CN1085980C - 间－胍基、脲基、硫脲基或氮杂环氨基苯甲酸衍生物用作整合素拮抗剂 - Google Patents

间－胍基、脲基、硫脲基或氮杂环氨基苯甲酸衍生物用作整合素拮抗剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类式I表示的化合物及其药用盐、其药用组合物，以及用这些化合物和组合物作为αvβ3拮抗剂的方法。

Description

间-胍基、脲基、硫脲基或氮杂环氨基苯甲酸衍生物用作整合素拮抗剂
本申请以35 USC§119(e)规定，要求1995年8月30日递交的美国申请号No.60/003277优先权。
                        发明范围
本发明涉及用作αvβ3整合素拮抗剂并因此用于药物组合物的药用化合物。本发明还涉及通过抑制或拮抗αvβ3整合素来治疗由αvβ3介导的疾病的方法。
                        发明背景
整合素是一类细胞表面的糖蛋白，它调节细胞粘附，因而是发生在各种生物过程中的细胞粘附相互作用的有用的调节剂。整合素是异源二聚体，由α和β多肽亚基经非共价键合而成。迄今己鉴定了11种不同的α亚基，6种β亚基。各种α亚基可与各种β亚基结合形成特定的整合素。
被确定为αvβ3的整合素(又称Vitronectin受体)在多种状态或疾病中起作用，包括肿瘤转移，实体瘤生长(瘤形成)，骨质疏松，佩吉特氏病，恶性肿瘤的体液血钙过多症，血管生成作用，包括肿瘤血管生成，视网膜病，关节炎，包括风湿性关节炎，牙周病，牛皮癣和平滑肌细胞迁移(例如再狭窄)。此外，还发现这类药物可用作抗病毒、抗真菌和抗微生物药物。因此，选择性抑制或拮抗αvβ3的化合物会有益于治疗这些疾病。
业己证明，αvβ3整合素或其它含有αv的整合素可结合于多种含有Arg-Gly-Asp(RGD)的基质大分子上。含有RGD序列的化合物模拟细胞外基质配体，以结合于细胞表面的受体。然而也证明了RGD肽通常对RGD依赖的整合素无选择性，例如与αvβ3结合的多数RGD肽也结合αvβ5，αvβ1和αIIbβ3。对血小板αIIbβ3(又称纤维蛋白原受体)的拮抗作用已知可阻断人血小板聚集。当用于治疗与整合素αvβ3有关的疾病时，为避免出血的副作用，宜开发对αvβ3为选择拮抗剂的化合物，而不对αIIbβ3拮抗。
肿瘤细胞侵入过程有三个阶段：1)肿瘤细胞连结到细胞间基质；2)基质的蛋白裂解；3)细胞运动穿越溶解的屏障。该过程可反复进行，导致在远离原发肿瘤部位的转移。
Seftor等(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.Vol.89(1992)1557-1561)证明αvβ3整合素在黑色素病细胞侵入中具有生物学功能。Montgimery等(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.Vol 91(1994)8856-8860)证明在人黑素病细胞上表达的整合素αvβ3可促进生存信号，保护细胞免遭程序死亡。通过干扰αvβ3整合素细胞粘附受体以调节肿瘤细胞转移过程，阻止肿瘤转移会是有益的。
Brooks等(Cell，Vol.79(1994)1157-1164)证实，αvβ3的拮抗剂提供了治疗癌形成(抑制实体瘤生长)的方法，因为全身用αvβ3拮抗剂可导致人特定肿瘤的各种组织学的明显退化。
粘附受体整合素αvβ3已确证是鸡和人的血管形成的标记物，因此，该受体在血管形成和新血管形成中起关键作用。血管形成的特征是，平滑肌细胞和上皮细胞的侵入、移行和繁殖。αvβ3拮抗剂通过选择性地促进新脉管形成中的细胞程序死亡抑制该过程。新血管的生长或血管形成作用也参与了其它病理过程如糖尿病视网膜病(Adonis等，Amer.J.Ophthal.，Vol 118(1994)，445-450)，和风湿性关节炎(Peacock等，J.Exp.Med.Vol.175(1992)，1135-1138)。因此，αvβ3拮抗剂是治疗与新脉管形成有关的疾病的有用的药物(Brooks等，Science，Vol.264(1994)，569-571)。
己报导了细胞表面受体αvβ3是负责骨骼连接的破骨细胞上的主要整合素。破骨细胞引起骨骼重吸收，当这种骨重吸收活性超过了骨形成活性时，则导致骨质疏松(骨丢失)，致使骨折增加、残废和增加残亡率。αvβ3拮抗剂己证明是体外(Sato等，J.Cell.Biol.Vol.111(1990)1713-1723)和体内(Fisher等，Endocrinology，Vot 132(1993)1411-1413)破骨细胞活性的强效抑制剂。αvβ3拮抗作用致使骨的重吸收降低，因而使骨形成与重吸收活性恢复到正常的平衡状态。因此，提供作为骨骼重吸收有效抑制剂的破骨细胞αvβ3的拮抗剂是有益的，并因此用来治疗或预防骨质疏松病。
αvβ3整合素在平滑肌细胞迁移中的作用也是个治疗靶点，用于预防或抑制neointimal增生，该增生导致血管手术后再狭窄(Choi等，J.Vasc.Surg.Vol.19(1)(1994)125-34)。用药物预防或抑制neointimal增生以防止或抑制再狭窄是有益的。
White(Current Bidogy Vol.3(9)(1993)，596-599)报导了腺病毒利用αvβ3进入宿主细胞。整合素在病毒颗粒的细胞摄粒作用中似乎是需要的，它使病毒基因组渗透到宿主细胞的胞浆中。所以，抑制αvβ3的化合物可用作抗病毒药。
EP-A 0445796公开了乙酸和通式为H2N(HN)-C-X-CO-ZCH(Q1)COOQ2(其中X可以是对-亚苯基)的衍生物。这种化合物可用作纤维蛋白原受体IIb/IIIa的拮抗剂。
EP-A 0643072涉及对-脒基或氨基乙醇-亚苯基取代的2-哌嗪酮-酸化合物，该化合物可作口服给药的抗血栓形成剂。
WO 94/18981公开了通式(1)-(3)的化合物，
Figure C9619791100581
这些化合物用作纤维蛋白原受体拮抗剂。
                       发明概述
本发明涉及式I表示的一组化合物或其药用盐式中A是式中
Y1是选自N-R2，O和S；
R2选自如下的一个基团：氢；烷基，芳基；羟基；烷氧基；氰基；硝基；氨基；链烯基；链炔基；酰氨基、胺酰基；烷羰基；芳羰基；烷氧羰基；芳氧羰基；卤烷羰基；卤烷氧羰基；烷硫羰基；芳硫羰基；酰氧甲氧羰基；由如下一个或多个取代基任选取代的烷基：低碳烷基；卤素；羟基；卤烷基；氰基；硝基；羧基；氨基；烷氧基；芳基或任选由如下一个或多个基团取代的芳基：卤素，卤烷基，低碳烷基；烷氧基；氰基；烷磺酰基；烷硫基；硝基；羧基；氨基；羟基；磺酸基，磺酰氨基；芳基；稠合芳基；单环杂环；或稠合单环杂环；任选有如下一个或多个基团取代的芳基：卤素；卤烷基；羟基；低碳烷基；烷氧基；亚甲二氧基；亚乙二氧基；氰基；硝基；烷硫基；烷磺酰基；磺酸基；磺酰氨基；羧基衍生物；氨基；芳基；稠合芳基；单环杂环和稠合的单环杂环；单环杂环；和任选由如下一个或多个基团取代的单环杂环：卤素；卤烷基；低碳烷基；烷氧基；氨基；硝基；羟基；羧基衍生物；氰基；烷硫基；烷磺酰基；磺酸基；磺酰氨基；芳基或稠合芳基；或
R2和R7一起共同形成一个4-12元含有二氮的杂环，环上可任选地由如下一个或多个基团取代：低碳烷基；羟基；酮基；烷氧基；卤素；苯基；氨基；羧基或羧酯基，以及稠合的苯基；或
R2与R7一起共同形成一个5元环芳杂环，环上可任选地由如下一个或多个基团取代：低碳烷基；苯基和羟基；或
R2与R7一起共同形成一个与苯基稠合的5元杂环；
R7(当未与R2一起形成环时)和R8独立选自如下基团：氢；烷基；链烯基；链炔基；芳烷基；氨基；烷胺基；羟基；烷氧基；芳胺基；酰胺基；烷羰基；芳羰基；烷氧羰基；芳氧基；芳氧羰基；卤烷羰基；卤烷氧羰基；烷硫羰基；芳硫羰基；酰氧甲氧羰基；环烷基；双环烷基；芳基；酰基；苯甲酰基；任选自如下一个或多个基团取代的烷基：低碳烷基；卤素；羟基；卤烷基；氰基；硝基；羧基衍生物；氨基；烷氧基；巯基；烷硫基；磺酰基；芳基；芳烷基；任选自如下一个或多个基团取代的芳基：卤素；卤烷基；低碳烷基；烷氧基；亚甲二氧基；亚乙二氧基；烷硫基；卤烷硫基；巯基；羟基；氰基；硝基；羧基衍生物；芳氧基；胺酰基；酰氨基；氨基；烷胺基；二烷胺基；三氟烷氧基；三氟甲基；磺酰基；烷磺酰基；卤烷磺酰基；磺酸基；磺酰胺基；芳基；稠合芳基；单环杂环；稠合单环杂环；任选自如下一个或多个基团取代的芳基：卤素；卤烷基；低碳烷基；烷氧基；亚甲二氧基；亚乙二氧基；烷硫基；卤烷硫基，巯基；羟基；氰基；硝基；羧基衍生物；芳氧基；氨酰基；酰胺基；氨基；烷胺基；二烷胺基；三氟烷氧基；三氟甲磺酰基；烷磺酰基；磺酸基；磺酰胺基；芳基；稠合芳基；单环杂环；或稠合单环杂环；单环杂环基；任选自如下一个或多个基团取代的单环杂环基：卤素；卤烷基；低碳烷基；烷氧基；芳氧基；氨基；硝基；羟基；羧基衍生物；氰基；烷硫基；烷磺酰基；芳基；稠合芳基；单环和双环杂环烷基；SO2R10，其中R10选自如下基团：烷基；芳基和单环杂环；它们都可任选地被如下一个或多个基团取代：卤素；卤烷基；烷基；烷氧基；氰基；硝基；氨基；酰氨基；三氟烷基；氨酰基；烷胺磺酰基；烷磺酰基；烷磺酰氨基；烷胺基；二烷胺基；三氟甲硫基；三氟烷氧基；三氟甲磺酰基；芳基；芳氧基；巯基；烷硫基和单环杂环，以及 ，式中R10的定义同上；或
NR7和R8一起共同形成4-12元含有一个氮的单环或双环杂环，并任选地被选自如下一个或多个基团取代：低碳烷基；羧基衍生物；芳基；或羟基，其中该环可任选地含有选自如下的杂原子：O，N和S；
R5选自如下的基团；氢；烷基；链烯基；链炔基；苄基和苯乙基，或
A是
Figure C9619791100612
式中Y2选自如下的一个基团：烷基；环烷基；双环烷基；单环杂环；任选地被芳基取代的烷基，该芳基也可任选地被如下的一个或多个基团取代：卤素；卤烷基；烷基；硝基；羟基；烷氧基；芳氧基；芳基或稠合芳基；芳基可任选地被如下一个或多个基团取代：卤素；卤烷基；羟基；烷氧基；芳氧基；芳基；稠合芳基；硝基，亚甲二氧基；亚乙二氧基；或烷基；链烯基；链炔基；-S-R9和-O-R9，式中R9选自如下基团：氢；烷基；芳烷基；芳基；链烯基；链炔基；或R9和R7一起共同形成一个4-12元含有一个氮和一个硫或一个氧原子的杂环，该环可任选地被如下基团取代：低碳烷基；羟基；酮基；苯基；羧基或羧酯基；稠合苯基；或R9与R7一起共同形成噻唑；噁唑；苯并噁唑或苯并噻唑；和
R5与R7的定义同前；或
Y2(当Y2是碳时)与R7一起共同形成4-12元含有一个氮或两个氮原子的杂环，该环任选地被如下基团取代：烷基；芳基；酮基或羟基；或A是
Figure C9619791100621
式中R2与R7一起共同形成5-8元含有两个氮原子的杂环，环上任选地被如下一个或多个基团取代：低碳烷基；羟基；酮基；苯基，或羧基衍生物；R8选自如下基团：烷羰基；芳羰基；烷氧羰基；芳氧羰基；卤烷羰基；卤烷氧羰基；烷硫羰基；芳硫羰基；或酰氧甲氧羰基；
R5的定义同前；或
A是
Figure C9619791100622
式中R2与R7一起共同形成5-8元含有两个氮原子的杂环，环上任选地被羟基、酮基、苯基或烷基取代；
两个R8选自如下的基团：烷羰基；芳羰基；烷氧羰基；芳氧羰基；卤烷羰基；卤烷氧羰基；烷硫羰基；芳硫羰基；和酰氧甲氧羰基；Z1是一个或多个如下的基团：氢；烷基；羟基；烷氧基；芳氧基；卤素；卤烷基；卤烷氧基；硝基；氨基；烷胺基；酰氨基；二烷胺基；氰基；烷硫基；烷磺酰基；羧基衍生物；三卤乙酰胺基；乙酰胺基；芳基，稠合芳基；环烷基；巯基；单环杂环；稠合单环杂环；和A，A的定义同前；
V选自如下基团：-N-(R6)-，式中R6选自如下一个基团：氢；低碳烷基；环烷基；芳烷基；芳基和单环杂环；或R6与Y一起共同形成一个4-12元含有一个氮原子的杂环；
Y，Y3，Z和Z3独立地选自如下基团：氢；烷基；芳基和环烷基；或Y与Z一起共同形成环烷基；或Y3与Z3一起共同形成环烷基；
n是整数1，2或3；
t是整数0，1或2；
p是整数0，1，2或3；
R是X-R3，式中X选自如下基团：氧，硫和NR4，式中R3和R4独立地选自如下基团：氢；烷基；链烯基；链炔基；卤烷基；芳基；芳烷基；糖基；甾类；聚烷基醚；烷胺基；烷基N，N-二烷基胺酰基；三甲基乙酰氧甲基；和在游离酸的情况下，所有它们的药用盐。
R1选自如下基团：氢；烷基；链烯基；链炔基；芳基；羧基衍生物；卤烷基；环烷基；单环杂环；单环杂环上可任意地被如下基团取代：烷基；卤素，卤烷基；氰基；羟基；芳基；稠合芳基；硝基；烷氧基；芳氧基；烷磺酰基；芳磺酰基；磺酰胺基；巯基；烷硫基；羧基衍生物，氨基；胺酰基；
烷基可任意地被一个或多个如下基团取代：卤素；卤烷基；羟基；烷氧基；芳氧基；巯基；烷硫基；链炔基；链烯基；烷基；芳硫基；烷亚砜基；烷磺酰基；芳亚砜基；芳磺酰基；氰基；硝基；氨基；烷氨基；二烷基氨基；烷磺酰胺基；芳磺酰胺基；酰胺基；羧基衍生物；磺酰胺基；磺酸盐；膦酸衍生物；次膦酸衍生物；芳基；芳硫基；芳亚砜基；或芳砜基，所有基团可任意地被如下基团取代：卤素；烷基；卤烷基；氰基；硝基；羟基，羧基衍生物；烷氧基；芳氧基；氨基；烷胺基；二烷胺基；胺酰基；芳基，稠合芳基；单环杂环；稠合单环杂环，单环杂环硫基，单环杂环亚砜基；单环杂环砜基；环上可任意被如下基团取代：卤素；卤烷基；硝基；羟基；烷氧基；稠合芳基或烷基；烷羰基；卤烷羰基和芳羰基；芳环上一个或多个位置可任意地被如下基团取代；卤素；卤烷基；烷基；烷氧基；芳氧基；亚甲二氧基；亚乙二氧基；烷硫基；卤烷硫基，巯基；羟基；氰基；硝基；酰氧基；羧酸衍生物；羧烷氧基；胺酰基；酰胺基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；三氟烷氧基；三氟甲基磺酰基；烷磺酰基；磺酸基；磺酰胺基；芳基；稠合芳基；单环杂环和稠合单环杂环；和
Figure C9619791100631
式中R7和R8的定义同前，并且它们可以共同与氮组成一个氨基酸。和
R11选自如下基团：氢；烷基；芳烷基；链烯基；链炔基；卤烷基或链卤烯基；或R11和Y一起共同组成含有一个氮的4-12元杂环。
本发明的另一内容是提供了含有式I化合物的药用组合物。这些化合物和组合物用于选择性地抑制或拮抗αvβ3整合素，因此本发明的另一内容是涉及一种选择性地抑制或拮抗αvβ3整合素的方法。本发明还涉及治疗或抑制与此相关的病理状态，如用于治疗骨质疏松，噁性肿瘤的体液钙过高症，佩吉特病，肿瘤转移，实体瘤的生长(癌生成)血管生成(包括肿瘤血管生成)，视网膜病，包括糖尿病的视网膜病，关节炎(包括风湿性关节炎)，牙周病，牛皮癣，血管平滑肌迁移，和再狭窄病。此外，这些药剂还用作抗病毒药和抗微生物药物。
                         详细说明
本发明涉及上述式I代表的一组化合物。
本发明优选的方案是上式化合物：式中
A是
Figure C9619791100641
其中Y1选自N-R2、O和S；
R2选自H、氰基、烷基、芳基、取代的烷基、羟基、烷氧基、烷羰基、胺酰基、硝基、氨基和单环杂环基、芳基羰基、烷氧羰基、苄氧羰基、卤  烷氧羰基、烷硫羰基、芳硫羰基、酰氧甲氧羰基；或者R2与R7一起形成4-12元环；
R5、R7和R8各选自H、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、双环烷基取代的烷基、芳烷基、芳氧基、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、胺酰基、烷羰基、芳羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、卤代烷羰基、卤代烷氧羰基、烷硫羰基、芳硫羰基、酰氧甲氧羰基、取代的苯基、芳酰基、单杂环和双杂环、单杂环烷基和双杂环烷基和-SO2R10其中R10选自烷基、氨基和芳基，三者都可任意由一个或多个选自如下的基团取代：酰胺基、氨基、羰基、氰基、硝基、烷氧基、卤素、烷基、三氟烷基、胺酰基、烷氨磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰胺基、烷氨基、二烃基氨基、芳氧基、巯基、三氟甲硫基、三氟烷氧基和三氟甲磺酰基，或-NR7和R8一起形成4-12元环，其中该环含有选自O、N、S和杂原子，并可被任意取代。
这些化合物中，特别优选的是，其中
V是-N(R6)-其中R6选自H和低级烷基；
n是1；
t是0或1；
p是0、1或2；和
R是O-R3。进一步特别优选的化合物是，其中A是
Figure C9619791100651
其中Y1是N-R2，R2与R7一起形成4-12元环；和R5和R8独立地选自H、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、双环烷基取代的烷基、芳烷基、芳氧基、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、胺酰基、烷羰基、芳羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、卤代烷羰基、卤代烷氧羰基、烷硫羰基、芳硫羰基、酰氧基甲氧羰基、取代的苯基、芳酰基、单杂环和双杂环、单杂环烷基和双杂环烷基和-SO2R10，其中R10选自烷基、氨基和芳基，三者都任意被一个或多个选自如下的基团取代：酰胺基、氨基、羰基、氰基、硝基、烷氧基、卤素、烷基、三氟烷基、胺酰基、烷氨基磺酰基、烷基磺酰基、烷磺酰胺基、烷氨基、二烷氨基、芳氧基、巯基、三氟甲硫基、三氟烷氧基和三氟甲磺酰基，或-NR7和R8一起形成4-12元环，该环含有一个选自O、N和S的杂原子，和该环可被任意取代。
这些化合物中特别优选的是，其中
V是-N(R6)-，其中R6选自H和低级烷基；
n是1；
t是0；和
p是1。
进一步优选的通式I化合物是，其中
A是
Figure C9619791100661
其中Y2选自低级烷基、取代烷基、苯基、取代苯基、环烷基、单杂环、-S-R9和-O-R9，其中R9选自H、烷基、取代的烷基、苯基、取代的苯基和单杂环或R9和R7一起形成4-12元环，或Y2和R7一起形成任意取代的4-12元环。上述基团中特别优选Y2和R7一起形成可任意取代的4-12环，或另外是
V是-N(R6)-其中R6选自H和低级烷基；
n是1；
t是0或1；和
p是1。上述优选基团中特别优选Y2选自低级烷基、取代的烷基、苯基、取代的苯基、环烷基和单杂环，或另外
V是-N(R6)-其中R6选自H和低级烷基；
n是1；
t是0；和
p是1。
本发明进一步涉及含有治疗有效量的上述公开化合物的药物组合物。
本发明也涉及选择性地抑制或拮抗αvβ3整合素的方法，尤其是涉及抑制骨重吸收、牙周病、骨质疏松、癌症体液血钙过高症，佩吉特病，肿瘤转移，实体瘤生长(癌生成)，包括肿瘤血管生成的血管生长，包括糖尿病视网膜病在内的视网膜病，包括风湿性关节炎在内的关节炎，平滑肌细胞迁移和心瓣膜再狭窄的方法，它是通过服用有效治疗量的式I-V化合物和药用载体，以达到抑制作用。
下面列出了本申请所用的各个术语的定义：
所用的术语“烷基”或“低碳烷基”是指有1到大约10个碳原子的直链或支链烷基，尤其优选的是1到大约6个碳原子。这类烷基的实例是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，新戊基，己基，异己基，等等。
所用的术语“链烯基”或“低碳链烯基”，是指含有至少1个双链和2～大约6个碳原子的不饱和非环烃基，烯烃中碳-碳双键可以是顺式或反式的构型，这些基团有乙烯基，丙烯基，丁烯基，异丁烯基，戊烯基，己烯基等等。
所用的术语“链炔基”或“低碳链炔基”，是指含有一个或多个三键的2～大约6个碳原子的非环状烃基。这些基团的实例有乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，等等。
所用的术语“环烷基”，是指含有3～大约8个碳原子的饱和或部分不饱和环烃基，优选为4～大约6个碳原子。这样的环烷基的实例有环丙基，环丙烯基，环丁基，环戊基，环己基，2-环己-1-烯基，等等。
所用的“芳基”，是指由一个或多个芳香环构成的芳环体系，优选的芳基是含有一个、二个或三个芳环。该术语包含的芳基如苯基，吡啶基，萘基，噻吩基，呋喃基，联苯基，等等。
所用的“氰基”，是指式
Figure C9619791100681
基。
所用的“羟基”是指式
Figure C9619791100682
基。
所用的术语“低碳亚烷基”或“亚烷基”，是指含有1～大约6个碳原子的二价直链或支链的饱和烃基。
所用的术语“烷氧基”，是指式-OR20表示的直链或支链含氧基团，R20为上述定义的烷基。烷氧基实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，正丁氧基，异丙氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，等等。
所用的术语“芳烷基”，是指式 基，式中R21是上述的芳基，R22是上述的亚烷基。芳烷基的实例包括苄基，吡啶甲基，萘丙基，苯乙基，等等。
所用的术语“硝基”，是指式 基。
所用的术语“卤代”或“卤素”，是指溴、氯、氟或碘。
所用的术语“卤烷基”，是指上述的烷基中的一个或多个碳原子上被一个或多个相同或不同的卤素取代。卤烷基的实例包括有三氟甲基，二氯乙基，氟丙基，等等。
所用的术语“羧基”，是指-COOH基。
所用的术语“酸酯基”是指-COOR23基，式中R23选自上述的H，烷基，芳烷基或芳基。
所用的术语“羧基衍生物”，是指式
Figure C9619791100692
，式中Y6和Y7各自独立选自O，N或S，R23选自上述的H、烷基，芳烷基或芳基。
所用的术语“氨基”，是指-NH2代表的基团。
所用的术语“烷磺酰基”或“烷砜基”，是指
Figure C9619791100693
式，式中R24为上述的烷基。
所用的术语“烷硫基”，是指式-SR24基，其中R24为上述定义的烷基。
所用的术语“磺酸基”，是指式 ，式中R25是上述定义的H，烷基，芳基，等等。
所用的术语“磺酰氨基”，是指式
Figure C9619791100695
，式中R7和R8的定义同前。
所用的术语“稠合芳基”，是指上述的芳环与一个或多个苯环稠合。“稠合芳基”一语包括萘基。
所用的术语“单环杂环”是指含有4～大约12个原子，优选为5～大约10个原子的单环，其中1～3个原子选自杂原子氧、氮和硫，并且若有2个或多个不同的杂原子存在时，其中至少一个杂原子是氮。这些单环杂环的代表有咪唑，呋喃，吡啶；噁唑，吡喃，三唑，噻吩，吡唑，噻唑，噻二唑，等等。
所用术语“稠合的单环杂环”是指上述的单环杂环与一个苯环稠合。这类稠合的单环杂环的实例有苯并呋喃，苯并吡喃，苯并二氧杂环戊烷，苯并噻唑，苯并噻吩，苯并咪唑，等等。
所用的术语“亚甲二氧基”，是指基团
Figure C9619791100701
“亚乙二氧基”为
Figure C9619791100702
所用的术语“含有二个氮原子的4-12元杂环”，是指式
Figure C9619791100703
，式中m是1或2，R19是H，烷基，芳基或芳烷基，尤其优选的是4-9元环，包括有例如咪唑啉环。
所用的术语“任选取代的5-元杂芳环”，是指例如式
Figure C9619791100704
“与苯稠合的5-元杂芳环”是指该“5-元杂芳环”与苯稠合。与苯稠合的5-元杂芳环的代表是苯并咪唑，
所用的术语“双环烷基”，是指含有6～大约12个碳原子的双环烷基，为饱和的或部分不饱和的双环烃基。
所用的术语“酰基”，是指
Figure C9619791100705
，其中R26是烷基，链烯基，链炔基，芳基或芳烷基，并可按上述任意取代。这种基团有乙酰基，苯甲酰基，等等。
所用的术语“巯基，是指式
Figure C9619791100706
所用的术语“磺酰基”，是指式 基，式中R27为上述的烷基，芳基或芳烷基。
所用的“卤烷硫基”，是指式-S-R28，式中R28为上述的卤烷基。
所用的术语“芳氧基”，是指式
Figure C9619791100708
，其中R29为上述的芳基。
所用的术语“酰氨基”，是指式
Figure C9619791100711
基，其中R30为上述的烷基，芳烷基或芳基。
所用的术语“氨酰基”，是指式
所用的术语“烷胺基”，是指式-NHR32，式中R32是上述的烷基。
所用的术语“二烷胺基”，是指式-NR33R34，式中R33和R34为上述的相同或不同的烷基。
所用的术语“三氟甲基”，是指式
Figure C9619791100713
所用的术语“三氟甲氧基”，是指式
Figure C9619791100714
，式中R35是一单链或上述的一个亚烷基。
所用的术语“烷胺基磺酰基”，是指式
Figure C9619791100715
，式中R36是上述的烷基。
所用的“烷磺酰氨基”，是指式
Figure C9619791100716
，式中R36为上述的烷基。
所用的术语“三氟甲硫基”，是指式
Figure C9619791100717
所用的术语“三氟甲磺酰基”，是指式
所用的术语“含有一个氮原子的4-12元单环或双环”，是指4-12个原子、优选为4～9个原子的饱和或部分不饱和的单环或双环，环中一个原子是氮原子。这样的环可任选地含有另一个选自氮、氧或硫的杂原子。杂环包括有吗啉，哌啶和哌嗪，硫代吗啉，四氢吡咯，脯氨酸，氮杂环庚烯，等等。
所用的术语“苄基”是指式
Figure C9619791100719
所用的术语“苯乙基”是指式
所用的术语“含有一个氮和一个硫或一个氧原子的4-12元杂环”，是指含4-12个原子、优选为4-9个原子的、其中至少一个原子是氮和至少一个原子是氧或硫原子的杂环。该定义的杂环有噻唑啉，等等。
所用的术语“芳磺酰基”，或“芳砜基”，是指式
Figure C9619791100722
式中，R37为上述的芳基。
所用的术语“烷亚砜基”或“芳亚砜基”，是指
Figure C9619791100723
，式中R38分别为上述的烷基或芳基。
所用的术语“膦酸衍生物”，是指式
Figure C9619791100724
式中R39和R40相同或不相同，为H，烷基，芳基或芳烷基。
所用的术语“亚膦酸衍生物”，是指式
Figure C9619791100725
式中R41是上述的H、烷基、芳基或芳烷基。
所用的术语“芳硫基”，是指式 ，式中R42是上述的芳基。
所用的“单环杂环硫基”，是指式 ，式中R43为上述的单环杂环基。
所用的术语“单环杂环亚砜基”和“单环杂环砜基”，分别指式
Figure C9619791100728
和
Figure C9619791100729
，式中R43为上述的单环杂环基。
所用的术语“烷羰基”，是指式
Figure C96197911007210
，R50为上述的烷基。
所用的术语“芳羰基”，是指 ，R51为上述的芳基。
所用的术语“烷氧羰基”是指式
Figure C9619791100731
式中R52为上述的烷氧基。
所用的术语“芳氧羰基：，是指式
Figure C9619791100732
，式中R51为上述的芳基。
所用的术语“卤烷羰基”，是指式 ，式中R53为上述的卤烷基。
所用的术语“卤烷氧羰基”，是指式
Figure C9619791100734
，式中R53为上述的卤烷基，
所用的术语“烷硫羰基”，是指式
Figure C9619791100735
，式中R50为上述的烷基。
所用的术语“芳硫羰基”，是指式
Figure C9619791100736
，式中R51为上述的芳基。
所用的术语“酰氧甲氧羰基”，是指式 ，式中R54为上述的酰基。
所用的术语“芳胺基”，是指式R51-NH-式中R51为上述的芳基。
所用的术语“聚烷基醚”，是指通常用的二醇类，如三乙二醇，四乙二醇，聚乙二醇，等等。
所用的术语“烷胺酰基”，是指
Figure C9619791100738
式中R50为上述的烷基。
所用的术语“N，N-二烷胺酰基”，是指式
Figure C9619791100739
式中R50为上述的相同或不同的烷基。
所用的术语“新戊酰氧甲基”，是指式
Figure C96197911007310
所用的术语“酰氧基”，是指式R55-O-，式中R55是上述的酰基。
所用的术语“组合物”，是指将多种成分或组分混合所得到的产物。
所用的术语“药用载体”，是指药用材料，但分或赋形剂，如液体或固体的填充剂，稀释剂，赋形剂，溶剂或化学试剂的转运剂。
所用的术语“有效治疗量”，指剂可使研究者或医生所希望的组织、系统或动物呈现生物学或医疗效应的药物或药剂的剂量。
下列的缩写词与相应的意义可互换应用：1H-NMR＝质子核磁共振AcOH＝乙酸BH3-THF＝硼烷-四氢呋喃复合物Bn＝苄基BOC＝叔丁氧羰基ButLi＝丁基锂Cat＝催化量CH2Cl2＝二氯甲烷CH3CN＝乙腈CH3I＝碘甲烷CHN分析＝碳/氢/氮元素分析CHNCl分析＝碳/氢/氮/氯元素分析CHNS分析＝碳/氢/氮/硫元素分析DCC＝1，3-二环己基碳二亚胺DIBAL＝氢化二异丁基铝DIEA＝二异丙基乙胺DMA＝N，N-二甲氨基乙酰胺DMAP＝4-(N，N-二甲胺基)吡啶BMF＝N，N-二甲基甲酰胺DSC＝二琥珀酰碳酸酯EDCl＝1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐Et＝乙基Et2O＝乙醚Et3N＝三乙胺EtOAc＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇FAB MS＝快原子轰击质谱g＝克GIHA＝间-胍基马尿酸GIHA HCl＝间-胍基马尿酸盐酸盐HPLC＝高效液相色谱IBCF＝氯代甲酸异丁酯i-Pr＝异丙基i-Porp＝异丙基K2CO3＝碳酸钾KOH＝氢氧化钾KSCN＝硫氰酸钾LiOH＝氢氧化锂MCPBA＝间氯过氧苯甲酸Me＝甲基MeOH＝甲醇MeSCl＝甲烷磺酰氯mg＝毫克MgSO4＝硫酸镁ml＝毫升ml＝毫升MS＝质谱N2＝氮气NaCNBH3＝氰代硼氢化钠NaH＝氢化钠NaHCO3＝碳酸氢钠NaOH＝氢氧化钠Na3PO4＝磷酸钠Na2SO4＝硫酸钠NEt3＝三乙胺NH4HCO3＝碳酸氢铵NH4 +HCO2 -＝甲酸铵NMM＝N-甲基吗啉NMR＝核磁共振RPHPLC＝反相高效液相色谱RT＝室温Pd/c＝钯/碳ph＝苯基Pt/c＝铂/碳t-BOC＝叔丁氧羰基TFA＝三氟乙酸THF＝四氢呋喃TMEDA＝三甲基乙二胺TMS＝三甲硅烷基Δ＝加热反应混合物。
式I-V所示的化合物可以多种异构形式存在，所有这些异构体均被包括在内。互变异构体也包括在内，并且也包括这些异构体和互变异构体的药用盐。
本说明中的结构式和分子式中，一个键穿过环上的一个键，可表示为与环上的任何一个原子相连。
“药用盐”一语是指由式I化合物与一种其负离子对人体适宜的酸相混合而制备的盐。药用盐的实例包括有：盐酸盐，溴氢酸盐，碘氢酸盐，硫酸盐，磷酸盐，醋酸盐，丙酸盐，乳酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，等等。用常规的方法(参见Berge等，J.pharm.Sci.，66(1)，1-19(1977)的附加药用盐实例)制备所有这些药用盐。
选择性地抑制或拮抗αvβ3整合素的本发明化合物，可用口服，胃肠道外、吸入喷雾或局部用药，在单元剂型中还含有常规的药用载体，助剂和赋形剂。胃肠道外给药例如包括皮下、静脉、肌肉内、胸骨内、输注或腹胫内注射。
本发明化合物可以任何适宜途径给药。即以药用组合物所适宜的途径并对所治疗的疾病是有效的剂量给药。为阻止或中止该疾病过程或治疗其病理状态所需的化合物的有效治疗量是熟悉本药物技术的于临床前和临床中应用时的技术人元很容易确定的。
因此，本发明提供了治疗经选择性抑制或拮抗αvβ3细胞表面受体所介导的病理状态的方法，该方法包括给以有效治疗量的选自式I-V所示化合物组的一个化合物，式I-V中一个或多个化合物与一个或多个无毒的药用载体和/或稀释剂和/或助剂(本文通称作“载体材料)结合给药，如若需要还可用其它活性成分。本发明尤其提供了抑制αvβ3细胞表面受体的方法。本发明更提供了抑制骨重吸收、治疗骨质疏松、抑制癌症体液血钙过高症、治疗佩吉特病、抑制肿瘤转移、抑制癌生成(实体瘤生长)、抑制包括肿瘤血管生成的血管生成，治疗糖尿病视网膜病，抑制关节炎，牛皮癣和牙周病，以及抑制平滑肌细胞迁移(包括再狭窄)等方法。
基于本领域技术人元所熟知的标准实验室实验方法和技术，以及与已知有效化合物的比较，式I化合物可用来治疗有上述病理状态的患者。本领域技术人元皆知他们能够选择最适宜的本发明的化合物，这取决于各种因素，包括对用标准测定方法和动物模型实验结果的评价。
对患者上述一种病理状态的患者治疗时，包括给以有效治疗量的式I化合物，以控制该状态或延长患者的生存时间。所用的术语“抑制作用”是指减慢、阻断、停止或中止该疾病状态，但未必指的完全清除病理状态。延长患者的生存期，但无显著的有利的效果，说明在一定程度上对疾病有所控制。
如前所述，本发明化合物可用于各种生物学、预防和治疗领域中这些化合物对预防或治疗αvβ3整合素起作用的任何疾病或症状是有用的。
化合物和/或含有该化合物的组合物的剂量范围根据多种因素而定；包括类型、年龄、体重、性别、患者之病状，疾病的严重程度；用药途径，以及所用特定化合物的活性。所以剂量范围可以很宽。剂量水平可由每日每公斤体重大约0.01mg到大约100mg，以治疗上述的各种疾病。
经注射给药的有效成分作为组合物制成剂型，置于例如生理盐水、右旋糖或水等适宜的载体中。每日合适的剂量有代表性的是每公斤体重大约0.01-10mg，多次注射给药，这些取决于上述的因素。
哺乳动物需要作这种治疗给药时，将有效治疗量的化合物通常与一种或多种适于给药途径的助剂合用。可与化合物混合的有：乳糖，蔗糖，淀粉，烷酸的纤维素酯，纤维素烷基酯，滑石粉，硬脂酸，硬脂酸镁，氧化镁，磷酸和硫酸的钠盐或钙盐，明胶，西黄耆胶，藻酸钠聚乙烯吡咯烷酮，和/或聚乙烯醇，并打成片剂或装入胶囊以方便给药。另外，化合物可溶于水、聚乙二醇，丙二醇，乙醇，玉米油，棉籽油，花生油，麻油，苄醇，氯化钠，和/或各种缓冲液。其它助剂和用药方式在药剂界中是广泛皆知的。
本发明所用的药物组合物可进行常规的药剂学处理，例如灭菌，和/或也可包含常规的药剂学助剂，如防腐剂，稳定剂，保湿剂，乳化剂，缓冲剂，等等。
制备本发明化合物的合成通法列于流程图I-XXI。对本发明各个方面的解释和实际的操作在本发明的适当之处叙述。下面的流程图和实施例只是对本发明加以说明。本领域的技术人员在理解和已知这些流程和实施例中所述的不同条件和过程后，可合成本发明的各种化合物。
除非特指，所有使用的原料和装置均可买到。
                  流程图I
流程I叙述了吡啶基β-氨基酸的合成，它可用来合成R1为吡啶基的本发明化合物。该反应可用常规的方法加以变换，即用各种其它的适宜的醛代替吡啶甲醛，从而制备其它的芳基、烷基或杂环基取代的β-氨基酸。简要地说，在流程I中将醋酸铵加到吡啶甲醛的异丙醇溶液中，再加入丙二酸。搅拌回流反应混合物，滤集生式的沉淀，用热异丙醇洗涤，干燥，得3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸。该酸在过量乙醇和过量HCl气的存在下加热，合成其乙酯。
另外，本发明用的β-氨基酸可用改良的克诺维纳格反应得到(Secor，H，V.；Edwards，W.B.J.J.Org.Chem.1979，44，3136-40；Bellasoued，M.；Arous-Chtar，R.；Gaudemar，M.J.；JOrganometal.Chem.1982，231，185-9)，通过与西佛碱经利付马斯基反应得到(Furukawa，M.；Okawara，T.；Noguchi，Y.；Terawaki，Y.Chem Pharm.Bull..1978，26，260)，麦克尔加成到丙烯酸衍生物而得到(Davies，S.G.；Ichihara，O.Tetrahedron：Asvmmetrv1991，2，183-6；Furukawa，M.；Okawara，T R.；Terawaki，Y.Chem.Pharm.Bull.，1977，25，1319-25)。新近的方法包括用有机金属试剂在Pd或Zn调节的偶联反应中而得到(Konopelski，J.；Chu，K.S.；Negrete，G.R.；J.Org.Chem.1991，56，1355；Mokhallalati，M.K.；Wu，M.J.；Prigden，L.N.Tetrahedron Lett.1993，34，47-50)，从而补充了如β-酮酯还原氨化的较传统的反应。
外消旋的β-烷基β-氨基酯也可方便地由相应的β-内酰胺于乙醇中用无水HCl气处理而制得。β-内酰胺是由相应的烯和异氰酸氯磺酰酯反应而制得(Szabo，W.A.Aldrichimica Acta，1977，23和它所引用之文献)。后面的方法用于制备α-和β-取代的β-氨基酸(Manhas，M.S.；Wagle，D.R.；Chong，J.；Bose，A.K.，Hetrocvcles，1988，27，1755。)另一个合成α-取代的β-氨基酸的途径是在20-80℃温度范围内，于20-100atm压力下，用瑞尼镍还原氰乙酸酯(Testa，E.；Fontanella，L.；Fava，F，Fermaco Ed.Sci.，1958，13，152；Testa，E.；Fontanella，L，Annalen 1959，625，95)。此外，有多种制备β-氨基酸的方法，可经还原酮酸的腙(Gootijes，J.；Nomte，W.Th.Rec.Trav.Chem.1953，72，721)，还原肟(Anziegin，A.；Gulewivich，W.Z.Phvsiol.Chem.，1926，158，32)，以及由硝基丙酸来制备。最终产物的纯化通常用反相高效液相色谱(RP HPLC)[高效液相色谱，蛋白和肽化学，F.Lottspeich，A.Henscher，K.P.Hupa，(eds)Walter DeGruyter，纽约，1981]或用结晶法纯化。
                       流程图II
Figure C9619791100801
流程图II说明了用于将α-氨基酸偶联到以流程图I制备的β-氨基酸的方法。这样制得的化合物用于偶联到取代的苯甲酸化合物，以制备本发明所要的化合物。该方法可用常规方法改良而将其它的氨基烷酸偶联到流程I所制备的β-氨基酯上。
简言之，于流程II中将N-甲基吗啉加到t-Boc-甘氨酸的DMF溶液中，然后加入氯代甲酸异丁酯。在另一烧瓶内，该取代的β-氨基酯的DMF溶液与N-甲基吗啉混合，将两个混合物于室温下混合，生成
Figure C9619791100811
得到的产物用HCl/二噁烷去保护基，生成(B)。
                  流程图III
Figure C9619791100812
流程III是用于制备本发明的胍基苯甲酸部分的方法学说明，它可用来与甘氨酸-β-氨基酸进行偶联。这也可用本领域熟知的其它适宜的胍基化试剂完成，例如用吡唑-甲脒-盐酸盐(Aldrich)。流程III的方法可用常规的方法和技术改进，以制备用来同β-氨基酸偶联的其它化合物。
简言之，于流程图III中，将3-氨基苯甲酸加到3，5-二甲基吡唑-1-甲脒硝酸盐于二恶烷、水和DIEA的溶液中。搅拌回流该混合物，滤集沉淀，洗涤，干燥。沉淀再与水混成浆状，用盐酸酸化，浓缩，除去溶剂，剩余物于乙醚中成浆状，干燥，得3-胍基苯甲酸盐酸盐(C)。
                      流程图IV
流程IV是用于将胍基苯甲酸(C)偶联到本发明所需化合物的β-氨基酯(B)部分的方法学说明。该方法可用本领域技术人元熟知的常规方法加以改进。
简言之，在流程IV中，将氯甲酸异丁酯加到3-胍基苯甲酸(C，流程III中制得)于DMF和N-甲基吗啉的混合液中。搅拌反应液，将β-氨基酯化合物(B)(流程II制得)于DMF和N-甲基吗啉的浆液分次加入。搅拌反应液，滤集沉淀，用DMF洗涤。除去DMF。得到的酯溶于水中，用乙醚洗涤，水相中加入LiOH，搅拌大约1小时。溶液用三氟乙酸处理至pH＝5，产物用RPHPLC纯化得所需化合物(D)。
                         流程图V
                           步骤A
                        步骤B
Figure C9619791100832
**若R11不是氢；用标准的烷化方法进行该烷化反应，生成
Figure C9619791100833
它可用来代替该合成方法中的(E)。
                           流程图V(续)
                             步骤C
                            流程图V(续)
Figure C9619791100851
                          流程图V(续)
                           步骤C(续)
Figure C9619791100861
                         流程图V(续)
                            步骤D
Figure C9619791100871
流程V是用于制备本发明各种化合物的方法说明。该方法可由下面的实例和流程I-IV的更具体的说明。该方法可由本领域技术人元所改进，用常规方法已知的试剂和条件替换，生成所需的化合物。
具体地说，在流程V和步骤C中，在合成中间体苯甲酸(A1)到(A14)中，起始氨基苯甲酸
Figure C9619791100881
或者可以买到，或者可经还原相应的硝基苯甲酸得到，后者可买到或通过硝化相应的苯甲酸接着，还原为所要的氨基苯甲酸而合成。这些化合物的R5都是氢。若R5不是氢，则可用常规方法将氨基进行烷基化。
此外，中间体(A2)的合成通常也可按美国专利3202660所述的一般方法由相应的氨基苯甲酸制备。
在合成中间体(A3)中所用的
Figure C9619791100882
可由
Figure C9619791100883
与(Me)3OBF4于二氯甲烷中合成。
在合成中间体(A4)中所用的可由Y2-CN和甲醇(1当量)和氯化氢气(1当量)于庚烷中合成。
在流程V中的所有的试剂或可买到，或可由本领域技术人元所熟知的方法合成之。
流程图V步骤C[(A1)到(A14)]中间体与中间体(F)(流程V的步骤B)的偶联反应除了在流程V的步骤D所述的混合酸酐法外，还可用本领域技术人元熟知的其它偶联剂进行。
                流程图VA
             醛的另外合成方法
Figure C9619791100891
                       Z10的定义与Z1相同
用于制备醛(R1)的方法于流程VA中作了说明，该醛无市售，它用来制备流程V步骤A所述的β-氨基酸。该β-氨基酸然后再用来合成本发明化合物，如流程V的步骤A到D所述。
其它这样的方法对本领域技术人元也是已知的，并且可用来合成用于制备本发明化合物的醛类，
                     流程图VI(A)
Figure C9619791100911
             流程图VI(B)
Figure C9619791100921
流程VI(A)是合成式I化合物的另一方法，所有的试剂或者可以买到，或者用本领域技术人元已知的方法得到。
β-氨基酯的合成如同在流程V步骤A制备化合物(E)中所述的那样。
偶联、胍基化或形成脲和硫脲，可用另外的方法，并为本领域技术人元所熟知。
流程VI(B)是合成本发明的另外的方法。所有的试剂或可买到，或用标准的已知方法得到。
                     流程图VII(A)
                  流程图VII(B)
Figure C9619791100951
流程VII(A)和(B)与流程VI(A)和(B)相似，是合成本发明化合物的另外的方法(流程VII(B)比流程VII A更加通用)。与流程VI一样，试剂和条件并不局限于这些流程中所述的，而是可用本领域技术人元熟知的其它试剂替换。
                    流程图VIII
Figure C9619791100971
流程VIII是合成通式I的基团A化合物的说明，A是氨基噻唑啉或氨基噻嗪。所有的原料和试剂都可买到，或在所给的其它流程图和实施例中所述来制备。另外的偶联方法或试剂和条件也可用本领域技术人元所熟知的其它方法，试剂和条件。
                      流程图IX氰基胍
Figure C9619791100991
实施例D       R7＝Bn，实施例E       R7＝Bn，实施例I
          R7＝Me，实施例F       R7＝Me，实施例J
          R7＝H， 实施例G      R7＝H，实施例K
          R7＝Et，实施例H       R7＝Et，实施例L
        R7＝Bn，R1＝Ph，R＝Bn，实施例132        R7＝Bn，R1＝Ph，实施例136
        R7＝Me，R1＝Ph，R＝Bn，实施例133        R7＝Me，R1＝Ph，实施例137
        R7＝H，R1＝Ph，R＝Bn，实施例134        R7＝H，R1＝Ph，实施例138
        R7＝Et，R1＝Ph，R＝Et，实施例135        R7＝Et，R1＝Ph，实施例139
        R7＝Me，R1＝乙炔基，R＝Et，实施例140    R7＝Me，R1＝乙炔基，实施例141i)吡啶，N-氰基二硫代亚氨基碳酸二甲酯，70℃。ii)R7NH2，EtOH，回流。iii)THF，MeOH，H2O，NaOH。iv)CH2Cl2，DMAP，NEt3，EDCl。v)THF，MeOH，H2O，NaOH，2)H+。
              流程图X
Figure C9619791101001
                  流程图XI
Figure C9619791101011
i)N，N′-Bis-Boc-硫脲，DMF，NEt3，HgCl2，0，15minsii)MeOH，THF，H2O，KOH.iii)CH2Cl2，TFA，0°，90mins.
流程IX、X和XI是合成本发明特定化合物的另外的实例。所有的原料和试剂可买到，或在本说明中已述。本领域技术人元可用另外的方法、试剂和条件进行合成。
                     流程图XII
化合物中1)R1＝CO2H(E)可以买到
(E)由流程V步骤A得到)其中，
Figure C9619791101023
系指氨基酸，该氨基酸由适宜的保护基团保护。制备其它的R1基的另外合成方法如下：
            流程图XII(续)
Figure C9619791101031
*这些均可进一步作为中间体，如在用于例举本发明化合物的合成方法的各个流程中的(E)。
                     流程XII(续)
本发明化合物的R1为取代的烷基时，可用类似的方法按下述反应进行合成：
Figure C9619791101051
流程XII A概括了在流程XII中由天冬氨酰醇合成保护的天冬氨酰醛的方法，是由Swern氧化反应并与亲核试剂如可买到的或用标准方法制备的格氏试剂与该醛反应，从而得到C-4，R1-取代的天冬氨酰醇衍生物。伯胺产物可用标准的酸性条件除去BOC基来制备，得到中间体β-氨基酸(如流程I)。BOC保护的C-4取代的醇可转化成酮衍生物，接着用第二次Swern氧化作用，再除去BOC，得到所需的中间体胺(如流程I)。
为了合成如下的化合物，其中
                  流程图XIII
Figure C9619791101052
其中t＝1，Y3和Z3均为氢
Figure C9619791101053
然后用同样的方式进一步衍生化，如同前面流程中的列举得到的那样。
Figure C9619791101054
          流程图XIV
Figure C9619791101061
流程XIV为合成氨基氢化香豆素的方法(参见J.Rico，Tetr.Let.1994，35，6599-6602)，它容易开环生成R1为邻羟基苯基的部分，并进而用Z1取代。
                   流程图XIV A
Figure C9619791101081
流程XIV A是合成氨基氢化香豆素酯的方法，是由流程XIV的氨基氢化香豆素制备，然后与流程VII(B)的中间体(H)偶联，用DSC/NMM/DMF使(H)活化或用IBCF/NMM/DMF，继之用氨基氢化香豆素酯盐酸盐/NMM活化(H)。最后用标准条件进行水解，生成羧酸衍生物。
                  流程图XIV B
流程XIV B是由硫代香豆素合成4-氨基氢化硫代香豆素的方法。硫代香豆素可根据J.A.Panetta和H.Rapoport，J.Org.Chem.，1982，47，2626-2628及该文中所引用的文献的方法容易地制备，并且按照流程XIV的方法转变成4-氨基氢化硫代香豆素。用类似于流程XIV和XIV A的方法将氨基氢化硫代香豆素与流程VII(B)的中间体(H)偶联。用碱(例如LiOH或NaOH)于水性有机溶剂中进行水解，生成羧酸-硫醇产物。
                 流程图XVI
流程XVI是合成本发明的A为环胍的化合物的另一种方法。本领域技术人元熟知的另外的试剂和物质可适宜地用本领域技术人元熟知的物质代替，从而生成所需的化合物。
                   流程图XVII
             流程图XVII((续))
Figure C9619791101151
流程XVII是合成A为5元或6元环胍的化合物的方法。
AA到FF可以是氢或其它的取代基，如上面所定义的A是含两个氮的杂环，适宜的取代的二胺可以买到或用本领域熟知的方法合成。
                 流程图XVIII
              流程图XIX
Figure C9619791101181
               流程图XX
Figure C9619791101191
               流程图XX(续)
流程XVIII-XX为合成潜在的前药的方法，其中胍中的一个或两个氮原子由潜在的活泼功能基进行衍生。这些方法只是制备本发明化合物的方法学说明。也可用本领域技术人员熟知的其它的方法、试剂和条件来合成本发明化合物。
                  流程图XXI
Figure C9619791101221
流程XXI进一步说明了本发明化合物的潜在的前药或活性化合物。
流程XXI尤其说明了环状和非环胍化合物的N-羟基或N-烷氧基类似物的合成方法。
所列的参考文献对流程VIB列举的苯胺的适宜衍生作用的详细合成作了说明。
               实施例A
3-N-t-Boc-氨基-4-羟基-(3S)-丁酸苄酯的制备
将N-t-Boc-L-天冬氨酸的β-苄酯(75g，20mmol)溶解于THF(30ml)中，并于0℃和N2气氛下30分钟内滴加到BH3-THF(400ml，40mmol)中。溶液于0℃下搅拌2.5小时后，用10％乙酸的甲醇(50ml)溶液骤冷，蒸发溶剂。将残留物溶于乙醚(200ml)中，用1N HCl、饱和K2CO3、水洗涤并以MgSO4干燥。经真空除溶剂离析出产物，异丙醛/己烷重结晶，mp56-57℃。1H-NMR(d6-DMSO)δ1.4(s，9H)，2.68(d，2H，J＝6Hz)，3.82(d，2H，J＝5Hz)，4.01(m，1H)，5.16(s，2H)，5.21(bs，1H)，7.37(bs，5H).
                实施例B
3-氨基-4-(邻氨基苯甲酸基)-(3S)-丁酸苄酯的制备
Figure C9619791101232
将实施例A的3-N-t-Boc-氨基-4-羟基-(3S)-丁酸苄酯(10g，32mmol)溶于二甲基甲酰胺(50ml)中，接着溶于三乙胺(4.4g，46mmol)中。向上述溶液中加靛红酸酐(5.0g，3mmol)并于25℃下搅拌该溶液24小时。反应完成后(经RPHPLC监测)，加水并用乙酸乙酯(100ml)提取产物，以Na2SO4干燥。蒸发掉溶剂后，得到12g黄色油状物。向该油中加二噁烷(20ml)，接着加4N HCl的二噁烷(20ml)溶液。反应物放置4小时，加乙醚并从溶液中分出油状物。该过程重复两次。将乙醚加到半固体中并激烈搅拌16小时。得到白色固体，其MS和NMR与预期的结构一致。
               实施例BB
3-硝基苯甲酰基甘氨酸的制备
将甘氨酸(20g，266mmol)加到水(200ml)中，接着加氢氧化钾(20g，357mmol)，在冰浴上冷却至0℃。于10分钟期间，向该溶液中滴加3-硝基苯甲酰氯(20g，108mmol)的乙腈(20ml)溶液。反应完成后(3-4小时)，加浓盐酸至pH2，接着加NaCl饱和水溶液(75ml)。过滤产物，水洗，空气干燥，得22g产物，产率90％。1H-NMR(d6-DMSO)δ，3.92(d，2H，J＝6.1)，7.9(t，1H，J＝7.9)，8.3(t，1H，J＝5.6)，8.35(m，2H)，8.69(s，1H)，9.25(t，1H，J＝7.2Hz)。MS(FAB)m/e 231.0(M+Li+)。元素分析C9H8N2O5：
计算值：C，45.89 H，4.25 N，9.92
测定值：C，45.97 H，4.44 N，10.11
              实施例C
N-〔2-〔〔(3-硝基苯基)羰基]氨基]-1-氧乙基]-β-丙氨酸乙酯的制备
Figure C9619791101242
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(14g，5.5mmol)加到实施例BB的3-硝基苯甲酰基甘氨酸(10g，4.5mmol)的干燥二甲基甲酰胺(30ml)溶液中，接着加N，N-二甲基氨基吡啶(200mg)。1小时后，一次加入β-氨基丙酸乙酯盐酸盐(7g，4.6mmol)的20％碳酸钾水溶液(50ml)。反应完成后，过滤收集产物(14g，产率97％)。1H-NMR(d6-DMSO)δ，1.18(t，3H，J＝7.2Hz)，2.46(t，2H，J＝7.0)，3.34(q，2H，J1＝6.7Hz，J2＝12.6Hz)，3.87(d，2H，J＝5.9Hz)，4.05(q，2H，J1＝7.4Hz，J2＝14.2Hz)，7.8(t，1H，J＝8.0Hz)，8.1(t，1H，J＝5.6Hz)，8.35(m，2H)，8.71(s，1H)，9.22(bs，1H).MS(FAB)m/e 324.2(M+H+)元素分析C14H17N3O6  H2O
计算值：C，49.26 H，4.99 N，12.32
测定值：C，49.42 H，5.01 N，12.21
                实施例D
3-〔〔(氰基亚氨基)(甲硫基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯的制备
Figure C9619791101251
搅拌的3-氨基甲基苯甲酸酯(6.04g，40mM)和N-氰基二硫亚氨基碳酸二甲酯(11.96g，80mM)在吡啶(70ml)中的混合物，于氮气氛下回流加热2.5小时。将反应混合物冷却至室温。在室温下放置过夜，从反应混合物中结晶出标题化合物6.2g。标题化合物不必提纯可用于以下实施例。
MR与预想的结构一致。
               实施例E
3-〔〔(氰基亚氨基)〔(苯基甲基)氨基]甲基]氨基]苯甲酸甲酯的制备
搅拌着的实施例D的化合物(1.0g)和苄胺(440mg)在乙醇(15ml)中的混合物，在氮气氛下回流加热3小时。将反应混合物冷却至室温。于室温下放置过夜，得到白色固体并经过滤分离(720mg)。粗滤液经硅胶色谱进一步提纯(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到标题化合物(550mg)为白色固体。
NMR与预想的结构一致。
                 实施例F
3-〔〔(氰基亚氨基)(甲基氨基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯的制备
Figure C9619791101262
按实施例E所述方法制备标题化合物，用等当量的甲胺代替苄胺。所得标题化合物为白色固体(产率55％)。
NMR与预想的结构一致。
实施例G
3-〔〔氨基(氰基亚氨基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯的制备
Figure C9619791101263
实施例D所得化合物(1.0g)和氢氧化铵(2ml)在乙醇(20ml)中的混合物，于密封管中在70℃下加热3.5小时。将反应混合物冷却至室温并蒸发至一半体积，室温放置放夜后，得到白色固体，过滤分离并用甲醇洗。所得标题化合物(389mg)为白色固体。
NMR与预想的结构一致
                   实施例H
3-〔〔(氰基亚氨基)(乙氨基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯的制备
按实施例G所述进行反应，不过，要用等当量的乙胺代替氢氧化铵。所得标题化合物(78％)为白色固体。
NMR与预想的结构一致。
                   实施例I
3-〔〔(氰基亚氨基)(苯基甲基)氨基)甲基]氨基]苯甲酸的制备
Figure C9619791101272
向搅拌的实施例E化合物(250mg)在THF(2ml)和MeOH(2ml)的溶液中，加1N NaOH(2ml)。在室温下搅拌反应混合物2小时，真空浓缩，得到白色固体。残余物悬浮于水中并用1N HCl酸化。过滤所得固体，乙醚洗，干燥，得标题化合物(140mg)，不经进一步提纯可用于以下实施例。
NMR与预想的结构一致。
             实施例J
3-〔〔(氰基亚氨基)(甲基氨基)甲基]氨基]苯甲酸的制备
Figure C9619791101281
按实施例I所述方法制备标题化合物，但实施例E的化合物用等当量实施例F的化合物代替。所得标题化合物(87％)为白色固体。
NMR与预想的结构一致。
                   实施例K
3-〔〔氨基(氰基氨基)甲基]氨基]苯甲酸的制备
Figure C9619791101282
按实施例I所述方法制备标题化合物，但是实施例E的化合物以等当量的实施例G的化合物代替。所得标题化合物(92％)为白色固体。
NMR与预想的结构一致。
                   实施例L
3-〔〔(氰基亚氨基)(乙基氨基)甲基]氨基]苯甲酸的制备
Figure C9619791101283
按实施例I所述方法制备标题化合物，但是实施例E的化合物以等当量的实施例H的化合物代替。所得标题化合物(81％)为白色固体。
NMR与预想的结构一致。
                   实施例M
m-胍基马尿酸盐酸盐的制备
Figure C9619791101291
步骤A
甘氨酸(200g)和KOH(200g)的水(1000ml)溶液在0℃以滴加m-硝基苯甲酰氯(100g)的乙腈(100ml)溶液处理。反应混合物温热至室温并搅拌4小时。加12N HCl水溶液至pH＜2。反应混合物于室温下放置过夜。过滤所得固体，水洗(2×250ml)，60℃下真空干燥。分离得到100g m-硝基马尿酸。1H-NMR和CHN分析结果与所要产物一致。步骤B
m-硝基马尿酸(50g)和5％Pd/C(5g)在甲醇(200ml)中的悬浮液经受50psi的氢压。2小时后，过滤反应物。所得灰白色固体用2％HCl水溶液洗(2×250ml)。浅黄色溶液被冻干，得到m-氨基马尿酸盐酸盐(30g)。步骤C
m-氨基马尿酸盐酸盐(10g)，NMM(12ml)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(8.3g)在二噁烷(80ml)和水(20ml)的混合物回流6小时。移开热浴，反应混合物冷至室温。加饱和NaCl水溶液(10ml)并过滤反应混合物。所得固体用二噁烷(20ml)接着用丙酮(20ml)洗涤。将橙红色固体溶解于1∶1的CH3CN∶H2O中并用20％HCl水溶液处理至pH＜3。冻干固体，得到m-胍基马尿酸盐酸盐(10g)。MS、1H-NMR和CHN分析结果与所要产物一致。
           实施例N
3-〔〔(氰基亚氨基)〔(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]氨基]苯甲酸甲酯的制备
Figure C9619791101301
按实施例E所述方法制备标题化合物，但是用等当量的2-(氨基甲基)吡啶代替苄胺。所得标题化合物为白色固体(产率75％)。
NMR与预想的结构一致。
            实施例O
3-〔〔(氰基亚氨基)〔(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]氨基]苯甲酸的制备
Figure C9619791101302
按实施例I所述方法制备标题化合物，不过，用等当量实施例N的化合物代替实施例E的化合物。所得标题化合物为白色固体(产率70％)。
NMR与预想的结构一致。
                实施例P
3-〔〔(氰基亚氨基)〔(3-吡啶基甲基)氨基]甲基]氨基]苯甲酸甲酯的制备
Figure C9619791101311
按实施例E所述方法制备标题化合物，但是，用等当量3-(氨基甲基)吡啶代替苄胺。所得标题化合物为白色固体(产率70％)。
NMR与预想的结构一致。
                实施例Q
3-〔〔(氰基亚氨基)〔(3-吡啶基甲基)氨基]甲基]氨基]苯甲酸的制备
Figure C9619791101312
按实施例I所述方法制备标题化合物，但是，用等当量实施例P的化合物代替实施例E的化合物。所得化合物为白色固体(产率65％)。
NMR与预想的结构一致。
                  实施例R
下式化合物的制备
Figure C9619791101313
向搅拌的DL-3-氨基-3-苯基丙酸(16.5g，0.1M)，二噁烷(160ml)，水(40ml)和三乙胺(25ml)的溶液中加碳酸二叔丁酯(18.6g，0.1mol)。于室温下搅拌反应混合物16小时。真空浓缩反应混合物得到油样胶。将其溶于乙酸乙酯。用水、饱和NaCl和水洗所得溶液。分出有机相干燥(Na2SO4)并蒸发，得到粗产物(8.9g)，不必提纯即用于下步(实施例S)。
NMR与预想的结构一致。
               实施例S
下式化合物的制备
Figure C9619791101321
向搅拌的实施例R的化合物(8.3g，30mmol)的DMF(50ml)溶液中加K2CO3(10g)和苄基溴(5.7g，30mmol)。在氮气氛下和室温下搅拌反应混合物16小时。用水(400ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯提取。分出有机相，用水、5％NaHCO3和水洗，干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到粗制酯(8.5g)。不必进一步提纯，标题化合物用于下步(实施例T)。
NMR与预想的结构一致。
                  实施例T
下式化合物的制备
向搅拌的实施例S的化合物(2.0g)的二氯甲烷(20ml)溶液中，加三氟乙酸(20ml)。于室温下搅拌反应混合物16小时。真空浓缩反应混合物，得到2.05g粗产物，不必进一步提纯可用于下步(实施例U)。
NMR与预想的结构一致。
                 实施例U
下式化合物的制备
于0℃下向搅拌的N-t-Boc-甘氨酸(876mg，5mmol)、二氯甲烷(20ml)和N-甲基吗啉(1.01g)的溶液中，加IBCF(690mg)并于0℃搅拌反应混合物15分钟。于0℃下将实施例T的产物(1.845g)加到反应混合物中。将反应混合物温热至室温并再搅拌6小时。用水、饱和NaHCO3溶液和水先后洗反应混合物，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到粗产物(2.2g)。经闪蒸柱提纯，92.5∶7∶0.5/CHCl3∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到标题化合物(1.82g)为油状物。
NMR与预想的结构一致。
                  实施例V
下式化合物的制备
向搅拌的实施例U的产物(1.8g)和二氯甲烷(20ml)的溶液中，加三氟乙酸(12ml)，于室温下搅拌反应混合物16小时。真空浓缩反应混合物，得到粗产物(1.7g)为油样胶，不必进一步提纯可用于下步骤(实施例132、133和134)。
NMR与预想的结构一致。
                  实施例1
(±)β-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯的双(三氟乙酸)盐的制备
Figure C9619791101341
步骤A
向3-吡啶甲醛(300ml)的2-丙醇(3升)溶液中加乙酸铵(297g)，接着加丙二酸(398g)。回流搅拌反应混合物5小时。趁热滤出沉淀并用热的异丙醇(2升]洗涤。干燥所得白色固体，得到DL-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸(220g)，为白色固体。
NMR和MS与所要产物的一致。步骤B
步骤A的DL-3-氨基-3(3-吡啶基)丙酸(220g)在无水乙醇中(3.6升)成浆液。在搅拌下向该浆液中鼓HCl气40分钟(慢慢放热至61℃)。然后，回流加热该浆液4小时(1-1.5小时后形成溶液)。在冰浴上冷却反应混合物至5℃。于5℃下搅拌1.5小时后，滤出所得白色沉淀，用乙醛充分洗涤，于50℃下真空干燥，得到331.3g DL-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯二盐酸盐，为白色固体。
NMR和MS与所要产物的一致。步骤C
于5-10℃下，向步骤B的DL-3-氨基-3-(3-吡啶)丙酸乙酯二盐酸盐(220.6g，0.83mol)的无水THF(2升)和三乙胺(167.2g，1.65mol)溶液中，分次加入N-t-Boc-甘氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯(225g，0.826mol)(Sigma)(不放热)。于室温下搅拌反应混合物过夜。过滤出沉淀并用THF洗。真空除去滤液中的溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(2.3升)。用饱和碳酸氢钠(2×900ml)和水(3×900ml)依次洗乙酸乙酯层，用MgSO4干燥，真空除去溶剂。残留物在10％乙酸乙酯/己烷(2.5升)中成浆并放置过夜。滤取沉淀、用10％乙酸乙酯/己烷(1升)和己烷依次洗涤，干燥，得到β-[[2-〔〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯(233g)，为白色固体。
NMR和MS与预想的结构一致。步骤D
将步骤C的β-[[2-〔〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯(232g，0.66mol)溶液于温热的二噁烷(1升)中。冷至室温后，慢慢加入4M HCl的二噁烷(1.6升)(Aldrich)溶液。几分钟后生成白色沉淀，然后变粘稠。2小时后，滗出溶剂。将该粘稠物在乙醚中制成浆液并滗出乙醚直至得到白色固体。真空干燥该白色固体，得到β-〔(2-氨基乙酰基)氨基]吡啶-3-丙酸乙酯二盐酸盐(224.2g)，为白色吸湿性固体。
NMR和MS与预想的结构一致。步骤E
向3，5-二甲基吡唑-1-甲脒硝酸盐(6g，0.03mol)(Aldrich)和二异丙胺(3.8g，0.03mol)的二噁烷(20ml)和水(10ml)溶液中加3-氨基苯甲酸(2.7g，0.02mol)。回流搅拌反应混合物2.5小时后，于室温下过夜。滤取所得沉淀，用二噁烷/水洗，干燥。该沉淀在水中制成浆液，用浓HCl酸化直至形成溶液。真空除去溶剂，残留物在乙醚中成浆两次(滗出乙醚)。真空干燥产物，得到3-胍基苯甲酸盐酸盐(1.77g)，为白色固体。
NMR和MS与预想的结构一致。步骤F
在冰浴下向步骤E的产物(0.49g，0.0023mol)和N-甲基吗啉(0.23g，0.0023mol)的无水DMF(8ml)溶液中，加氯甲酸异丁酯(0.3/g，0.0023mol)于冰浴温度下搅拌5分钟后，将步骤D的产物(0.73g，0.0023mol)和N-甲基吗啉(0.46g，0.0045mol)在无水DMF(8ml)中的浆液一次加入。于室温下搅拌反应混合物过夜。于78℃水浴上真空除去溶剂，并经RPHPLC分离产物，得到(±)β-[[2-[[[3-〔〔氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯二(三氟乙酸)盐(800mg)，为吸湿性白色固体。
NMR和MS与预想的结构一致。
               实施例2
(±)β-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸二(三氟乙酸)盐的制备
Figure C9619791101361
向实施例1的产物(700mg，0.001mol)的水溶液(20ml)中加LiOH(160mg，0.0038mol)。于室温下搅拌反应混合物1小时。在以TFA降低pH值至≈5后，经RPHPLC分离产物，得到标题化合物(640mg)，为白色固体。
NMR和MS与预想的结构一致。
              实施例3
(±)β-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸乙酯三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101362
按实施例1的方法制备标题化合物，但是，以等当量的苯甲醛代替步骤A中的3-吡啶甲醛。
NMR和MS与预想的结构一致。
              实施例4
(±)β-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101371
向在水(10ml)中的实施例3的产物(0.37g，0.0007mol)中加LiOH(80mg，0.002mol)。于室温下搅拌反应混合物1小时。用TFA调节pH至≈3并经RPHPLC分离产物，得到标题化合物(280mg)，为白色固体。
NMR和MS与预想的结构一致。
             实施例5
(±)β-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸乙醛三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101372
按实施例1的方法制备标题化合物，但是，用等当量的胡椒醛(Aldrich)代替步骤A的3-吡啶甲醛。
NMR和MS与预想的结构一致。
         实施例6
(±)β-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101381
向在水(40ml)和乙腈(5ml)中的实施例5的产物(0.35g，0.0006mol)中加LiOH(70mg，0.0017mol)。于室温下搅拌反应混合物1小时。用TFA降低pH值至≈4.5并经RPHPLC分离产物，得到标题化合物(280mg)，为白色固体。
NMR和MS与预想的结构一致。
               实施例7
(±)β-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]萘-1-基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯二(三氟乙酸)盐的制备
Figure C9619791101382
步骤A
向在MeOH/H2O(40ml，1∶l)的3-硝基-1-萘甲酸甲酯(2.5g，0.011mol)(Aldrich)中加LiOH(1.8g，4当量)。于室温下搅拌溶液过夜。在氮气流下除去溶剂。将残留物溶于水中并用浓HCl酸化溶液。滤取沉淀，水洗，干燥，得到3-硝基-1-萘甲酸(2.18g)，为白色固体。步骤B
将3-硝基-1-萘甲酸(1.77g，0.008mol)溶解于最少量的温甲醇中。加10％Pd/C(300mg)并于50psi H2下和帕尔摇动器上摇动5小时。经硅藻土滤出催化剂和真空除去溶剂。干燥残留物，得到3-氨基-1-萘甲酸(1.43g)，为桃红色固体。步骤C
向在二噁烷(5ml)和水(2.5ml)中的3，5-二甲基吡唑-1-甲脒硝酸盐(1.6g，0.008mol)(Aldrich)和二异丙基乙基胺(1.02g，0.008mol)中，加3-氨基-1-萘甲酸(1g，0.0053mol)。回流搅拌反应混合物过夜。冷却反应混合物至室温，滤取沉淀，用二噁烷/水洗，干燥。该沉淀在水中制成浆液并用浓HCl酸化。于水浴上70℃真空除去溶剂。残留物在乙醚中制成浆液，滗去乙醚，重复三次，然后，真空干燥，得到3-胍基-1-萘甲酸盐酸盐(460mg)，为白色固体。步骤D
于冰浴温度下，向在无水DMF(8ml)中的3-胍基-1-萘甲酸盐酸盐(400mg，0.0015mol)和N-甲基吗啉(150mg)中，加氯甲酸异丁酯(210mg)。在冰浴温度下搅拌5分钟后，一次加入实施例1步骤D的产物(490mg，0.0015mol)，N-甲基吗啉(300mg)和无水DMF(6ml)的浆液。于室温下搅拌反应混合物过夜。于水浴上78℃真空除去溶剂。产物经RPHPLC分离，得到本实施例的标题化合物(410mg)，为白色固体。
NMR和MS与预想的结构一致。
             实施例8
(±)β-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]萘-1-基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸二(三氟乙酸)盐的制备
向在水(15ml)和乙腈(2ml)中的实施例7步骤D的产物(280mg，0.0004mol)中加LiOH(70mg，0.0016mol)。于室温下搅拌反应混合物1小时。用TFA降低pH值至5并经RPHPLC分离产物，得到标题化合物(240mg)，为吸湿性白色固体。
NMR和MS与预想的结构一致。
              实施例9
(±)β-[[2-[[[3-〔(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯二(三氟乙酸)盐的制备
Figure C9619791101401
步骤A
向在二噁烷(40ml)和水(20ml)中的2-甲硫基-2-咪唑啉氢碘酸盐(14.6g，0.06mol)(Aldrich)和二异丙基乙基胺(7.6g，0.06mol)中，加3-氨基苯甲酸(5.4g，0.04mol)。回流搅拌反应混合物过夜。在冰浴上冷却反应液；滤取所得沉淀，用二噁烷洗。经RPHPLC提纯粗产物，得到3-(2-氨基咪唑啉)苯甲酸(800mg)。步骤B
向在无水DMF(8ml)中的步骤A产物(400mg，0.00125mol)和N-甲基吗啉(130mg，0.00125mol)中，加氯甲酸异丁酯(170mg，0.00125mol)。于冰浴温度下搅拌5分钟后，一次加入在无水DMF(6ml)中的实施例1步骤D产物(410mg，0.0025mol)和N-甲基吗啉(250mg，0.0025mol)。于室温下搅拌反应混合物过夜。于79℃水浴上真空除去溶剂并经RPHPLC分离产物，得到本实施例的标题化合物(600mg)，为吸湿性白色固体。
NMR和MS与预想的结构一致。
           实施例10
(±)β-[[2-[[[3-〔(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸二(三氟乙酸)盐的制备
Figure C9619791101411
向在水(20ml)中的实施例9步骤B的产物(450mg，0.00068mol)中，加LiOH(110mg，0.0027mol)。于室温下搅拌反应混合物1小时。用TFA降低pH值至5并经RPHPLC分离产物，得到标题化合物(250mg)，为吸湿性白色固体。
NMR和MS与预想的结构一致。
                实施例11
(±)β-[[2-[[[3-〔(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯二(三氟乙酸)盐的制备步骤A
向无水乙醇(20ml)中的1-氮杂-2-甲氧基-1-环庚烯(3.67g，0.0288mol)(Aldrich)中，加3-氨基苯甲酸盐酸盐(5g，0.0288mol)，很快形成溶液。于室温下搅拌反应混合物过夜。滤取生成的沉淀，乙醚洗，真空干燥，得到3-(1-氮杂-2-氨基-1-环庚烯)苯甲酸(4.9g)。步骤B
在冰浴温度下，向在无水DMF(8ml)中的步骤A的产物(0.5g，0.0019mol)和N-甲基吗啉(0.19g，0.0019mol)中，加氯甲酸异丁酯(0.25g，0.0019mol)。于冰浴温度下搅拌5分钟后，一次加入实施例1步骤D的产物(0.6g，0.0019mol)和N-甲基吗啉(0.38g，0.0037mol)在无水DMF(7ml)中的浆液。于室温下搅拌反应混合物过夜。在78℃水浴上真空除去溶剂并经RPHPLC分离产物，得到标题化合物(490mg)。
NMR和MS与预想的结构一致。
                实施例12
(±)β-[[2-[[[3-〔(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸二(三氟乙酸)盐的制备
Figure C9619791101421
向在水(20ml)中的实施例11步骤B的产物(400mg，0.00058mol)中，加LiOH(80mg，0.0019mol)。室温下搅拌反应混合物1小时。用TFA降低pH值至4.5并经RPHPLC分离产物，得到标题化合物(320mg)，为白色固体。
NMR和MS与预想的结构一致。
                实施例13
(±)β-[[2-[[[3-〔(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸乙酯TFA盐的制备
Figure C9619791101422
按实施例11的方法制备上述化合物，但是，以等当量的胡椒醛(Aldrich)代替实施例11步骤B所用实施例1步骤A的产物。
NMR和MS与预想的结构一致。
                   实施例14
(±)β-[[2-[[[3-〔(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸TFA盐的制备
向在水(10ml)和二噁烷(7.5ml)中的实施例13的产物(0.46g，0.00091mol)中，加LiOH(80mg，0.0018mol)。室温下搅拌反应混合物2小时。用TFA降低pH值至5并经RPHPLC分离产物，得到标题化合物(440mg)，为白色固体。
NMR和MS与预想的结构一致。
              实施例15
(±)β-[[2-[[[3-〔(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101432
按实施例12的方法制备上述化合物，以等当量的苯甲醛代替实施例1步骤A中的3-吡啶甲醛，和如实施例11步骤B所述进一步使用实施例1步骤D的产物。
NMR和MS与预想的结构一致。
               实施例16
(±)β-[[2-[[[3-〔(3，4-二氢-2H-吡咯-5-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯二(三氟乙酸)盐的制备
Figure C9619791101441
按实施例11的方法制备上述化合物，不过，用1-氮杂-2-甲氧基-1-环戊烯代替步骤A中的1-氮杂-2-甲氧基-1-环庚烯。
NMR和MS与预想的结构一致。
*1-氮杂-2-甲氧-1-环戊烯按如下方法制备：
向在CH2Cl2(100ml)中的2-吡咯烷酮(2.7g，0.033mol)中加四氟硼酸三甲基氧鎓(10g)(Aldrich)。于室温下搅拌反应混合物2天。加饱和NaHCO3并在分液漏斗中摇动后，分离和蒸出CH2Cl2。于大气压下进一步蒸馏并收集沸点≈120℃的部分，得1g所要产物。
                  实施例17
β-[[2-[[[3-〔(3，4-二氢-2H-吡咯-5-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸二(三氟乙酸)盐的制备
Figure C9619791101442
向在水(15ml)中的实施例16的产物(380mg，0.00057mol)中加LiOH(100mg，0.002mol)。于室温内搅拌反应2小时。用TFA降低pH值至5并经RPHPLC分离产物，得到标题化合物(150mg)，为白色固体。
NMR和MS与预想的结构一致。
             实施例18
(±)β-〔〔1-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]-1-环丙基]羰基)氨基]吡啶-3-丙酸乙酯二(三氟乙酸)盐的制备
按实施例1的方法制备上述化合物，不过，用等当量的1-(N-t-Boc-氨基)环丙烷-N-羟基琥珀酰亚胺羧酸酯(Sigma)代替实施例1步骤C中的N-t-Boc-甘氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯。
NMR和MS与预想的结构一致。
              实施例19
(±)β-〔〔1-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]-1-环丙基]羰基)氨基]吡啶-3-丙酸二(三氟乙酸)盐的制备
Figure C9619791101452
向在水(15ml)中的实施例18的产物(220mg，0.00033mol)中，加LiOH(60mg，0.0013mol)。用TFA降低pH值至3并经RPHPLC分离产物，得到标题化合物(170mg)，为白色固体。
NMR和MS与预想的结构一致。
                 实施例20
(±)β-[[2-〔〔〔4-氯-3-〔(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯二TFA盐的制备
Figure C9619791101461
按实施例11的方法制备上述化合物，不过，用等当量的3-氨基-4-氯苯甲酸盐酸盐(Aldrich)代替实施例11步骤A的3-氨基苯甲酸盐酸盐。
NMR和MS与预想的结构一致。
             实施例21
(±)β-[[2-〔〔〔4-氟-3-〔(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸二TFA盐的制备
向在水(15ml)中的实施例20的产物(150mg，0.0002mol)中，加LiOH(40mg，0.0008mol)。于室温下搅拌反应1小时。用TFA降低pH值至3并经RPHPLC分离产物，得到标题化合物(100mg)，为白色固体。
NMR和MS与预想的结构一致。
                   实施例22(±)β-[[2-〔〔〔3，5-二〔(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸三(三氟乙酸)盐的制备
Figure C9619791101471
按照实施例12的方法制备上述化合物，不过，用等当量的3，5-二氨基苯甲酸二盐酸盐(0.3当量)(Fluka)代替实施例11步骤A中的3-氨基苯甲酸盐酸盐。
NMR和MS与预想的结构一致。
                实施例23
(±)β-[[2-[[[3-〔〔亚氨基〔(苯基甲基)氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯二(三氟乙酸)盐的制备步骤A
在THF(75ml)中的1-(3-羧基苯基)-2-硫脲(5g，0.025mol)(Trans World Chemicals)和CH3I(3.62g，0.025mol)回流搅拌2小时。真空除去溶剂，残留物在乙醚中制成浆液，重复三次，每次都滗出乙醚，真空干燥，得到N-(3-羧基苯基)-S-甲基异硫脲鎓(isothiouronium)氢碘酸盐(7.8g)，为黄色固体。步骤B
向在水(5ml)和二噁烷(5ml)中的步骤A产物(1.5g，0.0044mol)和二异丙基乙基胺(0.57g，0.0044mol)中，加苄胺(0.48g，0.0044mol)。回流加热反应混合物6小时后，冷却至室温，生成沉淀。加二噁烷(6ml)并于室温下搅拌所得浆液过夜，滤取沉淀，用二噁烷/水洗，干燥，在水中成浆并用浓HCl酸化。真空除溶剂，残留物在乙醚中成浆三次，每次均滗出乙醚。干燥后，分离得1-(3-羧基苯基)-2-苄基胍盐酸盐(800mg)，为白色固体。
NMR和MS与预想的结构一致。步骤C
按实施例1步骤F制备标题化合物，不过，用等当量上述步骤B产物代替实施例1步骤F中步骤E的产物。
NMR和MS与预想的结构一致。
              实施例24
(±)β-[[2-[[[3-〔(亚氨基((苯基甲基)氨基]甲基]氨基]苯基)羰基)氨基)乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸二(三氟乙酸)盐的制备
Figure C9619791101491
向在水(20ml)中的实施例23步骤C的产物(330mg，0.00045mol)中，加LiOH(80mg)。在室温下搅拌反应1小时，用TFA降低pH值至3并经RPHPLC分离产物，得到标题化合物(330mg)，为白色固体。
NMR和MS与预想的结构一致。
                  实施例25
(±)β-[[2-[[[3-〔(亚氨基苯基甲基)氨基]苯基)羰基)氨基)乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯二(三氟乙酸)盐的制备
Figure C9619791101492
步骤A
向在水(15ml)和二噁烷(15ml)中的苯亚氨酸乙酯盐酸盐(3g，0.016mol)(Fluka)和二异丙基乙基胺(2.1g，0.016mol)中，加3-氨基苯甲酸(2.22g，0.016mol)(Aldrich)。于室温下搅拌反应混合物4天。滤取所得沉淀，二噁烷/水洗，干燥。将沉淀物在水中制浆并用浓HCl酸化。真空除溶剂，残留物在乙醚中制浆。滗出乙醚，真空干燥残留物，得到N-(3-羧基苯基)苯甲脒盐酸盐(700mg)，为白色固体。
NMR和MS与预想的结构一致。步骤B
按实施例1步骤F制备标题化合物，不过，用等当量的上述步骤A产物代替实施例1步骤F中步骤E的产物。
NMR和MS与预想的结构一致。
                实施例26
(±)β-[[2-[[[3-〔(亚氨基苯基甲基)氨基]苯基)羰基)氨基)乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸二(三氟乙酸)盐的制备
Figure C9619791101501
向在水(20ml)中的实施例25步骤B的产物(240mg，0.0034mol)中，加LiOH(50mg)。于室温下搅拌反应混合物35分钟。用TFA降低pH值至3并经RPHPLC分离产物，得到标题化合物(120mg)，为白色固体。
NMR和MS与预想的结构一致。
              实施例27
β-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基)羰基)氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101511
按实施例2的方法制备标题化合物，不过，用等当量3，5-二氯苯甲醛(Aldrich)代替实施例1步骤A的3-吡啶甲醛。
            实施例30
βS-[[2-[[[3-〔(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101512
按实施例12的方法制备标题化合物，不过，用等当量的3-S-氨基-4-戊炔酸乙酯盐酸盐(J.Med.Chem.1995，38，3378-2394)代替实施例1步骤C中的DL-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯二盐酸盐和如实施例11步骤B所述，进一步用实施例1步骤D的产物。
                   实施例34
βS-[[2-[[[3-〔〔亚氨基(1-吡咯烷基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101521
按实施例24的方法制备标题化合物，不过，用等当量的吡咯烷代替实施例23步骤B中的苄胺和用等当量的3-S-氨基-4-戊炔酸乙酯盐酸盐代替实施例1步骤C中的DL-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯二盐酸盐并如实施例23步骤C所述进一步用实施例1步骤D产物。
              实施例35
βS-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]-2，5，6-三氟苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸三氟乙酸盐的制备
按实施例2的方法制备标题化合物，不过，用等当量的3-S-氨基-4-戊炔酸乙酯盐酸盐代替实施例1步骤C中的DL-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯二盐酸盐和用等当量的3-氨基-2，5，6-三氟苯甲酸代替实施例1步骤E中的3-氨基苯甲酸。
               实施例36
(±)β-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基)羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二(三氟甲基)苯丙酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101531
步骤A
(±)β-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基)羰基)氨基)乙酰基]氨基]-3，5-二(三氟甲基)苯丙酸乙酯的制备
按实施例1的方法制备标题化合物，不过，用等当量3，5-二-三氟甲基苯甲醛(Aldrich)代替步骤A的3-吡啶甲醛。
NMR和MS与预想的结构一致。步骤B
向在水(25ml)和CH3CN(10ml)中的上述步骤A产物(260mg，0.00039mol)中，加LiOH(41mg，0.00098mol)。于室温下搅拌反应1小时。用TFA降低pH值至3并经RPHPLC分离产物，冻干后得到210mg标题化合物，为白色固体。
NMR和MS与预想的结构一致。
                   实施例37
(±)β-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基)羰基]氨基]乙酰基]氨基]〔1，1′-联苯基]-4-丙酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101532
按实施例2的方法制备标题化合物，不过，用等当量的4-联苯基甲醛代替实施例1步骤A中的3-吡啶甲醛。
                 实施例38
(±)β-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二(三氟甲基)苯丙酸乙酯三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101541
按实施例1的方法制备标题化合物，不过，用等当量的3，5-二-三氟甲基苯甲醛(Aldrich)代替步骤A中的3-吡啶甲醛和用等当量的3-氨基-5-三氟甲基苯甲酸〔由3-硝基-5-三氟甲基苯甲酸(Lancaster)在乙醇中以10％Pd/C和50psi H2压下还原4小时而合成]代替步骤E中的3-氨基苯甲酸并回流搅拌步骤E所得反应混合物过夜而不是2.5小时。
NMR和MS与预想的结构一致。
              实施例39
(±)β-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基)羰基)氨基)乙酰基]氨基]-3，5-二(三氟甲基)苯丙酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101542
向在水(12ml)和CH3CN(12ml)中的实施例38产物(600mg，0.00082mol)中，加LiOH(140mg，0.0033mol)。于室温下搅拌反应混合物1.5小时。用TFA降低pH值至2.5并经RPHPLC分离产物，冻干后得到标题化合物(520mg)，为白色固体。
NMR和MS与预想的结构一致。
             实施例40
3S-[[2-[[[3-〔(氨基羰基氨基)苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸的制备
Figure C9619791101551
步骤A
用J.Med.Chem.1995，38，3378-94的方法制备3S-氨基-4-戊炔酸乙酯盐酸盐。步骤B
在5％HCl水溶液(25ml)中的2g m-氨基马尿酸以尿素(2g)处理。该溶液被回流4小时。经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯m-N-氨基甲酰基氨基马尿酸，冻干，得1.2g白色固体。MS与所要产物的一致。步骤C
在DMF(5ml)和吡啶(5ml)中的m-尿素马尿酸(1.2g)的悬浮液用DSC(1.5g)处理。加催化量的DMAP并搅拌反应混合物3小时。3S-氨基戊炔酸盐酸盐(0.8g)和K2CO3(0.7g)在饱和NaHCO3水溶液(5ml)中的溶液加到反应混合物中。于室温下搅拌反应混合物过夜。用45ml 1∶1的CH3CN∶H2O稀释所得混合物并用三氟乙酸(5ml)酸化。用HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯所得酯，冻干后得到白色固体(125mg)。然后，用1∶1的CH3CN∶H2O(20ml)处理该物质并用LiOH碱化至pH＞12。完成反应后，用HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯，得60mg所要产物。MS、1H NMR和CHN分析与所要产物一致。
                  实施例41
(±)β-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]萘-1-丙酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101561
步骤A
在异丙醇(50ml)中的新蒸1-萘甲醛(8.6g)乙酸铵(10.6g)和丙二酸(5.7g)的混合物被回流4小时。趁热过滤反应物，用热异丙醇洗(2×50ml)，用水(125ml)和异丙醇(100ml)先后洗涤并于40℃下真空干燥，得到4.6g βS-氨基萘-1-丙酸，为白色固体。MS和1H NMR与所要产物的一致。步骤B
步骤A的产物(4.6g)在甲醇(100ml)中的悬浮液用4N HCl/二噁烷(10ml)处理。搅拌反应过夜，减压除溶剂。所得油状物溶于1∶1的CH3CN∶H2O中并经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯，得到βS-氨基萘-1-丙酸甲酯(4.6g)，为白色固体。
MS和1H NMR与所要产物一致。步骤C
m-胍基马尿酸盐酸盐(1.4g)在DMF(5ml)和吡啶(5ml)中的悬浮液，用DSC(3g)和催化量的DMAP处理。于室温下搅拌反应混合物过夜。所得溶液用步骤B的产物(1.7g)和NMM(0.6ml)在DMF(2.5ml)和吡啶(2.5ml)中的溶液处理。于室温下搅拌混合物过夜。然后，反应物用TFA处理并用1∶1的CH3CN∶H2O(50ml)稀释。所得溶液经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯，冻干后得到(±)βS-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]萘-1-丙酸甲酯(1.3g)，为白色固体。
MS和1H NMR与所要产物一致。步骤D
步骤C产物(0.5g)在1∶1的CH3CN/H2O(15ml)中的溶液用LiOH处理至pH＞12。用HPLC(RP-CH3CN/H2O)监测反应和当水解完成后，经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯所要物质。冻干后，得白色固体(0.3g)。
MS，1H NMR和CHN分析与所要产物一致。
              实施例42
(±)3-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]-2-氧代吡啶烷-1-丙酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101571
步骤A
N-(叔丁氧羰基)-L-蛋氨酸(6.2g)在DMF(25ml)和吡啶(25ml)中的溶液，用DSC(9.6g)和催化量的DMAP处理。4小时后，向其中加β-丙氨酸乙酯盐酸盐(3.8g)和K2CO3(3.5g)在饱和NaHCO3水溶液(25ml)中的溶液。室温下搅拌反应混合物过夜。减压除去过量溶剂并以HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯，得到N-〔2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-(甲硫基)-1-氧丁基]-β-丙氨酸乙酯(7.0g)，为无色油。MS证实该油为所要产物并不必提纯可用于下步。步骤B
将6.5g步骤A的油溶解于DMF(25ml)中并用CH3I(5.0ml)处理。约1小时后，加NaH(0.50g)，接着，再加NaH(0.50g)。反应物用水(25ml)和乙酸乙酯(200ml)处理。有机层用另外的水(3×25ml)，和饱和NaCl水溶液(1×25ml)先后洗，Na2SO4干燥。减压除去过量溶剂，得到4g下式化合物，
Figure C9619791101581
为褐色半固体。MS与所要结构一致，不必提纯可用于下步。步骤C
步骤B产物(4g)的乙醇(50ml)溶液用4N HCl/二噁烷(20ml)处理。减压除去过量溶剂。粗制的固体经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯。加20％HCl水溶液(10ml)，冻干后得1g 3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-丙酸乙酯，为白色固体。MS与所要产物一致。步骤D
m-胍基苯甲酸盐酸盐(0.7g)的DMF(3ml)和吡啶(3ml)溶液，用DSC(0.8g)和催化量的DMAP处理。3小时后，加入步骤C产物(0.7g)与等摩尔量K2CO3的水(3ml)溶液。室温下搅拌过夜。经HPLC(RP-CH3CN/H2O)分离得所要的酯。该白色固体(100mg)用水(10ml)处理并用LiOH碱化至pH＞12。2小时后，经HPLC(RP-CH3CN/H2O)分离并冻干，得所要产物(75mg)，为白色固体，
MS，1H NMR和CHN分析与所要产物的一致。
             实施例43
3R-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸盐酸盐的制备
Figure C9619791101582
步骤A
在CH2Cl2(60ml)中的3-[N-(叔丁氧羰基)氨基]戊-4-炔酸乙酯(3g)[J.Med.Chem.，1995，38，3378-94]，于0℃下用TFA(30ml)处理。搅拌反应混合物3小时，减压除去过量溶剂，得黄色油(3.3g)。MS证实该油为所要产物。步骤B
m-胍基马尿酸盐酸盐(3.3g)的DMF(12ml)和吡啶(12ml)溶液，用DSC(6.1g)和催化量的DMAP处理。3小时后，加步骤A的粗产物(3.3g)的饱和NaHCO3水溶液(12ml)。室温下搅拌反应混合物过夜。减压除溶剂，所得固体用TFA和1∶1的CH3CN/H2O处理，经HPLC(RP-CH3CN/H2O)分离产物，得到3R-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]丙酸乙酯三氟乙酸盐(3g)，为白色固体。
MS和1H NMR与所要产物的一致。步骤C
将步骤B产物(3g)溶于1∶1的CH3CN/H2O(5ml)中并用LiOH处理至pH＞12。4小时后，用TFA酸化反应物，并用HPLC(RP-CH3CN/H2O)分离所要产物的TFA盐。冻干后的固体(2.5g)用1∶3的CH3CN∶H2O(100ml)成浆并用离子交换树脂AG2-X8氯化物型(BioRad)(50g)处理。过滤混合物并用20％HCl(5ml)处理。透明液冻干后，重复离子交换过程，得所要产物(2.2g)。
MS、1H NMR和CHNCl分析与所要产物一致。
          实施例44
3S-[[2-[[[3-[[[(苯基甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸的制备步骤A
在CH3CN(100ml)中的m-氨基马尿酸盐酸盐(20g)用异氰酸苄酯(16ml)处理。反应物用5％HCl水溶液(400ml)处理，过滤，水(50ml)洗，得21g m-(苄基尿)马尿酸。MS和1H NMR与所要产物一致，不必进一步提纯。步骤B
3S-[[2-[[[3-[[[(苯基甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸乙酯以实施例40的方法制备，不过，用等当量的m-(苄基尿)马尿酸代替m-尿马尿酸。经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯所要的酯，得1.2g产物，为白色固体。
MS和1HNMR与所要的酯一致。步骤C
步骤B产物(1.0g)的1∶1 CH3CN/H2O(20ml)溶液用KOH(pH＞12)处理。4小时后，用TFA酸化并经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯两次，得到白色固体(300mg)。
MS、1H NMR和CHN分析与所要产物一致。
                 实施例45
3S-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸盐酸盐的制备
实施例58的产物(6g)溶于121的CH3CN∶H2O(75ml)并用KOH处理。加KOH维持pH值大于12。4小时后，用TFA酸化反应混合物并经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯。在适宜的流分被冷冻干燥后，得到TFA盐(4.2g)。固体以1∶1 CH3CN∶H2O(100ml)制浆并用离子交换树脂AG2-X8氯型(BioRad)(50g)处理。过滤混合物并用20％HCl(5ml)处理。冻干后，重复离子交换，得到所要产物(3.5g)。
MS、1H NMR和CHNCl分析与所要产物一致。
          实施例46
β-[[2-[[[3-(氨基羰基氨基)苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸盐酸盐的制备
将尿素(4g)和β-[[2-[[(3-氨基苯基)羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯三氟乙酸盐(4g)溶于20％HCl水溶液(50ml)并回流6小时。用KOH(pH＞12)碱化反应物。4小时后，用TFA酸化反应物并经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯。将所得白色固体溶于1∶1的CH3CN∶H2O(100ml)中并以实施例43步骤C所述进行离子交换处理。冻干后，得所要产物(3.2g)。
MS，1H NMR和CHNCl与所要产物一致。
       实施例47
(±)β3-[[2-[[[3-[[[(苯基甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸盐酸盐的制备
Figure C9619791101612
实施例48的产物(5g)溶于1∶1的CH3CN∶H2O(75ml)中并用KOH处理，加KOH维持pH＞12。4小时后，用TFA酸化反应物并经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯。冻干后，将TFA盐(4.5g)。该固体在1∶1 CH3CN∶H2O(100ml)中制浆并用离子交换树脂AG2-X8氯型(BioRad)(50g)处理，过滤混合物并用20％HCl(5ml)处理。冻干后，重复离子交换过程，得到所要产物(4.1g)，为白色固体。
MS，1H NMR和CHNCl与所要产物一致。
             实施例48
(±)β-[[2-[[[3-[[[(苯基甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯盐酸盐的制备步骤A
m-硝基马尿酸[5.6g)的DMF(25ml)溶液用DSC(9.6g)和催化量的DMAP处理。5小时后，加3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯二盐酸盐(8g)和K2CO3(2g)的饱合NaHCO3水溶液(25ml)。室温搅拌反应混合物过夜。加水(25ml)并过滤混合物。用H2O(25ml)洗所得固体，用CH3CN(25ml)制浆并过滤，得到β-[[2-[[(3-硝基苯基)羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯(6.5g)，为白色固体。MS与所要产物一致。步骤B
步骤A的产物(6.5g)和5％Pd/C(0.6g)的水(50ml)和乙醇(50ml)悬浮液，经受50psi氢压3小时。混合物经硅藻土板过滤，减压除去溶剂。用CH2Cl2处理所得油，再减压除溶剂，得到β-[[2-[[(3-氨基苯基)羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯(5.8g)，为褐色泡沫状物。
MS和1H NMR与所要产物一致。步骤C
步骤B的产物(1.9g)的CH3CN(5ml)溶液用异氰酸苄酯(0.8ml)处理。1小时后，再加异氰酸苄酯(0.1ml)，完成反应。0.25小时后，用水(50ml)处理反应混合物。将所得粘性油溶于CH3CN并用TFA酸化。经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯该溶液，冻干，用HPLC(RP-CH3CN/H2O)再提纯白色固体并用20％HCl(5ml)处理，得所要产物，为白色固体(1.3g)。
MS，1H NMR和CHNCl与所要产物一致。
                    实施例51
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]呋喃-3-丙酸乙酯三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101631
步骤A
3-呋喃甲醛(8.6ml)、丙二酸单乙酯(15.8g)和乙酸铵(9.6g)的异丙醇(200ml)悬浮液，在氮气下回流加热。5小时后，减压除去溶剂，用水(250ml)处理所得半固体并用12N HCl酸化至pH2。水层用CH2Cl2(2×100ml)洗后，用K2CO3中和至pH＞9，用CH2Cl2(2×100ml)提取产物。有机层用Na2SO4干燥，减压除溶剂，得到β-氨基呋喃-3-丙酸乙酯(5g)，为金色油。
MS和1H NMR与所要产物一致。步骤B
m-胍基马尿酸盐酸盐(1.4g)的DMF(5ml)和吡啶(5ml)溶液，用DSC(1.9g)和催化量的DMAP处理。5小时后，向步骤A的产物(1.2g)的CH3CN(1ml)溶液中加饱和NaHCO3水溶液(1ml)，室温搅拌混合物过夜并经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯。冻干，得固体产物(1.2g)
MS，1H NMR和CHN分析与所要产物一致。
                   实施例52
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]呋喃-3-丙酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101641
实施例51的产物(0.6g)溶于1∶1的CH3CN∶H2O(15ml)并用NaOH(pH＞12)处理。4小时后，用TFA酸化反应混合物并经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯。冻干后，得固体产物(0.3g)。
MS，1H NMR和CHN分析与所要产物一致。
           实施例53
3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]戊二酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101642
步骤A
在甲醇(50ml)中的3-酮戊二酸二甲酯(13g)用甲酸铵(5g)和NaCNBH3(2g)处理。加10ml水并减压除溶剂。将所得半固体溶于5％HCl水溶液(250ml)，CH2Cl2(2×50ml)洗。用K2CO3碱化水层(pH＞9)并用CH2Cl2(2×75ml)提取产物。合并有机层，用Na2SO4干燥。除去溶剂，得到2.5g(±)3-氨基戊二酸二甲酯，将其溶于甲醇(50ml)并用4N HCl/二噁烷(10ml)处理。减压除溶剂，得到2.7g(±)3-氨基戊二酸二甲酯盐酸盐。
MS和1H NMR与所要产物一致。步骤B
m-胍基马尿酸盐酸盐(1.5g)的DMF(4.5ml)和吡啶(4.5ml)溶液，用DSC(1.8g)和催化量的DMAP处理。2小时后，向其中加入3-氨基戊二酸二甲酯盐酸盐(1.1g)和NMM(350μl)的水(3ml)溶液。于室温下搅拌反应混合物过夜并经HPLC分离产物，得到1.5g 3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]戊二酸二甲酯，为白色固体。
MS和1H NMR与所要产物的一致。步骤C
步骤B的产物(750mg)溶于1∶1的CH3CN∶H2O(40ml)并用KOH(pH＞12)水处理。4小时后，用TFA酸化反应物并经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯。冻干后得固体(400mg)。
MS，1H NMR和CHN分析与所要产物一致。
          实施例54
(±)3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]戊二酸单甲酯三氟乙酸盐的制备步骤A
m-胍基马尿酸盐酸盐(1.5g)的DMF(4.5ml)和吡啶(4.5ml)溶液，用DSC(1.8g)和催化量的DMAP处理。2小时后，向反应中加3-氨基戊二酸二甲酯盐酸盐(1.1g)和NMM(350μl)的水(3ml)溶液。室温下搅拌反应物过滤并经HPLC分离产物，得到3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]戊二酸二甲酯(1.5g)，为白色固体。
MS和1HNMR与所要产物一致。步骤B
750mg步骤A的产物溶于Na2PO4缓冲液(50ml，50mM，pH8.5)并用猪酯酶(200μl)处理。用LiOH调节pH。48小时后，用TFA酸化溶液并经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯。冻干后得固体产物(175mg)。
MS，1HNMR和CHN分析与所要产物一致。
        实施例55
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]呋喃-2-丙酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101661
步骤A
2-呋喃甲醛(4.8g)、乙酸铵(9.6g)和丙二酸单乙酯(6.6g)在异丙醇(50ml)中的悬浮液回流6小时。减压除溶剂并用乙酸乙酯(100ml)和5％HCl水溶液(400ml)处理所得油。水层用乙酸乙酯(100ml)洗并用K2CO3(pH9)碱化。用CH2Cl2提取产物(2×100ml)。合并有机层，Na2SO4干燥，除溶剂，得β-氨基呋喃-2-丙酸乙酯(2.5g)，为浅黑色油。
MS和1HNMR与所要产物一致。
以实施例53步骤A所述方法处理此浅黑色油，得到2.7g β-氨基呋喃-2-丙酸乙酯盐酸盐。步骤B
m-胍基马尿酸盐酸盐(272mg)的DMF(1ml)和吡啶(1ml)溶液，用DSC(450mg)和催化量的DMAP处理。2小时后，向其中加步骤A的产物(221mg)和NMM(111μl)的水(1ml)和CH3CN(1ml)溶液。室温下搅拌反应物过夜。经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯并冻干后，得(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]呋喃-2-丙酸乙酯，为白色固体(200mg)
MS与所要产物一致。步骤C
步骤B的产物(200mg)溶于1∶1的CH3CN∶H2O(20ml)并用LiOH(pH＞12)处理。4小时后，用TFA酸化反应物并经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯。冻干，得固体(175mg)。
MS、1HNMR和CHN分析与所要产物一致。
         实施例56
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]萘-2-丙酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101671
步骤A
2-萘甲醛(7.8g)和乙酸铵(9.6g)在异丙醇(50ml)中的悬浮液回流加热1小时。加丙二酸(5.2g)并继续回流3小时。趁热过滤反应液并用热异丙醇(50ml)洗固体，接着，用CH3CN(100ml)洗。真空干燥所得白色固体过夜，得到9g β-氨基萘-2-丙酸。
MS和1H NMR与所要产物一致。步骤B
步骤A产物(2.5g)在甲醇(100ml)中的悬浮液用4N HCl/二噁烷(10ml)处理。搅拌所得溶液过夜。减压除溶剂并经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯所得半固体。将所得固体溶于CH3CN/H2O，用20％HCl水溶液(5ml)处理，冻干，得β-氨基萘-2-丙酸甲酯盐酸盐(1.1g)。
MS和1H NMR与所要产物一致。步骤C
m-胍基马尿酸(0.7g)的DMF(4ml)和吡啶(4ml)溶液用DSC(1.1g)和催化量的DMAP处理。4小时后，向其中加步骤B的产物(0.9g)和NMM(0.4ml)在DMF(2ml)、吡啶(2ml)和水(1ml)中的溶液。室温下搅拌反应液过夜并用TFA酸化。经HPLC(RP-CH3CN/H2O)分离产物，冻干，得固体(0.7g)。
MS、1H NMR和CHN分析与所要产物一致。步骤D
将步骤C的产物(200mg)溶于1∶1的CH3CN∶H2O(20ml)并用KOH(pH＞12)处理。4小时后，用TFA酸化反应物并经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯，冻干，得固体(175mg)。
MS、1HNMR和CHN分析与所要产物一致。
          实施例57
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]噻吩-3-丙酸甲酯三氟乙酸盐的制备步骤A
3-噻吩甲醛(11.2g)的异丙醇(100ml)溶液用乙酸铵(20g)处理。加热所得混合物并加丙二酸(10.4g)。回流反应4小时后趁热过滤。固体用热异丙醇(2×50ml)洗，于40℃真空干燥过夜，得β-氨基噻吩-3-丙酸(8g)。
MS和1H NMR与所要产物一致。步骤B
步骤A的产物(5g)在甲醇(100ml)中的悬浮液用4N HCl/二噁烷(10ml)处理。搅拌反应过夜。减压除溶剂，得β-氨基噻吩-3-丙酸甲酯盐酸盐(7.8g)，为黄色泡沫。
MS和1H NMR与所要产物一致。步骤C
m-胍基马尿酸盐酸盐(2.7g)的DMF(10ml)和吡啶(10ml)溶液，用DSC(4.5g)和催化量的DMAP处理。4小时后，向其中加步骤B产物(2.2g)和NMM(1.3ml)的DMF(5ml)溶液并于室温下搅拌反应过夜。反应混合物用1∶1的CH3CN∶H2O(50ml)处理并用TFA酸化。经HPLC(RP-CH3CN/H2O)分离，冻干，得固体(2.2g)。
MS，1H NMR和CHN分析与所要产物一致。
             实施例58
3S-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸乙酯三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101691
m-胍基马尿酸盐酸盐(2.7g)的DMF(10ml)和吡啶(10ml)溶液，用DSC(4.5g)和催化量的DMAP处理。4小时后，向其中加3S-氨基-4-戊炔酸乙酯盐酸盐(1.8g)和NMM(1.1ml)的DMF(5ml)溶液并于室温下搅拌反应过夜。反应混合物以1∶1的CH3CN∶H2O(50ml)处理并以TFA酸化。经HPLC(RP-CH3CN/H2O)分离，冻干，得固体(2.6g)。
MS，1H NMR和CHN分析与所要产物一致。
            实施例59
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]噻吩-3-丙酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101692
实施例57的产物(750mg)溶于1∶1的CH3CN∶H2O(20ml)并用KOH(pH＞12)处理。4小时后，反应混合物以TFA酸化并经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯，冻干，得固体(500mg)。
MS，1H NMR和CHN分析与所要产物一致。
             实施例60
(±)2-[3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-羧基丁基]磺酰基]苯甲酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101701
步骤A
2-[(3-氨基-4-羧基丁基)硫]苯甲酸(1g)(按U.S.5409939制备)的甲醇(50ml)溶液用4N HCl/二噁烷(10ml)处理过夜。减压除溶剂，得所要产物(0.9g)，为白色固体。MS与预期产物2-[(3-氨基-4-(甲氧基羰基)丁基)硫]苯甲酸甲酯一致。步骤B
m-胍基马尿酸盐酸盐(0.8g)的DMF(3ml)和吡啶(3ml)溶液，用DSC(1.2g)和催化量的DMAP处理。2小时后，向其中加步骤A产物(1g)、NMM(0.3ml)的DMF(3ml)溶液。室温下搅拌反应过夜。加KOH直至pH值大于12。4小时后，反应混合物以TFA酸化并经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯，冻干，得固体(±)2-[3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-羧基丁基]硫]苯甲酸三氟乙酸盐(750mg)
MS、1H NMR和CHN分析与所要产物一致。步骤C
步骤B的产物(320mg)的1∶1 CH3CN∶H2O(50ml)溶液，用m-氯过氧苯甲酸(340mg)处理。室温下搅拌反应过夜并经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯，冻干，得固体(300mg)。
MS、1H NMR和CHN分析与所要产物一致。
                       实施例61
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]噻吩-2-丙酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101711
步骤A
3-氨基-3-(2-噻吩基)丙酸(0，5g)[在实施57步骤A中用1摩尔量的2-噻吩甲醛代替制得]的甲醇(50ml)溶液，用4N HCl，二噁烷(10ml)处理。6小时后，减压除溶剂，得到蜡状固体。用Et2O/CH3CN处理，得到β-氨基噻吩-2-丙酸甲酯(370mg)，为白色粉末。
MS和1H NMR与所要产物一致。步骤B
m-胍基马尿酸盐酸盐(0.4g)的DMF(1.5ml)和吡啶(1.5ml)溶液，用DSC(0.6g)和催化量的DMAP处理。3小时后，向其中加步骤A的产物(0.3g)和NMM(220μl)的DMF(1.5ml)溶液。室温下搅拌反应过夜。经HPLC(RP-CH3CN/H2O)分离该酯并冻干。所得白色固体用在1∶4 CH3CN∶H2O中的KOH(pH＞12)处理4小时后，反应混合物以TFA酸化并经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯，冻干，得固体(300mg)
MS、1H NMR和CHN分析与所要产物一致。
            实施例62
(±)2-[[3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-羧基丁基]硫]苯甲酸甲酯三氟乙酸盐的制备
m-胍基马尿酸盐酸盐(0.8g)的DMF(3ml)和吡啶(3ml)溶液，用DSC(1.2g)和催化量的DMAP处理。2小时后，向其中加2-[[3-氨基-4-(甲氧基羰基)丁基]硫]苯甲酸甲酯(1g)[按U.S.5409939制备]、NMM(0.3ml)的DMF(3ml)溶液。室温下搅拌反应过夜。加KOH直至pH大于12。2小时后，酸化反应物并经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯，冻干，得固体(250mg)。
MS、1H NMR和CHN分析与所要产物一致。
         实施例63
(±)3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-[(4-甲基苯基)硫]戊酸甲酯三氟乙酸盐的制备步骤A
3-氨基-5-[(4-甲基苯基)硫]戊酸(1.0g)[按U.S.5409939制备]的甲酯(50ml)溶液，用4N HCl/二噁烷(10ml)处理。室温下搅拌反应过夜。减压除溶剂，得到3-氨基-5-[(4-甲基苯基)硫]戊酸甲酯(1.1g)，为白色固体。
MS和1H NMR与所要产物一致步骤B
m-胍基马尿酸盐酸盐(0.6g)的DMF(2ml)和吡啶(2ml)溶液，用DSC(0.7g)和催化量的DMAP处理。1小时后，向其中加步骤A的产物(0.6g)的饱和NaHCO3水溶液(1.5ml)的水溶液和乙腈(1.5ml)。室温下搅拌反应2小时，用TFA酸化反应物，经HPLC分离得标题化合物(0.6g)，为白色固体。
MS和1H NMR与所要产物一致
             实施例64
(±)3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]丁酸甲酯三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101731
步骤A
搅拌氨基乙醛二甲基乙缩醛(15.8g)、P-甲苯磺酰氯(19.1g)和三乙胺(10.1g)在CH2Cl2(200ml)中的混合物2小时。用5％HCl水溶液(50ml)和乙醚(200ml)处理反应物。分离水层和有机层。有机层用5％HCl水溶液(50ml)和水(50ml)先后洗涤，Na2SO4干燥，减压除溶剂，得30g所要的乙缩醛；MS和1H NMR证实其结构如下式：
Figure C9619791101732
步骤B
步骤A的乙缩醛(10g)、CH3CN(70ml)和HCl水溶液(15ml)的混合物，于50℃下加热10分钟。加乙醚，提取所要的醛。该醛不必进一步提纯用于下步。MS证实该醛的结构为下式：
Figure C9619791101733
步骤C
重氮基乙酸乙酯(2.3g)、SnCl2(2.5g)在CH2Cl2(75ml)中的混合物，用步骤B的醛(5g)处理。2小时后，加HCl水溶液和乙醚。分出有机层并用MgSO4干燥。减压除溶剂，得5g粗剂β-酮基酯，不必提纯用于下步，MS和1H NMR证实其结构如下式：步骤D
搅拌步骤C的β-酮基酯(12g)、甲醇(100ml)H4N·HCO2(30g)和NaCNBH3(1.3g)的混合物。24小时后，减压除溶剂。用CH2Cl2处理所得半固体并用HCl水溶液提取所要产物。除去溶剂，得6g粗制的β-氨基酯。经MS和1H NMR证实其结构如下式：
Figure C9619791101742
步骤E
m-胍基马尿酸盐酸盐(337mg)的DMF(1ml)和吡啶(1ml)溶液，用DSC(0.4g)和催化量的DMAP处理。2小时后，向其中加步骤D的产物(322mg)和NMM(200μl)的DMF(1ml)溶液。室温搅拌反应过夜。用TFA酸化反应物并经HPLC(RP-CH3CN/H2O)分离，得标题化合物(250mg)，为白色固体。
MS、1H NMR和CHN分析与所要产物一致。
                  实施例65
3-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基)-4-〔〔(4-甲基苯基)磺酰基)氨基)丁酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101751
实施例64的产物(180mg)在1∶1 CH3CN∶H2O(4ml)中的溶液，用LiOH(100mg)处理。2小时后，用TFA酸化反应物并经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯，得标题化合物(100mg)，为白色固体。
MS、1H NMR和CHN分析与所要产物的一致。
                 实施例66
(±)3-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基)-5-〔(4-甲基苯基)硫]戊酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101752
实施例63产物(180mg)的1∶1 CH3CN∶H2O(4ml)溶液，用LiOH(100mg)处理。2小时后，反应物用TFA酸化并经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯，得标题化合物(100mg)，为白色固体。
MS、1H NMR和CHN分析与所要产物一致。
                   实施例67
(±)3-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基)-5-〔(4-甲基苯基)磺酰基]戊酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101753
实施例63的产物(200mg)的1∶1 CH3CN∶H2O(4ml)溶液，用m-氯过氧苯甲酸(460mg)处理。室温下搅拌反应过夜。用LiOH(200mg)处理反应物。2小时后，反应物用TFA酸化并经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯，得标题化合物(180mg)，为白色固体。
MS、1HNMR和CHN分析与所要产物一致。
              实施例68
3S-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基)-4-(苯硫基)丁酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101761
步骤A
3S-〔〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基)氨基)-4-〔(甲磺酰基)氧]丁酸苯基甲酯(3.9g)的〔按U.S.5409939制备]、苯硫酚(1.1ml)和K2CO3(1.4g)在DMF(20ml)中的悬浮液，于室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯处理反应物，有机层用水(2×25ml)和饱和NaCl(25ml)先后洗涤。用Na2SO4干燥有机层后，减压除溶剂，得到金色油(4.5g)。将该油溶于CH2Cl2(100ml)并用TFA(20ml)处理。4小时后，减压除溶剂并以HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯产物，得到3S-氨基-4-(苯硫基)丁酸苯甲酯三氟乙酸盐(1.2g)，为白色固体。
MS和1H NMR与分析与所要产物一致。步骤B
m-胍基马尿酸盐酸盐(273mg)和NMM(110μl)的DMF(1ml)溶液，用新戊酰氯(120μl)处理。30分钟后，向其中加步骤A的产物(208mg)、NMM(110μl)和催化量DMAP的DMF(1ml)溶液。4小时后，经HPLC(RP-CH3CN/H2O)分离，得3S-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-(苯硫基)丁酸苯甲酯(200mg)，为白色固体。
MS和1H NMR与分析与所要产物一致。步骤C
步骤B产物(200mg)的1∶1 CH3CN∶H2O(4ml)溶液，用KOH(pH＞12)处理。2小时后，反应物用TFA酸化并经HPLC(RP-CH3CN/H2O)分离产物，得标题化合物(100mg)，为白色固体。
MS、1H NMR和CHN分析与所要产物一致。
               实施例69
3S-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基)-4-戊炔酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101771
步骤A
m-胍基马尿酸盐酸盐(2.7g)的DMF(10ml)的溶液，用新戊酰氯(1.3ml)处理。30分钟后，向其中加3S-氨基-4-戊炔酸单盐酸盐(1.8g)、NMM(1.5ml)和催化量的DMAP的DMF(10ml)溶液。室温下搅拌反应过夜。经HPLC(RP-CH3CN/H2O)分离，得3S-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基)-4-戊炔酸乙酯TFA盐(1.5g)，为白色固体。
MS与所要产物一致。步骤B
步骤A的产物(1.5g)的1∶1 CH3CN/H2O(75ml)溶液，用LiOH(pH＞12)处理。2小时后，反应液用TFA酸化并经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯，冻干，得固体(1.2g)标题化合物。
MS、1H NMR和CHN分析与所要产物一致。
                   实施例70
3R-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基)-4-戊炔酸三氟乙酸盐的制备步骤A
m-胍基马尿酸盐酸盐(0.8g)和NMM(0.3ml)的DMF(2.5ml)悬浮液，用新戊酰氯(0.4ml)处理。30分钟后，向其中加3R-氨基-4-戊炔酸乙酯(0.4g)。NMM(0.3ml)和催化量DMAP的DMF(2.5ml)溶液。室温下搅拌反应过夜。经HPLC(RP-CH3CN/H2O)分离，得3R-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基)-4-戊炔酸乙酯三氟乙酸盐(0.5g)，为白色固体。
MS与所要产物一致步骤B
步骤A的产物(0.5g)的1∶1 CH3CN∶H2O(75ml)溶液，用LiOH(pH＞12)处理。2小时后，反应液用TFA酸化并经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯，冻干，得固体(250mg)标题化合物。
MS、1H NMR和CHN分析与所要产物一致。
               实施例71
2-〔〔2S-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基)-2-(羧基甲基)乙基)磺酰基)苯甲酸三氟乙酸盐的制备
实施例72产物(120mg)的甲醇(10ml)溶液，用m-氯苯甲酸(100mg)处理。室温下搅拌反应过夜。产物经HPLC(RP-CH3CN/H2O)提纯。得到标题化合物(100mg)，为白色固体。
MS、1H NMR和CHN分析与所要产物一致。
实施例72
2-〔〔2S-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基)-2-(羧基甲基)乙基]硫]苯甲酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101791
步骤A
实施例A(6.2g)的CH2Cl2(40ml)溶液，于0℃下以三乙胺(4.25ml)和甲磺酰氯(2.3ml)处理。3小时后，用乙酸乙酯/乙醚提取，分离出3S-〔〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-〔(甲磺酰基)氧]丁酸苯甲酯。有机层用Na2SO4干燥，除去溶剂，得3S-〔〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-〔(甲磺酰基)氧]丁酸苯甲酯(8.8g)。所得产物、K2CO3(3.0g)和催化量的18-冠-6、DMAP和硫酸氢四丁铵在DMF(10ml)中的悬浮液，用硫代水杨酸甲酯(3.8ml)处理。2小时后，用乙酸乙酯提取产物。有机层用Na2SO4干燥，减压除溶剂。将所得油(10.2g)溶于CH2Cl2(50ml)并用TFA(20ml)处理。室温下搅拌反应过夜。减压除溶剂，将该油溶于1∶1 CH3CN∶H2O并用NaOH(pH＞12)碱化。2小时后，用TFA酸化反应物并用HPLC(RP-CH3CN/H2O)分离产物。加20％HCl(2ml)并冻干产物，得黄色固体(0.9g)。
MS与2-〔(2-氨基-3-羧基丙基)硫]苯甲酸盐酸盐一致。步骤B
3-氨基苯甲酸(41.1g)的二噁烷(300ml)溶液，用3，5-二甲基(吡唑-1-甲脒)HNO3(100g)、DIEA(90ml)和水(100ml)处理。回流反应物3小时并于室温下搅拌过夜。滤取固体，用二噁烷(150ml)和1∶1二噁烷∶水(250ml)先后洗涤。将固体悬浮于乙醚(400ml)和CH3CN(100ml)中，用4N HCl/二噁烷(100ml)和20％HCl(1ml)处理。48小时后，过滤反应物，干燥，得3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯甲酸(34.1g)，为淡紫色固体。
MS与所要产物一致。步骤C
2-〔(2S-氨基-4-羧基丁基)硫]苯甲酸(0.9g)和DIEA(1.5ml)的DMF(5ml)溶液，用N-〔1，1-二甲基乙氧基)羰基]甘氨酸的2，5-二氧吡咯烷-1-基酯(1.1g)和催化量的DMAP处理，1小时后，加甲醇(5ml)和4N HCl/二噁烷(10ml)。18小时后，经HPLC(RP-CH3CN/H2O)分离，得2-〔〔2S-〔(2-氨基乙酰基)氨基]-3-(甲氧基羰基)丙基]苯甲酸甲酯(1.0g)，为白色固体。
MS与所要产物一致。步骤D
步骤C的产物(200mg)和NMM(130μl)的DMF(1ml)溶液，用IBCF(152μl)处理。2分钟后，反应物以步骤B的产物(330mg)、NMM(260μl)和催化量的DMAP的DMF(1ml)溶液处理。2小时后，反应物用水处理并用NaOH(pH＞12)碱化。4小时后，反应物用TFA酸化并经HPLC(RP-CH3CN/H2O)分离产物，得标题化合物(200mg)为白色固体。
MS、1H NMR和CHN分析与所要产物一致。
               实施例79
(±)β-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]甲氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯二(三氟乙酸)盐的制备步骤A
向装有涂聚四氟乙烯的搅拌棒的200ml烧瓶中，加N-t-Boc-肌氨酸(3.80g，0.019mol)和无水DMF(70ml)。向其中加N-甲基吗啉(NMM)(21ml，1.92g，0.019mol)，在盐-冰水浴上将反应混合物冷至0℃。几分钟后，加氯甲酸异丁酯(IBCF)(95％，2.74g，2.6ml.0.019mol)。约5分钟后，再加3-氨基-3-吡啶-3-基丙酸乙酯二盐酸盐(5.0g，0.019mol)和NMM(3.84g，0.038mol)的DMF(40ml)溶液并于0-5℃搅拌反应混合物过夜。在施转蒸发器上(60℃)除去挥发性物质，得半固体。将其溶于乙酸乙酯和稀盐酸(pH2)。向水层中加乙酸乙酯(200ml)并加固体碳酸氢钠调节水层的pH值为约7。加稀NaOH水溶液调节pH值至8。分离水层和有机层。水层用乙酸乙酯洗。合并有机层，Na2SO4干燥，除去挥发性物质，得粘稠油，其MS与所要产物一致。步骤B
将步骤A产物溶于二噁烷(20ml)并转移至装有涂聚四氟乙烯的搅拌棒和连接矿物油打泡器的园底烧瓶中。加4N HCl/二噁烷(约30ml)。约1小时后，真空除去HCl气并在旋转蒸发器上浓缩反应混合物。从二噁烷中第二次蒸发，赶走剩余的HCl气，得到白色泡沫体。MS和NMR与所要产物的二盐酸一致。步骤C
用大体与步骤A同样的条件和方法，由偶合3-胍基苯甲酸与步骤B的产物，得标题化合物。于是，将3-胍基苯甲酸盐酸盐(1.5g，7.0mmol，Aldrich)溶于DMF(70ml)中，加等当量的NMM(0.77ml，7.0mmol)并将混合物冷至0℃。加等当量的IBCF(0.91ml，7mmol)，几分钟后，加由步骤B制备的1.1当量肌氨酸吡啶基氨基酸酯(2.4g二盐酸盐)和NMM(0.78ml)的DMF(约50ml)溶液，温热反应混合物至室温过夜。除去挥发物，经RPHPLC分离产物，以99∶1的含0.05％TFA的水∶乙腈至45∶55的含0.05％TFA的水∶乙腈梯度洗脱，80ml/分钟流速进行60分钟。合并所要产物的流分，冻干，得标题化合物(0.96g)，为蓬松的固体。
MS和NMR与所要产物一致。
                 实施例80
(±)β-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]甲氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸二(三氟乙酸)盐的制备
Figure C9619791101821
实施例79的产物(0.33g)溶于水(20ml)并加稀LiOH水溶液调至pH11。1小时后，以分析C-18HPLC表明，酯水解作用大体完成。用实施例79步骤C大体相同的条件，由制备C-18HPLC分离所要产物，冻干，得标题化合物(0.19g)。
HNMR、FABMS和CHN分析与所要产物一致。
              实施例81
β-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]-1-氧丙基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯二(三氟乙酸)盐的制备
Figure C9619791101822
步骤A
用实施例79步骤A的方法，将R，S-N-t-Boc丙氨酸(2.0g，0.0106mol)偶合于3-氨基-3-吡啶基丙酸乙酯二盐酸盐(3.2g)，得产物(3.42g，分离的产率88％)。
MS和NMR与所要N-Boc产物一致。步骤B
用实施例79步骤B的方法，从步骤A的产物除去Boc保护基，得到它的二盐酸盐(3.5g)，为白色固体。MS和NMR与所要的氨基酸酯一致。步骤C
用实施例79步骤C的条件，将步骤B所得氨基酸酯(1.6g)偶合于3-胍基苯甲酸(0.75g，3.5mmol)，得标题化合物(1.8g，2.7mmol，分离产率79％)，冻干后为白色固体。
MS和1H NMR与所要产物一致。
                 实施例82
β-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]-1-氧丙基]氨基]吡啶-3-丙酸二(三氟乙酸)盐的制备
Figure C9619791101831
用实施例80的方法，将实施例81的产物(0.5g)水解为酸。用与实施例79步骤C大体相同的条件，经制备C-18HPLC分离所要产物，冻干后为0.45g。
HNMR和FAB MS与所要产物一致。
               实施例83
(±)β-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-甲基苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸二(三氟乙酸)盐的制备步骤A
用实施例79步骤A的方法，将N-t-Boc甘氨酸偶合于3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸二盐酸盐(5.0g，0.019mol)，经后处理得黄色油(6.0g，90％)。
MS与所要化合物一致。步骤B
溶解步骤A的产物(5.9g)在二噁烷(约20ml)和TFA中，除去Boc保护基。反应进行数分钟，直至放气停止。在旋转蒸发器上除去挥发性物质，得棕色油。
MS和NMR与所要产物一致。步骤C
用实施例79步骤C的方法，将步骤B制备的氨基酯偶合于4-甲基-3-硝基苯甲酸，得到一种油。经制备RPHPLC(C-18)提纯，得所要的偶合产物(1.76g)，为非晶型固体。
NMR和MS与所要产物一致。步骤D
用以下方法，将步骤C产物中的硝基还原成苯胺。将步骤C的产物(1.75g)移至一个6盎司装有压力计和入口阀和出口阀的Fischer-Porter压力瓶中。将起始化合物溶于冰醋酸，加3％钯/碳催化剂(约1g)并封闭容器。在三次真空氮循环后，以氢气(55psig)给容器加压，于室温下反应过夜。经硅藻土过滤除去催化剂，浓缩无色溶液，得黄色粘性油(2.0g)。
MS与所要产物一致。步骤E
用以下方法，将步骤D的苯胺(1.0g，2.12mmol)胍基他(guanylated)。将苯胺溶于乙腈(约50ml)，加在水中的1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(0.342g，2.3mmol)以及三乙胺(0.64g，0.92ml.6.4mmol)，回流该溶液。加热过夜后，在旋转蒸发器上除去挥发性物质，经RPHPLC提纯半固体得所要的胍基化产物(冻干后为0.3g)。
NMR和MS与所要产物一致。步骤F
溶解步骤E的胍基-酯(0.3g)于水(20ml)中并加稀LiOH至pH11，水解该酯成酸。约1小时后，由分析型RPHPLC观察酸转化己完成。经制备HPLC提纯和冻干，得标题化合物，为白色粉未(0.19g)。
NMR和MS与所要产物一致。
             实施例84
β-[[2-〔〔(3-氨基-4-甲基苯基)羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸二(三氟乙酸)盐的制备
Figure C9619791101851
以实施例83步骤下类似的条件和提纯过程，将实施例83步骤D所得的苯胺-酯水解为酸，得到所要的苯胺-酸，标题化合物。
NMR和MS与所要的产物一致。
             实施例85
±)β-[[2-[[[3-〔〔(氨基亚氨基甲基)氨基]甲基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸二(三氟乙酸)盐的制备
Figure C9619791101852
步骤A
将3-氰基苯甲酸(7.0g，0.0476mol)加到园底烧瓶中(200ml)并溶于DMF：吡啶(50ml)中。向该溶液加碳酸二丁酰酯(DSC，14.6g，0.0571mol)和催化量的DMAP。放气一停止，即加甘氨酸叔丁酯(9.6g，0.057mol)并反应过夜。加三乙胺(10ml)并搅拌数分钟。在旋转蒸发器上除去挥发性物质，将粗反应混合物溶于水和乙酸乙酯中。加稀盐酸酸化水层，分层并弃去水层。用饱和NaHCO3水溶液洗有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩，得产物(11.1g)。MS与所要的偶合产物一致。步骤B
以实施例82步骤D类似的方式，将步骤A所得的氰基-叔丁酯还原为相应的苄基胺化合物。这样，将氰基-叔丁基酯(10.0g，0.0681mol)溶解于乙酸(约70ml)，同时加热和冷却。加催化剂(0.5g3％钯/碳)。将反应物转入一个6盎司的Fischer-Porter瓶并加氢压(55psig)。连续地加氢直至氢吸收停止。由硅藻土滤出催化剂，蒸除溶剂，得粗制的苄基氨基-叔丁酯，MS与所要化合物一致。步骤C
以类似于实施例83步骤B的方式，从步骤B的产物除去Boc基，得到苄基氨基酸。MS与所要产物一致。步骤D
将步骤C所得氨基酸(9.0g，0.03mol)溶于乙腈∶水(约1∶1)中并加过量的三乙胺。几分钟后，除去挥发性物质，得粗制的三乙胺盐。将其再溶于乙腈∶水(200ml)中，加1H-吡嗪-1-甲脒盐酸盐(4.3g，0.03mol)并回流反应混合物。回流反应过夜后，浓缩至半固体。将其溶于水(20ml)中并加固体NaHCO3调至约pH7。滤出生成的沉淀。MS和NMR与两性离子一致。用水处理该两性离子并加盐酸直至pH值为约2，此产物转化为其盐酸盐。冻干，得盐酸盐。步骤E
以实施例83步骤F的过程，将步骤D的产物(0.47g)水解为胍基-酸。冻干，得固体(0.41g)。为二(三氟乙酸)盐。
NMR和MS与所要产物一致。步骤F
用步骤A的方法，将步骤E的胍基-酸偶合于3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸。经制备RPHPLC提纯，得固体(1.66g)。
NMR和MS与所要产物一致。
           实施例86
3S-[[2-[[[3-〔(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基)-4-羟基丁酸的制备
Figure C9619791101871
步骤A
3-N-t-Boc-氨基-4-羟基丁酸苄酯的制备
将N-t-Boc天冬氨酸的α-苄酯(10.0mmol)溶于THF(10ml)中，在氮气氛下于30分钟内和0℃下滴加BH3-THF溶液(20ml，20.0mmol)。于0℃下再搅拌混合物1-2小时，用10％AcOH的甲醇(10ml)溶液急止反应，蒸除溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯并用1N HCl、水、和1M NH4HCO3先后提取。MgSO4干燥，真空除溶剂后，得产物。MS与所要产物一致。步骤B
N-t-Boc-3-氨基-2，3-二氢-5-氧-3S-呋喃的制备
在催化量的樟脑磺酸存在下和25℃，搅拌3-N-t-Boc-氨基-4-羟基丁酸苄酯(20g，64mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液16小时。真空除溶剂，在硅胶床(22cm×6cm的Merck60硅胶)上快速色谱提纯粗产物，己烷/乙酸乙酯(90/10至70/30；200ml/分流速)梯度洗脱。分离出纯的N-t-Boc-3-氨基内酯，为白色固体(5.4g)。MS与所要产物一致。步骤C
3-氨基-2，3-二氢-5-氧-3S-呋喃盐酸盐的制备
将步骤B的3-N-t-Boc-3-氨基内酯(5.0g，25mmol)溶于4N HCl/二噁烷(20ml)中。25℃下搅拌45分钟后，加4N HCl/二噁烷溶液(10ml)，25℃下搅拌1小时后，真空除多余的HCl。所得溶液一放置即沉淀出结晶。滤取白色结晶，干燥，得2.9g产物。1HNMR(DMSO-d6)δ2.55(dd，1H，J1＝18.3Hz，J2＝2.5Hz)，3.0(dd，1H，J1＝8.5Hz，J2＝18.3Hz)，4.1(m，1H)，4.35(dd，1H，J1＝10.5Hz，J2＝2.7Hz)，4.5(dd，1H，J1＝10.5Hz，J2＝6.5Hz)，MS(FAB)102.1(M+H+).步骤D
用以下方法，将3-氨基-2，3-二氢-5-氧-3S-呋喃盐酸盐偶合于m-胍基马尿酸盐酸盐(GIHA)。向GIHA(1.6g，5.9mmol)的DMF(约30ml)中，加等当量的NMM(0.59g，0.64ml，5.82mmol)，搅拌混合物几分钟直至形成沉淀。混合物冷至0℃，加等当量的DSC(1.49g，5.82mmol)和催化量的DMAP，反应再进行至少0.5小时。活化大体完成后，向反应混合物中加3-氨基-5-氧-3S-呋喃盐酸盐(0.8g，5.82mmol)，接着加等当量的NMM(0.59g，0.64ml，5.82mmol)，使反应至完成(1-16小时)。在旋转蒸发器上于60℃除去挥发性物质，将残留物溶于少量水：乙腈(用少量乙腈使成溶液)。加纯净的TFA调节溶液的pH值至约3，经制备RPHPLC分离所得的偶合产物，冻干后，得单TFA盐，为吸湿性固体(0.54g)。步骤E
溶解步骤D的产物(0.54g)在水(20ml)中，得标题化合物。加稀NaOH水溶液，将溶液的pH值调至约11。经RPHPLC测定，反应完成后，冻干该溶液(最终pH值为约8)。
1H NMR和MS与所要产物一致。
                    实施例87
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2-羟基苯丙酸钠三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101881
用大体实施例86步骤D的方法，将3-氨基氢化香豆素盐酸盐(2.0g，0.010mol)(按J.Rico，Tett.Let.，1994，35，6599-6602制备)偶合于GIHA(1.50g，0.004mol)。经制备RPHPLC提纯，得到所要产物，为香豆素和羟基酸TFA盐的混合物。冻干后，得浅黄色粉末(1.50g)。溶解提纯后的混合物于水中，用稀NaOH水溶液调节至pH7-8，冻干，得所要的酚-酸。
MS和NMR与所要产物一致。
                   实施例88
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2-羟基-5-甲基苯丙酸三氟乙酸盐的制备
按实施例87所引文献制备的3-氨基-6-甲基氢化香豆素，以实施例87类似的量、条件和提纯法偶合于GIHA上，得到褐色固体(0.76g)。
NMR和MS与所要产物一致。
                   实施例89
(±)3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-[(2-羟基乙基)氨基]-4-氧丁酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101892
步骤A
Figure C9619791101893
将N-t-Boc天冬氨酸的α-苄酯(7.7 mmol，2.50g)溶于DMF：吡啶(1∶1，70ml)并与催化量的DMAP一起加DSC(8.5mmol，2.2g)。放气停止后(约1小时)，加乙醇胺(0.52g，8.3mmol)的吡啶(20ml)溶液，并于室温下反应过夜。除去挥发物，得金色油。将所得产物在乙酸乙酯和HCl水溶液间分配。有机层用饱和NaHCO3水溶液和水先后洗涤，无水Na2SO4干燥，除去挥发物，得金色油(2.64g)。
1H NMR和MS与所要产物一致。步骤B
Figure C9619791101901
用标准方法，使步骤A的粗产物(2.3g)脱苄基。于是，将步骤A的产物溶于乙酸(约70ml)，转移至Fischer-Porter压力瓶中，并加3％钯/碳(1g)和氢气(54psig)。激烈搅拌反应混合物并装满氢气。在无进一步的氢吸收后(约1小时)，经硅藻土板滤除催化剂，除去溶剂，得无色油(1.73g)。
NMR和MS与所要产物一致。步骤C
将步骤B所得粗产物溶于二噁烷(20ml)，在激烈搅拌下，向其中加4N HCl的二噁烷(40ml)溶液。反应一直进行至放气停止(约15分钟)。除去挥发物并经乙醚研制后，得金色油。
H NMR和MS与所要产物一致。步骤D
用类似于实施例86步骤D的方法，将步骤C的产物(1.0g，4.7mmol)偶合于GIHA(1.5g，4.11mmol)。粗制偶合产物被浓缩成粘稠油并在水：乙腈中再生，经制备RPHPLC提纯，得标题化合物，冻干后为0.44g。
H NMR和MS与所要产物一致。
                   实施例94
2S-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-羧基丙基的2-氨基苯甲酸酯二(三氟乙酸)盐单水合物的制备
Figure C9619791101911
步骤A
3-N-t-Boc-氨基-4-羟基-(3S)-丁酸苄基酯的制备
将N-t-Boc-L-天冬氨酸的β-苄酯(Sigma)(75g，20mmol)溶于THF(30ml)，在氮气氛和0℃下于30分钟内，滴加到BH3-THF(400ml，40mmol)中。于0℃下搅拌该溶液2.5小时后，加50ml 10％乙酸的甲醇溶液使反应急停。蒸除溶剂，将残留物溶于乙醚(200ml)，用1N HCl、饱和K2CO3和水先后洗涤，MgSO4干燥。真空除溶剂后得产物。异丙醚/己烷重结晶后，mp 56-57℃。1H NMR(d6-DMSO)δ1.4(s，9H)，2.68(d，2H，J＝6Hz)，3.82(d，2H，J＝5Hz)，4.01(m，1H)，5.16(s，2H)，5.21(bs，1H)，7.37(bs，5H).步骤B
3-氨基-4-(氨茴酸)-(3S)-丁酸苄基酯的制备
将3-N-t-Boc-氨基-4-羟基-(3S)-丁酸苄基酯(10g，32mmol)溶于50ml二甲基甲酰胺，接着加三乙胺(4.4g，46mmol)。加靛红酸酐(5.0g，3mmol)并于25℃下搅拌溶液24小时。反应完成后(反向HPLC监测)，加水，用乙酸乙酯提取(100ml)和Na2SO4干燥。蒸发掉溶剂，得12g黄色油。向该油中加二噁烷(20ml)，接着加4N HCl的二噁烷溶液(20ml)。放置4小时，加乙醚，从溶液中分出油状物。再向油状物中加乙醚并滗出，重复两次。加乙醚到半固体中，激烈搅拌16小时，收集白色固体。
MS和1H NMR与所要产物一致。步骤C
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.4g，0.5mmol)加到GIHA(1.0g，0.5mmol)的无水二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，接着加二甲氨基吡啶(100mg)。1小时后，一次加苄基-3-氨基-4-氨茴酸-(3S)-丁酸酯(0.7g，0.5mmol)的DMF/NMM(1∶1)(5.0ml)溶液。经反相色谱提纯(水/乙腈洗脱)，得白色固体(1.0g)。
MS和1H NMR与所要产物一致。步骤D
步骤C的苄基酯用H2气和催化剂Pd/C(500mg，5％)氢化4小时。完成反应后，经反相色谱(水/乙腈洗脱)提纯产物，得白色固体(1.0g)。
MS和1H NMR与所要产物一致。
                    实施例95
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-1，4-苯并二噁烷-6-丙酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101921
步骤A
向1，4-苯并二噁烷-6-甲醛(Aldrich)(10g)的异丙醇溶液(205ml)，加乙酸铵(12.5g)，接着加丙二酸(6.0g)，回流搅拌反应混合物5小时。趁热过滤反应混合物，用热异丙醇(100ml)洗。得白色固体，干燥，得DL-3-氨基-3-(1，4-苯并二噁烷)丙酸(6.3g)，为白色固体。
MS和1H NMR与所要产物一致。步骤B
步骤A的产物(6g)在无水乙醇(250ml)和乙酰氯(20ml)中制成浆液，回流加热4小时。冷却反应混合物至25℃，减压蒸除溶剂，得固体，乙醚(50ml)洗，得DL-3-氨基-3-(1，4-苯并二噁烷)丙酸乙酯(6.5g)，为白色固体。
MS和1H NMR与所要产物一致。步骤C
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.4g，0.5mmol)加到GIHA(1.0g，0.5mmol)的无水二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，接着加二甲基氨基吡啶(100mg)。1小时后，一次加入步骤B的产物(0.7g，0.5mmol)的DMF/NMM(1∶1，5.0ml)溶液。反应完成后，经反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，得白色固体(1.1g)。
MS和1H NMR与所要产物一致。步骤D
将DL-3-氨基-3-(1，4-苯并二噁烷)丙酸乙酯加合物(步骤C产物)(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着加LiOH(100mg)。于25℃下搅拌反应混合物并以HPLC监测。完成水解后(1-2小时)，加三氟乙酸直至pH＝2。经反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，得255mg白色固体。
MS和1H NMR与所要产物一致。
                    实施例96
N-[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]-β-丙氨酸乙酯的制备
Figure C9619791101931
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.4g，0.5mmol)加到GIHA(1.0g，0.5mmol)的无水二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，接着加二甲基氨基吡啶(100mg)。1小时后，一次加β-丙氨酸乙酯盐酸盐(0.7g，0.5mmol)的DMF/NMM(1∶1，5.0ml)溶液。反应完成后，经反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，得白色固体(1.1g)。
MS和1H NMR与所要产物一致。
                   实施例97
N-[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]-β-丙氨酸的制备
将实施例96的化合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着加LiOH(200mg)。于25℃下搅拌反应混合物并经HPLC监测。完成水解作用后(1-2小时)，加三氟乙酸直至pH＝2。经反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，得到白色固体375mg。MS和1H NMR与预期的结构一致。
                  实施例98
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-喹啉-3-丙酸乙酯二(三氟乙酸)盐的制备
Figure C9619791101942
步骤A
向3-喹啉甲醛(Aldrich)(10g)的异丙醇(205ml)溶液中，加乙酸铵(12.5g)，接着加丙二酸(6.0g)。回流搅拌反应混合物5小时。趁热过滤反应混合物并用热异丙醇(100ml)洗。干燥所得白色固体，得DL-3-氨基-3-(3-喹啉)丙酸(6.3g)。
MS和1H NMR与所预期的结构一致。步骤B
步骤A的产物(6g)在无水乙醇(250ml)和乙酰氯(20ml)中制成浆液，并回流加热该浆液4小时。冷却反应混合物至25℃，减压蒸除溶剂，得固体，用乙醚(50ml)洗，得DL-3-氨基-3-(3-喹啉)丙酸乙酯(6.5g)，为白色固体。
MS和1H NMR与所预期的结构一致。步骤C
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.4g，0.5mmol)加到GIHA(1.0g，0.5mmol)的无水二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，接着加二甲基氨基吡啶(100mg)。1小时后，一次加步骤B产物(1.2g，0.5mmol)的DMF/NMM(1∶1)(5.0ml)溶液。产物经反相色谱提纯(水/乙腈)洗脱，得白色固体(1.2g)。
MS和1H NMR与预期的结构一致。
                    实施例99
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]喹啉-3-丙酸二(三氟乙酸)盐的制备
Figure C9619791101951
将实施例98的化合物(600mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着加LiOH(100mg)。于25℃下搅拌反应混合物并经HPLC监测。完成水解作用后(1-2小时)，加三氟乙酸直至pH＝2。经反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，得到白色固体470mg。MS和1H NMR与预期的结构一致。
                  实施例100
β-[[2-[[[3-[( 4，5-二氢噻唑-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101961
步骤A
3-硝基苯甲酰甘氨酸的制备
Figure C9619791101962
将甘氨酸(20g，266mmol)加到水(200ml)中，接着加KOH(20g，357mmol)并在冰浴上冷至0℃。于10分钟内，向此溶液中滴加3-硝基苯甲酰氯(Aldrich)(20g，10.8mmol)的乙腈(20ml)溶液。反应完成后(3-4小时)，加浓HCl直至pH＝1，接着加饱和NaCl水溶液(75ml)。滤取产物，水洗，空气干燥。1H-NMR(d6-DMSO)δ，3.92(d，2H，J＝6.1)，7.9(t，1H，J＝7.9)，8.3(t，1H，J＝5.6)，8.35(m，2H)，8.69(s，1H)，9.25(t，1H，J＝7.2Hz).MS(FAB)m/e 231.0(M+Li+).元素分析(C9H8N2O5)
计算值：C，45.89；H，4.25；N，9.92
测定值：C，45.97；H，4.44；N，10.11。步骤B
将步骤A制得的3-硝基苯甲酰甘氨酸(4g)溶于帕尔瓶中的乙醇(60ml)中，加5％Pd/C(500mg)。在帕尔瓶中于50psi氢化反应混合物1.5小时。完成反应后，经硅藻土塞滤除催化剂，减压除溶剂，真空干燥产物。步骤C
将乙腈(5ml)加到步骤B粗制的苯胺中，接着加2-(甲硫基)-2-噻唑啉(7g)并回流加热6小时。减压除溶剂，得固体。加乙醚，过滤出固体，得褐色固体(4.6g)。步骤D
N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.4g，0.5mmol)加到2-(甲硫基)-2-噻唑啉(1.0g，0.5mmol)的无水二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，接着加二甲氨基吡啶(100mg)。1小时后，一次加DL-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯(1.2g，0.5mmol)的DMF/NMM(1∶1)(5.0ml)溶液。产物经反相色谱(水/乙腈)提纯，得白色固体(520g)。
MS和1H NMR与预期的结构一致。
                   实施例101
β-[[2-[[[3-[(4，5-二氢噻唑-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791101971
将实施例100的化合物(600mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着加LiOH(100mg)。于25℃下搅拌反应混合物并经HPLC监测。完成水解作用后(1-2小时)，加三氟乙酸直至pH＝2。经反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，得到白色固体470mg。MS和1H NMR与预期的结构一致。
                     实施例102
N-[2-[[[3-[[[(苯基甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]-β-丙氨酸乙酯的制备
Figure C9619791101981
将(3-硝基苯甲酰基甘氨酰基)-3-酰氨基丙酸乙酯(2g，0.62mmol)(实施例100，步骤A)加到帕尔瓶中的无水乙醇(60ml)中并加5％Pd/C(500mg)。在帕尔瓶中于50psi压力下氢化反应混合物1.5小时。完成反应后，经硅藻土塞滤除催化剂，减压除溶剂，真空干燥产物。将乙腈(5ml)加到粗制苯胺中，接着加异氰酸苄酯(700mg，0.75mmol)，溶液变成固体。加乙醚，滤取固体，得苄基脲，为橙色固体(2.6g，产率99％)。经反相色谱(水/乙腈洗脱)提纯产物(1g一份)，得白色固体。1H NMR(d6-DMSO)δ1.17(t，3H，J＝7.3Hz)，2.48(t，2H，J＝7.1Hz)，3.45(q，2H，J1＝6.8Hz，J2＝13.2Hz)，3.80(d，2H，J＝6.9Hz)，4.06(q，2H，J1＝7.5Hz，J2＝13.4Hz)，4.31(d，2H，J＝7.5Hz)，7.2-7.4(m，5H)，7.8(t，1H，J＝8.0Hz)，7.85(bs，1H)，8.1(t，1H，J＝5.6Hz)，8.35(m，2H)，8.71(s，1H)，8.78(bs，1H)，9.22(bs，1H).Ms(FAB)m/e 427.3(M+H+).元素分析C22H26N4O5  1.5H2O
计算值：C，58.28；H，5.74；N，12.36
测定值：C，58.48；H，5.57；N，12.25。
                实施例103
N-[[2-[[[3-[[[(苯基甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]丙酸的制备
将实施例102的化合物(400mg，0.094mmol)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着加LiOH(100mg，0.4mmol)。于25℃下搅拌反应混合物并经HPLC监测。完成水解作用后(1-2小时)，加三氟乙酸直至pH＝2。经反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，得到白色固体265mg。1H NMR(d6-DMSO)δ，2.48(t，2H，J＝7.1Hz)，3.45(q，2H，J1＝6.8Hz，J2＝13.2Hz)，3.80(d，2H，J＝6.9Hz)，4.31(d，2H，J＝7.5Hz)，7.2-7.4(m，5H)，7.8(t，1H，J＝8.0Hz)，7.85(bs，1H)，8.1(t，1H，J＝5.6Hz)，8.35(m，2H)，8.71(s，1H)，8.78(bs，1H)，9.22(bs，1H).Ms(FAB)m/e 405.6(M+Li+).元素分析C20H22N4O5  0.5H2O
计算值：C，59.00；H，5.39；N，13.75
测定值：C，59.29；H，5.11；N，13.63。
实施例104
β-[[2-[[(3-硝基苯基)羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯的制备
Figure C9619791101992
用实施例C中所用同样的方法，不过，用等当量的DL-3-氨基-3-吡啶基丙酸乙酯代替β-丙氨酸乙酯盐酸盐。将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(14g，5.5mmol)加到3-硝基苯甲酰甘氨酸(10g，4.5mmol)的无水二甲基甲酰胺(30ml)溶液中，接着加二甲氨基吡啶(200mg)。1小时后一次加入DL-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯二盐酸盐(13g，4.6mmol)在20％K2CO3水溶液(50ml)中的溶液。反应完成后，过滤收集产物(11.5g，产率80％)。
MS和1H NMR与预期的结构一致。
                   实施例105
β-[[2-[[[3-[[[(苯基甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯三氟乙酸盐的制备
实施例104的DL-(3-硝基苯甲酰基甘氨酰基)-3-酰氨基-3-吡啶基丙酸乙酯(2g，0.62mmol)，加到帕尔瓶中的无水乙醇(60ml)中，加5％Pd/C(500mg)，于50psi下氢化帕尔瓶中的混合物1.5小时。反应完成后，经硅藻土塞过滤除去催化剂。减压除溶剂，真空干燥产物。加乙腈(5ml)于粗制苯胺中，接着加异氰酸苄酯(700mg，0.75mmol)。溶液变成固体，加乙醚，滤取产物。经反相色谱提纯(水/乙腈洗脱)产物，得白色固体(1.5g)。
MS和1H NMR与预期的结构一致。
                   实施例106(±)β-[[2-[[[3-[[[(苯基甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸的制备
将实施例105的化合物(400mg，0.094mmol)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着加LiOH(100mg，0.4mmol)。于25℃下搅拌反应混合物并经HPLC监测。完成水解作用后(1-2小时)，加三氟乙酸直至pH＝2。经反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，得到白色固体200mg。MS和1HNMR与预期的结构一致。
                      实施例107
β-[[2-[[[3-[[(苯基氨基)羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯的制备
Figure C9619791102012
将DL-(3-硝基苯甲酰基甘氨酰基)-3-酰氨基-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯(2g，0.64mmol)，加到在帕尔瓶中的无水乙醇(60ml)中，加5％Pd/C(500mg)，在帕尔瓶中与50psi下，氢化混合物1.5小时。完成反应后，经硅藻土塞滤除催化剂，减压除溶剂，真空干燥产物。加乙腈(5ml)于粗制苯胺中，接着加异氰酸苯酯(600mg，0.75mmol)。溶液变成固体，加乙醚，滤出产物。经反相色谱(水/乙腈洗脱)提纯，得白色固体(1.1g)。MS和1H NMR与预期的结构一致。
                     实施例108
β-[[2-[[[3-[[(苯基氨基)羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102021
将实施例107的化合物(500mg，0.095mmol)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着加LiOH(100mg，0.4mmol)。于25℃下搅拌反应混合物并经HPLC监测。完成水解作用后(1-2小时)，加三氟乙酸直至pH＝2。经反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，得到白色固体350mg。MS和1HNMR与预期的结构一致。
                 实施例109
β-[[2-[[[3-(氨基羰基氨基)苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯三氟乙酸盐的制备
将DL-(3-硝基苯甲酰基甘氨酰基)-3-酰氨基-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯(2g，0.62mmol)，加到帕尔瓶中的无水乙醇(60ml)中，加5％Pd/C(500mg)，并于50psi下氢化混合物1.5小时。反应完成后，通过硅藻土塞滤去催化剂。减压除去溶剂，真空干燥产物。加HCl(20％，75ml)于粗制苯胺中，接着加尿素(2g)。加热回流该溶液15小时。完成反应后(15小时)，反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，冻干，得白色固体(1.2g)。MS和1H NMR与预期的结构一致。
                 实施例110
β-[[2-[[[3-(氨基羰基氨基)苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102031
将实施例109的化合物(500mg，0.095mmol)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着加LiOH(100mg，0.4mmol)。于25℃下搅拌反应混合物并经HPLC监测。完成水解作用后(1-2小时)，加三氟乙酸直至pH＝2。经反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，冻干后得到白色固体350mg。MS和1H NMR与预期的结构一致。
                 实施例111
β-[[2-[[[3-[[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯三氟乙酸盐的制备
将DL(3-硝基苯甲酰基甘氨酰基)-3-酰氨基-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯(2g，0.64mmol)，加到帕尔瓶中的无水乙醇(60ml)中，加5％Pd/C(500mg)，并于50psi下氢化混合物1.5小时。反应完成后，通过硅藻土塞滤去催化剂。减压除去溶剂，真空干燥产物。加乙腈(5ml)于粗制苯胺中，接着加p-甲苯磺酰基异氰酸酯(600mg，0.75mmol)，溶液变成固体，加乙醚，滤取产物。反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，冻干，得白色固体(1.1g)。MS和1H NMR与预期的结构一致。
                 实施例112
β-[[2-[[[3-[[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸三氟乙酸盐的制备
将实施例111的化合物(500mg，0.095mmol)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着加LiOH(100mg，0.4mmol)。于25℃下搅拌反应混合物并经HPLC监测。完成水解作用后(1-2小时)，加三氟乙酸直至pH＝2。经反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，冻干后得到白色固体350mg。MS和1H NMR与预期的结构一致。
                  实施例113
β-[[2-[[[3-[(氨基硫代甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102042
将DL(3-硝基苯甲酰基甘氨酰基)-3-酰氨基-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯(2g，0.64mmol)，加到帕尔瓶中的无水乙醇(60ml)中，加5％Pd/C(500mg)，并于50psi下氢化混合物1.5小时。反应完成后，通过硅藻土塞滤去催化剂。减压除去溶剂，真空干燥产物。加乙腈(5ml)于粗制苯胺中，接着加苯甲酰基异硫氰酸酯(600mg，0.75mmol)。完成反应后，减压除去溶剂。向所得油状物中加甲醇(50ml)，接着加K2CO3(2g)。搅拌反应物直至水解完成。反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，冻干，得白色固体980mg。MS和1H NMR与预期的结构一致。
                  实施例114
β-[[2-[[[3-[(氨基硫代甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸三氟乙酸盐的制备
将实施例113的化合物(500mg，0.095mmol)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着加LiOH(100mg，0.4mmol)。于25℃下搅拌反应混合物并经HPLC监测。完成水解作用后(1-2小时)，加三氟乙酸直至pH＝2。经反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，冻干后得到白色固体350mg。MS和1HNMR与预期的结构一致。
                  实施例115
DL-(3-硝基苯甲酰基甘氨酰基)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯的制备
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(14g，5.5mmol)加到在无水二甲基甲酰胺(30ml)中的3-硝基苯甲酰基甘氨酸(10g，4.5mmol)中，接着，加二甲氨基吡啶(200mg)。1小时后，向其中一次加入，在20％K2CO3水溶液(50ml)中的DL-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐(12g，4.6mmol)。反应完成后，过滤收集产物(12g，产率87％)。
MS和1H NMR与预期的结构一致。
                  实施例116
β-[[2-[[[3-[(氨基硫代甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-苯丙酸乙酯的制备
Figure C9619791102062
将实施例115的化合物(2g，0.64mmol)加到帕尔瓶中的无水乙醇(60ml)中。加5％Pd/C(500mg)，在帕尔瓶中于50psi下氢化混合物1.5小时。反应完成后，经硅藻土塞滤除催化剂，减压除溶剂，真空干燥产物。加乙腈(5ml)于粗制苯胺中，接着加异硫氰酸苯甲酰酯(600mg，0.75mmol)。反应完成后，减压除去溶剂。向所得油中加甲醇(50ml)，接着加K2CO3(2g)。搅拌反应混合物直至水解完成。反相色谱(水/乙腈洗脱)提纯产物，冻干，得白色固体(980mg)。
MS和1HNMR与预期的结构一致。
                 实施例117
β-[[2-[[[3-[(氨基硫代甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的制备
将实施例116的化合物(500mg，0.095mmol)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着加LiOH(100mg，0.4mmol)。于25℃下搅拌反应混合物并经HPLC监测。完成水解作用后(1-2小时)，加三氟乙酸直至pH＝2。经反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，冻干后得到白色固体350mg。MS和1H NMR与预期的结构一致。
                  实施例118
β-[[2-[[[3-[[[(苯基甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸乙酯的制备
Figure C9619791102072
将DL(3-硝基苯甲酰基甘氨酰基)-3-酰氨基-3-苯基丙酸乙酯(2g，0.62mmol)，加到帕尔瓶中的无水乙醇(60ml)中，加5％Pd/C(500mg)，并于50psi下氢化混合物1.5小时。反应完成后，通过硅藻土塞滤去催化剂。减压除去溶剂，真空干燥产物。加乙腈(5ml)于粗制苯胺中，接着加异氰酸苄酯(700mg，0.75mmol)。溶液变成固体。加乙醚，滤取产物。反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，冻干，得白色固体(1.5g)。MS和1H NMR与预期的结构一致。
                  实施例119
β-[[2-[[[3-[[[(苯基甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的制备
Figure C9619791102081
将实施例118的化合物(400mg，0.094mmol)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着加LiOH(100mg，0.4mmol)。于25℃下搅拌反应混合物并经HPLC监测。完成水解作用后(1-2小时)，加三氟乙酸直至pH＝2。经反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，冻干后得到白色固体200mg。MS和1H NMR与预期的结构一致。
                  实施例120
β-[[2-[[(3-硝基苯基)羰基]氨基]乙酰基]氨基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸乙酯的制备
Figure C9619791102082
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(14g，5.5mmol)加到在无水二甲基甲酰胺(30ml)中的3-硝基苯甲酰基甘氨酸(10g，4.5mmol)中，接着加二甲氨基吡啶(200mg)。1小时后，一次加入在20％K2CO3水溶液(50ml)中的DL-3-氨基-3-苯并二噁茂基(piperinal)丙酸乙酯盐酸盐(7g，4.6mmol)。反应完成后，过滤收集产物(14g，产率97％)。
MS和1HNMR与预期的结构一致。
                  实施例121
β-[[2-[[[3-[[[(苯基甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸乙酯的制备
Figure C9619791102091
将实施例120的化合物(2g，0.62mmol)，加到帕尔瓶中的无水乙醇(60ml)中，加5％Pd/C(500mg)，并于50psi下氢化混合物1.5小时。反应完成后，通过硅藻土塞滤去催化剂。减压除去溶剂，真空干燥产物。加乙腈(5ml)于粗制苯胺中，接着加异氰酸苄酯(700mg，0.75mmol)。溶液变固体。加乙醚，滤取产物。反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，冻干，得白色固体(1.5g)。MS和1H NMR与预期的结构一致。
                  实施例122
β-[[2-[[[3-[[[(苯基甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸的制备
Figure C9619791102092
将实施例121的化合物(400mg，0.094mmol)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着加LiOH(100mg，0.4mmol)。于25℃下搅拌反应混合物并经HPLC监测。完成水解作用后(1-2小时)，加三氟乙酸直至pH＝2。经反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，冻干后得到白色固体200mg。MS和1H MR与预期的结构一致。
                  实施例123
β-[[2-[[[3-[[(苯基氨基)羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸乙酯的制备
Figure C9619791102101
将DL-(3-硝基苯甲酰基甘氨酰基)-3-酰氨基-3-哌啶丙酸乙酯(2g，0.62mmol)加到帕尔瓶中的无水乙醇(60ml)中，加5％Pd/C(500mg)，并于50psi下氢化混合物1.5小时。反应完成后，通过硅藻土塞滤去催化剂。减压除去溶剂，真空干燥产物。加乙腈(5ml)于粗制苯胺中，接着加异氰酸苯酯(700mg，0.75mmol)。溶液变成固体。加乙醚，滤取产物。反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，冻干，得白色固体(1.5g)。MS和1H NMR与预期的结构一致。
                     实施例124
β-[[2-[[[3-3-[[(苯基氨基)羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸的制备
Figure C9619791102102
将实施例123的化合物(400mg，0.094mmol)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着加LiOH(100mg，0.4mmol)。于25℃下搅拌反应混合物并经HPLC监测。完成水解作用后(1-2小时)，加三氟乙酸直至pH＝2。经反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，冻干后得到白色固体200mg。MS和1H NMR与预期的结构一致。
                 实施例126
β-[[2-[[[3-[[[[4-(氨基磺酰基)苯基甲基]氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸三氟乙酸盐的制备步骤A
向4-(氨基甲基)苯磺酰胺盐酸盐水合物(Aldrich)(6g)的乙腈溶液中，加3-乙氧基羰基的苯基异氰酸酯(Lancaster)(5g)和三乙胺(5ml)。搅拌反应1小时。减压除溶剂，得固体物。加水并滤取固体(10.2g)。MS和1HNMR与预期的结构一致。步骤B
步骤A的化合物(10g)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着加LiOH(4g)。于25℃下，搅拌反应混合物，并以HPLC监测。水解反应完成后(4-6小时)，加10％HCl水溶液直至pH＝2。产物经过滤提纯，得白色固体(7g)。MS和1H NMR与预期的结构一致。步骤C
N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.4g，0.5mmol)加到在无水二甲基甲酰胺(20ml)中的4-(氨基甲基)苯磺酰胺和3-乙氧羰基的苯基异氰酸酯的羧酸一脲(1g，0.5mmol)〔参见方案V(A13)〕中，接着加二甲氨基吡啶(100mg)。1 小时后，一次加入在DMF/NMM(1∶1)(5.0ml)中的实施例1步骤C的化合物(2.2g，0.5mmol)。反应完成后，反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，冻干，得白色固体(1.2g)。MS和1H NMR与预期的结构一致。步骤D
将步骤C的化合物(600mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着加LiOH(100mg，)。于25℃搅拌反应混合物，并以HPLC监测。水解反应完成后(1-2小时)，加三氟乙酸至pH＝2。反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，冻干，得500mg白色固体。MS和1H NMR与预期的结构一致。
                 实施例127
β-[[2-[[[3-[[[(3-吡啶基甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸二(三氟乙酸盐)的制备
Figure C9619791102121
步骤A
向3-吡啶甲胺(Aldrich)(6g)的乙腈溶液中，加3-乙氧基羰基的苯基异氰酸酯(Lancaster)(5g)和三乙胺(5ml)。搅拌反应1小时。减压除溶剂，得固体物。加水并滤取固体(12g)。MS和1HNMR与预期的结构一致。步骤B
步骤A的化合物(10g)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着加LiOH(4g)。于25℃下，搅拌反应混合物，并以HPLC监测。水解反应完成后(4-6小时)，加10％HCl水溶液直至pH＝2。产物经过滤提纯，得白色固体(5.6g)。MS和1H NMR与预期的结构一致。步骤C
N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.4g，0.5mmol)加到在无水二甲基甲酰胺(20ml)中的3-吡啶甲胺和3-乙氧羰基苯基异氰酸酯的羧酸一脲(1g，0.5mmol)〔参见方案V(A13)〕中，接着加二甲氨基吡啶(100mg)。1小时后，一次加入在DMF/NMM(1∶1)(5.0ml)中的实施例1步骤C的化合物(2.2g，0.5mmol)。反应完成后，反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，冻干，得白色固体(1.1g)。MS和1H NMR与预期的结构一致。步骤D
将步骤C的化合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着加LiOH(100mg，)。于25℃搅拌反应混合物，并以HPLC监测。水解反应完成后(1-2小时)，加三氟乙酸至pH＝2。反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，冻干，得430mg白色固体。MS和1H NMR与预期的结构一致。
                 实施例129
β-[[2-[[[3-[[[(2-羧基乙基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102131
步骤A
实施例104的化合物(1.5g)溶于帕尔瓶中的乙醇(60ml)中。加5％Pd/C(500mg)，并于50psi下氢化混合物1.5小时。经硅藻土塞滤除催化剂，减压除溶剂，并真空干燥产物。步骤B
乙腈(5ml)加到步骤A的粗制苯胺中，接着加异氰酸根合丙酸乙酯(Aldrich)(800mg)并搅拌1小时。减压除溶剂，得固体。加乙醚，滤取固体，得褐色固体。反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，冻干，得500mg白色固体。MS和1H NMR与预期的结构一致。步骤C
步骤B的化合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着加LiOH(100mg)。于25℃下搅拌反应混合物并以HPLC监测。水解反应完成后(1-2小时)，和三氟乙酸直至pH＝2。反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，冻干，得220mg白色固体。MS和1H NMR与预期的结构一致。
                 实施例130
β-[[2-[[[3-[[[(2-苯基乙基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102141
步骤A
向苯基乙基胺盐酸盐(Aldrich)(6g)的乙腈溶液中，加3-乙氧基羰基的苯基异氰酸酯(Lancaster)(5g)和三乙胺(5ml)。搅拌反应1小时。减压除溶剂，得固体物。加水并滤取固体(11g)。MS和1H NMR与预期的结构一致。步骤B
步骤A的化合物(10g)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着加LiOH(4g)。于25℃下，搅拌反应混合物，并以HPLC监测。水解反应完成后(4-6小时)，加10％HCl水溶液直至pH＝2。产物经过滤提纯，得白色固体(5.6g)。MS和1H NMR与预期的结构一致。步骤C
N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.4g，0.5mmol)加到在无水二甲基甲酰胺(20ml)中的苯基乙胺和3-乙氧羰基的苯基异氰酸酯的羧酸一脲(1g，0.5mmol)〔参见方案V(A13)〕中，接着加二甲氨基吡啶(100mg)。1小时后，一次加入在DMF/NMM(1∶1)(5.0ml)中的实施例1步骤C的化合物(2.2g，0.5mmol)。反应完成后，反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，冻干，得白色固体(1.0g)。MS和1H NMR与预期的结构一致。步骤D
将步骤C的化合物(800mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着加LiOH(100mg，)。于25℃搅拌反应混合物，并以HPLC监测。水解反应完成后(1-2小时)，加三氟乙酸至pH＝2。反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，冻干，得633mg白色固体。MS和1H NMR与预期的结构一致。
                 实施例131
β-[[2-[[[3-[[[(1-萘基乙基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102151
步骤A
向1-萘基甲胺(Aldrich)(5g)的乙腈溶液中，加3-乙氧基羰基的苯基异氰酸酯(Lancaster)(5g)和三乙胺(5ml)。搅拌反应1小时。减压除溶剂，得固体物。加水并滤取固体(9g)。MS和1HNMR与预期的结构一致。步骤B
步骤A的化合物(8g)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着加LiOH(3g)。于25℃下，搅拌反应混合物，并以HPLC监测。水解反应完成后(4-6小时)，加10％HCl水溶液直至pH＝2。产物经过滤提纯，得白色固体(5.6g)。MS和1H NMR与预期的结构一致。步骤C
N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.4g，0.5mmol)加到在无水二甲基甲酰胺(20ml)中的1-萘基甲胺和3-乙氧羰基的苯基异氰酸酯的羧酸一脲(1g，0.5mmol)〔参见方案V(A13)〕中，接着加二甲氨基吡啶(100mg)。1小时后，一次加入在DMF/NMM(1∶1)(5.0ml)中的实施例1步骤C的化合物(2.2g，0.5mmol)。反应完成后，反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，冻干，得白色固体(1.0g)。MS和1H NMR与预期的结构一致。步骤D
将步骤C的化合物(600mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着加LiOH(100mg，)。于25℃搅拌反应混合物，并以HPLC监测。水解反应完成后(1-2小时)，加三氟乙酸至pH＝2。反相色谱提纯产物(水/乙腈洗脱)，冻干，得410mg白色固体。MS和1H NMR与预期的结构一致。
                  实施例132
β-[[2-[[[3-[[(氰基亚氨基)苯基甲基氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸苯甲酯的制备
Figure C9619791102161
于0℃，向搅拌的实施例1的产物(140mg，0.52mM)的二氯甲烷(25ml)溶液中，加三乙胺(0.5ml)、DMAP(10mg)、DECL(95mg)和实施例V的化合物(215mg，0.52mM)。于0℃，搅拌反应混合物15分钟，温热至室温并再搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，得油样胶。将其溶于乙酸乙酯，用水、饱和NaHCO3水溶液和水先后洗涤。分出有机层，Na2SO4干燥，蒸发，得到粗产物。以硅胶色谱进一步提纯该粗产物(乙酸乙酯洗脱)，除去溶剂，得到标题化合物(88mg)，为透明油状物。
NMR与预期的结构一致。
                  实施例133
β-[[2-[[[3-[[(氰基亚氨基)甲基氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸苯甲酯的制备
Figure C9619791102171
于0℃下，向搅拌的实施例J的产物(90mg，0.41mM)的二氯甲烷(25ml)溶液中，加三乙胺(0.5ml)、DMAP(10mg)、  EDCl(95mg)和实施例V的化合物(215mg，0.52mM)。于0℃下，搅拌反应混合物15分钟，温热至室温后再搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，得油状胶体。将其溶于乙酸乙酯，所得溶液用水、饱和NaHCO3和水先后洗涤。分出有机层，Na2SO4干燥并蒸发，得粗产物。粗产物经硅胶色谱提纯(乙酸乙酯洗脱)，除溶剂，得标题化合物(80mg)，为透明油状物。NMR与预期的结构一致。
                  实施例134
β-[[2-[[[3-[[(氰基亚氨基)氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸苯甲酯的制备
Figure C9619791102181
于0℃下，向搅拌的实施例K的产物(212mg，1.0mM)的二氯甲烷(25ml)溶液中，加三乙胺(0.5ml)、DMAP(10mg)、EDCl(95mg)和实施例V的化合物(215mg，0.52mM)。于0℃下，搅拌反应混合物15分钟，温热至室温后再搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，得油状胶体。将其溶于乙酸乙酯，所得溶液用水、饱和NaHCO3和水先后洗涤。分出有机层，Na2SO4干燥并蒸发，得粗产物。粗产物经硅胶色谱提纯(乙酸乙酯洗脱)，除溶剂，得标题化合物(285mg)，为透明油状物。NMR与预期的结构一致。
                 实施例135
β-[[2-[[[3-[[(氰基亚氨基)乙氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸乙酯的制备
Figure C9619791102182
于0℃下，向搅拌的实施例L的产物(464mg，2.0mM)、DL-β-〔(2-氨基-1-氧乙基)氨基〕苯基-3-丙酸乙酯(728mg，2.0mM)〔按实施例1(步骤B、C和D)制备，不过，用等当量的DL-3-氨基-3-(3-苯基)丙酸代替DL-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸〕、三乙胺(2.0ml)和DMAP(20mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中，加EDCl(191mg)。于0℃下搅拌反应混合物15分钟，然后，于室温下再搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，得油样胶体。将其溶于乙酸乙酯。用水、饱和NaHCO3和水先后洗涤所得溶液。分出有机层，Na2SO4干燥，蒸发，得粗产物。该粗产物经反相HPLC C18柱进一步提纯(0.5％TFA-水/乙腈洗脱)，得标题化合物(280mg)，为白色固体。元素分析C24H28N6O4  0.3H2O：
计算值：C，61.34；H，6.13；N，17.88.
测定值：C，61.17；H，6.26；N，17.85。
NMR与预期的结构一致。
                  实施例136
β-[[2-[[[3-[[(氰基亚氨基)-[(苯基甲基)氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的制备
Figure C9619791102191
向搅拌的实施例132的化合物(88mg)的甲醇(2ml)和THF(2ml)溶液中，加1N NaOH(2ml)。室温下搅拌反应混合物2小时，蒸发，并将残留物溶于水。用1N HCl调节所得溶液至pH4，过滤出所得固体，用水和乙醚先后洗涤滤液。
得到标题化合物(62mg)，为白色固体。
NMR与预期的结构一致。元素分析C27H26N6O4  0.5H2O  0.25Et2O：
计算值：C，63.93；H，5.65；N，15.97.
测定值：C，63.96；H，5.73；N，15.81。
                  实施例137
β-[[2-[[[3-[[(氰基亚氨基)(甲基氨基)-甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的制备
Figure C9619791102201
向搅拌的实施例133的化合物(240mg)的甲醇(3ml)和THF(3ml)溶液中，加1N NaOH(3ml)。室温下搅拌反应混合物2小时，蒸发，并将残留物溶于水中。用1N HCl调节所得溶液至pH4，并用乙酸乙酯/甲醇提取。有机提取液用水洗涤，Na2SO4干燥，蒸发，得透明胶体。用反相HPLC在C18柱上进一步提纯粗产物(0.5％TFA-水/乙腈洗脱)，冻干，得标题化合物(88mg)，为白色固体。NMR与预期的结构一致。元素分析C21H22N6O4  0.55TFA：
计算值：C，54.71；H，4.68；N，17.32.
测定值：C，54.92；H，4.70；N，16.93。
                    实施例138
β-[[2-[[[3-[[氨基(氰基亚氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的制备
Figure C9619791102202
向搅拌的实施例134的化合物(285mg)的甲醇(3ml)和THF(3ml)溶液中，加1N NaOH(3ml)。室温下搅拌反应混合物2小时，蒸发，并将残留物溶于水中。用1N HCl调节所得溶液至pH4，并用乙酸乙酯/甲醇提取。有机提取液用水洗涤，Na2SO4干燥，蒸发，得米色固体。用反相HPLC在C18柱上进一步提纯粗产物(0.5％TFA-水/乙腈洗脱)，冻干，得标题化合物(65mg)，为白色固体。
NMR与预期的结构一致。元素分析 C20H20N6O41.25H2O，0.3 MeOH：
计算值：C，55.35；H，5.42；N，19.08.
测定值：C，55.70；H，5.01；N，18.69.
                 实施例139
β-[[2-[[[3-[[(氰基亚氨基)(乙氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的制备
Figure C9619791102211
向搅拌的实施例135的化合物(285mg)的甲醇(3ml)和THF(3ml)溶液中，加1N NaOH(3ml)。室温下搅拌反应混合物2小时，蒸发，并将残留物溶于水中。用1N HCl调节所得溶液至pH 4，并用乙酸乙酯/甲醇提取。有机提取液用水洗涤，Na2SO4干燥，蒸发，得米色固体。用反相HPLC在C18柱上进一步提纯粗产物(0.5％TFA-水/乙腈洗脱)，冻干，得标题化合物(180mg)，为白色固体。
NMR与预期的结构一致。元素分析  C22H24N6O4  0.35H2O：
计算值：C，59.68；H，5.62；N，18.98.
测定值：C，59.80；H，5.61；N，18.59.
                 实施例140
3S-[[2-[[[3-[[(氰基亚氨基)(甲氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸乙酯的制备
Figure C9619791102212
在0℃下，向搅拌的实施例J的产物(436mg，2.0mM)、DL-β-〔(2-氨基-1-氧乙基)氨基〕-4-戊炔酸乙酯(624mg，2.0mM)〔按实施例1(步骤B、C和D)制备，不过，用等当量的3S-氨基-4-戊炔酸乙酯(J.Med.Chem.，1995，38，3378)代替DL-3-氨基-3-(吡啶基)丙酸〕、三乙胺(2.0ml)和DMAP(20mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中，加EDCl(382mg，2.0mM)。于0℃下，搅拌反应混合物15分钟，然后，于室温下，再搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，得油样胶体。将其溶于乙酸乙酯，用水、饱和NaHCO3和水先后洗所得溶液。分出有机层，Na2SO4干燥，蒸发，得粗产物。该粗产物经RPHPLC在C18柱上进一步提纯(0.5％TFA-水/乙腈洗脱)，冻干，得标题化合物(280mg)，为白色固体。
NMR与预期的结构一致。元素分析  C17H18N6O4 0.45TFA：
计算值：C，50.99；H，4.41；N，19.93.
测定值：C，51.28；H，4.70；N，19.72.
                 实施例141
3S-[[2-[[[3-[[(氰基亚氨基)(甲氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸的制备
Figure C9619791102221
向搅拌的实施例140的化合物(280mg)的甲醇(3ml)和THF(3ml)溶液中，加1N NaOH(3ml)。室温下搅拌反应混合物2小时，蒸发，并将残留物溶于水中。用1N HCl调节所得溶液至pH4，并用乙酸乙酯/甲醇提取。有机提取液用水洗涤，Na2SO4干燥，蒸发，得米色固体。用反相HPLC在C18柱上进一步提纯粗产物(0.5％TFA-水/乙腈洗脱)，冻干，得标题化合物(122mg)，为白色固体。
NMR与预期的结构一致。元素分析  C17H18N6O4 0.45 TFA：
计算值：C，50.99；H，4.41；N，19.93.
测定值：C，51.28；H，4.70；N，19.72.
                 实施例143
β-[[2-[[[3-[[(氰基亚氨基)(2-吡啶甲基)氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸乙酯三氟乙酸盐的制备
按实施例135所述方法合成标题化合物，不过，以等当量的实施例O的化合物代替实施例L的化合物。得标题化合物。NMR与预期化合物一致。元素分析C28H29N7O4 1TFA，1H2O：
计算值：C，54.63；H，4.89；N，14.86
测定值：C，54.28；H，4.58；N，14.63
                 实施例144
β-[[2-[[[3-[[(氰基亚氨基)(2-吡啶甲基)氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸二(三氟乙酸盐)的制备
Figure C9619791102232
按实施例136所述方法合成标题化合物，不过，以等当量的实施例143的化合物代替实施例132的化合物。得白色固体产物。NMR与预期化合物一致。元素分析  C26H25N7O4 2TFA，1H2O：
计算值：C，48.33；H，3.92；N，13.15
测定值：C，48.21；H，3.59；N，13.19
                  实施例145
β-[[2-[[[3-[[(氰基亚氨基)(3-吡啶甲基)氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸乙酯三氟乙酸盐的制备
按实施例135所述方法合成标题化合物，不过，以等当量的实施例Q的化合物代替实施例L的化合物。得白色固体。NMR与预期化合物一致。元素分析  C28H29N7O4 1TFA，1H2O：
计算值：C，54.63；H，4.89；N，14.86
测定值：C，54.24；H，4.85；N，14.41
                  实施例146
β-[[2-[[[3-[[(氰基亚氨基)(3-吡啶甲基)氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸二(三氟乙酸盐)的制备
Figure C9619791102242
按实施例136所述方法合成标题化合物，不过，以等当量的实施例145的化合物代替实施例132的化合物。得白色固体。NMR与预期化合物一致。元素分析  C26H25N7O4 2TFA，0.25H2O：
计算值：C，49.22；H，3.79；N，13.39
测定值：C，49.50；H，4.05；N，13.64
                实施例147
β-[[2-[[(3-氨基-4-氯苯基)羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸乙酯的制备
按实施例135所述方法合成标题化合物，不过，以等当量的3-氨基-4-氯苯甲酸代替实施例L的化合物。得棕色固体(产率93.5％)。NMR与预期化合物一致。
                实施例148
β-[[2-[[[4-氯-3-[[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基][[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]亚氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸乙酯的制备
于0-5℃下，向搅拌的实施例147的产物(400mg，1.13mM)、N，N′-二-Boc-硫脲(311mg，1.13mM)〔Edwin  J.Iwanowicz  etal.，Synthetic Communications，23(10)(1993)1443-1445〕、DMF(6ml)和三乙胺(0.6ml)溶液中，加HgCl2(360mg)。于0-5℃下，搅拌反应混合物15分钟，温热至室温后，再搅拌2小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释混合物并经硅藻土真空过滤。真空浓缩滤液，得到油样胶体。经快速硅胶柱提纯(乙酸乙酯洗脱)，得标题化合物(254mg)，为白色固体。NMR与预期结构一致。C31H40N5O8  1.5H2O：
计算值：C，55.31；H，6.44；N，10.40
测定值：C，55.17；H，6.50；N，10.56。
                  实施例149
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-氯苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸乙酯三氟乙酸盐的制备
于0℃下，向搅拌的实施例148的产物(420mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加TFA(9ml)。温热混合物至室温并于室温下搅拌1.5小时。真空浓缩反应混合物，得粗产物。经反相HPLC在C18柱上进一步提纯粗产物(0.5％TFA-水/乙腈洗脱)，冻干，得标题化合物(68mg)，为白色固体。C21H24N5O4Cl  1.0TFA  0.45H2O：
计算值：C，48.63；H，4.60；N，12.33
测定值：C，48.28；H，4.16；N，12.13。
                  实施例150
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-氯苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的制备
Figure C9619791102262
按实施例135所述方法合成标题化合物，不过，以等当量的实施例149的化合物代替实施例132的化合物。得白色固体。NMR与预期化合物一致。C19H20N5O4Cl 1.5TFA：
计算值：C，44.87；H，3.68；N，11.89
测定值：C，44.54；H，3.80；N，11.43。
                实施例152
β-[[2-[[(5-氨基-2-氯苯基)羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸甲酯的制备
Figure C9619791102271
按实施例135所述方法合成标题化合物，不过，以等当量的3-氨-6-氯苯甲酸代替实施例L的化合物。得淡棕色固体。NMR与预期化合物一致。
               实施例153
β-[[2-[[[2-氯-5-[[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基][[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]亚氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸甲酯的制备
Figure C9619791102272
按实施例148所述方法合成标题化合物，不过，以等当量的实施例152的化合物代替实施例146的化合物。得白色固体。NMR与预期化合物一致。
                 实施例154
β-[[2-[[[2-氯-5-[[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基][[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]亚氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的制备
按实施例136所述方法制备标题化合物，不过，用等当量的实施例153的化合物代替实施例132的化合物。得白色固体。
NMR与预期化合物一致。
                  实施例155
β-[[2-[[[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-2-氯苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102282
按实施例150所述方法制备标题化合物，不过，用等当量的实施例154的化合物代替实施例149的化合物。得白色固体。
NMR与预期化合物一致。C19H20N5O4Cl 1TFA  0.25H2O：
计算值：C，47.02；H，4.04；N，10.06
测定值：C，47.17；H，3.85；N，12.72。
                  实施例156使用本发明公开的方法和以所需的试剂起始，制备下列化合物：
Figure C9619791102291
R3      Y1                            R7Et或H    O                             n-BuEt或H    O                             i-PrEt或H    O                             t-BuEt或H    O                             n-PrEt或H    O                            
Figure C9619791102292
Et或H    O                            
Figure C9619791102293
Et或H    O                             环己基Et或H    O                             环己基甲基Et或H    O                            
Figure C9619791102294
Et或H    S                             Et或H    S                             环己基甲基Et或H    S                             3-吡啶基R3      Y1                R7Et或H    O             
Figure C9619791102301
Et或H    S             
Figure C9619791102302
Et或H    S             
Figure C9619791102303
Et或H    O             
Figure C9619791102304
Et或H    O              Et或H    O             
Figure C9619791102306
Et或H    O             
Figure C9619791102307
R3      Y1                   R7Et或H    O                   
Figure C9619791102311
Et或H    O                   
Figure C9619791102312
Et或H    O                   
Figure C9619791102313
Et或H    O                   
Figure C9619791102314
Et或H    O                   
Figure C9619791102315
Et或H    O                    Et或H    O                    Et或H    O                   
Figure C9619791102318
R3      Y1                  R7Et或H    O             Et或H    O             Et或H    O            
Figure C9619791102323
Et或H    O             Et或H    O            
Figure C9619791102325
Et或H    O            
Figure C9619791102326
Et或H    O            
Figure C9619791102327
R3       Y1                  R7Et或H     O               Et或H     O              
Figure C9619791102332
Et或H     O               Et或H     O              
Figure C9619791102334
Et或H     O              
Figure C9619791102335
Et或H     O              
Figure C9619791102336
Et或H     O               R3      Y1                   R7Et或H    O               
Figure C9619791102341
Et或H    O               
Figure C9619791102342
Et或H    O               
Figure C9619791102343
Et或H    O                Et或H    O               
Figure C9619791102345
R3      Y1                   R7Et或H    O               
Figure C9619791102351
Et或H    O               
Figure C9619791102352
Et或H    O                Et或H    O               
Figure C9619791102354
Et或H    O               
Figure C9619791102355
                    实施例AA下式化合物的制备
按实施例E所述方法，制备上式化合物，不过，用p-氨基甲基苯磺酰胺代替苄胺，所得化合物为白色固体。
NMR与预期的结构一致。
                    实施例AB
下式化合物的制备
Figure C9619791102362
按实施例I所述方法，制备上式化合物，不过，用实施例R的化合物代替实施例E的化合物，所得化合物为白色固体。
NMR与预期的结构一致。
                   实施例AC
下式化合物的制备
Figure C9619791102371
按实施例140所述方法制备上式化合物，不过，用N-t-Boc甘氨酸代替实施例J的化合物和用DL-3-氨基-3-(3，5-二氯苯基)丙酸乙酯代替DL-β-〔(2-氨基-1-氧乙基)氨基〕-4-戊炔酸乙酯。所得化合物为油样胶体。
NMR与预期的结构一致。
                    实施例AD
下式化合物的制备
按实施例161所述方法制备上式化合物，不过，用实施例AC的化合物代替实施例159的化合物。所得化合物为油样胶体。
NMR与预期的结构一致。
                   实施例157
3S-[[2-[[[3-[[[[(4-(氨基磺酰基)苯基甲基]氨基](氰基亚氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基-4-戊炔酸乙酯的制备
Figure C9619791102381
按实施例140所述方法制备标题化合物，不过，用实施例AA的化合物代替实施例J的化合物。所得化合物为油样胶体。
NMR与预期的结构一致。
                  实施例158
3S-[[2-[[[3-[[[[(4-(氨基磺酰基)苯基甲基]氨基](氰基亚氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸三氟乙酸盐单水合物的制备
Figure C9619791102382
按实施例141所述方法制备上述化合物，不过，用实施例157的化合物代替实施例140的化合物。粗产物经RPHPLC在C18柱上提纯(0.5％TFA-水/乙腈洗脱)，冻干，得标题化合物，为白色固体。
NMR与预期的结构一致。元素分析  C23H23N7O6S.1.25 TFA
计算值：C，44.64；H，3.86；N，14.29.
测定值：C，44.85；H，4.00；N，14.36.
                   实施例159
β-[[2-[[[3-[[氨基(氰基亚氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸乙酯的制备
Figure C9619791102391
按实施例140所述方法制备标题化合物，不过，用实施例K的化合物代替实施例J的化合物和用实施例AD的化合物代替DL-β-〔(2-氨基-1-氧乙基)氨基〕-4-戊炔酸乙酯。所得标题化合物为油样胶体。
NMR与预期的结构一致。
                  实施例160
β-[[2-[[[3-[[氨基(氰基亚氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸的制备
按实施例141所述方法制备标题化合物，不过，用实施例159的化合物代替实施例140的化合物。粗产物经HPLC在C18柱上提纯(0.5％TFA-水/乙腈洗脱)，冻干，得标题化合物，为白色固体。
NMR与预期的结构一致。
                  实施例161
β-[2-[[[3-[[氨基(氨基羰基)亚氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸乙酯三氟乙酸盐的制备
向搅拌的实施例159的化合物(2.65g)的二氯甲烷(120ml)溶液中，加三氟乙酸(60ml)。于25℃下，搅拌反应混合物1小时。真空浓缩反应混合物，得粗产物。从乙醚中重结晶，得标题化合物(2.02g)，为白色固体。
NMR与预期的结构一致。元素分析  C21H22N5O4Cl3 1.05 TFA.
计算值：C，43.31；H，3.79；N，10.98.
测定值：C，43.18；H，3.81；N，10.64.
                   实施例162
β-[[2-[[[3-[[氨基(氨基羰基)亚氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102402
按实施例141所述方法制备标题化合物，不过，用实施例161的化合物代替实施例140的化合物。所得标题化合物为白色固体。
NMR与预期的结构一致。元素分析C20H20N6O5Cl2 1.25 TFA：
计算值：C，42.37；H，3.36；N，13.18.
测定值：C，42.48；H，3.46；N，12.96.
                  实施例AE下式化合物的制备
按实施例141所述方法制备上式化合物，不过，用实施例AC的化合物代替实施例140的化合物。所得标题化合物为白色固体。
NMR与预期的结构一致。
                  实施例AF
下式化合物的制备
向搅拌的实施例AE的化合物(954mg，33mmol)、DMF(10ml)、K2CO3(1g)和NaI(129mg)的溶液中，加2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(363mg，3mmol)。于室温下，搅拌反应混合物16小时。真空浓缩反应混合物，得油样胶体。从乙醚中重结晶，得白色固体(AF)(610mg)。
NMR与预期的结构一致。
                   实施例AG
下式化合物的制备
Figure C9619791102421
按实施例161所述方法制备标题化合物，不过，用实施例AF的化合物代替实施例159的化合物。所得标题化合物为油样胶体。
NMR与预期的结构一致。
                   实施例163
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸[(二甲氨基)羰基]甲酯的制备
Figure C9619791102422
按实施例132所述方法制备标题化合物，不过，用m-胍基苯甲酸代替实施例I的化合物和用实施例AG的化合物代替实施例V的化合物。所得标题化合物为白色固体。
NMR与预期的结构一致。元素分析C23H26N6O3Cl2 1.3 TFA：
计算值：C，44.85；H，4.01；N，12.28
测定值：C，44.51；H，3.88；N，12.38.
                       实施例AH
下式化合物的制备
Figure C9619791102431
向搅拌的2-甲基-2-硫异脲的硫酸盐(11.1g)二氯甲烷(150ml)中，加氯甲酸乙酯(8ml)和饱和NaHCO3溶液(150ml)。室温下，搅拌反应混合物18小时。用水洗反应混合物，Na2SO4干燥，真空浓缩，得油样胶体粗产物。经快速柱色谱提纯，得标题化合物(9.8g)，为白色固体。
NMR与预期的结构一致。
                    实施例164
下式化合物的制备
按实施例140所述方法制备标题化合物，不过，用3-氨基苯甲酰基甘氨酸代替实施例J的化合物和用3-氨基-3-(3，5-二氯苯基)丙酸叔丁酯代替DL-β-〔(2-氨基-1-氧乙基)氨基〕-4-戊炔酸乙酯。得标题化合物，为油样胶体。
NMR与预期的结构一致。
                   实施例165
3，5-二氯-β-[[2-[[[3-[[[(乙氧羰基)氨基][(乙氧羰基)亚氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸1，1-二甲基乙酯的制备
Figure C9619791102441
向搅拌的实施例AH的化合物(250mg)的DMF(2ml)和三乙胺(150mg)溶液中，加实施例164的化合物(150mg)。将反应混合物冷至0℃并搅拌5分钟。用HgCl2(50mg)处理混合物并于室温下搅拌1小时。真空浓缩混合物，得油样胶体。经快速柱色谱提纯，得油样胶体。
NMR与预期的结构一致。
                   实施例166
3，5-二氯-β-[[2-[[[3-[[[(乙氧羰基)氨基][(乙氧羰基)亚氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的制备
Figure C9619791102442
按实施例160所述方法制备标题化合物，不过，用实施例165的化合物代替实施例159的化合物。所得标题化合物为白色固体。
NMR与预期的结构一致。元素分析  C25H27N5O8Cl2  0.5H2O，0.25TFA：
计算值：C，48.31；H，4.49；N，11.05.
测定值：C，48.55；H，4.21；N，10.84.
                       实施例AI
下式化合物的制备
Figure C9619791102451
于0℃下，向搅拌的3-氨基-4-氯苯甲酸(25.0g，157mmol)的甲醇(300ml)悬浮液中，加氯化氢直至甲醇溶液被饱和。于0°-5℃下，搅拌反应混合物30分钟，温热至室温并再搅拌4天。真空浓缩反应混合物，用乙醚研制所得白色固体，得标题化合物(26.2g)，为白色固体。
NMR与预期的结构一致。
                     实施例AJ
下式化合物的制备
于0℃下，向Z-t-Boc-硫脲(24.8g，90mmol)和3-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(20g，90mmol)的二甲基甲酰胺(120ml)和三乙胺(45ml)溶液中，加HgCl2(30.1g，111mmol)。于0℃下，搅拌反应混合物15分钟，温热至室温并再搅拌2小时。用乙酸乙酯(600ml)稀释反应混合物，减压过滤所得浆液。浓缩滤液，得油样胶体。经硅胶色谱提纯(乙酸乙酯/庚烷20∶80洗脱)，得上式化合物(8.6g)，为白色固体。
NMR与预期的结构一致。
                     实施例AK
下式化合物的制备
于室温下，将实施例AI的产物溶于甲醇(3ml)中并加1M NaOH(14ml)。室温下搅拌反应混合物2小时。真空浓缩反应混合物，将残留物溶于水并用乙醚洗。用1N HCl酸化水层至pH＝3。滤取生成的白色沉淀，用水和乙醚先后洗涤，干燥，得1.2g白色固体。
NMR与预期的结构一致。
                     实施例AL
下式化合物的制备
于0℃下，向实施例AJ的产物(550mg，1.33mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液中，加TFA(1ml)。撤掉冰浴，在室温下搅拌反应混合物2小时。真空浓缩反应混合物，得无色油状物。向其中加4N HCl/二噁烷溶液(2ml)，生成白色沉淀。真空浓缩此溶液，得280mg所要产物，为白色固体。
NMR与预期的结构一致。
                  实施例167
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-氯苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯丙酸乙酯的制备
Figure C9619791102462
将实施例AL的化合物(500mg)和1-甲基哌啶(400mg)的DMF(20ml)溶液冷却至0℃，在氮气氛下，向其中加氯甲酸异丁酯(274mg)。搅拌反应混合物5分钟后，向其中加实施例AD化合物(866mg)的DMF(2ml)溶液。慢慢温热反应混合物至室温并搅拌16小时。加水急冷并以乙酸乙酯提取。用水洗有机层，Na2SO4干燥，真空浓缩。残留物经RPHPLC提纯，冻干，得标题化合物(329mg)，为油样胶体。元素分析  C21H22N5O4Cl3 1TFA，0.5H2O：
计算值：C，43.31；H，3.79；N，10.98
测定值：C，43.18；H，3.81；N，10.64.
实施例168
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-氯苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯丙酸三氟乙酸盐的制备
按实施例141所述方法制备标题化合物，不过，用实施例167的化合物代替实施例140的化合物，所得标题化合物为白色固体。
NMR与预期的结构一致。元素分析  C19H18N5O4Cl3·1TFA：
计算值：C，41.98；H，3.19；N，11.66.
测定值：C，42.14；H，3.30；N，11.18.
                     实施例169
下式化合物的制备
Figure C9619791102472
按实施例140所述方法制备上式化合物，不过，用实施例K的化合物代替实施例J的化合物。所得标题化合物为油样胶体。
NMR与预期的结构一致。元素分析  C18H20N6O4 0.6TFA：
计算值：C，50.93；H，4.59；N，18.56.
测定值：C，50.69；H，4.71；N，18.32.
                  实施例170
3S-[[2-[[[3-[[氨基(氨基羰基)亚氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸乙酯的制备
Figure C9619791102481
按实施例161所述方法制备上式化合物，不过，用实施例169的化合物代替实施例159的化合物。所得标题化合物为油样胶体。
NMR与预期的结构一致。
                  实施例171
3S-[[2-[[[3-[[氨基(氨基羰基)亚氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸三氟乙酸盐水合物的制备
按实施例141所述方法制备上式化合物，不过，用实施例170的化合物代替实施例140的化合物。所得标题化合物为油样胶体。
NMR与预期的结构一致。
                实施例172
3S-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-氯苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸乙酯的制备
Figure C9619791102491
按实施例167所述的方法制备标题化合物，不过，用DL-β-〔(2-氨基-1-氧乙基)氨基〕-4-戊炔酸乙酯代替实施例AD的化合物。所得标题化合物为油样胶体。
NMR与预期的结构一致。
                实施例173
3S-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-氯苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102492
按实施例141所述方法制备标题化合物，不过，用实施例172的化合物代替实施例140的化合物，所得标题化合物为白色固体。
NMR与预期的结构一致。元素分析C15H16N5O4Cl，1TFA，0.5H2O：
计算值：C，41.77；H，3.71；N，14.33.
测定值：C，41.84；H，3.64；N，13.94.
                  实施例174
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，4-二氯苯丙酸乙酯三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102501
步骤A
按实施例1步骤A和B制备DL-3-氨基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸乙酯盐酸盐，不过，以等当量的3，4-二氯苯甲醛(Aldrich)代替实施例1步骤A中的3-吡啶甲醛。步骤B
在冰浴温度下，向m-胍基与尿酸盐酯盐(实施例M)(400mg，0.0015mol)和N-甲基吗啉(150mg，0.0015mol)的无水DMF(6ml)溶液中，加氯甲酸异丁酯(200mg，0.0015mol)。搅拌5分钟后，在冰浴温度下，一次加入上面步骤A的产物(440mg，0.0015mol)和N-甲基吗啉(150mg，0.0015mol)在无水DMF(6ml)中的浆液。室温下搅拌反应混合物过夜。于78℃的水浴上，减压除溶剂，经RPHPLC分离产物，得标题化合物(520mg)，为白色固体。
MS和NMR与预期的结构一致。
                  实施例175
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，4-二氯苯丙酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102502
向实施例174的产物(420mg，0.0007mol)的水(8ml)和CH3CN(8ml)溶液中，加LiOH(118mg，0.003mol)。室温下搅拌反应混合物1.5小时。用TFA降低混合物的pH值至≈3，并经RPHPLC分离产物，冻干，得标题化合物(390mg)，为白色固体。
MS和NMR与预期的结构一致。
                 实施例176
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸乙酯三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102511
按实施例38的方法制备标题化合物，不过，用等当量的3，5-二氯苯甲醛(Aldrich)代替3，5-二(三氟甲基)苯甲醛。
MS和NMR与预期的结构一致。
                 实施例177
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸三氟乙酸盐的制备
向实施例176的产物(620mg，0.00094mol)的水(10ml)和乙腈(10ml)溶液中，加LiOH(157mg，0.037mol)。室温下搅拌反应混合物2小时。用TFA降低混合物的pH值至≈3，并经RPHPLC分离产物，冻干，得标题化合物(560mg)，为白色固体。
MS和NMR与预期的结构一致。
                  实施例178
β-[[2-[[[3-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]苄基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二(三氟甲基)苯丙酸乙酯三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102521
按实施例9的方法制备标题化合物，不过，用等当量的3，5-二(三氟甲基)苯甲醛(Aldrich)代替实施例9步骤B中实施例1步骤A的3-吡啶甲醛。
MS和NMR与预期的结构一致。
                  实施例179(±)β-[[2-[[[3-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]苄基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二(三氟甲基)苯丙酸三氟乙酸盐的制备
向实施例178的产物(360mg，0.0005mol)的水(8ml)和乙腈(8ml)溶液中，加LiOH(88mg，0.0021mol)。室温搅拌反应混合物3小时。用TFA降低混合物的pH值至≈3，并经RPHPLC分离产物，冻干，得标题化合物(300mg)，为白色固体。
MS和NMR与预期的结构一致。
                 实施例180
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2，5-二甲基苯丙酸乙酯三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102531
按实施例174的方法制备标题化合物，不过，用等当量的2，5-二甲基苯甲醛(Aldrich)代替实施例174步骤A的3，4-二氯苯甲醛。
MS和NMR与预期的结构一致。
                 实施例181
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2，5-二甲基苯丙酸三氟乙酸盐的制备
向实施例180的产物(710mg，0.0013mol)的水(10ml)和乙腈(10ml)溶液中，加LiOH(215mg，0.005mol)。室温下搅拌反应混合物2.5小时。用TFA降低混合物的pH值至≈3，并经RPHPLC分离产物，冻干，得标题化合物(600mg)，为白色固体。
MS和NMR与预期的结构一致。
                 实施例182
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-氯苯丙酸乙酯三氟乙酸盐的制备
按实施例174的方法制备标题化合物，不过，用等当量的3-氯苯甲醛(Aldrich)代替实施例174步骤A中的3，4-二氯苯甲醛。
MS和NMR与预期的结构一致。
                  实施例183
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-氯苯丙酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102542
向实施例182的产物(720mg，0.0013mol)的水(15ml)和乙腈(10ml)溶液中，加LiOH(880mg，0.02mol)。室温下搅拌反应混合物1小时。用TFA降低混合物的pH值至≈2，并经RPHPLC分离产物，冻干，得标题化合物(550mg)，为白色固体。
MS和NMR与预期的结构一致。
                 实施例184
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-溴苯丙酸乙酯三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102543
按实施例174的方法制备标题化合物，不过，用等当量的3-溴苯甲醛(Aldrich)代替实施例174步骤A的3，4-二氯苯甲醛。
MS和NMR与预期的结构一致。
                  实施例185
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-溴苯丙酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102551
向实施例184的产物(1.0mg，0.00165mol)的水(15ml)和乙腈(10ml)溶液中，加LiOH(210mg，0.005mol)。室温下搅拌反应混合物1.5小时。用TFA降低混合物的pH值至≈2.5，并经RPHPLC分离产物，冻干，得标题化合物(460mg)，为白色固体。
MS和NMR与预期的结构一致。
                 实施例186
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-溴苯丙酸乙酯三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102552
按实施例174的方法制备标题化合物，不过，用等当量的4-溴苯甲醛(Aldrich)代替实施例174步骤A中的3，4-二氯苯甲醛。
MS和NMR与预期的结构一致。
                 实施例187
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-溴苯丙酸三氟乙酸盐的制备
向实施例186的产物(1.3mg，0.0023mol)的水(15ml)和乙腈(15ml)溶液中，加LiOH(290mg，0.0069mol)。室温下搅拌反应混合物1小时。用TFA降低混合物的pH值至≈2.5，并经RPHPLC分离产物，冻干，得标题化合物(1.1g)，为白色固体。
MS和NMR与预期的结构一致。
                  实施例188
(±)β-[[2-[[[3-[(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸乙酯三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102562
按实施例11的方法制备标题化合物，不过，用等当量的3，5-二氯苯甲醛(Aldrich)代替实施例11步骤B中实施例1步骤A的3-吡啶甲醛。
MS和NMR与预期的结构一致。
                  实施例189
(±)β-[[2-[[[3-[(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸三氟乙酸盐的制备
向实施例188的产物(370mg，0.00057mol)的水(20ml)和乙腈(15ml)溶液中，加LiOH(192mg，0.0046mol)。室温下搅拌反应混合物3小时。用TFA降低混合物的pH值至≈2.5，并经RPHPLC分离产物，冻干，得标题化合物(280mg)，为白色固体。
MS和NMR与预期的结构一致。
                  实施例190
(±)β-[[2-[[[3-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸乙酯三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102572
按实施例9的方法制备标题化合物，不过，用等当量的3，5-二氯苯甲醛(Aldrich)代替实施例9步骤B中实施例1步骤A的3-吡啶甲醛。
MS和NMR与预期的结构一致。
                  实施例191
(±)β-[[2-[[[3-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102581
向实施例190的产物(200mg，0.00032mol)的水(10ml)和乙腈(10ml)溶液中，加LiOH(54mg，0.0013mol)。室温下搅拌反应混合物1.5小时。用TFA调低混合物的pH值至≈2.5，并经RPHPLC分离产物，冻干，得标题化合物(190mg)，为白色固体。
MS和NMR与预期的结构一致。
                 实施例192
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二甲基苯丙酸乙酯三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102582
按实施例174的方法制备标题化合物，不过，用等当量的3，5-二甲基苯甲醛(Lancaster)代替实施例174步骤A的3，4-二氯苯甲醛。
MS和NMR与预期的结构一致。
                 实施例193
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二甲基苯丙酸三氟乙酸盐的制备
向实施例192的产物(730mg，0.0013mol)的水(10ml)和乙腈(10ml)溶液中，加LiOH(221mg，0.005mol)。室温下搅拌反应混合物1小时。用TFA调低混合物的pH值至≈2.5，并经RPHPLC分离产物，冻干，得标题化合物(570mg)，为白色固体。
MS和NMR与预期的结构一致。
                  实施例194
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二甲氧基苯丙酸乙酯三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102592
按实施例174的方法制备标题化合物，不过，用等当量的3，5-二甲氧基苯甲醛(Aldrich)代替实施例174步骤A中的3，4-二氯苯甲醛。
MS和NMR与预期的结构一致。
                 实施例195
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二甲氧基苯丙酸三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102601
向实施例194的产物(800mg，0.00014mol)的水(20ml)和乙腈(8ml)溶液中，加LiOH(230mg，0.0055mol)。室温下搅拌反应混合物1.5小时。用TFA调低反应混合物的pH值至≈3，并经RPHPLC分离产物，冻干，得标题化合物(670mg)，为白色固体。
MS和NMR与预期的结构一致。
                 实施例196
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸的(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯三氟乙酸盐的制备步骤A
按实施例1步骤A的方法制备DL-3-氨基-3-(3，5-二氯苯基)丙酸，不过，用等当量的3，5-二氯苯甲醛(Aldrich)代替实施例1步骤A的3-吡啶甲醛。MS和NMR与预期的结构一致。步骤B
于冰浴温度下，向步骤A的产物(3.0g，0.0128mol)的二噁烷(25ml)和水(13ml)溶液中，加NaOH(0.52g，0.013mol)的水(13ml)溶液。于冰浴温度下，搅拌10分钟后加BOC酐(3.0g，0.014mol)。于室温下，搅拌反应混合物2小时。真空除去二噁烷后，在冰浴中冷却该水溶液。在用乙酸乙酯复盖后，用KHSO4调低pH值至2.5。分出乙酸乙酯层，用乙酸乙酯提取水层两次以上。合并乙酸乙酯层，水洗三次，MgSO4干燥，减压除溶剂。残留物在5％乙酸乙酯/己烷中制浆并放置过夜，得白色固体。过滤固体，用10％乙酸乙酯/己烷洗，干燥，得N-BOC-DL-3-氨基-3-(3，5-二氯苯基)丙酸(2 9g)，为白色固体。步骤C
向步骤B的产物(2.5g，0.0075mol)的丙酮(30ml)和水(5ml)溶液中，加KOH(87％)(0.5g，0.0075mol)。向其中加新戊酸氯甲酯(1.3g，0.0084mol)(Aldrich)，接着加NaI(190mg)。回流搅拌反应混合物过夜。真空除溶剂，将残留物溶于乙醚。用饱和NaHCO3洗两次，水洗三次，MgSO4干燥。真空除溶剂，得N-BOC-DL-3-氨基-3-(3，5-二氯苯基)丙酸的新戊酰基氧甲酯(2.92g)，为白色固体。MS和NMR与预期的结构一致。步骤D
向步骤C的产物(2.92g，0.0065mol)加过量4M HCl的二噁烷(Aldrich)溶液。室温下搅拌反应混合物过夜。真空除溶剂，残留物以石油醚/异丙醚(50∶50)制浆两次，以石油醚制浆一次(每次均滗去溶剂)。真空干燥所得固体，得DL-3-氨基-(3，5-二氯苯基)丙酸新戊酰基氧甲酯盐酸盐(2.0g)，为白色固体。MS和NMR与预期的结构一致。步骤E
按照实施例174步骤B的方法，制备标题化合物，不过，用等当量的上面步骤D的产物代替实施例174步骤B中所用实施例174步骤A的产物。分离出标题化合物，为白色固体。MS和NMR与预期的结构一致。
                   实施例197
(±)3，5-二氯-β-[[2-[[[3-[(氰基亚氨基)(甲氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸乙酯的制备步骤A
按实施例1步骤A-D的方法制备β-[[(2-氨基乙酰基)氨基](3，5-二氯苯基)]-3-丙酸乙酯盐酸盐，不过，用等当量的3，5-二氯苯甲醛代替实施例1步骤A的3-吡啶甲醛。MS和NMR与预期的结构一致。步骤B
在冰浴温度下，向上面步骤A的产物(1.1g，0.0031mol)、实施例J的产物(680mg，0.0031mol)、DMAP(38mg，0.00031mol)、三乙胺(320mg，0.0031mol)和二氯甲烷(12ml)中，加EDCI(600mg，0.0031mol)。反应混合物在冰浴温度下搅拌15分钟后，在室温下搅拌过夜。真空除溶剂，残留物溶于乙酸乙酯，用饱和NaHCO3洗一次，水洗两次，MgSO4干燥后，真空除溶剂。所得固体在乙酸乙酯/异丙醚(1∶3)制浆1小时。滤取所得固体，异丙醚洗，真空干燥，得标题化合物(1.35g)，为白色固体。
                   实施例198
(±)3，5-二氯-β-[[2-[[[3-[(氰基亚氨基)(甲氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的制备
Figure C9619791102621
向实施例197步骤B的产物(1.18g，0.0023mol)的水(15ml)和乙腈(15ml)溶液中，加LiOH(240mg，0.0057mol)。室温下搅拌反应混合物3小时。用TFA调低混合物的pH值至≈3，并经RPHPLC分离产物，冻干，得标题化合物(1.02g)，为白色固体。
MS和NMR与预期的结构一致。
                   实施例199
(±)3，5-二氯-β-[[2-[[[3-[(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸乙酯三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102631
步骤A
向实施例23步骤A的产物(10.1g，0.03mol)的DMF(15ml)溶液中，加1，3-二氨基丙烷(2.3g，0.031mol)、三乙胺(3.9g，0.03mol)和DMAP(420mg)。于140°-150℃下，搅拌反应混合物4.5小时(为粘稠沉淀)。冷至室温后，加水(30ml)，再搅拌15分钟后，滤取沉淀并水洗。将此沉淀在水中制浆并用浓HCl调至酸性形成溶液。冻干，除溶剂，残留物用异丙醚成浆两次(每次滗去溶剂)。真空干燥，得3-(2-氨基-1，4，5，6-四氢嘧啶)苯甲酸盐酸盐(4.0g)，为白色固体。MS和NMR与预期的结构一致。步骤B
在冰浴温度下，向上面步骤A的产物(884mg，0.0035mol)和NMM(350mg，0.0035mol)的无水DMF(6ml)溶液中，加氯甲酸异丁酯(470mg，0.0035mol)。搅拌5分钟后，在冰浴温度下，向其中加实施例197步骤A的产物(1.07g，0.003mol)和NMM(300mg，0.003mol)在无水DMF(6ml)中的浆液。真空除溶剂，产物经RPHPLC分离，冻干，得标题化合物(820mg)，为白色固体。
MS和NMR与预期的结构一致。
                   实施例200
(±)3，5-二氯-β-[[2-[[[3-[(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸三氟乙酸盐的制备
向实施例199步骤B的产物(780mg，0.0012mol)的水(10ml)和乙腈(10ml)溶液中，加LiOH(830mg，0.005mol)。室温搅拌反应混合物1.5小时。用TFA调低混合物的pH值至≈2.5，并经RPHPLC分离产物，冻干，得标题化合物(560mg)，为白色固体。MS和NMR与预期的结构一致。
                 实施例201
(±)β-[[2-[[[3-[[[(氨基羰基)-亚氨基)甲氨基]甲基]氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸的制备
向实施例198的产物(300mg，0.0006mol)的CH2CN(10ml)和H2O(25ml)溶液中加入TFA(6ml)。在室温下搅拌反应混合物两周。用RPHPLC分离产物得到标题化合物(冷冻干燥后为290mg)，为白色固体。
MS和NMR与预期的结构一致。
                  实施例202
(±)β-[[2-[[[3-[(3，4-二氢-2H-吡咯-5-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]-氨基]-3，5-二氯苯丙酸乙酯的制备
Figure C9619791102651
按照实施例16方法制备上述化合物，用等当量的3，5-二氯苯甲醛(Aldrich)代替实施例1步骤A中的3-吡啶甲醛，其用来合成实施例11步骤B中所用的实施例1步骤D的产物。
MS和NMR与预期的结构一致。
                  实施例203
(±)β-[[2-[[[3-[(3，4-二氢-2H-吡咯-5-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]-氨基]-3，5-二氯苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
向实施例202的产物(1.27g，0.002mol)的H2O(15ml)和CH2CN(15ml)溶液中加入LiOH(345mg，00.82mol)。在室温下搅拌反应混合物1.5小时。用TFA调低pH至2.7并通过RPHPLC分离产物得到标题化合物(冷冻干燥后为80mg)，为白色固体。
MS和NMR与预期的结构一致。
                  实施例204
(±)3，5-二氯-β-[[2-[[[3-[(2，3，4，5-四氢吡啶-6-基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸乙酯的三氟乙酸盐的制
Figure C9619791102661
步骤A
向邻-甲基戊内酰亚胺(valerolactim)(Oakwood)(6.9g，0.061mol)的CH2CN(75ml)混合液中加入3-氨基苯甲酸盐酸盐(Aldrich)(10g，0.0576mol)。简单加热形成溶液后，在室温下搅拌反应混合物过夜。过滤所得沉淀物，用CH3CN洗涤并真空干燥得到3-(1-氮杂-2-氨基-1-杂己烯)苯甲酸盐酸盐(12.2g)，为白色固体。
MS和NMR与预期的结构一致。步骤B
按照实施例199方法制备标题化合物，用等当量的上述步骤A产物代替实施例199步骤B所用的步骤A的产物。
MS和NMR与要求的结构一致。
                  实施例205
(±)3，5-二氯-β-[[2-[[[3-[(2，3，4，5-四氢吡啶-6-基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102662
向实施例204步骤B产物(890mg，0.0014mol)的H2O(20ml)和CH3CN(20ml)溶液中加入LiOH(236mg，0.0056mol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。用TFA调低pH至约为3并用RPHPLC分离产物得到标题化合物(冷冻干燥后320mg)，为白色固体。
MS和NMR与要求的结构一致。
                 实施例206
(±)β-[[2-[[[3-[(3-氨基硫代甲基)-氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸的制备
Figure C9619791102671
按照实施例198方法制备上述化合物，以等当量的1-(3-羧苯基)-2-硫脲(Transworld)代替实施例197步骤B中的实施例J产物。
MS和NMR与要求的结构一致。
                 实施例207
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)-氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，4-二溴苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
按照实施例175的方法制备上述化合物，以等当量的3，4-二溴苯甲醛(Lancaster)代替实施例174步骤A的3，4-二氯苯甲醛。
MS和NMR与要求的结构一致。
                 实施例208
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)-氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-氟-5-(三氟甲基)苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102681
按照实施例175的方法制备上述化合物，以等当量的3-氟-5-三氟甲基苯甲醛(Lancaster)代替实施例174步骤A中的3，4-二氯苯甲醛。
MS和NMR与要求的结构一致。
                 实施例209
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)-氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-溴-5-氟苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102682
步骤A
在-78℃下N2气氛下，在火焰干燥的烧瓶中盛有1-氟-3，5-二溴苯(Lancaster)(10g，0.0394mol)的无水乙醚(50ml)溶液，向其中滴加1.6m丁基锂(Aldrich)的己烷溶液，在滴加过程中保持温度低于-78℃。在滴加完成后，再在-78℃搅拌反应50分钟。慢慢温热反应至-30℃，然后在保持-20℃以下的温度，以相同速度滴加入无水DMF(3.6g，0.049mol)。
在滴加完成后，在1小时中慢慢升温至0℃，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物缓慢倒入冷的10％的HCl水溶液(80ml)中。搅拌15分钟后，分离醚层并用H2O(4X)洗涤醚层，用MgSO4干燥并真空除去醚得到3-溴-5-氟苯甲醛(8，16g)，为琥珀色液体。
MS和NMR与所要求的产物一致。步骤B
按照实施例175的方法制备标题化合物，以等当量的3-溴-5-氟苯甲醛(上述步骤A)代替实施例174步骤A的3，4-二氯苯甲醛。
MS和NMR与所要求的结构一致。
                 实施例210
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)-氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二溴苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102691
步骤A
向3，5-二溴苄基溴(Lancaster)(20g，0.061mol)的水(27ml)和水醋酸(27ml)溶液中加入六亚甲基四胺(Aldrich)。反应混合物在回流下加热2小时。然后加入浓HCl(22ml)并继续回流30分钟。冷却至室温后，将反应混合物倾倒入H2O(230ml)中，搅拌10分钟过滤得到的沉淀物，用H2O洗涤，干燥得到3，5-二溴苯甲醛(11.45g)为白色固体。
MS和NMR与所要求的产物一致。步骤B
按照实施例175的方法制备标题化合物，以等当量的3，5-二溴苯甲醛(上述步骤A)代替实施例174步骤A的3，4-二溴苯甲醛。
MS和NMR与所要求的结构一致。
                  实施例211
(±)3，5-二溴-β-[[2-[[[3-[(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102701
步骤A
按照实施例1，步骤A-D的方法制备β-〔(2-氨基乙酰基)氨基〕(3，5-二溴苯基)-3-丙酸乙酯的盐酸盐，以等当量的3，5-二溴苯甲醛(实施例210，步骤A)代替实施例1步骤A中的3-吡啶甲醛。
MS和NMR与所要求的结构一致。步骤B
按照实施例200的方法制备标题化合物，以等当量的实施例211步骤A(上述)的产物代替实施例199步骤B中所用实施例197步骤A的产物。
MS和NMR与所要求的结构一致。
                 实施例217
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-溴-5-甲基苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102702
步骤A
向5-溴-间-二甲苯(24.03g，0.13mol)的苯(125ml)溶液中加入过氧化苯甲酰(3.04g，0.013mol)。在回流下加热在250ml圆底烧瓶中的反应混合物。在15分钟过程中加入N-溴丁二酰亚胺(18.15g，0.10mol)。2小时后，中止加热并将反应混合物冷却至室温。过滤除去沉淀物并浓缩滤液。将残余物溶于己烷并过滤除去另外的固体。将滤液通过小的硅胶板并浓缩滤液。在冰上用甲醇研制所得黄色油状体得到3-溴-5-甲基苄基溴(7.34g)，为白色固体。
MS和NMR与所要求的结构一致。步骤B
向3-溴-5-甲基苄基溴(上述步骤A)(5.49g，20mmol)的冰醋酸(9.0ml)和H2O(9ml)溶液中加入六亚甲基四胺(4.50g，32mmol)，在回流下搅拌反应2小时。加入浓HCl(7.0ml)并在回流下再搅拌混合物15分钟。冷却至室温后，用H2O(75ml)稀释反应混合物并用乙醚(150ml)萃取。用H2O(3×25ml)，10％NaHCO3(2×50ml)洗涤乙醚层，然后用MgSO4干燥。真空下除去乙醚，然后将残余物用己烷和10％Et2O/己烷从硅胶色谱柱上洗脱下来，得到3-溴-5-甲基苯甲醛(2.80g)，为浅黄色油状物，一旦放置会固化。
MS和NMR与所要求的结构一致。步骤C
按照实施例175的方法制备上述化合物，以等当量的3-溴-5-甲基苯甲醛(上述步骤B)代替实施例174步骤A的3，4-二氯苯甲醛。
MS和NMR与所要求的结构一致。
                 实施例213
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二溴苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102721
按照实施例39的方法制备上述化合物，但是，以等当量的3，5-二溴苯甲醛(实施例210步骤A)代替实施例38的3，5-二-三氟甲基苯甲醛。
MS和NMR与所要求的结构一致。
                 实施例214
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-溴-5-氯苯丙酸的三氟乙酸盐的制备步骤A
在-78℃下，向N2气氛下的火焰干燥的烧瓶中的1-氯-3，5-二溴苯(Esprit)(20g，0.074mol)的无水乙醚(150ml)溶液中滴加入1.6m丁基锂的己烷溶液，保持温度低于-78℃，然后温热至-30℃。在保持温度低于-20℃的情况下，滴加入无水DMF(6.8g，0.092mol)。滴加完成后，将反应缓慢温热至0℃，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物缓慢倾倒入冷的10％的HCl水溶液(160ml)中。搅拌15分钟后，分离乙醚层，用水(4X)洗涤，用MgSO4干燥并真空下除去溶剂，得到3-溴-5-氯苯甲醛(13g)，为白色固体。
MS和NMR与所要求的结构一致。步骤B
按照实施例175的方法制备标题化合物，但是，以等当量的3-溴-5-氯苯甲醛(上述步骤A)代替实施例174步骤A的3，4-二氯苯甲醛。
MS和NMR与所要求的结构一致。
                实施例215
(±)3-溴-5-氯-β-[[2-[[[3-[(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102731
步骤A
按照实施例1，步骤A-D的方法制备β-〔(2-氨基乙酰基)氨基〕(3-溴-5-氯苯基)-3-丙酸乙酯的盐酸盐，但是，以等当量的3-溴-5-氯苯甲醛(实施例214，步骤A)代替实施例1步骤A中的3-吡啶甲醛。
MS和NMR与所要求的结构一致。步骤B
按照实施例200的方法制备标题化合物，但是，以等当量的上述步骤A的产物代替实施例199步骤B中的实施例197步骤A的产物，
MS和NMR与所要求的结构一致。
                 实施例216
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-溴-5-氯苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102741
按照实施例39的方法制备上述化合物，但是，以等当量的3-溴-5-氯苯甲醛(实施例214，步骤A)代替实施例38中的3，5-二-三氟甲基苯甲醛。
MS和NMR与所要求的结构一致。
              实施例217
(±)2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基的3，5-二氯-β-[[2-[[[3-[(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸酯的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102742
向实施例200的产物(200mg，0.00033mol)的DMA(1.5ml)溶液中加入羰基二咪唑(carbonyldiimidazole)(67mg，0.00041mol)。在室温下搅拌反应1小时。加入四甘醇(214mg，0.0011mol)并在60℃搅拌反应混合物过夜。将反应物冷却至室温并通过RPHPLC分离产物，得到标题化合物(冷东干燥后120mg)，为吸湿性白色固体。
MS和NMR与所要求的结构一致。
              实施例218
(±)2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基的β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸酯的三氟乙酸盐的制备
按照实施例217的方法制备上述化合物，但是，以等当量的实施例27的产物代替实施例200的产物。
MS和NMR与所要求的结构一致。
                 实施例219
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-溴-5-碘苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102752
步骤A
先向一个250ml圆底烧瓶中加入甲醇(40ml)，然后加入无水盐酸饱和溶液60ml。然后加入3-溴-5-碘苯甲酸(Aldrich)(5.02g0.015mol)并在室温下搅拌反应混合物6小时。反应混合物被倾倒入冷的饱和的NaHCO3溶液(700ml)中。用二氯甲烷(100ml)萃取混合物3次。合并有机层，用MgSO4干燥并真空下浓缩，得到5-溴-3-碘苯甲酸甲酯(5.08g)，为粉红色固体。MP＝55-57℃。
MS和NMR与要求的结构一致。步骤B
在-78℃，两分钟内，向5-溴-3-碘苯甲酸甲酯(上述步骤A)(5.01g，0.015mol)的无水二氯甲烷(100ml)溶液中滴加入二异丁基氢化铝(5.50ml，0.03mol)。搅拌混合物1小时然后温热至0℃。将反应液倾倒入600ml冷的3N HCl中，并用二氯甲烷(150ml)萃取3次。合并有机层，用MgSO4干燥并真空下浓缩，得到5-溴-3-碘苯甲醇(4.54g)，为白色固体。MP＝110-112℃。
MS和NMR与要求的结构一致。步骤C
磁力搅拌在50ml圆底烧瓶中的5-溴-3-碘苯甲醛(3.01g，9.6mmol)并用15ml无水二氯甲烷稀释，得到一混浊溶液。然后将反应烧瓶塞紧，并用金属丝扣紧瓶塞。
向另一个装有冷凝管的100ml圆底烧瓶中加入无水二氯甲烷(15ml)。在-20℃，加二氧化氮(1.72g，18.7mmol)于二氯甲烷溶液中。
将苯甲醇溶液急冷至0℃，并在稳定态氮气氛下，将二氧化氮/二氯甲烷溶液通过套管转移至反应烧瓶。在二氧化氮溶液转移完成后，在0℃磁力搅拌反应溶液15分钟。再在室温下搅拌反应溶液18小时。
将反应烧瓶置通风柜中排气，多余的二氧化氮随氮蒸汽排出。然后通过旋转蒸发浓缩反应溶液，并将其再悬浮于30ml乙醚中。在500ml的分液漏斗中，用200ml 10％的碳酸氢钠洗涤乙醚溶液。用150ml乙醚萃取得到的水溶液3次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩，得到2.89g黄色固体。
产物用闪蒸色谱分离，得到5-溴-3-碘苯甲醛，为白色固体。
MS和NMR与所要求的结构一致。步骤D
按照实施例175的方法制备标题化合物，但是，以等当量的5-溴-3-碘苯甲醛(上述步骤C)代替实施例174步骤A的3，4-二氯苯甲醛。
MS和NMR与所要求的结构一致。
                 实施例220
(±)2-[[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基的3，5-二氯-β-[[2-[[[3-[(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸酯的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102771
按照实施例217的方法制备上述化合物，但是，以等当量的三甘醇代替四甘醇。
MS和NMR与所要求的结构一致。
                 实施例222
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2-羟基-4-甲氧基苯丙酸的制备
Figure C9619791102772
按照J Rico，Tett.Let，1994，35，6599-6602的方法，由7-甲氧基香豆素(Aldrich)制备的(RS)-4-氨基-7-甲氧基氢化香豆素盐酸盐，基本上用实施例86步骤D的方法和比例，使其与GIHA(1.50g，5.5mmol)偶合。通过制备性RPHPLC(纯化得到所需产物，为氢化香豆素(Lactone)和苯氧基一酸的三氟乙酸盐的混合物，冷冻干燥后为浅黄色粉末(1.25g)。将提纯后的混合物溶于水中，用稀的NaOH水溶液调节至pH7-8，经HPLC分析至反应完成，得到所要的苯酚一酸，经冷冻干燥(0.5g)。MS和NMR与所要求的苯酚一羧酸的结构一致。
                 实施例223
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-羟基-4-甲氧基苯并呋喃-6-丙酸的三氟乙酸盐的制备
按照J Rico，Tett.Let.，1994，35，6599-6602的方法，由8-甲氧基补骨脂灵(8-methoxypsoralen)制备的(RS)-4-氨基-8-甲氧基-氢化补骨脂灵盐酸盐(2.2g，8.1mmol)，基本上用实施例86步骤D的方法和比例使其与GIHA(2.0g，7.3mmol)偶合。通过制备性RPHPLC分离产物，得到所需的苯酚一酸，NMR和MS与所要求的结构一致。
                 实施例224
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-9H-芴-2-丙酸的三氟乙酸盐的制备步骤A(±)β-氨基-9H-芴-2-丙酸
Figure C9619791102783
2 -芴-甲醛(5.0g，26mmol，Aldrich)与丙二酸(3.25g，31mmol)、乙酸铵(2.4g，31mmol)和异丙醇(70ml)合并，并在回流下过夜。冷却后，过滤收集沉淀物并干燥。NMR和MS与所预期结构一致。步骤B(±)β-氨基-9H-芴-2-丙酸乙酯
将步骤A产物溶于无水乙醇中，通干燥的氯化氢气体使之饱和，并将混合物回流过夜。除去挥发物并将所得半固体在乙酸乙酯和水中分配。加入2.5N  NaOH碱化水层并用EtOAc(2×200ml)萃取。用无水NaSO4干燥有机层并通干燥氯化氢气体直到沉淀作用停止。除去挥发物，直至留下半固体残余物。在乙醚中研磨并过滤收集固体。NMR和MS与所预期结构一致。步骤C
标题化合物以下面方法制备。基本上使用实施例86步骤D的方法，使GIHA(0.41g，1.5mmol)与步骤B的产物(0.42g，1.5mmol)偶合。用制备性的RPHPLC分离标题化合物的乙酯。产物(280mg)用二噁烷水溶液(1∶1)与过量的LiOH水解成酸，用TFA酸化并通过RPHPLC纯化。冷冻干燥后得到白色非晶型固体(250mg)。NMR和MS与预期结构一致。
                 实施例225
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯-2-羟基苯丙酸的三氟乙酸盐一水合物的制备
Figure C9619791102791
步骤A
Figure C9619791102801
上述化合物基本上使用实施例224步骤A的同样方法和比例，通过3，5-二氯水杨醛(10.0g，52.4mmol，Aldrich)，丙二酸和乙酸铵在异丙醇中反应制得。NMR和MS与所要求中间体一致。步骤B
基本上使用实施例86步骤D相同的方法和比例，使GHIA(1.0g3.7mmol)与步骤A产物(1.1g，4.4mmol)偶合。通过C-18RPHPLC分离所需产物，合并合适的流份并冷冻干燥，得到标题化合物(0.42g)。NMR和MS与预期结构一致。
                 实施例226
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2-羟基-5-硝基苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791102802
基本上使用实施例86步骤D的方法和比例，将按照J.Rico，Tett Let.，1994，35，6599-6602的方法，由6-硝基香豆素(Aldrich)制备的(RS)-4-氨基-6-硝基-氢化香豆素盐酸盐(1.1g，4.4mmol与GIHA(1.0g，3.7mmol)偶合。通过制备性的RPHPLC纯化，得到所需产物，为氢化香豆素(Lactone)和苯氧基一酸的三氟乙酸的混合物，冷冻干燥后为粉末。将纯化后的混合物溶于水中，用稀的NaOH水溶液调至pH 7-8，直到通过HPLC监测反应完成，冷冻干燥，基本上完全转变成所要的苯酚一酸。MS和NMR与所要的苯酚一羧酸一致。
                 实施例227
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二溴-2-羟基苯丙酸的三氟乙酸盐的一水合物的制备
Figure C9619791102811
步骤A
基本上按照实施例1步骤A和B的方法，制备上述β-氨基酸酯的盐酸盐，但是，以3，5-二溴水杨醛(20.0g，0.0715mol，Aldrich)代替步骤A的3-吡啶甲醛，并保持比例不变。NMR和MS与预期结构一致。步骤B
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二溴-2-羟基苯丙酸乙酯的三氟乙酸盐的一水合物
基本上使用实施例86步骤D相同的方法和比例。将GHIA(1.0g，3.7mmol)和步骤A的产物(1.78g，4.4mmol)偶合。通过C-18RPHPLC分离所要产物并合并合适的流份并冷冻干燥，得到步骤B的标题化合物(0.52g)。NMR和MS与预期结构一致。步骤C
Figure C9619791102821
基本上使用实施例6的方法和条件，将步骤B所得产物转化为酸，但是，水解溶剂为二噁烷水。通过制备性C-18RPHPLC纯化，得到TFA盐(300mg)。NMR和MS与预期结构一致。
                 实施例228
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-溴-2-羟基苯丙酸的三氟乙酸盐的一水合物的制备
Figure C9619791102822
基本上使用实施例224的方法和比例来制备标题化合物，但是，用5-溴水杨酸醛代替3，5-二氯水杨醛，得到标题化合物的乙酯。酯水解后得到酸-苯酚(冷却干燥后0.3g)。NMR和MS与预期结构一致。
                 实施例229
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]环己烷丙酸的三氟乙酸盐的一水合物的制备
Figure C9619791102831
步骤A
Figure C9619791102832
向(R，S)-3-氨基-3-苯丙酸乙酯盐酸盐的无水乙醇(70ml)溶液中加入5％钯/碳，并将混合物转移至一加压瓶。清洗后，用氢气(54psig)加压反应容器，并使反应进行完全。除去挥发物并且无需进一步纯化产物。NMR和MS与预期结构一致。步骤B
基本上使用实施例86步骤D的方法和比例，将(R，S)3-氨基-3-环己烷丙酸乙酯与GIHA偶合。用C-18RPHPLC分离并冷冻干燥得到(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]环己烷丙酸乙酯的三氟乙酸盐的一水合物，为白色非晶型粉末。再用实施例224步骤C的方法将其水解得到标题化合物(0.5g)。NMR和MS与预期结构一致。
                 实施例230
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氧基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯-2-羟基苯丙酸乙酯的三氟乙酸盐一水合物的制备步骤A
按照实施例233步骤A和B的方法，制备(RS)-4-氨基-6，8-二氯氢化香豆素的盐酸盐，但是，以3，5-二氯水杨醛代替实施例233步骤A中的3-溴-5-氯水杨醛。
向(RS)-4-氨基-6，8-二氯氢化香豆素的盐酸盐(8.0g，0.0207mol)的无水EtOH(30ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷(10ml)溶液，并在室温下搅拌反应混合物2.5小时。旋转蒸发(冷)除去过量HCl并浓缩反应混合物得到一固体(50℃)。用EtOAc(25ml)和Et2O(10ml)处理该固体并搅拌，过滤分离，得到白色固体(5.84g)。MS和NMR与所要的β-氨基酸乙酯的盐酸盐一致。步骤B
向GIHA HCl(3.4g，0.0124mol)的二甲基乙酰胺(40ml)溶液中加入N-甲基吗啉NMM(1.36ml，0.0124mol)，并于轻微搅拌下冷却至0-5℃。加入氯甲酸异丁酯(1.61ml，0.0124mol)并反应约10分钟，于此时，将步骤A的产物(3.90g，0.0124mol)和NMM(1.36ml)的DMA(20ml)溶液加入反应混合物中，并偶合反应过夜。除去挥发物并将反应混合物再溶于乙腈冰中并加入TFA调至pH约为2。通过制备性C-18RPHPLC分离产物并冷冻干燥，得到TFA盐(2.61g)。NMR和MS与标题化合物结构一致。
                 实施例231
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-氯-2-羟基苯丙酸的三氟乙酸盐的一水合物的制备
Figure C9619791102851
基本上使用实施例224的方法和比例，制备上述化合物，但是，用5-氯水杨醛代替3，5-二氯水杨醛。在最后的酯水解后，得到酸-苯酚(冷冻干燥后为0.3g)。NMR和MS与预期结构一致。
                  实施例232
(±)3，5-二氯-2-羟基-β-[[2-[[[3-[(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的三氟乙酸盐的一水合物的制备
Figure C9619791102852
步骤A
Figure C9619791102853
向m-氨基马尿酸(2.0g，8.7mmol)的乙腈(50ml)溶液中加入1-氮杂-2-甲氧基-1-环庚烷(1.2g，9.5mmol)(Aldrich)。在室温下让反应过周末。除去溶剂并将残余物与乙醚一起研磨得到一固体(1.6g)，通过分析性的RPHPLC纯化为3-(1-氮杂-2-氨基-1-环庚烷)马尿酸，MS和NMR与预期结构一致。步骤B
将步骤A所得产物3-(1-氮杂-2-氨基-1-环庚烷)马尿酸(1.0g，3.2mmol)与实施例230步骤A制得的化合物(1.0g，3.2mmol)偶合，基本上使用实施例230步骤B的方法和条件进行，只是用3-(1-氮杂-2-氨基-1-环庚烷)马尿酸代替GIHA。通过C-18RPHPLC纯化，得到标题化合物的乙酯(0.5g)。NMR和MS结构一致。步骤C
将步骤B的产物(0.35g)溶于二噁烷-水(1∶1，30ml)中，并加LiOH(NaOH可任意取代LiOH)调节至pH约为11。一经完全水解成酸(由分析性RPHPLC测定)，就加入TFA将反应混合物酸化至pH约为2-3，并经制备性的C-18RPHPLC分离所要化合物。NMR和MS与标题化合物结构一致。
                 实施例233
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-溴-5-氯-2-羟基苯丙酸的三氟乙酸盐的一水合物的制备步骤A
Figure C9619791102871
将3-溴-5-氯水杨醛(11.0g，0.047mol)和三乙胺(5.6ml)的乙酐(14.0ml)溶液在回流下加热4小时。将反应冷却至室温并在真空下除去挥发物。将所得固体在EtOAc和碳酸氢钠水溶液间分配，并分离两层溶液。用EtOAc再萃取水层并合并有机层，干燥(Na2SO4)并真空下除去挥发物，得到一固体(13.5g，)。NMR和MS与预期结构一致。步骤B
Figure C9619791102872
按照J.Rico，Tett.Let.，1994，35，6599-6602的方法将步骤A所得产物(10.0g，0.039mol)转变成(RS)-4-氨基-6-氯-8-溴-氢化香豆素的盐酸盐(5.1g，18.5mmol)，方法做以下改进：通过加双-三甲硅烷基氨化锂到步骤A的香豆素中所得的产物，在后处理前于0℃加入一当量HOAc，使其骤冷。步骤C
基本上使用实施例230的方法，将步骤B产物(4.0g，0.013mol)与GHIA HCl(3.3g，0.012mol)偶合，但是，以步骤B所得化合物代替实施例30步骤A化合物，在经C-18RPHPLC纯化并按照实施例232步骤C方法水解合适的流份后，得所要化合物(TFA盐)，冷冻干燥后为松软的白色粉末(4.8g)。NMR和MS与预期结构一致。
                 实施例234
(±)5-氨基-β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2-羟基苯丙酸的双(三氟乙酸)盐的一水合物的制备
Figure C9619791102881
将实施例226的产物(0.5g)溶于AcOH∶H2O(2∶1，60ml)中，并加入3％的钯/碳(0.5g，Aldrich)。用氢气(20psig)给反应混合物加压，并在剧烈搅拌下反应2小时。过滤除去催化剂并浓缩混合物得到一粘稠的油状物。将油状物溶于水中，并通过C-18RPHPLC分离所要化合物。NMR和MS与预期结构一致。
                 实施例235
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-溴吡啶-3-丙酸的双(三氟乙酸)盐的一水合物的制备步骤A
Figure C9619791102883
向5-溴烟酸(20.0g，0.10mol)，O，N-二甲基羟基胺(9.8g，0.1mol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺的盐酸盐的DMF(200ml)溶液中加入1-羟基三唑(200ml，0.5M的DMF溶液，0.10mol)和三乙胺(19.7ml，0.14mol)，并将反应混合物剧烈搅拌18小时。在60℃下真空除去挥发物，直到所剩为糊状物。将反应混合物分配到乙酸乙酯(300ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液中，分离两层溶液并用EtOAc再萃取水层。合并有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩得到一暗黄色油状物(21.4g)。NMR和MS与预期结构一致。步骤B
将在THF(300ml)中的步骤A产物(12.9g，0.053mol)溶液冷却至0℃，并通过注射器加入在THF(53ml的1.0M标准液，Aldrich)的LAH。0.5小时后，加入KHSO4(19.6g，0.13mol，在100ml水中)。几分钟后，加入稀的HCl水溶液(50ml)并分离有机层，干燥(Na2SO4)并除去挥发物，得到一黄色油状物，放置后固化。通过升华纯化固体，得到标题化合物，为白色固体(7.8g)。NMR和MS与预期结构一致，步骤C
Figure C9619791102892
基本上按照实施例1步骤A和B的方法来制备上面β-氨基酸酯的盐酸盐，但是，以步骤B的化合物(6.24g，0.034mol)代替步骤A中的3-吡啶甲醛，并保持比例不变。通过C-18RPHPLC分离产物，得到di-TFA盐。NMR和MS与预期结构一致。步骤D
Figure C9619791102901
基本上使用实施例230步骤B的方法，将步骤C产物与GIHA HCl(0.5g，1.8mmol)偶合，但是，以上面步骤C的产物(和相应地两当量的NMM)代替实施例230步骤A的产物。通过C-18RPHPLC将产物的乙酯作为其di-TFA盐分离。NMR和MS与预期结构一致。步骤E
基本上使用实施例232步骤C的方法，将步骤D的产物(200mg)水解为相应的酸。通过C-18RPHPLC分离产物得到其di-TFA盐，冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体(150mg)。NMR和MS与预期结构一致。
               实施例236
(±)3-溴-5-氯-2-羟基-β-[[2-[[[3-[(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的三氟乙酸盐的一水合物的制备
Figure C9619791102902
步骤A
Figure C9619791102903
向在乙醇(无水，140ml)中的1-(3-羧基苯基)-2-硫脲(14.0g，71.3mmol)溶液中加入碘甲烷(10.2g)，并将溶液回流2.5小时。在60℃下，真空除去挥发物，得到一黄色油状物。用叔丁基甲基醚处理并除去挥发物，得到一黄色泡沫状物，冷却后变硬。NMR和MS与预期结构一致。步骤B
Figure C9619791102911
向溶解在DMA(50ml)中的步骤A的产物(5.0g，0.015mol)中加入催化量的DMAP和1，3-丙二胺(1.2g，0.016mol)，在100℃下加热溶液48小时。除去挥发物直到剩下浓稠的油状物。用EtOAc、Et2O和MeOH(50ml)顺序处理，通过过滤分离得到一固体。将产物悬浮于在二噁烷中的4N HCl中，并搅拌几小时。过滤所得固体，用Et2O洗涤并干燥，得到固体(800mg)。NMR和MS与所预期的HCl盐酸结构一致。步骤C
Figure C9619791102912
向溶在THF(50ml)中的实施例233步骤B制得的(RS)-4-氨基-6-氯-8-溴-氢化香豆素的盐酸盐(2.6g)的溶液中加入三乙胺(1.0ml)和N-t-Boc-甘氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯(2.0g，Sigma)，并让反应进行完全。除去挥发物并将残余物分配在EtOAc和水中。分离有机层，用稀释的HCl水溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤并干燥(Na2SO4)和浓缩得到一暗色泡沫体(3.2g)。此产物可直接用于下一步而不需进一步纯化。步骤D
Figure C9619791102921
向充分搅拌的HCl溶液(4N二噁烷溶液)(Aldrich)中加入溶于二噁烷(20ml)中的步骤C所得混合物，使BOC保护基被去掉。放气中止反应(大约0.5小时)，除去挥发物，得到一深色残余物，以乙醚一起研磨，过滤，得到一黄色固体(2.46g)。NMR和MS与所预期结构一致，为盐酸盐。步骤E
基本上使用实施例230步骤B的方法，使步骤D的产物(1.4g)和步骤B的产物(1.0g)偶合。当偶合反应完成时，从粗反应混合物中除去挥发物。反应混合物再依次溶于二噁烷∶水中并通过加NaOH水溶液调至pH约为11。保持pH在10以上直到通过分析性RPHPLC监测确认，水解完成。这时加入TFA调节pH至2-3，通过制备性C-13RPHPLC分离得到所要产物(冷冻干燥后为0.35g)。NMR和MS与预期结构一致，为TFA盐。
                  实施例237
(±)3，5-二氯-2-羟基-β-[[2-[[[3-[(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的三氟乙酸盐的一水合物的制备
Figure C9619791102931
基本上使用实施例236方法和条件来制备上述化合物(350mg)，但是，按照实施例233步骤A和B的方法，用由相应水杨醛配制的(RS)-4-氨基-6，8-二氯-氢化香豆素的盐酸盐代替步骤E中的(RS)-4-氨基-6-溴-8-氯氢化香豆素的盐酸盐。NMR和MS与预期结构一致，为TFA盐。
                    实施例238
(±)3，5-二氯-β-[[2-[[[3-[(4，5-二氢-1H-吡咯烷-2-基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2-羟基苯丙酸的三氟乙酸盐的一水合物的制备步骤A
Figure C9619791102933
按照实施例236步骤A和B的方法制备上面化合物，但是，以1，2-乙二胺(1，2-diaminoethane)代替步骤B的1，3-丙二胺。步骤B
Figure C9619791102941
按照实施例237的偶合方法，将步骤A的产物与上述化合物的盐酸盐(实施例237制备的)偶合，制得所要的最终产物(300mg)。NMR和MS与预期结构一致，为TFA盐。
                    实施例239
(±)3-溴-5-氯-β-[[2-[[[3-[(4，5-二氢-1H-吡咯烷-2-基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2-羟基苯丙酸的三氟乙酸盐的一水合物的制备
按照实施例238的方法制备上面化合物，但是，以实施例238步骤A的产物代替实施例237步骤B的产物。NMR和MS与预期结构一致为TFA盐。
                   实施例240
3，5-二氯-β-[[2-[[[3-[[[(乙酯基)氨基]硫代甲基]氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的制备
Figure C9619791102951
步骤A3-氨基-3-(3，5-二氯苯基)丙酸叔丁酯
在N2气氛下，在一钢瓶中制备13.5g的1-溴-3，5-二氯苯(Aldrich，13.5g)、丙烯酸叔丁酯(Aldrich，11.1ml)、三乙胺(8.4ml)、Pd(OAc)2(0.12g)、三-p-甲苯膦(0.9g)和乙腈(20ml)的混合物。将容器密封并在120℃下加热16小时。加入氯仿(40ml)到冷的反应混合物中，并用乙醚和水萃取混合物。用水洗涤有机相，用MgSO4干燥并在真空下浓缩。将残余物快速通过硅胶过滤，用在己烷中的8％的乙酸乙酯洗脱，得到13g稠的液体。在钢瓶中，将此产物(12.6g)，叔丁醇(35ml)和氨(40ml)的混合物，在80℃加热25小时(压力，温室是130psi；在80℃，500psi)。冷却和排气后，真空下浓缩内容物。用乙酸乙酯(100ml)萃取残余物并冷却，加入稀盐酸(1N，100ml)。用固体K2CO3碱化水相，并用乙醚和二氯甲烷萃取。用K2CO3干燥有机相并真空浓缩，得到上述化合物(11g)，为浓稠的红棕色液体。步骤B
在-78℃下，向在CH2Cl2中的搅拌着的3-硝基苯甲酰氯(7g，Aldrich)中，加入甘氨酸甲酯的盐酸盐(5g，Aldrich)，再加入三乙胺(20ml)。在16小时中，将混合物温热至室温。除去挥发物并用乙酸乙酯和水萃取残余物。用水洗涤有机相，用MgSO4干燥并真空浓缩。在四氢呋喃(50ml)的氢氧化锂水溶液(50ml，1M)中搅拌残余物15分钟。除去挥发物并用盐酸(50ml，3M)处理残余物，用乙酸乙酯和水萃取。用水洗涤有机相，用MgSO4干燥并真空浓缩。在-78℃下，向在四氢呋喃(15ml)中的搅拌着的残余物(2.24g)溶液中依从加入4-甲基吗啉(1.1ml，Aldrich)和氯甲酸异丁酯(1.3ml，Aldrich)。30分钟后，加入3-氨基-3-(3，5-二氯苯基)丙酸叔丁酯(2.91g，步骤A制备)。在2小时内，将混合物温热至室温。除去挥发物并用乙酸乙酯和水萃取残余物。用水洗涤有机相，用MgSO4干燥并真空下浓缩。将在四氢呋喃和乙醚(1∶1，30ml)中的残余物溶液和3％Pd/C(0.5g)在5psi氢气压的帕尔氢化器中振摇5小时。过滤混合物并浓缩滤液，得到上述化合物，为浓稠的胶状物。该样品可直接使用，不需进一步纯化。步骤C
将在甲苯(5ml)中的步骤B化合物(1.2g)和乙酯基异硫氰酸酯(Aldrich，0.3μl)的混合物在回流下加热30分钟。浓缩混合物并用硅胶层析处理残余物，得到标题化合物的叔丁基酯(0.78g)，为白色固体。在23℃下，将该叔丁基酯(0.3g)的三氟乙酸(4ml)溶液放置16小时。除去挥发物并通过HPLC纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。C22H22N4O6S·0.5H2O
计算值：C，48.01；H，4.21；N，10.18；S，5.83
实测值：C，47.61；H，4.11；N，9.94； S，5.83。
                  实施例241
3，5-二氯-β-[[2-[[[3-[[[(乙酯基)氨基]亚氨基甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的三氟乙酸盐的一水合物的制备步骤A
Figure C9619791102972
将在甲苯(15ml)中的氨基甲酸叔丁酯(Lancaster，5g)和乙酯基异硫氰酸酯(Aldrich，5ml)的混合物在回流下加热2小时。在16小时内，将溶液冷却至室温。将沉淀物过滤并用己烷洗涤，得到上述化合物(5.5g)，为白色固体。步骤B
Figure C9619791102973
向搅拌着的实施例240步骤B制得的化合物(1.3g)和步骤A产物(0.7g)的DMF(7ml)溶液中，依次加入氯化汞(0.77g)和三乙胺(0.8ml)。将混合物在1小时中温热至室温并继续搅拌1小时以上。用乙酸乙酯稀释混合物并通过硅藻土过滤。用水洗涤滤液，MgSO4干燥并真空浓缩。通过色谱法纯化残余物，得到上述化合物，为白色固体。步骤C
在三氟乙酸(10ml)中的步骤B产物(0.5g)的溶液，在23℃下放置2小时。除去挥发物并通过HPLC纯化残余物，得到标题化合物。为白色固体。C22H23N5O6Cl2·1.25CF3COOH·0.5H2O
计算值：C，42.96；H，3.86；N，10.23；Cl，10.35
实测值：C，43.21；H，3.49；N，10.20；Cl，10.52。
                  实施例242
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基][1，1′-联苯基]-3-丙酸的制备
Figure C9619791102981
步骤A
Figure C9619791102982
将在15ml二甲基甲酰胺中的9.64g(41.4mmol)3-溴联苯，5.8ml(4.2g，41mmol)的三乙胺、6.73g(52.6mmol)的丙烯酸叔丁酯、624mg(2.05mmol)的三-p-甲苯膦和83mg的乙酸钯的混合物在油浴中于110℃下搅拌过夜。冷却后，将混合物分配在乙酸乙酯和水中并用乙酸乙酯进一步萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸干燥，过滤并浓缩。硅胶色谱分离残余物，用二氯甲烷和己烷作洗脱剂，得到上述化合物(10.5g)，为淡黄色油状物。1H NMR(CDCl3)7.77-7.36(m，9H)，7.69(d，J＝15Hz，1H)，6.47(d，J＝15Hz，1H)，1.58(s，9H).步骤B
将10.5g(37.5mmol)步骤A产物、50ml液氨、52.g乙酸和80ml叔丁醇的混合物在100℃下加热18小时。冷却后，浓缩混合物并将其分配到乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯进一步萃取水层，用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。用硅胶色谱分离残余物，先用乙酸乙酯，然后用10％甲醇-1％氢氧化铵-89％乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱，得到上述化合物(4.75g)，为无色油状物。分析计算C19H23NO2 1/8 H2O(MW 299.65)：
计算值：C，76.16；H，7.74；N，4 67
实测值：C，76.29；H，7.57；N，4.66。步骤C
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]碳基]氨基]乙酰基]氨基][1，1′-联苯基]-3-丙酸1，1-二甲基乙基酯
Figure C9619791102992
向搅拌着的20ml无水二甲基甲酰胺中的实施例M的化合物(1.00g.3.66mmol)溶液中，在氩气和冰浴条件下，加入476μl(3.84mmol)的N-甲基哌啶，产生白色固体。搅拌15分钟后，滴加500μl的氯甲酸异丁酯(3.84mmol)，并继续搅拌约20分钟，得到均匀的溶液，加入5ml二甲基甲酰胺中的步骤B产物(1.09g，3.66mmol)溶液，并在室温下搅拌混合物过夜。浓缩混合物得到2.88g橙色油状物。用反相制备性HPLC处理1.50g粗混合物，用90％到50％的三氟乙酸水溶液-乙腈梯度洗脱，然后蒸干适合的流份，得到上述化合物(800mg)，为白色固体。1H NMR(CDCl3-DMSO)8.93(br s，1H)，8.56(t，1H)，8.22(d，1H)，7.81-7.12(m，13H，5.46(dd，1H)，4.12(t，2H)，2.88(dd，1H)，2.77(dd，1H)，1.31(s，9H).步骤D
将在10ml二氯甲烷中的800mg步骤C产物的溶液加到10ml三氟乙酸中，并在室温下搅拌混合物过夜。浓缩后，用反相制备性HPLC纯化，以三氟乙酸水溶液-乙腈的混合物洗脱，蒸发适合的流份后，得到上述化合物(250mg)，为纯白固体。分析C25H26N5O4CFCOOH 1/2H2O(MW 581.53)：
计算值：C，55.77；H，4.33；N，12.04。
实测值：C，55.81；H，4.57；N，11.68。
                  实施例243
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基][嘧啶-5-丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791103001
步骤A
在11ml乙腈中的5.00g(31.1mmol)5-溴嘧啶、3.14g(31.1mmol)的三乙胺、5.06g(39.5mmol)的丙烯酸叔丁酯、475mg的三-o-甲苯膦和63mg的乙酸钯混合物，在氩气中，在回流下搅拌8小时。冷却后，将混合物分配在乙酸乙酯和水中。用乙酸乙酯进一步萃取水层，用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发硅胶色谱法纯化残余物，用30-50％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到上述化合物(0.99g)，为白色晶体。1H NMR(CDCl3)9.19(s，1H)，8.86(s，2H)，7.53(d，J＝15Hz，1H)，6.54(d，J＝15Hz，1H)，1.55(s，9H).步骤B
将在70-80℃油浴中的1.28g(6.21mmol)的步骤A产物的苄胺(12ml)溶液搅拌过夜。冷却后，蒸去过量的苄胺。用硅胶色谱法纯化残余物，用50％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂，得到上述化合物(1.33g)，为无色油状物。1H NMR(CDCl3) 9.18(s，1H)，8.78(s，2H)，7.21(m，5H)，4.14(t，1H)，3.68(d，1H)，3.59(d，1H)，2.73(dd，1H)，2.57(dd，1H)，1.41(s，9H).步骤C
Figure C9619791103012
向50ml 4∶1的乙醇-环己烯中的1.33g(4.25mmol)的步骤B产物溶液中加入10％Pd/C。在氩气和回流下搅拌混合物过夜，加入35mg吡啶鎓的对甲苯磺酸盐，继续回流8小时。冷却后，过滤，并浓缩滤液。残余物通过硅胶过滤，10％甲基-乙酸乙酯洗脱，得到上述化合物(852mg)，为蜡状的固体。1H NMR(CDCl3)9.26(s，1H)，8.78(s，2H)，4.46(dd，1H)，2.64(m，2H)，1.81(br s，1H)，1.43(s，9H).步骤D
Figure C9619791103021
在氩气下，向在冰浴中搅拌着的m-胍基马尿酸(1.04g，3.82mmol)的无水二甲基甲酰胺(8ml)溶液中滴加入398mg(4.01mmol)的N-甲基哌啶，产生白色固体。将混合物搅拌10分钟，然后加入1.03g(4.01mmol)的固体二丁二酰亚胺碳酸酯。搅拌1.5小时后，得到澄清均匀的溶液，向其中加入852mg(3.82mmol)步骤C产物的溶液。室温下搅拌过夜后，将混合物蒸干。用反相HPLC处理混合物，三氟乙酸水溶液和乙腈的混合物为洗脱剂，然后，蒸发适合的流分，得到上述化合物(230g)，为白色固体。1H NMR(CDCl3-DMSO)10.58(s，1H)，9.09(s，1H)，8.76(s，2H)，8.57(t，1H)，8.49(d，1H)，7.79-7.11(m，4H)，5.36(dd，1H)，4.07(t，2H)，2.90(dd，1H)，2.79(dd，1H)，1.35(s，9H).步骤E
将230mg步骤D产物溶于20ml 1∶1的二氯甲烷-三氟乙酸中，所得混合物在室温下搅拌过夜。蒸发后，反相HPLC处理混合物，用三氟乙酸水溶液-乙腈混合物洗脱，然后蒸发适合的流分得到上述化合物(183mg)，为白色固体。分析C17N19N7O4CFCOOH 1/2H2O(MW 508.41)：
计算值：C，44.89；H，3.97。
实测值：C，44.75；H，4.16。
                  实施例244
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基噻吩-2-丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791103031
步骤A
Figure C9619791103032
在氩气下，在20ml乙腈中的10.0g(56.5mmol)2-溴-3-甲基噻吩、10.5ml(9.18g，71.8mmol)的丙烯酸叔丁酯、15.7ml(11.4g，113mmol)的三乙胺、857mg的三-o-甲苯膦和113mg的乙酸钯的混合物，在回流下搅拌8小时。冷却后，混合物在乙酸乙酯和水中分配，用乙酸乙酯进一步萃取水层，用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并蒸发，得到上述化合物(12.7g)，为暗红色油状物。1H NMR(CDCl3)7.78(d，J＝15Hz，1H)，7.24(d，J＝6Hz，1H)，6.87(d，J＝6Hz，1H)，6.13(d，J＝15Hz，1H)，2.36(s，3H)，1.56(s，9H).步骤B
Figure C9619791103041
按实施例242步骤B方法，将8.00g(35.7mmol)的步骤A产物与氨反应。50％乙酸乙酯-己烷为洗脱剂，用硅胶色谱法处理粗产物，得到上述产物(1.78g)，为红色油状物，放置析出结晶。1H NMR(CDCl3)7.11(d，1H)，6.78(d，1H)，4.72(m，1H)，2.58(m，2H)，2.23(br s，2H)，2.21(s，3H)，1.44(s，9H).步骤C
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基噻吩-2-丙酸的1，1-二甲基乙酯
Figure C9619791103042
在氩气下，向在冰浴中搅拌着的1.13g(4.15mmol)m-胍基马尿酸的20ml无水二甲基甲酰胺溶液中，滴加入530μl(432mg，4.36mmol)的N-甲基哌啶，产生白色固体。向该混合物中加入1.12g(4.36mmol)的固体二丁二酰亚胺碳酸酯(disuccinimidyl carbonate)，并搅拌所得混合物30分钟，得到澄清溶液。加入在8ml二甲基甲酰胺中的步骤B产物(1.00g，4.15mmol)溶液，在室温下搅拌过夜。蒸发除去挥发物，得到3.8g残余物。反相HPLC处理1.5g该混合物，用三氟乙酸水溶液-乙腈作洗脱剂，然后蒸发适合的流分得到上述化合物(171mg)，为灰白色固体。通过转化步骤D中描述的鉴别。步骤D
在室温下，将在15ml 1∶1的二氯甲烷-三氟乙酸中的167mg步骤C产物的溶液搅拌过夜。反相HPLC处理残余物，用三氟乙酸水溶液-乙腈洗脱，然后蒸发适合的流分，得到上述化合物(103mg)，为白色固体。分析C18N21N5O4SCF3COOH(MW 517.48)：
计算值：C，46.42；H，4.29；N，13.53
实测值：C，46 88；H，4.52；N，13.24。
                 实施例245
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-(甲硫基)苯丙酸的三氟乙酸盐的制备步骤A3-〔3-(甲硫基)苯基〕-2E-丙酸的1，1-二甲基乙基酯
将在20ml DMF中的乙酸钯(110mg，0.00049mol)、3-溴苯硫基甲烷(10g，0.05mol)、丙烯酸叔丁酯(7.7g，0.06mol)三-对-甲苯膦(0.76g，0.0025mol)三乙胺(5.1g，0.05mol)的溶液在120℃下加热20小时。过滤除去固体，并用CH2Cl2洗涤。浓缩滤液得一油状固体。加入乙酸乙酯并过滤除去固体。浓缩滤液得到油状物。通过硅胶色谱法纯化该产物。NMR与预期结构一致。计算分析C14H18O2S(250.36)：
计算值：C，67.16；H，7.25。
实测值：C，673.3；H，7.24。步骤B(±)β-氨基-3-〔3-(甲硫基)苯基〕丙酸的1，1-二甲基乙基酯的单盐酸盐
Figure C9619791103061
用氨饱和的t-BuOH和1ml醋酸处理步骤A产物(10g，0.04mol)，在110℃和900psi的帕尔摇动器中振荡78小时。过滤并浓缩混合物，得到深色油状物。用硅胶色谱法纯化产物。用在二噁烷中的7N HCl处理在100ml EtOAc中的游离碱溶液。过滤沉淀物，用EtOAc洗涤，干燥。NMR证明了其结构。分析计算C14H22NO2SCl·0.1H2O(303.85+0.1mH2O)：
计算值：C，55.01；H，7.32；N，4.58。
实测值：C，54.89；H，7.36；N，4.41。步骤C
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-(甲硫基)苯丙酸的1，1-二甲基乙基酯的三氟乙酸盐
Figure C9619791103062
在0℃，将N-甲基哌啶(0.69g，0.007mol)加到在20ml DMF中的实施例M的化合物(0.91g，0.00334mol)中。形成白色沉淀。10分钟后加入IBCF(0.47g，0.00351mol)。15分钟后，加入在6ml DMF中的步骤B产物(1.01g，0.00334mol)的溶液。除去冰浴并在室温下搅拌溶液20小时。浓缩溶液得到橙色浆状物。用反相HPLC纯化产物、〔CH3CN/H2O(0.06％TFA)〕。NMR证明了其结构。分析计算 C24H31N5O4S.TFA.1/2H2O(608.64)
计算值：C，51.31；H，5.47；N，11.51
实测值：C，51.46；H，5.67；N，11.51步骤D
Figure C9619791103071
将在10ml CH2Cl2/TFA(1∶1)中的步骤C产物(0.50g)，在室温下搅拌24小时。浓缩后得到一浅黄色油状物。通过反相HPLC(CH3CN/H2O.0.06％TFA)纯化产物。NMR证明了其结构。分析计算  C20H23N5O4S.TFA.1/4 H2O(548.03)：
计算值：C，48.22；H，4.51；N，12.78.
实测值：C，48.19；H，4.66；N，12.80.
                 实施例246
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-6-甲基吡啶-2-丙酸的双(三氟乙酸)盐的制备步骤A3-(6-甲基-2-吡啶 基)-2E-丙酸的1，1-二甲基乙基酯
将在150ml甲苯中的6-甲基-2-吡啶甲醛(9.0g，0.074mol)和(叔丁基羰基亚甲基)三苯膦(28.0g，0.074mol)溶液在85-90℃加热5小时，然后在室温下搅拌20小时。过滤除去白色固体并浓缩滤液。加入1∶1的甲苯/己烷(100ml)使产生更多的白色沉淀，过滤除去。浓缩滤液得油状物。通过硅胶色谱法纯化产物。NMR证明了其结构。分析计算  C13H17NO2(219.29)：
计算值：C，71.21；H，7.81；N，6.39.
实测值：C，70.84；H，7.81；N，6.32.步骤B(±)6-甲基-β-[[(苯氧羰基)甲基]氨基]-吡啶-2-丙酸的1，1-二甲基乙基酯
Figure C9619791103082
将在苄胺(48.9g，0.456mol)中的步骤A产物(5.0g，0.0228mol)溶液在80℃下加热6小时，然后在100℃加热20小时。在115℃加热溶液3小时，然后浓缩得到油状物。通过硅胶色谱法纯化产物。通过NMR证明其结构。分析计算  C20H26N2O2(326.44)：
计算值：C，73.59；H，8.03；N，8.58.
实测值：C，73.12；H，8.14；N，8.41.步骤C(±)β-氨基-6-甲基吡啶-2-丙酸的1，1-二甲基乙基酯
Figure C9619791103091
在5psi和室温下，用催化量的4％的Pd/C处理在3A EtOH(100ml)中的步骤B产物(5.7g，0.017mol)48小时。过滤后，浓缩滤液得到油状物。通过硅胶色谱法纯化产物。用NMR证明其结构。分析计算  C13H20N2O2.0.3mH2O(242.62)：
计算值：C，64.35；H，8.60；N，11.55.
实测值：C，64.15；H，8.38；N，11.46.步骤D
Figure C9619791103092
按照实施例245步骤C和D所描述的方法依次反应，但是以(±)β-氨基-6-甲基吡啶-2-丙酸的1，1-二甲基乙基酯代替(±)β-氨基-3-(甲硫基)苯丙酸的1，1-二甲基乙基酯，制得标题化合物。用NMR证明其结构。分析计算  C23H24N6O8F6(626.47)：
计算值：C，44.10；H，3.86；N，13.41.
实测值：C，44.12；H，3.70；N，13.36.
                 实施例247
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-(甲磺酰基)苯丙酸的双(三氟乙酸)盐的制备
Figure C9619791103101
步骤A甲基-3-溴苯砜
将在250ml水中的过硫酸氢钾制剂(Oxone_90.8g，0.15mol)溶液加到搅拌着的在250ml MeOH和200ml丙酮中的3-溴苯硫基甲烷(15g，0.0739mol)溶液中。在室温下搅拌混合物20小时。浓缩溶液除去MeOH和丙酮。加入水(400ml)并将产物萃取入EtOAc。用Na2SO4干燥EtOAc，过滤并浓缩得到一固体。用NMR证明其结构。步骤B
Figure C9619791103103
按照实施例245步骤A-D所描述的方法依次反应，但是，以甲基-3-溴苯砜代替3-溴苯硫基甲烷，制得标题化合物。分析计算  C20H23N5O6S.2TFA(689.55)：
计算值：C，41.81；H，3.65；N，10.16；S，4.65.
实测值：C，41.91；H，3.74；N，10.45；S，5.15.
                 实施例249
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二乙氧基苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791103111
步骤A
Figure C9619791103112
向在DMF(100ml)中的3，5-二羟基苯甲醛(10g)中加入K2CO3(20g)和乙基碘(20g)。在25℃，搅拌3天。加入水(250ml)并将产物萃取到乙酸乙酯中。分离有机层，用水、盐水洗涤并用Na2SO4干燥，得到3，5-二乙氧基苯甲醛(12g)，为深色油状物。该物质用作下一步反应的原料。MS和H-NMR与预期一致。步骤B
Figure C9619791103113
向在乙醇(70ml)中的3，5-二乙氧基苯甲醛(步骤A)(10g)中加入乙酸铵(12.5g)，再加入丙二酸单乙酯(6.0g)。回流下搅拌反应混合物5小时。冷却溶液，减压除去乙醇。将混合物分配到HCl水溶液(100ml)和乙酸乙酯中。去掉有机层并用固体K2CO3碱化酸层。将所得混合物分配到二氯甲烷(150ml)和水层中，分离并用Na2SO4干燥有机层。蒸发溶剂得到DL-3-氨基-3-(3，5-二乙氧基苯基)丙酸乙酯，为油状物。加入乙醚(100ml)，然后加入在二噁烷中的HCl(20ml，4N)并强烈搅拌1小时。过滤收集HCl盐(6.3g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
Figure C9619791103121
将N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加入在无水二甲基甲酰胺(6ml)中的实施例M化合物(1.0g，0.4mmol)中，然后加入二甲基氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加入3-氨基-3-(3，5-二乙氧基苯基)丙酸乙酯的盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，然后加入NMM(2.0ml)。完成反应后(1-16小时)，反相色谱法纯化产物(水/乙腈)得到白色固体(1.1g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤D
将步骤C制得的DL-3-氨基-3-(3，5-二乙氧基苯基)丙酸乙酯加合物(500mg)溶解于水/乙腈(1∶1)中，然后加入氢氧化锂(100mg)。在25℃搅拌反应，并通过HPLC监测。在水解完成后(1-2小时)，加入三氟乙酸直至pH＝2。通过反相色谱法纯化产物(水/乙腈)得到255mg标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。
                   实施例250
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-溴噻吩-2-丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791103131
步骤A
Figure C9619791103132
向乙醇(70ml)中的3-溴噻吩-5-甲醛(Aldrich)(10g)中加入乙酸铵(2.5当量)，然后加入丙二酸单乙酯(1.1当量)。将反应混合物回流搅拌5小时。冷却溶液，减压下除去乙醇。加入HCl水溶液(100ml)并以乙酸乙酯分配混合物。丢掉有机层并用固体K2CO3碱化酸层。将所得混合物分配在二氯甲烷(150ml)中，分离并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到DL-3-氨基-3-(3-溴噻吩)丙酸乙酯，为油状物。加入乙醚(100ml)，然后加入在二噁烷中的HCl(20ml，4N)并剧烈搅拌1小时。过滤收集HCl盐(6.3g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤B
Figure C9619791103141
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加入在无水二甲基甲酰胺(6ml)中的方案VII的化合物H(1.0g，0.4mmol)中，然后加入二甲基氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加DL-氨基-3-(3-溴噻吩)丙酸乙酯的盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，然后加入NMM(2.0ml)。当反应完成后(1-16小时)，用反相色谱法(水/乙腈)纯化产物得到白色固体(1.1g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
Figure C9619791103142
将步骤B制得的DL 3-氨基-3-(3-溴噻吩)丙酸乙酯加合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，然后加入氢氧化锂(100mg)。在25℃，搅拌反应，并通过HPLC监测。完成水解反应(1-2小时)后，加入三氟乙酸至pH＝2。通过反相色谱法(水/乙腈)纯化产物，得到255mg标题化合物为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。
                  实施例251
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-氯噻吩-2-丙酸的三氟乙酸盐的制备步骤A
向在乙醇(70ml)中的2-氯噻吩-5-甲醛(Aldrich)(10g)中加入乙酸铵(2.5当量)，然后加入丙二酸单乙酯(1.1当量)。在回流下搅拌反应混合物5小时。冷却溶液，并减压下除去乙醇。加入HCl水溶液(100ml)并用乙酸乙酯分配混合物。弃去有机层并用固体K2CO3碱化酸层。将所得混合物分配到二氯甲烷(150ml)中，分离并用Na2SO4干燥。蒸去溶剂得到DL 3-氨基-3-(2-氯噻吩)丙酸乙酯，为油状物。加入乙醚(100ml)，再加入在二噁烷中的HCl(20ml，4N)并剧烈搅拌1小时。过滤收集其盐酸盐(6.3g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤B
Figure C9619791103153
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加到在无水二甲基甲酰胺(6ml)中的实施例M的化合物(1.0g，0.4mmol)中，然后加入二甲基氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加入DL-氨基-3-(2-氯噻吩)丙酸乙酯的盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，然后加入NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，通过反相色谱法(水/乙腈)纯化产物，得到白色固体(1.1g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
Figure C9619791103161
将步骤B制得的DL 3-氨基-3-(2-氯噻吩)丙酸乙酯的加合物(500mg)溶解在水/乙腈(1∶1)中，然后加入氢氧化锂(100mg)。在25℃搅拌反应，并通过HPLC监测。水解完成后(1-2小时)，加入三氟乙酸至pH＝2。通过反相色谱法(水/乙腈)纯化产物，得到255mg标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。
                  实施例252
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-1H-吡唑-3-丙酸的三氟乙酸盐的制备步骤A
向3-吡唑甲醛(Maybridge)(10g)的乙醇(70ml)溶液中加乙酸铵(2.5当量)，接着，加丙二酸单乙酯(1.1当量)。回流搅拌反应混合物5小时。冷却溶液，减压除乙醇。加HCl水溶液(100ml)并以乙酸乙酯分配混合物。丢弃有机层和用固体K2CO3碱化酸层。所得混合物在二氯甲烷(150ml)间分配，分离，Na2SO4干燥。蒸除溶剂，得DL-3-氨基-3-(3-吡唑)丙酸乙酯，为油状。加乙醚(100ml)，接着，加在二噁烷中的HCl(20ml，4N)并激烈搅拌1小时。过滤，收集HCl盐(6.3g)。MS和H-NMR与预期产物一致。步骤B
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加到方案VII中的化合物H(1.0g，0.4mmol)的无水二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，接着，加二甲氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加DL 3-氨基-3-(3-吡唑)丙酸乙酯盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，接着，加NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，产物经反相色谱(水/乙腈)提纯，得白色固体(1.1g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
Figure C9619791103181
将步骤B所得DL-3-氨基-3-(3-吡唑)丙酸乙酯加合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着，加氢氧化锂(100mg)。于25℃下搅拌反应混合物并以HPLC监测。完成水解后(1-2小时)，加三氟乙酸直至pH＝2。经反相色谱提纯(水/乙腈)，得255mg标题化合物，为白色固体。
MS和H-NMR与预期结构一致。
                  实施例253
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-甲基噻吩-2-丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791103182
步骤A
Figure C9619791103183
向5-甲基噻吩-2-甲醛(Lancaster)(10g)的乙醇(70ml)溶液中加乙酸铵(2.5当量)，接着，加丙二酸单乙酯(1.1当量)。回流搅拌反应混合物5小时。冷却溶液，减压除乙醇。加HCl水溶液(100ml)并以乙酸乙酯分配混合物。丢弃有机层和用固体K2CO3碱化酸层。所得混合物在二氯甲烷(150ml)间分配，分离，Na2SO4干燥。蒸除溶剂，得DL-3-氨基-3-(5-甲基噻吩)丙酸乙酯，为油状。加乙醚(100ml)，接着，加在二噁烷中的HCl(20ml，4N)并激烈搅拌1小时。过滤，收集HCl盐(6.3g)。MS和H-NMR与预期产物一致。步骤B
Figure C9619791103191
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加到实施例M的化合物(1.0g，0.4mmol)的无水二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，接着，加二甲氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加DL-3-氨基-3-(5-甲基噻吩)丙酸乙酯盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，接着，加NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，产物经反相色谱(水/乙腈)提纯，得白色固体(1.1g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
Figure C9619791103192
将步骤B所得DL-3-氨基-3-(5-甲基噻吩)丙酸乙酯加合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着，加氢氧化锂(100mg)。于25℃下搅拌反应混合物并以HPLC监测。完成水解后(1-2小时)，加三氟乙酸直至pH＝2。经反相色谱提纯(水/乙腈)，得255mg标题化合物，为白色固体。
MS和H-NMR与预期结构一致。
实施例254
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2，3，5-三氯苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791103201
步骤A
Figure C9619791103202
向2，3，5-三氯苯甲醛(Lancaster)(10g)的乙醇(70ml)溶液中加乙酸铵(2.5当量)，接着，加丙二酸单乙酯(1.1当量)。回流搅拌反应混合物5小时。冷却溶液，减压除乙醇。加HCl水溶液(100ml)并以乙酸乙酯分配混合物。丢弃有机层和用固体K2CO3碱化酸层。所得混合物在二氯甲烷(150ml)间分配，分离，Na2SO4干燥。蒸除溶剂，得DL-3-氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)丙酸乙酯，为油状(6.3g)。MS和H-NMR与预期产物一致。步骤B
Figure C9619791103211
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加到实施例M的化合物(1.0g，0.4mmol)的无水二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，接着，加二甲氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加DL-3-氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)丙酸乙酯盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，接着，加NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，产物经反相色谱(水/乙腈)提纯，得白色固体(1.1g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
Figure C9619791103212
将步骤B所得DL-3-氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)丙酸乙酯加合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着，加氢氧化锂(100mg)。于25℃下搅拌反应混合物并以HPLC监测。完成水解后(1-2小时)，加三氟乙酸直至pH＝2。经反相色谱提纯(水/乙腈)，得255mg标题化合物，为白色固体。
MS和H-NMR与预期结构一致。
                  实施例255
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2(羧基甲氧基)苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791103221
步骤A
Figure C9619791103222
向2-甲酰基苯氧基乙酸(Fisher)(10g)的乙醇(70ml)溶液中加乙酸铵(2.5当量)，接着，加丙二酸单乙酯(1.1当量)。回流搅拌反应混合物5小时。过滤溶剂，得DL-3-氨基-3-(2-甲酰基苯氧基乙酸)丙酸乙酯，为固体(6.3g)。MS和H-NMR与预期产物一致。步骤B
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加到实施例M的化合物(1.0g，0.4mmol)的无水二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，接着，加二甲氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加DL-3-氨基-3-(2-甲酰基苯氧基乙酸)丙酸乙酯盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，接着，加NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，产物经反相色谱(水/乙腈)提纯，得白色固体(1.1g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
Figure C9619791103231
将步骤B所得DL-3-氨基-3-(2-甲酰基苯氧基乙酸)丙酸乙酯加合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着，加氢氧化锂(100mg)。于25℃下搅拌反应混合物并以HPLC监测。完成水解后(1-2小时)，加三氟乙酸直至pH＝2。经反相色谱提纯(水/乙腈)，得255mg标题化合物，为白色固体。
MS和H-NMR与预期结构一致。
实施例256
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-甲氧基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-6-丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791103232
步骤A
向2-甲氧基(Fisher)(10g)的乙醇(70ml)溶液中加乙酸铵(2.5当量)，接着，加丙二酸单乙酯(1.1当量)。回流搅拌反应混合物5小时。冷却溶液，减压除乙醇。加HCl水溶液(100ml)并以乙酸乙酯分配混合物。丢弃有机层和用固体K2CO3碱化酸层。所得混合物在二氯甲烷(150ml)间分配，分离，Na2SO4干燥。蒸除溶剂，得DL-3-氨基-3-(2-甲氧基)丙酸乙酯，为油状(6.3g)。MS和H-NMR与预期产物一致。步骤B
Figure C9619791103241
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加到实施例M的化合物(1.0g，0.4mmol)的无水二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，接着，加二甲氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加DL-3-氨基-3-(2-甲氧基胡椒基)丙酸乙酯盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，接着，加NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，产物经反相色谱(水/乙腈)提纯，得白色固体(1.1g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
将步骤B所得DL-3-氨基-3-(2-甲氧基胡椒醛)丙酸乙酯加合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着，加氢氧化锂(100mg)。于25℃下搅拌反应混合物并以HPLC监测。完成水解后(1-2小时)，加三氟乙酸直至pH＝2。经反相色谱提纯(水/乙腈)，得255mg标题化合物，为白色固体。
MS和H-NMR与预期结构一致。
                  实施例257
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-溴-2-甲氧基-苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791103251
步骤A
Figure C9619791103252
向3-溴-6-甲氧基苯甲醛(Aldrich)(10g)的乙醇(70ml)溶液中加乙酸铵(2.5当量)，接着，加丙二酸单乙酯(1.1当量)。回流搅拌反应混合物5小时。冷却溶液，减压除乙醇。加HCl水溶液(100ml)并以乙酸乙酯分配混合物。丢弃有机层和用固体K2CO3碱化酸层。所得混合物在二氯甲烷(150ml)间分配，分离，Na2SO4干燥。蒸除溶剂，得DL-3-氨基-3-(3-溴-6-甲氧基苯基)丙酸乙酯，为油状(6.3g)。MS和H-NMR与预期产物一致。步骤B
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加到实施例M的化合物(1.0g，0.4mmol)的无水二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，接着，加二甲氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加DL-3-氨基-3-(3-溴-6-甲氧基苯基)丙酸乙酯盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，接着，加NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，产物经反相色谱(水/乙腈)提纯，得白色固体(1.1g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
Figure C9619791103262
将步骤B所得DL-3-氨基-3-(3-溴-6-甲氧基苯基)丙酸乙酯加合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着，加氢氧化锂(100mg)。于25℃下搅拌反应混合物并以HPLC监测。完成水解后(1-2小时)，加三氟乙酸直至pH＝2。经反相色谱提纯(水/乙腈)，得255mg标题化合物，为白色固体。
MS和H-NMR与预期结构一致。
实施例258
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791103271
步骤A
Figure C9619791103272
向6-氯胡椒蘸(Lancaster)(10g)的乙醇(70ml)溶液中加乙酸铵(2.5当量)，接着，加丙二酸单乙酯(1.1当量)。回流搅拌反应混合物5小时。冷却溶液，减压除乙醇。加HCl水溶液(100ml)并以乙酸乙酯分配混合物。丢弃有机层和用固体K2CO3碱化酸层。所得混合物在二氯甲烷(150ml)间分配，分离，Na2SO4干燥。蒸除溶剂，得DL-3-氨基-3-(6-氯胡椒基)丙酸乙酯，为油状(6.3g)。MS和H-NMR与预期产物一致。步骤B
Figure C9619791103273
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加到实施例M的化合物(1.0g，0.4mmol)的无水二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，接着，加二甲氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加DL-3-氨基-3-(3-氯胡椒基)丙酸乙酯盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，接着，加NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，产物经反相色谱(水/乙腈)提纯，得白色固体(1.1g)。MS和H-MR与预期结构一致。步骤C
将步骤B所得DL-3-氨基-3-(6-氯胡椒基)丙酸乙酯加合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着，加氢氧化锂(100mg)。于25℃下搅拌反应混合物并以HPLC监测。完成水解后(1-2小时)，加三氟乙酸直至pH＝2。经反相色谱提纯(水/乙腈)，得255mg标题化合物，为白色固体。
MS和H-NMR与预期结构一致。
                  实施例259
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-苯并呋喃-2-丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791103282
步骤A
向2-苯并呋喃甲醛(Lancaster)(10g)的乙醇(70ml)溶液中加乙酸铵(2.5当量)，接着，加丙二酸单乙酯(1.1当量)。回流搅拌反应混合物5小时。冷却溶液，减压除乙醇。加HCl水溶液(100ml)并以乙酸乙酯分配混合物。丢弃有机层和用固体K2CO3碱化酸层。所得混合物在二氯甲烷(150ml)间分配，分离，Na2SO4干燥。蒸除溶剂，得DL-3-氨基-3-(2-苯并呋喃基)丙酸乙酯，为油状(6.3g)。MS和H-NMR与预期产物一致。步骤B
Figure C9619791103292
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加到实施例M的化合物(1.0g，0.4mmol)的无水二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，接着，加二甲氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加DL-3-氨基-3-(2-苯并呋喃基)丙酸乙酯盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，接着，加NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，产物经反相色谱(水/乙腈)提纯，得白色固体(1.1g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
Figure C9619791103301
将步骤B所得DL-3-氨基-3-(2-苯并呋喃基)丙酸乙酯加合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着，加氢氧化锂(100mg)。于25℃下搅拌反应混合物并以HPLC监测。完成水解后(1-2小时)，加三氟乙酸直至pH＝2。经反相色谱提纯(水/乙腈)，得255mg标题化合物，为白色固体。
MS和H-NMR与预期结构一致。
实施例260
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-(羧基甲氧基)苯丙酸的三氟乙酸盐的制备步骤A
Figure C9619791103303
向3-甲酰基苯氧基乙酸(Fisher)(10g)的乙醇(70ml)溶液中加乙酸铵(2.5当量)，接着，加丙二酸单乙酯(1.1当量)。回流搅拌反应混合物5小时。过滤溶液，得DL-3-氨基-3-(3-甲酰基苯氧基乙酸)丙酸乙酯，为油状(6.3g)。MS和H-NMR与预期产物一致。步骤B
Figure C9619791103311
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加到实施例M的化合物(1.0g，0.4mmol)的无水二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，接着，加二甲氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加DL-3-氨基-3-(3-甲酰基苯氧基乙酸)丙酸乙酯盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，接着，加NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，产物经反相色谱(水/乙腈)提纯，得白色固体(1.1g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
将步骤B所得DL-3-氨基-3-(3-甲酰基苯氧基乙酸)丙酸乙酯加合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着，加氢氧化锂(100mg)。于25℃下搅拌反应混合物并以HPLC监测。完成水解后(1-2小时)，加三氟乙酸直至pH＝2。经反相色谱提纯(水/乙腈)，得255mg标题化合物，为白色固体。
MS和H-NMR与预期结构一致。
实施例261
3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4，4，4-三氟丁酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791103321
步骤A
Figure C9619791103322
向3-氨基-4，4，4-三氟丁酸(Lancaster)(2g)的乙醇(70ml)溶液中加在二噁烷中的HCl(20ml，4N)并激烈搅拌16小时。减压下除去溶剂。收集HCl盐(2.3g)。MS和H-NMR与预期产物一致。步骤B
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加到实施例M的化合物(1.0g，0.4mmol)的无水二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，接着，加二甲氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加DL-3-氨基-3-(4，4，4-三氟)丙酸乙酯盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，接着，加NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，产物经反相色谱(水/乙腈)提纯，得白色固体(1.1g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
Figure C9619791103331
将步骤B所得DL-3-氨基-3-(4，，4 4-三氟)丙酸乙酯加合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着，加氢氧化锂(100mg)。于25℃下搅拌反应混合物并以HPLC监测。完成水解后(1-2小时)，加三氟乙酸直至pH＝2。经反相色谱提纯(水/乙腈)，得255mg标题化合物，为白色固体。
MS和H-NMR与预期结构一致。
实施例262
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-溴-4，5-二甲氧基苯丙酸的三氟乙酸盐的制备步骤A
向3-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛(Aldrich)(10g)的乙醇(70ml)溶液中加乙酸铵(2.5当量)，接着，加丙二酸单乙酯(1.1当量)。回流搅拌反应混合物5小时。冷却溶液，减压除乙醇。加HCl水溶液(100ml)并以乙酸乙酯分配混合物。丢弃有机层和用固体K2CO3碱化酸层。所得混合物在二氯甲烷(150ml)间分配，分离，Na2SO4干燥。蒸除溶剂，得DL-3-氨基-3-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)丙酸乙酯，为油状(6.3g)。MS和H-NMR与预期产物一致。步骤B
Figure C9619791103341
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加到实施例M的化合物(1.0g，0.4mmol)的无水二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，接着，加二甲氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加DL-3-氨基-3-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)丙酸乙酯盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，接着，加NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，产物经反相色谱(水/乙腈)提纯，得白色固体(1.1g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
Figure C9619791103342
将步骤B所得DL-3-氨基-3-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)丙酸乙酯加合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着，加氢氧化锂(100mg)。于25℃下搅拌反应混合物并以HPLC监测。完成水解后(1-2小时)，加三氟乙酸直至pH＝2。经反相色谱提纯(水/乙腈)，得255mg标题化合物，为白色固体。
MS和H-NMR与预期结构一致。
实施例263
3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-甲基戊酸的三氟乙酸盐的制备步骤A
用实施例53步骤A的方法制备DL-3-氨基-3-(异丙基)丙酸乙酯，但是，用乙酰乙酸异丙酯(10g)代替3-酮戊二酸二甲酯。MS和H-NMR与预期产物一致。步骤B
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加到实施例M的化合物(1.0g，0.4mmol)的无水二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，接着，加二甲氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加DL-3-氨基-3-(异丙基)丙酸乙酯(1.1g，0.5mmol)，接着，加NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，产物经反相色谱(水/乙腈)提纯，得白色固体(1.1g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
Figure C9619791103361
将步骤B所得DL-3-氨基-3-(异丙基)丙酸乙酯加合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着，加氢氧化锂(100mg)。于25℃下搅拌反应混合物并以HPLC监测。完成水解后(1-2小时)，加三氟乙酸直至pH＝2。经反相色谱提纯(水/乙腈)，得255mg标题化合物，为白色固体。
MS和H-NMR与预期结构一致。
                 实施例264
3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]戊酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791103362
步骤A
Figure C9619791103363
用实施例53步骤A的方法制备DL-3-氨基-3-(3-乙基)丙酸乙酯，但是，用乙酰乙酸乙酯(10g)代替3-酮戊二酸二甲酯。MS和H-NMR与预期产物一致。步骤B
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加到实施例M的化合物(1.0g，0.4mmol)的无水二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，接着，加二甲氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加DL-3-氨基-3-(乙基)丙酸乙酯盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，接着，加NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，产物经反相色谱(水/乙腈)提纯，得白色固体(1.1g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
Figure C9619791103372
将步骤B所得DL-3-氨基-3-(乙基)丙酸乙酯加合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着，加氢氧化锂(100mg)。于25℃下搅拌反应混合物并以HPLC监测。完成水解后(1-2小时)，加三氟乙酸直至pH＝2。经反相色谱提纯(水/乙腈)，得255mg标题化合物，为白色固体。
MS和H-NMR与预期结构一致。
实施例265
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-溴-3-氯-2-羟基苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791103381
步骤A
按照方案XIV制备DL-3-溴-5-氯-2-羟基氨基香豆素。使用G.Casiraghi，et al.，J.Chem.Soc.Perkin  Trans 1 p.318，1978，的方法，制备4-溴-2-氯水杨醛，并使用Vogel′s The Textbook ofPractical  Organic  Chemistry，fifth edition p.1040的方法，制备6-溴-8-氯香豆素。使用7-氯-5-溴香豆素(7g)用实施例87方法，制备氨基香豆素。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤B
Figure C9619791103383
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加到在无水二甲基甲酰胺(6ml)中的实施例M的化合物(1.0g，0.4mmol)中，然后加入二甲基氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加入DL-3-溴-5-氯-2-羟基氨基香豆素的盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，然后加入NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，用反相色谱法(水/乙腈)纯化产物，得到白色固体(1.1g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
将步骤B制得的DL-3-溴-5-氯-2-羟基氨基内酯加合物(500mg)溶于水/乙腈中，缓慢开环形成标题化合物(2-羟基酸)255mg，为白色固体。通过反相色谱法纯化并冷冻干燥，得到其TFA盐。MS和H-NMR与预期结构一致。
                 实施例266
β-[[2-[[[3-[[[(4-吡啶基甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸的(双)三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791103392
步骤A
将甘氨酸叔丁酯(20g，119mmol)加到水(200ml)中，然后加入碳酸钾(20g，180mmol)并在冰浴中冷却至0℃。在10分钟内，向该溶液中滴加3-硝基苯甲酰氯(20g，108mmol)的乙腈(20ml)溶液。反应完成后(3-4小时)，加入浓盐酸至pH＝3，然后加入饱和的NaCl水溶液(75ml)。过滤产物，用水洗涤并空气中干燥，得产物(22g，产率90％)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤B
Figure C9619791103402
将(3-硝基苯甲酰基)甘氨酸叔丁酯(10g)加到在帕尔瓶(Parrjar)中的无水乙醇(60ml)中。加入5％Pd/C(1mg)并将混合物在帕尔装置中于50psi压力下氢化2.5小时。反应完成后用硅藻土板过滤除去钯催化剂。减压下除去溶剂并真空干燥样品。将二甲基甲酰胺(25ml)加到粗苯胺叔丁基酯中，然后加入三乙胺(1.5当量)并冷却至0℃。加入氯甲酸苯酯(6.5g，1.1当量)并搅拌2小时。加入水并过滤，得到苯基氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(12.5g，产率99％)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
Figure C9619791103403
将二甲基甲酰胺(25ml)加到步骤B的苯基氨基甲酸叔丁酯中，然后加入4-吡啶基甲胺(1.1当量)。将反应在70℃下搅拌2小时，再在25℃搅拌12小时。加入水，并将混合物分配到乙酸乙酯中，分离并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，得到油状物(6g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤D
将步骤C化合物(6g)溶于二噁烷(25ml)中。加入在二噁烷中的HCl(20ml，4N)。搅拌溶液12小时并在减压下除去溶剂，然后加入乙醚。过滤固体并在真空干燥箱中干燥12小时。步骤E
Figure C9619791103412
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加到在无水二甲基甲酰胺(6ml)中的步骤D制得的化合物(1.0g，0.4mmol)中，然后加入二甲基氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加入DL-3-氨基-3-吡啶基丙酸乙酯的盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，然后加入NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，用反相色谱法(水/乙腈)纯化产物，得到白色固体(1.1g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤F
将步骤E制得的DL-3-氨基-3-吡啶基丙酸乙酯加合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，然后加入氢氧化锂(100mg)。在25℃搅拌反应并通过HPLC监测。水解完成后(1-2小时)加入三氟乙酸至pH＝2。通过反相色谱法(水/乙腈)纯化产物，得到255mg的标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。
                  实施例267
3，5-二氯-β-[[2-[[[3-[[[(4-吡啶甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791103422
步骤A
Figure C9619791103431
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加到在无水二甲基甲酰胺(6ml)中的实施例268步骤B制得的化合物(1.0g，0.4mmol)中，然后加入二甲基氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加入DL-3-氨基-3-(1，3-二氯苯基)丙酸乙酯的盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，然后加入NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，通过反相色谱法(水/乙腈)纯化产物，得到白色固体(1.1g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤B
将步骤A制得的DL-3-氨基-3-(1，3-二氯苯基)丙酸乙酯加合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，然后加氢氧化锂(100mg)。在25℃搅拌反应，并用HPLC监测。水解完成后(1-2小时)，加入三氟乙酸至pH＝2。通过反相色谱法(水/乙腈)纯化产物，得到3 15mg的标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。
实施例268
β-[[2-[[[3-[[[(2-吡啶基甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸的(双)三氟乙酸盐的制备步骤A
Figure C9619791103442
将二甲基甲酰胺(25ml)加到实施例266步骤B的苯基氨基甲酸叔丁酯中，然后加入2-吡啶甲胺(1.1当量)。在70℃搅拌反应2小时并在25℃搅拌1-2小时。加入水并将混合物分配到乙酸乙酯中，分离，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，得到油状物(6g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤B
将步骤A制得的化合物(6g)溶于二噁烷(25ml)中。向该溶液中加入在二噁烷中的HCl(20ml，4N)。搅拌1-2小时。在减压下除去溶剂，然后加入乙醚。过滤固体并在真空干燥箱中干燥12小时。步骤C
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加到在无水二甲基甲酰胺(6ml)中的步骤B制得的化合物(1.0g，0.4mmol)中，然后加入二甲基氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加入DL-3-氨基-3-吡啶基丙酸乙酯的盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，然后加入NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，通过反相色谱法(水/乙腈)纯化产物，得到白色固体(1.1g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤D
将步骤C制得的DL-3-氨基-3-吡啶基丙酸乙酯加合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，然后加入氢氧化锂(100mg)。在25℃下搅拌反应，并通过HPLC监测。水解反应完成后(1-2小时)，加入三氟乙酸至pH＝2。通过反相色谱法(水/乙腈)纯化产物，得到550mg的标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。
                  实施例269
3，5-二氯-β-[[2-[[[3-[[[(苯基甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的一水合物的制备步骤A
Figure C9619791103462
将(3-硝基苯甲酰基)甘氨酸叔丁酯(10g)加到在帕尔瓶中的无水乙醇(60ml)中。加入5％Pd/C(1mg)并将混合物在50psi压力下的帕尔装置中氢化2.5小时。反应完成后，通过硅藻土过滤除去催化剂钯。减压下除去溶剂并真空干燥样品。步骤B
将乙腈(50ml)加到步骤A制得的粗苯胺(10g)中，然后加入异氰酸苄基酯(7.0g)。将溶液温热至70℃2小时，并除去溶剂。加入乙醚并过滤固体，得到苄基脲叔丁酯，为橙红色固体(12.6g)。步骤C
Figure C9619791103471
将步骤B制得的化合物(6g)溶于二噁烷(25ml)中。向其中加在二噁烷中的HCl(20ml，4N)。搅拌溶液12小时并减压下除去溶剂，然后加入乙醚。过滤固体并在真空干燥箱中干燥12小时。步骤D
Figure C9619791103472
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加入在无水二甲基甲酰胺(6ml)中的步骤C制得的化合物(1.0g，0.4mmol)中，然后加入二甲基氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加入DL-3-氨基-3-(1，3-二氯苯基)丙酸乙酯的盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，然后加入NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，通过反相色谱法(水/乙腈)纯化产物，得到白色固体(1.2g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤E
将步骤D制得的DL-3-氨基-3-(1，3-二氯苯基)丙酸乙酯加合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，然后加入氢氧化锂(100mg)。在25℃搅拌反应，并通过HPLC监测。水解完成后(1-2小时)，加入三氟乙酸至pH＝2。通过反相色谱法(水/乙腈)纯化产物，得到250mg的标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。
                实施例270
3-氯-β-[[2-[[[3-[[[(苯基甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的一水合物的制备
Figure C9619791103482
步骤A
Figure C9619791103491
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加到在无水二甲基甲酰胺(6ml)中的实施例269步骤C制得的化合物(1.0g，0.4mmol)中，然后加入二甲基氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加入DL-3-氨基-3-(3-氯苯基)丙酸乙酯的盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，然后加入NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，通过反相色谱法(水/乙腈)纯化产物，得到白色固体(0.9g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤B
将步骤A制得的DL-3-氨基-3-(3-氯苯基)丙酸乙酯加合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，然后加入氢氧化锂(100mg)。在25℃搅拌反应，并通过HPLC监测。水解完成后(1-2小时)，加入三氟乙酸至pH＝2。通过反相色谱法(水/乙腈)纯化产物，得到350mg标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。
                 实施例271
β-[[2-[[[3-[[[(1-苯基乙基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸的三氟乙酸盐的制备步骤A
Figure C9619791103501
将二甲基甲酰胺(25ml)加到实施例266步骤B的苯基氨基甲酸叔丁酯，然后加入α-甲基苄胺(1.1当量)。在70℃搅拌反应2小时并在25℃搅拌1-2小时。加入水，将混合物在乙酸乙酯间分配，分离，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，得到油状物(6g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤B
Figure C9619791103502
将步骤A制得的化合物(6g)溶于二氯甲烷(50ml)中。向溶液中加TFA(20ml)。搅拌溶液12小时。减压下除去溶剂，然后加入乙醚。过滤并在真空干燥箱中干燥1-2小时。步骤C
Figure C9619791103503
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加到在无水二甲基甲酰胺(6ml)中的步骤B制得的化合物(1.0g，0.4mmol)中。然后加入二甲基氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加入DL-3-氨基-3-吡啶丙酸乙酯的盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，然后加入NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，通过反相色谱法(水/乙腈)纯化产物，得到白色固体(1.0g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤D
将步骤C制得的DL-3-氨基-3-吡啶基丙酸乙酯加合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，然后加入氢氧化锂(100mg)。反应在25℃下搅拌，并通过HPLC监测。水解完成后(1-2小时)，加入三氟乙酸至pH＝2。通过反相色谱法(水/乙腈)纯化产物，得到150mg标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。
                 实施例272
β-[[2-[[[3-[[[[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸的三氟乙酸盐的制备步骤A
Figure C9619791103512
将二甲基甲酰胺(25ml)加到实施例266步骤B的苯基氨基甲酸叔丁酯中，然后加入2-氨基甲基苯并咪唑(Aldrich)(1.1当量)。将反应物加热至70℃并搅拌2小时，在25℃搅拌1-2小时。加入水并将混合物分配到乙酸乙酯中，分离，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，得到油状物(6g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤B
将步骤A制得的化合物(6g)溶于二氯甲烷(50ml)中。向此混合物中加入TFA(20ml)。搅拌混合物1-2小时。减压下除去溶剂，然后加入乙醚。过滤并在真空干燥箱中干燥1-2小时。步骤C
Figure C9619791103522
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加到在无水二甲基甲酰胺(6ml)中的步骤B制得的化合物(1.0g，0.4mmol)中。然后加入二甲基氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加入DL-3-氨基-3-(1，3-二氯苯基)丙酸乙酯的盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，然后加入NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，通过反相色谱法(水/乙腈)纯化产物，得到白色固体(0.8g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤D
将步骤C制得的DL-3-氨基-3-(1，3-二氯苯基)丙酸乙酯的加合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，然后加入氢氧化锂(100mg)。在25℃下搅拌反应，并通过HPLC监测。水解完成后(1-2小时)，加三氟乙酸至pH＝2。通过反相色谱法(水/乙腈)纯化产物，得到125mg标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。
                实施例273
β-[[2-[[[3-[[[[(3，5-二氯苯基)甲基]氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791103531
步骤A
Figure C9619791103532
将二甲基甲酰胺(25ml)加到实施例266步骤B中的苯基氨基甲酸叔丁酯中，接着，加入3，5-二氯苄胺(Lancaster)(1.1当量)。在70℃，加热搅拌反应2小时，然后在25℃搅拌1-2小时。加入水并将混合物分配至乙酸乙酯中，分离，盐水洗涤并用Na2SO4干燥。得油状物(6g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤B
Figure C9619791103541
将步骤A制得的化合物(6g)溶于二氯甲烷(50ml)中。加TFA(20ml，4N)，搅拌混合物1-2小时。减压下除去溶剂，然后加入乙醚。过滤并在真空干燥箱内干燥1-2小时。步骤C
Figure C9619791103542
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加到步骤B制得的化合物(1.0g，0.4mmol)的无水二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，然后加入二甲基氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加入DL-3-氨基-3-(吡啶基)丙酸乙酯的盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，然后加入NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，通过反相色谱法(水/乙腈)纯化产物，得白色固体(0.8g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤D
将步骤C制得的DL-3-氨基-3-(吡啶基)丙酸乙酯加合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着，加入氢氧化锂(100mg)。在25℃下搅拌反应，并通过HPLC监测。完成水解后(1-2小时)，加三氟乙酸至pH＝2。产物用反相色谱法(水/乙腈)纯化，得到125mg标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。
               实施例274
3-[[2-[[[3-[[[[(3，5-二氯苯基)甲基]氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]丁酸的制备
Figure C9619791103551
步骤A
将二甲基甲酰胺(25ml)加到实施例266步骤B的苯基氨基甲酸叔丁酯中，然后加入3，5-二氯苄胺(Lancaster)(1.1当量)。反应在在70℃加热搅拌2小时，并在25℃搅拌1-2小时。加入水，并将混合物分配至乙酸乙酯中，分离，盐水洗涤并用Na2SO4干燥。得油状物(6g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤B
Figure C9619791103553
将步骤A制得的化合物(6g)溶于二氯甲烷(50ml)中。向混合物中加入TFA(20ml)。搅拌混合物1-2小时。减压下除去溶剂，然后加入乙醚。过滤固体并在真空干燥箱中干燥1-2小时。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
Figure C9619791103561
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加到步骤B制得的化合物(1.0g，0.4mmol)的无水二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，然后加入二甲基氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加入DL-3-氨基-3-(甲基)丙酸乙酯(Aldrich)(1.1g，0.5mmol)，然后加入NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，产物用反相色谱(水/乙腈)纯化，得到白色固体(0.8g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤D
将步骤C制得的DL-3-氨基-3-(甲基)丙酸乙酯加合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，然后加入氢氧化锂(100mg)。在25℃搅拌反应，并用HPLC监测。完成水解后(1-2小时)，加入三氟乙酸至pH＝2。产物用反相色谱(水/乙腈)纯化，得到125mg标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。
                  实施例275
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-双(1-甲基-乙氧基)苯丙酸的三氟乙酸盐的制备步骤A
Figure C9619791103571
向在丙酮(100ml)中的3，5-二羟基苯甲醛中加入K2CO3(20g)和2-碘丙烷(20g)。将混合物回流加热并搅拌2天。加水(250ml)并用乙酸乙酯萃取产物。分离有机层，水洗涤，再用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，得3，5-二异丙氧基苯甲醛(12g)，为深色油状物。该油被用于下一步骤。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤B
Figure C9619791103572
向3，5-二异丙氧基苯甲醛(步骤A)(10g)的乙醇(70ml)溶液中加入乙酸铵(12.5g)，然后加入丙二酸单乙酯(6.0g)。将反应混合物回流搅拌5小时。冷却混合物，减压除去乙醇。加入HCl水溶液(100ml)并用乙酸乙酯分配混合物。弃去有机层并用固体K2CO3碱化酸层。将反应混合物分配到二氯甲烷(150ml)中，分离并用Na2SO4干燥。蒸去溶剂，得到DL-3-氨基-3-(3，5-二异丙基苯基)丙酸乙酯，为油状。加入乙醚(100ml)，然后加入在二噁烷中的HCl(20ml，4N)并激烈搅拌1小时。过滤收集盐酸盐(4.3g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
Figure C9619791103581
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加到在无水二甲基甲酰胺(6ml)中的实施例M的化合物(1.0g，0.4mmol)中。然后加入二甲基氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加入DL-3-氨基-3-(3，5-二异丙氧基苯基)丙酸乙酯的盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，再加入NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，经反相色谱法(水/乙腈)纯化产物，得到白色固体(0.8g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤D
将步骤C制得的DL-3-氨基-3-(3，5-二异丙氧基苯基)丙酸乙酯加合物(500mg)溶解在水/乙腈(1∶1)中，然后加入氢氧化锂(100mg)。在25℃搅拌反应，并通过HPLC监测。水解完成后(1-2小时)，加三氟乙酸至pH＝2。产物用反相色谱(水/乙腈)纯化得到625mg标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。
                   实施例276
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二溴-4-羟基苯丙酸的三氟乙酸盐的制备步骤A
Figure C9619791103591
向4-羟基-3，5-二溴苯甲醛(Aldrich)(10g)的乙醇(70ml)溶液中加入乙酸铵(2.5当量)，然后加入丙二酸单乙酯(1.1当量)。将反应混合物回流搅拌5小时。冷却混合物，并减压下除去乙醇。加入HCl水溶液(100ml)并将混合物分配到乙酸乙酯中。丢弃有机层并用固体K2CO3碱化酸层。将所得混合物分配到二氯甲烷(150ml)中，分离并用Na2SO4干燥。蒸去溶剂得到DL-3-氨基-3-(4-羟基-3，5-二溴苯基)丙酸乙酯，过滤收集固体(1.3g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤B
Figure C9619791103592
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加到在无水二甲基甲酰胺(6ml)中的实施例M的化合物(1.0g，0.4mmol)中。然后加入二甲基氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加入DL-3-氨基-3-(4-羟基-3，5-二溴苯基)丙酸乙酯的盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，接着加入NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，产物用反相色谱(水/乙腈)纯化，得到白色固体(0.89g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
将步骤B制得的DL-3-氨基-3-(4-羟基-3，5-二溴苯基)丙酸乙酯加合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着加入氢氧化锂(100mg)。在25℃搅拌反应，并通过HPLC监测。水解完成后(1-2小时)，加三氟乙酸至pH＝2。产物用反相色谱(水/乙腈)纯化，得到425mg的标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。
                  实施例277
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯-4-羟基苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791103601
步骤A
Figure C9619791103602
向4-羟基-3，5-二氯苯甲醛(Aldrich)(10g)的乙醇(70ml)溶液中加入乙酸铵(2.5当量)，然后加入丙二酸单乙酯(1.1当量)。将反应混合物回流搅拌5小时。冷却混合物，减压下除去乙醇。加入HCl水溶液(100ml)用乙酸乙酯分配混合物。丢弃有机层并用固体K2CO3碱化酸层。将所得混合物分配到二氯甲烷(150ml)中，分离并用Na2SO4干燥。蒸发去溶剂得到DL-3-氨基-3-(4-羟基-3，5-二氯苯基)丙酸乙酯，为固体(2.5g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤B
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加到实施例M的化合物(1.0g，0.4mmol)的无水二甲基甲酰胺(6ml)中。接着加入二甲基氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加入DL-氨基-3-(4-羟基-3，5-二氯苯基)丙酸乙酯的盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，然后加入NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，用反相色谱(水/乙腈)纯化产物，得到白色固体(0.9g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
将步骤B制得的DL-氨基-3-(4-羟基-3，5-二氯苯基)丙酸乙酯加合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着，加入氢氧化锂(100mg)。在25℃搅拌反应，并用HPLC监测。水解完成后(1-2小时)，加三氟乙酸至pH＝2。产物用反相色谱(水/乙腈)纯化，得到325mg标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。
                  实施例278
β-[[2-[[[3-[(5，6-二氢-4H-噻嗪-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸的双(三氟乙酸)盐的制备
Figure C9619791103621
步骤A
Figure C9619791103622
将实施例104制备化合物(2.0g)加到在帕尔瓶中的无水乙醇(60ml)中。加入5％的Pd/C(500mg)并将混合物在帕尔装置中，在50psi压力下氢化2.5小时。反应完成后，用硅藻土过滤除去催化剂钯。减压下除去溶剂并将样品真空干燥。步骤B
将步骤A制得的化合物加到乙腈(20ml)中，接着加入2-甲基硫二氢-1，3-噻嗪(2.0g)中，〔按照J.Chem.Soc.Perkin Transaction，1943，p.243-245的方法制得〕并加热4小时。反应完成后加水并将产物用反相色谱(水/乙腈)纯化得到白色固体(1.3g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
将步骤B制得的DL-3-氨基-3(吡啶基)丙酸乙酯噻嗪加合物(700mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着加入氢氧化锂(100mg)。在25℃搅拌反应，并用HPLC监测。水解完成后(1-2小时)，加三氟乙酸至pH＝2。产物用反相色谱(水/乙腈)纯化，得到520mg标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。
                  实施例279
β-[[2-[[[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-2-羟基苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791103631
步骤A
Figure C9619791103632
将氨基水杨酸(10g)、K2CO3(10g)和碳酸二叔丁酯(12g)置于盛有水/乙腈(100ml，(1∶1))的烧瓶中。用RPHPLC监测反应过程。反应完成后，加入稀HCl水溶液(pH＝4)，从混合物中分离出产物，过滤，得棕红色固体(15g)。将该化合物在70℃的干燥箱中干燥16小时。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤B
Figure C9619791103641
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(2.0g，0.8mmol)加到在无水二甲基甲酰胺(4ml)中的步骤A制得的N-Boc化合物(2.0g，0.4mmol)中。接着，加入二甲基氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加入甘氨酸乙酯的盐酸盐(2.1g，0.9mmol)，然后加入DIEA(2.0ml)。反应完成后(2小时)，用乙酸乙酯(100ml)萃取产物，用HCl水溶液洗涤，再用盐水洗并用Na2SO4干燥，得到深色油状物(2.5g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
将步骤B制得的甘氨酸乙酯N-Boc苯甲酰胺加合物(2g)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着，加入氢氧化锂(200mg)。在25℃搅拌反应，并用HPLC监测。水解完成后(1-2小时)，加盐酸至pH＝4。用乙酸乙酯(100ml)萃取产物，并用HCl水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，得到深色油状物。将油状物和乙醚激烈搅拌，过滤并在干燥箱中干燥16小时，得固体(1.9g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤D
Figure C9619791103643
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.0g，0.4mmol)加到步骤C制得的甘氨酸化合物(1.0g，0.4mmol)的无水二甲基甲酰胺(6ml)溶液中。接着加入二甲基氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加入DL-3-氨基-3-(3，5-二氯苯基)丙酸乙酯的盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，接着加入NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，产物用反相色谱(水/乙腈)纯化，得到白色固体(0.9g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤E
Figure C9619791103651
将步骤D制得的化合物(6g)溶于二氯甲烷(50ml)中。向该混合物中加入HCl/二噁烷(20ml，4N)。将该混合物搅拌1-2小时。减压下除去溶剂，接着加入乙醚。再减压下除溶剂。用反相色谱(水/乙腈)纯化固体，得白色固体(0.8g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤F
Figure C9619791103652
将步骤E的苯胺溶于乙腈(20ml)中。向该混合物中加入吡唑甲咪的盐酸盐(2g)，然后加入DIEA，将混合物回流搅拌4小时。反应完成后(1-16小时)，用反相色谱(水/乙腈)纯化产物，得白色固体(0.9g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤G
将步骤F制得的DL-3-氨基-3-(3，5-二氯苯基)丙酸乙酯加合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，然后加入氢氧化锂(100mg)。在25℃搅拌反应，并用HPLC监测。水解完成后(1-2小时)，加入三氟乙酸至pH＝2。产物用反相色谱(水/乙腈)纯化，得125mg标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。
                  实施例280
β-[[2-[[[3-[[(苯氧基氨基)羧基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791103661
步骤A
Figure C9619791103662
向在乙腈中的O-苯基羟基胺盐酸盐(Fluka)(4g)的乙腈溶液中，加入3-乙氧基羰基苯基异氰酸酯(Lancaster)(5g)和NMM(1当量)。在70℃搅拌反应1小时。反应完成后，减压下除去溶剂，得到固体。加入水并过滤得褐色固体(7.5g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤B
将步骤A制得的化合物(7g)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着，加入氢氧化锂(4g)。在25℃搅拌反应，并用HPLC监测。水解完成后(4-6小时)，加入10％的HCl水溶液至pH＝2。过滤，在70℃的真空干燥箱中干燥16小时得白色固体(7g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.4g，0.5mmol)加到在无水二甲基甲酰胺(20ml)中的O-苯基羟基胺的羧酸脲和3-乙氧基羰基苯基异氰酸酯〔方案V中的(A13)〕(1.0g，0.5mmol)，然后加入二甲基氨基吡啶(100mg)。1小时后，一次加入在DMF/NMM(1∶1)(5.0ml)中的DL-3-氨基-3-(吡啶基)丙酸乙酯的盐酸盐(2.2g，0.7mmol)，反应完成后，用反相色谱(水/乙腈)纯化产物，得白色固体(0.8g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤D
将步骤C制得的化合物(300mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，然后加入氢氧化锂(100mg)。在25℃搅拌反应，并用HPLC监测。水解完成后(1-2小时)，加入三氟乙酸至pH＝2。产物用反相色谱(水/乙腈)纯化，得500mg标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。
                  实施例281
β-[[2-[[[3-[[[(苯基氨基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791103681
步骤A
向在乙腈中的苯肼的盐酸盐(Aldrich)(3.5g)中，加入3-乙氧基羰基苯基异氰酸酯(Lancaster)(5g)和NMM(1当量)。在70℃搅拌反应1小时。反应完成后，减压除去溶剂，得固体块状物。加水并过滤得褐色固体(8.7g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤B
Figure C9619791103683
将步骤A制得的化合物(5g)溶于水/乙腈(1∶1)中，然后加入氢氧化钠(3g)。在25℃搅拌反应，并用HPLC监测。水解完成后(4-6小时)，加入10％的HCl水溶液调至pH＝4。过滤产物并在70℃的真空干燥箱中干燥16小时，得黄色固体(3.2g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(500mg，0.5mmol)加到在无水二甲基甲酰胺(20ml)中的步骤B制得的化合物和3-乙氧基羰基苯基异氰酸酯(1.0g，0.5mmol)中，然后加入二甲基氨基吡啶(100mg)。1小时后，一次加入在DMF/NMM(1∶1)(5.0ml)中的甘氨酸DL-3-氨基-3-(吡啶基)丙酸乙酯的盐酸盐(1.0g，0.7mmol)。反应完成后，产物用反相色谱(水/乙腈)纯化，得到白色固体(0.8g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤D
将步骤C制得的化合物(300mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，然后加入氢氧化锂(100mg)。在25℃搅拌反应，并用HPLC监测。水解完成后(1-2小时)，加入三氟乙酸至pH＝2。产物用反相色谱(水/乙腈)纯化，得500mg标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。
                实施例282
β-[[2-[[[3-[(5-氨基-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸的三氟乙酸盐的制备步骤A
将甘氨酸(20g，266mmol)加入水(20ml)中，然后加入氢氧化钾(20g，357mmol)，并将混合物在冰浴中冷却至0℃。向该混合物中，在10分钟内滴加入3-硝基苯甲酰氯(Aldrich)(20g，108nmol)的乙腈(20ml)溶液。反应完成后(3-4小时)，加入浓盐酸至pH＝1，然后加入饱和NaCl水溶液(75ml)。过滤产物，用水洗涤并空气干燥(22g，产率90％)。步骤B
Figure C9619791103703
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.5g，0.7mmol)加到在无水二甲基甲酰胺(6ml)中的步骤A制得的化合物(1.0g，0.4mmol)中，然后加入二甲基氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加入DL-3-氨基-3-(3，5-二氯苯基)丙酸乙酯的盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，然后加入NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，加水/HCl水溶液(5m1)，分离产物并过滤产物，得白色固体(0.9g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
Figure C9619791103711
步骤B制得的化合物的硝基还原，按Tetrahedron Letters，Vol.251984，839-842中描述的方法进行。还原反应最好使用2g硝基化合物。步骤D
Figure C9619791103712
向步骤C制得的化合物(2g)中加入异丙醇(20ml)，然后加入二苯氧基氰基胺(1g)(Aldrich)。在70℃搅拌反应1小时。反应完成后，减压除去溶剂，得块状固体。加入乙醚并过滤得褐色固体(3.2g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤E
Figure C9619791103713
向步骤D制得的化合物(1g)中加入乙醇(10ml)，然后加入肼(1.5ml)(Aldrich)。在25℃搅拌反应1小时。反应完成后，减压除去溶剂，得块状固体。反应完成后(1小时)。产物用反相色谱(水/乙腈)纯化得白色固体(0.7g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤F
将步骤E制得的化合物(300mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，然后加入氢氧化锂(100mg)。在25℃搅拌反应，并用HPLC监测。水解完成后(1-2小时)，加入三氟乙酸至pH＝2。产物用反相色谱(水/乙腈)纯化得430mg标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。
                   实施例283
β-[[2-[[[3-[(1，2，3，4-四氢-2，4-二氧嘧啶-6-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸的三氟乙酸盐的制备步骤A
将3-氨基苯甲酸(4g)加到乙氧基乙醇(4ml)中，然后加入6-氯尿嘧啶(4g)，并在125℃加热3-4小时。过滤产物，用乙醚洗涤并空气干燥，得褐色固体(4.5g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤B
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(2g，0.7mmol)加到在无水二甲基甲酰胺(6ml)中的步骤A制得的化合物(2.0g，0.4mmol)中，然后加入二甲基氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加入甘氨酸叔丁酯的盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，然后加入DIEA(2.0ml)。反应完成后(2-3小时)，用乙酸乙酯萃取来分离产物，用HCl水溶液，饱和的K2CO3和盐水先后洗涤，并用Na2SO4干燥，得黄色油状物(3g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
Figure C9619791103732
将步骤B制得的化合物(2g)溶于二氯甲烷(50ml)中。向该混合物中加入TFA(20ml)。将混合物搅拌12小时。减压下除去溶剂，然后乙醚。过滤并真空干燥1-2小时。得固体(1.8g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤D
Figure C9619791103733
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.5g，0.7mmol)加到在无水二甲基甲酰胺(6ml)中的实施例283步骤C制得的化合物(1.0g，0.4mmol)中，然后加入二甲基氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加入DL-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯的盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，然后加入NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，产物用反相色谱(水/乙腈)纯化，得白色固体(0.9g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤E
将步骤D制得的化合物(300mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着加入氢氧化锂(100mg)。在25℃搅拌反应，并用HPLC监测。水解完成后(1-2小时)，加入三氟乙酸至pH＝2。产物用反相色谱(水/乙腈)纯化得430mg标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。
                   实施例284
3，5-二氟-β-[[2-[[[3-[[1，2，3，4-四氢-2，4-二氧嘧啶-6-基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的制备步骤A将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(0.6g)加到在无水二甲基甲酰胺(6ml)中的实施例283步骤C制得的化合物(0.6g)中，然后加入二甲基氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加入DL-3-氨基-3-(3，5-二氯苯基)乙酸乙酯的盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，然后加入NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，产物用反相色谱(水/乙腈)纯化，得白色固体(0.9g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤B
将步骤A制得的化合物(200mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，然后加入氢氧化锂(100mg)。在25℃搅拌反应，并用HPLC监测。水解完成后(1-2小时)，加入三氟乙酸至pH＝2。产物用反相色谱(水/乙腈)纯化，得105mg标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。
                   实施例285
3，5-二氯-β-[[2-[[[3-[[亚氨基(1-哌啶基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的三氟乙酸盐的制备步骤A
Figure C9619791103752
按照实施例24的方法制备上述化合物，但是，以等当量的哌啶代替实施例23步骤B的苄胺，并用等当量的DL-3-氨基-3-(3，5-二氯苯基)丙酸乙酯的盐酸盐代替实施例1步骤C的DL-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯的二盐酸盐，并进一步使用在实施例23步骤C中描述的实施例1步骤D的方法。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤B
将步骤A制得的化合物(200mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，然后加入氢氧化锂(100mg)。在25℃搅拌反应，并用HPLC监测。水解完成后(1-2小时)，加入三氟乙酸至pH＝2。用反相色谱(水/乙腈)纯化产物，得105mg标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。
                   实施例286
β-[[2-[[[3-[[苯并噁唑-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸的三氟乙酸盐的制备步骤A
将实施例104制得的化合物(2.0g)加到在帕尔瓶中的无水乙醇(60ml)中。加入5％Pd/C(500mg)并将混合物在50psi压力下的帕尔装置中氢化2.5小时。反应完成后，用硅藻土过滤除去催化剂钯。减压下除去溶剂并将样品真空干燥。步骤B
Figure C9619791103762
将步骤A所得化合物溶于DMF(20ml)中。向该混合物中加入2-氯苯并噁唑(Aldrich)(2g)和K2CO3(4g)。70℃加热混合物至苯胺耗尽。反应完成后，产物用反相色谱(水/乙腈)纯化，得到215mg标题化合物。为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
将步骤B所得的化合物(200mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着，加入氢氧化锂(100mg)。在25℃搅拌反应混合物，并用HPLC监测。水解完成后(1-2小时)，加入三氟乙酸至pH＝2。产物用反相色谱(水/乙腈)纯化，得185mg标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。
                 实施例287
β-[[2-[[[3-[[5-苯基-1H-咪唑-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791103771
步骤A
Figure C9619791103772
将实施例M步骤B制得的化合物(5g)加到乙醇(100ml)中，接着，加入二噁烷中的无水HCl(10ml)。将混合物回流加热2小时。减压下除去溶剂，得其乙酯(5.6g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤B
Figure C9619791103781
向步骤A的产物(3g)中加入乙腈(50ml)，接着，加入溴代乙酰苯(2.7g)和DIEA(2ml)。将混合物加热2小时并减压下除去溶剂。产物用乙酸乙酯萃取分离并用Na2SO4干燥，得深红色固体(5g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
Figure C9619791103782
将步骤B所得的化合物(2g)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着加入氢氧化锂(100mg)。在25℃搅拌反应混合物，并用HPLC监测。水解完成后(1-2小时)，加HCl水溶液至pH＝7。产物经过滤和真空干燥得2.6g褐色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤D
Figure C9619791103783
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(0.3g，0.7mmol)加到步骤C所得的化合物(0.5g，0.4mmol)的无水二甲基甲酰胺(5ml)溶液中。接着，加二甲氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加入DL 3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯的盐酸盐(1.1g，0.5mmol)，接着，加入NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，产物经反相色谱(水/乙腈)提纯，得白色固体(0.9g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤E
将步骤D所得的产物(250mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着，加氢氧化锂(100mg)。于25℃下搅拌反应混合物并以HPLC监测。完成水解后(1-2小时)，加入三氟乙酸直至pH＝2。经反相色谱提纯(水/乙腈)，得110mg标题化合物，为白色固体。
MS和H-NMR与预期结构一致。
                 实施例288
3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-〔(3，5-二氯苯基)氨基〕-5-氧代戊酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791103791
步骤A
Figure C9619791103792
将β-氨基戊二酸(Sigma)(5g)和三氟乙酸酐(Sigma)(20ml)的混合物在25℃搅拌1-2小时。减压除去溶剂，剩油状物。加入乙醚(50ml)并过滤得产物(5g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤B
Figure C9619791103801
将DMF(20ml)中的步骤A产物和3，5-二氯苯胺(6g)的混合物搅拌16小时。反应完成后，加入HCl水溶液(100ml)和乙酸乙酯(100ml)，并将混合物振摇和分离。用盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥得酰胺(4g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
用稀氢氧化铵(10ml在50ml水中)和步骤B制得的化合物一起加热来除去步骤B产物的三氟乙酰基。反应完成后，用10％HCl酸化混合物并过滤得产物(2.5g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤D
Figure C9619791103803
将步骤C制得的化合物(2g)加到乙醇(100ml)中，接着，加入二噁烷中的无水HCl(10ml)。将混合物回流加热2小时。减压下除去溶剂，得其乙酯(1.9g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤E
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(0.6g，0.7mmol)加到实施例M步骤A制得的化合物(0.6g，0.4mmol)的无水二甲基甲酰胺(5ml)溶液中。接着，加二甲氨基吡啶(100mg)。20分钟后，加实施例288步骤D制得的化合物(0.7g，0.5mmol)，接着，加NMM(2.0ml)。反应完成后(1-16小时)，产物经反相色谱(水/乙腈)提纯，得白色固体(0.51g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤F
将步骤E制得的产物(250mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着，加氢氧化锂(100mg)。于25℃下搅拌反应混合物并以HPLC监测。完成水解后(1-2小时)，加入三氟乙酸直至pH＝2。经反相色谱提纯(水/乙腈)，得110mg标题化合物，为白色固体。
MS和H-NMR与预期结构一致。
                  实施例289
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-5-羧苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸的双(三氟乙酸)盐的制备
Figure C9619791103812
步骤A
Figure C9619791103821
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(6.5g)加到在无水二甲基甲酰胺(10ml)中的5-硝基间苯二甲酸的单甲酯(5g)中，接着，加入二甲氨基吡啶(200mg)。20分钟后，加入β-甘氨酸叔丁酯(2.6g)，接着，加入NMM(2.0ml)。反应完成后(4小时)，产物用乙酸乙酯萃取分离，并用Na2SO4干燥，得白色固体(5.1g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤B
Figure C9619791103822
将步骤A制得的化合物(5g)溶于二噁烷(50ml)中。向混合物中加入HCl(20ml，4N)。将混合物搅拌1-2小时。减压除去溶剂，接着，加入乙醚并减压除去溶剂。过滤固体并真空干燥得白色固体(4g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
Figure C9619791103823
将N，N-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(2g)加到无水二甲基甲酰胺(10ml)中的步骤B制得的化合物(2g)中，然后加入二甲氨基吡啶(200mg)。20分钟后，加入DL-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯的盐酸盐(1.6g)，接着，加入NMM(2.0ml)。反应完成后(4小时)，产物用乙酸乙酯萃取分离并用Na2SO4干燥，得油状物(3g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤D
Figure C9619791103831
步骤C制得的化合物的硝基还原反应，按Tetrahedron Letters，Vol.25，1984，839-842中所描述的方法。还原反应使2g硝基化合物还原得到1g产物。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤E
按照实施例M的方法将步骤D所得化合物(1g)胍基化并用反相色谱(水/乙腈)纯化，得110mg标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤F
将步骤E制得的化合物(100mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着，加入氢氧化锂(100mg)。在25℃下搅拌反应混合物，并用HPLC监测。水解完成后(1-2小时)，加入三氟乙酸至pH＝2。产物用反相色谱(水/乙腈)纯化，得110mg标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。
                  实施例290
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-5-羧基苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791103841
步骤A
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(65g)加到无水二甲基甲酰胺(10ml)中的5-硝基间苯二甲酸单甲酯(5g)中，接着，加入二甲氨基吡啶(200mg)。20分钟后，加入β-甘氨酸叔丁酯(2.6g)，接着，加入NMM(2.0ml)。反应完成后(4小时)，产物用乙酸乙酯萃取分离并用Na2SO4干燥，得白色固体(5.1g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤B
将步骤A制得的化合物(5g)溶于二噁烷(50ml)中。向混合物中加入无水HCl(20ml，4N)。将混合物搅拌12小时。减压除去溶剂，接着，加入乙醚并减压除去溶剂。过滤并真空干燥，得白色固体(4g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
Figure C9619791103851
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(2g)加到在无水二甲基甲酰胺(10ml)中的步骤B制得的化合物(2g)中，接着，加入二甲氨基吡啶(200mg)。20分钟后，加入DL-3-氨基-3-(3，5-二氯苯基)丙酸乙酯的盐酸盐(1.6g)，接着，加入NMM(2.0ml)。反应完成后(4小时)，产物用乙酸乙酯萃取分离并用Na2SO4干燥，得油状物(3g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤D
Figure C9619791103852
步骤C制得的化合物的硝基还原反应，按Tetrahedron  Letters，Vol.25，1984，839-842所描述的方法。还原2g硝基化合物，得1g产物。步骤E
Figure C9619791103853
按照实施例M的方法，使1g步骤D制得的化合物胍基化，用反相色谱(水/乙腈)纯化，得110mg标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤F
Figure C9619791103861
将步骤E制得的化合物(100mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着，加入氢氧化锂(100mg)。于25℃下搅拌反应混合物，并用HPLC监测。水解完成后(1-2小时)，加入三氟乙酸至pH＝2。产物用反相色谱(水/乙腈)纯化，得25mg标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。
                  实施例291
β-[[2-[[[3，5-双[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸的双(三氟乙酸)盐的制备
Figure C9619791103862
步骤A
Figure C9619791103863
将甘氨酸(20g，266mmol)加到水(200ml)中，接着，加入氢氧化钾(20g，357mmol)并在冰浴中冷却至0℃。在10分钟内向此混合物中滴加入在乙腈(20ml)中的3，5-二硝基苯甲酰氯(20g，108mmol)。反应完成后(3-4小时)，加入浓盐酸至pH＝1。过滤，用水洗涤并空气干燥，得产物(20g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤B
Figure C9619791103871
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(1.2g)加到在无水二甲基甲酰胺(10ml)中的步骤A所得化合物(2g)中，接着，加入二甲氨基吡啶(200mg)。20分钟后，加入DL-3-氨基-3-(3，5-二氯苯基)丙酸乙酯的盐酸盐(1.2g)，接着，加入NMM(2.0ml)。反应完成后(4小时)，产物用乙酸乙酯萃取分离，并用Na2SO4干燥，得黄色油状物(2.1g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
Figure C9619791103872
步骤B制得的化合物的硝基还原反应的条件符合TetrahedronLetters，Vol.25，1984，839-842中所描述的。使用2.5g硝基化合物，得2.1g 3，5-二苯胺基衍生物。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤D
用实施例M的方法，将2g步骤C所得化合物胍基化(使用4g胍基化试剂)，并用反相色谱(水/乙腈)纯化，得800mg白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤E
将步骤D所得化合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着，加入氢氧化锂(100mg)。在25℃搅拌反应混合物，并用HPLC监测。水解完成后(1-2小时)，加入三氟乙酸至pH＝2。产物用反相色谱(水/乙腈)纯化，得450mg标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。
                  实施例292
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-5-(三氟乙酰基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸的三氟乙酸盐的制备步骤A
Figure C9619791103891
将在二氯甲烷中的5-氨基-3-硝基苯甲酸(Lancaster)(3g)和三氟乙酸酐(Sigma)(20ml)的混合物，在25℃搅拌2天。减压除去溶剂，剩油状物。加入水(50ml)并过滤，得产物(4.5g)。在70℃，真空干燥产物16小时。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤B
Figure C9619791103892
将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(3g)加到在无水二甲基甲酰胺(4ml)中的步骤A所得化合物(2.7g)中，接着，加入二甲氨基吡啶(200mg)。20分钟后，加入甘氨酸叔丁酯的盐酸盐(2.7g)，接着，加入NMM(2.0ml)。反应完成后(4小时)，产物用乙酸乙酯提取分离并用Na2SO4干燥，得黄色油状物(3.3g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
Figure C9619791103893
将步骤B所得化合物(3g)溶于二氯甲烷(50ml)中。向混合物中加TFA(20ml)。搅拌混合物12小时。减压除去溶剂，接着，加入乙醚。过滤并在真空干燥箱中干燥1-2小时，得固体(2.7g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤D
将N，N′-二琥珀酰亚胺硫酸酯(DSC)(1.5g)加到在无水二甲基甲酰胺(10ml)中的步骤C的产物(1.2g)中，接着，加二甲氨基吡啶(200mg)。20分钟后，加入DL-3-氨基-3-(3，5-二氯苯基)丙酸乙酯的盐酸盐(1.7g)，接着，加NMM(2.0ml)。反应完成后(4小时)，产物用乙酸乙酯萃取分离并用Na2SO4干燥，得黄色油状物(2.1g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤E
步骤D制得的化合物硝基还原的条件符合Tetrahedron Letters，Vol，25，1984，839-842的方法中所描述的。使1.8g硝基化合物还原成1.8g 3-苯胺衍生物。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤F
Figure C9619791103911
按照实施例M的方法，使1.5g步骤E所得化合物胍基化(使用3g的胍基化剂)，并用反相色谱(水/乙腈)纯化，得750mg上述化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤G
将步骤F所得化合物(500mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接看，加入氢氧化锂(100mg)。在25℃搅拌反应混合物，并用HPLC监测。水解完成后(1-2小时)，加三氟乙酸至pH＝2。产物用反相色谱(水/乙腈)纯化，得300mg标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。
                 实施例293
β-[[2-[[[3-(乙酰氨基)-5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791103912
步骤A
将在二氯甲烷中的5-氨基-3-硝基苯甲酸(Lancaster)(5g)和乙酸酐(Sigma)(10ml)的混合物，在25℃搅拌2天。减压除去溶剂，剩下油状物。向油状物中加水(50ml)并过滤，得产物(45g)。产物在70℃下真空干燥箱中干燥16小时。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤B
将N，N′-二琥珀酰亚胺硫酸酯(DSC)(3g)加到在无水二甲基甲酰胺(6ml)中的步骤A所得化合物(3g)中，接着，加入二甲氨基吡啶(200mg)。20分钟后，加入甘氨酸叔丁酯的盐酸盐(2.1g)，接着，加入NMM(2.0ml)。反应完成后(4小时)，产物用乙酸乙酯萃取分离并用Na2SO4干燥，得黄色油状物(3.3g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤C
Figure C9619791103923
将步骤B所得化合物(3g)溶于二氯甲烷(10ml)中。向混合物中加TFA(10ml)。搅拌混合物12小时。减压除去溶剂，接着，加入乙醚。过滤并在真空干燥箱中干燥1-2小时，得固体(3g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤D
Figure C9619791103931
将N，N′-二琥珀酰亚胺硫酸酯(DSC)(1.5g)加到在无水二甲基甲酰胺(10ml)中的步骤C所得产物(1.2g)中，接着，加入二甲氨基吡啶(200mg)。20分钟后，加入DL-3-氨基-3-(3，5-二氯苯基)丙酸乙酯的盐酸盐(1.7g)，接着，加NMM(2.0ml)。反应完成后(4小时)，产物用乙酸乙酯萃取分离并用Na2SO4干燥，得褐色固体(2g)。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤E
Figure C9619791103932
步骤D制得的化合物硝基还原的条件符合Tetrahedron Letters，Vol，25，1984，839-842中所描述的。1.5g硝基化合物经还原得到1.5g 3-苯胺衍生物。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤F
Figure C9619791103941
按照实施例M的方法使1.4g步骤E所得的化合物胍基化(使用2g胍基化剂)，并用反相色谱(水/乙腈)纯化，得750mg上述化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。步骤G
将步骤F制得的化合物(300mg)溶于水/乙腈(1∶1)中，接着，加入氢氧化锂(100mg)。在25℃搅拌反应混合物，并用HPLC监测。水解完成后(1-2小时)，加三氟乙酸至pH＝2。产物用反相色谱(水/乙腈)纯化，得200mg标题化合物，为白色固体。MS和H-NMR与预期结构一致。
                实施例294-296步骤A
向备有机械搅拌器的2L圆底三颈瓶中加入β-氨基-3，5-二氯苯丙酸(52.78g，0.2255mol)。将β-氨基-3，5-二氯苯丙酸溶于900ml丙酮中，并加入300ml水和碳酸钠(3.0当量，71.70g，0.6765mol)，pH＝10。将溶解于600ml丙酮中的FMOC琥珀酰亚胺碳酸酯(SigmaChemical  Co.，1.0当量，76.06g，0.2255mol)，在45分钟内，经加液漏斗缓慢加入该碱性水溶液中。在室温下搅拌反应16小时。HPLC分析(水，C18，反相，25em柱，50-90％乙腈水溶液30分钟内)显示β-氨基-3，5-二氯苯丙酸耗尽。真空下从反应混合物中除去丙酮。用3.0N盐酸将碱性水相酸化至pH＝3。在2L的分液漏斗中用1L乙酸乙酯洗涤酸层，除去水层并洗涤有机层(2×250ml水，2×250ml饱和氯化钠)。干燥有机层(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得300ml。加入石油醚(300ml)，产生白色絮状固体沉淀。空气干燥24小时后，第一次分离得38.49g(产率38％)。保存母液以便进一步使用。
NMR(DMSO)：2.62-2.72(m，2H)，4.15-4.32(m，1H)，7.21-7.40(m，5H)，7.45(s，1H)，7.60-7.70(m，2H)，7.85(d，J＝7 Hz，2H)，7.99(d，J＝7Hz，1H)，MS(FAB)m/e(相对密度)：456.2(20)，179(100)。步骤B
Figure C9619791103951
将王树脂(Wang resin)(25.0g，28.0mmol)置于装有搅拌器和氮气导入管的1L圆底三颈瓶中。用250ml二氯甲烷溶胀树脂15分钟，然后排去。将步骤A制得的FMOC保护的氨基酸(25.66g，56.0mmol)溶解到一装有二氯甲烷/二甲基甲酰胺(4∶1，125ml)的500ml圆底烧瓶中，通过注射器加入二异丙基碳化二亚胺(DIC，8.77ml，56.0mmol)，接着，加入二甲氨基吡啶(DMAP，0.342g，2.8mmol)，使其活化。在25℃搅拌溶液15分钟，然后加入预溶胀的王树脂。在25℃搅拌淤浆2小时。排液并用甲醇(3×250ml)、二氯甲烷(3×250ml)和乙醚(3×250ml)洗涤。在250ml二氯甲烷中溶胀树脂并排液。将活化后的步骤A产物(12.83g，28.0mmol，DIC，4.36ml，28.0mmol，DMAP，0.170g，1.4mmol在100ml二氯甲烷/二甲基甲酰胺4∶1)加到溶胀后的树脂中。在25℃搅拌淤浆1小时。树脂被排液并洗涤。树脂结合物的元素分析如下：
计算值：C，81.31；H，6.30；N，1.05；Cl，5.33。
实测值：C，79.03；H，6.37；N，1.16；Cl，5.74。步骤C
Figure C9619791103961
用250ml二氯甲烷将装有搅拌器和氮气导入管的1L圆底三颈瓶中的步骤B产物(28.0mmol)预溶胀15分钟。排去溶剂并加入20％哌啶/二甲基甲酰胺溶液(125ml)，在25℃搅拌淤浆2小时。用二甲基甲酰胺(3×100ml)、甲醇(3×100ml)、二氯甲烷(3×100ml)和乙醚(3×100ml)洗涤树脂。将树脂真空干燥1小时。将FMOC-甘氨酸(20.81g，70.0mmol，DIC，10.95ml，70.0mmol，DMAP，0.85g，7.0mmol。在150ml 4∶1的二氯甲烷/二甲基甲酰胺中)活化溶液通过注射器加到预溶胀的树脂中，并在25℃搅拌2小时。树脂被排液并洗涤(二氯甲烷、甲醇和乙醚，每种3×100ml)。用250ml二氯甲烷预溶胀树脂15分钟，排液并将活化后的FMOC-甘氨酸(10.45g，35.0mmol，DIC，5.42ml，35.0mmol，DMAP，0.42g，3.5mmol在100ml 4∶1的二氯甲烷/二甲基甲酰胺中)溶液经注射器加到溶胀后的树脂中。将淤浆在25℃搅拌1小时。树脂排液并洗涤(二氯甲烷、甲醇、乙醚，每种3×100ml)。真空干燥树脂1小时。Kaiser试验(Kaiser，E.，用来检查固相合成肽的无末端游离氨基的颜色反应。Anal.Biochem.1970，34，595-598)显示偶合完成。步骤D
在一个500ml备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将3-氨基-苯甲酸(Aldrich，10.0g，50.8mmol)溶于50ml二噁烷和137ml 10％碳酸钠中。将搅拌后的溶液冷却至0℃(冰/水)，并在15分钟内滴加入氯甲酸芴甲酯溶液(13.78g，53.3mmol，在50ml二噁烷中)。将反应温热至25℃过夜。HPLC分析(如前所述)显示起始物耗尽。向反应混合物中加入500ml水，立刻产生白色沉淀。收集固体。用10％的柠檬酸洗涤并真空干燥。分离得白色絮状固体15.23g(产率83.4％)。
NMR(DMSO)：4.18-4.25(m，3H)，7.25-7.41(m，6H)，7.62-7.72(m，3H)，7.89-7.90(m，3H)。MS(FAB)：产物的M+H离子，在m/z 360。步骤E
Figure C9619791103971
将20.0g步骤C产物(22.4mmol)在500ml二氯甲烷中预溶胀30分钟。排去溶剂，并加入250ml 20％哌啶/二甲基甲酰胺，在25℃搅拌40分钟。树脂被排液并用二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷和乙醚(每种溶剂，3×150ml)洗涤，Kaiser试验显示去保护反应完成。将树脂真空干燥45分钟。然后用250ml二氯甲烷预溶胀树脂，排去溶剂并将活化后的步骤D产物(13.54g，35.5mmol，DIC，5.55m，35.5mmol，DMAP，0.88g，7.2mmol，在100ml 4∶1二氯甲烷/二甲基甲酰胺中)加到预溶胀后的树脂中。在25℃搅拌反应16小时。树脂被排液并如上述洗涤。Kaiser试验显示反应未完全。重复进行偶合反应，树脂被排液并洗涤。重复Kaiser试验显示偶合反应完成。小部分树脂被FMOC去保护(30分钟用20％哌啶/二甲基甲酰胺)，并以NMR分析树脂(1小时用95％三氟乙酸/水)。
NMR(DMSO)：2.68-2.78(m，2H)，3.88(d，J＝7Hz，2H)，5.06-5.20(m，1H)，7.32-7.69(m，4H)，7.54(t，J＝8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，8.57(d，J＝9Hz，1H)，8.87(t，J＝9Hz，1H)。步骤F
Figure C9619791103981
用20ml二甲基甲酰胺预溶胀在100ml圆底烧瓶中的步骤E的树脂(2.0g，2.0mmol)，排液，然后在25℃，用20ml 20％哌啶/二甲基甲酰胺处理40分钟。过滤树脂，并用二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷和乙醚(每种溶剂3×10ml)洗涤。Kaiser试验无确定结果，重复进行去保护和洗涤。重复Kaiser试验仍无确定结果，与所用物质一样。将2.0g树脂分成1.0g的两部分并置于2打兰的玻璃瓶中。加入二甲基甲酰胺(4.0ml/每瓶)，接着，加入异硫氰酸甲酯(1.4622g，20mmol)。将小瓶盖紧并在80℃加热4小时。过滤树脂并用二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷和乙醚(每种溶剂3×10ml)洗涤，真空干燥树脂。步骤G
Figure C9619791103982
将步骤F制得的树脂转移至一个100ml反应器中。用二氯甲烷(3×10ml)溶胀树脂并在排液。在另一小瓶中，将2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(Aldrich，0.405g，1.58mmol)溶于5ml 4∶1二甲基甲酰胺/二氯甲烷中，并加到预溶胀后的树脂中，接着，加入三乙胺(0.441ml，3.17mmol)。在25℃搅拌反应淤浆8小时。树脂被排液，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷(每种溶剂 3×10ml)洗涤。真空干燥树脂。步骤H
Figure C9619791103991
将步骤G制得的树脂(0.666g，0.7mmol)转移至一个15ml反应器中，并将其悬浮于3.5ml二甲基甲酰胺/二氯甲烷(1∶1)中。向树脂淤浆中加入甲胺(2.0M在四氢呋喃中，4.4ml，8.8mmol)并在25℃搅拌16小时。树脂被排液，用二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷和乙醚(每种溶剂3×10ml)洗涤。真空干燥树脂1小时。步骤1
Figure C9619791103992
将步骤G的树脂产品(0.666g，0.7mmol)转移至一个15ml反应器中，并将其悬浮于3.5ml二甲基甲酰胺/二氯甲烷(1∶1)中。向树脂淤浆中加入乙胺(2.0M在四氢呋喃中，4.4ml，8.8mmol)，并在25℃搅拌16小时。树脂被排液，用二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷和乙醚(每种溶剂3×10ml)洗涤。真空干燥树脂1小时。步骤J
将步骤G的树脂产品(0.666g，0.7mmol)转移至一个15ml反应器中，并将其悬浮于3.5ml二甲基甲酰胺/二氯甲烷(1∶1)中。向树脂淤浆中加入异丙胺(0.749ml，8.8mmol)，并在25℃搅拌16小时。树脂被排液，用二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷和乙醚(每种溶剂3×10ml)洗涤。真空干燥树脂1小时。
                   实施例294
(±)3，5-二氯-β-[[2-[[[3-[[(甲氨基)(甲基亚氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791104002
在25℃，用2.5ml 95％的三氟乙酸/水处理步骤H的树脂产品1小时。过滤，收集滤液，用2×1ml的50％三氟乙酸/二氯甲烷洗涤树脂，并收集滤液。再用1ml二氯甲烷洗涤树脂。将全部滤液合并入一个衡重2打兰的小瓶中，并在氮气下浓缩。加入甲苯(1ml)以除去过量的三氟乙酸，并将样品在氮气下再次浓缩。最后加入二氯甲烷(1ml)并将样品再浓缩，得198.3mg金黄色油状物。HPLC(如前所述，220nM)显示91％纯度的主峰。NMR(DMSO)：2.72  (d，j＝7Hz，2H)，2.79(s，6H)，3.87(d，j＝7 Hz，2H)，5.11-5.20(m，1H)，7.30-7.58(m，5H)，7.70-7.80(m，4H)，8.55(d，j＝8 Hz，1H)，8.76(t，j＝3Hz，1H)，9.39(s，1H).MS(ES)：产物离子，m/z 480。
                  实施例295
(±)3，5-二氯-β-[[2-[[[3-[[(乙基氨基)(甲基亚氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791104011
在25℃，用2.5ml 95％的三氟乙酸/水处理步骤I的树脂产品1小时。收集滤液，用2×1ml的50％三氟乙酸/二氯甲烷洗涤树脂，并收集滤液。再用1ml二氯甲烷洗涤树脂。将全部滤液合并入一个衡重2打兰的小瓶中，在氮气流下浓缩滤液。加入甲苯(1ml)以除去过量的三氟乙酸，并在氮气下再次浓缩样品。最后加入二氯甲烷(1ml)并将样品再浓缩，得261.2mg金黄色油状物。HPLC(如前所述，220nM)显示94％纯度的主峰。NMR(DMSO)：1.11(t，j＝7Hz，3H)，2.72(d，J＝7 hZ，2H)，2.79(s，3H)，3.25-3.60(m，2H)，3.87(d，j＝7 Hz，2H)，5.02-5.20(m，1H)，7.30-7.58(m，5H)，7.70-7.85(m，4H)，8.55(d，j＝8 Hz，1H)，8.76(t，j＝3Hz，1H)，9.40(s，1H).MS(ES)：产物离子，m/z 494。
                   实施例296
(±)3，5-二氯-β-[[2-[[[3-[[[(1-甲基乙基)氨基](甲基亚氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
在25℃，用2.5ml 95％的三氟乙酸/水处理步骤J的树脂产品1小时。收集滤液，用2×1ml的50％三氟乙酸/二氯甲烷洗涤树脂，并收集滤液。再用1ml二氯甲烷洗涤树脂。将全部滤液合并入一个衡重2打兰的小瓶，并在氮气下浓缩滤液。加入甲苯(1ml)以除去过量的三氟乙酸，并在氮气下再次浓缩样品。最后加入二氯甲烷(1ml)，并再浓缩样品，得330.3mg金黄色油状物。HPLC(如前所述，220nM)显示89％纯度主峰。
NMR(DMSO)：1.15(d，j＝7Hz，6H)，2.72(d，j＝7Hz，2H)，2.79
(d，j＝7Hz，3H)，3.79-3.92(m，3H)，5.05-5.20(m，1H)，
7.30-7.50(m，5H)，7.60-7.78(m，4H)，8.55(d，j＝8Hz，
1H)，8.76(t，j＝3Hz，1H)，9.40(s，1H).MS(ES)：产物离子，m/z 508。
                  实施例297-299步骤A
Figure C9619791104022
向一配备有磁力搅拌器的50ml圆底烧瓶中加入3-氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酸(0.300g，1.64mmol)。将其溶于1ml丙酮和6ml水中，并加碳酸钠(0.53g，4.92mmol)，pH＝10。在20分钟内，将溶解在6ml丙酮中的FMOC琥珀酰亚胺碳酸酯(Sigma，Chemical，Co.，0.553g，1.64mmol)通过加液漏斗缓慢加到此碱性水溶液中。在室温下搅拌反应16小时。HPLC分析(水，C18，反相，25cm柱，50-90％乙腈水溶液30分钟内)显示起始物耗尽。真空从反应混合物中除去丙酮。用3.0N盐酸酸化碱性水相至pH＝3。在50ml分液漏斗中，用15ml乙酸乙酯洗涤酸层，丢弃水层并洗涤有机层(2×30ml水，2×30ml饱和氯化钠)。干燥有机层(MgSO4)，过滤并真空浓缩。加入石油醚(10ml)，得到白色絮状固体沉淀，空气干燥24小时，一次分离得0.582g(产率87.5％)。保存母液以便进一步使用。
NMR(DMSO)：2.55-2.75(m，2H)，4.10-4.30(m，3H)，4.85-4.95(m，1H)，4.85-4.95(m，1H)，7.12(t，J＝8Hz，2H)，7.24-7.42(m，5H)，7.64(d，J＝8Hz，2H)，7.82-7.94(m，3H)。MS(FAB)：产物的M+Li离子，m/z412。步骤B
Figure C9619791104031
将王树脂(Wong resin)(0.60g，0.36mmol)置于一个100ml的圆底烧瓶中。用8ml二氯甲烷溶胀树脂15分钟，然后排液。在另一个25ml的圆底烧瓶中，通过将FMOC保护的步骤A的氨基酸(0.365g，0.9mmol)溶于二氯甲烷/二甲基甲酰胺(4∶1)中，并通过注射器加入二异丙基碳化二亚胺(DIC，0.141ml，0.90mmol)而使其活化，接着，加入二甲氨基吡啶(DMAP，22mg，0.18mmol)。在25℃搅拌溶液15分钟，然后加到预溶胀的王树脂中。在25℃搅拌淤浆2小时。反应混合物被排液并用甲醇(3×10ml)、二氯甲烷(3×10ml)和乙醚(3×10ml)洗涤。为了确保反应完全，偶合反应程序再重复一遍。真空干燥后，用8ml二氯甲烷溶胀树脂，排液，并加入8ml 20％的哌啶/二甲基甲酰胺，并搅拌淤浆30分钟。树脂被排液并如上述进行洗涤。真空干燥树脂1小时。树脂结合物的元素分析如下：
计算值：C，88.23；H，7.36；N，0.76；F，1.03。
实测值：C，87.13；H，7.31；N，0.79；F，1.06。步骤C
Figure C9619791104041
用8ml二氯甲烷溶胀步骤B所得树脂，然后排液。将活化后的FMOC-甘氨酸溶液(0.267g，0.90mmol，DIC，0.140ml，0.90mmol，DMAP，22mg，0.18mmol。在10ml二氯甲烷/二甲基甲酰胺中，4∶1)通过注射器加到预溶胀后的树脂中，并在25℃搅拌2小时。树脂被排液并洗涤(二氯甲烷、甲醇和乙醚，每种溶剂3×10ml)。用20ml二氯甲烷预溶胀树脂15分钟，排液并重复偶合反应以确保反应完全。Kaiser试验(Kaiser，E.，用来检查固相合成肽中末端游离氨基的颜色反应。Anal.Biochem.1970，34，595-598)显示偶合完成。将树脂悬浮于8ml 20％的哌啶/二甲基甲酰胺中30分钟，排液并用二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷和乙醚(每种溶剂3×10ml)洗涤。真空干燥树脂1小时。步骤D
Figure C9619791104042
在备有磁力搅拌器的一个500ml的圆底烧瓶中，将3-氨基-苯甲酸(Aldrich，10.0g，50.8mmol)溶于50ml二噁烷和133ml 10％的碳酸钠中。将搅拌的溶液冷却至0℃(冰/水)并在15分钟内，滴加入氯甲酸芴甲酯的溶液(13.78g，53.3mmol，在50ml二噁烷中)。反应温热至25℃过夜。HPLC分析(如前所述)显示起始物耗尽。向反应混合物加入500ml水，立刻产生白色沉淀。收集固体。用10％的柠檬酸洗涤，并真空干燥。分离得白色絮状固体15.23g(产率83.4％)。
NMR(DMSO)：4.18-4.25(m，3H)，7.25-7.41(m，6H)，7.62-7.72(m，3H)，7.80-7.90(m，3H)。MS(FAB)：产物的M+H离子，在m/z 360。步骤E
Figure C9619791104051
用10ml二氯甲烷预溶胀步骤C的树脂，排液并将步骤D的活化产物(0.343g，0.90mmol，DIC，0.141ml，0.90mmol，DMAP，22mg，0.18mmol。在5ml二氯甲烷/二甲基甲酰胺4∶1中)加到预溶胀后的树脂中。在25℃搅拌反应混合物16小时。树脂被排液并如前所述洗涤。Kaiser试验显示反应未完成。重复偶合反应，树脂被排液并洗涤。重复Kaiser试验显示偶合反应完成。真空干燥树脂1小时。步骤F
将步骤E的树脂置于一个100ml圆底烧瓶中，用10ml二甲基甲酰胺预溶胀，排液，然后在25℃，用20ml 20％哌啶/二甲基甲酰胺处理10分钟。树脂被排液并重复上面操作。过滤树脂并用二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷和乙醚(每种溶剂3×10ml)洗涤。Kaiser试验显示去保护完成。用二甲基甲酰胺(8.0ml)将树脂转置于2打兰的玻璃瓶中，然后加入异硫氰酸甲酯(0.526g，7.2mmol)。将小瓶盖紧并在80℃加热4小时，过滤树脂并用二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷和乙醚(每种溶剂3×10ml)洗涤。真空干燥树脂。树脂结合物的元素分析如下：
计算值：C，83.56；H，6.46；N，2.19；F，1.03；S，1.35。
实测值：C，82.32；H，6.67；N，2.53；F，1.02；S，1.44。步骤G
将步骤F的树脂(100mg，0.06mmol)移至一个2打兰玻璃瓶中。用二氯甲烷(3×1ml)溶胀树脂，排液。在另一小瓶中，将2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(Aldrich，18.4mg，0.072mmol)溶于3ml的二甲基甲酰胺/二氯甲烷4∶1中，并将其加入预溶胀后的树脂中，接着，加入三乙胺(20.1μl，0.144mmol)。在25℃搅拌反应淤浆16小时。树脂被排液，用二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷和乙醚(每种溶剂3×4ml)洗涤。真空干燥树脂3小时。用95％的三氟乙酸(1.5ml)处理树脂1小时。过滤树脂并用50％三氟乙酸/二氯甲烷(2×1.0ml)，接着用二氯甲烷(1×1.0ml)洗涤。将滤液合并入一个衡重的2打兰小瓶，并真空干燥。
                 实施例297
(±)β-[[2-[[[3-[[(乙基氨基)(甲基亚氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-氟苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791104061
分离得金黄色油状物28.1mg。NMR(DMSO)：1.13
(t，j＝7Hz，3H)，2.65-2.75(m，2H)，2.76-2.85(m，3H)，
3.25(t，j＝3Hz，2H)，3.80-3.95(m，2H)，5.10-5.21(m，1H)，
7.13(t，j＝8Hz，2H)，7.30-7.40(m，3H)，7.52(t，j＝8Hz，
1H)，7.65-7.85(m，3H)，8.49(d，j＝8Hz，1H)，8.71(t，j＝8Hz，1H)，9.40(s，1H)。HPLC(如前所述，220nM)90.15％纯度。MS(ES)：产物离子m/z 444。
                实施例298
(±)4-氟-β-[[2-[[[3-[[[(1-甲基乙基)氨基](甲基亚氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791104071
分离得金黄色油状物44.9mg。NMR(DMSO)：1.16
(d，j＝7Hz，6H)，2.61-2.70(m，2H)，2.73-2.80(m，3H)，
3.75-3.90(m，3H)，5.10-5.21(m，1H)，7.11(t，j＝8Hz，
2H)，7.25-7.37(m，3H)，7.49(t，j＝8Hz，1H)，7.59-7.82
(m，3H)，8.49(d，j＝8Hz，1H)，8.70(t，j＝3Hz，1H)9.40(s，1H)。HPLC(如前所述，220nM)98％纯度。MS(ES)：产物离子m/z 458。
                实施例299
(±)4-氟-β-[[2-[[[3-[[[(4-吡啶基甲基)氨基](甲基亚氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
分离得金黄色油状物31.6mg。NMR(DMSO)：2.60-2.72(m，2H)，2.81-2.89(d，j＝7Hz，3H)，3.80-3.95(m，2H)，4.61-4.80(bs，2H)，5.10-5.21(m，1H)，7.01-7.22(m，4H)，7.29-7.44(m，3H)，7.50(t，j＝8Hz，1H)，7.65-7.85(m，3H)，8.40-8.50(d，j＝8Hz，1H)，8.70-8.85(m，3H)，9.73(s，1H)。HPLC(如前所述，220nM)98％纯度。MS(ES)：产物离子m/z 507。
按照实施例294-299中所述相类似的固相合成法制备下列化合物。
Figure C9619791104091
Figure C9619791104092
Figure C9619791104101
Figure C9619791104141
                  实施例361
(±)3，5-二氯-β-[[2-[[[3-[(1，4，5，6-四氢-5，5-二甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸乙酯的三氟乙酸盐的制备步骤A
Figure C9619791104142
向在乙醇(100ml)中的1-(3-羧基苯基)-2-硫脲(实施例236步骤A制得)(10.00g，0.051mol)的悬浮液中加入碘代甲烷(3.5ml)，并在氮气下，在70℃加热2.5小时。减压浓缩反应混合物，将残余物与含10％EtOAc的乙醚液(2×100ml)一起研制，并滗析出上清液。将所得固体真空干燥2小时，将其溶于DMF(75ml)中，并在1小时内滴加入在DMF(20ml)中的2，2-二甲基-1，3-丙二胺(42g，0.41mol)溶液。在氮气下，80℃，将反应混合物加热16小时并同时用在5％次氯酸钠溶液中的甲硫醇捕集，真空蒸馏DMF，将残余物溶于水(50ml)中，用乙醚(3×25ml)洗涤。用2N HCl酸化水相至pH4.0，得到白色沉淀。过滤，用水和乙醚洗涤，干燥，得所要产物80g(63％)，为白色粉末。1H-NMR和MS与预期结构一致，步骤B
Figure C9619791104151
向在DMF(15ml)中的步骤A的HCl盐(1.0g，0.0035mol)的悬浮液中加入N-甲基吗啉(0.46ml)，并在冰盐浴中冷却至-10℃。然后用氯甲酸异丁酯(0.45ml)处理反应混合物，在-10℃搅拌30分钟，在0℃通过向在DMF(5ml)中的甘氨酸叔丁酯盐酸盐(0.6g)溶液中加入N-甲基吗啉(0.46ml)来形成胺。在-10℃搅拌反应混合物1小时，再在氩气下，室温下搅拌16小时。真空蒸馏DMF，用5％碳酸氢钠(25ml)和EtOAc(25ml)处理残余物，并在室温下搅拌30分钟。得白色沉淀。过滤沉淀，用水(2×20ml)和EtOAc(2×20ml)洗涤，干燥，得所要化合物，0.58g(46％)。1H-NMR和MS与预期结构一致。步骤C
将步骤B的产物(0.6g，0.0017mol)悬浮于二噁烷(2.0ml)中，并用4N HCl的二噁烷溶液(0.9ml)处理悬浮液并在室温下搅拌过夜。用乙醚稀释反应混合物，过滤，用乙醚(3×20ml)洗涤残余物。将所得的浅黄色固体在底部铺有粒状NaOH的干燥器中干燥，并无需纯化，直接用于以下步骤。步骤D
Figure C9619791104161
向在DMF(10ml)中的步骤C制得的HCl盐悬浮液中，加入N-甲基吗啉(0.21ml)，并在冰-盐浴中冷却至-10℃。用氯甲酸异丁酯(0.24ml)处理反应混合物，在-10℃搅拌30分钟，在0℃，向在DMF(5ml)中的DL-3-氨基-3-(3，5-二氯苯基)丙酸乙酯(按实施例1步骤A和B的方法制得，但是，以3，5-二氯苯甲醛代替3-吡啶甲醛)(0.6g，0.002mol)的溶液中加入N-甲基吗啉(0.46ml)产生胺。将得到的反应混合物在-10℃搅拌1小时，并在氩气中，室温下搅拌16小时。真空蒸馏DMF，将残余物与乙醚(2×25ml)一起研磨，并滗析上清液。用反相HPLC纯化不溶性残余物，用5-70％CH3CN水溶液30分钟内梯度洗脱，流速为70ml/min。合并合适用流份并冷冻干燥，得所要的TFA盐，为浅黄色粉末。1H-NMR和MS与预期结构一致。
                   实施例362
(±)3，5-二氯-2-羟基-β-[[2-[[[3-[(1，4，5，6-四氢-5，5-二甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的三氟乙酸盐的制备上述化合物由实施例361步骤C的产物与实施例440步骤A的产物偶合制得。所要产物用反相HPLC分离，30分钟内，用5-70％CH3CN水溶液梯度洗脱，流速70ml/min。合并适合的流份并冷冻干燥，得所要的TFA盐。1H-NMR和MS与预期结构一致。
                 实施例363
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-氟苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791104171
步骤A
将在30ml DMF中的4-氟苯基溴(10.0g，0.057mol)、丙烯酸叔丁酯(9.52g，0.074mol)、乙酸钯(0.13g，0.00057mol)、三-对甲苯膦(0.87g，0.0029mol)和三乙胺(5.78g，0.057mol)的混合物在120℃加热16小时。冷却混合物并用500ml水处理。用乙酸乙酯(3×200ml)萃取水相，并用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤。浓缩滤液并将残余物用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷，1∶9)纯化，得10.13g产物，为黄色油状物(80％)。NMR与预期结构一致。分析计算C13H15FO2：C，70.25；H，6.80。
       实测值：    C，69.77；H，7.08。步骤B
在一帕尔瓶中，在110℃和900psi压力下，将步骤A的产物(8.7g，0.039mol)、饱和的叔丁醇、氨和3ml乙酸一起振摇48小时。过滤并浓缩混合物。用200ml冷的1N HCl溶解残余物，并用乙酸乙酯萃取。然后用碳酸钾碱化水相并用二氯甲烷(2×200ml)萃取。用盐水洗涤合并的萃取液，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液得4.23g黄色油状物(41％)用NMR谱来证明其结构。步骤C
向在10ml DMF中的实施例M的化合物(1.0g，0.0037mol)溶液中，快速加入N-甲基哌啶(0.42g，0.0037mol)。在室温下搅拌混合物20分钟，然后在0℃用氯甲酸异丁酯处理混合物。15分钟后，加入在3ml DMF中的步骤B的产物溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。真空除去二甲基甲酰胺并将残余物用反相HPLC〔乙腈/水(含0.5％的TFA)〕纯化，得0.97g浅黄色固体(44％)：分析计算C23H27N5O4F·1.0H2O·1.0TFA：
        C，50.93；H，5.30；N，11.88。
实测值：C，50.61；H，4.92；N，11.74。步骤D
在0℃，向10ml二氯甲烷中的步骤C产物的悬浮液中加入6mlTFA。在室温下搅拌混合物4小时。除去溶剂并将残余物用反相HPLC〔乙腈/水(含0.5％的TFA)〕纯化，得0.75g标题化合物，为白色固体(75％)。分析计算C19H20N5O4F·1.5TFA：
        C，46.16；H，3.79；N，12.23。
实测值：C，45.86；H，3.68；N，12.23。
                  实施例364
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-1H-咪唑-2-丙酸的三(三氟乙酸)盐的制备步骤A
将在150ml的四氢呋喃中的2-咪唑甲醛(6.0g，0.063mol)和(叔丁基羰基亚甲基)三苯膦(29.4g，0.078mol)的溶液在55℃加热过夜。冷却该澄清溶液并真空浓缩。残余物用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷，8∶2)纯化，得9.7g产物(1∶1的E/Z混合物)，为白色固体(79％)：分析计算C10H14N2O2：
        C，61.84；H，7.27；N，14.42。
实测值：C，61.52；H，7.39；N，14.21。步骤B
向在40ml无水二甲基甲酰胺中的预洗过的氢化钠(0.62g，0.026mol)悬浮液中缓慢加入步骤A产物，30分钟后，加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯，并将反应混合物在室温搅拌2小时。加入水并用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液并将残余物用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷，1∶1)纯化，得3.54gE异构体，为无色油状物，和2.66g Z异构体，为白色固体(73％)。分析计算C16H28N2O3Si：
        C，59.22；H，8.70；N，8.63。
实测值：C，58.94；H，9.12；N，8.53。步骤C
在-78℃，向在30ml无水四氢呋喃中的N-苄基(三甲基甲硅烷基)胺(2.16g，0.012mol)的溶液中缓慢加入n-丁基锂(0.012mol)。30分钟后，加入在15ml四氢呋喃中的步骤B产物(2.6g，0.008mol)溶液，并于此温度下搅拌反应混合物2.5小时。然后用四氢呋喃中的乙酸溶液骤冷反应，然后加入饱和碳酸氢钠至pH9。用乙酸乙酯萃取水相并用盐水洗涤有机层。硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液并用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷，6∶4)纯化，得1.96g产物，为透明油状物(60％)。分析计算C23H37N3O3Si：
        C，64.00；H，8.64；N，9.73。
实测值：C，63.72；H，8.85；N，9.73。步骤D
向在150ml甲醇中的步骤C产物(5.4g，0.0125mol)和甲酰胺铵盐(7.89g，0.125mol)溶液中加入Pd/C(170mg)。将混合物回流搅拌3小时。通过硅藻土过滤除去催化剂并浓缩滤液。将残余物溶于400ml水中，用碳酸钾饱和，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，得3.9g产物，为无色油状物(91％)。NMR谱显示该化合物有足够纯度用于下一步骤。步骤E
用实施例363步骤C中描述的同样条件合成上述化合物。粗产物用反相HPLC〔乙腈/水(含0.5％的TFA)〕纯化，得1.5g产物，为黄色固体(60％)：分析计算C26H41N7O5Si·2.5TFA：
        C，44.07；H，5.19；N，11.61。
实测值：C，44.24；H，5.14；N，11.91。步骤F
按照实施例363步骤D所描述的方法，由步骤E产物得到标题化合物。粗产物用反相HPLC〔乙腈/水(含0.5％的TFA)〕纯化，得0.35g标题化合物，为黄色固体(24％)。分析计算C16H19N7O4·3.0TFA：
        C，36.93；H，3.10；N，13.70。
实测值：C，37.76；H，2.95；N，14.22。
                   实施例365
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2，3，5，6-四氟苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
Figure C9619791104202
按照实施例364步骤A和步骤C到步骤F所描述的方法顺序反应，制得上述化合物。NMR谱确认其结构。分析计算C19H17N5O4F4·1.5TFA：
        C，42.18；H，2.98；N，11.18。
实测值：C，42.24；H，3.07；N，11.12。
                实施例366
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-溴噻吩-2-丙酸的三氧乙酸盐的一水合物的制备
将在二氯甲烷(25ml)中的上述化合物的叔丁酯(用此文中相类似的方法制得)(1.0g，1.91mmol)和三氟乙酸(14.8g，10.0ml，13.0mmol)溶液在0℃搅拌30分钟。将反应混合物温热至室温并搅拌6小时，减压下除去溶剂。粗产物用HPLC(乙腈、水、三氟乙酸)纯化，得纯标题化合物(0.43g，38％)，为白色固体。分析计算C17H18N5O4SBr·CF3COOH·H2O：
        C，38.01；H，3.53；N，11.67；S，5.34
实测值：C，38.07；H，3.23；N，11.48；S，4.99
                  实施例367
(±)3，5-二氯-β-[[2-[[[3-[(1，4，5，6-四氢-5，5-二甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
用在乙腈(0.2ml)中的1M LiOH(1.8ml)，将实施例361步骤D制得的乙酯(0.22g)水解成酸，然后酸化并用反相HPLC纯化，得0.18g酸，为浅黄色粉末。1H NMR和MS与预期结构一致。
               实施例368
(±)3-溴-5-氯-2-羟基-β-[[2-[[[3-[(1，4，5，6-四氢-5，5-二甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的三氟乙酸盐的制备
按照实施例361描述的方法，用实施例361步骤C的酸(0.6g)与实施例233步骤B的产物(0.5g)偶合制备上述化合物。用反相HPLC分离所要产物，得0.38g上述化合物，为浅黄色粉末。1H NMR和MS与预期结构一致。
                实施例370
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2-巯基苯丙酸锂盐的合成
Figure C9619791104231
步骤A
硫代肉桂酸S-苯酯的合成：将在二氯甲烷(100ml)中的肉桂酰氯(14.6g，87.68mmol)溶液加到在冰-水浴中的苯硫酚(9.55g，86.68mmol)和吡啶(7ml)的二氯甲烷(150ml)溶液中。室温下18小时后，用稀盐酸(100ml，1N)、盐水(100ml)洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)并浓缩，得19.0g所要的硫酯(91％)，为结晶体。步骤B
硫代香豆素的合成：将硫代肉桂酸S-苯酯(14.0g，58.25mmol)和氯化铝(39g)的混合物在85℃加热3小时。将热的反应混合物小心倾倒在冰上，然后用乙酸乙酯(3×300ml)萃取，用盐水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物从己烷-乙酸乙酯中重结晶，得5.2g(52％)所要产物，为淡黄色晶体。步骤C
4-氨基-3，4-二氢硫代香豆素盐酸盐的合成：在-78℃，向在四氢呋喃(20ml)中的硫代香豆素(1.41g，8.52mmol)溶液中，缓慢加入六甲基二硅氮烷锂(10.22ml，1N，10.22mmol)。45分钟后，将反应混合物温热至0℃，然后用冰醋酸(0.511g)骤冷反应。10分钟后，将反应混合物分配到乙酸乙酯(100ml)和碳酸氢钠(100ml)中。干燥(MgSO4)并浓缩有机层。将所得残余物溶于乙醚(100ml)中，并加入二噁烷/HCl(20ml，4N)。将形成的沉淀物过滤并真空干燥固体，得所要产物(0.50g，27％)，为黄色粉末。步骤D
将m-胍基马尿酸(0.506g，1.855mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液和N-甲基吗啉(0.187g，1.855mmol)冷却至0℃，并搅拌15分钟。分三次加入氯甲酸异丁酯(0.253g，1.855mmol)。10分钟后，一次加入4-氨基-3，4-二氢硫代香豆素盐酸盐(0.404g，1.855mmol)，接着，加入N-甲基吗啉(0.187g，1.855mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。浓缩反应混合物并将残余物溶于四氢呋喃/水(1∶1，5ml)，然后用色谱提纯(反相，95∶5水∶乙腈至含0.1％TFA的30：70水∶乙腈)梯度洗脱60分钟。将洗脱液冷却干燥，得0.300g标题化合物，为浅黄色粉末。
1H-NMR和MS与预期结构一致。
                实施例371
(±)β-[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-氯-2-巯基苯丙酸二锂盐的制备步骤A
S-(4-氯苯基)的硫代肉桂酸酯的合成：将在二氯甲烷(100ml)中的肉桂酰氯(26.0g，156.3mmol)溶液加到在冰-水浴中的苯硫酚(22.6g，156.3mmol)和吡啶(12.6ml)的二氯甲烷(200ml)溶液中。室温下18小时后，用稀HCl(100ml，1N)、盐水(100ml)洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)并浓缩，得41.0g(96％)所要硫酯，为晶状固体。步骤B
6-氯硫代香豆素的合成：将S-(4-氯苯基)的硫代肉桂酸酯(19.4g)和氯化铝(52g)的混合物在125℃加热搅拌3小时，将热的反应混合物小心倾倒在冰/水上，然后用乙酸乙酯(3×300ml)萃取，用盐水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物与己烷/乙酸乙酯研磨，得2.0g(14％)所要化合物，为浅黄色晶体。步骤C
4-氨基-6-氯-3，4-二氢硫代香豆素盐酸盐的合成：在-78℃，将六甲基二硅氮烷锂(6.4ml，1N，6.4mmol)缓慢加到在四氢呋喃(20ml)中的6-氯硫代香豆素(1.05g，5.345mmol)溶液中。45分钟后，将反应混合物温热至0℃，然后用冰醋酸(0.321g)骤冷。10分钟后，将反应混合物分配到乙酸乙酯(100ml)和碳酸氢钠(100ml)中。干燥(MgSO4)并浓缩有机层。将所得残余物溶于乙醚(100ml)中。并加入二噁烷/HCl(20ml，4N)。过滤形成的沉淀物，并真空干燥固体，得(0.80g，60％)所要产物，为黄色粉末。步骤D
将m-胍基马尿酸(0.548g，2.0mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液和N-甲基吗啉(0.220ml，2.0mmol)冷却至0℃，并搅拌15分钟，分三次加入氯甲酸异丁酯(0.260ml，2.0mmol)。10分钟后，一次加入4-氨基-6-氯-3，4-二氢硫代香豆素盐酸盐(0.50g，2.0mmol)，接着，加入N-甲基吗啉(0.220ml，2.0mmol)。在室温搅拌反应混合物18小时。浓缩反应混合物并将残余物溶于四氢呋喃水(1∶1，5ml)中，然后色谱提纯(反相，从95∶5水∶乙腈至含0.1％TFA 30∶70水∶乙腈，60分钟)处理。洗脱液用氢氧化锂水溶液碱化，然后冷冻干燥，得0.300g标题化合物，为浅黄色粉末。
MS和NMR与预期结构一致。
                实施例372
以下化合物按照实施例370-371描述的方法制备。
Figure C9619791104251
     X＝SH；R1，R2＝Cl；R3，R4＝H
     X＝SH；R1，R2＝F；R3，R4＝H
     X＝SH；R1，R2＝Me；R3，R4＝H
     X＝SH；R1，R2＝CF3；R3，R4＝H
     X＝SH；R1，R2＝Br；R3，R4＝H
     X＝SH；R1＝H，R2＝F；R3，R4＝H
     X＝SH；R1＝H，R2＝Br；R3，R4＝H
     X＝SH；R1＝H，R2＝CF3；R3，R4＝H
     X＝SH；R1＝H，R2＝CH3；R3，R4＝H上述化合物中，R3和R4一起代表(CH2)3或(CH2)2。
              实施例374
用实施例233步骤B制得的化合物与3-胍基-5-三氟甲基马尿酸(按照实施例38方法制备)反应制备上述化合物，基本上用实施例N步骤3的比例和方法，但用3-胍基-5-三氟甲基马尿酸盐酸盐代替GIHA HCl。用C-18 RPHPLC分离所要产物。
            实施例375
用实施例374的方法制备上述化合物，但是，用实施例237制得的(RS)-4-氨基-6，8-二氯-氢化香豆素盐酸盐代替实施例233步骤B的化合物。用C-18 RPHPLC分离所要产物。
               实施例376
Figure C9619791104271
使用实施例374的方法制备上述化合物，但是，用实施例231制得的(RS)-4-氨基-6-氯-氢化香豆素盐酸盐代替实施例233步骤B的化合物。用C-18 RPHPLC分离所要产物。
                实施例377
Figure C9619791104272
使用实施例374的方法制备上述化合物，但是，用实施例227制得的化合物代替实施例233步骤B的化合物。用C-18 RPHPLC分离所要产物。实施例378
Figure C9619791104281
用实施例374的方法制备上述化合物，但是，用实施例226制得的(RS)-4-氨基-6-硝基-氢化香豆素盐酸盐代替实施例233步骤B制得的化合物。用C-18 RPHPLC分离所要的产物。
                实施例379
Figure C9619791104282
用实施例234的条件，由实施例378的产物制备上述化合物。用C18 RPHPLC分离所要产物。
                 实施例380
Figure C9619791104283
用实施例374的方法制备上述化合物，但是，用实施例235步骤A-C制得的化合物和偶合反应中以2当量的NMM代替实施例233步骤B制得的化合物和1当量的NMM。用C-18 RPHPLC分离所要产物。
                   实施例381
用实施例374的方法制备上述化合物，但是，以(RS)-4-氨基-6-甲基-氢化香豆素盐酸盐(实施例88制得)代替实施例233步骤B制得的化合物。用C-18 RPHPLC分离所要产物。
                  实施例382
Figure C9619791104292
用实施例374的方法制备上述化合物，但是，用(RS)-4-氨基-氢化香豆素盐酸盐(实施例87制得)代替实施例233步骤B制得的化合物。用C-18 RPHPLC分离所要产物。
                   实施例383
用实施例374的方法制备上述化合物，但是，以(RS)-4-氨基-7-甲氧基-氢化香豆素盐酸盐(实施例222制得)代替实施例233步骤B制得的化合物。用C-18 RPHPLC分离所要产物。
                  实施例384
用实施例374的方法制备上述化合物，但是，以(RS)-4-氨基-8-甲氧基-氢化补骨脂素盐酸盐(实施例223制得)代替实施例233步骤B制得的化合物。用C-18 RPHPLC分离所要产物。
                  实施例385
Figure C9619791104302
步骤A
下式化合物的制备
Figure C9619791104303
用7，8-亚甲二氧基-香豆素(按照P.Castillo，J.C.Rodriguez-Ubis和F.Rodriguez，Synthesis，10，839-840(1986)的方法，从7，8-二羟基-苯并吡喃-2-酮制得)，按照实施例233步骤A和B的方法制备上述化合物。步骤B
用实施例374的方法制备上述化合物，但是，以步骤A产物的盐酸盐代替实施例233步骤B制得的化合物。用C-18 RPHPLC分离所要产物。
                  实施例386
Figure C9619791104311
步骤A
下式化合物的制备
用6，7-亚甲二氧基-香豆素〔按照Spaeth，等，Chem，Ber，70，702(1937)的方法，从6，7-二羟基-苯并吡喃-2-酮制得〕，按照实施例233步骤A和B制备上述化合物。步骤B
用实施例374的方法制备上述化合物，但是，用步骤A产物的盐酸盐代替实施例233步骤B制得的化合物。用C-18 RPHPLC分离所要产物
          实施例387步骤A
下式化合物的制备
用实施例233步骤A和B的方法，由5，6-亚甲二氧基香豆素(按照P.Castillo，J.C.Rodriguez Ubis和F.Rodriguez，Synthesis，10，839-840(1986)的方法，由5，6-二羟基-苯并吡喃-2-酮制得)，制备上述化合物。步骤B
用实施例374的方法制备上述化合物，但是，以步骤A产物的盐酸盐代替实施例233步骤B制得的化合物。用C-18 RPHPLC分离所要产物。
             实施例388
Figure C9619791104331
步骤A
下式化合物的制备
Figure C9619791104332
基本上按照S.Kato，et al.，Bull.Chem.Soc.Jap.，54，6，1981，1895-1896的方法，由七叶苷(Aldrich，用放有P2O5的真空干燥器脱水)制备上述化合物。将苯基-α-D-吡喃葡糖苷(glucoparanoside)转变成苯基-2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃葡糖苷并以适当的摩尔量试剂完成七叶苷的转变。所要产物用标准硅胶色谱法或制备性C-18 RPHPLC分离。步骤B
用实施例233步骤B的方法制备上述化合物，但是，以上面步骤A的产物代替实施例233步骤A的产物。步骤C
Figure C9619791104342
用实施例374的方法制备上述化合物，但是，以上面步骤B产物的盐酸盐代替实施例233步骤B制得的化合物。所要产物用C-18 RPHPLC分离。步骤D
Figure C9619791104351
将步骤C产物溶于适宜的溶剂中(例如，乙醇水溶液)，将其转移至具有内外阀门，压力表和减压阀的Fischer-Porter压力瓶中，并按照标准的催化氢解方法除去苄基，使用5％ pd/c催化剂，在氢气下，直至去苄基反应基本完成，制得上述化合物。所要产物用C-18 RPHPLC分离。
                      实施例389
Figure C9619791104352
步骤A
下式化合物的制备
Figure C9619791104353
基本上用实施例235步骤A-C的方法制备上述化合物。步骤B
基本上用实施例235步骤D和E的方法制备本实施例的标题化合物，并用制备性C-18 RPHPLC分离。
                  实施例390
Figure C9619791104361
步骤A4-氯-2-碘苯酚的制备
Figure C9619791104362
按照K.J.Edgar和S.N.Falling，J.Org.Chem.，55，16，1990，5287-5291的方法制备上述化合物。步骤B5-氯-3-碘水杨醛的制备
用G.Casiraghi，et al.，J.C.S.Perkin I，1978，318-321的方法，将步骤A的4-氯-2-碘苯酚转变成其水杨醛。步骤C6-氯-8-碘香豆素的制备
Figure C9619791104371
基本上使用实施例233步骤A的方法，将5-氯-3-碘水杨醛转变成相应的香豆素，6-氯-8-碘香豆素，但是，用5-氯-3-碘水杨醛代替3-溴-5-氯水杨醛。所要产物用标准硅胶色谱法或蒸馏分离。步骤D(R，S)-4-氨基-6-氯-8-碘-氢化香豆素的制备
Figure C9619791104372
基本上使用实施例233步骤B的方法制备上述化合物，但是，用步骤C的产物代替3-溴-5-氯水杨醛，所得产物基本为纯的盐酸盐。步骤E
使用实施例274的方法制备本实施例的化合物，但是，以步骤D的产物代替实施例233步骤B制得的化合物。用C-18 RPHPLC分离所要产物。
                实施例391
基本上使用实施例86步骤D的方法制备上述化合物，但是，以3-胍基-5-三氟甲基马尿酸的盐酸盐代替GIHA HCl。所要产物用C-18 RPHPLC分离。
                实施例392
Figure C9619791104382
步骤A
下式化合物的制备
基本上使用实施例235步骤A的方法制备上述化合物，但是，以BOC-L-天冬氨酸-4-叔丁基酯(Fluka)代替5-溴烟酸。步骤B
下式化合物的制备
Figure C9619791104391
基本上按照M.R.Angelastro，et al.，J.Med.Chem.，1994，37，4538-4554的方法制备上述化合物，但是，以步骤A的产物代替参考化合物2，(S)-〔1-〔甲氧基甲基氨基)羰基〕-2-甲基丙基〕氨基甲酸的1，1-二甲基乙基酯并基本上按照获得参考化合物3的方法来去保护，得上述化合物的HCl盐。步骤C
基本上使用实施例85步骤A的方法制备上述化合物，但是，以步骤B的产物代替甘氨酸叔丁酯并用3-胍基-5-三氟甲基马尿酸的盐酸盐代替GIHA HCl。所要产物用C-18 RPHPLC分离。
                  实施例393
Figure C9619791104392
步骤A3-N-t-BOC-氨基-4-羟基-(3S)-丁酸苄基酯的制备
将N-t-BOC-L-天冬氨酸的β-苄基酯(10.0mmol)溶于10ml THF中，并在氩气下，在30分钟内，滴加到0℃的BH3-THF(20ml，20.0mmol)溶液中。在0℃，将反应混合物另搅拌1-2小时后，滴加入10％乙酸的甲醇液骤冷反应并蒸发溶剂。将油状残余物溶于乙酸乙酯中，并用1N HCl水溶液和1M NH4HCO3萃取。干燥(Na2SO4)乙酸乙酯层并蒸发挥发物，得油状物，用异丙醇/己烷结晶(mp56-57℃)：1H NMR，CDCl3，δ，1.45(s，9H)，2.65(d，2H)，3.68(d，2H)，5.12(s，2H)，5.25(m，1H)，7.35(m，5H)。步骤B
下式化合物的制备
用如下的Swern氧化反应条件将步骤A制得的3-N-t-BOC-氨基-4-羟基-丁酸苄基酯氧化成相应的醛：在氩气下，将草酰氯(6.40g，20.72mmol)溶于无水CH2Cl2(25ml)中，并用干冰/氯仿浴冷却至-63℃。用15分钟，滴加入溶解在CH2Cl2(12ml)中的无水DMSO(g，41.4mmol)。然后，10分钟内，加入溶解在二氯甲烷(50ml)中的乙醇(6.40g，20.7mmol)。再搅拌反应混合物10分钟后，15分钟内加入在CH2Cl2(25ml)中的Et3N(11.6ml，82.9mmol，4.0当量)。将所得混合物搅拌15分钟并加水(31ml)骤冷。将所得淤浆倾倒在己烷(250ml)中，并用KHSO4水溶液洗涤有机层。用乙醚萃取水层，并用饱和的NaHCO3洗涤合并的有机萃取液，干燥(NaSo4)并蒸发，得5.8g浅黄色油状物，基本上为所要的醛。用闪蒸色谱(己烷∶乙酸乙酯，Merk 60硅胶)纯化小部分： 1H NMR(300MHz)，CDCl3，δ，1.46(s，9H)，2.95(m，2H)，4.37(m，1H)，5.13(s，2H)，5.62(m，1H)，7.38(m，5H)，9.65(s，1H)，MS(FAB+)314.3(M+Li)。步骤C3-N-t-BOC-基-4-羟基-4-苯基-(3S)-丁酸苄基酯的制备
在-40℃乙腈/干冰浴中，向步骤B制得的醛(5.0g，15mmol)的乙醚(150ml)溶液中滴加入3.0M的苯基溴化镁的乙醚(10.8ml，32.6mmol，2当量)溶液。将所得混合物搅拌15分钟并温热至室温。几分钟后，将混合物倾倒入1M K2HPO4。用乙醚取水层，用NaHCO3水溶液洗涤合并的醚层，干燥(Na2SO4)并蒸发，得油状物(5.66g)，不需进一步纯化，直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz)，CDCl3，δ，1.4(多重单峰，9H)，2.65(m，2H)，4.18(m，1H)，5.15(m，2H)，7.4(m，10H)，MS(FAB+)392.4(M+Li+)。步骤D2-苯基-3-N-t-BOC-氨基-5-氧代-3S-呋喃的制备
将步骤C的羟基酯(5.31g，13.8mmol)溶于苯(100ml)中，加入催化量的樟脑磺酸并将溶液回流(Dean-Stark)5小时，除去溶剂。只有50％转化为内酯，所以再继续回流6小时。除去溶剂并将所得油状物溶于乙酸乙酯。用饱和的NaHCO3水溶液洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到粘稠油，是比例为2∶1的所要的非对映的内酯和苄醇的混合物：1H NMR(300MHz)，CDCl3，δ，1.35，1.45(s，2∶1，9H)，2.75(m，2H)，4.5，4.75(m，2∶1，1H)，4.7(s，2H)，5.1(m，1H)，5.7(d，1H)，7.35(m，10H)；MS(FAB+)284.6(M+Li+)。步骤E2-苯基-3-氨基-5-氧代-3S-呋喃盐酸盐的制备
在室温下用在二噁烷(20ml)中的4N HCl处理步骤D制得内酯(0.94g，3.4mmol)，直至停止排气。蒸发除去过量的HCl并分离所要的氨基内酯，干燥后得白色晶体(0.48g，66％)：1H NMR(300MHz)，d6 DMSO，δ，3.05(m，2H)，4.4(m，1H)，5.85(d，1H)，7.4(s，5H)。8.2(bs，3H)；MS(FAB+)178(M+H+)。步骤F
下式化合物的制备
Figure C9619791104421
基本上用实施例374的方法制备上述化合物，但是，用上面步骤E产物代替实施例233步骤B制得的化合物。用C-18 RPHPLC分离所要产物。
                 实施例394
Figure C9619791104422
基本上按照实施例393的方法制备上述化合物，但是，以4-氟苯基溴化镁代替步骤C中的苯基溴化镁。
                    实施例395
Figure C9619791104431
基本上按照实施例393的方法制备上述化合物，但是，以4-氯苯基溴化镁代替步骤C中的苯基溴化镁。
                    实施例396
Figure C9619791104432
基本上按照实施例393的方法制备上述化合物，但是，以4-溴苯基溴化镁代替步骤C中的苯基溴化镁。
                    实施例397
基本上按照实施例393的方法制备上述化合物，但是，以乙烯基溴化镁代替步骤C中的苯基溴化镁。
                     实施例398
按大体实施例393的方法制备上式化合物，不过，用乙炔基溴化镁代替步骤C中的苯基溴化镁。
                     实施例399
Figure C9619791104442
按大体实施例393的方法制备上式化合物，不过，用烯丙基溴化镁代替步骤C中的苯基溴化镁。
                      实施例400
Figure C9619791104443
按大体实施例393的方法制备上式化合物，不过，用环戊基溴化镁代替步骤C中的苯基溴化镁。
                   实施例401
Figure C9619791104451
按大体实施例393的方法制备上式化合物，不过，用苯基乙炔基溴化镁代替步骤C中的苯基溴化镁。
                   实施例402
Figure C9619791104452
按大体实施例393的方法制备上式化合物，不过，用甲基溴化镁代替步骤C中的苯基溴化镁。
                   实施例403
Figure C9619791104453
按大体实施例393的方法制备上式化合物，不过，用异丙基溴化镁代替步骤C中的苯基溴化镁。
            实施例404
Figure C9619791104461
步骤A
4-溴镁-1，2-(亚甲基二氧)苯的制备
Figure C9619791104462
250ml园底烧瓶中装有在100ml无水THF中的1.74g(0.072mol)新磨碎的镁，向其中滴加13.1g(0.062mol)4-溴-1，2-(亚甲基二氧)苯的无水THF(50ml)溶液。滴加期间，混合物被声动(sonicated)并用水浴维持反应温度于50℃以下。反应完成后，过滤混合物并用于下步反应。步骤B
下式化合物的制备
Figure C9619791104463
按实施例393的方法制备上式化合物，不过，以步骤A的格利雅试剂代替实施例393步骤C的苯基溴化镁。
                实施例405步骤A
下式化合物的制备
Figure C9619791104472
按实施例55步骤A的方法制备上式化合物，不过，用2-甲酰基苯甲酸甲酯代替2-氟甲醛。步骤B
下式化合物的制备
Figure C9619791104473
按实施例55步骤B和C的方法制备上式化合物，不过，用步骤A的产物代替实施例55步骤A的产物。
         实施例406步骤A
下式化合物的制备
用实施例393步骤B的方法，将实施例393步骤C的产物氧化成上面的酮。步骤B
下式化合物的制备
使用步骤A的产物，以实施例393步骤E的方法，制备上式化合物。步骤C
下式化合物的制备
Figure C9619791104491
按大体实施例374的方法制备上式化合物，不过，用步骤B的产物代替实施例233步骤B的化合物。通过大体实施例4的方法进行水解，将苄基酯转变为相应的羧酸，并经C-18 RPHPLC分离，得到所要的产物。
             实施例407-414
利用实施例406的方法，不过，用实施例394-403制得的适当保护的天冬氨酰基醇代替实施例406步骤A的天冬氨酰基醇，制得以下代表性的化合物：
Figure C9619791104501
Figure C9619791104511
实施例415下式化合物的制备
Figure C9619791104522
步骤A
向在DMF中的实施例23步骤A的产物中，加过量的1，3-二氨基-2-羟基丙烷和催化量的DMAP。加热该溶液直至大体完成转化，得到起始的S-甲基异硅脲鎓盐(uronium)。通过该两性离子的沉淀或制备C-18 RPHPLC(相关方法参见U.S.2899426)分离所要产物。干燥后，在过量4N HCl/二噁烷(Aldrich)中搅拌该两性离子，生成其盐酸盐，并经过滤分出该HCl盐。步骤B
Figure C9619791104523
用大体实施例233的方法制备上式化合物，不过，用步骤A的产物代替实施例233步骤C的GHIA盐酸盐。
               实施例416-439
用大体实施例415的方法，不过，用适当的胺代替(RS)-4-氨基-6-氯-8-溴氢化香豆素盐酸盐，制得以下代表性化合物：
Figure C9619791104531
Figure C9619791104541
Figure C9619791104551
Figure C9619791104561
Figure C9619791104581
             实施例440步骤A
Figure C9619791104592
以实施例233步骤A和B的方法制备上式化合物，不过，用3，5-二氯水杨醛代替实施例233步骤A中的3-溴-5-氯水杨醛。
NMR和MS与预期结构(HCl盐)一致。步骤B
在适当反应器中的甲醇中的步骤A的产物以干燥HCl气处理，同时维持激烈的搅拌。反应完成后，真空除去过量的HCl并浓缩溶液至干。粗产物在下步中使用。也可以，经C-18 RPHPLC分离产物、冻干，得大体纯的物质。步骤C
Figure C9619791104601
将步骤B的产物溶于DMF中，向搅拌的该溶液中加等摩尔量的碳酸二叔丁酯和三乙胺以及催化量的DMAP。反应完成后，真空除去挥发性物质，产物在稀盐酸水溶液和乙酸乙酯间分配。用水洗有机层，Na2SO4干燥，浓缩得上式化合物，不经提纯可用于下步。也可以，经C-18RPHPLC分离产物、冻干，得大体纯的物质。步骤D
在惰性气氛下，向搅拌的步骤C产物的DMF溶液中，加等当量的乙酸酐或乙酰氯和等当量的三乙胺。反应完成后，真空除去挥发性物质。残留物在稀盐酸水溶液和乙酸乙酯间分配。有机层用NaHCO3水溶液洗，Na2SO4干燥，浓缩，得上式化合物，不必进一步提纯即可用于下一步。也可以，经C-18 RPHPLC分离产物、冻干，得基本纯的物质。步骤E
Figure C9619791104611
在激烈搅拌下，用4N HCl/二噁烷处理步骤D的产物。在气体排放停止后不久，真空除去过量的HCl气。在低于约40℃下，浓缩反应混合物。用乙醚研制产物，得到所要的产物。该产物也可以经C-18 RPHPLC分离、冻干，得到大体纯的物质。步骤F
Figure C9619791104612
按实施例230步骤B的方法制备上式化合物，不过，用步骤E的产物代替实施例230步骤A的产物。
                 实施例441
Figure C9619791104613
用两当量的N-甲基吗啉和一当量的乙酸酐或乙酰氯处理实施例225的化合物和DMF的混合物，制备上式化合物。反应完成后，经C-18 RPHPLC分离、冻干，得所要产物。
                实施例442
Figure C9619791104621
用两当量的N-甲基吗啉和一当量的苯甲酸酐或苯甲酰氯处理实施例225的化合物和DMF的混合物，制备上式化合物。反应完成后，经C-18 RPHPLC分离、冻干，得所要产物。
                实施例443-452
利用大体实施例230步骤B的方法，不过，用合适的胺代替实施例230步骤A的产物，可以制备以下代表性的化合物：
Figure C9619791104622
Figure C9619791104631
Figure C9619791104641
                实施例453-460
利用实施例393的方法，不过，用合适的胺盐酸盐代替实施例393步骤F中步骤E的产物和用GIHA HCl代替步骤F中的3-胍基-5-三氟甲基马尿酸，制备以下代表性化合物：
Figure C9619791104651
Figure C9619791104671
                 实施例461
用实施例406的方法，不过，用实施例394-403制备的适当保护的天冬氨酰醇代替实施例406步骤A的天冬氨酰醇，和用GIHA HCl代替实施例393步骤F的3-胍基-5-三氟甲基马尿酸，制备以下代表性的化合物：
Figure C9619791104681
Figure C9619791104701
              实施例470下式化合物的制备
Figure C9619791104711
步骤A
在冰浴温度下，向3，4，5，6-四氢-2-嘧啶硫醇(Aldrich)(5.0g，0.043mol)和三乙胺(8.7g，0.086mol)的CH2Cl2(50ml)溶液中，滴加氯甲酸苯酯〔(Aldrich)13.5g，0.086mol〕。然后，于室温下搅拌过夜。滤取沉淀，CH2Cl2洗。CH2Cl2滤液用水(3X)洗，MgSO4干燥，真空除溶剂。残留物以50％乙酸乙酯/己烷重结晶，得9.03g 3，4，5，6-四氢-2-嘧啶硫酮-N，N，N′-二苯基氨基甲酸酯，为黄色固体。
MS和NMR与预期结构(HCl盐)一致。步骤B
在冰浴温度下，向实施例282步骤C的产物(200mg，0.00042mol)、上面步骤A的产物(150mg，0.00042mol)和三乙胺(142mg，0.0014mol)的DMF(3ml)溶液中，加HgCl2(250mg，0.00046mol)。反应混合物在冰浴温度下搅拌半小时和在温度下搅拌2小时。再加100mg HgCl2并于60℃下搅拌反应混合物过夜。加过量的乙酸乙酯，并经硅藻土过滤所得浆液。滤液用水(3X)洗，经硅胶板过滤，产物经硅胶色谱分离，得上述化合物(110mg)，为白色固体。
MS和NMR与预期结构(HCl盐)一致。
             实施例471下式化合物的制备
Figure C9619791104721
步骤A
向3，4，5，6-四氢-2-嘧啶硫醇(Aldrich)(10g，0.086mol)的无水乙醇(75ml)溶液中，加碘甲烷(12.2g，0.086mol)。回流加热反应混合物2.5小时。真空除去溶剂，残留物干燥后，得3，4，5，6-四氢-2-甲硫基嘧啶·HI(22g)，为白色固体。
MS和NMR与预期结构(HCl盐)一致。步骤B
在冰浴温度下，向上面步骤A的产物(5.16g，0.02mol)和三乙胺(4.1g，0.04mol)的CH2Cl2(25ml)溶液中，滴加氯甲酸苯酯(Aldrich)(3.13g，0.02mol)。于室温下搅拌反应混合物过夜。滤出沉淀，CH2Cl2洗涤。该CH2Cl2液用水(3X)洗，MgSO4干燥，真空除溶剂，得3，4，5，6-四氢-2-甲硫基嘧啶-N-苯基氨基甲酸酯(4.8g)，为白色固体。
MS和NMR与预期结构(HCl盐)一致。步骤C
向上面步骤B的产物(2g，0.008mol)的乙腈(12ml)溶液中，加实施例M步骤B的产物(1.84g，0.008mol)。回流搅拌反应混合物过夜。经RPHPLC分离产物，得3，4，5，6-四氢-N-苯基氨基甲酰基-2-嘧啶-m-氨基马尿酸·TFA(1g)，为白色固体。步骤D
按实施例174的方法制备上面的化合物，不过，用等当量的3，5-二氯苯甲醛代替实施例174步骤A的3，4-二氯苯甲醛和用等当量的上面步骤C的产物代替实施例174步骤B中的m-胍基马尿酸盐酸盐。
MS和NMR与预期结构(HCl盐)一致。
                 实施例472
下式化合物的制备步骤A
在冰浴温度下，向2-甲硫基-2-咪唑啉·HI(Aldrich)(10g，0.041mol)和三乙胺(4.14g，0.041mol)的CH2Cl2(50ml)溶液中，加BOC酐(Aldrich)(8.94g，0.041mol)。室温下搅拌反应混合物过夜。用水(3X)洗CH2Cl2液，MgSO4干燥，水(3X)洗，MgSO4干燥，真空除溶剂，得到N-BOC-2-甲硫基-2-咪唑啉(8.1g)，为透明液体，一放置就转变成白色固体。
MS和NMR与预期结构(HCl盐)一致。步骤B
向上面步骤A的产物(2.7g，0.0124mol)的乙腈(6ml)溶液中，加3-氨基-5-三氟甲基苯甲酸(3g，0.0124mol)〔由3-硝基-5-三氟甲基苯甲酸(Lnacaster)催化氢化(pd/c)，接着，用HCl处理而合成〕。于35-40℃下搅拌反应混合物10天。冷至室温后，滤取沉淀，乙腈洗，干燥，得3-(N-BOC-4，5-二氢咪唑-2-基)-氨基-5-三氟甲基苯甲酸盐酸盐(3.2g)，为白色固体。
MS和NMR与预期结构(HCl盐)一致。步骤C
按实施例200的方法制备上式化合物，不过，用等当量的上面步骤B的产物代替实施例199步骤B中所用步骤A的产物和用TFA处理中间体(N-BOC乙酯衍生物)1小时，以便除去BOC保护基。
MS和NMR与预期结构(HCl盐)一致。
               实施例473
下式化合物的制备
Figure C9619791104741
步骤A
向3-氨基-5-三氟甲基马尿酸盐酸盐(3g，0.01mol)〔按实施例M步骤A和B的方法制备，不过，用3-硝基-5-三氟甲基苯甲酰氯〔由3-硝基-5-三氟甲基苯甲酸(Lansaster)和亚硫酰氯制备〕代替实施例M步骤A的M-硝基苯甲酰氯〕的乙腈(5ml)溶液中，加实施例472步骤A的产物(2.2g，0.01mol)。于35℃搅拌反应混合物3天，然后，回流4小时。冷却后，滗出乙腈，残留物在乙醚中成浆数次(滗出乙醚)，干燥，得3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-氨基-5-三氟甲基马尿酸·HCl(2.5g)，为白色固体。
MS和NMR与预期结构(HCl盐)一致。步骤B
按实施例210的方法制备上式化合物，不过，用等当量的上面步骤A的产物代替实施例174步骤B的m-胍基马尿酸HCl。
MS和NMR与预期结构(HCl盐)一致。
           实施例474下式化合物的制备
Figure C9619791104751
步骤A
在冰浴温度下，向2-甲硫基-2-咪唑啉·HI(Aldrich)(10g，0.041mol)和三乙胺(8.3g，0.0082mol)的CH2Cl2(50ml)溶液中，滴加氯甲酸乙酯(Aldrich)(4.5g，0.041mol)。于室温下，搅拌反应混合物过夜。滤出沉淀，用CH2Cl2洗。用水(3X)洗CH2Cl2液，MgSO4干燥，真空除溶剂，得2-甲硫基-2-咪唑啉-N-乙基氨基甲酸酯(7.1g)，为透明黄色油。
MS和NMR与预期结构(HCl盐)一致。步骤B
向上面步骤A的产物(5.73g，0.0305mol)的乙腈(12ml)溶液中，加m-氨基马尿酸·HCl(实施例M步骤B)(7.02g，0.0305mol)。于室温下，搅拌反应混合物过夜，然后，在50℃和80℃下分别搅拌6小时和2小时。冷却至室温后，搅拌过夜。滤取沉淀，乙腈洗，干燥，得3-(4，5-二氢-N-乙基氨基甲酸酯-咪唑-2-基)氨基马尿酸·HCl(9.6g)，为白色固体。
MS和NMR与预期结构(HCl盐)一致。步骤C
按实施例174的方法制备上式化合物，不过，用等当量的上面步骤B产物代替实施例174步骤B中的m-氨基马尿酸和用等当量的实施例230步骤A的产物代替实施例174步骤B中所用的实施例174步骤A的产物。
MS和NMR与预期结构(HCl盐)一致。
            实施例475下式化合物的制备
Figure C9619791104761
按实施例474的方法制备上式化合物，不过，用等当量的氯甲酸苯酯(Aldrich)代替实施例474步骤A的氯甲酸乙酯，并在70℃下加热反应混合物8小时，然后，在室温下放置2天。
MS和NMR与预期结构(HCl盐)一致。
利用本申请公开的方案和实施例中例举的方法、试剂和条件(或者通过熟悉本技术领域的人已知的方法从易获得的原料合成试剂)，可合成本发明的以下化合物：
                  实施例476-517
Figure C9619791104841
Figure C9619791104851
实施例 #   A     B     C     D    E    F518    OH    Cl    Cl    Br    H    H519    OH    Cl    Cl    OH    H    H520    OH    Cl    Cl    NO2  H    H521    OH    Cl    Cl    I     H    H522    OH    Cl    Cl    Cl    H    H523    OH    Cl    Cl    Cl    H    Cl524    OH    Cl    Cl    OMe   H    H525    OH    Cl    Cl    H     CF3 H526    OH    Cl    Cl    H     OH   H527    OH    Cl    Cl    H     OMe  H528    OH    Cl    Cl    H     Cl   H529    OH    Cl    Cl    H     Cl   Cl530    OH    Cl    Cl    H     Br   H531    OH    Cl    Cl    Cl    OH   H532    OH    Cl    Cl    Br    OH   H533    OH    Cl    Cl    I     OH   H
Figure C9619791104881
实施例 #   A     B     C     D   E    F534    OH    Br    Cl    Br   H    H535    OH    Br    Cl    OH   H    H536    OH    Br    Cl    NO2 H    H537    OH    Br    Cl    I    H    H538    OH    Br    Cl    Cl   H    H539    OH    Br    Cl    Cl   H    Cl540    OH    Br    Cl    OMe  H    H541    OH    Br    Cl    H    CF3 H542    OH    Br    Cl    H    OH   H543    OH    Br    Cl    H    OMe  H544    OH    Br    Cl    H    Cl   H545    OH    Br    Cl    H    Cl   Cl546    OH    Br    Cl    H    Br   H547    OH    Br    Cl    Cl   OH   H548    OH    Br    Cl    Br   OH   H549    OH    Br    Cl    I    OH   H
Figure C9619791104891
实施例 #   A    B     C     D   E    F550    OH    I    Cl    Br   H    H551    OH    I    Cl    OH   H    H552    OH    I    Cl    NO2 H    H553    OH    I    Cl    I    H    H554    OH    I    Cl    Cl   H    H555    OH    I    Cl    Cl   H    Cl556    OH    I    Cl    OMe  H    H557    OH    I    Cl    H    CF3 H558    OH    I    Cl    H    OH   H559    OH    I    Cl    H    OMe  H560    OH    I    Cl    H    Cl   H561    OH    I    Cl    H    Cl   Cl562    OH    I    Cl    H    Br   H563    OH    I    Cl    CF3 H    H564    OH    I    Cl    Cl   OH   H565    OH    I    Cl    Br   OH   H566    OH    I    Cl    I    OH   H
Figure C9619791104901
实施例 #  A     B     C     D    E    F567    H    Br    Cl    Br    H    H568    H    Br    Cl    OH    H    H569    H    Br    Cl    NO2  H    H570    H    Br    Cl    I     H    H571    H    Br    Cl    Cl    H    H572    H    Br    Cl    Cl    H    Cl573    H    Br    Cl    OMe   H    H574    H    Br    Cl    H     CF3 H575    H    Br    Cl    H     OH   H576    H    Br    Cl    H     OMe  H577    H    Br    Cl    H     Cl   H578    H    Br    Cl    H     Cl   Cl579    H    Br    Cl    H     Br   H580    H    Br    Cl    Cl    OH   H581    H    Br    Cl    Br    OH   H582    H    Br    Cl    I     OH   H实施例 #  A     B     C    D     E     F583    H    Br    Br    Br    H     H584    H    Br    Br    OH    H     H585    H    Br    Br    NO2  H     H586    H    Br    Br    I     H     H587    H    Br    Br    Cl    H     H588    H    Br    Br    Cl    H     Cl589    H    Br    Br    OMe   H     H590    H    Br    Br    H     CF3  H591    H    Br    Br    H     OH    H592    H    Br    Br    H     OMe   H593    H    Br    Br    H     Cl    H594    H    Br    Br    H     Cl    Cl595    H    Br    Br    H     Br    H596    H    Br    Br    CI    OH    H597    H    Br    Br    Br    OH    H598    H    Br    Br    I     OH    H
Figure C9619791104921
实施例 #  A     B    C     D    E    F599    H    Br    I    Br    H    H600    H    Br    I    OH    H    H60l    H    Br    I    NO2  H    H602    H    Br    I    I     H    H603    H    Br    I    Cl    H    H604    H    Br    I    Cl    H    Cl605    H    Br    I    OMe   H    H606    H    Br    I    H     CF3 H607    H    Br    I    H     OH   H608    H    Br    I    H     OMe  H609    H    Br    I    H     Cl   H610    H    Br    I    H     Cl   Cl611    H    Br    I    H     Br   H612    H    Br    I    Cl    OH   H613    H    Br    I    Br    OH   H614    H    Br    I    I     OH   H实施例 #  A    B    C    D     E    F615    H    I    I    Br    H    H616    H    I    I    OH    H    H617    H    I    I    NO2  H    H618    H    I    I    I     H    H619    H    I    I    Cl    H    H620    H    I    I    Cl    H    Cl621    H    I    I    OMe   H    H622    H    I    I    H     CF3 H623    H    I    I    H     OH   H624    H    I    I    H     OMe  H625    H    I    I    H     Cl   H626    H    I    I    H     Cl   Cl627    H    I    I    H     Br   H628    H    I    I    Cl    OH   H629    H    I    I    Br    OH   H630    H    I    I    I     OH   H
Figure C9619791104941
实施例 #  A     B     C     D    E     F631    H    Cl    Cl    Br    H     H632    H    Cl    Cl    OH    H     H633    H    Cl    Cl    NO2  H     H634    H    Cl    Cl    I     H     H635    H    Cl    Cl    Cl    H     H636    H    Cl    Cl    Cl    H     Cl637    H    Cl    Cl    OMe   H     H638    H    Cl    Cl    H     CF3  H639    H    Cl    Cl    H     OH    H640    H    Cl    Cl    H     OMe   H641    H    Cl    Cl    H     Cl    H642    H    Cl    Cl    H     Cl    Cl643    H    Cl    Cl    H     Br    H644    H    Cl    Cl    Cl    OH    H645    H    Cl    Cl    Br    OH    H646    H    Cl    Cl    I     OH    H
Figure C9619791104951
实施例 #   A     B     C    D     E    F647    OH    Cl    Cl    Br    H    H648    OH    Cl    Cl    OH    H    H649    OH    Cl    Cl    NO2  H    H650    OH    Cl    Cl    I     H    H651    OH    Cl    Cl    Cl    H    H652    OH    Cl    Cl    Cl    H    Cl653    OH    Cl    Cl    OMe   H    H654    OH    Cl    Cl    H     CF3 H655    OH    Cl    Cl    H     OH   H656    OH    Cl    Cl    H     OMe  H657    OH    Cl    Cl    H     Cl   H658    OH    Cl    Cl    H     Cl   Cl659    OH    Cl    Cl    H     Br   H660    OH    Cl    Cl    Cl    OH   H661    OH    Cl    Cl    Br    OH   H662    OH    Cl    Cl    I     OH   H实施例 #   A     B     C     D     E     F663    OH    Br    Cl    Br     H     H664    OH    Br    Cl    OH     H     H665    OH    Br    Cl    NO2   H     H666    OH    Br    Cl    I      H     H667    OH    Br    Cl    Cl     H     H668    OH    Br    Cl    Cl     H     Cl669    OH    Br    Cl    OMe    H     H670    OH    Br    Cl    H      CF3  H671    OH    Br    Cl    H      OH    H672    OH    Br    Cl    H      OMe   H673    OH    Br    Cl    H      Cl    H674    OH    Br    Cl    H      Cl    Cl675    OH    Br    Cl    H      Br    H676    OH    Br    Cl    Cl     OH    H677    OH    Br    Cl    Br     OH    H678    OH    Br    Cl    I      OH    H
Figure C9619791104971
实施例 #   A    B     C     D   E     F679    OH    I    Cl    Br   H     H680    OH    I    Cl    OH   H     H681    OH    I    Cl    NO2 H     H682    OH    I    Cl    I    H     H683    OH    I    Cl    Cl   H     H684    OH    I    Cl    Cl   H     Cl685    OH    I    Cl    OMe  H     H686    OH    I    Cl    H    CF3  H687    OH    I    Cl    H    OH    H688    OH    I    Cl    H    OMe   H689    OH    I    Cl    H    Cl    H690    OH    I    Cl    H    Cl    Cl691    OH    I    Cl    H    Br    H692    OH    I    Cl    Cl   OH    H693    OH    I    Cl    Br   OH    H694    OH    I    Cl    I    OH    H实施例 #  A     B     C     D   E    F695    H    Cl    Cl    Br   H    H696    H    Cl    Cl    OH   H    H697    H    Cl    Cl    NO2 H    H698    H    Cl    Cl    I    H    H699    H    Cl    Cl    Cl   H    H700    H    Cl    Cl    Cl   H    Cl701    H    Cl    Cl    OMe  H    H702    H    Cl    Cl    H    CF3 H703    H    Cl    Cl    H    OH   H704    H    Cl    Cl    H    OMe  H705    H    Cl    Cl    H    Cl   H706    H    Cl    Cl    H    Cl   Cl707    H    Cl    Cl    H    Br   H708    H    Cl    Cl    Cl   OH   H709    H    Cl    Cl    Br   OH   H710    H    Cl    Cl    I    OH   H实施例 #  A     B     C     D   E    F711    H    Br    Cl    Br   H    H712    H    Br    Cl    OH   H    H713    H    Br    Cl    NO2 H    H714    H    Br    Cl    I    H    H715    H    Br    Cl    Cl   H    H716    H    Br    Cl    Cl   H    Cl717    H    Br    Cl    OMe  H    H718    H    Br    Cl    H    CF3 H719    H    Br    Cl    H    OH   H720    H    Br    Cl    H    OMe  H721    H    Br    Cl    H    Cl   H722    H    Br    Cl    H    Cl   Cl723    H    Br    Cl    H    Br   H724    H    Br    Cl    Cl   OH   H725    H    Br    Cl    Br   OH   H726    H    Br    Cl    I    OH   H
Figure C9619791105001
实施例 #  A     B     C     D   E    F727    H    Br    Br    Br   H    H728    H    Br    Br    OH   H    H729    H    Br    Br    NO2 H    H730    H    Br    Br    I    H    H731    H    Br    Br    Cl   H    H732    H    Br    Br    Cl   H    Cl733    H    Br    Br    OMe  H    H734    H    Br    Br    H    CF3 H735    H    Br    Br    H    OH   H736    H    Br    Br    H    OMe  H737    H    Br    Br    H    Cl   H738    H    Br    Br    H    Cl   Cl739    H    Br    Br    H    Br   H740    H    Br    Br    Cl   OH   H741    H    Br    Br    Br   OH   H742    H    Br    Br    I    OH   H
Figure C9619791105011
实施例 #  A     B    C    D    E    F743    H    Br    I    Br   H    H744    H    Br    I    OH   H    H745    H    Br    I    NO2 H    H746    H    Br    I    I    H    H747    H    Br    I    Cl   H    H748    H    Br    I    Cl   H    Cl749    H    Br    I    OMe  H    H750    H    Br    I    H    CF3 H751    H    Br    I    H    OH   H752    H    Br    I    H    OMe  H753    H    Br    I    H    Cl   H754    H    Br    I    H    Cl   Cl755    H    Br    I    H    Br   H756    H    Br    I    Cl   OH   H757    H    Br    I    Br   OH   H758    H    Br    I    I    OH   H实施例 #  A    B    C    D    E    F759    H    I    I    Br   H    H760    H    I    I    OH   H    H761    H    I    I    NO2 H    H762    H    I    I    I    H    H763    H    I    I    Cl   H    H764    H    I    I    Cl   H    Cl765    H    I    I    OMe  H    H766    H    I    I    H    CF3 H767    H    I    I    H    OH   H768    H    I    I    H    OMe  H769    H    I    I    H    Cl   H770    H    I    I    H    Cl   Cl771    H    I    I    H    Br   H772    H    I    I    Cl   OH   H773    H    I    I    Br   OH   H774    H    I    I    I    OH   H
Figure C9619791105031
实施例 #   A     B     C    D    E    F775    OH    Cl    Cl    Br   H    H776    OH    Cl    Cl    OH   H    H777    OH    Cl    Cl    NO2 H    H778    OH    Cl    Cl    I    H    H779    OH    Cl    Cl    Cl   H    H780    OH    Cl    Cl    Cl   H    Cl781    OH    Cl    Cl    OMe  H    H782    OH    Cl    Cl    H    CF3 H783    OH    Cl    Cl    H    OH   H784    OH    Cl    Cl    H    OMe  H785    OH    Cl    Cl    H    Cl   H786    OH    Cl    Cl    H    Cl   Cl787    OH    Cl    Cl    H    Br   H788    OH    Cl    Cl    Cl   OH   H789    OH    Cl    Cl    Br   OH   H790    OH    Cl    Cl    I    OH   H
Figure C9619791105041
实施例 #   A     B     C     D   E    F791    OH    Br    Cl    Br   H    H792    OH    Br    Cl    OH   H    H793    OH    Br    Cl    NO2 H    H794    OH    Br    Cl    I    H    H795    OH    Br    Cl    Cl   H    H796    OH    Br    Cl    Cl   H    Cl797    OH    Br    Cl    OMe  H    H798    OH    Br    Cl    H    CF3 H799    OH    Br    Cl    H    OH   H800    OH    Br    Cl    H    OMe  H801    OH    Br    Cl    H    Cl   H802    OH    Br    Cl    H    Cl   Cl803    OH    Br    Cl    H    Br   H804    OH    Br    Cl    Cl   OH   H805    OH    Br    Cl    Br   OH   H806    OH    Br    Cl    I    OH   H
Figure C9619791105051
实施例 #   A    B     C     D   E    F807    OH    I    Cl    Br   H    H808    OH    I    Cl    OH   H    H809    OH    I    Cl    NO2 H    H810    OH    I    Cl    I    H    H811    OH    I    Cl    Cl   H    H812    OH    I    Cl    Cl   H    Cl813    OH    I    Cl    OMe  H    H814    OH    I    Cl    H    CF3 H815    OH    I    Cl    H    OH   H816    OH    I    Cl    H    OMe  H817    OH    I    Cl    H    Cl   H818    OH    I    Cl    H    Cl   Cl819    OH    I    Cl    H    Br   H820    OH    I    Cl    Cl   OH   H82l    OH    I    Cl    Br   OH   H822    OH    I    Cl    I    OH   H
Figure C9619791105061
实施例 #  A     B     C     D    E    F823    H    Cl    Cl    Br    H    H824    H    Cl    Cl    H     H    H825    H    Cl    Cl    NO2  H    H826    H    Cl    Cl    I     H    H827    H    Cl    Cl    Cl    H    H828    H    Cl    Cl    Cl    H    Cl829    H    Cl    Cl    OMe   H    H830    H    Cl    Cl    H     CF3 H831    H    Cl    Cl    H     OH   H832    H    Cl    Cl    H     OMe  H833    H    Cl    Cl    H     Cl   H834    H    Cl    Cl    H     Cl   Cl835    H    Cl    Cl    H     Br   H836    H    Cl    Cl    Cl    OH   H837    H    Cl    Cl    Br    OH   H838    H    Cl    Cl    I     OH   H
Figure C9619791105071
实施例 #  A     B     C     D   E    F839    H    Br    Cl    Br   H    H840    H    Br    Cl    OH   H    H841    H    Br    Cl    NO2 H    H842    H    Br    Cl    I    H    H843    H    Br    Cl    Cl   H    H845    H    Br    Cl    Cl   H    Cl846    H    Br    Cl    OMe  H    H847    H    Br    Cl    H    CF3 H848    H    Br    Cl    H    OH   H849    H    Br    Cl    H    OMe  H850    H    Br    Cl    H    Cl   H851    H    Br    Cl    H    Cl   Cl852    H    Br    Cl    H    Br   H853    H    Br    Cl    Cl   OH   H854    H    Br    Cl    Br   OH   H855    H    Br    Cl    I    OH   H
Figure C9619791105081
实施例 #  A     B     C     D    E    F856    H    Br    Br    Br    H    H857    H    Br    Br    OH    H    H858    H    Br    Br    NO2  H    H859    H    Br    Br    I     H    H860    H    Br    Br    Cl    H    H86l    H    Br    Br    Cl    H    Cl862    H    Br    Br    OMe   H    H863    H    Br    Br    H     CF3 H864    H    Br    Br    H     OH   H865    H    Br    Br    H     OMe  H866    H    Br    Br    H     Cl   H867    H    Br    Br    H     Cl   Cl868    H    Br    Br    H     Br   H869    H    Br    Br    Cl    OH   H870    H    Br    Br    Br    OH   H871    H    Br    Br    I     OH   H
Figure C9619791105091
实施例 #  A     B    C    D    E    F872    H    Br    I    Br   H    H873    H    Br    I    OH   H    H874    H    Br    I    NO2 H    H875    H    Br    I    I    H    H876    H    Br    I    Cl   H    H877    H    Br    I    Cl   H    Cl878    H    Br    I    OMe  H    H879    H    Br    I    H    CF3 H880    H    Br    I    H    OH   H881    H    Br    I    H    OMe  H882    H    Br    I    H    Cl   H883    H    Br    I    H    Cl   Cl884    H    Br    I    H    Br   H885    H    Br    I    Cl   OH   H886    H    Br    I    Br   OH   H887    H    Br    I    I    OH   H实施例 #  A    B    C     D   E    F888    H    I    I    Br   H    H889    H    I    I    OH   H    H890    H    I    I    NO2 H    H891    H    I    I    I    H    H892    H    I    I    Cl   H    H893    H    I    I    Cl   H    Cl894    H    I    I    OMe  H    H895    H    I    I    H    CF3 H896    H    I    I    H    OH   H897    H    I    I    H    OMe  H898    H    I    I    H    Cl   H899    H    I    I    H    Cl   Cl900    H    I    I    H    Br   H901    H    I    I    Cl   OH   H902    H    I    I    Br   OH   H903    H    I    I    I    OH   H
Figure C9619791105111
实施例 #  A      B      C     D   E    F904    H    CF3    Br    Br   H    H905    H    CF3    Br    OH   H    H906    H    CF3    Br    NO2 H    H907    H    CF3    Br    I    H    H908    H    CF3    Br    Cl   H    H909    H    CF3    Br    Cl   H    Cl910    H    CF3    Br    OMe  H    H911    H    CF3    Br    H    CF3 H912    H    CF3    Br    H    OH   H913    H    CF3    Br    H    OMe  H914    H    CF3    Br    H    Cl   H915    H    CF3    Br    H    Cl   Cl916    H    CF3    Br    H    Br   H917    H    CF3    Br    CF3 H    H918    H    CF3    Br    H    H    H919    H    CF3    Br    Cl   OH   H920    H    CF3    Br    Br   OH   H921    H    CF3    Br    I    OH   H
Figure C9619791105121
实施例 #  A      B      C     D    E    F922    H    CF3    Br    Br    H    H923    H    CF3    Br    OH    H    H924    H    CF3    Br    NO2  H    H925    H    CF3    Br    I     H    H926    H    CF3    Br    Cl    H    H927    H    CF3    Br    Cl    H    Cl928    H    CF3    Br    OMe   H    H929    H    CF3    Br    H     CF3 H930    H    CF3    Br    H     OH   H931    H    CF3    Br    H     OMe  H932    H    CF3    Br    H     Cl   H933    H    CF3    Br    H     Cl   Cl934    H    CF3    Br    H     Br   H935    H    CF3    Br    CF3  H    H936    H    CF3    Br    H     H    H937    H    CF3    Br    Cl    OR   H938    H    CF3    Br    Br    OH   H939    H    CF3    Br    I     OH   H
Figure C9619791105131
实施例 #  A      B      C     D    E    F940    H    CF3    Br    Br    H    H941    H    CF3    Br    OH    H    H942    H    CF3    Br    NO2  H    H943    H    CF3    Br    I     H    H944    H    CF3    Br    Cl    H    H945    H    CF3    Br    Cl    H    Cl946    H    CF3    Br    OMe   H    H947    H    CF3    Br    H     CF3 H948    H    CF3    Br    H     OH   H949    H    CF3    Br    H     OMe  H950    H    CF3    Br    H     Cl   H951    H    CF3    Br    H     Cl   Cl952    H    CF3    Br    H     Br   H953    H    CF3    Br    CF3  H    H954    H    CF3    Br    H     H    H955    H    CF3    Br    Cl    OH   H956    H    CF3    Br    Br    OH   H957    H    CF3    Br    I     OH   H
Figure C9619791105141
实施例 #  A      B     C     D    E    F958    H    CF3    I    Br    H    H959    H    CF3    I    OH    H    H960    H    CF3    I    NO2  H    H961    H    CF3    I    I     H    H962    H    CF3    I    Cl    H    H963    H    CF3    I    Cl    H    Cl964    H    CF3    I    OMe   H    H965    H    CF3    I    H     CF3 H966    H    CF3    I    H     OH   H967    H    CF3    I    H     OMe  H968    H    CF3    I    H     Cl   H969    H    CF3    I    H     Cl   Cl970    H    CF3    I    H     Br   H971    H    CF3    I    CF3  H    H972    H    CF3    I    H     H    H973    H    CF3    I    Cl    OH   H974    H    CF3    I    Br    OH   H975    H    CF3    I    I     OH   H
Figure C9619791105151
实施例 #  A      B     C    D    E    F976    H    CF3    I    Br   H    H977    H    CF3    I    OH   H    H978    H    CF3    I    NO2 H    H979    H    CF3    I    I    H    H980    H    CF3    I    Cl   H    H981    H    CF3    I    Cl   H    Cl982    H    CF3    I    OMe  H    H983    H    CF3    I    H    CF3 H984    H    CF3    I    H    OH   H985    H    CF3    I    H    OMe  H986    H    CF3    I    H    Cl   H987    H    CF3    I    H    Cl   Cl988    H    CF3    I    H    Br   H989    H    CF3    I    CF3 H    H990    H    CF3    I    H    H    H991    H    CF3    I    Cl   OH   H992    H    CF3    I    Br   OH   H993    H    CF3    I    I    OH   H
Figure C9619791105161
实施例 #   A      E     C    D    E    F994     H    CF3    I    Br   H    H995     H    CF3    I    OH   H    H996     H    CF3    I    NO2 H    H997     H    CF3    I    I    H    H998     H    CF3    I    Cl   H    H999     H    CF3    I    Cl   H    Cl1000    H    CF3    I    OMe  H    H1001    H    CF3    I    H    CF3 H1002    H    CF3    I    H    OH   H1003    H    CF3    I    H    OMe  H1004    H    CF3    I    H    Cl   H1005    H    CF3    I    H    Cl   Cl1006    H    CF3    I    H    Br   H1007    H    CF3    I    CF3 H    H1008    H    CF3    I    H    H    H1009    H    CF3    I    Cl   OH   H1010    H    CF3    I    Br   OH   H1011    H    CF3    I    I    OH   H
本发明化合物的活性由以下检验法测试。测试结果列于表1中。
             Vitronectin粘连检验材料
人vitronectin受体(αvβ3)以先前所述方法〔Pytela et al.，Methodsin Enzymology，144：475～489(1987)〕，从人胎盘提纯。
人vitronectin以先前所述方法〔Yatohgo et al.，Cell Structureand Function，13：281-292(1988)〕，从新鲜冷冻和血浆提纯。
生物素基化的人vitronectin以先前所述方法〔Charo et al.，J.Biol.Chem.，266(3)：1415-1421(1991)〕，将Pierce Chemical Company(Rockford，IL)的NHS-生物素偶合于纯的vitronectin而制得。
检验用缓冲剂，OPD底质片，和RIA级BSA从Sigma(St.Louis，MO)获得。
抗生素抗体从Calbiochem(La Lolla，CA)获得。
Linbro微量滴度板从Flow Labs(McLean，VA)获得。
ADP试剂从Sigma(St.Louis，MO)获得。方法固相受体测定
该检验方法与先前报导的方法〔Nijya et al.，Blood，70：475-483(1987)〕基本相同。纯的人vitronectin受体(αvβ3)以含有1.0mMCa++、Mg++和Mn++且pH值为7.4的三羟甲基氨基甲烷缓冲的生理盐水(TBS+++)将贮液稀释至1.0μg/ml。稀释后的受体立即以100μl/井(100ng受体/井)移至Linbro微量滴度板上。将滴度板密封并于4℃孵化过夜，使受体粘结于井上。其余所有步骤是在室温下进行。测定板腾空后加200μl的1％RIA级BSA的TBS+++溶液(TBS+++/BSA)以便封闭暴露的塑料表面。接着，孵化2小时，使用96井板清洗机用TBS+++清洗测定板。从2mM的浓贮液开始，并用TBS+++/BSA中的2nM生物素基化的vitronectin作稀释剂，制备对数系列稀释度的受试化合物和对照组。受试(或对照)配体与被标记的配体的预混过程和接着转移50μl等分液到测定板上的过程，是在CETUS Propette自动机进行的。该标记配体的最终浓度是1nM试验化合物的最高浓度为1.0×10-4M。竞争反应发生两小时后，所有的井按前述方法用板清洗机清洗。纯化的辣根过氧化物酶标记的山羊抗生物素抗体亲合力，以TBS+++/BSA稀释至1∶3000，并向每个井中加125μl。30分钟后，清洗该板并以在100nM/L柠檬酸盐缓冲剂(pH5.0)中的OPD/H2O2底物孵化。用微量滴度板读数器，于450nm波长读数该板，当最大结合对照的井吸收达到约1.0时，最后的A450值被记录以备分析。用一台EXCELTM延展程序驱动的大型记录仪来分析数据。平均标准偏差和％CV由重复测定浓度来确定。平均A450值被归一化为四个最大结合对照组的平均值(不加竞争素)(B-MAX)。归一化值进行四参数由线拟合算法〔Rodbard et al.，Int.Atomic EnergyAgency，Vienna，pp469(1977)〕，在半对数坐标上作图，并对在最高试验浓度显示大于50％抑制的那些化合物，计算相对于生物素基化vitronectin最大结合的50％抑制和相应于R2的浓度(IC50)；否则，IC50报告为大于最高试验浓度。β-[[2-[[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧戊基]氨基]-1-氧乙基]氨基]-3-吡啶丙酸〔USSN08/375,338，实施例1〕，作为一种强效的αvβ3拮抗剂(IC50为3-10nM)，以阳性对照药加在每一板上进行温孵。
             纯净化的IIb/IIIa受体的检验材料
人的纤维蛋白质受体(αIIbβ3)是由陈归的血小板提纯而得(Pytela，R.，Pierschbacher，M.D.，Argraves，S.，Suzuki，S.，and  Rouslahti，E.“Arginie-Glycine-Aspartic acid adhesion receptors”，Methods inEnzymology144(1987)：475-489.)
人的vitronectin由新鲜冷冻的血浆按前述方法提纯，即Yatohgo，T.，Izumi，M.，Kashiwagi，H.，and Hayashi，M.，“Novei purification ofvitronectin from human plasma by heparin affinity chromatography，”Cell Structute and Function 13(1988)：281-292。
生物素基化人的vitronectin由Pierce Chemical company(Rockford，IL)的NHS-生物素偶合于上述的纯vitronectin而制得。(Charo，I.F.，Nannizzi，L.，Phillips，D.R.，Hsu，M.A.，Scarborough，R.M.，“Inhibition of fibrmogen binding to GP IIb/IIIa by a GPIIIa peptide”，J.Biol.Chem.266(3)(1991)：1415-1421.)
检验用缓冲剂，OPD底质片，和RIA级BSA从Sigma(St.Louis，MO)获得。
抗生素抗体从Calbiochem(La  Lolla，CA)获得。
Linbro微量滴度板从Flow Labs(McLean，VA)获得。
ADP试剂从Sigma(St.Louis，MO)获得。方法固相受体测定
该测定方法与前述方法基本相同，即Niiya，K.，Hodson，E.，Bader，R.，Byers-Ward，V.Koziol，J.A.，Plow，E.F.and Ruggeri，Z.M.，“Increased surface expression of the membrane glycoprotein IIb/IIIa complex inducad by platelet activation：Relationships tothe binding of fibrinogen and platelet aggregation”，Blood 70(1987)：475-483。纯的人纤维蛋白原受体(αIIbβ3)用含有1.0mMCa++、Mg++和Mn++且pH值为7.4的三羟甲基氨基甲烷缓冲的生理盐水(TBS+++)将贮液稀释至1.0μg/ml。稀释后的受体立即以100μl/井(100ng受体/井)移至Linbro微量滴度板上。将滴度板密封并于4℃孵化过夜，使受体粘结于井上。其余所有步骤是在室温下进行。测定板腾空后加200μl的1％RIA级BSA的TBS+++溶液(TBS+++/BSA)以便封闭暴露的塑料表面。接着，孵化2小时，使用96井板清洗机用TBS+++清洗测定板。从2mM的浓贮液开始，并用TBS+++/BSA中的2nM生物素基化的vitronectin作稀释剂制备对数系列稀释度的受试化合物和对照组。受试(或对照)配体与被标记的配体的预混过程和接着转移50μl等分液到测定板上的过程是在CETUS Propette自动机进行的。该标记配体的最终浓度是1nM试验化合物的最高浓度为1.0×10-4M。竞争反应发生两小时后，所有的井按前述方法用板清洗机清洗。纯化的辣根过氧化物酶标记的山羊抗生物素抗体亲合力，以TBS+++/BSA稀释至1∶3000，并向每个井中加125μl。30分钟后，清洗该板并以在100nM/L柠檬酸盐缓冲剂(pH5.0)中的ODD/H2O2底物孵化。用微量滴度板读数器，于450nm波长读数该板，当最大结合对照的井吸收达到约1.0时，最后的A450值被记录以备分析。用一台EXCELTM延展程序驱动的大型记录仪来分析数据。平均标准偏差和％CV由重复测定浓度来确定。平均A450值被归一化为四个最大结合对照组的平均值(不加竞争素)(B-MAX)。归一化值进行四参数由线拟合算法〔Rodbard et al，Int.Atomic EnergyAgency，Vienna，pp469(1977)〕，在半对数坐标上作图，并对在最高试验浓度显示大于50％抑制的那些化合物，计算相对于生物素基化vitronectin最大结合的50％抑制和相应于R2的浓度(IC50)；否则，IC50报告为大于最高试验浓度。β-[[2-[[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧戊基]氨基]-1-氧乙基]氨基]-3-吡啶丙酸〔USSN08/375,338，实施例1〕，作为一种强效的αvβ3拮抗剂(IC50为3-10nM)，以阳性对照药加在每一板上进行温孵。人的富含血小板血浆的测定
健康的无阿司匹林的供血者从志愿者群中挑选。富含血小板血浆的采集和随后的ADP孵化和血小板集合物的测定按照Zucker，M.B.，“Platelet Aggregation Measured by the Photometric Method”，Methods in Enzymology 169(1989)：117-133所述方法进行。以使用纸蝶的标准静脉穿刺技术，抽取45ml全血到含有5ml 3.8％柠檬酸三钠的60ml注射器中。在注射器中充分混合后，将抗凝的全血转入50ml的锥形聚乙烯管中。在室温下于200xg离心该血12分钟，沉淀非血小板细胞。将富血小板血浆移至聚乙烯管中，并于室温下贮备直至使用。余下的血于2000xg第二次离心15分钟，得到无血小板的血浆。每微升血小板计算，一般为300,000至500,000。富血小板血浆(0.45ml)等分加入硅化处理过的小杯中，并在加50uL预稀释的受试化合物之前，于37℃下搅拌(1100rpm)1分钟。混合1分钟后，加50uL 200uMADP引发聚集作用。在一台Payton双槽聚集计(Payton Scientific，Buffalo，NY)中记录3分钟。一系列试验化合物稀释液的最大反应(生理盐水作空白)的百分抑制率，用以确定剂量效应曲线。所有化合物进行两次试验，半数最大抑制浓度(IC50)是由在最高试验浓度时显示50％或更大抑制的那些化合物的剂量效应曲线图解法计算出；否则，IC50报告为大于最高试验浓度。
M21黑瘤细胞粘连测定
这一测定包括M21人黑瘤细胞对人纤维蛋白原包衣的塑料纸培养皿的αvβ3相关的粘连作用。
纤维蛋白原从人血浆提纯。
使样品分别通过明胶-琼脂糖4B和赖氨酸-琼脂糖4B树脂，从制剂中消除Fibroneotin和纤维蛋白溶酶原。纤维蛋白原用复盖缓冲液(20mM Tris-HCl，150mM NaCl，pH7.4)稀释至10μg/ml。于96井1mmulon 2微量滴度(microtiter)板(Dynatech；Chantilly，Va)的每井中加100μl稀释后的纤维蛋白原，于4℃下复盖过夜。这些板用在粘连缓冲液(无Ca++或Mg++的Hank平衡盐溶液(HBSS--)中的1％BSA(Miles/Pentex；Kankakee，IL)(50mM Hepes，1mg/ml BSA，pH7.4)于37℃下阻滞1小时。
M21从黑瘤细胞由Dr.J.Smith，La Jolla Cancer ResearchInstitute提供。M21细胞通过用HBSS--冲洗和加细胞分离溶液(Sigma)并在37℃下孵化5分钟后，从组织培养瓶中收获。收获的细胞用含有200μM Mn++的粘连检验缓冲液冲洗三次。计数细胞并在含200μM Mn++的粘连检验缓冲液中悬浮，密度为2×106/ml。M21细胞在室温下与αvβ3拮抗剂预孵化30分钟。预孵化后，向微量滴度板的每井中加含有细胞和拮抗剂的溶液并于37℃下粘连30分钟。
粘连后，微量滴度板用大孔吸管，以200μl冲洗缓冲液(50mM Tris-HCl，150mM NaCl，pH7.4)慢慢冲洗三次。稍吸干微量滴度板后，向每井中加100μl细胞溶解缓冲液(50mM乙酸钠，pH5.0，0.5％ TritonX-100，0.3mg/ml磷酸对硝基苯酯〔Sigma〕。于37℃下孵化60分钟后，加50μl 1N NaOH停止反应。用一台自动板读数器于412nM记录每井的吸光度。
                            表I
样品 AvB3IC50(nM) IIb/IIIaIC50(nM) M21黑瘤细胞IC50(nM) 人PRP(μM)
1 76.9 8350 ＞200
2 0.54 51.2 0.25 200
3 498 72900 3050
4 3.17 473 3.3 ＞200
5 227 3150
6 1.04 15.9 80
8 0.69 9.83 0.28 73.3
10 0.92 54.4 1.82 ＞200
12 1.1 595 9.32 ＞200
14 1.62 139 5.42 ＞200
15 10.2 3830 202 ＞200
17 2.66 137 3.64 ＞200
19 303 72000
21 2.44 1910 ＞200
22 1.37 280 ＞200
24 0.91 58.6 12.7 ＞200
26 14.2 809 ＞200
27 1.53 178 ＞200
30 1.75 424 320 ＞200
34 94.3 269 ＞200
35 57.1 6.21 69.5
36Step B 14.6 1580 143 ＞200
37 0.88 13.9 ＞20.0
39 12.2 1540 ＞20.0
40 10.3 834 ＞200
41 12.1 830 ＞200
42 124 9800
43 28.3 1640 188 ＞200
44 0.33 998 ＞20.0
45 0.69 39.5 2.54 167
样品 AvB3IC50(nM) IIb/IIIaIC50(nM) M21黑瘤细胞IC50(nM) 人PRP(μM)
46 5.34 1680 147 ＞200
47 0.86 4270 1.18 ＞200
51 9730 ＞100000
52 3.62 139 11.7 ＞200
53 54.6 930 ＞200
54 10.7 175 ＞200
55 4.77 117 ＞200
56 3.12 65.3 6.87 ＞200
57 1340 15300
58 162 5740
59 2.35 172 24.3 ＞200
60(B) 1.21 72.7 ＞200
60(C) 0.73 16.4 0.74 ＞200
61 1.76 192 228 ＞200
62 1.42 28.4 ＞200
65 9.7 170 13.8 ＞200
66 1.44 73.7 2.51 ＞100
67 2.05 92.3 4.08 ＞200
68 5.48 125 ＞200
69 0.92 33.6 0.95 ＞200
70 63 3240 924 ＞200
71 20.4 202 1040 ＞200
72 1.21 152 ＞200
80 9.49 4.35 30
82 334 353
83 3.39 97.7 11 ＞200
84 2800 246
85 6.65 8.07
86 8.79 246 ＞200
87 6.35 732 ＞200
88 8.44 945 52.3 ＞200
样品 AvB3IC50(nM) IIb/IIIaIC50(nM) M21黑瘤细胞IC50(nM) 人PRP(μM)
89 1240 9830
94 1.16 101 1 ＞200
95 1.43 25.4 ＞200
96 1810 5400
97 26.9 1170 163
98 146 500
99 0.38 1.89 0.49 57.5
100 8560 ＞100000
101 1680 65700
103 16.6 19100 ＞20.0
106 0.79 3140 0.81 ＞200
107 6400 18700
108 25.2 4870 ＞200
109 575 ＞100000
110 4.5 1860 177 ＞200
112 284 6340
113 276 100000
114 3.26 2940 200 ＞200
116 15500 ＞100000
117 60.1 20100 ＞200
119 3.61 11100 90.4 ＞20.0
121 2840 ＞100000
122 0.79 420 ＞20.0
123 11800 85500
124 22 317 ＞20.0
126 2.48 2010 ＞200
127 0.51 461 ＞200
129 68.9 9460 ＞200
130 47 2690 ＞200
131 3.82 1760 ＞20.0
135 50700 ＞100000
样品 AvB3IC50(nM) IIb/IIIaIC50(nM) M21黑瘤细胞IC50(nM) 人PRP(μM)
136 54.4 14200 ＞20.0
137 16.2 6500 ＞200
138 36.9 5820 ＞200
139 23.8 16100 ＞200
140 4590 ＞100000
141 3.09 125 ＞200
143 6700 ＞100000
144 55.3 5830 ＞200
145 2720 ＞100000
146 14.3 879 ＞200
150 5.74 631 ＞200
155 5.05 81.1 ＞200
158 10.1 547
160 25.6 10400
162 4.62 1340 ＞200
166 13000 45900
168 2.29 269
171 0.35 83.2
173 0.5 17.4
175 2.12 205
177 0.58 137 ＞20.0
179 2.72 927
181 132 22800
183 1.58 258
185 1.47 166
187 1.31 264
189 4.03 1980
191 0.49 70.3 ＞20.0
193 2.56 209 ＞20.0
195 1.09 98
198 114 37800
200 0.48 1100 ＞200
样品 AvB3IC50(nM) IIb/IIIaIC50(nM) M21黑瘤细胞IC50(nM) 人PRP(μM)
201 58.1 10800
203 3.56 650
205 1.68 1240
206 78.5 22000
207 0.9 148
208 1.15 277
209 0.83 140
210 2.62 343
211 0.47 607
212 1.93 306
213 2.93 334
214 2.35 454
215 0.41 656
216 1 326
217 74.8 78900
219 2.29 253
221 70.5 23.7 ＞200
222 2.02 112 ＞200
223 4.36 293 ＞200
224 0.71 25.9
225 2.76 471 ＞20.0
226 7.07 2910 ＞200
227 14.1 2640 ＞200
228 3.36 583 ＞200
229 39.1 10600
231 2.99 424
232 19.1 12100 ＞200
233 3.31 647 ＞200
234 89.3 830
235 0.54 29.9
236 0.53 1250
237 0.57 1950
238 0.92 646
样品 AvB3IC50(nM) IIb/IIIaIC50(nM) M21黑瘤细胞IC50(nM) 人PRP(μM)
239 0.83 673
240 49400 76400
241 557 17200
242 2.28 533
243 0.35 23.6
244 17.6 4560
245 0.96 134
246 7.24 802
247 1.24 417
248 12300 21000
249 5.31 244
251(B) 3.49 280
251(C) 0.76 124
252 1.52 213
253 0.84 109
254 16.5 6910
255 28.4 6050
256 0.58 22
257 49.2 4660
259 0.81 86.7
260 0.74 65.3
261 6.47 4710
262 1.24 172
263 4.19 2760
264 2.18 574
265 6.19 706
266 0.77 1810
267 131 43900
268 0.67 7430
269 209 25400
270 5.51 9160
271 29.9 4610
272 893 8210
样品 AvB3IC50(nM) IIb/IIIaIC50(nM) M21黑瘤细胞IC50(nM) 人PRP(μM)
273 12.9 4160
274 31.1 21200
275 6.98 1200
276 1.25 111
277 1.41 198
278 0.45 150
279 7.12 637
281 4.16 11500
282 864 9770
284 195 18400
285 229 3170
286 413 8090
287 49.7 41.1
288 8.62 1060
289 0.9 621
290 1.62 1020
291 1.24 37.4
292 3.55 337
294 173 1990
295 144 4560
296 404 9450
297 89.8 3920
298 252 5560
299 109 927
362 0.84 7260
363 2.12 509
364 3.58 223
365 16.9 8470
366 0.44 91.3
367 0.35 1540

Claims (39)

1.下式的化合物或其药用盐：
Figure C9619791100021
式中A是其中
Y1是选自N-R2、O和S；
R2选自如下基团：氢；C1-C10烷基；芳基；羟基；C1-C10烷氧基；氰基；硝基；氨基；C2-C6链烯基；C2-C6链炔基；氨酰基；C1-C10烷羰基；芳羰基；C1-C10烷氧羰基；芳氧羰基；C1-C10卤烷羰基；C1-C10卤烷氧羰基；C1-C10烷硫羰基；芳硫羰基；酰氧甲氧羰基；由如下一个或多个取代基任选取代的C1-C10烷基：C1-C10烷基；卤素；羟基；C1-C10卤烷基；氰基；硝基；羧基；氨基；C1-C10烷氧基；芳基或任选由如下一个或多个基团取代的芳基：卤素；C1-C10卤烷基；C1-C10烷基；C1-C10烷氧基；氰基；C1-C10烷磺酰基；C1-C10烷硫基；硝基；羧基；氨基；羟基；磺酸基；磺酰氨基；芳基；稠合芳基；单环杂环基；或稠合单环杂环基；任选由如下一个或多个基团取代的芳基：卤素；C1-C10卤烷基；羟基；C1-C10烷基；C1-C10烷氧基；亚甲二氧基；亚乙二氧基；氰基；硝基；C1-C10烷硫基；C1-C10烷磺酰基；磺酸基；磺酰氨基；羧基衍生物；氨基；芳基；稠合芳基；单环C4-C12杂环和苯稠合的单环C4-C12杂环；单环C4-C12杂环和任选由如下一个或多个基团取代的单环C4-C12杂环：卤素；C1-C10卤烷基；C1-C10烷基；烷氧基；氨基；硝基；羟基；羧基衍生物；氰基；C1-C10烷硫基；C1-C10烷磺酰基；磺酸基；磺酰氨基；芳基或稠合芳基；或
R2与R7一起形成一个4-12元含有二氮的杂环，环上可任选地由如下一个或多个基团取代：C1-C10烷基；羟基；酮基；C1-C10烷氧基；卤素；苯基；氨基；羧基或羧酯基，以及稠合的苯基；或
R2与R7一起形成一个5元杂芳环，环上可任选地由如下一个或多个基团取代：C1-C10烷基；苯基和羟基；或
R2与R7一起形成一个与苯基稠合的5元杂芳环；
R7当未与R2一起形成环时，其和R8独立选自如下基团：氢；C1-C10烷基；C2-C6链烯基；C2-C6链炔基；芳基C1-C6烷基；氨基；C1-C10烷胺基；羟基；C1-C10烷氧基；芳胺基；胺酰基；C1-C10烷羰基；芳羰基；C1-C10烷氧羰基；芳氧羰基；C1-C10卤烷羰基；芳氧基；C1-C10卤烷氧羰基；C1-C10烷硫羰基；芳硫羰基；酰氧甲氧羰基；C3-C8环烷基；双环烷基；芳基；酰基；苯甲酰基；任选如下一个或多个基团取代的烷基：C1-C10烷基；卤素；羟基；C1-C10卤烷基；氰基；硝基；羧基衍生物；氨基；C1-C10烷氧基；硫代；C1-C10烷硫基；磺酰基；芳基；芳基C1-C6烷基；任选如下一个或多个基团取代的芳基：卤素；C1-C10卤烷基；C1-C10烷基；C1-C10烷氧基；亚甲二氧基；亚乙二氧基；C1-C10烷硫基；C1-C10卤烷硫基；硫代；羟基；氰基；硝基；羧基衍生物；芳氧基；氨酰基；酰氨基；氨基；C1-C10烷胺基；二-C1-C10烷胺基；三氟C1-C6烷氧基；三氟甲基；磺酰基；C1-C10烷磺酰基；C1-C10卤烷磺酰基；磺酸基；磺酰胺基；芳基；稠合芳基；单环C4-C12杂环；苯稠合单环C4-C12杂环；任选如下一个或多个基团取代的芳基：卤素；C1-C10卤烷基；C1-C10烷基；C1-C10烷氧基；亚甲二氧基；亚乙二氧基；C1-C10烷硫基；C1-C10卤烷硫基；硫代；羟基；氰基；硝基；羧基衍生物；芳氧基；氨酰基；酰胺基；氨基；C1-C10烷胺基；二-C1-C10烷胺基；三氟C1-C6烷氧基；三氟甲磺酰基；C1-C10烷磺酰基；磺酸基；磺酰氨基；芳基；稠合芳基；单环C4-C12杂环或苯稠合单环C4-C12杂环；任选如下一个或多个基团取代的单环C4-C12杂环基：卤素；C1-C10卤烷基；C1-C10烷基；C1-C10烷氧基；芳氧基；氨基；硝基；羟基；羧基衍生物；氰基；C1-C10烷硫基；C1-C10烷磺酰基；芳基；稠合芳基；单环C4-C12和双环杂环C6-C12烷基；SO2R10，其中R10选自如下基团：C1-C10烷基；芳基和单环C4-C12杂环；这些基团又可任选地被如下一个或多个基团取代：卤素；C1-C10卤烷基；C1-C10烷基；C1-C10烷氧基；氰基；硝基；氨基；酰氨基；三氟C1-C10烷基；氨酰基；C1-C10烷胺磺酰基；C1-C10烷磺酰基；C1-C10烷磺酰氨基；C1-C10烷胺基；二-C1-C10烷胺基；三氟甲硫基；三氟C1-C6烷氧基；三氟甲磺酰基；芳基；芳氧基；巯基；C1-C10烷硫基和单环C4-C12杂环，以及
Figure C9619791100041
，式中R10的定义同上；或
NR7和R8一起形成4-12元含有一个氮的单环或双环杂环，并任选地被选自如下的一个或多个基团取代：C1-C10烷基；羧基衍生物；芳基；或羟基；其中该环可任选地含有选自如下的杂原子：O、N和S；
R5选自如下的基团：氢；C1-C10烷基；C2-C6链烯基；C2-C6链炔基；苄基和苯乙基，或A是
Figure C9619791100042
式中Y2选自如下的一个基团：C1-C10烷基；C3-C8环烷基；C6-C12双环烷基；芳基；单环C4-C12杂环；任选地被芳基取代的C1-C10烷基，该芳基也可任选地被如下的一个或多个基团取代：卤素；C1-C10卤烷基；C1-C10烷基；硝基；羟基；C1-C10烷氧基；芳氧基；芳基或稠合芳基；芳基可任选地被如下一个或多个基团取代：卤素；C1-C10卤烷基；羟基；C1-C10烷氧基；芳氧基；芳基；稠合芳基；硝基；亚甲二氧基、亚乙二氧基；或C1-C10烷基；C2-C6链烯基；C2-C6链炔基；-S-R9和-O-R9，式中R9选自如下基团：氢；C1-C10烷基；芳基C1-C6烷基；芳基；C2-C6链烯基；和C2-C6链炔基；或R9与R7一起形成一个4-12元含有一个氮和一个硫或一个氧原子的杂环，环上可任选地被如下基团取代：C1-C10烷基；羟基；酮基；苯基；羧基或羧酯基；和稠合苯基；或R9与R7一起形成噻唑；噁唑；苯并噁唑；或苯并噻唑；和
R5与R7的定义同前；或
当Y2是碳时，其与R7一起形成4-12元含有一个氮原子的杂环，环上可任选地被如下基团取代：C1-C10烷基；芳基或羟基；或
A是
Figure C9619791100051
式中R2与R7一起形成5-8元含有两个氮原子的杂环，环上任选地被如下一个或多个基团取代：C1-C10烷基；羟基；酮基；苯基，或羧基衍生物；R8选自如下基团：C1-C10烷羰基；芳羰基；C1-C10烷氧羰基；芳氧羰基；C1-C10卤烷羰基；C1-C10卤烷氧羰基；C1-C10烷硫羰基；芳硫羰基；或酰氧甲氧羰基；
R5的定义同前；或
A是式中R2与R7一起形成5-8元含有两个氮原子的杂环，环上任选地被羟基、酮基、苯基或C1-C10烷基取代；
两个R8选自如下的基团：C1-C10烷羰基；芳羰基；C1-C10烷氧羰基；芳氧羰基；C1-C10卤烷羰基；C1-C10卤烷氧羰基；C1-C10烷硫羰基；芳硫羰基；和酰氧甲氧羰基；
Z1是一个或多个如下基团：氢；C1-C10烷基；羟基；C1-C10烷氧基；芳氧基；卤素；C1-C10卤烷基；C1-C10卤烷氧基；硝基；氨基；C1-C10烷胺基；酰氨基；二-C1-C10烷胺基；氰基；C1-C10烷硫基；C1-C10烷磺酰基；羧基衍生物；三卤乙酰胺基；乙酰胺基；芳基，稠合芳基；C3-C8环烷基；巯基；单环C4-C12杂环；苯稠合单环C4-C12杂环；和A，A的定义同前；
V选自如下基团：-N-(R6)-，式中R6选自如下一个基团：氢；C1-C10烷基；C3-C8环烷基；芳基C1-C6烷基；芳基和单环C4-C12杂环；或R6与Y一起形成一个4-12元含有一个氮原子的杂环；
Y，Y3，Z和Z3可独立地选自如下基团：氢；C1-C10烷基；芳基和C3-C8环烷基；或Y与Z一起形成环烷基；或Y3与Z3一起形成C3-C8环烷基；
n是整数1、2或3；
t是整数0、1或2；
p是整数0、1、2或3；
R是X-R3，式中X选自如下基团：氧，硫和NR4，式中R3和R4可独立地选自如下基团：氢；C1-C10烷基；C2-C6链烯基；C2-C6链炔基；C1-C10卤烷基；芳基；芳基C1-C6烷基；糖基；甾类基团；聚烷基醚；C1-C10烷胺酰基；烷基N，N-二-C1-C10烷基胺酰基；三甲基乙酰氧甲基；在游离酸的情况下，所有其药用盐；
R1选自如下基团：氢；C1-C10烷基；C2-C6链烯基；C2-C6链炔基；芳基；羧基衍生物；C1-C10卤烷基；单环C4-C12杂环；可任意地被如下基团取代的单环C4-C12杂环：C1-C10烷基；卤素，C1-C10卤烷基；氰基；羟基；芳基；稠合芳基；硝基；C1-C10烷氧基；芳氧基；C1-C10烷磺酰基；芳磺酰基；磺酰胺基；巯基；C1-C10烷硫基；羧基衍生物，氨基；胺酰基；
可任意地被一个或多个如下基团取代的C1-C10烷基：卤素；C1-C10卤烷基；羟基；C1-C10烷氧基；芳氧基；巯基；C1-C10烷硫基；C2-C6链炔基；C2-C6链烯基；C1-C10烷基；芳硫基；C1-C10烷亚砜基；C1-C10烷磺酰基；芳亚砜基；芳磺酰基；氰基；硝基；氨基；C1-C10烷基氨基；二-C1-C10烷基氨基；C1-C10烷磺酰胺基；芳磺酰胺基；酰胺基；羧基衍生物；磺酰胺基；磺酸基；膦酸衍生物；次膦酸衍生物；芳基；芳硫基；芳亚砜基；或芳砜基；这些基团的芳环上可任意地被如下基团取代：卤素；C1-C10烷基；C1-C10卤烷基；氰基；硝基；羟基；羧基衍生物；C1-C10烷氧基；芳氧基；氨基；C1-C10烷氨基；二-C1-C10烷氨基；胺酰基；芳基，稠合芳基；单环C4-C12杂环和苯稠合单环C4-C12杂环；单环C4-C12杂环硫基、单环C4-C12杂环亚砜；单环C4-C12杂环砜；环上可任意被如下基团取代：卤素；C1-C10卤烷基；硝基；羟基；C1-C10烷氧基；稠合芳基或C1-C10烷基；
C1-C10烷羰基；C1-C10卤烷羰基和芳羰基；任意地被一个或多个如下基团取代的芳基：卤素；C1-C10卤烷基；C1-C10烷基；C1-C10烷氧基；芳氧基；亚甲二氧基、亚乙二氧基；C1-C10烷硫基；C1-C10卤烷硫基；硫代；羟基；氰基；硝基；酰氧基；羧酸衍生物；羧基-C1-C10烷氧基；胺酰基；酰胺基；氨基；C1-C10烷基氨基；二-C1-C10烷基氨基；三氟C1-C6烷氧基；三氟甲基磺酰基；C1-C10烷磺酰基；磺酸基；磺酰胺基；芳基；稠合芳基；单环C4-C12杂环和苯稠合单环C4-C12杂环；式中R7和R8的定义同前，并且它们共同与氮组成一个氨基酸；和
R11选自如下基团：氢；C1-C10烷基；芳基C1-C6烷基；C2-C6链烯基；C2-C6链炔基；C1-C10卤烷基或卤C2-C6炔基；或R11和Y一起组成含有一个氮的4-12元环。
2.权利要求1中的化合物，其中
A是式中Y1选自如下基团：N-R2；氧和硫；
R2选自如下基团：氢；氰基；C1-C10烷基；芳基；取代C1-C10烷基，其中取代基如权利要求1中所述；羟基；C1-C10烷氧基；C1-C10烷羰基；胺酰基；硝基；氨基和单环C4-C12杂环；芳羰基；C1-C10烷氧羰基；芳氧羰基；C1-C10卤烷氧羰基；C1-C10烷硫羰基；芳硫羰基；酰氧甲氧羰基；或R2与R7一起组成一个4-12元环；
R5、R7和R8独立地选自如下基团：氢；C1-C10烷基；C2-C6链烯基；C2-C6链炔基；C3-C8环烷基；C1-C10烷基取代的C6-C12二环烷基；芳基-C1-C6烷基；芳氧基；芳氧羰基；C1-C10卤烷羰基；C1-C10卤烷氧羰基；C1-C10烷硫羰基；芳硫羰基；酰氧甲氧羰基；取代的苯基，其中的取代基如权利要求1中所述；芳酰基；单环C4-C12和双环C6-C12杂环；单环C4-C12和双环C6-C12杂环取代的烷基和-SO2R10，式中R10选自如下基团：C1-C10烷基；氨基和芳基，这些基团可任意地被一个或多个如下基团取代：酰胺基；氨基；羰基；氰基；硝基；C1-C10烷氧基；卤素；烷基；三氟烷基；胺酰基；C1-C10烷胺磺酰基；C1-C10烷磺酰基；C1-C10烷磺酰胺基；C1-C10烷胺基；二-C1-C10烷基氨基；芳氧基；硫代；三氟甲硫基；三氟C1-C6烷氧基；三氟甲磺酰基或-NR7与R8一起组成一个4-12元环，环上可任选地含有如下一个杂原子：氧；氮和硫，并且该环可任意地被一个或多个取代基取代，其取代基选自如权利要求1中所述。
3.权利要求2中的化合物，其中
V是-N(R6)-，其中R6选自如下基团：氢和C1-C10烷基；
n是1；
t是0或1；
p是0、1或2；和
R是O-R3。
4.权利要求3的化合物选自如下的化合物：
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-萘基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-萘基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸；
(±)β-[[1-[[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]-1-环丙基]羰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]-1-环丙基]羰基]氨基]吡啶-3-丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[[亚氨基(苯甲基)氨基]甲基]氨基苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[[亚氨基(苯甲基)氨基]甲基]氨基苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸；
3S-[[2-[[[3-(氨基羰基氨基)苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸；
3S-[[2-[[[3-(氨基羰基氨基)苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸乙酯；
βS-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-2，5，6-三氟苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-双(三氟甲基)苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-双(三氟甲基)苯丙酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-[1，1′-联苯基]-4-丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-[1，1′-联苯基]-4-丙酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-双(三氟甲基)苯丙酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-双(三氟甲基)苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-萘-1-甲酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-萘-1-甲酸甲酯；
(±)3-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]-2-氧代吡咯啉-1-丙酸；
3R-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸；
3R-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸乙酯；
3S-[[2-[[[3-[[[(苯甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸；
3S-[[2-[[[3-[[[(苯甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸乙酯；
3S-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基羰基氨基)]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基羰基氨基)]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[[[(苯甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[[[(苯甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]呋喃-2-丙酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]呋喃-3-丙酸；
3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]戊二酸；
3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]戊二酸二甲酯；
(±)3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]戊二酸单甲酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]呋喃-2-丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]呋喃-2-丙酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]萘-2-丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]噻吩-3-丙酸甲酯；
3S-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]噻吩-3-丙酸；
(±)2-[3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-羧丁基]硫基]苯甲酸；
(±)2-[3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-羧丁基]磺酰基]苯甲酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]噻吩-2-丙酸；
(±)2-[3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-羧丁基]硫基]苯甲酸甲酯；
(±)3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-[(4-甲苯基)硫基]戊酸甲酯；
(±)3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-[[(4-甲苯基)磺酰基]氨基]丁酸甲酯；
(±)3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-[[(4-甲苯基)磺酰基]氨基]丁酸；
(±)3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-[[(4-甲苯基)硫基]戊酸；
(±)3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-[[(4-甲苯基)磺酰基]戊酸；
3S-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-(苯硫基)丁酸；
3R-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸；
3R-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸乙酯；
2-[[2S-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2-(羧甲基)乙基]磺酰基]苯甲酸；
3S-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸；
3S-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸乙酯；
2-[[2S-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2-(羧甲基)乙基]硫基]苯甲酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]甲胺基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]甲胺基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]-1-氧代丙基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]-1-氧代丙基]氨基]吡啶-3-丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-甲苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]甲基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸；
3S-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-羟基丁酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2-羟基苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2-羟基-5-甲基苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-[(2-羟乙基)氨基]-4-氧代丁酸；
2S-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-羧基丙醇的2-氨基苯甲酸酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-1，4-苯并二噁烷-6-丙酸；
N-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]-β-丙氨酸乙酯；
N-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]-β-丙氨酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-喹啉-3-丙酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-喹啉-3-丙酸；
N-[[2-[[[3-[[[(苯甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]-β-丙氨酸乙酯；
3-[[2-[[[3-[[[(苯甲基)氨基]-羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[[[(苯甲基)氨基]-羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[[[(苯甲基)氨基]-羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸；
β-[[2-[[[3-[[[(苯胺基)羰基]氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[[[(苯胺基)羰基]氨基]苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基羰基氨基)苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[(氨基羰基氨基)苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸；
β-[[2-[[[3-[[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]-羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]-羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基硫甲基)氨基]-苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[(氨基硫甲基)氨基]-苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基硫甲基)氨基]-苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-苯丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[(氨基硫甲基)氨基]-苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-苯丙酸；
β-[[2-[[[3-[[[[(苯基甲基)氨基]-羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-苯丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[[[[(苯基甲基)氨基]-羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-苯丙酸；
β-[[2-[[[3-[[[[(苯基甲基)氨基]-羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[[[[(苯基甲基)氨基]-羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸；
β-[[2-[[[3-[3-[[(苯基氨基)羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[3-[[(苯基氨基)羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸；
β-[[2-[[[3-[[[[4-(氨基磺酰基)苯基甲基]-氨基]-羰基]氨基]苯基]羰基]-氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸；
β-[[2-[[[3-[[[(3-吡啶基甲基)氨基]-羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸；
β-[[2-[[[3-[[[(2-羧乙基)氨基]-羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸；
β-[[2-[[[3-[[[(2-苯基乙基)氨基]-羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸；
β-[[2-[[[3-[[[(1-萘基甲基)氨基]-羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-氯苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-氯苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸；
β-[[2-[[[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-2-氯苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸；
β-[2-[[[3-[[氨基(氨基羰基)亚氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸乙酯；
β-[2-[[[3-[[氨基(氨基羰基)亚氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸；
β-[2-[[[3-[[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸[(二甲基氨基)羰基]甲酯；
3，5-二氯-β-[2-[[[3-[[[(乙氧基羰基)氨基][(乙氧基羰基)亚氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的1，1-二甲基乙酯；
3，5-二氯-β-[2-[[[3-[[[(乙氧基羰基)氨基][(乙氧基羰基)亚氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-氯苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-氯苯基]-羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸；
3S-[[2-[[[3-[[氨基(氨基羰基)亚氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸乙酯；
3S-[[2-[[[3-[[氨基(氨基羰基)亚氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸；
3S-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-氯苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸乙酯；
3S-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-氯苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，4-二氯苯丙酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，4-二氯苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，4-二氯苯丙酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2，5-二甲基苯丙酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2，5-二甲基苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-氯苯丙酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-氯苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-溴苯丙酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-溴苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-溴苯丙酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-溴苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二甲基苯丙酸乙酯；
(±)β-[[2]-[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二甲基苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二甲氧基苯丙酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二甲氧基苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸(2，2-二甲基-1-氧丙氧基)甲酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基羰基)亚氨基]甲基氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[[(氨基硫甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，4-二溴苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-氟-5-(三氟甲基)苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-溴-5-氟苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二溴苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-溴-5-甲基苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二溴苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-溴-5-氯苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-溴-5-氯苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸的2-[2-[2-(2-羟乙氧基)乙氧基]乙氧基]-乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-溴-5-碘苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2-羟基-4-甲氧基苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-羟基-4-甲氧基苯并呋喃-6-丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-9H-芴-2-丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-9H-芴-丙酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯-2-羟基苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2-羟基-5-硝基苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二溴-2-羟基苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二溴-2-羟基苯丙酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-溴-2-羟基苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-溴-2-羟基苯丙酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]环己烷丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]环己烷丙酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯-2-羟基苯丙酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-氯-2-羟基苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-溴-5-氯-2-羟基苯丙酸；
(±)5-氨基-β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2-羟基苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-溴吡啶-3-丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-溴吡啶-3-丙酸乙酯；
3，5-二氯-β-[2-[[[3-[[[(乙氧基羰基)氨基]硫代甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸；
3，5-二氯-β-[[2-[[[3-[[[(乙氧基羰基)氨基]亚氨基甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-[1，1′-联苯基]-3-丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-[1，1′-联苯基]-3-丙酸的1，1-二甲基乙酯；
β-[2-[[[3-[[[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-嘧啶-5-丙酸；
β-[2-[[[3-[[[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-嘧啶-5-丙酸的1，1-二甲基乙酯；
β-[2-[[[3-[[[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基噻吩-2-丙酸；
β-[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基噻吩-2-丙酸的1，1-二甲基乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-(甲基硫基)-苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-(甲基硫基)-苯丙酸的1，1-二甲基乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-6-甲基吡啶-2-丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-(甲基磺酰基)-苯丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二乙氧基苯丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二乙氧基苯丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-溴噻吩-2-丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-溴噻吩-2-丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-氯噻吩-2-丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-氯噻吩-2-丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-1H-吡唑-3-丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-1H-吡唑-3-丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-甲基噻吩-2-丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-甲基噻吩-2-丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2，3，5-三氯苯丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2，3，5-三氯苯丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2-羧甲氧基苯丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2-羧甲氧基苯丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-甲氧基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-6-丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-甲氧基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-6-丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-溴-2-甲氧基苯丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-溴-2-甲氧基苯丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯并呋喃-2-丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯并呋喃-2-丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-(羧甲氧基)苯丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-(羧甲氧基)苯丙酸乙酯；
3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4，4，4-三氟丁酸；
3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4，4，4-三氟丁酸乙酯；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-溴-4，5-二甲氧基苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-溴-4，5-二甲氧基苯丙酸乙酯；
3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-甲基戊酸；
3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-甲基戊酸乙酯；
3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-戊酸；
3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-戊酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-溴-3-氯-2-羟基苯丙酸；
β-[[2-[[[3-[[[(4-吡啶基甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸；
β-[[2-[[[3-[[[(4-吡啶基甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸乙酯；
3，5-二氯-β-[[2-[[[3-[[[(4-吡啶基甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸；
3，5-二氯-β-[[2-[[[3-[[[(4-吡啶基甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[[[(2-吡啶基甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸；
β-[[2-[[[3-[[[(2-吡啶基甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸乙酯；
3，5-二氯-β-[[2-[[[3-[[[(苯基甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸；
3，5-二氯-β-[[2-[[[3-[[[(苯基甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸乙酯；
3-氯-β-[[2-[[[3-[[[(苯基甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸；
3-氯-β-[[2-[[[3-[[[(苯基甲基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[[[(1-苯基乙基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸；
β-[[2-[[[3-[[[(1-苯基乙基)氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[[[[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸；
β-[[2-[[[3-[[[[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[[[[(3，5-二氯苯基)甲基]氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸；
β-[[2-[[[3-[[[[(3，5-二氯苯基)甲基]氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸乙酯；
3-[[2-[[[3-[[[[(3，5-二氯苯基)甲基]氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]丁酸；
3-[[2-[[[3-[[[[(3，5-二氯苯基)甲基]氨基]羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]丁酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二(1-甲基乙氧基)苯丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二(1-甲基乙氧基)苯丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二溴-4-羟基苯丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二溴-4-羟基苯丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯-4-羟基苯丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯-4-羟基苯丙酸乙酯；
β-[[2-[[[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-2-羟基苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸；
β-[[2-[[[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-2-羟基苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[(苯氧基氨基)羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸；
β-[[2-[[[3-[(苯氧基氨基)羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[(苯基氨基)羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸；
β-[[2-[[[3-[(苯基氨基)羰基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸乙酯；
3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-[(3，5-二氯苯基)氨基]-5-氧代戊酸；
3-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-[(3，5-二氯苯基)氨基]-5-氧代戊酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-5-羧基苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-5-羧基苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-5-羧基苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-5-羧基苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3，5-二(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸；
β-[[2-[[[3，5-二(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-5-(三氟乙酰基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-5-(三氟乙酰基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-(乙酰氨基)-5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸；
β-[[2-[[[3-(乙酰氨基)-5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸乙酯；
(±)3，5-二氯-β-[[2-[[[3-[[(甲基氨基)(甲基亚氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-苯丙酸；
(±)3，5-二氯-β-[[2-[[[3-[[(乙基氨基)(甲基亚氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-苯丙酸；
(±)3，5-二氯-β-[[2-[[[3-[[[(1-甲基乙基)氨基)(甲基亚氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[[(乙基氨基)(甲基亚氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-氟苯基丙酸；
(±)4-氟-β-[[2-[[[3-[[[(4-吡啶基甲基)氨基](甲基亚氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-苯丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-氟苯丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-1H-咪唑-2-丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2，3，4，6-四氟苯丙酸；
β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-溴噻吩-2-丙酸；
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2-巯基苯丙酸；和
(±)β-[[2-[[[3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-5-氯-2-巯基苯丙酸。
5.权利要求3的化合物，其中Y1是N-R2，R2是氰基。
6.权利要求5的化合物，该化合物选自如下化合物：
β-[[2-[[[3-[[(氰基亚氨基)-苯甲基氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸苯甲酯；
β-[[2-[[[3-[[(氰基亚氨基)-甲基氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸苯甲酯；
β-[[2-[[[3-[[(氰基亚氨基)(氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸苯甲酯；
β-[[2-[[[3-[[(氰基亚氨基)(乙基氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸酯；
β-[[2-[[[3-[[(氰基亚氨基)(苯甲基)氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸；
β-[[2-[[[3-[[(氰基亚氨基)(甲氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸；
β-[[2-[[[3-[[氨基(氰基亚氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸；
β-[[2-[[[3-[[(氰基亚氨基)(乙氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸；
3S-[[2-[[[3-[[(氰基亚氨基)(甲氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸乙酯；
3S-[[2-[[[3-[[(氰基亚氨基)(甲氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸；
β-[[2-[[[3-[[(氰基亚氨基)(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[[(氰基亚氨基)(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸；
β-[[2-[[[3-[[(氰基亚氨基)(3-吡啶基甲基)氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[[(氰基亚氨基)(3-吡啶基甲基)氨基]甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸；
3S-[[2-[[[3-[[[[(4-(氨基磺酰基)苯基甲基]氨基](氰基亚氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸乙酯；
3S-[[2-[[[3-[[[[(4-(氨基磺酰基)苯基甲基]氨基](氰基亚氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸；
β-[[2-[[[3-[[氨基(氰基亚氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]3，5-二氯苯丙酸乙酯；
β-[[2-[[[3-[[氨基(氰基亚氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]3，5-二氯苯丙酸；
(±)3，5-二氯-β-[2-[[[3-[(氰基亚氨基)(甲基氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸乙酯；
(±)3，5-二氯-β-[2-[[[3-[(氰基亚氨基)(甲基氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸；和
3-[[2-[[[3-[[氨基(氰基亚氨基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸乙酯。
7.权利要求2的化合物，其中
A是
式中Y1是N-R2；R2与R7一起组成一个4-12元环；R5和R8独立地选自如下基团：氢；C1-C10烷基；C2-C6链烯基；C2-C6链炔基；C3-C8环烷基；C1-C10烷基取代的C6-C12二环烷基；芳基C1-C6烷基；芳氧基；羟基；C1-C10烷氧基；氨基；C1-C10烷氨基；芳氨基；胺酰基；C1-C10烷羰基；芳羰基；C1-C10烷氧羰基；芳氧羰基；C1-C10卤烷羰基；C1-C10卤烷氧羰基；C1-C10烷硫羰基；芳硫羰基；酰氧甲氧羰基；取代的苯基，其中的取代基如权利要求1中所述；芳酰基；C4-C12单环和C6-C12双环杂环；C4-C12单环和C6-C12双环杂环C1-C10烷基和-SO2R10，其中R10选自如下基团：C1-C10烷基；氨基和芳基，这些基团可以被一个或多个选自如下基团取代：酰胺基；氨基；羰基；氰基；硝基；C1-C10烷氧基；卤素；C1-C10烷基；三氟C1-C10烷基；胺酰基；C1-C10烷氨磺酰基；C1-C10烷基磺酰基；C1-C10烷基磺酰胺基；C1-C10烷基氨基；二-C1-C10烷基氨基；芳氧基；硫代；三氟甲基硫基；三氟C1-C6烷氧基和三氟甲基磺酰基或-NR7和R8一起组成4-12元环，环上可任选地含有选自氧、氮和硫的一个杂原子，并且环可任意被一个或多个取代基取代，其取代基选自如权利要求1中所述。
8.权利要求7的化合物，其中
V是-N(R6)-，其中R6选自如下基团：氢和C1-C10烷基；
n是1；
t是0；和
p是1。
9.权利要求8的化合物，其选自如下化合物：
(±)β-[2-[[[3-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸乙酯；
(±)β-[2-[[[3-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-吡啶-3-丙酸；
(±)β-[2-[[[3-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二(三氟甲基)苯丙酸乙酯；
(±)β-[2-[[[3-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二(三氟甲基)苯丙酸；
(±)β-[2-[[[3-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸乙酯；
(±)β-[2-[[[3-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸；
(±)3，5-二氯-β-[2-[[[3-[(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸乙酯；
(±)3，5-二氯-β-[2-[[[3-[(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸；
(±)3，5-二溴-β-[2-[[[3-[(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸；
(±)3-溴-5-氯-β-[2-[[[3-[(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸；
(±)3，5-二氯-β-[2-[[[3-[(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸的2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基]乙氧基]乙酯；
(±)3-溴-5-氯-2-羟基-β-[2-[[[3-[(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸；
(±)3-溴-5-氯-2-羟基-β-[2-[[[3-[(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸乙酯；
(±)3，5-二氯-2-羟基-β-[2-[[[3-[(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸；
(±)3，5-二氯-β-[2-[[[3-[(4，5-二氢-1-吡咯烷-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2-羟基苯丙酸；
(±)3-溴-5-氯-β-[2-[[[3-[(4，5-二氢-1-吡咯烷-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-2-羟基苯丙酸；
β-[2-[[[3-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸；
β-[2-[[[3-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯；
(±)3，5-二氯-β-[2-[[[3-[(1，4，5，6-四氢-5，5-二甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸；
(±)3，5-二氯-2-羟基-β-[2-[[[3-[(1，4，5，6-四氢-5，5-二甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸乙酯；
(±)3-溴-5-氯-2-羟基-β-[2-[[[3-[(1，4，5，6-四氢-5，5-二甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸；和
(±)3-溴-5-氯-2-羟基-β-[2-[[[3-[(1，4，5，6-四氢-5，5-二甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸乙酯。
10.权利要求1中的化合物，其中A是
Figure C9619791100291
式中Y2选自如下基团：C1-C10烷基；取代的C1-C10烷基，其中取代基如权利要求1中所述；苯基；取代的苯基，其中取代基如权利要求1中所述；C3-C8环烷基；C4-C12单环杂环；-S-R9和-O-R9，其中R9选自如下基团：氢；C1-C10烷基；苯基；C1-C6烷基取代的苯基和单环C4-C12杂环或R9和R7一起组成一个4-12元环；或
Y2与R7一起组成一个4-12元环，环上可任意被1个或多个取代基取代，其取代基选自如权利要求1中所述。
11.权利要求10的化合物，其中
Y2与R7一起组成一个4-12元环，环上可任意被1个或多个取代基取代，其取代基选自如权利要求1中所述。
12.权利要求11的化合物，其中
V是-N(R6)-，其中R6选自如下基团：氢和C1-C10烷基；
n是1；
t是0或1；和
p是1。
13.权利要求12的化合物，选自如下化合物：
(±)β-[2-[[[3-[(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂-7-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯；
(±)β-[2-[[[3-[(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂-7-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸；
(±)β-[2-[[[3-[(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂-7-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸乙酯；
(±)β-[2-[[[3-[(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂-7-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸；
(±)β-[2-[[[3-[(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂-7-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸；
(±)β-[2-[[[3-[(3，4-二氢-2H-吡咯-5-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯；
β-[2-[[[3-[(3，4，-二氢-2H-吡咯-5-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸；
(±)β-[2-[[[4-氯-3-[(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯；
(±)β-[2-[[[4-氯-3-[(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸；
(±)β-[2-[[[3，5-二[(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸；
βS-[2-[[[3-[(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸；
(±)β-[2-[[[3-[(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]3，5-二氯苯丙酸乙酯；
(±)β-[2-[[[3-[(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]3，5-二氯苯丙酸；
(±)β-[2-[[[3-[(3，4-二氢-2H-吡咯-5-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]3，5-二氯苯丙酸乙酯；
(±)β-[2-[[[3-[(3，4-二氢-2H-吡咯-5-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]3，5-二氯苯丙酸；
(±)3，5-二氯-β-[2-[[[3-[(2，3，4，5-四氢吡啶-6-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸乙酯；
(±)3，5-二氯-β-[2-[[[3-[(2，3，4，5-四氢吡啶-6-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸；
(±)3，5-二氯-2-羟基-β-[2-[[[3-[(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸；和
(±)3，5-二氯-2-羟基-β-[2-[[[3-[(3，4，5，6-四氢-2H-氮杂_-7-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸乙酯。
14.权利要求10的化合物，其中
Y2选自如下基团：C1-C10烷基；取代的C1-C10烷基；苯基；取代的苯基；C3-C8环烷基和单环C4-C12杂环。
15.权利要求14的化合物，其中
V是-N(R6)-，其中R6选自如下基团：氢和C1-C10烷基；
n是1；
t是0；和
p是1。
16.权利要求15的化合物，选自下列化合物：
(±)β-[2-[[[3-[(亚氨基苯基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯；
βS-[2-[[[3-[[亚氨基(1-吡咯烷基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-戊炔酸；
(±)β-[2-[[[3-[(亚氨基苯基甲基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸；
3，5-二氯-β-[2-[[[3-[[亚氨基(1-哌啶基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸；和
3，5-二氯-β-[2-[[[3-[[亚氨基(1-哌啶基)甲基]氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]苯丙酸乙酯。
17.权利要求10的化合物，其中Y是-S-R9或-O-R9，其中R9选自如下基团：氢；烷基；取代的烷基；苯基；取代的苯基和单环杂环，或R9和R7一起组成一个4-12元环。
18.权利要求17的化合物，其中V是-N(R6)-，其中R6选自如下基团：氢；C1-C10烷基；取代的烷基；C3-C8环烷基；芳基；取代的芳基；单环杂环和苄基；
n是0；
t是0；和
p是1或2。
19.权利要求18的化合物，选自如下化合物：
β-[2-[[[3-[(4，5-二氢噻唑-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯；
β-[2-[[[3-[(4，5-二氢噻唑-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸；
β-[2-[[[3-[(苯并噁唑-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸；
β-[2-[[[3-[(苯并噁唑-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯；
β-[2-[[[3-[(5，6-二氢-4H-噻嗪-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸；和
β-[2-[[[3-[(5，6-二氢-4H-噻嗪-2-基)氨基]苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]吡啶-3-丙酸乙酯。
20.权利要求1的化合物，该化合物具有如下的结构式：
Figure C9619791100321
Figure C9619791100341
Figure C9619791100351
Figure C9619791100361
Figure C9619791100371
Figure C9619791100401
Figure C9619791100421
Figure C9619791100431
Figure C9619791100451
Figure C9619791100461
Figure C9619791100471
Figure C9619791100481
Figure C9619791100491
Figure C9619791100511
Figure C9619791100531
Figure C9619791100541
21.一种药物组合物，含有治疗有效量的权利要求1-20的任一化合物和治疗可接受的载体。
22.权利要求1的化合物，在制备治疗哺乳动物由αvβ3整合素介导的疾病的药物中的用途。
23.根据权利要求22的用途，任一权利要求4、6、9、13、16或19的化合物在制备治疗哺乳动物由αvβ3整合素介导的疾病的药物中的用途。
24.权利要求22的用途，其中治疗的疾病是肿瘤转移。
25.权利要求23的用途，其中治疗的疾病是肿瘤转移。
26.权利要求22的用途，其中治疗的疾病是实体瘤生长。
27.权利要求23的用途，其中治疗的疾病是实体瘤生长。
28.权利要求22的用途，其中治疗的疾病是血管生成。
29.权利要求23的用途，其中治疗的疾病是血管生成。
30.权利要求22的用途，其中治疗的疾病是骨质疏松。
31.权利要求23的用途，其中治疗的疾病是骨质疏松。
32.权利要求22的用途，其中治疗的疾病是恶性肿瘤的体液血钙过多症。
33.权利要求23的用途，其中治疗的疾病是恶性肿瘤的体液血钙过多症。
34.权利要求22的用途，其中治疗的疾病是平滑肌细胞迁移。
35.权利要求23的用途，其中治疗的疾病是平滑肌细胞迁移。
36.权利要求34的用途，其中再狭窄被抑制。
37.权利要求35的用途，其中再狭窄被抑制。
38.权利要求22的用途，其中治疗的疾病是风湿性关节炎。
39.权利要求23的用途，其中治疗的疾病是风湿性关节炎。
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