CN117813293A - 可用于治疗癌症的脲衍生物 - Google Patents

可用于治疗癌症的脲衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN117813293A
CN117813293A CN202280055772.8A CN202280055772A CN117813293A CN 117813293 A CN117813293 A CN 117813293A CN 202280055772 A CN202280055772 A CN 202280055772A CN 117813293 A CN117813293 A CN 117813293A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
group
hydroxy
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280055772.8A
Other languages
English (en)
Inventor
D·小圣吉恩
M·D·卡明斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Scorpion Therapy Co ltd
Original Assignee
Scorpion Therapy Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scorpion Therapy Co ltd filed Critical Scorpion Therapy Co ltd
Priority claimed from PCT/US2022/033255 external-priority patent/WO2022265993A1/en
Publication of CN117813293A publication Critical patent/CN117813293A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本公开提供了抑制磷脂酰肌醇4,5‑二磷酸3‑激酶(PI3K)同工型α(PI3Kα)的式(I)、式(II)的化合物及其药学上可接受的盐。这些化学实体可用于例如治疗PI3Kα活化增加(例如过度)促成受试者(例如人)的病状、疾病或病症(例如，癌症)的病变和/或症状和/或进展的病状、疾病或病症。本公开还提供了含有所述化学实体的组合物及其使用和制备方法。

Description

可用于治疗癌症的脲衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年6月14日提交的美国申请号63/210,370、2021年8月2日提交的美国申请号63/228,351、2021年12月13日提交的美国申请号63/288,909、2022年3月3日提交的美国申请号63/316,017、2022年3月11日提交的美国申请号63/319,236和2022年6月2日提交的美国申请号63/348,261的优先权益，所述申请的内容据此以引用的方式并入。
技术领域
本公开提供了抑制磷脂酰肌醇4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)同工型α(PI3Kα)的式(I)、式(II)的化合物及其药学上可接受的盐。这些化学实体可用于例如治疗PI3Kα活化增加(例如过度)促成受试者(例如人)的病状、疾病或病症(例如，癌症)的病变和/或症状和/或进展的病状、疾病或病症。本公开还提供了含有所述化学实体的组合物及其使用和制备方法。
背景技术
由PIK3CA基因编码的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)同工型α(PI3Kα)是PI3K/AKT/TOR信号传导网络的一部分并且在若干人类癌症中发生改变。若干研究人员已证实PI3K/AKT信号传导的作用涉及驱动肿瘤进展的生理和病理生理功能，诸如代谢、细胞生长、增殖、血管生成和癌转移。(参见Fruman,D.A.The PI3K Pathway in HumanDisease.Cell 2017,170,605-635和Janku,F.等人,Targeting the PI3K pathway incancer:Are we making headway？Nat.Rev.Clin.Oncol.2018,15,273-291)。PI3K/AKT/TOR信号传导的抑制(例如，药理学或遗传学)可引起癌细胞死亡和肿瘤生长消退。
PI3K途径可经由例如PIK3CA基因的点突变或经由磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)基因的失活而活化。此途径的活化在大约30％-50％人类癌症中发生并且促成对各种抗癌疗法的抗性。(参见Martini,M.等人,PI3K/AKT signaling pathway and cancer:Anupdated review.Ann.Med.2014,46,372-383和Bauer,T.M.等人,Targeting PI3kinase incancer.Pharmacol.Ther.2015,146,53-60)。PI3K由三个亚基组成：p85调控亚基、p55调控亚基和p110催化亚基。根据其不同结构和特定底物，PI3K分成3类：I、II和III类。I类PI3K包括IA类和IB类PI3K。IA类PI3K是p85调控亚基和p110催化亚基的异二聚体，是最明确涉及人类癌症的类型。IA类PI3K包括由不同基因(分别为PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD)产生的p110α、p110β和p110δ催化亚基，而由PIK3CG产生的p110γ代表IB类PI3K中的唯一催化亚基。PIK3CA是编码p110α亚基的基因，在诸如乳腺癌、结肠癌、胃癌、宫颈癌、前列腺癌和肺癌的许多人类癌症中经常发生突变或扩增。(参见Samuels Y等人,High frequency ofmutations of the PIK3CA gene in human cancers.Science.2004；304:554)。
然而，出于若干原因，PI3K抑制剂的开发一直存在问题，原因包括(i)治疗性地抑制PI3K之后的适应性分子机制；(ii)不能特异性地抑制通过PIK3CA突变实现的信号传导同时避开内源性p110α；(iii)这些疗法在合理组合中的使用有限，包括有强大机制支持的疗法；以及(iv)剂量限制性毒性，其阻止持续的PI3K途径抑制。(参见Hanker等人,Challengesfor the Clinical Development of PI3K Inhibitors:strategies to Improve TheirImpact in solid Tumors,Cancer Discovery,2019年4月；9:482-491)。例如，阿培利司(alpelisib)是一种α选择性PI3K抑制剂，其对PI3Kα的野生型和突变形式是等效的。然而，阿培利司的治疗益处受到正常组织中的野生型PI3Kα抑制的限制，从而导致剂量限制性毒性，包括高血糖症。
另外，存在源自临床和体外实验室研究的影响PI3K信号传导的其他因子和补偿途径，诸如HRAS和KRAS突变，其降低对PI3K抑制剂的敏感性(并且其敲低已显示出改善对PI3K抑制剂的敏感性)。(参见Misrha,R.；PI3K Inhibitors in Cancer:ClinicalImplications and Adverse Effects.Int.J.Mol.Sci.2021,22,3464)。
PIK3CA中的结构域缺失可显著激活PI3K信号传导并且还增强对PI3K抑制剂的敏感性。(参见Croessmann,S.等人,Clin.Cancer Res.2018,24,1426-1435)。因此，靶向PI3Kα代表一种用于治疗诸如癌症的增生性病症的方法。
发明内容
一些实施方案提供了一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Z为O或NRx；
Rx为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
各R1独立地选自卤素、羟基、氰基、任选地被羟基取代的C1-C6烷基，以及C3-C6环烷基；
m为0、1、2或3；
R2为卤素、羟基、任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基；
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或任选地被1或2个独立地选自氟基和C1-C6烷基的取代基取代的C3-C6环烷基；
环A为6-10元芳基、C3-C8环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基；
各R4独立地选自由以下组成的组：
(i)卤素，
(ii)任选地被1或2个羟基或-NRARB取代的C1-C6烷基，
(iii)任选地被1-2个独立地选自羟基和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C6烷氧基，
(iv)C1-C6卤烷基，
(v)羟基，
(vi)氰基，
(vii)-CO2H，
(viii)-NRARB，
(ix)＝NRA2，
(x)-C(＝O)NRCRD，
(xi)-SO2(NRERF)，
(xii)-SO2(C1-C6烷基)，
(xiii)-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)，
(xiv)-C(＝O)(C1-C6烷基)，
(xv)-CO2(C1-C6烷基)，
(xvi)任选地被C1-C6烷基取代的5-6元杂芳基，
(xvii)任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-9元杂环基，以及
(xviii)任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元环烷基；
n为0、1或2；
各RA、RA1、RB、RB1、RC、RC1、RD、RD1、RE和RF独立地为
(i)氢，
(ii)羟基，
(iii)4-6元杂环基，
(iv)C1-C6卤烷基，
(v)-C(＝O)(C1-C6烷基)，
(vi)-C(＝O)O(C1-C6烷基)，
(vii)-SO2(C1-C6烷基)，
(viii)任选地被羟基取代的3-6元环烷基，或
(ix)任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：羟基、-C(＝O)NRB2RC2、5-6元杂芳基、3-6元环烷基、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H和-SO2(NH2)；或
RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代的4-10元杂环基：羟基、卤素、-C(＝O)NRB1RC1、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤烷氧基；
各RA2、RB2和RC2独立地为氢或C1-C6烷基；
各RG独立地选自由以下组成的组：氟基、氰基、羟基、任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NRA1RB1、＝NRA2、-C(＝O)NRC1RD1、-CO2(C1-C6烷基)、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤烷氧基、-SO2(C1-C6烷基)和-CO2H；并且
其中化合物不是选自由以下组成的组的化合物：
/>
/>
/>
一些实施方案提供了一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
各R1独立地选自卤素、羟基、氰基、任选地被羟基取代的C1-C6烷基，以及C3-C6环烷基；
m为0、1、2或3；
R2为卤素、羟基、任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基；
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或任选地被1或2个独立地选自氟基和C1-C6烷基的取代基取代的C3-C6环烷基；
环A为6-10元芳基、C3-C8环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基；
各R4独立地选自由以下组成的组：
(i)卤素，
(ii)任选地被1或2个羟基或-NRARB取代的C1-C6烷基，
(iii)任选地被1-2个独立地选自羟基和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C6烷氧基，
(iv)C1-C6卤烷基，
(v)羟基，
(vi)氰基，
(vii)-CO2H，
(viii)-NRARB，
(ix)＝NRA2，
(x)-C(＝O)NRCRD，
(xi)-SO2(NRERF)，
(xii)-SO2(C1-C6烷基)，
(xiii)-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)，
(xiv)-C(＝O)(C1-C6烷基)，
(xv)-CO2(C1-C6烷基)，
(xvi)任选地被C1-C6烷基取代的5-6元杂芳基，
(xvii)任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-9元杂环基，以及
(xviii)任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元环烷基；
n为0、1或2；
各RA、RA1、RB、RB1、RC、RC1、RD、RD1、RE和RF独立地为
(i)氢，
(ii)羟基，
(iii)4-6元杂环基，
(iv)C1-C6卤烷基，
(v)-C(＝O)(C1-C6烷基)，
(vi)-C(＝O)O(C1-C6烷基)，
(vii)-SO2(C1-C6烷基)，
(viii)任选地被羟基取代的3-6元环烷基，或
(ix)任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：羟基、-C(＝O)NRB2RC2、5-6元杂芳基、3-6元环烷基、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H和-SO2(NH2)；或
RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代的4-10元杂环基：羟基、卤素、-C(＝O)NRB1RC1、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤烷氧基；
各RA2、RB2和RC2独立地为氢或C1-C6烷基；
各RG独立地选自由以下组成的组：氟基、氰基、羟基、任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NRA1RB1、＝NRA2、-C(＝O)NRC1RD1、-CO2(C1-C6烷基)、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤烷氧基、-SO2(C1-C6烷基)和-CO2H；并且
其中化合物不是选自由以下组成的组的化合物：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
一些实施方案提供了一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
各R1独立地选自卤素、羟基、氰基、任选地被羟基取代的C1-C6烷基，以及C3-C6环烷基；
m为0、1、2或3；
R2为卤素、羟基、任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基；
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或任选地被1或2个独立地选自氟基和C1-C6烷基的取代基取代的C3-C6环烷基；
环A为6-10元芳基、C3-C8环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基；
各R4独立地选自由以下组成的组：
(i)卤素，
(ii)任选地被1或2个羟基或-NRARB取代的C1-C6烷基，
(iii)任选地被1-2个独立地选自羟基和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C6烷氧基，
(iv)C1-C6卤烷基，
(v)羟基，
(vi)氰基，
(vii)-CO2H，
(viii)-NRARB，
(ix)＝NRA2，
(x)-C(＝O)NRCRD，
(xi)-SO2(NRERF)，
(xii)-SO2(C1-C6烷基)，
(xiii)-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)，
(xiv)-C(＝O)(C1-C6烷基)，
(xv)-CO2(C1-C6烷基)，
(xvi)任选地被C1-C6烷基取代的5-6元杂芳基，
(xvii)任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-9元杂环基，以及
(xviii)任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元环烷基；
n为0、1或2；
各RA、RA1、RB、RB1、RC、RC1、RD、RD1、RE和RF独立地为
(i)氢，
(ii)羟基，
(iii)4-6元杂环基，
(iv)C1-C6卤烷基，
(v)-C(＝O)(C1-C6烷基)，
(vi)-C(＝O)O(C1-C6烷基)，
(vii)-SO2(C1-C6烷基)，
(viii)任选地被羟基取代的3-6元环烷基，或
(ix)任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：羟基、-C(＝O)NRB2RC2、5-6元杂芳基、3-6元环烷基、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H和-SO2(NH2)；或
RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代的4-10元杂环基：羟基、卤素、-C(＝O)NRB1RC1、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤烷氧基；
各RA2、RB2和RC2独立地为氢或C1-C6烷基；
各RG独立地选自由以下组成的组：氟基、氰基、羟基、任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NRA1RB1、＝NRA2、-C(＝O)NRC1RD1、-CO2(C1-C6烷基)、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤烷氧基、-SO2(C1-C6烷基)和-CO2H。
一些实施方案提供了具有式(X)的式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Z为O或NRx；
Rx为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
各R1为独立选择的卤素；
m为0、1、2或3；
R2为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基；
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基；
环A为6-10元芳基、C3-C8环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基；
各R4独立地选自由以下组成的组：卤素、任选地被1或2个羟基或-NRARB取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、羟基、氰基、-CO2H、-NRARB、-C(＝O)NRCRD、-SO2(NRERF)、-SO2(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、5-6元杂芳基以及各自任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基或3-6元环烷基；
n为0、1或2；
各RA、RA1、RB、RB1、RC、RC1、RD、RD1、RE和RF独立地为氢、4-6元杂环基、C1-C6卤烷基、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、任选地被羟基取代的3-6元环烷基或任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：羟基、-C(＝O)NRB2RC2、5-6元杂芳基、3-6元环烷基、SO2(C1-C6烷基)、-SO2(NH2；或
RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基；
各RG独立地选自由以下组成的组：氟基、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NRA1RB1、-C(＝O)NRC1RD1、-CO2(C1-C6烷基)、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基和-CO2H；并且
其中化合物不是选自由以下组成的组的化合物：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
本文还提供了一种药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本文提供了一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或如本文所提供的药物组合物。
本文还提供了一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括(a)确定癌症与PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调相关；以及(b)向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或如本文所提供的药物组合物。
本文提供了一种治疗受试者的PI3Kα相关疾病或病症的方法，所述方法包括向经鉴定或诊断为患有PI3Kα相关疾病或病症的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或如本文所提供的药物组合物。
本公开还提供了一种治疗受试者的PI3Kα相关疾病或病症的方法，所述方法包括：确定受试者的癌症为PI3Kα相关疾病或病症；以及向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或如本文所提供的药物组合物。
本文进一步提供了一种治疗受试者的PI3Kα相关癌症的方法，所述方法包括向经鉴定或诊断为患有PI3Kα相关癌症的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或如本文所提供的药物组合物。
本公开还提供了一种治疗受试者的PI3Kα相关癌症的方法，所述方法包括：确定受试者的癌症为PI3Kα相关癌症；以及向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或如本文所提供的药物组合物。
本文提供了一种治疗受试者的方法，所述方法包括向临床记录表明受试者的PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或如本文所提供的药物组合物。
本公开还提供了一种用于抑制哺乳动物细胞中的PI3Kα的方法，所述方法包括使哺乳动物细胞与有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触。
本文所述的方法和组合物的一些实施方案包括式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Z为O或NRx；
Rx为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
各R1为独立选择的卤素；
m为0、1、2或3；
R2为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基；
环A为6-10元芳基、C3-C8环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基；
各R4独立地选自由以下组成的组：任选地被1或2个羟基或-NRARB取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、羟基、氰基、-NRARB、-C(＝O)NRCRD、-SO2(NRERF)、-SO2(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、5-6元杂芳基和任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基；
n为0、1或2；
各RA、RA1、RB、RB1、RC、RC1、RD、RD1、RE和RF独立地为氢、4-6元杂环基、C1-C6卤烷基、-C(＝O)(C1-C6烷基)、C(＝O)O(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、任选地被羟基取代的3-6元环烷基或任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：羟基、-C(＝O)NRB2RC2、5-6元杂芳基、3-6元环烷基、-SO2(C1-C6烷基)和-SO2(NH2)；或
RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代的4-10元杂环基：羟基、卤素、-C(＝O)NRB1RC1、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤烷氧基；
各RA2、RB2和RC2独立地为氢或C1-C6烷基；
各RG独立地选自由以下组成的组：氟基、氰基、羟基、任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NRA1RB1、＝NRA2、-C(＝O)NRC1RD1、-CO2(C1-C6烷基)、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤烷氧基、-SO2(C1-C6烷基)和-CO2H。
本文还提供了一种药物组合物，其包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂。
本文提供了一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐或如本文所提供的药物组合物。
本文还提供了一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括(a)确定癌症与PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调相关；以及(b)向受试者施用治疗有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐或如本文所提供的药物组合物。
本文提供了一种治疗受试者的PI3Kα相关疾病或病症的方法，所述方法包括向经鉴定或诊断为患有PI3Kα相关疾病或病症的受试者施用治疗有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐或如本文所提供的药物组合物。
本公开还提供了一种治疗受试者的PI3Kα相关疾病或病症的方法，所述方法包括：确定受试者的癌症为PI3Kα相关疾病或病症；以及向受试者施用治疗有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐或如本文所提供的药物组合物。
本文进一步提供了一种治疗受试者的PI3Kα相关癌症的方法，所述方法包括向经鉴定或诊断为患有PI3Kα相关癌症的受试者施用治疗有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐或如本文所提供的药物组合物。
本公开还提供了一种治疗受试者的PI3Kα相关癌症的方法，所述方法包括：确定受试者的癌症为PI3Kα相关癌症；以及向受试者施用治疗有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐或如本文所提供的药物组合物。
本文提供了一种治疗受试者的方法，所述方法包括向临床记录表明受试者的PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调的受试者施用治疗有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐或如本文所提供的药物组合物。
本公开还提供了一种用于抑制哺乳动物细胞中的PI3Kα的方法，所述方法包括使哺乳动物细胞与有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐接触。
其他实施方案包括具体实施方式和/或权利要求书中所描述的那些实施方案。
另外的定义
为便于理解本文所阐述的公开内容，下文定义了许多另外的术语。一般来说，本文所使用的命名法和本文所描述的有机化学、医药化学和药理学中的实验室程序是本领域中熟知并且常用的那些命名法和实验室程序。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语通常具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。在本说明书通篇和附件中提到的专利、申请、公开的申请以及其他出版物各自以全文引用的方式并入本文中。
术语“约”在涉及数字或数字范围时意指所提及的数字或数字范围是例如在实验变化性内和/或统计实验误差内的近似值，因此数字或数字范围可与所述数字或数字范围有至多±10％的差异。
如本文所用，关于配制物、组合物或成分的术语“可接受”意指对所治疗的受试者的整体健康不具有持续有害作用。
术语“抑制(inhibit)”或“抑制(inhibition of)”意指降低可测量的量或完全预防(例如，100％抑制)。
“API”是指活性药物成分。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指将在一定程度上缓解所治疗的疾病或病状的一种或多种症状的所施用的化学实体的足够量。结果包括减轻和/或缓解疾病的征象、症状或病因，或生物系统的任何其他所期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是使疾病症状在临床上显著减少所需的包含如本文所公开的化合物的组合物的量。在任何个别情况下的适当“有效”量使用任何适合技术确定，诸如剂量递增研究。
术语“药学上可接受的赋形剂”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、载剂、溶剂或囊封材料。在一个实施方案中，就以下来说，各组分是“药学上可接受的”：与药物配制物的其他成分相容并且适用于与人和动物的组织或器官接触而无过度的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称。参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005；Handbook of PharmaceuticalExcipients,第6版；Rowe等人编辑；The Pharmaceutical Press and the AmericanPharmaceutical Association:2009；Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版；Ash和Ash编辑；Gower Publishing Company:2007；Pharmaceutical Preformulation andFormulation,第2版；Gibson编辑；CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009。
术语“药学上可接受的盐”是指这样一种化合物的配制物，所述配制物不对施用其的生物体产生显著刺激并且不消除化合物的生物活性和特性。在某些情况下，药学上可接受的盐通过使本文所述的化合物与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等的酸反应获得。在一些情况下，药学上可接受的盐通过使本文所述的具有酸性基团的化合物与碱反应以形成盐或通过预先确定的其他方法来获得，所述盐诸如铵盐；碱金属盐，诸如钠盐或钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐或镁盐；有机碱的盐，诸如二环己胺；N-甲基-D-还原葡糖胺；三(羟基甲基)甲胺以及与诸如精氨酸、赖氨酸等的氨基酸的盐。药理学上可接受的盐不受特定限制，只要其可用于药剂即可。本文所述的化合物与碱形成的盐的实例包括以下：其与无机碱，诸如钠、钾、镁、钙和铝的盐；其与有机碱，诸如甲胺、乙胺和乙醇胺的盐；其与碱性氨基酸，诸如赖氨酸和鸟氨酸的盐；以及铵盐。盐可为酸加成盐，其具体实例是与以下形成的酸加成盐：矿物酸，诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸和乙磺酸；酸性氨基酸，诸如天冬氨酸和谷氨酸。
术语“药物组合物”是指本文所述的化合物与其他化学组分(在本文中统称为“药学上可接受的赋形剂”)，诸如载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂和/或增稠剂的混合物。药物组合物有助于将化合物施用于生物体。本领域中存在多种施用化合物的技术，包括但不限于：经直肠、口服、静脉内、气雾剂、肠胃外、经眼、经肺和局部施用。
如本文所用，术语“受试者(subject)”、“个体(individual)”或“患者”可互换使用，是指任何动物，包括哺乳动物，诸如灵长类动物(例如，人)、小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马、灵长类动物和人。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者已经历和/或表现出待治疗和/或预防的疾病或病症的至少一种症状。
如本文所用，术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指治疗性或姑息性措施。有益或期望的临床结果包括但不限于与疾病或病症或病状相关的症状的完全或部分缓解、疾病程度的减轻、疾病病态稳定(即不恶化)、疾病进展延迟或减缓、疾病病态(例如，疾病的一种或多种症状)改善或缓和，以及缓解(无论部分还是全部)，无论可检测还是不可检测。“治疗”还可意指与未接受治疗时的预计存活期相比延长存活期。
术语“卤基”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“氧代基”是指二价双键氧原子(即，“＝O”)。如本文所用，氧代基附接至碳原子以形成羰基。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“氰基”是指-CN基团。
术语“烷基”是指含有指定数目的碳原子的饱和脂族烃基团，其可以是直链或支链。例如，C1-10指示基团可在其中具有1至10个(包括端点)碳原子。烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。非限制性实例包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正己基。如在本文中使用的术语“饱和”意指在组成碳原子与氢和/或如本文所定义的其他取代基所占据的其他可用化合价之间仅存在单键。
术语“卤烷基”是指一个或多个氢原子被独立选择的卤基置换的烷基。
术语“烷氧基”是指-O-烷基(例如，-OCH3)。
术语“芳基”是指6-20个碳的单环、双环、三环或多环基团，其中系统中的至少一个环是芳环(例如，6个碳的单环、10个碳的双环或14个碳的三环芳环系统)；并且其中每个环的0、1、2、3或4个原子可被取代基取代。芳基的实例包括苯基、萘基、四氢萘基等。
如本文所用，术语“环烷基”是指具有例如3至20个环碳，优选地具有3至16个环碳，并且更优选地具有3至12个环碳或3-10个环碳或3-6个环碳的环状饱和烃基，其中环烷基可任选地被取代。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基可包括多个稠合和/或桥接环。稠合/桥接环烷基的非限制性实例包括：双环[1.1.0]丁烷、双环[2.1.0]戊烷、双环[1.1.1]戊烷、双环[3.1.0]己烷、双环[2.1.1]己烷、双环[3.2.0]庚烷、双环[4.1.0]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[3.1.1]庚烷、双环[4.2.0]辛烷、双环[3.2.1]辛烷、双环[2.2.2]辛烷等。环烷基还包括螺环(例如，螺环双环，其中两个环仅通过一个原子连接)。螺环环烷基的非限制性实例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷、螺[2.6]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[3.6]癸烷、螺[5.5]十一烷等。如本文所用，术语“饱和”意指在组成碳原子之间仅存在单键。
如本文所用，术语“杂芳基”意指具有5至20个环原子，或具有5、6、9、10或14个环原子的单环、双环、三环或多环基团；其中系统中的至少一个环含有一个或多个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子并且系统中的至少一个环是芳环(但未必是含有杂原子的环，例如四氢异喹啉基，例如四氢喹啉基)。杂芳基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。杂芳基的实例包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[4,3-b]吡啶基、四唑基、色烷、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并呋喃、四氢喹啉、2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯、异吲哚啉等。在一些实施方案中，杂芳基选自噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、异吲哚啉基、吡喃基、吡嗪基和嘧啶基。出于阐明的目的，杂芳基还包括芳族内酰胺、芳族环状脲或其插烯类似物，其中与羰基相邻的各环氮是叔环氮(即，所有三个化合价均被非氢取代基占据)，诸如吡啶酮(例如，)、嘧啶酮(例如，)、哒嗪酮(例如，/>)、吡嗪酮(例如，)和咪唑酮(例如，/>)中的一个或多个，其中与羰基相邻的各环氮是叔环氮(即，本文中的氧代基(即，“＝O”)是杂芳基环的构成部分)。
术语“杂环基”是指具有3-16个环原子的单环、双环、三环或多环饱和或部分不饱和环系统(例如，5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环环系统)，如果是单环，则其具有1-3个杂原子；如果是双环，则其具有1-6个杂原子，或如果是三环或多环，则其具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如，碳原子，以及在单环、双环或三环情况下分别具有1-3个、1-6个或1-9个N、O或S的杂原子)，其中在化合价允许时，一个或多个环原子可被1-3个氧代基(形成例如内酰胺)取代并且一个或多个N或S原子可被1-2个氧离子基(形成例如N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物)取代；并且其中各环的0、1、2或3个原子可被取代基取代。杂环基的实例包括哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢噻吩基等。杂环基可包括多个稠合和桥接环。稠合/桥接杂环基的非限制性实例包括：2-氮杂双环[1.1.0]丁烷、2-氮杂双环[2.1.0]戊烷、2-氮杂双环[1.1.1]戊烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、5-氮杂双环[2.1.1]己烷、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷、八氢环戊并[c]吡咯、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、7-氮杂双环[4.2.0]辛烷、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂双环[1.1.0]丁烷、2-氧杂双环[2.1.0]戊烷、2-氧杂双环[1.1.1]戊烷、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、5-氧杂双环[2.1.1]己烷、3-氧杂双环[3.2.0]庚烷、3-氧杂双环[4.1.0]庚烷、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、6-氧杂双环[3.1.1]庚烷、7-氧杂双环[4.2.0]辛烷、2-氧杂双环[2.2.2]辛烷、3-氧杂双环[3.2.1]辛烷等。杂环基还包括螺环(例如，螺环双环，其中两个环仅通过一个原子连接)。螺环杂环基的非限制性实例包括2-氮杂螺[2.2]戊烷、4-氮杂螺[2.5]辛烷、1-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氮杂螺[4.4]壬烷、6-氮杂螺[2.6]壬烷、1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷、7-氮杂螺[4.5]癸烷2,5-二氮杂螺[3.6]癸烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷、2-氧杂螺[2.2]戊烷、4-氧杂螺[2.5]辛烷、1-氧杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂螺[4.4]壬烷、6-氧杂螺[2.6]壬烷、1,7-二氧杂螺[4.5]癸烷、2,5-二氧杂螺[3.6]癸烷、1-氧杂螺[5.5]十一烷、3-氧杂螺[5.5]十一烷、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷等。
如本文所用，芳环的实例包括：苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡啶酮、吡咯、吡唑、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑等。
如本文所用，当将环描述为“部分不饱和”时，其意指所述环具有一个或多个额外不饱和度(除了归因于环本身的不饱和度之外；例如，组成环原子之间的一个或多个双键或三键)，条件是环不是芳环。此类环的实例包括：环戊烯、环己烯、环庚烯、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢吡咯、二氢呋喃、二氢噻吩等。
为避免疑问，并且除非另有说明，否则对于含有足以形成双环或更高级环系统(例如，三环、多环系统)数量的环原子的环和环状基团(例如，本文所述的芳基、杂芳基、杂环基、环烷基等)，应理解，此类环和环状基团涵盖具有稠环的环和环状基团，包括其中稠合点位于以下各者上的环和环状基团：(i)相邻环原子(例如，[x.x.0]环系统，其中0代表零原子桥(例如，))；(ii)单环原子(螺-稠环系统)(例如，)，或(iii)环原子的连续阵列(所有桥长度均大于0的桥接环系统)(例如，/>)。
另外，构成本发明实施方案的化合物的原子旨在包括此类原子的所有同位素形式。如本文所用，同位素包括具有相同原子数但具有不同质量数的原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括13C和14C。
此外，本文一般或特定公开的化合物旨在包括所有互变异构形式。因此，例如，含有以下部分的化合物：涵盖含有以下部分的互变异构形式：/>类似地，被描述为任选地被羟基取代的吡啶基或嘧啶基部分涵盖吡啶酮或嘧啶酮互变异构形式。
本文所提供的化合物可涵盖各种立体化学形式。化合物还涵盖对映异构体(例如，R和S异构体)、非对映异构体以及对映异构体(例如，R和S异构体)的混合物(包括外消旋混合物)和非对映异构体的混合物，以及由于某些化合物中的结构不对称性而产生的个别对映异构体和非对映异构体。除非另有指示，否则当所公开的化合物通过结构命名或描绘而未指定立体化学(例如，“平面”结构)并且具有一个或多个手性中心时，应理解为代表化合物的所有可能的立体异构体。同样，除非另有指示，否则当所公开的化合物通过指定立体化学的结构命名或描绘(例如，具有“楔形”和/或“虚线”键的结构)并且具有一个或多个手性中心时，应理解为代表化合物的指示立体异构体。
在附图和以下描述中阐述本公开的一个或多个实施方案的细节。本公开的其他特征和优势将由描述和附图以及权利要求书显而易见。
具体实施方式
本公开提供了抑制磷脂酰肌醇4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)同工型α(PI3Kα)的式(I)、式(II)的化合物及其药学上可接受的盐。这些化学实体可用于例如治疗PI3Kα活化增加(例如过度)促成受试者(例如人)的病状、疾病或病症(例如，癌症)的病变和/或症状和/或进展的病状、疾病或病症。本公开还提供了含有所述化学实体的组合物及其使用和制备方法。
式(I)化合物
一些实施方案提供一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Z为O或NRx；
Rx为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
各R1独立地选自卤素、羟基、氰基、任选地被羟基取代的C1-C6烷基，以及C3-C6环烷基；
m为0、1、2或3；
R2为卤素、羟基、任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基；
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或任选地被1或2个独立地选自氟基和C1-C6烷基的取代基取代的C3-C6环烷基；
环A为6-10元芳基、C3-C8环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基；
各R4独立地选自由以下组成的组：
(i)卤素，
(ii)任选地被1或2个羟基或-NRARB取代的C1-C6烷基，
(iii)任选地被1-2个独立地选自羟基和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C6烷氧基，
(iv)C1-C6卤烷基，
(v)羟基，
(vi)氰基，
(vii)-CO2H，
(viii)-NRARB，
(ix)＝NRA2，
(x)-C(＝O)NRCRD，
(xi)-SO2(NRERF)，
(xii)-SO2(C1-C6烷基)，
(xiii)-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)，
(xiv)-C(＝O)(C1-C6烷基)，
(xv)-CO2(C1-C6烷基)，
(xvi)任选地被C1-C6烷基取代的5-6元杂芳基，
(xvii)任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-9元杂环基，以及
(xviii)任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元环烷基；
n为0、1或2；
各RA、RA1、RB、RB1、RC、RC1、RD、RD1、RE和RF独立地为
(i)氢，
(ii)羟基，
(iii)4-6元杂环基，
(iv)C1-C6卤烷基，
(v)-C(＝O)(C1-C6烷基)，
(vi)-C(＝O)O(C1-C6烷基)，
(vii)-SO2(C1-C6烷基)，
(viii)任选地被羟基取代的3-6元环烷基，或
(ix)任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：羟基、-C(＝O)NRB2RC2、5-6元杂芳基、3-6元环烷基、SO2(C1-C6烷基)、-CO2H和-SO2(NH2)；或
RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代的4-10元杂环基：羟基、卤素、-C(＝O)NRB1RC1、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤烷氧基；
各RA2、RB2和RC2独立地为氢或C1-C6烷基；
各RG独立地选自由以下组成的组：氟基、氰基、羟基、任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NRA1RB1、＝NRA2、-C(＝O)NRC1RD1、-CO2(C1-C6烷基)、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤烷氧基、-SO2(C1-C6烷基)和-CO2H；并且
其中化合物不是选自由以下组成的组的化合物：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
在一些实施方案中，当Z为NRx并且R3为甲基时，环A不为苯基。
一些实施方案提供了如本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物不是选自由以下组成的组的化合物：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
一些实施方案提供了如本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物不是选自由以下组成的组的化合物：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
一些实施方案提供了如本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物不是选自由以下组成的组的化合物：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
一些实施方案提供了一种具有式(X)的式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Z为O或NRx；
Rx为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
各R1为独立选择的卤素；
m为0、1、2或3；
R2为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基；
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或任选地被1或2个独立地选自氟基和C1-C6烷基的取代基取代的C3-C6环烷基；
环A为6-10元芳基、C3-C8环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基；
各R4独立地选自由以下组成的组：卤素、任选地被1或2个羟基或-NRARB取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、羟基、氰基、-CO2H、-NRARB、-C(＝O)NRCRD、-SO2(NRERF)、-SO2(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、任选地被C1-C6烷基取代的5-6元杂芳基以及各自任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基或3-6元环烷基；
n为0、1或2；
各RA、RA1、RB、RB1、RC、RC1、RD、RD1、RE和RF独立地为氢、4-6元杂环基、C1-C6卤烷基、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、任选地被羟基取代的3-6元环烷基或任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：羟基、-C(＝O)NRB2RC2、5-6元杂芳基、3-6元环烷基、SO2(C1-C6烷基)、-SO2(NH2；或
RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基；
各RG独立地选自由以下组成的组：氟基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NRA1RB1、-C(＝O)NRC1RD1、-CO2(C1-C6烷基)、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基和-CO2H；并且
其中化合物不是选自由以下组成的组的化合物：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
一些实施方案提供了一种如本文所述的式(X)化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物不是选自由以下组成的组的化合物：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
一些实施方案提供了一种如本文所述的式(X)化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物不是选自由以下组成的组的化合物：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
在一些实施方案中，本文所述的化合物不是选自上述的组的化合物(即，“排除的化合物”)。在一些实施方案中，排除的化合物为平面结构，如上文所指示。在一些实施方案中，排除的化合物为特定立体异构体，例如特定对映异构体或非对映异构体。在一些实施方案中，排除的化合物为R异构体。在一些实施方案中，排除的化合物为S异构体。在一些实施方案中，一种或多种排除的化合物为R异构体，并且其余排除的化合物为S异构体。在一些实施方案中，排除的化合物为R异构体。在一些实施方案中，一种或多种排除的化合物为S异构体，并且其余排除的化合物为S异构体。
在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。
在一些实施方案中，为/>在一些实施方案中，为/>在一些实施方案中，/>为在一些实施方案中，/>为/>在一些实施方案中，/>为/>在一些实施方案中，/>为在一些实施方案中，/>为/>在一些实施方案中，/>为/>在一些实施方案中，/>为在一些实施方案中，/>为/>在一些实施方案中，/>为/>
在一些实施方案中，各R1为独立选择的卤素。在一些实施方案中，各R1独立地选自氟基和氯基。在一些实施方案中，各R1独立地选自氟基和溴基。在一些实施方案中，各R1为氟基。在一些实施方案中，至少一个R1为独立选择的卤素。在一些实施方案中，至少一个R1独立地选自氟基和氯基。在一些实施方案中，至少一个R1为氟基。
在一些实施方案中，至少一个R1为氰基。在一些实施方案中，至少一个R1为羟基。在一些实施方案中，至少一个R1为任选地被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，至少一个R1为被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，至少一个R1为被羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，至少一个R1为羟基甲基。在一些实施方案中，至少一个R1为未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，至少一个R1为甲基。在一些实施方案中，至少一个R1为C3-C6环烷基。在一些实施方案中，至少一个R1为环丙基。
在一些实施方案中，m为2；一个R1为卤素；并且另一个R1为C1-C6烷基。在一些实施方案中，m为2；一个R1为氟基；并且另一个R1为甲基。在一些实施方案中，m为2；一个R1为卤素；并且另一个R1为C3-C6环烷基。在一些实施方案中，m为2；一个R1为卤素；并且另一个R1为环丙基。在一些实施方案中，m为2；一个R1为氟基；并且另一个R1为氰基。在一些实施方案中，m为2；一个R1为卤素；并且另一个R1为卤素。在一些实施方案中，m为2；一个R1为氟基；并且另一个R1为氟基。
在一些实施方案中，R2为羟基。在一些实施方案中，R2为任选地被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2为被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2为被羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，R2为羟基甲基。在一些实施方案中，R2为未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2为未取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，R2为甲基。
在一些实施方案中，R2为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，R2为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，R2为二氟甲基。在一些实施方案中，R2为三氟甲基。
在一些实施方案中，R2为卤素。在一些实施方案中，R2为氟基。在一些实施方案中，R2为氯基。
在一些实施方案中，R2为任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R2为被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R2为被1个氟基取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R2为被2个氟基取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R2为被1个氟基取代的C3-C4环烷基。在一些实施方案中，R2为被2个氟基取代的C3-C4环烷基。在一些实施方案中，R2为未取代的C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，R3为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R3为甲基、乙基、叔丁基或异丙基。在一些实施方案中，R3为甲基、乙基或异丙基。在一些实施方案中，R3为甲基。在一些实施方案中，R3为乙基。在一些实施方案中，R3为异丙基。
在一些实施方案中，R3为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，R3为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，R3为二氟甲基。在一些实施方案中，R3为三氟甲基。
在一些实施方案中，R3为任选地被1或2个独立地选自氟基和C1-C6烷基的取代基取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R3为任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R3为被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R3为被1个氟基取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R3为在与式(I)的次甲基键合的C3-C6环烷基的位置上被1个氟基取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R3为2,2-二氟环丙基或3,3-二氟环丙基。在一些实施方案中，R3为任选地被1或2个甲基取代C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R3为被1或2个甲基取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R3为被1个甲基取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R3为在与式(I)的次甲基键合的C3-C6环烷基的位置上被1个甲基取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R3为未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R3的C3-C6环烷基为环丙基。在一些实施方案中，R3为环丙基。在一些实施方案中，R3为环丁基。在一些实施方案中，R3为环戊基。在一些实施方案中，R3为环己基。
在一些实施方案中，环A为6-10元芳基。在一些实施方案中，环A为苯基、萘基或四氢萘基。在一些实施方案中，环A为苯基。
在一些实施方案中，环A为C3-C8环烷基。在一些实施方案中，环A为C5-C6环烷基。在一些实施方案中，环A为环己基。
在一些实施方案中，环A为5-10元杂芳基。在一些实施方案中，环A为9-10元杂芳基。在一些实施方案中，环A为9元杂芳基。在一些实施方案中，环A为9元杂芳基，其中与式(I)中的脲氮原子的附接点在环A的6元环上。在一些实施方案中，环A为9元杂芳基，其中与式(I)中的脲氮原子的附接点在环A的5元环上。
在一些实施方案中，环A为苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、喹唑酮、异苯并呋喃酮基、异吲哚啉酮基、咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[1,2-a]嘧啶基。在一些实施方案中，环A为苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、喹唑酮、异苯并呋喃酮基、异吲哚啉酮基、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基或咪唑并[1,2-a]吡啶基。在一些实施方案中，环A为苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基或咪唑并[1,2-a]吡啶基。在一些实施方案中，环A为2-苯并咪唑基、5-吲唑基、2-吲哚基、7-咪唑并[1,2-a]吡啶基、在一些实施方案中，环A选自由/>组成的组，其中“*”指示与式(I)中的脲氮原子的附接点。
在一些实施方案中，环A为5-6元杂芳基。在一些实施方案中，环A选自由吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻唑基、呋咱基、噁二唑基、噻二唑基、噁三唑基和噻三唑基组成的组。在一些实施方案中，环A选自由吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基组成的组。在一些实施方案中，环A为嘧啶基、吡啶基、噻唑基、噻吩基或吡唑基。在一些实施方案中，环A为嘧啶基、吡啶基或吡唑基。在一些实施方案中，环A为5-嘧啶基、3-吡啶基或4-吡唑基。在一些实施方案中，环A选自由组成的组，其中“*”指示与式(I)中的脲氮原子的附接点。在一些实施方案中，环A为嘧啶基。在一些实施方案中，环A为5-嘧啶基。在一些实施方案中，环A为/>其中“*”指示与式(I)中的脲氮原子的附接点。在一些实施方案中，环A为4-10元杂环基。在一些实施方案中，环A为6-9元杂环基。在一些实施方案中，环A为哌啶基、异吲哚啉酮或四氢-2H-硫吡喃基-1,1-二氧化物。
在一些实施方案中，环A为2-苯并咪唑基、5-吲唑基、2-吲哚基、7-咪唑并[1,2-a]吡啶基、
在一些实施方案中，环A为2-苯并咪唑基、5-吲唑基、2-吲哚基、7-咪唑并[1,2-a]吡啶基、
在一些实施方案中，环A选自由3-哌啶基、组成的组。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，一个R4为C1-C6烷基。在一些实施方案中，一个R4为未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，一个R4为C1-C4烷基。在一些实施方案中，一个R4为叔丁基。在一些实施方案中，一个R4为甲基。
在一些实施方案中，一个R4为任选地被1-2个独立地选自羟基和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，一个R4为被1-2个独立地选自羟基和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，一个R4为被1-2个独立地选自羟基和环丙基的取代基取代的C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，一个R4为被羟基取代的C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，一个R4为被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，一个R4为被环丙基取代的C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R4为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R4为C1-C3烷氧基。在一些实施方案中，一个R4为甲氧基。
在一些实施方案中，一个R4为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，一个R4为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，一个R4为二氟甲基。在一些实施方案中，一个R4为三氟甲基。
在一些实施方案中，一个R4为羟基。在一些实施方案中，一个R4为氰基。在一些实施方案中，一个R4为-CO2H。在一些实施方案中，一个R4为卤素。在一些实施方案中，一个R4为氟基。在一些实施方案中，一个R4为氯基。
在一些实施方案中，一个R4为任选地被1-2个羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，一个R4为被1-2个羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，一个R4为被1个羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，一个R4为被2个羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，一个R4为被2个羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，一个R4为任选地被-NRARB取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，一个R4为被-NRARB取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，一个R4为被-NRARB取代的甲基或乙基。在一些实施方案中，一个R4为未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，一个R4为甲基。
在一些实施方案中，一个R4为-NRARB。
在一些实施方案中，RA和RB各自为氢。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基或-C(＝O)NRB2RC2取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基或-C(＝O)NH2取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为-C(＝O)O(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为-C(＝O)OCH3。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为4-6元杂环基(例如，氧杂环丁烷基)，在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的乙基(例如，2-羟基-1-丙基)。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的丙基(例如，3-羟基-1-丙基、2-羟基-1-丙基或1-羟基-2-丙基)。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的丁基(例如，2-羟基-2-甲基-1-丙基)。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为甲基。在一些实施方案中，RA和RB各自为任选地被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB各自为被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C3烷基并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为甲基并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为甲基并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的乙基(例如，2-羟基-1-丙基)。在一些实施方案中，RA和RB各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB各自为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB各自为甲基。
在一些实施方案中，RB2和RC2两者均为氢。在一些实施方案中，RB2和RC2中的一个为氢并且RB2和RC2中的另一个为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RB2和RC2中的一个为氢并且RB2和RC2中的另一个为甲基。在一些实施方案中，RB2和RC2两者均为甲基。
在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，RA和RB各自为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RA和RB各自为C1-C3卤烷基。
在一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C6烷基并且RA和RB中的另一个为C1-C6卤烷基。
在一些实施方案中，一个R4为-C(＝O)NRCRD。
在一些实施方案中，RC和RD各自为氢。在一些实施方案中，RC和RD中的一个为氢并且RC和RD中的另一个为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RC和RD中的一个为氢并且RC和RD中的另一个为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RC和RD中的一个为氢并且RC和RD中的另一个为甲基。在一些实施方案中，RC和RD各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RC和RD各自为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RC和RD各自为甲基。在一些实施方案中，RC和RD中的一个为C1-C6烷基并且RC和RD中的另一个为C1-C3烷基。
在一些实施方案中，RC和RD中的一个为氢并且RC和RD中的另一个为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RC和RD中的一个为氢并且RC和RD中的另一个为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，RC和RD各自为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RC和RD中的一个为C1-C6烷基并且RC和RD中的另一个为C1-C6卤烷基。
在一些实施方案中，RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代的4-10元杂环基：羟基、卤素、-C(＝O)NRB1RC1、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤烷氧基。在一些实施方案中，RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成被1-2个独立地选自以下的取代基取代的4-10元杂环基：羟基、卤素、-C(＝O)NRB1RC1、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤烷氧基。
在一些实施方案中，RB1和RC1各自为氢。在一些实施方案中，RB1和RC1中的一个为氢并且RB1和RC1中的另一个为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RB1和RC1中的一个为氢并且RB1和RC1中的另一个为甲基。在一些实施方案中，RB1和RC1各自为独立选择的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RB1和RC1各自为甲基。
在一些实施方案中，RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基。在一些实施方案中，RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷或哌嗪。
在一些实施方案中，一个R4为-SO2(NRERF)。在一些实施方案中，RE和RF各自为氢。在一些实施方案中，RE和RF中的一个为氢并且RE和RF中的另一个为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RE和RF中的一个为氢并且RE和RF中的另一个为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RE和RF中的一个为氢并且RE和RF中的另一个为甲基。在一些实施方案中，RE和RF各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RE和RF各自为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RE和RF各自为甲基。
在一些实施方案中，RE和RF中的一个为氢并且RE和RF中的另一个为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RE和RF中的一个为氢并且RE和RF中的另一个为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，RE和RF各自为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RE和RF中的一个为C1-C6烷基并且RE和RF中的另一个为C1-C6卤烷基。
在一些实施方案中，一个R4为-SO2(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，一个R4为-SO2(C1-C3烷基)。在一些实施方案中，一个R4为-SO2Et。在一些实施方案中，一个R4为-SO2Me。
在一些实施方案中，一个R4为-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，一个R4为-S(＝O)(＝NH)(C1-C3烷基)。在一些实施方案中，一个R4为-S(＝O)(＝NH)Me。
在一些实施方案中，一个R4为-C(＝O)(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，一个R4为-C(＝O)(C1-C3烷基)。在一些实施方案中，一个R4为-C(＝O)Me。
在一些实施方案中，一个R4为-CO2(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，一个R4为-CO2(C1-C3烷基)。在一些实施方案中，一个R4为-CO2Me。
在一些实施方案中，一个R4为任选地被C1-C6烷基取代的5-6元杂芳基。在一些实施方案中，一个R4为经C1-C6烷基取代的5-6元杂芳基。在一些实施方案中，一个R4为5-6元杂芳基。在一些实施方案中，一个R4选自由吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、噁三唑基和噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基组成的组。在一些实施方案中，一个R4为被甲基取代的四唑基。在一些实施方案中，一个R4为吡唑基。在一些实施方案中，一个R4为未取代的吡唑基。在一些实施方案中，一个R4为1-吡唑基。
在一些实施方案中，一个R4为任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-9元杂环基。在一些实施方案中，一个R4为任选地被1或2个独立选择的RG取代的3元杂环基。在一些实施方案中，一个R4为任选地被1或2个独立选择的RG取代的4元杂环基。在一些实施方案中，一个R4为任选地被1或2个独立选择的RG取代的5元杂环基。在一些实施方案中，一个R4为任选地被1或2个独立选择的RG取代的7-9元杂环基。在一些实施方案中，R4杂环基为螺环。在一些实施方案中，一个R4为任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基。在一些实施方案中，一个R4为被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基。在一些实施方案中，一个R4为被1个RG取代的3-6元杂环基。在一些实施方案中，一个R4为被2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基。在一些实施方案中，一个R4为未取代的3-6元杂环基。
在一些实施方案中，一个R4为任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元环烷基。在一些实施方案中，一个R4为被1或2个独立选择的RG取代的3-6元环烷基。在一些实施方案中，一个R4为被1个RG取代的3-6元环烷基。在一些实施方案中，一个R4为被2个独立选择的RG取代的3-6元环烷基。在一些实施方案中，一个R4为未取代的3-6元环烷基。
在一些实施方案中，1或2个独立选择的RG为1个RG。在一些实施方案中，1或2个独立选择的RG为2个独立选择的RG。在一些实施方案中，当存在2个RG时，在化合价允许时，其可键合于同一原子。在一些实施方案中，当存在2个RG时，在化合价允许时，其可键合于相邻原子。在一些实施方案中，当存在2个RG时，2个RG是不同的。在一些实施方案中，当存在2个RG时，2个RG是相同的。在一些实施方案中，一个RG为氟基。在一些实施方案中，一个RG为氰基。在一些实施方案中，一个RG为羟基。在一些实施方案中，一个RG为任选地被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，一个RG为2-羟基-2-丙基。在一些实施方案中，一个RG为C1-C6烷基。在一些实施方案中，一个RG为C1-C3烷基。在一些实施方案中，一个RG为甲基。在一些实施方案中，一个RG为乙基。
在一些实施方案中，一个RG为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，一个RG为C1-C3烷氧基。在一些实施方案中，一个RG为甲氧基。
在一些实施方案中，一个RG为-NRA1RB1。在一些实施方案中，RA1和RB1各自为氢。在一些实施方案中，RA1和RB1中的一个为氢并且RA1和RB1中的另一个为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA1和RB1中的一个为氢并且RA1和RB1中的另一个为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA1和RB1中的一个为氢并且RA1和RB1中的另一个为甲基。在一些实施方案中，RA1和RB1各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA1和RB1各自为甲基。
在一些实施方案中，RA1和RB1中的一个为氢并且RA1和RB1中的另一个为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RA1和RB1中的一个为氢并且RA1和RB1中的另一个为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，RA1和RB1各自为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RA1和RB1中的一个为C1-C6烷基并且RA1和RB1中的另一个为C1-C6卤烷基。
在一些实施方案中，一个RG为＝NRA2。在一些实施方案中，一个RG为＝NH。在一些实施方案中，RA2为氢。在一些实施方案中，RA2为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA2为甲基。
在一些实施方案中，一个RG为-C(＝O)NRC1RD1。在一些实施方案中，一个RG为-CO2NH2。在一些实施方案中，一个RG为-CO2NHCH3。在一些实施方案中，RC1和RD1各自为氢。在一些实施方案中，RC1和RD1中的一个为氢并且RC1和RD1中的另一个为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RC1和RD1中的一个为氢并且RC1和RD1中的另一个为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RC1和RD1中的一个为氢并且RC1和RD1中的另一个为甲基。在一些实施方案中，RC1和RD1各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RC1和RD1各自为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RC1和RD1各自为甲基。
在一些实施方案中，RC1和RD1中的一个为氢并且RC1和RD1中的另一个为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RC1和RD1中的一个为氢并且RC1和RD1中的另一个为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，RC1和RD1各自为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RC1和RD1中的一个为C1-C6烷基并且RC1和RD1中的另一个为C1-C6卤烷基。
在一些实施方案中，一个RG为-CO2(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，一个RG为-CO2CH3。在一些实施方案中，一个RG为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，一个RG为三氟甲基。在一些实施方案中，一个RG为二氟甲基。在一些实施方案中，一个RG为C3-C6环烷基。在一些实施方案中，一个RG为环丙基。在一些实施方案中，一个RG为-CO2H。
在一些实施方案中，一个RG为C1-C6卤烷氧基。在一些实施方案中，一个RG为C1-C3卤烷氧基。在一些实施方案中，一个RG为二氟甲氧基。在一些实施方案中，一个RG为三氟甲氧基。
在一些实施方案中，一个RG为-SO2(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，一个RG为-SO2CH3。
在一些实施方案中，R4的3-9元杂环基为3-6元杂环基。在一些实施方案中，R4的3-6元杂环基为5-6元杂环基。在一些实施方案中，R4的3-6元杂环基为氮杂环丁烷基、氮杂环丁-2-酮基、吗啉基、哌嗪基或四氢吡喃基。在一些实施方案中，R4的3-6元杂环基为1-氮杂环丁烷基、1-氮杂环丁-2-酮基、1-哌嗪基、1-吗啉基或4-四氢吡喃基。在一些实施方案中，R4的3-9元杂环基选自由以下组成的组： 在一些实施方案中，R4的3-9元杂环基(例如，R4的3-6元杂环基)为/>其中Q为一个或多个碳任选地被-C(＝O)-、NH、O或S置换的C1-C3亚烷基。在一些实施方案中，Q为一个或多个碳任选地被-C(＝O)-或NH置换的C1-C3亚烷基。在一些实施方案中，Q为一个或多个碳任选地被-C(＝O)-或NH置换的C1-C2亚烷基。在一些实施方案中，R4的3-9元杂环基选自由以下组成的组：/>
在一些实施方案中，一个R4为未取代的3-6元杂环基。在一些实施方案中，R4的3-6元杂环基为5-6元杂环基。在一些实施方案中，R4为氮杂环丁烷基、吗啉基或四氢吡喃基。在一些实施方案中，R4选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，为/>其中：X选自N和CR4A2；R4A1和R4A2独立地选自氢、任选地被-NRARB取代的C1-C3烷基、甲氧基、C1-C3卤烷基、羟基、氰基、-CO2H、-NRARB、-C(＝O)NRCRD、-SO2(NRERF)、-SO2(C1-C6烷基)和任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基以及任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元环烷基。在一些实施方案中，X为N。在一些实施方案中，X为CR4A2。在一些实施方案中，R4A1和存在时的R4A2独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、羟基、甲氧基、氨基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-SO2NH2、-SO2Me和任选地被1-2个独立选择的氟基、羟基或甲基取代的氮杂环丁烷基。在一些实施方案中，RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基。在一些实施方案中，X为N并且R4A1为任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基。在一些实施方案中，RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷或哌嗪。
在一些实施方案中，X为N；并且R4A1选自氨基或任选地被1-2个独立选择的氟基、羟基或甲基取代的氮杂环丁烷基。
在一些实施方案中，为/>其中：R4B选自-NRARB和包括一个氮环成员并且任选地被1-2个独立选择的RG1取代的4-6元杂环基；其中RG1选自氟基、羟基、C1-C6卤烷基和C1-C6烷基。在一些实施方案中，RG1选自氟基、羟基和C1-C6烷基。
在一些实施方案中，为/>其中：R4B选自-NRARB和包括一个氮环成员并且任选地被1-2个独立选择的RG1取代的4-6元杂环基；其中RG1选自氟基、羟基、甲氧基、甲基、乙基、氨基、羟基甲基、2-羟基-2-丙基、-C(O)Me、-C(O)NH2、＝NH、二氟甲氧基、-S(O)2Me、-CO2H、C1-C6卤烷基和C1-C6烷基。在一些实施方案中，RG1选自氟基、羟基、甲氧基、甲基、乙基、羟基甲基、2-羟基-2-丙基、-C(O)Me、-C(O)NH2、＝NH、二氟甲氧基、-S(O)2Me、-CO2H、C1-C6卤烷基和C1-C6烷基。在一些实施方案中，RG1选自氟基、羟基和C1-C6烷基。
在一些实施方案中，RA和RB各自为氢。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的乙基(例如，2-羟基-1-丙基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的丙基(例如，2-羟基1-丙基或1-羟基-2-丙基)。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为甲基。在一些实施方案中，RA和RB各自为任选地被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB各自为被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C3烷基并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为甲基并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为甲基并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的乙基(例如，2-羟基-1-丙基)。在一些实施方案中，RA和RB各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB各自为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB各自为甲基。
在一些实施方案中，R4B为氨基或具有一个氮原子并且任选地被1-2个独立选择的RG取代的4-6元杂环基；其中RG选自氟基、羟基和C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R4B为其中环B为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基，其各自任选地含有1-2个＝O，并且各自任选地被1-2个独立地选自以下的RG取代：氟基、羟基、三氟甲基、氨基、环丙基、-CO2CH3和C1-C6烷基。在一些实施方案中，R4B为/>其中环B为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其各自任选地被1-2个独立地选自以下的RG取代：氟基、羟基、三氟甲基、氨基、环丙基、-CO2CH3和C1-C6烷基。在一些实施方案中，R4B为/>其中环B为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其各自任选地被1-2个独立地选自以下的RG取代：氟基、羟基、三氟甲基和C1-C6烷基。在一些实施方案中，R4B为/>其中环B为氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其各自任选地被1-2个独立地选自以下的RG取代：氟基、羟基和C1-C6烷基。在一些实施方案中，环B为氮杂环丁烷基。
在一些实施方案中，环B是未取代的。
在一些实施方案中，环B被1个RG取代。在一些实施方案中，RG为氟基。在一些实施方案中，RG为氰基。在一些实施方案中，RG为氨基，在一些实施方案中，RG为羟基。在一些实施方案中，RG为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RG为甲基。在一些实施方案中，RG为乙基。在一些实施方案中，RG为-CO2CH3。在一些实施方案中，RG为甲氧基。在一些实施方案中，RG为甲氧基。
在一些实施方案中，环B被2个RG取代。在一些实施方案中，各RG为氟基。在一些实施方案中，各RG为C1-C3烷基。在一些实施方案中，各RG为甲基。在一些实施方案中，一个RG为羟基并且另一个RG为甲基。在一些实施方案中，一个RG为羟基并且另一个RG为乙基。在一些实施方案中，一个RG为氨基并且另一个RG为甲基。在一些实施方案中，一个RG为羟基并且另一个RG为环丙基。在一些实施方案中，一个RG为氟基并且另一个RG1为甲基。在一些实施方案中，一个RG为羟基并且另一个RG为氟基。在一些实施方案中，一个RG为羟基并且另一个RG为三氟甲基。在一些实施方案中，各RG键合于环B的在与环A键合的氮对位的位置。
在一些实施方案中，为/>其中1或2个独立选择的RG附接在氮杂环丁烷的3-位。在一些实施方案中，/>选自由 组成的组。在一些实施方案中，选自由/> 组成的组。在一些实施方案中，/>选自由 组成的组。
在一些实施方案中，Z为O。
在一些实施方案中，Z为NRx。
在一些实施方案中，Rx为氢。
在一些实施方案中，Rx为C1-C6烷基。在一些实施方案中，Rx为C1-C3烷基。在一些实施方案中，Rx为甲基。在一些实施方案中，Rx为乙基。在一些实施方案中，Rx为正丙基。在一些实施方案中，Rx为异丙基。
在一些实施方案中，Rx为C3-C6环烷基。在一些实施方案中，Rx为C3-C4环烷基。在一些实施方案中，Rx为环丙基。在一些实施方案中，Rx为环丁基。
在一些实施方案中，各R1为氟基；m为1或2；R2为C1-C6烷基；并且R3为C1-C6烷基。在一些实施方案中，各R1为氟基；m为1或2；R2为甲基；并且R3选自甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
在一些实施方案中，各R1为氟基；m为1或2；R2为C1-C6烷基；并且R3为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，各R1为氟基；m为1或2；R2为甲基；并且R3为三氟甲基。
在一些实施方案中，m为2，一个R4为卤素，并且另一个R4为-SO2(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，m为2，一个R4为氯基，并且另一个R4为-SO2CH3。
在一些实施方案中，m为2，一个R4为C1-C6烷氧基，并且另一个R4为-C(＝O)NRCRD。
在一些实施方案中，m为2，一个R4为甲氧基，并且另一个R4为-C(O)NHCH3。在一些实施方案中，环A为苯基或5-6元杂芳基；
各R4独立地选自由以下组成的组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤烷基、羟基、氰基、-CO2H、-NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2Me、-S(＝O)(＝NH)Me、-C(＝O)Me、5-6元杂芳基和未取代的3-6元杂环基；并且
n为1或2。
在一些实施方案中，各R1为氟基；
m为1或2；
R2为C1-C6烷基；
R3为C1-C6烷基；
环A为苯基或5-6元杂芳基；
各R4独立地选自由以下组成的组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤烷基、羟基、氰基、-NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2Me、-S(＝O)(＝NH)Me、-C(＝O)Me、5-6元杂芳基和未取代的3-6元杂环基；并且
n为1或2。
在一些实施方案中，各R1为氟基；
m为1或2；
R2为C1-C6烷基；
R3为C1-C6烷基；
环A为苯基或5-6元杂芳基；
各R4独立地选自由以下组成的组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤烷基、羟基、氰基、-NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2Me、-S(＝O)(＝NH)Me、-C(＝O)Me、5-6元杂芳基和任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基；并且
n为1或2。
在一些实施方案中，各R1为氟基、氰基或甲基；
m为1或2；
R2为C1-C3烷基；
R3为C1-C3烷基或C1-C3卤烷基；
环A为苯基或5-6元杂芳基；
各R4独立地选自由以下组成的组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤烷基、羟基、氰基、-NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2Me、-S(＝O)(＝NH)Me、-C(＝O)Me、5-6元杂芳基和未取代的3-6元杂环基；并且
n为1或2。
在一些实施方案中，各R1为氟基、氰基或甲基；
m为1或2；
R2为C1-C3烷基；
R3为C1-C3烷基或C1-C3卤烷基；
环A为苯基或5-6元杂芳基；
各R4独立地选自由以下组成的组：-NHRB和任选地被1-2个RG取代的4-6元杂环基；并且
n为1或2。
在一些实施方案中，Z为O；各R1为氟基；m为1或2；R2为C1-C6烷基；并且R3为C1-C6烷基。在一些实施方案中，Z为O；各R1为氟基；m为1或2；R2为甲基；并且R3选自甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
在一些实施方案中，Z为O；各R1为氟基；m为1或2；R2为C1-C6烷基；并且R3为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，Z为O；各R1为氟基；m为1或2；R2为甲基；并且R3为三氟甲基。
在一些实施方案中，Z为O；m为2，一个R4为卤素，并且另一个R4为-SO2(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，m为2，一个R4为氯基，并且另一个R4为-SO2CH3。
在一些实施方案中，Z为O；m为2，一个R4为C1-C6烷氧基，并且另一个R4为-C(＝O)NRCRD。
在一些实施方案中，Z为O；m为2，一个R4为甲氧基，并且另一个R4为-C(O)NHCH3。在一些实施方案中，环A为苯基或5-6元杂芳基；
各R4独立地选自由以下组成的组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤烷基、羟基、氰基、-CO2H、-NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2Me、-S(＝O)(＝NH)Me、-C(＝O)Me、5-6元杂芳基和未取代的3-6元杂环基；并且
n为1或2。
在一些实施方案中，Z为O；
各R1为氟基；
m为1或2；
R2为C1-C6烷基；
R3为C1-C6烷基；
环A为苯基或5-6元杂芳基；
各R4独立地选自由以下组成的组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤烷基、羟基、氰基、-NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2Me、-S(＝O)(＝NH)Me、-C(＝O)Me、5-6元杂芳基和未取代的3-6元杂环基；并且
n为1或2。
在一些实施方案中，Z为O；
各R1为氟基；
m为1或2；
R2为C1-C6烷基；
R3为C1-C6烷基；
环A为苯基或5-6元杂芳基；
各R4独立地选自由以下组成的组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤烷基、羟基、氰基、-NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2Me、-S(＝O)(＝NH)Me、-C(＝O)Me、5-6元杂芳基和任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基；并且
n为1或2。
在一些实施方案中，Z为O；
各R1为氟基、氰基或甲基；
m为1或2；
R2为C1-C3烷基；
R3为C1-C3烷基或C1-C3卤烷基；
环A为苯基或5-6元杂芳基；
各R4独立地选自由以下组成的组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤烷基、羟基、氰基、-NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2Me、-S(＝O)(＝NH)Me、-C(＝O)Me、5-6元杂芳基和未取代的3-6元杂环基；并且
n为1或2。
在一些实施方案中，Z为O；
各R1为氟基、氰基或甲基；
m为1或2；
R2为C1-C3烷基；
R3为C1-C3烷基或C1-C3卤烷基；
环A为苯基或5-6元杂芳基；
各R4独立地选自由以下组成的组：-NHRB和任选地被1-2个RG取代的4-6元杂环基；并且
n为1或2。
在一些实施方案中，Z为NRx；各R1为氟基；m为1或2；R2为C1-C6烷基；并且R3为C1-C6烷基。在一些实施方案中，Z为NRx；各R1为氟基；m为1或2；R2为甲基；并且R3选自甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
在一些实施方案中，Z为NRx；各R1为氟基；m为1或2；R2为C1-C6烷基；并且R3为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，Z为O；各R1为氟基；m为1或2；R2为甲基；并且R3为三氟甲基。
在一些实施方案中，Z为NRx；m为2，一个R4为卤素，并且另一个R4为-SO2(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，m为2，一个R4为氯基，并且另一个R4为-SO2CH3。
在一些实施方案中，Z为NRx；m为2，一个R4为C1-C6烷氧基，并且另一个R4为-C(＝O)NRCRD。
在一些实施方案中，Z为NRx；m为2，一个R4为甲氧基，并且另一个R4为-C(O)NHCH3。在一些实施方案中，环A为苯基或5-6元杂芳基；
各R4独立地选自由以下组成的组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤烷基、羟基、氰基、-CO2H、-NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2Me、-S(＝O)(＝NH)Me、-C(＝O)Me、5-6元杂芳基和未取代的3-6元杂环基；并且
n为1或2。
在一些实施方案中，Z为NRx；
各R1为氟基；
m为1或2；
R2为C1-C6烷基；
R3为C1-C6烷基；
环A为苯基或5-6元杂芳基；
各R4独立地选自由以下组成的组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤烷基、羟基、氰基、-NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2Me、-S(＝O)(＝NH)Me、-C(＝O)Me、5-6元杂芳基和未取代的3-6元杂环基；并且
n为1或2。
在一些实施方案中，Z为NRx；
各R1为氟基；
m为1或2；
R2为C1-C6烷基；
R3为C1-C6烷基；
环A为苯基或5-6元杂芳基；
各R4独立地选自由以下组成的组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤烷基、羟基、氰基、-NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2Me、-S(＝O)(＝NH)Me、-C(＝O)Me、5-6元杂芳基和任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基；并且
n为1或2。
在一些实施方案中，Z为NRx；
各R1为氟基、氰基或甲基；
m为1或2；
R2为C1-C3烷基；
R3为C1-C3烷基或C1-C3卤烷基；
环A为苯基或5-6元杂芳基；
各R4独立地选自由以下组成的组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤烷基、羟基、氰基、-NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2Me、-S(＝O)(＝NH)Me、-C(＝O)Me、5-6元杂芳基和未取代的3-6元杂环基；并且
n为1或2。
在一些实施方案中，Z为NRx；
各R1为氟基、氰基或甲基；
m为1或2；
R2为C1-C3烷基；
R3为C1-C3烷基或C1-C3卤烷基；
环A为苯基或5-6元杂芳基；
各R4独立地选自由以下组成的组：-NHRB和任选地被1-2个RG取代的4-6元杂环基；并且
n为1或2。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(I-A)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A为卤素；
R1B为卤素或不存在(苯环被R1A单取代)；
R2为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或任选地被1或2个独立地选自氟基和C1-C6烷基的取代基取代的C3-C6环烷基；
环A1为6元杂芳基；
R4独立地选自由以下组成的组：任选地被-NRARB取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、羟基、氰基、-CO2H、-NRARB、-C(＝O)NRCRD、-SO2(NRERF)、-SO2(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、任选地被C1-C6烷基取代的5-6元杂芳基、任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基和任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元环烷基；
其中R4键合于环A1的在脲部分的N原子对位的位置；
各RA、RA1、RB、RB1、RC、RC1、RD、RD1、RE和RF独立地为氢、4-6元杂环基、C1-C6卤烷基、任选地被羟基取代的3-6元环烷基或任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：羟基、3-6元环烷基、-SO2(C1-C6烷基)和-SO2(NH2)；或
RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基；
各RG独立地选自由以下组成的组：氟基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NRA1RB1、-C(＝O)NRC1RD1、-CO2(C1-C6烷基)、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基和-CO2H。
在一些实施方案中，环A1为嘧啶基、吡啶基或吡唑基。在一些实施方案中，环A1为嘧啶基。在一些实施方案中，环A1为吡啶基。在一些实施方案中，环A1为吡唑基。
在一些实施方案中，环A1为5-嘧啶基、3-吡啶基或4-吡唑基。在一些实施方案中，环A1为5-嘧啶基。在一些实施方案中，环A1为3-吡啶基。在一些实施方案中，环A1为4-吡唑基。
在式(I-A)的一些实施方案中，为/>其中：R4B选自-NRARB和包括一个氮环成员并且任选地被1-2个独立选择的RG1取代的4-6元杂环基；其中RG1选自氟基、羟基和C1-C6烷基。
在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB各自为氢。
在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB各自为4-6元杂环基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为4-6元杂环基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为4元杂环基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为5元杂环基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为1,1-二氧离子基四氢噻吩-3-基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为6元杂环基。
在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB各自为C1-C6卤烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C6卤烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C3卤烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C6烷基并且RA和RB中的另一个为C1-C6卤烷基。
在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB各自为任选地被羟基取代的3-6元环烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的3-6元环烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的3-6元环烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为未取代的3-6元环烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的3元环烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的4元环烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为顺式-或反式-3-羟基环丁基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的5元环烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的6元环烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C6烷基并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的3-6元环烷基。
在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被1-2个独立地选自羟基、3-6元环烷基、-SO2(C1-C6烷基)和-SO2(NH2)的取代基取代的C1-C6烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的C1-C6烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C6烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C6烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的乙基(例如，2-羟基-1-丙基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的丙基(例如，2-羟基1-丙基或1-羟基-2-丙基)。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为甲基。
在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB各自为任选地被羟基取代的C1-C6烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB各自为被羟基取代的C1-C6烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C3烷基并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为甲基并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为甲基并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的乙基(例如，2-羟基-1-丙基)。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB各自为C1-C6烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB各自为C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB各自为甲基。
在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被3-6元环烷基取代的C1-C6烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被3-6元环烷基取代的C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被3-4元环烷基取代的C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被3-4元环烷基和羟基取代的C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被环丙基和羟基取代的C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被环丙基和羟基取代的乙基，例如1-环丙基-2-羟基乙基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C6烷基并且RA和RB中的另一个为被3-6元环烷基取代的C1-C6烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB均为被3-6元环烷基取代的C1-C6烷基。
在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2(C1-C6烷基)取代的C1-C6烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2(C1-C6烷基)取代的C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2(C1-C3烷基)取代的C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2CH3取代的C1-C3烷基，例如1-(甲基磺酰基)丙-2-基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C6烷基并且RA和RB中的另一个为被-SO2(C1-C6烷基)取代的C1-C6烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB均为被-SO2(C1-C6烷基)取代的C1-C6烷基。
在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2(NH2)取代的C1-C6烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2(NH2)取代的C1-C3烷基，例如1-氨磺酰基丙-2-基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C6烷基、氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2(NH2)取代的C1-C6烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB均为被-SO2(NH2)取代的C1-C6烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，R4B为包括一个氮环成员并且任选地被1-2个独立选择的RG取代的4-6元杂环基；其中RG选自氟基、羟基和C1-C6烷基。
在式(I-A)的一些实施方案中，R4B为其中环B为氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其各自任选地被1-2个独立地选自氟基、羟基和C1-C6烷基的RG取代。在式(I-A)的一些实施方案中，环B为氮杂环丁烷基。
在式(I-A)的一些实施方案中，环B是未取代的。
在式(I-A)的一些实施方案中，环B被1个RG取代。在式(I-A)的一些实施方案中，RG为氟基。在式(I-A)的一些实施方案中，RG为氰基。在式(I-A)的一些实施方案中，RG为羟基。在式(I-A)的一些实施方案中，RG为C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RG为甲基。在式(I-A)的一些实施方案中，RG为-CO2CH3。
在式(I-A)的一些实施方案中，环B被2个独立选择的RG取代。在式(I-A)的一些实施方案中，各RG为氟基。在式(I-A)的一些实施方案中，各RG为C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，各RG为甲基。在式(I-A)的一些实施方案中，一个RG为羟基并且另一个RG为C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，一个RG为羟基并且另一个RG为甲基。在式(I-A)的一些实施方案中，一个RG为氟基并且另一个RG为C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，一个RG为氟基并且另一个RG为甲基。在式(I-A)的一些实施方案中，一个RG为羟基并且另一个RG为氟基。在式(I-A)的一些实施方案中，一个RG为羟基并且另一个RG为三氟甲基。
在式(I-A)的一些实施方案中，为/>其中1或2个独立选择的RG在氮杂环丁烷的3-位。在式(I-A)的一些实施方案中，/>选自由以下组成的组：/> 在式(I-A)的一些实施方案中，/>选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-B)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A为卤素；
R1B为卤素或不存在(苯环被R1A单取代)；
R2为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或任选地被1或2个独立地选自氟基和C1-C6烷基的取代基取代的C3-C6环烷基；
R4独立地选自由以下组成的组：任选地被-NRARB取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、羟基、氰基、-CO2H、-NRARB、-C(＝O)NRCRD、-SO2(NRERF)、-SO2(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、任选地被C1-C6烷基取代的5-6元杂芳基、任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基和任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元环烷基；
各RA、RA1、RB、RB1、RC、RC1、RD、RD1、RE和RF独立地为氢、4-6元杂环基、C1-C6卤烷基、任选地被羟基取代的3-6元环烷基或任选地被1-2个独立地选自羟基、3-6元环烷基、-SO2(C1-C6烷基)和-SO2(NH2)的取代基取代的C1-C6烷基；或
RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基；
各RG独立地选自由以下组成的组：氟基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NRA1RB1、-C(＝O)NRC1RD1、-CO2(C1-C6烷基)、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基和-CO2H。
在一些实施方案中，R1A和R1B各自为氟基；
在一些实施方案中，R2为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R2为甲基。
在一些实施方案中，R2为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，R2为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，R2为三氟甲基。
在一些实施方案中，R3为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R3为甲基、乙基或异丙基。在一些实施方案中，R3为甲基。在一些实施方案中，R3为乙基。在一些实施方案中，R3为异丙基。
在一些实施方案中，R3为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，R3为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，R3为三氟甲基。
在一些实施方案中，R3为任选地被1或2个独立地选自氟基和C1-C6烷基的取代基取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R3为任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R3为被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R3为未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R3的C3-C6环烷基为环丙基。在一些实施方案中，R3为环丙基。
在一些实施方案中，R4为任选地被-NRARB取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R4为任选地被-NRARB取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，R4为任选地被-NRARB取代的甲基。在一些实施方案中，R4为C1-C4烷基。在一些实施方案中，R4为甲基。
在一些实施方案中，R4为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R4为C1-C3烷氧基。在一些实施方案中，R4为甲氧基。
在一些实施方案中，R4为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，R4为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，R4为三氟甲基。
在一些实施方案中，R4为羟基。在一些实施方案中，R4为氰基。在一些实施方案中，R4为-CO2H。在一些实施方案中，RA和RB各自为氢。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的乙基(例如，2-羟基-1-丙基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的丙基(例如，2-羟基1-丙基或1-羟基-2-丙基)。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为甲基。在一些实施方案中，RA和RB各自为任选地被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB各自为被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C3烷基并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为甲基并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为甲基并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的乙基(例如，2-羟基-1-丙基)。在一些实施方案中，RA和RB各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB各自为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB各自为甲基。
在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RA和RB各自为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C6烷基并且RA和RB中的另一个为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C6烷基并且RA和RB中的另一个为C1-C6卤烷基。
在一些实施方案中，RA和RB各自为4-6元杂环基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为4-6元杂环基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为4元杂环基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为5元杂环基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为1,1-二氧离子基四氢噻吩-3-基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为6元杂环基。
在一些实施方案中，RA和RB各自为任选地被羟基取代的3-6元环烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的3-6元环烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的3-6元环烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为未取代的3-6元环烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的3元环烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的4元环烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为顺式-或反式-3-羟基环丁基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的5元环烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的6元环烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C6烷基并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的3-6元环烷基。
在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被1-2个独立地选自羟基、3-6元环烷基、-SO2(C1-C6烷基)和-SO2(NH2)的取代基取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被3-6元环烷基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被3-6元环烷基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被3-4元环烷基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被3-4元环烷基和羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被环丙基和羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被环丙基和羟基取代的乙基，例如1-环丙基-2-羟基乙基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C6烷基并且RA和RB中的另一个为被3-6元环烷基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB均为被3-6元环烷基取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2(C1-C6烷基)取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2(C1-C6烷基)取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2(C1-C3烷基)取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2CH3取代的C1-C3烷基，例如1-(甲基磺酰基)丙-2-基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C6烷基并且RA和RB中的另一个为被-SO2(C1-C6烷基)取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB均为被-SO2(C1-C6烷基)取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2(NH2)取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2(NH2)取代的C1-C3烷基，例如1-氨磺酰基丙-2-基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C6烷基、氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2(NH2)取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB均为被-SO2(NH2)取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，一个R4为-C(＝O)NRCRD。在一些实施方案中，RC和RD各自为氢。在一些实施方案中，RC和RD中的一个为氢并且RC和RD中的另一个为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RC和RD中的一个为氢并且RC和RD中的另一个为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RC和RD中的一个为氢并且RC和RD中的另一个为甲基。在一些实施方案中，RC和RD各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RC和RD各自为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RC和RD各自为甲基。在一些实施方案中，RC和RD中的一个为氢并且RC和RD中的另一个为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RC和RD各自为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RC和RD中的一个为C1-C6烷基并且RC和RD中的另一个为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基。在一些实施方案中，RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷或哌嗪。
在一些实施方案中，一个R4为-SO2(NRERF)。在一些实施方案中，RE和RF各自为氢。在一些实施方案中，RE和RF中的一个为氢并且RE和RF中的另一个为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RE和RF中的一个为氢并且RE和RF中的另一个为甲基。在一些实施方案中，RE和RF各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RE和RF各自为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RE和RF各自为甲基。在一些实施方案中，RE和RF中的一个为氢并且RE和RF中的另一个为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RE和RF各自为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RE和RF中的一个为C1-C6烷基并且RE和RF中的另一个为C1-C6卤烷基。
在一些实施方案中，R4为-SO2(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R4为-SO2(C1-C3烷基)。在一些实施方案中，R4为-SO2Me。在一些实施方案中，R4为-SO2Et。
在一些实施方案中，R4为-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R4为-S(＝O)(＝NH)(C1-C4烷基)。在一些实施方案中，R4为-S(＝O)(＝NH)Me。
在一些实施方案中，R4为-C(＝O)(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R4为-C(＝O)(C1-C3烷基)。在一些实施方案中，R4为-C(＝O)Me。
在一些实施方案中，R4为-CO2(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R4为-CO2(C1-C3烷基)。在一些实施方案中，R4为-CO2Me。
在一些实施方案中，一个R4为任选地被C1-C6烷基取代的5-6元杂芳基。在一些实施方案中，一个R4为被C1-C6烷基取代的5-6元杂芳基。在一些实施方案中，R4为5-6元杂芳基。在一些实施方案中，R4选自由吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、噁三唑基和噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基组成的组。在一些实施方案中，R4为吡唑基。在一些实施方案中，一个R4为被甲基取代的四唑基。在一些实施方案中，一个R4为吡唑基。在一些实施方案中，一个R4为未取代的吡唑基。在一些实施方案中，一个R4为1-吡唑基。
在一些实施方案中，R4为任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基。在一些实施方案中，R4为被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基。在一些实施方案中，R4为被1个RG取代的3-6元杂环基。在一些实施方案中，R4为被2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基。
在一些实施方案中，RG为氟基。在一些实施方案中，RG为氰基。在一些实施方案中，RG为羟基。在一些实施方案中，RG为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RG为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RG为甲基。
在一些实施方案中，RG为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，RG为C1-C3烷氧基。在一些实施方案中，RG为甲氧基。
在一些实施方案中，一个RG为-NRA1RB1。在一些实施方案中，RA1和RB1各自为氢。在一些实施方案中，RA1和RB1中的一个为氢并且RA1和RB1中的另一个为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA1和RB1中的一个为氢并且RA1和RB1中的另一个为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA1和RB1中的一个为氢并且RA1和RB1中的另一个为甲基。在一些实施方案中，RA1和RB1各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA1和RB1各自为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA1和RB1各自为甲基。
在一些实施方案中，RA1和RB1中的一个为氢并且RA1和RB1中的另一个为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RA1和RB1各自为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RA1和RB1中的一个为C1-C6烷基并且RA1和RB1中的另一个为C1-C6卤烷基。
在一些实施方案中，一个RG为-C(＝O)NRC1RD1。在一些实施方案中，RC1和RD1各自为氢。在一些实施方案中，RC1和RD1中的一个为氢并且RC1和RD1中的另一个为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RC1和RD1中的一个为氢并且RC1和RD1中的另一个为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RC1和RD1中的一个为氢并且RC1和RD1中的另一个为甲基。在一些实施方案中，RC1和RD1各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RC1和RD1各自为甲基。在一些实施方案中，RC1和RD1中的一个为氢并且RC1和RD1中的另一个为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RC1和RD1各自为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RC1和RD1中的一个为C1-C6烷基并且RC1和RD1中的另一个为C1-C6卤烷基。
在一些实施方案中，一个RG为-CO2(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，一个RG为-CO2CH3。
在一些实施方案中，一个RG为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，一个RG为三氟甲基。
在一些实施方案中，一个RG为C3-C6环烷基。在一些实施方案中，一个RG为环丙基。
在一些实施方案中，RG为-CO2H。
在一些实施方案中，R4的3-6元杂环基为5-6元杂环基。在一些实施方案中，R4的3-6元杂环基为氮杂环丁烷基、氮杂环丁-2-酮基、吗啉基、哌嗪基或四氢吡喃基。在一些实施方案中，R4的3-6元杂环基为1-氮杂环丁烷基、1-氮杂环丁-2-酮基、1-哌嗪基、1-吗啉基或4-四氢吡喃基。
在一些实施方案中，R4为未取代的3-6元杂环基。在一些实施方案中，R4为5-6元杂环基。在一些实施方案中，R4为氮杂环丁烷基、吗啉基或四氢吡喃基。
在一些实施方案中，R4选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，R4选自-NRARB和包括一个氮环成员并且任选地被1-2个独立选择的RG1取代的4-6元杂环基；其中RG1选自氟基、羟基和C1-C6烷基。
在一些实施方案中，RA和RB各自为氢。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的乙基(例如，2-羟基-1-丙基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的丙基(例如，2-羟基1-丙基或1-羟基-2-丙基)。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为甲基。在一些实施方案中，RA和RB各自为任选地被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB各自为被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C3烷基并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为甲基并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为甲基并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的乙基(例如，2-羟基-1-丙基)。在一些实施方案中，RA和RB各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB各自为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB各自为甲基。
在一些实施方案中，R4为包括一个氮环成员并且任选地被1-2个独立选择的RG取代的4-6元杂环基；其中RG选自氟基、羟基和C1-C6烷基。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-C)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A为卤素；
R1B为卤素或不存在(苯环被R1A单取代)；
R2为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基；
R4独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、羟基、氰基、-CO2H、-NRARB、-C(＝O)NRCRD、-SO2(NRERF)、-SO2(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、5-6元杂芳基和任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基；
各RA、RA1、RB、RB1、RC、RC1、RD、RD1、RE和RF独立地为氢或任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基；或
RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基；
各RG独立地选自由以下组成的组：氟基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NRA1RB1、-C(＝O)NRC1RD1和-CO2H。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-D)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A为卤素；
R1B为卤素或不存在(苯环被R1A单取代)；
R2为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基；
R4独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、羟基、氰基、-CO2H、-NRARB、-C(＝O)NRCRD、-SO2(NRERF)、-SO2(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、5-6元杂芳基和任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基；
各RA、RA1、RB、RB1、RC、RC1、RD、RD1、RE和RF独立地为氢或C1-C6烷基、C1-C6卤烷基；或
RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基；
各RG独立地选自由以下组成的组：氟基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NRA1RB1、-C(＝O)NRC1RD1、-CO2(C1-C6烷基)、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基和-CO2H。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-E):
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A为卤素；
R1B为卤素或不存在(苯环被R1A单取代)；
R2为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基；
R4独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、羟基、氰基、-CO2H、-NRARB、-C(＝O)NRCRD、-SO2(NRERF)、-SO2(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、5-6元杂芳基和任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基；
各RA、RA1、RB、RB1、RC、RC1、RD、RD1、RE和RF独立地为氢或任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基；或
RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基；
各RG独立地选自由以下组成的组：氟基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NRA1RB1、-C(＝O)NRC1RD1、-CO2(C1-C6烷基)、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基和-CO2H。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-F):
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A为卤素；
R1B为卤素或不存在(苯环被R1A单取代)；
R2为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基；
R4独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、羟基、氰基、-CO2H、-NRARB、-C(＝O)NRCRD、-SO2(NRERF)、-SO2(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、5-6元杂芳基和任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基；
各RA、RA1、RB、RB1、RC、RC1、RD、RD1、RE和RF独立地为氢或任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基；或
RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基；
各RG独立地选自由以下组成的组：氟基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NRA1RB1、-C(＝O)NRC1RD1、-CO2(C1-C6烷基)、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基和-CO2H；并且其中化合物不是
一些实施方案提供了一种式(I-F)化合物，其中化合物不是选自由以下组成的组的化合物：
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-G)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A为卤素；
R1B为卤素或不存在(苯环被R1A单取代)；
R2为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基；
R4独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、羟基、氰基、-CO2H、-NRARB、-C(＝O)NRCRD、-SO2(NRERF)、-SO2(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、5-6元杂芳基和任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基；
各RA、RA1、RB、RB1、RC、RC1、RD、RD1、RE和RF独立地为氢或任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基；或
RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基；
各RG独立地选自由以下组成的组：氟基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NRA1RB1、-C(＝O)NRC1RD1、-CO2(C1-C6烷基)、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基和-CO2H。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-H)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A为卤素；
R1B为卤素、氰基、环丙基或不存在(苯环被R1A单取代)；
R2为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
R3为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
R4独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、任选地被1-2个独立地选自羟基和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、-NRARB和任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-9元杂环基；
各RA、RB、RC1和RD1独立地为氢、4-6元杂环基、任选地被羟基或-C(＝O)NRB2RC2取代的C1-C6烷基、-C(＝O)O(C1-C6烷基)或C1-C6卤烷基；
各RA2、RB2和RC2独立地为氢或C1-C6烷基；
各RG独立地选自由以下组成的组：氟基、羟基、任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、＝NRA2、-C(＝O)NRC1RD1、C1-C6卤烷氧基、-SO2(C1-C6烷基)和-CO2H。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-J)：
或其药学上可接受的盐，其中：
Rx为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R1A为卤素；
R1B为卤素或不存在(苯环被R1A单取代)；
R2为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或任选地被1或2个独立地选自氟基和C1-C6烷基的取代基取代的C3-C6环烷基；
环A1为6元杂芳基；
R4独立地选自由以下组成的组：任选地被-NRARB取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、羟基、氰基、-CO2H、-NRARB、-C(＝O)NRCRD、-SO2(NRERF)、-SO2(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、任选地被C1-C6烷基取代的5-6元杂芳基、任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基和任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元环烷基；
其中R4键合于环A1的在脲部分的N原子对位的位置；
各RA、RA1、RB、RB1、RC、RC1、RD、RD1、RE和RF独立地为氢、4-6元杂环基、C1-C6卤烷基、任选地被羟基取代的3-6元环烷基或任选地被1-2个独立地选自羟基、3-6元环烷基、-SO2(C1-C6烷基)和-SO2(NH2)的取代基取代的C1-C6烷基；或
RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基；
各RG独立地选自由以下组成的组：氟基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NRA1RB1、-C(＝O)NRC1RD1、-CO2(C1-C6烷基)、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基和-CO2H。
在一些实施方案中，环A1为嘧啶基、吡啶基或吡唑基。在一些实施方案中，环A1为嘧啶基。在一些实施方案中，环A1为吡啶基。在一些实施方案中，环A1为吡唑基。
在一些实施方案中，环A1为5-嘧啶基、3-吡啶基或4-吡唑基。在一些实施方案中，环A1为5-嘧啶基。在一些实施方案中，环A1为3-吡啶基。在一些实施方案中，环A1为4-吡唑基。
在式(I-A)的一些实施方案中，为/>其中：R4B选自-NRARB和包括一个氮环成员并且任选地被1-2个独立选择的RG1取代的4-6元杂环基；其中RG1选自氟基、羟基和C1-C6烷基。
在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB各自为氢。
在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB各自为4-6元杂环基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为4-6元杂环基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为4元杂环基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为5元杂环基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为1,1-二氧离子基四氢噻吩-3-基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为6元杂环基。
在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB各自为C1-C6卤烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C6卤烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C3卤烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C6烷基并且RA和RB中的另一个为C1-C6卤烷基。
在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB各自为任选地被羟基取代的3-6元环烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的3-6元环烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的3-6元环烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为未取代的3-6元环烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的3元环烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的4元环烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为顺式-或反式-3-羟基环丁基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的5元环烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的6元环烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C6烷基并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的3-6元环烷基。
在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被1-2个独立地选自羟基、3-6元环烷基、-SO2(C1-C6烷基)和-SO2(NH2)的取代基取代的C1-C6烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的C1-C6烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C6烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C6烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的乙基(例如，2-羟基-1-丙基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的丙基(例如，2-羟基1-丙基或1-羟基-2-丙基)。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为甲基。
在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB各自为任选地被羟基取代的C1-C6烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB各自为被羟基取代的C1-C6烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C3烷基并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为甲基并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为甲基并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的乙基(例如，2-羟基-1-丙基)。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB各自为C1-C6烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB各自为C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB各自为甲基。
在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被3-6元环烷基取代的C1-C6烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被3-6元环烷基取代的C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被3-4元环烷基取代的C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被3-4元环烷基和羟基取代的C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被环丙基和羟基取代的C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被环丙基和羟基取代的乙基，例如1-环丙基-2-羟基乙基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C6烷基并且RA和RB中的另一个为被3-6元环烷基取代的C1-C6烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB均为被3-6元环烷基取代的C1-C6烷基。
在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2(C1-C6烷基)取代的C1-C6烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2(C1-C6烷基)取代的C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2(C1-C3烷基)取代的C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2CH3取代的C1-C3烷基，例如1-(甲基磺酰基)丙-2-基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C6烷基并且RA和RB中的另一个为被-SO2(C1-C6烷基)取代的C1-C6烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB均为被-SO2(C1-C6烷基)取代的C1-C6烷基。
在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2(NH2)取代的C1-C6烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2(NH2)取代的C1-C3烷基，例如1-氨磺酰基丙-2-基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C6烷基、氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2(NH2)取代的C1-C6烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB均为被-SO2(NH2)取代的C1-C6烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，R4B为包括一个氮环成员并且任选地被1-2个独立选择的RG取代的4-6元杂环基；其中RG选自氟基、羟基和C1-C6烷基。
在式(I-A)的一些实施方案中，R4B为其中环B为氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其各自任选地被1-2个独立地选自氟基、羟基和C1-C6烷基的RG取代。在式(I-A)的一些实施方案中，环B为氮杂环丁烷基。
在式(I-A)的一些实施方案中，环B是未取代的。
在式(I-A)的一些实施方案中，环B被1个RG取代。在式(I-A)的一些实施方案中，RG为氟基。在式(I-A)的一些实施方案中，RG为氰基。在式(I-A)的一些实施方案中，RG为羟基。在式(I-A)的一些实施方案中，RG为C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，RG为甲基。在式(I-A)的一些实施方案中，RG为-CO2CH3。
在式(I-A)的一些实施方案中，环B被2个独立选择的RG取代。在式(I-A)的一些实施方案中，各RG为氟基。在式(I-A)的一些实施方案中，各RG为C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，各RG为甲基。在式(I-A)的一些实施方案中，一个RG为羟基并且另一个RG为C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，一个RG为羟基并且另一个RG为甲基。在式(I-A)的一些实施方案中，一个RG为氟基并且另一个RG为C1-C3烷基。在式(I-A)的一些实施方案中，一个RG为氟基并且另一个RG为甲基。在式(I-A)的一些实施方案中，一个RG为羟基并且另一个RG为氟基。在式(I-A)的一些实施方案中，一个RG为羟基并且另一个RG为三氟甲基。
在式(I-A)的一些实施方案中，为/>其中1或2个独立选择的RG在氮杂环丁烷的3-位。在式(I-A)的一些实施方案中，/>选自由以下组成的组：/> 在式(I-A)的一些实施方案中，/>选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-K)：
或其药学上可接受的盐，其中：
Rx为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R1A为卤素；
R1B为卤素或不存在(苯环被R1A单取代)；
R2为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或任选地被1或2个独立地选自氟基和C1-C6烷基的取代基取代的C3-C6环烷基；
R4独立地选自由以下组成的组：任选地被-NRARB取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、羟基、氰基、-CO2H、-NRARB、-C(＝O)NRCRD、-SO2(NRERF)、-SO2(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、任选地被C1-C6烷基取代的5-6元杂芳基、任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基和任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元环烷基；
各RA、RA1、RB、RB1、RC、RC1、RD、RD1、RE和RF独立地为氢、4-6元杂环基、C1-C6卤烷基、任选地被羟基取代的3-6元环烷基或任选地被1-2个独立地选自羟基、3-6元环烷基、-SO2(C1-C6烷基)和-SO2(NH2)的取代基取代的C1-C6烷基；或
RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基；
各RG独立地选自由以下组成的组：氟基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NRA1RB1、-C(＝O)NRC1RD1、-CO2(C1-C6烷基)、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基和-CO2H。
在一些实施方案中，R1A和R1B各自为氟基；
在一些实施方案中，R2为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R2为甲基。
在一些实施方案中，R2为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，R2为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，R2为三氟甲基。
在一些实施方案中，R3为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R3为甲基、乙基或异丙基。在一些实施方案中，R3为甲基。在一些实施方案中，R3为乙基。在一些实施方案中，R3为异丙基。
在一些实施方案中，R3为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，R3为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，R3为三氟甲基。
在一些实施方案中，R3为任选地被1或2个独立地选自氟基和C1-C6烷基的取代基取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R3为任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R3为被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R3为未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R3的C3-C6环烷基为环丙基。在一些实施方案中，R3为环丙基。
在一些实施方案中，R4为任选地被-NRARB取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R4为任选地被-NRARB取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，R4为任选地被-NRARB取代的甲基。在一些实施方案中，R4为C1-C4烷基。在一些实施方案中，R4为甲基。
在一些实施方案中，R4为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R4为C1-C3烷氧基。在一些实施方案中，R4为甲氧基。
在一些实施方案中，R4为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，R4为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，R4为三氟甲基。
在一些实施方案中，R4为羟基。在一些实施方案中，R4为氰基。在一些实施方案中，R4为-CO2H。在一些实施方案中，RA和RB各自为氢。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的乙基(例如，2-羟基-1-丙基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的丙基(例如，2-羟基1-丙基或1-羟基-2-丙基)。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为甲基。在一些实施方案中，RA和RB各自为任选地被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB各自为被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C3烷基并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为甲基并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为甲基并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的乙基(例如，2-羟基-1-丙基)。在一些实施方案中，RA和RB各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB各自为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB各自为甲基。
在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RA和RB各自为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C6烷基并且RA和RB中的另一个为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C6烷基并且RA和RB中的另一个为C1-C6卤烷基。
在一些实施方案中，RA和RB各自为4-6元杂环基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为4-6元杂环基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为4元杂环基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为5元杂环基。在式(I-A)的一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为1,1-二氧离子基四氢噻吩-3-基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为6元杂环基。
在一些实施方案中，RA和RB各自为任选地被羟基取代的3-6元环烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的3-6元环烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的3-6元环烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为未取代的3-6元环烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的3元环烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的4元环烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为顺式-或反式-3-羟基环丁基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的5元环烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的6元环烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C6烷基并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的3-6元环烷基。
在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被1-2个独立地选自羟基、3-6元环烷基、-SO2(C1-C6烷基)和-SO2(NH2)的取代基取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被3-6元环烷基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被3-6元环烷基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被3-4元环烷基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被3-4元环烷基和羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被环丙基和羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被环丙基和羟基取代的乙基，例如1-环丙基-2-羟基乙基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C6烷基并且RA和RB中的另一个为被3-6元环烷基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB均为被3-6元环烷基取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2(C1-C6烷基)取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2(C1-C6烷基)取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2(C1-C3烷基)取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2CH3取代的C1-C3烷基，例如1-(甲基磺酰基)丙-2-基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C6烷基并且RA和RB中的另一个为被-SO2(C1-C6烷基)取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB均为被-SO2(C1-C6烷基)取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2(NH2)取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2(NH2)取代的C1-C3烷基，例如1-氨磺酰基丙-2-基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C6烷基、氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2(NH2)取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB均为被-SO2(NH2)取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，一个R4为-C(＝O)NRCRD。在一些实施方案中，RC和RD各自为氢。在一些实施方案中，RC和RD中的一个为氢并且RC和RD中的另一个为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RC和RD中的一个为氢并且RC和RD中的另一个为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RC和RD中的一个为氢并且RC和RD中的另一个为甲基。在一些实施方案中，RC和RD各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RC和RD各自为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RC和RD各自为甲基。在一些实施方案中，RC和RD中的一个为氢并且RC和RD中的另一个为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RC和RD各自为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RC和RD中的一个为C1-C6烷基并且RC和RD中的另一个为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基。在一些实施方案中，RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷或哌嗪。
在一些实施方案中，一个R4为-SO2(NRERF)。在一些实施方案中，RE和RF各自为氢。在一些实施方案中，RE和RF中的一个为氢并且RE和RF中的另一个为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RE和RF中的一个为氢并且RE和RF中的另一个为甲基。在一些实施方案中，RE和RF各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RE和RF各自为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RE和RF各自为甲基。在一些实施方案中，RE和RF中的一个为氢并且RE和RF中的另一个为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RE和RF各自为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RE和RF中的一个为C1-C6烷基并且RE和RF中的另一个为C1-C6卤烷基。
在一些实施方案中，R4为-SO2(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R4为-SO2(C1-C3烷基)。在一些实施方案中，R4为-SO2Me。在一些实施方案中，R4为-SO2Et。
在一些实施方案中，R4为-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R4为-S(＝O)(＝NH)(C1-C4烷基)。在一些实施方案中，R4为-S(＝O)(＝NH)Me。
在一些实施方案中，R4为-C(＝O)(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R4为-C(＝O)(C1-C3烷基)。在一些实施方案中，R4为-C(＝O)Me。
在一些实施方案中，R4为-CO2(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R4为-CO2(C1-C3烷基)。在一些实施方案中，R4为-CO2Me。
在一些实施方案中，一个R4为任选地被C1-C6烷基取代的5-6元杂芳基。在一些实施方案中，一个R4为被C1-C6烷基取代的5-6元杂芳基。在一些实施方案中，R4为5-6元杂芳基。在一些实施方案中，R4选自由吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、噁三唑基和噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基组成的组。在一些实施方案中，R4为吡唑基。在一些实施方案中，一个R4为被甲基取代的四唑基。在一些实施方案中，一个R4为吡唑基。在一些实施方案中，一个R4为未取代的吡唑基。在一些实施方案中，一个R4为1-吡唑基。
在一些实施方案中，R4为任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基。在一些实施方案中，R4为被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基。在一些实施方案中，R4为被1个RG取代的3-6元杂环基。在一些实施方案中，R4为被2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基。
在一些实施方案中，RG为氟基。在一些实施方案中，RG为氰基。在一些实施方案中，RG为羟基。在一些实施方案中，RG为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RG为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RG为甲基。
在一些实施方案中，RG为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，RG为C1-C3烷氧基。在一些实施方案中，RG为甲氧基。
在一些实施方案中，一个RG为-NRA1RB1。在一些实施方案中，RA1和RB1各自为氢。在一些实施方案中，RA1和RB1中的一个为氢并且RA1和RB1中的另一个为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA1和RB1中的一个为氢并且RA1和RB1中的另一个为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA1和RB1中的一个为氢并且RA1和RB1中的另一个为甲基。在一些实施方案中，RA1和RB1各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA1和RB1各自为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA1和RB1各自为甲基。
在一些实施方案中，RA1和RB1中的一个为氢并且RA1和RB1中的另一个为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RA1和RB1各自为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RA1和RB1中的一个为C1-C6烷基并且RA1和RB1中的另一个为C1-C6卤烷基。
在一些实施方案中，一个RG为-C(＝O)NRC1RD1。在一些实施方案中，RC1和RD1各自为氢。在一些实施方案中，RC1和RD1中的一个为氢并且RC1和RD1中的另一个为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RC1和RD1中的一个为氢并且RC1和RD1中的另一个为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RC1和RD1中的一个为氢并且RC1和RD1中的另一个为甲基。在一些实施方案中，RC1和RD1各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RC1和RD1各自为甲基。在一些实施方案中，RC1和RD1中的一个为氢并且RC1和RD1中的另一个为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RC1和RD1各自为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，RC1和RD1中的一个为C1-C6烷基并且RC1和RD1中的另一个为C1-C6卤烷基。
在一些实施方案中，一个RG为-CO2(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，一个RG为-CO2CH3。
在一些实施方案中，一个RG为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，一个RG为三氟甲基。
在一些实施方案中，一个RG为C3-C6环烷基。在一些实施方案中，一个RG为环丙基。
在一些实施方案中，RG为-CO2H。
在一些实施方案中，R4的3-6元杂环基为5-6元杂环基。在一些实施方案中，R4的3-6元杂环基为氮杂环丁烷基、氮杂环丁-2-酮基、吗啉基、哌嗪基或四氢吡喃基。在一些实施方案中，R4的3-6元杂环基为1-氮杂环丁烷基、1-氮杂环丁-2-酮基、1-哌嗪基、1-吗啉基或4-四氢吡喃基。
在一些实施方案中，R4为未取代的3-6元杂环基。在一些实施方案中，R4为5-6元杂环基。在一些实施方案中，R4为氮杂环丁烷基、吗啉基或四氢吡喃基。
在一些实施方案中，R4选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，R4选自-NRARB和包括一个氮环成员并且任选地被1-2个独立选择的RG1取代的4-6元杂环基；其中RG1选自氟基、羟基和C1-C6烷基。
在一些实施方案中，RA和RB各自为氢。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的乙基(例如，2-羟基-1-丙基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的丙基(例如，2-羟基1-丙基或1-羟基-2-丙基)。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为甲基。在一些实施方案中，RA和RB各自为任选地被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB各自为被羟基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为C1-C3烷基并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为甲基并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个为甲基并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的乙基(例如，2-羟基-1-丙基)。在一些实施方案中，RA和RB各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB各自为C1-C3烷基。在一些实施方案中，RA和RB各自为甲基。
在一些实施方案中，R4为包括一个氮环成员并且任选地被1-2个独立选择的RG取代的4-6元杂环基；其中RG选自氟基、羟基和C1-C6烷基。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-L)：
或其药学上可接受的盐，其中：
Rx为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R1A为卤素；
R1B为卤素或不存在(苯环被R1A单取代)；
R2为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基；
R4独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、羟基、氰基、-CO2H、-NRARB、-C(＝O)NRCRD、-SO2(NRERF)、-SO2(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、5-6元杂芳基和任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基；
各RA、RA1、RB、RB1、RC、RC1、RD、RD1、RE和RF独立地为氢或任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基；或
RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基；
各RG独立地选自由以下组成的组：氟基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NRA1RB1、-C(＝O)NRC1RD1和-CO2H。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-M)：
或其药学上可接受的盐，其中：
Rx为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R1A为卤素；
R1B为卤素或不存在(苯环被R1A单取代)；
R2为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基；
R4独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、羟基、氰基、-CO2H、-NRARB、-C(＝O)NRCRD、-SO2(NRERF)、-SO2(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、5-6元杂芳基和任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基；
各RA、RA1、RB、RB1、RC、RC1、RD、RD1、RE和RF独立地为氢或C1-C6烷基、C1-C6卤烷基；或
RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基；
各RG独立地选自由以下组成的组：氟基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NRA1RB1、-C(＝O)NRC1RD1、-CO2(C1-C6烷基)、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基和-CO2H。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-N)：
或其药学上可接受的盐，其中：
Rx为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R1A为卤素；
R1B为卤素或不存在(苯环被R1A单取代)；
R2为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基；
R4独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、羟基、氰基、-CO2H、-NRARB、-C(＝O)NRCRD、-SO2(NRERF)、-SO2(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、5-6元杂芳基和任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基；
各RA、RA1、RB、RB1、RC、RC1、RD、RD1、RE和RF独立地为氢或任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基；或
RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基；
各RG独立地选自由以下组成的组：氟基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NRA1RB1、-C(＝O)NRC1RD1、-CO2(C1-C6烷基)、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基和-CO2H。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-O)：
或其药学上可接受的盐，其中：
Rx为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R1A为卤素；
R1B为卤素或不存在(苯环被R1A单取代)；
R2为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基；
R4独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、羟基、氰基、-CO2H、-NRARB、-C(＝O)NRCRD、-SO2(NRERF)、-SO2(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、5-6元杂芳基和任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基；
各RA、RA1、RB、RB1、RC、RC1、RD、RD1、RE和RF独立地为氢或任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基；或
RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基；
各RG独立地选自由以下组成的组：氟基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NRA1RB1、-C(＝O)NRC1RD1、-CO2(C1-C6烷基)、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基和-CO2H。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-P)：
或其药学上可接受的盐，其中：
Rx为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R1A为卤素；
R1B为卤素或不存在(苯环被R1A单取代)；
R2为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基；
R4独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、羟基、氰基、-CO2H、-NRARB、-C(＝O)NRCRD、-SO2(NRERF)、-SO2(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、5-6元杂芳基和任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基；
各RA、RA1、RB、RB1、RC、RC1、RD、RD1、RE和RF独立地为氢或任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基；或
RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基；
各RG独立地选自由以下组成的组：氟基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NRA1RB1、-C(＝O)NRC1RD1、-CO2(C1-C6烷基)、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基和-CO2H。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-Q)：
或其药学上可接受的盐，其中：
Rx为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R1A为卤素；
R1B为卤素、氰基、环丙基或不存在(苯环被R1A单取代)；
R2为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
R3为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
R4独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、任选地被1-2个独立地选自羟基和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、-NRARB和任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-9元杂环基；
各RA、RB、RC1和RD1独立地为氢、4-6元杂环基、任选地被羟基或-C(＝O)NRB2RC2取代的C1-C6烷基、-C(＝O)O(C1-C6烷基)或C1-C6卤烷基；
各RA2、RB2和RC2独立地为氢或C1-C6烷基；
各RG独立地选自由以下组成的组：氟基、羟基、任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、＝NRA2、-C(＝O)NRC1RD1、C1-C6卤烷氧基、-SO2(C1-C6烷基)和-CO2H。
在一些实施方案中，式(I)化合物为
或其药学上可接受的盐，其中R3、R4和环A如本文所述；并且其中化合物不是选自由以下组成的组的化合物：
在一些实施方案中，式(I)化合物为
或其药学上可接受的盐，其中R3、R4和环A如本文所述；并且其中化合物不是选自由以下组成的组的化合物：
在一些实施方案中，式(I)化合物为
或其药学上可接受的盐，其中R3、R4和环A如本文所述；并且其中化合物不是选自由以下组成的组的化合物：
在一些实施方案中，式(I)化合物为
或其药学上可接受的盐，其中R3、R4和环A如本文所述。
在一些实施方案中，式(I)化合物为
或其药学上可接受的盐，其中R3、R4和环A如本文所述。
在一些实施方案中，式(I)化合物为
或其药学上可接受的盐，其中R3、R4和环A如本文所述。
非限制性示例性化合物
在一些实施方案中，化合物选自由实施例1-195(例如，化合物1-276)中的化合物或其药学上可接受的盐组成的组。
在一些实施方案中，化合物选自由表A中描绘的化合物或其药学上可接受的盐组成的组。
表A
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
在一些实施方案中，化合物选自由表B中描绘的化合物或其药学上可接受的盐组成的组。
表B
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
在一些实施方案中，化合物选自由表C中描绘的化合物或其药学上可接受的盐组成的组。
表C
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
在一些实施方案中，化合物选自由表D中描绘的化合物或其药学上可接受的盐组成的组。
/>
/>
/>
/>
/>
药物组合物和施用
通则
在一些实施方案中，化学实体(例如，抑制PI3Kα的化合物或其药学上可接受的盐)以药物组合物的形式施用，所述药物组合物包含化学实体和一种或多种药学上可接受的赋形剂，以及任选地如本文所述的一种或多种另外的治疗剂。
在一些实施方案中，化学实体可与一种或多种常规药物赋形剂组合施用。药学上可接受的赋形剂包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；自乳化药物递送系统(SEDDS)，诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；以药物剂型使用的表面活性剂，诸如Tweens、泊洛沙姆(poloxamer)或其他类似的聚合物递送基质；血清蛋白，诸如人血清白蛋白；缓冲物质，诸如磷酸盐、tris、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水、盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠；锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；纤维素类物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物；以及羊毛脂。环糊精诸如α-环糊精、β-环糊精和γ环糊精，或化学改性的衍生物诸如羟基烷基环糊精，包括2-羟丙基-β-环糊精和3-羟丙基-β-环糊精，或其他增溶衍生物也可用于增强本文所述的化合物的递送。可制备含有在0.005％至100％范围内的如本文所述的化学实体并且其余部分由药学上可接受的赋形剂组成的剂型或组合物。所涵盖的组合物可含有0.001％至100％的本文所提供的化学实体，在一个实施方案中，0.1％-95％，在另一个实施方案中，75％-85％，在另一个实施方案中，20％-80％。制备此类剂型的实际方法是本领域技术人员已知的或将对其显而易见的；例如，参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第22版(Pharmaceutical Press,London,UK.2012)。
施用途径和组合物组分
在一些实施方案中，本文所述的化学实体或其药物组合物可通过任何可接受的施用途径施用于有需要的受试者。可接受的施用途径包括但不限于经颊、皮肤、子宫颈内、鼻窦内(endosinusial)、气管内、经肠、硬膜外(epidural)、间质、腹内、动脉内、支气管内、囊内、脑内、脑池内、冠状动脉内、皮内、导管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、齿龈内、回肠内、淋巴管内、髓内、脑膜内、肌肉内、卵巢内、腹膜内、前列腺内、肺内、窦内(intrasinal)、脊柱内、滑膜内、睾丸内、鞘内、小管内、肿瘤内、子宫内、血管内、静脉内、经鼻、鼻胃管、经口、肠胃外、经皮、硬膜外(peridural)、经直肠、呼吸道(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局部、透皮、经粘膜、经气管、输尿管、尿道和阴道。在某些实施方案中，优选的施用途径是肠胃外(例如，肿瘤内)。
组合物可被配制用于肠胃外施用，例如，被配制用于经由静脉内、肌肉内、皮下或甚至腹膜内途径注射。通常，此类组合物可制备为可注射剂形式，如液体溶液或悬浮液形式；还可制备为适用于在注射之前添加液体后制备溶液或悬浮液的固体形式；并且制剂还可乳化。根据本公开，本领域技术人员将已知此类配制物的制备。
适用于可注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散液；包括芝麻油、花生油或丙二醇水溶液的配制物；以及用于无菌可注射溶液或分散液的临时制备的无菌粉末。在所有情况下，所述形式必须是无菌的并且必须是流体，达到其可易于注射的程度。其还应在制造和储存条件下稳定并且必须防腐保存以防诸如细菌和真菌的微生物的污染作用。
载剂还可为含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其适合的混合物和植物油的溶剂或分散介质。例如，可通过使用诸如卵磷脂的包衣、在分散液的情况下通过维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等预防微生物的作用。在许多情况下，将优选包括等张剂，例如糖或氯化钠。可通过在组合物中使用延迟吸收剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来延长可注射组合物的吸收。
无菌可注射溶液如下制备：将所需量的活性化合物根据需要与上文列举的各种其他成分一起并入适当溶剂中，随后过滤灭菌。一般来说，分散液通过将多种灭菌活性成分并入含有基本分散介质和来自上文所列的那些成分的所需其他成分的无菌媒介物中来制备。在无菌粉末用于制备无菌可注射溶液的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其由先前无菌过滤溶液得到活性成分加上任何另外的期望成分的粉末。
肿瘤内注射剂论述于例如Lammers等人,“Effect of Intratumoral Injectionon the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-BasedDrug Delivery Systems”Neoplasia.2006,10,788-795。
可作为凝胶、乳膏、灌肠剂或直肠栓剂用于直肠组合物中的药学上可接受的赋形剂包括但不限于以下中的任何一个或多个：可可脂甘油酯、合成聚合物(诸如聚乙烯吡咯烷酮)、PEG(如PEG软膏)、甘油、甘油明胶、氢化植物油、泊洛沙姆、各种分子量的聚乙二醇与聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物凡士林、无水羊毛脂、鲨鱼肝油、糖精钠、薄荷醇、甜杏仁油、山梨糖醇、苯甲酸钠、anoxid SBN、香草精油、气雾剂、苯氧基乙醇中的对羟基苯甲酸酯、甲基对氧基苯甲酸钠、丙基对氧基苯甲酸钠、二乙胺、卡波姆(carbomer)、卡波普(carbopol)、甲基氧基苯甲酸酯、聚乙二醇十六基十八基醚、椰油酰基辛酰癸酸酯(cocoylcaprylocaprate)、异丙醇、丙二醇、液体石蜡、黄原胶、羧基-偏亚硫酸氢盐、依地酸钠、苯甲酸钠、偏亚硫酸氢钾、葡萄柚种子提取物、甲基磺酰基甲烷(MSM)、乳酸、甘氨酸、维生素(诸如维生素A和E)以及乙酸钾。
在某些实施方案中，可通过将本文所述的化学实体与适合的非刺激性药学上可接受的赋形剂或载剂，诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备栓剂，所述赋形剂或载剂在环境温度下为固体但在体温下为液体并且因此在直肠中融化并释放活性化合物。在其他实施方案中，用于直肠施用的组合物呈灌肠剂形式。
在其他实施方案中，本文所述的化合物或其药物组合物适用于通过经口施用(例如，固体或液体剂型)局部递送至消化道或胃肠道。
用于经口施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，化学实体与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或：a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解延迟剂，诸如石蜡；f)吸收促进剂，诸如季铵化合物；g)湿润剂，诸如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。相似类型的固体组合物还可用作使用诸如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等的药学上可接受的赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
在一个实施方案中，组合物将呈诸如丸剂或片剂的单位剂型的形式，并且因此，组合物除含有本文所提供的化学实体以外，还可含有稀释剂，诸如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂，诸如硬脂酸镁等；以及粘合剂，诸如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。在另一种固体剂型中，粉末、药丸(marume)、溶液或悬浮液(例如，在碳酸亚丙酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或甘油三酯中)囊封于胶囊(明胶或纤维素类胶囊)中。还涵盖本文提供的一种或多种化学实体或另外的活性剂物理上分离的单位剂型；例如具有各药物的颗粒的胶囊(或胶囊中的片剂)；二层片剂；双室凝胶帽等。还涵盖肠衣或延迟释放口服剂型。
其他生理学上可接受的化合物包括湿润剂、乳化剂、分散剂或特别适用于防止微生物生长或作用的防腐剂。各种防腐剂是熟知的并且包括例如苯酚和抗坏血酸。
在某些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是无菌的并且一般不含不合需要的物质。这些组合物可通过常规、熟知的灭菌技术灭菌。对于各种口服剂型，药学上可接受的赋形剂，诸如片剂和胶囊，不需要无菌。USP/NF标准通常是足够的。
在某些实施方案中，固体口服剂型还可包含在化学上和/或结构上使组合物易于将化学实体递送至胃部或胃肠道下部，例如升结肠和/或横结肠和/或远端结肠和/或小肠的一种或多种组分。示例性配制技术描述于例如Filipski,K.J.等人,Current Topics inMedicinal Chemistry,2013,13,776-802中，其以全文引用的方式并入本文中。
实例包括胃肠道上部靶向技术，例如Accordion Pill(Intec Pharma)、浮动胶囊和能够粘附至粘膜壁的材料。
其他实例包括胃肠道下部靶向技术。为靶向肠道中的各个区域，若干种肠溶/pH反应性包衣和药学上可接受的赋形剂是可用的。这些材料通常是被设计以在特定pH范围下溶解或腐蚀的聚合物，基于期望药物释放的胃肠道区域来选择。这些材料还用以在活性成分可能刺激胃肠道上部的情况下保护酸不稳定药物免遭胃液破坏或限制暴露(例如，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯系列、Coateric(聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯)、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hydroxypropyl methylcellulose acetatesuccinate)、Eudragit系列(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)和Marcoat)。其他技术包括对胃肠道中的局部菌群有反应的剂型、控压式结肠递送胶囊和脉冲塞囊(Pulsincap)。
眼部组合物可包括不限于以下中的任何一个或多个：粘稠元(例如，羧甲基纤维素、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇)；稳定剂(例如，普朗尼克(Pluronic)(三嵌段共聚物)、环糊精)；防腐剂(例如，苯扎氯铵、ETDA、SofZia(硼酸、丙二醇、山梨糖醇以及氯化锌；Alcon Laboratories,Inc.)、Purite(稳定的氧氯复合物；Allergan,Inc.))。
局部组合物可包括软膏和乳膏。软膏是通常基于矿脂或其他石油衍生物的半固体制剂。含有所选活性剂的乳膏通常是粘稠液体或半固体乳液，常常是水包油或油包水的。乳膏基质通常是水可洗的，并且含有油相、乳化剂和水相。油相，有时也称为“内部”相，一般包括矿脂和脂肪醇，诸如十六醇或十八醇；尽管非必需，但水相的体积通常超过油相，并且一般含有保湿剂。乳膏配制物中的乳化剂一般是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。与其他载剂或媒介物相同，软膏基质应为惰性、稳定、无刺激性并且不致敏的。
在前述实施方案中的任一个中，本文所述的药物组合物可包括以下中的一个或多个：脂质、双层间交联多层囊泡、生物可降解的聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)[PLGA]类或聚酐类纳米粒子或微粒，以及纳米多孔粒子负载型脂质双层。
剂量
剂量可取决于患者需求、所治疗病状的严重程度和所采用的特定化合物而变化。针对特定情况的适当剂量可由医学领域的技术人员确定。总每日剂量可分成多份并且在一天内按多份施用或通过提供连续递送的方式施用。
在一些实施方案中，本文所述的化合物施用的剂量为约0.001mg/Kg至约500mg/Kg(例如，约0.001mg/Kg至约200mg/Kg；约0.01mg/Kg至约200mg/Kg；约0.01mg/Kg至约150mg/Kg；约0.01mg/Kg至约100mg/Kg；约0.01mg/Kg至约50mg/Kg；约0.01mg/Kg至约10mg/Kg；约0.01mg/Kg至约5mg/Kg；约0.01mg/Kg至约1mg/Kg；约0.01mg/Kg至约0.5mg/Kg；约0.01mg/Kg至约0.1mg/Kg；约0.1mg/Kg至约200mg/Kg；约0.1mg/Kg至约150mg/Kg；约0.1mg/Kg至约100mg/Kg；约0.1mg/Kg至约50mg/Kg；约0.1mg/Kg至约10mg/Kg；约0.1mg/Kg至约5mg/Kg；约0.1mg/Kg至约1mg/Kg；约0.1mg/Kg至约0.5mg/Kg)。
方案
前述剂量可每天(例如，以单次剂量或以两个或更多个分次剂量)或非每天(例如，每隔一天、每两天、每三天、每周一次、每周两次、每两周一次、每月一次)施用。
在一些实施方案中，本文所述的化合物的施用时间段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。在另一个实施方案中，停止施用的时间段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。在一个实施方案中，将治疗性化合物施用于个体，持续一定的时间段，随后隔开一段时间。在另一个实施方案中，在第一时间段内施用治疗性化合物并且在第一时间段后为第二时间段，其中在第二时间段期间停止施用，随后开始第三时间段的治疗性化合物施用，并且接着在第三时间段后的第四时间段停止施用。在此实施方案的一个方面中，重复治疗性化合物施用时间段、随后停止施用时间段，持续确定或未确定的时间段。在另一个实施方案中，施用时间段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。在另一个实施方案中，停止施用时间段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。
治疗方法
适应症
本文提供了用于抑制由PIK3CA基因编码的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸3-激酶同工型α(PI3Kα)的方法。例如，本文提供了PI3Kα抑制剂，其可用于治疗或预防与PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调相关的疾病或病症(即，PI3Kα相关疾病或病症)，诸如PIK3CA相关的过度生长综合征((PROS)，参见例如Venot等人,Nature,558,540-546(2018))、脑部病症(例如，畸形巨头-毛细血管畸形(MCAP)和半侧巨脑症)、先天性脂肪瘤(例如，血管畸形过度生长)、表皮痣和骨骼/脊柱异常(例如，CLOVES综合征)以及纤维脂肪增生(FH)或癌症(例如，PI3Kα相关癌症)。
如本文所用，“PI3Kα抑制剂”包括表现出PI3Kα失活活性(例如，抑制或降低)的任何化合物。在一些实施方案中，PI3Kα抑制剂可对具有一个或多个突变的PI3Kα具有选择性。
可通过本领域已知的测定来证实测试化合物充当PI3Kα抑制剂的能力。可在体外、体内或在细胞系中测定作为PI3Kα抑制剂的本文所提供的化合物和组合物的活性。体外测定包括确定激酶抑制的测定。替代性体外测定对抑制剂结合蛋白激酶的能力进行量化，并且可通过在结合之前对化合物进行放射性标记、分离化合物/激酶复合物并且确定所结合的放射性标记的量，或通过进行其中将新化合物与结合于已知放射性配体的激酶一起孵育的竞争实验来测量。
可通过EC50值来确定如本文所提供的PI3Kα抑制剂的效力。如在基本上类似的条件下所确定的，相对于具有较高EC50值的化合物，具有较低EC50值的化合物是更有效的抑制剂。在一些实施方案中，基本上类似的条件包括在体外或体内(例如，在表达野生型PI3Kα、突变PI3Kα或其中任一者的片段的肿瘤细胞、A594细胞、U2OS细胞、A431细胞、Ba/F3细胞或3T3细胞中)确定PI3Kα依赖性磷酸化水平。
如本文所提供的PI3Kα抑制剂的效力还可通过IC50值来确定。如在基本上类似的条件下所确定的，相对于具有较高IC50值的化合物，具有较低IC50值的化合物是更有效的抑制剂。在一些实施方案中，基本上类似的条件包括在体外或体内(例如，在表达野生型PI3Kα、突变PI3Kα或其中任一者的片段的肿瘤细胞、SKOV3、T47D、CAL33、BT20、HSC2、OAW42、NCI、HCC1954、NCIH1048、Detroit562、A594细胞、U2OS细胞、A431细胞、A594细胞、U2OS细胞、Ba/F3细胞或3T3细胞中)确定PI3Kα依赖性磷酸化水平。
野生型PI3Kα与含有如本文所述的一个或多个突变的PI3Kα之间的选择性还可使用以下来测量：体外测定，诸如表面等离子共振和基于荧光的结合测定；以及细胞测定，诸如pAKT水平、PI3Kα活性的生物标志物或增殖测定，其中细胞增殖取决于突变PI3Kα激酶活性。
在一些实施方案中，本文所提供的化合物可表现出有效和选择性的PI3Kα抑制。例如，本文所提供的化合物可结合至PI3Kα的螺旋磷脂酰肌醇激酶同源域催化域。在一些实施方案中，本文所提供的化合物可表现出针对包括一个或多个突变，例如表1和2中的突变的PI3Kα激酶的纳摩尔效力。
在一些实施方案中，本文所提供的化合物可表现出有效和选择性的突变PI3Kα抑制。例如，本文所提供的化合物可结合至激酶结构域中的变构位点。在一些实施方案中，本文所提供的化合物可表现出针对包括活化突变的PI3Kα蛋白的纳摩尔效力，对相关激酶(例如，野生型PI3Kα)具有最小活性。抑制野生型PI3Kα可能引起不良副作用(例如，高血糖症和皮疹)，其可能影响生活品质和顺应性。在一些情况下，抑制野生型PI3Kα可能引起剂量限制性毒性。参见例如Hanker等人,Cancer Disc.2019,9,4,482-491。突变体选择性抑制剂可降低包括高血糖症(在野生型PI3Kα抑制剂下观察到的)在内的此类剂量限制性毒性的风险。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可选择性地靶向PI3Kα。例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可选择性地靶向PI3Kα而非另一种激酶或非激酶靶标。
在一些实施方案中，相对于野生型PI3Kα的抑制，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可对含有如本文所述的一个或多个突变(例如，如表1或表2中所述的一个或多个突变)的PI3Kα表现出更大的抑制。在一些实施方案中，相对于野生型PI3Kα的抑制，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可对含有如本文所述的一个或多个突变的PI3Kα表现出大至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍的抑制。在一些实施方案中，相对于野生型PI3Kα的抑制，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可对含有如本文所述的一个或多个突变的PI3Kα表现出大最高至1000倍的抑制。在一些实施方案中，相对于野生型PI3Kα的抑制，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可对具有本文所述的突变的组合的PI3Kα表现出大最高至10000倍的抑制。
在一些实施方案中，相对于野生型PI3Kα的抑制，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可对含有如本文所述的一个或多个突变的PI3Kα表现出大约2倍至约10倍的抑制。在一些实施方案中，相对于野生型PI3Kα的抑制，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可对含有如本文所述的一个或多个突变的PI3Kα表现出大约10倍至约100倍的抑制。在一些实施方案中，相对于野生型PI3Kα的抑制，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可对含有如本文所述的一个或多个突变的PI3Kα表现出大约100倍至约1000倍的抑制。在一些实施方案中，相对于野生型PI3Kα的抑制，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可对含有如本文所述的一个或多个突变的PI3Kα表现出大约1000倍至约10000倍的抑制。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗可用PI3Kα抑制剂治疗的疾病和病症，诸如PI3Kα相关疾病和病症，例如PIK3CA相关的过度生长综合征(PROS)和增生性病症，诸如癌症，包括血液癌和实体肿瘤(例如，晚期或转移性实体肿瘤)。
在一些实施方案中，受试者已被鉴定或诊断为患有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调的癌症(PI3Kα相关癌症)(例如，使用监管机构批准(例如，FDA批准)的测定或试剂盒确定)。在一些实施方案中，受试者患有对PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调呈阳性的肿瘤(例如，使用监管机构批准的测定或试剂盒确定)。例如，受试者患有对如表1或表2中所描述的突变呈阳性的肿瘤。受试者可为患有对PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调呈阳性的肿瘤的受试者(例如，使用监管机构批准(例如，FDA批准)的测定或试剂盒鉴定)。受试者可为其肿瘤具有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其表达或活性或水平失调的受试者(例如，其中使用监管机构批准(例如，FDA批准)的试剂盒或测定鉴定肿瘤如此)。在一些实施方案中，怀疑受试者患有PI3Kα相关癌症。在一些实施方案中，受试者的临床记录表明，受试者患有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调的肿瘤(并且任选地，临床记录表明受试者应该用本文所提供的任一种组合物进行治疗)。
在一些实施方案中，受试者为儿科受试者。
如本文所用的术语“儿科受试者”是指在诊断或治疗时年龄小于21岁的受试者。术语“儿科”可进一步分成各种亚群，包括：新生儿(从出生至生命第一个月)；婴儿(1个月直至两岁)；儿童(两岁直至12岁)；以及青少年(12岁至21岁(直至但不包括第二十二个生日))。BerhmanRE、Kliegman R、Arvin AM、Nelson WE.Nelson Textbook of Pediatrics,第15版,Philadelphia:W.B.Saunders Company,1996；Rudolph AM等人Rudolph’s Pediatrics,第21版,New York:McGraw-Hill,2002；以及Avery MD、First LR.Pediatric Medicine,第2版,Baltimore:Williams&Wilkins；1994。在一些实施方案中，儿科受试者为从出生至生命的前28天、从29日龄至小于两岁、从两岁至小于12岁，或12岁至21岁(直至但不包括第二十二个生日)。在一些实施方案中，儿科受试者为从出生至生命的前28天、从29日龄至小于1岁、从一月龄至小于四月龄、从三月龄至小于七月龄、从六月龄至小于1岁、从1岁至小于2岁、从2岁至小于3岁、从2岁至小于七岁、从3岁至小于5岁、从5岁至小于10岁、从6岁至小于13岁、从10岁至小于15岁，或从15岁至小于22岁。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可用于预防如本文中所定义的疾病和病症(例如，PIK3CA相关的过度生长综合征(PROS)和癌症)。如本文所用，术语“预防”意指延迟如本文所述的疾病或病状或其症状的全部或部分发作、复发或扩散。
如本文所用，术语“PI3Kα相关疾病或病症”是指与PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者(例如，一个或多个)的表达或活性或水平失调(例如，本文所述的PIK3CA基因或PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的任一类型失调)相关或具有所述失调的疾病或病症。PI3Kα相关疾病或病症的非限制性实例包括例如PIK3CA相关的过度生长综合征(PROS)、脑部病症(例如，畸形巨头-毛细血管畸形(MCAP)和半侧巨脑症)、先天性脂肪瘤(例如，血管畸形过度生长)、表皮痣和骨骼/脊柱异常(例如，CLOVES综合征)以及纤维脂肪增生(FH)或癌症(例如，PI3Kα相关癌症)。
如本文所用，术语“PI3Kα相关癌症”是指与PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调相关或具有所述失调的癌症。在本文中描述了PI3Kα相关癌症的非限制性实例。
短语“PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调”是指由异常的细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌性细胞相比)引起的基因突变(例如，引起与野生型PI3Kα相比包括至少一个氨基酸的缺失的PI3Kα的表达的PIK3CA基因突变；引起与野生型PI3Kα相比具有一个或多个点突变的PI3Kα的表达的PIK3CA基因突变；引起与野生型PI3Kα相比具有至少一个插入氨基酸的PI3Kα的表达的PIK3CA基因突变；引起细胞中的PI3Kα水平增加的基因复制；或引起细胞中的PI3Kα水平增加的调控序列(例如，启动子和/或增强子)突变)；PI3KαmRNA的替代剪接型式，其产生与野生型PI3Kα相比PI3Kα中的至少一个氨基酸缺失的PI3Kα)；或哺乳动物细胞中的野生型PI3Kα的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调可为编码PI3Kα的PIK3CA基因中的突变，所述PI3Kα是组成性活性的，或与由不包括该突变的PIK3CA基因编码的蛋白质相比活性增加。在表1和表2中描述了PI3Kα点突变/取代/插入/缺失的非限制性实例。
关于PI3Kα的术语“活化突变”描述PIK3CA基因中的一种突变，所述突变引起例如与野生型PI3Kα相比，激酶活性增加(例如在相同条件下测定时)的PI3Kα的表达。例如，活化突变可为PIK3CA基因中的一种突变，所述突变引起例如与野生型PI3Kα相比，激酶活性增加(例如，在相同条件下测定时)的具有一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸取代(例如，本文所述的任何氨基酸取代的任何组合)的PI3Kα的表达。在另一个实例中，活化突变可为PIK3CA中的一种突变，所述突变引起例如与野生型PI3Kα相比，有一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸缺失的PI3Kα的表达(例如在相同条件下测定时)。在另一个实例中，活化突变可为PIK3CA基因中的一种突变，所述突变引起例如与野生型PI3Kα(例如，本文所述的示例性野生型PI3Kα)相比，有至少一个(例如，至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少12个、至少14个、至少16个、至少18个或至少20个)氨基酸插入(例如，在相同条件下测定时)的PI3Kα的表达。活化突变的另外实例是本领域中已知的。
术语“野生型(wild type)”或“野生型(wild-type)”描述通常在未患与所提及核酸或蛋白质相关的疾病或病症的受试者中发现的核酸(例如，PIK3CA基因或PI3KαmRNA)或蛋白质(例如，PI3Kα)序列。
术语“野生型PI3Kα(wild type PI3Kα)”或“野生型PI3Kα(wild-type PI3Kα)”描述在未患PI3Kα相关疾病，例如PI3Kα相关癌症(并且任选地还没有增加的发展PI3Kα相关疾病的风险和/或未疑似患有PI3Kα相关疾病)的受试者中发现，或在来自未患PI3Kα相关疾病，例如PI3Kα相关癌症(并且任选地还没有增加的发展PI3Kα相关疾病的风险和/或未疑似患有PI3Kα相关疾病)的受试者的细胞或组织中发现的正常PI3Kα核酸(例如，PIK3CA或PI3KαmRNA)或蛋白质。
本文提供了一种治疗需要此类治疗的受试者的癌症(例如，PI3Kα相关癌症)的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。例如，本文提供了用于治疗需要此类治疗的受试者的PI3Kα相关癌症的方法，所述方法包括a)检测来自受试者的样品中PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调；以及b)施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调包括一个或多个PI3Kα蛋白取代/点突变/插入。在表1和表2中描述了PI3Kα蛋白取代/插入/缺失的非限制性实例。
在一些实施方案中，PI3Kα蛋白取代/插入/缺失选自由以下组成的组：E542A、E542G、E542K、E542Q、E542V、E545A、E545D、E545G、E545K、E545Q、M1043I、M1043L、M1043T、M1043V、H1047L、H1047Q、H1047R、H1047Y、G1049R以及其组合。在一些实施方案中，PI3Kα蛋白取代/插入/缺失为H1047X，其中X为任何氨基酸。
在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，癌症(例如，PI3Kα相关癌症)选自血液癌和实体肿瘤。
在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，癌症(例如，PI3Kα相关癌症)选自乳腺癌(包括HER2+与HER2-乳腺癌、ER+乳腺癌和三阴性乳腺癌)、子宫内膜癌、肺癌(包括肺腺癌和鳞状细胞肺癌)、食道鳞状细胞癌、卵巢癌、结肠直肠癌、食道腺癌、膀胱癌、头颈癌(包括头颈部鳞状细胞癌，诸如口咽鳞状细胞癌)、甲状腺癌、神经胶质瘤、宫颈癌、淋巴管瘤、脑膜瘤、黑色素瘤(包括葡萄膜黑色素瘤)、肾癌、胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)、胃癌、食道癌、急性骨髓性白血病、复发性和难治性多发性骨髓瘤以及胰腺癌。
在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，癌症(例如，PI3Kα相关癌症)选自乳腺癌(包括HER2+与HER2-乳腺癌、ER+乳腺癌和三阴性乳腺癌)、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、淋巴管瘤、脑膜瘤、头颈部鳞状细胞癌(包括口咽鳞状细胞癌)、黑色素瘤(包括葡萄膜黑色素瘤)、肾癌、胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)、胃癌、食道癌、急性骨髓性白血病、复发性和难治性多发性骨髓瘤、胰腺癌、肺癌(包括肺腺癌和鳞状细胞肺癌)以及子宫内膜癌。
在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，癌症(例如，PI3Kα相关癌症)选自乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、食道鳞状细胞癌、卵巢癌、结肠直肠癌、食道腺癌、膀胱癌、头颈癌、甲状腺癌、神经胶质瘤和宫颈癌。
在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，PI3Kα相关癌症为乳腺癌。在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，PI3Kα相关癌症为结肠直肠癌。在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，PI3Kα相关癌症为子宫内膜癌。在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，PI3Kα相关癌症为肺癌。
在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，PI3Kα相关癌症选自表1和表2中描述的癌症。
表1.PI3Kα蛋白氨基酸取代/插入/缺失A
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
A除非另外提及，否则表1的突变可见于源自以下的cBioPortal数据库：Cerami等人The cBio Cancer Genomics Portal:An Open Platform for ExploringMultidimensional Cancer Genomics Data.Cancer Discovery.2012年5月2；401；以及Gao等人Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profilesusing the cBioPortal.Sci.Signal.6,pl1(2013)。
Velho S、Oliveira C、Ferreira A、Ferreira AC、Suriano G、Schwartz S Jr、Duval A、Carneiro F、Machado JC、Hamelin R、Seruca R.The prevalence of PIK3CAmutations in gastric and colon cancer.Eur JCancer.2005年7月；41(11):1649-54.doi:10.1016/j.ejca.2005.04.022。PMID:15994075。
表2.另外的PI3Kα蛋白氨基酸取代/插入/缺失A
/>
/>
A除非另外提及，否则表2的突变可见于源自以下的cBioPortal数据库：Cerami等人The cBio Cancer Genomics Portal:An Open Platform for ExploringMultidimensional Cancer Genomics Data.Cancer Discovery.2012年5月2；401；以及Gao等人Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profilesusing the cBioPortal.Sci.Signal.6,pl1(2013)。
Velho S、Oliveira C、Ferreira A、Ferreira AC、Suriano G、Schwartz S Jr、Duval A、Carneiro F、Machado JC、Hamelin R、Seruca R.The prevalence of PIK3CAmutations in gastric and colon cancer.Eur JCancer.2005年7月；41(11):1649-54.doi:10.1016/j.ejca.2005.04.022。PMID:15994075。
在一些实施方案中，PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调包括PI3KαmRNA的剪接变异，使得所表达的蛋白质为至少一个残基缺失(与野生型PI3Kα蛋白相比)的PI3Kα的替代性剪接变体，从而引起PI3Kα蛋白结构域的组成性活性。
在一些实施方案中，PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调包括PIK3CA基因中的至少一个点突变，导致产生在PIK3CA基因中具有一个或多个氨基酸取代或插入或缺失的PI3Kα蛋白，导致产生与野生型PI3Kα蛋白相比，一个或多个氨基酸插入或移除的PI3Kα蛋白。在一些情况下，与野生型PI3Kα蛋白或不包括相同突变的PI3Kα蛋白相比，所得的突变PI3Kα蛋白具有增加的活性。在一些实施方案中，相对于野生型PI3Kα蛋白或不包括相同突变的PI3Kα蛋白，本文所述的化合物选择性地抑制所得的突变PI3Kα蛋白。
人磷脂酰肌醇4,5-二磷酸3-激酶同工型α的示例性序列(UniProtKB条目P42336)(SEQ ID NO:1)
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受可用于治疗已鉴定为具有一个或多个PI3Kα突变的癌症。因此，本文提供了用于治疗经诊断患有(或鉴定为患有)癌症的受试者的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本文还提供了用于治疗经鉴定或诊断为患有PI3Kα相关癌症的受试者的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。在一些实施方案中，通过使用监管机构批准(例如，FDA批准)的测试或测定鉴定受试者或来自受试者的活检样品中的PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调，或者通过进行本文所述的测定的非限制性实例中的任一个，将受试者鉴定或诊断为患有PI3Kα相关癌症。在一些实施方案中，测试或测定以试剂盒的形式提供。在一些实施方案中，癌症为PI3Kα相关癌症。
术语“监管机构”是指批准药剂在国内的医疗用途的国家机构。例如，监管机构的非限制性实例为美国食品和药物管理局(FDA)。
还提供了用于治疗有需要受试者的癌症的方法，所述方法包括：(a)检测受试者的PI3Kα相关癌症；以及(b)向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。这些方法的一些实施方案还包括向受试者施用另一种抗癌剂(例如，免疫疗法)。在一些实施方案中，受试者先前用另一种抗癌治疗，例如至少部分切除肿瘤或放射疗法治疗。在一些实施方案中，通过使用监管机构批准(例如，FDA批准)的测试或测定鉴定受试者或来自受试者的活检样品中的PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调，或者通过进行本文所述的测定的非限制性实例中的任一个，确定受试者患有PI3Kα相关癌症。在一些实施方案中，测试或测定以试剂盒的形式提供。在一些实施方案中，癌症为PI3Kα相关癌症。
还提供了治疗受试者的方法，其包括对从受试者获得的样品进行测定以确定受试者是否具有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调，并且向经确定具有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调的受试者施用(例如，特异性地或选择性地施用)治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。这些方法的一些实施方案还包括向受试者施用另一种抗癌剂(例如，免疫疗法)。在这些方法的一些实施方案中，受试者先前用另一种抗癌治疗，例如至少部分切除肿瘤或放射疗法治疗。在一些实施方案中，受试者是疑似患有PI3Kα相关癌症的受试者、呈现PI3Kα相关癌症的一种或多种症状的受试者，或发展PI3Kα相关癌症的风险升高的受试者。在一些实施方案中，测定使用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学或分离FISH分析。在一些实施方案中，测定是监管机构批准的测定，例如FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定是液体活检。在本文中描述了在这些方法中可使用的另外的非限制性测定。本领域中还已知另外的测定。
还提供了一种用于治疗受试者的PI3Kα相关癌症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，所述受试者通过以下步骤鉴定或诊断为患有PI3Kα相关癌症：对从受试者获得的样品进行测定(例如，体外测定)以确定受试者是否具有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调，其中PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调的存在鉴定受试者患有PI3Kα相关癌症。还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗受试者的PI3Kα相关癌症的药剂的用途，所述受试者通过以下步骤鉴定或诊断为患有PI3Kα相关癌症：对从受试者获得的样品进行测定以确定受试者是否具有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调，其中PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调的存在鉴定受试者患有PI3Kα相关癌症。本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案还包括在受试者的临床记录(例如，计算机可读介质)中记录，通过进行测定，确定受试者具有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调，应施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，测定使用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学或分离FISH分析。在一些实施方案中，测定是监管机构批准的测定，例如FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定是液体活检。
还提供了一种用于治疗有需要的受试者或经鉴定或诊断为患有PI3Kα相关癌症的受试者的癌症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗经鉴定或诊断为患有PI3Kα相关癌症的受试者的癌症的药剂的用途。在一些实施方案中，通过使用监管机构批准(例如，FDA批准)的试剂盒鉴定受试者或来自受试者的活检样品中的PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调将受试者鉴定或诊断为患有PI3Kα相关癌症。如本文中所提供，PI3Kα相关癌症包括本文中所描述和本领域中已知的癌症。
在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，受试者被鉴定或诊断为患有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调的癌症。在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，受试者患有对于PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调呈阳性的肿瘤。在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，受试者可为患有对于PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调呈阳性的肿瘤的受试者。在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，受试者可为肿瘤具有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调的受试者。在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，受试者疑似患有PI3Kα相关癌症。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗需要此类治疗的受试者的PI3Kα相关癌症的方法，所述方法包括a)检测来自受试者的样品中PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调；以及b)施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调包括一个或多个PI3Kα蛋白点突变/插入/缺失。在表1和表2中描述了PI3Kα蛋白点突变/插入/缺失的非限制性实例。在一些实施方案中，PI3Kα蛋白点突变/插入/缺失为H1047X，其中X为任何氨基酸。在一些实施方案中，PI3Kα蛋白点突变/插入/缺失选自由以下组成的组：E542A、E542G、E542K、E542Q、E542V、E545A、E545D、E545G、E545K、E545Q、M1043I、M1043L、M1043T、M1043V、H1047L、H1047Q、H1047R、H1047Y和G1049R。在一些实施方案中，使用监管机构批准(例如，FDA批准)的测定或试剂盒确定PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调的癌症。在一些实施方案中，使用监管机构批准(例如，FDA批准)的测定或试剂盒确定PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调的肿瘤。
在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，受试者的临床记录表明，受试者患有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调的肿瘤。还提供了治疗受试者的方法，其包括向临床记录表明受试者的PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文所提供的方法包括对从受试者获得的样品进行测定以确定受试者是否具有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或水平的失调。在一些此类实施方案中，所述方法还包括向经确定具有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法包括通过对从受试者获得的样品进行的测定，确定受试者具有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调。在此类实施方案中，所述方法还包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调为PIK3CA基因中的一个或多个点突变(例如，本文所述的PI3Kα点突变中的任何一个或多个)。PIK3CA基因中的一个或多个点突变可引起例如具有以下氨基酸取代、缺失和插入中的一个或多个的PI3Kα蛋白的翻译：E542A、E542G、E542K、E542Q、E542V、E545A、E545D、E545G、E545K、E545Q、M1043I、M1043L、M1043T、M1043V、H1047L、H1047Q、H1047R、H1047Y和G1049R。PIK3CA基因中的一个或多个突变可引起例如具有以下氨基酸中的一个或多个的PI3Kα蛋白的翻译：542、545、1043和1047和1049。在一些实施方案中，PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调为一个或多个PI3Kα氨基酸取代(例如，本文所述的PI3Kα氨基酸取代中的任一个)。这些方法的一些实施方案还包括向受试者施用另一种抗癌剂(例如，免疫疗法)。
在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，用于使用来自受试者的样品确定受试者是否具有PIK3CA基因或PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调的测定可包括，例如，下一代测序、免疫组织化学、荧光显微法、分离FISH分析、南方印迹法(Southern blotting)、西方印迹法(Western blotting)、FACS分析、北方印迹法(Northernblotting)和基于PCR的扩增(例如，RT-PCR和定量实时RT-PCR)。如本领域中所熟知的，测定通常例如用至少一种经标记的核酸探针或至少一种经标记的抗体或其抗原结合片段进行。测定可利用本领域中已知的其他检测方法来检测PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调(参见，例如，本文中引用的参考文献)。在一些实施方案中，样品是来自受试者的生物样品或活检样品(例如，石蜡包埋的活检样品)。在一些实施方案中，受试者是疑似患有PI3Kα相关癌症的受试者、具有PI3Kα相关癌症的一种或多种症状的受试者和/或具有增加的发展PI3Kα相关癌症的风险的受试者)。
在一些实施方案中，可使用液体活检(以不同方式称为流体活检或流体相活检)鉴定PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调。参见，例如，Karachialiou等人,“Real-time liquid biopsies become a reality in cancertreatment”,Ann.Transl.Med.,3(3):36,2016。液体活检方法可用于检测总肿瘤负荷和/或PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调。液体活检可对相对更易于从受试者获得(例如，通过简单的抽血)的生物样品进行，并且与用于检测肿瘤负荷和/或PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调的传统方法相比通常侵入性更低。在一些实施方案中，液体活检可用于在比传统方法更早的阶段检测PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调的存在。在一些实施方案中，用于液体活检的生物样品可包括血液、血浆、尿液、脑脊髓液、唾液、痰、支气管肺泡灌洗液、胆汁、淋巴液、囊液、粪便、腹水以及其组合。在一些实施方案中，液体活检可用于检测循环肿瘤细胞(CTC)。在一些实施方案中，液体活检可用于检测游离DNA。在一些实施方案中，使用液体活检检测到的游离DNA是来源于肿瘤细胞的循环肿瘤DNA(ctDNA)。ctDNA分析(例如，使用灵敏检测技术，诸如但不限于下一代测序(NGS)、传统PCR、数字PCR或微阵列分析)可用于鉴定PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调。
还提供了一种用于抑制细胞中的PI3Kα活性的方法，其包括使细胞与式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，接触是体外的。在一些实施方案中，接触是体内的。在一些实施方案中，接触是体内的，其中所述方法包括向有具有异常PI3Kα活性的细胞的受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，细胞是癌细胞。在一些实施方案中，癌细胞是如本文所述的任何癌症。在一些实施方案中，癌细胞是PI3Kα相关癌症细胞。如本文所用，术语“接触”是指将所指示的部分汇集于体外系统或体内系统中。例如，使PI3Kα蛋白与本文所提供的化合物“接触”包括将本文所提供的化合物施用于具有PI3Kα蛋白的受试者，诸如人，以及例如将本文所提供的化合物引入含有含PI3Kα蛋白的细胞制剂或纯化制剂的样品中。
本文还提供了一种在体外或体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。
本文还提供了一种在体外或体内增加细胞死亡的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。本文还提供了一种增加受试者的肿瘤细胞死亡的方法。所述方法包括向受试者施用有效增加肿瘤细胞死亡的量的有效的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
短语“治疗有效量”意指当向需要此类治疗的受试者施用时足以(i)治疗PI3Kα蛋白相关疾病或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病状或病症的一种或多种症状，或(iii)延迟本文所述的特定疾病、病状或病症的一种或多种症状发作的化合物的量。将对应于此量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的量将根据诸如特定化合物、疾病病状及其严重性、需要治疗的受试者的身分(例如，体重)的因素而变化，但仍可由本领域技术人员常规地确定。
当用作药品时，式(I)化合物(包括其药学上可接受的盐)可以如本文所述的药物组合物的形式施用。
组合
在医学肿瘤学领域中，常规实践是使用不同治疗形式的组合来治疗每个患有癌症的受试者。在医学肿瘤学中，此类联合治疗或疗法中的除本文所提供的组合物之外的其他组成部分可以是，例如，外科手术、放射疗法和化学治疗剂，诸如其他激酶抑制剂、信号转导抑制剂和/或单克隆抗体。例如，手术可以是开放手术或微创手术。因此，式(I)化合物或其药学上可接受的盐还可适用作癌症治疗的佐剂，即，其可与一种或多种另外的疗法或治疗剂，例如通过相同或不同作用机制起作用的化学治疗剂组合使用。在一些实施方案中，可在施用另外的治疗剂或另外的疗法之前使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。例如，可在一段时间内向有需要的受试者施用一剂或多剂式(I)化合物或其药学上可接受的盐，并且接着进行肿瘤的至少部分切除。在一些实施方案中，在肿瘤的至少部分切除之前，用一剂或多剂式(I)化合物或其药学上可接受的盐进行的治疗减小肿瘤大小(例如，肿瘤负荷)。在一些实施方案中，可在一段时间内并且在一轮或多轮放射疗法下向有需要的受试者施用一剂或多剂式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在一轮或多轮放射疗法之前，用一剂或多剂式(I)化合物或其药学上可接受的盐进行的治疗减小肿瘤大小(例如，肿瘤负荷)。
在一些实施方案中，受试者患有癌症(例如，局部晚期或转移性肿瘤)，所述癌症难以用标准疗法(例如，施用化学治疗剂，诸如多重激酶抑制剂、免疫疗法或放射(例如，放射性碘))治疗或对所述标准疗法不耐受。在一些实施方案中，受试者患有癌症(例如，局部晚期或转移性肿瘤)，所述癌症难以用先前疗法(例如，施用化学治疗剂，诸如多重激酶抑制剂、免疫疗法或放射(例如，放射性碘))治疗或对所述先前疗法不耐受。在一些实施方案中，受试者患有尚无标准疗法的癌症(例如，局部晚期或转移性肿瘤)。在一些实施方案中，受试者未接受过PI3Kα抑制剂治疗。例如，受试者未接受过选择性PI3Kα抑制剂治疗。在一些实施方案中，受试者并非未接受过PI3Kα抑制剂治疗。在一些实施方案中，受试者未接受过激酶抑制剂治疗。在一些实施方案中，受试者并非未接受过激酶抑制剂治疗。在一些实施方案中，受试者已经历先前疗法。例如，用多重激酶抑制剂(MKI)或另一种PI3K抑制剂进行的治疗，诸如布帕西布(buparlisib)(BKM120)、阿培利司(BYL719)、WX-037、考班昔布(copanlisib)(ALIQOPATM、BAY80-6946)、达克利司(dactolisib)(NVP-BEZ235、BEZ-235)、塔西利司(GDC-0032、RG7604)、索诺利塞(sonolisib)(PX-866)、CUDC-907、PQR309、ZSTK474、SF1126、AZD8835、GDC-0077、ASN003、匹替利司(pictilisib)(GDC-0941)、匹拉利塞(pilaralisib)(XL147、SAR245408)、吉托利司(gedatolisib)(PF-05212384、PKI-587)、色雷利塞(serabelisib)(TAK-117、MLN1117、INK 1117)、BGT-226(NVP-BGT226)、PF-04691502、阿托利司(apitolisib)(GDC-0980)、奥米利塞(omipalisib)(GSK2126458、GSK458)、伏他昔布(voxtalisib)(XL756、SAR245409)、AM G 511、CH5132799、GSK1059615、GDC-0084(RG7666)、VS-5584(SB2343)、PKI-402、渥曼青霉素(wortmannin)、LY294002、PI-103、利戈色替(rigosertib)、XL-765、LY2023414、SAR260301、KIN-193(AZD-6428)、GS-9820、AMG319或GSK2636771。
在本文所述的任一方法的一些实施方案中，式(I)化合物(或其药学上可接受的盐)与治疗有效量的至少一种选自一种或多种另外的疗法或治疗(例如化学治疗)剂的另外的治疗剂组合施用。
另外的治疗剂的非限制性实例包括：其他靶向PI3Kα的治疗剂(即，其他PI3Kα抑制剂)、EGFR抑制剂、HER2抑制剂、靶向RAS途径的治疗剂(包括如本文所述的mTOR抑制剂)、PARP抑制剂、其他激酶抑制剂(例如，靶向受体酪氨酸激酶的治疗剂(例如，Trk抑制剂或多重激酶抑制剂))、法呢基转移酶抑制剂、信号转导途径抑制剂、芳香酶抑制剂、选择性雌激素受体调节剂或降解剂(SERM/SERD)、检查点抑制剂、细胞凋亡途径调节剂(例如，奥巴塔拉(obataclax))；细胞毒性化学治疗剂、血管生成靶向疗法、免疫靶向剂(包括免疫疗法)以及放射疗法。
在一些实施方案中，EGFR抑制剂是奥希替尼(osimertinib)(AZD9291、默来替尼(merelectinib)、TAGRISSOTM)、埃罗替尼(erlotinib) 吉非替尼(gefitinib)/>西妥昔单抗(cetuximab)/>耐昔妥珠单抗(necitumumab)(PORTRAZZATM、IMC-11F8)、来那替尼(neratinib)(HKI-272、/>)、拉帕替尼(lapat inib)/>帕尼单抗(panitumumab)(ABX-EGF、/>)、凡德他尼(vandetanib)/>罗西替尼(rociletinib)(CO-1686)、奥莫替尼(olmutinib)(OLITATM、HM61713、BI-1482694)、那考替尼(naquotinib)(ASP8273)、那扎替尼(nazartinib)(EGF816、NVS-816)、PF-06747775、埃克替尼(icotinib)(BPI-2009H)、阿法替尼(afatinib)(BI BW 2992、/>)、达可替尼(dacomitinib)(PF-00299804、PF-804、PF-299、PF-299804)、阿维替尼(avitinib)(AC0010)、AC0010MA EAI045、马妥珠单抗(matuzumab)(EMD-7200)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)(h-R3、BIOMAb/>)、扎鲁木单抗(zalutumab)、MDX447、迪妥昔珠单抗(depatuxizumab)(人源化的mAb 806、ABT-806)、玛汀-迪妥昔珠单抗(depatuxizumab mafodotin)(ABT-414)、ABT-806、mAb806、卡奈替尼(canertinib)(CI-1033)、紫草素(shikonin)、紫草素衍生物(例如，脱氧紫草素、异丁酰基紫草素、乙酰基紫草素、β,β-二甲基丙烯酰基紫草素和乙酰基紫草红)、波齐替尼(poziotinib)(NOV120101、HM781-36B)、AV-412、依鲁替尼(ibrutinib)、WZ4002、布加替尼(brigatinib)(AP26113、/>)、培利替尼(pelitinib)(EKB-569)、他索替尼(tarloxotinib)(TH-4000、PR610)、BPI-15086、Hemay022、ZN-e4、特伐替尼(tesevatinib)(KD019、XL647)、YH25448、依吡替尼(epitinib)(HMPL-813)、CK-101、MM-151、AZD3759、ZD6474、PF-06459988、瓦利替尼(varlintinib)(ASLAN001、ARRY-334543)、AP32788、HLX07、D-0316、AEE788、HS-10296、阿维替尼(avitinib)、GW572016、吡咯替尼(pyrotinib)(SHR1258)、SCT200、CPGJ602、Sym004、MAb-425、莫多妥昔单抗(Modotuximab)(TAB-H49)、弗妥昔单抗(futuximab)(992DS)、扎鲁木单抗(zalutumumab)、KL-140、RO5083945、IMGN289、JNJ-61186372、LY3164530、Sym013、AMG 595、BDTX-189、阿瓦替尼(avatinib)、迪鲁普汀(Disruptin)、CL-387785、EGFRBi武装的自体T细胞以及EGFR CAR-T疗法。在一些实施方案中，靶向EGFR的治疗剂选自奥希替尼、吉非替尼、埃罗替尼、阿法替尼、拉帕替尼、来那替尼、AZD-9291、CL-387785、CO-1686或WZ4002。
示例性HER2抑制剂包括曲妥珠单抗(trastuzumab)(例如，TRAZIMERATM、)、帕妥珠单抗(pertuzumab)(例如，/>)、曲妥珠单抗美坦新(trastuzumab emtansine)(T-DM1或曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumabemtansine)，例如/>)、拉帕替尼、KU004、来那替尼(例如/>)、达可替尼(例如/>)、阿法替尼/>图卡替尼(tucatinib)(例如TUKYSATM)、埃罗替尼(例如/>)、吡咯替尼、波齐替尼、CP-724714、CUDC-101、沙匹替尼(sapitinib)(AZD8931)、坦螺旋霉素(tanespimycin)(17-AAG)、IPI-504、PF299、培利替尼、S-22261 1和AEE-788。
如本文所用，“靶向RAS途径的治疗剂”包括表现出RAS途径中的任何蛋白质的失活活性(例如，激酶抑制、变构抑制、二聚化抑制和降解诱导)的任何化合物。RAS途径中的蛋白质的非限制性实例包括RAS-RAF-MAPK途径或PI3K/AKT途径中的蛋白质中的任一种，诸如RAS(例如，KRAS、HRAS和NRAS)、RAF(ARAF、BRAF、CRAF)、MEK、ERK、PI3K、AKT和mTOR。在一些实施方案中，RAS途径调节剂可对RAS途径中的蛋白质具有选择性，例如，RAS途径调节剂可对RAS具有选择性(也称为RAS调节剂)。在一些实施方案中，RAS调节剂是共价抑制剂。在一些实施方案中，靶向RAS途径的治疗剂为“KRAS途径调节剂”。KRAS途径调节剂包括表现出KRAS途径中的任何蛋白质的失活活性(例如，激酶抑制、变构抑制、二聚化抑制和降解诱导)的任何化合物。KRAS途径中的蛋白质的非限制性实例包括KRAS-RAF-MAPK途径或PI3K/AKT途径中的蛋白质中的任一种，诸如KRAS、RAF、BRAF、MEK、ERK、PI3K(即，如本文所述的其他PI3K抑制剂)、AKT和mTOR。在一些实施方案中，KRAS途径调节剂可对RAS途径中的蛋白质具有选择性，例如，KRAS途径调节剂可对KRAS具有选择性(也称为KRAS调节剂)。在一些实施方案中，KRAS调节剂是共价抑制剂。
靶向KRAS的治疗剂(例如，KRAS抑制剂)的非限制性实例包括BI 1701963、AMG510、ARS-3248、ARS1620、AZD4785、SML-8-73-1、SML-10-70-1、VSA9、AA12和MRTX-849。
靶向RAS的治疗剂的其他非限制性实例包括BRAF抑制剂、MEK抑制剂、ERK抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂和mTOR抑制剂。在一些实施方案中，BRAF抑制剂为维罗非尼(vemurafenib)达拉非尼(dabrafenib)/>和恩拉非尼(encorafenib)/>BMS-908662(XL281)、索拉非尼(sorafenib)、PLX3603、RAF265、RO5185426、GSK2118436、ARQ 736、GDC-0879、PLX-4720、AZ304、PLX-8394、HM95573、RO5126766、LXH254或其组合。
在一些实施方案中，MEK抑制剂为曲美替尼(trametinib)(MEKIGSK1120212)、考比替尼(cobimetinib)/>贝美替尼(binimetinib)(MEK162)、司美替尼(selumetinib)(AZ D6244)、PD0325901、MSC1936369B、SHR7390、TAK-733、RO5126766、CS3006、WX-554、PD98059、CI1040(PD184352)、寄端霉素(hypothemycin)或其组合。
在一些实施方案中，ERK抑制剂为FRI-20(ON-01060)、VTX-11e、25-OH-D3-3-BE(B3CD、溴乙酰氧基钙二醇)、FR-180204、AEZ-131(AEZS-131)、AEZS-136、AZ-13767370、BL-EI-001、LY-3214996、LTT-462、KO-947、KO-947、MK-8353(SCH900353)、SCH772984、优立替尼(ulixertinib)(BVD-523)、CC-90003、GDC-0994(RG-7482)、ASN007、FR148083、5-7-氧杂烯醇(5-7-Oxozeaenol)、5-碘代杀结核菌素、GDC0994、ONC201或其组合。
在一些实施方案中，其他PI3K抑制剂为另一PI3Kα抑制剂。在一些实施方案中，其他PI3K抑制剂为泛PI3K抑制剂。在一些实施方案中，其他PI3K抑制剂选自布帕西布(BKM120)、阿培利司(BYL719)、WX-037、考班昔布(ALIQOPATM、BAY80-6946)、达克利司(NVP-BEZ235、BEZ-235)、塔西利司(GDC-0032、RG7604)、索诺利塞(PX-866)、CUDC-907、PQR309、ZSTK474、SF1126、AZD8835、GDC-0077、ASN003、匹替利司(GDC-0941)、匹拉利塞(XL147、SAR245408)、吉托利司(PF-05212384、PKI-587)、色雷利塞(TAK-117、MLN1117、INK 1117)、BGT-226(NVP-BGT226)、PF-04691502、阿托利司(GDC-0980)、奥米利塞(GSK2126458、GSK458)、伏他昔布(XL756、SAR245409)、AMG 511、CH5132799、GSK1059615、GDC-0084(RG7666)、VS-5584(SB2343)、PKI-402、渥曼青霉素、LY294002、PI-103、利戈色替、XL-765、LY2023414、SAR260301、KIN-193(AZD-6428)、GS-9820、AMG319、GSK2636771或其组合。
在一些实施方案中，AKT抑制剂选自米替福新(miltefosine)渥曼青霉素、NL-71-101、H-89、GSK690693、CCT128930、AZD5363、帕他色替(ipatasertib)(GDC-0068、RG7440)、A-674563、A-443654、AT7867、AT13148、阿瑟替布(uprosertib)、阿弗替布(afuresertib)、DC120、2-[4-(2-氨基丙-2-基)苯基]-3-苯基喹喔啉、MK-2206、依地福新(edelfosine)、米替福新、哌立福新(perifosine)、瓢儿菜基磷酸胆碱、依罗福新(erufosine)、SR13668、OSU-A9、PH-316、PHT-427、PIT-1、DM-PIT-1、曲西立滨(triciribine)(曲西立滨磷酸盐单水合物)、API-1、N-(4-(5-(3-乙酰氨基苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲基)-3-氟苯甲酰胺、ARQ092、BAY1125976、3-氧代基-甘遂酸(3-oxo-tirucallic acid)、乳醌霉素(lactoquinomycin)、boc-Phe-乙烯基酮、哌立福新(D-21266)、TCN、TCN-P、GSK2141795、ONC201或其组合。
在一些实施方案中，mTOR抑制剂选自MLN0128、维塞替布(vistusertib)(AZD-2014)、昂那替布(onatasertib)(CC-223)、CC-115、依维莫司(everolimus)(RAD001)、坦罗莫司(temsirolimus)(CCI-779)、地磷莫司(ridaforolimus)(AP-23573)、西罗莫司(sirolimus)(雷帕霉素(rapamycin))、地磷莫司(ridaforolimus)(MK-8669)或其组合。
法呢基转移酶抑制剂的非限制性实例包括洛那法尼(lonafarnib)、替吡法尼(tipifarnib)、BMS-214662、L778123、L744832和FTI-277。
在一些实施方案中，化学治疗剂包括蒽环霉素(anthracycline)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、紫杉烷(taxane)、基于铂的剂、丝裂霉素(mitomycin)、吉西他滨(gemcitabine)、艾瑞布林(eribulin)(HALAVENTM)或其组合。
紫杉烷的非限制性实例包括紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、阿布拉生(abraxane)和泰索帝(taxotere)。
在一些实施方案中，蒽环霉素选自道诺霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)以及其组合。
在一些实施方案中，基于铂的剂选自卡铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、奈达铂(nedplatin)、四硝酸三铂、菲铂(phenanthriplatin)、吡铂(picoplatin)、赛特铂(satraplatin)以及其组合。
PARP抑制剂的非限制性实例包括奥拉帕尼(olaparib)拉唑帕尼(talazoparib)、卢卡帕尼((rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、维利帕尼(veliparib)、BGB-290(帕米帕利(pamiparib))、CEP 9722、E7016、依尼帕瑞(iniparib)、IMP4297、NOV1401、2X-121、ABT-767、RBN-2397、BMN 673、KU-0059436(AZD2281)、BSI-201、PF-01367338、INO-1001和JPI-289。
芳香酶抑制剂的非限制性实例包括氨鲁米特(aminoglutethimide)、睾内酯、阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、依西美坦(exemestane)、伏罗唑(vorozole)、福美司坦(formestane)和法屈唑(fadrozole)。
选择性雌激素受体调节剂或降解剂(SERM/SERD)的非限制性实例包括他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、布莱恩司群(brilanestrant)、艾拉司群(elacestrant)、基瑞司群(giredestrant)、安赛司群(amcenestrant)(SAR439859)、AZD9833、瑞托司群(rintodestrant)、LSZ102、LY3484356、ZN-c5、D-0502和SHR9549。
免疫疗法的非限制性实例包括免疫检查点疗法、阿特珠单抗(atezolizumab)白蛋白结合型紫杉醇。免疫检查点疗法的非限制性实例包括靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1、BTLA、LAG-3、A2AR、TIM-3、B7-H3、VISTA、IDO以及其组合的抑制剂。在一些实施方案中，CTLA-4抑制剂为伊匹单抗(ipilimumab)/>在一些实施方案中，PD-1抑制剂选自派姆单抗(pembrolizumab)/>纳武单抗(nivolumab)西米普利单抗(cemiplimab)/>或其组合。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂选自阿特珠单抗/>阿维单抗(avelumab)德瓦鲁单抗(durvalumab)/>或其组合。在一些实施方案中，LAG-3抑制剂为IMP701(LAG525)。在一些实施方案中，A2AR抑制剂为CPI-444。在一些实施方案中，TIM-3抑制剂为MBG453。在一些实施方案中，B7-H3抑制剂为依布妥组单抗(enoblituzumab)。在一些实施方案中，VISTA抑制剂为JNJ-61610588。在一些实施方案中，IDO抑制剂为吲哚莫德(indoximod)。参见，例如，Marin-Acevedo等人,J HematolOncol.11:39(2018)。/>
在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂选自氟维司群、卡培他滨、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-美坦新偶联物、帕妥珠单抗、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、恩杂鲁胺(enzalutamide)、奥拉帕尼、聚乙二醇化脂质体多柔比星(PLD)、曲美替尼、瑞博西尼(ribociclib)、帕博西尼(palbociclib)、布帕西布、AEB071、依维莫司、依西美坦、顺铂、来曲唑、AMG 479、LSZ102、LEE011、西妥昔单抗、AUY922、BGJ398、MEK162、LJM716、LGH447、伊马替尼、吉西他滨、LGX818、安赛司群以及其组合。
在一些实施方案中，还可施用另外的治疗剂以治疗特定抗癌疗法的可能副作用和/或作为姑息疗法，例如阿片类药物和皮质类固醇。在一些实施方案中，本文所述的另外的疗法或治疗剂选自由以下组成的组：胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、二甲双胍以及其组合。
GLP-1受体激动剂的非限制性实例包括利拉鲁肽(liraglutide) NN2211)、度拉糖肽(dulaglutide)(LY2189265、/> )、艾塞那肽(exenatide)(肠促胰岛素类似物-4(Exendin-4))、他司鲁肽(taspoglutide)、利司那肽(lixisenatide)/> 阿比鲁肽(albiglutide)司美鲁肽(semaglutide)/>ZP2929、NNC0113-0987、BPI-3016和TT401。
SGLT-2抑制剂的非限制性实例包括贝沙格列净(bexagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)达格列净(dapagliflozin)/> 恩格列净(empagliflozin)/>埃格列净(ertugliflozin)(STEGLATROTM)、伊格列净(ipragliflozin)/>鲁格列净(luseogliflozin)/>瑞格列净(remogliflozin)、萨芬列净(serfliflozin)、利格列净(licofliglozin)、索格列净(sotagliflozin)(ZYNQUISTATM)和托格列净(tofogliflozin)。
DPP-4抑制剂的非限制性实例包括西格列汀(sitagliptin)维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)/>利格列汀(linagliptin)吉格列汀(gemigliptin)、阿拉格列汀(anagliptin)、替格列汀(teneligliptin)、阿格列汀(alogliptin)、曲格列汀(trelagliptin)/>奥格列汀(omarigliptin)、依格列汀(evogliptin)和度格列汀(dutogliptin)。
在一些实施方案中，还指示受试者维持特定饮食和/或锻炼方案来控制血糖水平。
因此，本文还提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用用于治疗癌症的药物组合，其包括(a)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、(b)另外的治疗剂和(c)任选地至少一种药学上可接受的载剂，以同时、分开或依次用于治疗癌症，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂的量一起有效地治疗癌症。
在一些实施方案中，另外的治疗剂包括作为癌症护理标准的任一上列疗法或治疗剂，其中癌症具有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调。
这些另外的治疗剂可联合一剂或多剂式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，作为相同或独立剂型的一部分，通过相同或不同的施用途径，和/或按相同或不同施用方案，根据本领域技术人员已知的标准药物实践施用。
本文还提供了(i)一种用于治疗有需要的受试者的癌症的药物组合，其包括(a)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、(b)至少一种另外的治疗剂(例如，本文所述或本领域中已知的任一种示例性的另外治疗剂)和(c)任选地至少一种药学上可接受的载剂，以同时、分开或依次用于治疗癌症，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂的量一起有效地治疗癌症；(ii)一种药物组合物，其包含此类组合；(iii)此类组合用于制备用于治疗癌症的药剂的用途；以及(iv)一种商业包装或产品，其包括此类组合作为组合制剂以同时、分开或依次使用；以及一种治疗有需要的受试者的癌症的方法。在一些实施方案中，癌症为PI3Kα相关癌症。
如本文所用，术语“药物组合”是指通过混合或组合多于一种活性成分所产生的药物疗法并且包括活性成分的固定和非固定组合两者。术语“固定组合”意指式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种另外的治疗剂(例如，化学治疗剂)以单一组合物或剂型的形式同时施用于受试者。术语“非固定组合”意指式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种另外的治疗剂(例如，化学治疗剂)被配制为分开的组合物或剂型，使得其可在不同介入时间限制下同时、并行或依次施用于有需要的受试者，其中此类施用在受试者体内提供两种或更多种化合物的有效水平。这些组合还适用于混合疗法，例如，施用三种或更多种活性成分。
因此，本文还提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用用于治疗癌症的药物组合，所述药物组合包括(a)式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂，其中式(I)化合物和另外的治疗剂同时、分开或依次施用，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂的量一起有效地治疗癌症。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂以分开剂型同时施用。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂以联合治疗有效量作为分开剂量，例如以每天或间歇剂量，以任何顺序依次施用。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂作为组合剂量同时施用。
实施方案
实施方案1：一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Z为O或NRx；
Rx为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
各R1独立地选自卤素、羟基、氰基、任选地被羟基取代的C1-C6烷基，以及C3-C6环烷基；
m为0、1、2或3；
R2为卤素、羟基、任选地被羟基取代的C1-C6烷基烷基、C1-C6卤烷基、任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基；
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或任选地被1或2个独立地选自氟基和C1-C6烷基的取代基取代的C3-C6环烷基；
环A为6-10元芳基、C3-C8环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基；
各R4独立地选自由以下组成的组：
(i)卤素，
(ii)任选地被1或2个羟基或-NRARB取代的C1-C6烷基，
(iii)任选地被1-2个独立地选自羟基和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C6烷氧基，
(iv)C1-C6卤烷基，
(v)羟基，
(vi)氰基，
(vii)-CO2H，
(viii)-NRARB，
(ix)＝NRA2，
(x)-C(＝O)NRCRD，
(xi)-SO2(NRERF)，
(xii)-SO2(C1-C6烷基)，
(xiii)-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)，
(xiv)-C(＝O)(C1-C6烷基)，
(xv)-CO2(C1-C6烷基)，
(xvi)任选地被C1-C6烷基取代的5-6元杂芳基，
(xvii)任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-9元杂环基，以及
(xviii)任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元环烷基；
n为0、1或2；
各RA、RA1、RB、RB1、RC、RC1、RD、RD1、RE和RF独立地为
(i)氢，
(ii)羟基，
(iii)4-6元杂环基，
(iv)C1-C6卤烷基，
(v)-C(＝O)(C1-C6烷基)，
(vi)-C(＝O)O(C1-C6烷基)，
(vii)-SO2(C1-C6烷基)，
(viii)任选地被羟基取代的3-6元环烷基，或
(ix)任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：羟基、-C(＝O)NRB2RC2、5-6元杂芳基、3-6元环烷基、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H和-SO2(NH2)；或
RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代的4-10元杂环基：羟基、卤素、-C(＝O)NRB1RC1、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤烷氧基；
各RA2、RB2和RC2独立地为氢或C1-C6烷基；
各RG独立地选自由以下组成的组：氟基、氰基、羟基、任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NRA1RB1、＝NRA2、-C(＝O)NRC1RD1、-CO2(C1-C6烷基)、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤烷氧基、-SO2(C1-C6烷基)和-CO2H；并且
其中化合物不是选自由以下组成的组的化合物：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
实施方案2：如实施方案1所述的化合物，其中m为1。实施方案3：如实施方案1所述的化合物，其中m为2。
实施方案4：如实施方案1或2所述的化合物，其中为
实施方案5：如实施方案1或2所述的化合物，其中为
实施方案6：如实施方案1或3所述的化合物，其中为
实施方案7：如实施方案1-6中任一项所述的化合物，其中各R1为卤素。
实施方案8：如实施方案1-7中任一项所述的化合物，其中各R1选自氟基和氯基。
实施方案9：如实施方案1-8中任一项所述的化合物，其中各R1为氟基。
实施方案10：如实施方案1-6中任一项所述的化合物，其中一个R1为氰基。
实施方案11：如实施方案1-6中任一项所述的化合物，其中一个R1为C1-C6烷基。
实施方案12：如实施方案1-6中任一项所述的化合物，其中一个R1为C3-C6环烷基。
实施方案13：如实施方案1所述的化合物，其中m为0。
实施方案14：如实施方案1-13中任一项所述的化合物，其中R2为C1-C6烷基。
实施方案15：如实施方案14所述的化合物，其中R2为甲基。
实施方案16：如实施方案1-13中任一项所述的化合物，其中R2为C1-C6卤烷基。
实施方案17：如实施方案16所述的化合物，其中R2为二氟甲基。
实施方案18：如实施方案16所述的化合物，其中R2为三氟甲基。
实施方案19：如实施方案1-13中任一项所述的化合物，其中R2为卤素。
实施方案20：如实施方案1-13中任一项所述的化合物，其中R2为任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基。
实施方案21：如实施方案1-13或20中任一项所述的化合物，其中R2为被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基。
实施方案22：如实施方案1-13或21中任一项所述的化合物，其中R2为未取代的C3-C6环烷基。
实施方案23：如实施方案1-22中任一项所述的化合物，其中R3为C1-C6烷基。
实施方案24：如实施方案1-23中任一项所述的化合物，其中R3为甲基、乙基或异丙基。
实施方案25：如实施方案1-23中任一项所述的化合物，其中R3为甲基。
实施方案26：如实施方案1-23中任一项所述的化合物，其中R3为乙基。
实施方案27：如实施方案1-23中任一项所述的化合物，其中R3为异丙基。
实施方案28：如实施方案1-22中任一项所述的化合物，其中R3为C1-C6卤烷基。
实施方案29：如实施方案1-22和28中任一项所述的化合物，其中R3为三氟甲基。
实施方案30：如实施方案1-22中任一项所述的化合物，其中R3为任选地被1或2个独立地选自氟基和C1-C6烷基的取代基取代的C3-C6环烷基。
实施方案31：如实施方案1-22和30中任一项所述的化合物，其中R3为被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基。
实施方案32：如实施方案1-22和30中任一项所述的化合物，其中R3为未取代的C3-C6环烷基。
实施方案33：如实施方案1-22、30和31中任一项所述的化合物，其中所述R3的C3-C6环烷基为环丙基。
实施方案34：如实施方案1-33中任一项所述的化合物，其中环A为6-10元芳基。
实施方案35：如实施方案1-34中任一项所述的化合物，其中环A为苯基。
实施方案36：如实施方案1-33中任一项所述的化合物，其中环A为C3-C8环烷基。
实施方案37：如实施方案1-33和36中任一项所述的化合物，其中环A为C5-C6环烷基。
实施方案38：如实施方案1-33和36-37中任一项所述的化合物，其中环A为环己基。
实施方案39：如实施方案1-33中任一项所述的化合物，其中环A为5-10元杂芳基。
实施方案40：如实施方案1-33和39中任一项所述的化合物，其中环A为5-6元杂芳基。
实施方案41：如实施方案1-33和39-40中任一项所述的化合物，其中环A为嘧啶基、吡啶基、噻唑基、噻吩基或吡唑基。
实施方案42：如实施方案1-33和39-41中任一项所述的化合物，其中环A为嘧啶基。
实施方案43：如实施方案1-33和39-41中任一项所述的化合物，其中环A为吡啶基。
实施方案44：如实施方案1-33和39-41中任一项所述的化合物，其中环A为噻唑基。
实施方案45：如实施方案1-33和39-41中任一项所述的化合物，其中环A为噻吩基。
实施方案46：如实施方案1-33和39-41中任一项所述的化合物，其中环A为吡唑基。
实施方案47：如实施方案1-33和39-41中任一项所述的化合物，其中环A为5-嘧啶基、3-吡啶基或4-吡唑基。
实施方案48：如实施方案1-33、39-41和47中任一项所述的化合物，其中环A为5-嘧啶基。
实施方案49：如实施方案1-33、39-41和47中任一项所述的化合物，其中环A为3-吡啶基。
实施方案50：如实施方案1-33、39-41和47中任一项所述的化合物，其中环A为4-吡唑基。
实施方案51：如实施方案1-33和39中任一项所述的化合物，其中环A为9-10元杂芳基。
实施方案52：如实施方案1-33、39和51中任一项所述的化合物，其中环A为苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、喹唑酮、异苯并呋喃酮基、异吲哚啉酮基或咪唑并[1,2-a]吡啶基。
实施方案53：如实施方案1-33、39和51-52中任一项所述的化合物，其中环A为苯并咪唑基。
实施方案54：如实施方案1-33、39和51-52中任一项所述的化合物，其中环A为吲唑基。
实施方案55：如实施方案1-33、39和51-52中任一项所述的化合物，其中环A为吲哚基。
实施方案56：如实施方案1-33、39和51-52中任一项所述的化合物，其中环A为吲哚基。
实施方案57：如实施方案1-33、39和51-52中任一项所述的化合物，其中环A为喹唑酮。
实施方案58：如实施方案1-33、39和51-52中任一项所述的化合物，其中环A为异苯并呋喃酮基。
实施方案59：如实施方案1-33、39和51-52中任一项所述的化合物，其中环A为异吲哚啉酮基。
实施方案60：如实施方案1-33、39和51-52中任一项所述的化合物，其中环A为咪唑并[1,2-a]吡啶基。
实施方案61：如实施方案1-33、39和51-52中任一项所述的化合物，其中环A为2-苯并咪唑基、5-吲唑基、2-吲哚基、7-咪唑并[1,2-a]吡啶基、
实施方案62：如实施方案1-33、39和61中任一项所述的化合物，其中环A为2-苯并咪唑基。
实施方案63：如实施方案1-33、39和61中任一项所述的化合物，其中环A为5-吲唑基。
实施方案64：如实施方案1-33、39和61中任一项所述的化合物，其中环A为2-吲哚基。
实施方案65：如实施方案1-33、39和61中任一项所述的化合物，其中环A为7-咪唑并[1,2-a]吡啶基。
实施方案66：如实施方案1-33、39和61中任一项所述的化合物，其中环A为
实施方案67：如实施方案1-33、39和61中任一项所述的化合物，其中环A为
实施方案68：如实施方案1-33中任一项所述的化合物，其中环A为4-10元杂环基。
实施方案69：如实施方案1-33和68中任一项所述的化合物，其中环A为6-9元杂环基。
实施方案70：如实施方案1-33和68-69中任一项所述的化合物，其中环A为哌啶基或3-甲基四氢-2H-硫吡喃基-1,1-二氧化物。
实施方案71：如实施方案1-33和68-70中任一项所述的化合物，其中环A为哌啶基。
实施方案72：如实施方案1-33和68-70中任一项所述的化合物，其中环A为3-甲基四氢-2H-硫吡喃基-1,1-二氧化物。
实施方案73：如实施方案1-33和68-70中任一项所述的化合物，其中环A为3-哌啶基、4-哌啶基或
实施方案73：如实施方案1-33和68-70中任一项所述的化合物，其中环A为3-哌啶基。
实施方案74：如实施方案1-33和68-70中任一项所述的化合物，其中环A为4-哌啶基。
实施方案75：如实施方案1-33和68-70中任一项所述的化合物，其中环A为
实施方案76：如实施方案1-75中任一项所述的化合物，其中n为1。
实施方案77：如实施方案1-75中任一项所述的化合物，其中n为2。
实施方案78：如实施方案1-77中任一项所述的化合物，其中一个R4为未取代的C1-C6烷基。
实施方案79：如实施方案1-78中任一项所述的化合物，其中一个R4为甲基。
实施方案80：如实施方案1-77中任一项所述的化合物，其中一个R4为任选地被1-2个独立地选自羟基和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C6烷氧基。
实施方案81：如实施方案1-77中任一项所述的化合物，其中一个R4为被1-2个独立地选自羟基和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C6烷氧基。
实施方案82：如实施方案1-77中任一项所述的化合物，其中一个R4为被羟基或C3-C6环烷基取代的C1-C6烷氧基。
实施方案83：如实施方案1-77中任一项所述的化合物，其中一个R4为被2个独立地选自羟基和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C6烷氧基。
实施方案84：如实施方案1-77中任一项所述的化合物，其中一个R4为C1-C6烷氧基。
实施方案85：如实施方案1-77和84中任一项所述的化合物，其中一个R4为甲氧基。
实施方案86：如实施方案1-77中任一项所述的化合物，其中一个R4为C1-C6卤烷基。
实施方案87：如实施方案1-77和86中任一项所述的化合物，其中一个R4为三氟甲基。
实施方案88：如实施方案1-77中任一项所述的化合物，其中一个R4为羟基。
实施方案89：如实施方案1-77中任一项所述的化合物，其中一个R4为氰基。
实施方案90：如实施方案1-77中任一项所述的化合物，其中一个R4为-CO2H。
实施方案91：如实施方案1-77中任一项所述的化合物，其中一个R4为卤素。
实施方案92：如实施方案1-77中任一项所述的化合物，其中一个R4为被1-2个羟基取代的C1-C6烷基。
实施方案93：如实施方案1-77和92中任一项所述的化合物，其中一个R4为被羟基取代的C1-C6烷基。
实施方案94：如实施方案1-77和92中任一项所述的化合物，其中一个R4为被2个羟基取代的C1-C6烷基。
实施方案95：如实施方案1-77中任一项所述的化合物，其中一个R4为被-NRARB取代的C1-C6烷基。
实施方案96：如实施方案1-77中任一项所述的化合物，其中一个R4为-NRARB。
实施方案97：如实施方案1-77和95-96中任一项所述的化合物，其中RA和RB各自为氢。
实施方案98：如实施方案1-77和95-96中任一项所述的化合物，其中RA和RB各自为C1-C6烷基。
实施方案99：如实施方案1-52、95-96和98中任一项所述的化合物，其中RA和RB各自为甲基。
实施方案100：如实施方案1-77和95-96中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C6卤烷基。
实施方案101：如实施方案1-77中任一项所述的化合物，其中一个R4为-C(＝O)NRCRD。
实施方案102：如实施方案1-77和101中任一项所述的化合物，其中RC和RD各自为氢。
实施方案103：如实施方案1-77和101中任一项所述的化合物，其中RC和RD各自为C1-C6烷基。
实施方案104：如实施方案1-77和101中任一项所述的化合物，其中RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代的4-10元杂环基：羟基、卤素、-C(＝O)NRB1RC1、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤烷氧基。
实施方案105：如实施方案1-77和101中任一项所述的化合物，其中RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成被1-2个独立地选自以下的取代基取代的4-10元杂环基：羟基、卤素、-C(＝O)NRB1RC1、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤烷氧基。
实施方案106：如实施方案1-77和101中任一项所述的化合物，其中RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基。
实施方案107：如实施方案1-77、101和76中任一项所述的化合物，其中RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷或哌嗪。
实施方案108：如实施方案1-77中任一项所述的化合物，其中一个R4为-SO2(NRERF)。
实施方案109：如实施方案1-77和108中任一项所述的化合物，其中RE和RF各自为氢。
实施方案110：如实施方案1-77和208中任一项所述的化合物，其中RE和RF各自为C1-C6烷基。
实施方案111：如实施方案1-77中任一项所述的化合物，其中一个R4为-SO2(C1-C6烷基)。
实施方案112：如实施方案1-77和111中任一项所述的化合物，其中一个R4为-SO2Me。
实施方案113：如实施方案1-77和111中任一项所述的化合物，其中一个R4为-SO2Et。
实施方案114：如实施方案1-77中任一项所述的化合物，其中一个R4为-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)。
实施方案115：如实施方案1-77和84中任一项所述的化合物，其中一个R4为-S(＝O)(＝NH)Me。
实施方案116：如实施方案1-77中任一项所述的化合物，其中一个R4为-C(＝O)(C1-C6烷基)。
实施方案117：如实施方案1-77和106中任一项所述的化合物，其中一个R4为-C(＝O)Me。
实施方案118：如实施方案1-77中任一项所述的化合物，其中一个R4为-CO2(C1-C6烷基)。
实施方案119：如实施方案1-77和118中任一项所述的化合物，其中一个R4为-CO2Me。
实施方案120：如实施方案1-77中任一项所述的化合物，其中一个R4为任选地被C1-C6烷基取代的5-6元杂芳基。
实施方案121：如实施方案1-77和120中任一项所述的化合物，其中一个R4为被C1-C6烷基取代的5-6元杂芳基。
实施方案122：如实施方案1-77和120-121中任一项所述的化合物，其中一个R4为被甲基取代的四唑基。
实施方案123：如实施方案1-77和90中任一项所述的化合物，其中一个R4为未取代的5-6元杂芳基。
实施方案124：如实施方案1-77、90和93中任一项所述的化合物，其中一个R4为未取代的吡唑基。
实施方案125：如实施方案1-77中任一项所述的化合物，其中一个R4为任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-9元杂环基。
实施方案126：如实施方案1-77中任一项所述的化合物，其中一个R4为任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基。
实施方案127：如实施方案1-77和96中任一项所述的化合物，其中一个R4为被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基。
实施方案128：如实施方案1-77和126-127中任一项所述的化合物，其中一个R4为被1个RG取代的3-6元杂环基。
实施方案129：如实施方案1-77和126-127中任一项所述的化合物，其中一个R4为被2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基。
实施方案130：如实施方案1-77中任一项所述的化合物，其中一个R4为任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元环烷基。
实施方案131：如实施方案1-77和130中任一项所述的化合物，其中一个R4为被1或2个独立选择的RG取代的3-6元环烷基。
实施方案132：如实施方案1-77和130-131中任一项所述的化合物，其中一个R4为被1个RG取代的3-6元环烷基。
实施方案133：如实施方案1-77和130-131中任一项所述的化合物，其中一个R4为被2个独立选择的RG取代的3-6元环烷基。
实施方案134：如实施方案1-77和125-133中任一项所述的化合物，其中一个RG为氟基。
实施方案135：如实施方案1-77和125-133中任一项所述的化合物，其中一个RG为氰基。
实施方案136：如实施方案1-77和125-133中任一项所述的化合物，其中一个RG为羟基。
实施方案137：如实施方案1-77和125-133中任一项所述的化合物，其中一个RG为C1-C6烷基。
实施方案138：如实施方案1-77、125-133和137中任一项所述的化合物，其中一个RG为甲基。
实施方案139：如实施方案1-77和125-133中任一项所述的化合物，其中一个RG为C1-C6烷氧基。
实施方案140：如实施方案1-77、125-133和139中任一项所述的化合物，其中一个RG为甲氧基。
实施方案141：如实施方案1-77和125-133中任一项所述的化合物，其中一个RG为-NRA1RB1。
实施方案142：如实施方案1-77和125-133中任一项所述的化合物，其中一个RG为＝NRA2。
实施方案143：如实施方案1-77、125-133和142中任一项所述的化合物，其中RA2为氢。
实施方案144：如实施方案1-77、125-133和142中任一项所述的化合物，其中RA2为C1-C6烷基。
实施方案145：如实施方案1-77和125-133中任一项所述的化合物，其中RA1和RB1各自为氢。
实施方案146：如实施方案1-77和126-133中任一项所述的化合物，其中RA1和RB1中的一个为氢并且RA1和RB1中的另一个为C1-C6烷基。
实施方案147：如实施方案1-77、126-133和116中任一项所述的化合物，其中RA1和RB1中的一个为氢并且RA1和RB1中的另一个为甲基。
实施方案148：如实施方案1-77和126-133中任一项所述的化合物，其中RA1和RB1各自为C1-C6烷基。
实施方案149：如实施方案1-77、126-133和118中任一项所述的化合物，其中RA1和RB1各自为甲基。
实施方案150：如实施方案1-77和126-133中任一项所述的化合物，其中RA1和RB1中的一个为氢并且RA1和RB1中的另一个为C1-C6卤烷基。
实施方案151：如实施方案1-77和126-133中任一项所述的化合物，其中RA1和RB1各自为C1-C6卤烷基。
实施方案152：如实施方案1-77和126-133中任一项所述的化合物，其中RA1和RB1中的一个为C1-C6烷基并且RA1和RB1中的另一个为C1-C6卤烷基。
实施方案153：如实施方案1-77和126-133中任一项所述的化合物，其中一个RG为-C(＝O)NRC1RD1。
实施方案154：如实施方案1-77、126-133和123中任一项所述的化合物，其中RC1和RD1各自为氢。
实施方案155：如实施方案1-77、126-133和123中任一项所述的化合物，其中RC1和RD1中的一个为氢并且RC1和RD1中的另一个为C1-C6烷基。
实施方案156：如实施方案1-77、126-133、123和125中任一项所述的化合物，其中RC1和RD1中的一个为氢并且RC1和RD1中的另一个为甲基。
实施方案157：如实施方案1-77、126-133和123中任一项所述的化合物，其中RC1和RD1各自为C1-C6烷基。
实施方案158：如实施方案1-77、126-133、123和127中任一项所述的化合物，其中RC1和RD1各自为甲基。
实施方案159：如实施方案1-77、126-133和123中任一项所述的化合物，其中RC1和RD1中的一个为氢并且RC1和RD1中的另一个为C1-C6卤烷基。
实施方案160：如实施方案1-77、126-133和123中任一项所述的化合物，其中RC1和RD1各自为C1-C6卤烷基。
实施方案161：如实施方案1-77、126-133和123中任一项所述的化合物，其中RC1和RD1中的一个为C1-C6烷基并且RC1和RD1中的另一个为C1-C6卤烷基。
实施方案162：如实施方案1-77和126-133中任一项所述的化合物，其中一个RG为-CO2(C1-C6烷基)。
实施方案163：如实施方案1-77和126-133中任一项所述的化合物，其中一个RG为-CO2CH3。
实施方案164：如实施方案1-77和126-133中任一项所述的化合物，其中一个RG为C1-C6卤烷基。
实施方案165：如实施方案1-77和126-133中任一项所述的化合物，其中一个RG为三氟甲基。
实施方案166：如实施方案1-77和126-133中任一项所述的化合物，其中一个RG为C1-C6卤烷氧基。
实施方案167：如实施方案1-77和126-133中任一项所述的化合物，其中一个RG为-SO2(C1-C6烷基)。
实施方案168：如实施方案1-77和126-133中任一项所述的化合物，其中一个RG为C3-C6环烷基。
实施方案169：如实施方案1-77和126-133中任一项所述的化合物，其中一个RG为环丙基。
实施方案170：如实施方案1-77和126-133中任一项所述的化合物，其中一个RG为-CO2H.
实施方案171：如实施方案1-77和125中任一项所述的化合物，其中一个R4为未取代的3-6元杂环基。
实施方案172：如实施方案125-129中任一项所述的化合物，其中所述R4的3-6元杂环基为5-6元杂环基。
实施方案173：如实施方案125-129中任一项所述的化合物，其中所述R4的3-6元杂环基为氮杂环丁烷基、氮杂环丁-2-酮基、吗啉基、哌嗪基或四氢吡喃基。
实施方案174：如实施方案125-129中任一项所述的化合物，其中所述R4的3-6元杂环基为1-氮杂环丁烷基、1-氮杂环丁-2-酮基、1-哌嗪基、1-吗啉基或4-四氢吡喃基。
实施方案175：如实施方案1-77和130中任一项所述的化合物，其中一个R4为未取代的3-6元环烷基。
实施方案176：如实施方案130-170和175中任一项所述的化合物，其中所述R4的3-6元环烷基为3-4元环烷基。
实施方案177：如实施方案130-170和175-176中任一项所述的化合物，其中所述R4的3-6元环烷基为环丁基。
实施方案178：如实施方案1-77中任一项所述的化合物，其中n为0。
实施方案179：如实施方案1-33中任一项所述的化合物，其中为其中：X选自N和CR4A2；R4A1和R4A2独立地选自氢、任选地被-NRARB取代的C1-C3烷基、甲氧基、C1-C3卤烷基、羟基、氰基、-NRARB、-C(＝O)NRCRD、-SO2(NRERF)、-SO2(C1-C6烷基)、任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基和任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元环烷基。
实施方案180：如实施方案179所述的化合物，其中X为N。
实施方案181：如实施方案179所述的化合物，其中X为CR4A2。
实施方案182：如实施方案179-181中任一项所述的化合物，其中R4A1和存在时的R4A2独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、羟基、甲氧基、氨基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-SO2NH2、-SO2Me和任选地被1-2个独立选择的氟基、羟基或甲基取代的氮杂环丁烷基。
实施方案183：如实施方案179所述的化合物，其中X为N并且R4A1选自氨基和任选地被1-2个独立选择的氟基、羟基或甲基取代的氮杂环丁烷基。
实施方案184：如实施方案1-33中任一项所述的化合物，其中为其中：R4B选自-NRARB和包括一个氮环成员并且任选地被1-2个独立选择的RG1取代的4-6元杂环基；其中RG1选自氟基、羟基、C1-C6卤烷基和C1-C6烷基。
实施方案185：如实施方案184所述的化合物，其中RA和RB均为氢。
实施方案186：如实施方案184所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C6烷基。
实施方案187：如实施方案184和186中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为甲基。
实施方案188：如实施方案184所述的化合物，其中R4B为包括一个氮环成员并且任选地被1-2个独立选择的RG取代的4-6元杂环基；其中RG选自氟基、羟基和C1-C6烷基。
实施方案189：如实施方案184所述的化合物，其中R4B为其中环B为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其各自任选地被1-2个独立地选自氟基、羟基、三氟甲基和C1-C6烷基的RG取代。
实施方案190：如实施方案189所述的化合物，其中环B为氮杂环丁烷基。
实施方案191：如实施方案189-190中任一项所述的化合物，其中环B是未取代的。
实施方案192：如实施方案189-190中任一项所述的化合物，其中环B被1个RG取代。
实施方案193：如实施方案192所述的化合物，其中RG为氟基。
实施方案194：如实施方案192所述的化合物，其中RG为羟基。
实施方案195：如实施方案192所述的化合物，其中RG为甲基。
实施方案196：如实施方案189-190中任一项所述的化合物，其中环B被2个RG取代。
实施方案197：如实施方案196所述的化合物，其中各RG为氟基。
实施方案198：如实施方案196所述的化合物，其中各RG为甲基。
实施方案199：如实施方案196所述的化合物，其中一个RG为羟基并且另一个RG为甲基。
实施方案200：如实施方案196所述的化合物，其中一个RG为氟基并且另一个RG为甲基。
实施方案201：如实施方案196所述的化合物，其中一个RG为羟基并且另一个RG为氟基。
实施方案202：如实施方案189-201中任一项所述的化合物，其中各RG键合于环B的在与环A键合的氮对位的位置。
实施方案203：如实施方案1所述的化合物，其中各R1为氟基；m为1或2；R2为C1-C6烷基；并且R3为C1-C6烷基。
实施方案204：如实施方案1所述的化合物，其中各R1为氟基；m为1或2；R2为C1-C6烷基；并且R3为C1-C6卤烷基。
实施方案205：如实施方案1所述的化合物，其中：
环A为苯基或5-6元杂芳基；
各R4独立地选自由以下组成的组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤烷基、羟基、氰基、-NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2Me、-S(＝O)(＝NH)Me、-C(＝O)Me、5-6元杂芳基和未取代的3-6元杂环基；并且
n为1或2。
实施方案206：如实施方案1所述的化合物，其中：
各R1为氟基；
m为1或2；
R2为C1-C6烷基；
R3为C1-C6烷基；
环A为苯基或5-6元杂芳基；
各R4独立地选自由以下组成的组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤烷基、羟基、氰基、-NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2Me、-S(＝O)(＝NH)Me、-C(＝O)Me、5-6元杂芳基和任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基；并且
n为1或2。
实施方案207：一种式(I-A)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A为卤素；
R1B为卤素或不存在；
R2为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或任选地被1或2个独立地选自氟基和C1-C6烷基的取代基取代的C3-C6环烷基；
环A1为6元杂芳基；
R4独立地选自由以下组成的组：任选地被-NRARB取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、羟基、氰基、-CO2H、-NRARB、-C(＝O)NRCRD、-SO2(NRERF)、-SO2(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、任选地被C1-C6烷基取代的5-6元杂芳基、任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基和任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元环烷基；
其中R4键合于环A1的在脲部分的N原子对位的位置；
各RA、RA1、RB、RB1、RC、RC1、RD、RD1、RE和RF独立地为氢、4-6元杂环基、C1-C6卤烷基、任选地被羟基取代的3-6元环烷基或任选地被1-2个独立地选自羟基、3-6元环烷基、-SO2(C1-C6烷基)和-SO2(NH2)的取代基取代的C1-C6烷基；或
RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基；
各RG独立地选自由以下组成的组：氟基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NRA1RB1、-C(＝O)NRC1RD1、-CO2(C1-C6烷基)、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基和-CO2H。
实施方案208：如实施方案207所述的化合物，其中环A1为嘧啶基。
实施方案209：如实施方案207所述的化合物，其中环A1为吡啶基。
实施方案210：如实施方案207所述的化合物，其中环A1为吡唑基。
实施方案211：如实施方案207所述的化合物，其中环A1为5-嘧啶基、3-吡啶基或4-吡唑基。
实施方案212：如实施方案207所述的化合物，其中为其中：R4B选自-NRARB和包括一个氮环成员并且任选地被1-2个独立选择的RG1取代的4-6元杂环基；其中RG1选自氟基、羟基和C1-C6烷基。
实施方案213：如实施方案212所述的化合物，其中RA和RB均为氢。
实施方案214：如实施方案212所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为4-6元杂环基、C1-C6卤烷基、任选地被羟基取代的3-6元环烷基或任选地被1-2个独立地选自羟基、3-6元环烷基、-SO2(C1-C6烷基)和-SO2(NH2)的取代基取代的C1-C6烷基。
实施方案215：如实施方案212和214中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为4-6元杂环基。
实施方案216：如实施方案212和214-215中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为5元杂环基。
实施方案217：如实施方案212和214中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C6卤烷基。
实施方案218：如实施方案212和214中任一项所述的化合物，其中RA和RB均为C1-C6卤烷基。
实施方案219：如实施方案212和214中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为C1-C6烷基并且RA和RB中的另一个为C1-C6卤烷基。
实施方案220：如实施方案212和214中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的3-6元环烷基。
实施方案221：如实施方案212、214和220中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的环丁烷基。
实施方案222：如实施方案212、214和220-221中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为3-羟基环丁基。
实施方案223：如实施方案212和214中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被1-2个独立地选自羟基、3-6元环烷基、-SO2(C1-C6烷基)和-SO2(NH2)的取代基取代的C1-C6烷基。
实施方案224：如实施方案212、214和223中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为甲基。
实施方案225：如实施方案212、214和223中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的乙基或丙基。
实施方案226：如实施方案212、214和223中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被3-6元环烷基和羟基取代的乙基或丙基。
实施方案227：如实施方案212、214、223和226中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被3-4元环烷基和羟基取代的乙基。
实施方案228：如实施方案212、214和223中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2(C1-C6烷基)取代的乙基或丙基。
实施方案229：如实施方案212、214、223和228中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2CH3取代的乙基或丙基。
实施方案230：如实施方案212、214和223中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2(NH2)取代的乙基或丙基。
实施方案231：如实施方案212所述的化合物，其中R4B为包括一个氮环成员并且任选地被1-2个独立选择的RG取代的4-6元杂环基；其中RG选自氟基、羟基和C1-C6烷基。
实施方案232：如实施方案212或231所述的化合物，其中R4B为其中环B为氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其各自任选地被1-2个独立地选自氟基、羟基和C1-C6烷基的RG取代。
实施方案233：如实施方案232所述的化合物，其中环B为氮杂环丁烷基。
实施方案234：如实施方案232-233中任一项所述的化合物，其中环B是未取代的。
实施方案235：如实施方案232-233中任一项所述的化合物，其中环B被1个RG取代。
实施方案236：如实施方案235所述的化合物，其中RG为氟基。
实施方案237：如实施方案235所述的化合物，其中RG为氰基。
实施方案238：如实施方案235所述的化合物，其中RG为羟基。
实施方案239：如实施方案235所述的化合物，其中RG为甲基。
实施方案240：如实施方案235所述的化合物，其中RG为-CO2CH3。
实施方案241：如实施方案232-233中任一项所述的化合物，其中环B被2个独立选择的RG取代。
实施方案242：如实施方案241所述的化合物，其中各RG为氟基。
实施方案243：如实施方案241所述的化合物，其中各RG为甲基。
实施方案244：如实施方案241所述的化合物，其中一个RG为羟基并且另一个RG为甲基。
实施方案245：如实施方案241所述的化合物，其中一个RG为氟基并且另一个RG1为甲基。
实施方案246：如实施方案241所述的化合物，其中一个RG为羟基并且另一个RG1为氟基。
实施方案247：如实施方案232-233和235-246中任一项所述的化合物，其中各RG键合于环B的在氮对位的位置。
实施方案248：一种式(I-B)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A为卤素；
R1B为卤素或不存在(苯环被R1A单取代)；
R2为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或任选地被1或2个独立地选自氟基和C1-C6烷基的取代基取代的C3-C6环烷基；
R4独立地选自由以下组成的组：任选地被-NRARB取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、羟基、氰基、-CO2H、-NRARB、-C(＝O)NRCRD、-SO2(NRERF)、-SO2(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、任选地被C1-C6烷基取代的5-6元杂芳基、任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基和任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元环烷基；
各RA、RA1、RB、RB1、RC、RC1、RD、RD1、RE和RF独立地为氢、4-6元杂环基、C1-C6卤烷基、任选地被羟基取代的3-6元环烷基或任选地被1-2个独立地选自羟基、3-6元环烷基、-SO2(C1-C6烷基)和-SO2(NH2)的取代基取代的C1-C6烷基；或
RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基；
各RG独立地选自由以下组成的组：氟基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NRA1RB1、-C(＝O)NRC1RD1、-CO2(C1-C6烷基)、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基和-CO2H。
实施方案249：如实施方案207-248中任一项所述的化合物，其中R1A和R1B各自为氟基。
实施方案250：如实施方案207-249中任一项所述的化合物，其中R2为C1-C6烷基。
实施方案251：如实施方案207-250中任一项所述的化合物，其中R2为甲基。
实施方案252：如实施方案207-249中任一项所述的化合物，其中R2为C1-C6卤烷基。
实施方案253：如实施方案207-249和242中任一项所述的化合物，其中R2为三氟甲基。
实施方案254：如实施方案207-253中任一项所述的化合物，其中R3为C1-C6烷基。
实施方案255：如实施方案207-254中任一项所述的化合物，其中R3为C1-C3烷基。
实施方案256：如实施方案207-255中任一项所述的化合物，其中R3为甲基、乙基或异丙基。
实施方案257：如实施方案207-256中任一项所述的化合物，其中R3为甲基。
实施方案258：如实施方案207-256中任一项所述的化合物，其中R3为乙基。
实施方案259：如实施方案207-256中任一项所述的化合物，其中R3为异丙基。
实施方案260：如实施方案207-253中任一项所述的化合物，其中R3为C1-C6卤烷基。
实施方案261：如实施方案207-253和260中任一项所述的化合物，其中R3为三氟甲基。
实施方案262：如实施方案207-253中任一项所述的化合物，其中R3为任选地被1或2个独立地选自氟基和C1-C6烷基的取代基取代的C3-C6环烷基。
实施方案263：如实施方案207-253和262中任一项所述的化合物，其中R3为被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基。
实施方案264：如实施方案207-253和262中任一项所述的化合物，其中R3为未取代的C3-C6环烷基。
实施方案265：如实施方案207-253中任一项所述的化合物，其中所述R3的C3-C6环烷基为环丙基。
实施方案266：如实施方案207-211和248-265中任一项所述的化合物，其中R4为任选地被-NRARB取代的C1-C6烷基。
实施方案267：如实施方案207-211和248-266中任一项所述的化合物，其中R4为任选地被-NRARB取代的C1-C3烷基。
实施方案268：如实施方案207-211和248-267中任一项所述的化合物，其中R4为任选地被-NRARB取代的甲基。
实施方案269：如实施方案207-211和248-265中任一项所述的化合物，其中R4为C1-C6烷基。
实施方案270：如实施方案207-211和248-265中任一项所述的化合物，其中R4为甲基。
实施方案271：如实施方案207-211和248-265中任一项所述的化合物，其中R4为C1-C6烷氧基。
实施方案272：如实施方案207-211、248-265和271中任一项所述的化合物，其中R4为甲氧基。
实施方案273：如实施方案207-211和248-265中任一项所述的化合物，其中R4为C1-C6卤烷基。
实施方案274：如实施方案207-211、248-265和273中任一项所述的化合物，其中R4为三氟甲基。
实施方案275：如实施方案207-211和248-265中任一项所述的化合物，其中R4为羟基。
实施方案276：如实施方案207-211和248-265中任一项所述的化合物，其中R4为氰基或-CO2H。
实施方案277：如实施方案207-211和248-265中任一项所述的化合物，其中R4为-NRARB。
实施方案278：如实施方案207-211、248-265和277中任一项所述的化合物，其中RA和RB各自为氢。
实施方案279：如实施方案207-211、248-265和277中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C6烷基。
实施方案280：如实施方案207-211、248-265、277和249中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为甲基。
实施方案281：如实施方案207-265和277中任一项所述的化合物，其中RA和RB各自为C1-C6烷基。
实施方案282：如实施方案207-211、248-265、277和251中任一项所述的化合物，其中RA和RB各自为甲基。
实施方案283：如实施方案207-211、248-265和277中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为4-6元杂环基、C1-C6卤烷基、任选地被羟基取代的3-6元环烷基或任选地被1-2个独立地选自羟基、3-6元环烷基、-SO2(C1-C6烷基)和-SO2(NH2)的取代基取代的C1-C6烷基。
实施方案284：如实施方案207-211、248-265、277和283中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为4-6元杂环基。
实施方案285：如实施方案207-211、248-265、277和283-284中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为5元杂环基。
实施方案286：如实施方案207-211、248-265、277和283中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的3-6元环烷基。
实施方案287：如实施方案207-211、248-265、277、283和286中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被羟基取代的环丁烷基。
实施方案288：如实施方案207-211、248-265、277、283和286-287中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为3-羟基环丁基。
实施方案289：如实施方案207-211、248-265、277和283中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C6卤烷基。
实施方案290：如实施方案207-211、248-265和277中任一项所述的化合物，其中RA和RB各自为C1-C6卤烷基。
实施方案291：如实施方案207-211、248-265和277中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为C1-C6烷基并且RA和RB中的另一个为C1-C6卤烷基。
实施方案292：如实施方案207-211、248-265、277和283中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为任选地被1-2个独立地选自羟基、3-6元环烷基、-SO2(C1-C6烷基)和-SO2(NH2)的取代基取代的C1-C6烷基。
实施方案293：如实施方案207-211、248-265、277、283和292中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被羟基取代的乙基或丙基。
实施方案294：如实施方案207-211、248-265、277、283和292中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被3-6元环烷基和羟基取代的乙基或丙基。
实施方案295：如实施方案207-211、248-265、277、283、292和294中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被3-4元环烷基和羟基取代的乙基。
实施方案296：如实施方案207-211、248-265、277、283和292中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2(C1-C6烷基)取代的乙基或丙基。
实施方案297：如实施方案207-211、248-265、277、283、292和296中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2CH3取代的乙基或丙基。
实施方案298：如实施方案207-211、248-265、277、283和292中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为被-SO2(NH2)取代的乙基或丙基。
实施方案299：如实施方案207-211和248-265中任一项所述的化合物，其中一个R4为-C(＝O)NRCRD。
实施方案300：如实施方案207-211、248-265和299中任一项所述的化合物，其中RC和RD各自为氢。
实施方案301：如实施方案207-211、248-265和299中任一项所述的化合物，其中RC和RD中的一个为氢并且RC和RD中的另一个为C1-C6烷基。
实施方案302：如实施方案207-211、248-265和299中任一项所述的化合物，其中RC和RD中的一个为氢并且RC和RD中的另一个为甲基。
实施方案303：如实施方案207-211、248-265和299中任一项所述的化合物，其中RC和RD各自为C1-C6烷基。
实施方案304：如实施方案207-211、248-265和299中任一项所述的化合物，其中RC和RD各自为甲基。
实施方案305：如实施方案207-211、248-265和299中任一项所述的化合物，其中RC和RD中的一个为氢并且RC和RD中的另一个为C1-C6卤烷基。
实施方案306：如实施方案207-211、248-265和299中任一项所述的化合物，其中RC和RD各自为C1-C6卤烷基。
实施方案307：如实施方案207-211、248-265和299中任一项所述的化合物，其中RC和RD中的一个为C1-C6烷基并且RC和RD中的另一个为C1-C6卤烷基。
实施方案308：如实施方案207-211和248-265中任一项所述的化合物，其中一个R4为-SO2(NRERF)。
实施方案309：如实施方案207-211、248-265和308中任一项所述的化合物，其中RE和RF各自为氢。
实施方案310：如实施方案207-211、248-265和308中任一项所述的化合物，其中RE和RF中的一个为氢并且RE和RF中的另一个为C1-C6烷基。
实施方案311：如实施方案207-211、248-265和308中任一项所述的化合物，其中RE和RF中的一个为氢并且RE和RF中的另一个为甲基。
实施方案312：如实施方案207-211、248-265和308中任一项所述的化合物，其中RE和RF各自为C1-C6烷基。
实施方案313：如实施方案207-211、248-235和308中任一项所述的化合物，其中RE和RF各自为甲基。
实施方案314：如实施方案207-211、248-265和308中任一项所述的化合物，其中RE和RF中的一个为氢并且RE和RF中的另一个为C1-C6卤烷基。
实施方案315：如实施方案207-211、248-265和308中任一项所述的化合物，其中RE和RF各自为C1-C6卤烷基。
实施方案316：如实施方案207-211、248-265和308中任一项所述的化合物，其中RE和RF中的一个为C1-C6烷基并且RE和RF中的另一个为C1-C6卤烷基。
实施方案317：如实施方案207-211和248-265中任一项所述的化合物，其中R4为-SO2(C1-C6烷基)。
实施方案318：如实施方案207-211、248-265和317中任一项所述的化合物，其中R4为-SO2Me。
实施方案319：如实施方案207-211、248-265和317中任一项所述的化合物，其中R4为-SO2Et。
实施方案320：如实施方案207-211和248-265中任一项所述的化合物，其中R4为-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)。
实施方案321：如实施方案207-211、248-265和320中任一项所述的化合物，其中R4为-S(＝O)(＝NH)Me。
实施方案322：如实施方案207-211和248-265中任一项所述的化合物，其中R4为-C(＝O)(C1-C6烷基)。
实施方案323：如实施方案207-211、248-265和322中任一项所述的化合物，其中R4为-C(＝O)Me。
实施方案324：如实施方案207-211和248-265中任一项所述的化合物，其中R4为-CO2(C1-C6烷基)。
实施方案325：如实施方案207-211、248-265和324中任一项所述的化合物，其中R4为-CO2Me。
实施方案326：如实施方案207-211和248-265中任一项所述的化合物，其中R4为任选地被C1-C6烷基取代的5-6元杂芳基。
实施方案327：如实施方案207-211、248-265和326中任一项所述的化合物，其中一个R4为被C1-C6烷基取代的5-6元杂芳基。
实施方案328：如实施方案207-211、248-265和326-327中任一项所述的化合物，其中一个R4为被甲基取代的四唑基。
实施方案329：如实施方案207-211、248-265和326中任一项所述的化合物，其中一个R4为未取代的5-6元杂芳基。
实施方案330：如实施方案207-211、248-265、326和329中任一项所述的化合物，其中R4为未取代的吡唑基。
实施方案331：如实施方案207-211和248-265中任一项所述的化合物，其中R4为任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基。
实施方案332：如实施方案207-211、248-265和331中任一项所述的化合物，其中R4为被1或2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基。
实施方案333：如实施方案207-211、248-265和332中任一项所述的化合物，其中R4为被1个RG取代的3-6元杂环基。
实施方案334：如实施方案207-211、248-265和332中任一项所述的化合物，其中R4为被2个独立选择的RG取代的3-6元杂环基。
实施方案335：如实施方案207-211、248-265中任一项所述的化合物，其中R4为被1或2个独立选择的RG取代的3-6元环烷基。
实施方案336：如实施方案207-211、248-265和335中任一项所述的化合物，其中R4为被1个RG取代的3-6元环烷基。
实施方案337：如实施方案207-211、248-265和335中任一项所述的化合物，其中R4为被2个独立选择的RG取代的3-6元环烷基。
实施方案338：如实施方案207-211、248-265和336中任一项所述的化合物，其中R4为被1个RG取代的环丁烷基。
实施方案339：如实施方案207-211、248-265和331-338中任一项所述的化合物，其中一个RG为卤素。
实施方案340：如实施方案207-211、248-265和331-338中任一项所述的化合物，其中一个RG为氟基。
实施方案341：如实施方案207-211、248-265和331-338中任一项所述的化合物，其中一个RG为氰基。
实施方案342：如实施方案207-211、248-265和331-338中任一项所述的化合物，其中一个RG为羟基。
实施方案343：如实施方案207-211、248-265和331-338中任一项所述的化合物，其中一个RG为C1-C6烷基。
实施方案344：如实施方案207-211、248-265、331-338和343中任一项所述的化合物，其中一个RG为甲基。
实施方案345：如实施方案207-211、248-265和331-338中任一项所述的化合物，其中一个RG为C1-C6烷氧基。
实施方案346：如实施方案207-211、248-265和331-338以及345中任一项所述的化合物，其中一个RG为甲氧基。
实施方案347：如实施方案207-211、248-265和331-338中任一项所述的化合物，其中一个RG为-NRA1RB1。
实施方案348：如实施方案207-211、248-265和331-338以及347中任一项所述的化合物，其中RA1和RB1各自为氢。
实施方案349：如实施方案207-211、248-265和331-338以及347中任一项所述的化合物，其中RA1和RB1中的一个为氢并且RA1和RB1中的另一个为C1-C6烷基。
实施方案350：如实施方案207-211、248-265和331-338以及347中任一项所述的化合物，其中RA1和RB1中的一个为氢并且RA1和RB1中的另一个为甲基。
实施方案351：如实施方案207-211、248-265和331-338以及347中任一项所述的化合物，其中RA1和RB1各自为C1-C6烷基。
实施方案352：如实施方案207-211、248-265和331-338以及347中任一项所述的化合物，其中RA1和RB1各自为甲基。
实施方案353：如实施方案207-211、248-265和331-338以及347中任一项所述的化合物，其中RA1和RB1中的一个为氢并且RA1和RB1中的另一个为C1-C6卤烷基。
实施方案354：如实施方案207-211、248-265和331-338以及347中任一项所述的化合物，其中RA1和RB1各自为C1-C6卤烷基。
实施方案355：如实施方案207-211、248-265和331-338以及347中任一项所述的化合物，其中RA1和RB1中的一个为C1-C6烷基并且RA1和RB1中的另一个为C1-C6卤烷基。
实施方案356：如实施方案207-211、248-265和331-338中任一项所述的化合物，其中一个RG为-C(＝O)NRC1RD1。
实施方案357：如实施方案207-211、248-265、331-338和356中任一项所述的化合物，其中RC1和RD1各自为氢。
实施方案358：如实施方案207-211、248-265、331-338和356中任一项所述的化合物，其中RC1和RD1中的一个为氢并且RC1和RD1中的另一个为C1-C6烷基。
实施方案359：如实施方案207-211、248-265、331-338和356中任一项所述的化合物，其中RC1和RD1中的一个为氢并且RC1和RD1中的另一个为甲基。
实施方案360：如实施方案207-211、248-265、331-338和356中任一项所述的化合物，其中RC1和RD1各自为C1-C6烷基。
实施方案361：如实施方案207-211、248-265、331-338和356中任一项所述的化合物，其中RC1和RD1各自为甲基。
实施方案362：如实施方案207-211、248-265、331-338和356中任一项所述的化合物，其中RC1和RD1中的一个为氢并且RC1和RD1中的另一个为C1-C6卤烷基。
实施方案363：如实施方案207-211、248-265、331-338和356中任一项所述的化合物，其中RC1和RD1各自为C1-C6卤烷基。
实施方案364：如实施方案207-211、248-265、331-338和356中任一项所述的化合物，其中RC1和RD1中的一个为C1-C6烷基并且RC1和RD1中的另一个为C1-C6卤烷基。
实施方案365：如实施方案207-211、248-265和331-338中任一项所述的化合物，其中一个RG为-CO2(C1-C6烷基)。
实施方案366：如实施方案207-211、248-265、331-338和365中任一项所述的化合物，其中一个RG为-CO2CH3。
实施方案367：如实施方案207-211、248-265和331-338中任一项所述的化合物，其中一个RG为C1-C6卤烷基。
实施方案368：如实施方案207-211、248-265、331-338和367中任一项所述的化合物，其中一个RG为三氟甲基。
实施方案369：如实施方案207-211、248-265和331-338中任一项所述的化合物，其中一个RG为C3-C6环烷基。
实施方案370：如实施方案207-211、248-265、331-338和369中任一项所述的化合物，其中一个RG为环丙基。
实施方案371：如实施方案207-211、248-265和331-338中任一项所述的化合物，其中RG为-CO2H。
实施方案372：如实施方案207-211、248-265和331中任一项所述的化合物，其中R4为未取代的3-6元杂环基。
实施方案373：如实施方案331-334中任一项所述的化合物，其中所述R4的3-6元杂环基为5-6元杂环基。
实施方案374：如实施方案331-334中任一项所述的化合物，其中所述R4的3-6元杂环基为氮杂环丁烷基、氮杂环丁-2-酮基、吗啉基、哌嗪基或四氢吡喃基。
实施方案375：如实施方案331-334中任一项所述的化合物，其中所述R4的3-6元杂环基为1-氮杂环丁烷基、1-氮杂环丁-2-酮基、1-哌嗪基、1-吗啉基或4-四氢吡喃基。
实施方案376：如实施方案248所述的化合物，其中R4选自-NRARB和包括一个氮环成员并且任选地被1-2个独立选择的RG1取代的4-6元杂环基；其中RG1选自氟基、羟基和C1-C6烷基。
实施方案377：如实施方案376所述的化合物，其中RA和RB均为氢。
实施方案378：如实施方案376所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为C1-C6烷基。
实施方案379：如实施方案376和378中任一项所述的化合物，其中RA和RB中的一个为氢并且RA和RB中的另一个为甲基。
实施方案380：如实施方案376所述的化合物，其中R4为包括一个氮环成员并且任选地被1-2个独立选择的RG取代的4-6元杂环基；其中RG选自氟基、羟基和C1-C6烷基。
实施方案381：如实施方案376所述的化合物，其中R4为其中环B为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其各自任选地被1-2个独立地选自氟基、羟基和C1-C6烷基的RG取代。
实施方案382：如实施方案381所述的化合物，其中环B为氮杂环丁烷基。
实施方案383：如实施方案381-382中任一项所述的化合物，其中环B是未取代的。
实施方案384：如实施方案381-382中任一项所述的化合物，其中环B被1个RG取代。
实施方案385：如实施方案384所述的化合物，其中RG为氟基。
实施方案386：如实施方案384所述的化合物，其中RG为羟基。
实施方案387：如实施方案384所述的化合物，其中RG为甲基。
实施方案388：如实施方案381所述的化合物，其中环B被2个RG取代。
实施方案389：如实施方案388所述的化合物，其中各RG为氟基。
实施方案390：如实施方案388所述的化合物，其中各RG为甲基。
实施方案391：如实施方案388所述的化合物，其中一个RG为羟基并且另一个RG为甲基。
实施方案392：如实施方案388所述的化合物，其中一个RG为氟基并且另一个RG1为甲基。
实施方案393：如实施方案388所述的化合物，其中一个RG为羟基并且另一个RG1为氟基。
实施方案394：如实施方案381-393中任一项所述的化合物，其中各RG键合于环B的在与环A键合的氮对位的位置。
实施方案395：一种化合物，其选自由表A、表B和表C、表D中的化合物或其药学上可接受的盐组成的组。
实施方案396：一种药物组合物，其包含如实施方案1-395中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
实施方案397：一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如实施方案1-395中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如实施方案396所述的药物组合物。
实施方案398：一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：
(a)确定所述癌症与PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调相关；以及
(b)向所述受试者施用治疗有效量的如实施方案1-395中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如实施方案396所述的药物组合物。
实施方案399：一种治疗受试者的PI3Kα相关癌症的方法，所述方法包括向经鉴定或诊断为患有PI3Kα相关癌症的受试者施用治疗有效量的如实施方案1-395中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如实施方案396所述的药物组合物。
实施方案400：一种治疗受试者的PI3Kα相关癌症的方法，所述方法包括：
(a)确定所述受试者的所述癌症为PI3Kα相关癌症；以及
(b)向所述受试者施用治疗有效量的如实施方案1-395中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如实施方案396所述的药物组合物。
实施方案401：一种治疗受试者的方法，所述方法包括向临床记录表明受试者具有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调的所述受试者施用治疗有效量的如实施方案1-395中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如实施方案366所述的药物组合物。
实施方案402：如实施方案398和400中任一项所述的方法，其中确定所述受试者的所述癌症为PI3Kα相关癌症的所述步骤包括进行测定以检测来自所述受试者的样品中PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调。
实施方案403：如实施方案402所述的方法，其进一步包括从所述受试者获得样品。
实施方案404：如实施方案403所述的方法，其中所述样品为活检样品。
实施方案405：如实施方案402-404中任一项所述的方法，其中所述测定选自由以下组成的组：测序、免疫组织化学、酶联免疫吸附测定和荧光原位杂交(FISH)。
实施方案406：如实施方案405所述的方法，其中所述FISH为分离FISH分析。
实施方案407：如实施方案405所述的方法，其中所述测序为焦磷酸测序或下一代测序。
实施方案408：如实施方案398、401和402中任一项所述的方法，其中PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调为所述PIK3CA基因中的一个或多个点突变。
实施方案409：如实施方案408所述的方法，其中PIK3CA基因中的所述一个或多个点突变导致在表1中例示的以下氨基酸位置中的一个或多个处具有一个或多个氨基酸取代的PI3Kα蛋白的翻译。
实施方案410：如实施方案409所述的方法，其中PIK3CA基因中的所述一个或多个点突变选自表2中的突变。
实施方案411：如实施方案409所述的方法，其中PIK3CA基因中的所述一个或多个点突变在人PI3Kα蛋白的氨基酸位置1047处包括取代。
实施方案412：如实施方案411所述的方法，其中所述取代为H1047R。
实施方案413：如实施方案399、400和402-412中任一项所述的方法，其中所述PI3Kα相关癌症选自由以下组成的组：乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、食道鳞状细胞癌、卵巢癌、结肠直肠癌、食道腺癌、膀胱癌、头颈癌、甲状腺癌、神经胶质瘤和宫颈癌。
实施方案414：如实施方案399、400和402-413中任一项所述的方法，其中所述PI3Kα相关癌症为乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌或子宫内膜癌。
实施方案415：如实施方案397-414中任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用另外的疗法或治疗剂。
实施方案416：如实施方案415所述的方法，其中所述另外的疗法或治疗剂选自放射疗法、细胞毒性化学治疗剂、靶向激酶的治疗剂、细胞凋亡调节剂、信号转导抑制剂、靶向免疫的疗法和靶向血管生成的疗法。
实施方案417：如实施方案416所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自一种或多种靶向激酶的治疗剂。
实施方案418：如实施方案417所述的方法，其中所述另外的治疗剂为酪氨酸激酶抑制剂。
实施方案419：如实施方案418所述的方法，其中所述另外的治疗剂为mTOR抑制剂。
实施方案420：如实施方案415所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自氟维司群、卡培他滨、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-美坦新偶联物、帕妥珠单抗、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、恩杂鲁胺、奥拉帕尼、聚乙二醇化脂质体多柔比星(PLD)、曲美替尼、瑞博西尼、帕博西尼、布帕西布、AEB071、依维莫司、依西美坦、顺铂、来曲唑、AMG 479、LSZ102、LEE011、西妥昔单抗、AUY922、BGJ398、MEK162、LJM716、LGH447、伊马替尼、吉西他滨、LGX818、安赛司群以及其组合。
实施方案421：如实施方案415所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自由以下组成的组：胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、二甲双胍以及其组合。
实施方案422：如实施方案415-421中任一项所述的方法，其中如实施方案1-395中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如实施方案396所述的药物组合物和所述另外的治疗剂作为分开剂量同时施用。
实施方案423：如实施方案415-421中任一项所述的方法，其中如实施方案1-395中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如实施方案396所述的药物组合物和所述另外的治疗剂作为分开剂量以任何顺序依次施用。
实施方案424：一种用于调节哺乳动物细胞中的PI3Kα的方法，所述方法包括使所述哺乳动物细胞与有效量的如实施方案1-395中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
实施方案425.如实施方案424所述的方法，其中所述接触在体内进行。
实施方案426.如实施方案424所述的方法，其中所述接触在体外进行。
实施方案427：如实施方案424-426中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物细胞为哺乳动物癌细胞。
实施方案428：如实施方案427所述的方法，其中所述哺乳动物癌细胞为哺乳动物PI3Kα相关癌细胞。
实施方案429：如实施方案424-427中任一项所述的方法，其中所述细胞具有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调。
实施方案430：如实施方案429所述的方法，其中PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调为所述PIK3CA基因中的一个或多个点突变。
实施方案431：如实施方案430所述的方法，其中PIK3CA基因中的所述一个或多个点突变导致在表1中例示的以下氨基酸位置中的一个或多个处具有一个或多个氨基酸取代的PI3Kα蛋白的翻译。
实施方案432：如实施方案431所述的方法，其中PIK3CA基因中的所述一个或多个点突变选自表2中的突变。
实施方案433：如实施方案432所述的方法，其中PIK3CA基因中的所述一个或多个点突变在人PI3Kα蛋白的氨基酸位置1047处包括取代。
实施方案434：如实施方案433所述的方法，其中所述取代为H1047R。
实施例
化合物制备
本文所公开的化合物可以多种方式，通过采用本领域技术人员已知的标准合成方法和程序，或按照本文的教导，使用可商购获得的起始物质、文献中已知的化合物或由容易制备的中间体制备。本文所公开的化合物的合成可通过大体上遵循本文所提供的方案来实现，其中对特定的期望取代基进行修饰。
用于制备有机分子和官能团转化和操纵的标准合成方法和程序可从相关科学文献或从本领域的标准教科书获得。尽管不限于任一或若干来源，但诸如以下的经典文献是本领域技术人员已知的适用且公认的有机合成的参考教科书：R.Larock,ComprehensiveOrganic Transformations,VCH Publishers(1989)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser andFieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；Smith,M.B.、March,J.,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure,第5版,John Wiley&Sons:New York,2001；以及Greene,T.W.、Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons:New York,1999。以下合成方法的描述被设计来说明但不限制用于制备本公开的化合物的通用程序。
本文公开的合成工艺可容许广泛多种官能团；因此，可使用各种取代的起始物质。所述工艺通常在整个过程结束或接近结束时提供期望的最终化合物，但在某些情况下可能需要将化合物进一步转化成其药学上可接受的盐。
实施例1：制备化合物1和化合物2。
步骤1
将1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(90mg，0.41-mmol)、TEA(331mg，3.28mmol)、三光气(152mg，0.51mmol)在DCM(7mL)中的混合物在0℃下搅拌1h。接着在0℃下向其中添加吡啶-3-胺(39mg，0.41mmol)在DCM(1mL)中的溶液。在N2下将反应混合物在室温下搅拌1h。完成后，将反应物用H2O(30mL)稀释，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗制品，将其用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：DCM/MeOH 0至3％)，得到呈白色固体状的1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(吡啶-3-基)脲(100mg，收率：71.4％)。MS(ESI):C19H20FN3O2的质量计算值,341.15,m/z实测值342.1[M+H]+。
步骤21-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(吡啶-3-基)脲通过SFC 80(Daicel CHIRALPAK OD-H，250mm，20mm I.D.，5μmCO2/MeOH[0.2％NH3(7M在MeOH中的溶液)]＝85/15，120巴，35℃)分离，得到两种对映异构体：呈白色固体状的(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(吡啶-3-基)脲(28mg，收率：28％)和呈白色固体状的(R)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(吡啶-3-基)脲(28mg，收率：28％)。MS(ESI):C19H20FN3O2的质量计算值,341.15,m/z实测值342.1[M+H]+。
化合物1：
MS(ESI):C19H20FN3O2的质量计算值,341.15,m/z实测值342.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.62(s,1H),8.48(d,J＝2.5Hz,1H),8.10(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),7.87-7.84(m,1H),7.51(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.23(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),7.12-7.07(m,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),4.76(t,J＝8.6Hz,1H),2.21(s,3H),2.16-2.08(m,1H),1.02(d,J＝6.7Hz,3H),0.82(d,J＝6.7Hz,3H)。
化合物2：
MS(ESI):C19H20FN3O2的质量计算值,341.15,m/z实测值342.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.62(s,1H),8.48(d,J＝2.5Hz,1H),8.10(dd,J＝4.6,1.4Hz,1H),7.88-7.84(m,1H),7.51(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.23(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),7.12-7.07(m,1H),6.95(d,J＝8.7Hz,1H),4.76(t,J＝8.6Hz,1H),2.20(s,3H),2.16-2.08(m,1H),1.02(d,J＝6.7Hz,3H),0.83(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例2：制备化合物3。
在0℃下向经搅拌的(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-胺(30mg，0.16mmol)在无水DCM(4mL)中的溶液中添加TEA(110mg，1.1mmol)和三光气(33mg，0.11mmol)。在室温下搅拌0.5h后，在0℃下将3-氨基苯甲酰胺(43mg，0.31mmol)添加到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1h。完成后，将反应混合物减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(S)-3-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲基)苯甲酰胺(26mg，47％)。MS(ESI):C19H18FN3O3的质量计算值355.1,m/z实测值356.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.51(s,1H),7.86(s,1H),7.77(t,J＝2.0Hz,1H),7.54-7.51(m,2H),7.39-7.36(m,2H),7.29-7.25(m,2H),7.13-7.07(m,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),5.17-5.09(m,1H),2.22(s,3H),1.48(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例3：制备化合物4。
将(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙胺(30mg，0.15mmol)、CDI(28mg，0.17mmol)在THF(5mL)中的混合物在室温下搅拌0.5h。将4-氨基苯甲酰胺(21mg，0.15mmol)和DIEA(60mg，0.47mmol)添加到反应混合物中并且将混合物在60℃下搅拌2h。完成后，将反应混合物减压浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(R)-4-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲基)苯甲酰胺(18mg，34％)。MS(ESI):C19H18FN3O3的质量计算值355.1,m/z实测值356.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.67(s,1H),7.76-7.73(m,3H),7.54-7.51(m,1H),7.41-7.36(m,3H),7.13-7.07(m,2H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),5.15-5.11(m,1H),2.22(s,3H),1.48(d,J＝8.0Hz,3H)。
实施例4：制备化合物5和化合物6。
将1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(90mg，0.41mmol)、TEA(331mg，3.28mmol)、三光气(152mg，0.51mmol)在DCM(10mL)中的混合物在0℃下搅拌1h。接着在0℃下向其中添加(1r,4r)-4-氨基环己-1-醇(39mg，0.41mmol)在DCM(1mL)中的溶液。在N2下将反应混合物在室温下搅拌1h。完成后，将反应物用H2O(30mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗制品，将其用硅胶柱色谱法(DCM/MeOH 0至7％)纯化，得到呈白色固体状的1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-((1r,4r)-4-羟基环己基)脲(65mg，收率：72％)。MS(ESI):C20H27FN2O3质量计算值,362.20,m/z实测值363.1[M+H]+。
步骤21-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-((1r,4r)-4-羟基环己基)脲通过SFC 80(Daicel CHIRALPAK OD-H，250mm，20mm I.D.，5μm CO2/MeOH[0.2％NH3(7M在MeOH中的溶液)]＝85/15，120巴，35℃)分离，得到两种对映异构体：呈白色固体状的1-((R)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-((1r,4R)-4-羟基环己基)脲(20mg，收率：22％)和呈白色固体状的1-((S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-((1r,4S)-4-羟基环己基)脲(20mg，收率：22％)。
化合物5：
MS(ESI):C20H27FN2O3的质量计算值,362.20,m/z实测值363.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,dmso)δ7.48(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.07(t,J＝9.2Hz,1H),6.28(d,J＝8.9Hz,1H),5.74(d,J＝7.7Hz,1H),4.65(t,J＝8.6Hz,1H),4.48(d,J＝4.4Hz,1H),3.39-3.35(m,1H),3.29-3.23(m,1H),2.16(s,3H),2.04-1.98(m,1H),1.77-1.68(m,4H),1.28-0.99(m,4H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H),0.76(d,J＝6.7Hz,3H)。化合物6：
MS(ESI):C20H27FN2O3质量计算值,362.20,m/z实测值363.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,dmso)δ7.47(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.05(t,J＝9.2Hz,1H),6.28(d,J＝8.9Hz,1H),5.74(d,J＝7.7Hz,1H),4.65(t,J＝8.6Hz,1H),4.48(d,J＝4.4Hz,1H),3.38-3.35(m,1H),3.29-3.22(m,1H),2.15(s,3H),2.05-1.98(m,1H),1.77-1.68(m,4H),1.28-0.99(m,4H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H),0.76(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例5：制备化合物7。
步骤1
向经搅拌的1-(2-氟-6-羟基苯基)乙酮(1g，6.49mmol)在MeCN(30mL)中的溶液中添加K2CO3(1.8g，13mmol)。在0℃下将1-溴-3-甲基丁-2-酮(1.07g，6.49mmol)添加到反应混合物中。将混合物在80℃下搅拌16h。完成后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱柱(PE/EA 0～10％)纯化，得到呈白色固体状的1-(4-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(1.3g，90％)。MS(ESI):C13H13FO2的质量计算值220.1,m/z实测值221.1[M+H]+。
步骤2
向经搅拌的1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(1.3g，5.9mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加无水Na2SO4(260mg)和NH4OAc(4.55g，59mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。接着将NaBH3CN(371mg，5.9mmol)添加到混合物中。将反应混合物在80℃下搅拌24h。完成后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。残余物通过快速硅胶柱色谱法(DCM/MeOH 0～10％)纯化，得到呈浅黄色油状的1-(4-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(700mg，50％)。MS(ESI):C13H16FNO的质量计算值,221.1,m/z实测值205.2[M-NH3 +1]+。
步骤3
在0℃下向经搅拌的1-(4-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(170mg，0.769mmol)在无水DCM(25mL)中的溶液中添加TEA(545mg，15.38mmol)、三光气(160mg，0.538mmol)。在室温下搅拌0.5h后，在0℃下将(1r,4r)-4-氨基环己-1-醇(133mg，1.15mmol)添加到溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h。完成后，将反应混合物减压浓缩。残余物通过快速硅胶柱色谱法(DCM/MeOH 0～10％)纯化，得到呈白色固体状的1-((S)-1-(4-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-((1r,4S)-4-羟基环己基)脲(270mg，97％)。MS(ESI):C20H27FN2O3的质量计算值,362.2,m/z实测值363.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.27-7.21(m,1H),7.03-6.99(m,1H),6.30(d,J＝8.0Hz,1H),5.73(d,J＝8.0Hz,1H),4.64(t,J＝8.8Hz,1H),4.47(d,J＝4.4Hz,1H),3.38-3.34(m,1H),3.29-3.21(m,1H),2.28(s,3H),2.05-1.96(m,1H),1.80-1.67(m,4H),1.20-1.01(m,4H),0.96(d,J＝7.2Hz,3H),0.77(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例6：制备化合物8和化合物9。
在0℃下向经搅拌的4-(甲基磺酰基)苯胺(131mg，0.64mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加TEA(414mg，4.1mmol)、三光气(122mg，0.41mmol)。在80℃下搅拌2h之后，在0℃下将2-甲基-1-(3-甲基苯并呋喃-2-基)丙-1-胺(100mg，0.58mmol)添加到混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1h。完成后，将反应混合物减压浓缩。残余物通过快速硅胶柱色谱法(DCM/MeOH 0～10％)纯化，得到呈白色固体状的1-(2-甲基-1-(3-甲基苯并呋喃-2-基)丙基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)脲(170mg，72％)。接着利用以下条件通过手性HPLC分离产物，得到呈白色固体状的(R)-1-(2-甲基-1-(3-甲基苯并呋喃-2-基)丙基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)脲(化合物8，64mg)和(S)-1-(2-甲基-1-(3-甲基苯并呋喃-2-基)丙基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)脲(化合物9，64mg)。MS(ESI):C21H24N2O4S的质量计算值,400.1,m/z实测值401.1[M+H]+。
手性分离条件：
柱：Daicel CHIRALPAK OJ_3，3*150mm，3um；
流动相：A/B：CO2/MeOH(0.1％DEA)＝85/15；
流速：2.0ml/min；柱
温度：37℃。
化合物8：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.98(s,1H),7.75-7.73(m,2H),7.60-7.54(m,3H),7.50-7.48(m,1H),7.30-7.22(m,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),4.78(t,J＝8.8Hz,1H),3.11(s,3H),2.23(s,3H),2.17-2.11(m,1H),1.03(d,J＝7.2Hz,3H),0.83(d,J＝7.2Hz,3H)。
化合物9：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.99(s,1H),7.75-7.73(m,2H),7.60-7.54(m,3H),7.50-7.48(m,1H),7.30-7.22(m,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),4.78(t,J＝8.8Hz,1H),3.11(s,3H),2.23(s,3H),2.18-2.10(m,1H),1.03(d,J＝7.2Hz,3H),0.83(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例7：制备化合物10和化合物11。
在0℃下向(R)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(Int-1)(200mg，0.9mmol)和TEA(731mg，7.23mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加BTC(220mg，0.74mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。在0℃下将4-(甲基磺酰基)苯胺(162mg，0.94mmol)添加到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2h。浓缩反应混合物，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的外消旋1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)脲(203mg，53％)，利用以下分离条件将其通过SFC分离，得到呈白色固体状的rel-(R)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)脲(峰1，83.07mg，22％)和rel-(R)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)脲(峰2，82.85mg，21％)。MS(ESI):C21H23FN2O4S的质量计算值,418.1,m/z实测值419.2[M+H]+。
分离条件：设备：SFC 150；柱：Daicel CHIRALCEL IE，250mm×30mm I.D.，10μm；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M在MeOH中的溶液)]＝75/25
流速：80g/min；波长：UV 214nm；温度：35℃。
化合物10：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.53-7.50(m,1H),7.40-7.37(m,1H),7.13-7.07(m,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.76(t,J＝8.4Hz,1H),3.12(s,3H),2.21(s,3H),2.17-2.10(m,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H),0.83(d,J＝6.8Hz,3H)。
化合物11：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),7.76(s,1H),7.73(s,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.53-7.50(m,1H),7.40-7.37(m,1H),7.13-7.07(m,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.76(t,J＝8.4Hz,1H),3.11(s,3H),2.21(s,3H),2.16-2.10(m,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例8：制备化合物12。
步骤1
在室温下向经搅拌的4-氨基苯磺酰胺(1.72g，10mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中添加DIEA(2.1mL，12mmol)。在0℃下将氯甲酸苯酯(1.5mL，12mmol)逐滴添加到溶液中。将反应混合物在室温下搅拌6h。完成后，将反应混合物减压浓缩并用水稀释。过滤沉淀。将滤饼真空干燥，得到呈白色固体状的(4-氨磺酰基苯基)氨基甲酸苯酯(3.1g，85％)。MS(ESI):C13H12N2O4S的质量计算值,292.0,m/z实测值293.1[M+H]+。
步骤2
向经搅拌的N-(4-氨磺酰基苯基)氨基甲酸苯酯(76mg，0.26mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中添加(R)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-胺(50mg，0.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。完成后，将反应混合物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(R)-4-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲基)苯磺酰胺(66mg，65％)。MS(ESI):C18H18FN3O4S的质量计算值,391.1,m/z实测值392.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.80(s,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.53-7.48(m,3H),7.39-7.36(m,1H),7.16(s,2H),7.13-7.07(m,1H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),5.16-5.09(m,1H),2.22(s,3H),1.48(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例8：制备化合物13。
步骤1
在室温下向经搅拌的4-(乙烷磺酰基)苯胺(50mg，0.27mmol)在无水THF(3mL)中的溶液中添加吡啶(1滴)和氯甲酸苯酯(51mg，0.324mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。完成后，将反应混合物减压浓缩并用水稀释。过滤沉淀。将滤饼真空干燥，得到呈白色固体状的(4-(乙基磺酰基)苯基)氨基甲酸苯酯(60mg，72％)。MS(ESI):C15H15NO4S的质量计算值,305.1,m/z实测值306.1[M+H]+。
步骤2
向经搅拌的(4-(乙基磺酰基)苯基)氨基甲酸苯酯(40mg，0.13mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中添加(R)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-胺(26mg，0.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。完成后，将反应混合物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲(42mg，79％)。MS(ESI):C20H21FN2O4S的质量计算值,404.1,m/z实测值405.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.96(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),7.54-7.51(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.13-7.08(m,1H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),5.17-5.10(m,1H),3.18(q,J＝7.6Hz,2H),2.22(s,3H),1.49(d,J＝7.6Hz,3H),1.06(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例9：制备化合物14。
步骤1
将(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙胺(50mg，0.26mmol)和CDI(46mg，0.28mmol)在THF(10mL)中的混合物在20℃下搅拌0.5h。将4-氨基-N-甲基苯磺酰胺(48mg，0.26mmol)和DIEA(100mg，0.78mmol)添加到以上反应混合物中并且将混合物在60℃下搅拌2h。完成后，将混合物减压浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的rel-(R)-4-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲基)-N-甲基苯磺酰胺(41mg，39％)。MS(ESI):C19H20FN3O4S的质量计算值,405.1,m/z实测值406.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.85(s,1H),7.62-7.60(m,2H),7.56-7.51(m,3H),7.39-7.36(m,1H),7.22-7.19(m,1H),7.13-7.07(m,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),5.15-5.12(m,1H),2.36(d,J＝4.0Hz,3H),2.22(s,3H),1.49(d,J＝8.0Hz,3H)。
实施例10：制备化合物15和化合物16。
步骤1
向1-(5-氟-2-羟基苯基)乙-1-酮(500mg，3.3mmol)和K2CO3(911mg，6.6mmol)在CH3CN(15mL)中的混合物中添加2-溴-1-环丙基乙-1-酮(653mg，4mmol)。将反应混合物在N2下在80℃下搅拌16h。完成后，将反应用H2O(35mL)淬灭，用EtOAc(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗制品，将其用硅胶柱色谱法(DCM/MeOH 0至3％)纯化，得到呈黄色固体状的环丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲酮(245mg，收率：34％)。MS(ESI):C13H11FO2的质量计算值,218.07,m/z实测值219.1[M+H]+。
步骤2
向环丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲酮(245mg，1.13mmol)和Na2SO4(49mg，0.34mmol)在MeOH(5mL)中的混合物中添加NH4OAc(871mg，11.3mmol)。在N2下将反应混合物在室温下搅拌1h并且接着添加NaBH3CN(72mg，1.13mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。完成后，将反应用H2O(25mL)淬灭，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗制品，将其用硅胶柱色谱法(DCM/MeOH 0至6％)纯化，得到呈黄色油状的环丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲胺(156mg，收率：40.4％)。MS(ESI):C13H14FNO的质量计算值,219.11,m/z实测值203.2[M-NH2]+。
步骤3
在0℃下向4-(甲基磺酰基)苯胺(156mg，0.91mmol)和TEA(93mg，0.92mmol)在EtOAc(5mL)中的混合物中添加三光气(271mg，0.91mmol)在EtOAc(1mL)中的溶液。将所得反应物在85℃下搅拌2h。冷却至室温后，向其中添加环丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲胺(200mg，0.91mmol)并且在室温下再搅拌30min。完成后，将反应混合物真空浓缩，得到残余物，其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈白色固体状的1-(环丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)脲(70mg，18.5％)。MS(ESI):C21H21FN2O4S的质量计算值,416.12,m/z实测值439.1[M+Na]+。
步骤4
化合物3通过SFC(Daicel CHIRALPAK OD-H，20×250mm，5μm 70/30 CO2/MeOH[0.2％NH3(7M在MeOH中的溶液)]，50g/min，120巴，35℃)分离，得到两种对映异构体：
分别为呈白色固体状的(R)-1-(环丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(4(甲基磺酰基)苯基)脲(化合物15，25mg，6.5％)和呈白色固体状的(S)-1-(环丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)脲(化合物16，25mg，6.5％)。
化合物15：
MS(ESI):C21H21FN2O4S的质量计算值,416.12,m/z实测值439.1[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,dmso)δ9.00(s,1H),7.74(d,J＝8.9Hz,2H),7.58(d,J＝8.9Hz,2H),7.53(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.18-7.03(m,2H),4.47(t,J＝8.3Hz,1H),3.14(s,3H),2.20(s,3H),1.43-1.32(m,1H),0.64-0.28(m,4H)。
化合物16：
MS(ESI):C21H21FN2O4S的质量计算值,416.12,m/z实测值439.1[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,dmso)δ9.04(s,1H),7.74(d,J＝8.9Hz,2H),7.58(d,J＝8.9Hz,2H),7.53(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.13-7.05(m,1H),4.47(t,J＝8.2Hz,1H),3.10(s,3H),2.20(s,3H),1.39-1.32(m,1H),0.60-0.31(m,4H)。
制备Int-1和Int-2手性中间体(R)-和(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺
步骤1
向1-(5-氟-2-羟基苯基)乙-1-酮(18.6g，0.12mol)和1-溴-3-甲基丁-2-酮(20g，0.12mol)在ACN(300mL)中的混合物中添加K2CO3(33.4g，0.24mol)。将反应混合物在80℃下搅拌24h。反应后，将反应混合物用水稀释并用EA(500mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并浓缩，得到残余物，其通过硅胶色谱柱(PE/EA 0～10％)纯化，得到呈黄色油状的1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(24g，90％)。MS(ESI):C13H13FO2的质量计算值,220.1,m/z实测值221.2[M+H]+。
步骤2
将1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(24g，0.11mol)、Na2SO4(4.8g)和NH4OAc(83.9g，1.08mol)在MeOH(400mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将NaBH3CN(6.8g，0.10mol)添加到反应混合物中并且将混合物在80℃下搅拌24h。完成后，将反应混合物过滤并且浓缩滤液，得到粗产物，将其再溶于10％NaOH水溶液中。将水溶液用DCM(600mL×3)萃取并且浓缩合并的有机层，得到残余物，其通过硅胶色谱柱(PE/EA 0～50％)纯化，得到呈黄色固体状的外消旋1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(16g，66％)。MS(ESI):C13H16FNO的质量计算值,221.1,m/z实测值205.2[M-NH3+1]+。
步骤3
利用以下手性分离条件，通过SFC分离外消旋1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(16g)，得到呈黄色油状的(R)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(Int-1)(峰1，7.1g，44％)和(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(Int-2)(峰2，7.2g，45％)。
MS(ESI):C13H16FNO的质量计算值,221.1,m/z实测值205.2。
手性分离条件：设备：SFC 150；柱：Daicel CHIRALCEL AS，250mm×30mm I.D.，10μm；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M在MeOH中的溶液)]＝70/30；流速：80g/min；波长：UV214nm；温度：35℃。
(R)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(Int-1)(峰1)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.49-7.46(m,1H),7.34-7.31(m,1H),7.08-7.01(m,1H),3.69(d,J＝7.6Hz,1H),2.22(s,2H),2.15(s,3H),1.96-1.87(m,1H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H),0.74(d,J＝6.8Hz,3H)。
(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(Int-2)(峰2)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.49-7.46(m,1H),7.34-7.31(m,1H),7.08-7.01(m,1H),3.68(d,J＝7.6Hz,1H),2.16(s,3H),2.03-1.80(m,3H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H),0.75(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例11：制备化合物17和化合物18。
步骤1
在0℃下向3-氨基苯磺酰胺(520mg，3.02mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加DIEA(781mg，6.05mmol)并且缓慢添加氯甲酸苯甲酯(473mg，3.02mmol)。接着将反应混合物在0℃下搅拌1h。完成后，将反应物减压浓缩并且残余物通过快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％～50％)纯化，得到呈白色固体状的(3-氨磺酰基苯基)氨基甲酸苯酯(500mg，56％)。MS(ESI):C13H14N2O4S的质量计算值,292.31,m/z实测值293.06[M+H]+。
步骤2
向(3-氨磺酰基苯基)氨基甲酸苯酯(240mg，0.82mmol)在吡啶(5.0mL)中的溶液中添加1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(150mg，0.678mmol)。将反应物在80℃下搅拌5h。完成后，将反应混合物减压浓缩。残余物通过制备型HPLC，利用以下条件纯化：柱：Acqulty BEH 50*2.1mm，1.7um；流动相A：H2O(0.05％TFA)，流动相B：ACN(0.05％TFA)；流速：0.5mL/min；梯度：2.5min内5％B至95％B；214nm；Rt：1.536min，得到呈白色固体状的3-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)苯磺酰胺(240mg，100％)。MS(ESI):C20H22FN3O4S的质量计算值,419.47,m/z实测值420.13[M+H]+。
步骤3
将200mg 3-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)苯磺酰胺送去进行SFC分离，得到呈白色固体状的(S)-3-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)苯磺酰胺(化合物17)(89.7mg)和呈白色固体状的(R)-3-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)苯磺酰胺(化合物18)(99.2mg)。
分离条件：设备：SFC 150；柱：Daicel CHIRALCEL OJ，250mm*30mm I.D.，10μm；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M在MeOH中的溶液)]＝65/35；流速：80g/min；波长：UV 214nm；温度：35℃。
化合物17：
MS(ESI):C20H22FN3O4S的质量计算值,419.47,m/z实测值420.13[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.77(s,1H),8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.52-7.41(m,1H),7.35-7.28(m,6H),7.10-7.07(m,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),4.76(t,J＝8.8Hz,1H),2.21(s,3H),2.10-2.05(m,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H)。
化合物18：
MS(ESI):C20H22FN3O4S的质量计算值,419.47,m/z实测值420.13[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.77(s,1H),7.99(d,J＝1.8Hz,1H),7.53-7.52(m,1H),7.40-7.35(m,4H),7.34-7.32(m,2H),7.10-7.09(m,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),4.76(t,J＝8.8Hz,1H),2.21(s,3H),2.16-2.08(m,1H),1.4(d,J＝6.8Hz,3H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例12：制备化合物19和化合物20。
步骤1
在N2气氛下在0℃下向经搅拌的(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(Int-2)(100mg，0.45mmol)和TEA(320mg，3.16mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加三光气(93mg，0.32mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。在0℃下将1-(甲基磺酰基)哌啶-3-胺(161mg，0.90mmol)添加到反应混合物中并且将混合物在室温下搅拌1h。反应后，将反应混合物减压浓缩，得到残余物，其通过SFC纯化，得到外消旋产物并且利用以下手性分离条件，通过手性分离HPLC分离固体，得到呈灰白色固体状的1-((S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-((R)-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)脲(峰1，79mg)和1-((S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)脲(峰2，58mg)。
手性分离条件：设备：SFC 80；柱：Daicel CHIRALCEL IB-N，250mm×30mm I.D.，10μm；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M在MeOH中的溶液)]＝85/15；流速：80g/min；波长：UV214nm；温度：35℃。
化合物19：
MS(ESI):C20H28FN3O4S的质量计算值,425.2,m/z实测值426.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.49(dd,J＝8.8,4.0,1H),7.36(dd,J＝8.8,4.8,1H),7.08(m,1H),6.55(d,J＝8.8,1H),6.09(d,J＝8.0,1H),4.68(t,J＝8.8,1H),3.67-3.57(m,1H),3.28(m,1H),3.12(m,1H),2.93(m,1H),2.79(s,3H),2.63(m,1H),2.17(s,3H),2.06-1.96(m,1H),1.77-1.63(m,2H),1.60-1.49(m,1H),1.33(m,1H),0.95(d,J＝6.8,3H),0.78(d,J＝6.8,3H)。
化合物20：
MS(ESI):C20H28FN3O4S的质量计算值,425.2,m/z实测值426.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.08(m,1H),6.53(d,J＝8.8Hz,1H),6.09(d,J＝7.6Hz,1H),4.67(t,J＝8.4Hz,1H),3.56(m,1H),3.22-3.09(m,1H),2.96-2.87(m,1H),2.84(s,3H),2.67(m,1H),2.16(s,3H),2.09-1.95(m,1H),1.66(m,2H),1.50(m,1H),1.27(m,2H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H),0.78(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例13：制备化合物21。
步骤1
将1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(300mg，1.36mmol)和CDI(242mg，1.49mmol)在THF(20mL)中的混合物在20℃下搅拌0.5h。添加4-氨基苯甲酰胺(185mg，1.36mmol)和DIEA(526mg，4.07mmol)并且将反应混合物在60℃下搅拌4h。浓缩反应混合物，得到残余物，将其通过硅胶色谱柱(DCM/MeOH 0～10％)纯化，得到4-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)苯甲酰胺。利用以下分离条件，通过SFC分离外消旋化合物，得到呈白色固体状的(S)-4-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)苯甲酰胺(峰2，121mg，23％)。
手性分离条件：设备：SFC 150；柱：Daicel CHIRALCEL AZ，250mm×30mm I.D.，10μm；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M在MeOH中的溶液)]＝80/20；流速：80g/min；波长：UV214nm；温度：35℃。
MS(ESI):C21H24FN5O2的质量计算值,383.2,m/z实测值384.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.71(s,1H),7.77-7.74(m,3H),7.53-7.50(m,1H),7.42-7.37(m,3H),7.14-7.07(m,2H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),4.76(t,J＝8.0Hz,1H),2.21(s,3H),2.15-2.08(m,1H),1.03(d,J＝8.0Hz,3H),0.83(d,J＝8.0Hz,3H)。
实施例14：制备化合物22。
在0℃下向经搅拌的3-氨基-N,N-二甲基苯甲酰胺(50mg，0.30mmol)在无水DCM(4mL)中的溶液中添加TEA(246mg，2.4mmol)、三光气(71mg，0.24mmol)。在室温下搅拌0.5h后，在0℃下将(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(67mg，0.30mmol)添加到溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1h。完成后，将反应混合物减压浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(S)-3-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(36mg，26％)。MS(ESI):C23H26FN3O3的质量计算值,411.2,m/z实测值412.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.60(s,1H),7.50-7.53(m,1H),7.48(t,J＝1.6Hz,1H),7.37-7.38(m,1H),7.32-7.22(m,2H),7.06-7.12(m,1H),6.85-6.90(m,2H),4.75(t,J＝8.6Hz,1H),2.95(s,3H),2.87(s,3H),2.20(s,3H),2.07-2.16(m,1H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H),0.82(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例15：制备化合物23。
步骤1
在N2气氛下在0℃下向经搅拌的(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(Int-2)(30mg，0.14mmol)和TEA(96mg，0.95mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加三光气(28mg，0.10mmol)。在室温下搅拌30min后，在0℃下将3-氨基-N-甲基苯甲酰胺(41mg，0.27mmol)添加到反应混合物中并且将混合物在室温下搅拌1h。将混合物减压浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的(S)-3-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)-N-甲基苯甲酰胺(16mg，28％)。MS(ESI):C22H24FN3O3的质量计算值,397.2,m/z实测值398.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.62(s,1H),8.32(m,1H),7.79(s,1H),7.50(m,2H),7.41-7.22(m,3H),7.09(m,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),4.76(t,J＝8.8Hz,1H),2.75(d,J＝4.4Hz,3H),2.21(s,3H),2.12(m,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H),0.83(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例16：制备化合物24。
步骤1
向经搅拌的5-氨基烟酰胺(400mg，2.92mmol)在无水MeCN(40mL)中的悬浮液中添加氯甲酸苯酯(685mg，4.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h。完成后，将反应混合物减压浓缩。残余物通过快速硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体状的(5-氨甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(230mg，30％)。MS(ESI):C13H11N3O3的质量计算值,257.1,m/z实测值258.1[M+H]+。
步骤2
向经搅拌的(5-氨甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(58mg，0.226mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中添加(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(Int-1，50mg，0.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h。完成后，反应混合物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)烟酰胺(10mg，11％)。MS(ESI):C20H21FN4O3的质量计算值,384.2,m/z实测值385.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.92(s,1H),8.65(d,J＝2.4Hz,1H),8.59(d,J＝2.4Hz,1H),8.29(t,J＝2.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.57(s,1H),7.53-7.50(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.12-7.07(m,2H),4.76(t,J＝8.4Hz,1H),2.21(s,3H),2.18-2.09(m,1H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H),0.83(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例17：制备化合物25和化合物26。
步骤1
向1-(5-氟-2-羟基苯基)乙酮(200mg，1.29mmol)和K2CO3(358mg，2.59mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加1-溴丁-2-酮溶液(215mg，1.42mmol)。在微波下将反应混合物在120℃下搅拌4h。将残余物用水20mL稀释并用EA(40mL×3)萃取。收集有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，得到呈白色固体状的1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)丙-1-酮(300mg，112％粗制品)。MS(ESI):C12H11FO2的质量计算值,206.1,m/z实测值207.1[M+H]+。
步骤2
将1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)丙-1-酮(300mg，1.45mmol，来自以上步骤的粗制品)、NaOAc(596mg，7.26mmol)和NH2OH.HCl(500mg，7.26mmol)在EtOH(10mL)中的溶液在100℃下搅拌2h。将残余物浓缩，用水20mL稀释并用EA(40mL×3)萃取。收集有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，得到呈黄色固体状的1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)丙-1-酮肟(300mg，93％)。MS(ESI):C12H12FNO2的质量计算值,221.1,m/z实测值222.1[M+H]+。
步骤3
将1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)丙-1-酮肟(300mg，1.38mmol)、NH4Cl[水溶液](10mL)和Zn(452mg，6.91mmol)在EtOH(10mL)中的溶液在80℃下搅拌2h。将残余物浓缩，用水(20mL)稀释并且用EA(40mL×3)萃取。收集有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，得到呈黄色油状的1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)丙-1-胺(200mg，71％)。MS(ESI):C12H14FNO的质量计算值,207.1,m/z实测值191.1[M-NH]+。
步骤4
将1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)丙-1-胺(200mg，0.97mmol)和N-(3-氰基苯基)氨基甲酸苯酯(238mg，099mmol)在吡啶(10mL)中的溶液在80℃下搅拌4h。残余物通过制备型HPLC利用条件[柱：Xbridge制备型c18 5um OBD 19*150mm，条件：A/水(0.1％FA)B(乙腈)，8min内10-20％B，保持在100％B 2min，0.5min内回至5％B，13min停止。流速：20ml/min，检测器：214/254]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)丙基)脲(25.2mg，8％)。MS(ESI):C20H18FN3O2的质量计算值,351.1,m/z实测值352.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),7.90(s,1H),7.52-7.50(m,2H),7.40-7.32(m,3H),7.10-7.08(m,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),4.94-4.88(m,1H),2.07(s,3H),1.88-1.81(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)
步骤5
向在20℃下搅拌的1-(3-氰基苯基)-3-[1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丙基]脲(70mg，0.19mmol)和过氧化氢(27mg，0.79mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中逐滴添加NaOH(12mg，0.29mmol)在H2O(5mL)中的溶液。将反应混合物在80℃下搅拌2h。将残余物蒸发，用水稀释并用EA萃取。将有机层蒸发并且通过制备型HPLC利用条件[柱：Xbridge制备型c18 5um OBD 19*150mm条件：A水(0.1％FA)B(乙腈)8min内10-20％B，保持在100％B 2min，0.5min内回至5％B，13min停止。流速：20ml/min检测器：214/254]纯化，得到呈白色固体状的3-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)丙基)脲基)苯甲酰胺(12.6mg，17％)。MS(ESI):C20H20FN3O3的质量计算值,369.4,m/z实测值370.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),7.78(s,1H),7.73-7.69(t,J＝2.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.25-7.2(m,2H),7.15-7.07(m,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),4.98-4.94(m,1H),2.50(s,3H),1.89-1.84(m,2H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例18：制备化合物27。
在0℃下向(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(50mg，0.23mmol)、三乙胺(69mg，0.68mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加三光气(54mg，0.18mmol)。在20℃下搅拌0.5h后，在0℃下添加5-甲烷磺酰基吡啶-3-胺(38.92mg，0.226mmol)并且将反应混合物在20℃下搅拌2h。完成后，将反应混合物减压浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)脲(23.2mg，24％)。MS(ESI):C20H22FN3O4S的质量计算值,419.1,m/z实测值420.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.12(s,1H),8.66(d,J＝4.0Hz,1H),8.60(d,J＝4.0Hz,1H),8.51(t,J＝4.0Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.40-7.37(m,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.13-7.08(m,1H),4.76(t,J＝8.0Hz,1H),3.27(s,3H),2.22(s,3H),2.18-2.12(m,1H),1.04(d,J＝6.8Hz,3H),0.83(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例19：制备化合物28、化合物29和化合物30。
步骤1
在0℃下向(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(Int-1)(159mg，0.72mmol)和TEA(581mg，5.75mmol)在DCM(5mL)中的混合物中添加BTC(171mg，0.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。在0℃下将3-(甲基硫基)苯胺(100mg，0.72mmol)添加到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2h。浓缩反应混合物，得到残余物，其通过快速硅胶柱色谱法(PE:EA＝3:1)纯化，得到呈黄色固体状的1-(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(3-(甲基硫基)苯基)脲(250mg，90％)。MS(ESI):C21H23FN2O2S的质量计算值,386.1,m/z实测值387.1[M+H]+。
步骤2
向(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(3-(甲基硫基)苯基)脲(250mg，0.65mmol)和NH4OAc(150mg，1.94mmol)在EtOH(10mL)中的混合物中添加PhI(OAc)2(834mg，2.59mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。浓缩反应混合物，得到残余物，其通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到呈白色固体状的1-((S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(3-(S-甲基磺酰亚胺基)苯基)脲(120mg，44％)。MS(ESI):C21H24FN3O3S的质量计算值,417.1,m/z实测值418.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.82(s,1H),8.05(d,J＝1.6Hz,1H),7.54-7.50(m,2H),7.45-7.42(m,2H),7.39-7.37(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),4.76(t,J＝8.8Hz,1H),4.12(s,1H),3.00(s,3H),2.21(s,3H),2.15-2.10(m,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H),0.83(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例20：制备化合物31和化合物32。
在0℃下向经搅拌的(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(Int-1)(350mg，1.58mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液中添加TEA(1.28g，12.67mmol)、三光气(375mg，1.26mmol)。在室温下搅拌0.5h后，在0℃下将3-氨基环己烷-1-甲酰胺(225mg，1.58mmol)添加到溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5h。完成后，将反应混合物减压浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的3-(3-((S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)环己烷-1-甲酰胺(450mg，73％)。所得固体通过SFC利用以下分离条件分离，得到呈白色固体状的(1S,3S)-3-(3-((S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)环己烷-1-甲酰胺(峰1，180mg，29％)和(1R,3R)-3-(3-((S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)环己烷-1-甲酰胺(峰2，181mg，29％)。
设备：SFC 80；柱：Daicel CHIRALCEL IE，250mm×30mm I.D.，10μm；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M在MeOH中的溶液)]＝70/30；流速：70g/min；波长：UV 214nm；温度：35℃。
MS(ESI):C21H28FN3O3质量计算值,389.2,m/z实测值390.2[M+H]+。
化合物31：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50-7.46(m,1H),7.33-7.36(m,1H),7.16(s,1H),7.10-7.04(m,1H),6.62(s,1H),6.29(d,J＝8.8Hz,1H),5.79(d,J＝8.0Hz,1H),4.66(t,J＝8.8Hz,1H),3.35-3.29(m,1H),2.16(s,3H),2.14-1.95(m,2H),1.84-1.60(m,4H),1.30-1.12(m,2H),1.10-0.92(m,2H),0.95(d,J＝8Hz,3H),0.77(d,J＝8Hz,3H)。
化合物32：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50-7.47(m,1H),7.37-7.34(m,1H),7.20(s,1H),7.10-7.05(m,1H),6.66(s,1H),6.29(d,J＝8.0Hz,1H),5.79(d,J＝8.0Hz,1H),4.66(t,J＝8.8Hz,1H),3.32-3.24(m,1H),2.16(s,3H),2.14-1.96(m,2H),1.87(d,J＝12.0Hz,1H),1.70-1.62(m,3H),1.23-085(m,4H),0.95(d,J＝8Hz,3H),0.77(d,J＝8Hz,3H)。
实施例21：制备化合物33。
步骤1
将(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(50mg，0.23mmol)和CDI(40mg，0.25mmol)在THF(5mL)中的混合物在20℃下搅拌0.5h。将5-氨基-2,3-二氢异吲哚-1-酮(33mg，0.23mmol)和DIEA(88mg，0.68mmol)添加到反应混合物中并且将混合物在60℃下搅拌6h并减压浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(1-氧代基异吲哚啉-5-基)脲(28.4mg，31％)。MS(ESI):C22H22FN3O3的质量计算值,395.2,m/z实测值396.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.88(s,1H),8.25(s,1H),7.73(s,1H),7.53-7.48(m,2H),7.39-7.36(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),4.76(t,J＝8.0Hz,1H),4.27(s,2H),2.21(s,3H),2.16-2.08(m,1H),1.03(d,J＝8.0Hz,3H),0.83(d,J＝8.0Hz,3H)。
实施例22：制备化合物34。
步骤1
向经搅拌的6-氨基-2,3-二氢异吲哚-1-酮(300mg，2.02mmol)在无水DCM(30mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(476mg，3.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。完成后，将反应混合物减压浓缩并用DCM(5mL)稀释。过滤沉淀。将滤饼真空干燥，得到呈白色固体状的(3-氧代基异吲哚啉-5-基)氨基甲酸苯酯(250mg，46％)。MS(ESI):C15H12N2O3的质量计算值,268.1,m/z实测值269.1[M+H]+。
步骤2
在室温下向经搅拌的(3-氧代基异吲哚啉-5-基)氨基甲酸苯酯(49mg，0.181mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中添加(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(Int-1，40mg，0.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。完成后，反应混合物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(3-氧代基异吲哚啉-5-基)脲(40mg，56％)。MS(ESI):C22H22FN3O3的质量计算值,395.2,m/z实测值396.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.68(s,1H),8.47(s,1H),7.81(d,J＝1.6Hz,1H),7.53-7.49(m,1H),7.44-7.35(m,3H),7.12-7.07(m,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),4.77(t,J＝8.8Hz,1H),4.26(s,2H),2.22(s,3H),2.18-2.05(m,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H),0.83(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例23：制备化合物35。
在0℃下向5-氨基烟腈(27mg，0.22mmol)和TEA(128mg，1.26mmol在DCM(5mL)中的混合物中添加BTC(54mg，0.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在0℃下将(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(Int-2)(50mg，0.22mmol)添加到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2h。浓缩反应混合物，得到残余物，其通过快速硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到呈白色固体状的(S)-1-(5-氰基吡啶-3-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(27.66mg，33％)。MS(ESI):C20H19FN4O2的质量计算值,366.1,m/z实测值367.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.99(s,1H),8.71(d,J＝2.4Hz,1H),8.53(d,J＝2.4Hz,1H),8.35-8.31(m,1H),7.53-7.50(m,1H),7.40-7.37(m,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.13-7.07(m,1H),4.75(t,J＝8.8Hz,1H),2.21(s,3H),2.17-2.11(m,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例24：制备化合物36。
在N2气氛下在0℃下向经搅拌的(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(Int-2)(30mg，0.14mmol)和TEA(96mg，0.95mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加三光气(28mg，0.10mmol)。在室温下搅拌30min后，在0℃下将4-氨基哌啶-1-甲酸甲酯(43mg，0.27mmol)添加到反应混合物中并且将混合物在室温下搅拌1h。完成后，将混合物减压浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的rel-(S)-4-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)哌啶-1-羧酸甲酯(25mg，45％)。MS(ESI):C21H28FN3O4的质量计算值,405.2,m/z实测值428.1[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.49(m,1H),7.36(d,J＝6.8Hz,1H),7.08(m,1H),6.36(d,J＝7.2Hz,1H),5.94(m,1H),4.67(m,1H),3.78(m,2H),3.57(m,4H),2.92(m,2H),2.16(s,3H),2.02(m,1H),1.83-1.57(m,2H),1.16(m,2H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H),0.77(6,J＝6.8Hz,3H)。
实施例25：制备化合物37。
在0℃下向(S)-环丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲胺(100mg，0.46mmol)和TEA(373mg，3.68mmol)在DCM(4mL)中的混合物中添加三光气(110mg，0.37mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌1h。接着将反应物冷却至0℃，向其中添加吡啶-3-胺(52mg，0.55mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温下再搅拌1h。LCMS表明起始物质耗尽并且形成期望产物。浓缩反应混合物，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(S)-1-(环丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)脲(60mg，38.4％)。MS(ESI):C19H18FN3O2的质量计算值,339.14,m/z实测值340.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.62(s,1H),8.48(d,J＝2.5Hz,1H),8.10(dd,J＝4.6,1.3Hz,1H),7.88-7.79(m,1H),7.59-7.47(m,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.28-7.17(m,1H),7.14-7.03(m,2H),4.47(t,J＝8.2Hz,1H),2.22(s,3H),1.57-1.27(m,1H),0.67-0.31(m,4H)。
实施例26：制备化合物38。
在N2气氛下在0℃下向经搅拌的(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(Int-2)(30mg，0.14mmol)和TEA(96mg，0.95mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加三光气(28mg，0.10mmol)。在室温下搅拌30min后，在N2气氛下在0℃下将2,5-二氨基吡啶二盐酸盐(49mg，0.27mmol)添加到反应混合物中。将混合物在室温下搅拌1h。完成后，将反应混合物减压浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的(S)-1-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(36mg，75％)。MS(ESI):C19H21FN4O2的质量计算值,356.2,m/z实测值357.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.99(s,1H),7.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.51(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.38(m,2H),7.09(m,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,1H),6.35(d,J＝8.8Hz,1H),5.52(s,2H),4.72(t,J＝8.4Hz,1H),2.19(s,3H),2.08(m,1H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H),0.81(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例27：制备化合物39。
向嘧啶-2,5-二胺(50mg，0.454mmol)和DIEA(0.23mL，1.36mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.06mL，0.45mmol)。将反应物在N2下在20℃下搅拌2h。向以上溶液中添加(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(Int-2)(50mg，0.23mmol)和吡啶(2mL)。将混合物在N2下在80℃下加热2h。完成后，将混合物溶液浓缩并用EA和H2O处理。收集有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的(S)-1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(18.4mg，11.4％)。
HPLC条件：柱：Xbridge制备型c18 5um OBD 19*150mm；条件：A水(0.1％FA)B(乙腈)；8min内30-60％B，保持在100％B 2min，0.5min内回至5％B，13min停止；流速：20ml/min；检测器：214/254。
MS(ESI):C20H21FN4O3的质量计算值,357.16,m/z实测值358.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.19(s,2H),8.03(s,1H),7.52-7.49(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),6.27(s,2H),4.72(t,J＝8.4Hz,1H),2.19(s,3H),2.13-2.08(m,1H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H),0.81(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例28：制备化合物40。
步骤1
向(2-氰基吡啶-4-基)氨基甲酸苯酯(54mg，0.226mmol)在Py(5.0mL)中的溶液中添加(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(Int-2)(50mg，0.226mmol)。将反应物在80℃下搅拌6h。完成后，将反应混合物减压浓缩，得到呈粗制品的(S)-1-(2-氰基吡啶-4-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲。MS(ESI):C20H19FN4O2的质量计算值,366.15,m/z实测值367.2[M+H]+。
步骤2
向(S)-1-(2-氰基吡啶-4-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲)在EtOH(2mL)中的溶液中添加含NaOH(12mg，0.54mmol)的H2O(0.5ml)和H2O2(100mg，30％湿)。将反应物在60℃下搅拌4h。残余物通过制备型HPLC，利用以下条件纯化：柱：AcqultyBEH 50*2.1mm，1.7um；流动相A：H2O(0.05％TFA)，流动相B：ACN(0.05％TFA)；流速：20mL/min；梯度：8min内10-20％B，保持在100％B 2min，用0.5min回至5％B，在13min停止，得到呈白色固体状的(S)-4-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)吡啶酰胺(52mg，50％)。MS(ESI):C20H21FN4O3的质量计算值,384.41,m/z实测值385.16[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.10(s,1H),8.32(d,J＝5.6Hz,1H),8.05-7.96(m,2H),7.59-7.48(m,3H),7.38(d,J＝8.8,1H),7.12 -7.08(m,2H),4.76(t,J＝8.6Hz,1H),2.22(s,3H),2.15-2.12(m,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例29：制备化合物41。
步骤1
将(6-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(60mg，0.251mmol)和(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(Int-2)(50mg，0.228mmol)在吡啶(10mL)中的溶液在N2气氛下在80℃下搅拌2h。完成后，将混合物溶液浓缩，得到呈黄色油状的(S)-1-(6-氰基吡啶-3-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(80mg粗制品，96.4％)，不进行进一步纯化。MS(ESI):C20H19FN4O2的质量计算值,366.15,m/z实测值367.1[M+H]+。
步骤2
向(S)-1-(6-氰基吡啶-3-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(80mg粗制品，0.218mmol)和NaOH(11mg，0.262mmol)在EtOH(5mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加H2O2(H2O中30％w.t.)(74mg，0.655mmol)。接着在N2气氛下将反应物在60℃下搅拌3h。完成后，将混合物溶液浓缩并用EA和H2O处理。收集有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物进行制备型HPLC，得到呈白色固体状的(S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)吡啶酰胺(23.9mg，28.5％)。
HPLC条件：柱：Xbridge制备型c18 5um OBD 19*150mm；条件：A水(0.1％FA)B(乙腈)；8min内43-53％B，保持在100％B 2min，用0.5min回至5％B，13min停止；流速：20ml/min；检测器：214/254.MS(ESI):C20H21FN4O3的质量计算值,384.16,m/z实测值385.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.00(s,1H),8.55(d,J＝2.0Hz,1H),8.01-7.98(m,1H),7.91-7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.53-7.50(m,1H),7.43-7.42(m,1H),7.40-7.37(m,1H),7.13-7.08(m,2H),4.77(t,J＝8.4Hz,1H),2.22(s,3H),2.17-2.11(m,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H),0.83(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例30：制备化合物42。
步骤1
在0℃下向(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(Int-2)(108mg，0.49mmol)和TEA(390mg，3.86mmol)在DCM(5mL)中的混合物中添加BTC(115mg，0.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在0℃下将4-氨基环己烷-1-甲腈(60mg，0.48mmol)添加到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用水稀释并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1)纯化，得到呈黄色固体状的(S)-1-(4-氰基环己基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(160mg，88％)。MS(ESI):C21H26FN3O2的质量计算值,371.2,m/z实测值372.2[M+H]+。
步骤2
在0℃下向(S)-1-(4-氰基环己基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(160mg，0.43mmol)和K2CO3(14mg，0.1mmol)在DMSO/H2O2(5mL，4:1)中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用水稀释并用EA萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤。将有机层浓缩，得到残余物，其通过柱色谱法(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到呈白色固体状的(1R,4r)-4-(3-((R*)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)环己烷-1-甲酰胺(29mg，36％)。MS(ESI):C21H28FN3O3的质量计算值,389.2,m/z实测值390.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50-7.46(m,1H),7.37-7.34(m,1H),7.15(s,1H),7.10-7.05(m,1H),6.66(s,1H),6.28(d,J＝8.8Hz,1H),5.76(d,J＝7.6Hz,1H),4.65(t,J＝8.8Hz,1H),3.26-3.19(m,1H),2.16(s,3H),2.04-1.94(m,2H),1.86(d,J＝10.8Hz,1H),1.79-1.67(m,3H),1.39-1.26(m,2H),1.09-0.97(m,2H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H),0.76(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例31：制备化合物43。
在0℃下向(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(50mg，0.23mmol)和三乙胺(69mg，0.68mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加三光气(54mg，0.18mmol)。在20℃下搅拌0.5h后，在0℃下添加(3R)-3-氨基-1$l^{6}-噻烷-1,1-二酮(34mg，0.23mmol)并且将反应混合物在20℃下搅拌2h。完成后，将反应混合物减压浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的1-((R)-1,1-二氧离子基四氢-2H-硫吡喃-3-基)-3-((S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(61mg，68％)。MS(ESI):C19H25FN2O4S的质量计算值,396.1,m/z实测值397.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50-7.47(m,1H),7.37-7.35(m,1H),7.11-7.05(m,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),6.14(d,J＝8.0Hz,1H),4.67(t,J＝8.0Hz,1H),3.95-3.93(m,1H),3.16-3.13(m,1H),3.00-2.93(m,3H),2.16(s,3H),2.04-1.99(m,2H),1.82-1.73(m,2H),1.44-1.41(m,1H),0.95(d,J＝8.0Hz,3H),0.77(d,J＝8.0Hz,3H)。
实施例32：制备化合物44。
在0℃下向(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(50mg，0.23mmol)、三乙胺(69mg，0.68mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加三光气(54mg，0.18mmol)。在20℃下搅拌0.5h后，在0℃下将(S)-3-氨基四氢-2H-硫吡喃1,1-二氧化物(34mg，0.23mmol)添加到反应混合物中并且将混合物在20℃下搅拌2h。完成后，将反应混合物减压浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的1-((S)-1,1-二氧离子基四氢-2H-硫吡喃-3-基)-3-((S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(10mg，11％)。MS(ESI):C19H25FN2O4S的质量计算值,396.1,m/z实测值397.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50-7.47(m,1H),7.37-7.34(m,1H),7.10-7.05(m,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),6.13(d,J＝8.0Hz,1H),4.65(t,J＝8.0Hz,1H),3.91-3.89(m,1H),3.23-3.19(m,1H),3.04-2.98(m,3H),2.16(s,3H),2.08-1.94(m,2H),1.74-1.71(m,2H),1.43-1.37(m,1H),0.96(d,J＝8.0Hz,3H),0.77(d,J＝8.0Hz,3H)。
实施例33：制备化合物45。
步骤1
在0℃下向(S)-环丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲胺(100mg，0.46mmol)和DIPEA(238mg，1.84mmol)在DCM(5mL)中的混合物中添加氯甲酸苯酯(143mg，0.91mmol)。在N2下将反应混合物在室温下搅拌1h。完成后，将反应物用H2O(15mL)稀释，用DCM(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗制品，其通过制备型TLC(洗脱剂：PE/EA＝10/1)纯化，得到呈白色固体状的(S)-(环丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸苯酯(80mg，收率：51.3％)。MS(ESI):C20H18FNO3的质量计算值,339.13,m/z实测值362.1[M+Na]+。
步骤2
将(S)-(环丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸苯酯(50mg，0.15mmol)和5-氨基烟酰胺(32mg，0.23mmol)在吡啶(5mL)中的混合物在N2下在80℃下搅拌4h。完成后，将反应物用H2O(20mL)稀释，用DCM(25mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗制品，其通过制备型TLC(洗脱剂：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体状的(S)-5-(3-(环丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)脲基)烟酰胺(35mg，收率：61％)。MS(ESI):C20H19FN4O3的质量计算值,382.14,m/z实测值383.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.77(s,1H),8.58(dd,J＝12.3,2.2Hz,2H),8.24(t,J＝2.2Hz,1H),8.07(s,1H),7.68-7.45(m,2H),7.38(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.21-6.94(m,2H),4.47(t,J＝8.2Hz,1H),2.14(s,3H),1.43-1.30(m,1H),0.65-0.27(m,4H)。
实施例34：制备化合物46。
步骤1
将(S)-(环丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸苯酯(50mg，0.15mmol)和5-氨基烟腈(27mg，0.23mmol)在吡啶(5mL)中的混合物在N2下在80℃下搅拌4h。完成后，将反应物用H2O(20mL)稀释，用DCM(25mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗制品，其通过制备型TLC(洗脱剂：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体状的(S)-1-(5-氰基吡啶-3-基)-3-(环丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)脲(35mg，收率：61％)。MS(ESI):C20H17FN4O2的质量计算值,364.13,m/z实测值365.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,dmso)δ9.24(s,1H),8.72(d,J＝2.5Hz,1H),8.53(d,J＝1.8Hz,1H),8.33-8.32(m,1H),7.55-7.51(m,2H),7.38(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.13-7.08(m,1H),4.45(t,J＝8.3Hz,1H),2.20(s,3H),1.43-1.35(m,1H),0.64-0.32(m,4H)。
实施例35：制备化合物47。
步骤1
在0℃下向(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(50mg，0.23mmol)和三乙胺(691mg，0.68mmol)在DCM(5mL)中的混合物中添加三光气(54mg，0.18mmol)。在20℃下搅拌0.5h后，在0℃下添加(4-氨基吡唑-1-基)甲酸叔丁酯(42mg，0.23mmol)并且将反应混合物在20℃下搅拌2h。完成后，将反应混合物用水稀释并用DCM(50mL×3)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到残余物，其通过快速色谱法纯化，得到呈黄色固体状的(S)-4-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(50mg，46％)。MS(ESI):C22H27FN4O4的质量计算值,430.2,m/z实测值431.2[M+H]+。
步骤2
将[4-({[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]氨甲酰基}氨基)吡唑-1-基]甲酸叔丁酯(50mg，0.12mmol)在HCl/EA(5mL，2M)中的溶液在20℃下搅拌16h。将反应混合物减压浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(1H-吡唑-4-基)脲(30mg，79％)。MS(ESI):C17H19FN4O2的质量计算值,330.1,m/z实测值331.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.09(s,1H),7.52-7.48(m,3H),7.38-7.35(m,1H),7.11-7.06(m,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),4.72(t,J＝8.0Hz,1H),2.18(s,3H),2.11-2.06(m,1H),1.00(d,J＝4.0Hz,3H),0.80(d,J＝4.0Hz,3H)。
实施例36：制备化合物48。
步骤1
在0℃下向5-氨基吡啶-2-磺酰胺(100mg，0.476mmol)和吡啶(75.2mg，0.952mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加氯甲酸苯酯(111.8mg，0.714mmol)。将反应混合物在N2下在25℃下搅拌1h。完成后，将反应物用H2O(30mL)稀释，用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗制品，其通过制备型TLC(洗脱剂：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈白色固体状的(6-氨磺酰基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(50mg，收率：35.8％)。MS(ESI):C12H11N3O4S的质量计算值,293.05,m/z实测值294.1[M+H]+。
步骤2
在室温下向(6-氨磺酰基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(25mg，0.085mmol)、(S)-环丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲胺(28mg，0.128mmol)在DMSO(3mL)中的混合物。将反应混合物在N2下搅拌8h。完成后，将反应物用H2O(10mL)稀释，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗制品，其通过制备型TLC(洗脱剂：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈白色固体状的(S)-5-(3-(环丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)脲基)吡啶-2-磺酰胺(20mg，收率：56％)。MS(ESI):C19H19FN4O4S的质量计算值,418.11,m/z实测值419.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.09(s,1H),8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.06-7.99(m,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.57-7.47(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.31-7.20(m,3H),7.16-7.06(m,1H),4.47(t,J＝8.2Hz,1H),2.20(s,3H),1.40-1.33(m,1H),0.67-0.54(m,1H),0.54-0.42(m,2H),0.37-0.33(m,1H)。
实施例37：制备化合物49和化合物50。
步骤1
向5-氟-2-羟基苯甲醛(1g，7.14mmol)和1-溴-3-甲基丁-2-酮(0.87mL，7.14mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液中添加K2CO3(2.96g，21.41mmol)。将反应物在N2气氛下在80℃下搅拌2h。完成后，将混合物溶液用EA和H2O处理。收集有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物进行柱色谱法(PE:EA＝1:1)，得到呈白色固体状的1-(5-氟苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(1.2g，81.6％)。MS(ESI):C12H11FO2的质量计算值,206.07,m/z实测值207.1[M+H]+。
步骤2
将经搅拌的1-(5-氟苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(400mg，1.94mmol)、NH2OH.HCl(674mg，9.70mmol)、NaOAc(796mg，9.70mmol)在EtOH(10mL)中的溶液在N2气氛下在100℃下搅拌2h。完成后，浓缩反应混合物。将残余物用H2O和EA处理。收集有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈无色油状的(E)-1-(5-氟苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮肟(390mg，90.9％)，不进行进一步纯化。MS(ESI):C12H12FNO2的质量计算值,221.09,m/z实测值222.1[M+H]+。
步骤3
将经搅拌的(E)-1-(5-氟苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮肟(390mg，1.76mmol)和Pd/C(390mg，100％w.t.)在MeOH(20mL)中的溶液在45℃下在H2气氛下搅拌3h。完成后，将反应混合物过滤并浓缩，得到呈黄色油状的1-(5-氟苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(350mg，95.9％)，不进行进一步纯化。MS(ESI):C12H14FNO的质量计算值,207.11,m/z实测值191.1[M+H-17]+。
步骤4
将1-(5-氟苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(200mg，0.965mmol)和(3-氰基苯基)氨基甲酸苯酯(230mg，0.965mmol)在吡啶(10mL)中的溶液在N2气氛下在80℃下搅拌2h。完成后，将混合物溶液浓缩并用H2O和EA处理。收集有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(PE:EA＝1:1)纯化，得到呈无色油状的1-(3-氰基苯基)-3-(1-(5-氟苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(260mg，76.7％)。MS(ESI):C20H18FN3O2的质量计算值,351.14,m/z实测值352.1[M+H]+。
步骤5
向1-(3-氰基苯基)-3-(1-(5-氟苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(260mg，0.740mmol)和NaOH(41mg，1.04mmol)在EtOH(10mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加H2O2(30％w.t.在H2O中)(252mg，2.22mmol)。接着在N2气氛下将反应物在60℃下搅拌3h。完成后，将混合物溶液浓缩并用EA和H2O处理。收集有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(EA＝100％)纯化，得到呈白色固体状的3-(3-(1-(5-氟苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)苯甲酰胺(130mg，47.6％)。MS(ESI):C20H20FN3O3的质量计算值,369.15,m/z实测值370.2[M+H]+。
步骤6
将130mg外消旋(3-(3-(1-(5-氟苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)苯甲酰胺)通过SFC分离，得到呈白色固体状的化合物49(34.6mg)和呈白色固体状的化合物50(49.6mg)。
手性分离条件：设备：SFC 80；柱：柱：Daicel CHIRALCEL AD，250mm×30mm I.D.，10μm；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M在MeOH中的溶液)]＝80/20；总流速：80g/min。
化合物49：
MS(ESI):C20H20FN3O3的质量计算值,369.15,m/z实测值370.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),7.88(brs,1H),7.81(t,J＝1.6Hz,1H),7.58-7.55(m,2H),7.42-7.39(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.12-7.07(m,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(s,1H),4.84-4.80(m,1H),2.23 -2.18(m,1H),0.94-0.91(m,6H)。
化合物50：
MS(ESI):C20H20FN3O3的质量计算值,369.15,m/z实测值370.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),7.88(brs,1H),7.81(t,J＝1.6Hz,1H),7.58-7.55(m,2H),7.42-7.39(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.12-7.07(m,1H),6.88(d,J＝9.2Hz,1H),6.74(s,1H),4.84-4.80(m,1H),2.23 -2.18(m,1H),0.94-0.92(m,6H)。
实施例38：制备化合物51和化合物52。
步骤1
将1-(3,5-二氟-2-羟基苯基)乙-1-酮(1.0g，5.8mmol)、1-溴-3-甲基丁-2-酮(1.05g，6.4mmol)和K2CO3(962mg，7.0mmol)在MeCN(25mL)中的混合物在80℃下搅拌16h。冷却至室温后，将所得混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过快速色谱法(PE/EtOAc 10％至50％)纯化，得到呈白色固体状的1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(650mg，47％)。MS(ESI):C13H12F2O2的质量计算值,238.08,m/z实测值239.1[M+H]+。
步骤2
将1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(300mg，1.26mmol)、NH4OAc(970.6mg，12.6mmol)和Na2SO4(54mg，0.38mmol)在MeOH(6mL)中的混合物在室温下搅拌30min。接着向混合物中添加NaBH3CN(83.3mg，1.32mmol)并且在80℃下搅拌4h。完成后，将所得混合物减压浓缩。残余物通过快速色谱法(DCM/MeOH 1％至5％)纯化，得到呈白色固体状的1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(280mg，93％)。MS(ESI):C13H15 F2NO的质量计算值,239.11,m/z实测值223.11[M-NH2]+。
步骤3
将3-氨基苯甲酰胺(100mg，0.74mmol)和CDI(143.9mg，0.89mmol)在DMSO(2mL)中的溶液在室温下搅拌15h。接着添加1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(193.6mg，0.81mmol)在DMSO(1mL)中的溶液并且在室温下搅拌1h。完成后，将所得混合物用水(25mL)稀释，用DCM(25mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过快速色谱法(DCM/MeOH 1％至5％)纯化，得到呈白色固体状的3-(3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)苯甲酰胺(100mg，34％)。MS(ESI):C21H21F2N3O3的质量计算值,401.16,m/z实测值402.2[M+H]+。
步骤4
将化合物6通过SFC(Daicel CHIRALPAK IB-N，250×30mm I.D.，10μm 80/20 CO2/MeOH[0.2％NH3(7M在MeOH中的溶液)]，70g/min，120巴，35℃)分离，得到两种对映异构体：分别为呈白色固体状的(R)-3-(3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)苯甲酰胺(化合物51，35mg，35％)和呈白色固体状的(S)-3-(3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)苯甲酰胺(化合物52，35mg，35％)。
化合物51：
MS(ESI):C21H21F2N3O3的质量计算值,401.16,m/z实测值402.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.56(s,1H),7.86(s,1H),7.78(s,1H),7.53-7.51(m,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.33-7.21(m,4H),6.91(d,J＝8.7Hz,1H),4.78(t,J＝8.6Hz,1H),2.23(s,3H),2.18-2.12(m,1H),1.03(d,J＝6.7Hz,3H),0.83(d,J＝6.7Hz,3H)。
化合物52：
P2:MS(ESI):C21H21F2N3O3的质量计算值,401.16,m/z实测值402.1[M+H]+。
P2:1H NMR(400MHz,dmso)δ8.56(s,1H),7.87(s,1H),7.78(s,1H),7.55-7.48(m,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.33-7.21(m,4H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),4.78(t,J＝8.6Hz,1H),2.23(s,3H),2.14-2.11(m,1H),1.03(d,J＝6.7Hz,3H),0.84(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例39：制备化合物53和化合物54。
步骤1
向2,3-二氟-6-羟基苯甲酸(3.0g，17.24mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.02g，20.69mmol)、HATU(8.52g，22.41mmol)和DIEA(4.46g，34.48mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。完成后，将混合物用水稀释，用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA10/1至5/1)纯化，得到呈白色固体状的2,3-二氟-6-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1.90g，50.8％)。MS(ESI):C9H9F2NO3的质量计算值,217.1,m/z实测值218.1[M+H]+。
步骤2
向2,3-二氟-6-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1.9g，8.76mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加溴(甲基)镁(8.8mL，17.51mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。完成后(通过TLC监测反应)，将混合物添加到水中，用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到呈黄色固体状的1-(2,3-二氟-6-羟基苯基)乙-1-酮(600mg，39.8％)。
步骤3
向1-(2,3-二氟-6-羟基苯基)乙-1-酮(600mg，3.49mmol)在ACN中的溶液中添加1-溴-3-甲基丁-2-酮(1.15g，6.98mmol)和K2CO3(965mg，6.98mmol)。将混合物在80℃下搅拌6h。完成后，将混合物添加到水中，用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝10/1)纯化，得到呈黄色固体状的1-(4,5-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(230mg，27.7％)。MS(ESI):C13H12F2O2的质量计算值,238.1,m/z实测值239.1[M+H]+。
步骤4
向1-(4,5-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(230mg，0.97mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(674.05mg，9.7mmol)和AcONa(795mg，9.7mmol)。将混合物在100℃下搅拌1h。完成后，将混合物添加到水中，用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到呈白色固体状的(Z)-1-(4,5-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮肟(203mg，82.7％)。MS(ESI):C13H13F2NO2的质量计算值,253.1,m/z实测值254.1[M+H]+。
步骤5
向(Z)-1-(4,5-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮肟(203mg，0.80mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加NH4Cl(水溶液)和Zn(523mg，8.0mmol)。将混合物在80℃下搅拌1h。完成后，将混合物添加到水中，用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到呈无色油状的1-(4,5-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(163mg，85.3％)。MS(ESI):C13H15F2NO的质量计算值,239.1,m/z实测值223.1[M+H-17]+。
步骤6
向3-氨基苯甲腈(83mg，0.70mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(109mg，0.70mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。接着将1-(4,5-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(163mg，0.68mmol)添加到混合物中；将混合物在80℃下搅拌4h。完成后，将混合物添加到水中，用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到呈黄色固体状的1-(3-氰基苯基)-3-(1-(4,5-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(182mg，70.3％)。MS(ESI):C21H19F2N3O2的质量计算值,383.1,m/z实测值384.1[M+Na]+。
步骤7
向1-(3-氰基苯基)-3-(1-(4,5-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(182mg，0.48mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加H2O2(1mL)和NaOH(水溶液)(3mL，4M)。将混合物在60℃下搅拌1h。完成后，将混合物添加到水中，用EA萃取。将有机层用Na2SO3(水溶液)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH 100/1至20/1)纯化，得到呈白色固体状的3-(3-(1-(4,5-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)苯甲酰胺(120mg，62.3％)。
步骤8
将100mg外消旋体通过SFC分离，得到呈白色固体状的化合物53(42.8mg)和呈白色固体状的化合物54(45.1mg)。
手性分离条件：设备：SFC 150；柱：REGIS(S,S)-Whelk O1，250mm×30mm I.D.，10μm；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M在MeOH中的溶液)]＝55/45；
流速：80g/min；波长：UV 214nm；温度：35℃。
化合物53：
MS(ESI):C21H21F2N3O3的质量计算值,401.1,m/z实测值402.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.61(d,J＝14Hz,1H),7.86(s,1H),7.80-7.69(m,2H),7.66-7.62(m,1H),7.55-7.47(m,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.28-7.24(m,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),4.73(t,J＝8.4Hz,1H),2.21(s,3H),2.13-2.04(m,1H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H)。
化合物54：
MS(ESI):C21H21F2N3O3的质量计算值,401.1,m/z实测值402.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(d,J＝13.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.82-7.71(m,2H),7.66-7.62(m,1H),7.55-7.47(m,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.28-7.24(m,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),4.73(t,J＝8.4Hz,1H),2.21(s,3H),2.15-2.06(m,1H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例40：制备化合物55。
步骤1
在0℃下向(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(5.0g，25.0mmol)、TEA(7.6g，75.0mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(4.7g，50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。反应后，将反应混合物用冰水(200mL)淬灭并且将有机层分离并经Na2SO4干燥。将有机层浓缩，得到残余物，其通过反相柱纯化，得到呈白色固体状的(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-羧酸甲酯(3.5g，80％)。MS(ESI):C12H22N2O4的质量计算值,258.1,m/z实测值281.1[M+23]+。
步骤2
在室温下向(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-羧酸甲酯(160mg，0.62mmol)在EA(2mL)中的溶液中添加HCl-EA(6mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h。浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的粗产物(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸甲酯(100mg，100％)。MS(ESI):C7H14N2O2的质量计算值,158.1,m/z实测值159.2[M+H]+。
步骤3
在0℃下向(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(Int-1)(140mg，0.63mmol)和TEA(511mg，5.05mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加BTC(150mg，0.50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在0℃下将(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸甲酯(100mg，0.63mmol)添加到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2h。浓缩反应混合物，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(S)-3-(3-((S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)哌啶-1-羧酸甲酯(135.08mg，52％)。MS(ESI):C21H28FN3O4的质量计算值,405.2,m/z实测值428.2[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50-7.47(m,1H),7.37-7.34(m,1H),7.10-7.05(m,1H),6.42(d,J＝8.8Hz,1H),5.99(s,1H),4.67(t,J＝8.8Hz,1H),3.76(s,1H),3.58(s,3H),3.49-3.36(m,2H),3.16-3.04(m,2H),2.16(s,3H),2.05-1.98(m,1H),1.70-1.66(m,1H),1.61-1.51(m,1H),1.38-1.33(m,2H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H),0.78(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例41：制备化合物56。
步骤1
在室温下向5-氨基烟酸(0.77g，5.6mmol)、二甲胺(5.6mL，11.2mmol，2M THF溶液)和DIPEA(3.6g，28.0mmol)在DMF(35mL)中的混合物中添加HATU(2.55g，6.72mmol)。在N2下将反应混合物在室温下搅拌12h。完成后，将反应物用H2O(30mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗制品，其利用硅胶柱色谱法纯化，用在DCM中的0-14％MeOH的梯度洗脱，得到呈黄色固体状的5-氨基-N,N-二甲基烟酰胺(540mg，收率：58.4％)。MS(ESI):C8H11N3O的质量计算值,165.09,m/z实测值166.2[M+H]+。
步骤2
在0℃下向5-氨基-N,N-二甲基烟酰胺(50mg，0.3mmol)和吡啶(47.4mg，0.6mmol)在DCM(5mL)中的混合物中添加氯甲酸苯酯(52mg，0.33mmol)。将所得反应混合物在N2下在0℃下搅拌1h。完成后，将反应物用H2O(30mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗制品，将其利用制备型TLC(洗脱剂：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体状的(5-(二甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(35mg，收率：41％)。MS(ESI):C15H15N3O3的质量计算值,285.11,m/z实测值286.2[M+H]+。
步骤3
(5-(二甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(35mg，0.28mmol)、(R)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(Int-1)(73mg，0.33mmol)在DMSO(5mL)中的溶液在室温下2h。完成后，将反应物用H2O(30mL)稀释，用EtOAc(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗制品，其利用制备型TLC(洗脱剂：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体状的(S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)-N,N-二甲基烟酰胺(36mg，收率：31％)。MS(ESI):C22H25FN4O3的质量计算值,412.19,m/z实测值413.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.77(s,1H),8.47(d,J＝2.5Hz,1H),8.13(d,J＝1.9Hz,1H),7.97-7.94(m,1H),7.51(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.13-7.04(m,2H),4.75(t,J＝8.6Hz,1H),2.98(s,3H),2.89(s,3H),2.20(s,3H),2.16-2.10(m,1H),1.03(d,J＝6.7Hz,3H),0.82(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例42：制备化合物57和化合物58。
步骤1
在0℃下向(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(Int-2)(159mg，0.72mmol)和TEA(581mg，5.75mmol)溶解于DCM(5mL)中的溶液中添加BTC(171mg，0.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。在0℃下将3-(甲基硫基)苯胺(100mg，0.72mmol)添加到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用水稀释并用DCM萃取。将合并的有机物浓缩，得到残余物，其通过快速硅胶柱色谱法(PE:EA＝3:1)纯化，得到呈黄色固体状的(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(3-(甲基硫基)苯基)脲(250mg，90％)。MS(ESI):C21H23FN2O2S的质量计算值,386.1,m/z实测值387.1[M+H]+。
步骤2
向(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(3-(甲基硫基)苯基)脲(250mg，0.65mmol)和NH4(OAc)(150mg，1.94mmol)的混合物中添加含PhI(OAc)2(834mg，2.59mmol)的EtOH(10mL)。在大气下将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物直接真空浓缩至干燥并且通过快速硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到呈白色固体状的1-((S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(3-(S-甲基磺酰亚胺基)苯基)脲(120mg，44％)。MS(ESI):C21H24FN3O3S的质量计算值,417.1,m/z实测值418.2[M+H]+。
产物通过手性HPLC分离进行分离，得到两种级分：
峰1(48.9mg)和峰2(51.2mg)分别指定为化合物57和化合物58。
化合物57：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.82(s,1H),8.05-8.02(m,1H),7.54-7.49(m,2H),7.45-7.41(m,2H),7.39-7.37(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),4.76(t,J＝8.8Hz,1H),4.09(s,1H),2.99(d,J＝0.8Hz,3H),2.21(s,3H),2.15-2.10(m,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H)。
化合物58：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.81(s,1H),8.04(d,J＝1.6Hz,1H),7.54-7.49(m,2H),7.45-7.42(m,2H),7.39-7.36(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),4.76(t,J＝8.8Hz,1H),4.10(s,1H),3.00(d,J＝0.8Hz,3H),2.21(s,3H),2.15-2.10(m,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例43：制备化合物59。
步骤1
将5-氨基嘧啶-2-羧酸(500mg，3.6mmol)、二甲胺(9mL，18mmol，2M THF溶液)、HATU(2.05g，5.4mmol)和DIPEA(1.9mL，10.8mmol)在DMF(30mL)中的混合物在室温下搅拌13h。完成后，将反应物真空浓缩，得到粗制品，其利用硅胶柱色谱法纯化，用在DCM中的0-10％MeOH的梯度洗脱，得到呈黄色油状的5-氨基-N,N-二甲基嘧啶-2-甲酰胺(290mg，48.5％)。MS(ESI):C7H10N4O的质量计算值,166.09,m/z实测值167.1[M+H]+。
步骤2
在0℃下向5-氨基-N,N-二甲基嘧啶-2-甲酰胺(200mg，1.2mmol)和吡啶(189.6mg，2.4mmol)在DCM(8mL)中的混合物中添加氯甲酸苯酯(188.4mg，1.2mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。完成后，将所得混合物用水(10mL)稀释，用DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩，得到呈淡黄色固体状的(2-(二甲基氨甲酰基)嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(200mg，58％)。MS(ESI):C14H14N4O3的质量计算值,286.11,m/z实测值286.12[M+H]+。
步骤3
将(2-(二甲基氨甲酰基)嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(100mg，0.35mmol)和(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(Int-2)(77.3mg，0.35mmol)在DMSO(3mL)中的混合物在室温下搅拌4h。完成后，将所得混合物用水(20mL)稀释，用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过快速色谱法(DCM/MeOH 1％至8％)纯化，得到呈白色固体状的(S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)-N,N-二甲基嘧啶-2-甲酰胺(40mg，28％)。MS(ESI):C21H24FN5O3的质量计算值,413.19,m/z实测值414.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.89(s,1H),8.86(s,2H),7.51(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.23(d,J＝8.7Hz,1H),7.13-7.07(m,1H),4.76(t,J＝8.6Hz,1H),2.97(s,3H),2.77(s,3H),2.21(s,3H),2.17-2.10(m,1H),1.03(d,J＝6.7Hz,3H),0.82(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例44：制备化合物60。
步骤1
在0℃下向5-氨基-N-甲基烟酰胺(150mg，1mmol)和吡啶(158mg，2mmol)在DCM(15mL)中的混合物中添加氯甲酸苯酯(156mg，1mmol)。将所得反应混合物在N2下在0℃下搅拌1h。完成后，将反应物用H2O(30mL)稀释，用EtOAc(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗制品，其利用制备型TLC(洗脱剂：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体状的(5-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(65mg，收率：22.8％)。MS(ESI):C14H13N3O3的质量计算值,271.10,m/z实测值272.2[M+H]+。
步骤2
(5-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(40mg，0.15mmol)、(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(Int-2)(73mg，0.33mmol)在DMSO(5mL)中的溶液在室温下5h。完成后，将反应物用H2O(30mL)稀释，用EtOAc(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗制品，将其利用制备型TLC(洗脱剂：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体状的(S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)-N-甲基烟酰胺(21mg，收率：35％)。MS(ESI):C21H23FN4O3的质量计算值,398.18,m/z实测值399.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.83(s,1H),8.50-8.50(m,3H),8.26(t,J＝2.2Hz,1H),7.52(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.12-7.05(m,2H),4.76(t,J＝8.6Hz,1H),2.77(d,J＝4.5Hz,3H),2.21(s,3H),2.18-2.11(m,1H),1.03(d,J＝6.7Hz,3H),0.82(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例45：制备化合物61。
步骤1
向5-氨基烟酸(500mg，3.6mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.67mmol，9mmol)和HATU(2.05g，5.4mmol)在DMF(25mL)中的溶液中添加DIPEA(2.56mL，14.4mmol)。将所得反应物在室温下搅拌14h。完成后，将反应物真空浓缩，得到粗制品，将其利用硅胶柱色谱法，用在DCM中的0-5％MeOH的梯度洗脱来纯化，得到呈黄色油状的4-(5-氨基烟酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(380mg，34.5％)。MS(ESI):C15H22N4O3的质量计算值,306.17,m/z实测值306.37[M+H]+。
步骤2
在0℃下向4-(5-氨基烟酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.66mmol)和吡啶(105mg，1.32mmol)在DCM(7mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(104mg，0.66mmol)。将反应混合物在N2下在0℃下搅拌1h。完成后，将反应物用H2O(20mL)稀释，用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗制品，将其通过制备型TLC(洗脱剂：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体状的4-(5-((苯氧羰基)氨基)烟酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg，收率：53.4％)。MS(ESI):C22H26N4O5的质量计算值,426.19,m/z实测值427.2[M+H]+。
步骤3
在室温下向4-(5-((苯氧羰基)氨基)烟酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.35mmol)在DMSO(3mL)中的混合物中添加(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(Int-2)(117mg，0.53mmol)。在N2下将反应混合物在室温下搅拌12h。完成后，将反应物用H2O(25mL)稀释，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗制品，其通过制备型TLC(洗脱剂：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈白色固体状的(S)-4-(5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)烟酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(157mg，收率：81％)。MS(ESI):C29H36FN5O5的质量计算值,553.27,m/z实测值554.3[M+H]+。
步骤4
在0℃下向(S)-4-(5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)烟酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(157mg，0.28mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加HCl(2mL，4M 1,4-二噁烷溶液)。将反应混合物在室温下搅拌1h。完成后，将反应物浓缩，得到残余物，将其用氨(2mL，7M在MeOH中的溶液)中和并浓缩，得到粗制品。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)脲(45mg，收率：35.4％)。MS(ESI):C24H28FN5O3的质量计算值,453.22,m/z实测值454.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.79(s,1H),8.46(s,1H),8.10(s,1H),7.93(s,1H),7.51(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),7.19-7.01(m,2H),4.75(t,J＝8.6Hz,1H),3.53(s,2H),3.22(s,2H),2.88-2.57(m,4H),2.33(s,3H),2.16-2.07(m,1H),1.07(d,J＝6.6Hz,3H),0.82(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例46：制备化合物62。
步骤1
在0℃下向5-氨基烟酸甲酯(200mg，1.3mmol)和吡啶(206mg，2.6mmol)在DCM(8mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(206mg，1.3mmol)。将反应混合物在N2下在0℃下搅拌1h。完成后，将反应物用H2O(30mL)稀释，用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗制品，其通过制备型TLC(洗脱剂：PE/EA＝10/1)纯化，得到呈白色固体状的5-((苯氧羰基)氨基)烟酸甲酯(110mg，收率：31.1％)。MS(ESI):C14H12N2O4的质量计算值,272.08,m/z实测值273.1[M+H]+。
步骤2
将5-((苯氧羰基)氨基)烟酸甲酯(110mg，0.4mmol)和(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(Int-2)(108mg，0.49mmol)在DMSO(5mL)中的混合物在N2下在室温下搅拌3h。将反应物倾倒到H2O(20mL)中并且沉淀出白色固体。过滤混合物并干燥滤饼，得到呈白色固体状的(S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)烟酸甲酯(140mg，收率：87.5％)。MS(ESI):C21H22FN3O4的质量计算值,399.16,m/z实测值400.1[M+H]+。
步骤3
在室温下向(S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)烟酸甲酯(140mg，0.35mmol)在MeOH(2mL)/THF(2mL)/H2O(1mL)中的混合物中添加LiOH-H2O(38mg，0.91mmol)。将反应混合物搅拌2h。LCMS表明起始物质已消耗并且形成期望产物。浓缩反应混合物，得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)烟酸(60mg，44.5％)。MS(ESI):C20H20FN3O4的质量计算值,385.14,m/z实测值386.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.90(s,1H),8.62-8.60(m,2H),8.47(s,1H),7.55-7.49(m,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.16-7.04(m,2H),4.76(t,J＝8.2Hz,1H),2.21(s,3H),2.16-2.10(m,1H),1.03(d,J＝6.7Hz,3H),0.82(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例47：制备化合物63。
步骤1
向5-氨基烟酸(690mg，5mmol)、氮杂环丁烷(570mmol，10mmol)和HATU(2.85g，7.5mmol)在DMF(25mL)中的溶液中添加DIPEA(3.6mL，20mmol)。将所得反应物在室温下搅拌14h。完成后，将反应物真空浓缩，得到粗制品，其利用硅胶柱色谱法，用在DCM中的0-10％MeOH的梯度洗脱来纯化，得到呈黄色油状的(5-氨基吡啶-3-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮(480mg，54.2％)。MS(ESI):C9H11N3O的质量计算值,177.09,m/z实测值178.1[M+H]+。
步骤2
在0℃下向(5-氨基吡啶-3-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮(100mg，0.56mmol)和吡啶(89mg，1.12mmol)在DCM(5mL)中的混合物中添加氯甲酸苯酯(88mg，0.56mmol)。将所得反应混合物在N2下在0℃下搅拌1h。完成后，将反应物用H2O(25mL)稀释，用DCM(25mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗制品，其通过制备型TLC(洗脱剂：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈白色固体状的(5-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(90mg，收率：54％)。MS(ESI):C12H11N3O4S的质量计算值,293.05,m/z实测值298.1[M+H]+。
步骤3
向(5-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(60mg，0.2mmol)在DMSO(3mL)中的混合物中添加(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(Int-2)(104mg，0.66mmol)。将所得反应混合物在N2下在室温下搅拌2h。完成后，将反应物用H2O(20mL)稀释，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗制品，其通过制备型TLC(洗脱剂：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体状的(S)-1-(5-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(40mg，收率：47.2％)。MS(ESI):C23H25FN4O3的质量计算值,424.19,m/z实测值425.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.80(s,1H),8.51(s,J＝2.5Hz,1H),8.31(d,J＝1.9Hz,1H),8.18-8.13(m,1H),7.51(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.13-7.00(m,2H),4.76(t,J＝8.6Hz,1H),4.28(t,J＝7.6Hz,2H),4.04(t,J＝7.7Hz,2H),2.29-2.23(m,2H),2.21(s,3H),2.15-2.11(m,1H),1.03(d,J＝6.7Hz,3H),0.83(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例48：制备化合物64。
步骤1
向5-氨基吡啶-2-羧酸(200mg，1.45mmol)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(161mg，1.45mmol)和HATU(661mg，1.74mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加DIEA(561mg，4.34mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌16h。完成后，将混合物用水稀释并用EA(50mL×3)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到残余物，其通过硅胶色谱柱(PE/EA 0～50％)纯化，得到呈黄色固体状的(5-氨基吡啶-2-基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮(100mg，32％)。MS(ESI):C9H10FN3O的质量计算值,195.1,m/z实测值196.1[M+H]+。
步骤2
将(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙胺(50mg，0.23mmol),CDI(44mg，0.27mmol)在THF(10mL)中的混合物在20℃下搅拌0.5h。将6-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡啶-3-胺(44mg，0.23mmol)和DIEA(88mg，0.68mmol)添加到反应混合物中并且将混合物在60℃下搅拌2h。反应后，将反应混合物减压浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(6-(3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)脲(56mg，56％)。MS(ESI):C23H24F2N4O3的质量计算值,442.2,m/z实测值443.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.92(s,1H),8.53-8.52(m,1H),8.02-7.98(m,1H),7.87-7.85(m,1H),7.53-7.50(m,1H),7.40-7.37(m,1H),7.13-7.07(m,2H),5.51-5.47(m,1H),4.88-4.81(m,1H),4.76(t,J＝8.0Hz,1H),4.62-4.53(m,1H),4.37-4.32(m,1H),4.11-4.01(m,1H),2.21(s,3H),2.17-2.09(m,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例49：制备化合物65。
步骤1
向5-氨基吡啶-2-羧酸(200mg，1.45mmol)、二甲胺盐酸盐(118mg，1.45mmol)和HATU(661mg，1.74mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加DIEA(561mg，4.34mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌16h。完成后，将反应混合物用水淬灭并用EA(50mL×3)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱柱(PE/EA 0～50％)纯化，得到呈黄色固体状的5-氨基-N,N-二甲基吡啶酰胺(100mg，38％)。MS(ESI):C8H11N3O的质量计算值,165.1,m/z实测值166.1[M+H]+。
步骤2
在0℃下向(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(50mg，0.23mmol)、三乙胺(69mg，0.68mmol)在DCM(5mL)中的混合物中添加三光气(54mg，0.18mmol)并且将反应混合物在20℃下搅拌0.5h。在0℃下将5-氨基-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺(37.33mg，0.226mmol)添加到反应混合物中并且将混合物在20℃下搅拌2h。完成后，浓缩反应混合物，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺(42mg，45％)。MS(ESI):C22H25FN4O3的质量计算值,412.2,m/z实测值413.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.87(s,1H),8.53(s,1H),7.97-7.94(m,1H),7.53-7.50(m,2H),7.40-7.37(m,1H),7.13-7.05(m,2H),4.76(t,J＝8.0Hz,1H),2.98(d,J＝8.0Hz,6H),2.21(s,3H),2.16-2.11(m,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H),0.83(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例50：制备化合物66。
向嘧啶-2,5-二胺(100mg，0.908mmol)和DIEA(0.45mL，2.72mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.11mL，0.908mmol)。将反应物在N2气氛下在20℃下搅拌2h。接着向以上溶液中添加(S)-环丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲胺(80mg，0.365mmol)和吡啶(2mL)。接着将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌2h。完成后，将混合物溶液浓缩并用EA和H2O处理。收集有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(S)-1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(15.3mg，11.8％)。
HPLC条件：柱：Xbridge制备型c18 5um OBD 19*150mm；条件：A水(0.1％FA)B(乙腈)；9min内35-45％B，保持在100％B 1min，用1.5min回至35％B，在15min停止；流速：25ml/min；检测器：214/254。MS(ESI):C18H18FN5O2的质量计算值,355.14,m/z实测值356.1[M+H]+。
实施例51：制备化合物67和化合物68。
步骤1
向氰化钠(7.4g，184.9mmol)在DMSO(400mL)中的溶液中添加三甲基碘化亚砜(40.7g，184.9mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。接着将溶解于DMSO中的1-(5-氟-2-羟基苯基)乙酮(19g，123.3mmol)逐滴添加到混合物中。将混合物在80℃下搅拌16h。完成后，将混合物用NH4Cl(水溶液)淬灭，用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(PE)纯化，得到呈无色油状的5-氟-3-甲基苯并呋喃(6.7g，36.2％)。MS(ESI):C9H7FO的质量计算值,150.1。
步骤2
在-78℃下向5-氟-3-甲基苯并呋喃(6.7g，44.7mmol)在THF(100mL)中的溶液中逐滴添加nBuLi(2.4M在己烷中的溶液)(22mL，53.6mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1h。接着将2,2,2-三氟乙酸乙酯(12.7g，89.4mmol)添加到混合物中；将混合物在-78℃下搅拌1h。完成后(TLC监测反应直至起始物质完全消耗)，将混合物添加到NH4Cl(水溶液)中，用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝10/1)纯化，得到呈白色固体状的2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(2.4g，21.8％)。MS(ESI):C11H6F4O2的质量计算值,246.0。
步骤3
向2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(2.4g，9.76mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(3.4g，48.8mmol)和NaOAc(4.0g，48.8mmol)。将混合物在100℃下搅拌1h。完成后，将混合物添加到水中，用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到呈白色固体状的(E)-2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-酮肟(2.0g，78.5％)。MS(ESI):C11H7F4NO2的质量计算值,261.0,m/z实测值262.0[M+H]+。
步骤4
向(E)-2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-酮肟(2.0g，7.66mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加NH4Cl(水溶液)和Zn(5.0g，76.6mmol)。将混合物在80℃下搅拌1h。完成后，将混合物添加到水中，用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA 10/1至5/1)纯化，得到呈白色固体状的2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-胺(1.6g，84.6％)。MS(ESI):C11H9F4NO的质量计算值,247.1,m/z实测值231.1[M+H-17]+。
步骤5
步骤5向嘧啶-2,5-二胺(180mg，1.64mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(256mg，1.64mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。将2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-胺(400mg，1.62mmol)添加到混合物中；将混合物在80℃下搅拌16h。完成后，将混合物真空浓缩。残余物通过反相(ACN/水0～60)纯化，得到呈白色固体状的1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲(280mg，44.6％)。MS(ESI):C16H13F4N5O2的质量计算值,383.1,m/z实测值384.1[M+H]+。
步骤6
将280mg外消旋体通过SFC分离，得到呈白色固体状的化合物67(109.8mg)和呈白色固体状的化合物68(100.7mg)。
手性分离条件：设备：SFC 80；柱：Daicel CHIRALCEL OD，250mm×30mm I.D.，10μm；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M在MeOH中的溶液)]＝60/40；
流速：70g/min；波长：UV 214nm；温度：35℃。
化合物67：
MS(ESI):C16H13F4N5O2的质量计算值,383.1,m/z实测值384.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(s,3H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.63(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),7.51(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.24(td,J＝9.6,2.8Hz,1H),6.39(s,2H),6.05-5.89(m,1H),2.27(s,3H)。
化合物68：
MS(ESI):C16H13F4N5O2的质量计算值,383.1,m/z实测值384.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(s,3H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.63(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),7.51(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.24(td,J＝9.6,2.8Hz,1H),6.39(s,2H),6.02-5.91(m,1H),2.27(s,3H)。
实施例52：制备化合物69和化合物70。
/>
步骤1
向2-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-胺(100mg，0.67mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(104mg，0.67mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。将2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙胺(166mg，0.67mmol)添加到混合物中并且将混合物在80℃下搅拌16h。完成后，将混合物真空浓缩。将残余物通过反相(ACN/水0～70)纯化，得到呈白色固体状的1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲(72mg，25.4％)。MS(ESI):C19H17F4N5O2的质量计算值,423.1,m/z实测值424.1[M+H]+。
步骤2
将70mg外消旋体通过SFC分离，得到呈白色固体状的化合物69(21.6mg)和呈白色固体状的化合物70(18.6mg)。
手性分离条件：设备：SFC 150；柱：Daicel CHIRALCEL OD，250mm×30mm I.D.，10μm；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M在MeOH中的溶液)]＝75/25；流速：80g/min；波长：UV214nm；温度：35℃。
化合物69：
MS(ESI):C19H17F4N5O2的质量计算值,423.1,m/z实测值424.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.34(s,3H),7.74(d,J＝9.6Hz,1H),7.63(dd,J＝9.2,4.0Hz,1H),7.51(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.24(td,J＝9.6,2.8Hz,1H),6.03-5.94(m,1H),3.98(d,J＝7.6Hz,4H),2.37-2.18(m,5H)。
化合物70：
MS(ESI):C19H17F4N5O2的质量计算值,423.1,m/z实测值424.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.34(s,3H),7.74(d,J＝9.6Hz,1H),7.63(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),7.51(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.24(td,J＝9.6,2.8Hz,1H),6.04-5.91(m,1H),4.03-3.92(m,4H),2.35-2.18(m,5H)。
实施例53：制备化合物71。
在N2气氛下在0℃下向经搅拌的(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(Int-2)(40mg，0.18mmol)和TEA(128mg，1.27mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加三光气(37mg，0.13mmol)。在室温下搅拌30min后，在N2气氛下在0℃下将6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-胺(54mg，0.36mmol)添加到反应混合物中并且将混合物在室温下搅拌1h。完成后，将反应混合物减压浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的-(S)-1-(6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(28mg，39％)。MS(ESI):C22H25FN4O2的质量计算值,396.2,m/z实测值397.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.14(s,1H),7.97(d,J＝2.4,1H),7.58(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.51(dd,J＝9.2,4.4,1H),7.37(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.09(m,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),6.28(d,J＝8.8Hz,1H),4.73(t,J＝8.4Hz,1H),3.83(t,J＝7.2Hz,4H),2.31-2.21(m,2H),2.19(s,3H),2.09(m,1H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例54：制备化合物72。
步骤1
向2-氯-5-硝基嘧啶(1.5g，9.4mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(1.46g，11.2mmol)在DMF(20mL)中的混合物中添加K2CO3(3.9g，28.2mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌3h。完成后，将混合物用水淬灭并用EA(50mL×3)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱柱(PE/EA 0～50％)纯化，得到呈黄色固体状的2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5-硝基嘧啶(0.8g，35％)。MS(ESI):C7H6F2N4O2的质量计算值,216.0,m/z实测值217.0[M+H]+。
步骤2
向2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5-硝基嘧啶(800mg，3.70mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(79mg)并且将反应混合物在H2下在室温下搅拌3h。反应后，将反应混合物过滤并且收集滤液并浓缩，得到呈黄色固体状的2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-胺(650mg，85％)，其直接用于下一步。MS(ESI):C7H8F2N4的质量计算值,186.1,m/z实测值187.1[M+H]+。
步骤3
在0℃下向(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(50mg，0.23mmol)、三乙胺(69mg，0.68mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加三光气(53.65mg，0.1808mmol)。在20℃下搅拌0.5h后，在0℃下添加2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-胺(42mg，0.23mmol)并且将反应混合物在20℃下搅拌2h。完成后，将反应混合物减压浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(S)-1-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(56mg，57％)。MS(ESI):C21H22F3N5O2的质量计算值,433.2,m/z实测值434.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.46(s,2H),8.33(s,1H),7.52-7.49(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),4.73(t,J＝8.0Hz,1H),4.42-4.35(m,4H),2.19(s,3H),2.14-2.08(m,1H),1.01(d,J＝8.0Hz,3H),0.81(d,J＝8.0Hz,3H)。
实施例55：制备化合物73。
/>
步骤1
向2-氯-5-硝基嘧啶(1.5g，9.4mmol)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(1.26g，11.2mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加K2CO3(3.9g，28.2mmol)并且将反应混合物在90℃下搅拌3h。完成后，将混合物用水稀释并用EA(50mL×3)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到残余物，其通过硅胶色谱柱(PE/EA 0～50％)纯化，得到呈黄色固体状的2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5-硝基嘧啶(0.8g，38％)。MS(ESI):C7H7FN4O2的质量计算值,198.1,m/z实测值199.1[M+H]+。
步骤2
向2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5-硝基嘧啶(800mg，4.04mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(86mg)并且将反应物在H2下在室温下搅拌3h。完成后，将反应溶液过滤并且收集滤液并浓缩，得到呈黄色固体状的2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-胺(650mg，86％)，其直接用于下一步。MS(ESI):C7H9FN4的质量计算值,168.1,m/z实测值169.1[M+H]+。
步骤3
在0℃下向(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(50mg，0.23mmol)和三乙胺(69mg，0.68mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加三光气(54mg，0.18mmol)并且将反应混合物在20℃下搅拌0.5h。在0℃下将2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-胺(38.01mg，0.226mmol)添加到反应混合物中并且将混合物在20℃下搅拌2h。反应后，将反应混合物减压浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲(43mg，46％)。MS(ESI):C21H23F2N5O2的质量计算值,415.2,m/z实测值416.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.39(s,2H),8.23(s,1H),7.52-7.49(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),5.55-5.38(m,1H),4.73(t,J＝8.0Hz,1H),4.34-4.24(m,2H),4.06-3.96(m,2H),2.19(s,3H),2.14-2.08(m,1H),1.01(d,J＝8.0Hz,3H),0.81(d,J＝8.0Hz,3H)。
实施例56：制备化合物74。
步骤1
向2-氯-5-硝基嘧啶(2.0g，12.5mol)、氮杂环丁烷盐酸盐(1.4g，15.0mol)在DMF(10mL)中的混合物中添加K2CO3(5.2g，37.5mol)并且将反应混合物在90℃下搅拌3h。将混合物用水稀释并用EA(50mL×3)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱柱(PE/EA 0～50％)纯化，得到呈黄色固体状的2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-硝基嘧啶(1.2g，48％)。MS(ESI):C7H8N4O2的质量计算值,180.1,m/z实测值181.1[M+H]+。
步骤2
向2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-硝基嘧啶(1.2g，6.7mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(0.14g)并且将反应混合物在H2下在20℃下搅拌3h。完成后，将反应混合物过滤并且收集滤液并浓缩，得到呈黄色固体状的2-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-胺(1g，90％)，其直接用于下一步。MS(ESI):C7H10N4的质量计算值,150.1,m/z实测值151.1[M+H]+。
步骤3
在0℃下向(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(50mg，0.23mmol)和三乙胺(69mg，0.68mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加三光气(54mg，0.18mmol)。在20℃下搅拌0.5h后，在0℃下添加2-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-胺(34mg，0.23mmol)。并且将反应混合物在20℃下搅拌2h。完成后，将反应混合物减压浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的S)-1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(78mg，87％)。MS(ESI):C21H24FN5O2的质量计算值,397.2,m/z实测值398.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.32(s,2H),8.18(s,1H),7.52-7.49(m,1H),7.38-7.36(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),4.72(t,J＝8.0Hz,1H),3.97-3.93(m,4H),2.36-2.22(m,2H),2.19(s,3H),2.13-2.08(m,1H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H),0.81(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例57：制备化合物75和化合物76。
步骤1
在0℃下向嘧啶-2,5-二胺(300mg，2.73mmol)和DIPEA(1.06g，8.19mmol)在DMF(8mL)中的混合物中添加氯甲酸苯酯(428.6mg，2.73mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。完成后，所得反应物未经任何进一步处理即用于下一步。MS(ESI):C11H10N4O2的质量计算值,230.08,m/z实测值231.1[M+H]+。
步骤2
向来自步骤1的反应溶液中添加1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(208mg，0.87mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌4h。完成后，将所得混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过快速色谱法(DCM/MeOH 1％至8％)纯化，得到呈白色固体状的1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(180mg，基于1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺为55％)。MS(ESI):C18H19F2N5O2的质量计算值,375.15,m/z实测值376.1[M+H]+。
步骤3
将来自步骤2的产物(180mg)通过SFC 80(Daicel CHIRALCEL IE，250×30mmI.D.，10μm 70/30 CO2/MeOH[0.2％NH3(7M在MeOH中的溶液)]，70g/min，120巴，35℃)分离，得到两种对映异构体：分别为呈白色固体状的(S)-1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(化合物75，65mg，36％)和呈白色固体状的(R)-1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(化合物76，61mg，34％)。
化合物75：
MS(ESI):C18H19F2N5O2的质量计算值,375.15,m/z实测值376.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.18(s,2H),7.99(s,1H),7.32-7.21(m,2H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),6.27(s,2H),4.73(t,J＝8.6Hz,1H),2.20(s,3H),2.14-2.09(m,1H),1.02(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。
化合物76：
P2:MS(ESI):C18H19F2N5O2的质量计算值,375.15,m/z实测值376.2[M+H]+。
P2:1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.18(s,2H),7.98(s,1H),7.33-7.20(m,2H),6.92(d,J＝8.7Hz,1H),6.27(s,2H),4.73(t,J＝8.6Hz,1H),2.20(s,3H),2.14-2.09(m,1H),1.02(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例58：制备化合物77。
步骤1
向经搅拌的5-氨基嘧啶-2-羧酸(250mg，1.8mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中添加甲基胺盐酸盐(128mg，1.9mmol)、TEA(547mg，5.4mmol)、HBTU(1.02g，2.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。完成后，将反应混合物用水(100mL)淬灭并用EA(100mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到残余物，其通过硅胶色谱柱(DCM/MeOH 0～10％)纯化，得到呈浅黄色固体状的5-氨基-N-甲基嘧啶-2-甲酰胺(460mg)。MS(ESI):C6H8N4O的质量计算值,152.1,m/z实测值153.1[M+H]+。
步骤2
在0℃下向经搅拌的5-氨基-N-甲基嘧啶-2-甲酰胺(200mg，1.3mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中添加NaHCO3(555mg，6.6mmol)、氯甲酸苯酯(310mg，2.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6h。完成后，将反应混合物减压浓缩，获得固体，将其用EA重新溶解。将有机混合物用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩，得到呈黄色油状的(2-(甲基氨甲酰基)嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(300mg粗制品)，其直接用于下一步。
MS(ESI):C13H12N4O3的质量计算值,272.1,m/z实测值273.2[M+H]+。
步骤3
向经搅拌的N-(2-(甲基氨甲酰基)嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(50mg，0.18mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中添加(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(41mg，0.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。完成后，过滤悬浮液。将滤饼用EtOH和醚洗涤，获得固体，将其真空干燥，得到呈白色固体状的(S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)-N-甲基嘧啶-2-甲酰胺(13mg，17％)。MS(ESI):C20H22FN5O3的质量计算值,399.2,m/z实测值400.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.02(s,1H),8.91(s,2H),8.70-8.66(m,1H),7.54-7.50(m,1H),7.40-7.37(m,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.13-7.07(m,1H),4.77(t,J＝8.4Hz,1H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H),2.22(s,3H),2.19-2.10(m,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H),0.83(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例59：制备化合物78。
步骤1
在0℃下向经搅拌的5-氨基嘧啶-2-甲腈(120mg，1.0mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中添加NaHCO3(420mg，5.0mmol)、氯甲酸苯酯(235mg，1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。完成后，将反应混合物减压浓缩。将残余物用EA重新溶解，用水和盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到呈浅黄色油状的(2-氰基嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(330mg，粗制品)。粗制品不经进一步纯化即用于下一步。MS(ESI):C12H8N4O2的质量计算值,240.1,m/z实测值241.1[M+H]+。
步骤2
向经搅拌的N-(2-氰基嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(300mg，1.25mmol)在DMSO(4mL)中的溶液中添加(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(277mg，1.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。完成后，将反应混合物用EA重新溶解，用水和盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH0～10％)纯化，得到呈浅黄色油状的(S)-1-(2-氰基嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(350mg，76％)。MS(ESI):C19H18FN5O2的质量计算值,367.1,m/z实测值368.2[M+H]+。
步骤3
在0℃下向经搅拌的(S)-1-(2-氰基嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(120mg，0.33mmol)在DMSO(6mL)中的溶液中添加H2O2(30％，1.5mL)、K2CO3(10mg，0.066mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h。完成后，将反应混合物用水淬灭并且真空浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)嘧啶-2-甲酰胺(91mg，72％)。MS(ESI):C19H20FN5O3的质量计算值,385.2,m/z实测值386.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.06(s,1H),8.91(s,2H),8.02(s,1H),7.60(s,1H),7.54-7.50(m,1H),7.40-7.37(m,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.13-7.07(m,1H),4.77(t,J＝8.4Hz,1H),2.22(s,3H),2.20-2.10(m,1H),1.04(d,J＝6.8Hz,3H),0.83(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例60：制备化合物79和化合物80。
步骤1
在0℃下向嘧啶-2,5-二胺(3.0g，27.2mmol)和NaHCO3(11.4g，135.9mmol)在THF(300mL)中的混合物中逐滴添加氯甲酸苯酯(4.5g，28.5mmol)。将混合物在25℃下搅拌4h。反应后，浓缩反应混合物，得到残余物，其通过硅胶色谱柱(DCM/MeOH 0～10％)纯化，得到呈棕色固体状的(2-氨基嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(2.2g，34％)。MS(ESI):C11H10N4O2的质量计算值,230.1,m/z实测值231.1[M+H]+。
步骤2
在室温下向1-(3,5-二氟-2-羟基苯基)乙-1-酮(20g，116.2mmol)在DMF(200mL)中的溶液中添加2-溴乙酸甲酯(19.4g，127.9mmol)和K2CO3(24.1g，174.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。反应后，滤出不溶物质并且将DBU(17.7g，116.2mmol)添加到滤液中，将其在80℃下再搅拌2h。反应后，浓缩反应混合物，得到残余物，其通过硅胶色谱柱(PE/DCM 0～35％)纯化，得到呈灰白色固体状的5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸甲酯(8.4g，32％)。MS(ESI):C11H8F2O3的质量计算值,226.0,m/z实测值227.0[M+H]+。
步骤3
在0℃下向5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸酯(8.1g，35.8mmol)在THF(160mL)中的溶液中添加LiAlH4(21.5mL，21.5mmol，1M在THF中)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。接着用饱和碳酸钾水溶液(150mL)缓慢淬灭并用EA(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，其通过硅胶色谱柱(PE/EA 0～30％)纯化，得到呈灰白色固体状的(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲醇(6.5g，91％)。MS(ESI):C10H8F2O2的质量计算值,198.0,m/z实测值181.0[M-H2O+H]+。
步骤4
在室温下向(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲醇(6.5g，32.6mmol)在ACN(65mL)中的溶液中添加IBX(13.7g，49.0mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2h。接着滤出不溶物质并且浓缩滤液，得到残余物，其通过硅胶色谱柱(PE/EA 0～15％)纯化，得到呈灰白色固体状的5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-甲醛(6.1g，95％)。MS(ESI):C10H6F2O2的质量计算值,196.0,m/z实测值197.1[M+H]+。
步骤5
在0℃下向5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-甲醛(6.1g，31.1mmol)在DMF(92mL)中的溶液中添加三甲基(三氟甲基)硅烷(8.89g，62.2mmol)和K2CO3(2.1g，15.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h并且接着将另一批K2CO3(4.3g，31.0mmol)添加到反应混合物中。将混合物在室温下搅拌16h并且接着添加H2O(2.8g，115.5mmol)，并且将反应混合物进一步在0℃下搅拌1h。将混合物用冰水淬灭并用EA(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，其通过硅胶色谱柱(PE/EA 0～20％)纯化，得到呈淡黄色油状的1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(6.5g，78％)。MS(ESI):C11H7F5O2的质量计算值,266.0,m/z实测值249.1[M-H2O+H]+。
步骤6
向1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(370mg，1.39mmol)在ACN(10mL)中的溶液中添加IBX(584mg，2.08mmol)。使反应混合物回流16h。反应后，过滤混合物并且用EA洗涤。收集滤液并浓缩，得到残余物，其通过硅胶色谱柱(PE/EA 0～20％)纯化，得到呈黄色油状的1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(320mg，87％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.82-7.74(m,2H),2.65(s,3H)。
步骤7
使1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(320mg，1.21mmol)、羟胺盐酸盐(585mg，8.48mmol)和NaOAc(992mg，12.10mmol)在EtOH(10mL)中的混合物回流16h。反应后，将混合物浓缩并且重新溶解于MeOH(10mL)中，向其中添加雷氏镍(Raney Ni)(50mg)和一滴氨水。将混合物在H2下在室温下搅拌6h。反应后，过滤混合物并且浓缩滤液，得到残余物，其通过硅胶色谱柱(PE/EA 0～50％)纯化，得到呈淡黄色油状的1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺(150mg，47％)。MS(ESI):C11H8F5NO的质量计算值,265.0,m/z实测值249.1[M-NH3+H]+。
步骤8
在0℃下向1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺(150mg，0.57mmol)、DIEA(219mg，1.70mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加(2-氨基嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(143mg，0.62mmol)。接着将反应混合物在室温下搅拌16h，接着用水淬灭并用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩，得到残余物，其通过硅胶色谱柱(PE/EA 0～50％)纯化，得到呈淡黄色油状的(rac)-1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲(150mg，66％)。MS(ESI):C16H12F5N5O2的质量计算值,401.1,m/z实测值402.1[M+H]+。
步骤9
将(rac)1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲(150mg)通过手性HPLC分离，得到化合物79(峰1，61mg，41％)和化合物80(峰2，58mg，39％)MS(ESI):C16H12F5N5O2的质量计算值,401.1,m/z实测值402.1[M+H]+。
化合物79(峰1)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,2H),8.20(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),6.40(s,2H),6.09-5.98(m,1H),2.29(s,3H)。
化合物80(峰2)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,2H),8.18(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.34(m,2H),6.37(s,2H),6.03-5.97(m,1H),2.27(s,3H)。
实施例61：制备化合物81和化合物82。
步骤1
在0℃下向1-氟环丙烷-1-羧酸(1.0g，9.62mmol)在DCM(15mL)中的混合物中添加TMSCH2N2(1.1g，9.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。完成后，将所得反应物浓缩，得到粗制品，其未经纯化即用于下一步。
步骤2
在-78℃下向经搅拌的5-氟-3-甲基苯并呋喃(1.08g，7.2mmol)在THF(16mL)中的溶液中缓慢添加n-BuLi(3.46mL，8.64mmol，2.5M在己烷中的溶液)。30min后，添加1-氟环丙烷-1-羧酸甲酯(1.02g，8.64mmol)，并且将反应物在-78℃下再搅拌2h。将反应物用NH4Cl(饱和水溶液，50mL)淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机级分用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到粗制品，其利用硅胶色谱法(PE/EtOAc 1～20％)纯化，得到呈黄色油状的(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-氟环丙基)甲酮(830mg，49％)。MS(ESI):C13H10F2O2的质量计算值,236.06,m/z实测值237.1[M+H]+。
步骤3
将(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-氟环丙基)甲酮(830mg，3.52mmol)、NH4OAc(2.71g，35.2mmol)和Na2SO4(150mg，1.06mmol)在MeOH(20mL)中的混合物在室温下搅拌30min。接着添加NaBH3CN(233mg，3.7mmol)并且在80℃下搅拌12小时。将反应物用NH4Cl(饱和水溶液，40mL)淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制品，其利用硅胶色谱法(DCM/MeOH 1～8％)纯化，得到呈白色固体状的(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-氟环丙基)甲胺(580mg，70％)。MS(ESI):C13H13F2NO的质量计算值,237.1,m/z实测值221.1[M-NH2]+。
步骤4
向嘧啶-2,5-二胺(200mg，1.82mmol)和DIPEA(704mg，5.46mmol)在DMF(4mL)中的反应混合物中添加氯甲酸苯酯(286mg，1.82mmol)并且在室温下搅拌1小时。接着添加(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-氟环丙基)甲胺(431mg，1.82mmol)并且在室温下再搅拌4h。完成后，将反应物用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机级分用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制品，将其用硅胶柱色谱法(DCM/MeOH 1～8％)纯化，得到呈白色固体状的1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-((5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-氟环丙基)甲基)脲(200mg，29％)。MS(ESI):C18H17F2N5O2的质量计算值,373.14,m/z实测值374.1[M+H]+。
步骤5
将1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-((5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-氟环丙基)甲基)脲(200mg)通过SFC 80(Daicel CHIRALCEL OD，250×30mm I.D.，10μm 55/45CO2/MeOH[0.2％NH3(7M在MeOH中的溶液)]，70g/min，120巴，35℃)分离，得到两种对映异构体：分别为呈白色固体状的(R)-1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-((5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-氟环丙基)甲基)脲(化合物81，82.4mg，41％)和呈白色固体状的(S)-1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-((5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-氟环丙基)甲基)脲(化合物82，81.2mg，41％)。
化合物81：
MS(ESI):C18H17F2N5O2的质量计算值,373.14,m/z实测值374.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.20(s,2H),8.15(s,1H),7.57-7.53(m,1H),7.44-7.41(m,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.16-7.11(m,1H),6.32(s,2H),5.20-5.12(m,1H),2.22(s,3H),1.13-1.05(m,2H),0.90(d,J＝9.2Hz,2H)。
化合物82：
MS(ESI):C18H17F2N5O2的质量计算值,373.14,m/z实测值374.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.20(s,2H),8.15(s,1H),7.56-7.53(m,1H),7.43-7.40(m,1H),7.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.16-7.11(m,1H),6.32(s,2H),5.20-5.12(m,1H),2.22(s,3H),1.13-1.05(m,2H),0.90(d,J＝9.2Hz,2H)。
实施例62：制备化合物83和化合物84。
步骤1
在氮气下在-78℃下向5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃(1.5g，9.99mmol)在THF(20mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M，在己烷中)(5.2mL，12.99mmol)。将混合物在此温度下搅拌1h。在-78℃下将含1-甲基环丙烷-1-羧酸乙酯(1.9g，14.99mmol)的THF逐滴添加到混合物中。将混合物搅拌1h。TLC(PE/EA＝20/1)显示反应完成。将混合物添加到水中，用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到呈棕色固体状的(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-甲基环丙基)甲酮(1.8g粗制品)。MS(ESI):C14H13FO2的质量计算值,232.1,m/z实测值233.1[M+H]+。
步骤2
向(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-甲基环丙基)甲酮(1.8g粗制品)在EtOH(15mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(3.4g，49.95mmol)和AcONa(4.1g，49.95mmol)。将混合物在100℃下搅拌1h。完成后，将混合物添加到水中，用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA 20/1至10/1)纯化，得到(Z)-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-甲基环丙基)甲酮肟(125mg，两步5％)。MS(ESI):C14H14FNO2的质量计算值,247.1,m/z实测值248.1[M+H]+。
步骤3
向(Z)-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-甲基环丙基)甲酮肟(125mg，0.61mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加NH4Cl(水溶液)和Zn(334mg，5.1mmol)。将混合物在80℃下搅拌1h。完成后，将混合物添加到水中，用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到呈白色固体状的(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-甲基环丙基)甲胺(80mg，67％)。MS(ESI):C14H16FNO的质量计算值,233.1,m/z实测值217.1[M+H-17]+。
步骤4
向嘧啶-2,5-二胺(37mg，0.34mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(53mg，0.34mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。将(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-甲基环丙基)甲胺(80mg，0.34mmol)添加到混合物中并且将混合物在80℃下搅拌16h。完成后，将混合物真空浓缩。残余物通过反相(ACN/水0～70％)纯化，得到呈白色固体状的1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-((5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-甲基环丙基)甲基)脲(42mg，34％)。MS(ESI):C19H20FN5O2的质量计算值,369.1,m/z实测值370.1[M+H]+。
步骤5
将42mg 1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-((5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-甲基环丙基)甲基)脲通过SFC分离，得到呈白色固体状的(R)-1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-((5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-甲基环丙基)甲基)脲化合物83(10.6mg)和呈白色固体状的(S)-1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-((5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-甲基环丙基)甲基)脲化合物84(10.8mg)。
手性分离条件：
设备：SFC 80
柱：Daicel CHIRALCEL OD，250mm×30mm I.D.，10μm
流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M在MeOH中的溶液)]＝65/35流速：70g/min
波长：UV 214nm
温度：35℃
化合物83：
MS(ESI):C19H20FN5O2的质量计算值,369.1,m/z实测值370.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,2H),8.09-8.03(m,1H),7.52(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.10(td,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.00-6.87(m,1H),6.29(s,2H),4.73(d,J＝8.8Hz,1H),2.18(s,3H),1.09(s,3H),0.59(s,2H),0.39-0.28(m,2H)。
化合物84：
MS(ESI):C19H20FN5O2的质量计算值,369.1,m/z实测值370.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,2H),8.20-8.11(m,1H),7.52(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.10(td,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.98-6.94(m,1H),6.46(s,2H),4.73(d,J＝8.8Hz,1H),2.19(s,3H),1.09(s,3H),0.59(s,2H),0.45-0.21(m,2H)。
实施例63：制备化合物85和化合物86。
步骤1
在0℃下向嘧啶-2,5-二胺(200mg，1.8mmol)和DIPEA(697mg，5.4mmol)在DMF(4mL)中的混合物中添加氯甲酸苯酯(283mg，1.8mmol)。在N2下将反应混合物在室温下搅拌1h。完成后，所得反应物未经任何进一步处理即用于下一步。MS(ESI):C11H10N4O2的质量计算值,230.08,m/z实测值231.1[M+H]+。
步骤2
向来自步骤1的反应溶液中添加1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2-二甲基丙-1-胺(424mg，1.8mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌4h。完成后，将所得混合物用水(25mL)稀释，用EtOAc(35mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(35mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过快速色谱法(DCM/MeOH 1％至8％)纯化，得到呈白色固体状的1-(5-氨基嘧啶-2-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2-二甲基丙基)脲(120mg，18％，基于起始物质4)。MS(ESI):C19H22FN5O2的质量计算值,371.18,m/z实测值372.2[M+H]+。
步骤3
将1-(5-氨基嘧啶-2-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2-二甲基丙基)脲(120mg)通过SFC 80(Daicel CHIRALCEL OD，250×30mm I.D.，10μm 50/50 CO2/MeOH[0.2％NH3(7M在MeOH中的溶液)]，70g/min，120巴，35℃)分离，得到两种对映异构体：分别为呈白色固体状的(R)-1-(5-氨基嘧啶-2-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2-二甲基丙基)脲(化合物85，60mg，9％)和呈白色固体状的(S)-1-(5-氨基嘧啶-2-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2-二甲基丙基)脲(化合物86，50mg，7％)。
化合物85：
MS(ESI):C19H22FN5O2的质量计算值,371.18,m/z实测值372.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.19(s,2H),8.13(s,1H),7.50(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.13-7.06(m,1H),6.88(d,J＝9.4Hz,1H),6.27(s,2H),4.83(d,J＝9.4Hz,1H),2.18(s,3H),0.98(s,9H)。
化合物86：
MS(ESI):C19H22FN5O2的质量计算值,371.18,m/z实测值372.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.19(s,2H),8.11(s,1H),7.50(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.13-7.06(m,1H),6.87(d,J＝9.4Hz,1H),6.27(s,2H),4.83(d,J＝9.4Hz,1H),2.18(s,3H),0.98(s,9H)。
实施例64：制备化合物87。
步骤1
在室温下向2-氯-5-硝基嘧啶(1g，6.3mmol)和DIEA(3.2g，25.1mmol)在DMF(20mL)中的混合物中添加氮杂环丁-3-醇(1.4g，12.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。完成后，将反应混合物用水稀释并用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩，得到残余物，其通过硅胶色谱柱(PE/EA 0～50％)纯化，得到呈黄色固体状的1-(5-硝基嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-醇(1.2g，97％)。MS(ESI):C7H8FN4O3的质量计算值,196.1,m/z实测值197.1[M+H]+。
步骤2
向1-(5-硝基嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-醇(1.2g，6.1mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(240mg)。将反应混合物在H2下在室温下搅拌5h。完成后，将混合物用MeOH稀释并过滤。将滤液浓缩，得到残余物，其通过硅胶色谱柱(PE/EA 0～30％)纯化，得到呈黄色固体状的1-(5-氨基嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-醇(1.0g，98％)。MS(ESI):C7H10N4O的质量计算值,166.1,m/z实测值167.2[M+H]+。
步骤3
在0℃下向(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(100mg，0.45mmol)和TEA(365mg，3.61mmol)在DCM(5mL)中的混合物中添加BTC(107mg，0.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。在0℃下将1-(5-氨基嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-醇(75mg，0.45mmol)添加到反应混合物中并且将混合物在室温下搅拌2h。完成后，浓缩反应混合物，得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲(55mg，29％)。MS(ESI):C21H24FN5O3的质量计算值,413.2,m/z实测值414.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.35(s,2H),8.26(s,1H),7.52-7.49(m,1H),7.38-7.36(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),4.74-4.70(m,1H),4.54-4.50(m,2H),4.20-4.16(m,2H),3.74-3.71(m,2H),2.19(s,3H),2.15-2.06(m,1H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H),0.81(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例65：制备化合物88和化合物89。
步骤1
向2-氯-5-硝基嘧啶(400mg，2.52mmol)和氮杂环丁-3-醇盐酸盐(327mg，3mmol)在DMF(15mL)中的混合物中添加K2CO3(1.04g，7.5mmol)。将反应混合物在N2下在90℃下搅拌4h。冷却至室温后，将所得混合物用水(40mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过快速色谱法(DCM/MeOH 1％至5％)纯化，得到呈白色固体状的1-(5-硝基嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-醇(422mg，收率：85％)。MS(ESI):C7H8N4O3的质量计算值,196.06,m/z实测值197.1[M+H]+。
步骤2
向1-(5-硝基嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-醇(410mg，2.1mmol)在MeOH(15mL)中的混合物中添加Pd/C(40mg)。将所得混合物在H2下在室温下搅拌3h。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过快速色谱法(DCM/MeOH 1％至12％)纯化，得到呈白色固体状的1-(5-氨基嘧啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁-3-醇(309mg，88％)。MS(ESI):C7H10N4O的质量计算值,166.09,m/z实测值167.2[M+H]+。
步骤3
在0℃下向1-(5-氨基嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-醇(200mg，1.2mmol)和DIPEA(465mg，3.6mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加氯甲酸苯酯(189mg，1.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。完成后，所得反应物未经任何进一步处理即用于下一步。MS(ESI):C14H14N4O3的质量计算值,286.11,m/z实测值287.1[M+H]+。
步骤4
向来自步骤3的反应溶液中添加2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-胺(247mg，1.0mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌4h。完成后，将所得混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过快速色谱法(DCM/MeOH 1％至5％)纯化，得到呈白色固体状的1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲(100mg，23％，基于起始物质7)。MS(ESI):C19H17F4N5O3的质量计算值,439.13,m/z实测值440.1[M+H]+。
步骤5
将1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲(100mg)通过SFC 80(Daicel CHIRALCEL OD，250×30mm I.D.，10μm 50/50 CO2/MeOH[0.2％NH3(7M在MeOH中的溶液)]，70g/min，120巴，35℃)分离，得到两种对映异构体：分别为呈白色固体状的(S)-1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲(化合物88，35.3mg，35％)和呈白色固体状的(R)-1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲(化合物89，35.5mg，36％)。
化合物88：
MS(ESI):C19H17F4N5O3的质量计算值,439.13,m/z实测值440.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.35(s,3H),7.75(d,J＝9.4Hz,1H),7.66-7.61(m,1H),7.53-7.50(m,1H),7.24-7.21(m,1H),6.04-5.93(m,1H),5.65(d,J＝6.5Hz,1H),4.55-4.49(m,1H),4.20-4.14(m,2H),3.73-3.70(m,2H),2.27(s,3H)。
化合物89：
MS(ESI):C19H17F4N5O3的质量计算值,439.13,m/z实测值440.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.35(s,3H),7.75(d,J＝9.4Hz,1H),7.66-7.60(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.24-7.20(m,1H),6.02-5.94(m,1H),5.65(d,J＝6.5Hz,1H),4.56-4.49(m,1H),4.19-4.15(m,2H),3.74-3.70(m,2H),2.27(s,3H)。
实施例66：制备化合物90和化合物91。
步骤1
在0℃下向1-(5-氨基嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-醇(260mg，1.6mmol)和DIEA(510mg，4.0mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加苯甲酸次氯酸酐(250mg，1.6mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺(350mg，1.32mmol)添加到以上反应混合物中并且将混合物在室温下搅拌16。完成后，将反应混合物用水淬灭并用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩，得到残余物，其通过硅胶色谱柱(DCM/MeOH 0～10％)纯化，得到呈白色固体状的1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲(360mg，59％)。MS(ESI):C19H16F5N5O3的质量计算值,457.1,m/z实测值458.1[M+H]+。
步骤2
利用以下分离条件，将Rac-1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲(360mg)通过手性分离进行分离，得到呈白色固体状的(S)-1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲(峰1，149mg，41％)和(R)-1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲(峰2，150mg，42％)。
分离条件：
设备：SFC 80
柱：REGIS(S,S)-Whelk O1，250mm×30mm I.D.，10μm
流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M在MeOH中的溶液)]＝75/25流速：70g/min
波长：UV 214nm
温度：35℃
MS(ESI):C19H16F5N5O3的质量计算值,457.1,m/z实测值458.1[M+H]+。
化合物90(峰1)：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.35(s,2H),8.34(s,1H),7.82(d,J＝9.6Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),6.08-6.02(m,1H),5.64(d,J＝6.4Hz,1H),4.56-4.50(m,1H),4.19-4.15(m,2H),3.74-3.70(m,2H),2.29(s,3H)。
化合物91(峰2)：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.35(s,2H),8.34(s,1H),7.83(d,J＝9.6Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),6.08-6.01(m,1H),5.64(d,J＝6.4Hz,1H),4.56-4.49(m,1H),4.19-4.15(m,2H),3.74-3.70(m,2H),2.30(s,3H)。
实施例67：制备化合物92和化合物93。
步骤1
在0℃下向1-(5-氨基嘧啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁-3-醇(300mg，1.66mmol)、DIEA(645mg，4.99mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加氯甲酸苯酯(261mg，1.66mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌3h。浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(500mg，粗制品)，其直接用于下一步。MS(ESI):C15H16N4O3的质量计算值,300.1,m/z实测值301.1[M+H]+。
步骤2
向N-[2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]氨基甲酸苯酯(338mg，1.13mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)[(二氟甲基)-$l^{2}-荧烷基]甲胺(250mg，0.94mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h。完成后，浓缩反应混合物，得到残余物，其通过硅胶色谱柱(DCM/MeOH 0～10％)纯化，得到1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲。利用以下分离条件，将外消旋化合物通过手性分离进行分离，得到呈白色固体状的(R)-1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲(峰1，136mg，30％)和呈白色固体状的(S)-1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲(峰2，128mg，29％)。
手性分离条件：
设备：SFC 80
柱：REGIS(S,S)-Whelk O1，250mm×30mm I.D.，10μm
流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M在MeOH中的溶液)]＝75/25流速：70g/min
波长：UV 214nm
温度：35℃
MS(ESI):C20H18F5N5O3的质量计算值,471.1,m/z实测值472.0[M+H]+。
化合物92峰1：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.36(s,2H),8.34(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),6.07-6.01(m,1H),5.56(s,1H),3.86-3.81(m,4H),2.30(s,3H),1.41(s,3H)。
化合物93峰2：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.36(s,3H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),6.09-6.01(m,1H),5.56(s,1H),3.86-3.81(m,4H),2.30(s,3H),1.41(s,3H)。
实施例68：制备化合物94和化合物95。
步骤1
向2-氯-5-硝基嘧啶(2.2g，13.79mmol)在IPA(20mL)中的溶液中添加3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(2.3g，20.69mmol)和TEA(2.8g，27.58mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。TLC(PE/EA＝1/1)显示反应完成。将混合物真空浓缩。将残余物溶解于EA中，用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到呈棕色固体状的2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5-硝基嘧啶(2.4g，88％)。MS(ESI):C7H7FN4O2的质量计算值,198.1,m/z实测值199.1[M+H]+。
步骤2
向2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5-硝基嘧啶(2.4g，12.11mmol)在MeOH(600mL)中的溶液中添加Pd/C(240mg)。将混合物在氢气下在25℃下搅拌2h。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩滤液，得到呈棕色固体状的2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-胺(2.0g，98％)。MS(ESI):C7H9FN4的质量计算值,168.1,m/z实测值169.1[M+H]+。
步骤3
向2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-胺(170mg，1.01mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(158mg，1.01mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。将2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-胺(227mg，0.92mmol)添加到混合物中并且将混合物在80℃下搅拌16h。完成后，将混合物真空浓缩。残余物通过反相(ACN/水0～70％)纯化，得到呈白色固体状的1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲(140mg，35％)。MS(ESI):C19H16F5N5O2的质量计算值,441.1,m/z实测值442.1[M+H]+。
步骤4
将140mg 1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲外消旋体通过SFC分离，得到呈白色固体状的(S)-1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲化合物94(35.5mg)和呈白色固体状的(R)-1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲化合物95(33.3mg)。
手性分离条件：
设备：SFC 80
柱：Daicel CHIRALCEL OD，250mm×30mm I.D.，10μm
流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M在MeOH中的溶液)]＝50/50流速：70g/min
波长：UV 214nm
温度：35℃
化合物94：
MS(ESI):C19H16F5N5O2的质量计算值,441.1,m/z实测值442.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(s,2H),7.37(dd,J＝8.8,3.6Hz,1H),7.22(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.02(td,J＝9.2,2.8Hz,1H),5.83(q,J＝8.0Hz,1H),5.46-5.15(m,1H),4.32-4.23(m,2H),4.07-3.97(m,2H),2.20(s,3H)。
化合物95：
MS(ESI):C19H16F5N5O2的质量计算值,441.1,m/z实测值442.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,2H),7.50(dd,J＝8.8,3.6Hz,1H),7.34(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.14(td,J＝9.2,2.8Hz,1H),5.95(q,J＝8.0Hz,1H),5.59-5.30(m,1H),4.44-4.35(m,2H),4.19-4.09(m,2H),2.32(s,3H)。
实施例69：制备化合物96。
步骤1
向2-氯-5-硝基嘧啶(500mg，3.13mmol)、3-甲基氮杂环丁-3-醇盐酸盐(581mg，4.70mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加DIEA(1.21g，9.40mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2h。完成后，将混合物用水稀释并用EA(50mL×3)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到残余物，其通过硅胶色谱柱(PE/EA 0～50％)纯化，得到呈黄色固体状的3-甲基-1-(5-硝基嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-醇(500mg，68％)。MS(ESI):C8H10N4O3的质量计算值,210.1,m/z实测值211.1[M+H]+。
步骤2
向3-甲基-1-(5-硝基嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-醇(500mg，2.38mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(51mg，0.48mmol)并且将反应物在H2下在室温下搅拌3h。完成后，将反应混合物过滤并浓缩滤液，得到呈黄色固体状的1-(5-氨基嘧啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁-3-醇(400mg，84％)，其直接用于下一步。MS(ESI):C8H12N4O的质量计算值,180.1,m/z实测值181.1[M+H]+。
步骤3
在0℃下向(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(100mg，0.45mmol)和三乙胺(137mg，1.36mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加三光气(107mg，0.36mmol)并且将反应混合物在20℃下搅拌0.5h。在0℃下将1-(5-氨基嘧啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁-3-醇(81mg，0.45mmol)添加到反应混合物中并且将混合物在20℃下搅拌2h。反应后，将反应混合物减压浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲(83mg，43％)。MS(ESI):C22H26FN5O3的质量计算值,427.2,m/z实测值428.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.36(s,2H),8.28(s,1H),7.52-7.49(m,1H),7.38-7.36(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),4.72(t,J＝8.0Hz,1H),4.01(s,1H),3.86-3.81(m,4H),2.19(s,3H),2.15-2.06(m,1H),1.41(s,3H),1.01(d,J＝8.0Hz,3H),0.81(d,J＝8.0Hz,3H)。
实施例70：制备化合物97和化合物98。
步骤1
向2-氯-5-硝基嘧啶(100mg，0.63mmol)和3-甲基氮杂环丁-3-醇盐酸盐(92mg，0.75mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加K2CO3(263mg，1.9mmol)。在N2下将反应混合物在90℃下搅拌4h。冷却至室温后，将所得混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过快速色谱法(DCM/MeOH 1％至6％)纯化，得到呈白色固体状的3-甲基-1-(5-硝基嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-醇(100mg，收率：75％)。MS(ESI):C8H10N4O3的质量计算值,210.08,m/z实测值211.1[M+H]+。
步骤2
向3-甲基-1-(5-硝基嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-醇(100mg，0.48mmol)在MeOH(4mL)中的混合物中添加Pd/C(20mg)。将所得混合物在H2下在室温下搅拌3h。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过快速色谱法(DCM/MeOH 1％至10％)纯化，得到呈白色固体状的1-(5-氨基嘧啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁-3-醇(70mg，81％)。MS(ESI):C8H12N4O的质量计算值,180.10,m/z实测值181.2[M+H]+。
步骤3
在0℃下向1-(5-氨基嘧啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁-3-醇(70mg，0.39mmol)和DIPEA(155mg，1.2mmol)在DMF(3mL)中的混合物中添加氯甲酸苯酯(86mg，0.39mmol)。在N2下将反应混合物在室温下搅拌1h。完成后，所得反应物未经任何进一步处理即用于下一步。MS(ESI):C15H16N4O3的质量计算值,300.12,m/z实测值301.1[M+H]+。
步骤4
向来自步骤3的反应溶液中添加2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-胺(97mg，0.39mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌4h。完成后，将所得混合物用水(25mL)稀释，用EtOAc(25mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过快速色谱法(DCM/MeOH 1％至5％)纯化，得到呈白色固体状的1-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲(60mg，34％，基于起始物质7)。MS(ESI):C20H19F4N5O3的质量计算值,453.14,m/z实测值454.1[M+H]+。
步骤5
将(rac)-1-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲(60mg)通过SFC 80(Daicel CHIRALCEL OD，250×30mm I.D.，10μm 50/50 CO2/MeOH[0.2％NH3(7M在MeOH中的溶液)]，70g/min，120巴，35℃)分离，得到两种对映异构体：分别为呈白色固体状的(S)-1-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲(化合物97，20mg，11％)和呈白色固体状的(R)-1-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲(化合物98，25mg，14％)。
化合物97：
MS(ESI):C20H19F4N5O3的质量计算值,453.14,m/z实测值454.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.36(s,3H),7.75(d,J＝9.4Hz,1H),7.63(dd,J＝9.0,4.0Hz,1H),7.51(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.31-7.16(m,1H),5.97(dd,J＝17.3,8.3Hz,1H),5.56(s,1H),3.83(s,4H),2.25(s,3H),1.41(s,3H)。
化合物98：
MS(ESI):C20H19F4N5O3的质量计算值,453.14,m/z实测值454.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.35(s,3H),7.75(d,J＝9.4Hz,1H),7.63(dd,J＝9.0,4.1Hz,1H),7.51(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.31-7.16(m,1H),6.21-5.74(m,1H),3.83(s,4H),2.30(s,3H),1.41(s,3H)。
实施例71：制备化合物99和化合物100。
步骤1
在0℃下向嘧啶-2,5-二胺(150mg，1.36mmol)和DIEA(528mg，4.1mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加苯甲酸次氯酸酐(213mg，1.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)丙-1-胺(282mg，1.36mmol)添加到以上反应混合物中并且将混合物在室温下搅拌16。完成后，将混合物用水淬灭并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩，得到残余物，其通过硅胶色谱柱(DCM/MeOH 0～10％)纯化，得到呈白色固体状的1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲(220mg，47％)。MS(ESI):C17H18FN5O2的质量计算值,343.1,m/z实测值344.2[M+H]+。
步骤2
利用以下分离条件，将Rac-1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲(220mg)通过手性分离进行分离，得到呈白色固体状的(R)-1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)丙基)脲(峰1，43mg，19％)和(S)-1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)丙基)脲(峰2，52mg，23％)。MS(ESI):C17H18FN5O2的质量计算值,343.1,m/z实测值344.2[M+H]+。
分离条件：
设备SFC 150
柱：Daicel CHIRALCEL IE，250mm×30mm I.D.，10μm
流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M在MeOH中的溶液)]＝70/30流速：80g/min
波长：UV 214nm
温度：35℃。
化合物99(峰1)：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.28(s,2H),8.18(s,1H),7.53-7.50(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(s,2H),4.91-4.85(m,1H),2.20(s,3H),1.88-1.78(m,2H),0.85(t,J＝8.0Hz,3H)。
化合物100(峰2)：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.18(s,2H),7.94(s,1H),7.53-7.50(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.13-7.07(m,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.28(s,2H),4.91-4.85(m,1H),2.19(s,3H),1.86-1.80(m,2H),0.84(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例72：制备化合物101。
步骤1
在0℃下向嘧啶-2,5-二胺(100mg，0.90mmol)和DIEA(352mg，2.72mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加苯甲酸次氯酸酐(142mg，0.90mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将(R)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-胺(175mg，0.90mmol)添加到以上反应混合物中并且将混合物在室温下搅拌16。完成后，将反应混合物用水稀释并用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(S)-1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲(55mg，18％)。MS(ESI):C16H16FN5O2的质量计算值,329.13,m/z实测值330.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.17(s,2H),7.93(s,1H),7.53-7.50(m,1H),7.38-7.35(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.28(s,2H),5.13-5.06(m,1H),2.19(s,3H),1.46(d,J＝8.0Hz,3H)。
实施例73：制备化合物102。
步骤1
向经搅拌的1-(5-氟-2-羟基苯基)乙酮(100g，648.8mmol)在DMF(450mL)/ACN(1800mL)中的溶液中添加溴乙酸乙酯(130g，778.5mmol)和Cs2CO3(634.1g，1946.3mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜，接着冷却至室温并过滤。将滤饼用乙腈洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物用EtOAc稀释，用饱和NaCl洗涤3次。有机层经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(25:1)洗脱，得到呈白色固体状的5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(86g，59.7％)。
步骤2
在-50℃下在氮气气氛下向经搅拌的5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(86g，387.4mmol)在THF(860mL)中的溶液中逐滴添加1M在己烷中的DIBAL-H(775mL，775mmol)并且在此条件下将所得溶液搅拌1小时。接着将溶液倾倒到冰饱和柠檬酸中，将水相用EtOAc萃取3次。合并的有机层通过无水Na2SO4干燥，过滤并且接着减压浓缩，得到呈灰白色固体状的(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(58.2g，83.5％)。
步骤3
在0℃下向经搅拌的(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(58.2g，323.3mmol)在DCM(580mL)中的溶液中分批添加DMP(205.3g，484.9mmol)。将反应溶液在室温下搅拌1小时，接着用饱和Na2S2O3淬灭。将水层用DCM萃取3次。合并的有机层通过无水Na2SO4干燥，接着过滤并且减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化，得到呈灰白色固体状的5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(41g，71.3％)。
步骤4
在室温下向经搅拌的5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(41g，230.1mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(29.3g，241.6mmol)在THF(600mL)中的溶液中添加四乙氧基钛(126g，552.3mmol)。将所得溶液在氮气气氛下在75℃下搅拌过夜，接着冷却至室温并用饱和NaCl稀释。过滤所得混合物，将滤饼用EtOAc和MeOH洗涤。将滤液减压浓缩，接着用EtOAc稀释，用饱和NaCl洗涤2次。有机层经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩，得到呈黄色油状的(R)-N-[(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(41.2g，63.6％)。
步骤5
在氮气气氛下在-40℃下向经搅拌的(R)-N-[(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(41.2g，146.6mmol)在THF(500mL)中的溶液中添加溴(2-甲基丙基)镁(660mL，660mmol，1M在THF中)。将所得溶液在室温下搅拌3小时，接着在0℃下用饱和NH4Cl淬灭。将有机层用饱和NaCl洗涤两次，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝3:1)纯化，得到呈黄色油状的(R)-N-((S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(8.1g)。
步骤6
向经搅拌的(R)-N-((S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(8.1g，24.9mmol)在MeOH(81mL)中的溶液中添加4M HCl(g)的MeOH溶液(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌30min，接着用水稀释并且在0℃下用饱和NaHCO3将pH调整至8～9，用DCM萃取3次。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈黄色油状的(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(4.8g，87.2％)。
步骤7
在0℃下向经搅拌的(S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(90mg，0.4mmol)和TEA(329.3mg，3.2mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加三光气(120mg，0.4mmol)。在氮气气氛下将所得溶液在室温下搅拌1h。接着在0℃下添加6-氨基-3H-2-苯并呋喃-1-酮(72.8mg，0.5mmol)。在氮气气氛下将所得混合物在室温下搅拌过夜，接着用MeOH淬灭并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈灰白色固体状的3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]-1-(3-氧代基-1H-2-苯并呋喃-5-基)脲(26.8mg，16.6％)。MS(ESI):C22H21FN2O4的质量计算值,396.15,m/z实测值397.15[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89-8.77(s,1H),8.08-7.97(d,J＝1.7Hz,1H),7.61-7.47(m,3H),7.44-7.34(dd,J＝2.7,8.8Hz,1H),7.17-7.06(td,J＝2.7,9.1Hz,1H),6.99-6.89(d,J＝8.7Hz,1H),5.36-5.28(s,2H),4.86-4.71(t,J＝8.6Hz,1H),2.27-2.20(s,3H),2.18-2.08(dt,J＝7.1,14.6Hz,1H),1.11-0.97(d,J＝6.7Hz,3H),0.91-0.74(d,J＝6.7Hz,3H)。
以下化合物在与实施例73中所述的条件类似的条件下合成
化合物103
MS(ESI):C23H24FN3O3的质量计算值,409.18,m/z实测值408.20[M-H]-。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70-8.55(s,1H),7.89-7.77(s,1H),7.67-7.52(m,1H),7.50-7.35(m,3H),7.17-7.02(t,J＝9.0Hz,1H),6.90-6.78(d,J＝8.7Hz,1H),4.85-4.69(t,J＝8.6Hz,1H),4.42-4.29(s,2H),3.12-2.98(s,3H),2.30-2.19(s,3H),2.16-2.03(m,1H),1.08-0.96(d,J＝6.7Hz,3H),0.89-0.78(d,J＝6.7Hz,3H)。
化合物104
MS(ESI):C23H26FN3O4的质量计算值,427.19,m/z实测值428.20[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),8.12(d,J＝4.9Hz,1H),7.70(d,J＝2.9Hz,1H),7.50(m,2H),7.38(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.09(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.00(d,J＝9.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.7Hz,1H),4.75(t,J＝8.6Hz,1H),3.81(s,3H),2.78(d,J＝4.6Hz,3H),2.20(s,3H),2.13-2.00(m,1H),1.02(d,J＝6.7Hz,3H),0.82(d,J＝6.7Hz,3H)。
化合物105
MS(ESI):C23H24FN3O3的质量计算值,409.18,m/z实测值410.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),7.59-7.43(m,2H),7.38(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.18(t,J＝8.1Hz,1H),7.13-7.00(m,2H),6.84(m,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),4.76(t,J＝8.5Hz,1H),3.57(t,J＝4.5Hz,2H),3.04(t,J＝4.4Hz,2H),2.21(s,3H),2.16-2.05(m,1H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H),0.83(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例74：制备化合物106。
步骤1
将2-氯嘧啶-5-胺(500mg，3.8mmol)和氯甲酸苯酯(664.7mg，4.2mmol)在THF(30mL)中的混合物在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(1:1)洗脱来纯化，得到呈灰白色固体状的N-(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(836.7mg，86.7％)。
步骤2
将(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(742.6mg，3.4mmol)和N-(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(836.7mg，3.4mmol)在吡啶(20mL)中的溶液在氮气气氛下在80℃下搅拌过夜。将所得溶液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化，得到呈黄色油状的(S)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(1.1g，86.1％)。
步骤3
将(S)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(170mg，0.4mmol)和哌嗪(777.2mg，9.0mmol)在DCM(5mL)中的混合物在40℃下搅拌3天。将所得溶液减压浓缩。通过反相快速色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体状的(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)脲(55.8mg，28.7％)。MS(ESI):C22H27FN6O2的质量计算值,426.22,m/z实测值427.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.62-8.26(s,2H),7.44-7.33(dd,J＝4.0,8.9Hz,1H),7.25-7.15(dd,J＝2.7,8.6Hz,1H),7.06-6.87(td,J＝2.7,9.1Hz,1H),4.83-4.78(d,J＝8.8Hz,1H),3.79-3.68(m,4H),2.94-2.83(m,4H),2.26-2.17(s,4H),1.15-1.07(d,J＝6.7Hz,3H),0.89-0.86(d,J＝6.7Hz,3H)。
以下化合物在与实施例74中所述的条件类似的条件下合成
化合物107
MS(ESI):C22H26FN5O3的质量计算值,427.20,m/z实测值428.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45-8.35(s,2H),8.25-8.09(s,1H),7.57-7.47(dd,J＝4.1,8.9Hz,1H),7.43-7.34(dd,J＝2.7,8.8Hz,1H),7.16-7.04(td,J＝2.7,9.2Hz,1H),6.99-6.84(d,J＝8.7Hz,1H),4.81-4.68(t,J＝8.6Hz,1H),3.70-3.53(m,8H),2.26-2.16(s,3H),2.15-2.04(dt,J＝7.0,13.9Hz,1H),1.06-0.93(d,J＝6.6Hz,3H),0.88-0.75(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例75：制备化合物108。
将(S)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(80mg，0.2mmol)、氯化3-环丙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-鎓(318mg，2.1mmol)和Et3N(1mL)在DMSO(2mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。所得溶液通过反相快速色谱法纯化，得到呈白色固体状的(S)-1-(2-(3-环丙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(54.7mg，56.3％)。MS(ESI):C24H28FN5O3的质量计算值,453.22,m/z实测值454.15[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,2H),8.14(s,1H),7.51(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.09(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),5.51(s,1H),4.72(t,J＝8.6Hz,1H),3.81-3.71(m,4H),2.19(s,3H),2.15-2.04(m,1H),1.18(ddd,J＝13.6,8.3,5.3Hz,1H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H),0.84-0.73(m,3H),0.44-0.36(m,2H),0.31(q,J＝5.3Hz,2H)。
以下化合物在与实施例75中所述的条件类似的条件下合成。
化合物109
MS(ESI):C21H26FN5O3的质量计算值,415.20,m/z实测值416.15[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,2H),7.99(s,1H),7.51(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.10(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.45(d,J＝8.0Hz,1H),4.73(t,J＝8.6Hz,1H),4.63(t,J＝5.7Hz,1H),3.98-3.79(m,1H),3.44(dt,J＝10.6,5.4Hz,1H),3.26(dt,J＝10.4,6.2Hz,1H),2.19(s,3H),2.14-2.03(m,1H),1.09(d,J＝6.6Hz,3H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。
化合物110
MS(ESI):C21H26FN5O3的质量计算值,415.20,m/z实测值416.25[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,2H),8.01(s,1H),7.51(dd,J＝8.9,4.0Hz,1H),7.37(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.10(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(t,J＝5.9Hz,1H),4.73(t,J＝8.6Hz,1H),4.65(d,J＝4.7Hz,1H),3.82-3.66(m,1H),3.16(t,J＝6.0Hz,2H),2.19(s,3H),2.15-2.02(m,1H),1.03(dd,J＝10.4,6.4Hz,6H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。
化合物111
MS(ESI):C20H24FN5O3的质量计算值,401.19,m/z实测值402.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,2H),8.01(s,1H),7.51(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.10(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.68(t,J＝5.8Hz,1H),4.73(t,J＝8.6Hz,1H),4.62(t,J＝5.6Hz,1H),3.48(m,2H),3.35-3.29(m,2H),2.19(s,3H),2.15-2.05(m,1H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。
化合物112
MS(ESI):C21H26FN5O3的质量计算值,415.20,m/z实测值416.15[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.34-8.22(s,2H),7.44-7.35(dd,J＝4.0,8.9Hz,1H),7.26-7.17(dd,J＝2.6,8.6Hz,1H),7.07-6.97(td,J＝2.7,9.1Hz,1H),4.84-4.78(d,J＝8.8Hz,1H),3.80-3.65(d,J＝1.8Hz,4H),3.24-3.11(s,3H),2.35-2.11(m,4H),1.17-1.04(d,J＝6.7Hz,3H),0.99-0.84(d,J＝6.7Hz,3H)。
化合物113
MS(ESI):C19H22FN5O2的质量计算值,371.18,m/z实测值372.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29-8.18(s,2H),8.07-7.98(s,1H),7.57-7.47(dd,J＝4.1,8.9Hz,1H),7.43-7.311(dd,J＝2.7,8.8Hz,1H),7.17-7.03(td,J＝2.7,9.2Hz,1H),6.87-6.81(d,J＝8.8Hz,1H),6.79-6.69(m,1H)4.80-4.69(t,J＝8.6Hz,1H),2.82-2.70(d,J＝4.8Hz,3H),2.25-2.16(s,3H),2.16-2.03(m,1H),1.04-0.96(d,J＝6.7Hz,3H),0.85-0.77(d,J＝6.7Hz,3H)。
化合物114
MS(ESI):C22H26FN5O3的质量计算值,427.20,m/z实测值428.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.34-8.26(s,2H),7.45-7.36(dd,J＝4.0,8.9Hz,1H),7.27-7.17(dd,J＝2.7,8.6Hz,1H),7.08-6.95(td,J＝2.7,9.1Hz,1H),4.86-4.78(d,J＝8.8Hz,1H),4.59-4.46(tt,J＝2.5,4.8Hz,1H),3.71-3.60(m,3H),3.58-3.51(dt,J＝1.8,12.0Hz,1H),2.32-2.17(m,4H),2.17-1.98(m,2H),1.19-1.06(d,J＝6.7Hz,3H),0.95-0.83(d,J＝6.7Hz,3H)。
化合物115
MS(ESI):C22H26FN5O3的质量计算值,427.20,m/z实测值428.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.37-8.25(s,2H),7.44-7.34(dd,J＝4.0,8.9Hz,1H),7.26-7.18(dd,J＝2.7,8.6Hz,1H),7.07-6.96(td,J＝2.7,9.1Hz,1H),4.85-4.79(d,J＝8.8Hz,1H),4.57-4.47(dt,J＝2.2,4.4Hz,1H),3.71-3.47(m,4H),2.28-2.21(m,4H),2.18-2.08(m,1H),2.06-1.98(s,1H),1.16-1.08(d,J＝6.7Hz,3H),0.92-0.85(d,J＝6.7Hz,3H)。
化合物116
MS(ESI):C22H23F4N5O3的质量计算值,481.17,m/z实测值482.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,2H),8.25(s,1H),7.51(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.10(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.92(d,J＝8.7Hz,1H),4.74(t,J＝8.6Hz,1H),4.15-4.24(m,2H),3.99(d,J＝9.6Hz,2H),2.55(s,1H),2.19(s,3H),2.11(m,1H),1.02(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H),
化合物117
MS(ESI):C23H26FN5O4的质量计算值,455.20,m/z实测值456.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,2H),8.21(s,1H),7.51(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.09(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,1H),4.73(t,J＝8.6Hz,1H),4.17(t,J＝8.6Hz,2H),4.03(dd,J＝8.4,5.9Hz,2H),3.67(s,3H),3.62-3.54(m,1H),2.19(s,3H),2.14-2.07(m,1H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。
化合物118
MS(ESI):C22H23FN6O2的质量计算值,422.19,m/z实测值423.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,2H),8.25(s,1H),7.51(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.10(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.92(d,J＝8.7Hz,1H),4.73(t,J＝8.6Hz,1H),4.25(t,J＝8.5Hz,2H),4.10(dd,J＝8.3,5.7Hz,2H),3.83(tt,J＝8.8,5.7Hz,1H),2.19(s,3H),2.15-2.04(m,1H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例76：制备化合物119。
步骤1
将(S)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(80mg，0.2mmol)、N-(氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(365mg，2.1mmol)和TEA(1mL)在DMSO(2mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将所得溶液用EtOAc稀释，接着用饱和NaCl洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物直接用于下一步。
步骤2
向粗产物在DCM(5mL)中的溶液中添加4M HCl(g)的二噁烷溶液(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌1小时，接着将pH用饱和NaHCO3调整至8～9。将所得混合物用DCM萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体状的(S)-1-(2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(26.2mg，两步29.91％)。MS(ESI):C21H25FN6O2的质量计算值,412.20,m/z实测值413.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,2H),8.33(d,J＝7.3Hz,3H),7.51(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.10(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.98(d,J＝8.6Hz,1H),4.72(t,J＝8.6Hz,1H),4.22(dd,J＝9.3,7.3Hz,2H),4.09(s,1H),3.95(dd,J＝9.5,4.6Hz,2H),2.19(s,3H),2.12(dt,J＝8.3,6.6Hz,1H),1.02(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例77：制备化合物120。
/>
步骤1
将(S)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(80mg，0.2mmol)、N-(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(395mg，2.1mmol)和TEA(1mL)在DMSO(2mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将所得溶液用EtOAc稀释，接着用饱和NaCl洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物直接用于下一步。
步骤2
向粗产物在DCM(5mL)中的溶液中添加4M HCl(g)的二噁烷溶液(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌1小时，接着将pH用饱和NaHCO3调整至8～9。将所得混合物用DCM萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体状的(S)-1-(2-(3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(40.6mg，两步，44.81％)。MS(ESI):C22H27FN6O2的质量计算值,426.22,m/z实测值427.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42-8.33(m,5H),7.51(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.10(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.98(d,J＝8.6Hz,1H),4.72(t,J＝8.6Hz,1H),4.05(d,J＝9.2Hz,2H),3.92(d,J＝9.2Hz,2H),2.19(s,3H),2.15-2.08(m,1H),1.56(s,3H),1.02(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例78：制备化合物121。
步骤1
在0℃下向经搅拌的(S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(300mg，1.3mmol)和TEA(1.1mg，10.9mmol)在DCM(9mL)中的溶液中添加三光气(400mg，1.3mmol)。在氮气气氛下将所得溶液在室温下搅拌1h。接着在0℃下添加5-氨基噻唑-2-羧酸甲酯(252.8mg，1.6mmol)。在氮气气氛下将所得混合物在室温下搅拌过夜，接着用MeOH淬灭并减压浓缩。通过反相快速色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体状的(S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)噻唑-2-羧酸甲酯(310mg，56.5％)。
步骤2
将(S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)噻唑-2-羧酸甲酯(120mg，0.3mmol)和二甲胺(1.5mL，3mmol，2M在THF中)在MeOH(1mL)中的溶液在室温下搅拌过夜，接着减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈灰白色固体状的(S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)-N,N-二甲基噻唑-2-甲酰胺(39.5mg，31.6％)。MS(ESI):C20H23FN4O3S的质量计算值,418.15,m/z实测值419.30[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99-9.29(s,1H),7.57-7.49(dd,J＝4.1,8.9Hz,1H),7.48-7.44(s,1H),7.42-7.36(dd,J＝2.7,8.8Hz,1H),7.28-7.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.16-7.06(td,J＝2.7,9.2Hz,1H),4.80-4.70(t,J＝8.6Hz,1H),3.57-3.43(s,3H),3.06-2.93(s,3H),2.26-2.20(s,3H),2.20-2.08(m,1H),1.08-0.96(d,J＝6.6Hz,3H),0.922-0.74(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例79：制备化合物122。
向钠(S)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(100mg，0.266mmol)在二噁烷(1.0mL)和H2O(1.0mL)中的溶液中添加NaOH(53.2mg，1.330mmol)。将混合物在80℃下搅拌5小时。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化。这产生呈白色固体状的P-106111-0(27.7mg，29.1％)。MS(ESI):C18H19FN4O3的质量计算值,358,m/z实测值359[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),8.21(s,2H),8.11(s,1H),7.51(dd,J＝4.1,8.9Hz,1H),7.38(dd,J＝2.7,8.8Hz,1H),7.10(td,J＝2.8,9.2,9.2Hz,1H),7.02(dd,J＝4.2,8.8Hz,1H),4.70(t,J＝8.6,8.6Hz,1H),2.19(s,3H),2.10(dt,J＝7.0,7.0,14.0Hz,1H),1.01(d,J＝6.6Hz,3H),0.80(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例80：制备化合物123。
步骤1
在0℃下向经搅拌的(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(100mg，0.4mmol)和TEA(366mg，3.6mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加三光气(120mg，0.4mmol)。将反应溶液在室温下搅拌1h。接着在0℃下添加4-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(78mg，0.5mmol)。将反应溶液在室温下搅拌过夜，接着用MeOH淬灭并减压浓缩。通过反相快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的(S)-4-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)噻吩-2-羧酸甲酯(100mg，54.94％)。
步骤2
将(S)-4-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)噻吩-2-羧酸酯(100mg，0.2mmol)和NH3(1mL，1M在THF中)在MeOH(1mL)中的溶液搅拌5天。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈白色固体状的(S)-4-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)噻吩-2-甲酰胺(28.6mg，29.54％)。MS(ESI):C19H20FN3O3S的质量计算值,389.12,m/z实测值390.20[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),7.94(s,1H),7.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.51(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.34(s,1H),7.30(d,J＝1.5Hz,1H),7.10(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),4.74(t,J＝8.6Hz,1H),2.20(s,3H),1.02(d,J＝6.7Hz,3H),0.82(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例81：制备化合物124。
在0℃下向经搅拌的(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(90mg，0.4mmol)和TEA(329mg，3.2mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加三光气(120mg，0.4mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。接着在0℃下添加6-氨基-3H-喹唑啉-4-酮(78mg，0.5mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，接着用MeOH淬灭，减压浓缩。通过反相快速色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体状的(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)脲(10.6mg，6.37％)。MS(ESI):C22H21FN4O3的质量计算值,408.16,m/z实测值409.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),8.86(s,1H),8.24(d,J＝2.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.67(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.57-7.48(m,2H),7.39(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.10(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.92(d,J＝8.7Hz,1H),4.78(t,J＝8.6Hz,1H),2.23(s,3H),2.14(m,1H),1.05(d,J＝6.6Hz,3H),0.84(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例82：制备化合物125。
在0℃下向经搅拌的(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(90mg，0.4mmol)和TEA(329mg，3.2mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加三光气(120mg，0.4mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。接着在0℃下添加3-(1-甲基-1,2,3,4-四唑-5-基)苯胺(85mg，0.5mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，接着用MeOH淬灭，减压浓缩。通过反相快速色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体状的(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)脲(31.4mg，17.54％)。MS(ESI):C22H23FN6O2的质量计算值,422.19,m/z实测值423.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.58-7.43(m,3H),7.40-7.29(m,2H),7.10(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),4.78(t,J＝8.5Hz,1H),4.15(s,3H),2.22(s,3H),2.19-2.11(m,1H),1.04(d,J＝6.7Hz,3H),0.83(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例83：制备化合物126。
在0℃下向经搅拌的(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(90mg，0.4mmol)和TEA(329mg，3.2mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加三光气(120mg，0.4mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。接着在0℃下添加5-氨基-2-氯苯磺酰胺(100mg，0.5mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，接着用MeOH淬灭，减压浓缩。通过反相快速色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体状的(S)-1-(4-氯-3-(甲基磺酰基)苯基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(34.4mg，17.91％)。MS(ESI):C21H22ClFN2O4S的质量计算值,452.10,m/z实测值453.05[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.23(s,1H),7.56(m,3H),7.38(d,J＝8.9Hz,1H),7.11(d,J＝9.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.7Hz,1H),4.76(t,J＝8.6Hz,1H),3.62-3.21(s,3H)2.32-1.96(m,4H),1.03(d,J＝6.6Hz,3H),0.83(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例84：制备化合物127。
将(S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)噻唑-2-羧酸甲酯(120mg，0.3mmol)和甲胺(1.5mL，3mmol，2M在THF中)在MeOH(1mL)中的溶液在室温下搅拌过夜，接着减压浓缩。通过反相快速色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体状的(S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)-N-甲基噻唑-2-甲酰胺(24.1mg，20.1％)。MS(ESI):C19H21FN4O3S的质量计算值,404.13,m/z实测值405.15[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90-9.65(s,1H),8.48-8.33(d,J＝4.8Hz,1H),7.55-7.49(dd,J＝4.0,8.9Hz,1H),7.46-7.35(m,2H),7.32-7.22(d,J＝8.6Hz,1H),7.19-7.03(td,J＝2.7,9.2Hz,1H),4.81-4.69(t,J＝8.6Hz,1H),2.81-2.63(d,J＝4.8Hz,3H),2.28-2.19(s,3H),2.19-2.06(dt,J＝6.7,13.4Hz,1H),1.07-0.95(d,J＝6.6Hz,3H),0.93-0.75(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例85：制备化合物128。
将(S)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(80mg，0.2mmol)、3-甲烷磺酰基氮杂环丁烷盐酸盐(364mg，2.1mmol)和Et3N(1mL)在DMSO(2mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。所得溶液通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(2-(3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲(50.0mg，49.5％)。MS(ESI):C22H26FN5O4S的质量计算值,475.17,m/z实测值476.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,2H),8.23(s,1H),7.51(dd,J＝8.8,4.1Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.09(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),4.73(t,J＝8.6Hz,1H),4.41-4.31(m,1H),4.25(t,J＝8.7Hz,2H),4.15(dd,J＝9.6,5.2Hz,2H),3.03(s,3H),2.19(s,3H),2.16-2.05(m,1H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例86：制备化合物129。
步骤1
将(S)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(160mg，0.4mmol)、N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(370mg，2.1mmol)和TEA(2mL)在DMSO(6ml)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将所得溶液用EA稀释，用饱和NaCl洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的(S)-(2-((5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，45.87％)。
步骤2
在室温下向经搅拌的(S)-(2-((5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.2mmol)在DCM(5ml)中的溶液中添加4M HCl(g)的二噁烷溶液(2ml)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，接着用饱和NaHCO3碱化至pH 8～9，用DCM萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，接着过滤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的(S)-1-(2-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(21.0mg，26.25％)。MS(ESI):C21H27FN6O2的质量计算值,414.22,m/z实测值415.25[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.43(s,1H),8.38(s,2H),7.54-7.42(m,2H),7.36(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.08(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),4.71(t,J＝8.5Hz,1H),3.67(t,J＝6.5Hz,2H),3.07(s,3H),2.91(t,J＝6.6Hz,2H),2.19(s,3H),2.13(dt,J＝8.2,6.5Hz,1H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H),0.80(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例87：制备化合物130。
步骤1
将(S)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(160mg，0.4mmol)、(2-氨基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(370mg，2.1mmol)和TEA(2mL)在DMSO(6mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将所得溶液用EA稀释，用饱和NaCl洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(2-((2-(甲基氨基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)脲(111mg，50.91％)。
步骤2
在室温下向经搅拌的(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(2-((2-(甲基氨基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)脲(111mg，0.2mmol)在DCM(6ml)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(2ml)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，接着用饱和NaHCO3碱化至pH 8～9，用DCM萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，接着过滤。将滤液在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体状的(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(2-((2-(甲基氨基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)脲(17.4mg，19.55)。MS(ESI):C21H27FN6O2的质量计算值,414.22,m/z实测值415.25[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47-8.36(m,2H),8.29(s,2H),7.51(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.86(t,J＝5.7Hz,1H),4.71(t,J＝8.6Hz,1H),3.39(m,Hz,2H),2.84(t,J＝6.2Hz,2H),2.42(s,3H),2.19(s,3H),2.12(m,Hz,1H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例88：制备化合物131。
将(S)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(80mg，0.2mmol)、氯化3-氨甲酰基氮杂环丁烷-1-鎓(232mg，1.7mmol)和TEA(1mL)在DMSO(2mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。所得溶液通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(S)-1-(5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(45.5mg，48.61％)。MS(ESI):C22H25FN6O3的质量计算值,440.20,m/z实测值441.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,2H),8.15(s,1H),7.51(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.46(s,1H),7.37(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.09(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.00(s,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),4.73(t,J＝8.5Hz,1H),4.05(t,J＝8.4Hz,2H),3.96(dd,J＝8.3,6.1Hz,2H),2.19(s,3H),2.15-2.06(m,1H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例89：制备化合物132和133。
步骤1
向1-(5-氟-2-羟基苯基)丙-1-酮(10g，59.465mmol)和溴乙酸乙酯(19.86g，118.930mmol)在DMF(100mL)中的溶液中添加Cs2CO3(58.12g，178.395mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。将所得溶液用3×400mL DCM萃取。将有机层合并，干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体状的3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(7.3g，粗制品)。
步骤2
随后在氮气气氛下在0℃下向3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(5.7g，24.128mmol)在THF(100mL)中的溶液中逐滴添加LiBH4(2.0M在THF中)(34.14mL，68.282mmol)，历时30min。在氮气气氛下将所得混合物在室温下搅拌12h。将混合物在0℃下搅拌。通过硅胶柱色谱法(PE/EA 10/1至5/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的(3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-基)(4.6g，98.2％)。
步骤3
向(3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(4.6g，23.686mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加DMP(20.09g，47.372mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。完成后，将混合物添加到水中，用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。完成后，将混合物真空浓缩。通过反相(ACN/水0～60)纯化残余物，得到呈白色固体状的3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-甲醛(3.7g，81.3％)。MS(ESI):C11H9FO2的质量计算值,192.1,m/z实测值193.0[M+H]+。
步骤4
向3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-甲醛(3.7g，19.252mmol)和TMSCF3(5475.08mg，38.504mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加K2CO3(2660.71mg，19.252mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。将所得溶液用3×400mL DCM萃取。将有机层合并，干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体状的乙基1-(3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙醇(3.6g，粗制品)。MS(ESI):C12H10F4O2的质量计算值,262.1,m/z实测值263.0[M+H]+。
步骤5
向1-(3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙醇(3.6g，13.730mmol)在DCM(40mL)中的溶液中添加DMP(11.65g，27.460mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。完成后，将混合物添加到水中，用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到呈黄色固体状的1-(3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(4.0g，粗制品)。MS(ESI):C12H8F4O2的质量计算值,260.1,m/z实测值258.9[M-H]-。
步骤6
向1-(3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(2.0g，7.687mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(2.67g，38.435mmol，5当量)和NaOAc(3.15g，38.435mmol)。将混合物在100℃下搅拌1h。将所得溶液用3×400mL DCM萃取。将有机层合并，干燥并真空浓缩，得到呈白色固体状的乙基(E)-N-[1-(3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟亚乙基]羟胺(1.4g，粗制品)。MS(ESI):C12H9F4NO2的质量计算值,275.1,m/z实测值273.9[M-H]-。
步骤7
向(E)-N-[1-(3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟亚乙基]羟胺(1.4g，5.087mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加NH4Cl(水溶液)和Zn(3.33g，50.870mmol)。将混合物在80℃下搅拌1h。将混合物在室温下搅拌12h。完成后，将混合物添加到水中，用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。通过反相(ACN/水0～60)纯化残余物，得到呈白色固体状的1-(3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(0.7g，52.7％)。MS(ESI):C12H11F4NO的质量计算值,261.1,m/z实测值262.0[M+H]+。
步骤8
向1-(3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(0.7g，2.680mmol)和N-(2-氨基嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(0.62g，2.680mmol)在吡啶(10mL)中的溶液。将混合物在80℃下搅拌16h。完成后，将混合物真空浓缩。通过反相(ACN/水0～60)纯化残余物，得到呈白色固体状的1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-[1-(3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲(300mg，28.2％)。MS(ESI):C17H15F4N5O2的质量计算值,397.1,m/z实测值398.1[M+H]+。
步骤9300mg外消旋体通过SFC分离，得到呈白色固体状的化合物132(120.6mg)和呈白色固体状的化合物133(89.1mg)。
手性分离条件：柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2*25cm，5μm；流动相A：Hex(0.2％TEA)，流动相B：EtOH；流速：20mL/min；梯度：7.5min内50％B至50％B；RT1(min)：3.87；RT2(min)：5.51。
化合物132：
MS(ESI):C17H15F4N5O2的质量计算值,397.1,m/z实测值398.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,3H),7.75(d,J＝9.4Hz,1H),7.63(dd,J＝9.0,4.1Hz,1H),7.56(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.23(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.39(s,2H),5.96(p,J＝8.4Hz,1H),2.75(qd,J＝7.3,3.4Hz,2H),1.19(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物133：
MS(ESI):C17H15F4N5O2的质量计算值,397.1,m/z实测值398.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝2.8Hz,3H),7.75(d,J＝9.4Hz,1H),7.63(dd,J＝9.0,4.1Hz,1H),7.57(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.23(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.39(s,2H),5.96(p,J＝8.4Hz,1H),2.76(qd,J＝7.3,3.5Hz,2H),1.19(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例90：制备化合物134。
将(S)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(100mg，0.27mmol)和甘氨酰胺(197mg，2.65mmol)在DMSO(2.5mL)/TEA(1.3mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将反应物减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈灰白色固体状的(S)-2-((5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)嘧啶-2-基)氨基)乙酰胺(17.4mg，15.7％)。MS(ESI):C20H23FN6O3的质量计算值,414.2,m/z实测值415.15[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33-8.22(s,2H),8.11-8.03(s,1H),7.57-7.44(dd,J＝9.0,4.0Hz,1H),7.44-7.33(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.28-7.18(s,1H),7.18-7.03(td,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.01-6.91(s,1H),6.89-6.80(m,2H),4.78-4.68(t,J＝8.6Hz,1H),3.81-3.66(d,J＝6.1Hz,2H),2.24-2.17(s,3H),2.16-2.04(m,1H),1.04-0.98(d,J＝6.6Hz,3H),0.86-0.77(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例91：制备化合物135。
使用与化合物134相同的程序使用适当的胺制备。MS(ESI):C23H26FN5O3的质量计算值,439.2,m/z实测值440.15[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,2H),8.16(s,1H),7.51(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.10(td,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),4.70(s,5H),4.12(s,4H),2.19(s,3H),2.17-2.00(m,1H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例92：制备化合物136。
/>
使用与化合物134相同的程序使用适当的胺制备。MS(ESI):C21H24FN5O3的质量计算值,413.2,m/z实测值414.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33-8.22(d,J＝3.0Hz,2H),8.14-8.01(d,J＝3.2Hz,1H),7.66-7.57(d,J＝6.0Hz,1H),7.57-7.46(dd,J＝8.9,4.0Hz,1H),7.43-7.33(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.16-7.04(td,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.95-6.82(d,J＝8.7Hz,1H),4.90-4.79(m,1H),4.79-4.63(td,J＝8.6,7.5,4.8Hz,3H),4.53-4.39(t,J＝6.1Hz,2H),2.25-2.15(d,J＝2.9Hz,3H),2.15-2.03(m,1H),1.06-0.95(dd,J＝6.7,3.0Hz,3H),0.88-0.74(dd,J＝6.7,3.0Hz,3H)。
实施例93：制备化合物137。
使用与化合物134相同的程序使用适当的胺制备。MS(ESI):C21H26FN5O3的质量计算值,415.2,m/z.实测值416.15[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,2H),7.99(s,1H),7.51(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.18-7.02(m,1H),6.86-6.77(m,2H),4.72(t,J＝8.6Hz,1H),4.43(t,J＝5.2Hz,1H),3.45(td,J＝6.3,5.2Hz,2H),3.25(m,2H),2.19(s,3H),2.13-2.06(m,1H),1.64(m,2H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例94：制备化合物138。
使用与化合物134相同的程序使用适当的胺制备。MS(ESI):C22H26FN5O3的质量计算值,427.2,m/z实测值428.20[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,2H),8.30(s,1H),7.50(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.09(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),4.73(t,J＝8.6Hz,1H),4.27(tt,J＝6.0,4.0Hz,1H),4.14(m,2H),3.81-3.68(m,2H),3.23(s,3H),2.19(s,3H),2.17-1.93(m,1H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例95：制备化合物139。
使用与化合物134相同的程序使用适当的胺制备。MS(ESI):C22H25FN6O3的质量计算值,440.2,m/z实测值441.15[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,2H),8.24(s,1H),8.05(s,1H),7.51(dd,J＝9.0,4.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(t,J＝9.3Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),4.74(t,J＝8.5Hz,1H),4.09(s,2H),3.82(t,J＝5.5Hz,2H),3.25(s,2H),2.20(m,4H),1.02(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例96：制备化合物140。
使用与化合物134相同的程序使用适当的胺制备。MS(ESI):C23H28FN5O3的质量计算值,441.2,m/z实测值442.15[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41-8.26(s,2H),8.16-8.05(s,1H),7.57-7.45(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.45-7.30(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.17-7.03(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.93-6.79(d,J＝8.7Hz,1H),4.82-4.61(m,2H),4.26-4.10(dt,J＝13.6,4.4Hz,2H),3.77-3.63(m,1H),3.24-3.08(m,2H),2.26-2.17(s,3H),2.16-2.04(m,1H),1.81-1.66(dd,J＝13.5,3.7Hz,2H),1.36-1.20(m,2H),1.08-0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.86-0.76(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例97：制备化合物141。
使用与化合物134相同的程序使用适当的胺制备。MS(ESI):C24H30FN5O3的质量计算值,455.2,m/z实测值456.15[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37-8.26(s,2H),8.12-8.04(s,1H),7.55-7.46(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.42-7.33(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.16-7.04(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.92-6.79(d,J＝8.8Hz,1H),4.81-4.66(t,J＝8.6Hz,1H),4.37-4.25(s,1H),4.10-3.96(dt,J＝13.3,4.4Hz,2H),3.45-3.35(td,J＝10.2,5.2Hz,2H),2.24-2.16(s,3H),2.16-2.03(m,1H),1.53-1.32(m,4H),1.18-1.09(s,3H),1.07-0.94(d,J＝6.6Hz,3H),0.90-0.76(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例98：制备化合物142。
使用与化合物134相同的程序使用适当的胺制备。MS(ESI):C22H28FN5O3的质量计算值,429.2,m/z实测值430.40[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,2H),8.06(s,1H),7.51(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.37(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.10(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.47(t,J＝6.1Hz,1H),4.72(t,J＝8.6Hz,1H),4.55(s,1H),3.23(d,J＝6.1Hz,2H),2.19(s,3H),2.11-1.97(m,1H),1.08(s,6H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例99：制备化合物143。
使用与化合物134相同的程序使用适当的胺制备。MS(ESI):C21H26FN5O3的质量计算值,415.2,m/z实测值416.20[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33-8.14(s,2H),8.09-7.92(s,1H),7.60-7.44(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.45-7.32(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.18-7.03(dt,J＝10.6,5.4Hz,1H),6.94-6.80(d,J＝8.7Hz,1H),6.74-6.60(t,J＝5.9Hz,1H),4.81-4.70(t,J＝8.5Hz,1H),4.69-4.59(d,J＝4.6Hz,1H),3.84-3.66(m,1H),3.25-3.08(t,J＝5.9Hz,2H),2.27-2.16(s,3H),2.16-2.03(m,1H),1.12-0.94(dd,J＝10.1,6.4Hz,6H),0.89-0.77(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例100：制备化合物144。
使用与化合物134相同的程序使用适当的胺制备。MS(ESI):C23H28FN5O3的质量计算值,441.2,m/z实测值442.15[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39-8.28(s,2H),8.20-8.11(s,1H),7.57-7.46(dd,J＝9.0,4.1Hz,1H),7.43-7.33(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.16-7.03(m,1H),6.93-6.83(d,J＝8.7Hz,1H),5.52-5.42(s,1H),4.79-4.69(t,J＝8.6Hz,1H),3.91-3.83(d,J＝8.7Hz,2H),3.81-3.70(d,J＝8.7Hz,2H),2.24-2.16(s,3H),2.15-2.05(m,1H),1.71-1.62(m,2H),1.06-0.97(d,J＝6.6Hz,3H),0.94-0.86(t,J＝7.3Hz,3H),0.85-0.77(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例101：制备化合物145。
将1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲(80mg，0.212mmol，1当量)、硫吗啉(131.43mg，1.272mmol，6当量)和Et3N(1mL，7.194mmol，33.89当量)溶解于DMSO(2mL)中，在80℃下搅拌过夜。将所得混合物用30mL EA稀释，用3×10mL盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]-1-[2-(硫吗啉-4-基)嘧啶-5-基]脲(28.4mg，30.04％)。MS(ESI):C9H7FO的质量计算值,443.1,m/z实测值444.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,2H),8.15(s,1H),7.51(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.10(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.89(d,J＝8.7Hz,1H),4.73(t,J＝8.6Hz,1H),4.02-3.95(m,4H),2.60-2.53(m,4H),2.19(s,3H),2.18-2.05(m,1H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例102：制备化合物146。
将3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]-1-[2-(硫吗啉-4-基)嘧啶-5-基]脲(60mg，0.135mmol，1当量)和H2O2(23.01mg，0.675mmol，5当量)混合在CH3COOH(1.5mL)中，搅拌5h。在0℃下将反应物用饱和硫代硫酸钠(水溶液)淬灭。用EtOAc(3×5mL)萃取水层。所得有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物(80mg)通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的1-[2-(1,1-二氧代基-1λ6-硫吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲(13mg，20.15％)。MS(ESI):C11H6F4O2的质量计算值,475.1,m/z实测值476.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,2H),8.27(s,1H),7.52(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.10(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),4.74(t,J＝8.6Hz,1H),4.14(s,3H),3.10(t,J＝5.2Hz,4H),2.20(s,3H),2.11(dt,J＝14.0,6.9Hz,1H),1.24(s,1H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例103：制备化合物147。
将1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲(80mg，0.212mmol，1当量)、1-亚氨基-1λ6-硫吗啉-1-酮(284.91mg，2.120mmol，10当量)和Et3N(1mL)混合在DMSO(2mL)中，在80℃下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。粗产物(80mg)通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]-1-[2-(1-亚氨基-1-氧代基-1λ6-硫吗啉-4-基)嘧啶-5-基]脲(20.0mg，18.90％)。MS(ESI):C11H7F4NO2的质量计算值,474.1,m/z实测值475.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,2H),8.25(s,1H),7.51(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.10(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.92(d,J＝8.7Hz,1H),4.74(t,J＝8.6Hz,1H),4.30(d,J＝14.8Hz,2H),3.88(dd,J＝12.6,8.4Hz,2H),3.79(s,1H),2.97(s,3H),2.92(d,J＝13.3Hz,1H),2.20(s,3H),2.17-2.07(m,1H),1.02(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例104：制备化合物148和149。
步骤1
在氮气气氛下将2-氯嘧啶-5-胺(3g，23.157mmol，1当量)和氯甲酸苯酯(3.63g，23.157mmol，1当量)在THF(15mL)中的溶液在室温下搅拌4h。期望产物可通过LCMS检测。将所得混合物减压浓缩，得到呈黄色固体状的N-(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(6.7g，81.13％)。MS(ESI):C11H8ClN3O2的质量计算值,249.0,m/z实测值250.2[M+H]+。
步骤2
在氮气气氛下将N-(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(5.51g，22.054mmol，1.22当量)和(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(4g，18.077mmol，1.00当量)在吡啶(10mL)中的溶液在80℃下搅拌4h。将所得混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4×140mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化，得到呈黄色油状的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲(7g，82.21％)。MS(ESI):C18H18ClFN4O2的质量计算值,376.1,m/z实测值377.3[M+H]+。
步骤3
在氮气气氛下在室温下向经搅拌的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲(100mg，0.265mmol，1当量)和(2R*,3R**)-2-甲基氮杂环丁-3-醇(46.24mg，0.530mmol，2当量)在DMSO(3mL)中的溶液中逐滴添加TEA(80.56mg，0.795mmol，3当量)。将所得混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4×140mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。粗产物(150mg)通过制备型HPLC利用以下条件(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内31％B至56％B，56％B；波长：220nm；RT1(min)：7.77；操作次数：0)纯化，得到呈白色固体状的3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]-1-{2-[(2R*,3R**)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}脲。MS(ESI):C22H26FN5O3的质量计算值,427.2,m/z实测值428.1[M+H]+。
步骤4
110mg外消旋体通过SFC分离，得到呈白色固体状的化合物148(35.5mg)和呈白色固体状的化合物149(34.7mg)。
手性分离条件：
设备：SFC 80
柱：DZ-CHIRALPAK IC-3，4.6*50mm，3.0μm
流动相：A：Hex(0.2％DEA):EtOH＝90:10
流速：1mL/min
梯度：0％B至0％B
注射体积：5mL。
化合物148：
MS(ESI):C22H26FN5O3的质量计算值,427.2,m/z实测值428.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,2H),8.15(s,1H),7.51(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.10(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),5.55(d,J＝6.4Hz,1H),4.73(t,J＝8.6Hz,1H),4.11-3.99(m,2H),3.95-3.89(m,1H),3.53-3.48(m,1H),2.19(s,3H),2.11(dt,J＝8.3,6.7Hz,1H),1.39(d,J＝6.3Hz,3H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。
化合物149:
MS(ESI):C22H26FN5O3的质量计算值,427.2,m/z实测值428.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,2H),8.15(s,1H),7.51(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.10(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),5.55(d,J＝6.3Hz,1H),4.73(t,J＝8.6Hz,1H),4.10-4.00(m,2H),3.95-3.89(m,1H),3.53-3.48(m,1H),2.19(s,3H),2.11(dt,J＝8.5,6.7Hz,1H),1.39(d,J＝6.3Hz,3H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例105：制备化合物150。
将(S)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(100mg，0.27mmol)和甲醇钠(1mL，2.5mmol)在MeOH(1mL)中的溶液在60℃下搅拌2h。将反应物用水淬灭，接着通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)脲(28.6mg，28.6％)。MS(ESI):C19H21FN4O3的质量计算值,372.2,m/z实测值373.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66-8.54(d,J＝1.0Hz,2H),8.54-8.43(s,1H),7.58-7.46(dd,J＝8.8,4.1Hz,1H),7.46-7.34(m,1H),7.19-7.00(m,2H),4.84-4.70(t,J＝8.7Hz,1H),3.92-3.80(t,J＝1.9Hz,3H),2.30-2.18(d,J＝1.2Hz,3H),2.18-2.05(m,1H),1.11-0.94(d,J＝6.6Hz,3H),0.92-0.75(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例106：制备化合物151。
步骤1
将(S)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(450mg，1.19mmol)和NaOH(573mg，14.33mmol)在1,4-二噁烷(12mL)/H2O(4mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将所得混合物用水稀释并且用HCl(水溶液)将pH调整至5～6，接着用DCM萃取3次。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。通过反相快速色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(2-羟基嘧啶-5-基)脲(200mg，46.7％)。MS(ESI):C18H19FN4O3的质量计算值,358.1,m/z实测值359.2[M+H]+。
步骤2
在氮气气氛下将(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(2-羟基嘧啶-5-基)脲(70mg，0.20mmol)、BOP(172mg，0.39mmol)和Cs2CO3(127mg，0.39mmol)在THF(2mL)中的溶液在室温下搅拌1h。接着添加乙二醇(2mL)。在氮气气氛下将反应物在60℃下搅拌过夜。将所得混合物用水稀释，用DCM萃取3次。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈灰白色固体状的(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-5-基)脲(16.2mg，20.3％)。MS(ESI):C20H23FN4O4的质量计算值,402.2,m/z实测值403.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65-8.54(d,J＝1.3Hz,2H),8.53-8.44(s,1H),7.58-7.47(dd,J＝9.0,4.0Hz,1H),7.44-7.33(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.19-7.00(m,2H),4.93-4.82(t,J＝5.7Hz,1H),4.81-4.69(t,J＝8.6Hz,1H),4.30-4.18(t,J＝5.2Hz,2H),3.75-3.62(m,2H),2.29-2.18(m,3H),2.18-2.06(m,1H),1.10-0.95(d,J＝6.5Hz,3H),0.89-0.77(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例107：制备化合物152。
使用与化合物151相同的程序使用适当的醇制备。MS(ESI):C22H25FN4O4的质量计算值,428.2,m/z实测值429.35[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61-8.55(s,2H),8.55-8.49(s,1H),7.57-7.47(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.42-7.34(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.15-7.03(m,2H),5.65-5.58(s,1H),4.79-4.70(t,J＝8.6Hz,1H),4.26-4.19(s,2H),2.24-2.19(s,3H),2.18-2.07(m,1H),1.07-0.98(d,J＝6.6Hz,3H),0.87-0.78(d,J＝6.7Hz,3H),0.70-0.58(m,4H)。
实施例108：制备化合物153和154。
步骤1
向1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(300mg，1.138mmol)和N-(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(284.08mg，1.138mmol)在吡啶(10mL)中的溶液。将混合物在80℃下搅拌16h。完成后，将混合物真空浓缩。残余物通过反相(ACN/水0～60)纯化，得到呈白色固体状的3-[1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2-氯嘧啶-5-基)脲(270mg，56.6％)。MS(ESI):C16H11Cl2F3N4O2的质量计算值,418.0,m/z实测值419.1[M+H]+。
步骤2
在80℃下向3-[1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2-氯嘧啶-5-基)脲(235mg，0.561mmol)在DMSO(4mL)中的溶液中添加TEA(2mL)和氮杂环丁-3-醇盐酸盐(92.13mg，0.842mmol)，历时16h。反应混合物使用快速色谱法利用以下条件(流动相A：水，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40min内0％B至100％B；254；220nm)纯化。这产生呈黄色固体状的3-[1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]脲(190mg，74.35％)。MS(ESI):C19H17ClF3N5O3的质量计算值,455.1,m/z实测值456.2[M+H]+。
步骤3160mg外消旋体通过SFC分离，得到呈白色固体状的化合物153(47.5mg)和呈白色固体状的化合物154(46.5mg)。
手性分离条件：
柱：CHIRALPAK IG，2*25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2MNH3-MeOH)，流动相B：EtOH；流速：20mL/min；梯度：12min内20％B至20％B；RT1(min)：7.00；RT2(min)：8.82；
化合物153：
MS(ESI):C19H17ClF3N5O3的质量计算值,455.1,m/z实测值456.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝2.2Hz,3H),7.81-7.73(m,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.00(p,J＝8.1Hz,1H),5.65(d,J＝6.5Hz,1H),4.52(ddd,J＝11.2,6.5,4.6Hz,1H),4.18(dd,J＝9.1,6.5Hz,2H),3.73(dd,J＝9.3,4.6Hz,2H),2.29(s,3H)。
化合物154：
MS(ESI):C19H17ClF3N5O3的质量计算值,455.1,m/z实测值456.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,3H),7.81-7.73(m,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),5.99(q,J＝8.5Hz,1H),5.65(d,J＝6.5Hz,1H),4.57-4.47(m,1H),4.18(dd,J＝9.0,6.6Hz,2H),3.73(dd,J＝9.3,4.6Hz,2H),2.29(s,3H)。
实施例109：制备化合物155和156。
步骤1
在空气气氛下将4-氯-2-氟苯酚(2.9g，19.79mmol，1当量)、Ac2O(3.03g，29.68mmol，1.5当量)和Et3N(3.20g，31.66mmol，1.6当量)在THF(30mL)中的溶液在室温下搅拌1h。反应完成后，将混合物用饱和NaHCO3淬灭，用EA萃取。接着将有机相合并，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，得到乙酸4-氯-2-氟苯酯(3.7g，99.15％)黄色油状物作为产物。
步骤2
将乙酸4-氯-2-氟苯酯(3.7g，19.62mmol，1当量)和AlCl3(3.92g，29.43mmol，1.5当量)的混合物在135℃下搅拌1h。接着将500ml 1MHCl溶液缓慢添加到混合物中。将溶液搅拌3h。产生固体，将固体过滤并干燥，得到1-(5-氯-3-氟-2-羟基苯基)乙酮(3.7g，粗制品)淡棕色固体作为产物。
步骤3
将1-(5-氯-3-氟-2-羟基苯基)乙酮(1.88g，9.97mmol，1当量)、2-(三氟甲基)环氧乙烷(1.01g，8.97mmol，0.9当量)和K2CO3(2.76g，19.94mmol，2当量)在DMF(25mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用500ml水稀释，用EA萃取，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，得到1-[5-氯-3-氟-2-(3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基)苯基]乙酮(2.99g，粗制品)黄色半固体作为产物。MS(ESI):C11H9ClF4O3的质量计算值,300.0.m/z.实测值300.9[M+H]+
步骤4
将1-[5-氯-3-氟-2-(3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基)苯基]乙酮(3g，9.98mmol，1当量)和DMP(6.35g，14.97mmol，1.5当量)在DCM(25mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO3淬灭并过滤，将滤液用DCM萃取，将有机相合并，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，得到粗制品。最终，通过反相-快速纯化粗制品，得到3-(2-乙酰基-4-氯-6-氟苯氧基)-1,1,1-三氟丙-2-酮(464mg，15.57％)黄色固体作为产物。
步骤5
将3-(2-乙酰基-4-氯-6-氟苯氧基)-1,1,1-三氟丙-2-酮(928mg，3.11mmol，1当量)和Ac2O(793.14mg，7.77mmol，2.5当量)在NaOAc(10mL)中的溶液在110℃下搅拌30min。反应完成后，将混合物用饱和NaHCO3淬灭直到不出现气泡，用EA萃取。将有机相合并，并且用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，得到粗制品。残余物通过反相-快速纯化，得到1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(345mg，39.56％)黄色固体作为产物。MS(ESI):C11H5ClF4O2的质量计算值,280.6,m/z实测值282.1[M+H]+。
步骤6
将1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(345mg，1.23mmol，1当量)、NaOAc(504.31mg，6.150mmol，5当量)和羟胺盐酸盐(427.20mg，6.15mmol，5当量)在EtOH(10mL)中的溶液在100℃下搅拌1h。反应完成后，混合物通过反相-快速纯化，得到(E)-N-[1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟亚乙基]羟胺(90mg，24.76％)黄色固体作为产物。MS(ESI):C11H6ClF4NO2的质量计算值,295,m/z实测值296.3[M+H]+。
步骤7
将(E)-N-[1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟亚乙基]羟胺(88mg，0.30mmol，1当量)、1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(60mg)和Zn(194.62mg，2.98mmol，10当量)在EtOH(3mL)和H2O(3mL)中的溶液在80℃下搅拌1h。反应完成后，将固体过滤，将溶液浓缩，得到呈黄色固体状的1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(60mg，71.57％)。MS(ESI):C11H8ClF4NO的质量计算值,281.0,m/z实测值282.3[M+H]+。
步骤8
将1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(60mg，0.21mmol，1当量)和N-(2-氨基嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(49.05mg，0.21mmol，1当量)在吡啶(3mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。反应完成后，浓缩溶剂，得到粗产物。粗制品通过反相-快速纯化，得到1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-[1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲(50mg，56.18％)黄色固体作为产物。MS(ESI):C16H12ClF4N5O2的质量计算值,417.1,m/z实测值417.95[M+H]+。
步骤940mg外消旋体通过SFC分离，得到呈白色固体状的化合物155(8.1mg)和呈白色固体状的化合物156(7.4mg)。
手性分离条件：
设备：制备型HPLC
柱：CHIRALPAK IG，2*25cm，5μm；流动相A：Hex(0.2％TEA)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：9min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：5.90；RT2(min)：8.13；样品溶剂：EtOH--HPLC；注射体积：0.85mL
化合物155：
MS(ESI):C16H12ClF4N5O2的质量计算值,417.1,m/z实测值417.95[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(d,J＝4Hz,3H),7.83(d,J＝5.2Hz,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),6.41(s,2H),6.07-6.02(m,1H),2.31(s,3H)。
化合物156：
MS(ESI):C16H12ClF4N5O2的质量计算值,417.1,m/z实测值417.95[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(d,J＝4Hz,3H),7.83(d,J＝5.2Hz,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),6.41(s,2H),6.07-6.02(m,1H),2.31(s,3H)。
实施例110：制备化合物157和158。
步骤1
将1-(5-氯-3-氟-2-羟基苯基)乙酮(3.4g，18.03mmol，1当量)、2-(三氟甲基)环氧乙烷(1.82g，16.23mmol，0.9当量)和K2CO3(4.99g，36.06mmol，2当量)在DMF(50mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用500ml水稀释，用EA萃取，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，得到1-[5-氯-3-氟-2-(3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基)苯基]乙酮(5.272g，97.27％)黄色半固体作为产物。
步骤2
将1-[5-氯-3-氟-2-(3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基)苯基]乙酮(5.272g，17.54mmol，1当量)和DMP(11.16g，26.31mmol，1.50当量)在DCM(50mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO3淬灭并过滤，将滤液用DCM萃取，将有机相合并，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，得到粗制品。最终，粗制品通过反相-快速纯化，得到3-(2-乙酰基-4-氯-6-氟苯氧基)-1,1,1-三氟丙-2-酮(1.6g，30.55％)黄色固体作为产物。
步骤3
将3-(2-乙酰基-4-氯-6-氟苯氧基)-1,1,1-三氟丙-2-酮(1.6g，5.36mmol，1当量)和NaOAc(0.82g，8.04mmol，1.5当量)在Ac2O(16mL)中的溶液在110℃下搅拌30min。反应完成后，将混合物用饱和NaHCO3淬灭直到不出现气泡，用EA萃取。将有机相合并，并且用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，得到粗制品。最后，残余物通过反相-快速纯化，得到1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(510mg，33.92％)黄色固体作为产物。
步骤4
将1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(345mg，1.23mmol，1当量)、NaOAc(745.50mg，9.09mmol，5当量)和羟胺盐酸盐(427.20mg，6.15mmol，5当量)在EtOH(15mL)中的溶液在100℃下搅拌1h。反应完成后，混合物通过反相-快速纯化，得到(E)-N-[1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟亚乙基]羟胺(602mg，112.04％)黄色半固体作为产物。MS(ESI):C11H6ClF4NO2的质量计算值,295.0,m/z实测值293.9[M-H]-。
步骤5
将(E)-N-[1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟亚乙基]羟胺(602mg，2.07mmol，1当量)和Zn(1331.40mg，20.36mmol，10当量)在EtOH(12mL)和H2O(8mL)中的溶液在80℃下搅拌1h。反应完成后，将固体过滤，将溶液浓缩，得到呈黄色固体状的1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(197.7mg，34.47％)。MS(ESI):C11H8ClF4NO的质量计算值,281.0,m/z实测值282.0[M+H]+。
步骤6
将1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(300mg，1.07mmol，1当量)、氯甲酸苯酯(166.78mg，1.07mmol，1当量)和TEA(161.69mg，1.60mmol，1.5当量)在THF中的溶液在室温下搅拌3h。反应完成后，将溶液真空浓缩，得到粗制品。将产物纯化，得到N-[1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(299mg，69.87％)无色半固体作为产物。
步骤7
将2-氯-5-硝基嘧啶(954mg，5.980mmol，1当量)、氮杂环丁-3-醇盐酸盐(986mg，8.970mmol，1.5当量)和TEA(907.71mg，8.970mmol，1.5当量)在DMSO(3mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。混合物通过反相-快速纯化，得到1-(5-硝基嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-醇(752mg，64.10％)淡粉色固体。
步骤8
将1-(5-硝基嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-醇(332mg，1.69mmol，1当量)和Pd/C(100mg，0.94mmol，0.56当量)在MeOH(20mL)中的溶液在室温下搅拌3h。反应完成后，过滤固体。将溶液减压浓缩，得到粗产物。残余物通过反相-快速纯化，得到1-(5-氨基嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-醇(272mg，96.71％)黄色固体作为产物。
步骤9
将N-[1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(299mg，0.74mmol，1当量)和1-(5-氨基嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-醇(123.68mg，0.74mmol，1当量)在吡啶(5mL)中的溶液在60℃下搅拌3h。反应完成后，混合物通过反相-快速纯化，得到3-[1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]脲(83.2mg，23.59％)黄色固体作为产物。MS(ESI):C19H16ClF4N5O3的质量计算值,473.1,m/z实测值474.2[M+H]+。
步骤1083.2mg外消旋体通过SFC分离，得到呈白色固体状的化合物157(24mg)和呈白色固体状的化合物158(25.2mg)。
手性分离条件：
设备：制备型手性HPLC
柱：DZ-CHIRALPAK ID-3，4.6*50mm，3.0μm；流动相A：Hex(0.2％DEA):EtOH＝85:15；流速：1mL/min；梯度：0％B至0％B；注射体积：5mL。
化合物157：
MS(ESI):C19H16ClF4N5O3的质量计算值,473.1,m/z实测值474.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.35(d,J＝4.8Hz,3H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(dd,J＝10.8,8.8Hz,1H),6.07-6.02(m,1H),5.65(d,J＝2.0Hz,1H),4.52(m,1H),4.20-4.16(m,2H),3.74-3.71(m,2H),2.31(s,3H)。
化合物158：
MS(ESI):C19H16ClF4N5O3的质量计算值,473.1,m/z实测值474.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.35(d,J＝4.8Hz,3H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(dd,J＝10.8,8.8Hz,1H),6.07-6.02(m,1H),5.65(d,J＝2.0Hz,1H),4.52(m,1H),4.20-4.16(m,2H),3.74-3.71(m,2H),2.31(s,3H)。
实施例111：制备化合物159。
步骤1
将嘧啶-2,5-二胺(1g，9.081mmol，1当量)和氯甲酸苯酯(1.42g，9.081mmol，1当量)在THF(10mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。这产生呈淡黄色油状的N-(2-氨基嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(600mg，28.70％)。MS(ESI):C11H10N4O2的质量计算值,230.1,m/z实测值231.1[M+H]。
步骤2
将N-(2-氨基嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(1g，4.344mmol，1当量)和(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(0.96g，4.344mmol，1当量)在吡啶(10mL)中的溶液在氮气气氛下在80℃下搅拌3h。将所得混合物减压浓缩。这产生呈黄色油状的1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲(600mg，38.65％)。MS(ESI):C11H6FN5O2的质量计算值,357.2,m/z实测值358.2[M+H]+。
步骤3
在氮气气氛下将1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲(100mg，0.280mmol，1当量)和乙酸酐(28.57mg，0.280mmol，1当量)在吡啶(2mL)中的溶液在80℃下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。残余物通过制备型HPLC，利用以下条件纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内25％B至55％B；波长：220nm；RT1(min)：7.65。MS(ESI):C20H22FN5O3的质量计算值,399.2,m/z实测值400.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.62(d,J＝21.5Hz,3H),7.52(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.16-7.01(m,2H),4.75(t,J＝8.6Hz,1H),2.21(s,3H),2.10(s,4H),1.03(d,J＝6.7Hz,3H),0.82(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例112：制备化合物160。
步骤1
将咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-胺(200mg，1.491mmol，1当量)、氯甲酸苯酯(250mg，1.597mmol，1.07当量)在THF(5mL)中的混合物在室温下搅拌0.5h。将所得混合物减压浓缩，得到呈黄色固体状的咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基氨基甲酸苯酯(250mg，65.95％)。
步骤2
将咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基氨基甲酸苯酯(200mg，0.787mmol，1当量)、(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(174.06mg，0.787mmol，1当量)在吡啶(2mL)中的混合物在80℃下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法纯化，得到呈白色固体状的(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)脲(92.4mg，30.80％)。MS(ESI):C20H20FN5O2的质量计算值,381.2,m/z实测值382.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(d,J＝2.4Hz,1H),8.88(s,1H),8.42(d,J＝2.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.76(s,1H),7.52(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),7.39(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(td,J＝9.2,2.8Hz,1H),4.75(t,J＝8.8Hz,1H),2.22(s,3H),2.21-.11(m,1H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H),0.83(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例113：制备化合物161。
步骤1
将(S)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(200mg，0.53mmol)和N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(255mg，1.59mmol)在DMSO(4mL)/TEA(2mL)中的溶液在80℃下搅拌2天。将所得混合物减压浓缩。残余物通过制备型TLC(EA)纯化，得到呈黄色固体状的(S)-(2-((5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(157.8mg，57.0％)。MS(ESI):C25H33FN6O4的质量计算值,500.3,m/z实测值501.4[M+H]+。
步骤2
向经搅拌的(S)-(2-((5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(157.8mg，0.32mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加HCl的1,4-二噁烷溶液(2mL，8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，接着用饱和NaHCO3淬灭并用DCM萃取3次。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩，得到呈黄色油状的(S)-1-(2-((2-氨基乙基)氨基)嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(100mg)。MS(ESI):C20H25FN6O2的质量计算值,400.2,m/z实测值401.3[M+H]+。
步骤3
将(S)-1-(2-((2-氨基乙基)氨基)嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲(100mg，0.25mmol)和CDI(121mg，0.75mmol)在THF(3mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应物用水稀释并且接着用DCM萃取3次。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。通过反相快速色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]-1-[2-(2-氧代基咪唑烷-1-基)嘧啶-5-基]脲(23.3mg，21.2％)。MS(ESI):C21H23FN6O3的质量计算值,426.2,m/z实测值427.05[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,2H),8.53(s,1H),7.52(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.10(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.96-7.06(m,2H),4.76(t,J＝8.5Hz,1H),3.93(dd,J＝8.7,7.1Hz,2H),3.36(d,J＝8.1Hz,2H),2.21(s,3H),2.11(dd,J＝15.1,7.9Hz,1H),1.03(d,J＝6.7Hz,3H),0.83(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例114：制备化合物162。
步骤1
将嘧啶-2,5-二胺(1g，9.081mmol，1当量)和氯甲酸苯酯(1.42g，9.081mmol，1当量)在THF(10mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。这产生呈淡黄色油状的N-(2-氨基嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(600mg，28.70％)。MS(ESI):C11H10N4O2的质量计算值,230.1,m/z实测值231.1[M+H]+。
步骤2
将N-(2-氨基嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(1g，4.344mmol，1当量)和(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(0.96g，4.344mmol，1当量)在吡啶(10mL)中的溶液在氮气气氛下在80℃下搅拌3h。将所得混合物减压浓缩。这产生呈黄色油状的1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲(600mg，38.65％)。MS(ESI):C18H20FN5O2的质量计算值,357.2.m/z实测值358.1[M+H]+。
步骤3
在氮气气氛下将1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲(60mg，0.168mmol，1当量)和二碳酸二甲酯(45.02mg，0.336mmol，2当量)在吡啶(2mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法纯化，得到呈灰白色固体状的N-[5-({[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]氨甲酰基}氨基)嘧啶-2-基]氨基甲酸甲酯(20.3mg，29.11％)。MS(ESI):C20H22FN5O4的质量计算值,415.2,m/z实测值416.1[M+H]+。柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；流动相；A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：CAN；流速：60mL/min；梯度：8min内32％B至57％B；波长：UV 254nm；RT1(min)：7.43；温度：35℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.76-8.43(m,3H),7.45(d,J＝50.3Hz,2H),7.10(s,2H),4.79(d,J＝24.1Hz,1H),3.62(d,J＝11.1Hz,3H),2.21(s,4H),1.06(d,J＝23.8Hz,3H),0.84(s,3H)。
实施例115：制备化合物163。
步骤1
在氮气气氛下将2-氯嘧啶-5-胺(3g，23.157mmol，1当量)和氯甲酸苯酯(3.63g，23.157mmol，1当量)在THF(15mL)中的溶液在室温下搅拌4h。期望产物可通过LCMS检测。将所得混合物减压浓缩，得到呈黄色固体状的N-(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(6.7g，81.13％)。MS(ESI):C11H8ClN3O2的质量计算值,249.0,m/z实测值250.2[M+H]+。
步骤2
在氮气气氛下将N-(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(5.51g，22.054mmol，1.22当量)和(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(4g，18.077mmol，1.00当量)在吡啶(10mL)中的溶液在80℃下搅拌4h。将所得混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4×140mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化，得到呈黄色油状的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲(7g，82.21％)。
MS(ESI):C18H18ClFN4O2的质量计算值,376.1,m/z实测值377.3[M+H]+。
步骤3
在氮气气氛下在室温下向经搅拌的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲(100mg，0.265mmol，1当量)和N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(60.63mg，0.530mmol，2当量)在DMSO(5mL)中的溶液中逐滴添加TEA(80.56mg，0.795mmol，3当量)。在氮气气氛下将所得混合物在80℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温。将所得混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×1 100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。粗产物(80mg)通过制备型HPLC利用以下条件(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内27％B至52％B，52％B；波长：254nm；RT1(min)：7.67；操作次数：0)纯化，得到呈白色固体状的1-[5-({[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]氨甲酰基}氨基)嘧啶-2-基]-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(30.1mg，24.96％)。MS(ESI):C23H27FN6O3的质量计算值,454.2,m/z实测值455.1[M+H]+。MS(ESI):C23H27FN6O3的质量计算值,454.2,m/z实测值455.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,2H),8.16(s,1H),7.95(d,J＝4.8Hz,1H),7.51(dd,J＝8.8,4.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.10(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),4.73(t,J＝8.6Hz,1H),4.05(t,J＝8.4Hz,2H),3.96(dd,J＝8.2,6.1Hz,2H),3.44-3.35(m,1H),2.60(d,J＝4.6Hz,3H),2.19(s,3H),2.12(dt,J＝14.8,6.8Hz,1H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H),0.81(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例116：制备化合物164。
步骤1
在氮气气氛下将2-氯嘧啶-5-胺(3g，23.157mmol，1当量)和氯甲酸苯酯(3.63g，23.157mmol，1当量)在THF(15mL)中的溶液在室温下搅拌4h。期望产物可通过LCMS检测。将所得混合物减压浓缩，得到呈黄色固体状的N-(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(6.7g，81.13％)。MS(ESI):C11H8ClN3O2的质量计算值,249.0,m/z实测值250.2[M+H]+。
步骤2
在氮气气氛下将N-(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(5.51g，22.054mmol，1.22当量)和(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(4g，18.077mmol，1.00当量)在吡啶(10mL)中的溶液在80℃下搅拌4h。将所得混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4×1 40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化，得到呈黄色油状的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲(7g，82.21％)。MS(ESI):C18H18ClFN4O2的质量计算值,376.1,m/z实测值377.3[M+H]+。
步骤3
在氮气气氛下在室温下向经搅拌的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲(100mg，0.265mmol，1当量)和1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(52.62mg，0.530mmol，2当量)在DMSO(5mL)中的溶液中逐滴添加TEA(80.56mg，0.795mmol，3当量)。在氮气气氛下将所得混合物在80℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温。将所得混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×1 100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。粗产物(80mg)通过制备型HPLC利用以下条件(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内29％B至59％B，59％B；波长：220nm；RT1(min)：7.63；操作次数：0)纯化，得到呈白色固体状的3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]-1-(2-{1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基}嘧啶-5-基)脲(26.7mg，22.89％)。MS(ESI):C23H26FN5O3的质量计算值,439.2,m/z实测值440.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,2H),8.17(s,1H),7.51(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.10(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),4.73(t,J＝8.6Hz,1H),4.43(t,J＝7.5Hz,2H),4.20(dd,J＝10.1,1.5Hz,2H),4.03(dd,J＝10.0,1.5Hz,2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),2.19(s,3H),2.16-2.05(m,1H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例117：制备化合物165。
步骤1
在氮气气氛下将2-氯嘧啶-5-胺(3g，23.157mmol，1当量)和氯甲酸苯酯(3.63g，23.157mmol，1当量)在THF(15mL)中的溶液在室温下搅拌4h。期望产物可通过LCMS检测。将所得混合物减压浓缩，得到呈黄色固体状的N-(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(6.7g，81.13％)。MS(ESI):C11H8ClN3O2的质量计算值,249.0,m/z实测值250.2[M+H]+。
步骤2
在氮气气氛下将N-(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(5.51g，22.054mmol，1.22当量)和(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(4g，18.077mmol，1.00当量)在吡啶(10mL)中的溶液在80℃下搅拌4h。将所得混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4×1 40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化，得到呈黄色油状的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲(7g，82.21％)。MS(ESI):C18H18ClFN4O2的质量计算值,376.1,m/z实测值377.3[M+H]+。
步骤3
在室温下在空气气氛下向经搅拌的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲(100mg，0.265mmol，1当量)和5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(60.06mg，0.530mmol，2当量)在DMSO(5mL)中的溶液中逐滴添加TEA(80.56mg，0.795mmol，3当量)。使混合物冷却至室温。将所得混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4×1 40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。粗产物通过制备型HPLC利用以下条件(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内37％B至62％B，62％B；波长：220nm；RT1(min)：7.48；操作次数：0)纯化，得到呈白色固体状的3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]-1-(2-{5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基}嘧啶-5-基)脲(37.2mg，30.66％)。MS(ESI):C24H28FN5O3的质量计算值,453.2,m/z实测值454.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,2H),8.16(s,1H),7.51(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.10(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),4.73(t,J＝8.6Hz,1H),4.02-3.94(m,2H),3.94-3.86(m,2H),3.76(t,J＝6.8Hz,2H),2.19(s,3H),2.15-2.02(m,3H),1.92-1.81(m,2H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例118：制备化合物166。
步骤1
在氮气气氛下将2-氯嘧啶-5-胺(3g，23.157mmol，1当量)和氯甲酸苯酯(3.63g，23.157mmol，1当量)在THF(15mL)中的溶液在室温下搅拌4h。期望产物可通过LCMS检测。将所得混合物减压浓缩，得到呈黄色固体状的N-(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(6.7g，81.13％)。MS(ESI):C11H8ClN3O2的质量计算值,249.0,m/z实测值250.2[M+H]+。
步骤2
在氮气气氛下将N-(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(5.51g，22.054mmol，1.22当量)和(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(4g，18.077mmol，1.00当量)在吡啶(10mL)中的溶液在80℃下搅拌4h。将所得混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4×1 40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化，得到呈黄色油状的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲(7g，82.21％)。MS(ESI):C18H18ClFN4O2的质量计算值,376.1,m/z实测值377.3[M+H]+。
步骤3
在氮气气氛下在室温下向经搅拌的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲(100mg，0.265mmol，1当量)和5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-7-酮(75.45mg，0.530mmol，2当量)在DMSO(10mL)中的溶液中逐滴添加TEA(80.56mg，0.795mmol，3当量)。在氮气气氛下将所得混合物在80℃下搅拌4h。粗产物(100mg)通过制备型HPLC利用以下条件(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内25％B至53％B，53％B；波长：220nm；RT1(min)：7.97；操作次数：0)纯化，得到呈白色固体状的3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]-1-(2-{7-氧代基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基}嘧啶-5-基)脲(48.2mg，37.64％)。MS(ESI):C24H27FN6O4的质量计算值,482.2,m/z实测值483.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,2H),8.20(s,1H),8.09(t,J＝2.4Hz,1H),7.51(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.14-7.04(m,1H),6.89(d,J＝8.7Hz,1H),4.73(t,J＝8.6Hz,1H),4.13(s,2H),4.03-3.91(m,4H),3.48(d,J＝2.4Hz,2H),2.19(s,3H),2.13-2.04(m,1H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例119：制备化合物167。
步骤1
在氮气气氛下将2-氯嘧啶-5-胺(3g，23.157mmol，1当量)和氯甲酸苯酯(3.63g，23.157mmol，1当量)在THF(15mL)中的溶液在室温下搅拌4h。期望产物可通过LCMS检测。将所得混合物减压浓缩，得到呈黄色固体状的N-(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(6.7g，81.13％)。MS(ESI):C11H8ClN3O2的质量计算值,249.0,m/z实测值250.2[M+H]+。
步骤2
在氮气气氛下将N-(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(5.51g，22.054mmol，1.22当量)和(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(4g，18.077mmol，1.00当量)在吡啶(10mL)中的溶液在80℃下搅拌4h。将所得混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4×1 40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化，得到呈黄色油状的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲(7g，82.21％)。MS(ESI):C18H18ClFN4O2的质量计算值,376.1,m/z实测值377.3[M+H]+。
步骤3
在氮气气氛下在室温下向经搅拌的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲(100mg，0.265mmol，1当量)和3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷(65.34mg，0.531mmol，2.00当量)在DMSO(1mL)中的溶液中逐滴添加TEA(80.56mg，0.795mmol，3当量)。在氮气气氛下将所得混合物在80℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温。将所得混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×2 100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。粗产物(100mg)通过制备型HPLC利用以下条件(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内37％B至67％B，67％B；波长：220nm；RT1(min)：7.72；操作次数：0)纯化，得到呈白色固体状的1-{2-[3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲(24.5mg，19.92％)。MS(ESI):C22H24F3N5O3的质量计算值,463.2,m/z实测值464.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,2H),8.21(s,1H),7.51(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.10(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.99-6.56(m,2H),5.04(tt,J＝6.5,4.1Hz,1H),4.73(t,J＝8.6Hz,1H),4.30(ddd,J＝9.7,6.6,1.2Hz,2H),3.92(ddd,J＝9.7,4.0,1.2Hz,2H),2.19(s,3H),2.16-2.05(m,1H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例120：制备化合物168。
步骤1
将N-(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(1.51g，6.07mmol)和(R)-2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-胺(1g，4.05mmol)在吡啶(20mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将所得溶液减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法纯化，得到呈黄色固体状的(R)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲(1.4g，85.9％)。MS(ESI):C16H11ClF4N4O2的质量计算值,402.1,m/z实测值402.95[M+H]+。
步骤2
将(R)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲(200mg，0.50mmol)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(123mg，1.24mmol)在DMSO(2mL)/TEA(1mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将反应物减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的(R)-1-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲(136.6mg，58.9％)。MS(ESI):C21H19F4N5O3的质量计算值,465.1,m/z实测值466.15[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43-8.32(s,3H),7.80-7.71(d,J＝9.4Hz,1H),7.68-7.59(dd,J＝9.0,4.0Hz,1H),7.56-7.44(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.30-7.18(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.06-5.90(m,1H),4.78-4.63(s,4H),4.20-4.07(s,4H),2.35-2.20(s,3H)。
实施例121：制备化合物169。
使用与化合物168相同的程序使用适当的胺制备。MS(ESI):C20H19F4N5O3的质量计算值,453.1,m/z实测值454.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42-8.32(s,3H),7.81-7.71(d,J＝9.4Hz,1H),7.68-7.60(dd,J＝9.0,4.0Hz,1H),7.55-7.48(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.30-7.20(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.06-5.93(m,1H),5.62-5.53(d,J＝6.6Hz,1H),4.15-4.01(m,2H),4.00-3.91(m,1H),3.59-3.49(dd,J＝8.3,5.0Hz,1H),2.33-2.23(s,3H),1.46-1.33(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例122：制备化合物170。
使用与化合物168相同的程序使用适当的胺制备。MS(ESI):C20H19F4N5O3的质量计算值,453.1,m/z实测值454.15[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50-8.27(d,J＝3.6Hz,3H),7.81-7.70(d,J＝9.4Hz,1H),7.68-7.59(dd,J＝9.3,3.8Hz,1H),7.57-7.44(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.31-7.15(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),6.08-5.91(t,J＝8.5Hz,1H),5.62-5.52(d,J＝6.4Hz,1H),4.18-4.01(dt,J＝21.3,6.6Hz,2H),4.02-3.89(t,J＝5.9Hz,1H),3.59-3.47(dd,J＝8.3,5.1Hz,1H),2.37-2.16(d,J＝2.2Hz,3H),1.49-1.27(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例123：制备化合物171和172。
步骤1
在室温下向2-氯嘧啶-5-胺(2g，0.02mol)在THF(20mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(2.4g，0.02mol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将所得溶液用3×400mL DCM萃取。将有机层合并，干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体状的(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(2.7g，粗制品)。MS(ESI):C11H8ClN3O2的质量计算值,249.03,m/z实测值250.0[M+H]+。
步骤2
在室温下向1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺(2g，0.01mol)在吡啶(20mL)中的溶液中添加(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(2.3g，0.01mol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。使粗产物溶解于ACN中并且使用快速色谱法利用以下条件(流动相A：水，流动相B：ACN；流速：55mL/min；梯度：30min内0％B至100％B；254；220nm)纯化。这产生呈黄色固体状的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲(2.3g，72.6％)。MS(ESI):C16H10ClF5N4O2的质量计算值,420.04,m/z实测值421.0[M+H]+。
步骤3
在室温下向(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲(400mg，0.95mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中添加TEA(1.5mL)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(142mg，1.43mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物使用快速色谱法利用以下条件(流动相A：水，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40min内0％B至100％B；254；220nm)纯化。这产生呈黄色固体状的1-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-5-基)-3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲(360mg，78.3％)。MS(ESI):C21H18F5N5O3的质量计算值,483.13,m/z实测值484.2[M+H]+。
步骤4
360mg外消旋体通过SFC分离，得到呈白色固体状的化合物171(129.7mg)和呈白色固体状的化合物172(107.9mg)。
手性分离条件：柱：CHIRALPAK IG，2*25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：13min内30％B至30％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.9；RT2(min)：9.8；样品溶剂：EtOH--HPLC；注射体积：0.2mL；操作次数：21
化合物171：
MS(ESI):C21H18F5N5O3的质量计算值,483.13,m/z实测值484.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.38(s,3H),7.85(d,J＝9.4Hz,1H),7.51-7.35(m,2H),6.06(p,J＝8.3,8.3,8.5,8.5Hz,1H),4.71(s,4H),4.15(s,4H),2.30(s,3H)
化合物172：
MS(ESI):C21H18F5N5O3的质量计算值,483.13,m/z实测值484.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.38(d,J＝1.8Hz,3H),7.85(d,J＝9.4Hz,1H),7.53-7.32(m,2H),6.21-5.88(m,1H),4.71(s,4H),4.15(s,4H),2.30(s,3H)。
实施例124：制备化合物173和174。
步骤1
在室温下向1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲(400mg，0.951mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中添加TEA(1.5mL)和(2R,3S)-2-甲基氮杂环丁-3-醇(99.40mg，1.141mmol)。将混合物在室温下搅拌48小时。反应混合物使用快速色谱法利用以下条件(流动相A：水，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40min内0％B至100％B；254；220nm)纯化。这产生呈黄色固体状的3-[1-(5,7-二氟-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{2-[(2R,3S)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}脲(350mg，78.1％)。MS(ESI):C20H18F5N5O3的质量计算值,471.13,m/z实测值472.2[M+H]+。
步骤2
350mg外消旋体通过SFC分离，得到呈白色固体状的化合物173(103.3mg)和呈白色固体状的化合物174(111.1mg)。
手性分离条件：
柱：CHIRALPAK IC，2*25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2MNH3-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：13min内10％B至10％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.62；RT2(min)：10.79；样品溶剂：EtOH--HPLC；注射体积：0.5mL。
化合物173：
MS(ESI):C20H18F5N5O3的质量计算值,471.13,m/z实测值472.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝2.1Hz,3H),7.84(d,J＝9.5Hz,1H),7.48-7.37(m,2H),6.07(q,J＝8.4Hz,1H),5.58(d,J＝6.6Hz,1H),4.14-3.91(m,2H),3.54(dd,J＝8.3,5.0Hz,1H),2.30(s,3H),1.40(d,J＝6.3Hz,3H)。
化合物174：
MS(ESI):C20H18F5N5O3的质量计算值,471.13,m/z实测值472.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝2.4Hz,3H),7.84(d,J＝9.4Hz,1H),7.48-7.38(m,2H),6.06(t,J＝8.6Hz,1H),5.58(d,J＝6.6Hz,1H),4.14-3.99(m,2H),3.99-3.91(m,1H),3.54(dd,J＝8.3,4.9Hz,1H),2.30(s,3H),1.40(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例125：制备化合物175和176。
步骤1
在室温下向(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲(400mg，0.95mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中添加TEA(1.5mL)和(2S,3R)-2-甲基氮杂环丁-3-醇盐酸盐(177mg，1.43mmol)。将混合物在室温下搅拌48小时。反应混合物使用快速色谱法利用以下条件(流动相A：水，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40min内0％B至100％B；254；220nm)纯化。这产生呈黄色固体状的1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-((2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲(310mg，69.1％)。MS(ESI):C20H18F5N5O3的质量计算值,471.13,m/z实测值472.0[M+H]+。
步骤2310mg外消旋体通过SFC分离，得到呈白色固体状的化合物175(106.3mg)和呈白色固体状的化合物176(103.9mg)。
手性分离条件：
柱：CHIRALPAK IC，2*25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2MNH3-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：15min内10％B至10％B；波长：220/254nm；RT1(min)：10.39；RT2(min)：12.49；样品溶剂：EtOH--HPLC；注射体积：0.2mL；操作次数：13。
化合物175：
MS(ESI):C20H18F5N5O3的质量计算值,471.13,m/z实测值472.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37(d,J＝2.3Hz,3H),7.84(d,J＝9.4Hz,1H),7.60-7.34(m,2H),6.06(p,J＝8.3,8.3,8.4,8.4Hz,1H),5.58(d,J＝6.5Hz,1H),4.20-4.02(m,2H),3.98-3.90(m,1H),3.54(dd,J＝5.0,8.4Hz,1H),2.30(s,3H),1.40(d,J＝6.3Hz,3H)。
化合物176：
MS(ESI):C20H18F5N5O3的质量计算值,471.13,m/z实测值472.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37(s,3H),7.84(d,J＝9.4Hz,1H),7.52-7.27(m,2H),6.06(p,J＝8.3,8.3,8.5,8.5Hz,1H),5.58(d,J＝6.5Hz,1H),4.23-4.04(m,2H),3.98-3.89(m,1H),3.54(dd,J＝5.0,8.3Hz,1H),2.30(s,3H),1.40(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例126：制备化合物177和178。
步骤1
将2-氯-4-氟苯酚(10.22g，69.72mmol，1当量)、Ac2O(10.68g，104.6mmol，1.5当量)和TEA(11.28g，111.56mmol，1.6当量)在THF(120mL)中的溶液在室温下搅拌2h。反应完成后，将溶液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，得到乙酸2-氯-4-氟苯酯(13.16g，100.0％)淡橙色油状物。
步骤2
将乙酸2-氯-4-氟苯酯(13.16g，69.78mmol，1当量)和AlCl3(13.96g，104.70mmol，1.50当量)的混合物在135℃下搅拌1h。接着将1000ml 1M HCl溶液缓慢添加到混合物中。将溶液搅拌3h。产生固体，将固体过滤并干燥，得到1-(3-氯-5-氟-2-羟基苯基)乙酮(12.8g，粗制品)淡棕色固体作为产物。MS(ESI):C8H6ClFO2的质量计算值,188.0,m/z实测值186.9[M-H]+。
步骤3
将1-(3-氯-5-氟-2-羟基苯基)乙酮(12.8g，67.88mmol，1当量)、2-(三氟甲基)环氧乙烷(6.84g，61.08mmol，0.9当量)和K2CO3(18.76g，135.75mmol，2当量)在DMF(100mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用500ml水稀释，用EA萃取，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，得到1-[3-氯-5-氟-2-(3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基)苯基]乙酮(16.7g，81.84％)棕色半固体作为产物。MS(ESI):C11H9ClF4O3的质量计算值,300.0,m/z实测值300.9[M+H]+。
步骤4
将1-[3-氯-5-氟-2-(3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基)苯基]乙酮(16.7g，55.88mmol，1当量)和DMP(35.56g，83.82mmol，1.5当量)在DCM(500mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO3淬灭并过滤，将滤液用DCM萃取，将有机相合并，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，得到粗制品。最终，粗制品通过反相-快速纯化，得到3-(2-乙酰基-6-氯-4-氟苯氧基)-1,1,1-三氟丙-2-酮(2.8g，14.98％)深黄色固体作为产物。
步骤5
将3-(2-乙酰基-6-氯-4-氟苯氧基)-1,1,1-三氟丙-2-酮(2.74g，9.176mmol，1当量)和NaOAc(1.12g，14.57mmol，1.5当量)在Ac2O(26mL)中的溶液在110℃下搅拌30min。反应完成后，将混合物用饱和NaHCO3淬灭直到不出现气泡，用EA萃取。将有机相合并，并且用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，得到粗制品。最后，残余物通过反相-快速纯化，得到1-(7-氯-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(2.4g，93.22％)黄色固体作为产物。
步骤6
将1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(2.2g，7.84mmol，1当量)、NaOAc(3.216g，39.20mmol，5.00当量)和羟胺盐酸盐(854.4mg，12.30mmol，5当量)在EtOH(30mL)中的溶液在100℃下搅拌1h。反应完成后，混合物通过反相-快速纯化，得到(E)-N-[1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟亚乙基]羟胺(1.7g，81.98％)黄色半固体作为产物。MS(ESI):C11H6ClF4NO2的质量计算值,295.0,m/z实测值293.9[M-H]+。
步骤7
将(E)-N-[1-(7-氯-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟亚乙基]羟胺(1.7g，3.214mmol，1当量)、Zn(1.799g，32.14mmol，5当量)和NH4Cl(1.719g，32.14mmol，5当量)在EtOH(4mL)和H2O(4mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。反应完成后，混合物通过反相-快速纯化，得到1-(7-氯-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(1.036g，57.23％)淡黄色固体作为产物。
步骤8
将1-(7-氯-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(562mg，2.00mmol，1当量)和N-(2-氨基嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(551.31mg，2.40mmol，1.2当量)在吡啶(10mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。反应完成后，混合物通过反相-快速纯化，得到1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-[1-(7-氯-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲(760mg)黄色固体作为产物
MS(ESI):C16H12ClF4N5O2的质量计算值,417.1.m/z实测值418.0[M+H]+。
步骤983.2mg外消旋体通过SFC分离，得到呈白色固体状的化合物177(148.7mg)和呈白色固体状的化合物178(156.9mg)。
手性分离条件：
设备：制备型手性HPLC
柱：CHIRALPAK IC，2*25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2MNH3-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：15min内10％B至10％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.564；RT2(min)：11.568；样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注射体积：0.6mL；操作次数：27。
化合物177：
MS(ESI):C16H12ClF4N5O2的质量计算值,417.1，m/z实测值418.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.24(d,J＝14.4Hz,3H),7.74(d,J＝9.6Hz,1H),7.57(s,2H),6.40(s,2H),6.04(s,1H),2.30(s,3H)。
化合物178：
MS(ESI):C16H12ClF4N5O2的质量计算值,417.1，m/z实测值418.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.24(d,J＝14.4Hz,3H),7.75(d,J＝9.6Hz,1H),7.60-7.54(m,2H),6.40(s,2H),6.04(t,J＝8.8Hz,1H)2.30(s,3H)。
实施例127：制备化合物179和180。
步骤1
在空气气氛下在80℃下向经搅拌的吡啶、2-氯-5-硝基-吡啶(1g，6.308mmol，1当量)和TEA(1.91g，18.924mmol，3当量)在DMSO中的溶液/混合物中逐滴添加氮杂环丁-3-醇盐酸盐(0.73g，6.623mmol，1.05当量)。用CH2Cl2萃取水层。将所得液体真空干燥。这产生呈棕黄色固体状的1-(5-硝基吡啶-2-基)氮杂环丁-3-醇(1.6709g，135.72％)。MS(ESI):C8H9N3O3的质量计算值,195.1,m/z实测值196.0[M+H]+。
步骤2
在室温下将Zn(1.34g，20.495mmol，5当量)在EtOH中的溶液用NH4Cl(1.10g，20.495mmol，5当量)处理2h，接着在80℃下逐滴/分批添加1-(5-硝基吡啶-2-基)氮杂环丁-3-醇(800mg，4.099mmol，1当量)。通过过滤收集沉淀的固体并且用MeOH洗涤。粗产物/所得混合物不经进一步纯化即直接用于下一步。MS(ESI):C8H11N3O的质量计算值,165.1.m/z.实测值166.0[M+H]+。
步骤3
在空气气氛下将1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(10mg，0.038mmol，1当量)和氯甲酸苯酯(5.90mg，0.038mmol，1当量)在THF中的溶液/混合物在室温下搅拌1h。用CH2Cl2萃取水层。这产生呈灰白色液体状的N-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(12mg，82.59％)。
步骤4
在空气气氛下将N-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2-二氟乙基]氨基甲酸苯酯(10mg，0.027mmol，1当量)和1-(5-氨基吡啶-2-基)氮杂环丁-3-醇(4.50mg，0.027mmol，1当量)以及TEA(183.77mg，1.815mmol，3当量)在DMSO中的溶液/混合物在80℃下搅拌1h。将所得液体真空干燥。残余物通过反相快速色谱法，利用以下条件纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeOH，10min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm。这产生呈灰白色固体状的3-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]脲(130.5mg，47.24％)。进行手性-SFC，得到3-[(1S)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]脲28.5mg。MS(ESI):C20H17F5N4O3的质量计算值,456.1,m/z实测值457.0[M+H]+
步骤5
120mg外消旋体通过SFC分离，得到呈白色固体状的化合物179(29.6mg)和呈白色固体状的化合物180(32.3mg)。
手性分离条件：
设备：SFC 80
柱：DZ-CHIRALPAK IC-3，4.6*50mm，3.0μm；
流动相A：Hex(0.2％DEA):EtOH＝85:15；
流速：1mL/min；梯度：0％B至0％B；
注射体积：5mL
温度：35℃。
化合物179：
MS(ESI):C20H17F5N4O3的质量计算值,456.1,m/z实测值457.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.02(d,J＝2.6Hz,1H),7.71-7.55(m,2H),7.48-7.37(m,1H),6.35(d,J＝8.8Hz,1H),6.03(q,J＝8.4Hz,2H),5.58(d,J＝6.6Hz,1H),4.54(h,J＝6.2Hz,1H),4.08(dd,J＝8.1,6.7Hz,2H),3.59(dd,J＝8.7,4.8Hz,2H),2.30(s,3H)。
化合物180：
MS(ESI):C20H17F5N4O3的质量计算值,456.1,m/z实测值457.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),8.03(d,J＝2.7Hz,1H),7.70-7.53(m,2H),7.49-7.32(m,2H),6.36(d,J＝8.9Hz,1H),6.03(q,J＝8.4Hz,1H),5.59(d,J＝6.2Hz,1H),4.54(d,J＝6.3Hz,1H),4.09(t,J＝7.5Hz,2H),3.67-3.51(m,2H),2.30(s,3H)。
实施例128：制备化合物181和182。
步骤1
在氮气气氛下将N-(5-氨基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.389mmol，1当量)和氯甲酸苯酯(374.12mg，2.389mmol，1当量)在THF(2mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。这产生呈灰白色固体状的N-{6-[(叔丁氧羰基)氨基]吡啶-3-基}氨基甲酸苯酯(700mg，88.95％)。MS(ESI):C17H29N3O4的质量计算值,329.1,m/z实测值330.1[M+H]+。
步骤2
在氮气气氛下将N-{6-[(叔丁氧羰基)氨基]吡啶-3-基}氨基甲酸苯酯(300mg，0.911mmol，1当量)、Et3N(276.52mg，2.733mmol，3当量)和1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(241.55mg，0.911mmol，1当量)在DMSO(3mL)中的溶液在80℃下搅拌2h。残余物通过反相快速色谱法，利用以下条件纯化：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，10min内70％至75％梯度；检测器，UV 254/220nm。这产生呈淡黄色固体状的N-[5-({[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨甲酰基}氨基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(220mg，48.26％)。MS(ESI):C22H21F5N4O4的质量计算值,500.1,m/z实测值501.3[M+H]+。
步骤3
将N-[5-({[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨甲酰基}氨基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.440mmol，1当量)在DCM(5mL)中的溶液用HCl(气体)的1,4-二噁烷溶液(1mL)处理。在氮气气氛下将所得混合物在室温下搅拌30min。MS(ESI):C17H13F5N4O2的质量计算值,400.1,m/z实测值401.1[M+H]+。
步骤4
70mg外消旋体通过SFC分离，得到呈白色固体状的化合物181(26.7mg)和呈白色固体状的化合物182(26.1mg)。
手性分离条件：
设备：SFC 80
柱：DZ-CHIRALPAK IG-3，4.6*50mm，3.0μm；
流动相A：Hex(0.2％DEA):EtOH＝90:10；
流速：1mL/min；梯度：0％B至0％B；
注射体积：5mL
温度：35℃
化合物181：
MS(ESI):C17H13F5N4O2的质量计算值,400.1,m/z实测值401.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),7.88(d,J＝2.6Hz,1H),7.61(d,J＝9.5Hz,1H),7.51-7.33(m,3H),6.40(d,J＝8.7Hz,1H),6.03(p,J＝8.5Hz,1H),5.68(s,2H),2.30(s,3H)。
化合物182：
MS(ESI):C17H13F5N4O2的质量计算值,400.1,m/z实测值401.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),7.88(d,J＝2.7Hz,1H),7.61(d,J＝9.5Hz,1H),7.54-7.33(m,3H),6.40(d,J＝8.7Hz,1H),6.02(q,J＝8.5Hz,1H),5.67(s,2H),2.30(s,3H)。
实施例129：制备化合物183和184。
步骤1
在氮气气氛下将2-氯嘧啶-5-胺(3g，23.157mmol，1当量)和氯甲酸苯酯(3.63g，23.157mmol，1当量)在THF(15mL)中的溶液在室温下搅拌4h。期望产物可通过LCMS检测。将所得混合物减压浓缩，得到呈黄色固体状的N-(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(6.7g，81.13％)。MS(ESI):C11H8ClN3O2的质量计算值,249.0,m/z实测值250.2[M+H]+。
步骤2
在氮气气氛下将N-(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(5.51g，22.054mmol，1.22当量)和(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(4g，18.077mmol，1.00当量)在吡啶(10mL)中的溶液在80℃下搅拌4h。将所得混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4×1 40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化，得到呈黄色油状的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲(7g，82.21％)。MS(ESI):C16H10ClF5N4O2的质量计算值,420.0,m/z实测值421.0[M+H]+。
步骤3
在氮气气氛下将rel-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲(200mg，0.475mmol，1当量)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(169.50mg，1.900mmol，4当量)在EtOH中的溶液在80℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩，得到100mg粗产物。MS(ESI):C20H20F5N5O3的质量计算值,473.1,m/z实测值474.2[M+H]+。
步骤4
100mg外消旋体通过SFC分离，得到呈白色固体状的(化合物183)和(化合物184)。
手性分离条件：
设备：SFC 80
柱：DZ-CHIRALPAK IF-3，4.6*50mm，3.0μm
流动相A：Hex(0.2％DEA):EtOH＝80:20
流速：1mL/min
梯度：0％B至0％B
注射体积：5mL。
化合物183：
MS(ESI):C20H20F5N5O3的质量计算值,473.1,m/z实测值474.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝13.3Hz,3H),7.82(d,J＝9.5Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),6.59(t,J＝6.0Hz,1H),6.04(t,J＝8.3Hz,1H),4.52(s,1H),3.25(d,J＝6.1Hz,2H),2.30(s,3H),1.09(s,6H)。
化合物184：
MS(ESI):C20H20F5N5O3的质量计算值,473.1,m/z实测值474.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝12.7Hz,3H),7.82(d,J＝9.4Hz,1H),7.49-7.35(m,2H),6.59(t,J＝6.1Hz,1H),6.03(q,J＝8.5Hz,1H),4.52(s,1H),3.25(d,J＝6.1Hz,2H),2.30(s,3H),1.09(s,6H)。
实施例130：制备化合物185和186。
步骤1
在氮气气氛下将所得的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲(100mg，0.238mmol，1当量)、3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷盐酸盐(160mg，0.932mmol，3.92当量)、TEA(120mg，1.186mmol，4.99当量)在EtOH(5mL)中的混合物在80℃下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩，得到150mg(粗制品)。残余物通过制备型TLC纯化，得到呈灰白色固体状的1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲(70mg，56.70％)。MS(ESI):C20H18F5N5O4S的质量计算值,519.1,m/z实测值520.0[M+H]+。
步骤2
70mg外消旋体通过手性HPLC分离，得到呈白色固体状的化合物185(17.1mg)和呈白色固体状的化合物186(14.3mg)。
手性分离条件：
柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内33％B至58％B，58％B；波长：254nm；RT1(min)：7.27；操作次数：0。
化合物185：
MS(ESI):C16H13F4N5O2的质量计算值,519.1,m/z实测值520.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,3H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.56-7.38(m,2H),6.06(t,J＝8.8Hz,1H),4.47-4.32(m,1H),4.29(t,J＝8.8Hz,2H),4.18(dd,J＝9.2,4.8Hz,2H),3.05(s,3H),2.30(s,3H)。
化合物186：
MS(ESI):C16H13F4N5O2的质量计算值,519.1,m/z实测值520.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,3H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.56-7.38(m,2H),6.06(t,J＝8.8Hz,1H),4.47-4.32(m,1H),4.29(t,J＝8.8Hz,2H),4.18(dd,J＝9.2,4.8Hz,2H),3.05(s,3H),2.30(s,3H)。
实施例131：制备化合物187和188。
步骤1
在氮气气氛下将所得的2-氯-5-硝基嘧啶(200mg，1.254mmol，1当量)、(R)-2-氨基丙-1-醇(110mg，1.464mmol，1.17当量)、TEA(380mg，3.755mmol，3.00当量)在DMSO(3mL)中的混合物在80℃下搅拌16h。将所得混合物用水稀释。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过制备型TLC(PE/EA 3:1)纯化，得到呈黄色固体状的(R)-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇(150mg，60.37％)。
步骤2
在氢气气氛下将所得的(R)-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇(130mg，0.656mmol，1当量)、Pd/C(30mg，0.282mmol，0.43当量)在EtOAc(6mL)中的混合物在室温下搅拌16h。过滤所得混合物，将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液减压浓缩，得到呈棕色油状的(R)-2-((5-氨基嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇(100mg，90.63％)。
步骤3
在氮气气氛下将所得的1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺(150mg，0.566mmol，1当量)、氯甲酸苯酯(90mg，0.575mmol，1.02当量)、TEA(110mg，1.087mmol，1.92当量)在THF(5mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩，得到呈无色半固体状的(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸苯酯(200mg，粗制品)。
步骤4
在氮气气氛下将所得的(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸苯酯(150mg，0.389mmol，1当量)、(R)-2-((5-氨基嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇(65mg，0.386mmol，0.99当量)在吡啶(3mL)中的混合物在80℃下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将所得混合物用水稀释。将所得混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH 20:1)纯化，得到呈白色固体状的1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)嘧啶-5-基)脲(100mg，55.78％)。
步骤5100mg外消旋体通过SFC分离，得到呈白色固体状的化合物188(41.4mg)和呈白色固体状的化合物188(36.2mg)。手性分离条件：
柱：CHIRALPAK IF，2*25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2MNH3-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：11min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：5.361；RT2(min)：7.624；样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注射体积：1.5mL；操作次数：4。
化合物187：
MS(ESI):C19H18F5N5O3的质量计算值,459.1,m/z实测值460.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32-8.12(m,3H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.57-7.35(m,2H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.16-6.00(m,1H),4.64(br s,1H),3.99-3.790(m,1H),2.30(s,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。
化合物188：
MS(ESI):C19H18F5N5O3的质量计算值,459.1,m/z实测值460.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32-8.12(m,3H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.57-7.35(m,2H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.16-6.00(m,1H),4.64(br s,1H),3.99-3.790(m,1H),2.30(s,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例132：制备化合物189和190。
步骤1
在氮气气氛下将所得的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲(150mg，0.357mmol，1当量)、哌嗪-2-酮(140mg，1.398mmol，3.92当量)、TEA(180mg，1.779mmol，4.99当量)在EtOH(5mL)中的混合物在80℃下搅拌24h。将所得混合物减压浓缩。将所得混合物用水(10mL)稀释。将所得混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化，得到呈灰白色固体状的1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(3-氧代基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)脲(90mg，52.2％)。MS(ESI):C20H17F5N6O3的质量计算值,484.1,m/z实测值485.1[M+H]+。
步骤2
90mg外消旋体通过手性HPLC分离，得到呈白色固体状的化合物189(38.5mg)和化合物190(39.5mg)。
手性分离条件：
柱：CHIRALPAK IF，2*25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2MNH3-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：11min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：12.706；RT2(min)：17.897；样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注射体积：3.5mL；操作次数：3。
化合物189：
MS(ESI):C20H17F5N6O3的质量计算值,484.1,m/z实测值485.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47-8.39(m,3H),8.07(s,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.48-7.31(m,2H),6.14-5.98(m,1H),4.11(s,2H),3.90-3.77(m,2H),3.28-3.25(m,2H),2.30(s,3H)。
化合物190：
MS(ESI):C20H17F5N6O3的质量计算值,484.1,m/z实测值485.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47-8.39(m,3H),8.07(s,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.48-7.31(m,2H),6.14-5.98(m,1H),4.11(s,2H),3.90-3.77(m,2H),3.28-3.25(m,2H),2.30(s,3H)。
实施例133：制备化合物191和192。
步骤1
在氮气气氛下将2-氯嘧啶-5-胺(3g，23.157mmol，1当量)和氯甲酸苯酯(3.63g，23.157mmol，1当量)在THF(15mL)中的溶液在室温下搅拌4h。期望产物可通过LCMS检测。将所得混合物减压浓缩，得到呈黄色固体状的N-(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(6.7g，81.13％)。MS(ESI):C11H8ClN3O2的质量计算值,249.0,m/z实测值250.2[M+H]+。
步骤2
在氮气气氛下将N-(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(1.4g，5.608mmol，1当量)和1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(1.64g，6.169mmol，1.1当量)在吡啶(15mL)中的溶液在80℃下搅拌5h。使混合物冷却至室温。将所得混合物用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4×1 200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化，得到呈灰白色固体状的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲(1.7g，72.05％)。MS(ESI):C16H10ClF5N4O2的质量计算值,420.0,m/z实测值421.0[M+H]+。
步骤3
在氮气气氛下将rel-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲(200mg，0.475mmol，1当量)和哌啶-4-醇(200.03mg，1.976mmol，4.16当量)在EtOH(10mL)中的溶液在80℃下搅拌3h。使混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩，得到呈白色固体状的rel-3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-[2-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]脲(200mg)。MS(ESI):C21H20F5N5O3的质量计算值,485.1,m/z实测值486.0[M+H]+。
步骤4
200mg外消旋体通过SFC分离，得到呈白色固体状的化合物191(56.2mg)和呈白色固体状的化合物192(56.2mg)。
(柱：DZ-CHIRALPAK IF-3，4.6*50mm，3.0μm；流动相A：Hex(0.2％DEA):EtOH＝80:20；流速：1mL/min；梯度：0％B至0％B；注射体积：5mL)
化合物191：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝12.1Hz,3H),7.82(d,J＝9.4Hz,1H),7.50-7.33(m,2H),6.05(d,J＝961.6Hz,1H),4.69(d,J＝4.2Hz,1H),4.27-4.13(m,2H),3.77-3.62(m,1H),3.19(ddd,J＝13.3,10.0,3.2Hz,2H),2.30(s,3H),1.81-1.66(m,2H),1.37-1.20(m,2H)。
化合物192：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝10.7Hz,3H),7.83(d,J＝9.5Hz,1H),7.49-7.33(m,2H),6.11-5.98(m,1H),4.69(d,J＝4.2Hz,1H),4.20(dt,J＝13.3,4.5Hz,2H),3.78-3.64(m,1H),3.19(ddd,J＝13.2,10.0,3.1Hz,2H),2.30(s,3H),1.84-1.62(m,2H),1.37-1.21(m,2H)。
实施例134：制备化合物193和194。
步骤1
在室温下向经搅拌的1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(150mg，0.566mmol，1当量)在THF(20mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(88.56mg，0.566mmol，1当量)。将所得混合物减压浓缩。粗制品混合物不经进一步纯化即直接用于下一步。
步骤2
在空气气氛下将N-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(200mg，0.519mmol，1当量)和5-氨基吲唑-1-羧酸叔丁酯(145.31mg，0.623mmol，1.2当量)、TEA(157.58mg，1.557mmol，3当量)在DMSO中的溶液/混合物在80℃下搅拌1h。残余物通过反相快速色谱法，利用以下条件纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％TFA)，10min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm。期望产物可通过LCMS检测/MS(ESI):C24H21F5N4O4的质量计算值,524.1,m/z实测值525.1[M+H]+。
步骤3
130mg外消旋体通过SFC分离，得到呈白色固体状的193-a(40mg)和呈白色固体状的194-a(40mg)。手性分离条件：设备：SFC 80；柱：CHIRALPAK IG，2*25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2MNH3-MeOH)-HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：14min内15％B至15％B；
波长：220/254nm；RT1(min)：7.457；RT2(min)：10.885；
样品溶剂：EtOH--HPLC；注射体积：1mL；操作次数：2
温度：35℃。MS(ESI):C24H21F5N4O4的质量计算值,524.1,m/z实测值525.1[M+H]+。
步骤4a
在空气气氛下将193-a(40mg，0.076mmol，1当量)和TFA(34.79mg，0.304mmol，4当量)在DCM中的溶液在室温下搅拌0.5h。粗产物(mg)通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的3-[(1S)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(1H-吲唑-5-基)脲(4mg，12.36％)。MS(ESI):C19H13F5N4O2的质量计算值,424.1,m/z实测值425.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),8.65(s,1H),7.97(t,J＝1.3Hz,1H),7.86(d,J＝1.9Hz,1H),7.65(d,J＝9.4Hz,1H),7.50-7.37(m,3H),7.25(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),6.15-6.02(m,1H),2.32(s,3H)。柱：DZ-CHIRALPAK IG-3，4.6*50mm，3.0μm；
流动相A：Hex(0.2％DEA):EtOH＝90:10；流速：1mL/min；梯度：0％B至0％B；注射体积：5mL。
步骤4b
在空气气氛下将194-a(40mg，0.076mmol，1当量)和TFA(34.79mg，0.304mmol，4当量)在DCM中的溶液在室温下搅拌0.5h。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(1H-吲唑-5-基)脲(10.1mg，31.21％)。期望产物可通过LCMS检测。
MS(ESI):C19H13F5N4O2的质量计算值,424.1,m/z实测值425.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),8.65(s,1H),7.97(s,1H),7.90-7.82(m,1H),7.65(d,J＝9.5Hz,1H),7.50-7.35(m,3H),7.25(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),6.08(p,J＝8.3Hz,1H),2.32(s,3H)。柱：DZ-CHIRALPAK IG-3，4.6*50mm，3.0μm；流动相A：Hex(0.2％DEA):EtOH＝90:10；流速：1mL/min；梯度：0％B至0％B；注射体积：5mL
实施例135：制备化合物195和196。
步骤1
在空气气氛下在室温下向经搅拌的2-氯-5-硝基嘧啶(200mg，1.254mmol，1当量)和(2S)-2-氨基丙-1-醇(141.25mg，1.881mmol，1.5当量)在DMSO(4mL)中的溶液中逐滴添加TEA(380.59mg，3.762mmol，3当量)。在氮气气氛下将所得混合物在80℃下搅拌2h。将所得混合物用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4×1 20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过制备型TLC(PE/EA 1:1)纯化。将所得混合物减压浓缩，得到呈淡黄色固体状的(2S)-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)氨基]丙-1-醇(160mg，64.40％)。MS(ESI):C7H10N4O3的质量计算值,198.1,m/z实测值199.2[M+H]+。
步骤2
在50mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向(2S)-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)氨基]丙-1-醇(100mg，0.505mmol，1当量)在5mL EtOAc中的溶液中添加Pd/C(10％，0.01g)。将混合物在室温下在氢气气氛下使用氢气球氢化3h，通过硅藻土垫过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状的(2S)-2-[(5-氨基嘧啶-2-基)氨基]丙-1-醇(90mg，84.83％)。MS(ESI):C7H12N4O的质量计算值,168.1,m/z实测值169.3[M+H]+。
步骤3
在氮气气氛下将1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(150mg，0.566mmol，1当量)和氯甲酸苯酯(97.42mg，0.623mmol，1.1当量)在THF(5mL，61.714mmol)中的溶液在室温下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩，得到呈棕黄色固体状的N-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯。MS(ESI):C18H12F5NO3的质量计算值,385.1,m/z实测值386.2[M+H]+。
步骤4
在氮气气氛下将N-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(160mg，0.415mmol，1当量)和(2S)-2-[(5-氨基嘧啶-2-基)氨基]丙-1-醇(76.83mg，0.457mmol，1.1当量)在吡啶(10mL)中的溶液在80℃下搅拌3h。将所得混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5×1 40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法，利用以下条件纯化：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，10min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm。将所得混合物减压浓缩，得到呈粉色油状的1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(((S)-1-羟基丙-2-基)氨基)嘧啶-5-基)脲(110mg)。MS(ESI):C19H18F5N5O3的质量计算值,459.1,m/z实测值460.1[M+H]+。
步骤5110mg外消旋体通过SFC分离，得到呈白色固体状的化合物195(36.7mg)和呈白色固体状的化合物196(31.0mg)。手性分离条件：设备：SFC 80；柱：DZ-CHIRALPAK IC-3，4.6*50mm，3.0μm；流动相A：Hex(0.2％DEA):EtOH＝90:10；流速：1mL/min；梯度：0％B至0％B；注射体积：5mL。
化合物195：
MS(ESI):C19H18F5N5O3的质量计算值,459.1,m/z实测值460.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝16.8Hz,3H),7.81(d,J＝9.4Hz,1H),7.47-7.37(m,2H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.07-6.01(m,1H),4.64(s,1H),3.88(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),2.30(s,3H),1.10(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物196：
MS(ESI):C19H18F5N5O3的质量计算值,459.1,m/z实测值460.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝16.5Hz,3H),7.81(d,J＝9.5Hz,1H),7.47-7.40(m,2H),6.59(d,J＝8.1Hz,1H),6.04(p,J＝8.2Hz,2H),4.64(s,1H),3.88(dt,J＝13.2,6.5Hz,1H),2.30(s,3H),1.10(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例136：制备化合物197和198。
在氮气气氛下在室温下向经搅拌的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲(200mg，0.5mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯盐酸盐(144mg，1.0mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中逐滴添加TEA(2mL)。在氮气气氛下将所得混合物在60℃下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法，利用以下条件纯化：流动相，在水中的MeCN，30min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到呈白色固体状的1-[5-({[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨甲酰基}氨基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(100mg，42.1％)和呈白色固体状的1-[5-({[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨甲酰基}氨基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-羧酸(70mg，60.7％)。70mg外消旋体通过手性HPLC分离，得到呈白色固体状的化合物197(29.4mg)和呈白色固体状的化合物198(26.9mg)。
手性分离条件：
设备：制备型HPLC-072
柱：(R,R)-WHELK-O1-Kromasil，2.12*25cm，5μm
流动相：Hex(0.1％TFA):(EtOH:DCM＝1:1)＝80:20
流速：20mL/min
波长：UV 254nm
温度：25℃。
化合物197：
MS(ESI):C20H16F5N5O4的质量计算值,485.11,m/z实测值486.05[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.58(brs,1H),8.40(s,3H),7.86(d,J＝9.4Hz,1H),7.53-7.36(m,2H),6.06(p,J＝8.3Hz,1H),4.17(t,J＝8.6Hz,2H),4.03(dd,J＝8.5,5.8Hz,2H),3.52-3.45(m,1H),2.30(s,3H)。
化合物198：
MS(ESI):C20H16F5N5O4的质量计算值,485.11,m/z实测值486.00[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(brs,1H),8.40(s,3H),7.85(d,J＝9.4Hz,1H),7.51-7.36(m,2H),6.06(p,J＝8.3Hz,1H),4.17(t,J＝8.6Hz,2H),4.03(dd,J＝8.4,5.8Hz,2H),3.53-3.45(m,1H),2.30(s,3H)。
实施例137：制备化合物199和200。
步骤1
将1-(5-硝基嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-醇(170mg，0.87mmol，1当量)和Pd/C(51.65mg，0.49mmol，0.56当量)在MeOH(6mL)中的溶液在室温下搅拌3h。反应完成后，过滤固体。将溶液减压浓缩，得到粗产物。残余物通过反相-快速纯化，得到1-(5-氨基嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-醇(138mg，95.82％)黄色固体作为产物。
步骤2
将1-(7-氯-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(200mg，0.71mmol，1当量)、氯甲酸苯酯(111.19mg，0.71mmol，1当量)和TEA(107.79mg，1.07mmol，1.5当量)在THF(5mL)中的溶液在室温下搅拌3h。反应完成后，将混合物真空浓缩，得到粗制品。残余物通过反相-快速纯化，得到N-[1-(7-氯-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(157mg，55.03％)无色半固体作为产物。
步骤3
将N-[1-(7-氯-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(157mg，0.39mmol，1当量)和1-(5-氨基嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-醇(97.42mg，0.59mmol，1.5当量)在吡啶(5mL)中的溶液在60℃下搅拌3h。反应完成后，将溶剂浓缩。混合物通过反相-快速纯化，得到3-[1-(7-氯-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]脲(50mg，27.00％)黄色固体作为产物。MS(ESI):C19H16ClF4N5O3的质量计算值,473.1,m/z实测值474.2[M+H]+。
步骤450mg外消旋体通过SFC分离，得到呈白色固体状的化合物199(17.2mg)和呈白色固体状的化合物200(15.6mg)。
手性分离条件：
设备：制备型手性HPLC
柱：CHIRALPAK IC，2*25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2MNH3-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：13min内15％B至15％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.973；RT2(min)：10.255；样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注射体积：0.6mL；操作次数：3。
化合物199：
MS(ESI):C19H16ClF4N5O3的质量计算值,473.1,m/z实测值474.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.38(d,J＝16Hz,3H),7.77(d,J＝9.6Hz,1H),7.60-7.54(m,2H),6.06(t,J＝8.4Hz,1H),5.65(d,J＝6.4Hz,1H),4.56-4.51(m,1H),4.20-4.16(m,2H),3.75-3.71(m,2H),2.50(s,3H)。
化合物200：
MS(ESI):C19H16ClF4N5O3的质量计算值,473.1,m/z实测值474.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.38(d,J＝16Hz,3H),7.77(d,J＝9.6Hz,1H),7.60-7.54(m,2H),6.06(t,J＝8.4Hz,1H),5.65(d,J＝6.4Hz,1H),4.56-4.51(m,1H),4.20-4.16(m,2H),3.75-3.71(m,2H),2.50(s,3H)。
实施例138：制备化合物201和202。
步骤1
在室温下向2-氯-5-硝基嘧啶(470mg，2.96mmol)在DMSO(4mL)中的溶液中添加TEA(2mL)和3-甲基氮杂环丁-3-醇盐酸盐(550mg，4.43mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。反应混合物使用快速色谱法利用以下条件(流动相A：水，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：40min内0％B至100％B；254；220nm)纯化。这产生呈黄色固体状的3-甲基-1-(5-硝基嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-醇(600mg，96.7％)。MS(ESI):C8H10N4O3的质量计算值,210.08,m/z实测值211.1[M+H]+。
步骤2
向3-甲基-1-(5-硝基嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-醇(600mg，2.86mmol)在MeOH(7mL)中的溶液。将烧瓶抽空并且用氮气冲洗三次。接着在室温下添加Pd/C(600mg)。将溶液抽空并且用氮气冲洗三次，接着用氢气冲洗。在氢气气氛(气球)下将混合物在室温下搅拌过夜。在反应后，滤出固体。将滤液真空浓缩，得到呈黄色油状的1-(5-氨基嘧啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁-3-醇(490mg，粗制品)。MS(ESI):C8H12N4O的质量计算值,180.10,m/z实测值181.0[M+H]+。
步骤3
在室温下向1-(7-氯-5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺(200mg，0.71mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(156mg，0.85mmol)和TEA(144mg，1.42mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将所得溶液用3×50mL DCM萃取。将有机层合并，干燥，并且真空浓缩，得到呈黄色固体状的(1-(7-氯-5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸苯酯(185mg，粗制品)。MS(ESI):C18H12ClF4NO3的质量计算值,401.04,m/z实测值402.0[M+H]+。
步骤4
在室温下向(1-(7-氯-5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸苯酯(185mg，0.46mol)在吡啶(3mL)中的溶液中添加1-(5-氨基嘧啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁-3-醇(84mg，0.46mmol)。将混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。使粗产物溶解于ACN中并且使用快速色谱法利用以下条件(流动相A：水，流动相B：ACN；流速：55mL/min；梯度：30min内0％B至100％B；254；220nm)纯化。这产生呈黄色固体状的1-(1-(7-氯-5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲(72mg，31.7％)。MS(ESI):C20H18ClF4N5O3的质量计算值,487.10,m/z实测值488.1[M+H]+。
步骤5
72mg外消旋体通过SFC分离，得到呈白色固体状的化合物201(20.0mg)和呈白色固体状的化合物202(21.6mg)。
手性分离条件：
柱：CHIRALPAK IC，2*25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2MNH3-MeOH)，流动相B：EtOH；流速：20mL/min；梯度：9min内15％B至15％B；波长：220/254nm；RT1(min)：6.323；RT2(min)：8.471。
化合物201：
MS(ESI):C20H18ClF4N5O3的质量计算值,487.10,m/z实测值488.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.39(d,J＝16.7Hz,3H),7.77(d,J＝9.4Hz,1H),7.66-7.48(m,2H),6.06(p,J＝8.3,8.3,8.5,8.5Hz,1H),5.56(s,1H),3.96-3.73(m,4H),2.30(s,3H),1.42(s,3H)。
化合物202：
MS(ESI):C20H18ClF4N5O3的质量计算值,487.10,m/z实测值488.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.39(d,J＝19.2Hz,3H),7.77(d,J＝9.4Hz,1H),7.57(ddd,J＝2.5,8.7,11.6Hz,2H),6.06(p,J＝8.3,8.3,8.5,8.5Hz,1H),5.56(s,1H),3.84(d,J＝1.9Hz,4H),2.30(s,3H),1.42(s,3H)。
实施例139：制备化合物203和204。
84mg外消旋体通过SFC分离，得到呈白色固体状的化合物203(21.6mg)和呈白色固体状的化合物204(23.8mg)。
手性分离条件：
设备：制备型HPLC-072
柱：CHIRALPAK ID，2*25cm，5μm
流动相：Hex(0.2％DEA):EtOH＝80:20
流速：20mL/min
波长：UV 220/254nm
温度：25℃。
化合物203：
MS(ESI):C20H18F5N5O3的质量计算值,471.13,m/z实测值472.05[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,3H),7.83(d,J＝9.4Hz,1H),7.50-7.37(m,2H),6.12-5.97(m,1H),3.99(t,J＝8.3Hz,2H),3.76-3.67(m,2H),3.56(d,J＝6.2Hz,2H),2.82-2.65(m,1H),2.30(s,3H)。
化合物204：
MS(ESI):C20H18F5N5O3的质量计算值,471.13,m/z实测值472.05[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,3H),7.83(d,J＝9.4Hz,1H),7.52-7.36(m,2H),6.14-5.99(m,1H),4.75(s,1H),3.98(t,J＝8.3Hz,2H),3.78-3.67(m,2H),3.56(d,J＝6.3Hz,2H),2.80-2.69(m,1H),2.30(s,3H)。
实施例140：制备化合物205和206。
100mg外消旋体通过手性HPLC分离，得到呈白色固体状的化合物205(44.5mg)和呈白色固体状的化合物206(44.7mg)。
手性分离条件：
设备：制备型HPLC-072
柱：CHIRALPAK ID，2*25cm，5μm
流动相：Hex(0.2％DEA):EtOH＝80:20
流速：20mL/min
波长：UV 254nm
温度：25℃。
化合物205：
MS(ESI):C22H22F5N5O3的质量计算值,499.16,m/z实测值500.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,2H),8.31(s,1H),7.82(d,J＝9.4Hz,1H),7.48-7.37(m,2H),6.12-5.99(m,1H),4.44(s,1H),3.92-3.83(m,4H),2.70-2.58(m,1H),2.30(s,3H),1.05(s,6H)。
化合物206：
MS(ESI):C22H22F5N5O3的质量计算值,499.16,m/z实测值500.15[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,2H),8.31(s,1H),7.82(d,J＝9.4Hz,1H),7.52-7.34(m,2H),6.17-5.95(m,1H),4.44(s,1H),3.94-3.83(m,4H),2.71-2.56(m,1H),2.30(s,3H),1.05(s,6H)。
实施例141：制备化合物207和208。
/>
50mg外消旋体通过手性HPLC分离，得到呈白色固体状的化合物207(20.5mg)和呈白色固体状的化合物208(19.3mg)。
手性分离条件：
设备：制备型HPLC-037
柱：CHIRALPAK IC，2*25cm，5μm
流动相：流动相A：Hex(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC
流速：20mL/min
波长：UV 220/254nm
温度：25℃。
化合物207：
MS(ESI):C20H18F5N5O3的质量计算值,471.13,m/z实测值472.05[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,2H),8.26(s,1H),7.79(d,J＝9.5Hz,1H),7.48-7.35(m,2H),6.05(p,J＝8.4Hz,1H),4.92(d,J＝3.6Hz,1H),4.35(s,1H),3.59-3.44(m,3H),3.39-3.36(m,1H),2.30(s,3H),2.03-1.94(m,1H),1.88-1.87(m,1H)。
化合物208：
MS(ESI):C20H18F5N5O3的质量计算值,471.13,m/z实测值472.05[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,2H),8.27(s,1H),7.79(d,J＝9.4Hz,1H),7.49-7.37(m,2H),6.04(q,J＝8.4Hz,1H),4.93(d,J＝3.6Hz,1H),4.36(s,1H),3.57-3.43(m,3H),3.39-3.32(m,1H),2.30(s,3H),2.07-1.91(m,1H),1.88-1.87(m,1H)。
实施例142：制备化合物209和210。
59mg外消旋体通过手性HPLC分离，得到呈白色固体状的化合物209(23.2mg)和呈白色固体状的化合物210(26.4mg)。
手性分离条件：
设备：制备型HPLC-037
柱：CHIRALPAK IG，2*25cm，5μm
流动相：流动相A：Hex(0.5％2M NH3-MeOH)，流动相B：EtOH；
流速：20mL/min
波长：UV 254nm
温度：25℃。
化合物209：
MS(ESI):C20H18F5N5O3的质量计算值,471.13,m/z实测值472.15[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,2H),8.26(s,1H),7.79(d,J＝9.2Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),6.08-6.03(m,1H),4.93(d,J＝3.6Hz,1H),4.38-4.34(m,1H),3.54-3.47(m,3H),3.40-3.37(m,1H),2.30(s,3H),2.01-1.95(m,1H),1.89-1.88(m,1H)。
化合物210：
MS(ESI):C20H18F5N5O3的质量计算值,471.13,m/z实测值472.15[M+H]+。
实施例143：制备化合物211和212。
75mg外消旋体通过手性HPLC分离，得到呈白色固体状的化合物211(24.5mg)和呈白色固体状的化合物212(21.2mg)。
手性分离条件：
设备：制备型HPLC-072
柱：CHIRALPAK IG，2*25cm，5μm
流动相：流动相A：Hex(0.5％2M NH3-MeOH)，流动相B：EtOH
流速：20mL/min
波长：UV 254nm
温度：25℃。
化合物211：
MS(ESI):C20H17F5N6O3的质量计算值,484.13,m/z实测值485.15[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,3H),7.84(d,J＝9.5Hz,1H),7.54-7.36(m,3H),7.02(s,1H),6.06(p,J＝8.3Hz,1H),4.08(t,J＝8.5Hz,2H),3.99(dd,J＝8.3,6.0Hz,2H),3.44-3.36(m,1H),2.30(s,3H)。
化合物212：
MS(ESI):C20H17F5N6O3的质量计算值,484.13,m/z实测值485.15[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,3H),7.84(d,J＝9.4Hz,1H),7.53-7.36(m,3H),7.02(s,1H),6.06(p,J＝8.3Hz,1H),4.08(t,J＝8.4Hz,2H),3.99(dd,J＝8.3,6.0Hz,2H),3.44-3.36(m,1H),2.30(s,3H)。
实施例144：制备化合物213和214。
步骤1
在氮气气氛下在室温下向经搅拌的2-溴-4-氟苯酚(50g，261.7mmol)和Et3N(42.4g，418.9mmol)在THF(500mL)中的混合物中分批添加Ac2O(40.1g，392.7mmol)。在氮气气氛下将所得混合物在室温下搅拌1h。通过TLC监测反应。在室温下通过添加水(100mL)淬灭反应。将所得混合物用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。将所得混合物真空浓缩。这产生呈黄色油状的乙酸2-溴-4-氟苯酯(64g，粗制品)。所得粗混合物不经进一步纯化即直接用于下一步。
步骤2
在0℃下向100mL圆底烧瓶中添加乙酸2-溴-4-氟苯酯(10.0g，42.9mmol)和AlCl3(8.6g，64.4mmol)。将所得混合物在135℃下搅拌0.5h。在0℃下将反应用含有HCl(1M，200mL)的冰淬灭。将所得混合物用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(15:1)洗脱来纯化，得到呈黄色固体状的1-(3-溴-5-氟-2-羟基苯基)乙酮(8.0g，64.0％)。MS(ESI):C8H6BrFO2的质量计算值,232.0,234.0,m/z实测值231.0,232.80[M-H]-。
步骤3
使用密封管将1-(3-溴-5-氟-2-羟基苯基)乙酮(1.0g，4.3mmol)和2-(三氟甲基)环氧乙烷(960mg，8.6mmol)和K2CO3(1.2g，8.6mmol)在ACN(15mL)中的溶液在80℃下搅拌2h。过滤所得混合物，将滤饼用EtOAc(3×50mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(15:1)洗脱来纯化，得到呈黄色油状的1-[3-溴-5-氟-2-(3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基)苯基]乙酮(740mg，49.9％)。MS(ESI):C11H9BrF4O3的质量计算值,344.0,346.0,m/z实测值345.0,346.75[M+H]+。
步骤4
在氮气气氛下在0℃下向经搅拌的1-[3-溴-5-氟-2-(3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基)苯基]乙酮(1.3g，3.7mmol)在DCM(13mL)中的溶液中分批添加DMP(1.9g，4.4mmol)。在氮气气氛下在室温下将所得混合物搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将所得混合物用DCM(10mL)稀释。将残余物用饱和Na2S2O3(1×10mL)和饱和NaHCO3(3×10mL)洗涤。将所得混合物真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化，得到呈黄色油状的3-(2-乙酰基-6-溴-4-氟苯氧基)-1,1,1-三氟丙-2-酮(1.11g，88.1％)。MS(ESI):C11H7BrF4O3的质量计算值,343,m/z实测值344[M+H]+。
步骤5
在空气气氛下在室温下向经搅拌的3-(2-乙酰基-6-溴-4-氟苯氧基)-1,1,1-三氟丙-2-酮(1.1g，3.2mmol)在Ac2O(11mL)中的溶液中分批添加NaOAc(398mg，4.9mmol)。在氮气气氛下在50℃下将所得混合物搅拌3h。通过LCMS监测反应。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)碱化至pH 7。将水层用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将所得混合物真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE洗脱来纯化，得到呈白色固体状的1-(7-溴-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(640mg，60.9％)。MS(ESI):C11H5BrF4O2的质量计算值,324,m/z实测值323[M-H]-。
步骤6
在室温下向经搅拌的1-(7-溴-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(640mg，2.0mmol)和羟胺盐酸盐(274mg，3.9mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中分批添加AcONa(323mg，3.9mmol)。在氮气气氛下将所得混合物在80℃下搅拌过夜。过滤所得混合物，将滤饼用DCM(3×10mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/DCM(1:1)洗脱来纯化，得到呈白色固体状的(E/Z)-N-[1-(7-溴-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟亚乙基]羟胺(560mg，83.6％)。MS(ESI):C11H6BrF4NO2的质量计算值,339,m/z实测值338[M-H]-。
步骤7
在氮气气氛下在室温下向经搅拌的(E)-N-[1-(7-溴-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟亚乙基]羟胺(500mg，1.5mmol)和甲基硼酸(265mg，4.4mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.4g，4.4mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(120mg，0.15mmol)。在氮气气氛下将所得混合物在60℃下搅拌过夜。将所得混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩并且通过硅胶柱色谱法，用DCM/PE(35:65)洗脱来纯化，得到呈白色固体状的(E/Z)-N-[2,2,2-三氟-1-(5-氟-3,7-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)亚乙基]羟胺(300mg，74.1％)。MS(ESI):C12H9F4NO2的质量计算值,275,m/z实测值274[M+H]-。
步骤8
在氮气气氛下在室温下向经搅拌的(E/Z)-N-[2,2,2-三氟-1-(5-氟-3,7-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)亚乙基]羟胺(280mg，1.0mmol)和Zn(665mg，10.2mmol)以及NH4Cl(544mg，10.2mmol)在EtOH(5mL)和H2O(1mL)中的溶液中。在氮气气氛下将所得混合物在80℃下搅拌过夜。将所得混合物用CH2Cl2(3×20mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用CH2Cl2洗脱来纯化，得到呈无色油状的2,2,2-三氟-1-(5-氟-3,7-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙胺(210mg，79.0％)。MS(ESI):C12H11F4NO的质量计算值,261,m/z实测值262[M+H]+。
步骤9
在氮气气氛下在室温下向经搅拌的2,2,2-三氟-1-(5-氟-3,7-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙胺(190mg，0.7mmol)和N-(2-氨基嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(168mg，0.7mmol)在吡啶(7mL)中的溶液中。在氮气气氛下将所得混合物在80℃下搅拌过夜。将所得混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法，利用以下条件纯化：柱，C18球状柱；流动相，在水中的MeCN，30min内0％至100％梯度；检测器，UV 254nm，得到呈灰白色固体状的1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-[2,2,2-三氟-1-(5-氟-3,7-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙基]脲(130mg，45.0％)。MS(ESI):C17H15F4N5O2的质量计算值,397,m/z实测值398[M+H]+。
步骤10
130mg外消旋体通过手性HPLC分离，得到呈白色固体状的化合物213(32.3mg)和呈白色固体状的化合物214(34.8mg)。
手性分离条件：
设备：制备型HPLC-072
柱：CHIRALPAK IC，2*25cm，5μm
流动相：流动相A：Hex(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC
流速：20mL/min
波长：UV 220/254nm
温度：25℃。
化合物213：
MS(ESI):C17H15F4N5O2的质量计算值,397.12,m/z实测值398.00[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.22(s,1H),7.66(d,J＝9.4Hz,1H),7.31(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.13-7.09(m,1H),6.40(s,2H),5.97(p,J＝8.4Hz,1H),2.49(s,3H),2.26(s,3H)。
化合物214：
MS(ESI):C17H15F4N5O2的质量计算值,397.12,m/z实测值398.00[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.22(s,1H),7.66(d,J＝9.4Hz,1H),7.31(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.13-7.09(m,1H),6.40(s,2H),5.97(p,J＝8.3Hz,1H),2.49(s,3H),2.26(s,3H)。
实施例145：制备化合物215和216。
步骤1
在氮气气氛下将(E/Z)-N-[1-(7-溴-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟亚乙基]羟胺(1.0g，2.9mmol)和Zn(1.9g，29.4mmol)以及NH4Cl(1.6g，29.4mmol)在EtOH(25mL)和H2O(5mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应。过滤所得混合物，将滤饼用DCM(3×5mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用CH2Cl2/PE(1:1)洗脱来纯化，得到呈无色油状的1-(7-溴-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(760mg，79.3％)。MS(ESI):C11H8BrF4NO的质量计算值,325,m/z实测值309[M-NH2]+。
步骤2
在氮气气氛下将1-(7-溴-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(740mg，2.3mmol)和N-(2-氨基嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(522mg，2.3mmol)在吡啶(7.4mL)中的溶液在80℃下搅拌5h。通过LCMS监测反应。将所得混合物用水(5mL)稀释。将所得混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(3:1)洗脱来纯化，得到呈淡黄色固体状的1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-[1-(7-溴-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲(458mg，43.7％)。MS(ESI):C16H12BrF4N5O2的质量计算值,461,m/z实测值462[M+H]+。
步骤3
130mg外消旋体通过手性HPLC分离，得到呈白色固体状的化合物215(25.2mg)和呈白色固体状的化合物216(21.7mg)。
手性分离条件：
设备：制备型HPLC-072
柱：CHIRALPAK IC，2*25cm，5μm
流动相：流动相A：Hex(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH—HPLC
流速：20mL/min
波长：UV 220/254nm
温度：25℃。
化合物215：
MS(ESI):C16H12BrF4N5O2的质量计算值,461.01,m/z实测值462.05[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.22(s,2H),7.78(d,J＝9.4Hz,1H),7.66-7.59(m,2H),6.40(s,2H),6.04(p,J＝8.3Hz,1H),2.29(s,3H)。
化合物216：
MS(ESI):C16H12BrF4N5O2的质量计算值,461.01,m/z实测值462.05[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.22(s,2H),7.74(d,J＝9.4Hz,1H),7.63(ddd,J＝16.4,8.6,2.5Hz,2H),6.41(s,2H),6.04(p,J＝8.3Hz,1H),2.29(s,3H)。
实施例146：制备化合物217和218。
步骤1
在氮气气氛下在室温下向经搅拌的1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-[1-(7-溴-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲(100mg，0.2mmol)和环丙基硼酸(56mg，0.6mmol)在二噁烷(2mL)和H2O(0.4mL)中的溶液中分批添加Cs2CO3(2.1g，0.6mmol)和Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(36mg，0.04mmol)。在氮气气氛下将所得混合物在60℃下搅拌过夜。将所得混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法，利用以下条件纯化：柱，C18球状柱；流动相，在水中的MeCN，10min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到呈灰白色固体状的1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-[1-(7-环丙基-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲(55mg，60.0％)。MS(ESI):C19H17F4N5O2的质量计算值,423,m/z实测值424[M+H]+。
步骤2
55mg外消旋体通过手性HPLC分离，得到呈白色固体状的化合物117(16.3mg)和呈白色固体状的化合物118(16.2mg)。
手性分离条件：
设备：制备型HPLC-072
柱：CHIRALPAK IC，2*25cm，5μm
流动相：流动相A：Hex(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH—HPLC
流速：20mL/min
波长：UV 220/254nm
温度：25℃。
化合物117：
MS(ESI):C19H17F4N5O2的质量计算值,423.13,m/z实测值424.05[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),8.23(s,2H),7.62(d,J＝9.4Hz,1H),7.23(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.84(dd,J＝10.7,2.6Hz,1H),6.39(s,2H),5.97(p,J＝8.4Hz,1H),2.34-2.24(m,4H),1.19-1.06(m,2H),1.04-0.87(m,2H)。
化合物118：
MS(ESI):C19H17F4N5O2的质量计算值,423.13,m/z实测值424.00[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),8.23(s,2H),7.62(d,J＝9.4Hz,1H),7.23(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.84(dd,J＝10.7,2.6Hz,1H),6.39(s,2H),5.97(p,J＝8.4Hz,1H),2.34-2.24(m,4H),1.19-1.06(m,2H),1.04-0.87(m,2H)。
实施例147：制备化合物219和220。
步骤1
在室温下向5mL小瓶添加(E/Z)-N-[1-(7-溴-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟亚乙基]羟胺(500mg，1.5mmol)和CuCN(395mg，4.4mmol)以及CuI(560mg，2.9mmol)和DMF(10mL)。在氮气气氛下将所得混合物在110℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应。残余物通过反相快速色谱法，利用以下条件纯化：柱，C18球状柱；流动相，在水中的MeCN，30min内0％至100％梯度；检测器，UV 254nm，得到呈黄绿色固体状的5-氟-3-甲基-2-[(1E/Z)-2,2,2-三氟-1-(羟基亚氨基)乙基]-1-苯并呋喃-7-甲腈(130mg，30.9％)。MS(ESI):C12H6F4N2O2的质量计算值,286,m/z实测值285[M-H]-。
步骤2
在氮气气氛下将5-氟-3-甲基-2-[(1E/Z)-2,2,2-三氟-1-(羟基亚氨基)乙基]-1-苯并呋喃-7-甲腈(130mg，0.45mmol，1.00当量)和Zn(297mg，4.54mmol，10.00当量)以及NH4Cl(243mg，4.54mmol，10.00当量)在EtOH(2mL)和H2O(0.4mL)中的溶液在80℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应。过滤所得混合物，将滤饼用EtOH(3×5mL)洗涤。将所得混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化，得到呈黄色油状的2-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-7-甲腈(77mg，62.3％)。MS(ESI):C12H8F4N2O的质量计算值,272,m/z实测值256[M-NH2]+。
步骤3
在氮气气氛下将2-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-7-甲腈(77mg，0.3mmol)和N-(2-氨基嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(65mg，0.3mmol)在吡啶(1mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。残余物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH 12:1)纯化，得到呈淡黄色固体状的1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-[1-(7-氰基-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲(60mg，51.9％)。MS(ESI):C17H12F4N6O2的质量计算值,408,m/z实测值409[M+H]+。
步骤4
60mg外消旋体通过手性HPLC分离，得到呈白色固体状的化合物219(18.2mg)和呈白色固体状的化合物220(17.3mg)。
手性分离条件：
设备：制备型HPLC-072
柱：CHIRALPAK IC，2*25cm，5μm
流动相：流动相A：Hex(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH—HPLC
流速：20mL/min
波长：UV 220/254nm
温度：25℃。
化合物219：
MS(ESI):C17H12F4N6O2的质量计算值,408,m/z实测值409.00[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),8.22(s,2H),8.06-7.94(m,2H),7.80(d,J＝9.4Hz,1H),6.39(s,2H),6.19-5.99(m,1H),2.33(s,3H)
化合物220：
MS(ESI):C17H12F4N6O2的质量计算值,408,m/z实测值409.00[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),8.22(s,2H),8.06-7.93(m,2H),7.80(d,J＝9.4Hz,1H),6.39(s,2H),6.17-6.02(m,1H),2.33(s,3H)。
实施例148：制备化合物221和222。
步骤1
在氮气气氛下将所得的1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺(100mg，0.377mmol，1当量)、氯甲酸苯酯(60mg，0.383mmol，1.02当量)、TEA(75mg，0.741mmol，1.97当量)在THF(6mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩，得到呈无色半固体状的(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸苯酯(130mg，粗制品)。
步骤2
在氮气气氛下将所得的(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸苯酯(130mg，0.337mmol，1当量)、N-(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(65mg，0.312mmol，0.93当量)在吡啶(3mL)中的混合物在80℃下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将所得混合物用水稀释。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化，得到呈黄色固体状的(4-(3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，71.21％)。
步骤3
将所得的(4-(3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.200mmol，1当量)在HCl(气体)的1,4-二噁烷溶液(3mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将所得混合物用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过制备型TLC纯化，得到呈黄色固体状的1-(4-氨基苯基)-3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲(50mg，62.54％)。
步骤4
50mg外消旋体通过SFC分离，得到呈白色固体状的化合物222(11.5mg)和呈白色固体状的化合物221(8.8mg)。
手性分离条件：
柱：CHIRALPAK IG，2*25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2MNH3-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：10min内10％B至10％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.186；RT2(min)：10.545；样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注射体积：2.3mL；操作次数：3。
化合物221：
MS(ESI):C18H14F5N3O2的质量计算值,399.1,m/z实测值400.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.56-7.37(m,3H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.48(d,J＝8.8Hz,2H),6.05-5.98(m,1H),4.78(s,2H),2.30(s,3H)。
化合物222：
MS(ESI):C18H14F5N3O2的质量计算值,399.1,m/z实测值400.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.56-7.37(m,3H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.48(d,J＝8.8Hz,2H),6.05-5.98(m,1H),4.78(br s,2H),2.30(s,3H)。
实施例149：制备化合物223和224。
步骤1
在20℃下向2-氯-5-硝基嘧啶(2.6g，16.30mmol)和DIEA(8.1mL，48.89mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加氮杂环丁烷盐酸盐(1.5g，16.30mmol)。在N2气氛下将反应物在20℃下搅拌5min。完成后，将混合物溶液浓缩并用EA和H2O处理。收集有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈红色固体状的2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-硝基嘧啶(2.8g，96％收率)，不进行进一步纯化。MS(ESI):C7H8N4O2的质量计算值,180.06,m/z实测值181.1[M+H]+。
步骤2
在H2气氛下将2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-硝基嘧啶(2.8g，15.54mmol)、Pd/C(280mg，10％wt.)在MeOH(20mL)中的溶液在20℃下搅拌2h。完成后，将混合物溶液过滤。将滤液浓缩，得到呈黑色固体状的2-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-胺(2.0g，86％收率)，不进行进一步纯化。MS(ESI):C7H10N4的质量计算值,150.09,m/z实测值151.1[M+H]+。
步骤3
向2-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-胺(850mg，5.66mmol)在吡啶(30mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.69mL，5.66mmol)。在N2气氛下将混合物溶液在20℃下搅拌2h。完成后，将混合物溶液浓缩并且通过柱色谱法(PE:EA＝2:1)纯化，得到呈白色固体状的(2-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(320mg，20.9％)。MS(ESI):C14H14N4O2的质量计算值,270.11,m/z实测值271.1[M+H]+。
步骤4
向(2-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(310mg，1.15mmol)和DIEA(0.57mL，3.44mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中添加1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺(305mg，1.15mmol)。在N2气氛下将混合物溶液在20℃下搅拌2h。完成后，将反应混合物用EA和H2O处理。收集有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用柱(PE:EA＝2:1)纯化，得到呈黄色固体状的1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲(360mg，71％收率)。MS(ESI):C19H16F5N5O2的质量计算值,441.12,m/z实测值442.1[M+H]+。
步骤5
360mg外消旋1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲通过SFC分离，得到呈黄色固体状的化合物223(156.1mg，43％收率)并且得到呈黄色固体状的化合物224(152.4mg，42％收率)。
手性分离条件：
设备：SFC 80
柱：Daicel CHIRALCEL IG，250mm×30mm I.D.，10μm
流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M在MeOH中的溶液)]＝80/20流速：70g/min
波长：UV 214nm
温度：35℃。
化合物223：
MS(ESI):C19H16F5N5O2的质量计算值,441.12,m/z实测值442.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35-8.34(m,3H),7.82(d,J＝9.6Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),6.09-6.01(m,1H),3.98(t,J＝7.2Hz,4H),2.31-2.24(m,5H)。
化合物224：
MS(ESI):C19H16F5N5O2的质量计算值,441.12,m/z实测值442.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,3H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),6.09-6.01(m,1H),3.98(t,J＝7.6Hz,4H),2.31-2.24(m,5H)。
实施例150：制备化合物225和226。
步骤1
向2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-胺(900mg，5.35mmol)在吡啶(50mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.67mL，5.35mmol)。在N2气氛下将混合物溶液在20℃下搅拌2h。完成后，混合物溶液直接用于下一步。MS(ESI):C14H13FN4O2的质量计算值,288.10,m/z实测值289.1[M+H]+。
步骤2
向混合物溶液中添加1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺(709mg，2.68mmol)。在N2气氛下将反应混合物在100℃下搅拌16h。完成后，将反应混合物浓缩并且通过柱色谱法(PE:EA＝1:1)纯化，得到呈棕色固体状的1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲(380mg，30.9％收率)。MS(ESI):C19H15F6N5O2的质量计算值,459.11,m/z实测值460.1[M+H]+。
步骤3
380mg 1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲通过SFC分离，得到呈黄色固体状的化合物225(159.7mg)和呈黄色固体状的化合物226(146.3mg)。
手性分离条件：
设备：SFC 150
柱：REGIS(S,S)-Whelk O1，250mm×30mm I.D.，10μm
流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M在MeOH中的溶液)]＝65/35流速：80g/min
波长：UV 214nm
温度：35℃。
化合物225：
MS(ESI):C19H15F6N5O2的质量计算值,459.11,m/z实测值460.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.41(s,2H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),6.10-6.01(m,1H),5.57-5.38(m,1H),4.37-4.27(m,2H),4.08-3.99(m,2H),2.30(s,3H)。
化合物226：
MS(ESI):C19H15F6N5O2的质量计算值,459.11,m/z实测值460.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.42(s,2H),7.92(d,J＝9.6Hz,1H),7.44-7.39(m,2H),6.10-6.01(m,1H),5.55-5.40(m,1H),4.37-4.27(m,2H),4.08-3.99(m,2H),2.30(s,3H)。
实施例151：制备化合物227。
步骤1
在氮气气氛下在80℃下将N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙基]氨基甲酸苯酯(100mg，0.272mmol，1.2当量)在吡啶中的溶液用N-(5-氨基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(47.47mg，0.227mmol，1当量)处理过夜。反应完成后，将混合物用水稀释，用EA萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。残余物通过反相快速色谱法，利用以下条件纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水(0.1％TFA)中的MeCN，30min内0％至100％梯度；检测器，UV 254nm。这产生呈淡黄色固体状的N-[5-({[(1R)-2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙基]氨甲酰基}氨基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(90mg，82.23％)。MS(ESI):C22H22F4N4O4的质量计算值,482.44,m/z实测值483.25[M+H]+
步骤2
在氮气气氛下在室温下将N-[5-({[(1R)-2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙基]氨甲酰基}氨基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.187mmol，1当量)在DCM中的溶液用TFA(3mL，21.583mmol)处理1h。反应完成后，将混合物用水稀释，用EA萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物。残余物通过反相快速色谱法，利用以下条件纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水(0.1％FA)中的MeCN，30min内0％至100％梯度；检测器，UV 254nm。这产生呈白色固体状的1-(6-氨基吡啶-3-基)-3-[(1R)-2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙基]脲(31.9mg，44.73％)。MS(ESI):C17H14F4N4O2的质量计算值,382.32,m/z实测值383.05[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),7.87(d,J＝2.7Hz,1H),7.64(dd,J＝9.0,4.0Hz,1H),7.57-7.49(m,2H),7.41(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.25(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.39(d,J＝8.8Hz,1H),5.97(p,J＝8.4Hz,1H),5.65(s,2H),2.28(s,3H)。
实施例152：制备化合物228。
步骤1
在0℃下向1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.00g，7.14mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加NaH(430mg，10.70mmol，在油中60％)。将混合物搅拌15min。添加SEM-Cl(1.31g，7.85mmol)并且使混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭并用DCM(3*25mL)萃取。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(1:1)洗脱来纯化，得到呈无色油状的1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}咪唑-4-羧酸乙酯(810mg，41.98％)。
MS(ESI):C12H22N2O3Si的质量计算值,270.14,m/z实测值271.00[M+H]+。
步骤2
在氮气气氛下在-50℃下向1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}咪唑-4-羧酸乙酯(760mg，2.81mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加DIBAL-H(7.03mL，7.03mmol)。在氮气气氛下将所得混合物在室温下搅拌2h。在0℃下通过添加MeOH(5mL)和NaOAc水溶液(30ml)来淬灭反应。将所得混合物用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩，得到呈白色固体状的(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}咪唑-4-基)甲醇(560mg，87.3％)。
步骤3
在氮气气氛下在室温下向经搅拌的(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}咪唑-4-基)甲醇(490mg，2.15mmol)在DCM(5mL)中的溶液中分批添加二氧化锰(1.87g，21.460mmol)，持续1h。过滤所得混合物，将滤饼用DCM(3×50mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到呈无色油状的1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}咪唑-4-甲醛(450mg，92.65％)。MS(ESI):C10H18N2O2Si的质量计算值,226.11,m/z实测值227.00[M+H]+。
步骤4
在氮气气氛下在室温下向经搅拌的1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}咪唑-4-甲醛(540mg，2.39mmol)和3-氟-5-硝基苯胺(372mg，2.39mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中逐滴添加HOAc(1.43g，23.86mmol)。在氮气气氛下将所得混合物在室温下搅拌1h。在室温下向上述混合物中分批添加NaBH3CN(300mg，4.77mmol)。在氮气气氛下将所得混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用CH2Cl2/MeOH(98:2)洗脱来纯化，得到呈黄色油状的3-氟-5-硝基-N-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}咪唑-4-基)甲基]苯胺(800mg，91.50％)。MS(ESI):C16H23FN4O3Si的质量计算值,366.15,m/z实测值367.20[M+H]+。
步骤5
在氮气气氛下在室温下向经搅拌的3-氟-5-硝基-N-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}咪唑-4-基)甲基]苯胺(350mg，0.95mmol)在EtOH(3mL)中的溶液中添加HCl(3mL)(1M)。在氮气气氛下将所得混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物用NaOH(1M)中和至pH7。将所得混合物用CH2Cl2/MeOH＝10/1(3×20mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩，得到呈黄色固体状的3-氟-N-(1H-咪唑-4-基甲基)-5-硝基苯胺(190mg，84.22％)。MS(ESI):C10H9FN4O2的质量计算值,236.07,m/z实测值236.95[M+H]+。
步骤6
在氮气气氛下向3-氟-N-(1H-咪唑-4-基甲基)-5-硝基苯胺(160mg，0.68mmol)在5mL MeOH中的溶液中添加Pd/C(107mg，67％w/w)。在氢气气氛下将混合物在室温下氢化1h。并且使用氢气球，通过硅藻土垫过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用CH2Cl2/MeOH(10:1)洗脱来纯化，得到呈淡黄色固体状的5-氟-N1-(1H-咪唑-4-基甲基)苯-1,3-二胺(100mg，71.59％)。MS(ESI):C10H11FN4的质量计算值,206.10,m/z实测值207.10[M+H]+。
步骤7
在氮气气氛下将5-氟-N1-(1H-咪唑-4-基甲基)苯-1,3-二胺(52mg，0.25mmol)和N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(88mg，0.23mmol)在吡啶(2mL)中的溶液在80℃下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法，利用以下条件纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水(10mmol/L NH4HCO3)中的MeCN，20min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到呈灰白色固体状的3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{3-氟-5-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]苯基}脲(73mg，64.26％)。MS(ESI):C22H17F6N5O2的质量计算值,497.13,m/z实测值498.00[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(brs,1H),8.63(s,1H),7.62(d,J＝9.4Hz,1H),7.57(d,J＝1.2Hz,1H),7.47-7.35(m,2H),6.98-6.87(m,1H),6.61-6.58(m,1H),6.33(t,J＝2.0Hz,1H),6.20(t,J＝5.6Hz,1H),6.10-5.97(m,2H),4.08(d,J＝5.3Hz,2H),2.31(s,3H)。
实施例153：制备化合物229。
步骤1
在氮气气氛下将1-溴-3-氟-5-硝基苯(500mg，2.27mmol)、3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物盐酸盐(388.6mg，2.27mmol)、BINAP(113.2mg，0.18mmol)、Cs2CO3(2.2g，6.82mmol)和Pd(OAc)2(25.5mg，0.11mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在120℃下搅拌过夜。将沉淀过滤并且将滤液减压浓缩，提供残余物。残余物通过反相快速色谱法纯化，得到呈淡黄色固体状的3-((3-氟-5-硝基苯基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(30mg，4.81％)。MS(ESI):C10H11FN2O4S的质量计算值,274.04,m/z实测值275.00[M+H]+。
步骤2
在70℃下将3-((3-氟-5-硝基苯基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(30mg，0.11mmol)和Fe(48.8mg，0.87mmol)在EtOH(2mL)/饱和NH4Cl(1mL)中的混合物搅拌1h，接着过滤并且将滤饼用EtOH洗涤。将滤液用水稀释并用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩，得到呈棕色固体状的3-((3-氨基-5-氟苯基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(33mg)。MS(ESI):C10H13FN2O2S的质量计算值,244.07,m/z实测值244.95[M+H]+。
步骤3
将N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(52mg，0.14mmol)和3-((3-氨基-5-氟苯基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(33mg)在吡啶(2mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将所得溶液减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的1-((R)-1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(3-((1,1-二氧离子基四氢噻吩-3-基)氨基)-5-氟苯基)脲(18.9mg，26.13％)。MS(ESI):C22H19F6N3O4S的质量计算值,535.10,m/z实测值536.20[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.05-6.98(m,1H),6.94-6.84(m,2H),6.60(d,J＝10.1Hz,1H),6.52(s,1H),6.08(d,J＝11.6Hz,2H),5.94(m,1H),4.30(d,J＝6.1Hz,1H),3.55(dd,J＝13.7,6.8Hz,1H),3.40-3.32(m,1H),3.20(dt,J＝14.2,8.0Hz,1H),3.01(d,J＝13.2Hz,1H),2.62(dd,J＝13.6,7.1Hz,1H),2.30(s,4H)。
以下化合物在与实施例153中所述的条件类似的条件下合成。
化合物230
MS(ESI):C19H17F5N4O2的质量计算值,428.13,m/z实测值429.05[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47-7.31(m,3H),7.04-6.90(d,J＝28.9Hz,1H),6.87-6.77(d,J＝11.9Hz,1H),6.66-6.56(dd,J＝4.6,7.2Hz,1H),6.03-5.90(m,1H),4.18-4.03(m,2H),3.88-3.71(m,1H),2.90-2.67(m,2H),2.36-2.20(d,J＝2.2Hz,3H),2.07-1.78(m,2H)。
化合物231
MS(ESI):C19H17F5N4O2的质量计算值,428.13,m/z实测值429.05[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54-7.32(m,4H),6.64(d,J＝1.1Hz,1H),6.57(dd,J＝7.2,3.6Hz,1H),5.96(m,1H),4.24-3.95(m,2H),3.92-3.68(m,1H),2.84-2.64(m,2H),2.28(d,J＝1.0Hz,3H),1.83(m,2H)。
化合物232
MS(ESI):C18H11F5N4O2的质量计算值,410.3,m/z实测值411.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.79(d,J＝2.6Hz,1H),8.63(d,J＝1.8Hz,1H),8.35(t,J＝2.2Hz,1H),8.16(d,J＝9.3Hz,1H),7.49-7.37(m,2H),6.12(p,J＝8.2Hz,1H),2.32(s,3H)。
实施例154：制备化合物233。
步骤1
向经搅拌的2-溴-1-(3-硝基苯基)乙-1-酮(2g，8.23mmol)在丁-2-酮(60mL)中的溶液中添加NaOAc(1.02g，12.35mmol)。将所得混合物在室温下搅拌48小时。使反应混合物分配在CH2Cl2与水之间。再次用CH2Cl2萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。这产生呈灰白色固体状的乙酸2-(3-硝基苯基)-2-氧代基乙酯(2.1g，粗制品)。MS(ESI):C10H9NO5的质量计算值,223.05,m/z实测值222[M-H]+。
步骤2
在0℃下向经搅拌的2-(3-硝基苯基)-2-氧代基乙酸乙酯(300mg，1.35mmol)在THF(25mL)中的溶液中添加DIBAL-H(1M在DCM中，4.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。接着将反应接着在0℃下通过添加10mL水而淬灭。滤出固体，使滤液分配在CH2Cl2与水之间。再次用CH2Cl2萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。这产生呈白色固体状的1-(3-硝基苯基)乙-1,2-二醇(250mg，粗制品)。MS(ESI):C8H9NO4的质量计算值,183.05,m/z未发现质量[M+H]+。
步骤3
向1-(3-硝基苯基)乙-1,2-二醇(250mg，2.67mmol)在MeOH(5mL)中的溶液。将烧瓶抽空并且用氮气冲洗三次。接着在室温下添加Pd/C(80mg)。将溶液抽空并且用氮气冲洗三次，接着用氢气冲洗。在氢气气氛(气球)下将混合物在室温下搅拌过夜。在反应后，滤出固体。将滤液真空浓缩，得到呈黄色油状的1-(3-氨基苯基)乙-1,2-二醇(171mg，粗制品)。MS(ESI):C8H11NO2的质量计算值,153.08,m/z实测值154[M+H]+。
步骤4
在室温下向N-[(1S)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(270mg，0.701mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中添加1-(3-氨基苯基)乙-1,2-二醇(107.34mg，0.701mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。使粗产物溶解于ACN中并且使用制备型HPLC纯化。这产生呈白色固体状的3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-[3-(1,2-二羟基乙基)苯基]脲(38.5mg，12.4％)。MS(ESI):C20H17F5N2O4的质量计算值,444.11,m/z实测值445[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.67(s,1H),7.64(d,J＝9.4Hz,1H),7.44-7.32(m,3H),7.34-7.21(m,1H),7.19(t,J＝7.8,7.8Hz,1H),6.94(d,J＝7.5Hz,1H),6.07(p,J＝8.3,8.3,8.4,8.4Hz,1H),5.21(d,J＝4.1Hz,1H),4.70(t,J＝5.8,5.8Hz,1H),4.47(q,J＝5.7,5.7,5.9Hz,1H),3.47-3.33(m,2H),2.32(s,3H)。
实施例155：制备化合物234。
步骤1
向3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物(1.0g，5.8mmol)和1-溴-3-甲氧基-5-硝基苯(1.4g，5.8mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中添加BINAP(0.29g，0.5mmol)、Pd(OAc)2(0.13g，0.6mmol)和Cs2CO3(5.7g，17.5mmol)。在氮气气氛下将所得混合物在80℃下搅拌过夜。使所得混合物冷却至室温。将混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法用CH2Cl2/MeOH(20:1)洗脱来纯化，得到呈黄色固体状的3-((3-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(760mg，45.6％)。MS(ESI):C11H14N2O5S的质量计算值,286.10,m/z实测值287.00[M+H]+。
步骤2
在氢气气氛下将3-((3-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(100mg，0.3mmol)和Pd/C(50mg，50％w/w)在EtOAc(2mL)中的溶液在室温下搅拌5h。过滤所得混合物并且将滤饼用EtOAc(3×30mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。所得残余物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化，得到呈棕色固体状的3-((3-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(70mg，41.44％)。MS(ESI):C11H16N2O3S的质量计算值,256.10,m/z实测值256.95[M+H]+。
步骤3
将N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(105mg，0.3mmol)和3-((3-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(70mg，0.3mmol)在吡啶(1mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。残余物产物通过反相快速利用以下条件(柱，C18硅胶；流动相，在水(0.1％FA)中的MeCN，30min内10％至50％梯度；检测器，UV254nm)纯化，得到呈黄色固体状的1-((R)-1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(3-((1,1-二氧离子基四氢噻吩-3-基)氨基)-5-甲氧基苯基)脲。粗产物(120mg)通过制备型HPLC利用以下条件(柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内45％B至65％B，65％B；波长：220nm；RT1(min)：8；操作次数：0)纯化，得到呈白色固体状的1-((R)-1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(3-((1,1-二氧离子基四氢噻吩-3-基)氨基)-5-甲氧基苯基)脲(76.3mg，50.93％)。MS(ESI):C23H22F5N3O5S的质量计算值,547.10,m/z实测值548.05[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),7.59(d,J＝9.4Hz,1H),7.48-7.33(m,2H),6.34(t,J＝2.0Hz,1H),6.28(t,J＝1.9Hz,1H),6.05-6.02(m,2H),5.83(t,J＝2.1Hz,1H),4.21-4.16(m,1H),3.66(s,3H),3.55-3.49(m,1H),3.31(t,J＝3.5Hz,1H),3.18-3.11(m,1H),2.82-2.77(m,1H),2.50-2.45(m,1H),2.31(s,3H),2.11-1.99(m,1H)。
实施例156：制备化合物235。
步骤1
在氮气气氛下在室温下将2-氯嘧啶-5-胺(1g，7.719mmol，1当量)在DMSO中的溶液用3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物盐酸盐(1.59g，9.263mmol，1.2当量)处理2h，接着在室温下逐滴添加TEA(3.22mL，23.157mmol，3当量)。反应完成后，将混合物用水稀释，用EA萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。残余物通过反相快速色谱法，利用以下条件纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水(0.1％FA)中的MeCN，10min内0％至100％梯度；检测器，UV 254nm。期望产物可通过LCMS检测。这产生呈黄色固体状的3-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(900mg，51.08％)。MS(ESI):C8H12N4O2S的质量计算值,258.25,m/z实测值259.05[M+H]+
步骤2
在压力罐中向3-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(400mg，1.549mmol，1当量)在10mL MeOH中的溶液中添加Pd/C(10％，1g)。在室温下在30psi氢气压力下将混合物氢化2h，通过硅藻土垫过滤并减压浓缩。通过过滤收集沉淀的固体并用DCM洗涤。将所得混合物真空浓缩。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步。这产生呈白色固体状的3-((5-氨基嘧啶-2-基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(240mg，67.88％)。MS(ESI):C8H12N4O2S的质量计算值,228.27,m/z实测值229.05[M+H]+
步骤3
在室温下将N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(150mg，0.389mmol，1当量)在DMSO中的溶液用3-((5-氨基嘧啶-2-基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(106.64mg，0.467mmol，1.2当量)处理2h。残余物通过反相快速色谱法，利用以下条件纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水(0.1％FA)中的MeCN，30min内0％至100％梯度；检测器，UV 254nm。这产生呈白色固体状的(R)-1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲(73mg，36.10％)。MS(ESI):C20H18F5N5O4S的质量计算值,519.45,m/z实测值520.15[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝11.6Hz,3H),7.59-7.27(m,3H),6.05(p,J＝8.5Hz,1H),4.55(h,J＝7.4Hz,1H),3.49(dd,J＝13.3,7.4Hz,1H),3.40-3.36(m,1H),3.17(dt,J＝13.3,8.4Hz,1H),2.96(dd,J＝13.3,7.6Hz,1H),2.43(dd,J＝12.9,6.9Hz,1H),2.30(s,3H),2.22-2.11(m,1H)。
实施例157：制备化合物236。
步骤1
向经搅拌的N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(283.47mg，0.736mmol，1.1当量)在吡啶(2mL)中的溶液中逐滴添加N-[(5-氨基嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.669mmol，1.00当量)。在空气气氛下将所得混合物在80℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。残余物通过反相快速色谱法，利用以下条件纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水(0.1％NH3.H2O)中的MeCN，30min内0％至100％梯度；检测器，UV 254nm。这产生呈灰白色固体状的N-{[5-({[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨甲酰基}氨基)嘧啶-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(100mg，27.56％)。
步骤2
向经搅拌的N-{[5-({[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨甲酰基}氨基)嘧啶-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.194mmol，1当量)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。在空气气氛下将所得混合物在室温下搅拌1h。通过LCMS监测反应。粗产物通过反相快速，利用以下条件纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水(0.1％NH3.H2O)中的MeCN，30min内0％至100％梯度；检测器，UV 254nm，得到呈白色固体状的化合物236(74.5mg，92.09％)。MS(ESI):C17H14F5N5O2的质量计算值,415.1,m/z实测值416.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.81(s,2H),8.14(s,1H),7.48-7.37(m,2H),6.10(t,J＝8.2Hz,1H),3.83(s,2H),2.68(s,2H),2.32(s,3H)。
实施例158：制备化合物237。
步骤1
在氮气气氛下将所得的哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.999mmol，1当量)、磺酰胺(200mg，2.081mmol，2.08当量)在二噁烷(6mL)中的混合物在90℃下搅拌16h。将所得混合物用水稀释。将所得混合物用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩，获得呈无色油状的(1-氨磺酰基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，60.94％)。MS(ESI):C10H21N3O4S的质量计算值,279.1,m/z实测值280.0[M+H]+。
步骤2
在氮气气氛下将所得的(1-氨磺酰基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.537mmol，1当量)和HCl(气体)的1,4-二噁烷溶液(6mL)的混合物在室温下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩，得到呈黄色固体状的3-氨基哌啶-1-磺酰胺(100mg，粗制品)。MS(ESI):C5H13N3O2S的质量计算值,179.1
步骤3
在氮气气氛下将(R)-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸苯酯(100mg，0.260mmol，1当量)、3-氨基哌啶-1-磺酰胺(100mg，0.558mmol，2.15当量)、TEA(100mg，0.988mmol，3.81当量)在EtOH(5mL)中的混合物在80℃下搅拌16h。将所得混合物用水稀释。将所得混合物用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化，得到呈白色固体状的3-(3-((R)-1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲基)哌啶-1-磺酰胺(26.9mg，22.03％)。MS(ESI):C17H19F5N4O4S的质量计算值,470.1,m/z实测值471.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60-7.35(m,3H),6.76(s,1H),6.71(s,1H),6.45(t,J＝7.2Hz,1H),6.08-5.87(m,1H),3.88-3.59(m,1H),3.25-3.14(m,1H),3.08-2.93(m,3H),2.85-2.71(m,1H),2.60-2.52(m,1H),2.27(s,3H),1.79-1.41(m,3H),1.40-1.18(s,2H)。
实施例159：制备化合物238。
步骤1
在氮气气氛下将1-(溴甲基)-2-甲基-4-硝基苯(300mg，1.304mmol，1当量)和2-钾异吲哚-1,3-二酮(362.30mg，1.956mmol，1.5当量)在DMF(5mL)中的溶液在80℃下搅拌1.5h。期望产物可通过LCMS检测。将所得混合物减压浓缩。将所得混合物用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4×1 20mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩，得到呈黄色固体状的2-[(2-甲基-4-硝基苯基)甲基]异吲哚-1,3-二酮(350mg，90.59％)。
MS(ESI):C16H12N2O4的质量计算值,296.1,m/z实测值296.9[M+H]+。
步骤2
在空气气氛下在室温下向经搅拌的2-[(2-甲基-4-硝基苯基)甲基]异吲哚-1,3-二酮(300mg，1.013mmol，1当量)和Fe(282.73mg，5.065mmol，5当量)在EtOH(5mL)中的溶液中添加NH4Cl(270.81mg，5.065mmol，5当量)和AcOH(1mL，17.452mmol)。在空气气氛下将所得混合物在80℃下搅拌1h。期望产物可通过LCMS检测。将所得混合物用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4×1 10mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩，得到呈棕色油状的2-[(4-氨基-2-甲基苯基)甲基]异吲哚-1,3-二酮(200mg，74.17％)。MS(ESI):C16H14N2O2的质量计算值,266.1,m/z实测值267.0[M+H]+。
步骤3
在氮气气氛下将2-[(4-氨基-2-甲基苯基)甲基]异吲哚-1,3-二酮(170mg，0.638mmol，1当量)和N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(245.96mg，0.638mmol，1当量)在吡啶(5mL，0.063mmol)中的溶液在80℃下搅拌5h。期望产物可通过LCMS检测。将所得混合物用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4×1 10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法，利用以下条件纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水(0.1％FA)中的MeCN，10min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm。将所得混合物减压浓缩，得到呈淡棕色固体状的3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{4-[(1,3-二氧代基异吲哚-2-基)甲基]-3-甲基苯基}脲(250mg，70.25％)。MS(ESI):C28H20F5N3O4的质量计算值,227.1,m/z实测值580.2[M+Na]+。
步骤4
在氮气气氛下将3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{4-[(1,3-二氧代基异吲哚-2-基)甲基]-3-甲基苯基}脲(160mg，0.287mmol，1当量)和肼(45.99mg，1.435mmol，5当量)在EtOH(5mL)中的溶液在60℃下搅拌1h。期望产物可通过LCMS检测。将所得混合物减压浓缩。粗产物(100mg)通过制备型HPLC利用以下条件(柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150mm，5μm；流动相A：水(50mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7.5min内35％B至62％B，62％B；波长：220nm；RT1(min)：6.25；操作次数：0)纯化，得到呈白色固体状的1-[4-(氨基甲基)-3-甲基苯基]-3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲(34.5mg，28.13％)。MS(ESI):C20H18F5N3O2的质量计算值,427.1,m/z实测值855.2[2M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝9.3Hz,1H),7.68(d,J＝9.4Hz,1H),7.50-7.36(m,2H),7.27-6.94(m,3H),6.05(p,J＝8.3Hz,1H),3.63(s,2H),2.31(s,3H),2.22(s,3H)。
实施例160：制备化合物239。
步骤1
将2-氟-5-硝基吡啶(500mg，3.52mmol)、3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物盐酸盐(1.2g，7.04mmol)和TEA(2mL)在DMSO(6mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法纯化，得到呈红色固体状的3-((5-硝基吡啶-2-基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(900mg，99.42％)。MS(ESI):C9H11N3O4S的质量计算值,257.05,m/z实测值258.20[M+H]+。
步骤2
将3-((5-硝基吡啶-2-基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(500mg，1.94mmol)和Fe(1.08g，19.44mmol)在EtOH(4mL)和饱和NH4Cl(4mL)中的混合物在70℃下搅拌1h。过滤所得混合物并且将滤饼用EtOH洗涤。将滤液用水稀释并用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩，得到呈黄色油状的3-((5-氨基吡啶-2-基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(371mg，84.13％)。
MS(ESI):C9H13N3O2S的质量计算值,227.07,m/z实测值228.00[M+H]+。
步骤3
将3-((5-氨基吡啶-2-基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(141.5mg，0.62mmol)和N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(80mg，0.21mmol)在吡啶(2mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜，接着减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的1-((R)-1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(6-((1,1-二氧离子基四氢噻吩-3-基)氨基)吡啶-3-基)脲(46mg，42.99％)。MS(ESI):C21H19F5N4O4S的质量计算值,518.10,m/z实测值519.20[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),7.99(d,J＝2.7Hz,1H),7.66(d,J＝9.5Hz,1H),7.51(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.48-7.37(m,2H),6.76(d,J＝6.8Hz,1H),6.49(d,J＝8.9Hz,1H),6.03(m,1H),4.54(m,1H),3.51(dd,J＝13.3,7.3Hz,1H),3.33(t,J＝13.3Hz,1H),3.16(dt,J＝13.3,8.0Hz,1H),2.85(dd,J＝13.3,7.1Hz,1H),2.44(dt,J＝12.7,6.4Hz,1H),2.30(s,3H),2.17-2.03(m,1H)。
实施例161：制备化合物240。
步骤1
在0℃下向经搅拌的1-(3-硝基苯基)甲胺(1g，6.57mmol)和TEA(1.99g，19.74mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加甲烷磺酰氯(0.90g，7.89mmol)。在室温下将所得溶液搅拌2h，接着用饱和NaHCO3稀释。将所得混合物用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩，得到呈淡黄色固体状的N-[(3-硝基苯基)甲基]甲烷磺酰胺(1.5g，99.13％)。
MS(ESI):C8H10N2O4S的质量计算值,230.04,m/z实测值248.25[M+18]+。
步骤2
将N-[(3-硝基苯基)甲基]甲烷磺酰胺(500mg，2.17mmol)和Fe(1.21g，21.72mmol)在EtOH(4mL)和饱和NH4Cl(4mL)中的混合物在70℃下搅拌1h。过滤所得混合物并且将滤饼用EtOH洗涤。将滤液用水稀释，接着用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩，得到呈黄色油状的N-(3-氨基苯甲基)甲烷磺酰胺(400mg，92.17％)。MS(ESI):C8H12N2O2S的质量计算值,200.06.m/z实测值200.95[M+1]+。
步骤3
将N-[(3-氨基苯基)甲基]甲烷磺酰胺(124.7mg，0.62mmol)和N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(80mg，0.21mmol)在吡啶(3mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将所得溶液减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色粉末状的3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-[3-(甲烷磺酰氨基甲基)苯基]脲(41.4mg，40.57％)。MS(ESI):C20H18F5N3O4S的质量计算值,491.09,m/z实测值492.15[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),7.68(d,J＝9.5Hz,1H),7.56(s,1H),7.49-7.37(m,3H),7.35-7.28(m,1H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),6.95(d,J＝7.2Hz,1H),6.09(m,1H),4.11(d,J＝5.5Hz,2H),2.86(s,3H),2.32(s,3H)。
实施例162：制备化合物241。
步骤1
250mL三颈烧瓶配备顶置式搅拌器、加料漏斗和温度计。将THF(50mL)添加到烧瓶中。在25℃下将O-乙酰基苯酚(5g，36.72mmol)一次性添加到烧瓶中。在氮气气氛下小心添加偏二氯乙烯(4.11mL，51.42mmol)。混合物变成淡黄色，接着在0℃下搅拌20min并且在N2下将t-BuOK(15.66g，139.55mmol)缓慢添加到反应混合物中。添加后，混合物变白。将所得混合物在25℃下搅拌3小时。向所得混合物中添加水，接着用MTBE(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。这产生呈淡黄色油状的(2Z)-2-(氯亚甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-3-醇(8g)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步。
步骤2
向(2Z)-2-(氯亚甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-3-醇(8g，40.69mmol)在MTBE(20mL)中的溶液中添加H2SO4(20.00mL，80.15mmol，4M)。在氮气气氛下将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过添加H2O(50mL)淬灭反应混合物并用EA(100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化并且用PE/EA(5:1)洗脱，得到呈黄色固体状的3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(5.63g，86.39％)。
步骤3
在25℃下向3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(5g，31.22mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加Cs2CO3(10.37g，31.83mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌10min，接着将(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.28g，35.27mmol)添加到反应混合物中。将混合物在室温下搅拌1hr。过滤所得混合物，将滤饼用DCM(3×10mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化，得到呈黄色固体状的(S)-2-甲基-N-[(1Z)-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)亚甲基]丙烷-2-亚磺酰胺(8.6g，93.40％)。MS(ESI):C14H17NO2S的质量计算值,263.10,m/z实测值264.00[M+H]+。
步骤4
在-60℃下向(S)-2-甲基-N-[(1Z)-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)亚甲基]丙烷-2-亚磺酰胺(1g，3.79mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加二氟三苯基硅酸四丁铵二氟三苯基-l^[5]-硅烷(2.05g，3.79mmol)。将混合物在-60℃下搅拌1hr。接着在-60℃下添加含TMSCF3(2.16g，15.19mmol)的THF(2mL)。将混合物在-30℃下搅拌30min。在-30℃下通过添加饱和NH4Cl(水溶液)(20mL)淬灭反应。将所得混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法纯化，其中流动相为在PE中的EA，25min内0％至50％梯度；检测器，UV 254nm。这产生呈黄色油状的(S)-2-甲基-N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(1.15g，90.85％)。MS(ESI):C15H18F3NO2S的质量计算值,333.10,m/z实测值334.10[M+H]+。
步骤5
在0℃下向(S)-2-甲基-N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(1g，3.00mmol)在EA(10mL)中的溶液中逐滴添加含HCl(g)的EA(10mL，4M)。在氮气气氛下将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)中和至pH 7。将所得混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩，得到呈淡黄色油状的(1R)-2,2,2-三氟-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙胺(500mg，72.72％)。MS(ESI):C11H10F3NO的质量计算值,229.07,m/z实测值230.00[M+H]+。
步骤6
在氮气气氛下将(1R)-2,2,2-三氟-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙胺(100mg，0.44mmol)和N-(2-氨基嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(90.40mg，0.39mmol)在吡啶(1mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法，利用以下条件纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水(0.1％FA)中的MeCN，30min内10％至50％梯度；检测器，UV254nm，得到呈黄色固体状的1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-[(1R)-2,2,2-三氟-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙基]脲(36mg，22.6％)。产物通过手性_HPLC分离：柱：(R,R)-WHELK-O1-Kromasi，5*25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：20min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.65；RT2(min)：15.82；样品溶剂：EtOH--HPLC；注射体积：2.3mL；操作次数：1，得到呈白色固体状的1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-[(1R)-2,2,2-三氟-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙基]脲(24.3mg，67.16％)。MS(ESI):C16H14F3N5O2的质量计算值,365.11,m/z实测值366.00[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,3H),7.72(d,J＝9.4Hz,1H),7.67(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.63-7.57(m,1H),7.42-7.32(m,2H),6.40(s,2H),5.96(p,J＝8.5Hz,1H),2.30(s,3H)。
实施例163：制备化合物242和243。
步骤1
在氮气气氛下在室温下向经搅拌的1-(3-氟-2-羟基苯基)乙酮(1g，6.49mmol)和2-(三氟甲基)环氧乙烷(1.09g，9.73mmol)在DMF(10mL)中的混合物中分批添加K2CO3(1.34g，9.73mmol)。在氮气气氛下将所得混合物在70℃下搅拌4h。将所得混合物用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(8:1)洗脱来纯化，得到呈黄色油状的1-[3-氟-2-(3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基)苯基]乙酮(1.5g，86.86％)。
MS(ESI):C11H10F4O3的质量计算值,266.06,m/z实测值266.95[M+H]+。
步骤2
在室温下向经搅拌的1-[3-氟-2-(3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基)苯基]乙酮(1g，3.78mmol)在DCM(10mL)中的溶液中分批添加DMP(1.91g，4.51mmol)。在氮气气氛下将所得混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下通过添加饱和硫代硫酸钠(水溶液)(20mL)淬灭反应。将所得混合物用CH2Cl2(2×30mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(水溶液)(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(3:1)洗脱来纯化，得到呈黄色油状的3-(2-乙酰基-6-氟苯氧基)-1,1,1-三氟丙-2-酮(950mg，95.72％)。MS(ESI):C11H8F4O3的质量计算值,264.04,m/z实测值264.95[M+H]+。
步骤3
在氮气气氛下将3-(2-乙酰基-6-氟苯氧基)-1,1,1-三氟丙-2-酮(1g，3.79mmol)和NaOAc(0.47g，5.68mmol)在Ac2O(10mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将混合物用NaOH(水溶液)碱化至pH 7。将所得混合物用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩，得到呈白色固体状的2,2,2-三氟-1-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙酮(930mg，99.81％)。
MS(ESI):C11H6F4O2的质量计算值,246.03,m/z实测值244.90[M-H]+。
步骤4
在氮气气氛下在室温下向经搅拌的2,2,2-三氟-1-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙酮(900mg，3.66mmol)和NH2OH.HCl(636mg，9.14mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中分批添加AcONa(600mg，7.31mmol)。在氮气气氛下将所得混合物在80℃下搅拌过夜。过滤所得混合物，将滤饼用EtOH(3×20mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化，得到呈白色固体状的(E)-N-[2,2,2-三氟-1-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)亚乙基]羟胺(870mg，91.11％)。MS(ESI):C11H7F4NO2的质量计算值,261.04,m/z实测值261.95[M+H]+。
步骤5
在氮气气氛下在室温下向经搅拌的(E)-N-[2,2,2-三氟-1-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)亚乙基]羟胺(200mg，0.77mmol)在EtOH(4mL)和H2O(0.8mL)中的混合物中分批添加Zn(501mg，7.66mmol)和NH4Cl(410mg，7.66mmol)。在氮气气氛下将所得混合物在80℃下搅拌过夜。过滤所得混合物，将滤饼用EtOH(3×20mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化，得到呈无色油状的2,2,2-三氟-1-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙胺(100mg，52.83％)。MS(ESI):C11H9F4NO的质量计算值,247.06,m/z实测值248.00[M+H]+。
步骤6
将2,2,2-三氟-1-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙胺(90mg，0.36mmol)和N-(2-氨基嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(84mg，0.36mmol)在吡啶(2mL)中的混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法，利用以下条件纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水(0.1％FA)中的MeCN，30min内10％至50％梯度；检测器，UV254nm，得到呈黄色固体状的1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-[2,2,2-三氟-1-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙基]脲(70mg，50.16％)。MS(ESI):C16H13F4N5O2的质量计算值,383.10,m/z实测值384.10[M+H]+。
步骤7
190mg外消旋体通过手性HPLC分离，得到呈白色固体状的化合物242(34.6mg)和呈白色固体状的化合物243(31.8mg)。
手性分离条件：
设备：制备型HPLC-072
柱：(R,R)-WHELK-O1-Kromasi，5*25cm，5μm
流动相：流动相A：Hex(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC
流速：20mL/min
波长：UV 220/254nm
温度：25℃
化合物242：
MS(ESI):C16H13F4N5O2的质量计算值,383.10,m/z实测值384.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,3H),7.81(d,J＝9.4Hz,1H),7.51(dd,J＝5.6,3.2Hz,1H),7.37-7.27(m,2H),6.40(s,2H),6.03(p,J＝8.4Hz,1H),2.32(s,3H)。
实施例164：制备化合物244。
步骤1
在氮气气氛下将1-(2-氟-6-羟基苯基)乙酮(1.2g，7.79mmol)和2-(三氟甲基)环氧乙烷(0.87g，7.77mmol)以及K2CO3(1.61g，11.69mmol)在DMF(10mL)中的溶液在70℃下搅拌2h。使混合物冷却至室温。将所得混合物用水(60mL)稀释。将所得混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化，得到呈黄色油状的1-[2-氟-6-(3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基)苯基]乙酮(1.4g，67.56％)。MS(ESI):C11H10F4O3的质量计算值,266.06,m/z实测值266.90[M+H]+。
步骤2
在氮气气氛下在0℃下向经搅拌的1-[2-氟-6-(3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基)苯基]乙酮(1.3g，4.89mmol)在DCM(10mL)中的溶液中分批添加DMP(2.49g，5.86mmol)。在氮气气氛下将所得混合物在室温下搅拌8h。在0℃下通过添加饱和硫代硫酸钠(水溶液)(20mL)淬灭反应。将所得混合物用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(水溶液)(1×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化并且用PE/EA(5:1)洗脱，得到呈黄色油状的3-(2-乙酰基-3-氟苯氧基)-1,1,1-三氟丙-2-酮(1.1g，63.09％)。MS(ESI):C11H8F4O3的质量计算值,264.04,m/z实测值262.90[M-H]-。
步骤3
在氮气气氛下将3-(2-乙酰基-3-氟苯氧基)-1,1,1-三氟丙-2-酮(1.14g，4.32mmol)和NaOAc(530mg，6.47mmol)在Ac2O(10mL)中的混合物在50℃下搅拌2h。将混合物用Na2CO3(水溶液)碱化至pH 7。向反应物中添加水，并且将所得混合物用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE洗脱来纯化，得到呈白色固体状的2,2,2-三氟-1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙酮(590mg，55.54％)。MS(ESI):C11H6F4O2的质量计算值,246.03,m/z实测值244.90[M-H]-。
步骤4
在氮气气氛下在室温下向经搅拌的2,2,2-三氟-1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙酮(590mg，2.40mmol)和NH2OH·HCl(333mg，4.79mmol)在EtOH(2mL)中的溶液中分批添加AcONa(393mg，4.79mmol)。在氮气气氛下将所得混合物在80℃下搅拌过夜。过滤所得混合物，将滤饼用EtOH(3×50mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化，得到呈白色固体状的(E)-N-[2,2,2-三氟-1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)亚乙基]羟胺(611mg，97.62％)。MS(ESI):C11H7F4NO2的质量计算值,261.04,m/z实测值259.95[M-H]+。
步骤5
在氮气气氛下在室温下向经搅拌的(E)-N-[2,2,2-三氟-1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)亚乙基]羟胺(630mg，2.41mmol)在EtOH(5mL)和H2O(1mL)中的混合物中分批添加Zn(1.58g，24.12mmol)和NH4Cl(1.29g，24.12mmol)。在氮气气氛下将所得混合物在80℃下搅拌3h。过滤所得混合物，将滤饼用EtOH(3×50mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用CH2Cl2洗脱来纯化，得到呈黄色油状的2,2,2-三氟-1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙胺(420mg，70.44％)。MS(ESI):C11H9F4NO的质量计算值,247.06,m/z实测值230.95[M-NH3+H]+。
步骤6
在氮气气氛下将2,2,2-三氟-1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙胺(100mg，0.41mmol)和N-(2-氨基嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(112mg，0.49mmol)在吡啶(1mL)中的混合物在80℃下搅拌24h。将所得混合物减压浓缩。残余物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化，得到呈黄色固体状的1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-[2,2,2-三氟-1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙基]脲(50mg，32.24％)。MS(ESI):C16H13F4N5O2的质量计算值,383.10,m/z实测值384.05[M+H]+。
步骤7
50mg外消旋体通过手性HPLC分离，得到呈白色固体状的化合物244(19.6mg)。
手性分离条件：
设备：制备型HPLC-072
柱：(R,R)-WHELK-O1-Kromasi，5*25cm，5μm
流动相：流动相A：Hex(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC
流速：20mL/min
波长：UV 220/254nm
温度：25℃
MS(ESI):C16H13F4N5O2的质量计算值,383.10,m/z实测值384.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22-8.21(m,3H),7.75(d,J＝9.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.47-7.38(m,1H),7.15-7.10(m,1H),6.40(s,2H),5.99(p,J＝8.3Hz,1H),2.40(s,3H)。
实施例165：制备化合物245。
步骤1
在氮气气氛下在室温下向经搅拌的3,3-二甲氧基丙酸甲酯(5.00g，33.75mmol)在DME(24mL)中的溶液中分批添加甲酸乙酯(6.25g，84.37mmol)和NaH(1.75g，43.87mmol，在油中60％)。在氮气气氛下将所得混合物在45℃下搅拌10min。将混合物升温至室温并且在室温下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。将残余物溶解于Et2O(20mL)中。通过过滤收集沉淀的固体并且用Et2O(3×10mL)洗涤，得到呈黄色固体状的(2E)-2-(二甲氧基甲基)-3-(钠氧基)丙-2-烯酸甲酯(3.8g，56.83％)。
步骤2
在氮气气氛下将(2E)-2-(二甲氧基甲基)-3-(钠氧基)丙-2-烯酸甲酯(2.00g，10.09mmol)和3-(苯甲氧基)环丁烷-1-甲脒盐酸盐(2.19g，9.08mmol)在DMF(20mL)中的混合物在100℃下搅拌2h。将所得混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(85:15)洗脱来纯化，得到呈无色油状的2-[3-(苯甲氧基)环丁基]嘧啶-5-羧酸甲酯(1.6g，53.13％)。MS(ESI):C17H18N2O3的质量计算值,298.13,m/z实测值299.10[M+H]+。
步骤3
在氮气气氛下在室温下向经搅拌的2-[3-(苯甲氧基)环丁基]嘧啶-5-羧酸甲酯(1.40g，4.69mmol)在THF(14mL)中的溶液中分批添加含LiOH(562mg，23.46mmol)的H2O(5mL)。在氮气气氛下将所得混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。将混合物用2MHCl(水溶液)酸化至pH 1。将所得混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩，得到呈白色固体状的2-[3-(苯甲氧基)环丁基]嘧啶-5-羧酸(1.3g，97.44％)。MS(ESI):C16H16N2O3的质量计算值,284.12,m/z实测值285.00[M+H]+。
步骤4
在氮气气氛下在室温下向经搅拌的2-[3-(苯甲氧基)环丁基]嘧啶-5-羧酸(1.30g，4.57mmol)在t-BuOH(13mL)中的溶液中分批添加DPPA(1.26g，4.57mmol)和TEA(463mg，4.57mmol)。在氮气气氛下将所得混合物在85℃下搅拌3h。将所得混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(2:1)洗脱来纯化，得到呈白色固体状的N-{2-[3-(苯甲氧基)环丁基]嘧啶-5-基}氨基甲酸叔丁酯(1.3g，79.99％)。MS(ESI):C20H25N3O3的质量计算值,355.19,m/z实测值356.50[M+H]+。
步骤5
将(2-(3-(苯甲氧基)环丁基)嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g)溶解于DMSO中并且通过制备型HPLC利用以下条件(柱：Xselect CSH C18 OBD柱50*250mm 10μm，n；流动相A：水(0.1％NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：10min内30％B至60％B，60％B；波长：254；220nm；RT1(min)：6.42；操作次数：0)纯化，得到呈白色固体状的(2-((1s,3s)-3-(苯甲氧基)环丁基)嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(760mg)和呈白色固体状的(2-((1R,3R)-3-(苯甲氧基)环丁基)嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg)。
步骤6
在氮气气氛下在室温下向经搅拌的3-(苯甲氧基)环丁烷-1-羧酸(3.00g，14.55mmol)和NH4Cl(1.17g，21.82mmol)在DMF(30ml)中的溶液中分批添加DIEA(5.64g，43.64mmol)和HATU(6.64g，17.46mmol)。将所得混合物在室温下再搅拌过夜。粗产物通过反相快速利用以下条件(在水中的MeCN，30min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm)纯化，得到呈灰白色固体状的3-(苯甲氧基)环丁烷-1-甲酰胺(2.88g，96.4％)。MS(ESI):C12H15NO2的质量计算值,205.11,m/z实测值206.10[M+H]+。
步骤7
在氮气气氛下将3-(苯甲氧基)环丁烷-1-甲酰胺(1.60g，7.80mmol)和四氟硼酸三甲基氧鎓(1.27g，8.58mmol)在THF(32mL)中的溶液在室温下搅拌1h。移除溶剂并且使残余物溶解于甲醇(35mL)中。添加氨(7M在甲醇中)(55mL)，同时在冷水浴中冷却反应混合物。一旦添加完成，使反应物升温至室温。将所得混合物在室温下再搅拌15min。将所得悬浮液浓缩成浓稠混合物，用EA稀释并且通过硅藻土过滤。将滤液冷却至～10℃并且逐滴添加HCl(4M二噁烷溶液)(35mL)。将所得混合物用3×100mL的DCM:MeOH＝10:1洗涤。将水层减压浓缩，得到呈白色粗油状的3-(苯甲氧基)环丁烷-1-甲脒盐酸盐(2.2g)。
步骤8
在氮气气氛下在室温下向经搅拌的N-{2-[(1S,3S)-3-(苯甲氧基)环丁基]嘧啶-5-基}氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.56mmol)在DCM(3mL)中的溶液中逐滴添加TFA(1mL)。在氮气气氛下将所得混合物在室温下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)碱化至pH 7。将所得混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩，得到呈黄色油状的2-[(1s,3s)-3-(苯甲氧基)环丁基]嘧啶-5-胺(150mg，99.19％)。MS(ESI):C15H17N3O的质量计算值,255.14,m/z实测值256.20[M+H]+。
步骤9
在氮气气氛下在室温下向经搅拌的2-[(1S,3S)-3-(苯甲氧基)环丁基]嘧啶-5-胺(130mg，0.51mmo)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(80mg，0.51mmol)。在氮气气氛下将所得混合物在室温下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩，得到呈黄色固体状的N-{2-[3-(苯甲氧基)环丁基]嘧啶-5-基}氨基甲酸苯酯(210mg，粗制品)。MS(ESI):C22H21N3O3的质量计算值,375.16,m/z实测值376.15[M+H]+。
步骤10
向经搅拌的N-{2-[3-(苯甲氧基)环丁基]嘧啶-5-基}氨基甲酸苯酯(78mg，0.21mmol)和(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(50mg，0.19mmol)在吡啶(2mL)中的溶液。在氮气气氛下将反应物在80℃下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(2:1)洗脱来纯化，得到呈黄色固体状的3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{2-[(1s,3s)-3-(苯甲氧基)环丁基]嘧啶-5-基}脲(90mg，87.34％)。MS(ESI):C27H23F5N4O3的质量计算值,546.17,m/z实测值547.40[M+H]+。
步骤11
在氮气气氛下在-78℃下向3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{2-[(1s,3s)-3-(苯甲氧基)环丁基]嘧啶-5-基}脲(55mg，0.10mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加三氯化硼(0.30mL，0.30mmol)。在氮气气氛下将所得混合物在室温下搅拌1h。在0℃下将反应用水淬灭。将所得混合物用CH2Cl2/MeOH(3×10mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用CH2Cl2/MeOH(15:1)洗脱来纯化，得到呈白色固体状的3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{2-[(1S,3S)-3-羟基环丁基]嘧啶-5-基}脲(30.5mg，66.41％)。MS(ESI):C20H17F5N4O3的质量计算值,456.12,m/z实测值457.05[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.91(s,2H),8.04(s,1H),7.06-6.95(m,1H),6.85-3.83(m,1H),6.82-6.70(m,1H),5.96-5.88(m,1H),4.44(p,J＝6.8Hz,1H),3.40(p,J＝8.1Hz,1H),2.92-2.81(m,2H),2.39-2.36(m,2H),2.29(s,3H)。
实施例166：制备化合物246。
步骤12
在室温下向N-{2-[(1R,3R)-3-(苯甲氧基)环丁基]嘧啶-5-基}氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.3mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL)。将所得混合物在30℃下搅拌1h。通过TLC监测反应。将所得混合物真空浓缩。将残余物用饱和NaHCO3(水溶液)碱化至pH＝8。将所得混合物用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩，得到呈淡黄色固体状的2-[(1R,3R)-3-(苯甲氧基)环丁基]嘧啶-5-胺(62mg，86.3％)。MS(ESI):C15H17N3O的质量计算值,255.14,m/z实测值256.20[M+H]+。
步骤13
在氮气气氛下在室温下向经搅拌的2-[(1R,3R)-3-(苯甲氧基)环丁基]嘧啶-5-胺(65mg，0.3mmol)在THF(1mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(40mg，0.3mmol)。在氮气气氛下将所得混合物在室温下搅拌3h。通过LCMS监测反应。将溶液真空浓缩，得到呈灰白色固体状的N-{2-[3-(苯甲氧基)环丁基]嘧啶-5-基}氨基甲酸苯酯(107mg，粗制品)。MS(ESI):C22H21N3O3的质量计算值,375.16,m/z实测值376.15[M+H]+。
步骤14
在室温下向经搅拌的N-{2-[3-(苯甲氧基)环丁基]嘧啶-5-基}氨基甲酸苯酯(117mg，0.3mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中添加(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(75mg，0.3mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将溶液真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(2:1)洗脱来纯化，得到呈棕色固体状的3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{2-[(1R,3R)-3-(苯甲氧基)环丁基]嘧啶-5-基}脲(100mg，64.7％)。MS(ESI):C27H23F5N4O3的质量计算值,546.17,m/z实测值547.40[M+H]+。
步骤15
在-78℃下向3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{2-[(1R,3R)-3-(苯甲氧基)环丁基]嘧啶-5-基}脲(80mg，0.15mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加三氯化硼(51mg，0.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h。通过LCMS监测反应。在0℃下通过添加水(10mL)淬灭反应。将所得混合物用CH2Cl2:MeOH(10:1)(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法，利用以下条件纯化：柱，C18球状柱；流动相，在水(10mmol/LNH4HCO3)中的MeCN，20min内0％至55％梯度；检测器，UV 254nm，得到呈白色固体状的3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{2-[(1R,3R)-3-羟基环丁基]嘧啶-5-基}脲(24.0mg，35.6％)。MS(ESI):C20H17F5N4O3的质量计算值,456.12,m/z实测值457.05[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.77(s,2H),8.02(d,J＝9.6Hz,1H),7.46-7.42(m,2H),6.14-6.06(m,1H),5.06(d,J＝6.4Hz,1H),4.40-4.38(m,1H),3.53(t,J＝4.4Hz,1H),2.51-2.50(m,2H),2.32(s,3H),2.28-2.23(m,2H)。
实施例167：制备化合物247。
步骤1
在氮气气氛下将2-溴-3,6-二氟苯酚(7.0g，0.033mol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(14.6g，0.041mol)和Pd(PPh3)2Cl2(2.3g，0.003mol)在二噁烷(100.00mL)中的混合物在95℃下搅拌16h。在室温下用水将反应淬灭。将所得混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。这产生呈黑色固体状的1-(3,6-二氟-2-羟基苯基)乙-1-酮(5.4g，粗制品)。MS(ESI):C8H6F2O2的质量计算值,172.03,m/z实测值173[M+H]+。
步骤2
向1-(3,6-二氟-2-羟基苯基)乙-1-酮(5.4g，0.031mol)和2-溴乙酸乙酯(5.8g，0.034mol)在ACN(60mL)中的溶液中添加K2CO3(6.5g，0047mol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在室温下用水将反应淬灭。将所得混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。混合物使用快速色谱法利用以下条件(流动相A：水，流动相B：ACN；流速：65mL/min；梯度：40min内0％B至100％B；254；220nm)纯化。这产生呈灰白色固体状的2-(2-乙酰基-3,6-二氟苯氧基)乙酸乙酯(1.8g)。MS(ESI):C12H12F2O4的质量计算值,258.07,m/z实测值259[M+H]+。
步骤3
向2-(2-乙酰基-3,6-二氟苯氧基)乙酸乙酯(1.8g，0.007mol)在二噁烷(12mL)中的溶液中添加DBU(1.1g，0.007mol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。在室温下用水将反应淬灭。将所得混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。反应混合物使用快速色谱法利用以下条件(流动相A：水，流动相B：ACN；流速：55mL/min；梯度：40min内0％B至100％B；254；220nm)纯化。这产生呈灰白色固体状的4,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(800mg)。MS(ESI):C12H10F2O3的质量计算值,240.06,m/z实测值241[M+H]+。
步骤4
在0℃下向经搅拌的4,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(800mg，3.33mmol)在THF(8mL)中的溶液中添加LiBH4(2M在THF中，3.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。接着在0℃下通过添加10mL水将反应淬灭。使混合物分配在CH2Cl2与水之间。再次用CH2Cl2萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。这产生呈白色固体状的(4,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲醇(520mg，粗制品)。MS(ESI):C10H8F2O2的质量计算值,198.05,m/z未发现质量[M+H]+。
步骤5
在0℃下向(4,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲醇(500mg，2.53mmol)在DCM(7mL)中的溶液中添加DMP(1.61g，3.79mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应后，通过添加500mL饱和碳酸氢钠淬灭混合物。用3×400mL DCM萃取滤液。将有机层合并，用碳酸氢钠洗涤，干燥并真空浓缩，得到呈灰白色固体状的4,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-甲醛(480mg，粗制品)。MS(ESI):C10H6F2O2的质量计算值,196.03,m/z实测值197[M+H]+。
步骤6
在25℃下向4,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-甲醛(431mg，2.19mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加Cs2CO3(559mg，2.24mmol)。并且将反应物在25℃下搅拌10min。将(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(301mg，2.48mmol)添加到反应混合物中。将混合物在40℃下搅拌12hr。并且接着过滤。用3×20mL DCM萃取滤液。将有机层合并，用碳酸氢钠洗涤，干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体状的(S,Z)-N-((4,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(550mg，粗制品)。MS(ESI):C14H15F2NO2S的质量计算值,299.08,m/z实测值300[M+H]+。
步骤7
在-60℃下向(S,Z)-N-((4,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(500mg，1.67mmol)在THF(6mL)中的溶液中添加TBAT(903mg，1.67mmol)。将混合物在-60℃下搅拌1小时。接着在-60℃下添加含TMSCF3(969mg，6.82mol，500mL)的THF(5mL)。将混合物在-30℃下搅拌30min。并且接着在0℃下通过添加饱和NH4Cl水溶液(5mL)将其淬灭，接着用EA(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。这产生呈黄色固体状的(S)-N-((R)-1-(4,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(200mg，粗制品)。MS(ESI):C15H16F5NO2S的质量计算值,369.08,m/z实测值370[M+H]+。
步骤8
在0℃下向(S)-N-((R)-1-(4,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(200mg，0.54mmol)在EA(6mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，3mL)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩。这产生呈黄色固体状的(R)-1-(4,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺(100mg，粗制品)。MS(ESI):C11H8F5NO的质量计算值,265.05,m/z实测值266[M+H]+。
步骤9
在室温下向(R)-1-(4,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺(100mg，0.38mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中添加(2-氨基嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(86.8mg，0.38mmol)。将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。使粗产物溶解于ACN中并且使用快速色谱法利用以下条件(流动相A：水，流动相B：ACN；流速：55mL/min；梯度：30min内0％B至100％B；254；220nm)纯化。这产生呈黄色固体状的1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-(1-(4,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲(35mg)。MS(ESI):C16H12F5N5O2的质量计算值,401.09,m/z实测值402[M+H]+。
步骤10
35mg外消旋体通过SFC分离，得到呈白色固体状的化合物247(10.5mg)
手性分离条件：
柱：CHIRALPAK IE，2*25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2MNH3-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：12min内15％B至15％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.67；RT2(min)：10.33；样品溶剂：EtOH--HPLC；注射体积：0.9mL；操作次数：4。MS(ESI):C16H12F5N5O2的质量计算值,401.09,m/z实测值402[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.24(d,J＝3.1Hz,3H),7.87(d,J＝9.3Hz,1H),7.43-7.26(m,1H),7.14(td,J＝2.9,9.1,9.2Hz,1H),6.49(s,1H),6.06(p,J＝8.5,8.5,8.6,8.6Hz,1H),2.40(s,3H)。
实施例168：制备化合物248。
步骤1
将(2,4-二氟苯基)肼(1.8g，12.49mmol，1当量)和二甲基丙酮酸(1.89g，16.28mmol，1.30当量)在EtOH(60mL)中的溶液在室温下搅拌3h。反应完成后，将溶剂蒸发，得到(2Z)-2-[2-(2,4-二氟苯基)肼-1-亚基]丁酸甲酯(2.43g，80.33％)黄色半固体作为产物
MS(ESI):C11H12F2N2O2的质量计算值,242.2,m/z实测值243.10[M+H]+
步骤2
将(2Z)-2-[2-(2,4-二氟苯基)肼-1-亚基]丁酸甲酯(2.43g，10.00mmol，1当量)和ZnCl2(50.6g，371.6mmol，5当量)在AcOH中的溶液在120℃下搅拌1h。反应完成后，将溶液的pH用NaHCO3调整至8，用EA萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，得到5,7-二氟-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(5g，29.88％)黄色固体作为产物。
MS(ESI):C11H9F2NO2的质量计算值,225.1,m/z实测值224.00[M-H]-
步骤3
将5,7-二氟-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.55g，6.88mmol，1当量)、CH3I(4.88g，34.38mmol，5.00当量)和Cs2CO3(5.61g，17.21mmol，2.5当量)在DMF(50mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用水淬灭，用EA萃取，用盐水洗涤，并且经无水Na2SO4干燥，得到粗产物。残余物通过反相快速色谱法纯化，提供5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-羧酸甲酯(1.325g，80.47％)黄色固体作为产物。
MS(ESI):C12H11F2NO2的质量计算值,239.2.m/z实测值240.0[M+H]+。
步骤4
将5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-羧酸甲酯(1.3g，5.43mmol，1当量)和LiAlH4(412.46mg，10.87mmol，2当量)在THF(15mL)中的溶液从0℃至室温搅拌2h。反应完成后，将溶液用NH4Cl淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，并且经无水Na2SO4干燥，得到呈黄色固体状的(5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-基)甲醇(1.1g，95.84％)。
MS(ESI):C11H11F2NO的质量计算值,211.2,m/z实测值212.10[M+H]+
步骤5
将(5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-基)甲醇(1.05g，4.97mmol，1当量)和戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(3.16g，7.46mmol，1.5当量)在DCM(50mL)中的溶液在室温下搅拌3h。反应完成后，将溶液用饱和NaHCO3溶液淬灭并过滤。将滤液用DCM萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，得到粗产物。残余物通过反相快速色谱法纯化，得到5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-甲醛(600mg，57.69％)黄色固体作为产物。MS(ESI):C11H9F2NO的质量计算值,209.2,m/z实测值210.1[M+H]+。
步骤6
将5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-甲醛(607mg，2.90mmol，1当量)、K2CO3(802.03mg，5.80mmol，2当量)和TMSCF3(825.19mg，5.80mmol，2当量)在DMF(10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用水淬灭，用水萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到1-(5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-基)-2,2,2-三氟乙醇(580mg，71.59％)淡黄色固体作为产物。MS(ESI):C12H10F5NO的质量计算值,279.2,m/z实测值280.00[M+H]+
步骤7
将1-(5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-基)-2,2,2-三氟乙醇(2.1g，7.52mmol，1当量)和DMP(4.79g，11.28mmol，1.5当量)在DCM(70mL)中的溶液在室温下搅拌4h。反应完成后，将溶液用饱和NaHCO3溶液淬灭并过滤。将滤液用DCM萃取，用盐水洗涤，并且经无水Na2SO4干燥，得到粗产物。残余物通过反相快速色谱法纯化，得到1-(5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(1.8g，86.34％)黄色固体作为产物。MS(ESI):C12H8F5NO的质量计算值,277.2,m/z实测值278.10[M+H]+
步骤8
将1-(5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(831mg，3.00mmol，1当量)、NH2OH.HCl(1041.62mg，14.99mmol，5当量)和NaOAc(1229.65mg，14.99mmol，5当量)在EtOH(30mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。反应完成后，混合物通过反相快速色谱法纯化，提供(Z)-N-[1-(5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-基)-2,2,2-三氟亚乙基]羟胺(720mg，82.19％)黄色固体作为产物。MS(ESI):C12H9F5N2O的质量计算值,292.2,m/z实测值293.0[M+H]+。
步骤9
将(Z)-N-[1-(5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-基)-2,2,2三氟亚乙基]羟基-胺(643.3mg，2.20mmol，1当量)、Zn(1439.34mg，22.02mmol，10当量)和NH4Cl(588.79mg，11.01mmol，5当量)在EtOH(30mL)和H2O(10mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。反应完成后，混合物通过反相快速色谱法纯化，得到1-(5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(252mg，41.14％)黄色固体。MS(ESI):C12H11F5N2的质量计算值,278.2,m/z实测值262.20[M-NH2]+
步骤10
将(1R)-1-(5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(132mg，0.47mmol，1当量)在N-(2-氨基嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(3mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。反应完成后，将混合物减压浓缩，通过反相快速色谱法纯化，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到35mg外消旋体。最终，外消旋体通过制备型手性HPLC纯化，得到1-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-[(1R)-1-(5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲(19.8mg，10.04％)灰白色固体作为产物。MS(ESI):C17H15F5N6O的质量计算值,414.3,m/z实测值415.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.35(s,1H),8.22(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(dd,J＝2.4,8.2Hz,1H),7.09-7.03(m,1H),6.39(s,2H),6.06(d,J＝8.8Hz,1H),3.96(s,3H),2.33(s,3H)。
实施例169：制备化合物249和250。
步骤1
在空气气氛下将2-氯-3-氟-5-硝基吡啶(400mg，2.266mmol，1当量)在含NH3(g)的MeOH(10mL)中的溶液在50℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩，得到呈白色固体状的3-氟-5-硝基吡啶-2-胺(320mg，89.89％)。
步骤2
在氢气气氛下将3-氟-5-硝基吡啶-2-胺(260mg，1.655mmol，1当量)和Pd/C(44.03mg，0.414mmol，0.25当量)在EA(2mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步，得到呈黄色油状的3-氟吡啶-2,5-二胺(220mg，83.66％)。MS(ESI):C5H6FN3的质量计算值,127.1.m/z实测值128.1[M+H]+。
步骤3
在氮气气氛下将3-氟吡啶-2,5-二胺(200mg，1.573mmol，1当量)和氯甲酸苯酯(344.86mg，2.202mmol，1.4当量)在THF(5mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步，得到呈白色固体状的N-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯。MS(ESI):C12H10FN3O2的质量计算值,247.2.m/z实测值248.2[M+H]+。
步骤4
在氮气气氛下将N-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(150mg，0.607mmol，1当量)和1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(160.89mg，0.607mmol，1当量)在吡啶(5mL)中的溶液在80℃下搅拌2h。使混合物冷却至室温。将所得混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4×1 80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。粗产物(120mg)通过制备型HPLC利用以下条件(柱：XBridge Prep OBDC18柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7min内30％B至65％B，65％B；波长：220nm；RT1(min)：7.85；操作次数：0)纯化，得到呈白色固体状的1-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)-3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲(100mg，39.40％)。MS(ESI):C17H12F6N4O2的质量计算值,418.3.m/z实测值419.2[M+H]+。
步骤5
100mg外消旋体通过SFC分离，得到呈白色固体状的化合物249(25.7mg)和呈白色固体状的化合物250(22.5mg)。
(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2*25cm，5cm；流动相A：Hex(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：8min内25％B至25％B；波长：220/254nm；RT1(min)：4.64；RT2(min)：6.29；样品溶剂：EtOH--HPLC；注射体积：0.7mL；操作次数：5。
化合物249：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),7.72(dd,J＝5.9,3.7Hz,2H),7.54(dd,J＝12.7,2.2Hz,1H),7.47-7.35(m,2H),6.04(p,J＝8.3Hz,1H),5.87(s,2H),2.30(s,3H)。
化合物250：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),7.77-7.67(m,2H),7.54(dd,J＝12.8,2.2Hz,1H),7.48-7.37(m,2H),6.04(p,J＝8.2Hz,1H),5.87(s,2H),2.30(s,3H)。
实施例170：制备化合物251。
步骤1
在空气气氛下在室温下向经搅拌的2-氯-5-硝基嘧啶(150mg，0.940mmol，1当量)和TEA(285.44mg，2.820mmol，3当量)在DMSO(10mL)中的溶液中逐滴添加(R)-2-氨基-2-环丙基乙醇HCl(194.08mg，1.410mmol，1.5当量)。在氮气气氛下将所得混合物在80℃下搅拌3h。期望产物可通过LCMS检测。将所得混合物用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4×1 10mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩，得到呈黄色油状的(2R)-2-环丙基-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)氨基]乙醇(200mg，94.87％)。MS(ESI):C9H12N4O3的质量计算值,224.1,m/z实测值225.3[M+H]+。
步骤2
在氮气气氛下向50mL圆底烧瓶中的(2R)-2-环丙基-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)氨基]乙醇(200mg，0.892mmol，1当量)在5mL EtOAc中的溶液中添加Pd/C(10％，0.1g)。在氢气气氛下使用氢气球将混合物在室温下氢化24h，通过硅藻土垫过滤，并且减压浓缩，得到呈黄色油状的(2R)-2-[(5-氨基嘧啶-2-基)氨基]-2-环丙基乙醇(170mg，98.12％)。MS(ESI):C9H14N4O的质量计算值,194.1,m/z实测值195.3[M+H]+。
步骤3
在氮气气氛下将(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(800mg，3.017mmol，1当量)和氯甲酸苯酯(519.57mg，3.319mmol，1.1当量)在THF(20mL)中的溶液在室温下搅拌1h。期望产物可通过LCMS检测。将所得混合物减压浓缩，得到呈灰白色固体状的N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(1100mg，94.64％)。MS(ESI):C18H12F5NO3的质量计算值,385.1,m/z实测值386.3[M+H]+。
步骤4
在氮气气氛下将N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(250mg，0.649mmol，1当量)和(2R)-2-[(5-氨基嘧啶-2-基)氨基]-2-环丙基乙醇(138.64mg，0.714mmol，1.1当量)在吡啶(10mL)中的溶液在80℃下搅拌3h。将所得混合物减压浓缩。粗产物通过制备型HPLC利用以下条件(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内37％B至56％B，56％B；波长：254nm；RT1(min)：7.62；操作次数：0)纯化，得到呈灰白色固体状的1-(2-{[(1R)-1-环丙基-2-羟基乙基]氨基}嘧啶-5-基)-3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲(90.5mg，28.04％)。MS(ESI):C21H20F5N5O3的质量计算值,485.2,m/z实测值486.1[M+H-17]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝11.1Hz,3H),7.80(d,J＝9.4Hz,1H),7.46-7.37(m,2H),6.60(d,J＝7.9Hz,1H),6.04(p,J＝8.3Hz,1H),4.57(t,J＝5.4Hz,1H),3.49(pd,J＝7.0,6.4,4.2Hz,3H),2.30(s,3H),0.97(ddt,J＝9.9,5.1,2.3Hz,1H),0.43-0.34(m,1H),0.33-0.24(m,2H),0.17(ddt,J＝8.8,5.3,2.5Hz,1H)。
实施例171：制备化合物252。
步骤1
在氮气气氛下将2-氯-5-硝基嘧啶(200mg，1.254mmol，1当量)、(S)-2-氨基-2-环丙基乙-1-醇(140mg，1.384mmol，1.10当量)和TEA(254mg，2.510mmol，2.00当量)在DMSO(2.5mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温。将残余物溶解于水(15mL)中。将所得混合物用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×15mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过制备型TLC(PE/EA 5:1)纯化，得到呈白色固体状的(S)-2-环丙基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)乙-1-醇(80mg，28.46％)。MS(ESI):C9H12N4O3的质量计算值,224.1,m/z实测值225.1[M+H]+。
步骤2
在氮气气氛下向100mL圆底烧瓶中的(S)-2-环丙基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)乙-1-醇(70mg，0.312mmol，1当量)在2mL EA中的溶液中添加Pd/C(10％，7mg)。将混合物在室温下在氢气气氛下使用氢气球氢化过夜，通过硅藻土垫过滤，并且减压浓缩。残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH 12:1)纯化，得到呈灰白色固体状的(S)-2-((5-氨基嘧啶-2-基)氨基)-2-环丙基乙-1-醇(50mg，82.45％)。MS(ESI):C9H14N4O的质量计算值,194.1,m/z实测值195.1[M+H]+。
步骤3
在氮气气氛下将(S)-2-((5-氨基嘧啶-2-基)氨基)-2-环丙基乙-1-醇(50mg，0.257mmol，1当量)和(R)-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸苯酯(100mg，0.260mmol，1.01当量)在吡啶(3mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。将残余物溶解于水(10mL)中。将所得混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH 10:1)和制备型HPLC(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7min内30％B至60％B，60％B；波长：220nm；RT1(min)：6.73；操作次数：0)纯化，得到呈白色固体状的1-(2-(((S)-1-环丙基-2-羟基乙基)氨基)嘧啶-5-基)-3-((R)-1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲(23.2mg，18.57％)。MS(ESI):C21H20F5N5O3的质量计算值,485.1,m/z实测值486.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝11.6Hz,3H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.51-7.27(m,2H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),6.03(q,J＝8.8Hz,1H),4.57(d,J＝5.6Hz,1H),3.55-3.41(m,3H),2.30(s,3H),0.97(d,J＝6.4Hz,1H),0.44-0.34(m,1H),0.33-0.27(m,2H),0.22-0.11(m,1H)。
实施例172：制备化合物253。
步骤1
在氮气气氛下将2-氯-5-硝基嘧啶(200mg，1.254mmol，1当量)、(1S,3S)-3-氨基环丁-1-醇(219mg，2.514mmol，2.01当量)和TEA(380mg，3.755mmol，3.00当量)在DMSO(4mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温。将残余物溶解于水(8mL)中。将所得混合物用EtOAc(3×13mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×7mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过制备型TLC(PE/EA 10:1)纯化，得到呈灰白色固体状的(1S,3S)-3-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)环丁-1-醇(100mg，37.95％)。MS(ESI):C8H10N4O3的质量计算值,210.1,m/z实测值211.0[M+H]+。
步骤2
在氮气气氛下向25mL圆底烧瓶中的(1S,3S)-3-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)环丁-1-醇(70mg，0.333mmol，1当量)在3mL EA中的溶液中添加Pd/C(10％，7mg)。在氢气气氛下在室温下将混合物使用氢气球氢化过夜，通过硅藻土垫过滤，并且减压浓缩。残余物通过制备型TLC(PE/EA 1:1)纯化，得到呈黄色油状的(1S,3S)-3-((5-氨基嘧啶-2-基)氨基)环丁-1-醇(60mg，99.97％)。MS(ESI):C8H12N4O的质量计算值,180.1,m/z实测值181.0[M+H]+。
步骤3
在氮气气氛下将(1S,3S)-3-((5-氨基嘧啶-2-基)氨基)环丁-1-醇(60mg，0.333mmol，1当量)和(R)-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸苯酯(90mg，0.234mmol，0.70当量)在吡啶(3mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。将残余物溶解于水(10mL)中。将所得混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×10mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH 10:1)和制备型HPLC(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内32％B至52％B，52％B；波长：254nm；RT1(min)：7.67；操作次数：0)纯化，得到呈白色固体状的1-((R)-1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(((1s,3S)-3-羟基环丁基)氨基)嘧啶-5-基)脲(13.6mg，8.67％)。MS(ESI):C20H18F5N5O3的质量计算值,471.1,m/z实测值472.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝12.0Hz,3H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.57-7.30(m,2H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),6.18-5.82(m,1H),5.00(d,J＝6.0Hz,1H),3.87-3.60(m,2H),2.58-2.56(m,1H),2.30(s,3H),1.77(q,J＝8.4Hz,2H)。
实施例173：制备化合物254。
步骤1
在空气气氛下在室温下向经搅拌的2-氯-5-硝基嘧啶(150mg，0.940mmol，1当量)和TEA(285.44mg，2.820mmol，3当量)在DMSO(10mL)中的溶液中逐滴添加(1R,3R)-3-氨基环丁-1-醇(122.88mg，1.410mmol，1.5当量)。在氮气气氛下将所得混合物在80℃下搅拌3h。期望产物可通过LCMS检测。将所得混合物用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4×1 10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩，得到呈淡黄色固体状的(1r,3r)-3-[(5-硝基嘧啶-2-基)氨基]环丁-1-醇(180mg，91.08％)。MS(ESI):C8H10N4O3的质量计算值,210.1,m/z实测值211.3[M+H]+。
步骤2
在氮气气氛下向50mL圆底烧瓶中的(1R,3R)-3-[(5-硝基嘧啶-2-基)氨基]环丁-1-醇(180mg，0.856mmol，1当量)在5mL EtOAc中的溶液中添加Pd/C(10％，1g)。在氢气气氛下在室温下将混合物使用氢气球氢化2h，通过硅藻土垫过滤，并且减压浓缩，得到呈淡黄色固体状的(1R,3R)-3-[(5-氨基嘧啶-2-基)氨基]环丁-1-醇(150mg，97.20％)。MS(ESI):C8H12N4O的质量计算值,180.1,m/z实测值181.2[M+H]+。
步骤3
在氮气气氛下将(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(800mg，3.017mmol，1当量)和氯甲酸苯酯(519.57mg，3.319mmol，1.1当量)在THF(20mL)中的溶液在室温下搅拌1h。期望产物可通过LCMS检测。将所得混合物减压浓缩，得到呈灰白色固体状的N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(1100mg，94.64％)。MS(ESI):C18H12F5NO3的质量计算值,385.1,m/z实测值386.3[M+H]+。
步骤4
在氮气气氛下将N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(200mg，0.519mmol，1当量)和(1R,3R)-3-[(5-氨基嘧啶-2-基)氨基]环丁-1-醇(102.90mg，0.571mmol，1.1当量)在吡啶(10mL)中的溶液在80℃下搅拌3h。将所得混合物减压浓缩。粗产物通过制备型HPLC利用以下条件(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7min内25％B至55％B，55％B；波长：220nm；RT1(min)：8.03；操作次数：0)纯化，得到呈白色固体状的3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2-{[(1R,3R)-3-羟基环丁基]氨基}嘧啶-5-基)脲(41.3mg，16.51％)。MS(ESI):C20H18F5N5O3的质量计算值,471.1,m/z实测值472.0[M+H-17]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝17.4Hz,3H),7.80(d,J＝9.4Hz,1H),7.47-7.37(m,2H),7.25(d,J＝6.6Hz,1H),6.04(p,J＝8.3Hz,1H),4.94(d,J＝5.4Hz,1H),4.25(tt,J＝13.1,6.2Hz,2H),2.30(s,3H),2.14(qt,J＝11.2,5.8Hz,4H)。
实施例174：制备化合物255。
步骤1
在氮气气氛下将2-氯-5-硝基嘧啶(200mg，1.254mmol，1当量)、2-氨基乙-1-醇(100mg，1.637mmol，1.31当量)和TEA(400mg，3.953mmol，3.15当量)在DMSO(3mL)中的混合物在80℃下搅拌16h。将所得混合物用水稀释。将所得混合物用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过制备型TLC(PE/EA1:1)纯化，得到呈黄色固体状的2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)乙-1-醇(100mg，43.31％)。MS(ESI):C6H8N4O3的质量计算值,184.1.m/z实测值185.1[M+H]+。
步骤2
在氮气气氛下将所得的2-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)乙-1-醇(90mg，0.489mmol，1当量)、Pd/C(20mg，0.188mmol，0.38当量)在EA(5mL)中的混合物在室温下搅拌16h。过滤所得混合物并且将滤饼用EA洗涤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH10:1)纯化，得到呈黄色固体状的2-((5-氨基嘧啶-2-基)氨基)乙-1-醇(53mg，70.34％)。MS(ESI):C6H10N4O的质量计算值,154.1.m/z实测值155.1[M+H]+。
步骤3
在氮气气氛下将2-((5-氨基嘧啶-2-基)氨基)乙-1-醇(48mg，0.311mmol，1当量)和(R)-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸苯酯(120mg，0.311mmol，1.00当量)在吡啶(3mL)中的混合物在室温下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。残余物通过制备型TLC和制备型HPLC纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7min内25％B至60％B，60％B；波长：220nm；RT1(min)：7.42；操作次数：0，得到呈白色固体状的(R)-1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-((2-羟基乙基)氨基)嘧啶-5-基)脲(7.6mg，5.48％)。
MS(ESI):C18H16F5N5O3的质量计算值,445.1,m/z实测值446.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25-8.22(m,3H),7.81(d,J＝9.2Hz,1H),7.50-7.30(m,2H),6.83(t,J＝5.6Hz,1H),6.06(q,J＝8.4Hz,1H),4.64(t,J＝5.6Hz,1H),3.48(q,J＝6.0Hz,2H),3.323.25(m,2H),2.30(s,3H)。
实施例175：制备化合物256。
步骤1
在氮气气氛下在80℃下向经搅拌的2-氯-5-硝基嘧啶(200mg，1.254mmol，1当量)和(2S)-1-氨基丙-2-醇(141.25mg，1.881mmol，1.5当量)在DMSO(5mL)中的溶液中逐滴添加TEA(380.59mg，3.762mmol，3当量)。在氮气气氛下将所得混合物在80℃下搅拌2h。使混合物冷却至室温。将所得混合物用EtOAc(2×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×1mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步。MS(ESI):C7H10N4O3的质量计算值,198.1m/z实测值199.3[M+H]+。
步骤2
在氢气气氛下将(2S)-1-[(5-硝基嘧啶-2-基)氨基]丙-2-醇(230mg，1.161mmol，1当量)和Pd/C(20mg，0.188mmol，0.16当量)在EtOAc(30mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。所得混合物不经进一步纯化即直接用于下一步，得到呈黄色油状的(2S)-1-[(5-氨基嘧啶-2-基)氨基]丙-2-醇(110mg，56.35％)。MS(ESI):C7H12N4O的质量计算值,168.1.m/z实测值169.0[M+H]+。
步骤3
在氮气气氛下将(2S)-1-[(5-氨基嘧啶-2-基)氨基]丙-2-醇(98.22mg，0.584mmol，1.5当量)和N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(150mg，0.389mmol，1.00当量)在吡啶(3mL)中的溶液在80℃下搅拌3h。期望产物可通过LCMS检测。使混合物冷却至室温。将所得混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5×180mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。粗产物(100mg)通过制备型HPLC利用以下条件(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7min内25％B至60％B,60％B；波长：220nm；RT1(min)：7.73；操作次数：0)纯化，得到呈白色固体状的3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}嘧啶-5-基)脲(34.8mg，19.46％)。MS(ESI):C19H18F5N5O3的质量计算值,459.4,m/z实测值460.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝13.2Hz,3H),7.82(d,J＝9.4Hz,1H),7.50-7.34(m,2H),6.80(t,J＝5.9Hz,1H),6.04(p,J＝8.3Hz,1H),4.67(d,J＝4.8Hz,1H),3.76(qd,J＝6.3,4.8Hz,1H),3.17(t,J＝6.0Hz,2H),2.30(s,3H),1.05(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例176：制备化合物257。
步骤1
在氮气气氛下将所得的2-氯-5-硝基嘧啶(200mg，1.254mmol，1当量)、(R)-1-氨基丙-2-醇(100mg，1.331mmol，1.06当量)、TEA(255mg，2.520mmol，2.01当量)在DMSO(5mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。使残余物溶解于水(15mL)中。将所得混合物用EtOAc(3×8mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×15mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH 10:1)纯化，得到呈白色固体状的(R)-1-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)丙-2-醇(150mg，60.37％)。MS(ESI):C7H10N4O3的质量计算值,198.1,m/z实测值199.0[M+H]+。
步骤2
在氢气气氛下将(R)-1-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)丙-2-醇(150mg，0.757mmol，1当量)和Pd/C(10mg，0.094mmol，0.12当量)在EtOAc(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。过滤所得混合物并且将滤饼用EtOAc(2×10mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到呈棕色油状的(R)-1-((5-氨基嘧啶-2-基)氨基)丙-2-醇(70mg，54.95％)。MS(ESI):C7H12N4O的质量计算值,168.1,m/z实测值169.1[M+H]+。
步骤3
在氮气气氛下将(R)-1-((5-氨基嘧啶-2-基)氨基)丙-2-醇(70mg，0.416mmol，1当量)和(R)-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸苯酯(161mg，0.418mmol，1.00当量)在吡啶(4mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。使残余物溶解于水(8mL)。将所得混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×10mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用DCM/MeOH(10:1)洗脱和制备型HPLC纯化：柱：XBridge ShieldRP18OBD柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内33％B至53％B，53％B；波长：220nm；RT1(min)：7.73；操作次数：0，得到呈白色固体状的1-((R)-1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(((R)-2-羟基丙基)氨基)嘧啶-5-基)脲(53.6mg，27.73％)。MS(ESI):C19H18F5N5O3的质量计算值,459.1,m/z实测值460.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝14.4Hz,3H),7.81(d,J＝9.2Hz,1H),7.52-7.37(m,2H),6.80(t,J＝6.0Hz,1H),6.03(q,J＝8.4Hz,1H),4.66(d,J＝4.8Hz,1H),3.84-3.67(m,1H),3.17(t,J＝6.0Hz,2H),2.30(s,3H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例177：制备化合物258。
步骤1
在氮气气氛下在80℃下将2-氯-5-硝基嘧啶(200mg，1.254mmol，1当量)、(5R)-5-甲基哌嗪-2-酮(172mg，1.507mmol，1.20当量)和TEA(380mg，3.755mmol，3.00当量)在DMSO(4mL)中搅拌过夜。使混合物冷却至室温并且用水(10mL)稀释。将所得混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×8mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过制备型TLC(PE/EA 5:1)纯化，得到呈白色固体状的(5R)-5-甲基-4-(5-硝基嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(150mg，50.44％)。MS(ESI):C9H11N5O3的质量计算值,237.1,m/z实测值238.1[M+H]+。
步骤2
在氢气气氛下向100mL圆底烧瓶中的(5R)-5-甲基-4-(5-硝基嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(140mg，0.590mmol，1当量)在3mL EA中的溶液中添加Pd/C(10％，6.4mg)。在氢气气氛下在室温下将混合物使用氢气球氢化过夜，通过硅藻土垫过滤，并且减压浓缩，得到呈白色固体状的(5R)-4-(5-氨基嘧啶-2-基)-5-甲基哌嗪-2-酮(90mg，73.59％)。粗产物混合物不经进一步纯化即直接用于下一步。MS(ESI):C9H13N5O的质量计算值,207.1,m/z实测值208.1[M+H]+。
步骤3
在氮气气氛下将(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(80mg，0.302mmol，1当量)、氯甲酸苯酯(52mg，0.332mmol，1.10当量)和TEA(60mg，0.593mmol，1.97当量)在THF(2mL)中的混合物在室温下搅拌1.5h。将所得混合物减压浓缩，得到呈黄色固体状的N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(100mg，86.03％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步。MS(ESI):C18H14F5N3O2的质量计算值,385.1,m/z实测值386.10[M+H]+。
步骤4
在氮气气氛下将(5R)-4-(5-氨基嘧啶-2-基)-5-甲基哌嗪-2-酮(90mg，0.434mmol，1当量)和N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(130mg，0.337mmol，0.78当量)在吡啶(3mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。使残余物溶解于水(5mL)中。将所得混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×5mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH 10:1)和制备型HPLC纯化：柱：XBridge Shield RP18OBD柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内35％B至56％B，56％B；波长：254nm；RT1(min)：7.47；操作次数：0，得到呈白色固体状的3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{2-[(2R)-2-甲基-5-氧代基哌嗪-1-基]嘧啶-5-基}脲(42.1mg，19.45％)。MS(ESI):C18H14F5N3O2的质量计算值,498.1,m/z实测值499.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,2H),8.38(s,1H),8.04(s,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.48 -7.35(m,2H),6.18-5.92(m,1H),4.91-4.78(m 1H),4.33(d,J＝18.4Hz,1H),3.68(d,J＝18.4Hz,1H),3.50-3.43(m,1H),3.11-3.05(m,1H),2.30(s,3H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例178：制备化合物259。
步骤1
在氮气气氛下在80℃下向经搅拌的2-氯-5-硝基嘧啶(150mg，0.940mmol，1当量)和(5S)-5-甲基哌嗪-2-酮(160.99mg，1.410mmol，1.5当量)在DMSO(5mL)中的溶液中分批添加TEA(285.44mg，2.820mmol，3当量)。在氮气气氛下将所得混合物在80℃下搅拌3h。使混合物冷却至室温。将所得混合物用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×1100mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步。MS(ESI):C9H11N5O3的质量计算值,237.2.m/z实测值238.2[M+H]+。
步骤2
在氢气气氛下将(5S)-5-甲基-4-(5-硝基嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(200mg，0.843mmol，1当量)和Pd/C(20mg，0.188mmol，0.22当量)在EtOAc(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。过滤所得混合物并且将滤饼用EtOAc(2×1300mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到呈黄色油状的(5S)-4-(5-氨基嘧啶-2-基)-5-甲基哌嗪-2-酮(150mg，85.85％)。MS(ESI):C9H13N5O的质量计算值,207.1[M+H]+,m/z实测值207.10[M+H]+
步骤3
在氮气气氛下将(5S)-4-(5-氨基嘧啶-2-基)-5-甲基哌嗪-2-酮(104.89mg，0.506mmol，1.30当量)和N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(150mg，0.389mmol，1.00当量)在吡啶(3mL)中的溶液在80℃下搅拌3h。使混合物冷却至室温。将所得混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5×180mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。粗产物(100mg)通过制备型HPLC利用以下条件(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7min内30％B至60％B，60％B；波长：220nm；RT1(min)：7.70；操作次数：0)纯化，得到呈白色固体状的3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{2-[(2S)-2-甲基-5-氧代基哌嗪-1-基]嘧啶-5-基}脲(39.4mg，20.30％)。
MS(ESI):C21H19F5N6O3的质量计算值,498.4,m/z实测值499.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝21.9Hz,3H),8.05(d,J＝4.8Hz,1H),7.87(d,J＝9.4Hz,1H),7.48-7.36(m,2H),6.06(p,J＝8.3Hz,1H),4.84(dtd,J＝6.8,5.1,4.6,2.8Hz,1H),4.33(d,J＝18.4Hz,1H),3.68(d,J＝18.3Hz,1H),3.47(dd,J＝12.6,4.4Hz,1H),3.09(ddd,J＝12.5,5.0,2.1Hz,1H),2.30(s,3H),1.15(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例179：制备化合物260。
步骤1
在氮气气氛下在室温下向经搅拌的2-氯-5-硝基嘧啶(150mg，0.940mmol，1当量)和(2R)-1-甲烷磺酰基丙-2-胺(193.51mg，1.410mmol，1.5当量)在DMSO(5mL)中的溶液中逐滴添加TEA(190.30mg，1.880mmol，2当量)。在氮气气氛下将所得混合物在80℃下搅拌3h。使混合物冷却至室温。将所得混合物用EtOAc(2×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×1100mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步，得到呈白色固体状的N-[(2S)-1-甲烷磺酰基丙-2-基]-5-硝基嘧啶-2-胺(200mg，81.73％)。MS(ESI):C8H12N4O4S的质量计算值,206.3[M+H]+。
步骤2
在氢气气氛下将N-[(2R)-1-甲烷磺酰基丙-2-基]-5-硝基嘧啶-2-胺(200mg，0.768mmol，1当量)和Pd/C(10mg，0.094mmol，0.12当量)在EtOAc(20mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步，得到呈黄色油状的N2-[(2R)-1-甲烷磺酰基丙-2-基]嘧啶-2,5-二胺(160mg，90.41％)。MS(ESI):C8H14N4O2S的质量计算值,230.3.m/z实测值231.2[M+H]+
步骤3
在氮气气氛下将N2-[(2R)-1-甲烷磺酰基丙-2-基]嘧啶-2,5-二胺(89.66mg，0.389mmol，1.50当量)和N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(100mg，0.260mmol，1.00当量)在吡啶(5mL)中的溶液在80℃下搅拌2h。使混合物冷却至室温。将所得混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5×180mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。粗产物(100mg)通过制备型HPLC利用以下条件(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7min内30％B至60％B，60％B；波长：220nm；RT1(min)：7.98；操作次数：0)纯化，得到呈白色固体状的3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2-{[(2R)-1-甲烷磺酰基丙-2-基]氨基}嘧啶-5-基)脲(36.2mg，26.75％)。MS(ESI):C20H20F5N5O4S的质量计算值,521.4,m/z实测值522.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J＝14.4Hz,3H),7.84(d,J＝9.4Hz,1H),7.52-7.31(m,2H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),6.05(p,J＝8.3Hz,1H),4.43(p,J＝6.7Hz,1H),3.46(dd,J＝14.3,6.8Hz,1H),3.18(dd,J＝14.3,5.9Hz,1H),2.97(s,3H),2.30(s,3H),1.27(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例180：制备化合物261。
步骤1
在氮气气氛下在室温下向经搅拌的2-氯-5-硝基嘧啶(150mg，0.940mmol，1当量)和(2S)-1-甲烷磺酰基丙-2-胺(193.51mg，1.410mmol，1.5当量)在DMSO(5mL)中的溶液中逐滴添加TEA(285.44mg，2.820mmol，3当量)。在氮气气氛下将所得混合物在80℃下搅拌3h。使混合物冷却至室温。将所得混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×180mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步，得到呈黄色油状的N-[(2S)-1-甲烷磺酰基丙-2-基]-5-硝基嘧啶-2-胺(180mg，73.55％)。MS(ESI):C8H12N4O4S的质量计算值,260.2。无MS信号[M+H]+。
步骤2
在氢气气氛下将N-[(2S)-1-甲烷磺酰基丙-2-基]-5-硝基嘧啶-2-胺(200mg，0.768mmol，1当量)和Pd/C(16.36mg，0.154mmol，0.2当量)在EtOAc(20mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩，得到呈黄色油状的N2-[(2S)-1-甲烷磺酰基丙-2-基]嘧啶-2,5-二胺(180mg，81.37％)。MS(ESI):C18H18ClFN4O2的质量计算值,230.1.m/z实测值231.3[M+H]+。
步骤3
在氮气气氛下将N2-[(2S)-1-甲烷磺酰基丙-2-基]嘧啶-2,5-二胺(149.79mg，0.650mmol，1.79当量)和N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(140mg，0.363mmol，1.00当量)在吡啶(1mL)中的溶液在80℃下搅拌3h。使混合物冷却至室温。将所得混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4×180mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。粗产物(100mg)通过制备型HPLC利用以下条件(柱：XSelect CSH氟苯基，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内33％B至48％B，48％B；波长：254nm；RT1(min)：7.48；操作次数：0)纯化，得到呈白色固体状的3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2-{[(2S)-1-甲烷磺酰基丙-2-基]氨基}嘧啶-5-基)脲(51.9mg，27.39％)。MS(ESI):C23H27FN6O3的质量计算值,521.5,m/z实测值522.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝16.2Hz,3H),7.84(d,J＝9.5Hz,1H),7.47-7.34(m,2H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),6.10-5.98(m,1H),4.50-4.37(m,1H),3.46(dd,J＝14.3,6.8Hz,1H),3.18(dd,J＝14.5,5.9Hz,1H),2.97(s,3H),2.30(s,3H),1.27(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例181：制备化合物262。
步骤1
在氮气气氛下将2-氯-5-硝基嘧啶(150mg，0.940mmol，1当量)和(2S)-2-氨基丙烷-1-磺酰胺(155.92mg，1.128mmol，1.2当量)在DMSO(4mL)中的溶液在80℃下搅拌3h。在氮气气氛下将所得混合物在80℃下搅拌4h。使混合物冷却至室温。将所得混合物用EtOAc(2×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×1100mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步，得到呈黄色油状的(2S)-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)氨基]丙烷-1-磺酰胺(180mg，73.27％)。MS(ESI):C7H11N5O4S的质量计算值,261.3.m/z实测值262.1.[M+H]+。
步骤2
在氢气气氛下将(2S)-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)氨基]丙烷-1-磺酰胺(180mg，0.689mmol，1当量)和Pd/C(14.66mg，0.138mmol，0.2当量)在EA(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。在氢气气氛下将所得混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。所得混合物不经进一步纯化即直接用于下一步，得到呈黄色油状的(2S)-2-[(5-氨基嘧啶-2-基)氨基]丙烷-1-磺酰胺(120mg，75.31％)。MS(ESI):C7H13N5O2S的质量计算值,231.3,m/z实测值232.10[M+H]+
步骤3
在氮气气氛下将(2S)-2-[(5-氨基嘧啶-2-基)氨基]丙烷-1-磺酰胺(78.03mg，0.338mmol，1.3当量)和N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(100mg，0.260mmol，1.00当量)在吡啶(2mL)中的溶液在80℃下搅拌3h。使混合物冷却至室温。将所得混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5×180mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。粗产物(100mg)通过制备型HPLC利用以下条件(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内32％B至57％B，57％B；波长：220nm；RT1(min)：7.43；操作次数：0)纯化，得到呈白色固体状的3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2-{[(2S)-1-氨磺酰基丙-2-基]氨基}嘧啶-5-基)脲(23.4mg，17.26％)
MS(ESI):C19H19F5N6O4S的质量计算值,522.5,m/z实测值523.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝13.9Hz,3H),7.83(d,J＝9.5Hz,1H),7.48-7.28(m,2H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),6.86(s,2H),6.05(p,J＝8.3Hz,1H),4.35(p,J＝7.4Hz,1H),3.07(dd,J＝13.8,7.8Hz,1H),2.30(s,3H),1.30(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例182：制备化合物263。
步骤1
在空气气氛下在室温下向经搅拌的2-氯-5-硝基嘧啶(100mg，0.627mmol，1当量)和(2R)-2-氨基丙烷-1-磺酰胺(129.93mg，0.941mmol，1.5当量)在DMSO(5mL)中的溶液中逐滴添加TEA(190.30mg，1.881mmol，3当量)。在氮气气氛下将所得混合物在80℃下搅拌3h。期望产物可通过LCMS检测。将所得混合物用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4×110mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩，得到呈淡黄色固体状的(2R)-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)氨基]丙烷-1-磺酰胺(150mg，91.59％)。MS(ESI):C7H11N5O4S的质量计算值,261.0,m/z实测值262.2[M+H]+。
步骤2
在氮气气氛下向50mL圆底烧瓶中的(2R)-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)氨基]丙烷-1-磺酰胺(150mg，0.574mmol，1当量)在5mL EtOAc中的溶液中添加Pd/C(10％，0.1g)。在氢气气氛下在室温下将混合物使用氢气球氢化12h，通过硅藻土垫过滤，并且减压浓缩，得到呈黄色油状的(2R)-2-[(5-氨基嘧啶-2-基)氨基]丙烷-1-磺酰胺(100mg，75.31％)。MS(ESI):C7H13N5O2S的质量计算值,231.1,m/z实测值232.1[M+H]+。
步骤3
在氮气气氛下将(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(800mg，3.017mmol，1当量)和氯甲酸苯酯(519.57mg，3.319mmol，1.1当量)在THF(20mL)中的溶液在室温下搅拌1h。期望产物可通过LCMS检测。将所得混合物减压浓缩，得到呈灰白色固体状的N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(1100mg，94.64％)。MS(ESI):C18H12F5NO3的质量计算值,385.1,m/z实测值386.3[M+H]+。
步骤4
在氮气气氛下将(2R)-2-[(5-氨基嘧啶-2-基)氨基]丙烷-1-磺酰胺(79.23mg，0.342mmol，1.1当量)和N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(120mg，0.311mmol，1当量)在吡啶(10mL)中的溶液在80℃下搅拌2h。期望产物通过LCMS检测。将所得混合物用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5×120mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩，得到呈黄色油状的3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2-{[(2R)-1-氨磺酰基丙-2-基]氨基}嘧啶-5-基)脲(45.2mg，27.78％)。粗产物(200mg)通过制备型HPLC利用以下条件(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7min内30％B至60％B，60％B；波长：220nm；RT1(min)：7.63；操作次数：0)纯化，得到呈白色固体状的3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2-{[(2R)-1-氨磺酰基丙-2-基]氨基}嘧啶-5-基)脲(45.2mg，27.78％)。MS(ESI):C19H19F5N6O4S的质量计算值,522.1,m/z实测值523.1[M+H-17]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝14.3Hz,3H),7.83(d,J＝9.5Hz,1H),7.47-7.37(m,2H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),6.86(s,2H),6.04(q,J＝8.5Hz,1H),4.36(p,J＝7.0Hz,1H),3.34(s,1H),3.08(dd,J＝13.8,7.8Hz,1H),2.30(s,3H),1.30(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例183：制备化合物264。
步骤1
在空气气氛下将(1R)-2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙胺(3g，12.136mmol，1当量)和氯甲酸苯酯(2.28g，14.563mmol，1.2当量)在THF(1mL)中的溶液在室温下搅拌7h。期望产物可通过LCMS检测。将所得混合物减压浓缩，得到呈灰白色固体状的N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙基]氨基甲酸苯酯(4.2g，94.22％)。MS(ESI):C18H14F4NO3的质量计算值,367.1,m/z实测值368.2[M+H]+。
步骤2
在空气气氛下在室温下向经搅拌的2-氯-5-硝基嘧啶(500mg，3.134mmol，1当量)和吗啉(409.58mg，4.701mmol，1.5当量)的溶液中添加TEA(951.48mg，9.402mmol，3当量)。在氮气气氛下将所得混合物在80℃下搅拌1.5h。期望产物可通过LCMS检测。将所得混合物用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4×1 20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩，得到呈黄色固体状的4-(5-硝基嘧啶-2-基)吗啉(600mg，91.08％)。MS(ESI):C8H10N4O3的质量计算值,210.1,m/z实测值210.9[M+H]+。
步骤3
在空气气氛下在室温下向经搅拌的4-(5-硝基嘧啶-2-基)吗啉(500mg，2.379mmol，1当量)和Fe(26.57mg，0.475mmol，5当量)在EtOH(10mL，17.213mmol)中的溶液中添加NH4Cl(636.20mg，11.895mmol，5当量)和AcOH(1mL，17.452mmol)。在空气气氛下将所得混合物在80℃下搅拌1h。期望产物可通过LCMS检测。将所得混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4×110mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩，得到呈棕色油状的2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-胺(290mg，67.65％)。MS(ESI):C8H12N4O的质量计算值,180.1,m/z实测值181.0[M+H]+。
步骤4
在氮气气氛下将N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙基]氨基甲酸苯酯(200mg，0.545mmol，1当量)和2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-胺(98.13mg，0.545mmol，1当量)在吡啶(5mL)中的溶液在80℃下搅拌2h。期望产物可通过LCMS检测。将所得混合物用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5×120mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法，利用以下条件纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水(0.1％FA)中的MeCN，10min内10％至50％梯度；检测器，UV254nm。粗产物(100mg)通过制备型HPLC利用以下条件(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7min内20％B至50％B，50％B；波长：220nm；RT1(min)：7.00；操作次数：0)纯化，得到呈白色固体状的1-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-3-[(1R)-2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙基]脲(41mg，16.61％)。MS(ESI):C20H19F4N5O3的质量计算值,453.1,m/z实测值454.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝5.8Hz,3H),7.78(d,J＝9.3Hz,1H),7.64(dd,J＝9.0,4.0Hz,1H),7.52(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.27-7.20(m,1H),5.98(q,J＝8.4Hz,1H),3.68-3.56(m,8H),2.28(s,3H)。
实施例184：制备化合物265。
步骤1
在氮气气氛下在室温下向经搅拌的3-氟-5-硝基苯胺(300mg，1.92mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中逐滴添加(+/-)-缩水甘油(285mg，3.84mmol)。在氮气气氛下使用密封管将所得混合物在80℃下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用EA洗脱来纯化，得到呈黄色固体状的3-[(3-氟-5-硝基苯基)氨基]丙烷-1,2-二醇(340mg，76.86％)。MS(ESI):C9H11FN2O4的质量计算值,230.07,m/z实测值230.95[M+H]+。
步骤2
在室温下向经搅拌的3-[(3-氟-5-硝基苯基)氨基]丙烷-1,2-二醇(100mg，0.43mmol)在EtOH(2mL)和H2O(0.4mL)中的混合物中分批添加Fe(243mg，4.34mmol)和NH4Cl(232mg，4.34mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌0.5h。过滤所得混合物并且将滤饼用MeOH(3×10mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用CH2Cl2/MeOH(10:1)洗脱来纯化，得到呈黄色油状的3-[(3-氨基-5-氟苯基)氨基]丙烷-1,2-二醇(85mg，97.73％)。MS(ESI):C9H13FN2O2的质量计算值,200.10,m/z实测值201.05[M+H]+。
步骤3
在氮气气氛下将3-[(3-氨基-5-氟苯基)氨基]丙-1,2-二醇(29mg，0.14mmol)和N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(50mg，0.13mmol)在吡啶(1mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将所得混合物用EtOAc(5mL)稀释。将残余物用1M HCl(3×10mL)洗涤。将所得混合物真空浓缩并且溶解于DMSO中。粗产物(75mg)通过制备型HPLC利用以下条件(柱：Sunfire制备型C18柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7min内46％B至50％B，50％B；波长：254；220nm；RT1(min)：6.4；操作次数：0)纯化，得到呈白色固体状的3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{3-[(2,3-二羟基丙基)氨基]-5-氟苯基}脲(28.8mg，45.16％)。MS(ESI):C21H19F6N3O4的质量计算值,491.13,m/z实测值492.05[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),7.64(d,J＝9.4Hz,1H),7.48-7.37(m,2H),6.56-6.52(m,1H),6.33(t,J＝2.0Hz,1H),6.11-5.98(m,2H),5.86(t,J＝5.9Hz,1H),4.77(d,J＝5.0Hz,1H),4.60(t,J＝5.6Hz,1H),3.63-3.56(m,1H),3.37-3.34(m,2H),3.13-3.07(m,1H),2.88-2.82(m,1H),2.31(s,3H)。
实施例185：制备化合物266。
步骤1
在氮气气氛下将2-氯嘧啶-5-胺(5g，38.595mmol，1当量)和氯甲酸苯酯(7.86g，50.173mmol，1.3当量)在THF(50mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。粗产物混合物不经进一步纯化即直接用于下一步。这产生呈淡黄色固体状的N-(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(8g，83.03％)。MS(ESI):C11H8ClN3O2的质量计算值,249.0,m/z实测值250.10[M+H]+
步骤2
将N-(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(3g，12.017mmol，1.68当量)和1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(1.9g，7.165mmol，1.00当量)在吡啶(19mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法利用以下条件(柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeOH，25min内0％至100％梯度；检测器，UV 254nm)纯化，得到呈黄色固体状的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲(2.9g，96.20％)。MS(ESI):C16H10ClF5N4O3的质量计算值,420.0.m/z实测值421.0[M+H]+
步骤3
在空气气氛下将1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲(100mg，0.238mmol，1当量)和吗啉(20.71mg，0.238mmol，1当量)在吡啶中的溶液/混合物在80℃下搅拌2h。残余物通过制备型TLC(CH3CN/H2O 1:1)纯化，得到呈灰白色固体状的3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]脲(38.5mg，34.36％)。
柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；
流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；
流速：60mL/min；
梯度：8min内42％B至67％B，67％B；
波长：254nm；
RT1(min)：7.55；
操作次数：0
温度：35℃
MS(ESI):C20H18F5N5O3的质量计算值,471.1.m/z实测值472.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.38(s,2H),7.05-6.98(m,1H),6.89(ddd,J＝11.4,9.3,2.3Hz,1H),6.66(s,1H),6.01-5.89(m,1H),5.89(s,1H),3.82(h,J＝3.7Hz,8H),2.30(s,3H)。
实施例186：制备化合物267。
步骤1
将2-氯-5-硝基嘧啶(500mg，3.134mmol，1当量)和TEA(951.48mg，9.402mmol，3当量)在DMSO(5mL)中的溶液在80℃下搅拌1h。残余物通过反相快速色谱法，利用以下条件纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，10min内40％至50％梯度；检测器，UV 254nm。这产生呈淡黄色固体状的(3R)-3-甲基-4-(5-硝基嘧啶-2-基)吗啉(650mg，92.49％)。MS(ESI):C9H12N4O3的质量计算值,224.1.m/z实测值225.0[M+H]+。
步骤2
将(3R)-3-甲基-4-(5-硝基嘧啶-2-基)吗啉(650mg，2.899mmol，1当量)和NH4Cl(1550.64mg，28.989mmol，10.00当量)在EtOH(20mL)中的溶液在80℃下搅拌h。过滤所得混合物并且将滤饼用CH2Cl2(3×10mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过反相快速色谱法，利用以下条件纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，10min内45％至50％梯度；检测器，UV 254nm。这产生呈红色油状的2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-5-胺(370mg，65.71％)。MS(ESI):C9H14N4O的质量计算值,194.1,m/z实测值195.0[M+H]+。
步骤3
(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(100mg，0.377mmol，1当量)和DIPEA(146.22mg，1.131mmol，3当量)在DCM(2mL)中的溶液。在0℃下经1min向上述混合物中逐滴添加三光气(55.95mg，0.189mmol，0.5当量)。将所得混合物在0℃下再搅拌30min。在0℃下经1min向上述混合物中逐滴添加2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-5-胺(73.25mg，0.377mmol，1当量)。将所得混合物在0℃下再搅拌30min。将所得混合物减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法纯化。这产生呈淡黄色固体状的3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-5-基}脲(41.4mg，22.62％)。MS(ESI):C21H20F5N5O3的质量计算值,485.1,m/z实测值486.1[M+H]+。
柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm
流动相：水((10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN
流速：60mL/min
梯度：8min内45％B至65％B
波长：UV 220nm
RT1(min)：7.52
温度：35℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝21.2Hz,3H),7.84(d,J＝9.4Hz,1H),7.50-7.38(m,2H),6.06(p,J＝8.3Hz,1H),4.59-4.43(m,1H),4.16-4.07(m,1H),3.90(dd,J＝11.3,3.7Hz,1H),3.69(d,J＝11.2Hz,1H),3.57(dd,J＝11.3,3.2Hz,1H),3.49-3.40(m,1H),3.10(ddd,J＝13.5,12.3,3.8Hz,1H),2.30(s,3H),1.14(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例187：制备化合物268。
步骤1
在空气气氛下将2-氯-5-硝基嘧啶(500mg，3.134mmol，1当量)和(3R)-3-甲基吗啉(412.13mg，4.074mmol，1.3当量)以及TEA(951.48mg，9.402mmol，3当量)在DMSO中的溶液/混合物在80℃下搅拌1h。将所得液体真空干燥。这产生呈灰白色固体状的(3R)-3-甲基-4-(5-硝基嘧啶-2-基)吗啉(650mg，92.49％)。MS(ESI):C9H12N4O3的质量计算值,224.1.m/z实测值225.0[M+H]+。
步骤2
在空气气氛下将(3R)-3-甲基-4-(5-硝基嘧啶-2-基)吗啉(650mg，2.899mmol，1当量)和Fe(2.49mg，0.045mmol，1当量)在EtOH中的混合物在80℃下搅拌1h。残余物通过硅胶柱色谱法用PE/EA洗脱来纯化，得到呈淡黄色油状的2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-5-胺(370mg，65.71％)。MS(ESI):C9H14N4O的质量计算值,194.1m/z实测值195.1[M+H]+。
步骤3
在氮气气氛下在室温下将2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-5-胺(150mg，0.772mmol，1当量)在DCM中的溶液用(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(225.27mg，0.849mmol，1.1当量)处理30min，接着在室温下分批添加三光气(252.06mg，0.849mmol，1.1当量)。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-5-基}脲(23.8mg，6.35％)。
柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；
流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；
梯度：8min内45％B至70％B，70％B；波长：220nm；
RT1(min)：6.95；
温度：35℃
MS(ESI):C21H20F5N5O3的质量计算值,485.1.m/z实测值486.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,2H),8.36(s,1H),7.84(d,J＝9.4Hz,1H),7.48-7.37(m,2H),6.06(p,J＝8.4Hz,1H),4.51(dd,J＝7.0,3.0Hz,1H),4.12(dd,J＝13.6,2.8Hz,1H),3.90(dd,J＝11.2,3.7Hz,1H),3.70(d,J＝11.4Hz,1H),3.64-3.53(m,1H),3.47-3.37(m,1H),3.16-3.04(m,1H),2.29(d,J＝9.1Hz,3H),1.14(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例188：制备化合物269。
步骤1
在氮气气氛下将2-氯嘧啶-5-胺(5g，38.595mmol，1当量)和氯甲酸苯酯(7.86g，50.173mmol，1.3当量)在THF(50mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。获得呈淡黄色固体状的粗N-(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(8g，83.03％)并且其不经进一步纯化即直接用于下一步。MS(ESI):C11H8ClN3O2的质量计算值,249.0,m/z实测值250.10[M+H]+
步骤2
将N-(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(3g，12.017mmol，1.68当量)和1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(1.9g，7.165mmol，1.00当量)在吡啶(19mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法利用以下条件(柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeOH，25min内0％至100％梯度；检测器，UV 254nm)纯化，得到呈黄色固体状的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲(2.9g，96.20％)。MS(ESI):C16H10ClF5N4O3的质量计算值,420.0.m/z实测值421.0[M+H]+。
步骤3
在空气气氛下将1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲(100mg，0.238mmol，1当量)和(2R)-2-甲基吗啉(24.04mg，0.238mmol，1当量)在吡啶中的溶液/混合物在80℃下搅拌1h。粗产物通过反相快速纯化，得到呈灰白色固体状的3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{2-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]嘧啶-5-基}脲(10.8mg，9.36％)。
柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；
流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；
流速：60mL/min；梯度：8min内48％B至60％B，60％B；
波长：254nm；
RT1(min)：10.02；操作次数：0
温度：35℃
MS(ESI):C21H20F5N5O3的质量计算值,485.1.m/z实测值486.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.39(s,2H),7.01(dd,J＝7.8,2.3Hz,1H),6.89(ddd,J＝10.4,9.2,2.3Hz,1H),6.80(s,1H),5.94(s,2H),4.58-4.45(m,2H),4.06-3.98(m,1H),3.68(dd,J＝11.8,2.8Hz,1H),3.63(tt,J＝6.1,3.0Hz,1H),3.11(td,J＝12.6,3.6Hz,1H),2.76(dd,J＝13.1,10.4Hz,1H),2.30(s,3H),1.28(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例189：制备化合物270。
步骤1
在氮气气氛下将2-氯嘧啶-5-胺(5g，38.595mmol，1当量)和氯甲酸苯酯(7.86g，50.173mmol，1.3当量)在THF(50mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。粗产物混合物不经进一步纯化即直接用于下一步。这产生呈淡黄色固体状的N-(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(8g，83.03％)。MS(ESI):C11H8ClN3O2的质量计算值,249.0,m/z实测值250.10[M+H]+
步骤2
将N-(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(3g，12.017mmol，1.68当量)和1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺(1.9g，7.165mmol，1.00当量)在吡啶(19mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法利用以下条件(柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeOH，25min内0％至100％梯度；检测器，UV 254nm)纯化，得到呈黄色固体状的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲(2.9g，96.20％)。MS(ESI):C16H10ClF5N4O3的质量计算值,420.0.m/z实测值421.0[M+H]+
步骤3
在空气气氛下将1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲(200mg，0.475mmol，1当量)和(2S)-2-甲基吗啉(50mg，0.494mmol，1.04当量)在吡啶中的溶液/混合物在80℃下搅拌2h。残余物通过反相快速色谱法，利用以下条件纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水(0.1％TFA)中的MeCN，10min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm。期望产物可通过LCMS检测。这产生呈灰白色固体状的3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{2-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]嘧啶-5-基}脲(33.4mg，14.47％)。
柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；
流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；
流速：25mL/min；
梯度：8min内48％B至60％B，60％B；
波长：254nm；
RT1(min)：10.45；
温度：35℃
MS(ESI):C21H20F5N5O3的质量计算值,485.1.m/z实测值486.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.31(s,2H),7.04-6.97(m,1H),6.87(ddd,J＝10.5,9.2,2.4Hz,1H),6.80(s,1H),6.19(d,J＝9.5Hz,1H),5.94(dq,J＝9.5,7.5Hz,1H),4.53-4.40(m,2H),4.00(ddd,J＝11.6,3.6,1.4Hz,1H),3.66(dd,J＝11.8,2.9Hz,1H),3.65-3.56(m,1H),3.05(ddd,J＝13.2,11.9,3.6Hz,1H),2.71(dd,J＝13.1,10.5Hz,1H),2.28(s,3H),1.27(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例190：制备化合物271。
步骤1
将1-(3,5-二氟-2-羟基苯基)乙酮(6.5g，37.762mmol，1当量)、K2CO3(15.66g，113.286mmol，3.0当量)和1-溴-2-丁酮(6.27g，41.538mmol，1.1当量)在DMF中的混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(3×100mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。期望产物可通过LCMS检测。MS(ESI):C13H14F2O3的质量计算值,256.09,m/z实测值257.05[M+H]+。
步骤2
将1-(2-乙酰基-4,6-二氟苯氧基)-3-甲基丁-2-酮(5.2g，20.293mmol，1当量)和NaOAc在Ac2O中的混合物搅拌过夜。在10℃下将反应用NaHCO3溶液淬灭。将水层用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层用去离子水(3×200mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用CH2Cl2/PE(1:1)洗脱来纯化，得到呈白色固体状的1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮。
步骤3
在室温下向经搅拌的1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(350mg，1.469mmol，1当量)和AcONa(602.60mg，7.345mmol，5当量)在乙醇中的溶液中添加羟胺盐酸盐(510.46mg，7.345mmol，5当量)。将反应溶液在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应。将所得混合物浓缩，并且用去离子水(3×20mL)洗涤。将有机相在减压下浓缩。MS(ESI):C13H13F2NO2的质量计算值,253.09,m/z实测值254.05[M+H]+。
步骤4
在氮气气氛下在80℃下将(Z)-N-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基亚丙基]羟胺(350mg，1.382mmol，1当量)在EtOH和NH4Cl溶液中的溶液用Zn粉处理2h。期望产物可通过LCMS检测。完成后，将混合物添加到水中并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA 10/1至5/1)纯化，得到呈白色固体状的期望产物。MS(ESI):C13H15F2NO的质量计算值,239.11,m/z实测值223.05[M+H-17]+。
步骤5
在室温下向经搅拌的2-氯嘧啶-5-胺(0.5g，3.860mmol，1当量)在THF中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(0.60g，3.860mmol，1当量)过夜。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，将其浓缩以移除溶剂，得到1.2g呈黄色固体状的粗产物，其不经进一步纯化即用于下一步。MS(ESI):C11H8ClN3O2的质量计算值,249.03,m/z实测值250.00[M+H]+。
步骤6
在室温下向经搅拌的1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(475mg，1.985mmol，1.00当量)在吡啶中的溶液中添加N-(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(520.40mg，2.084mmol，1.05当量)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。期望产物可通过LCMS检测。将所得混合物真空浓缩。残余物通过反相快速色谱法纯化。MS(ESI):C18H17ClF2N4O2的质量计算值,394.10,m/z实测值395.05[M+H]+。
步骤7
在氮气气氛下将1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲(350mg，0.887mmol，1当量)和吗啉(386.17mg，4.435mmol，5当量)在EtOH中的溶液在80℃下搅拌过夜。期望产物可通过LCMS检测。将所得混合物真空浓缩。粗产物(400mg)通过制备型HPLC纯化，得到呈白色粉末状的3-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]-1-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]脲)(210mg)。
MS(ESI):C22H25F2N5O3的质量计算值,445.19,m/z实测值446.10[M+H]+。
步骤8
210mg外消旋体通过SFC分离，得到呈白色固体状的PH-SCO-P-127418(38.7mg)。
手性分离条件：
设备：SFC 80
柱：CHIRALPAK IC-3 4.6*50mm，3.0μm
流动相：Hex(0.2％DEA):EtOH＝80:20
流速：1.0mL/min
波长：UV 254nm
温度：25℃
MS(ESI):C22H25F2N5O3的质量计算值,445.19,m/z实测值446.15[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,2H),8.15(s,1H),7.37-7.17(m,2H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),4.75(t,J＝8.6Hz,1H),3.63(dd,J＝5.8,3.8Hz,4H),3.58(dd,J＝6.1,4.0Hz,4H),2.20(s,3H),2.17-2.07(m,1H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H),0.82(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例191：制备化合物272。
步骤1
在氮气气氛下将含2,4-二氨基吡啶(50mg，0.458mmol，1.18当量)和NaH(12mg，0.500mmol，1.28当量)的THF(5mL)在0℃下搅拌0.5h。在0℃下添加N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(150mg，0.389mmol，1当量)。在氮气气氛下将所得混合物在室温下搅拌16h。将所得混合物用水稀释。将所得混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩。残余物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH 10:1)和制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的1-(4-氨基吡啶-2-基)-3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲(44.1mg，28.30％)。MS(ESI):C17H13F5N4O的质量计算值,400.1,m/z实测值401.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(br s,1H),9.31(s,1H),7.69(d,J＝5.6Hz,1H),7.58-7.29(m,2H),6.30(br s,1H),6.21-6.01(m,4H),2.32(s,3H)。
实施例192：制备化合物273。
步骤1
在微波反应器中将3-氟-5-硝基吡啶(568mg，3.997mmol，1当量)、2-氨基-N-甲基乙酰胺(352.22mg，3.997mmol，1当量)和DIPEA(1033.33mg，7.994mmol，2当量)在DMSO(10mL，140.791mmol，35.22当量)中的溶液在160℃下搅拌2.5h。(170W)反应完成后，将混合物用水稀释，用EA萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到呈橙色固体状的N-甲基-2-[(5-硝基吡啶-3-基)氨基]乙酰胺(862.3mg，粗制品)。MS(ESI):C8H10N4O3的质量计算值,210.2.m/z实测值211.1[M+H]+。
步骤2
将N-甲基-2-[(5-硝基吡啶-3-基)氨基]乙酰胺(862.3mg，4.102mmol，1当量)、Zn(2682.16mg，41.020mmol，10当量)和NH4Cl(1097.19mg，20.510mmol，5当量)在H2O(10mL，555.093mmol，135.31当量)和EtOH(10mL，172.133mmol，41.96当量)中的溶液在80℃下搅拌过夜。反应完成后，过滤混合物，将滤液浓缩，得到粗制品。接着通过反相快速色谱法纯化残余物，得到2-[(5-氨基吡啶-3-基)氨基]-N-甲基乙酰胺(800mg，108.21％)棕色固体。MS(ESI):C8H12N4O的质量计算值,180.1.m/z实测值181.2[M+H]+
步骤3
将2-[(5-氨基吡啶-3-基)氨基]-N-甲基乙酰胺(200mg，1.110mmol，1当量)和N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(427.60mg，1.110mmol，1当量)在吡啶(6mL)中的溶液在60℃下搅拌过夜。反应完成后，将溶剂浓缩，提供残余物。残余物通过反相快速色谱法纯化，得到粗产物。最终，粗制品通过制备型HPLC(柱：Xselect CSH C18 OBD柱30*150mm 5μm，n；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7min内23％B至35％B，35％B；波长：254；220nm；RT1(min)：6.07；操作次数：0)再纯化，得到双(2-{[5-({[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨甲酰基}氨基)吡啶-3-基]氨基}-N-甲基乙酰胺)(33.8mg，3.16％)白色固体作为产物。MS(ESI):C40H36F10N10O6的质量计算值,471.4.m/z实测值472.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.67(s,1H),7.88(d,J＝3.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.79(s,1H),7.72(s,2H),7.69-7.40(m,2H),7.05(t,J＝2.4Hz,1H),6.23(t,J＝6.0Hz,1H),6.11-6.02(m,1H),3.61(d,J＝5.6Hz,2H),2.68(s,3H),2.31(s,3H)。
实施例193：制备化合物274。
步骤1
将7-硝基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(107.4mg，0.600mmol，1当量)和Zn(391.98mg，6.000mmol，10当量)在EtOH(3.5mL)和H2O(3.5mL)中的溶液在60℃下搅拌1h。反应完成后，将固体过滤并浓缩，提供7-氨基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(100mg，粗制品)灰色固体作为产物。
MS(ESI):C7H7N3O的质量计算值,210.2.m/z实测值211.1[M+H]+。
步骤2
将7-氨基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(91mg，0.610mmol，1当量)和N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(164.55mg，0.427mmol，0.7当量)在吡啶(5mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。反应完成后，混合物通过反相色谱法纯化，接着通过制备型HPLC再纯化，得到呈淡黄色固体状的3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{1-氧代基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基}脲(43.9mg，16.29％)。MS(ESI):C19H13F5N4O3的质量计算值,440.3.m/z实测值441.05[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.67(s,1H),7.70(d,J＝9.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.47-7.40(m,2H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H),6.65(s,1H),6.54(t,J＝5.6Hz,1H),6.12-6.03(m,1H),2.09(s,3H)。
实施例194：制备化合物275。
步骤1
将1,3-二氟-5-硝基苯(1g，6.29mmol)和2-氨基乙酰胺盐酸盐(0.83g，7.54mmol)在Et3N(5mL)和DMSO(10mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法纯化，得到呈黄色固体状的2-[(3-氟-5-硝基苯基)氨基]乙酰胺(450mg，33.58％)。MS(ESI):C8H8FN3O3的质量计算值,213.05,m/z实测值214.05[M+H]+
步骤2
将2-[(3-氟-5-硝基苯基)氨基]乙酰胺(400mg，1.88mmol)和Fe(524mg，9.38mmol)在EtOH(3mL)和饱和NH4Cl(3mL)中的混合物在70℃下搅拌1h。过滤所得混合物并且将滤饼用EtOH洗涤。将滤液用水(20mL)稀释并且用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液减压浓缩，得到呈黄色固体状的2-[(3-氨基-5-氟苯基)氨基]乙酰胺(300mg，87.46％)。
MS(ESI):C8H10FN3O的质量计算值,183.08,m/z实测值184.05[M+H]+。
步骤3
将2-[(3-氨基-5-氟苯基)氨基]乙酰胺(120mg，0.66mmol)和N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(80mg，0.21mmol)在吡啶(2mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将所得溶液减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法纯化，得到呈白色固体状的2-{[3-({[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨甲酰基}氨基)-5-氟苯基]氨基}乙酰胺(60mg，19.31％)。MS(ESI):C20H16F6N4O3的质量计算值,474.11,m/z实测值475.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),7.63(d,J＝9.4Hz,1H),7.50-7.31(m,3H),7.10(s,1H),6.62(dt,J＝11.4,2.1Hz,1H),6.34-6.17(m,2H),6.09-5.92(m,2H),3.55(d,J＝5.8Hz,2H),2.31(s,3H),
实施例195：制备化合物276。
步骤1
在氮气气氛下在-78℃下向经搅拌的二氢噻吩-3(2H)-酮1,1-二氧化物(300mg，2.24mmol，1.00当量)在DCM(15mL)中的溶液中逐滴添加2,6-二甲基吡啶(0.39mL，3.35mmol，1.50当量)和(三氟甲烷)磺酰基三氟甲烷磺酸酯(0.45mL，2.68mmol，1.20当量)。在氮气气氛下将所得混合物在-78℃下搅拌0.5h，接着升温至室温，保持1h。通过TLC监测反应。将混合物用1N HCl(10ml)洗涤，接着用稀NaHCO3水溶液(5ml)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈棕色固体状的三氟甲烷磺酸1,1-二氧离子基-4,5-二氢噻吩-3-基酯(550mg，92.39％)。
步骤2
在氩气下在室温下向经搅拌的三氟甲烷磺酸1,1-二氧离子基-4,5-二氢噻吩-3-基酯(200mg，0.75mmol，1.00当量)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(331mg，1.50mmol，2.00当量)在DME(5mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(306mg，0.38mmol，0.50当量)和K3PO4(479mg，2.25mmol，3.00当量)。在氩气下将所得混合物在60℃下搅拌3h。过滤所得混合物并且将滤饼用DCM(3×20mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用CH2Cl2/MeOH(10:1)洗脱来纯化，得到呈黄色固体状的4-(5-氨基吡啶-3-基)-2,3-二氢噻吩1,1-二氧化物(150mg，94.99％)。
MS(ESI):C9H10N2O2S的质量计算值,210.05,m/z实测值210.95[M+H]+。
步骤3
在氮气气氛下向4-(5-氨基吡啶-3-基)-2,3-二氢噻吩1,1-二氧化物(150mg，0.71mmol，1.00当量)在MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd/C(150mg，100％w/w)。在氢气气氛下在室温下将混合物使用氢气球氢化2h。过滤所得混合物并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用CH2Cl2/MeOH(10:1)洗脱来纯化，得到呈黄色固体状的3-(5-氨基吡啶-3-基)四氢噻吩1,1-二氧化物(70mg，46.22％)。MS(ESI):C9H12N2O2S的质量计算值,212.06,m/z实测值213.00[M+H]+。
步骤4
在氮气气氛下将3-(5-氨基吡啶-3-基)四氢噻吩1,1-二氧化物(70mg，0.33mmol，1.00当量)和N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(127mg，0.33mmol，1.00当量)在吡啶(2mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。将所得混合物用EtOAc(5mL)稀释。将残余物用HCl(1M)(3×10mL)洗涤。将所得混合物真空浓缩并且溶解于DMSO中。粗产物(100mg)通过制备型HPLC利用以下条件(柱：Sunfire prep C18柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7min内40％B至50％B,50％B；波长：254；220nm；RT1(min)：6.98；操作次数：0)纯化，得到呈灰白色固体状的1-((R)-1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(5-(1,1-二氧离子基四氢噻吩-3-基)吡啶-3-基)脲(71.8mg，43.25％)。MS(ESI):C21H18F5N3O4S的质量计算值,503.09,m/z实测值504.25[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.48(d,J＝2.4Hz,1H),8.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(d,J＝9.4Hz,1H),7.87(t,J＝2.2Hz,1H),7.49-7.38(m,2H),6.09(p,J＝8.2Hz,1H),3.71-3.53(m,2H),3.43-3.36(m,1H),3.25-3.09(m,2H),2.49-2.43(m,1H),2.32(s,3H),2.24-2.06(m,1H)。
测定
表面等离子共振(SPR)
在Biacore 8K仪器上进行SPR实验。在此研究中使用生物素化的重组PI3KαH1047R蛋白。所述蛋白质含有具有N端AviTag的携带H1047R突变的全长p110-α亚基，其与截短的p85-α亚基(氨基酸残基322-694)复合。首先将蛋白质与1μM渥曼青霉素在室温下一起孵育30min以共价阻断ATP结合位点，接着通过使蛋白质在通常20μg/mL浓度和2μL/min流速下流过传感器芯片1200秒而固定到链霉抗生物素蛋白传感器芯片上。化合物结合亲和力以多循环动力学模式测量，流速为90μL/min，缔合时间为90秒并且解离时间为240秒。操作缓冲液含有50mM Tris pH 7.5、150mM NaCl、0.01％Brij35、1mM DTT、1mM MgCl2、0.05％Tween-20和2％DMSO。在实验期间将温度维持在25℃。参见表3。
均相时间分辨荧光(HTRF)-pAKT-T47D
使用均相时间分辨荧光(HTRF)测定化合物。参见表3。
材料、试剂和设备
Gibco RPMI 1640培养基，无酚红；Gibco RPMI 1640培养基；Gibco胰蛋白酶-EDTA(0.5％)，无酚红；Gibco DPBS；台盼蓝溶液0.4％(Corning)；Avantor Seradigm特级胎牛血清(FBS)；Greiner 784080-384孔TC处理的白板；pAKT(Ser473)HTRF；Gibco胰岛素人重组锌溶液；Gibco Recovery细胞培养冷冻培养基；Countess II FL自动化细胞计数器(ThermoFisher)；Countess II载玻片(ThermoFisher)；显微镜；以及PHERAstar FSX微板读取器(BMG LABTECH,Inc.)。
程序
scinamic细胞系ID为T47D.1，HTRF检测为pAKT(S473)，存在PI3KαH1047R突变，接种密度为5000，时间点为1小时，并且所用培养基为RPMI+10％FBS(无酚红)+0.2单位/毫升牛胰岛素。
细胞培养维护：
·不允许细胞密度达到100％汇合。当细胞达到～80％汇合时，将其1:5分开。
ο细胞一周分开两次(周一和周五)。
ο不使用超过18代的细胞(维护～2个月)。
ο抗生素不用于组织培养维护或测定。
对于冷冻细胞：
1.收集胰蛋白酶化的细胞并计数。将细胞以1000rpm沉淀5分钟并抽吸上清液。
2.将沉淀的细胞以3e6个细胞/1mL冷冻培养基(Gibco冷冻培养基)轻缓地重悬。例如，如果存在9e6个总细胞，则将细胞沉淀重悬于3mL冷冻培养基中。
3.测量1mL重悬细胞/冷冻小瓶的等分试样。将细胞在适当的细胞冷冻容器(即，Mr.Frosty或Corning CoolCell冷冻系统)中冷冻于-80℃下。
4.将细胞转移至液氮低温罐中进行长期储存。
对于解冻细胞：
1.从液氮罐中移出细胞。将冷冻小瓶在37℃水浴中解冻，直到留下小的“冰粒”。接着用70％乙醇向其中进行喷洒，随后移至TC/BSC罩。
2.将9ml新鲜培养基添加到15mL锥形管中。将10mL新鲜培养基添加到T75 TC处理的烧瓶中。
3.将1mL含细胞的冷冻培养基从冷冻小瓶轻缓地转移到15mL含有培养基的锥形管中。
4.在1000rpm下离心5min，以将细胞沉淀。
5.抽吸培养基/冷冻培养基。
6.将细胞沉淀轻缓地重悬于5mL新鲜培养基中并且转移到具有10mL新鲜培养基的T75烧瓶中。将烧瓶置放于37℃5％CO2孵育箱中。
方案
第1天
程序如下：
1.制备ARP：
a.使用Echo从10mM源板中取12.5nL到目标板中。如果当天不使用，则立即将板密封并且冷冻在-20℃下。
b.如果使用冷冻的ARP，则将板解冻并且以1000rpm×1min旋转。
2.制备细胞(附着)：
a.从细胞中抽吸培养基。用无菌1XPBS洗涤细胞。抽吸PBS并且添加适量的胰蛋白酶。
b.细胞一旦完全胰蛋白酶化，则添加适当的培养基以重悬细胞。将细胞转移到15mL或50mL锥形管中。
c.在Countess II细胞计数器上对细胞计数。
3.涂铺细胞：
a.以适当的涂铺密度制备细胞。使用Multidrop Combi将Greiner784080-384孔TC处理的白板的每孔12μL经稀释的细胞分配到第1-23列中。仅向第24列添加12uL适当的无苯酚培养基。
b.将板置放于37℃组织培养孵育箱中，持续适当的处理时间(参照“测定”表)。
4.制备HTRF裂解缓冲液
a.计算进行期望实验所需要的HTRF裂解缓冲液主混合物的量+分配所需的任何额外死体积(每孔需要4μL)。以1:25的比率将阻断试剂稀释到4X裂解缓冲液中(即0.1mL阻断试剂溶液+2.4mL 4X裂解缓冲液)。
b.将4uL裂解缓冲液主混合物添加到具有样品或DMSO的所有孔中。将板以1000rpm离心1分钟。
c.在室温下孵育30分钟。
5.制备HTRF抗体
a.计算进行期望实验所需要的HTRF抗体主混合物的量+分配所需的任何额外死体积(每孔需要4μL)。将Eu Cryptate抗体和d2抗体添加到检测缓冲液中，各自比率为1:40(即，100μL Eu Cryptate+100μL d2 Cryptate+3800μL检测缓冲液)。
b.将4μL抗体主混合物添加到每个孔中，包括仅含培养基的第24列。
c.将板以1000rpm离心1分钟。盖上盖子，并且通过将板置放到具有湿纸巾或类似物的自封袋(ziplock bag)中建立“潮湿箱”，并且在室温下孵育过夜，避光。
第2天
6.使用HTRF方案在PHERAstar/Envision上测量。当读取板时，读取所有孔。
使用上述测定的某些化合物的生物活性在表2中示出。KD范围如下：对于PI3KαH1047R+渥曼青霉素KD(nM)，A表示<100nM；B表示100nM≤KD<250nM；C表示250nM≤KD<500nM；D表示KD≥500nM。对于T47D pAKT IC50(nM)，A表示<1,000nM；B表示1,000nM≤IC50<5,000nM；C表示≥5,000nM。ND表示未用所述测定确定的指定化合物的值。
表3：SPR和HTRF数据
/>
/>
/>
/>
/>

Claims (60)

1.一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Z为O或NRx；
Rx为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
各R1独立地选自卤素、羟基、氰基、任选地被羟基取代的C1-C6烷基，以及C3-C6环烷基；
m为0、1、2或3；
R2为卤素、羟基、任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基；
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或任选地被1或2个独立地选自氟基和C1-C6烷基的取代基取代的C3-C6环烷基；
环A为6-10元芳基、C3-C8环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基；
各R4独立地选自由以下组成的组：
(i)卤素，
(ii)任选地被1或2个羟基或-NRARB取代的C1-C6烷基，
(iii)任选地被1-2个独立地选自羟基和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C6烷氧基，
(iv)C1-C6卤烷基，
(v)羟基，
(vi)氰基，
(vii)-CO2H，
(viii)-NRARB，
(ix)＝NRA2，
(x)-C(＝O)NRCRD，
(xi)-SO2(NRERF)，
(xii)-SO2(C1-C6烷基)，
(xiii)-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)，
(xiv)-C(＝O)(C1-C6烷基)，
(xv)-CO2(C1-C6烷基)，
(xvi)任选地被C1-C6烷基取代的5-6元杂芳基，
(xvii)任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-9元杂环基，以及
(xviii)任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-6元环烷基；
n为0、1或2；
各RA、RA1、RB、RB1、RC、RC1、RD、RD1、RE和RF独立地为
(i)氢，
(ii)羟基，
(iii)4-6元杂环基，
(iv)C1-C6卤烷基，
(v)-C(＝O)(C1-C6烷基)，
(vi)-C(＝O)O(C1-C6烷基)，
(vii)-SO2(C1-C6烷基)，
(viii)任选地被羟基取代的3-6元环烷基，或
(ix)任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：羟基、-C(＝O)NRB2RC2、5-6元杂芳基、3-6元环烷基、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H和-SO2(NH2)；或
RC和RD连同其所附接的氮原子一起形成任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代的4-10元杂环基：羟基、卤素、-C(＝O)NRB1RC1、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤烷氧基；
各RA2、RB2和RC2独立地为氢或C1-C6烷基；
各RG独立地选自由以下组成的组：氟基、氰基、羟基、任选地被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NRA1RB1、＝NRA2、-C(＝O)NRC1RD1、-CO2(C1-C6烷基)、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤烷氧基、-SO2(C1-C6烷基)和-CO2H；并且
其中所述化合物不是选自由以下组成的组的化合物：
/>
/>
2.如权利要求1所述的化合物，其中m为1。
3.如权利要求1所述的化合物，其中m为2。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中为
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中各R1为卤素。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中各R1选自氟基和氯基。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中各R1为氟基。
8.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中一个R1为氰基。
9.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中一个R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
10.如权利要求1所述的化合物，其中m为0。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R2为C1-C6烷基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R2为甲基。
13.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R2为C1-C6卤烷基。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R2为二氟甲基。
15.如权利要求13所述的化合物，其中R2为三氟甲基。
16.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R2为卤素。
17.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R2为任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基。
18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R3为C1-C6卤烷基。
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R2为二氟甲基。
20.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R2为三氟甲基。
21.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R3为C1-C6烷基。
22.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R3为任选地被1或2个独立地选自氟基和C1-C6烷基的取代基取代的C3-C6环烷基。
23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中环A为5-10元杂芳基。
24.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中环A为5-6元杂芳基。
25.如权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中环A为嘧啶基、吡啶基、噻唑基、噻吩基或吡唑基。
26.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中环A为嘧啶基。
27.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中环A为吡啶基。
28.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中环A为噻唑基。
29.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中环A为噻吩基。
30.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中环A为吡唑基。
31.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中环A为9-10元杂芳基。
32.如权利要求1至23和31中任一项所述的化合物，其中环A为苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、喹唑酮、异苯并呋喃酮基、异吲哚啉酮基或咪唑并[1,2-a]吡啶基。
33.如权利要求1至23和31至32中任一项所述的化合物，其中环A为苯并咪唑基。
34.如权利要求1至23和31至32中任一项所述的化合物，其中环A为吲唑基。
35.如权利要求1至23和31至32中任一项所述的化合物，其中环A为吲哚基。
36.如权利要求1至23和31至32中任一项所述的化合物，其中环A为喹唑酮。
37.如权利要求1至23和31至32中任一项所述的化合物，其中环A为异苯并呋喃酮基。
38.如权利要求1至23和31至32中任一项所述的化合物，其中环A为异吲哚啉酮基。
39.如权利要求1至23和31至32中任一项所述的化合物，其中环A为咪唑并[1,2-a]吡啶基。
40.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中环A为苯基。
41.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中环A为C3-C8环烷基。
42.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中环A为4-10元杂环基。
43.如权利要求1至22或42中任一项所述的化合物，其中环A为4-6元杂环基。
44.如权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中n为1。
45.如权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中n为2。
46.如权利要求1至45中任一项所述的化合物，其中一个R4为未取代的C1-C6烷基。
47.如权利要求1至45中任一项所述的化合物，其中一个R4为任选地被1-2个独立地选自羟基和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C6烷氧基。
48.如权利要求1至45中任一项所述的化合物，其中一个R4为C1-C6卤烷基。
49.如权利要求1至45中任一项所述的化合物，其中一个R4为羟基、氰基、-CO2H、卤素或被1-2个羟基或-NRARB取代的C1-C6烷基。
50.如权利要求1至45中任一项所述的化合物，其中一个R4为-NRARB、-C(＝O)NRCRD、-SO2(NRERF)、-SO2(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)或-CO2(C1-C6烷基)。
51.如权利要求1至45中任一项所述的化合物，其中一个R4为任选地被C1-C6烷基取代的5-6元杂芳基。
52.如权利要求1至45中任一项所述的化合物，其中一个R4为任选地被1或2个独立选择的RG取代的3-9元杂环基。
53.如权利要求1至52中任一项所述的化合物，其中Z为O。
54.如权利要求1至52中任一项所述的化合物，其中Z为NRx。
55.一种化合物，其选自由表A、表B和表C、表D中的化合物或其药学上可接受的盐组成的组。
56.一种药物组合物，其包含如权利要求1至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
57.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求56所述的药物组合物。
58.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括(a)确定所述癌症与PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调相关；以及(b)向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求56所述的药物组合物。
59.一种治疗受试者的PI3Kα相关癌症的方法，所述方法包括向经鉴定或诊断为患有PI3Kα相关癌症的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求56所述的药物组合物。
60.一种用于调节哺乳动物细胞中的PI3Kα的方法，所述方法包括使所述哺乳动物细胞与有效量的如权利要求1至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
CN202280055772.8A 2021-06-14 2022-06-13 可用于治疗癌症的脲衍生物 Pending CN117813293A (zh)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63/210,370 2021-06-14
US63/228,351 2021-08-02
US63/288,909 2021-12-13
US63/316,017 2022-03-03
US63/319,236 2022-03-11
US202263348261P 2022-06-02 2022-06-02
US63/348,261 2022-06-02
PCT/US2022/033255 WO2022265993A1 (en) 2021-06-14 2022-06-13 Urea derivatives which can be used to treat cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117813293A true CN117813293A (zh) 2024-04-02

Family

ID=90422210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280055772.8A Pending CN117813293A (zh) 2021-06-14 2022-06-13 可用于治疗癌症的脲衍生物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117813293A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110382494B (zh) 经取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物作为ret激酶抑制剂
JP6993985B2 (ja) イソキノリン－３イル－カルボキサミドならびにその調製および使用の方法
TWI765908B (zh) 苯並咪唑類化合物激酶抑制劑及其製備方法和應用
JP5832524B2 (ja) ピリドン及びアザピリドン化合物、並びにそれらの使用方法
JP7368369B2 (ja) Ｐｒｍｔ５阻害剤としてのヘテロ環式化合物
JP7023243B2 (ja) イソキノリン－３イル－カルボキサミドならびにその調製および使用の方法
TWI726544B (zh) 作為抗癌劑之新穎三環化合物
WO2020239077A1 (zh) 含氮杂环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CN107011348B (zh) 作为btk活性的抑制剂的杂芳基吡啶酮和氮杂-吡啶酮化合物
RU2557658C2 (ru) Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
US11897871B1 (en) Methods for treating cancer
CN108349996B (zh) 三环pi3k抑制剂化合物及其使用方法
JP2014521711A (ja) ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン化合物と使用方法
TWI705067B (zh) 螺環化合物
WO2014086316A1 (en) Substituted pyridopyrazines as syk inhibitors
TW202116753A (zh) 以噌啉作為hpk1的抑制劑
CN113387962A (zh) 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物、其药物组合物及应用
TW202140449A (zh) 用作選擇性Aurora A抑制劑的新型雜環化合物
CN114728941A (zh) 作为alk5抑制剂的经取代的1,5-萘啶或喹啉
WO2020103897A1 (zh) 杂环稠合嘧啶衍生物、其药物组合物及应用
WO2022111526A1 (zh) 一种苯环衍生物及其组合物和药学上的应用
JP2020536920A (ja) ピロロトリアジン化合物およびｔａｍキナーゼを阻害する方法
CN118159534A (zh) 抑制PI3K同工型α的化合物和用于治疗癌症的方法
CN117813293A (zh) 可用于治疗癌症的脲衍生物
TW202227063A (zh) 治療癌症之方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination