JP2001512439A - 線維素原受容体拮抗薬プロドラッグ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 例えば式（Ｉ）の構造、より詳細には式（ＩＩ）の構造を有する線維素原受容体拮抗薬プロドラッグ。

Description

【発明の詳細な説明】 線維素原受容体拮抗薬プロドラッグ 発明の背景 本発明は、線維素原および他の蛋白の血小板に対する結合の阻害、血小板のｇ ｐＩＩｂ／ＩＩＩａ線維素原受容体部位への特異的凝集の阻害に関するものであ る。線維素原は、血漿中に存在する糖蛋白であって、血小板凝集および線維素形 成に関与する。血小板は、全ての哺乳類の血液で認められる細胞様の無核断片で あり、やはり血液凝固に関与する。線維素原とＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体部位との 相互作用は、正常な血小板機能にとって必須であることが知られている。 血管が怪我や他の原因によって損傷を受けると、血小板が破れた内皮下表面に 付着する。接着した血小板は次に、生理活性成分および凝集物質を放出する。凝 集は、トロンビン、エピネフリンまたはＡＤＰなどの作動薬の特異的な血小板膜 受容体への結合によって開始する。作動薬による刺激により、血小板表面に潜在 している線維素原受容体が露出し、線維素原が糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体複 合体に結合する。 天然物および合成ペプチドを用いて、接着および血小板凝集の機序を明らかに する努力が行われてきた。例えば、ロースラーティら（Rouslahti and Pierschb acher,Science,238,491-497(1987)）は、フィブロネクチン、ビトロネクチン、 オステオポンチン（osteopontin）、コラーゲン類、トロンボスポンジン、線維 素原およびフォン・ビルブラント因子などの細胞外基質および血液に存在する接 着性蛋白について記載している。それらの蛋白は、その糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａ 認識部位としてトリペプチドであるアルギニン−グリシン−アルパラギン酸（Ｒ ＧＤ）を有している。そのアルギニン−グリシン−アスパラギン酸を含むトリペ プチド類は、膜にまたがる二つのサブユニットを有する異種二量体蛋白である構 造的に関連のある受容体ファミリー（インテグリン）の少なくとも一つによって 認識される。その著者らは、個々の蛋白におけるトリペプチド配列の立体配座が 認識特異性にとって必須である可能性があると述べている。 シェレシュ（Cheresh,Proc.Nat'l Acad.Sci.U.S.A.,84,6471-6475,(1987)）は 、構造的に血小板上のＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体と類似しているが、抗原的・機能 的には異なるヒト内皮 細胞によって発現されるＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ指向性の接着受容体について記 載している。この受容体は、線維素原、フォン・ビルブラント因子およびビトロ ネクチンへの内皮細胞付着に直接関与する。 ピエルシュバッハーら（Pierschbacher and Rouslahti J.of Biol.Chem.,262( 36),17294-17298(1987)）は、受容体の認識・結合にはＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ 配列のみが十分な信号であり、従ってこのトリペプチド配列の立体配座が決定因 子となると考えられるという仮説を立てている。各種合成ペプチドを製造して、 著者らは、この配列へのエナンチオマー的な置換もしくは付加によって影響を受 けるＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐの立体化学的配座が受容体−リガンド相互作用に大 きく影響しているという結論に達している。この著者らはさらに、非末端残基で あるＰｅｎとＣｙｓの間のジスルフィド架橋形成によるデカペプチドの環化によ って、ペプチドはフィブロネクチンへの接着阻害においてかなり効果が低下する ことを示している。 同じ著者がさらに、接着促進活性を保持したフィブロネクチンの細胞認識部位 のテトラペプチド体について記載している（Proc Nat'l Acad.Sci.U.S.A.,81,59 85-5988(1984)）。テト ラペプチド認識部位を有するペプチドは、米国特許４５８９８８１号および４６ １４５１７号に記載されている。フィブロネクチンの細胞結台領域における多く の大型ポリペプチド断片は細胞接着活性を有する（例えば、米国特許４５１７６ ８６号、４６６１１１１号、４５７８０７９号参照）。 ルゲリら（Ruggeri et al.,Proc.Nat'l Acad.Sci.U.S.A.,83,5708-5712(1986) ）は、血小板への線維素原結合を阻害するＲＧＤおよびＲＧＤのアスパラギン酸 残基に結合したバリンを有する長さ１６残基となるように設計した一連の合成ペ プチドについて調べている（Koczewiak et al.,Biochem.23,1767-1774(1984);Gi nsberg et al.,J.Biol.Chem.260(7),3931-3936(1985);Haverstick et al.,Blood 66(4),946-952(1985)も参照）。他の阻害薬が、欧州特許出願２７５７４８号お よび２９８８２０号に開示されている。 ヘビ毒から多くの低分子量ポリペプチド因子が単離されている。それらの因子 は明らかに、ｇｐ ＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体への高い親和性を有する。例えばフ アンら（Huang et al.,J.Biol.Chem.,262,16157-16163(1987);Huang et al.,B iochemistry,28,661-666(1989)）は、ＲＧＤサブユニットを 含む７２アミノ酸ポリペプチドであるヘビ毒トリグラミン（venom trigramin） の一次構造について記載している。ｇｐ ＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体に対する高い 親和性を有する別の化合物として、エキスタチン（Echistatin）がある。このポ リペプチドには４９個のアミノ酸があり、ＲＧＤサブユニットと各種ジスルフィ ド架橋を有する(Gan et al.,J.Biol.Chem.,263,19827-19832(1988))(Dennis et al.,Proc.Nat'l Acad.Sci.USA,87,2471-2475(1989)も参照)。しかしながらそれ らのヘビ毒因子は、ビトロネクチン受容体およびフィブロネクチン受容体を含む 接着性蛋白受容体類の他のものに対しても高い親和性を持つことから、ｇｐＩＩ ｂ／ＩＩＩａ複合体選択的ではない。 フィブロネクチンおよびビトロネクチンの細胞接着促進効果を倍化または阻害 し得るある種のポリペプチドにトリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐが存在 することが知られているが、トリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐは活性が 低い。現在、この配列に連結している他のアミノ酸が結合特異性にどのように影 響しているかについてはほとんど解明されていない。米国特許５０２３２３３号 には、配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐを有し、血小板凝集阻害剤として有用な小さ い環状ヘキサペプチド が開示されている。米国特許５０３７８０８号には、線維素原および／または細 胞外基質蛋白と血小板ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の間の相互作用に拮抗するこ とによって作用すると考えられているインドリル系血小板凝集阻害剤の使用が開 示されている。米国特許５０３７８０８号には、血小板凝集を阻害するＡｓｐ残 基を保持するグアニジノペプチド様作用性化合物が開示されている。ＷＯ ９０ １４１０３号には、抗体−ポリペプチド接合体であって、該ポリペプチドがＡｒ ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）配列を有する接合体の使用が記載されている。 ＷＯ ９１１１４５８号には、血小板凝集阻害剤であるプロリン残基が側鎖と して延びているＲＧＤを有する大型の環状ペプチドの使用が開示されている。Ｗ Ｏ ９１０１３３１号には、環にトリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐおよ びチオエーテル結合を有する合成環状ペンタペプチドである小さい環状血小板凝 集阻害剤が開示されている。米国特許５０５１４０５号にも、哺乳動物血におけ る血小板凝集および血栓形成を阻害するペプチドと、Ｎ−アミジノ−ピペリジン −３−カルボキシルグリシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリンなどのシュードペ プチドの使用が開示されている。ＥＰ ４４５７９６号には、分子内ピペ ラジン誘導体またはピペリジン誘導体を有し得る直鎖化合物が開示されている。 ＥＰ ４３７３６７号には、直鎖ポリペプチド線維素原受容体拮抗薬が開示され ている。米国特許５２５６８１２号には、Ｒ¹−Ａ−（Ｗ）_a−Ｘ−（ＣＨ₂）_b− （Ｙ）_c−Ｂ−Ｚ−ＣＯＯＲ（式中、Ｒ¹はグアニジノ部分もしくはアミジノ部分 であり、ＡおよびＢは特異的なモノ置換アリール部分もしくは複素環部分から選 択される）の構造の化合物が開示されている。 線維素原による血小板への結合を阻害することで血小板凝集を阻害すると考え られる多くの化合物またはペプチド類縁体が知られているが、本発明は、かなり 高い結合活性を有し、従って上述の理由から有用である拮抗薬の新規な線維素原 受容体拮抗薬プロドラッグを提供するものである。発明の概要 例えば下記式の構造； より詳細には下記式の構造；を有する線維素原受容体拮抗薬プロドラッグ。 本発明の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩は、哺乳動物における 血小板凝集の阻害；血管形成の阻害；破骨細胞介在骨吸収の阻害；血小板性血栓 症の予防；血栓塞栓症の予防；または再閉塞の予防用の医薬品製造において有用 である。発明の詳細な説明 本発明は、下記式の構造を有する化合物または該化合物の医薬的に許容される 塩に関するものである。 式中、 Ｘは （ＣＨ₂）_q、 （ＣＨ₂）_mＯ（ＣＨ₂）_p、 （ＣＨ₂）_mＮＲ¹¹（ＣＨ₂）_p、 （ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＮＲ¹¹（ＣＨ₂）_p、 （ＣＨ₂）_mＮＲ¹¹Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_p、 （ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_p、 （ＣＨ₂）_mＣ（Ｓ）（ＣＨ₂）_p、 （ＣＨ₂）_mＳＯ₂（ＣＨ₂）_p、 （ＣＨ₂）_mＳ（ＣＨ₂）_p、 （ＣＨ₂）_mＳＯ（ＣＨ₂）_p、 （ＣＨ₂）_mＳＯ２ＮＲ¹¹（ＣＨ₂）_p、 （ＣＨ₂）_mＣ＝Ｃ（ＣＨ₂）_pまたは （ＣＨ₂）_mＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_p であり； ｍおよびｎは０〜６から独立に選択される整数であり；ｑは１〜６から選択さ れる整数であり； Ｒ¹¹は 水素、 水酸基、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル−、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_1-3アシルアミノ−、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_1-6アルキルアミノ−、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ−、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_1-4アルコキシ、 Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル−、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル−、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル−、 カルボキシオキシ−、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ−、 ヒドロキシＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニル−および アリールＣ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニル− からなる群から選択され； Ｙは ｉ） （ＤおよびＥは独立に、Ｃ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ₃）、Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）、Ｎ（Ｃ ＨＣＨ₂ＣＨ₂）、ＯおよびＳから選択され； Ｒ⁵は独立に、 水素、 Ｃ_1-10アルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル−、 オキソ、 チオ、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_1-3アシルアミノ−、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_1-6アルキルアミノ−、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ−、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_1-4アルコキシ、 Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル−、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル−、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル−、 カルボキシオキシ−、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ−、 水酸基および ヒドロキシＣ_1-6アルキル− からなる群から選択される。） ｉｉ） ｉｉｉ） または ｉｖ） ＡＢ であり； ＡおよびＢは、隣接する炭素原子および窒素原子を共有する融合環系を形成し ており、 Ａは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を 有する５員、６員もしくは７員の飽和、部分飽和または不飽和の環と定義され、 Ｂは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を 有する５員、６員もしくは７員の飽和、部分飽和または不飽和の環と定義され； Ｒ¹は、 水素、 Ｃ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-6アルキルカルボキシ−、 Ｃ_1-6アルキルカルボキシＣ_1-6アルキル−、 オキソ、 Ｃ_1-6アルキルオキシ−、 オキソＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル−、 水酸基、 ヒドロキシＣ_1-6アルキル−、 アリール、 アリールＣ_1-6アルキル−または ハロゲン であり； Ｒ²およびＲ³は独立に、 水素、 フッ素、 ヒドロキシＣ_1-6アルキル−、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキル−、 水酸基、 Ｃ_1-6アルキルオキシ−、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ−、 Ｃ_3-8シクロアルキル−、 Ｃ_1-8アルキル、 アリール、 アリールＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ−、 アミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノ−、 アミノＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル−、 アリールアミノ−、 アリールＣ_1-6アルキルアミノ−、 アリールアミノＣ_1-6アルキル−、 アリールＣ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル−、 アミノＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ−、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-6アルキル−、 アミノカルボニルオキシ−、 アミノカルボニルオキシＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ−、 Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシＣ_1-6アルキル−、 アリールアミノカルボニルオキシ−、 アリールアミノカルボニルオキシＣ_1-6アルキル−、 アリールＣ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ−、 アリールＣ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノ−、 Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_1-6アルキル−、 アリールスルホニルアミノ−、 アリールスルホニルアミノＣ_1-6アルキル−、 アリールＣ_1-6アルキルスルホニルアミノ−、 アリールＣ_1-6アルキルスルホニルアミノＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノ−、 Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル−、 アリールオキシカルボニルアミノ−、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル−、 アリールＣ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノ−、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノ−、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_1-6アルキル−、 アリールカルボニルアミノ−、 アリールカルボニルアミノＣ_1-6アルキル−、 アリールＣ_1-8アルキルカルボニルアミノ−、 アリールＣ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_1-6アルキル−、 アミノカルボニルアミノ−、 アミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノ−、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル−、 アリールアミノカルボニルアミノ−、 アリールアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル−、 アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノ−、 アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル−、 アミノスルホニルアミノ−、 アミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノ−、 Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル−、 アリールアミノスルホニルアミノ−、 アリールアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル−、 アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノ−、 アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-6アルキルスルホニル−、 Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_1-6アルキル−、 アリールＣ_1-6アルキルスルホニル−、 アリールＣ_1-6アルキルスルホニルＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-6アルキルカルボニル−、 Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル− アリールＣ_1-6アルキルカルボニル−、 アリールＣ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル−、 アミノカルボニル−、 アミノカルボニルＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニル−、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルＣ_1-8アルキル−、 アリールアミノカルボニル−、 アリールアミノカルボニルＣ_1-8アルキル−、 アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニル−、 アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルＣ_1-8アルキル−、 アミノスルホニル、 アミノスルホニルＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニル−、 Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニルＣ_1-8アルキル−、 アリールアミノスルホニル−、 アリールアミノスルホニルＣ_1-8アルキル−、 アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニル−、 アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニルＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_3-8シクロアルキルスルホニルアミノ−、 Ｃ_1-8アルキルオキシアリールスルホニルアミノ−、 チオフェニルスルホニルアミノ−およびからなる群から選択され；および Ｒ⁴は、 水素、 Ｃ_1-8アルキル、 アリール、 アリールＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルまたは アリールＣ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキル−である。 本発明のある種の化合物は、下記式の構造を有するか、あるいは医薬的に許容 される塩である。 式中、 Ｙは ｉ） （Ｒ⁵は独立に、 水素、 Ｃ_1-10アルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル−、 オキソ、 チオ、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_1-3アシルアミノ−、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_1-6アルキルアミノ−、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ−、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_1-4アルコキシ、 Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル−、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル−、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル−、 カルボキシオキシ−、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ−、 水酸基および ヒドロキシＣ_1-6アルキル− からなる群から選択される。） ｉｉ） ｉｉｉ） ｉｖ） ＡＢ であり； ＡＢは、 ａ） （式中、Ｖ¹およびＶ²はＮまたはＣＲ⁶であり、ＧはＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、Ｃ Ｈ₂Ｃ（Ｒ⁷）₂ＣＨ₂または であり）、 Ｒ⁶は、Ｈ、分岐もしくは直鎖のＣ_1-4の置換もしくは未置換のアルキル、分岐 もしくは直鎖の低級アルケニル、Ｃ_1-4アルキルアリール、置換アリール、また は１個、２個もしくは３個のＮ、ＳもしくはＯヘテロ原子を含む５員もしくは６ 員のヘテロアリールであり；その場合、置換アルキルは、ヒドロキシ置換もしく はＣ_1-4アルコキシ置換アルキルであり、置換アリ ールは、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、水酸基もしくはＣ_1-4アルキルの群のうち の１個、２個もしくは３個で置換されており； Ｒ⁷は、Ｈ、分岐もしくは直鎖のＣ_1-4の置換もしくは未置換のアルキル、分岐 もしくは直鎖の低級アルケニル、Ｃ_1-4アルキルアリール、置換アリール、また は１個、２個もしくは３個のＮ、ＳもしくはＯヘテロ原子を含む５員もしくは６ 員のヘテロアリールであり；その場合、置換アルキルは、ヒドロキシ置換もしく はＣ_1-4アルコキシ置換アルキルであり、置換アリールは、ハロゲン、Ｃ_1-4アル コキシ、水酸基もしくはＣ_1-4アルキルの群のうちの１個、２個もしくは３個で 置換されている。） ｂ） （式中、ＪはＮまたはＣＲ⁸であり；Ｒ⁸はＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、 または であり； Ｒ⁹は、Ｈ、分岐もしくは直鎖のＣ_1-4の置換もしくは未置換のアルキル、分岐 もしくは直鎖の低級アルケニル、Ｃ_1-4アルキルアリール、置換アリール、また は１個、２個もしくは３個のＮ、ＳもしくはＯヘテロ原子を含む５員もしくは６ 員のヘテロアリールであり；その場合、置換アルキルは、ヒドロキシ置換もしく はＣ_1-4アルコキシ置換アルキルであり、置換アリールは、ハロゲン、Ｃ_1-4アル コキシ、水酸基もしくはＣ_1-4アルキルの群のうちの１個、２個もしくは３個で 置換されており； Ｒ¹⁰は、Ｈ、分岐もしくは直鎖のＣ_1-4アルキルであり；ｎおよびｎ’は０〜 ７である。）； ｃ） ｄ） ｅ） または ｆ） （ｎ”は０〜３である。） からなる群から選択される。 上記化合物類中の１群において当該化合物は、下記式の構造を有するか、ある いは医薬的に許容される塩である。 式中、 Ｘは−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｏ−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｒ⁴は−ＣＨ₂ＣＨ₃または−Ｃ（ＣＨ₃）₃である。 上記群中の小群において当該化合物は、下記式の構造を有するか、あるいは医 薬的に許容される塩である。 式中、 Ｙは、 である。 この群の具体的な例としては、 および医薬的に許容される塩である。 当該プロドラッグは、通常投与されると考えられる拮抗薬の量と比較して低量 で投与することができる。プロドラッグは、経口投与することができる。プロド ラッグは、消化管系を通過する際には構造的完全性を保持し、細胞まで効果的に 搬送され る。該プロドラッグは代謝反応を受けて活性な酸を形成し、それが次に、血小板 受容体部位と相互作用する。 多くの非常に重篤な疾患および障害において、血管内血栓および塞栓を生じる 高血栓性合併症が関与する。心筋梗塞、卒中、静脈炎および他の多くの重篤な状 態で、新規かつ有効な線維素原受容体拮抗薬が必要とされている。 線維素原受容体拮抗薬活性を評価するのに使用されるある試験は、ＡＤＰ刺激 血小板の阻害評価に基づいたものである。凝集には、線維素原が血小板線維素原 受容体部位に結合し、それを占有することが必要である。線維素原結合の阻害薬 は、凝集を阻害する。本発明で特許請求される化合物の酸に関連する阻害を測定 するのに使用されるＡＤＰ刺激血小板凝集アッセイにおいては、ヒト血小板を新 鮮血液から単離し、分画遠心分離法とそれに続く２％ウシ血清アルブミンを含む 二価イオンを含有しないタイロード緩衝液（ｐＨ７．４）中でのセファロース２ Ｂによるゲル濾過によって酸クエン酸塩／ブドウ糖に回収する。 血小板凝集は、時系列式血小板凝集計で３７℃にて測定する。反応混合物には 、ゲル濾過ヒト血小板（２×１０⁸個／ｍＬ）、線維素原（１００μｇ／ｍＬ） 、Ｃａ²⁺（１ｍＭ）および被験 化合物を含有させる。他の化合物を加えてから１分後に１０ｍＭ ＡＤＰを加え ることで、凝集を開始する。その後反応を２分間以上進行させる。凝集阻害の程 度を、阻害剤不在下で認められる凝集率のパーセントとして表す。ＩＣ₅₀は、特 定の化合物を含まない対照との比較で、凝集を５０％だけ阻害するその特定化合 物の用量である。 これら化合物の活性アミジン一酸をin vitroで評価したところ、血小板凝集阻 害におけるＩＣ₅₀が約１．０ｎＭ〜１００００ｎＭであることが認められた。 さらに、これら化合物は、骨吸収増加が原因であるかまたはそれが介在する骨 状態を患っている哺乳動物であって、治療を必要とする動物を治療する上で有用 である。医薬的に許容される塩を含有する薬理的に有効量の上記化合物を哺乳動 物に投与して、哺乳動物の破骨細胞の活性を阻害する。 さらにこれら化合物は、血管形成（新たな血管の形成）の治療に有用である。 腫瘍の成長は十分な血液供給によって決まり、従って腫瘍内への新血管の成長に よって決まるものと考えられている。血管形成の阻害は、動物モデルにおける腫 瘍退行を生じ得るものである（Harrison's Principles of Internal Medicine ,12th ed.,1991参照）。従って、これらの化合物は腫瘍成長を阻害する 癌治療において有用である(Brooks et al.,Cell，79:1157-1164(1994))。 「医薬的に許容される塩」とは、一般に遊離塩基と好適な有機もしくは無機の 酸とを反応させることによって製造される本発明の化合物の無毒性塩を意味する ものとする。代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重 炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カ ンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロライ ド、エデト酸塩、エジシル酸塩（edisylate）、エストレート、エシレート、フ マル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサ ニル酸塩（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン塩、ヒドラバミン、臭 化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳 酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル 酸塩、メシル酸塩、メチルブロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩 、ナプシル酸塩（napsylate）、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩 、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リ ン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、 塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクリン酸塩（teocla te）、トシル酸塩、トリエチオダイド、吉草酸塩などがある。 本発明の化合物はキラルであり、ラセミ混合物および一般式の別個のエナンチ オマーは本発明の範囲に含まれる。さらに、Ｅ異性体およびＺ異性体などの一般 式の全てのジアステレオマーが、本発明の範囲に含まれる。さらに、一般式の水 和物ならびに無水組成物および多形体も本発明に含まれる。 「医薬的に有効な量」という用語は、研究者または臨床医が検討している組織 、系または動物の生理的応答または医学的応答を誘発するだけの量の薬剤または 医薬品を意味するものとする。「抗凝血剤」という用語は、ヘパリンおよびワー ファリンを含むものとする。「血栓溶解剤」とは、ストレプトキナーゼおよび組 織プラスミノーゲン活性化因子などの薬剤を含むものとする。「血小板抗凝集剤 」という用語は、アスピリンおよびジピリダモールなどの薬剤を含むものとする 。 「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、 ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ ｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル基などの炭素数１ 〜約１０の直鎖または分岐のアルカン；プロピレニル、ブテン−１−イル、イソ ブテニル、ペンテニレン−１−イル、２，２−メチルブテン−１−イル、３−メ チルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イルおよびオクテ ン−１−イル基などの炭素数２〜約１０の直鎖または分岐のアルケン；あるいは 、エチニル、プロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１ −イル、ペンチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−１−イ ル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、３，３−ジメチルブチン−１− イル基などの炭素数２〜約１０の直鎖または分岐のアルキンを意味する。 「アリール」という用語は、フェニル、ピリジン、ピペリジン、イミダゾール 、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールならびにそれらの アミノ置換およびハロゲン置換誘導体のような、Ｏ、ＮおよびＳから選択される ０個、１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香環を意味する 。 「アルキルオキシ」または「アルコキシ」という用語は、メ チルオキシ、プロピルオキシおよびブチルオキシのように、アルキルが上記で定 義した通りであるアルキル部分を有するものである。 「アリールアルキル」および「アルキルアリール」という用語は、アルキルが 上記で定義した通りであるアルキル部分とアリールが上記で定義した通りである アリール部分とを有するものである。Ｃ_{0 〜n}またはＣ_{1 〜n}という表現（ｎはそれ ぞれ、１〜１０または２〜１０の整数であることができる）は、アリールアルキ ル単位またはアルキルアリール単位のアルキル部分を指す。アリールアルキルの 例としては、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、 フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニル メチル、チエニルエチルおよびチエニルプロピルなどがある。アルキルアリール の例としては、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン 、エチルピリジン、プロピルピリジン、ブチルピリジン、ブテニルピリジンおよ びペンテニルピリジンなどがある。 「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、ヨウ素および臭素を含むものであ る。 「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は 、硫黄（Ｓ）原子を意味する。本開示を通じで使用される標準的命名法下では、 指定の側鎖の末端部分を最初に記載してから、結合点の方向に隣接する官能基を 記載する。例えば、エチルカルボニルアミノで置換されたメチレンは、以下のも のに等しくなる。 −ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂ＣＨ₃ 以下に記載されている反応図式および実施例では、各種試薬略称が以下の意味 を有する。 ＢＯＣ（またはＢｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニル Ｐｄ−Ｃ：パラジウム／活性炭触媒 ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＣＢＺ：カルボベンジルオキシ ＣＨ₂Ｃｌ₂：塩化メチレン ＣＨＣｌ₃：クロロホルム ＥｔＯＨ：エタノール ＭｅＯＨ：メタノール ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル ＨＯＡｃ：酢酸 ＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ ジメチルアミノ）ホスホニウム ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・ 塩酸塩 オキソン：ペルオキシモノ硫酸カリウム ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド ＰＹＣＬＵ：ヘキサフルオロリン酸クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペン タメチレン）ホルムアミジニウム 本発明の化合物は、錠剤、カプセル（これらはそれぞれ、持続性製剤すなわち 徐放性製剤を含む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シ ロップおよび乳剤などの経口製剤で投与することができる。同様にその化合物は 、静脈投与（大量注入または注入）剤、腹腔内投与剤、皮下投与剤または筋肉投 与剤で投与することができ、それらのいずれの製剤も製薬業界の当業者には公知 である。有効であるが無毒性の量での所望の化合物を抗凝集剤として使用するこ とができる。 本発明の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩は、哺乳動物における 、血小板膜糖蛋白複合体ＩＩｂ／ＩＩＩａ受 容体への線維素原の結合を阻害する医薬品；血栓溶解療法中および該療法後ある いは血管形成術または冠動脈バイパス術後の血小板血栓症、血栓塞栓症および再 閉塞を予防するための医薬品；ならびに心筋梗塞を予防するための医薬品の製造 において有用である。 本発明の化合物は、血小板膜糖蛋白複合体ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体への線維素 原の結合を阻害することで血栓症を予防することが望ましい患者に投与すること ができる。それら化合物は、動脈および臓器の手技および／または血小板と人工 表面との相互作用によって血小板の凝集および消費が起こる末梢血管での手術（ 動脈移植片、頚動脈血管内膜切除術）および心血管術において有用である。凝集 した血小板は、血栓および血栓塞栓を形成し得る。本発明の化合物をこれらの手 術患者に投与して、血栓および血栓塞栓の形成を予防することができる。 心血管術には体外循環を使用して、血液に酸素供給するのが普通である。血小 板は体外循環の表面に付着する。付着は、血小板膜上のｇｐ ＩＩｂ／ＩＩＩａ と循環表面に吸着された線維素原との間の相互作用によって決まる（Gluszko et al.,Amer.J.Physjol.,252(H)，615-621(1987)）。人工表面から放 出される血小板は、止血機能の障害を示す。本発明の化合物を投与して、付着を 防止することができる。 これらの化合物の他の利用分野は、血栓溶解療法時およびその療法後の血小板 血栓症、血栓塞栓症および再閉塞の予防、ならびに血管形成術または冠動脈バイ パス術後の血小板血栓症、血栓塞栓症および再閉塞の予防などがある。それら化 合物を用いて、心筋梗塞を予防することもできる。 本発明の化合物を利用する投与方法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性 別および医学的状態；治療すべき状態の重度；投与経路；患者の腎機能および肝 機能；ならびに使用する特定の化合物もしくはそれの塩などの各種因子に応じて 選択される。通常の技術を有する医師または獣医であれば、その状態の進行の予 防、対処または停止を行う上で有効な薬剤量を容易に決定・処方することができ る。 適応の効果を得るべく使用する場合の本発明の経口用量は、約０．０１ｍｇ／ ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ ｋｇ／日、最も好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。例えば、代表 的な体重９０ｋｇの患者については、約０．９ｍｇ／日〜約９ｇ／日、 最も好ましくは約０．９ｍｇ／日〜１．８ｇ／日の範囲の用量で経口投与するこ とになろう。錠剤またはカプセルなどの好適な医薬経口組成物には、例えば１０ ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇおよび５００ｍｇを含有させることができる。静 脈投与の場合、最も好ましい用量は、定速注入時で約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分 である。 有利には、本発明の化合物は、１日２回、３回または４回の分割投与で投与す ることができる。さらに、本発明の好ましい化合物を、好適な鼻腔内媒体の局所 使用を介して、あるいは当業者には公知の経皮貼付剤の形態を用いる経皮的経路 を介して、鼻腔内形態で投与することができる。経皮投与系の形態で投与するに は、当然のことながら、投与は、投与法を通じて間歇的ではなく連続的に行う。 本発明の方法において、本明細書に詳細に記載の化合物は代表的には、所期の 投与剤型、すなわち経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップなどに関して 適切に選択され、従来の医薬方面の実務と一致する好適な医薬用の希釈剤、賦形 剤または担体（本明細書においては総称で「担体」材料と称する）と混合して投 与する。 例えば、錠剤またはカプセルの形態で経口投与する場合、当該化合物を、乳糖 、でんぷん、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウ ム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マニトール、ソルビトールなどの経 口用の無毒性で医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。液 剤での経口投与の場合、経口用プロドラッグ成分を、エタノール、グリセリン、 水などの経口用の無毒性で医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることが できる。さらに、望ましい場合または必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊 剤および着色剤を混合物に組み入れることもできる。好適な結合剤には、デンプ ン；ゼラチン；グルコースもしくはβ乳糖などの天然糖；コーン甘味料；アカシ ア，トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム；カ ルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどがある。これら の製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウ ム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナ トリウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベント ナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるもので はない。 活性薬剤はさらに、通常の用量でのヘパリンまたはワーファリンなどの好適な 抗凝血剤（代表的には、活性薬剤投与時には１日１〜２０ｍｇで錠剤にて投与す る）または組織プラスミノーゲン活性化剤などの血栓溶解剤（代表的には、活性 薬剤の投与前または投与時に、２時間にわたって用量２０〜１５０ｍｇの静脈投 与にて投与する）と併用して、各種血管系病の治療において有益な効果を得るよ うにすることもできる。そのような併用では、抗凝血剤または血栓溶解剤をそれ らの通常の用量より少ない用量として、活性薬剤とともに投与する方法などがあ る。 本発明の化合物は、当業者には公知の多くの方法に従って製造することができ る。実施例１ （Ｒ）３−アミノ−２−（トルエン−４−スルホニルアミノプロピオン酸エチル エステル塩酸塩１−２ ３−アミノ−２−（トルエン−４−スルホニルメチル）プロピオン酸（１−１ ；６．０ｇ；２３．２ｍｍｏｌ）を、純粋ＥｔＯＨ中でスラリーとし、冷却して −１５℃とした。ＨＣｌ（ガス）を、溶液が飽和するまで吹き込んだ。得られた 均一反応混合物を−１５℃で１５分間攪拌し、室温で１６時間攪拌した。反応混 合物を濃縮し、高真空下に置いて、１−２を白色の毛羽状固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：８．３２（ｂｓ、２Ｈ）；７． ８５〜７．８３（ｄ、２Ｈ）；７．５２（ｄ、１Ｈ）；７．２５（ｓ、２Ｈ）； ４．５０（ｂｔ、１Ｈ）；３．９３〜３．９０（ｑ、２Ｈ）；３．６２（ｂｓ、 ２Ｈ）；２．３８（ｓ、３Ｈ）；１．０１〜．９７３（ｔ、３Ｈ） （Ｒ）−３−｛［５−（４−シアノベンジル）−４−オキソー５，６，７，８− テトラヒドロ−４Ｈ−１，５，８ａ−トリアザアズレン−２−カルボニル］−ア ミノ｝−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）プロピオン酸エチルエステル １−４ ５−（４−シアノベンジル）−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ− ４Ｈ−１，５，８ａ−トリアザアズレン−２−カルボン酸１−３（合成はＷＯ ９４／１８９８１に記載されている）（１．０ｇ；３．２３ｍｍｏｌ）および１ −１ をＤＭＦに溶かした。ＨＯＢＴ（３．５５ｍｍｏｌ；５４３ｍｇ）、ＮＥｔ₃ （６．７８ｍｍｏｌ；０．４０ｍＬ）およびＥＤＣ（３．５５ｍｍｏｌ；６８ ０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃお よびＨ₂Ｏで希釈し、分液を行い、有機層を１０％ＫＨＳＯ₄、飽和ＮａＨＣＯ₃ およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。取得物を フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物をＥｔＯＡｃで溶出させ て、１−４を白色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：７．７３〜７．６７（ｄｄ、４ Ｈ）；７．４８〜７．４６（ｄ、２Ｈ）；７．２９〜７．２６（ｍ、４Ｈ）；７ ．１９（ｂｔ、１Ｈ）； ５．６１〜５．５９（ｄ、１Ｈ）；４．８０（ｓ、２Ｈ）；４．４３〜４．４１ （ｔ、２Ｈ）；４．０４〜４．０２（ｄ、３Ｈ）；３．８３（ｍ、１Ｈ）；３． ７６（ｍ、１Ｈ）；３．３７（ｂｓ、２Ｈ）；２．４１（ｓ、３Ｈ）；２．１７ （ｂｔ、２Ｈ）；１．２６（ｔ、３Ｈ） （Ｒ）−３−（｛５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミンイミドイル）ベンジル ］−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，５，８ａ−トリア ザアズレン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−（トルエン−４−スルホニルア ミノ）プロピオン酸エチルエステル１−５ １−４（１．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かした。Ｃｓ₂ＣＯ₃（９． ６６ｍｍｏｌ；３．１ｇ）およびＮＨ₂ＯＨ（８ｍｍｏｌ；５４３ｍｇ）を加え 、不均一反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。Ｈ₂ＮＯＨ（５４３ｍｇ）を加 え、反応混合 物を５０℃でさらに１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固体をＤＭＦで洗 浄した。濾液を濃縮し、得られた固体を５０／５０ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃに溶か し、シリカゲルカラムに負荷した。生成物を５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出し て、１−５を白色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）ｄ：９．６０（ｓ、１Ｈ）；８．２５〜８．２ ２（ｍ、２Ｈ）；７．６６〜７．６４（ｄ、２Ｈ）；７．６１〜７．５９（ｄ、 ２Ｈ）；７．３７〜７．３５（ｄ、２Ｈ）；７．２８〜７．２６（ｄ、２Ｈ）； ６．９５（ｓ、１Ｈ）；４．６９（ｓ、２Ｈ）；４．４１〜４．３８（ｔ、２Ｈ ）；４．０２〜４．００（ｍ、１Ｈ）；３．８６〜３．８２（ｑ、２Ｈ）；３． ４８〜３．４７（ｍ、１Ｈ）；３．３４〜３．３２（ｍ、２Ｈ）；２．８８（ｓ 、３Ｈ）；２．０６〜２．０３（ｍ、２Ｈ）；１．００〜０．９７（ｔ、３Ｈ）実施例２ （Ｒ）−３−（｛５−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミンイミドイル）ベンジル ］−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，５，８ａ−トリア ザアズレン−２−カルボニル｝アミノ）−２−（トルエン−４−スルホニルアミ ノ）プロピオン酸エチルエステル２−２ １−４についての方法と実質的に同様の方法で２−２を製造した。５−（３− シアノ−ベンジル）−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１， ５，８ａ−トリアザ−アズレン−２−カルボン酸（２−１）の合成については、 ＷＯ ９４／１８９８１に開示されている。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：７．７４〜７．７２（ｄ、２Ｈ ）；７．６４〜７．６２（ｍ、３Ｈ）；７．５２〜７．５０（ｔ、１Ｈ）；７． ３０（ｓ、２Ｈ）；７．２６（ｓ、１Ｈ）；７．１６（ｔ、１Ｈ）；５．５６〜 ５．５５（ｄ、２Ｈ）；４．７７（ｓ、２Ｈ）；４．４３〜４．４１（ｔ、２Ｈ ）；４．１３〜４．００（ｍ、３Ｈ）；３．９〜３．８２（ｍ、１Ｈ）；３．７ ８〜３．７０（ｍ、１Ｈ）；３．３７（ｔ、２Ｈ）；２．４１（ｓ、３Ｈ）；２ ．１８〜２．１４（ｍ、２Ｈ）；１．１４〜１．１２（ｔ、３Ｈ） （Ｒ）−（｛５−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミンイミドイル）ベンジル］− ４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，５，８ａ−トリアザア ズレン−２−カルボニル｝アミノ）−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ） プロピオン酸エチルエステル２−３ 実施例１−５と実質的に同様の方法で２−３を製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）ｄ：９．６１（ｓ、１Ｈ）；８． ２４〜８．２３（ｔ、２Ｈ）；７．６８（ｓ、１Ｈ）；７．６２〜７．６０（ｄ 、３Ｈ）；７．３６〜７．３７（ｍ、２Ｈ）；７．２８〜７．２６（ｄ、２Ｈ） ；６．９６（ｓ、１Ｈ）；５．８０（ｓ、２Ｈ）；４．７０（ｓ、２Ｈ）；４． ３９（ｔ、２Ｈ）；４．０（ｍ、１Ｈ）；３．８４〜３．８２（ｑ、２Ｈ）；３ ．４９（ｍ、１Ｈ）；３．３３（ｍ、３Ｈ）；２．３１１（ｓ、３Ｈ）；２．０ ２（ｍ、２Ｈ）；（．９９〜．９６（ｔ、３Ｈ）実施例３ ４−（４−シアノフェノキシ）安息香酸３−２ ＮａＨ（５．９７ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でＤＭＳＯ １ ００ｍＬに懸濁させ、室温で３０分間攪拌した。４−ヒドロキシ安息香酸（３− １、１０．０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で３０分間、８０ ℃で１時間攪拌した。４−ニトロベンゾニトリル（１０．７ｇ、７２．２ｍｍｏ ｌ）を加え、混合物を８０℃で１５時間攪拌した。得られた粘稠懸濁液をＨ₂Ｏ （５０ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌで酸性としてｐＨ２とした。得られた黄色沈殿 物を減圧濾過で回収し、ＥｔＯＨから再結晶し、ヘキサンで洗浄して、３−２を 橙赤色固体として得た。 ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：ｄ８．１５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ） 、７．６７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、４Ｈ） （Ｒ）−３−［４−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（トル エン−４−スルホニル−アミノ）−プロピオン酸エチルエステル３−３ ３−２（０．７３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびアミン１−２（１．００ｇ、３ ．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０ ．５０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）および次にＥＤＣ（０．５９ｇ、３．１ｍｍｏｌ ）を加えた。得られた混合物を室温で３６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂ Ｏ、１０％ＫＨＳＯ₄水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、脱水 し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液を６０ ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとするＳｉＯ₂でのクロマトグラフィー精製を行って、３−３ を白色固体として得た。 Ｒ_f（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：０．３８ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：ｄ７．８６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ） 、７．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７ ．３０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、４Ｈ）、６．７６（ｍ、１Ｈ ）、５．５９（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、４Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、２． ４２ （ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ） ３−｛４−［４−（アミノ−ヒドロキシイミノメチル）フェノキシ］ベンゾイル アミノ｝−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）プロピオン酸エチルエステ ル３−４ 実施例１−５と実質的に同様の方法で実施例３−４の化合物を製造した。 Ｒ_f（ＥｔＯＡｃ）：０．５６ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ−６ＤＭＳＯ）：ｄ９．５９（ｓ、１Ｈ）、８．４ ３（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、 ７．７２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７． ２９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、４Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ） 、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、 １Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７ Ｈｚ、３Ｈ） （Ｒ）−３−［４−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（トル エン−４−スルホニルアミノ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−６ ３−２（０．５７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、３−５（０．７５ｇ、２．４ｍｍｏ ｌ）およびＥＤＣ（０．４７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を 室温で１５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ、１０％ＫＨＳ Ｏ₄水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、 濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液を６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ サンとするＳｉＯ₂でのクロマトグラフィー精製を行って、３−６を白色固体と して得た。 Ｒ_f（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：０．５２ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：ｄ７．８７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ） 、７．７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７ ．３０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、 ７．０８（ｍ、４Ｈ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）、５．５４（ｍ、１Ｈ）、３．９ ８（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ 、３Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ） ３−｛４−［４−（アミノヒドロキシイミノメチル）フェノキシ］ベンゾイルア ミノ｝−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチ ルエステル３−７ 実施例１−５と実質的に同様の方法で実施例３−７の化合物を製造した。 Ｒ_f（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：０．４０ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ−６ＤＭＳＯ）：ｄ９．５９（ｓ、１Ｈ）、８．４３ （ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７ ．７２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３ ０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、４Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ）、 ４．００（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、 １Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｓ、９Ｈ） （Ｒ）−３−｛４−［４−（アミノイミノメチル）フェノキシ］ベンゾイルアミ ノ｝−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）プロピオン酸３−８ ３−７（０．６１８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＯＨ（５ｍＬ）およびＨ ＯＡｃ（５滴）中懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ０．１９ｇ（３１重量％）を加え、 得られた混合物を風船圧力下、Ｈ₂雰囲気で５時間攪拌した。追加のＣＨ₃ＯＨ ２ｍＬおよびＨＯＡｃ ０．５ｍＬを加え、混合物をＨ₂雰囲気下で１５時間攪 拌した。次に、追加の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ、３２重量％）を加え、混合 物を１５時間攪拌した。反応液をセライト層濾過し、ＣＨ₃ＯＨで溶出し、減圧 下に濃縮した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂と共沸させ、濃縮し、ＥｔＯＡｃ １５ｍＬ に懸濁させ、冷却して−７８℃とした。混合物をＨＣｌ（ガス）で２．５分間処 理し、昇温させて０℃とし、１時間攪拌した。濃 縮、ＣＨ₂Ｃｌ₂との共沸、高真空でのポンプ吸引によって、３−８を白色固体と して得た。 ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ＋ＮａＯＤ）：ｄ７．６７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、 ２Ｈ）、７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２ （ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｍ 、２Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝９．５，１３Ｈｚ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）実施例４ ４−（４−シアノベンジルオキシ）安息香酸メチルエステル４−３ ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３．９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶か した。Ｃｓ₂ＣＯ₃（４．２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加え、スラリーを０．５時 間高攪拌した。α−ブロモ−ｐ−トルニトリル（５．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ） を加え、反応液を１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ （２ 回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮 して、４−３を白色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ８．０２（ｄ、２Ｈ）；７．７０ （ｄ、２Ｈ）；７．５６（ｄ、２Ｈ）；５．１８（ｓ、２Ｈ）；３．８９（ｓ、 ３Ｈ） ４−（４−シアノベンジルオキシ）安息香酸４−４ ４−３（１．４ｇ、５.２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ中でスラリー とした。ＬｉＯＨ（１．０９ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０時間攪拌 した。得られた均一反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１０％ＫＨＳＯ₄で処理した 。分液を行い、有機層をＨ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、 濾過し、濃縮して、４−４を白色固体として得た。 （Ｒ）−３−［４−（４−シアノベンジルオキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（ トルエン−４−スルホニルアミノ）プロピオン酸エチルエステル４−５ ４−４（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）および１−２（６３０ｍｇ、１．９ ８ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かす。ＢＯＰ（８７５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およ びＮＭＭ（０．４４ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１．５時間攪拌 する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ（２回）、１０％ＫＨＳＯ₄、飽 和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄する。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過 し、濃縮して、４−５を白色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ７．７９〜７．６９（ｍ、６Ｈ） ；７．５６〜７．５４（ｄ、２Ｈ）；７．２９〜７．２７（ｄ、２Ｈ）；７．０ ０（ｄ、２Ｈ）；６．６７〜６．６５（ｔ、１Ｈ）；５．６３〜５．６１（ｄ、 １Ｈ）；５．１８（ｓ、２Ｈ）：４．０９〜３．９９（ｍ、４Ｈ）；３．６４〜 ３．６０（ｍ、１Ｈ）；２．４１（ｓ、３Ｈ）；１．１７〜１．１５（ｔ、３Ｈ ） （Ｒ）−３−｛４−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミンイミドイル）ベンジルオ キシ］ベンゾイルアミノ｝−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）プロピオ ン酸エチルエステル４−６ 実施例１−５と実質的に同様の方法で実施例４−６の化合物を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）ｄ１０．９０（ｂＳ、１Ｈ）； ８．３３（ｔ、１Ｈ）；８．２７〜８．２５（ｄ、１Ｈ）；７．７０〜７．６９ （ｍ、４Ｈ）；７．６２〜７．６１（ｍ、４Ｈ）；７．２９〜７．２７（ｄ、２ Ｈ）；７．０５〜７．０７（ｄ、２Ｈ）；５．２７（ｓ、２Ｈ）；４．０５（ｍ 、１Ｈ）；３．４９（ｍ、１Ｈ）；３．４５（ｍ、１Ｈ）；２．３（ｓ、３Ｈ） ；０．９６〜０．９３（ｔ、３Ｈ）実施例５ ４−（３−シアノベンジルオキシ）安息香酸メチルエステル５−２ 実施例４−３の場合と実質的に同様の方法で５−２を製造した。 ４−（３−シアノベンジルオキシ）安息香酸５−３ 実施例４−４の場合と実質的に同様の方法で５−３を製造した。 （Ｒ）−３−［３−（４−シアノベンジルオキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（ トルエン−４−スルホニルアミノ）プロピオン酸エチルエステル５−４ 実施例４−５の場合と実質的に同様の方法で５−４を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ７．７３〜７．６８（ｍ、４Ｈ） ；７．５８〜７．５６（ｄ、２Ｈ）；７．４５（ｓ、１Ｈ）；７．３８〜７．３ ７（ｄ、２Ｈ）；７．３０〜７．２８（ｄ、２Ｈ）；７．１０（ｍ、１Ｈ）；６ ．７５（ｔ、１Ｈ）；５．６１（ｄ、１Ｈ）；５．２０（ｓ、２Ｈ）；４．０９ 〜 ４．０６（ｍ、４Ｈ）；３．６０（ｍ、１Ｈ）；２．４１（ｓ、３Ｈ）；１．１ ８〜１．１４（ｔ、３Ｈ） （Ｒ）−３−｛３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミンイミドイル）ベンジルオ キシ］ベンゾイルアミノ｝−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）プロピオ ン酸エチルエステル５−５ 実施例１−５の場合と実質的に同様の方法で５−５を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）ｄ１０．９５（ｖｂｓ、１Ｈ） ；８．４９（ｔ、１Ｈ）；８．３０（ｄ、１Ｈ）；７．７３〜７．７１（ｄ、１ Ｈ）；７．６４〜７．６２（ｍ、２Ｈ）；７．３９〜７．３５（ｍ、３Ｈ）；７ ．１８（ｄ、１Ｈ）；５．２５（ｓ、２Ｈ）；４．０７〜４．０５（ｍ、１Ｈ） ；３．８３〜３．８１（ｑ、２Ｈ）；３．４５（ｍ、１Ｈ）；３．２５（ｍ、１ Ｈ）；２．３０（ｓ、３Ｈ）；０．９７〜０．９５（ｔ、３Ｈ）実施例６ ５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル６−２ ５−ヒドロキシ−２−インドールカルボン酸（２．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＭ ｅＯＨに溶かし、冷却して０℃とした。ＨＣｌ（ガス）を溶液が飽和するまで吹 き込んだ。反応混合物を２日間攪拌し、その間に冷却浴は蒸発した。反応混合物 を濃縮して、６−２を黄褐色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ８．８２（ｂｓ、１Ｈ）；７．２ ７〜７．３０（ｍ、１Ｈ）；７．１０〜７．０７（ｄｄ、２Ｈ）；６．９５（ｄ 、１Ｈ）；４．６９（ｓ、１Ｈ）；３．９５（ｓ、３Ｈ） ５−（３−シアノベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル エステル６−３ ６−２をＤＭＦに溶かした。ＮａＨ（９．５ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散品３８ ０ｍｇ）を加え、反応混合物を１５分間攪拌した。α−ブロモ−ｍ−トルニトリ ル（９．５ｍｍｏｌ、１．８ｇ）を加え、反応混合物を１８時間攪拌した。ＤＭ Ｆを減圧下に除去して褐色粘稠油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ １０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、６−３を白色固体として得た。 ５−（３−シアノベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸６−４ ６−３（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ ／１０ｍＬ／１０ｍＬ）中でスラリーとし、ＬｉＯＨ（１９．５ｍｍｏｌ、８２ ０ｍｇ）を加え、反応混合物を１８時間攪拌した。得られた均一反応混合物を中 和してｐＨ＝８とし、濃縮して６−４を褐色油状物として得て、それをそのまま 次の段階に用いた。 （Ｒ）−３−｛［５−（３−シアノベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２− カルボニル］アミノ｝−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）プロピオン酸 エチルエステル６−５ ６−４（１．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）および１−２（５．４ｍｍｏｌ、１．７ ｇ）をＤＭＦに溶かした。ＢＯＰ（５．４ｍｍｏｌ、２．４ｇ）およびＮＭＭ（ １０．８ｍｍｏｌ、１．１８ｍＬ）を加え、反応混合物を２日間攪拌した。反応 混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ₂Ｏで希釈した。分液を行い、有機層をＨ₂Ｏ およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、黄褐色油 状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に よって、６−５を白色固体として得た。 （Ｒ）−３−（｛５−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミンイミドイル）ベンジル オキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−アミノ）−２−（トルエン− ４−スルホニルアミノ）プロピオン酸エチルエステル６−６ 実施例１−５と実質的に同様の方法で実施例６−６の化合物を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）ｄ１１．４０（ｓ、１Ｈ）；８ ．３０（ｔ、１Ｈ）；８．２１（ｄ、１Ｈ）；７．８０（ｓ、１Ｈ）；７．８２ 〜７．６２（ｍ、５Ｈ）；７．２６（ｄ、１Ｈ）；７．２３（ｄ、２Ｈ）；７． ２０（ｓ、１Ｈ）；６．９５（ｄ、１Ｈ）；６．９３（ｓ、１Ｈ）；５．１５（ ｓ、２Ｈ）；４．０５（ｍ、１Ｈ）；３．８１（ｍ、２Ｈ）； ２．２４（ｓ、３Ｈ）；０．９５（ｔ、３Ｈ）実施例７ ５−（４−シアノフェニルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエ ステル７−２ ２，５−チオフェンジカルボン酸（７−１，２．５２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ） のＣＨ₃ＯＨ（１００ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、ＨＣｌ（ガス）で５分間 処理した。混合物を室温で４時間攪拌した。その時点でのＨＰＬＣ分析からは、 モノエステルとジエステルの約１：１混合物が示された。沈殿固体を濾 去し、濾液を濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂と共沸させて、モノ酸／モノエステル６０％、 ジエステル３３％および残留原料６％からなる白色固体を得た。この混合物の一 部（０．７３ｇ、約４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２０ｍＬ）に懸濁させたも のを塩化チオニル（２．９ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ １滴で処理し、 １００℃で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、ジクロロ エタンおよびトルエンと共沸させた。残留物をＣＨＣｌ₃（１０ｍＬ）で、０℃ まで冷却したジャケット付き滴下漏斗に移し入れ、０℃で、４−アミノベンゾニ トリル（０．４７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９ｍＬ、１０ｍｍ ｏｌ）のＣＨＣｌ₃（２０ｍＬ）溶液に滴下した。得られた混合物を室温で１時 間攪拌し、減圧下に濃縮し、残留物について、２％から５％そして１０％Ｅｔ₂ Ｏ／ＣＨＣｌ₃の勾配溶離でのＳｉＯ₂クロマトグラフィー精製を行って、７−２ を白色固体として得た。 Ｒ_f（５％Ｅｔ₂Ｏ／ＣＨＣｌ₃）：０．１１ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ−６ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ８．０６（ｄ、Ｊ＝４Ｈ ｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝４Ｈ ｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、 Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ） ５−（４−シアノ−フェニルカルバモイル）チオフェン−２−カルボン酸７−３ ７−２（３５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨでスラ リーとした。ＬｉＯＨ（３．６６ｍｍｏｌ、１５４ｍｇ）を加え、反応混合物を 室温で１６時間攪拌した。得られた均一反応混合物を５０℃で４時間加熱した。 冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１０％ＫＨＳＯ₄で希釈した。有機層を Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、７− ３ を白色固体として得た。 （Ｒ）−３−｛［５−（４−シアノフェニルカルバモイル）チオフェン−２−カ ルボニル］−アミノ｝−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）プロピオン酸 エチルエステル７−４ ７−３（３５０ｍｇ；１．２９ｍｍｏｌ）および１−２（１．２９ｍｍｏｌ； ４１４ｍｇ）をＤＭＦに溶かした。ＨＯＢＴ（１．２９ｍｍｏｌ；１９７ｍｇ） およびＥＤＣ（１．２９ｍｍｏｌ；２４７ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で２ 日間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ₂Ｏで希釈した。分液を行い、 有機層をＨ₂Ｏ、１０％ＫＨＳＯ₄、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄した 。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、黄褐色油状物を得た。フ ラッシュクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、７−４ を白色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：８．１４（ｓ、１Ｈ）；７．８ （ｄ、２Ｈ）；７．７３（ｄ、２Ｈ）；７．６８（ｄ、２Ｈ）；７．６４（ｄ、 １Ｈ）；７．６０（ｄ、１Ｈ）；７．３２（ｄ、２Ｈ）；７．０１（ｔ、１Ｈ） ；６．７０（ｄ、１Ｈ）；４．０９〜３．９９（ｍ、４Ｈ）；３．５５（ｍ、１ Ｈ）；２．４２（ｓ、３Ｈ）；１．１３（ｔ、３Ｈ） （Ｒ）−３−（｛５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミンイミドイル）フェニル カルバモイル］チオフェン−２−カルボニル｝アミノ）−２−（トルエン−４− スルホニルアミノ）プロピオン酸エチルエステル７−５ 実施例１−５とほぼ同様の方法で７−５を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）ｄ：１０．９（ｂｓ、１Ｈ）； １０．６３（ｓ、１Ｈ）；８．７５（ｔ、１Ｈ）；８．３１（ｄ、１Ｈ）；８． ０（ｍ、１Ｈ）；７．９（ｄ、１Ｈ）；７．６９〜７．６１（ｍ、５Ｈ）；７． ２３（ｄ、２Ｈ）；４．０３（ｍ、１Ｈ）；３．８５（ｑ、２Ｈ）；３．５（ｍ 、１Ｈ）；３．３５（ｍ、１Ｈ）；２．４８（ｓ、３Ｈ）；０．９９０（ｔ、３ Ｈ）実施例８ 錠剤の製剤 化合物（Ｒ）−３−（｛５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミンイミドイル） ベンジル］−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，５，８ａ −トリアザアズレン−２−カルボニル｝アミノ）−２−（トルエン−４−スルホ ニルアミノ） プロピオン酸エチルエステル（化合物Ａ）をそれぞれ２５．０ｍｇ、５０．０ｍ ｇおよび１００．０ｍｇ含む錠剤を以下に示すように製造する。 化合物Ａを２５〜１００ｍｇ含有する投与用錠剤 量（ｍｇ） 化合物Ａ 25.0 50.0 100.0 微結晶セルロース 37.25 100.0 200.0 調製食用コーンスターチ 37.25 4.25 8.5 ステアリン酸マグネシウム 0.50 0.75 1.5 活性化合物、セルロースおよび一部のコーンスターチを全て混和し、顆粒化し て１０％コーンスターチペーストとする。得られた顆粒を篩にかけ、乾燥し、残 りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムを混合する。得られた顆粒 を打錠して、１錠当たり有効成分をそれぞれ２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇおよび １００．０ｍｇ含有する錠剤を得る。実施例９ 静脈投与用製剤 上記の活性化合物の静脈投与用製剤は以下のように製剤する。 化合物Ａ ０．５〜１０．０ｍｇ クエン酸ナトリウム ５〜５０ｍｇ クエン酸 １〜１５ｍｇ 塩化ナトリウム １〜８ｍｇ 注射用水（ＵＳＰ） １リットルまでの残量 上記の量を用いて、予め調製した塩化ナトリウム、クエン酸およびクエン酸ナ トリウムの注射用水溶液に、活性化合物を室温で溶かす（ＵＳＰ）United State s Pharmacopeial Convention Inc.,Rockville,Maryland出版の１９９５年度米国 薬局方／国民医薬品集の１６３６員（著作権１９９４年）参照）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/10 9/10 43/00 １２３ 43/00 １２３ Ｃ０７Ｄ 209/42 Ｃ０７Ｄ 209/42 333/40 333/40 487/04 １５３ 487/04 １５３ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ヤング，ステイーブ・デイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ハートマン，ジヨージ・デイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 クツク，ジヤクリン・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式の構造を有する化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 ［式中、 Ｘは （ＣＨ₂）_q、 （ＣＨ₂）_mＯ（ＣＨ₂）_p、 （ＣＨ₂）_mＮＲ¹¹（ＣＨ₂）_p、 （ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＮＲ¹¹（ＣＨ₂）_p、 （ＣＨ₂）_mＮＲ¹¹Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_p、 （ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_p、 （ＣＨ₂）_mＣ（Ｓ）（ＣＨ₂）_p、 （ＣＨ₂）_mＳＯ₂（ＣＨ₂）_p、 （ＣＨ₂）_mＳ（ＣＨ₂）_p、 （ＣＨ₂）_mＳＯ（ＣＨ₂）_p、 （ＣＨ₂）_mＳＯ₂ＮＲ¹¹（ＣＨ₂）_p、 （ＣＨ₂）_mＣ＝Ｃ（ＣＨ₂）_pまたは （ＣＨ₂）_mＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_p であり； ｍおよびｎは０〜６から独立に選択される整数であり；ｑは１〜６から選択さ れる整数であり； Ｒ¹¹は 水素、 水酸基、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル−、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_1-3アシルアミノ−、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_1-6アルキルアミノ−、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ−、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_1-4アルコキシ、 Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル−、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル−、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル−、 カルボキシオキシ−、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ−、 ヒドロキシＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニル−および アリールＣ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニル− からなる群から選択され； Ｙは ｉ） （ＤおよびＥは独立に、Ｃ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ₃）、Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）、Ｎ（Ｃ ＨＣＨ₂ＣＨ₂）、ＯおよびＳから選択され； Ｒ⁵は独立に、 水素、 Ｃ_1-10アルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル−、 オキソ、 チオ、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_1-3アシルアミノ−、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_1-6アルキルアミノ−、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ−、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_1-4アルコキシ、 Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル−、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル−、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル−、 カルボキシオキシ−、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ−、 水酸基および ヒドロキシＣ_1-6アルキル− からなる群から選択される。） ｉｉ） ｉｉｉ） または ｉｖ） ＡＢ であり； ＡおよびＢは、隣接する炭素原子および窒素原子を共有する融合環系を形成し ており、 Ａは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を 有する５員、６員もしくは７員の飽和、部分飽和または不飽和の環と定義され、 Ｂは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を 有する５員、６員もしくは７員の飽和、部分飽和または不飽和の環と定義され； Ｒ¹は、 水素、 Ｃ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-6アルキルカルボキシ−、 Ｃ_1-6アルキルカルボキシＣ_1-6アルキル−、 オキソ、 Ｃ_1-6アルキルオキシ−、 オキソＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル−、 水酸基、 ヒドロキシＣ_1-6アルキル−、 アリール、 アリールＣ_1-6アルキル−または ハロゲン であり； Ｒ²およびＲ³は独立に、 水素、 フッ素、 ヒドロキシＣ_1-6アルキル−、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキル−、 水酸基、 Ｃ_1-6アルキルオキシ−、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ−、 Ｃ_3-8シクロアルキル−、 Ｃ_1-8アルキル、 アリール、 アリールＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ−、 アミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノ−、 アミノＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル−、 アリールアミノ−、 アリールＣ_1-6アルキルアミノ−、 アリールアミノＣ_1-6アルキル−、 アリールＣ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル−、 アミノＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ−、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-6アルキル−、 アミノカルボニルオキシ−、 アミノカルボニルオキシＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ−、 Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシＣ_1-6アルキル−、 アリールアミノカルボニルオキシ−、 アリールアミノカルボニルオキシＣ_1-6アルキル−、 アリールＣ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ−、 アリールＣ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノ−、 Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_1-6アルキル−、 アリールスルホニルアミノ−、 アリールスルホニルアミノＣ_1-6アルキル−、 アリールＣ_1-6アルキルスルホニルアミノ−、 アリールＣ_1-6アルキルスルホニルアミノＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノ−、 Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル−、 アリールオキシカルボニルアミノ−、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル−、 アリールＣ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノ−、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノ−、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_1-6アルキル−、 アリールカルボニルアミノ−、 アリールカルボニルアミノＣ_1-6アルキル−、 アリールＣ_1-8アルキルカルボニルアミノ−、 アリールＣ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_1-6アルキル−、 アミノカルボニルアミノ−、 アミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノ−、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル−、 アリールアミノカルボニルアミノ−、 アリールアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル−、 アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノ−、 アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル−、 アミノスルホニルアミノ−、 アミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノ−、 Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル−、 アリールアミノスルホニルアミノ−、 アリールアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル−、 アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノ−、 アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-6アルキルスルホニル−、 Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_1-6アルキル−、 アリールＣ_1-6アルキルスルホニル−、 アリールＣ_1-6アルキルスルホニルＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-6アルキルカルボニル−、 Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル− アリールＣ_1-6アルキルカルボニル−、 アリールＣ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル−、 アミノカルボニル−、 アミノカルボニルＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニル−、 Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルＣ_1-8アルキル−、 アリールアミノカルボニル−、 アリールアミノカルボニルＣ_1-8アルキル−、 アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニル−、 アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルＣ_1-8アルキル−、 アミノスルホニル、 アミノスルホニルＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニル−、 Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニルＣ_1-8アルキル−、 アリールアミノスルホニル−、 アリールアミノスルホニルＣ_1-8アルキル−、 アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニル−、 アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニルＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_3-8シクロアルキルスルホニルアミノ−、 Ｃ_1-8アルキルオキシアリールスルホニルアミノ−、 チオフェニルスルホニルアミノ−および からなる群から選択され；および Ｒ⁴は、 水素、 Ｃ_1-8アルキル、 アリール、 アリールＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルまたは アリールＣ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキル−である。］ ２． 下記式の構造を有する請求項１に記載の化合物または医薬的に許容される 塩。 ［式中、 Ｙは ｉ） （Ｒ⁵は独立に、 水素、 Ｃ_1-10アルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル−、 オキソ、 チオ、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_1-3アシルアミノ−、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_1-6アルキルアミノ−、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ−、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル−、 Ｃ_1-4アルコキシ、 Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル−、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキル−、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル−、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル−、 カルボキシオキシ−、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ−、 水酸基および ヒドロキシＣ_1-6アルキル− からなる群から選択される。） ｉｉ） ｉｉｉ） ｉｖ） ＡＢ であり； ＡＢは、 ａ） （式中、Ｖ¹およびＶ²はＮまたはＣＲ⁶であり、ＧはＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、Ｃ Ｈ₂Ｃ（Ｒ⁷）₂ＣＨ₂または であり）、 Ｒ⁶は、Ｈ、分岐もしくは直鎖のＣ_1-4の置換もしくは未置換のアルキル、分岐 もしくは直鎖の低級アルケニル、Ｃ_1-4アルキルアリール、置換アリール、また は１個、２個もしくは３個のＮ、ＳもしくはＯヘテロ原子を含む５員もしくは６ 員のヘテロアリールであり；その場合、置換アルキルは、ヒドロキシ置換もしく はＣ_1-4アルコキシ置換アルキルであり、置換アリールは、ハロゲン、Ｃ_1-4アル コキシ、水酸基もしくはＣ_1-4アルキルの群のうちの１個、２個もしくは３個で 置換されており； Ｒ⁷は、Ｈ、分岐もしくは直鎖のＣ_1-4の置換もしくは未置換のアルキル、分岐 もしくは直鎖の低級アルケニル、Ｃ_1-4アルキルアリール、置換アリール、また は１個、２個もしくは３個のＮ、ＳもしくはＯヘテロ原子を含む５員もしくは６ 員のヘテロアリールであり；その場合、置換アルキルは、ヒドロキシ置換もしく はＣ_1-4アルコキシ置換アルキルであり、置換アリ ールは、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、水酸基もしくはＣ_1-4アルキルの群のうち の１個、２個もしくは３個で置換されている。） ｂ） （式中、ＪはＮまたはＣＲ⁸であり；Ｒ⁸はＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、 または であり； Ｒ⁹は、Ｈ、分岐もしくは直鎖のＣ_1-4の置換もしくは未置換のアルキル、分岐 もしくは直鎖の低級アルケニル、Ｃ_1-4アルキルアリール、置換アリール、また は１個、２個もしくは３個のＮ、ＳもしくはＯヘテロ原子を含む５負もしくは６ 員のヘテロアリールであり；その場合、置換アルキルは、ヒドロキシ 置換もしくはＣ_1-4アルコキシ置換アルキルであり、置換アリールは、ハロゲン 、Ｃ_1-4アルコキシ、水酸基もしくはＣ_1-4アルキルの群のうちの１個、２個もし くは３個で置換されており； Ｒ¹⁰は、Ｈ、分岐もしくは直鎖のＣ_1-4アルキルであり；ｎおよびｎ’は０〜 ７である。）； ｃ） ｄ） ｅ） または ｆ） （ｎ”は０〜３である。） からなる群から選択される。］ ３． 下記式の構造を有する請求項２に記載の化合物または医薬的に許容される 塩。 ［式中、 Ｘは−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｏ−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｒ⁴は−ＣＨ₂ＣＨ₃または−Ｃ（ＣＨ₃）₃である。］ ４． 下記式の構造を有する請求項３に記載の化合物。 ［式中、 Ｙは、 である。］ ５． からなる群から選択される請求項４に記載の化合物および該化合物の医薬的に許 容される塩。 ６． 哺乳動物における血小板への線維素原の結合の阻害；血小板凝集の阻害； 血栓形成もしくは塞栓形成の治療；あるいは血栓もしくは塞栓の形成予防で使用 される請求項１に記載の化合物。 ７． 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体を含有する組成物。 ８． 請求項７に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有 してなる、哺乳動物における血小板への線維素原の結合を阻害する方法。 ９． 請求項７に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、線維素原が それの受容体部位で作用するのを遮断することで哺乳動物における血小板凝集を 阻害する方法。 １０． 血栓溶解剤、抗凝血剤および抗血小板剤から選択される１以上の薬剤な らびに医薬的に許容される担体と組み合わせて、有効量の請求項１に記載の化合 物を含有する、哺乳動物における血小板凝集を阻害する組成物。 １１． 請求項１０に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、線維素 原がそれの受容体部位で作用するのを遮断することで哺乳動物における血小板凝 集を阻害する方法。 １２． 請求項１０に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、線維素 原がそれの受容体部位で作用するのを遮断することで哺乳動物における血小板へ の線維素原の結合を阻害する方法。 １３． 請求項７に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有してなる、破骨 細胞介在骨吸収を阻害する方法。 １４． 請求項７に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を 有してなる、哺乳動物における血管形成を阻害する方法。 １５． 請求項７に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有してなる、哺乳 動物における腫瘍成長を阻害する方法。 １６． 哺乳動物における血小板凝集の阻害；血管形成の阻害；破骨細胞介在骨 吸収の阻害；血小板性血栓症の予防；血栓塞栓症の予防；または再閉塞の予防の ための医薬品製造における請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許 容される塩の使用。