JP3322878B2 - フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト - Google Patents

フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、一般的に、細胞付着を調節することと、フ
ィブリノーゲン等のタンパク質が血小板に結合すること
を抑制することと、特にII b/III aフィブリノーゲンレ
セプター部位に対する血小板凝集を抑制することとに係
わる。フィブリノーゲンは、血小板凝集とフィブリン形
成とに関与する血漿中に存在する糖タンパク質である。
血小板は、全ての哺乳動物の血液中に発見される無核の
細胞様フラグメントであり、血液凝固に関与する。フィ
ブリノーゲンとII b/III aレセプター部位との相互作用
が、正常な血小板機能にとって不可欠であることが知ら
れている。
血管が負傷等の原因による損傷を被った時に、血小板
は、その破壊された内皮下の表面に癒着（粘着）する。
この癒着性の血小板は、更に、生物学的活性成分を放出
し、凝集する。この凝集は、アゴニスト（例えば、トロ
ンビン、エピネフリン、又は、ADP）が特定の血小板膜
レセプターに結合することによって引き起こされる。ア
ゴニストによる刺激により、その血小板表面上の潜伏フ
ィブリノーゲンレセプターが露出し、糖タンパク質II b
/III a（gp II b/III a）レセプター複合体に対してフ
ィブリノーゲンが結合する。
癒着と血小板凝集とのメカニズムを明らかにするため
に、天然産物と合成ペプチドとを使用することが試みら
れてきた。例えば、RouslahtiとPierschbacherは、Scie
nce,238,491−497（1987）において、細胞外マトリック
スと血液中に存在する、フィブロネクチン、ビトロネク
チン、オステオポンチン、コラーゲン、トロンボスポン
ジン、フィブリノーゲン、von Willebrand因子といった
粘着性タンパク質を説明している。これらのタンパク質
は、糖タンパク質II b/III a認識部位としてトリペプチ
ドセグメントであるアルギニン−グリシン−アスパラギ
ン酸（“RGD"）を含む。こうしたアルギニン−グリシン
−アスパラギン酸を含むトリペプチドが、２つの膜架橋
サブユニットを有するヘテロ二量体タンパク質である、
構造的に類似した一群のレセプター（インテグリン）の
中の少なくとも１つによって認識される。上記著者たち
は、これらの各々のタンパク質中のトリペプチド配列の
立体配座が認識特異性にとって極めて重要であり得ると
述べている。
Chereshは、Proc.Nat'l Acad.Sci.U.S.A.,84,6471−6
475（1987）で、Arg−Gly−Aspが、血小板上のII b/III
a複合体と構造的には類似しているが抗原及び機能に関
しては異なっている、人間の内皮細胞によって表される
粘着レセプターと作用することを報告している。このレ
セプターは、フィブリノーゲンとvon Willebrand因子と
ビトロネクチンとに対する内皮細胞の付着に直接関与す
る。
PierschbacherとRouslahtiは、J.of Biol.Chem.,262,
（36）,17294−17298（1987）で、Arg−Gly−Asp配列だ
けでもレセプターの認識と結合とのために十分な信号で
あり、従って、トリペプチド配列の立体配座が決定因で
あろうという仮説を立てている。様々な合成ペプチドが
作られ、上記著者たちは、Arg−Gly−Asp配列に対する
エナンチオ置換又は付加によって影響された場合のArg
−Gly−Asp配列の立体配座が、レセプター−リガンド相
互作用に大きな影響を与えたと結論付けた。更に、非末
端の残基であるPenとCysとの間のジスルフィド架橋を形
成することによるデカペプチドの環化が、フィブロネク
チンに対する付着を抑制する上記ペプチドの効果を著し
く低下させるということも明らかにした。
Proc.Nat'l Acad.Sci.U.S.A.,81,5985−5988（1984）
では、上記と同じ著者たちが、付着促進活性を維持する
フィブロネクチンの細胞認識部位のテトラペプチド変異
体について論述している。テトラペプチド認識部位を有
するペプチドが、米国特許第4,589,881号と同第4,614,5
17号とで論じられている。フィブロネクチンの細胞結合
領域内の幾つかの大型ポリペプチドフラグメントは、細
胞付着活性を有する。例えば、米国特許第4,517,686号
と同第4,661,111号とを参照されたい。
Ruggeri他は、Proc.Nat'l Acad.Sci.U.S.A.,83,5708
−5712（1986）において、RGDと、血小板に対するフィ
ブリノーゲンの結合を抑制するRGDのアスパラギン酸残
基に付着したバリンとを含む、126個の残基の長さに設
計された一連の合成ペプチドを検討している。更に、Ko
czewiak他、Biochem.23,1767−1774（1984）、Ginsberg
他、J.Biol.Chem.,260（７）,3931−3936（1985）、及
び、Haverstick他、Blood 66（４）,946−952（1985）
を参照されたい。他のインヒビターが欧州特許出願No.2
75,748と同No.298,820号とに開示されている。
幾つかの低分子量ポリペプチド因子がヘビ毒から単離
されている。これらの因子は、gp II b/III a複合体に
対する高い親和性を明らかに有する。例えば、Huang
他、J.Biol.Chem.,262,16157−16163（1987）と、Huang
他、Biochemistry 28,661−666（1989）は、RGDサブユ
ニットを有する、72個のアミノ酸を含むポリペプチドで
ある毒トリグラミンの一次構造を説明している。エキス
タチンは、gp II b/III a複合体に対する高い親和性を
有する別の毒である。このポリペプチドは49個のアミノ
酸を含み、RGDサブユニットと様々なジスルフィド架橋
とを有する。Gan他、J.Biol.Chem.,263,19827−19832
（1988）。更に、Dennis他、Proc.Nat'l Acad.Sci.U.S.
A.,87,2471−2475（1989）も参照されたい。しかし、こ
うしたヘビ毒因子は、ビトロネクチンレセプターとフィ
ブロネクチンレセプターとを含む粘着性タンパク質レセ
プター系の中の他の粘着性タンパク質レセプターに対し
ても高い親和性を有し、従って、gp II b/III a複合体
に対して選択的であるというわけではない。
トリペプチド配列Arg−Gly−Aspが、フィブロネクチ
ンとビトロネクチンとの細胞付着促進効果を増進又は抑
制することが可能な特定のポリペプチド内に存在すると
いうことが知られているが、トリペプチド配列Arg−Gly
−Aspは低い活性を有する。現時点では、この配列に結
合している他のアミノ酸が結合特異性に対してどのよう
に影響を与えるかということは僅かしか解明されていな
い。Merck ＆ Co.,Inc.に譲渡された米国特許第5,023,2
33号は、Arg−Gly−Asp配列を含み且つ血小板凝集イン
ヒビターとして有効な小さい環状ヘキサペプチドを開示
している。米国特許第5,037,808号は、フィブリノーゲ
ン及び／又は細胞外マトリックスタンパク質と血小板gp
II b/III aレセプターとの間の相互作用を阻止するこ
とによって作用すると考えられているインドリル血小板
凝集インヒビターの使用を開示している。米国特許第5,
037,808号は、血小板凝集を抑制するAsp残基を保持する
グアニジノペプチド擬晶化合物を開示している。PCT/US
90/02746は、上記ポリペプチドがArg−Gly−Asp（RGD）
配列を含む抗体−ポリペプチド結合体の使用を開示して
いる。
PCT/US91/00564は、血小板凝集インヒビターであるプ
ロリン残基によって隣接されたRGDを含む大きな環状ペ
プチドを開示している。PCT/US90/03788は、環内にトリ
ペプチド配列Arg−Gly−Aspとチオエーテル結合とを含
む合成環状ペプチドである小さな環状の血小板凝集イン
ヒビターを開示している。1991年５月２日付けで公開さ
れたPCT/US90/05367は、哺乳動物の血液中の血小板凝集
と血栓形成とを抑制する、Ｎ−アミジノピペリジン−３
−カルボキシルグリシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリ
ンのようなペプチドとプソイドペプチドとの使用を開示
している。欧州特許出願No.91103462.7は、内部ピペラ
ジニル又はピペリジニル誘導体を含む線状化合物を開示
している。Merck ＆ Co.,Inc.に譲渡された欧州特許出
願No.91300179.8は、長鎖ポリペプチドであるフィブリ
ノーゲンレセプターアンタゴニストを開示している。欧
州特許出願No.90101404.3は、式中のR1がグアンジジノ
部分又はアミジノ部分であり且つＡとＢとが特定の一置
換アリール部分又はヘテロ環式部分から選択される次式
の化合物 R1−Ａ−(Ｗ)ａ−Ｘ−(CH2)ｂ−(Ｙ)ｃ−Ｂ−Ｚ−COO
R を開示する。
本発明は、フィブリノーゲンレセプター結合活性を有
し、従って上記理由から有用である、新規なフィブリノ
ーゲンレセプターアンタゴニストを提供する。極めて重
症である疾病と疾患の幾つかが、血管内の血栓及び塞栓
を生じさせる血小板過多血症合併症に関係する。心筋梗
塞や、脳卒中や、静脈炎や、他の幾つかの重症の病状
が、新規性があり且つ有効であるフィブリノーゲンレセ
プターアンタゴニストに対する必要を生じさせる。
発明の要約 本発明は、次式のフィブリノーゲンレセプターアンタ
ゴニストおよびその薬学的に許容可能な塩であり、 Ｘ−Ｙ−Ｚ−アリール（Aryl）−Ａ−Ｂ 前式中で、 アリールが、Ｎ、Ｏ又はＳから選択された１個もしく
は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の芳香族環系で
あり、この環原子がR5によって置換されていても置換さ
れていなくてもよく、上記Ｓが、０個、１個又は２個の
酸素原子によって置換されてもよく、 Ｘが、 であるか、又は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択された０個、１個
もしくは２個のヘテロ原子を含み、且つR1、R2、R3、R4
によって置換されているか置換されていない、５員もし
くは６員の、単環式もしくは二環式の、芳香族もしくは
非芳香族の環系であり、上記R1、R2、R3、R4が互いに独
立に、 水素、 C1-10アルキル、 アリールC0-8アルキル、 オキソ、 チオ、 アミノC0-8アルキル、 C1-3アシルアミノC0-8アルキル、 C1-6アルキルアミノC0-8アルキル、 C1-6ジアルキルアミノC0-8アルキル、 C1-4アルコキシC0-6アルキル、 カルボキシC0-6アルキル、 C1-4アルコキシカルボニルC0-6アルキル、 カルボキシC0-6アルキルオキシ、 ヒドロキシC0-6アルキル から成るグループから選択され、 Ｙが、 C0-8アルキル、 C4-10シクロアルキル、 C0-8アルキル−NR3−CO−C0-8アルキル、 C0-8アルキル−CONR3−C0-8アルキル、 C0-8アルキル−Ｏ−C0-8アルキル、 C0-8アルキル−Ｓ（On）−C0-8アルキル、 C0-8アルキル−SO2−NR3−C0-8アルキル、 C0-8アルキル−NR3−SO2−C0-8アルキル、 C0-8アルキル−CO−C0-8アルキル、 （CH2）0-6アリール（CH2）0-6、 （CH2）0-6アリール−CO−（CH2）0-6、 C0-6アルキル−アリール−C0-6アルキル、 （CH2）0-6アリール−CO−NH−（CH2）0-6、 又は、 であり、 ＺとＡとが互いに独立に、 から選択され、前式中のｍとｎとが０から６までの整数
から互いに独立に選択される整数であり、 R5が、 水素、 ヒドロキシル、 C1-6アルキル、 C0-6アルキルカルボキシC0-6アルキル、 C0-6アルキルオキシC0-6アルキル、 ヒドロキシC0-6アルキル、 アリールC0-6アルキル、又は、 ハロゲンであり、 Ｂが、 であり、前式中のR6、R7、R8、R9、R10、R11が互いに無
関係に、 水素、 フッ素、 C1-8アルキル、 ヒドロキシル、 ヒドロキシC1-6アルキル、 カルボキシC0-6アルキル、 C1-6アルキルオキシ、 アリールC1-6アルキルオキシ、 C1-6アルキルカルボニルC0-6アルキル、 アリールC0-6アルキルカルボニルC0-6アルキル、 C1-6アルキルカルボニルオキシ、 アリールC0-6アルキルカルボニルオキシ、 C1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、 アリールC0-6アルキルアミノカルボニルオキシ、 C3-8シクロアルキル、 アリールC0-6アルキル、 C0-6アルキルアミノC0-6アルキル、 C0-6ジアルキルアミノC0-6アルキル、 C1-8アルキルスルホニルアミノC0-6アルキル、 アリールC0-6アルキルスルホニルアミノC0-6アルキ
ル、 C1-8アルキルオキシカルボニルアミノC0-8アルキル、 アリールC0-8アルキルオキシカルボニルアミノC0-8ア
ルキル、 C1-8アルキルカルボニルアミノC0-6アルキル、 アリールC0-6アルキルカルボニルアミノC0-6アルキ
ル、 C0-8アルキルアミノカルボニルアミノC0-6アルキル、 アリールC0-8アルキルアミノカルボニルアミノC0-6ア
ルキル、 C0-8アルキルアミノスルホニルアミノC0-6アルキル、 アリールC0-8アルキルアミノスルホニルアミノC0-6ア
ルキル、 C1-6アルキルスルホニルC0-6アルキル、 アリールC0-6アルキルスルホニルC0-6アルキル、 C1-6アルキルカルボニルC0-6アルキル、 アリールC0-6アルキルカルボニルC0-6アルキル、 C0-8アルキルアミノスルホニルC0-8アルキル、 アリールC0-8アルキルアミノスルホニルC0-8アルキ
ル、 C0-8アルキルアミノカルボニルC0-8アルキル、 アリールC0-8アルキルアミノカルボニルC0-8アルキ
ル、 C1-6アルキルチオカルボニルアミノC0-6アルキル、又
は、 アリールC0-6アルキルチオカルボニルアミノC0-6アル
キル から選択され、上記アルキル基又はアリール基が、R1と
R2とから選択された１つ以上の置換基によって置換され
ていても置換されていなくてもよく、 R12が、 ヒドロキシ、 C1-8アルキルオキシ、 アリールC0-6アルキルオキシ、 C1-8アルキルカルボニルオキシC1-4アルキルオキシ、 アリールC1-8アルキルカルボニルオキシC1-4アルキル
オキシ、又は、 アミド結合によって結合されたＬ−アミノ酸もしくは
Ｄ−アミノ酸 から選択され、上記アミノ酸のカルボン酸部分が遊離酸
であるか、もしくは、C1-6アルキルによってエステル化
されている。
本発明の好ましい態様の１つは、 Ｘ−Ｙ−Ｚ−アリール−Ａ−Ｂ およびその薬学的に許容可能な塩であって、 前式中で、 アリールが、Ｎ、Ｏ又はＳから選択された１個又は２
個のヘテロ原子を含む５員又は６員の芳香族環系であ
り、この環原子がR5によって置換されていても置換され
ていなくてもよく、上記Ｓが、０個、１個又は２個の酸
素原子によって置換されていてもよく、 Ｘが、 であるか、又は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択された０個、１
個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含み、且つR1、
R2、R3、R4によって置換されているか置換されていな
い、５員もしくは６員の、単環式もしくは二環式の、芳
香族もしくは非芳香族の環系であり、上記R1、R2、R3、
R4が互いに独立に、 水素、 C1-10アルキル、 アリールC0-8アルキル、 アミノC0-8アルキル C1-3アシルアミノC0-8アルキル C1-6アルキルアミノC0-8アルキル C1-6ジアルキルアミノC0-8アルキル C1-4アルキルオキシC0-6アルキル カルボキシC0-6アルキル C1-4アルキルオキシカルボニルC0-6アルキル カルボキシC0-6アルキルオキシ ヒドロキシC0-6アルキル から成るグループから選択され、 Ｙが、 C0-8アルキル、 C0-8アルキル−NR3−CO−C0-8アルキル、 C0-8アルキル−CONR3−C0-8アルキル、 C0-8アルキル−Ｏ−C0-8アルキル、 C0-8アルキル−Ｓ（On）−C0-8アルキル、 C0-8アルキル−SO2−NR3−C0-8アルキル、又は、 C0-6アルキル−アリール−C0-6アルキル であり、 ＺとＡとが互いに独立に、 から選択され、前式中のｍとｎとが０から６までの整数
から互いに独立に選択される整数であり、 Ｂが、 であり、前式中のR6、R7、R8、R9、R10、R11が互いに独
立に、 水素、 フッ素、 C1-8アルキル、 C3-8シクロアルキル、 アリールC0-6アルキル、 C0-6アルキルアミノC0-6アルキル、 C0-6ジアルキルアミノC0-6アルキル、 C1-8アルキルスルホニルアミノC0-6アルキル、 アリールC0-6アルキルスルホニルアミノC0-6アルキ
ル、 C1-8アルキルオキシカルボニルアミノC0-8アルキル、 アリールC0-8アルキルオキシカルボニルアミノC0-8ア
ルキル、 C1-8アルキルカルボニルアミノC0-6アルキル、 アリールC0-6アルキルカルボニルアミノC0-6アルキ
ル、 C0-6アルキルアミノカルボニルアミノC0-6アルキル、 アリールC0-6アルキルアミノカルボニルアミノC0-6ア
ルキル、 C0-8アルキルアミノスルホニルアミノC0-6アルキル、 アリールC0-8アルキルアミノスルホニルアミノC0-6ア
ルキル、 C1-6アルキルスルホニルC0-6アルキル、 アリールC0-6アルキルスルホニルC0-6アルキル、 C1-6アルキルカルボニルC0-6アルキル、又は、 アリールC0-6アルキルカルボニルC0-6アルキル、 から選択され、 R12が、 ヒドロキシ、 C1-8アルキルオキシ、 アリールC0-6アルキルオキシ、 C1-8アルキルカルボニルオキシC1-4アルキルオキシ、
又は、 アリールC1-8アルキルカルボニルオキシC1-4アルキル
オキシ から選択される。
本発明の別の好ましい態様が、 およびその薬学的に許容可能な塩であって、 前式中で、 アリールが、Ｎ、Ｏ又はＳから選択された１個又は２
個のヘテロ原子を含む５員の芳香族環系であり、この環
原子がR5によって置換されていても置換されていなくて
もよく、上記Ｓが、０個、１個又は２個の酸素原子によ
って置換されていてもよく、 Ｘが、 であるか、又は、ＮとＯから選択された０個、１個もし
くは２個のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の非芳
香族の環系であり、上記R1、R2、R3、R4が互いに独立
に、 水素、 C1-10アルキル、 アリールC0-8アルキル、 カルボキシC0-6アルキル ヒドロキシC0-6アルキル アミノC0-8アルキル、又は、 C1-6アルキルアミノC0-8アルキル から成るグループから選択され、 Ｙが、 C0-8アルキル、 C0-8アルキル−NR3−CO−C0-8アルキル、 C0-8アルキル−CONR3−C0-8アルキル、 C0-8アルキル−Ｏ−C0-8アルキル、又は、 C0-8アルキル−Ｓ（On）−C0-8アルキル（ｎ＝０−
２）、 であり、 ＺとＡとが互いに独立に、 から選択され、前式中のｍとｎとが０から６までの整数
から互いに独立に選択される整数であり、 R8、R9、R10、R11が互いに独立に、 水素、 フッ素、 C1-8アルキル、 C3-8シクロアルキル、 アリールC0-6アルキル、 C0-6アルキルアミノC0-6アルキル、 C0-6ジアルキルアミノC0-6アルキル、 C1-8アルキルスルホニルアミノC0-6アルキル、 アリールC0-6アルキルスルホニルアミノC0-6アルキ
ル、 C1-8アルキルオキシカルボニルアミノC0-8アルキル、 アリールC0-8アルキルオキシカルボニルアミノC0-8ア
ルキル、 C1-8アルキルカルボニルアミノC0-6アルキル、 アリールC0-6アルキルカルボニルアミノC0-6アルキ
ル、 C0-8アルキルアミノカルボニルアミノC0-6アルキル、 アリールC0-8アルキルアミノカルボニルアミノC0-6ア
ルキル、 C0-8アルキルアミノスルホニルアミノC0-6アルキル、 アリールC0-8アルキルアミノスルホニルアミノC0-6ア
ルキル、 C1-6アルキルスルホニルC0-6アルキル、 アリールC0-6アルキルスルホニルC0-6アルキル、 C1-6アルキルカルボニルC0-6アルキル、又は、 アリールC0-6アルキルカルボニルC0-6アルキル、 から選択される。
本発明の最も好ましい化合物は、 ３−｛５−［５−（４−ピペリジニル）ペンチル｝チ
エン−２−イル−２−（Ｎ−ベンジルオキシ−カルボニ
ルアミノ）−プロパン酸、 Ｎ−２−（４−ピペリジニル）エチル−Ｎ′−３−
［２（Ｓ）−ｎ−ブチルスルホニル−アミノプロパン
酸］−2,5−チオフェンジカルボキシアミド、 Ｎ−２−（４−ピペリジニル）エチル−Ｎ′−（２−
カルボキシエチル）−2,5−チオフェンジカルボキシア
ミド、 ３−［３−（ピペリジン−イル）プロピルオキシ］イ
ソオキサゾール−５−カルボニル−２（Ｓ）−ブチルス
ルホニルアミノ−β−アラニン、 ３−［４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ］
イソオキサゾール−５−カルボニル−２（Ｓ）−フェニ
ルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチルオキシ］
イソオキサゾール−５−カルボニル−２（Ｓ）−フェニ
ルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ２−［２−（ピペリジン−４−イル）エチルチオ］イ
ミダゾール−４−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスル
ホニルアミノ−β−アラニン、 ２−［３−（ピペリジン−４−イル）プロピルチオ］
チオフェン−５−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスル
ホニルアミノ−β−アラニン、 ５−［（２−N,N−ジエチルアミノエチル）オキシメ
チル］チオフェン−２−カルボニル−２（Ｓ）−フェニ
ルスルホニルアミノ−β−アラニンメチルエステル、 ５−［（２−N,N−ジエチルアミノエチル）オキシメ
チル］チオフェン−２−カルボニル−２（Ｓ）−フェニ
ルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ５−（４−ピリジルメチルオキシメチル）チオフェン
−２−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミ
ノ−β−アラニンメチルエステル、 ５−（４−ピリジルメチルオキシメチル）チオフェン
−２−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミ
ノ−β−アラニン、 ２−［３−（ピペリジン−４−イル）プロピル−１−
スルホニル］チオフェン−５−カルボニル−２（Ｓ）−
フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン である。
発明の詳細な説明 術語「医薬上（薬学的に）許容可能な塩」は、上記遊
離塩基を適切な有機酸又は無機酸と反応させることによ
って一般に調製される、本発明の化合物の無毒性の塩を
意味する。その代表的な塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸
水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデタート（ca
lcium edetate）、カムシラート（camsylate）、炭酸
塩、塩化物、クラブラナート（clavulanate）、クエン
酸塩、ジヒドロクロリド（dihydrochloride）、エデタ
ート、エジシラート（edisylate）、エストラート（est
olate）、エシラート（esylate）、フマル酸塩、グルコ
ヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコ
リルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラ
バミン（hydrabamine）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒド
ロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸
塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マ
レイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル
（methylbromide）、硝酸メチル（methylnitrate）、硫
酸メチル（methylsulfate）、ムチン酸塩、ナプシル酸
塩（napsylate）、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸
塩、パマオート（pamaote）、パルミチン酸塩、パント
テン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸
塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、次酢酸塩（subace
tate）、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオク
ラート（teoclate）、トシラート、トリエチオジド（tr
iethiodide）、吉草酸塩を含む。
術語「医薬上に有効な量」は、研究者又は臨床医が求
めている組織、系統又は動物の生物学的反応又は医学的
反応を生じさせる医薬又は薬剤の量を意味している。術
語「抗凝血剤（anti−coagulant）」は、例えば、ヘパ
リンとワルファリンとを含む。術語「血栓崩壊剤（thro
mbolytic agent）」は、例えば、ストレプトキナーゼ
と、ウロキナーゼと、組織プラスミノーゲン活性化剤と
を含む。術語「血小板凝集防止剤（plateletanti−aggr
egation agent）」は、例えば、アスピリンとジピリダ
モールとを含む。
上記で定義された「アリール（Aryl）」から区別され
る術語「アリール（aryl）」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択
された０個、１個又は２個のヘテロ原子を含む置換され
た又は非置換の５員及び／又は６員の芳香族環によって
構成された、単環式又は二環式の系を意味している。術
語「アリール（aryl）」は、本明細書では、術語「アリ
ール（Aryl）」よりも広義に定義される、当業者は、本
明細書で明確に定義されるこれら２つの術語の間を容易
に区別することが可能である。
術語「アルキル」は、直鎖状又は分枝状の、アルカ
ン、アルケン又はアルキンを意味する。
術語「アルコキシ」は、アルキルが上記定義の通りで
あるアルキル部分を含む。
術語「アリールアルキル」と「アルキルアリール」
は、アルキルが上記定義の通りであるアルキル部分を含
み且つアリール（aryl）が上記定義の通りであるアリー
ル部分を含む。ｎが１から10の整数であるC0-nという表
現、又は、ｎが２から10の整数であるC1-nという表現
は、アリールアルキルユニット又はアルキルアリールユ
ニットのアルキル部分を表している。
術語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素を
含む。術語「オキシ」は、酸素（Ｏ）原子を意味する。
術語「オキソ」は、二価の酸素原子（＝Ｏ）を意味す
る。術語「チオ」は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。
本開示全体で使用する標準的な用語法では、示された
側鎖の末端部分を最初に記載し、続いて、隣接の官能基
をその接続点に向って記載する。例えば、C1-6アルキル
カルボニルアミノで置換されたC1-6アルキルは、 に等しい。
下記のスキームと例では、使用される様々な試薬シン
ボルは次の意味を有する。
BOC（Boc）:t−ブチルオキシカルボニル、 Pd/C:活性炭担持パラジウム触媒、 DMF:ジメチルホルムアミド、 DMSO:ジメチルスルホキシド、 CBZ（CBz）：カルボベンジルオキシ又はベンジルオキ
シカルボニル、 CH2 Cl2:塩化メチレン、 CHCl3:クロロホルム、 EtOH:エタノール、 NMM:N−メチルモルホリン、 NaHMDS:ナトリウムヘキサメチルジシラザン、 CDI:カルボニルジイミダゾール、 HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 MeOH:メタノール、 EtOAc:酢酸エチル、 HOAc:酢酸、 BOP:ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジ
メチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファ
ート、 EDC:1−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド、 Oxone:ペルオキシ一硫酸カリウム、 LDA:リチウムジイソプロピルアミド、 THF:テトラヒドロフラン、 TEA:トリエチルアミン、 TFA:トリフルオロ酢酸、 DIEA:ジイソプロピルエチルアミン。
本発明の化合物は、錠剤、カプセル（各々が持続放出
型調合物又は時限放出型調合物を含む）、丸剤、粉末、
顆粒、エリキシル液、チンキ剤、懸濁液、シロップ、乳
剤のような経口形態で投与することが可能である。同様
に、こうした化合物は、静脈内（濃縮塊又は静脈内注
入）投与形態、腹膜腔内投与形態、皮下投与形態、筋肉
内投与形態で投与することも可能であり、使用される上
記形態の全ては、調剤分野の専門家にとって公知であ
る。有効で且つ無毒である量の所望の化合物が、凝固防
止剤として使用されることが可能である。
本発明の化合物は、血小板膜糖タンパク質複合体II b
/III aレセプター部位に対するフィブリノーゲンの結合
を抑制することによる血栓症の予防が必要とされる患者
に対して投与することが可能である。こうした化合物
は、末梢動脈に対する手術（動脈移植、頚動脈動脈内膜
切除術）と、動脈と臓器の処置及び／又は血小板と人工
表面との相互作用とが血小板の凝集と消費とを引き起こ
す心血管手術とにおいて有効である。凝集した血小板は
血栓と血栓塞栓を形成する可能性がある。本発明の化合
物は、血栓と血栓塞栓の形成を防止するために、こうし
た外科手術患者に投与することが可能である。
心血管手術において血液を酸素化するために体外循環
が一般的に使用される。血小板が体外回路の表面に粘着
する。この粘着は、血小板膜上のgp II b/III aと、体
外回路の表面に吸収されたフィブリノーゲンとの間の相
互作用に依存する。（Gluszko他、Amer.J.Physiol.,252
（Ｈ）,615−621（1987））。人工表面から放出された
血小板は止血機能の低下を示す。本発明の化合物は、粘
着を防止するために投与することが可能である。
こうした化合物の他の用途は、血栓溶解治療時とその
治療後とにおける血小板血栓症と血栓塞栓症と再閉塞と
の防止と、血管形成手術又は冠状動脈バイパス法の後の
血小板血栓症と血栓塞栓症と再閉塞との防止とを含む。
こうした化合物は更に、心筋梗塞の防止にも使用可能で
ある。
本発明の化合物を使用する場合の薬剤投与計画は、患
者のタイプ、人種、年齢、体重、性別、健康状態と、治
療すべき病状の程度と、投与経路と、患者の腎臓及び肝
臓機能と、使用される具体的な化合物又はその塩の種類
を含む様々なファクターに従って選択される。専門的知
識を有する医師又は獣医は、病状の進行を防止、抑制又
は阻止するために必要な薬剤の有効量を、容易に決定し
て処方することが可能である。
本発明の化合物の経口投与量は、上記効果を得るため
に使用される時に、１日当たり体重1kg当たり約0.01mg
（mg/kg/日）から約100mg/kg/日までの範囲内であり、
好ましくは、0.1−100mg/kg/日であり、最も好ましくは
１−20mg/kg/日である。静脈内注射の場合には、最も好
ましい投与量は、一定の速さで注入する際には、約１μ
g/kg/分から約10μg/kg/分の範囲内である。本発明の化
合物は、１日につき２回、３回又は４回に分割して投与
することが有利である。更に、本発明の好ましい化合物
は、適切な鼻内ビヒクルの局所的使用によって鼻内投与
形態で投与することも、当業者に公知である経皮スキン
パッチの形態を使用して経皮経路を経由して投与される
ことも可能である。経皮投与系の形態で投与するために
は、当然のことながら、上記薬剤投与計画全体にわたっ
て、薬剤投与は間断的というよりは寧ろ持続的になる。
本発明の方法では、ここで詳細に説明される化合物
が、活性成分を形成することが可能であり、典型的に
は、意図した投与形態、即ち、経口錠剤、カプセル、エ
リキシル液、シロップ等に関連して適切に選択され従来
の調剤方法と一致した適切な調剤用希釈剤、医薬品添加
物又は基剤（ここでは一括して「基剤」材料と呼ばれ
る）との混合物の形で投与される。
例えば、錠剤又はカプセルの形での経口投与のために
は、活性薬剤成分が、経口投与用の無毒性で医薬上許容
可能な不活性基剤、例えば、ラクトース、デンプン、ス
クロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン
酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウ
ム、マンニトール、ソルビトール等と組み合わされるこ
とが可能である。液体形態での経口投与では、経口薬剤
成分が、経口投与用の無毒性で医薬上許容可能な不活性
基剤、例えば、エタノール、グリセロール、水等と組み
合わされることが可能である。更に、必要に応じて、適
切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤が、上記混合物中
に組み入れられることが可能である。適切な結合剤は、
デンプン、ゼラチン、天然の糖（例えば、グルコース、
β−ラクトース）、コーン甘味料、天然及び人工ガム
（例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム、アルギン
酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエ
チレングリコール、ワックス等を含む。上記投与形態で
使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリ
ン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸
ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含
む。崩壊剤は、デンプンメチルセルロース、寒天、ベン
トナイト、キサンタンガム等を含むがこれらに限定され
ない。
本発明の化合物は、リポソーム投与系、例えば、小単
層小胞（small unilamellar vesicles）、大単層小胞
（large unilamellar vesicles）、多層小胞（multilam
ellar vesicles）の形で投与することが可能である。リ
ポソームは、様々なホスホリピド（例えば、コレステロ
ール、ステアリルアミン、又は、ホスファチジルコリ
ン）から形成することが可能である。
本発明の化合物は、個々の担体としてモノクローナル
抗体を使用し、化合物分子をそれに結合させることによ
っても、配送することが可能である。本発明の化合物
は、目標に向けることのできる薬剤基剤としての可溶性
ポリマーと組み合わされることが可能である。こうした
ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマ
ー、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミド−フェ
ノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド−フェ
ノール、又は、パルミトイル残基で置換されたポリエチ
レンオキシド−ポリリシンを含み得る。更に、本発明の
化合物は、薬剤の放出を調節するのに有効な一群の生分
解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、
ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリε−
カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエス
テル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシア
ノアクリラート、ヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロッ
クコポリマーと組み合わされることが可能である。
本発明の化合物は、様々な血管病理の治療における共
力作用効果を得るために、例えばプラスミノーゲン活性
化物質又はストレプトキナーゼのような適切な抗凝血剤
又は血栓溶解剤と共に同時投与されることが可能であ
る。こうした化合物は、ヘパリン、アスピリン、又は、
ワルファリンと組み合わされることも可能である。
本発明の新規の化合物は、適切な材料を使用して、下
記のスキームと例とに従って合成され、更に、下記の特
定の実施例によって示されている。本発明の最も好まし
い化合物は、これらの実施例で特に説明されている化合
物のいずれか又は全てである。しかし、これらの化合物
は、本発明と見なされる唯一の種類を形成すると解釈さ
れてはならず、これらの化合物又はその分子部分の任意
の組合せも１つの種類を形成することが可能である。下
記の例は更に、本発明の化合物の合成に関する詳細を示
す。当業者は、下記の合成手順の条件と方法の公知の変
更も、こうした化合物の合成のために使用可能であると
いうことを容易に理解するものとされたい。特に言及し
ない限り、全ての温度はセ氏温度である。
下記の合成手順に加えて、本発明の範囲内の化合物の
試験管内生物活性が示される。例示のために、フィブリ
ノーゲンレセプターアンタゴニスト活性を評価するため
に使用される１つの試験は、ADPで刺激された血小板の
凝集の抑制の評価に基づいている。凝集は、血小板フィ
ブリノーゲンレセプター部位にフィブリノーゲンが結合
して占位することを必要とする。フィブリノーゲンの結
合しているインヒビターは、凝集を抑制する。本発明の
化合物に関する血小板凝集抑制を測定するためのADP刺
激血小凝集分析では、人間の血小板を新鮮血から単離
し、分画遠心分離をし、次いで、ウシ血清アルブミンを
２％含み二価のイオンを含まないTyrode緩衝液（pH 7.
4）中でセファロース2B上でゲル濾過し、酸性クエン酸
塩／デキストロースの中に集めた。
血小板凝集をChronolog凝集検出計（aggregometer）
で37℃において測定した。反応混合物は、ゲル濾過した
人間の血小板（1ml当たり２×108個）と、フィブリノー
ゲン（1ml当たり100マイクログラム（μg/ml））と、Ca
2+（1mM）と、試験対象の化合物とを含んでいた。その
他の成分を加えてから１分後に、10mM ADPを加えること
によって、凝集を開始させた。その後で反応を２分間以
上進行させた。凝集の抑制の程度を、インヒビターが存
在しない場合に観察された凝集速度のパーセンテージと
して表した。IC50は、本発明の化合物を含まない対照を
基準として50％に凝集を抑制する、個々の化合物の投与
量である。
新規のフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストの合
成 フィブリノーゲンレセプターアンタゴニストとして使
用可能な化合物を、スキーム１に示した一般的なスキー
ムに従って合成することが可能である。
一般的に言えば、先ず最初に、所望の保護されたＳ−
アミノ酸と結合のための５−ブロモ置換基とを有する中
間チオフェン化合物１−６を、リチウムジイソプロピル
アミド（LDA）を使用して、ハロメチル化合物１−２でS
eebachキラルグリシン等価物１−１のＳ−異性体をアル
キル化してエノラートを生じさせることによって合成す
る。この反応は、結合生成物１−３を生じさせ、更に、
この結合生成物１−３をトリフルオロ酢酸（TFA）で脱
保護し、生成物１−４が得られる。このアミノ酸を加水
分解によってデマスキング（unmasked）し、ブロモチオ
フェンアミノ酸１−５を得る。そのメチルエステルを形
成するためにカルボキシル基をメチル化し、更にその後
にベンジルオキシカルボニルクロリドを用いた処理を行
うことによって、保護された部分１−６を得る。
アルデヒド１−７とTMS保護アルキン１−８とを使用
して、４−ピペリジニルペンチル側鎖を形成する。１−
８から生じたイリドを、アルデヒド１−７と共に縮合
し、トランスオレフィン１−９を生じさせる。その後
で、TMS基を水酸化リチウムで取り除き、アルキン１−1
0が得られる。その後で、この部分を、トリフェニルホ
スフィンパラジウムクロリド錯体とヨウ化銅とジエチル
アミンとを使用して保護チオフェンアミノ酸１−６に結
合させ、１−11を得る。更に、このエニン部分を、水素
／パラジウムカーボンで還元して、１−12を得ることも
可能である。ピペリジン置換基上のBoc−保護基と上記
メチルエステルのメチル基とを各々にHCl・EtOAcとLiOH
・H2Oとで除去し、１−13が得られる。
本発明の化合物であって且つ次式で表される化合物
を、 スキーム１の個々の試薬を置き換えること又は取り替え
ることによって上記の一般的手順に従って容易に合成す
ることが可能である。ＺがC0-10アルキル又はシクロア
ルキルである場合には、スキーム１で示した反応に類似
したWittig反応を行なうことが可能であり、この反応で
は、１−７を、例えば次式のものの中から選択される別
の複素環式又は芳香族のアルデヒドで置き換えることが
可能である。
上記チオフェン化合物１−６、又は、その代わりに、
以下の一般式で表わされる化合物 （式中のＺがOHであり、R6又はR7が、C0-10アルキル、
アリールC1-10アルキル、ハロゲン、C1-6アルキルスル
ホニルC0-6アルキル、アリールC1-10アルキルスルホニ
ルC0-6アルキル、C0-6アルキルアミノスルホニルC0-6ア
ルキル、C0-6アルキルアミノカルボニルC0-6アルキル、
C1-6アルキルスルホニルアミノC0-6アルキル、アリール
C1-10アルキルスルホニルアミノC0-6アルキル、C1-6ア
ルキルカルボニルアミノC0-6アルキル、アリールC1-10
アルキルカルボニルアミノC0-6アルキル、C1-6アルキル
オキシカルボニルアミノC0-6アルキル、又は、アリール
C1-10アルキルオキシカルボニルアミノC0-6アルキルか
ら選択され、R12がヒドロキシ、C1-8アルキルオキシ、
アリールC0-6アルキルオキシ、C1-8アルキルカルボニル
オキシC1-4アルキルオキシ、又は、そのアミノ酸のカル
ボン酸部分が遊離酸の形であるかもしくはC1-6アルキル
によってエステル化されている、アミド結合によって接
合されたＬ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸である）を
公知の合成方法によって合成し、水素化ナトリウムと４
−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジニ
ル）ブチルブロミド又は他の適切なハロゲン化アルキル
もしくはハロゲン化アリールアルキルと反応させ、次式
の化合物を得ることが可能である。
或いは、本発明の化合物を次のスキーム２に従って合
成することが可能である。
スキーム２に示されるように、次式のアリール（Ary
l）ジカルボン酸誘導体を、ここで定義される通りの適
切に保護されたＸ基と、ここで定義される通りのアミノ
エステルと反応させ、本発明の範囲内の化合物を得るこ
とが可能である。
前式中のＭはＮ、Ｏ又はＳと定義され、ｍとｎは独立
に０−６から選択される。スキーム２（続き）は、更
に、本発明の範囲内の化合物の合成方法を示している。
スキーム３は、本発明の化合物を製造する別の方法を
示している。一般的に、適切に置換されたここで定義さ
れる通りのアリール（Aryl）基を、Boc−Ｘ−（CH2）ｍ
−ハロゲンと反応させ、対応する酸に加水分解し、更
に、アミンで誘導体化することによって、本発明の範囲
内の化合物が形成される。スキーム４とスキーム５は、
更に、本発明の範囲内の化合物の合成を示している。こ
うした化合物は、フィブリノーゲンレセプターアンタゴ
ニストとしての活性を有する。
以下の実施例は、本発明を更に説明する。本発明の範
囲内の化合物は、容易に入手することが可能な原料から
合成することが可能であり、ここに含まれるスキームと
実施例とに従って合成することが可能である。
ｔ−ブチル（2S,5S）−２−（ｔ−ブチル）−３−メチ
ル−４−オキソ−５−［２−（５−ブロモチエニルメチ
ル］−１−イミダゾリデノカルボキシラート（１−３） １−１（2.56g,10mmol）の溶液をTHF（25ml）中に溶
解し、THF（30ml）中にLDA（11mmol）を含む78℃の溶液
に滴下し、−78℃に冷却し、得られた混合物を−78℃で
90分間に亙って撹拌した。次いでTHF（15ml）中に１−
２（2.33g,11mmol）を含む溶液を−78℃で加え、反応混
合物を−78℃で６時間攪拌した。
その反応混合物を、エーテル（100ml）と、H2 O（100
ml）と、飽和NH4 Cl溶液（10ml）とで希釈し、有機相を
分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒
を除去し、残留物をヘキサン（７）/EtOAc（３）で溶離
するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製し、純粋な１−３を得た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ0.95（9H,s）,1.49（9H,
s）,3.00（3H,s）,3.80（1H,d）,4.22（1H,bs）,6.57
（1H,bs）,6.77（1H,bs）． ２−ｔ−ブチル−３−メチル−４−オキソ−５−Ｓ−
［２−（５−ブロモチエニルメチル］−イミダゾリジノ
ン（１−４） CH2 Cl2（10ml）中に１−３（2.18g,5.2mmol）を含む
溶液を、０℃においてTFA（6.0g,52mmol）で処理し、こ
の反応混合物を室温で20時間に亙って撹拌した。その後
で、溶媒を除去し、１−４を油として得た。
1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.11（9H,s）,3.00（3H,
s）,3.55（4H,m）,4.35（2H,t）,4.55（2H,s）,6.72（2
H,d）,6.89（2H,d）． ３−［２′−（５−ブロモチエニル）］−２（Ｓ）−ア
ミノプロパン酸（１−５） 0.75M HCl中の１−４の溶液を室温で0.5時間に亙って
渦流させた。その後で、Dowex−50W樹脂をトルエン（10
ml）と共に加え、得られた懸濁液を48時間に亙って100
℃に加熱し撹拌した。この混合物をカラムに注入し、CH
3 CN（４）/MeOH（１）/H2 O（１）で溶離した。その濾
液をストリッピングして乾固させ、残留物をH2 O中に溶
解し、この溶液をDowexカラム上に置き、その濾液が中
性になるまでエタノールで溶離し、更にH2 Oで溶離し
た。その後で上記カラムを10％ NH4 OHで溶離し、１−
５を得た。
1H NMR（300MHz,CD3 OD＋D2 O）δ3.26−3.45（6H,
m）,3.89（2H,m）,6.81（2H,d）,7.02（2H,d）． メチル３−［２′−（５−ブロモチエニル）］−２
（Ｓ）−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ］−プ
ロパノアート（１−６） MeOH（35ml）中に１−５（0.93g,3.72mmol）を含む懸
濁液を−５℃に冷却し、SOCl2（6.64g,55.8mmol）を滴
下して処理した。これを−５℃で1.5時間に亙って撹拌
し、更に40℃で16時間に亙って撹拌した。
その後で、溶媒を除去し、残留物をEt2 Oと共に粉砕
し、所望のエステルを得た。Rf 0.81（シリカゲル、CH3
CN（１）/MeOH（１）／−H2 O（１））。
1H NMR（300MHz,CD3 OD）δ3.30（1H,m）,3.41（2H,
m）,3.85（3H,s）,4.35（1H,m）,6.78（1H,d）,7.00（1
H,d）． このエステル（1.06g,3.53mmol）を、10℃に冷却した
CH2Cl2（20ml）中に懸濁させ、CBZクロリド（0.66g,3.8
5mmol）を加え、更にＮ−メチルモルホリン（0.39g,3.8
5mmol）を加えた。これを２時間に亙って撹拌した後
に、エーテル（150ml）と10％クエン酸溶液（50l）で希
釈した。有機相を分離し、飽和NaHCO3溶液とブラインと
で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物
をヘキサン（２）/EtOAc（１）で溶離するシリカゲル上
でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１
−６を油として得た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ3.30（2H,m）,3.83（3H,
s）,4.62（1H,m）,5.10（2H,s）,5.39（1H,d）,6.51（1
H,d）,6.83（1H,d）,7.33（5H,m）． ５−［４−（Ｎ−Boc−ピペリジン−４−イル）］−１
−トリメチルシリルペント−３−エン−１−イン（１−
９） THF（20ml）中に（１−８）（3.17g,7.0mmol）を含む
懸濁液を−78℃に冷却し、0.5時間に亙って撹拌しなが
らｎ−ブチルリチウム（7.0mmol）を滴下して処理し
た。この溶液を0.5時間に亙って−50℃で撹拌した。そ
の後で、THF（5ml）中に４−（Ｎ−Boc−ピペリジン−
４−イル）アセトアルデヒド（１−７）（1.14g,5.0mmo
l）を含有する液を−70℃で加えた。得られた反応混合
物を−70℃で15分間に亙って撹拌し、更に０℃で１時間
に亙って撹拌した。
その反応混合物をEtOAc（100ml）と水（100ml）とで
希釈し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ
た。溶媒を除去し、残留物をヘキサン（９）/EtOAc
（１）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマト
グラフィーによって精製し、１−９を得た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ0.30（9H,s）,1.11（2H,
m）,1.45（9H,s）,1.50−1.72（3H,m）,2.03（1H,t）,
2.65（2H,bt）,4.05（2H,m）,5.50（1H,d）,6.16（1H,
m）． ５−［４−（Ｎ−Boc−ピペリジン−４−イル）］ペン
ト−３−エン−１−イン（１−10） THF（60ml）中に１−９（0.70g,2.18mmol）を含む溶
液をH2 O（12ml）で希釈し、室温で６時間に亙ってLiOH
・H2 O（0.96g,22.9mmol）で処理した。反応混合物をH2
O（20ml）中に希釈し、Et2 Oで抽出した。有機抽出物
をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を除去し
た。残留物をヘキサン（９）/EtOAc（１）で溶離するシ
リカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって
精製し、１−10を得た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.10（2H,m）,1.45（9H,
s）,1.50−1.73（3H,m）,2.07（2H,m）,2.18（2H,m）,
4.09（2H,m）,5.45（1H,m）,6.20（1H,m）． メチル５−｛３−［５−［４−（Ｎ−Boc−ピペリジン
−４−イル）ペント−３−エン−１−イニル］｝チエン
−２−イル−２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アミノ）プロパノアート（１−11） Et2 NH（6ml）中に１−６（0.47g,1.28mmol）と１−1
0（0.29g,1.16mmol）を含む溶液を、Pd（PPh3）2 Cl
2（0.045g,0.064mmol）とヨウ化銅（Ｉ）（0.006g,0.03
2mmol）とで処理し、得られた混合物を室温で16時間に
亙って撹拌した。溶媒を除去し、残留物をEt2 O中に溶
解し、10％クエン酸溶液とブラインとで洗浄し、Na2 SO
4で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をヘキサン
（８）/EtOAc（２）で溶離し更にヘキサン（２）/EtOAc
（１）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマト
グラフィーによって精製し、１−11を油として得た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.12（2H,m）,1.45（9H,
s）,1.55（1H,m）,1.67（3H,bd）,2.68（2H,bt）,3.82
（2H,bs）,3.74（3H,s）,4.08（2H,m）,4.65（1H,m）,
5.12（2H,s）,5.40（1H,d）,5.68（1H,m）,6.17（1H,
m）,6.60（1H,m）,6.94（1H,m）,7.35（5H,m）． メチル３−｛５−［５−［４−（Ｎ−Boc−ピペリジン
−４−イル）ペンチル］｝チエン−２−イル−２−Ｓ−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパノアー
ト（１−12） EtOH（10ml）中に１−11（0.040g）を含む溶液を、酢
酸（0.5ml）と10％Pd/Cとで処理し、これを大気圧で１
時間に亙って水素添加した。触媒を除去し、濾液を濃縮
し、残留物を得た。これをヘキサン（７）/EtOAc（３）
で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製し、１−12を油として得た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.07（2H,m）,1.15−1.40
（7H,m）,1.45（9H,s）,1.64（4H,bd）,2.68（4H,m）,
3.27（2H,m）,3.75（3H,s）,4.05（2H,m）,4.61（1H,
m）,5.38（1H,m）,6.55（2H,s）,7.32（5H,m）． ３−［５−｛５−（４−ピペリジニル）ペンチル｝チエ
ン−２−イル］−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アミノ）プロパン酸（１−13） THF（１）/MeOH（１）/H2 O（１）（10ml）中に１−1
2（0.093g,0.163mmol）を含む溶液を、室温において３
時間に亙ってLiOH・H2 O（0.068g,1.63mmol）で処理し
た。その後で、溶媒を除去し、残留物を10％クエン酸溶
液で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブライ
ンで洗浄し、Na2 SO4で乾燥させ、溶媒を除去し、所望
の酸を得た。
この酸をEtOAc（25ml）中に懸濁させ、−25℃に冷却
し、0.5時間に亙ってHClガスで処理した。そして、得ら
れた溶液を２時間に亙って０℃で撹拌した。溶媒を除去
し、残留物をEtO2と共に粉砕し、１−13を得た。Rf 0.3
5［シリカゲル、EtOH（95）/NH4 OH（５）/H 2 O
（５）］ 1H NMR（300MHz,CD3 OD）δ1.30（8H,m）,1.52（1H,
m）,1.65（2H,m）,1.84（2H,bd）,2.72（2H,t）,2.90
（2H,t）,3.16（1H,m）,4.21（1H,t）,5.09（2H,m）,6.
53（1H,d）,6.59（1H,d）,7.35（5H,m）． ２−（Ｎ−Boc−４−ピペリジニル）エチルアミン（２
−２）の合成 ２−（Ｎ−Boc−４−ピペリジニル）エチルイオジド
（２−７） ４−ピペリジン−２−エタノール（Aldrich）（130g,
1.0mol）をジオキサン700ml中に溶解し、０℃に冷却
し、3N NaOH（336mL,1.0mol）とジ−ｔ−ブチルジカル
ボナート（221.8g,1.0mol）とで処理した。氷浴を取り
除き、反応物を一晩に亙って撹拌した。反応物を濃縮
し、水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層を合
せ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、
蒸発させ、所望のBOCアナログを得た。1:1 EtOAc/ヘキ
サンRf＝0.37であり、ニンヒドリンで発色した。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ4.07（bs,2H）,3.7（bs,2
H）,2.7（t,J＝12.5Hz,2H）,1.8−1.6（m,6H）,1.51
（s,9H）,1.1（ddd,J＝4.3,12.5,12Hz,2H）． このアナログ（10.42g,0.048mol）をベンゼン400ml中
に溶解し、イミダゾール（4.66g,0.068mol）とヨウ素
（0.05mol）とトリフェニルホスフィン（15.24g,0.05mo
l）とを室温で加えた。６時間後に、反応混合物を濾過
し、濾液を蒸発させ、黒ずんだ残留物を得た。これを10
％EtOAc−ヘキサン（Rf 0.3）で溶離するシリカゲル上
でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２
−７を黄色の油として得た。
２−（Ｎ−Boc−４−ピペリジニル）エチルアミン（２
−２） DMSO（400ml）中に溶解した２−７（27.9g,0.082mo
l）に、室温において、アジ化ナトリウム（5.01g,0.086
mol）を加え、得られた溶液を２時間に亙って65℃に加
熱した。冷却した反応混合物をEtOAc 250mlで希釈し、
ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去
し、所望のアジドを淡黄色の油として得た。Rf 0.5（シ
リカゲル、70％アセトン／ヘキサン）。
THF（400ml）/H2 O（195ml）中に上記アジド（19.3g,
0.076mol）を含む溶液に、室温で、トリフェニルホスフ
ィン（80.0g,0.305mol）を一度に加えた。これを室温で
３時間に亙って攪拌し、有機溶媒を真空中で除去した。
10％ KHSO4溶液で残留物をpH 2に酸性化し、これをEtOA
cで100mlづつ４回抽出した。その有機抽出物を10％ KHS
O4溶液で100mlづつ２回抽出し、水性相を合せ、2N NaOH
でpHを10に調節した。この溶液をCH2 Cl2で200mlづつ４
回抽出した。これらを合せ、MgSO4で乾燥させ、溶媒を
除去し、２−２を油として得た。Rf 0.3（シリカゲル、
CHCl3/NH3中10％のCH3 OHを含む混合液により溶離）。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ4.05（broad,2H）,2.72
（t,J＝7.2Hz,2H）,2.62（m,2H）,1.64（d,J＝12.2Hz,2
H）， 1.43（s,9H）,142−1.32（m,5H）,1.09（m,2H）． Ｎ−［２−（４−Ｎ−BOC−ピペリジニル）エチル］−
Ｎ′−［２−カルボエトキシエチル］−2,5−チオフェ
ンジカルボキサミド（２−４） DMF（10ml）中に2,5−チオフェンジカルボン酸（Chem
ical Services）（0.17g,1.0mmol）を含む溶液を、室温
で、CDI（0.324g,2.0mmol）で処理し、その後で1.0時間
に亙って撹拌した。更に、２−２（0.23g,1.0mmol）を
加え、３時間に亙って撹拌し、これをβ−アラニンエチ
ルエステルHCl（0.15g,1.0mmol）で処理し、更にEt3 N
（0.11g,1.0mmol）で処理した。20時間に亙って撹拌し
た後に、反応混合物をH 2 O中に注入し、10％KHSO 4溶
液でpH 2−３に酸性化し、EtOAcで抽出した。これをブ
ラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、残留物を
５％CH3 OH/CHCl 3で溶離するシリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製し、２−４を得
た。Rf 0.3。
Ｎ−［２−（４−ピペリジニル）エチル］−Ｎ′−（２
−カルボキシエチル）−2,5−チオフェン−ジカルボキ
サミド（２−５） CH3 OH/THF/H2 O（1:1:1）60ml中に２−４（0.58g,1.
0mmol）を含む溶液を、室温で、LiOH・H2 O（0.84g,20m
mol）で処理した。４時間に亙って撹拌した後に、溶媒
を除去し、残留物をH2 O中に溶解し、EtOAcで抽出し
た。水性相を10％KHSO 4溶液でpH2−３に酸性化し、EtO
Acで抽出した。組み合わせた有機相抽出物をMgSO4で乾
燥させ、濃縮し、残留物をMeOH/HOAc/CHCl3（6:6:88）
で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製し、所望の酸を得た。
1H NMR（300MHz,CD3 OD）δ0.90（2H,m）,1.11（2H,
m）,1.45（9H,s）,1.55（3H,m）,1.74（2H,db）,2.51
（2H,m）,2.73（1H,6t）,3.70（2H,m）,3.90（2H,m）,
3.61（2H,m）,4.02（2H,m）,7.60（2H,s）． この酸（0.22g,0.47mmol）をEtOAc（5ml）中に溶解
し、−15℃に冷却し、HClガスで15分間に亙って処理
し、その後で０℃に温まるがままにした。１時間に亙っ
て撹拌した後に、溶媒を除去し、残留物を15％ NH4 OH/
EtOHで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製し、２−５を得た。1H NMR（300M
Hz,CD3 OD）δ1.42（2H,m）,1.61（2H,m）,1.68（1H,
m）,2.12（2H,bd）,2.62（2H,t）,2.82（2H,dt）,3.25
（1H,m）,3.40（4H,m）,3.60（2H,t）,7.62（2H,s）． メチル３−アミノ−２（Ｓ）−ｎ−ブチルスルホニルア
ミノ−プロピオナートヒドロクロリド（２−９）と、メ
チル３−アミノ−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ
−プロピオナートヒドロクロリド（２−9a）の合成 メチル２（Ｓ）,3−ジアミノプロピオナートジヒドロク
ロリド（２−12） メタノール（400mL）を０℃に冷却し、アルゴン中で
塩化チオニル（217mL,3.0mol,20eq）を滴下した。この
添加が完了した後に、溶液を20分間かけて室温に温め
た。２（Ｓ）,3−ジアミノプロピオン酸（20g,0.143mo
l）を微粉末に粉砕し、上記溶液に加えた。この溶液を4
8時間に亙って加熱して還流させ、この時点で少量の原
料が残っていることがTLCから判った。追加分のメタノ
ール（100mL）と塩化チオニル（72mL）とを上記のよう
に用意し、室温において反応物に加えた。その後で、反
応物を室温で一晩に亙って撹拌した。その反応物から、
真空中で40℃において溶媒を除去し、２−12を得た。Rf
0.72（9:1:1 EtOH/H2 O/NH4 OH）。
1H NMR（400MHz,D2 O）δ4.55（dd,J＝5.4,8.2Hz,1
H）,3.92（s,3H）,3.64（dd,J＝8.2,13.8Hz,1H）,3.55
（dd,J＝5.4,13.8Hz,1H）。
メチル［２（Ｓ）−アミノ−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノ）］プロピオナート（２−13） ２−12（6.0g,31.5mmol）を微粉末に粉砕し、CH2 Cl2
1L中に懸濁させ、アルゴン下で−78℃に冷却した。ト
リエチルアミン（17.5mL,0.126mol,4eq）を滴下し、溶
液が徐々に均一になった。ジ−ｔ−ブチルジカルボナー
ト（6.18g,2.83mmol,0.9eq）をCH2 Cl2 50mL中に溶解
し、溶液に滴下した。添加が完了した後に、反応物を氷
浴中に入れ、1.5時間に亙って撹拌した。反応混合物を
分液漏斗に移し、10％ KHSO4溶液で50mLで３回抽出し
た。水性層をCH2 Cl2 10mLで３回洗浄し、飽和NaHCO3と
3N NaOH溶液とでpH10となるように塩基性にし、CH2 Cl2
100mLで10回抽出した。有機層をNa2 SO4で乾燥させ、
濾過し、蒸発させ、淡黄色の油4.9gを得た。2.5％ MeOH
/EtOAcでのカラムクロマトグラフィーによって、２−13
を油として得た。Rf 0.39（５％ MeOH/EtOAc）。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ5.0（bs,1H）,3.72（s,3
H）,3.56（t,J＝5.7Hz,1H）,3.46（m,1H）,3.23（m,1
H）,1.55（bs,2H）,1.42（s,9H）． メチル［２（Ｓ）−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−３−
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ］プロピオナー
ト（２−14） ２−13をアセトニトリル（100mL）中に溶解し、塩化
ｎ−ブチルスルホニル（各々1.62mL,12.5mmol,1.1eq）
とピリジン（1.0mL,12.5mmol）とを３時間の間に３回加
えた。反応物を一晩に亙って撹拌し、その当初の体積の
1/4に濃縮し、更に、EtOAc 100mLで希釈し、10％ KHSO4
溶液（５×20mL）で洗浄し、ブラインとMgSO4とで乾燥
させ、濾過し、蒸発させた。20％〜40％ EtOAc/ヘキサ
ンでのカラムクロマトグラフィーによって、２−14を油
として得た。Rf 0.6（５％ MeOH/CHCl 3）。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ5.48（bd,1H）,4.9（bs,1
H）,4.22（m,1H）,3.8（s,3H）,3.53（m,2H）,3.02（m,
2H）,1.80（m,2H）,1.46（m,2H）,1.43（s,9H）,0.94
（t,J＝7.4Hz,3H）． メチル２（Ｓ）−（フェニルスルホニルアミノ）−３−
（Ｎ−ｔ−ブチルカルボニルアミノ）プロピオナート
（２−14a） ２−13を２−14に変換するための手順を使用して、２
−13（700mg,3.1mmol）から、フラッシュクロマトグラ
フィー（シリカ、30％ EtOAc/ヘキサン）の後に白色の
固体として２−14a（900mg）を得た。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.85（m,2H）,7.60−7.50
（m,3H）,5.67（m,1H）,4.00（m,1H）,3.56（s,3H）,3.
47（m,2H）,1.45（s,9H）． メチル３−アミノ−２（Ｓ）−ｎ−ブチルスルホニルア
ミノプロピオナート（２−９） ２−14（2.0g,5.9mmol）をEtOAc 30mL中に溶解し、−
40℃に冷却した。溶液が飽和するまで、HClガスを溶液
にバブリングし、その後で反応物を０℃に温め、１時間
に亙って撹拌した。過剰なHClを室温で真空中で除去
し、反応物を35℃で濃縮し、２−９を得た。Rf 0.6（9:
1 EtOH/H2 O）。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ8.1（bs,2H）,7.2（m,1
H）,4.65（m,1H）,3.82（s,3H）,3.65（m,1H）,3.54
（m,1H）,3.20（bs,2H）,1.8（m,2H）,1.45（m,2H）,0.
95（t,1H,J＝7.3Hz）． メチル２（Ｓ）−（フェニルスルホニルアミノ）−３−
アミノプロピオナート・ヒドロクロリド（２−9a） ２−14を２−９に変換するための手順を使用して、２
−14a（900mg）から白色の固体として２−9a（800mg）
を得た。
1H NMR（400MHz,CD3 OD）δ7.88（m,2H）,7.65（m,1
H）,7.60（m,1H）,4.25（m,1H）,3.42（s,3H）,3.35
（m,1H）,3.10（m,1H）． Ｎ−［２−（４−Ｎ−Boc−ピペリジニル）エチル］−
Ｎ′−３−［メチル２（Ｓ）−ｎ−ブチルスルホニルア
ミノプロピオナート］−2,5−チオフェンジカルボキサ
ミド（２−10） 2,5−チオフェンジカルボン酸（２−１）（0.5g,2.9m
mol）のDMF（15ml）溶液を室温でCDI（5.8mmol）で処理
した。10分間に亙って撹拌した後に、２−２（0.66g,2.
9mmol）を加え、これを１時間に亙って室温で撹拌し
た。その後で、２−９（0.74g,2.9mmol）を加え、更にN
MM（8.7mmol）を加え、得られた混合物を20時間に亙っ
て撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、H2 Oと10％
KHSO4と飽和NaHCO3溶液とブラインとで洗浄し、MgSO4で
乾燥させ、濃縮した。残留物を、75％ EtOAc/ヘキサン
（Rf0.2）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製し、純粋な２−10を得た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ0.92（3H,t）,1.14（2H,
m）,1.45（9H,s）,1.57（1H,m）,1.70（2H,m）,1.80（1
H,m）,2.68（2H,t）,3.05（1H,t）,3.45（2H,m）,3.70
（1H,m）,3.82（3H,s）,3.90（1H,m）,4.07（2H,bd）,
4.32（1H,m）,5.68（1H,d）,6.18（1H,bt）,6.34（1H,b
t）,7.05（1H,bt）,7.40（1H,d）,7.45（1H,s）,7.48
（1H,d）． Ｎ−２−（４−ピペリジニル）エチル−Ｎ′−３−［２
（Ｓ）−ｎ−ブチルスルホニルアミノプロピオン酸］−
2,5−チオフェンジカルボキサミド（２−15） THF/CH3 OH/H2 O（9ml）（1:1:1）中に２−10（0.5g,
86mmol）を含む溶液を、室温で、LiOH（4.3mmol）で処
理し、３時間撹拌した後に、反応物をEtOAcとH2 Oとで
希釈した。水性相をEtOAcで洗浄し、10％ KHSO4溶液でp
H2−３に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で
乾燥させ、濃縮し、所望の酸を得た。
1H NMR（300MHz,CD3 OD）δ0.90（3H,t）,1.10（1H,
m）,1.45（9H,s）,1.57（2H,m）,1.76（2H,m）,2.74（2
H,b）,3.03（2H,t）,3.41（2H,m）,3.58（1H,dd）,3.80
（1H,dd）,4.05（2H,bd）,4.29（1H,dd）,7.62（2H,
m）． この酸（0.35g,0.59mmol）をEtOAc中に溶解し、２−
９で説明した通りにHClガスで処理し、２−15を得た。R
f 0.28（シリカ、EtOH/NH4 OH/H2 O（10:1:1））。
1H NMR（300MHz,D2 O）δ0.62（3H,t）,1.29（2H,
m）,1.50（4H,m）,1.85（2H,bd）,2.81（2H,dt）,2.97
（2H,t）,3.46（1H,dd）,3.71（1H,dd）,4.18（1H,d
d）,7.50（2H,m）． ３−（ピペリジン−４−イル）プロパノール酢酸塩（３
−２） ３−１（15g,0.11mol）とHOAc（100mL）と10％ Pd/C
（2.0g）との混合物を、２日間に亙って50PSIの水素雰
囲気中でParr装置上で振とうした。その後で、反応混合
物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、
３−２を黄色の油として得た。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ8.00（bs,2H）,3.62（m,2
H）,3.17（m,2H）,2.78（m,2H）,2.01（s,3H）,1.82
（m,2H）,1.60−1.30（m,7H）． ３−（Ｎ−Boc−ピペリジン−４−イル）プロパノール
（３−３） 外界温度における３−２（41.8g,0.14mol）とジオキ
サン（300mL）と3 N NaOH（0.51mol,170mL）の撹拌溶液
を、二炭酸ジブチル（32.1g,0.15mol）で処理した。24
時間後に、ジオキサンを蒸発させ、水性相をエーテルで
抽出した。そのエーテル性抽出物を合せて、10％ KHSO4
とブラインとで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、30％〜50％ E
tOAc/ヘキサン）によって３−３が油として得られた。R
f 0.11（シリカ、20％ EtOAc/ヘキサン）。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ4.07（m,2H）,3.61（t,J＝
7Hz,2H）,2.65（m,2H）,1.70−1.30（m,7H）,1.47（s,9
H）,1.08（m,2H）． ３−（Ｎ−Boc−ピペリジン−４−イル）プロピルイオ
ジド（３−４） ０℃における３−３（22.7g,93mmol）とクロロジフェ
ニルホスフィン（21.7mL,0.12mol）とイミダゾール（1
9.0g,0.28mol）とトルエン（300mL）との撹拌した混合
物に、ヨウ素（30.6g,0.12mol）のトルエン（700mL）溶
液を加え、その後で冷浴を取り除いた。2.0時間後に、
反応混合物を飽和Na2 CO3と５％ Na2 S2 O 3と10％ KHS
O4とブラインとで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、30％ EtO
Ac/ヘキサン）によって３−４が無色の油として得られ
た。Rf 0.41（シリカ、10％ EtOAc/ヘキサン）。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ4.05（m,2H）,3.20（t,J＝
7Hz,2H）,2.65（m,2H）,1.80（m,2H）,1.62（m,2H）,1.
48（s,9H）,1.38（m,3H）,1.10（m,2H）． メチル３−［３−（Ｎ−BOC−ピペリジン−４−イル）
プロピルオキシ］イソオキサゾール−５−カルボキシラ
ート（３−６） メチル３−ヒドロキシ−５−イソオキサゾールカルボ
キシラート（Aldrich）（３−５）（286mg,2.0mmol）と
３−４（706mg,2.0mmol）とCs2 CO3（650mg,2.0mmol）
とDMF（10mL）との混合物を外界温度で撹拌した。72時
間後に、反応混合物をエーテルで希釈し、H2 Oとブライ
ンとで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカ、４％アセトン/CH2 C
l2）によって３−６が無色の固体として得られた。Rf
0.54（シリカ、40％ EtOAc/ヘキサン）。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ6.52（s,1H）,4.27（t,J＝
7Hz,2H）,4.09（m,2H）,3.95（s,3H）,2.68（m,2H）,1.
82（m,2H）,1.67（m,2H）,1.40（m,3H）,1.46（s,9H）,
1.11（m,2H）． ３−［３−（Ｎ−BOC−ピペリジン−４−イル）プロピ
ルオキシ］イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−
７） ３−６（580mg,1.6mmol）と1N NaOH（3.1mL,3.1mmo
l）とCH3 OH（8mL）とを含む溶液を外界温度で1.0時間
に亙って撹拌した。その後で、反応物を濃縮し、得られ
たガム質を1M NaHSO4で酸性化した。水性相をNaClで飽
和させ、エーテルで抽出した。抽出物を合わせ、MgSO4
で乾燥させ、濃縮し、３−７を粘性のガム質として得
た。Rf 0.20（シリカ、9/0.5/0.5 CH2 Cl2/CH3 OH/HOA
c）。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ8.35（bs,1H）,6.58（s,1
H）,4.28（t,J＝7Hz,2H）,4.10（m,2H）,2.70（m,2H）,
1.82（m,2H）,1.69（m,2H）,1.37（m,3H）,1.12（m,2
H）． ３−［３−（Ｎ−Boc−ピペリジン−４−イル）プロピ
ルオキシ］イソオキサゾール−５−カルボニル−２
（Ｓ）−ブチルスルホニルアミノ−β−アラニンメチル
エステル（３−８） −15℃における３−７（142mg,0.4mmol）と２−９（1
10mg,0.4mmol）とHOBT（61mg,0.4mmol）とＮ（ｉ−Pr）
2 Et（216μL,1.2mmol）とDMF（7mL）とを含む攪拌溶液
を、EDC（77mg,0.4mmol）で処理し、その後で冷浴を除
去した。20時間後に、反応混合物を濃縮し、EtOAcで希
釈した。EtOAc溶液を1M NaHSO4とブラインで洗浄し、Mg
SO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカ、10％〜20％アセトン/CH2 Cl2）によって
３−８が粘性のガム質として得られた。Rf 0.64（シリ
カ、20％アセトン/CH2 Cl2）。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ7.26（t,J＝4Hz,1H）,6.51
（s,1H）,5.64（d,J＝10Hz,1H）,4.36（m,1H）,4.24
（t,J＝7Hz,2H）,4.10（m,2H）,3.82（s,3H）,3.82（m,
2H）,3.04（m,2H）,2.68（m,2H）,1.80（m,4H）,1.67
（m,2H）,1.45（s,9H）,1.40（m,5H）,1.10（m,2H）,0.
92（t,J＝7Hz,3H）． ３−［３−（Ｎ−BOC−ピペリジン−４−イル）プロピ
ルオキシ］イソオキサゾール−５−カルボニル−２
（Ｓ）−ブチルスルホニルアミノ−β−アラニン（３−
９） ３−８（1.86mg,0.32mmol）とLiOH・H2 O（67mg,1.6m
mol）とH2 O（2mL）とTHF（8mL）とを含む溶液を外界温
度で1.0時間に亙って撹拌した。溶液を1M NaHSO4で酸性
化し、THFを蒸発させた。残留物をEtOAcとブラインとの
間で分配した。その後でEtOAc層をMgSO4で乾燥させ、濃
縮し、３−９を淡黄色の固体として得た。Rf 0.40（シ
リカ、9/0.5/0.5 CH2 Cl2:CH3 OH:HOAc）。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ7.35（m,1H）,6.52（s,1
H）,5.79（d,J＝8Hz,1H）,4.37（m,1H）,4.24（t,J＝7H
z,2H）,4.08（m,2H）,3.90（m,2H）,3.08（m,2H）,2.68
（m,2H）,1.80（m,4H）,1.67（m,2H）,1.45（s,9H）,1.
40（m,5H）,1.10（m,2H）,0.92（t,J＝7Hz,3H）． ３−［３−（ピペリジン−４−イル）プロピルオキシ］
イソオキサゾール−５−カルボニル−２（Ｓ）−ブチル
スルホニルアミノ−β−アラニン（３−10） ３−９（180mg,0.32mmol）とTFA（2mL）とCH3 Cl2（2
0mL）とを含む溶液を、外界温度で1.0時間に亙って撹拌
し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリ
カ、9/1/1エタノール/NH4 OH/H2 O）によって３−10を
淡黄色の固体として得た。Rf 0.33（シリカ、9/1/1エタ
ノール/NH4 OH/H2 O）。
1H NMR（300MHz,D2 O＋NaOD）δ6.66（s,1H）,4.27
（t,J＝6Hz,2H）,3.76（m,1H）,3.61（m,1H）,3.36（m,
1H）,2.92（m,2H）,2.82（m,2H）,2.48（m,2H）,1.82
（m,2H）,1.62（m,4H）,1.35（m,5H）,1.05（m,2H）,0.
82（t,J＝7Hz,3H）． ４−（Ｎ−BOC−ピペリジン−４−イル）ブタノール
（４−２） THF（20mL）中に４−１（調製に関してはEP0478362A
2）を参照されたい）（5.4g,20mmol）を含む撹拌溶液を
BH3・THF（22mL,22mmol）で処理し、一晩に亙って撹拌
した。20時間後に更にBH3・THF（44mL,44mmol）を加
え、反応混合物を４時間に亙って撹拌した。その後で、
メタノール（100mL）を慎重に加えることによって反応
を消止した。30分後に溶媒を蒸発させ、残留物をエーテ
ル（200mL）中に溶解し、溶液を飽和NaHCO3とブライン
とで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮し、不純物を含
む４−２を無色の油として得た。Rf 0.55（シリカ、10
％アセトン/CH2 Cl2）。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ4.05（m,2H）,3.62（m,2
H）,2.64（m,2H）,1.70−0.9（m,1H）,1.45（s,9H）． ４−（Ｎ−BOC−ピペリジン−４−イル）ブチルイオジ
ド（４−３） ４−２（3.4g,13.2mmol）とPh3 P（5.2g,19.8mmol）
とイミダゾール（2.7g,39.6mmol）とTHF（30mL）との混
合物を、外界温度において、ヨウ素（5.0g,19.8mmol）
によって３回に分けて処理した。１時間後にTHFの概ね
全てが蒸発し、残留物をEtOAcとH2 Oとの間で分配し
た。EtOAc層をH2 Oと10％Na2 S2 O3とブラインとで洗浄
し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮し、固体を得た。フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカ、10％ EtOAc/ヘキサ
ン）によって４−３（3.0g）を淡黄色の油として得た。
Rf 0.27（シリカ、10％ EtOAc/ヘキサン）。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ4.08（m,2H）,3.19（t,J＝
7Hz,2H）,2.68（m,2H）,1.85−1.00（m,11H）,1.45（s,
9H）． メチル３−［４−（Ｎ−BOC−ピペリジン−４−イル）
ブチルオキシ］イソオキサゾール−５−カルボキシラー
ト（４−４） ４−３（3.0g,8.1mmol）とCs2 CO3（2.6g,8.1mmol）
とメチル３−ヒドロキシ−５−イソオキサゾールカルボ
キシラート（Aldrich）（1.2g,8.1mmol）とDMF（20mL）
との混合物を、外界温度において20時間に亙って撹拌し
た。反応混合物をエーテルで希釈し、その後でH2 Oとブ
ラインとで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３％アセトン/C
H2 Cl2）によって４−４（2.7g）を無色の固体として得
た。Rf 0.17（シリカ、３％アセトン/CH2 Cl2）。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ6.53（s,1H）,4.28（t,J＝
7Hz,2H）,4.08（m,2H）,3.95（s,3H）,2.65（m,2H）,1.
85−1.00（m,11H）,1.45（s,9H）． ３−［４−（Ｎ−BOC−ピペリジン−４−イル）ブチル
オキシ］イソオキサゾール−５−カルボン酸（４−５） ４−４（2.7g,6.9mmol）とCH3 OH（50mL）と1N NaOH
（13.9mL,13.9mmol）とを含む溶液を外界温度において
１時間に亙って撹拌した。CH3 OHを蒸発させ、その結果
として得られた水性部分を1M NaHSO4で酸性化した。溶
液をEtOAcで抽出し（3X）、抽出物を合わせ、乾燥させ
（MgSO4）、濃縮し、４−５（2.5g）を固体として得
た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ6.57（s,1H）,4.29（t,J＝
7Hz,2H）,4.08（m,2H）,2.70（m,2H）,1.80−1.00（m,1
1H）,1.46（s,9H）． ３−［４−（Ｎ−BOC−ピペリジン−４−イル）ブチル
オキシ］イソオキサゾール−５−カルボニル−２（Ｓ）
−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンメチルエス
テル（４−６） −15℃における４−５（147mg,0.4mmol）と２−9a（1
49mg,0.4mmol）とHOBT（61mg,0.4mmol）とDIEA（215μ
L,1.2mmol）とDMF（6mL）とを含む撹拌混合物を、EDC
（77mg,0.4mL）で処理し、その後で冷浴を除去した。72
時間後に、反応混合物をEtOAcで希釈し、1M NaHSO4とブ
ラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカ、10％アセトン/CH2
Cl2）によって４−６（176mg）が粘性の油として得ら
れた。Rf 0.24（シリカ、10％アセトン/CH2 Cl2）。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ7.87（m,2H）,7.50（m,3
H）,7.09（m,1H）,6.48（s,1H）,5.83（d,J＝8Hz,1H）,
4.26（t,J＝7Hz,2H）,4.09（m,2H）,3.78（m,2H）,3.61
（s,3H）,2.67（m,2H）,1.85−1.00（m,11H）,1.45（s,
9H）． ３−［４−（Ｎ−BOC−ピペリジン−４−イル）ブチル
オキシ］イソオキサゾール−５−カルボニル−２（Ｓ）
−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（４−７） LiOH・H2 O（35mg,0.87mmol）と４−６（176mg,0.29m
mol）と20％水性THF（10mL）とを含む溶液を外界温度に
おいて１時間に亙って撹拌した。反応混合物を1M NaHSO
4で酸性化し、EtOAcで抽出した（3X）。抽出物を合わ
せ、乾燥させ（MgSO4）、濃縮し、発泡体として４−７
（171mg）を得た。Rf 0.73（シリカ、9:0.5:0.5 CH2 Cl
2/CH3 OH/AcOH）。
３−［４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ］イ
ソオキサゾール−５−カルボニル−２（Ｓ）−フェニル
スルホニルアミノ−β−アラニン（４−８） ４−７（171mg,0.29mmol）とTFA（2mL）とCH2 Cl2（2
0mL）とを含む溶液を外界温度において１時間に亙って
撹拌した。濃縮とフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カ、6:2:2 CH2 Cl2/CH3 OH/AcOH）によって、半固体が
得られ、この半固体をエタノール/NH4 OH/H2 O（9:1:
1）と共に粉砕し、濾過して、４−８（86mg）を固体と
して得た。
Rf 0.45（シリカ、6:2:2 CH2 Cl2/CH3 OH/AcOH）。
1H NMR（300MHz,D2 O）δ7.68（m,2H）,7.28（m,3
H）,6.42（s,1H）,4.31（t,J＝7Hz,2H）,3.70（m,1H）,
3.58（m,1H）,3.17（m,1H）,2.93（m,2H）,1.80−1.00
（m,11H）． メチル３−［２−（Ｎ−BOC−ピペリジン−４−イル）
エチルオキシ］イソオキサゾール−５−カルボキシラー
ト（５−２） ４−３を４−４に変換するための手順を使用して、５
−１（0.68g,2.0mmol）（欧州公開512,831）から、フラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカ、２％→５％アセト
ン/CH2 Cl2）の後に粘性の油として５−２（0.65g）を
得た。Rf 0.34（シリカ、２％アセトン/CH2 Cl2）。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ6.53（s,1H）,4.36（t,J＝
7Hz,2H）,4.08（m,2H）,3.95（s,3H）,2.69（m,2H）,1.
80−1.10（m,7H）,1.46（s,9H）． ３−［２−（Ｎ−BOC−ピペリジン−４−イル）エチル
オキシ］イソオキサゾール−５−カルボン酸（５−３） ４−４を４−５に変換するための手順を使用して、５
−２（650mg,1.76mmol）から、無色の発泡体として５−
３（640mg）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ6.58（s,1H）,4.35（t,J＝7Hz,2
H）,4.10（m,2H）,2.71（m,2H）,1.80−1.10（m,7H）,
1.46（s,9H）． ３−［２−（Ｎ−BOC−ピペリジン−４−イル）エチル
オキシ］イソオキサゾール−５−カルボニル−２（Ｓ）
−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンメチルエス
テル（５−４） ４−5.を４−６に変換するための手順を使用して、５
−３（136mg,0.4mmol）から、フラッシュクロマトグラ
フィー（シリカ、15％アセトン/CH2 Cl2）の後に粘性の
油として５−４（172mg）を得た。Rf 0.31（同一の
系）。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ7.86（m,2H）,7.52（m,3
H）,7.20（m,1H）,5.97（d,J＝8Hz,1H）,4.32（t,J＝7H
z,2H）,4.15（m,1H）,4.08（m,2H）,3.78（m,2H）,3.60
（s,3H）,2.70（m,2H）,1.80−1.10（m,7H）,1.46（s,9
H）． ３−［２−（Ｎ−BOC−ピペリジン−４−イル）エチル
オキシ］イソオキサゾール−５−カルボニル−２（Ｓ）
−フェニルスルホニル−アミノ−β−アラニン（５−
５） ４−６を４−７に変換するための手順を使用して、５
−４（172mg,0.29mmol）から、粘性の油として５−５
（160mg）を得た。Rf 0.48（シリカ、9:0.5:0.5 CH2 Cl
2/CH3 OH/AcOH）。
３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチルオキシ］イ
ソオキサゾール−５−カルボニル−２（Ｓ）−フェニル
スルホニルアミノ−β−アラニン（５−６） ４−７を４−８に変換するための手順を使用して、５
−５（160mg,0.28mmol）から、フラッシュクロマトグラ
フィー（シリカ、9/1/1エタノール/NH4 OH/H2 O）の後
に５−６（114mg）を得た。Rf 0.32（シリカ、9/1/1エ
タノール/NH4 OH/H2 O）。
1H NMR（300MHz,D2 O ＆ NaOD）δ7.68（m,2H）,7.29
（m,3H）,6.43（s,1H）,3.69（m,1H）,3.57（m,1H）,3.
16（m,1H）,2.95（m,2H）,2.52（m,2H）,1.75（m,5H）,
1.16（m,2H）。
本発明の化合物の合成に使用可能な別の保護基の例
は、ベンジルエステル、シクロヘキシルエステル、４−
ニトロベンジルエステル、ｔ−ブチルエステル、４−ピ
リジルメチルエステル、ベンジルオキシカルボニル、イ
ソニコチニルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−アミ
ルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、
アダマンチルオキシカルボニル、２−（４−ビフェニ
ル）−２−プロピルオキシカルボニル、９−フルオレニ
ルメトキシカルボニルを含む。
２−［２−（Ｎ−BOC−ピペリジン−４−イル）エチル
チオ］イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
（６−２） イミダゾールチオール６−１（108mg,0.63mmol）を０
℃においてDMF 1mLに溶解し、NaHMDS（1M,0.63mL,0.63m
mol）を加え、５分後に、THF 1mL中に溶解したヨウ化物
５−１（190mg,0.60mmol）を加えた。１時間後に、混合
物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3と水とブラインとで洗
浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ、40％ EtOAc/ヘキサン）によ
って結晶性の６−２が得られた。Rf 0.19（40％ EtOAc/
ヘキサン）。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ9.55（br s,1H）,7.66（s,
1H）,4.34（m,2H）,4.09（br m,2H）,3.20（t,J＝7Hz,2
H）,2.67（m,2H）,1.70−1.52（m,5H）,1.45（s,9H）,
1.37（t,J＝7Hz,3H）,1.11（m,2H）． ２−［２−（Ｎ−BOC−ピペリジン−４−イル）エチル
チオ］イミダゾール−４−カルボン酸（６−３） ６−２（162.5mg,0.42mmol）をMeOH 3mL中に溶解し
た。NaOH（1N,0.5mL,0.5mmol）を加えた。６時間後に追
加分のNaOH（1N,1mL,1mmol）を加えた。１日後に、追加
分のNaOH（1N,1mL,1mmol）を加えた。更に３日後に、混
合物を６時間に渡って50℃に加熱し、その後で濃縮し
た。残渣を水中に溶解し、５％KHSO4でpHを５に調整
し、EtOAcで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブライ
ンで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮し、酸６−３を
得た。Rf 0.39（9:1:1 CH2 Cl2/MeOH/HOAc）。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.75（s,1H）,4.08（m,2
H）,3.20（t,J＝7 Hz,2H）,2.70（m,2H）,1.70−1.52
（m,5H）,1.45（s,9H）,1.12（m,2H）． ２−［２−（Ｎ−BOC−ピペリジン−４−イル）エチル
チオ］イミダゾール−４−カルボニル−２（Ｓ）−フェ
ニルスルホニルアミノ−β−アラニンメチルエステル
（６−４） ６−３（70mg,0.20mmol）とアミンヒドロクロリド２
−9a（72mg,0.24mmol）とを、０℃において、DMF 2mL中
のEDC（48mg,0.25mmol）とHOBT（40mg,0.30mmol）とNMM
（121μＬ、1.1mmol）とに合わせた。４日間に亙ってRT
に温めた後で、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製し（シリカ、EtOAc）、６−４を
得た。Rf 0.54（EtOAc）。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.85（dd,J＝9,1 Hz,2H）,
7.61（d,J＝2 Hz,1H）,7.56−7.43（m,3H）,6.33（br
s,1H）,4.18−4.00（m,3H）,3.83−3.62（m,3H）,3.57
（s,3H）,3.09（t,J＝7 Hz,2H）,2.68（bt m,2H）,1.70
−1.53（m,5H）,1.45（s,9H）,1.09（m,2H）． ２−［２−ピペリジン−４−イル）エチルチオ］イミダ
ゾール−４−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニ
ルアミノ−β−アラニン（６−５） 6N HCl 5mL中に６−４（68.2mg,0.108mmol）を含む混
合物を２時間に亙って60℃に加熱した。濃縮とフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカ、10:1:1 EtOH/NH4 OH/H
2 O）とによって６−５を得た。Rf 0.26（10:1:1 EtOH/
H 2 O/濃NH4 OH）。
1H NMR（400MHz,D2 O）δ7.77（d,J＝6 Hz,2H）,7.57
（s,1H）,7.47−7.37（m,3H）,3.93（dd,J＝10,4 Hz,1
H）,3.70（dd,J＝14,4 Hz,1H）,3.41−3.35（m,3H）,3.
09（t,J＝7 Hz,2H）,2.95（td,J＝13,3 Hz,2H）,1.9（b
r d,2H）,1.75（m,1H）,1.64（q,J＝7 Hz,2H）,1.37
（m,2H）;C14 H23 N4 O3 Sに関するMS m/e計算値:327.1
491,実測値:327.1509 ２−［３−（Ｎ−BOC−ピペリジン−４−イル）プロプ
−１−イルチオ］チオフェン（７−２） ２−リチオチオフェン（７−１）（THF中に1M,5.66m
L,5.66mmol）を−78℃においてTHF 56mL中に希釈し、そ
の後で硫黄（199mg,6.23mmol）で処理した。硫黄が完全
に溶解した後（約１時間後）に、THF中にヨウ化物３−
４（2.0 g,5.66mol）を含む溶液を加えた。反応物を一
晩に亙ってRTに温まらせた後に、EtOAcで希釈し、水と
ブラインとで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５％ EtOAc/
ヘキサン）によって７−２が赤色の油として得られた。
Rf 0.49（10％ EtOAc/ヘキサン）。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ7.33（dd,J＝5,1 Hz,1H）,
7.10（dd,J＝4,1 Hz,1H）,6.97（dd,J＝5,4 Hz,1H）,4.
05（br d,2H）,2.77（t,J＝7 Hz,2H）,2.65（br t,2
H）,1.68−1.55（m,4H）,1.45（s,9H）,1.40−1.30（m,
3H）,1.07（m,2H）． ２−［３−（Ｎ−BOC−ピペリジン−４−イル）プロプ
−１−イルチオ］チオフェン−５−カルボン酸（７−
３） THF（75mL）中にチオフェン７−２（1.28 g,3.75mmo
l）を含む溶液を−78℃に冷却し、ｎ−BuLi（1.6M,4.9m
L,7.9mmol）で処理した。30分後に、CO2（気体）で15分
間に亙って混合物を通気し、反応物を一晩に亙ってRTに
温めた。EtOAcによる希釈の後に、酸性部分を1N NaOH中
に抽出した。水性塩基を10％ KHSO4で酸性化し、EtOAc
で抽出し、この有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ
（MgSO4）、濃縮し、黄色の油を得、この油を精製せず
に使用した。Rf 0.53（45:1:1 CH2 Cl2/MeOH/HOAc）。
1H NMR（400MHz,DMSO−d6）δ7.60（ｄ）,7.13
（ｄ）,3.90（ｍ）,2.94（ｍ）,2.62（ｍ）,2.17
（ｔ）,1.57（br d）,1.50−1.25（ｍ）,1.36（ｓ）,0.
92（ｍ）． ２−［３−（Ｎ−BOC−ピペリジン−４−イル）プロプ
−１−イルチオ］チオフェン−５−カルボニル−２
（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン−ｔ
−ブチル（７−５） 酸７−３（500mg,1.30mmol）とアミンヒドロクロリド
７−４（390mg,1.30mmol）とHOBT（210mg,1.7mmol）とE
DC（299mg,1.7mmol）とNMM（428μL,3.9mmol）とを、−
15℃においてDMF 10mL中で合わせ、一晩に亙って室温に
温まるままにした。混合物をEtOAcで希釈し、水と10％
KHSO4と飽和NaHCO3とブラインとで洗浄し、乾燥させ（M
gSO4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シ
リカ、30％ EtOAc/ヘキサン）によって７−５を得た。R
f 0.27（40％ EtOAc/ヘキサン）。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.8（d,J＝8 Hz,2H）,7.60
−7.46（m,3H）,7.40（d,J＝4 Hz,1H）,6.97（d,J＝4 H
z,1H）,6.80（t,J＝6 Hz,1H）,6.57（t,J＝5 Hz,1H）,
5.65（d,J＝8 Hz,1H）,4.08（m,2H）,3.90−3.85（m,2
H）,3.53（m,1H）,2.88（t,J＝7 Hz,2H）,2.66（br t,2
H）,1.70−1.60（m,4H）,1.45（s,9H）,1.36（m,2H）,
1.29（s,9H）,1.08（m,2H）． ２−［３−（ピペリジン−４−イル）プロプ−１−イル
チオ］チオフェン−５−カルボニル−２（Ｓ）−フェニ
ルスルホニルアミノ−β−アラニン（７−６） 1.2mL CH2 Cl2/TFA（1:1）中に７−５（78mg,0.116mm
ol）とアニソール（25μL,0.23mmol）とを含む溶液を０
℃で３時間に亙って撹拌し、その後で濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカ、10:1:1 Et OH/H2 O/
濃NH4 OH）と、分取HPLC（Ｃ−18）とによって、７−６
を得た。
1H NMR（400MHz,D2 O）δ7.57（d,2H）,7.20−7.13
（m,3H）,7.07（d,1H）,6.90（d,1H）,4.03（dd,1H）,
3.54（dd,1H）,3.25−3.13（m,3H）,2.80−2.68（m,4
H）,1.70（d,2H）,1.50（qn,2H）,1.40（m,1H）,1.22
（m,2H）,1.15（m,2H）;C22 H30 N3 O5 S3に関するMS m
/e計算値:512.134761,実測値512.133575 Ｎ−フェニルスルホニル−Ｌ−アスパラギン（７−８） Ｌ−アスパラギン（Aldrich）（10 g,76mmol）とNaOH
（3.4 g,85mmol）とH2 O（50mL）とジオキサン（50mL）
とを含む撹拌溶液に、０℃において、PhSO2 Cl（10.6m
L,84mmol）を加えた。１分後に、H2 O（50mL）中のNaOH
（3.4 g）を加え、反応混合物を30分間に亙って撹拌し
た。更に、反応混合物を濃縮し、ジオキサンを取り除
き、EtOAcで洗浄した。水性相を０℃に冷却し、濃HClで
pH2−３に酸性化し、生成物を沈殿させた。その結果と
して得られた固体を濾過によって収集し、H2 O（20mL）
で洗浄し、真空中で50℃で乾燥させ、７−８を白色の固
体として得た。Rf 0.40（シリカ、10:1:1エタノール/H2
O/NH4 OH）。
1H NMR（300MHz,D2 O）δ7.59（m,2H）,7.26（m,3
H）,3.92（m,1H）,3.02（m,1H）,2.35（m,1H）． ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−アミノプロ
ピオン酸（７−９） 氷浴で冷却したH2 O（70mL）中のNaOH（15.6 g,0.4mo
l）の撹拌溶液に対して、臭素（3.6mL,0.07mol）を滴状
に加えた。５分後に、H2 O（50mL）中に７−８（14.6
g,54mmol）とNaOH（4.3 g,0.1mol）とを含む冷溶液を一
度に加えた。溶液を０℃において20分間に亙って撹拌
し、更に90℃で30分間に亙って撹拌した。反応混合物を
０℃に再び冷却し、濃HClを滴状に加えることによってp
Hを７に調整した。形成された白色の沈殿物を濾過によ
って集め、乾燥させ、７−９を白色の固体として得た。
1H NMR（300MHz,D2 O）δ8.00−7.50（m,5H）,3.88
（m,1H）,3.37（m,1H）,3.12（m,1H）． ｔ−ブチル２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−
アミノプロピオナートヒドロクロリド（７−４） Fischer−Porter管内で、７−９（10.2 g,42mmol）と
DME（150mL）との混合物を、連続的に、H2 SO4（6.4mL,
0.12mol）で処理し、−78℃に冷却し、その後でイソブ
チレン（75mL）と縮合させた。冷却浴を取り除いた。２
時間後に、氷／水（250mL）を加え、その後でエーテル
で洗浄した（2x）。水性相を水性6N NaOHで塩基性に
し、更に、NaClで飽和させ、EtOHで抽出した（3x）。合
わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgS
O4）、濃縮し、白色の固体を得た。これをCHCl3中に溶
解し、更に、1N HCl/エーテル（22mL）で処理し、濃縮
し、７−４を光沢のある黄色の固体として得た。
1H NMR（400MHz,DMSO）δ8.25−8.00（m,4H）,7.85−
7.58（m,5H）,4.08（m,1H）,3.10（m,1H）,2.73（m,1
H）,1.17（s,9H）． ２−［３（Ｎ−BOC−ピペリジン−４−イル）プロプ−
１−イルスルホニル］チオフェン−５−カルボニル−２
（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンｔ−
ブチル（８−１） オキソン（424mg,0.69mmol）を、MeOH 2.3mL）中の７
−５（157mg,0.23mmol）の溶液に加えた。２時間後に、
白色の懸濁液を濃縮し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、
更にブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、50％ EtO
Ac/ヘキサン）によって８−１を得た。Rf 0.37（60％ E
tOAc/ヘキサン）。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.85（dd,J＝8,0.5Hz,2
H）,7.62−7.51（m,5H）,7.07（t,J＝6 Hz,1H）,5.82
（d,J＝8Hz,1H）,4.1（m,2H）,3.96−3.88（m,2H）,3.5
4（m,1H）,3.20（m,2H）,2.65（m,2H）,1.80（m,2H）,
1.70（br s,1H）,1.61（d,J＝12 Hz,2H）,1.45（s,9
H）,1.40−1.25（m,2H）,1.30（s,9H）,1.08（m,2H）． ２−［３−（ピペリジン−４−イル）プロプ−１−イル
スルホニル］チオフェン−５−カルボニル−２（Ｓ）−
フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（８−２） CH2 Cl2/TFA（1:1）1mL中に８−１（62mg,0.088mmo
l）とEt3 SiH（35μL,0.22mmol）とを含む溶液を、4.5
時間に亙って撹拌した。反応混合物の濃縮とフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカ、10:1:1 EtOH/H2 O/濃NH4
OH）によって８−２を得た。Rf 0.22（10:1:1 EtOH/H2
O/濃NH4 OH）。
1H NMR（400MHz,D2 O）δ7.60−7.55（m,3H）,7.26
（m,1H）,7.22−7.17（m,3H）,4.11（dm,1H）,3.61（d
m,1H）,3.35（m,2H）,3.29（m,1H）,3.18（d,2H）,2.72
（t,2H）,1.70（d,2H）,1.60（m,2H）,1.40（m,1H）,1.
22（m,2H）,1.16（m,2H）.C22 H30 N3 O7 S3に関するMS
（Positive FAB）m/e計算値544.12459、実測値544.1246
5;544（Ｍ＋１）． ５−［２−N,N−ジエチルアミノエチル）オキシメチ
ル］−２−ブロモチオフェン（９−３） DMF（10mL）中に９−１（1.17 g,10mmol）（Aldric
h）を含む溶液を室温で15分間に亙ってNaH（0.26 g,11m
mol）で処理し、０−10℃に冷却した後に、DMF 5ml中の
９−２（2.12 g,10mmol）（R.C.Clapp他、J.Am.Chem.So
c.1947,69 1549）を加えた。これを２時間に亙って撹拌
した後に、1N KHSO4溶液とエーテルとで抽出した。残渣
抽出物をNa2 CO3溶液で塩基性にし、EtOAcで抽出した。
有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、濃縮し、残渣をクロ
ロホルム／飽和NH3で溶離してシリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製し、純粋な９−３
を油として得た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.02（6H,t,J＝7.14）,2.5
6（4H,q,J＝7.14）,2.66（2H,t）,2.88（1H,s）,2.96
（1H,s）,3.54（2H,t）,4.60（2H,s）,6.73（1H,d）,6.
90（1H,d）． ５−［（２−N,N,−ジエチルアミノエチル）オキシメチ
ル］−２−チオフェンカルボン酸リチウム塩（９−４） THF中に９−３（0.29 g,1mmol）を含む溶液を−78℃
に冷却し、ｎ−BuLi（1mmol）で処理した。10分間に亙
って撹拌した後に、その溶液をエーテルで覆われた固体
粉末化CO2の中に注入し、撹拌しながら室温に温まるま
まにした。溶媒を取り除き、ガム質状の固体として９−
４を得た。
５−［（２−N,N−ジエチルアミノエチル）オキシメチ
ル］チオフェン−２−カルボニル−２（Ｓ）−フェニル
スルホニルアミノ−β−アラニンメチルエステル（９−
５） 室温におけるDMF（10ml）中に９−４（1mmol）と２−
9a（0.3 g,1mmol）とHOBT（0.15 g,1.1mmol）とを含む
溶液を、Ｎ−メチルモルホリン（0.3 g,3.0mmol）で処
理し、更にEDC（0.22 g,1.16mmol）で処理し、その結果
として得られた溶液を16時間に亙って撹拌した。反応混
合物をEtOAc（100mL）と飽和Na2 CO3溶液として希釈し
た。有機相をH2 Oで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮
し、残渣を７％ CH3 OH/CHCl3溶離液を使用してシリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製
し、NH3で飽和させ、純粋な９−５を得た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.03（6H,t）,2.57（4H,
q）,2.66（2H,t）,3.58（2H,m）,3.62（3H,s）,3.70（1
H,m）,3.82（1H,m）,4.05（1H,m）,4.66（2H,s）,6.92
（2H,m）,7.39−7.53（4H,m）,7.83（2H,m）． ５−［（２−N,N−ジエチルアミノエチル）オキシメチ
ル］チオフェン−２−カルボニル−２（Ｓ）−フェニル
スルホニルアミノ−β−アラニン（９−６） 6N HCl（5mL）中に９−５（0.1 g,0.21mmol）を含む
溶液を室温で16時間に亙って撹拌した。その後で溶媒を
低圧で取り除き、９−６を得た。
５−（４−ピリジルメチルオキシメチル）−２−ブロモ
チオフェン（10−２） 室温におけるDMF（10ml）中に４−ピリジノールメタ
ノール（10−１）（1.04 g,10mmol）（Aldrich）を含む
溶液を、NaH（0.26 g,11mmol）で処理し、15分間に亙っ
て撹拌した後にDMF（2ml）中の９−２（2.12 g,10mmo
l）を０−10℃で加えた。室温で３時間に亙って撹拌し
た後に、この混合物をEtOAc（100ml）とH2 O（100ml）
とで希釈した。有機相を乾燥させ（MgSO4）、濃縮し、
残渣を２％ CH3 OH/CHCl3で溶離してシリカゲル上での
フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、純粋な
10−２を得た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ4.55（2H,s）,4.67（2H,
s）,6.77（1H,d）,6.94（1H,d）,7.27（2H,m）,8.58（2
H,dd）． ５−（４−ピリジルメチルオキシメチル）チオフェン−
２−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ
−β−アラニンメチルエステル（10−３） −78℃に冷却したTHF中に10−２（0.28 g,1mmol）を
含む溶液をｎ−BuLi（1mmol）で処理し、５分間に亙っ
て撹拌した後に、これを、Et2 Oで覆われた固体CO2上に
注いだ。混合物が室温に温まる間、これを外界温度で撹
拌した。その後で溶媒を取り除き、所望のカルボン酸塩
を粘着性の固体として得た。
この塩（1mmol）を、２−9a（0.3 g,1mmol）とHOBT
（0.15 g,1.1mmol）と共にDMF（15ml）中に溶解し、こ
の溶液をＮ−メチルモルホリン（0.3 g,3.0mmol）で処
理し、更に、EDC（0.22 g,1.16mmol）で処理した。16時
間に亙って撹拌した後に、反応混合物をEtOAc（100ml）
と飽和NaHCO3溶液（25ml）とで希釈した。有機相をH2 O
で洗浄し、乾燥させ（MgSO 4）、濃縮し、残渣を１％ C
H3 OH/EtOAcで溶離してシリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製し、10−３を得た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ3.58（3H,s）,3.70（1H,
m）,3.80（1H,m）,4.12（1H,m）,4.58（2H,s）,4.72（2
H,s）,6.56（1H,m）,6.93（1H,d）,7.02（1H,m）,7.27
（1H,d）,7.4−7.65（4H,m）,7.83（2H,m）,8.58（2H,
m）． ５−（４−ピリジルメチルオキシメチル）チオフェン−
２−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ
−β−アラニン（10−４） HCl 5ml中に10−３（1mmol）を含む溶液を16時間に亙
って室温で撹拌し、その後で溶媒を取り除き、10−４を
得た。
インビトロ活性 本発明の化合物の血小板凝集阻止活性を測定するため
に使用した試験手順を以下で説明する。
健常な人間のボランティアから静脈穿刺によって0.1
体積のクエン酸−デキストロース（85mMクエン酸ナトリ
ウム、64mMクエン酸、110mMデキストロース）の中に血
液を採取した。血小板を豊富に含む血漿を、12分間に亙
って400×ｇで遠心分離することによって調製した。PGE
1（5mg/ml）を加え、12分間に亙って800×ｇで遠心分離
することによって血小板を捕集した。血小板ペレットを
ヒト血小板緩衝液（140mM NaCl、7.9mM KCl、3.3mM Na2
H P O 4、6mM HEPES、２％ウシ血清アルブミン、0.1％
デキストロース、pH 7.2）中に再懸濁させ、予めヒト血
小板緩衝液中で平衡化したセファロース2B上で濾過し
た。ヒトフィブリノーゲン（10−100mg/ml）とCaCl2（1
mM）とを加え、10mM ADPの添加によって凝集を開始させ
た。光透過率の初期増加率によって凝集をモニタした。
本発明に包含される次式の化合物のIC50（μＭ）は、 本発明の化合物のフィブリノーゲン抑制効果を実証す
る。
治療処置 本発明の化合物は、細胞付着活性に関連したインテグ
リンタンパク質−複合体作用（integrin protein−comp
lex function）を抑制するために使用されることが可能
である。こうした化合物は、人間又は哺乳動物の血小板
凝集又は付着を抑制することが必要とされる患者に対し
て投与されることが可能である。
本発明の化合物は、末梢動脈に対する手術（動脈移
植、頚動脈内膜除去）において、並びに、血管と器官の
操作及び／又は血小板と人工表面との間の相互作用が、
血小板の凝集と消費とを引き起こす心血管手術におい
て、使用されることが可能である。凝集した血小板は血
栓と血栓塞栓とを形成する可能性がある。本発明の化合
物は、血栓と血栓塞栓との形成を防止するために、こう
した外科患者に投与されることが可能である。
心血管手術では、血液を酸素化するために、体外循環
を使用することが一般的である。血小板が体外回路の表
面に付着する。この付着は、血小板膜上のgp II b/III
aと上記回路表面に吸着されたフィブリノーゲンとの間
の相互作用に依存する。（Lluszko他,Amer.J.Physiol.,
252:H,615−621（1987））。人工表面から放たれた血小
板は、止血機能の低下を示す。本発明の化合物は付着の
防止のために投与されることが可能である。
こうした化合物の他の用途は、血栓溶解治療の途上と
その後とにおける血小板血栓症と血栓塞栓症と再閉塞
（reocclusion）の防止と、冠状動脈と他の動脈との血
管形成術の後と冠状動脈バイパス処置の後とにおける血
小板血栓症と血栓塞栓症と再閉塞の防止とを含む。本発
明の化合物は、心筋梗塞と脳卒中とを防止するために使
用されることも可能である。
こうした化合物は、静脈内持続注入もしくはボーラス
注入（bolus injection）、又は、経口方法を含む、血
液流中に当該化合物を多量に送達する任意の適切な手段
によって投与されることが可能である。本発明の組成物
は、本発明の化合物と、血小板凝集の抑制を実現するの
に適した医薬上許容可能な基剤（例えば、例えば7.4のp
Hレベルの塩類液）とを含む。こうした組成物は、抗凝
固剤（例えばヘパリン又はワルファリン）と組み合わせ
て使用されることも可能である。現時点では、静脈内注
射が、好ましい投与経路と考えられている。上記組成物
は水溶性である。
用途の一例としては、適切な量の化合物が、血管形成
術を受ける心臓発作患者に静脈内投与される。この投与
は血管形成術の最中に又はその数分前に行われ、血小板
凝集を抑制するのに十分な量、例えば、約0.01−30μＭ
の範囲内の、好ましくは約0.03−３μＭの範囲内の安定
した状態の血漿濃度を得る量が投与される。この量が得
られる時には、１分間当たり体重1kg毎に約0.1−100mg
の範囲内の、好ましくは１分間当たり体重1kg毎に約１
−20mgの範囲内の注入が、血小板凝集を抑制するために
維持される。患者がバイパス手術を受ける必要がある時
には、アスピリン又はモノクローナル抗体のような他の
物質によって引き起こされ得る手術時の合併症を生じさ
せないように、上記投与が直ちに停止されることが可能
であり、上記投与の効果は投与停止後に数時間に亙って
持続する。
本発明は、本発明の化合物と組織タイププラスミノー
ゲン活性化因子（tissue type plasminogen activito
r）又はストレプトキナーゼとから構成される医薬組成
物も含む。本発明は、更に、有効量の本発明の組成物を
患者に投与することから成る、患者体内において血栓溶
解を促進し再閉塞を防止するための方法も含む。
本発明は、その思想又は本質的な特質から逸脱するこ
となく、他の特定の形態で具体化されることが可能であ
る。従って、上記の特定の実施例が本発明の範囲を限定
すると解釈されてはならない。
本発明は、その幾つかの好ましい実施例に関して説明
され示されてきたが、当業者は、本発明の思想と範囲と
から逸脱することなしに様々な変形や変更や置き換えが
上記実施例において行われることが可能であるというこ
とを理解するだろう。例えば、上記の好ましい薬用量と
は異なった有効薬用量が、凝固障害又は塞栓症の重軽度
に応じた又は上記の本発明の化合物の他の適応症に応じ
た、治療対象患者の反応の変化に従って、適用されるこ
とが可能である。同様に、選択された特定の活性化合物
や、医薬用基剤の有無や、使用される調合のタイプと投
与形態とに従って、又は、それらに応じて、観察される
特定の薬学的反応が変化する可能性があり、こうした結
果に予測される変化又は差異は、本発明の目的と実施と
に従って考察される。従って、本発明が下記のクレーム
の範囲によってのみ限定されるということと、こうした
クレームが正当な範囲内において解釈されるということ
とが意図されている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 プラフ，ジヨン・デイー アメリカ合衆国、ペンシルバニア・ 18914、チヤルフオント、フアー・ビユ ー・ロード・16 (72)発明者 エグバートソン，メリツサ・エス アメリカ合衆国、ペンシルバニア・ 19002、アンブラー、ロイス・ロード・ 1232 (72)発明者 ダガン，マーク・イー アメリカ合衆国、ペンシルバニア・ 19072、ナーバース、ノース・エセツク ス・アベニユー・300、アパートメン ト・205・ビー (72)発明者 ホフマン，ウイリアム アメリカ合衆国、ペンシルバニア・ 19446、ランスデール、ウイーケル・ロ ード・740 (56)参考文献 特開 平４−288051（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−223543（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−235853（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開478328（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 413/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式の化合物であって、 Ｘが、次式の６員の環系であり、 前式中のR1、R2、R3が互いに独立に、 水素、 C1-10アルキル、 アリールC0-8アルキル、 アミノC0-8アルキル、 C1-6アルキルアミノC0-6アルキル カルボキシC0-6アルキル、 ヒドロキシC0-6アルキル、 から成るグループから選択され、 Ｙが、 C0-8アルキル、 C0-8アルキル−NR3−CO−C0-8アルキル、 C0-8アルキル−CONR3−C0-8アルキル、 C0-8アルキル−Ｏ−C0-8アルキル、又は、 C0-8アルキル−Ｓ（Op）−C0-8アルキル （ｐは0,1,2
    である） であり、 ＺとＡとが互いに独立に、 −（CH2）m, から選択され、前式中のｍとｎとが０から６までの整数
    から選択される整数であり、 R8、R9、R10、R11が互いに独立に、 水素、 フッ素、 C1-8アルキル、 C1-6アルキルカルボニルC0-6アルキル、 アリールC0-6アルキルカルボニルC0-6アルキル C3-8シクロアルキル、 アリールC0-6アルキル、 C0-6アルキルアミノC0-6アルキル、 C0-6ジアルキルアミノC0-6アルキル、 C1-8アルキルスルホニルアミノC0-6アルキル、 アリールC0-6アルキルスルホニルアミノC0-6アルキル、 C1-8アルキルオキシカルボニルアミノC0-8アルキル、 アリールC0-8アルキルオキシカルボニルアミノC0-8アル
    キル、 C1-8アルキルカルボニルアミノC0-6アルキル、 アリールC0-6アルキルカルボニルアミノC0-6アルキル、 C0-8アルキルアミノカルボニルアミノC0-6アルキル、 アリールC0-8アルキルアミノカルボニルアミノC0-6アル
    キル、 C0-8アルキルアミノスルホニルアミノC0-6アルキル、 アリールC0-8アルキルアミノスルホニルアミノC0-6アル
    キル、 C1-6アルキルスルホニルC0-6アルキル、又は、 アリールC0-6アルキルスルホニルC0-6アルキル、 から選択される化合物およびその薬学的に許容可能な
    塩。
  2. 【請求項２】３−［３−（ピペリジン−４−イル）プロ
    ピルオキシ］イソオキサゾール−５−カルボニル−２
    （Ｓ）−ブチルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ３−［４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ］イ
    ソオキサゾール−５−カルボニル−２（Ｓ）−フェニル
    スルホニルアミノ−β−アラニン、 ３−［２−（ピペリジン−４−イル）エチルオキシ］イ
    ソオキサゾール−５−カルボニル−２（Ｓ）−フェニル
    スルホニルアミノ−β−アラニン、 から成るグループから選択される請求項１に記載の化合
    物およびその薬学的に許容可能な塩。
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