JPH08507072A

JPH08507072A - フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト

Info

Publication number: JPH08507072A
Application number: JP6519220A
Authority: JP
Inventors: クレアモン，デイビツド・アラン; バルドウイン，ジヨン・ジエイ; リバートン，ナイジエル; アスキユー，ベン
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1993-02-22
Filing date: 1994-02-22
Publication date: 1996-07-30
Anticipated expiration: 2016-06-04
Also published as: KR960700722A; FI953916A; AU680240B2; JP3173792B2; CZ210895A3; PL310386A1; HUT71796A; EP0684823A1; CN1118139A; SK102495A3; EP0684823A4; HU9502028D0; WO1994018981A1; NO953270D0; CA2155123A1; AU6246594A; NZ262664A; FI953916A0; BG99863A; NO953270L

Abstract

(57)【要約】本発明の化合物は式（１）又は（２）、例えば式（３）を有する。該化合物はフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト発明の背景本発明は一般に、細胞接着を緩和し、フィブリノーゲン等のタンパク質が血小板に結合するのを抑制し、血小板がIIb/IIIaフィブリノーゲンレセプター部位に特異的に凝集するのを抑制することに関する。フィブリノーゲンは血漿中に存在し、血小板凝集とフィブリン形成に関与する糖タンパク質である。血小板は、全哺乳動物の血液中に存在する細胞様無核フラグメントであり、同様に血液凝固に関与する。フィブリノーゲンとIIb/IIIaレセプター部位との相互作用が正常な血小板機能に不可欠であることは公知である。血管が外傷等の原因により損傷すると、血小板は破壊された内皮下表面に接着する。その後、接着血小板は生理活性成分を放出して凝集する。凝集は、アゴニスト（例えば、トロンビン、エピネフリン又はADP）が特定の血小板膜レセプターと結合することにより開始される。アゴニストによる剌激の結果、血小板表面上の潜在的フィブリノーゲンレセプターが露出し、フィブリノーゲンは糖タンパク質IIb／IIIaレセプター複合体と結合する。天然産物及び合成ペプチドを使用して、接着及び血小板凝集のメカニズムを解明する試みがなされている。例えばRouslahtiとPierschbacher，Science，238， 491-497（1987）は、細胞外マトリックス及び血液中に存在するフィブロネクチン、ビトロネクチン、オステオポンチン、コラーゲン、トロンボスポンジン、フィブリノーゲン、von Willebrand因子等の接着タンパク質を記載している。これらのタンパク質は、糖タンパク質IIb/IIIa認識部位としてトリペプチド配列アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（RGD）を含む。アルギニン−グリシン− アスパラギン酸を含むこれらのトリペプチドは、２つの膜架橋サブユニットを有するヘテロ二量体タンパク質である構造的に関連するレセプターファミリー（インテグリン）の少なくとも１員により認識される。上記著者らは、個々のタンパク質におけるトリペプチド配列のコンフォーメーションが認識特異性に極めて重要であり得ると述べている。 Cheresh，Proc．Nat’l Acad．Sci．U.S.A.，84，6471-6475（1987）は、ヒト内皮細胞により発現されるArg−Gly−Asp向性接着レセプターを記載しており、該レセプターは血小板上のIIb/IIIa複合体と構造的に類似するが、抗原及び機能的には異なる。このレセプターは、内皮細胞がフィブリノーゲン、von Willebrand因子及びビトロネクチンと付着するのに直接関与する。 PierschbacherとRouslahti，J．of Biol．Chem.，262，（36），17294-17298 （1987）は、Arg−Gly−Asp配列が単独でもレセプター認識及び結合のための十分なシグナルであり、従って、トリペプチド配列のコンフォーメーションが決定因であるという仮説を立てた。様々な合成ペプチドが製造され、上記著者らは、 Arg−Gly−Asp配列の立体化学的コンフォーメーションが、エナンチオマー置換やこの配列に付加をしたとき、レセプター−リガンド相互作用に著しく影響すると結論した。更に同著者らは、非末端残基Pen及びCys間のジスルフィド架橋を形成することによりデカペプチドを環化すると、ペプチドがフィブロネクチンとの付着を抑制する効果は著しく低下すると報告した。 Proc．Nat’l Acad．Sci．U.S.A.，81，5985-5988（1984）において同著者らは、付着促進活性を失わない、フィブロネクチンの細胞認識部位のテトラペプチド変異体について記載している。米国特許第4,589,881号及び4,614,517号にはテトラペプチド認識部位を有するペプチドが記載されている。フィブロネクチンの細胞結合領域内の複数の高分子ポリペプチドフラグメントは細胞付着活性を有する。例えば、米国特許第4,517,686 号、4,661,111号及び4,578,079号を参照されたい。 Ruggeriら，Proc．Nat’l Acad．Sci．U.S.A.，83，5708-5712（1986）は、RG Dと、RGDのアスパラギン酸残基に結合したバリンとを含み、フィブリノーゲンが血小板に結合するのを抑制する16残基長に設計された一連の合成ペプチドを検討している。更に、Koczewiakら，Biochem．23，1767-1774（1984）;Ginsbergら，J．Biol．C hem. ，260（7），3931-3936（1985）；及びHaverstickら、Blood 66（4），946- 952（1985）も参照されたい。欧州特許出願第275,748号及び298,820号には他のインヒビターが開示されている。複数の低分子量ポリペプチド因子がヘビ毒から単離されている。これらの因子は、gpIIb/IIIa複合体に対して見かけ上高い親和性を有している。例えば、Huan gら，J．Biol．Chem.，262，16157-16163（1987）;Huangら，Biochemistry 28， 661-666（1989）は、RGDサブユニットを有する72アミノ酸ポリペプチドである毒トリグラミンの一次構造について記載している。gpIIb/IIIa複合体に対して高い親和性を有する別の毒としてはエキスタチンが挙げられる。このポリペプチドは 49アミノ酸を含み、RGDサブユニットと種々のジスルフィド架橋を有する。Ganら，J．Biol．Chem.，263，19827-19832（1988）。更に、Dennis ら、Proc．Nat’l Acad．Sci．U.S.A.，87，2471-2475（1989）も参照されたい。しかしながら、こうしたヘビ毒因子は、ビトロネクチンレセプター及びフィブロネクチンレセプターを含む接着タンパク質レセプターに属する他のレセプターに対しても高い親和性を有しており、従って、gpIIb/IIIa複合体に対して選択的ではない。トリペプチド配列Arg−Gly−Aspがフィブロネクチン及びビトロネクチンの細胞付着促進効果を複製又は抑制し得る特定のポリペプチド中に存在することは知られているが、トリペプチドArg−Gly−Aspは低活性である。現時点では、この配列に結合している他のアミノ酸が結合特異性に対してどのように影響を与えるかについては殆ど解明されていない。本出願人の米国特許第5,023,233号は、Arg −Gly−Asp配列を含み且つ有用な血小板凝集抑制剤である小環状ヘキサペプチドを開示している。米国特許第5,037,808号は、フィブリノーゲン及び／又は細胞外マトリックスタンパク質と血小板gpIIb/IIIaレセプターとの間の相互作用を阻止することにより作用すると考えられるインドリル血小板凝集抑制剤の使用を開示している。米国特許第5,037,808号は、血小板凝集を抑制するAsp残基を保持するグアニジノペプチド模擬化合物を開示している。国際特許出願第PC T/US90/02746号は、Arg−Gly−Asp（RGD）配列を含むポリペプチドと抗体の複合体の使用を開示している。国際特許出願第PCT/US91/00564号は、血小板凝集抑制剤であるプロリン残基を両端に有するRGDを含む大環状ペプチドの使用を開示している。国際特許出願第P CT/US90/03788号は、環内にトリペプチド配列Arg−Gly−Aspとチオエーテル結合とを含む合成環状ペンタペプチドである小環状血小板凝集抑制剤を開示している。1991年5月2日付けで公開された国際特許出願第PCT/US90/05367号は、哺乳動物血液中の血小板凝集及び血栓形成とを抑制するペプチド及びプソイドペプチド（例えばN−アミジノピペリジン−3−カルボキシルグリシル−L−アスパルチル−L −バリン）の使用を開示している。欧州特許出願第91103462.7号は、内部ピペラジニル又はピペリジニル誘導体を含み得る線状化合物を開示している。本出願人の欧州特許出願第91300179.8号は、線状ポリペプチドフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストを開示している。欧州特許出願第90101404.3号は、式：R¹−A −（W）_a−X−（CH₂）_b−（Y）_c−B−Z−COOR（式中、R¹はグアニジノ又はアミジノ部分であり、A及びBは特定の一置換アリール部分又は複素環部分から選択される）の化合物を開示している。フィブリノーゲンが血小板に結合するのを抑制することにより血小板凝集を抑制すると考えられる多数の化合物又はペプチド類似体が知られているが、本発明は、顕著な結合活性を有しており、従って上記理由で有用な新規フィブリノーゲンレセプターアンタゴニストを提供する。非常に重症の疾病の多くは高血栓症合併症を併発し、血管内血栓及び塞栓をもたらす。心筋梗塞、卒中、静脈炎及び多数の他の重篤症状の故に、有効な新規性フィブリノーゲンレセプターアンタゴニストが必要とされている。発明の要約本発明の化合物は、式：例えばを有する。前記化合物はフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト活性を有する。発明の詳細な説明本発明は、式：［式中、Ｑはであるかあるいは、ＱはＮ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み、置換基をもたないか又はＲ⁸で置換された単環式又は二環式４〜９員環系であり；ＡＢは隣接する炭素及び窒素原子を共有する縮合環系であり、ＡはＯ、Ｓ又はＮから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和５、６又は７員環であり、ＢはＯ、Ｓ又はＮから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和５、６又は７員環であり；Ｒ¹はＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｎ（Ｒ⁸）₂、−Ｎ（Ｒ⁸）ＳＯ₂Ｒ⁷、ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ⁷ 、ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸、Ｎ（Ｒ⁸）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸ 、Ｎ（Ｒ⁸）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）₂であるか、又は下記に定義するＲ⁶と共に環状基を形成し；Ｒ²はＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4分枝鎖アルキル、Ｃ_1-4アルキルアリール、又はアリールであり；Ｒ⁴はＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4分枝鎖アルキル、環状Ｃ_3-4 アルキル又はＣ2-4アルケニルであり；Ｒ⁵はＣＨ、−ＣＨ（ＣＨ₂）_n、結合であるか、又はＲ⁵がＮ（Ｒ⁴）に隣接するときには−ＣＯ（ＣＨ₂）_nであり；Ｒ⁶はＣＯＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）₂、ＣＯ₂Ｒ⁹、テトラゾール、アシルスルホンアミド、ＰＯ（ＯＨ）₂であるか、又は上記に定義したＲ¹と共に環状基を形成し、Ｒ¹とＲ⁶から形成される環状基は（式中、ｙ＝Ｏ又はＳである）であり；Ｒ⁷はＨ、置換もしくは非置換分枝鎖もしくは直鎖Ｃ_1-4アルキル、分枝鎖もしくは直鎖低級アルケニル、Ｃ_1-4アルキルアリール、置換アリール、又は１、２もしくは３個のＮ、ＳもしくはＯヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで置換アルキルはヒドロキシ置換又はＣ_1-4アルコキシ置換アルキルであり、置換アリールはハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシもしくはＣ_1-4アルキルのうちの１、２もしくは３個の基により置換されており；Ｒ⁸はＨ、分枝鎖Ｃ_1-4アルキル又は直鎖Ｃ_1-4アルキルであり; Ｒ⁹はＨ、Ｃ_1-4アルキル又はアリールであり；ｎは０〜７であり；ｎ’は０〜３であり；ａは−ＮＲ⁷ＣＯ−又は結合である］のフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト及び医薬的に許容可能なその塩に関する。１態様において、前記化合物は式：［式中、Ｑはであり；ｎ＝０〜７であり；ｎ’＝０〜３であり；Ｒ⁴＝Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-4分枝鎖アルキル、環状Ｃ_3-4アルキル又はＣ_2- ₄ アルケニルであり；Ｒ⁵＝ＣＨ、−ＣＨ（ＣＨ₂）_n又は結合であり；Ｒ²はＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-4分枝鎖アルキル、Ｃ_1-4アルキルアリール又はアリールであり；Ｒ¹＝Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、Ｎ（Ｒ⁸）₂、−Ｎ（Ｒ⁸）ＳＯ₂Ｒ⁷、ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ⁷ 、ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸、Ｎ（Ｒ⁸）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸ 、Ｎ（Ｒ⁸）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）₂であるか、又はＲ⁶と共に環状基を形成し；Ｒ⁶＝ＣＯＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）₂、ＣＯ₂Ｒ⁹、テトラゾール、アシルスルホンアミド、ＰＯ（ＯＨ）₂であるか、又はＲ¹と共に環状基を形成し；Ｒ¹とＲ⁶から形成される環状基は（式中、ｙ＝Ｏ又はＳである）であり；Ｒ⁷＝Ｈ、置換もしくは非置換分枝鎖もしくは直鎖Ｃ_1-4アルキル、分枝鎖もしくは直鎖低級アルケニル、Ｃ_1-4アルキルアリール、置換アリール、又は１、２もしくは３個のＮ、ＳもしくはＯヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで置換アルキルはヒドロキシ置換又はＣ_1-4アルコキシ置換アルキルであり、置換アリールはハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はＣ_1-4 アルキルのうちの１、２もしくは３個の基により置換され；Ｒ⁸＝Ｈ、分枝鎖又は直鎖Ｃ_1-4アルキルであり；Ｒ⁹＝Ｈ、Ｃ_1-4アルキル又はアリールであり；ａ＝−ＮＲ⁷ＣＯ−又は結合であり；Ａ＝Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和又は不飽和５、６又は７員環であり；Ｂ＝Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和又は不飽和５、６又は７員環であり；Ａ及びＢは隣接する炭素及び窒素原子を共有する縮合環系を形成する］を有する。本発明の化合物において、不斉中心を有する成分はラセミ体、ラセミ混合物、及び独立したエナンチオマー及び／又はジアステレオマーとして存在する。本発明は全異性体形態を包含する。前記態様の１クラスにおいて化合物は式：［式中、ＡＢは基：｛式中、ＶはＮ又はＣＲ⁷であり、ＤはＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ₂Ｃ（Ｒ⁷）₂ ＣＨ²、又はである｝、｛式中、Ｘ＝Ｎ又はＣＲ³であり、Ｒ³＝ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸、である｝、から選択される］を有する。この態様のこのクラスのサブクラスにおいて、化合物は式：［式中、ＡＢは｛式中、ＶはＮ又はＣＨであり、ＤはＣＨ₂−ＣＨ₂又はＣＨ₂Ｃ（Ｒ⁴）₂ＣＨ₂である｝である］を有する。この態様の別のクラスにおいて化合物は式：［式中、ＡＢは基：｛式中、ＶはＮ又はＣＲ⁷であり、ＤはＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ₂Ｃ（Ｒ⁷）₂ ＣＨ₂、又はである｝、｛式中、Ｘ＝Ｎ又はＣＲ³であり、Ｒ³＝ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸、である｝、｛式中、ｙ³はＯ又はＨ₂である｝から選択される］を有する。この態様のこのクラスのサブクラスにおいて、化合物は式：［式中、ａ＝−ＮＲ⁷ＣＯ−であり；ＡＢは基：｛式中、ＶはＮ又はＣＲ⁷であり、ＤはＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ₂Ｃ（Ｒ⁷）₂ ＣＨ₂、又はである｝、及び｛式中、Ｘ＝Ｎ又はＣＲ³であり、Ｒ³＝ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸、である｝から選択される］を有する。この態様のこのクラスの別のサブクラスにおいて、化合物は式：［式中、ａ＝結合であり；ＡＢは（式中、ｙ³はＯ又はＨ₂である）から選択される］を有する。本発明の化合物の特定例は下記化合物群から選択される化合物及びその医薬的に許容可能なその塩である。本発明の化合物の付加的な例を以下に示す。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は本発明の化合物の非毒性塩を意味し、一般に遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させることにより製造される。代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、樟脳スルホン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、次酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、吉草酸塩が挙げられる。「医薬的有効量」なる用語は、研究者又は臨床医が必要とする生物学的反応又は医学的反応を組織、系統又は動物から誘発する医薬又は薬剤の量を意味する。「抗凝血剤」なる用語には、例えばヘパリンや、ワルファリンが含まれる。「血栓溶解剤」なる用語には、例えばストレプトキナーゼ及び組織プラスミノーゲンアクチベーターが含まれる。「抗血小板凝集剤」なる用語には、例えばアスピリン、チクロピジン及びジピリダモールが含まれる。「アルキル」なる用語は、直鎖又は分枝鎖アルカン、アルケン又はアルキンを意味する。「アリール」なる用語は、不飽和単環式又は二環式５〜１０員環基を意味する。「ヘテロアリール」なる用語は、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むアリールを意味する。「ヘテロ原子」なる用語は、Ｎ、Ｏ又はＳを意味する。「環状」なる用語は特に他に定義しない限り、単環式又は二環式不飽和５〜１０員環基を意味する。「複素環」なる用語は、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む環を意味する。本発明の化合物において、ヘテロアリール基及び複素環基は２個以下のＯ原子又は２個以下のＳ原子を含む。「アルコキシ」なる用語は、上記定義によるアルキル部分を含む。「アリールアルキル」及び「アルキルアリール」なる用語は、上記定義によるアルキル部分と、上記定義によるアリール部分とを含む。Ｃ_0-n又はＣ_1-nなる表記（式中、nは夫々１〜10又は２〜10の整数であり得る）は、アリールアルキル単位又はアルキルアリール単位のアルキル成分を意味する。「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素を含む。「オキシ」なる用語は酸素（Ｏ）原子を意味する。「オキソ」なる用語は（＝Ｏ）を意味する。「チオ」なる用語は硫黄（Ｓ）原子を意味する。本明細書全体で使用する標準的な命名法によると、指定した側鎖の末端部分を最初に記載した後、隣接官能基をその結合点に向って記載する。例えば、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノで置換されたＣ_1-5アルキルなる表記は、Ｃ_1-5アルキル−ＮＨＣＯ− Ｃ_1-6アルキルに等しい。下記反応図式及び実施例において、種々の試薬表記は次の意味を有する。 BoC（Boc）： t−ブチルオキシカルボニル、 Pd/C：活性炭担持パラジウム触媒、 DMF：ジメチルホルムアミド、 DMSO：ジメチルスルホキシド、 CBZ：カルボベンジルオキシ、 CH₂Cl₂：塩化メチレン、 CHCl₃：クロロホルム、 EtOH：エタノール、 MeOH：メタノール、 EtOAc：酢酸エチル、 HOAc：酢酸、 BOP：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、 EDC：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、 Oxone：ペルオキシ一硫酸カリウム、 LDA：リチウムジイソプロピルアミド、 DMA： N,N-ジメチルアニリン、 HOBT：ヒドロキシベンゾトリアゾール。治療処置本発明の化合物は、細胞付着活性に関するインテグリンタンパク質複合体機能を抑制するために使用することができる。前記化合物は、ヒト又は哺乳動物血小板凝集又は接着の抑制を必要とする患者に投与することができる。本発明の所定の化合物は循環系から迅速に除去され、特に血小板凝結を抑制するのに有用である。即ち、末梢動脈手術（動脈移植、頚動脈動脈内膜切除術）及び心血管手術では動脈と臓器の処置及び／又は血小板と人工表面との相互作用により血小板凝集及び消費が生じるが、前記化合物はこのような手術に有用である。凝集した血小板は血栓及び血栓塞栓を形成する恐れがある。本発明の化合物は、血栓及び血栓塞栓の形成を予防するために、これらの外科手術患者に投与することができる。本発明の化合物は、錠剤、カプセル（各々持効性製剤又は時限放出製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒、エリキシル液、チンキ剤、懸濁液、シロップ、乳剤等の経口形態で投与することができる。また、本発明の化合物は、いずれも医薬分野の専門家に周知の剤形を使用して、静脈内（ボーラス又は注入）、腹腔内、皮下、舌下、鼻腔内又は筋肉内投与形態で投与することもできる。有効且つ非毒性量の所望の化合物を抗凝集剤として使用することができる。本発明の化合物は、フィブリノーゲンが血小板膜糖タンパク質複合体IIb/IIIa レセプターに結合するのを抑制することにより血栓症を予防することが必要な患者に投与することができる。末梢動脈手術（動脈移植、頚動脈動脈内膜切除術）及び心血管手術では、動脈と臓器の処置及び／又は血小板と人工表面との相互作用により血小板凝集及び消費が生じるが、本発明の化合物はこのような手術に有用である。凝集した血小板は血栓及び血栓塞栓を形成する恐れがある。本発明の化合物は、血栓及び血栓塞栓の形成を予防するために、これらの外科手術患者に投与することができる。心血管手術では血液に酸素を供給するために体外循環を使用するのが通例である。血小板は体外回路の表面に接着する。接着は、血小板膜上のgpIIb/IIIaと、回路表面に吸着されたフィブリノーゲンとの間の相互作用に依存する。（Gluszk oら，Amer．J．Physiol.，252（H），615-621（1987））。人工表面から放出された血小板は止血機能が低下する。本発明の化合物を投与すると、接着を防止することができる。これらの化合物は、血栓溶解治療時及び同治療後に血栓症、血栓塞栓症及び再閉塞を予防し、冠動脈及び他の動脈の血管形成術後並びに冠動脈バイパス処置後に血栓症、血栓塞栓症及び再閉塞を予防するためにも適用される。本発明の化合物は更に、心筋梗塞の予防にも使用することができる。本発明の化合物を使用する場合の投与計画は、患者のタイプ、人種、年齢、体重、性別及び健康状態；治療すべき病状の重篤度；投与経路；患者の腎及び肝機能；並びに使用される特定化合物又はその塩等の種々の因子に従って選択される。通常の知識を有する医師又は獣医は、病状の進行を予防、抑制又は阻止するために必要な薬剤の有効量を容易に決定して処方することができよう。指定効果に使用する場合に本発明の経口用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、最適には０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内投与の最適用量は定速注入中に約１〜約１０μｇ／ｋｇ／分である。有利には、本発明の化合物は１日に２、３又は４回に分けて投与する。更に、本発明の好適化合物は適切な鼻腔内ベヒクルの局所使用により鼻腔内形態で投与してもよいし、当業者に周知の経皮スキンパッチの形態を使用して経皮経路で投与してもよい。経皮送達系として投与する場合には、当然のことながら投与期間を通して間をおかずに連続投与されることとなる。本発明の方法において、本明細書中に詳細に記載する化合物は活性成分を形成することができ、典型的には所期投与形態（即ち、経口錠剤、カプセル、エリキシル液、シロップ等）を考慮して適切に選択され且つ慣用医薬プラクティスに合致する適切な医薬希釈剤、賦形剤又はキャリヤー（本明細書中では「キャリヤー」材料と総称する）との混合物として投与する。例えば錠剤又はカプセル形態で経口投与するには、活性薬剤成分を医薬的に許容可能な非毒性経口不活性キャリヤー（例えば、ラクトース、澱粉、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等）と併用することができる。液体形態で経口投与するには、経口薬剤成分を医薬的に許容可能な非毒性経口不活性キャリヤー（例えば、エタノール、グリセロール、水等）と併用することができる。更に、所望又は必要に応じて適切な結合剤、滑剤、崩壊剤及び着色剤も混合物に配合し得る。適切な結合剤としては、澱粉、ゼラチン、天然糖類（例えばグルコース又はβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味料、天然及び人工ガム（例えばアラビアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等を挙げることができる。これらの剤形で使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を挙げることができる。崩壊剤の非限定的な例としては、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。本発明の化合物はリポソーム送達系の形態で投与することもでき、例えば小さい１枚膜リポソーム、大きい１枚膜リポソーム及び多重層ラメラ構造とすることができる。リポソームは、様々なリン脂質（例えばコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン）から形成することができる。本発明の化合物は、個々の担体としてモノクローナル抗体を使用し、これに化合物分子をカップリングして送達することもできる。本発明の化合物を、標的薬剤キャリヤーとしての可溶性ポリマーとカップリングしてもよい。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン・ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンが挙げられる。更に、薬剤の放出を調節するのに有用な生分解性ポリマー類（例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマー類）と本発明の化合物をカップリングしてもよい。本発明の化合物は、抗血小板剤（例えばヘパリン、アスピリン、ワルファリン、ジピリダモール、並びに血餅形成を抑制するとして知られている他の化合物及び物質）を含む適切な抗凝血剤、又は血栓溶解剤（例えばプラスミノーゲンアクチベーター又はストレプトキナーゼ）と同時投与してもよく、その結果、種々の血管疾病の治療において有益な効果が得られる。本発明の新規化合物は、下記実施例の手順に従って製造した。本発明の最適化合物はこれらの実施例に具体的に記載する化合物の任意のもの又はその全てである。しかしながら、これらの化合物は本発明に属するとみなされる唯一の属を形成すると理解すべきではなく、化合物又はその部分の任意組み合わせも属を形成し得る。下記実施例は本発明の化合物の製造の詳細についても説明する。当業者は下記製造手順の条件及び工程の公知変形を使用してこれらの化合物を製造できることを容易に理解しよう。全温度は特に指定しない限り摂氏である。下記製造手順に加え、本発明の範囲内のｉｎｖｉｔｒｏ生物活性の数例も示す。説明のために、フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト活性を評価するために使用される１試験はＡＤＰ刺激血小板の阻害の評価に基づく。凝集には、フィブリノーゲンが血小板フィブリノーゲンレセプター部位と結合してこれを占有することが必要である。フィブリノーゲン結合の阻害剤は凝集を阻害する。本発明の化合物に関連して阻害を決定するために使用するＡＤＰ刺激血小板凝集アッセイにおいて、ヒト血小板は鮮血から単離し、示差的遠心分離後、２％ウシ血清アルブミンを含有する無２価イオンＴｙｒｏｄｅの緩衝液（ｐＨ７．４）中でＳｅｐｈａｒｏｓｅ２Ｂでゲル濾過によりクエン酸／デキストロースに集めた。血小板凝集をChronolog血小板凝集計で37℃で測定した。反応混合物は、ゲル濾過ヒト血小板（２×10⁸/ml）、フィブリノーゲン（100μg/ml）、Ca²⁺（１mM ）及び被験化合物を含むものとした。その他の成分を加えてから１分後に10mM A DPを加えることにより凝集を開始させた。その後、反応を２分間以上進行させた。抑制剤の不在下で観察された凝集速度の百分率として凝集抑制度を表した。IC₅₀は、本発明の化合物を含まない対照に対して凝集を50％抑制する特定化合物の用量である。下記実施例中、全温度は特に指定しない限り、摂氏である。Ｌ−アスパラギン−α−ブタンスルホンアミド（Ｎ−（ｎ−ブチルスルホニル） −Ｌ−アスパラギンとも言う）Ａ−２５０％のジオキサン水１００ｍｌ中のＬ−アスパラギン（６．４５ｇ、４８．９ミリモル）及びＮａＯＨ（２．０ｇ、５０．０ミリモル）を含む溶液を氷浴で０゜に冷却した。この急速に撹拌した混合物に、水５０ｍｌ中のＮａＯＨ（２．２ｇ、５５．０ミリモル）の溶液と塩化ブタンスルホニル（７．０ｍｌ、５３．９ミリモル、そのまま）を３０分かけて交互に添加した。反応溶液を減圧下で５０ｍｌの容量に濃縮し、水性残留物を冷却し、濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル中（３×１００ｍｌ）に抽出した。有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で脱水し、約５０ｍｌの容量に濃縮し、無水エーテル（５０ｍｌ）を添加し、生じた白い沈殿物を真空ろ過によって単離してＡ−２を得た。融点１５４〜１５５°。Ｌ−βＢｏｃ−α−ブタンスルホンアミド−βアミノアラニン（２（Ｓ）−（ｎ −ブチルスルホニルアミノ）−３−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）プロピオン酸とも言う）Ａ−３Ｈ₂Ｏ５０ｍｌ中のＮａＯＨ（６．０４ｇ）１５１ミリモル）を含む溶液を０゜に冷却し、臭素（１．４０ｍｌ、２６．９ミリモル）を添加した。生じた溶液を０゜で５分間撹拌した。次にＨ₂Ｏ１５ｍｌ中のＡ−２（５．２３ｇ、２０．７ミリモル）及びＮａＯＨ（１．６６ｇ、４１．４ミリモル）の冷却した溶液を直ちに添加し、混合物を０゜で５分間撹拌し、次いで１５分間８０゜に加熱した。次いで溶液を２５°に冷却し、１２ＮのＨＣｌ（１１ｍｌ）で酸性化し、気体発生が停止するまで撹拌した。次いで２ＮのＮａＯＨの添加によって溶液を塩基性化し、ＴＨＦ２０ｍｌをジ−ｔ−ブチルジカーボネート（９．０ｇ、４１．４ミリモル）とともに添加した。２５°で一晩撹拌後、ＴＨＦを減圧で除去し、塩基性の水性層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。次いで水性層を１０％のＫＨＳＯ₄で酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。プールした酸性抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で脱水し、ろ過し、蒸発してＡ−３を白い固体として得た。融点１１１〜１１２゜。２（Ｓ）−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−アミノプロピオン酸（Ａ−４）酢酸エチル２００ｍｌ中のＡ−３（３．８３ｇ、１１．８ミリモル）の溶液を０゜に冷却し、ＨＣｌガスを溶液に５分間通気した。次いで溶液を２５°に加温し、３０分間撹拌し、減圧で５０％の容量に濃縮して１００ｍｌのエーテルで希釈した。生じた白い固体を真空ろ過によって集めてＡ−４を固体として得た。２（Ｓ）−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−アミノプロピオン酸エチル（Ａ−５）無水エタノール５０ｍｌ中のＡ−４（１．０ｇ、３．８ミリモル）の溶液をＨＣｌガスで飽和し、次いで還流で３．０時間加熱した。溶剤を蒸発して純粋なＡ −５を白い固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．３（ｔ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、３Ｈ）。Ｎ−トシル−Ｌ−アスパラギン（Ａ−６）Ｌ−アスパラギン（１０．０ｇ、７５．７ミリモル）を、電磁撹拌棒及び添加漏斗を備えた５００ｍｌ容丸底フラスコに装填した。１Ｎの水酸化ナトリウム（８５ｍｌ、１．１当量）を添加した。塩化ｐ−トルエンスルホニル（１５．８８ｇ、８３．２７ミリモル）を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した。激しく撹拌しながら反応フラスコにこの溶液を添加した。１Ｎの水酸化ナトリウム（８５ｍｌ、１．１当量）を添加漏斗に入れ、次いで激しく撹拌したフラスコに２時間かけて滴下添加した。反応混合物を更に２時間室温で撹拌した。有機及び水性層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で洗浄した。水性液を０゜に冷却し、次いで（濃）塩酸で酸性化した。白い結晶質固体を得た。熱い水から再結晶化してＡ−６を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．９１（ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．０６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｓ、ｄ（重複）、Ｊ＝８．０６Ｈｚ、３Ｈ）、６．８７（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、Ｈ₂Ｏ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．０８、１５．３８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝６．１１、１５．３８Ｈｚ、１Ｈ）。２（Ｓ）−トシルアミノ−３−アミノプロピオン酸（Ａ−７）Ｈ₂Ｏ１００ｍｌ中のＮａＯＨ（２２．０ｇ、５５０ミリモル）の溶液を０゜に冷却し、臭素（５．０３ｍｌ、９７．５ミリモル）を滴下添加した。生じた溶液を０゜で１０分間撹拌し、次いでＨ₂Ｏ（５０ｍｌ）中のＡ−６（２１．５ｇ、７５．０ミリモル）及びＮａＯＨ（６．６８ｇ、１６１ミリモル）の冷却した（０゜）溶液を一回で添加した。０゜で２０分間撹拌後、反応物を３０分間８０゜に加熱し、次いで冷却した。冷却した溶液を濃ＨＣｌでｐＨ＝７に調整し、生じた白い固体をろ過してＡ−７を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．２〜７．２（ｂｒ、２Ｈ、（ＮＨ、ＣＯＯＨ））、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７〜３．０（ｂｒ、２Ｈ、（ＮＨ₂、Ｈ₂Ｏ））、３．１２（ｑ、Ｊ＝４．７６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝４．６４、１１．９６Ｈｚ）１Ｈ）、２．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．５２、１１．９６Ｈｚ）１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。２（Ｓ）−トルエンスルホニルアミノ−３−アミノプロピオン酸ｔ−ブチル（Ａ −８）Ａ−７（５．０ｇ、１９．４ミリモル）を１リットル容の耐圧ビン中のジオキサンに懸濁した。ビンを−１５°に冷却し、イソブチレン（１００ｍｌ）をジオキサン中に凝縮させた。濃Ｈ₂ＳＯ₄（５ｍｌ）を添加し、ビンに蓋をし、室温で３６時間撹拌した。ビンを開け、過剰なイソブチレンを慎重に排気した。溶液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、蒸発してＡ−８を白い結晶質固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、Ｈ）、２．９３〜２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。２−ヒドラジノピリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチル（１−２）エタノール（５ｍｌ）中の６−クロロニコチン酸ｔ−ブチル（７３５ｍｇ、３．４４ミリモル）の溶液を０゜に冷却し、エタノール（５ｍｌ）に溶解した無水ヒドラジン（２．７５ｇ、８６ミリモル）で処理した。この混合物を２５°にして２０時間撹拌し、次いで２時間６０゜に加温した。混合物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機分を水及びブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して１−２を油として得、それを直接次の工程で使用した。［２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，４−トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］カルボン酸ｔ−ブチル（１−３）１−２をトルエン３５ｍｌに溶解し、トルエン（３５ｍｌ）中の炭酸ビス（トリクロロメチル）（１．１５ｇ、３．９ミリモル）の還流溶液に徐々に添加した。これを更に１．２時間還流し、冷却し、水に添加して酢酸エチルで抽出した。有機分を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて１−３を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ＝１．５８（ｓ、９Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、１２．４０（ｓ、１Ｈ）。ヨウ化２（Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル）エチル（１−４）［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン］（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５．０ｇ、３８．７ミリモル）、飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ｍｌ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍｌ）の混合物をベンジルクロロホルメート（６．０５ｍｌ、４２．５ミリモル）で処理した。室温で２．５時間撹拌後、有機層を除去し、Ｈ₂Ｏ及びブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、次いでろ過し、濃縮して保護アルコールを無色の油として得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．２６（ｍ、５Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、１．８３（ｄ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｍ、２Ｈ）。この保護されたアルコール（６．３ｇ、２３．９ミリモル）をベンゼン（１００ｍｌ）中のＰｈ₃Ｐ（７．０ｇ、２３．９ミリモル）、ヨウ素（６．０６ｇ、２３．９ミリモル）及びイミダゾール（１．９５ｇ、２８．７ミリモル）と合わせて２．５時間還流した。溶液を冷却し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲル（１：１の酢酸エチル／ヘキサン）上でクロマトグラフィーにかけて１−４を白い固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．２６（ｍ、５Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、４Ｈ）、１．８５（ｄ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｍ、２Ｈ）。３−［［（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−［２−（Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン− ４−イル）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］カルボン酸（１−５）アセトニトリル２０ｍｌに溶解した１−３（３５０ｍｇ、１．６ミリモル）を粉末の炭酸カリウム（６３０ｍｇ）で処理し、２０時間６０゜に加熱した。混合物を２５°に冷却し、水に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機分を脱水（Ｎａ₂ ＳＯ₄）し、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中の３５％の酢酸エチル）上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて所望のエステルを黄色の油として得た。粗なｔ−ブチルエステルを０゜で塩化メチレン１５ｍｌ及びトリフルオロ酢酸１５ｍｌで処理することによって酸に変換し、次いで１．２時間で２５゜に加温した。混合物を真空下で濃縮乾固し、水に添加して酢酸エチルで抽出した。有機分を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮し、酢酸エチル／エーテル（２５／１）から結晶化して１−５を淡黄色の粉末として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ＝１．０５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、４Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｑ、４Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）。３−［［［（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−２−［２−（Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン− ６−イル］カルボニル］アミノ］プロピオン酸（１−６）ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の１−５（７５ｍｇ、０．１８ミリモル）の溶液をヒドロキシベンゾトリアゾール（４０ｍｇ、０．２６ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（８７μｌ、０．５ミリモル）、２−アミノプロピオン酸エチル塩酸塩（４０ｍｇ、０．２６ミリモル）及びＥＤＣ（５０ｍｇ、０．２６ミリモル）で順次処理した。この混合物を２５゜で１５時間撹拌した。混合物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機分を水及びブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）し、濃縮して所望のエステルを得た。粗なエチルエステルをＴＨＦ５ｍｌ及び水５ｍｌに溶解し、１ＮのＬｉＯＨの水溶液０．３７ｍｌで処理した。これを２５°で３時間撹拌した。混合物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機分を水及びブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ₂ ＳＯ₄）し、濃縮して１−６を得た。融点２０１〜２０３゜（分解）。３−［［［（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−２−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］カルボニル］アミノ］プロピオン酸（１−７）アセトニトリル（１５ｍｌ）中の１−６（６４ｍｇ、０．１２９ミリモル）の溶液をヨードトリメチルシラン（１０７．０ｍｇ、０．５３３ミリモル）で処理し、反応物を０．５時間撹拌した。反応物を水に入れて停止し、ジエチルエーテルで抽出し、ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ（１０／１／１）を使用するシリカ上でクロマトグラフィーにかけ、濃縮すると白い泡を得た。エタノールから結晶化して１−７を白い固体として得た。融点２６７〜２６９゜。２（Ｓ）−［（ｎ−ブチルスルホニル）アミノ］−３−［［［２，３−ジヒドロ −３−オキソ−２−［２−（Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］カルボニル］アミノ］プロピオン酸（１−８）１−６に記載のとおり、１−５をＡ−４に結合して１−８を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．２６（ｔ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４〜７．３１（ｍ、６Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｔ、２Ｈ）、２．７３（ｂｒｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｍ、２Ｈ）、０．８３（ｔ、３Ｈ）。２（Ｓ）−［（ｎ−ブチルスルホニル）アミノ］−３−［［［２，３−ジヒドロ −３−オキソ−２−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］カルボニル］アミノ］プロピオン酸（１−９）１−７に記載のとおり１−８をＣＨ₃ＣＮ中のヨウ化トリメチルシリルで処理して１−９を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、４．００（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｄ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｄ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｔ、２Ｈ）、１．９３（ｄ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６〜１．２３（ｍ、７Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）。６−メチルピリジン−３−カルボン酸メチル（２−２）無水メタノール１００ｍｌ中の６−メチルニコチン酸２−１（５ｇ、３６．５ミリモル）の溶液を、滴下漏斗、垂直コンデンサー及びＣａＣｌ₂乾燥管を備えた２５０ｍｌ容３首フラスコに入れた。反応溶液を氷アセトン浴で−１５゜に冷却し、ＳＯＣｌ₂（５ｍｌ、６９．１ミリモル）を滴下添加した。次いで溶液を還流で３時間加熱し、冷却して溶剤を減圧下で除去した。生じた白い固体を飽和ＮａＨＣＯ₃６０ｍｌで処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５０ｍｌ）に抽出した。プールした抽出物を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、減圧で蒸発した。生じた油を静置すると結晶化して２−２を白い固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ９．０５（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝１．４及び６．８Ｈｚ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）。６−ブロモメチルピリジン−３−カルボン酸メチル（２−３）２−２（１０．６ｇ、７１．５ミリモル）をＮＢＳ（１２．７３ｇ、７１．５ミリモル）、過酸化ベンゾイル１００ｍｇ及びＣＣｌ₄２００ｍｌと合わせて不活性雰囲気下で１８時間環流した。反応溶液を冷却し、ろ過し、濃縮して粘性のオレンジ色の油を得、それをヘキサン中の２０％の酢酸エチルを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて所望の臭化ピリジル２−３を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ９．０５（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝１．４及び６．８Ｈｚ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。６−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）エチルアミノ］メチルピリジン−３−カルボン酸メチル（２−５）無水ＣＨ₃ＣＮ１００ｍｌ中の２−３（１．０ｇ、４．３４ミリモル）、２− ４（２．１６ｇ、１０．０ミリモル）及びＫ₂ＣＯ₃（０．６６ｇ、４．４ミリモル）の混合物を２５０ｍｌ容フラスコに装填し、３時間還流し、次いで冷却してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、１０％のＣＨ₃ＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて２−５を黄色の残留物として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．１８（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝１．４及び６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｂｒｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．７５（重複ｍ、６Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５（重複ｍ、４Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）、０．９８（ｍ、２Ｈ）。１−（クロロカルボニル）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−２−［［２−（Ｎ −Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン− ６−イル］カルボン酸メチル（２−６）２−５（４８０ｍｇ、１．２７ミリモル）をトルエン５０ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（６４５ｍｌ、４．０８ミリモル）を添加し、溶液を０° に冷却した。これに、トルエン１５ｍｌ中のトリホスゲン（１．１３ｇ、３．１８ミリモル）の溶液を３０分かけて滴下添加した。次いで１．５時間１００°に加熱し、冷却し、１ＮのＨＣｌで２回、水及びブライン（各５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、蒸発して２−６の黄色の結晶質固体５１５ｍｇを得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．８２（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）（ｄｄ、Ｊ＝１．４及び６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｂｒｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．７５（重複ｍ、６Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５（重複ｍ、４Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）、０．９８（ｍ、２Ｈ）。１−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−２−［［２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］カルボン酸メチル（２−７）２−６（０．３ｇ、０．６４ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂１００ｍｌ中に溶解し、塩酸ジエチルアミン（１０５ｍｇ、０．９７ミリモル）を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液５０ｍｌとともに添加した。この２相の混合物を１時間撹拌し、次いで有機層を分離し、１０％のクエン酸、次いでブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ 上で脱水し、蒸発して２− ７を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．４５（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝１．４及び６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５（重複ｍ、４Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）、１．１（ｔ、６Ｈ）、０．９８（ｍ、２Ｈ）。１−［［（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−２−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］カルボニルアミノプロピオン酸ｔ−ブチル（２ −８）２−７（３１５ｍｇ、０．６４ミリモル）をＣＨ₃ＯＨ１０ｍｌ及びＨ₂Ｏ１５ｍｌに溶解し、１ＮのＮａＯＨ０．７２５ｍｌを添加し、混合物を室温で３．５時間撹拌した。有機溶剤を減圧下で除去し、水性残留物をクエン酸で酸性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機抽出物をＨ₂Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ 上で脱水し、蒸発して所望の酸を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．３２（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝１．４及び６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５（重複ｍ、４Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）、１．１（ｔ、６Ｈ）、０．９８（ｍ、２Ｈ）。この酸（１０５ｍｇ、０．２１５ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍｌ中に溶解し、Ｅｔ₃Ｎ（４８μｌ、０．４７ミリモル）を添加し、溶液を−１０゜に冷却した。次に、イソブチルクロロホルメート（３０ｍｌ、２．３６ミリモル）を添加し、混合物を−１０゜で３０分間撹拌した。これに、ＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍｌ中の塩酸 β−アラニンｔ−ブチルエステル（５８．７ｍｇ、０．３２３ミリモル）及びＥｔ₃Ｎ（３２μｌ、０．３２３ミリモル）の溶液を添加し、溶液を室温に加温した。反応溶液を１０％のクエン酸、Ｈ₂Ｏ及びブライン（各１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて２−８を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ³）δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｔ、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｍ、６Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５（重複ｍ、６Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．１（ｔ、６Ｈ）、０．９８（ｍ、２Ｈ）。１−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−２−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルボニルアミノプロピオン酸（２−９）２−８（１００ｍｇ、０．１６ミリモル）を酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、溶液に無水ＨＣｌを０゜で５分間通し、次いで混合物を室温で１時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発し、残留物を酢酸エチルで磨砕し、ろ過して２−９を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｔ、３Ｈ）、７．１（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｍ、６Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５（重複ｍ、６Ｈ）、１．１（ｔ、６Ｈ）、０．９８（ｍ、２Ｈ）。２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）エタノール（２−１１）４−ピペリジン−２−エタノール（２−１０）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１３０ｇ、１．０モル）をジオキサン７００ｍｌに溶解し、０゜に冷却し、３ＮのＮａＯＨ（３３６ｍｌ、１．０モル）及びジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２２１．８ｇ、１．０モル）で処理した。氷浴を除去し、反応物を一晩撹拌した。反応物を濃縮し、水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で脱水し、ろ過し、蒸発して２−１１を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１中Ｒｆ＝０．３７、ニンヒドリン染色。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ４．０７（ｂｓ、２Ｈ）、３．７（ｂｓ、２Ｈ）、２．７（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８〜１．６（ｍ、６Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．１（ｄｄｄ、Ｊ＝４．３、１２．５、１２Ｈｚ、２Ｈ）。ヨウ化２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）エチル（２−１２）２−１１（１０．４２ｇ、０．０４８モル）をベンゼン４００ｍｌに溶解し、イミダゾール（４．６６ｇ、０．０６８モル）、トリフェニルホスフィン（１５．２４ｇ、０．０５モル）及びヨウ素（０．０４８モル）を室温で添加した。６時間後、反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発して暗色の残留物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーによって、シリカゲル上で、１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離精製して２−１２を黄色の油として得た。２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）エチルアミン（２−４）ＤＭＳＯ（４００ｍｌ）に溶解した２−１２（２７．９ｇ、０．０８２モル）にアジ化ナトリウム（５．０１ｇ、０．０８６モル）を室温で添加し、生じた溶液を６５°で２時間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ２５０ｍｌで希釈し、水１００ｍｌで２回及びブライン５０ｍｌで２回抽出し、次いで脱水（ＭｇＳＯ₄）した。溶剤の除去によって所望のアジ化物を淡黄色の油として得た。Ｒｆ０．５（シリカゲル、７０％のアセトン／ヘキサン）ＴＨＦ（４００ｍｌ）／Ｈ₂Ｏ（１９５ｍｌ）中のこのアジ化物（１９．３ｇ、０．０７６モル）にトリフェニルホスフィン（８０．０ｇ、０．３０５モル）を室温で一回で添加した。これを室温で３時間撹拌し、次いで有機溶剤を真空下で除去した。残留物を１０％のＫＨＳＯ₄でｐＨ２に酸性化し、これをＥｔＯＡｃ１００ｍｌで４回抽出した。有機層を１０％のＫＨＳＯ₄１００ｍｌで２回抽出し、水性層を合わせて、２ＮのＮａＯＨでｐＨを１０に調整した。この溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂２００ｍｌで４回抽出した。これらを合わせ、脱水（ＭｇＳＯ₄）し、溶剤を除去して２−４を油として得た。Ｒｆ０．３（シリカゲル、ＣＨＣｌ₃ ／ＮＨ₃中の１０％のＣＨ₃ＯＨで溶離）。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ４．０５（広幅、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．４２〜１．３２（ｍ、５Ｈ）、１．０９（ｍ、２Ｈ）。１−（２−ブロモエチル）ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル（３−２）無水メタノール１ｌ中のピラゾール−３，５−ジカルボン酸（７５ｇ、４３１ミリモル）の溶液を無水ＨＣｌガスで処理した。ＨＣｌの添加を３０分間継続し、その後、溶液を室温に下げ、１６時間静置させた。次いで溶液を還流で３時間加熱し、冷却して溶剤を減圧下で除去した。生じた白い固体を飽和ＮａＨＣＯ₃ ６００ｍｌで処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５００ｍｌ）に抽出した。プールした抽出物を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過して減圧下で蒸発した。生じた白い固体を無水エーテルの添加によってメタノールから再結晶化してピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル（３−１ａ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．３８（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。無水アセトニトリル１５０ｍｌ中のこのエステル（５．０ｇ、２７．２ミリモル）の溶液をＫ₂ＣＯ₃（５．２ｇ、４０．０ミリモル）及び１，２−ジブロモエタン（２５．０ｍｌ、２９１ミリモル）で処理した。生じた混合物をアルゴン下で還流に加熱した。２５分後、反応懸濁液を冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発乾固して高真空ラインに１２時間置いた。生じた白い固体をヘキサンから再結晶化して３−２を白い固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．３８（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈz、２Ｈ）。［４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］カルボン酸メチル（３−３）ＣＨ₃ＣＮ２５０ｍｌ中の３−２（１４．０ｇ、４８．０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（２５ｍｌ、１４４ミリモル）、Ｂｏｃ−４−アミノエチルピペリジン（１２．０ｇ、５２．６ミリモル）及びヨウ化カリウム（２．３９ｇ、０．３ミリモル）の溶液をＮ₂下で４．５時間還流し、次いで冷却し、ろ過し、減圧下で蒸発した。生じた黄色の残留物を、ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて３−３をオフホワイトの結晶質固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．１５（ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｂｒｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３３〜１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）、１．０１（ｍ、２Ｈ）。Ｈ₂Ｏ１０ｍｌ中のＬｉＯＨ（１４．０５ｍｇ、０．３３５ミリモル）を含む溶液をＣＨ₃ＯＨ１０ｍｌ中の３−３（９０．８１ｍｇ、０．２２３ミリモル）の溶液に添加し、混合物を２．５時間６０゜に加熱し、次いで冷却し、減圧下でＣＨ₃ＯＨを除去した。残留水性層を１０％のクエン酸水で酸性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ （２×５０ｍｌ）で抽出した。プールした有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で脱水し、次いで蒸発して所望の酸を白い固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．４３（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｂｒｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３，５１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４２〜１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．１０（ｍ、２Ｈ）。２（Ｓ）−［（ｎ−ブチルスルホニル）アミノ］−３−［［［４，５，６，７− テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）エチル］ピラゾロ−［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニル］アミノ］プロピオン酸（３−４）イソブチルクロロホルメート（１．７５ｍｌ、１３．３５ミリモル）をＴＨＦ１００ｍｌ中のこの酸（４．９８ｇ、１２．７２ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（１．５３ｍｌ、１４．００ミリモル）を含む冷却した溶液（０゜）に添加した。この混合物を乾燥窒素の雰囲気下で撹拌した。１時間反応後、アリコートをＨＰＬＣ分析すると反応が＞９０％完了していることが示された。Ｎ−メチルモルホリン−ＨＣｌをろ過によって除去し、ろ液をＡ−４（４．３０ｇ、１６．５４ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（４．２７ｍｌ、３３．１０ミリモル）、ＴＨＦ（６０ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（２０ｍｌ）を含む溶液に注入した。次いでＴＨＦを減圧下で反応溶液から除去し、残った水性分を飽和ＫＨＳＯ₄で酸性化し、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。プールした抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で脱水し、ろ過し、濃縮して赤い色の油を得、それから３−４が白い固体として形成された。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．３１（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．６０〜１．４９（重複ｍ、５Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．０５（ｍ、２Ｈ）、０．７９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。一塩酸２（Ｓ）−［（ｎ−ブチルスルホニル）アミノ］−３−［［［４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニル］アミノ］プロピオン酸（３−５）酢酸エチル３０ｍｌ中の３−４（２７８ｍｇ、０．４３７ミリモル）の溶液を０゜に冷却し、ＨＣｌガスを３分間通気させた。反応混合物を室温に加温し、３０分間撹拌し、回転蒸発器で乾燥させた。残りの白い固体をエタノール／水（９０：１０）から再結晶化し、ろ過し、Ｐ₂Ｏ₅上で真空乾燥して３−５を白い固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６〜３．４（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｂｒｍ、２Ｈ）、１．９６（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２〜１．２（重複ｍ、９Ｈ）、０．８０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）。塩酸２（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−アミノプロピオン酸メチル（４−１ａ）市販の２（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−アミノプロピオン酸（Ｆｌｕｋａ）をメタノール性ＨＣｌ中で２．５時間還流し、次いで蒸発し、残留物をメタノール／エーテルから結晶化して４−１ａを白い固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．６３（ｍ、５Ｈ）、５．９３（ｄ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、３．９５〜３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）。２（Ｓ）−［（ＣＢＺ）アミノ］−３−［［［４，５，６，７−テトラヒドロ− ４−オキソ−５−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニル］アミノ］プロピオン酸メチル（４−２）無水ＤＭＦ６５ｍｌ中の３−３（５．６ｇ、１４．０ミリモル）、塩酸Ｎα− Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸メチルエステル（４−１ａ）（４．５ｇ）１５．５ミリモル）、ＨＯＢＴ（２．３７ｇ）１５．５ミリモル）及びＥｔ₃Ｎ（４．１ｍｌ、２９．５ミリモル）の溶液そＮ₂下で室温で４８時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル７００ｍｌに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、Ｈ₂Ｏ、１０％のクエン酸、Ｈ₂Ｏ及びブライン（各１×１００ｍｌ）で順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、ろ過して蒸発した。生じた透明なガラスをシリカゲル上で３％のＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離剤として使用するクロマトグラフィーにかけて純粋な４−２を白い固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｂｒｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４２〜１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．１０（ｍ、２Ｈ）。２（Ｓ）−アミノ−３−［［［４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−５ −［２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニル］アミノ］プロピオン酸メチル（４−３）ＣＨ₃ＯＨ７００ｍｌ中の４−２（６．３ｇ、１０．２６ミリモル）に１０％のＣ担持Ｐｄ６５０ｍｇを添加し、反応混合物を１気圧のＨ₂下で４８時間撹拌した。触媒をセライトを通してろ過することによって除去し、ろ液を濃縮して無色のガラスを得、それをＥｔ₂Ｏで磨砕し、ろ過して４−３を白い固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｂｒｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４２〜１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．１０（ｍ、２Ｈ）。２（Ｓ）−（アセチルアミノ）−３−［［［４，５，６，７−テトラヒドロ−４ −オキソ−５−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニル］アミノ］プロピオン酸メチル（４−４）無水酢酸（７０ｍｌ、０．７６モル）をＴＨＦ１０ｍｌ中の４−３（３５０ｍｇ、０．６９ミリモル）の冷却した（０゜）溶液に添加した。生じた溶液を室温に加温し、１８時間撹拌し、次いで濃縮し、残留物を酢酸エチル５０ｍｌに溶解し、ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ、１０％のＫＨＳＯ₄、Ｈ₂Ｏ及びブライン（各２５ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で脱水し、蒸発して無色の残留物を得、それをシリカゲル上で３％のＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂によってクロマトグラフィーにかけて４−４を白い固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｂｒｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４２〜１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．０９（ｍ、２Ｈ）。２（Ｓ）−（アセチルアミノ）−３−［［［４，５，６，７−テトラヒドロ−４ −オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン− ２−イル］カルボニル］アミノ］プロピオン酸（４−５）４−４（２０３ｍｇ、０．３８ミリモル）、１ＮのＬｉＯＨ（０．７６ｍｌ、０．７６ミリモル）、Ｈ₂Ｏ、ＣＨ₃ＯＨ及びＴＨＦ（各５ｍｌ）の溶液を一晩室温で撹拌した。有機溶剤を減圧下で除去し、残った溶液をＨ₂Ｏ２５ｍｌで希釈し、１０％のＫＨＳＯ₄で酸性化し、酢酸エチルに抽出した。酢酸エチルをＨ₂Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、ろ過し、蒸発して所望の酸を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．９３（ｂｒ、１Ｈ）、７．８１（ｂｒ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．３４８（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｂｒｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．７３（ｂｒｔ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４２〜１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．１２（ｍ、２Ｈ）。この酸（１６９ｍｇ、３２．８ミリモル）を酢酸エチル５０ｍｌに溶解し、０゜に冷却し、乾燥ＨＣｌで３０分間処理した。この溶剤を真空下で除去し、残留物を無水エーテルで磨砕し、ろ過し、Ｐ₂Ｏ₅上で脱水して４−５を白い固体として得た。融点１５０〜１５６°。２（Ｓ）−［（Ｃｂｚ）アミノ］−３−［［［４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン−４− イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニル］アミノ］プロピオン酸（４−６）３−４に記載した手順を使用して４−３をＮα−ＣＢＺ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｆｌｕｋａ）（４−１）に結合して二重保護された付加物、４−６を得た。２（Ｓ）−アミノ−３−［［［４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−５ −［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン− ２−イル］カルボニル］アミノ］プロピオン酸４−６をＰｄ／Ｃの存在下でＨ₂で処理して所望の酸を得た。融点１５７゜。次いでＢｏｃ基を標準的方法でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃを用いて除去し、純粋な４− ７を得た。融点１９５〜１９８°。２（Ｓ）−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［［［４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニル］アミノ］プロピオン酸メチル（４−８）ＴＨＦ５０ｍｌ中の４−３（０．３０ｇ、０．６１ミリモル）、塩化ｎ−ブチルスルホニル（０．１６ｇ、０．９１ミリモル）及びＮ−メチルモルホリンの溶液を室温で１２時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発し、生じた油をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）に溶解し、１０％のＫＨＳＯ₃（５０ｍｌ）で洗浄し、次いでＮａ₂ＳＯ₄上で脱水し、ろ過して蒸発した。生じた残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて４−８を無色のガラスとして得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．３１（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．６０〜１．４９（重複ｍ、５Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．０５（ｍ、２Ｈ）、０．７９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。１−（３−ブロモプロピル）ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル（５− １）化合物５−１を３−２に記載した手順で１，３−ジブロモプロパンを使用して、白い結晶質固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．３８（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）。１−（３−アジドプロピル）ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル（５− ２）ＤＭＳＯ１０ｍｌ中の５−１（１．０ｇ、３．４５ミリモル）の溶液をＮａＮ₃ （０．８８３ｇ）１３．８ミリモル）で処理し、混合物を２５゜で５時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ₂Ｏ１００ｍｌで希釈し、次いで酢酸エチル（３× １００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍｌ）及びブライン（１×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、蒸発して５−２を無色の油として得た。５，６，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イルカルボン酸メチル（５−３）無水ＥｔＯＨ１００ｍｌ中の５−２（８５１ｍｇ、３．２５ミリモル）の溶液を１０％のＣ担持Ｐｄの溶液１００ｍｇで処理し、混合物をＰａｒｒ水添器上で４５Ｐｓｉで５時間震盪した。触媒をセライトを通してろ過によって除去し、ろ液を蒸発して無色の油８００ｍｇを得た。ＮＭＲ分析によってこの材料が１−（３−アミノプロピル）ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチルと環状ジアザピネオンとの混合物であることが示された。この混合物をベンゼン５０ｍｌに溶解し、１５時間還流し、次いで蒸発した。生じた黄褐色の固体をＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサンから再結晶化して５−３を白い固体として得た。融点＝２２０〜２２１°。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．３６（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｂｒｔ、１Ｈ）、４．５８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｄｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）。５，６，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イルカルボン酸メチル（５−５）ＤＭＦ５０ｍｌ中の５−３（１７５ｍｇ、０．８３ミリモル）の溶液に６０％のＮａＨ（３６ｍｇ、０．９１ミリモル）を添加し、混合物をＮ₂下で−１５゜で３０分間撹拌した。この混合物にＤＭＦ２５ｍｌ中のヨウ化２−（Ｎ−Ｂｏｃ −ピペリジン−４−イル）エチル（５−４）（２８３ｍｇ、０．８３ミリモル）の溶液を２０分かけて滴下添加した。生じた溶液を−１５゜で３０分間撹拌し、次いで室温に加温して一晩撹拌した。ＤＭＦを減圧下で蒸発し、残留物を酢酸エチルに再び溶解し、ろ過し、シリカゲル上で酢酸エチルを溶離剤として使用するクロマトグラフィーにかけて純粋な５−５をガラスとして得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．２４（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｂｒｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７（ｂｒｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３３〜１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）、１．０１（ｍ、２Ｈ）。５，６，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イルカルボン酸（５−６）ＣＨ₃ＯＨ１０ｍｌ中の５−５（１６６ｍｇ、０．３９５ミリモル）の溶液を１ＮのＮａＯＨ（０．４３５ｍｌ、０．４３ミリモル）で処理した。生じた溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで減圧下でＣＨ₃ＯＨを除去した。残った水性層を１０％のクエン酸水で酸性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×５０ｍｌ）で抽出した。プールした有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で脱水し、次いで濃縮して５−６を白い固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．２９（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｂｒｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７（ｂｒｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３３〜１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）、１．０１（ｍ、２Ｈ）。２（Ｓ）−［（ｎ−ブチルスルホニル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８− テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］アミノ］プロピオン酸エチル（５−７）ＣＨ₂Ｃｌ₂５ｍｌ中の５−６（１４７ｍｇ、０．３６ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂ ５０ｍｌ中の２（Ｓ）−ｎ−ブタンスルホンアミド−３−アミノ−プロピオン酸エチル（Ａ−５）（１１５ｍｇ、０．４０ミリモル）、ＨＯＢＴ（４９ｍｇ、０．３６ミリモル）及びＥｔ₃Ｎ（０．１０ｍｌ、０．７２４ミリモル）で処理し、この溶液をＮ₂下で１８時間、室温で撹拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ、１０％のクエン酸、Ｈ₂Ｏ及びブライン（各１×２０ｍｌ）で処理し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、ろ過して蒸発した。生じた透明なガラスをシリカゲル上で、５％のＣＨ₃ＯＨ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するクロマトグラフィーにかけて純粋な５−７を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｂｒｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）２Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７（ｂｒｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．４５（重複ｍ、７Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３３〜１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。２（Ｓ）−［（ｎ−ブチルスルホニル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８− テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］アミノ］プロピオン酸（５−８）ＣＨ₃ＯＨ１０ｍｌ中の５−７（１００ｍｇ、０．１５６ミリモル）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１６０μｌ、０．１６ミリモル）及びＨ₂Ｏ１０ｍｌを添加した。生じた溶液を室温で３．５時間撹拌し、次いでＣＨ₃ＯＨを減圧下で除去した。残った水性層を１０％のクエン酸で酸性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×５０ｍｌ）で抽出した。プールした有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、蒸発して所望の酸を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１７．２４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、６．０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｂｒｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）２Ｈ）、２．７（ｂｒｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．４５（重複ｍ、７Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３３〜１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．０１（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。酢酸エチル１５ｍｌ中のこの酸（８９ｍｇ）を０゜に冷却し、ＨＣｌガスを３分間通気した。反応混合物を室温に加温し、３０分間撹拌し、回転蒸発器上で乾燥させた。残った白い固体をエーテルで磨砕し、ろ過し、Ｐ₂Ｏ₅上で真空乾固して５−８を白い固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６〜３．４（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｂｒｍ、２Ｈ）、１．９６（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２〜１．２（重複ｍ、９Ｈ）、０．８０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）。３−オキソ−２−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）エチル］オクタヒドロイミダゾー［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］カルボン酸エチル（６− １Ａ、６−１Ｂ）２−６（５１４ｍｇ、１．１ミリモル）をアセトン２５ｍｌに溶解し、Ｈ₂Ｏ１０ｍｌを添加し、混合物を３．５時間６０゜に加熱した。アセトンを減圧下で除去し、生じた黄色の沈殿物をろ過した。この粗な物質をトルエン１００ｍｌに溶解し、３時間還流した。トルエンを蒸発して黄色の固体を得た。この固体（５００ｍｇ、１．１１ミリモル）をエタノール１００ｍｌに溶解し、１０％のＣ担持Ｐｄ７５ｍｇを添加し、混合物をＰａｒｒ水添器上で５５ｐｓｉで１３時間震盪した。触媒をセライトを通してろ過することによって除去し、溶剤を蒸発した。生じた無色の油を７０％の酢酸エチル／３０％のヘキサンを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけてシス還元生成物６−１Ａ２６８ｍｇとトランス生成物６−１Ｂ１３２ｍｇとを得た。同位体６−１Ａ ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．４３（ｍ、３Ｈ）、１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｍ、２Ｈ）。同位体６−１Ｂ ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｍ、２Ｈ）。（±）−シス−［［［３−オキソ−２−［２（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）エチル］オクタヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］カルボニル］アミノ］プロピオン酸ｔ−ブチル（６−２）６−１Ａを１−６に記載のとおりＣＨ₃ＯＨ／Ｈ₂Ｏ中の１ＮのＮａＯＨで加水分解することによって所望の酸を得た。この酸を２−８に記載のとおりβ−アラニンｔ−ブチルエステルに結合して６−２を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ６．３２（ｔ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、５Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、３Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、１８Ｈ）、１．４３（ｍ、３Ｈ）、１．１１（ｍ、２Ｈ）。（±）シス−［［［３−オキソ−２−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］オクタヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］カルボニル］アミノ］プロピオン酸（６−３）６−２（６５．３ｍｇ、０．１３ミリモル）を無水ＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍｌに溶解し、０゜に冷却した。トリフルオロ酢酸（０．２００ｍｌ）を添加し、溶液を１時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発して純粋な６−３を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、５Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、３Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｍ、３Ｈ）、０．９１（ｍ、２Ｈ）。２（Ｓ）−［（Ｎ−ＣＢＺ−アミノスルホニル）アミノ］−３−［［［４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４ −イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］カルボニル］アミノ］プロピオン酸メチル（７−１）塩化メチレン中のクロロスルファミルイソシアネート（４５．１μｌ、０．５０８ミリモル）の０゜溶液にベンジルアルコール（５３μｌ、０．５０８ミリモル）を添加した。反応物を０゜で９０分間寝かし、トリエチルアミン（１４２μ ｌ、１．０２ミリモル）を含む塩化メチレン中の４−３（２５０ｍｇ、０．５０８ミリモル）の溶液を添加した。反応物を室温に加温し、一晩（１８時間）撹拌した。反応物を重硫酸ナトリウム水によってｐＨ３．０に調整し、生成物を塩化メチレン（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、濃縮し、シリカ（溶離剤９５％の塩化メチレン、５％のメタノール）上でクロマトグラフィーにかけて７−１を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４０（ｓ、９Ｈ）、２．６５（ｔ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、７．２〜７．５（ｍ、６Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）。２（Ｓ）−［（Ｎ−ＣＢＺ−アミノスルホニル）アミノ］−３−［［［４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４ −イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニル］アミノプロピオン酸（７−２）ＴＨＦ（５ｍｌ）中の７−１（１００ｍｇ）の溶液に１ＮのＬｉＯＨ（０．６ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。重硫酸ナトリウム水（ｐＨ＝３．０）の添加によって反応を停止し、生成物を酢酸（２×１５ｍｌ）に抽出した。抽出物を濃縮して所望の酸を得た。¹ ＨＮＭＲδ１．４（ｓ、９Ｈ）、２．６（ｂｒｔ、２Ｈ）、７．１〜７．２（ｂｒｍ、５Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）。この酸をＥｔＯＡｃに溶解し、−５゜に冷却してＨＣｌ（ガス）で処理した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルでフラッシュして７−２を得た。融点＞２０００゜（分解）。ＣＨＮ分析計算値：Ｃ、４４．８６；Ｈ、５．９２；Ｎ、１４．２０実測値：Ｃ、４４．５０；Ｈ、６．０９；Ｎ、１３．８０２（Ｓ）−（アミノスルホニル）アミノ−３−［［［４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニル］アミノ］プロピオン酸（７−３）メタノール（２０ｍｌ）中の７−２（７０ｍｇ）の溶液を１０％のＰｄ／Ｃ（３５ｍｇ）で処理し、混合物を一晩（１８時間）水素添加（１気圧）した。混合物をろ過し、濃縮して油４６ｍｇを得た。油を酢酸エチルに溶解し、０゜に冷却し、ＨＣｌガスを３０分にわたり通気した。反応物を濃縮して７−３を白い固体として得た。融点＞２００゜、ＦＡＢＭＳ、Ｍ＋１＝４５８。１−（２−ブロモエチル）ピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチル（８−２）テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中のピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチル（５．５０ｇ）２９．４ミリモル）の溶液を氷浴で冷却し、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のＮａＨ（６０％）（６．５ｇ、６８．６ミリモル）の懸濁液を途切れることなく添加した。反応フラスコを室温に加温した。１時間室温で撹拌後、１，２−ジブロモエタン（２５．２ｍｌ、２９４ミリモル）を添加し、混合物を２４時間還流した。水（５０ｍｌ）を反応フラスコに添加した。混合物を回転蒸発してテトラヒドロフランを除去した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を残留物に添加し、生じた溶液を塩化メチレン（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水した。脱水剤をろ過によって除去し、ろ液を回転蒸発して黄色の固体を得た。この物質を８０：２０のヘキサン酢酸エチルから再結晶化して８−２を黄色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、４．６９（ｔ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、４Ｈ）、３．７８（ｔ、２Ｈ）、３．３１（Ｈ₂Ｏ）、１．２９〜１．２２（ｍ、６Ｈ）。［４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）エチル］ピロロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］カルボン酸エチル（８−３）臭化アルキル８−２（３．３０ｇ、１０．４ミリモル、１．０当量）、２−４（３．５２ｇ、１５．５ミリモル、１．５当量）、ヨウ化カリウム（５．１８ｇ、３１．２ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（５．４２ｍｌ、３１．２ミリモル、３．０当量）及びアセトニトリル（５０ｍｌ）を合わせた。懸濁液を２４時間還流に加熱し、次いで回転蒸発してアセトニトリルを除去した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を添加し、溶液を酢酸エチル（５×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して茶色の油を得た。粗な生成物をシリカを使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。カラムを塩化メチレン、次いで１％のメタノールを含む塩化メチレンで溶離して純粋な８−３を白い固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、４．２８（ｑ、２Ｈ）、４．１９〜４．００（ｍ、４Ｈ）、３．７〜３．６（ｔ、２Ｈ）、３．６〜３．５（ｔ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、２Ｈ）、１．８〜１．７（ｍ、ｂｒ、２Ｈ、Ｈ₂Ｏ）、１．６〜１．４（ｓ、ｍ、１１Ｈ）、１．３３（ｔ、３Ｈ）、１．２〜１．１（ｍ、２Ｈ）。［４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）エチル］ピロロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニルアミノプロピオン酸ｔ−ブチル（８−４）８−３（６２０ｍｇ、１．５４ミリモル）、水酸化リチウム一水和物（１６０ｍｇ、４．００ミリモル、２．６当量）、水（１５ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）を、電磁撹拌棒を備えた５０ｍｌ容丸底フラスコ中で合わせた。溶液を室温で４時間撹拌し、次いで１時間９０゜に加熱した。残ったメタノールを回転蒸発によってすべて除去し、水性残留物を１０％のＫ₂ＳＯ₄で酸性化して酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、蒸発して所望の酸を白い固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．５１（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、ｂｒ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．４〜３．２（Ｈ₂Ｏ）、２．６〜２．８（ｂｒ、２Ｈ）、１．６６（ｄ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．１〜０．９（ｍ、２Ｈ）。この酸（１５０ｍｇ、５５４μモル）、ＥＤＣ（１１７ｍｇ、０．６０９ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８２．２ｍｇ、０．６０９ミリモル）、トリエチルアミン（０．３００ｍｌ、１．１１ミリモル、４．０当量）、 β−アラニン−ｔ−ブチルエステル（１１１ｍｇ、０．６０９ミリモル）及び塩化メチレン（１０ｍｌ）を電磁撹拌棒を備えた１００ｍｌ容の丸底フラスコ中で合わせた。生じた溶液を室温で一晩撹拌した。溶剤を反応フラスコから回転蒸発し、生じた残留物をシリカを使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。カラムを塩化メチレン、２％のメタノールを含む塩化メチレン、次いで４％のメタノールを含む塩化メチレンで溶離した。生成物を含む画分をプールして８−４を白い固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．５８（ｍ、１Ｈ）、４．２〜４．０（ｍ、４Ｈ）、３．７〜３．５（ｍ、６Ｈ）、２．６８（ｔ、２Ｈ）、２．５１（ｔ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、３Ｈ、Ｈ₂ Ｏ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２１〜１．０（ｍ、２Ｈ）。［４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（ピペリジン−４− イル）エチル］［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニルアミノプロピオン酸（８−５）エステル８−４（１８０ｍｇ、０．３４７ミリモル）及び酢酸エチル（１０ｍｌ）を５０ｍｌ容丸底フラスコ中で合わせた。懸濁液を氷浴中で冷却した。塩化水素を懸濁液に１．５分間通気した。反応フラスコを室温に加温し、次いで溶剤を真空ろ過によって除去して８−５を白い固体として得た。融点２４８〜２４９゜。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．０〜８．５（ｂｒ、２Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７０５（ｄ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５〜３．３（ｍ、４Ｈ、Ｈ₂Ｏ）、３．２５〜３．１５（ｄ、ｂｒ、２Ｈ）、２．８５〜２．７（ｂｒ、２Ｈ）、２．５〜２．４（ｍ、４Ｈ）、１．８１（ｄ、２Ｈ）、１．６〜１．４（ｍ、３Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ、２Ｈ）。２−（Ｓ）−アミノ−３−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）プロピオン酸エチル（９−１）市販の２（Ｓ），３−ジアミノプロパン酸（Ｆｌｕｋａ）（１０ｇ、９６．２ミリモル）を無水エタノール（２００ｍｌ）に溶解し、溶液を無水ＨＣｌガスで飽和させ、次いで還流で２．５時間加熱した。溶剤を除去し、残留物をＥｔＯＨ／Ｅｔ₂Ｏから再結晶化してエチルエステル二塩酸塩を吸湿性の白い固体として得た。この物質（５ｇ、２４．３ミリモル）を−５０゜に冷却したＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍｌ）に懸濁した。次にトリエチルアミン（７．０ｍｌ、５１ミリモル）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂１００ｍｌ中のジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（５．３０ｇ、２４．３ミリモル）の溶液を３０分かけて滴下添加し、混合物を−５０゜で１．５時間撹拌し、次いで室温に加温した。溶液を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）して蒸発した。生じた残留物をシリカゲル（ＣＨ₂Ｃ_l２／ＣＨ₃ＯＨ８０：２０）上でクロマトグラフィーにかけて純粋な９−１を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ_l３）δ６．０３（ｂｒｔ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）。２（Ｓ）−ｎ−ブチルアミノスルホニルアミノ−３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）プロピオン酸エチル（９−２）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中の９−１（５００ｍｇ、２．１５ミリモル）の溶液をピリジン（２６１ｍｌ、３．２３ミリモル）及び塩化ｎ−ブチルスルファモイル（４０６ｍｇ、２．３７ミリモル）で処理した。溶液を室温で３時間撹拌し、次いでシリカゲルに注入し、３０％のアセトン／ヘキサンで処理して純粋な９− ２を白い固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ５．４３（ｄ、１Ｈ）、４．９８（ｔ、１Ｈ）、４．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、１．８〜１．２（重複ｍ、１６Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。２（Ｓ）−（ｎ−ブチルアミノスルホニルアミノ）−３−アミノプロピオン酸エチル（９−３）酢酸エチル（５０ｍｌ）中の９−２（６１２ｍｇ、１．６５ミリモル）の溶液を−５°に冷却し、無水ＨＣｌを３０分間通気した。反応物を濃縮し、生成物をろ過によって単離して９−３を白い固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ５．８２（ｄ、１Ｈ）、４．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９〜１．３６（ｍ、７Ｈ）、０．９３（ｔ、３Ｈ）。２（Ｓ）−［（ｎ−ブチルアミノスルホニル）アミノ］−３−［［４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニル］アミノプロピオン酸エチル（９−４）１−６に記載のとおり、ＤＭＦ中のＥＤＣ及びＨＯＢＴによって９−３を３− ３と結合させて９−４を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、２Ｈ）、４．２６（ｑ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、２Ｈ）、１．６〜１．０８（ｍ、８Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）。２（Ｓ）−［（ｎ−ブチルアミノスルホニル）アミノ］−３−［［［４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−５−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニル］アミノ］プロピオン酸（９−５）９−４をＮａＯＭｅで加水分解し、粗な酸を単離し、次いで５−７に記載のとおりＥｔＯＡｃ中のＨＣｌで処理して９−５を白い固体として得た。融点１５５〜１６０°。Ｎ−［２−（５−カルボメトキシ）ピリジルメチル］−β−アラニン−ｔ−ブチルエステル（１０−１）無水ＣＨ₃ＣＮ１００ｍｌ中の２−３（８７１ｍｇ、３．７９ミリモル）、β −アラニンｔ−ブチルエステル・ＨＣｌ（２．７ｇ、１５ミリモル）及びＫ₂ＣＯ₃（４．５ｇ、３０ミリモル）の混合物を２５０ｍｌ容フラスコに入れ、３時間還流し、次いで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて１０−１を無色のガラスとして得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．１８（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１（ｄｄ、Ｊ＝１．４及び６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｔ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、２Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）。２−（２−カルボキシエチル）−１−クロロカルボニル−３−オキソ−２，３− ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ｔ−ブチル（１０− ２）１０−１（８００ｍｇ、２．７１ミリモル）をトルエン５０ｍｌに溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．０ｍｌ、１６．７ミリモル）を添加し、溶液を０°に冷却した。これに、トルエン１５ｍｌ中のトリホスゲン（１．７ｇ、５．７ミリモル）の溶液を３０分かけて滴下添加した。次いで溶液を２５゜に加温し、３．０時間撹拌し、次いで１ＮのＨＣｌで２回、水及びブライン（各５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ｓＯ₄上で脱水し、蒸発して１０−２を黄色の結晶質固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．８３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝１．４及び６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）。２−（２−カルボキシエチル）−１−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ｔ−ブチル（１０−３）１０−２（２５０ｍｇ、０．６５ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂１００ｍｌに溶解し、水酸化アンモニウム１０ｍｌを添加し、この２層混合物を１時間撹拌し、次いで有機層を分離し、１０％のクエン酸及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水して蒸発した。この残留物（１５０ｍｇ、０．４２ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂１００ｍｌに溶解し、分子内塩のメトキシカルボニルスルファモイル−水酸化トリエチルアンモニウム３５５．７ｍｇ（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬、１．４８ミリモル）を３回に分けて２時間かけて添加した。生じた溶液を室温で更に１時間撹拌し、次いで濃縮し、１：１のヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけてニトリルを定量的収率で得た。この物質を１ＮのＬｉＯＨを使用して鹸化して所望のカルボン酸１０−３を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、３Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）。３−［１−シアノ−３−オキソ−６−（２−（ピペリジン−４−イル）エチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］プロピオン酸（１０−４）１０−３（１７０ｍｇ、０．５１ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍｌに溶解し、Ｅｔ₃Ｎ（７１μｌ、０．５１ミリモル）をＨＯＢＴ（６９．３ｍｇ、０．５１ミリモル）、ＥＤＣ（９８．６ｍｇ、０．５２ミリモル）及び２−４（１１７．２ｍｇ、０．５１ミリモル）とともに添加した。混合物をＮ₂下で１８時間撹拌し、１０％のクエン酸、Ｈ₂Ｏ及びブライン（各１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて黄色の固体（２１５ｍｇ、０．４３ミリモル）を得た。この物質をＣＨ₂Ｃｌ₂ 中のトリフルオロ酢酸を使用して脱保護して１０−４・ＴＦＡ塩を黄色の固体として得た。融点１７３°。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、２Ｈ）、３．４１（ｔ、２Ｈ）、３．２３（ｄ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｄ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｍ、２Ｈ）。［４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［３−（ｔ−ブチルプロピオニル）］ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］カルボン酸メチル（１１−１）ＣＨ₃ＣＮ１５０ｍｌ中の３−２（１．４ｇ、４．８ミリモル）、β−アラニン−ｔ−ブチルエステル・ＨＣｌ（０．９０ｇ、５ミリモル）及び炭酸カリウム（０．７８ｇ、５．２８ミリモル）をＮ₂下で４．５時間還流し、冷却し、ろ過して減圧下で蒸発した。生じた黄色の残留物を、２％のＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂ を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけてジエステル１１−１を無色のガラスとして得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．３１（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｔ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｔ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、２Ｈ）、２．３５（ｔ、２Ｈ）、１．２３（ｓ、９Ｈ）。３−［４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−２−（２−（ピペリジン− ４−イル）エチルカルバモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル］プロピオン酸（１１−２）Ｈ₂Ｏ１０ｍｌ中のＬｉＯＨ（１４５ｍｇ、３．４１ミリモル）を含む溶液をＣＨ₃ＯＨ１０ｍｌ中のエステル１１−１（１．０ｇ、３．１ミリモル）の溶液に添加し、混合物を２．５時間６０°に加熱して冷却し、溶剤を減圧下で除去した。残った残留物を１０％のクエン酸で酸性化し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂（２×１００ｍｌ）で抽出した。プールした有機抽出物をＨ₂Ｏで洗浄し、脱水し、蒸発して所望の酸を無色のガラスとして得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．２１（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｔ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、２Ｈ）、２．３２（ｔ、２Ｈ）、１．２３（ｓ、９Ｈ）。この酸（５００ｍｇ、１．６２ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍｌに溶解し、ＨＯＢｔ（２２０ｍｇ、１．６２ミリモル）をＥＤＣ（３０９ｍｇ、１．６２ミリモル）及び２−４（３５６ｍｇ、１．６３ミリモル）とともに添加した。混合物をＮ₂下で１６時間撹拌し、次いで１０％のクエン酸、Ｈ₂Ｏ及びブライン（各１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて無色の泡を得た。この物質を酢酸エチル中のＨＣｌを使用して脱保護し、１１ −２のＨＣｌ塩を白い固体として得た。融点１９２〜１９４°。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３５（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０〜３．１（ｍ、４Ｈ）、２．８５〜２．６５（ｑ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、１．６０〜１．２０（重複ｍ、５Ｈ）。２−（４−ピリジル）エチルアミン（１２−１）Ｈ₂Ｏ２００ｍｌ中のＮＨ₄Ｃｌの溶液を１１容のフラスコに入れた。４−ビニルピリジン（５６．４ｍｌ、０．５２モル）をＣＨ₃ＯＨ１５０ｍｌとともに添加し、混合物を６０°に１８時間加熱した。反応溶液を氷浴で０°に冷却し、３０％のＮａＯＨの添加によって塩基性化した。塩基性溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂（５×１００ｍｌ）で抽出し、プールした抽出物を脱水して蒸発した。残留物を真空蒸留して１２−１を無色の液体として得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．５３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、２Ｈ）、２．７７（ｔ、２Ｈ）、１．４（ｂｒｓ、２Ｈ）。［４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］カルボン酸メチル（１２−２）ＣＨ₃ＣＮ１５０ｍｌ中の３−２（１．４ｇ、４．８ミリモル）、４−（２− アミノエチルピリジン）（０．６４５ｇ、５．２８ミリモル）及び炭酸カリウム（０．７８ｇ、５．２８ミリモル）の溶液をＮ₂下で４．５時間還流して冷却し、ろ過して減圧下で蒸発した。生じた黄色の残留物をＤＭＦ５０ｍｌに再び溶解し、ＮａＨ（６０％の油分散液２００ｍｇ）で処理し、９０°で３時間加熱し、減圧下で濃縮し、２０％のＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけてエステル１２−２を淡黄色のガラス（０．９１ｇ、３．０ミリモル、６８％）として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．３２（ｄ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｔ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｔ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、２Ｈ）、２．３５（ｔ、２Ｈ）。２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［［［４，５，６，７ −テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（４−ピリジル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニル］アミノ］プロピオン酸ｔ−ブチル（１２−３）Ｈ₂Ｏ１０ｍｌ中のＬｉＯＨ（１３０ｍｇ、３．０５ミリモル）を含む溶液をＣＨ₃ＯＨ１０ｍｌ中の１２−２（９１０ｍｇ、３．０ミリモル）の溶液に添加し、混合物を６０°に２．５時間加熱してから冷却し、溶剤を減圧下で除去した。残った残留物をＤｏｗｅｘ−５０Ｗ樹脂上でイオン交換クロマトグラフィーによって精製して所望の酸をオフホワイトの固体として得た。融点１８７ °。この酸（３００ｍｇ、０．７８ミリモル）を無水ＤＭＦ５０ｍｌに懸濁し、Ａ −８（２９３ｍｇ、０．８１ミリモル）、ＥＤＣ（１５０ｍｇ、０．７８ミリモル）、ＨＯＢｔ（１０５ｍｇ、０．７８ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（８７μｌ、０．７８ミリモル）を添加し、生じた透明な溶液を２５°で１９時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ１００ｍｌで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ及びブライン（２５ｍｌ）で順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、蒸発して１２−３を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．６３（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｄ、２Ｈ）、４．４０（ｔ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８６〜３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．３５〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｔ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３− ［［［４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（４−ピリジル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニル］アミノ］プロピオン酸・ＴＦＡ塩（１２−４）１２−３をＣＨ₂Ｃｌ₂中のＴＦＡを使用して脱保護し、逆相クロマトグラフィーによって精製してそのＴＦＡ塩として１２−４を得た。融点１８２〜１８５° 。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．７２（ｂｒｄ、２Ｈ）、８．１９（ｔ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４４０（ｔ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．８３〜３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｔ、２Ｈ）。５，６，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［３−シアノフェニルメチル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボン酸メチル（１３−１）無水ＤＭＦ６０ｍｌ中の５−３（３．０２ｇ、１４．５ミリモル）の溶液を０ °に冷却し、ＮａＨ（油中の６０％）（６３６ｍｇ、１５．９８ミリモル）で処理した。生じた混合物を０°で１．５時間撹拌し、次いでＤＭＦ５０ｍｌ中の臭化３−シアノベンジル（３．１１ｇ、１５．８９ミリモル）の溶液を滴下添加した。生じた混合物を２５°で１８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ２００ｍｌで希釈し、Ｈ₂Ｏ（３×１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過して蒸発した。生じた固体をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ ＯＨから再結晶化して１３−１を白い固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）。２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８ −テトラヒドロ−４−オキソ−５−［（３−シアノフェニル）メチル］−４Ｈ− ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］アミノ］プロパン酸ｔ−ブチル（１３−２）ＴＨＦ１００ｍｌ中のエステル１３−１（１．５ｇ、４．０４ミリモル）の溶液を１ＮのＬｉＯＨ（５．１ｍｌ、５．１ミリモル）及びＨ₂Ｏ１００ｍｌで処理し、２５°で１．５時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水性残留物を１ＮのＨＣｌで酸性化した。生じた沈殿をろ過し、真空下で乾燥して所望の生成物を白い固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｔ、２Ｈ）、３．３１（ｔ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）。上記酸（１．０ｇ、３．２３ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂１００ｍｌ中のＡ−８（１．２４ｇ、３．５４ミリモル）、ＨＯＢｔ（４８０ｍｇ、３．５４ミリモル）及びＥＤＣ（６４１ｍｇ、３．５４ミリモル）と合わせた。Ｎ−メチルモルホリン（４０３μ ｌ、３．８３ミリモル）を添加し、生じた溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃、１０％のＫＨＳＯ₃及びブライン（各１００ｍｌ）で順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、ろ過して蒸発した。残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかけて１３−２を白い固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．７３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｓ、９Ｈ）。２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８ −テトラヒドロ−４−オキソ−５−［（３−シアノフェニル）メチル］−４Ｈ− ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］アミノ］プロパン酸（１３−３）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中の１３−２の溶液をＴＦＡ５ｍｌで処理した。溶液を０°で２．５時間撹拌し蒸発して１３−３を無色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．７３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４６３（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）。２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８ −テトラヒドロ−４−オキソ−５−［（３−アミジノフェニル）メチル］−４Ｈ −ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］アミノ］プロパン酸（１３−４）１３−３（４００ｍｇ、０．７３ミリモル）をピリジンとＥｔ₃Ｎの４：１の混合物１０ｍｌに溶解した。溶液をＳＨ₂で飽和させ、ＨＰＬＣによってニトリルが検出できなくなるまで撹拌した（２．５時間）。溶液に窒素流を通すことによって過剰ＳＨ₂を除去した。次いで残留溶液を蒸発し、残留物を１ＮのＨＣｌで磨砕し、ろ過して黄色の固体を得た。この物質をアセトン１５ｍｌに溶解し、ＣＨ₃Ｉ（２５０μｌ）で処理し、次いでＨＰＬＣによってチオアミドが検出できなくなるまで５０°に加熱した（２時間）。溶剤及び過剰ＣＨ₃Ｉを蒸発し、（ＮＨ₄）₂ＣＯ₃（１４４ｍｇ、１．１４ミリモル）を含むＣＨ₃ＯＨに残留物を再び溶解した。溶液を１２．５時間５０°で加熱し、蒸発し、１３−４を分取逆相クロマトグラフィーによって単離した。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．３８（ｓ、２Ｈ）、９．１７（ｓ、２Ｈ）、８．１９（ｔ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｔ、２Ｈ）、３９３（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）。５，６，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−５−（３−クロロプロピル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボン酸メチル（１４−１）５−３（２．０ｇ、９．５ミリモル）を１３−１に記載のとおりに１−クロロ −３−ブロモプロパン（１．５ｍｌ、１０．５ミリモル）でアルキル化して１４ −１を白い固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．２８（ｓ、１Ｈ）、４．５８（ｔ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．６８（ｔ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）。５，６，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−５−（３−アジドプロピル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボン酸（１４−２）ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のこの塩化物（９０９ｍｇ、３．２ミリモル）とＮａＮ₃ （６２０ｍｇ、９．５ミリモル）の溶液を室温で３６時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、次いで脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、蒸発してアジ化物を白い固体として得た。この物質を通常の方法によって加水分解して１４−２を白い固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．００（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、２Ｈ）、３．４１（ｔ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）。２（Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−３−［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−５−（３−アミノプロピル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル）アミノ）プロピオン酸ｔ−ブチル（１４−３）酸１４−２を１３−２に記載の通り、Ａ−８と結合させて所望の生成物を白い固体として得た。この物質をエタノールに溶解し、残留物をＨ₂雰囲気下で１０％のＣ担持Ｐｄ上に装填して１４−３を白い固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．１８（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、４．４（ｍ、３Ｈ）、３．９３（ｔ、２Ｈ）、３．４８〜３．２（ｍ、６Ｈ）、２．７８（ｔ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）。２（Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−３−［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−５−（３−グアニジノプロピル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル）アミノ）プロピオン酸（１４−４）ＤＭＦ（５ｍｌ）中の１４−３（６０ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液をＤＩＰＥＡ（９０μｌ、０．５ミリモル）及び３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミジン（３０ｍｇ、０．５ミリモル）で処理し、８０°で１２時間加熱した。溶液を蒸発し、残留物を中性のアルミナ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ、８０／２０／１）上でクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を白い固体として得た。この物質を通常の方法によってＴＦＡで脱保護し、分取逆相クロマトグラフィーによって精製して１４−４を白い固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ８．２（ｔ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、４．３８（ｔ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、５Ｈ）、３．４５（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）。２（Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−３−［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［３−［Ｎ−（イミダゾリン−２−イル）アミノ］プロピル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボキシル］アミノ］プロピオン酸（１４−５）１４−３の溶液を１４−４に記載の手順を使用して２−メチルチオ−２−イミダゾリンヨウ化水素酸塩と反応させた。粗な物質をＴＦＡで脱保護し、分取逆相クロマトグラフィーによって１４−５を単離した。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．２０（ｔ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、３Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｔ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８〜３．５（重複ｍ、８Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｔ、２Ｈ）、１．８０（ｔ、２Ｈ）。２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８ −テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］アミノ］プロピオン酸（１５−１）ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の５−６（５．０ｇ、１２．３ミリモル）を０〜１０ °に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（２．１１ｍｌ、１９．２ミリモル）を注入器を通して添加した。２０分間混合後、イソブチルクロロホルメート（２．３８ｍｌ、１８．２ミリモル）を注入器を通して滴下添加し、生じた溶液を０．５時間撹拌して所望の混合無水物を得た。Ａ−７（７．００ｇ、２７．１ミリモル）、ＴＨＦ（１２５ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４．７１ｍｌ、２７．１ミリモル）を電磁撹拌棒を備えた５００ｍｌ容丸底フラスコ中で合わせた。透明な溶液が生じるまで水を少量ずつ添加した。生じた溶液を氷浴で冷却した。混合無水物の懸濁液を激しく撹拌しながらこの溶液に一回で添加した。２０分間混合後、反応溶液を濃縮してＴＨＦを除去した。残留水性物を１０％の重硫酸カリウムで酸性化し、生じた沈殿物をろ過して白い固体を得た。この物質をシリカ（ＥＭＳｃｉｅｎｃｅ、２３０〜４００メッシュ、１０× ２０ｃｍ）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた。カラムを塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム９８：２：０．２、９５：５：０．５、９０：１０：１、次いで８５：１５：１．５で溶離して純粋な１５−１を白い固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．２３（ｑ、Ｊ＝３．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．２０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．２０Ｈｚ）、７．２〜７．０（ｂｒ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝６．７０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｄ、ｂｒ、Ｊ＝１２．２１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５〜３．１（ｍ、ｂｒ、５Ｈ、Ｈ₂Ｏ）、２．８〜２．６（ｂｒ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｔ、Ｊ＝６．４７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｄ、ｂｒ、Ｊ＝１１．９７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５〜１．４５（ｍ、ｂｒ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．１〜０．９（ｍ、ｂｒ、２Ｈ）。２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８ −テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］− ４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］アミノ］プロピオン酸（１５−２）１５−１（７．４２ｇ、１１．４８ミリモル）を電磁撹拌棒を備えた１１容丸底フラスコに入れた。塩化メチレンを添加し、反応混合物を０〜５°に冷却した。撹拌しながら塩化水素を懸濁液に通気した。約２分後、固体は溶液になり、すぐ後に第二の沈殿物が形成された。更に５分間懸濁液にガスを通気後、反応フラスコを室温に加温した。３０分後、反応フラスコの中味を濃縮した。生じた白い固体は１５−２の塩酸塩であり、ＨＰＬＣ分析によると＞９９％の純度であった。この１５−２の塩酸塩をＤｏｗｅｘ５０×８−２００イオン交換樹脂（１１０ｇ、４．１１ｍｅｑ／ｇ）を使用するイオン交換クロマトグラフィーにかけた。樹脂は水、メタノール、水、６Ｎの塩酸及び水（各５００ｍｌ）で洗浄することによって調製した。この時溶離剤はｐＨ７であった。塩酸塩を水（３０ｍｌ）に溶解し、次いでカラムの頂上に装填した。カラムを水で溶離した。溶離剤のｐＨは強酸性になった。溶離剤のｐＨが７に戻ると、カラムを水酸化アンモニウム：アセトニトリル：水５０：２５：２５（１．５１）で溶離した。次いで、紫外吸収活性物質を含む分画を合わせて高真空下で濃縮した。生じた白い泡を８時間高真空で８時間乾燥して１５−２を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．０〜８．５（ｂｒ、１Ｈ）、８．１９〜８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ、ｂｒ、１Ｈ）、３．４６（ｔ、ｂｒ、２Ｈ）、３．５〜３．１（ｍ、ｂｒ、８Ｈ、Ｈ₂Ｏ）、２．７７（ｔ、ｂｒ、Ｊ＝１１．３６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｔ、Ｊ＝６．４７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０（ｄ、ｂｒ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３〜１．４２（ｍ、ｂｒ、３Ｈ）、１．３３〜１．２４（ｍ、ｂｒ、２Ｈ）。上述の、特に図式３及び４に記載の方法を使用して、表１の以下の化合物を製造した。上記の典型的手順による化合物と同様の手順によって製造した追加化合物を以下の表に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 471/04 １０８Ｘ 7602−4Ｃ 487/04 １４１ 9271−4Ｃ１５２ 9271−4Ｃ１５３ 9271−4Ｃ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者バルドウイン，ジヨン・ジエイアメリカ合衆国、ペンシルバニア・19437、グウイネツド・バレー、ジプシー・ヒル・サークル・621 (72)発明者リバートン，ナイジエルアメリカ合衆国、ペンシルバニア・19438、ハーレイズビル、シヤロン・レーン・786 (72)発明者アスキユー，ベンアメリカ合衆国、ペンシルバニア・19446、ランズデイル、ランプライター・ウエイ・ 513

Claims

【特許請求の範囲】１．式：［式中、Ｑはであるかあるいは、ＱはＮ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み、置換基をもたないか又はＲ⁸で置換された単環式又は二環式４〜９員環系であり；ＡＢは隣接する炭素及び窒素原子を共有する縮合環系であり、ＡはＯ、Ｓ又はＮから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和５、６又は７員環であり、ＢはＯ、Ｓ又はＮから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和５、６又は７員環であり；Ｒ¹はＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｎ（Ｒ⁸）²、−Ｎ（Ｒ⁸）ＳＯ₂Ｒ⁷、ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ⁷ 、ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸、Ｎ（Ｒ⁸）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸ 、Ｎ（Ｒ⁸）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）²であるか、又は下記に定義するＲ⁶と共に環状基を形成し；Ｒ²はＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-4分枝鎖アルキル、Ｃ_1-4アルキルアリール、又はアリールであり；Ｒ⁵はＣＨ、−ＣＨ（ＣＨ₂）_n、結合であるか、又はＲ⁵がＮ（Ｒ⁴）に隣接するときには−ＣＯ（ＣＨ₂）_nであり；Ｒ⁶はＣＯＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）₂、ＣＯ₂Ｒ⁹、テトラゾール、アシルスルホンアミド、ＰＯ（ＯＨ）₂であるか、又は上記に定義したＲ¹と共に環状基を形成し、Ｒ¹とＲ⁶から形成される環状基は（式中、ｙ＝Ｏ又はＳである）であり；Ｒ⁷はＨ、置換もしくは非置換分枝鎖もしくは直鎖Ｃ_1-4アルキル、分枝鎖もしくは直鎖低級アルケニル、Ｃ_1-4アルキルアリール、置換アリール、又は１、２もしくは３個のＮ、ＳもしくはＯヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで置換アルキルはヒドロキシ置換又はＣ_1-4アルコキシ置換アルキルであり、置換アリールはハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシもしくはＣ_1-4アルキルのうちの１、２もしくは３個の基により置換されており；Ｒ⁸はＨ、分枝鎖又は直鎖Ｃ_1-4アルキルであり；Ｒ⁹はＨ、Ｃ_1-4アルキル又はアリールであり；ｎは０〜７であり；ｎ’は０〜３であり；ａは−ＮＲ⁷ＣＯ−又は結合である］を有する化合物及び医薬的に許容可能なその塩。２．式：［式中、Ｑはであり；ｎ＝０〜７であり；ｎ’＝０〜３であり；Ｒ⁴＝Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-4分枝鎖アルキル、環状Ｃ_3-4アルキル又はＣ_2- ₄ アルケニルであり；Ｒ⁵＝ＣＨ、−ＣＨ（ＣＨ₂）_n又は結合であり；Ｒ²はＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-4分枝鎖アルキル、Ｃ_1-4アルキルアリール又はアリールであり；Ｒ¹＝Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、Ｎ（Ｒ⁸）₂、−Ｎ（Ｒ⁸）ＳＯ₂Ｒ⁷、ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ⁷ 、ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸、Ｎ（Ｒ⁸）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸ 、Ｎ（Ｒ⁸）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）₂であるか、又はＲ⁶と共に環状基を形成し；Ｒ⁶＝ＣＯＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）₂、ＣＯ₂Ｒ⁹、テトラゾール、アシルスルホンアミド、ＰＯ（ＯＨ）₂であるか、又はＲ¹と共に環状基を形成し；Ｒ¹とＲ⁶から形成される環状基は（式中、ｙ＝Ｏ又はＳである）であり；Ｒ⁷＝Ｈ、置換もしくは非置換分枝鎖もしくは直鎖Ｃ_1-4アルキル、分枝鎖もしくは直鎖低級アルケニル、Ｃ_1-4アルキルアリール、置換アリール、又は１、２もしくは３個のＮ、ＳもしくはＯヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで置換アルキルはヒドロキシ置換又はＣ_1-4アルコキシ置換アルキルであり、置換アリールはハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ又はＣ_1-4 アルキルのうちの１、２もしくは３個の基により置換され；Ｒ⁸＝Ｈ、分枝鎖又は直鎖Ｃ_1-4アルキルであり；Ｒ⁹＝Ｈ、Ｃ_1-4アルキル又はアリールであり；ａ＝−ＮＲ⁷ＣＯ−又は結合であり；Ａ＝Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和又は不飽和５、６又は７員環であり；Ｂ＝Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和又は不飽和５、６又は７員環であり；Ａ及びＢは隣接する炭素及び窒素原子を共有する縮合環系を形成する］を有する請求項１に記載の化合物、並びにそのラセミ化合物、ラセミ混合物、エナンチオマー及びジアステレオマー。３．式：［式中、ＡＢは｛式中、ＶはＮ又はＣＲ⁷であり、ＤはＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ₂Ｃ（Ｒ⁷）₂ ＣＨ₂、又はである｝、｛式中、Ｘ＝Ｎ又はＣＲ³であり、Ｒ³＝ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸、である｝、から選択される］を有する請求項２に記載の化合物。４．ＡＢが｛式中、ＶはＮ又はＣＨであり、ＤはＣＨ₂−ＣＨ₂又はＣＨ₂Ｃ（Ｒ⁴）₂ＣＨ₂− である｝である請求項３に記載の化合物。５．式：［式中、ＡＢは｛式中、ＶはＮ又はＣＲ⁷であり、ＤはＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ₂Ｃ（Ｒ⁷）₂ ＣＨ₂、又はである｝、｛式中、Ｘ＝Ｎ又はＣＲ³であり、Ｒ³＝ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸、である｝、｛式中、ｙ³はＯ又はＨ₂である｝である］を有する請求項２に記載の化合物。６．ａ＝−ＮＲ⁷ＣＯ−であり；ＡＢが｛式中、ＶはＮ又はＣＲ⁷であり、ＤはＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ₂Ｃ（Ｒ⁷）₂ＣＨ₂、又はである｝、及び｛式中、Ｘ＝Ｎ又はＣＲ³であり、Ｒ³＝ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸、である｝から選択される請求項５に記載の化合物。７．ａ＝結合であり；ＡＢが（式中、ｙ³はＯ又はＨ₂である）から選択される請求項５に記載の化合物。８．から選択される請求項２に記載の化合物。９．からなる群から選択される請求項８に記載の化合物。１０．哺乳動物においてフィブリノーゲンが血小板に結合するのを抑制し、血小板凝集を抑制し、血栓形成もしくは塞栓形成を治療し、又は血栓形成もしくは塞栓形成を予防するのに使用する請求項２に記載の化合物。１１．請求項２に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーとを含有する、哺乳動物においてフィブリノーゲンが血小板と結合するのを抑制するための組成物。１２．請求項２に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーとを含有する、哺乳動物において血小板凝集を抑制するための組成物。１３．請求項２に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーとを含有する、哺乳動物において血栓又は塞栓形成を予防するための組成物。１４．請求項２に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーとを含有する、哺乳動物において血栓又は塞栓形成を治療するための組成物。１５．請求項２に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーとを含有しており、医薬的有効量の血栓溶解剤及び抗凝血剤と併用する、哺乳動物において血小板凝集を抑制するための組成物。１６．請求項２に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーとを含有しており、医薬的有効量の血栓溶解剤及び抗凝血剤と併用する、哺乳動物において血栓又は塞栓形成を予防又は治療するための組成物。１７．血栓溶解剤が組織プラスミノーゲンアクチベーター又はストレプトキナーゼであり、抗凝血剤がヘパリンである請求項１５に記載の組成物。１８．血栓溶解剤が組織プラスミノーゲンアクチベーター又はストレプトキナーゼであり、抗凝血剤がヘパリンである請求項１６に記載の組成物。