JPH11513980A

JPH11513980A - 線維素原受容体拮抗薬

Info

Publication number: JPH11513980A
Application number: JP9516710A
Authority: JP
Inventors: ハツチンソン，ジヨン・エイチ; ハルチエンコ，ワシル
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1995-10-26
Filing date: 1996-10-22
Publication date: 1999-11-30
Also published as: CA2233861A1; EP0863893A1; WO1997015568A1; AU702025B2; AU7464096A

Abstract

(57)【要約】５−［（４−ピペリジニル）メトキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンである線維素原受容体拮抗薬。

Description

【発明の詳細な説明】線維素原受容体拮抗薬発明の背景本発明は、細胞接着の調節、ならびに線維素原および他の蛋白の血小板に対する結合の阻害、血小板のｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ線維素原受容体部位への特異的凝集の阻害に関するものである。線維素原は、血漿中に存在する糖蛋白であって、血小板凝集および線維素形成に関与する。血小板は、全ての哺乳類の血液で認められる細胞様の無核断片であり、やはり血液凝固に関与する。線維素原とＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体部位との相互作用は、正常な血小板機能にとって必須であることが知られている。血管が怪我などの原因によって損傷を受けると、血小板が破れた内皮下表面に付着する。接着した血小板は次に、生理活性成分および凝集物質を放出する。凝集は、トロンビン、エピネフリンまたはＡＤＰなどの作働薬の特異的な血小板膜受容体への結合によって開始する。作働薬による刺激により、血小板表面に潜在している線維素原受容体が露出し、線維素原が糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体複合体に結合する。天然物および合成ペプチドを用いて、接着および血小板凝集の機序を明らかにする努力が行われてきた。例えば、ロースラーティら（Rouslahti and Pierschb acher，Science，238，491-497(1987)）は、フィブロネクチン、ビトロネクチン、オステオポンチン（osteopontin）、コラーゲン類、トロンボスポンジン、線維素原およびフォン・ビルブラント因子などの細胞外マトリックスおよび血液に存在する接着性蛋白について記載している。それらの蛋白は、その糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａ認識部位としてトリペプチドであるアルキニン−グリシン−アルパラギン酸（ＲＧＤ）を有している。そのアルギニン−グリシン−アスパラギン酸を含むトリペプチド類は、２個の膜をつなぐサブユニットを有する異種二量体蛋白である構造的に関連のある受容体インテグリン類の少なくともいずれかによって認識される。その著者らは、個々の蛋白におけるトリペプチド配列のコンホメーションが認識特異性にとって必須である可能性があると述べている。シェレシュ（Cheresh，Proc.Nat'l Acad．Sci.U.S.A.，84，6471-6475，(1987 )）は、構造的に血小板上のＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体と類似しているが、抗原的・機能的には異なるヒト内皮細胞によって発現されるＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ指向性の接着受容体について記載している。この受容体は、線維素原、フォン・ビルブラント因子およびビトロネクチンへの内皮細胞付着に直接関与する。ピエルシュバッハーら（Pierschbacher and Rouslahti J.of Biol.Chem.，262 (36)，17294-17298(1987)）は、受容体の認識・結合にはＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列単独で十分な信号であり、従ってトリペプチド配列のコンホメーションが決定因子となると考えられるという仮説を立てている。各種合成ペプチドを製造して、著者らは、その配列への鏡像体の置換もしくは付加によって影響を受けるＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐの立体化学的コンホメーションが受容体−リガンド相互作用に大きく影響しているという結論に達している。この著者らはさらに、非末端残基であるＰｅｎとＣｙｓの間のジスルフィド架橋形成によるデカペプチドの環化によって、該ペプチドはフィブロネクチンへの接着阻害の効果がかなり低下することを示した。同じ著者がさらに、接着促進活性を保持したフィブロネクチンの細胞認識部位のテトラペプチド体について記載している（Proc Nat'l Acad.Sci.U.S.A.，81， 5985-5988(1984)）。テトラペプチド認識部位を有するペプチドは、来国特許４５８９８８１号および４６１４５１７号に記載されている。フィブロネクチンの細胞結合領域における多くの大きいポリペプチド断片は細胞接着活性を有する（例えば、米国特許４５１７６８６号、４６６１１１１号、４５７８０７９号参照）。ルゲリら（Ruggeri et al.，Proc.Nat'l Acad.Sci.U.S.A.，83，5708-5712(19 86)）は、ＲＧＤおよび血小板への線維素原結合を阻害するＲＧＤのアスパラギン酸残基に付着したバリンを有し、長さ１６残基となるように設計した一連の合成ペプチドについて調べている（Koczewiak et al.，Biochem.23,1767-1774(198 4); Ginsberg et al.，J.Biol.Chem.260(7)，3931-3936(1985); Haverstick et al.，Blood66(4)，946-952(1985)も参照）。他の阻害薬が、欧州特許出願２７５７４８号および２９８８２０号に開示されている。ヘビ毒から多くの低分子量ポリペプチド因子が単離されている。それらの因子は明らかに、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体への高い親和性を有する。例えばフアンら（Huang et al.，J.Biol.Chem., 262, 16157-16163(1987); Huang et al. ，Biochemistry，28，661-666(1989)）は、ＲＧＤサブユニットを含む７２アミノ酸ポリペプチドであるヘビ毒トリグラミン（venom trigramin ）の一次構造について記載している。ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体に対して高い親和性を有する別の化合物として、エキスタチン（echistatin）がある。このポリペプチドには４９個のアミノ酸があり、ＲＧＤサブユニットと各種ジスルフィド架橋を有する(Gan et al.，J.Biol.Chem.，263，19827-19832(1988))(Dennis et al.，Proc.Nat'l Acad.Scj.USA，87，2471-2475(1989)も参照)。しかしながらそれらのヘビ毒因子は、ビトロネクチン受容体およびフィブロネクチン受容体を含む接着性蛋白受容体類の他のものに対しても高い親和性を持つことから、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体選択的ではない。フィブロネクチンおよびビトロネクチンの細胞接着促進効果を倍化または阻害し得るある種のポリペプチドにトリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇlｙ−Ａｓｐが存在することが知られているが、トリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐは活性が低い。現在、この配列に連結している他のアミノ酸が結合特異性にどのように影響しているかについてはほとんど解明されていない。メルク社に譲渡された米国特許５０２３２３３号には、配列Ａｒｇ−Ｇlｙ−Ａｓｐを有し、血小板凝集阻害剤として有用な小さい環状ヘキサペプチドが開示されている。米国特許５０３７８０８号には、線維素原および／または細胞外マトリックス蛋白と血小板ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の間の相互作用に拮抗することによって作用すると考えられている、インドール骨格を有する血小板凝集阻害剤の使用が開示されている。米国特許５０３７８０８号には、血小板凝集を阻害するＡｓｐ残基を保持するグアニジノペプチド様作用性化合物が開示されている。ＷＯ９０１４１０３号には、抗体−ポリペプチド複合体であって、該ポリペプチドがＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）配列を有する複合体の使用が開示されている。ＷＯ９１１１４５８号には、血小板凝集阻害剤であり、プロリン残基を側鎖として有する大きい環状ペプチドの使用が開示されている。ＷＯ９１０１３３１号には、環にトリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐおよびチオエーテル結合を有する合成環状ペンタペプチドである小さい環状血小板凝集阻害剤が開示されている。ハートマンら(Hartmanetal.,WO9408962)は、５−［２−（４−ピペリジニル）エチルオキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノーβ−アラニン（化合物ＩＩ、図１Ｂ）および関連化合物などの線維素源がｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体部位に対して結合することを阻害することによって血小板凝集を阻害するのに有効な化合物を開示している。米国特許５０５１４０５号にも、哺乳動物血における血小板凝集および血栓形成を阻害する、Ｎ−アミジノ−ピペリジン−３−カルボキシルグリシル−Ｌ−アスパルチル− Ｌ−バリンなどのシュードペプチドとペプチドの使用が開示されている。ＥＰ４４５７９６号には、分子内ピペラジン誘導体またはピペリジン誘導体を含み得る直鎖化合物が開示されている。ＥＰ４３７３６７号には、直鎖ポリペプチド線維素原受容体拮抗薬が開示されている。米国特許５２６５８１２号には、Ｒ¹− Ａ−（Ｗ）_a−Ｘ−（ＣＨ₂）_b−（Ｙ）_c−Ｂ−Ｚ−ＣＯＯＲ（式中、Ｒ¹はグアニジノ部分もしくはアミジノ部分であり、ＡおよびＢは特異的なモノ置換アリール部分もしくは複素環部分から選択される）の構造の化合物が開示されている。本発明は、かなりの経口活性を有することから、本明細書に記載の理由によって有用である新規な線維素原受容体拮抗薬を提供するものである。メチレンオキシ基を有するその新規拮抗薬は、それに近似するエチレンオキシ同族体よりかなり強力である。多くの重大な疾患および障害に、血管内血栓・塞栓を起こす高血栓性合併症が関与している。心筋梗塞、卒中、静脈炎および多くの他の重大な病気があることから、新規かつ有効な線維素原受容体拮抗薬が必要とされている。発明の概要本発明は、線維素原受容体拮抗薬である５−［（４−ピペリジニル）メトキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（図式２の化合物２−６、図１Ａでは化合物Ｉとも称される）ならびに該化合物の医薬的に許容される塩、ラセミ化合物およびラセミ混合物、水和物および多形体であり、これらは以下において活性薬剤と称する。本発明の活性薬剤は、血小板に対する線維素原の結合阻害ならびに血小板の凝集阻害に有用である。上記の活性薬剤は、線維素原受容体に作用を及ぼす方法において、治療上有効であるが無毒性の量のそのような化合物を、哺乳動物、好ましくはヒトに投与する段階を有する方法において使用することができる。本発明の別の特徴は、医薬的に許容される担体と、それに分散している有効であるが無毒性の量の活性薬剤を含有する医薬組成物である。図面の簡単な説明図１Ａは、５−［（４−ピペリジニル）メトキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニル−アミノ−β−アラニンである化合物２−６（「化合物Ｉ」）の血小板凝集阻害パーセントを示す図である。図１Ｂは、５−［（４−ピペリジニル）エチルオキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニル−アミノ−β−アラニンである「化合物ＩＩ」の血小板凝集阻害パーセントを示す図である。発明の詳細な説明本発明の線維素原受容体拮抗薬化合物５−［（４−ピペリジニル）メトキシ］ −２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンならびに該化合物の医薬的に許容される塩、ラセミ化合物、ラセミ混合物、水和物および多形体は、血小板に対する線維素原の結合を阻害し、血小板の凝集を阻害する経口的に活性な化合物として有用である。化合物５−［（４−ピペリジニル）メトキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンは、それに近似する同族体である５−［２−（４−ピペリジニルエチル）オキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ− β−アラニンのほぼ２倍の経口活性を有する。線維素原受容体拮抗薬活性を評価するのに使用されるある試験は、ＡＤＰ刺激血小板の阻害評価に基づいたものである。凝集には、線維素原が血小板線維素原受容体部位に結合し、それを占有することが必要である。線維素原結合の阻害薬は、凝集を阻害する。本発明で特許請求される化合物に関連する阻害を測定するのに使用されるＡＤＰ刺激血小板凝集アッセイにおいては、ヒト血小板を新鮮血液から単離し、分画遠心分離法とそれに続く２％ウシ血清アルブミンを含む二価イオンを含有しないタイロード緩衝液（ｐＨ７．４）中でのセファロース２Ｂによるゲル濾過によってクエン酸デキストロースに回収する。血小板凝集は、時系列式血小板凝集計で３７℃にて測定する。反応混合物には、ゲル濾過ヒト血小板（２×１０⁸個／ｍＬ）、線維素原（１００μｇ／ｍＬ）、Ｃａ²⁺（１ｍＭ）および被験化合物を含有させる。他の化合物を加えてから１分後に１０ｍＭＡＤＰを加えることで、凝集を開始する。その後反応を２分間以上進行させる。凝集阻害の程度を、阻害剤不存在下で認められる凝集率のパーセントとして表す。ＩＣ₅₀は、特定化合物を含まない対照との比較で、凝集を５０％だけ阻害するその特定化合物の用量である。 in vitroでの分析によると、５−［（４−ピペリジニル）メトキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンは、５−［２−（４−ピペリジニルエチル）オキシ］−２−インドールカルボニル− ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンとほぼ同等の結合能力を有する。しかしながら、線維素原受容体拮抗薬のin vivo効力を評価するためのex vivoでの試験では、５−［（４−ピペリジニル）メトキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンは５−［２−（４−ピペリジニルエチル）オキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンのほぼ２倍の効果を持つことが明らかになっている。この大幅な差は、血小板凝集の阻害に５−［（４−ピペリジニル）メトキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ −β−アラニンを使用する患者にとって価値のある出費、簡便性および治療の面での利点につながる。患者への経口投与後の線維素原受容体拮抗薬の効力を測定する方法においては、被験化合物をアカゲザルに１日１回経口投与する。１日１回投与の３０分前（データ点は図１に黒丸で示してある）および１日１回投与の３時間後（データ点は図１に白丸で示してある）に採血を行い、ＡＤＰ刺激血小板凝集アッセイを行う。結果は明瞭に、化合物Ｉが化合物ＩＩと比較して、経口投与後にほぼ２倍の効力を持つことを示している。化合物Ｉを０．３ｍｇ／ｋｇ／日で１頭のサルに経口投与し、化合物ＩＩを０．５ｍｇ／ｋｇ／日で別のサルに経口投与した。結果は、１日後で第２日の投与の直前に化合物Ｉが血小板凝集を７０％超で阻害したが、化合物ＩＩでは血小板凝集阻害は４０％未満であったことを示している。「医薬的に許容される塩」とは、一般に遊離塩基と好適な有機もしくは無機の酸とを反応させることによって製造される本発明の化合物の無毒性塩を意味するものとする。代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩（edisylate）、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メチルスルホン酸、メチルブロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩（napsylate）、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、次酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクリン酸塩（teoclate）、トルエンスルホン酸、トリエチオダイド、吉草酸塩などがある。５−［（４−ピペリジニル）メトキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンはキラル化合物である。５−［（４−ピペリジニル）メトキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンのラセミ混合物および光学分割されたエナンチオマーは本発明の範囲に含まれる。さらに、上記一般式の水和物ならびに無水組成物および多形体も本発明に含まれる。「活性薬剤」という用語には、５−［（４−ピペリジニル）メトキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンおよびその塩、ラセミ混合物もしくは光学分割されたエナンチオマー、水和物もしくは無水物、多形体ならびに医薬的に許容される塩が含まれる。活性薬剤のエステル誘導体などのプロドラッグは、温血動物の血流に吸収された場合に、薬剤の形のものを放出するような形で開裂し、その薬剤の治療上の効力を高める化合物誘導体である。「医薬的に有効な量」という用語は、組織、器官系または動物について研究者または臨床医が得ようとしている生理的応答または医学的応答を誘発するだけの量の薬剤または医薬品を意味するものとする。「抗凝血剤」という用語は、ヘパリンおよびワルファリンを含むものとする。「血栓溶解剤」とは、ストレプトキナーゼおよび組織プラスミノーゲン活性化因子などの薬剤を含むものとする。「血小板抗凝集剤」という用語は、アスピリンおよびジピリダモールなどの薬剤を含むものとする。以下に記載されている反応図式および実施例では、各種試薬略称が以下の意味を有する。ＢＯＣ（またはＢｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニルＰｄ−Ｃ：パラジウム／活性炭触媒ＤＭＦ：ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシドＣＢＺ：カルボベンジルオキシＣＨ₂Ｃｌ₂：塩化メチレンＣＨＣｌ₃：クロロホルムＥｔＯＨ：エタノールＭｅＯＨ：メタノールＥｔＯＡｃ：酢酸エチルＨＯＡｃ：酢酸ＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩オキソン：ペルオキシ一硫酸カリウムＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド活性薬剤は、錠剤、カプセル（これらはそれぞれ、持続性製剤すなわち徐放性製剤を含む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップおよび乳濁剤などの経口製剤として投与することができる。同様にその化合物は、静脈投与（大量注入または注入）剤、腹腔内投与剤、皮下投与剤または筋肉投与剤で投与することができ、それらのいずれの製剤も製薬業界の当業者には公知である。有効であるが無毒性の量の活性薬剤を抗凝集剤として使用することができる。活性薬剤は、血小板膜糖蛋白複合体ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体への線維素原の結合を阻害することで血栓症を防止することが望ましい患者に投与することができる。それら化合物は、動脈および臓器の手技および／または血小板と人工表面との相互作用によって血小板の凝集および消費が起こる末梢血管での手術（動脈移植片、頚動脈血管内膜切除術）および心血管術において有用である。凝集した血小板は、血栓および血栓塞栓を形成し得る。活性薬剤をこれらの手術患者に投与して、血栓および血栓塞栓の形成を防止することができる。心血管術には体外循環を使用して、血液に酸素供給するのが普通である。血小板は体外循環経路の表面に付着する。付着は、血小板膜上のｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａと循環経路表面に吸着された線維素原との間の相互作用によって起る（Gluszko et al.，Amer.J.Physiol.，252(H)，615-621(1987)）。人工表面から放出される血小板には、止血機能の減損がみられる。活性薬剤を投与して、付着を防止することができる。活性薬剤の他の利用法としては、血栓溶解療法時およびその療法後の血小板血栓症、血栓塞栓症および再閉塞の防止、ならびに血管形成術または冠動脈バイパス術後の血小板血栓症、血栓塞栓症および再閉塞の防止などがある。活性薬剤を用いて、心筋梗塞を防止することができる。活性薬剤を利用する投与方法は、患者の種類、人種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療すべき病気の重篤度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに使用する特定の化合物もしくはそれの塩などの各種因子に応じて選択される。通常の技術を有する医師または獣医であれば、その病気の進行の予防、対処または停止を行う上で有効な薬剤量を容易に決定・処方することができる。指定の効果を得るべく使用する場合の活性薬剤の経口用量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．００５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈投与の場合、最も好ましい用量は、定速注入時で約０．５〜約５ｍｇ／ｋｇ／分である。有効薬剤は、１日１回、あるいは１日２回、３回または４回の分割投与で投与することができる。さらに、活性薬剤を、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用を介して鼻腔内形態で、あるいは当業者には公知の形態の経皮貼付剤を用いる経皮的経路を介して投与することができる。経皮投与系の形態で投与するには、当然のことながら、投与は、投与法を通じて間歇的ではなく連続的に行う。本発明の方法において、活性薬剤は有効成分とすることができ、典型的な例としては、所期の投与剤型、すなわち経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップなどに関して適切に選択され、従来の医薬方面の実務と一致する好適な医薬用の希釈剤、賦形剤または担体（本明細書においては総称で「担体」材料と称する）と混合して投与する。例えば、錠剤またはカプセルの形態で経口投与する場合、活性薬剤成分を、乳糖、でんぷん、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マニトール、ソルビトールなどの経口用の無毒性で医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。液状形態での経口投与の場合、経口用医薬成分を、エタノール、グリセリン、水などの経口用の無毒性で医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。さらに、望ましい場合または必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み入れることもできる。好適な結合剤には、デンプン；ゼラチン；グルコースもしくはβ乳糖などの天然糖；コーン甘味料；アラビアガム，トラガカントガムもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム；カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどがある。これらの投与形態で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。活性薬剤は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ小胞などのリポソーム投与系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質から形成することができる。活性薬剤は、個々の担体として化合物分子が結合したモノクローナル抗体を使用することで投与することもできる。活性薬剤はさらに、標的指向性薬物担体として可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチル−アスパルタミド−フェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイド−ポリリジンなどがあり得る。さらに、活性薬剤を、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類、ならびにヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体などの薬剤徐放を行う上で有用な生物分解性ポリマー類に結合させることができる。活性薬剤はさらに、各種血管系病の治療において、プラスミノーゲン活性化剤またはストレプトキナーゼなどの好適な抗凝血剤または血栓溶解剤と併用で投与することもできる。それらは、ヘパリン、アスピリンまたはワルファリンと併用することもできる。５−［（４−ピペリジニル）メトキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンは、以下の実施例の手順に従って製造した。当業者であれば、以下の製造手順の条件および工程に対して公知の変更を加えてこれら化合物を製造できることは容易に理解できる。別段の断りがない限り、温度はいずれも℃単位である。反応図式１２−置換−３−アミノプロピオネート化合物は、以下の方法で製造される。２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−アミノプロピオン酸メチル・塩酸塩（１−２）２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−アミノプロピオン酸（Fluk a）（１−１）（１０ｇ、０．０４２ｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）懸濁液を冷却し、それに２０分間かけて塩化チオニル５．４７ｇ（０．０４６ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。約１８時間後、溶媒を減圧下に除去し、残留固体をエーテル１５０ｍＬと０．５時間攪拌した。得られた白色固体を回収し、風乾して１−２を得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ３．２６（２Ｈ、ｍ）、３．４５（１Ｈ、ｄｄ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、４．２５（１Ｈ、ｍ）、５．１３（２Ｈ、ｓ）、７．３７（５Ｈ、ｍ）。２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノプロピオン酸メチル（１−３）ＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（３００ｍＬ）の２相混合物に、１−２（２８．８７ｇ、０．１０ｍｏｌ）を加えた。数分後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート２１．８３ｇ（０．１０ｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。次に、ＣＨ₂Ｃｌ₂層を水層から分離し、水層を３００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し、溶媒を減圧下に除去して、生成物を粘稠油状物として得た。この油状物をヘキサン３００ｍＬで磨砕して、１−３を融点８５〜８７°の白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４２（９Ｈ、ｓ）、１．５０（４Ｈ、ｍ）、１．６２（１Ｈ、ｍ）、３．５２（２Ｈ、ｍ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、４．４１（１Ｈ、ｍ）、４．８３（１Ｈ、ｍ）、５．１２（２Ｈ、ｓ）、５．７８（１Ｈ、ｍ）、７．３５（５Ｈ、ｍ）。２（Ｓ）−アミノ−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノプロピオン酸メチル（１−４）１−３（６．６０ｇ、０．０１８７ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加えた。得られた混合物を、風船圧下に室温で４時間にわたって水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、１−４を粘稠油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．４９（２Ｈ、ｍ）、１．５９（２Ｈ、ｍ）、３．２５（１Ｈ、ｍ）、３．４９（１Ｈ、ｍ）、３．５８（１Ｈ、ｍ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、５．０３（１Ｈ、ｍ）。２（Ｓ）−ブチルスルホニルアミノ−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノプロピオン酸メチル（１−５）１−４（０．４００ｇ、０．００１８３ｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン０．２２６ｇ（０．００２８６ｍｏｌ）と次にｎ−ブタンスルホニルクロライド０．４０８ｇ（０．００２６ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２．５時間攪拌して、原料を消費させた。溶媒を減圧下に除去し、５０ｍＬのＨ₂Ｏを残留物に加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、粘稠油状物０．５ｇを得た。この油状物をヘキサン２５ｍＬで磨砕することで、１−５を白色非晶質固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．９５（３Ｈ、ｔ）、１．４３（９Ｈ、ｓ）、１．４８（２Ｈ、ｍ）、１．８０（２Ｈ、ｍ）、３．０３（２Ｈ、ｍ）、３．５２（２Ｈ、ｔ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、４．２２（１Ｈ、ｍ）、４．９９（１Ｈ、ｂｔ）、５．４８（１Ｈ、ｂｄ）。２（Ｓ）−ブチルスルホニルアミノ−３−アミノプロピオン酸メチル・塩酸塩（１−６）１−５（０．４００ｇ、０．００１１８ｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）溶液を冷却し（−２０℃）、それをＨＣｌガスで１５分間処理した。得られた溶液を活栓にて密閉し、０℃でさらに１時間攪拌した。溶媒および過剰のＨＣｌを減圧下に除去して、１−６を吸湿性の黄色様泡状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．９４（３Ｈ、ｔ）、１．４４（９Ｈ、ｓ）、１．４８（２Ｈ、ｍ）、１．８０（２Ｈ、ｍ）、３．０４（２Ｈ、ｍ）、３．５３（２Ｈ、ｂｔ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、４．２２（１Ｈ、ｍ）、４．９３（１Ｈ、ｍ）、５．４０（１Ｈ、ｂｄ）。２（Ｓ）−メチルスルホニルアミノ−３−アミノプロピオン酸メチル・塩酸塩（１−７）該当する段階でメタンスルホニルクロライドを用いて、ブチルスルホニルアミノ類縁体（１−６）についての前述の方法に従って、１−７を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ３．０７（３Ｈ、ｓ）、３．１３（１Ｈ、ｍ）、３．４３（１Ｈ、ｄｄ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、４．９６（１Ｈ、ｍ）。２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−アミノプロピオン酸メチル・塩酸塩（１−８ａ）該当する段階でフェニルスルホニルクロライドを用いて、１−６についての前述の方法に従って、１−８ａを製造した。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ３．２２（１Ｈ、ｔ）、３．４５（３Ｈ、ｓ）、３．５１（２Ｈ、ｍ）、４．４４（１Ｈ、ｍ）、７．６１〜７．８０（３Ｈ、ｍ）、７．９２（２Ｈ、ｍ）。２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−アミノプロピオン酸エチル・塩酸塩（１−８ｂ）１−１から１−２への変換においてメタノールではなくエタノールを用いて、１−８ａについての上述の方法に従って１−８ｂを製造した。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ１．０（３Ｈ、ｔ）、３．０５（１Ｈ、ｍ）、３．３５（１Ｈ、ｄｄ）、３．９（２Ｈ、ｑ）、４．２５（１Ｈ、ｍ）、７．５〜７．７（３Ｈ、ｍ）、７．９（２Ｈ、ｍ）。反応図式２５−ヒドロキシ−２−インドールカルボン酸メチルエステル（２−２）５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸（Aldrich）（３．５４ｇ、０．０２ｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）／メタノール（２５ｍＬ）溶液を、ＴＭＳＣＨＮ₂（０．０２２ｍｏｌ）で処理し、この溶液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物について、溶離液をＣＨＣｌ₃（９５）／ＭｅＯＨ（５）とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、純粋な２ −２を得た。Ｒｆ０．３、シリカ、ＣＨＣｌ₃（９５）／ＭｅＯＨ（５）。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．９４（３Ｈ、ｓ）、４．７９（１Ｈ、ｓ）、６．９４（１Ｈ、ｄｄ）、７．０９（２Ｈ、ｍ）、７．２８（１Ｈ、ｍ）、８．８２（１Ｈ、ｂ）。５−［（４−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル）メトキシ］−２−インドールカルボン酸メチルエステル（２−４）２−２（０．９６ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液をＰＰｈ₃（１．４８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間攪拌後、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（０．９６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および２−３（１．１５ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下した。室温で１６時間攪拌後、溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに取り、Ｈ₂Ｏ、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液、ブライン、１０％ＫＨＳＯ₄およびブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を除去し、残留物について、溶離液をヘキサン（４）／ＥｔＯＡｃ（１）とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、純粋な２−４を得た。Ｒｆ０．２１、シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．２０〜１．３２（３Ｈ、ｍ）、１．４２（９Ｈ、ｓ）、１．８１〜１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．７０〜２．８５（２Ｈ、ｍ）、３．８４（２Ｈ、ｄ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、４．０９〜４．１４（２Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｄｄ）、７．０６（１Ｈ、ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、８．８２（１Ｈ、ｓ）。５−［（４−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル）メトキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンエチルエステル（２− ５）２−４（０．７７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を室温で攪拌下にＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．２４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）で１時間処理し、所望の酸を得た。Ｒｆ０．５、シリカ、ＣＨＣｌ₃（９５）／ＭｅＯＨ（５）。この酸（０．２２６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かし、室温で１−８ｂ（０．１７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０８６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１７６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．１３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）でこの順にて処理した。２４時間攪拌後、溶媒を除去し、残留物をＨ₂Ｏ（５０ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り、この有機相を１０％ＫＨＳＯ₄、ブライン、ＮａＨＣＯ₃ 飽和溶液、ブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を除去し、残留物について、溶離液をＣＨＣｌ₃（９５）／ＭｅＯＨ（５）とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、純粋な２−５を得た。Ｒｆ０．１９、シリカ、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．１５（３Ｈ、ｔ）、１．２３〜１．３９（３Ｈ、ｍ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．８１〜１．９１（２Ｈ、ｍ）、２．７０〜２．８３（２Ｈ、ｍ）、３．６５〜３．７６（１Ｈ、ｍ）、３．８５（２Ｈ、ｄ）、３．８９〜３．９８（１Ｈ、ｍ）、４．０１〜４．２５（５Ｈ、ｍ）、５．８０（１Ｈ、ｍ）、６．７８（１Ｈ、ｍ）、６．７２（１Ｈ、ｓ）、６．９６（１Ｈ、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｓ）、７．４２〜７．６１（４Ｈ、ｍ）、７．８５（２Ｈ、ｄ）、９．００（１Ｈ、ｓ）。５−［（４−ピペリジニル）メトキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ） −フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（２−６）２−５（０．３３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を室温で攪拌下にＬｉＯＨ・Ｈ₂ Ｏ（０．０６６ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）で１時間処理し、所望の酸を得た。Ｒｆ０．１、シリカ、ＣＨＣｌ₃（９５）／ＣＨ₃ＯＨ（５）／ＨＯＡｃ（１）。この酸をＥｔＯＡｃに溶かし、冷却して−２５℃とし、ＨＣｌガスで１５分間処理し、次に０℃で１時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで磨砕して、純粋な２−６を得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ１．６０〜１．７１（２Ｈ、ｍ）、２．１０〜２．２２（３Ｈ、ｍ）、２．９９〜３．１１（２Ｈ、ｍ）、３．４２〜３．５０（２Ｈ、ｍ）、３．５４（１Ｈ、ｄｄ）、３．７２（１Ｈ、ｄｄ）、３．９５（２Ｈ、ｄ）、４．１２（１Ｈ、ｄｄ）、６．８８（１Ｈ、ｓ）、６．９０（１Ｈ、ｄｄ）、７．０８（１Ｈ、ｄ）、７．３０〜７．４０（４Ｈ、ｍ）、７．５２〜７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．６１〜７．７０（１Ｈ、ｍ）、７．７８〜７．８６（Ｈ、ｍ）。２−３の製造イソニペコチン酸（isoni ecotic acid）メチルエステル（２−３ｂ）イソニペコチン酸２−３ａ（２５ｇ、０．１９ｍｏｌ；Aldrich）を室温でＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に懸濁させ、ＨＣｌガスを飽和するまで吹き込み、透明溶液を得た。さらに１０分後、溶媒を減圧下に除去して、２−３ｂ（ＨＣｌ塩）を固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．９（２Ｈ、ｍ）、２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．７８（１Ｈ、ｍ）、３．１２（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．４０（２Ｈ、ｍ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）。Ｎ−Ｂｏｃ−イソニペコチン酸メチルエステル（２−３ｃ）イソニペコチン酸メチルエステルＨＣｌ（２−３ｂ）（３４ｇ、０．１９ｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４３．５ｇ）０．２ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（１５０ｍＬ）溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（２８．８ｇ、０．２１ｍｏｌ）を加えた。４時間後、混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒留去を行って、標題化合物２−３ｃを、少量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを含む油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．６５（２Ｈ、ｍ）、１．８６（２Ｈ、ｍ）、２．４５（１Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、４．００（２Ｈ、ｍ）。Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジニルメタノール（２−３）エステル２−３ｃ（２０．３ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、アルゴン下で０℃にて、ＬＡＨ（３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。添加終了後、混合物を２時間攪拌し、氷に投入した。１ＮＨＣｌを加え、スラリーをＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を水、次にブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、白色固体を得た。該固体をヘキサン／エーテル（９：１）とともに振り混ぜ、濾過して、アルコール２−３を得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：１．１３（２Ｈ、ｄｑ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）、１．６〜１．８（３Ｈ、ｍ）、１．８９（１Ｈ、ｓ）、２．６８（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．４５（２Ｈ、ｄ）、４．１０（２Ｈ、ｍ）。治療処置本発明の化合物は、ヒトまたは哺乳動物の血小板の凝集もしくは付着の阻害が望まれる患者に投与することができる。本発明の化合物は血小板凝集阻害に有用であり、従って動脈および臓器の手技および／または血小板と人工表面との相互作用によって血小板の凝集および消費が起こる末梢血管の手術（動脈移植片、頚動脈血管内膜切除術）および心血管術において利用可能である。凝集した血小板は血栓および血栓塞栓を生じる可能性がある。本発明の化合物をこれらの手術患者に投与して、血栓および血栓塞栓の形成を防止することができる。実施例３錠剤活性化合物５−［（４−ピペリジニル）メトキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ− β−アラニンをそれぞれ２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇおよび１００．０ｍｇ含有する錠剤は以下に示す方法に従って製造される。活性化合物を２５〜１００ｍ含有する投与錠剤活性化合物、セルロースおよびコーンスターチ（一部）を全て混合し、造粒して、１０％コーンスターチペーストとする。得られた顆粒を篩にかけ、乾燥し、残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。得られた顆粒を打錠して、１錠当たり有効成分をそれぞれ２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇおよび１００．０ｍｇ含有する錠剤を得る。実施例４静脈投与製剤上記の活性化合物の静脈投与製剤を以下の方法に従って製造する。活性化合物０．５〜１０．０ｍｇクエン酸ナトリウム５〜５０ｍｇクエン酸１〜１５ｍｇ塩化ナトリウム１〜８ｍｇ注射用水（ＵＳＰ）１リットルまでの残量上記の量を用いて、塩化ナトリウム、クエン酸およびクエン酸ナトリウムの注射用水（ＵＳＰ、１９９５年度米国薬局方／国民医薬品集１６３６頁（United S tates Pharmacopeial Convention，Inc.，Rockville，Maryland,著作権１９９４年）参照）溶液を予め調製しておいたものに、活性化合物を溶かす。実施例５静脈投与製剤５−［（４−ピペリジニル）メトキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、クエン酸緩衝液および塩化ナトリウムを用いて室温で医薬組成物を調製して、濃度０．２５ｍｇ／ｍＬを得た。水８００ｇを標準的医薬混合容器に入れた。５−［（４−ピペリジニル）メトキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β −アラニン０．２５ｇをその水に溶かした。クエン酸ナトリウム２．７ｇおよびクエン酸０．１６ｇを加えて、クエン酸イオンの最終濃度を１０ｍＭとした。塩化ナトリウム８ｇを加えた。次に水２００ｇを加えて、成分の所望の最終濃度とした。得られた水系製剤の組成は以下の通りであった。成分量５−［（４−ピペリジニル）メトキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ０．２５ｍｇ／ｍＬ −β−アラニンクエン酸緩衝液１０ｍＭ塩化ナトリウム８ｍｇ／ｍＬ最終濃厚製剤を３０℃〜４０℃で標準的なＵＳＰＩ型ホウケイ酸ガラス容器に保存する。化合物投与前に、上記濃厚製剤を４：１の比で希釈して、最終濃度０．０５ｍｇ／ｍＬとして、輸液袋に移し入れる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ハルチエンコ，ワシルアメリカ合衆国、ニユージヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．５−［（４−ピペリジニル）メトキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンである化合物又は該化合物の医薬的に許容される塩。２．５−［（４−ピペリジニル）メトキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンである請求項１に記載の化合物。３．哺乳動物における、線維素原の血小板への結合の阻害；血小板凝集の阻害；血栓形成もしくは塞栓形成の治療；あるいは血栓もしくは塞栓形成の予防に使用される請求項１に記載の化合物。４．哺乳動物における血小板への線維素原の結合を阻害する組成物において、治療上有効量の請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含有する組成物。５．線維素原がそれの受容体部位で作用するのを遮断することで哺乳動物における血小板の凝集を阻害する組成物において、治療上有効量の請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含有する組成物。６．線維素原がそれの受容体部位で作用するのを遮断することで哺乳動物における血小板の凝集を阻害する組成物において、治療上有効量の請求項１に記載の化合物と血栓溶解剤および医薬的に許容される担体とを組み合わせて含有する組成物。７．線維素原がそれの受容体部位で作用するのを遮断することで哺乳動物における血小板の凝集を阻害する組成物において、治療上有効量の請求項１に記載の化合物と抗凝血剤および医薬的に許容される担体とを組み合わせて含有する組成物。８．哺乳動物における血小板への線維素原の結合を阻害する方法において、該哺乳動物に請求項４に記載の組成物を投与することを含んでなる方法。９．線維素原がそれの受容体部位で作用するのを遮断することで哺乳動物における血小板の凝集を阻害する方法において、該哺乳動物に請求項５に記載の組成物を投与することを含んでなる方法。１０．線維素原がそれの受容体部位で作用するのを遮断することで哺乳動物における血小板の凝集を阻害する方法において、該哺乳動物に請求項６に記載の組成物を投与することを含んでなる方法。１１．線維素原がそれの受容体部位で作用するのを遮断することで哺乳動物における血小板の凝集を阻害する方法において、該哺乳動物に請求項７に記載の組成物を投与することを含んでなる方法。１２．線維素原がそれの受容体部位で作用するのを遮断することで哺乳動物における血小板の凝集を阻害する組成物において、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を、血栓溶解剤、抗凝血剤および抗血小板剤から選択される２以上の薬剤および医薬的に許容される担体と組み合わせて含有する組成物。１３．線維素原がそれの受容体部位で作用するのを遮断することで哺乳動物における血小板の凝集を阻害する方法において、該哺乳動物に請求項１２に記載の組成物を投与することを含んでなる方法。１４．哺乳動物における、線維素原の血小板への結合の阻害；血小板凝集の阻害；血栓形成もしくは塞栓形成の治療；あるいは血栓もしくは塞栓形成の予防に使用される請求項２に記載の化合物。１５．哺乳動物における血小板への線維素原の結合を阻害する組成物において、治療上有効量の請求項２に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含有する組成物。１６．線維素原がそれの受容体部位で作用するのを遮断することで哺乳動物における血小板の凝集を阻害する組成物において、治療上有効量の請求項２に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含有する組成物。１７．線維素原がそれの受容体部位で作用するのを遮断することで哺乳動物における血小板への線維素原の結合を阻害する方法において、該哺乳動物に請求項１４に記載の組成物を投与することを含んでなる方法。１８．線維素原がそれの受容体部位で作用するのを遮断することで哺乳動物における血小板の凝集を阻害する方法において、該哺乳動物に請求項１６に記載の組成物を投与することを含んでなる方法。