CZ293323B6 - Meta-guanidinové, močovinové, thiomočovinové nebo azacyklické deriváty aminobenzoové kyseliny jako antagonisty integrinů - Google Patents

Meta-guanidinové, močovinové, thiomočovinové nebo azacyklické deriváty aminobenzoové kyseliny jako antagonisty integrinů Download PDF

Info

Publication number
CZ293323B6
CZ293323B6 CZ1998341A CZ34198A CZ293323B6 CZ 293323 B6 CZ293323 B6 CZ 293323B6 CZ 1998341 A CZ1998341 A CZ 1998341A CZ 34198 A CZ34198 A CZ 34198A CZ 293323 B6 CZ293323 B6 CZ 293323B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
carbonyl
phenyl
acetyl
aminoiminomethyl
Prior art date
Application number
CZ1998341A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ34198A3 (cs
Inventor
Peter Gerrard Ruminski
Michael Clare
Paul Waddell Collins
Bipinchandra Nanubhai Desai
Richard John Lindmark
Joseph Gerace Rico
Thomas Edward Rogers
Mark Andrew Russell
Original Assignee
G. D. Searle & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by G. D. Searle & Co. filed Critical G. D. Searle & Co.
Publication of CZ34198A3 publication Critical patent/CZ34198A3/cs
Publication of CZ293323B6 publication Critical patent/CZ293323B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/24—Derivatives of thiourea containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C335/28—Y being a hetero atom, e.g. thiobiuret
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

Řešení se týká třídy sloučenin představených vzorcem I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde A je vybráno ze vzorců II, jejich farmaceutických kompozic a použití takových sloučenin a kompozic jako antagonistů .alfa..sub.v.n..beta..sub.3. .n.ŕ

Description

Meta-guanidinové, močovinové, thiomočovinové nebo azacyklické deriváty aminobenzoové kyseliny jako antagonisty integrinů
Oblast techniky
Vynález se týká oblasti farmaceutických činidel (sloučenin), které jsou užitečné jako antagonisty ανβ3 integrinů a jako takové jsou užitečné ve farmaceutických kompozicích a způsobech pro léčení stavů působených ανβ3 inhibicí nebo antagonizováním ανβ3 integrinů.
Dosavadní stav techniky
Integriny jsou skupina glykoproteinů na povrchu buněk, které zprostředkují adhezi buněk a tedy jsou užitečné mediátory adhezních buněčných interakcí, ke kterým dochází při různých biologických procesech. Integriny jsou heterodimery složené z nekovalentně spojených a a β polypeptidických podjednotek. Dosud bylo identifikováno jedenáct různých a podjednotek a šest různých β podjednotek. Různé a podjednotky se mohou kombinovat s různými β podjednotkami za vzniku rozlišitelných integrinů.
Integrin identifikovaný jako ανβ3 (také známý jako receptor vitronektinu) byl identifikován jako integrin, který hraje roli v různých podmínkách nebo chorobných stavech včetně metastázy tumorů, růstu pevných tumorů (neoplasie), osteoporózy, Pagetovy nemoci, humorální hyperkalcemické virulence, angiogeneze včetně angiogeneze tumorů, retinopathie, arthritidy včetně revmatické arthritidy, periodontální nemoci, psoriasis a migrace buněk hladkých svalů (například restenózy). Mimo to bylo zjištěno, že taková činidla by byla užitečná jako protivirové, fungicidní a antimikrobní látky. Tedy sloučeniny, které selektivně inhibují nebo antagonizují ανβ3, by byly blahodárné pro léčení takových podmínek.
Bylo ukázáno, že ανβ3 integrin a jiné integriny obsahující av se vážou na řadu makromolekul obsahujících matrici Arg-Gly-Asp (RDG). Sloučeniny obsahující sekvenci RDG napodobují ligandy mezibuněčné matrice tak, že se vážou na receptory na povrchu buněk. Je však také známo, že RDG peptidy jsou obecně neselektivní pro integriny závislé na RGD. Například většina RDG peptidů, které se vážou na ανβ3, se také vážou na ανβ5 ανβι a αιπ>β3· Je známo, že antagonismus destiček αΙΙ6β3 (také známý jako receptor fibrinogenu) blokuje u lidí agregaci destiček. Aby se zabránilo postranním účinkům krvácení při léčení podmínek nebo chorobných stavů spojených ανβ3 integrinem, bylo by blahodárné vyvinout sloučeniny, které jsou selektivními antagonisty ανβ3 na rozdíl od αιπ>β3.
K invazi buněk tumorů dochází třístupňovým procesem: 1) připojení buněk tumorů k mezibuněčné matrici, 2) proteolytické rozpuštění matrice a 3) pohyb buněk rozpuštěnou bariérou. Tento proces může probíhat opakovaně a může vést k metastázám na místech vzdálených od původního tumoru.
Seflor a j. (Proč. Nati. Acad. Sci, USA, sv. 89 (1992), 1557-1561) ukázali, že ανβ3 integrin má biologickou funkci při invazi buněk melanomu. Montgomery a j. (Proč. Nati. Acad. Sci, USA, sv. 91 (1994), 8856-60) demonstrovali, že ανβ3 integrin expresovaný na buňkách melanomu vyvolává signál přežívání, chránící buňky před apoptozou. Mediace metastázové cesty buněk tumorů interferencí s adhezním receptorem ανβ3 integrinů bránící metastáze tumorů by byla blahodárná.
Brooks a j. (Cell, sv. 79 (1994) 1157-1164) demonstrovali, že ανβ3 antagonisty poskytující terapeutický přístup pro léčení neoplasie (inhibice růstu pevných tumorů), protože systematické podávání ανβ3 antagonistů působí dramatickou regresi histologicky různých lidských tumorů.
-1 CZ 293323 B6
Adhezní receptor ανβ3 integrinu byl identifikovaný jako značkovač angiogenních krevních řečišť u kuřat a u člověka a tedy takový receptor hraje kritickou roli v angiogenezi nebo v neovaskularizaci. Angiogeneze je charakterizována invazí, migrací a proliferací buněk hladkých svalů a endotheliálních buněk. Antagonisty ανβ3 integrinu inhibují tento proces selektivním vyvoláním apoptozy buněk v neovaskularizaci. Růst nových krevních řečišť nebo angiogeneze také přispívá k patologickým podmínkám, jako je diabetická retinopathie (Adonis aj. Amer. J. Ophthal., sv. 118 (1994), 445-450) a revmatická arthritida (Peacock aj., J. Exp. Med., sv. 175 (1992), 1135-1138). Tedy antagonisty ανβ3 by byly užitečné terapeutické cíle pro léčení takových podmínek spojených s neovaskularizaci (Brooks a j. (Science, sv. 264 (1994) 569-571).
Je popsáno, že receptor na povrchu buněk ανβ3 je hlavní integrin na osteoklastech odpovědných za připojení ke kosti. Osteoklasty působí resorpci kosti a když taková aktivita resorbující kost předčí tvorbu kosti, vede to ke osteoporóze (ztrátě kostí), což vede ke zvýšenému počtu zlomenin kostí, zneschopnění a zvýšené úmrtnosti. Bylo ukázáno, že antagonisty ανβ3 jsou silné inhibitory osteoklastické aktivity jak in vitro (Sáto a j., J. Cell. Biol., sv. 111 (1990), 1713-1723), tak in vivo (Fisher a j., Endocrinoly, sv. 132 (1993) 1411-1413). Antagonismus ανβ3 vede ke snížené resorpci kosti a tedy obnovuje normální rovnováhu tvorby kosti a resorpční aktivity. Bylo by tedy blahodárné poskytnout osteoklastické antagonisty ανβ3, které jsou účinné inhibitory resorpce kosti a tedy užitečné pro léčení či prevenci osteoporózy.
Úloha ανβ3 integrinu při migraci buněk hladkých svalů ji též činí terapeutickým cílem pro léčení či prevenci neointimální hyperplasie, která je vedoucí příčinou restenózy po vaskulámích procedurách (Choi a j., J. Vasc. Surg., sv. 19 (1) (1994) 125-34). Prevence či inhibice neointimální hyperplasie farmaceutickými činidly, aby se zabránila či inhibovala restenózou, by byla blahodárná.
White (Cunent Biology, sv 3 (9) (1993) 596-599) uvedl, že adenovirus používá ανβ3 po vstup do hostitelských buněk. Zdá se, že integrin je potřebný pro endocytózu virové částice a může být potřebný pro vniknutí virového genomu do cytoplasmy hostitelských buněk. Tedy sloučeniny, které inhibují ανβ3 by našly užitečnost jako protivirové látky.
Podstata vynálezu
Vynález se týká třídy sloučenin představených vzorcem I
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde A je —N NI I
Rs R8 kde Y1 je vybrán ze skupiny tvořené z N-R2,0 a S,
-2CZ 293323 B6
R2 je vybrán ze skupiny tvořené z H, alkyl, aryl, hydroxy, alkoxy, kyano, nitro, amino, alkenyl, alkynyl, amido, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, haloalkylkarbonyl, haloalkoxykarbonyl, alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl, acyloxymethoxykarbonyl, alkyl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z nižší alkyl, halogen, hydroxyl, haloalkyl, kyano, nitro, karboxyl, amino, alkoxy, aryl nebo aryl případně substituovaný jedním či více halogen, haloalkyl, nižší alkyl, alkoxy, kyano, alkylsulfonyl, alkylthio, nitro, karboxyl, amino, hydroxyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, aryl, spojený aryl, monocyklické heterocykly nebo spojené monocyklické heterocykly, aryl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z halogen, haloalkyl, hydroxy, nižší alkyl, alkoxy, methylendioxy, ethylendioxy, kyano, nitro, alkylthio, alkylsulfonyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, karboxylové deriváty, amino, aryl, spojený aryl, monocyklické heterocykly nebo spojený monocyklický heterocykl, monocyklické heterocykly nebo spojené monocyklické heterocykly případně substituované jedním či více substituenty vybranými z halogen, haloalkyl, nižší alkyl, alkoxy, amino, nitro, hydroxy, karboxylové deriváty, kyano, alkylthio, alkylsulfonyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, aryl nebo spojený aryl, nebo
R2 vzatý spolu s R7 tvoří 4-12 členný heterocykl obsahující dva dusíky případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny tvořené nižší alkyly, hydroxy, keto, alkoxy, halo, fenylem, amino, karboxylem nebo karboxylovým esterem a spojeným fenylem, nebo R2 vzatý spolu s R7 tvoří 5 členný heteroaromatický kruh případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z nižší alkyl, fenyl a hydroxy, nebo R2 vzatý spolu s R7 tvoří 5 členný heteroaromatický kruh spojený s fenylovou skupinou,
R7 (pokud není vzatý spolu s R2) a R8 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené zH, alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, amino, alkylamino, hydroxy, alkoxy, arylamino, amido, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, haloalkylkarbonyl, aryloxy, haloalkoxykarbonyl, alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl,acyloxymethoxykarbonyl, cykloalkyl, bicykloalkyl, aryl, acyl, benzoyl, alkyl případně substituovaný jedním Či více substituenty vybranými z nižší alkyl, halogen, hydroxy, haloalkyl, kyano, nitro, karboxylové deriváty, amino, alkoxy, thio, alkylthio, sulfonyl, aryl, aralkyl, aryl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z halogen, haloalkyl, nižší alkyl, alkoxy, methylendioxy, ethylendioxy, alkylthio, haloalkylthio, thio, hydroxy, kyano, nitro, karboxylové deriváty, aryloxy, amido, acylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoralkoxy, trifluormethyl, sulfonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, aryl, spojený aryl, monocyklické heterocykly, spojené monocyklické heterocykly, aryl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z halogen, haloalkyl, nižší alkyl, alkoxy, methylendioxy, ethylendioxy, alkylthio, haloalkylthio, thio, hydroxy, kyano, nitro, karboxylové deriváty, aryloxy, amido, acylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoralkoxy, trifluormethylsulfonyl, alkylsulfonyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, aryl, spojený aryl, monocyklické heterocykly nebo spojené monocyklické heterocykly, monocyklické heterocykly, spojené monocyklické heterocykly případně substituované jedním či více substituenty vybranými z halogenu, haloalkylu, nižšího alkylu, alkoxy, aryloxy, amino, nitro, hydroxy, karboxylových derivátů, kyano, alkylthio, alkylsulfonylu, arylu, spojeného arylu, monocyklických a bicyklických heterocykloalkylů, -SO2R10 kde R10 je vybrán ze skupiny tvořené z alkylu, arylu a monocyklických heterocyklů, všechny případně substituované jedním či více substituenty vybranými ze skupiny tvořené halogenem, haloalkylem, alkylem, alkoxy, kyano, nitro, amino, acylamino, trifluoralkylem, amido, alkylaminosulfonylem, alkylsulfonylem, alkylsulfonylamino, alkylamino, dialkylamino, trifluormethylthio, trifluoralkoxy, trifluormethylsulfonylem, arylem, aryloxy, thio, alkylthio a monocyklickými heterocykly, a -(C=O)-R10 kde R10 je definován shora, nebo NR7 a R8 vzaté spolu tvoří 4-12 členný monocyklický nebo bicyklický kruh s jedním dusíkem případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z nižší alkyl, karboxylové
-3CZ 293323 B6 deriváty, aryl nebo hydroxy, a kde uvedený kruh případně obsahuje heteroatom vybraný ze skupiny tvořené O, N a S,
R5 je vybrán ze skupiny tvořené z H, alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl a fenetyl, nebo
A je
Y2
R5 kde Y2 je vybrán ze skupiny tvořené z alkyl, cykloalkyl, bicykloalkyl, aryl, monocyklické heterocykly, alkyl případně substituovaný arylem, který také může být substituovaný jedním či více substituenty vybranými z halo, haloalkyl, alkyl, nitro, hydroxy, alkoxy, aryloxy, aryl nebo spojený aryl; aryl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z halo, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, aryl nebo spojený aryl, nitro, methylendioxy, ethylendioxy nebo alkyl, alkynyl, alkenyl, -S-R9 a -O-R9, kde R9 je vybrán ze skupiny tvořené z H, alkyl, aralkyi, aryl, alkenyl a alkynyl, nebo R9 vzatý spolu s R7 tvoří 4-12 členný heterocyklický kruh s jedním dusíkem a jednou sírou nebo jedním kyslíkem, heterocyklický kruh je případně substituovaný nižším alkylem, hydroxy, keto, fenylein, karboxylem nebo karboxylovým esterem, a spojeným fenylem, nebo R9 vzatý spolu s R7 je thiazol, oxazol, benzoxazol nebo benzothiazol, a
R5 a R7 jsou definovány shora, nebo
Y2 (když Y2 je uhlík) vzatý spolu s R7 tvoří 4-12 členný kruh s jedním či dvěma dusíky případně substituovaný alkylem, arylem, keto nebo hydroxy, nebo
A je
N—R2 —N—
R8 kde R2 a R7 vzaté spolu tvoří 5-8 členný heterocyklický kruh obsahující dva dusíky případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny tvořené nižším alkylem, hydroxy, keto, fenylem nebo karboxylovými deriváty a R8 je vybrán ze skupiny tvořené z alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, haloalkylkarbonyl, haloalkoxykarbonyl, alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl nebo acyloxymethoxykarbonyl, a
R5 je definován shora, nebo
A je
-4CZ 293323 B6
R8 I N—R2
N— R7 I Re kde R2 a R7 vzaté spolu tvoří 5-8 členný heterocyklický kruh obsahující dva dusíky případně substituovaný hydroxy, keto, fenylem nebo alkylem, a
R jsou oba vybrány ze skupiny tvořené z alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, haloalkylkarbonyl, haloalkoxykarbonyl, alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl a acyloxymethoxykarbonyl.
Z* je jeden či více substituentů vybraných ze skupiny tvořené z H, alkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, nitro, amino, alkylamino, acylamino, dialkylamino, kyano, alkylthio, alkylsulfonyl, karboxylové deriváty, trihaloacetamid, acetamid, aryl, spojený aryl, cykloalkyl, thio, monocyklické heterocykly, spojené monocyklické heterocykly, a A, kde A je definován shora,
V je vybrán ze skupiny tvořené z -N-(R6)-, kde R6 je vybrán ze skupiny tvořené z H, nižší alkyl, cykloalkyl, aralkyl, aryl a monocyklické heterocykly, nebo R6 vzatý spolu s Y tvoří 4-12 členný kruh s jedním dusíkem,
Y, Y3, Z a Z3 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené z vodíku, alkylu, arylu a cykloalkylu, nebo Y a Z vzaté spolu tvoří cykloalkyl, nebo Y3 a Z3 vzaté spolu tvoří cykloalkyl, n je celé číslo 1, 2 nebo 3, t je celé číslo 0, 1 nebo 2, p je celé číslo 0, 1, 2 nebo 3,
R je X-R3, kde X je vybrán ze skupiny tvořené z O, S a NR4, kde R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, haloalkylu, arylu, arylalkylu, cukrů, steroidů, polyalkyléterů, alkylamido, alkyl Ν,Ν-dialkylamido, pivaloyloxymethyl, a v případě volné kyseliny všechny jejich farmaceuticky přijatelné soli,
R1 je vybrán ze skupiny tvořené z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, karboxylových derivátů, haloalkylu, cykloalkylu, monocyklických heterocyklů, monocyklických heterocyklů případně substituovaných alkylem, halogenem, haloalkylem, kyano, hydroxy, arylem, spojeným arylem, nitro, alkoxy, aryloxy, alkylsulfonylem, arylsulfonylem, sulfonamidem, thio, alkylthio, karboxylovými deriváty, amino, amido, alkyl případně substituovaný jedním či více halo, haloalkyly, hydroxy, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, alkynyly, alkenyly, alkyly, arylthio, alkylsulfoxidy, alkylsulfonyly, arylsulfoxidy, arylsulfonyly, kyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylsulfonamidy, arylsulfonamidy, acylamidy, karboxylovými deriváty, sulfonamidy, sulfonovou kyselinou, deriváty kyseliny fosfonové, deriváty kyseliny fosfínové, arylem, arylthio, arylsulfoxidem nebo arylsulfonem, všechny případně substituované na arylovém kruhu halo, alkylem, haloalkylem, kyano, nitro, hydroxy, karboxylovými deriváty, alkoxy, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, amido, arylem, spojeným arylem, monocyklickými heterocykly a spojenými monocyklickými heterocykly, monocyklickým heterocyklickým thio, monocyklickým heterocyklickým sulfoxidem a monocyklickým heterocyklickým sulfonem, všechny případně substituované halo, haloalkylem, nitro, hydroxy, alkoxy, spojeným arylem nebo alkylem, alkylkarbonyl, haloalkylkarbonyl, a arylkarbonyl,
-5CZ 293323 B6 aryl případně substituovaný v jedné či více polohách halo, haloalkylem, alkylem, alkoxy, aryloxy, methylendioxy, ethylendioxy, alkylthio, haloalkylthio, thio, hydroxy, kyano, nitro, acyloxy, karboxylovými deriváty, karboalkoxy, amido, acylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoralkoxy, trifluormethylsulfonylem, alkylsulfonylem, sulfonovou kyselinou, sulfonamidem, arylem, spojeným arylem, monocyklickými heterocykly a spojenými monocyklickými heterocykly, a
kde R7 a R8 jsou definovány shora, s výhradou, že vzaté spolu s dusíkem R7 a R8 zahrnují aminokyselinu, a
R11 je vybrán ze skupiny tvořené zH, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl nebo haloalkynyl, nebo R11 vzatý spolu s Y tvoří 4-12 členný heterocykl obsahující jeden dusík.
Dalším předmětem vynálezu je zabezpečení farmaceutických kompozic obsahujících sloučeniny vzorce I. Takové sloučeniny jsou užitečné tím, že selektivně inhibují nebo antagonizují ανβ3 integrin, a proto jiné provedení tohoto vynálezu se týká metody selektivní inhibice nebo antagonizace ανβ3 integrinu. Vynález dále zahrnuje léčení nebo inhibování patologických podmínek stím spojených, jako je osteoporóza, humorální hyperkalcemie nebo virulence, Pagetova nemoc, metastázy tumorů, růst pevných tumorů (neoplasie), angiogeneze včetně angiogeneze tumorů, retinopathie, včetně diabetické retinopathie, artritidy, včetně revmatické artritidy, periodontální nemoci, psoriasis a migrace buněk hladkých svalů a restenózy u savců potřebujících takové léčení. Mimo to takové farmaceutické látky jsou užitečné jako protivirové a antimikrobiální látky.
Tento vy nález se týká třídy sloučenin představených vzorcem I popsaných shora.
Preferované provedení tohoto vynálezu je sloučenina vzorce II
NR7 z>
kde R5, R7 a R8 jsou nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, arylu, karboxyalkylu, substituovaného arylu, substituovaného arylsulfonylu, a arylalkylu, nebo NR7 a R8 vzaté spolu tvoří 4-12 členný kruh s jedním dusíkem případně substituovaný a jiné proměnné jsou jak byly popsané u vzorce I.
Jiné preferované provedení tohoto vynálezu je sloučenina vzorce III
-6CZ 293323 B6
kde Y1 je N-R2 a R2 vzaté spolu s R7 tvoří 4-12 členný kruh případně substituovaný a jiné proměnné jsou, jak byly definované shora u vzorce I.
Jiné preferované provedení tohoto vynálezu je sloučenina vzorce IV
kde Y2 vzaté spolu s R7 tvoří 4-12 členný kruh a jiné proměnné jsou, jak byly definované shora u vzorce I.
Jiné preferované provedení tohoto vynálezu je sloučenina vzorce V
kde proměnné jsou, jak byly definované shora u vzorce I.
Vynález se dále týká farmaceutických kompozic obsahujících terapeuticky účinné množství sloučenin vzorců I-V.
Vynález se také týká způsobu selektivního inhibování nebo antagonizování ανβ3 integrinu a podrobněji se dále týká způsobu inhibování resorpce kosti, periodontální nemoci, osteoporózy, humorální hyperkalcemické virulence, Pagetovy nemoci, metastázy tumorů, růstu pevných tumorů (neoplasie), angiogeneze včetně angiogeneze tumorů, retinopathie, včetně diabetické retinopathie, arthritidy včetně revmatické arthritidy, migrace buněk hladkých svalů a restenózy podáváním terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorců I-V, aby se dosáhla taková inhibice spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Následuje seznam definicí různých výrazů zde použitých:
-7CZ 293323 Β6
Jak se zde používá termíny „alkyl“ nebo „nižší alkyl“ se týká lineárního řetězce nebo rozvětveného řetězce uhlovodíkových radikálů majících od asi 1 do asi 10 uhlíkových atomů a výhodněji od 1 do asi 6 uhlíkových atomů. Příklady takových alkylových radikálů zahrnují methyl, ethyl, npropyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, seAr-butyl, /erc-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, izohexyl a podobně.
Jak se zde používají termíny „alkenyl“ nebo „nižší alkenyl“, týkají se nenasycených uhlovodíkových radikálů obsahujících alespoň jednu dvojnou vazbu a 2 až asi 6 uhlíkových atomů, kde dvojná vazba uhlík-uhlík může mít buď cis nebo trans geometrii uvnitř alkenylové skupiny vzhledem ke skupinám substituovaným na uhlíkových atomech s dvojnou vazbou. Příklady takových skupin jsou ethenyl, propenyl, butenyl, izobutenyl, pentenyl, hexenyl a podobně.
Jak se zde používají termíny „alkynyl“ nebo „nižší alkynyl“, týkající se acyklických uhlovodíkových radikálů obsahujících jednu či více trojných vazeb a 2 až asi 6 uhlíkových atomů. Příklady takových skupin jsou ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl a podobně.
Termín „cykloalkyl“, jak se zde používá, znamená nasycené nebo částečně nenasycené cyklické uhlíkové radikály obsahující 3 až asi 8 uhlíkových atomů a výhodněji 4 až asi 6 uhlíkových atomů. Příklady takových cykloalkylových radikálů zahrnují cyklopropyl, cyklopropenyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 2-cyklohexen-l-yl a podobně.
Termín „aryl“, jak se zde používá, značí aromatické kruhové systémy složené z jednoho či více aromatických kruhů. Preferované arylové skupiny jsou ty, které se skládají z jednoho, dvou nebo tří aromatických kruhů. Výraz zahrnuje aromatické radikály jako je fenyl, pyridyl, naftyl, thiofen, furan, bifenyl a podobně.
Jak se zde používá, termín „kyano“ je představen radikálem vzorce | -CN.
Termín „hydroxy“ a „hydroxyl“, jak se zde používají, jsou synonyma a jsou představeny radikálem vzorce | -OH.
Termín „nižší alkylen“ nebo „alkylen“, jak se zde používá, se týká dvouvazných lineárních nebo rozvětvených nasycených uhlovodíkových radikálů s 1 až asi 6 uhlíkovými atomy.
Jak se zde používá, termín „alkoxy“ se týká přímého nebo rozvětveného řetězce obsahujícího oxy radikály vzorce -OR20, kde R20 je alkylová skupina, jak byla definovaná shora. Příklady takových alkoxy skupin zahrnují methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, izopropoxy, izobutoxy, seá-butoxy, t-butoxy a podobně.
Jak se zde používají, termíny „arylalkyl“ nebo „aralkyl“ odkazují na radikál vzorce | -R22-R21, kde R21 je aryl, jak byl definován shora, a R22 je alkylen, jak byl definován shora. Příklady aralkylových skupin zahrnují benzyl, pyridylmethyl, naftylpropyl, fenylethyl a podobně.
Jak se zde používá, termín „nitro“ je představen radikálem vzorce | -NO2.
Jak se zde používají, termín „halo“ nebo „halogen“ se týká fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Jak se zde používá, termín „haloalkyl“ odkazuje na alkylové skupiny, jak byly definovány shora, substituované jednou či více stejnými nebo různými halo skupinami na jednom či více uhlíkových atomech. Příklady haloalkylových skupin zahrnují trifluormethyl, dichlormethyl, fluorpropyl a podobně.
Jak se zde používá, termíny „karboxyl“ nebo „karboxy“ se vztahují na radikál vzorce -COOH.
-8CZ 293323 B6
Jak se zde používá, termín „karboxyl ester“ se vztahuje na radikál vzorce -COOR23, kde R23 je vybrán ze skupiny tvořené z H, alkylu, aralkylu nebo arylu, jak byly definovány shora.
Jak se zde používá, termín „karboxyl derivát“ se vztahuje na radikál vzorce -(C=Y6)-Y7R23, kde Y6 a Y7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny tvořené z O, N nebo S a R23 je vybrán ze skupiny tvořené z H, alkylu, aralkylu nebo arylu, jak byly definovány shora.
Jak se zde používá, termín „amino“ je představen radikálem vzorce | -NH2.
Jak se zde používá, termín „alkylsulfonyl“ nebo „alkylsulfon“ se vztahuje na radikál vzorce
kde R24 je alkyl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín „alkylthio“ se vztahuje na radikál vzorce -SR24, kde R24 je alkyl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín „sulfonová kyselina“ se vztahuje na radikál vzorce
O —S—ORžs
O kde R25 je H, alkyl nebo aryl, jak byly definovány shora.
Jak se zde používá, termín „sulfonamid“ se vztahuje na radikál vzorce
kde R7 a R8 jsou,jak byly definovány shora.
Jak se zde používá, termín „spojený aryl“ se vztahuje na aromatický kruh jako arylové skupiny definované shora spojené s jedním či více fenylovými kruhy. Termínem „spojený aryl“ je zahrnut radikál naftyl.
Jak se zde používá, termíny „monocyklický heterocykl“ „monocyklický heterocyklický“ se vztahuje na monocyklický kruh obsahující od 4 do asi 12 atomů a preferovaněji od 5 do asi 10 atomů, kde 1 až 3 atomy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny tvořené z kyslíku, dusíku a síry, s porozuměním, že když jsou přítomny dva či více heteroatomů, alespoň jeden heteroatom musí být dusík. Představiteli takových monocyklických heterocyklů jsou imidazol, furan, pyridin, oxazol, pyran, triazol, thiofen, pyrazol, thiazol, thiadiazol a podobně.
Jak se zde používá, termín „spojený monocyklický heterocykl“ se vztahuje na monocyklický heterocykl, jak byl definován shora, s benzenem k němu připojeným. Příklady takových spojených monocyklických heterocyklů zahrnují benzofuran, benzopyran, benzodioxol, benzothiazol, benzothiofen, benzoimidazol a podobně.
Jak se zde používá, termín „methylendioxy“ se vztahuje na radikál
-9CZ 293323 B6
a termín „ethylendioxy“ se vztahuje na radikál
Jak se zde používá, termín „4-12 členný heterocykl obsahující dva dusíky“ se vztahuje na radikál
vzorce Řw
kde m je 1 nebo 2 a R19 je H, alkyl, aryl nebo aralkyl, a preferovaněji se vztahuje na 4-9 členný kruh a zahrnuje kruhy jako imidazolin.
Jak se zde používá, termín „5 členný případně substituovaný heteroaromatický kruh“ zahrnuje například radikál vzorců yO ípL · „5 členný heteroaromatický kruh spojený s fenylem“ se vztahuje na takový „5 členný heteroaromatický kruh“ s fenylem k němu připojeným. Představitelem takových 5 členných heteroaromatických kruhů spojených s fenylem je benzimidazol.
Jak se zde používá, termín „bicykloalkyl“ se vztahuje na bicyklický uhlovodíkový radikál obsahující od 6 do asi 12 uhlíkových atomů, který je nasycený nebo částečně nenasycený.
Jak se zde používá, termín „acyl“ se vztahuje na radikál vzorce | -(C=O)-R26, kde R26 je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo aralkyl, a případně na nich substituované, jak bylo definováno shora. Takovými radikály jsou zahrnuty skupiny acetyl, benzoyl a podobně.
Jak se zde používá, termín „thio“ se vztahuje na radikál vzorce | -SH.
Jak se zde používá, termín „sulfonyl“ se vztahuje na radikál vzorce
O
I 11 s—R27 < II
O kde R27 je alkyl, aryl nebo aralkyl, jak byly definovány shora.
Jak se zde používá, termín „haloalkylthio“ se vztahuje na radikál vzorce -S-R28, kde R28 je haloalkyl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín „aryloxy“ se vztahuje na radikál vzorce | -O-R29, kde R29 je aryl, jak byl definován shora.
-10CZ 293323 B6
Jak se zde používá, termín „acylamino“ se vztahuje na radikál vzorce
O 11 i
RM-C-NH—I kde Rj0 je alkyl, aralkyl nebo aryl, jak byly definovány shora.
Jak se zde používá, termín „amido“ se vztahuje na radikál vzorce
O
II —NH2
Jak se zde používá, termín „alkylamino“ se vztahuje na radikál vzorce -NHR32, kde R32 je alkyl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín „dialkylamino“ se vztahuje na radikál vzorce -NHR33R34, kde R33 a R·’4 jsou stejné nebo různé alkylové skupiny, jak byly definovány shora.
Jak se zde používá, termín „trifluormethyl“ se vztahuje na radikál vzorce | -CF3.
Jak se zde používá, termín „trifluoralkoxy“ se vztahuje na radikál vzorce F3C-R35-O-1, kde R3’ je vazba nebo alkylen, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín „alkylaminosulfonyl“ se vztahuje na radikál vzorce
O
R36....^|-,.g—4
Η II ’
O kde R36 je alkyl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín „alkylsulfonylamino“ se vztahuje na radikál vzorce O
II > R»—S—NH—I
O kde R36 je alkyl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín „trifluormethylthio“ se vztahuje na radikál vzorce | -S-CF3.
Jak se zde používá, termín „trifluormethylsulfonyl“ se vztahuje na radikál vzorce
O i> t f,c-s-4 .
O
Jak se zde používá, termín „4-12 členný monocyklický nebo bicyklický kruh s jedním dusíkem“ se vztahuje na nasycený nebo částečně nenasycený monocyklický nebo bicyklický kruh se 4-12 atomy a preferovaněji na kruh s 4-9 atomy, kde jeden atom je dusík. Takové kruhy mohou případně obsahovat další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry. V této skupině jsou 35 zahrnuty morfolin, piperidin, piperazin, thiomorfolin, pyrrolidin, prolin, azacyklohepten a podobně.
-11 CZ 293323 B6
Jak se zde používá, termín „benzyl“ se vztahuje na radikál vzorce
Jak se zde používá, termín „fenethyl“ se vztahuje na radikál vzorce
Jak se zde používá, termín „4-12 členný heterocyklický kruh s jedním dusíkem obsahující jednu síru nebo jeden kyslík“ se vztahuje na kruh sestávající ze 4 až 12 atomů a preferovaněji od 4 do 9 atomů, kde alespoň jeden atom je dusík a alespoň jeden atom je kyslík nebo síra. Touto definicí jsou zahrnuty kruhy jako thiazolin a podobně.
Jak se zde používá, termín „arylsulfonyl“ nebo „arylsulfon“ se vztahuje na radikál vzorce
kde R37 je aryl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín „alkylsulfoxid“ nebo „arylsulfoxid“ se vztahují na radikály vzorce R38-(S=O>-1, kde R38 je alkyl nebo aryl, jak byly definovány shora.
Jak se zde používá, termín „deriváty fosfonové kyseliny“ se vztahuje na radikál vzorce
O ř 11 f—P—OR* * I OR* kde R39 a R40 jsou stejné nebo různé H, alkyl, aryl nebo aralkyl.
Jak se zde používá, termín „deriváty fosfínové kyseliny“ se vztahuje na radikál vzorce kde R41 je H, alkyl, aryl nebo aralkyl, jak byly definovány shora.
Jak se zde používá, termín „arylthio“ se vztahuje na radikál vzorce | -S-R42, kde R42 je aryl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín „monocyklický heterocykl thio“ se vztahuje na radikál vzorce | -S-R43, kde R43 je monocyklický heterocyklický radikál, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín „monocyklický heterocyklický sulfoxid“ a „monocyklický heterocyklický sulfon“ se vztahují na radikály vzorců | -(S^Oj-R43 a
O kde R43 je monocyklický heterocyklický radikál, jak byl definován shora.
-12CZ 293323 B6
Jak se zde používá, termín „alkylkarbonyl“ se vztahuje na radikál vzorce R50-(C=O)-, kde R50 je alkyl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín „arylkarbonyl“ se vztahuje na radikál vzorce R51-(C=O)-, kde R51 je aryl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín „alkoxykarbonyl“ se vztahuje radikál vzorce R52-(C=O)-, kde R32 je alkoxy, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín „aryloxykarbonyl“ se vztahuje na radikál vzorce R51-O-(C=O)-, kde R51 je aryl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín „haloalkylkarbonyl“ se vztahuje na radikál vzorce R’3-(C=O)-, kde R53 je haloalkyl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín „haloalkoxykarbonyl“ se vztahuje na radikál vzorce R53-O-(C=O)-, kde R33 je haloalkyl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín „alkylthiokarbonyl“ se vztahuje na radikál vzorce R50-S-(C=O)-, kde R50 je alkyl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín „arylthiokarbonyl“ se vztahuje na radikál vzorce R51-S-(C=O)-, kde R51 je aryl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín „acyloxymerhoxykarbonyl“ se vztahuje na radikál vzorce R54-O-CH2-O-(C=O)-, kde R54 je acyl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín „arylamino“ se vztahuje na radikál vzorce R51-NH-, kde R51 je aryl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín „polyalkyléter“ se vztahuje na běžně užívané glykoly, jako triethylenglykol, tetraethylenglykol, polyethylenglykol a podobně.
Jak se zde používá, termín „alkylamido“ se vztahuje na radikál vzorce R50-NH-(C=O)-, kde R50 je alkyl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín „Ν,Ν-dialkylamido“ se vztahuje na radikál vzorce rso^N-C— kde R50 je stejná nebo různá alkylová skupina, jak byla definována shora.
Jak se zde používá, termín „pivaloyloxymethyl“ se vztahuje na radikál vzorce
O
Mex. II
Me
Jak se zde používá, termín „acyloxy“ se vztahuje na radikál vzorce R55-O-, kde R55 je acyl, jak byl definován shora.
-13 CZ 293323 B6
Termín „kompozice“, jak se zde používá, znamená produkt, který vzniká mícháním nebo kombinován více než jednoho prvku nebo složky.
Termín „farmaceuticky přijatelný nosič“, jak se zde používá, znamená farmaceuticky přijatelný materiál, kompozici nebo vehikulum, jako je kapalné či pevné plnivo, ředidlo, excipient, rozpouštědlo nebo zapouzdřující materiál, použité pro nesení nebo přenos chemického činidla.
Termín „terapeuticky účinné množství“ má znamenat, že množství léku nebo farmaceutického činidla, které vyvolá biologickou nebo lékařskou odpověď tkáně, soustavy nebo živočicha, která je žádaná výzkumným pracovníkem nebo klinickým lékařem.
Následuje seznam zkratek a odpovídajících významů, jak se zde záměrné používají:
'HNMR AcOH BH3-THF Bn BOC ButLi Kat CH2C12 ch3cn = protonová nukleární magnetická rezonance = kyselina octová = boran-tetrahydrofuranový komplex = benzyl = terc-butoxykarbonyl = butyl lithium = katalytické množství = dichlormethan = acetonitril
CH3J = trijodmethan
CHN analýza = elementární analýza uhlíku/vodíku/dusíku CHNCI analýza= elementární analýza uhlíku/vodíku/dusíku/chloru CHNS analýza = elementární analýza uhlíku/vodíku/dusíku/síry
DCC DIBA1 DIEA DMA DMAP DMF DSC EDC1 Et Et2O Et3N EtOAc EtOH = 1,3-dicyklohexylkarbodiimid = diizobutyl aluminium hydrid = diizopropylethylamin = N,N-dimethylacetamid = 4-(N,N-dimethylamino)pyridin = N,N-dimethylformamid = disukcinyl karbonát = hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid = ethyl = diethyléter = triethylamin = ethylacetát = ethanol
FAB MS = hmotnostní spektroskopie s bombardováním rychlými atomy g = gram
GIHA = kyselina meta-guanidinohippurová
GIHA HC1 = hydrochlorid meta-guanidinohippurové kyseliny
HPLC = kapalinová chromatografie s vysokým rozlišením
IBCF = izobutyl chlormravenčan i-Pr = izopropyl i-Prop = izopropyl
K2CO3 = uhličitan draselný
KOH = hydroxid draselný
KSCN = thiokyanát draselný
LiOH = hydroxid lithný
MCPBA = kyselina m-chlorperoxybenzoová nebo kyselina m-chlorperbenzoová
Me = methyl
MeOH = methanol
MesCl = methansulfonylchlorid
- 14CZ 293323 B6
mg = miligram
MgSO4 = síran hořečnatý
ml = mililitr
mL = mililitr
MS = hmotnostní spektroskopie
n2 = dusík
NaCNBH3 = kyanboran sodný
NaH = hydrid sodný
NaHCO3 = hydrogenuhličitan sodný
NaOH = hydroxid sodný
Na3PO4 = fosforečnan sodný
Na2SO4 = síran sodný
NEt3 = triethylamin
NHiHCCh = hydrogenuhličitan amonný
nhZhco2 = mravenčan amonný
NMM = N-methylmorfolin
NMR = nukleární magnetická rezonance
RPHPLC = kapalinová chromatografie s vysokým rozlišením s reverzní fází
RT = pokojová teplota
Pd/C = paladium na uhlíku
Ph = fenyl
Pt/C = platina na uhlíku
t-BOC = íerc-butoxykarbonyl
TFA = kyselina trifluoroctová
THF = tetrahydrofuran
TMEDA = trimethylethylendiamin
TMS = trimethylsilyl - zahřívání reakční směsi
Sloučeniny, jak jsou ukázány na vzorcích I-V, mohou existovat v různých izomemích formách a všechny takové izomemí formy mají být zahrnuty. Tautomemí formy jsou také zahrnuty, jakož i farmaceuticky přijatelné soli takových izomerů a tautomerů.
Ve strukturách a vzorcích vazba kreslená přes vazbu kruhu může vést ke kterémukoliv dostupnému atomu kruhu.
Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“ se vztahuje na sůl připravenou stykem sloučeniny vzorce I s kyselinou její anion se obecně považuje za vhodný pro použití člověkem. Příklady takových farmaceuticky přijatelných solí zahrnují hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, fosfát, octan, propionát, laktát, maleát, malát, jantaran, vinan a podobně. Všechny farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravit konvenčními prostředky. (Viz Berge a j., J. Pharm. Sci., 66(1), 1-19 (1977) pro další příklady farmaceuticky přijatelných solí.
Pro selektivní inhibici nebo antagonizaci ανβ3 integrinů sloučeniny tohoto vynálezu lze podávat orálně, parenterálně nebo inhalačním sprejem, nebo topicky v jednotkových dávkových formách obsahujících konvenční farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a ředidla. Výraz parenterálně, jak se zde používá, zahrnuje například podkožní, intravenózní, vnitrosvalové, intrastemální infuzní techniky nebo intraperitoneální.
Sloučeniny tohoto vynálezu se podávají každou vhodnou cestou ve formě farmaceutické kompozice přizpůsobené této cestě a v dávce účinné pro zamýšlené léčení. Terapeuticky účinné dávky sloučenin potřebných k prevenci nebo zastavení vývoje nebo léčení léčeného stavu se snadno stanoví odborníkem pomocí předklinických a klinických přístupů známých v medicíně.
-15CZ 293323 B6
Tedy tento vynález zajišťuje způsob léčení stavů působených selektivní inhibicí nebo antagonizací ανβ3 receptorů na povrchu buněk. Tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vybrané z třídy sloučenin zobrazených vzorci I-V, kde jedna či více sloučenin vzorců I-V se podává ve spojení s jedním či více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo ředidly a/nebo adjuvanty (společně zde označovaných jako „nosičové materiály“) a, pokud je to žádoucí, jinými aktivními složkami. Podrobněji tento vynález zajišťuje způsob inhibice ανβ3 receptorů na povrchu buněk. Velmi výhodně tento vynález zajišťuje způsob inhibice resorpce kosti, léčení osteoporózy, inhibice humorální hyperkalcemie virulence, léčení Pagetovy nemoci, inhibice metastázy tumorů, inhibice neoplasie (růstu pevných tumorů), inhibice angiogeneze včetně angiogeneze tumorů, léčení diabetické retinopathie, inhibice arthritidy, psoriasis a periodontální nemoci a inhibice migrace buněk hladkých svalů včetně restenózy.
Na základě standardních laboratorních experimentálních technik a postupů dobře známých a oceňovaných odborníky, jakož i porovnáním se sloučeninami o známé užitečnosti sloučeniny vzorce I se mohou použít pro léčení pacientů trpících shora uvedenými patologickými stavy. Odborník rozezná, že výběr nejvhodnější sloučeniny tohoto vynálezu je v rozsahu schopností odborníka a bude závislé na řadě faktorů včetně vyhodnocení výsledků získaných standardním testem a zvířecími modely.
Léčení pacienta trpícího jedním z patologických stavů zahrnuje podávání takovému pacientovi množství sloučeniny vzorce I, které je terapeuticky účinné pro kontrolu stavu nebo pro prodloužení přežívání pacienta nad to, které by se očekávalo v nepřítomnosti takového léčení. Jak se zde používá, termín „inhibice“ stavu se vztahuje na zpomalení, zastavení nebo přerušení stavu a nemusí nutně naznačovat úplné odstranění stavu. Věří se, že prodloužení přežívání pacienta nad současné je významný výhodný účinek a samo o sobě ukazuje, že stav je v nějaké míře blahodárně kontrolován.
Jak se dříve konstatovalo, sloučeniny dle vynálezu lze použít v různých biologických, profylaktických nebo terapeutických oblastech. Zamýšlí se, že tyto sloučeniny jsou užitečné pro prevenci či léčení jakéhokoliv chorobného stavu, kde hraje úlohu ανβ3 integrin.
Dávkový režim sloučenin a/nebo kompozic obsahujících tyto sloučeniny je založen na řadě faktorů včetně typu, věku hmotnosti, pohlaví a lékařského stavu pacienta, závažnosti stavu, cestě podávání a aktivitě dané použité sloučeniny. Tedy dávkový režim se může široce měnit. Dávkové hladiny od asi 0,01 do asi 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den jsou užitečné pro léčení shora uvedených stavů.
Aktivní složka podávaná injekcí se formuluje jako kompozice, kde například se může použít jako vhodný nosič solanka, dextróza nebo voda. Vhodná denní dávka by byla typicky asi od 0,01 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti injikovaných během dne ve více dávkách v závislosti na faktorech shora uvedených.
Pro podávání savcům, kteří potřebují takové léčení, se sloučeniny v terapeuticky účinném množství obvykle kombinují s jedním či více adjuvantem vhodným pro ukázanou cestu podávání. Sloučeniny se mohou smíchat s laktózou, cukrem, škrobovým práškem, estery celulózy alkanových kyselin, alkyl estery celulózy, mastkem, kyselinou stearovou, stearátem hořečnatým, oxidem hořečnatým, sodnými a vápenatými solemi kyselin sírové a fosforečné, želatinou, akácií, alginátem sodným, polyvinylpyrrolidinem a/nebo polyvinylalkoholem, a tabletují se nebo se zapouzdřují pro pohodlné podávání. Nebo se sloučeniny mohou rozpustit ve vodě, polyethylenglykolu, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, bavlníkovém oleji, podzemnicovém oleji, sezamovém oleji, benzyl alkoholu, chloridu sodném a/nebo různých ústojích. Jiné adjuvanty a cesty podávání jsou dobře a široce známé ve farmacii.
-16CZ 293323 B6
Farmaceutické kompozice užitečné podle tohoto vynálezu se mohou podrobit konvenčním farmaceutickým operacím, jako sterilizaci a/nebo mohou obsahovat konvenční farmaceutické adjuvanty, jako prezervativy, stabilizátor}· a smáčející činidla, emulgátory, ústoje atd..
Obecné syntetické postupy pro přípravu sloučenin užitečných podle tohoto vynálezu jsou naznačeny ve schématech I-XXI. Spolu s vysvětlením a skutečnými způsoby jsou popsány různé aspekty tohoto vynálezu, tam kde je to vhodné. Následující schémata a příklady jsou zamýšleny jen pro osvětlení tohoto vynálezu a neomezují jej ať v rozsahu tak i duchu. Odborníci snadno porozumí, že známé obměny podmínek a procesů ve schématech a příkladech se mohou použít pro syntézu sloučenin podle tohoto vynálezu.
Pokud není uvedeno jinak, všechny použité výchozí materiály a zařízení byly komerčně dostupné.
Schéma I
+ NH/CH3CO2*
(l)
Schéma I popisuje syntézu pyridyl β-amino kyseliny, kterou lze použít pro syntézu sloučenin tohoto vynálezu, když R1 je pyridyl. Reakci lze modifikovat s použitím konvenční metodologie pro přípravu jiných β-amino kyselin substituovaných aromáty, alkyly nebo heterocykly záměnou pyridyl karboxaldehydu jakýmkoliv jiným vhodným aldehydem. Krátce, ve schématu I se k pyridylkarboxaldehydu v izopropanolu přidá octan amonný a potom kyselina malonová. Reakční směs se míchá při refluxu, vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se horkým izopropanolem a suší se, což dá 3-amino-3-(3-pyridyl)propionovou kyselinu. Ethylester se syntetizuje zahříváním této kyseliny v přebytku ethanolu v přítomnosti přebytku plynného HC1.
-17CZ 293323 B6
Mimo to jsou β-amino kyseliny, které jsou užitečné v tomto vynálezu, dostupné modifikovanými Knoevenagelovými reakcemi (Secor, Η. V., Edwards, W. B. J., J. Org. Chem., 1979, 44, 3136-40, Bellasoued, M., Arous-Chtar, R., Gaudemar, M. J., J. Organometal. Chem., 1982, 231, 185-9), Reformatského reakcí s Schiffovými bázemi (Furukawa, M., Okawara, T., Noguchi, Y., Terawaki, Y., Chem. Pharm. Bull. 1978, 26, 260), Michaelovou adicí na akrylový derivát (Davies, S. G., Ichihara, O. Tetrahedron:Asymmetry 1991, 2, 183-6, Furukawa, M, Okawara, TR., Terawaki, Y., Chem. Pharm. Bull., 1977, 25, 1319 - 25). Novější metody zahrnují použití organokovových reagentů ve spojeních zprostředkovaných Pd nebo Zn (Konopelski, J., Chu. K. S., Negrete, G. R., J. Org. Chem., 1991, 56, 1355, Mokhallati, Μ. K., Wu, M-J., Prigden, L. N., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 47-50) k doplnění tradičnějších reakcí, jako je redukční aminace βketoesterů.
Racemické beta-alkyl beta-aminoestery se také mohou pohodlně připravit zodpovídajícího beta-laktamu reakcí s bezvodým plynným HC1 v ethanolu. Beta-laktamy se připravily zodpovídajícího alkenu a chlorsulfonyl izokyanátu (Szabo, W. A. Aldrichimica Acta, 1977, 23 a tam citované odkazy). Poslední metoda je užitečná pro přípravu a a β-substituovaných β-aminokyselin.
(Manhas, M. S., Wagle, D. R., Chong, J., Bose, A. K., Heterocycles, 1988, 27, 1755). Jinou cestou k a-substituovaným β-aminokyselinám je redukce kyanooctových esterů Raneyovým niklem při teplotách v rozmezí mezi 20 a 80 °C a při tlaku od 2 do 10 MPa (Těsta, E., Fontanella, L., Fava, F. Farmaco Ed. Sci., 1958, 13, 125, Těsta, E., Fontanella, L. Annalen, 1959, 625, 95). Je také dostupná řada způsobů pro přípravu β-aminokyselin redukcí hydrazonů keto-kyselin (Gootijes, J., Nomte, W. Th., Rec. Trav. Chem. 1953, 72, 721), oximů (Anziegin, A., Gulewivich, W., Z. Physiol. Chem., 1926, 158, 32) a nitropropionových kyselin. Čištění koncových sloučenin se obyčejně provádí kapalinovou chromatografií s vysokým rozlišením v reverzní fázi (RP HPLC) (High Performance Liquid Chromatography Protein and Peptide Chemistry, F. Lottspeich, A. Henscher, K. P. Hupa, (eds.) Walter DeGruyter, New York, 1981) nebo krystalizací.
Schéma II t-BocNH^^CC^H +CICP2
DMF (2) (A) + NMM v DMF
- 18CZ 293323 B6
Schéma II osvětluje způsob užitečný pro spojení α-aminokyseliny se sloučeninami β-aminokyseliny, připravených ve schématu I. Sloučeniny takto připravené jsou užitečné pro spojení sloučenin substituované kyseliny benzoové pro přípravu žádaných sloučenin tohoto vynálezu. Takový způsob lze modifikovat s použitím konvenční metodologie ke spojení jiných aminoalkylkyselin k β-aminoesterům připraveným ve schématu I.
Krátce, ve schématu II se k roztoku t-Boc-glycinu v DMF přidá N-methylmorfolin a potom izobutylchlormravenčan. V oddělené baňce se smíchá substituovaný β-aminoester v DMF s N-methylmorfolinem. Obě směsi se kombinují a míchají se při pokojové teplotě, což dá o
Vzniklý produkt se zbaví ochrany pomocí HCl/dioxanu, což dá (B).
Schéma III
ΗΗγΝΗ2 (HNOa)
1) DEA
Dioxan /FfyO Δ
2) HCI
Schéma III osvětluje způsob užitečný pro přípravu části guanidinobenzoové kyseliny tohoto vynálezu, které lze použít pro spojení gly-p-aminokyseliny. To lze také dosáhnout s použitím jiných vhodných guanidinujících reagentů známých odborníkům, například s použitím pyrazol karboxamidin.HCl (Aldrich). Způsob schématu III se může modifikovat s použitím konvenčních technik a způsobů k přípravě alternujících sloučenin užitečných pro spojení s β-amino kyselinami.
Krátce, v schématu III k 3,5-dimethylpyrazol-l-karboxamidinnitrátu v dioxanu, vodě a DIEA se přidá 3-aminobenzoová kyselina. Směs se míchá při refluxu, sraženina se odfiltruje, promyje se a suší se. Sraženina se pak dále suspenduje ve vodě, okyselí se HCI a koncentruje se. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se suspenduje v éteru a suší se, což dá hydrochlorid 3-guanidinobenzoové kyseliny (C).
-19CZ 293323 B6
Schéma IV (CJ + CIC02
0)A-\
O N-CH3
DMF (2) (B) NMN v DMF
1) L1OH/H2O
2) TFA ’r
(D) •2TFA
Schéma IV osvětluje způsob užitečný pro spojení guanidinobenzoové kyseliny (C) k části k β-aminoesteru (B) žádaných sloučenin tohoto vynálezu. Tento způsob se může modifikovat 5 s použitím konvenčních metod známých odborníkům.
Krátce, ve schématu IV k 3-guanidinobenzoové kyselině (C) (připravené ve schématu III) v DMF a N-methylmorfolinu se přidal izobutylchlormravenčan. Reakční směs se míchala a přidala se po dávkách suspenze sloučeniny β-aminoesteru (B) (připravené ve schématu II) 10 v DMF a N-methylmorfolinu. Reakční směs se míchala, sraženina se odfiltrovala a promyla se s DMF. DMF se odstranil. Vzniklý ester se rozpustí ve vodě, promyje se éterem a k vodné vrstvě se přidá LiOH a míchá se asi 1 hodinu. Roztok reaguje s kyselinou trifluoroctovou na pH = 5 a produkt se čistí RPHPLC, což dá žádané sloučeniny (D).
-20CZ 293323 B6
Schéma V
Krok A
HC^C XDC^H + R1CHO + NH/CH3CO2·
CO2H
R?OH
CO2R3 plynný HCI Δ
•HCI
(F) ** Pokud R11 není H, alkylace se provádí v tomto bodě reakce s použitím standardních alkylačních postupů za vzniku
•HCI
CO,R3 který lze použít místo (E) v těchto syntetických metodách.
-21 CL 293323 B6
Schéma V (Pokračování)
Krok C
1) DEA dioxan/voda
Δ *
2) HCI
(A2)
-22CL 293323 B6
Schéma V (Pokračování)
SMe
-23 CZ 293323 B6
Schéma V (Pokračování) Krok c (Pokračování)
TMS—N=C=O
R7N=C=O
1) THF
2) HjOd-taOH/Dknan
3) H*
1) THF
2) NaOH/HjO/Dioxan
3) H*
1) THF
R7N=C=S ----
2) NaOH/HjO/Dioxan
3) H*
1) THF
I. 1
2) NaOHHjOtooxao
3) H*
R8z
1) THF
- i
2) NaOH/HjO/Dioxan
3) H*
-24CZ 293323 B6
Schéma V (Pokračování)
Krok D
O N-CH,
DMF (2) (F), NMM v DMF
Schéma V osvětluje způsob užitečný pro přípravu různých sloučenin tohoto vynálezu. Takový způsob je specifičtěji definován následujícími příklady a ve schématech I-IV. Takový způsob může odborník modifikovat záměnou známých reagentů a podmínek z konvenční metodologie 5 pro přípravu žádané sloučeniny.
Specificky, v schématu V, krok C:
Při syntéze meziproduktu benzoových kyselin (AI) přes (A 14), výchozí aminobenzoové kyseliny
jsou buď komerčně dostupné nebo se mohou převést na takové aminobenzoové kyseliny redukcí odpovídající nitrobenzoové kyseliny, kterou lze získat komerčně nebo syntetizovat nitrací vhodné benzoové kyseliny s následující redukcí aminobenzoové kyseliny. To jsou všechny, když R5 je H. Pokud R5 je jiné než H, alkylaci amino funkce lze dosáhnout konvenční metodologií.
Dále lze syntézu meziproduktu (A2) dosáhnout, jak je obecně popsáno v US 3,202,660, vycházeje z vhodné aminobenzoové kyseliny.
-25CZ 293323 B6 použitý při syntéze meziproduktu (A3) lze syntetizovat z v dichlormethanu.
OMe a (Me) OBF
4 'V ..o.
OMe použitý při syntéze meziproduktu (A4) lze syntetizovat z Y2-CN a MeOH (1 ekvivalent) a plynného HCI (1 ekvivalent) v heptanu.
Všechny jiné reagenty v schématu V jsou buď komerčně dostupné nebo se snadno syntetizují metodologiemi známými odborníkům.
Spojení meziproduktů ze schématu V, krok C ((AI) až (A14)) s meziproduktem (F) (ze schématu V krok B) lze dosáhnout s použitím jiných spojujících reagentů známých odborníkům navíc ke způsobu smíšeného anhydridu popsanému ve schématu V krok D, což dá žádané konečné produkty.
Schéma va
1) DBAL-H
2) CLfeCh. N2O2
Methanol/HCI
XX = CO2H YY = H
YY = H
XX = CH2Br hexamethyíenetetramine >
H2O. CH3CO2H HCI, Δ
SeO2
1) DBAL-H
2) Swn
YY = OH
CH2O. THF Et-MgBr, TMEDA
XX = CON(OMeMe) YY=H
OHC
YY = H XX = Br
ButLl, Et2O, DMF
Zxo je definováno jako Zx
-26CZ 293323 B6
Schéma VA osvětluje metodologii užitečnou pro přípravu aldehydů (R1), které nejsou komerčně dostupné, a používají se pro přípravu β-amino kyselin jako ve schématu V krok A. Takové β-amino kyseliny se dále používaj í pro syntézu sloučenin tohoto vynálezu, jak je blíže osvětleno ve schématu V kroky A až D.
Jsou dostupné jiné podobné metodologie známé odborníkům a také mohou být použity pro syntézu aldehydů užitečných pro přípravu sloučenin tohoto vynálezu.
Schéma VI (A) představuje alternativní způsob syntézy sloučenin vzorce I. Všechny reagenty jsou buď komerčně dostupné nebo se připraví metodami známými odborníkům.
Syntéza β-aminoesterů je jak je popsáno pro sloučeninu (E) ve schématu V krok A.
Lze použít alternativní způsoby spojení, guanidinace nebo tvorby močovin a thiomočovin a ty jsou dobře známé odborníkům.
Schéma VI (B) představuje jinou alternativní syntézu sloučenin tohoto vynálezu. Všechny reagenty jsou buď komerčně dostupné nebo se připraví standardními a známými metodologiemi.
Schémata VII (A) a (B) jsou podobná schématům VI (A) a (B) a poskytují další způsoby syntézy sloučenin tohoto vynálezu. (Schéma VII (B) je obecnější schéma než schéma VII (A)). Jako ve schématu VI reagenty a podmínky nejsou omezeny na ty, které jsou definované v těchto schématech, ale lze je nahradit alternativními reagenty známými odborníkům.
-27CZ 293323 B6
Schéma ví (A)
-28CZ 293323 B6
X O 14 >
4->
&
fM
>1 Ο
Aí 3
Cl λ: Ν γ4
Ή 0 'Φ 1
ε 4J Η
Ό C ··—>
0 >, <
04 > ω Λ
«I 0 Ο
AJ '><
>1 ο.· r·· >4
υ g« »φ ta
£ 'φ >
φ χ: -U> 0
tn ο •rl α
ta Μ >Ν •Η
φ □ 4-1
ρϋ φ 0 Φ
Ν ÍX Ό
O •
m (N
-29CZ 293323 B6
Schéma VII (A)
-30CZ 293323 B6
Schéma VII (B)
-31 CZ 293323 B6
Schéma Vlil
-32CZ 293323 B6
Schéma VIII osvětluje syntézu použitou pro tvorbu skupiny A v obecném vzorci 1, kde A je aminothiazolin nebo aminothiazin. Všechny výchozí materiály a reagenty jsou komerčně dostupné nebo jsou jinde definovány v připojených schématech a příkladech. Lze použít alternativní způsoby spojení nebo alternativní reagenty a podmínky, jak jsou známé odborníkům.
Schémata IX, X a XI jsou další příklady syntézy zvláštních sloučenin tohoto vynálezu. Všechny výchozí materiály a reagenty jsou komerčně dostupné nebo jsou popsány v tomto popisu. Odborníci mohou použít alternativní způsoby, reagenty a podmínky.
-33CZ 293323 B6
CQ
Kyanoguanidiny
K τ> ό -o <0 <0 Ό nj <-< rd <B Ať Ad rd Μ Μ Λ!
Ad • - . , Ή »d >(d Vd >)d a QpM a c <y -J ffl Z W ta
Π Π II II f* 6 f“ rDi d d (X ta ta X 0
U Ό Ό (0 ttí Ό nJ Η Η 10 H Ad Ad r-j Ad Md Md Ad Ή >5d >5-1 Ή >íd a a»*-· a a
C Φ - u CQ Z K ta
II II II II t' r- r- tdd d d
Q
Ό ra <-t Aí Ή >^4 a
d a d d i « 3 a » >·*«»·»·.
a 04 04 Oi
G Φ - W Φ ΛΣΙΜ2
04 H 04 04 a
- Λ u
Λ fiU Ji O* <0
Ό Ό Ό ttí ttí XI tú r-I r-| (0 r-I Ad Ad ι-d A! Ή Ή Ad Ή >54 >$4 Ή >5d .
a a>M a
Λ £3 XI u r<
a ta Λ a (0 X
li ta z*
II II II o
H d II d d «
d d d d d 2
G <u Pd XJ <v tl_‘ X >—
CQ Z K u z
C tT γΗ Pw a
d Oí to m Ό ‘3 in .-4 o
í* v ro •_
p « PO rl kfi o
Q Ύ3 r-í ř*
fl T3 Ή !B Ό *o a ti -
^4 <0 r4 --< Jd -< 3i U >U Ή jč Ή M A>k Ή *k 1 o
a:
Cu*. pr ti Ω» * . .04
C G - ij ® m e m .
-34CZ 293323 B6
-35CZ 293323 B6
O O U
o 1 1 Μ* KO
σ> ττ
in
o r4 t—1
m X o Ό Ό <0 rtl
z z r-1 rH
' X 34 34
Y T Ή Ή
z | i 04 Ol
u
o
CD :x
i) N,Nx-bis-Boc-thiomočovina, DMF, NEta, HgCl^, O °C, 15 minut ii) MeOH, THF, H3O, KOH.
iii) CH2C1 TFA, 0 °C, 90 minut
-36CZ 293323 B6
Schéma XII
Pro sloučeniny kde
1) R: = CO2H (E) je komerčně dostupné
2)
11 ./7 .HCI CC^Et i—cozEt y
BOCNH—\ + CIC02
COzH (komerčně dostupné)
O2Et
Dioxan /HCI
-------HzN ———————►
2) HN; inDMF Re
BOC
r—CO2EÍ ι““\ JK .HCI C-Nf δ
(B) ze schématu V krok A kde
R7 |_|N*** ičuje aminokyselinu, aminokyselina chráněna vhodnými chránícími skupinami. Další metodologie pro další
ΗΝζ
F je
R1 skupiny jsou následující:
Schéma XII (Pokračování)
/—COjBn BOCNH—
COjH (komerčně dostupné)
MCPBA nebo H 0 a
MCPBA or
HzO^OrcHaCN
O
I HS-Y4.K2CO3.DMF | 7(TC DMAP
BOC—NH
(Y‘ - alkyl, aryl, heterocykl všechny případně substituované jak definováno ve vzorci I) HCl/dioxan
: R1 s-CHjS-Y* —CHjS—Y*
II o
—CH2SQ2—Y« * Ty se mohou dále použít jako meziprodukty jako (E) v různých schématech použitých pro osvětlení syntézy sloučenin tohoto vynálezu.
-38CZ 293323 B6
Schéma XII (Pokračování)
Podobným způsobem lze následovně syntetizovat sloučeniny tohoto vynálezu, kde R1 je substituovaný alkyl:
Schéma XIIA
Swem Ox
nukleofil, např.
▼
-39CZ 293323 B6
Schéma XIIA osvětluje syntézu chráněného aspartylaldehydu z aspartylalkoholu připraveného ve schématu XII s použitím Swemova oxidačního způsobu a zpracování aldehydu reakcí s nukleofílem, například buď s komerčně dostupným Grignardovým reagentem nebo s Grignardovým 5 reagentem připraveným standardními postupy, což dá C—4, R*-substituovaný derivát aspartylalkoholu. Produkt primární amin lze připravit odstraněním BOC skupiny s použitím standardních kyselých podmínek, což dá meziprodukty β-amino kyseliny (například schéma I). BOC chráněný C-4 substituovaný alkohol lze převést na keto derivát druhou Swemovou oxidací následovanou odstraněním BOC, což dá žádaný aminový meziprodukt (například schéma I).
Schéma XIII
Pro syntézu sloučenin, kde
kde t= 1 a Y3 a Z3 jsou oba vodík
které pak reagují stejným způsobem další derivatizace, jak se osvětluje v předcházejících příkladech pro:
-40CZ 293323 B6 >
H
X
Zflefinováno jako
1) (TMS)2NU; THF
-41 CZ 293323 B6
Schéma XIV představuje syntézu aminohydrokumarinů (Viz J. Rico, Tetr. Let., 1994, 35, 6599-6602), které se snadno otevřou za tvorby R1, což je skupina orto-hydroxyfenyl, dále substituované Z1.
Schéma XIV A představuje syntézu esterů aminohydrokumarinů z aminohydrokumarinů schématu XIV, následovanou spojením s meziprodukty (H) ze schématu VII(B) s použitím buď aktivace z (H) pomocí DSC/NMM/DMF nebo IBCF/NMM/DMF, následovanou hydrochloridovou solí esteru aminohydrokumarinu/NMM. Následující hydrolýza s použitím standardních podmínek vedla k tvorbě derivátu karboxylové kyseliny.
Schéma XIV A
ROH/HCI ———►
Zi připoj k (H) ae schématu VII(B) s použitím buď DSC/nmm nebo IBCF/nmm aktivace v DMF
Zio buď: a. NaOH nebo LiOH v dioxanu: H O nebo THF: H O nebo CH3CN: S O 2 nebo b.vepřovi jatemí esteráza (PLE) ve vodném ústoji nebo ,ř c. vodná kyselina
Zrn
Zxo je definováno jako v Zx
-42CZ 293323 B6
Schéma XIV B
Zto
NaOH nebo LiOH v dioxanu: H O nebo ΊΉΡ:
H3O nebo CH CN: HO
F 2 3 ~
Z10 je definováno jako v z1
Schéma XIV B představuje syntézu 4-aminohydrothiokumarinu z thiokumarinů. Thiokumariny se snadno připraví podle J. A. Panetta a H. Rapoport, J. Org. Chem., 1982, 47, 2626-2628 a tam 5 citovaných odkazů a lze je převést na derivát 4-aminohydrothiokumarinu podle obecného postupu schématu XIV. Spojení aminohydrothiokumarinu na meziprodukt (H) ze schématu VII(B) lze dosáhnout s použitím metodologie podobné schématům XIV a XIV A. Hydrolýza, která dá karboxylát-thiolový produkt, se snadno dosáhne s použitím báze (například LiOH nebo NaOH) ve vodné organickém rozpouštědle.
-43CZ 293323 B6
-44CZ 293323 B6
Schéma XVI představuje alternativní syntézu sloučenin tohoto vynálezu, kde A představuje cyklické guanidiny. Alternativní reagenty a materiály známé odborníkům se mohou substituovat, jak odborníci snadno porozumí, aby se připravily žádané sloučeniny.
Schéma XVII ukazuje způsoby syntézy, když A představuje 5 nebo 6 členné cyklické guanidiny. AA až FF může být vodík nebo další substituenty definované shora, kde A je heterocykl obsahující dva dusíky, pokud vhodný substituovaný diamin je komerčně dostupný nebo jej odborník může snadno syntetizovat.
Z
-45CZ 293323 B6 i
i
Schéma XVII (Pokračování)
-46CZ 293323 B6
Schéma XVIII
NEtj CH2CI2 0*—► RT
Cl—C-X-R44
CH3CN;RT -*-Refiux
i
N N-C-X-R«
CO2H
X = O, S nebo chybí R** = alkyl, aryl haloalkyl, acyloxymethylen ze schématu v A), DMF, NMM
2) β-amino ester ((B) krok
ncicoz—
NMM DMF
Schéma XIX
* {StlwirwVlB), DMF, NEta
-47CZ 293323 B6
Schéma XX
A.
| NaHfTHF
HířrSth +<2) Cl-C-X-W* *
R44—X
-X-Rm
X » O, S nebo chybí R** = alkyl, aryl haloalkyl, acyloxymethylen ' * (adámMB)
DMF.NEb
2) HoCfcO·-»-RT
B.
O “h0 + S=C=NCC>2Et
Toluen«
--»
Δ
Schémata XVIII-XX představují syntézu potenciálních předchůdců léků, kde jeden nebo dva dusíky guanidinu jsou derivatizovány s potenciálně labilní funkční skupinou. Tyto způsoby mají pouze osvětlovat metodologii pro přípravu sloučenin tohoto vynálezu a neomezují jej ať v rozsahu tak i duchu. Jiné metodologie, reagenty a podmínky známé odborníkům je možné použít pro syntézu sloučenin tohoto vynálezu.
Schéma XXI dále osvětluje příklady potenciálních předchůdců léků nebo aktivních entit sloučenin tohoto vynálezu.
Zvláště schéma XXI dále osvětluje příklady syntézy N-hydroxy nebo N-alkoxy analogů cyklických a acyklických guanidinových sloučenin.
Citované odkazy poskytují podrobnosti o syntéze a vhodné derivatizaci anilinů ukázaných ve schématu VI B.
Schéma XXI
odkaz (1) = DE2847766
NH
ze schématu VI(B) a odkazu (2) odkaz (2) = Sci. Pharm. {1989), 57'4), 375-80
Příklady provedení vynálezu
Příklad A
Preparace benzyl-3-N-t-Boc-amino-4-hydroxy-(3 S)-butyrátu
β-Benzylester N-t-Boc-L-aspartové kyseliny (75 g, 20 mmol) se rozpustil v THF (30 ml) a přidal se po kapkách během 30 minut k BH3-THF (400 ml, 40 mmol) pod atmosférou N2 při 0°C. Pak se roztok míchal 2,5 hodiny při 0 °C. Reakce se ukončila 10% kyselinou octovou v MeOH (50 ml) a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se rozpustil v éteru (200 ml) a promyl se 1N HC1, nasyceným K2CO3, vodou a sušil se nad síranem hořečnatým. Produkt se izoloval odstraněním rozpouštědla ve vakuu. Teplota tání 56 až 57 °C z izopropyléter/hexanu. ’H NMR (DMSO-d6) 5 1,4 (s, 9H), 2,68 (d, 2H, J = 6 Hz), 3,82 (d, 2H, J = 5 Hz), 4,01 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,21 (bs, 1H), 7,37 (bs, 5H).
Příklad B
Preparace benzyl-3-amino-4-(antranilát)-(3 S)-butyrátu
-49CZ 293323 B6
Benzyl-3-N-t-Boc-amino-4-hydroxy-(3S)-butyrát z příkladu A (10 g, 32 mmol) se rozpustil v dimethylformamidu (50 ml) a pak se přidal triethylamin (4,4 g, 46 mmol). Přidal se izatoový anhydrid (5,0 g, 3 mmol) a roztok se míchal 24 hodin při 25 °C. Když reakce skončila (sledovala se RPHPLC), přidala se voda a produkt se extrahoval ethylacetátem (100 ml) a sušil se nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se dostalo 12 g žlutého oleje. K tomuto oleji se přidal dioxan (20 ml) a potom 4N HC1 v dioxanu (20 ml). Reakce se nechala probíhat 4 hodiny, přidal se éter a olejovitá hmota se oddělila od roztoku. Opět se přidal éter a olejovitá hmota se dekantovala. Tento postup se dvakrát opakoval. K polotuhé hmotě se přidal éter a míchalo se intenzivně 16 hodin. Získaná bílá pevná látka měla MS a NMR konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad BB
Preparace 3-nitrobenzoylglycinu:
Glycin (20 g, 266 mmol) se dal do vody (200 ml) a pak se přidal hydroxid draselný (20 g, 357 mmol) a ochladil se na 0 °C v ledové lázni. K tomuto roztoku se přidal po kapkách 3-nitrobenzoylchlorid (20 g, 108 mmol) v acetonitrilu (20 ml) během 10 minut. Když reakce skončila (3 až 4 hodiny), přidala se koncentrovaná kyselina chlorovodíková, až se pH = 2, a pak nasycený vodný NaCl (75 ml). Produkt se zfiltroval, promyl vodou a sušil na vzduchu (22 g, výtěžek 90%). 'HNMR (DMSO-d6) δ 3,92 (d, 2H, J = 6,1), 7,9 (t, 1H, J= 7,9), 8,3 (t, 1H, J = 5,6), 8,35 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 9,25 (t, 1H, J = 7,2 Hz).
MS (FAB) m/e 231,0 (M+LÍ+).
Elementární analýza C9H8N2O5
Vypočteno: C, 45,89 H, 4,25 N, 9,92
Nalezeno: C, 45,97 H,4,44 N, 10,11
Příklad C
Preparace ethylesteru N-[2-[[3-(nitrofenyl)karbonyl]amino]-l -oxoethylj-p-alaninu
N,N'-disukcinimidylkarbonát (14 g, 5,5 mmol) se přidal k 3-nitrobenzoylglycinu (10 g,
4,5 mmol) z příkladu BB v suchém dimethylformamidu (30 ml) a pak se přidal N,N-dimethylaminopyridin (200 mg). Po 1 hodině se přidal v jedné dávce hydrochlorid ethylesteru β-alaninu
-50CZ 293323 B6 (7 g, 4,6 mmol) v 20% vodném K2CO3 (50 ml). Když reakce skončila, produkt se sebral filtrací (14 g, výtěžek 97 %). *H NMR (DMSO-d6) δ 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,46 (t, 2H, J = 7,0), 3,34 (q, 2H, Ji = 6,7 Hz, J2 = 12,6 Hz), 3,87 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 4,05 (q, 2H, Ji = 7,4 Hz, J2= 14,2 Hz), 7,8 (t, 1H, J= 8,0 Hz), 8,1 (t, 1H, J= 5,6 Hz), 8,35 (m, 2H), 8,71 (s, 1H), 9,22 (bs, 1H).
MS (FAB) m/e 324,2 (M+H+).
Elementární analýza Ci4HI7N3O6 H2O
Vypočteno: C, 49,26 H, 4,99 N, 12,32
Nalezeno: C, 49,42 H, 5,01 N, 12,21
Příklad D
Preparace methyl 3-[[(kyanoimino)(methylthio)-methyl]amino]benzoátu
Míchaná směs 3-aminomethylbenzoátu (6,04 g, 40 mmol) a dimethyl N-kyanodithioiminokarbonátu (11,96 g, 80 mmol) v pyridinu (70 ml) se zahřívala pod atmosférou N2 na reflux
2,5 hodiny. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu. Při stání přes noc při pokojové teplotě titulní sloučenina krystalovala z reakční směsi, což dalo 6,2 g (dvě sklizně). Titulní sloučenina se použila v příštích příkladech bez dalšího čištění. NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad E
Preparace
3-[[(kyanoimino)[(fenylmethyl)-methyl)-amino]methyl]amino]benzoátu
Míchaná směs sloučeniny z příkladu D (1,0 g) a benzylaminu (440 mg) vethanolu (15 ml) se zahřívala na reflux pod atmosférou N2 3 hodiny. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu. Po stání přes noc při pokojové teplotě se získaná bílá pevná látka izolovala filtrací (720 mg). Surový filtrát se dále čistil chromatografií na silice (eluce ethylacetát/hexan 1:1). To dalo titulní sloučeninu (550 mg) jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
-51 CZ 293323 B6
Příklad F
Preparace methyl 3-[[(kyanoimino)methylamino)-methyl]amino]benzoátu
Titulní sloučenina se připravila, jak je popsáno v příkladu E, náhradou benzylaminu ekvivalentním množstvím methylaminu. Titulní sloučenina se získala jako bílá pevná látka (výtěžek 55 %).
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad G
Preparace methyl 3-[[amino(kyanoimino)methyl]amino]benzoátu
Směs sloučeniny z příkladu D (1,0 g) a hydroxidu amonného (2 ml) vethanolu (20 ml) se zahřívala na 70 °C 3,5 hodiny v zatavené trubici. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a objem se zmenšil na polovinu. Po stání přes noc při pokojové teplotě se získaná bílá pevná látka izolovala filtrací a promyla se methanolem. To dalo titulní sloučeninu (389 mg) jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad H
Preparace 3-[[(kyanoimino)(ethylamino)-methyl]amino]benzoátu
Reakce se provedla, jak je popsáno v příkladu G, pouze hydroxid amonný se nahradil ekvivalentním množstvím ethylaminu. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (78 %).
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad I
Preparace 3-[[(kyanoimino)(fenylmethyl)amino]methyl]amino]benzoové kyseliny
-52CZ 293323 B6
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu E (250 mg) v THF (2 ml) a MeOH (2 ml) se přidal 1N NaOH (2 ml). Reakční směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě a koncentrovala se ve vakuu, což dalo bílou pevnou látku. Zbytek se okyselil suspendováním ve vodě a pak přidáním 1N HC1. Vzniklá pevná látka se zfiltrovala, promyla se diethyletherem a sušila se, což dalo titulní sloučeninu (140 mg), která se použila v příštích příkladech bez dalšího čištění.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad J
Preparace 3-[[(kyanoimino)(methylamino)methyl]amino]benzoové kyseliny
Titulní sloučenina se připravila, jak je popsáno v příkladu I, pouze sloučenina z příkladu E se nahradila ekvivalentním množstvím sloučeniny z příkladu F. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (87 %).
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad K
Preparace
Titulní sloučenina se připravila, jak je popsáno v příkladu I, pouze sloučenina z příkladu E se nahradila ekvivalentním množstvím sloučeniny z příkladu G. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (92 %).
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad L
Preparace 3-[[(kyanoimino)(ethylamino)methyl]amino]-benzoové kyseliny
-53CZ 293323 B6
Titulní sloučenina se připravila, jak je popsáno v příkladu I, pouze sloučenina z příkladu E se nahradila ekvivalentním množstvím sloučeniny z příkladu H. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (81 %).
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad M
Preparace hydrochloridu kyseliny m-guanidinohippurové
Krok A
Roztok glycinu (200 g) a hydroxidu draselného (200 g) ve vodě (1000 ml) o 0 °C reagoval po kapkách s roztokem m-nitrobenzoylchloridu (100 g) v acetonitrilu (100 ml). Reakční směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala se 4 hodiny. Přidala se 12N vodná kyselina chlorovodíková, až do pH < 2. Reakční směs se nechala stát přes noc při pokojové teplotě. Vzniklá pevná látka se zfiltrovala, promyla se vodou (2 x 250 ml) a sušila se ve vakuu při 60 °C. Izolovalo se 100 g kyseliny m-nitrohippurové. MS, ’HNMR a CHN analýza byly konzistentní s žádaným produktem.
KrokB
Suspenze 50 g kyseliny m-nitrohippurové a 5 g 5% Pd/C v methanolu (200 ml) se podrobila
344,5 kPa vodíku. Po 2 hodinách se reakční směs zfiltrovala. Vzniklá šedá pevná látka se promyla 2% vodnou HC1 (2 x 250 ml). Nažloutlý roztok se lyofilizoval. To dalo hydrochlorid kyseliny m-aminohippurové (30 g).
KrokC
Směs hydrochloridu kyseliny m-aminohippurové (10 g), NMM (12 ml) a hydrochloridu lH-pyrazol-l-karboxamidinu (8,3 g) v dioxanu (80 ml) a vodě (20 ml) se refluxovala 6 hodin. Zahřívání se odstavilo a reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu. Přidal se nasycený NaCl (10 ml) a reakční směs se zfiltrovala. Vzniklá pevná látka se promyla dioxanem (20 ml) a pak acetonem (20 ml). Pevná látka lososové barvy se rozpustila v 1:1 CH3CN:H2O a přidala se 20% vodná kyselina chlorovodíková (pH < 3). Lyofilizovaná pevná látka, hydrochlorid kyseliny m-guanidinohippurové (10 g) měla MS, 'H NMR a CHN analýzu, které byly konzistentní s žádaným produktem.
-54CZ 293323 B6
Příklad N
Preparace methyl 3-[[(kyanoimino)[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]amino]benzoátu
H CsN I
Titulní sloučenina se připravila, jak je popsáno v příkladu E, náhradou benzylaminu ekvivalentním množstvím 2-(aminomethyl)pyridinu. Titulní sloučenina se získala jako bílá pevná látka (výtěžek 75 %).
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad O
Preparace 3-[[(kyanoimino)[(2-pyridinylmethyl)amino)methyl]amino]benzoové kyseliny
Titulní sloučenina se připravila, jak je popsáno v příkladu I, pouze sloučenina z příkladu E se nahradila ekvivalentním množstvím sloučeniny z příkladu N. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (výtěžek 70 %).
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
-55CZ 293323 B6
Příklad P
Preparace methyl 3-[[(kyanoimino)[(3-pyridinylmethyl)amino)]methyl]amino]benzoátu
Titulní sloučenina se připravila, jak je popsáno v příkladu E, náhradou benzylaminu ekvivalentním množstvím 3-(aminomethyl)pyridinu. Titulní sloučenina se získala jako bílá pevná látka (výtěžek 70 %).
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad Q
Preparace 3-[[(kyanoimino)[(3-pyridinylmethyl)amino]methyl]amino]benzoové kyseliny
Titulní sloučenina se připravila, jak je popsáno v příkladu I, pouze sloučenina z příkladu E se nahradila ekvivalentním množstvím sloučeniny z příkladu P. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (výtěžek 65 %).
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad R
Preparace
-56CZ 293323 B6
K. míchanému roztoku DL-3-amino-3-fenyl propionové kyseliny (16,5 g, 0,1 M), dioxanu (160 ml), vody (40 ml) a triethylaminu (25 ml) se přidal di-/erc-butyldikarbonát (18,6 g, 0,1 mol). Reakční směs se míchala 16 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu, což dalo olejovitou gumu, která se rozpustila v ethylacetátu. Vzniklý roztok se promyl vodou, nasyceným NaCl a vodou. Organická vrstva se oddělila, sušila se (síran sodný) a odpařila se na surový produkt (8,9 g), který se vzal v příštím kroku (příklad S) bez dalšího čistění.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad S
Preparace
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu R (8,3 g, 30 mmol) v DMF (50 ml), se přidal K2CO3 (10 g) a benzylbromid (5,7 g, 30 mmol). Reakční směs se míchala 16 hodin při pokojové teplotě pod atmosférou N2. Reakční směs se zředila vodou (400 mi) a extrahovala se ethylacetátem. Organická vrstva se oddělila, promyla se vodou, 5% NaHCO3 a vodou, sušila se (síran sodný) a koncentrovala se ve vakuu, což dalo surový ester (8,5 g). Titulní sloučenina se použila v příštím kroku (příklad T) bez dalšího čistění.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad T
Preparace
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu S (2,0 g) v methylenchloridu (20 ml) se přidala trifluoroctová kyselina (20 ml) a reakční směs se míchala 16 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu, což dalo surový produkt (2,05 g), který se vzal v příštím kroku (příklad U) bez dalšího čistění.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
-57CZ 293323 B6
Příklad U
Preparace
K. míchanému roztoku N-t-Boc-glycinu (876 mg, 5 mmol), methylenchloridu (20 ml), N-methylmorfolinu (1,01 g) se přidal při 0 °C IBCF (690 mg) a reakční směs se míchala při 0 °C 15 minut. Přidal se produkt z příkladu T (1,845 g) k reakční směsi při 0 °C. Reakční směs se ohřála na pokojovou teplotu a míchala se dalších 6 hodin. Směs se promyla vodou a pak nasyceným roztokem hydrouhličitanu sodného a vodou, sušila se síranem sodným a koncentrovala se ve vakuu, což dalo surový produkt (2,2 g). Surový produkt se čistil mžikovou kolonou s použitím eluentu 92,5:7,0:0,5 / CHCl3:ethanol :NH4OH. To dalo titulní sloučeninu (1,82 g) jako olej.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad V
Preparace
K míchanému roztoku produktu z příkladu U (1,8 g) a methylenchloridu (20 ml) se přidala trifluoroctová kyselina (12 ml) a reakční směs se míchala 16 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu, což dalo surový produkt (1,7 g) jako olejovitou gumu, která se použila v příštím kroku (příklad 132, příklad 133, příklad 134) bez dalšího čištění.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 1
Preparace bis(trifluoroctové)soli (±) ethyl |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu
-58CZ 293323 B6
NH II
Krok A
K 3-pyridinkarboxaldehydu (300 ml) v 2-propanolu (3 litry) se přidal octan amonný (297 g) a potom kyselina malonová (398 g). Reakční směs se míchala při refluxu 5 hodin. Sraženina se za horka zfiltrovala a promyla se horkým izopropanolem (2 litry). Vzniklá pevná bílá látka se pak sušila, což dalo DL-3-amino-3-(3-pyridyl)propionovou kyselinu (220 g) jako pevnou bílou látku.
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
Krok B
DL-3-amino-3-(3-pyridyl)propionová kyselina (220 g) z kroku A se suspendovala v absolutním ethanolu (3,6 1) a do reakční směsi se bublal plynný HC1 (jedna přednášková láhev asi 125 g) za míchání během 40 minut (pomalý exotherm na 61 °C). Suspenze se pak zahřívala na reflux 4 hodiny (po 1 až 1,5 hodině se vytvořil roztok). Reakční směs se ochladila na 5 °C v ledové lázni. Po 1,5 hodinovém míchání při 5 °C se vzniklá bílá sraženina zfiltrovala, důkladně promyla vodou a sušila ve vakuu, což dalo 331,3 g dihydrochloridu ethyl DL-3-amino-3-(3-pyridyl)propionátu jako bílou pevnou látku.
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
KrokC
K dihydrochloridu ethyl DL-3-amino-3-(3-pyridyl)propionátu (220,6 g, 0,83 mol) z kroku B vbezvodém THF (2 litry) a triethylaminu (167,2 g, 1,65 mol) se přidal ve více dávkách N-t-Boc-glycinester N-hydroxysukcinimidu (225 g, 826 mmol) (Sigma) při 5 až 10 °C (žádný exotherm). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Vzniklá sraženina se zfiltrovala a promyla se THF. Rozpouštědlo z filtrátu se odstranilo ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu (2,3 litru). Ethylacetátová vrstva se promyla nasyceným roztokem hydrouhliČitanu sodného (2 x 900 ml) a vodou (3 x 900 ml), sušila se nad síranem hořečnatým a odstranila se ve vakuu. Zbytek se suspendoval přes noc v 10% ethylacetát/hexanu (2,5 litru). Sraženina se zfiltrovala a promyla se 10% ethylacetát/hexanem (1 litr), pak hexanem, pak se sušila, což dalo 233 g ethyl |3-[[2-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu jako bílou pevnou látku.
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
KrokD
Ethyl p-[[2-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát (z kroku C) (232 g, 0,66 mol) se rozpustil v teplém dioxanu (1 litr). Po ochlazení na pokojovou teplotu se pomalu přidal 4M HCI v dioxanu (1,6 litru) (Aldrich). Po několika minutách se vytvořila bílá sraženina, a pak se změnila na hustou masu. Po dvou hodinách se oddekantovalo rozpouštědlo.
-59CZ 293323 B6
Masa se suspendovala v éteru a éter se dekantoval, dokud nevznikla pevná bílá látka. Ta se sušila ve vakuu, což dalo 224,2 g dihydrochloridové soli ethyl p-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3propenoátu jako bílou hygroskopickou pevnou látku.
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
KrokE
K nitrátu 3,5-dimethylpyrazol-3-karboxamidinu (6 g, 0,03 mol) (Aldrich) a diizopropylaminu (3,8 g, 0,03 mol) v dioxanu (20 ml) a vodě (10 ml) se přidala kyselina 3-aminobenzoová (2,7 g, 0,02 mol). Reakční směs se míchala při refluxu 2,5 hodiny a přes noc při pokojové teplotě. Vzniklá sraženina se zfíltrovala a promyla se dioxanem/vodou a sušila se. Sraženina se suspendovala ve vodě a okyselila se koncentrovanou HC1, dokud nevznikl roztok. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a zbytek se dvakrát suspendoval v éteru (éter se dekantoval). Produkt se sušil ve vakuu, což dalo 1,77 g hydrochloridu kyseliny 3-guanidinobenzoové jako bílou pevnou látku.
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
KrokF
K produktu z kroku E (0,49 g, 2,3 mmol) a N-methylmorfolinu (0,23 g, 2,3 mmol) v bezvodém DMF (8 ml) se přidal izobutylchlormravenčan (0,31 g, 2,3 mmol) při teplotě ledové lázně. Po 5 minutovém míchání při teplotě ledové lázně se přidala v jedné dávce suspenze produktu z kroku D (0,73 g, 2,3 mmol) a N-methylmorfolinu (0,46 g, 4,5 mmol) v bezvodém DMF (8 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu na vodní lázni 78 °C a produkt se izoloval RPHPLC, což dalo 800 mg bis(trifluoroctové) soli (±) ethyl í3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)arnino)fényl]karbcnyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoátu jako bílou hygroskopickou pevnou látku.
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 2
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±)p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl)amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
NH
K produktu z příkladu 1 (700 mg, 1 mmol) ve vodě (20 ml) se přidal LiOH (160 mg, 3,8 mmol). Reakční směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Po snížení pH na 5 s TFA se produkt izoloval RPHPLC, což dalo 640 mg bis(trifluoroctové) soli (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny jako bílou pevnou látku.
-60CZ 293323 B6
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 3
Preparace trifluoroctové soli (±)ethyl [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino] acety 1] amino] benzen propanoátu
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 1, náhradou ekvivalentního množství benzaldehydu za 3-pyridinkarboxaldehyd v kroku A.
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 4
Preparace trifluoroctové soli (±)p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonylJamino]acetyljamino.Jbenzen propanové kyseliny
K produktu z příkladu 3 (0,37 g, 0,7 mmol) ve vodě (10 ml) se přidal LiOH (80 mg, 2 mmol). Reakční směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. pH se snížilo na 3 s TFA a produkt se izoloval RPHPLC, což dalo 280 mg trifluoroctové soli (±)|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanové kyseliny jako bílou pevnou látku.
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 5
Preparace trifluoroctové soli (±)ethyl [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-l,3-benzodioxol-5-propanoátu
-61 CZ 293323 B6
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 1, náhradou ekvivalentního množství piperonalu (Aldrich) za 3-pyridinkarboxaldehyd v kroku A:
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 6
Preparace trifluoroctové soli (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyljamino]-! ,3-benzodioxol-5-propanové kyseliny
K produktu z příkladu 5 (0,35 g, 0,6 mmol) ve vodě (40 ml) a CH3CN (5 ml) se přidal LiOH (70 mg, 1,7 mmol). Reakční směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. pH se snížilo na 4,5 s TFA a produkt se izoloval RPHPLC, což dalo 280 mg trifluoroctové soli (±)β—[[2—[[[3— [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]aminol-l,3-benzodioxol-5-propanové kyseliny jako bílé pevné látky.
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 7
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±)ethyl [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]naftalen-lyi]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu
(racemická)
-62CZ 293323 B6
Krok A
K 3-nitro-l-naftoátu (2,5 g, 11 mmol) (Aldrich) vMeOH/vodě (40 ml, 1:1) se přidal LiOH (1,8 g, 4 ekvivalenty). Roztok se míchal přes noc při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo v proudu N2. Zbytek se rozpustil ve vodě a roztok se okyselil koncentrovanou HCI. Vzniklá sraženina se zfiltrovala, promyla se vodou a sušila se, což dalo 2,18 g kyseliny 3-nitro-l-naftové jako bílé pevné látky.
KrokB
Kyselina 3-nitro-l-naftová (1,77 g, 8 mmol) se rozpustila v minimu teplého MeOH. 10% Pd/C (300 mg) se přidal a reakční směs se třepala v Parrově třepačce pod 344,5 kPa vodíku 5 hodin. Katalyzátor se zfiltroval celitem a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Zbytek se sušil. To dalo kyselinu 3-amino-l-naftovou (1,43 g) jako růžově zbarvenou pevnou látku.
Krok C
K nitrátu 3,5-dimethylpyrazol-l-karboxamidinu (1,6 g, 0,008 mol) (Aldrich) a diizopropylethylaminu (1,02 g, 0,008 mol) v dioxanu (5 ml) a vodě (2,5 ml) se přidala kyselina 3-amino-lnaftová (1 g, 0,0053 mol). Reakční směs se míchala při refluxu přes noc. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a sraženina se zfiltrovala, promyla se dioxanem/vodou, a potom sušila. Sraženina se suspendovala ve vodě a okyselila se koncentrovanou HCI. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu na vodní lázni o 70 °C. Zbytek se třikrát suspendoval v éteru (éter se dekantoval), pak se sušil ve vakuu, což dalo 460 mg hydrochloridu kyseliny 3-guanidino-lnaftové jako bílé pevné látky.
KrokD
K hydrochloridu kyseliny 3-guanidino-l-naftové (400 mg, 1,5 mmol) a N-methylmorfolinu (150 mg) v bezvodém DMF (8 ml) se přidal izobutylchlormravenčan (210 mg) při teplotě ledové lázně. Po 5 minutovém míchání při teplotě ledové lázně se přidala v jedné dávce suspenze produktu z příkladu 1, krok D (490 mg, 15 mmol), N-methylmorfolinu (300 mg) a bezvodého DMF (6 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu na vodní lázni o 78 °C. Produkt se izoloval RPHPLC, což dalo 410 mg bis(trifluoroctové) soli (±) ethyl [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]naftalen-3-yl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu jako bílé pevné látky.
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 8
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±)p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]naftalen-l-yl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
(racemická)
-63 CZ 293323 B6
K produktu z příkladu 7, krok D (280 mg, 0,4 mmol) ve vodě (15 ml) a CH3CN (2 ml) se přidal LiOH (70 mg, 1,6 mmol). Reakční směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. pH se snížilo na 5 s TFA a produkt se izoloval RPHPLC, což dalo 240 mg bis(trifluoroctové) soli (±)p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]naftalen-3-yl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin3-propanové kyseliny jako bílé hydroskopické pevné látky.
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 9
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±) ethyl [3-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu
Krok A
Khydrojodidu 2-methylthio-2-imidazolinu (14,6 g, 0,06 mol) (Aldrich) a diizopropvlethylaminu (7,6 g, 0,06 mol) v dioxanu (40 ml) a vodě (20 ml) se přidala kyselina 3-aminobenzoová (5,4 g, 0,04 mol). Reakční směs se míchala při refluxu přes noc. Roztok se ochladil ledovou lázní a vzniklá sraženina se zfiltrovala a promyla se dioxanem. Surový produkt se čistil RPHPLC, což dalo 800 mg 3-(2-aminoimidazolinbenzoové.
KrokB
K produktu z kroku A (400 g, 1,25 mmol) a N-methylmorfolinu (130 mg, 1,25 mmol) v bezvodém DMF (8 ml) se přidal izobutylchlormravenčan (170 mg, 1,25 mmol). Po 5 minutovém míchání při teplotě ledové lázně se přidal v jedné dávce produkt z příkladu 1, kroku D (410 mg, 1,25 mmol) a N-methylmorfolin (250 mg, 2,5 mmol) v bezvodém DMF (6 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu na lázni 79 °C a produkt se izoloval RPHPLC, což dalo 600 mg bis(trifluoroctové) soli (±) ethyl β—[[2—[[[3— [(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoátu jako bílé hydroskopické pevné látky.
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 10
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±)P-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
-64CZ 293323 B6
K produktu z příkladu 9, kroku B (450 mg, 0,68 mmol) ve vodě (20 ml) se přidal LiOH (110 mg, 2,7 mmol). Reakční směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. pH se snížilo na 5 s TFA a produkt se izoloval RPHPLC, což dalo 250 mg bis(trifluoroctové) soli (±)(3-[[2-[[[3-[(4.5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]aminoJacetyl]-amino]pyridin-3-propanové kyseliny jako bílé hydroskopické pevné látky.
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 11
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±)ethyl p-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepiri-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu
Krok A
K l-aza-2-methoxy-l-cykloheptenu (3,67 g, 28,8 mmol) (Aldrich) v absolutním ethanolu (20 ml) se přidal hydrochlorid kyseliny 3-aminobenzoové (5 g, 28,8 mmol). Rychle se vytvořil roztok. Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Vzniklá sraženina se zfiltrovala a promyla se éterem a sušila se ve vakuu, což dalo kyselinu 3-(l-aza-2-amino-l-cyklohepten)benzoovou (4,9 g).
KrokB
K produktu z kroku A (0,5 g, 1,9 mmol) a N-methylmorfolinu (0,19 g, 1,9 mmol) v bezvodém DMF (8 ml) se přidal izobutylchlormravenčan (0,25 g, 1,9 mmol) při teplotě ledové lázně. Po 5 minutovém míchání při teplotě ledové lázně se přidala v jedné dávce kaše produktu z příkladu 1, kroku D (0,6 g, 1,9 mmol) a N-methylmorfolinu (0,38 g, 3,7 mmol) v bezvodém DMF (7 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu na lázni 78 °C a produkt se izoloval RPHPLC, což dalo 490 mg titulní sloučeniny.
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
-65CZ 293323 B6
Příklad 12
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±) |3-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
K produktu z příkladu 11, krok B (400 mg, 0,58 mmol) ve vodě (20 ml) se přidal LiOH (80 mg, 1,9 mmol). Reakční směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. pH se snížilo na 4,5 s TFA a produkt se izoloval RPHPLC, což dalo 320 mg bis(trifluoroctové) soli (±) β—[[2— [[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin3-propanové kyseliny jako bílé pevné látky. MS a NMR byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 13
Preparace trifluoroctové soli (±)ethyl (3-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-l,3-benzodioxol-5-propanoátu
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 11, náhradou ekvivalentního množství piperonalu (Aldrich) za 3-pyridinkarboxaldehyd v příkladu 1, kroku A, v příkladu 11, kroku B.
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 14
Preparace trifluoroctové soli (±) (3-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-l,3-benzodioxol-5-propanové kyseliny
-66CZ 293323 B6
K produktu z příkladu 13 (0,46 g, 0,91 mmol) ve vodě (10 ml) a dioxanu (7,5 ml) se přidal LiOH (80 mg, 1,8 mmol). Reakční směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. pH se snížilo na 5 s TFA a produkt se izoloval RPHPLC, což dalo 440 mg trifluoroctové soli (±) β-[[2-[[[3[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-l,3-benzodioxol-5-propanové kyseliny jako bílé pevné látky.
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 15
Preparace trifluoroctové soli (±) [3-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7--yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanové kyseliny
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 12, náhradou ekvivalentního množství benzaldehydu za 3-pyridinkarboxaldehyd v příkladu 1, krok A, a dále použitého v příkladu 1, krok D, jak je popsáno v příkladu 11, krok B.
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 16
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±)ethyl P-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu
-67CZ 293323 B6
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 11, náhradou l-aza-2-methoxy-lcyklopentenu* za l-aza-2-methoxy-l-cyklohepten v kroku A.
MS a NMR byly konzistentní s žádanou strukturou.
* l-aza-2-methoxy-l-cyklopenten se připravil následovně: K 2-pyrrolidinonu (2,7 g, 33 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se přidalo 10 g trimethyloxoniumtetrafluorborátu (Aldrich). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2 dny. Přidal se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a po třepání v dělicí nálevce se methylenchlorid oddělil a oddestiloval. 1 g žádaného produktu se izoloval destilací při atmosférickém tlaku s odebíráním podílu vroucího asi při 120 °C.
Příklad 17
Preparace bis(trifluoroctové) soli P-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
(racemická)
K produktu z příkladu 16 (380 mg, 0,57 mmol) ve vodě (15 ml) se přidal LiOH (100 mg, 2 mmol). Reakční směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. pH se snížilo na 5 s TFA a produkt se izoloval RPHPLC, což dalo 150 mg bis(trifluoroctové) soli p—[[2-[[[3—[(3,4—dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny jako bílé pevné látky.
MS a NMR byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 18
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±)ethyl 3-[[l-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenylJkarbonyl]amino]-l-cyklopropyl)karbonyl]amino]pyridin-3-propanoátu
.ZTFA (racemická)
-68CZ 293323 B6
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 1, náhradou ekvivalentního množství l-(N-t-Boc-amino)cyklopropan-N-hydroxysukcinimidkarboxylátu (Sigma) za N-t-Bocglycinester N-hydroxysukcinimidu v příkladu 1, krok C.
MS a NMR byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 19
Preparace bis(trifluoroctové) soli [3-[[l-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]cykloprop-l-yl)karbonyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
.2TFA
K produktu z příkladu 18 (220 mg, 0,33 mmol) ve vodě (15 ml) se přidal LiOH (60 mg, 1,3 mmol). Reakční směs se míchala 1,5 hodiny při pokojové teplotě. pH se snížilo na 3 s TFA a produkt se izoloval RPHPLC, což dalo 170 mg bis(trifluoroctové) soli [3-[[l-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]cykloprop-l-yl)karbonyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny jako bílé pevné látky.
MS a NMR byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 20
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±)ethyl [3-[[2-[[[4-chlor-3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]pyridin-3-propanoátu
(racemická)
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 11, náhradou ekvivalentního množství hydrochloridu kyseliny 3-amino-4-chlorbenzoové (Aldrich) za hydrochlorid kyseliny 3-aminobenzoové v příkladu 11, krok A.
MS a NMR byly konzistentní s žádanou strukturou.
-69CZ 293323 B6
Příklad 21
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±) P-[[2-[[[4-chlor-3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
(racemická)
K produktu z příkladu 20 (150 g, 0,2 mmol) ve vodě (15 ml) se přidal LiOH (40 mg, 0,8 mmol). Reakční směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. pH se snížilo na 3 s TFA a produkt se izoloval RPHPLC, což dalo 100 mg (±) ÍM[2-[[[4-chlor-3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny jako bílé pevné látky. MS a NMR byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 22
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±) P-[[2-[[[3,5-bis[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin--3-propapové kyseliny
(racemická)
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 12, náhradou ekvivalentního množství dihydrochloridu kyseliny 3,5-diaminobenzoové (0,3 ekvivalentu) (Fluka) za hydrochlorid kyseliny 3-aminobenzoovou v příkladu 11, krok A, v příkladu 11, krok B. MS a NMR byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 23
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±)ethyl p-[[2-[[[3-[[imino[(fenylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu
-70CZ 293323 B6
.2TFA
Krok A l-(3-karboxyfenyl)-2-thiomočovina (5 g, 25 mmol) (Trans World Chemicals) v THF (75 ml) a CH3J (3,62 g, 25 mmol) se míchaly při refluxu 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Zbytek se třikrát suspendoval v éteru (éter se pokaždé dekantoval), což dalo po sušení ve vakuu 7,8 g hydrojodidu N-(3-karboxyfenyl)-methylizothiouronia jako žluté pevné látky.
Krok B
K produktu z kroku A (1,5 g, 4,4 mmol) a diizopropylethylaminu (0,57 g, 4,4 mmol) ve vodě (5 ml) a dioxanu (5 ml) se přidal benzylamin (0,48 g, 4,4 mmol). Reakční směs se zahřívala na reflux 6 hodin. Reakční směs se chladila na pokojovou teplotu a tvořila se sraženina. Přidal se dioxan a kaše se míchala přes noc při pokojové teplotě. Sraženina se zfiltrovala a promyla se dioxanem/vodou, sušila se, suspendovala se ve vodě a okyselila se koncentrovanou HC1. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a zbytek se třikrát suspendoval v éteru (éter se pokaždé dekantoval). Po sušení se izolovalo 800 mg hydrochloridu l-(3-karboxyfenyl)-2-guanidinu jako bílé pevné látky.
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
KrokC
Titulní sloučenina se připravila, jak je popsáno v příkladu 1, krok F, náhradou ekvivalentního množství produktu kroku B shora za produkt z příkladu 1, krok E v kroku F. MS a NMR byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 24
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±) p-[[2-[[[3-[(imino[(fenylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
O>
-71 CZ 293323 B6
K produktu z příkladu 23, krok C (330 mg, 0,45 mmol) ve vodě (20 ml) se přidal LiOH (80 mg). Reakční směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. pH se snížilo na 3 s TFA a produkt se izoloval RPHPLC, což dalo 330 mg bis (trifluoroctové) soli (±) (3—[[2—[[[3—[(imino—[(fenylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny jako bílé pevné látky. MS a NMR byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 25
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±)ethyl |3-[[2-[[[3-[(imino[(fenylmethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu
Krok A
K hydrochloridu ethylbenzimidátu (3 g, 16 mmol) Fluka) a diizopropylethylaminu (2,1 g, 16 mmol) ve vodě (15 ml) a dioxanu (15 ml) se přidala kyselina 3-aminobcnzoová (2,22 g, 16 mmol) (Aldrich). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 4 dny. Vzniklá sraženina se zfiltrovala, promyla se dioxanem/vodou a sušila se. Sraženina se suspendovala ve vodě a okyselila se koncentrovanou FICI. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a zbytek se suspendoval v éteru. Éter se dekantoval a zbytek se sušil ve vakuu, což dalo 700 mg hydrochloridu N-(3-karboxyfenyl)benzamidinu jako bílé pevné látky. MS a NMR byly konzistentní s žádanou strukturou.
KrokB
Titulní sloučenina se připravila podle metodologie příkladu 1, krok F, náhradou ekvivalentního množství produktu kroku A shora za produkt z příkladu 1, krok E v kroku F. MS a NMR byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 26
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±) p-[[2-[[[3-[(iminofenylmethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
-72CZ 293323 B6
K produktu z příkladu 25, krok B (240 mg, 3,4 mmol) ve vodě (20 ml) se přidal LiOH (50 mg). Reakční směs se míchala 35 minut při pokojové teplotě. pH se snížilo na 3 s TFA a produkt se izoloval RPHPLC, což dalo 120 mg bis (trifluoroctové) soli (±) |3-[[2-[[[3“[(iminofenylmethyl)mino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny jako bílé pevné látky. MS a NMR byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 27
Preparace trifluoroctové soli (±) (3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]aminoJacetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanové kyseliny
Sloučenina shora se připravila podle způsobu příkladu 2 náhradou ekvivalentního množství 3,5-dichlorbenzaldehydu (Aldrich) za 3-pyridinkarboxaldehyd v příkladu 1, krok A.
Příklad 30
Preparace trifluoroctové soli pS-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynové kyseliny
Λπύτ 9 0 v XOH
TFA
CH
Sloučenina shora se připravila podle způsobu příkladu 12, náhradou ekvivalentního množství hydrochloridu ethyl 3-S-amino-4-pentynoátu (J. Med. Chem. 1995, 38, 3378-2394) za dihydrochlorid ethyl DL-3-amino-3-(3-pyridyl)propionátu v příkladu 1, krok C, a dále použitého v příkladu 1, krok D, jak je popsáno v příkladu 11, krok B.
-73CZ 293323 B6
Příklad 34
Preparace trifluoroctové soli pS-[[2-[[[3-[(imino(l-pyrrolidinyl)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynové kyseliny
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 24, náhradou ekvivalentního množství pyrrolidinu za benzylamin v příkladu 23, krok B, a ekvivalentního množství hydrochloridu 3-S-amino-4-pentynoátu za dihydrochlorid ethyl DL-3-amino-3-(3-pyridyl)propionátu v příkladu 1, krok C, a dále použitého v příkladu 1, krok D, jak je popsáno v příkladu 23, krok C.
Příklad 35
Preparace trifluoroctové soli pS-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-2,5,6-trifluorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynové kyseliny
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 2, náhradou ekvivalentního množství hydrochloridu 3-S-amino-4—pentynoátu za dihydrochlorid ethyl DL-3-amino-3-(3-pyridyl)propionátu v příkladu 1, krok C, a náhradou ekvivalentního množství kyseliny 3-amino-2,5,6trifluorbenzoové za kyselinu 3-aminobenzoovou v příkladu 1, krok E.
Příklad 36
Preparace trifluoroctové soli (±) P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis(trifluormethyl)benzenpropanové kyseliny
-74CZ 293323 B6
Krok A
Preparace ethyl (±) P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetylJ5 amino|-3,5-bis(trifluormethyl)benzenpropanoátu
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 1, náhradou ekvivalentního množství 3,5-bis-trifluormethylbenzaldehydu (Aldrich) za 3-pyridinkarboxaldehyd v příkladu 1, krok A.
NMR a hmotnostní spektroskopie byly konzistentní s žádanou strukturou.
Krok B
K produktu z kroku A shora (260 mg, 0,36 mmol) ve vodě (25 ml) a CH3CN (10 ml) se přidal 15 LiOH (41 ing, 0,98 mmol). Reakční směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. pH se snížilo na 3 s TFA a produkt se izoloval preparativní HPLC v reverzní fázi, což dalo (po lyofilizaci) 210 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
NMR a hmotnostní spektroskopie byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 37
Preparace trifluoroctové soli (±) [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]25 acetyl]amino]-l, 1 '-bifenyl)-4-propanové kyseliny
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 2, náhradou ekvivalentního množství 4-bifenylkarboxaldehydu za 3-pyridinkarboxaldehyd v příkladu 1, krok A.
-75CZ 293323 B6
Příklad 38
Preparace trifluoroctové soli (±) ethyl |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluor5 methyl)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormethyl)benzenpropanoátu
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 1, náhradou ekvivalentního množství 3,5-bis-trifluormethylbenzaldehydu (Aldrich) za 3-pyridinkarboxaldehyd v kroku A, a náhradou ekvivalentního množství kyseliny 3-amino-5-trifluormethylbenzoové [která se syntetizovala ío redukcí kyseliny 3-nitro-5-trifluormethylbenzoové (Lancaster) vethanolu s 10% Pd/C pod
344,5 kPa vodíku po 4 hodiny] za kyselinu 3-aminobenzoovou v kroku E a mícháním vzniklé reakční směsi z kroku E při refluxu přes noc místo 2,5 hodiny.
NMR a hmotnostní spektroskopie byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 39
Preparace trifluoroctové soli (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)20 fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormethyl)benzenpropanové kyseliny
K produktu z příkladu 38 (600 mg, 0,82 mmol) ve vodě (12 ml) a CH3CN (12 ml) se přidal LíOH (140 mg, 3,3 mmol). Reakční směs se míchala 1,5 hodiny při pokojové teplotě. pH se snížilo na
2,5 s TFA a produkt se izoloval preparativní HPLC v reverzní fázi, což dalo (po lyofilizaci) 25 5 20 mg trifluoroctové soli (±) [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)fenyl]- karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis(trifluormethyl)benzenpropanové kyseliny jako bílé pevné látky.
NMR a hmotnostní spektroskopie byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 40
Preparace 3S-[[2-[[[3-[(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentyno35 ové kyseliny
-76CZ 293323 B6
Krok A
Hydrochlorid ethyl 3S-amino-4-pentynoátu se připravil podle způsobu v J. Med. Chem. 1995, 38,3378-94.
KrokB g m-aminohippurové kyseliny v 5% vodné HC1 (25 ml) reagovaly s močovinou (2 g) a roztok se refluxoval 4 hodiny. m-N-karbamoylaminohippurová kyselina se čistila HPLC (RP-CH3CN/H2O) a lyofilizovala se, což dalo 1,2 g bílé pevné látky. MS bylo konzistentní s žádaným produktem.
KrokC
Suspenze m-močovinohippurové kyseliny (1,2 g) v DMF (5 ml) a pyridinu (5 ml) reagoval sDSC (1,5 g). Přidalo se katalytické množství DMAP a reakční směs se míchala 3 hodiny. K reakční směsi se přidal roztok hydrochloridu kyseliny 3S-aminopentynové (0,8 g) a K2CO3 (0,7 g) v nasyceném vodném NaHCO3 (5 ml). Vzniklá smés se míchala při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se zředila na 45 ml s 1:1 CH3CN/H2O a okyselila se kyselinou trifluoroctovou (5 ml). Ester se čistil HPLC (RP- CH3CN/H2O) po lyofílizaci se získalo 125 mg bílé pevné látky. Tento materiál se pak ošetřil s 1:1 CH3CN/H2O (20 ml) a udělal se zásaditý (pH > 12) s LiOH. Po skončení reakce se produkt čistil HPLC (RP-CH3CN/H2O) a získalo se 60 mg žádaného produktu. MS, ’Η-NMR a CHN analýza byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 41
Preparace trifluoroctové soli (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]aminojacetyl]amino]naftalen-l-propanové kyseliny
Krok A
Směs čerstvě destilovaného 1-naftalenkarboxaldehydu (8,6 g), octanu amonného (10,6 g) a kyseliny malonové (5,7 g) v izopropanolu (50 ml) se refluxovala 4 hodiny. Reakční směs se za horka zfiltrovala a promyla se horkým izopropanolem (2 x 50 ml), promyla se vodou (125 ml) a izopropanolem (100 ml), sušila se ve vakuu při 40 °C. Izolovalo se 4,6 g pS-aminonaftalen-lpropanové kyseliny jako pevné bílé látky. MS a *H NMR byly konzistentní s žádanou strukturou.
-77CZ 293323 B6
KrokB
Suspenze produktu z kroku A (4,6 g) v methanolu (100 ml) reagovala s 4N HCl/dioxan (10 ml).
Reakční směs se míchala přes noc a přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku. Olej se rozpustil v 1:1 CH3CN:H2O a čistil se HPLC (RP-CH3CN/H2O). Methyl 3S-aminonaftalen1-propanoát (4,6 g) se získal jako bílá pevná látka. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s žádaným produktem.
KrokC
Suspenze m-guanidinhippurové kyseliny HC1 (1,4 g) v DMF (5 ml) a pyridinu (5 ml) reagoval s DSC (3 g) a katalytickým množstvím DMAP. Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Vzniklý roztok reagoval s roztokem produktu z kroku B (1,7 g) a NMM (0,6 ml) v DMF (2,5 ml) a pyridinu (2,5 ml). Směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs pak 15 reagovala sTFA a zředila se na 50 ml s 1:1 CH3CN/H2O. Roztok se čistil HPLC (RP-CH3CN/H2O) a po lyofilizaci se získalo 1,3 g (±) methyl pS-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]naftalen-l-propanoátu jako bílé pevné látky. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s žádaným produktem.
Krok D
Roztok produktu z kroku C (0,5 g) v 1:1 CH3CN:H2O (15 ml) reagoval s LiOH až do pH > 12.
Reakce se sledovala HPLC (RP- CH3CN/H2O) a když byla hydrolýza kompletní, žádaný materiál se vyčistil HPLC (RP-CH3CN/H2O). Bílá pevná látka (0,3 g) se získala po lyofilizaci.
MS, a 'H-ŇMR a CHN byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 42
Preparace trifluoroctové soli (±) 3-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-2oxopyrrolidin-l-propanové kyseliny
Krok A
Roztok N-(terc-butoxykarbonyl)-L-methioninu (6,2 g) v DMF (25 ml) a pyridinu (25 ml) reagoval s DSC (9,6 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 4 hodinách se přidal roztok hydrochloridu ethylesteru β-alaninu (3,8 g) a K2CO3 (3,5 g) v nasyceném vodném NaHCO3 (25 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Přebytek rozpouštědla se odstranil 40 za sníženého tlaku a čistilo se HPLC (RP-CH3CN/H2O). Získalo se 7,0 g ethylesteru
N-[2-[[( 1, l-dimethylethoxy)-karbonyl]amino]-4-(methylthio)-l-oxobutyl]-[3-alaninu jako bezbarvého oleje. Olej se potvrdil jako žádaný produkt s MS a použil se bez dalšího čistění.
KrokB
6,5 g oleje z kroku A se rozpustilo v DMF (25 ml) a reagovalo s CH3J (5,0 ml). Asi po 1 hodině se přidal NaH (0,50 g) a potom další přídavek NaH (0,50 g). Reakční směs se zpracovala vodou (25 ml) a ethylacetátem (200 ml). Organická vrstva se promyla další vodou (3 x 25 ml),
-78CZ 293323 B6 nasyceným vodným NaCl (1 x 25 ml) a sušila se nad síranem sodným. Přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku, což dalo 4 g
jako žlutohnědé polotuhé látky. MS bylo konzistentní se strukturou a produkt použil se bez dalšího čistění.
KrokC
Roztok produktu z kroku B (4 g) v ethanolu (50 ml) reagoval s 4NHC1 v dioxanu (20 ml). Přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku. Surová pevná látka se čistila HPLC (RP-CH3CN/H2O). Přidalo se 10 ml 20% vodné HC1 a po lyofilizaci se získal ethyl 3-amino-2oxopyrrolidin-l-propanoát (1 g) jako bílá pevná látka. MS bylo konzistentní s žádaným produktem.
KrokD
Roztok m-guanidinbenzoové kyseliny (0,7 g) v DMF (3 ml) a pyridinu (3 ml) reagoval s DSC (0,8 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 3 hodinách se přidal roztok produktu z kroku C (0,7 g) v H2O (3 ml) se stejným molámím množstvím K2CO3. Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Žádaný ester se izoloval HPLC (RP-CH3CN/H2O). Bílá pevná látka (100 mg) reagovala s H2O (10 ml) a udělala se zásaditou (pH > 12) s LiOH. Po 2 hodinách se žádaný produkt izoloval HPLC (RP-CH3CN/H2O) a lyofilizoval se. Získalo se 75 mg trifluoroctové soli (±) 3-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-2-oxypyrrolidin-lpropanové kyseliny jako bílá pevná látka. MS, *H NMR a CHN analýza byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 43
Preparace hydrochloridu kyseliny 3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynové
Krok A
Ethyl 3-(N-(terc-butoxykarbonyl)amino)pentyn-4-oátu (3 g) (J. Med. Chem. 1995, 38, 3378-94) v methylenchloridu (60 ml) při 0 °C reagoval s TFA (30 ml). Reakční směs se míchala 3 hodiny. Přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku a získalo se 3,3 g žlutého oleje. Olej se potvrdil jako žádaný produkt s MS.
KrokB
-79CZ 293323 B6
Roztok hydrochloridu m-guanidinbenzoové kyseliny (3,3 g) v DMF (12 ml) a pyridinu (12 ml) reagoval s DSC (6,1 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 3 hodinách se přidal roztok surového produktu z kroku A (3,3 g) v nasyceném vodném NaHCO3 (12 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku. Vzniklá pevná látka reagovala sTFA a 1:1 CH3CN:H2O. Produkt se izoloval HPLC (RP-CH3CN/H2O), čímž se získaly 3 g trifluoroctové soli ethyl 3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]propynoátu jako bílá pevná látka. MS a ’H NMR byly konzistentní s žádaným produktem.
KrokC
Produkt z kroku B (3 g) se rozpustil v 1:1 CH3CN/H2O (50 ml) a reagoval s LiOH (pH > 12). Po 4 hodinách se reakční směs okyselila TFA a TFA sůl žádaného produktu se izolovala HPLC (RP-CH3CN/H2O). Lyofílizovaná pevná látka (2,5 g) se suspendovala v 1:3 CH3CN:H2O (100 ml) s chloridovou formou iontově výměnné pryskyřice AG 2-X8 (50 g) (BioRad). Směs se zfiltrovala a reagovala s 20% HC1 (5 ml). Čirý roztok se lyofilizoval a proces s výměnnou pryskyřicí se opakoval. Získal se žádaný produkt. MS, a ’H NMR a CHNC1 byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 44
Preparace kyseliny 3S-[[2-[[[3-[[[fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynové
Krok A
Hydrochlorid m-aminohippurové kyseliny (20 g) vCH3CN (100 ml) reagoval sbenzyl izokyanátem (16 ml). Reakční směs reagovala s 5% HC1 (400 ml), zfiltrovala se a promyla se vodou (50 ml), což dalo 21 g m-(benzylmočovina)hippurové kyseliny. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s žádaným produktem.
Neprovádělo se žádné další čistění.
KrokB
Ethyl 3S-[[2-[[[3-[[[fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]4-pentynoát se připravil podle způsobu příkladu 40, náhradou ekvivalentního množství m-(benzylmočovina)hippurové kyseliny za m-(močovina)hippurovou kyselinu. Žádaný ester se čistil HPLC (RP-CH3CN/H2O), což dalo 1,2 g jako pevné bílé látky. MS a 'H-NMR byly konzistentní s žádaným produktem.
KrokC
Roztok ethyl 3 S-[[2-[[[3-[[[fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoátu (1 g) v 1:1 CH3CN/H2O (20 ml) reagoval s KOH (pH > 12). Po 4 hodinách se reakční směs okyselila s TFA a čistila se dvakrát HPLC (RP-CH3CN/H2O). Bílá pevná látka (300 mg) se získala. MS a 'H NMR a CHN byly konzistentní s žádaným produktem.
i
Příklad 45
Preparace hydrochloridu kyseliny 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynové
Produkt z příkladu 58 (6 g) se rozpustil v 1:1 CH3CN/H2O (75 ml) a reagoval sKOH. pH se udržovalo větší než 12 přidáváním KOH. Po 4 hodinách se reakční směs okyselila TFA a čistila se HPLC (RP-CH3Cn/h2O). TFA sůl (4,2 g) se získala, když se lyofilizovaly vhodné frakce. Pevná látka se suspendovala v 1:1 CH3CN:H2O (100 ml) a reagovala s chloridovou formou iontově výměnné pryskyřice AG 2-X8 (50 g) (BioRad). Směs se zfiltrovala a reagovala s 20% HC1 (5 ml). Po lyofílizaci se proces s výměnnou pryskyřicí opakoval. Žádaný produkt se získal jako hydrochlorid (3,5 g). MS, *H NMR a CHNC1 byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 46
Preparace hydrochloridu kyseliny |3-[[2-[[[3-[(aminokarbonyl]amino)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
Močovina (4 g) a trifluoroctová sůl ethyl p-[[2-[[[3-[(aminofenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu (4 g) se rozpustily v 20% vodné HC1 (50 ml) a refluxovalo se 6 hodin. Reakční směs se udělala zásaditou (pH > 12) s KOH. Po 4 hodinách se reakční směs okyselila TFA a čistila se HPLC (RP-CH3CN/H2O). Bílá pevná látka se rozpustila v 1:1 CH3CN:H2O (100 ml) a podrobila se výměně na pryskyřici popsané v příkladu 43, krok C. Lyofilizace dala žádaný produkt (3,2 g). MS, ’H NMR a CHNC1 byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 47
Preparace hydrochloridu kyseliny (±) |3-[[2-[[[3-[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
-81 CZ 293323 B6
Produkt z příkladu 48 (5 g) se rozpustil v 1:1 CH3CN/H2O (75 ml) a reagoval sKOH. pHse udržovalo větší než 12 přidáváním KOH. Po 4 hodinách se reakční směs okyselila TFA a čistila se HPLC (RP-CH3CN/H2O). TFA sůl (4,5 g) se získala po lyofilizaci. Pevná látka se suspendovala v 1:1 CH3CN:H2O (100 ml) a s chloridovou formou iontově výměnné pryskyřice AG 2-X8 (50 g) (BioRad). Směs se zfiltrovala a reagovala s 20% HCI (5 ml). Po lyofilizaci se proces s výměnnou pryskyřicí opakoval. Žádaný produkt se získal jako bílá pevná látka (4,1 g). MS, ’H NMR a CHNC1 byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 48
Preparace hydrochloridu (±) ethyl β-[[2-[[[3--[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu
Krok A
Roztok m-nitrohippurové kyseliny (5,6 g) v DMF (25 ml) reagoval s DSC (9,6 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 5 hodinách se přidal roztok dihydrochloridu ethyl 3-amino-(3-pyridyl)propanoátu (8 g) a K2CO3 (2 g) v nasyceném vodném NaHCO3 (25 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Přidala se voda (25 ml) a směs se zfiltrovala. Vzniklá pevná látka se promyla vodou (25 ml), suspendovala se v CH3CN (25 ml) a zfiltrovala se. Ethyl P“[[2-[[[3-nitrofenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát (6,5 g) se získal jako bílá pevná látka. MS bylo konzistentní s žádaným produktem.
Krok A
Suspenze produktu z kroku A (6,5 g) a 5% Pd/C (0,6 g) v H2O (50 ml) a ethanolu (50 ml) se podrobil 344,5 kPa vodíku po 3 hodiny. Směs se zfiltrovala celitem a přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku. Vzniklý olej se rozpustil v methylenchloridu a rozpouštědlo se opět odstranilo za sníženého tlaku. Ethyl β-[[2-[[[3-aminofenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát (5,8 g) se získal jako červenohnědá pěna. MS a *H-NMR byly konzistentní s žádaným produktem.
KrokB
Roztok produktu z kroku B (1,9 g) v CH3CN (5 ml) reagovala s benzylizokyanátem (0,8 ml). Po 1 hodině se přidalo 0,1 ml benzylizokyanátu, aby se reakce ukončila. Po 0,25 hodině se k reakční
-82CZ 293323 B6 směsi přidala H2O (50 ml). Vzniklý olej se rozpustil v CH3CN a okyselil se s TFA. Roztok se čistil se HPLC (RP-CH3CN/H2O) a lyofilizoval se. Bílá pevná látka se znovu čistila s HPLC (RP-CH3CN/H2O) a reagoval s 20% HC1 (5 ml). Žádaný produkt se získal jako bílá pevná látka (1,3 g). MS, 'Η-NMR a CHNC1 byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 51
Preparace trifluoroctové soli (±) ethyl P-[[2-[[[3-[(aminoimonomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]furan-3-propanoátu
Krok A
Suspenze 3-furankarboxaldehydu (8,6 ml), monoethylesteru kyseliny malonové (15,8 g) a octanu amonného (9,6 g) v izopropanolu (200 ml) se pod dusíkem zahřívala na reflux. Po 5 hodinách se přebytek rozpouštědla odstranil za sníženého tlaku a polotuhá látka reagovala s H2O (250 ml) a okyselila se s 12N HC1. Vodná vrstva se promyla methylenchloridem (2 x 100 ml). Vodná vrstva se neutralizovala na pH > 9 s K2CO3. Produkt se extrahoval methylenchloridem (2 x 100 ml). Organická vrstva se sušila nad síranem sodným a přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku, čímž se získal ethyl p-aminofuran-3-propanoát (5 g) jako zlatý olej. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s žádaným produktem.
KrokB
Roztok hydrochloridu m-guanidinhippurové kyseliny (1,4 g) v DMF (5 ml) a pyridinu (5 ml) reagoval s DSC (1,9 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 5 hodinách se k roztoku produktu z kroku A (1,2 g) v CH3CN (1 ml) přidal nasycený vodný NaHCO3 (1 ml). Směs se míchala přes noc při pokojové teplotě a čistila se HPLC (RP-CH3CN/H2O). Lyofilizovaná pevná látka (1,2 g) měla MS, ’Η-NMR a CHN, které byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 52
Preparace trifluoroctové soli (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl] amino] furan-3-propanové kysel iny
Produkt z příkladu 51 (0,6 g) se rozpustil v 1:1 CH3CN/H2O (15 ml) a reagoval sNaOH (pH> 12). Po 4 hodinách se reakční směs okyselila TFA a čistila se HPLC (RP-CH3CN/H2O).
-83 CZ 293323 B6
Lyofilizovaná pevná látka (0,3 g) měla MS, *H-NMR a CHN, které byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 53
Preparace trifluoroctové soli (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pentadiové kyseliny
Krok A
Dimethyl 3-ketoglutarát (13 g) vmethanolu (50 ml) reagoval smravenčanem amonným (5 g) aNaCNBH3 (2 g). Přidalo se 10 ml vody a přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku. Polotuhá látka se rozpustila v 5% vodné HC1 (250 ml), promyla se methylenchloridem (2 x 50 ml). Vodná vrstva se udělala zásaditou (pH > 9) s K3CO3 a produkt se extrahoval methylenchloridem (2 x 75 ml). Organické vrstvy se spojily a sušily se síranem sodným. Přebytek rozpouštědla se odstranil, čímž se získal 2,5 g dimethyl (±) 3-aminoglutarátu. Ten se rozpustil v methanolu (50 ml) a reagoval s 4N HC1 v dioxanu (10 ml). Přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku, čímž se získalo 2,7 g hydrochloridu dimethyl (±) 3-aminoglutarátu. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s žádaným produktem.
KrokB
Roztok hydrochloridu m-guanidinhippurové kyseliny (1,5 g) v DMF (4,5 ml) a pyridinu (4,5 ml) reagoval sDSC (1,8 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 2 hodinách se k reakční směsi přidal roztok hydrochloridu dimethyl (±) 3-aminoglutarátu (1,1 g) a NMM (0,350 ml) vH2O (3 ml). Reakční směs se míchala přes noc a produkt se izoloval HPLC. Získalo se 1,5 g bismethylesteru 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]aminoJpentandiové kyseliny jako bílá pevná látka. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s žádaným produktem.
Krok C
Produkt z kroku B (750 mg) se rozpustil v 1:1 CH3CN/H2O (40 ml) a reagoval s KOH (pH > 12). Po 4 hodinách se reakční směs okyselila TFA a čistila se HPLC (RP-CH3CN/H2O). Lyofilizovaná pevná látka (400 mg) měla MS, ’H NMR a CHN konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 54
Preparace trifluoroctové soli (±) hydrogenmethyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pentandioátu
-84CZ 293323 B6
Krok A
Roztok hydrochloridu m-guanidinhippurové kyseliny (1,5 g) v DMF (4,5 ml) a pyridinu (4,5 ml) reagoval sDSC (1,8 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 2 hodinách se k reakční směsi přidal roztok hydrochloridu dimethyl (±) 3-aminoglutarátu (1,1 g) a NMM (0,350 ml) vH2O (3 ml). Reakční směs se míchala přes noc a produkt se izoloval HPLC. Získalo se 1,5 g bismethylesteru 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyíJamino]pentandiové kyseliny jako bílá pevná látka. MS a ’H-NMR byly konzistentní s žádaným produktem.
KrokB
750 mg produktu z kroku A se rozpustilo v ústoji Na2PO4 (50 ml, 50 mM, pH 8,5) a reagovalo s jatemí esterázou (0,200 ml). pH se upravilo pomocí LiOH. Po 48 hodinách se roztok okyselil TFA a čistil se HPLC (RP-CH3CN/H2O). Lyofilizovaná pevná látka (175 mg) měla MS, ‘H-NMR a CHN konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 55
Preparace trifluoroctové soli (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]furan-2-propanové kyseliny
Krok A
Suspenze 2-furankarboxaldehydu (4,8 g), monoethylesteru kyseliny malonové (6,6 g) a octanu amonného (9,6 g) v izopropanolu (50 ml) se refluxovalo 6 hodin. Přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku a vzniklý olej se rozpustil v ethylacetátu (100 ml) a okyselila se s 5% vodnou HC1 (400 ml). Vodná vrstva se pak promyla ethylacetátem (100 ml). Vodná vrstva se udělala bazickou (pH > 9) s K2CO3. Produkt se extrahoval methylenchloridem (2 x 100 ml). Organické vrstvy se spojily a sušily se síranem sodným. Přebytek rozpouštědla se odstranil. Získal se ethyl p-aminofuran-2-propanoát (2,5 g) jako tmavý olej. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s žádaným produktem. Tmavý olej se ošetřil, jak je popsáno v příkladu 53, krok A, což dalo 2,7 g hydrochloridu ethyl [3-aminofuran-2-propanoátu.
KrokB
Roztok hydrochloridu m-guanidinhippurové kyseliny (272 mg) v DMF (1 ml) a pyridinu (1 ml) reagoval s DSC (450 mg) a katalytickým množstvím DMAP. Po 2 hodinách se přidal roztok
-85CZ 293323 B6 produktu z kroku A (221 mg), NMM (0,111 ml) v H2O (1 ml) a CH3CN (1 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. (±) ethyl P~[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]furan-2-propanoát se čistil HPLC (RP-CH3CN/H2O) a lvofilizoval se, což dalo 200 mg bílé pevné látky. MS bylo konzistentní s žádaným produktem.
KrokC
Produkt z kroku B (200 mg) se rozpustil v 1:1 CH3CN/H2O (20 ml) a reagoval s LiOH (pH > 12). Po 4 hodinách se reakční směs okyselila TFA a čistila se HPLC (RP-CH3CN/H2O). Lyofilizovaná pevná látka (175 mg) měla MS, ’Η-NMR a CHN konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 56
Preparace trifluoroctové soli (±) |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]naftalen-2-propanové kyseliny
.TFA
Krok A
Suspenze 2-naftalenaldehydu (7,8 g) a octanu amonného (9,6 g) v izopropanolu (50 ml) se zahřívala na reflux 1 hodinu. Přidala se kyselina malonová (5,2 g) a reflux pokračoval 3 hodiny. Reakční směs se za horka zfiltrovala a pevná látka se promyla horkým izopropanolem (50 ml) a potom CH3CN (100 ml). Bílá pevná látka se sušila přes noc ve vakuu a získalo se 9 g (3-aminonaftalen-2-propanové kyseliny. MS a ’Η-NMR byly konzistentní se strukturou.
KrokB
Suspenze produktu z kroku A (2,5 g) vmethanolu (100 ml) reagovala s 4N HCI vdioxanu (10 ml). Vzniklý roztok se míchal přes noc. Přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku. Polotuhá látka se čistila HPLC (RP-CH3CN/H2O). Pevná látka se rozpustila v CH3CN/H2O a reagovala s 20% vodnou HCI (5 ml) a lyofilizovala se. Získalo se 1,1 g hydrochloridu |3-aminonaftalen-2-propanoátu. MS a ’Η-NMR byly konzistentní se strukturou.
KrokC
Roztok m-guanidinhippurové kyseliny (0,7 g) v DMF (4 ml) a pyridinu (4 ml) reagoval s DSC (1,1 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 4 hodinách se přidal roztok produktu z kroku B (0,9 g), NMM (0,4 ml) v DMF (2 ml) a pyridinu (2 ml) a H2O (1 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě a okyselila se sTFA. Žádaný produkt se izoloval HPLC (RP-CH3CN/H2O). Lyofilizovaná pevná látka (0,7 g) měla MS, ’Η-NMR a CHN analýzu, které byly konzistentní s žádaným produktem.
KrokD
Produkt z kroku C (200 mg) se rozpustil v 1:1 CH3CN/H2O (20 ml) a reagoval s KOH (pH > 12). Po 4 hodinách se reakční směs okyselila TFA a čistila se HPLC (RP-CH3CN/H2O).
-86CZ 293323 B6
Lyofilizovaná pevná látka (175 mg) měla MS, ’Η-NMR a CHN analýzu, které konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 57
Preparace trifluoroctové soli (±) methyl [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]thiofen-3-propanoátu
Krok A
Roztok 3-thiofenkarboxaldehydu (11,2 g) v izopropanolu (100 m) reagoval s octanem amonným (20 g). Vzniklá směs se zahřívala a přidala se kyselina malonová (10,4 g). Reakční směs se refluxovala 4 hodiny a za horka zfiltrovala. Pevná látka se promyla horkým izopropanolem (2 x 50 ml) a sušila se přes noc ve vakuu při 40 °C. Získalo se 8 g [3-aminothiofen-3-propanové kyseliny. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s žádaným produktem.
KrokB
Suspenze produktu z kroku A (5 g) v methanolu (100 ml) reagovala s 4N HC1 v dioxanu (10 ml). Reakční srněs se míchala přes noc. Přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku. Hydrochlorid methyl (3-aminothiofen-3-propanoátu (7,8 g) se izoloval jako pěna. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s žádaným produktem.
KrokC
Roztok hydrochloridu m-guanidinhippurové kyseliny (2,7 g) v DMF (10 ml) a pyridinu (10 ml) reagoval s DSC (4,5 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 4 hodinách se přidal roztok produktu z kroku B (2,2 g) a NMM (1,3 ml) v DMF (5 ml) a reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs reagovala s 1:1 CH3CN/H2O (50 ml) a okyselila se sTFA. Žádaná sloučenina se izolovala HPLC (RP-CH3CN/H2O). Lyofilizovaná pevná látka (2,2 g) měla MS, *H-NMR a CHN analýzu, které byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 58
Preparace trifluoroctové soli ethyl 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonylJamino]acetyl]amino]-4-pentynoátu
.TFA
-87CZ 293323 B6
Roztok hydrochloridu m-guanidinhippurové kyseliny (2,7 g) v DMF (10 ml) a pyridinu (10 ml) reagoval s DSC (4,5 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 4 hodinách se přidal roztok hydrochloridu ethyl 3S-amino-4-pentynové kyseliny (1,8 g) aNMM (1,1 ml) v DMF (5 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs reagovala s 1:1 CH3CN/H2O 5 (50 ml) a okyselila se s TFA. Žádaná sloučenina se izolovala HPLC (RP-CH3CN/H2O).
Lyofilizovaná pevná látka (2,6 g) měla MS, *H-NMR a CHN analýzu, které byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 59
Preparace trifluoroctové soli (±) 3~[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]aecty 1] am ino]thiofen-3-propanové kysel iny
.TFA
Produkt z příkladu 57 (750 mg) se rozpustil v 1:1 CH3CN/H2O (20 ml) a reagoval sKOH (pH > 12). Po 4 hodinách se reakční směs okyselila TFA a čistila se HPLC (RP-CH3CN/H2O). Lyofilizovaná pevná látka (500 mg) měla MS, *H NMR a CHN analýzu, které byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 60
Preparace trifluoroctové soli (±) 2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-karboxybutyl]sulfonyl]benzoové kyseliny
Krok A
Roztok 2-[[3-amino-4-karboxybutyl)thio]benzoové kyseliny (připravené podle US 5,409,939) (1 g) v methanolu (50 ml) reagoval přes noc s 4N HC1 v dioxanu (10 ml). Přebytek rozpouštědla 30 se odstranil za sníženého tlaku, což dalo 0,9 g žádaného produktu. MS bílé pevné látky, methyl 2-[3-amino-4-methoxykarbonyl)butyl)thio]benzoátu bylo konzistentní s navrženou strukturou.
KrokB
Roztok hydrochloridu m-guanidinhippurové kyseliny (0,8 g) v DMF (3 ml) a pyridinu (3 ml) reagoval sDSC (1,2 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 2 hodinách se přidal roztok produktu z kroku A (1 g) a NMM (0,3 ml) v DMF (3 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Přidával se KOH, dokud pH nebylo větší než 12. Po 4 hodinách se reakční
-88CZ 293323 B6 směs okyselila a čistila se HPLC (RP-CH3CN/H2O). Lyofilizovaná pevná látka, trifluoroctová sůl(±) 2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-karboxybutyl]thio]benzoové kyseliny, (750 mg) měla MS, ’H NMR a CHN analýzu, které byly konzistentní s žádaným produktem.
KrokC
Roztok produktu z kroku B (320 mg) v 1:1 CH3CN/H2O (50 ml) reagoval s m-chlorperoxybenzoovou kyselinou (340 mg). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě a čistila 10 se HPLC (RP-CH3CN/H2O). Lyofilizovaná pevná látka, (300 mg) měla MS, ’HNMR a CHN analýzu, které byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 61
Preparace trifluoroctové soli (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]thiofen-2-propanové kyseliny
.TFA
Krok A
Roztok 3-amino-3-(2-thienyl)propanové kyseliny (0,5 g) (připravené náhradou molámího ekvivalentního množství 2-thiofenkarboxaldehydu v příkladu 57, krok A) v methanolu (50 ml) reagoval s 4N HC1 vdioxanu (10 ml). Po 6 hodinách se přebytek rozpouštědla odstranil za sníženého tlaku, což dalo voskovkou látku. Zpracování s Et2O/CH3CN dalo methyl β-amino25 thiofen-2-propanoát (370 mg) jako bílý prášek. MS a lH-NMR byly konzistentní s žádaným produktem.
KrokB
Roztok hydrochloridu m-guanidinhippurové kyseliny (0,4 g) v DMF (1,5 ml) a pyridinu (1,5 ml) reagoval sDSC (0,6 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 3 hodinách se přidal roztok produktu z kroku A (0,3 g) a NMM (0,220 ml) v DMF (1,5 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Ester se izoloval HPLC (RP-CH3CN/H2O) a lyofilizoval se. Vzniklá bílá pevná látka reagovala s KOH (pH > 12) v 1:4 CH3CN/H2O. Po 4 hodinách se reakční směs 35 okyselila TFA a čistila se HPLC (RP-CH3CN/H2O). Lyofilizovaná pevná látka (300 mg) měla
MS, ’H NMR a CHN analýzu, které byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 62
Preparace trifluoroctové soli (±) 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]aminoJacety 1] am ino]-4-karboxybuty ljthio] benzoátu
-89CZ 293323 B6
Roztok hydrochloridu m-guanidinhippurové kyseliny (0,8 g) v DMF (3 ml) a pyridinu (3 ml) reagoval s DSC (1,2 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 2 hodinách se přidal roztok methyl 2-[[3-amino-4-(methoxykarbonyl)butyl]thio]benzoátu (1 g) (připravený podle US 5,409,939), NMM (0,3 ml) v DMF (3 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Přidával se KOH, dokud pH nebylo větší než 12. Po 2 hodinách se reakční směs okyselila a čistila se HPLC (RP-CH3CN/H2O). Lyofilizovaná pevná látka (250 mg) měla MS, *H NMR a CHN analýzu, které byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 63
Preparace trifluoroctové soli (±) methyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(4-methylfenyl]thio]pentanoátu
Krok A
Roztok 3-amino-5-[(4-methylfenyl)thio]pentanové kyseliny (připravené podle US 5,409,939) (1,0 g) v methanolu (50 ml) reagoval s 4N HC1 v dioxanu (10 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku. Získal se methyl 3-amino-5-[(4-methylfenyl)thio]pentanoát (1,1 g) jako bílá pevná látka. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s žádaným produktem.
Krok B
Roztok hydrochloridu m-guanidinhippurové kyseliny (0,6 g) v DMF (2 ml) a pyridinu (2 ml) reagoval s DSC (0,7 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 1 hodině se přidal roztok produktu z kroku A (0,6 g) v nasyceném vodném NaHCO3 (1,5 ml) a acetonitrilu (1,5 ml). Reakční směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se okyselila s TFA a titulní sloučenina (0,6 g) se izolovala HPLC jako bílá pevná látka. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 64
Preparace trifluoroctové soli (±) methyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyljamino]acetyl]amino]-4-[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]butanoátu
-90i
Krok A
Směs dimethylacetalu aminoacetaldehydu (15,8 g), p-toluensulfonylchloridu (19,1 g) a triethylaminu (10,1 g) v methylenchloridu (200 ml) se míchala 2 hodiny. Reakční směs reagovala s 5% vodnou HCI (50 ml) a Et2O (200 ml). Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta 5% vodnou HCI (50 ml), vodou (50 ml) a sušila se nad síranem sodným. Přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku, což dalo 30 g žádaného acetalu
potvrzeno MS a *H-NMR.
KrokB
Směs acetalu z kroku A (10 g), CH3CN (70 ml) a vodné HCI (15 ml) se zahřívala na 50 °C 10 minut. Přidal se diethylethér a žádaný aldehyd se extrahoval. Aldehyd se pak použil bez dalšího čistění. Žádaný aldehyd
se ověřil MS.
KrokC
Směs ethyldiazoacetátu (2,3 g), SnCl2 (2,5 g) v methylenchloridu (75 ml) reagovala s aldehydem z kroku B (5 g). Po 2 hodinách se přidaly vodná HCI a diethyléther. Organická vrstva se oddělila a sušila se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku, což dalo 5 g surového β-ketoesteru
potvrzeno MS a *H-NMR a použit bez dalšího čistění.
KrokD β-ketoester z kroku C (12 g), methanol (100 ml), H4N+-HCO~2 (30 g) a NaCNBH3 (1,3 g) se míchaly. Po 24 hodinách se přebytek rozpouštědla odstranil za sníženého tlaku. Vzniklá polotuhá
-91 CZ 293323 B6 látka se zpracovala s methylenchloridem a žádaný produkt se extrahoval vodnou HC1. Odstranění rozpouštědla dalo 6 g surového β-aminoesteru potvrzeno MS a 'H-NMR.
KrokE
Roztok hydrochloridu m-guanidinhippurové kyseliny (337 g) vDMF (1 ml) a pyridinu (1 ml) reagoval sDSC (0,4 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 2 hodinách se přidal roztok produktu z kroku D (322 mg) a NMM (0,220 ml) v DMF (1 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs se okyselila s TEA a titulní sloučenina (250 mg) se izolovala HPLC (RP-CH3CN/H2O) jako bílá pevná látka. MS, CHN a 'H-NMR byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 65
Preparace trifluoroctové soli 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-[[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]butanové kyseliny
.TFA
Roztok produktu z příkladu 64 (180 mg) v 1:1 CH3CN/H2O (4 ml) reagoval s LiOH (100 mg). Po 2 hodinách se reakční směs okyselila TFA a čistila se HPLC (RP-CH3CN/H2O). Titulní sloučenina (100 mg) se izolovala jako bílá pevná látka. MS, *H-NMR a CHN analýza byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 66
Preparace trifluoroctové soli (±) 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)aminofenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(4-methylfenyl)thio]pentanové kyseliny
Roztok produktu z příkladu 63 (180 mg) v 1:1 CH3CN/H2O (4 ml) reagoval s LiOH (100 mg). Po hodinách se reakční směs okyselila TFA a čistila se HPLC (RP-CH3CN/H2O). Trifluoroctová sůl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(4-methyl
-92CZ 293323 B6 fenyl)thio]pentanové kyseliny (100 mg) se izolovala jako bílá pevná látka. MS, ‘H-NMR a CHN analýza byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 67
Preparace trifluoroctové soli (±) 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(4-methylfenyl]sulfonyl]pentanové kyseliny
Roztok produktu z příkladu 63 (200 mg) v 1:1 CH3CN/H2O (4 ml) reagoval s m-chlorperoxybenzoovou kyselinou (460 mg). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs reagovala s LiOH (200 mg). Po 2 hodinách se reakční směs okyselila TFA a čistila se HPLC (RP-CH3CN/H2O). Trifluoroctová sůl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(4-methylfenyl)sulfonyl]pentanové kyseliny (180 mg) se izolovala jako bílá pevná látka. MS, ’Η-NMR a CHN analýza byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 68
Preparace trifluoroctové soli 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acety 1] amino]-4-feny lth io)butanové kysel iny
Krok A
Suspenze fenylmethyl 3 S-[[[ 1,1 -dimethylethoxy)karbonyl]amino]-4-[(methylsulfonyl)oxy]butanoátu (připraveného podle US 5,409,939) (3,9 g), thiofenolu (1,1 ml) a K2CO3 (1,4 g) v DMF (20 ml) se míchala přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs reagovala s ethylacetátem a organická vrstva se promyla vodou (2 x 25 ml) a nasyceným NaCl (25 ml). Organická vrstva se sušila se nad síranem sodným a přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku, což dalo zlatý olej (4,5 g). Olej se rozpustil v methylenchloridu (100 ml) a reagoval s TFA (20 ml). Po 4 hodinách se přebytek rozpouštědla odstranil za sníženého tlaku a produkt se čistil HPLC (RP-CH3CN/H2O). Trifluoroctová sůl fenylmethyl 3S-amino-4-(fenylthio)butanoátu se izolovala jako bílá pevná látka. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s žádaným produktem.
-93CZ 293323 B6
KrokB
Roztok hydrochloridu m-guanidinhippurové kyseliny (273 mg) a NMM (0,110 ml) v DMF (1 ml) reagoval s pivaloylchloridem (0,120 ml). Po 30 minutách se přidal roztok produktu z kroku A (0,208 g), NMM (0,110 ml) a katalytické množství DMAP v DMF (1 ml). Po 4 hodinách se izoloval pomocí HPLC (RP-CH3CN/H2O) fenylmethyl 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-(fenylthio)-butanoátu (200 mg) jako bílá pevná látka. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s žádaným produktem.
KrokC
Roztok produktu z kroku B (200 mg) v 1:1 CH3CN/H2O (4 ml) reagoval s KOH (pH > 12). Po 2 hodinách se reakční směs okyselila TFA a produkt se izoloval pomocí HPLC (RP-CH3CN/H2O). Trifluoroctová sůl 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonylJamino]aceyl]amino]^l-fenylthio)-butanové kyseliny (100 mg) se izolovala jako bílá pevná látka. MS, Ή-NMR a CHN analýza byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 69
Preparace trifluoroctové soli 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynové kyseliny
Krok A
Roztok hydrochloridu m-guanidinhippurové kyseliny (2,7 g) v DMF (10 ml) reagoval s pivaloylchloridem (1,3 ml). Po 30 minutách se přidal roztok monohydrochloridu 3S-amino-4pentynové kyseliny (1,8 g), NMM (1,5 ml) a katalytické množství DMAP v DMF (10 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Trifluoroctová sůl ethyl 3S—[[2—[[[3— [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoátu (1,5 g) se izolovala pomocí HPLC (RP-CH3CN/H2O) jako bílá pevná látka. MS bylo konzistentní s žádaným produktem.
Krok B
Roztok produktu z kroku A (1,5 g) v 1:1 CH3CN/H2O (75 ml) reagoval sLiOH (pH> 12). Po 2 hodinách se reakční směs okyselila TFA a produkt se čistil HPLC (RP-CH3CN/H2O). Titulní sloučenina jako lyofílizovaná pevná látka (1,2 g) měla MS, ’H NMR a CHN analýzu, které byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 70
Preparace trifluoroctové soli 3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynové kyseliny
-94CZ 293323 B6
Krok A
Suspenze hydrochloridu m-guanidinhippurové kyseliny (0,8 g) a NMM (0,3 ml) v DMF (2,5 ml) reagovala s pivaloylchloridem (0,4 ml). Po 30 minutách se přidal roztok ethyl 3R-amino-4pentynoátu (0,4 g), NMM (0,3 ml) a katalytické množství DMAP v DMF (2,5 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Trifluoroctová sůl ethyl 3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynové kyseliny (0,5 g) se izolovala pomocí HPLC (RP-CH3CN/H2O) jako bílá pevná látka. MS bylo konzistentní s žádaným produktem.
KrokB
Roztok produktu z kroku A (0,5 g) v 1:1 CH3CN/H2O (75 ml) reagoval s LiOH (pH > 12). Po 2 hodinách se reakční směs okyselila TFA a produkt se čistil HPLC (RP-CH3CN/H2O). Titulní sloučenina jako lyofilizovaná pevná látka (250 mg) měla MS, *H NMR a CHN analýzu, které byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 71
Preparace trifluoroctové soli 2-[[2S-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acety l]amino]-2-(karboxymethyl)ethyl]sulfonyl]benzoové kyseliny
Roztok z příkladu 72 (120 mg) vmethanolu (10 ml) reagoval s m-chlorbenzoovou kyselinou (100 mg). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Produkt se čistil HPLC (RP-CH3CN/H2O). Titulní sloučenina se izolovala jako bílá pevná látka (100 mg). MS, *H NMR a CHN analýza byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 72
Preparace trifluoroctové soli 2-[[2S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-(karboxy-methyl)ethyl]thio]benzoové kyseliny
-95CZ 293323 B6
Krok A
Roztok z příkladu A (6,2 g) v methylenchloridu (40 ml) reagoval při 0 °C s triethylaminem (4,25 ml) a mesylchloridem (2,3 ml). Po 3 hodinách se izoloval fenylmethyl 3S-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-4-[(methylsulfonyl)oxy]butanoát extrakcí s použitím ethylacetát/diethylétheru. Organická vrstva se sušila nad síranem sodným a přebytek rozpouštědla se odstranil, což dalo fenylmethyl 3S-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-4-[(methylsulfonyl)oxy]butanoát (8,8 g). Suspenze vzniklého produktu, K2CO3 (3,0 g) a katalytické množství 18-crown-6, DMAP a tetrabutylamonium hydrogensulfátu vDMF (10 ml) reagovala s methylthiosalicylátem (3,8 ml). Po 2 hodinách se produkt extrahoval ethylacetátem. Organická vrstva se sušila nad síranem sodným a přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku. Vzniklý olej (10,2 g) se rozpustil v methylenchloridu (50 ml) a reagoval s TFA (20 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku a olej se rozpustil v 1:1 CH3CN/H2O a udělal se bazickým (pH > 12) s použitím NaOH. Po 2 hodinách se reakční směs okyselila TFA a produkt se izoloval s použitím HPLC (RP-CH3CN/H2O). Přidaly se 2 ml 20% HCI a produkt se lyofilizoval. Získalo se 0,9 g žluté pevné látky. MS bylo konzistentní s hydrochloridem 2-[(2-amino-3-karboxypropyl)thio]benzoové kyseliny.
KrokB
Roztok 3-aminobenzoové kyseliny (41,1 g) vdioxanu (300 m) reagoval s nitrátem 3,5—dimethyl(pyrazol-l-karboxamidinu) (100 g), DIEA (90 ml) a vodou (100 ml). Reakční směs se refluxovala 3 hodiny a míchala se přes noc při pokojové teplotě. Pevná látka se zfíltrovala a promyla se dioxanem (150 ml a 1:1 dioxanem:vodou (250 ml). Pevná látka se pak suspendovala v diethyléteru (400 ml) a CH3CN (100 ml) a reagovala s 4N HCI v dioxanu (100 ml) a 1 ml 20% HCI. Po 48 hodinách se reakční směs zfíltrovala a sušila se, což dalo 3-[(aminoiminomethyl)aminojbenzoovou kyselinu (34,1 g) jako levandulovou pevnou látku. MS bylo konzistentní s žádaným produktem.
KrokC
Roztok 2-[(2S-amino-4-karboxybutyl)thio]benzoové kyseliny (0,9 g) a DIEA (1,5 ml) v DMF (5 ml) reagoval s 2,5-dioxopyrrolidin-l-yl esterem N-[l,l-dimethylethoxy)karbonyl] glycinu (1,1 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 1 hodině se přidal methanol (5 ml) a 4N HCI vdioxanu (10 ml). Po 18 hodinách se izoloval spoužitím HPLC (RP-CH3CN/H2O) methyl 2-[[2S-[(aminoacetyl)amino]-3-(methoxykarbonyl)propyI]benzoát. Žádaný produkt se získal jako bílá pevná látka (1 g). MS bylo konzistentní s žádaným produktem.
KrokD
Roztok produktu z kroku C (200 mg) a NMM (0,130 ml) v DMF (1 ml) reagoval sIBCF (0,152 ml). Po 2 minutách reakční směs reagovala s roztokem produktu z kroku B (330 mg) a NMM (0,260 ml) a katalytickým množstvím DMAP v DMF (1 ml). Po 2 hodinách reakční směs reagovala s vodou a udělala se bazickou s použitím NaOH (pH> 12). Po 4 hodinách se
-96CZ 293323 B6 reakční směs okyselila TFA a produkt se izoloval s použitím HPLC (RP-CH3CN/H2O). Titulní sloučenina se získala jako bílá pevná látka (200 mg). MS, ’H NMR a CHNS analýza byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 79
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±)ethyl p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]methylamino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu
Krok A
Do 200 ml baňky s míchadlem potaženým teflonem se dal N-t-Boc-sarkosin (3,80 g, 19 mmol) a suchý DMF (70 ml). Ktomu se přidal N-methylmorfolin (NMM), (2,1 ml, 1,92 g, 19 mmol) a vzniklá směs se ochladila na 0 °C. Po několika minutách se přidal izobutylchlormravenčan (IBCF) (95%, 2,6 ml, 2,74 g, 19 mmol). Asi po 5 minutách se přidal roztok dihydrochloridu ethyl 3-amino-3-pyrid-3-yl propionátové soli (5,0 g, 19 mmol) a NMM (3,84 g, 38 mmol) v DMF (40 ml) a vzniklá směs se nechala reagovat přes noc při 0 až 5 °C. Těkavé látky se odstranily na rotační odparce (60 °C). Získala se polotuhá látka. Ta se převedla do ethylacetátu a zředěné kyseliny chlorovodíkové, pH 2. K vodné vrstvě se přidal ethylacetát (200 ml) a pH vodné vrstvy se přivedlo asi na Ί přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného. pH se nastavilo na 8 přidáním zředěného vodného NaOH. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se promyla ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se sušily (síran sodný) a těkavé látky se odstranily, což dalo hustý olej, jehož MS bylo konzistentní s žádaným produktem.
KrokB
Produkt z kroku A se rozpustil v dioxanu (20 ml) a převedl se do baňky s kulatým dnem, vybavené míchadlem potaženým teflonem a připojené k bublačce s minerálním olejem. K tomu se přidal 4N HC1 v dioxanu (asi 30 ml). Asi po 1 hodině se nasadilo vakuum, aby se odstranil přebytek plynného HC1 a reakční směs se koncentrovala na rotační odparce. Přebytek HC1 se vyhnal druhým odpařením z dioxanu, což dalo bílou pěnu. MS a NMR byly konzistentní s žádaným produktem jako dihydrochloridovou solí.
Krok C
Titulní sloučenina se získala spojením kyseliny 3-guanidinobenzoové s produktem z kroku B s použitím podstatně stejných podmínek a postupů jako se použily kroku A. Tedy k hydrochloridu 3-guanidinbenzoové kyseliny (1,5 g, 7,0 mmol, Aldrich) rozpuštěné v DMF (70 ml) se přidal jeden ekvivalent NMM (0,77 ml, 7,0 mmol) a směs se ochladila na 0 °C, k tomu se přidal jeden ekvivalent IBCF (0,91 ml, 7 mmol) a po několika minutách roztok 1,1 ekvivalentu sarkosinesteru pyridylaminokyseliny připravené v kroku B (2,4 g dihydrochloridové soli) a NMM (0,78 ml) v DMF (asi 50 ml), a reakční směs se nechala ohřát přes noc na pokojovou teplotu. Těkavé látky se odstranily a produkt se izoloval preparativní kapalinovou chromatografií s vysokým rozlišením v reverzní fázi (RPHPLC) s použitím gradientu 99:1 voda, 0,05% TFA: acetonitril, 0,05% TFA k 45:55 během 60 minut a průtoku 80 ml/minuta. Frakce s žádaným
-97CZ 293323 B6 produktem se spojily a lyofilizovaly se, což dalo titulní sloučeninu (0,96 g) jako kyprou látku, jejíž NMR bylo konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 80
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±) [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]methylamino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
Produkt získaný v příkladu 79 (0,33 g) se rozpustil ve vodě (20 ml) a pH se nastavilo na 11 přidáním zředěného vodného LiOH. Asi po 1 hodině byl ester podstatně hydrolyzován, jak ukázala analytické C-18 HPLC. Žádaný produkt bis (trifluoroctová) sůl (=) p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]methylamino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny se izoloval preparativní C-18 HPLC s použitím podstatně stejných podmínek, jak se ukázaly v příkladu 79, krok C, a lyofilizoval se (0,19 g). Protonová NMR, FAB MS a elementární analýza (CHN) byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 81
Preparace bis(trifluoroctové) soli ethyl (3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonylJmethylamino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu
Krok A
R,S-N-t-Boc-alanin (2,0 g, 10,6 mmol) se připojil k dihydrochloridu 3-amino-3-pyridyl propionátu (3,2 g). S použitím postupu jako v příkladě 79, krok A. Získaný produkt (3,42 g, izolovaný výtěžek 88 %) měl MS a NMR konzistentní s žádaným N-Boc-produktem.
KrokB
Boc- ochranná skupina se odstranila z produktu z kroku A s použitím postupu příkladu 79, krok B, aby se získala dihydrochloridová sůl (3,5 g) jako bílá pevná látka, jejíž MS a NMR spektrum byly konzistentní s žádaným esterem amino kyseliny.
KrokC
Preparace bis(trifluoroctové) soli ethyl [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-l-oxopropyl]amino]pyridin-3-propanoátu. Ester aminokyseliny (1,6 g) získaný z kroku B se připojil k 3-guanidinbenzoové kyselině (0,75 g, 3,5 mmol) s použitím podmínek příkladu 79, krok C, aby se získala po lyofilizaci bis-(trifluoroctová) sůl titulní sloučeniny (1,8 g,
-98CZ 293323 B6
2,7 mmol, izolovaný výtěžek 79 %) jako bílou pevnou látku. MS a protonová NMR byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 82
Preparace bis(trifluoroctové) soli [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-1 -oxopropyl] amino] pyridin-3-propanové kyseliny
Produkt z příkladu 81 (0,5 g) se hydrolyzoval na kyselinu s použitím postupu jako v příkladě 80. Žádaný produkt jako bis(trifluoroctová) sůl se izoloval preparativní C-18 HPLC s použitím podstatně stejných podmínek jako se ukázaly v příkladu 79, krok C, a lyofilizoval se (0,45 g). Protonová NMR a FAB MS byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 83
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±) (3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-methyl]fenylJkarbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
Krok A
N-t-Boc-glycin se připojil k dihydrochloridu 3-amino-3-(3-pyridyl)propionové kyseliny (5,0 g, 19 mmol) s použitím postupu jako v příkladě 79, krok A. Tak se získal po zpracování žlutý olej (6,0 g, 90 %), jehož MS bylo konzistentní s žádanou sloučeninou.
KrokB
Boc- ochranná skupina se odstranila rozpuštěním produktu z kroku A (5,9 g) v dioxanu (asi 20 ml) a TFA a reakce se nechala probíhat několik minut, dokud neustal vývoj plynu. Těkavé látky se odstranily na rotační odparce. Tak se získal hnědý olej. MS a NMR byly konzistentní s žádaným produktem.
KrokC
Aminoester připravený v kroku B se připojil k 4-methyl-3-nitrobenzoové kyselině s použitím způsobu příkladu 79, krok C, aby se získal olej, který se čistil preparativní RP HPLC (C-18). Tak se získal žádaný spojený produkt (1,76 g) jako amorfní pevná látka, jejíž MS a NMR byly konzistentní s žádaným produktem.
-99CZ 293323 B6
Krok D
Nitro skupina přítomná v produktu z kroku C se redukovala na anilin s použitím následujícího 5 postupu. Produkt z kroku C (1,75 g) se přenesl do 120 ml Fischer-Porterovy tlakové láhve vybavené tlakoměrem a přívodními a odvodními ventily. Výchozí sloučenina se rozpustila v ledové kyselině octové, přidal se katalyzátor 3% Pd na uhlíku (asi 1 g) a láhev se uzavřela. Po třech cyklech vakuum-dusík se láhev tlakovala vodíkem (379 kPa) a reakce se nechala probíhat přes noc při pokojové teplotě. Katalyzátor se odstranil filtrací celitem a bezbarvý roztok koncentroval, ío což dalo žlutý viskózní olej (2,0 g), jehož MS bylo konzistentní s žádaným anilinem.
KrokE
Anilin (1,0 g, 2,12 mmol) z kroku D se guanyloval s použitím následujícího postupu. Anilin se 15 rozpustil v acetonitrilu (asi 50 ml) a přidal se hydrochlorid lH-pyrazol-l-karboxamidinu (342 mg, 2,3 mmol) ve vodě spolu s triethylaminem (0,64 g, 0,92 ml, 6,4 mmol) a roztok se přivedl na reflux. Po zahřívání přes noc se těkavé látky odstranily na rotační odparce a získaná polotuhá látka se čistila preparativní RPHPLC, což dalo žádaný guanylovaný produkt (0,3 g po lyofilizaci), jehož NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
KrokF
Guanidino-ester získaný v kroku E se hydrolyzoval na kyselinu rozpuštěním esteru (0,3 g) ve vodě (20 ml) a pH se nastavilo na 11 přidáním zředěného LiOH. Asi po 1 hodině se pozorovala 25 analytickou RPHPLC úplná konverze na kyselinu a titulní sloučenina čištěná preparativní HPLC a lyofilizovaná na ditrifluoroctovou sůl se získala jako bílý prášek, jehož NMR a MS byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 84
Preparace bis(trifluoroctové) soli [3-[[2-[[[3-amino-4-methylfenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
Anilin-ester získaný v příkladu 83, krok D, se hydrolyzoval na kyselinu s použitím podobných podmínek a podobného schématu čistění jako v příkladě 83, krok F. To dalo žádanou anilinkyselinu jako bis(trifluoroctovou) sůl [3-[[2-[[(3-amino-4-methylfenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny, jejíž NMR a MS byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 85
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±)p-[[2-[[[3-[[(aminoiminomethyl)amino]methyl]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
-100CZ 293323 B6
Krok A
3-kyanobenzoová kyselina (7,0 g, 47,6 mmol) se dala do 200 ml baňky s kulatým dnem a rozpustila se vDMF:pyridinu (50 ml). K tomuto roztoku se přidal disukcinylkarbonát (DSC, 14,6 g, 57,1 mmol) a katalytické množství DMAP. Po skončení vývoje plynu se přidal t-butylester (9,6 g, 57 mmol) a reakce se nechala probíhat přes noc. Přidal se triethylamin (10 ml) a míchalo se několik minut. Těkavé látky se odstranily na rotační odparce a surová reakční směs se zpracovala rozpuštěním ve vodě a ethylacetátu. Vodná vrstva se okyselila přidáním zředěné kyseliny chlorovodíkové. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se vyhodila. Organická vrstva se promyla nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, sušila se (síran sodný) a koncentrovala se, což dalo produkt (11,1 g), jehož MS bylo konzistentní s žádaným spojeným produktem.
KrokB
Kyano-t-butylester získaný v kroku A se redukoval na odpovídající benzylaminovou sloučeninu způsobem podobným příkladu 82, krok D. Tak kyano-t-butylester (10,0 g, 68,1 mmol) se rozpustil v kyselině octové (asi 70 ml) za zahřívání a ochladil se. Přidal se katalyzátor (0,5 g 3% Pd na uhlíku) a reakční směs se přenesla do 120 ml Fischer-Porterovy tlakové láhve, tlakovalo se vodíkem (379 kPa). Vodík se neustále přidával, dokud neustala spotřeba vodíku. Katalyzátor se odstranil filtrací celitem a rozpouštědlo se odstranilo odpařením, což dalo surový benzylamino t-butylester, jehož MS bylo konzistentní s žádanou sloučeninou.
Krok C
Boc skupina se odstranila z produktu z kroku B způsobem podobným příkladu 83, krok B. Tak se získala benzylaminokyselina, jejíž MS bylo konzistentní s žádaným produktem.
KrokD
Aminokyselina (9,0 g, 0,03 mol) získaná v kroku C se rozpustila v acetonitrilu:vodě (asi 1:1) a přidal se přebytek triethylaminu. Po několika minutách se těkavé látky odstranily a získala se surová triethylaminová sůl. Ta se opět rozpustila v acetonitrilu.vodě (200 ml) a přidal se hydrochlorid lH-pyrazin-l-karboxamidinu (4,3 g, 0,03 mol) a reakční směs se přivedla na reflux. Potom co se reakční směs nechala na reflux přes noc, koncentrovala na polotuhou látku. Ta se rozpustila ve vodě (20 ml) a pH vodné vrstvy se nastavilo asi na 7 přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá sraženina se odstranila filtrací. MS a NMR byly konzistentní s zwitter-iontem. Tento produkt se převedl na hydrochloridovou sůl reakcí zwitter-iontu s vodou a přidáváním kyseliny chlorovodíkové, dokud pH nebylo asi 2. Pak se lyofilizovalo, aby se získala hydrochloridová sůl.
KrokE
Guanidinokyselina se získala hydrolýzou produktu získaného v kroku D (0,47 g) s použitím postupu jako v příkladě 83, krok F. Po lyofilizaci se získala pevná látka (0,41 g) jako ditrifluoroctová sůl, jejíž NMR a MS byly konzistentní s žádaným produktem.
-101 CZ 293323 B6
Krok F
Guanidinokyselina připravená v kroku E se připojila k 3-amino-3-(3-pyridyl) propionové kyselině s použitím postupu kroku A. Aby se získala pevná látka (1,66 g), jejíž MS a NMR byly konzistentní s žádaným produktem, použila se preparativní RPHPLC.
Příklad 86
Preparace 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4hydroxybutanové kyseliny
Krok A
Preparace benzylesteru 3-N-t-Boc-amino-4-hydroxybutyrové kyseliny α-benzylester N-t-Boc-aspartové kyseliny (10,0 mmol) se rozpustil v THF (10 ml) a přidal se po kapkách během 30 minut k BH3-THF (20 ml, 20,0 mmol) pod atmosférou N2 při 0 °C. Pak se směs míchala další 1 až 2 hodiny při 0 °C. Reakce se ukončila roztokem 10% kyseliny octové vMeOH (10 ml) a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a extrahoval 1N HC1, vodou a 1M NH4HCO3. Po vysušení ríad síranem hořečnatým se produkt získal odstraněním rozpouštědla ve vakuu. MS bylo konzistentní s žádaným produktem. 7
KrokB
Preparace N-t-Boc-3-amino-2,3-dihydro-5-oxo-3S-furanu.
Benzylester 3-N-t-Boc-amino-4—hydroxybutyrové kyseliny (20 g, 64 mmol) se míchal v dichlormethanu (200 ml) při 25 °C 16 hodin v přítomnosti katalytického množství kafrsulfonové kyseliny. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Surový materiál se čistil mžikovou chromatografií na loži silikagelu (22 cm x 6 cm Měrek 60 silikagel) eluováno gradientem hexan/ethylacetát (90/10 k 70/30, průtok 200 ml/minuta). Čistý N-t-Boc-aminolakton (5,4 g) se izoloval jako bílá pevná látka, jejíž MS bylo konzistentní s žádanou sloučeninou.
KrokC
Preparace hydrochloridu 3-amino-2,3-dihydro-5-oxo-3S-furanu
3-N-t-Boc-aminolakton (5,0 g, 25 mmol) izolovaný v kroku B, se rozpustil v dioxanu (20 ml). Po 45 minutách míchání při 25 °C se přidal roztok 4N HC1 v dioxanu (10 ml). Asi po 1 hodině se odstranil přebytek HC1 ve vakuu. Vzniklý roztok ukládal při stání krystaly. Krystalický materiál se zfiltroval a sušil (2,9 g). *H NMR (DMSO-d6) δ 2,55 (dd, 1H, JI = 18,3 Hz, J2 = 2,5 Hz), 3,0 (dd, 1H, JI = 8,5 Hz, J2 = 18,3 Hz), 4,1 (m, 1H), 4,35 (dd, 1H, JI = 10,5 Hz, J2 = 2,7 Hz), 4,5 (dd, 1H, JI = 10,5 Hz, J2 = 6,5 Hz). MS (FAB) 102,1 (M+H+).
-102CZ 293323 B6
Krok D
Hydrochlorid 3-amino-2,3-dihydro-5-oxo-3S-furanu se spojil s hydrochloridem m-guanidinhippurové kyseliny (GIHA) s použitím následujícího postupu. Ke GIHA (1,6 g, 5,9 mmol) v DMF (asi 30 ml) se přidal ekvivalent NMM (0,64 ml. 0,59 g, 5,82 mmol) a směs se nechala míchat několik minut, dokud se nevytvořila sraženina. Směs se ochladila na 0 °C a přidal se ekvivalent DSC (1,49 g, 5,82 mmol) a katalytické množství DMAP. Reakce se nechala probíhat alespoň 0,5hodiny. Po podstatně úplné aktivaci se k reakční směsi přidal hydrochlorid 3-amino5-oxo-3S-furanu (0,8 g, 5,82 mmol) a reakce se nechala probíhat do konce (1-16 hodin). Těkavé látky se odstranily (odpaření na rotační odparce při 60 CC) a zbytek se rozpustil v minimálním množství vody: acetonitrilu (s použitím minimálního množství acetonitrilu k dosažení rozpuštění). Roztok se přivedl na pH asi 3 přidáním čisté TFA a izolace žádaného spojeného produktu se dosáhla preparativní RPHPLC, což dalo po lyofilizaci TFA sůl jako hygroskopickou pevnou látku (0,54 g).
KrokE
Titulní sloučenina se získala rozpuštěním produktu z kroku D (0,54 g) ve vodě (20 ml). pH roztoku se přivedlo na asi 11 přidáním zředěného vodného NaOH. Po ukončení reakce (stanoveno analytickou RPHPLC) se roztok (konečné pH asi 8) lyofilizoval. Identita produktu se potvrdila protonovou NMR a MS.
Příklad 87
Preparace trifluoroctové soli sodium (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroxybenzenpropanoátu
Hydrochlorid 3-aminohydrokumarinu (2,0 g, 10 mmol), připravený podle J. Rico, Tett. Let., 1994, 35, 6599-6602), se spojil sGIHA (1,50 g, 4,1 mmol) s použitím podstatně postupu příkladu 86, krok D. Čistění preparativní RPHPLC dalo po lyofilizaci žádaný produkt jako směsi THF solí kumarinu a hydroxykyseliny jako lehce žlutý prášek (1,50 g). Podstatně úplná konverze na fenolkyselinu se dosáhla rozpuštěním vyčištěné směsi ve vodě, úpravou pH roztoku na 7-8 zředěným vodným NaOH a lyofilizaci. MS a protonová NMR byly konzistentní s fenolkyselinovou (karboxylátovou) formou molekuly (jako trifluoroctové sodné soli).
Příklad 88
Preparace trifluoroctové soli (±) P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]aminoJacetyl]amino]-2-hydroxy-5-methylbenzenpropanové kyseliny
-103CZ 293323 B6
3-amino-6-methylhydrokumarin připravený podle zmínky uvedené v Příkladu 87 se spojil s GIHA za použití množství, podmínek a čištění podobných jako jsou v Příkladu 87. Tím se získala žlutohnědá pevná látka (0,76 g), jejíž NMR a MS byly konzistentní s požadovaným produktem (jako sodná TFA sůl).
Příklad 89
Preparace trifluoroctové soli (±) 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]aminoJacetyl]amino]-4-[(2-hydroxyethyl)amino]-4-oxobutanové kyseliny
α-benzylester N-t-Boc-aspartové kyseliny (7,7 mmol, 2,50 g) se rozpustil v DMF:pyridinu (1:1, 70 ml) a přidal se DSC (2,2 g, 8,5 mmol) spolu s katalytickým množstvím DMAP. Po skončení vývoje plynu (asi 1 hodina) se přidal ethanolamin (0,52 g, 8,3 mmol) v pyridinu (20 ml) a reakce se nechala probíhat přes noc při pokojové teplotě. Těkavé látky se odstranily, což dalo zlatý olej. Výsledný produkt byl rozdělen mezi ethylacetát a vodnou HC1. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, sušena (nevodný síran sodný) a těkavé látky byly odstraněny. Získal se zlatý olej (2,64 g), jehož protonová NMR a hmotnostní spektrum byly konzistentní s žádaným chráněným amidem.
-104CZ 293323 B6
KrokB
Surový produkt z kroku A (2,3 g) se debenzyloval s použitím standardního postupu. Produkt z kroku A v kyselině octové (asi 70 ml) se přenesl do Fischer-Porterovy tlakové láhve a přidaly se 3% Pd na uhlíku (1 g) a vodík (372 kPa). Reakční směs se intenzivně míchala a vodík se doplňoval podle spotřeby. Když se již další vodík nespotřebovával (asi 1 hodina), katalyzátor se odstranil filtrací celitem a těkavé látky se odstranily, což dalo bezbarvý olej (1,73 g). Protonová NMR a hmotnostní spektrum byly konzistentní s žádaným debenzylovaným produktem.
KrokC
Surový produkt získaný z kroku B se rozpustil vdióxanu (20 ml) a ktomu se přidal 4N HC1 v dioxanu (40 ml) za intenzivního míchání. Réakce se nechala probíhat dokud neskončil vývoj plynu (asi 15 minut). Těkavé látky se odstranily a získaný zlatý olej se třel s diethylétherem. Protonová NMR a hmotnostní spektra byly konzistentní s žádanou aminokyselinou zbavenou ochrany.
KrokD
Produkt z kroku C (1,0 g, 4,7 mmol) se spojil sGIHA (1,5 g, 4,11 mmol) s použitím postupu podobným příkladu 86, krok D. Surová spojovací reakční směs se koncentrovala na hustý olej, znovu se rozpustila ve vodé:acetonitrilu a čistila se preparativní RPHPLC, což dalo po lyofílizaci žádanou trifluoroctovou sůl (±) 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-[(2-hydroxyethyl)amino]-4-oxobutanové kyseliny (0,44 g). Protonová NMR a hmotnostní spektra byly konzistentní s žádaným produktem.
Příklad 94
Preparace monohydrátu bis(trifluoroctové) soli 2S-[[2-[[[3-[[aminoiminomethyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-karboxypropyl-2-aminobenzoátu
-105CZ 293323 B6
Krok A
Preparace benzyl-3-N-t-Boc-4-hydroxy-(3 S)-butyrátu β-benzyl ester N-t-boc-L-aspartové kyseliny (Sigma) (75 g, 20 mmol) se rozpustil v THF (30 ml) a přidal se po kapkách během 30 minut k BH3-THF (400 ml, 40 mmol) pod atmosférou N2 při 0°C. Pak se roztok míchal 2,5 hodiny při 0 °C. Reakce se ukončila roztokem 10% kyseliny octové v MeOH (50 ml) a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se rozpustil v éteru (200 ml) a promyl se 1N HC1, nasyceným K2CO3, vodou a sušil se nad síranem hořečnatým. Produkt se izoloval odstraněním rozpouštědla ve vakuu. Teplota tání 56 až 57 °C z izopropyl éter/hexanu. ’Η-NMR (DMSO-d6) δ 1,4 (s, 9H), 2,68 (d, 2H, J = 6 Hz), 3,82 (d, 2H, J = 5 Hz), 4,01 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,21 (bs, 1H), 7,37 (bs, 5H).
Krok B
Preparace benzyl-3-amino-4-(antranilát)-(3S)-butyrátu
Benzyl-3-N-t-Boc-amino-4-hydroxy-(3S)-butyrát (10 g, 32 mmol) se rozpustil vdimethylformamidu (50 ml) a pak se přidal triethylamin (4,4 g, 46 mmol). Přidal se izatový anhydrid (5,0 g, 3 mmol) a roztok se míchal 24 hodin při 25 °C. Když reakce skončila (sledovala se HPLC v reverzní fázi), přidala se voda a produkt se extrahoval ethylacetátem (100 ml) a sušil se nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se dostalo 12 g žlutého oleje. K tomuto oleji se přidal dioxan (20 ml) a potom 4N HCI v dioxanu (20 ml). Reakce se nechala probíhat 4 hodiny, přidal se éter a olejovitá hmota se oddělila od roztoku. Opět se přidal éter a olejovitá hmota se dekantovala. Tento postup se dvakrát opakoval. K polotuhé hmotě se přidal éter ε míchalo se intenzivně 16 hodin. Získaná bílá pevná látka měla MS a ’Η-NMR konzistentní s navrženou strukturou.
KrokC
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC, 1,4 g, 0,5 mmol) se přidal ke GULA (1,0 g, 0,5 mmol) v suchém dimethylformamidu (20 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po 1 hodině se přidal v jedné dávce benzyl-3-amino-4-(antranilát)-(3S)-butyrát (0,7 g, 0,5 mmol) v DMF/NMM (1:1, 5,0 ml). Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril), což dalo 1,0 g bílé pevné látky. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokD
Benzylester z kroku C se hydrogenoval s použitím plynného vodíku a katalyzátoru Pd na uhlíku (500 mg, 5%) 4 hodiny. Když reakce skončila, produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril), což dalo 1,0 g bílé pevné látky. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 95
Preparace trifluoroctové soli p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyljamino]-! ,4-benzodioxin-6-propanové kyseliny
- 106CZ 293323 B6
TFA HsO
Krok A
K 1,4-benzodioxan-karboxaldehydu (Aldrich) (10 g) v izopropanolu (205 ml) se přidal octan amonný (12,5 g) a potom kyselina malonová (6,0 g). Reakční směs se míchala při refluxu 5 hodin. Reakční směs se za horka zfiltrovala a promyla se horkým izopropanolem (100 ml). Vzniklá bílá pevná látka se pak sušila, což dalo DL-3-amino-3-(l,4-benzodioxan)propionovou kyselinu (6,3 g) jako pevnou bílou látku. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Krok B
DL-3-amino-3-(l,4-benzodioxan)propionová kyselina (6,0 g) z kroku A se suspendovala v absolutním ethanolu (250 ml) a acetylchloridu (20 ml). Suspenze se pak zahřívala na reflux 4 hodiny. Reakční směs se ochladila na 25 °C a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, což dalo pevnou látku, která se promyla ethyletherem (50 ml), což dalo 6,5 g DL-ethyl-3-amino-3(l,4-benzodioxan)propionátu jako bílé pevné látky. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokC
Ν,Ν'-disukcinimidyl karbonát (DSC, 1,4 g, 0,5 mmol) se přidal ke GIHA (1,0 g, 0,5 mmol) v suchém dimethylformamidu (20 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po 1 hodině se přidal v jedné dávce produkt z kroku B (0,7 g, 0,5 mmol) v DMF/NMM (1:1, 5,0 ml). Po skončení reakce se produkt čistil chromatografíí v reverzní fázi (voda/acetonitril), což dalo 1,1 g bílé pevné látky. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokD
Addukt DL-ethyl-3-amino-3-(l,4-benzodioxan)propionátu (produkt z kroku C) (500 mg) se rozpustil ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina až se pH = 2. Produkt se čistil chromatografíí v reverzní fázi (voda/acetonitril), což dalo 255 mg bílé pevné látky. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 96
Preparace ethylesteru N-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-(3alaninu
- 107CZ 293323 B6
Ν,Ν'-disukcinimidyl karbonát (DSC, 1,4 g, 0,5 mmol) se přidal ke GIHA (1,0 g, 0,5 mmol) v suchém dimethylformamidu (20 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po 1 hodině se přidal v jedné dávce hydrochlorid ethylesteru β-alaninu (0,7 g, 0,5 mmol) v DMF/NMM (1:1, 5,0 ml). Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril), což dalo 1,1 g bílé pevné látky. MS a *H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 97
Preparace N-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-P-alaninu
Sloučenina z příkladu 96 (500 mg) se rozpustila ve voda/acetonitril (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (200 mg). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril), což dalo 375 mg bílé pevné látky. MS a 'l-I-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 98
Preparace bis(trifluoroctové soli) (±)ethyl (3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbo· nyl]amino]acetyl]amino]chinolin-3-propanoátu
Krok A
K 3-chinolinkarboxaldehydu (Aldrich) (10 g) v izopropanolu (205 ml) se přidal octan amonný (12,5 g) a potom kyselina malonová (6,0 g). Reakční směs se míchala při refluxu 5 hodin. Reakční směs se za horka zfiltrovala a promyla se horkým izopropanolem (100 ml). Vzniklá bílá pevná látka se pak sušila, což dalo DL-3-amino-3-(3-chinolin)propionovou kyselinu (6,3 g) jako bílou pevnou látku. MS a *H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
-108CZ 293323 B6
KrokB
DL-3-amino-3-(3-chinolin)propionová kyselina (6 g) z kroku A se suspendovala v absolutním ethanolu (250 ml) a acetylchloridu (20 ml). Suspenze se pak zahřívala na reflux 4 hodiny. Reakční směs se ochladila na 25 °C a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, což dalo bílou pevnou látku, která se promyla ethyletherem (50 ml), což dalo 6,5 g DL-ethyl-3-amino-3-(3chinolin)propionátu jako bílou pevnou látku. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Krok C
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC, 1,4 g, 0,5 mmol) se přidal kGIHA (1,0 g, 0,5 mmol) v suchém dimethylformamidu (20 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po 1 hodině se přidal vjedné dávce ethyl DL-3-amino-3-(3-chinolin)propionát (1,2 g, 0,5 mmol) v DMF/NMM (1:1, 5,0 ml). Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril), což dalo 1,2 g bílé pevné látky. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 99
Preparace bis(trifluoroctové) soli |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]chinolin-3-propanové kyseliny
Sloučenina z příkladu 98 (600 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1), a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril), což dalo 470 mg bílé pevné látky. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 100
Preparace trifluoroctové soli ethyl (3-[[2-[[[3-[(4,5-dihydrothiazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu
-109CZ 293323 B6
Krok A
Preparace 3-nitrobenzoylglycinu
Glycin (20 g, 226 mmol) se přidal do vody (200 ml), pak se přidal hydroxid draselný (20 g, 357 mmol) a ochladilo se na 0 °C v ledové lázni. K tomuto roztoku se přidal po kapkách 3-nitrobenzoylchlorid (Aldrich) (20 g, 108 mmol) v acetonitrilu (20 ml) během 10 minut. Když reakce skončila (3 až 4 hodiny), přidala se koncentrovaná kyselina chlorovodíková, dokud pH = 1, a pak nasycený vodný NaCl (75 ml). Produkt se zfiltroval, promyl se vodou a sušil se na vzduchu (22 g, výtěžek 90 %). 'H NMR (DMSO-d6) δ 3,92 (d, 2H, J = 6,1), 7,9 (t. 1H, J = 7,9), 8,3 (t, 1H, J = 5,6), 8,35 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 9,25 (t, 1H. J = 7,2 Hz). MS (FAB) m/e 231,0 (M+Li+).
Elementární analýza C9H8N2O5
Vypočteno: C, 45,89 H, 4,25 N, 9,92
Nalezeno: C, 45,97 H, 4,44 N, 10,11.
Krok B
3-nitrobenzoylglycin připravený v kroku A shora (4 g) se rozpustil v ethanolu (60 ml) v Parrově láhvi. Přidalo se 5% palladium na uhlíku (500 mg) a směs se hydrogenovala pod 379 kPa vParrově přístroji 1,5 hodiny. Po skončení reakce se palladiový katalyzátor odstranil filtrací vrstvou celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu.
KrokC
Acetonitril (5 ml) se přidal k surovému anilinu z kroku B a pak 2-(methylthio)-2-thiazolin (7 g) a zahřívalo se na reflux 6 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku, což dalo pevnou látku. Přidal se diethyléther a pevná látka se zfiltrovala, což dalo červenohnědě zbarvenou pevnou látku (4,6 g).
KrokD
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC, 1,4 g, 0,5 mmol) se přidal k 2-(methylthio)-2-thiazolinu (1,0 g, 0,5 mmol) v suchém dimethylformamidu (20 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po 1 hodině se přidal v jedné dávce ethyl DL-3-amino-3-(3-pyridyl)propionát (1,2 g, 0,5 mmol) vDMF/NMM (1:1, 5,0 ml). Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril), což dalo 520 mg bílé pevné látky. MS a 'H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 101
Preparace trifluoroctové soli (3-[[2-[[[3-[(4,5-dihydrothiazol-2-yl)amino]fenyl]karbonylJamino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
-110CZ 293323 B6
Sloučenina z příkladu 100 (600 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril), což dalo 470 mg bílé pevné látky. MS a *H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 102
Preparace ethylesteru N-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-|3-alaninu
Ethyl (3-nitrobenzoylglycyl)-3-amidopropionát (2 g, 0,62 mmol) (příklad 100, krok A) se přidal k absolutnímu ethanolu (60 ml) v Patrové láhvi. Přidalo se 5% palladium na uhlíku (500 mg) a směs se hydrogenovala pod 379 kPa vParrově přístroji 1,5 hodiny. Po skončení reakce se palladiový katalyzátor odstranil filtrací vrstvou celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu. K surovému anilinu se přidal acetonitril (5 ml) a pak benzylizokyanát (700 mg, 0,75 mmol). Roztok ztuhl. Přidal se diethyléter a pevná látka se zfiltrovala, což dalo benzylmočovinu (jako lososově zbarvenou pevnou látku (2,6 g, výtěžek 99 %). Produkt (podíl lg) se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril), což dalo bílou pevnou látku:
’H NMR (DMSO-d6) δ 1,17 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 2,48 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,45 (q, 2H, Ji = 6,8 Hz, J2= 13,2 Hz), 3,80 (d, 2H, J= 6,9 Hz), 4,06 (q, 2H, Jj = 7,5 Hz, J2= 13,4 Hz), 4,31 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,2 - 7,4 (m, 5H), 7,8 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,85 (bs, 1H), 8,1 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 8,35 (m, 2H), 8,71 (s, 1H), 8,78 (bs, 1H), 9,22 (bs, 1H).
MS (FAB) m/e 427,3 (M+H+).
Elementární analýza C22H26N4O5
Vypočteno: C, 58,28 H, 5,74 N, 12,36
Nalezeno: C, 58,48 H, 5,57 N, 12,25
Příklad 103
Preparace 3-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]aminojpropanové kyseliny
- 111 CZ 293323 B6
COaH
Sloučenina z příkladu 102 (400 mg, 94 mmol) se rozpustila ve voda/acetonitril (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg, 0,4 mmol). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografii v reverzní fázi (voda/acetonitril), což dalo 265 mg bílé pevné látky: *HNMR (DMSO-d6) δ 2,48 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,45 (q, 2H, Jj = 6,8 Hz, J2 = 13,2 Hz), 3,80 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 4,31 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,2 - 7,4 (m, 5H), 7,8 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,85 (bs, 1H), 8,1 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 8,35 (m, 2H), 8,71 (s, 1H), 8,78 (bs, 1H), 9,22 (bs, 1H).
MS (FAB) m/e 405,6 (M+LÍ+).
Elementární analýza C20H22N4O5 0.5H2O
Vypočteno: C, 59,00 H, 5,39 N, 13,75
Nalezeno: C, 59,29 H, 5,11 N, 13,63
MS a ‘H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou
Příklad 104
Preparace ethyl |3-[[2-[[(3-nitrofenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu
Sledoval se stejný postup použitý v preparaci příkladu C, nahradilo se ekvivalentní množství DL-ethyl 3-amino-3-pyridylpropionátu za hydrochlorid ethyl β-alaninu. Přidal se N,N'-disukcinimidyl karbonát (14 g, 5,5 mmol) k 3-nitrobenzoylglycinu (10 g, 4,5 mmol) v suchém dimethylformamidu (30 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (200 mg). Po 1 hodině se přidal v jedné dávce dihydrochlorid DL-ethyl-3-amino-3-(3-pyridyl) propionát (13 g, 4,6 mmol) v 20% vodném K2CO3 (50 ml). Když reakce skončila, produkt se sebral filtrací (11,5 g, výtěžek 80 %). MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 105
Preparace trifluoroctové soli P-[[2-[[[3-[[(l-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
-112CZ 293323 B6
DL-ethyl (3-nitrobenzoylglycyl)-3-amido-3-pyridyl propionát (2 g, 0,62 mmol) z příkladu 104 se přidal k absolutnímu ethanolu (60 ml) v Parrově láhvi. Přidalo se 5% palladium na uhlíku (500 mg) a směs se hydrogenovala pod 379 kPa v Parrově přístroji 1,5 hodiny. Po skončení reakce se palladiový katalyzátor odstranil filtrací vrstvou celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu. K. surovému anilinu se přidal acetonitril (5 ml) a pak benzylizokyanát (700 mg, 0,75 mmol). Roztok ztuhl. Přidal se diethyléther a pevná látka se zfiltrovala. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril), což dalo bílou pevnou látku (1,5 g). MS a NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 106
Preparace (±) [3-2-[[2-[[[3-[[[(fenylethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
Sloučenina z příkladu 105 (400 mg, 0,094 mmol)) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg, 0,4 mmol). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril), což dalo 200 mg bílé pevné látky. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 107
Preparace ethyl |3-[2-[[[3-[[(fenylamino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu
- 113 CZ 293323 B6
DL-ethyl-(3-nitrobenzoylglycyl)-3-amido-3-(3-pyridyl)propionát (2 g, 0,64 mmol) se přidal k absolutnímu ethanolu (60 ml) v Panově láhvi. Přidalo se 5% palladium na uhlíku (500 mg) a směs se hydrogenovala pod 379 kPa v Parrově přístroji 1.5 hodiny. Po skončení reakce se palladiový katalyzátor odstranil filtrací vrstvou celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého 5 tlaku a vzorek se sušil ve vakuu. K. surovému anilinu se přidal acetonitril (5 ml) a pak fenylizokyanát (600 mg, 0,75 mmol). Roztok ztuhl. Přidal se diethyléther a pevná látka se zfiltrovala. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril), což dalo bílou pevnou látku (1,1 g). MS a 'H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 108
Preparace trifluoroctové soli |3-[2-[[[3-[[(fenylamino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
Sloučenina z příkladu 107 (500 mg, 0,095 mmol) se rozpustila ve voda/acetonitril (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg, 0,4 mmol). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril), což dalo 350 mg bílé pevné 20 látky. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 109
Preparace trifluoroctové soli (3-[2-[[[3-(aminokarbonylamino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu
DL- ethyl (3-nitrobenzoylglycyl)-3-amido-3-(3-pyridyl)propionát (2 g, 0,62 mmol) se přidal k absolutnímu ethanolu (60 ml) v Parrově láhvi. Přidalo se 5% paladium na uhlíku (500 mg) 30 a směs se hydrogenovala pod 379 kPa v Parrově přístroji 1,5 hodiny. Po skončení reakce se palladiový katalyzátor odstranil filtrací vrstvou celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu. K surovému anilinu se přidala kyselina chlorovodíková (20%, 75 ml) a pak močovina (2 g). Roztok se zahříval na reflux 15 hodin. Po skončení reakce (15 hodin) se produkt čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což 35 dalo bílou pevnou látku (1,2 g). MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
-114CZ 293323 B6
Příklad 110
Preparace trifluoroctové soli [3-[2-[[[3-(aminokarbonylamino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
Sloučenina z příkladu 109 (500 mg, 0,095 mmol) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg, 0,4 mmol). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo k 350 mg bílé pevné látky. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 111
Preparace trifluoroctové soli ethyl [3-[[2-[[[3-[[[[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu
DL-ethyl (3-nitrobenzoylglycyl)-3-amido-3-(3-pyridyl)propionát (2 g, 0,64 mmol) se přidal k absolutnímu ethanolu (60 ml) v Parrově láhvi. Přidalo se 5% palladium na uhlíku (500 mg) a směs se hydrogenovala pod 379 kPa v Parrově přístroji 1,5 hodiny. Po skončení reakce se palladiový katalyzátor odstranil filtrací vrstvou celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu. K surovému anilinu se přidal acetonitril (5 ml) a pak p-toluensulfonylizokyanát (600 mg, 0,75 mmol). Roztok ztuhl. Přidal se diethyléther a pevná látka se zfíltrovala. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo 1,1 g bílé pevné látky. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 112
Preparace trifluoroctové soli P-[[2-[[[3-[[[[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
-115CZ 293323 B6
Sloučenina z příkladu 111 (500 mg, 0,095 mmol) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg, 0,4 mmol). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo k 350 mg bílé pevné látky. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 113
Preparace trifluoroctové soli ethyl í3-[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]·· amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu
DL-ethyl (3-nitrobenzoylglycyl)-3-amido-3-(3-pyridyl)propionát (2 g, 0,64 mmol) se přidal k absolutnímu ethanolu (60 ml) v Parrově láhvi. Přidalo se 5% palladium na uhlíku (500 mg) a směs se hydrogenovala pod 379 kPa v Parrově přístroji 1,5 hodiny. Po skončení reakce se palladiový katalyzátor odstranil filtrací vrstvou celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu. K. surovému anilinu se přidal acetonitril (5 ml) a pak benzoylizothiokyanát (600 mg, 0,75 mmol). Po skončení reakce se rozpouštědlo odstranilo za sníženého tlaku. K vzniklému oleji se přidal methanol (50 ml) a pak K2CO3 (2 g) a reakční směs se nechala míchat dokud hydrolýza neskončila. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo k 980 mg bílé pevné látky. MS a 'H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 114
Preparace trifluoroctové soli P-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
-116CZ 293323 B6
Sloučenina z příkladu 113 (500 mg, 0,095 mmol) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg, 0,4 mmol). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo k 350 mg bílé pevné látky. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 115
Preparace DL-ethyl(3-nitrobenzoylglycyl)-3-amidofenylpropionátu
N,N'-disukcinimidylkarbonát (14 g, 5,5 mmol) se přidal k 3-nitrobenzylglycinu (10 g, 4,5 mmol) v suchém dimethylformamidu (30 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (200 mg). Po 1 hodině se přidal v jedné dávce hydrochlorid DL-ethyl-3-amino-3-fenylpropionátu (12 g, 4,6 mmol) v 20% vodném uhličitanu sodném (50 ml. Po skončení reakce se produkt sebral filtrací (12 g, výtěžek 87 %). MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 116
Preparace ethyl p-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-
Sloučenina z příkladu 115 (2 g, 0,64 mmol) se přidala k absolutnímu ethanolu (60 ml) v Parrově láhvi. Přidalo se 5% palladium na uhlíku (500 mg) a směs se hydrogenovala pod 379 kPa v Parrově přístroji 1,5 hodiny. Po skončení reakce se palladiový katalyzátor odstranil filtrací vrstvou celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu. K. surovému anilinu se přidal acetonitril (5 ml) a pak benzoylizothiokyanát (600 mg, 0,75 mmol).
- 117CZ 293323 B6
Po skončení reakce se rozpouštědlo odstranilo za sníženého tlaku. K. tomuto oleji se přidal methanol (50 ml) a pak K2CO3 (2 g) a reakční směs se nechala míchat dokud hydrolýza neskončila. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo k 980 mg bílé pevné látky. MS a NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 117
Preparace P-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzen-
Produkt z příkladu 116 (500 mg, 0,095 mmol) se rozpustil ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg, 0,4 mmol). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo k 350 mg bílé pevné látky. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 118
Preparace ethyl |3-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyljaminojbenzenpropanoátu
DL-ethyl (3-nitrobenzoylglycyl)-3-amido-3-fenylpropionát (2 g, 0,62 mmol) se přidal k absolutnímu ethanolu (60 ml) v Parrově láhvi. Přidalo se 5% paladium na uhlíku (500 mg) a směs se hydrogenovala pod 379 kPa v Parrově přístroji 1,5 hodiny. Po skončení reakce se palladiový katalyzátor odstranil filtrací vrstvou celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu. K surovému anilinu se přidal acetonitril (5 ml) a pak benzylizokyanát (700 mg, 0,75 mmol). Roztok ztuhl. Přidal se diethyléther a produkt se zfiltroval. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo k 1,5 g bílé pevné látky'. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 119
Preparace {3-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]aminojbenzenpropanové kyseliny
-118CZ 293323 B6
Produkt z příkladu 118 (400 mg, 0,094 mmol) se rozpustil ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg, 0,4 mmol). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo k 200 mg bílé pevné látky. MS a 'H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 120
Preparace |3-[[2-[[(3-nitrofenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]-l,3-benzodioxol-5-propanoátu
Ν,Ν'-disukcinimidyl karbonát (14 g, 5,5 mmol) se přidal k 3-nitrobenzoylglycinu (10 g,
4,5 mmol) v suchém dimethylformamidu (30 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (200 mg). Po 1 hodině se přidal v jedné dávce hydrochlorid ethyl DL-3-amino-3-aminopiperidinalprcpionátu (7 g, 4,6 mmol) v 20% vodném uhličitanu sodném (50 ml). Po skončení reakce se produkt sebral filtrací (14 g, výtěžek 97 %). MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 121
Preparace ethyl fJ-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]feny!]karbonyl]amino]acetyl]amino]-l,3-benzodioxol-5-propanoátu
Sloučenina z příkladu 120 (2 g, 0,62 mmol) se přidala k absolutnímu ethanolu (60 ml) v Parrově láhvi. Přidalo se 5% paladium na uhlíku (500 mg) a směs se hydrogenovala pod 379 kPa vParrově přístroji 1,5 hodiny. Po skončení reakce se palladiový katalyzátor odstranil filtrací vrstvou celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu. K surovému anilinu se přidal acetonitril (5 ml) a pak benzylizokyanát (700 mg, 0,75 mmol).
-119CZ 293323 B6
Roztok ztuhl. Přidal se diethyléther a pevná látka se zfiltrovala. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo k 1,5 g bílé pevné látky. MS a 'H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 122
Preparace P-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]aminoj-1 ,3-benzodioxol-5-propanové kyseliny
Sloučenina z příkladu 121 (400 mg, 0,094 mmol) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg, 0,4 mmol). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo k 200 mg bílé pevné látky. MS a 1 H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 123
Preparace ethyl |3-[[2-[[[3-3-[[(fenylamino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-l ,3-benzodioxol-5-propanoátu
DL-ethyl (3-nitrobenzoylglycyl)-3-amido-3-piperidinal propionát (2 g, 0,62 mmol) se přidal k absolutnímu ethanolu (60 ml) v Parrově láhvi. Přidalo se 5% palladium na uhlíku (500 mg) a směs se hydrogenovala pod 379 kPa v Parrově přístroji 1,5 hodiny. Po skončení reakce se palladiový katalyzátor odstranil filtrací vrstvou celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu. K surovému anilinu se přidal acetonitril (5 ml) a pak fenylizokyanát (700 mg, 0,75 mmol). Roztok ztuhl. Přidal se diethyléther a pevná látka se zfiltrovala. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizovala se, což vedlo k
1,5 g bílé pevné látky. MS a 1 H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
-120CZ 293323 B6
Příklad 124
Preparace P-[[2-[[[3-3-[[(fenylamino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]1,3-benzodioxol-5-propanové ky seliny
Produkt z příkladu 123 (400 mg, 0,094 mmol) se rozpustil ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg, 0,4 mmol). Reakční směs se míchala při 25 QC a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo k 200 mg bílé pevné látky. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 126
Preparace trifluoroctové soli |3-[[2-[[[3-[[[[(4-aminosulfonyl)fenylmethyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
Krok A
K hydrochloridu hydrátu 4-(aminomethyl)benzensulfonamidu (6 g) (Aldrich) v acetonitrilu se přidal 3-ethoxykarbonylfenylizokyanát (Lancaster, 5 g) a triethylaminu (5 ml). Reakční směs se míchala 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku, což dalo pevnou hmotu. Přidala se voda a pevná hmota se zfiltrovala (10,2 g). MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
-121 CZ 293323 B6
KrokB
Sloučenina z kroku A (10 g) se rozpustila ve voda/acetonitril (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný 5 (4 g). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (4 až hodiny) se přidávala 10% kyselina chlorovodíková, dokud pH = 2. Produkt se čistil filtrací, což dalo 7 g bílé pevné látky. MS a 'H-NMR byla konzistentní s navrženou strukturou.
Krok C
Ν,Ν'-disukcinimidyl karbonát (DSC, 1,4 g, 0,5 mmol) se přidal k močovině-karboxylové kyselině 4-(aminomethyl) benzensulfonamidu a 3-ethoxykarbonylfenylizokyanátu (1 g, 0,5 mmol) [viz schéma V(A13)] v suchém dimethylformamidu (20 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po 1 hodině se přidala v jedné dávce sloučenina z příkladu 1, krok C (2,2 g, 15 0,5 mmol) vDMF/NMM (1:1) (5 ml). Po skončení reakce se produkt čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril) a lyofílizoval se, což vedlo k 1,2 g bílé pevné látky. MS a 'H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokD
Sloučenina z kroku C (600 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril) a lyofílizoval se, což vedlo k 500 mg bílé pevné látky. 25 MS a ‘H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 127
Preparace bis(trifluoroctové) soli |3-[[2-[[[3-[[[(3-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
Krok A
K 3-pyridinmethylaminu (6 g) (Aldrich) v acetonitrilu se přidal 3-ethoxykarbonylfenylizokyanát (Lancaster, 5 g) a triethylaminu (5 ml). Reakční směs se míchala 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku, což dalo pevnou hmotu. Přidala se voda a pevná hmota se zfiltrovala (12 g). MS a 'H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Krok B
Sloučenina z kroku A (10 g) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (4 g). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (4 až 6 hodin) se přidávala 10% kyselina chlorovodíková, dokud pH = 2. Produkt se čistil filtrací, 45 což dalo 5,6 g bílé pevné látky. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
- 122CZ 293323 B6
KrokC
Ν,Ν'-disukcinimidyl karbonát (DSC, 1,4 g, 0,5 mmol) se přidal k močovině-karboxylové kyselině 3-pyridinmethylaminu (Aldrich) a 3-ethoxykarbonylfenylizokyanátu (1 g, 0.5 mmol) [viz schéma V(A13)] v suchém dimethylformamidu (20 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po 1 hodině se přidala v jedné dávce sloučenina z příkladu 1, krok C (2,2 g, 0,5 mmol) vDMF/NMM (1:1) (5,0 ml). Po skončení reakce se produkt čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo k 1,1 g bílé pevné látky. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokD
Sloučenina z kroku C (500 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což dalo 430 mg bílé pevné látky. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 129
Preparace trifluoroctové soli p-[[2-[[[3-[[[(2-karboxyethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
Krok A
Sloučenina z příkladu 104 (1,5 g) se rozpustila vethanolu (60 ml) vParrově láhvi. Přidalo se 5% palladium na uhlíku (500 mg) a směs se hydrogenovala pod 379 kPa vParrově přístroji
1,5 hodiny. Palladiový katalyzátor se odstranil filtrací vrstvou celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu.
KrokB
Acetonitril (5 ml) se přidal k surovému anilinu z kroku A a pak ethylizokyanátopropionát (800 g) (Aldrich) a míchalo se 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku, což dalo pevnou látku. Přidal se diethyléther a pevná látka se zfíltrovala, což dalo červenohnědě zbarvenou pevnou látku. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což dalo 500 mg bílé pevné látky. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokC
Sloučenina z kroku B (500 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy
-123 CZ 293323 B6 (1 až 2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což dalo 220 mg bílé pevné látky. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 130
Preparace trifluoroctové soli |3-[[2-[[[3-[[[(2-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové ky seliny
Krok A
K hydrochloridu feny lethy lam inu (6 g) (Aldrich) v acetonitrilu se přidal 3-ethoxykarbonylfenylizokyanát (Lancaster, 5 g) a triethylamin (5 ml). Reakční směs se míchala 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku, což dalo pevnou hmotu. Přidala se voda a pevná hmota se zfiltrovala (11 g). MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokB
Sloučenina z kroku A (10 g) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (4 g). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (4 až 6 hodin) se přidávala 10% kyselina chlorovodíková, dokud pH = 2. Produkt se čistil filtrací, což dalo 5,6 g bílé pevné látky. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Krok C
Ν,Ν'-disukcinimidyl karbonát (DSC, 1,4 g, 0,5 mmol) se přidal k močovině-karboxylové kyselině fenylethylaminu a 3-ethoxykarbonylfenylizokyanátu (1 g, 0,5 mmol) [viz schéma V(A13)J v suchém dimethylformamidu (20 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po 1 hodině se přidala v jedné dávce sloučenina z příkladu 1, krok C (2,2 g, 0,5 mmol) v DMF/NMM (1:1) (5,0 ml). Po skončení reakce se produkt čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo k 1,0 g bílé pevné látky. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Krok D
Sloučenina z kroku C (800 mg) se rozpustila ve voda/acetonitril (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril), což dalo 633 mg bílé pevné látky. MS a *H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
-124CZ 293323 B6
Příklad 131
Preparace trifluoroctové soli p-[[2-[[[3-[[[(l-naftalenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
Krok A
K 1-naftalen methylaminu (5 g) (Aldrich) v acetonitrilu se přidal 3-ethoxykarbonylfenylizokyanát (Lancaster, 5 g) a triethylamin (5 ml). Reakční směs se míchala 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku, což dalo pevnou hmotu. Přidala se voda a pevná hmota se zfiltrovala (9 g). MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Krok B
Sloučenina z kroku A (8 g) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (3 g). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (4 až 6 hodin) se přidávala 10% kyselina chlorovodíková dokud pH = 2. Produkt se čistil filtrací, což dalo 5,6 g bílé pevné látky. MS a 'H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokC
Ν,Ν'-disukcÍnimidylkarbonát (DSC, 1,4 g, 0,5 mmol) se přidal k močovině-karboxylové kyselině 1-naftalenmethylaminu a 3-ethoxykarbonylfenylizokyanátu (1 g, 0,5 mmol) [viz schéma V(A13)] v suchém dimethylformamidu (20 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po 1 hodině se přidala v jedné dávce sloučenina z příkladu 1, krok C (2,2 g, 0,5 mmol) v DMF/NMM (1:1) (5,0 ml). Po skončení reakce se produkt čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo k 1,0 g bílé pevné látky. MS a ’Η-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokD
Sloučenina z kroku C (600 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což dalo 410 mg bílé pevné látky. MS a 'H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
- 125CZ 293323 B6
Příklad 132
Preparace fenylmethyl P-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)fenylmethylamino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoátu
K míchanému roztoku produktu z příkladu I (140 mg, 0,52 mmol) v methylenchloridu (25 ml) se přidaly při 0 °C triethylamin (0,5 ml), DMAP (10 mg), EDCI (95 mg) a sloučenina z příkladu V (215 mg, 0,52 mmol). Reakční směs se míchala 15 minut při 0 °C, nechala se ohřát na pokojovou teplotu a míchala se dalších 16 hodin. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu, což dalo olejovitou gumu, která se rozpustila v ethylacetátu. Vzniklý roztok se promyl vodou, nasyceným NaHCO3 a vodou. Organická vrstva se oddělila, sušila se (síran sodný) a odpařila se, což dalo surový produkt. Surový produkt se dále čistil chromatografií na silice (eluent: ethylacetát) a přebytek rozpouštědla se odstranil. To dalo titulní sloučeninu (88 mg) jako jasný olej. MS a NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 133
Preparace fenylmethyl (3-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)methylamino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]aminojacetyljaminojbenzenpropanoátu
K míchanému roztoku produktu z příkladu J (90 mg, 0,41 mmol) v methylenchloridu (25 ml) se přidaly při 0 °C triethylamin (0,5 ml), DMAP (10 mg), EDCI (95 mg) a sloučenina z příkladu V (215 mg, 0,52 mmol). Reakční směs se míchala 15 minut při 0 °C, nechala se ohřát na pokojovou teplotu a míchala se dalších 16 hodin. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu, což dalo olejovitou gumu, která se rozpustila v ethylacetátu. Vzniklý roztok se promyl vodou, nasyceným NaHCO3 a nakonec opět vodou. Organická vrstva se oddělila, sušila se (síran sodný) a odpařila se, což dalo surový produkt. Surový produkt se dále čistil chromatografií na silice (eluent:ethylacetát) a přebytek rozpouštědla se odstranil. To dalo titulní sloučeninu (80 mg) jako jasný olej. NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 134
Preparace fenylmethyl |3-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(amino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyljaminojbenzenpropanoátu
-126CZ 293323 B6
K míchanému roztoku produktu z příkladu K (212 mg, 1,0 mmol) v methylenchloridu (25 ml) se přidaly při 0 °C triethylamin (0,5 ml), DMAP (10 mg), EDC1 (95 mg) a sloučenina z příkladu V (215 mg, 0,52 mmol). Reakční směs se míchala 15 minut při 0 °C. nechala se ohřát na pokojovou teplotu a míchala se dalších 16 hodin. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu, což dalo olejovitou gumu, která se rozpustila v ethylacetátu. Vzniklý roztok se promyl vodou, nasyceným NaHCO3 a opět vodou. Organická vrstva se oddělila, sušila se (síran sodný) a odpařila se, což dalo surový produkt. Surový produkt se dále čistil chromatografíí na silice (eluent: ethylacetát) a přebytek rozpouštědla se odstranil. To dalo titulní sloučeninu (285 mg) jako jasný olej. NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 135
Preparace ethyl p-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(ethylamino)methyl]ainino]fenyl]karbonyl]amino]acetyljaminojbenzenpropanoátu
K míchanému roztoku produktu z příkladu L (464 mg, 2,0 mmol), se přidal DL ethyl |3-[(2-amino-l-oxoethyl)amino]fenyl-3-propanoátu (728 mg, 2,0 mmol) [připravený podle příkladu 1 (krok B, C a D), náhradou ekvivalentního množství DL-3-amino-3-(3-pyridyl)propionové kyseliny DL-3-amino-3-(3-pyridyl)propionovou kyselinou], triethylamin (2,0 ml) a DMAP (20 mg) v methylenchloridu (15 ml) a EDC1 (191 mg). Reakční směs se míchala 15 minut při 0 °C, nechala se ohřát na pokojovou teplotu a míchala se dalších 16 hodin. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu, což dalo olejovitou gumu, která se rozpustila v ethylacetátu. Vzniklý roztok se promyl vodou, nasyceným NaHCO3 a vodou. Organická vrstva se oddělila, sušila se (síran sodný) a odpařila se, což dalo surový produkt. Surový produkt se dále čistil HPLC v reverzní fázi na koloně Cl8 (eluent: 0,5% TFA-voda/acetonitril). To dalo titulní sloučeninu (280 mg) jako bílou pevnou látku.
Analýza C24H2gN6O4 0,3 H2O
Vypočteno: C, 61,34, H,6,13, N, 17,88
Nalezeno: C, 61,17 H, 6,26, N, 17,85.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
- 127CZ 293323 B6
Příklad 136
Preparace |3-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)[(fenylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]5 acetyljaminojbenzenpropanové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 132 (88 mg) v methanolu (2 ml) a THF (2 ml) se přidal 1N hydroxid sodný (2 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny, odpařila se a zbytek se rozpustil ve vodě. pH vzniklého roztoku se upravilo na 4 1N kyselinou 10 chlorovodíkovou a vzniklá pevná látka se izolovala filtrací. Filtrát se dále promyl vodou a pak diethylétherem. To dalo titulní sloučeninu (62 mg) jako bílou pevnou látku.
Elementární analýza C27H26N6O4 0,5 H2O 0,25 Et2O:
Vypočteno: C, 63,93, H, 5,65, N, 15,97
Nalezeno: C, 63,96, H, 5,73, N, 15,81.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 137
Preparace P-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(methylamino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]aminojbenzenpropanové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 133 (240 mg) v methanolu (3 ml) a THF (3 ml) se přidal 1N hydroxid sodný (3 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny, odpařila se a zbytek se rozpustil ve vodě. pH vzniklého roztoku se upravilo na 4 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovalo se ethylacetátem/MeOH. Organické extrakty se promyly vodou, sušily se (síran sodný) a odpařily se na jasnou gumu. Surový produkt se dále čistil HPLC v reverzní fázi na koloně Cl8 (eluent: 0,5% TFA-voda/acetonitril) a lyofilizoval se. To dalo titulní sloučeninu (88 mg) jako bílou pevnou látku.
Analýza pro C21H22N6O4 0,55 TFA
Vypočteno: C, 54,71, H,4,68, N, 17,32
Nalezeno: C, 54,92, H, 4,70, N, 16,93.
-128CZ 293323 B6
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 138
Preparace |3-[[2-[[[3-[[amino(kyanoimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 134 (285 mg) v methanolu (3 ml) a THF (3 ml) se přidal 1N hydroxid sodný (3 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny, odpařila se a zbytek se rozpustil ve vodě. pH vzniklého roztoku se upravilo na 4 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovalo se ethylacetátem/MeOH. Organické extrakty se promyly vodou, sušily se (síran sodný) a odpařily se na bělavou pevnou látku. Surový produkt se dále čistil HPLC v reverzní fázi na koloně Cl8 (eluent: 0,5% TFA-voda/acetonitril) a lyofilizoval se. To dalo titulní sloučeninu (65 mg) jako bílou pevnou látku.
Analýza pro C20H2oN604 1,25 H2O, 0,3 MeOH
Vypočteno: C, 55,35, H, 5,42, N, 19,08
Nalezeno: C, 55,70, H, 5,01, N, 18,69.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 139
Preparace p-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(ethylamino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]aminojbenzenpropanové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 135 (285 mg) v methanolu (3 ml) a THF (3 ml) se přidal 1N hydroxid sodný (3 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny, odpařila se a zbytek se rozpustil ve vodě. pH vzniklého roztoku se upravilo na 4 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovalo se ethylacetátem/MeOH. Organické extrakty se promyly vodou, sušily se (síran sodný) a odpařily se na bělavou pevnou látku. Surový produkt se dále čistil HPLC v reverzní fázi na koloně Cl 8 (eluent: 0,5% TFA-voda/acetonitril) a lyofilizoval se. To dalo titulní sloučeninu (180 mg) jako bílou pevnou látku.
Analýza pro C22H24N6O4 0,35 H2O
Vypočteno: C, 59,68, H, 5,62, N, 18,98
-129CZ 293323 B6
Nalezeno: C, 59,80, H, 5,61, N, 18,59.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 140
Preparace ethyl 3S-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(methylamino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyljamino]—4-pentynoátu
K míchanému roztoku produktu z příkladu J (436 mg, 2,0 mmol), ethyl DL [3-[(2-amino-l-oxoethyl)amino]-4-pentynoátu (624 mg, 2,0 mmol) [připravený podle příkladu 1, krok B, C a D, náhradou DL-3-amino-3-(3-pyridyl)propionové kyseliny ekvivalentním množstvím ethyl 3S-amino-4-pentynoátu (J. Med. Chem., 1995, 38, 3378)] triethylaminu (2,0 ml) a DMAP (20 mg) v methylenchloridu (20 ml) se přidal při 0 °C EDC1 (382 mg, 2,0 mmol). Reakční směs se míchala 15 minut při 0 °C, nechala se ohřát na pokojovou teplotu a míchala se dalších 16 hodin. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu, což dalo olejovitou gumu, která se rozpustila v ethylacetátu. Vzniklý roztok se promyl vodou, nasyceným NaHCOj a vodou. Organická vrstva se oddělila, sušila se (síran sodný) a odpařila se, což dalo surový produkt. Surový produkt se dále čistil HPLC v reverzní fázi na koloně Cl8 (eluent: 0,5% TFA-voda/acetonitril) a lyofilizoval se. To dalo titulní sloučeninu (280 mg) jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Analýza pro Ci7Hi8N6O4 0,45 TFA
Vypočteno: C, 50,99, H,4,41, N, 19,93
Nalezeno: C, 51,28, H,4,70, N, 19,72.
Příklad 141
Preparace 3S-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(methylamino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 140 (280 mg) v methanolu (3 ml) a THF (3 ml) se přidal IN hydroxid sodný (3 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny, odpařila se a zbytek se rozpustil ve vodě. pH vzniklého roztoku se upravilo na 4 IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala se ethylacetátem/MeOH. Organické extrakty se promyly vodou, sušily se (síran sodný) a odpařily se na bílou pevnou látku. Surový produkt se dále čistil HPLC v reverzní fázi na koloně Cl8 (eluent: 0,5% TFA-voda/acetonitril) a lyofilizoval se. To dalo titulní sloučeninu (122 mg) jako bílou pevnou látku.
-130CZ 293323 B6
Analýza pro C)7HIgN6O4 0,45 TFA
Vypočteno: C, 50,99, H, 4,41, N, 19,93
Nalezeno: C, 51,28, H,4,70, N, 19,72.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 143 /
Preparace trifluoroctové soli ethyl f3-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)[2-pyridinylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoátu
Titulní sloučenina se syntetizovala podle postupu popsaného v příkladu 135, pouze sloučenina z příkladu L se nahradila ekvivalentním množstvím z příkladu O. To dalo titulní sloučeninu.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
C28H29N7O4 1 TFA, 1 H2O
Vypočteno: C, 54,63, H, 4,89, N, 14,89
Nalezeno: C, 54,28, H,4,58, N, 14,63.
Příklad 144
Preparace bis(trifluoroctové) soli [3-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)[2-pyridinylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanové kyseliny
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 136, pouze sloučenina z příkladu 132 se nahradila ekvivalentním množstvím sloučeniny z příkladu 143. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
-131 CZ 293323 B6
C26H25N7O4 2 TFA, 1 H2O
Vypočteno: C, 48,33, H, 3,92, N, 13,15
Nalezeno: C, 48,21, H, 3,59, N, 13,19.
Příklad 145
Preparace trifluoroctové soli ethyl p-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)[3-pyridinylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoátu
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 135, pouze sloučenina z příkladu L se nahradila ekvivalentním množstvím sloučeniny z příkladu Q. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
C28H29N7O41 TFA, 1 H2O
Vypočteno: C, 54,63, H, 4,89, N, 14,86
Nalezeno: C, 54,24, H, 4,85, N, 14,41.
Příklad 146
Preparace bis(trifluoroctové) soli [3-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)[3-pyridinylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanové kyseliny
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 136, pouze sloučenina z příkladu 132 se nahradila ekvivalentním množstvím sloučeniny z příkladu 145. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
-132CZ 293323 B6
C26H25N7O4 2 TFA, 0,25 H2O
Vypočteno: C, 49,22, H, 3,79, N, 13,39
Nalezeno: C, 49,50, H, 4,05, N, 13,64.
Příklad 147
Preparace ethyl P~[[2-[[(3-amino-4-chlorfenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoátu
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 135, pouze sloučenina z příkladu L se nahradila ekvivalentním množstvím 3-amino-4-chlorbenzoové kyseliny. To dalo titulní sloučeninu jako hnědou pevnou látku (výtěžek 93,5 %).
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 148
Preparace ethyl [3-[[2-[[[4-chlor-3-[[[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino][[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoátu
K. míchanému roztoku produktu z příkladu 147 (400 mg, 1,13 mmol), N,N'-bis-Boc-thiomočoviny (311 mg, 1,13 mmol) [Edwin J. Iwanowicz aj., Synthetic Communications, 23(10) (1993) 1443-1445], DMF (6 ml), triethylaminu (0,6 ml) se přidal při 0 až 5 °C HgCl2 (360 mg). Směs se míchala 15 minut při 0 až 5 °C a nechal se ohřát na pokojovou teplotu. Směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Směs se zředila ethylacetátem (50 ml) a zfiltrovala se celitem ve vakuu. Filtrát se koncentroval ve vakuu, což dalo olejovitou gumu, která se čistila chromatografií s mžikovou silikovou kolonou s použitím 100% ethylacetátu jako eluentu. To dalo titulní sloučeninu (254 mg) jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
C31H4oN508 1,5 H2O Vypočteno: C, 55,31,
Nalezeno: C, 55,17,
H, 6,44,
H, 6,50,
N, 10,40
N, 10,56.
-133CZ 293323 B6
Příklad 149
Preparace trifluoroctové soli ethyl (3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]^l-chlorfenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoátu
K. míchanému roztoku z příkladu 148 (420 mg) v methylenchloridu (5 ml) se přidala při 0 °C TFA (9 ml). Směs se ohřála na pokojovou teplotu a míchala se 1.5 hodiny při pokojové teplotě. Směs se koncentrovala ve vakuu, což dalo surový produkt. Surový produkt se dále čistil HPLC v reverzní fázi na koloně Cl8 (eluent: 0,5% TFA-voda'acetonitril) a lyofllizoval se. To dalo titulní sloučeninu (68 mg) jako bílou pevnou látku.
C21H24N5O4C11,0 TFA, 0,45 H2O
Vypočteno: C, 48,63, H, 4,60, N, 12,33
Nalezeno: C, 48,28, H, 4,16, N, 12,13.
Příklad 150
Preparace P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino}benzenpropanové kyseliny
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 136, pouze sloučenina z příkladu 132 se nahradila ekvivalentním množstvím z sloučeniny z příkladu 149. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Ci9H20N5O4C1 1,5 TFA
Vypočteno: C, 44,87, H,3,68, N, 11,89
Nalezeno: C, 44,54, H, 3,80, N, 11,43.
Příklad 152
Preparace methyl p-[[2-[[(5-amino-2-chlorfenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoátu
-134CZ 293323 B6
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 135, pouze sloučenina z příkladu L se nahradila ekvivalentním množstvím 3-amino-6-chlorbenzoové kyseliny. To dalo titulní sloučeninu jako bledě hnědou pevnou látku.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 153
Preparace methyl p-[[2-[[[2-chlor-5-[[[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino][[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoátu
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 148, pouze sloučenina z příkladu 146 se nahradila ekvivalentním množstvím sloučeniny z příkladu 152. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 154
Preparace (3-[[2-[[[2-chlor-5-[[[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino][[(l,l-dimethyIethoxy)karbonyl]imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanové kyseliny
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 136, pouze sloučenina z příkladu 132 se nahradila ekvivalentním množstvím sloučeniny z příkladu 153. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
-135CZ 293323 B6
Příklad 155
Preparace trifluoroctové soli p-[[2-[[[5-[(aminoiminomethyl)amino]-2-chlorfenylkarbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanové kyseliny
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 150, pouze sloučenina z příkladu 149 se nahradila ekvivalentním množstvím z sloučeniny z příkladu 154. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
C19H20N5O4CI 1 TFA, 0,25 H2O
Vypočteno: C, 47,02, H, 4,04, N, 13,06
Nalezeno: C, 47,17, H, 3,85, N, 12,72.
Příklad 156
S použitím postupů této přihlášky a vycházeje z potřebných reagentů se připravily následující sloučeniny:
R3 Y1 R7
Et nebo H O n-Bu
Et nebo H 0 i-Pr
Et nebo H 0 t-Bu
Et nebo H 0 n-Pr
Et nebo H 0
Et nebo H o
Et nebo H 0 cyklohexyl
Et nebo H 0 cyklohexylmethyl
Et nebo H o
Et nebo H s Ckx
Et nebo H s cyklohexylmethyl
Et nebo H s 3-pyridyl
- 136CZ 293323 B6 _eL
Et nebo H
Et nebo H
S
Et nebo H
Et nebo H
Et nebo H
Et nebo H
O
Et nebo H
-137CZ 293323 B6
_bL Y1
Et nebo H 0
Et nebo H 0
Et nebo H o
Et nebo H o
Et nebo H 0
Et nebo H 0
Et nebo H 0
Et nebo H 0
-138CZ 293323 B6
_eL -Χί- _bL_
nebo H ο
nebo H 0
nebo H 0
nebo H 0
nebo H 0
. nebo H 0
: nebo H 0
-139CZ 293323 B6
_bL
Et nebo H
Et nebo H tu
Et nebo H • *tu
Et nebo H ru
Et nebo H 'tU
Et nebo H
Et nebo H
-140CZ 293323 B6 jbL _xL
Et nebo H
Et nebo H
Et nebo H
OMe
Et nebo H
Et nebo H o
- 141 CZ 293323 B6
J8L
Et nebo H
Et nebo H
Et nebo H
Et nebo H
Cl
Et nebo H
Příklad AA Preparace
SO2NH2
- 142CZ 293323 B6
Sloučenina shora se připravila podle postupu popsaného v příkladu E, náhradou benzylaminu p-aminomethylbenzensulfonamidem. Sloučenina shora se získala jako bílá pevná látka.
NMR bylo konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad AB
Preparace
SO2NH2
Sloučenina shora se připravila podle postupu popsaného v příkladu I, náhradou sloučeniny příkladu E sloučeninou příkladu R. Sloučenina shora se získala jako bílá pevná látka.
NMR bylo konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad AC
Preparace
Sloučenina shora se připravila podle postupu popsaného v příkladu 140, náhradou sloučeniny příkladu J N-t-Boc-glycinem a náhradou DL ethyl [3-[(2-amino-l-oxoethyl)amino]-4-pentynoátu ethyl-DL-3-amino-3-(3,5-dichlorfenyl)propionátem. Sloučenina shora se získala jako olejovitá guma.
NMR bylo konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad AD
Preparace
-143CZ 293323 B6
O ^COzEt
H2N—CH2—C—NH—CH
Sloučenina shora se připravila podle postupu popsaného v příkladu 161, náhradou sloučeniny příkladu 159 sloučeninou příkladu AC. Sloučenina shora se získala jako olejovitá guma.
NMR bylo konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 157
Preparace ethyl 3S-[[2-[[[3-[[[[(4-aminosulfonyl)fenylmethyl]amino](kyanoimino)methyl]amino]fenyrjkarbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoátu
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 140, náhradou sloučeniny příkladu J sloučeninou příkladu AA. Sloučenina shora se získala jako olejovitá guma.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 158
Preparace monohydrátu trifluoroctové soli 3S-[[2-[[[3-[[[[(4—aminosulfonyl)fenylmethyl]amino](kyanoimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynové kyseliny
-144CZ 293323 B6
Sloučenina shora se připravila podle postupu popsaného v příkladu 141, náhradou sloučeniny příkladu 140 sloučeninou příkladu 157. Surový produkt se čistil HPLC v reverzní fázi na koloně Cl 8 (eluent: 0,5% TFA-voda/acetonitril) a lyofílizoval se. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konzistentní s žádanou strukturou.
Analýza pro C23H73N7O6S 1,25 TFA
Vypočteno: C, 44,64, H, 3,86, N, 14,29
Nalezeno: C, 44,85, H, 4,00, N, 14,36.
Příklad 159
Preparace ethyl P-[[2-[[[3-[[amino(kyanoimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoátu
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 140, náhradou sloučeniny příkladu J sloučeninou příkladu Ka náhradou DL ethyl-(3-[(2-amino-l-oxoethyl)amino]—4pentynoátu sloučeninou z příkladu AD. Titulní sloučenina se získala jako olejovitá guma.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 160
Preparace |3-[[2-[[[3-[[amino(kyanoimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]3,5-dichlorbenzenpropanové kyseliny
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 141, náhradou sloučeniny příkladu 140 sloučeninou příkladu 159. Surový produkt se čistil HPLC v reverzní fázi na koloně Cl 8 (eluent: 0,5% TFA-voda/acetonitril) a lyofílizoval se. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
- 145CZ 293323 B6
Příklad 161
Preparace trifluoroctové soli ethyl |3-[[2-[[[3-[[amino(aminokarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoátu
K míchanému roztoku z příkladu 159 (2,65 g) v methylenchloridu (120 ml) se přidala trifluoroctová kyselina (60 ml). Reakční směs se míchala při 25 °C 1 hodinu. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu, což dalo surový produkt, což po krystalizaci z éteru dalo titulní sloučeninu (2,02 g) jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konzistentní s žádanou strukturou.
Analýza pro C21H22N5O4CI3 1,05 TFA
Vypočteno: C, 43,31, H, 3,79, N, 10,98
Nalezeno: C, 43,18, H,3,81. N, 10,64.
Příklad 162
Preparace trifluoroctové soli p-[[2-[[[3-[[amino(aminokarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanové kyseliny
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 141, náhradou sloučeniny příkladu 140 sloučeninou příkladu 161. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konzistentní s žádanou strukturou.
Analýza pro C2oH2oN605C121,25 TFA
Vypočteno: C, 42,37, H, 3,36, N, 13,18
Nalezeno: C, 42,48, H,3,46, N, 12,96.
Příklad AE
Preparace
-146CZ 293323 B6
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 141, pouze sloučenina z příkladu 140 se nahradila sloučeninou z příkladu AC. Titulní sloučenina se získala jako bílá pevná látka.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad AF
Preparace
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu AE (954 mg, 33 mmol), DMF (10 ml), K2CO3 (1 g), NaJ (129 mg) se přidal 2-chlor-N,N-dimethylacetamid (363 mg, 3 mmol) a směs se míchala při pokojové teplotě 16 hodin. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu, což dalo olejovitou gumu, což po krystalizaci z diethylétheru dalo bílou pevnou látku (AF) (610 mg).
NMR bylo konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad AG
Preparace
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 161, náhradou sloučeniny příkladu 159 sloučeninou příkladu AF. Titulní sloučenina se získala jako olejovitá guma.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
-147CZ 293323 B6
Příklad 163
Preparace [(dimethylamino)karbonyl]methyl P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoátu
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 132, náhradou sloučeniny příkladu I m-guanidinobenzoovou kyselinou a náhradou sloučeniny příkladu V sloučeninou příkladu AG. Titulní sloučenina se získala jako bílá pevná látka.
NMR bylo konzistentní s žádanou strukturou.
Analýza pro C23H26N6O3C12 1,3 TFA
Vypočteno: C, 44,85, H,4,01, N, 12,28
Nalezeno: C, 44,51, H, 3,88, N, 12,38.
Příklad AH Preparace
K míchanému roztoku síranu 2-methyl-2-thiopseudomočoviny (11,1 g) v methylenchloridu (150 ml) se přidal ethylchlormravenčan (8 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (150 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 18 hodin. Reakční směs se promyla vodou, sušila se nad síranem sodným a koncentrovala se ve vakuu, což dalo surovou olejovitou gumu, která po čistění mžikovou kolonovou chromatografíí dala sloučeninu shora (9,8 g) jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 164
Preparace
-148CZ 293323 B6
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 140, náhradou sloučeniny z příkladu J 3-aminobenzoylglycinem a náhradou DL ethyl fJ-[(2-amino-l-oxoethyl)amino]-4pentynoátu 3-amino-3-(3,5-dichlorfenyl)propionovou kyselinou. Titulní sloučenina se získala jako olejovitá guma.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 165
Preparace 1,1-dimethylethyl 3,5-dichlor-|3-[[2-[[[3-[[[(ethoxykarbonyl)amino][(ethoxykarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoátu
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu AH (250 mg) v DMF (2 ml) a triethylaminu (150 mg) se přidala sloučenina z příkladu 164 (150 mg). Směs se ochladila na 0 °C a míchala se při 0 °C 5 minut. Směs pak reagovala s HgCl2 (50 mg) a míchala se při pokojové teplotě 1 hodinu. Směs se koncentrovala ve vakuu, což dalo olejovitou gumu, která po čistění mžikovou kolonovou chromatografií dala olejovitou gumu.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 166
Preparace 3,5-dichlor-[3-[[2-[[[3-[[[(ethoxykarbonyl)amino][(ethoxykarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanové kyseliny
-149293323
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 160 náhradou sloučeniny z příkladu 159 sloučeninou z příkladu 165. Titulní sloučenina se získala jako bílá pevná látka.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Analýza pro C25H27N5O8CI2 0,5 H2O, 0,25 TFA
Vypočteno: C, 48,31, H, 4,49, N, 11,05
Nalezeno: C, 48,55, H,4,21, N, 10,84.
Příklad AI Preparace
K míchané suspenzi 3-amino-4-chlorbenzoové kyseliny (25,0 g, 157 mmol) vmethanolu (300 ml) se při 0 °C přidával plynný chlorovodík, dokud se methanolický roztok nenasytil. Reakční směs se míchala při 0 až 5 °C 30 minut, nechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala se další 4 dny. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu a výsledná bílá pevná látka se třela s diethylétherem, což dalo sloučeninou shora, 26,2 g jako bílou pevnou látku.
NMR a MS byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad AJ
Preparace
BOC H
I HN
BOC
CCfeMe
K roztoku bis-t-Boc-thiomočoviny (24,8 g, 90 mmol) a methyl 3-amino-4-chlorbenzoátu (20 g, 90 mmol) v dimethylformamidu (120 ml) a triethylaminu (45 ml) se při 0°C přidal chlorid rtuťnatý (30,1 g, 111 mmol). Reakční směs se míchala při 0 až 5 °C 15 minut, nechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala se další 2 hodiny. Reakční směs se zředila ethylacetátem (600 ml) a vzniklá suspenze se zfiltrovala za sníženého tlaku. Filtrát se koncentroval, což dalo surovou olejovitou gumu, která se čistila chromatografíí na silice (eluent: ethylacetát/heptan 20:80). To dalo sloučeninu shora (8,6 g) jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad AK
Preparace
-150CZ 293323 B6
Produkt z kroku AI se rozpustil vMeOH (3 ml) a přidal se 1M NaOH (14 ml) při pokojové teplotě. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu, a zbytek se rozpustil ve vodě a promyl se éterem. Vodná vrstva se okyselila na pH = 3 pomocí 1N HC1. Vzniklá bílá sraženina se zfiltrovala, promyla se vodou a éterem a sušila se, což dalo 1,2 g pevné bílé látky.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad AL
Preparace
NH
K roztoku produktu z kroku AJ (550 mg, 1,33 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se přidala při 0 °C THF (1 ml). Po přidání se ledová lázeň odstranila a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu, což dalo bezbarvý olej. K tomu se přidal roztok 4N HC1 v dioxanu (2 ml) a vytvořila se bílá sraženina. Roztok se koncentroval ve vakuu, což dalo 280 mg žádaného produktu jako pevné bílé látky.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 167
Preparace ethyl p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoátu
Roztok sloučeniny z příkladu AL (500 mg) a 1-methylpiperidinu (400 mg) v DMF (20 ml) se ochladil na 0 °C a přidal se pod atmosférou N2 izobutylchlormravenčan (274 mg). Reakční směs se nechala míchat 5 minut před přidáním roztoku sloučeniny z příkladu AD (866 mg) v DMF (2 ml). Reakční směs se nechala pomalu ohřát na pokojovou teplotu a míchala se 16 hodin při
-151 CZ 293323 B6 pokojové teplotě. Reakce se ukončila vodou a extrahovala se ethylacetátem. Organické extrakty se promyly vodou, sušily se nad síranem sodným a koncentrovaly se ve vakuu. Zbytek se čistil RPHPLC a lyofilizival se, což dalo 329 mg žádaného produktu jako olejovité gumy.
Analýza pro C2iH22N5O4C13 1 TFA, 0,5 H2O:
Vypočteno: C, 43,31, H, 3,79, N, 10,98
Nalezeno: C, 43,18, H,3,81, N, 10,64.
Příklad 168
Preparace trifluoroctové soli p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanové kyseliny
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 141, náhradou sloučeniny z příkladu 140 sloučeninou z příkladu 167. Titulní sloučenina se získala jako bílá pevná látka.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Analýza pro C19H18N5O4CI3 1 TFA Vypočteno: C, 41,98, H, 3,19,
Nalezeno: C, 42,14, H, 3,30,
N, 11,66
N, 11,18.
Příklad 169
Preparace
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 140, náhradou sloučeniny z příkladu J sloučeninou z příkladu K. Titulní sloučenina se získala jako olejovitá guma.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Analýza pro Ci8H2oN604 0,6 TFA
Vypočteno: C, 50,93, H,4,59, N, 18,56
Nalezeno: C, 50,69, H,4,71, N, 18,32.
-152CZ 293323 B6
Příklad 170
Preparace ethyl 3S-[[2-[[[3-[(amino[(aminokarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoátu
c
I
H
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 161 náhradou sloučeniny z příkladu 159 sloučeninou z příkladu 169. Titulní sloučenina se získala jako olejovitá guma.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 171
Preparace hydrátu trifluoroctové soli 3S-[[2-[[[3-[[amino[(aminokarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynové kyseliny
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 141, náhradou sloučeniny z příkladu 140 sloučeninou z příkladu 170. Titulní sloučenina se získala jako bílá pevná látka.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 172
Preparace ethyl 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoátu
-153 CZ 293323 B6
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 167, náhradou sloučeniny z příkladu AD DL ethyl P-[(2-amino-l-oxoethyl)aminoJ—4-pentynoátem. Titulní sloučenina se získala jako olejovitá guma.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 173
Preparace trifluoroctové soli 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl]karbonyl]am ino] acetyl] amino]-4-pentynové kysel iny
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 141, náhradou sloučeniny z příkladu 140 sloučeninou z příkladu 172. Titulní sloučenina se získala jako bílá pevná látka.
NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Analýza pro Ci5Hi6N5O4C1 1 TFA, 0,5 H2O
Vypočteno: C, 41,77, H,3,71, N, 14,33
Nalezeno: C, 41,84, H, 3,64, N, 13,94.
Příklad 174
Preparace trifluoroctové soli (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,4-dichlorbenzenpropanoátu
Krok A
Hydrochlorid ethyl-DL-3-amino-3-(3,4-dichlorfenyl)propionátu se připravil podle příkladu 1, kroky A a B, náhradou ekvivalentního množství 3,4-dichlorbenzaldehydu (Aldrich) za 3-pyridinkarboxaldehyd v příkladu 1, krok A.
- 154CZ 293323 B6
KrokB
K hydrochloridu kyseliny m-guanidinohippurové (příklad M) (400 mg, 1,5 mmol) a N-methylmorfolinu (150 mg, 1,5 mmol) vbezvodém DMF (6 ml) se přidal izobutylchlormravenčan (200 mg, 1,5 mmol) při teplotě ledové lázně. Po 5 minutovém míchání při teplotě ledové lázně se přidala v jedné dávce kaše produktu z kroku A shora (hydrochlorid ethyl-DL-3-amino-3-(3,4dichlorfenyl)propionátu, 440 mg, 1,5 mmol) a N-methylmorfolinu (150 mg, 1,5 mmol) v bezvodém DMF (6 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu na lázni 78 °C a produkt se izoloval RPHPLC, což dalo 520 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 175
Preparace trifluoroctové soli (±) (3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]aminoJacetyl]amino]-3,4-dichlorbenzenpropanové kyseliny
K produktu z příkladu 174 (420 mg, 0,7 mmol) ve vodě (8 ml) a acetonitrilu (8 ml) se přidal hydroxid lithný (118 mg, 3 mmol). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 1,5 hodiny. pH se snížilo asi na 3 trifluoroctovou kyselinou a produkt se izoloval RPHPLC, což dalo (po lyofilizaci) 390 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
MS a NMR byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 176
Preparace trifluoroctové soli (±) ethyl P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,4-dichlorbenzenpropanoátu
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 38, náhradou ekvivalentního množství 3,5-dichlorbenzaldehydu (Aldrich) za 3,5-bistrifluormethylbenzaldehyd.
-155CZ 293323 B6
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 177
Preparace trifluoroctové soli (±) (3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)·
K produktu z příkladu 176 (620 mg, 0,94 mmol) ve vodě (10 ml) a acetonitrilu (10 ml) se přidal hydroxid lithný (157 mg, 3,7 mmol). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny. pH se snížilo asi na 3 trifluoroctovou kyselinou a produkt se izoloval RPHPLC, což dalo (po lyofílizaci) 560 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
MS a NMR byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 178
Preparace trifluoroctové soli (±) ethyl |3-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis(trifluormethyl)benzenpropanoátu
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 9, náhradou ekvivalentního množství 3,5-bis-trifluormethylbenzaldehydu (Aldrich) za 3-pyridinkarboxaldehyd v příkladu 1, krok A, z příkladu 9, krok B.
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 179
Preparace trifluoroctové soli (±) P~[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormethyl)benzenpropanové kyseliny
-156CZ 293323 B6
K. produktu z příkladu 178 (360 mg, 0,5 mmol) ve vodě (8 ml) a acetonitrilu (8 ml) se přidal hydroxid lithný (88 mg, 2,1 mmol). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny. pH se snížilo asi na 3 trifluoroctovou kyselinou a produkt se izoloval RPHPLC, což dalo (po lyofilizaci) 300 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
MS a NMR byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 180
Preparace trifluoroctové soli (±) ethyl |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,5-dimethylbenzenpropanoátu
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 174 náhradou ekvivalentního množství 2,5-dimethylbenzaldehydu (Aldrich) za 3,4-dichlorbenzaldehyd v příkladu 174, krok A.
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 181
Preparace trifluoroctové soli (±) |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,5-dimethylbenzenpropanové kyseliny
K produktu z příkladu 180 (710 mg, 1,3 mmol) ve vodě (10 ml) a acetonitrilu (10 ml) se přidal hydroxid lithný (215 mg, 5 mmol). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2,5 hodiny. pH se snížilo asi na 3 trifluoroctovou kyselinou a produkt se izoloval RPHPLC, což dalo (po lyofilizaci) 600 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
- 157CZ 293323 B6
MS a NMR byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 182
Preparace trifluoroctové soli (±) ethyl P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-chlorbenzenpropanoátu
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 174, náhradou ekvivalentního množství 3-chlorbenzaldehydu (Aldrich) za 3,4-dichlorbenzaldehyd v příkladu 174, krok A.
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 183
Preparace trifluoroctové soli (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbony!]amino]acetyl]amino]-3-chlorbenzenpropanové kyseliny
K produktu z příkladu 182 (720 mg, 1,3 mmol) ve vodě (15 ml) a acetonitrilu (10 ml) se přidal hydroxid lithný (880 mg, 0,02 mol). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. pH se snížilo asi na 2 trifluoroctovou kyselinou a produkt se izoloval RPHPLC, což dalo (po lyofilizaci) 550 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
MS a NMR byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 184
Preparace trifluoroctové soli (±) ethyl |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brombenzenpropanoátu
-158CZ 293323 B6
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 174, náhradou ekvivalentního množství 3-brombenzaldehydu (Aldrich) za 3,4-dichlorbenzaldehyd v příkladu 174, krok A.
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 185
Preparace trifluoroctové soli (±) P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brombenzenpropanové kyseliny
O
K produktu z příkladu 184 (1,0 g, 1,65 mmol) ve vodě (15 ml) a acetonitrilu (10 ml) se přidal hydroxid lithný (210 mg, 5 mmol). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 1,5 hodiny. pH se snížilo asi na 2,5 trifluoroctovou kyselinou a produkt se izoloval RPHPLC, což dalo (po lyofilizací) 460 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
MS a NMR byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 186
Preparace trifluoroctové soli (±) ethyl [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]aminojacetyljamino]—4-brombenzenpropanoátu
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 174, náhradou ekvivalentního množství 4-brombenzaídehydu (Aldrich) za 3,4-dichlorbenzaldehyd v příkladu 174, krok A.
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 187
Preparace trifluoroctové soli (±) P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]aminoJacetyl]amino]-4—brombenzenpropanové kyseliny
-159CZ 293323 B6
K produktu z příkladu 186 (1,3 mg, 2,3 mmol) ve vodě (15 ml) a acetonitrilu (15 ml) se přidal hydroxid lithný (290 mg, 6,9 mmol). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. pH se snížilo asi na 2,5 trifluoroctovou kyselinou a produkt se izoloval RPHPLC, což dalo (po lyofilizaci) 1,1 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
MS a NMR byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 188
Preparace trifluoroctové soli (±) ethyl [3-[[2-[[[3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoátu
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 11, náhradou ekvivalentního množství 3,5-dichlorbenzaldehydu (Aldrich) za 3-pyridinkarboxaldehyd v příkladu 1, krok A, z příkladu 11, krok B.
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 189
Preparace trifluoroctové soli (±) |3-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanové kyseliny
K roztoku z příkladu 188 (370 mg, 0,57 mmol) ve vodě (20 ml) a acetonitrilu (15 ml) se přidal hydroxid lithný (192 mg, 4,6 mmol). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny. pH
-160CZ 293323 B6 se snížilo asi na 2,5 trifluoroctovou kyselinou a produkt se izoloval RPHPLC, což dalo (po lyofilizaci) 280 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
MS a NMR byly konzistentní se žádanou strukturou.
Příklad 190
Příprava (±) ethyl |3-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amin]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoátu, soli kyseliny trifluoroctové.
NI
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu příkladu 9, nahrazením 3-pyridinkarboxaldehydu v příkladu 1, kroku A, ekvivalentním množstvím 3,5-dichlorbenzaldehydu (Aldrich) z příkladu 9, kroku B.
MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 191
Příprava (±) P-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3,5-dichlorbenzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Cl
K produktu z příkladu 190 (200 mg, 0,00032 mol) vH2O (10 ml) a CH3CN (10 ml) se přidalo LiOH (54 mg, 0,0013 mol). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 1,5 hodiny. pH se snížilo na přibližně 2,5 pomocí TFA a produkt se vyizoloval pomocí RPHPLC za vzniku výše uvedeného produktu (190 mg po lyofilizaci) ve formě bílé pevné látky.
MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
-161 CZ 293323 B6
Příklad 192
Příprava (±) ethyl (3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)-amin]fenyl]karbonyl]amin]-acetyl]amin]5 3,5-dichlorbenzenpropanoátu, soli kyseliny trifluoroctové.
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu příkladu 174, nahrazením 3,4-pyridinkarboxaldehydu v příkladu 174, kroku A, ekvivalentním množstvím 3,5-dimethylbenzaldehydu (Lancaster).
MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 193
Příprava (±) [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)-amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3,5-dimethylbenzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
K produktu z příkladu 192 (730 mg, 0,0013 mol) v H2O (10 ml) a CH3CN (10 ml) se přidal LiOH (221 mg, 0,005 mol). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. pH se snížilo na přibližně 2,5 pomocí TFA a produkt se vyizoloval pomocí RPHPLC za vzniku výše uvedené sloučeniny (570 mg po lyofilizaci) ve formě bílé pevné látky.
MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 194
Příprava (±) ethyl [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)-amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amino]30 3,5-dimethoxy benzenpropanoátu, soli kyseliny trifluoroctové.
-162CZ 293323 B6
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu příkladu 174, nahrazením 3,4-dichlorbenzaldehydu v příkladu 174, kroku A ekvivalentním množstvím 3,5-dimethoxybenzaldehydu. (Aldrich).
MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 195
Příprava (±) (3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)-amin]fenyl]karbonyl]amin]-acetyl]amino]-3,5dimethylbenzen propanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
O
K produktu z příkladu 194 (800 mg, 0,00014 mol) v H2O (20 ml) a CH3CN (8 ml) se přidal LiOH (230 mg, 0,0055 mol). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 1,5 hodiny. pH se snížilo na přibližně 3 pomocí TFA a produkt se vyizoloval pomocí RPHPLC za vzniku výše uvedené sloučeniny (670 mg po lyofilizaci) ve formě bílé pevné látky.
MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 196
Příprava (±) (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methyl p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)-amin]fenyl]karbonyl]amin]-acetyl]amin]-3,5-dichlorbenzenpropanoátu, soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
DL-3-amin-3-(3,5-dichlorfenyl)propionová kyselina se připravila podle postupu příkladu 1, kroku A, nahrazením 3-pyridin karboxaldehydu v příkladu 1, kroku A, ekvivalentním množstvím 3,5-dichlorbenzaldehydu (Aldrich) 3-pyridin karboxaldehydu v příkladu 1, kroku A. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
KrokB
K produktu kroku A (3,1 g, 0,0128 mol) v dioxanu (25 ml) a H2O (13 ml) se přidal při teplotě ledové lázně NaOH (0,52 g, 0,13 mol) v H2O (13 ml). Po 10 minutovém míchání při teplotě ledové lázně se přidal BOC anhydrid (3,0 g, 0,014 mol) při teplotě ledové lázně. Reakční směs se pak míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Po odstranění dioxanu za vakua se vodný roztok zchladil
-163CZ 293323 B6 v ledové lázni a pH se snížilo na 2,5 pomocí KHSO4 po přelití vrstvou octanu ethylnatého. Vrstva octanu ethylnatého se oddělila a vodná vrstva se ještě dvakrát extrahovala octanem ethylnatým. Smíchané vrstvy octanu ethylnatého se promyly H2O (3x), vysuší nad MgSO4 a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Zbytek se rozsuspendoval v 5% směsi octan ethylnatý/hexan přes noc za vzniku bílé pevné látky. Tato se přefiltrovala, promyla 10% směsí octan ethylnatý/hexan a vysušila za vzniku N-BOC-DL-3-amin-3-(3,5-dichlorfenyl)-propionové kyseliny (2,9 g) ve formě bílé pevné látky.
KrokC
K produktu kroku B (2,5 g, 0,0075 mol) v acetonu (30 ml) a H2O (5 ml) se přidal ΚΌΗ (87%) (0,5 g, 0,0075 mol). K tomuto se přidal chlormethylpivalát (1,3 g, 0,0084 mol) (Aldrich) a následně Nal (190 mg). Reakční směs se míchala přes noc za refluxu. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Zbytek se zpracoval v etheru. Ether se promyl nasyceným NaHCO3 (2x), H2O (3x), vysušil nad MgSO4 a odstranil se za vakua za vzniku pivaloyloxymethyl N-BOC-DL-3-amin3-(3,5-dichlorfenyl)propionátu (2,92 g) ve formě bílé pevné látky. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
KrokD
K produktu kroku C (2,92 g, 0,0065 mol) se přidal přebytek 4M HC1 v dioxanu (Aldrich).
Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se rozsuspendoval 2x ve směsi petrolether/izopropylether (50:50) a lx petroletheru (rozpouštědla se vždy odstranila dekantací). Výsledná pevná látka se vysušila ve vakuu za vzniku pivaloyloxymethyl DL-3-amino-3-(3,5-dichlorfenyl)propionát hydrochloridu (2,0 g) ve formě bílé pevné látky. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
KrokE
Požadovaná sloučenina se připravila postupem podle příkladu 174, krok B, nahrazením produktu z příkladu 174, kroku A, ekvivalentním množstvím produktu výše uvedeného kroku D v příkladu 174, kroku B. Požadovaná sloučenina se vyizolovala ve formě bílé pevné látky. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 197
Příprava (±) ethyl 3,5-dichlor-|3-[[2-[[[3-[(kyanimin)(methylamin)methyl]amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]benzenpropanoátu.
Krok A
Ethyl [3-[(2-aminacetyl)amin](3,5-dichlorfenyl)-3-propanoát hydrochlorid se připravil podle postupu příkladu 1, kroku A-D nahrazením 3-pyridinkarboxaldehydu v příkladu 1, kroku A,
-164CZ 293323 B6 ekvivalentním množstvím 3,5-dichlorbenzaldehydu. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
KrokB
K produktu výše uvedeného kroku A (1,1 g, 0,0031 mol) se přidal produkt příkladu J (680 mg, 0,003 mol), DMAP (38 mg, 0,00031 mol), triethylamin (320 mg, 0,0031 mol) a methylen chlorid (12 ml), při teplotě ledové lázně, EDC1 (600 mg, 0,0031 mol). Reakční směs se míchala při teplotě ledové lázně 15 minut a pak přes noc při pokojové teplotě. Po odstranění rozpouštědla za vakua se zbytek zpracoval v octanu ethylnatém. Octan ethylnatý se promyl nasyceným NaHCO3 (lx), H2O (2x), vysušil nad MgSO4 a pak odstranil za vakua. Výsledná pevná látka se rozsuspendovala ve směsi octan ethylnatý:izopropylether (1:3) za 1 hodinu. Výsledná pevná látka se přefiltrovala, promyla izopropyletherem a vysušila ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (1,35 g) ve formě bílé pevné látky.
Příklad 198
Příprava (±) 3,5-dichlor-[3-[[2-[[[3-[(kyanimin)(methylamin)methyl]amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]benzenpropanové kyseliny.
K produktu příkladu 197, kroku B (1,18 g, 0,0023 mol) v H2O (15 ml) a CH2CN (15 ml) se přidal LiOH (240 mg, 0,0057 mol). Reakční směs se míchala 3 hodiny při pokojové teplotě. pH se snížilo na přibližně 3 pomocí TFA a produkt se vyizoloval pomocí RPFPLC za vzniku požadované sloučeniny (1,02 g po lyofilizaci) ve formě bílé pevné látky. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 199
Příprava (±) ethyl 3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]benzenpropanoátu, soli kyseliny trifluoroctové.
-165CZ 293323 B6
Krok A
K produktu příkladu 23, kroku A (10,1 g, 0,03 mol) v DMF (15 ml) se přidal 1,3-diaminopropan (2,3 g, 0,031 mol), triethylamin (3,9 g, 0,03 mol) a DMAP (420 mg). Reakční směs se zahřívala 4,5 hodiny při 140 až 150 °C (silný precipitát). Po zchlazení na pokojovou teplotu se přidala H2O (30 ml) a po 15 minutovém míchání se precipitát přefiltroval a promyl H2O. Tento precipitát se rozsuspendoval v H2O a okyselil koncentrovanou HC1. Vznikl tak roztok. Po odstranění rozpouštědla lyofílizací se zbytek rozsuspendoval 2x v izopropyletheru (který se vždy odstranil dekantací). Po vysušení za vakua se získaly 4 g 3-(2-amin-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin)hydrochloridu kyseliny benzoové ve formě bílé pevné látky. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
KrokB
K produktu výše uvedeného kroku A (884 mg, 0,0035 mol) a NMM (350 mg, 0,0035 mol) v bezvodém DMF (6 ml) se přidal za teploty ledové lázně izobutylchlorformiát (470 mg, 0,0035 mol). Po 5 minutovém míchání se za teploty ledové lázně přidala suspenze produktu příkladu 197, kroku A (1,07 g, 0,003 mol) a NMM (300 mg, 0,003 mol) v bezvodém DMF (6 ml). Roztok se přes noc míchal při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a produkt se vyizoloval pomocí RPHPLC za vzniku požadované sloučeniny (820 mg po lyofilizaci) ve formě bílé pevné látky. MS a NMR byl v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 200
Příprava (±) 3,5—dichlor—β—[[2—[[[3—[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amin]fenyl]-karbonyl]amin]acetyl]amin]benzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
K produktu příkladu 199, kroku B (780 mg, 0,0012 mol) vH2O (10 ml) a CH3CN (10 ml) se přidal LiOH (830 mg, 0,005 mol). Reakční směs se míchala 1,5 hodiny při pokojové teplotě. pH se sníží přibližně na 2,5 pomocí TFA a produkt se vyizoluje pomocí RPHPLC a získá se požadovaná sloučenina (560 mg po lyofilizaci) ve formě bílé pevné látky. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 201
Příprava (±) [3-[[2-[[[3-[[[(aminkarbonyl)imin)methylamin)methyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3,5-dichlorbenzenpropanové kyseliny.
-166CZ 293323 B6
K. produktu příkladu 198. (300 mg, 0,0006 mol) v CH3CN (10 ml) a H2O (25 ml) se přidal TFA (6 ml). Reakční směs se míchala 2 týdny při pokojové teplotě. Produkt se vyizoloval pomocí RPHPLC a získala se požadovaná sloučenina (290 mg po lyofilizaci) ve formě bílé pevné látky.
MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 202
Příprava (±) ethyl P-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3,5-dichlorbenzenpropanoátu, soli kyseliny trifluoroctové.
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu příkladu 16, nahrazením 3-pyridin karboxaldehydem z příkladu 1, kroku A, ekvivalentním množstvím 3,5-dichlorbenzaldehydu (Aldrich), který se použil v syntéze produktu příkladu 1, kroku D, použitého v příkladu 11, kroku B. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 203
Příprava (±) P-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]3,5-dichlor benzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
-167CZ 293323 B6
K produktu příkladu 202 (1,27 g, 0,002 mol) v H,0 (15 ml) a CH3CN (15 ml) se přidal LiOH (345 mg, 0,0082 mol). Reakční směs se míchala 1,5 hodiny při pokojové teplotě. pH se snížilo na 2,7 pomocí TFA, produkt se vy izoloval pomocí RPHPLC a získala se požadovaná sloučenina (80 mg po lyofilizaci) ve formě bílé pevné látky. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou 5 strukturou.
Příklad 204 ío Příprava (±) ethyl 3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[(2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-yl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]benzenpropanoátu, soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
K o-methylvalerlaktimu (Oakwood) (6,9 g, 0,061 mol) v CH3CN (75 ml) se přidal hydrochlorid kyseliny 3-aminobenzoové (Aldrich) (10 g, 0,0576 mol). Po rychlém zahřátí a vzniku roztoku se reakční směs míchala přes noc při pokojové teplotě. Výsledný precipitát se přefiltroval, promyl CH3CN a vysušil za vakua za vzniku hydrochloridu 3-(l-aza-2-amin-l-cyklohexan)benzoové kyseliny (12,2 g) ve formě bílé pevné látky. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou 20 strukturou.
KrokB
Požadovaná sloučenina se připravila podle postupu příkladu 199, nahrazením produktu z příkladu 25 1 99, kroku A ekvivalentním množstvím produktu výše uvedeného kroku A, v příkladu 199, kroku B. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 205
Příprava (±) 3,5-dichlor-|3-[[2-[[[3-[(2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-yl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]benzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
-168CZ 293323 B6
Kreakčnímu produktu příkladu 204, kroku B (890 mg. 0,0014 mol) v H2O (20 ml) a CH3CN (20 ml) se přidal LiOH (236 mg, 0,0056 mol). Reakční směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. pH se snížilo na 3 pomocí TFA, produkt se vyizoloval pomocí RPHPLC a získala se požadovaná sloučenina (320 mg po lyofilizaci) ve formě bílé pevné látky. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 206
Příprava (±) p-[[2-[[[3-[(aminthioxomethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3,5-dÍchlorbenzen propanové kyseliny.
Výše uvedená sloučenina se připravila postupem podle příkladu 198, nahrazením produktu z příkladu J v příkladu 197, kroku B, ekvivalentním množstvím l-(3-karboxyfenyl)-2-thiomočoviny (Transworld). MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 207
Příprava (±) p-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3,4-dibrombenzen propanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu příkladu 175, nahrazením ekvivalentního množství 3,4—dichlorbenzaldehydu (Lancaster), 3,4 dibrombenzaldehydem (Lancaster). MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 208
Příprava (±) |3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3-fluor-5(trifluormethyl)benzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
-169CZ 293323 B6
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu příkladu 175, nahrazením 3,4 dichlorbenzaldehydu v příkladu 174, kroku A, ekvivalentním množstvím 3-fluor-5-trifluormethylbenzaldehydem (Lancaster).
MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 209
Příprava (±) p-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3-brom-5fluorbenzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
K l-fluor-3,5-dibrombenzenu (Lancaster) (10 g, 0,0394 mol) v bezvodém ethyletheru (50 ml) se v plamenem vysušené nádobě v atmosféře N2 a při -78 °C se po kapkách přidalo 1,6 ml butyl lithia v hexanu (Aldrich) a teplota se během přídavku udržovala pod -78 °C. Po dokončení přídavku se reakce míchala 50 minut při -78 °C. Reakce se pomalu zahřála na -30 °C a pak se po kapkách přidal bezvodý DMF (3,6 g, 0,049 mol) tak rychle, aby se teplota udržovala pod -20 °C.
Po dokončení přídavku se teplota během jedné hodiny pomalu zvýšila na 0 °C za následného míchání při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se pomalu nalila do zchlazené 10% vodné HCI (80 ml). Po 15 minutovém míchání se etherová vrstva oddělila a ether se promyl H2O (4x), vysušil nad MgSO4, odstranil se za vakua a získal se 3-brom-5-fluorbenzaldehyd (8,16 g) ve formě jantarově žluté kapaliny. MS a NMR byly v souhlasu s požadovaným produktem.
KrokB
Požadovaná sloučenina se připravila podle postupu příkladu 175, nahrazením 3,4-dichlorbenzaldehydu v příkladu 174, kroku A, ekvivalentním množstvím 3-brom-5-trifluormethylbenzaldehydu (výše uvedený krok A).
MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
-170CZ 293323 B6
Příklad 210
Příprava (±) [3-[[2-[[[3-[(aminiminmethylamin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3,5-dibrombenzen propanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové
O
Krok A
K 3,5-dibrombenzylbromidu (Lanchaster) (20 g, 0,061 mol) v H2O (27 ml) a ledové kyselině octové (27 ml) se přidal hexamethylentetramin (Aldrich). Reakční směs se zahřála a refluxovala 2 hodiny. Pak se přidala koncentrovaná HC1 (22 ml) a reflux pokračoval dalších 30 minut. Po zchlazení na pokojovou teplotu se reakční směs nalila do H2O (230 ml) a míchá 10 minut. Výsledný precipitát se přefiltroval, promyl H2O, vysušil a získal se 3,5-dibrombenzaldehyd (11,45 g) ve formě pevné bílé látky. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
KrokB
Požadovaná sloučenina se připravila podle. postupu příkladu 175, nahrazením 3,4-dichlorbenzaldehydu v příkladu 174, kroku A, ekvivalentním množstvím 3,5-dibrombenzaldehydu (výše uvedený krok A). MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 211
Příprava (±) 3,5-dibrom-p-[[2-[[[3-[(l,4,5,6~tetrahydropyrimidin-2-yl)amin]fenyl]karbonylJamin]acetyl]amin]benzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
Ethyl-[3-[(2-aminacetyl)amin](3,5-dibromfenyl)-3-propanoát hydrochlorid se připravil podle postupu příkladu 1, kroku A-D, nahrazením 3-pyridinkarboxaldehydem v příkladu 1, krok A, ekvivalentním množstvím 3,5-dibrombenzaldehydu (příklad 210, krok A). MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
- 171 CZ 293323 B6
KrokB
Požadovaná sloučenina se připravila podle postupu příkladu 200, nahrazením produktu příkladu 197, kroku A v příkladu 199, kroku B, ekvivalentním množstvím produktu příkladu 211, kroku A (výše uvedeného).
Příklad 212
Příprava (±) p-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3-brom-5methylbenzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
K 5-brom-m-xylen (24,3 g, 0,13 mol) v benzenu (125 ml) se přidal benzoylperoxid (3,04 g, 0,013 mol). Reakční směs se zahřála krefluxu v 250 ml nádobě s kulatým dnem. Během 15 minut se po částech přidal N-bromsukcinimid (18,15 g, 0,10 mol). Po 2 hodinách se zahřívání přerušilo a reakční směs se zchladila na pokojovou teplotu. Pevné precipitáty se odstranily filtrací a filtrát se zakoncentroval. Zbytek se zpracoval v hexanu a další pevné látky se odstranily filtrací. Filtrát prošel přes tenkou vrstvu silikagelu a zakoncentroval se. Výsledný žlutý olej se rozetřel s ledem vychlazeným MeOH za vzniku 3-brom-5-methylbenzylbromidu (7,34 g) ve formě bílé pevné látky. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
KrokB
K 3-brom-5-methylbenzyl bromidu (výše uvedený krok A) (5,49 g, 20 mmol) v ledové kyselině octové (9,0 ml) a H2O (9 ml) se přidal hexamethylentetramin (4,50 g, 32 mmol) a reakce se míchala za refluxu 2 hodiny. Přidala se koncentrovaná HC1 (7,0 ml) a směs se refluxovala dalších 15 minut. Po zchlazení na pokojovou teplotu se reakční směs zředila H2O (75ml) a extrahovala etherem (150 ml). Etherová vrstva se promyla H2O (3 x 25 ml), 10% NaHCO3 (2 x 50ml) a vysušila přes MgSO4. Ether se odstranil za vakua a zbytek se podrobil chromatografií na silikagelu za eluce hexanem a směsí Et2O/hexan a získal se 3-brom-5-methylbenzaldehyd (2,80 g) ve formě světle žlutého oleje, který během stání tuhne. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
KrokC
Požadovaná sloučenina se připravila podle postupu příkladu 175 nahrazením 3,4-dichlorbenzaldehydu v příkladu 174, kroku A, ekvivalentním množstvím 3-brom-5-methylbenzaldehydu (výše uvedený krok B). MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 213
Příprava (±) [3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin-5-(trifluormethyl)fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3,5-dibrombenzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
-172CZ 293323 B6
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu příkladu 39, nahrazením 3,5—bis—trifluormethylbenzaldehydu v příkladu 38, ekvivalentním množstvím 3,5-dibrombenzaldehydu (příklad 210, krok A). MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 214
Příprava (±) [3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3-brom-5ío chlorbenzen propanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
O
Krok A
K l-chlor-3,5-dibrombenzenu (Esprit) (20 g, 0,074 mol) vbezvodém ethyl etheru (150 ml) 15 v plamenem vysušené nádobě v atmosféře N2 při -78 °C se po kapkách přidalo 1,6 ml butyllithia v hexanu, teplota se udržovala pod -78 °C a pak se zvýšila na -30 °C. Po kapkách se přidal bezvodý DMF (6,8 g, 0,092 mol) a teplota se udržovala pod -20 °C. Po dokončení přídavku se reakce pomalu zahřála na 0 °C, a pak se přes noc míchala při pokojové teplotě. Reakční směs se pomalu nalila do ledové 10% vodné HCI (160 ml). Po 15 minutovém míchání se oddělil ether, 20 promyl H2O (4 x), vysušil nad MgSC>4, odstranil za vakua a získal se 3-brom-5-chlorbenzaldehyd (13 g) ve formě bílé pevné látky. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
KrokB
Požadovaná sloučenina se připravila podle postupu příkladu 175, nahrazením 3,4-dichlorbenzaldehydu v příkladu 174, kroku A, ekvivalentním množstvím 3-brom-5-chlorbenzaldehydu (výše uvedený krok A). MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 215
Příprava (±) 3-brom-5-chlor-p-[[2-[[[3-l ,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]benzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
- 173CZ 293323 B6
Krok A
Ethyl p-[(2-aminacetyl)amin](3-brom-5-chlorfenyl)-3-propanoát hydrochlorid se připravil podle postupu příkladu 1, kroku A-D, nahrazením 3-pyridinkarboxaldehydu v příkladu 1 kroku A, ekvivalentním množstvím 3-brom-5-chlorbenzaldehydu (příklad 214, krok A). MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
KrokB
Požadovaná sloučenina se připravila podle postupu příkladu 200, nahrazením produktu příkladu 197, kroku A v příkladu 199, kroku B, ekvivalentním množstvím produktu kroku A (viz výše) v příkladu 199, kroku B. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 216
Příprava (±) p-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin-5-(trifluormethyl)fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3-brom-5-chlorbenzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu příkladu 39, náhradou 3,5-bis-trifluormethylbenzaldehydu v příkladu 38, ekvivalentním množstvím 3-brom-5-chlorbenzaldehydu (příklad 214, krok A). MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 217
Příprava (±) [2-[2-[2-[2-hydroxyethoxy)-ethoxy]ethoxy]ethyl] 3,5-dichlor-β-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]benzenpropanoátu, soli kyseliny trifluoroctové.
- 174CZ 293323 B6
K produktu příkladu 200 (200 mg, 0,00033 mol) v DMA (1,5 ml) se přidal karbonyldiimidazol (67 mg, 0.00041 mol). Reakce se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Přidal se tetraethylenglykol (214 mg, 0,0011 mol) a reakční směs se míchala přes noc při 60 °C. Reakce se zchladila na pokojovou teplotu, produkt se vyizoloval pomocí RPHPLC a získala se požadovaná sloučenina (120 mg po lyofilizaci) ve formě hygroskopické bílé pevné látky. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 218
Příprava (±) [2-[2-[2-[2-hydroxyethoxy)-ethoxy]ethoxy]ethyl] 3,5-dichlor-[3-[[2-[[[3-(aminiminmethyl)-amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3,5-dichlorbenzenpropanoátu, soli kyseliny trifluoroctové.
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu příkladu 217, nahrazením produktu příkladu 200, ekvivalentním množstvím produktu z příkladu 27. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 219
Příprava (±) (3-[[2-[[[3-(aminiminmethyl)-amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3-brom-5jodbenzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
Do 250 ml nádoby s kulatým dnem se přidal methanol (40 ml) a následně 60 ml nasyceného roztoku bezvodé kyseliny chlorovodíkové. Pak se přidala kyselina 3-brom-5-jodbenzoová
-175CZ 293323 B6 (Aldrich) (5,02 g, 0,015 mol) a reakční směs se míchala 6 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se nalila do ledového nasyceného roztoku NaHCO3 (700 ml). Směs se 3x extrahovala methylenchloridem (100 ml). Organické vrstvy se smíchaly, vysušily nad MgSO4, zakoncentrovaly ve vakuu za vzniku methyl-5-brom-3-jodbenzoátu (5,08 g) ve formě růžové pevné látky. Bod tání = 55 až 57 °C. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
KrokB
K methyl 5-brom-3-jodbenzoátu (výše uvedený krok A) (5,01 g, 0,015 mol) v bezvodém methylenchloridu (100 ml) se při -78 °C během dvou minut po kapkách přidal diizobutylaluminiumhydrid (5,50 ml, 0,03 mol). Směs se 1 hodinu míchala do zahřátí na 0 °C. Reakční roztok se nalil do 600 ml ledové 3N HCI a 3x extrahoval methylenchloridem (150 ml). Organické vrstvy se smíchaly, vysušily nad MgSO4 a zakoncentroval ve vakuu za vzniku 5-brom-3-jodbenzylalkoholu (4,54 g) ve formě bílé pevné látky. Bod tání = 110 až 112 °C. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Krok C
5-brom-3-jodbenzylalkohol (3,01 g, 9,6 mmol) v 50 ml nádobě s kruhovým dnem se míchal na magnetickém míchadle s 15 ml bezvodého methylenchloridu za vzniku kalného roztoku. Reakční nádoba se pak uzavřela zátkou. Zátka se upevnila drátem.
Do oddělené 100 ml nádoby s kruhovým dnem, opatřené chlazením zevnitř se nalil bezvodý methylenchlorid (15 ml). Oxid dusičitý (1,72 g, 18,7 mmol) kondenzoval do roztoku methylenchloridu při -20 °C.
Roztok benzylalkoholu se zchladil na 0 °C a roztok nitrogendioxid/methylenchlorid se převedl pomocí hadičky při statické dusíkové atmosféře do reakční nádoby. Reakční roztok se míchal na magnetickém míchadle 15 minut při 0 °C po zakončení převodu roztoku oxidu dusičitého. Reakční roztok se míchal 18 hodin při pokojové teplotě.
Reakční nádoba se otevřela a přebytek oxidu dusičitého vyprchal s proudem dusíku. Reakční roztok se pak zakoncentroval na rotační vakuové odparce a rozsuspendoval v 30 ml etheru. Roztok etheru se promyl 200 ml 10% hydrogenuhličitanem sodným a v 500 ml dělicí nálevce. Výsledný vodný roztok se třikrát extrahoval 150 ml etheru. Organické vrstvy se smíchaly, vysušily pomocí síranu sodného, přefiltrovaly, zakoncentrovaly za vakua a získalo se 2,89 g žluté pevné látky.
Produkt se vyizoloval mžikovou chromatografií a získal se 5-brom-3-jodbenzaldehyd ve formě bílé pevné látky. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Krok D
Požadovaná sloučenina se připravila podle postupu příkladu 175, náhradou 3,4-dichlorbenzaldehydu v příkladu 174, kroku A (výše uvedený krok C) ekvivalentním množstvím 5-brom-3jodbenzaldehydu (výše uvedený krok C). MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 220
Příprava (±) [2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl]3,5—dichlor—β—[[2—[[[3—[(1,4,5,6tetrahydropyrimidin-2-yl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]benzenpropanoátu, soli kyseliny trifluoroctové.
-176CZ 293323 B6
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu příkladu 217, náhradou tetraethylenglykolu ekvivalentním množstvím triethylenglykolu. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 222
Příprava (±) [3-[[2-[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-2-hydroxy4-methoxybenzenpropanové kyše 1 iny.
(RS)-4-amin-7-methoxyhydrokumarinhydrochlorid (1,26 g, 5,5 mol), připravený z 7-methoxykumarinu (Aldrich) podle J. Rico. Tett. Let.. 1994, 35, 6599-6602 se spojil sGIGA (1,50 g, 5,5 mol) za použití v podstatě stejného postupu a množství jako v příkladu 86, kroku D. Předběžným přečištěním pomocí RPHPLC se získá požadovaný produkt jako směs hydrokumarinu (lakton) a solí fenoxy-kyseliny TFA ve formě světle žlutého prášku po lyofilizaci (1,25 gm). Úplné přeměny na požadovanou fenol-kyselinu lze dosáhnout rozpuštěním přečištěné směsi ve vodě, úpravou pH na 7-8 zředěným vodného NaOH až do zakončení reakce podle HPLC, a následnou lyofilizaci (0,5 gm). MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou formou molekuly fenol-karboxylové kyseliny.
Příklad 223
Příprava (±) p-[[2-[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-5-hydroxy4-methoxybenzofuran-6-propanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
-177CZ 293323 B6 (RS)-4-amin-8-methoxy-hydropsoralenhydrochlorid (2,2 g, 8,1 mol), připravený z 8-methoxypsoralenu podle J. Rico, Tett. Let., 1994, 35, 6599-6602 se spojil sGIHA (2,0 g, 7,3 mol) za použití v podstatě stejného postupu a množství jako v příkladu 86, kroku D. Předběžným přečištěním pomocí RPHPLC se získal produkt jako požadovaná fenol-kyselina. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 224
Příprava (±) P-[[2-[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-9H-fluoren2-propanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A (±) p-amin-9H-fluoren-2-propanová kyselina.
2-fluoren-karboxaldehyd (5,0 gm, 26 mmol, Aldrich) se smíchal s kyselinou malonovou (2,4 gm, 31 mmol), octanem amonným (2,4 g, 31 mmol), izopropylalkoholem (70 ml) a refluxoval se přes noc. Po zchlazení se pevný precipitát shromáždil filtrací a vysušil. MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
KrokB (±) p-amin-9H-fluoren-2-propanoát
Produkt kroku A se zpracoval v absolutním EtOH, přidal se suchý chlorovodík až do nasycení a směs se refluxovala přes noc. Těkavé látky se odstranily a získaná polotuhá látka se rozdělila na octan ethylnatý a vodu. U vodné vrstvy se zvýšilo pH přídavkem 2,5 N NaOH a extrahovala se EtAc (2 x 200 ml). Organická vrstva se vysušila (bezvodým NaSO4) a přidal se suchý chlorovodík až do okamžiku, kdy se precipitace zastavila. Těkavé látky se odstranily a získal se polotuhý zbytek. Tento se rozmělnil pomocí diethyletheru a pevné částice se smíchaly pomocí filtrace. MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
KrokC
Požadovaná sloučenina se připravila následovně GIHA (0,41 gm, 1,5 mmol) se smíchala s výše uvedeným produktem kroku B (0,42 gm, 1,5 mmol) v podstatě podle stejného postupu jako v příkladu 86, kroku D. K izolaci ethylesteru požadované sloučeniny se použila předběžná
-178CZ 293323 Β6
RPHPLC. Tento produkt (280 mg) hydrolyzoval na kyselinu reakcí s roztokem vodného dioxanu (1:1) s přebytkem LiOH, okyselil se TFA a produkt se přečistil pomocí RPHPLC. Po lyofilizaci se získala bílá amorfní pevná látka (250 mg). MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
Příklad 225
Příprava (±) fJ-[[2-[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3,5-dichlor2-hydroxybenzenpropanové kyseliny, monohydrátu soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
Výše uvedená sloučenina se připravila reakcí 3,5-dichlorsalicylaldehydu (10,0 gm, 52,4 mmol, Aldrich), kyseliny malonové a octanu amonného v izopropylalkoholu, použitím v podstatě stejného postupu a množství jako v příkladu 224, kroku A. MS a NMR byly v souhlasu s požadovaným meziproduktem.
KrokB
GHIA (1,0 gm, 3,7 mmol) a produkt kroku A (1,1 gm, 4,4 mmol) se spojili za použití v podstatě stejného postupu a množství jako v příkladu 86, kroku D. Požadovaný produkt se vyizoloval pomocí C-18 RPHPLC a odpovídající frakce se smíchaly a lyofilizovaly za vzniku požadované sloučeniny (0,42 gm). MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
Příklad 226
Příprava (±) |3-[[2-[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-2-hydroxy5-nitrobenzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
(RS)-4-amin-6-nitro-hydrokumarinhydrochlorid (1,1 g, 4,4 mmol), se připravil z 6-nitrokumarinu (Aldrich) podle J. Rico, Tett. Let.. 1994, 35, 6599-6602 se spojil sGIHA (1,0 g,
-179CZ 293323 B6
3,7 mmol) za použití v podstatě stejného postupu a množství jako v příkladu 86, kroku D. Předběžným přečištěním pomocí RPHPLC se získal požadovaný produkt jako směs hvdrokumarinu (lakton) a soli fenoxy-kyseliny TFA ve formě prášku po lyofilizaci. Úplné přeměny na požadovanou fenol-kyselinu lze dosáhnout rozpuštěním přečištěné směsi ve vodě, úpravou pH na 7-8 zředěním vodného NaOH až do zakončení reakce podle HPLC a následnou lyofilizaci. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou formou molekuly fenol-karboxylové kyseliny.
Příklad 227
Příprava (±) p-[[2-[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3,5-dibrom2-hydroxybenzenpropanové kyseliny, monohydrátu soli kyseliny trifluoroctové.
Výše uvedený ester hydrochloridové soli se připravil za použití v podstatě stejného postupu a množství jako v příkladu 1, krocích A a B náhradou 3-pyridinkarboxaldehydu v kroku A 3,5-dibromsalicylaldehydem (20,0 gm, 0,0715 mol, Aldrich) stejného množství. MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
Krok B
Ethyl (±) (3-[[2-[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3,5-dibrom-2hydroxybenzenpropanoát, monohydrát soli kyseliny trifluoroctové.
GHIA (1,0 gm, 3,7 mmol) a produkt kroku A (178 mg, 4,4 mmol) se spojili za použití v podstatě stejného postupu a množství jako v příkladu 86, kroku D. Požadovaný produkt se vyizoloval pomocí C-18 RPHPLC, odpovídající frakce se smíchaly, lyofilizovaly, a získal se ethyl (±) p-[[2-[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3,5-dibrom-2-hydro-180CZ 293323 B6 xybenzenpropanoát, monohydrát soli v souhlasu s navrženou strukturou.
kyseliny trifluoroctové (0,52 gm). MS a NMR byly
KrokC
Produkt získaný v kroku B se přeměnil na kyselinu za použití v podstatě stejného postupu a podmínek jako v příkladu 6, avšak hydrolyzačním rozpouštědlem byla směs dioxan:voda. Předběžným přečištěním pomocí RPHPLC se získala sůl TFA (300 mg). MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
Příklad 228
Příprava (±) |3-[[2-[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-5-brom-2hydroxybenzenpropanové kyseliny, monohydrátu soli kyseliny trifluoroctové.
Požadovaná sloučenina se získala použitím v podstatě stejného postupu a množství jako v příkladu 224 a nahrazením 3,5-dichlorsalicylaldehydu, 5-bromsalicylaldehydem a získal se ethylester požadované sloučeniny. Po hydrolýze esteru se získala kyselina-fenol (0,3 gm po lyofilizaci). MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
Příklad 229
Příprava (±) p-[[2-[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]cyklohexanpropanové kyseliny, monohydrátu soli kyseliny trifluoroctové.
- 181 CZ 293323 B6
Krok A
K roztoku ethyl (R,S)-3-amin-3-fenylpropionáthydrochloridu (1,7 g) rozpuštěnému v absolutním ethanolu (70 ml) se přidal 5% Pt na uhlíku a reakční směs se přemístila do tlakové nádoby. Po promytí se v reakční nádobě vytvořil tlak pomocí vodíku (372 kPa) a reakce probíhala do konce. Těkavé látky se odstranily a produkt byl použitelný bez dalšího přečištění. MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
KrokB
Ethyl (R, S) 3-amin-3-cyklohexylpropionáthydrochlorid se spojil s GIHA za použití v podstatě stejného postupu a množství jako v příkladu 86, kroku D. Ethyl (±) {3-[[2-[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]cyklohexanpropanová kyselina, monohydrát soli kyseliny trifluoroctové se vyizoloval použitím C-18 RPHPLC, lyofilizoval a získal se bílý amorfní prášek. Ethyl (±) (3-[[2-[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]cyklohexanpropanová kyselina, monohydrát soli kyseliny trifluoroctové hydrolyzovala postupem podle příkladu 224, kroku C za vzniku požadované sloučeniny (0,5 g). MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
Příklad 230
Příprava (±) ethyl |3-[[2-[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3,5dichlor-2-hydroxybenzenpropanoátu, monohydrátu soli kyseliny trifluoroctové.
Cl
Krok A
(RS)-4-amin-6,8-dichlorkumarin hydrochlorid se připravil postupem podle příkladu 233, kroků A a B náhradou 3-brom-5-chlorsalicylaldehydu v příkladu 233, kroku A 3,5-dichlorsalicylaldehydem.
-182CZ 293323 B6
Výše uvedená sůl aminethylesterhydrochloridová sůl se připravila rozpuštěním (RS)-4-amin6,8-dichlorhydrokumarinhydrochloridu (8,0 g, 0,0207 mol) v absolutním EtOH (30 ml), přídavkem 4N HC1 do dioxanu (10 ml) a mícháním reakční směsi 2,5 hodiny při pokojové teplotě. Přebytek HC1 se odstranil na rotační odparce (chlazené) a reakční směs se zakoncentrovala na pevnou látku (50 °C). Pevná látka reagovala s EtOAc (25 ml) a Et2O (10 ml) a mícháním vznikla bílá pevná látka, která se vyizolovala filtrací (5,84 g). MS a NMR byly v souhlasu s požadovaným ethylesterem beta-aminokyseliny jako hydrochloridové soli.
KrokB
K roztoku GIHA HC1 (3,4 g, 0,0124 mol) rozpuštěném v dimethylacetamidu (40 ml) se přidal N-methylmorfolin NMM, (1,36 ml, 0,0124 mol) a roztok se zchladil na 0 až 5 °C za mírného míchání. Přidal se izobutylchlormravenčan (1,61 ml, 0,0124 mol) a reakce se nechala probíhat přibližně 10 minut. V tom okamžiku se do reakční směsi přidal roztok produktu kroku A (3,90 g, 0,0124 mol) a NMM (1,36 ml) v DMA (20 ml) a tato směs se nechala reagoval přes noc. Těkavé látky se odstranily, reakční směs se rozpustila ve směsi acetonitrikvoda a pH se upravilo na přibližně 2 přídavkem TFA. Požadovaný produkt se vyizoloval předběžnou C-18 RPHPLC, zlyofilizoval a získala se sůl TFA (2,61 g). MS a NMR byly v souhlasu se strukturou požadované sloučeniny.
Příklad 231
Příprava (±) [3-[[2-[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-5-chlor-2hydroxybenzenpropanová kyselina, monohydrátu soli kyseliny trifluoroctové.
Výše uvedená sloučenina se získala použitím v podstatě stejného postupu a množství jako v příkladu 224 a nahrazením 3,5-dichlorsalicylaldehydu, 5-chlorsalicylaldehydem. Po konečné hydrolýze esteru se získala kyselina-fenol (0,3 g po lyofilizaci). MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
Příklad 232
Příprava (±) 3,5-dichlor-2-hydroxy-[3-[[2-[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-benzenpropanové kyseliny, monohydrátu soli kyseliny
-183CZ 293323 B6
Krok A
K m-aminohippurové kyselině (2,0 g, 8,7 mol) a acetonitrilu (50 ml) se přidal l-aza-2methoxy-l-cykloheptan (1,2 g, 9,5 mmol) (Aldrich). Reakce probíhala dva dny při pokojové teplotě.
Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se rozmělnil v diethyletheru za vzniku pevné látky (1,6 g), což byla po analýze RPHPLC, MS a NMR v podstatě čistá 3-(l-aza-2-amin-l-cykloheptan)hippurová kyselina.
KrokB
Produkt získaný v kroku A, 3-(l-aza-2-amin-l-cykloheptan)-hippurová kyselina (1,0 g, 3,2 mmol) se spojil se sloučeninou připravenou v příkladu 230, kroku A (1,0 g, 3,2 mmol) za použití v podstatě stejných podmínek a postupu jako v příkladu 230, kroku B a náhradou GIHA za 3-(l-aza-2-amin-l-cykloheptan)-hippurovou kyselinou. Přečištěním pomocí C-18 RPHPLC se získal ethylester požadované sloučeniny (0,5 g). MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
Krok C
Produkt připravený v kroku B (0,35 g) se rozpustil ve směsi dioxan:voda (1:1, 30 ml) a pH se upravilo na přibližně 11 přídavkem LiOH (NaOH se může volně nahradit LiOH). Po úplné hydrolýze na kyselinu (po analýze RPHPLC) se reakční směs okyselila na přibližně pH 2-3 přídavkem TFA a požadovaná sloučenina se vyizolovala pomocí C-18 RPHPLC v předběžném měřítku. MS a NMR byly v souhlasu se strukturou požadované sloučeniny.
Příklad 233
Příprava (±) p-[[2-[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3-brom-5chlor-2-hydroxybenzenpropanové kyseliny, monohydrátu soli kyseliny trifluoroctové.
-184CZ 293323 B6
Krok A
Roztok 3-brom-5-chlorsalicylaldehydu (11,0 g, 0,047 mol) a triethylaminu (5,6 ml) se rozpuštěný v acetanhydridu (14,0 ml) zahříval 4 hodiny při refluxu. Reakce se následně zchladila na pokojovou teplotu a těkavé látky7 se odstranily za vakua. Výsledná pevná látka se rozdělila na EtOAc a vodný hydrogenuhličitan sodný a vrstvy se oddělily. Vodná vrstva se reextrahovala pomocí EtOAc a organické vrstvy se smíchaly, vysušily (Na2SO4), těkavé látky se odstranily za vakua a získala se pevná látka (13,5 g). MS a NMR byly v souhlasu se strukturou požadované sloučeniny.
KrokB
Produkt získaný v kroku A (10,0 g, 0,039 mol) se přeměnil na (RS)-4-amin-6-chlor-8-bromhydrokumarin hydrochlorid (5,1 g, 18,5 mmol) podle J. Rico, Tett. Let., 1994, 35, 6599-6602 s následující modifikací: navíc vznikající produkt získaný přídavkem lithium bis-trimethylsilylamidu ke kumarinu v kroku A se potlačil přídavkem jednoho ekvivalentu HOAc před zpracováním při 0 °C.
KrokC
Produkt z kroku B (4,0 g, 0,013 mol) se spojil sGHLA HC1 (3,3 g, 0,012 mol) použitím v podstatě stejného postupu jako v příkladu 230, ale nahrazením sloučeniny z příkladu 30, kroku A sloučeninou získanou v kroku B. Po přečištění pomocí C-18 RPHPLC a hydrolýze odpovídající frakce podle postupu příkladu 232, kroku C se získala požadovaná sloučenina (sůl TFA) ve formě chmýřovitého bílého prášku (4,8 g) po lyofilizaci. MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
Příklad 234
Příprava (±) 5-amin-p-[[2-[[[3-[(aminiminmethyi)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-2hydroxybenzenpropanové kyseliny, monohydrátu soli bis(trifluoracetátu).
-185CZ 293323 B6
Produkt příkladu 226 (0,5 g) se rozpustil ve směsi AcOH:H2O (2:1, 60 ml) a na přidaném 3% Pd na uhlíku (0,5 g, Aldrich). Na reakční směs se působilo tlakem pomocí vodíku (138 kPa) a pak reagovala 2 hodiny za intenzivního míchání. Katalyzátor se odstranil filtrací a směs se zakoncentrovala na hustý olej. Olej se rozpustil ve vodě a požadovaná sloučenina se vyizolovala pomocí C-l 8 RPHPLC. MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
Příklad 235
Příprava (±) |3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-5-brompyridin-3-propanové kyseliny, monohydrátu soli bis(trifluoracetátu).
Krok A
K roztoku 5-bromnikotinové kyseliny (20,0 g, 0,10 mol), O,N-dimethylhydroxylaminu (9,8 g, 0,1 mol) a soli l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu v DMF (200 ml) se přidal 1-hydroxytriazol (200 ml, 0,5 M roztoku v DMF, 0,10 mol), triethylamin (19,7 g, 0,14 mol) a reakční směs se intenzivně míchala 18 hodin. Těkavé látky se odstranily za vakua při 60 °C až do kašovitého zbytku. Reakční směs se rozdělila na ethylacetát (300 ml) a nasycený vodný hydrogenuhličan sodný, vrstvy se oddělily a vodná vrstva se reextrahovala pomocí EtOAc. Organické vrstvy se smíchaly, vysušily (Na2SO4) a zakoncentrovaly na tmavě žlutý olej (21,4 g). MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
Krok B
Roztok produktu kroku A (12,9 g, 0,053 mol) vTHF (300 ml) se zchladil na 0°C a pomocí stříkačky se přidal THF (53 ml, 1,0 M roztoku, Aldrich). Po 0,5 hodině se přidal KHSO4 (19,6 g, 0,13 mol v 100 ml vody). Po několika minutách se přidala zředěná vodná HC1 (50 ml), organické vrstvy se oddělily, vysušily (Na2SO4) a odstraněním těkavých látek se získal žlutý olej, který při
-186CZ 293323 B6 stání tuhne. Pevná látka se přečistila sublimací za vzniku požadované sloučeniny v podobě bílé pevné látky (7,8 g). MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
Krok C
Výše uvedená hydrochloridová sůl esteru aminokyseliny se připravila v podstatě stejným postupem jako v příkladě 1, kroku A a B nahrazením 3-pyridinkarboxaldehydu v kroku A, sloučeninou kroku B (6,24 g, 0,034 mol) při zachování stejného množství. Produkt se vyizoloval jako di-TFA sůl pomocí C-18 RPHPLC. MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
KrokD
Produkt kroku C se spojil s GIHA HC1 (0,5 g, 1,8 mmol) v podstatě stejným postupem jako v příkladě 230, kroku B, nahrazením produktu z příkladu 230. kroku A produktem výše uvedeného kroku C (a tomu odpovídajícími dvěma ekvivalenty NMM). Ethylester produktu se vyizoloval jako di-TFA sůl pomocí C-18 RPHPLC. MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
KrokE
Hydrolýza produktu kroku D (200 mg) na odpovídající kyselinu se dokončila v podstatě stejným postupem jako v příkladě 232, kroku C. Produkt se vyizoloval jako di-TFA sůl pomocí C-18 RPHPLC a zlyofilizoval za vzniku požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky (150 mg). MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
Příklad 236
Příprava (±) 3-brom-5-chlor-2-hydroxy-[3-[[2-[[[3-[(l ,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)~ amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]benzenpropanové kyseliny, monohydrátu soli kyseliny trifluoroctové.
-187CZ 293323 B6
K roztoku l-(3-karboxyfenyl}-2-thiomočoviny (14,0 g, 71,3 mmol) v EtOH (absolutní, 140 ml) se přidal jodmethan (10,2 g) a roztok se refluxoval 2,5 hodiny. Těkavé látky se odstranily za vakua při 60 °C a získal se žlutý olej. Ten zreagoval s t-butylmethyletherem, těkavé látky se odstranily a získala se žlutá pěna, která po zchlazení ztuhne. MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
Krok B
K produktu kroku A (5,0 g, 0,015 mol) rozpuštěném v DMA (50 ml) se přidalo katalytické množství DMAP a 1,3-diaminpropanu (1,2 g, 0,016 mol) a roztok se zahříval 48 hodin při 100 °C. Těkavé látky se odstranily až do zbytkového hustého oleje. Ten reagoval postupně s EtOAc, Et2O a MeOH (50 ml), a získala se pevná látka, která se vyizolovala filtrací. Produkt se rozsuspendoval v 4 N HC1 v dioxanu a několik hodin se míchal. Zbývající pevná látka se přefiltrovala, promyla Et2O a vysušila (800 mg). MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou jako soli HC1.
Krok C
K roztoku (RS)-4-amin-6-chlor-8-brom-hydrokumarin hydrochloridu (2,6 g) připraveném v příkladu 233, kroku B, rozpuštěném v THF (50 ml) se přidal triethylamin (1,0 ml) a N-t-Bocglycin-N-hydroxysukcinimidester (2,0 g, Sigma) a reakce proběhne do konce. Těkavé látky se
-188CZ 293323 B6 odstranily a zbytek se rozdělil na EtOAc a vodu. Organická vrstva se oddělila, promyla zředěnou vodnou HCI, nasyceným hydrogenuhliěitanem sodným, vysušila (Na2SO4) a zakoncentrovala na tmavou pěnu (3,2 g). Tento produkt se použil v následujícím kroku bez dalšího přečištění.
Krok D
Chrániči skupina a BOC se odstranila rozpuštěním reakční směsi získané v kroku C v dioxanu (20 ml) a za intenzivního míchání se přidal roztok HCI (4 N v dioxanu, Aldrich). Po ukončení vývinu plynu (přibližně 0,5 hodiny) se těkavé látky odstranily a takto získaný tmavý zbytek se rozmělnil v diethyletheru a po filtraci se získala žlutá pevná látka (2,46 g). MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou hydrochloridové soli.
Krok E
Produkt kroku D (1,4 g) a produkt kroku B (1,0 g) se spojily za použití v podstatě stejného postupu jako v příkladu 230, kroku B. Po dokončení směsné reakce se těkavé látky odstranily ze surové reakční směsi. Reakční směs se následně rozpustila ve směsi dioxan:voda a pH se upravilo na přibližně 11 přídavkem vodného NaOH. Do průkazu kompletní hydrolýzy pomocí RPHPLC se pH udržovalo nad 10. V tomto okamžiku se pH upravilo na 2 až 3 přídavkem TFA a požadovaný produkt se vyizoloval předběžnou C-13 RPHPLC (0,35 g po lyofilizaci). MS a NMR by ly v souhlasu s navrženou strukturou soli TFA.
Příklad 237
Příprava (±) 3,5-dichIor-2-hydroxy-[3-[[2-[[[3-[( 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amín]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]benzenpropanové kyseliny, monohydrátu soli kyseliny trifluoroctové.
Výše uvedená sloučenina (350 mg) se připravila za přesně stejných podmínek a postupů jako v příkladu 236, ale náhradou (RS)-4-amin-6-brom-8-chlorhydrokumarin hydrochloridu, (RS)-4-amin-6,8-dichlor-hydrokumarin hydrochloridem připraveným zodpovídajícího salicylaldehydu podle postupu v příkladu 233, kroků A a B, v kroku E. MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou soli TFA.
-189CZ 293323 B6
Příklad 238
Příprava (±) 3,5—dichlor—β—[[2—[[[3—[(4,5—dihydro— 1 H-pyrrolidin-2-yl)-amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-2-hydroxybenzenpropanové kyseliny, monohydrátu soli kyseliny trifluoroctové.
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu příkladu 236, kroku A a B náhradou 1,3-diaminpropanu v kroku B, ethylendiaminem (1,2-diaminoethan).
KrokB
Požadovaný produkt (300 mg) se připravil spojením produktu kroku A s hydrochloridovou solí výše uvedené sloučeniny (připravené v příkladu 237) podle směsného postupu v příkladu 237. MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou soli TFA.
Příklad 239
Příprava (±) 3-brom-5-chlor-|3-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-l H-pyrrolidin-2-yl)-amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-2-hydroxybenzenpropanové kyseliny, monohydrátu soli kyseliny trifluoroctové.
-190CZ 293323 B6
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu příkladu 238 nahrazením produktu příkladu 237, kroku B, produktem příkladu 238, kroku A. MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou soli TFA.
Příklad 240
Příprava 3,5-dichlor-(3-[[2-[[[3-[[[(ethoxykarbonyl)amin]thiomethyl]amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]benzenpropanové kyseliny.
Krok A
3-amino-3-(3,5-dichlorfenyl)propionová kyselina, terc-butylester
V ocelové bombě v dusíkové atmosféře se připravila směs 13,5 g l-brom-3,5-dichlorbenzenu (Aldrich, 13,5 g), íerc-butylakrylátu (Aldrich, 11,1 ml), triethylaminu (8,4 ml), Pd(OAc)2 (0,12 g), tris-p-tolylfosfinu (0,9 g) a acetonitrilu (20 ml). Nádoba se uzavřela a zahřívala při 120 °C 16 hodin. Do zchlazené reakční směsi se přidal chloroform (40 ml) a směs se extrahovala etherem a vodou. Organická fáze se promyla vodou, vysušila nad MgSO4 a zakoncentrovala ve vakuu. Zbytek se rychle přefiltroval přes silikagel za použití 8% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla za vzniku 13 g husté kapaliny. Směs tohoto produktu (12,6 g) íerc-butanolu (35 ml) a amoniaku (40 ml) se zahřívala v ocelové bombě 25 hodin při 80 °C (tlak byl při pokojové teplotě 895 kPa; při 80 °C - 3444 kPa). Po zchlazení a odvzdušnění se obsah zakoncentroval ve vakuu. Zbytek se extrahoval s ethylacetátem (100 ml), zchladil a zředil přidanou kyselinou chlorovodíkovou (1N, 100 ml). U pevné fáze se zvýšilo pH pevným K2CO3 a extrahovala se etherem a methylenchloridem. Organická fáze se vysušila nad K2CO3 a zakoncentrovala ve vakuu za vzniku výše uvedené sloučeniny (11 g) ve formě husté, červenohnědé kapaliny.
KrokB
-191 CZ 293323 B6
K míchanému roztoku 3-nitrobenzoylchloridu (7g, Aldrich) v CH2CI2 se při -78 °C přidal glycin methylesterchlorid (5g, Aldrich) a následně triethylamin (20 ml). Směs se během 16 hodin ohřála na pokojovou teplotu. Těkavé látky se odstranily a zbytek se extrahoval ethylacetátem a vodou. Organická fáze se promyla vodou, vysušila nad MgSO4, a zakoncentrovala ve vakuu. Zbytek se 5 míchal 15 minut v tetrahydrofuranu (50 ml) a vodném hydroxidu lithném (50 ml, 1M). Těkavé látky se odstranily, zbytek reagoval s kyselinou chlorovodíkovou (50 ml, 3M) a extrahoval se ethylacetátem a vodou. Organická fáze se promyla vodou, vysušila nad MgSO4 a zákoncentrovala ve vakuu. K míchanému zbývajícímu roztoku (2,24 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) se při -78 °C postupně přidal 4-methylmorfolin (1,1 ml, Aldrich) a izobutylchloromravenčan (1,3 ml, 10 Aldrich). Po 30 minutách se přidala 3-amin-3-(3,5-dichlorfenyl)propionová kyselina, tercbutylester (2,91 g), připravený v kroku A). Směs se 2 hodiny zahřívala na pokojovou teplotu. Těkavé látky se odstranily a zbytek se extrahoval ethylacetátem a vodou. Organická fáze se promyla vodou, vysušila nad MgSO4 a zakoncentrovala ve vakuu. Zbývající roztok tetrahydrofuranu a ethanolu (1:1, 30 ml) se 5 hodin třepal v Paarově hydrogenátoru s 3% Pd/C (0,5 g) při 15 rlaku vodíku 34 kPa. Směs se přefiltrovala, filtrát se zakoncentroval a získala se výše uvedená sloučenina ve formě husté gumy. Tato látka se použila bez dalšího přečištění.
KrokC
Směs sloučeniny kroku B (1,2 g) a ethoxykarbonylizokyanát (Aldrich, 0,3 μΐ) v toluenu (5 ml) se zahřála k refluxu na 30 minut. Směs se zakoncentrovala a zbytek se podrobil chromatografii na silikagelu, čímž se získal t-butylester požadované sloučeniny (0,78 g) ve formě bílé pevné látky. Roztok t-butylesteru (0,3 g) v trifluoroctové kyselině (4 ml) se nechal stát 16 hodin při 23 °C. Těkavé látky se odstranily, zbytek se přečistil HPLC a získala se požadovaná sloučenina ve 25 formě bílé pevné látky.
C22H22N4O6S. 0,5 H2O
Vypočteno: C, 48,01; H, 4,21; N, 10,18; S, 5,83
Nalezeno: C, 47,61; H,4,ll; N,9,94; S, 5,83
Příklad 241
Příprava 3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[[[(ethoxykarbonyl)amin]thiomethyl]amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]benzenpropanové kyseliny, monohydrátu soli trifluoroctové.
Krok A
ΪΎΥκ
Směs terc-butylkarbamátu (Lancaster, 5 g) a ethoxykarbonylizothiokyanátu (Aldrich, 5 ml) v toluenu (15 ml) se zahřívala k refluxu po dobu dvou hodin. Roztok se pak 16 hodin chladil na
-192CZ 293323 B6 pokojovou teplotu. Precipitovaná pevná látka se přefiltrovala, promyla hexanem a získala se výše uvedená sloučenina (5,5 g) ve formě bílé pevné látky.
Krok B
K míchanému roztoku sloučeniny vyrobené v příkladu 240, kroku B (1,3 g) a produktu kroku A (0,7 g) v DMF (7 ml) při -15 °C se postupně přidal chlorid rtuťnatý (0,77 g) a triethylamin (0,8 ml). Směs se během 1 hodiny zahřála na pokojovou teplotu a míchala se další hodinu. Směs se zředila ethylacetátem a přefiltrovala přes celit. Filtrát se promyl vodou, vysušil nad MgSO4 a zakoncentroval ve vakuu. Zbytek se přečistil chromatografií a získala se výše uvedená sloučenina ve formě bílé pevné látky.
KrokC
Roztok produktu kroku B (0,5 g) v trifluoroctové kyselině (10 ml) se nechal stát 2 hodiny při 23 °C. Těkavé látky se odstranily, zbytek se přečistil HPLC a získala se požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.
C22H23N5O6C12. 1,25 CF3COOH . 0,5 H2O
Vypočteno: Nalezeno:
C, 42,96;
C, 43,21;
H, 3,86;
H, 3,49;
N, 10,23;
N, 10,20;
Cl, 10,35
Cl, 10,52
Příklad 242
Příprava [3-[[2-[[[3-[(aminiminniethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin][l,r-bifenyl]-3propanové kyseliny
Krok A
Směs 9,64 g (41,4 mmol) 3-brombifenylu, 5,8 ml (4,2 g, 41 mmol) triethylaminu, 6,73 g (52,6 mmol) t-butylakrylátu, 624 mg (2,05 mmol) tri-p-tolylfosfmu a 83 mg octanu paladia v 15 ml dimethylformamidu se míchala přes noc při 110 °C v olejové lázni. Po zchlazení se směs rozdělila na ethylacetát a vodu a vodná vrstva se dále extrahovala ethylacetátem. Smíchané organické extrakty se promyly solankou, vysušily nad síranem sodným, přefiltrovaly a zakon
-193CZ 293323 B6 centrovaly. Chromatografií zbytku na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu jako elučních činidel se získala výše uvedená sloučenina, 10,5 g, ve formě bledě žlutého oleje.
’HNMR(CDC13) 7,77-7,36 (m, 9H), 7,69 (d, J = 15 Hz), 6,47 (d, J = 15 Hz, 1H), 1,58 (s, 9H).
KrokB
Směs 10,5 g (37,5 mmol) produktu kroku A, 50 ml kapalného amoniaku, 5,2 g kyseliny octové a 80 ml t-butanolu se zahřívala 18 hodin při 100 °C. Po zchlazení se směs zakoncentrovala a rozdělila na ethylacetát a vodný hydrogenuhličitan sodný. Vodná vrstva se dále extrahovala ethylacetátem, smíchané organické extrakty se promyly solankou, vysušily nad síranem sodným, přefiltrovaly a odpařily. Chromatografií zbytku na silikagelu za použití ethylacetátu a pak 10% methanolu -1% hydroxidu amonného - 89% ethylacetátu, jako elučních činidel, se získala výše uvedená sloučenina, 4,75 g, ve formě bezbarvého oleje.
Vypočtená analýza C19H23NO21/8ΗΌ (MW 299,65):
C, 76,16; H, 7,74; N, 4,67 Nalezené hodnoty: C, 76,29; H, 7,57; N, 4,66
KrokC
1,1-dimethyl |3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin][l,l'-bifenyl]-3-propanoát
K roztoku 1,00 g (3,66 mmol) sloučeniny z příkladu M v 20 ml suchého dimethylformamidu míchaného v ledové lázni v argonové atmosféře se přidá 467 μΐ (3,84 mmol) N-methylpiperidinu za vzniku bílé pevné látky. Po 15 minutovém míchání se po kapkách přidá 500 μΐ (3,84 mmol) izobutylchlormravenčanu, míchání kontinuálně pokračuje přibližně 20 minut a získá se homogenní roztok. Přidá se roztok 1,09 g (3,66 mmol) produktu kroku B v 5 ml dimethylformamidu a směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Směs se zakoncentruje za vzniku 2,88 g oranžového oleje. Provede se předběžná HPLC s reverzní fází 1,50 g surového produktu za použití 90 až 50% gradientu vodná trifluoroctová kyselina - acetonitril a následně se příslušná frakce odpaří za vzniku výše uvedené sloučeniny, 800 mg, ve formě bílé pevné látky.
’H NMR (CDCI3 -DMSO) 8,93 (široké s, 1H), 8,56 (t, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,81 - 7,12 (m, 13H), 5,46 (dd, 1H), 4,12 (t, 2H), 2,88 (dd, 1H), 2,77 (dd, 1H), 1,31 (s, 9H.
KrokD
K roztoku 800 mg produktu kroku C v 10 ml dichlormethanu se přidalo 10 ml trifluoroctové kyseliny a směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Po zakoncentrování, použití předběžné HPLC s reverzní fází a směsi kyselina trifluoroctová - acetonitril jako elučního činidla se po odpaření příslušných frakcí získala výše uvedená sloučenina (250 mg) ve formě čisté bílé pevné látky.
Analýza C25H26N5O4 CFCOOH 1/2H2O (MW 581,53):
Vypočtené hodnoty: C, 55,77; H,4,33; N, 12,04.
Nalezené hodnoty: C, 55,81; H, 4,57; N, 11,68.
-194CZ 293323 B6
Příklad 243
Příprava |3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]pyrimidin-5propanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Směs 5,00 g (31,1 mmol) 5-brompyrimidinu, 3,14 g (31,1 mmol) triethylaminu, 5,06 g (39,5 mmol) t-butylakrylátu, 475 mg tri-o-tolylfosfinu a 63 mg octanu palladia v 11 ml acetonitrilu se míchá při refluxu v argonové atmosféře 8 hodin. Po zchlazení se směs rozdělí na ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem a smíchané organické extrakty se promyjí solankou, vysuší nad síranem sodným, přefiltrují a odpaří. Chromatografií zbytku na silikagelu za použití gradientu 30 až 50% ethylacetát - hexan se získá výše uvedená sloučenina, 0,99 g, ve formě bílé krystalické pevné látky.
’H NMR (CDClj) 9,19 (s, 1H), 8,86 (s, 2H), 7,53 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,54 (d, J - 15 Hz, 1H), 1,55 (s, 9H).
KrokB
CCVt-Bu
Roztok 1,28 g (6,21 mmol) produktu kroku A ve 12 ml benzylaminu se míchal přes noc v olejové lázni při teplotě 70 až 80 °C. Po zchlazení se přebytek benzylaminu odpaří. Chromatografií zbytku na silikagelu za použití 50% směsi ethylacetát - hexan jako elučního činidla se získá výše uvedená sloučenina, 1,33 g ve formě bezbarvého oleje.
*H NMR (CDC13) 9,18 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,21 (m, 5H), 4,14 (t, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,59 (d, 1H), 2,73 (dd, 1H), 2,57 (dd, 1H), 1,41 (s, 9H).
-195CZ 293323 B6
KrokC
COj-tBu
K roztoku 1,33 g (4,25 mmol) produktu kroku B v 50 ml směsi 4:1 ethanol- cyklohexan se přidalo 10% palladium na uhlíku. Směs se míchala při refluxu přes noc v argonové atmosféře, přidalo se 35 mg pyridinium p-toluensulfonátu a reflux pokračoval dalších přibližně 8 hodin. Po zchlazení se směs přefiltrovala přes filtrační prostředky a filtrát se zakoncentroval. Zbytek se přefiltroval přes silikagel za použití směsi 10% methanol - ethylacetát jako elučního činidla a získala se výše uvedená sloučenina (852 mg) ve formě voskové pevné látky.
‘H NMR (CDClj) 9,26 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 4,46 (dd, 1H), 2,64 (m, 2H), 1,81 (široké s, 1H), 1,43 (s, 9H).
KrokD
K roztoku 1,04 g (3,82 mmol) kyseliny m-quanidinhippurové v 8 ml suchého dimethylformamidu se za míchání v ledové lázni a argonové atmosféře po kapkách přidalo 398 mg (4,01 mmol) N-methylpiperidinu a získala se bílá pevná látka. Směs se 10 minut míchala a pak se přidalo 1,03 g (4,01 mmol) disukcinimidylkarbonátu ve formě pevné látky. Po 1,5 hodinovém míchání se získal čirý homogenní roztok, ke kterému se přidal roztok 852 mg (3,82 mmol) produktu z kroku C. Roztok se míchá přes noc při pokojové teplotě a směs se pak odpařila až na suchý zbytek. Použitím chromatografie s reverzní fází za použití směsi vodná trifluoroctová kyselina - acetonitril se po odpaření příslušných frakcí získala výše uvedená sloučenina (230 mg) ve formě pevné bílé látky.
'H NMR (CDCI3 - DMSO) 10,58 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 8,57 (t, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,79 - 7,11 (m, 4H), 5,36 (dd, 1H), 4,07 (t, 2H), 2,90 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H), 1,35 (s, 9H).
Krok E
230 mg produktu kroku D se rozpustilo v 20 ml roztoku dichlormethan - kyselina trifluoroctová v poměru 1:1a výsledná směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření se provedla HPLC s reverzní fází za použití směsi kyselina trifluoroctová - dichlormethan a následným odpařením příslušných frakcí se získala výše uvedená sloučenina (183 mg) ve formě bílé pevné látky.
Analýza Ci7H19N7O4 CFCOOH 1/2H2O (MW 508,41);
Vypočtené hodnoty: C, 44,89; H, 3,97;
Nalezené hodnoty: C, 44,75; H, 4,16;
-196CZ 293323 B6
Příklad 244
Příprava 3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3-rnethylthiofen-2-propanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Směs 10,0 g (56,5 mmol) 2-brom-3-methylthiofenu, 10,5 ml (9,18 g, 71,8 mmol) t-butylakrylátu, 15,7 ml (11,4 g, 113 mmol) triethylaminu, 857 mg tri-o-tolylfosfinu a 113 mg octanu palladia v 20 ml acetonitrilu se míchala při refluxu 8 hodin v argonové atmosféře. Po zchlazení se směs rozdělila na ethylacetát a vodu, vodná vrstva se dále extrahovala ethylacetátem, smíchané organické extrakty se vysušily nad síranem sodným, přefiltrovaly a odpařily za vzniku výše uvedené sloučeniny (12,7 g) ve formě tmavě červeného oleje.
‘H-NMR (CDC13) 7,78 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,13 (d, J - 15 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,56 (s, 9H).
KrokB
8,00 g (35,7 mmol) produktu kroku A zreagovalo s amoniakem postupem podle příkladu 242, kroku B. Chromatografií surového produktu na silikagelu za použití 50% směsi ethylacetát -hexan jako elučního činidla se získala výše uvedená sloučenina (1,78 g) ve formě načervenalého oleje, který při stání krystalizuje.
‘H NMR (CDC13) 7,11 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,72 (m, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,23 (široké s, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
KrokC
Příprava |3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3-methylthiofen-2-propanoátu.
- 197CZ 293323 B6
K roztoku 1,13 g (4,15 mmol) kyseliny m-quanidinhippurové v 20 ml suchého dimethylformamidu se při míchání v ledové lázni a argonové atmosféře po kapkách přidalo 530 μΐ (432 mg, 4,36 mmol) N-methylpiperidinu za vzniku bílé pevné látky. K této směsi se přidalo 1,12 g (4,36 mmol) disukcinimidylkarbonátu jako pevné látky a výsledná směs se míchala 30 minut za vzniku jasného roztoku. Přidal se roztok l,0é g (4,15 mmol) produktu kroku B v 8 ml dimethylformamidu a směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření těkavých látek se získal 3,8 g zbytek. Po HPLC se reverzní fází 1,5 g směsi za použití směsí vodná kyselina trifluoroctová - acetonitril a následného odpaření odpovídajících frakcí se získala výše uvedená sloučenina (171 mg) ve formě ne zcela bílé pevné látky, která byla identifikována konverzí na kyselinu, jak je popsáno v kroku D.
KrokD
Roztok 167 mg produktu kroku C v 15 ml roztoku dichlormethan - kyselina trifluoroctová v poměru 1:1 se míchá přes noc při pokojové teplotě. Po HPLC s reverzní fází zbytku za použití směsi vodná kyselina trifluoroctová - acetonitril a následného odpaření odpovídajících frakcí se získala výše uvedená sloučenina (103 mg) ve formě bílé pevné látky.
Analýza C^NsC^S CF3COOH 1/2H2O (MW 517,48): Vypočtené hodnoty: C, 46,42; H, 4,29; N, 13,53.
Nalezené hodnoty: C, 46,88; H, 4,52; N, 13,24.
Příklad 245
Příprava p-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3-methylthio)benzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
1,1-dimethyl 3-[3-(methylthio)feny)]-2E-propenoát
-198CZ 293323 B6
Roztok octanu paladia (110 mg, 0,00049 mol), 3-bromthioanizolu (10 g, 0,05 mol), t-butylakrylátu (7,7 g, 0,06 mol), tri-para-tolylfosfinu (0,76 g, 0,00025 mol) a triethylaminu (5,1 g, 0,005 mol) v 20 ml DMF se zahříval 20 hodin při 120 °C. Pevná látka se odstranila filtrací a promyla CH2CI2. Filtrát se zakoncentroval na olejovou pevnou látku. Přidal se ethylacetát a pevná látka se odstranila filtraci. Filtrát se zakoncentroval na olej. Produkt se přečistil silikagelovou chromatografií. Struktura byla ověřena pomocí NMR.
Analýza C14H18O2S (250,36):
Vypočtené hodnoty: C, 67,16; H, 7,25.
Nalezené hodnoty: C, 37,33; H, 7,24;
KrokB
Monohydrochlorid (±) 1,1-dimethyl β-amin 3-[3-(methylthio)fenyl]-propanoátu
Produkt kroku A (10 g, 0,04 mol) reagoval s t-BuOH nasyceným amoniakem a s 1 ml kyseliny octové 78 hodin při 110 °C a 6200 kPa; v Paarově nádobě. Směs se přefiltrovala a zakoncentrovala na tmavý olej. Produkt se přečistil silikagelovou chromatografií. Roztok volné báze v 100 ml EtOAc reagoval s 7N HC1 v dioxanu. Precipitát se přefiltroval, promyl EtOAc a vysušil. Struktura byla ověřena pomocí NMR.
Analýza CI4H22NO2SC1. H2O (303,85 + 0,1 ml H2O):
Vypočtené hodnoty: C, 55,01; H, 7,32; N, 4,58.
Nalezené hodnoty: C, 54,89; H, 7,36; N, 4,41.
KrokC (±) 1,1-dimethyl |3-[[2-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3-(methylthio)fenylpropanoát, sůl kyseliny trifluoroctové
-199CZ 293323 B6
Ke sloučenině příkladu M (0,912 g,0,003 34 mol) v 20 ml DMF se při 0 °C přidal N-methylpiperidin. Po 10 minutách se přidal IBCF (0,47 g, 0,00351 mol). Po 15 minutách (vše v roztoku) se přidal roztok produktu kroku B (1,01 g, 0,00334 mol) v 6 ml DMF. Ledová lázeň se odstranila a roztok se míchal 20 hodin při pokojové teplotě. Roztok se zakoncentroval za vzniku oranžového sirupu. Produkt se přečistil pomocí HPLC s reverzní fází. [CH3CN/H2O (0,06% TFA)]. Struktura byla ověřena pomocí NMR.
Analýza C24H3iN5O4S . TFA . 0,5 H,0 (608,64): Vypočtené hodnoty: C, 51,31; H, 5,47;
Nalezené hodnoty: C, 51,46; H, 5,67;
N, 11,51
N, 11,51
KrokD
Produkt kroku C (0,50 g) v 10 ml CH2C12/TFA) (1:1) se míchal 24 hodin při pokojové teplotě. Po zakoncentrování na světle žlutý olej se produkt přečistil pomocí HPLC s reverzní fází (CH3CN/H2O . 0,06% TFA). Struktura byla ověřena pomocí NMR.
Analýza C20H23N5O4S . TFA . 1/4 H2O (548,03):
Vypočtené hodnoty: C, 48,22; H, 4,51; N, 12,78
Nalezené hodnoty: C, 48,19; H, 4,66; N, 12,80
Příklad 246
Příprava (±) p-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyI]amin]-6-(methylpyridin-2-propanové kyseliny, soli kyseliny bis(trifluoroctové).
Krok A
1,1-dimethyl 3-(6-methyl-2-pyridinyl)-2E-propanoát
-200CZ 293323 B6
Roztok 6-methyl-2-pyridinkarboxaldehydu (9,0 g, 0,074 mol) a (t-butylkarbonylmethylen)trifenylfosforanu (28,0 g, 0,074 mol) ve 150 ml toluenu se zahříval 5 hodin při 85 až 90 °C a míchal 20 hodin při pokojové teplotě. Bílá pevná látka se odstranila filtrací a filtrát se zakoncentroval. Po přídavku směsi toluen/hexan v poměru 1:1 (100 ml) precipitovala další bílá pevná látka, která se odstranila filtrací. Filtrát se zakoncentroval na olej. Produkt se přečistil silikagelovou chromatografií. Struktura byla ověřena pomocí NMR.
Analýza C13H17NO2 (219,29):
Vypočtené hodnoty: C, 71,21; H, 7,81; N, 6,39
Nalezené hodnoty: C, 70,84; H, 7,81; N, 6,32
KrokB (±) 1,1-dimethyl 6-methyl-[3-[[(fenyloxykarbonyl)methyl]amin]-pyridin-2-propanoát
Roztok produktu kroku A (5,0 g, 0,00228 mol) v benzylaminu (48,9 g, 0,456 mol) se zahříval 6 hodin při 80 °C a pak 20 hodin při 100 °C. Roztok se zahříval 3 hodiny při 115 °C a pak se zakoncentroval na olej. Produkt se přečistil pomocí silikagelové chromatografíe. Struktura byla ověřena pomocí NMR.
Analýza C20H26N2O2 (326,44):
Vypočtené hodnoty: C, 73,59; H, 8,03; N, 8,58
Nalezené hodnoty: C, 73,12; H, 8,14; N,8,41
KrokC (±) 1,1-dimethyl |3-amin-6-methylpyridin-2-propanoát
Produkt kroku B (5,7 g, 0,017 mol) v 3A-EtOH (100 ml) reagoval 48 hodin při pokojové teplotě a tlaku 34 kPa s katalytickým množstvím 4% Pd/C. Po filtraci se filtrát zakoncentroval na olej. Produkt se přečistil silikagelovou chromatografií. Struktura byla ověřena pomocí NMR.
Analýza C13H20N2O2 . 0,3 H2O (242,62):
Vypočtené hodnoty: C, 64,35; H, 8,60; N, 11,55.
Nalezené hodnoty: C, 64,15; H, 8,38; N, 11,46
-201 CZ 293323 B6
KrokD
Výše uvedená sloučenina se připravila sledem reakcí popsaných v příkladu 245, krocích C a D, nahrazením (±) 1,1-dimethylethyl [3-amin-3-(methylthio)fenylpropanoátu za (±) 1,1-dimethylethyl [3-amin-6-methylpyridin-2-propanoát. Struktura byla ověřena pomocí NMR.
Analýza C23H24N6O8F6 (626,47):
Vypočtené hodnoty: C, 44,10; H, 3,86; N, 13,41.
Nalezené hodnoty: C, 44,12; H, 3,70; N, 13,36
Příklad 247
Příprava p-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3-(methylsulfonyl)benzenpropanové kyseliny, soli kyseliny (bis)trifluoroctové
Krok A
Methyl-3-bromfenylsulfon
Br
Roztok Oxonu® (90,8 g, 0,15 mol) v 250 ml H2O se přidal k míchajícímu se roztoku 3-bromthiazolu (15 g, 0,0739 mol) v 250 ml MeOH a 200 ml acetonu. Směs se míchala 20 hodin při pokojové teplotě. Roztok se zakoncentroval odstraněním MeOH a acetonu. Přidala se voda (400 ml) a produkt se extrahoval EtOAc. EtOAc se vysušil nad Na2SO4, přefiltroval a zakoncentroval za vzniku pevné látky. Struktura byla ověřena pomocí NMR:
-202CZ 293323 B6
KrokB
Výše uvedená sloučenina se připravila podle sledu reakcí popsaných v příkladu 245, krocích A-D a nahrazením 3-bromthioanizolu methyl-3-bromfenylsulfonem. Struktura byla ověřena pomocí NMR.
Analýza C20H23N5O6S . 2 TFA (689,55):
Vypočtené hodnoty: C, 41,81; H, 3,65; N, 10,16; S, 4,65.
Nalezené hodnoty: C, 41,91; H, 3,74; N, 10,45; S, 5,15.
Příklad 249
Příprava P-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3,5-diethoxybenzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
K 3,5-dihydroxybenzaldehydu (10 g) v DMF (100 ml) se přidal K2CO3 (20 g) a ethyljodid (20 g). Směs se míchala 3 dny při 25 °C. Přidala se voda (250 ml) a produkt se extrahoval octanem ethylnatým. Organická vrstva se oddělila, promyla vodou, solankou a vysušením nad Na2SO4 se získal 3,5-diethoxyfenylkarboxaldehyd (12 g) ve formě tmavého oleje. Takto získaná látka se použije v dalším kroku. MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
-203CZ 293323 B6
Krok B
K 3.5-diethoxyfenylkarboxaldehydu (krok A) (10 g) v ethanolu (70 ml) se přidal octan amonný 5 (12.5 g) a následně ethylhydrogenmalonát (6,0 g). Reakční směs se míchala 5 hodin při refluxu.
Roztok se zchladil a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Vodná HC1 (100 ml) se oddělila a směs se rozdělila ethylacetátem. Organická vrstva se odstranila a u kyselé vrstvy se upravilo pH pomocí pevného K2CO3. Z výsledné směsi se oddělil methylenchlorid (150 ml), odstranil se a vy sušil nad Na2SO4. Rozpouštědlo se odpařilo a získal se tak DL ethyl-3-amin-3-(3,5-di10 ethoxyfenyl)propionát ve formě oleje. Přidal se ether (100 ml), následně HC1 v dioxanu (20 ml),
4N a vše se jednu hodinu intenzivně míchalo. Sůl HC1 se shromáždila filtrací (6,3 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
KrokC
Ke sloučenině příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) se přidal Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) a následně dimethylaminpyridin (100 mg). V intervalu 20 minut se přidával DL ethyl-3-(3,5-diethoxyfenyl)propionátchlorid (1,1 g, 0,5 mmol) a následně NMM (2,0 ml). Po dokončení reakce (za 1 až 16 hodin) se produkt 20 přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a tak se získalo 255 mg požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky. MS a H-NNMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Příklad 250
Příprava j3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-4-bromthiofen2-propanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové
-204CZ 293323 B6
K 3-bromthiofen-5-karboxaldehydu (Aldrich) (10 g) v ethanolu (70 ml) se přidal octan amonný (2,5 ekvivalentů) a následně hydrogenmalonát (1,1 ekvivalentů). Reakční směs se míchala 5 hodin při refluxu. Roztok se zchladil a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Přidala se vodná HCI (lOOml) a směs se rozdělila ethylacetátem. Organická vrstva se odstranila a u kyselé vrstvy se upravilo bazické pH pomocí pevného K2CO3. Z výsledné směsi se oddělil methylenchlorid (150 ml), odstranil se a vysušil nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědla se získal DL ethyl-3amin-3-(3-bromthiofen)propanoát ve formě oleje. Přidal se ether (100 ml), následně HCI v dioxanu (20 ml, 4N) a vše se intenzivně míchalo 1 hodinu. Sůl HCI se shromáždila filtrací (6,3 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
KrokB
Ke sloučenině H ve schématu VII (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) se přidal Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) a následně dimethylaminpyridin (100 mg). V intervalu 20 minut se přidával DL ethyl-3-(3-bromthiofen)propionáthydrochlorid (1,1 g, 0,5 mmol) a následně NMM (2,0 ml). Po dokončení reakce (za 1 až 16 hodin) se produkt přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a tak se získala bílá pevná látka (1,1 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
-205CZ 293323 B6
Krok C
Adukt z kroku B - DL ethyl-3-(3-bromthiofen)propionát (500 mg) se rozpustil ve směsi voda/acetonitril (1:1) a následně se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce probíhala za míchání při 25 °C a sledovala se pomocí HPLC. Po úplné hydrolýze (1 až 2 hodiny) se přidala kyselina trifluoroctová až do pH = 2. Produkt se přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a získalo se 255 mg výše uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky. MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Příklad 251
Příprava |3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-5-chlorthiofen2-propanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové
Krok A
K 2-chlorthiofen-5-karboxaldehydu (Aldrich) (10 g) v ethanolu (70 ml) se přidal octan amonný (2,5 ekvivalentů) a následně hydrogenmalonát (1,1 ekvivalent). Reakční směs se míchala 5 hodin při refluxu. Roztok se zchladil a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Přidala se vodná HCI (100 ml) a směs se rozdělila octanem ethylnatým. Organická vrstva se odstranila a u kyselé vrstvy se upravilo bazické pH pomocí pevného K2CO3. Z výsledné směsi se oddělil methylenchlorid (150 ml), odstranil se a vysušil nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědla se získal DL
-206CZ 293323 B6 ethyl-3-amin-3-(2-chlorthiofen)propanoát ve formě oleje. Přidal se ether (100 ml), následně HC1 v dioxanu (20 ml, 4N) a vše se intenzivně míchalo 1 hodinu. Sůl HC1 se shromáždila filtrací (6,3 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Ke sloučenině příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) se přidal Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) a následně dimethylaminpyridin (100 mg). V intervalu 20 minut se přidával DL ethyl-3-(2-chlorthiofen)propionáthydrochlorid (1,1 g, 0,5 mmol) a následně NMM (2,0 ml). Po dokončení reakce (za 1 až 16 hodin) se produkt přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a tak se získala bílá pevná látka (1,1 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Adukt z kroku B - DL ethyl-3-(2-chlorthiofen)propionát (500 mg) se rozpustil ve směsi voda/acetonitril (1:1) a následně se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce probíhala za míchání při 25 °C a sledovala se pomocí HPLC. Po úplné hydrolýze (1 až 2 hodiny) se přidala kyselina trifluoroctová až do pH = 2. Produkt se přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a získalo se 255 mg výše uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky. MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Příklad 252
Příprava |3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-lH-pyrazol-3propanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové
-207CZ 293323 B6
Krok A
Ó
Mih
K 3-pyrazolkarboxaldehyd (Maybridge) v ethanolu (70 ml) se přidal octan amonný (2,5 ekvivalentů) a následně ethylhydrogenmalonát (1,1 ekvivalentů). Reakční směs se míchala 5 hodin při refluxu. Roztok se zchladil a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Přidala se vodná HC1 (100 ml) a směs se rozdělila octanem ethylnatým. Organická vrstva se odstranila a u kyselé vrstvy se upravilo bazické pH pomocí pevného K2CO3. Výsledná směs se rozdělila na methylenchlorid (150 ml), odstranil se a vysušil nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědla se získal DL ethyl-3-(3-pyrazol)propanoát ve formě oleje. Přidal se ether (100 ml), následně HC1 v dioxanu (20 ml, 4N) a vše intenzivně se míchalo 1 hodinu. Sůl HC1 se shromáždila filtrací (6,3 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
KrokB
Ke sloučenině H ve schématu VII (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) se přidal Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) a následně dimethylaminpyridin (100 mg). V intervalu 20 minut se přidával DL ethyl-3-amin-3-(3-pyrazol)propionáthydrochlorid (1,1 g, 0,5 mmol) a následně NMM (2,0 ml). Po dokončení reakce (za 1 až 16 hodin) se produkt přečistil chromatografíí s reverzní fází (voda/acetonitril) a tak se získala bílá pevná látka (1,1 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
KrokC
Adukt z kroku B - DL ethyl 3-amin-3-(3-pyrazol)propionát (500 mg) se rozpustil ve směsi voda/acetonitril (1:1) a následně se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce probíhala za míchání při 25 °C a sledovala se pomocí HPLC. Po úplné hydrolýze (1 až 2 hodiny) se přidala kyselina trifluoroctová až do pH = 2. Produkt se přečistil chromatografíí s reverzní fází (voda/acetonitril) a
-208CZ 293323 B6 získalo se 255 mg výše uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky. MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Příklad 253
Příprava P~[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-5-methylthiofen-2-propanové kyseliny, soli ky seliny trifluoroctové
Krok A
K 3-methylthiofen-2-karboxaldehydu (Lancaster) (10 g) v ethanolu (70 ml) se přidal octan amonný (2,5 ekvivalentů) a následně ethylhydrogenmalonát (1,1 ekvivalentů). Reakční směs se míchala 5 hodin při refluxu. Roztok se zchladil a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Přidala se vodná HC1 (100 ml) a směs se rozdělí ethylacetátem. Organická vrstva se odstranila a u kyselé vrstvy se upravilo bazické pH pomocí pevného K2CO3. Výsledná směs se rozdělila na methylenchlorid (150 ml), odstranil se a vy sušil nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědla se získal DL ethyl3-amin-3-(5-methylthiofen)propionát ve formě oleje. Přidal se ether (100 ml), následně HC1 v dioxanu (20 ml, 4N) a vše se intenzivně míchalo 1 hodinu. Sůl HC1 se shromáždila filtrací (6,3 g). MS a H-NMR byly v souladu s předpokládanou strukturou.
Krok B
-209CZ 293323 B6
Ke sloučenině příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) se přidal Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) a následně dimethylaminopyridin (100 mg). V intervalu 20 minut se přidával DL ethyl-3-amin-3-(5-methylthiofen)propionáthydrochlorid (1,1 g, 0,5 mmol) a následně NMM (2,0 ml). Po dokončení reakce (za 1 až 5 16 hodin) se produkt přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a tak se získala bílá pevná látka (1,1 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
KrokC
Adukt z kroku B - DL ethyl 3-amin-3-(5-methylthiofen)propionát B (500 mg) se rozpustil ve směsi voda/acetonitril (1:1) a následně se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce probíhá za míchání při 25 °C a sledovala se pomoci HPLC. Po úplné hydrolýze (1 až 2 hodiny) se přidala kyselina trifluoroctová až do pH = 2. Produkt se přečistil chromatogiafií s reverzní fází (voda/acetonitril) a získalo se 225 mg výše uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Příklad 254
Příprava |3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-2,3,5-trichlorbenzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
-210CZ 293323 B6
K 2,3,5-trichlorbenzaIdehydu (Lancaster) (10 g) v ethanolu (70 ml) se přidal octan amonný (2,5 ekvivalentů) a následně ethylhydrogenmalonát (1,1 ekvivalentů). Reakční směs se míchala 5 hodin při refluxu. Roztok se zchladil a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Přidala se vodná HC1 (100 ml) a směs se rozdělila ethylacetátem. Organická vrstva se odstranila a u kyselé vrstvy se upravilo bazické pH pomocí pevného K2CO3. Výsledná směs se rozdělila na methylenchlorid (150 ml), odstranil se a vysušil nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědla se získal DL ethy!-3-amin-3-(2,3,5-trichlorfenyl)propionát ve formě oleje (6,3 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
KrokB
Ke sloučenině příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) se přidal Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) a následně dimethylaminopyridin (100 mg). V intervalu 20 minut se přidával DL ethyl-3-amin-3-(2,3,5-trichlorfenyl)propionát (1,1 g, 0,5 mmol) a následně NMM (2,0 ml). Po dokončení reakce (za 1 až 16 hodin) se produkt přečistil chromatografii s reverzní fází (voda/acetonitril) a tak se získala bílá pevná látka (1,1 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
KrokC
DL ethyl-3-amin-3-(2,3,5-trichlorfenyl)propionát z kroku B (500 mg) se rozpustil ve směsi voda/acetonitril (1:1) a následně se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce probíhala za míchání při 25 °C a sledovala se pomocí HPLC. Po úplné hydrolýze (1 až 2 hodiny) se přidala kyselina trifluoroctová až do pH = 2. Produkt se přečistil chromatografii s reverzní fází (voda/acetonitril) a získalo se 255 mg výše uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky. MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Příklad 255
Příprava p-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-2(karboxymethoxy)-benzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
-211 CZ 293323 B6
K 2-formylfenoxyoctové kyselině (Fischer) (10 g) v ethanolu (70 ml) se přidal octan amonný (2,5 ekvivalentů) a následně ethylhylhydrogenmalonát (1,1 ekvivalentů). Reakční směs se míchala 5 hodin při refluxu. Roztok se zchladil a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Přidala se vodná HC1 (100 ml) a směs se rozdělila ethylacetátem. Organická vrstva se odstranila a u kyselé vrstvy se upravilo bazické pH pomocí pevného K.2CO3. Výsledná směs se rozdělila na methylenchlorid (150 ml), odstranil se a vysušil nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědla se získal propanoát kyseliny DL ethyl-3-amin-3-(2-formylfenoxyoctové ve formě pevné látky (6,3 g). MS a HNMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou
KrokB
Ke sloučenině příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) se přidal Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) a následně dimethylaminopyridin (100 mg). V intervalu 20 minut se přidával propionát kyseliny DL ethyl-3-amin-3-(2-fbrmylfenoxyoctové (1,1 g, 0,5 mmol) a následně NMM (2,0 ml). Po dokončení reakce (za 1 až 16 hodin) se produkt přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a tak se získala bílá pevná látka (1,1 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
KrokC
Adukt z kroku B - DL ethyl-3-amin-3-(2-formylfenoxyoctové (500 mg) se rozpustil ve směsi voda/acetonitril (1:1) a následně se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce probíhala za míchání
-212CZ 293323 B6 při 25 °C a sledovala se pomocí HPLC. Po úplné hydrolýze (1 až 2 hodiny) se přidala kyselina trifluoroctová až do pH = 2. Produkt se přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a získalo se 255 mg výše uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky. MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Příklad 256
Příprava p-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-4-methoxyl,3-benzodioxol-6-propanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
K 2-methoxypiperinalu (Fischer) (10 g) vethanolu (70 ml) se přidal octan amonný (2,5 ekvivalentů) a následně ethylhylhydrogenmalonát (1,1 ekvivalentů). Reakční směs se míchala 5 hodin při refluxu. Roztok se zchladil a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Přidala se vodná HCI (100 ml) a směs se rozdělila octanem ethylnatým. Organická vrstva se odstranila au kyselé vrstvy se upravilo bazické pH pomocí pevného K2CO3. Výsledná směs se rozdělila na methylenchlorid (150 ml), odstranil se a vysušil nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědla se získal DL ethyl3-amin-3-(2-methoxypiperinal)propionát ve formě oleje. (6,3 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
KrokB
-213CZ 293323 B6
Ke sloučenině příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) se přidal Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (l,0g, 0,4 mmol) a následně dimethylaminopyridin (100 mg). V intervalu 20 minut se přidával DL ethyl-3-amin-3-(2-methoxypiperinal)propionát (1,1 g, 0,5 mmol) a následně NMM (2,0 ml). Po dokončení reakce (za 1 až 16 hodin) se produkt přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a tak se získala bílá pevná látka (1,1 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
KrokC
DL ethyl-3-amin-3-(2-methoxypiperinal)propionát z kroku B (500 mg) se rozpustil ve směsi voda/acetonitril (1:1) a následně se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce probíhala za míchání při 25 °C a sledovala se pomocí HPLC. Po úplné hydrolýze (1 až 2 hodiny) se přidávala kyselina trifluoroctová až do pH = 2. Produkt se přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a získalo se 255 mg výše uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky. MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Příklad 257
Příprava P-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-5-brom-2methoxybenzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
-214CZ 293323 B6
Krok A
K 3-bromethoxybenzaldehydu (Aldrich) (10 g) vethanolu (70 ml) se přidal octan amonný (2,5 ekvivalentů) a následně ethylhydrogenmalonát (1,1 ekvivalentů). Reakční směs se míchala 5 hodin při refluxu. Roztok se zchladil a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Přidala se vodná HC1 (100 ml) a směs se rozdělila octanem ethylnatým. Organická vrstva se odstranila a u kyselé vrstvy se upravilo bazické pH pomocí pevného K2CO3. Výsledná směs se rozdělila na methylenchlorid (150 ml), odstranil se a vysušil nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědla se získal DL ethyl-3-amin-3-(3-brom-6-methoxypiperinyl)propionát ve formě oleje. (6,3 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou
KrokB
Ke sloučenině příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) se přidal Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) a následně dimethylaminopyridin (100 mg). V intervalu 20 minut se přidával DL ethyl-3-amin-3-(3-brom-6-methoxypiperinyl)propionát (1,1 g, 0,5 mmol) a následně NMM (2,0 ml). Po dokončení reakce (za 1 až 16 hodin) se produkt přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a tak se získala bílá pevná látka (1,1 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
KrokC
Adukt z kroku B - DL ethyl-3-amin-3-(3-brom-6-methoxyfenyl)propionát (500 mg) se rozpustil ve směsi voda/acetonitril (1:1) a následně se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce probíhala za míchání při 25 °C a sledovala se pomocí HPLC. Po úplné hydrolýze (1 až 2 hodiny)
-215CZ 293323 B6 se přidala kyselina trifluoroctová až do pH = 2. Produkt se přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a získalo se 255 mg výše uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky. MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Příklad 258
Příprava P-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-5-chlor-l,3benzodioxol-5-propanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
K 6-chlorpiperinalu (Lancaster) (10 g) v ethanolu (70 ml) se přidal octan amonný (2,5 ekvivalentů) a následně ethylhylhydrogenmalonát (1,1 ekvivalentů). Reakční směs se míchala 5 hodin při 15 refluxu. Roztok se zchladil a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Přidala se vodná HCI (100ml) a směs se rozdělila octanem ethylnatým. Organická vrstva se odstranila au kyselé vrstvy se upravilo bazické pH pomocí pevného K2CO3. Výsledná směs se rozdělí na methylenchlorid (150 ml), odstranil se a vysušil nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědla se získal DL ethyl3-amin-3-(6-chlorpiperinyl)propionát ve formě oleje. (6,3 g). MS a H-NMR byly v souhlasu 20 s předpokládanou strukturou.
KrokB
-216CZ 293323 B6
Ke sloučenině příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) se přidal Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) a následně dimethylaminopyridin (100 mg). V intervalu 20 minut se přidával DL ethyl-3-amin-3-(3-chlorpiperinyl)propionát (1,1 g, 0,5 mmol) a následně NMM (2,0 ml). Po dokončení reakce (za 1 až 16 hodin) se produkt 5 přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a tak se získala bílá pevná látka (1,1 g).
MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
KrokC
ío Adukt z kroku B - DL ethyl-3-amin-3-(6-chlorpiperinyl)propionát (500 mg) se rozpustil ve směsi voda/acetonitril (1:1) a následně se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce probíhala za míchání při 25 °C a sledovala se pomocí HPLC. Po úplné hydrolýze (1 až 2 hodiny) se přidala kyselina trifluoroctová až do pH = 2. Produkt se přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a získalo se 255 mg výše uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Přiklad 259
Příprava [3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-benzofuran-2propanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
-217CZ 293323 B6
K 2-benzofurankarboxaldehydu (Lancaster) (10 g) v ethanolu (70 ml) se přidal octan amonný (2,5 ekvivalentů) a následně ethylhylhydrogenmalonát (1,1 ekvivalentů). Reakční směs se míchala 5 hodin při refluxu. Roztok se zchladil a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Přidala se vodná HC1 (100 ml) a směs se rozdělila ethylacetátem. Organická vrstva se odstranila a u kyselé vrstvy' se upravilo bazické pH pomocí pevného K2CO3. Výsledná směs se rozdělila na methylenchlorid (150 ml), odstranil se a vysušil nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědla se získal DL ethyl3-amin-3-(2-benzofuranyl)propionát ve formě oleje. (6,3 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
KrokB
Ke sloučenině , příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) se přidal Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) a následně dimethylaminopyridin (100 mg). V intervalu 20 minut se přidával DL ethyl-3-amin-3-(2-benzofuranyl)propionát a následně NMM (2,0 ml). Po dokončení reakce (za 1 až 16 hodin) se produkt přečistil chromatografíí s reverzní fází (voda/acetonitril) a tak se získala bílá pevná látka (1,1 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
KrokC
Adukt z kroku B- DL ethyl-3-amin-3-(2-benzofuranyl)propionát (500 mg) se rozpustil ve směsi voda/acetonitril (1:1) a následně se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce probíhala za míchání při 25 °C a sledovala se pomocí HPLC. Po úplné hydrolýze (1 až 2 hodiny) se přidala kyselina trifluoroctová až do pH = 2. Produkt se přečistil chromatografíí s reverzní fází (voda/acetonitril) a získalo se 255 mg výše uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky. MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
-218CZ 293323 B6
Příklad 260
Příprava |3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3-(karboxy5 methoxy)propanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
K 3-formylfenoxyoctové kyselině (Fischer) (10 g) vethanolu (70 ml) se přidal octan amonný ío (2,5 ekvivalentů) a následně ethylhylhydrogenmalonát (1,1 ekvivalentů). Reakční směs se míchala 5 hodin při refluxu. Roztok se přefiltroval a získal se propionát kyseliny DL ethyl-3-amin-3(3-formylfenoxyoctové) ve formě oleje. (6,3 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Krok B
Ke sloučenině příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) se přidal Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) a následně dimethylaminopyridin (100 mg). V intervalu 20 minut se přidával propionát kyseliny DL ethyl-3-amin-3-(3-formyl20 fenoxyoctové) (1,1 g, 0,5 mmol) a následně NMM (2,0 ml). Po dokončení reakce (za 1 až hodin) se produkt přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a tak se získala bílá pevná látka (1,1 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
-219CZ 293323 B6
KrokC
Adukt, propionát kyseliny DL ethyl-3-amin-3-(3-fbrmylfenoxyoctové) z kroku B (500 mg) se rozpustil ve směsi voda/acetonitril (1:1) a následně se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce probíhala za míchání při 25 °C a sledovala se pomocí HPLC. Po úplné hydrolýze (1 až 2 hodiny) se přidala kyselina trifluoroctová až do pH = 2. Produkt se přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a získalo se 255 mg výše uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky . MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Příklad 261
Příprava p-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-4.4,4-tritluorbutanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
Y COjEt
CF3
K 3-amin-4,4,4-trifluorbutyrové kyselině (Lancaster) (10 g) v ethanolu (70 ml) se přidala HCI vdioxanu (20 ml, 4N) a vše se intenzivně míchalo 16 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Sůl HCI se nashromáždila ve formě pevné látky (2,3 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
-220CZ 293323 B6
Krok B
COjEt
Ke sloučenině příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) se přidal Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) a následně dimethylaminopyridin (100 mg). V intervalu 20 minut se přidával DL ethyl-3-amin-3-(4,4,4-trifluor)propionát) (1,1 g, 0,5 mmol) a následně NMM (2,0 ml). Po dokončení reakce (za 1 až 16 hodin) se produkt přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a tak se získala bílá pevná látka (1,1 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Krok C
Adukt DL ethyl-3-amin-3-(4,4,4-trifluor)propionátu z kroku B (500 mg) se rozpustil ve směsi voda/acetonitril (1:1) a následně se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce probíhala za míchání při 25 °C a sledovala se pomocí HPLC. Po úplné hydrolýze (1 až 2 hodiny) se přidala kyselina trifluoroctová až do pH = 2. Produkt se přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a získalo se 255 mg výše uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky. MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Příklad 262
Příprava (±) p-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3-brom4,5-dimethoxybenzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
-221 CZ 293323 B6
Krok A
OMe
K 3-brom-4,5-dimethoxybenzaldehydu (Aldrich) (10 g) v ethanolu (70 ml) se přidal octan amonný (2,5 ekvivalentů) a následně ethylhydrogenmalonát (1,1 ekvivalentů). Reakční směs se míchala 5 hodin při refluxu. Roztok se zchladil a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Přidala se vodná HC1 (100 ml) a směs se rozdělila octanem ethylnatým. Organická vrstva se odstranila a u kyselé vrstvy se upravilo bazické pH pomocí pevného K2CO3. Výsledná směs se rozdělila na methylenchlorid (150 ml), odstranil se a vysušil nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědla se získal DL ethyl-3-amin-3-(3-brom-4,5-dimethoxyfenyl)propionát ve formě oleje. (6,3 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
KrokB
Ke sloučenině příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) se přidal Ν,Ν'-disukcinimidyIkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) a následně dimethylaminopyridin (100 mg). V intervalu 20 minut se přidával DL ethyl-3-amin-3-(2-brom-4,5-dimethoxyfenyl)propionát (1,1 g, 0,5 mmol) a následně NMM (2,0 ml). Po dokončení reakce (za 1 až 16 hodin) se produkt přečistí chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a tak se získá bílá pevná látka (1,1 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Krok C
OMe
-222CZ 293323 B6
Adukt, DL-ethyl-3-amin-3-(3-brom-4.5-dimethoxyfenyl)propionát z kroku B (500 mg), se rozpustil ve směsi voda/acetonitril (1:1) a následně se přidá hydroxid lithný (100 mg). Reakce probíhala za míchání při 25 °C a sledovala se pomocí HPLC. Po úplné hydrolýze (1 až 2 hodiny) se přidala kyselina trifluoroctová až do pH = 2. Produkt se přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a získalo se 256 mg výše uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky. MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Příklad 263
Příprava [3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-4-methylpentanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
i-Pr
DL ethyl-3-amin-3-(izopropyl)propionát se připraví podle postupu příkladu 53, kroku A nahrazením dimethyl-3-ketoglutarátuizopropylacetoacetátem (10 g), MS a H-NMR byly v souhlasu
s předpokládanou strukturou.
JFuOK D ΗΝγΝΗ2 0 y
J Π LDr
V Ι-τΓ IFA
Ke sloučenině příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) se přidal Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) a následně dimethylaminopyridin (100 mg). V intervalu 20 minut se přidával DL ethyl-3-amin-3-(2-brom-4,5-dimethoxyfenyl)propionát (1,1 g, 0,5 mmol) a následně NMM (2,0 ml). Po dokončení reakce (za 1 až 16 hodin) se produkt přečistil reverzibilní fázovou chromatografií (voda/acetonitril), čímž se získala bílá pevná látka (1,1 g). MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
-223 CZ 293323 B6
KrokC
Adukt DL ethyl 3-amino-3-(izopropyl)propionát připravený v kroku B (500 mg) byl rozpuštěn ve směsi voda/acetonitril (1:1), přičemž následoval přídavek hydroxidu lithného (100 mg). Reakce byla míchána při 25 °C, a monitorována pomocí HPLC. Po plné hydrolýze (1 až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina, dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 255 mg titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 264
Příprava trifluoroctové soli 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyljaminojpentanové kyseliny
ΗΝγΝΗ2 NHn O
O Et TFA
Krok A
DL ethyl-3-amino-3-(3-ethyl)propionát se připravil podle způsobu příkladu 53, krok A, náhradou ethylacetoacetátu (10 g) za dimethyl-3-ketoglutarát. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokB ΗΝγΝΗί O
* O Et TFA
-224CZ 293323 B6
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) se přidal k sloučenině z příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal DL ethyl-3-amino-3-(ethyl)propionát (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1 až 16 hodin), produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril), což dalo 1,1 g bílé pevné látky . MS a NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokC
H2N
Η H
COhk^CON
TFA
Y^CChH
Et
Adukt DL-ethyl-3-amino-3-(ethyl)propionátu (500 mg) připravený v kroku B se rozpustil ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolyzy (1 až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 255 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 265
Preparace trifluoroctové soli (3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brom-3-chlor-2-hydroxybenzenpropanové kyseliny
Br
Hydrochlorid DL 3-brom-5-chlor-2-hydroxyaminokumarinu se připravil podle schématu XIV.
Pro přípravu 4-brom-2-chlor-salicylaldehydu se použil způsob dle G. Casiraghi aj., J. Chem.
-225CZ 293323 B6
Soc., Perkin Trans. 1, (1978) str. 318, a 6-brom-8-chlor-kumarin se připravil podle způsobu VogeTs The Textbook of Practical Organic Chemistry, páté \-ydání, str. 1040. Aminokumarin se připravil podle způsobu citovaného v příkladě 87 s použitím 5-brom-7-chlorkumarinu (7 g). MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Krok B
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) se přidal k sloučenině z příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-3-brom-5-chlor-2-hydroxyaminokumarinu (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1 až 16 hodin), produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 1,1 g bílé pevné látky. MS a NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokC
Addukt DL-3-brom-5-chlor-2-hydroxyaminolaktonu (500 mg) připravený v kroku B rozpuštěný ve vodě/acetonitrilu se pomalu otevřel za vzniku (2-hydroxy) kyseliny. To dalo 255 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky po čistění chromatografií v reverzní fázi a lyofilizaci jako TFA sůl. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 266
Příprava bis(trifluoroctové) soli p-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenylkarbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
-226CZ 293323 B6
Krok A
T-butylester glycinu (20 g, 119 mmol) se dal do vody (200 ml) a pak se přidal uhličitan draselný (20 g, 180 mmol) a ochladil se na 0 °C v ledové lázni. K tomuto roztoku se přidal po kapkách roztok 3-nitrobenzoylchloridu (20 g, 108 mmol) v acetonitrilu (20 ml) během 10 minut. Když reakce skončila (3 až 4 hodiny), přidala se koncentrovaná kyselina chlorovodíková, dokud pH = 3, a pak nasycený vodný NaCl (75 ml). Produkt se zfiltroval a sušil se na vzduchu (22 g, výtěžek 90 %). MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokB
T-butyl (3-nitrobenzoyl) glycinát (1 g) se dal do absolutního ethanolu (60 ml) v Parrově láhvi. K směsi se přidalo 5% paladium na uhlíku (1 mg) a směs se hydrogenolýzovala pod 345 kPa v Parrově přístroji 2,5 hodiny. Po skončení reakce se palladiový katalyzátor odstranil filtrací chomáčkem celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu. K t-butylesteru surového anilinu se přidal dimethylformamid (25 ml) a pak triethylaminu (1,5 ekvivalentu) a ochladilo se na 0 °C. Přidal se fenylchlormravenčan (6,5 g, 1,1 ekvivalentu) a reakční směs se míchala 2 hodiny. Přidala se voda a pevná látka se zfiltrovala, což dalo t-butylester fenylkarbamátu jako bílou pevnou látku (12,5 g, výtěžek 99 %). MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokC
-227 CZ 293323 B6
K t-butylesteru fenylkarbamátu z kroku B se přidal dimethylformamid (25 ml) a pak 4—pyridylmethylamin (1,1 ekvivalentu). Reakční směs se zahřívala za míchání na 70 °C 2 hodiny a míchala se při 25 °C 12 hodin. Přidala se voda a směs se dělila mezi ethylacetát, oddělila se, promyla se solankou, sušila se nad síranem sodným, což dalo olej (6 g). MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Sloučenina z kroku C (6 g) se rozpustila v dioxanu (25 ml). K tomuto roztoku se přidal 4N HC1 v dioxanu (20 ml). Roztok se míchal 12 hodin a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Přidal se éter, pevná látka zfiltrovala a sušila se ve vakuové sušárně 12 hodin.
KrokE
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) se přidal k sloučenině z kroku D (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl-3-amino-3-pyridylpropionátu (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1 až 16 hodin), produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 1,1 g bílé pevné látky. MS a NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokF
-228CZ 293323 B6
Addukt DL-ethyl-3-amino-3-pyridylpropionátu (500 mg) připravený v kroku E se rozpustil ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 255 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 267
Preparace trifluoroctové soli 3,5-dichlor-P-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenylkarbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanové kyseliny
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) se přidal k sloučenině připravené v příkladu 268, krok B (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl-3-amino3-(l,3-dichlorfenyl)propionátu (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1 až 16 hodin), produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 1,0 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
-229CZ 293323 B6
KrokB
Addukt DL-ethyl-3-amino-3-(l,3-dichlorfenyl)propionátu (500 mg) připravený v kroku A se rozpustil ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografíí v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 315 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 268
Preparace bis(trifluoroctové) soli |3-[[2-[[[3-[[[2-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
Krok A
K t-butylesteru fenylkarbamátu z příkladu 266, krok B, se přidal dimethylformamid (25 ml) a pak 2-pyridylmethylamin (1,1 ekvivalentu). Reakční směs se zahřívala za míchání na 70 °C 2 hodiny a míchala se při 25 °C 1 až 2 hodiny. Přidala se voda a směs se dělila mezi ethylacetát, oddělila se, promyla se solankou, sušila se nad síranem sodným, což dalo olej (6 g). MS a *H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokB
-230CZ 293323 B6
Sloučenina připravená v kroku A (6 g) se rozpustila v dioxanu (25 ml). K tomuto roztoku se přidala 4N HCI v dioxanu (20 ml). Roztok se míchal 1 až 2 hodiny a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Přidal se éter, pevná látka zfiltrovala a sušila se ve vakuové sušárně 12 hodin.
KrokC
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) se přidal k sloučenině připravené v kroku B (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl-3-amino-3-pyridylpropionátu (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1 až 16 hodin), produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 1,1 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokD
Addukt DL-ethyl-3-amino-3-pyridylpropionátu (500 mg) připravený v kroku C se rozpustil ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 550 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 269
Preparace monohydrátu 3,5-dichlor-[3-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanové kyseliny
-231 CZ 293323 B6
Krok A
T-butyl (3-nitrobenzoyl)glycinát (10 g) se dal do absolutního ethanolu (60 ml) v Parrově láhvi. K směsi se přidalo 5% paladium na uhlíku (1 mg) a směs se hydrogenolýzovala pod 345 kPa v Parrově přístroji 2,5 hodiny. Po skončení reakce se palladiový katalyzátor odstranil filtrací chomáčkem celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu.
KrokB
K surovému anilinu (10 g) připravenému v kroku A se přidal acetonitril (50 ml) a pak benzylizokyanát (7,0 g). Roztok se zahříval na 70 °C 2 hodiny a rozpouštědlo se odstranilo. Přidal se diethyléther a pevná látka se zfiltrovala, což dalo t-butylester benzylmočoviny jako lososově zbarvenou pevnou látku (12,6 g).
KrokC
Sloučenina připravená v kroku B (6 g) se rozpustila v dioxanu (25 ml). K tomuto roztoku se přidal 4N roztok HCI v dioxanu (20 ml). Roztok se míchal 12 hodin a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Přidal se éter, pevná látka zfiltrovala a sušila se ve vakuové sušárně 12 hodin.
-232CZ 293323 B6
KrokD
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) se přidal k sloučenině připravené v kroku C (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl-3-amino-3-(l,3-dichlorfenyl)propionátu (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1 až 16 hodin), produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 1,2 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokE
Addukt DL-ethyl-3-amino-3-(l,3-dichlorfenyl)propionátu (500 mg) připravený v kroku D se rozpustil ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 250 mg titulní sloučeniny jako bílou pevnou látku. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 270
Preparace monohydrátu 3,5-chlor-[3-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanové kyseliny
-233 CZ 293323 B6
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) se přidal ke sloučenině připravené v příkladu 269, krok C (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl-3-amino3-(3-chlorfenyl)propionátu (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NM.M (2,0 ml). Když reakce skončila (1 až 16 hodin), produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 0,9 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokB
Addukt DL-ethyl 3-amino-3-(3-chlorfenyl)propionátu (500 mg) připravený v kroku A se rozpustil ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 350 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 271
Preparace trifluoroctové soli |3-[[2-[[[3-[[[(l-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
-234CZ 293323 B6
Krok A
K t-butylesteru fenylkarbamátu z příkladu 266, krok B, se přidal dimethylfcrmamid (25 ml) 5 a pak a-methylbenzylamin (1,1 ekvivalentu). Reakční směs se zahřívala za míchání na 70 °C hodiny a míchala se při 25 °C 1 až 2 hodiny. Přidala se voda a směs se dělila mezi ethylacetát, oddělila se, promyla se solankou, sušila se nad síranem sodným, což dalo olej (6 g). MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
ío Krok B
Sloučenina připravená v kroku A (6 g) se rozpustila v methylenchloridu (50 ml). K tomuto roztoku se přidal roztok TFA (20 ml). Roztok se míchal 12 hodin a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Přidal se éter, pevná látka zfíltrovala a sušila se ve vakuové sušárně 1 až 2 hodiny.
-235 CZ 293323 B6
KrokC
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) se přidal k sloučenině připravené v kroku B (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl-3-amino-3-pyridylpropionátu (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1 až 16 hodin), produkt se čistil chromatografii v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 1,0 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokD
Addukt DL-ethyl-3-amino-3-pyridylpropionátu (500 mg) připravený v kroku C se rozpustil ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografii v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 150 mg titulní sloučeniny jako bílou pevnou látku. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 272
Preparace trifluoroctové soli [3-[[2-[[[3-[[[[(lH-benzimidazol-2-yl)methyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanové kyseliny
-236CZ 293323 B6
Krok A
K t-butylesteru fenylkarbamátu z příkladu 266, krok B, se přidal dimethylformamid (25 ml) a pak 2-aminomethyl benzimidazol (Aldrich) (1,1 ekvivalentu). Reakční směs se zahřívala za míchání na 70 °C 2 hodiny a míchala se při 25 °C 1 až 2 hodiny. Přidala se voda a směs se dělila mezi ethylacetát, oddělila se, promyla se solankou, sušila se nad síranem sodným, což dalo olej (6 g). MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Krok B
Sloučenina připravená v kroku A (6 g) se rozpustila v methylenchloridu (50 ml). K této směsi se přidala TFA (20 ml). Směs se míchala 1 až 2 hodiny a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Přidal se éter, pevná látka zfiltrovala a sušila se ve vakuové sušárně 1 až 2 hodiny.
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) se přidal ke sloučenině připravené v kroku B (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl-3-amino-3-(l,3-dichlorfenyl)propionátu (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1 až 16 hodin), produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 0,8 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
-237CZ 293323 B6
KrokD
Addukt DL-ethyl-3-amino-3-(l,3-dichlorfenyl)propionátu (500 mg) připravený v kroku C se rozpustil ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografíí v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 125 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 273
Preparace trifluoroctové soli p-[[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
Cl
K t-butylesteru fenylkarbamátu z příkladu 266, krok B, se přidal dimethylformamid (25 ml) a pak 3,5-dichlorbenzylamin (Lancaster) (1,1 ekvivalentu). Reakční směs se zahřívala za míchání na 70 °C 2 hodiny a míchala se při 25 °C 1 až 2 hodiny. Přidala se voda a směs se dělila mezi ethylacetát, oddělila se, promyla se solankou, sušila se nad síranem sodným, což dalo olej (6 g). MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
-238CZ 293323 B6
Sloučenina připravená v kroku A (6 g) se rozpustila v methylenchloridu (50 ml). K této směsi se přidala TFA (20 ml, 4N). Směs se míchala 1 až 2 hodiny a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Přidal se éter, pevná látka zfiltrovala a sušila se ve vakuové sušárně 1 až 2 hodiny.
KrokC
Cl
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) se přidal ke sloučenině připravené v kroku B (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl-3-amino-3-(pyridyl)propionátu (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1 až 16 hodin), produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 0,8 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokD
Addukt DL-ethyl-3-amino-3-(pyridyl)propionátu (500 mg) připravený v kroku C se rozpustil ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 125 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 274
Preparace 3-[[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino] acety ljaminojbutanové kysel iny
-239CZ 293323 B6
K t-butylesteru fenylkarbamátu z příkladu 266, krok B, se přidal dimethylformamid (25 ml) a pak 3,5-dichlorbenzylamin (Lancaster) (1,1 ekvivalentu). Reakční směs se zahřívala za míchání na 70 °C 2 hodiny a míchala se při 25 °C 1 až 2 hodiny. Přidala se voda a směs se dělila mezi ethylacetát, oddělila se, promyla se solankou, sušila se nad síranem sodným, což dalo olej (6 g). MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokB
Cl
Sloučenina připravená v kroku A (6 g) se rozpustila v methylenchloridu (50 ml). K této směsi se přidala TFA (20 ml). Směs se míchala 1 až 2 hodiny a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Přidal se éter, pevná látka zfíltrovala a sušila se ve vakuové sušárně 1 až 2 hodiny. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokC
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) se přidal k sloučenině připravené v kroku B (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal DL-ethyl-3-amino-3-(methyl)propionát (Aldrich) (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1 až 16 hodin), produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 0,8 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
-240CZ 293323 B6
KrokD
Addukt DL-ethyl-3-amino-3-(methyl)propionátu (500 mg) připravený v kroku C se rozpustil ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 125 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 275
Preparace trifluoroctové soli P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino] acetyl]amino]-3,5-bis( l-methylethoxy)benzenpropanové kyseliny
Krok A
CHO
K 3,5-dihydroxybenzaldehydu (1 g) v acetonu (100 ml) se přidal K2CO3 (20 g) a izopropyljodid (20 g). Směs se zahřívala na reflux a míchala se 2 dny. Přidala se voda (250 ml) a produkt se extrahoval do ethylacetátu. Organická vrstva se oddělila, promyla se vodou, solankou, a sušila se nad síranem sodným. To dalo 3,5-diizopropyloxofenylkarboxaldehyd (12 g) jako tmavý olej. Tento materiál se použil jako takový v příštím kroku. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokB
-241 CZ 293323 B6
K 3,5-diizopropyloxofenylkarboxaldehydu (krok A) (10 g) v ethanolu (70 ml) se přidal octan amonný (12,5 g) a pak ethylhydrogenmalonát (6,0 g). Reakční směs se míchala při refluxu 5 hodin. Směs se ochladila a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Přidala se vodná HC1 (100 ml) a směs se dělila ethylacetátem. Organická vrstva se vyhodila a kyselá vrstva se udělala bazickou s přidáním pevného K2CO3. Vzniklá směs se dělila mezi methylenchlorid (150 ml), oddělila se a sušila se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpařilo, což dalo DL ethyl-3amino-3-(3,5-diizopropyl-fenyl)propionát jako olej. Přidal se éter (100 ml) a pak HC1 v dioxanu (20 ml, 4N) a míchalo se intenzivně 1 hodinu. HC1 sůl se sebrala filtrací (4,3 g). MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokC
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) se přidal ke sloučenině z příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL ethyl 3-amino-3-(3,5-diizopropyloxyfenyl)propionát (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1 až 16 hodin), produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 0,8 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokD
Addukt DL ethyl-3-amino-3-(3,5-diizopropyloxyfenyl)propionátu (500 mg) připravený v kroku C se rozpustil ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 625 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 276
Preparace trifluoroctové soli P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrom-4-hydroxybenzenpropanové kyseliny
OH
-242CZ 293323 B6
Krok A
OH
K 4-hydroxy-3,5-dibrombenzaldehydu (Aldrich) (10 g) v ethanolu (70 ml) se přidal octan amonný (2,5 ekvivalentu) a pak ethylhydrogenmalonát (1,1 ekvivalentu). Reakční směs se míchala při refluxu 5 hodin. Směs se ochladila a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Přidala se vodná HCI (100 ml) a směs se dělila ethylacetátem. Organická vrstva se vyhodila a kyselá vrstva se udělala bazickou s přidáním pevného K2CO3. Vzniklá směs se dělila mezi methylenchlorid (150 ml), oddělila se a sušila se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpařilo, což dalo DL ethyl 3-amino-3-(4-hydroxy-3,5-dibromfenyl)propionát jako pevnou látku, která se sebrala filtrací (1,3 g). MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokB
OH
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC), (1,0 g, 0,4 mmol) se přidal k sloučenině z příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL ethyl-3-amino-3-(4-hydroxy-3,5-dibromfenyl)propionátu (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1 až 16 hodin), produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 0,89 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokC
Addukt DL-ethyl-3-amino-3-(4-hydroxy-3,5-dibromfenyl)propionátu (500 mg) připravený v kroku B se rozpustil ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 425 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
-243 CZ 293323 B6
Příklad 277
Preparace trifluoroctové soli [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]5 acetyl]amino]-3,5-dichlor-4-hydroxybenzenpropanové kyseliny
OH
Krok A
OH
K 4-hydroxy-3,5-dichlorbenzaldehydu (Aldrich) (10 g) vethanolu (70 ml) se přidal octan io amonný (2,5 ekvivalentu) a pak ethylhydrogenmalonát (1,1 ekvivalentu). Reakční směs se míchala při refluxu 5 hodin. Směs se ochladila a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Přidala se vodná HC1 (100 ml) a směs se dělila ethylacetátem. Organická vrstva se vyhodila a kyselá vrstva se udělala bazickou s přidáním pevného K2CO3. Vzniklá směs se dělila mezi methylenchloridu (150 ml), oddělila se a usušila se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpařilo, což 15 dalo DL ethyl 3-amino-3-(4-hydroxy-3,5-dichlorfenyl)propionát jako pevnou látku (2,5 g). MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokB
OH
-244CZ 293323 B6
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) se přidal ke sloučenině z příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL ethylamino-3-(4-hydroxy-3,5-dichlorfenyl)propionát (1,1 g, 0,5 mmol) a pakNMM (2,0 mmol). Když reakce skončila (1 až 16 hodin), produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 0,9 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokC
Addukt DL-ethylamino-3-(4-hydroxy-3,5-dichlorfenyl)propionátu (500 mg) připravený v kroku B se rozpustil ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 325 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 278
Preparace bis(trifluoroctové) soli |3-[[2-[[[3-[(5,6-dihydro-4H-thiazin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
Krok A
Sloučenina připravená v příkladě 104 (2,0 g) se dala do absolutního ethanolu (60 ml) v Parrově láhvi. Přidalo se 5% paladium na uhlíku (500 mg) a směs se hydrogenolýzovala pod 345 kPa v Parrově přístroji 2,5 hodiny. Po skončení reakce se palladiový katalyzátor odstranil filtrací chomáčkem celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu.
-245CZ 293323 B6
KrokB
Sloučenina připravená v kroku A se dala do acetonitrilu (20 ml) a pak se přidal 2-methylthiodihydro-l,3-thiazin (2,0 g) [připravený podle J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1943, 243-245] a zahřívala se 4 hodiny. Po skončení reakce se přidala voda a produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 1,3 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokC
Addukt DL-ethyl-3-amino-3-(pyridyl)propionátu s thiazinem (700 mg) připravený v kroku B se rozpustil ve vodé/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 520 mg titulní sloučeniny jako bílou pevnou látku. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 279
Preparace trifluoroctové soli P-[[2-[[[5-[(aminoiminomethyl)amino]-2-hydroxyfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanové kyseliny
-246CZ 293323 B6
Krok A
Aminosalicylová kyselina (10 g), uhličitan draselný (10 g) a di-terc-butoxykarbonát (12 g) se daly do baňky obsahující vodu/acetontril (100 ml, 1:1). Průběh reakce se sledoval RPHPLC. Po skončení reakce se přidala zředěná kyselina chlorovodíková (pH = 4) a produkt se oddělil od směsi a zfiltroval se, což vedlo k hnědočervené pevné látce (15 g). Sloučenina se sušila v sušárně při 70 °C 16 hodin. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokB
Boc
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (2,0 g, 0,8 mmol) se přidal k N-Boc sloučenině připravené v kroku A (2,0 g, 0,4 mmól) v suchém dimethylformamidu (4 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid ethylglycinátu (2,1 g, 0,9 mmol) a pak DIEA (2,0 ml). Když reakce skončila (2 hodiny), produkt se extrahoval ethylacetátem (100 ml), promyl se vodnou HC1, solankou, sušil se nad síranem sodným, což dalo tmavý olej (2,5 g). MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Addukt ethylglycinátu sN-boc benzamidem (2 g) připravený v kroku B se rozpustil ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (200 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidávala chlorovodíková kyselina dokud pH nebylo 4. Produkt se extrahoval ethylacetátem (100 ml), promyl se vodnou HC1, solankou, sušil se nad síranem sodným, což dalo tmavý olej. Olej se intenzivně míchal s diethylétherem. To dalo po filtraci a sušení ve vakuové sušárně po 16 hodin pevnou látku (1,9 g). MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
-247CZ 293323 B6
KrokD
Cl
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) se přidal ke glycinové sloučenině připravené v kroku C (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl-3-amino3-(3,5-dichlorfenyl)propionátu (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1 až 16 hodin), produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 0,9 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Sloučenina připravená v kroku D (6 g) se rozpustila v methylenchloridu (50 ml). K tomuto roztoku se přidala směs 4N HC1 v dioxanu (20 ml). Směs se míchala 1 až 2 hodiny a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Přidal se éter a rozpouštědlo se opět odstranilo za sníženého tlaku. Pevná látka se čistila chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo bílou pevnou látku (0,8 g). MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokF
Anilin z kroku E se rozpustil v acetonitrilu (20 ml). K této směsi se přidal hydrochlorid pyrazolkarboxamidinu (2 g) a pak DIEA. Směs se zahřívala na reflux 4 hodiny. Po skončení reakce (1 až 16 hodin) se produkt čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 0,9 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokG
Addukt DL-ethyl-3-amino-3-(3,5-dichlorfenyl)propionátu (500 mg) připravený v kroku F se rozpustil ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 125 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
-248CZ 293323 B6
Příklad 280
Preparace trifluoroctové soli [3-[[2-[[[3-[[(fenoxyamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
Krok A
K hydrochloridu O-fenylhydroxylaminu (Fluka) (4 g) v acetonitrilu se přidal 3-ethoxykarbonylizokyanát (5 g) (Lancaster) a NMM (1 ekvivalent). Reakční směs se míchala při 70 °C 1 hodinu. Když reakce skončila, rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. To dalo pevnou hmotu. Přidala se voda a červenohnědá pevná látka (7,5 g) se zfiltrovala. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokB
Sloučenina připravená v kroku A (7 g) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (4 g). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (4 až 6 hodin) se přidávala 10% kyselina chlorovodíková dokud pH nebylo 2. Produkt se zfiltroval, což dalo bílou pevnou látku (7 g), která se sušila v sušárně při 70 °C 16 hodin. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
-249CZ 293323 B6
KrokC
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,4 g, 0,5 mmol) se přidal k O-fenylhydroxylaminu 5 karboxylové kyseliny močoviny připravené v kroku B 3-ethoxykarbonylfenylizokyanátu (A 13 ve schématu V) (1,0 g, 0,5 mmol) v suchém dimethylformamidu (20 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 1 hodiny se přidal v jedné dávce hydrochlorid gly-DL-ethyl3-amino-3-(pyridyl)propionátu (2,2 g, 0,7 mmol) vDMF/NMM (1:1, 5,0 ml). Když reakce skončila, produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 0,8 g bílé 10 pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokD
Sloučenina připravená v kroku C (300 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal 15 hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 500 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 281
Preparace trifluoroctové soli |3-[[2-[[[3-[[[(fenylamino)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
-250CZ 293323 B6
Krok A
K hydrochloridu fenylhydrazinu (Aldrich) (3,5 g) v acetonitrilu se přidal 3-ethoxykarbonylfenylizokyanát (5 g) (Lancaster) a NMM (1 ekvivalent). Reakční směs se míchala při 70 °C 1 hodinu. Když reakce skončila, rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. To dalo pevnou hmotu. Přidala se voda a červenohnědá pevná látka (8,7 g) se zfiltrovala. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokB
Sloučenina připravená v kroku A (5 g) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid sodný (3 g). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (4 až 6 hodin) se přidávala 10% kyselina chlorovodíková dokud H nebylo 4. Produkt se zfiltroval, což dalo žlutou pevnou látku (3,2 g), která se sušila v sušárně při 70 °C 16 hodin. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokC
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (500 mg, 0,5 mmol) se přidal k sloučenině připravené v krou B a 3-ethoxykarbonylfenylizokyanátu (1,0 g, 0,5 mmol) v suchém dimethylformamidu (20 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 1 hodiny se přidal v jedné dávce hydrochlorid glycin-DL-ethyl-3-amino-3-(pyridyl)propionátu (1,0,0,7 mmol) v DMF/
-251 CZ 293323 B6
NMM (1:1, 5,0 ml). Když reakce skončila, produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 0,8 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokD
Sloučenina připravená v kroku C (300 m) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 500 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 282
Preparace trifluoroctové soli P-[[2-[[[3-[(5-amino-l,2,4-triazol-3-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanové kyseliny
Krok A
Glycin (20 g, 266 mmol) se dal do 200 ml vody a pak se přidal hydroxid draselný (20 g, 357 mmol) a směs se ochladila na 0 °C v ledové lázni. Ktéto směsi se přidal po kapkách 3-nitrobenzoylchlorid (Aldrich) (20 g, 108 mmol) v acetonitrilu (20 ml) během 10 minut. Když reakce skončila (3 až 4 hodiny), přidala se koncentrovaná kyselina chlorovodíková, dokud pH = 1, a pak nasycený vodný NaCl (75 ml). Produkt se zfíltroval, promyl se vodou a sušil se na vzduchu (22 g, výtěžek 90 %).
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,5 g, 0,7 mmol) se přidal k sloučenině připravené v kroku A (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin
-252CZ 293323 B6 (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL ethyl-3-amino-3-(3,5-dichlorfenyl)propionát (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1 až 16 hodin), produkt se izoloval přidáním vody/vodné HCI (5 ml) a filtrací produktu, což vedlo k 0,9 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokC
Sloučenina připravená v kroku B se podrobila podmínkám popsaným v Tetrahedron Letters, Sv. 25 (1984) 839-842 pro redukci nitro-skupiny. Redukce se provedla na 2 g nitro-sloučeniny.
Krok D
Ke sloučenině připravené v kroku C (2 g) se přidal izopropanol (20 ml) a pak se přidal difenoxykyanamin (Aldrich) (1 g). Reakční směs se míchala při 70 °C 1 hodinu. Když reakce skončila. 15 rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. To dalo pevnou hmotu. Přidal se éter a červenohnědá pevná látka (3,2 g) se zfiltrovala. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokE
Ke sloučenině připravené v kroku D (1 g) se přidal ethanol (10 ml) a pak se přidal hydrazin (Aldrich) (1,5 ml). Reakční směs se míchala při 25 °C 1 hodinu. Když reakce skončila, rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. To dalo pevnou hmotu. Když reakce skončila (1 hodina), produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 0,7 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokF
Sloučenina připravená v kroku E (300 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení 30 hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 430 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
-253 CZ 293323 B6
Příklad 283
Preparace trifluoroctové soli β—[[2—[[[3—[( 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-6-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
OjH
Krok A
3-aminobenzoová kyselina (4 g) se dala do ethoxyethanolu (4 ml) a pak se přidal 6-chloruracil (4 g) a zahřívalo se to na 125 °C 3 až 4 hodiny. Produkt se zfiltroval, promyl se éterem a sušil se na vzduchu (4,5 g). To dalo červenohnědou pevnou látku. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokB
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (2,0 g, 0,7 mmol) se přidal ke sloučenině připravené v kroku A (2,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid terc-butylglycinu (1,1 g, 0,5 mmol) a pak DIEA (2,0 ml). Když reakce skončila (2 až 3 hodiny), produkt se izoloval extrakcí do ethylacetátu, promyl se vodnou HC1, nasyceným uhličitanem draselným, solankou a sušil se nad síranem sodným. To dalo žlutý olej (3 g). MS a NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
-254CZ 293323 B6
KrokC
Sloučenina připravená v kroku B (2 g) se rozpustila v methylenchloridu (50 ml). K této směsi se přidala TFA (20 ml). Směs se míchala 12 hodin a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Přidal se éter. Pevná látka se zfiltrovala a sušila se ve vakuu 1 až 2 hodiny (1,8 g). MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Krok D
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,5 g, 0,7 mmol) se přidal ke sloučenině připravené v kroku C příkladu 283 (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl-3-amino3-(3-pyridyl)propionátu (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1 až 16 hodin), produkt se čistil chromatografíí v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 0,9 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokE
Sloučenina připravená v kroku D (300 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografíí v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 430 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 284
Preparace 3,5—dichlor—β—[[2—[[[3—[(1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-6-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanové kyseliny
-255 CZ 293323 B6
Krok A
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (0,6 g) se přidal k sloučenině v kroku C příkladu 283 (0,6 g) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL ethyl-3-amino-3-(3,5-dichlorfenyl)propionátu (Lig, 0,5 mmol) a pak se přidal NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1 až 16 hodin), produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 0,9 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokB
Sloučenina připravená v kroku A (200 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 105 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 285
Preparace trifluoroctové soli 3,5-dichlor-|3-[[2-[[[3-[[imino(l-piperidinyl)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanové kyseliny
-256CZ 293323 B6
Krok A
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 24, náhradou jednoho ekvivalentu piperidinu za benzylamin v příkladě 23, krok B a ekvivalentního množství hydrochloridu DL-ethyl-3-amino-3-(3,5-dichlorfenyl)propionátu za dihydrochlorid DL-ethyl-3-amino-(3pyridyl)propionátu v příkladě 1, krok C, a dále použitého v příkladě 1, krok D, jak je to popsáno v příkladě 23, krok C. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokB
Sloučenina připravená v kroku A (200 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (l až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 105 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 286
Preparace trifluoroctové soli p-[[2-[[[3-[[benzoxazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
Krok A
Sloučenina připravená v příkladě 104 (2,0 g) se dala do absolutního ethanolu (60 ml) v Parrově láhvi. Přidalo se 5% paladium na uhlíku (500 mg) a směs se hydrogenolýzovala pod 345 kPa v Parrově přístroji 2,5 hodiny. Po skončení reakce se palladiový katalyzátor odstranil filtrací chomáčkem celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu.
-257CZ 293323 B6
KrokB
Sloučenina připravená v kroku A se rozpustila v DMF (20 ml). K této směsi se přidal 2-chlorbenzoxazol (Aldrich) (2 g) a uhličitan draselný (4 g). Směs se zahřívala za míchání na 70 CC, dokud se anilin nespotřeboval. Když reakce skončila, produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 215 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokC
Sloučenina připravená v kroku B (200 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 185 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 287
Preparace trifluoroctové soli [3-[[2-[[[3-[[5-fenyl-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
Krok A
Sloučenina připravená v příkladě M, krok B, (5 g) se přidala do ethanolu (100 ml) a pak se přidal suchý HC1 v dioxanu (10 ml). Směs se zahřívala na reflux 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. To dalo ethylester (5,6 g). MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
-258CZ 293323 B6
KrokB
K produktu z kroku A (3 g) se přidal acetonitril (50 ml) a pak se přidal bromacetofenon (2,7 g) a DIEA (2,0 ml). Směs se zahřívala 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Produkt se izoloval extrakcí do ethylacetátu a sušil se nad síranem sodným. To dalo tmavě červenou pevnou látku (5 g). MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokC
Sloučenina připravená v kroku B (2 g) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidával vodný HC1 dokud pH nebylo 7. Produkt se zfiltroval a sušil se v sušárně. To dalo 2,6 g červenohnědé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (0,3 g, 0,7 mmol) se přidal ke sloučenině připravené v kroku C (0,5 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (5 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl-3-amino-3-(3-pyridyl)propionátu (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1 až 16 hodin), produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 0,9 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Krok E
Sloučenina připravená v kroku D (250 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 110 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
-259CZ 293323 B6
Příklad 288
Preparace trifluoroctové soli |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(3,5-dichlorfenyl)amino]-5-oxopentanové kyseliny
Směs β-aminoglutarové kyseliny (Sigma) (5 g) a anhydridu trifluoroctové kyseliny (Sigma) (20 ml) se míchala při 25 °C 1 až 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. To nechalo olej. Koleji se přidal éter (50ml). Produkt se zfiltroval (5 g). MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokB
Směs produktu z kroku A v DMF (20 ml) a 3,5-dichloranilinu (6 g) se míchala 16 hodin. Po skončení reakce se přidal vodný HC1 (100 ml) a ethylacetát (100 ml) a směs se protřepala a oddělila. Organická vrstva se promyla solankou, sušila se nad síranem sodným, což dalo amid kyseliny (4 g). MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokC
-260CZ 293323 B6
Trifluoroctová skupina produktu z kroku B se odstranila zahříváním sloučeniny připravené v kroku B se zahřívala se zředěným hydroxidem amonným (10 ml v 50 ml vody). Když reakce skončila, směs se okyselila 10% HCI a produkt (2,5 g) se zfiltroval. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokD
Sloučenina připravená v kroku C (2 g) se přidala do ethanolu (100 ml) a pak se přidal suchý HCI v dioxanu (10 ml). Směs se zahřívala na reflux 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. To dalo ethylester (1,9 g). MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (0,6 g, 0,7 mmol) se přidal k sloučenině připravené v příkladu M, krok A (0,6 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (5 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidala sloučenina připravená v kroku D příkladu 288 (0,7 g, 0,5 mmol) a pak se přidal NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1 až 16 hodin), produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 0,51 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokF
Sloučenina připravená v kroku E (250 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 110 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 289
Preparace bis(trifluoroctové) soli (3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-karboxyfenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny
-261 CZ 293323 B6
Krok A
CC^Me
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (6,5 g) se přidal k methylhydrogen 5-nitroizoftalátu (5 g) v suchém dimethylformamidu (10 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (200 mg). Po období 20 minut se přidal /erc-butyl β-glycin (2,6 g) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (4 hodiny), produkt se izoloval extrakcí do ethylacetátu a sušil se nad síranem sodným. To dalo 5,1 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokB
Sloučenina připravená v kroku A (5 g) se rozpustila v dioxanu (50 ml). K této směsi se přidal suchý HC1 (20 ml, 4N). Směs se míchala 1 až 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku, pak se přidal éter a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Pevná látka se zfiltrovala. To dalo 4 g bílé pevné látky. Ta se sušila ve vakuové sušárně. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokC
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (2,0 g) se přidal ke sloučenině připravené v kroku B (2 g) v suchém dimethylformamidu (10 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (200 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl-3-amino-3-(3-pyridyl)propionátu (1,6 g) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (4 hodiny), produkt se izoloval extrakcí do ethylacetátu a sušil se nad síranem sodným. To dalo olej (3 g). MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
-262CZ 293323 B6
KrokD
Sloučenina připravená v kroku C se podrobila podmínkám popsaným vTetrahedron Letters, Sv. 25 (1984) 839-842 pro redukci nitro-skupiny. Redukce se provedla na 2 g nitro-sloučeniny. To dalo 1 g produktu. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Krok E
,TFA
Sloučenina připravená v kroku D se guanidovala podle způsobu příkladu Μ v 1 g měřítku a čistila se chromatografíí v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 110 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky'. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokF
Sloučenina připravená v kroku E (100 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografíí v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 110 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 290
Preparace trifluoroctové soli |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-karboxyfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanové kyseliny
-263CZ 293323 B6
Krok A
CQjMe
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (6,5 g) se přidal k methylhydrogen 5-nitroizoftalátu (5 g) v suchém dimethylformamidu (10 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (200 mg). Po období 20 minut se přidal terc-butyl β—glycin (2,6 g) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (4 hodiny), produkt se izoloval extrakcí do ethylacetátu a sušil se nad síranem sodným. To dalo 5,1 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokB
ON-^—COoH H
Sloučenina připravená v kroku A (5 g) se rozpustila v dioxanu (50 ml). K této směsi se přidal suchý HC1 (20 ml, 4N). Směs se míchala 1 až 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku, pak se přidal éter a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Pevná látka se zfiltrovala. To dalo 4 g bílé pevné látky. Ta se sušila ve vakuové sušárně. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokC
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (2,0 g) se přidal k sloučenině připravené v kroku B (2 g) v suchém dimethylformamidu (10 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (200 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl-3-amino-3-(3,5-dichlorfenyl)propionátu (1,6 g) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (4 hodiny), produkt se izoloval extrakcí do ethylacetátu a sušil se nad síranem sodným. To dalo olej (3 g). MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
-264CZ 293323 B6
Krok D
Sloučenina připravená v kroku C se podrobila podmínkám popsaným v Tetrahedron Letters, Sv. 25 (1984) 839-842 pro redukci nitro-skupiny. Redukce se provedla na 2 g nitro-sloučeniny. To dalo 1 g produktu.
KrokE
Sloučenina připravená v kroku D se guanidovala podle způsobu příkladu Μ v 1 g měřítku a čistila se chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 110 mg titulní sloučeniny jako bílou pevnou látku. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokF
Sloučenina připravená v kroku E (100 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 25 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
-265CZ 293323 B6
Příklad 291
Preparace bis(trifluoroctové) soli |3-[[2-[[[3,5-bis[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanové kyseliny
Krok A
NOa
Glycin (20 g, 266 mmol) se dal do 200 ml vody a pak se přidal hydroxid draselný (20 g, 357 mmol) a směs se ochladila na 0 °C v ledové lázni. K této směsi se přidal po kapkách 3,5-dinitrobenzoylchlorid (20 g, 108 mmol) v acetonitrilu (20 ml) během 10 minut. Když reakce skončila (3 až 4 hodiny) přidala se koncentrovaná kyselina chlorovodíková, dokud pH = 1. Produkt se zfiltroval, promyl se vodou a sušil se na vzduchu (20 g). MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokB
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,2 g) se přidal ke sloučenině připravené v kroku A (2 g) v suchém dimethylformamidu (10 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (200 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl-3-amino-3-(3,5-dichlorfenyl)propionátu (1,2 g) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (4 hodiny), produkt se izoloval extrakcí do ethylacetátu a sušil se nad síranem sodným. To dalo žlutý olej (2,1 g). MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
-266CZ 293323 Β6
KrokC
Sloučenina připravená v kroku B se podrobila podmínkám popsaným v Tetrahedron Letters, Sv. 25 (1984) 839-842 pro redukci nitro-skupiny. Redukce se provedla na 2,5 g nitro-sloučeniny. To dalo 2,1 g 3,5-dianilinderivátu. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokD
Sloučenina připravená v kroku C se guanidovala podle způsobu příkladu M v 2 g měřítku (s použitím 4 g guanidujícího činidla) a čistila se chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 800 mg bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokE
Sloučenina připravená v kroku D (500 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 450 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 292
Preparace trifluoroctové soli p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluoracetyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanové kyseliny
-267CZ 293323 B6
F
Krok A
Směs 5-amino-3-nitrobenzoové kyseliny (Lancaster) (3 g) a anhydridu trifluoroctové kyseliny 5 (Sigma) (20 ml) v methylenchloridu se míchala při 25 CC 2 dny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. To nechalo olej. Koleji se přidala voda (50 ml). Produkt se zfiltroval (4,5 g). Produkt se sušil v sušárně při 70 °C 16 hodin. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Krok B
Fs
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (3 g) se přidal k sloučenině připravené v kroku A (2,7 g) v suchém dimethylformamidu (4 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (200 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid řerc-butyl β-glycinu (2,7 g) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce 15 skončila (4 hodiny), produkt se izoloval extrakcí do ethylacetátu a sušil se nad síranem sodným.
To dalo žlutý olej (3,3 g). MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
-268CZ 293323 B6
KrokC
Sloučenina připravená v kroku B (3 g) se rozpustila v methylenchloridu (50 ml). K této směsi se přidala THF (20 ml). Směs se míchala 12 hodin a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Přidal se éter a pevná látka (2,7 g) se zfiltrovala a sušila ve vakuové sušárně 1 až 2 hodiny. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokD
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,5 g) se přidal k produktu z kroku C (1,2 g) v suchém dimethylformamidu (10 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (200 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl-3-amino-3-(3,5-dichlorfenyl)propionátu (1,7 g) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (4 hodiny), produkt se izoloval extrakcí do ethylacetátu a sušil se nad síranem sodným. To dalo žlutý olej (2,1 g). MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokE
cf3
Sloučenina připravená v kroku D se podrobila podmínkám popsaným v Tetrahedron Letters, Sv. 25 (1984) 839-842 pro redukci nitro-skupiny. Redukce se provedla na 1,8 g nitro-sloučeniny. To dalo 1,8 g 3-anilinderivátu. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
-269CZ 293323 B6
Krok F
F
Sloučenina připravená v kroku E se guanidovala podle způsobu příkladu M v 1,5 g měřítku (s použitím 3 g guanidujícího činidla) a čistila se chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 750 mg sloučeniny shora jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokG
Sloučenina připravená v kroku F (500 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 300 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklad 293
Preparace trifluoroctové soli P-[[2-[[[3-[(acetylamino)-5-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanové kyseliny
-270CZ 293323 B6
Krok A
Směs 5-amino-3-nitrobenzoové kyseliny (Lancaster (5 g) a acetanhydridu (Sigma) (10 ml) v methylenchloridu se míchala při 25 °C 2 dny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. To nechalo olej. K oleji se přidala voda (50 ml). Produkt se zfiltroval (4,5 g). Produkt se sušil v sušárně při 70 °C 16 hodin. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokB
Oz
HN-COCH3
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (3 g) se přidal ke sloučenině připravené v kroku A (3 g) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (200 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid íerc-butyl β-glycinu (2,1 g) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (4 hodiny), produkt se izoloval extrakcí do ethylacetátu a sušil se nad síranem sodným. To dalo žlutý olej (3,3 g). MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokC
HI+COCH3
Sloučenina připravená v kroku B (3 g) se rozpustila v methylenchloridu (10 ml). K této směsi se přidala TFA (10 ml). Směs se míchala 12 hodin a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Přidal se éter a pevná látka (3 g) se zfíltrovala a sušila ve vakuové sušárně 1 až 2 hodiny. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
-271 CZ 293323 B6
KrokD
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,5 g) se přidal k produktu z kroku C (1,2 g) v suchém dimethylformamidu (10 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (200 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl-3-amino-3-(3,5-dichlorfenyl)propionátu (1,7 g) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (4 hodiny), produkt se izoloval extrakcí do ethylacetátu a sušil se nad síranem sodným. To dalo hnědočervenou pevnou látku (2 g). MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokE
Sloučenina připravená v kroku D se podrobila podmínkám popsaným v Tetrahedron Letters, Sv. 25 (1984) 839-842 pro redukci nitro-skupiny. Redukce se provedla na 1,5 g nitro-sloučeniny. To dalo 1,5 g 3-anilinderivátu. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
KrokF
Sloučenina připravená v kroku E se guanidovala podle způsobu příkladu M v 1,4 g měřítku (s použitím 2 g guanidujícího činidla) a čistila se chromatografíí v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 750 mg sloučeniny shora jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
-272CZ 293323 B6
KrokG
Sloučenina připravená v kroku F (300 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1 až 2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reverzní fázi (voda/acetonitril). To dalo 200 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konzistentní s navrženou strukturou.
Příklady 294 až 296
Krok A
Do 2 1 trojhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem se dala β-amino3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina (52,78 g, 225,5 mmol). P-amino-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina se rozpustila v 900 ml acetonu a 300 ml vody a přidal se uhličitan sodný (3,0 ekvivalentu, 71,70 g, 676,5 mmol). pH = 10. FMOC disukcinimidylkarbonát (Sigma Chemical Co., 1,0 ekvivalentu, 76,06 g, 225,5 mmol) se rozpustil v 600 ml acetonu a přidal se pomalu k bazickému vodnému roztoku kapací nálevkou během 45 minut. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 16 hodin. Analýza HPLC (Waters, Cl8, reverzní fáze, 25 cm kolona, 50 až 90% acetonitril ve vodě během 30 minut) naznačila, že p-amino-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina se spotřebovala. Aceton se z reakční směsi odstranil ve vakuu. Bazická vodná fáze se okyselila na pH = 3 s použitím 3,0 N kyseliny chlorovodíková. V 2 1 dělicí nálevce se kyselá vrstva promyla 1 1 ethylacetátu, vodná vrstva se odstranila a organická vrstva se promyla vodou (2 x 250 ml), nasyceným NaCl (2 x 250 ml). Organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu na 300 ml. Přidal se petroléter (300 ml) a srážela se bílá kyprá látka. Po 24 hodinách sušení na vzduchu se izolovalo 38,49 g jako první sklizeň (výtěžek 38 %). Matečný louh se schoval pro další použití. NMR (DMSO): 2,62 - 2,72 (m, 2H), 4,15 - 4,32 (m, 1H), 7,21 - 7,40 (m, 5H), 7,45 (s, 1H), 7,60 - 7,70 (m, 2H), 7,85 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 7 Hz, 1H). MS (FAB) m/e (relativní intenzita): 456,2 (20), 179 (100).
Krok B
-273 CZ 293323 B6
Do 1 I trojhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené horním míchadlem a přívodem dusíku se dala Wangova pryskyřice (25,0 g, 28,0 mmol). Pryskyřice se nabobtnávala v 250 ml methylenchloridu 15 minut a pak se osušila. FMOC chráněná aminokyselina připravená v kroku A (25,66 g, 56,0 mmol) se aktivovala v oddělené 250 ml baňce s kulatým dnem rozpuštěním v methylenchloridu/dimethylformamidu (4:1, 125 ml) a pak přidáním diizopropylkarbodiimidu (DIC, 8,77 ml, 56,0 mmol) střičkou s následujícím přidáním dimethylaminopyridinu (DMAP, 0,342 g, 2,8 mmol). Roztok se míchal při 25 °C 15 minut a pak se přidala předem nabobtnalá Wangova prysky řice. Kaše se míchala při 25 °C 2 hodiny. Reakční směs se nechala osušit a promyla se methanolem (3 x 250 ml). Pryskyřice se pak nabobtnala v 250 ml methylenchloridu 15 minut a pak se osušila. Knabobtnalé pryskyřici se pak přidal aktivovaný produkt z kroku A (12,83 g, 28,0 mmol, DIC, 4,36 ml, 28,0 mmol, DMAP, 0,170 g, 1,4 mmol) ve 100 ml methylenchloridu/dimethylformamidu (4:1). Kaše se míchala při 25 °C 1 hodinu. Pryskyřice se osušila jako dříve.
Elementární analýza vypočtená pro materiál vázaný na pryskyřici: Vypočteno: Nalezeno:
C, 81,31,
C, 79,03,
H, 6,30,
H, 6,37,
N, 1,05
N, 1,16
Cl, 5,33.
Cl, 5,74.
KrokC
V 1 i trojhrdlé baňce s kulatým dnem vybavené horním míchadlem a přívodem dusíku se předem nabobtnával produkt z kroku B (28 mmol) v 250 ml methylenchloridu 15 minut. Rozpouštědlo se odtáhlo a pak se přidal roztok 20% piperidin/dimethylformamidu (125 ml) a kaše se míchala při 25 °C 2 hodiny. Pryskyřice se osušila a promyla se dimethylformamidem (3 x 100 ml), methanolem (3 x 100 ml), methylenchloridem (3 x 100 ml), a diethyléterem (3 x 100 ml). Pryskyřice se sušila s použitím domácího vakua 1 hodinu. K nabobtnalé pryskyřici se pak přidal střičkou aktivovaný roztok FMOC glycin (20,81 g, 70,0 mmol, DIC, 10,95 ml, 70,0 mmol, DMAP, 0,85 g, 7,0 mmol) ve 150 ml methylenchloridu/dimethylformamidu (4:1) a to se míchalo při 25 °C 2 hodiny. Pryskyřice se osušila a promyla se (methylenchlorid, methanol, a diethyléter, každý 3 x 100 ml). Pryskyřice se pak předem nabobtnávala v 250 ml methylenchloridu 15 minut a pak se osušila. Knabobtnalé pryskyřici se pak přidal střičkou aktivovaný roztok FMOC glycinu (10,45 g, 35,0 mmol, DIC, 5,42 ml, 35,0 mmol, DMAP, 0,42 g, 3,5 mmol) ve 100 ml methylenchloridu/dimethylformamidu (4:1). Kaše se míchala při 25 °C 1 hodinu. Pryskyřice se osušila a promyla se (methylenchlorid, methanol a diethyléther, každý 3 x 100 ml). Pryskyřice se sušila ve vakuu 1 hodinu. Kaiserův test (Kaiser, E, Barevný test pro detekci volných koncových amino skupin při syntéze peptidů v pevné fázi, Anal. Biochem. 1970, 34, 595-598) ukázal, že spojení bylo úplné.
-274CZ 293323 B6
V 500 ml trojhrdlé baňce s kulatým dnem vybavené magnetickým míchadlem se rozpustila 3-aminobenzoová kyselina (Aldrich, 10,0 g, 50,8 mmol) v 50 ml dioxanu a 133 ml 10% uhličitanu sodného. Míchaný roztok se ochladil na 0 °C (leďvoda) a přidal se po kapkách roztok fluorenylmethylchlormravenčanu (13,78 g, 53,3 mmol, v 50 ml dioxanu) během 15 minut. Reakční směs se zahřála na 25 °C přes noc. Analýza HPLC (jak byla popsána dříve) naznačila, že výchozí materiál se spotřeboval. K reakční směsi se přidala voda (500 ml) a okamžitě se tvořila bílá sraženina. Pevná látka se sebrala, promyla se 10% kyselinou citrónovou a sušila se ve vakuu. Izolovalo se 15,23 g (výtěžek 83,4 %) bílé kypré látky. NMR (DMSO): 4,18-4,25 (m, 3H), 7,25-7,41 (m, 6H), 7,62 - 7,72 (m, 3H), 7,89 - 7,90'(m, 3H). MS(FAB) ion produktu M+H pozorovaný při m/e 360.
20,0 g produktu z kroku C (22,4 mmol) se předem nabobtnávalo v 500 ml methylenchloridu 30 minut. Rozpouštědlo se odtáhlo a přidalo se 250 ml 20% piperidin/dimethylformamidu a nechalo se míchal při 25 °C 40 minut. Pryskyřice se osušila a promyla se dimethylformamidem, methanolem, methylenchloridem a diethyléterem (každé rozpouštědlo 3 x 150 ml). Kaiserův test ukázal, že zbavení ochrany bylo úplné. Pryskyřice se sušila s použitím domácího vakua 45 minut. Pryskyřice se pak předem nabobtnávala v 250 ml methylenchloridu 15 minut a pak se osušila. Knabobtnalé pryskyřici se pak přidal aktivovaný produkt kroku D (13,54 g, 35,5 mmol, DIC, 5,55 ml, 35,5 mmol, DMAP, 0,88 g 7,2 mmol) ve 100 ml methylenchloridu/dimethylformamidu (4:1). Reakce se míchala při 25 °C 16 hodin. Pryskyřice se osušila a promyla se, jak bylo popsáno dříve. Kaiserův test ukázal, že reakce nebyla úplná. Spojovací reakce se opakovala a pryskyřice se osušila a promyla se. Opakovaný Kaiserův test ukázal, že reakce byla úplná. Malá část pryskyřice se zbavila FMOC ochrany (30 minut s 20% piperidin/dimethylformamidem) a pak se uvolnila z pryskyřice (1 hodina s 95% trifluoroctovou kyselinou/vodou) pro NMR analýzu.
NMR (DMSO): 2,68 - 2,78 (m, 2H), 3,88 (d, J = 7 Hz, 2H), 5,06 - 5,20 (m, 1H), 7,32 - 7,69 (m, 4H), 7,54 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,87 (t, J = 9 Hz, 1H).
Pryskyřice z kroku E (2,0 g, 2,0 mmol) ve 100 ml trojhrdlé baňce s kulatým dnem se předem nabobtnávala v 20 ml dimethylformamidu, odtáhla se a reagovala s 20 ml 20% piperidin/dimethylformamidu při 25 °C 40 minut. Pryskyřice se zfiltrovala a promyla se dimethyl
-275CZ 293323 B6 formamidem, methanolem, methylenchloridem a diethyléterem (každé rozpouštědlo 3x10 ml). Kaiserův test byl nerozhodný a krok zbavení ochrany a promytí se opakovaly. Opakovaný Kaiserův test byl stále nerozhodný a materiál se použil jak byl. 2,0 g pryskyřice se rozdělilo na dvě 1,0 g dávky a dalo se do 15 g skleněných ampulí. Přidal se dimethylformamid (4,0 ml na ampuli) a pak methyl izothiokyanát (1,4622 g, 20 mmol). Ampule se pevně uzavřely a zahřívaly se na 80 °C 4 hodiny. Pryskyřice se zfiltrovala a promyla se dimethylformamidem, methanolem, methylenchloridem a diethyléterem (každé rozpouštědlo 3 x 10 ml). Pryskyřice se sušila ve vakuu.
Krok G
Pryskyřičný produkt z kroku F se přenesl do 100 ml reakční baňky vybavené fritou. Pryskyřice se nabobtnala methylenchloridem (3 x 10 ml) a odtáhla se. V oddělené nádobě se rozpustil 2-chlor-l-methylpyridiniumjodid (Aldrich) (0,405 g, 1,58 mmol) v 5 ml dimethylformamidu/methylenchloridu 4:1 a přidal se k předem nabobtnalé pryskyřici. Pak se přidal triethylamin (0,441 ml, 3,17 mmol). Reakční kaše se míchala při 25 °C 8 hodin. Pryskyřice se osušila a promyla se dimethylformamidem a methylenchloridem (každé rozpouštědlo 3x10 ml). Pryskyřice se sušila ve vakuu.
KrokH
Pryskyřičný produkt z kroku G (0,666 g, 0,7 mmol) se přenesl do 15 ml reakční baňky vybavené fritou a suspendoval se v 3,5 ml dimethylformamidu/methylenchloridu (1:1) Ke kaši pryskyřice se přidal methylamin (2,0 M v tetrahydrofuranu, 4,4 ml, 8,8 mmol) a nechalo se míchat při 25 °C 16 hodin. Pryskyřice se osušila a promyla se dimethylformamidem, methanolem, methylenchloridem a diethyléterem (každé rozpouštědlo 3 x 10 ml). Pryskyřice se sušila ve vakuu 1 hodinu.
-276CZ 293323 B6
Krokl
Pryskyřičný produkt z kroku G (0,666 g, 0,7 mmol) se přenesl do 15 ml reakční baňky vybavené fritou a suspendoval se v 3,5 ml dimethylformamidu/methylenchloridu (1:1). Ke kaši pryskyřice se přidal ethylamin (2,0 M v tetrahydrofuranu, 4,4 ml, 8,8 mmol) a nechalo se to míchat při 25 °C 16 hodin. Pryskyřice se osušila a promyla se dimethylformamidem, methanolem, methylenchloridem a diethyléterem (každé rozpouštědlo 3 x 10 ml). Pryskyřice se sušila ve vakuu 1 hodinu.
KrokJ
Pryskyřičný produkt z kroku G (0,666 g, 0,7 mmol) se přenesl do 15 ml reakční baňky vybavené fritou a suspendoval se v 3,5 ml dimethylformamidu/methylenchloridu (1:1). Ke kaši pryskyřice se přidal izopropylamin (0,749 ml, 8,8 mmol) a nechalo se míchal při 25 °C 16 hodin. Pryskyřice se osušila a promyla se dimethylformamidem, methanolem, methylenchloridem a diethyléterem (každé rozpouštědlo 3x10 ml). Pryskyřice se sušila ve vakuu 1 hodinu.
Příklad 294
Preparace trifluoroctové soli (±) 3,5-dichlor-3-[[2-[[[3-[[methylamino)(methylimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanové kyseliny
-277CZ 293323 B6
Pryskyřičný produkt z kroku H reagoval s 2,5 ml 95% kyseliny trifluoroctové/voda při 25 °C 1 hodinu. Filtrát se sebral. Pryskyřice se promyla 2 x 1 ml 50% kyselinou trifluoroctovou/methylenchlorid a filtrát se sebral. Pryskyřice se promyla ještě jednou 1 ml methylenchloridu. Všechny filtráty se spojily do odvážených 6 g ampulí a koncentrovaly se v proudu dusíku. Jako pomoc k odstranění přebytku kyseliny trifluoroctové se přidal toluen (1 ml) a vzorek se opět koncentroval pod dusíkem. Nakonec se přidal methylenchlorid (1 ml) a vzorek se opět koncentroval na 198,3 mg zlatého oleje. HPLC (jak byla popsána dříve, 200 nM) ukazuje 91% čistý hlavní pík. NMR (DMSO): 2,72 (d, J = 7 Hz, 2H), 2,79 (s, 6H), 3,87 (d, J = 7 Hz, 2H), 5,11 - 5,20 (m, 1H), 7,30 - 7,58 (m, 5H), 7,70 - 7,80 (m. 4H), 8,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,76 (t, J = 3 Hz, 1H), 9,39 (s, 1H). MS(ES) ion produktu pozorovaný při m/e 480.
Příklad 295
Preparace trifluoroctové soli (±) 3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[[(ethylamino)(methylimino)methylJamino]fenyl]karbonyl]amino]acetvl]amino]benzenpropanové kyseliny
Pryskyřičný produkt z kroku I reagoval s 2,5 ml 95% kyseliny trifluoroctové/voda při 25 °C 1 hodinu. Filtrát se sebral. Pryskyřice se promyla 2 x 1 ml 50 % kyselinou trifluoroctovou/methylenchlorid a filtrát se sebral. Pry skyřice se promyla ještě jednou 1 ml methylenchloridu. Všechny filtráty se spojily do odvážených 6 g ampulí a koncentrovaly se v proudu dusíku. Jako pomoc k odstranění přebytku kyseliny trifluoroctové se přidal toluen (1 ml) a vzorek se opět koncentroval pod dusíkem. Nakonec se přidal methylenchlorid (1 ml) a vzorek se opět koncentroval na 261,2 mg zlatého oleje. HPLC (jak bylo popsána dříve, 220 nM) ukazuje 94% čistý hlavní pík. NMR (DMSO): 1,11 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,72 (d, J = 7 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,25 - 3,60 (m, 2H), 3,87 (d, J = 7 Hz, 2H), 5,02 - 5,20 (m, 1H), 7,30 - 7,58 (m, 5H), 7,70 - 7,85 (m, 4H), 8,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,76 (t, J = 3 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H). MS(ES) ion produktu pozorovaný při m/e 494.
Příklad 296
Preparace trifluoroctové soli (±) 3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[[[(l-methylethyl)amino](methylimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanové kyseliny
-278CZ 293323 B6
Pryskyřičný produkt z kroku J reagoval s 2,5 ml 95% kyseliny trifluoroctové/voda při 25 °C 1 hodinu. Filtrát se sebral. Pryskyřice se promyla 2 x 1 ml 50 % kyselinou trifluoroctovou/methylenchlorid a filtrát se sebral. Pryskyřice se promyla ještě jednou 1 ml methylenchloridu. Všechny filtráty se spojily do odvážených 6 g ampulí a koncentrovaly se v proudu dusíku. Jako pomoc k odstranění přebytku kyseliny trifluoroctové se přidal toluen (1 ml) a vzorek se opět koncentroval na 330,3 mg zlatého oleje. HPLC (jak byla popsána dříve, 220 nM) ukazuje 89% čistý hlavní pík. NMR (DMSO): 1,15 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,72 (d, J = 7 Hz, 2H), 2,79 (d, J = 7 Hz, 3H), 3,79 - 3,92 (m, 3H), 5,05 - 5,20 (m, 1H), 7,30 - 7,50 (m, 5H), 7,60 - 7,78 (m, 4H), 8,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,76 (t, J = 3 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H), MS(ES) ion produktu pozorovaný při m/e 508.
Příklady 297-299
Do 50 1 baňky s kulatým dnem vybavené magnetickým míchadlem se dala 3-amino-(4-fluorfenyl)propionová kyselina (0,300 g, 1,64 mmol). Propionová kyselina se rozpustila v 1 ml acetonu a 6 ml vody a přidal se uhličitan sodný (0,53 g, 4,92 mmol). pH = 10. FMOC disukcinimidylkarbonát (Sigma Chemical Co., 0,553 g, 1,64 mmol) se rozpustil v 6 ml acetonu a přidal se pomalu k bazickému vodnému roztoku kapací nálevkou během 20 minut. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 16 hodin. Analýza HPLC (Waters, Cl8, reverzní fáze, 25 ml kolona, 50 až 90% acetonitril ve vodě během 30 minut) naznačila, že výchozí materiál se spotřeboval. Aceton se z reakční směsi odstranil ve vakuu. Bazická vodná fáze se okyselila na pH = 3 s použitím 3,0 N kyseliny chlorovodíkové. V 50 ml dělicí nálevce se kyselá vrstva promyla 15 ml ethylacetátu, vodná vrstva se odstranila a organická vrstva se promyla vodou (2 x 30 ml), nasyceným NaCl (2 x 30 ml). Organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Přidal se petroléter (10 ml) a srážela se bílá kyprá látka. Po 24 hodinách sušení na vzduchu se izolovalo 0,582 g jako prvá sklizeň (výtěžek 87,5 %). Matečný louh se schoval pro další použití.
NMR (DMSO): 2,55 - 2,75 (m, 2H), 4,10 - 4,30 (m, 3H), 4,85 - 4,95 (m, 1H), 7,12 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,24 - 7,42 (m, 5H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,82 - 7,94 (m, 3H). MS (FAB): ion produktu M+Li pozorovaný při m/e 412.
KrokB
-279CZ 293323 B6
Do 100 ml baňky s kulatým dnem se dala Wangova pryskyřice (0,60 g, 0,36 mmol). Pryskyřice se nabobtnávala v 8 ml methylenchloridu 15 minut a pak se osušila. FMOC chráněná aminokyselina připravená v kroku A (0,365 g, 0,9 mmol) se aktivovala v oddělené 25 ml baňce s kulatým dnem rozpuštěním v methylenchloridu/dimethylformamidu (4:1, 19 ml) a pak přidáním diizopropylkarbodiimidu (DIC, 0,141 ml, 0,90 mmol) střičkou s následujícím přidáním dimethylaminopyridinu (DMAP, 22 mg, 0,18 mmol). Roztok se míchal při 25 °C 15 minut a pak se přidala předem nabobtnalá Wangova pryskyřice. Kaše se míchala při 25 °C 2 hodiny. Reakční směs se osušila a promyla se methanolem (3 x 10 ml), methylenchloridem (3 x 10 ml), a diethyléterem (3x10 ml). Aby se zabezpečila úplná reakce, spojovací reakce se opakovala. Po sušení ve vakuu se pryskyřice nabobtnala v 8 ml methylenchloridu, osušila a přidalo se 8 ml 20% piperidin/dimethylformamidu a kaše se míchala 30 minut. Pryskyřice se osušila a promyla se, jak bylo popsáno dříve. Pryskyřice se sušila ve vakuu 1 hodinu. Elementární analýza vypočtená pro materiál vázaný na pryskyřici:
Vypočteno: Nalezeno:
C, 88,23,
C, 87,13,
H, 7,36,
H, 7,31,
N, 0,76
N, 0,79
Cl, 1,03.
Cl, 1,06.
KrokC
Pryskyřičný produkt z kroku B se nabobtnával v 8 ml methylenchloridu a rozpouštědlo se odtáhlo. K nabobtnalé pryskyřici se pak střičkou přidal aktivovaný roztok FMOC glycinu (0,267 g, 0,90 mmol, DIC, 0,140 ml, 0,90 mmol, DMAP, 22 mg, 0,18 mmol) v 10 ml methylenchloridu/ dimethylformamidu, 4:1) a míchalo se při 25 °C 2 hodiny. Pryskyřice se osušila a promyla se (methylenchlorid, methanol a diethyléter, každý 3x10 ml). Pryskyřice se předem nabobtnávala v 20 ml methylenchloridu 15 minut, osušila se a spojovací reakce se opakovala, aby se zabezpečila úplná reakce. Kaiserův test (Kaiser, E., Barevný test pro detekci volných koncových amino skupin při syntéze peptidů v pevné fázi, Anal. Biochem. 1970, 34, 595-598) ukázal, že spojení bylo úplné. Pryskyřice se suspendovala v 8 ml 20% piperidin/dimethylformamidu na 30 minut, osušila se a promyla se dimethylformamidem, methanolem, methylenchloridem a diethyléterem (každé rozpouštědlo 3 x 10 ml). Pryskyřice se sušila ve vakuu 1 hodinu.
KrokD
NI+FMOC
V 500 ml baňce s kulatým dnem vybavené magnetickým míchadlem se rozpustila 3-aminobenzoová kyselina (Aldrich, 10,0 g, 50,8 mmol) v 50 ml dioxanu a 133 ml 10% uhličitanu sodném. Míchaný roztok se ochladil na 0 °C (led/voda) a přidal se po kapkách roztok fluorenylmethylchlormravenčanu (13,78 g, 53,3 mmol, v 50 ml dioxanu) během 15 minut. Reakční směs se zahřála na 25 °C přes noc. Analýza HPLC (jak byla popsána dříve) naznačila, že výchozí materiál se spotřeboval. K reakční směsi se přidala voda (500 ml) a okamžitě se tvořila bílá
-280CZ 293323 B6 sraženina. Pevná látka sebrala, promyla se 10% kyselinou citrónovou a sušila se ve vakuu. Izolovalo se 15,23 g (výtěžek 83,4%) bílé kypré látky. NMR (DMSO): 4,18 -4,25 (m, 3H), 7,25 - 7,41 (m, 6H). 7,62 - 7,72 (m, 3H), 7,80- 7,90 (m, 3H). MS(FAB) ion produktu M+H pozorovaný při m/e 360.
KrokE
NH-FMOC
Pryskyřičný produkt z kroku C se předem nabobtnával v 10 ml methylenchloridu, rozpouštědlo se odtáhlo a k předem nabobtnalé pryskyřici se přidal aktivovaný produkt kroku D (0,343 g, 0,90 mmol, DIC, 0,141 ml, 0,90 mmol, DMAP, 22 mg, 0,18 mmol v 5 ml methylenchloridu/dimethylformamidu, 4:1). Reakce se míchala při 25 °C 16 hodin. Pryskyřice se osušila a promyla se, jak bylo popsáno dříve. Kaiserův test ukázal, že reakce nebyla úplná. Spojovací reakce se opakovala a pryskyřice se osušila a promyla se. Opakovaný Kaiserův test ukázal, že reakce byla úplná. Pryskyřice se sušila ve vakuu 1 hodinu.
KrokF
Pryskyřičný produkt z kroku E (2,0 g, 2,0 mmol) ve 100 ml baňce s kulatým dnem se předem nabobtnával v 10 ml dimethylformamidu, odtáhl se a reagoval s 20 ml 20% piperidin/dimethylformamidu při 25 °C 10 minut. Pryskyřice se odtáhla a postup se opakoval. Pryskyřice se zfiltrovala a promyla se dimethylformamidem, methanolem, methylenchloridem a diethyléterem (každé rozpouštědlo 3x10 ml). Kaiserův test ukázal, že zbavení ochrany bylo úplné. Pryskyřice se dala do 6 g skleněné ampule s dimethylformamidem (8,0 ml) a pak methylizothiokyanát (0,526 g, 7,2 mmol). Ampule se pevně uzavřela a zahřívala se na 80 °C 4 hodiny. Pryskyřice se zfiltrovala a promyla se dimethylformamidem, methanolem, methylenchloridem a diethyléterem (každé rozpouštědlo 3 x 10 ml). Pryskyřice se sušila ve vakuu. Elementární analýza vypočtená pro materiál vázaný na pryskyřici:
Vypočteno: C, 83,56, H, 6,46, N, 2,19, F, 1,03, S, 1,35.
Nalezeno: C, 82,32, H, 6,67, N, 2,53, F, 1,02, S, 1,44.
-281 CZ 293323 B6
KrokG
Pryskyřičný produkt z kroku F (100 mg, 0,06 mmol) se přenesl do 6 g skleněné ampule. Pryskyřice se nabobtnala methylenchloridem (3 x 1 ml) a odtáhla se. V oddělené nádobě se rozpustil 2-chlor-l-methylpyridinium jodid (Aldrich) (18,4 g, 0,072 mmol) v 3 ml dimethylformamidu/methylenchloridu 4:1 a přidal se k předem nabobtnalé pryskyřici, následován triethylaminem (0,0201 ml, 0,144 mmol). Reakční kaše se míchala při 25 °C 16 hodin. Pryskyřice se osušila a promyla se dimethylformamidem, methanolem, methylenchloridem a diethyléterem (každé rozpouštědlo 3x4 ml). Pryskyřice se sušila ve vakuu 3 hodiny. Pryskyřice reagovala s 1,5 ml 95% kyseliny trifluoroctové 1 hodinu. Pryskyřice se zfíltrovala a promyla se 2 x 1 ml 50% kyseliny trifluoroctové/methylenchlorid a ještě jednou 1 ml methylenchloridu. Filtráty se spojily a sušily ve vakuu v odvážených 6 g ampulích.
Příklad 297
Preparace trifluoroctové soli (±) p-[[2-[[[3-[[(ethylamino)(methylimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-fluorbenzenpropanové kyseliny
Izolovalo se 28,1 mg zlatého olej. NMR (DMSO): 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,65 - 2,75 (m, 2H), 2,76- 2,85 (m, 3H), 3,25 (t, J = 3 Hz, 2H), 3,80 - 3,95 (m, 2H), 5,10 - 5,21 (m, 1H), 7,13 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,30- 7,40 (m, 3H), 7,52 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,65- 7,85 (m, 3H), 8,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,71 (t, J = 8 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H). HPLC (jak byla popsána dříve, 220 nM) ukazuje 90,15% čistý. MS(ES) ion produktu pozorovaný při m/e 444.
Příklad 298
Preparace trifluoroctové soli (±) 4-fluor-[3-[[2-[[[3-[[[(l-methylamino)amino](methylimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanové kyseliny
F
-282CZ 293323 B6
Izolovalo se 44,9 mg zlatého oleje. NMR (DMSO): 1,16 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,61 - 2,70 (m, 2H), 2,73 - 2,80 (m, 3H), 3,75 - 3,90 (m, 3H), 5,10-5,21 (m, 1H), 7,11 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,25 - 7,37 (m, 3H), 7,49 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.59 - 7,82 (m, 3H), 8,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,70 (t, J = 3 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H). HPLC (jak byla popsána dříve, 220 nM) ukazuje 90% čistý. MS(ES) ion produktu pozorovaný při m/e 458.
Příklad 299
Preparace trifluoroctové soli (±) 4-fluor-[3-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmethyl)amino](methylimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanové kyseliny
Izolovalo se 31,6 mg zlatého oleje. NMR (DMSO): 2,60 - 2,72 (m, 2H), 2,81 - 2,89 (d, J = 7 Hz, 3H), 3,80 - 3,95 (m, 2H), 4,61 - 4,80 (bs, 2H), 5,10 - 5,21 (m, 1H), 7,01 - 7,22 (m, 4H), 7,29 7,44 (m, 3H), 7,50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,65-7,85 (m, 3H), 8,40 - 8,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,70 8,85 (m, 3H), 9,73 (s, 1H). HPLC (jak byla popsána dříve, 220 nM) ukazuje 98% čistý. MS(ES) ion produktu pozorovaný při m/e 507.
Následující sloučeniny se připravily podle postupů podobných ukázaným syntetickým metodám v pevné fázi popsaných v příkladech 294-299.
-283CZ 293323 B6
Příklad *2 *3 R< *5
300 Cl H Cl -H
301 Cl H Cl -H cf3
302 Cl H Cl -H | .TFA
303 Cl H Cl -H . .TFA O |
-284CZ 293323 B6
Příklad R1 Rj *3 *4
304 Cl H Cl -H .TFA
305 Cl H Cl -H . .TFA
306 Cl H Cl -H -ch2ch3
307 Cl H Cl -H -CHjCHjCHj
308 ci H Cl -H A.
309 Cl H Cl -H lil TFA
310 Cl H Cl -H 0
311 Cl H Cl -K κΧ)
312 Cl H Cl -H l·.,.
-285 CZ 293323 B6
Příklad *2 R< R,
313 Cl H Cl -H ¥
314 Cl H Cl -H rzAz
315 Cl H Cl -H kxCH3 CH3 I
316 Cl H Cl -H v Cl
317 Cl H Cl -H *XX'
318 Cl H Cl -H |ss^^^/Z-OMe
319 Cl H ci -H
-286CZ 293323 B6
Příklad R, Rj B,
320 Cl H Cl -CHj kX)
i 321 Cl H Cl -ch3
322 Cl H Cl —ch3 kxON TFA 1
323 Cl H Cl -CHj r^N I TFA
324 1 Cl H Cl -ch3
325 Cl H Cl -CHj NH
326 Cl H Cl -ch3 -CH2(CF2)2CF3
1327 Cl H Cl -CHj cf3
-287CZ 293323 B6
Příklad R. Rz r3 R< »5
328 Cl H Cl -CHj
329 — Cl H Cl -ch3 KJUo-'
330 Cl H Cl -ch3 K^OH
331 Cl H Cl —CHj o
332 Cl H Cl -CH3 |—C^N
333 Cl H Cl -CHj kX,
I 334 Cl H Cl -CHj .TFA
335 Cl H Cl -CHj
336 Cl H Cl -CHj 1
337 Cl H Cl -CHj XA/ 1
-288CZ 293323 B6
Příklad Ri *3 «4 R5
338 Cl H Cl —CHj OH
339 Cl H Cl -CHj
Příklad 361
Preparace trifluoroctové soli (±) ethyl 3,5-dichlor-|3-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-5,5-dimethylpyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoátu
Krok A
K suspenzi l-(3-karboxyfenyl)-2-thiomočoviny (připravené v příkladě 236, krok A, 10,00 g, 51 mmol) v ethanolu (100 ml) se přidal jodmethan (3,5 ml) a zahřívalo se na 70 °C pod atmosférou N2 2,5 hodiny. Reakční směs se koncentrovala za sníženého tlaku. Zbytek se třel s éterem obsahujícím 10% ethylacetát (2 x 100 ml) a kalová voda se dekantovala. Vzniklá pevná látka se sušila ve vakuu 2 hodiny, rozpustila se v DMF (75 ml) a přidala se po kapkách k roztoku 2,2dimethyl-1,3-propandiaminu (42 g, 0,41 mol) v DMF (20 ml) během 1 hodiny. Vzniklá směs se zahřívala na 80 °C pod atmosférou N2 16 hodin se současným zachycováním methylmerkaptanu v 5% roztoku chlornanu sodného. DMF se oddestiloval ve vakuu, zbytek se rozpustil ve vodě (50 ml) a promyl se diethyléterem (3 x 25 ml). Vodná fáze se okyselila 2N HC1 na pH 4,0, kdy se získala bílá sraženina. Ta se zfiltrovala a promyla se vodou a éterem a sušila se, což dalo žádaný produkt (8,0 g, 63%) jako bílý prášek. 'H-NMR a MS byly konzistentní se strukturou.
K suspenzi HC1 soli z kroku A (1,0 g, 3,5 mmol) v DMF (15 ml) se přidal N-methylmorfolin (0,46 ml) a ochladilo se na -10 °C v lázni led-sůl. Tato reakční směs pak reagoval s izobutylchlormravenčanem (0,45 ml) a míchala se při -10 °C 30 minut a přidal se roztok aminu generovaný přidáním N-methylmorfolinu (0,46 ml) k roztoku hydrochloridu íerc-butyl β-glycinátu (0,6 g) v DMF (5 ml) při 0 °C. Vzniklá reakční směs se míchala při -10 °C 1 hodinu
-289CZ 293323 B6 a 16 hodin při pokojové teplotě pod atmosférou argonu. DMF se oddestilovalo ve vakuu, zbytek reagoval s 5% hydrogenuhličitanem sodným (25 ml) a ethylacetátem (25 ml) a míchal se při pokojové teplotě 30 minut. Získala se bílá sraženina. Sraženina se zfiltrovala, promyla se vodou (2 x 20 ml) a ethylacetátem (2 x 20 ml) a sušila se, což dalo žádanou sloučeninu 0,58 g (46 %). 'H-NMR a MS byly konzistentní se strukturou.
KrokC
HCI
Produkt z kroku B (0,6 g, 1,7 mmol) se suspendoval vdioxanu (2,0 ml) a reagoval s 4N HCI v dioxanu (0,9 ml) a míchal se při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se zředila dietyléterem, zfiltrovala se a zbytek se promyl diethyléterem (3 x 20 ml). Vzniklá bledě žlutá pevná látka se sušila v desikátoru nad peletami NaOH a použila se v příštím kroku bez čištění.
K suspenzi HCI soli připravené v kroku C v DMF (10 ml) se přidal N-methylmorfolin (0,21 ml) a ochladilo se na -10 °C lázni led-sůl. Tato reakční směs pak reagoval s izobutylchlormravenčanem (0,24 ml) a míchala se při -10 °C 30 minut a přidal se roztok aminu připravený přidáním N-methylmorfolinu (0,46 ml) k roztoku ethyl DL-3-amino-3-(3,5-dichlorfenyl)propionátu (připravený jako v příkladě 1, kroky A a B, náhradou 3,5-dichlorbenzaldehydu za 3-pyridinkarboxaldehyd) (0,6 g, 2 mmol) v DMF (5 ml) při 0°C. Vzniklá reakční směs se míchala při -10 °C 1 hodinu a 16 hodin při pokojové teplotě pod atmosférou argonu. DMF se oddestilovalo ve vakuu, zbytek se třel s éterem (2 x 25 ml) a kalová voda se dekantovala. Nerozpustný zbytek se čistil HPLC v reverzní fázi s použitím 30-minutového gradientu 5-70% CH3CN ve vodě a průtoku 70 ml/minuta. Vhodné frakce se spojily a lyofilizovaly se, což dalo žádanou TFA sůl jako bledě žlutý prášek. ’Η-NMR a MS byly konzistentní se strukturou.
Příklad 362
Preparace trifluoroctové soli (±) 3,5-dichlor-2-hydroxy-|3-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-5,5methyldipyrimidin-2-yl)amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanové kyseliny
-290CZ 293323 B6
Sloučenina shora se připravila spojením produktu z kroku C v příkladu 361 s produktem příkladu 440, krok A, jak bylo popsáno v příkladě 361. Žádaný produkt se izoloval HPLC v reverzní fázi s použitím 30 minutového gradientu 5-70% CH3CN ve vodě a průtoku 70 ml/minuta. Vhodné frakce se spojily a lyofilizovaly se, což dalo žádanou TFA sůl. ’Η-NMR a MS byly konzistentní se strukturou.
Příklad 363
Preparace trifluoroctové soli |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-fenyi]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-fluorbenzenpropanové kyseliny
Krok A
Směs 4-fluorfenylbromidu (10,0 g, 57 mmol) /erc-butylakrylátu (9,52 g, 74 mmol), Pd(OAc)2 (0,13 g, 0,57 mmol) tri-para-tolylfosfinu (0,87 g, 2,9 mmol) a triethylaminu (5,78 g, 57 mmol) v 30 ml DMF se zahřívala na 120 °C 16 hodin. Směs se ochladila a reagovala s 500 ml vody. Vodná fáze se extrahovala ethylacetátem (3 x 200 ml). Organická vrstva se promyla solankou, sušila se nad síranem hořečnatým a zfiltrovala se. Filtrát se koncentroval a zbytek se čistil chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan, 1:9), což dalo 10,13 g produktu jako žlutý olej (80 %). NMR bylo konzistentní s navrženou strukturou.
Analýza pro Ci3H]5FO2:
Vypočteno: C, 70,25, H, 6,80.
Nalezeno: C, 69,77, H, 7,08.
KrokB
Produkt z kroku A (8,7 g, 39 mmol) reagoval s tórc-butanolem nasyceným amoniakem a 3 ml kyseliny octové při 110°C 6,201 MPa v Parrově třepačce 48 hodin. Směs se zfiltrovala a koncentrovala se. Zbytek se rozpustil v 200 ml chladné 1N HC1 a extrahoval se ethylacetátem. Vodná fáze se učinila bazickou uhličitanem draselným a extrahovala se methylenchloridem
-291 CZ 293323 B6 (2 x 200 ml). Spojené extrakty se promyly solankou, sušily se nad síranem hořečnatým a zfiltrovaly se. Filtrát se koncentroval, což dalo 4,23 g žlutého oleje (41 %). Strukturní přiřazení bylo podporováno NMR spektrum.
KrokC
K roztoku sloučeniny příkladu M (1,0 g, 3,7 mmol) se rychle přidal N-methylpiperidin (0,42 g, 3,7 mmol). Směs se míchala při pokojové teplotě 20 minut a pak reagovala s izobutylchlormravenčanem při 0 °C. Po 15 minutách se přidal roztok produktu z kroku B v DMF (3 ml). Reakční směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala se přes noc. Dimethylformamid se odstranil ve vakuu a zbytek se čistil HPLC v reverzní fázi (CH3CN/voda, obsahující 0,5 % TFA), což dalo 0,97 g bledě žluté pevné látky (44 %).
Analýza pro C23H27N5O4F.l,0 H2O.l,0 TFA:
Vypočteno: C, 50,93, H, 5,30, N, 11,88.
Nalezeno: C, 50,61, H, 4,92, N, 11,74.
Krok D
K suspenzi produktu z kroku C v 10 ml methylenchloridu se při 0 °C přidalo 6 ml TFA. Směs se míchala při pokojové teplotě 4 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se čistil HPLC v reverzní fázi (CH3CN/voda, obsahující 0,5 % TFA), což dalo 0,75 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky (75 %).
Analýza pro Ci9H2oN504F.l,5 TFA:
Vypočteno: C, 46,16, H,3,79, N, 12,23.
Nalezeno: C, 45,86, H, 3,68, N, 12,23.
Příklad 364
Preparace tris(trifluoroctové) soli (±)(3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-l H-imidazol-2-propanové kyseliny
Krok A
Roztok 2-imidazolkarboxaldehydu (6,0 g, 63 mmol) a (/erc-butylkarbonylmethyl)trifenylfosforanu (29,4 g, 78 mmol) v 150 ml tetrahydrofuranu se zahříval na 55 °C přes noc. Čirý roztok se ochladil a koncentroval ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan, 8:2), což dalo 9,7 g produktu (1:1 E/Z směs) jako bílá pevná látka (79 %).
Analýza pro CioHi4N202:
Vypočteno: C, 61,84, H, 7,27, N, 14,42.
Nalezeno: C, 61,52, H, 7,39, N, 14,21.
-292CZ 293323 B6
Krok B
K suspenzi předem promytého hydridu sodného (0,62 g, 26 mmol) v suchém dimethylformamidu (40 ml) se pomalu přidal produkt z kroku A. Po 30 minutách se přidal 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny. Přidala se voda a vodná fáze se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla solankou, sušila se nad síranem hořečnatým a zfiltrovala se. Filtrát se koncentroval a zbytek se čistil chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan, 1:1), což dalo 3,54 g E izomeru jako bezbarvý olej a 2,66 g Z izomeru jako bílá pevná látka (73 %).
Analýza pro C16H28N2O3S1:
Vypočteno: C, 59,22, H, 8,70, N, 8,63.
Nalezeno: C, 58,94, H,9,12, N, 8,53.
KrokC
K roztoku N-benzyl(trimethylsilyl)aminu (2,16 g, 12 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) se pomalu přidalo při -78 °C n-butyllithium (0,012 mol). Po 30 minutách se přidal roztok produktu z kroku B (2,6 g, 8 mmol) v 15 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchala při této teplotě 2,5 hodiny. Reakce se pak ukončila roztokem kyseliny octové v tetrahydrofuranu a pak přidáním nasyceného hydrogenuhličitanu sodného na pH 9. Vodná fáze se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla solankou, sušila se nad síranem hořečnatým a zfiltrovala se. Filtrát se koncentroval a čistil se chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan, 6:4), což dalo 1,96 g produktu jako jasný olej (60 %).
Analýza pro C23H37N3O3S1:
Vypočteno: C, 64,00, H, 8,64, N, 9,73.
Nalezeno: C, 63,72, H, 8,85, N,9,73.
KrokD
K roztoku produktu z kroku C (5,4 g, 12,5 mmol) a formamidu amonného (7,89 g, 125 mmol) v methanolu (150 ml) se přidal Pd/C (170 mg). Směs se zahřívala na reflux 3 hodiny. Katalyzátor se zfiltroval celitem a filtrát se koncentroval. Zbytek se rozpustil v 400 ml vody a nasytil se K2CO3 a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla solankou, sušila se nad síranem hořečnatým a zfiltrovala se. Filtrát se koncentroval, což dalo 3,9 g produktu jako bezbarvý olej (91 %). NMR spektrum ukázalo, že sloučenina měla dostatečnou čistotu pro příští krok.
KrokE
Sloučenina shora se syntetizovala za stejných podmínek, jak jsou popsané v kroku C příkladu 363. Surový produkt se čistil HPLC v reverzní fázi (CH3CN/voda, obsahující 0,5 % TFA), což dalo 1,5 g produktu jako žluté pevné látky (60 %).
Analýza pro C26H41N7O5SÍ:
-293 CZ 293323 B6
Vypočteno: C, 44,07, H, 5,19, N, 11,61
Nalezeno: C, 44,24, H, 5,14, N, 11,91
KrokF
Titulní sloučenina se získal z produktu kroku E podle postupu popsaného v příkladu 363, krok D. Surový produkt se čistil HPLC v reverzní fázi (CH3CN/voda, obsahující 0,5 % TFA), což dalo 0,35 g titulní sloučeniny jako žlutá pevná látka.
NMR bylo konzistentní se žádanou strukturou.
Analýza pro C16H19N7O4.3.O TFA:
Vypočteno: C. 36,93, H,3,10, N, 13,70
Nalezeno: C, 37,76, H, 2,95, N, 14,22.
Příklad 365
Preparace trifluoroctové soli (3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]aminoJacetyl]amino]-2,3,5,6-tetrafluorbenzenpropanové kyseliny
Sloučenina shora se připravila podle reakční sekvence popsané v příkladě 364, krok A a krok C až krok F. Struktura se potvrdila NMR spektrem.
Analýza pro Ci9HrN5O4F4.1,5 TFA:
Vypočteno: C, 42,18, H, 2,98, N, 11,18.
Nalezeno: C, 42,42, H, 3,07, N, 11,12.
Příklad 366
Preparace monohydrátu trifluoroctové soli P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-bromthiofen-2-propanové kyseliny
-294CZ 293323 B6
Roztok produktu terc-butylesteru sloučeniny shora (připravené podle analogické metodologie, jak je zde popsaná) (1,0 g, 1,91 mmol) a trifluoroctová kyselina (14.8 g, 10,0 ml, 13,0 mmol) v dichlormethanu (25 ml) se míchal při 0 °C 30 minut. Reakční směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala se 6 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Surový produkt se čistil HPLC v reverzní fázi (CH3CN, voda, trifluoroctová kyselina), což dalo 0,43 g (38 %) čisté titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
Analýza pro CnH1gN5O4SBr.CF3COOH.H2O:
Vypočteno: C, 38,01, H, 3,53, N, 11,67, S, 5,34.
Nalezeno: C, 38,07, H, 3,23, N, 11,48, S, 4,99.
Příklad 367
Preparace trifluoroctové soli (±) 3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-5,5-dimethylpyrimidin-2-yl)amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanové kyseliny
Ethylester připravený v příkladě 361, krok D (0,22 g) se hydro lyžoval na kyselinu pomocí 1M LiOH (1,8 ml) v acetonitrilu (0,2 ml), následovalo okyselení a čištění HPLC v reverzní fázi, což dalo 0,18 g kyseliny jako žlutý prášek. MS a ’Η-NMR byly konzistentní se strukturou.
Příklad 368
Preparace trifluoroctové soli (±) 3-brom-5-dichlor-2-hydroxy-[3-[[2-[[[3-[( 1,4,5,6-tetrahydro5,5-dimethylpyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanové
Sloučenina shora se připravila spojením kyseliny připravené v příkladě 361, krok C, (0,6 g) s produktem z příkladu 233, krok B, (0,5 g) podle způsobu popsaného v příkladě 361. Žádaný produkt
-295CZ 293323 B6 se izoloval HPLC v reverzní fázi, což dalo 0,38 g sloučeniny shora jako bledě žlutý prášek. MS a ’Η-NMR byly konzistentní se strukturou.
s Příklad 370
Syntéza lithiové soli p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-merkaptobenzenpropanové kyseliny
Krok A
Syntéza S-fenylthiocinamátu: Roztok chinamoylchloridu (14,6 g, 87,68 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidal k roztoku thiofenolu (9,55 g, 86,68 mmol) a pyridinu (7 ml) v dichlormethanu (150 ml) v lázni led-voda. Po 18 hodinách při pokojové teplotě se reakční směs promyla zředě15 nou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml, IN), solankou (100 ml), sušila se nad síranem hořečnatým a koncentrovala se, což dalo 19,0 g (91 %) žádaného thioesteru jako krystalické látky.
KrokB
Syntéza thiokumarinu: Směs S-fenylthiocinamátu (14,0 g, 58,25 mmol) a chloridu hlinitého (39 g) se míchala a zahřívala na 85 °C 3 hodiny. Horká reakční směs se opatrně vlila na led a pak se extrahovala ethylacetátem (3x 300 ml), promyla se solankou (200 ml), sušila se nad síranem hořečnatým a koncentrovala se. Zbytek se rekrystalizoval z hexan-ethylacetátu, což dalo 5,2 g (52 %) žádaného produktu jako bledě žluté krystaly.
KrokC
Syntéza hydrochloridové soli 4-amino-3,4-dhydrothiokumarinu: Lithium hexamethyldisilazan (10,22 ml, IN, 10,22 mmol) se pomalu přidal k roztoku thiokumarinu (1,41 g, 8,52 mmol) 30 v 20 ml tetrahydrofuranu při -78 °C. Po 45 minutách se reakční směs ohřála na 0 °C. Reakce se ukončila ledovou kyselinou octovou (0,511 g). Po 10 minutách se reakční směs dělila mezi ethylacetát (100 ml) a hydrogenuhličitan sodný (100 ml). Organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým a koncentrovala se. Získaný zbytek se rozpustil v éteru (100 ml) a přidal se 4N HC1 v dioxanu (20 ml). Vzniklá sraženina se zfiltrovala a pevná látka se sušila ve vakuu, což dalo 35 0,50 g (27 %) žádaného produktu jako žlutý prášek.
KrokD
Roztok kyseliny m-guanidinohippurové (506 mg, 1,855 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) 40 a N-methylmorfolinu (187 mg, 1,855 mmol) se ochladil na 0 °C a míchal se 15 minut. Přidal se izobutylchlormravenčan (253 mg, 1,855 mmol) ve třech dávkách. Po 10 minutách se přidal v jedné dávce hydrochlorid 4-amino-3,4-dihydrothiokumarinu (404 mg, 1,855 mmol) a po něm Nmethylmorfolin (187 mg, 1,855 mmol). Reakční směs se míchala 18 hodin při pokojové teplotě.
Reakční směs se koncentrovala a zbytek se rozpustil v tetrahydrofuran/voda (1:1, 5 ml) a 45 chromatografoval se (reverzní fáze, 95:5 voda/CH3CN během 60 minut na 30:70 voda/CH3CN
-296CZ 293323 B6 obsahující 0,1 % TFA). Eluenty se lyofilizovaly, což dalo 300 mg titulní sloučeniny jako bledě žlutý prášek.
Příklad 371
Preparace dilithiové soli [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-chlor-2-merkaptobenzenpropanové kyseliny
Krok A
Syntéza S-(4-chlorfenyl)thiocinamátu: Roztok cinamoylchloridu (26,0 g, 156,3 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidal k roztoku thiofenolu (22,6 g, 156,3 mmol) a pyridinu (12,6 ml) v dichlormethanu (200 ml) v lázni led-voda. Po 18 hodinách při pokojové teplotě se reakční směs promyla zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml, IN), solankou (100 ml), sušila se nad síranem hořečnatým a koncentrovala se, což dalo 41,0 g (96%) žádaného thioesteru jako krystalické pevné látky.
KrokB
Syntéza 6-chlorthiokumarinu: Zpráškovaná směs S-(4-chlorfenyl)thiocinamátu (19,4 g) a chloridu hlinitého (52 g) se míchala a zahřívala na 125 °C 3 hodiny. Horká reakční směs se opatrně vlila na led/vodu a pak se extrahovala ethylacetátem (3x 300 ml), promyla se solankou (200 ml), sušila se nad síranem hořečnatým a koncentrovala se. Zbytek se třel s hexan-ethylacetátem, což dalo 2,0 g (14 %) žádaného produktu jako bledě žluté krystaly.
KrokC
Syntéza hydrochloridové soli 4-amino-6-chlor-3,4-dihydrothiokumarinu: Lithium hexamethyldisilazan (6,4 ml, IN, 6,4 mmol) se pomalu přidal k roztoku 6-chlorthiokumarinu (1,05 g, 5,345 mmol) v 20 ml tetrahydrofuranu při -78 °C. Po 45 minutách se reakční směs ohřála na 0 °C. Reakce se ukončila ledovou kyselinou octovou (0,321 g). Po 10 minutách se reakční směs dělila mezi ethylacetát (100 ml) a hydrogenuhličitan sodný (100 ml). Organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým a koncentrovala se. Získaný zbytek se rozpustil v éteru (100 ml) a přidal se 4N HCI v dioxanu (20 ml). Vzniklá sraženina se zfiltrovala a pevná látka se sušila ve vakuu, což dalo 0,80 g (60 %) žádaného produktu jako žlutý prášek.
KrokD
Roztok kyseliny m-guanidinohippurové (548 mg, 2,0 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) a N-methylmorfolinu (0,220 ml, 2,0 mmol) se ochladil na 0 °C a míchal se 15 minut. Přidal se izobutylchlormravenčan (0,260 ml, 2,0 mmol) ve třech dávkách. Po 10 minutách se přidal v jedné dávce hydrochlorid 4-amino-6-chlor-3,4-dihydrothiokumarinu (0,50 g, 2,0 mmol) a po něm
-297CZ 293323 B6
N-methylmorfolin (0,220 ml, 2,0 mmol). Reakční směs se míchala 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se koncentrovala a zbytek se rozpustil v tetrahydrofuran/voda (1:1, 5 ml) a chromatografoval se (reverzní fáze, 95:5 voda/CH3CN během 60 minut na 30:70 voda/CH3CN obsahující 0,1 % TFA). Eluenty se alkalizovaly vodným roztokem hydroxidu lithného a pak se lyofilizovaly, což dalo 300 mg titulní sloučeniny jako bledě žlutý prášek.
NMR a MS byly konzistentní se žádanou strukturou.
Příklad 372
Následující sloučeniny se připraví podle metodologie popsané v příkladech 370 - 371.
X = SH, RhR2 = Cl, R3,R4 = H
X = SH, R),R2 = F, R3,R4 = H
X = SH, R,,R2 = Me, R3,R4 = H
X = SH, RhR2 = CF3, R3,R4 = H
X = SH, Rt,R2 = Br, R3,R4 = H
X = SH, R] = H, R2 = F, R3,R4 = H
X = SH, R] = H, R2 = Br, R-^ = H
X = SH, Rj = H, R2 = CF3, R3,R4 = H
X = SH, Ri = H, R2 = CH3, R3,R, = H a sloučeniny shora, kde R3 a R4 dohromady jsou (CH2)3 nebo (CH2)2.
Sloučenina shora se připraví reakcí sloučeniny připravené v příkladě 233, krok B s kyselinou 3-guanidino-5-trifluormethylhippurové (připravené podle metodologie příkladu 38) s použitím podstatně proporcí a postupu jako v příkladě N, krok 3, a náhradou hydrochloridu kyseliny
-298CZ 293323 B6
3-guanidino-5-trifluormethylhippurové za GIHA HC1. Žádaný produkt se izoluje C-18 RPHPLC.
Příklad 375
Sloučenina shora se připraví postupem příkladu 374 a náhradou hydrochloridu (RS)-4-amino6,8-dichlorhydrokumarinu připraveného v příkladě 237 za sloučeninu příkladu 233, krok B. Žádaný produkt se izoluje C-18 RPHPLC.
Příklad 376
Sloučenina shora se připraví s použitím postupu příkladu 374 a náhradou hydrochloridu (RS)-4-amino-6-chlorhydrokumarinu připraveného v příkladě 231 za sloučeninu příkladu 233, krok B. Žádaný produkt se izoluje C-l 8 RPHPLC.
Příklad 377
-299CZ 293323 B6
Sloučenina shora se připraví s použitím postupu příkladu 374 a náhradou sloučeniny připravené v příkladě 227 za sloučeninu příkladu 233, krok B. Žádaný produkt se izoluje C-18 RPHPLC.
Příklad 378
Sloučenina shora se připraví reakcí s použitím postupu příkladu 374 a náhradou hydrochloridu (RS)-4-amino-6-nitrohydrokumarin připraveného v příkladě 226 za sloučeninu příkladu 233, krok B. Žádaný produkt se izoluje C-18 RPHPLC.
Příklad 379
Sloučenina shora se připraví z produktu příkladu 378 s použitím podmínek příkladu 234. Žádaný produkt se izoluje C-18 RPHPLC.
Příklad 380
Sloučenina shora se připraví s použitím postupu příkladu 374 a náhradou sloučeniny připravené v příkladě 235, kroky A-C a dvou ekvivalentů NMM ve spojovacím kroku za sloučeninu připravenou v příkladě 233, krok B a jeden ekvivalent NMM. Žádaný produkt se izoluje C-18 RPHPLC.
-300CZ 293323 B6
Sloučenina shora se připraví s použitím postupu příkladu 374 a náhradou hydrochloridu (RS)-4-amino-6-methylhydrokumarinu (připraveného v příkladě 88) za sloučeninu připravenou příkladu 233, krok B. Žádaný produkt se izoluje C-18 RPHPLC.
Sloučenina shora se připraví s použitím postupu příkladu 374 a náhradou hydrochloridu (RS)-4-aminohydrokumarinu (připraveného v příkladě 87) za sloučeninu příkladu 233, krok B. Žádaný produkt se izoluje C-18 RPHPLC.
Příklad 383
Sloučenina shora se připraví s použitím postupu příkladu 374 a náhradou hydrochloridu (RS)-4-amino-7-methoxyhydrokumarinu připraveného v příkladě 233, krok B. Žádaný produkt se izoluje C-18 RPHPLC.
-301 CZ 293323 B6
Příklad 384
Sloučenina shora se připraví s použitím postupu příkladu 374 a náhradou hydrochloridu (RS)-4-amino-8-methoxyhydropsoralenu (připraveného v příkladě 223) za sloučeninu připravenou v příkladu 233, krok B. Žádaný produkt se izoluje C-18 RPHPLC.
Sloučenina shora se připraví ze 7,8-methylendioxykumarinu (který lze připravit ze 7,8-dihydroxy-chromen-2-onu podle P. Castillo, J. C. Rodriguez-Ubis a F. Rodriguez, Synthesis, 10, 839-840 (1986)) s použitím postupu příkladu 233 kroky A a B.
KrokB
Sloučenina příkladu shora se připraví s použitím postupu příkladu 374, náhradou hydrochloridové soli produktu kroku A za sloučeninu příkladu 233, krok B. Žádaný produkt se izoluje C-18 RPHPLC.
-302CZ 293323 B6
Preparace
Sloučenina shora se připraví z 6,7-methylendioxykumarinu (který lze připravit z 6,7-dihydroxychromen-2-onu podle Spaeth aj., Chem. Ber., 70, 702 (1937) s použitím postupu příkladu 233 kroky A a B.
KrokB
Sloučenina shora se připraví reakcí s použitím postupu příkladu 374 a náhradou hydrochloridové soli produktu kroku A za sloučeninu příkladu 233, krok B. Žádaný produkt se izoluje C-18 RPHPLC.
-303 CZ 293323 B6
Krok A
Preparace
Sloučenina shora se připraví z 5,6-methylendioxykumarinu (který lze připravit z 5,6-dihydroxychromen-2-onu podle P. Castillo, J. C. Rodriguez-Ubis a F. Roďriguez, Synthesis, 10, 839-840 (1986)) s použitím postupu příkladu 233 kroky A a B.
KrokB
Sloučenina příkladu shora se připraví s použitím postupu příkladu 374, náhradou hydrochloridové soli produktu kroku A za sloučeninu příkladu 233, krok B. Žádaný produkt se izoluje C-18 RPHPLC.
Preparace
-304CZ 293323 B6
Sloučenina shora se může připravit reakcí esculinu (Aldrich), zbaveného podstatně hydratační vody skladováním nad P2O5 ve vakuové sušárně) podstatně podle postupu S. Kato aj., Bull Chem. Soc. Jap., 54, 6, 1981, 1895-1896, pro konverzi fenyl-a-D-glukoparanosidu na fenyl-2,5 3,4,6-tetra-O-benzyl-a-D-glukoparanosid a náhradou vhodných molámích množství reagentů, aby se dosáhla úplná konverze esculinu na sloučeninu shora. Žádaný produkt se může izolovat standardní chromatografií na silikagelu nebo preparativní C—18 RPHPLC.
KrokB
O
Sloučenina shora se připraví s použitím postupu příkladu 233, krok B a náhradou produktu z kroku A za produkt příkladu 233, krok A.
-305 CZ 293323 B6
KrokC
Sloučenina shora se připraví s použitím postupu příkladu 374, náhradou hydrochloridové soli produktu z kroku B za sloučeninu připravenou v příkladu 233, krok B. Žádaný produkt se izoluje C-18 RPHPLC.
Sloučenina shora se připraví tak, že se vezme produkt z kroku C, rozpustní se ve vhodném rozpouštědle (například vodném ethanolu, přenese se do Fischer-Porterovy tlakové láhve vybavené tlakoměrem a přívodními a odvodními ventily a bezpečnostním tlakovým ventilem, a odstraní se benzylové skupiny standardní katalytickou hydrogenolýzou: katalyzátor 5% Pt na uhlíku a atmosféra vodíku dokud debenzylační reakce není podstatně u konce. Žádaný produkt se izoluje 15 C-18 RPHPLC.
-306CZ 293323 B6
Příklad 389
Krok A
Preparace
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 235, kroky A-C.
Krok B
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 235, kroky D a E. Žádaný produkt se izoluje C-18 RPHPLC.
Krok A
Preparace 4-chlor-2-jodfenolu
-307CZ 293323 B6
Sloučenina shora se připraví podle postupu K. J. Edgar a S. N. Falling, J. Org. Chem., 55, 16,1990, 5287-5291.
Krok B
Preparace 5-chlor-3-jodsalicylaldehydu
OH
4-chlor-2-jodfenol připravený v kroku A se konvertuje na salicylaldehyd s použitím postupu dle G. Casiraghi aj., J. Chem. Soc., Perkin I, (1978) 318-321.
KrokC
Preparace 6-chlor-8-jodkumarinu
5-chlor-3-jodsalicylaldehyd se konvertuje na odpovídající kumarin, 6-chlor-8-jodkumarin, s použitím podstatně postupu příkladu 233, krok A a náhradou 5-chlor-3-jodsalicylaldehydu za
3-brom-5-chlorsalicylaldehyd. Žádaný produkt se může izolovat standardní chromatografií na silikagelu nebo destilací.
KrokD
Preparace (R,S)-4-amino-6-chlor-8-jodhydrokumarinu
-308CZ 293323 B6
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 233, krok B a náhradou produktu z kroku C za 3-brom-5-chlorsalicylaldehyd. To dá produkt jako podstatně čistý hydrochlorid.
KrokE
Sloučenina příkladu shora se připraví s použitím postupu příkladu 274 a náhradou produktu z kroku D za sloučeninu připravenou v příkladu 233, krok B. Žádaný produkt se izoluje C-18 RPHPLC.
Příklad 391
Sloučenina příkladu shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 86, krok D, a náhradou hydrochloridu kyseliny 3-guanidino-5-trifluormethylhippurové za GIHA HCI. Žádaný produkt se izoluje C-18 RPHPLC.
Krok A
Preparace
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 235, krok A, a náhradou
4—/erc-butylesteru Boc-L-aspartové kyseliny (Fluka) za 5-bromnikotinovou kyselinu.
-309CZ 293323 B6
KrokB
Preparace
Sloučenina shora se připraví podstatně podle postupu M. R. Angelastro aj., J. Med. Chem., 1994, 37, 4538-4554, náhradou produktu z kroku A za sloučeninu z odkazu 2, {1,1-dimethylethylester (S)-[l-(methoxymethylamino)karbonyl]-2-methylpropyl]karbamové kyseliny}, a zbavením ochrany podstatně podle postupu použitého k získání referenční sloučeniny 3, aby se získala sloučenina shora jako HCI sůl.
KrokC
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 85, krok A, a náhradou produktu z kroku B za řerc-butylester glycinu a náhradou hydrochloridu kyseliny 3-guanidino-
5-trifluormethylhippurové za GIHA HCI. Žádaný produkt se izoluje C-18 RPHPLC.
Příklad 393
Krok A
Preparace benzylesteru N-t-Boc-amino-4-hydroxy-(3S)-máselné kyseliny β-benzylester N-t-Boc-L-aspartové kyseliny (10 mmol) se rozpustil v THF (10 ml) a přidal se po kapkách během 30 minut k BH3-THF (20 ml, 20,0 mmol) pod argonem při 0 °C. Pak se směs míchala další 1 až 2 hodiny při 0 °C. Reakce se ukončila přidáním po kapkách 10% kyseliny octové vmethanolu a rozpouštědlo se odpařilo. Olejovitý zbytek se rozpustil ethylacetátu a extrahoval se 1N HCI, vodou a 1M NH4HCO3. Ethylacetátová vrstva se sušila (síran sodný) a těkavé látky se odpařily. To dalo olej, který se krystaloval z izopropanol/hexanu. Teplota tání 56 až 57 °C, ’H NMR, CDCI3, δ 1,45 (s, 9H), 2,65 (d, 2H), 3,68 (d, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,35 (m, 5H).
-310CZ 293323 B6
Krok B
Preparace
Benzylester 3-N-t-Boc-amino-4-hydroxymáselné kyseliny připravený v kroku A se oxidoval na odpovídající aldehyd s použitím následujících Swemových oxidačních podmínek: oxalylchlorid (6,40 g, 20,72 mmol) se rozpustil v suchém methylenchloridu (25 ml) pod argonem a ochladil se na -63 °C s použitím lázně suchý led/chloroform. Suchý DMSO (41,4 mmol) rozpuštěný v methylenchloridu (12 ml) se přidal po kapkách během 15 minut. Pak se přidal během 10 minut alkohol (6,40 g, 20,7 mmol) rozpuštěný v methylenchloridu (50 ml). Když se reakční směs míchala dalších 10 minut, přidal se během 15 minut Et3N (11,6 ml, 82,9 mmol, 4,0 ekvivalenty) v methylenchloridu (25 ml). Vzniklá směs se míchala 15 minut a reakce se ukončila přidáním vody (31 ml). Vzniklá kaše se vlila do hexanů (250 ml) a organická vrstva se promyla vodným KHSO4. Vodná vrstva se extrahovala dietyléterem a spojené organické extrakty se promyly nasyceným NaHCO3, sušily se nad síranem sodným a odpařily se. To dalo 5,8 g světle žlutého oleje, což byl podstatně žádaný aldehyd. Malá část se čistila mžikovou chromatografií (hexan:ethylacetát, Měrek 60 silikagel): *HNMR (300 MHz), CDC13 δ 1,46 ís, 9H), 2,95 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,62 (m, 1H), 7,38 (m, 5H), 9,65 (s, 1H). MS(FAB+) m/e 314,3 (M+Li).
KrokC
Preparace benzylesteru 3-N-t-Boc-amino-4-hydroxy-4-fenyl-(3S)-máselné kyseliny
K dietyléterovému roztoku (150 ml) aldehydu (5,0 g, 15 mmol) připravenému v kroku B při -40 °C (lázeň suchý led/CH3CN) se přidal po kapkách 3M roztok fenylmagneziumbromidu v diethyléteru (10,8 ml, 32,6 mmol, 2 ekvivalenty). Vzniklá směs se míchala 15 minut a ohřála na pokojovou teplotu. Po několika minutách se směs vlila do 1M K2HPO4. Vodná vrstva se opět extrahovala éterem a spojené organické vrstvy se promyly vodným NaHCO3, sušily se nad síranem sodným a odpařily se. To dalo 5,66 g oleje, která se použil v příštím kroku bez dalšího čištění. ’H NMR (300 MHz), CDC13 δ 1,4 (mnohonásobné singlety, 9H), 2,65 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 5,15 (m, 2H), 7,4 (m, 10H). MS(FAB+) m/e 392,4 (M+LÍ+).
KrokD
Preparace 2-feny l-3-N-t-Boc-amino-5-oxo-3 S-furanu
Hydroxyester-produkt z kroku C (5,31 g, 13,8 mmol) se převedl do 100 ml benzenu a přidalo se katalytické množství kamforsulfonové kyseliny a roztok se refluxoval 5 hodin (Dean-Stark) a rozpouštědlo se odstranilo. Konverze na lakton byla 50% a tak se reakční směs znovu upravila a refluxovalo se dalších 6 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo a vzniklý olej se převedl do ethylacetátu. Organická vrstva se promyla vodným NaHCO3, sušila se nad síranem sodným a odpařila se. To dalo směs žádaných diastereomemích laktonů jako viskózní olej v poměru 2:1 sbenzyl
-311 CZ 293323 B6 alkoholem: 'H NMR (300 MHz), CDC13, δ 1,35, 1,45 (s, 2:1, 9H), 2,75 (m, 2H), 4,5 4,75 (m, 2:1, 1H), 4,7 (s, 2H), 5,1 (m, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,35 (m, 10H). MS(FAB+) m/e 284,6 (M+Li+).
KrokE
Preparace hydrochloridu 2-fenyl-3-amino-5-oxo-3S-furanu
.HCI
Lakton (0,94 g, 3,4 mmol) připravený v kroku D reagoval s 4N HCI v dioxanu (20 ml) při pokojové teplotě dokud nepřestal vývoj plynu. Přebytek HCI se odstranil odpařením a žádaný aminolakton se izoloval jako bílá krystalická látka, která se sušila v desikátoru (0,48 g, 66 %): ’HNMR (300 MHz), d6 DMSO, δ, 3,05 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,4 (s, 5H), 8,2 (bs, 3H), MS(FAB+) 178 (M+H+).
KrokF
Preparace
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 374 a náhradou produktu z kroku E za sloučeninu připravenou v příkladě 233, krok B. Žádaný produkt se izoluje C-18RPHPLC.
-312CZ 293323 B6
Přiklad 394
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 393, náhradou 4-fluorfenyl5 magneziumbromidu za fenylmagneziumbromid v kroku C.
Příklad 395
ío Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 393, náhradou 4-chlorfenylmagneziumbromidu a fenylmagneziumbromid v kroku C.
-313CZ 293323 B6
Příklad 396
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 393, náhradou 4-bromfenyl5 magneziumbromidu za fenylmagneziumbromid v kroku C.
Příklad 397
io Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 393, náhradou vinylmagneziumbromidu za fenylmagneziumbromid v kroku C.
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 393, náhradou ethynylmagnezium bromidu za fenylmagnezium bromid v kroku C.
-314CZ 293323 B6
Příklad 399
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 393, náhradou allylmagnezium bromidu za fenyl magnézium bromid v kroku C.
Příklad 400
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 393, náhradou cyklopentylmagnezium bromidu za fenylmagnezium bromid v kroku C.
Příklad 401
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 393, náhradou fenylethynyl magnézium bromidu za fenylmagnezium bromid v kroku C.
-315CZ 293323 B6
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 393, náhradou methylmagnezium bromidu za fenyl magnézium bromid v kroku C.
Příklad 403
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 393 a náhradou izopropylmagnezium bromidu za fenylmagnezium bromid v kroku C.
-316CZ 293323 B6
Krok A
Preparace 4-brommagnezium-l ,2-(methylendioxy)benzenu
BrMg
K 1,74 g (72 mmol) čerstvě rozetřeného hořčíku v 100 ml suchého THF v 250 ml baňce s kulatým dnem se přidal po kapkách 4-brom-l,2-(methylendioxy)benzen (13,1 g, 62 mmol) v 50 ml suchého THF. Reakční směs se během přidávání ozvučovala a reakční teplota se udržovala pod 50 °C použitím vodní lázně. Po skončení reakce se směs zfíltrovala a použila v příštím kroku.
KrokB
Preparace
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 393, náhradou Grignarda z kroku A za fenylmagnezium bromid v příkladu 393, krok C.
Příklad 405
Krok A
Preparace
-317CZ 293323 B6
Sloučenina shora se připraví podle postupu příkladu 55, krok A náhradou methyl-2formylbenzoátu za 2-furankarboxaldehyd.
Krok B
Sloučenina shora se připraví podle postupu příkladu 55, kroky B a C, náhradou produktu kroku A za produkt příkladu 55, krok A.
Krok A
Preparace
-318CZ 293323 B6
Produkt příkladu 393, krok C, se oxiduje na keton shora s použitím postupu příkladu 393, krok B.
KrokB
Preparace
Produkt shora se připraví s použitím postupu příkladu 393, krok E, s použitím produktu kroku A shora.
ío Krok C
Preparace
Sloučenina příkladu se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 374 náhradou produktu kroku B za sloučeninu připravenou v příkladě 233, krok B. Žádaný produkt se získá konverzí 15 benzylesteru na odpovídající karboxyíovou kyselinu hydrolýzou s použitím podstatně postupu příkladu 4 a izolací žádaného produktu s C-18 RPHPLC.
-319CL 293323 B6
Příklady 407-414
S použitím postupu příkladu 406 se substitucí vhodných chráněných aspartylalkoholů připravených v příkladech 394—403 za aspartylalkohol v příkladě 406, krok A, se připraví následující 5 reprezentativní sloučeniny:
Příklad 407
-320CZ 293323 B6
Příklad 411
Příklad.12.¾ příklad 4.1.3.
Příklad 414
-321 CZ 293323 B6
Bříklad 415
Krok A
K produktu z příkladu 23, krok A, v DMF se přidal přebytek l,3-diamino-2-hydroxypropanu a katalytické množství DMAP a roztok se zahříval až se dosáhla podstatně úplná konverze výchozí S-methylizothiouroniové soli. Žádaný produkt se může izolovat srážením zwitteriontu nebo preparativní C-18 RPHPLC (pro příbuzný způsob viz US patent 2,899,426). Po sušení, aby se odstranila voda, se vytvoří hydrochloridová sůl mícháním zwitteriontu v přebytku 4N HCI v dioxanu (Aldrich) a izolací HCI soli filtrací.
KrokB
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 233, náhradou produktu z kroku A za hydrochlorid GHIA v příkladu 233. Krok C.
Příklad 416-439
S použitím podstatně postupu příkladu 415 se substitucí vhodného aminu za hydrochlorid (RS)-4-amino-6-chlor-8-bromhydrokumarinu se mohou připravit následující reprezentativní sloučeniny:
-322CZ 293323 B6
Příklad 416
Příklad 418
Příklad 417
-323 CZ 293323 B6
Příklad 419
Příklad 420.
Příklad 421
-324CZ 293323 B6
Příklad 424
Příklad 425
Příklad 426
Příklad 427
Příklad 428
-325Příklad 429
Příklad 431
O
O
-326CZ 293323 B6
Příklad 434
-327CZ 293323 B6
Příklad 438
-328CZ 293323 B6
Sloučenina shora se připraví postupem příkladu 233, kroky A a B, náhradou 3,5-dichlorsalicylaldehydu za 3-brom-5-chlorsalicylaldehyd v kroku A. NMR a MS byly konzistentní s navrženou strukturou (HCI sůl).
KrokB
Sloučenina shora se připraví reakcí produktu z kroku A se suchým plynným HCI v methanolu ve vhodném reaktoru s udržováním intenzivního míchání. Po ukončení reakce se přebytek HCI odstraní ve vakuu a roztok se zakoncentruje do sucha. Surový produkt se použije v příštím kroku. Alternativně se produkt může izolovat C-18 RPHPLC a lyofílizuje se, což dá podstatně čistý materiál.
KrokC
Sloučenina shora se připraví vzetím produktu z kroku B a jeho rozpuštěním v DMF. K míchanému roztoku se přidá ekvimolámí množství jak di-Zerc-butyldikarbonátu, tak triethylaminu s katalytickým množstvím DMAP. Po skončení reakce se těkavé látky odstraní ve vakuu a produkt se dělí mezi zředěnou vodnou kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou, suší se (síran sodný) a koncentruje se, což dá podstatně sloučeninu shora, která se může použít v příštím kroku bez dalšího čistění. Alternativně se žádaný produkt izoluje C-l 8 RPHPLC a lyofílizuje se, což dá podstatně čistý materiál.
KrokD
O
CHj
-329CZ 293323 B6
Sloučenina shora se připraví přidáním v inertní atmosféře ekvivalentu anhydridu octové kyseliny nebo chloridu kyseliny octové a ekvivalentu triethylaminu k míchanému roztoku produktu z kroku C v DMF. Po skončení reakce se těkavé látky odstraní ve vakuu a reakční zbytek se dělí mezi zředěnou vodnou kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným, suší se (síran sodný) a koncentruje se, což dá podstatně sloučeninu shora, která se může použít v příštím kroku bez dalšího čistění. Alternativně se žádaný produkt může izolovat C-18 RPHPLC a lyofilizuje se, což dá podstatně čistý materiál.
Krok E O
^YCI
JI
v/ CHj Cl
Sloučenina shora se připraví reakcí produktu z kroku D s 4N HC1 v dioxanu s intenzivním mícháním. Krátce po ukončení vývoje plynu se přebytek plynného HC1 odstraní ve vakuu a reakční se koncentruje pod 40 °C. Produkt se tře s diethyléterem, což dá podstatně žádaný produkt. Alternativně se žádaný produkt izoluje C-18 RPHPLC a lyofilizuje se, což dá podstatně čistý materiál.
KrokF
Sloučenina shora se připraví podle postupu příkladu 230, krok B, náhradou produktu z kroku E za produkt příkladu 230, krok A.
Příklad 441
-330CZ 293323 B6
Sloučenina shora se připraví reakcí DMF směsi sloučeniny příkladu 225 se dvěma ekvivalenty N-methylmorfolinu a jedním ekvivalentem anhydridu octové kyseliny nebo chloridu octové kyseliny. Po skončení reakce se žádaný produkt může izolovat C-18 RPHPLC a lyofilizaci.
Příklad 442
Sloučenina shora se připraví reakcí DMF směsi sloučeniny příkladu 225 se dvěma ekvivalenty N-methylmorfolinu a jedním ekvivalentem anhydridu benzoové kyseliny nebo chloridu benzooio vé kyseliny. Po skončení reakce se žádaný produkt může izolovat C-18 RPHPLC a lyofilizaci.
Příklady 443 až 452
S použitím podstatně postupu příkladu 230, krok B se substitucí vhodného aminu za produkt příkladu 230, krok A, se mohou připravit následující reprezentativní sloučeniny:
-331 Příklad 443
Příklad 444
Příklad 445
Příklad 446
-332 CZ 293323 B6
Příklad .447
Příklad. 448
Příklad 449
- 333 CZ 293323 B6
Příklad 450
Příklad 451
Příklad 452
Příklady 453 až 460
S použitím postupu příkladu 393 se substitucí vhodného hydrochloridu aminu za produkt z kroku E v kroku F a substitucí GIHA HCI za kyselinu 3-guanidino-5-trifluormethylhippurovou v kroku F, se mohou připravit následující reprezentativní sloučeniny:
-334CL 293323 B6
Příklad 453
Příklad 454
Br
-335 CZ 293323 B6
Příklad 455
Příklad 456
Příklad 457
-336CZ 293323 B6 příklad 45g
Příklad 459
příklad...4_6Q
Příklad 461
S použitím postupu příkladu 406 se substitucí vhodného chráněného aspartylalkoholu připraveného v příkladech 394 až 403 za aspartylalkohol v příkladě 406, krok A, a substitucí GIHA HCI za kyselinu 3-guanidino-5-trifluormethylhippurovou v příkladě 393, krok F, se mohou připravit následující reprezentativní sloučeniny:
-337CZ 293323 B6
Příklad 462
Příklad 463
-338 CZ 293323 B6
Příklad 4.6.4
Příklad 465
-339CZ 293323 B6
Příklad 467
Příklad 469
Příklad 470
-340CZ 293323 B6
Krok A
K 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinthiolu (5,0 g, 43 mmol) (Aldrich) a triethylaminu (8,7 g, 86 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se přidal po kapkách fenylchlormravenčan (Aldrich) (13,5 g, 86 mmol) při teplotě ledové lázně. Reakční směs se pak míchala přes noc při pokojové teplotě. Sraženina se zfiltrovala a promyla se methylenchloridem. Methylenchloridový filtrát se promyl vodou (3 x), sušil se nad síranem hořečnatým a odstranil se ve vakuu. Zbytek se rekrystaloval z 50% ethylacetát/hexanu, což dalo 9,03 g 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinethionΝ,Ν'-difenylkarbamátu jako žluté pevné látky.
NMR a MS byly konzistentní se žádanou strukturou.
Krok B
K produktu z příkladu 282, krok C (200 mg, 0,42 mmol), produktu z kroku A shora (150 mg, 0,42 mmol) a triethylaminu (142 mg, 1,4 mmol) v DMF (3 ml) se přidal HgCb (250 mg, 0,46 mmol) při teplotě ledové lázně. Reakční směs se míchala při teplotě ledové lázně 0,5 hodiny a při pokojové teplotě 2 hodiny. Přidalo se dalších 100 mg HgCb a reakční směs se míchala při 60 °C přes noc. Přidal se přebytek ethylacetátu a kaše se zfiltrovala celitem. Filtrát se promyl vodou (3 x), prošel vrstvou silikagelu a produkt se izoloval chromatografií na silikagelu, což dalo sloučeninu shora (110 mg) jako bílou pevnou látku,
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
Příklad 471
Krok A
K 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinthiolu (10 g, 86 mmol) (Aldrich) v absolutním ethanolu (75 ml) se přidal methyljodid (12,2 g, 86 mmol). Reakční směs se míchala při refluxu 2,5 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Zbytek se sušil, což dalo 22 g hydrojodidu 3,4,5,6-tetrahydro-2-methylthiopyrimidinu jako bílou pevnou látku.
NMR a MS byly konzistentní se žádanou strukturou.
KrokB
K produktu z kroku A shora (5,16 g, 0,02 mol) a triethylaminu (4,1 g, 0,04 mmol) v methylenchíoridu (25 ml) se přidal po kapkách fenylchlormravenčan (Aldrich) (3,13 g, 0,02 mol) při teplotě ledové lázně. Reakční směs se pak míchala přes noc při pokojové teplotě. Sraženina se
-341 CZ 293323 B6 zfiltrovala a promyla se methylenchloridem. Methylenchlorid z filtrátu se promyl vodou (3 x), sušil se nad síranem hořečnatým a odstranil se ve vakuu. To dalo 4,8 g 3,4,5,6-tetrahydro-2methylthiopyrimidin-N-fenylkarbamátu jako bílá pevná látka.
NMR a MS byly konzistentní se žádanou strukturou.
KrokC
K produktu z kroku B shora (2 g, 8 mmol) vCH3CN (12 ml) se přidal produkt z příkladu M, krokB (1,84 g, 8 mmol). Reakční směs se míchala při refluxu přes noc. Produkt se izoloval RPHPLC. To dalo 1 g trifluoroctanu 3,4,5,6-tetrahydro-N-fenylkarbamyl-2-pyrimidin-maminohippurové kyseliny jako bílá pevná látka.
KrokD
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 174 náhradou ekvivalentního množství 3,5-dichlorbenzaldehydu za 3,4-dichlorbenzaldehyd v příkladu 174, krok A, a náhradou ekvivalentního množství produktu z kroku C shora za hydrochlorid m-guanidinohippurové kyseliny v příkladu 174, krok B.
NMR a MS byly konzistentní se žádanou strukturou.
Příklad 472
Preparace
Krok A
Khydrojodidu 2-methylthio-2-imidazolinu (Aldrich) (10,0 g, 0,041 mol) a triethylaminu (4,14 g, 0,041 mol) v methylenchloridu (50 ml) se přidal BOC anhydrid (Aldrich) (8,94 g, 0,041 mol) při teplotě ledové lázně. Reakční směs se pak míchala přes noc při pokojové teplotě. Methylenchlorid se promyl vodou (3 x), sušil se nad síranem hořečnatým, promyl se vodou (3 x), sušil se nad síranem hořečnatým, promyl se vodou (3 x), sušil se nad síranem hořečnatým a odstranil se ve vakuu. To dalo 8,1 g N-BOC-2-methylthio-2-imidazolinu jako jasnou kapalinu, která stáním ztuhla v bílou pevnou látku.
NMR a MS byly konzistentní se žádanou strukturou.
-342CZ 293323 B6
Krok B
K produktu z kroku A shora (2,7 g, 12,4 mmol) v CH3CN (6 ml) se přidala kyselina 3-amino-5trifluormethylbenzoová (syntetizovaná katalytickou hydrogenací (Pd/C) kyseliny 3-nitro-5-trifluorbenzoové (Lancaster) následovanou reakcí sHCl) (3 g, 12,4 mmol). Reakční směs se míchala při 35 až 40 °C lOdní. Po ochlazení na pokojovou teplotu se sraženina zfiltrovala, promyla se CH3CN a sušila se. To dalo 3,2 g hydrochloridu 3-(N-BOC-4,5-dihydroimidazol-2yl)amino-5-trifluormethylbenzoové kyseliny jako bílé pevné látky.
NMR a MS byly konzistentní se žádanou strukturou.
KrokC
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 200 náhradou ekvivalentního množství produktu z kroku B shora za produkt z kroku A, v příkladě 199, krok B, a dále reakcí meziproduktu ethylesteru N-BOC derivátu s TFA 1 hodinu, aby se odstranila BOC ochranná skupina.
NMR a MS byly konzistentní se žádanou strukturou.
Příklad 473
Preparace
Krok A
K hydrochloridu kyseliny 3-amino-5-trifluormethylhippurové (připravené podle příkladu M, kroky A a B náhradou 3-nitro-5-trifluomethylbenzoyl chloridu (připraveného z 3-nitro-5-trifluormethylbenzoové kyseliny (Lancaster) a thionylchloridu za 3-nitrobenzoyl chlorid příkladu M, krok A) V CH3CN (5 ml) se přidal produkt z příkladu 472, krok A, (2,2 g, 0,01 mol). Reakční směs se míchala při 35 °C 3 dny, pak při refluxu 4 hodiny. Po ochlazení se CH3CN dekantoval, zbytek se suspendoval několikrát v éteru (éter se dekantoval) a pak se sušil. To dalo 2,5 g hydrochloridu 3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino-5-trifluormethylhippurové kyseliny jako bílé pevné látky.
NMR a MS byly konzistentní se žádanou strukturou.
-343CZ 293323 B6
KrokB
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 210 náhradou ekvivalentního množství produktu z kroku A shora za hydrochlorid m-guanidinohippurové kyseliny v příkladu 174, krok B.
NMR a MS byly konzistentní se žádanou strukturou.
Příklad 474
Krok A
K hydrojodidu 2-methylthio-2-imidazolinu (Aldrich) (10,0 g, 0,041 mol) a triethylaminu (8,3 g, 0,0082 mol) v methylenchloridu (50 ml) se přidal po kapkách ethylchlormravenčan (Aldrich) (4,5 g, 0,041 mol) při teplotě ledové lázně. Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Sraženina se zfíltrovala a promyla se methylenchloridem. Methylenchlorid z filtrátu se promyl vodou (3 x), sušil se nad síranem hořečnatým, a odstranil se ve vakuu. To dalo 7,1 g 2-methylthio-2-imidazolin-N-ethylkarbamátu jako jasně žlutý olej.
NMR a MS byly konzistentní se žádanou strukturou.
KrokB
K produktu z kroku A shora (5,73 g, 30,5 mmol) vCH3CN (12 ml) se přidal hydrochlorid kyseliny m-aminohippurové (příklad M, krok B) (7,02 g, 30,5 mmol). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě a pak při 50 °C 6 hodin a při 80 °C 2 hodiny.
Po ochlazení na pokojovou teplotu a míchání při pokojové teplotě přes noc se sraženina zfíltrovala, promyla se CH3CN a sušila se. To dalo 9,6 g hydrochloridu 3-{4,5-dihydro-N-ethylkarbamát-imidazol-2-yl)aminohippurové kyseliny jako bílá pevná látka.
NMR a MS byly konzistentní s žádanou strukturou.
KrokC
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 174 náhradou ekvivalentního množství produktu z kroku B shora za m-aminohippurovou kyselinu v příkladě 174, krok B, a ekvivalentního množství produktu z příkladu 230, krok A za produkt z příkladu 174, krok A, v příkladě 174, krok B.
-344CZ 293323 B6
NMR a MS byly konzistentní se žádanou strukturou.
Příklad 475
Preparace
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 474, náhradou ekvivalentního množství fenylchlormravenčanu (Aldrich) za ethylchlormravenčan v příkladu 474, krok A a zahřívá10 ním reakční směsi na 70 °C 8 hodin a pak při pokojové teplotě 2 dny v příkladě 474, krok B.
NMR a MS byly konzistentní se žádanou strukturou.
Příklady 476 až 517
S použitím metodologií, reagentů a podmínek osvětlených ve schématech a příkladech tohoto popisu (nebo syntézy reagentů ze snadno dostupných výchozích materiálů metodologiemi známými odborníkům) se syntetizují následující sloučeniny tohoto vynálezu:
Příklad 476
-345CZ 293323 B6
Příklad 477
Příklad 479
-346CZ 293323 B6
Příklad 480 gžíklad 481
Přiklad 482
Eříklad 481
-347CZ 293323 B6
Příklad 484
Příklad 485
..........1'
Příklad 486
Příklad 487
-348CZ 293323 B6
Příklad 490 příklad 491
-349CZ 293323 B6
Příklad 492
Příklad 493
Příklad 494
Příklad 495
Příklad 496
-350CZ 293323 B6
Příklad 497
Příklad 498
Příklad 499
Příklad 500
-351 CZ 293323 B6
Příklad 501
Příklad 502
Příklad 503
-352CZ 293323 B6
Příklad 506
Příklad 507
Příklad 508
Příklad 509
Příklad 510
-353 CZ 293323 B6
Příklad 511
Příklad 512
Příklad 513
-354CZ 293323 B6
Příklad 516
- 355 CZ 293323 B6
Příklad # A s £ £ £ £
518 OH Cl Cl Br H H
519 OH Cl Cl OH H H
520 OH Cl Cl NOJ H H
521 OH Cl Cl I H H
522 OH Cl Cl ci H H
523 OH Cl Cl Cl H Cl
524 OH Cl Cl OMe H H
525 OH Cl Cl H cf3 H
526 OH Cl Cl H OH H
527 OH Cl Cl H OMe H
528 OH Cl ci H Cl H
529 OH Cl Cl H Cl Cl
530 OH Cl Cl H Br H
531 OH Cl Cl Cl OH H
532 OH Cl Cl Br OH H
533 OH Cl Cl I OH H
-356CZ 293323 B6
Příklad # h £ £ I> £ F
534 OH Br Cl Br H H
535 OH Br Cl OH H H
536 OH Br Cl NOJ H H
537 OH Br Cl I H H
538 OH Br Cl Cl H H
539 OH Br Cl Cl H Cl
540 OH Br Cl OMe H H
541 OH Br Cl H cf3 H
542 OH Br Cl H OH H
543 OH Br Cl H OMe H
544 OH Br Cl H Cl H
545 OH Br Cl H Cl Cl
546 OH Br Cl H Br H
547 OH Br Cl Cl OH H
548 OH Br Cl Br OH H
549 OH Br Cl I OH H
-357CZ 293323 B6
Příklad #
P I p
550 OH I Cl Br H H
551 OH I Cl OH H H
552 OH I Cl NOj H H
553 OH I Cl I H H
554 OH I Cl Cl H H
555 OH I Cl Cl H Cl
556 OH I Cl OMe H H
557 OH I Cl H CF3 H
558 OH I Cl H OH H
559 OH I Cl H OMe H
560 OH I Cl H Cl H
561 OH I Cl H Cl Cl
562 OH I Cl H Br H
563 OH I Cl cf3 H H
564 OH I ci Cl OH H
565 OH I Cl Br OH H
566 OH I Cl I OH H
-358CZ 293323 B6
Příklad # A s £ 2 £ £
567 H Br Cl Br H H
568 H Br Cl OH H H
569 H Br Cl NOj H H
570 H Br Cl I H H
571 H Br Cl Cl H H
572 H Br Cl Cl H Cl
573 H Br Cl OMe H H
574 H Br Cl H cf3 H
575 H Br Cl H OH H
576 H Br Cl H OMe H
577 H Br Cl H Cl H
578 H Br Cl H Cl Cl
579 H Br Cl H Br H
580 H Br Cl Cl OH H
581 H Br Cl Br OH H
582 H Br ci I OH H
-359CL 293323 B6
Příklad # & £ £ 1 Z
583 H Br Br Br H H
584 H Br Br OH H H
585 H Br Br no2 H H
586 H Br Br I H H
587 H Br Br Cl H H
588 H Br Br Cl H Cl
589 H Br Br OMe H H
590 H Br Br H cf3 H
591 H Br Br H OH H
592 H Br Br H OMe H
593 H Br Br H Cl H
594 H Br Br H Cl Cl
595 H Br Br H Br H
596 H Br Br Cl OH H
597 H Br Br Br OH H
598 H Br Br I OH H
-360CZ 293323 B6
Příklad # 2 S C D 2 r
599 H Br I Br H H
60Ó H Br I OH H H
601 H Br I NOj H H
602 H Br I I H H
603 H Br I Cl H H
604 H Br I Cl H Cl
605 H Br I OMe H H
606 H Br I H cf3 H
607 H Br I H OH H
608 H Br I H OMe H
609 H Br I H Cl H
610 H Br I H Cl Cl
611 H Br . I H Br H
612 H Br I Cl OH H
613 H Br I Br OH H
614 H Br I I OH H
-361 CZ 293323 B6
Příklad # λ £ £ 2 £ T
615 Η I I Br H H
616 Η I I OH H H
617 Η I I NOj H H
618 Η I I I H H
619 Η I I Cl H H
620 Η I I Cl H Cl
621 Η I I OMe H H
622 Η I I H cf3 H
623 Η I I H OH H
624 Η I I H OMe H
625 Η I I H Cl H
626 Η I I H Cl Cl
627 Η I I H Br H
628 Η I I Cl OH H
629 Η I I Br OH H
630 Η I I I OH H
-362 CZ 293323 B6
Příklad # & 2 c £> 2 F
631 H Cl Cl Br H H
632 H Cl Cl OH H H
633 H Cl Cl NOj H H
634 H Cl ci I H H
635 H Cl Cl Cl H H
636 H Cl ci Cl H Cl
637 H Cl Cl OMe H H
638 H Cl Cl H CF, H
639 H Cl Cl H OH H
640 H Cl Cl H OMe H
641 H Cl Cl H Cl H
642 H Cl Cl H Cl Cl
643 H Cl Cl H Br H
644 H Cl Cl Cl OH H
645 H Cl Cl Br OH H
646 H Cl Cl I OH H
-363 CZ 293323 B6
Příklad # & £ c £ £ F
647 OH Cl Cl Br H H
64β OH Cl Cl OH H H
649 OH Cl Cl NOj H H
650 OH Cl Cl I H H
651 OH Cl Cl Cl H H
652 OH Cl Cl Cl H Cl
653 OH Cl Cl OMe H H
654 OH Cl Cl H cf3 H
655 OH Cl Cl H OH H
656 OH Cl Cl H OMe H
657 OH Cl Cl H Cl H
658 OH Cl ci H Cl Cl
659 OH Cl Cl H Br H
660 OH Cl Cl Cl OH H
661 OH Cl Cl Br OH H
662 OH Cl Cl I OH H
-364CZ 293323 B6
Příklad # A 2 £ £ s Z
663 OH Br Cl Br H H
664 OH Br Cl OH H H
665 OH Br Cl no2 H H
666 OH Br Cl I H H
667 OH Br Cl Cl H H
668 OH Br Cl Cl H Cl
669 OH Br Cl OMe H H
670 OH Br Cl H CF3 H
671 OH Br Cl H OH H
672 OH Br Cl H OMe H
673 OH Br Cl H Cl H
674 OH Br Cl H Cl Cl
675 OH Br Cl H Br H
676 OH Br Cl Cl OH H
677 OH Br Cl Br OH H
678 OH Br Cl I OH H
-365CZ 293323 B6
Příklad # λ £ c & s ř
679 OH I Cl Br H H
680 OH I Cl OH H H
681 OH I Cl NO, H H
682 OH I Cl I H H
683 OH I Cl Cl H H
684 OH I Cl Cl H Cl
685 OH I Cl OMe H H
686 OH I Cl H CF-, H
687 OH I Cl H OH H
688 OH I Cl H OMe H
689 OH I Cl H Cl H
690 OH I Cl H Cl Cl
691 OH I Cl H Br H
692 OH I Cl Cl OH H
693 OH I Cl Br OH H
694 OH I Cl I OH H
-366CZ 293323 B6
Příklad # & £ c D £ F
695 H Cl Cl Br H H
696 H Cl Cl OH H H
697 H Cl Cl NOj H H
698 H Cl Cl I H H
699 H Cl Cl Cl H H
700 H Cl Cl ci H Cl
701 H Cl Cl OMe H H
702 H Cl Cl H cf3 B
703 H Cl Cl H OH H
704 H Cl Cl H OMe H
705 H Cl Cl H Cl H
706 H Cl Cl H Cl Cl
707 H ci Cl H Br H
708 H Cl Cl Cl OH H
709 H Cl Cl Br OH H
710 H Cl Cl I OH H
-367CZ 293323 B6
711 H Br Cl Br H
712 H Br Cl OH H
713 H Br Cl NOj H
714 H Br Cl I H
715 H Br Cl Cl H
716 H Br Cl Cl H
717 H Br Cl OMe H
718 H Br Cl H CF3
719 H Br Cl H OH
720 H Br Cl H OMe
721 H Br Cl H Cl
722 H Br Cl H Cl
723 H Br Cl H Br
724 H Br Cl Cl OH
725 H Br Cl Br OH
726 H Br Cl I OH
Z
H
H
H
H H Cl
H
H H
H
H Cl
H
H
H H
-368CZ 293323 B6
727 Η Br Br Br H H
728 Η Br Br OH H H
729 Η Br Br NOj H H
730 Η Br Br I H H
731 Η Br Br Cl H H
732 Η Br Br Cl H Cl
733 Η Br Br OMe H H
734 Η Br Br H cf3 H
735 Η Br Br H OH H
736 Η Br Br H OMe H
737 Η Br Br H Cl H
738 Η Br Br H Cl Cl
739 Η Br Br H Br H
740 Η Br Br Cl OH H
741 Η Br Br Br OH H
742 Η Br Br I OH H
-369CZ 293323 B6
£
Η
Η
Η
Η
Η C1
Η
Η
Η
Η
Η C1
Η
Η
Η
Η
-370CZ 293323 B6
NyŇH D O A ^-COaH
0 ,
Příklad #
λ £ £ P £ £
759 H I I Br H H
760 H I I OH H H
761 H I I NO, H H
762 H I I I H H
763 H I I Cl H H
764 H I I Cl H Cl
765 H I I OMe H H
766 H I I H CFj H
767 H I I H OH H
768 H I I H OMe H
769 H I I H Cl H
770 H I I H Cl Cl
771 H I I H Br H
772 H I I Cl OH H
773 H I I Br OH H
774 H I I I OH H
-371 CL 293323 B6
Příklad #
A 2 Cl £ Cl £ Br 1 H £ H
775 OH
776 OH Cl Cl OH H H
777 OH Cl ci NOj H H
778 OH Cl Cl I H H
779 OH Cl Cl Cl H H
780 OH Cl Cl Cl H Cl
781 OH Cl Cl OMe H H
782 OH ci Cl H cf3 H
783 OH Cl Cl H OH H
784 OH Cl Cl H OMe H
785 OH Cl Cl H Cl H
786 OH Cl Cl H Cl Cl
787 OH Cl Cl H Br H
788 OH Cl Cl Cl OH H
789 OH Cl Cl Br OH H
790 OH Cl Cl I OH H
-372CZ 293323 B6
Příklad # £ £ £ 2 £ E
791 OH Br Cl Br H H
792 OH Br Cl OH H H
793 OH Br ci NO, H H
794 OH Br Cl I H H
795 OH Br Cl Cl H H
796 OH Br Cl Cl H Cl
797 OH Br Cl OMe H H
798 OH Br Cl H CF, H
799 OH Br Cl H OH H
800 OH Br Cl H OMe H
801 OH Br Cl H Cl H
802 OH Br Cl H Cl Cl
803 OH Br Cl H Br H
804 OH Br Cl Cl OH H
805 OH Br Cl Br OH H
806 OH Br Cl I OH H
-373 CZ 293323 B6
Příklad # & 2 c 2 2 £
807 OH I Cl Br H H
808 OH I Cl OH H H
809 OH I Cl NOj H H
810 OH I Cl I H H
811 OH I Cl Cl H H
812 OH I Cl Cl H Cl
813 OH I Cl OMe H H
814 OH I Cl H CF3 H
815 OH I Cl H OH H
816 OH I Cl H OMe H
817 OH I Cl H Cl H
818 OH I Cl H Cl Cl
819 OH I Cl H Br H
820 OH I Cl Cl OH H
821 OH I Cl Br OH H
822 OH I Cl I OH H
-374CZ 293323 B6
Příklad #
A £ £ D £ P
823 H Cl Cl Br H H
824 H Cl Cl H H H
825 H Cl Cl NO2 H H
826 H Cl Cl I H H
827 H Cl Cl Cl H H
828 H Cl Cl Cl H Cl
829 H Cl Cl OMe H H
830 H Cl Cl H CF3 H
831 H Cl Cl H OH H
832 H Cl Cl H OMe H
833 H Cl Cl H Cl H
834 H Cl Cl H Cl Cl
835 H Cl Cl H Br H
836 H Cl Cl Cl OH H
837 H Cl Cl Br OH H
838 H Cl Cl I OH H
-375 CZ 293323 B6
Příklad # A B
839 H Br
840 H Br
841 H Br
842 H Br
843 H Br
845 H Br
846 H Br
847 H Br
848 H Br
849 H Br
850 H Br
851 H Br
852 H Br
853 H Br
854 H Br
855 H Br
e £ £ Σ
Cl Br H H
Cl OH H H
Cl no2 H H
Cl I H H
Cl Cl H H
Cl Cl H Cl
Cl OMe H H
Cl H CFj H
Cl H OH H
Cl H OMe H
Cl H Cl H
Cl H Cl Cl
Cl H Br H
Cl Cl OH H
Cl Br OH H
Cl I OH H
-376CZ 293323 B6
Příklad # 2 2 £ D s F
856 H Br Br Br H H
857 H Br Br OH H H
858 H Br Br NOj H H
859 H Br Br I H H
860 H Br Br Cl H H
861 H Br Br Cl H Cl
862 H Br Br OMe H H
863 H Br Br H CF, H
864 H Br Br H OH H
865 H Br Br H OMe H
866 H Br Br H Cl H
867 H Br Br H Cl Cl
868 H Br Br H Br H
869 H Br Br Cl OH H
870 H Br Br Br OH H
871 H Br Br I OH H
-377CZ 293323 B6
Příklad # & £ £ £ S E
872 H Br I Br H H
873 H Br I OH H H
874 H Br I NOj H H
875 H Br I I H H
876 H Br I Cl H H
877 H Br I Cl H Cl
878 H Br I OMe H H
879 H Br I H CFj H
880 H Br I H OH H
881 H Br I H OMe H
882 H Br I H Cl H
883 H Br I H Cl Cl
884 H Br I H Br H
885 H Br I Cl OH H
886 H Br I Br OH H
887 H Br I I OH H
-378 CZ 293323 B6
Příklad # &
888 H I I Br H H
889 H I I OH H H
890 H I I NO, H H
891 H I I I H H
892 H I I Cl H H
893 H I I Cl H Cl
894 H I I OMe H H
895 H I I H H
896 H I I H OH H
897 H I I H OMe H
898 H I I H Cl H
899 H I I H Cl Cl
900 H I I H Br H
901 H I I Cl OH H
902 H I I Br OH H
903 H I I I OH H
-379CZ 293323 B6
F
H
H
H
H
H
Cl
H
H
H
H
H Cl
H H
H
H
H
H
-380CZ 293323 B6
922 Η cf3 Br Br H H
923 Η CF, Br OH H H
924 Η CF3 Br NOj H H
925 Η CF3 Br I H H
926 Η cf3 Br Cl H H
927 Η cf3 Br Cl H Cl
928 Η cf3 Br OMe H H
929 Η cf3 Br H CF3 H
930 Η cf3 Br H OH H
931 Η cf3 Br H OMe H
932 Η cf3 Br H Cl H
933 Η CF3 Br H Cl Cl
934 Η CF3 Br H Br H
935 Η CF3 Br CF3 H H
936 Η CF3 Br H H H
937 Η CF3 Br Cl OR H
938 Η cf3 Br Br OH H
939 Η CF3 Br I OH H
-381 CZ 293323 B6
Příklad # & £ £ £ £ X
940 H cf3 Br Br H H
941 H cf3 Br OH H H
942 H cf3 Br NO2 H H
943 H cf3 Br I H H
944 H cf3 Br Cl H H
945 H cf3 Br Cl H Cl
946 H cf3 Br OMe H H
947 H cf3 Br H CF3 H
948 H cf3 Br H OH H
949 H CFj Br H OMe H
950 H CF3 Br H Cl H
951 H CF3 Br H Cl Cl
952 H cf3 Br H Br H
953 H cf3 Br CFj H H
954 H cf3 Br H H H
955 H CFj Br Cl OH H
956 H cf3 Br Br OH H
957 H CF3 Br I OH H
-382CZ 293323 B6
NH
H2N A F 0 φτ D
Příklad # h £
958 H cf3
959 H cf3
960 H CF,
961 H CFj
962 H CF3
963 H CF3
964 H CF3
965 H cf3
966 H cf3
967 H cf3
968 H cf3
969 H cf3
970 H cf3
971 H cf3
972 H cf3
973 H CF3
974 H CFj
975 H CFj
rx:o2H
0 A ©L B
c c £ E F
I Br H H
I OH H H
I NOj H H
I I H H
I Cl H H
I Cl H Cl
I OMe H H
I H cf3 H
I H OH H
I H OMe H
I H Cl H
I H Cl Cl
I H Br H
I CFj H H
I H H H
I Cl OH H
I Br OH H
I I OH H
-383 CZ 293323 B6
COjH k» D Br s H F H
Příklad Y f D * Λ Ah^4- O
s c' c
976 H cf3 I
977 H cf3 I OH H H
978 H CF3 I NOj H H
979 H cf3 I I H H
980 H cf3 I Cl H H
981 H cf3 I Cl H Cl
982 H CF3 I OMe H H
983 H cf3 I H CF3 H
984 H cf3 I H OH H
985 H cf3 I H OMe H
986 H cf3 I H Cl H
987 H cf3 I H Cl Cl
988 H cf3 I H Br H
989 H CFj I CFj H H
990 H cf3 I H H H
991 H cf3 I Cl OH H
992 H CFj I Br OH H
993 H CFj I I OH H
-384CZ 293323 B6
Příklad # & B C D E P
994 H cf3 I Br H H
995 H CFj I OH H H
996 H cf3 I NOj H H
997 H cf3 I I H H
998 H CFj I cl H H
999 H cf3 I Cl H Cl
1000 H cf3 I OMe H H
1001 H cf3 I H CFj H
1002 H cf3 I H OH H
1003 H CFj I H OMe H
1004 H CFj I H Cl H
1005 H CFj I H Cl Cl
1006 H CFj I H Br H
1007 H CFj I CFj H H
1008 H CFj I H H H
1009 H CFj I Cl OH H
1010 H CFj I Br OH H
1011 H CFj I I OH H
Aktivita sloučenin tohoto vynálezu se testovala v následujících testech. Výsledky zkoušek jsou uvedeny v Tabulce 1
-385 CZ 293323 B6
Test adheze vitronektinu
Materiály
Receptor lidského vitronektinu (ανβ3) se čistil z lidské placenty, jak bylo dříve popsáno (Pytela aj., Methods in Enzymology, 144: 475-489 (1987)). Lidský vitronektin se čistil z čerstvě zmrazené plazmy, jak bylo dříve popsáno (Yatohgo aj., Cell Structure and Function, 13: 281-292 (1988)). Biotinylovaný lidský vitronektin se připravil spojením NHS-biotinu od Pierce Chemical Company (Rockford, IL) k vyčištěnému vitronektinu, jak bylo dříve popsáno (Charo aj., J. Biol. Chem., 266(3): 1415-1421 (1991)). Testovaný ústojný roztok, tablety OPD substrátu a RIA čistoty BSA se získaly od Sigma (St. Louis, MO). Antičástice anti-biotinu se získaly od Calbiochem (La Jolla, CA). Linbro mikrotitrační desky se získaly od Flow Labs (McLean, Va). ADP reagent se získal od Sigma (St. Louis, MO).
Metody
Test receptorů v pevné fázi
Tento test byl podstatně stejný jako dříve uvedeno (Niiya aj., Blood, 70: 475-483 (1987)). Vyčištěný receptor lidského vitronektinu (ανβ3) se zředil ze zásobního roztoku na l,0pg/ml vTris-pufrované solance obsahující l,0mM Ca++, Mg++ a Mn++ pH 7,4 (TBS+++). Zředěný receptor se ihned přenesl na Linbro mikrotitrační desky při 100 μΐ/prohlubeň (100 ng receptoru/prohlubeň). Desky se uzavřely a inkubovaly se při 4 °C přes noc, aby se umožnilo receptorů se vázat k prohlubním. Všechny zbylé kroky byly při pokojové teplotě. Testované desky se vyprázdnily a k bloku vystavených plastikových povrchů se přidalo 200 μΐ 1% RIA čistota BSA v TBS+++ (TBS”*/BSA). Po 2 hodinách inkubace se testované desky promyly TBS+++ s použitím promývače desek s 96 prohlubněmi. Logaritmické sériové zředění testovaných sloučenin a kontrol se provedlo z výchozí zásobní koncentrace 2 mmol a s použitím 2 nmol biotinylovaného vitronektinu v TBS 7BSA jako ředidla. Toto předběžné smíchání označeného ligandu s testovaným (nebo kontrolním) ligandem a následující přenesení 50 μΐ podílů na testované desky se provedlo sCETUS Propette robotem, konečná koncentrace označeného ligandu byla 1 nmol a nejvyšší koncentrace testované sloučeniny byla 1,0 x 104 mol. Kompetice probíhala 2 hodiny. Potom se prohlubně promyly s použitím promývače desek jako dříve. Peroxidáza zředkve afinitně čištěná a označená kozími antičásticemi anti-biotinu se zředila 1:3000 v TBS+++/BSA a ke každé prohlubni se přidalo 125 μΐ. Po 30 minutách se desky promyly a inkubovaly se substrátem OPD/H2O2 v 100 mmol/1 citrátového ústoje, pH 5,0. Deska se přečetla odečítacím zařízením mikrodesek při vlnové délce 450 nm a když maximálně vázané kontrolní prohlubně dosáhly absorbanci asi 1,0, konečné A450 se zaznamenaly pro analýzu. Údaje se analyzovaly pomocí makra napsaného programem EXCEL (R). Průměr, směrodatná odchylka a %CV se stanovily pro duplicitní koncentrace. Průměrné A450 hodnoty se normalizovaly na průměr čtyř maximálně vázaných kontrol (nepřidal se žádný kompetitor) (B-MAX). Normalizované hodnoty se zpracovaly algoritmem proložení křivek se čtyřmi parametry (Rodvbard aj., Int. Atomic Energy Agency, Vienna, str. 469 (1977)), vyneseným na semilogaritmické stupnici a vypočetla se koncentrace odpovídající inhibici 50 % maximálního vázání biotinylovaného vitronektinu (IC50) a odpovídající R2 se zaznamenala pro ty sloučeniny, které vykazovaly inhibici větší než 50% při nejvyšší testované koncentraci, jinak se IC50 uvádí jako větší než nejvyšší testovaná koncentrace. Do každé desky byla zahrnuta kyselina 3-[[2-[[5-[(aminoiminomethyl)amino]-l-oxopentyl]amino]-l-oxoethyl]amino]-3-pyridinpropanová (USSN
08/375,338, příklad 1), která je účinný antagonist ανβ3 (IC50 v rozmezí 3-10 nmol), jako pozitivní kontrola.
-386CZ 293323 B6
Test vyčištěného receptoru Ilb/IIIa
Materiály
Receptor lidského fibrinogenu (anbp3) se čistil ze zestárlých destiček (R. Pytela, M.D.Pierschbacher, S. Argraves, S. Suzuki a E. Rouslahti ..Adhezní receptory arginin-glycinaspartové kyseliny“, Methods in Enzymology, 144: 475-489 (1987)). Lidský vitronektin se čistil z čerstvě zmrazené plazmy, jak bylo dříve popsáno (T. Yatohgo, M. Izumi, H. Kashiwagi, M. Hayashi, „Nové čistění vitronektinu z lidské plazmy heparinovou afinitní chromatografií“, Cell Structure and Function, 13: 281-292 (1988)). Biotinylovaný lidský vitronectin se připravil spojením NHS-biotinu od Pierce Chemical Company (Rockford, IL) k vyčištěnému vitronektinu, jak bylo dříve popsáno (I. F. Charo, L. Nannizzi, D. R. Phillips, M. A. Hsu, R. M. Scarborough, „Inhibice vazby fibrinogenu na GP Ilb/IIIa peptidem GP lila“, J. Biol. Chem., 266(3): 1415-1421 (1991)). Testový ústojný roztok, tablety OPD substrátu a RIA čistoty BSA se získaly od Sigma (St. Louis, MO). Antičástice anti-biotinu se získaly od Calbiochem (La Jolla, CA). Linbro mikrotitrační desky se získaly od Flow Labs (McLean, Va). ADP reagent se získal od Sigma (St. Louis, MO).
Metody
Test receptorů v pevné fázi
Tento test byl podstatně stejný jako dříve uvedeno (K. Niiya, E. Hodson, R. Bader, V. ByersWard, J. A. Koziol, E. F. Plow, Z. M. Ruggieri, „Zvýšená povrchová exprese komplexu membránového glykoproteinu Ilb/IIIa indukovaná aktivací destiček: Vztahy k vazbě fibrinogenu a agregaci destiček“, Blood, 70: 475-483 (1987)). Vyčištěný receptor lidského fibrinogenu (anbP3) se zředil ze zásobního roztoku na 1,0 pg/ml v Tris-pufrované solance obsahující 1,0 mM Ca++, Mg++ a Mn++, pH 7,4 (TBS+++). Zředěný receptor se ihned přenesl na Linbro mikrotitrační desky při 100 μΐ/prohlubeň (100 ng receptoru/prohlubeň). Desky se uzavřely a inkubovaly se při 4 °C přes noc, aby se umožnilo receptoru se vázat k prohlubním. Všechny zbylé kroky byly při pokojové teplotě. Testované desky se vyprázdnily a k bloku vystavených plastikových povrchů se přidalo 200 μΐ 1% RIA čistota BSA vTBS+++ (TBS4-/BSA). Po 2 hodinách inkubace se testované desky promyly TBS^ s použitím promývače desek s 96 prohlubněmi. Logaritmické sériové zředění testovaných sloučenin a kontrol se provedlo z výchozí zásobní koncentrace 2 mmol a s použitím 2 nmol biotinylovaného vitronektinu v TBS+++/BSA jako ředidla. Toto předběžné smíchání označeného ligandu s testovaným (nebo kontrolním) ligandem a následující přenesení 50 μΐ podílů na testované desky se provedlo s CETUS Propette robotem, konečná koncentrace označeného ligandu byla 1 nmol a nejvyšší koncentrace testované sloučeniny byla 1,0 x 1 θ'4 mol. Kompetice probíhala 2 hodiny. Potom se prohlubně promyly s použitím promývače desek jako dříve. Peroxidáza z ředkve afinitně čištěná a označená kozími antičásticemi antibiotinu se zředila 1:3000 v TBS+++/BSA a ke každé prohlubni se přidalo 125 μΐ. Po 30 minutách se desky promyly a inkubovaly se substrátem OPD/H2O2 v 100mmol/l citrátového ůstoje, pH 5,0. Deska se přečetla odečítacím zařízením mikrodesek při vlnové délce 450 nm a když maximálně vázané kontrolní prohlubně dosáhly absorbanci asi 1,0, konečné A450 se zaznamenaly pro analýzu. Údaje se analyzovaly pomocí makra napsaného programem EXCEL (R). Průměr, směrodatná odchylka a %CV se stanovily pro duplicitní koncentrace. Průměrné A450 hodnoty se normalizovaly na průměr čtyř maximálně vázaných kontrol (nepřidal se žádaný kompetitor) (BMAX). Normalizované hodnoty se zpracovaly algoritmem proložení křivek se čtyřmi parametry (Rodbard aj., Int. Atomic Energy Agency, Vienna, str. 469 (1977)), vyneseným na semilogaritmické stupnici a vypočetla se koncentrace odpovídající inhibici 50 % maximálního vázání biotinylovaného vitronektinu (IC50) a odpovídající R2 se zaznamenala pro ty sloučeniny, které vykazovaly inhibici větší než 50 % při nejvyšší testované koncentraci, jinak se IC50 uvádí jako větší než nejvyšší testovaná koncentrace. Do každé desky byla zahrnuta kyselina β—[[2—[[5—
-387CZ 293323 B6 [(aminoiminomethyl)amino]-l-oxopentyl]amino]-l-oxoethyl]amino]-3-pyridinpropanová (USSN 08/375,338, příklad 1), která je účinný antagonist ανβ3 (IC50 v rozmezí 3 až lOnmol), jako pozitivní kontrola.
Testy lidské plazmy bohaté na destičky
Zdraví dárci bez aspirinu se vybrali ze seznamu dobrovolníků. Sklizeň plazmy bohaté na destičky a následující agregace destiček indukovaná ADP byly provedeny, jak bylo popsáno vM. B.Zucker, „Agregace destiček měřená fotometricky“, Methods in Enzymology, 169: 117-133 (1989)). Standardní žilní technika s použitím motýlka dovolila odběr 45 ml celé krve do 60 ml stříkačky obsahující 5 ml 3,8% citrátu trisodného. Po důkladném promíchání ve stříkačce se antikoagulovaná celá krev přenesla do 50 ml konické polyethylenové trubice. Krev se odstřeďovala při pokojové teplotě 12 minut při 200 x g, aby se sedimentovaly nedestičkové buňky. Plazma bohatá na destičky se odebrala do polyethylenové trubice a skladovala se při pokojové teplotě až do použití. Plazma chudá na destičky se získala z druhého odstřeďování zbylé krve 15 minut při 2000 x g. Počty destiček jsou typicky 300000 až 500000 na mikrolitr. Plazma bohatá na destičky (0,45 ml) se rozdělila do silikonizovaných kyvet a míchala se (1100 otáček/minuta) při 37 °C 1 minutu před přidáním 50 μΐ předem zředěné testované sloučeniny. Po 1 minutě míchání se iniciovala agregace přidáním 50 μΐ 200 pmol ADP. Agregace se zaznamenávala 3 minuty vPaytonově měřiči agregace s dvojím kanálem (Payton Scientific, Buffalo, NY). Procenta inhibice maximální odpovědi (solanková kontrola) pro sérii zředění testovaných sloučenin se používal pro stanovení křivky dávkové odpovědi. Všechny sloučeniny se testovaly duplicitně a koncentrace poloviční maximální inhibice (IC50) se vypočetla graficky z křivky dávkové odpovědi pro ty sloučeniny, které vykazovaly inhibici 50 % nebo větší při nejvyšší testované koncentraci, jinak se IC50 uvádí jako větší než nejvyšší testovaná koncentrace.
Testy adheze buněk M21 melanomu
Tento test měří adhezi buněk lidského M21 melanomu závislou na ανβ3 k plastikovým tkáňovým kultivačním miskám pokrytým lidským fibrinogenem.
Fibrinogen se čistil z lidské plazmy. Fibronektin a plasminogen se odstranily z preparátu průchodem vzorku pryskyřicemi želatinou-sefarózou 4B a lysin-sefarázou 4B. Fibrinogen se zředil na 10 μΐ/ml v pokrývacím ústoji (20 mmol Tris-HCl, 150 mmol NaCl, pH 7,4). Do každé prohlubně Immulon 2 mikrotitrové desky s 96 prohlubněmi (Dynatech, Chantilly, Va) se přidalo 100 μΐ zředěného fibrinogenu a nechaly se při 4 °C přes noc pokrýt. Desky se blokovaly 1% BSA (Miles/Pentex, Kankakee, II) v adhezním ústoji (Hankův vyvážený roztok soli bez Ca++ nebo Mg“ (HBSS—), 50mM Hepes, 1 mg/ml BSA, pH 7,4).
Buňky lidského M21 melanomu se získaly od dr. J. Smithe, La Jolla Cancer Research Institute. M21 buňky se sklidily z láhví pro tkáňové kultury promytím s HBSS— a přídavkem roztoku pro disociaci buněk (Sigma) a inkubaci při 37 °C 5 minut. Sklizené buňky se 3x promyly adhezním testovacím ústojem obsahujícím 200 μΜ Μη, Buňky se spočítaly a suspendovaly se na hustotu 2xl06/ml v adhezním testovacím ústoji obsahujícím 200 μΜ Mn+*. M21 buňky se předem inkubovaly s antagonisty ανβ3 30 minut při pokojové teplotě. Po předběžné inkubaci se roztoky obsahující směs buněk a antagonistů přidaly ke každé prohlubni mikrotitrové desky a nechaly se vázat 30 minut při 37 °C. Po adhezi se desky mírně třikrát promyly 200 μΐ promývacího ústoje (50 mmol Tris-HCl, 150 mmol NaCl, pH 7,4) s použitím konců pipet s širokou světlostí. Desky se krátce osušily a do každé prohlubně se přidalo 100 μΐ ústoje pro lýzu buněk (50 mM octan sodný, pH 5,0, 0,5% Triton X-100, 0,3 mg/ml p-nitrofenylfosfátu (Sigma). Desky se inkubovaly 60 minut při 37 °C a přidalo se 50 μΙ IN NaOH, aby se zastavila reakce. Přečetla se absorbance prohlubní při 412 nm za použití automatického odečítacího zařízení desek.
-388CZ 293323 B6
Tabulka 1
Příklad AvB3 IC5o (nM) Ilb/IIIA IC50(nM) M21 buňky melanomu IC50 (nM) lidský PRP (μΜ)
1 76,9 8350 >200
2 0,54 51,1 0,25 200
3 498 72900 3050
4 3,17 473 3,3 >200
5 227 3150
6 1,04 15,9 80
8 0,69 9,83 0,28 73,3
10 0,92 54,4 1,82 >200
12 1,1 595 9,32 >200
14 1,62 139 5,42 >200
15 10,2 3830 202 >200
17 2,66 137 3,64 >200
19 303 72000
21 2,44 1910 >200
22 1,37 280 >200
24 0,91 58,6 12,7 >200
26 14,2 809 >200
27 1,53 178 >200
30 1,75 424 320 >200
34 94,3 269 >200
35 57,1 6,21 69,5
36 Step B 14,6 1580 143 >200
37 0,88 13,9 >20,0
39 12,2 1540 >20,0
40 10,3 834 >200
41 12,1 830 >200
42 124 9800
43 28,3 1640 188 >200
44 0,33 998 >20,0
45 0,69 39,5 2,54 167
46 5,34 1680 147 >200
47 0,86 4270 1,18 >200
51 9730 >100000
52 3,62 139 11,7 >200
53 54,6 930 >200
54 10,7 175 >200
55 4,77 117 >200
56 3,12 65,3 6,87 >200
57 1340 15300
58 162 5740
59 2,35 172 24,3 >200
60(B) 1,21 72,7 >200
60(C) 0,73 16,4 0,74 >200
61 1,76 192 228 >200
62 1,42 28,4 >200
65 9,7 170 13,8 >200
66 1,44 73,7 2,51 >200
67 2,05 92,3 4,08 >200
-389CZ 293323 B6
Pokračování tabulky 1
Příklad AvB3 IC50 (nM) llb/IIIA IC50 (nM) M21 buňky melanomu IC5o (nM) lidský PRP (μΜ)
68 5,48 125 >200
69 0,92 33,6 0,95 >200
70 63 3240 924 >200
71 20,4 202 1040 >200
72 1,21 152 >200
80 9,49 4,35 30
82 334 353
83 3,39 97,7 11 >200
84 2800 246
85 6,65 8,07
86 8,79 246 >200
87 6,35 732 >200
88 8,44 945 52,3 >200
89 1240 9830
94 1,16 101 1 >200
95 1,43 25,4 >200
96 1810 5400
97 26,9 1170 163
98 146 500
99 0,38 1,89 0,49 57,5
100 8560 >100000
101 1680 65700
103 16,6 19100 >20,0
106 0,79 3140 0,81 >200
107 6400 18700
108 25,2 4870 >200
109 575 >100000
110 4,5 1860 177 >200
12 284 6340
113 276 100000
114 3,26 2940 200 >200
116 15500 >100000
117 60,1 20100 >200
119 3,61 11100 90,4 >20,0
121 2840 >100000
122 0,79 420 >20,0
123 11800 85500
124 22 317 >20,0
126 2,48 2010 >200
127 0,51 461 >200
129 68,9 9460 >200
130 47 2690 >200
131 3,82 1760 >20,0
135 50700 >100000
136 54,4 14200 >20,0
137 16,2 6500 >200
138 36,9 5820 >200
139 23,8 16100 >200
-390CZ 293323 B6
Pokračování tabulky 1
Příklad AvB3 IC50 (nM) Ilb/IIIA IC50 (nM) M21 buňky melanomu IC50 (nM) lidský PRP (μΜ)
140 4590 >100000
141 3,09 125 >200
143 6700 >100000
144 55,3 5830 >200
145 2720 >100000
146 14,3 879 >200
150 5,74 631 >200
155 5,05 81,1 >200
158 10,1 547
160 25,6 10400
162 4,62 1340 >200
166 13000 45900
168 2,29 269
171 0,35 83,2
173 0,5 17,4
175 2,12 205
177 0,58 137 >20,0
179 2,72 927
181 132 22800
183 1,58 258
185 1,47 166
187 1,31 264
189 4,03 1980
191 0,49 70,3 >20,0
193 2,56 209 >20,0
195 1,09 98
198 114 37800
200 0,48 1100 >200
201 58,1 10800
203 3,56 650
205 1,68 1240
206 78,5 22000
207 0,9 148
208 1,15 277
209 0,83 140
210 2,62 343
211 0,47 607
212 1,93 306
213 2,93 334
214 2,35 454
215 0,41 656
216 1 326
217 74,8 78900
219 2,29 253
221 70,5 23,7 >200
222 2,02 112 >200
223 4,36 293 >200
224 0,71 25,9
225 2,76 471 >20,0
-391 CZ 293323 B6
Pokračování tabulky 1
Příklad AvB3 IC50 (nM) Ilb/IIIA IC50 (nM) M21 buňky melanomu IC5o (nM) lidskv PRP (μΜ)
226 7,07 2910 >200
227 14,1 2640 >200
228 3,36 583 >200
229 39,1 10600
231 2,99 424
232 19,1 12100 >200
233 3,31 647 >200
234 89,3 830
235 0,54 29,9
236 0,53 1250
237 0,57 1950
238 0,92 646
239 0,83 673
240 49400 76400
241 557 17200
242 2,28 533
243 0,35 23,6
244 17,6 4560
245 0,96 134
246 7,24 802
247 1,24 417
248 12300 21000
249 5,31 244
251(B) 3,49 280
251(C) 0,76 124
252 1,52 213
253 0,84 109
254 16,5 6910
255 28,4 6050
256 0,58 22
257 49,2 4660
259 0,81 86,7
260 0,74 65,3
261 6,47 4710
262 1,24 172
263 4,19 2760
264 2,18 574
265 6,19 706
266 0,77 1810
267 131 43900
268 0,67 7430
269 209 25400
270 5,51 9160
271 29,9 4610
272 893 8210
273 12,9 4160
274 31,1 21200
275 6,98 1200
276 1,25 111
-392CZ 293323 B6
Pokračování tabulky 1
Příklad AvB3 IC50 (nM) Ilb/IIIA IC50 (nM) M21 buňky melanomu IC50 (nM) lidský PRP (μΜ)
277 1,41 198
278 0,45 150
279 7,12 637
281 4,16 11500
282 864 9770
284 195 18400
285 229 3170
286 413 8090
287 49,7 41,1
288 8,62 1060
289 0,9 621
290 1,62 1020
291
292 1,24 37,4
293 3,55 337
294 173 1990
295 144 4560
296 404 9450
297 89,9 3920
298 252 5560
299 109 927
362 0,84 7260
363 2,12 509
364 3,58 223
365 16,9 8470
366 0,44 91,3
367 0,35 1540

Claims (58)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY kde (I).
    A představuje obecný vzorec II
    -393 CZ 293323 B6
    Y* ň do, —R7
    R5 Re kde Y1 je vybrán ze skupiny tvořené z N-R2, O a S,
    R2 je vybrán ze skupiny tvořené z H, C|-Cto alkylu, arylu tvořeného alespoň jedním 5 až 10-členným kruhem, hydroxy, Ci-C]0 alkoxy, kyano, nitro, amino, C2-C6 alkenylu, C2-C6 alkinylu, amido, Ci-Ci0alkylkarbonylu, arylkarbonylu, kde aryl je definován výše, Ci-C]0 alkoxykarbonylu, aryloxykarbonylu, kde aryl je definován výše, halogenCi-Cio alkylkarbonylu, halogenCi-C10alkoxykarbonylu, Ci-Cioalkylthio-karbonylu, arylthiokarbonylu, kde aryl je definován výše, acyloxy-methoxykarbonylu, kde acyl představuje obecný vzorec III
    R26-(C=O)- (III), kde R26 představuje případně substituovaný, výše definovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo arylalkyl, který představuje obecný vzorec IV
    -R22-R21 (IV), kde R21 je aryl, jak je definováno výše, a R22 je C]-C6 alky len;
    dále R2 je vybrán ze skupiny tvořené z Cj-Cio alkylu případně substituovaného jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: Ci-Cio alkyl, halogen, hydroxyl, halogen-Ci-Cio alkyl, kyano, nitro, karboxyl, amino, C]-Ci0 alkoxy, aryl, jak je definováno výše, případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, halogenC|-Ci0 alkyl, Ci-Ci0 alkyl, Ci-C10 alkoxy, kyano, Ci-C)0 alkylsulfonyl, C]-Ci0 alkylthio, nitro, karboxyl, amino, hydroxy, sulfonová kyselina, sulfonamid, aryl, jak je definováno výše, spojený aryl, kterým je aryl, jak definováno výše, spojený s alespoň jedním fenylem; dále vybranými z monocyklických 4 až 12- členných heterocyklů obsahujících 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, S a N nebo spojených monocyklických heterocyklů, kde monocyklické heterocykly, jak je definováno výše, jsou spojeny s benzenem; a dále vybranými z arylu, jak definováno výše, případně substituovaného jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, halogen-Ci-Cio alkyl, hydroxy, C]Cio alkyl, Ci-C10 alkoxy, methylendioxy, ethylendioxy, kyano, nitro, C|-C|0 alkylthio, Cj-Cjo alkylsulfonyl, sulfonyl, sulfonamido, deriváty karboxylu, amino, aryl, spojený aryl, monocyklické heterocykly a spojený monocyklický heterocyklus, monocyklické heterocykly a spojené monocyklické heterocykly, jako jsou definovány výše, případně substituované jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, halogenCi-Cio alkyl, Ci-Cio alkyl, C]-Ci0 alkoxy, amino, nitro, hydroxy, karboxylové deriváty, kyano, Ci-C]0 alkylthio, Cj-Cio alkylsulfonyl, sulfonyl, sulfonamido, aryl nebo spojený aryl, jako jsou definovány výše nebo
    R2 spolu s R7 tvoří 4 až 12 členný heterocyklus obsahující dva dusíky případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny tvořené Ci-Cio alkyly, hydroxy, keto, C]-Cio alkoxy, halogen, fenylem, amino, karboxylem nebo esterem a spojeným fenylem, nebo
    R2 spolu s R7 tvoří 5 členný heteroaromatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny O, S, N, případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z Cj-Cio alkylů, fenylu nebo hydroxy skupiny, nebo
    R2 spolu s R7 tvoří 5 členný heteroaromatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny O, S, N spojený s fenylovou skupinou,
    -394CZ 293323 B6
    R.7, pokud není spojený s R2, a Rg jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené z H, Ci-Cjo alkylu, C2-C6 alkenylu, C2-C6 alkynylu, aralkylu, jak definováno výše, amino, C1-C10 alkylamino, hydroxy, C1-C10 alkoxy, arylamino, kde aryl je definován výše, dále amido, C|-Ci0 alkylkarbonylu, arylkarbonylu, kde aryl je definován výše, Ci-C10 alkoxykarbonylu, aryloxykarbonylu, jak je definován výše, halogenCi-CI0 alkylkarbonylu, aryloxy, kde aryl je definován výše, halogenC|-C]0 alkoxykarbonylu, C1-C10 thiokarbonylu, arylthiokarbonylu, kde aryl je definován výše, acyloxymethoxykarbonylu, jak je definován výše, C3-C8 cykloalkvlu, bicykloalkylu, arylu, acylu, jak jsou definovány výše, benzoylu, C1-C10 alkylu případně substituovaného jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: C1-C10 alkyl, halogen, hydroxy, halogen C1-C10 alkyl, kyano, nitro, karboxylové deriváty, amino, C1-C10 alkoxy, thio, C1-C10 alkylthio, sulfonyl, aryl, aralkyl, jak jsou definovány výše, arylu případně substituovaného jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, halogenCj-Cio alkyl, C1-C10 alkyl, Ci-C]0alkoxy, methylendioxy, ethylendioxy, C1-C10 alkylthio, halogenCj-Cio alkylthio, thio, hydroxy, kyano, nitro, deriváty karboxylu, aryloxy, kde aryl je definován výše, amido, acylamino, kde acyl je definován výše, amino, Cj-Cio alkylamino, diC]-Cio alkylamino, trifluorCj-Cio alkoxy, trifluormethyl, sulfonyl, C]-C10 alkylsulfonyl, halogenCi-Ci0alkylsulfonyl, sulfonyl, sulfonamido, aryl, spojený aryl, monocyklické heterocykly, spojené monocyklické heterocykly, jako jsou definovány výše, aryl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, halogenCi-Cio alkyl, C1-C10 alkyl, C1-C10 alkoxy, methylendioxy, ethylendioxy, CiCjoalkylthio, halogenC|-C10 alkylthio, thio, hydroxy, kyano, nitro, deriváty karboxylu, aryloxy, kde aryl jak definováno výše, amido, acylamino, kde acyl je definován výše, amino, C]-Cioalkylamino, diCi-Cio alkylamino, trifluorCi-Cio alkoxy, trifluormethylsulfonyl, Ci-C10 alkylsulfonyl, sulfonyl, sulfonamido, aryl, spojený aryl, monocyklické heterocykly nebo spojené monocyklické heterocykly, monocyklické heterocykly, spojené monocyklické heterocykly, jak jsou definovány výše, případně substituované jedním či více substituenty vybranými z halogenu, halogenC|-C|o alkylu, C]-Ci0 alkylu, Cj-Cio alkoxy, aryloxy, kde aryl je definován výše, amino, nitro, hydroxy, derivátů karboxylu, kyano, C1-C10 alkylthio, C|-C|0 alkylsulfonylu, arylu, spojeného arylu, monocyklických a bicyklických heterocykloalkylů, jako jsou definovány výše, -SO2R10, kde R10 je vybrán ze skupiny tvořené z Cj-Cio alkylu, arylu a monocyklických heterocyklů, jak jsou definovány výše, všechny případně substituované jedním či více substituenty vybranými ze skupiny tvořené halogenem, halogenCj-Cio alkylem, Cj-Cio alkylem, Cj-Cio alkoxy, kyano, nitro, amino, acylamino, kde acyl je definován výše, trifluorCi-Cio alkylem, amido, C]-Ci0 alkylaminosulfonylem, C1-C10 alkylsulfonylem, C1-C10 alkylsulfonylamino, CiC10 alkylamino, diCi-Cio alkylamino, trifluormethylthio, trifluorCi-Cio alkoxy, trifluormethylsulfonylem, arylem, aryloxy, kde aiyl je definován výše, thio, Ci-Cjoalkylthio a monocyklickými heterocykly, jako jsou definovány výše, a
    O
    II —C~R10 kde R10 je definován výše, nebo NR7 a R8 spolu tvoří 4 až 12 členný monocyklický nebo bicyklický kruh s jedním dusíkem případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: C1-C10 alkyl, karboxylové deriváty, aryl, jak definováno výše, nebo hydroxy, a kde kruh případně obsahuje heteroatom vybraný ze skupiny tvořené O, N a S,
    R5 je vybrán ze skupiny tvořené z H, C1-C10 alkylu, C2-C6 alkenylu, C2-C6 alkynylu, benzylu a fenethylu, nebo
    A je skupina
    -395 CZ 293323 B6
    Y2
    R5 kde Y2 je vybrán ze skupiny tvořené z Ci-Ci0 alkylu, C3-C8 cykloalkylu, bicykloalkylu, arylu, monocyklických heterocyklů, jak jsou definovány výše, Ci-Cio alkylu případně substituovaného arylem, jak je definován výše, který také může být substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, halogenCi-Cio alkyl, Ci-Cio alkyl, nitro, hydroxy, C]-Cio alkoxy, aryloxy, aryl nebo spojený aryl, jako je definován výše; aryl, jak je definován výše, případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, halogenC]-Ci0 alkyl, hydroxy, Ci-Cjo alkoxy, aryloxy, aryl, spojený aryl, jak je definován výše, nitro, methylendioxy. ethylendioxy nebo Ci-Ci0 alkyl, C2-C6 alkynyl, Cr-C6 alkenyl, -S-R9 a -O-R9, kde R9 je vybrán ze skupiny tvořené z H, C]-Ci0 alkylu, aralkylu, arylu, C2-C6 alkenylu a C2-C6 alkynylu, jak je definován výše, nebo R9 spolu s R7 tvoří 4 až 12 členný heterocyklický kruh s jedním dusíkem a jednou sírou nebo jedním kyslíkem, heterocyklický kruh je případně substituovaný C1-C10 alkylem, hydroxy, keto, fenylem, karboxylem nebo esterem, a spojený fenyl, nebo R9 spolu s R7 je thiazol, oxazol, benzoxazol nebo benzothiazol, a
    R5 a R7 jsou definovány výše;
    Y2 (když Y2 je uhlík) spolu sR7 tvoří 4 až 12 členný kruh s jedním dusíkem případně substituovaný C1-C10 alkylem, arylem, jak definován výše, nebo hydroxy,
    A je
    R8
    I
    N— R2 —N=CK
    N—R7 I Re kde R2 a R7 spolu tvoří 5 až 8 členný heterocyklický kruh obsahující dva dusíky případně substituovaný hydroxy, keto, fenylem, nebo Cj-Cio alkylem, a
    R8 jsou oba vybrány ze skupiny tvořené z Ci-Cioalkylkarbonylu, arylkarbonylu, kde aryl je definován výše, Cp-Cio alkoxykarbonylu, aryloxykarbonylu, kde aryl je definován výše, halogenCi-C10 alkylkarbonylu, halogenCi-Cio alkoxykarbonylu, Ci-C10 alkylthiokarbonylu, arylthiokarbonylu, kde aryl je definován výše, a acyloxymethoxykarbonylu, jak je definován výše,
    Z1 je jeden či více substituentů vybraných ze skupiny tvořené zH, Ci-C]0 alkylu, hydroxy, C1-C10 alkoxy, aryloxy, kde aryl je definován výše, halogenu, halogenC]-C10 alkylu, halogenC]-CI0 alkoxy, nitro, amino, C1-C10 alkylamino, acylamino, kde acyl je definován výše, diCi-C10 alkylamino, kyano, Cj-Cio alkylthio, Ci-CI0 alkylsulfonylu, karboxylových derivátů, trihalogenacetamidu, acetamidu, arylu, spojeného arylu, jak je definováno výše, C3-C8 cykloalkylu, thio, monocyklických heterocyklů, spojených monocyklických heterocyklů, jako jsou definovány výše a A, kde A je definován výše,
    V je vybrán ze skupiny tvořené z -N-(R6)-, kde R6 je vybrán ze skupiny tvořené z H, C1-C10 alkylu, C3-C8 cykloalkylu, aralkylu, aryl a monocyklických heterocyklů, jak jsou definovány výše, nebo R6 spolu s Y tvoří 4 až 12 členný kruh s jedním dusíkem,
    -396CZ 293323 B6
    Y, Y3, Z a Z3 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené z vodíku, Ci-Cio alkylu, arylu, jak je definováno výše, a C3-C8 cykloalkylu, nebo Y a Z spolu tvoří C3-C8 cykloalkyl, nebo Y3 a Z3 spolu tvoří C3-C8 cvkloalkyl, n je celé číslo 1, 2 nebo 3, t je celé číslo 0, 1 nebo 2, p je celé číslo 0, 1, 2 nebo 3,
    R je X-R3, kde X je vy brán ze skupiny tvořené z O, S a NR4, kde R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené z vodíku, Cj-Cio alkylu, C]-C]o alkenylu, C2-C6 alkynylu, halogenCi-Cio alkylu, ary lu, ary lalkylu, jak jsou definovány výše, cukrů, steroidů, polyalkyléterů, C]—C10 alkylamido, C1-C10 alkylu, Ν,Ν-dialkylamido, pivaloyloxymethylu, a v případně volné kyseliny všechny jejich farmaceuticky přijatelných solí,
    R1 je vybrán ze skupiny tvořené z vodíku, Ci-C10 alkylu, C2-C6 alkenylu, C2-C6 alkynylu, arylu, jak je definováno výše, karboxylových derivátů, halogenCi-Cio alkylu, monocyklických heterocyklů, monocyklických heterocyklů, jak jsou definovány výše, případně substituovaných Cj-Cio alkylem, halogenem, halogenC|-C10 alkylem, kyano, hydroxy, arylem, spojeným arylem, jak je definováno výše, nitro, C1-C10 alkoxy, aryloxy, kde aryl je definován výše, Ci-Cioalkylsulfonylem, arylsulfonylem, kde aryl je definován výše, sulfonamidem, thio, C]-Ci0alkylthio, karboxylovými deriváty, amino, amido, Ci-Cioalkylem případně substituovaným jedním či více halogeny, halogenCi-Cio alkyly, hydroxy, Ci-Cioalkoxy, thio, C]-C10alkylthio, C2-C6 alkynyl, C2—Cg alkenyly, Ci-CI0 alkyly, arylthio, kde aryl je definován výše, C]-Ci0 alkylsulfinyl, Ct-C]o alkylsulfonyly, arylsulfoxidy, arv lsulfonyly, kde aryl pro oba předešlé substituenty je definován výše, kyano, nitro, amino, C]-Cio alkylamino, diCi—C]0 alkylamino, C1-C10 alkylsulfonamidy, arylsulfonamidy, kde aryl je definován výše, acylaminy, kde acyl je definován výše, karboxylovými deriváty, sulfonamidy, sulfonovou kyselinou, deriváty kyseliny fosfonové, deriváty kyseliny fosfinové, arylem, arylthio, arylsulfoxidem nebo arylsulfonem, pro čtyři předešlé substituenty platí, že aryl je definován \ýše, přičemž jsou všechny případně substituované na arylovém kruhu halogen, C]-C)0 alkylem, halogenCj-Cio alkylem, kyano, nitro, hydroxy, karboxylovými deriváty, C1-C10 alkoxy, aryloxy, kde aryl je definován výše, amino, Ci-Cioalkylamino, diCi-C]0 alkylamino, amido, arylem, spojeným arylem, kde aryl pro oba předešlé substituenty je definován výše, monocyklickými heterocykly a spojenými monocyklickými heterocykly, monocyklickým heterocyklickým thio, monocyklickým heterocyklickým sulfoxidem a monocyklickým heterocyklickým sulfonem, pro které je monocyklický heterocyklus definován výše, přičemž jsou všechny případně substituované halogen, halogenCj-Cio alkylem, nitro, hydroxy, C]-C]o alkoxy, spojeným arylem, jak je definován výše, nebo Cj-Cioalkylem, Ci-Cioalkylkarbonylem, halogenCi-Cioalkylkarbonylem, a arylkarbonylem, arylem, jak je definován výše, případně substituovaný v jedné či více polohách halogenem, halogenCi-Cio alkylem, C]-Ci0 alkylem, CiC10 alkoxy, aryloxy, kde aryl je definován výše, methylendioxy, ethylendioxy, C1-C10 alkylthio, halogenCi-Cio alkylthio, thio, hydroxy, kyano, nitro, acyloxy, kde acyl je definován výše, karboxylovými deriváty, karboC]-Cio alkoxy, amido, acylamino, kde acyl je definován výše, amino, C1-C10 alkylamino, diCi-Cioalkylamino, trifluorCi-Cioalkoxy, trifluormethylsulfonylem, Cj-Cjo alkylsulfonylem, sulfonovou kyselinou, sulfonamidem, arylem, spojeným arylem, monocyklickými heterocykly a spojenými monocyklickými heterocykly, které jsou definovány výše a
    R« kde R7 a R8 jsou definovány výše, s výhradou, že spolu s dusíkem R7 a R8 zahrnují aminokyselinu, a
    -397CZ 293323 B6
    R11 je vybrán ze skupiny tvořené zH, alkylu, aralkylu, jak je definováno výše, alkenylu, C2-C6 alkynylu, halogenCHDioalkylu nebo halogenCi-Ci0alkynylu, nebo R11 spolu sY tvoří 4 až
    12 členný heterocyklus obsahující jeden dusík;
    a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
  2. 2. Deriváty amino-benzoové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde
    A je
    Y« —N N—R?
    I I
    R5 R« kde Y1 je vybrán ze skupiny tvořené z N-R2,0 a S,
    R2 je vybrán ze skupiny tvořené zH, kyano, Ci-CiOalkylu, arylu, jak definován v nároku 1, substituovaného Ci-Cioalkylu, hydroxy skupiny, Ci-C|0alkoxy, Ci-C|0alkylkarbonylu, amido, nitro, amino skupiny a monocyklických heterocyklů, jak jsou definovány v nároku 1, aiylkarbonylu, jak definován v nároku 1, C]-Cioalkoxykarbonylu, aryloxykarbonylu, jak definován v nároku 1, halogenCi-Cio alkoxykarbonylu, Ci-Cioalkylthiokarbonylu, arylthiokarbonylu, kde aiyl je definován v nároku 1, acyloxymethoxykarbonylu, kde acyl je definován v nároku 1, nebo R2 spolu s R7 tvoří 4 až 12 členný kruh,
    R , R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené z H, C]-C10 alkylu, C2-C6 alkenylu, C2-C6 alkynylu, C3-C8 cykloalkylu, biC3-C8 cykloalkylem substituovaného Ci-C10 alkylu, arylalkylu, jak je definován v nároku 1, aryloxy skupinou, kde aryl je definován v nároku 1, hydroxy skupinou, C]—C|0 alkoxy, amino, C]-C10 alkylamino, arylamino skupinou, kde aryl je definován v nároku 1, amido skupinou, C]-Ci0 alkylkarbonylem, arylkarbonylem, kde aryl je definován v nároku 1, C1-C10 alkoxykarbonylem, aryloxykarbonylem, kde aryl je definován v nároku 1, halogenC i-C 10 alkylkarbonylem, halogenCj-Cio alkoxykarbonylem, C1-C10 alkylthiokarbonylem, arylthio-karbonylem je definován v nároku 1, amido, C1-C10 alkylkarbonylem, arylkarbonylem, kde aryl je definován v nároku 1, acyloxymethoxykarbonylem, kde acyl je definován v nároku 1, substituovaným fenylem, arylacylem, kde aryl a acyl jsou definovány v nároku 1, monocyklickými a bicyklickými heterocykly, monocyklickými a bicyklickými heterocykloalkyly, kde čtyři předešlé substituenty jsou definovány v nároku 1, a -SO2R10 kde R10 je vybrán ze skupiny tvořené z C1-C10 alkylu, amino a arylu, který je definován v nároku 1, přičemž jsou všechny případně substituované jedním či více substituenty vybranými ze skupiny tvořené acylamino, kde acyl je definován v nároku 1, amino, karbonylem, kyano, nitro, C1-C10 alkoxy, halogenem, C1-C10 alkylem, trifluorCi-Cio alkylem, amido, Cj-Cio alkylaminosulfonylem, C1-C10 alkylsulfonylem, C1-C10 alkylsulfonylamino, C1-C10 alkylamino, diCi-C10 alkylamino, aryloxy, kde aryl je definován v nároku 1, thio, trifluormethylthio, trifluorCi-Cio alkoxy, a trifluormethylsulfonylem, nebo NR7 a R8 spolu tvoří 4 až 12 členný kruh, kde uvedený kruh případně obsahuje heteroatom vybraný ze skupiny tvořené O, N a S, a kde uvedený kruh je případně substituovaný.
  3. 3. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle nároku 2, kde
    V je -N-(R3 * * 6)-, kde R6 je vybrán ze skupiny tvořené H a Cj-Cio alkylem, n je 1, t je 0 nebo 1,
    -398CZ 293323 B6 p je 0, 1 nebo 2,
    R je O-R3.
  4. 4. Deriváty amino-benzoové ky seliny podle nároku 3, vybrané ze skupiny, kterou tvoří (±)-ethyl-(P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino]-acetyl]-amino]pyridin-3-propanoát), (±)-(3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]arnino]pyridin-3propanová kyselina, (±)-ethyl-(|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino]-acetyl]-amino]benzenpropanoát), (±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]-acetyl]-amino]-benzenpropanová kyselina, (±)-ethyl-(p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]-acetyl]-amino]-l,3benzodioxol-5-propanoát), (±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino]-acetyl]-amino]-l,3benzodioxol-5-propanová kyselina, (±)-ethyl-([3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)-amino]-naftalen-l-yl]-karbonyl]-amino]-acetyl]aminoj-pyridin-3-propanoát), (±)-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]naftalen-l-yl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin-3-propanová kyselina, (±)-ethyl-(3-[[l-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]-l-cyklopropyl)karbonyl]amino]pyridin-3-propanoát), (±)-P-[[l-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]cykloprop-l-yl]karbonyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, (±) ethyl (p-[[2-[[[3-[[imino[(fenylmethyl)amino]methyl]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát), (±) [3-[[2-[[[3-[[imino[(fenylmethyl)amino]methyl)amino]fenyl]karbonyl]acetyl]amino]pyridin3-propanová kyselina,
    P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]karbonyl]amino]acetyl]amino]3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina,
    3S-[[2-[[[3-(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]aniino]acetyl]amino]-4-pentynová kyselina, ethyl 3S-[[2-[[[3-(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát, pS-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-2,5,6-trifluorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4pentynová kyselina,
    -399CZ 293323 B6 (±) pS-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormethyl)benzenpropanová kyselina, (±) pS-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormethyl)benzenpropanová kyselina, ethyl (±) 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis(trifluormethyl)benzenpropanoát, (±) [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-[l,r-bifenyl]4-propanová kyselina, ethyl (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-[l,r-bifenyl]-4-propanoát, (±) ethyl p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormethyl)benzenpropanoát, (±) P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormethyl)benzenpropanová kyselina, (±) |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]naftalen-lkarboxylová kyselina, methyl (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]naftalen-
    1-karboxylát, (±) 3-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-2-oxopyrrolidin--l-propanová kyselina,
    3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]—4-pentynová kyselina, ethyl 3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4pentynová kyselina, ethyl 3S-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynová kyselina,
    P-[[2-[[[3-(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, ethyl p-[[2-[[[3-(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát, (±) p-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina,
    -400CZ 293323 B6 (±) ethyl P-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát, (±) ethyl p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]furan-2propanoát, (±) ethyl [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]furan-3propanová kyselina, (±) [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pentadiová kyselina, bismethylester 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pentadiové kyseliny, (±) hydrogenmethyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]aminojpentadioát, (±) [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethylamino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]furan-2propanová kyselina, (±) ethyl P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]furan-2propanoát, (±) p-[[2-[[[3“[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]naftalen-2propanová kyselina, (x) methyl |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]thiofen3-propanoát, ethyl 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát, (±) ÍM[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]thiofen-3propanová kyselina, (±) 2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-(karboxybutyl]thio]benzoová kyselina, (±) 2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl amino]acetyl]amino]-4-karboxybutyl]sulfonyl]benzoová kyselina, (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]thiofen-2propanová kyselina, (±) methyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4karboxybutyl]thio]benzoát, (±) methyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(4methylfenyl]thio]-pentanoát, (±) methyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino-4-[[(4methylfenyl)sulfonyl]amino]butanoát,
    -401 CZ 293323 B6
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-[[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]butanová kyselina, (±) 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(4-methylfenyl]thio]pentanová kyselina, (±) 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(4-methylfenyl)sulfonyl]pentanová kyselina,
    3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-(fenylthio)butanová kyselina,
    3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynová kyselina, ethyl 3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    2-[[2S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-(karboxymethyl)ethyl]sulfonyl]benzoová kyselina,
    3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)arnino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynová kyselina, ethyl 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    2- [[2S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-(karboxymethyl)ethyl]thio]benzoová kyselina, (±) ethyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]methyIaminoJacetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±) P4[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]methylamino]acetyl]amino]pyridin-
    3- propanová kyselina, (±) ethyl p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-l-oxopropyl]-amino]pyridin-3-propanoát, (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)arnino]fenyl]karbonyl]amino]-l-oxopropyl]arnino]pyridin-3-propanové kyseliny, (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-methylfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, (±) P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]methyl]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin3-propanová kyselina,
    3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-hydroxybutanová kyselina, (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroxybenzenpropanová kyselina,
    -402CZ 293323 B6 (±) P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroxy-5methylbenzenpropanová kyselina, (±) 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-[(2-hydroxyethyl)amino]-4-oxobutanová kyselina,
    2S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-karboxypropyl
    2- aminobenzoát, (±) [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-l,4-benzodioxin-6-propanová kyselina, ethyl ester N-[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-p-alaninu,
    N-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-p-alanin, (±) ethyl P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]methylamino]acetyl]amino]chinolin-3-propanoát, p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]chinolin-3propanová kyselina, ethylester N-[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-[3alaninu,
    3- [[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]propanová kyselina, (±) ethyl p-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±) P-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, ethyl [3-[[2-[[[3-[[(fenylamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát,
    P-[[2-[[[3-[[(fenylamino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanová kyselina, ethyl [3-[[2-[[[3-(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát, p-[[2-[[[3-(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, ethyl p-[[2-[[[3-[[[[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]karbonylamino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát,
    P-[[2-[[[3-[[[[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]karbonyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, ethyl p-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát,
    -403 CZ 293323 B6
    P-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanová kyselina, ethyl [3-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, |3-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, ethyl 3-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]aminojbenzenpropanoát, [3-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, ethyl p-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyI]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]1,3-benzodioxol-5-propanoát,
    P-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-l,3benzodioxol-5-propanová kyselina, ethyl [3-[[2-[[[3-3-[[(fenylamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-l,3benzodioxol-5-propanoát, p-[[2-[[[3-3-[[(fenylamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-l,3-benzodioxol-5-propanová kyselina,
    P-[[2-[[[3-[[[[(4-aminosulfonyl)fenylmethyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina,
    P~[[2-[[[3-[[[(3-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-propanová kyselina,
    P4[2-[[[3-[[[(2-karboxyethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina,
    ÍM[2-[[[3-[[[(2-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin3-propanová kyselina,
    P-[[2-[[[3-[[[(l-naftalenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, ethyl |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropanová kyselina,
    P-[[2-[[[5-[(aminoiminomethyl)amino]-2-chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropanová kyselina, ethyl p-[[2-[[[3-[[(amino(aminokarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát,
    -404CZ 293323 B6 p-[[2-[[[3-[[amino(aminokarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-
    3.5- dichlorbenzenpropanová kyselina, [(dimethylamino)karbonyl]methyl fJ-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát,
    1,1-dimethylethyl 3,5-dichlor-P-[[2-[[[3-[[[(ethoxykarbonyl)amino][(ethoxykarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina,
    3.5- dichlor-|3-[[2-[[[3-[[[(ethoxykarbonyl)ainino][(ethoxykarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, ethyl p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlorbenzenpropanoát,
    P~[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzen-propanová kyselina, ethyl 3S-[[2-[[[3-[(amino[(aminokarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[[amino[(aminokarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4—pentynová kyselina, ethyl 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-chIorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4pentynová kyselina, (±) ethyl p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,4—dichlorbenzenpropanoát, (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,4-dichlorbenzenpropanová kyselina, (±) ethyl P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,4-dichlorbenzenpropanoát, (±) [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]-
    3.5- dichlorbenzenpropanová kyselina, (±) ethyl P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyI]amino]acetyl]amino]-2,5-dimethylbenzenpropanoát, (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,5-dimethylbenzenpropanová kyselina, (±) ethyl [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-chlorbenzenpropanoát, (±) ú-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-dichlorbenzenpropanová kyselina,
    -405CZ 293323 B6 (±) ethyl p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brombenzenpropanoát, (±) P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brombenzenpropanová kyselina, (±) ethyl P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-brombenzenpropanoát, (±) [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-brombenzenpropanová kyselina, (±) ethyl p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dimethylbenzenpropanoát, (±) [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina, (±) ethyl |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dimethoxybenzenpropanoát, (±) P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina, (±) (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methyl (3-[[2-[[[3-[(aminoiminornethyl)amino]fenyl'|karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, (±) [3-[[2-[[[3-[(aminokarbonyl)imino]methylamino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina, (±) p-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina, (±) (3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina, (±) (3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,4-<librombenzenpropanová kyselina, (±) P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-fluor-5-(trifluormethyl)benzenpropanová kyselina, (±) |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5fluorbenzenpropanová kyselina, (±) |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrombenzenpropanová kyselina, (±) |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5methylbenzenpropanová kyselina, (±) |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrombenzenpropanová kyselina,
    -406CZ 293323 B6 (±) 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5chlorbenzenpropanová kyselina, (±) |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5-chlorbenzenpropanová kyselina, (±) [2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl] P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, (±) P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5-jodbenzenpropanová kyselina, (±) |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroxy-4methoxybenzenpropanová kyselina, (±) |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-hydroxy-4methoxybenzofuran-6-propanová kysel ina, (±) 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-9H-fluoren-2propanová kyselina, ethyl (±) |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-9Hfluoren-2-propanoát, (±) P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlor-2hydroxybenzenpropanová kyselina, (i) P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroxy-5nitrobenzenpropanová kyselina, (±) [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]“3,5-dibrom-2hydroxybenzenpropanová kyselina, ethyl (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dibrom-2-hydroxybenzenpropanoát, (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brom-2hydroxybenzenpropanová kyselina, ethyl (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brom-
    2-hydroxybenzenpropanoát, (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]cyklohexanpropanová kyselina, ethyl (±) P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]cyklohexanpropanoát, ethyl (±) (3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlor-2-hydroxybenzenpropanoát, (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-ehlor-2hydroxybenzenpropanová kyselina,
    -407I (±) |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5chlor-2-hydroxybenzenpropanová kyselina, (±) 5-amino-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2hydroxybenzenpropanová kyselina, (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brompyridin-3-propanová kyselina, ethyl (±) [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brompyridin-3-propanoát,
    3.5- dichlor-P-[[2-[[[3-[[[(ethoxykarbonyl)amino]thioxomethyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina,
    3.5- dichlor-P-[[2-[[[3-[[[(ethoxykarbonyl)amino]iminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-l, 1 '-bifenyl-3propanová kyselina,
    1.1- dimethylethyl [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino][1,1 '-bifenyl]-3-propanoát,
    P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyrimidin-5propanová kyselina,
    1.1- dimethyl (3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyrimidin-5-propanoát, |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-methylthiofen-
    2- propanová kyselina,
    1, 1-dimethylethyl [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-
    3- methylthiofen-2-propanoát, (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-(methylthio)benzenpropanová kyselina,
    1.1- dimethylethyl [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]3-(methylthio)benzenpropanoát,
    P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-6-methylpyridin-
    2-propanová kyselina,
    P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-(methylsulfonyl)benzenpropanová kyselina, p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diethoxybenzenpropanová kyselina, ethyl P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diethoxybenzenpropanoát,
    -408CZ 293323 B6 |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-bromthiofen-2ethyl P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-bromth iofen-2-propanoát, |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-propanová kyselina, ethyl [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-chlorthiofen-2-propanoát, |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-lH-pyrazol-3propanová kyselina, ethyl p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-lH-pyrazol-
    3-propanoát,
    M[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-methylthiofen-
    2-propanová kyselina, ethyl p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-methylthiofen-2-propanoát, |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,3,5-trichlorbenzenpropanová kyselina, ethyl p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,3,5-trichlorbenzenpropanoát,
    P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-(karboxymethoxy)benzenpropanová kyselina, ethyl [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-(karboxymethoxy)benzenpropanoát, |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-methoxy-l,3benzodioxol-6-propanová kyselina, ethyl p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-methoxy1,3-benzodioxol-6-propanoát, |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brom-2-methoxybenzenpropanová kyselina, ethyl |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brom-2methoxybenzenpropanoát,
    P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-6-chlor-l,3benzodioxol-5-propanová kyselina, ethyl (3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-6-chlor-l,3benzodioxol-5-propanoát,
    -409CZ 293323 B6 |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzofuran-2propanová kyselina, ethyl P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzofuran-2propanoát, fH[2-[[[3-[(amÍnoiminomethyl)amino]fenyi]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-(karboxymethoxy)benzenpropanová kyselina, ethyl |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-(karboxymethoxy)benzenpropanoát,
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4,4,4-trifluorbutanová kyselina, ethyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4,4,4-trifluorbutanoát, (±) P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-4,5dimethoxybenzenpropanová kyselina, ethyl (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-
    4.5- dimethoxybenzenpropanoát,
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-methylpentanová kyselina, ethyl p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-methylpentenoát,
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pentanová kyselina, ethyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pentanoát,
    P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brom-3chlor-2-hydroxybenzenpropanová kyselina,
    P-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenylkarbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, ethyl P-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenylkarbonyl]amino]acetyl]amino] pyridin-3-propanoát,
    3.5- dichlor-p-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenylkarbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, ethyl 3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[[[(4—pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenylkarbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát,
    P~[[2-[[[3-[[[(2-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina,
    -410CZ 293323 B6 ethyl |3-[[2-[[[3-[[[(2-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát,
    3,5-dichlor-P-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]aminojbenzenpropanová kyselina, ethyl 3,5-dichlor-P-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyljaminojbenzenpropanoát,
    3-chlor-p-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]arnino]fenyl]karbonyl]arnino]acetyl]aminojbenzenpropanová kyselina, ethyl 3-chlor-[3-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]aminojbenzenpropanoát, fH[2-[[[3-[[[(l-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin3-propanová kyselina, ethyl [3-[[2-[[[3-[[[(l-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, |3-[[2-[[[[(lH-benzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]amino]fenylkarbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina ethyl β—[[2—[[[3—[[[[(1 H-benzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]amino]fenylkarbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, p-[[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]fenyI]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, ethyl p-[[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát,
    3- [[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorfenyl)methyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]butanová kyselina, ethyl 3-[[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl] amino] butanoát, |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis(l-methylethoxy)benzenopropanová kyselina, ethyl [3-[[2~[[[3--[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis(lmethylethoxy)benzenpropanoát,
    P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrom-4hydroxybenzenpropanová kyselina, ethyl |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrom-
    4- hydroxybenzenpropanoát,
    P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlor-4hydroxybenzenpropanová kyselina,
    -411 CZ 293323 B6
    P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlor-4hydroxybenzenpropanoát,
    P“[[2-[[[5-[(aminoiminomethyl)amino]-2-hydroxyfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina, ethyl P-[[2-[[[5-[(aminoiminomethyl)amino]-2-hydroxyfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-
    3,5-dichlorbenzenpropanoát,
    P-[[2-[[[3-[[(fenoxyamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanová kyselina, ethyl P-[[2-[[[3-[[(fenoxyamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin3-propanoát,
    P-[[2-[[[3-[[[(fenylamino)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin3-propanová kyselina, ethyl P-[[2-[[[3-[[[(fenylamino)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát,
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(3,5-dichlorfenyl])amino]-5-oxopentanová kyselina, ethyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(3,5-dichlorfenyl)amino]-5-oxo-pentanoát, p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-karboxyfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin3-propanová kyselina ethyl |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-karboxyfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát,
    P4[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-karboxyfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina ethyl [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-karboxyfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-
    3,5-dichlorbenzenpropanoát,
    P-[[2-[[[3,5-bis[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina, ethyl p-[[2-[[[3,5-bis[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát,
    P~[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluoracetyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina, ethyl |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluoracetyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát,
    -412CZ 293323 B6 p-[[2-[[[3-(acetylamino)-5-[(iminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina, ethyl P-[[2-[[[3-(acetylamino)-5-[(aminoiminomethyl)arnino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, (±) 3,5-dichlor-P-[[2-[[[3-[[(methylamino)(methylamino)methyl]amino]fenyl]karbonylJamino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, (±) 3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[[(ethylamino)(methylamino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyljaminojbenzenpropanová kyselina, (±) 3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[[[(l-methylethyl)amino](methylimino)methyl]amino]fenyl]karbony 1] amino] acety 1] amino] benzenpropanová kyselina, (±) p-[[2-[[[3-[[(ethylamino)(methylimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-
    4-fluorbenzenpropanová kyselina, (±) 4-fluor-P-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmethyl)amino](methylimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina,
    P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-fluorbenzenpropanová kyselina (±) |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-lH-imidazol2-propanová kyselina, (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,3,4,6-tetrafluorbenzenpropanová kyselina, |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-bromthiofen-2propanová kyselina, [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-merkaptobenzenpropanová kyselina, (+) |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-chlor-2merkaptobenzenpropanová kyselina.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 3, kde Y1 je N-R2 a R2 je kyano.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylmethyl [3-[[2-[[[3-[(kyanoimino)fenylmethylamino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyljaminojbenzenpropanoát, fenylmethyl ^-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)methylamino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyljaminojbenzenpropanoát, fenylmethyl p-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(amino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]aminojbenzenpropanoát,
    -413CZ 293323 B6
    P_[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(ethylamino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát,
    P~[[2-[[[3-[[(kyanoimino)[(fenylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]aminojbenzenpropanová kyselina,
    ÍM[2-[[[3-[[(kyanoirnino)(methylamino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, fH[2-[[[3-[[amino(kyanoimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina,
    P-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(ethylamino)methyl]aminofenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, ethyl 3S-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(methylamino)methyl]-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino-4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(methylamino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-
    4-pentynová kyselina, ethyl P-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát,
    ÍM[2-[[[3-[[(kyanoimino)(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyljaminojbenzenpropanová kyselina, ethyl P-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(3-pyridinylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, íM[2-[[[3-[[(kyanoimino)(3-pyridinylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, ethyl 3S-[[2-[[[3-[[[[4-(aniinosulfonyl)fenylniethyl]amino](kyanoimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[[[[4-(aminosulfonyl)fenylmethyl]amino](kyanoimino)methyl]aniino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynová kyselina, ethyl 3-[[2-[[[3-[[amino(kyanoimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlorbenzenpropanoát,
    P-[[2-[[[3-[[amino(kyanoimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina (±)-ethyl-(3,5-dichlor-|3-[[2-[[[3-[(kyanoimino)(methylamino)-methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzen-propanoát), (±)-3,5-dichlor-[3-[[2-[[[3-[(kyanimino)(methylamino)-inethyl]-amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]benzen-propanová kyselina, a
    -414CZ 293323 B6 ethyl-(3-[[2-[[[3-[[amino(kyanimino)methyl]amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-4pentynoát).
  7. 7. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle nároku 2, kde
    A je kde Y1 je N-R2, R2 spolu s R7 tvoří 4-12 členný kruh a R5 a R8 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené zH, C]-Ci0 alkylu, C2-C6 alkenylu, C2-C6 alkynylu, C3-C8 cykloalkylu, bicykloalkylu, substituovaného alkylu, arylalkylu, aryloxy, kde aryl je pro oba předešlé substituenty definován v nároku 1, hydroxy, C]-Cio alkoxy, amino, Ci-Cio alkylamino, arylamino, kde aryl je definován v nároku 1, amido, Ci-Cio alkylkarbonylu, arylkarbonylu, kde aryl je definován v nároku 1, Ci-C10alkoxykarbonylu, aryloxykarbonylu, kde aryl je definován v nároku 1, halogen, Ci-Cioalkvlkarbonylu, halogen Ci-Cio alkoxykarbonylu, Ci-Cio alkylthiokarbonylu, arylthiokarbonylu, kde aryl je definován v nároku 1, acyloxymethoxykarbonylu, substituovaného fenylu, arylacylu, jak je definován v nároku 1, monocyklických a bicyklických heterocyklů, monocyklických a bicyklických heterocyklických alkylů, přičemž předešlé čtyři substituenty jsou definovány v nároku 1, a -S02Rio kde R!0 je vybrán ze skupiny tvořené z Ci-Cio alkylu, amino a arylu, jak je definován v nároku 1, kde všechny jsou případně substituované jedním či více substituenty vybranými ze skupiny tvořené acylamino, amino, karbonyl kyano, nitro, C]-Cio alkoxy, halogen, C]-Cio alkylem, trifluor C]-C10alkylem, amido, Ci-Cio alkylaminosulfonylem, Ci-Cjo alkylsulfonylem, Ci-Cjo alkylsulfonylamino, Ci-Cio alkylamino di Ci-Cio alkylamino, aryloxy, kde aryl je definován v nároku 1, thio, trifluormethylthio, trifluorCi-Cio alkoxy a trifluormethylsulfonylem, nebo NR7 a R8 spolu tvoří 4-12 členný kruh, kde uvedený kruh případně obsahuje heteroatom vybraný ze skupiny tvořené O, N a S, a kde uvedený kruh je případně substituovaný.
  8. 8. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle nároku 7, kde
    V je -N-(R6)-, kde R6 je vybrán ze skupiny tvořené z H a Ci-Cio alkylu, n je 1 t je 0, a
    P je 1.
  9. 9. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle nároku 8, vybraná ze skupiny, kterou tvoří (±)-ethyl-(p-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazolyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino]-acetyl]amino]pyridin-3-propanoát), (±)-P-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amoino]-fenyl]-karbonyl]-amino]-acetyl)aminoJpyridin-3-propanová kyselina, (±)-ethyl-(p-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazolyl)amino]fenylkarbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormethyl)benzenpropanoát),
    -415CZ 293323 B6 (±)-P-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)aminoj-fenyl]karbonyl]amino]acetyljaminoj-
    3.5- bis-(trifluormethyl)-benzenpropanová kyselina, (±) ethyl β—[[2—[[[3—[(4,5—dihydro— 1 H-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyljamino]3,5-dichlorbenzenpropanoát, (±) p-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-
    3.5- dichlorbenzenpropanová kyselina, (±) ethyl 3,5—dichlor—β—[[2—[[[3—[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyljamino]acetyl]amino]benzenpropanová, (±) 3,5-dichlor-[3-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyljaminojbenzenpropanová kyselina, (±) 3,5—dichlor—β—[[2—[ [[3—[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]aminojacetyl]amino]benzenpropanová kyselina, (+) 3,5-brom-5-chlor-B-[[2-[[[3-[( 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyljamino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, (±) [2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxyjethoxy]ethyl] 3,5-dichlor-β-[[2—[[[3—[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]aminojacetyl]aminojbenzenpropanová, (±) [2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl] 3,5—dichlor—β—[[2—[[[3—[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)aminojfenyljkarbonyljamino]acetyljamino]benzenpropanová, (±) 3-brom-5-chlor-2-hydroxy-P-[[2-[[[3-[( 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)aminojfenyl jkarbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, ethyl (±) 3-brom-5-chlor-2-hydroxy-|3-[[2-[[[3-[( 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)aminojfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, (±) 3,5—dichlor—2—hydroxy—β—[[2—[[[3—[( 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyljkarbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, (±) 3,5-dichlor-B-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-pyrrolidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyljaminojbenzenpropanová kyselina, (±) 3-brom-5-chlor-P-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-pyrrolidin-2-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroxybenzenpropanová kyselina,
    P-[[2-[[[3-[(5-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-amino]fenyljkarbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanová kyselina, ethyl |3-[[2-[[[3-[(5-fenyl-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyljamino]pyridin-3-propanoát, (±) ethyl 3,5—dichlor—β—[[2—[[[3—[(1,4,5,6-tetrahydro—5,5-dimethylpyrimidin-2-yl)aminojfenyljkarbonyljaminojacetyljaminojbenzenpropanoát, (±) 3,5—dichlor—β—[[2—[[ [3—[(1,4,5,6-tetrahydro-5,5-dimethylpyrimidin-2-yl)aminojfenyljkarbonyljaminojacetyljaminojbenzenpropanová kyselina,
    -416CZ 293323 B6 ethyl (±) 3,5-dichlor-2-hydroxy-P-[[2-[[[3-[( 1,4,5,6-tetrahydro-5,5-dimethylpyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]benzenpropanoát, (+) 3-brom-5-dichlor-2-hydroxy-|3-[[2-[[[3-[( 1,4,5,6-tetrahydro-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, a ethyl (±) 3-brom-5-dichlor-2-hydroxy-fl-[[2-[[[3-[( 1,4,5.6-tetrahydro-5,5-dimethylpyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]benzenpropanoát.
  10. 10. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle vzorce nároku 1, kde
    A je
    I R5 kde Y2 je vybrán ze skupiny tvořené z C|-Cto alkylu, substituovaného alkylu, fenylu, substituovaného fenylu, C3-Cs cykloalkylu, monocyklického heterocyklů, výše uvedené substituenty jsou definovány v nároku 1, -S-R9 a -O-R9, kde R9 je vybrán ze skupiny tvořené z H, Ci-Cio alkylu, substituovaného alkylu, fenylu, substituovaného fenylu, a monocyklických heterocyklů, výše uvedené substituenty jsou definovány v nároku 1, nebo R9 spolu s R7 tvoří 4 až 12 členný heterocyklický kruh, jak je definováno v nároku 1, nebo Y2 spolu s R7 tvoří 4-12 členný kruh, který je případně substituovaný jak je definováno v nároku 1.
  11. 11. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle nároku 10, kde Y2 spolu sR7 tvoří 4-12 členný kruh, který je případně substituovaný, jak je definováno v nároku 1.
  12. 12. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle nároku 11, kde
    V je -N-(R6)-, kde R6 je vybrán ze skupiny tvořené z H a C]-Cio alkylu, n je 1, t je 0 nebo 1, a
    P je 1.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 12, vybraná ze skupiny, kterou tvoří (±) ethyl p-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±) [3-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, (±) ethyl p-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát,
    -417CZ 293323 B6 (±) |3-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyI]amino]acetyl]amino] 1,3-benzodioxol-5-propanová kyselina, (±) |3-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]aminojbenzenpropanová kyselina, (+) ethyl |3-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát,
    P-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-
    3- propanová kyselina, (±) ethyl [3-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±) p-[[2-[[[4-chlor-3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, (+) P-[[2-[[[3,5-bis-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, pS-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-
    4- pentynová kyselina, (±) ethyl P-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, (±) |3-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(3,4~dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]3,5-dichlorbenzenpropanoát, (±) |3-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]3,5dichlorbenzenpropanová, (±) ethyl 3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[(2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-yl)amino]fenyl]karbonyl]aminojacetyljaminojbenzenpropanoát, (±) 3,5-dichlor-[3-[[2-[[[3-[(2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]mino]benzenpropanová kyselina, (±) 3,5-dichlor-2-hydroxy-p-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyljaminojacetyljaminojbenzenpropanová kyselina a ethyl (±) 3,5-dichlor-2-hydroxy-P-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát.
  14. 14. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle vzorce nároku 10, kde
    -418CZ 293323 B6 kde Y2 je vybrán ze skupiny tvořené z Ci-Cjo alkylu, substituovaného alkylu, fenylu, substituovaného fenylu, C3-C8 cykloalkylu, monocyklického heterocyklu, jak jsou definovány v nároku 1.
  15. 15. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle nároku 14, kde
    V je -N-(R6)-, kde R6je vybrán ze skupiny tvořené z H a Ci-Cio alkylu, n je 1, t je 0, a
    P jel-
  16. 16. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle nároku 15, vybraná ze skupiny kterou tvoří (±)-ethyl-(P-[[2-[[[3-[(iminofenylmethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin3-propanoát),
    3-S-[[2-[[[3-[[imino(l-pyrrolidinyl)methyl]amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-4pentylová kyselina, (±)-p-[[2-[[[3-[(iminofenylmethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanová kyselina,
    3,5-dichlor-P-[[2-[[[3-[[imino(l-piperidinyl)methyl]-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino]acetylj-aminoj-benzenpropanová kyselina, a ethyl-(3,5-dichlor-[3-[[2-[[[3-[[imino(l-piperidinyl)methyl]-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]-amino]-benzenpropanoát).
  17. 17. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle nároku 10, kde Y2 je -S-R9 nebo -O-R9, kde R9 je vybrán ze skupiny tvořené z H, Ci-Ci0 alkylu, substituovaného alkylu, fenylu, substituovaného fenylu a monocyklických heterocyklů, nebo R9 spolu s R7 tvoří 4 až 12 členný kruh, přičemž výše uvedené substituenty jsou definovány v nároku 1.
  18. 18. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle nároku 17, kde
    V je -N-(R6)-, kde R6 je vybrán ze skupiny tvořené z H, Ci-Cio alkylu, substituovaného alkylu, C3-C8 cykloalkylu, arylu, substituovaného arylu, monocyklických heterocyklů a benzylu, přičemž výše uvedené substituenty jsou definovány v nároku 1, n jeO, t je 0, a p je 1 nebo 2.
  19. 19. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle nároku 18, vybraná ze skupiny kterou tvoří ethyl-(P-[[2-[[[3-[(4,5-dihydrothiazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát),
    -419CZ 293323 B6
    P~[[2-[[[3-[(4,5-dihydrothiazol-2-yl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanová kyselina,
    P-[[2-[[[3-[(benzoxazol-2-yl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová 5 kyselina, ethyl-(P-[[2-[[[3-[(benzoxazol-2-yl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát),
    10 p-[[2-[[[3-[(5,6-dihydro-4H-thiazin-2-yl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina a ethyl-((3-[[2-[[[3-[(5,6-dihydro-4H-thiazin-2-yl)amino]-fenyl]-karbonyl]-amino]-acetyl]amino]pyridin-3-propanoát).
  20. 20. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle nároku 1 vzorce
    O
    -420CZ 293323 B6
    -421 CZ 293323 B6
    -422CZ 293323 B6
    -423CL 293323 B6
    -424CZ 293323 B6
    -425CL 293323 B6
    -426CZ 293323 B6
    -427CZ 293323 B6
    Cl
    Br
    -428CZ 293323 B6
    CH3
    Cl
    CF3 O
    Br
    -429CZ 293323 B6
    -430CZ 293323 B6
    -431 CZ 293323 B6
    -432CZ 293323 B6
    -433 CZ 293323 B6
    -434CZ 293323 B6
    -435CZ 293323 B6
    -436CZ 293323 B6
    -437CZ 293323 B6
    Br
    -438CZ 293323 B6
    -439CZ 293323 B6
    -440CZ 293323 B6
    -441 CZ 293323 B6
  21. 21. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, množství derivátu amino-benzoové kyseliny obecného vzorce I že obsahuje terapeuticky účinné
    A představuje obecný vzorec II (O.
    Υ»
    R7 I I
    R5 R· (II).
    kde Y1 je vybrán ze skupiny tvořené z N-R2, O a S,
    R2 je vybrán ze skupiny tvořené z H, C1-C10 alkylu, arylu tvořeného alespoň jedním 5 až 10-členným kruhem, hydroxy, Ci-Cio alkoxy, kyano, nitro, amino, Ci-Cď alkenylu, C2-C6 15 alkynylu, amido, Ci-Ci0alkylkarbonylu, arylkarbonylu, kde aryl je definován výše, Q-Cio alkoxykarbonylu, aryloxykarbonylu, kde aryl je definován výše, halogenCi-Cio alkylkarbonylu, halogenCi-Cio alkoxykarbonylu, C]-Cio alkylthiokarbonylu, arylthiokarbonylu, kde aryl je definován výše, acyloxy-methoxykarbonylu, kde acyl představuje obecný vzorec III
    -442CZ 293323 B6
    R26-(O0)- (III), kde R26 představuje případně substituovaný, výše definovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo arylalkyl, který představuje obecný vzorec IV
    -R22-R21 (IV), kde R2' je aryl, jak je definováno výše, a R22 je Ci-C6 alkylen;
    dále R2 je vybrán ze skupiny bořené z Cj-Cio alkylu případně substituovaného jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: Ci-Cio alkyl, halogen, hydroxyl, halogen- Ci-Cjo alkyl, kyano, nitro, karboxyl, amino, C^-Cio alkoxy, aryl, jak je definováno výše, případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, halogenCj-Cio alkyl, Cj-Cio alkyl, Ci-Cio alkoxy, kyano, Ci-Cio alkylsulfonyl, Ci-Cjo alkylthio, nitro, karboxyl, amino, hydroxyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, aryl, jak je definováno výše, spojený aryl, kterým je aryl, jak definováno výše, spojený s alespoň jedním fenylem; dále vybraným z monocyklických 4 až 12- členných heterocyklů obsahujících 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, S a N nebo spojených monocyklických heterocyklů, kde monocyklické heterocykly, jak je definováno výše, jsou spojeny s benzenem; a dále vybranými z arylu, jak definováno výše, případně substituovaného jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, halogen- Ci-Cio alkyl, hydroxy, Ci-Cio alkyl, Ci-Cjo alkylsulfonyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, karboxylové deriváty, amino, aryl, spojený aryl, monocyklické heterocykly a spojený monocyklický heterocyklus, monocyklické heterocykly a spojené monocyklické heterocykly, jako jsou definovány výše, případně substituované jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, halogenCi-Cio alkyl, Ci-Cjo alkyl, C]-Ci0 alkoxy, amino, nitro, hydroxy, karboxylové deriváty, kyano, C]-Cio alkylthio, C|Cio alkylsulfonyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, aryl nebo spojený aryl, jako jsou definovány výše nebo
    R2 spolu s R7 tvoří 4 až 12 členný heterocyklus obsahující dva dusíky případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny tvořené Ci-Cjo alkyly, hydroxy, keto, C1-C10 alkoxy, halogen, fenylem, amino, karboxylem nebo karboxylovým esterem a spojeným fenylem,
    R2 spolu s R7 tvoří 5 členný heteroaromatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny O, S, N, případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z Cj-Cio alkylů, fenylu nebo hydroxy skupiny,
    R2 spolu s R7 tvoří 5 členný heteroaromatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny O, S, N, spojený s fenylovou skupinou,
    R7 (pokud není spojený s R2) a Rg jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené z H, C1-C10 alkylu, Cr-Cealkenylu, C2-C6 alkynylu, aralkylu, jako definováno výše, amino, C1-C10 alkylamino, hydroxy, Ci-C]0 alkoxy, arylamino, kde aryl je definován výše, dále amido, C1-C10 alkylkarbonylu, arylkarbonylu, kde aryl je definován výše, C]-C10 alkoxykarbonylu, aryloxykarbonylu, jak je definován výše, halogenCi-Cio alkylkarbonylu, aryloxy, kde aryl je definován výše, halogen C1-C10 alkoxykarbonylu, Ci-Cjo thiokarbonylu, arylthiokarbonylu, kde aryl je definován výše, acykloxymethoxykarbonylu, jak je definován výše, C3-C8 cykloalkylu, bicykloalkylu, arylu, acylu, jak jsou definovány výše, benzoylu, C1-C10 alkylu případně substituovaného jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: Ci-CI0 alkyl, halogen, hydroxy, halogen C1-C10 alkyl, kyano, nitro, karboxylové deriváty, amino, C1-C10 alkoxy, thio, C1-C10 alkylthio, sulfonyl, aryl, aralkyl, jak jsou definovány výše, arylu případně substituovaného jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, halogenCj-Cio alkyl, C(-Cio alkyl, C1-C10 alkoxy, methylendioxy, ethylendioxy, Cp-Cio alkylthio, halogenCj-Cjo alkylthio, thio, hydroxy, kyano, nitro, karboxylové deriváty, aryloxy, kde aryl je definován výše, amido, acylamino, kde acyl je definován výše, amino, C1-C10 alkylamino, diCi-Cio alkylamino, trifluorC]-Ci0 alkoxy, trifluormethyl, sulfonyl, Cj-Cio alkylsulfonyl, halogenCi-Cio alkylsulfonyl, sulfonová kyselina,
    -443CZ 293323 B6 sulfonamid, aryl, spojený aryl, monocyklické heterocykly, spojené monocyklické heterocykly, jako jsou definovány výše, aryl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, halogenC]-Cio alkyl, Ci-Cio alkyl, Ci-Cjo alkoxy, methylendioxy, ethylendioxy, Ci-Cio alkylthio, halogenCi-Cio alkylthio, thio, hydroxy, kyano, nitro, karboxylové deriváty, aryloxy, kde aryl jak definováno výše, amido, acylamino, kde acyl je definován výše, amino, Cj-Cjo alkylamino, diCj-Cio alkylamino, trifluorCi-Cio alkoxy, trifluormethylsulfonyl, C]-Cio alkylsulfonyl, sulfonová kyseliny, sulfonamid, aryl, spojený aryl, monocyklické heterocykly nebo spojené monocyklické heterocykly, monocyklické heterocykly, spojené monocyklické heterocykly, jak jsou definovány výše, případně substituované jedním či více substituenty vybranými z halogenu, halogenCi-Cio alkylu, Ci-Ci0 alkylu, Ci-Cio alkoxy, aryloxy, kde aryl je definován výše, amino, nitro, hydroxy, karboxylových derivátů, kyano, Ct-Ci0 alkylthio, C(Cio alkylsulfonylu, arylu, spojeného arylu, monocyklických a bicyklických heterocykloalkylů, jako jsou definovány výše, -SO2R10, kde R10 je vybrán ze skupiny tvořené z Ci-Cio alkylu, arylu a monocyklických heterocyklů, jak jsou definovány výše, všechny případně substituované jedním či více substituenty vybranými ze skupiny tvořené halogenem, halogenCj-Cio alkylem, Ci-Cio alkylem, Ci-C]0 alkoxy, kyano, nitro, amino, acylamino, kde acyl je definován výše, trifluorCiCio alkylem, amido, Ci-Cio alkylaminosulfonylem, Ci-Cio alkylsulfonylem, Cj-Cio alkylsulfonylamino, Ci-Cjo alkylamino, diCj—Cjo alkylamino, trifluormethio, trifluorCi-Cio alkoxy, trifluoromethyl-sulfonylem, arylem, aryloxy, kde aryl je definován výše, thio, Ci-Cto alkylthio a monocyklickými heterocykly, jako jsou definovány výše, a
    O
    II —c—R’0 kde R10 je definován výše, nebo NR7 a R8 spolu tvoří 4 až 12 členný monocyklický nebo bicyklický kruh s jedním dusíkem případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: Cj-Cjo alkyl, karboxylové deriváty, aryl, jak definováno výše, nebo hydroxy, kde kruh případně obsahuje heteroatom vybraný ze skupiny tvořené O, N a S,
    R5 je vybrán ze skupiny tvořené z H, C1-C19 alkylu, C2-C6alkenylu, Cr-Csalkynylid, benzylu a fenethylu, nebo
    A je
    Y2
    R5 kde Y2 je vybrán ze skupiny tvořené z Ci-Cio alkylu, C3-C8 cykloalkylu, bicykloalkylu, arylu, monocyklických heterocyklů, jako jsou definovány výše, Ci-Cjo alkylu případně substituovaného arylem, jak je definován výše, který také může být substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, halogen Ci-Ci0 alkyl, Ci-C)0 alkyl, nitro, hydroxy, Ci-Cio alkoxy, aryloxy, aryl, nebo spojený aryl, jako je definován výše; aryl, jak je definován výše, případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, halogenCi-C]0 alkyl, hydroxy, C]-Cio alkoxy, aryl, spojený aryl, jak je definován výše, nitro, methylendioxy, ethylendioxy nebo Ci-Cio alkyl, C2-C6 alkynyl, C2-C6 alkenyl, -S-R9 a -O-R9, kde R9 je vybrán ze skupiny tvořené z H, Ci-Cjo alkylu, aralkylu, arylu, C2-C6 alkenylu a Cr-Cí alkynylu, jako je definováno výše, nebo R9 spolu s R7 tvoří 4 až 12 členný heterocyklický kruh s jedním dusíkem a jednou sírou nebo jedním kyslíkem, heterocyklický kruh je případně substituovaný Cj-Cjo alkylem, hydroxy, keto, fenylem, karboxylem nebo
    -444CZ 293323 B6 karboxylovým esterem, a spojený fenyl, nebo R9 spolu s R7 je thiazol, oxazol, benzoxazol nebo benzothiazol, a
    R5 a R7 jsou definovány výše;
    Y2 (když Y2 je uhlík) spolu sR7 tvoří 4 až 12 členný kruh s jedním dusíkem případně substituovaný Ci-Cl0 alkylem, arylem, jak definován výše, kde hydroxy,
    A je
    R8
    I
    N—R2 ““hř—C
    N—R7
    I R8 kde R2 a R7 spolu tvoří 5 až 8 členný heterocyklický kruh obsahující dva dusíky případně substituovaný hydroxy, keto, fenylem nebo Cj-Cio alkylem, a
    R jsou oba vybrány ze skupiny tvořené z Ci-Cip alkylkarbonylu, arylkarbonylu, kde aryl je definován výše, Ci-Cio alkoxykarbonylu, aryloxykarbonylu, kde aryl je definován výše, halogenCi-Cio alkylkarbonylu, halogenC]-Cio alkoxykarbonylu C]-Cio alkylthiokarbonylu, arylthiokarbonylu, kde aryl je definován výše, a acyloxymethoxykarbonylu, jak je definováno výše,
    Z1 je jeden Či více substituentů vybraných ze skupiny tvořené z H, Ci-C]0 alkylu, hydroxy, C]-Cio alkoxy, aryloxy, kde aryl je definován výše, halogenu, halogenCi-Cjo alkylu, halogenCi-Cio alkoxy, nitro, amino, Ci-Cio alkylamino, acylamino, kde acyl je definován výše, diC]—Cjo alkylamino, kyano, Cj-Cio alkylthio, Cj-Cjo alkylsulfonylu, karboxylových derivátů, trihalogenacetamidu, acetamidu arylu, spojeného arylu, jak je definováno výše, C3-C8 cykloalkylu, thio, monocyklických heterocyklů, spojených monocyklických heterocyklů, jako jsou definovány výše a A, kde A je definován výše,
    V je vybrán ze skupiny tvořené z -N-(R6)-, kde R6 je vybrán ze skupiny tvořené z H, C]-Cio alkylu, C3-C8cykloalkylu, arylkylu, aryl a monocyklických heterocyklů, jak jsou definovány výše, nebo R6 spolu s Y tvoří 4 až 12 členný kruh s jedním dusíkem,
    Y, Y3, Z a Z3 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené z vodíku, Ci-CI0 alkylu, arylu, jak je definováno výše, a C3-C8 cykloalkylu, nebo Y a Z spolu tvoří C3-C8 cykloalkyl, nebo Y3 a Z3 spolu tvoří C3—C8 cykloalkyl, n je celé číslo 1,2 nebo 3, t je celé číslo 0,1 nebo 2, p je celé číslo 0, 1, 2 nebo 3,
    R je X-R3, kde X je vybrán ze skupiny tvořené z O, S a NR4, kde R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny tvořené z vodíku, Cp-Cio alkylu, Ci-Cio alkenylu, Cr-C6 alkynylu, halogenC]-Cio alkylu, arylu, arylalkylu, jako jsou definovány výše, cukrů, steroidů, polyalkyléterů, C]-Cio alkylamido, Ct-Cio alkylu, Ν,Ν-dialkylamido, pivaloyloxymethylu, a v případě volné kyseliny všechny jejich farmaceuticky přijatelných solí,
    R1 je vybrán ze skupiny tvořené z vodíku, Ci-Ci0 alkylu, C2-C6 alkenylu, Cz~C6 alkynylu, arylu, jak je definováno výše, karboxylových derivátů, halogenC]-Cio alkylu, monocyklických heterocyklů, monocyklických heterocyklů, jak jsou definovány výše, případně substituovaných
    -445CZ 293323 B6
    C]—Cm alkylem, halogenem, halogenC|-C|o alkylem, kyano, hydroxy, arylem, spojeným arylem, jak je definováno výše, nitro, C]-Ci0 alkoxy, aryloxy, kde aryl je definován výše, Ci-CI0 alkylsulfonylem, arylsulfonylem, kde aryl je definován výše, sulfonamidem, thio, Ci-Cio alkylthio, karboxylovými deriváty, amino, amido, Cj-Cio alkylem, případně substituovaným jedním či více halogeny, halogenC|-Cio alkyly, hydroxy, Cj-Cio alkoxy, thio, Ci-Cio alkylthio, C2-C6alkynyly, Cr-Qalkenyly, Ci-Cio alkyly, arylthio, kde aryl je definován výše, Ci-Cio alkylsulfoxidy, Cj-Cio alkylsulfonyly, arylsulfoxidy, arylsulfonyly, kde aryl pro oba předešlé substituenty je definován výše, kyano, nitro, amino, Ci-Cio alkylamino, diC]—Cio alkylamino, Ci-C]0 alkylsulfonamidy, arylsulfonamidy, kde aryl je definován výše, acylamidy, kde acyl je definován výše, karboxylovými deriváty, sulfonamidy, sulfonovou kyselinou, deriváty kyseliny fosfonové, deriváty kyseliny fosfinové, arylem, arylthio, arylsulfoxidem nebo arylsulfonem, pro čtyři předešlé substituenty platí, že aryl je definován výše, přičemž jsou všechny případně substituované na arylovém kruhu halogen, Ci-Cio alkylem halogenC]-Cio alkylem, kyano, nitro, hydroxy, karboxylovými deriváty, C]-Ci0 alkoxy, aryloxy, kde aryl je definován výše, amino, C|-Cio alkylamino, diCi-Cio alkylamino, amido, arylem, spojeným arylem, kde aryl pro oba předešlé substituenty je definován výše, monocyklickými heterocykly a spojenými monocyklickými heterocykly, monocyklickým heterocyklickým thio, monocyklickým heterocyklickým sulfoxidem a monocyklickým heterocyklickým sulfonem, pro které jsou monocyklický heterocyklus definován výše, přičemž jsou všechny případně substituované halogen, halogenCi-Cio alkylem, nitro, hydroxy, Cj-Cio alkoxy, spojeným arylem, jak je definován výše, nebo Ci-Cjo alkylem, C]-Cio alkylkarbonylem, halogenCi-Cio alkylkarbonylem, a arylkarbonylu, arylem, jako je definováno výše, případně substituovaný vjedné či více polohách halogenem, halogenCj-Cio alkylem, C|-Ci0 alkylem, Ci-C]0 alkoxy, aryloxy, kde aryly je definován výše, methylendioxy, ethylendioxy, CpCio alkylthio, halogenC]-Ci0 alkylthio, thio, hydroxy, kyano, nitro, acyloxy, kde acyl je definován výše, karboxylovými deriváty, karboCi-Cio alkoxy, amido, acylamino, kde acyl je definován výše, amino, C|-Cio alkylamino, diCi-Cjo alkylamino, trifluorCi-Cjo alkoxy, triflnormethylsulfonylem, Cj-Cio alkylsulfonylem, sulfonovou kyselinou sulfonamidem, arylem, spojeným arylem, monocyklickými heterocykly a spojenými monocyklickými heterocykly, které jsou definovány výše a kde R7 a R8 jsou definovány výše, s výhradou, že spolu s dusíkem R7 a R8 zahrnují aminokyselinu, a
    R11 je vybrán ze skupiny tvořené z H, alkylu, aralkylu, jak je definováno výše, alkenylu, C2-C6 alkynylu, halogenC]-Ci0 alkylu nebo halogenCi-Cio alkynylu, nebo R11 spolu s Y tvoří 4 až 12 členný heterocyklus obsahující jeden dusík, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli;
    a farmaceuticky přijatelný nosič.
  22. 22. Farmaceutické kompozice podle nároku 21, vyznačující se tím, že
    A je —N
    R5 R8
    -446CZ 293323 B6 kde Y1 je vybrán ze skupiny tvořené z N-R2, O a S,
    R2 je vybrán ze skupiny tvořené z H, kyano, C]-Cio alkylu, arylu, substituovaného alkylu, hydroxy, C]-Cio alkoxy, Ci-Cjo alkylkarbonylu, nitro, amino a monocyklických heterocyklů, arylkarbonylu, Ci-Cio alkoxykarbonylu, aryloxykarbonylu, halogenCi-Cio alkoxykarbonylu, Cj-Cjo alkylthiokarbonylu, arylthiokarbonylu, aryloxymethoxykarbonylu, nebo R2 spolu s R7 tvoří 4-12členný kruh,
    R5, R7 a Rs jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené z H, Ci-Cio alkylu, C2-C6alkenylu, C2-C6 alkynylu, C3-Cg cykloalkylu, bicykloalkylem substituovaného alkylu, arylalkylu, aryloxy, hydroxy, Ci-Cio alkoxy, amino, alkylamino, ary lamino, amido, Ci-Cio alkylkarbonylu, arylkařbonylu, Cj-Cio alkoxykarbonylu, aryloxykarbonylu, halogen Ci-Cjo alkylkarbonylu, halogen C]-Cio alkoxykarbonylu, Ci-Cjo alkylthiokarbonylu, arylthiokarbonylu acylocymethoxykarbonylu, substituovaného fenylu, arylacylu, monocyklických a bicyklických heterocyklů, monocyklických a bicyklických heterocykloalkylů a -SO2R10 kde R10 je vybrán ze skupiny tvořené z Ci-Cio alkylu, aminu a arylu, které jsou všechny případně substituované jedním či více substituenty, vybranými ze skupiny tvořené acylamino, amino, karbonylem, kyano, nitro, Ci-Cjo alkoxy, halogenem, Ci-C)0 alkylem, trifluor, Cj-Cio alkylem, amido, Ci-Cio alkylaminosulfonylem, CiCio alkylsulfonylem, C]-Ci0 alkylsulfonylamino, Cj-Cjo alkylamino, di C]-C10 alkylamino, aryloxy, thio, trifluormethio, trifluor Ci-Ci0 alkoxy, a trifluormethylsulfonylem, nebo NR7 a R8 spolu tvoří 4-12 členný kruh, kde uvedený kruh případně obsahuje heteroatom vybraný ze skupiny tvořené O, N a S, a kde uvedený kruh je případně substituovaný.
  23. 23. Farmaceutické kompozice podle nároku 22, vyznačující se tím, že
    V je -N-(R6)-, kde R6 je vybrán ze skupiny tvořené z H a Cj-Cio alkylu, n je 1, t je 0 nebo 1, p je 0, 1 nebo 2.
  24. 24. Farmaceutické kompozice podle nároku 23, vyznačující se tím, že derivát amino-benzoové kyseliny je vybrán ze skupiny, kterou tvoří (±)ethyl-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát, (±)-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanová kyselina, (±)ethyl-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]-acetyl]-amino]benzenpropanoát, (±)-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]-amino]benzenpropanová kyselina, (±)ethyl-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-l,3benzodioxol-5-propanoát (±)-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-l,3-benzodioxol-5-propanová kyselina,
    -447CZ 293323 B6 (±)ethyl-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]naftalen-l-yl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]naftalen-l-yl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, (±)ethyl-P-[[l-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-l-cyklopropyl]karbonyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±)-P-[[l-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]cykloprop-l-yl]karbonyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, (±)ethyl-|3-[[2-[[[3-[[imino[(fenylmethyl)amino]methyl]amino]-fenyl]-karbonyl]-amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±)-[3-[[2-[[[3-[[imino[(fenylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]-amino]-acetylamino]pyridin-3-propanová kyselina
    P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]karbonyl]amino]acetyl]amino]3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina,
    3S-[[2-[[[3-(aminokarbonylamin)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynová kyselina, ethyl-3S-[[2-[[[3-(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát, pS-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-2,5,6-trifluorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4pentynová kyselina, (±)-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormethyl)benzenpropanová kyselina, (+)-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormethyl)benzenpropanová kyselina, ethyl-(±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis(trifluormethyl)benzenpropanoát, (±)-[3-[[2-[[[3-[(aminoirninomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-l,l-bifenyl)4-propanová kyselina, ethyl-(±)-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyI]amino]acetyl]amino]-( 1,1 —bifenyl)—4—propanoát, (±)-ethyl-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]5-(trifluormethyl)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormethyl)benzenpropanoát, (±)-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]5-(trifluormethyl)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormethyl)benzenpropanoát, (±)~3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]naftalen-lkarboxylová kyselina,
    -448CZ 293323 B6 methyl-(±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]naftalen-1 -karboxy lát, (±)-3-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-2-oxopyrrolidin-l-propanová kyselina,
    3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynová kyselina ethyl-3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fen.yl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonylamino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4pentynová kyselina, ethyl-3S-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonylaminofenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynová kyselina,
    P-[[2-[[[3-[(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, ethyl-P-[[2-[[[3-[(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát, (±)-p-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]-aniino-acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, (±)-ethyl-P-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]-karbonyl]-amino-acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±)-ethyl-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]furan-2propanoát, (±)-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]furan-3propanová kyselina,
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pentandiová kyselina, bismethylester-3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]pentandioátu, (±)-hydrogenmethyl-3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pentandioát, (±)-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethylamino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]furan-2propanová kyselina, ethyl-(±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]furan-2propanoát,
    -449CZ 293323 B6 (±)-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]naftalen-2propanová kyselina, (±)-methyl-3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]thiofen3-propanoát, ethyI-3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]thiofen-3propanová kyselina, (±)-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]thiofen-3propanová kyselina, (±)-2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]—4-karboxybutyl]thio]benzoová kyselina, (±)-2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-karboxybutyl]sulfonyl]benzoová kyselina, (±}-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]thiofen-2propanová kyselina, (+)-methyl-2-[[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4karboxybutyl]thio]benzoát, (±)-methyl-3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(4methylfenyl)thio]-pentanoát, (±)-methyl-3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]—4[[(4-methylfenyl)sulfonyl]-amino]butanoát,
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-[[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]-butanová kyselina, (+)-3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(4-methylfenyl)thio]pentanová kyselina, (±)-3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(4-methylfenyl)sulfonyl]pentanová kyselina,
    3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-(fenylthio)butanová kyselina,
    3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]^4-pentynová kyselina, ethyl-3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    2-[[2S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-(karboxymethyl)ethyl]sulfonyl]benzoová kyselina,
    3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynová kyselina,
    -450CZ 293323 B6 ethyl-3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4pentynoát,
    2- [[2S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-(karboxymethyl)ethyl]thio]benzoová kyselina, (±)-ethyl-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]methylamino]acetyI]amino]pyridin-3-propanoát, (±)-P-[[2-[[[2-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]methyiamino]acetyl]amino]pyridin-
    3- propanová kyselina, (±)-ethyl-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-l-oxopropyl]-amino]pyridin-3-propanoát, (±)-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-l-oxopropyl]amino]pyridin3-propanová kyselina (±)-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]methylfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin3-propanová kyselina, (±)-[3-[[2-[[[3-[[(aminoiminomethyl)amino]methyl]fenyl]-karbony]-amino]-acetyl]-amino]pyridin-3-propanová kyselina,
    3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-hydroxybutanová kyselina, (±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroxybenzenpropanová kyselina, (±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroxy-5methylbenzenpropanová kyselina, (+)-3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-[(2hydroxyethyl)amino]-4-oxobutanová kyselina,
    2S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-karboxypropyl-2-aminobenzoát, (±)-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyI]amino]acetyl]amino]-l,4-benzodioxin-6-propanová kyselina, ethylester N-[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]karbonyl]amino]acetyl]-[3alaninu,
    N-[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-[3-alanin, (±)-ethyl-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]chinolin-3-propanoát,
    J3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]chinolin-3propanová kyselina,
    -451 CZ 293323 B6 ethylester-N-[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-Palaninu,
    3-[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]propanová kyselina, (±)-ethyl-p-[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propanoát, (±)-p-[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, ethyl-p-[2-[[[3-[[(fenylamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát, fH[2-[[[3-[[(fenylamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanová kyselina, ethyl-P-[[2-[[[3-(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát,
    P~[[2-[[[3-(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, ethyl-|3-[[2-[[[3-[[[[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]karbonylamino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, |3-[[2-[[[3-[[[[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]karbonyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, ethyl-[3-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát,
    J3-[[2-[[[3-[(aminothioxamethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanová kyselina, ethy!-p-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]-amino]-benzenpropanoát,
    P-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, ethyl-|3-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)aniino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát,
    IM[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, ethyl-|3-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino1,3-benzodioxol-5-propanoát, p-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]l,3benzodioxol-5-propanová kyselina,
    -452CZ 293323 B6 ethyl-p-[[2-[[[3-3-[[(fenylamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-l,3benzodioxol-5-propanoát,
    P-[[2-[[[3-3-[[(fenylamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-l,3-benzodioxol-5-propanová kyselina,
    P-[[2-[[[3-[[[[(4-aminosulfonyl)fenylmethyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina,
    P-[[2-[[[3-[[[(3-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina,
    P-[[2-[[[3-[[[(2-karboxyethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina,
    P-[[2-[[[3-[[[(2-fenylethyl)amino]karbony]-arnino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]“ pyridin-3-propanová kyselina,
    P-[[2-[[[3-[[[(l-naftalenmethyl)amino]karbony]amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin-3-propanová kyselina, ethyl-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, p-[[2-[[[5-[(aminoiminomethyl)amino]-2-chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, ethyl-|3-[[2-[[[3-[[amino(aminokarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino-3,5-dichlorbenzenpropanoát, |3-[[2-[[[3-[[amino(aminokarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-
    3.5- dichlorbenzenpropanová kyselina, [(dimethylamino)karbonyl]methyl-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, l,l-dimethylethyl-3,5-dichlor-|3-[[2-[[[3-[[[(ethoxykarbonyl)amino][(ethoxykarbonyl)imino]- methyl]amino]fenyl-karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát,
    3.5- dichlor-|3-[[2-[[[3-[[[(ethoxykarbonyl)amino][(ethoxykarbonyl)imino]methyl]amino]- fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, ethyl-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-ehlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlorbenzen-propanoát, |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina,
    -453 CZ 293323 B6 ethyl-3S-[[2-[[[3-[[amino[(aminokarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[[amino[(aminokarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentylová kyselina, ethyl-3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4pentynoát,
    3 S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-ch lorfeny 1] karbony 1] am ino] acety 1] amino]-4pentynová kyselina, (±)-ethyl-3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,4-dichlorbenzenpropanoát, (±)-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,4-dichlorbenzenpropanová kyselina, (±}-ethyl-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,4-dichlorbenzenpropanoát, (±)-fJ-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluonnethyl)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina, (±)-ethyl-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,5-dimethylbenzenpropanoát, (±)-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,5-<limethylbenzenpropanová kyselina (±)-ethyl-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetylamil]-3-chlorbenzenptopanoát (±)~P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-chlorbenzenpropanová kyselina, (+)-ethyl-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brombenzenpropanoát, (±}-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brombenzenpropanová kyselina, (±)-ethyl-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4~brombenzenpropanoát (±)~P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-brombenzenpropanová kyselina, (±)-ethyl-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dimethylbenzenpropanoát, (±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dimethylbenzenpropanová kyselina,
    -454CZ 293323 B6 (±)-ethyl-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dimethoxybenzenpropanoát, (±)-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dimethoxybenzenpropanová kyselina, (±)-(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methyl-3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbony 1] am ino] acety 1] am ino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, (±)-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)imino]methylamino]methyl]amino]acetyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina, (±)-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina, (±)-3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina, (±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,4-dibrombenzenpropanová kyselina, (±)-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-fluor-5-(trifluormethyl)benzenpropanová kyselina, (±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5fluorbenzenpropanová kyselina, (±)-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)ainino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrombenzuenpropanová kyselina, (±)-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminoniethyl)amino]fenyl]karbonyl]ainino]acetyl]amino]-3-brom-5methylbenzenpropanová kyselina, (±)-(3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluonnethyl)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrombenzenpropanová kyselina, (+)-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5chlorbenzenpropanová kyselina, (±)-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5-chlor-benzenpropanová kyselina, (±)-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl]-(3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, (±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5jodbenzenpropanová kyselina, (±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroxy-4methoxy-benzenpropanová kyselina,
    -455CZ 293323 B6 (±)~P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-hydroxy-4methoxybenzofuran-6-propanová kyselina, (±)-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-9H-fluoren-2propanová kyselina, ethyl-(+)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-9Hfluoren-2-propanoát, (±)-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlor-2hydroxybenzenpropanová kyselina, (±)-(3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroxy-5nitrobenzenpropanová kyselina, (±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrom-2hydroxybenzenpropanová kyselina, ethyl-(±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrom-2-hydroxybenzen-propanoát, (+)-3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brom-2hydroxybenzenpropanová kyselina, ethyl-(±)-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]aniino]-5-brom-
    2-hydroxybenzen-propanoát, (±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]cyklohexanpropanová kyselina, ethyl-(±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]cyk!ohexanpropanoát, ethyl-(±)-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlor-2-hydroxybenzen-propanoát (±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-chlor-2hydroxybenzen-propanová kyselina, (±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5chlor-2-hydroxy-benzenpropanová kyselina, (±)-5-amino-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2hydroxybenzenpropanová kyselina, (±)-^-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-aminobrompyridin-3-propanová kyselina, ethyl-(±)-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brompyridin-3-propanoát,
    3,5-dichlor-|3-[[2-[[[3-[[[(ethoxykarbonyl)aniino]thioxomethyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina,
    -456CZ 293323 B6
    3,5-dichlor-|3-[[2-[[[3-[[[(ethoxykarbonyl)amino]iminomethyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino][l,l-bifenyl]-3propanová kyselina,
    1.1- dimethylethyl-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino][1,1 '-bifeny l]-3-propanoát, [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]pyrimidin-5propanová kyselina,
    1.1- dimethylethyl-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyrimidin-5-propanová kyselina, [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-methylthiofen2-propanová kyselina,
    1.1- dimethylethyl-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-methylthiofen-2-propanoát, (±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-(methylthio)benzenpropanová kyselina,
    1.1- dimethylethyl(±)-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-(methylthio)benzen-propanoát, (±)-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-6-methylpyridin-2-propanová kyselina, [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-(methylsulfonyl)benzenpropanová kyselina, |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diethoxybenzenpropanová kyselina, ethyl-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diethoxybenzenpropanoát, β—[[2—[[[3— [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-bromthiofen-2propanová kyselina, ethyl-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-bromthiofen-2-propanoát, [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-chlorthiofen-2propanová kyselina, ethyl-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-chlorthiofen-2-propanoát, p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-lH-pyrazol-3propanová kyselina,
    -457CZ 293323 B6 ethyl-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-lH-pyrazol3-propanoát,
    P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-methylthiofen2-propanová kyselina, ethyl-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-methylthiofen-2-propanoát, fH[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,3,5-trichlorbenzenpropanová kyselina, ethyl-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,3,5-trichlorbenzenpropanoát, |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-(karboxymethoxy)benzenpropanová kyselina, ethyl-(3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]ainino]-2-(karboxymethoxy)benzenpropanoát,
    P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-methoxy-l,3benzodioxol-6-propanová kyselina, ethyl-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyI]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-methoxy1,3-benzodioxol-6-propanoát, [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brom-2methoxybenzenpropanová kyselina, ethyl-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brom-2methoxybenzenpropanoát, p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-6-chlor-l,3benzodioxol-5-propanová kyselina, ethyl-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-6-chlor-l,3benzodioxol-5-propanoát, p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzofuran-2propanová kyselina, ethyl-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzofuran2-propanoát,
    P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-(karboxymethoxy)benzopropanová kyselina, ethyl-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-(karboxymethoxy)benzenpropanoát,
    -458CZ 293323 B6
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4,4,4-trifluorbutanová kyselina, ethyl-3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4,4,4-trifluorbutanoát, (±)-[3-[[2-[[[3-[(aminoiininomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-4,5dimethoxybenzenpropanová kyselina, ethyl-(+)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-
    4.5- dimethoxybenzen-propanoát,
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]^4—methylpentanová kyselina, ethyI-3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-methylpentanoát,
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pentanová kyselina, ethyl-3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]acetyl]aminoj-pentanoát,
    P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brom-3-chlor-
    2- hydroxybenzen-propanová kyselina
    ÍH[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmethyl)aminoJkarbonyl]amino]fenylkarbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, ethyl-p-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenylkarbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát,
    3.5- dichlor-p-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyljaminojbenzen-propanová kyselina, ethyl-3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[[[(4~pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropanoát, řH[2-[[[3-[[[(2-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, ethyl-|3-[[2-[[[3-[[[(2-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát,
    3.5- dichlor-P-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, ethyl-3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyljaminoj-benzenpropanoát,
    3- chlor-p-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]- amino]benzenpropanová kyselina,
    -459CZ 293323 B6 ethyl-3-chlor-P-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropanoát,
    P-[[2-[[[3-[[[(l-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin3-propanová kyselina, ethyl-[3-[[2-[[[3-[[[(l-fenylethyl)amino]karbonyl]ammo]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, p-[[2-[[[3-[[[(lH-benzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina, ethyl-|3-[[2-[[[3-[[[[(lH-benzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát,
    P-[[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino] pyridin-3-propanová kyselina, ethyl-P-[[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát,
    3- [[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorfenyl)methyl]amino]karbonyl]-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]aminojbutanová kyselina, ethyl-3-[[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]butanoát, |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis(l-methylethoxy)benzenpropanová kyselina, ethyl-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis(lmethylethoxy)benzen-propanoát,
    P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrom-4hydroxybenzenpropanová kyselina, ethyl-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrom-
    4— hydroxybenzenpropanoát, p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlor-4hydroxybenzenpropanová kyselina, |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlor-4hydroxybenzenpropanoát, p-[[2-[[[5-[(aminoiminomethyl)amino]2-hydroxyfenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina, ethyl-[[2-[[[5-[(aminoiminomethyl)amino]2-hydroxyfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlorbenzenpropanoát, [3-[[2-[[[3-[(fenoxyamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanová kyselina,
    -460CZ 293323 B6 ethyl-[3-[[2-[[[3-[(fenoxyamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin3-propanoát,
    P-[[2-[[[3-[(fenylamino)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanová kyselina, ethyl-P-[[2-[[[3-[(fenylamino)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát,
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(3,5-dichlorfenyl)amino]-5-oxopentanová kyselina, ethyl-3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(3,5-dichlorfenyl)amino]-5-oxopentanoát, p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]5-karboxyfenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin3-propanová kyselina, ethyl-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]5-karboxyfenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]5-karboxyfenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina, ethyl-(3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]5-karboxyfenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]-
    3.5- dichlorbenzen-propanoát,
    P-[[2-[[[3,5-bis[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina, ethyl-[3-[[2-[[[3,5-bis[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát,
    P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]5-(trifluoracetyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzen-propanová kyselina, ethyl-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]5-(trifluoracetyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlor-benzenpropanoát, p-[[2-[[[3-[(acetylamino)-5-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-
    3.5- dichlorbenzen-propanová kyselina, ethyl-p-[[2-[[[3-[(acetylamino)-5-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlor-benzenpropanoát, (±)-3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[[(methylamino)(methylimino)methyl]amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, (±)-3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[[(ethylamino)(methylimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina,
    -461 CZ 293323 B6 (±)-3,5-dichlor-|3-[[2-[[[3-[[[(l-methylethyl)amino]-(methylimino)methyl]amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]benzenpropanová kyselina, (±)-3,5-dichlor-P-[[2-[[[3-[[(ethylamino)(methylimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]aminojacetyl]amino]-4-fluorbenzenpropanová kyselina, (±)-4-fluor-|3-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmethyl)amino](methylimino)methyljamino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)aminojfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-fluorbenzenpropanová kyselina, (±)-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-lH-imidazol2-propanová kyselina, (+)-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyljamino]acetyl]amino]-2,3,4,6-tetrafluorbenzenpropanová kyselina, p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-bromthiofen-2propanová kyselina, íM[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-merkaptobenzenpropanová kyselina a (±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyljamino]acetyl]amino]-5-chlor-2merkaptobenzenpropanová kyselina.
  25. 25. Farmaceutické kompozice podle nároku 23, vyznačující se tím, že Y1 je N-R2 a R je kyano skupina.
  26. 26. Farmaceutické kompozice podle nároku 25, vyznačující se tím, že derivát aminobenzoové kyseliny je vybrán ze skupiny, kterou tvoří fenylmethyl-B-[[2-[[[3-[(kyanimino)fenylmethylamino)-methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyljaminojbenzen-propanoát, fenylmethyl-p-[[2-[[[3-[(kyanimino)methylamino]methyl]aminojfenyl]karbonyl]aminojacetyljaminojbenzen-propanoát, fenylmethyl-|3-[[2-[[[3-[(kyanimino)(amino)methylj-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]aminojbenzenpropanoát,
    B-[[2-[[[3-[(kyanimino)(ethylamino)methyl]amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]aminojbenzenpropanoát,
    P-[[2-[[[3-[(kyanimino)[fenylmethyl)amino]methyl]-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyljaminojbenzenpropanová kyselina,
    P-[[2-[[[3-[(kyanimino)(methylamino)methyl]amino]fenyl]-karbonyljaminojacetyl]aminojbenzenpropanová kyselina,
    -462CZ 293323 B6 |3-[[2-[[[3-[[amino(kyanimino)methyl]amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, p-[[2-[[[3-[(kyanimino)(ethylamino)methyl]amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, ethyl-3S-[[2-[[[3-[(kyanimino)(methylamino)methyl]-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[[(kyanimino)(methylamino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4pentynová kyselina, ethyl-[3-[[2-[[[3-[(kyanimino)(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acety 1] am inojbenzenpropanoát,
    P-[[2-[[[3-[[(kyanimino)(2-pyridinylmethyl)amino]-methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyljaminojbenzen-propanová kyselina, ethyl-P-[[2-[[[3-[[(kyanimino)(3-pyridinylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzen-propanoát, p-[[2-[[[3-[[(kyanimino)(3-pyridinylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]benzen-propanová kyselina, ethyl-3S-[[2-[[[3-[[[[(4-aminosulfonyl)fenylmethyl]amino]-(kyanimino)methylamino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[[[[(4-(aminosulfonyl)fenylmethyl]amino]-(kyanimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynová kyselina, ethyl-[3-[[2-[[[3-[[amino(kyanimino)methyl]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]3,5-dichlorbenzenpropanoát, p-[[2-[[[3-[[amino(kyanimino)methyl]amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzepropanová kyselina, (±)-ethyl-3,5-dichlor-|3-[[2-[[[3-[(kyanimino)(methylamino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzen-propanoát, (±)-3,5-dichlor-P-[[2-[[[3-[[(kyanimino)(methylamino)-methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, a ethyl-3-[[2-[[[3-[[amino(kyanimino)methyl]amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-4pentynoát.
  27. 27. Farmaceutické kompozice podle nároku 21, vyznačující se tím, že
    A je
    -463 CZ 293323 B6 kde Y1 je N-R2, R2 spolu s R7 tvoří 4-12 členný kruh a R5 a R8 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené z H, Ci-Ci0 alkylu, C2-C6 alkenylu, C2-C6 alkynylu, C3-C8 cykloalkylu, bicykloalkylu, substituovaného alkylu, arylalkylu, aryloxy, kde aryl je pro oba předešlé substituenty definován v nároku 1, hydroxy, Ci-Ci0 alkoxy, amino, Ci-Cio alkylamino, arylamino, kde aryl je definován v nároku 1, amido, Ci-Ci0 alkylkarbonylu, arylkarbonylu, kde aryl je definován v nároku 1, C]-Cioalkoxykarbonylu, aryloxykarbonylu, kde aryl je definován v nároku 1. halogen, Ci-Cioalkylkarbonylu, halogen Ci-Cjo alkoxykarbonylu, Cj-Cio alkylthiokarbonylu, arylthiokarbonylu, kde aryl je definován v nároku 1, acyloxymethoxykarbonylu, substituovaného fenylu, arylacylu, jak je definován v nároku 1, monocyklických a bicyklických heterocyklů, monocyklických a bicyklických heterocyklických alkylů, přičemž předešlé čtyři substituenty jsou definovány v nároku 1, a -S02Rio kde Rio je vybrán ze skupiny tvořené z Ci-Cio alkylu, amino a arylu, jak je definován v nároku 1, kde všechny jsou případně substituované jedním či více substituenty vybranými ze skupiny tvořené acylamino, amino, karbonyl kyano, nitro, Ci-Ci0 alkoxy, halogen, Ci-Cjo alkylem, trifluor Cj-Cioalkylem, amido, Ci-Cio alky lam inosulfonylem, Ci-Cio alkylsulfonylem, Cj-Cio alkylsulfonylamino, C]-Cio alkylamino di Cj-Cio alkylamino, aryloxy, kde aryl je definován v nároku 1, thio, trifluormethylthio, trifluorCi-C10 alkoxy a trifluormethylsulfonylem, nebo NR7 a R8 spolu tvoří 4-12 členný kruh, kde uvedený kruh případně obsahuje heteroatom vybraný ze skupiny tvořené O, N a S, a kde uvedený kruh je případně substituovaný.
  28. 28. Farmaceutické kompozice podle nároku 27, v y z n a č u j í c í se tím, že
    V je -N-(R6)-, kde R6 je vybrán ze skupiny tvořené z H a C]-Cio alkylu, n je 1 t je 0, a
    P je 1.
  29. 29. Farmaceutická kompozice podle nároku 28, vyznačující se tím, že derivát amino-benzoové kyseliny je vybrán ze skupiny, kterou tvoří (±)-ethyl-[3-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±)-|3-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propanová kyselina, (±)-ethyl-[3-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetylamino]-3,5-bis-(trifluormethyl)benzenpropanoát, (±)-|3-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl-amino]-
    3,5-bis-(trifluormethyl)-benzenpropanová kyselina, (±)-ethyl-|3-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, (±)-ethyl-p-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzen-propanová kyselina, (±)-ethyl-3,5-dichlor-|3-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropanoát,
    -464CZ 293323 B6 (±)-3,5-dichlor-[3-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]-benzenpropanová kyselina, (±)-3,5-dichlor-P-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]-benzenpropanová kyselina, (±)-3-brom-5-chlor-(3-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropanová kyselina, (±)-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl]-3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[( 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, (±)-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl]-3,5-dichlor-[3-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, (±)-3-brom-5-chlor-2-hydroxy-p-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino-benzepropanová kyselina, (±)-ethyl-3-brom-5-chlor-2-hydroxy-p-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]benzepropanoát, (±)-3,5-dichlor-2-hydroxy-p-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzepropanová kyselina, (±)-3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-pyrroli-din-2-yl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]-amino]acetyl]amino]-2-hydroxybenzenpropanová kyselina, (±)-3-brom-5-chlor-3-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-pyrrolidin-5-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroxybenzenpropanová kyselina, |3-[[2-[[[3-[[5-fenyl-lH-imidazol-2-yl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanová kyselina, ethyl-(3-[[2-[[[3-[[5-fenyl-lH-imidazol-2-yl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (+)-ethyl-3,5-dichlor-[3-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-5,5-methyldipyrimidin-2-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]benzenpropanoát, (±)-3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-5,5-dimethylpyridimidin-2-yl)amino]fenyl]karbony 1] am ino]-acety 1] amino] benzenpropanová kysel ina, ethy!-((±)-3,5-dichlor-2-hydroxy-[3-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-5,5-dimethylpyrimidin-2yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, (±}-3-brom-5-dichlor-2-hydroxy-p-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-5,5-dimethylpyrimidin-2yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, ethyl(±)3-brom-5-dichlor-2-hydroxy-|3-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-5,5-dimethylpyrimidin2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát.
    -465CZ 293323 B6
  30. 30. Farmaceutické kompozice podle nároku 21, vyznačující se tím, že
    A je
    Y2
    I
    R5 kde Y2 je vybrán ze skupiny tvořené z Ci-Cio alkylu, substituovaného alkylu, fenylu, substituovaného fenylu, C3-C8 cykloalkylu, monocyklického heterocyklu, výše uvedené substituenty jsou definovány v nároku 1, -S-R9 a -O-R9, kde R9 je vybrán ze skupiny tvořené z H, Ci-Cio alkylu, substituovaného alkylu, fenylu, substituovaného fenylu, a monocyklických heterocyklů, výše uvedené substituenty jsou definovány v nároku 1, nebo
    R9 spolu s R7 tvoří 4 až 12 členný heterocyklický kruh, jak je definováno v nároku 1, nebo Y2 spolu sR7 tvoří 4 až 12 členný kruh, který je případně substituovaný jak je definováno v nároku 1.
  31. 31. Farmaceutické kompozice podle nároku 30, vyznačující se tím, žeY2 spolu s R7 tvoří 4 až 12 členný kru, který je popřípadě substituovaný, jak je definováno v nároku 1.
  32. 32. Farmaceutické kompozice podle nároku 31, vyznačující se tím, že
    V je -N-(R6)-, kde Rb je vybrán ze skupiny tvořené z H a C]-Cio alkylu, n je 1 t je 0 nebo 1, a
    P je 1.
  33. 33. Farmaceutické kompozice podle nároku 31, vyznačující se tím, že derivát amino-benzoové kyseliny je vybrán ze skupiny, kterou tvoří (±)-ethyl-p-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin-3-propanoát, (±)-|3-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, (±)-ethyl-p-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-l,3-benzodioxol-5-propanoát, (±)-|3-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]-l ,3-benzodioxol-5-propanová kyselina, (±)-|3-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]aminojbenzopropanová kyselina,
    -466CZ 293323 B6 (±)-ethyl-fl-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, p-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin3-propanová kyselina, (±)—ethyl—β—[[2—[[[4—chlor-3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino] pyr id in-3-propanoát, (±)-(3-[[2-[[[4-chlor-3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl] amino] pyridin-3-propanová kysel ina, (±)-β-[[2-[[[3,5-bis-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, β-S-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynová kyselina, (±)-ethyl-β-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlor-benzenpropanoát, (±)-β-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)-amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlor-benzenpropanová kyselina, (±)-ethyl-β-[[2-[[[3-[(3,4-dichlor-2H-pyrrol-5-yl)-amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-3,5-dichlor-benzenpropanoát, (±)-β-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyπΌl-5-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlor-benzenpropanová kyselina, (±)-ethyl-3,5-dichlor-β-[[2-[[[3-[(2,3,4,5-tetrahydro-pyridin-6-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropanoát, (±)-3,5-dichlor-β-[[2-[[[3-[(2,3,4,5-tetrahydro-pyridin-6-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropanová kyselina, (±)-3,5-dichlor-2-hydroxy-β-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]benzenpropanová kyselina a ethyl-(±)-3,5-dichlor-2-hydroxy-β-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]benzenpropanoát.
  34. 34. Farmaceutické kompozice podle nároku 30, vyznačující se tím, že Y2 je vybrán ze skupiny tvořené zCj-Cio alkylu, substituovaného alkylu, fenylu, substituovaného fenylu, C3-C8 cykloalkylu, monocyklického heterocyklu, jak jsou definovány v nároku 21.
  35. 35. Farmaceutické kompozice podle nároku 34, vyznačující se tím, že
    V je -N-(R6)-, kde R6 je vybrán ze skupiny tvořené z H a C1-C10 alkylu, n je 1,
    -467CZ 293323 B6 t je 0, a P je 1.
  36. 36. Farmaceutické kompozice podle nároku 35, vyznačující se tím, že derivát amino-benzoové kyseliny je vybrán ze skupiny, kterou tvoří (±)-ethyl-P-[[2-[[[3-[(iminofenylmethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amÍno]pyridin-3propanoát,
    P-S-[[2-[[[3-[(imino(l-pyrrolidin)methyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-4pentynová kyselina, (±)-(3-[[2-[[[3-[(iminofenylmethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanová kyselina,
    3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[[imino(l-piperidinyl)methyl}-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]aminojbenzenpropanová kyselina a ethyl-3,5-dichlor-|3-[[2-[[[3-[[imino(l-piperidinyl)methyl]amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyljaminoj-benzenpropanoát.
  37. 37. Farmaceutické kompozice podle nároku 30, vyznačuj ící se tím, že Y2je-S-R9 nebo -O-R9, kde R9 je vybrán ze skupiny tvořené z H, Ci-Cio alkylu, substituovaného alkylu, fenylu, substituovaného fenylu a monocyklických heterocyklů, nebo R9 spolu sR7 tvoří 4-12 členný heterocyklický kruh, přičemž výše uvedené substituenty jsou definovány v nároku 21.
  38. 38. Farmaceutické kompozice podle nároku 37, vy z n a č uj í c í se tím, že
    V je -N-(R6)-, kde R6 je vybrán ze skupiny tvořené zH, Ci-Cjo cykloalkylu alkylu, substituovaného alkylu, Cj-C« cykloalkylu, arylu, substituovaného arylu, monocyklických heterocyklů a benzylu, přičemž výše uvedené substituenty jsou definovány v nároku 21, n jeO, t je 0, a p je 1 nebo 2.
  39. 39. Farmaceutické kompozice podle nároku 38, vyznačující se tím, že derivát aminobenzoové kyseliny je vybrán ze skupiny, kterou tvoří ethyl-P-[[2-[[[3-[(4,5-dihydrothiazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin3-propanoát,
    P-[[2-[[[3-[(4,5-dihydrothiazol-2-yl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanová kyselina, (3-[[2-[[[3-[(benzoxazol-2-yl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina,
    -468CZ 293323 B6 ethyl~P-[[2-[[[3-[(benzoxazol-2-yl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát,
    P-[[2-[[[3-[(5,6-dihydro-4H-thiazin-2-yl)aminofenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin5 3-propanová kyselina a ethyl-p-[[2-[[[3-[(5,6-dihydro-4H-thiazin-2-yl)amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát.
  40. 40. Farmaceutické kompozice podle nároku 21, vyznačující se tím, že derivát amino-benzoové kyseliny je vybrán ze skupiny, kterou tvoří
    -469CZ 293323 B6
    -470CZ 293323 B6
    Br
    -471 CZ 293323 B6
    -472CZ 293323 B6
    -473CZ 293323 B6
    -474CZ 293323 B6
    -475CZ 293323 B6
    -476CZ 293323 B6
    -477CZ 293323 B6
    -478CZ 293323 B6
    -479CZ 293323 B6
    CHa
    -480CZ 293323 B6
    -481 CZ 293323 B6
    -482CZ 293323 B6
    -483 CZ 293323 B6
    -484CZ 293323 B6
    -485CZ 293323 B6
    -486CZ 293323 B6
    -487CZ 293323 B6
    -488 CZ 293323 B6
    -489CZ 293323 B6
    -490CZ 293323 B6
    -491 CZ 293323 B6 kde
  41. 41.
    Et je ethyl Ph je fenyl
    Deriváty amino-benzoové kyseliny obecného vzorce I kde
    A
    Υ»
    R7
    R5 R» (II), kde Y1 je vybrán ze skupiny tvořené z N-R2,0 a S,
    15 R2 je vybrán ze skupiny tvořené zH, Cj-Cjo alkylu, aiylu, tvořeného alespoň jedním 5 až 10-členným kruhem, hydroxy, C]-Ci0 alkoxy, kyano, nitro, amino, C2-C6 alkenylu, C2-C6alkynylu, amido, Cj-Cioalkylkarbonylu, arylkarbonylu, kde aryl je definován výše, Ci-Cioalkoxykarbonylu, aryloxykarbonylu, kde aryl je definován výše, halogenCi-Cio alkylkarbonylu, halogen Ci-Cio alkoxykarbonylu, Ci-CI0 alkylthiokarbonylu, arylthiokarbonylu, kde 20 aryl je definován výše, acyloxy-methoxykrabonylu, kde acyl představuje obecný vzorec III
    R26-(C=O) (III)
    -492CZ 293323 B6 kde R26 představuje případně substituovaný, výše definovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo arylalkyl, který představuje obecný vzorec IV
    -R22-R21 (IV), kde R21 je aryl, jak je definováno výše, a R22 je Ci-C6 alkylen;
    dále R2 je vybrán ze skupiny tvořené z Ci-Ci0 alkylu případně substituovaného jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: C]-C10 alkyl, halogen, hydroxyl, halogen- Ci-Ci0 alkyl, kyano, nitro, karboxyl, amino, Ci-C]0 alkoxy, aryl, jak je definováno výše, případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, halogenCi-Cio alkyl, Ci-Cio alkyl, C^-Cio alkoxy, kyano, Ci-Ci0 alkylsulfonyl, Cj-Cio alkylthio, nitro, karboxyl, amino, hydroxyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, aryl, jak je definováno výše, spojený aryl, kterým je aryl, jak definováno výše, spojený s alespoň jedním fenylem; dále vybraným z monocyklických 4 až 12- členných heterocyklů obsahujících 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, S a N nebo spojených monocyklických heterocyklů, kde monocyklické heterocykly, jak je definováno výše, jsou spojeny s benzenem; a dále vybranými z arylu, jak definováno výše, případně substituovaného jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, halogen- Cj-Cio alkyl, hydroxy, Ci-Cio alkyl, Cj-Cio alkylsulfonyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, karboxylové deriváty, amino, aryl, spojený aryl, monocyklické heterocykly a spojený monocyklický heterocyklus, monocyklické heterocykly a spojené monocyklické heterocykly, jako jsou definovány výše, případně substituované jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, halogenCi-Cio alkyl, Ci-Ci0 alkyl, C]-Cio alkoxy, amino, nitro, hydroxy, karboxylové deriváty, kyano, C]-Cio alkylthio, Ci-Cio alkylsulfonyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, aryl nebo spojený aryl, jako jsou definovány výše nebo
    R2 spolu s R7 tvoří 4 až 12 členný heterocyklus obsahující dva dusíky případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny tvořené Cj-Cio alkyly, hydroxy, keto, Ci-Cio alkoxy, halogen, fenylem, amino, karboxylem nebo karboxylovým esterem a spojeným fenylem,
    R2 spolu s R7 tvoří 5 členný heteroaromatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny O, S, N, případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z Cj-Cio alkylů, fenylu nebo hydroxy skupiny,
    R2 spolu s R7 tvoří 5 členný heteroaromatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny O, S, N, spojený s fenylovou skupinou,
    R7 (pokud není spojený s R2) a Rg jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené z H, Ci-Cio alkylu, C2-C6alkenylu, C2-C6 alkynylu, aralkylu, jako definováno výše, amino, C]-Ci0 alkylamino, hydroxy, Ci-Cio alkoxy, arylamino, kde aryl je definován výše, dále amido, Cj-Cio alkylkarbonylu, arylkarbonylu, kde aryl je definován výše, Ci-C|0 alkoxykarbonylu, aryloxykarbonylu, jak je definován výše, halogenCj-Cio alkylkarbonylu, aryloxy, kde aryl je definován výše, halogen C|-C]0 alkoxykarbonylu, Ci-C10 thiokarbonylu, arylthiokarbonylu, kde aryl je definován výše, acykloxymethoxykarbonylu, jak je definován výše, Cj-Cg cykloalkylu, bicykloalkylu, arylu, acylu, jak jsou definovány výše, benzoylu, Cp-Cio alkylu případně substituovaného jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: C]-Ci0 alkyl, halogen, hydroxy, halogen C]-Cio alkyl, kyano, nitro, karboxylové deriváty, amino, Ci-Cio alkoxy, thio, Cj-Cio alkylthio, sulfonyl, aryl, aralkyl, jak jsou definovány výše, arylu případně substituovaného jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, halogenCj-Cio alkyl, C]-Ci0 alkyl, Ci-Cio alkoxy, methylendioxy, ethylendioxy, Ci-Cjo alkylthio, halogenC]-C]0 alkylthio, thio, hydroxy, kyano, nitro, karboxylové deriváty, aryloxy, kde aryl je definován výše, amido, acylamino, kde acyl je definován výše, amino, C]-Ci0 alkylamino, diC]-Ci0 alkylamino, trifluorCi-C10 alkoxy, trifluormethyl, sulfonyl, Cj-Cio alkylsulfonyl, halogenCi-Cio alkylsulfonyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, aiyl, spojený aryl, monocyklické heterocykly, spojené monocyklické heterocykly, jako jsou definovány výše, aryl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny:
    -493CZ 293323 B6 halogen, halogenCj-Cio alkyl, Cj-Cio alkyl, C1-C10 alkoxy, methylendioxy, ethylendioxy, C1-C10 alkylthio, halogenCj-Cio alkylthio, thio, hydroxy, kyano, nitro, karboxylové deriváty, aryloxy, kde aryl jak definováno výše, amido, acylamino, kde acyl je definován výše, amino, C1-C10 alkylamino, diCj-Cio alkylamino, trifluorCi-Cio alkoxy, trifluormethylsulfonyl, C1-C10 5 alkylsulfonyl, sulfonová kyseliny, sulfonamid, aryl, spojený aryl, monocyklické heterocykly nebo spojené monocyklické heterocykly, monocyklické heterocykly, spojené monocyklické heterocykly, jak jsou definovány výše, případně substituované jedním či více substituenty vybranými z halogenu, halogenCi-C]0 alkylu, C]-Ci0 alkylu, C1-C10 alkoxy, aryloxy, kde aryl je definován výše, amino, nitro, hydroxy, karboxylových derivátů, kyano, C1-C10 alkylthio, Ci-Cl0 alkylsulfo10 nylu, arylu, spojeného arylu, monocyklických a bicyklických heterocykloalkylů, jako jsou definovány výše, -SO2R10, kde R10 je vybrán ze skupiny tvořené z Cj-Cio alkylu, arylu a monocyklických heterocyklů, jak jsou definovány výše, všechny případně substituované jedním či více substituenty vybranými ze skupiny tvořené halogenem, halogenCi-C|0 alkylem, Cj-Cio alkylem, Cj-Cio alkoxy, kyano, nitro, amino, acylamino, kde acyl je definován výše, trifluorC]15 Cio alkylem, amido, Cj-Cjo alkylaminosulfonylem, Ct-Cio alkylsulfonylem, Ci-Cio alkylsulfonylamino, Ci-C10 alkylamino, diCi-Cio alkylamino, trifluormethio, trifluorC|-Cio alkoxy, trifluoromethyl-sulfonylem, arylem, aryloxy, kde aryl je definován výše, thio, Cj-Cio alkylthio a monocyklickými heterocykly, jako jsou definovány výše, a
    O
    II —C—R10
    20 kde R'° je definován výše, nebo NR7 a R8 spolu tvoří 4 až 12 členný monocykiický nebo bicyklický kruh s jedním dusíkem případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: Ci-Cio alkyl, karboxylové deriváty, aryl, jak definováno výše, nebo hydroxy, kde kruh případně obsahuje heteroatom 25 vybraný ze skupiny tvořené O, N a S,
    R5 je vybrán ze skupiny tvořené z H, C|-Cu alkylu, C2-C6alkenylu, C2-C6alkynylu, benzylu a fenethylu, nebo
    30 A je
    Y2
    R5 kde Y2 je vybrán ze skupiny tvořené z Ci-Cio alkylu, C3-C8 cykloalkylu, bicykloalkylu, arylu, monocyklických heterocyklů, jako jsou definovány výše, Cj-Cio alkylu případně substituovaného arylem, jak je definován výše, který také může být substituovaný jedním či více substituenty 35 vybranými ze skupiny obsahující halogen, halogen C]-Cio alkyl, Ci-C)0 alkyl, nitro, hydroxy,
    Ci-Cio alkoxy, aryloxy, aryl, nebo spojený aryl, jako je definován výše; aryl, jak je definován výše, případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, halogenCi-Cio alkyl, hydroxy, Ci-Cio alkoxy, aryl, spojený aryl, jak je definován výše, nitro, methylendioxy, ethylendioxy nebo Ci-Cjo alkyl, C2-C6 alkynyl, C2-C6 alkenyl, -S-R9 40 a -O-R9, kde R9 je vybrán ze skupiny tvořené z H, C1-C10 alkylu, aralkylu, arylu, C2-C6 alkenylu a Cr-C6 alkynylu, jako je definováno výše, nebo R9 spolu sR7 tvoří 4 až 12 členný heterocyklický kruh s jedním dusíkem a jednou sírou nebo jedním kyslíkem, heterocyklický kruh je případně substituovaný C1-C10 alkylem, hydroxy, keto, fenylem, karboxylem nebo karboxylovým esterem, a spojený fenyl, nebo R9 spolu s R7 je thiazol, oxazol, benzoxazol nebo benzo45 thiazol, a
    -494CZ 293323 B6
    R5 a R7 jsou definovány výše;
    Y2 (když Y2 je uhlík) spolu sR7 tvoří 4 až 12 členný kruh s jedním dusíkem případně substituovaný C]-Ci0 alkylem, arylem, jak definován výše, nebo hydroxy,
    A je
    R8
    I
    N—R2 —N=CK
    N—R7 I Re kde R2 a R7 spolu tvoří 5 až 8 členný heterocyklický kruh obsahující dva dusíky případně substituovaný hydroxy, keto, fenylem nebo Ci-Cio alkylem, a
    R8 jsou oba vybrány ze skupiny tvořené z Ci-Ci0 alkylkarbonylu, arylkarbonylu, kde aryl je definován výše, Ci-Cio alkoxykarbonylu, aryloxykarbonylu, kde aryl je definován výše, halogenCi-Cio alkylkarbonylu, halogenC|-Ci0 alkoxykarbonylu Cj-Cio alkylthiokarbonylu, arylthiokarbonylu, kde aryl je definován výše, a acyloxymethoxykarbonylu, jak je definováno výše,
    Z1 je jeden či více substituentů vybraných ze skupiny tvořené z H, Ci-C]0 alkylu, hydroxy, Ci-Cio alkoxy, aryloxy, kde aryl je definován výše, halogenu, halogenCi-Cio alkylu, halogenCi-Cio alkoxy, nitro, amino, Cj-Cio alkylamino, acylamino, kde acyl je definován výše, diCj—Cio alkylamino, kyano, Q-Cio alkylthio, Ci-C]0 alkylsulfonylu, karboxylových derivátů, trihalogenacetamidu, acetamidu arylu, spojeného arylu, jak je definováno výše, C3-C8 cykloalkylu, thio, monocyklických heterocyklů, spojených monocyklických heterocyklů, jako ( jsou definovány výše a A, kde A je definován výše,
    V je vybrán ze skupiny tvořené z -N-(R6)-, kde R6 je vybrán ze skupiny tvořené z H, Ci-Cio alkylu, C3-C8cykloalkylu, arylkylu, aryl a monocyklických heterocyklů, jak jsou definovány výše, nebo R6 spolu s Y tvoří 4 až 12 členný kruh s jedním dusíkem,
    Y, Y3, Z a Z3 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené z vodíku, Ci-Cio alkylu, arylu, jak je definováno výše, a C3-C8 cykloalkylu, nebo Y a Z spolu tvoří C3-C8 cykloalkyl, nebo Y3 a Z3 spolu tvoří C3-C8 cykloalkyl, n je celé číslo 1, 2 nebo 3, t je celé číslo 0, 1 nebo 2, p je celé číslo 0,1,2 nebo 3,
    R je X-R3, kde X je vybrán ze skupiny tvořené z O, S a NR4, kde R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny tvořené z vodíku, Ci-Cio alkylu, Cj-Cio alkenylu, C2-C6 alkynylu, halogenC]—C]0 alkylu, arylu, arylalkylu, jako jsou definovány výše, cukrů, steroidů, polyalkyléterů, C]-Cio alkylamido, Ci-C]0 alkylu, Ν,Ν-dialkylamido, pivaloyloxymethylu, a v případě volné kyseliny všechny jejich farmaceuticky přijatelných solí,
    R1 je vybrán ze skupiny tvořené z vodíku, C]-Cio alkylu, C2-C6 alkenylu, Cr-Ce alkynylu, arylu, jak je definováno výše, karboxylových derivátů, halogenQ-Cio alkylu, monocyklických heterocyklů, monocyklických heterocyklů, jak jsou definovány výše, případně substituovaných C]-Cio alkylem, halogenem, halogenCi-C10 alkylem, kyano, hydroxy, arylem, spojeným arylem, jak je definováno výše, nitro, Ci-Cio alkoxy, aryloxy, kde aryl je definován výše, Ci-Ci0 alkyl-495CZ 293323 B6 sulfonylem, arylsulfonylem, kde aryl je definován výše, sulfonamidem, thio, C|-Cio alkylthio, karboxylovými deriváty, amino, amido, Ci-Cio alkylem, případně substituovaným jedním či více halogeny, halogenCi-Cjo alkyly, hydroxy, C]-Cio alkoxy, thio, C)-C|0 alkylthio, C2-C6alkynyly, C2-C6alkenyly, Cj-Cio alkyly, arylthio, kde aryl je definován výše, C]-Cio alkylsulfoxidy, C|-Cio alkylsulfonyly, arylsulfoxidy, arylsulfonyly, kde aryl pro oba předešlé substituenty je definován výše, kyano, nitro, amino, C]-Cio alkylamino, diCi-Cio alkylamino, Ci-C)0 alkylsulfonamidy, arylsulfonamidy, kde aiyl je definován výše, acylamidy, kde acyl je definován výše, karboxylovými deriváty, sulfonamidy, sulfonovou ky selinou, deriváty kyseliny fosfonové, deriváty kyseliny fosfinové, arylem, arylthio, arylsulfoxidem nebo arylsutfonem, pro čtyři předešlé substituenty platí, že aryl je definován výše, přičemž jsou všechny případně substituované na arylovém kruhu halogen, C|-C,o alkylem halogenCj-Cio alkylem, kyano, nitro, hydroxy, karboxylovými deriváty, Ci-Ci0 alkoxy, aryloxy, kde ary l je definován výše, amino, C]-Ci0 alkylamino, diCi—C10 alkylamino, amido, arylem, spojeným arylem, kde aryl pro oba předešlé substituenty je definován výše, monocyklickými heterocykly a spojenými monocyklickými heterocykly, monocyklickým heterocyklickým thio, monocyklickým heterocyklickým sulfoxidem a monocyklickým heterocyklickým sulfonem, pro které jsou monocyklický heterocyklus definován výše, přičemž jsou všechny případně substituované halogen, halogenCi-Cio alkylem, nitro, hydroxy, Ci-Ci0 alkoxy, spojeným arylem, jak je definován výše, nebo Ci-Cio alkylem, C]-Cio alkylkarbonylem, halogenCj-Cio alkylkarbonylem, a arylkarbonylu, arylem, jako je definováno výše, případně substituovaný v jedné či více polohách halogenem, halogenCj-Cio alkylem, C]-Ci0 alkylem, Ci-Ci0 alkoxy, aryloxy, kde aryl je definován výše, methylendioxy, ethylendioxy, Ci-Ci0 alkylthio, halogenCi-C]0 alkylthio, thio, hydroxy, kyano, nitro, acyloxy, kde acyl je definován výše, karboxylovými deriváty, karboC]-C10 alkoxy, amido, acylamino, kde acyl je definován výše, amino, Ci-Cio alkylamino, diCj-Cio alkylamino, trifluorCi-Cio alkoxy, trifluormethylsulfonylem, Ci-Cjo alkylsulfonylem, sulfonovou kyselinou sulfonamidem, arylem, spojeným arylem, monocyklickým heterocykly a spojenými monocyklickými heterocykly, které jsou definovány výše a kde R7 a R8 jsou definovány výše, s výhradou, že spolu s dusíkem R7 a R8 zahrnují aminokyselinu, a
    R11 je vybrán ze skupiny tvořené z H, alkylu, aralkylu, jak je definováno výše, alkenylu, C2-C6 alkynylu, halogenCj-Cio alkylu nebo halogenCj-Cio alkynylu, nebo R11 spolu s Y tvoří 4 až 12 členný heterocyklus obsahující jeden dusík, a jejich farmaceuticky přijatelné soli;
    pro použití při léčení stavů zprostředkovaných ανβ3 integrinem.
  42. 42. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle nároku 41, vybrané ze skupiny, kterou tvoří (±)-ethyl-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát, (±)-β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]pyridin-3propanová kyselina,
    -496CZ 293323 B6 (±)-ethyl-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, (±)-3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, (±)-ethyl-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-l,3benzod ioxol-5-propanoát, (±)-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]naftalen-l-yl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-5-propanová kyselina, (±)-ethyl-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]naftalen-l-yl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±)-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]naftalen-l-yl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, (±)-ethyl-3-[[l-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]-l-cyklopropyl]karbonyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±)-p-[[l-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]cykloprop-l-yl]karbonyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, (±)-ethyl-[3-[[2-[[[3-[(imino[(fenylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±)-[3-[[2-[[[3-[(imino[(fenylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanový kyselina, [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina,
    3S-[[2-[[[3-[(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]-4-pentynová kyselina, ethyl-3S-[[2-[[[3-[(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-4-pentynoát, p-S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-2,5,6-trifluorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]4-pentynová kyselina, (±)-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormethyl)benzenpropanová kyselina, (±)-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormethyl)benzenpropanová kyselina, ethyl-(+)-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-fenyl]karbonyi]amino]acetyl]amino]-3,5bis-(trifluorinethyl)-benzenpropanoát, (±)-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino][l,l-bifenyi]4-propanová kyselina,
    -497CZ 293323 B6 (±)-ethyl-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino](l,r-bifenyl)-4-propanoát, (±)-ethyl-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)arnino]-5-(trifluormethyl)fenyl]karbonyl]arnino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormethyl)benzenpropanoát, (±)-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluomethyl)benzenpropanová kyselina, (±)-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]naftalen-lkarboxylová kyselina, methyl(±)-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]naftalen-l-karboxylát, (±)-3-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]-2-oxopyrrolidin-l-propanová kyselina,
    3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-4-pentynová kyselina, ethyl-3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4pentynová kyselina, ethyl-3S-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynová kyselina (3-[[2-[[[3-(aniinokarbonylamino)fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, ethyl-J3-[[2-[[[3-(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]pyndin-3propanoát, (±H3-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, (±)-ethyl-P-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]-amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±)-ethyl-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]furan-2propanoát, (±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]furan-3propanová kyselina,
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]pentandiová kyselina,
    -498CZ 293323 B6 bismethylester-3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]pentandiové kyseliny (±)-hydrogenmethyl3-[[2-[[[3-[(aminoimimenthyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]aminojpentandiát, (±)~3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]furan-2propanová kyselina, ethyl-(±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]furan-2propanoát, (±)-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]naftalen-2propanová kyselina, (±)-methyl-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]thiofen-3-propanoát, ethyl-3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát, (±)-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)aniino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]thiofen-3propanová kyselina, (±)-2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-karboxybutylthio]benzoová kyselina, (±}-2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-karboxybutyl]sulfonyl]benzoový kyselina, (±}-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]thiofen-2propanová kyselina, (±)-methyl-2-[[3-[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-4karboxybutyl]thio]benzoát, (+)-methyl-3-[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(4methylfenyl)thio]pentanoát, (±)-methyl-3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-4[[(4-methylfenyl)sulfonyl]-amino]butanoát,
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-4-[[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]-butanová kyselina, (±)-3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-5-[(4methylfenyl)thio]pentanová kyselina, (+}-3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(4-methylfenyl)sulfonyl]pentanová kyselina,
    -499CZ 293323 B6
    3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-4-(fenylthio)butanová kyselina,
    3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-4-pentynová kyselina, ethyl-3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    2-[[2S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-2-(karboxymethyl]ethyl]sulfonyl]benzoová kyselina,
    3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-4-pentynová kyselina, ethyl-3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    2-[[2S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-2-(karboxymethyl)ethyl]thio]benzoová kyselina, (±)-ethyl-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]methylamino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±)-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-methylamino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, (±)-ethyl-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]-l-oxopropyl]amino]-pyridin-3-propanoát, (±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]-l-oxopropyl]amino]pyridin-3-propanové kyseliny (+)-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]4-methylfenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, (+)-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amÍno]methyl]fenyl]-karbonyl]aniino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina,
    3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-4-hydroxybutanová kyselina, (±)-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroxybenzenpropanová kyselina, (±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroxy-5methylbenzenpropanová kyselina, (+)-3-[[2-[[[3-[(atninoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-[(2hydroxyethyl)amino]-4-oxobutanová kyselina
    2S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-3-karboxypropyl-2-aminobenzoát,
    -500CZ 293323 B6 (±)-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-l,4-benzodioxin-6-propanová kyselina, ethyl-N-[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-|3-alaninu,
    N-[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]-[3-alanin, (±)-ethyl-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]feny!]-karbonyl]amino]acetyl]-amino]chinolin-3-propanoát, |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-methylamino]acetyl]amino]chinolin-3propanová kyselina, ethylester-N-[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl-[3alaninu,
    3-[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]-aminoJpropanová kyselina, (±}-ethyl-[3-[[2-[[[3-[(fenylmethyl)amino]karbonyl]-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±)-p-[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, ethyl-p-[2-[[[3-[[[(fenylamino)karbonyl]-amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]pyridin-
    3-propanoát,
    P-[2-[[[3-[[[(fenylamino)karbonyl]amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanová kyselina, ethyl-[3-[[2-[[[3-(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát, p-[[2-[[[3-(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, ethyl-fJ-[[2-[[[3-[[[[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]karbonylamino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, í3-[[2-[[[3-[[[[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]karbonyl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina ethyl-p-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát, [3-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]pyridin-3propanová kyselina ethyl-P-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]-amino]benzenpropanoát,
    -501 CZ 293323 B6
    P~[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, ethyl-P-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát,
    P-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzopropanová kyselina, ethyl-|3-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]1,3-benzodioxol-5-propanoát,
    P-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]-aminoJfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-l,3benzodioxol-5-propanová kyselina, ethyl-[[2-[[[3-3-[[(fenylamino)karbonyl]amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-l,3benzodioxol-5-propanoát,
    P-[[2-[[[3-3-[[(fenylamino)karbonyl]amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-l,3-benzodioxol-5-propanová kyselina,
    P-[[2-[[[3-[[[[(4-aminosulfonyl)fenylmethyl]amino]-karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, í3-[[2-[[[3-[[[(3-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina,
    P-[[2-[[[3-[[[(2-karboxyethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetylamino]pyridin-3-propanová kyselina, p-[[2-[[[3-[[[(2-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]arnino]pyridin3-propanová kyselina,
    P-[[2-[[[3-[[[(l-naftalenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanový kyselina, ethyl-p-[[2-[[[3-(aminominomethyl)amino]-4-chlorfenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, [3-[[2-[[[3-(aminominomethyl)amino]-4-chlorfenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina,
    P-[[2-[[[5-[(aminoiminomethyl)amino]-2-chlorfenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, ethyl-p-[[2-[[[3-[[amino(aminokarbonyl)imino]-methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, |3-[[2-[[[3-[[(amino(aminokarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-
    3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina, [(dimethylamino)karbonyl]methyl-|3-[[2-[[[3-[(aminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát,
    -502CZ 293323 B6 l,l-dimethylethyl3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[[[(ethoxy-karbonyl)amino][(ethoxykarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropaonát
    3,5-dichlor-P-[[2-[[[3-[[[(ethoxykarbonyl)amino][(ethoxykarbonyl)-imino][methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, ethyl-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlorbenzen-propanoát, |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina, ethyl-3S-[[2-[[[3-[[amino[(aminokarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[[amino[(aminokarbonyl)imino]methyl]amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]—4-pentynová kyselina, ethyl-3S-[[2-[[[3-[[(aminoiminomethyl)amino]-4-chlor-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-
    4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[[(aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl]-karbonyl]amino]acetyl]aniir.o]-4pentynová kyselina, (±)-ethyl-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,4-dichlorbenzenpropanoát, (±)-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-3,4-dichlorbenzenpropanová kyselina, (±)-ethyl-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5(trifluormethyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,4-dichlorbenzenpropanoát, (±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina, (±)-ethyl-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,5-dimethylbenzenpropanoát, (±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-2,5-dimethylbenzenpropanová kyselina, (±)-ethyl-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-chlorbenzenpropaonát, (±)-[3-[[2-[[[3-[(aniinoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-aniino]acetyl]amino]-3-chlorbenzenpropanová kyselina, (±)-ethyl-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brombenzenpropanoát,
    -503CZ 293323 B6 (+)-3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-3-brombenzenpropanová kyselina, (±)-ethyl-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-4brombenzenpropanoát, (±)-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-4-brombenzenpropanová kyselina, (±)-ethyl-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dimethylbenzenpropanoát, (±)-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-3,5-dimethylbenzenpropanová kyselina, (±)-ethyl-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dimethoxybenzenpropanoát, (±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-3,5-dimethoxybenzenpropanová kyselina, (+)-(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methyl-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, (±)-|3-[[2-[[[3-[(aminokarbonyl)imino]methylamino]methylamino]-methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina, (±)-[3-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina, (±)-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino-3,4-dibrombenzenpropanová kyselina, (±)-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-3-fluor-5(trifluormethy l)benzen-propanová kysel ina, (±)~P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-3-brom-5fluorbenzenpropanová kyselina, (±)-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-3,5-dibrombenzenpropanová kyselina, (+)-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-3-brom-5methylbenzenpropanová kyselina, (±)-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)-5-(trifluormethyl)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-
    3,5-dibrombenzen-propanová kyselina, (±)-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-3brom-5-chlorbenzenpropanová kyselina, (±)-3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5-chlor-benzenpropanová kyselina,
    -504CZ 293323 B6 (±)-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl-(3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, (±)-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-3-brom-5jodbenzenpropanová kyselina, (±}-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-2-hydroxy-
    4-methoxybenzenpropanová kyselina, (±)-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-5-hydroxy-
    4- methoxybenzofuran-6-propanová kyselina, (±)-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-9H-fluoren-
    2-propanová kyselina, ethyl-{±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-9Hfluoren-2-propanoát, (±)-[3-[[2-[[[3-[(aininoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-3,5-dichlor2-hydroxybenzenpropanová kyselina, (+)-(3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-2-hydroxy-
    5- nitrobenzenpropanová kyselina, (±)-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-3,5-dibrom2-hydroxybenzenpropanová kyselina, ethyl-(±)-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrom-2-hydroxybenzen-propanoát, (±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-5-brom-2hydroxybenzenpropanová kyselina, ethyl-(±}-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]cyklohexanpropanová kyselina, (±)-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]cyklohexanpropanová kyselina, ethyl-(±)-(3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl-karbonyl]amino]acetyl]amino]cyklohexanpropanoát, ethyl-(±)-(3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlor-2-hydroxybenzen-propanoát, (±)-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-chlor-2hydroxybenzen-propanová kyselina, (+)-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5chlor-2-hydroxy-benzenpropanová kyselina (±)-5-amino-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)aminoafenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2hydroxybenzenpropanová kyselina,
    -505 CZ 293323 B6 (±)-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyljkarbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brompyridin-3-propanová kyselina, ethyl-(±)-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyljamino]-5brompyridin-3-propanoát,
    3.5- dichlor-P-[[2-[[[3-[(ethoxykarbonyl)amino]thioxo-methyljamino]fenyljkarbonyl]aminojacetyljaminojbenzen-propanová kyselina,
    3.5- dichlor-(3-[[2-[[[3-[[[(ethoxykarbonyl)amino]iminomethyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyljaminojbenzen-propanová kyselina
    P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-l, 1 '-bifenyl-3propanová kyselina,
    1.1- dimethylethyl-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]aminoj- [1,1 '-bifenyl]-3-propanoát,
    P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]pyridin-5propanová kyselina,
    1.1- dimethyl-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)aminojfenyl]karbonyljamino]acetyl]amino]pyridin-5-propanoát, í3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)aminojfenyl]karbonylj-amino]acetyl]amino]-3-methylthiofen2-propanová kyselina,
    1.1- dimethylethyl-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-fenyljkarbonyl]amino]acetyljamino]-3-methylthiofen-2-propanoát, (±)-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)aminojfenyljkarbonylJ-amino]acetyljaminoj-3-(methylthio)benzenpropanová kyselina,
    1.1- dimethylethyl(±)-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyljamÍno]acetyl]amino]-3-(methylthio)benzen-propanoát, (±)-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-aminojacetyljamino]-6-methylpyridin-2-propanová kyselina
    P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbony!]-amino]acetyl]amino]-3-(methylsulfonyl)benzenpropanová kyselina, |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)aminojfenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-3,5-diethoxybenzenpropanová kyselina, ethy 1—β—[ [2—[ [ [3-[(aminoiminomethy l)amino] feny 1 j-karbony ljamino] acetyl] amino]-3,5-diethoxybenzenpropanoát, |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-4-bromthiofen2-propanová kyselina,
    -506CZ 293323 B6 ethyl-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-bromth iofen-2-propanoát,
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-ainino]acetyl]amino]-5-chlorthiofen-
    2-propanová kyselina, ethyl-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-chlorthiofen-2-propanoát, |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-lH-pyrazol-3propanová kyselina, ethyl-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-lHpyrazol-3-propanoát,
    P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-5-methylthiofen2-propanová kyselina, ethyl-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-methylthiofen-2-propanoát, p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,3,5-trichlorbenzenpropanová kyselina, ethyl-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,3,5-trichlorbenzenpropanoát, |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-(karboxymethoxy)benzenpropanová kyselina, ethyl-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]kar-bonyl]amino]acetyl]amino]-2(karboxymethoxy)benzenpropanoát, [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-methoxy-l,3benzodioxol-6-propanová kyselina, ethyl-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbo-nyl]amino]acetyl]amino]-4-methoxy]-l ,3-benzodioxol-6-propanoát, (3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brom-2methoxybenzenpropanová kyselina, ethyl-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbo-nyl]amino]acetyl]amino]-5-brom-2methoxybenzenpropanoát, [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-6-chlor-l,3benzodioxol-5-propanová kyselina, ethyl-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-6-chlor-l,3benzodioxol-5-propanoát,
    P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzofuran-2propanová kyselina,
    -507CZ 293323 B6 ethyl-j3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzofuran-
    2- propanoát,
    P_[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-(karboxymethoxy)benzenpropanová kyselina, ethyl-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-(karboxymethoxy)benzenpropanoát,
    3- [[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-4,4,4-trifluorbutanová kyselina, ethyl-3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)aminoJfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4,4,4-trifluorbutanoát, (±)~í3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-4,5dimethoxybenzenpropanová kyselina ethyl-(±)-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-
    4.5- dimethoxybenzen-propanoát,
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-4-methylpentanová kyselina ethyl-3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-methylpentanoát,
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]aminojpentanová kyselina ethyl-3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]pentanoát, p-[[2-[[[3-[(aminoiminoinethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-5-brom-3-chlor2-hydroxybenzen-propanová kyselina,
    P-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinyl)methylamino]karbonyl]amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, ethyl-p-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát,
    3.5- dichlor-[3-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmethyl)amino]-karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyljaminojbenzen-propanová kyselina, ethyl-3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmethyl)-amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropanoát,
    P-[[2-[[[3-[[[(2-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, ethyl-p-[[2-[[[3-[[[(2-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát,
    -508CZ 293323 B6
    3,5-dichlor-P-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino] benzenpropanová kyselina, ethyl-3,5-dichlor-P-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]-karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropanoát,
    3-chlor-|3-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetylamino]benzenpropanová kyselina, ethyl-3-chlor-|3-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]-karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropanoát, |3-[[2-[[[3-[[[(l-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin3-propanová kyselina, ethyl-p-[[2-[[[3-[[[(l-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, p-[[2-[[[3-[[[[(lH-benzimidazol-2-yl)-methyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzen-propanová kyselina, ethyl-P-[[2-[[[3-[[[[(lH-benzimidazol-2-yl)-methyl]amino]karbonyl]amino]fenylkarbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, (3-[[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]am ino] pyrid in-3-propanová kysel ina, ethyl-[3-[[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát,
    3- [[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]butanová kyselina, ethyl-3-[[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]butanoát, (3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetylamino]-3,5-bis(l-methylethoxy)benzenpropanová kyselina ethyl-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis(lmethylethoxy)benzen-propanoát,
    ÍH[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrom-4hydroxybenzenpropanová kyselina, ethyl-P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrom-
    4- hydroxybenzenpropanoát, p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlor-4hydroxybenzenpropanová kyselina, [3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlor-4— hydroxybenzenpropanoát,
    -509CZ 293323 B6
    P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-2-hydroxyfenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlorbenzenpropanová kyselina, ethyl-[[2-[[[5-[(aminoiminomethyl)amino]-2-hydroxyfenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-
    3.5- dichlorbenzenpropanoát, [3-[[2-[[[3-[[fenoxyamino]karbonyl]amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetylamino]pyridin-3propanová kyselina, ethyl-P-[[2-[[[3-[[fenoxyamino]karbonyl]amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin3-propanoát,
    P-[[2-[[[3-[[((fenolamino]karbonyl]amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetylamino]pyridin-3propanová kyselina, ethyl-[3-[[2-[[[3-[[(((fenylamino]karbonyl]amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetylamino]pyridin3-propanoát,
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]ainino]acetyl]amino]-5-((3,5-dichlorfenyl]]amino]-5-oxopentanová kyselina, ethyl-3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-(3,5-dichlorfenyl]]amino]-5-oxopentanoát, p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-karboxyfeny!)karbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin-3-propanová kyselina, ethyl-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-karboxyfenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]3-propanoát,
    P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-karboxyfenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina, ethyl-(3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-karboxyfenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]-
    3.5- dichlorbenzen-propanoát,
    P-[[2-[[[3,5-bis[(aminoiminomethyl)amino]fenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina, ethyl-^-[[2-[[[3,5-bis[(aminoiminomethyl)amino]fenyl)-karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát,
    P-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-trifluoracetyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzen-propanová kyselina, ethyl-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-trifluor-acetyl]amino]fenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlor-benzenpropanoát, [3-[[2-[[[3-[(acetylamino]-5-[(aminoiminomethyl)amino]fenylkarbonyl]amino]acetylamino]-
    3.5- dichlorbenzen-propanová kyselina,
    -510CZ 293323 B6 ethyl-P-[[2-[[[3-[(acetylamino]-5-[(aminoiminomethyl)-amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-3,5-dichlor-benzenpropanoát, (+)-3,5-dichIor-[3-[[2-[[[3-[((methylamino](methylamino)-methyl)amino]fenyl]karbonyi]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina (±)-3,5-dichlor-|3-[[2-[[[3-[((ethylamino](methylamino)-methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, (±)-3,5-dichlor-|3-[[2-[[[3-[(((l-methylethyl)amino]-(methyliinino)methyl)amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]benzenpropanová kyselina, (±)-[3-[[2-[[[3-[((ethylamino](methylimino)methyl]-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetylamino]-4-fluorbenzenpropanová kyselina, (±)-4-fluor-p-[[2-[[[3-[(((4-pyridylmethyl)amino]-(methylimino)methyl)amino]fenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina,
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-4-fluorbenzenpropanová kyselina, (±)-|3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-lHimidazol-2-propanová kyselina, (±)-p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-2,3,4,6-tetrafluorbenzenpropanová kyselina, (3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-5-bromthiofen2-propanová kyselina, |3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-2-merkaptobenzenpropanová kyselina, (±)-fy-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-5-chlor-2merkaptobenzenpropanová kyselina, fenylmethyl-[3-[[2-[[[3-[(kyanimino)fenylmethyl)amino]-methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzen-propanoát, fenylmethyl-p-[[2-[[[3-[(kyanimino)methyl)amino]methyl)amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzen-propanoát, fenylmethyl-p-[[2-[[[3-[(kyanimino)(amino]methyl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropaonát,
    P-[[2-[[[3-[(kyanimino)(ethylamino]methyl)amino]-fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, (3-[[2-[[[3-[(kyanimino)(fenylmethyl)amino]methyl]-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]aminojbenzenpropanová kyselina, |3-[[2-[[[3-[(kyanimino)(methylamino]methyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina,
    -511 CZ 293323 B6 [3-[[2-[[[3-[(amino(kyanimino)methyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-benzenpropanová kyselina,
    P-[[2-[[[3-[(kyanimino)((ethylamino]methyl)amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, ethyl-3S-[[2-[[[3-[(kyanimino)methylamino]methyl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[(kyanimino)(methylamino]methyl)amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4pentynová kyselina ethyl-|3-[[2-[[[3-[(kyanimino)(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]aminoacety lamino] benzen-propanoát,
    P-[[2-[[[3-[(kyanimino)(2-pyridinylmethyl)amino]-methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, ethyl-P-[[2-[[[3-[(kyanimino)(3-pyridinylmethyl)amino]methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzen-propanoát, [3-[[2-[[[3-[(kyanimino)(3-pyridinylmethyl)amino]-methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, ethyl-3S-[[2-[[[3-[[[[(4-(aminosulfonyl)fenylmethyl]amino]-(kyanoimino)methyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina,
    3S-[[2-[[[3-[[[[(4-(aminosulfonyl)fenylmethyl)amino]-(kyanimino)methyl]-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynová kyselina, ethyl-|3-[[2-[[[3-[(amino)(kyanimino)methyl]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, fJ-[[2-[[[3-[(amino)(kyanimino)methyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina, (±)-ethyl-3,5-dichlor-P-[[2-[[[3-[(kyanimino)(methylamino]methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, (±)-3,5-dichlor-|3-[[2-[[[3-[(kyanimino)(methylamino]methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, ethyl 3-[[2-[[[3-[(amino(kyanimino)methyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-4pentenoát, (±)ethyl-|3-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±H3-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, (±)-ethyl-[3-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormethyl)benzenpropanoát,
    -512CZ 293323 B6 (±)~P-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-
    3.5- bis-(trifluormethyl)-benzenpropanová kyselina, (±)-ethyl-P-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]am ino]-3,5-dich lorbenzenpropanoát, (±)~P-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-
    3.5- dichlorbenzenpropanová kyselina, (±)-ethyl-3,5-dichlor-|3-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropanoát, (±)-3,5-dichlor-|3-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-pyrirnidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropanová kyselina, (±)-3,5-dibrom-p-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropanová kyselina, (±)-3-brom-5-chlor-p-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropanová kyselina, (±)-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl]-3,5-dichlor-P-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, (±)-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl]-3,5-dichlor-P-[[2-[[[3-[( 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)-amino]fenyl]karbonyl]aminoJacetyl]amino]benzenpropanoát, (±)-3-brom-5-chlor-2-hydroxy-p-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]benzenpropanová kyselina, (±)-ethyl-3-brom-5-chlor-2-hydroxy-P-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]benzenpropanoát, (±)-3,5-dichlor-2-hydroxy-p-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, (±)-3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[([(4,5-dihydro-lH-pyrrolidin-5-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroxybenzenpropanová kyselina, (±)-3-brom-5-chlor-P-[[2-[[[3-[([(4,5-dihydro-lH-pyrrolidin-5-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroxybenzenpropanová kyselina,
    ÍM[2-[[[3-[(5-fenyl-lH-imidazol-2-yl}-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanová kyselina, ethyl-p-[[2-[[[3-[[5-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±)-ethyl-3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-5,5-methyldipyrimidin-2-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]benzenpropanoát, (±)-3,5-<lichlor-|3-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-5,5-dimethyldipyrimidin-2-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]benzenpropanová kyselina,
    -513CZ 293323 B6 ethyH±)-3,5-dichlor-2-hydroxy-p-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydro~5,5-dirnethylpyrimidinn-2yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]benzenpropanoát, (±)-3-brom-5-dichlor-2-hydroxy-|3-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-5,5-dimethylpyrimidin-2yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, ethyl(±)-3-brom-5-dichlor-|3-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetra-hydro-5,5-methylpyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]benzenpropanoát, (±)-ethyl-p-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±)-p-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, (±)-ethyl-[3-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-l,3-benzodioxol-5-propanoát, (±)-p-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-l ,3-benzodioxol-5-propanová kyselina, (±)-p-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]aminojbenzenpropanová kyselina, (±)-ethyl-p-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, í3-[[2-[[[3-[([(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, (±)-ethyl-p-[[2-[[[4-chlor-3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±)-P-[[2-[[[4-chlor-3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, (±)-[3-[[2-[[[3,5-bis-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, (3-S-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4~pentynová kyselina, (±)-ethyl-^-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlor-benzenpropanoát, (±)-P-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlor-benzenpropanová kyselina, (±)-ethyl-p-[[2-[[[3-[([(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino] 3,5-dichlor-benzenpropanoát, (±y-P-[[2-[[[3-[([(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]3,5-dichlorbenzenpropanová kyselina,
    -514CZ 293323 B6 (±)-ethyl-3,5-dichlor-|3-[[2-[[[3-[(2,3,4,5-tetrahydro-pyridin-6-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropanoát, (±)-3,5-dichlor-3-[[2-[[[3-[(2,3,4,5-tetrahydro-pyridin-6-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropanová kyselina, (±)-3,5-dichlor-2-hydroxy-|3-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]benzenpropanová kyselina, ethyl-(±)-3,5-dichlor-2-hydroxy-p-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]benzenpropanoát, (±)-ethyl-p-[[2-[[[3-[(iminofenylmethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát, p-S-[[2-[[[3-[(imino(l-pyrrolidinyl)methyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-4pentynová kyselina, (±)-[3-[[2-[[[3-[(iminofenylmethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyI]amino]pyridin-3propanová kyselina,
    3,5-dichlor-|3-[[2-[[[3-[(imino(l-piperidinyl)methyl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]aminojbenzenpropanová kyselina, (±)-ethyl-3,5-dichlor-|3-[[2-[[[3-[(ÍmÍno(l-piperidinyl)methyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-benzenpropanoát, ethyl-[3-[[2-[[[3-[(4,5-dihydrothiazol-2-yl)amino]-fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]-amino]pyrid i n-3-propanoát, |3-[[2-[[[3-[(4,5-dihydrothiazol-2-yl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanová kyselina, [3-[[2-[[[3-[(benzoxazol-2-yl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina, ethyl-|3-[[2-[[[3-[(4,5-benzoxazol-2-yl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-pyridin3-propanoát, p-[[2-[[[3-[(5,6-dihydro-4H-thiazin-2-yl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanová kyselina a ethyl-p-[[2-[[[3-[(5,6-dihydro-4H-thiazin-2-yl)amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propanoát.
  43. 43. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle nároku 41, kde léčeným stavem je metastáza tumorů.
  44. 44. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle nároku 42, kde léčeným stavem je metastáza tumorů.
  45. 45. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle nároku 41, kde léčeným stavem je růst pevných tumorů.
    -515CZ 293323 B6
  46. 46. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle nároku 42, kde léčeným stavem je růst pevných tumorů.
  47. 47. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle nároku 41, kde léčeným stavem je angiogeneze.
  48. 48. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle nároku 42, kde léčeným stavem je angiogeneze.
  49. 49. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle nároku 41, kde léčeným stavem je osteoporóza.
  50. 50. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle nároku 42, kde léčeným stavem je osteoporóza.
  51. 51. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle nároku 41, kde léčeným stavem je humorální hyperkalcemická virulence.
  52. 52. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle nároku 42, kde léčeným stavem je humorální hyperkalcemická virulence.
  53. 53. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle nároku 41, kde léčeným stavem je migrace buněk hladkých svalů.
  54. 54. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle nároku 42, kde léčeným stavem je migrace buněk hladkých svalů.
  55. 55. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle nároku 41, kde se inhibuje restenóza.
  56. 56. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle nároku 42, kde se inhibuje restenóza.
  57. 57. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle nároku 41, kde léčeným stavem je revmatická arthritida.
  58. 58. Deriváty amino-benzoové kyseliny podle nároku 42, kde léčeným stavem je revmatická arthritida.
CZ1998341A 1995-08-30 1996-08-27 Meta-guanidinové, močovinové, thiomočovinové nebo azacyklické deriváty aminobenzoové kyseliny jako antagonisty integrinů CZ293323B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US327795P 1995-08-30 1995-08-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ34198A3 CZ34198A3 (cs) 1998-09-16
CZ293323B6 true CZ293323B6 (cs) 2004-04-14

Family

ID=21705046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1998341A CZ293323B6 (cs) 1995-08-30 1996-08-27 Meta-guanidinové, močovinové, thiomočovinové nebo azacyklické deriváty aminobenzoové kyseliny jako antagonisty integrinů

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6028223A (cs)
EP (1) EP0850221B1 (cs)
JP (1) JPH11510814A (cs)
KR (1) KR100481285B1 (cs)
CN (1) CN1085980C (cs)
AT (1) ATE203234T1 (cs)
AU (1) AU702487B2 (cs)
BR (1) BR9610422A (cs)
CA (1) CA2230209A1 (cs)
CZ (1) CZ293323B6 (cs)
DE (1) DE69613985T2 (cs)
DK (1) DK0850221T3 (cs)
ES (1) ES2161373T3 (cs)
GR (1) GR3036751T3 (cs)
IL (1) IL123164A (cs)
MX (1) MX9801716A (cs)
NO (1) NO311671B1 (cs)
NZ (1) NZ318926A (cs)
PL (1) PL186370B1 (cs)
PT (1) PT850221E (cs)
RO (2) RO118289B1 (cs)
RU (1) RU2196769C2 (cs)
WO (1) WO1997008145A1 (cs)
ZA (1) ZA967379B (cs)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5952306A (en) * 1996-01-16 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
GB9723789D0 (en) * 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6066740A (en) * 1997-11-25 2000-05-23 The Procter & Gamble Company Process for making 2-amino-2-imidazoline, guanidine and 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives
JP4555469B2 (ja) * 1997-12-23 2010-09-29 アベンテイス・フアルマ・リミテツド 置換されたβ−アラニン
US6001855A (en) * 1998-01-02 1999-12-14 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
US6197794B1 (en) 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6172256B1 (en) * 1998-03-04 2001-01-09 G.D. Searle & Co. Chiral-β-amino acid compounds and derivatives thereof
ZA991105B (en) 1998-03-04 2000-02-11 Searle & Co Synthesis of chiral beta-amino acids.
US6372719B1 (en) * 1998-03-04 2002-04-16 Jay Cunningham ανβ3 integrin antagonists in combination with chemotherapeutic agents
ZA994406B (en) * 1998-03-04 2000-02-11 Searle & Co Meta-azacyclic amino benzoic acid and derivatives thereof.
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
US6537520B1 (en) 1998-03-31 2003-03-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders
US6548663B1 (en) 1998-03-31 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Benzodiazepine vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
EE200000574A (et) 1998-03-31 2002-10-15 Dupont Pharmaceuticals Company Farmatseutilised ühendid angiogeensete häirete kuvamiseks
US6524553B2 (en) 1998-03-31 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Quinolone vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
NZ507222A (en) 1998-04-09 2003-05-30 Meiji Seika Kaisha Aminopiperidine derivatives useful as integrin antagonists
EP1070060A1 (en) * 1998-04-10 2001-01-24 G.D. Searle &amp; Co. Heterocyclic glycyl beta-alanine derivatives as vitronectin antagonists
US6689754B1 (en) 1998-04-10 2004-02-10 G. D. Searle & Co. Heterocyclic glycyl β-alanine derivatives
WO1999052879A1 (en) * 1998-04-14 1999-10-21 American Home Products Corporation Acylresorcinol derivatives as selective vitronectin receptor inhibitors
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9916374D0 (en) 1998-07-23 1999-09-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000005223A2 (en) * 1998-07-23 2000-02-03 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and their use as integrin inhibitors
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6569402B1 (en) 1998-12-18 2003-05-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6794518B1 (en) 1998-12-18 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
NZ511677A (en) 1998-12-18 2003-10-31 Du Pont Pharm Co Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
ES2288040T3 (es) * 1998-12-18 2007-12-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Medicamentos antagonistas del receptor de la vitronectina.
US6511649B1 (en) 1998-12-18 2003-01-28 Thomas D. Harris Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
WO2000035887A2 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharm Co Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
KR20010110310A (ko) 1998-12-23 2001-12-12 로저 에이. 윌리암스 종양 치료에 사이클로옥시게나제-2 억제제와 하나 이상의항종양제를 조합치료법으로서 사용하는 방법
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6291503B1 (en) 1999-01-15 2001-09-18 Bayer Aktiengesellschaft β-phenylalanine derivatives as integrin antagonists
GB9908355D0 (en) * 1999-04-12 1999-06-09 Rhone Poulenc Rorer Ltd Chemical compounds
KR20010110750A (ko) * 1999-04-12 2001-12-13 앤드류 앵뉴 인테그린 길항제로서의 치환된 비사이클릭 헤테로아릴화합물
AU4242100A (en) * 1999-04-14 2000-11-14 American Home Products Corporation Methods for solid phase combinatorial synthesis of integrin inhibitors
US6586187B1 (en) 1999-04-14 2003-07-01 Wyeth Methods for solid phase combinatorial synthesis of integrin inhibitors
WO2000066618A1 (de) * 1999-04-28 2000-11-09 Basf Aktiengesellschaft Integrinrezeptorantagonisten
ES2321055T3 (es) * 1999-05-05 2009-06-02 Aventis Pharma Limited Compuestos biblicos sustituidos.
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
CN1374863A (zh) 1999-07-21 2002-10-16 惠氏公司 αvβ3整联蛋白的双环选择性拮抗剂
US6750219B1 (en) 1999-08-05 2004-06-15 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Ω-amino-α-hydroxycarboxylic acid derivatives having integrin ανβ3 antagonistic activity
EP1214293A1 (en) 1999-09-08 2002-06-19 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
NZ511997A (en) 1999-09-29 2004-12-24 Ortho Mcneil Pharm Inc Isonipecotamides for the treatment of integrin-mediated disorders
WO2001027082A1 (fr) * 1999-10-08 2001-04-19 Meiji Seika Kaisha, Ltd. DERIVES DE 3-AMINOPIPERIDINE UTILISES COMME ANTAGONISTES DE L'INTEGRINE αvβ3
US6849639B2 (en) 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
ATE375330T1 (de) 2000-04-17 2007-10-15 Ucb Pharma Sa Enamin-derivate als zell-adhäsionsmoleküle
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
AU2001267753A1 (en) 2000-07-07 2002-01-21 Celltech R And D Limited Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists
WO2002010136A1 (en) 2000-08-02 2002-02-07 Celltech R & D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US20020072500A1 (en) * 2000-09-27 2002-06-13 Thomas Rogers Hydroxy acid integrin antagonists
US6720327B2 (en) * 2000-09-27 2004-04-13 Pharmacia Corporation Lactone integrin antagonists
AR035720A1 (es) 2000-12-20 2004-07-07 Bristol Myers Squibb Pharma Co Derivados de amida ,composicion farmaceutica que lo comprende y su uso en la fabricacion de medicamentos para modular la actividad de quimioquinas
MXPA03006666A (es) 2001-01-25 2004-05-31 Guilford Pharm Inc Compuestos de union de ciclofilina carbociclicos trisubstituidos y su uso.
ITTO20010110A1 (it) * 2001-02-08 2002-08-08 Rotta Research Lab Nuovi derivati benzamidinici dotati di attivita' anti-infiammatoria ed immunosoppressiva.
US7709510B2 (en) 2001-02-20 2010-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
US7723366B2 (en) 2001-02-20 2010-05-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azole compounds as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors for treating metabolic diseases
DE60208186T2 (de) 2001-04-09 2006-08-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Research Inc. Chinazolin- und chinazolinähnliche verbindungen zur behandlung von integrin-vermittelten erkrankungen
US20040019206A1 (en) * 2001-09-27 2004-01-29 Peter Ruminiski Lactone integrin antagonists
KR101159061B1 (ko) 2001-10-22 2012-06-22 더 스크립스 리서치 인스티튜트 항체 표적화 화합물
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
TW200307671A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
WO2004060376A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corpration The r-isomer of beta amino acid compounds as integrin receptor antagonists derivatives
DE602004016530D1 (de) 2003-08-01 2008-10-23 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Azol-verbindungen auf cyanoguanidin-basis als malonyl-coa decarboxylase-hemmer
JP4648317B2 (ja) 2003-08-01 2011-03-09 中外製薬株式会社 マロニル−ＣｏＡデカルボキシラーゼ阻害剤として有用なピペリジン化合物
CA2533747C (en) 2003-08-01 2012-11-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
EP1945262A2 (en) * 2005-10-20 2008-07-23 The Scripps Research Institute Fc labeling for immunostaining and immunotargeting
US20110021469A1 (en) * 2007-06-13 2011-01-27 Meythaler Jay M baclofen solution for low-volume therapeutic delivery
CA2721135A1 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Wayne State University Board Of Governors A zwitterion solution for low-volume therapeutic delivery
WO2009061448A2 (en) 2007-11-08 2009-05-14 The General Hospital Corporation Methods and compositions for the treatment of proteinuric diseases
PL2222636T3 (pl) 2007-12-21 2014-04-30 Ligand Pharm Inc Selektywne modulatory receptorów androgenowych (SARM) i ich zastosowania
JP5315710B2 (ja) * 2008-02-07 2013-10-16 セントラル硝子株式会社 １−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンの製造方法
SI2373172T1 (sl) 2008-12-03 2013-12-31 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitorji HCV NS5A
EP2395992A2 (en) 2009-02-10 2011-12-21 The Scripps Research Institute Chemically programmed vaccination
CN102596321B (zh) 2009-10-29 2014-11-19 詹森药业有限公司 可用作dpp-1抑制剂的炔基衍生物
CN102211994B (zh) * 2010-04-06 2014-09-17 上海药明康德新药开发有限公司 3-(2-溴苯基)丙酸的工业化合成方法
US8716226B2 (en) 2012-07-18 2014-05-06 Saint Louis University 3,5 phenyl-substituted beta amino acid derivatives as integrin antagonists
US9085606B2 (en) * 2012-07-18 2015-07-21 Saint Louis University Beta amino acid derivatives as integrin antagonists
EP2890380A2 (en) * 2012-08-29 2015-07-08 Merck Patent GmbH Ddr2 inhibitors for the treatment of osteoarthritis
EP3030244B1 (en) * 2013-08-07 2021-04-21 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Polyconjugates for delivery of rnai triggers to tumor cells in vivo
WO2015032621A1 (en) * 2013-09-06 2015-03-12 Sandoz Ag Synthesis of peptide epoxy ketones
AU2015265571A1 (en) 2014-05-30 2016-11-17 Pfizer Inc. Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
CN104326937B (zh) * 2014-09-03 2016-08-24 天津市肿瘤研究所 抗肿瘤化合物及其医药用途
CN105820093A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种n-苄基-5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途
ES2806276T3 (es) 2015-12-30 2021-02-17 Univ Saint Louis Derivados de ácido aminobenzoico meta-azaciclicos como antagonistas pan-integrina
JP2022547083A (ja) * 2019-09-03 2022-11-10 ザルツマン グループ リミテッド グアニジンを含むａｔｐ調節性カリウムチャネル開口薬及びその使用
KR102334997B1 (ko) * 2019-11-27 2021-12-03 한국화학연구원 보풀 속 식물 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강질환 또는 골질환의 예방 또는 치료용 조성물
CA3182964A1 (en) 2020-05-14 2021-11-18 Ube Corporation 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-amine derivative
WO2022148457A1 (en) * 2021-01-11 2022-07-14 Helios Huaming Biopharma Co., Ltd. Substituted salicylamide compounds and use thereof
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
WO2023085396A1 (ja) 2021-11-12 2023-05-19 Ｕｂｅ株式会社 アルポート症候群を治療または予防するための医薬組成物

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US445796A (en) * 1891-02-03 Half to moses g
JPS6193163A (ja) * 1984-10-12 1986-05-12 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Ｎ−ベンゾイル−ｎ′−フエニルウレア系化合物、それらの製造方法並びにそれらを含有する抗癌剤
IL90337A0 (en) * 1988-05-24 1989-12-15 Pfizer Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents
US4874864A (en) * 1988-05-24 1989-10-17 Pfizer Inc. Benzamide protease inhibitors
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
DE4007611C1 (cs) * 1990-03-09 1991-05-16 Deutsche Forschungsanstalt Fuer Luft- Und Raumfahrt Ev, 5300 Bonn, De
US5273982A (en) 1990-03-09 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Acetic acid derivatives
CA2037153A1 (en) * 1990-03-09 1991-09-10 Leo Alig Acetic acid derivatives
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
JPH05503300A (ja) * 1990-11-15 1993-06-03 ペンタファルム　アクチェンゲゼルシャフト メタ置換フェニルアラニン誘導体
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB9105771D0 (en) * 1991-03-19 1991-05-01 Cancer Res Inst Royal Anti-cancer compounds
WO1993008823A1 (en) * 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
GB9205907D0 (en) * 1992-03-18 1992-04-29 Cancer Res Inst Royal Anti-cancer compounds
DE4301747A1 (de) 1993-01-23 1994-07-28 Cassella Ag Substituierte Aminoverbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
SK102495A3 (en) * 1993-02-22 1997-01-08 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical agents containing them
DE4309867A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Cassella Ag Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4310632A1 (de) * 1993-04-01 1994-10-06 Merck Patent Gmbh Lineare Adhäsionsinhibitoren
HUT70045A (en) * 1993-06-17 1995-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd 2-piperazinone derivatives parmaceutical compositions containing them and process for producing them
EP0717731B1 (en) * 1993-09-09 1999-04-21 Merrell Pharmaceuticals Inc. Difluoro statone antiviral analogs
DE4336758A1 (de) * 1993-10-28 1995-05-04 Merck Patent Gmbh Lineare Adhäsionsinhibitoren
DE4338944A1 (de) 1993-11-15 1995-05-18 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5981478A (en) * 1993-11-24 1999-11-09 La Jolla Cancer Research Foundation Integrin-binding peptides
ATE192430T1 (de) * 1993-12-03 2000-05-15 Hoffmann La Roche Essigsäurederivate als arzneimittel
US5753230A (en) 1994-03-18 1998-05-19 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis
US5770565A (en) * 1994-04-13 1998-06-23 La Jolla Cancer Research Center Peptides for reducing or inhibiting bone resorption
CA2190870A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 George D. Hartman Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
EP0762882A4 (en) * 1994-06-29 2002-09-11 Smithkline Beecham Corp Vibronectin Receptor Antagonists
AU702661B2 (en) * 1994-06-29 1999-02-25 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
WO1996026190A1 (en) * 1995-02-22 1996-08-29 Smithkline Beecham Corporation Integrin receptor antagonists
US5681820A (en) * 1995-05-16 1997-10-28 G. D. Searle & Co. Guanidinoalkyl glycine β-amino acids useful for inhibiting tumor metastasis
US6100423A (en) * 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
US6013651A (en) * 1995-08-30 2000-01-11 G. D. Searle & Co. Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof
AU2337097A (en) * 1996-03-29 1997-10-22 G.D. Searle & Co. Meta-substituted phenylene derivatives and their use as alphavbeta3 integrin antagonists or inhibitors
EP0891325B1 (en) * 1996-03-29 2002-02-06 G.D. Searle & Co. Para-substituted phenylpropanoic acid derivatives as integrin antagonists
US6372719B1 (en) * 1998-03-04 2002-04-16 Jay Cunningham ανβ3 integrin antagonists in combination with chemotherapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE69613985T2 (de) 2002-06-13
AU702487B2 (en) 1999-02-25
BR9610422A (pt) 1999-07-13
KR100481285B1 (ko) 2005-08-08
US6831199B1 (en) 2004-12-14
DE69613985D1 (de) 2001-08-23
KR19990063584A (ko) 1999-07-26
ZA967379B (en) 1998-03-30
IL123164A0 (en) 1998-09-24
RO118289B1 (ro) 2003-04-30
PT850221E (pt) 2001-11-30
US6028223A (en) 2000-02-22
NO311671B1 (no) 2002-01-02
NO980817D0 (no) 1998-02-26
EP0850221A1 (en) 1998-07-01
RU2196769C2 (ru) 2003-01-20
MX9801716A (es) 1998-05-31
NZ318926A (en) 1999-04-29
ES2161373T3 (es) 2001-12-01
ATE203234T1 (de) 2001-08-15
EP0850221B1 (en) 2001-07-18
JPH11510814A (ja) 1999-09-21
RO118290B1 (ro) 2003-04-30
PL186370B1 (pl) 2003-12-31
WO1997008145A1 (en) 1997-03-06
DK0850221T3 (da) 2001-09-24
CN1201454A (zh) 1998-12-09
AU7103996A (en) 1997-03-19
CZ34198A3 (cs) 1998-09-16
GR3036751T3 (en) 2001-12-31
CA2230209A1 (en) 1997-03-06
IL123164A (en) 2001-03-19
NO980817L (no) 1998-04-24
CN1085980C (zh) 2002-06-05
PL325312A1 (en) 1998-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293323B6 (cs) Meta-guanidinové, močovinové, thiomočovinové nebo azacyklické deriváty aminobenzoové kyseliny jako antagonisty integrinů
US5843906A (en) Meta-substituted phenylene sulphonamide derivatives
EP0894084B1 (en) Cinnamic acid derivatives and their use as integrin antagonists
US5773644A (en) Cyclopropyl alkanoic acid derivatives
EP0889877B1 (en) META-SUBSTITUTED PHENYLENE DERIVATIVES AND THEIR USE AS ALPHAvBETA3 INTEGRIN ANTAGONISTS OR INHIBITORS
CA2250698A1 (en) Para-substituted phenylpropanoic acid derivatives as integrin antagonists
AU753230B2 (en) Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof being integrin antagonists
WO1996019440A1 (en) Acetamidine derivatives and their use as inhibitors for the nitric oxide synthase
CA2423434A1 (en) Lactone integrin antagonists
US20020099209A1 (en) Dihydrostilbene alkanoic acid derivatives
MXPA00009967A (en) Heterocyclic glycyl beta-alanine derivatives as vitronectin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050827