JPH08502484A

JPH08502484A - フィブリノゲンリセプタ拮抗剤

Info

Publication number: JPH08502484A
Application number: JP6510209A
Authority: JP
Inventors: ハートマン，ジヨージ・デイー; エグバートソン，メリツサ・エス; ハルチエンコ，ウエイシル; アスキユー，ベン
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1992-10-14
Filing date: 1993-10-12
Publication date: 1996-03-19
Also published as: DE69327536T2; EP0664792A4; WO1994008962A1; US5721253A; CA2144763A1; EP0664792B1; AU5357494A; ATE188379T1; EP0664792A1; US5559127A; AU675680B2; DE69327536D1

Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】フィブリノゲンリセプタ拮抗剤発明の技術分野本発明は、哺乳動物、好ましくは人間に投与した際に血小板に対するフィブリノゲンの結合を抑制すると共に血小板の凝集を抑制すべく使用するための式Ｉを有するフィブリノゲンリセプタ拮抗剤を見出したことに関する。発明の背景止血の維持における血小板と凝集およびフィブリン分解系との相互作用は病因性となり、予防および処置を必要とする。式Ｉのフィブリノゲンリセプタ拮抗剤は、血小板凝集およびフィブリン形成に関連する各種の病気を処置するのに有用である。不安定アンギナ、急性心筋梗塞および発作を包含する血管病の病因における血小板および血栓症の役割がより良く理解された結果として、血小板抑制剤における興味が再出現した。血小板は全ての哺乳動物の血液に見られる細胞類似の無核断片であって、血液凝集に関与する。フィブリノゲンは血漿に正常成分として存在する糖蛋白である。フィブリノゲンは凝血メカニズムにて血小板凝集およびフィブリン形成に関与する。血小板は血管傷害の部位に沈着し、ここで多数の生理的作用物質が作用して血小板凝集を開始させ、血小板プラグの形成に達して血液損失を最少化させる。血小板プラグが血管の管腔内で生ずれば、正常な血流が妨げられる。血小板付着および凝集の過程では血小板膜リセプタが重要である。血小板膜複合体IIｂ／IIIａにおけるフィブリノゲンとリセプタとの相互作用が、正常な血小板機能につき重要であると知られている。チンマーマン等［米国特許第４，６８３，２９１号］はフィブリノゲン−血小板、血小板−血小板および細胞−細胞の相互作用の研究に用途を有するペプチドにつき記載している。これらペプチドは、血液における血栓もしくは血餅の形成を阻止もしくは防止することが望ましい場合に用途を有すると記載されている。ピールシュバッハー等［米国特許第４，５８９，８８１号］は、フィブロネクチンの細胞付着促進活性を実現するフィブロネクチンの１１．５ｋＤａｌポリペプチド断片における配列を記載している。ルオスラーチ等［米国特許第４，６１４，５１７号］は、各種の基質に対する細胞の細胞付着活性を変化させるテトラペプチドにつき記載している。ルオスラーチ等［米国特許第４，５７８，０７９号］は、ＳｅｒをＴｈｒもしくはＣｙｓで置換した同様なテトラペプチドを記載している。ピールシュバッハー等［プロシーディング・ナショナル・アカデミー・サイエンス、ＵＳＡ、第８１巻、第５９８５〜５９８８頁、１９８４年１０月］は、付着促進活性を保持するフィブロネクチンの各種の細胞認識部位を記載している。さらにピールシュバッハー等はＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒペプチドに近似する多数の構造の細胞付着促進活性を分析し、「アルギニン、グリシンおよびアスパラギン残基は近縁のアミノ酸によってさえも置換しえないが、数種のアミノ酸は活性の損失なしにセリンを置換しうる」ことを突き止めた。ルオスラーチ等［サイエンス、第２３８巻、第４９１〜４９７頁、１９８７年１０月２３日］は細胞付着蛋白を検討している。特に「フィブロネクチンにおける細胞付着領域のアミノ酸配列の解析およびこれと合成ペプチドとの重複は、フィブロネクチンにおける細胞により認識される必須構造としての配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）を確定すると述べている。チェレシュ［プロシーディング・ナショナル・アカデミー・サイエンス、ＵＳＡ、第８４巻、第６４７１〜６４７５頁、１９８７年９月］は、フィブリノゲンに対する付着に関与するＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−指向の付着リセプタおよびフォン・ビレブラント因子を記載している。アダムス等［米国特許第４，８５７，５０８号］は、血小板凝集および血栓の形成を抑制するテトラペプチドを記載している。チョエング等［ＥＰ３５２，２４９号］は、フィブリノゲンおよび／または細胞外マトリックス蛋白と血小板ｇｐIIｂ／IIIａリセプタとの間の相互作用に拮抗する、８−グアニドオクタノイル−Ａｓｐ−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミドを包含する血小板凝集抑制剤を記載している。アリグ等［ＥＰ３７２，４８６号］は、血小板フィブリノゲンリセプタ（糖蛋白IIｂ／IIIａ）に対するフィブリノゲン、フィブロネクチンおよびフォン・ビレブラント因子を抑制するＮ−アリールβ−アミノ酸を記載している。アリグ等［ＥＰ３８１，０３３号］は、フィブリノゲンを包含する細胞表面における特異的リセプタに対する蛋白の結合を抑制する特定式のジーアリールもしくはヘテロアリール置換アルカン酸誘導体を記載している。アリグ等［ＥＰ３８４，３６２号］は、血小板フィブリノゲンリセプタに対するフィブリノゲンの結合を抑制するアミジン基を持った特定式のグリシンペプチドを記載している。ホーウェル等［ＥＰ４０５，５３７号］は肥満、胃腸における胃酸の過剰分泌、ガストリン依存性腫瘍の処置に有用または抗精神薬として有用な、Ｎ−置換シクロアルキルおよびポリシクロアルキルα−置換Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−およびフェネチルアミン誘導体を記載している。本発明の目的は、血小板に対するフィブリノゲンの結合を抑制すると共に血小板の凝集を抑制する際に使用するためのフィブリノゲンリセプタ拮抗剤を提供することにある。他面において本発明は、新規なフィブリノゲンリセプタ拮抗性化合物を提供することを目的とする。本発明の他の目的は、新規なフィブリノゲンリセプタ拮抗性化合物の投与により血小板に対するフィブリノゲンの結合を抑制すると共に血小板の凝集を抑制する方法を提供することにある。上記および他の目的は、以下説明するように本発明により達成される。発明の要点本発明は、次式：［式中、ＤおよびＥは独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；Ｘはれる０、１もしくは２個の異原子を有すると共に未置換またはＲ¹、Ｒ²、Ｒ³もしくはＲ⁴で置換された５員〜６員の単環式もしくは二環式芳香族もしくは非芳香族環系から選択され、ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³もしくはＲ⁴は独立して水素、Ｃ_1- ₁₀ アルキル、アリールＣ_0-8アルキル、オキソ、チオ、アミノＣ_0-８アルキル、Ｃ_1-３アシルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1- アルコキシカルボニルＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキルオキシ、およびヒドロキシＣ_0-6アルキルよりなる群から選択され；ＹおよびＡは独立してから選択され、ここでｍおよびｎは独立して０〜６から選択される整数であり；Ｂはから選択され、ここでＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立して水素、弗素、Ｃ_1-8アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1ー6アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールＣ_0-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、およびアリールＣ_0-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキルから選択され、これらの基は未置換または１個もしくはそれ以上のＲ¹およびたＬ−もしくはＤ−アミノ酸またはその対応エステルである）から選択される置換基により置換することができ；Ｒ¹¹はヒドロキシ、Ｃ_1-8アルキルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルオキシ、Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、アリールＣ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、およびアミド結合より結合したＬ−もしくはＤ−アミノ酸（ここで前記アミノ酸のカルボン酸部分は遊離酸であるか、またはＣ_1-6アルキルによりエステル化される）から選択され；Ｒ¹²はＲ¹により示される基から選択される］を有するフィブリノゲンリセプタ拮抗性化合物およびその医薬上許容しうる塩を提供する。本発明の化合物は、血小板に対するフィブリノゲンの結合を抑制すると共に血小板の凝集を抑制するのに有用である。上記化合物はフィブリノゲンリセプタに対し作用させる方法に使用することができ、この方法は治療上有効量であるが無毒量のこの種の化合物を哺乳動物、好ましくは人間に投与することからなっている。医薬上許容しうるキャリヤと、そこに分散させた有効量であるが無毒量のこの種の化合物とからなる医薬組成物も本発明の他の特徴である。発明の詳細な説明式Ｉのフィブリノゲンリセプタ拮抗性化合物は、血小板に対するフィブリノゲンの結合を抑制すると共に血小板の凝集を抑制する方法に有用である。本発明のフィブリノゲンリセプタ拮抗剤は、式［式中、ＤおよびＥは独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；Ｘはれる０、１もしくは２個の異原子を有すると共に未置換またはＲ¹、Ｒ²、Ｒ³もしくはＲ⁴で置換された５員〜６員の単環式もしくは二環式芳香族もしくは非芳香族環系から選択され、ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³もしくはＲ⁴は独立して水素、Ｃ_1-10アルキル、アリールＣ_0-8アルキル、オキソ、チオ、アミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキルオキシ、およびヒドロキシＣ_0-6アルキルよりなる群から選択され；ＹおよびＡは独立しておよびその医薬上許容しうる塩から選択され、ここでｍおよびｎは独立して０〜６から選択される整数であり；Ｂはから選択され、ここでＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹ およびＲ10は独立して水素、弗素、Ｃ_1-8アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルＣ_0-6アルキル、およびアリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルＣ_0-6アルキルから選択され、これらの基は未置換または１個もしくはそれ以上のＲ¹およびくはＤ−アミノ酸またはその対応エステルである）から選択される置換基により置換することができ；Ｒ¹¹はヒドロキシ、Ｃ_1-8アルキルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルオキシ、Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、アリールＣ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、およびアミド結合より結合したＬ−もしくはＤ−アミノ酸（ここで前記アミノ酸のカルボン酸部分は遊離酸であるか、またはＣ_1-6アルキルによりエステル化される）から選択され；Ｒ¹²はＲ¹により示される基から選択される］を有する化合物およびその医薬上許容しうる塩により示される。本発明の好適具体例は、式［式中、ＤおよびＥは独立してＯ、Ｎ、ＣおよびＳから選択され；Ｘはれる０、１もしくは２個の異原子を有すると共に未置換またはＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴で置換された５員〜６員の単環式もしくは二環式非芳香族環系から選択され、ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は独立して水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキルオキシ、およびヒドロキシＣ_0-6アルキルよりなる群から選択され；ＹおよびＡは独立してから選択され、ここでｍおよびｎは独立して０〜６から選択される整数であり；Ｂはから選択され、ここでＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立して水素、弗素、Ｃ_1-8アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールＣ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルチオカルボニルアミノＣ０−６アルキルから選択され、これらの基は未置換またはＲ¹およびＲ²さら −アミノ酸またはその対応エステルである）から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換することができ；Ｒ¹¹はヒドロキシ、Ｃ_1-8アルキルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルオキシ、Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、およびアリールＣ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、並びにアミド結合より結合したＬ−もしくはＤ−アミノ酸から選択され、ここで前記アミノ酸のカルボン酸部分は遊離酸であるか、またはＣ_1-6アルキルによりエステル化される］の化合物およびその医薬上許容しうる塩である。さらに好適な本発明の具体例は、式［式中、ＤおよびＥは独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；Ｘは択される０、１もしくは２個の異原子を有すると共に未置換またはＲ¹、Ｒ²、Ｒ³ もしくはＲ⁴で置換された５員〜６員の単環式もしくは二環式非芳香族環系から選択され、ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は独立して水素、Ｃ_1-10アルキルおよびＣ_1-4アルコキシＣ_0-6アルキルよりなる群から選択され；ＹおよびＡは独立してから選択される任意の置換基であり、ここでｍおよびｎは独立して０〜６から選択される整数であり；Ｂはであり、ここでＲ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立して水素、弗素、Ｃ_1-8アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキルＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニル、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキルから選択され；Ｒ¹¹はヒドロキシ、Ｃ_1-8アルキルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルオキシから選択される］の化合物である。「アリール」という用語はＮ、ＯもしくはＳから選択される０、１もしくは２個の異原子を有する５員および６員の芳香族環で構成された単環式もしくは２環式系を意味する。「アルキル」という用語は直鎖もしくは分枝鎖のアルカン、アルケンもしくはアルキンを意味する。「アルコキシ」という用語は、アルキルが上記されたようなアルキル部分を含む。「アリールアルキル」および「アルキルアリール」という用語は、アルキルが上記されたようなアルキル部分とアリールが上記されたようなアリール部分とを含む。Ｃ_0-nもしくはＣ_1-nの記号（ここでｎはそれぞれ１〜１０もしくは２〜１０の整数とすることができる）はアリールアルキルもしくはアルキルアリール単位のアルキル成分に関する。「ハロゲン」という用語は弗素、塩素、沃素および臭素を包含する。「オキシ」という用語は酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」は硫黄（Ｓ）原子を意味する。本明細書の全体で用いる標準的命名の下で、指定側鎖の末端部分は最初に記載され、次いで隣接反応基を付着点の方向に記載する。たとえばＣ_1- ₆ アルキルカルボニルアミドで置換されたＣ_1-6アルキルは、式に均等である。本発明の特に好適な化合物（括弧内にこれら化合物の幾種かにつき対応ＩＣ₅₀値を示す）は次の通りである：２−（ブチルスルホニルアミノ）−３−｛５−［２′−（４−ピペリジン−４ −イループロピル）ベンゾフラニル］｝プロパン酸（ＩＣ₅₀＝０.２０μＭ）；２−（ブチルスルホニルアミノ）−３−｛５−［２′−（４−ピペリジン−４ −イル−メチル）アミノカルボニル］ベンゾフラニル｝プロピオンン酸（ＩＣ₅₀ ＝６.６μＭ）；２−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾチオフェン−６−Ｎ−［３−（３−（Ｓ）−Ｎ−カルボベンジルオキシアミノプロピオン酸）］カルボキサミド（ＩＣ₅₀＝０_.０６７μＭ）；２−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾチオフェン−６−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−Ｎ−ブチルスルホニルアミノプロピオン酸）］カルボキサミド（ＩＣ₅₀＝０.０３６μＭ）；２−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾチオフェン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド−６−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−Ｎ−ブチルスルホニルアミノプロピオン酸）］カルボキサミド；２−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾチオフェン−６−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−Ｎ−メチルスルホニルアミノプロピオン酸）］カルボキサミド；２−［２−（４−ピペリジニル）エチル］ベンズイミダゾール−５−カルボニル−［２（Ｓ）−ｐ−トルエンスルホニルアミノ］−β−アラニン；２−［２−（４−ピペリジニル）エチル］ベンズイミダゾール−５−カルボニル−［２（Ｓ）−ブチルスルホニルアミノ］ −β−アラニン（ＩＣ₅₀＝０.０２２μＭ）；５−［２−（４−ピペリジニルエチル）オキシ］−２−インドールカルボニル −（２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（ＩＣ₅₀＝０.０１２ μＭ）；および２−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾチオフェン−６−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−ベンジルウレイド）プロピオン酸］カルボキサミド。ＡＤＰ−刺戟の血小板凝集分析を用いて、以下のように本発明の化合物に関するＩＣ₅₀抑制を測定した。新鮮血液から、クエン酸／デキストロース中へ差動遠心分離に続く２％牛血清アルブミンを含有する二価イオンフリーのチロード緩衝液（ｐＨ７.４）におけるセファロース２Ｂ上でのゲル濾過によって集めてヒト血小板を分離した。血小板凝集はクロノログ凝集計にて３７℃で測定した。反応混合物はゲル濾過されたヒト血小板（１リットル当り２×１０⁸個）とフィブリノゲン（１００μｇ／ｍＬ）とｃａ²⁺（１ｍＭ）と試験すべき化合物とを含有した。１０μＭのＡＤＰを他の成分を添加してから１分後に添加して凝集を開始させた。反応を少なくとも２分間にわたり進行させた。凝集の抑制程度は、抑制剤の不存在下で観察される凝集速度との比率として現した。ＩＣ₅₀は、被験化合物を含まない対照と対比して５０％だけ凝集を抑制する被験化合物の量である。下記する記号は次のように規定される：Ｂｎ＝ベンジル；ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＥＤＣ＝１−（３ −ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；Ｐｉｂ＝４−（４−ピペリジル）ブタノイル：ｐＴＳＡ＝パラートルエンスルホン酸：ＤＭＳ＝ジメチルスルフィド；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＩＢＡＬ＝ジイソブチルアルミニウム水素化物；Ｂｏｃ（もしくはＢＯＣ）＝ｔ−ブトキシカルボニル；Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル；Ｓｕｃ＝スクシノイル；アルピンボラン＝β −イソピノカンフェニル−９−ボラビシクロ［３．３．１］−ノナン；ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル；ジョーンズ試薬＝クロム酸；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート；ＢＰＯ＝ベンゾイルペルオキシド；ＰＰｈ₃＝トリフェニルホスフィン；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；Ｅｔ₃Ｎ＝トリエチルアミン；Ｔｆ₂Ｏ＝無水トリフリック酸；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＰｈＣＨＯ＝ベンズアルデヒド；およびＢｏｃ₂Ｏ＝ジ−ｔ−ブチルジカーボネート；ｄｐｐｐ＝１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン；ＴＭＳＣＨＮ₂＝トリメチルシリルジアゾメタン；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＣＨ₂Ｃｌ₂＝塩化メチレン；ＨＯＡｃ＝酢酸；ＣＨ₃ＯＨ＝メタノール；ＣＨＣｌ₃＝クロロホルム。ＡＡは天然アミノ酸のグリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、セリン、スレオニン、プロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシンおよびヒスチジンから選択されるＬ−もしくはＤ−アミノ酸である。特記しない限り温度は全て℃である。２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチルヨーダイド（３−２）（図式３で用いる）は、次の手順にしたがって作成される。４−ピペリジン−２−エタノール（アルドリッチ社）（１３０ｇ）１．０モル）を７００ｍＬのジオキサンに溶解し、０℃まで冷却し、次いで３ＮＮａＯＨ（３３６ｍＬ、１．０モル）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２２１．８ｇ、１．０モル）で処理した。氷浴を外し、反応物を１晩撹拌した。反応物を濃縮し、水で希釈し、次いでエーテル抽出した。エーテル層を合し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、次いで蒸発させてＢｏｃ−４−ピペリジン−２−エタノールを得た。Ｒｆ＝０．３７（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中、ニンヒドリン染色） ¹H NMR （300MHz，CDCl₃）δ4.07（bs，2H），3.7（bs，2H），2.7（t=J=12 .5Hz,2H），1.8-1.6（m，6H），1.51（s，9H），1.1（ddd，J=4.3，12.5，12Hz ，2H）。Ｂｏｃ−４−ピペリジン−２−エタノール（１０．４２ｇ、０．０４８モル）を４００ｍＬのベンゼンに溶解し、イミダゾール（４．６６ｇ、０．０６８モル）とトリフェニルホスフィン（１５．２４ｇ、０．０５モル）とを室温で添加した。６時間の後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて暗色残留物を得た。これを１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製してＢｏｃ−４−ピペリジン−２−エチルヨーダイドを黄色油状物として得た。アルコール１−１はＥＰ４７８３２８号（実施例１８、第２１〜２２頁、第２１行まで）に従いＴＨＦおよびトリフェニルホスフィンでの処理に先立って作成される。式Ｉの化合物の医薬上許容しうる塩は、たとえば無毒性の無機もしくは有機酸から生成される。式Ｉの化合物の慣用の無毒性塩または第四アンモニウム塩を包含する。たとえば、この種の慣用の無毒性塩はたとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの、並びにたとえば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、修酸、イセチオン酸などの有機酸から作成される塩を包含する。本発明の医薬上許容しうる塩は、塩基性もしくは酸性部分を有する式Ｉの化合物から慣用の化学法によって合成することができる。一般に塩類は、遊離塩基もしくは酸を化学量論量もしくは過剰量の所望の塩生成性無機もしくは有機酸または塩基と適する溶剤または種々の溶剤の組合せにて反応させることにより作成される。式Ｉの酸の医薬上許容しうる塩は、たとえば式Ｉの酸を適量のたとえばアルカリもしくはアルカリ土類金属（たとえばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムもしくはマグネシウム）水酸化物のような塩基、或いはたとえばアミン（たとえばジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミンなど）のような有機塩基またはたとえば水酸化テトラメチルアンモニウムのような第四水酸化アンモニウムなどの塩基で処理する常法によっても容易に作成される。式Ｉの化合物は血小板に対するフィブリノゲンの結合を抑制し、血小板の凝集を抑制し、血栓形成もしくは塞栓形成を処置し、さらに血栓形成もしくは塞栓形成を予防するのに有用である。これら化合物は哺乳動物、特にヒトにつき医薬剤として有用である。本発明の化合物は、血小板膜糖蛋白複合体IIｂ／IIIａリセプタに対するフィブリノゲンの結合を抑制することによる血栓症の予防が望ましい患者に投与することができる。さらに本発明の化合物を用いて心筋梗塞、不安定アンギナおよび血栓性発作（急性もしくは慢性）の進行を予防し或いは緩解させることができる。さらに、これらは末梢動脈における手術（動脈移植、頚動脈の動脈内容物除去術）、並びに動脈および器官の取扱いおよび／または人工表面と血小板との相互作用が血小板凝集および消費をもたらすような心臓血管手術に有用である。凝集した血小板は血栓および血栓塞栓を形成する。本発明の化合物を手術患者に投与して、血栓および血栓塞栓の形成を防止することができる。心臓血管手術には体外循環が日常的に用いられ、血液に酸素を供給する。血小板は体外回路の表面に付着する。付着は、血小板膜におけるｇｐIIｂ／IIIａと回路の表面に吸着されたフィブリノゲンとの間の相互作用に依存する［グルスズコ等、アメリカン・ジャーナル・フィジオロジー（１９８７）、第２５２：Ｈ巻、第６１５〜６２１頁］。人工表面から遊離された血小板は、止血機能が低下する。本発明の化合物は付着を防止すべく投与することができる。これら化合物の他の用途は血小板血栓症、血栓塞栓症、再閉塞および血栓分解療法の際およびその後における再狭窄の予防、並びに冠状および他の動脈の血管形成術の後、さらに冠状動脈バイパス手術の後の血小板血栓症、血栓塞栓症、再閉塞および再狭窄の予防を包含する。式Ｉの化合物は、好ましくは医薬上許容しうるキャリヤもしくは希釈剤と組合せて必要に応じたとえばアラムのような公知のアジュバントと共に、標準的医薬慣行に従い無毒かつ治療上有効量である医薬組成物にて哺乳動物に投与することができる。これら化合物は静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、皮下および局部投与を包含する経口的もしくは非経口的に投与することができる。本発明によるフィブリノゲンリセプタ拮抗剤を経口使用するには、選択した化合物をたとえば錠剤もしくはカプセルとして、或いは水溶液もしくは懸濁液として投与することができる。経口使用するための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリヤは乳糖およびコーンスターチを包含し、たとえばステアリン酸マグネシウムのような滑剤が一般的に加えられる。カプセル型で経口投与するには、有用な希釈剤は乳糖および乾燥コーンスターチを包含する。経口使用に水性懸濁液が必要であれば、活性成分を乳化剤および懸濁剤と組合せる。所望ならば、或る種の甘味料および／または着香料も添加することができる。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用については、活性成分の無菌溶液を一般に作成し、溶液のｐＨを適当に調整して緩衝すべきである。静脈内使用については、溶質の全濃度を調節して製剤を等張性にすべきである。さらに本発明は血小板凝集、フィブリン形成、並びに血栓および塞栓形成に関連する病気の処置および予防に有用な医薬組成物をも包含し、この組成物は医薬上許容しうるキャリヤもしくは希釈剤と共に或いはそれなしに、治療上有効量であるが無毒量の式Ｉの化合物を投与することからなっている。本発明の組成物は、本発明によるフィブリノゲンリセプタ拮抗性化合物を医薬上許容しうるキャリヤ、たとえば血小板凝集の抑制を達成するのに適するｐＨレベル（たとえば７．４）の塩水と組合せて構成される。これら組成物はさらに凝固防止剤、たとえばヘパリンもしくはワルファリンと組合せることもできる。さらに組成物は血栓分解剤、たとえばプラスミノゲン活性化剤もしくはストレプトキナーゼと組合せて血小板凝集を一層急速に抑制することもできる。さらに組成物は抗血小板剤、たとえばアスピリンと組合せることもできる。これら組成物は水性媒体に可溶性であり、したがって溶液状で効果的に投与することができる。ヒト患者にフィブリノゲンリセプタ拮抗剤として式Ｉによる化合物を使用する場合、１日投与量は一般に担当医により決定され、投与量は一般に個々の患者の年齢、体重および感受性、並びに患者における徴候の程度に応じて変化する。用途の１例においては、適量の化合物を血管形成術後の心臓発作患者に経口投与する。投与は血管形成術の後に行われ、血小板凝集を抑制するのに充分な量、たとえば約０．０１〜１００μＭ、好ましくは約０．１〜５０μＭの範囲の定常状態の血漿濃度を達成する量にて行われる。さらに本発明は、本発明の化合物を組織型プラスミノゲン活性化剤もしくはストレプトキナーゼと組合せてなる医薬組成物をも包含する。さらに本発明は血栓分解を促進すると共に患者における再閉塞を予防する方法をも包含し、この方法は本発明による化合物の有効量を患者に投与することからなっている。本発明は血小板に対するフィブリノゲンの結合を抑制し、血小板の凝集を抑制し、血栓形成もしくは塞栓形成を処置し、さらに哺乳動物における血栓形成もしくは塞栓形成を予防する方法をも提供し、この方法は治療上有効量であるが無毒量の本発明の化合物を医薬上許容しうるキャリヤもしくは希釈剤と共にまたはそれなしに投与することからなっている。さらに本発明は、血小板に対するフィブリノゲンの結合を抑制し、血小板の凝集を抑制し、血栓形成もしくは塞栓形成を処置し、さらに哺乳動物における血栓形成もしくは塞栓形成を予防する方法をも提供し、この方法は治療上有効量であるが無毒量の本発明による化合物を、たとえば組織プラスミノゲン活性化剤もしくはストレプトキナーゼのような血栓分解剤、たとえばヘパリンもしくはワルファリンのような凝固防止剤またはたとえばアスピリンのような抗血小板剤と組合せて、医薬上許容しうるキャリヤもしくは希釈剤と共にまたはそれなしに投与することからなっている。式Ｉの化合物は下記する図式にしたがって作成される。図式１４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）ブタナール（１ −２）ＣＨ₂Ｃｌ₂（６０ｍＬ）における塩化オキサリル（８．４８ミリモル）の溶液を−７０℃まで冷却してＤＭＳＯ（１１．２７ミリモル）で処理し、これを１５分間撹拌した。化合物１−１（１．４５ｇ、５．６３ミリモル）の溶液を添加し、得られた混合物を−７０℃で２時間撹拌した。次いでトリエチルアミン（２８．７ミリモル）を添加し、反応混合物を２．０時間撹拌した。この反応混合物をＨ₂Ｏと１０％ＫＨＳＯ₄溶液とＨ₂Ｏとブラインとで洗浄し、次いで脱水した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶剤を除去して化合物１−２を油状物として得た。 ¹H NMR （300MHz，CDCl₃）δ1.10（2H，m），1.23-1.40（4H，m），1.45（9H ，s），1.58-1.74（4H，m），2.43（2H，dt），2.68（2H，dt），4.09（2H，bd ），9.78（1H，s）。５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１，１−ジブロモーペント−１−エン（１−３）ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍＬ）におけるＣＢｒ₄（３．４５ｇ、１０．４２ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、Ｐｈ₃Ｐ（５．４６ｇ、２０．８ミリモル）で撹拌しながら１．５時間処理した。次いで反応混合物を−７０℃まで冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）における化合物１− ２（１．２９ｇ、５．０８ミリモル）で処理し、これを０．５時間撹拌した。次いで反応をＥｔ₃Ｎ（４ｍＬ）で停止させ、室温まで加温し、次いでヘキサン（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。この懸濁物を濾過し、濾液を濃縮して残留物を得、これをヘキサン（１５）／ＥｔＯＡｃ（１）で溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して純化合物１−３を得た。 ¹H NMR （300MHz，CDCl₃）δ1.08（2H，m），1.20-1.40（4H，m），1.45（9H ，s），1.62（2H，bd），2.08（2H，m），2.67（2H，t），4.06（2H，d），6.39 （1H，t）。５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）ペント−１−イン（１−４）ＴＨＦ（８０ｍＬ）における化合物１−３（１．７０ｇ、４．１３ミリモル）の溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（４．２５ミリモル）により撹拌しながら１５分間処理した。次いで反応を１０％ＫＨＳＯ₄（２５ｍＬ）で停止させ、溶剤を除去した。残留物をＥｔ₂Ｏ（１５０ｍＬ）に溶解させ、これを１０％ＫＨＳＯ₄溶液とブラインとで洗浄し、次いで脱水した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶剤を除去して化合物１−４を油状物として得た。 ¹H NMR （300MHz，CDCl₃）δ1.10（2H，m），1.20-1.40（4H，m），1.47（9H ，s），1.55（1H，m），1.64（2H，bd），2.08（1H，q），2.20（1H，dt），2.6 8（2H，dt），4.08（2H，bd），6.39（1H，t）。２（Ｓ）−（ブチルスルホニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−３−ヨード） −フェニルプロピオン酸メチル（１−５）ＣＨ₃ＣＮ（１５０ｍＬ）における化合物１−６（３−ヨード−Ｌ−チロシン（アルドリッチ社）を常法でＳＯＣｌ₂／ＭｅＯＨで処理して化合物１−６に変換させた）（１０．５ｇ、０．０３３モル）の溶液をピリジン（０．０３９モル）および塩化ブタンスルホニル（０．０３９ミリモル）で処理し、得られた混合物を６０℃にて２日間加熱した。溶剤を除去し、残留物を１０％ＫＨＳＯ₄溶液に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を脱水し、溶剤を除去して化合物１−５を得た。 ¹H NMR （300MHz，CDCl₃）δ0.90（3H，t），1.35（1H，m），1.61（2H，m），2.78（2H，m），2.89（1H，m），3.08（1H，dd），3.78（3H，s）， 4,29（1H，m），5.10（1H，m），5.98（1H，m），6.89（1H，d），7.08（1H，d ），7.50（1H，m）。２（Ｓ）−（ブチルスルホニルアミノ）−３−｛５−［２′−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルプロピル）ベンゾフラニル］｝プロピオン酸メチル（１−７）ジエチルアミン（１０ｍＬ）における化合物１−５（０．４８５ｇ、１．１４ミリモル）の溶液をＰｄ（Ｐｈ₃Ｐ）₂Ｃ１₂（０．０４ｇ）と沃化第一銅（５．５ｍｇ）と化合物１−４（０．３４ｇ、１．３７ミリモル）とで処理し、得られた混合物を室温で７２時間撹拌した。溶剤を除去し、残留物をヘキサン（８０）／ＥｔＯＡｃ（２０）で溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して純化合物１−７を得た。 ¹H NMR （300MHz，CDCl₃）δ0.77（t，J=7.3Hz，3H），1.05-1.42（m，9H）， 1.44（s，9H），1.48-1.77（m，4H），2.68（m，6H），3.04（dd，J=7.6，13.8H z，1H），3.23（dd，J=5.1，13.8Hz，1H），3.77（s，3H），4.07（bs，2H），4 .35（dd，J=5.1，7.6Hz，1H），4.5（bs，1H），6.32（s，1H），6.98（m，1H），7.25（m，3H）。２（Ｓ）−（ブチルスルホニルアミノ）−３−｛５−［２′ ３−（ピペリジン−４−イルプロピル）ベンゾフラニル］｝プロピオン酸（１− ８）ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）における化合物１−７（０．１８ｇ、０．３３ミリモル）の溶液を室温にてＴＭＳＩで処理した。１５分間の後、１０ｍＬのＣＨ₃ＯＨを添加し、次いで溶剤を除去した。残留物をＴＨＦ（１）／ＭｅＯＨ（１）／Ｈ₂Ｏ（１）（１２ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．１３８ｇ、３．２８ミリモル）を添加した。室温にて２時間の後、溶剤を除去し、残留物をＥｔＯＨ（９）／ＮＨ₄ＯＨ（１）／Ｈ₂ Ｏ（１）で溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して純化合物１−８を得た。 ¹H NMR （300MHz，CD₃OD）δ0.78（t，J=7.3Hz，3H），1.06-1.6（m，1OH）， 1.78（m，2H），1.85（bd，J=14.5Hz，2H），2.68（m，2H），2.75（m，2H），2 .85（m，2H），2.90（dd，J=8.3，13.6Hz，1H），3.20（dd，J=4.8，13.6Hz，1H ），3.30（m，2H），3.97（dd，J=4.8，8.3Hz，1H），6.41（s，1H），7.16（dd ，J=1.8，8.1Hz，1H），7.27（d，J=8.1Hz，1H），7.4（d，J=1.7Hz，1H）。図式２２（Ｓ）−（ブチルスルホニルアミノ）−３−｛５−［２′（ヒドロキシメチル）］−ベンゾフラニル｝プロピオン酸メチル（２−１）プロパルギルアルコール（２．０５ミリモル）をＥｔ₂ＮＨ（５ｍＬ）に溶解させ、化合物１−５（０．８３ｇ）１．９５ミリモル）とＰｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂ （０．０６０ｇ）とＣｕＩ（０．００９ｇ）とで処理し、得られた混合物を室温で４日間撹拌した。溶剤を除去し、残留物をヘキサン（６）／ＥｔＯＡｃ（４）で溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して純化合物２−１を得た。 ¹H NMR （300MHz，CDCl₃）δ0.80（3H，t），1.23（2H，m），2.58（2H，m），2.00（1H，m），2.71（2H，t），3.03-3.30（2H，m），3.77（3H，s），4.40 （1H，m），6.60（1H，s），7.07（1H，d），7.38（2H，m）。２（Ｓ）−（ブチルスルホニルアミノ）−３−｛５−［２′−（ホルミル）−ベンゾフラニル］｝−プロピオン酸メチル（２−２）ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）における化合物２−１（０．０５０ｇ、０．０１３５ミリモル）の溶液を室温にてＣｒＯ₃／ピリジン（０．６３のピリジンを含有する１０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂における０．０８１ミリモルのＣｒＯ₃）で処理した。１．０時間の後、溶剤を除去し、残留物をヘキサン（１）／ＥｔＯＡｃ（１）で溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して純化合物２−２を得た。 ¹H NMR （300MHz，CDCl₃）δ0.80（3H，t），1.23（2H，m），1,57（2H，m），2.77（2H，m），3.21（2H，m），3.79（3H，s），4.40（1H，m），5.02（1H， m），7.35（1H，dd），7.58（3H，m），9.87（1H，s）。２（Ｓ）−（ブチルスルホニルアミノ）−３−｛５−［２′−（カルボキシ）ベンゾフラニル］｝−プロピオン酸メチル（２−３）アセトン（１０ｍＬ）における化合物２−２（０．１３５ｇ、０．０３６７ミリモル）の溶液をＣｒＯ₃／Ｈ₂ＳＯ₄試薬の滴下により処理した。１０分後、橙色が消失し反応物は緑色となった。０．５時間後、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液をｐＨ＝９まで添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した。次いで水相を１０％ＫＨＳＯ₄ 溶液でｐＨ２〜３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を除去して化合物２−３を得た。 ¹H NMR （300MHz，CDCl₃）δ0.83（3H，t），1.33（2H，m），1.70（2H，m），2.93（2H，m），3.26（2H，m），3.84（3H，s），4.55（1H，bs），5.75（1H ，bs），7.22（1H，m），7.40（1H，bs），7.52（2H，bs）。２（Ｓ）−（ブチルスルホニルアミノ）−３−｛５−［２′（４−Ｎ−カルボベンジルオキシ−ピペリジニルメチル）アミノカルボニル］ベンゾフラニル｝−プロピオン酸メチル（２−４）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）における化合物２−３（０．１１ｇ）０．２９ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（０．０５７ミリモル）に続きクロル蟻酸イソブチル（０．０３２ミリモル）で処理した。０℃にて１０分間撹拌した後、Ｎ−ＣＢＺ−（４−アミノメチル）ピペリジン（２−６）（０．０７８ｇ）０．０３２ミリモル）を添加し、反応物を１．０時間撹拌した。反応混合物をｐＨ７の緩衝剤で停止させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相を１０％ＫＨＳＯ₄とブラインとで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、次いで溶剤を除去して化合物２−４を得た。 ¹H NMR （300MHz，CDCl₃）δ0.80（3H，t），1.23（4H，m），1.58（2H，m），1.80（3H，m），2.75（4H，m），3.07-3.30（2H，m），3.57 （2H，m），3.76（3H，s），4.22（2H，m），4.38（1H，m），4.96（1H，d），5 .10（1H，s），6.75（1H，t），7.21-7.50（9H，m）。Ｎ−ＣＢＺ−（４−アミノメチル）ピペリジン（２−６）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）における４−（アミノメチル）ピペリジン（アルドリッチ社）（５．０ｇ、０．０４３８モル）の溶液を−７８℃まで冷却し、ＣＢＺ−Ｃｌ（アルドリッチ社）（０．０２２モル）により滴下処理した。この反応混合物を−７８℃にて０．５時間撹拌し、次いで１時間かけて０℃まで加温した。反応混合物を濾過し、溶液を濃縮して残留物を得、これを５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃＋１％Ｅｔ₃Ｎで溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して純化合物２−６を得た。 ¹H NMR （300MHz，CDCl₃）δ1.1（2H，m），1.4（3H，m），1.7（2H，bd），2 .57（2H，d），2.75（2H，bt），4.2（2H，bs），5.11（2H， s），7.2-7.4（5H，m）。２（Ｓ）−（ブチルスルホニルアミノ）−３−｛５−［２′−（４−ピペリジニルメチル）アミノカルボニル］ベンゾフラニル｝プロピオン酸（２−５）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）における化合物２−４（０．１３ｇ、０．２１ミリモル）の溶液をＴＭＳＩ（２．５ミリモル）で室温にて０．５時間処理した。次いでメタノール（５ｍＬ）を撹拌しながら添加し、溶剤を除去した。残留物をＴＨＦ（１）／ＭｅＯＨ（１）／Ｈ₂Ｏ（１）（１２ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ₂ Ｏ（０．０８８ｇ）２．１ミリモル）を添加した。室温にて１．０時間撹拌した後、溶剤を除去し、残留物をＥｔＯＨ（１）／Ｈ₂Ｏ（１）／ＭｅＯＨ（１）で溶出されるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して純化合物２−５を得た。 ¹H NMR （300MHz，CD₃OD）δ0.82（ｔ，J=7.3Hz，3Hz，1.26（m，2H），1.4-1 .6（m，4H），2,0（bd，14.5Hz，3H），2.8（m，2H），3.0（m，3H），3.20（m ，1H），3.3-3.5（m，4H），3.99（dd，J=4.8，7.9Hz，1H），7.3-7.5（m，3H），7.6（s，1H）。図式３２−［２−（ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾチオフェン−６−カルボン酸（３−３） −７５℃まで冷却されたＴＨＦ（１４０ｍＬ）におけるベンゾチオフェン−６ −カルボン酸（１．７８ｇ、０．０１モル）の溶液をｎ−ＢｕＬｉ（０．０２モル）で滴下処理し、得られた溶液を−７０℃にて１時間撹拌した。次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）における沃化２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン− ４−イル）エチル（３．３９ｇ、０．０１モル）の溶液を滴下し、次いでＨＭＰＡ（１．７９ｇ）０．０１モル）を添加した。得られた溶液を−７０℃にて４時間、次いで２３℃にて１６時間撹拌した。冷却した反応を１０％ＫＨＳＯ₄で停止させ、溶剤を除去し、残留物をＨ₂Ｏ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶剤を除去し、残留物をＣＨＣｌ₃（９７）／ＭｅＯＨ（２）／ＨＯＡｃ（１）で溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物３−１と化合物３−３との混合物であると同定された固体を得た。これらをメチルエステルへの変換、カラムクロマトグラフィ−［（シリカ、ヘキサン（４）／ＥｔＯＡｃ（１）］および加水分解（ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ）を順次実施して分離し、純化合物３−３を得た。 ¹H NMR （300MHz，CDCl₃）δ1.20（3H，m），1.42（9H，s），1.50（2H，m），1.72（4H，m），2.68（2H，m），2.97（2H，m），4.12（2H，m），7,09（1H， s），7.72（1H，d），8.05（1H，d）。２−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾチオフェン−６−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−Ｎ−カルボベンジルオキシアミノプロピオン酸）メチル］カルボキサミド（３−４）ＤＭＦ（２０ｍＬ）における化合物３−３（０．４４ｇ、０．００１１モル）と化合物５−２（０．３２９ｇ、０．００１４モル）とＨＯＢＴ（０．１７ｇ）０．００１２モル）との溶液を室温にてＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（０．３４ｇ、０．００３４モル）とそれに続くＥＤＣ（０．２５ｇ、０．００１３モル）とで処理した。１晩撹拌した後、溶剤を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、１０％ＫＨＳＯ₄溶液とブラインと飽和ＮａＨＣＯ₃溶液とで洗浄し、次いで脱水した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶剤を除去し、残留物をヘキサン（５５）／ＥｔＯＡｃ（４５）で溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して純化合物３ −４を固体として得た。Ｒｆ＝０．３５（シリカ、ヘキサン（１）／ＥｔＯＡｃ（１）） ¹H NMR （300MHz，CDCl₃）δ1.20（2H，m），1.43（9H，s），1.50（2H，m），1.73（4H，m），2.75（2H，bt），2.95（2H，t），3.78（2H，s），3.89（2H ，m），4.08（2H，m），4.56（1H，m），5.11（2H，s），5.96（1H，d），7.03 （1H，s），7.31（2H，m），7.63（1H，m）。２−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾチオフェン−６−Ｎ−［３ −（２（Ｓ）−Ｎ−カルボベンジルオキシアミノプロピオン酸）］カルボキサミド（３−５）ＴＨＦ（１）／ＭｅＯＨ（１）／Ｈ₂Ｏ（１）（１０ｍＬ）における化合物３ −４（０．１２ｇ、０．１９ミリモル）の溶液を２３℃にてＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．０２４ｇ、０．５８ミリモル）で１８時間処理した。溶剤を除去し、残留物をＨ₂Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、１０％ＫＨＳＯ₄溶液でｐＨ２〜３まで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を除去し、次いで残留物をＣＨＣｌ₃（９５）／ＭｅＯＨ（５）／ＨＯＡｃ（１）で溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の酸［Ｒｆ＝０．２５（シリカ、ＣＨＣｌ₃（９５）／ＭｅＯＨ（５）／ＨＯＡｃ（１）］を得た。この酸をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、−２５℃まで冷却し、ＨＣｌ（気体）で１５分間処理し、次いで０℃にて１時間撹拌した。溶剤を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで粉磨して純化合物３−５を得た。Ｒｆ＝０．３［（シリカ、ＥｔＯＡｃ（９）／Ｈ₂Ｏ（１）／ＮＨ₄ＯＨ（１）］。図式４２−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾチオフェン−６−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−ブチルスルホニルアミノプロピオン酸メチル）］カルボキサミド（４−１）ＤＭＦ（２０ｍＬ）における化合物３−３（０．５８ｇ、０．００１５モル）と化合物５−６（０．４１ｇ、０．００１５モル）とＨＯＢＴ（０．２２ｇ、０．００１６モル）との溶液を室温にてＮＭＭ（０．４５ｇ、０．００４５モル）とそれに続くＥＤＣ（０．３４ｇ）０．００１７５モル）で処理し、得られた混合物を１６時間撹拌した。溶剤を除去し、残留物をＨ₂Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１０％ＫＨＳＯ₄溶液とブラインと飽和ＮａＨＣＯ₃溶液とで洗浄し、脱水した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶剤の除去により残留物を得、これをＣＨＣｌ₃ （９８）／ＭｅＯＨ（２）で溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して純化合物４−１を得た。Ｒｆ＝０．２５［シリカ、ＣＨＣｌ₃（９８）／ＭｅＯＨ（２）］。 ¹H NMR （300MHz，CDCl₃）δ0.90（3H，t），1.18（2H，m），1.39 （2H，t），1.45（9H，s），1.50（2H，m），1.58-1.85（6H，m），2.67（2H，b t），2.95（2H，t），3.03（2H，m），3.83（3H，s），3.92（1H，m），4.09（2 H，m），4.36（1H，m），5.63（1H，d），6.85（1H，t），7.02（1H，s），7.68 （1H，s），8.25（1H，s）。２−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾチオフェン−６−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−ブチルスルホニルアミノプロピオン酸）］カルボキサミド（４−２）化合物４−１（０．０５４ｇ、０．００３１モル）を、化合物２−５につき記載したようにＬｉＯＨ−Ｈ₂Ｏで処理して化合物４−２を得た。Ｒｆ＝０．２［シリカ、ＣＨＣｌ₃（９５）／ＭｅＯＨ（５）］。２−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾチオフェン−６−Ｎ−［３ −（２（Ｓ）−ブチルスルホニルアミノプロピオン酸）］カルボキサミド（４− ３）化合物４−２（０．２３ｇ）をＥｔＯＡｃに溶解し、化合物３−６につき記載したようにＨＣｌ（気体）で処理して化合物４−３を得た。Ｒｆ＝０．３［シリカ、ＥｔＯＨ（９）／Ｈ₂Ｏ（１）／ＮＨ₄ＯＨ（１）］。 ¹H NMR （300MHz，CD₃OD）δ0.87（3H，t），1.38（4H，m），1.75（5H，m），2.02（3H，m），3.00（6H，m），3.38（2H，bd），3.60（1H，m），3.85（1H ，dd），4.34（1H，m），7.18（1H，s），7.77（2H，m），8.30（1H，s）。２−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾチオフェン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド−６−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−ブチルスルホニルアミノプロピオン酸メチル）］−カルボキサミド（４−４）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）におけるｍ−クロル過安息香酸（０．２１６ｇ、０．００１モル）の溶液を室温にて化合物４−１（０．２４ｇ、０．４ミリモル）で処理し、得られた溶液を３時間撹拌した。これをＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ₂Ｏと飽和ＮａＨＣＯ₃溶液とブラインとで洗浄し、次いで脱水した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶剤を除去し、残留物をヘキサン（３５）／ＥｔＯＡｃ（６５）で溶出させるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して化合物４−４を得た。Ｒｆ＝０．３５［シリカ、ヘキサン（３５）／ＥｔＯＡｃ（６５）］。２−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾチオフェン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド−６−Ｎ−［３−２（Ｓ）−Ｎ−ブチルスルホニルアミノプロピオン酸）］カルボキサミド（４−５化合物４−４（０．２５ｇ、０．３９ミリモル）を、化合物３−５につき記載したようにＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏで処理して所望の酸を得た。Ｒｆ＝０．３［シリカ、ＣＨＣｌ₃（９０）／ＣＨ₃ＯＨ（９）／ＨＯＡｃ（１）］。この酸をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ（気体）により化合物３−６につき記載したように処理して化合物４−５を得た。Ｒｆ＝０．２５［シリカ、ＥｔＯＨ（１０）／ＮＨ₄ＯＨ（１）／Ｈ₂Ｏ（１）］。 ¹H NMR （300MHz，CD₃OD）δ0.76（3H，t），1.23（1H，t），1.40（4H，m），1.78（5H，m），2.03（2H，m），2.67（2H，t），3.04（4H，m），3.40（1H， bd），3.61（1H，m），4.09（1H，m），4.26（1H，m），7.18（1H，s），7.55（ 1H，d），8.10（1H，dd），8.16（1H，d）。２−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾチオフェン−６−Ｎ−［３− （２（Ｓ）−Ｎ−メチルスルホニルアミノプロピオン酸メチル）］−カルボキサミド（４−６）化合物３−３（０．２３４ｇ、０．６ミリモル）を、化合物４−２につき記載したように化合物５−７（０．１４ｇ、０．６ミリモル）で処理して粗製化合物４−６を得、これをヘキサン（６０）／アセトン（４０）で溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して純化合物４−６を得た。Ｒｆ＝０．４［シリカ、ヘキサン（６０）／アセトン（４０）］。 ¹H NMR （300MHz，CDCl₃）δ1.15（2H，m），1.28（1H，m），1.45（9H，s），1.73（4H，m），2.68（2H，bt），2.93（2H，t），3.00（3H，s），3.82（3H ，s），3.95（1H，m），4.08（2H，m），4.39（1H，m），5.82（1H，d），6.87 （1H，t），7.02（1H，s），7.68（2H，s），8.23（1H，s）。２−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾチオフェン−６−Ｎ−［３−（２（Ｓ） −メチルスルホニルアミノプロピオン酸）］−カルボキサミド（４−７）化合物４−６（０．２４ｇ、０．４２ミリモル）を、化合物４−１につき記載したようにＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．０５３ｇ、１．２７ミリモル）で処理して純化合物４−７を得た。Ｒｆ＝０．２［シリカ、ＣＨＣｌ₃（９５）／ＭｅＯＨ（５）］。 ¹H NMR （300MHz，CDCl₃）δ1.12（2H，m），1.45（9H，s），1.64（4H，m），2.63（2H，bt），2.89（2H，m），2.91（3H，s），3.80（1H，m），3.90（1H ，m），4.07（2H，m），4.36（1H，m），6.22（1H，m），6.95（1H，s），7.40 （1H，m），7.60（1H，d），7.66（1H，d），8.20（1H，s）。２−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾチオフェン−６−Ｎ−［３ −（２（Ｓ）−メチルスルホニルアミノプロピオン酸）］−カルボキサミド（４ −８）化合物４−７（０．２１ｇ、３．７９ミリモル）をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、化合物４−３につき記載したようにＨＣｌ（気体）により−２５℃で処理して純化合物４−８を得た。Ｒｆ＝０．４５［シリカ、ＥｔＯＨ（１０）／濃ＮＨ₄ＯＨ（１）／Ｈ₂Ｏ（１）］。Ｃ₂₀Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₅Ｓ₂・ＨＣｌの計算値：Ｃ49.02，Ｈ5.76，Ｎ8.57。実測値：Ｃ48 .73，H6.00，N8.27。図式５次のように２−置換−３−アミノプロピオネートを作成する：２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−アミノプロピオン酸メチル塩酸塩（５−２）１５０ｍＬのメタノールにおける２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ −３−アミノプロピオン酸（フルカ社）（５−１）（１０ｇ）０．０４２モル）の冷却懸濁物に５．４７ｇ（０．０４６モル）の塩化チオニルを２０分間かけて添加した。得られた溶液を室温にて１晩撹拌した。約１８時間の後、溶剤を減圧除去し、残留固体を１５０ｍＬのエーテルと共に０．５時間撹拌した。得られた白色固体を集め、風乾して化合物５−２を得た。 ¹H NMR （300MHz，CD₃OD）δ3.26（2H，m），3.45（1H，dd），3.77（3H，s），4.25（1H，m），5.13（2H，s），7.37（5H，m）。２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノプロピオン酸メチル（５−３）ＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（３００ｍＬ）との２相混合物に２８．８７ｇ（０．１０モル）の化合物５−２を添加した。数分後、２１．８３ｇ（０．１０モル）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートを１度に添加し、得られた混合物を室温にて４時間撹拌した。次いでＣＨ₂Ｃｌ₂層を水層から分離し、水層を３００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機抽出物を合してブラインで洗浄し、脱水し、次いで溶剤を減圧除去して生成物を粘性油状物として得た。この油状物を３００ｍｌのヘキサンで粉磨して化合物５−３を白色固体として得た（ｍ．ｐ．８５〜８７℃）。 ¹H NMR （300MHz，CDCl₃）δ1.42（9H，s），1.50（4H，m），1.62（1H，m），3.52（2H，m），3.75（3H，s），4.41（1H，m），4.83（1H，m），5.12（2H， s），5.78（1H，m），7.35（5H，m）。２（Ｓ）−アミノ−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノプロピオン酸メチル（５−４）１５０ｍＬのＥｔＯＨにおける６．６０ｇ（０．０１８７モル）の化合物５− ３の溶液に０．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。得られた混合物を風船圧力下で室温にて４時間にわたり水素化した。触媒を濾去し、溶剤を減圧除去して化合物５−４を粘性油状物として得た。 ¹H NMR （300MHz，CDCl₃）δ1.45（9H，s），1.49（2H，m），1.59（2H，m），3.25（1H，m），3.49（1H，m），3,58（1H，m），3.75（3H，s），5.03（1H， m）。２（Ｓ）−ブチルスルホニルアミノ−３−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボニル）アミノプロピオン酸メチル（５−５）１０ｍＬのＣＨ₃ＣＮにおける０．４００ｇ（０．００１８３モル）の化合物５−４の溶液に０．２２６ｇ（０．００２８６モル）のピリジンを添加し、次いで０．４０８ｇ（０．００２６モル）の塩化ｎ−ブタンスルホニルを添加した。得られた溶液を室温にて２．５時間撹拌したところ、この時点で出発物質は消費されていた。溶剤を減圧除去し、５０ｍＬのＨ₂Ｏを残留物質に添加した。この混合物を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、抽出物を合してブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、次いで濃縮して０．５ｇの粘性油状物を得た。この油状物を２５ｍＬのヘキサンで粉磨して化合物５−５を白色非晶質固体として得た。 ¹H NMR （300MHz，CDCl₃）δ0.95（3H，t），1.43（9H，s），1.48（2H，m），1.80（2H，m），3.03（2H，m），3.52（2H，t），3.80（3H，s），4.22（1H， m），4.99（1H，bt），5.48（1H，bd）。２（Ｓ）−ブチルスルホニルアミノ−３−アミノプロピオン酸メチル塩酸塩（５ −６）２５ｍＬの酢酸エチルにおける０．４００ｇ（０．００１１８モル）の化合物５−５の冷却（−２０℃）溶液をＨＣｌガスで１５分間処理した。次いで得られた溶液に栓を施し、０℃にてさらに１時間撹拌した。溶剤と過剰のＨＣｌとを減圧除去して化合物５−６を吸湿性の黄色フォームとして得た。 ¹H NMR （300MHz，CDCl₃）δ0.94（3H，t），1.44（9H，s），1.48（2H，m），1.80（2H，m），3.04（2H，m），3.53（2H，bt），3.80（3H，s），4.22（1H ，m），4.93（1H，m），5.40（1H，bd）。２（Ｓ）−メチルスルホニルアミノ−３−アミノプロピオン酸メチル塩酸塩（５ −７）ブチルスルホニルアミノ同族体（５−６）につき上記したと同様に、適する段階で塩化メタンスルホニルを用いて化合物５−７を作成した。 ¹H NMR （300MHz，CD₃OD）δ3.07（3H，s），3.13（1H，m），3.43（1H，dd），3.83（3H，s），4.96（1H，m）。２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−アミノプロピオン酸メチル塩酸塩（５−８）化合物５−６につき上記したと同様に、適する段階で塩化フェニルスルホニルを用いて化合物５−８を作成した。 ¹H NMR （300MHz，D₂O）δ3.22（1H，t），3.45（3H，s），3.51（2H，m），4 .44（1H，m），7.61-7.80（3H，m），7.92（2H，m）。２（Ｓ）−ベンジルウレイド−３−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩（５−１０）２（Ｓ）−ベンジルウレイド−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノプロピオン酸メチルエステル（５−９）ＴＨＦ（３５ｍＬ）における化合物５−４（１．２９ｇ、５．９ミリモル）の溶液をベンジルイソシアネート（６．５ミリモル）により室温で処理した。１６時間撹拌した後、溶剤を除去し、残留物を５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物５−９を得た。Ｒｆ＝０．７（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）。 ¹H NMR （300MHz，CD₃OD）δ1.45（9H，s），3.41（1H，m），3.53（1H，m），3.62（3H，s），3.70（1H，s），4.32（3H，m），5.27（1H，m），5.45（1H， m），5.90（1H，m）。２（Ｓ）−ベンジルウレイド−３−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩（５−１０）化合物５−５につき上記したと同様にＥｔＯＡｃ中でのＨＣｌガスによる化合物５−９（１．９１ｇ）の処理は純化合物５−１０を与えた。Ｒｆ＝０．６６（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃／ＮＨ₃）。 ¹H NMR （300MHz，CD₃OD）δ3.25（1H，dd），3.45（1H，dd），3.8（3H，s），4.4（2H，s），4.6（1H，dd），7.4（5H，m）。図式６２−［２−（４−Ｎ−ＣＢｚ−ピペリジニル）エチル］ベンズイミダゾール−５ −カルボン酸（６−３）８０ｍＬの無水ピリジンを含有する２００ｍＬのトルエンにおける３，４−ジアミノ安息香酸メチル（６．２３ｇ、３７．５ミリモル）の溶液を加熱還流させ、次いで６０ｍＬのトルエン中に３−（４−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジニル）−プロピオニルクロライド６−２（２．９０ｇ）９．３５ミリモル）を含有する溶液を３０分間かけて滴下した。得られた混合物を２０時間にわたり還流させ、次いで冷却し、蒸発させた。残留物を５００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に再溶解し、順次に１ＮＨＣｌ（３×５０ｍＬ）とＨ₂Ｏ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ₃（１×１００ｍＬ）とブラインとで洗浄し、次いでＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、次いで蒸発させた。この黄色残留物を３：１の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて所望のエステルを得た。 ¹H NMR （CDCl₃）δ8.25（s，1H，7.95（d，1H），7.55（d，1H）， 7.36（m，5H），5.17（s，2H），4.18（d，2H），3.93（s，3H），2.92（t，2H ），2.76（m，2H），1.79（m，2H），1.68（d，2H），1.50（m，1H），1.13（m ，2H）。このエステル（１．６８ｇ、４．０ミリモル）を１５ｍＬのＴＨＦに溶解し、１０ｍＬのＨ₂ＯにおけるＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（１８５ｍｇ、４．４ミリモル）で処理した。得られた溶液を室温にて３．５時間撹拌し、次いでＴＨＦを減圧蒸発させ、水性残留物を３ＮＨＣｌで酸性化させた。得られた油状沈殿物をＨ₂Ｏで２回洗浄し、次いで５０ｍＬのＣＨ₃ＯＨを含有する２００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、次いで蒸発させて化合物６−３を得た。 ¹H NMR（DMSO-d₆）δ8.35（s，1H），7.97（d，1H），7.55（d，1H），7.36（ m，5H），5.10（s，2H），4.14（d，2H），3.97（s，3H），2.92（t，2H），2.7 5（m，2H），1.80（m，2H），1.67（d，2H），1.50（m，1H），1.12（m，2H）。２−［２−（４−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジニル）エチル］ベンズイミダゾール−５ −カルボニルクロライド（６−４）酸６−３（１．５ｇ、３．７ミリモル）を１００ｍＬのＴＨＦに懸濁させ、１０μＬのＤＭＦを添加し、次いで２５ｍＬの塩化オキサリルを添加した。得られた透明溶液をＮ₂下で２．５時間にわたり還流させ、次いで冷却し、蒸発させた。得られた黄色粉末をヘキサンで粉磨し、濾過し、５０ｍＬのヘキサンで洗浄し、次いで減圧下に乾燥して化合物６−４を得た。 ¹H NMR（DMSO-d₆）δ8.53（s，1H），7.93（d，1H，7.57（d，1H），7.36（m ，5H），5.18（s，2H），4.18（d，2H），2.93（t，2H），2.81（m，2H），1.82 （m，2H），1.68（d，2H），1.50（m，1H），1.13（m，2H）。２（Ｓ）−トルエンスルホニルアミノ−３−アミノプロピオン酸メチル塩酸塩（６−５）化合物５−６につき記載したように、適当な段階で塩化トルエンスルホニルを用いて化合物６−５を作成した。 ¹H NMR （300MHz，DMSO-d₆）δ7.73（d，2H），7.19（d，2H， 6.13（d，1H），4.53（m，1H），3.73（s，3H），2.76（m，2H），2,26（s，3H ）。２−［２−（４−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジニル）エチル］ベンズイミダゾール−５ −カルボニル−［２（Ｓ）−ｐ−トルエンスルホニルアミノ］−β−アラニンメチルエステル（６−６）酸塩化物（３２９ｍｇ、０．７８ミリモル）を１５ｍＬのＴＨＦに２（Ｓ）− トルエンスルホンアミド−β−アラニンメチルエステル塩酸塩（６−５）（２３８ｍｇ、０．７８ミリモル）と共に溶解させた。Ｎ−メチルモルホリン（２１５ μＬ、１．９４ミリモル）を添加し、得られた溶液をＮ₂下で３．５時間撹拌し、その後に溶剤を減圧除去した。残留物を１００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に再溶解し、１０％ＫＨＳＯ₄（５０ｍＬ）、次いでＨ₂Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ で脱水し、次いで濃縮した。この粗製物質を５％ＣＨ₃ＯＨ／ＥｔＯＡｃを溶剤として用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して純化合物６−６を得た。 ¹H NMR （CDCl₃）δ8.15（br s，1H），8.06（s，1H），7.75（d，2H），7.62 （d，1H），7.45（d，1H），7.36（m，6H），7.18（d，2H），5.10（s，2H），4 .18（重なるm，3H），3.82（m，2H），3.64（s，3H），3.01（t，2H），2,76（m ，2H），2.28（s，3H），1.79（m，2H），1.68（d，2H），1.50（m，1H），1.13 （m，2H）。２−［２−（４−ピペリジニル）エチル］ベンズイミダゾール−５−カルボニル −［２（Ｓ）−ｐ−トルエンスルホニルアミノ］−β−アラニン（６−７）エステル６−６（１８０ｍｇ、０．２７３ミリモル）を２０ｍＬの５０％水性ＴＨＦに溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（１２．５６ｍｇ、０．３０ミリモル）により室温にて２．５時間処理した。次いで有機溶剤を減圧蒸発させ、水性残留物を１ＮＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合して脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、次いで蒸発させて所望の酸を得た。 ¹H NMR （CD₃ OD）δ8,13（S，1H），7.85（d，1H），7.72（d，1H），7.62（ d，2H），7.32（m，5H），7.18（d，2H），5.14（s，2H），4.21（重なるm，3H ），3.82（m，1H），3.62（m，1H），3.13（t，2H），2.82（m，2H），2.28（s ，3H），1.79（m，2H），1.71（d，2H），1.55（m，1H），1.13（m，2H）。この酸（１６７ｍｇ、０．２５８ミリモル）を１０ｍＬの無水エタノールに溶解し、２０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃで処理し、混合物をＨ₂充填風船圧力下で１６時間撹拌した。次いで触媒をセライトでの濾過により除去し、濾液を蒸発させて純化合物６−７（ｍｐ．１８０〜１８５℃（分解））を得た。 ¹H NMR （DMSO-d₆）δ8,15（br s，1H），8.06（s，1H，7.75（d，2H），7.62 （d，1H），7.45（d，1H），7.18（d，2H），4.18（重なるm，3H），3.82（m，2 H），3.64（s，3H），3.01（t，2H），2.76（m，2H），2.28（s，3H），1.79（m ，2H），1.68（d，2H），1.50（m，1H），1.13（m，2H）。２−［２−（４−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジニル）エチル］ベンズイミダゾール−５ −カルボニル−［２（Ｓ）−ブチルスルホニルアミノ］−β−アラニン（６−８）化合物６−６につき記載したと同様に、化合物５−６による化合物６−４の処理は所望のエステルを与え、これをＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏで化合物６−７につき記載したように加水分解して化合物６−８を得た。 ¹H NMR （CD₃ OD）δ8.08（s，1H），7.75（d，1H），7.53（d，1H），7.36（ m，6H），5.10（s，2H），4.20-4.09 （重なるm，5H），3.82（dd，1H），3.62 （dd，1H），3,06（t，2H），2,96（t，2H），2.78（m，2H），1.821.62（重なるm，6H），1.50（m，1H），1.38（m，2H），1.13（m，2H），0.85（t，3H）。２−［２−（４−ピペリジニル）エチル］ベンズイミダゾール−５−カルボニル −［２（Ｓ）−ブチルスルホニルアミノ］−β−アラニン（６−９）化合物６−８（１５３ｍｇ、０．２５６ミリモル）を１０ｍＬの無水エタノールに溶解し、２０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃにより処理し、混合物をＨ₂充填風船圧力下で１６．５時間にわたり撹拌した。次いで触媒をセライトでの濾過により除去し、濾液を蒸発させて無色のガラス状物質を得、これをＰ₂Ｏ₅にて５０℃で減圧乾燥し、純化合物６−９（ｍｐ．１８０〜１８５℃）を得た。 ¹H NMR （CD₃ OD）δ8.12（s，1H），7.73（d，1H），7.52（d，1H），4.18-4 .09 （重なるm，3H），3.81（dd，1H），3.58（dd，1H），3.32（d，2H），3.03 （t，2H），2.95（t，2H），2.78（m，2H），1.82-1.60（重なるm，6H），1.48 （m，1H），1.38（m，2H），1,13（m，2H），0.85（t，3H）。３−（４−Ｎ−Ｃｂｚ−ペピリジニル）プロパノール（６−１１）市販入手しうる４−ピリジンプロパノール（６−１０）（３８ｇ、２７７ミリモル）を１００ｍＬのＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈ₂Ｏ（４：１：１）に溶解し、２．０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃで処理した。この混合物をパール反応器にて２４時間にわたり５５ｐｓｉで水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させて酢酸３−（４−ピペリジニル）プロピルを得た。 ¹H NMR （CDCl₃）δ3.65（t，2H），3.52（d，2H），2.81（t，2H），1.75（d ，2H），1.72（m，2H），1.42（m，1H），1,15（m，2H），1.08（m，2H）。この酢酸塩（２１．５ｇ、１０７ミリモル）とＮａＨＣＯ（１７．５６ｇ、２０８ミリモル）と１００ｍＬのＨ₂Ｏと５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂とを含有する混合物を５００ｍＬのフラスコ内で激しく撹拌した。この混合物に５０ｍＬのＣＨ₂ Ｃｌ₂におけるクロル蟻酸ベンジル（１６．７６ｍＬ、１１７ミリモル）を１時間かけて滴下した。得られた混合物を１８時間にわたり急速撹拌し、次いで有機相を除去し、水相をＣＨＣｌ₂（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合してＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、次いで濃縮し、さらにシリカ上でのクロマトグラフィー（１：１、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して化合物６−１１を無色油状物として得た。 ¹H NMR （CDCl₃）δ7.34（m，5H），5.12（s，2H），4.09（d，2H），3.65（t ，2H），2.81（t，2H），1.84（d，2H），1.72（m，2H），1.42（m，1H），1.21 （m，2H），1.08（m，2H）。３−（４−Ｎ−Ｃｂｚ−ペピリジニル）プロピオン酸（６−１２）化合物６−１１（２１．０ｇ、７３．０ミリモル）を５０ｍＬのアセトンに溶解し、氷浴中にて０℃まで冷却した。次いで２．６７Ｍジョーンズ試薬の溶液（４１ｍＬ、１０９．５ミリモル）を１時間かけて滴下し、混合物を添加が完了した後さらに１時間撹拌した。過剰の酸化剤を１０ｍＬのイソプロパノールの添加により消費させ、不溶沈殿物を１５０ｍＬのＨ₂Ｏの添加により溶解させた。アセトンを減圧蒸発させ、水性残留物をＥｔ₂Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。Ｅｔ₂ Ｏ層を合して飽和ＮａＨＣＯ₃（２×５０ｍＬ）で抽出し、塩基性抽出物を濃塩酸で酸性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、次いで蒸発させて化合物６−１２を無色粘性油状物として得た。 ¹H NMR （CDCl₃）δ7,34（m，5H），5.12（s，2H），4.09（d，2H），2,81（t ，2H），2.42（t，2H），1.84（d，2H），1.72（t，2H），1.42（m，1H），1.08 （m，2H）。３−（４−Ｎ−Ｃｂｚ−ペピリジニル）カルボニルクロライド（６−２）１０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂における化合物６−１２（３．０ｇ、１０．２ミリモル）を塩化オキサリル（１．３３ｍＬ、１５．３ミリモル）で処理し、得られた混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで減圧下に蒸発させると共に高減圧下に１８時間置いて化合物６ −２を淡黄色油状物として得た。 ¹H NMR （CDCl₃）δ7.35（m，5H），5.12（s，2H），4.18（d，2H），2.93（t ，2H），2.75（t，2H），1.75-1.69（m，4H），1.43（m，1H），1.08（m，2H）。図式７５−ヒドロキシ−２−インドールカルボン酸メチルエステル（７−２）トルエン（１００ｍＬ）／メタノール（２５ｍＬ）における５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸（アルドリッチ社）（３．５４ｇ、０．０２モル）をＴＭＳＣＨＮ₂（０．０２２モル）で処理し、この溶液を室温にて１６時間撹拌した。溶剤を除去し、残留物をＣＨＣｌ₃（９５）／ＭｅＯＨ（５）で溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して純化合物７− ２を得た。Ｒｆ＝０．３、シリカ［ＣＨＣｌ₃（９５）／ＭｅＯＨ（５）］。 ¹H NMR （300MHz，CDCl₃）δ3.94（3H，s），4.79（1H，s），6.94（1H，dd），7.09（2H，m），7.28（1H，m），8.82（1H，b）。５−［２−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジニルエチル）オキシ］−２−インドールカルボン酸メチルエステル（７−４）ＴＨＦ（１５ｍＬ）における化合物７−２（０．９６ｇ、５ミリモル）の溶液をＰＰｈ₃（１．４８ｇ、５．５ミリモル）で処理し、１０分間撹拌した後にＴＨＦ（１０ｍＬ）におけるアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（０．９６ｇ、５．５ミリモル）を１時間かけて滴下した。室温にて１６時間撹拌した後、溶剤を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ₂Ｏと飽和ＮａＨＣＯ₃とブラインと１０％ＫＨＳＯ₄とブラインとで洗浄し、次いで脱水した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶剤を除去し、残留物をヘキサン（４）／ＥｔＯＡｃ（１）で溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して純化合物７−４を得た。 ¹H NMR （300MHz，CDCl₃）δ1.20（2H，m），1.45（9H，s），1.59（1H，s），1.77（4H，m），2.71（2H，bt），3.92（3H，s），4.06（3H，m），6.98（1H ，dd），7.07（1H，m），7.12（1H，m），7.31（1H，d）。５−［２−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジニルエチル）オキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（７−５）化合物７−４（０．７７ｇ、１．９ミリモル）を、化合物４−１につき記載したようにＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．２４ｇ、５．７ミリモル）で処理して所望の酸を得た。Ｒｆ＝０．５（シリカ［ＣＨＣｌ₃（９５）／ＭｅＯＨ（５）］。この酸（０．２２６ｇ、０．５８ミリモル）をＤＭＦに溶解し、室温にて順次に化合物５−８（０．１７ｇ、５．８ミリモル）とＨＯＢＴ（０．０８６ｇ、０．６４ミリモル）とＮＭＭ（０．１７６ｇ、１．７４ミリモル）とＥＤＣ（０．１３ｇ、０．６８ミリモル）とで処理した。２４時間撹拌した後、溶剤を除去し、残留物をＨ₂Ｏ（５０ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、この有機相を１０％ＫＨＳＯ₄とブラインと飽和ＮａＨＣＯ₃とブラインとで洗浄し、次いで脱水した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶剤を除去し、残留物をＣＨＣｌ₃（９５）／ＭｅＯＨ（５）で溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して純化合物７−５を得た。 ¹H NMR （300MHz，CD₃ OD）δ1.13（2H，m），1.45（9H，s），1,73 （4H，m），2,77（2H，bt），3.49（3H，s），3.57（1H，m），3.68（1H，m）， 4,03（3H，m），4.22（1H，m），6.89（2H，m），7.04（1H，m），7,30-7.43（4 H，m），7,80（2H，m）。５−［２−（４−ピペリジニルエチル）オキシ］−２−インドールカルボニル− ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（７−６）化合物７−５（０．３３ｇ、０．５３ミリモル）を、化合物４−１につき記載したようにＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．０６６ｇ、１．５７ミリモル）で処理して所望の酸を得た。Ｒｆ＝０．１［シリカ、ＣＨＣｌ₃（９５）／ＣＨ₃ＯＨ（５）／ＨＯＡｃ（１）］。この酸をＥｔＯＡｃに溶解し、−２５℃まで冷却し、次いで化合物４−３につき記載したようにＨＣｌガスで処理して純化合物７−６を得た。 ¹H NMR （300MHz，CD₃ OD）δ1.48（2H，m），1.80（2H，m），1.90-2.08（3H ，m），3.00（2H，dt），3.39（2H，d），3.54（1H，m），3.73 （1H，dd），4.08（2H，m），4.19（1H，m），6,88（2H，m），7.09（1H，m）， 7.36（4H，m），7.82（2H，m）。図式８２−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾチオフェン−６−Ｎ−［３−（メチル−２（Ｓ）−ベンジルウレイドプロピオネート］カルボキサミド（８−１）ＤＭＦ（２０ｍＬ）における化合物３−３（０．２３４ｇ、０．０００６モル）と化合物２−１５（０．１７３ｇ、０．０００６モル）とＨＯＢＴ（０．０８９ｇ、０．０００６６モル）との溶液を、ＮＭＭ（０．１８２ｇ、０．００１８モル）とＥＤＣ（０．１４４ｇ、０．０００７５モル）とで化合物４−１につき記載したように処理して化合物８−１を得た。Ｒｆ＝０．４６［シリカ、ＣＨＣｌ₃（９５）／ＭｅＯＨ（５）］。 ¹H NMR （300MHz，CDCl₃）δ1.07-1.23（2H，m），1.47（9H，s），1.60-1.80 （4H，m），2.57-2.75（2H，bt），2.85-3.0（2H，t），3.71（3H，s），3,73-3 .90（2H，bm），4.00-4.18（2H，bd），4.29（2H，s），4.67-4.80（1H，t），5 .40-6.50（2H，vd），7.00（1H，s），7.10-7.23（5H，bs），7.47-7.72（3H，m ），8.20（1H，s）。２−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾチオフェン−６−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−ベンジルウレイドプロピオン酸）］カルボキサミド（８−２）化合物８−１（０．２０９ｇ、０．０００３２６モル）を、化合物２−５につき記載したようにＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏで処理して化合物８−２を得た。 ¹H NMR （300MHz，CDCl₃）δ1.04-1.25（2H，m），1.45-1.60（1H，m），1,45 （9H，s），1.60-1.82（4H，m），2.56-2.76（2H，bt），2.80-3.00（2H，t）， 3.68-3.95（2H，m），3,97-4.32（4H，m），4.46-4,60（1H，b），6.00-6.40（1 H，b），6.60-6.85（1H，b），6.94（1H，s），7.00-7.23（5H，m），7.50-7.67 （2H，dd），7.70-7.85（1H，b），8.14（1H，s）。２−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾチオフェン−６−Ｎ−［３ −（２（Ｓ）−ベンジルウレイドプロピオン酸］カルボキサミド（８−３）化合物８−２をＥｔＯＡｃに懸濁させ、化合物３−５につき記載したようにＨＣｌ（気体）で処理して化合物８−３を得た。Ｒｆ＝０．５２［シリカ、ＥｔＯＨ（１０）／Ｈ₂Ｏ（１）／ＮＨ₄ＯＨ（１）］。 ¹H NMR （300MHz，CD₃ OD）δ1.45-1.55（2H，m），1.62-1.94（3H，m），1.9 6-2.12（2H，6d），2.88-3.12（4H，m），3.30-3.45（2H，m），3.70-3.85（2H ，t），4.20-4.37（2H，q），4.58-4.67（1H，dd），7,02-7.25（6H，m），7.72 （2H，s），8.25（1H，s）。上記で特に例示した化合物の他に、本発明による他の化合物を以下の表に示す。これら化合物は、上記反応式および実施例に記載した合成経路および方法、並びに当業者に周知されて何ら格別の実験を必要としないようなその変法を用いて合成される。下表に示した全ての変動因子については以下の一般構造式を参照されたい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/42 9454−4Ｃ 31/425 9454−4ＣＣ０７Ｄ 209/14 8217−4Ｃ 235/28 Ｅ 7019−4Ｃ 263/58 9283−4Ｃ 277/68 9283−4Ｃ 307/79 8217−4Ｃ 307/80 8217−4Ｃ 333/54 9455−4Ｃ 401/06 ２０９ 7602−4Ｃ２３５ 7602−4Ｃ 405/06 ２１１ 7602−4Ｃ２２５ 7602−4Ｃ 409/06 ２０５ 7602−4Ｃ 413/06 ２３３ 7602−4Ｃ３３３ 7602−4Ｃ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＺ，ＤＥ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者ハルチエンコ，ウエイシルアメリカ合衆国、ペンシルバニア・19446、ランスデール、サニー・エア・ウエイ・ 1308 (72)発明者アスキユー，ベンアメリカ合衆国、ペンシルバニア・19446、ランスデール、ランプライター・ウエイ・ 513

Claims

【特許請求の範囲】１．次式：［式中、ＤおよびＥは独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；Ｘはれる０、１もしくは２個の異原子を有すると共に未置換またはＲ¹、Ｒ²、Ｒ³もしくはＲ⁴で置換された５員〜６員の単環式もしくは二環式の芳香族もしくは非芳香族環系から選択され、ここでＲ¹、Ｒ² 、Ｒ³ もしくはＲ⁴ は独立して水素、Ｃ_1-10アルキル、アリールＣ_0-8アルキル、オキソ、チオ、アミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキルオキシ、およびヒドロキシＣ_0-6アルキルよりなる群から選択され；ＹおよびＡは独立してから選択され、ここでｍおよびｎは独立して０〜６から選択される整数であり；Ｂはから選択され、ここでＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立して水素、弗素、Ｃ_1-8アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールＣ_0-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6 アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニル_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルＣ_0-6アルキル、およびアリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルＣ_0-6アルキルから選択され、これらの基は未置換または１個もしくはそれ以上のＲ¹およびＬ−もしくはＤ−アミノ酸またはその対応エステルである）から選択される基により置換することができ；Ｒ¹¹はヒドロキシ、Ｃ_1-8アルキルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルオキシ、Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、アリールＣ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、およびアミド結合により結合したＬ−もしくはＤ−アミノ酸（ここで、前記アミノ酸のカルボン酸部分は遊離酸であるか、またはＣ_1-6アルキルによりエステル化される）から選択され；Ｒ¹²はＲ¹により示される基から選択される］を有するフィブリノゲンリセプタ拮抗剤およびその医薬上許容しうる塩。２．式［式中、ＤおよびＥは独立してＯ、Ｎ、ＣおよびＳから選択され；Ｘはれる０、１もしくは２個の異原子を有すると共に未置換またはＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴で置換された５員〜６員の単環式もしくは二環式の非芳香族環系から選択され、ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は独立して水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキルオキシ、およびヒドロキシＣ_0-6アルキルよりなる群から選択され；ＹおよびＡは独立してから選択され、ここでｍおよびｎは独立して０〜６から選択される整数であり；Ｂはから選択され、ここでＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰ は独立して水素、弗素、Ｃ_1-8アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールＣ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、およびアリールＣ_0-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキルから選択され、これらの基は未置換またはＲ¹およびＲ²さらくはＤ−アミノ酸またはその対応エステルである）から選択される１個もしくはそれ以上で置換することができ；Ｒ¹¹はヒドロキシ、Ｃ_1-8アルキルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルオキシ、Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、およびアリールＣ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、並びにアミド結合により結合したＬ−もしくはＤ−アミノ酸から選択され、ここで前記アミノ酸のカルボン酸部分は遊離酸であるか、またはＣ_1-6アルキルによりエステル化される］を有する請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。３．式［式中、ＤおよびＥは独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；Ｘは択される０、１もしくは２個の異原子を有すると共に未置換またはＲ¹、Ｒ²、Ｒ³ もしくはＲ⁴で置換された５員〜６員の単環式もしくは二環式の非芳香族環系から選択され、ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は独立して水素、Ｃ_1-10アルキルおよびＣ_1-4アルコキシＣ_0-6アルキルよりなる群から選択され；ＹおよびＡは独立してから選択される任意の置換基であり、ここでｍおよびｎは独立して０〜６から選択される整数であり；Ｂはから選択され、ここでＲ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立して水素、弗素、Ｃ_1-8アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキルから選択され；Ｒ¹¹はヒドロキシ、Ｃ_1-8アルキルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルオキシから選択される］を有する請求の範囲第２項に記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。４．２−（ブチルスルホニルアミノ）−３−｛５−［２′−（４−ピペリジン −４−イル−プロピル）ベンゾフラニル］｝プロパン酸；２−（ブチルスルホニルアミノ）−３−｛５−［２′−（４ −ピペリジン−４−イルーメチル）アミノカルボニル］ベンゾフラニル｝プロピオン酸；２−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾチオフェン−６−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−Ｎ−カルボベンジルオキシアミノプロピオン酸）］カルボキサミド；２−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾチオフェン−６−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−Ｎ−ブチル−スルホニルアミノプロピオン酸）］カルボキサミド；２−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾチオフェン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド−６−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−Ｎ−ブチルスルホニルアミノプロピオン酸）］カルボキサミド；２−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾチオフェン−６−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−Ｎ−メチルスルホニルアミノプロピオン酸）］カルボキサミド；２−［２−（４−ピペリジニル）エチル］ベンズイミダゾール−５−カルボニル−［２（Ｓ）−ｐ−トルエンスルホニルアミノ］−β−アラニン；２−［２−（４−ピペリジニル）エチル］ベンズイミダゾール−５−カルボニル−［２（Ｓ）−ブチルスルホニルアミノ］ −β−アラニン；５−［２−（４−ピペリジニル）エチルオキシ］−２−インドールカルボニル −（２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン；および２−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンゾチオフェン−６−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−ベンジルウレイド）プロピオン酸］カルボキサミドよりなる群から選択される請求の範囲第３項に記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。５．血小板に対するフィブリノゲンの結合を抑制し、血小板の凝集を抑制し、血栓形成もしくは塞栓形成を処置し、または哺乳動物における血栓もしくは塞栓形成を予防する際に使用するための請求の範囲第１項に記載の化合物。６．哺乳動物における血小板に対するフィブリノゲンの結合を抑制するための、請求の範囲第１項に記載の化合物と医薬上許容しうるキャリヤとからなる組成物。７．哺乳動物における血小板の凝集を抑制するための、請求の範囲第１項に記載の化合物と医薬上許容しうるキャリヤとからなる組成物。８．哺乳動物における血小板の凝集を抑制するための、請求の範囲第１項に記載の化合物を血栓分解剤および医薬上許容しうるキャリヤと組合せてなる組成物。９．血栓分解剤がプラスミノゲン活性化剤もしくはストレプトキナーゼである請求の範囲第８項に記載の組成物。１０．哺乳動物における血小板の凝集を抑制するための、請求の範囲第１項に記載の化合物を凝集防止剤および医薬上許容しうるキャリヤと組合せてなる組成物。１１．凝集防止剤がヘパリンもしくはワルファリンである請求の範囲第１０に記載の組成物。１２．哺乳動物における血栓もしくは塞栓形成を予防するための、請求の範囲第１項に記載の化合物と医薬上許容しうるキャリヤとからなる組成物。１３．哺乳動物における血栓もしくは塞栓形成を予防するための、請求の範囲第１項に記載の化合物を血栓分解剤および医薬上許容しうるキャリヤと組合わせてなる組成物。１４．血栓分解剤がプラスミノゲン活性化剤またはストレプトキナーゼである請求の範囲第１３項に記載の組成物。１５．哺乳動物における血栓もしくは塞栓形成を予防するための、請求の範囲第１項に記載の化合物を凝集防止剤および医薬上許容しうるキャリヤと組合せてなる組成物。１６．凝集防止剤がヘパリンまたはワルファリンである請求の範囲第１５に記載の組成物。１７．哺乳動物における血栓もしくは塞栓形成を処置するための、請求の範囲第１項に記載の化合物と医薬上許容しうるキャリヤとからなる組成物。１８．哺乳動物における血栓もしくは塞栓形成を処置するための、請求の範囲第１項に記載の化合物を血栓分解剤および医薬上許容しうるキャリヤと組合わせてなる組成物。１９．血栓分解剤がプラスミノゲン活性化剤またはストレプトキナーゼである請求の範囲第１８項に記載の組成物。２０．哺乳動物における血栓もしくは塞栓形成を処置するための、請求の範囲第１項に記載の化合物を凝集防止剤および医薬上許容しうるキャリヤと組合せてなる組成物。２１．凝集防止剤がヘパリンまたはワルファリンである請求の範囲第２０に記載の組成物。２２．哺乳動物における血栓もしくは塞栓形成を処置するための、請求の範囲第１項に記載の化合物を抗血小板剤および医薬上許容しうるキャリヤと組合せてなる組成物。２３．抗血小板剤がアスピリンである請求の範囲第２２項に記載の組成物。２４．哺乳動物における血小板の凝集を抑制するための、請求の範囲第１項に記載の化合物を血栓分解剤、凝集防止剤および抗血小板剤から選択される２種もしくはそれ以上の薬剤および医薬上許容しうるキャリヤと組合わせてなる組成物。２５．血栓分解剤がプラスミノゲン活性化剤またはストレプトキナーゼであり、凝集防止剤がヘパリンまたはワルファリンであり、抗血小板剤がアスピリンである請求の範囲第２４項に記載の組成物。２６．哺乳動物における血栓もしくは塞栓形成を予防もしくは処置するための、請求の範囲第１項に記載の化合物を血栓分解剤、凝集防止剤および抗血小板剤から選択される２種もしくはそれ以上の薬剤および医薬上許容しうるキャリヤと組合わせてなる組成物。２７．血栓分解剤がプラスミノゲン活性化剤またはストレプトキナーゼであり、凝集防止剤がヘパリンまたはワルファリンであり、抗血小板剤がアスピリンである請求の範囲第２６項に記載の組成物。２８．血小板に対するフィブリノゲンの結合を抑制し、血小板の凝集を抑制し、血栓形成もしくは塞栓形成を処置し、または哺乳動物における血栓もしくは塞栓形成を予防する際に使用するための請求の範囲第２項に記載の化合物。２９．哺乳動物における血小板に対するフィブリノゲンの結合を抑制するための、請求の範囲第２項に記載の化合物を医薬上許容しうるキャリヤとからなる組成物。３０．哺乳動物における血小板の凝集を抑制するための、請求の範囲第２項に記載の化合物と医薬上許容しうるキャリヤとからなる組成物。３１．哺乳動物における血栓もしくは塞栓形成を予防するための、請求の範囲第２項に記載の化合物と医薬上許容しうるキャリヤとからなる組成物。３２．哺乳動物における血栓もしくは塞栓形成を処置するための、請求の範囲第２項に記載の化合物と医薬上許容しうるキャリヤとからなる組成物。３３．血小板に対するフィブリノゲンの結合を抑制し、血小板の凝集を抑制し、血栓形成もしくは塞栓形成を処置し、または哺乳動物における血栓もしくは塞栓形成を予防する際に使用するための請求の範囲第３項に記載の化合物。３４．哺乳乳動物における血小板に対するフィブリノゲンの結合を抑制するための、請求の範囲第３項に記載の化合物と医薬上許容しうるキャリヤとからなる組成物。３５．哺乳動物における血小板の凝集を抑制するための、請求の範囲第３項に記載の化合物と医薬上許容しうるキャリヤとからなる組成物。３６．哺乳動物における血栓もしくは塞栓形成を予防するための、請求の範囲第３項に記載の化合物と医薬上許容しうるキャリヤとからなる組成物。３７．哺乳動物における血栓もしくは塞栓形成を処置するための、請求の範囲第３項に記載の化合物と医薬上許容しうるキャリヤとからなる組成物。３８．血小板に対するフィブリノゲンの結合を抑制し、血小板の凝集を抑制し、血栓形成もしくは塞栓形成を処置し、または哺乳動物における血栓もしくは塞栓形成を予防する際に使用するための請求の範囲第４項に記載の化合物。３９．哺乳動物における血小板に対するフィブリノゲンの結合を抑制するための、請求の範囲第４項に記載の化合物と医薬上許容しうるキャリヤとからなる組成物。４０．哺乳動物における血小板の凝集を抑制するための、請求の範囲第４項に記載の化合物と医薬上許容しうるキャリヤとからなる組成物。４１．哺乳動物における血栓もしくは塞栓形成を予防するための、請求の範囲第４項に記載の化合物と医薬上許容しうるキャリヤとからなる組成物。４２．哺乳動物における血栓もしくは塞栓形成を処置するための、請求の範囲第４項に記載の化合物と医薬上許容しうるキャリヤとからなる組成物。