H2O(4 mL) 중 (E)-N-[1-(7-클로로-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴]하이드록실아민(1.7 g, 3.214 mmol, 1 당량), Zn(1.799 g, 32.14 mmol, 5 당량) 및 NH4Cl(1.719 g, 32.14 mmol, 5 당량)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 역-플래시에 의해 1-(7-클로로-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(1.036 g, 57.23%) 연황색 고체를 생성물로 정제하였다.
단계 8
피리딘(10 mL) 중 1-(7-클로로-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(562 mg, 2.00 mmol, 1 당량) 및 페닐 N-(2-아미노피리미딘-5-일) 카르바메이트(551.31 mg, 2.40 mmol, 1.2 당량)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 역-플래시에 의해 정제하여 1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-[1-(7-클로로-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]우레아(760 mg) 황색 고체를 생성물로 얻었다.
MS(ESI): C16H12ClF4N5O2의 질량 계산치, 417.1. m/z 실측치 418.0 [M+H]+.
단계 9
83.2 mg의 라세미체를 SFC에 의해 분리하여 (화합물 177, 148.7 mg)을 백색 고체로 및 (화합물 178, 156.9 mg)을 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
장치: 분취용-카이랄-HPLC
컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 15분 내에 10% B 내지 10% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.564; RT2(분): 11.568; 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주입 부피: 0.6 mL; 실행 횟수: 27.
화합물 177:
MS(ESI): C16H12ClF4N5O2의 질량 계산치, 417.1, m/z 실측치 418.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.24 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 7.74 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 6.40 (s, 2H),6.04(s, 1H), 2.30 (s, 3H).
화합물 178:
MS(ESI): C16H12ClF4N5O2의 질량 계산치, 417.1, m/z 실측치 418.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.24 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 7.75 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.60-7.54 (m,2H), 6.40 (s, 2H), 6.04 (t, J = 8.8 Hz, 1H) 2.30 (s, 3H).
실시예 127: 화합물 179 및 180의 제조.
단계 1
DMSO 중 피리딘, 2-클로로-5-니트로-피리딘(1 g, 6.308 mmol, 1 당량) 및 TEA(1.91 g, 18.924 mmol, 3 당량)의 교반된 용액/혼합물에 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(0.73 g, 6.623 mmol, 1.05 당량)를 대기 분위기 하의 80℃에서 적가하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 생성된 액체를 진공 하에서 건조시켰다. 이에 따라 1-(5-니트로피리딘-2-일)아제티딘-3-올(1.6709 g, 135.72%)을 황갈색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C8H9N3O3의 질량 계산치, 195.1, m/z 실측치 196.0 [M+H]+.
단계 2
EtOH 중 Zn(1.34 g, 20.495 mmol, 5 당량)의 용액을 NH4Cl(1.10 g, 20.495 mmol, 5 당량)로 실온에서 2시간 동안 처리한 다음 1-(5-니트로피리딘-2-일)아제티딘-3-올(800 mg, 4.099 mmol, 1 당량)을 80℃에서 부분으로 첨가/ 적가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 MeOH로 세척하였다. 미정제 생성물/ 생성된 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(ESI): C8H11N3O의 질량 계산치, 165.1. m/z. 실측치 166.0 [M+H]+.
단계 3
THF 중 1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(10 mg, 0.038 mmol, 1 당량) 및 페닐 클로로포르메이트(5.90 mg, 0.038 mmol, 1 당량)의 용액/혼합물을 대기 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 이에 따라 페닐 N-[1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(12 mg, 82.59%)를 회백색 액체로 생성하였다.
단계 4
DMSO 중 페닐 N-[1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2-디플루오로에틸]카르바메이트(10 mg, 0.027 mmol, 1 당량) 및 1-(5-아미노피리딘-2-일)아제티딘-3-올(4.50 mg, 0.027 mmol, 1 당량) 및 TEA(183.77 mg, 1.815 mmol, 3 당량)의 용액/혼합물을 대기 분위기 하의 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 액체를 진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeOH, 10분 내에 10% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm에 따라 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 3-[1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-[6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]우레아(130.5 mg, 47.24%)를 회백색 고체로 생성하였다. 카이랄-SFC로 3-[(1S)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-[6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]우레아 28.5 mg을 얻었다. MS(ESI): C20H17F5N4O3의 질량 계산치, 456.1, m/z 실측치 457.0 [M+H]+
단계 5
120 mg의 라세미체를 SFC에 의해 분리하여 (화합물 179, 29.6 mg)를 백색 고체로 및 (화합물 180, 32.3 mg)을 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
장치: SFC 80
컬럼: DZ-CHIRALPAK IC-3, 4.6*50 mm, 3.0 μm;
이동상 A: Hex(0.2% DEA): EtOH=85: 15;
유속: 1 mL/분; 구배: 0% B 내지 0% B;
주입 부피: 5 mL
온도: 35℃.
화합물 179:
MS(ESI): C20H17F5N4O3의 질량 계산치, 456.1, m/z 실측치 457.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.55 (m, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 6.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.03 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 5.58 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.54 (h, J = 6.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 8.1, 6.7 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H).
화합물 180:
MS(ESI): C20H17F5N4O3의 질량 계산치, 456.1, m/z 실측치 457.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 2H), 7.49 - 7.32 (m, 2H), 6.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.03 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
실시예 128: 화합물 181 및 182의 제조.
단계 1
THF(2 mL) 중 tert-부틸 N-(5-아미노피리딘-2-일)카르바메이트(500 mg, 2.389 mmol, 1 당량) 및 페닐 클로로포르메이트(374.12 mg, 2.389 mmol, 1 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 페닐 N-{6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-3-일}카르바메이트(700 mg, 88.95%)를 회백색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C17H29N3O4의 질량 계산치, 329.1, m/z 실측치 330.1 [M+H]+.
단계 2
DMSO(3 mL) 중 페닐 N-{6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-3-일}카르바메이트(300 mg, 0.911 mmol, 1 당량), Et3N(276.52 mg, 2.733 mmol, 3 당량) 및 1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(241.55 mg, 0.911 mmol, 1 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내에 70% 내지 75% 구배; 검출기, UV 254/220 nm에 따라 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 tert-부틸 N-[5-({[1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바모일}아미노)피리딘-2-일]카르바메이트(220 mg, 48.26%)를 연황색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C22H21F5N4O4의 질량 계산치, 500.1, m/z 실측치 501.3[M+H]+.
단계 3
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 N-[5-({[1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바모일}아미노)피리딘-2-일]카르바메이트(220 mg, 0.440 mmol, 1 당량)의 용액을 1,4-디옥산(1 mL) 중 HCl(기체)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 30분 동안 교반하였다. MS(ESI): C17H13F5N4O2의 질량 계산치, 400.1, m/z 실측치 401.1 [M+H]+.
단계 4
70 mg의 라세미체를 SFC에 의해 분리하여 (화합물 181, 26.7 mg)을 백색 고체로 및 (화합물 182, 26.1 mg)를 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
장치: SFC 80
컬럼: DZ-CHIRALPAK IG-3, 4.6*50 mm, 3.0 μm;
이동상 A: Hex(0.2% DEA): EtOH=90: 10;
유속: 1 mL/분; 구배: 0% B 내지 0% B;
주입 부피: 5 mL
온도: 35℃
화합물 181:
MS(ESI): C17H13F5N4O2의 질량 계산치, 400.1, m/z 실측치 401.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 3H), 6.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.03 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
화합물 182:
MS(ESI): C17H13F5N4O2의 질량 계산치, 400.1, m/z 실측치 401.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.33 (m, 3H), 6.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.02 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
실시예 129: 화합물 183 및 184의 제조.
단계 1
THF(15 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-아민(3 g, 23.157 mmol, 1 당량) 및 페닐 클로로포르메이트(3.63 g, 23.157 mmol, 1 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 페닐 N-(2-클로로피리미딘-5-일) 카르바메이트(6.7 g, 81.13%)를 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C11H8ClN3O2의 질량 계산치, 249.0, m/z 실측치 250.2 [M+H]+.
단계 2
피리딘(10 mL) 중 페닐 N-(2-클로로피리미딘-5-일) 카르바메이트(5.51 g, 22.054 mmol, 1.22 당량) 및 (1S)-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(4 g, 18.077 mmol, 1.00 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 20mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(4x1 40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-[(1S)-1-(5-플루오로-3- 메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]우레아(7 g, 82.21%)를 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C16H10ClF5N4O2의 질량 계산치, 420.0, m/z 실측치 421.0 [M+H]+.
단계 3
EtOH 중 rel-1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]우레아(200 mg, 0.475 mmol, 1 당량) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올(169.50 mg, 1.900 mmol, 4 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 100 mg의 미정제 생성물을 제공하였다. MS(ESI): C20H20F5N5O3의 질량 계산치, 473.1, m/z 실측치 474.2 [M+H]+.
단계 4
100 mg의 라세미체를 SFC에 의해 분리하여 (화합물 183) 및 (화합물 184)를 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
장치: SFC 80
컬럼: DZ-CHIRALPAK IF-3, 4.6*50 mm, 3.0 μm
이동상 A: Hex(0.2% DEA): EtOH=80: 20
유속: 1 mL/분
구배: 0% B 내지 0% B
주입 부피: 5 mL.
화합물 183:
MS(ESI): C20H20F5N5O3의 질량 계산치, 473.1, m/z 실측치 474.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 13.3 Hz, 3H), 7.82 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 6.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.04 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.25 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.09 (s, 6H).
화합물 184:
MS(ESI): C20H20F5N5O3의 질량 계산치, 473.1, m/z 실측치 474.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 2H), 6.59 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.03 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.25 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.09 (s, 6H).
실시예 130: 화합물 185 및 186의 제조.
단계 1
EtOH(5 mL) 중 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)우레아(100 mg, 0.238 mmol, 1 당량), 3-(메틸설포닐)아제티딘 하이드로클로라이드(160 mg, 0.932 mmol, 3.92 당량), TEA(120 mg, 1.186 mmol, 4.99 당량)의 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 150 mg(미정제물)을 얻었다. 잔류물을 분취용-TLC에 의해 정제하여 1-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(2-(3-(메틸설포닐) 아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)우레아(70 mg, 56.70%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C20H18F5N5O4S의 질량 계산치, 519.1, m/z 실측치 520.0 [M+H]+.
단계 2
70 mg의 라세미체를 카이랄-HPLC에 의해 분리하여 (화합물 185, 17.1 mg)를 백색 고체로 및 (화합물 186, 14.3 mg)을 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 33% B 내지 58% B, 58% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.27; 실행 횟수: 0.
화합물 185:
MS(ESI): C16H13F4N5O2의 질량 계산치, 519.1, m/z 실측치 520.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (s, 3H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56-7.38 (m, 2H), 6.06 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47-4.32 (m, 1H), 4.29 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
화합물 186:
MS(ESI): C16H13F4N5O2의 질량 계산치, 519.1, m/z 실측치 520.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (s, 3H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56-7.38 (m, 2H), 6.06 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47-4.32 (m, 1H), 4.29 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 131: 화합물 187 및 188의 제조.
단계 1
DMSO(3 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리미딘(200 mg, 1.254 mmol, 1 당량), (R)-2-아미노프로판-1-올(110 mg, 1.464 mmol, 1.17 당량), TEA(380 mg, 3.755 mmol, 3.00 당량)의 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE / EA 3:1)에 의해 정제하여 (R)-2-((5-니트로피리미딘-2-일)아미노)프로판-1-올(150 mg, 60.37%)을 황색 고체로 제공하였다.
단계 2
EtOAc(6 mL) 중 (R)-2-((5-니트로피리미딘-2-일)아미노)프로판-1-올(130 mg, 0.656 mmol, 1 당량), Pd/C(30 mg, 0.282 mmol, 0.43 당량)의 생성된 혼합물을 수소 분위기 하의 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 (R)-2-((5-아미노피리미딘-2-일)아미노)프로판-1-올(100 mg, 90.63%)을 갈색 오일로 얻었다.
단계 3
THF(5 mL) 중 1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민(150 mg, 0.566 mmol, 1 당량), 페닐 클로로포르메이트(90 mg, 0.575 mmol, 1.02 당량), TEA(110 mg, 1.087 mmol, 1.92 당량)의 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 페닐 (1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트(200 mg, 미정제물)를 무색 반-고체로 얻었다.
단계 4
피리딘(3 mL) 중 페닐 (1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트(150 mg, 0.389 mmol, 1 당량), (R)-2-((5-아미노피리미딘-2-일)아미노)프로판-1-올(65 mg, 0.386 mmol, 0.99 당량)의 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 1-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(2-(((R)-1-하이드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-일)우레아(100 mg, 55.78%)를 백색 고체로 제공하였다.
단계 5
100 mg의 라세미체를 SFC에 의해 분리하여 (화합물 188, 41.4 mg)을 백색 고체로 및 (화합물 188, 36.2 mg)을 백색 고체로 얻었다. 카이랄 분리 조건:
컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 11분 내에 20% B 내지 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 5.361; RT2(분): 7.624; 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주입 부피: 1.5 mL; 실행 횟수: 4.
화합물 187:
MS(ESI): C19H18F5N5O3의 질량 계산치, 459.1, m/z 실측치 460.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32-8.12 (m, 3H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57-7.35(m, 2H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.16-6.00 (m, 1H), 4.64 (br s, 1H), 3.99-3.790 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.8Hz, 3H).
화합물 188:
MS(ESI): C19H18F5N5O3의 질량 계산치, 459.1, m/z 실측치 460.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32-8.12 (m, 3H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57-7.35(m, 2H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.16-6.00 (m, 1H), 4.64 (br s, 1H), 3.99-3.790 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.8Hz, 3H).
실시예 132: 화합물 189 및 190의 제조.
단계 1
EtOH(5 mL) 중 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)우레아(150 mg, 0.357 mmol, 1 당량), 피페라진-2-온(140 mg, 1.398 mmol, 3.92 당량), TEA(180 mg, 1.779 mmol, 4.99 당량)의 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(1x5mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 1-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(2-(3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-5-일)우레아(90 mg, 52.2%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C20H17F5N6O3의 질량 계산치, 484.1, m/z 실측치 485.1 [M+H]+.
단계 2
90 mg의 라세미체를 분취용-HPLC에 의해 분리하여 (화합물 189, 38.5 mg) 및 (화합물 190, 39.5 mg)을 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 11분 내에 20% B 내지 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 12.706; RT2(분): 17.897; 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주입 부피: 3.5 mL; 실행 횟수: 3.
화합물 189:
MS(ESI): C20H17F5N6O3의 질량 계산치, 484.1, m/z 실측치 485.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47-8.39 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48-7.31(m, 2H), 6.14-5.98 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.90-3.77 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
화합물 190:
MS(ESI): C20H17F5N6O3의 질량 계산치, 484.1, m/z 실측치 485.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47-8.39 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48-7.31(m, 2H), 6.14-5.98 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.90-3.77 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
실시예 133: 화합물 191 및 192의 제조.
단계 1
THF(15 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-아민(3 g, 23.157 mmol, 1 당량) 및 페닐 클로로포르메이트(3.63 g, 23.157 mmol, 1 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 페닐 N-(2-클로로피리미딘-5-일) 카르바메이트(6.7 g, 81.13%)를 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C11H8ClN3O2의 질량 계산치, 249.0, m/z 실측치 250.2 [M+H]+.
단계 2
피리딘(15 mL) 중 페닐 N-(2-클로로피리미딘-5-일)카르바메이트(1.4 g, 5.608 mmol, 1 당량) 및 1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(1.64 g, 6.169 mmol, 1.1 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 200mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(4x1200mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(5:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-[1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]우레아(1.7 g, 72.05%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C16H10ClF5N4O2의 질량 계산치, 420.0, m/z 실측치 421.0[M+H]+.
단계 3
EtOH(10 mL) 중 rel-1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]우레아(200 mg, 0.475 mmol, 1 당량) 및 피페리딘-4-올(200.03 mg, 1.976 mmol, 4.16 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 rel-3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-[2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]우레아(200 mg)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C21H20F5N5O3의 질량 계산치, 485.1, m/z 실측치 486.0 [M+H]+.
단계 4
200 mg의 라세미체를 SFC에 의해 분리하여 (화합물 191, 56.2 mg)을 백색 고체로 및 (화합물 192, 56.2 mg)를 백색 고체로 얻었다.
(컬럼: DZ-CHIRALPAK IF-3, 4.6*50 mm, 3.0 μm; 이동상 A: Hex(0.2% DEA): EtOH=80: 20; 유속: 1 mL/분; 구배: 0% B 내지 0 % B; 주입 부피: 5 mL)
화합물 191:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 2H), 6.05 (d, J = 961.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 2H), 3.77 - 3.62 (m, 1H), 3.19 (ddd, J = 13.3, 10.0, 3.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 1.37 - 1.20 (m, 2H).
화합물 192:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 7.83 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 2H), 6.11 - 5.98 (m, 1H), 4.69 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 13.3, 4.5 Hz, 2H), 3.78 - 3.64 (m, 1H), 3.19 (ddd, J = 13.2, 10.0, 3.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.84 - 1.62 (m, 2H), 1.37 - 1.21 (m, 2H).
실시예 134: 화합물 193 및 194의 제조.
단계 1
THF(20 mL) 중 1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(150 mg, 0.566 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 페닐 클로로포르메이트(88.56 mg, 0.566 mmol, 1 당량)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
DMSO 중 페닐 N-[1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(200 mg, 0.519 mmol, 1 당량) 및 tert-부틸 5-아미노인다졸-1-카르복실레이트(145.31 mg, 0.623 mmol, 1.2 당량), TEA(157.58 mg, 1.557 mmol, 3 당량)의 용액/혼합물을 대기 분위기 하의 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(0.1% TFA), 10분 내에 10% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm에 따라 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. LCMS/MS(ESI)를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다: C24H21F5N4O4의 질량 계산치, 524.1, m/z 실측치 525.1 [M+H]+.
단계 3
130 mg의 라세미체를 SFC에 의해 분리하여 (193-a, 40 mg)를 백색 고체로 및 (194-a, 40 mg)를 백색 고체로 얻었다. 카이랄 분리 조건: 장치: SFC 80; 컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 14분 내에 15% B 내지 15% B;
파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.457; RT2(분): 10.885;
샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 부피: 1 mL; 실행 횟수: 2
온도: 35℃ MS(ESI): C24H21F5N4O4의 질량 계산치, 524.1, m/z 실측치 525.1 [M+H]+.
단계 4a
DCM 중 193-a(40 mg, 0.076 mmol, 1 당량) 및 TFA(34.79 mg, 0.304 mmol, 4 당량)의 용액을 대기 분위기 하의 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물(mg)을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 3-[(1S)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-(1H-인다졸-5-일)우레아(4 mg, 12.36%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C19H13F5N4O2의 질량 계산치, 424.1, m/z 실측치 425.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.97 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.15 - 6.02 (m, 1H), 2.32 (s, 3H). 컬럼: DZ-CHIRALPAK IG-3, 4.6*50 mm, 3.0 μm;
이동상 A: Hex(0.2% DEA): EtOH=90: 10; 유속: 1 mL/분; 구배: 0% B 내지 0% B; 주입 부피: 5 mL.
단계 4b
DCM 중 194-a(40 mg, 0.076 mmol, 1 당량) 및 TFA(34.79 mg, 0.304 mmol, 4 당량)의 용액을 대기 분위기 하의 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-(1H-인다졸-5-일)우레아(10.1 mg, 31.21%)를 회백색 고체로 제공하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다.
MS(ESI): C19H13F5N4O2의 질량 계산치, 424.1, m/z 실측치 425.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.65 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.08 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H). 컬럼: DZ-CHIRALPAK IG-3, 4.6*50 mm, 3.0 μm; 이동상 A: Hex(0.2% DEA): EtOH=90: 10; 유속: 1 mL/분; 구배: 0% B 내지 0% B; 주입 부피: 5 mL
실시예 135: 화합물 195 및 196의 제조.
단계 1
DMSO(4 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리미딘(200 mg, 1.254 mmol, 1 당량) 및 (2S)-2-아미노프로판-1-올(141.25 mg, 1.881 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 TEA(380.59 mg, 3.762 mmol, 3 당량)를 대기 분위기 하의 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(4x120 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE/EA 1:1)에 의해 정제하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 (2S)-2-[(5-니트로피리미딘-2-일)아미노]프로판-1-올(160 mg, 64.40%)을 연황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C7H10N4O3의 질량 계산치, 198.1, m/z 실측치 199.2 [M+H]+.
단계 2
5 mL EtOAc 중 (2S)-2-[(5-니트로피리미딘-2-일)아미노]프로판-1-올(100 mg, 0.505 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(10%, 0.01 g)를 질소 분위기 하의 50 mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 3시간 동안 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 (2S)-2-[(5-아미노피리미딘-2-일) 아미노] 프로판-1-올(90 mg, 84.83%)을 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C7H12N4O의 질량 계산치, 168.1, m/z 실측치 169.3 [M+H]+.
단계 3
THF(5 mL, 61.714 mmol) 중 1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(150 mg, 0.566 mmol, 1 당량) 및 페닐 클로로포르메이트(97.42 mg, 0.623 mmol, 1.1 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 페닐 N-[1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸] 카르바메이트를 황갈색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C18H12F5NO3의 질량 계산치, 385.1, m/z 실측치 386.2 [M+H]+.
단계 4
피리딘(10 mL) 중 페닐 N-[1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(160 mg, 0.415 mmol, 1 당량) 및 (2S)-2-[(5-아미노피리미딘-2-일)아미노]프로판-1-올(76.83 mg, 0.457 mmol, 1.1 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(5x140 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내에 10% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm에 따라 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 1-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(2-(((S)-1-하이드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-일)우레아(110 mg)를 분홍색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C19H18F5N5O3의 질량 계산치, 459.1, m/z 실측치 460.1 [M+H]+.
단계 5
110 mg의 라세미체를 SFC에 의해 분리하여 (화합물 195, 36.7 mg)를 백색 고체로 및 (화합물 196, 31.0 mg)을 백색 고체로 얻었다. 카이랄 분리 조건: 장치: SFC 80; 컬럼: DZ-CHIRALPAK IC-3, 4.6*50 mm, 3.0 μm; 이동상 A: Hex(0.2% DEA): EtOH=90: 10; 유속: 1 mL/분; 구배: 0% B 내지 0% B; 주입 부피: 5 mL.
화합물 195:
MS(ESI): C19H18F5N5O3의 질량 계산치, 459.1, m/z 실측치 460.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 16.8 Hz, 3H), 7.81 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.07 - 6.01 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.88 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
화합물 196:
MS(ESI): C19H18F5N5O3의 질량 계산치, 459.1, m/z 실측치 460.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 16.5 Hz, 3H), 7.81 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 6.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.04 (p, J = 8.2 Hz, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.88 (dt, J = 13.2, 6.5 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 136: 화합물 197 및 198의 제조.
MeOH(4 mL) 중 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-[1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]우레아(200 mg, 0.5 mmol) 및 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드(144 mg, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 TEA(2 mL)를 질소 분위기 하의 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 60℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 이동상, 물 중 MeCN, 30분 내에 10% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm에 따라 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 1-[5-({[1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바모일}아미노)피리미딘-2-일]아제티딘-3-카르복실레이트(100 mg, 42.1%)를 백색 고체로 및 1-[5-({[1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바모일}아미노)피리미딘-2-일]아제티딘-3-카르복실산(70 mg, 60.7%)을 백색 고체로 제공하였다. 70 mg의 라세미체를 카이랄-HPLC에 의해 분리하여 (화합물 197, 29.4 mg)을 백색 고체로 및 (화합물 198, 26.9 mg)을 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
장치: 분취용-HPLC-072
컬럼: (R, R)-WHELK-O1-Kromasil, 2.12*25 cm, 5 μm
이동상: Hex(0.1%TFA): (EtOH:DCM=1: 1)=80: 20
유속: 20 mL/분
파장: UV 254 nm
온도: 25℃.
화합물 197:
MS(ESI): C20H16F5N5O4의 질량 계산치, 485.11, m/z 실측치 486.05 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.58 (brs, 1H), 8.40 (s, 3H), 7.86 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 2H), 6.06 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 2.30 (s, 3H).
화합물 198:
MS(ESI): C20H16F5N5O4의 질량 계산치, 485.11, m/z 실측치 486.00 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.61 (brs, 1H), 8.40 (s, 3H), 7.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 2H), 6.06 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 8.4, 5.8 Hz, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 2.30 (s, 3H).
실시예 137: 화합물 199 및 200의 제조.
단계 1
MeOH(6 mL) 중 1-(5-니트로피리미딘-2-일) 아제티딘-3-올(170 mg, 0.87 mmol, 1 당량) 및 Pd/C(51.65 mg, 0.49 mmol, 0.56 당량)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 고체를 여과시켰다. 용액을 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 잔류물을 역-플래시에 의해 정제하여 1-(5-아미노피리미딘-2-일) 아제티딘-3-올(138 mg, 95.82%) 황색 고체를 생성물로 얻었다.
단계 2
THF(5 mL) 중 1-(7-클로로-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(200 mg, 0.71 mmol, 1 당량), 페닐 클로로포르메이트(111.19 mg, 0.71 mmol, 1 당량) 및 TEA(107.79 mg, 1.07 mmol, 1.5 당량)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 잔류물을 역-플래시에 의해 정제하여 페닐 N-[1-(7-클로로-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(157 mg, 55.03%) 무색 반-고체를 생성물로 얻었다.
단계 3
피리딘(5 mL) 중 페닐 N-[1-(7-클로로-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(157 mg, 0.39 mmol, 1 당량) 및 1-(5-아미노피리미딘-2-일) 아제티딘-3-올(97.42 mg, 0.59 mmol, 1.5 당량)의 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 농축시켰다. 혼합물을 역-플래시에 의해 정제하여 3-[1-(7-클로로-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-[2-(3-하이드록시아제티딘-1-일) 피리미딘-5-일] 우레아(50 mg, 27.00%) 황색 고체를 생성물로 얻었다. MS(ESI): C19H16ClF4N5O3의 질량 계산치, 473.1, m/z 실측치 474.2 [M+H]+.
단계 4
50 mg의 라세미체를 SFC에 의해 분리하여 (화합물 199, 17.2 mg)를 백색 고체로 및 (화합물 200, 15.6 mg)을 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
장치: 분취용-카이랄-HPLC
컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 13분 내에 15% B 내지 15% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.973; RT2(분): 10.255; 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주입 부피: 0.6 mL; 실행 횟수: 3.
화합물 199:
MS(ESI): C19H16ClF4N5O3의 질량 계산치, 473.1, m/z 실측치 474.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (d, J = 16 Hz, 3H), 7.77 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 6.06 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.56-4.51(m, 1H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 2.50 (s, 3H).
화합물 200:
MS(ESI): C19H16ClF4N5O3의 질량 계산치, 473.1, m/z 실측치 474.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (d, J = 16 Hz, 3H), 7.77 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 6.06 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.56-4.51(m, 1H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 2.50 (s, 3H).
실시예 138: 화합물 201 및 202의 제조.
단계 1
DMSO(4 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리미딘(470 mg, 2.96 mmol)의 용액에 TEA(2 mL) 및 3-메틸아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(550 mg, 4.43 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 하기 조건(이동상 A: 물, 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 40분 내에 0% B 내지 100% B; 254; 220 nm)에 따라 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이에 따라 3-메틸-1-(5-니트로피리미딘-2-일)아제티딘-3-올(600 mg, 96.7%)을 황색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C8H10N4O3의 질량 계산치, 210.08, m/z 실측치 211.1 [M+H]+.
단계 2
MeOH(7 mL) 중 3-메틸-1-(5-니트로피리미딘-2-일)아제티딘-3-올(600 mg, 2.86 mmol)의 용액에. 플라스크를 비우고(evacuated) 질소로 3회 플러싱하였다. 이어서, Pd/C(600 mg)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 비우고 질소로 3회 플러싱한 다음, 수소로 플러싱하였다. 혼합물을 수소(벌룬) 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 후, 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켜 1-(5-아미노피리미딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-올(490 mg, 미정제물)을 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C8H12N4O의 질량 계산치, 180.10, m/z 실측치 181.0 [M+H]+.
단계 3
THF(4 mL) 중 1-(7-클로로-5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민(200 mg, 0.71 mmol)의 용액에 페닐 카르보노클로리데이트(156 mg, 0.85 mmol) 및 TEA(144 mg, 1.42 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 건조시키고, 및 진공 하에서 농축시켜 페닐 (1-(7-클로로-5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트(185 mg, 미정제물)를 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C18H12ClF4NO3의 질량 계산치, 401.04, m/z 실측치 402.0 [M+H]+.
단계 4
피리딘(3 mL) 중 페닐 (1-(7-클로로-5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트(185 mg, 0.46 mol)의 용액에 1-(5-아미노피리미딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-올(84 mg, 0.46 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물이 ACN에 용해되었고 하기 조건(이동상 A: 물, 이동상 B: ACN; 유속: 55 mL/분; 구배: 30분 내에 0% B 내지 100% B; 254; 220 nm)에 따라 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이에 따라 1-(1-(7-클로로-5-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(2-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)우레아(72 mg, 31.7%)를 황색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C20H18ClF4N5O3의 질량 계산치, 487.10, m/z 실측치 488.1 [M+H]+.
단계 5
72 mg의 라세미체를 SFC에 의해 분리하여 (화합물 201, 20.0 mg)을 백색 고체로 및 (화합물 202, 21.6 mg)를 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 mL/분; 구배: 9분 내에 15% B 내지 15% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 6.323; RT2(분): 8.471.
화합물 201:
MS(ESI): C20H18ClF4N5O3의 질량 계산치, 487.10, m/z 실측치 488.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 (d, J = 16.7 Hz, 3H), 7.77 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.48 (m, 2H), 6.06 (p, J = 8.3, 8.3, 8.5, 8.5 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.96 - 3.73 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
화합물 202:
MS(ESI): C20H18ClF4N5O3의 질량 계산치, 487.10, m/z 실측치 488.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 (d, J = 19.2 Hz, 3H), 7.77 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 2.5, 8.7, 11.6 Hz, 2H), 6.06 (p, J = 8.3, 8.3, 8.5, 8.5 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.84 (d, J = 1.9 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
실시에 139: 화합물 203 및 204의 제조.
84 mg의 라세미체를 SFC에 의해 분리하여 (화합물 203, 21.6 mg)을 백색 고체로 및 (화합물 204, 23.8 mg)를 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
장치: 분취용-HPLC-072
컬럼: CHIRALPAK ID, 2*25 cm, 5 μm
이동상: Hex(0.2% DEA):EtOH=80:20
유속: 20 mL/분
파장: UV 220/254 nm
온도: 25℃.
화합물 203:
MS(ESI): C20H18F5N5O3의 질량 계산치, 471.13, m/z 실측치 472.05 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (s, 3H), 7.83 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 6.12 - 5.97 (m, 1H), 3.99 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.56 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.82 - 2.65 (m, 1H), 2.30 (s, 3H).
화합물 204:
MS(ESI): C20H18F5N5O3의 질량 계산치, 471.13, m/z 실측치 472.05 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (s, 3H), 7.83 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 2H), 6.14 - 5.99 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.98 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.56 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.30 (s, 3H).
실시예 140: 화합물 205 및 206의 제조.
100 mg의 라세미체를 카이랄-HPLC에 의해 분리하여 (화합물 205, 44.5 mg)를 백색 고체로 및 (화합물 206, 44.7 mg)을 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
장치: 분취용-HPLC-072
컬럼: CHIRALPAK ID, 2*25 cm, 5 μm
이동상: Hex(0.2% DEA):EtOH=80:20
유속: 20 mL/분
파장: UV 254 nm
온도: 25℃.
화합물 205:
MS(ESI): C22H22F5N5O3의 질량 계산치, 499.16, m/z 실측치 500.10 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 6.12 - 5.99 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 4H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.05 (s, 6H).
화합물 206:
MS(ESI): C22H22F5N5O3의 질량 계산치, 499.16, m/z 실측치 500.15 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.34 (m, 2H), 6.17 - 5.95 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.05 (s, 6H).
실시예 141: 화합물 207 및 208의 제조.
50 mg의 라세미체를 카이랄-HPLC에 의해 분리하여 (화합물 207, 20.5 mg)을 백색 고체로 및 (화합물 208, 19.3 mg)을 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
장치: 분취용-HPLC-037
컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm
이동상: 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC
유속: 20 mL/분
파장: UV 220/254 nm
온도: 25℃.
화합물 207:
MS(ESI): C20H18F5N5O3의 질량 계산치, 471.13, m/z 실측치 472.05 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 6.05 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.59 - 3.44 (m, 3H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.87 (m, 1H).
화합물 208:
MS(ESI): C20H18F5N5O3의 질량 계산치, 471.13, m/z 실측치 472.05 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 6.04 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.57 - 3.43 (m, 3H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.07 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.87 (m, 1H).
실시예 142: 화합물 209 및 210의 제조.
59 mg의 라세미체를 카이랄-HPLC에 의해 분리하여 (화합물 209, 23.2 mg)를 백색 고체로 및 (화합물 210, 26.4 mg)을 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
장치: 분취용-HPLC-037
컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm
이동상: 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH;
유속: 20 mL/분
파장: UV 254 nm
온도: 25℃.
화합물 209:
MS(ESI): C20H18F5N5O3의 질량 계산치, 471.13, m/z 실측치 472.15 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 6.08 - 6.03 (m, 1H), 4.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.34 (m,1H), 3.54 - 3.47 (m, 3H), 3.40 - 3.37 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.89 - 1.88 (m, 1H).
화합물 210:
MS(ESI): C20H18F5N5O3의 질량 계산치, 471.13, m/z 실측치 472.15 [M+H]+.
실시예 143: 화합물 211 및 212의 제조.
75 mg의 라세미체를 카이랄-HPLC에 의해 분리하여 (화합물 211, 24.5 mg)을 백색 고체로 및 (화합물 212, 21.2 mg)를 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
장치: 분취용-HPLC-072
컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm
이동상: 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH
유속: 20 mL/분
파장: UV 254 nm
온도: 25℃.
화합물 211:
MS(ESI): C20H17F5N6O3의 질량 계산치, 484.13, m/z 실측치 485.15 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (s, 3H), 7.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.06 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 2.30 (s, 3H).
화합물 212:
MS(ESI): C20H17F5N6O3의 질량 계산치, 484.13, m/z 실측치 485.15 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (s, 3H), 7.84 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.06 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 2.30 (s, 3H).
실시예 144: 화합물 213 및 214의 제조.
단계 1
THF(500 mL) 중 2-브로모-4-플루오로페놀(50 g, 261.7 mmol) 및 Et3N(42.4 g, 418.9 mmol)의 교반된 혼합물에 Ac2O(40.1 g, 392.7 mmol)를 질소 분위기 하의 실온에서 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 물(100 mL)을 실온에서 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(1x200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이에 따라 2-브로모-4-플루오로페닐 아세테이트(64 g, 미정제물)를 황색 오일로 생성하였다. 미정제의 생성된 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 2-브로모-4-플루오로페닐 아세테이트(10.0 g, 42.9 mmol) 및 AlCl3(8.6 g, 64.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 135℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 HCl(1M, 200 mL)을 함유하는 얼음으로 0℃에서 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(1x100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(15:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-브로모-5-플루오로-2-하이드록시페닐)에타논(8.0 g, 64.0%)을 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C8H6BrFO2의 질량 계산치, 232.0, 234.0, m/z 실측치 231.0, 232.80 [M-H]-.
단계 3
ACN(15 mL) 중 1-(3-브로모-5-플루오로-2-하이드록시페닐)에타논(1.0 g, 4.3 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)옥시란(960 mg, 8.6 mmol) 및 K2CO3(1.2 g, 8.6 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브를 사용하여 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc(3x50 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(15:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[3-브로모-5-플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로폭시)페닐]에타논(740 mg, 49.9%)을 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C11H9BrF4O3의 질량 계산치, 344.0, 346.0, m/z 실측치 345.0, 346.75 [M+H]+.
단계 4
DCM(13 mL) 중 1-[3-브로모-5-플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로폭시)페닐]에타논(1.3 g, 3.7 mmol)의 교반된 용액에 DMP(1.9 g, 4.4 mmol)를 질소 분위기 하의 0℃에서 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하였다. 잔류물을 포화 Na2S2O3(1x10 mL) 및 포화 NaHCO3(3x10 mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(2-아세틸-6-브로모-4-플루오로페녹시)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온(1.11 g, 88.1%)을 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C11H7BrF4O3의 질량 계산치, 343, m/z 실측치 344 [M+H]+.
단계 5
Ac2O(11 mL) 중 3-(2-아세틸-6-브로모-4-플루오로페녹시)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온(1.1 g, 3.2 mmol)의 교반된 용액에 NaOAc(398 mg, 4.9 mmol)를 대기 분위기 하의 실온에서 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)로 pH 7로 염기화하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(640 mg, 60.9%)을 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C11H5BrF4O2의 질량 계산치, 324, m/z 실측치 323 [M-H]-.
단계 6
EtOH(10 mL) 중 1-(7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(640 mg, 2.0 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(274 mg, 3.9 mmol)의 교반된 용액에 AcONa(323 mg, 3.9 mmol)를 실온에서 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 DCM(3x10 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / DCM(1:1)으로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E/Z)-N-[1-(7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴]하이드록실아민(560 mg, 83.6%)을 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C11H6BrF4NO2의 질량 계산치, 339, m/z 실측치 338[M-H]-.
단계 7
디옥산(10 mL) 및 H2O(2 mL) 중 (E)-N-[1-(7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴]하이드록실아민(500 mg, 1.5 mmol) 및 메틸보론산(265 mg, 4.4 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(1.4 g, 4.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(120 mg, 0.15 mmol)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 60℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시키고 DCM/PE(35:65)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E/Z)-N-[2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3,7-디메틸-1-벤조푸란-2-일)에틸리덴]하이드록실아민(300 mg, 74.1%)을 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C12H9F4NO2의 질량 계산치, 275, m/z 실측치 274 [M+H]-.
단계 8
EtOH(5 mL) 및 H2O(1 mL) 중 (E/Z)-N-[2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3,7-디메틸-1-벤조푸란-2-일)에틸리덴]하이드록실아민(280 mg, 1.0 mmol) 및 Zn(665 mg, 10.2 mmol) 및 NH4Cl(544 mg, 10.2 mmol)의 교반된 용액을 질소 분위기 하의 실온에서. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 20mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3,7-디메틸-1-벤조푸란-2-일)에탄아민(210 mg, 79.0%)을 무색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C12H11F4NO의 질량 계산치, 261, m/z 실측치 262 [M+H]+.
단계 9
피리딘(7 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3,7-디메틸-1-벤조푸란-2-일)에탄아민(190 mg, 0.7 mmol) 및 페닐 N-(2-아미노피리미딘-5-일)카르바메이트(168 mg, 0.7 mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기 하의 실온에서. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 구형 컬럼; 이동상, 물 중 MeCN, 30분 내에 0% 내지 100% 구배; 검출기, UV 254 nm에 따라 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-[2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3,7-디메틸-1-벤조푸란-2-일)에틸]우레아(130 mg, 45.0%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C17H15F4N5O2의 질량 계산치, 397, m/z 실측치 398 [M+H]+.
단계 10
130 mg의 라세미체를 카이랄-HPLC에 의해 분리하여 (화합물 213, 32.3 mg)을 백색 고체로 및 (화합물 214, 34.8 mg)를 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
장치: 분취용-HPLC-072
컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm
이동상: 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH:DCM=1:1--HPLC
유속: 20 mL/분
파장: UV 220/254 nm
온도: 25℃.
화합물 213:
MS(ESI): C17H15F4N5O2의 질량 계산치, 397.12, m/z 실측치 398.00 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.97 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
화합물 214:
MS(ESI): C17H15F4N5O2의 질량 계산치, 397.12, m/z 실측치 398.00 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.97 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
실시예 145: 화합물 215 및 216의 제조.
단계 1
EtOH(25 mL) 및 H2O(5 mL) 중 (E/Z)-N-[1-(7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴] 하이드록실아민(1.0 g, 2.9 mmol) 및 Zn(1.9 g, 29.4 mmol) 및 NH4Cl(1.6 g, 29.4 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 DCM(3x5 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / PE(1:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(760 mg, 79.3%)을 무색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C11H8BrF4NO의 질량 계산치, 325, m/z 실측치 309[M-NH2]+.
단계 2
피리딘(7.4 mL) 중 1-(7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(740 mg, 2.3 mmol) 및 페닐 N-(2-아미노피리미딘-5-일)카르바메이트(522 mg, 2.3 mmol)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 물(5 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(3:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-[1-(7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]우레아(458 mg, 43.7%)를 연황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C16H12BrF4N5O2의 질량 계산치, 461, m/z 실측치 462[M+H]+.
단계 3
130 mg의 라세미체를 카이랄-HPLC에 의해 분리하여 (화합물 215, 25.2 mg)를 백색 고체로 및 (화합물 216, 21.7 mg)을 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
장치: 분취용-HPLC-072
컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm
이동상: 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH-HPLC
유속: 20 mL/분
파장: UV 220/254 nm
온도: 25℃.
화합물 215:
MS(ESI): C16H12BrF4N5O2의 질량 계산치, 461.01, m/z 실측치 462.05 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 6.40 (s, 2H), 6.04 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H).
화합물 216:
MS(ESI): C16H12BrF4N5O2의 질량 계산치, 461.01, m/z 실측치 462.05[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.74 (d,　J　= 9.4 Hz, 1H), 7.63 (ddd,　J　= 16.4, 8.6, 2.5 Hz, 2H), 6.41 (s, 2H), 6.04 (p,　J　= 8.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H).
실시예 146: 화합물 217 및 218의 제조.
단계 1
디옥산(2 mL) 및 H2O(0.4 mL) 중 1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-[1-(7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]우레아(100 mg, 0.2 mmol) 및 사이클로프로필보론산(56 mg, 0.6 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(2.1 g, 0.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(36 mg, 0.04 mmol)를 질소 분위기 하의 실온에서 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 60℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 구형 컬럼; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내에 10% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm에 따라 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-[1-(7-사이클로프로필-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]우레아(55 mg, 60.0%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C19H17F4N5O2의 질량 계산치, 423, m/z 실측치 424[M+H]+.
단계 2
55 mg의 라세미체를 카이랄-HPLC에 의해 분리하여 (화합물 117, 16.3 mg)을 백색 고체로 및 (화합물 118, 16.2 mg)을 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
장치: 분취용-HPLC-072
컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm
이동상: 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH-HPLC
유속: 20 mL/분
파장: UV 220/254 nm
온도: 25℃.
화합물 117:
MS(ESI): C19H17F4N5O2의 질량 계산치, 423.13, m/z 실측치 424.05 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 10.7, 2.6 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.97 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 4H), 1.19 - 1.06 (m, 2H), 1.04 - 0.87 (m, 2H).
화합물 118:
MS(ESI): C19H17F4N5O2의 질량 계산치, 423.13, m/z 실측치 424.00 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.27 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 10.7, 2.6 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.97 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 4H), 1.19 - 1.06 (m, 2H), 1.04 - 0.87 (m, 2H).
실시예 147: 화합물 219 및 220의 제조.
단계 1
5 mL 바이알에 (E/Z)-N-[1-(7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴]하이드록실아민(500 mg, 1.5 mmol) 및 CuCN(395 mg, 4.4 mmol) 및 CuI(560 mg, 2.9 mmol) 및 DMF(10 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 구형 컬럼; 이동상, 물 중 MeCN, 30분 내에 0% 내지 100% 구배; 검출기, UV 254 nm에 따라 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-플루오로-3-메틸-2-[(1E/Z)-2,2,2-트리플루오로-1-(하이드록시이미노)에틸]-1-벤조푸란-7-카르보니트릴(130 mg, 30.9%)을 황록색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C12H6F4N2O2의 질량 계산치, 286, m/z 실측치 285[M-H]-.
단계 2
EtOH(2 mL) 및 H2O(0.4 mL) 중 5-플루오로-3-메틸-2-[(1E/Z)-2,2,2-트리플루오로-1-(하이드록시이미노)에틸]-1-벤조푸란-7-카르보니트릴(130 mg, 0.45 mmol, 1.00 당량) 및 Zn(297 mg, 4.54 mmol, 10.00 당량) 및 NH4Cl(243 mg, 4.54 mmol, 10.00 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 EtOH(3x5 mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-7-카르보니트릴(77 mg, 62.3%)을 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C12H8F4N2O의 질량 계산치, 272, m/z 실측치 256[M-NH2]+.
단계 3
피리딘(1 mL) 중 2-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-7-카르보니트릴(77 mg, 0.3 mmol) 및 페닐 N-(2-아미노피리미딘-5-일)카르바메이트(65 mg, 0.3 mmol)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-[1-(7-시아노-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]우레아(60 mg, 51.9%)를 연황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C17H12F4N6O2의 질량 계산치, 408, m/z 실측치 409[M+H]+.
단계 4
60 mg의 라세미체를 카이랄-HPLC에 의해 분리하여 (화합물 219, 18.2 mg)를 백색 고체로 및 (화합물 220, 17.3 mg)을 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
장치: 분취용-HPLC-072
컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm
이동상: 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH-HPLC
유속: 20 mL/분
파장: UV 220/254 nm
온도: 25℃.
화합물 219:
MS(ESI): C17H12F4N6O2의 질량 계산치, 408, m/z 실측치 409.00[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 8.06 - 7.94 (m, 2H), 7.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 6.19 - 5.99 (m, 1H), 2.33 (s, 3H)
화합물 220:
MS(ESI): C17H12F4N6O2의 질량 계산치, 408, m/z 실측치 409.00[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 8.06 - 7.93 (m, 2H), 7.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 6.17 - 6.02 (m, 1H), 2.33 (s, 3H).
실시예 148: 화합물 221 및 222의 제조.
단계 1
THF(6 mL) 중 1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민(100 mg, 0.377 mmol, 1 당량), 페닐 클로로포르메이트(60 mg, 0.383 mmol, 1.02 당량), TEA(75 mg, 0.741 mmol, 1.97 당량)의 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 페닐 (1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트(130 mg, 미정제물)를 무색 반-고체로 얻었다.
단계 2
피리딘(3 mL) 중 페닐 (1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트(130 mg, 0.337 mmol, 1 당량), tert-부틸 N-(4-아미노페닐)카르바메이트(65 mg, 0.312 mmol, 0.93 당량)의 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 tert-부틸(4-(3-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)우레이도)페닐)카르바메이트(120 mg, 71.21%)를 황색 고체로 제공하였다.
단계 3
1,4-디옥산(3 mL) 중 HCl(기체) 중 tert-부틸 (4-(3-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)우레이도)페닐)카르바메이트(100 mg, 0.200 mmol, 1 당량)의 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC에 의해 정제하여 1-(4-아미노페닐)-3-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)우레아(50 mg, 62.54%)를 황색 고체로 제공하였다.
단계 4
50 mg의 라세미체를 SFC에 의해 분리하여 (화합물 222, 11.5 mg)를 백색 고체로 및 (화합물 221, 8.8 mg)을 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 10분 내에 10% B 내지 10% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.186; RT2(분): 10.545; 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주입 부피: 2.3 mL; 실행 횟수: 3.
화합물 221:
MS(ESI): C18H14F5N3O2의 질량 계산치, 399.1, m/z 실측치 400.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.56-7.37 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.05-5.98 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
화합물 222:
MS(ESI): C18H14F5N3O2의 질량 계산치, 399.1, m/z 실측치 400.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.56-7.37 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.05-5.98 (m, 1H), 4.78 (br s, 2H), 2.30 (s, 3H).
실시예 149: 화합물 223 및 224의 제조.
단계 1
EtOH(20 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리미딘(2.6 g, 16.30 mmol) 및 DIEA(8.1 mL, 48.89 mmol)의 용액에 아제티딘 하이드로클로라이드(1.5 g, 16.30 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 반응물을 N2 분위기 하의 20℃에서 5분 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물 용액을 농축시키고 EA 및 H2O로 처리하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 및 농축시켜 2-(아제티딘-1-일)-5-니트로피리미딘(2.8 g, 96% 수율)을 추가 정제 없이 적색 고체로 얻었다. MS(ESI): C7H8N4O2의 질량 계산치, 180.06, m/z 실측치 181.1 [M+H]+.
단계 2
MeOH(20 mL) 중 2-(아제티딘-1-일)-5-니트로피리미딘(2.8 g, 15.54 mmol) Pd/C(280 mg, 10 중량%)의 용액을 H2 분위기 하의 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물 용액을 여과시켰다. 여액을 농축시켜 2-(아제티딘-1-일) 피리미딘-5-아민(2.0 g, 86% 수율)을 추가 정제 없이 흑색 고체로 얻었다. MS(ESI): C7H10N4의 질량 계산치, 150.09, m/z 실측치 151.1 [M+H]+.
단계 3
피리딘(30 mL) 중 2-(아제티딘-1-일) 피리미딘-5-아민(850 mg, 5.66 mmol)의 용액에 페닐 카르보노클로리데이트(0.69 mL, 5.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 용액을 N2 분위기 하의 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물 용액을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(PE: EA=2:1)에 의해 정제하여 페닐 (2-(아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)카르바메이트(320 mg, 20.9%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C14H14N4O2의 질량 계산치, 270.11, m/z 실측치 271.1 [M+H]+.
단계 4
DMSO(20 mL) 중 페닐 (2-(아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)카르바메이트(310 mg, 1.15 mmol) 및 DIEA(0.57 mL, 3.44 mmol)의 용액에 1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민(305 mg, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물 용액을 N2 분위기 하의 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 EA 및 H2O로 처리하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼(PE: EA=2:1)으로 정제하여 1-(2-(아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)-3-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)우레아(360 mg, 71% 수율)를 황색 고체로 얻었다. MS(ESI): C19H16F5N5O2의 질량 계산치, 441.12, m/z 실측치 442.1 [M+H]+.
단계 5
360 mg의 라세미 1-(2-(아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)-3-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)우레아를 SFC에 의해 분리하여 (화합물 223, 156.1 mg, 43% 수율)을 황색 고체로 및 (화합물 224, 152.4 mg, 42% 수율)를 황색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
장치: SFC 80
컬럼: Daicel CHIRALCEL IG, 250mm × 30 mm ID., 10μm
이동상: CO2/MeOH [0.2%NH3(MeOH 중 7M 용액)] = 80/20
유속: 70 g/분
파장: UV 214 nm
온도: 35℃
화합물 223:
MS(ESI): C19H16F5N5O2의 질량 계산치, 441.12, m/z 실측치 442.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 - 8.34 (m, 3H), 7.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 6.09 - 6.01 (m, 1H), 3.98 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.31 - 2.24 (m, 5H).
화합물 224:
MS(ESI): C19H16F5N5O2의 질량 계산치, 441.12, m/z 실측치 442.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (s, 3H), 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 6.09 - 6.01 (m, 1H), 3.98 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.31 - 2.24 (m, 5H).
실시예 150: 화합물 225 및 226의 제조.
단계 1
피리딘(50 mL) 중 2-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리미딘-5-아민(900 mg, 5.35 mmol)의 용액에 페닐 카르보노클로리데이트(0.67 mL, 5.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 용액을 N2 분위기 하의 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물 용액을 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(ESI): C14H13FN4O2의 질량 계산치, 288.10, m/z 실측치 289.1 [M+H]+.
단계 2
혼합물 용액에 1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민(709 mg, 2.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(PE: EA=1:1)에 의해 정제하여 1-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)우레아(380 mg, 30.9% 수율)를 갈색 고체로 얻었다. MS(ESI): C19H15F6N5O2의 질량 계산치, 459.11, m/z 실측치 460.1 [M+H]+.
단계 3
380 mg의 1-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)우레아를 SFC에 의해 분리하여 (화합물 225, 159.7 mg)를 황색 고체로 및 (화합물 226, 146.3 mg)을 황색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
장치: SFC 150
컬럼: REGIS(S,S)-Whelk O1, 250mm × 30mm I.D., 10μm
이동상: CO2/MeOH[0.2%NH3(MeOH 중 7M 용액)]= 65/35
유속: 80 g/분
파장: UV 214 nm
온도: 35℃.
화합물 225:
MS(ESI): C19H15F6N5O2의 질량 계산치, 459.11, m/z 실측치 460.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 6.10 - 6.01 (m, 1H), 5.57 - 5.38 (m, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
화합물 226:
MS(ESI): C19H15F6N5O2의 질량 계산치, 459.11, m/z 실측치 460.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 6.10 - 6.01 (m, 1H), 5.55 - 5.40 (m, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
실시예 151: 화합물 227의 제조.
단계 1
피리딘 중 페닐 N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에틸]카르바메이트(100 mg, 0.272 mmol, 1.2 당량)의 용액을 tert-부틸 N-(5-아미노피리딘-2-일)카르바메이트(47.47 mg, 0.227 mmol, 1 당량)로 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 처리하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 물로 희석하고, EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 및 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(0.1% TFA), 30분 내에 0% 내지 100% 구배; 검출기, UV 254 nm에 따라 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 tert-부틸 N-[5-({[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에틸]카르바모일}아미노)피리딘-2-일]카르바메이트(90 mg, 82.23%)를 연황색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C22H22F4N4O4의 질량 계산치, 482.44, m/z 실측치 483.25 [M+H]+
단계 2
DCM 중 tert-부틸 N-[5-({[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에틸]카르바모일}아미노)피리딘-2-일]카르바메이트(90 mg, 0.187 mmol, 1 당량)의 용액을 TFA(3 mL, 21.583 mmol)로 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 반응이 완료된 후 혼합물을 물로 희석하고, EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(0.1% FA), 30분 내에 0% 내지 100% 구배; 검출기, UV 254 nm에 따라 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 1-(6-아미노피리딘-3-일)-3-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에틸]우레아(31.9 mg, 44.73%)를 백색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C17H14F4N4O2의 질량 계산치, 382.32, m/z 실측치 383.05 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.97 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
실시예 152: 화합물 228의 제조.
단계 1
DMF(15 mL) 중 에틸 1H-이미다졸-4-카르복실레이트(1.00 g, 7.14 mmol)의 용액에 NaH(430 mg, 10.70 mmol, 오일 중 60%)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. SEM-Cl(1.31 g, 7.85 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 및 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 DCM(3*25 mL)으로 추출하였다. 잔류물을 PE / EA(1:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}이미다졸-4-카르복실레이트(810 mg, 41.98%)를 무색 오일로 제공하였다.
MS(ESI): C12H22N2O3Si의 질량 계산치, 270.14, m/z 실측치 271.00 [M+H]+.
단계 2
DCM(30 mL) 중 에틸 1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}이미다졸-4-카르복실레이트(760 mg, 2.81 mmol)의 용액에 DIBAL-H(7.03 mL, 7.03 mmol)를 질소 분위기 하의 -50℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. MeOH(5 mL) 및 수성 NaOAc(30 ml)를 0℃에서 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(3x100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켜 (1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}이미다졸-4-일)메탄올(560 mg, 87.3%)을 백색 고체로 제공하였다.
단계 3
DCM(5 mL) 중 (1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}이미다졸-4-일)메탄올(490 mg, 2.15 mmol)의 교반된 용액에 이산화망간(1.87 g, 21.460 mmol)을 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 DCM(3x50 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}이미다졸-4-카르브알데히드(450 mg, 92.65%)를 무색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C10H18N2O2Si의 질량 계산치, 226.11, m/z 실측치 227.00 [M+H]+.
단계 4
MeOH(10 mL) 중 1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}이미다졸-4-카르브알데히드(540 mg, 2.39 mmol) 및 3-플루오로-5-니트로아닐린(372 mg, 2.39 mmol)의 교반된 용액에 HOAc(1.43 g, 23.86 mmol)를 질소 분위기 하의 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH3CN(300 mg, 4.77 mmol)을 실온에서 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(98:2)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-플루오로-5-니트로-N-[(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}이미다졸-4-일)메틸]아닐린(800 mg, 91.50%)을 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C16H23FN4O3Si의 질량 계산치, 366.15, m/z 실측치 367.20 [M+H]+.
단계 5
EtOH(3 mL) 중 3-플루오로-5-니트로-N-[(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}이미다졸-4-일)메틸]아닐린(350 mg, 0.95 mmol)의 교반된 용액에 HCl(3 mL)(1 M)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NaOH(1M)로 pH 7로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3 x 20mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켜 3-플루오로-N-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5-니트로아닐린(190 mg, 84.22%)을 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C10H9FN4O2의 질량 계산치, 236.07, m/z 실측치 236.95 [M+H]+.
단계 6
5 mL MeOH 중 3-플루오로-N-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5-니트로아닐린(160 mg, 0.68 mmol)의 용액에 Pd/C(107 mg, 67% w/w)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 수소화시켰다. 그리고 수소 벌룬을 사용하여, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(10:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-플루오로-N1-(1H-이미다졸-4-일메틸)벤젠-1,3-디아민(100 mg, 71.59%)을 연황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C10H11FN4의 질량 계산치, 206.10, m/z 실측치 207.10 [M+H]+.
단계 7
피리딘(2 mL) 중 5-플루오로-N1-(1H-이미다졸-4-일메틸)벤젠-1,3-디아민(52 mg, 0.25 mmol) 및 페닐 N-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(88 mg, 0.23 mmol)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(10 mmol/L NH4HCO3), 20분 내에 10% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm에 따라 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-{3-플루오로-5-[(1H-이미다졸-4-일메틸)아미노]페닐}우레아(73 mg, 64.26%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C22H17F6N5O2의 질량 계산치, 497.13, m/z 실측치 498.00 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.88 (brs, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 6.61 - 6.58 (m, 1H), 6.33 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.10 - 5.97 (m, 2H), 4.08 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H).
실시예 153: 화합물 229의 제조.
단계 1
톨루엔(10 mL) 중 1-브로모-3-플루오로-5-니트로벤젠(500 mg, 2.27 mmol), 3-아미노테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드 하이드로겐 클로라이드(388.6 mg, 2.27 mmol), BINAP(113.2 mg, 0.18 mmol), Cs2CO3(2.2 g, 6.82 mmol) 및 Pd(OAc)2(25.5 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 첨가하고 질소 분위기 하의 120℃에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-((3-플루오로-5-니트로페닐)아미노)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드(30 mg, 4.81%)를 연황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C10H11FN2O4S의 질량 계산치, 274.04, m/z 실측치 275.00 [M+H]+.
단계 2
EtOH(2 mL)/포화 NH4Cl(1 mL) 중 3-((3-플루오로-5-니트로페닐)아미노)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드(30 mg, 0.11 mmol) 및 Fe(48.8 mg, 0.87 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 여과시키고 필터 케이크를 EtOH로 세척하였다. 여액을 물로 희석하고 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켜 3-((3-아미노-5-플루오로페닐)아미노)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드(33 mg)를 갈색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C10H13FN2O2S의 질량 계산치, 244.07, m/z 실측치 244.95 [M+H]+.
단계 3
피리딘(2 mL) 중 페닐 N-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(52 mg, 0.14 mmol) 및 3-((3-아미노-5-플루오로페닐)아미노)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드(33 mg)의 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 1-((R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(3-((1,1-디옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일)아미노)-5-플루오로페닐)우레아(18.9 mg, 26.13%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C22H19F6N3O4S의 질량 계산치, 535.10, m/z 실측치 536.20 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.05- 6.98 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.60 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.08 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.94 (m, 1H), 4.30 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.20 (dt, J = 14.2, 8.0 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 13.6, 7.1 Hz, 1H), 2.30 (s, 4H).
실시예 153에 기재된 것과 유사한 조건 하에서 하기 화합물을 합성하였다.
화합물 230
MS(ESI): C19H17F5N4O2의 질량 계산치, 428.13, m/z 실측치 429.05 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.47 - 7.31 (m, 3H), 7.04 - 6.90 (d, J = 28.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.77 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.66 - 6.56 (dd, J = 4.6, 7.2 Hz, 1H), 6.03 - 5.90 (m, 1H), 4.18 - 4.03 (m, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 1H), 2.90 - 2.67 (m, 2H), 2.36 - 2.20 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.07 - 1.78 (m, 2H).
화합물 231
MS(ESI): C19H17F5N4O2의 질량 계산치, 428.13, m/z 실측치 429.05 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 - 7.32 (m, 4H), 6.64 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.24 - 3.95 (m, 2H), 3.92 - 3.68 (m, 1H), 2.84 - 2.64 (m, 2H), 2.28 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.83 (m, 2H).
화합물 232
MS(ESI): C18H11F5N4O2의 질량 계산치, 410.3, m/z 실측치 411.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 6.12 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H).
실시예 154: 화합물 233의 제조.
단계 1
부탄-2-온(60 mL) 중 2-브로모-1-(3-니트로페닐)에탄-1-온(2 g, 8.23 mmol)의 교반된 용액에 NaOAc(1.02 g, 12.35 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 물 사이로 분할하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 다시 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 이에 따라 2-(3-니트로페닐)-2-옥소에틸 아세테이트(2.1 g, 미정제물)를 회백색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C10H9NO5의 질량 계산치, 223.05, m/z 실측치 222 [M-H]+.
단계 2
THF(25 mL) 중 2-(3-니트로페닐)-2-옥소에틸 아세테이트(300 mg, 1.35 mmol)의 교반된 용액에 DIBAL-H(DCM 중 1M, 4.5 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 10 mL의 물을 0℃에서 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 CH2Cl2 및 물 사이로 분할하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 다시 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 이에 따라 1-(3-니트로페닐)에탄-1,2-디올(250 mg, 미정제물)을 백색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C8H9NO4의 질량 계산치, 183.05, m/z 질량 실측치 [M+H]+ 미검출.
단계 3
MeOH(5 mL) 중 1-(3-니트로페닐)에탄-1,2-디올(250 mg, 2.67 mmol)의 용액에. 플라스크를 비우고 질소로 3회 플러싱하였다. 이어서, Pd/C(80 mg)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 비우고 질소로 3회 플러싱한 다음, 수소로 플러싱하였다. 혼합물을 수소(벌룬) 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 후, 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켜 1-(3-아미노페닐)에탄-1,2-디올(171 mg, 미정제물)을 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C8H11NO2의 질량 계산치, 153.08, m/z 실측치 154 [M+H]+.
단계 4
피리딘(3 mL) 중 페닐 N-[(1S)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(270 mg, 0.701 mmol)의 용액에 1-(3-아미노페닐)에탄-1,2-디올(107.34 mg, 0.701 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 ACN에 용해시키고 분취용-HPLC를 사용하여 정제하였다. 이에 따라 3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-[3-(1,2-디하이드록시에틸)페닐]우레아(38.5 mg, 12.4%)를 백색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C20H17F5N2O4의 질량 계산치, 444.11, m/z 실측치 445 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 7.34-7.21 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.07 (p, J = 8.3, 8.3, 8.4, 8.4 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 5.8, 5.8 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 5.7, 5.7, 5.9 Hz, 1H), 3.47-3.33 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
실시예 155: 화합물 234의 제조.
단계 1
톨루엔(10 mL) 중 3-아미노테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드(1.0 g, 5.8 mmol) 및 1-브로모-3-메톡시-5-니트로벤젠(1.4 g, 5.8 mmol)의 용액에 BINAP(0.29 g, 0.5 mmol), Pd(OAc)2(0.13 g, 0.6 mmol), 및 Cs2CO3(5.7 g, 17.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물(3x50 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(20:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-((3-메톡시-5-니트로페닐)아미노)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드(760 mg, 45.6%)를 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C11H14N2O5S의 질량 계산치, 286.10, m/z 실측치 287.00 [M+H]+.
단계 2
EtOAc(2 mL) 중 3-((3-메톡시-5-니트로페닐)아미노)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드(100 mg, 0.3 mmol) 및 Pd/C(50 mg, 50% w/w)의 용액을 수소 분위기 하의 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 EtOAc(3x30 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 3-((3-아미노-5-메톡시페닐)아미노)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드(70 mg, 41.44%)를 갈색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C11H16N2O3S의 질량 계산치, 256.10, m/z 실측치 256.95 [M+H]+.
단계 3
피리딘(1 mL) 중 페닐 N-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(105 mg, 0.3 mmol) 및 3-((3-아미노-5-메톡시페닐)아미노)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드(70 mg, 0.3 mmol)의 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 잔류 생성물을 하기 조건(컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(0.1% FA), 30분 내에 10% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm)에 따라 역상 플래시에 의해 정제하여 1-((R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(3-((1,1-디옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일)아미노)-5-메톡시페닐)우레아를 황색 고체로 제공하였다. 미정제 생성물(120 mg)을 하기 조건(컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 45% B 내지 65% B, 65% B; 파장: 220 nm, RT1(분): 8; 실행 횟수: 0)에 따라 분취용-HPLC에 의해 정제하여 1-((R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(3-((1,1-디옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일)아미노)-5-메톡시페닐)우레아(76.3 mg, 50.93%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C23H22F5N3O5S의 질량 계산치, 547.10, m/z 실측치 548.05 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 6.34 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.05 - 6.02 (m, 2H), 5.83 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.31 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.50 - 2.45 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 1H).
실시예 156: 화합물 235의 제조.
단계 1
DMSO 중 2-클로로피리미딘-5-아민(1 g, 7.719 mmol, 1 당량)의 용액을 3-아미노테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드(1.59 g, 9.263 mmol, 1.2 당량)로 질소 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 처리한 다음 TEA(3.22 mL, 23.157 mmol, 3 당량)를 실온에서 적가하였다. 반응이 완료된 후 혼합물을 물로 희석하고, EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(0.1% FA), 10분 내에 0% 내지 100% 구배; 검출기, UV 254 nm에 따라 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다. 이에 따라 3-((5-니트로피리미딘-2-일)아미노)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드(900 mg, 51.08%)를 황색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C8H12N4O2S의 질량 계산치, 258.25, m/z 실측치 259.05 [M+H]+
단계 2
10mL MeOH 중 3-((5-니트로피리미딘-2-일)아미노)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드(400 mg, 1.549 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(10%, 1 g)를 압력 탱크에서 첨가하였다. 혼합물을 30 psi의 수소 압력 하의 실온에서 2시간 동안 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 DCM으로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 이에 따라 3-((5-아미노피리미딘-2-일)아미노)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드(240 mg, 67.88%)를 백색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C8H12N4O2S의 질량 계산치, 228.27, m/z 실측치 229.05 [M+H]+
단계 3
DMSO 중 페닐 N-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(150 mg, 0.389 mmol, 1 당량)의 용액을 3-((5-아미노피리미딘-2-일)아미노)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드(106.64 mg, 0.467 mmol, 1.2 당량)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(0.1% FA), 30분 내에 0% 내지 100% 구배; 검출기, UV 254 nm에 따라 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 (R)-1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)우레아(73 mg, 36.10%)를 백색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C20H18F5N5O4S의 질량 계산치, 519.45, m/z 실측치 520.15 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 7.59 - 7.27 (m, 3H), 6.05 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 4.55 (h, J = 7.4 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.17 (dt, J = 13.3, 8.4 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 13.3, 7.6 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 12.9, 6.9 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H).
실시예 157: 화합물 236의 제조.
단계 1
피리딘(2 mL) 중 페닐 N-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(283.47 mg, 0.736 mmol, 1.1 당량)의 교반된 용액에 tert-부틸 N-[(5-아미노피리미딘-2-일)메틸]카르바메이트(150 mg, 0.669 mmol, 1.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 대기 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(0.1% NH3 .H2O), 30분 내에 0% 내지 100% 구배; 검출기, UV 254 nm에 따라 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 tert-부틸 N-{[5-({[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바모일}아미노)피리미딘-2-일]메틸}카르바메이트(100 mg, 27.56%)를 회백색 고체로 생성하였다.
단계 2
DCM(2 mL) 중 tert-부틸 N-{[5-({[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바모일}아미노)피리미딘-2-일]메틸}카르바메이트(100 mg, 0.194 mmol, 1 당량)의 교뱐된 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 대기 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 미정제 생성물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(0.1% NH3 .H2O), 30분 내에 0% 내지 100% 구배; 검출기, UV 254 nm에 따라 역상 플래시에 의해 정제하여 화합물 236(74.5 mg, 92.09%)을 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C17H14F5N5O2의 질량 계산치, 415.1, m/z 실측치 416.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 6.10 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
실시예 158: 화합물 237의 제조.
단계 1
디옥산(6 mL) 중 tert-부틸 피페리딘-3-일카르바메이트(200 mg, 0.999 mmol, 1 당량), 설파미드(200 mg, 2.081 mmol, 2.08 당량)의 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EA로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 (1-설파모일피페리딘-3-일)카르바메이트(170 mg, 60.94%)를 제공하고 무색 오일로 수득하였다. MS(ESI): C10H21N3O4S의 질량 계산치, 279.1, m/z 실측치 280.0 [M+H]+.
단계 2
1,4-디옥산(6 mL) 중 tert-부틸 (1-설파모일피페리딘-3-일)카르바메이트(150 mg, 0.537 mmol, 1 당량) 및 HCl(기체)의 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 3-아미노피페리딘-1-설폰아미드(100 mg, 미정제물)를 황색 고체로 얻었다. MS(ESI): C5H13N3O2S의 질량 계산치, 179.1
단계 3
EtOH(5 mL) 중 페닐 (R)-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트(100 mg, 0.260 mmol, 1 당량), 3-아미노피페리딘-1-설폰아미드(100 mg, 0.558 mmol, 2.15 당량), TEA(100 mg, 0.988 mmol, 3.81 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 3-(3-((R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)우레이도)피페리딘-1-설폰아미드(26.9 mg, 22.03%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C17H19F5N4O4S의 질량 계산치, 470.1, m/z 실측치 471.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.60-7.35 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.08-5.87 (m, 1H), 3.88-3.59 (m, 1H), 3.25-3.14 (m, 1H), 3.08-2.93 (m, 3H), 2.85-2.71 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.79-1.41 (m, 3H), 1.40-1.18 (s, 2H).
실시예 159: 화합물 238의 제조.
단계 1
DMF(5 mL) 중 1-(브로모메틸)-2-메틸-4-니트로벤젠(300 mg, 1.304 mmol, 1 당량) 및 2-포타시오이소인돌-1,3-디온(362.30 mg, 1.956 mmol, 1.5 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 10mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(4x120 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켜 2-[(2-메틸-4-니트로페닐)메틸]이소인돌-1,3-디온(350 mg, 90.59%)을 황색 고체로 제공하였다.
MS(ESI): C16H12N2O4의 질량 계산치, 296.1, m/z 실측치 296.9 [M+H]+.
단계 2
EtOH(5 mL) 중 2-[(2-메틸-4-니트로페닐)메틸]이소인돌-1,3-디온(300 mg, 1.013 mmol, 1 당량) 및 Fe(282.73 mg, 5.065 mmol, 5 당량)의 교반된 용액에 NH4Cl(270.81 mg, 5.065 mmol, 5 당량) 및 AcOH(1 mL, 17.452 mmol)를 대기 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 대기 분위기 하의 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 5 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(4x110 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켜 2-[(4-아미노-2-메틸페닐)메틸]이소인돌-1,3-디온(200 mg, 74.17%)을 갈색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C16H14N2O2의 질량 계산치, 266.1, m/z 실측치 267.0 [M+H]+.
단계 3
피리딘(5 mL, 0.063 mmol) 중 2-[(4-아미노-2-메틸페닐)메틸]이소인돌-1,3-디온(170 mg, 0.638 mmol, 1 당량) 및 페닐 N-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(245.96 mg, 0.638 mmol, 1 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 10mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(4x110 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(0.1% FA), 10분 내에 10% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm에 따라 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-{4-[(1,3-디옥소이소인돌-2-일)메틸]-3-메틸페닐}우레아(250 mg, 70.25%)를 연갈색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C28H20F5N3O4의 질량 계산치, 227.1, m/z 실측치 580.2 [M+Na]+.
단계 4
EtOH(5 mL) 중 3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-{4-[(1,3-디옥소이소인돌-2-일)메틸]-3-메틸페닐}우레아(160 mg, 0.287 mmol, 1 당량) 및 하이드라진(45.99 mg, 1.435 mmol, 5 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(100 mg)을 하기 조건(컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(50 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7.5분 내에 35% B 내지 62% B, 62% B; 파장: 220 nm, RT1(분): 6.25; 실행 횟수: 0)에 따라 분취용-HPLC에 의해 정제하여 1-[4-(아미노메틸)-3-메틸페닐]-3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]우레아(34.5 mg, 28.13%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C20H18F5N3O2의 질량 계산치, 427.1, m/z 실측치 855.2 [2M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 2H), 7.27 - 6.94 (m, 3H), 6.05 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
실시예 160: 화합물 239의 제조.
단계 1
DMSO(6 mL) 중 2-플루오로-5-니트로피리딘(500 mg, 3.52 mmol), 3-아미노테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드(1.2 g, 7.04 mmol) 및 TEA(2 mL)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-((5-니트로피리딘-2-일)아미노) 테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드(900 mg, 99.42%)를 적색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C9H11N3O4S의 질량 계산치, 257.05, m/z 실측치 258.20 [M+H]+.
단계 2
EtOH(4 mL) 및 포화 NH4Cl(4 mL) 중 3-((5-니트로피리딘-2-일)아미노)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드(500 mg, 1.94 mmol) 및 Fe(1.08 g, 19.44 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 EtOH로 세척하였다. 여액을 물로 희석하고 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켜 3-((5-아미노피리딘-2-일)아미노)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드(371 mg, 84.13%)를 황색 오일로 제공하였다.
MS(ESI): C9H13N3O2S의 질량 계산치, 227.07, m/z 실측치 228.00 [M+H]+.
단계 3
피리딘(2 mL) 중 3-((5-아미노피리딘-2-일)아미노)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드(141.5 mg, 0.62 mmol) 및 페닐 N-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(80 mg, 0.21 mmol)의 용액을 밤새 80℃에서 교반한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 1-((R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(6-((1,1-디옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일)아미노)피리딘-3-일)우레아(46 mg, 42.99%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C21H19F5N4O4S의 질량 계산치, 518.10, m/z 실측치 519.20 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 6.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.03 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 3.16 (dt, J = 13.3, 8.0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 13.3, 7.1 Hz, 1H), 2.44 (dt, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 1H).
실시예 161: 화합물 240의 제조.
단계 1
DCM(10 mL) 중 1-(3-니트로페닐) 메탄아민(1 g, 6.57 mmol) 및 TEA(1.99 g, 19.74 mmol)의 교반된 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.90 g, 7.89 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3로 희석하였다. 생성된 혼합물을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켜 N-[(3-니트로페닐) 메틸] 메탄설폰아미드(1.5 g, 99.13%)를 연황색 고체로 제공하였다.
MS(ESI): C8H10N2O4S의 질량 계산치, 230.04, m/z 실측치 248.25 [M+18]+.
단계 2
EtOH(4 mL) 및 포화 NH4Cl(4 mL) 중 N-[(3-니트로페닐) 메틸] 메탄설폰아미드(500 mg, 2.17 mmol) 및 Fe(1.21 g, 21.72 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 EtOH로 세척하였다. 여액을 물로 희석한 후, DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켜 N-(3-아미노벤질)메탄설폰아미드(400 mg, 92.17%)를 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C8H12N2O2S의 질량 계산치, 200.06. m/z 실측치 200.95 [M+1]+.
단계 3
피리딘(3 mL) 중 N-[(3-아미노페닐) 메틸] 메탄설폰아미드(124.7 mg, 0.62 mmol) 및 페닐 N-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(80 mg, 0.21 mmol)의 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-[3-(메탄설폰아미도메틸)페닐]우레아(41.4 mg, 40.57%)를 백색 분말로 제공하였다. MS(ESI): C20H18F5N3O4S의 질량 계산치, 491.09, m/z 실측치 492.15 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.09 (m, 1H), 4.11 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
실시예 162: 화합물 241의 제조.
단계 1
250 mL 3구 플라스크에 오버헤드 교반기, 첨가 깔때기, 및 온도계를 장착하였다. THF(50 mL)를 플라스크에 첨가하였다. O-아세틸페놀(5 g, 36.72 mmol)을 플라스크에 25℃에서 한꺼번에 첨가하였다. 비닐리덴 클로라이드(4.11 mL, 51.42 mmol)를 질소 분위기 하에서 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물이 연황색으로 변한 후, 0℃에서 20분 동안 교반하고 t-BuOK(15.66 g, 139.55 mmol)를 반응 혼합물에 N2 하에서 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물은 백색으로 변하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 물을 첨가한 후, MTBE(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2x50 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 (2Z)-2-(클로로메틸리덴)-3-메틸-1-벤조푸란-3-올(8 g)을 연황색 오일로 생성하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
MTBE(20 mL) 중 (2Z)-2-(클로로메틸리덴)-3-메틸-1-벤조푸란-3-올(8 g, 40.69 mmol)의 용액에 H2SO4(20.00 mL, 80.15 mmol, 4M)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. H2O(50 mL)를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고 EA(100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 및 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 PE / EA(5:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-메틸-1-벤조푸란-2-카르브알데히드(5.63 g, 86.39%)를 황색 고체로 제공하였다.
단계 3
DCM(50 mL) 중 3-메틸-1-벤조푸란-2-카르브알데히드(5 g, 31.22 mmol)의 용액에 Cs2CO3(10.37 g, 31.83 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반한 후, (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(4.28 g, 35.27 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 DCM(3x10 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-2-메틸-N-[(1Z)-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸리덴]프로판-2-설핀아미드(8.6 g, 93.40%)를 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C14H17NO2S의 질량 계산치, 263.10, m/z 실측치 264.00 [M+H]+.
단계 4
THF(10 mL) 중 (S)-2-메틸-N-[(1Z)-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸리덴]프로판-2-설핀아미드(1 g, 3.79 mmol)의 용액에 -60℃에서 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트 디플루오로트리페닐-1^[5]-실란(2.05 g, 3.79 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(2 mL) 중 TMSCF3(2.16 g, 15.19 mmol)를 -60℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -30℃에서 30분 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl(수성)(20 mL)을 -30℃에서 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(1x20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이동상, PE 중 EA, 25분 내에 0% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm를 이용하는 역 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 이에 따라 (S)-2-메틸-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에틸]프로판-2-설핀아미드(1.15 g, 90.85%)를 황색 오일로 생성하였다. MS(ESI): C15H18F3NO2S의 질량 계산치, 333.10, m/z 실측치 334.10 [M+H]+.
단계 5
EA(10 mL) 중 (S)-2-메틸-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에틸]프로판-2-설핀아미드(1 g, 3.00 mmol)의 용액에 EA(10 mL, 4M) 중 HCl(g)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)로 pH 7로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2x20 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켜 (1R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에탄아민(500 mg, 72.72%)을 연황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C11H10F3NO의 질량 계산치, 229.07, m/z 실측치 230.00 [M+H]+.
단계 6
피리딘(1 mL) 중 (1R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에탄아민(100 mg, 0.44 mmol) 및 페닐 N-(2-아미노피리미딘-5-일)카르바메이트(90.40 mg, 0.39 mmol)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(0.1% FA), 30분 내에 10% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm에 따라 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에틸]우레아(36 mg, 22.6%)를 황색 고체로 제공하였다. 생성물을 카이랄_HPLC: 컬럼: (R, R)-WHELK-O1-Kromasi, 5*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 20분 내에 20% B 내지 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.65; RT2(분): 15.82; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 부피: 2.3 mL; 실행 횟수: 1에 의해 분리하여 1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에틸]우레아(24.3 mg, 67.16%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C16H14F3N5O2의 질량 계산치, 365.11, m/z 실측치 366.00 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 3H), 7.72 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 6.40 (s, 2H), 5.96 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H).
실시예 163: 화합물 242 및 243의 제조.
단계 1
DMF(10 mL) 중 1-(3-플루오로-2-하이드록시페닐)에타논(1 g, 6.49 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)옥시란(1.09 g, 9.73 mmol)의 교반된 혼합물에 K2CO3(1.34 g, 9.73 mmol)를 질소 분위기 하의 실온에서 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(3x50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(8:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[3-플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로폭시)페닐]에타논(1.5 g, 86.86%)을 황색 오일로 제공하였다.
MS(ESI): C11H10F4O3의 질량 계산치, 266.06, m/z 실측치 266.95 [M+H]+.
단계 2
DCM(10 mL) 중 1-[3-플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로폭시)페닐]에타논(1 g, 3.78 mmol)의 교반된 용액에 DMP(1.91 g, 4.51 mmol)를 실온에서 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 소듐 하이포설파이트(수성)(20 mL)를 0℃에서 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 포화 NaHCO3(수성)(3x50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(3:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(2-아세틸-6-플루오로페녹시)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온(950 mg, 95.72%)을 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C11H8F4O3의 질량 계산치, 264.04, m/z 실측치 264.95 [M+H]+.
단계 3
Ac2O(10 mL) 중 3-(2-아세틸-6-플루오로페녹시)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온(1 g, 3.79 mmol) 및 NaOAc(0.47 g, 5.68 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaOH(수성)로 pH 7로 염기화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켜 2,2,2-트리플루오로-1-(7-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에타논(930 mg, 99.81%)을 백색 고체로 제공하였다.
MS(ESI): C11H6F4O2의 질량 계산치, 246.03, m/z 실측치 244.90 [M-H]+.
단계 4
EtOH(10 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(7-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에타논(900 mg, 3.66 mmol) 및 NH2OH.HCl(636 mg, 9.14 mmol)의 교반된 용액에 AcONa(600 mg, 7.31 mmol)를 질소 분위기 하의 실온에서 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 EtOH(3x20 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(5:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-N-[2,2,2-트리플루오로-1-(7-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에틸리덴]하이드록실아민(870 mg, 91.11%)을 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C11H7F4NO2의 질량 계산치, 261.04, m/z 실측치 261.95 [M+H]+.
단계 5
EtOH(4 mL) 및 H2O(0.8 mL) 중 (E)-N-[2,2,2-트리플루오로-1-(7-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에틸리덴]하이드록실아민(200 mg, 0.77 mmol)의 교반된 혼합물에 Zn(501 mg, 7.66 mmol) 및 NH4Cl(410 mg, 7.66 mmol)을 질소 분위기 하의 실온에서 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 EtOH(3x20 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(5:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-(7-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에탄아민(100 mg, 52.83%)을 무색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C11H9F4NO의 질량 계산치, 247.06, m/z 실측치 248.00 [M+H]+.
단계 6
피리딘(2 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(7-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에탄아민(90 mg, 0.36 mmol) 및 페닐 N-(2-아미노피리미딘-5-일)카르바메이트(84 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(0.1% FA), 30분 내에 10% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm에 따라 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-[2,2,2-트리플루오로-1-(7-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에틸]우레아(70 mg, 50.16%)를 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C16H13F4N5O2의 질량 계산치, 383.10, m/z 실측치 384.10 [M+H]+.
단계 7
190 mg의 라세미체를 카이랄-HPLC에 의해 분리하여 (화합물 242, 34.6 mg)를 백색 고체로 및 (화합물 243, 31.8 mg)을 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
장치: 분취용-HPLC-072
컬럼: (R, R)-WHELK-O1-Kromasi, 5*25 cm, 5 μm
이동상: 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC
유속: 20 mL/분
파장: UV 220/254 nm
온도: 25℃
화합물 242:
MS(ESI): C16H13F4N5O2의 질량 계산치, 383.10, m/z 실측치 384.10 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (s, 3H), 7.81 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 6.40 (s, 2H), 6.03 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H).
실시예 164: 화합물 244의 제조.
단계 1
DMF(10 mL) 중 1-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)에타논(1.2 g, 7.79 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)옥시란(0.87 g, 7.77 mmol) 및 K2CO3(1.61 g, 11.69 mmol)의 용액을 질소 분위기 하의 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 물(60 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물(3x50 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[2-플루오로-6-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로폭시)페닐]에타논(1.4 g, 67.56%)을 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C11H10F4O3의 질량 계산치, 266.06, m/z 실측치 266.90 [M+H]+.
단계 2
DCM(10 mL) 중 1-[2-플루오로-6-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로폭시)페닐]에타논(1.3 g, 4.89 mmol)의 교반된 용액에 DMP(2.49 g, 5.86 mmol)를 질소 분위기 하의 0℃에서 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 포화 소듐 하이포설파이트(수성)(20 mL)를 0℃에서 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 포화 NaHCO3(수성)(1x50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(5:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(2-아세틸-3-플루오로페녹시)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온(1.1 g, 63.09%)을 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C11H8F4O3의 질량 계산치, 264.04, m/z 실측치 262.90 [M-H]-.
단계 3
Ac2O(10 mL) 중 3-(2-아세틸-3-플루오로페녹시)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온(1.14 g, 4.32 mmol) 및 NaOAc(530 mg, 6.47 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하의 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Na2CO3(수성)로 pH 7로 염기화하였다. 반응물에 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에타논(590 mg, 55.54%)을 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C11H6F4O2의 질량 계산치, 246.03, m/z 실측치 244.90 [M-H]-.
단계 4
EtOH(2 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에타논(590 mg, 2.40 mmol) 및 NH2OH·HCl(333 mg, 4.79 mmol)의 교반된 용액에 AcONa(393 mg, 4.79 mmol)를 질소 분위기 하의 실온에서 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 EtOH(3x50 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(5:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-N-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에틸리덴]하이드록실아민(611 mg, 97.62%)을 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C11H7F4NO2의 질량 계산치, 261.04, m/z 실측치 259.95 [M-H]+.
단계 5
EtOH(5 mL) 및 H2O(1 mL) 중 (E)-N-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에틸리덴]하이드록실아민(630 mg, 2.41 mmol)의 교반된 혼합물에 Zn(1.58 g, 24.12 mmol) 및 NH4Cl(1.29 g, 24.12 mmol)을 질소 분위기 하의 실온에서 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 EtOH(3x50 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에탄아민(420 mg, 70.44%)을 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C11H9F4NO의 질량 계산치, 247.06, m/z 실측치 230.95 [M-NH3+H]+.
단계 6
피리딘(1 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에탄아민(100 mg, 0.41 mmol) 및 페닐 N-(2-아미노피리미딘-5-일)카르바메이트(112 mg, 0.49 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에틸]우레아(50 mg, 32.24%)를 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C16H13F4N5O2의 질량 계산치, 383.10, m/z 실측치 384.05 [M+H]+.
단계 7
50 mg의 라세미체를 카이랄-HPLC에 의해 분리하여 (화합물 244, 19.6 mg)를 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
장치: 분취용-HPLC-072
컬럼: (R, R)-WHELK-O1-Kromasi, 5*25 cm, 5 μm
이동상: 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC
유속: 20 mL/분
파장: UV 220/254 nm
온도: 25℃
MS(ESI): C16H13F4N5O2의 질량 계산치, 383.10, m/z 실측치 384.10 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 - 8.21 (m, 3H), 7.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.99 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H).
실시예 165: 화합물 245의 제조.
단계 1
DME(24 mL) 중 메틸 3,3-디메톡시프로파노에이트(5.00 g, 33.75 mmol)의 교반된 용액에 에틸 포르메이트(6.25 g, 84.37 mmol) 및 NaH(1.75 g, 43.87 mmol, 오일 중 60%)를 질소 분위기 하의 실온에서 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 45℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O(20 mL)에 용해시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 Et2O(3x10 mL)로 세척하여 메틸 (2E)-2-(디메톡시메틸)-3-(소디오옥시)프로프-2-에노에이트(3.8 g, 56.83%)를 황색 고체로 제공하였다.
단계 2
DMF(20 mL) 중 메틸 (2E)-2-(디메톡시메틸)-3-(소디오옥시)프로프-2-에노에이트(2.00 g, 10.09 mmol) 및 3-(벤질옥시)사이클로부탄-1-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드(2.19 g, 9.08 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하의 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(3x100 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(85:15)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-[3-(벤질옥시)사이클로부틸]피리미딘-5-카르복실레이트(1.6 g, 53.13%)를 무색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C17H18N2O3의 질량 계산치, 298.13, m/z 실측치 299.10 [M+H]+.
단계 3
THF(14 mL) 중 메틸 2-[3-(벤질옥시)사이클로부틸]피리미딘-5-카르복실레이트(1.40 g, 4.69 mmol)의 교반된 용액에 H2O(5 mL) 중 LiOH (562 mg, 23.46 mmol)를 질소 분위기 하의 실온에서 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 혼합물을 2 M HCl(수성)로 pH 1로 산성화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켜 2-[3-(벤질옥시)사이클로부틸]피리미딘-5-카르복실산(1.3 g, 97.44%)을 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C16H16N2O3의 질량 계산치, 284.12, m/z 실측치 285.00 [M+H]+.
단계 4
t-BuOH(13 mL) 중 2-[3-(벤질옥시)사이클로부틸]피리미딘-5-카르복실산(1.30 g, 4.57 mmol)의 교반된 용액에 DPPA(1.26 g, 4.57 mmol) 및 TEA(463 mg, 4.57 mmol)를 질소 분위기 하의 실온에서 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(2:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-{2-[3-(벤질옥시)사이클로부틸]피리미딘-5-일}카르바메이트(1.3 g, 79.99%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C20H25N3O3의 질량 계산치, 355.19, m/z 실측치 356.50 [M+H]+.
단계 5
tert-부틸 (2-(3-(벤질옥시)사이클로부틸)피리미딘-5-일)카르바메이트(1.3 g)를 DMSO에 용해시키고 하기 조건(컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 50*250mm 10μm, n; 이동상 A: 물(0.1% NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 10분 내에 30% B 내지 60% B, 60% B; 파장: 254; 220 nm; RT1(분): 6.42; 실행 횟수: 0)에 따라 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (tert-부틸 (2-((1s,3s)-3-(벤질옥시)사이클로부틸)피리미딘-5-일)카르바메이트, 760 mg)를 백색 고체로 및 (tert-부틸 (2-((1R,3R)-3-(벤질옥시)사이클로부틸)피리미딘-5-일)카바르메이트, 200 mg)를 백색 고체로 얻었다.
단계 6
DMF(30 mL) 중 3-(벤질옥시)사이클로부탄-1-카르복실산(3.00 g, 14.55 mmol) 및 NH4Cl(1.17 g, 21.82 mmol)의 교반된 용액에 DIEA(5.64 g, 43.64 mmol) 및 HATU(6.64 g, 17.46 mmol)를 질소 분위기 하의 실온에서 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 추가로 교반하였다. 미정제 생성물을 하기 조건(물 중 MeCN, 30분 내에 10% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm)에 따라 역상 플래시에 의해 정제하여 3-(벤질옥시)사이클로부탄-1-카르복스아미드(2.88 g, 96.4%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C12H15NO2의 질량 계산치, 205.11, m/z 실측치 206.10 [M+H]+.
단계 7
THF(32 mL) 중 3-(벤질옥시)사이클로부탄-1-카르복스아미드(1.60 g, 7.80 mmol) 및 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(1.27 g, 8.58 mmol)의 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 메탄올(35 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 냉수 배스에서 냉각시키면서 암모니아(메탄올 중 7M)(55 mL)를 첨가하였다. 첨가가 완료되면 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 15분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 걸쭉한 혼합물로 농축시키고, EA로 희석하고 및 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 ~10℃로 냉각시키고 HCl(디옥산 중 4M)(35 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 3x100 mL의 DCM:MeOH=10:1로 세척하였다. 수성 층을 감압 하에서 농축시켜 3-(벤질옥시)사이클로부탄-1-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드(2.2 g)를 백색 미정제 오일로 제공하였다.
단계 8
DCM(3 mL) 중 tert-부틸 N-{2-[(1S,3S)-3-(벤질옥시)사이클로부틸]피리미딘-5-일}카르바메이트(200 mg, 0.56 mmol)의 교반된 용액에 TFA(1 mL)를 질소 분위기 하의 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)로 pH 7로 염기화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켜 2-[(1s,3s)-3-(벤질옥시)사이클로부틸]피리미딘-5-아민(150 mg, 99.19%)을 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C15H17N3O의 질량 계산치, 255.14, m/z 실측치 256.20 [M+H]+.
단계 9
테트라하이드로푸란(3 mL) 중 2-[(1S,3S)-3-(벤질옥시)사이클로부틸]피리미딘-5-아민(130 mg, 0.51 mmol)의 교반된 용액에 페닐 클로로포르메이트(80 mg, 0.51 mmol)를 질소 분위기 하의 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 페닐 N-{2-[3-(벤질옥시)사이클로부틸]피리미딘-5-일}카르바메이트(210 mg, 미정제)를 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C22H21N3O3의 질량 계산치, 375.16, m/z 실측치 376.15 [M+H]+.
단계 10
피리딘(2 mL) 중 페닐 N-{2-[3-(벤질옥시)사이클로부틸]피리미딘-5-일}카르바메이트(78 mg, 0.21 mmol) 및 (1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(50 mg, 0.19 mmol)의 교반된 용액에. 반응물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(2:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-{2-[(1s,3s)-3-(벤질옥시)사이클로부틸]피리미딘-5-일}우레아(90 mg, 87.34%)를 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C27H23F5N4O3의 질량 계산치, 546.17, m/z 실측치 547.40 [M+H]+.
단계 11
DCM(2 mL) 중 3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-{2-[(1s,3s)-3-(벤질옥시)사이클로부틸]피리미딘-5-일}우레아(55 mg, 0.10 mmol)의 용액에 보론 트리클로라이드(0.30 mL, 0.30 mmol)를 질소 분위기 하의 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 0℃에서 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(15:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-{2-[(1S,3S)-3-하이드록시사이클로부틸]피리미딘-5-일}우레아(30.5 mg, 66.41%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C20H17F5N4O3의 질량 계산치, 456.12, m/z 실측치 457.05 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.91 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 6.85 - 3.83 (m, 1H), 6.82 - 6.70 (m, 1H), 5.96 - 5.88 (m, 1H), 4.44 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.40 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.39 - 2.36 (m, 2H), 2.29 (s, 3H).
실시예 166: 화합물 246의 제조.
단계 12
DCM(1.5 mL) 중 tert-부틸 N-{2-[(1R,3R)-3-(벤질옥시)사이클로부틸]피리미딘-5-일}카르바메이트(100 mg, 0.3 mmol)의 용액에 TFA(0.5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3(수성)로 pH = 8로 염기화하였다. 생성된 혼합물을 EA(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켜 2-[(1R,3R)-3-(벤질옥시)사이클로부틸]피리미딘-5-아민(62 mg, 86.3%)을 연황색 고체로 얻었다. MS(ESI): C15H17N3O의 질량 계산치, 255.14, m/z 실측치 256.20 [M+H]+.
단계 13
THF(1 mL) 중 2-[(1R,3R)-3-(벤질옥시)사이클로부틸]피리미딘-5-아민(65 mg, 0.3 mmol)의 교반된 용액에 페닐 클로로포르메이트(40 mg, 0.3 mmol)를 질소 분위기 하의 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 용액을 진공에서 농축시켜 페닐 N-{2-[3-(벤질옥시)사이클로부틸]피리미딘-5-일}카르바메이트(107 mg, 미정제물)를 회백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C22H21N3O3의 질량 계산치, 375.16, m/z 실측치 376.15 [M+H]+.
단계 14
피리딘(1 mL) 중 페닐 N-{2-[3-(벤질옥시)사이클로부틸]피리미딘-5-일}카르바메이트(117 mg, 0.3 mmol)의 교반된 용액에 (1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(75 mg, 0.3 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA(2:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-{2-[(1R,3R)-3-(벤질옥시)사이클로부틸]피리미딘-5-일}우레아(100 mg, 64.7%)를 갈색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C27H23F5N4O3의 질량 계산치, 546.17, m/z 실측치 547.40 [M+H]+.
단계 15
DCM(1 mL) 중 3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-{2-[(1R,3R)-3-(벤질옥시)사이클로부틸]피리미딘-5-일}우레아(80 mg, 0.15 mmol)의 용액에 보론 트리클로라이드(51 mg, 0.4 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 물(10 mL)을 0℃에서 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2: MeOH(10:1)(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 구형 컬럼; 이동상, 물 중 MeCN(10mmol/L NH4HCO3), 20분 내에 0% 내지 55% 구배; 검출기, UV 254 nm에 따라 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-{2-[(1R,3R)-3-하이드록시사이클로부틸]피리미딘-5-일}우레아(24.0 mg, 35.6%)를 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C20H17F5N4O3의 질량 계산치, 456.12, m/z 실측치 457.05 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 6.14 - 6.06 (m, 1H), 5.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.38 (m, 1H), 3.53 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 2.51 - 2.50 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 - 2.23 (m, 2H).
실시예 167: 화합물 247의 제조.
단계 1
디옥산(100.00 mL) 중 2-브로모-3,6-디플루오로페놀(7.0 g, 0.033 mol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난(14.6 g, 0.041 mol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(2.3 g, 0.003 mol)의 혼합물을 질소 분위기 하의 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 실온에서 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(3x30 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 1-(3,6-디플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(5.4 g, 미정제물)을 흑색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C8H6F2O2의 질량 계산치, 172.03, m/z 실측치 173 [M+H]+.
단계 2
ACN(60 mL) 중 1-(3,6-디플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(5.4 g, 0.031 mol) 및 에틸 2-브로모아세테이트(5.8 g, 0.034 mol)의 용액에 K2CO3(6.5 g, 0047 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 실온에서 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(3x30 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 혼합물을 하기 조건(이동상 A: 물, 이동상 B: ACN; 유속: 65 mL/분; 구배: 40분 내에 0% B 내지 100% B; 254; 220 nm)에 따라 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이에 따라 에틸 2-(2-아세틸-3,6-디플루오로페녹시)아세테이트(1.8 g)를 회백색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C12H12F2O4의 질량 계산치, 258.07, m/z 실측치 259 [M+H]+.
단계 3
디옥산(12 mL) 중 에틸 2-(2-아세틸-3,6-디플루오로페녹시)아세테이트(1.8 g, 0.007 mol)의 용액에 DBU(1.1 g, 0.007 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 실온에서 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(3x30 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 하기 조건(이동상 A: 물, 이동상 B: ACN; 유속: 55 mL/분; 구배: 40분 내에 0% B 내지 100% B; 254; 220 nm)에 따라 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이에 따라 에틸 4,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-카르복실레이트(800 mg)를 회백색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C12H10F2O3의 질량 계산치, 240.06, m/z 실측치 241 [M+H]+.
단계 4
THF(8 mL) 중 에틸 4,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-카르복실레이트(800 mg, 3.33 mmol)의 교반된 용액에 LiBH4(THF 중 2M, 3.5 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 10 mL의 물을 0℃에서 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 및 물 사이로 분할하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 다시 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 이에 따라 (4,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)메탄올(520 mg, 미정제물)을 백색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C10H8F2O2의 질량 계산치, 198.05, m/z 질량 실측치 [M+H]+ 미검출.
단계 5
DCM(7 mL) 중 (4,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)메탄올(500 mg, 2.53 mmol)의 용액에 DMP(1.61 g, 3.79 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 후, 500 mL의 포화 소듐 바이카르보네이트를 첨가하여 혼합물을 켄칭하였다. 여액을 3×400 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 소듐 소듐 바이카르보네이트로 세척하고, 건조시키고 및 진공 하에서 농축시켜 4,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-카르브알데히드(480 mg, 미정제물)를 회백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C10H6F2O2의 질량 계산치, 196.03, m/z 실측치 197 [M+H]+.
단계 6
DCM(6 mL) 중 4,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-카르브알데히드(431 mg, 2.19 mmol)의 용액에 Cs2CO3(559 mg, 2.24 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 그리고 반응물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(301 mg, 2.48 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그리고 이어서 여과시켰다. 여액을 3x20 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 소듐 소듐 바이카르보네이트로 세척하고, 건조시키고, 및 진공 하에서 농축시켜 (S,Z)-N-((4,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(550 mg, 미정제물)를 황색 고체로 얻었다. MS(ESI): C14H15F2NO2S의 질량 계산치, 299.08, m/z 실측치 300 [M+H]+.
단계 7
THF(6 mL) 중 (S,Z)-N-((4,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(500 mg, 1.67 mmol)의 용액에 -60℃에서 TBAT(903 mg, 1.67 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(5 mL) 중 TMSCF3(969 mg, 6.82 mol, 500 mL)를 -60℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -30℃에서 30분 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl(5 mL)을 0℃에서 첨가한 후, EA(50 mL * 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 이에 따라 (S)-N-((R)-1-(4,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(200 mg, 미정제물)를 황색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C15H16F5NO2S의 질량 계산치, 369.08, m/z 실측치 370 [M+H]+.
단계 8
EA(6 mL) 중 (S)-N-((R)-1-(4,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(200 mg, 0.54 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(4 M, 3 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이에 따라 (R)-1-(4,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민(100 mg, 미정제물)을 황색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C11H8F5NO의 질량 계산치, 265.05, m/z 실측치 266 [M+H]+.
단계 9
피리딘(3 mL) 중 (R)-1-(4,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민(100 mg, 0.38 mmol)의 용액에 페닐 (2-아미노피리미딘-5-일)카르바메이트(86.8 mg, 0.38 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 ACN에 용해시키고 하기 조건(이동상 A: 물, 이동상 B: ACN; 유속: 55 mL/분; 구배: 30분 내에 0% B 내지 100% B; 254; 220 nm)에 따라 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이에 따라 1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(1-(4,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)우레아(35 mg)를 황색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C16H12F5N5O2의 질량 계산치, 401.09, m/z 실측치 402 [M+H]+.
단계 10
35 mg의 라세미체를 SFC에 의해 분리하여 (화합물 247, 10.5 mg)을 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
컬럼: CHIRALPAK IE, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 12분 내에 15% B 내지 15% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.67; RT2(분): 10.33; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 부피: 0.9 mL; 실행 횟수: 4. MS(ESI): C16H12F5N5O2의 질량 계산치, 401.09, m/z 실측치 402 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.24 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 7.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.43-7.26 (m, 1H), 7.14 (td, J = 2.9, 9.1, 9.2 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.06 (p, J = 8.5, 8.5, 8.6, 8.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H).
실시예 168: 화합물 248의 제조.
단계 1
EtOH(60 mL) 중 (2,4-디플루오로페닐)하이드라진(1.8 g, 12.49 mmol, 1 당량) 및 디메틸피루브산(1.89 g, 16.28 mmol, 1.30 당량)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 용매를 증발시켜 메틸 (2Z)-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)하이드라진-1-일리덴]부타노에이트(2.43 g, 80.33%) 황색 반-고체를 생성물로 얻었다.
MS(ESI): C11H12F2N2O2의 질량 계산치, 242.2, m/z 실측치 243.10 [M+H]+
단계 2
AcOH 중 메틸 (2Z)-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)하이드라진-1-일리덴]부타노에이트(2.43 g, 10.00 mmol, 1 당량) 및 ZnCl2(50.6 g, 371.6 mmol, 5 당량)의 용액을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 NaHCO3로 용액의 pH를 8로 조정하고, EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켜 메틸 5,7-디플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(5 g, 29.88%) 황색 고체를 생성물로 얻었다.
MS(ESI): C11H9F2NO2의 질량 계산치, 225.1, m/z 실측치 224.00 [M-H]-
단계 3
DMF(50 mL) 중 메틸 5,7-디플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(1.55 g, 6.88 mmol, 1 당량), CH3I(4.88 g, 34.38 mmol, 5.00 당량) 및 Cs2CO3(5.61 g, 17.21 mmol, 2.5 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후 혼합물을 물로 켄칭하고, EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 및 무수 Na2SO4 상에서 건조시켜 미정제 생성물을 산출하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 5,7-디플루오로-1,3-디메틸인돌-2-카르복실레이트(1.325 g, 80.47%) 황색 고체를 생성물로 제공하였다.
MS(ESI): C12H11F2NO2의 질량 계산치, 239.2. m/z 실측치 240.0 [M+H]+.
단계 4
THF(15 mL) 중 메틸 5,7-디플루오로-1,3-디메틸인돌-2-카르복실레이트(1.3 g, 5.43 mmol, 1 당량) 및 LiAlH4(412.46 mg, 10.87 mmol, 2 당량)의 용액을 0℃에서 실온으로 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 용액을 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 및 무수 Na2SO4 상에서 건조시켜 (5,7-디플루오로-1,3-디메틸인돌-2-일) 메탄올(1.1 g, 95.84%)을 황색 고체로 얻었다.
MS(ESI): C11H11F2NO의 질량 계산치, 211.2, m/z 실측치 212.10 [M+H]+
단계 5
DCM(50 mL) 중 (5,7-디플루오로-1,3-디메틸인돌-2-일) 메탄올(1.05 g, 4.97 mmol, 1 당량) 및 데스-마틴 페리오디난(3.16 g, 7.46mmol, 1.5 당량)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 용액을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 여과시켰다. 여액을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켜 미정제 생성물을 얻었다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 5,7-디플루오로-1,3-디메틸인돌-2-카르브알데히드(600 mg, 57.69%) 황색 고체를 생성물로 얻었다. MS(ESI): C11H9F2NO의 질량 계산치, 209.2, m/z 실측치 210.1 [M+H]+.
단계 6
DMF(10 mL) 중 5,7-디플루오로-1,3-디메틸인돌-2-카르브알데히드(607 mg, 2.90 mmol, 1 당량), K2CO3(802.03 mg, 5.80 mmol, 2 당량) 및 TMSCF3(825.19 mg, 5.80 mmol, 2 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후 혼합물을 물로 켄칭하고, 물로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 및 감압 하에서 농축시켜 1-(5,7-디플루오로-1,3-디메틸인돌-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄올(580 mg, 71.59%) 연황색 고체를 생성물로 얻었다. MS(ESI): C12H10F5NO의 질량 계산치, 279.2, m/z 실측치 280.00 [M+H]+
단계 7
DCM(70 mL) 중 1-(5,7-디플루오로-1,3-디메틸인돌-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄올(2.1 g, 7.52 mmol, 1 당량) 및 DMP(4.79 g, 11.28 mmol, 1.5 당량)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 용액을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 여과시켰다. 여액을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 및 무수 Na2SO4 상에서 건조시켜 미정제 생성물을 얻었다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(5,7-디플루오로-1,3-디메틸인돌-2-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(1.8 g, 86.34%) 황색 고체를 생성물로 얻었다. MS(ESI): C12H8F5NO의 질량 계산치, 277.2, m/z 실측치 278.10 [M+H]+
단계 8
EtOH(30 mL) 중 1-(5,7-디플루오로-1,3-디메틸인돌-2-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(831 mg, 3.00 mmol, 1 당량), NH2OH.HCl(1041.62 mg, 14.99 mmol, 5 당량) 및 NaOAc(1229.65 mg, 14.99 mmol, 5 당량)의 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응이 완료된 후 혼합물을 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (Z)-N-[1-(5,7-디플루오로-1,3-디메틸인돌-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴] 하이드록실아민(720 mg, 82.19%) 황색 고체를 생성물로 제공하였다. MS(ESI): C12H9F5N2O의 질량 계산치, 292.2, m/z 실측치 293.0 [M+H]+.
단계 9
EtOH(30 mL) 및 H2O(10 mL) 중 (Z)-N-[1-(5,7-디플루오로-1,3-디메틸인돌-2-일)-2,2,2트리플루오로에틸리덴] 하이드록실아민(643.3 mg, 2.20 mmol, 1 당량), Zn(1439.34 mg, 22.02 mmol, 10 당량) 및 NH4Cl(588.79 mg, 11.01 mmol, 5 당량)의 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응이 완료된 후 혼합물을 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(5,7-디플루오로-1,3-디메틸인돌-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(252 mg, 41.14%) 황색 고체를 얻었다. MS(ESI): C12H11F5N2의 질량 계산치, 278.2, m/z 실측치 262.20[M-NH2]+
단계 10
페닐 N-(2-아미노피리미딘-5-일) 카르바메이트(3 mL) 중 (1R)-1-(5,7-디플루오로-1,3-디메틸인돌-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(132 mg, 0.47 mmol, 1 당량)의 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응이 완료된 후 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 35 mg 라세미체를 얻었다. 마지막으로, 라세미체를 분취용-카이랄-HPLC에 의해 정제하여 1-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-1,3-디메틸인돌-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]우레아(19.8 mg, 10.04%) 회백색 고체를 생성물로 얻었다. MS(ESI): C17H15F5N6O의 질량 계산치, 414.3, m/z 실측치 415.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.4,8.2 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.39 (s, 2H), 6.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H),3.96(s, 3H), 2.33 (s, 3H).
실시예 169: 화합물 249 및 250의 제조.
단계 1
MeOH(10 mL) 중 NH3(g) 중 2-클로로-3-플루오로-5-니트로피리딘(400 mg, 2.266 mmol, 1 당량)의 용액을 대기 분위기 하의 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 3-플루오로-5-니트로피리딘-2-아민(320 mg, 89.89%)을 백색 고체로 제공하였다.
단계 2
EA(2 mL) 중 3-플루오로-5-니트로피리딘-2-아민(260 mg, 1.655 mmol, 1 당량) 및 Pd/C(44.03 mg, 0.414 mmol, 0.25 당량)의 용액을 수소 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하여 3-플루오로피리딘-2,5-디아민(220 mg, 83.66%)을 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C5H6FN3의 질량 계산치, 127.1. m/z 실측치 128.1 [M+H]+.
단계 3
THF(5 mL) 중 3-플루오로피리딘-2,5-디아민(200 mg, 1.573 mmol, 1 당량) 및 페닐 클로로포르메이트(344.86 mg, 2.202 mmol, 1.4 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하여 페닐 N-(6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C12H10FN3O2의 질량 계산치, 247.2. m/z 실측치 248.2[M+H]+.
단계 4
피리딘(5 mL) 중 페닐 N-(6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트(150 mg, 0.607 mmol, 1 당량) 및 1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(160.89 mg, 0.607 mmol, 1 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(4x180 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(120mg)을 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 30% B 내지 65% B, 65% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.85; 실행 횟수: 0)에 따라 분취용-HPLC에 의해 정제하여 1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)-3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]우레아(100 mg, 39.40%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C17H12F6N4O2의 질량 계산치, 418.3. m/z 실측치 419.2[M+H]+.
단계 5
100 mg의 라세미체를 SFC에 의해 분리하여 (화합물 249, 25.7 mg)를 백색 고체로 및 (화합물 250, 22.5 mg)을 백색 고체로 얻었다.
(컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 cm, 5 cm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 25% B 내지 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 4.64; RT2(분): 6.29; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 부피: 0.7 mL; 실행 횟수: 5.
화합물 249:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 12.7, 2.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 6.04 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
화합물 250:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 12.8, 2.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 6.04 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
실시예 170: 화합물 251의 제조.
단계 1
DMSO(10 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리미딘(150 mg, 0.940 mmol, 1 당량) 및 TEA(285.44 mg, 2.820 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 (R)-2-아미노-2-사이클로프로필에탄올 HCl(194.08 mg, 1.410 mmol, 1.5 당량)을 대기 분위기 하의 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 5 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(4x1 10 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켜 (2R)-2-사이클로프로필-2-[(5-니트로피리미딘-2-일)아미노]에탄올(200 mg, 94.87%)을 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C9H12N4O3의 질량 계산치, 224.1, m/z 실측치 225.3 [M+H]+.
단계 2
5 mL EtOAc 중 (2R)-2-사이클로프로필-2-[(5-니트로피리미딘-2-일)아미노]에탄올(200 mg, 0.892 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(10%, 0.1 g)를 질소 분위기 하의 50 mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 24시간 동안 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 및 감압 하에서 농축시켜 (2R)-2-[(5-아미노피리미딘-2-일)아미노]-2-사이클로프로필에탄올(170 mg, 98.12%)을 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C9H14N4O의 질량 계산치, 194.1, m/z 실측치 195.3 [M+H]+.
단계 3
THF(20 mL) 중 (1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(800 mg, 3.017 mmol, 1 당량) 및 페닐 클로로포르메이트(519.57 mg, 3.319 mmol, 1.1 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 페닐 N-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(1100 mg, 94.64%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C18H12F5NO3의 질량 계산치, 385.1, m/z 실측치 386.3 [M+H]+.
단계 4
피리딘(10 mL) 중 페닐 N-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(250 mg, 0.649 mmol, 1 당량) 및 (2R)-2-[(5-아미노피리미딘-2-일)아미노]-2-사이클로프로필에탄올(138.64 mg, 0.714 mmol, 1.1 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 37% B 내지 56% B, 56% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.62; 실행 횟수: 0)에 따라 분취용-HPLC에 의해 정제하여 1-(2-{[(1R)-1-사이클로프로필-2-하이드록시에틸]아미노}피리미딘-5-일)-3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]우레아(90.5 mg, 28.04%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C21H20F5N5O3의 질량 계산치, 485.2, m/z 실측치 486.1 [M+H-17]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 7.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 6.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.04 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.49 (pd, J = 7.0, 6.4, 4.2 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 0.97 (ddt, J = 9.9, 5.1, 2.3 Hz, 1H), 0.43 - 0.34 (m, 1H), 0.33 - 0.24 (m, 2H), 0.17 (ddt, J = 8.8, 5.3, 2.5 Hz, 1H).
실시예 171: 화합물 252의 제조.
단계 1
DMSO(2.5 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리미딘(200 mg, 1.254 mmol, 1 당량), (S)-2-아미노-2-사이클로프로필에탄-1-올(140 mg, 1.384 mmol, 1.10 당량), 및 TEA(254 mg, 2.510 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 잔류물을 물(15 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(1x15 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE / EA 5:1)에 의해 정제하여 (S)-2-사이클로프로필-2-((5-니트로피리미딘-2-일)아미노)에탄-1-올(80 mg, 28.46%)을 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C9H12N4O3의 질량 계산치, 224.1, m/z 실측치 225.1 [M+H]+.
단계 2
2 mL EA 중 (S)-2-사이클로프로필-2-((5-니트로피리미딘-2-일)아미노)에탄-1-올(70 mg, 0.312 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(10%, 7 mg)를 질소 분위기 하의 100 mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 (S)-2-((5-아미노피리미딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로필에탄-1-올(50 mg, 82.45%)을 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C9H14N4O의 질량 계산치, 194.1, m/z 실측치 195.1 [M+H]+.
단계 3
피리딘(3 mL) 중 (S)-2-((5-아미노피리미딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로필에탄-1-올(50 mg, 0.257 mmol, 1 당량) 및 페닐 (R)-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트(100 mg, 0.260 mmol, 1.01 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물(10 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(1x10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 10:1) 및 분취용-HPLC(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 30% B 내지 60% B, 60% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 6.73; 실행 횟수: 0)에 의해 정제하여 1-(2-(((S)-1-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)아미노)피리미딘-5-일)-3-((R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)우레아(23.2 mg, 18.57%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C21H20F5N5O3의 질량 계산치, 485.1, m/z 실측치 486.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51-7.27 (m, 2H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.03 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.55-3.41 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.44- 0.34 (m, 1H), 0.33- 0.27 (m, 2H), 0.22-0.11 (m, 1H).
실시예 172: 화합물 253의 제조.
단계 1
DMSO(4 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리미딘(200 mg, 1.254 mmol, 1 당량), (1S,3S)-3-아미노사이클로부탄-1-올(219 mg, 2.514 mmol, 2.01 당량) 및 TEA(380 mg, 3.755 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 잔류물을 물(8 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 13 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(1x7 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE / EA 10:1)에 의해 정제하여 (1S,3S)-3-((5-니트로피리미딘-2-일)아미노)사이클로부탄-1-올(100 mg, 37.95%)을 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C8H10N4O3의 질량 계산치, 210.1, m/z 실측치 211.0 [M+H]+.
단계 2
3 mL EA 중 (1S,3S)-3-((5-니트로피리미딘-2-일)아미노)사이클로부탄-1-올(70 mg, 0.333 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(10%, 7 mg)를 질소 분위기 하의 25 mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE / EA 1:1)에 의해 정제하여 (1S,3S)-3-((5-아미노피리미딘-2-일)아미노)사이클로부탄-1-올(60 mg, 99.97%)을 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C8H12N4O의 질량 계산치, 180.1, m/z 실측치 181.0 [M+H]+.
단계 3
피리딘(3 mL) 중 (1S,3S)-3-((5-아미노피리미딘-2-일)아미노)사이클로부탄-1-올(60 mg, 0.333 mmol, 1 당량) 및 페닐 (R)-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트(90 mg, 0.234 mmol, 0.70 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물(10 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(1x10 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1) 및 분취용-HPLC(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 32% B 내지 52% B, 52% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.67; 실행 횟수: 0)에 의해 정제하여 1-((R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(2-(((1s,3S)-3-하이드록시사이클로부틸)아미노) 피리미딘-5-일)우레아(13.6 mg, 8.67%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C20H18F5N5O3의 질량 계산치, 471.1, m/z 실측치 472.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57-7.30 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.18-5.82 (m, 1H), 5.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.87-3.60 (m, 2H), 2.58-2.56 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.77 (q, J = 8.4 Hz, 2H).
실시예 173: 화합물 254의 제조.
단계 1
DMSO(10 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리미딘(150 mg, 0.940 mmol, 1 당량) 및 TEA(285.44 mg, 2.820 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 (1R,3R)-3-아미노사이클로부탄-1-올(122.88 mg, 1.410 mmol, 1.5 당량)을 대기 분위기 하의 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 5 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(4x1 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켜 (1r,3r)-3-[(5-니트로피리미딘-2-일)아미노]사이클로부탄-1-올(180 mg, 91.08%)을 연황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C8H10N4O3의 질량 계산치, 210.1, m/z 실측치 211.3 [M+H]+.
단계 2
5 mL EtOAc 중 (1R,3R)-3-[(5-니트로피리미딘-2-일)아미노]사이클로부탄-1-올(180 mg, 0.856 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(10%, 1 g)를 질소 분위기 하의 50 mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 및 감압 하에서 농축시켜 (1R,3R)-3-[(5-아미노피리미딘-2-일)아미노]사이클로부탄-1-올(150 mg, 97.20%)을 연황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C8H12N4O의 질량 계산치, 180.1, m/z 실측치 181.2 [M+H]+.
단계 3
THF(20 mL) 중 (1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(800 mg, 3.017 mmol, 1 당량) 및 페닐 클로로포르메이트(519.57 mg, 3.319 mmol, 1.1 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 페닐 N-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(1100 mg, 94.64%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C18H12F5NO3의 질량 계산치, 385.1, m/z 실측치 386.3 [M+H]+.
단계 4
피리딘(10 mL) 중 페닐 N-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(200 mg, 0.519 mmol, 1 당량) 및 (1R,3R)-3-[(5-아미노피리미딘-2-일)아미노]사이클로부탄-1-올(102.90 mg, 0.571 mmol, 1.1 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 25% B 내지 55% B, 55% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 8.03; 실행 횟수: 0)에 따라 분취용-HPLC에 의해 정제하여 3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-(2-{[(1R,3R)-3-하이드록시사이클로부틸]아미노}피리미딘-5-일)우레아(41.3 mg, 16.51%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C20H18F5N5O3의 질량 계산치, 471.1, m/z 실측치 472.0 [M+H-17]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 17.4 Hz, 3H), 7.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.04 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.25 (tt, J = 13.1, 6.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (qt, J = 11.2, 5.8 Hz, 4H).
실시예 174: 화합물 255의 제조.
단계 1
DMSO(3 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리미딘(200 mg, 1.254 mmol, 1 당량), 2-아미노에탄-1-올(100 mg, 1.637 mmol, 1.31 당량), 및 TEA(400 mg, 3.953 mmol, 3.15 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EA로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE / EA 1:1)에 의해 정제하여 2-((5-니트로피리미딘-2-일)아미노)에탄-1-올(100 mg, 43.31%)을 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C6H8N4O3의 질량 계산치, 184.1. m/z 실측치 185.1 [M+H]+.
단계 2
EA(5 mL) 중 2-((5-니트로피리미딘-2-일)아미노)에탄-1-올(90 mg, 0.489 mmol, 1 당량), Pd/C(20 mg, 0.188 mmol, 0.38 당량)의 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 EA로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 2-((5-아미노피리미딘-2-일)아미노)에탄-1-올(53 mg, 70.34%)을 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C6H10N4O의 질량 계산치, 154.1. m/z 실측치 155.1 [M+H]+.
단계 3
피리딘(3 mL) 중 2-((5-아미노피리미딘-2-일)아미노)에탄-1-올(48 mg, 0.311 mmol, 1 당량) 및 페닐 (R)-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트(120 mg, 0.311 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC 및 분취용-HPLC: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 25% B 내지 60% B, 60% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.42; 실행 횟수: 0에 의해 정제하여 (R)-1-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리미딘-5-일)우레아(7.6 mg, 5.48%)를 백색 고체로 제공하였다.
MS(ESI): C18H16F5N5O3의 질량 계산치, 445.1, m/z 실측치 446.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25-8.22 (m, 3H), 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50-7.30 (m, 2H), 6.83 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.06 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.48 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.323.25 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
실시예 175: 화합물 256의 제조.
단계 1
DMSO(5 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리미딘(200 mg, 1.254 mmol, 1 당량) 및 (2S)-1-아미노프로판-2-올(141.25 mg, 1.881 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 TEA(380.59 mg, 3.762 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하의 80℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 80mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2x1 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(ESI): C7H10N4O3의 질량 계산치, 198.1 m/z 실측치 199.3[M+H]+.
단계 2
EtOAc(30 mL) 중 (2S)-1-[(5-니트로피리미딘-2-일)아미노]프로판-2-올(230 mg, 1.161 mmol, 1 당량) 및 Pd/C(20 mg, 0.188 mmol, 0.16 당량)의 용액을 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하여 (2S)-1-[(5-아미노피리미딘-2-일)아미노]프로판-2-올(110 mg, 56.35%)을 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C7H12N4O의 질량 계산치, 168.1. m/z 실측치 169.0 [M+H]+.
단계 3
피리딘(3 mL) 중 (2S)-1-[(5-아미노피리미딘-2-일) 아미노] 프로판-2-올(98.22 mg, 0.584 mmol, 1.5 당량) 및 페닐 N-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(150 mg, 0.389 mmol, 1.00 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(5x1 80mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(100 mg)을 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 25% B 내지 60% B, 60% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.73; 실행 횟수: 0)에 따라 분취용-HPLC에 의해 정제하여 3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-(2-{[(2S)-2-하이드록시프로필]아미노}피리미딘-5-일)우레아(34.8 mg, 19.46%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C19H18F5N5O3의 질량 계산치, 459.4, m/z 실측치 460.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 2H), 6.80 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.04 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.76 (qd, J = 6.3, 4.8 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 176: 화합물 257의 제조.
단계 1
DMSO(5 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리미딘(200 mg, 1.254 mmol, 1 당량), (R)-1-아미노프로판-2-올(100 mg, 1.331 mmol, 1.06 당량), TEA(255 mg, 2.520 mmol, 2.01 당량)의 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 물(15mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 8mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(1x15mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 (R)-1-((5-니트로피리미딘-2-일)아미노)프로판-2-올(150 mg, 60.37%)을 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C7H10N4O3의 질량 계산치, 198.1, m/z 실측치 199.0 [M+H]+.
단계 2
EtOAc(5 mL) 중 (R)-1-((5-니트로피리미딘-2-일)아미노)프로판-2-올(150 mg, 0.757 mmol, 1 당량) 및 Pd/C(10 mg, 0.094 mmol, 0.12 당량)의 혼합물을 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 EtOAc(2x10 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 (R)-1-((5-아미노피리미딘-2-일)아미노)프로판-2-올(70 mg, 54.95%)을 갈색 오일로 얻었다. MS(ESI): C7H12N4O의 질량 계산치, 168.1, m/z 실측치 169.1 [M+H]+.
단계 3
피리딘(4 mL) 중 (R)-1-((5-아미노피리미딘-2-일)아미노)프로판-2-올(70 mg, 0.416 mmol, 1 당량) 및 페닐 (R)-(1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트(161 mg, 0.418 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물(8 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(1x 10mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM / MeOH(10:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 및 분취용-HPLC: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 33% B 내지 53% B, 53% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.73; 실행 횟수: 0에 의해 정제하여 1-((R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(2-(((R)-2-하이드록시프로필)아미노)피리미딘-5-일)우레아(53.6 mg, 27.73%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C19H18F5N5O3의 질량 계산치, 459.1, m/z 실측치 460.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52-7.37 (m, 2H), 6.80 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.03 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.84-3.67 (m, 1H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 177: 화합물 258의 제조.
단계 1
2-클로로-5-니트로피리미딘(200 mg, 1.254 mmol, 1 당량), (5R)-5-메틸피페라진-2-온(172 mg, 1.507 mmol, 1.20 당량), 및 TEA(380 mg, 3.755 mmol, 3.00 당량)를 DMSO(4 mL)에서 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 물(10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(1x8 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE / EA 5:1)에 의해 정제하여 (5R)-5-메틸-4-(5-니트로피리미딘-2-일)피페라진-2-온(150 mg, 50.44%)을 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C9H11N5O3의 질량 계산치, 237.1, m/z 실측치 238.1 [M+H]+.
단계 2
3 mL EA 중 (5R)-5-메틸-4-(5-니트로피리미딘-2-일)피페라진-2-온(140 mg, 0.590 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(10%, 6.4 mg)를 수소 분위기 하의 100 mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 및 감압 하에서 농축시켜 (5R)-4-(5-아미노피리미딘-2-일)-5-메틸피페라진-2-온(90 mg, 73.59%)을 백색 고체로 제공하였다. 미정제 생성물 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(ESI): C9H13N5O의 질량 계산치, 207.1, m/z 실측치 208.1 [M+H]+.
단계 3
THF(2 mL) 중 (1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(80 mg, 0.302 mmol, 1 당량), 페닐 클로로포르메이트(52 mg, 0.332 mmol, 1.10 당량), 및 TEA(60 mg, 0.593 mmol, 1.97 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 페닐 N-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(100 mg, 86.03%)를 황색 고체로 산출하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(ESI): C18H14F5N3O2의 질량 계산치, 385.1, m/z 실측치 386.10 [M+H]+.
단계 4
피리딘(3 mL) 중 (5R)-4-(5-아미노피리미딘-2-일)-5-메틸피페라진-2-온(90 mg, 0.434 mmol, 1 당량) 및 페닐 N-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(130 mg, 0.337 mmol, 0.78 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물(5 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(1x5 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 10:1) 및 분취용-HPLC: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 35% B 내지 56% B, 56% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.47; 실행 횟수: 0에 의해 정제하여 3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-{2-[(2R)-2-메틸-5-옥소피페라진-1-일]피리미딘-5-일}우레아(42.1 mg, 19.45%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C18H14F5N3O2의 질량 계산치, 498.1, m/z 실측치 499.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 -7.35 (m, 2H), 6.18-5.92 (m, 1H), 4.91-4.78 (m 1H), 4.33 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 178: 화합물 259의 제조.
단계 1
DMSO(5 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리미딘(150 mg, 0.940 mmol, 1 당량) 및 (5S)-5-메틸피페라진-2-온(160.99 mg, 1.410 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 TEA(285.44 mg, 2.820 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하의 80℃에서 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 100mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2x1100mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(ESI): C9H11N5O3의 질량 계산치, 237.2. m/z 실측치 238.2 [M+H]+.
단계 2
EtOAc(5 mL) 중 (5S)-5-메틸-4-(5-니트로피리미딘-2-일)피페라진-2-온(200 mg, 0.843 mmol, 1 당량) 및 Pd/C(20 mg, 0.188 mmol, 0.22 당량)의 용액을 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 EtOAc(2x1300mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 (5S)-4-(5-아미노피리미딘-2-일)-5-메틸피페라진-2-온(150 mg, 85.85%)을 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C9H13N5O의 질량 계산치, 207.1 [M+H]+, m/z 실측치 207.10[M+H]+
단계 3
피리딘(3 mL) 중 (5S)-4-(5-아미노피리미딘-2-일)-5-메틸피페라진-2-온(104.89 mg, 0.506 mmol, 1.30 당량) 및 페닐 N-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(150 mg, 0.389 mmol, 1.00 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(5x180mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(100 mg)을 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 30% B 내지 60% B, 60% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.70; 실행 횟수: 0)에 따라 분취용-HPLC에 의해 정제하여 3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-{2-[(2S)-2-메틸-5-옥소피페라진-1-일]피리미딘-5-일}우레아(39.4 mg, 20.30%)를 백색 고체로 제공하였다.
MS(ESI): C21H19F5N6O3의 질량 계산치, 498.4, m/z 실측치 499.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 21.9 Hz, 3H), 8.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 6.06 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.84 (dtd, J = 6.8, 5.1, 4.6, 2.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 12.6, 4.4 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 12.5, 5.0, 2.1 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 179: 화합물 260의 제조.
단계 1
DMSO(5 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리미딘(150 mg, 0.940 mmol, 1 당량) 및 (2R)-1-메탄설포닐프로판-2-아민(193.51 mg, 1.410 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 TEA(190.30 mg, 1.880 mmol, 2 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 80mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2x1100mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하여 N-[(2S)-1-메탄설포닐프로판-2-일]-5-니트로피리미딘-2-아민(200 mg, 81.73%)을 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C8H12N4O4S의 질량 계산치, 206.3 [M+H]+.
단계 2
EtOAc(20 mL) 중 N-[(2R)-1-메탄설포닐프로판-2-일]-5-니트로피리미딘-2-아민(200 mg, 0.768 mmol, 1 당량) 및 Pd/C(10 mg, 0.094 mmol, 0.12 당량)의 용액을 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하여 N2-[(2R)-1-메탄설포닐프로판-2-일]피리미딘-2,5-디아민(160 mg, 90.41%)을 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C8H14N4O2S의 질량 계산치, 230.3. m/z 실측치 231.2 [M+H]+
단계 3
피리딘(5 mL) 중 N2-[(2R)-1-메탄설포닐프로판-2-일]피리미딘-2,5-디아민(89.66 mg, 0.389 mmol, 1.50 당량) 및 페닐 N-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(100 mg, 0.260 mmol, 1.00 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(5x180 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(100 mg)을 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 30% B 내지 60% B, 60% B; 파장: 220 nm, RT1(분): 7.98; 실행 횟수: 0)에 따라 분취용-HPLC에 의해 정제하여 3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-(2-{[(2R)-1-메탄설포닐프로판-2-일]아미노}피리미딘-5-일)우레아(36.2 mg, 26.75%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C20H20F5N5O4S의 질량 계산치, 521.4, m/z 실측치 522.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 7.84 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.31 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.05 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.43 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 14.3, 5.9 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 180: 화합물 261의 제조.
단계 1
DMSO(5 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리미딘(150 mg, 0.940 mmol, 1 당량) 및 (2S)-1-메탄설포닐프로판-2-아민(193.51 mg, 1.410 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 TEA(285.44 mg, 2.820 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(3x180mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하여 N-[(2S)-1-메탄설포닐프로판-2-일]-5-니트로피리미딘-2-아민(180 mg, 73.55%)을 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C8H12N4O4S의 질량 계산치, 260.2. MS 신호 [M+H]+ 없음.
단계 2
EtOAc(20 mL) 중 N-[(2S)-1-메탄설포닐프로판-2-일]-5-니트로피리미딘-2-아민(200 mg, 0.768 mmol, 1 당량) 및 Pd/C(16.36 mg, 0.154 mmol, 0.2 당량)의 용액을 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 N2-[(2S)-1-메탄설포닐프로판-2-일]피리미딘-2,5-디아민(180 mg, 81.37%)을 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C18H18ClFN4O2의 질량 계산치, 230.1. m/z 실측치 231.3 [M+H]+.
단계 3
피리딘(1 mL) 중 N2-[(2S)-1-메탄설포닐프로판-2-일]피리미딘-2,5-디아민(149.79 mg, 0.650 mmol, 1.79 당량) 및 페닐 N-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(140 mg, 0.363 mmol, 1.00 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(4x180mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(100 mg)을 하기 조건(컬럼: XSelect CSH 플루오로 페닐, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 33% B 내지 48% B, 48% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.48; 실행 횟수: 0)에 따라 분취용-HPLC에 의해 정제하여 3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-(2-{[(2S)-1-메탄설포닐프로판-2-일]아미노}피리미딘-5-일)우레아(51.9 mg, 27.39%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C23H27FN6O3의 질량 계산치, 521.5, m/z 실측치 522.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 16.2 Hz, 3H), 7.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.10 - 5.98 (m, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 14.5, 5.9 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 181: 화합물 262의 제조.
단계 1
DMSO(4 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리미딘(150 mg, 0.940 mmol, 1 당량) 및 (2S)-2-아미노프로판-1-설폰아미드(155.92 mg, 1.128 mmol, 1.2 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 80mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2x1100mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하여 (2S)-2-[(5-니트로피리미딘-2-일)아미노]프로판-1-설폰아미드(180 mg, 73.27%)를 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C7H11N5O4S의 질량 계산치, 261.3. m/z 실측치 262.1. [M+H]+.
단계 2
EA(5 mL) 중 (2S)-2-[(5-니트로피리미딘-2-일)아미노]프로판-1-설폰아미드(180 mg, 0.689 mmol, 1 당량) 및 Pd/C(14.66 mg, 0.138 mmol, 0.2 당량)의 용액을 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하여 (2S)-2-[(5-아미노피리미딘-2-일)아미노]프로판-1-설폰아미드(120 mg, 75.31%)를 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C7H13N5O2S의 질량 계산치, 231.3, m/z 실측치 232.10 [M+H]+
단계 3
피리딘(2 mL) 중 (2S)-2-[(5-아미노피리미딘-2-일)아미노]프로판-1-설폰아미드(78.03 mg, 0.338 mmol, 1.3 당량) 및 페닐 N-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(100 mg, 0.260 mmol, 1.00 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(5x180mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(100mg)을 하기 조건(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 32% B 내지 57% B, 57% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.43; 실행 횟수: 0)에 따라 분취용-HPLC에 의해 정제하여 3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-(2-{[(2S)-1-설파모일프로판-2-일]아미노}피리미딘-5-일)우레아(23.4 mg, 17.26%)를 백색 고체로 제공하였다.
MS(ESI): C19H19F5N6O4S의 질량 계산치, 522.5, m/z 실측치 523.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 7.83 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.05 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.35 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 182: 화합물 263의 제조.
단계 1
DMSO(5 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리미딘(100 mg, 0.627 mmol, 1 당량) 및 (2R)-2-아미노프로판-1-설폰아미드(129.93 mg, 0.941 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 TEA(190.30 mg, 1.881 mmol, 3 당량)를 대기 분위기 하의 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 5 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(4x 110mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켜 (2R)-2-[(5-니트로피리미딘-2-일)아미노]프로판-1-설폰아미드(150 mg, 91.59%)를 연황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C7H11N5O4S의 질량 계산치, 261.0, m/z 실측치 262.2 [M+H]+.
단계 2
5 mL EtOAc 중 (2R)-2-[(5-니트로피리미딘-2-일)아미노]프로판-1-설폰아미드(150 mg, 0.574 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(10%, 0.1g)를 질소 분위기 하의 50 mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 12시간 동안 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 및 감압 하에서 농축시켜 (2R)-2-[(5-아미노피리미딘-2-일)아미노]프로판-1-설폰아미드(100 mg, 75.31%)를 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C7H13N5O2S의 질량 계산치, 231.1, m/z 실측치 232.1 [M+H]+.
단계 3
THF(20 mL) 중 (1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(800 mg, 3.017 mmol, 1 당량) 및 페닐 클로로포르메이트(519.57 mg, 3.319 mmol, 1.1 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 페닐 N-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(1100 mg, 94.64%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C18H12F5NO3의 질량 계산치, 385.1, m/z 실측치 386.3 [M+H]+.
단계 4
피리딘(10 mL) 중 (2R)-2-[(5-아미노피리미딘-2-일)아미노]프로판-1-설폰아미드(79.23 mg, 0.342 mmol, 1.1 당량) 및 페닐 N-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(120 mg, 0.311 mmol, 1 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(5x120 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켜 3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-(2-{[(2R)-1-설파모일프로판-2-일]아미노}피리미딘-5-일)우레아(45.2 mg, 27.78%)를 황색 오일로 제공하였다. 미정제 생성물(200 mg)을 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 30% B 내지 60% B, 60% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.63; 실행 횟수: 0)에 따라 분취용-HPLC에 의해 정제하여 3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-(2-{[(2R)-1-설파모일프로판-2-일]아미노}피리미딘-5-일)우레아(45.2 mg, 27.78%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C19H19F5N6O4S의 질량 계산치, 522.1, m/z 실측치 523.1 [M+H-17]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 7.83 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.04 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 4.36 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.08 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 183: 화합물 264의 제조.
단계 1
THF(1 mL) 중 (1R)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에탄아민(3 g, 12.136 mmol, 1 당량) 및 페닐 클로로포르메이트(2.28 g, 14.563 mmol, 1.2 당량)의 용액을 대기 분위기 하의 실온에서 7시간 동안 교반하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 페닐 N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에틸]카르바메이트(4.2 g, 94.22%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C18H14F4NO3의 질량 계산치, 367.1, m/z 실측치 368.2 [M+H]+.
단계 2
2-클로로-5-니트로피리미딘(500 mg, 3.134 mmol, 1 당량) 및 모르폴린(409.58 mg, 4.701 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 TEA(951.48 mg, 9.402 mmol, 3 당량)를 대기 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(4x120 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켜 4-(5-니트로피리미딘-2-일)모르폴린(600 mg, 91.08%)을 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C8H10N4O3의 질량 계산치, 210.1, m/z 실측치 210.9 [M+H]+.
단계 3
EtOH(10 mL, 17.213 mmol) 중 4-(5-니트로피리미딘-2-일)모르폴린(500 mg, 2.379 mmol, 1 당량) 및 Fe(26.57 mg, 0.475 mmol, 5 당량)의 교반된 용액에 NH4Cl(636.20 mg, 11.895 mmol, 5 당량) 및 AcOH(1 mL, 17.452 mmol)를 대기 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 대기 분위기 하의 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 20mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(4x110mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켜 2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-아민(290 mg, 67.65%)을 갈색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C8H12N4O의 질량 계산치, 180.1, m/z 실측치 181.0 [M+H]+.
단계 4
피리딘(5 mL) 중 페닐 N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에틸]카르바메이트(200 mg, 0.545 mmol, 1 당량) 및 2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-아민(98.13 mg, 0.545 mmol, 1 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(5x120mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(0.1% FA), 10분 내에 10% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm에 따라 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 미정제 생성물(100 mg)을 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 20% B 내지 50% B, 50% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.00; 실행 횟수: 0)에 따라 분취용-HPLC에 의해 정제하여 1-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]-3-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에틸]우레아(41 mg, 16.61%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C20H19F4N5O3의 질량 계산치, 453.1, m/z 실측치 454.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 5.98 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 8H), 2.28 (s, 3H).
실시예 184: 화합물 265의 제조.
단계 1
MeOH(3 mL) 중 3-플루오로-5-니트로아닐린(300 mg, 1.92 mmol)의 교반된 용액에 (+/-)-글리시돌(285 mg, 3.84 mmol)을 질소 분위기 하의 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브를 사용하여 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EA로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[(3-플루오로-5-니트로페닐)아미노]프로판-1,2-디올(340 mg, 76.86%)을 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C9H11FN2O4의 질량 계산치, 230.07, m/z 실측치 230.95 [M+H]+.
단계 2
EtOH(2 mL) 및 H2O(0.4 mL) 중 3-[(3-플루오로-5-니트로페닐)아미노]프로판-1,2-디올(100 mg, 0.43 mmol)의 교반된 혼합물에 Fe(243 mg, 4.34 mmol) 및 NH4Cl(232 mg, 4.34 mmol)을 실온에서 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 MeOH(3x10 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(10:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[(3-아미노-5-플루오로페닐)아미노]프로판-1,2-디올(85 mg, 97.73%)을 황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C9H13FN2O2의 질량 계산치, 200.10, m/z 실측치 201.05 [M+H]+.
단계 3
피리딘(1 mL) 중 3-[(3-아미노-5-플루오로페닐)아미노]프로판-1,2-디올(29 mg, 0.14 mmol) 및 페닐 N-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(50 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(5 mL)로 희석하였다. 잔류물을 1M HCl(3x10 mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 DMSO에 용해시켰다. 미정제 생성물(75 mg)을 하기 조건(컬럼: Sunfire prep C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 46% B 내지 50% B, 50% B; 파장: 254; 220 nm; RT1(분): 6.4; 실행 횟수: 0)에 따라 분취용-HPLC에 의해 정제하여 3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-{3-[(2,3-디하이드록시프로필)아미노]-5-플루오로페닐}우레아(28.8 mg, 45.16%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C21H19F6N3O4의 질량 계산치, 491.13, m/z 실측치 492.05 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 6.56 - 6.52 (m, 1H), 6.33 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.11 - 5.98 (m, 2H), 5.86 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.37 - 3.34 (m, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 1H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.31 (s, 3H).
실시예 185: 화합물 266의 제조.
단계 1
THF(50 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-아민(5 g, 38.595 mmol, 1 당량) 및 페닐 클로로포르메이트(7.86 g, 50.173 mmol, 1.3 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 이에 따라 페닐 N-(2-클로로피리미딘-5-일)카르바메이트(8 g, 83.03%)를 연황색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C11H8ClN3O2의 질량 계산치, 249.0, m/z 실측치 250.10 [M+H]+
단계 2
피리딘(19 mL) 중 페닐 N-(2-클로로피리미딘-5-일)카르바메이트(3 g, 12.017 mmol, 1.68 당량) 및 1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(1.9 g, 7.165 mmol, 1.00 당량)의 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeOH, 25분 내에 0% 내지 100% 구배; 검출기, UV 254 nm)에 따라 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-[1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]우레아(2.9 g, 96.20%)를 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C16H10ClF5N4O3의 질량 계산치, 420.0. m/z 실측치 421.0 [M+H]+
단계 3
피리딘 중 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]우레아(100 mg, 0.238 mmol, 1 당량) 및 모르폴린(20.71 mg, 0.238 mmol, 1 당량)의 용액/혼합물을 대기 분위기 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH3CN/H2O 1:1)에 의해 정제하여 3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]우레아(38.5 mg, 34.36%)를 회백색 고체로 제공하였다.
컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm;
이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN;
유속: 60 mL/분;
구배: 8분 내에 42% B 내지 67% B, 67% B;
파장: 254 nm;
RT1(분): 7.55;
실행 횟수: 0
온도: 35℃
MS(ESI): C20H18F5N5O3의 질량 계산치, 471.1. m/z 실측치 472.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.38 (s, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.89 (ddd, J = 11.4, 9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.01 - 5.89 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.82 (h, J = 3.7 Hz, 8H), 2.30 (s, 3H).
실시예 186: 화합물 267의 제조.
단계 1
DMSO(5 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리미딘(500 mg, 3.134 mmol, 1 당량) 및 TEA(951.48 mg, 9.402 mmol, 3 당량)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내에 40% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm에 따라 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 (3R)-3-메틸-4-(5-니트로피리미딘-2-일) 모르폴린(650 mg, 92.49%)을 연황색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C9H12N4O3의 질량 계산치, 224.1. m/z 실측치 225.0 [M+H]+.
단계 2
EtOH(20 mL) 중 (3R)-3-메틸-4-(5-니트로피리미딘-2-일)모르폴린(650 mg, 2.899 mmol, 1 당량) 및 NH4Cl(1550.64 mg, 28.989 mmol, 10.00 당량)의 용액을 80℃에서 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 CH2Cl2(3x10 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내에 45% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm에 따라 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-5-아민(370 mg, 65.71%)을 적색 오일로 생성하였다. MS(ESI): C9H14N4O의 질량 계산치, 194.1, m/z 실측치 195.0 [M+H]+.
단계 3
DCM(2 mL) 중 (1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(100 mg, 0.377 mmol, 1 당량) 및 DIPEA(146.22 mg, 1.131 mmol, 3 당량)의 용액에. 상기 혼합물에 트리포스겐(55.95 mg, 0.189 mmol, 0.5 당량)을 0℃에서 1분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일] 피리미딘-5-아민(73.25 mg, 0.377 mmol, 1 당량)을 0℃에서 1분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}우레아(41.4 mg, 22.62%)를 연황색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C21H20F5N5O3의 질량 계산치, 485.1, m/z 실측치 486.1 [M+H]+.
컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm
이동상： 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN
유속: 60 mL/분
구배: 8분 내에 45% B 내지 65% B
파장: UV 220 nm
RT1(분): 7.52
온도: 35℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (d, J = 21.2 Hz, 3H), 7.84 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 6.06 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.3, 3.2 Hz, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.10 (ddd, J = 13.5, 12.3, 3.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 187: 화합물 268의 제조.
단계 1
DMSO 중 2-클로로-5-니트로피리미딘(500 mg, 3.134 mmol, 1 당량) 및 (3R)-3-메틸모르폴린(412.13 mg, 4.074 mmol, 1.3 당량) 및 TEA(951.48 mg, 9.402 mmol, 3 당량)의 용액/혼합물을 대기 분위기 하의 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 액체를 진공 하에서 건조시켰다. 이에 따라 (3R)-3-메틸-4-(5-니트로피리미딘-2-일)모르폴린(650 mg, 92.49%)을 회백색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C9H12N4O3의 질량 계산치, 224.1. m/z 실측치 225.0 [M+H]+.
단계 2
EtOH 중 (3R)-3-메틸-4-(5-니트로피리미딘-2-일)모르폴린(650 mg, 2.899 mmol, 1 당량) 및 Fe(2.49 mg, 0.045 mmol, 1 당량)의 혼합물을 대기 분위기 하의 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 PE / EA로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-5-아민(370 mg, 65.71%)을 연황색 오일로 제공하였다. MS(ESI): C9H14N4O의 질량 계산치, 194.1 m/z 실측치 195.1[M+H]+.
단계 3
DCM 중 2-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-5-아민(150 mg, 0.772 mmol, 1 당량)의 용액을 (1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(225.27 mg, 0.849 mmol, 1.1 당량)으로 질소 분위기 하의 실온에서 30분 동안 처리한 다음 트리포스겐(252.06 mg, 0.849 mmol, 1.1 당량)을 부분으로 실온에서 첨가하였다. 미정제 생성물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-{2-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}우레아(23.8 mg, 6.35%)를 회백색 고체로 제공하였다.
컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm;
이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분;
구배: 8분 내에 45% B 내지 70% B, 70% B; 파장: 220 nm;
RT1(분): 6.95;
온도: 35℃
MS(ESI): C21H20F5N5O3의 질량 계산치, 485.1. m/z 실측치 486.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 6.06 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 7.0, 3.0 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 13.6, 2.8 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 2.29 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 188: 화합물 269의 제조.
단계 1
THF(50 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-아민(5 g, 38.595 mmol, 1 당량) 및 페닐 클로로포르메이트(7.86 g, 50.173 mmol, 1.3 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 페닐 N-(2-클로로피리미딘-5-일)카르바메이트(8 g, 83.03%)를 연황색 고체로 수득하였고 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(ESI): C11H8ClN3O2의 질량 계산치, 249.0, m/z 실측치 250.10 [M+H]+
단계 2
피리딘(19 mL) 중 페닐 N-(2-클로로피리미딘-5-일)카르바메이트(3 g, 12.017 mmol, 1.68 당량) 및 1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(1.9 g, 7.165 mmol, 1.00 당량)의 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다.　생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeOH, 25분 내에 0% 내지 100% 구배; 검출기, UV 254 nm)에 따라 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-[1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]우레아(2.9 g, 96.20%)를 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C16H10ClF5N4O3의 질량 계산치, 420.0. m/z 실측치 421.0 [M+H]+.
단계 3
피리딘 중 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]우레아(100 mg, 0.238 mmol, 1 당량) 및 (2R)-2-메틸모르폴린(24.04 mg, 0.238 mmol, 1 당량)의 용액/혼합물을 대기 분위기 하의 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 역상 플래시에 의해 정제하여 3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-{2-[(2S)-2-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}우레아(10.8 mg, 9.36%)를 회백색 고체로 제공하였다.
컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm;
이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN;
유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 48% B 내지 60% B, 60% B;
파장: 254 nm;
RT1(분): 10.02; 실행 횟수: 0
온도: 35℃
MS(ESI): C21H20F5N5O3의 질량 계산치, 485.1. m/z 실측치 486.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.39 (s, 2H), 7.01 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 10.4, 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.63 (tt, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 3.11 (td, J = 12.6, 3.6 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.1, 10.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 189: 화합물 270의 제조.
단계 1
THF(50 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-아민(5 g, 38.595 mmol, 1 당량) 및 페닐 클로로포르메이트(7.86 g, 50.173 mmol, 1.3 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 이에 따라 페닐 N-(2-클로로피리미딘-5-일)카르바메이트(8 g, 83.03%)를 연황색 고체로 생성하였다. MS(ESI): C11H8ClN3O2의 질량 계산치, 249.0, m/z 실측치 250.10 [M+H]+
단계 2
피리딘(19 mL) 중 페닐 N-(2-클로로피리미딘-5-일)카르바메이트(3 g, 12.017 mmol, 1.68 당량) 및 1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민(1.9 g, 7.165 mmol, 1.00 당량)의 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다.　생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeOH, 25분 내에 0% 내지 100% 구배; 검출기, UV 254 nm)에 따라 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-[1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]우레아(2.9 g, 96.20%)를 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C16H10ClF5N4O3의 질량 계산치, 420.0. m/z 실측치 421.0 [M+H]+
단계 3
피리딘 중 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]우레아(200 mg, 0.475 mmol, 1 당량) 및 (2S)-2-메틸모르폴린(50 mg, 0.494 mmol, 1.04 당량)의 용액/혼합물을 대기 분위기 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상,　물(0.1% TFA) 중 MeCN, 10분 내에 10% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm에 따라 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다. 이에 따라 3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-{2-[(2S)-2-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-5-일}우레아(33.4 mg, 14.47%)를　회백색 고체로 생성하였다.
컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm;
이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN;
유속: 25 mL/분;
구배: 8분 내에 48% B 내지 60% B, 60% B;
파장: 254 nm;
RT1(분): 10.45;
온도: 35℃
MS(ESI): C21H20F5N5O3의 질량 계산치, 485.1. m/z 실측치 486.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.31 (s, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.87 (ddd, J = 10.5, 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.19 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.94 (dq, J = 9.5, 7.5 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 4.00 (ddd, J = 11.6, 3.6, 1.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.05 (ddd, J = 13.2, 11.9, 3.6 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 13.1, 10.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 190: 화합물 271의 제조.
단계 1
DMF 중 1-(3,5-디플루오로-2-하이드록시페닐) 에타논(6.5 g, 37.762 mmol, 1 당량), K2CO3(15.66 g, 113.286 mmol, 3.0 당량), 및 1-브로모-2-부타논(6.27 g, 41.538 mmol, 1.1 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3x100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물(3x100 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다. MS(ESI): C13H14F2O3의 질량 계산치, 256.09, m/z 실측치 257.05 [M+H]+.
단계 2
Ac2O 중 1-(2-아세틸-4,6-디플루오로페녹시)-3-메틸부탄-2-온(5.2 g, 20.293 mmol, 1 당량) 및 NaOAc의 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 용액으로 10℃에서 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x150 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 탈이온수(3x200 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / PE(1:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온을 백색 고체로 제공하였다.
단계 3
에탄올 중 1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온(350 mg, 1.469 mmol, 1 당량) 및 AcONa(602.60 mg, 7.345 mmol, 5 당량)의 교반된 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(510.46 mg, 7.345 mmol, 5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 100℃에서 가열하였다. 반응을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 탈이온수(3x20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축시켰다. MS(ESI): C13H13F2NO2의 질량 계산치, 253.09, m/z 실측치 254.05 [M+H]+.
단계 4
EtOH 중 (Z)-N-[1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필리덴] 하이드록실아민(350 mg, 1.382 mmol, 1 당량)의 용액 및 NH4Cl 용액을 Zn 분말로 질소 분위기 하의 80℃에서 2시간 동안 처리하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다. 완료 후, 혼합물을 물에 첨가하고 EA로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 및 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(10/1 내지 5/1의 PE/EA)에 의해 정제하여 바람직한 생성물을 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C13H15F2NO의 질량 계산치, 239.11, m/z 실측치 223.05 [M+H-17]+.
단계 5
THF 중 2-클로로피리미딘-5-아민(0.5 g, 3.860 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 페닐 클로로포르메이트(0.60 g, 3.860 mmol, 1 당량)를 실온에서 밤새 적가하였다. 반응을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 이를 농축시켜 용매를 제거하여 1.2 g 미정제 생성물을 황색 고체로 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI): C11H8ClN3O2의 질량 계산치, 249.03, m/z 실측치 250.00 [M+H]+.
단계 6
피리딘 중 1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(475 mg, 1.985 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 페닐 N-(2-클로로피리미딘-5-일)카르바메이트(520.40 mg, 2.084 mmol, 1.05 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS(ESI): C18H17ClF2N4O2의 질량 계산치, 394.10, m/z 실측치 395.05 [M+H]+.
단계 7
EtOH 중 1-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-[1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]우레아(350 mg, 0.887 mmol, 1 당량) 및 모르폴린(386.17 mg, 4.435 mmol, 5 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. LCMS를 통해 바람직한 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(400 mg)을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 3-[1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]-1-[2-(모르폴린-4-일) 피리미딘-5-일] 우레아)를 백색 분말(210 mg)로 제공하였다.
MS(ESI): C22H25F2N5O3의 질량 계산치, 445.19, m/z 실측치 446.10 [M+H]+.
단계 8
210 mg의 라세미체를 SFC에 의해 분리하여 (PH-SCO-P-127418, 38.7 mg)을 백색 고체로 얻었다.
카이랄 분리 조건:
장치: SFC 80
컬럼: CHIRALPAK IC-3 4.6*50mm, 3.0μm
이동상: Hex(0.2% DEA): EtOH=80:20
유속: 1.0 mL/분
파장: UV 254 nm
온도: 25℃
MS(ESI): C22H25F2N5O3의 질량 계산치, 445.19, m/z 실측치 446.15 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 5.8, 3.8 Hz, 4H), 3.58 (dd, J = 6.1, 4.0 Hz, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 191: 화합물 272의 제조.
단계 1
THF(5 mL) 중 2,4-디아미노피리딘(50 mg, 0.458 mmol, 1.18 당량) 및 NaH(12 mg, 0.500 mmol, 1.28 당량)를 질소 분위기 하의 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 페닐 N-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(150 mg, 0.389 mmol, 1 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1) 및 분취용-HPLC에 의해 정제하여 1-(4-아미노피리딘-2-일)-3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]우레아(44.1 mg, 28.30%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C17H13F5N4O의 질량 계산치, 400.1, m/z 실측치 401.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (br s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58-7.29 (m, 2H), 6.30 (br s, 1H), 6.21-6.01 (m, 4H), 2.32 (s, 3H).
실시예 192: 화합물 273의 제조.
단계 1
DMSO(10 mL, 140.791 mmol, 35.22 당량) 중 3-플루오로-5-니트로피리딘(568 mg, 3.997 mmol, 1 당량), 2-아미노-N-메틸아세트아미드(352.22 mg, 3.997 mmol, 1 당량) 및 DIPEA(1033.33 mg, 7.994 mmol, 2 당량)의 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 160℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. (170W) 반응이 완료된 후 혼합물을 물로 희석하고, EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 N-메틸-2-[(5-니트로피리딘-3-일)아미노]아세트아미드(862.3 mg, 미정제물)를 주황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C8H10N4O3의 질량 계산치, 210.2. m/z 실측치 211.1 [M+H]+.
단계 2
H2O(10 mL, 555.093 mmol, 135.31 당량) 및 EtOH(10 mL, 172.133 mmol, 41.96 당량) 중 N-메틸-2-[(5-니트로피리딘-3-일)아미노]아세트아미드(862.3 mg, 4.102 mmol, 1 당량), Zn(2682.16 mg, 41.020 mmol, 10 당량), 및 NH4Cl(1097.19 mg, 20.510 mmol, 5 당량)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켜 미정제물을 얻었다. 이어서, 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[(5-아미노피리딘-3-일)아미노]-N-메틸아세트아미드(800 mg, 108.21%)를 갈색 고체로 얻었다. MS(ESI): C8H12N4O의 질량 계산치, 180.1. m/z 실측치 181.2 [M+H]+
단계 3
피리딘(6 mL) 중 2-[(5-아미노피리딘-3-일)아미노]-N-메틸아세트아미드(200 mg, 1.110 mmol, 1 당량) 및 페닐 N-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(427.60 mg, 1.110 mmol, 1 당량)의 용액을 밤새 60℃에서 교반하였다. 반응이 완료된 후 용매를 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 얻었다. 마지막으로, 미정제물을 분취용-HPLC(컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 23% B 내지 35% B, 35% B; 파장: 254; 220 nm; RT1(분): 6.07; 실행 횟수: 0)에 의해 재정제하여 비스(2-{[5-({[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바모일}아미노)피리딘-3-일]아미노}-N-메틸아세트아미드)(33.8 mg, 3.16%) 백색 고체를 생성물로 제공하였다. MS(ESI): C40H36F10N10O6의 질량 계산치, 471.4. m/z 실측치 472.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.67 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H),7.79(s, 1H),7.72(s, 2H),7.69-7.40 (m, 2H), 7.05 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.11-6.02 (m, 1H), 3.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H),2.68(s, 3H), 2.31 (s, 3H).
실시예 193: 화합물 274의 제조.
단계 1
EtOH(3.5 mL) 및 H2O(3.5 mL) 중 7-니트로-2H-피롤로[1,2-a]피라진-1-온(107.4 mg, 0.600 mmol, 1 당량) 및 Zn(391.98 mg, 6.000 mmol, 10 당량)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 고체를 여과시키고 농축시켜 7-아미노-2H-피롤로[1,2-a]피라진-1-온(100 mg, 미정제물) 회색 고체를 생성물로 제공하였다.
MS(ESI): C7H7N3O의 질량 계산치, 210.2. m/z 실측치 211.1 [M+H]+.
단계 2
피리딘(5 mL) 중 7-아미노-2H-피롤로[1,2-a]피라진-1-온(91 mg, 0.610 mmol, 1 당량) 및 페닐 N-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(164.55 mg, 0.427 mmol, 0.7 당량)의 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응이 완료된 후 혼합물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제한 후 분취용 HPLC에 의해 재정제하여 3-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-{1-옥소-2H-피롤로[1,2-a]피라진-7-일}우레아(43.9 mg, 16.29%)를 연황색 고체로 얻었다. MS(ESI): C19H13F5N4O3의 질량 계산치, 440.3. m/z 실측치 441.05[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.44(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.58(s, 1H),7.47-7.40 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.65(s, 1H),6.54 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.12-6.03 (m, 1H),2.09(s, 3H).
실시예 194: 화합물 275의 제조.
단계 1
Et3N(5 mL) 및 DMSO(10 mL) 중 1,3-디플루오로-5-니트로벤젠(1 g, 6.29 mmol) 및 2-아미노아세트아미드 하이드로클로라이드(0.83 g, 7.54 mmol)의 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[(3-플루오로-5-니트로페닐)아미노]아세트아미드(450 mg, 33.58%)를 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C8H8FN3O3의 질량 계산치, 213.05, m/z 실측치 214.05 [M+H]+
단계 2
EtOH(3 mL) 및 포화 NH4Cl(3 mL) 중 2-[(3-플루오로-5-니트로페닐)아미노]아세트아미드(400 mg, 1.88 mmol) 및 Fe(524 mg, 9.38 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 EtOH로 세척하였다. 여액을 물(20 mL)로 희석하고 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켜 2-[(3-아미노-5-플루오로페닐)아미노]아세트아미드(300 mg, 87.46%)를 황색 고체로 제공하였다.
MS(ESI): C8H10FN3O의 질량 계산치, 183.08, m/z 실측치 184.05 [M+H]+.
단계 3
피리딘(2 mL) 중 2-[(3-아미노-5-플루오로페닐)아미노]아세트아미드(120 mg, 0.66 mmol) 및 페닐 N-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(80 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-{[3-({[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바모일}아미노)-5-플루오로페닐]아미노}아세트아미드(60 mg, 19.31%)를 백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C20H16F6N4O3의 질량 계산치, 474.11, m/z 실측치 475.10 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.62 (dt, J = 11.4, 2.1 Hz, 1H), 6.34 - 6.17 (m, 2H), 6.09 - 5.92 (m, 2H), 3.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H),
실시예 195: 화합물 276의 제조.
단계 1
DCM(15 mL) 중 디하이드로티오펜-3(2H)-온 1,1-디옥사이드(300 mg, 2.24 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 2,6-루티딘(0.39 mL, 3.35 mmol, 1.50 당량) 및 (트리플루오로메탄)설포닐 트리플루오로메탄설포네이트(0.45 mL, 2.68 mmol, 1.20 당량)를 질소 분위기 하의 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후 실온으로 1시간 동안 가온하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 혼합물을 1 N HCl(10 ml)로 세척한 후, NaHCO3의 묽은 수용액(5 ml)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 1,1-디옥사이도-4,5-디하이드로티오펜-3-일 트리플루오로메탄설포네이트(550 mg, 92.39%)를 갈색 고체로 제공하였다.
단계 2
DME(5 mL) 중 1,1-디옥사이도-4,5-디하이드로티오펜-3-일 트리플루오로메탄설포네이트(200 mg, 0.75 mmol, 1.00 당량) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2)-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민(331 mg, 1.50 mmol, 2.00 당량)의 교반된 혼합물에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(306 mg, 0.38 mmol, 0.50 당량) 및 K3PO4(479 mg, 2.25 mmol, 3.00 당량)를 아르곤 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 하의 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 DCM(3x20 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(10:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(5-아미노피리딘-3-일)-2,3-디하이드로티오펜 1,1-디옥사이드(150 mg, 94.99%)를 황색 고체로 제공하였다.
MS(ESI): C9H10N2O2S의 질량 계산치, 210.05, m/z 실측치 210.95 [M+H]+.
단계 3
MeOH(5 mL) 중 4-(5-아미노피리딘-3-일)-2,3-디하이드로티오펜 1,1-디옥사이드(150 mg, 0.71 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd/C(150 mg, 100%w/w)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 수소화시켰다. 생성된 혼합물을 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(10:1)로 용리하는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(5-아미노피리딘-3-일)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드(70 mg, 46.22%)를 황색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C9H12N2O2S의 질량 계산치, 212.06, m/z 실측치 213.00 [M+H]+.
단계 4
피리딘(2 mL) 중 3-(5-아미노피리딘-3-일)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드(70 mg, 0.33 mmol, 1.00 당량) 및 페닐 N-[(1R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바메이트(127 mg, 0.33 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(5mL)로 희석하였다. 잔류물을 HCl(1 M)(3x10 mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 DMSO에 용해시켰다. 미정제 생성물(100 mg)을 하기 조건(컬럼: Sunfire prep C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 40% B 내지 50% B, 50% B; 파장: 254; 220 nm; RT1(분): 6.98; 실행 횟수: 0)에 따라 분취용-HPLC에 의해 정제하여 1-((R)-1-(5,7-디플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(5-(1,1-디옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일)피리딘-3-일)우레아(71.8 mg, 43.25%)를 회백색 고체로 제공하였다. MS(ESI): C21H18F5N3O4S의 질량 계산치, 503.09, m/z 실측치 504.25 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.86 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 6.09 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.53 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24 - 2.06 (m, 1H).
검정
표면 플라즈몬 공명(SPR; Surface Plasmon Resonance)
SPR 실험은 Biacore 8K 기기 상에서 수행하였다. 이 연구에서는 비오틴화 재조합 PI3Kα H1047R 단백질을 사용하였다. 단백질은 절단된 p85-α 서브유닛(아미노산 잔기 322-694)과 복합된, N-말단 AviTag를 갖는 H1047R 돌연변이를 보유하는 전장 p110-α 서브유닛을 함유하였다. 먼저 단백질을 1 μM 워트만닌과 함께 실온에서 30분 동안 인큐베이션하여 ATP 결합 부위를 공유적으로 차단한 후, 전형적으로 20 μg/mL 농도 및 2 μL/분 유속으로 1200초 동안 센서 칩을 통해 단백질을 유동시켜 스트렙타비딘 센서 칩 상으로 고정시켰다. 화합물 결합 친화도는 90초의 회합 시간 및 240초의 해리 시간을 갖는 90 μL/분 유속의 다중-사이클 동역학 모드에서 측정하였다. 실행 완충액은 50 mM Tris, pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.01% Brij35, 1 mM DTT, 1 mM MgCl2, 0.05% Tween-20 및 2% DMSO를 함유하였다. 온도는 실험 동안 25℃로 유지하였다. 표 3을 참조한다.
균일 시간-분해 형광(HTRF; Homogenous Time-Resolved Fluorescence) - pAKT-T47D
균일 시간-분해 형광(HTRF)을 사용하여 화합물을 검정하였다. 표 3을 참조한다.
물질, 시약, 및 장치
Gibco RPMI 1640 배지, 페놀 레드 없음; Gibco RPMI 1640 배지; Gibco 트립신-EDTA(0.5%), 페놀 레드 없음; Gibco DPBS; 트리판 블루 용액 0.4%(Corning); Avantor Seradigm 프리미엄 등급 소 태아 혈청(FBS; Fetal Bovine Serum); Greiner 784080 - 384웰 TC 처리된 백색 플레이트; pAKT(Ser473) HTRF; Gibco 인슐린, 인간 재조합, 아연 용액; Gibco Recovery 세포 배양 동결 배지; Countess II FL 자동 세포 계수기(ThermoFisher); Countess II 슬라이드(ThermoFisher); 현미경; 및 PHERAstar FSX 마이크로플레이트 리더(BMG LABTECH, Inc.).
절차
scinamic 세포주 ID는 T47D.1이었고, HTRF 검출은 pAKT(S473)이었고, PI3Kα H1047R 돌연변이가 존재하였고, 시딩 밀도는 5000이었고, 시점은 1시간이었고, 및 사용된 배지는 RPMI + 10% FBS(페놀 레드 없음) + 0.2 단위/ml 소 인슐린이었다.
세포 배양 유지:
· 세포 밀도가 100% 컨플루언스(confluence)에 도달하는 것은 허용되지 않았다. 세포가 ~80% 컨플루언스에 도달하였을 때 세포를 1:5로 분할하였다.
o 세포는 일주일에 2회(월요일 및 금요일) 분할하였다.
o 18계대 이상의 세포는 사용하지 않았다(~2개월의 유지).
o 조직 배양 유지 또는 검정에는 항생제를 사용하지 않았다.
세포를 동결시키는 경우:
1. 트립신화 세포를 수집하여 계수하였다. 세포를 1000 rpm에서 5분 동안 펠릿화하고 상청액을 흡인하였다.
2. 펠릿화된 세포를 3e6개 세포/1 mL의 동결 배지(Gibco Freezing Medium)에서 온화하게 재현탁시켰다. 예를 들어, 9e6개의 총 세포가 존재하는 경우, 세포 펠릿을 3 mL의 동결 배지에 재현탁시켰다.
3. 재현탁된 세포/냉동바이알(cryovial)의 1 mL의 분취량을 측정하였다. 세포를 적절한 세포 동결 용기(즉, Mr. Frosty 또는 Corning CoolCell Freezing System)에서 -80℃에서 동결시켰다.
4. 장기 보관을 위해 세포를 액체 질소 냉동탱크로 이동시켰다.
세포를 해동시키는 경우:
1. 액체 질소 탱크에서 세포를 제거하였다. 작은 "얼음 펠릿"이 남을 때까지 냉동바이알을 37℃ 수조에서 해동시켰다. 이어서, TC/BSC 후드로 이동하기 전에 70% 에탄올을 분무하였다.
2. 9 ml의 신선한 배지를 15 mL 원추형 튜브에 첨가하였다. 10 mL의 신선한 배지를 T75 TC 처리된 플라스크에 첨가하였다.
3. 동결 배지 중 1 mL의 세포를 냉동바이알에서 배지를 함유하는 15 mL 원추형 튜브로 온화하게 이동시켰다.
4. 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 세포를 펠릿화하였다.
5. 배지/동결 배지를 흡인하였다.
6. 세포 펠릿을 5 mL 신선한 배지에 온화하게 재현탁시키고 10 mL의 신선한 배지와 함께 T75 플라스크로 이동시켰다. 플라스크를 37℃ 인큐베이터, 5% CO2에 넣는다.
프로토콜
1일차
절차는 하기와 같았다:
1. ARP 제조:
a. Echo를 사용하여 10mM 소스 플레이트에서 대상 플레이트까지 12.5nL를 스탬핑하였다(stamped). 당일 사용하지 않은 경우 즉시 플레이트를 밀봉하고 -20℃에서 동결시켰다.
b. 동결된 ARP를 사용한 경우, 플레이트를 해동시키고 1000rpm x 1분으로 회전시켰다.
2. 세포(부착성)의 제조:
a. 세포에서 배지를 흡인하였다. 세포를 멸균 1XPBS로 세척하였다. PBS를 흡인하고 적절한 양의 트립신을 첨가하였다.
b. 세포가 완전히 트립신화되면, 적절한 배지를 첨가하여 세포를 재현탁시켰다. 세포를 15 mL 또는 50 mL 원추형 튜브로 이동시켰다.
c. Countess II 세포 계수기 상에서 세포를 계수하였다.
3. 세포 플레이팅(plating):
a. 세포를 적절한 플레이팅 밀도로 제조하였다. Greiner 784080 - 384웰 TC 처리된 백색 플레이트의 웰당 12 μL의 희석된 세포를 Multidrop Combi를 사용하여 컬럼 1-23에 분배하였다. 컬럼 24에만 12uL의 적절한 페놀이 불포함된 배지를 첨가하였다.
b. 적절한 처리 시간을 위해 플레이트를 37℃ 조직 배양 인큐베이터에 넣었다("검정" 표 참조).
4. HTRF 용해 완충액 제조
a. 바람직한 실험을 수행하는 데 필요한 HTRF 용해 완충액 마스터 믹스의 양 + 분배에 필요한 임의의 추가 불용 체적(웰당 4 μL 필요)을 계산한다. 차단 시약을 1:25의 비율로 4X 용해 완충액으로 희석한다(즉, 0.1mL 차단 시약 용액 + 2.4mL 4X 용해 완충액).
b. 샘플 또는 DMSO를 갖는 모든 웰에 4uL 용해 완충액 마스터 믹스를 첨가한다. 플레이트를 1000rpm에서 1분 동안 원심분리한다.
c. 실온에서 30분간 인큐베이션한다.
5. HTRF 항체 제조
a. 바람직한 실험을 수행하는 데 필요한 HTRF 항체 마스터 믹스의 양 + 분배에 필요한 임의의 추가 불용 체적(웰당 4 mL 필요)을 계산하였다. Eu 크립테이트 항체 및 d2 항체를 각각 1:40의 비율로 검출 완충액에 첨가하였다(즉, 100 μL Eu 크립테이트 + 100 μL d2 크립테이트 + 3800 μL 검출 완충액).
b. 배지 전용 컬럼 24를 포함하는 각각의 웰에 4 μL의 항체 마스터 믹스를 첨가하였다.
c. 플레이트를 1000rpm에서 1분 동안 원심분리하였다. 뚜껑을 덮고 플레이트를 젖은 종이 타월 또는 이와 유사한 것과 함께 지퍼백에 넣고 빛을 피하면서, 실온에서 밤새 인큐베이션하여 "습도 챔버"를 형성하였다.
2일차
6. HTRF 프로토콜을 사용하여 PHERAstar/Envision 상에서 측정하였다. 플레이트 판독 시, 모든 웰을 판독하였다.
상기에 기재된 검정을 사용하는 특정한 화합물의 생물학적 활성은 표 2에 나타나 있다. KD 범위는 하기와 같다: PI3KαH1047R + 워트만닌 KD(nM)의 경우, A는 < 100 nM를 나타내고; B는 100 nM ≤ KD < 250 nM를 나타내고; C는 250 nM ≤ KD < 500 nM를 나타내고; D는 KD ≥ 500 nM를 나타낸다. T47D pAKT IC50(nM)의 경우, A는 < 1,000 nM를 나타내고; B는 1,000 nM ≤ IC50 < 5,000 nM를 나타내고; C는 ≥ 5,000 nM를 나타낸다. ND는 특정 화합물에 대해 해당 검정으로 결정되지 않은 값을 나타낸다.

Claims (60)

  1. 화학식 (I)의 화합물:
    (I)
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 여기서:
    Z는 O 또는 NRx이고;
    Rx는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
    각각의 R1은 할로겐, 하이드록실, 시아노, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    R2는 할로겐, 하이드록실, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 1개 또는 2개의 플루오로로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
    R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 플루오로 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
    고리 A는 6-10원 아릴, C3-C8 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 또는 4-10원 헤테로사이클릴이고;
    각각의 R4는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
    (i) 할로겐,
    (ii) 1개 또는 2개의 하이드록실 또는 -NRARB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬,
    (iii) 하이드록실 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시,
    (iv) C1-C6 할로알킬,
    (v) 하이드록실,
    (vi) 시아노,
    (vii) -CO2H,
    (viii) -NRARB,
    (ix) =NRA2,
    (x) -C(=O)NRCRD,
    (xi) -SO2(NRERF),
    (xii) -SO2(C1-C6 알킬),
    (xiii) -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬),
    (xiv) -C(=O)(C1-C6 알킬),
    (xv) -CO2(C1-C6 알킬),
    (xvi) C1-C6 알킬로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴,
    (xvii) 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-9원 헤테로사이클릴, 및
    (xviii) 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    각각의 RA, RA1, RB, RB1, RC, RC1, RD, RD1, RE, 및 RF는 독립적으로 하기이거나
    (i) 수소,
    (ii) 하이드록실,
    (iii) 4-6원 헤테로사이클릴,
    (iv) C1-C6 할로알킬,
    (v) -C(=O)(C1-C6 알킬),
    (vi) -C(=O)O(C1-C6 알킬),
    (vii) -SO2(C1-C6 알킬),
    (viii) 하이드록실로 임의로 치환된 3-6원 사이클로알킬, 또는
    (ix) 하이드록실, -C(=O)NRB2RC2, 5-6원 헤테로아릴, 3-6원 사이클로알킬, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, 및 -SO2(NH2)로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 또는
    RC 및 RD는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하이드록실, 할로겐, -C(=O)NRB1RC1, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 RA2, RB2, 및 RC2는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    각각의 RG는 플루오로, 시아노, 하이드록실, 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NRA1RB1, =NRA2, -C(=O)NRC1RD1, -CO2(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알콕시, -SO2(C1-C6 알킬), 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    여기서 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 아닌 것인, 화합물:









  2. 제1항에 있어서, m은 1인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, m은 2인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 는 , , 또는 인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1은 할로겐인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1은 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 것인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1은 플루오로인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R1은 시아노인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R1은 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서, m은 0인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-C6 알킬인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R2는 메틸인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R2는 디플루오로메틸인, 화합물.
  15. 제13항에 있어서, R2는 트리플루오로메틸인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 할로겐인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 1개 또는 2개의 플루오로로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 디플루오로메틸인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 트리플루오로메틸인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C1-C6 알킬인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 플루오로 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 5-10원 헤테로아릴인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 5-6원 헤테로아릴인, 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 피리미디닐, 피리딜, 티아졸릴, 티오페닐, 또는 피라졸릴인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 피리미디닐인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 피리딜인, 화합물.
  28. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 티아졸릴인, 화합물.
  29. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 티오페닐인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 피라졸릴인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 9-10원 헤테로아릴인, 화합물.
  32. 제1항 내지 제23항 및 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 퀴나졸론, 이소벤조푸라노닐, 이소인돌리노닐, 또는 이미다조[1,2-a]피리디닐인, 화합물.
  33. 제1항 내지 제23항 및 제31항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 벤즈이미다졸릴인, 화합물.
  34. 제1항 내지 제23항 및 제31항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 인다졸릴인, 화합물.
  35. 제1항 내지 제23항 및 제31항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 인돌릴인, 화합물.
  36. 제1항 내지 제23항 및 제31항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 퀴나졸론인, 화합물.
  37. 제1항 내지 제23항 및 제31항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 이소벤조푸라노닐인, 화합물.
  38. 제1항 내지 제23항 및 제31항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 이소인돌리노닐인, 화합물.
  39. 제1항 내지 제23항 및 제31항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 이미다조[1,2-a]피리디닐인, 화합물.
  40. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 페닐인, 화합물.
  41. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 C3-C8 사이클로알킬인, 화합물.
  42. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 4-10원 헤테로사이클릴인, 화합물.
  43. 제1항 내지 제22항 또는 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 4-6원 헤테로사이클릴인, 화합물.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 화합물.
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2인, 화합물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4는 비치환된 C1-C6 알킬인, 화합물.
  47. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4는 하이드록실 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시인, 화합물.
  48. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
  49. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4는 하이드록실, 시아노, -CO2H, 할로겐, 또는 1-2개의 하이드록실 또는 -NRARB로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물.
  50. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4는 -NRARB, -C(=O)NRCRD, -SO2(NRERF), -SO2(C1-C6 알킬), -S(=O)(=NH)(C1-C6 알킬), -C(=O)(C1-C6 알킬), 또는 -CO2(C1-C6 알킬)인, 화합물.
  51. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴인, 화합물.
  52. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 RG 로 임의로 치환된 3-9원 헤테로사이클릴인, 화합물.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 O인, 화합물.
  54. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 NRx인, 화합물.
  55. 표 A, 표 B, 및 표 C, 표 D의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  57. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제56항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인, 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  58. (a) 암이 PIK3CA 유전자, PI3Kα 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애와 연관되어 있는지 결정하는 단계; 및 (b) 치료학적 유효량의 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제56항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  59. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제56항의 약제학적 조성물을 PI3Kα-연관된 암을 갖는 것으로 식별 또는 진단된 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인, 대상체에서 PI3Kα-연관된 암을 치료하는 방법.
  60. 포유동물 세포를 유효량의 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는 것인, 포유동물 세포에서 PI3Kα를 조절하는 방법.
KR1020237043209A 2021-06-14 2022-06-13 암 치료에 사용할 수 있는 요소 유도체 KR20240035395A (ko)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163210370P 2021-06-14 2021-06-14
US63/210,370 2021-06-14
US202163228351P 2021-08-02 2021-08-02
US63/228,351 2021-08-02
US202163288909P 2021-12-13 2021-12-13
US63/288,909 2021-12-13
US202263316017P 2022-03-03 2022-03-03
US63/316,017 2022-03-03
US202263319236P 2022-03-11 2022-03-11
US63/319,236 2022-03-11
US202263348261P 2022-06-02 2022-06-02
US63/348,261 2022-06-02
PCT/US2022/033255 WO2022265993A1 (en) 2021-06-14 2022-06-13 Urea derivatives which can be used to treat cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240035395A true KR20240035395A (ko) 2024-03-15

Family

ID=82403494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237043209A KR20240035395A (ko) 2021-06-14 2022-06-13 암 치료에 사용할 수 있는 요소 유도체

Country Status (9)

Country Link
US (1) US11897871B1 (ko)
EP (1) EP4334298A1 (ko)
KR (1) KR20240035395A (ko)
AU (1) AU2022292554A1 (ko)
CA (1) CA3220039A1 (ko)
DO (1) DOP2023000271A (ko)
IL (1) IL309232A (ko)
TW (1) TW202317526A (ko)
WO (1) WO2022265993A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2022292554A1 (en) 2021-06-14 2024-01-04 Scorpion Therapeutics, Inc. Urea derivatives which can be used to treat cancer
WO2024077036A1 (en) * 2022-10-07 2024-04-11 Scorpion Therapeutics, Inc. Methods for treating cancer

Family Cites Families (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820834A (en) 1984-06-26 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
US4735941A (en) 1986-12-23 1988-04-05 Merck & Co., Inc. 1,4-benzodiazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, useful as gastrointestinal and CNS agents
EP0304223A3 (en) 1987-08-17 1990-10-24 Merck & Co. Inc. Beta-carbolines as cholecy-stokinin and gastrin antagonist
US5166151A (en) 1988-03-25 1992-11-24 Merck & Co., Inc. 2-Benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, compositions and medical methods of use thereof
US5032604A (en) 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
IE904560A1 (en) 1989-12-18 1991-06-19 Merck & Co Inc New benzodiazepine analogs
US5324726A (en) 1989-12-18 1994-06-28 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
CA2032226A1 (en) 1989-12-18 1991-06-19 Mark G. Bock Benzodiazepine analogs
US5041453A (en) 1990-05-30 1991-08-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinolinyl-benzoheterobicyclic derivatives as antagonists of leukotriene D4
US5095031A (en) 1990-08-20 1992-03-10 Abbott Laboratories Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
CA2056809A1 (en) 1990-12-07 1992-06-08 Mark G. Bock Benzodiazepine analogs
US5206237A (en) 1991-05-14 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
CA2068500A1 (en) 1991-05-14 1992-11-15 Roger M. Freidinger 1,4-benzodiazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings
US5185331A (en) 1991-05-14 1993-02-09 Merck & Co., Inc. Triazolobenzodiazepines
US5210082A (en) 1991-05-16 1993-05-11 Merck & Co., Inc. 2-benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings to treat pain and anxiety disorders
CA2071181A1 (en) 1991-06-14 1992-12-15 Roger M. Freidinger Benzodiazepine analogs
EP0523846A3 (en) 1991-06-14 1993-03-17 Merck & Co. Inc. 1,4-benzodiazepines with 5-membered heterocyclic rings
US5177071A (en) 1991-06-17 1993-01-05 Merck & Co., Inc. 1,4-benzodiazepines with 6-membered heterocyclic rings to treat panic and anxiety disorder
MY110227A (en) 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
GB9117852D0 (en) 1991-08-19 1991-10-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0846694A1 (en) 1992-01-23 1998-06-10 Toray Industries, Inc. Morphinan derivative and its pharmaceutical applications
RU94046149A (ru) 1992-05-28 1996-11-27 Пфайзер Инк. (US) Новые n-арил и n-гетероарил производные мочевины как ингибиторы ацил кофермента а:холестерин ацил трансферазы (асат) фармацевтическая композиция, способ ингибирования (асат)
JPH08502484A (ja) 1992-10-14 1996-03-19 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド フィブリノゲンリセプタ拮抗剤
EP0663401B1 (en) 1993-07-23 2000-06-07 Toray Industries, Inc. Morphinan derivative and medicinal use
WO1995009159A1 (en) 1993-09-28 1995-04-06 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Quinoxaline derivative as antidiabetic agent
GB9408577D0 (en) 1994-04-29 1994-06-22 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
FR2725985B1 (fr) 1994-10-21 1996-11-15 Adir Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2734814B1 (fr) 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes alkoxy-aryles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU704933B2 (en) 1995-10-19 1999-05-06 Merck & Co., Inc. 16-substituted-6-aza-steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US5821261A (en) 1995-12-08 1998-10-13 Merck & Co., Inc. Substituted saturated aza heterocycles as inhibitors of nitric oxide synthase
ES2215158T3 (es) 1996-11-25 2004-10-01 Toray Industries, Inc. Agente antipruritico.
AU7080298A (en) 1997-04-25 1998-11-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Triazine derivatives, their production and agrochemical composition
EP0948965B1 (en) 1997-07-11 2004-06-02 Toray Industries, Inc. Stable medicinal compositions containing 4,5-epoxymorphinane derivatives
WO1999005146A1 (fr) 1997-07-25 1999-02-04 Toray Industries, Inc. Remedes contre l'hyponatremie
CA2270955C (en) 1997-09-02 2007-08-07 Toray Industries Inc. Pharmaceutical composition containing morphinan derivative for treating drug dependence
FR2778662B1 (fr) 1998-05-12 2000-06-16 Adir Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1999059586A1 (en) 1998-05-19 1999-11-25 Regents Of The University Of California Thiazolidine and oxazolidine derivatives for the treatment of acute myocardial infarction and inhibition of cardiomyocyte apoptosis
JP2000053572A (ja) 1998-08-11 2000-02-22 Toray Ind Inc ＯＲＬ１（ｏｐｉｏｉｄ ｏｒｐｈａｎ）受容体拮抗薬
AU5625499A (en) 1998-09-04 2000-03-27 Altana Pharma Ag Novel pyranoses
TR200100840T2 (tr) 1998-09-25 2001-10-22 Astrazeneca Ab Benzamid türevleri ve bunların sitokin inhibe edicileri olarak kullanımı
AU770042B2 (en) 1998-12-18 2004-02-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1058549A4 (en) 1998-12-23 2003-11-12 Bristol Myers Squibb Pharma Co FACTOR Xa OR THROMBIN INHIBITORS
DE60035682T2 (de) 1999-04-28 2008-04-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Di-aryl-säurederivate als ppar rezeptor liganden
EP1219624B1 (en) 1999-08-24 2008-07-09 Toray Industries, Inc. Remedies for neuropathic pain and model animals of neuropathic pain
JP2001163784A (ja) 1999-12-06 2001-06-19 Toray Ind Inc 角膜または結膜用止痒剤
ATE376996T1 (de) 2000-01-13 2007-11-15 Amgen Inc Antibakterielle mittel
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
US6545152B1 (en) 2000-07-18 2003-04-08 Parker Hughes Institute R-isomers of nonnucleoside inhibitors
CA2442423C (en) 2001-03-30 2009-11-03 Toray Industries, Inc. Therapeutic drug for psychoneurotic disorders
EP1402899A4 (en) 2001-05-08 2009-03-11 Toray Industries MEANS FOR THE TREATMENT OF SEPSIS
SE0101978D0 (sv) 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
MY130373A (en) 2001-10-29 2007-06-29 Malesci Sas Linear basic compounds having nk-2 antagonist activity and formulations thereof
BR0309558A (pt) 2002-04-26 2005-03-01 Nippon Shinyaku Co Ltd Derivados de quinazolina e medicamentos
WO2005034838A2 (en) 2002-05-22 2005-04-21 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2004007459A2 (en) 2002-07-12 2004-01-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Naphthol, quinoline and isoquinoline-derivatives as modulators of vanilloid vr1 receptor
JP2004083511A (ja) 2002-08-28 2004-03-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd アクリルアミド誘導体
WO2004022535A1 (ja) 2002-08-28 2004-03-18 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. アクリルアミド誘導体
JP2006526608A (ja) * 2003-06-05 2006-11-24 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー Ｐｉ３ｋ活性を有する治療薬としてのテトラゾールベンゾフランカルボキシアミド
EP1643960A2 (en) 2003-07-02 2006-04-12 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives
GB0324498D0 (en) 2003-07-21 2003-11-26 Aventis Pharma Inc Heterocyclic compounds as P2X7 ion channel blockers
CA2536253A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminofurazan compounds useful as protein kinase inhibitors
US20070135485A1 (en) 2003-10-22 2007-06-14 Gillig James R Novel mch receptor antagonists
JP2007521325A (ja) 2003-10-28 2007-08-02 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド イオンチャネルのモジュレーターとして有用なベンズイミダゾール
CA2544857A1 (en) 2003-11-20 2005-06-09 Eli Lilly And Company Vitamin d receptor modulators
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
TW200600494A (en) 2004-03-08 2006-01-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Bisphenyl compounds useful as vitamin d3 receptor agonists
ATE464303T1 (de) 2004-04-28 2010-04-15 Vertex Pharma Als inhibitoren von rock und anderen proteinkinasen geeignete zusammensetzungen
EP1863771B1 (en) 2005-03-14 2012-11-07 High Point Pharmaceuticals, LLC Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as b-secretase inhibitors
DE602005024357D1 (de) 2005-03-24 2010-12-09 Rottapharm Spa Benzamidin Derivative zur Behandlung und Vorbeugung von Mucositis
KR20080019693A (ko) 2005-06-09 2008-03-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 이온 채널 조절인자로서의 인단 유도체
WO2007026720A1 (ja) 2005-08-31 2007-03-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 縮環ピラゾール誘導体
US7897766B2 (en) 2005-09-23 2011-03-01 Abbott Laboratories Amino-aza-adamantane derivatives and methods of use
US7683083B2 (en) 2005-10-12 2010-03-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biphenyl derivatives as modulators of voltage gated ion channels
US7799822B2 (en) 2005-12-21 2010-09-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phenyl sulfonamides as modulators of ion channels
JP2009530389A (ja) 2006-03-21 2009-08-27 エピックス デラウェア， インコーポレイテッド Ｓ１ｐ受容体調節化合物及びその使用
TW200815351A (en) 2006-05-02 2008-04-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
US9102622B2 (en) 2006-07-28 2015-08-11 University Of Connecticut Fatty acid amide hydrolase inhibitors
JP2010502618A (ja) 2006-08-31 2010-01-28 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド セロトニン５−ｈｔ２ａ受容体のモジュレータとしてのベンゾフラン誘導体
PE20080888A1 (es) 2006-10-18 2008-08-26 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE LA ACIL-TRANSFERASA DE ACIL-CoA-DIACIL-GLICEROL 1 (DGAT1)
KR101477043B1 (ko) 2007-04-24 2014-12-29 도레이 카부시키가이샤 디스키네시아의 치료 또는 예방제
PL2151241T3 (pl) 2007-04-26 2012-08-31 Toray Industries Trwały stały preparat zawierający pochodną 4,5-epoksymorfinanową
CN107021895A (zh) 2007-06-12 2017-08-08 尔察祯有限公司 抗菌剂
CA2690410C (en) 2007-06-12 2015-09-29 Provid Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, compositions thereof, and methods of use therewith
MX2010003660A (es) 2007-10-05 2010-08-10 Toray Industries Agente para aliviar problemas de la piel que comprende un derivado de morfinano o una sal de adicion de acido, farmacologicamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
CN101412692B (zh) 2007-10-18 2012-10-17 中国科学院上海药物研究所 1-(3-氨基丙基)哌啶-4-氨基酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
WO2009089508A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 The Regents Of The University Of California Activators of executioner procaspases 3, 6 and 7
WO2009112445A1 (en) 2008-03-10 2009-09-17 Novartis Ag Method of increasing cellular phosphatidyl choline by dgat1 inhibition
JP5637982B2 (ja) 2008-04-09 2014-12-10 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤
MX2010011920A (es) 2008-05-05 2010-11-26 Amgen Inc Compuestos de urea como moduladores de gamma secretasa.
MY157445A (en) 2008-08-27 2016-06-15 Calcimedica Inc Compounds that modulate intracellular calcium.
CN101712679B (zh) 2008-10-08 2013-04-10 中国科学院上海药物研究所 一种酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
ES2660001T3 (es) 2008-10-24 2018-03-20 Toray Industries, Inc. Comprimido estable que contiene un derivado de 4,5-epoximorfinano
JP5535931B2 (ja) 2008-10-27 2014-07-02 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
GB0821913D0 (en) 2008-12-02 2009-01-07 Price & Co Antibacterial compounds
US9120779B2 (en) 2008-12-03 2015-09-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
WO2010088574A1 (en) 2009-01-30 2010-08-05 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Azabenzimidazoles and related analogs as sirtuin modulators
CN102427726B (zh) 2009-03-27 2014-10-08 普雷西迪奥制药公司 丙型肝炎的稠环抑制剂
BR112012003462A2 (pt) 2009-08-24 2016-02-23 Ascepion Pharmaceuticals Inc "composto, composição farmacêutica, e, método para tratar um paciente tendo uma condição mediada pela proteína quinase."
MX341133B (es) 2010-01-13 2016-08-08 Tempero Pharmaceuticals Inc * Compuestos y metodos para la inhibición de hdac.
KR101732042B1 (ko) 2010-01-29 2017-05-02 도레이 카부시키가이샤 담도 질환의 치료 또는 예방제
EP2611806A4 (en) 2010-09-01 2014-05-07 Ascepion Pharmaceuticals Inc HETEROCYCLIC COMPOUNDS ENRICHED IN DEUTERIUM AS INHIBITORS OF KINASES
US8999967B2 (en) 2010-09-29 2015-04-07 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis C
US9006262B2 (en) 2011-01-31 2015-04-14 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for cachexia
EP2673264A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Syngenta Participations AG Microbiocidal pyrazole derivatives
US9282738B2 (en) 2011-07-11 2016-03-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Antimicrobial compositions and methods of use thereof
WO2013009830A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment
WO2013009810A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment
MX2014007732A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los mismos componentes de enlace.
CN108863959B (zh) 2012-01-13 2021-11-30 日本化学药品株式会社 P2x4受体拮抗剂
DE102012103405A1 (de) 2012-04-18 2013-10-24 Heinrich-Pette-Institut Desoxyhypusin-Synthase-Inhibitoren
US20140200215A1 (en) 2013-01-15 2014-07-17 Intermune, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
WO2015095701A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 The Institute For Drug Delivery Substituted amino triazoles, and methods using same
KR20150136294A (ko) 2014-05-27 2015-12-07 주식회사 레고켐 바이오사이언스 인자 ＸＩａ 억제 활성을 가지는 신규한 화합물
EP2993174A1 (en) 2014-09-08 2016-03-09 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt GmbH Pyrazolopyridine derivatives and their use in therapy
MX2017013483A (es) 2015-04-21 2018-08-28 Allgenesis Biotherapeutics Inc Compuestos y su uso como inhibidores de ?-secretasa 1 (bace1).
WO2017039318A1 (en) 2015-09-01 2017-03-09 Kainos Medicine, Inc. Benzimidazole derivatives for dna methylation inhibitors
WO2017117447A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Karyopharm Therapeutics Inc. Multicyclic compounds and uses thereof
SG11201809674QA (en) 2016-05-04 2018-11-29 B C I Pharma Adenine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2018165501A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Lycera Corporation INDOLINYL SULFONAMIDE AND RELATED COMPOUNDS FOR USE AS AGONISTS OF RORγ AND THE TREATMENT OF DISEASE
US11021471B2 (en) 2017-05-10 2021-06-01 Forge Therapeutics, Inc. Antibacterial compounds
WO2019111225A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Avaliv Therapeutics Compounds and methods for the treatment of non‑alcoholic steatohepatitis
GB201809050D0 (en) 2018-06-01 2018-07-18 E Therapeutics Plc Modulators of tryptophan catabolism
WO2020028515A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Neuroprotective disruption of kv2.1/syntaxin interaction by small molecules
CA3051422A1 (en) 2018-08-09 2020-02-09 Kineta, Inc. Activators of the retinoic acid inducible gene "rig-i" pathway and methods of use thereof
WO2020050253A1 (ja) 2018-09-03 2020-03-12 日本ケミファ株式会社 糖尿病性末梢神経障害のための医薬
CN111039942B (zh) 2018-10-12 2023-04-14 上海长森药业有限公司 含氮杂环类化合物，及其制备方法、药物组合物和应用
EP3953350A1 (en) 2019-04-12 2022-02-16 The United States of America, as Represented by The Department of Health and Human Services D3 receptor agonist compounds; methods of preparation; intermediates thereof; and methods of use thereof
KR20210153665A (ko) 2019-05-10 2021-12-17 상하이 하이옌 파마슈티컬 테크놀로지 컴퍼니, 리미티드 치환된 페닐프로펜일피리딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의약 용도
AU2022292554A1 (en) 2021-06-14 2024-01-04 Scorpion Therapeutics, Inc. Urea derivatives which can be used to treat cancer

Also Published As

Publication number Publication date
CA3220039A1 (en) 2022-12-22
DOP2023000271A (es) 2024-03-28
US20240076289A1 (en) 2024-03-07
AU2022292554A1 (en) 2024-01-04
US11897871B1 (en) 2024-02-13
WO2022265993A1 (en) 2022-12-22
TW202317526A (zh) 2023-05-01
EP4334298A1 (en) 2024-03-13
IL309232A (en) 2024-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10953005B1 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
US11691972B2 (en) Compounds for targeted degradation of BRD9
JP5832524B2 (ja) ピリドン及びアザピリドン化合物、並びにそれらの使用方法
RU2638116C2 (ru) Пиразоло[3,4-с]пиридины и способы их применения
US20210198256A1 (en) Compounds for the degradation of brd9 or mth1
US11897871B1 (en) Methods for treating cancer
CN108349996B (zh) 三环pi3k抑制剂化合物及其使用方法
KR20240004960A (ko) Ras 억제제
US20230339902A1 (en) Tricyclic ligands for degradation of ikzf2 or ikzf4
US20230233692A1 (en) Compounds for targeted degradation of ret
US20230364070A1 (en) Pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives useful in the treatment of cancer
JP2023538242A (ja) 多環式ｉｒａｋ及びｆｌｔ３阻害化合物、並びにその使用
KR20240018446A (ko) 돌연변이 braf의 분해를 위한 요법
CN117715658A (zh) 抑制ras的方法
TW202227063A (zh) 治療癌症之方法
CN117813293A (zh) 可用于治疗癌症的脲衍生物
WO2023245015A2 (en) Phenyl amide compounds and methods of use
CA3227902A1 (en) Compounds that inhibit pi3k isoform alpha and methods for treating cancer
KR20240051953A (ko) Pi3k 이소형 알파를 억제하는 화합물 및 암 치료 방법