CZ34198A3 - Meta-guanidinové, močovinové, thiomočovinové nebo azacyklické deriváty amino-benzoové kyseliny jako antagonisty integrinů - Google Patents

Meta-guanidinové, močovinové, thiomočovinové nebo azacyklické deriváty amino-benzoové kyseliny jako antagonisty integrinů Download PDF

Info

Publication number
CZ34198A3
CZ34198A3 CZ98341A CZ34198A CZ34198A3 CZ 34198 A3 CZ34198 A3 CZ 34198A3 CZ 98341 A CZ98341 A CZ 98341A CZ 34198 A CZ34198 A CZ 34198A CZ 34198 A3 CZ34198 A3 CZ 34198A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
carbonyl
phenyl
acetyl
aminoiminomethyl
Prior art date
Application number
CZ98341A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293323B6 (cs
Inventor
Peter Gerrard Ruminski
Michael Clare
Paul Waddell Collins
Bipinchandra Nanubhai Desai
Richard John Lindmark
Joseph Gerace Rico
Thomas Edward Rogers
Mark Andrew Russell
Original Assignee
G. D. Searle & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by G. D. Searle & Co. filed Critical G. D. Searle & Co.
Publication of CZ34198A3 publication Critical patent/CZ34198A3/cs
Publication of CZ293323B6 publication Critical patent/CZ293323B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/24—Derivatives of thiourea containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C335/28—Y being a hetero atom, e.g. thiobiuret
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká oblasti farmaceutických činidel (sloučenin) , které jsou užitečné jako antagonisty «^S3 integrinů a jako takové jsou užitečné ve farmaceutických kompozicích a způsobech pro léčení stavů působených cevS3 inhibicí nebo antagonizováním avS3 integrinů.
Dosavadní stav techniky
Integriny jsou skupina glykoproteinů na povrchu buněk, které zprostředkují adhezi buněk a tedy jsou užitečné mediátory adhezních buněčných interakcí, ke kterým dochází při různých biologických procesech. Integriny jsou heterodimery složené z nekovalentně spojených « a β polypeptidických podjednotek. Dosud bylo identifikováno jedenáct různých « podjednotek a šest různých β podjednotek. Různé a podjednotky se mohou kombinovat s různými β podjednotkami za vzniku rozlišitelných integrinů.
Integrin identifikovaný jako c^&3 (také známý jako receptor vitronektinu) byl identifikován jako integrin, který hraje roli v různých podmínkách nebo chorobných stavech včetně metastázy tumorů, růstu pevných tumorů (neoplasie), osteoporózy, Pagetovy nemoci, humorální hyperkalcemické virulence, angiogeneze včetně angiogeneze tumorů, retinopathie, arthritidy včetně revmatické arthritidy, periodontální nemoci, psoriasis a migrace buněk hladkých svalů (například restenozy). Mimo to bylo zjištěno, že taková činidla by byla užitečná jako protivirové, fungicidní a antimikrobní látky. Tedy sloučeniny, které selektivně inhibují nebo antagonizují , by byly blahodárné pro léčení takových podmínek.
Bylo ukázáno, že integrin a jiné integriny obsahující cev se vážou na řadu makromolekul obsahujících matrici Arg-Gly-Asp (RDG). Sloučeniny obsahující sekvenci RDG napodobují ligandy mezibuněčné matrice tak, že se vážou na receptory na povrchu buněk. Je však také známo, že RDG peptidy jsou obecně neselektivní pro integriny závislé na
RGD. Například většina RDG peptidů, které se vážou na α β , v 3 se také vážou na α β
V a β a -v ce β . I 3
Je známo, že antagonismus destiček a β
I Xfo 3 (také známý jako receptor fibrinogenu) blokuje u lidí agregaci destiček.
Aby se zabránilo postranním účinkům krvácení při léčení podmínek nebo chorobných stavů spojených s integrinem, bylo by blahodárné vyvinout sloučeniny, které jsou selektivními antagonisty c^3 na rozdíl od ·
K invazi buněk tumorů dochází třístupňovým procesem:
1) připojení buněk tumorů k mezibuněčné matrici, 2) proteolytické rozpuštění matrice a 3) pohyb buněk rozpuštěnou bariérou. Tento proces může probíhat opakovaně a může vést k metastázám na místech vzdálených od původního tumoru.
Seflor a j. (Proč. Nati. Acad. Sci, USA, sv. 89 (1992), 1557-1561) ukázali, že cMŠ3 integrin má biologickou funkci při invazi buněk melanomu. Montgomery a j. (Proč. Nati. Acad. Sci, USA, sv. 91 (1994), 8856-60) demonstrovali, • · • ·
že integrin expresovaný na buňkách melanomu vyvolává signál přežívání, chránící buňky před apoptozou. Mediace metastázové cesty buněk tumorů interferencí s adhezním receptorem o?vS3 integrinu bránící metastáze tumorů by byla blahodárná .
Brooks a j. (Cell, sv. 79 (1994) 1157-1164) demonstrovali, že cMŠ3 antagonisty poskytují terapeutický přístup pro léčení neoplasie (inhibice růstu pevných tumorů), protože systematické podávání ajš3 antagonistů působí dramatickou regresi histologicky různých lidských tumorů.
Adhezní receptor cMš3 integrinu byl identifikovaný jako značkovač angiogenních krevních řečišť. u kuřat a u člověka a tedy takový receptor hraje kritickou roli v angiogenezi nebo v neovaskularizaci. Angiogeneze je charakterizována invazí, migrací a proliferací buněk hladkých svalů a endotheliálních buněk. Antagonisty cMŠ3 integrinů inhibují tento proces selektivním vyvoláním apoptozy buněk v neovaskularizaci. Růst nových krevních řečišť nebo angiogeneze také přispívá k patologickým podmínkám, jako je diabetická retinopathie (Adonis aj. Amer. J. Ophthal., sv. 118 (1994), 445-450) a revmatická arthritida (Peacock aj., J. Exp. Med., sv 175 (1992), 1135-1138). Tedy antagonisty by byly užitečné terapeutické cíle pro léčení takových podmínek spojených s neovaskularizaci (Brooks a j. (Science, sv. 264 (1994) 569-571).
Je popsáno, že receptor na povrchu buněk av&3 je hlavní integrin na osteoklastech odpovědných za připojení ke kosti.
Osteoklasty působí resorbci kosti a když taková aktivita • · • · resorbující kost předčí tvorbu kosti, vede to ke osteoporóze (ztrátě kostí), což vede ke zvýšenému počtu zlomenin kostí,
zneschopnění a zvýšené úmrtnosti. Bylo ukázáno, že
antagonisty «vfi3 jsou silné inhibitory osteoklastické
aktivity jak in vitro (Sáto a j., J. Cell Biol., sv. 111
(1990), 1713-1723), tak in vivo (Fisher a j., Endocrinoly, sv. 132 (1993) 1411-1413) . Antagonismus vede ke snížené resorbci kosti a tedy obnovuje normální rovnováhu tvorby kosti a resorbční aktivity. Bylo by tedy blahodárné poskytnout osteoklastické antagonisty které jsou účinné inhibitory resorbce kosti a tedy užitečné pro léčení či prevenci osteoporózy.
Úloha cMŠ3 integrinu při migraci buněk hladkých svalů ji též činí terapeutickým cílem pro léčení či prevenci neointimální hyperplasie, která je vedoucí příčinou restenózy po vaskulárních procedurách (Choi a j., J. Vasc. Surg., sv. 19 (1) (1994) 125-34) . Prevence či inhibice neointimální hyperplasie farmaceutickými činidly, aby se zabránila či inhibovala restenózu, by byla blahodárná.
White (Current Biology, sv 3 (9) (1993) 596-599) uvedl, že adenovirus používá α^β3 pro vstup do hostitelských buněk. Zdá se, že integrin je potřebný pro endocytózu virové částice a může být potřebný pro vniknutí virového genomu do cytoplasmy hostitelských buněk. Tedy sloučeniny, které inhibují Q!vE3 by našly užitečnost jako protivirové látky.
• · • ·
Podstata vynálezu
Vynález se týká třídy sloučenin představených vzorcem
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde A je
-N n—
I I
Rs R8 kde Y1 je vybrán ze skupiny tvořené z N-R2, 0 a S,
R2 je vybrán ze skupiny tvořené z H, alkyl, aryl, hydroxy, alkoxy, kyano, nitro, amino, alkenyl, alkynyl, amido, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, haloalkylkarbonyl, haloalkoxykarbonyl, alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl, acyloxymethoxykarbonyl, alkyl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z nižší alkyl, halogen, hydroxyl, haloalkyl, kyano, nitro, karboxyl, amino, alkoxy, aryl nebo aryl případně substituovaný jedním či více halogen, haloalkyl, nižší alkyl, alkoxy, kyano, alkylsulfonyl, alkylthio, nitro, karboxyl, amino, hydroxyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, aryl, spojený aryl, monocyklické heterocykly nebo spojené monocyklické heterocykly, aryl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z halogen, haloalkyl, hydroxy, nižší alkyl, alkoxy, methylendioxy, ethylendioxy, kyano, nitro, alkylthio,alkylsulfonyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, karboxylové deriváty, amino, aryl, spojený aryl, monocyklické heterocykly nebo spojený monocyklický heterocykl, monocyklické heterocykly nebo spojené monocyklické heterocykly případně substituované jedním či více substituenty vybranými z halogen, haloalkyl, nižší alkyl, alkoxy, amino, nitro, hydroxy, karboxylové deriváty, kyano, alkylthio, alkylsulfonyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, aryl nebo spojený aryl, nebo
R2 vzatý spolu s R7 tvoří 4-12 členný heterocykl obsahující dva dusíky případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny tvořené nižšími alkyly, hydroxy, keto, alkoxy, halo, fenylem, amino, karboxylem nebo karboxylovým esterem a spojeným fenylem, nebo R2 vzatý spolu s R7 tvoří 5 členný heteroaromatický kruh případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z nižší alkyl, fenyl a hydroxy, nebo R2 vzatý spolu s R7 tvoří 5 členný heteroaromatický kruh spojený s fenylovou skupinou,
R7 (pokud není vzatý spolu s R2) a R® jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené z H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, amino, alkylamino, hydroxy, alkoxy, arylamino, amido, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, haloalkylkarbonyl, aryloxy, haloalkoxykarbonyl, alky lthiokarbonyl , arylthiokarbonyl, acyloxymethoxykarbonyl, cykloalkyl, bicykloalkyl, aryl, acyl, benzoyl, alkyl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z nižší alkyl, halogen, hydroxy, haloalkyl, kyano, nitro, karboxylové deriváty, amino, alkoxy, thio, alkylthio, sulfo• · • · . · · · · · · · ··· · ···· · · ·· r-y · «··· · · · · · · ··· · · ”/“ · · ···· ··· ···· · ·· ·· ·· ·· nyl, aryl, aralkyl, aryl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z halogen, haloalkyl, nižší alkyl, alkoxy, methylendioxy, ethylendioxy, alkylthio, haloalkylthio, thio, hydroxy, kyano, nitro, karboxylové deriváty, aryloxy, amido, acylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoralkoxy, trifluormethyl, sulfonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, aryl, spojený aryl, monocyklické heterocykly, spojené monocyklické heterocykly, aryl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z halogen, haloalkyl, nižší alkyl, alkoxy, methylendioxy, ethylendioxy, alkylthio, haloalkylthio, thio, hydroxy, kyano, nitro, karboxylové deriváty, aryloxy, amido, acylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoralkoxy, trifluormethylsulfonyl, alkylsulfonyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, aryl, spojený aryl, monocyklické heterocykly nebo spojené monocyklické heterocykly, monocyklické heterocykly, spojené monocyklické heterocykly případně substituované jedním či více substituenty vybranými z halogenu, haloalkylu, nižšího alkylu, alkoxy, aryloxy, amino, nitro, hydroxy, karboxylových derivátů, kyano, alkylthio, alkylsulfonylu, arylu, spojeného arylu, monocyklických a bicyklických heterocykloalkylů, -SO^R10 kde R10 je vybrán ze skupiny tvořené z alkylu, arylu a monocyklických heterocyklů, všechny případně substituované jedním či více substituenty vybranými ze skupiny tvořené halogenem, haloalkylem, alkylem, alkoxy, kyano, nitro, amino, acylamino, trifluoralkylem, amido, alkylaminosulfonylem, alkylsulfonylem, alkylsulf onylamino, alkylamino, dialkylamino, trifluormethylthio, • · · • · · • ·· • · ·· ♦ · •· • · · ·· • · • · · · • · • · • · • · ·· • ·· • ·· ··· ·· • ·· • · ·· trifluoralkoxy, trifluormethylsulfonylem, arylem, aryloxy, thio, alkylthio a monocyklickými heterocykly, a
-(C=0)-Rxo kde
R10 je definován shora, nebo NRV a
R8 vzaté spolu tvoří 4-12 členný monocyklický nebo bicyklický kruh s jedním dusíkem případně substituováný jedním či více substituenty vybranými z nižší alkyl, karboxylové deriváty, aryl nebo hydroxy, a kde uvedený kruh případně obsahuje heteroatom vybraný ze skupiny tvořené
0, N a S,
R5 je vybrán ze skupiny tvořené z H, alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl a fenetyl, nebo
A je
kde Y2 je vybrán ze skupiny tvořené z alkyl, cykloalkyl, bicykloalkyl, aryl, monocyklické heterocykly, alkyl případně substituovaný arylem, který také může být substituovaný jedním či více substituenty vybranými z halo, haloalkyl, alkyl, nitro, hydroxy, alkoxy, aryloxy, aryl nebo spoj ený aryl; aryl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z halo, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, aryl nebo spojený aryl, nitro, methylendioxy, ethylendioxy nebo alkyl, alkynyl, alkenyl,
-S-R9 a -0-R9, kde R9 je vybrán ze skupiny tvořené z H, alkyl, aralkyl, aryl, alkenyl a alkynyl, nebo R9 vzatý spolu s
Rv tvoří
4-12 členný heterocyklický kruh s jedním dusíkem a jednou sírou nebo jedním kyslíkem, heterocyklický kruh je případně substituovaný nižším alkylem, hydroxy, keto, fenylem,
karboxylem nebo karboxylovým esterem, a spojeným fenylem, nebo R9 vzatý spolu s R7 je thiazol, oxazol, benzoxazol nebo benzothiazol, a
R5 a R7 jsou definovány shora, nebo
Y2 (když Y2 je uhlík) vzatý spolu s R7 tvoří 4-12 členný kruh s jedním či dvěma dusíky případně substituovaný alkylem, arylem, keto nebo hydroxy, nebo ,N—R2 —N~ a rR7
R8 kde R2 a R7 vzaté spolu tvoří 5-8 členný heterocyklický kruh obsahující dva dusíky případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny tvořené nižším alkylem, hydroxy, keto, fenylem nebo karboxylovými deriváty a R® je vybrán ze skupiny tvořené z alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, haloalkylkarbonyl, haloalkoxykarbonyl, alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl nebo acyloxymethoxykarbonyl, a
Rs je definován shora, nebo
A j e
Rb
I
N—R2 —N=CX
N—R7
I
R8 kde R2 a R7 vzaté spolu tvoří 5-8 členný heterocyklický kruh obsahující dva dusíky případně substituovaný hydroxy, keto, fenylem nebo alkylem, a • ·
R® jsou oba vybrány ze skupiny tvořené z alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, haloalkylkarbonyl, haloalkoxykarbonyl, alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl a acyloxymethoxykarbonyl,
Z1 je jeden či více substituentů vybraných ze skupiny tvořené z H, alkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, nitro, amino, alkylamino, acylamino, dialkylamino, kyano, alkylthio, alkylsulfonyl, karboxylové deriváty, trihaloacetamid, acetamid, aryl, spojený aryl, cykloalkyl, thio, monocyklické heterocykly, spojené monocyklické heterocykly, a A, kde A je definován shora,
V je vybrán ze skupiny tvořené z -N-(RS)-, kde R6 je vybrán ze skupiny tvořené z H, nižší alkyl, cykloalkyl, aralkyl, aryl a monocyklické heterocykly, nebo R6 vzatý spolu s Y tvoří 4-12 členný kruh s jedním dusíkem,
Y, Y3, Z a Z3 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené z vodíku, alkylu, arylu a cykloalkylu, nebo Y a Z vzaté spolu tvoří cykloalkyl, nebo Y3 a Z3 vzaté spolu tvoří cykloalkyl, n je celé číslo 1, 2 nebo 3, t je celé číslo 0, 1 nebo 2, p je celé číslo 0, 1, 2 nebo 3,
R je X-R3, kde X je vybrán ze skupiny tvořené z 0, S a NR4, kde R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, haloalkylu, arylu, arylalkylu, cukrů, steroidů, polyalkyléterů, alkylamido, alkyl N,N-dialkylamido, pivaloyloxymethyl, a v případě volné kyseliny všechny jejich farmaceuticky přijatelné soli, • · · · • · · · • ······ • · · • · · · · · ·
Rx je vybrán ze skupiny tvořené z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, karboxylových.derivátů, haloalkylu, cykloalkylu, monocyklických heterocyklů, monocyklických heterocyklů případně substituovaných alkylem, halogenem, haloal kylem, kyano, hydroxy, arylem, spojeným arylem, nitro, alkoxy, aryloxy, alkylsulfonylem, arylsulfonylem, sulfonamidem, thio, alkylthio, karboxylovými deriváty, amino, amido, alkyl případně substituovaný jedním či více halo, haloalkyly, hydroxy, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, alkynyly, alkenyly, alkyly, arylthio, alkylsulfoxidy, alkylsulfonyly, arylsulfoxidy, arylsulfonyly, kyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, alkyl sul f onamidy, ary1sulf onamidy, acylamidy, karboxy1ovými deriváty, sulfonamidy, sulfonovou kyselinou, deriváty kyseliny fosfonové, deriváty kyseliny fosfinové, arylem, arylthio, arylsulfoxidem nebo arylsulfonem, všechny případně substituované na arylovém kruhu halo, alkylem, haloalkylem, kyano, nitro, hydroxy, karboxylovými deriváty, alkoxy, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, amido, arylem, spojeným arylem, monocyklickými heterocykly a spojenými monocyklickými heterocykly, monocyklickým heterocyklickým thio, monocyklickým heterocyklickým sulfoxidem a monocyklickým heterocyklickým sulfonem, všechny případně substituované halo, haloalkylem, nitro, hydroxy, alkoxy, spojeným arylem nebo alkylem, alkylkarbonyl, haloalkylkarbonyl, a arylkarbonyl, aryl případně substituovaný v jedné či více polohách halo, haloalkylem, alkylem, alkoxy, aryloxy, methylendioxy, ethylendioxy, alkylthio, haloalkylthio, thio, hydroxy, kyano, nitro, acyloxy, karboxylovými deriváty, karboalkoxy, amido, acylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoralkoxy, trifluormethylsulfonylem, alkylsulfonylem, sulfonovou kyselinou, sulfonamidem, arylem, spojeným arylem, monocyklickými heterocykly a spojenými monocyklickými heterocyk-
kde Rv a Re jsou definovány shora, s výhradou, že vzaté spolu s dusíkem Rv a R® zahrnují aminokyselinu, a
R11 je vybrán ze skupiny tvořené z H, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl nebo haloalkynyl, nebo R11 vzatý spolu s Y tvoří 4-12 členný heterocykl obsahující jeden dusík .
Dalším předmětem vynálezu je zabezpečení farmaceutických kompozic obsahujících sloučeniny vzorce I. Takové sloučeniny jsou užitečné tím, že selektivně inhibují nebo antagonizují qMŠ3 integrin, a proto jiné provedení tohoto vynálezu se týká metody selektivní inhibice nebo antagonizace α?νβ3 integrinu. Vynález dále zahrnuje léčení nebo inhibování patologických podmínek s tím spojených, jako je osteoporóza, humorální hyperkalcemie nebo virulence, Pagetova nemoc, metastázy tumorů, růst pevných tumorů (neoplasie), angiogeneze včetně angiogeneze tumorů, retinopathie, včetně diabetická retinopathie, artritidy, včetně revmatické artritidy, periodontální nemoci, psoriasis a migrace buněk • · ·· · • · ·· • · · ·· · · ···· · ··· • · ·· • · ·· · hladkých svalů a restenozy u savců potřebujících takové léčení. Mimo to takové farmaceutické látky jsou užitečné jako protivirové a antimikrobiální látky.
Tento vynález se týká třídy sloučenin představených vzorcem I popsaných shora.
Preferované provedení tohoto vynálezu je sloučenina vzorce II
kde Rs, Rv a Rs jsou nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, arylu, karboxyalkylu, substituovaného arylu, substituovaného arylsulfonylu, a arylalkylu, nebo nebo NRV a Re vzaté spolu tvoří 4-12 členný kruh s jedním dusíkem případně substituovaný a jiné proměnné jsou jak byly popsané u vzorce I.
Jiné preferované provedení tohoto vynálezu je sloučenina vzorce
III
v
R kde Y1 je
N-R2 a R2 vzaté spolu
4-12 členný kruh případně substituovaný a jiné proměnné jsou, jak byly definované shora u vzorce I.
Jiné preferované provedení sloučenina vzorce IV tohoto vynálezu je
kde Y2 vzaté spolu s R7 tvoří 4-12 členný kruh a jiné proměnné jsou, jak byly definované shora u vzorce I.
Jiné preferované provedení tohoto vynálezu je sloučeni na vzorce V
kde proměnné jsou, jak byly definované shora u vzorce I.
Vynález se dále týká farmaceutických kompozic obsahujících terapeuticky účinné množství sloučenin vzorců i-v.
Vynález se také týká způsobu selektivního inhibování nebo antagonizování oívS3 integrinu a podrobněji se dále týká způsobu inhibování resorbce kosti, periodontální nemoci, osteoporózy, humorální hyperkalcemické virulence, Pagetovy nemoci, metastázy tumorů, růstu pevných tumorů (neoplasie), angiogeneze včetně angiogeneze tumorů, retinopathie, včetně diabetická retinopathie, arthritidy včetně revmatické
arthritidy, migrace buněk hladkých svalů a restenozy podáváním terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorců I-V, aby se dosáhla taková inhibice spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Následuje seznam definicí různých výrazů zde použitých:
Jak se zde používá termíny alkyl nebo nižší alkyl se týká lineárního řetězce nebo rozvětveného řetězce uhlovodíkových radikálů majících od asi 1 do asi 10 uhlíkových atomů a výhodněji do 1 do asi 6 uhlíkových atomů. Příklady takových alkylových radikálů zahrnují methyl, ethyl, n- propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, terc-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl a podobně.
Jak se zde používají termíny alkenyl nebo nižší alkenyl, týkají se nenasycených uhlovodíkových radikálů obsahujících alespoň jednu dvojnou vazbu a 2 až asi 6 uhlíkových atomů, kde dvojná vazba uhlík-uhlík může mít bud' cis nebo trans geometrii uvnitř alkenylové skupiny vzhledem ke skupinám substituovaným na uhlíkových atomech s dvojnou vazbou. Příklady takových skupin jsou ethenyl, propenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, hexenyl a podobně.
Jak se zde používají termíny alkynyl nebo nižší alkynyl, týkají se acyklických uhlovodíkových radikálů obsahujících jednu či více trojných vazeb a 2 až asi 6 uhlíkových atomů. Příklady takových skupin jsou ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl a podobně.
Termín cykloalkyl, jak se zde používá, znamená nasycené nebo částečně nenasycené cyklické uhlíkové radikály obsahující 3 až asi 8 uhlíkových atomů a výhodněji 4 až asi • 9
9 uhlíkových atomů. Příklady takových cykloalkylových radikálů zahrnují cyklopropyl, cyklopropenyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 2-cyklohexen-l-yl a podobně.
Termín aryl, jak se zde používá, značí aromatické kruhové systémy složené z jednoho či více aromatických kruhů. Preferované arylové skupiny jsou ty, které se skládají z jednoho, dvou nebo tří aromatických kruhů. Výraz zahrnuje aromatické radikály jako je fenyl, pyridyl, naftyl, thiofen, furan, bifenyl a podobně.
Jak se zde používá, termín kyano je představen radikálem vzorce |-CN.
Termíny hydroxy a hydroxyl, jak se zde používají, jsou synonyma a jsou představeny radikálem vzorce |-0H.
Termín nižší alkylen nebo alkylen, jak se zde používá, se týká dvouvazných lineárních nebo rozvětvených nasycených uhlovodíkových radikálů s 1 až asi 6 uhlíkovými atomy.
Jak se zde používá, termín alkoxy se týká přímého nebo rozvětveného řetězce obsahujícího oxy radikály vzorce -0R2°, kde R2° je alkylová skupina, jak byla definovaná shora. Příklady takových alkoxy skupin zahrnují methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, isopropoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy a podobně.
Jak se zde používají, termíny arylalkyl nebo aralkyl odkazují na radikál vzorce |-R22-R21, kde R21je aryl, jak byl definován shora, a R22 je alkylen, jak byl definován shora. Příklady aralkylových skupin zahrnují benzyl, pyridylmethyl, naftylpropyl, fenylethyl a podobně.
·· « ·
Jak se zde používá, termín nitro je představen radikálem vzorce I-NO .
1 2
Jak se zde používají, termín halo nebo halogen se týká fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Jak se zde používá, termín haloalkyl odkazuje na alkylové skupiny, jak byly definovány shora, substituované jednou či více stejnými nebo různými halo skupinami na jednom či více uhlíkových atomech. Příklady haloalkylových skupin zahrnují tr.ifluormethyl, dichlormethyl, fluorpropyl a podobně.
Jak se zde používá, termíny karboxyl nebo karboxy se vztahují na radikál vzorce -COOH.
Jak se zde používá, termín karboxyl ester se vztahuje na radikál vzorce -COOR23, kde R23 je vybrán ze skupiny tvořené z H, alkylu, aralkylu nebo arylu, jak byly definovány shora.
Jak se zde používá, termín karboxyl derivát se vztahuje na radikál vzorce -(C=YS)-YVR23, kde Y6 a Yv jsou nezávisle vybrány ze skupiny tvořené z 0, N nebo S a R23 je vybrán ze skupiny tvořené z H, alkylu, aralkylu nebo arylu, jak byly definovány shora.
Jak. se zde používá, termín amino je představen radikálem vzorce I-NH .
1 2
Jak se zde používá, termín alkylsulfonyl nebo alkylsulfon se vztahuje na radikál vzorce
II o kde R24 je alkyl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín alkylthio se vztahuje na • ·
radikál vzorce -SR24, kde R24 je alkyl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín sulfonová kyselina se vztahuje na radikál vzorce O » 11 |—S-OR25 * II o
kde R2S je H, alkyl nebo aryl, jak byly definovány shora.
Jak se zde používá, termín sulfonamid se vztahuje na radikál vzorce
kde Rv a R® jsou, jak byly definovány shora.
Jak se zde používá, termín spojený aryl se vztahuje na aromatický kruh jako arylové skupiny definované shora spojené s jedním či více fenylovými kruhy. Termínem spojený aryl je zahrnut radikál naftyl.
Jak se zde používá, termíny monocyklický heterocykl monocyklický heterocyklický se vztahuje na monocyklický kruh obsahující od 4 do asi 12 atomů a preferovaněji od 5 do asi 10 atomů, kde 1 až 3 atomy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny tvořené z kyslíku, dusíku a síry, s porozuměním, že když jsou přítomny dva či více heteroatomů, alespoň jeden heteroatom musí být dusík. Představiteli takových monocyklických heterocyklů jsou imidazol, furan, pyridin, oxazol, pyran, triazol, thiofen, pyrazol, thiazol, thiadiazol a podobně .
Jak se zde používá, termín spojený monocyklický heterocykl se vztahuje na monocyklický heterocykl, jak byl defi19 • ······ · β• · · · · ··· ♦ · ·· nován shora, s benzenem k němu připojeným. Příklady takových spojených monocyklických heterocyklů zahrnují benzofuran, benzopyran, benzodioxol, benzothiazol, benzothiofen, benzoimidazol a podobně.
Jak se zde používá, termín methylendioxy se vztahuje na radikál 0—1 a termín ethylendioxy se vztahuje na radikál
Jak se zde používá, termín 4-12 členný heterocykl obsa hující dva dusíky se vztahuje na radikál vzorce
R19 kde m je 1 nebo 2 a R19 je H, alkyl, aryl nebo aralkyl, a preferovaněji se vztahuje na 4-9 členný kruh a zahrnuje kruhy jako imidazolin.
Jak se zde používá, termín 5 členný případně substituovaný heteroaromatický kruh zahrnuje například radikál vzoro cu nebo členný heteroaromatický kruh spojený s fenylem se vztahuje na takový 5 členný heteroaromatický kruh s fenylem k němu připojeným. Představitelem takových 5 členných heteroaromatických kruhů spojených s fenylem je benzimidazol.
Jak se zde používá, termín bicykloalkyl se vztahuje na
bicyklický uhlovodíkový radikál obsahující 6 do asi 12 uhlíkových atomů, který je nasycený nebo částečně nenasycený.
Jak se zde používá, termín acyl se vztahuje na radikál vzorce |-(C=O)-R2S, kde R26 je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo aralkyl, a případně na nich substituované, jak bylo definováno shora. Takovými radikály jsou zahrnuty skupiny acetyl, benzoyl a podobně.
Jak se zde používá, termín thio se vztahuje na radikál vzorce |-SH.
Jak se zde používá, termín sulfonyl se vztahuje na radikál vzorce O kde R27 je alkyl, aryl nebo aralkyl, jak byly definovány shora.
Jak se zde používá, termín haloalkylthio se vztahuje na radikál vzorce -S-R28, kde R28 je haloalkyl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín aryloxy se vztahuje na radikál vzorce |-0-R2®, kde R2® je aryl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín acylamino se vztahuje na radikál vzorce kde R3° je alkyl, aralkyl nebo aryl, jak byly definovány shora.
Jak se zde používá, termín amido se vztahuje na rádi-
kál vzorce
O
1' · —NH2
Jak se zde používá, termín alkylamino se vztahuje na radikál vzorce -NHR32, kde R32 je alkyl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín dialkylamino se vztahuje na radikál vzorce -NHR33R34, kde R33 a R34 jsou stejné nebo různé alkylové skupiny, jak byly definovány shora.
Jak se zde používá, termín trifluormethyl se vztahuje na radikál vzorce I-CF .
1 3
Jak se zde používá, termín trifluoralkoxy se vztahuje na radikál vzorce F3C-R35-O-|, kde R35 je vazba nebo alkylen, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín alkylaminosulfonyl se vztahuje na radikál vzorce je alkyl, jak byl definován se zde používá, termín kde R3S
Jak vztahuje na radikál vzorce kde R36 je alkyl, jak byl definován
O
R»—N—S—|
H g shora.
alkylsulfonylamino se
R36—s-nh—I
II * shora. 0
Jak se zde používá, termín trifluormethylthio se vztahuje na radikál vzorce |-S-CF
Jak se zde používá, termín trifluormethylsulfonyl se vztahuje na radikál vzorce
O
II i
O
Jak se zde používá, termín 4-12 členný monocyklický nebo bicyklický kruh s jedním dusíkem se vztahuje na nasycený
99 • · * ·*·· • · 9 9 9· « · · · ···· ·· · · • 999999 9 9 999999
999 9 nebo částečně nenasycený monocyklický nebo bicyklický kruh se 4-12 atomy a preferovaněji na kruh s 4-9 atomy, kde jeden atom je dusík. Takové kruhy mohou případně obsahovat další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry. V této skupině jsou zahrnuty morfolin, piperidin, piperazin, thiomorfolin, pyrrolidin, prolin, azacyklohepten a podobně.
Jak se zde používá, termín benzyl se vztahuje na radikál vzorce /
Jak se zde používá, termín fenetyl se vztahuje na ra dikál vzorce
Jak se zde používá, termín 4-12 členný heterocyklický kruh s jedním dusíkem obsahující jednu síru nebo jeden kyslík se vztahuje na kruh sestávající z 4 až 12 atomů a preferovaněji od 4 do 9 atomů, kde alespoň jeden atom je dusík a alespoň jeden atom je kyslík nebo síra. Touto definicí jsou zahrnuty kruhy jako thiazolin a podobně.
Jak se zde používá, termín arylsulfonyl nebo arylsulfon se vztahuje na radikál vzorce θ kde R3V je aryl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termíny alkylsulfoxid nebo arylsulfoxid se vztahují na radikály vzorce R3s-(S=O)-|, kde R3S je alkyl nebo aryl, jak byly definovány shora.
Jak se zde používá, termín deriváty fosfonové kyseliny se vztahuje na radikál vzorce
OR*>
• · kde R39 a R4° jsou stejné nebo různé H, alkyl, aryl nebo aralkyl.
Jak se zde používá, termín deriváty fosfinové kyseliny se vztahuje na radikál vzorce θ —P—OR«i
H kde R4X je H, alkyl, aryl nebo aralkyl, jak byly definovány shora.
Jak se zde používá, termín arylthio se vztahuje na radikál vzorce |-S-R42, kde R42 je aryl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín monocyklický heterocykl thio se vztahuje na radikál vzorce |-S-R43, kde R43 je monocyklický heterocyklický radikál, jak byl definován shora .
Jak se zde používá, termíny monocyklický heterocyklický sulfoxid a monocyklický heterocyklický sulfon se vztahují
O na radikály vzorců |-(S=0)-R43 a »__H i 5—R43 * II o
kde R43 je monocyklický heterocyklický radikál, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín alkylkarbonyl se vztahuje na radikál vzorce R5O-(C=0)-, kde R5° je alkyl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín arylkarbonyl se vztahuje na radikál vzorce R51-(C=O)-, kde R5X je aryl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín alkoxykarbonyl se vztahuje • ·
• « na radikál vzorce RS2-(C=O)-, kde Rs2 je alkoxy, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín aryloxykarbony1 se vztahuje na radikál vzorce Rs:L-0-(C=0) -, kde R51 je aryl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín haloalkylkarbonyl se vztahuje na radikál vzorce R53-(C=O)-, kde Rs3 je haloalkyl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín haloalkoxykarbonyl se vztahuje na radikál vzorce Rs3-0-(C=0)-, kde Rs3 je haloalkyl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín alkylthiokarbonyl se vztahuje na radikál vzorce R5O-S-(C=0)-, kde Rso je alkyl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín arylthiokarbonyl se vztahuje na radikál vzorce R51-S-(C=0)-, kde R51 je aryl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín acyloxymethoxykarbonyl se vztahuje na radikál vzorce R54-O-CH2-O-(C=0)-, kde R54 je acyl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín arylamino se vztahuje na radikál vzorce RS1-NH-, kde R51 je aryl, jak byl definován shora.
Jak se zde používá, termín polyalkyléter se vztahuje na běžně užívané glykoly, jako triethylenglykol, tetraethylenglykol, polyethylenglykol a podobně.
Jak se zde používá, termín alkylamido se vztahuje na radikál vzorce RSO-NH-(C=0)-, kde Rso je alkyl, jak byl de4 · • · • · finován shora.
Jak se zde používá, termín N,N-dialkylamido se vztahu-
je na radikál vzorce R50. θ RSO—N“C--
kde Rso je stejná nebo různá alkylová skupina, jak byla de-
finována shora.
Jak se zde používá, termín pivaloyloxymethyl se vztahu-
je na radikál vzorce i? O—CH2— · Me
Jak se zde používá, termín acyloxy se vztahuje na ra-
dikál vzorce Rss-0-, kde Rss je acyl, jak byl definován shora .
Termín kompozice, jak se zde používá, znamená produkt, který vzniká mícháním nebo kombinováním více než jednoho prvku nebo složky.
Termín farmaceuticky přijatelný nosič, jak se zde používá, znamená farmaceuticky přijatelný materiál, kompozici nebo vehikulum, jako je kapalné či pevné plnivo, ředidlo, excipient, rozpouštědlo nebo zapouzdřující materiál, použité pro nesení nebo přenos chemického činidla.
Termín terapeuticky účinné množství má znamenat, že množství léku nebo farmaceutického činidla, které vyvolá biologickou nebo lékařskou odpověď tkáně, soustavy nebo živočicha, která je žádaná výzkumným pracovníkem nebo klinickým lékařem.
Následuje seznam zkratek a odpovídajících významů, jak se zde záměnné používají:
XH NMR = protonová nukleární magnetická rezonance • ·
- 26 AcOH = kyselina octová
BH3-THF = boran-tetrahydrofuranový komplex
Bn = benzyl
BOC = terc-butoxykarbonyl
ButLi = butyl lithium
Kat = katalytické množství
CH2C12 = dichlormethan
CH3CN = acetonitril
CH3J = trijodmethan
CHN analýza = elementární analýza uhlíku/vodíku/dusíku
CHNC1 analýza = elementární analýza uhlíku/vodíku/ dusíku /chloru
CHNS analýza = elementární analýza uhlíku/vodíku/ dusíku /síry
DCC = 1,3-dicyklohexylkarbodiimid
DIBAL = diisobutyl aluminium hydrid
DIEA = diisopropylethylamin
DMA = N,N-dimethylacetamid
DMAP = 4-(N,N-dimethylamino)pyridin
DMF = N,N-dimethylformamid
DSC = disukcinyl karbonát
EDC1 = hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3- ethylkarbodiimid
Et = ethyl
Et2O = diethyléter
Et3N = triethylamin
EtOAc = ethylacetát
EtOH = ethanol • · · ·· · · · · ·· • · · ··· ···· ··· · ···· · · · · • ···· · · · · · · ··· · · • · ···· · · ·
- 27 - .............
FAB MS = hmotnostní spektroskopie s bombardováním rychlými atomy g = gram
GIHA = kyselina meta-guanidinohippurová
GIHA HC1 = hydrochlorid meta-guanidinohippurové kyseliny
HPLC = kapalinová chromátografie s vysokým rozlišením
IBCF = isobutyl chlormravenčan i-Pr = isopropyl i-Prop = isopropyl
K2CO3 = uhličitan draselný
KOH = hydroxid draselný
KSCN = thiokyanát draselný
LiOH = hydroxid lithný
MCPBA = kyselina m-chlorperoxybenzoová nebo kyselina m-chlorperbenzoová
Me = methyl
MeOH = methanol
MesCl = methansulfonylchlorid mg = miligram
MgSO4 = síran horečnatý ml = mililitr mL = mililitr
MS = hmotnostní spektroskopie
N = dusík
NaCNBH3 = kyanboran sodný
NaH = hydrid sodný
NaHCO3 = hydrogenuhličitan sodný
NaOH = hydroxid sodný • · • ······ ·· · · ···· · • · · · · · ···
- 28 - .......*.....
Na3PO4 = fosforečnan sodný
Na2SO4 = síran sodný
NEta = triethylamin
NH4HCO3 - hydrogenuhličitan amonný
NH4*HCO2 = mravenčan amonný
NMM = N-methylmorfolin
NMR = nukleární magnetická rezonance
RP HPLC = kapalinová chromátografie s vysokým rozlišením s reversní fází
RT = pokojová teplota
Pd/C = paladium na uhlíku
Ph = fenyl
Pt/C = platina na uhlíku t-BOC = terc-butoxykarbonyl
TFA = kyselina trifluoroctová
THF = tetrahydrofuran
TMEDA = trimethylethylendiamin
TMS = trimethylsilyl = zahřívání reakční směsi
Sloučeniny, jak jsou ukázány na vzorcích I-V, mohou existovat v různých isomerních formách a všechny takové isomerní formy mají být zahrnuty. Tautomerní formy jsou také zahrnuty, jakož i farmaceuticky přijatelné soli takových isomerů a tautomerů.
Ve strukturách a vzorcích vazba kreslená přes vazbu kruhu může vést ke kterémukoliv dostupnému atomu kruhu.
Termín farmaceuticky přijatelná sůl se vztahuje na sůl připravenou stykem sloučeniny vzorce I s kyselinou jejíž anion se obecně považuje za vhodný pro použití člověkem.
Příklady takových farmaceuticky přijatelných solí zahrnují hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, fosfát, octan, propionát, laktát, maleát, malát, jantaran, vinan a podobně. Všechny farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravit konvenčními prostředky. (Viz Berge a j., J. Pharm. Sci., 66(1), 1-19 (1977) pro další příklady farmaceuticky přijatelných solí.
Pro selektivní inhibici nebo antagonizaci oívS3 integrinů sloučeniny tohoto vynálezu lze podávat orálně, parenterálně nebo inhalačním sprejem, nebo topicky v jednotkových dávkových formách obsahujících konvenční farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a ředidla. Výraz parenterálně, jak se zde používá, zahrnuje například podkožní, intravenosní, vnitrosvalové, intrasternální infuzní techniky nebo intraperitoneální.
Sloučeniny tohoto vynálezu se podávají každou vhodnou cestou ve formě farmaceutické komposice přizpůsobené této cestě a v dávce účinné pro zamýšlené léčení. Terapeuticky účinné dávky sloučenin potřebných k prevenci nebo zastavení vývoje nebo léčení léčeného stavu se snadno stanoví odborníkem pomocí předklinických a klinických přístupů známých v medicíně.
Tedy tento vynález zajišťuje způsob léčení stavů působených selektivní inhibici nebo antagonizaci »vE3 receptorů na povrchu buněk. Tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vybrané z třídy sloučenin zobrazených vzorci I-V, kde jedna či více sloučenin vzorců I-V • · • · • · se podává ve spojení s jedním či více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo ředidly a/nebo adjuvanty ( společně zde označovaných jako nosičové materiály ) a, pokud je to žádoucí, jinými aktivními složkami. Podrobněji tento vynález zajišťuje způsob inhibice avS3 receptorů na povrchu buněk. Velmi výhodně tento vynález zajišťuje způsob inhibice resorbce kosti, léčení osteoporózy, inhibice humorální hyperkalcemie virulence, léčení Pagetovy nemoci, inhibice metastázy tumorů, inhibice neoplasie (růstu pevných tumorů), inhibice angiogeneze včetně angiogeneze tumorů, léčení diabetické retinopathie, inhibice arthritidy, psoriasis a periodontální nemoci a inhibice migrace buněk hladkých svalů včetně restenozy.
Na základě standardních laboratorních experimentálních technik a postupů dobře známých a oceňovaných odborníky, jakož i porovnáním se sloučeninami o známé užitečnosti sloučeniny vzorce I se mohou použít pro léčení pacientů trpících shora uvedenými pathologickými stavy. Odborník rozezná, že výběr nejvhodnější sloučeniny tohoto vynálezu je v rozsahu schopností odborníka a bude závislé na řadě faktorů včetně vyhodnocení výsledků získaných standardním testem a zvířecími modely.
Léčení pacienta trpícího jedním z pathologických stavů zahrnuje podávání takovému pacientovi množství sloučeniny vzorce I, které je terapeuticky účinné pro kontrolu stavu nebo pro prodloužení přežívání pacienta nad to, které by se očekávalo v nepřítomnosti takového léčení. Jak se zde používá, termín inhibice stavu se vztahuje na zpomalení, zasta-
vení nebo přerušení stavu a nemusí nutně naznačovat úplné odstranění stavu. Věří se, že prodloužení přežívání pacienta nad současné je významný výhodný účinek a samo o sobě ukazuje, že stav je v nějaké míře blahodárně kontrolován.
Jak se dříve konstatovalo, sloučeniny dle vynálezu lze použít v různých biologických, profylaktických nebo terapeutických oblastech. Zamýšlí se, že tyto sloučeniny jsou užitečné pro prevenci či léčení jakéhokoliv chorobného stavu, kde hraje úlohu integrin.
Dávkový režim sloučenin a/nebo komposic obsahujících tyto sloučeniny je založen na řadě faktorů včetně typu, věku hmotnosti, pohlaví a lékařského stavu pacienta, závažnosti stavu, cestě podávání a aktivitě dané použité sloučeniny. Tedy dávkový režim se může široce měnit. Dávkové hladiny od asi 0,01 mg do asi 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den jsou užitečné pro léčení shora uvedených stavů.
Aktivní složka podávaná injekcí se formuluje jako komposice, kde například se může použít jako vhodný nosič solanka, dextróza nebo voda. Vhodná denní dávka by byla typicky asi 0,01 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti injikovaných během dne ve více dávkách v závislosti na faktorech shora uvedených.
Pro podávání savcům, kteří potřebují takové léčení, se sloučeniny v terapeuticky účinném množství obvykle kombinují s jedním či více adjuvantem vhodným pro ukázanou cestu podávání. Sloučeniny se mohou smíchat s laktózou, cukrem, škrobovým práškem, estery celulózy alkanových kyselin, alkyl estery celulózy, mastkem, kyselinou stearovou, stearátem hořečnatým, oxidem hořečnatým, sodnými a vápenatými solemi
·· ·· • · ·· •· · · ·· · ·· • ·· kyselin sírové a fosforečné, želatinou, akácií, alginátem sodným, polyvinylpyrrolidinem a/nebo polyvinylalkoholem, a tabletuj í se nebo se zapouzdřuj í pro pohodlné podávání. Nebo se sloučeniny mohou rozpustit ve vodě, polyethylenglykolu, propylenglykolu, etanolu, kukuřičném oleji, bavlníkovém oleji, podzemnicovém oleji, sezamovém oleji, benzyl alkoholu, chloridu sodném a/nebo různých ústojích. Jiné adjuvanty a cesty podávání jsou dobře a široce známé ve farmacii.
Farmaceutické komposice užitečné podle tohoto vynálezu se mohou podrobit konvenčním farmaceutickým operacím, jako sterilizaci a/nebo mohou obsahovat konvenční farmaceutické adjuvanty, jako preservativy, stabilizátory a smáčející činidla, emulgátory, ústoje atd..
Obecné syntetické postupy pro přípravu sloučenin užitečných podle tohoto vynálezu jsou naznačeny ve schématech I-XXI. Spolu s vysvětlením a skutečnými způsoby jsou popsány různé aspekty tohoto vynálezu, tam kde je to vhodné. Následující schémata a příklady jsou zamýšleny jen pro osvětlení tohoto vynálezu a neomezují jej ať v rozsahu tak i duchu. Odborníci snadno porozumí, že známé obměny podmínek a procesů ve schématech a příkladech se mohou použít pro syntézu sloučenin podle tohoto vynálezu.
Pokud není uvedeno jinak, všechny použité výchozí materiály a zařízení byly komerčně dostupné.
·· ·· ·· • · · ·
NHTCHaCOs’
0)
O2Et •2HCI • · ·
Schéma I popisuje syntézu pyridyl β-amino kyseliny, kterou lze použít pro syntézu sloučenin tohoto vynálezu, když R1 je pyridyl. Reakci lze modifikovat s použitím konvenční metodologie pro přípravu jiných β-amino kyselin substituovaných aromáty, alkyly nebo heterocykly záměnou pyridyl karboxaldehydu jakýmkoliv jiným vhodným aldehydem. Krátce, v schématu I se k pyridylkarboxaldehydu v isopropanolu přidá octan amonný a potom kyselina malonová. Reakční směs se míchá při refluxu, vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se horkým isopropanolem a suší se, což dá 3-amino-3-(3-pyridyl)propionovou kyselinu. Ethylester se syntetizuje zahříváním této kyseliny v přebytku ethanolu v přítomnosti přebytku plynného HC1.
Mimo to jsou β-amino kyseliny, které jsou užitečné v tomto vynálezu, dostupné modifikovanými Knoevenagelovými reakcemi (Secor, Η. V., Edwards, W. B. J., J. Org. Chem., 1979, 44, 3136-40, Bellasoued, M., Arous-Chtar, R., Gaude mar, M. J., J. Organometal. Chem., 1982, 231, 185-9), Refor matského reakcí s Schiffovými bázemi (Furukawa, M., Okawara,
T.,Noguchi, Y., Terawaki, Y., Chem. Pharm. Bull. 1978, 26,
260), Michaelovou adicí na akrylový derivát (Davies, S. G., Ichihara, O. Tetrahedron:Asymmetry 1991, 2, 183-6, Furukawa, M, Okawara, TR., Terawaki, Y., Chem. Pharm. Bull., 1977, 25, 1319- 25). Novější metody zahrnují použití organokovových reagentů ve spojeních zprostředkovaných Pd nebo Zn (Konopelski, J., Chu. K. S., Negrete, G. R., J. Org. Chem., 1991, 56, 1355, Mokhallalati, Μ. K., Wu, M-J., Prigden, L. N., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 47-50) ·· · • · · · · · *··· · · ·· ·· · · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· redukční aminace se také mohou • ·
- 35 - .....
k doplnění tradičnějších reakcí, jako je β-ketoesterů.
Racemické beta-alkyl beta-aminoestery hodině připravit z odpovídajícího beta-laktamu reakcí s bezvodým plynným HC1 v ethanolu. Beta-laktamy se připravily z odpovídajícího alkenu a chlorsulfonyl isokyanátu (Szabo, W. A. Aldrichimica Acta, 1977, 23 a tam citované odkazy).
Poslední metoda je užitečná pro přípravu « a β-substituovaných β-aminokyselin.
(Manhas, M. S., Wagle, D. R., Chong, J., Bose, A. K., Heterocycles, 1988, 27, 1755). Jinou cestou k «-substituovaným
S-aminokyselinám je redukce kyanooctových esterů Raneyovým niklem při teplotách v rozmezí mezi 20 a 80 °C a při tlaku od 2 do 10 MPa (Těsta, E., Fontanella, L., Fava, F. Farmaco Ed. Sci., 1958, 13, 125, Těsta, E., Fontanella, L. Annalen, 1959, 625, 95). Je také dostupná řada způsobů pro přípravu β-aminokyselin redukcí hydrazonů keto-kyselin (Gootijes, J., Nomte, W. Th., Rec. Trav. Chem. 1953, 72, 721), oximů (Anziegin, A., Gulewivich, W., Z. Physiol. Chem., 1926, 158, 32) a nitropropionových kyselin. Čistění koncových sloučenin se obyčejně provádí kapalinovou chromatografií s vysokým rozlišením v reversní fázi (RP HPLC) (High Performance Liquid Chromatography Protein and Peptide Chemistry, F. Lottspeich, A. Henscher, K. P. Hupa, (eds.) Walter DeGruyter, New York, 1981) nebo krystalizací.
Schéma II
v/—\
t-BocNI-T^CC^H + CICO2—' 0 N-CH,
DMF
(2) (A) + NMM v DMF
r— C02Et 0 β (Β) •2HCI
• ·· · • ·· •· · • · · ·· • ·· • ·· ♦
Schéma II osvětluje způsob užitečný pro spojení oiaminokyseliny se sloučeninami β-aminokyseliny, připravených ve schématu I. Sloučeniny takto připravené jsou užitečné pro spojení sloučenin substituované kyseliny benzoové pro přípravu žádaných sloučenin tohoto vynálezu. Takový způsob lze modifikovat s použitím konvenční metodologie ke spojení jiných aminoalkylkyselin k β-aminoesterům připraveným ve schématu I.
Krátce, ve schématu II se k roztoku t-Boc-glycinu v DMF přidá N-methylmorfolin a potom isobutylchlormravenčan. V oddělené baňce se smíchá substituovaný β-aminoester v DMF s N- methylmorfolinem. Obě směsi se kombinují a míchají se při pokojové teplotě, což dá
O β-amino ester
Vzniklý produkt se zbaví ochrany pomocí HCl/dioxanu, což dá (B) .
Schéma III
1) DEA
Dioxan /H2O Δ
2) HCI
(C) • ·
Schéma III osvětluje způsob užitečný pro přípravu části guanidinobenzoové kyseliny tohoto vynálezu, pro spojení gly-E-aminokyseliny. To lze které lze použít také dosáhnout s použitím jiných vhodných guanidinujících reagentů známých odborníkům, například s použitím pyrazol karboxamidin.HC1 (Aldrich).
Způsob schématu III se může modifikovat s použitím konvenčních technik a způsobů k přípravě pro spojení s E-amino kyselinami.
Krátce, v schématu III k
3,5-dimethylpyrazol-lkarboxamidinnitrátu v dioxanu, vodě a DIEA se přidá 3aminobenzoová kyselina. Směs se míchá při refluxu, sraženina se odfiltruje, promyje se a suší se. Sraženina se pak dále suspenduje ve vodě, okyselí se HC1 a koncentruje se. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se suspenduje v éteru a suší se, což dá hydrochlorid 3-guanidinobenzoové kyseliny (C) .
Schéma IV (1)/^Λ (C) + CCO2—' DMF * (2) (B) NMN v DMF
1) L1OH/H2O
2) TFA
•2TFA • ♦ • ···* · · * · · · ··· · · v · ···· ··· ··· fr ♦« «· ·· ··
Schéma IV osvětluje způsob užitečný pro spojení guanidinobenzoové kyseliny (C) k části k β-aminoesteru (B) žádaných sloučenin tohoto vynálezu. Tento způsob se může modifikovat s použitím konvenčních metod známých odborníkům.
Krátce, v schématu IV k 3-guanidinobenzoové kyselině (C) (připravené ve schématu III) v DMF a N-methylmorfolinu se přidal isobutylchlormravenčan. Reakční směs se míchala a přidala se po dávkách suspenze sloučeniny β-aminoesteru (B) (připravené v schématu II) v DMF a N-methylmorfolinu. Reakční směs se míchala, sraženina se odfiltrovala a promyla se s DMF. DMF se odstranil. Vzniklý ester se rozpustí ve vodě, promyje se éterem a k vodné vrstvě se přidá LiOH a míchá se asi 1 hodinu. Roztok reaguje s kyselinou trifluoroctovou na pH = 5 a produkt se čistí RPHPLC, což dá žádané sloučeniny (D).
• · · · ♦ ·· • · · · ·····
Λ O _ ···♦··· · ··· “ · · ···· ···· « ·· · ·
Schéma V
Krok A
HQjC CO2H
R’CHO + NH/CHsCO/
BOC—N—f-Cj—CO2H
(2) (E) , NMM v
R3OH
Krok B
DMF
HCI/Dioxan plynný HCI Δ o^yí-cHj
CO2R3 •HCI ** Pokud R11 není H, alkylace se provádí v tomto bodě reakce s použitím standardních alkylačních postupů za vzniku
H I ftn
HCI který lze použít místo (E) v těchto syntetických metodách.
RT—*· Refluc
2) HCI
• ·
Schéma V (Pokračování) (Pokračování)
KSCN
(A5) (A5) (A7) ♦
1) DEA
Dioxan /Η?Ο
Schéma V (Pokračování) Krok C (Pokračování)
χΛΟ,Μ. 1) THF
RsTr jT ♦ TMS—N=C=O
^2» 2) HjOfttaOH/Dionn
3) H*
1) THF
R7N=C=O »
2) NaOHfthO/Dioxan
3) H*
CO,Me
COjMe
1) THF
2) NaOH/HjO/Dioxan
3) H*
1) THF
2) NaOFW-fcO/Dioxar»
3) H*
Schéma V (Pokračování)
Krok D
0)^-\
O N—CH>
DMF (2) (F), NMM v DMF
1) LÍOH/H2O
2) TFA • · ·«
Schéma V osvětluje způsob užitečný pro přípravu různých sloučenin tohoto vynálezu. Takový způsob je specifičtěji definován následujícími příklady a ve schématech I-IV. Takový způsob může odborník modifikovat záměnou známých reagentů a podmínek z konvenční metodologie pro přípravu žádané sloučeniny .
Specificky, v schématu V, krok C:
Při syntéze meziproduktu benzoových kyselin (AI) přes (A14), výchozí aminobenzoové kyseliny
jsou buď komerčně dostupné nebo se mohou převést na takové aminobenzoové kyseliny redukcí odpovídající nitrobenzoové kyseliny, kterou lze získat komerčně nebo syntetizovat nitrací vhodné benzoové kyseliny s následující redukcí aminobenzoové kyseliny. To jsou všechny, když R5 je H. Pokud Rs je jiné než H, alkylaci amino funkce lze dosáhnout konvenční metodologií.
Dále lze syntézu meziproduktu (A2) dosáhnout, jak je obecně popsáno v US 3,202,660, vycházeje z vhodné aminobenzoové kyseliny.
použitý při syntéze meziproduktu (A3)
OMe lze syntetizovat
o a (Me) OBF
4 v dichlormethanu.
• · • · * · · • · ·· · ·
-····
H •HC1 použitý při syntéze meziproduktu (A4)
OMe lze syntetizovat z Y2-CN a MeOH (1 ekvivalent) a plynného
HC1 (1 ekvivalent) v heptanu.
Všechny jiné reagenty v schématu V jsou buď komerčně dostupné nebo se snadno syntetizují metodologiemi známými odborníkům.
Spojení meziproduktů ze schématu V, krok C ((AI) až (A14) ) s meziproduktem (F) (ze schématu V krok B) lze dosáhnout s použitím jiných spojujících reagentů známých odborníkům navíc k způsobu smíšeného anhydridu popsanému ve schématu V krok D, což dá žádané konečné produkty.
• ·
Schéma VA • · · ··
1) DBAL-H
2) CLfeCh, N2O2
Methanol/HCI °2Μθ xx = co2h
YY=H
H2O. ch3co2h ΗΟΙ.Δ
Zio
YY=H
XX = CH2Br hexamethyfenetetramine
HO
1) DBAL-H
2) Swsm
Zio
XX = CON(OMeMe) YY=H
SeO2
CH2O, THF Et-MgBr, TMEDA
YY =0H XX = H
YY=H XX = Br
ButLi, Et2O, DMF
HO
Zxo je definováno jako Z1 • · • · • ·
Schéma VA osvětluje metodologii užitečnou pro přípravu aldehydů (Rx), které nejsou komerčně dostupné, a používají se pro přípravu β-amino kyselin jako ve schématu V krok A. Takové β-amino kyseliny se dále používají pro syntézu sloučenin tohoto vynálezu, jak je blíže osvětleno ve schématu V kroky A až D.
Jsou dostupné jiné podobné metodologie známé odborníkům a také mohou být použity pro syntézu aldehydů užitečných pro přípravu sloučenin tohoto vynálezu.
Schéma VI (A) představuje alternativní způsob syntézy sloučenin vzorce I. Všechny reagenty jsou bud' komerčně dostupné nebo se připraví metodami známými odborníkům.
Syntéza β-aminoesterů je jak je popsáno pro sloučeninu (E) ve schématu V krok A.
Lze použít alternativní způsoby spojení, guanidinace nebo tvorby močovin a thiomočovin a ty jsou dobře známé odborníkům.
Schéma VI (B) představuje jinou alternativní syntézu sloučenin tohoto vynálezu. Všechny reagenty jsou buď komerčně dostupné nebo se připraví standardními a známými metodologiemi .
Schémata VII (A) a (B) jsou podobná schématům VI (A) a (B) a poskytují další způsoby syntézy sloučenin tohoto vynálezu. (Schéma VII (B) je obecnější schéma než schéma VII (A)). Jako ve schématu VI reagenty a podmínky nejsou omezeny na ty, které jsou definované v těchto schématech, ale lze je nahradit alternativními reagenty známými odborníkům.
·· · • · · • · · • ····
*··· • ·· • ·· · · • · ·· • · ·· ···· ·· • · •· · · •· ·· • ·· · ·♦ • ·· ·· ··
• · ♦ · • ·
N H
\φ l
4J Ff
β
CO Λ
0 u
β '>1
a β (tí
'Φ >
4J 0
rl β
>N •rl
β M-l
0 Φ
0< Ό
• · • · · · · · · • · · · · · • · · · ···· • ······ · · ·· • · · · · · ···· · * · ··
• · · · · ·
I CM
• · • · • ·
·· » · · · · · ··· · ···· · · • ······ ·· ·· ···· • · ···· ·· ··· · ·· ·· · · použitou pro tvorbu skuaminothiazolin nebo
- 56 Schéma VIII osvětluje syntézu piny A v obecném vzorci I, kde A je nothiazin. Všechny výchozí materiály a reagenty jsou komerčně dostupné nebo jsou jinde definovány v připojených schématech a příkladech. Lze použít alternativní způsoby spojení nebo alternativní reagenty a podmínky, jak jsou známé odborníkům .
Schémata IX, X a XI jsou další příklady syntézy zvláštních sloučenin tohoto vynálezu. Všechny výchozí materiály a reagenty jsou komerčně dostupné nebo jsou popsány v tomto popisu. Odborníci mohou použít alternativní způsoby, reagenty a podmínky.
Η
CO
Η H) ,_q Ό Ό Ό iti (ti Ό (0 r-1 i—ι re i—ι Λί Λ- Μ λ! Ή Ή Ή >Μ Ή »-| a a>Kr a a c φ~ m s w m
II II II II b b b b ca Pí ca
M tu W
O _ τ3 Ό d (ti (ti d (ti Η H (ti ι—I \rl \H Λί Ή >M >U Xrl >H a a>H ň φ ' -u S s ® m ti ii ii ii b b b b ca ca ca ca
Q d (ti t—I Λί Ή a
Kyanoguanidiny
r—1 M*
ca ca ca ca ca d d (ti (ti d i—I rH (ti r· h aieícAXoi ca ca η
Φ - AJ S W
Iv) CH2Cl2. DMAP.
~ _ Ό H lífl β Λ! Η <β r4 m v4 Jť Ή M Qph Ή >14
Q,>|4 p, II O.
- - - ta
C C —4-1 ao cm d (ti σι h m Λ4 rd Ή >u a d cti
Λ! * H * xH Ή Λί Ή >$_| >μ< xH >1-1 a cu>í-i a >1 a £ Λ
P-4 Xl Λ
ΙΠ rH Ί· m Jd H m Η Ή & Λ C Ut Q CU ii n nu 4 H H Η <4 aiain a ta a a <o - 4J ® η Σ X Μ Σ ll 4 n • · • ·
- 58 Schéma X
H t-8oc/Nxv^C°2H 1. DSC/DMF/pyridin cat. DMAP Boc 0 HN.Jl
--- 2 ^COíCjHs HzN^ri ýr r*
1· CH3I/DMF 2. NaH 3. TFA
2. KOH/voda
o ο m
TFA, 0 °C, 90 minut • ·· • · · ·· • · · · ·· ···· · ··· • · ·· • · ·· ·· ·· ·· ·· • · ·
Schéma XII
Pro sloučeniny kde
1) Rx= CO H (E) je komerčně dostupné
CbEt
2)
H2N
.HCI C02Et 0 R-, 11 k/R?
R1= C—
Re
i—CChEt
BOCNH—\ + CIC02
CO2H (komerčně dostupné)
1) NMM DMF
2) ΗΝζ_ inDMF
Re
O^Et
BOCN
Dioxan /HCI --------► H2N když kde HN'R? XR8 označuje aminokyselinu, aminokyselina je chráněna vhodnými chránícími skupinami. Další metodologie pro další R1 skupiny jsou následující:
Schéma XII (Pokračování) • · • · · ·
(komerčně dostupné)
1)B2He, THF /—CQíBn
----------- BOCNH—< ÍC —OH
MCPBA nebo H o
2
HS—Y4, KjCOa. DMF ,. 7CTC DMAP
MCPBA oř HjO^O/CHaCN
(Y* = alkyl, aryl, heterocykl
všechny případně substituované jak definováno ve vzorci I) HCl/dioxan
: R’ =-CH2S-Y< —ChhS—Y<
II o
—CHjSOj—Y4 * Ty se mohou dále použít jako meziprodukty jako (E) v různých schématach použitých pro osvětlení syntézy sloučenin tohoto vynálezu.
- 62 Schéma XII (Pokračování)
Podobným způsobem lze následovně syntetizovat sloučeniny tohoto vynálezu kde R1 je substituovaný alkyl:
Dio»n 4HCI
• · · · · ··· ···· · · · · · • · · · · • · ·· ·· ·· ·· • · · • ·· ··· · ·
Schéma XIIA osvětluje syntézu chráněného aspartylaldehydu z aspartylalkoholu připraveného ve schématu XII s použitím Swernova oxidačního způsobu a zpracování aldehydu reakcí s nukleofilem, například bud' s komerčně dostupným Grignardovým reagentem nebo s Grignardovým reagentem připraveným standardními postupy, což dá C-4, R1-substituovaný derivát aspartylalkoholu. Produkt primární amin lze připravit odstraněním BOC skupiny s použitím standardních kyselých podmínek, což dá meziprodukty β-amino kyseliny (například schéma I). BOC chráněný C-4 substituovaný alkohol lze převést na keto derivát druhou Swemovou oxidací následovanou odstraněním BOC, což dá žádaný aminový meziprodukt (například schéma
Schéma XIII
Pro syntézu sloučenin, kde kde t= 1 a Y3 a Z3 jsou oba vodík
NC
Pd/C
NH2
které pak reagují stejným způsobem další derivatizace, jak se osvětluje v předcházejících příkladech pro:
· • · « · • ·
Schéma XIV představuje syntézu aminohydrokumarinů (Viz J. Rico, Tetr. Let., 1994, 35, 6599-6602), které se snadno otevřou za tvorby R1, což je skupina orto-hydroxyfenyl, dále sub s t i tuované Z x.
Schéma XIV A představuje syntézu esterů aminohydrokumarinů z aminohydrokumarinů schématu XIV, následovanou spojením s meziprodukty (H) ze schématu VII(B) s použitím buď aktivace z (H) pomocí DSC/NMM/DMF nebo IBCF/NMM/DMF, následovanou hydrochloridovou solí esteru aminohydrokumarinu/NMM. Následující hydrolýza s použitím standardních podmínek vedla k tvorbě derivátu karboxylové kyseliny.
Zi připoj k (H) ze schématu VII(B) s použitím buď DSC/nmm nebo 'r IBCF/NMM aktivace v DMF ,
Zio buď: a. NaOH nebo LiOH v dioxanu: HO nebo THF: H 0 nebo CH3CN: HO 2 nebo b.vepřovi jaterní esteráza (PLE) ve vodném ústoji nebo
£10
Z10 je definováno jako v Zx • · • · • ·
Schéma XIV B
Zio
je definováno jako v z1 • · • · · • · · • · · · • ·· • ·· • ·· • ·· a * « ♦> · · • ·« • · · • · · ·· • ··
Schéma XIV B představuje syntézu
4aminohydrothiokumařinu z thiokumarinů. Thiokumariny se snadno připraví podle
J. A. Panetta a H. Rapoport,
J. Org.
Chem., 1982, 47, 26262628 a tam citovaných odkazů a lze je převést na derivát 4aminohydrothiokumarinu podle obecného postupu schématu XIV.
Spojení aminohydrothiokumarinu na meziprodukt (H) ze schéma tu VII(B) lze dosáhnout s použitím metodologie podobné schématům XIV a XIV A. Hydrolýza, která dá karboxylát-thiolový produkt, se snadno dosáhne s použitím báze (například LiOH nebo NaOH) ve vodné organickém rozpouštědle.
• ·
• ·
Schéma XVI představuje alternativní syntézu sloučenin tohoto vynálezu, kde A představuje cyklické guanidiny. Alternativní reagenty a materiály známé odborníkům se mohou substituovat, jak odborníci snadno porozumí, aby se připravily žádané sloučeniny.
Schéma XVII ukazuje způsoby syntézy, když A představuje 5 nebo 6 členné cyklické quanidiny. AA až FF může být vodík nebo další substituenty definované shora, kde A je heterocykl obsahující dva dusíky, pokud vhodný substituovaný diamin je komerčně dostupný nebo jej odborník může snadno synteti zovat .
X ď
Schéma XVII
• · · · · ·
Schéma XVII (Pokračování)
AA
Schéma XVIII
- 7 4 :-
CH3CN;RT —►Reflux
Z
- 75^-
(SctwnwvB)
DMF.NEh
Schéma XX
7β ·· · ·· ·· • · · · · · · • · · · · ··· · • ······ ·· ·· • · · · · · ···· · ·· · ·
A.
4Ν8ΗΠΉΕ -X-R« ----►
O t 9 ru-x-C-^NH-C-X-R*·
X = O, S nebo chybí R*4 = alkyl, aryl haloalkyl, acyloxymethylen
(Setem» V1B)
DMF.NEh
2) HgCbiO*-
- 77 Schéma XX (Pokračování)
B.
+ S=C=NCO2Et
Toluen >
Δ
DMF, NEta HgCfe; 0eC —► rt
2) HC1 nebo TFA
Zí
Schémata XVIII-XX představují syntézu potenciálních předchůdců léků, kde jeden nebo dva dusíky quanidinu jsou derivátizovány s potenciálně labilní funkční skupinou. Tyto způsoby mají pouze osvětlovat metodologii pro přípravu sloučenin tohoto vynálezu a neomezují jej ať v rozsahů tak i duchu. Jiné metodologie, reagenty a podmínky známé odborníkům je možné použít pro syntézu sloučenin tohoto vynálezu.
Schéma XXI dále osvětluje příklady potencionálních předchůdců léků nebo aktivních entit sloučenin tohoto vynálezu.
Zvláště schéma XXI dále osvětluje příklady syntézy N-hydroxy nebo N-alkoxy analogů cyklických a acyklických quanidinových sloučenin.
Citované odkazy poskytují podrobnosti o syntéze a vhodné derivatizaci anilinů ukázaných ve schématu VI B.
Schéma XXI
ze schématu vi(B) a odkazu (i) odkaz (i) e DE2847766
R4= nebo • alkyl, aralkyl aryl
ze schématu VI(B) a odkazu (2) odkaz (2) = Sci. Pharm. (1989), 57(4), 375-80 • · • · · · • · · · ··· · · · ·· · ··· • ···· · · · · · · ··· · · • · · · · · ··· ···· · ·· ·· ·· ··
Příklady
Příklad A
Preparace benzyl-3-N-t-Boc-amino-4-hydroxy-(3S)-butyrátu
β-benzylester N-t-Boc-L-aspartové kyseliny (75 g, 20 mmol) se rozpustil v THF (30 ml) a přidal se po kapkách během 30 minut k BH3~THF (400 ml, 40 mmol) pod atmosférou Nz při 0 °C. Pak se roztok míchal 2,5 hodiny při 0 °C.
Reakce se ukončila 10% kyselinou octovou v MeOH (50 ml) a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se rozpustil v éteru (200 ml) a promyl se 1N HC1, nasyceným K2CO3, vodou a sušil se nad síranem hořečnatým. Produkt se isoloval odstraněním rozpouštědla ve vakuu. Teplota tání 56-57°C z isopropyl éter/ hexanu. XH NMR (DMSO-de) δ 1,4 (s, 9H) , 2,68 (d, 2H,
J=6 Hz), 3,82 (d, 2H, J=5 Hz), 4,01 (m, 1H), 5,16 (s, 2H),
5,21 (bs, 1H), 7,37 (bs, 5H).
Příklad B
Preparace benzyl-3-amino-4-(antranilát)-(3S)-butyrátu
Benzyl-3-N-t-Boc-amino-4-hydroxy-(3S)-butyrát z příkladu A (10 g, 32 mmol) se rozpustil v dimethylformamidu (50 ml) a pak se přidal triethylamin (4,4 g, 46 mmol). Přidal se • · · • · ··
• · · · • · ·· • · · · · · • · · ·· ·· isatoový anhydrid (5,0 g, 3 mmol) a roztok se míchal 24 hodin při 25 °C. Když reakce skončila (sledovala se RPHPLC), přidala se voda a produkt se extrahoval ethylacetátem (100 ml) a sušil se nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se dostalo 12 g žlutého oleje. K tomuto oleji se přidal dioxan (20 ml) a potom 4N HC1 v dioxanu (20 ml). Reakce se nechala probíhat 4 hodiny, přidal se éter a olejovitá hmota se oddělila od roztoku. Opět se přidal éter a olejovitá hmota se dekantovala. Tento postup se dvakrát opakoval. K polotuhé hmotě přidal se éter a míchalo se intenzivně 16 hodin. Získaná bílá pevná látka měla MS a NMR konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad BB
Preparace 3-nitrobenzoylglycinu:
Glycin (20 g, se přidal hydroxid na 0 °C v ledové
266 mmol) se draselný (20 lázni.
kapkách 3-nitrobenzoylchlorid v acetonitrilu (20 ml) během 10 (3-4 hodiny), přidala se chlorovodíková, až se pH = 2, a ml). Produkt se zfiltroval, promyl (22 g, výtěžek 90 %). 1H NMR dal do vody (200 ml) a pak g, 357 mmol) a ochladil se tomuto roztoku se přidal po (20 g, 108 mmol) minut. Když reakce skončila koncentrovaná kyselina pak nasycený vodný NaCl (75 vodou a sušil na vzduchu (DMSO-de) δ 3,92 (d, 2H,
8,3 (t, 1H, J=5,6), 8,35 (m,
J=6,l), 7,9 (t, 1H, J=7,9),
2H), 8,69 (s, 1H), 9,25 (t, 1H, J=7,2 Hz).
MS (FAB) m/e 231,0 (M+LÍ+).
Elementární analýza C Η N 0 ** 9 8 2 5
Vypočteno: C, 45,89 H, 4,25 N, 9,92
Nalezeno: C, 45,97 H, 4,44 N, 10,11
Příklad C
Preparace ethylesteru N-[2-[[(3-nitrofenyl)karbonyl]amino]-1oxoethyl]τβ-alaninu
N,N-disukcinimidylkarbonát (14 g, 5,5 mmol) se přidal k 3-nitrobenzoylglycinu (10 g, 4,5 mmol) z příkladu BB v suchém dimethylformamidu (30 ml) a pak se přidal N,Ndimethylaminopyridin (200 mg). Po 1 hodině se přidal v jedné dávce hydrochlorid ethylesteru β-alaninu (7 g, 4,6 mmol) v 20% vodném K2CO3 (50 ml). Když reakce skončila, produkt se sebral filtrací (14 g, výtěžek 97 %). 1H NMR (DMSO-dg) δ 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,46 (t, 2H, J = 7,0), 3,34 (q, 2H, Jx = 6,7 Hz, J2 = 12,6 Hz), 3,87 (d, 2H, J = 5,9 Hz),
4,05 (q, 2H, Jx = 7,4 Hz, J2 = 14,2 Hz), 7,8 (t, 1H, J =
8,0 Hz), 8,1 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 8,35 (m, 2H), 8,71 (s,
1H), 9,22 (bs, 1H).
MS (FAB) m/e 324,2 (M+H+). Elementární analýza Ci4Hi7N3Oe H2O Vypočteno: C, 49,26 H, 4,99
N, 12,32 • ·
Nalezeno:
Příklad D
C, 49,42
H, 5,01 N, 12,21
Preparace methyl 3-[[(kyanoimino)(methylthio)-methyl]amino]benzoatu
Míchaná směs 3-aminomethylbenzoátu (6,04 g, 40 mmol) a dimethyl N-kyanodithioiminokarbonátu (11,96 g, 80 mmol) v pyridinu (70 ml) se zahřívala pod atmosférou N2 na reflux 2,5 hodiny. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu. Při stání přes noc při pokojové teplotě titulní sloučenina krystalovala z reakční směsi, což dalo 6,2 g (dvě sklizně). Titulní sloučenina se použila v příštích příkladech bez dalšího čistění. NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou. Příklad E
Preparace
3- [ [ (kyanoimino) [ (fenylmethyl) -methyl) -amino]methyl] amino] benzoátu
Míchaná směs sloučeniny z příkladu D (1,0 g) a benzylaminu (440 mg) v ethanolu (15 ml) se zahřívala na reflux pod atmosférou N2 3 hodiny. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu. Po stání přes noc při pokojové teplotě se zís-
··· · kaná bílá pevná látka isolovala filtrací (720 mg). Surový filtrát se dále čistil chromatografií na silice (eluce ethylacetát/hexan 1:1). To dalo titulní sloučeninu (550 mg) jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad F
Preparace methyl 3-[[(kyanoimino)methylamino)-methyl]amino] benzoátu
Titulní sloučenina se připravila, jak je popsáno v příkladu E, náhradou benzylaminu ekvivalentním množstvím methylaminu. Titulní sloučenina se získala jako bílá pevná látka (výtěžek 55 %).
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad G
Preparace methyl 3-[[amino(kyanoimino)methyl]amino]benzoátu
Směs sloučeniny z příkladu D (1,0 g) a hydroxidu amonného (2 ml) v ethanolu (20 ml) se zahřívala na 70 °C 3,5 ho• · · · · · ·· · ··· · · · ·· · · ··· · · · · · ·· · · Λ _ ······· ·· ·· ···· ·
-· · · · · · · ·· • ··· · ·· ·· · · ·· diny v zatavené trubici. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a objem se zmenšil na polovinu. Po stání přes noc při pokojové teplotě se získaná bílá pevná látka isolovala filtrací a promyla se methanolem. To dalo titulní sloučeninu (389 mg) jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad H
Preparace,3-[[(kyanoimino)(ethylamino)-methyl]amino]benzoátu
Reakce se provedla, jak je popsáno v příkladu G, pouze hydroxid amonný se nahradil ekvivalentním množstvím ethylaminu. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (78 %).
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad I
Preparace 3-[[(kyanoimino)(fenylmethyl)amino]methyl]amino]benzoové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu E (250 mg) v THF (2 ml) a MeOH (2 ml) se přidal 1N NaOH (2 ml) . Reakční směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě a koncentrovala se ve vakuu, což dalo bílou pevnou látku. Zbytek se oky··· · · · · ·· ·· ··· ··· · · · · ··· · · · · · · ··· • ···· · · · · · · ··· · ·
- 86 -· · ···· ··· · · · · · * · ·· ·· ·· selil suspendováním ve vodě a pak přidáním 1N HC1. Vzniklá pevná látka se zfiltrovala, promyla se diethyleterem a sušila se, což dalo titulní sloučeninu (140 mg), která se použila v příštích příkladech bez dalšího čistění.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad J
Preparace 3 - [ [ (kyanoimino) (methylamino)methyl] amino] benzoové kyseliny
Titulní sloučenina se připravila, jak je popsáno v příkladu I, pouze sloučenina z příkladu E se nahradila ekvivalentním množstvím sloučeniny z příkladu F. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (87 %).
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad K
Preparace 3-[[amino(kyanoimino)methyl]amino]-
Titulní sloučenina se připravila, jak je popsáno v příkladu I, pouze sloučenina z příkladu E se nahradila ekvivalentním množstvím sloučeniny z příkladu G. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (92 %) .
• ·
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad L
Preparace.3-[[(kyanoimino)(ethylamino)methyl]amino]-
Titulní sloučenina se připravila, jak je popsáno v příkladu I, pouze sloučenina z příkladu E se nahradila ekvivalentním množstvím sloučeniny z příkladu H. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (81 %).
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad M
Preparace hydrochloridu kyseliny m-guanidinohippurové
Krok A
Roztok glycinu (200 g) a hydroxidu draselného (200 g) ve vodě (1000 ml) o 0°C reagoval po kapkách s roztokem m• · • · • · · · ···· · · ♦· • ···· · · · · · · ♦·· · · o o · · ···· ··· “ oo *”··· · ·· ·· ·· ·· nitrobenzoylchloridu (100 g) v acetonitrilu (100 ml). Reakční směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala se 4 hodiny. Přidala se 12N vodná kyselina chlorovodíková, až do pH < 2. Reakční směs se nechala stát přes noc při pokojové teplotě. Vzniklá pevná látka se zfiltrovala, promyla se vodou (2 x 250 ml) a sušila se ve vakuu při 60 °C. Isolovalo se 100 g kyseliny m-nitrohippurové. MS, NMR a CHN analýza byly konsistentní s žádaným produktem.
Krok B
Suspenze 50 g kyseliny m-nitrohippurové a 5 g 5% Pd/C v methanolu (200 ml) se podrobila 344,5 kPa vodíku. Po 2 hodinách se reakční směs zfiltrovala. Vzniklá šedá pevná látka se promyla 2% vodnou HC1 (2 x 250 ml). Nažloutlý roztok se lyofilizoval. To dalo hydrochlorid kyseliny m-aminohippurové (30 g).
Krok C
Směs hydrochloridu kyseliny m-aminohippurové (10 g), NMM (12 ml) a hydrochloridu lH-pyrazol-l-karboxamidinu (8,3 g) v dioxanu (80 ml) a vodě (20 ml) se refluxovala 6 hodin. Zahřívání se odstavilo a reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu. Přidal se nasycený NaCl (10 ml) a reakční směs se zfiltrovala. Vzniklá pevná látka se promyla dioxanem (20 ml) a pak acetonem (20 ml). Pevná látka lososové barvy se rozpustila v 1:1 CH3CN:HaO a přidala se 20% vodná kyselina chlorovodíková (pH < 3). Lyofilizovaná pevná látka, hydrochlorid kyseliny m-guanidinohippurové (lOg) měla MS, XH NMR a CHN analýzu, které byly konsistentní s žádaným produktem.
Příklad N
Preparace methyl 3-[[(kyanoimino)[(2-pyridinylmethyl)amino] methyl]amino]benzoátu
Titulní sloučenina se připravila, jak je popsáno v příkladu E, náhradou benzylaminu ekvivalentním množstvím
2-(aminomethyl)pyridinu. Titulní sloučenina se získala jako bílá pevná látka (výtěžek 75 %).
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 0
Preparace 3-[[(kyanoimino)[(2-pyridinylmethyl)amino)methyl]amino]benzoové kyseliny
Titulní sloučenina se připravila, jak je popsáno v příkladu I, pouze sloučenina z příkladu E se nahradila ekvivalentním množstvím sloučeniny z příkladu N. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (výtěžek 70 %) .
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
·· ·· ·· • · · · · · • ··· · · ·· ·· ·· · · · · · • · · · · ·
Příklad P
Preparace methyl 3-[[(kyanoimino)[(3-pyridinylmethyl)amino)]methyl]amino]benzoátu
Titulní sloučenina
připravila, jak je popsáno v příkladu E, náhradou benzylaminu ekvivalentním množstvím
3-(aminomethyl)pyridinu. Titulní sloučenina se získala jako bílá pevná látka (výtěžek 70 %) .
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad O
Preparace 3-[[(kyanoimino)[(3-pyridinylmethyl)amino]methyl]amino]benzoové kyseliny
Titulní sloučenina
připravila, jak je popsáno v příkladu I, pouze sloučenina z příkladu E se nahradila ekvivalentním množstvím sloučeniny z příkladu P. To dalo ti tulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (výtěžek 65 %) .
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
• ·
• r· ·
Příklad R
Preparace
K míchanému roztoku DL-3-amino-3-fenyl propionové kyseliny (16,5 g, 0,1 M), dioxanu (160 ml), vody (40 ml) a triethylaminu (25 ml) se přidal di-terc-butyldikarbonát (18,6 g, 0,1 mol). Reakční směs se míchala 16 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu, což dalo olej ovitou gumu, která se rozpustila v ethylacetátu. Vzniklý roztok se promyl vodou, nasyceným NaCl a vodou. Organická vrstva se oddělila, sušila se (síran sodný) a odpařila se na surový produkt (8,9 g), který se vzal v příštím kroku (příklad S) bez dalšího čistění.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad S
Preparace
O
příkladu R (8,3 g, 30 (10 g) a benzylbromid
K míchanému roztoku sloučeniny z mmol) v DMF (50 ml), se přidal K2CO3
(5,7 g, 30 mmol). Reakční směs se míchala 16 hodin při pokojové teplotě pod atmosférou N=. Reakční směs se zředila vodou (400 ml) a extrahovala se ethylacetátem. Organická vrstva se oddělila, promyla se vodou, 5% NaHCO3 a vodou, sušila se (síran sodný) a koncentrovala se ve vakuu, což dalo surový ester (8,5 g). Titulní sloučenina se použila v příštím kroku (příklad T) bez dalšího čistění.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad T.
Preparace
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu S (2,0 g) v methylenchloridu (20 ml) se přidala trifluoroctová kyselina (20 ml) a reakční směs se míchala 16 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se koncentrovala se ve vakuu, což dalo surový produkt (2,05 g) , který se vzal v příštím kroku (příklad U) bez dalšího čistění.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
• ·
Příklad U
Preparace ^COjBn
O
II
HN—CH2—C—NH—CH I t-Boc
K míchanému roztoku N-t-Boc-glycinu (876 mg, 5 mmol), methylenchloridu (20 ml), N-methylmorfolinu (1,01 g) se přidal při 0 °C IBCF (690 mg) a reakční směs se míchala při 0 °C 15 minut. Přidal se produkt z příkladu T (1,845 g) k reakční směsi při 0 °C. Reakční směs se ohřála na pokojovou teplotu a míchala se dalších 6 hodin. Směs se promyla vodou a pak nasyceným roztokem hydrouhličitanu sodného a vodou, sušila se síranem sodným a koncentrovala se ve vakuu, což dalo surový produkt (2,2 g). Surový produkt se čistil mžikovou kolonou s použitím eluentu 92,5:7,0:0,5 /
CHC13:ethanol :NH4OH. To dalo titulní sloučeninu (1,82 g) jako olej.
NMR spektrum bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad V
Preparace
• ·
2k.
·· ·· ·· ·· ··
K míchanému roztoku produktu z příkladu U (1,8 g) a methylenchloridu (20 ml) se přidala trifluoroctová kyselina (12 ml) a reakční směs se míchala 16 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se koncentrovala se ve vakuu, což dalo surový produkt (1,7 g) jako olejovitou gumu, která se použila v příštím kroku (příklad 132, příklad 133, příklad 134) bez dalšího čistění.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 1.
Preparace bis(trifluoroctové)soli (±) ethyl S-[[2-[[[3-[( aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino] pyridin-3-propanoátu
2TFA
Krok A
K 3-pyridinkarboxaldehydu (300 ml) v 2-propanolu (3 litry) se přidal octan amonný (297 g) a potom kyselina malonová (398 g). Reakční směs se míchala při refluxu 5 hodin. Sraženina se za horka zfiltrovala a promyla se horkým isopropanolem (2 litry). Vzniklá pevná bílá látka se pak sušila, což dalo DL-3-amino-3-(3-pyridyl)propionovou kyselinu (220 g) jako pevnou bílou látku.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
• · • · • ·
Krok B
DL-3-amino-3-(3-pyridyl)propionová kyselina (220 g) z kroku A se suspendovala v absolutním ethanolu (3,6 1) a do reakční směsi se bublal plynný HC1 (jedna přednášková láhev asi 125 g) za míchání během 40 minut (pomalý exotherm na 61 °C). Suspenze se pak zahřívala na reflux 4 hodiny (po 1 až 1,5 hodině se vytvořil roztok). Reakční směs se ochladila na 5 °C v ledové lázni. Po 1,5 hodinovém míchání při 5 °C se vzniklá bílá sraženina zfiltrovala, důkladně promyla vodou a sušila ve vakuu, což dalo 331,3 g dihydrochloridu ethyl DL-3-amino-3-(3-pyridyl)propionátu jako bílou pevnou látku.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
Krok_£
K dihydrochloridu ethyl DL-3-amino-3-(3-pyridyl) propionátu (220,6 g, 0,83 mol) z kroku B v bezvodém THF (2 litry) a triethylaminu (167,2 g, 1,65 mol) se přidal ve více dávkách N-t-Boc-glycinester N-hydroxysukcinimidu (225 g, 826 mmol) (Sigma) při 5-10 °C (žádný exotherm). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Vzniklá sraženina se zfiltrovala a promyla se THF. Rozpouštědlo z filtrátu se odstranilo ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu (2,3 litru). Ethylacetátová vrstva se promyla nasyceným roztokem hydrouhličitanu sodného (2 x 900 ml) a vodou (3 x 900 ml), sušila se nad síranem hořečnatým a odstranila se ve vakuu. Zbytek se suspendoval přes noc v 10% ethylacetát/hexanu (2,5 litru). Sraženina se zfiltrovala a promyla se 10% ethylacetát/hexanem (1 litr), • · · ·« «· · « · « • · · · · ····· ··· · · ··· · ··· • ······ · · ·· ···· · QZ- · · ······· “ -7 O — ···· · ·· ·· ···· pak hexanem, pak se sušila, což dalo 233 g ethyl β-[[2-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]acetyl]amino] pyridin-3-propanoátu jako bílou pevnou látku.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
Krok D
Ethyl β-[[2-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]acetyl] amino] pyridin- 3 -propanoát (z kroku C) (232 g, 0,66 mol) se rozpustil v teplém dioxanu (1 litr). Po ochlazení na pokojovou teplotu se pomalu přidal 4M HC1 v dioxanu (1,6 litru) (Aldrich). Po několika minutách se vytvořila bílá sraženina,a pak se změnila na hustou masu. Po dvou hodinách se oddekantovalo rozpouštědlo. Masa se suspendovala v éteru a éter se dekantoval, dokud nevznikla pevná bílá látka. Ta se sušila ve vakuu, což dalo 224,2 g dihydrochloridové soli ethylE-[(2-aminoacetyl)amino]pyridin3-propanoátu jako bílou hygroskopickou pevnou látku.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou. Krok E
K nitrátu 3,5-dimethylpyrazol-3-karboxamidinu (6 g, 0,03 mol) (Aldrich) a diisopropylaminu (3,8 g, 0,03 mol) v dioxanu (20 ml) a vodě (10 ml) se přidala kyselina 3- aminobenzoová (2,7 g, 0,02 mol). Reakční směs se míchala při refluxu 2,5 hodiny a přes noc při pokojové teplotě. Vzniklá sraženina se zfiltrovala a promyla se dioxanem/vodou a sušila se. Sraženina se suspendovala ve vodě a okyselila se koncentrovanou HC1, dokud nevznikl roztok. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a zbytek se dvakrát suspendoval v éteru (éter se dekantoval). Produkt se sušil ve vakuu, což dalo • 4» • · « · 4> · · · ···« » · · · ···· · · · · ······· ·· · · ···· · 97 - · · ···· ··· ···· · ·· · · · · ··
1,77 g hydrochloridu kyseliny 3-guanidinobenzoové jako bílou pevnou látku.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
Krok F
K produktu z kroku E (0,49 g, 2,3 mmol) a Nmethylmorfolinu (0,23 g, 2,3 mmol) v bezvodém DMF (8 ml) se přidal isobutylchlormravenčan (0.31 g, 2.3 mmol) při teplotě ledové lázně. Po 5 minutovém míchání při teplotě ledové lázně se přidala v jedné dávce suspenze produktu z kroku D (0,73 g, 2,3 mmol) a N- methylmorfolinu (0,46 g, 4,5 mmol) v bezvodém DMF (8 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu na vodní lázni 78 °C a produkt se isoloval RPHPLC, což dalo 800 mg bis(trifluoroctové) soli (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino)fenyl]karbonyl]amino] acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu jako bílou hygroskopická pevnou látku.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 2
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±)E-[[2-[[[3-[( aminoiminomethyl) amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin3-propanoové kyseliny
- 98 K produktu z příkladu 1 (700 mg, 1 mmol) ve vodě (20 ml) se přidal LiOH (160 mg, 3,8 mmol). Reakční směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Po snížení pH na 5 s TFA se produkt isoloval RPHPLC, což dalo 640 mg bis(trifluoroctové) soli (±)£-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoové kyseliny jako bílou pevnou látku.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou. Příklad 3.
Preparace trifluoroctové soli (+)ethyl B-[ [2-[ [ [3-[ ( aminoiminomethyl) amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzen propanoátu λ
(RANDS) TFA
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 1, náhradou ekvivalentního množství benzaldehydu za 3-pyridinkarboxaldehyd v kroku A.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 4
Preparace trifluoroctové soli (±)E-[[2-[[[3-[( aminoiminomethyl) amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzen propanoové kyseliny
(RANDS)
TFA
• · « ·
- 99 K produktu z příkladu 3 (0,37 g, 0,7 mmol) ve vodě (10 ml) se přidal LiOH (80 mg, 2 mmol). Reakční směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. pH se snížilo na 3 s TFA a produkt se isoloval RPHPLC, což dalo 280 mg trifluoroctové soli (±)β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]benzenpropanoové kyseliny jako bílou pevnou látku.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 5
Preparace trifluoroctové soli (±)ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl) amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3benzodioxol-5-propanoátu
shora se připravila
Sloučenina podle metodologie příkladu 1, náhradou ekvivalentního množství piperonalu (Al drich) za 3-pyridinkarboxaldehyd v kroku A.
MS a NMR byly konsistentní s žádanou strukturou. příklad. .6
Preparace trifluoroctové soli (+)β-[[2-[[[3-[( aminoiminomethyl) amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3benzodioxol-5-propanoové kyseliny • · • · • · * · ···· · · · · • ····*· · · · · · · · · · • · · · · · · · ·
100 -..... ........
K produktu z příkladu 5 (0,35 g, 0,6 mmol) ve vodě (40 ml) a CH3CN (5 ml) se přidal LiOH (70 mg, 1,7 mmol). Reakční směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. pH se snížilo na 4,5 s TFA a produkt se isoloval RPHPLC, což dalo 280 mg trifluoroctové soli (±) S- [ [2 - [ [ [3- [(aminoiminomethyl)amino] fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioxol-5- propanoové kyseliny jako bílé pevné látky.
MS a NMR byly konsistentní s žádanou strukturou. Příklad 7
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±)ethyl S-[[2-[[[3-[( aminoiminomethyl)amino]naftalen-l-yl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu
(racemická)
Krok A
K 3-nitro-l-naftoátu (2,5 g, 11 mmol) (Aldrich) v MeOH/ vodě (40 ml, 1:1) se přidal LiOH (l,8g, 4 ekvivalenty).
Roztok se míchal přes noc při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo v proudu N2. Zbytek se rozpustil ve vodě a roztok se okyselil koncentrovanou HC1. Vzniklá sraženina se zfiltrovala, promyla se vodou a sušila se, což dalo 2,18 • ·
101
g kyseliny 3-nitro-l-naftoové jako bílé pevné látky.
Krok B
Kyselina 3-nitro-l-naftoová (1,77 g, 8 mmol) se rozpustila v minimu teplého MeOH. 10% Pd/C (300 mg) se přidal a reakční směs se třepala v Parrově třepačce pod 344,5 kPa vodíku 5 hodin. Katalyzátor se zfiltroval celitem a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Zbytek se sušil. To dalo kyselinu 3amino-l-naftoovou (1.43 g)jako růžově zbarvenou pevnou látku. Krok C
K nitrátu 3,5-dimethylpyrazol-l-karboxamidinu (1,6 g, 0,008 mol) (Aldrich) a diisopropylethylaminu (1,02 g, 0,008 mol) v dioxanu (5 ml) a vodě (2,5 ml) se přidala kyselina 3-amino-l-naftoová (1 g, 0,0053 mol). Reakční směs se míchala při refluxu přes noc. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a sraženina se zfiltrovala, promyla se dioxanem/vodou, a potom sušila. Sraženina se suspendovala ve vodě a okyselila se koncentrovanou HC1. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu na vodní lázni o 70 °C. Zbytek se třikrát suspendoval v éteru (éter se dekantoval), pak se sušil ve vakuu, což dalo 460 mg hydrochloridu kyseliny 3-guanidino-l-naftoové jako bílé pevné látky.
Krok D
K hydrochloridu kyseliny 3-guanidino-l-naftoové (400 mg, 1,5 mmol) a N-methylmorfolinu (150 mg) v bezvodém DMF (8 ml) se přidal isobutylchlormravenčan (210 mg) při teplotě ledové lázně. Po 5 minutovém míchání při teplotě ledové lázně se přidala v jedné dávce suspenze produktu z příkladu 1, krok D (490 mg, 15 mmol), N-methylmorfolinu (300 mg) • ·
- 102 a bezvodého DMF (6 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu na vodní lázni o 78 °C. Produkt se isoloval RPHPLC, což dalo 410 mg bis- (trifluoroctové) soli (+) ethyl S-[[2-[[[3[(aminoiminomethyl)amino]naftalen-3-yl]karbonyl]amino]acetyl] amino]pyridin-3-propanoátu jako bílé pevné látky.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 8
Preparace, bis(trifluoroctové) soli (±)β-[[2-[[[3-[( aminoiminomethyl) amino]naftalen-l-yl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoové kyseliny
(racemická)
K produktu z příkladu 7, krok D (280 mg, 0,4 mmol) ve vodě (15 ml) a CH3CN (2 ml) se přidal LiOH (70 mg, 1,6 mmol). Reakční směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. pH se snížilo na 5 s TFA a produkt se isoloval RPHPLC, což dalo 240 mg bis(trifluoroctové) soli (±)β-[[2-[ [ [3-[ ( aminoiminomethyl)amino]naftalen-3-yl]karbonyl]amino]acetyl] amino]pyridin-3-propanoové kyseliny jako bílé hydroskopické pevné látky.
MS a NMR byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 9 • ·
- 103
Preparace bis(trifluoroctové) soli (+) ethyl β-[[2-[[[3[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu
Krok A
K hydrojodidu 2-methylthio-2-imidazolinu (14,6 g,
0,06 mol) (Aldrich) a diisopropylethylaminu (7,6 g, 0,06 mol) v dioxanu (40 ml) a vodě (20 ml) se přidala kyselina 3aminobenzoová (5,4 g, 0,04 mol). Reakční směs se míchala při refluxu přes noc. Roztok se ochladil ledovou lázní a vzniklá sraženina se zfiltrovala promyla se dioxanem. Surový produkt se čistil RPHPLC, což dalo 800 mg 3-(2-aminoimidazolinbenzoové.
Krok B
K produktu z kroku
A (400 g, 1,25 mmol) a Nmethylmorfolinu (130 mg, 1,25 mmol) v bezvodém DMF (8 ml) se přidal isobutylchlormravenčan (170 mg, 1,25 mmol). Po 5 minutovém míchání při teplotě ledové lázně se přidal v jedné dávce produkt z příkladu 1, kroku D (410 mg, 1,25 mmol) a Nmethylmorfolin (250 mg, 2,5 mmol) v bezvodém DMF (6 ml).
Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě.
Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu na lázni 79 °C a produkt se isoloval RPHPLC, což dalo 600 mg bis(trifluoroctové) soli (+) ethyl β-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu j ako
104 • · bílé hydroskopické pevné látky.
MS a NMR byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 10
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±)β-[[2-[[[3-[(4,5- dihydro- lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoové kyseliny
K produktu z příkladu 9, kroku B (450 mg, 0,68 mmol) ve vodě (20 ml) se přidal LiOH (110 mg, 2,7 mmol). Reakční směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. pH se snížilo na 5 s TFA a produkt se isoloval RPHPLC, což dalo 250 mg bis(trifluoroctové) soli (±)β-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH- imidazol- 2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin3-propanoové kyseliny jako bílé hydroskopické pevné látky. MS a NMR byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 11
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±)ethyl β-[[2-[[[3[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu
- 105
K l-aza-2-methoxy-l-cykloheptenu (3,67 g, 28,8 mmol) (Aldrich) v absolutním ethanolu (20 ml) se přidal hydrochlorid kyseliny 3-aminobenzoové (5 g, 28,8 mmol). Rychle se vytvořil roztok. Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Vzniklá sraženina se zfiltrovala a promyla se éterem a sušila se ve vakuu, což dalo kyselinu 3-(l-aza-2amino-l-cyklohepten)benzoovou (4,9 g).
Krok B
K prpduktu z kroku A (0,5 g, 1,9 mmol) a N- methylmorfolinu (0,19 g, 1,9 mmol) v bezvodém DMF (8 ml) se přidal isobutylchlormravenčan (0,25 g, 1,9 mmol) při teplotě ledové lázně. Po 5 minutovém míchání při teplotě ledové lázně se přidala v jedné dávce kaše produktu z příkladu 1, kroku D (0,6 g, 1,9 mmol) a N-methylmorfolinu (0,38 g, 3,7 mmol) v bezvodém DMF (7 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu na lázni 78 °C a produkt se isoloval RPHPLC, což dalo 490 mg titulní sloučeniny.
MS a NMR byly konsistentní s žádanou strukturou. Příklad 12
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±) B-[[2-[[[3-[(3,4,5, 6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoové kyseliny
(racemická)
• ·
- 106
K produktu z příkladu 11, krok B (400 mg, 0,58 mmol) ve vodě (20 ml) se přidal LiOH (80 mg, 1,9 mmol). Reakční směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. pH se snížilo na 4,5 s TFA a produkt se isoloval RPHPLC, což dalo 320 mg bis(trifluoroctové) soli (±) B-[ [2-[ [[3-[(3,4,5,6- tetrahydro- 2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoové kyseliny jako bílé pevné látky. MS a NMR byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 13
Preparace trifluoroctové soli (±)ethyl B-[ [2-[ [ [3-[ (3,4,5,6tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoátu
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 11, náhradou ekvivalentního množství piperonalu (Aldrich) za 3-pyridinkarboxaldehyd v příkladu 1, kroku A, v příkladu 11, kroku B.
MS a NMR byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 14
Preparace trifluoroctové soli (±) B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl] amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoové kyseliny • · • ·
107
K produktu z příkladu 13 (0,46 g, 0,91 mmol) ve vodě (10 ml) a dioxanu (7,5 ml) se přidal LiOH (80 mg, 1,8 mmol). Reakční směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. pH se snížilo na 5 s TFA a produkt se isoloval RPHPLC, což dalo 440 mg trifluoroctové soli (±) 6-[[2-[[[3-[(3,4,5,6- tetrahydro- 2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoové kyseliny jako bílé pevné látky.
MS a NMR byly konsistentní s žádanou strukturou. Příklad 15
Preparace trifluoroctové soli (±) β-[ [2-[[ [3-[(3,4,5,6tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl] amino]benzenpropanoové kyseliny
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 12, náhradou ekvivalentního množství benzaldehydu za 3-pyridinkarboxaldehyd v příkladu 1, krok A, a dále použitého v příkladu 1, krok D, jak je popsáno v příkladu 11, krok B.
108 • · ·· •· · · • · · ·· • ··
MS a NMR byly konsistentní žádanou strukturou.
Příklad 16
Preparace bis(trifluoroctové)soli (±) ethyl S-[[2-[[[3[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 11, náhradou l-aza-2-methoxy-l-cyklopentenu* za 1aza-2-methoxy-l-cyklohepten v kroku A.
MS a NMR byly konsistentní s žádanou strukturou.
l-aza-2-me thoxy-1-cyklopenten se připravil následovně: K 2-pyrrolidinonu (2,7 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se přidalo 10 g trimethyloxoniumtetrafluoborátu (Aldrich). Reakční směs se míchala při při pokojové teplotě 2 dny. Přidal se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a po třepání v dělicí nálevce se methylenchlorid oddělil a oddestiloval. 1 g žádaného produktu se isoloval destilací tlaku s odebíráním podílu vroucího asi při při atmosférickém
120°C.
Příklad 17
Preparace bis(trifluoroctové)soli S-[[2-[[[3-[(3,4- dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]fenyl]karbonyl] amino] acetyl]amino] pyridin-3-propanoové kyseliny • ·
K produktu z příkladu 16 (380
• · · · · · • · · • · · · · • · · · ·· • · · ·· ·· i
mg, 0,57 mmol) ve vodě (15 ml) se přidal
LiOH (100 mg, 2 mmol). Reakční směs se míchala hodiny při pokojové teplotě. pH se snížilo na s TFA a produkt se isoloval RPHPLC, což dalo 150 mg bis(trifluoroctové)soli β- [ [2- [ [ [3- [(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5 yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoové kyseliny jako bílé pevné látky.
MS a NMR byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 18
Preparace bis(trifluoroctové)soli (+)ethyl β-[ [1-[ [ [3-[ ( aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-1-cyklopropyl)karbonyl]amino]pyridin-3-propanoátu
2TFA (racemicka;
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 1, náhradou ekvivalentního množství 1-(N-t-Bocamino)cyklopropan-N-hydroxysukcinimidkarboxylátu (Sigma) za N-t-Boc- glycinester N-hydroxysukcinimidu v příkladu 1, krok
C.
MS a NMR byly konsistentní s žádanou strukturou.
• · • ·
110
Příklad 19
Preparace bis(trifluoroctové)soli β-[[1-[[[3-[( aminoimino methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]cykloprop-l-yl)karbonyl] amino]pyridin-3-propanoové kyseliny
.2TFA
K produktu z příkladu
(220 mg, 1,3 mg, 0,33 mmol) ve vodě (15 ml) se přidal LiOH (60 mmol). Reakční směs se míchala s TFA
1,5 hodiny při pokojové teplotě. pH se snížilo na a produkt se isoloval RPHPLC, což dalo 170 mg bis (trifluoroctové)soli β-[[1-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino] fenyl]karbonyl]amino]cykloprop-l-yl)karbonyl]amino]pyridin3-propanoové kyseliny jako bílé pevné látky.
MS a NMR byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 20
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±)ethyl β-[[2-[[[4-chlor3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu
111
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 11, náhradou ekvivalentního množství hydrochloridu kyseliny 3-amino-4-chlorbenzoové (Aldrich) za hydrochlorid kyseliny 3-aminobenzoové v příkladu 11, krok A. MS a NMR byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 21
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±) S-[[2-[[[4-chlor3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoové kyseliny
K produktu z příkladu 20 (150 g, 0,2 mmol) ve vodě (15 ml) se přidal LiOH (40 mg, 0,8 mmol). Reakční směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. pH se snížilo na 3 s TFA a produkt se isoloval RPHPLC, což dalo 100 mg (±) E-[[2[[[4-chlor-3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoové kyseliny jako bílé pevné látky. MS a NMR byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 22
Preparace bis(trifluoroctové) soli (+) E-[[2-[[[3,5-bis• ·
117 - · · ···· « • · · · · · • * · · ♦ · • · · * · · · · · [(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoové kyseliny (racemická)
Sloučenina
dihydrochlopříkladu , 12, náhradou ekvivalentního množství ridu kyseliny 3,5-diaminobenzoové (0,3 ekvivalentu) (Fluka) za hydrochlorid kyseliny 3-aminobenzoovou v příkladu 11, krok A, v příkladu 11, krok B. MS a NMR byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 23
Preparace bis(trifluoroctové) soli (+)ethyl S-[[2-[[[3 [ [imino [ (fenylmethyl) amino]methyl] amino] fenyl] karbonyl] amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu
Krok A
.2TFA
1-(3-karboxyfenyl)-2-thiomočovina (5 g, 25 mmol) (Trans World Chemicals) v THF (75 ml) a mmol) se míchaly při refluxu 2 hodiny. Rozpouštědlo se odst ranilo ve vakuu. Zbytek se třikrát suspendoval v éteru (ét• · • · o · · ···· · · ·
113 - ···· · ·· ·· ·· «ο er se pokaždé dekantoval), což dalo po sušení ve vakuu 7,8 g hydrojodidu N-(3-karboxyfenyl)-methylisothiouronia jako žluté pevné látky.
Krok B
K produktu z kroku A (1,5 g, 4,4 mmol) a diisopropylethylaminu (0,57 g, 4,4 mmol) ve vodě (5 ml) a dioxanu (5 ml) se přidal benzylamin (0,48 g, 4,4 mmol). Reakční směs se zahřívala na reflux 6 hodin. Reakční směs se chladila na pokojovou teplotu a tvořila se sraženina. Přidal se dioxan a kaše se míchala přes noc při pokojové teplotě. Sraženina se zfiltrovala a promyla se dioxanem/vodou, sušila se, suspendovala se ve vodě a okyselila se koncentrovanou HC1. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a zbytek se třikrát suspendoval v éteru (éter se pokaždé dekantoval). Po sušení se isolovalo 800 mg hydrochloridu 1-(3-karboxyfenyl) -2-guanidinu jako bílé pevné látky.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou. Krok C
Titulní sloučenina se připravila, jak je popsáno v příkladu 1, krok F, náhradou ekvivalentního množství produktu kroku B shora za produkt z příkladu 1, krok E v kroku F. MS a NMR byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 24
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±) S-[[2-[[[3-[(imino[(fenylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoové kyseliny «· ♦ • ·
vodě (20 ml) se přidal LiOH (80 mg). Reakční směs se míchala hodinu při pokojové teplotě. pH se snížilo na 3 s TFA a produkt, se isoloval RPHPLC, což dalo 330 mg bis (trifluoroctové) soli (±) β-[ [2-[[ [3-[ (imino-[(fenylmethyl)amino] methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3 propanoové kyseliny jako bílé pevné látky. MS a NMR byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 25
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±)ethyl β-[[2-[[[3[(imino[(fenylmethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu
Krok A
K hydrochloridu ethylbenzimidátu (3 g, 16 mmol) (Fluka) a diisopropylethylaminu (2,1 g, 16 mmol) ve vodě (15 ml) a dioxanu (15 ml) se přidala kyselina 3-aminobenzoová (2,22 g, 16 mmol) (Aldrich). Reakční směs se míchala při pokojové • ·
- 115 teplotě 4 dny. Vzniklá sraženina se zfiltrovala, promyla se dioxanem/vodou a sušila se. Sraženina se suspendovala ve vodě a okyselila se koncentrovanou HC1. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a zbytek se suspendoval v éteru. Éter se dekantoval a zbytek se sušil ve vakuu, což dalo 700 mg hydrochloridu N-(3-karboxyfenyl)benzamidinu jako bílé pevné látky. MS a NMR byly konsistentní s žádanou strukturou.
Krok B
Titulní sloučenina se připravila podle metodologie příkladu 1, krok F, náhradou ekvivalentního množství produktu kroku A shora za produkt z příkladu 1, krok E v kroku F. MS a NMR byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 26
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±) S-[[2-[[[3-[(iminofenylmethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-
K produktu z příkladu 25, krok B (240 mg, 3,4 mmol) ve vodě (20 ml) se přidal LiOH (50 mg). Reakční směs se míchala 35 minut při pokojové teplotě. pH se snížilo na 3 s TFA a produkt se isoloval RPHPLC, což dalo 120 mg bis (trifluoroctové) soli (±) S-[[2-[[[3-[(iminofenylmethyl)amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoové ky
- 116 seliny jako bílé pevné látky. MS a NMR byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 27
Preparace trifluoroctové soli β-[[2-[[[3-[( aminoi minomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5 dichlorbenzenpropanoové kyseliny
Sloučenina shora se připravila podle způsobu příkladu 2 náhradou ekvivalentního množství 3,5- dichlorbenzaldehydu (Aldrich) za 3-pyridinkarboxaldehyd v příkladu 1, krok A. Příklad 30
Preparace trifluoroctové soli fiS-[ [2-[[[3-[(3,4,5,6- tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino] acetyl]amino]
4-pentynoové kyseliny
Sloučenina shora se připravila podle způsobu příkladu 12, náhradou ekvivalentního množství hydrochloridu ethyl 3S-amino-4-pentynoátu (J. Med. Chem. 1995, 38, 3378-2394) za dihydrochlorid ethyl DL-3-amino-3-(3-pyridyl)propionátu v příkladu 1, krok C, a dále použitého v příkladu 1, krok D, jak je popsáno v příkladu 11, krok B.
- 117
Příklad 34
Preparace trifluoroctové soli ES-[[2-[[[3-[(imino(1pyrrolidinyl)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoové kyseliny
NH
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 24, náhradou ekvivalentního množství pyrrolidinu za benzylamin v příkladu 23, krok B, a ekvivalentního množství hydrochloridu 3-S-amino-4-pentynoátu za dihydrochlorid ethyl DL-3-amino-3-(3-pyridyl)propionátu v příkladu 1, krok C, a dále použitého v příkladu 1, krok D, jak je popsáno v příkladu 23, krok C.
Příklad 35
Preparace trifluoroctové soli ES-[[2-[[[3-[( aminoiminomethyl) amino] -2,5,6-trifluorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino] - 4-pentynoové kyseliny
Sloučenina shora se připravila podle metodologie • · · • · · ··· ···· • · · · · ··· · ··· • ······ · · · * ··· · · η i q · · ···· ··· no >··· · ·· ·· ·· ·· příkladu 2, náhradou ekvivalentního množství hydrochloridu 3-S-amino-4-pentynoátu za dihydrochlorid ethyl DL-3-amino3-(3-pyridyl)propionátu v příkladu 1, krok C, a náhradou ekvivalentního množství kyseliny 3-amino-2,5,6trifluorbenzoové za kyselinu 3-aminobenzoovou v příkladu 1, krok E.
Příklad 36
Preparace trifluoroctové soli ( + ) β-[[2-[[[3-[( aminoiminomethyl) amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis(trifluormethyl)benzenpropanoové kyseliny
Preparace ethyl (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis(trifluormethyl) benzenpropanoátu
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 1, náhradou ekvivalentního množství
3,5-bis-trifluormethylbenzaldehydu (Aldrich) za 3pyridinkarboxaldehyd v příkladu 1, krok A.
NMR a hmotnostní spektroskopie byly konsistentní s žá danou strukturou.
Krok B
K produktu z kroku A shora (260 mg, 0,36 mmol) ve vodě (25 ml) a CHaCN (10 ml) se přidal LiOH (41 mg, 0,98 mmol).
• · · · · · • · • · · ·
119 • ·
Reakční směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. pH se snížilo na 3 s TFA a produkt se isoloval preparativní HPLC v reversní fázi, což dalo (po lyofilizaci) 210 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
NMR a hmotnostní spektroskopie byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 37
Preparace trifluoroctové soli (±) S-[[2-[[[3-[( aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]-1,1'- bife-
příkladu 2, náhradou ekvivalentního množství 4-bifenylkar boxaldehydu za 3-pyridinkarboxaldehyd v příkladu 1, krok A.
Příklad 38
Preparace trifluoroctové soli ( + ) ethyl β-[[2-[[[3-[( aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormethyl)benzenpropanoá-
• ·
- 120
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 1, náhradou ekvivalentního množství 3,5-bis- trifluormethylbenzaldehydu (Aldrich) za 3-pyridinkarboxaldehyd v kroku A, a náhradou ekvivalentního množství kyseliny 3amino-5-trifluormethylbenzoové [která se syntetizovala redukcí kyseliny 3-nitro-5-trifluormethylbenzoové (Lancaster) v ethanolu s 10% Pd/C pod 344,5 kPa vodíku po 4 hodiny] za kyselinu . 3-aminobenzoovou v kroku E a mícháním vzniklé reakční směsi z kroku E při refluxu přes noc místo 2,5 hodiny.
NMR a hmotnostní spektroskopie byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 39
Preparace trifluoroctové soli (±) β-[[2-[[[3-[( aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormethyl)benzenpropanoové kyseliny
K produktu z příkladu 38 (600 mg, 0,82 mmol) ve vodě (12 ml) a CHaCN (12 ml) se přidal LiOH (140 mg, 3,3 mmol). Reakční směs se míchala 1,5 hodiny při pokojové teplotě. pH se snížilo na 2,5 s TFA a produkt se isoloval preparativní
- 121
HPLC v reversní fázi, což dalo (po lyofilizaci) 520 mg trifluoroctové soli (±) S- [ [2- [ [ [3- [(aminoiminomethyl)amino]-5(trifluormethyl)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino] -3,5-bis(trifluormethyl)benzenpropanoové kyseliny jako bílé pevné látky.
NMR a hmotnostní spektroskopie byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 40
Preparace 3S- [ [2- [ [ [3 - [ (aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-4-pentynoové kyseliny
Krok A
Hydrochlorid ethyl 3S-amino-4-pentynoátu se připravil podle způsobu v J. Med. Chem. 1995, 38, 3378-94.
Krok B g m-aminohippurové kyseliny v
5% vodné HCL (25 ml) reagovaly s močovinou (2 g) a roztok se refluxoval 4 hodiny.
m-N-karbamoylaminohippurová kyselina se čistila
HPLC (RPCH3CN/H2O) a lyofilizovala se, což dalo 1,2 g bílé pevné látky. MS bylo konsistentní s žádaným produktem.
Krok C
Suspenze m-močovinohippurové kyseliny (1,2 g) v DMF (5 ml) a pyridinu (5 ml) reagoval s DSC (1,5 g). Přidalo se katalytické množství DMAP a reakční směs se míchala 3 hodiny. K reakční směsi se přidal roztok hydrochloridu kyseliny • · ·
- 122
3S-aminopentynoové (0,8 g) a K2CO3 (0,7 g) v nasyceném vodném NaHCO3 (5 ml). Vzniklá směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se zředila na 45 ml s 1:1 CH3CN/H2O a okyselila se kyselinou trifluoroctovou (5 ml). Ester se čistil HPLC (RP- CH3CN/H2O) po lyofilizaci se získalo 125 mg bílé pevné látky. Tento materiál se pak ošetřil s 1:1 CH3CN/H2O (20 ml) a udělal se zásaditý (pH > 12) s LiOH. Po skončení reakce se produkt čistil HPLC (RP-CH3CN/H2O) a získalo se 60 mg žádaného produktu. MS, XH-NMR a CHN analýza byly konsistentní s žádaným produktem. Příklad 41
Preparace trifluoroctové soli (±) β-[[2-[[[3-[( aminoiminomethyl) amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]naftalen-1propanoové kyseliny
Krok A
Směs čerstvě deštilováného
1-naftalenkarboxaldehydu (8,6 octanu amonného (10,6 g) a kyseliny malonové (5,7
g) v isopropanolu (50 ml) se refluxovala 4 hodiny. Reakční směs se za horka zfiltrovala a promyla se horkým isopropanolem (2 x 50 ml), promyla se vodou (125 ml) a isopropanolem (100 ml), sušila se ve vakuu při 40 °C. Isolovalo se 4,6 g ES-aminonaftalen-l-propanoové kyseliny jako pevné bílé látky. MS a XH NMR byly konsistentní s žádanou strukturou.
·· ·
- 123
Krok B
Suspenze produktu z kroku A (4,6 g) v methanolu (100 ml) reagovala s 4N HCl/dioxan (10 ml). Reakční směs se míchala přes noc a přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku. Olej se rozpustil v 1:1 CH3CN:H2O a čistil se HPLC (RP-CH3CN/H2O). Methyl ES-aminonaftalen-l-propanoát (4,6 g) se získal jako bílá pevná látka. MS a ^-H-NMR byly konsistentní s žádaným produktem.
Krok C
Suspenze m-guanidinhippurové kyseliny HC1 (1,4 g) v DMF (5 ml) a pyridinu (5 ml) reagoval s DSC (3 g) a katalytickým množstvím DMAP. Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Vzniklý roztok reagoval s roztokem produktu z kroku B (1,7 g) a NMM (0,6 ml) v DMF (2,5 ml) a pyridinu (2,5 ml). Směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Reakční pak reagovala s TFA a zředila se na 50 ml s 1:1 CH3CN/ H2O. Roztok se čistil HPLC (RP-CH3CN/H2O) a po lyofilizaci se získalo 1,3 g (±) methyl ES-[[2-[[[3[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino] acetyl] amino] naftalen-l-propanoátu jako bílé pevné látky. MS a XH-NMR byly konsistentní s žádaným produktem.
Krok D
Roztok produktu z kroku C (0,5 g) v 1:1 CH3CN:H2O (15 ml) reagoval s LiOH až do pH > 12. Reakce se sledovala HPLC (RP- CH3CN/H2O) a když byla hydrolýza kompletní, žádaný materiál se vyčistil HPLC (RP-CH3CN/H2O). Bílá pevná látka (0,3 g) se získala po lyofilizaci.
MS,a ^H-NMR a CHN byly konsistentní s žádaným produk·· ·
124 tem.
Příklad 42
Preparace trifluoroctové soli (±) 3-[[[3-[( aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-2-oxopyrrolidin-l- propanoové kyseliny
Krok A
Roztok N-(terc-butoxykarbonyl)-L-methioninu (6,2 g) v DMF (25 ml) a pyridinu (25 ml) reagoval s DSC (9,6 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 4 hodinách se přidal roztok hydrochloridu ethylesteru S-alaninu (3,8 g) a K2CO3 (3,5 g) v nasyceném vodném NaHCO3 (25 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku a čistilo se HPLC (RPCH3CN/H2O). Získalo se 7,0 g ethylesteru N-[2-[[(l,l- dimethylethoxy)-karbonyl]amino]-4-(methylthio)-1-oxobutyl]-Salaninu jako bezbarvého oleje. Olej se potvrdil jako žádaný produkt s MS a použil se bez dalšího čistění.
Krok B
6,5 g oleje z kroku A se rozpustilo v DMF (25 ml) a reagovalo s CH3J (5,0 ml). Asi po 1 hodině se přidal NaH (0,50 g) a potom další přídavek NaH (0,50 g) . Reakční směs se zpracovala vodou (25 ml) a ethylacetátem (200 ml). Organická vrstva se promyla další vodou (3 x 25 ml), nasyceným vodným
125
NaCl (1 x 25 ml) a sušila se nad síranem sodným. Přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku, což dalo 4 g
jako žlutohnědé polotuhé látky. MS bylo konsistentní se strukturou a produkt použil se bez dalšího čistění.
Krok C .
Roztok produktu z kroku B (4 g) v ethanolu (50 ml) reagoval s 4N HC1 v dioxanu (20 ml). Přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku. Surová pevná látka se čistila HPLC (RP-CH3CN/H2O). Přidalo se 10 ml 20% vodné HC1 a po lyofilizaci se získal ethyl 3-amino-2-oxopyrrolidin-l- propanoát (1 g) jako bílá pevná látka. MS bylo konsistentní s žádaným produktem.
Krok D
Roztok m-guanidinbenzoové kyseliny (0,7 g) v DMF (3 ml) a pyridinu (3 ml) reagoval s DSC (0,8 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 3 hodinách se přidal roztok produktu z kroku C (0,7 g) v H^O (3 ml) se stejným molárním množstvím K2CO3. Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Žádaný ester se isoloval HPLC (RP-CH3CN/H2O). Bílá pevná látka (100 mg) reagovala s H2O (10 ml) a udělala se zásaditou (pH >12) s LiOH. Po 2 hodinách se žádaný produkt isoloval HPLC (RP-CH3CN/H2O) a lyofilizoval se. Získalo se 75 mg trifluoroctové soli (+) 3-[[[3-[(aminoiminomethyl) amino]fenyl]karbonyl]amino]-2-oxopyrrolidin-l-propanoové • · ··
126 kyseliny jako bílá pevná látka. MS, XH NMR a CHN analýza byly konsistentní s žádaným produktem.
Příklad 43
Preparace hydrochloridu kyseliny 3R-[[2-[[[3-[( aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4- pentynoové
Krok A
Ethyl 3-(N-(terc-butoxykarbonyl)amino)pentyn-4-oátu(3 g) (J. Med. Chem. 1995, 38, 3378-94) v methylenchloridu (60 ml) při 0 °C reagoval s TFA (30 ml). Reakční směs se míchala 3 hodiny. Přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku a získalo se 3,3 g žlutého oleje. Olej se potvrdil j ako žádaný produkt s MS.
Krok B
Roztok hydrochloridu m-guanidinbenzoové kyseliny (3,3 g) v DMF (12 ml) a pyridinu (12 ml) reagoval s DSC (6,1 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 3 hodinách se přidal roztok surového produktu z kroku A (3,3 g) v nasyceném vodném NaHCO3 (12 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku. Vzniklá pevná látka reagovala s TFA a 1:1 CH3CN:H2O. Produkt se isoloval HPLC (RP-CH3CN/H2O), čímž se získaly 3 g trifluoroctové soli ethyl
3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] • * • · · · 9 i2i:..
•9 •· · · • ·9
99
9· karbonyl]amino]acetyl]amino]propynoátu jako bílá pevná látka. MS a NMR byly konsistentní s žádaným produktem.
• 9
Krok C
Produkt z kroku B (3 g) se rozpustil v 1:1 CH3CN/H2O (50 ml) a reagoval s
LiOH (pH > 12). PO 4 hodinách se reakční směs okyselila
TFA a
TFA sůl žádaného produktu se isolovala HPLC (RP-CH3CN/H2O). Lyofilizovaná pevná látka (2,5 g) se suspendovala v 1:3
CH CN:H 0
2 (100 ml) s chloridovou formou iontově výměnné pryskyřice
AG 2-X8 (50
g) (BioRad).
Směs se zfiltrovala a reagovala s
20% HC1 (5 ml). Čirý roztok se lyofilizoval a proces s výměnnou pryskyřicí se opakoval. Získal se žádaný produkt. MS,a XH
NMR a CHNC1 byly konsistentní s žádaným produktem.
Příklad 44
Preparace kyseliny 3S-[[2-[[[3-[[[fenylmethyl)amino]karbonyl] amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoové
Krok A
Hydrochlorid m-aminohippurové kyseliny (20 g) v CH3CN (100 ml) reagoval s benzyl isokyanátem (16 ml). Reakční směs reagovala s 5% HC1 (400 ml), zfiltrovala se a promyla se vodou (50 ml), což dalo 21 g m-(benzylmočovina)hippurové kyseliny. MS a XH NMR byly konsistentní s žádaným produktem. Neprovádělo se žádné další čistění.
Krok B ·· ♦ • · · · · · • · · · · · e ····«· · ·
128.:.·. : ·..··
Ethyl 3S-[[2-[[[3-[[[fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát se připravil podle způsobu příkladu 40, náhradou ekvivalentního množství m- (benzylmočovina)hippurové kyseliny za m-(močovina) hippurovou kyselinu. Žádaný ester se čistil HPLC (RP-CH3CN/H_,O) , což dalo 1,2 g jako pevné bílé látky. MS a XH NMR byly konsistentní s žádaným produktem.
Krok. C
Roztok ethyl 3S-[[2-[[[3-[[[fenylmethyl)amino]karbonyl] amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoátu (1 g) v 1:1 CH3CN/H2O (20 ml) reagoval s KOH (pH > 12). Po 4 hodinách se reakční směs okyselila s TFA a čistila se dvakrát HPLC (RP-CH3CN/H2O). Bílá pevná látka (300 mg) se získala. MS, XH NMR a CHN byly konsistentní s žádaným produktem.
Příklad 45
Preparace hydrochloridu kyseliny 3S-[ [2-[ [[3-[( aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4- pentyno-
Produkt z příkladu 58 (6 g) se rozpustil v 1:1 CH3CN/H2O (75 ml) a reagoval s KOH. pH se udržovalo větší než 12 přidáváním KOH. Po 4 hodinách se reakční směs okyselila TFA a Čistila se HPLC (RP-CH3CN/H2O). TFA sůl (4,2 g) se získala, když se lyofilizovaly vhodné frakce. Pevná látka
·· ··♦ ·· • · · ··· • · · ·♦··· • ····♦·· · • v ·· ·
12*9*· - *“ ’* se suspendovala v 1:1 CH3CN:H2O (100 ml) a reagovala s chloridovou formou iontově výměnné pryskyřice AG 2-X8 (50 g) (BioRad). Směs se zfiltrovala a reagovala s 20% HC1 (5 ml). Po lyofilizaci se proces s výměnnou pryskyřicí opakoval. Žádaný produkt se získal jako hydrochlorid (3,5 g). MS, XH NMR a CHNC1 byly konsistentní s žádaným produktem.
Příklad 46
Preparace hydrochloridu kyseliny β-[[2-[[[3-[(aminokarbonyl]amino)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3- propanoové kyseliny
Močovina (4 g) a trifluoroctová sůl ethyl β-[[2-[[[3[(aminofenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin- 3-propanoátu (4 g) se rozpustily v 20% vodné HC1 (50 ml) a refluxovalo se 6 hodin. Reakční směs se udělala zásaditou (pH >12) s KOH. Po 4 hodinách se reakční směs okyselila TFA a čistila se HPLC (RP-CH3CN/H2O). Bílá pevná látka se rozpustila v 1:1 CH3CN:H2O (100 ml) a podrobila se výměně na pryskyřici popsané v příkladu 43, krok C. Lyofilizace dala žádaný produkt (3,2 g). MS, XH NMR a CHNC1 byly konsistentní s žádaným produktem.
Příklad 47
Preparace hydrochloridu kyseliny (±) β- [ [2-[ [ [3-[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl] • ·
130····amino]pyridin-3-propanoové kyseliny
přikladu 48
Produkt pH rozpustil v 1:1
CH3CN/H2O (75 ml) a reagoval s KOH.
se udržovalo větší než 12 přidáváním KOH. Po 4 hodinách se reakční směs okyselila TFA a čistila se HPLC (RP-CH3CN/H2O). TFA sůl (4,5 g) se získala po lyofilizaci. Pevná látka se suspendovala v 1:1 CH3CN:H2O (100 ml) a s chloridovou formou iontově výměnné pryskyřice AG 2-X8 (50 g) (BioRad). Směs se zfiltrovala a reagovala s 20% HC1 (5 ml). Po lyofilizaci se proces s výměnnou pryskyřicí opakoval. Žádaný produkt se získal jako bílá pevná látka (4,1 g). MS, XH NMR a CHNC1 byly konsistentní s žádaným produktem.
Příklad 48
Preparace hydrochloridu (±) ethyl β-[[2-[[[3- [[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino] pyridin-3- propanoátu
Krok A • · • ·
Roztok m-nitrohippurové kyseliny (5,6 g) v DMF (25 ml) reagoval s DSC (9,6 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 5 hodinách se přidal roztok dihydrochloridu ethyl 3-amino(3-pyridyl)propanoátu (8 g) a K2CO3 (2 g) v nasyceném vodném NaHCO3 (25 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Přidala se voda (25 ml) a směs se zfiltrovala. Vzniklá pevná látka se promyla vodou (25 ml) , suspendovala se v CH3CN (25 ml) a zfiltrovala se. Ethyl S-[[2-[[[3nitrofenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát (6,5 g) se získal jako bílá pevná látka. MS bylo konsistentní s žádaným produktem.
Krok A
Suspenze produktu z kroku A (6,5 g) a 5% Pd/C (0,6 g) v HzO (50 ml) a ethanolu (50 ml) se podrobil 344,5 kPa vodíku po 3 hodiny. Směs se zfiltrovala celitem a přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku. Vzniklý olej se rozpustil v methylenchloridu a rozpouštědlo se opět odstranilo za sníženého tlaku. Ethyl β-[[2-[[[3-aminofenyl)karbonyl] amino] acetyl] amino] pyridin- 3 -propanoát (5,8 g) se získal jako červenohnědá pěna. MS a XH-NMR byly konsistentní s žádaným produktem.
Krok B
Roztok produktu z kroku B (1,9 g) v CH3CN (5 ml) reagovala s benzylisokyanátem (0,8 ml). Po 1 hodině se přidalo 0,1 ml benzylisokyanátu, aby se reakce ukončila. Po 0,25 hodině se k reakční směsi přidala H20 (50 ml). Vzniklý olej se rozpustil v CH3CN a okyselil se s TFA. Roztok se čistil se HPLC (RP-CH3CN/H2O) a lyofilizoval se. Bílá pevná látka • · se znovu čistila s HPLC (RP-CH3CN/H2O) a reagoval s 20% HC1 (5 ml). Žádaný produkt se získal jako bílá pevná látka (1,3
g). MS, XH-NMR a CHNC1 byly konsistentní s žádaným produktem.
Příklad__51
Preparace trifluoroctové soli (+) ethyl S-[ [2-[ [ [3-[ (aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino] furan3-propanoátu
Suspenze 3-furankarboxaldehydu (8,6 ml), monoethylesteru kyseliny malonové (15,8 g) a octanu amonného (9,6 g) v isopropanolu (200 ml) se pod dusíkem se zahřívala na reflux. Po 5 hodinách se přebytek rozpouštědla odstranil za sníženého tlaku a polotuhá látka reagovala s H2O (250 ml) a okyselila se s 12N HC1. Vodná vrstva se promyla methylenchloridem (2 x 100 ml). Vodná vrstva se neutralizovala na pH >9 s K2CO3. Produkt se extrahoval methylenchloridem (2 x 100 ml). Organická vrstva se sušila nad síranem sodným a přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku, čímž se získal ethyl E-aminofuran-3-propanoát (5 g) jako zlatý olej. MS a XH-NMR byly konsistentní s žádaným produktem.
Krok B • · • · • ·
Roztok hydrochloridu m-guanidinhippurové kyseliny (1,4 g) v DMF (5 ml) a pyridinu (5 ml) reagoval s DSC (1,9 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 5 hodinách se k roztoku produktu z kroku A (1,2 g) v CH3CN (1 ml) přidal nasycený vodný NaHCO3 (1 ml). Směs se míchala přes noc při pokojové teplotě a čistila se HPLC (RP-CH3CN/H2O). Lyofilizovaná pevná látka (1,2 g) měla MS, XH-NMR a CHN, které byly konsistentní s žádaným produktem.
Příklad 52
Preparace trifluoroctové soli (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]furan-3propanoové kyseliny
.TFA
Produkt z příkladu (0,6 g) se rozpustil v 1:1
CH3CN/H2O (15 ml) a reagoval s
NaOH (pH > 12). Po 4 hodinách se reakční směs okyselila
TFA a čistila se HPLC (RP-CH3CN/H2O). Lyofilizovaná pevná látka (0,3 g) měla MS, XH-NMR a CHN, které byly konsistentní s žádaným produktem.
Příklad 53
Preparace trifluoroctové soli 3-[[2-[[[3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pentandioové kyseliny
134
ŽXQk.A
Dimethyl 3-ketoglutarát (13 g) v methanolu (50 ml) reagoval s mravenčanem amonným (5 g) a NaCNBH3 (2 g) . Přidalo se 10 ml vody a přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku. Polotuhá látka se rozpustila v 5% vodné HC1 (250 ml), promyla se methylenchloridem (2 x 50 ml) . Vodná vrstva se udělala zásaditou (pH > 9) s K2CO3 a produkt se extrahoval methylenchloridem (2 x 75 ml). Organické vrstvy se spojily a sušily se síranem sodným. Přebytek rozpouštědla se odstranil, čímž se získal 2,5 g dimethyl (±) 3-aminoglutarátu. Ten se rozpustil v methanolu (50 ml) a reagoval s 4N HC1 v dioxanu (10 ml) . Přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku, čímž se získalo 2,7 g hydrochloridu dimethyl (±) 3- aminoglutarátu. MS a ^-H-NMR byly konsistentní s žádaným produktem.
Kr.Qk.,B
Roztok hydrochloridu m-guanidinhippurové kyseliny (1,5 g) v DMF (4,5 ml) a pyridinu (4,5 ml) reagoval s DSC (1,8 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 2 hodinách se k reakční směsi přidal roztok hydrochloridu dimethyl (±) 3- aminoglutarátu (1,1 g) a NMM (0,350 ml) v HaO (3 ml). Reakční směs se míchala přes noc a produkt se isoloval HPLC. Získalo se 1,5 g bismethylesteru 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pentandioové kyseliny ja• ·
ko bílá pevná látka. MS a XH-NMR byly konsistentní s žádaným produktem.
Krok C
Produkt z kroku B (750 mg) se rozpustil v 1:1 CH3CN /H2O (40 ml) a reagoval s KOH (pH > 12). Po 4 hodinách se reakční směs okyselila TFA a čistila se HPLC (RP-CH3CN/ H2O). Lyofilizovaná pevná látka (400 mg) měla MS, XH NMR a CHN konsistentní s žádaným produktem.
Příklad 54
Preparace trifluoroctové soli (+) hydrogenmethyl 3-[[2[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino] acetyl]amino]pentandioátu
Roztok hydrochloridu m-guanidinhippurové kyseliny (1,5 g) v DMF (4,5 ml) a pyridinu (4,5 ml) reagoval s DSC (1,8 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 2 hodinách se k reakční směsi přidal roztok hydrochloridu dimethyl (±) 3- aminoglutarátu (1,1 g) a NMM (0,350 ml) v H.,0 (3 ml). Reakční směs se míchala přes noc a produkt se isoloval HPLC. Získalo se 1,5 g bismethylesteru 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pentandioové kyseliny jako bílá pevná látka. MS a XH-NMR byly konsistentní s žádaným produktem.
Krok B • · • · • ·
136
750 mg produktu z kroku A se rozpustilo v ústoji Na2P04 (50 ml, 50 mM, pH 8,5) a reagovalo s jaterní esterázou (0,200 ml). pH se upravilo pomocí LiOH. Po 48 hodinách se roztok okyselil TFA a čistil se HPLC (RP-CH3CN/H_,0) . Lyofilizovaná pevná látka (175 mg) měla MS, XH-NMR a CHN konsistentní s žádaným produktem.
Příklad 55
Preparace trifluoroctové soli (±) β-[[2-[[[3- [(aminoimino methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]furan-2propanoové kyseliny
Krok A
Suspenze 2-furankarboxaldehydu (4,8 g), monoethylesteru kyseliny malonové (6,6 g) a octanu amonného (9,6 g) v isopropanolu (50 ml) se refluxovala 6 hodin. Přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku a vzniklý olej se rozpustil v ethylacetátu (100 ml) a okyselila se s 5% vodnou
HC1 (400 ml). Vodná vrstva se pak promyla ethylacetátem (100 ml). Vodná vrstva se udělala basickou (pH > 9) s K2CO3. Produkt se extrahoval methylenchloridem (2 x 100 ml). Organické vrstvy se spojily a sušily se síranem sodným. Přebytek rozpouštědla se odstranil. Získal se ethyl β- aminofuran- 2-propanoát (2,5 g) jako tmavý olej. MS a XH-NMR byly konsistentní s žádaným produktem. Tmavý olej se ošetřil, jak je popsáno v příkladu 53, krok A, což dalo 2,7 • ·
g hydrochloridu ethyl E-aminofuran-2-propanoátu.
Krok B
Roztok hydrochloridu m-guanidinhippurové kyseliny (272 mg) v DMF (1 ml) a pyridinu (1 ml) reagoval s DSC (450 mg) a katalytickým množstvím DMAP. Po 2 hodinách se přidal roztok produktu z kroku A (221 mg), NMM (0,111 ml) v HaO (1 ml) a CHaCN (1 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. (±) ethyl B-[ [2-[ [ [3-[(aminoiminomethyl) amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]furan-2-propanoát se čistil HPLC (RP-CH3CN/H2O) a lyofilizoval se, což dalo 200 mg bílé pevné látky. MS bylo konsistentní s žádaným produktem.
Krok C
Produkt z kroku B (200 mg) se rozpustil v 1:1 CH3CN /H2O (20 ml) a reagoval s LiOH (pH > 12). Po 4 hodinách se reakční směs okyselila TFA a čistila se HPLC (RP-CH3CN/ Hz0). Lyofilizovaná pevná látka (175 mg) měla MS, XH-NMR a CHN konsistentní s žádaným produktem.
Příklad 56
Preparace trifluoroctové soli (±) B-[[2-[[[3- [(aminoimino methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]naftalen
2-propanoové kyseliny
.TFA
Krok A • ·
138.:.-.
Suspenze 2-naftalenaldehydu (7,8 g) a octanu amonného (9,6 g) v isopropanolu (50 ml) se zahřívala na reflux 1 hodinu. Přidala se kyselina malonová (5,2 g) a reflux pokračoval 3 hodiny. Reakční směs se za horka zfiltrovala a pevná látka se promyla horkým isopropanolem (50 ml) a potom CH3CN (100 ml). Bílá pevná látka se sušila přes noc ve vakuu a získalo se 9 g E-aminonaftalen-2-propanoové kyseliny. MS a XH-NMR byly konsistentní se strukturou.
Krok B
Suspenze produktu z kroku A (2,5 g) v methanolu (100 ml) reagovala s 4N HC1 v dioxanu (10 ml). Vzniklý roztok se míchal přes noc. Přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku. Polotuhá látka se čistila HPLC (RP-CH3CN /HzO). Pevná látka se rozpustila v CH3CN/H2O a reagovala s 20% vodnou HC1 (5 ml) a lyofilizovala se. Získalo se 1,1 g hydrochloridu β-aminonaftalen-2-propanoátu. MS a XH- NMR byly konsistentní se strukturou.
Krok C
Roztok m-guanidinhippurové kyseliny (0,7 g) v DMF (4 ml) a pyridinu (4 ml) reagoval s DSC (1,1 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 4 hodinách se přidal roztok produktu z kroku B (0,9 g), NMM (0,4 ml) v DMF (2 ml) a pyridinu (2 ml) a H2O (1 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě a okyselila se s TFA. Žádaný produkt se isoloval HPLC (RP-CH3CN/H2O). Lyofilizovaná pevná látka (0,7 g) měla MS, XH-NMR a CHN analýzu, které byly konsistentní s žádaným produktem.
Krok D
139
Produkt 2 kroku C (200 mg) se rozpustil v 1:1 CHaCN /H_,0 (20 ml) a reagoval s KOH (pH > 12). Po 4 hodinách se reakční směs okyselila TFA a čistila se HPLC (RP-CH3CN /H20). Lyofilizovaná pevná látka (175 mg) měla MS, XH NMR a CHN analýzu, které konsistentní s žádaným produktem.
Příklad 57
Preparace trifluoroctové soli (±) methyl β-[[2-[[[3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]thiofen -3-propanoátu ,
O II
Krok A
Roztok 3-thiofenkarboxaldehydu (11,2 g) v isopropanolu (100 ml) reagoval s octanem amonným (20 g). Vzniklá směs se zahřívala a přidala se kyselina malonová (10,4 g). Reakční směs se refluxovala 4 hodiny a za horka zfiltrovala. Pevná látka se promyla horkým isopropanolem (2 x 50 ml) a sušila se přes noc ve vakuu při 40 °C. Získalo se 8 g β-aminothiofen- 3-propanoové kyseliny. MS a XH-NMR byly konsistentní s žádaným produktem.
Krok B
Suspenze produktu z kroku A (5 g) v methanolu (100 ml) reagovala s 4N HC1 v dioxanu (10 ml). Reakční směs se míchala přes noc. Přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku. Hydrochlorid methyl β-aminothiofen-3-propanoátu (7,8 g) se isoloval jako pěna. MS a XH-NMR byly konsistentní
140 .
• · s žádaným produktem.
Krok C
Roztok hydrochloridu m-guanidinhippurové kyseliny (2,7 g) v DMF (10 ml) a pyridinu (10 ml) reagoval s DSC (4,5 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 4 hodinách se přidal roztok produktu z kroku B (2,2 g) a NMM (1,3 ml) v DMF (5 ml) a reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs reagovala s 1:1 CH3CN/H2O (50 ml) a okyselila se s TFA. Žádaná sloučenina se isolovala HPLC (RP-CH3CN/H2O). Lyofilizovaná pevná látka (2,2 g) měla MS, XH-NMR a CHN analýzu, které byly konsistentní s žádaným produktem.
Příklad 58
Preparace trifluoroctové soli ethyl 3S-[[2-[[[3- [ (aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4- pen-
Roztok hydrochloridu m-guanidinhippurové kyseliny (2,7 g) v DMF (10 ml) a pyridinu (10 ml) reagoval s DSC (4,5 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 4 hodinách se přidal roztok hydrochloridu ethyl 3S-amino-4-pentynoové kyseliny (1,8 g) a NMM (1,1 ml) v DMF (5 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs reagovala s 1:1 CH3CN/H2O (50 ml) a okyselila se s TFA. Žádaná sloučenina se isolovala HPLC (RP-CH3CN/H2O). Lyofilizovaná pevná látka
141
(2,6 g) měla MS, XH-NMR a CHN analýzu, které byly konsistentní s žádaným produktem.
Příklad 59
Preparace trifluoroctové soli (+) S-[[2-[[[3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]thiofen-3propanoové kyseliny
.TFA
Produkt z příkladu 57 (750 mg) se rozpustil v 1:1
CH3CN/H2O (20 ml) a reagoval s KOH (pH > 12). Po 4 hodinách se reakční směs okyselila TFA a čistila se HPLC (RP-CH3CN /H2O). Lyofilizovaná pevná látka (500 mg) měla MS, NMR a CHN analýzu, které byly konsistentní s žádaným produktem. Příklad 60
Preparace trifluoroctové soli (±) 2-[3-[ [2-[ [ [3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4- karboxybutyl]sulfonyl]benzoové kyseliny
Roztok 2-[[3-amino-4-karboxybutyl)thio]benzoové kyseliny (připravené podle US 5,409,939) (1 g) v methanolu (50 ml) reagoval přes noc s 4N HC1 v dioxanu (10 ml). Přebytek roz·· ·
142
pouštědla se odstranil za sníženého tlaku, což dalo 0,9 g žádaného produktu. MS bílé pevné látky, methyl 2-[3amino-4-methoxykarbonyl)butyl)thio]benzoátu bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Krok B
Roztok hydrochloridu m-guanidinhippurové kyseliny (0,8 g) v DMF (3 ml) a pyridinu (3 ml) reagoval s DSC (1,2 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 2 hodinách se přidal roztok produktu z kroku A (1 g) a NMM (0,3 ml) v DMF (3 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Přidával se KOH, dokud pH nebylo větší než 12. Po 4 hodinách se reakční směs okyselila a čistila se HPLC (RP-CH3CN/ H2O). Lyofilizovaná pevná látka, trifluoroctová sůl ( + ) 2[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]-4-karboxybutyl]thio]benzoové kyseliny, (750 mg) měla MS, XH NMR a CHN analýzu, které byly konsistentní s žádaným produktem.
Krok C
Roztok produktu z kroku B (320 mg) v 1:1 CH3CN/H20 (50 ml) reagoval s m-chlorperoxybenzoovou kyselinou (340 mg). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě a čistila se HPLC (RP-CH3CN/H2O). Lyofilizovaná pevná látka, (300 mg) měla MS, XH NMR a CHN analýzu, které byly konsistentní s žádaným produktem.
Příklad 61
Preparace trifluoroctové soli ( + ) β-[[2-[[[3- [(aminoiminomethyl) amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]thiofen-2propanoové kyseliny • · · · • · ··
NH II .TFA
Krok A
Roztok 3-amino-3-(2-thienyl)propanoové kyseliny (0,5 g) (připravené náhradou molárního ekvivalentního množství 2thiofenkarboxaldehydu v příkladu 57, krok A) v methanolu (50 ml) reagoval s 4N HC1 v dioxanu (10 ml). Po 6 hodinách se přebytek rozpouštědla odstranil za sníženého tlaku, což dalo voskovitou látku. Zpracování s Et2O/CH3CN dalo methyl β- aminothiofen- 2-propanoát (370 mg) jako bílý prášek. MS a XH-NMR byly konsistentní s žádaným produktem.
Krok B
Roztok hydrochloridu m-guanidinhippurové kyseliny (0,4 g) v DMF (1,5 ml) a pyridinu (1,5 ml) reagoval s DSC (0,6 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 3 hodinách se přidal roztok produktu z kroku A (0,3 g) a NMM (0,220 ml) v DMF (1,5 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Ester se isoloval HPLC (RP-CH3CN/H2O) a lyofilizoval se. Vzniklá bílá pevná látka reagovala s KOH (pH > 12) v 1:4 CH3CN/H2O. Po 4 hodinách se reakční směs okyselila TFA a čistila se HPLC (RP-CH3CN/H2O). Lyofilizovaná pevná látka (300 mg) měla MS, XH NMR a CHN analýzu, které byly konsistentní s žádaným produktem.
Příklad 62
Preparace trifluoroctové soli (±) methyl 3-[[2-[[[3[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]144
• ·
g) v DMF (3 ml) a pyridinu (3 ml) reagoval s DSC (1,2 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 2 hodinách se přidal roztok methyl 2-[[3-amino-4-(methoxykarbonyl)butyl]thio]benzoátu (1 g) (připravený podle US 5,409,939), NMM (0,3 ml) v DMF (3 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Přidával se KOH, dokud pH nebylo větší než 12. Po 2 hodinách se reakční směs okyselila a čistila se HPLC (RPCH3CN/H2O). Lyofilizovaná pevná látka (250 mg) měla MS, ΧΗ NMR a CHN analýzu, které byly konsistentní s žádaným produktem.
EĚÍklftd $3
Preparace trifluoroctové soli (±) methyl 3-[[2-[[[3[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]5- [ (4-methylfenyl]thio]pentanoátu
Roztok 3-amino-5-[(4-methylfenyl)thio]pentanoové kyseliny (připravené podle US 5,409,939) (1,0 g) v methanolu (50 ml) reagoval s 4N HC1 v dioxanu (10 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku. Získal se methyl 3-amino5-[(4-methylfenyl)thio]pentanoát (1,1 g) jako bílá pevná látka. MS a XH-NMR byly konsistentní s žádaným produktem.
·· ·· • · · · • · ·· ··· · · • · · ·· ··
Krok B
Roztok hydrochloridu m-guanidinhippurové kyseliny (0,6 g) v DMF (2 ml) a pyridinu (2 ml) reagoval s DSC (0,7 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 1 hodině se přidal roztok produktu z kroku A (0,6 g) v nasyceném vodném NaHCO3 (1,5 ml) a acetoniotrilu (1,5 ml). Reakční směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se okyselila s TFA a titulní sloučenina (0,6 g) se isolovala HPLC jako bílá pevná látka. MS a XH-NMR byly konsistentní s žádaným produktem.
Příklad 64
Preparace trifluoroctové soli (±) methyl 3-[[2-[[[3[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]4-[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]butanoátu
Krok A
Směs dimethylacetalu aminoacetaldehydu (15,8 g), p- toluensulfonylchloridu (19,1 g) a triethylaminu (10,1 g) v methylenchloridu (200 ml) se míchala 2 hodiny. Reakční směs reagovala s 5% vodnou HC1 (50 ml) a Et2O (200ml) .
Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta 5%
vodnou HC1 (50 ml), vodou (50 ml) a sušila se nad síranem sodným. Přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku, což dalo 30 g žádaného acetalu
potvrzeno MS a XH-NMR.
Krok B
Směs acetalu z kroku A (10 g), CHaCN (70 ml) a vodné HC1 (15 ml) se zahřívala na 50 °C 10 minut. Přidal se diethylethér a žádaný aldehyd se extrahoval. Aldehyd se pak použil bez dalšího čistění. Žádaný aldehyd
se ověřil MS.
Krok C
Směs ethyldiazoacetátu (2,3 g), SnCl2 (2,5 g) v methylenchloridu (75 ml) reagovala s aldehydem z kroku B (5 g). Po 2 hodinách se přidaly vodná HC1 a diethyléter. Organická vrstva se oddělila a sušila se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku, což dalo 5 g surového S-ketoesteru
potvrzeno MS a XH-NMR a použit bez dalšího čistění.
Krok D • · • · * ······ · · ·· ···· ·
-I ΛΠ · ···· ···
- 1·4·7· *· ♦ · ·· ·· ·· β-ketoester z kroku C (12 g), methanol (100 ml), H^N*HCO2 (30 g) a NaCNBH3 (1,3 g) se míchaly. Po 24 hodinách se přebytek rozpouštědla odstranil za sníženého tlaku. Vzniklá polotuhá látka se zpracovala s methylenchloridem a žádaný produkt se extrahoval vodnou HC1. Odstranění rozpouštědla dalo 6 g surového β-aminoesteru
potvrzeno MS a XH-NMR.
Roztok hydrochloridu m-guanidinhippurové kyseliny (337 g) v DMF (1 ml) a pyridinu (1 ml) reagoval s DSC (0,4 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 2 hodinách se přidal roztok produktu z kroku D (322 ml). Reakční směs se míchala
Reakční směs se okyselila s mg) a NMM (0,220 ml) v DMF (1 přes noc při pokojové teplotě. TFA a titulní sloučenina (250 mg) se isolovala HPLC (RP-CH3CN/H2O) jako bílá pevná látka.
MS, CHN a XH-NMR byly konsistentní s žádaným produktem.
Příklad $5
Preparace trifluoroctové soli 3-[[2-[[[3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-[[(4methylfenyl)sulfonyl]amino]butanoové kyseliny
O
.IFA • · · · · · • · · · ···· U8··:* ·: :: ···· · ·· · · • ·· • · · • ·· • ··
Roztok produktu z příkladu 64 (180 mg) v 1:1 CH3CN/H2O (4 ml) reagoval s LiOH (100 mg). Po 2 hodinách se reakční směs okyselila TFA a čistila se HPLC (RP-CH3CN/H2O). Titulní sloučenina (100 mg) se isolovala jako bílá pevná látka. MS, 1H-NMR a CHN analýza byly konsistentní s žádaným produktem.
Příklad 66
Preparace trifluoroctové soli (±) 3-[[2-[[[3- [(aminoiminomethyl)amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(4methylfenyl)thio]pentanoové kyseliny
Po 2 hodinách se reakční (4 ml) reagoval s LiOH (100 mg).
směs okyselila TFA a čistila se HPLC (RP-CH3CN/H2O). Trifluoroctová sůl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(4-methylfenyl)thio]penta noové kyseliny (100 mg) se isolovala jako bílá pevná látka.
MS, ^-H-NMR a CHN analýza byly konsistentní s žádaným produk tem.
Příklad 67
Preparace trifluoroctové soli (±) 3-[[2-[[[3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(4-
.TFA • ·
Roztok produktu z příkladu 63 (200 mg) v 1:1 CH^CN/H^O (4 ml) reagoval s m-chlorperoxybenzoovou kyselinou (460 mg). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs reagovala s LiOH (200 mg). Po 2 hodinách se reakční směs okyselila TFA a čistila se HPLC (RP-CH3CN/H2O). Trifluoroctová sůl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(4-methylfenyl)sulfonyl]pentanoové kyseliny (180 mg) se isolovala jako bílá pevná látka. MS, XH-NMR a CHN analýza byly konsistentní s žádaným produktem.
Příklad 68
Preparace trifluoroctové soli 3S-[[2-[[[3- [(aminoiminomethyl) amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-fenylthio)-
Suspenze fenylmethyl 3S-[[[1,1-dimethylethoxy)karbonyl] amino]-4-[(methylsulfonyl)oxy]butanoátu (připraveného podle US 5,409,939) (3,9 g), thiofenolu (1,1 ml) a K2CO3 (1,4 g) v DMF (20 ml) se míchala přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs reagovala s ethylacetátem a organická vrstva se promyla vodou (2 x 25 ml) a nasyceným NaCl (25 ml). Organická vrstva se sušila se nad síranem sodným a přebytek roz-
• ···· · · ·· • ·· · · · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· pouštědla se odstranil za sníženého tlaku, což dalo zlatý olej (4,5 g) . Olej se rozpustil v methylenchloridu (100 ml) a reagoval s TFA (20 ml). Po 4 hodinách se přebytek rozpouštědla odstranil za sníženého tlaku a produkt se čistil HPLC (RP- CH3CN/H2O). Trifluoroctová sůl fenylmethyl 3S-amino-4(fenylthio)butanoátu se isolovala jako bílá pevná látka. MS a ^H-NMR byly konsistentní s žádaným produktem.
Krok B
Roztok hydrochloridu m-guanidinhippurové kyseliny (273 mg) a NMM (0,110 ml) v DMF (1 ml) reagoval s pivaloylchloridem (0,120 ml). Po 30 minutách se přidal roztok produktu z kroku A (0,208 g), NMM (0,110 ml) a katalytické množství DMAP v DMF (1 ml). Po 4 hodinách se isoloval pomocí HPLC (RP-CH3CN/H2O) fenylmethyl3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl) amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-(fenylthio)-butanoátu (200 mg) jako bílá pevná látka. MS a XH-NMR byly konsistentní s žádaným produktem.
Krok C
Roztok produktu z kroku B (200 mg) v 1:1 CH3CN /H2O (4 ml) reagoval s KOH (pH > 12). Po 2 hodinách se reakční směs okyselila TFA a produkt se isoloval pomocí HPLC (RPCH3CN/H2O). Trifluoroctová sůl 3S-[[2-[[[3- [(aminoiminomethyl) amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-fenylthio)butanoové kyseliny (100 mg) se isolovala jako bílá pevná látka. MS, XH-NMR a CHN analýza byly konsistentní s žádaným produktem.
Příklad 69 • ·
Preparace trifluoroctové soli 3S- [[2-[[[3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4- pentynoové
Krok A
Roztok hydrochloridu m-guanidinhippurové kyseliny (2,7 g) v DMF , (10 ml) reagoval s pivaloylchloridem (1,3 ml). Po 30 minutách se přidal roztok monohydrochloridu 3S-amino-4pentynoové kyseliny (1,8 g), NMM (1,5 ml) a katalytické množství DMAP v DMF (10 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Trifluoroctová sůl ethyl 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino] acetyl]amino]-4-pentynoátu (1,5 g) se isolovala pomocí HPLC (RP-CH3CN /H2O) jako bílá pevná látka. MS bylo konsistentní s žádaným produktem.
Krok B
Roztok produktu z kroku A (1,5 g) v 1:1 CH3CN/H2O (75 ml) reagoval s LiOH (pH > 12). Po 2 hodinách se reakční směs okyselila TFA a produkt se čistil HPLC (RP-CH3CN/H2O). Titulní sloučenina jako lyofilizovaná pevná látka (1,2 g) měla MS, 1H NMR a CHN analýzu, které byly konsistentní s žádaným produktem.
Příklad 70
Preparace trifluoroctové soli 3R-[[2-[[[3- [(aminoiminomethyl) amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4- pentynoové kyseliny • · • · • — _ · ···· ··· ♦ 1«&2 · - ·· ·· ·· ··
Krok A
Suspenze hydrochloridu m-guanidinhippurové kyseliny (0,8 g) a NMM (0,3 ml) v DMF (2,5 ml) reagovala s pivaloylchloridem (0,4 ml). Po 30 minutách se přidal roztok ethyl 3R-amino-4-pentynoátu (0,4 g), NMM (0,3 ml) a katalytické množství DMAP v DMF (2,5 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Trifluoroctová sůl ethyl 3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-4-pentynoové kyseliny (0,5 g) se isolovala pomocí HPLC (RP-CH3CN/H2O) jako bílá pevná látka. MS bylo konsistentní s žádaným produktem.
Krok B
Roztok produktu z kroku A (0,5 g) v 1:1 CH3CN/H2O (75 ml) reagoval s LiOH (pH > 12). Po 2 hodinách se reakční směs okyselila TFA a produkt se čistil HPLC (RP-CH3CN/H2O). Titulní sloučenina jako lyofilizovaná pevná látka (250 mg) měla MS, XH NMR a CHN analýzu, které byly konsistentní s žádaným produktem.
Příklad 71
Preparace trifluoroctové soli 2-[[2S-[[[3- [(aminoiminomethyl) amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino] -2- (karboxymethyl)ethyl]sulfonyl]benzoové kyseliny
• · • ·
Roztok z příkladu 72 (120 mg) v methanolu (10 ml) reagoval s m-chlorbenzoovou kyselinou (100 mg). Reakční směs se míchala .přes noc při pokojové teplotě. Produkt se čistil HPLC (RP-CH3CN/H2O). Titulní sloučenina se isolovala jako bílá pevná látka (100 mg). MS, 1H NMR a CHN analýza byly konsistentní s žádaným produktem.
Příklad 72
Preparace trifluoroctové soli 2-[[2S-[[2- [ [[3[ (aminoiminomethyl) amino] fenyl] karbony 1] amino] acetyl] amino]-2-(karboxy-methyl)ethyl]thio]benzoové kyseliny
Krok A
Roztok z příkladu A (6,2 g) v methylenchloridu (40 ml) reagoval při 0 °C s triethylaminem (4,25 ml) a mesylchloridem (2,3 ml). Po 3 hodinách se isoloval fenylmethyl 3S-[ [ ( 1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-4-[(methylsulfonyl)oxy]butanoát extrakcí s použitím ethylacetát/diethyléteru. Organická vrstva se sušila nad síranem sodným a přebytek roz-
pouštědla se odstranil, což dalo fenylmethyl 3S-[ [ (1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-4-[(methylsulfony1) oxylbutanoát (8,8 g) . Suspenze vzniklého produktu, K2CO3 (3,0 g) a katalytické množství 18-crown-6, DMAP a tetrabutylamonium hydrogensulfátu v DMF (10 ml) reagovala s methylthiosalicylátem (3,8 ml). Po 2 hodinách se produkt extrahoval ethylacetátem. Organická vrstva se sušila nad síranem sodným a přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku. Vzpiklý olej (10,2 g) se rozpustil v methylenchloridu (50 ml) a reagoval s TFA (20 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Přebytek rozpouštědla se odstranil za sníženého tlaku a olej se rozpustil v 1:1 CH3CN/H2O a udělal se basickým (pH >12) s použitím NaOH. Po 2 hodinách se reakční směs okyselila TFA a produkt se isoloval s použitím HPLC (RP-CH3CN/H2O). Přidaly se 2 ml 20% HC1 a produkt se lyofilizoval. Získalo se 0,9 g žluté pevné látky. MS bylo konsistentní s hydrochloridem 2-[(2amino-3-karboxypropyl)thio]benzoové kyseliny.
Krok B
Roztok 3- aminobenzoové kyseliny (41,1 g) v dioxanu (300 ml) reagoval s nitrátem 3,5-dimethyl(pyrazol-1- karboxamidinu) (100 g), DIEA (90 ml) a vodou (100 ml). Reakční směs se refluxovala 3 hodiny a míchala se přes noc při pokojové teplotě. Pevná látka se zfiltrovala a promyla se dioxanem (150 ml a 1:1 dioxanem:vodou (250 ml). Pevná látka se pak suspendovala v diethyléteru (400 ml) a CH3CN (100 ml) a reagovala s 4N HC1 v dioxanu (100 ml) a 1 ml 20% HC1. Po 48 hodinách se reakční směs zfiltrovala a sušila se, což da-
• ·
Ιο 3-[(aminoiminomethyl)amino]benzoovou kyselinu (34,1 g) jako levandulovou pevnou látku. MS bylo konsistentní s žádaným produktem.
Krok C
Roztok 2-[(2S-amino-4-karboxybutyl)thio]benzoové kyseliny (0,9 g) a DIEA (1,5 ml) v DMF (5 ml) reagoval s 2,5dioxopyrrolidin-l-yl esterem
N-[1,1-dimethylethoxy)karbonyl] glycinu (1,1 g) a katalytickým množstvím DMAP. Po 1 hodině se přidal methanol (5 ml) a 4N HC1 v dioxanu (10 ml). Po 18 hodinách se isoloval s použitím HPLC (RP-CH3CN/H2O) methyl 2[[2S-[(aminoacetyl)amino]-3-(methoxykarbonyl)propyllbenzoát. Žádaný produkt se získal jako bílá pevná látka (1 g). MS bylo konsistentní s žádaným produktem.
Krok D
Roztok produktu z kroku C (200 mg) a NMM (0,130 ml) v DMF (1 ml) reagoval s IBCF (0,152 ml). Po 2 minutách reakční směs reagovala s roztokem produktu z kroku B (330 mg) a NMM (0,260 ml) a katalytickým množstvím DMAP v DMF (1 ml). Po 2 hodinách reakční směs reagovala s vodou a udělala se basickou s použitím NaOH (pH > 12). Po 4 hodinách se reakční směs okyselila TFA a produkt se isoloval s použitím HPLC (RP-CH3CN/H2O). Titulní sloučenina se získala jako bílá pevná látka (200 mg).MS, XH NMR a CHNS analýza byly konsistentní s žádaným produktem.
Příklad 79
Preparace bis(trifluoroctové) soli (+)ethyl E-[[2-[[[3[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]methylamino]acetyl]-
amino]pyridin-3-propanoátu
Krok A
Do 200 ml baňky s míchadlem potaženým teflonem se dal N-t-Boc-sarkosin (3,80 g, 19 mmol) a suchý DMF (70 ml). K tomu se přidal N-methylmorfolin (NMM), (2,1 ml, 1,92 g, mmol) a vzniklá směs se ochladila na 0 °C. Po několika minutách se přidal isobutylchlormravenčan (IBCF) (95%, 2,6 ml, 2,74 g, 19 mmol). Asi po 5 minutách se přidal roztok dihydrochloridu ethyl 3-amino-3-pyrid-3-yl propionátové soli (5,0 g, 19 mmol) a NMM (3,84 g, 38 mmol) v DMF (40 ml) a vzniklá směs se nechala reagovat přes noc při 0-5 °C. Těkavé látky se odstranily na rotační odparce (60 °C). Získala se polotuhá látka. Ta se převedla do ethylacetátu a zředěné kyseliny chlorovodíkové, pH 2. K vodné vrstvě se přidal ethylacetát (200 ml) a pH vodné vrstvy se přivedlo asi na 7 přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného. pH se nastavilo na 8 přidáním zředěného vodného NaOH. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se promyla ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se sušily (síran sodný) a těkavé látky se odstranily, což dalo hustý olej, jehož MS bylo konsistentní s žádaným produktem.
Krok B • · • β ♦ • · • · · • ···· ···· • ·· • ···· • · ·· • · · ·
- ·· ·· : J.57:
·· ·· *· · · •· · · ··· ·· • ·· • · ··
Produkt z kroku A se rozpustil v dioxanu (20 ml) a převedl se do baňky s kulatým dnem, vybavené míchadlem potaženým teflonem a připojené k bublačce s minerálním olejem. K tomu se přidal 4N HC1 v dioxanu (asi 30 ml). Asi po 1 hodině se nasadilo vakuum, aby se odstranil přebytek plynného HC1 a reakční směs se koncentrovala na rotační odparce. Přebytek HC1 se vyhnal druhým odpařením z dioxanu, což dalo bílou pěnu. MS a NMR byly konsistentní s žádaným produktem jako dihydrochloridovou solí.
Krok C
Titulní sloučenina se získala spojením kyseliny 3- guanidinobenzoové s produktem z kroku B s použitím podstatně stejných podmínek a postupů jako se použily kroku A. Tedy k hydrochloridu 3-guanidinbenzoové kyseliny (1,5 g, 7,0 mmol, Aldrich) rozpuštěné v DMF (70 ml) se přidal jeden ekvivalent NMM (0,77 ml, 7,0 mmol) a směs se ochladila na 0 °C. k tomu se přidal jeden ekvivalent IBCF (0,91 ml, 7 mmol) a po několika minutách roztok 1,1 ekvivalentu sarkosinesteru pyridylaminokyseliny připravené v kroku B (2,4 g dihydrochloridové soli) a NMM (0,78 ml) v DMF (asi 50 ml), a reakční směs se nechala ohřát přes noc na pokojovou teplotu. Těkavé látky se odstranily a produkt se isoloval preparativní kapalinovou chromatografií s vysokým rozlišením v reversní fázi (RPHPLC) s použitím gradientu 99:1 voda, 0,05% TFA: acetonitril, 0,05% TFA k 45:55 během 60 minut a průtoku 80 ml/minuta. Frakce s žádaným produktem se spojily a lyofilizovaly se, což dalo titulní sloučeninu (0,96 g) jako kyprou látku, jejíž NMR bylo konsistentní s žádaným produktem.
- 158 -
přiklaď 80
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±) S-[[2-[[[3- [(aminoiminomethyl) amino] fenyl]karbonyljmethylamino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoové kyseliny
Produkt získaný v příkladu 79 (0,33 g) se rozpustil ve vodě (20 ml) a pH se nastavilo na 11 přidáním zředěného vodného LiOH. Asi po 1 hodině byl ester podstatně hydrolyzován, jak ukázala analytická C-18 HPLC. Žádaný produkt bis (trifluoroctová) sůl (+) B- [ [2 - [ [ [3 - [(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyljmethylamino]acetyl]amino]pyridin-3- propanoové kyseliny se isoloval preparativní C-18 HPLC s použitím podstatně stejných podmínek, jak se ukázaly v příkladu 79, krok C, a lyofilizoval se (0,19 g). Protonová NMR, FAB MS a elementární analýza (CHN) byly konsistentní s žádaným produktem.
Příklad 81
Preparace bis(trifluoroctové) soli ethyl B-[[2-[[[3[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbony1]amino]-1-oxopropy1]amino]pyridin-3-propanoátu
Krok A • · · • ·
159 ··· ····· • ········ • ·· · • · ··· ··
Krok A
R,S-N-t-Boc-alanin (2,0 g, 10,6 mmol) se připojil k dihydrochloridu 3-amino-3-pyridyl propionátu (3,2 g). S použitím postupu jako v příkladě 79, krok A. Získaný produkt (3,42 g, isolovaný výtěžek 88 %) měl MS a NMR konsistentní s žádaným N-Boc-produktem.
Krok B
Boc- ochranná skupina se odstranila z produktu z kroku A s použitím postupu příkladu 79, krok B, aby se získala dihydrochloridová sůl (3,5 g) jako bílá pevná látka, jejíž MS a NMR spektrum byly konsistentní s žádaným esterem amino kyseliny.
Krok C
Preparace bis(trifluoroctové) soli ethyl S-[[2-[[[3[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbony1]amino]-1-oxopropyl]amino]pyridin-3-propanoátu. Ester aminokyseliny (1,6 g) získaný z kroku B se připojil k 3- guanidinbenzoové kyselině (0,75 g, 3,5 mmol) s použitím podmínek příkladu 79, krok C, aby se získala po lyofilizaci bis- (trifluoroctová) sůl titulní sloučeniny (1,8 g, 2,7 mmol, isolovaný výtěžek 79 %) jako bílou pevnou látku . MS a protonová NMR byly konsistentní s žádaným produktem.
• ·
- 160 -
Příklad 82
Preparace bis(trifluoroctové) soli β-[[2-[[[3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbony1]amino]-1-oxopropyl]amino]-
pyridin-3-propanoové kyseliny
o
H | l|
HjN T T H
n 0 XChH
Produkt z příkladu 81 (0,5 g) se hydrolyzoval na
kyselinu s použitím postupu jako v příkladě 80. Žádaný pro-
dukt jako bis(trifluoroctové) sůl se isoloval preparativní C-18 HPLC s použitím podstatně stejných podmínek jako se ukázaly v příkladu 79, krok C, a lyofilizoval se (0,45 g). Protonová NMR a FAB MS byly konsistentní s žádaným produktem.
Příklad 83
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±) β- [ [2-[ [ [3- [(aminoiminomethyl)amino]-4-methyl]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoové kyseliny
Krok A
N-t-Boc-glycin se připojil k dihydrochloridu 3-amino3-(3-pyridyl)propionové kyseliny (5,0 g, 19 mmol) s použitím postupu jako v příkladě 79, krok A. Tak se získal po zpracování žlutý olej (6,0 g, 90 %) , jehož MS bylo konsistentní • · >·· · ···♦ · ··· • ···· t> · · · · · ··· · · · · ♦··· ···
161 - ···· · ·· ·· ·· ·· s žádanou sloučeninou.
Krok B
Boc- ochranná skupina se odstranila rozpuštěním produktu z kroku A (5,9 g) v dioxanu (asi 20 ml) a TFA a reakce se nechala probíhat několik minut, dokud neustal vývoj plynu. Těkavé látky se odstranily na rotační odparce. Tak se získal hnědý olej. MS a NMR byly konsistentní s žádaným produktem. Krok C
Aminoester připravený v kroku B se připojil k 4-methyl -3 -nit robenzoové kyselině s použitím způsobu příkladu 79, krok C, aby se získal olej, který se čistil preparativní RP HPLC (C-18). Tak se získal žádaný spojený produkt (1,76 g) jako amorfní pevná látka, jejíž MS a NMR byly konsistentní s žádaným produktem.
Krok D
Nitro skupina přítomná v produktu z kroku C se redukovala na anilin s použitím následujícího postupu. Produkt z kroku C (1,75 g) se přenesl do 120 ml Fischer-Porterovy tlakové láhve vybavené tlakoměrem a přívodními a odvodními ventily. Výchozí sloučenina se rozpustila v ledové kyselině octové, přidal se katalyzátor 3% Pd na uhlíku (asi 1 g) a láhev se uzavřela. Po třech cyklech vakuum-dusík se láhev tlakovala vodíkem (379 kPa) a reakce se nechala probíhat přes noc při pokojové teplotě. Katalyzátor se odstranil filtrací celitem a bezbarvý roztok koncentroval, což dalo žlutý viskozní olej (2,0 g), jehož MS bylo konsistentní s žádaným anilinem.
• ·
- 162
Krok E
Anilin (1,0 g, 2,12 mmol) z kroku D se guanyloval s použitím následujícího postupu. Anilin se rozpustil v acetonitrilu (asi 50 ml) a přidal se hydrochlorid lH-pyrazol-l-karboxamidinu (342 mg, 2,3 mmol) ve vodě spolu s triethylaminem (0,64 g, 0,92 ml, 6,4 mmol) a roztok se přivedl na reflux. Po zahřívání přes noc se těkavé látky odstranily na rotační odparce a získaná polotuhá látka se čistila .preparativní RPHPLC, což dalo žádaný guanylovaný produkt (0,3 g po lyofilizaci), jehož NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
Krok F
Guanidino-ester získaný v kroku E se hydrolýzoval na kyselinu rozpuštěním esteru (0,3 g) ve vodě (20 ml) a pH se nastavilo na 11 přidáním zředěného LiOH. Asi po 1 hodině se pozorovala analytickou RPHPLC úplná konverze na kyselinu a titulní sloučenina čištěná preparativní HPLC a lyofilizovaná na ditrifluoroctovou sůl se získala jako bílý prášek, jehož NMR a MS byly konsistentní s žádaným produktem. Příklad 84
Preparace bis(trifluoroctové) soli S-[[2-[[(3-amino-4methylfenyl)karbony1]amino]acetyl]amino]pyridin-3- propanoové kyseliny
Hsl
O
CO2H • · • ·
- 163
Anilin-ester získaný v příkladu 83, krok D, se hydrolyzoval na kyselinu s použitím podobných podmínek a podobného schématu čistění jako v příkladě 83, krok F. To dalo žádanou anilin-kyselinu jako bis(trifluoroctovou) sůl B-[[2-[[(3amino-4-methylfenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoové kyseliny, jejíž NMR a MS byly konsistentní s žádaným produktem.
Příklad 85
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±)B-[[2-[[[3-[[(aminoiminomethyl)amino]methyl]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-
pyridin-3-propanoové kyseliny
0
HN. |í H 1 1] i
>-ίΤ
h2n h u H s XO2H
Krok A
3-kyanobenzoová kyselina (7,0 g, 47,6 mmol) se dala do
200 ml baňky s kulatým dnem a rozpustila se v DMF:pyridinu (50 ml). K tomuto roztoku se přidal disukcinylkarbonát (DSC, 14,6 g, 57,1 mmol) a katalytické množství DMAP. Po skončení vývoje plynu se přidal t-butylester (9,6 g, 57 mmol) a reakce se nechala probíhat přes noc. Přidal se triethylamin (10 ml) a míchalo se několik minut. Těkavé látky se odstranily na rotační odparce a surová reakční směs se zpracovala rozpuštěním ve vodě a ethylacetátu. Vodná vrstva se okyselila přidáním zředěné kyseliny chlorovodíkové. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se vyhodila. Organická vrstva se promyla nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, sušila se (sí- 164 -
ran sodný) a koncentrovala se, což dalo produkt (11,1 g) , jehož MS bylo konsistentní s žádaným spojeným produktem. Krok B
Kyano-t-butylester získaný v kroku A se redukoval na odpovídající benzylaminovou sloučeninu způsobem podobným příkladu 82, krok D. Tak kyano-t-butylester (10,0 g, 68,1 mmol) se rozpustil v kyselině octové (asi 70 ml) za zahřívání a ochladil se. Přidal se katalyzátor (0,5 g 3% Pd na uhlíku) a· reakční směs se přenesla do 120 ml Fischer-Porterovy tlakové láhve tlakovalo se vodíkem (379 kPa). Vodík se neustále přidával, dokud neustala spotřeba vodíku. Katalyzátor se odstranil filtrací celitem a rozpouštědlo se odstranilo odpařením, což dalo surový benzylamino t-butylester, jehož MS bylo konsistentní s žádanou sloučeninou .
Krok C
Boc skupina se odstranila z produktu z kroku B způsobem podobným příkladu 83, krok B. Tak se získala benzylaminokyselina, jejíž MS bylo konsistentní s žádaným produktem. Krok D
Aminokyselina (9,0 g, 0,03 mol) získaná v kroku C se rozpustila v acetonitrilu:vodě (asi 1:1) a přidal se přebytek triethylaminu. Po několika minutách se těkavé látky odstranily a získala se surová triethylaminová sůl. Ta se opět rozpustila v acetonitrilu:vodě (200 ml) a přidal se hydrochlorid lH-pyrazin-l-karboxamidinu (4,3 g, 0,03 mol) a reakční směs se přivedla na reflux. PotO, co se reakční směs nechala na reflux přes noc, koncentrovala na polotuhou látku. Ta se • ·
rozpustila ve vodě (20 ml) a pH vodné vrstvy se nastavilo asi na 7 přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá sraženina se odstranila filtrací. MS a NMR byly konsistentní s zwitter-iontem. Tento produkt se převedl na hydrochloridovou sůl reakcí zwitter-iontu s vodou a přidáváním kyseliny chlorovodíkové, dokud pH nebylo asi 2. Pak se lyofilizovalo, aby se získala hydrochloridová sůl.
Krok E
Guanidinokyselina se získala hydrolýzou produktu získaného v kroku D (0,47 g) s použitím postupu jako v příkladě 83, krok F. Po lyofilizaci se získala pevná látka (0,41 g) jako ditrifluoroctová sůl, jejíž NMR a MS byly konsistentní s žádaným produktem.
Krok F
Guanidinokyselina připravená v kroku E se připojila k 3-amino-3-(3-pyridyl) propionové kyselině s použitím postupu kroku A. Aby se získala pevná látka (1,66 g) , jejíž MS a NMR byly konsistentní s žádaným produktem, použila se preparát ivní RPHPLC.
Příklad 86
Preparace 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-hydroxybutanoové kyseliny
Krok A
Preparace benzylesteru 3-N-t-Boc-amino-4-hydroxybutyrové
- 166 kyseliny α-benzylester N-t-Boc-aspartové kyseliny (10,0 mmol) se rozpustil v THF (10 ml) a přidal se po kapkách během 30 minut k BH3-THF (20 ml, 20,0 mmol) pod atmosférou N2 při 0 °C. Pak se směs míchala další 1-2 hodiny při 0 °C. Reakce se ukončila roztokem 10% kyseliny octové v MeOH (10 ml) a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a extrahoval 1N HC1, vodou a 1M NH4HCO3. Po vysušení nad síranem hořečnatým se produkt získal odstraněním rozpouštědla ve vakuu. MS bylo konsistentní s žádaným produktem. 7 Krok B
Preparace N-1-Boc-3 -amino-2,3-dihydro-5-oxo-3 S-furanu.
Benzylester 3-N-t-Boc-amino-4-hydroxybutyrové kyseliny (20 g, 64 mmol) se míchal v dichlormethanu (200 ml) při 25 °C 16 hodin v přítomnosti katalytického množství kamforsulfonové kyseliny. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Surový materiál se čistil mžikovou chromátografií na loži silikagelu (22 cm x 6 cm Měrek 60 silikagel) eluováno gradientem hexan/ethylacetát (90/10 k 70/30, průtok 200 ml/minuta). Čistý N-t-Boc-aminolakton (5,4 g) se isoloval jako bílá pevná látka, jejíž MS bylo konsistentní s žádanou sloučeninou. Krok C
Preparace hydrochloridu 3-amino-2,3-dihydro-5-oxo-3Sfuranu
3-N-t-Boc-aminolakton (5,0 g, 25 mmol) isolovaný v kroku B, se rozpustil v dioxanu (20 ml). Po 45 minutách míchání při 25 °C se přidal roztok 4N HC1 v dioxanu (10 ml). Asi po 1 hodině se odstranil přebytek HC1 ve vakuu. Vzniklý roztok
ukládal při stání krystaly. Krystalický materiál se zfiltroval a sušil (2,9 g) . XH NMR (DMSO-dJ δ 2,55 (dd, 1H, Jl=18,3 Hz, J2= 2,5 Hz), 3,0 (dd, 1H, Jl= 8,5 Hz, J2=18,3 Hz), 4,1 (m, 1H), 4,35 (dd, 1H, Jl= 10,5 Hz, J2= 2,7 Hz), 4,5 (dd, 1H, Jl= 10,5 Hz, J2=6,5 Hz). MS (FAB) 102,1 (M+H+). Krok D
Hydrochlorid 3-amino-2,3-dihydro-5-oxo-3S-furanu se spojil s hydrochloridem m-guanidinhippurové kyseliny (GIHA) s použitím následujícího postupu. Ke GIHA (1,6 g, 5,9 mmol) v DMF (asi 30 ml) se přidal ekvivalent NMM (0,64 ml, 0,59 g, 5,82 mmol) a směs se nechala míchat několik minut, dokud se nevytvořila sraženina. Směs se ochladila na 0 °C a přidal se ekvivalent DSC (1,49 g, 5,82 mmol) a katalytické množství DMAP. Reakce se nechala probíhat alespoň 0,5 hodiny. Po podstatně úplné aktivaci se k reakční směsi přidal hydrochlorid 3-amino-5-oxo-3S-furanu (0,8 g, 5,82 mmol) a reakce se nechala probíhat do konce (1-16 hodin). Těkavé látky se odstranily (odpaření na rotační odparce při 60 °C) a zbytek se rozpustil v minimálním množství vody: acetonitrilu (s použitím minimálního množství acetonitrilu k dosažení rozpuštění). Roztok se přivedl na pH asi 3 přidáním čisté TFA a isolace žádaného spojeného produktu se dosáhla preparativní RPHPLC, což dalo po lyofilizaci TFA sůl jako hygroskopickou pevnou látku (0,54 g).
Krok E
Titulní sloučenina se získala rozpuštěním produktu z kroku D (0,54 g) ve vodě (20 ml). pH roztoku se přivedlo na asi 11 přidáním zředěného vodného NaOH. Po ukončení reak·· ·
- 168 ce (stanoveno analytickou RPHPLC) se roztok (konečné pH asi
8) lyofilizoval. Identita produktu se potvrdila protonovou NMR a MS.
Příklad 87
Preparace trifluoroctové soli sodium (±) β-[[2-[[[3 [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl] amino]-2-hydroxybenzenpropanoátu
připravený podle J. Rico, Tett. Let., 1994, 35, 6599-6602), se spojil s GIHA (1,50 g, 4,1 mmol) s použitím podstatně postupu příkladu 86, krok D. Čistění preparativní RPHPLC dalo po lyofilizaci žádaný produkt jako směsi THF solí kumari nu a hydroxykyseliny jako lehce žlutý prášek (1,50 g). Podstatně úplná konverze na fenolkyselinu se dosáhla rozpuštěním vyčištěné směsi ve vodě, úpravou pH roztoku na 7-8 zředěným vodným NaOH a lyofilizaci. MS a protonová NMR byly konsistentní s fenolkyselinovou (karboxylátovou) formou molekuly (jako trifluoroctové sodné soli).
Příklad 88
Preparace trifluoroctové soli (±) β-[[2-[[[3-[(aminoimino methyl) amino] fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]-2hydroxy-5-methylbenzenpropanoové kyseliny
H
- 169 3-amino-6methylhydrokumarin připravený podle zmínky uvedené v Příkladu 87 se spojil s GIHA za použití množství, podmínek a čištění podobných jako jsou v Příkladu 87. Tím se získala žlutohnědá pevná látka (0,76 g) , jejíž NMR a MS byly konsistentní s požadovaným produktem (jako sodná TFA sůl).
Příklad 89
Preparace trifluoroctové soli (±) 3-[[2-[[[3-[(aminoimino methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino] -4- [ (2hydroxyethyl)amino]-4-oxobutanoové kyseliny
Krok A
N-t-Boc-aspartové kyseliny a-benzylester (7,7 mmol,
2,50 g) se rozpustil v DMF:pyridinu (1:1, 70 ml) a přidal se
DSC (2,2 g, 8,5 mmol) spolu s katalytickým množstvím DMAP. Po skončení vývoje plynu (asi 1 hodina) se přidal ethanolamin (0,52 g, 8,3 mmol) v pyridinu (20 ml) a reakce se nechala probíhat přes noc při pokojové teplotě. Těkavé látky se odstranily, což dalo zlatý olej. Výsledný produkt byl
170
• · · · • · · · • · • · · · rozdělen mezi ethylacetát a vodnou HC1. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, sušena (nevodný síran sodný) a těkavé látky byly odstraněny. Získal se zlatý olej (2,64 g), jehož protonová NMR a hmotnostní spektrum byly konsistentní s žádaným chráněným amidem.
Krok B
O
Surový produkt z kroku A (2,3 g) se debenzyloval s použitím standardního postupu. Produkt z kroku A v kyselině octové (asi 70 ml) se přenesl do Fischer-Porterovy tlakové láhve a přidaly se 3% Pd na uhlíku (1 g) a vodík (372 kPa). Reakční směs se intenzivně míchala a vodík se doplňoval podle potřeby. Když se již další vodík nespotřebovával (asi 1 hodina), katalyzátor se odstranil filtrací celitem a těkavé látky se odstranily, což dalo bezbarvý olej (1,73 g). Protonová NMR a hmotnostní spektrum byly konsistentní s žádaným debenzylováným produktem.
Krok C
COzH
OH .HCI
• · · · ♦ · • · * · · ··· • ······ · · · • · · ♦ · · _ 171 - ···· · ·· *·
Surový produkt získaný v kroku B se rozpustil v dioxanu (20 ml) a k tomu se přidal 4N HC1 v dioxanu (40 ml) za intenzivního míchání. Reakce se nechala probíhat dokud neskončil vývoj plynu (asi 15 minut). Těkavé látky se odstranily a získaný zlatý olej se třel s diethylétherem. Protonová NMR a hmotnostní spektra byly konsistentní s žádanou aminokyselinou zbavenou ochrany.
Krok D
Produkt z kroku C (1,0 g, 4,7 mmol) se spojil s GIHA (1,5 g, 4,11 mmol) s použitím postupu podobným příkladu 86, krok D. Surová spojovací reakční směs se koncentrovala na hustý olej, znovu se rozpustila ve vodě:acetonitrilu a čistila se preparativní RPHPLC, což dalo po lyofilizaci žádanou trifluoroctovou sůl (±) 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-[(2-hydroxyethyl) amino]-4-oxobutanoové kyseliny (0,44 g). Protonová NMR a hmotnostní spektra byly konsistentní s žádaným produktem. Příklad 94
Preparace monohydrátu bis(trifluoroctové) soli 2S-[[2-[[[3[[aminoiminomethyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]
3-karboxypropyl-2-aminobenzoátu
Krok A • · · ·· · ·
172
Preparace benzyl-3-N-t-Boc-4-hydroxy-(3S)-butyrátu β-benzyl ester N-t-Boc-L-aspartové kyseliny (Sigma) (75 g, 20 mmol) se rozpustil v THF (30 ml) a přidal se po kapkách během 30 minut k BH3-THF (400 ml, 40 mmol) pod atmosférou N2 při 0 °C. Pak se roztok míchal 2,5 hodiny při 0 °C. Reakce se ukončila roztokem 10% kyseliny octové v MeOH (50 ml) a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se rozpustil v éteru (200 ml) a promyl se 1N HC1, nasyceným K2CO3, vodou a sušil se nad síranem hořečnatým. Produkt se isoloval odstraněním rozpouštědla ve vakuu. Teplota tání 56-57°C z isopropyl éter/ hexanu. ^H-NMR (DMSO-ds) δ 1,4 (s, 9H), 2,68 (d, 2H, J = 6 Hz) , 3,82 (d, 2H, J = 5 Hz), 4,01 (m, 1H), 5,16 (s,
2H), 5,21 (bs, 1H), 7,37 (bs, 5H).
Krok B
Preparace benzyl-3-amino-4-(antranilát)-(3S)-butyrátu
Benzyl-3-N-t-Boc-amino-4-hydroxy-(3S)-butyrát (10 g, 32 mmol) se rozpustil v dimethylformamidu (50 ml) a pak se přidal triethylamin (4,4 g, 46 mmol). Přidal se isatoový anhydrid (5,0 g, 3 mmol) a roztok se míchal 24 hodin při 25 °C. Když reakce skončila (sledovala se HPLC v reversní fázi) , přidala se voda s produkt se extrahoval ethylacetátem (100 ml) a sušil se nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se dostalo 12 g žlutého oleje. K tomuto oleji se přidal dioxan (20 ml) a potom 4N HC1 v dioxanu (20 ml). Reakce se nechala probíhat 4 hodiny, přidal se éter a olejovitá hmota se oddělila od roztoku. Opět se přidal éter a olejovitá hmota se dekantovala. Tento postup se dvakrát opakoval . K polotuhé hmotě se přidal éter a míchalo se intenzivně • ·
- 173 • ·
hodin. Získaná bílá pevná látka měla MS a XH-NMR konsistentní s navrženou strukturou.
Krok C
N,N-disukcinimidylkarbonát (DSC, 1,4 g, 0,5 mmol) se přidal ke GIHA (1,0 g, 0,5 mmol) v suchém dimethylformamidu (20 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po 1 hodině se přidal v jedné dávce benzyl-3-amino-4- (antranilát)- (3S)-butyrát (0,7 g, 0,5 mmol) v DMF/NMM (1:1, 5,0 ml). Produkt se čistil chromátografií v reversní fázi (voda/acetonitril), což dalo 1,0 g bílé pevné látky. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok D
Benzylester z kroku C se hydrogenoval s použitím plynného vodíku a katalyzátoru Pd na uhlíku (500 mg, 5%) 4 hodiny. Když reakce skončila, produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril), což dalo 1,0 g bílé pevné látky. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 95
Preparace trifluoroctové soli S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino] -1,4benzodioxin-6-propanoové kyseliny
TFA HjO 0^/1
174
Krok A
K 1,4-benzodioxan-karboxaldehydu (Aldrich) (10 g) v isopropanolu (205 ml) se přidal octan amonný (12,5 g) a potom kyselina malonová (6,0 g). Reakční směs se míchala při refluxu 5 hodin. Reakční směs se za horka zfiltrovala a promyla se horkým isopropanolem (100 ml). Vzniklá bílá pevná bílá látka se pak sušila, což dalo DL-3-amino3-(1,4-benzodioxan)propionovou kyselinu (6,3 g) j ako pevnou bílou látku. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok B
DL-3-amino-3-(1,4-benzodioxan)propionová kyselina (6,0 g) z kroku A se suspendovala v absolutním ethanolu (250 ml) a acetylchloridu (20 ml). Suspenze se pak zahřívala na reflux 4 hodiny. Reakční směs se ochladila na 25 °C a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, což dalo pevnou látku, která se promyla ethyléterem (50 ml), což dalo 6,5 g DLethyl-3-amino-3-(1,4-benzodioxan)propionátu jako bílé pevné látky. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou. Krok C
Ν,Ν'-disukcinimidyl karbonát (DSC, 1,4 g, 0,5 mmol) se přidal ke GIHA (1,0 g, 0,5 mmol) v suchém dimethylformamidu (20 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po 1 hodině se přidal v jedné dávce produkt z kroku B (0/7 g, 0,5 mmol) v DMF/NMM (1:1, 5,0 ml). Po skončení reakce se produkt čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril), což dalo 1,1 g bílé pevné látky. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
• ·
- 175
Krok D
Addukt DL-ethyl-3-amino-3-(1,4-benzodioxan)propionátu (produkt z kroku C) (500 mg) se rozpustil ve vodě/ acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina až se pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril), což dalo 255 mg bílé pevné látky. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 96
Preparace ethylesteru N-[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-S-alaninu
Ν,Ν'-disukcinimidyl karbonát (DSC, 1,4 g, 0,5 mmol) se přidal ke GIHA (1,0 g, 0,5 mmol) v suchém dimethylformamidu (20 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po 1 hodině se přidal v jedné dávce hydrochlorid ethylesteru β-alaninu (0,7 g, 0,5 mmol) v DMF/NMM (1:1, 5,0 ml). Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/ acetonitril), což dalo 1,1 g bílé pevné látky. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 97
Preparace N-[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]-S-alaninu
- 176
Sloučenina z příkladu 96 (500 mg) se rozpustila ve voda/acetonitril (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (200 mg). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina, dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril), což dalo 375 mg bílé pevné látky. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 98
Preparace bis(trifluoroctové) soli (±)ethyl E-[[2-[[[3 [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl] amino]chinolin-3-propanoátu
Krok A
K 3-chinolinkarboxaldehydu (Aldrich) (10 g) v isopropanolu (205 ml) se přidal octan amonný (12,5 g) a potom kyse lina malonová (6,0 g). Reakční směs se míchala při refluxu hodin. Reakční směs se za horka zfiltrovala a promyla se horkým isopropanolem (100 ml). Vzniklá bílá pevná bílá látka se pak sušila, což dalo DL-3-amino-3-(3-chinolin) propiono-
vou kyselinu (6,3 g) jako bílou pevnou látku. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok B
DL-3-amino-3-(3-chinolin)propionová kyselina (6 g) z kroku A se suspendovala v absolutním ethanolu (250 ml) a acetylchloridu (20 ml). Suspenze se pak zahřívala na reflux 4 hodiny. Reakční směs se ochladila na 25 °C a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, což dalo bílou pevnou látku, která se promyla ethyléterem (50 ml), což dalo 6,5 g DL-ethyl-3-amino-3-(3-chinolin)propionátu jako bílou pevnou látku. MS a ^-H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok C
N,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC, 1,4 g, 0,5 mmol) se přidal k GIHA (1,0 g, 0,5 mmol) v suchém dimethylformamidu (20 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po 1 hodině se přidal v jedné dávce ethyl DL-3-amino-3-(3- chinolin) propionát (1,2 g, 0,5 mmol) v DMF/NMM (1:1, 5,0 ml). Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/ acetonitril), což dalo 1,2 g bílé pevné látky. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 99
Preparace bis(trifluoroctové) soli β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl) amino] fenyl] karbonyl] amino] acetyl] amino] -
2TFA • ·
- 178 • ·
Sloučenina z příkladu 98 (600 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1), a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril), což dalo 470 mg bílé pevné látky. MS a ^H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 100
Preparace trifluoroctové soli ethyl β-[[2-[[[3-[(4,5dihydrothiazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]
pyridin-3-propanoátu
/ V
V S H j
U H U
TF&
Krok A
Preparace 3-nitrobenzoylglycinu
0'
- 179 • ·
Glycin (20 g, 226 rnmol) se přidal do vody (200 ml) , pak se přidal hydroxid draselný (20 g, 357 mmol) a ochladilo se na 0 °C v ledové lázni. K tomuto roztoku se přidal po kapkách 3-nitrobenzoylchlorid (Aldrich) (20 g, 108 mmol) v acetonitrilu (20 ml) během 10 minut. Když reakce skončila (3-4 hodiny), přidala se koncentrovaná kyselina chlorovodíková, dokud pH = 1, a pak nasycený vodný NaCl (75 ml). Produkt se zfiltroval, promyl se vodou a sušil se na vzduchu (22 g, výtěžek 90 %). 1H NMR (DMSO-d6) 6 3,92 (d, 2H, J = 6,1), 7,9 (t, 1H, J = 7,9), 8,3 (t, 1H, J = 5,6), 8,35 (m, 2H), 8,69 (S, 1H), 9,25 (t, 1H, J = 7,2 Hz).
MS (FAB) m/e 231,0 (M+LÍ+).
Elementární analýza C Η N O * 9 8 2 5
Vypočteno:
C, 45,89
H, 4,25
Nalezeno:
C, 45,97
H, 4,44
N, 9,92
N, 10,11.
Krok B
3-nitrobenzoylglycin připravený v kroku A shora (4 g) se rozpustil v ethanolu (60 ml) v Parrově láhvi. Přidalo se 5% paladium na uhlíku (500 mg) a směs se hydrogenovala pod 379 kPa v Parrově přístroji 1,5 hodiny. Po skončení reakce se paladiový katalyzátor odstranil filtrací vrstvou celitu.
Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu.
Krok C
Acetonitril (5 ml) se přidal k surovému anilinu z kroku B a pak 2-(methylthio)-2-thiazolin (7 g) a zahřívalo se na reflux 6 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku, což dalo pevnou látku. Přidal se diethyléter a pevná • · ·· · • · látka se zfiltrovala, což dalo červenohnědě zbarvenou pevnou látku (4,6 g).
Krok D
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC, 1,4 g, 0,5 mmol) se přidal k 2-(methylthio)-2-thiazolinu (1,0 g, 0,5 mmol) v suchém dimethylformamidu (20 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po 1 hodině se přidal v jedné dávce ethyl DL-3-amino-3-(3-pyridyl)propionát (1,2 g, 0,5 mmol) v DMF/NMM (1:1, 5,0 ml). Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril), což dalo 520 mg bílé pevné látky. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 101
Preparace trifluoroctové soli β-[[2-[[[3-[(4,5-dihydrothiazol-2-yl)amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoové kyseliny
Sloučenina z příkladu 100 (600 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 • · ·♦ · • ·
mg). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril), což dalo 470 mg bílé pevné látky. MS a 1H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 102
Preparace ethylesteru N-[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonylJamino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-β-alaninu
Ethyl (3-nitrobenzoylglycyl)-3-amidopropionát (2 g, 0,62 mmol) (příklad 100, krok A) se přidal k absolutnímu ethanolu (60 ml) v Parrově láhvi. Přidalo se 5% paladium na uhlíku (500 mg) a směs se hydrogenovala pod 379 kPa v Parrově přístroji 1,5 hodiny. Po skončení reakce se paladiový katalyzátor odstranil filtrací vrstvou celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu. K surovému anilinu se přidal acetonitril (5 ml) a pak benzylisokyanát (700 mg, 0,75 mmol). Roztok ztuhl. Přidal se diethyléter a pevná látka se zfiltrovala, což dalo benzylmočovinu jako lososově zbarvenou pevnou látku (2,6 g, výtěžek 99 %). Produkt (podíl lg) se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/ acetonitril), což dalo bílou pevnou látku:
182 • ··♦ • · XH NMR (DMSO-de) δ l,17(t, 3H, J= 7,3 Hz), 2,48 (t, 2H, J=
7,1 Hz), 3,45 (q, 2H, Jx= 6,8 Hz, Jz = 13,2 Hz), 3,80 (d, 2H,
J=6,9 Hz), 4,06 (q, 2H, Jx= 7,5 Hz, J2=13,4 Hz), 4,31 (d, 2H,
J= 7,5 Hz), 7,2- 7,4 (m,5H), 7,8 (t, 1H, J= 8,0 Hz), 7,85
(bs, 1H), 8,1 (t, 1H, J= 5,6 Hz) , 8, r 35 (m, 2H) , 8,71 (s,
1H), 8,78 (bs, 1H), 9,22 (bs, 1H) .
MS (FAB) m/e 427,3 (M+H+).
Elementární analýza C Η N * 2 2 2 6 4 0 5
Vypočteno: C, 58,28 H, 5,74 N, 12,36
Nalezeno: C, 58,48 H, 5,57 N, 12,25
Příklad 103
Preparace 3-[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]propanoové kyseliny
Sloučenina z příkladu 102 (400 mg, 94 mmol) se rozpustila ve voda/acetonitril (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg, 0,4 mmol). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril), což dalo 265 mg bílé pevné látky: XH NMR (DMSO-de) δ 2,48
(t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,45 (q, 2H, J = 6,8 Hz, J = 13,2 Hz),
3,80 (d, 2H, J = 6,9 Hz) , 4,31 (d, 2H, J = 7,5 Hz) , 7,2-7,4
(m, 5H) , 7,8 (t, 1H, J = = 8,0 Hz), 7,85 (bs, 1H) , 8,1 (t,
1H, J = 5,6 Hz), 8,35 (m, 2H) , 8,71 (s, 1H), 8,78 (bs, 1H),
183 ·· · « · · • · · • ···· •· ·«··· ···· • ·· • ···· • ·· • ·· ···· v · ·· •· ·· ··· ·· • ·· ·· ··
9,22 (bs, 1H).
MS (FAB) m/e
405,6 (M+LÍ+).
Elementární
0.5H2O
Vypočteno:
C, 59,00
H,
5,39
N, 13,75
Nalezeno:
C, 59,29
H,
5,11
N, 13,63
MS a ^H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 104
Preparace ethyl B-[[2-[[(3-nitrofenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu
Sledoval se stejný postup použitý v preparaci příkladu C, nahradilo se ekvivalentní množství DL-ethyl 3-amino3-pyridylpropionátu za hydrochlorid ethyl B- alaninu. Přidal se N,N-disukcinimidyl karbonát (14 g, 5,5 mmol) k 3-nitrobenzoylglycinu (10 g, 4,5 mmol) v suchém dimethylformamidu (30 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (200 mg). Po 1 hodině se přidal v jedné dávce dihydrochlorid DLethyl -3-amino-3-(3-pyridyl) propionát (13 g, 4,6 mmol) v 20% vodném K2CO3 (50 ml). Když reakce skončila, produkt se sebral filtrací (11,5 g, výtěžek 80 %). MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 1Q5 • ·
- 184
Preparace trifluoroctové soli β-[[2-[[[3-[[(1-fenylethyl) amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino] pyridin-3-propanoové kyseliny
DL-ethyl (3-nitrobenzoylglycyl)-3-amido-3-pyridyl propionát (2 g, 0,62 mmol) z příkladu 104 se přidal k absolutnímu ethanolu (60 ml) v Parrově láhvi. Přidalo se 5% paladium na uhlíku (500 mg) a směs se hydrogenovala pod 379 kPa v Parrově přístroji 1,5 hodiny. Po skončení reakce se paladiový katalyzátor odstranil filtrací vrstvou celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu. K surovému anilinu se přidal acetonitril (5 ml) a pak benzylisokyanát (700 mg, 0,75 mmol). Roztok ztuhl. Přidal se diethyléter a pevná látka se zfiltrovala. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/ acetonitril), což dalo bílou pevnou látku (1,5 g). MS a NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 106 Preparace (+) β-[[2-[[[3-[[[(fenylethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoové kyseliny
Sloučenina z příkladu 105 (400 mg, 0,094 mmol)) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg, 0,4 mmol). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril), což dalo 200 mg bílé pevné látky. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 107
Preparace ethyl E-[2-[[[3-[[(fenylamino]karbonyl]amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu
DL-ethyl-(3-nitrobenzoylglycyl)-3-amido-3-(3-pyridyl) propionát (2 g, 0,64 mmol) se přidal k absolutnímu ethanolu (60 ml) v Parrově láhvi. Přidalo se 5% paladium na uhlíku (500 mg) a směs se hydrogenovala pod 379 kPa v Parrově přístroji 1,5 hodiny. Po skončení reakce se paladiový katalyzátor odstranil filtrací vrstvou celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu. K su9 9
9
rovému anilinu se přidal acetonitril (5 ml) a pak fenylisokyanát (600 mg, 0,75 mmol). Roztok ztuhl. Přidal se diethyléter a pevná látka se zfiltrovala. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril), což dalo bílou pevnou látku (1,1 g). MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 108
Preparace trifluoroctové soli β-[2-[[[3-[[(fenylamino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoové kyseliny
Sloučenina z příkladu 107 (500 mg, 0,095 mmol) se rozpustila ve voda/acetonitril (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg, 0,4 mmol). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril), což dalo 350 mg bílé pevné látky. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Preparace trifluoroctové soli ethyl E-[[2-[[[3-(aminokarbonylamino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoátu • ·
187
DL- ethyl (3-nitrobenzoylglycyl)-3-amido-3-(3-pyridyl) propionát (2 g, 0,62 mmol) se přidal k absolutnímu ethanolu (60 ml) v Parrově láhvi. Přidalo se 5% paladium na uhlíku (500 mg),a směs se hydrogenovala pod 379 kPa v Parrově přístroji 1,5 hodiny. Po skončení reakce se paladiový katalyzátor odstranil filtrací vrstvou celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu. K surovému anilinu se přidala kyselina chlorovodíková (20%, 75 ml) a pak močovina (2 g). Roztok se zahříval na reflux 15 hodin. Po skončení reakce (15 hodin) se produkt čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což dalo bílou pevnou látku (1,2 g). MS a 1H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 110
Preparace trifluoroctové soli β-[[2-[[[3-(aminokarbonylamino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoové kyseliny
Sloučenina z příkladu 109 (500 mg, 0,095 mmol) se roz• · • · • ·
• · · · · • · · · ·· · • · · · · ···
- 1 Q Q -· · ·····
XO O 9999 · ·· ··· · pustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg, 0.4 mmol). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo k 350 mg bílé pevné látky. MS a ^H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 111
Preparace, trifluoroctové soli ethyl β-[[2-[[[3-[[[[(4methylfenyl)sulfonyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoátu
DL-ethyl (3-nitrobenzoylglycyl)-3-amido-3-(3-pyridyl) propionát (2 g, 0,64 mmol) se přidal k absolutnímu ethanolu (60 ml) v Parrově láhvi. Přidalo se 5% paladium na uhlíku (500 mg) a směs se hydrogenovala pod 379 kPa v Parrově přístroji 1,5 hodiny. Po skončení reakce se paladiový katalyzátor odstranil filtrací vrstvou celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu. K surovému anilinu se přidal acetonitril (5 ml) a pak p- toluensulfonylisokyanát (600 mg, 0,75 mmol). Roztok ztuhl. Přidal se diethyléter a pevná látka se zfiltrovala. Produkt se • ·
189 čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo 1,1 g bílé pevné látky. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 112
Preparace trifluoroctové soli fi-[[2-[[[3-[[[[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoové kyseliny
Sloučenina z příkladu 111 (500 mg, 0,095 mmol) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg, 0,4 mmol). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo k 350 mg bílé pevné látky. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 113
Preparace trifluoroctové soli ethyl β-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]• · • · pyridin-3-propanoátu
DL-ethyl (3-nitrobenzoylglycyl)-3-amido-3-(3-pyridyl) propionát. (2 g, 0,64 mmol) se přidal k absolutnímu ethanolu (60 ml) v Parrově láhvi. Přidalo se 5% paladium na uhlíku (500 mg) a směs se hydrogenovala pod 379 kPa v Parrově přístroji 1,5 hodiny. Po skončení reakce se paladiový katalyzátor odstranil filtrací vrstvou celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu. K su rovému anilinu se přidal acetonitril (5 ml) a pak benzoylisothiokyanát (600 mg, 0,75 mmol). Po skončení reakce se rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. K vzniklému oleji se přidal methanol (50 ml) a pak K2CO3 (2 g) a reakční směs se nechala míchat dokud hydrolýza neskončila. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo k 980 mg bílé pevné látky. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
• ·
Příklad 114
Preparace trifluoroctové soli β-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoové kyseliny
Sloučenina z příkladu 113 (500 mg, 0,095 mmol) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg, 0,4 mmol). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo k 350 mg bílé pevné látky. MS a ^H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
• · • ·
192
Ežíklad. 115
Preparace DL-ethyl(3-nitrobenzoylglycyl)-3-amidofenylpropionátu
Ν,Νΐ-disukcinimidylkarbonát (14 g, 5,5 mmol) se přidal k 3-nitrobenzylglycinu (10 g, 4,5 tnmol) v suchém dimethylformamidu (30 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (200 mg). Po 1 hodině se přidal v jedné dávce hydrochlorid DLethyl-3-amino-3-fenylpropionátu (12 g, 4,6 mmol) v 20% vodném uhličitanu sodném (50 ml). Po skončení reakce se produkt sebral filtrací (12 g, výtěžek 87 %). MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 116
Preparace ethyl β-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoátu
Sloučenina z příkladu 115 k absolutnímu ethanolu (60 ml) 5% paladium na uhlíku (500 mg) (2 g, 0,64 mmol) se přidala v Parrově láhvi. Přidalo se a směs se hydrogenovala pod
379 kPa v Parrově přístroji 1,5 hodiny. Po skončení reakce se paladiový katalyzátor odstranil filtrací vrstvou celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu. K surovému anilinu se přidal acetonitril (5 ml) a pak benzoylisothiokyanát (600 mg, 0,75 mmol). Po skončení reakce se rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. K tomuto oleji se přidal methanol (50 ml) a pak K2CO3 (2 g) a reakční směs se nechala míchat dokud hydrolýza neskončila. . Produkt se čistil chromátografií v reversní fázi (voda/ acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo k 980 mg bílé pevné látky. MS a NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 117
Preparace E-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoové kyseliny
Produkt z příkladu 116 (500 mg, 0,095 mmol) se rozpustil ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg, 0,4 mmol). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo k 350 mg bílé pevné látky. MS • ·
a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 118
Preparace ethylS-[ [2- [ [ [3- [ [ [(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoátu
DL-ethyl (3-nitrobenzoylglycyl)-3-amido-3-fenylpropionát (2 g, 0,62 mmol) se přidal k absolutnímu ethanolu (60 ml) v Parrově láhvi. Přidalo se 5% paladium na uhlíku (500 mg) a směs se hydrogenovala pod 379 kPa v Parrově přístroji 1,5 hodiny. Po skončení reakce se paladiovy katalyzátor odstranil filtrací vrstvou celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu. K surovému anilinu se přidal acetonitril (5 ml) a pak benzylisokyanát (700 mg, 0,75 mmol). Roztok ztuhl. Přidal se diethyléter a produkt se zfiltroval. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo k 1,5 g bílé pevné látky. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 119
Preparace β-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoové kyseliny
Produkt z příkladu 118 (400 mg, 0,094 mmol) se rozpustil ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg, 0,4 mmol). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo k 200 mg bílé pevné látky. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 120
Preparace β-[[2-[[(3-nitrofenyl)karbonyl]amino]acetyl] amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoátu
N,N-disukcinimidyl karbonát (14 g, 5,5 mmol) se přidal k 3-nitrobenzoylglycinu (10 g, 4,5 mmol) v suchém dimethylformamidu (30 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (200 mg). Po 1 hodině se přidal v jedné dávce hydrochlorid ethyl DL-3-amino-3-aminopiperidinalpropionátu (7 g, 4,6 mmol) v 20% vodném uhličitanu sodném (50 ml). Po skončení reakce se produkt sebral filtrací (14 g, výtěžek 97 %). MS a ^H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 121
Preparace ethyl β-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]196 .:
e · • ·· ··· ♦ · • · · ·* ·· amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioxol-5propanoátu
Bn-HI
O—/
Sloučenina z příkladu 120 (2 g, 0,62 mmol) se přidala k absolutnímu ethanolu (60 ml) v Parrově láhvi. Přidalo se 5% paladium na uhlíku (500 mg) a směs se hydrogenovala pod 379 kPa v Parrově přístroji 1,5 hodiny. Po skončení reakce se paladiový katalyzátor odstranil filtrací vrstvou celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu. K surovému anilinu se přidal acetonitril (5 ml) a pak benzylisokyanát (700 mg, 0,75 mmol). Roztok ztuhl. Přidal se diethyléter a pevná látka se zfiltrovala. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo k 1,5 g bílé pevné látky. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 122
Preparace S-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioxol-5propanoové kyseliny
CO2H ‘0 • · a · • ·
Sloučenina z příkladu 121 (400 mg, 0,094 mmol) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg, 0,4 mmol). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo k 200 mg bílé pevné látky. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 123
Preparace ethyl S-[(2-[[[3-3- [ [ (fenylamino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioxol-5-
DL-ethyl (3-nitrobenzoylglycyl)-3-amido-3-piperidinal propionát (2 g, 0,62 mmol) se přidal k absolutnímu ethanolu (60 ml) v Parrově láhvi. Přidalo se 5% paladium na uhlíku (500 mg) a směs se hydrogenovala pod 379 kPa v Parrově přístroji 1,5 hodiny. Po skončení reakce se paladiový katalyzátor odstranil filtrací vrstvou celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu. K surovému anilinu se přidal acetonitril (5 ml) a pak fenylisokyanát (700 mg, 0,75 mmol). Roztok ztuhl. Přidal se diethy• ·
léter a pevná látka se zfiltrovala. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizovala se, což vedlo k 1,5 g bílé pevné látky. MS a ^H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 124
Preparace E-[[2-[[[3-3-[[(fenylamino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoové kyseliny t
Produkt z příkladu 123 (400 ii:!) a
0,094 mmol) se rozpustil ve vodě/acetonitrilu pak se přidal hydroxid lithný (100 mg, 0,4 mmol).
Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2.
Produkt se čistil chromátografií a lyofilizoval se, což v reversní fázi (voda/acetonitril) vedlo k 200 mg bílé pevné látky. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
• ·
199
Příklad 126
Preparace trifluoroctové soli &-[[2-[[[3-[[[[(4-aminosulfonyl)fenylmethyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoové kyseliny
K hydrochloridu hydrátu 4-(aminomethyl) benzensulfonamidu (6 g) (Aldrich) v acetonitrilu se přidal 3- ethoxykarbonylfenylisokyanát (Lancaster, 5 g) a triethylamin (5 ml). Reakční směs se míchala 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku, což dalo pevnou hmotu. Přidala se voda a pevná hmota se zfiltrovala (10,2 g). MS a ^H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok B
Sloučenina z kroku A (10 g) se rozpustila ve voda/ acetonitril (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (4 g). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (4-6 hodin) se přidávala 10% kyselina chlorovodíková, dokud pH =2. Produkt se čistil filtrací, což dalo 7 g bílé pevné látky. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok C • · · ·
Ν,Ν'-disukcinimidyl karbonát (DSC, 1,4 g, 0,5 mmol) se přidal k močovině-karboxylové kyselině 4-(aminomethyl) benzensulfonamidu a 3-ethoxykarbonylfenylisokyanátu (1 g, 0,5 mmol) [viz schéma V(A13)] v suchém dimethylformamidu (20 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po 1 hodině se přidala v jedné dávce sloučenina z příkladu 1, krok C (2,2 g, 0,5 mmol) v DMF/NMM (1:1) (5 ml). Po skončení reakce se produkt se čistil chromatografií v reversní fázi· (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo k 1,2 g bílé pevné látky. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok D
Sloučenina z kroku C (600 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo k 500 mg bílé pevné látky. MS a ^H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 127
Preparace bis(trifluoroctové) soli β-[[2-[[[3-[[[(3pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoové kyseliny
Krok A
K 3-pyridinmethylaminu (6 g) (Aldrich) v acetonitrilu se přidal 3-ethoxykarbonylfenylisokyanát (Lancaster,
g) a triethylamin (5 ml). Reakční směs se míchala 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku, což dalo
pevnou hmotu. Přidala se voda a pevná hmota se zfiltrovala
(12 g). .MS a ^H-NMR byly konsistentní s navrženou struktu-
rou.
Krok B
Sloučenina z kroku A (10 g) se rozpustila ve
vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (4
g). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (4-6 hodiny) se přidávala 10% kyselina chlorovodíková, dokud pH = 2. Produkt se čistil filtrací, což dalo 5,6 g bílé pevné látky. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok C
Ν,Ν'-disukcinimidyl karbonát (DSC, 1,4 g, 0,5 mmol) se přidal k močovině-karboxylové kyselině 3-pyridinmethylaminu (Aldrich) a 3-ethoxykarbonylfenylisokyanátu (1 g, 0,5 mmol) [viz schéma V(A13)J v suchém dimethylformamidu (20 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po 1 hodině se přidala v jedné dávce sloučenina z příkladu 1, krok C (2,2 g, 0,5 mmol) v DMF/NMM (1:1) (5,0 ml). Po skončení reakce se produkt čistil chromatografií v reversní fázi (voda/ acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo k 1,1 g bílé pevné lát• ·
ky. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou. Krpk p
Sloučenina z kroku C (500 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což dalo 430 -mg bílé pevné látky. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 129
Preparace trifluoroctové soli S-[ [2-[ [ [3-[ [ [ (2-karboxyethyl) amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoové kyseliny
Krok A
Sloučenina z příkladu 104 (1,5 g) se rozpustila v ethanolu (60 ml) v Parrově láhvi. Přidalo se 5% paladium na uhlíku (500 mg) a směs se hydrogenovala pod 379 kPa v Parrově přístroji 1,5 hodiny. Paladiový katalyzátor se odstranil filtrací vrstvou celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu.
Krok B
203
• ·
Acetonitril (5 ml) se přidal k surovému anilinu z A a pak ethylisokyanátopropionát (800 g) (Aldrich) a míchalo se 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku, což dalo pevnou látku. Přidal se diethyléter a pevná látka se zfiltrovala, což dalo červenohnědě zbarvenou pevnou látku. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což dalo 500 mg bílé pevné látky. MS a 1H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok C
Sloučenina z kroku B (500 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což dalo 220 mg bílé pevné látky. MS a ^H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 130
Preparace trifluoroctové soli S-[[2-[[[3-[[[(2-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoové kyseliny kroku
• ·
Krok A
K hydrochloridu fenylethylaminu (6 g) (Aldrich) v acetonitrilu se přidal 3-ethoxykarbonylfenylisokyanát (Lancaster, 5 g) a triethylamin (5 ml). Reakční směs se míchala 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku, což dalo pevnou hmotu. Přidala se voda a pevná hmota se zfiltrovala (11 g). MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok B
Sloučenina z kroku A (10 g) se rozpustila ve vodě/ acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (4 g). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (4-6 hodin) se přidávala 10% kyselina chlorovodíková, dokud pH =2. Produkt se čistil filtrací, což dalo 5,6 g bílé pevné látky. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok C
N,N-disukcinimidyl karbonát (DSC, 1,4 g, 0,5 mmol) se přidal k močovině-karboxylové kyselině fenylethylaminu a 3ethoxykarbonylfenylisokyanátu (1 g, 0,5 mmol) [viz schéma V(A13)] v suchém dimethylformamidu (20 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po 1 hodině se přidala v jedné dávce sloučenina z příkladu 1, krok C (2,2 g, 0,5 mmol) v DMF/NMM (1:1) (5,0 ml). Po skončení reakce se produkt čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo k 1,0 g bílé pevné látky. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok D • · · • ·
Sloučenina z kroku C (800 mg) se rozpustila ve voda/ acetonitril (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromátografií v reversní fázi (voda/acetonitril), což dalo 633 mg bílé pevné látky. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 131
Preparace trifluoroctové soli β-[[2-[[[3-[[[(1-naftalenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoové kyseliny
K 1-naftalen methylaminu (5 g) (Aldrich) v acetonitrilu se přidal 3-ethoxykarbonylfenylisokyanát (Lancaster, 5 g) a triethylamin (5 ml). Reakční směs se míchala 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku, což dalo pevnou hmotu. Přidala se voda a pevná hmota se zfiltrovala (9 g). MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou. Krok B
Sloučenina z kroku A (8 g) se rozpustila ve vodě/ acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (3 g). Reakč• · ··· · · · · · · · ··· · ···· · · · · • ···· · · · · · · ··· · · nnr · · ···· ···
206···γ · ·· ·· ·· ·· ní směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (4-6 hodin) se přidávala 10% kyselina chlorovodíková dokud pH = 2. Produkt se čistil filtrací, což dalo 5,6 g bílé pevné látky. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok C
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC, 1,4 g, 0,5 mmol) se přidal k močovině-karboxylové kyselině 1-naftalenmethylaminu a 3-ethoxykarbonylfenylisokyanátu (1 g, 0,5 mmol) [viz schéma V(A13)J v suchém dimethylformamidu (20 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po 1 hodině se přidala v jedné dávce sloučenina z příkladu 1, krok C (2,2 g, 0,5 mmol) v DMF/NMM (1:1) (5,0 ml). Po skončení reakce se produkt čistil chromatografií v reversní fázi (voda/ acetonitril) a lyofilizoval se, což vedlo k 1,0 g bílé pevné látky. MS a 1H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok D
Sloučenina z kroku C (600 mg) se rozpustila ve vodě/ acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg) Reakční směs se míchala při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidala trifluoroctová kyselina dokud pH = 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril) a lyofilizoval se, což dalo 410 mg bílé pevné látky. MS a XH-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 132 Preparace fenylmethyl β-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)fenylmethylamino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzen207
propanoátu
K míchanému roztoku produktu z příkladu I (140 mg, 0,52 mmol) v methylenchloridu (25 ml) se přidaly při 0 °C triethylamin (0,5 ml), DMAP (10 mg), EDC1 (95 mg) a sloučenina z příkladu V (215 mg, 0,52 mmol). Reakční směs se míchala 15 minut při 0 °C, nechala se ohřát na pokojovou teplotu a míchala se dalších 16 hodin. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu, což dalo olejovitou gumu, která se rozpustila v ethylacetátu. Vzniklý roztok se promyl vodou, nasyceným NaHC03 a vodou. Organická vrstva se oddělila, sušila se (síran sodný) a odpařila se, což dalo surový produkt. Surový produkt se dále čistil chromátografií na silice (eluent: ethylacetát) a přebytek rozpouštědla se odstranil. To dalo titulní sloučeninu (88 mg) jako jasný olej. MS a NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 133
Preparace fenylmethyl E-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)methylamino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoátu
H
O
K míchanému roztoku produktu z příkladu J (90 mg, 0,41 mmol) v methylenchloridu (25 ml) se přidaly při 0 °C triethylamin (0,5 ml), DMAP (10 mg), EDC1 (95 mg) a sloučenina z příkladu V (215 mg, 0,52 mmol). Reakční směs se míchala 15 minut při 0 °C, nechala se ohřát na pokojovou teplotu a míchala se dalších 16 hodin. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu, což dalo olejovitou gumu, která se rozpustila v ethylacetátu. Vzniklý roztok se promyl vodou, nasyceným NaHCO3 a nakonec opět vodou. Organická vrstva se oddělila, sušila se (síran sodný) a odpařila se, což dalo surový produkt. Surový produkt se dále čistil chromátografií na silice (eluent:ethylacetát) a přebytek rozpouštědla se odstranil. To dalo titulní sloučeninu (80 mg) jako jasný olej. NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 134
Preparace fenylmethyl S- [ [2 - [ [ [3 - [ [(kyanoimino)(amino)methyl] amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoátu
K míchanému roztoku produktu z příkladu K (212 mg, 1,0 mmol) v methylenchloridu (25 ml) se přidaly při 0 °C triet-
- • · · • ♦ · • · · * ···» · 2oa:..- : ·· ·· • · · · · • ···· · · • · · · · ·· · • · · · · ·· ·· ·♦ • · • · • · • · • «
hylamin (0,5 ml) , DMAP (10 mg), EDC1 (95 mg) a sloučenina
z příkladu V (215 mg, 0,52 mmol). Reakční směs se míchala
minut při O °C, nechala se ohřát na pokojovou teplotu a míchala se dalších 16 hodin. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu, což dalo olejovitou gumu, která se rozpustila v ethylacetátu. Vzniklý roztok se promyl vodou, nasyceným NaHCO3 a opět vodou. Organická vrstva se oddělila, sušila se (síran sodný) a odpařila se, což dalo surový produkt. Surový produkt se dále čistil chromátografií na silice (eluent: ethylacetát) a přebytek rozpouštědla se odstranil. To dalo titulní sloučeninu (285 mg) jako jasný olej. NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 135
Preparace ethyl β-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(ethylamino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoátu
K míchanému roztoku produktu z příkladu L (464 mg, 2,0 mmol) , se přidal DL ethyl β-[(2-amino-l-oxoethyl)amino]fenyl-3-propanoátu (728 mg, 2,0 mmol) [připravený podle příkladu 1 (krok B, C a D), náhradou ekvivalentního množství DL-3-amino-3-(3pyridyl)propionové kyseliny DL-3-amino-3-(3-pyridyl)propionovou kyselinou], triethylamin (2,0 ml) a DMAP (20 mg) v methylenchloridu (15 ml) a EDC1 (191 mg). Reakční směs se
210 míchala 15 minut při 0 °C, nechala se ohřát na pokojovou teplotu a míchala se dalších 16 hodin. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu, což dalo olejovitou gumu, která se rozpustila v ethylacetátu. Vzniklý roztok se promyl vodou, nasyceným NaHCO3 a vodou. Organická vrstva se oddělila, sušila se (síran sodný) a odpařila se, což dalo surový produkt. Surový produkt se dále čistil HPLC v reversní fázi na koloně C18 (eluent: 0,5% TFA-voda/acetonitril). To dalo titulní sloučeninu (280 mg) jako bílou pevnou látku.
Analýza C24H2 N 0 8 6 4 0,3 H2O
Vypočteno: c, 61,34, H, 6,13, N, 17,88
Nalezeno: c, 61,17, H, 6,26, N, 17,85.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 136
Preparace S-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)[(fenylmethyl)amino]methyl]amino] fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]-
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 132 (88 mg) v methanolu (2 ml) a THF (2 ml) se přidal 1N hydroxid sodný (2 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny, odpařila se a zbytek se rozpustil ve vodě. pH vzniklého roztoku se upravilo na 4 1N kyselinou chlorovodíkovou
211 · a vzniklá pevná látka se isolovala filtrací. Filtrát se dále promyl vodou a pak diethyléterem. To dalo titulní sloučeninu (62 mg) jako bílou pevnou látku.
Elementární analýza C27 H NO 0,5 H 0 2 6 6 4 2 0,25 Et 0:
Vypočteno: C, 63,93, H, 5,65, N, 15,97
Nalezeno: C, 63,96, H, 5,73, N, 15,81.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 137
Preparace S- [ [2 - [ [ [3 - [ [(kyanoimino)(methylamino)methyl]amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoové kyseliny
v methanolu (3 ml) a THF (3 ml) se přidal 1N hydroxid sodný (3 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny, odpařila se a zbytek se rozpustil ve vodě. pH vzniklého roztoku se upravilo na 4 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovalo se ethylacetátem/MeOH. Organické extrakty se promyly vodou, sušily se (síran sodný) a odpařily se na jasnou gumu. Surový produkt se dále čistil HPLC v reversní fázi na koloně C18 (eluent: 0,5% TFA-voda/acetonitril) a lyofilizoval se. To dalo titulní sloučeninu (88 mg) jako bílou pevnou látku.
Analýza pro C H 21 22 N 0 0,55 TFA
Vypočteno: c, 54,71, H, 4,68, N, 17,32
Nalezeno: c, 54,92, H, 4,70, N, 16,93.
212 ··-·· • · · · • · · · · • · · • ♦ · ·
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 138
Preparace S- [ [2- [ [ [3- [[amino(kyanoimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 134 (285 mg) v methanolu (3 ml) a THF (3 ml) se přidal 1N hydroxid sodný (3 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny, odpařila se a zbytek se rozpustil ve vodě. pH vzniklého roztoku se upravilo na 4 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovalo se ethylacetátem/MeOH. Organické extrakty se promyly vodou, sušily se (síran sodný) a odpařily se na bělavou pevnou látku. Surový produkt se dále čistil HPLC v reversní fázi na koloně C18 (eluent: 0,5% TFA-voda/acetonitril) a lyofilizoval se. To dalo titulní sloučeninu (65 mg) jako bílou pevnou látku.
Analýza pro C H 20 2 N 0 1,25 h2o, 0,3 MeOH
Vypočteno: C, 55,35, H, 5,42, N, 19,08
Nalezeno: C, 55,70, H, 5,01, N, 18,69.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 139
Preparace S-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(ethylamino)methyl]amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoové kyseliny • · • · • ·
- 213
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 135 (285 mg) v methanolu (3 ml) a THF (3 ml) se přidal 1N hydroxid sodný (3 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny, odpařila se a zbytek se rozpustil ve vodě. pH vzniklého roztoku se upravilo na 4 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovalo se ethylacetátem/MeOH. Organické extrakty se promyly vodou, sušily se (síran sodný) a odpařily se na bělavou pevnou látku. Surový produkt se dále čistil HPLC v reversní fázi na koloně C18 (eluent: 0,5% TFA-voda/acetonitril) a lyofilizoval se. To dalo titulní sloučeninu (180 mg) jako bílou pevnou látku.
Analýza pro C H 22 2A°4 °'35 H 0 2
Vypočteno: C, 59,68, H, 5,62, N, 18,98
Nalezeno: c, 59,80, H, 5,61, N, 18,59.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 140
Preparace ethyl 3S-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(methylamino)methyl]amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]-4-pentynoátu
K míchanému roztoku produktu z příkladu J (436 mg, 2,0 ·· · ·
214 mmol), ethyl DL β-[(2-amino-l-oxoethyl)amino]-4-pentynoátu (624 mg, 2,0 mmol) [připravený podle příkladu 1, krok B, C a D, náhradou DL-3-amino-3-(3- pyridyl)propionové kyseliny ekvivalentním množstvím ethyl 3S-amino-4-pentynoátu (J. Med. Chem., 1995, 38, 3378)] triethylaminu (2,0 ml) a DMAP (20 mg) v methylenchloridu (20 ml) se přidal při 0 °C EDC1 (382 mg, 2,0 mmol). Reakční směs se míchala 15 minut při 0 °C, nechala se ohřát na pokojovou teplotu a míchala se dalších 16 hodin. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu, což dalo olejovitou gumu, která se rozpustila v ethylacetátu. Vzniklý roztok se promyl vodou, nasyceným NaHCO3 a vodou. Organická vrstva se oddělila, sušila se (síran sodný) a odpařila se, což dalo surový produkt. Surový produkt se dále čistil HPLC v reversní fázi na koloně C18 (eluent: 0,5% TFA-voda/acetonitril) a lyofilizoval se. To dalo titulní sloučeninu (280 mg) jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Analýza pro CivHx N 0 0,45 8 6 4 TFA
Vypočteno: C, 50,99, H, 4,41, N, 19,93
Nalezeno: C, 51,28, H, 4,70, N, 19,72.
Příklad 141
Preparace 3S-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(methylamino)methyl]amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]-4-pentynoové kyseliny
• · · • ·
215
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 140 (280 mg) v methanolu (3 ml) a THF (3 ml) se přidal 1N hydroxid sodný (3 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny, odpařila se a zbytek se rozpustil ve vodě. pH vzniklého roztoku se upravilo na 4 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovalo se ethylacetátem/MeOH. Organické extrakty se promyly vodou, sušily se (síran sodný) a odpařily se na bílou pevnou látku. Surový produkt se dále čistil HPLC v reversní fázi na koloně C18 (eluent: 0,5% TFA-voda/acetonitril) a lyofilizoval se. To dalo titulní sloučeninu (122 mg) jako bílou pevnou látku.
Analýza pro C H 17 NO 0,45 TFA
Vypočteno: C, 50,99, H, 4,41, N, 19,93
Nalezeno: C, 51,28, H, 4,70, N, 19,72
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 143
Preparace trifluoroctové soli ethyl β-[[2-[[[3-[[(kyanoimino) [2-pyridinylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanooátu
Titulní sloučenina se syntetizovala podle postupu pop saného v příkladu 135, pouze sloučenina z příkladu L se na• · • · · · · · • · · · ···· • ······ · · Λ _ · · ··· 216 ·*·♦ · ·♦ ·· hradila ekvivalentním množstvím z příkladu O. To dalo titulní sloučeninu.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
C Η N 0 1 TFA. 1 H 0
28 29 7 4 2
Vypočteno: C, 54,63, H, 4,89, N, 14,89
Nalezeno: C, 54,28, H, 4,58, N, 14,63.
Příklad 144
Preparace bis(trifluoroctové) soli β-[[2-[[[3-[[(kyanoimino) [2-pyridinylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoové kyseliny
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 136, pouze sloučenina z příkladu 132 se nahradila ekvivalentním množstvím sloučeniny z příkladu 143. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
C Η N 0 2 TFA. 1 H 0
26 25 7 4 2
Vypočteno: C, 48,33, H, 3,92, N, 13,15
Nalezeno: C, 48,21, H, 3,59, N, 13,19.
Příklad 145
Preparace trifluoroctové soli ethyl β-[[2-[[[3-[[(kyanoimino) [3-pyridinylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanooátu • ·
- 217
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 135, pouze sloučenina z příkladu L se nahradila ekvivalentním množstvím sloučeniny z příkladu Q. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
C H NO 1 TFA. 1 H 0
282974 2
Vypočteno: C, 54,63, H, 4,89, N, 14,86
Nalezeno: C, 54,24, H, 4,85, N, 14,41.
Příklad 146
Preparace bis(trifluoroctové) soli β-[[2-[[[3-[[(kyanoimino) [3-pyridinylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]benzenpropanoové kyselin
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 136, pouze sloučenina z příkladu 132 se nahra218 díla ekvivalentním množstvím sloučeniny z příkladu 145. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
c2eH25NA 2 TFA' °'25 h 2°
Vypočteno: C, 49,22, H, 3,79, N, 13,39
Nalezeno: C, 49,50, H, 4,05, N, 13,64.
Příklad 147
Preparace ethyl β-[[2-[[(3-amino-4-chlorfenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoátu
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 135, pouze sloučenina z příkladu L se nahradila ekvivalentním množstvím 3-amino-4-chlorbenzoové kyseliny. To dalo titulní sloučeninu jako hnědou pevnou látku (výtěžek 93,5 %) .
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 148
Preparace ethyl β-[[2-[[[4-chlor-3-[[[[(1,1-dimethylethoxy) karbonyl]amino][[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoátu
• · • ·
219
K míchanému roztoku produktu z příkladu 147 (400 mg, 1,13 mmol), N,N'-bis-Boc-thiomočoviny (311 mg, 1,13 mmol) [Edwin J. Iwanowicz aj., Synthetic Communications, 23(10) (1993) 1443-1445], DMF (6 ml), triethylaminu (0,6 ml) se přidal při 0-5 °C HgCl2 (360 mg). Směs se míchala 15 minut při 0-5 °C a nechala se ohřát na pokojovou teplotu. Směs se míchala 2· hodiny při pokojové teplotě. Směs se zředila ethylacetátem (50 ml) a zfiltrovala se celitem ve vakuu. Filtrát se koncentroval ve vakuu, což dalo olejovitou gumu, která se čistila chromatografií s mžikovou silikovou kolonou s použitím 100% ethylacetátu jako eluentu. To dalo titulní sloučeninu (254 mg) jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Vypočteno: c, 55,31, H, 6,44, N, 10,40
Nalezeno: c, 55,17, H, 6,50, N, 10,56.
Příklad 149
Preparace trifluoroctové soli ethyl E- [ [2 - [ [ [3 - [(aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoátu
O
220 ·· · ·· · · • · · · · · ··· · · · ·· • ···· · · · · c · • · · · · · rl·· · ·« ·· ·· ·· «· · · •· ·· ··· ·· • ·· c ·· ·
K míchanému roztoku z příkladu 148 (420 mg) v methylenchloridu (5 ml) se přidala při 0 °C TFA (9 ml). Směs se ohřála na pokojovou teplotu a míchala se 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Směs se koncentrovala ve vakuu, což dalo surový produkt. Surový produkt se dále čistil HPLC v reversní fázi na koloně C18 (eluent: 0,5% TFA-voda/acetonitril) a lyofilizoval se. To dalo titulní sloučeninu (68 mg) jako bílou pevnou látku.
C Η N 0* Cl 1,0 TFA, 0,45 H 0 2
Vypočteno: C, 48,63, H, 4,60, N, 12,33
Nalezeno: C, 48,28, H, 4,16, N, 12,13
Příklad 150
Preparace B-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl) karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoové kyseliny
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 136, pouze sloučenina z příkladu 132 se nahradila ekvivalentním množstvím z sloučeniny z příkladu 149. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
C Η N 0 Cl 1,5 TFA 19 20 5 4 ' N, 11,89
Vypočteno: C, 44,87, H, 3,68,
Nalezeno: C, 44,54, H, 3,80, N, 11,43.
Příklad 152 · · ♦ • «44444 < t ·
221 *·^· * **
Preparace methyl β-[[2-[[(5-amino-2-chlorfenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoátu
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 135, pouze sloučenina z příkladu L se nahradila ekvivalentním množstvím 3-amino-6-chlorbenzoové kyseliny. To dalo titulní sloučeninu jako bledě hnědou pevnou látku.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 153
Preparace methyl β-[[2-[ [ [2-chlor-5-[[[[(1,1-dimethylethoxy) karbonyl]amino][ [ (1,1-dimethylethoxy)karbonyl]imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoátu
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 148, pouze sloučenina z příkladu 146 se nahradila ekvivalentním množstvím sloučeniny z příkladu 152. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 154
Preparace β-[[2-[[[2-chlor-5-[[[[(1,1-dimethylethoxy)222 karbonyl]amino][[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoové kyseliny
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 136, pouze sloučenina z příkladu 132 se nahradila ekvivalentním množstvím sloučeniny z příkladu 153. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 155
Preparace trifluoroctové soli E-[[2-[[[5-[(aminoiminomethyl) amino]-2-chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoové kyseliny
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 150, pouze sloučenina z příkladu 149 se nahradila ekvivalentním množstvím z sloučeniny z příkladu 154. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku .
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
C 19 H;oNAC1 1 TFA' °'25
Vypočteno: c, 47,02,
Nalezeno: c, 47,17,
• · · * · · • · ·· ·· ·· « · · · · · ·
♦ · · · · • · « · · * ···· ·
- 223 «·· * • · · · · · * ·
H 0
2
H, 4,04, N, 13,06
H, 3,85, N, 12,72.
224
Příklad 156
S použitím postupů této přihlášky a vycházeje z potřebných reagentů se připravily následující sloučeniny:
R7\. 0 H
νΧ/κ,οΡ3
[I H 0 0
R3 Y1 _EZ_
Et nebo H 0 n-Bu
Et nebo H 0 i-Pr
Et nebo H 0 t-Bu
Et nebo H 0 n-Pr
Et nebo H
0
Et nebo H 0
Et nebo H
Et nebo H 0 cyclohexyl
0 cyclohexylmethyl
Et nebo H 0
Et nebo H s O.X
Et nebo H s cyclohexylmethyl
Et nebo H s 3-pyridyl
_bL_xL
Et nebo H ?
Et nebo H
S
Et nebo H
Et nebo H®
ΟΛ|
Et nebo H “!x
Et nebo H
O
Et nebo H
226 ·· · · t ·
I
Et nebo H O
Et nebo H !
O
Et nebo H
Et nebo H
Et nebo H
Et nebo H • * • ·
Et nebo H
Et nebo H
O
Et nebo H
Et nebo H
Et nebo H
Et nebo H • · • » • ·
Et nebo H
Et nebo H i
Et nebo. Η I
Et nebo H
Et nebo H
Et nebo H
Et nebo H
• · « ·
- 229
Et nebo H
Et nebo H
O
Cl o
Et nebo H
Et nebo H O
Et nebo H
O
230
_rL· Υ»
Et nebo H |
0
Et nebo H 0
Et nebo H 0
í 1 Et nebo H j 0
Et nebo H 0
OMe
Cl
CCa
231 • · 1 • · · · • · · · — * ···· · · • · · • · · · ·
Příklad AA
Preparace
SO2NH2
Sloučenina shora se připravila podle postupu popsaného v příkladu E, náhradou benzylaminu p- aminomethylbenzensulfonamidem. Sloučenina shora se získala jako bílá pevná látka.
NMR bylo konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad AB
Preparace
SO2NH2
Sloučenina shora se připravila podle postupu popsaného v příkladu I, náhradou sloučeniny příkladu E sloučeninou příkladu R. Sloučenina shora se získala jako bílá pevná látka.
• ·
232
NMR bylo konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad AC
Preparace
Sloučenina shora se připravila podle postupu popsaného v příkladu 140, náhradou sloučeniny příkladu J N-t-Bocglycinem a náhradou DL ethyl β-[ (2-amino-l-oxoethyl) amino] 4-pentynoátu ethyl-DL-3-amino-3-(3,5-dichlorfenyl) propionátem. Sloučenina shora se získala jako olejovitá guma.
NMR bylo konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad AD
Preparace
Sloučenina shora se připravila podle postupu popsaného v příkladu 161, náhradou sloučeniny příkladu 159 sloučeninou příkladu AC. Sloučenina shora se získala jako olejovitá guma.
NMR bylo konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 157
233
Preparace ethyl 3S-[[2-[[[3-[[[[(4-aminosulfonyl)fenyl- methyl] amino](kyanoimino) methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoátu
Η O H '^YJSx^CO2Et O c
III c I H i
SO2NH2 I
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 140, náhradou sloučeniny příkladu J sloučeninou příkladu ΑΆ. Sloučenina shora se získala jako olejovitá guma.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 158
Preparace monohydrátu trifluoroctové soli 3S-[[2-[[[3[ [ [ [(4-(aminosulfonyl)fenylmethyl]amino](kyanoimino)methyl] amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoové kyseliny
Sloučenina shora se připravila podle postupu popsané• ·
- 234 ho v příkladu 141, náhradou sloučeniny příkladu 140 sloučeninou příkladu 157. Surový produkt se čistil HPLC v reversní fázi na koloně C18 (eluent: 0,5% TFA-voda/acetonitril) a lyofilizoval se. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konsistentní s žádanou strukturou.
Analýza pro C23H23 NOS 1,25 7 6 · TFA
Vypočteno: C, 44,64, H, 3,86, N, 14,29
Nalezeno:· C, 44,85, H, 4,00, N, 14,36.
Příklad 159
Preparace ethyl &-[[2-[[[3-[[amino(kyanoimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoátu
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 140, náhradou sloučeniny příkladu J sloučeninou příkladu K a náhradou DL ethyl-β-[(2-amino-l-oxoethyl) amino]- 4-pentynoátu sloučeninou z příkladu AD. Titulní sloučenina se získala jako olej ovitá guma.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 160
Preparace S-[ [2- [ [[3-[[amino(kyanoimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoové kyseliny
235
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 141, náhradou sloučeniny příkladu 140 sloučeninou příkladu 159. Surový produkt se čistil HPLC v reversní fázi na koloně C18 (eluent: 0,5% TFA-voda/acetonitril) a lyofilizoval se. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 161
Preparace trifluoroctové soli ethyl β-[[2-[[[3-[[amino(aminokarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanooátu
K míchanému roztoku z příkladu 159 (2,65 g) v methylenchloridu (120 ml) se přidala trifluoroctová kyselina (60 ml). Reakční směs se míchala při 25 °C 1 hodinu. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu, což dalo surový produkt, což po krystalizaci z éteru dalo titulní sloučeninu (2,02 g) jako bílou pevnou látku .
NMR bylo konsistentní s žádanou strukturou.
236
Analýza pro C2iH22Ns04C13 1,05 TFA
Vypočteno: C, 43,31, H, 3,79, N, 10,98
Nalezeno: C, 43,18, H, 3,81, N, 10,64.
Příklad 162
Preparace trifluoroctové soli S- [ [2-[[[3-[[amino(amino-
karbonyl) imino] methyl] amino] fenyl] karbonyl] amino] acetyl] amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoové kyseliny
ho v příkladu 141, náhradou sloučeniny příkladu 140 sloučeninou příkladu 161. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konsistentní s žádanou strukturou.
Analýza pro C Η N O Cl 1,25 TFA ** ·* 20 20 6 5 2
Vypočteno: c, 42,37, H, 3,36, N, 13,18
Nalezeno: c, 42,48, H, 3,46, N, 12,96.
Příklad AE
Preparace
L1 /CO2H
0
II 1 1
H2C—c· -N—CH
NH
BOC jo
Cl
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsané • ·
237 ho v příkladu 141, pouze sloučenina z příkladu 140 se nahradila sloučeninou z příkladu AC. Titulní sloučenina se získala jako bílá pevná látka .
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad AF
Preparace
O
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu AE (954 mg, 33 mmol), DMF (10 ml), K2CO3 (1 g), NaJ (129 mg) se přidal 2-chlor-N,N-dimethylacetamid (363 mg, 3 mmol) a směs se míchala při pokojové teplotě 16 hodin. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu, což dalo olej ovitou gumu, což po krystalizaci z diethyléteru dalo bílou pevnou látku (AF) (610 mg) .
NMR bylo konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad AG
Preparace n
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 161, náhradou sloučeniny příkladu 159 slouče
238 ninou příkladu AF. Titulní sloučenina se získala jako olejovitá guma.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 163
Preparace [(dimethylamino)karbonyl]methyl β-[[2-[[[3-[(amino iminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlorbenzenpropanoátu
ho v příkladu 132, náhradou sloučeniny příkladu I m-guanidinobenzoovou kyselinou a náhradou sloučeniny příkladu V sloučeninou příkladu AG. Titulní sloučenina se získala jako bílá pevná látka.
NMR bylo konsistentní s žádanou strukturou.
Analýza pro C Η N 0 Cl 232663 2 1,3 TFA
Vypočteno: c, 44,85, H, 4,01, N, 12,28
Nalezeno: C, 44,51, H, 3,88, N, 12,38.
Příklad AH
Preparace
• · «
239
K míchanému roztoku síranu 2-methyl-2- thiopseudomočoviny (11,1 g) v methylenchloridu (150 ml) se přidal ethylchlormravenčan (8 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (150 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě hodin. Reakční směs se promyla vodou, sušila se nad síranem sodným a koncentrovala se ve vakuu, což dalo surovou olejovitou gumu, která po čistění mžikovou kolonovou chromá tografií dala sloučeninu shora (9,8 g) jako bílou pevnou látku.
NMR bylo konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 164
Preparace
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 140, náhradou sloučeniny z příkladu J 3-aminobenzoylglycinem a náhradou DL ethyl β-[(2-amino-loxoethyl) amino]-4-pentynoátu 3-amino-3-(3,5- dichlorfenyl) propionovou kyselinou. Titulní sloučenina se získala jako olejovitá guma.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 165
Preparace 1,1-dimethy1ethyl 3,5-dichlor-S-[[2-[[[3-[[[(ethoxykarbonyl)amino][(etoxykarbonyl)imino]methyl]amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoátu
C02Et
·· ·
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu AH (250 mg) v DMF (2 ml) a triethylaminu (150 mg) se přidala sloučenina z příkladu 164 (150 mg). Směs se ochladila na 0 °C a míchala se při 0. °C 5 minut. Směs pak reagovala s HgCl2 (50 mg) a míchala se při pokojové teplotě 1 hodinu. Směs se koncentrovala ve vakuu, což dalo olejovitou gumu, která po čistění mžikovou kolonovou chromátografií dala olej ovitou gumu.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 166
Preparace 3,5-dichlor-E-[[2-[[[3-[[[(ethoxykarbonyl)amino] [ (ethoxykabonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl] amino] acetyl]amino]benzenpropanoové kyseliny
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 160 náhradou sloučeniny z příkladu 159 sloučeninou z příkladu 165. Titulní sloučenina se získala jako bílá pevná látka.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Analýza pro C Η N O Cl 0,5 H O, 0,25 TFA
27 582' 2
- 241 • ·
Vypočteno: c, 48,31, H, 4,49, N, 11,05
Nalezeno: c, 48,55, H, 4,21, N, 10,84.
Příklad AI
Preparace
K míchané
suspenzi
3-amino-4-chlorbenzoové kyseliny (25,0 g, 157 mmol) v methanolu (300 ml) se při 0 °C přidával plynný chlorovodík, dokud se methanolický roztok nenasytil. Reakční směs se míchala při 0-5 °C 30 minut, nechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala se další 4 dny. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu a výsledná bílá pevná látka se třela s diethyléterem, což dalo sloučeninu shora, 26,2 g jako bílou pevnou látku .
NMR a MS byly konsistentní s navrženou strukturou. Příklad AJ
Preparace
BOC
CO2M6
K roztoku bis-t-Boc-thiomočoviny (24,8 g, 90 mmol) a methyl 3-amino-4-chlorbenzoátu (20 g, 90 mmol) v dimethylformamidu (120 ml) a triethylaminu (45 ml) se při 0 °C přidal chlorid rtuúnatý (30,1 g, 111 mmol). Reakční směs se míchala při 0-5 °C 15 minut, nechala ohřát na pokojovou tep242 lotu a míchala se další 2 hodiny. Reakční směs se zředila ethylacetátem {600 ml) a vzniklá suspenze se zfiltrovala za sníženého tlaku. Filtrát se koncentroval, což dalo surovou olejovitou gumu, která se čistila chromatografií na silice (eluent: ethylacetát/heptan 20:80). To dalo sloučeninu shora (θ/6 g) jako bílou pevnou látku .
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad AK
Preparace.
Produkt z kroku AI se rozpustil v MeOH (3 ml) a přidal se 1M NaOH (14 ml) při pokojové teplotě. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu, a zbytek se rozpustil ve vodě a promyl se éterem. Vodná vrstva se okyselila na pH =3 pomocí 1N HC1. Vzniklá bílá sraženina se zfiltrovala, promyla se vodou a éterem a sušila se, což dalo 1,2 g pevné bílé látky.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad AL
Preparace
• · · • ♦···
Κ roztoku produktu z kroku AJ (550 mg, 1,33 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se přidala při 0 °C THF (1 ml). Po přidání se ledová lázeň odstranila a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu, což dalo bezbarvý olej. K tomu se přidal roztok 4N HC1 v dioxanu (2 ml) a vytvořila se bílá sraženina. Roztok se koncentroval ve vakuu, což dalo 280 mg žádaného produktu jako pevné bílé látky.
NMR .bylo konsistentní s navrženou strukturou, čílklad 167
Preparace ethyl fi-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino] -4chlorfenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoátu
Roztok sloučeniny z příkladu AL (500 mg) a 1-methylpiperidinu (400 mg) v DMF (20 ml) se ochladil na 0°C a přidal se pod atmosférou N2 isobutylchlormravenčan (274 mg). Reakční směs se nechala míchat 5 minut před přidáním roztoku sloučeniny z příkladu AD (866 mg) v DMF (2 ml). Reakční směs se nechala pomalu ohřát na pokojovou teplotu a míchala se 16 hodin při pokojové teplotě. Reakce se ukončila vodou a extrahovala se ethylacetátem. Organické extrakty se promyly vodou, sušily se nad síranem sodným a koncentrovaly se ve vakuu. Zbytek se čistil RPHPLC a lyofilizoval se, což dalo
244
329 mg žádaného produktu jako olejovité gumy.
Analýza pro C H 21 N 0 Cl 2 2 S 4 3 1 TFA, 0,5 H2O:
Vypočteno: C, 43,31, H, 3,79, N, 10,98
Nalezeno: c, 43,18, H, 3,81, N, 10,64.
Příklad 168
Preparace trifluoroctové soli β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl) amino]-4-chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlorbenzenpropanoové kyseliny
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 141, náhradou sloučeniny z příkladu 140 sloučeninou z příkladu 167. Titulní sloučenina se získala jako bílá pevná látka.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Analýza pro C H 19 N 0 Cl 18 5 4 3 1 TFA
Vypočteno: c, 41,98, H, 3,19, N, 11,66
Nalezeno: C, 42,14, H, 3,30, N, 11,18.
C02Et
245
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 140, náhradou sloučeniny z příkladu J sloučeninou z příkladu K. Titulní sloučenina se získala jako olejoví tá guma.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Analýza pro CieHz N 0 0,6 TFA
Vypočteno: C, 50,93, H, 4,59, N, 18,56
Nalezeno:. C, 50,69, H, 4,71, N, 18,32 .
Příklad 170
Preparace ethyl 3S-[[2-[[[3-[(amino[(aminokarbony1)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoátu
COM^ OH
H2Nh o c
C
Hj
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 161 náhradou sloučeniny z příkladu 159 sloučeninou z příkladu 169. Titulní sloučenina se získala jako olejovitá guma.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 171
Preparace hydrátu trifluoroctové soli 3S-[[2-[[[3[[amino[(aminokarbony1)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]-
amino]acetyl]amino]-4-pentynoové kyseliny
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 141, náhradou sloučeniny z příkladu 140 sloučeninou z příkladu 170. Titulní sloučenina se získala jako bílá pevná látka.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 172
Preparace ethyl 3S-[[2-[[[3-[ (amino iminomethyl)amino]-4chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoátu
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 167, náhradou sloučeniny z příkladu AD DL ethyl β-[(2-amino-l-oxoethyl)amino]-4-pentynoátem. Titulní sloučenina se získala jako olejovitá guma.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 173 • ·
Preparace trifluoroctové soli 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4pentynoové kyseliny
Titulní sloučenina se připravila podle postupu popsaného v příkladu 141, náhradou sloučeniny z příkladu 140 sloučeninou z příkladu 172. Titulní sloučenina se získala jako bílá pevná látka.
NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Analýza pro C Η N 0 Cl 1 TFA, 0,5 H20
Vypočteno: C, 41,77, H, 3,71, N, 14,33
Nalezeno: C, 41,84, H, 3,64, N, 13,94.
Příklad 174
Preparace trifluoroctové soli (±) ethyl β- [ [2- [ [ [3- [ (amino-
iminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino] -3,4dichlorbenzenpropanoátu
Krok A
Hydrochlorid ethyl-DL-3-amino-3-(3,4-dichlorfenyl) propionoátu se připravil podle příkladu 1, kroky A a B, náhra• · * · • ·
248 dou ekvivalentního množství
3,4-dichlorbenzaldehydu (Aldrich) za 3-pyridinkarboxaldehyd v příkladu 1, krok A.
Krok B
K hydrochloridu kyseliny m-guanidinohippurové (příklad M) (400 mg, 1,5 mmol) a N-methylmorfolinu (150 mg, 1,5 mmol) v bezvodém DMF (6 ml) se přidal isobutylchlormravenčan (200 mg, 1,5 mmol) při teplotě ledové lázně. Po 5 minutovém míchání při teplotě ledové lázně se přidala v jedné dávce kaše produktu z kroku A shora (hydrochlorid ethyl-DL-3amino-3-(3,4-dichlorfenyl)propionoátu, 440 mg, 1,5 mmol) a N-methylmorfolinu (150 mg, 1,5 mmol) v bezvodém DMF (6 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu na lázni 78 °C a produkt se isoloval RPHPLC, což dalo 520 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 175
Preparace trifluoroctové soli (+) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]-3,4dichlorbenzenpropanoové kyseliny
K produktu z příkladu 174 (420 mg, 0,7 mmol) ve vodě (8 ml) a acetonitrilu (8 ml) se přidal hydroxid lithný (118 mg, 3 mmol). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě • · · · • · · • · · · ·· · ·
1,5 hodiny. ρΗ se snížilo asi na 3 trifluoroctovou kyselinou a produkt se isoloval RPHPLC, což dalo (po lyofilizaci) 390 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
MS a NMR byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 176
Preparace trifluoroctové soli (±) ethyl B-[[2-[[[3[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)karbonyl]amino] acetyl]amino]-3,4-dichlorbenzenpropanoátu
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 38, náhradou ekvivalentního množství 3,5- dichlorbenzaldehydu (Aldrich) za 3,5-bistrifluormethylbenzaldehyd.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 177
Preparace trifluoroctové soli (±) B-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl) amino] -5-(trifluormethyl)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoové kyseliny
• ·
- 250 ···-· í
K produktu z příkladu 176 (620 mg, 0,94 mmol) ve vodě (10 ml) a acetonitrilu (10 ml) se přidal hydroxid lithný (157 mg, 3,7 mmol). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny. pH se snížilo asi na 3 trifluoroctovou kyselinou a produkt se isoloval RPHPLC, což dalo (po lyofilizaci) 560 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
MS a NMR byly konsistentní s žádanou strukturou. Příklad 178
Preparace, trifluoroctové soli (±) ethyl B-[[2-[[[3[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis(trifluormethyl)benzenpropanoátu
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 9, náhradou ekvivalentního množství 3,5-bis- trifluormethylbenzaldehydu (Aldrich) za 3-pyridinkarboxaldehyd v příkladu 1, krok A, z příkladu 9, krok B.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 179
Preparace trifluoroctové soli (+) β-[ [2-[[[3-[(4,5-dihydrolH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]3,5-bis-(trifluormethyl)benzenpropanoové kyseliny • · • · • · • · · • ·
(360 mg,
K produktu z příkladu 178 • · · · • ·· • · · • · · ·· • ··
0,5 mmol) ve vodě přidal hydroxid lithný (88 mg, 2,1 mmol). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě hodiny. pH se snížilo asi na 3 trifluoroctovou kyselinou a produkt se isoloval RPHPLC, což dalo (po lyofilizaci) 300 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
MS a NMR byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 180
Preparace trifluoroctové soli (+) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,5dimethylbenzenpropanoátu
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 174 náhradou ekvivalentního množství 2,5- dimethylbenzaldehydu (Aldrich) za 3,4-dichlorbenzaldehyd v příkladu 174, krok A.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 181
Preparace trifluoroctové soli (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,5dimethylbenzenpropanoové kyseliny
K produktu z příkladu 180 (710 mg, 1,3 mmol) ve vodě (10 ml) a acetonitrilu (10 ml) se přidal hydroxid lithný (215 mg, 5 mmol). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2,5 hodiny. pH se snížilo asi na 3 trifluoroctovou kyselinou a produkt se isoloval RPHPLC, což dalo (po lyofilizaci) 600 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
MS a NMR byly konsistentní s žádanou strukturou. Příklad 182
Preparace trifluoroctové soli (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3chlorbenzenpropanoátu
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 174, náhradou ekvivalentního množství 3-chlorbenzaldehydu (Aldrich) za 3,4-dichlorbenzaldehyd v příkladu 174, krok A.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 183
Preparace trifluoroctové soli (+) β-[[2-[[[3-[(aminoimino-
methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3chlorbenzenpropanoové kyseliny
K produktu z příkladu 182 (720 mg, 1,3 mmol) ve vodě (15 ml) a acetonitrilu (10 ml) se přidal hydroxid lithný (880 mg,.0,02 mol). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. pH se snížilo asi na 2 trifluoroctovou kyselinou a produkt se isoloval RPHPLC, což dalo (po lyofilizaci) 550 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
MS a NMR byly konsistentní s žádanou strukturou. Příklad 184
Preparace trifluoroctové soli (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3 brombenzenpropanoátu
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 174, náhradou ekvivalentního množství 3-brombenzaldehydu (Aldrich) za 3,4-dichlorbenzaldehyd v příkladu 174, krok A.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 185
254 ··**
Preparace trifluoroctové soli (±)£-[[2-[[[3-[(aminoimino methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3brombenzenpropanoové kyseliny
K produktu z příkladu 184 (1,0 g, 1,65 mmol) ve vodě (15 ml) a acetonitrilu (10 ml) se přidal hydroxid lithný (210 mg, 5 mmol). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 1,5 hodiny. pH se snížilo asi na 2,5 trifluoroctovou kyselinou a produkt se isoloval RPHPLC, což dalo (po lyofilizaci) 460 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
MS a NMR byly konsistentní s žádanou strukturou. Příklad 186
Preparace trifluoroctové soli (±) ethyl E-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4brombenzenpropanoátu
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 174, náhradou ekvivalentního množství 4-brombenzaldehydu (Aldrich) za 3,4-dichlorbenzaldehyd v příkladu • · • · • · • · · · · ··· · ··· • ···· · · · · · · ··· · · • · ···· · · · ···· · ·· · · · · ··
- 255 174, krok A.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 187
Preparace trifluoroctové soli (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino] -4brombenzenpropanoové kyseliny
K produktu z příkladu 186 (1,3 mg, 2,3 mmol) ve vodě (15 ml) a acetonitrilu (15 ml) se přidal hydroxid lithný (290 mg, 6,9 mmol). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. pH se snížilo asi na 2,5 trifluoroctovou kyselinou a produkt se isoloval RPHPLC, což dalo (po lyofilizaci) 1,1 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
MS a NMR byly konsistentní s žádanou strukturou. Příklad 188
Preparace trifluoroctové soli (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(3,4, 5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoátu
Sloučenina shora se připravila podle metodologie
- 256 příkladu 11, náhradou ekvivalentního množství 3,5- dichlorbenzaldehydu (Aldrich) za 3-pyridinkarboxaldehyd v příkladu
1, krok A, z příkladu 11, krok B.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 189
Preparace trifluoroctové soli ( + ) S-[[2-[[[3-[(3,4,5,6tetrahydro-2H-azepin-7-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoové kyseliny
K produktu z příkladu 188 (370 mg, 0,57 mmol) ve vodě (20 ml) a acetonitrilu (15 ml) se přidal hydroxid lithný (192 mg, 4,6 mmol). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny. pH se snížilo asi na 2,5 trifluoroctovou kyselinou a produkt se isoloval RPHPLC, což dalo (po lyofilizaci) 280 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
MS a NMR byly konsistentní s žádanou strukturou.
• · • ·
257
Příklad 190
Příprava (±) ethyl P-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3,5-dichlorbenzenpropanoátu, soli kyseliny trifluoroctové.
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu příkladu 9, nahrazením 3pyridinkarboxaldehydu v příkladu 1, kroku A, ekvivalentním množstvím 3,5dichlorbenzaldehydu (Aldrich) z příkladu 9, kroku B.
MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 191
Příprava (±) β-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3,5-dichlorbenzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
K produktu z příkladu 190 (200 mg, 0,00032 mol) v H2O (10 ml) a CH3CN (10 ml) se přidalo LiOH (54 mg, 0,0013 mol). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 1,5 hodiny. pH se snížilo na přibližně 2,5 pomocí TFA a produkt se vyizoloval pomocí RPHPLC za vzniku výše uvedeného produktu (190 mg po lyofilizaci) ve formě bílé pevné látky.
MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
• · • ·
Příklad 192
Příprava (±) ethyl p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)-amin]fenyl]karbonyl]amin]-acetyl]amin]-
3,5-dimethylbenzenpropanoátu, soli kyseliny trifluoroctové.
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu příkladu 174, nahrazením
3,4-pyridinkarboxaldehydu v příkladu 174, kroku A, ekvivalentním množstvím 3,5dimethylbenzaldehydu (Lancaster).
MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 193
Příprava (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminomethy)-amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3,5dimethylbenzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
K produktu z příkladu 192 (730 mg, 0,0013 mol) v H2O (10 ml) a CH3CN (10 ml) se přidal LiOH (221 mg, 0,005 mol). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. pH se snížilo na přibližně 2,5 pomocí TFA a produkt se vyizoloval pomocí RPHPLC za vzniku výše uvedené sloučeniny (570 mg po lyofilizaci) ve formě bílé pevné látky.
• ···
259
MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 194
Příprava (±) ethyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminmethyl)-amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amino]-
3,5-dimethoxy benzenpropanoátu, soli kyseliny trifluoroctové.
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu příkladu 174, nahrazením
3,4-dichlorbenzaldehydu v příkladu 174, kroku A, ekvivalentním množstvím 3,5dimethoxybenzaldehydu. (Aldrich).
MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 195
Příprava (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminmethyl)-amin]fenyl]karbonyl]amin]-acetyl]amin]-3,5dimethylbenzen propanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
K produktu z příkladu 194 (800 mg, 0,00014 mol) v H2O (20 ml) a CH3CN (8 ml) se přidal LiOH (230 mg, 0,0055 mol). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 1,5 hodiny. pH se snížilo na přibližně 3 pomocí TFA a produkt se vyizoloval pomocí • ·
RPHPLC za vzniku výše uvedené sloučeniny (670 mg po lyofilizaci) ve formě bílé pevné látky.
MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 196
Příprava (±) (2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)methyl p-[[2-[[[3-[(aminoiminmethyl)-amin] fenyljkarbonyl] amin]-acetyl]amin]-3,5-dichlorbenzenpropanoátu, soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
DL-3-amin-3-(3,5-.dichlorfenyl)propionová kyselina se připravila podle postuopu příkladu 1, kroku A, nahrazením 3-pyridin karboxaldehydeu v příkladu 1, kroku A, ekvivalentním množstvím 3,5-dichlorbenzaldehydu (Aldrich) 3-pyridin karboxaldehydeu v příkladu 1, kroku A. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Krok B
K produktu kroku A (3,1 g, 0,0128 mol) v dioxanu (25 ml) a H2O (13 ml) se přidal při teplotě ledové lázně NaOH (0,52 g, ,013 mol) v H2O (13 ml). Po 10 minutovém mícháni při teplotě ledové lázně se přidal BOC anhydrid (3,0 g, 0,014 mol) při teplotě ledové lázně. Reakční směs se pak míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Po odstranění dioxanu za vakua se vodný roztok zchladil v ledové lázni a pH se snížilo na 2,5 pomocí KHSO4 po přelití vrstvou octanu ethylnatého. Vrstva octanu ethylnatého se oddělila a vodná vrstva se ještě dvakrát extrahovala octanem ethylnatým. Smíchané vrstvy octanu ethylnatého se promyly H2O (3x), vysuší nad MgSO4 a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Zbytek se rozsuspendoval v 5% směsi octan ethylnatý/hexan přes noc za vzniku bílé pevné látky. Tato se přefiltrovala, promyla 10% směsí octan ethylnatý/hexan a
vysušila za vzniku N-BOC-DL-3-amin-3-(3,5-dichlorfenyl)-propionové kyseliny (2,9 g) ve formě bílé pevné látky.
KrokC
K produktu kroku B (2,5 g, 0,0075 mol) v acetonu (30 ml) a H2O (5 ml) se přidal KOH (87%) (0,5 g, 0,0075 mol). K tomuto se přidal chlormethylpivalát (1,3 g, 0,0084 mol) (Aldrich) a následně Nal (190 mg). Reakční směs se míchala přes noc za refluxu. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Zbytek se zpracoval v etheru. Ether se promyl nasyceným NaHCO3 (2x), H2O (3x), vysušil nad MgSO4 a odstranil se za vakua za vzniku pivaloyloxymethyl N-BOC-DL-3-amin-3-(3,5-dichlorfenyl)propionátu (2,92 g) ve formě bílé pevné látky. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Krok D
K produktu kroku C (2,92 g, 0,0065 mol) se přidal přebytek 4M HCI v dioxanu (Aldrich).
Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se rozsuspendoval 2x ve směsi petrolether/izopropylether (50:50) a 1 x v petroletheru (rozpouštědla se vždy odstranila dekantací). Výsledná pevná látka se vysušila ve vakuu za vzniku pivaloyloxymethyl DL-3-amino-3-(3,5-dichlorfenyl) propionát hydrochloridu (2,0 g) ve formš bílé pevné látky. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
KrokE
Požadovaná sloučenina se připravila postupem podle příkladu 174, kroku B, nahrazením produktu z příkladu 174, kroku A, ekvivalentním množstvím produktu výše uvedeného kroku D v příkladu 174, kroku B. Požadovaná sloučenina se vyizolovala ve formě bílé pevné látky. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
• ·
262
Příklad 197
Příprava (±) ethyl 3,5-dichlor-3-[[2-[[[3-[(kyanimin)(methylamin)methy!]amin]fenyl]karbonyl]amin] acetyl]amin]benzenpropanoátu.
Krok A
Ethyl 3-[(2-aminacetyl)amin](3,5-dichlorfenyl)-3-propanoát hydrochlorid se připravil podle postupu příkladu 1, kroku A-D nahrazením 3-pyridinkarboxaldehydu v příkladu 1, korku A, ekvivalentním množstvím 3,5-dichlorbenzaldehydu. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Krok B
K produktu výše uvedeného kroku A (1,1 g, 0,0031 mol) se přidal produkt příkladu J (680 mg, 0,0031 mol), DMAP (38 mg, 0,00031 mol), triethylamin (320 mg, 0,0031 mol) a methylen chlorid (12 ml), při teplotě ledové lázně, EDCI (600 mg, 0,0031 mol). Reakční směs se míchala při teplotě ledové lázně 15 minut a pak přes noc při pokojové teplotě. Po odstranění rozpouštědla za vakua se zbytek zpracoval v octanu ethylnatém. Octan ethylnatý se promyl nasyceným NaHCO3 (1χ), H2O (2x), vysušil nad MgSO4 a pak odstranil za vakua. Výsledná pevná látka se rozsuspendovala ve směsi octan ethylnatý:izopropylether (1:3) za 1 hodinu. Výsledná pevná látka se přefiltrovala, promyla izopropyletherem a vysušila ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (1,35 g) ve formě bílé pevné látky.
Příklad 198
Příprava (±) 3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[(kyanimin)(methylamin)methyl]amin]fenyl]karbonyl] amin] acetyl]amin]benzenpropanové kyseliny.
263
K produktu příkladu 197, kroku B (1,18 g, 0,0023 mol) v H2O (15 ml) a CH3CN (15 ml) se přidal LiOH (240 mg, 0,0057 mol). Reakční směs se míchala 3 hodiny při pokojové teplotě. pH se snížilo na přibližně 3 pomocí TFA a produkt se vyizoloval pomocí RPFPLC za vzniku požadované sloučeniny (1,02 g po lyofilizaci) ve formě bílé pevné látky. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 199
Příprava (±) ethyl 3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amin]fenyl]karbonyl] amin]acetyl]amin]benzenpropanoátu, soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
K produktu příkladu 23, kroku A (10,1 g, 0,03 mol) v DMF (15 ml) se přidal 1,3diaminpropan (2,3 g, 0,031 mol), triethylamin (3,9 g, 0,03 mol) a DMAP (420 mg). Reakční směs se zahřívala 4,5 hodiny při 140-150°C (silný precipitát). Po zchlazení na pokojovou teplotu se přidala H2O (30 ml) a po 15 minutovém míchání se precipitát přefiltroval a promyl H2O. Tento precipitát se rozsuspendoval v H2O a okyselil koncentrovanou HCI. Vznikl tak roztok. Po odstranění rozpouštědla lyofilizaci se zbytek rozsuspendoval 2x v izopropyletheru (který se vždy odstranil dekantací). Po vysušení za va264
kua se získaly 4 g 3-(2-amin-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin)hydrochloridu kyseliny benzoové ve formě bílé pevné látky. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Krok B
K produktu výše uvedeného kroku A (884 mg, 0,0035 mol) a NMM (350 mg, 0,0035 mol) v bezvodém DMF (6 ml) se přidal za teploty ledové lázně izobutylchlorformát (470 mg, 0,0035 mol). Po 5 minutovém míchání se za teploty ledové lázně přidala suspenze produktu příkladu 197, kroku A (1,07 g, 0,003 mol) a NMM (300 mg, 0,003 mol) v bezvodém DMF (6 ml). Roztok se přes noc míchal při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a produkt se vyizoloval pomocí RPHPLC za vzniku požadované sloučeniny (820 mg po lyofilizaci) ve formě bílé pevné látky. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 200
Příprava (±) 3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[( 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amin]fenyl]-karbonyl] amin] acetyl]amin]benzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
K produktu příkladu 199, kroku B (780 mg, 0,0012 mol) v H2O (10 ml) a CH3CN (10 ml) se přidal LiOH (830 mg, 0,005 mol). Reakční směs se míchala 1,5 hodiny při pokojové teplotě. pH se sníží přibližně na 2,5 pomocí TFA a produkt se vyizoluje pomocí RPHPLC a získá se požadovaná sloučenina (560 mg po lyofilizaci) ve formě bílé pevné látky. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 201
Příprava (±) 3-[[2-[[[3-[[[(aminkatrbonyl)imin)methylamin)methyl)amin]fenyljkarbonyl]amin]acetyl] amin]-3,5-dichlorbenzenpropanové kyseliny.
K produktu příkladu 198, (300 mg, 0,0006 mol) v CH3CN (10 ml) a H2O (25 ml) se přidal TFA (6 ml). Reakční smés se míchala 2 týdny při pokojové teplotě. Produkt se vyizoloval pomocí RPHPLC a získala se požadovaná sloučenina (290 mg po lyofilizaci) ve formě bílé pevné látky.
MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 202
Příprava (±) ethyl p-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amin]fenyl]karbonyl] amin]acetyl]amin]-3,5-dichlorbenzenpropanoátu, soli kyseliny trifluoroctové.
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu příkladu 16, nahrazením)
3-pyridin karboxaldehydem z příkladu 1, kroku A, ekvivalentním množstvím 3,5dichlorbenzaldehydu (Aldrich), který se použil v syntéze produktu příkladu 1, kroku D, • · · • ·
266 použitého v příkladu 11, kroku B. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 203
Příprava (±) 3-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amin]fenyl]karbonyl]amin] acetyl]amino]-3,5-dichlor benzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
K produktu příkladu 202 (1,27 g, 0,002 mol) v H2O (15 ml) a CH3CN (15 ml) se přidal LiOH (345 mg, 0,0082 mol). Reakční směs se míchala 1,5 hodiny při pokojové teplotě. pH se snížilo na 2,7 pomocí TFA, produkt se vyizoloval pomocí RPHPLC a získala se požadovaná sloučenina (80 mg po lyofilizaci) ve formě bílé pevné látky. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 204
Příprava (±) ethyl 3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[(2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-yl)amin]fenylJkarbonyljamin] acetyl] aminjbenzenpropanoátu, soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
K o-methylvalerlaktimu (Oakwood) (6,9 g, 0,061 mol) v CH3CN (75 ml) se přidal hydrochlorid kyseliny 3-aminobenzoové (Aldrich) (10 g, 0,0576 mol). Po rychlém za • · • · hřátí a vzniku roztoku se reakční směs míchala přes noc při pokojové teplotě. Výsledný precipitát se přefiltroval, promyl CH3CN a vysušil za vakua za vzniku hydrochloridu 3(1-aza-2-amin-1-cyklohexan) benzoové kyseliny (12,2 g) ve formě bílé pevné látky. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
KrokB
Požadovaná sloučenina se připravila podle postupu příkladu 199, nahrazením produktu z příkladu 199, kroku A ekvivalentním množstvím produktu výše uvedeného kroku A, v příkladu 199, kroku B. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 205
Příprava (±) 3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[(2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-yl)amin]fenyl]karbonyl] aminjacetyl] aminjbenzenpropanové k yseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
K reakčnímu produktu přikladu 204, kroku B (890 mg, 0,0014 mol) v H2O (20 ml) a CH3CN (20 ml) se přidal LiOH (236 mg, 0,0056 mol). Reakční směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. pH se snížilo na 3 pomocí TFA, produkt se vyizoloval pomocí RPHPLC a získala se požadovaná sloučenina (320 mg po lyofilizaci) ve formě bílé pevné látky. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 206
Příprava (±) p-[[2-[[[3-[(aminthioxomethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3,5dichlorbenzen propanové kyseliny.
• · ·· ·· ·· • · · · · · ·
Výše uvedená sloučenina se připravila postupem podle příkladu 198, nahrazením produktu z příkladu J v příkladu 197, kroku B, ekvivalentním množstvím 1-(3karboxyfenyl)-2-thiomočoviny (Transworld). MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 207
Příprava (±) · p-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3,4dibrombenzen propanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu příkladu 175, nahrazením ekvivalentního množství 3,4-dichlorbenzaldehydu (Lancaster), 3,4 dibrombenzaldehydem (Lancaster). MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 208
Příprava (±) 3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3-fluor-5(trifluormethyl)benzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
• · • ·
269
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu příkladu 175, nahrazením
3,4 dichlorbenzaldehydu v příkladu 174, kroku A, ekvivalentním množstvím 3-fluor-5trifluormethylbenzaldehydem (Lancaster).
MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 209
Příprava (±) 3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3-brom5-fluorbenzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
K 1-fluor-3,5-dibrombenzenu (Lanchaster) (10 g, 0,0394 mol) v bezvodém ethyletheru (50 ml) se v plamenem vysušené nádobě v atmosféře N2 a při -78°C se po kapkách přidalo 1,6 ml butyl lithia v hexanu (Aldrich)a teplota se během přídavku udržovala pod -78°C. Po dokončení přídavku se reakce míchala 50 minut při -78°C. Reakce se pomalu zahřálae na -30°C a pak se po kapkách přidal bezvodý DMF (3,6 g, 0,049 mol) tak rychle, aby se teplota udržovala pod -20 °C.
Po dokončení přídavku se teplota během jedné hodiny pomalu zvýšila na 0°C za následného míchání při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se pomalu nalila do zchlazené 10% vodné HCI (80 ml). Po 15 minutovém míchání se etherová vrstva oddělila a ether se promyl H2O (4x), vysušil nad MgSO4, odstranil se za vakua a získal se
3-brom-5-fluorbenzaldehyd (8,16 g) ve formě jantarově žluté kapaliny. MS a NMR byly v souhlasu s požadovaným produktem.
KrokB
Požadovaná sloučenina se připravila podle postupu příkladu 175, nahrazením
3,4-dichlorbenzaldehydu v příkladu 174, kroku A, ekvivalentním množstvím 3-brom-5trifluormethylbenzaldehydu (výše uvedený krok A).
MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 210
Příprava (±) 3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3,5dibrombenzen propanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové
Krok A
K 3,5-dibrombenzylbromidu (Lanchaster) (20 g, 0,061 mol) v H2O (27 ml) a ledové kyselině octové (27 ml) se přidal hexamethylentetramin (Aldrich). Reakční směs se zahřála a refluxovala 2 hodiny. Pak se přidala koncentrovaná HCI (22 ml) a reflux pokračoval dalších 30 minut. Po zchlazení na pokojovou teplotu se reakční směs nalila do H2O (230 ml) a míchá 10 minut. Výsledný precipitát se přefiltroval, promyl H2O, vysušil a získal se 3,5-dibrombenzaldehyd (11,45 g) ve formě pevné bílé látky. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
KrokB
Požadovaná sloučenina se připravíila podle postupu příkladu 175, nahrazením
3,4-dichlorbenzaldehydu v příklafdu 174, kroku A, ekvivalentním množstvím 3,5dibrombenzaldehydu (výše uvedený krok A). MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
• · ·
Příklad 211
Příprava (±) 3,5-dibrom-p-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amin]fenyl]karbonyl] amin]acetyl]amin]benzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
Ethyl^-[(2-aminacetyl)amin](3,5-dibromfenyl)-3-propanoát hydrochlorid se připravil podle postupu příkladu 1, kroku A-D, nahrazením 3-pyridinkarboxaldehydem v příkladu 1, kroku A, ekvivalentním množstvím 3,5-dibrombenzaldehydu (příklad 210, krok A). MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
KrokB
Požadovaná sloučenina se připravila podle postupu příkladu 200, nahrazením produktu příkladu 197, kroku A v příkladu 199, kroku B, ekvivalentním množstvím produktu příkladu 211, kroku A (výše uvedeného).
Příklad 212
Příprava (±) 3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3brom-5-methylbenzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Br
Kok A
K 5-brom-m-xylen (24,3 g, 0,13 mol) v benzenu (125 ml) se přidal benzoylperoxid (3,04 g, 0,013 mol). Reakční smě se zahřála k refluxu v 250 ml nádobě s kulatým dnem. Během 15 minut se po částech přidal N-bromsukcinimid (18,15 g, 0,10 mol). Po 2 hodinách se zahřívání přerušilo a reakční směs se zchladila na pokojovou teplotu. Pevné precipitáty se odstranily filtrací a filtrát se zakoncentroval. Zbytek se zpracoval v hexanu a další pevné látky se odstranily filtrací. Filtát prošel přes tenkou vrstvu silikagelu a zakoncentroval se. Výsledný žlutý olej se rozetřel s ledem vychlazeným MeOH za vzniku 3-brom-5-methylbenzylbromidu (7,34 g) ve formě bílé pevné látky. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
KrokB
K 3-brom-5-methylbenzyl bromidu (výše uvedený krok A) (5,49 g, 20 mmol) v ledové kyselině octové (9,0 ml) a H2O (9 ml) se přidal hexamethylentetramin (4,50 g, 32 mmol) a reeakce se míchala za refluxu 2 hodiny. Přidala se koncentrovaná HCI (7,0 ml) a smě se refluxovala dalších 15 minut. Po zchlazení na pokojovou teplotu se reakční směs zředila H2O (75ml) a extrahovala etherem (150 ml). Etherová vrstva se promyla H2O (3 x 25 ml), 10% NaHCO3 (2 x 50ml) a vysušila přes MgSO4. Ether se odstranil za vakua a zbytek se podrobil chromatografii na silikagelu za eluce hexanem a směsí Et2 O/hexan a získal se 3-brom-5-methylbenzaldehyd (2,80 g) ve formě světle žlutého oleje, který během stání tuhne. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Krok C
Požadovaná sloučenina se připravila podle postupu příkladu 175 nahrazením
3,4-dichlorbenzaldehydu v příkladu 174, kroku A, ekvivalentním množstvím 3-brom-5methylbenzaldehydu (výše uvedený krok B). MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 213
Příprava (±) p-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin-5-(trifluormethyl)fenyl]karbonyl] amin] acetyl]amin]-3,5-dibrombenzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu příkladu 39, nahrazením
3,5-bis-trfluormethylbenzaldehydu v příkladu 38, ekvivalentním množstvím 3,5dibrombenzaldehydu (příklad 210, krok A). MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 214
Příprava (±) 3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3-brom5-chlorbenzen propanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
O
Krok A
K 1-chlor-3,5-dibrombenzenu (Esprit) (20 g, 0,074 mol) v bezvodém ethyl etheru (150 ml) v plamenem vysušené nádobě v atmosféře N2 při -78°C se po kapkách přidalo 1,6 ml butyllithia v hexanu, teplota se udržovala pod -78°C a pak se zvýšila na -30°C. Po kapkách se přidal bezvodý DMF (6,8 g, 0,092 mol) a teplota se udržovala pod 20°C. Po dokončení přídavku se reakce pomalu zahřála na 0°C, a pak se přes noc míchala při pokojové teplotě. Reakční směs se pomalu nalila do ledové 10% vodné HCI (160 ML). Po 15 minutovém míchání se oddělil ether, promyl H2O (4 x), vysušil nad MgSO4, odstranil za vakua a získal se 3-brom-5-chlorbenzaldehyd (13 g) ve formě bílé pevné látky. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
·· ·· ·· ·· • · · · · · · • ···· · ··· • ·· ·· ···· · • · · · · · · ·· ·· ·· · ·
KrokB
Požadovaná sloučeniuna se připravila podle postupu příkladu 175, nahrazením
3,4-dichlorbenzaldehydu v příkladu 174, kroku A, ekvivalentním množstvím 3-brom-5chlorbenzaldehydu (výše uvedený krok A). MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 215
Příprava (±) 3-brom-5-chlor-p-[[2-[[[3-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amin]fenyl] karbonyl] amin] acetyl]amin]benzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
Ethyl p-[(2-aminacetyl)amin](3-brom-5-chlorfenyl)-3-propanoát hydrochlorid se připravil podle podtupu příkladu 1, kroku A-D, nahrazením 3-pyridinkarboxaldehydu v příkladu 1 kroku A, ekvivalentním množstvím 3-brom-5-chlorbenzaldehydu (příklad 214, krok A). MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
KrokB
Požadovaná sloučenina se připravila podle postupu příkladu 200, nahrazením produktu příkladu 197, kroku A v příkladu 199, kroku B, ekvivalentním množstvím produktu kroku A (viz výše) v příkladu 199, kroku B. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
275 • ·· ·
Příklad 216
Příprava (±) 3-[[2-[[[3-[(aminíminmethyl)amin-5(trifluormethyl)fenyl]karbonyl]amin]acetyl] amin]-3-brom-5-chlorbenzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu příkladu 39, náhradou 3,5bis-trifluormethylbenzaldehydu v příkladu 38, ekvivalentním množstvím 3-brom-5chlorbenzaldehydu (příklad 214, krok A). MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 217
Příprava (±) [2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy]ethoxy]ethyl] 3,5-dichlor-p-[[2[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amin] fenyljkarbonyl] aminjacetyljamin] benzenpropanoátu, soli kyseliny trifluoroctové.
K produktu příkladu 200 (200 mg, 0,00033 mol) v DMA (1,5 ml) se přidal karbonyldiimidazol (67 mg, 0,00041 mol). Reakce se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Přidal se tetraethylenglykol (214 mg, 0,0011 mol) a reakční směs se míchala přes noc při 60°C. Reakce se zchladila na pokojovou teplotu, produkt se vyizoloval pomocí RPHPLC a získala se požadovaná sloučenina (120 mg po lyofilizaci) ve formě hygroskopické bílé pevné látky. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 218
Příprava (±) [2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy]ethoxy]ethyl] β-[[2-[[[3(aminiminmethyl)-amin] fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3,5-dichlorbenzenpropanoátu, soli kyseliny trifluoroctové.
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu příkladu 217, nahrazením produktu příkladu 200, ekvivalentním množstvím produktu z příkladu 27. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 219
Příprava (±) p-[[2-[[[3-(aminiminmethyl)-amin] fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-
3-brom-5-jodbenzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
Do 250 ml nádoby s kulatým dnem se přidal methanol (40 ml) a následně 60 ml nasyceného roztoku bezvodé kyseliny chlorovodíkové. Pak se přidala kyselina 3-brom5-jodbenzoová (Aldrich) (5,02 g, 0,015 mol) a reakční smšs se míchala 6 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se nalila do ledového nasyceného roztoku NaHCO3 (700 ml). Směs se 3x extrahovala methylenchloridem (100 ml). Organické vrst vy se smíchá • · • · • · ly, vysušily nad MgSO4, zakoncentrovaly ve vakuu za vzniku methyl-5-brom-3jodbenzoátu (5,08 g) ve formě růžové pevné látky. Bod tání = 55-57°C. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
KrokB
K methyl 5-brom-3-jodbenzoátu (výše uvedený krok A) (5,01 g, 0,015 mol) v bezvodém methylenchloridu (100 ml) se při -78°C během dvou minut po kapkách přidal diizobutylaluminiumhydrid (5,50 ml), 0,03 mol). Směs se 1 hodinu míchala do zahřátí na 0°C. Reakční roztok se nalil do 600 ml ledové 3N HCI a 3x extrahoval methylenchloridem (150 ml). Organické vrstvy se smíchaly, vysušily nad MgSO4 a zakoncentrovaly ve vakuu za vzniku 5-brom-3-jodobenzylalkoholu (4,54 g) ve formě bílé pevné látky. Bod tání =110-112°C. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
KrokC
5-brom-3-jodbenzylalkohol (3,01 g, 9,6 mmol) v 50 ml nádobě s kruhovým dnem se míchal na magnetickém míchadle s 15 ml bezvodého methylenchloridu za vzniku kalného roztoku. Reakční nádoba se pak uzavřela zátkou zátka se upevníila drátem.
Do oddělené 100 ml nádoby s kruhovým dnem, opatřené chlazením zevnitř se nalil bezvodý methylenchlorid (15 ml). Oxid dusičitý (1,72 g, 18,7 mmol) kondenzoval do roztoku methylenchloridu při -20°C.
Roztok benzylalkoholu se zchladil na 0°C a roztok nitrogendioxid/methylenchlorid se převedl pomocí hadičky při statické dusíkové atmosféře do reakční nádoby. Reakční roztok se míchal na magnetickém míchadle 15 minut při 0°C po zakončení převodu roztoku oxidu dusičitého. Reakční roztok se míchal 18 hodin při pokojové teplotě.
Reakční nádoba se otevřela a přebytek oxidu dusičitého vyprchl s proudem dusíku. Reakční roztok se pak zakoncentroval na rotační vakuové odparce a rozsuspendoval v 30 ml etheru. Roztok etheru se promyl 200 ml 10% hydrogenuhličitanem sod·· ·· ·· ·
278 · ···· • · • · · · · ným a v 500 ml dělící nálevce. Výsledný vodný roztok se třikrát extrahoval 150 ml etheru. Organické vrstvy se smíchaly, vysušily pomocí síranu sodného, přefiltrovaly, zakoncentrovaly za vakua a získalo se 2,89 g žluté pevné látky.
Produkt se vyizoloval mžikovou chromatografií a získal se 5-brom-3jodbenzaldehyd ve formě bílé pevné látky. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
KrokD
Požadovaná sloučenina se připravila podle postupu příkladu 175, náhradou 3,4dichlorbenzaldehydu v příkladu 174, kroku A.(výše uvedený krok C) ekvivalentním množstvím 5-brom-3-jodbenzaldehydu (výše uvedený krok C). MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 220
Příprava (±) [2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl]3,5-dichlor-p-[[2-[[[3[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amin] fenyl]karbonyl]amin] acetyljamin] benzenpropanoátu, soli kyseliny trifluoroctové.
• · • · ··· · ···· · · · ·
279 ······ ·· ·· ···· · • · ···· ··· ···· e ·· 9· ·· ··
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu příkladu 217, náhradou tetraethylenglykolu ekvivalentním množstvím triethylenglykolu. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 222
Příprava (±) p-[[2-[[3-[(aminiminmethyl)amin] fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-2hydroxy-4-methoxybenzenpropanové kyseliny.
(RS)-4-amin-7-methoxyhydrokumarinhydrochlorid (1,26 g, 5,5 mol), připravený z 7-methoxykumarinu (Aldrich) podle J.Rico, Tett. Let., 1994, 35, 6599-6602 se spojil s GIGA (1,50 g, 5,5 mol) za použití v podstatě stejného postupu a množství jako v příkladu 86, kroku D. Předběžným přečištěním pomocí RPHPLC se získá požadovaný produkt jako směs hydrokumarinu (lakton) a solí fenoxy-kyseliny TFA ve formě světle žlutého prášku po lyofilizaci (1,25 gm). Úplné přeměny na požadovanou fenol-kyselinu lze dosáhnout rozpuštěním přečištěné směsi ve vodě, úpravou pH na 7-8 zředěným vodného NaOH až do zakončení reakce podle HPLC, a následnou lyofilizaci (0,5 gm). MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou formou molekuly fenool-karboxylové kyseliny.
Příklad 223
Příprava (±) p-[[2-[[3-[(aminiminmethyl)amin] fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-5hydroxy-4-methoxybenzofuran-6-propanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
OCH3 • ·
(RS)-4-amin-8-methoxy-hydropsoralenhydrochlorid (2,2 g, 8,1 mol), připravený z 8-methoxypsoralenu podle J.Rico, Tett. Let., 1994, 35, 6599-6602 se spojil s GIHA (2,0 g, 7,3 mol) za použití v podstatě stejného postupu a množství jako v příkladu 86, kroku D. Předběžným přečištěním pomocí RPHPLC se získal produkt jako požadovaná fenolkyselina. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou strukturou.
Příklad 224
Příprava (±) p-[[2-[[3-[(aminiminmethyl)amin] fenyljkarbonyljaminjacetyljamin]9H-fluoren-2-propanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A (±) p-amin-9H-fluoren-2-propanová kyselina.
2-fluoren-karboxaldehyd (5,0 gm, 26 mmol, Aldrich) se smíchal s kyselinou malonovou (2,4 gm, 31 mmol),octanem amonným (2,4 g, 31 mmol), izopropylalkoholem • · · • · • · (70 ml) a refluxoval se pres noc. Po zchlazení se pevný precipitát shromáždil filtrací a vysušil. MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
KrokB (±) 3-amin-9H-fluoren-2-propanoát
Produkt kroku A se zpracoval v absolutním EtOH, přidal se suchý chlorovodík až do nasycení a směs se refluxovala přes noc. Těkavé látky se odstranily a získaná polotuhá látka se rozdělila na octan ethylnatý a vodu. U vodné vrstvy se zvýšilo pH přídavkem 2,5 N NaOH a extrahovala se EtAc (2 x 200 ml). Organická vrstva se vysušila (bezvodým NaSO4) a přidal se se suchý chlorovodík až do okamžiku, kdy se precipitace zastavila. Těkavé látky se odstranily a získal se polotuhý zbytek. Tento se rozmělnil pomocí diethyletheru a pevné částice se smíchaly pomocí filtrace. MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
KrokC
Požadovaná sloučenina se připravila následovně. GIHA (0,41 gm, 1,5 mmol) se smíchala s výše uvedeným produktem kroku B (0,42 gm, 1,5 mmol) v podstatě podle stejného postupu jako v příkladu 86, kroku D. K izolaci ethylesteru požadované sloučeniny se použila předběžná RPHPLC. Tento produkt (280 mg) hydrolyzoval na kyselinu reakcí s roztokem vodného dioxanu (1:1) s přebytkem LiOH, okyselil se TFA a produkt se přečistil pomocí RPHPLC. Po lyofilizaci se získala bílá amorfní pevná látka (250 mg). MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
Příklad 225
Příprava (±) 3-[[2-[[3-[(aminiminmethyl)amin] fenyljkarbonyljaminjacetyljamin]-
3,5-dichlor-2-hydroxybenzenpropanové kyseliny, monohydrátu soli kyseliny trifluoroctové.
• · • ·
Výše uvedená sloučenina se připravila reakcí 3,5-dichlorsalicylaldehydu (10,0 gm, 52,4 mmol, Aldrich), kyseliny malonové a octanu amonného v izopropylalkoholu, použitím v podstatě stejnéhoho postupu a množství jako v příkladu 224, kroku A. MS a NMR byly v souhlasu s požadovaným meziproduktem.
Krok B
GHIA (1,0 gm, 3,7 mmol) a produkt kroku A (1,1 hm, 4,4 mmol) se spojili za použití v podstatě stejného postupu a množství jako v příkladu 86, kroku D. Požadovaný produkt se vyizoloval pomocí C-18 RPHPLC a odpovídající frakce se smíchaly a lyofilizovaly za vzniku požadované sloučeniny (0,42 gm). MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
Příklad 226
Příprava (±) 3-[[2-[[3-[(aminiminmethyl)amin] fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-2hydroxy-5-nitrobenzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
H • · • · · ··;· · • · · · ·
(RS)-4-amin-6-nitro-hydrokumarinhydrochlorid (1,1 g, 4,4 mol), se připravil z 6nitrokumarinu (Aldrich) podle J.Rico, Tett. Let., 1994, 35. 6599-6602 se spojil s GIHA (1,0 g, 3,7 mmol) za použití v podstatě stejného postupu a množství jako v příkladu 86, kroku D. Předběžným přečištěním pomocí RPHPLC se získal požadovaný produkt jako směs hydrokumarinu (lakton) a soli fenoxy-kyseliny TFA ve formě prášku po lyofilizaci. Úplné přeměny na požadovanou fenol-kyselinu lze dosáhnout rozpuštěním přečištěné směsi ve vodě, úpravou pH na 7-8 zředěním vodného NaOH až do zakončení reakce podle HPLC a následnou lyofilizaci. MS a NMR byly v souhlasu s požadovanou formou molekuly fenol-karboxylové kyseliny.
Příklad 227
Příprava (±) p-[[2-[[3-[(aminiminmethyl)amin] fenyl]karbonyl]amin]acetyl]aminj-
3,5-dibrom-2-hydroxybenzenpropanové kyseliny, monohydrátu soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
• · • · · · · · · ·· • · · · · · ·· ··· · ···· ····
7«J· ······ · · ·· ····· “ βί * * * * * * ** • · · · · ·· · · ·· · ·
Výše uvedený ester hydrochloridové soli se připravil za použití v podstatě stejného postupu a množství jako v příkladu 1, krocích A a B náhradou 3pyridinkarboxaldehydu v kroku A 3,5-dibromsalicylaldehydem (20,0 gm, 0,0715 mol, Aldrich) stejného množství. MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
Krok B
Ethyl (±) 3-[[2-[[3-[(aminiminmethyl)amin] fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3,5-dibrom-
2-hydroxybenzenpropanoát, monohydrát soli kyseliny trifluoroctové.
GHIA (1,0 gm, 3,7 mmol) a produkt kroku A (178 gm, 4,4 mmol) se spojili za použití v podstatě stejného postupu a množství jako v příkladu 86, kroku D. Požadovaný produkt se vyizoloval pomocí C-18 RPHPLC , odpovídající frakce se smíchaly, zlyofilizovaly, a získal se ethyl (±) β-[[2-[[3-[(aminiminmethyl)amin] fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3,5-dibrom-2-hydroxybenzenpropanoát, monohydrát soli kyseliny trifluoroctové (0,52 gm). MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
KrokC
• ·
Produkt získaný v kroku B se přeměnil na kyselinu za použití v podstatě stejného postupu a podmínek jako v příkladu 6, avšak hydrolyzačním rozpouštědlem byla směs dioxan:voda. Předběžným přečištěním pomocí RPHPLC se získala sůl TFA (300 mg). MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
Příklad 228
Příprava (±) 3-[[2-[[3-[(aminiminmethyl)amin] fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-5brom-2-hydroxybenzenpropanové kyseliny, monohydrátu soli kyseliny trifluoroctové.
Požadovaná sloučenina se získala použitím v podstatě stejného postupu a mnopžství jako v příkladu 224 a nahrazením 3,5-dichlorsalicylaldehydu, 5bromsalicylaldehydem a získal se ethylester požadované sloučeniny. Po hydrolýze esteru se získala kyselina-fenol (0,3 gm po lyofilizaci). MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
Příklad 229
Příprava (±) p-[[2-[[3-[(aminiminmethyl)amin] fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]cyklohexanpropanové kyseliny, monohydrátu soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
• ·
K roztoku ethyl (R,S)-3-amin-3-fenylpropionáthydrochloridu (1,7 g) rozpuštěnému v absolutním ethanolu (70 ml) se přidal 5% Pt na uhlíku a reakční směs se přemístila do tlakové nádoby. Po promytí se v reakční nádobě vytvořil tlak pomocí vodíku (372 kPa) a reakce probíhala do konce. Těkavé látky se odstranily a produkt byl použitelný bez dalšího přečištění. MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
KrokB
Ethyl (R, S) 3-amin-3-cyklohexylpropionáthydrochlorid se spojil s GIHA za použití v podstatě stejného postupu a množství jako v příkladu 86, kroku D. Ethyl (±) β-[[2[[3-[(aminiminmethyl)amin] fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]cyklohexanpropanová kyselina, monohydrát soli kyseliny trifluoroctové se vyizoloval použitím C-18 RPHPLC , zlyofilizoval a získal se bílý amorfní prášek. Ethyl (±) p-[[2-[[3-[(aminiminmethyl)amin] fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]cyklohexanpropanová kyselina, monohydrát soli kyseliny trifluoroctové hydrolizovala postupem podle příkladu 224, kroku C za vzniku požadované sloučeniny (0,5 g). MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
Příklad230
Příprava (±) ethyl p-[[2-[[3-[(aminiminmethyl)amin] fenyl]karbonyl]amin] acetyl]amin]-3,5-dichlor-2-hydrohybenzenpropanoátu, monohydrátu soli kyseliny trifluoroctové.
• ·
Krok A
(RS)-4-amin-6,8-dichlorkumarin hydrochlorid se připravil postupem podle příkladu 233, kroků A a B náhradou 3-brom-5-chlorsalicylaldehydu v příkladu 233, kroku A
3,5-dichlor-salicylaldehydem.
Výše uvedená sůl aminethylesterhydrochloridová sůl se připravila rozpuštěním (RS)-4-amin-6,8-dichlorhydrokumarinhydrochloridu (8,0 g, 0,0207 mol) v absolutním EtOH (30 ml), přídavkem 4 N HCI do dioxanu (10 ml) a mícháním reakční směsi 2,5 hodiny při pokojové teplotě. Přebytek HCI se odstranil na rotační odparce (chlazené) a reakční směs se zakoncentrovala na pevnou látku (50°C). Pevná látka reagovala s EtOAc (25 ml) a Et2O (10 ml) a mícháním vznikla bílá pevná látka, která se vyizolovala filtrací (5,84 g). MS a NMR byly v souhlasu s požadovaným ethylesterem betaaminokyseliny jako hydrochloridové soli.
Krok B
K roztoku GIHA HCI (3,4 g, 0,0124 mol) rozpuštěném v dimethylacetamidu (40 ml) se přidal N-methylmorfolin NMM, (1,36 ml, 0,0124 mol) a roztok se zchladil na 05°C za mírného míchání. Přidal se izobutylchlormravenčan (1,61 ml, 0,0124 mol) a reakce se nechala probíhat přibližně 10 minut. V tom okamžiku se do reakční směsi přidal roztok produktu kroku A (3,90 g, 0,0124 mol) a NMM (1,36 ml) v DMA (20 ml) a tato směs se nechala reagovat přes noc. Těkavé llátky se odstranily, reakční směs se rozpustila ve směsi acetonitrikvoda a pH se upravilo na přibližně 2 přídavkem TFA. Požadovaný produkt se vyizoloval předběžnou C-18 RPHPLC , zlyofilizoval a získala se sůl TFA (2,61 g). MS a NMR byly v souhlasu se strukturou požadované sloučeniny.
Příklad 231 • ·
Příprava (±) p-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin] fenyljkarbonyljaminjacetyljaminj5-chlor-2-hydrohybenzenpropanová kyselina, monohydrátu soli kyseliny trifluoroctové.
Výše uvedená sloučenina se získala použitím v podstatě stejného postupu a množství jako v příkladu 224 a nahrazením 3,5-dichlorsalicylaldehydu, 5chlorsalicylaldehydem. Po konečné hydrolýze esteru se zíkala kyselina-fenol (0,3 g po lyofilizaci). MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
Příklad 232
Příprava (±) 3,5-dichlor-2-hydroxy-p-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7yljamin] fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-benzenpropanové kyseliny, monohydrátu soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
K m-aminohippurové kyselině (2,0 g, 8,7 mol) a acetonitrilu (50 ml) se přidal 1aza-2-methoxy-1-cykloheptan (1,2 g, 9,5 mmol) (Aldrich). Reakce probíhala dva dny při pokojové teplotě.
• · • ·
Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se rozmělnil v diethyletheru za vzniku pevné látky (1,6 g), což byla po analýze RPHPLC, MS a NMR v podstatě čistá 3-(1-aza-2-amin-1cykloheptanj-hippurová kyselina. I
Krok B
Produkt získaný v kroku A, 3-(1-aza-2-ámin-1-cykloheptan)-hippurová kyselina (1,0 g, 3,2 mmol)se spojil se sloučeninou připravenou v příkladu 230, kroku A (1,0 g, 3,2 mmol) za použití v podstatě stejných podmínek a postupu jako v příkladu 230, kroku B a náhradou GIHA za 3-(1-aza-2-amin-1-cykloheptan)-hippurovou kyselinou. Přečis těním pomocí C-18 RPHPLC se získal ethylester požadované sloučeniny (0,5 g). MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
Krok C
Produkt připravený v kroku B (0,35 g) se rozpustil ve směsi dioxan:voda (1:1, 30 ml) a pH se upravilo na přibližně 11 přídavkem LiOH (NaOH se může volně nahradit LiOH). Po úplné hydrolýze na kyselinu (po analýze RPHPLC) se reakční směs okyselila na přibližně pH 2-3 přídavkem TFA a požadovaná sloučenina se vyizolovala pomocí C-18 RPHPLC v předběžném měřítku. MS a NMR byly v souhlasu se strukturou požadované sloučeniny.
Příklad 233
Příprava (±) p-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin] fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-
3-brom-5-chlor-2-hydroxybenzenpropanové kyseliny, monohydrátu soli kyseliny trifluo-
roctové. NH O || COjH τ
V-NK íNHf ΊΠ Aw^NH-
H2O TFA crA.
Krok A • · ·
Roztok 3-brom-5-chlorsalicylaldehydu (11,0 g, 0,047 mol) a triethylaminu (5,6 ml) se rozpuštěný v acetanhydridu (14,0 ml) zahříval 4 hodiny při refluxu. Reakce se následně zchladila na pokojovou teplotu a těkavé látky se odstranily za vakua. Výsledná pevná látka se rozdělila na EtOAc a vodný hydrogenuhličitan sodný a vrstvy se oddělily. Vodná vrstva se reextrahovala pomocí EtOAc a organické vrstvy se smíchaly, vysušily (Na2SO4), těkavé látky se odstranily za vakua a získala se pevná látka (13,5 g). MS a NMR byly v souhlasu se strukturou požadované sloučeniny.
Krok B
Produkt získaný v kroku A (10,0 g, 0,039 mol) se přeměnil na (RS)-4-amin-6chlor-8-brom-hydrokumarin hydrochlorid (5,1 g, 18,5 mmol) podle J. Rico, Tett. Let., 1994, 35, 6599-6602 s následující modificí: navíc vznikající produkt získaný přídavkem lithium bis-trimethylsilylamidu ke kumarinu v kroku A se potlačil přídavkem jednoho ekvivalentu HOAc před zpracováním při 0°C.
KrokC
Produkt z kroku B (4,0 g, 0,013 mol) se spojil s GHIA HCI (3,3 g, 0,012 mol) použitím v podstatě stejného postupu jako v příkladu 230, ale nahrazením sloučeniny z příkladu 30, kroku A sloučeninou získanou v kroku B. Po přečištění pomocí C-18 RPHPLC a hydrolýze odpovídající frakce podle postupu příkladu 232, kroku C se získá • · la požadovaná sloučenina (sůl TFA) ve formě chmýřovitého bílého prášku (4,8 g) po lyofilizaci. MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
Příklad 234
Příprava (±) 5-amin-3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin] fenyl]karbonyl]amin] acetyl]amin]-2-hydroxybenzenpropanové kyseliny, monohydrátu soli bis(trifluoracetátu).
Produkt příkladu 226 (0,5 g) se rozpustil ve směsi AcOH:H2O (2:1, 60 ml) a na přidaném 3% Pd na uhlíku (0,5 g, Aldrich). Na reakční směs se působilo tlakem pomocí vodíku (138 kPa) a pak reagovala 2 hodiny za intenzivního míchání. Katalyzátor se odstranil filtrací a směs se zakoncentrovala na hustý olej. Olej se rozpustil ve vodě a požadovaná sloučenina se vyizolovala pomocí C-18 RPHPLC. MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
Příklad 235
Příprava (+) 3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin] fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]5-brompyridin-3-propanové kyseliny, monohydrátu soli bis(trifluoracetátu).
Krok A
• · · · · · ···· ··· · · · · · · · · · ··♦· · · · · · · ··· · * 292 · ···· ··· ···· · · · · · ·· · · WOCH^CHs ny
K roztoku 5-bromnikotinové kyseliny (20,0 g, 0,10 mol), O,N-
dimethylhydroxylaminu (9,8 g, 0,1 mol) a soli 1-ethyl-3-(3-dimethylaminpropyl)karbo diimidhydrochloridu v DMF (200 ml) se přidal 1-hydroxytriazol (200 ml 0,5 M roztoku v
DMF, 0,10 mol), triethylamin (19,7 g, 0,14 mol) a reakční směs se intenzivně míchala 18 hodin. Těkavé látky se odstranily za vakua při 60°C až do kašovitého zbytku. Reakční směs se rozdělila na ethylacetát (300 ml) a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný, vrstvy se oddělily a vodná vrstva se reextrahovala poomocí EtOAc. Organické vrstvy se smíchaly, vysušily (Na2SO4) a zakoncentrovaly na tmavě žlutý olej (21,4 g). MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
KrokB
Roztok produktu kroku A (12,9 g, 0,053 mol) v THF (300 ml) se zchladil na 0°C a pomocí stříkačky se přidal THF (53 ml 1,0 M roztoku, Aldrich). Po 0,5 hodině se přidal KHSO4 (19,6 g, 0,13 mol v 100 ml vody). Po několika minutách se přidala zředěná vodná HCI (50 ml), organické vrstvy se oddělily, vysušily (Na2SO4) a odstraněním těkavých látek se získal žlutý olej, který při stání tuhne. Pevná látka se přečistila sublimací za vzniku požadované sloučeniny v podobě bílé pevné látky (7,8 g). MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
.Br
Krok C • · · • · · • · · 293.· ··:· ···· · «··· • Λ· • ···· • · · ·· · • · ·· ···· ···· • · ·· •· ·· ·· · ·<
• ·· ··*·
Výše uvedená hydrochloridová sůl esteru aminokyseliny se připravila v podstatě stejným postupem jako v příkladě 1, kroku A a B nahrazením 3-pyridinkarboxaldehydu v kroku A, sloučeninou kroku B (6,24 g, 0,034 mol) při zachování stejného množství. Produkt se vyizoloval jako di-TFA sůl pomocí C-18 RPHPLC. MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
Krok D
Produkt kroku C se spojil s GIHA HCI (0,5 g, 1,8 mol) v podstatě stejným postupem jako v příkladě 230, kroku B, nahrazením produktu z příkladu 230, kroku A produktem výše uvedeného kroku C (a tomu odpovídajícími dvěma ekvivalenty NMM). ethylester produktu se vyizoloval jako di-TFA sůl pomocí C-18 RPHPLC. MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
Krok E
Hydrolýza produktu kroku D (200 mg) na odpovídající kyselinu se dokončila v podstatě stejným postupem jako v příkladě 232, kroku C. Produk se vyizoloval jako diTFA sůl pomocí C-18 RPHPLC a zlyofilizoval za vzniku požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky (150 mg). MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
Příklad 236 • ·
294
Příprava (±) 3-brom-5-chlor-2-hydroxy-p-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2yl)-amin] fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]benzenpropanové kyseliny, monohydrátu soli kyseliny trifluoroctové.
K roztoku 1-(3-karboxyfenyl)-2-thiomočoviny (14,0 g, 71,3 mmol) v EtOH (absolutní, 140 ml) se přidal jodmethan (10,2 g) a roztok se rekluxoval 2,5 hodiny. Těkavé látky se odstranily za vakua při 60°C a získal se žlutý olej. Ten zreagoval s tbutylmethyletherem, těkavé látky se odstranily a získala se žlutá pěna, která po zchlazení ztuhne. MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou.
krok B
K produktu kroku A (5,0 g, 0,015 mol) rozpuštěném v DMA (50 ml) se přidalo katalytické množství DMAP a 1,3-diaminpropanu (1,2 g, 0,016 mol) a roztok se zahříval 48 hodin při 100°C . Těkavé látky se odstranily až do zbytkového hustého oleje. Ten reagoval postupně s EtOAc, Et2O a MeOH (50 ml), a získala se pevná klátka, která se vyizolovala filtrací. Produkt se rozsuspendoval v 4 N HCI v dioxanu a několik hodin se míchal. Zbývající pevná látka se přefiltrovala, promyla Et2O a vysušila (800 mg). MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou jako soli HCI.
KrokC
K roztoku (RS)-4-amin-6-chlor-8-brom-hydrokumarin hydrochloridu (2,6 g) připraveném v příkladu 233, kroku B, rozpuštěném v THF (50 ml) se přidal triethylamnin (1,0 ml) a N-t-Boc-glycin-N-hydroxysukcinimidester (2,0 g, Sigma) a reakce proběhne do konce. Těkavé látky se odstranily a zbytek se rozdělil na EtOAc a vodu. Organická vrstva se oddělila, promyjla zředěnou vodnou HCI, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysušila (Na2SO4) a zakoncentrovala na tmavou pěnu (3,2 g). Tento produkt se použil v následujícím kroku bez dalšího přečištění.
KrokD
Chránící skupin a BOC se odstranila rozpuštěním reakční směsi získané v kroku C v dioxanu (20 ml) a za intenzivního míchání se přidal roztok HCI (4 N v dioxanu, Aldrich). Po ukončení vývinu plynu (přibližně 0,5 hodiny) se těkavé látky odstranily a takto získaný tmavý zbytek se rozmělnil v diethyletheru a po filtraci se získala žlutá pevná látka (2,46 g). MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou hydrochloridové soli.
KrokE
Produkt kroku D (1,4 g) a produkt kroku B (1,0 g) se spojily za použití v podstatě stejného postupu jako v příkladu 230, kroku B. Po dokončení směsné reakce se těkavé látky odstranily ze surové reakční směsi. Reakční směs se následně rozpustila ve směsi dioxan:voda a pH se upravilo na přibližně 11 přídavkem vodného NaOH. Do průkazu kompletní hydrolýzy pomocí RPHPLC se pH udržovalo nad 10. V tomto okamžiku se pH upravilo na 2-3 bpřídavkem TFA a požadovaný produkt se vyizoloval předběžnou C-13 RPHPLC (0,35 g po lyofilizaci). MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou soli TFA.
Příklad 237
Příprava (±) 3,5-dichlor-2-hydroxy-p-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amin] fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]benzenpropanové kyseliny, monohydrátu soli
postupů jako v příkladu 236, ale náhradou (RS)-4-amin-6-brom-8-chlorhydrokumarin hydrochloridu, (RS)-4-amin-6,8-dichlor-hydrokumarin hydrochloridem připraveným z odpovídajícího salicylaldehydu podle posutpu v příkladu 233, kroků A a B, v kroku E. MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou soli TFA.
Příklad 238
Příprava (±) 3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-1H-pyrrolidin-2-yl)-amin] fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-2-hydroxybenzenpropanové kyseliny, monohydrátu soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu příkladu 236, kroku A a B náhradou 1,3-diaminpropanu v kroku B, ethylendiaminem (1,2-diaminoethan).
Krok B
Požadovaný produkt (300 mg) se připravil spojením produktu kroku A s hydrochloridovou solí výše uvedené sloučeniny (připravené v příkladu 237) podle směsného postupu v příkladu 237. MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou soli TFA.
Příklad 239
Příprava (±) 3-brom-5-chlor-3-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-1H-pyrrolidin-2-yl)-amin] fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-2-hydroxybenzenpropanové kyseliny, monohydrátu soli kyseliny trifluoroctové.
Výše uvedená sloučenina se připravila podle postupu příkladu 238 nahrazením produktu příkladu 237, kroku B, produktem příkladu 238, kroku A. MS a NMR byly v souhlasu s navrženou strukturou soli TFA.
Příklad 240
Příprava 3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[[[(ethoxykarbonyl)amin]thiomethyl]amin- feny l]karbonyl]amin]acetyl]amin]benzenpropanové kyseliny
Krok A
3-amin-3-(3,5-dichlorfenyl)propionová kyselina, terc-butylester
V ocelové bombě v dusíkové atmosféře se připravila směs 13,5 g 1-brom-3,5dichlorbenzenu (Aldrich, 13,5 g), terc-butylakrylátu (aldrich, 11,1 ml), triethylaminu (8,4 ml), Pd(OAc)2 (0,12 g), tris-p-tolylfosfinu (0,9 g) a acetonitrilu (20 ml). Nádoba se uzavřela a zahřívala při 120°C 16 hodin. Do zchlazené reakční směsi se přidal chloroform (40 rtil) á směs^extrahovala etherem a vodou. Organická fáze se promyla vodou, vysušila nád MgSO4 a zakoncentrovala ve vakuu. Zbytek se rychle přefiltroval přes • · • ·
silikagel za použití 8% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla za vzniku 13 g husté kapaliny. Směs tohoto produktu (12,6 g) terc-butanolu (35 ml) a amoniaku (40 ml) se zahřívala v ocelové bombě 25 hodin při 80°C (tlak byl při pokojové teplotě 895 kPa; při 80°C - 3444 kPa). Po zchlazení a odvzdušnění se obsah zakoncentroval ve vakuu. Zbytek se extrahoval s ethylacetátem (100 ml), zchladil a zředil přidanou kyselinou chlorovodíkovou (1N, 100 ml). U pevné fáze se zvýšilo pH pevným K2CO3 a extrahovala se etherem a methylenchloridem. Organická fáze se vysušila nad K2CO3 a zakoncentrovala ve vakuu za vzniku výše uvedené sloučeniny (11 g) ve formě husté, červenohnědé kapaliny.
KrokB
K míchanému roztoku 3-nitrobenzoylchloridu (7g, Aldrich) v CH2CI2 se při -78°C přidal glycin methylesterchlorid (5g, Aldrich) a následně triethylamin (20 ml). Směs se během 16 hodin ohřála na pokojovou teplotu. Těkavé látky se odstranily a zbytek se extrahoval ethylacetátem a vodou. Organická fáze se promyla vodou, vysušila nad MgSO4, a zakoncentrovala ve vakuu. Zbytek se míchal 15 minut v tetrahydrofuranu (50 ml) a vodném hydroxidu lithném (50 ml, 1M). Těkavé látky se odstranily, zbytek reagoval s kyselinou chlorovodíkovou (50 ml, 3M) a extrahoval se ethylacetátem a vodou. Organická fáíze se promyla vodou, vysušila nad MgS04 a zakoncentrovala ve vakuu. K míchanému zbývajícímu roztoku (2,24 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) se při -78°C postupně přidal 4-methylmorfolin (1,1 ml, Aldrich) a izobutylchloromravenčan (1,3 ml, Aldrich). Po 30 minutách se přidala 3-amin-3-(3,5-dichlorfenyl)propionová kyselina, tercbutylester (2,91 g), připravený v kroku A). Směs se 2 hodiny zahřívala na pokojovou teplotu. Těkavé látky se odstranily a zbytek se extrahoval ethylacetátem a vodou. Organická fáze se promyla vodou, vysušila nad MgSO4 a zakoncentrovala ve vakuu. Zbývající roztok tetrahydrofuranu a ethanolu (1:1, 30 ml) se 5 hodin třepal v Paarově hydrogenátoru s 3% Pd/C (0,5 g) při tlaku vodíku 34 kPa. Směs se přefiltrovala, filtrát
300 ·· ·· • · · · ·· · se zakoncentroval a získala se výše uvedená sloučenina ve formě gusté gumy. Tato látka se pioužila bez dalšího přečištění.
KrokC
Směs sloučeniny kroku B (1,2 g) a ethoxykarbonylizokyanát (Aldrich, 0,3 μΙ) v toluenu (5 ml) se zahřála k refluxu na 30 minut. Směs se zakoncentrovala a zbytek se podrobil chromatografii na silikagelu, čímž se získal t-butylester požadované sloučeniny (0,78 g) ve formě bílé pevné látky. Roztok t-butylesteru (0,3 g) v trifluoroctové kyselině (4 ml) se něchal stát 16 hodin při 23°C. Těkavé látky se odstranily, zbytek se přečřistil HPLC a získala se požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.
C22H22N4O6S . 0,5 H2O
Vypočteno: C, 48,01; H, 4,21; N, 10,18; S, 5,83
Nalezené hodnoty: C, 47,61; H, 4,11; N, 9,94; S, 5,83
Příklad 241
Příprava 3,5-dichlor-p-[[2-[[[3-[[[(ethoxykarbonyl)amin]thiomethyl]amin- fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]benzenpropanové kyseliny, monohydrátu soli trifluoroctové.
Krok A
O
H
H
Směs terc-butylkarbamátu (Lancaster, 5 g) a ethoxykarbonylizothiokyanátu (Aldrich, 5 ml) v toluenu (15 ml) se zahřívala k refluxu po dobu dvou hodin. Roztok se • · • ·
pak 16 hodin chladil na pokojovou teplotu. Precipitovaná pevná látka se přefiltrovala, promyla hexanem a získala se výše uvedená sloučenina (5,5 g) ve formě bílé pevné látky.
Krok B o
K míchanému roztoku sloučeniny vyrobené v příkladu 240, kroku B (1,3 g) a produktu kroku A (0,7 g) v DMF (7 ml) při -15°C se postupně přidal chlorid rtuťnatý (0,77 g) a triethylamin (0,8 ml). Směs se během 1 hodiny zahřála na pokojovou teplotu a míchala se další hodinu. Směs se zředila ethylacetátem a přefiltrovala přes celit. Fil trát se promyl vodou, vysušil nad MgSO4 a zakoncentroval ve vakuu. Zbytek se přečistil chromatografií a získala se výše uvedená sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Krok C
Roztok produktu kroku B (0,5 g) v trifluoroctové kyselině (10 ml) se nechal stát 2 hodiny při 23°C. Těkavé látky se odstranily, zbytek se přečřistil HPLC a získala se požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.
C22H23N5O6CI2. 1,25 CF3COOH . 0,5 H2O
Vypočteno: C, 42,96; H, 3,86; N, 10,23; Cl, 10,35
Nalezené hodnoty: C, 43,21; H, 3,49; N, 10,20; Cl, 10,52
Příklad 242
Příprava P-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin][1,1 ’bifenyl]-3-propanové kyseliny
Krok A
302 · ·· · · • · ·· · · • · • ·
Směs 9,64 g (41,4 mmol) 3-brombifenylu, 5,8 ml (4,2 g, 41 mmol) triethylaminu, 6,73 g (52,6 mmol) t-butylakrylátu, 624 mg (2,05 mmol) tri-p-tolylfosfinu a 83 mg octanu paladia v 15 ml dimethylformamidu se míchala přes noc při 110°C v olejové lázni. Po zchlazení se směs rozdělila na ethylacetát a vodu a vodná vrstva se dále extrahovala ethylacetátem. Smíchané organické extrakty se promyly solankou, vysušily nad síranem sodným, přefiltrovaly a zakoncentrovaly. Chromatografií zbytku na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu jako elučních činidel se získala výše uvedená sloučenina, 10,5 g, ve formě bledě žlutého oleje.
1H NMR (CDCI3) 7,77-7,36 (m, 9H), 7,69 (d, J=15 Hz), 6,47 (d, J=15 Hz, 1H), 1,58 (s, 9H).
Krok B
Směs 10,5 g (37,5 mmol) produktu kroku A, 50 ml kapalného amoniaku, 5,2 g kyseliny octové a 80 ml t-butanolu se zahřívala 18 hodin při 100°C. Po zchlazení se směs zakoncentrovala a rozdělila na ethylacetát a vodný hydrogenuhličitan sodný. Vodná vrstva se dále extrahovala ethylacetátem, smíchané organické extrakty se promyly solankou, vysušily nad síranem sodným, přefiltrovaly a odpařily. Chromatografií zbytku na silikagelu za použití ethylacetátu a pak 10% methanolu -1% hydroxidu amonného - 89% ethylacetátu, jako elučních činidel, se získala výše uvedená sloučenina, 4,75 g, ve formě bezbarvého oleje.
Vypočtená analýza C19H23NO2 1/8H2O (MW 299,65):
C, 76,16; H, 7,74; N, 4,67 • ·
• · · · · • · · · « • · · · < • ······ < 303 : ·..
Nalezené hodnoty: C, 76,29; H, 7,57; N,4,66
KrokC
1,1 -dimethyl p-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin][1,1 ’- bifenyl]-3-propanoát
K roztoku 1,00 g (3,66 mmol) sloučeniny z příkladu M v 20 ml suchého dimethylformamidu míchaného v ledové lázni v argonové atmosféře se přidá 467 μΙ (3,84 mmol) N-methylpiperidinu za vzniku bílé pevné látky. Po 15 minutovém míchání se po kapkách přidá 500 μΙ (3,84 mmol) izobutylchlormravenečnanu, míchání kontinuálně pokračuje přibližné 20 minut a získá se homogenní roztok. Přidá se roztok 1,09 g (3,66 mmol) produktu kroku B v 5 ml dimethylformamidu a směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Směs se zakoncentruje za vzniku 2,88 g oranžového oleje. Provede se předběžná HPLC s reverzní fází 1,50 g surového produktu za použití 90% až 50% gradientu vodná trifluoroctová kyselina - acetonitril a následně se příslušná frakce odpaří za vzniku výše uvedené sloučeniny, 800 mg, ve formě bílé pevné látky.
5H NMR (CDCI3-DMSO) 8,93 (široké s, 1H), 8,56 (t, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,81-7,12 (m, 13H), 5,46 (dd, 1H), 4,12 (t, 2H), 2,88 (dd, 1H), 2,77 (dd, 1H), 1,31 (s, 9H).
Krok D
K roztoku 800 mg produktu kroku C v 10 ml dichlormethanu se přidalo 10 ml trifluoroctové kyseliny a směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Po zakoncentrování, použití předběžné HPLC s reverzní fází a směsi kyselina trifluoroctová - acetonitril jako elučního činidla se po odpaření příslušných frakcí získala výše uvedená sloučenina (250 mg) ve formě čisté bílé pevné látky.
Analýza C25H26N5O4 CFCOOH 1/2H2O (MW 581,53):
Vypočtené hodnoty: C, 55,77; H, 4,33; N, 12,04.
Nalezené hodnoty: C, 55,81; H, 4,57; N, 11,68.
• · • ·
304
Příklad 243
Příprava β-[[2-[[[3[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin][pyrimidin-5-propanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Směs 5,00 g (31,1 mmol) 5-brompyrimidinu, 3,14 g (31,1 mmol) triethylaminu, 5,06 g (39,5 mmol) t-butylakrylátu, 475 mg tri-o-tolylfosfinu a 63 mg octanu paladia v 11 ml zcetonitrilu se míchá při refluxu v argonové atmosféře 8 hodin. Po zchlazení se směs rozdělí na ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem a smíchané organické extrakty se promyjí solankou, vysuší nad síranem sodným, přefiltrují a odpaří. Chromatografií zbytku na silikagelu za použití gradientu 30-50% ethylacetát - hexan se získá výše uvedená sloučenina, 0,99 g, ve formě bílé krystalické pevné látky.
1H NMR (CDCI3) 9,19 (s, 1H), 8,86 (s, 2H), 7,53 (d, J=15Hz, 1H), 6,54 (d, J=15Hz,1H), 1,55 (s, 9H).
Krok B
COj-t-Bu • ·
305
Roztok 1,28 g (6,21 mmol) produktu kroku A ve 12 ml benzylaminu se míchal přes noc v olejové lázni při teplotě 70°C - 80°C. Po zchlazení se přebytek benzylaminu odpaří. Chromatografií zbytku na silikagelu za použití 50% směsi ethylacetát - hexan jako elučního činidla se získá výše uvedená sloučenina, 1,33 g ve formě bezbarvého oleje.
1H NMR (CDCIs) 9,18 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,21 (m, 5H), 4,14 (t, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,59 (d, 1H), 2,73 (dd, 1H), 2,57 (dd, 1H), 1,41 (s, 9H).
KrokC
COj-t-Bu
K roztoku 1,33 g (4,25 mmol) produktu kroku B v 50 ml směsi 4:1 ethanol - cyklohexan se přidalo 10% paladium na uhlíku. Směs se míchala při refluxu přes noc v argonové atmosféře, přidalo se 35 mg pyridinium p-toluensulfonátu a reflux pokračoval dalších přibližně 8 hodin.Po zchlazení se směs přefiltrovala přes filtrační prostředky a filtrát se zakoncentroval. Zbytek se přefiltroval přes silikagel za použití směsi 10% methanol - ethylacetát jako elučního činidla a získala se výše uvedená sloučenina (852 mg) ve formě voskové pevné látky.
1H NMR (CDCIs) 9,26 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 4,46 (dd, 1H), 2,64 (m, 2H), 1,81 (široké s, 1H), 1,43 (s, 9H).
Krok D
K roztoku 1,04 g (3,82 mmol) kyseliny m-quanidinhippurové v 8 ml suchého dimethylformamidu se za míchání v ledové lázni a argonové atmosféře po kapkách přidá··· ·······
ΊΑΑ ··· · ····· ···
3vO · ····«· ·· · · ··· ·* • · ······· • · ·· · ·· ···· ··
Ιο 398 mg (4,01 mmol) N-methylpiperidinu a získala se bílá pevná látka. Směs se 10 minut míchala a pak se přidalo 1,03 g (4,01 mmol) disukcinimiydlkarbonátu ve formě pevné látky. Po 1,5 hodinovém míchání se získal čirý homogenní roztok, ke kterému se přidal roztok 852 mg (3,82 mmol) produktu z kroku C. Roztok se míchá přs noc při pokojové teplotě a směs se pak odpařila až na suchý zbytek. Použitím chromatografie s reverzní fází za použití směsi vodná trifluoroctová kyselina - acetonitril se po odpaření příslušných frakcí získala výše uvedená sloučenina (230 mg) ve formě pevné bílé látky. 1H NMR (CDCIs- DMSO) 10,58 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 8,57 (t, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,79 - 7,11 (m, 4H), 5,36 (dd, 1H), 4,07 (t, 2H), 2,90 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H), 1,35 (s, 9H).
KrokE
230 mg produktu kroku D se rozpustilo v 20 ml roztoku dichlormethan - kyselina trifluoroctová v poměru 1:1 a výsledná směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření se provedla HPLC s reverzní fází za použití směsi kyselina trifluoroctová dichlormethan a následným odpařením příslušných frakcí se získala výše uvedená sloučenina (183 mg) ve formě bílé pevné látky.
Analýza C17H19N7O4 CFCOOH 1/2H2O (MW 508,41):
Vypočtené hodnoty: C, 44,89; H, 3,97;
Nalezené hodnoty: C, 44,75; H, 4,16;
Příklad 244
Příprava 3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3methylthiofen-2-propanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
Směs 10,0 g (56,5 mmol) 2-brom-3-methylthiofenu, 10,5 ml (9,18 g, 71,8 mmol) t-butylakrylátu, 15,7 ml (11,4 g, 113 mmol) triethylaminu, 857 mg tri-o-tolylfosfinu a 113 mg octanu paladia v 20 ml acetonitrilu se míchala při refluxu 8 hodin v argonové atmosféře. Po zchlazení se směs rozdělila na ethylacetát a vodu, vodná vrstva se dále extrahovala ethylacetátem, smíchané organické extrakty se vysušily nad síranem sodným, přefiltrovaly a odpařily za vzniku výše uvedené sloučeniny (12,7 g) ve formě tmavě červeného oleje.
1H NMR (CDCIs) 7,78 (d, J=15 Hz, 1H), 7,24 (d, J=6 Hz, 1H), 6,87 (d, J=6 Hz, 1H), 6,13 (d, J=15 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,56 (s, 9H).
Krok B
8,00 g (35,7 mmol) produktu kroku A zreagovalo s amoniakem postupem podle příkladu 242, kroku B. Chromatografií šutrového produktu na silikagelu za použití 50% směsi ethylacetát - hexan jako elunčího činidla se získala výše uvedená sloučenina (1,78 g) ve formě načervenalého oleje, který při stání krystalizuje.
1H NMR (CDCI3) 7,11 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,72 (m, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,23 (široké s, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
KrokC
Příprava P-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3methylthiofen-2-propanoátu.
K roztoku 1,13 g (4,15 mmol) kyseliny m-quanidinhippurové v 20 ml suchého dimethylformamidu se při míchání v ledové lázni a argonové atmosféře po kapkách přidalo 530 μΙ (432 mg, 4,36 mmol) N-methylpiperidinu za vzniku bílé pevné látky. K této směsi se přidalo 1,12 g (4,36 mmol) disukcinimidylkarbonátu jako pevné látky a výsledná směs se míchala 30 minut za vzniku jasného roztoku. Přidal se roztok 1,00 g (4,15 mmol) produktu kroku B v 8 ml dimethylformamidu a směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření těkavých látek se získal 3,8 g zbytek. Po HPLC s reverzní fází 1,5 g směsi za použití směsí vodná kyselina trifluoroctová - acetonitril a následného odpaření odpovídajících frakcí se získala výše uvedená sloučenina (171 mg) ve formě ne zcela bílé pevné látky, která byla identifikována konverzí na kyselinu, jak je popsáno v kroku D.
KrokD
Roztok 167 mg produktu kroku C v 15 ml roztoku dichlormethan - kyselina trifluoroctová v pomšru 1.1 se míchá přes noc při pokojové teplotě. Po HPLC s reverzní fází zbytku za použití směsi vodná kyselina trifluoroctová - acetonitril a následného odpaření odpovídajících frakcí se získala výše uvedená sloučenina (103 mg) ve formě bílé pevné látky.
Analýza C18H21N5O4S CF3COOH 1/2H2O (MW 517,48):
Vypočtené hodnoty:
Nalezené hodnoty:
C, 46,42; H, 4,29; N, 13,53.
C, 46,88; H, 4,52; N, 13,24.
• ·
309
Příklad 245
Příprava P-[[24[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3(methylthio)-benzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
1,1-dimethyl 3-[3-(methylthio)fenyl]-2E-propenoát
Roztok octanu paladia (110 mg, 0,00049 mol), 3-bromthioanizolu (10 g, 0 05 mol), t-butylakrylátu (7,7 g, 0 06 mol), tri-para-tolyklfosfinu (0,76 g, 0 00025 mol) a triethylaminu (5,1 g, 0,05 mol) v 20 ml DMF se zahříval 20 hodin při 120°C. Pevná látka se odstranila filtrací a promyla CH2CI2. Filtrát se zakoncentroval na olejovou pevnou látku. Přidal se ethylacetát a pevná látka se odstranila filtrací. Filtrát se zakoncentroval na olej. Produkt se přečistil silikagelovou chromatografií. Struktura byla ověřena pomocí NMR.
Analýza C14H18O2 S (250,36):
Vypočtené hodnoty: C, 67,16; H, 7,25.
Nalezené hodnoty: C, 37,33; H, 7,24;
310
Krok B
Monohydrochlorid (±) 1,1-dimethyl β-amin 3-[3-(methylthio)fenyl]-propanoátu
♦
Produkt kroku A (10 g, 0,04 mol) reagoval s t-BuOH nasyceným amoniakem a s 1 ml kyseliny octové 78 hodin při 110 °C a 6200 kPa; v Paarově nádobě. Směs se přefiltrovala a zakoncentrovala na tmavý olej. Produkt se přečistil silikagelovou chromatografií. Roztok volné báze v 100 ml EtOAc reagoval s 7N HCI v dioxanu. Precipitát se přefiltroval, promyl EtOAc a vysušil. Struktura byla ověřena pomocí NMR.
Analýza C14H22 NO2 SCI. H2O (303,85 + 0,1 ml H2O):
Vypočtené hodnoty: C, 55,01; H, 7,32; N, 4,58.
Nalezené hodnoty: C, 54,89; H, 7,36; N, 4,41.
Krok C (+) 1,1-dimethyl 3-[[2-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3-
Ke sloučenině příkladu M (0,912 g, 0,00334 mol) v 20 ml DMF se při 0° C přidal
N-methyllpiperidin. Po 10 minutách se přidal IBCF (0,47 g, 0,00351 mol). Po 15 minu• · · • · ·
311 • · ···· ♦ ···· • ·· • ···· • · ·· • · · · ·· ·· ·· ·· •· · · •· ·· ··<·♦ • ·· tách (vše v roztoku) se přidal roztok produktu kroku B (1,01 g, 0,00334 mol) v 6 ml DMF. Ledová lázeň se odstranila a roztok se míchal 20 hodin při pokojové teplotě. Roztok se zakoncentroval za vzniku oranžového sirupu. Produkt se přečistil pomocí HPLC s reverzní fází. [CH3CN/H2O (0,06% TFA)]. Struktura byla ověřena pomocí NMR.
Analýza C24H3i N5O4S . TFA. 0,5 H2O (608,64).
Vypočtené hodnoty: C, 51,31; H, 5,47; N, 11,51
Nalezené hodnoty: C, 51,46; H, 5,67; N, 11,51
Produkt kroku C (0,50 g) v 10 ml CH2CI2/TFA (1:1) se míchal 24 hodin při pokojové teplotě. Po zakoncentrobvání na světle žlutý olej se produkt přečistil pomocí HPLC s reverzní fází (CH3CN/H2O. 0,06% TFA). Struktura byla ověřena pomocí NMR.
Analýza C2oH23N5O4S . TFA. 1/4 H2O (548,03).
Vypočtené hodnoty:
Nalezené hodnoty:
C, 48,22; H, 4,51; N, 12,78
C, 48,19; H, 4,66; N, 12,80
Příklad 246
Příprava (±) p-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-6(methylpyridin-2-propanové kyseliny, soli kyseliny bis(trifluoroctové).
Krok A
1,1 -dimethgyl 3-(6-methyl-2-pyridinyl)-2E-propanoát
Roztok 6-methyl-2-pyridinkarboxaldehydu (9,0 g, 0,074 mol) a (tbutylkarbonylmethylen)trifenylfosforanu (28,0 g, 0,074 mol) ve 150 ml toluenu se zahříval 5 hodin při 85-90°C a míchal 20 hodin při pokojové teplotě. Bílá pevná látka se odstrnila filtrací a filtrát se zakoncentroval. Po přídavku směsi toluen/hexan v poměru 1:1 (100 ml) precipitovala daalší bílá pevná látka, která se odstrnila filtrací. Filtrát se zakoncentroval na olej. Produkt se přečistil silikagelovou chromatografií. Struktura byla ověřena pomocí NMR.
Analýza Ci3H17 NO2 (219,29):
Vypočtené hodnoty: C, 71,21; H, 7,81; N, 6,39
Nalezené hodnoty: C, 70,84; H, 7,81; N, 6,32
Krok B (±) 1,1 -dimethyl 6-merthyl-3-[[(fenyloxykarbonyl)methyl]amin]-pyridin-2-propanoát
ΝΗΟΗ2ΟΟ2Φ • · · · · · · ··· · · ··
313 · ···· · · · · · · ··· · · • · ···· ··· ···· ♦ ·· ·· ·· ··
Roztok produktu kroku A (5,0 g, 0,0228 mol) v benzylaminu (48,9 g, 0,456 mol) se zahříval 6 hodin při 80°C a pak 20 hodin při 100°C. Roztok se zahříval 3 hodiny při 115°C a pak se zakoncentroval na olej. Produkt se přečistil pomocí silikagelové chromatohrafie. Struktura byla ověřena pomocí NMR.
Analýza C2oH26 N2O2 (326,44):
Vypočtené hodnoty: C, 73,59; H, 8,03; N, 8,58
Nalezené hodnoty: C, 73,12; H, 8,14; N, 8,41
KrokC (±) 1,1-dimethyl p-amin-6-methylpyridin-2-propanoát
Produkt kroku B (5,7 g, 0,017 mol) v 3A-EtOH (100 ml) reagoval 48 hodin při pokojové teplotě a tlaku 34 kPa s katalytickým množstvím 4% Pd/C. Po filtraci se filtrát zakoncentroval na olej. Produkt se přečistil silikagelovou chromatografií. Struktura byla ověřena pomocí NMR.
Analýza Ci3H20N2O2 .0,3 H2O (242,62):
Vypočtené hodnoty: C, 64,35; H, 8,60; N, 11,55.
Nalezené hodnoty: C, 64,15; H, 8,38; N, 11,46
KrokD
Výše uvedená sloučenina se připravila sledem reakcí popsaných v příkladu
245, krocích C a D, nahrazením (±) 1,1-dimethylethyl p-amin-3 (methylthio)fenylpropanoátu za (±) 1,1-dimethylethyl p-amin-6-methylpyridin-2 propanoát. Struktura byla ověřena pomocí NMR.
Analýza C23H24 ΝθΟβΡβ (626,47):
Vypočtené hodnoty: C, 44,10; H, 3,86; N, 13,41.
Nalezené hodnoty: C, 44,12; H, 3,70; N, 13,36
Příklad 247
Příprava p-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3(methylsulfonyl)benzenpropanové kyseliny, soli kyseliny (bis)triufluoroctové
Krok A
Methyl-3-bromfenylsulfon
• · • · • ·
Roztok OxonuR (90,8 g, 0,15 mol) v 250 ml H2O se přidal k míchajícímu se roztoku 3-bromthianizolu (15 g, 0,0739 mol) v 250 ml MeOH a 200 ml aceronu. Směs se míchala 20 hodin při pokojové teplotě. Roztok se zakoncentroval odstraněním MeOH a acetonu. Přidala se voda (400 ml) a produkt se extrahoval EtOAc. EtOAc se vysušil nad Na2SO4, přefiltroval a zakoncentroval za vzniku pevné látky. Struktura byla ověřena pomocí NMR:
Výše uvedená sloučenina se připravila podle sledu reakcí popsaných v příkladu 245, krocích A-D a nahrazením 3-bromthioanizolu methyl-3-bromfenylsulfonem. Struktura byla ověřena pomocí NMR.
Analýza C^H^NsOeS . 2 TFA (689,55):
Vypočtené hodnoty: C, 41,81; H, 3,65; N, 10,16; S, 4,65.
Nalezené hodnoty: C, 41,91; H, 3,74; N, 10,45; S, 5,15.
• ·
Příklad 249
Příprava P-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3,5diethoxybenzenpropanové kyseliny, soli kyseliny triufluoroctové.
Krok A
K 3,5-dihydroxybenzaldehydu (10 g) v DMF (100 ml) se přidal K2CO3 (20 g) a ethyljodid (20 g). Směs se míchala 3 dny při 25°C. Přidala se voda (250 ml) a produkt se extrahoval octanem ethylnatým. Organická vrstva se oddělila, promyjla vodou, solankou a vysušením nad Na2SO4 se získal 3,5-diethoxyfenylkarboxaldehyd (12 g) ve formě tmavého oleje. Takto získaná látka se použijla v dalším kroku. MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Krok B
• · • ·
K 3,5-diethoxyfenylkarboxaldehydu (krok A) (10 g) v ethanolu (70 ml) se přidal octan amonný (12,5 g) a následně ethylhydrogenmalonát (6,0 g). Reakční směs se míchala 5 hodin při refluxu. Roztok se zchladil a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Vodná HCI (100 ml) se oddělila a směs se rozdělila ethylacetátem. Organická vrstva se odstranila a u kyselé vrstvy se upravilo pH pomocí pevného K2CO3. Z výsledné směsi se oddělil methylenchlorid (150 ml), odstranil se a vysušil nad Na2SO4. Rozpouštědlo se odpařilo a získal se tak DL ethyl-3-amin-3-(3,5-diethoxyfenyl)propionát ve formě oleje. Přidal se ether (100 ml), následně HCI v dioxanu (20 ml), 4N a vše se jednu hodinu intenzivně míchalo. Sůl HCI se schromáždila filtrací (6,3 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Krok C
Ke sloučenině příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) se přidal Ν,Ν’-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) a následně dimethylaminpyridin (100 mg). V intervalu 20 minut se přidáával DL ethyl-3-(3,5diethoxyfenyl)propionátchlorid (1,1 g, 0,5 mmol) a následně NMM (2,0 ml). Po dokončení reakce (za 1-16 hodin) se produkt přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a tak se získalo 255 mg požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky. MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Příklad 250
Příprava p-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-4bromthiofen-2-propanové kyseliny, soli kyseliny triufluoroctové
Krok A
318
K 3-bromthiofen-5-karboxaldehydu (Aldrich) (10 g) v ethanolu (70 ml) se přidal octan amonný (2,5 ekvivalentů) a následně hydrogenmalonát (1,1 ekvivalentů). Reakční směs se míchala 5 hodin při refluxu. Roztok se zchladil a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Přidala se vodná HCI (100 ml) a směs se rozdělila ethylacetátem. Organická vrstva se odstranila a u kyselé vrstvy se upravilo bazické pH pomocí pevného K2CO3. Z výsledné směsi se oddělil methylenchlorid (150 ml), opdstranil se a vysuší nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědla se získal DL ethyl-3-amin-3-(3bromthiofen)propanoát ve formě oleje. Přidal se ether (100 ml), následně HCI v dioxanu (20 ml, 4N) a vše se intenzivně se míchalo 1 hodinu. Sůl HCI se schromáždila filtrací (6,3 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Br
Ke sloučenině H ve schématu VII (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) se přidal Ν,Ν’-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) a následně dimethylaminpyridin (100 mg). V intervalu 20 minut se přidáával DL ethyl-3-(3bromthiofen)propionáthydrochlorid (1,1 g, 0,5 mmol) a následně NMM (2,0 ml). Po dokončení reakce (za 1-16 hodin) se produkt přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a tak se získala bílá pevná látka (1,1 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Krok C
Adukt z kroku B - DL ethyl-3-(3-bromthiofen)propionát (500 mg) se rozpustil ve směsi voda/acetonitril (1:1) a následně se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce probíhala za míchání při 25°C a sledovala se pomocí HPLC. Po úplné hydrolýze (1-2 hodiny) se přidala kyselina trifluoroctová až do pH=2. Produkt se přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a získalo se 255 mg výše uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky. MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Příklad 251 • · • ·
····
Příprava p-{[2-[H3-[(aminiminmethyi)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-5chlorthiofen-2-propanové kyseliny, soli kyseliny triufluoroctové
Krok A
K 2-chlorthiofen-5-karboxaldehydu (Aldrich) (10 g) v ethanolu (70 ml) se přidal octan amonný (2,5 ekvivsalentů) a následné hydrogenmalonát (1,1 ekvivalentů). Reakční směs se míchala 5 hodin při refluxu. Roztok se zchladil a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Přidala se vodná HCI (100 ml) a směs se rozdělila octanem ethylnatým. Organická vrstva se odstranila a u kyselé vrstvy se upravilo bazické pH pomocí pevného K2CO3. Z výsledné směsi se oddělil methylenchlorid (150 ml), opdstranil se a vysušil nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědla se získal DL ethyl-3-amin-3-(2chlorthiofen)propanoát ve formě oleje. Přidal se ether (100 ml), následné HCI v dioxanu (20 ml, 4N) a vše se intenzivně se míchalo 1 hodinu. Sůl HCI se schromáždila filtrací (6,3 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Ke sloučenině příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) se přidal Ν,Ν’-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) a následně dimethylaminpyridin (100 mg). V intervalu 20 minut se přidáával DL ethyl-3-(2chlorthiofen)propionáthydrochlorid (1,1 g, 0,5 mmol) a následně NMM (2,0 ml). Po dokončení reakce (za 1-16 hodin) se produkt přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a tak se získala bílá pevná látka (1,1 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
KrokC
Adukt z kroku B - DL ethyl-3-(2-chlorthiofen)propionát (500 mg) se rozpustil ve směsi voda/acetonitril (1:1) a následně se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce probíhala za míchání při 25°C a sledovala se pomocí HPLC. Po úplné hydrolýze (1-2 hodiny)se přidala kyselina trifluoroctová až do pH=2. Produkt se přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a získalo se 255 mg výše uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky. MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
322
Příklad 252
Příprava 3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-1H-pyrazol3-propanové kyseliny, soli kyseliny triufluoroctové
K 3-pyrazolkarboxaldehyd (Maybridge) v ethanolu (70 ml) se přidal octan amonný (2,5 ekvivalentů) a následně ethylhydrogenmalonát (1,1 ekvivalentů). Reakční směs se míchala 5 hodin při refluxu. Roztok se zchladil a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Přidala se vodná HCI (100 ml) a směs se rozdělila octanem ethylnatým. Organická vrstva se odstranila a u kyselé vrstvy se upravilo bazické pH pomocí pevného K2CO3. Výsledná směs se rozdělila na methylenchlorid (150 ml), odstranil se a vysušil nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědla se získal DL ethyl-3-amin-3-(3pyrazol)propanoát ve formě oleje. Přidal se ether (100 ml), následně HCI v dioxanu (20 ml, 4N) a vše intenzivně se míchalo 1 hodinu. Sůl HCI se schromáždila filtrací (6,3 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
TFA
KrokB
Ke sloučenině H ve schématu VII (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) se přidal Ν,Ν’-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) a následně dimethylaminpyridin (100 mg). V intervalu 20 minut se přidával DL ethyl-3-amin-3-(3pyrazol)propionáthydrochlorid (1,1 g, 0,5 mmol) a následně NMM (2,0 ml). Po dokončení reakce (za 1-16 hodin) se produkt přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a tak se získala bílá pevná látka (1,1 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Krok C
Adukt z kroku B - DL ethyl 3-amin-3-(3-pyrazol)propionát (500 mg) se rozpustil ve směsi voda/acetonitril (1:1) a následně se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce probíhala za míchání při 25°C a sledovala se pomocí HPLC. Po úplné hydrolýze (1-2 hodiny) se přidala kyselina trifluoroctová až do pH=2. Produkt se přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a získalo se 255 mg výše ucvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky. MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Příklad 253
Příprava p-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-5methylthiofen-2-propanové kyseliny, soli kyseliny triufluoroctové.
K 3-methylthiofen-2-karboxaldehydu (Lancaster) (10 g) v ethanolu (70 ml) se přidal octan amonný (2,5 ekvivalentů) a následně ethylhydrogenmalonát (1,1 ekvivalen·· · • · · 324 · · · · ···· ··· · tů). Reakční směs se míchala 5 hodin při refluxu. Roztok se zchladil a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Přidala se vodná HCI (100 ml) a směs se rozdělí ethylacetátem. Organická vrstva se odstranila a u kyselé vrstvy se upravilo bazické pH pomocí pevného K2CO3. Výsledná směs se rozdělila na methylenchlorid (150 ml), odstranil se a vysušil nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědla se získal DL ethyl-3-amin-3-(5methylthiofen)propionát ve formě oleje. Přidal se ether (100 ml), následně HCI v dioxanu (20 ml, 4N) a vše se intenzivně míchalo 1 hodinu. Sůl HCI se schromáždila filtrací (6,3 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Ke sloučenině příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) se přidal Ν,Ν’-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) a následně dimethylaminpyridin (100 mg). V intervalu 20 minut se přidával DL ethyl-3-amin-3-(5methythifen)propionáthydrochlorid (1,1 g, 0,5 mmol) a následně NMM (2,0 ml). Po dokončení reakce (za 1-16 hodin) se produkt přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a tak se získala bílá pevná látka (1,1 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Krok C • · · • ·
325
Adukt z kroku B - DL ethyl 3-amin-3-(5-methylthiofen)propionát B (500 mg) se rozpustil ve směsi voda/acetonitril (1:1) a následně se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce probíhá za míchání při 25°C a sledovala se pomocí HPLC. Po úplné hydrolýze (1-2 hodiny) se přidala kyselina trifluoroctová až do pH=2. Produkt se přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a získalo se 255 mg výše uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky. MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Příklad 254
Příprava p-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-2,3,5trichlorbenzenpropanpové kyseliny, soli kyseliny triufluoroctové.
K 2,3,5-trichlorbenzaldehydu (Lancaster) (10 g) v ethanolu (70 ml) se přidal octan amonný (2,5 ekvivalentů) a následně ethylhylhydrogenmalonát (1,1 ekvivalentů). Reakční směs se míchala 5 hodin při refluxu. Roztok se zchladil a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Přidala se vodná HCI (100 ml) a směs se rozdělila ethylacetátem. Organická vrstva se odstranila a u kyselé vrstvy se upravilo bazické pH pomocí pevného K2CO3. Výsledná směs se rozdělila na methylenchlorid (150 ml), opdstranil se a
326 • · · · · · · • · · · · • · « ····· • ······ ·· • · · ·· ··· » ·· · · • · · · • ·· ♦ · · • · · ·· • ·· vysušil nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědla se získal DL ethyl-3-amin-3-(2,3,5trichlorfenyl)propionát ve formě oleje (6,3 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
KrokB
Ke sloučenině příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) se přidal Ν,Ν’-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) a následně dimethylaminopyridin (100 mg). V intervalu 20 minut se přidával DL ethyl-3-amin-3-(2,3,5trichlorfenyl)propionát (1,1 g, 0,5 mmol) a následně NMM (2,0 ml). Po dokončení reakce (za 1-16 hodin) se produkt přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a tak se získala bílá pevná látka (1,1 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
KrokC • · • ·
327
DL ethyl-3-amin-3-(2,3,5-trichlorfenyl)propionát z kroku B (500 mg) se rozpustil ve směsi voda/acetonitril (1:1) a následně se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce probíhala za míchání při 25°C a sledovala se pomocí HPLC. Po úplné hydrolýze (1-2 hodiny) se přidala kyselina trifluoroctová až do pH=2. Produkt se přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a získalo se 255 mg výše uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky. MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Příklad 255
Příprava 3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]2(karboxymethoxy)-benzenpropanové kyseliny, soli kyseliny triufluoroctové.
Krok A
HOaC
K 2-formylfenoxyoctové kyselině (Fischer) (10 g) v ethanolu (70 ml) se přidal octan amonný (2,5 ekvivalentů) a následně ethylhylhydrogenmalonát (1,1 ekvivalentů). Reakční směs se míchala 5 hodin při refluxu. Roztok se zchladil a ethanol se odstranil
3Ζδ · ······ ·· ·· ···· · • · · · · · ··· ···· · ·· ·· · · · · za sníženého tlaku. Přidala se vodná HCI (100 ml) a směs se rozdělila ethylacetátem. Organická vrstva se odstranila a u kyselé vrstvy se upravilo bazické pH pomocí pevného K2CO3. Výsledná směs se rozdělila na methylenchlorid (150 ml), odstranil se a vysušil nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědla se získal propanoát kyseliny DL ethyl-3amin-3-(2-formylfenoxyoctové ve formě pevné látky (6,3 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou
Krok B
Ke sloučenině příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) se přidal Ν,Ν’-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) a následně dimethylaminopyridin (100 mg). V intervalu 20 minut se přidával propionát kyseliny DL ethyl-3amin-3-(2-formylfenoxyoctové (1,1 g, 0,5 mmol) a následně NMM (2,0 ml). Po dokončení reakce (za 1-16 hodin) se produkt přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a tak se získala bílá pevná látka (1,1 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Krok C
Adukt z kroku B - DL ethyl-3-amin-3-(2-formylfenoxyoctové (500 mg) se rozpustil ve směsi voda/acetonitril (1:1) a následně se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce probíhala za míchání při 25°C a sledovala se pomocí HPLC. Po úplné hydrolýze (1-2 hodiny) se přidala kyselina trifluoroctová až do pH=2. Produkt se přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a získalo se 255 mg výše uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky. MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
• ·
Příklad 256
Příprava 3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-4-methoxy1,3-benzodioxol-6-propanové kyseliny, soli kyseliny triufluoroctové.
K 2-methoxypiperinalu (Fischer) (10 g) v ethanolu (70 ml) se přidal octan amonný (2,5 ekvivalentů) a následně ethylhylhydrogenmalonát (1,1 ekvivalentů). Reakční směs se míchala 5 hodin při refluxu. Roztok se zchladil a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Přidala se vodná HCI (100 ml) a směs se rozdělila octanem ethylnatým. Organická vrstva se odstranila a u kyselé vrstvy se upravilo bazické pH pomocí pevného K2CO3. Výsledná směs se rozdělila na methylenchlorid (150 ml), odstranil se a vysušil nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědla se získal DL ethyl-3-amin-3-(2methoxypiperinal)propionát ve formě oleje. (6,3 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
• · • ·
330
KrokB
Ke sloučenině příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) se přidal Ν,Ν’-di.sukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) a následně dimethylaminopyridin (100 mg). V intervalu 20 minut se přidával DL ethyl-3-amin-3-(2methoxypiperinal)propionát (1,1 g, 0,5 mmol) a následně NMM (2,0 ml). Po dokončení reakce (za 1-16 hodin) se produkt přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a tak se získala bílá pevná látka (1,1 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
KrokC
DL ethyl-3-amin-3-(2-methoxypiperinal)propionát z kroku B (500 mg) se rozpustil ve směsi voda/acetonitril (1:1) a následně se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce probíhala za míchání při 25°C a sledovala se pomocí HPLC. Po úplné hydrolýze (1-2 hodiny) se přidávala kyselina trifluoroctová až do pH=2. Produkt se přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a získalo se 255 mg výše uvedené slouče • · • ·
331 niny ve formě bílé pevné látky. MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Příklad 257
Příprava p-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]arnin]-5-brom-2mehtoxybenzenpropanové kyseliny, soli kyseliny triufluoroctové.
Krok A
K 3-bromethoxybenzaldehydu (Aldrich) (10 g) v ethanolu (70 ml) se přidal octan amonný (2,5 ekvivalentů) a následně ethylhylhydrogenmalonát (1,1 ekvivalentů). Reakční směs se míchala 5 hodin při refluxu. Roztok se zchladil a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Přidala se vodná HCI (100 ml) a směs se rozdělila octanem ethylnatým. Organická vrstva se odstranila a u kyselé vrstvy se upravilo bazické pH pomocí pevného K2CO3. Výsledná směs se rozdělila na methylenchlorid (150 ml), odstranil se a vysušil nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědla se získal DL ethyl-3-amin-3-(3-brom-6methoxypiperinyl)propionát ve formě oleje. (6,3 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou
332
Krok B
Ke sloučenině příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) se přidal Ν,Ν’-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) a následně dimethylaminopyridin (100 mg). V intervalu 20 minut se přidával DL ethyl-3-amin-3-(3-brom-6methoxypiperinyl)propionát (1,1 g, 0,5 mmol) a následně NMM (2,0 ml). Po dokončení reakce (za 1-16 hodin) se produkt přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a tak se získala bílá pevná látka (1,1 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
KrokC
Adukt z kroku B - DL ethyl-3-amin-3-(3-brom-6-methoxyfenyl)propionát (500 mg) se rozpustil ve směsi voda/acetonitril (1:1) a následně se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce probíhala za míchání při 25°C a sledovala se pomocí HPLC. Po úplné hydrolýze (1-2 hodiny) se přidala kyselina trifluoroctová až do pH=2. Produkt se přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a získalo se 255 mg výše uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky. MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Příklad 258
Příprava 3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-5-chlor-1,3benzodioxol-5-propanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
K 6-chlorpiperinalu (Lancaster) (10 g) v ethanolu (70 ml) se přidal octan amonný (2,5 ekvivalentů) a následně ethylhylhydrogenmalonát (1,1 ekvivalentů). Reakční směs se míchala 5 hodin při refluxu. Roztok se zchladil a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Přidala se vodná HCI (100 ml) a směs se rozdělila octanem ethylnatým. Organická vrstva se odstranila a u kyselé vrstvy se upravilo bazické pH pomocí pevného K2CO3. Výsledná směs se rozdělí na methylenchlorid (150 ml), opdstranil se a vysušil nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědla se získal DL ethyl-3-amin-3-(6chlorpiperinyl)propionát ve formě oleje. (6,3 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
KrokB
334
Ke sloučenině příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) se přidal Ν,Ν’-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) a následně dimethylaminopyridin (100 mg). V intervalu 20 minut se přidával DL ethyl-3-amin-3-(3chlorpiperinyl)propionát (1,1 g, 0,5 mmol) a následně NMM (2,0 ml). Po dokončení reakce (za 1-16 hodin) se produkt přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a tak se získala bílá pevná látka (1,1 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Krok C
Adukt z kroku B - DL ethyl-3-amin-3-(6-chlorpiperinyl)propionát (500 mg) se rozpustil ve směsi voda/acetonitril (1:1) a následně se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce probíhala za míchání při 25°C a sledovala se pomocí HPLC. Po úplné hydrolýze (1-2 hodiny) se přidala kyselina trifluoroctová až do pH=2. Produkt se přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a získalo se 255 mg výše uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky. MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
335
Příklad 259
Příprava 3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)aminJfenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-benzofuran-
2-propanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A
K 2-benzofuranukarboxaldehydu (Lancaster) (10 g) v ethanolu (70 ml) se přidal octan amonný (2,5 ekvivalentů) a následně ethylhylhydrogenmalonát (1,1 ekvivalentů). Reakční směs se míchala 5 hodin při refluxu. Roztok se zchladil a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Přidala se vodná HCI (100 ml) a směs se rozdělila ethylacetátem. Organická vrstva se odstranila a u kyselé vrstvy se upravilo bazické pH pomocí pevného K2CO3. Výsledná směs se rozdělila na methylenchlorid (150 ml), odstranil se a vysušil nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědla se získal DL ethyl-3-amin-3-(2benzofuranyl)propionát ve formě oleje. (6,3 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
336
Krok B
Ke sloučenině příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) se přidal Ν,Ν’-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) a následně dimethylaminopyridin (100 mg). V intervalu 20 minut se přidával DL ethyl-3-amin-3-(2benzofuranyl)propionát a následné NMM (2,0 ml). Po dokončení reakce (za 1-16 hodin) se produkt přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a tak se získala bílá pevná látka (1,1 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
KorkC
Adukt z kroku B - DL ethyl-3-amin-3-(2-benzofuranyl)propionát (500 mg) se rozpustil ve směsi voda/acetonitril (1:1) a následně se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce probíhala za míchání při 25°C a sledovala se pomocí HPLC. Po úplné hydrolýze (1-2 hodiny) se přidala kyselina trifluoroctová až do pH=2. Produkt se přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a získalo se 255 mg výše ucvedené
337 sloučeniny ve formě bílé pevné látky. MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Příklad 260
Příprava 3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)aminJfenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3(karboxymethoxy)propanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
' Krok A
K 3-formylfenoxyoctové kyselině (Fischer) (10 g) v ethanolu (70 ml) se přidal octan amonný (2,5 ekvivalentů) a následně ethylhylhydrogenmalonát (1,1 ekvivalentů). Reakční směs se míchala 5 hodin při refluxu. Roztok se přefilltroval a získal se propionát kyseliny DL ethyl-3-amin-3-(3-formylfenoxyoctové) ve formě oleje. (6,3 g). MS a HNMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
KrokB
Ke sloučenině příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimetnyrrormamidu (6 ml) se přidal Ν,Ν’-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) a následně dimethylaminopyridin (100 mg). V intervalu 20 minut se přidával propionát kyseliny DL ethyl-3amin-3-(3-formylfenoxyoctové) (1,1 g, 0,5 mmol) a následně NMM (2,0 ml). Po dokončení reakce (za 1-16 hodin) se produkt přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a tak se získala bílá pevná látka (1,1 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
KrokC
Adukt, propionát kyseliny DL ethyl-3-amin-3-(3-formylfenoxyoctové) z kroku B (500 mg) se rozpustil ve směsi voda/acetonitril (1:1) a následně se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce probíhala za míchání při 25°C a sledovala se pomocí HPLC. Po úplné hydrolýze (1-2 hodiny) se přidala kyselina trifluoroctová až do pH=2. Produkt se přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a získalo se 255 mg výše uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky. MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Příklad 261 • ·
339 ··
Příprava P-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin)fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-4,4,4trifluorbutanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
Krok A HCI *
COjEt
CF3
K 3-amin-4,4,4-trifluorbutyrové kyselině (Lancaster) (10 g) v ethanolu (70 ml) se přidala HCI v dioxanu (20 ml, 4N) a vše se intenzivně se míchalo 16 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Sůl HCI se nashromáždila ve formě pevné látky (2,3 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Krok B
Ke sloučenině příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) se přidal Ν,Ν’-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) a následně dimethylaminopyridin (100 mg). V intervalu 20 minut se přidával DL ethyl-3-amin-3-(4,4,4 • ·
340 trifluor)propionát) (1,1 g, 0,5 mmol) a následně NMM (2,0 ml). Po dokončení reakce (za
1-16 hodin) se produkt přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a tak se získala bílá pevná látka (1,1 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
KrokC
HjN^NH
ofCcoř^cO2H
TFA CF3
Adukt DL ethyl-3-amin-3-(4,4,4-trifluor)propionátu z kroku B (500 mg) se rozpustil ve směsi voda/acetonitril (1:1) a následně se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce probíhala za míchání při 25°C a sledovala se pomocí HPLC. Po úplné hydrolýze (1-2 hodiny) se přidala kyselina trifluoroctová až do pH=2. Produkt se přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a získalo se 255 mg výše uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky. MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Příklad 262
Příprava (±) p-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-3-brom-
4,5-dimethoxybenzenpropanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
O • ·
341
Krok A
K 3-brom-4,5-dimethoxybenzaldehydu (Aldrich) (10 g) v ethanolu (70 ml) se přidal octan amonný (2,5 ekvivalentů) a následně ethylhylhydrogenmalonát (1,1 ekvivalentů). Reakční směs se míchala 5 hodin při refluxu. Roztok se zchladil a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Přidala se vodná HCI (100 ml) a směs se rozdělila octanem ethylanatým. Organická vrstva se odstranila a u kyselé vrstvy se upravilo bazické pH pomocí pevného K2CO3. Výsledná směs se rozdělila na methylenchlorid (150 ml), odstranil se a vysušil nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědla se získal DL ethyl-3-amin-
3-(3-brom-4,5-dimethoxyfenyl)propionát ve formě oleje. (6,3 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
KrokB
'CH3
Ke sloučenině příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) se přidal Ν,Ν’-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) a následně dimethylaminopyridin (100 mg). V intervalu 20 minut se přidával DL ethyl-3-amin-3-(2-brom-4,5dimethoxyfenyl)propionát (1,1 g, 0,5 mmol) a následně NMM (2,0 ml). Po dokončení reakce (za 1-16 hodin) se produkt přečistí chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a tak se získá bílá pevná látka (1,1 g). MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
342
Krok C
OMe
Adukt, DL- ethyl-3-amin-3-(3-brom-4,5-dimethoxyfenyl)propionát z kroku B (500 mg), se rozpustil ve směsi voda/acetonitril (1:1) a následně se přidá hydroxid lithný (100 mg). Reakce probíhala za míchání při 25°C a sledovala se pomocí HPLC. Po úplné hydrolýze (1-2 hodiny) se přidala kyselina trifluoroctová až do pH=2. Produkt se přečistil chromatografií s reverzní fází (voda/acetonitril) a získalo se 255 mg výše uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky. MS a H-NMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Příklad 263
Příprava 3-[[2-[[[3-[(aminiminmethyl)amin]fenyl]karbonyl]amin]acetyl]amin]-4methylpentanové kyseliny, soli kyseliny trifluoroctové.
HNyNFt θ
LJ O i-Pr
TFA
Krok A
DL ethyl-3-amin-3-(izopropyl)propionát se připraví podle postupu příkladu 53, kroku A nahrazením dimethyl-3-ketoglutarátuizopropylacetoacetátem (10 g). MS a HNMR byly v souhlasu s předpokládanou strukturou.
··
- 343
Krok B v suchém
NH^ Y^COzEt i-Pr
Ke sloučenině příkladu
M (1,0 g,
0,4 mmol) dimethylformamidu (6 ml) se přidal
N,N'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g,
0,4 mmol) a následně dimethylaminopyridin (100 mg).
intervalu 20 minut se přidával DL ethyl-3-amin
-3-(2-brom-4,5-dimethoxyfenyl)propionát (1,1 g, 0,5 mmol) a následně NMM (2,0 ml).
Po dokončení reakce (za 1-16 hodin) se produkt přečistil reverzibilní fázovou chromátografií (voda/acetonitril), čímž se získala bílá pevná látka (1,1 g). MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok C
Adukt DL ethyl 3-amino-3-(isopropyl)propionát připravený v kroku B (500 mg) byl rozpuštěn ve směsi voda/acetonitril (1:1), přičemž následoval přídavek hydroxidu lithného (100 mg). Reakce byla míchána při 25°C, a •· · ·· * · ·· ·· • · · ··· ···· ··· · ···· · · ·· • ···· · · · · · · ··· · ·
- - - · · ···· ···
344 - ···· · ·· ·· ·· ·· monitorována pomocí HPLC. Po úplné hydrolýze (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina, dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda /acetonitril). To dalo 255 mg titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 264
Preparace trifluoroctové soli 3-[ [2-[[[3-[(aminoiminomethyl) amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pentanoové kyseliny
'~YNHY^COjH 0 Et
Krok A
Et
DL ethyl-3-amino-3-(3-ethyl)propionát se připravil podle způsobu příkladu 53, krok A, náhradou ethylacetoacetátu (10 g) za dimethyl-3-ketoglutarát. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok B
··· · · · · · · ·· • · · ··· ···· • · · · · · · · · · · · • ···· · · · · · · ··· · · • · ···· · · ·
345 -···· · ·* *.....
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) se přidal k sloučenině z příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal DL ethyl-3- amino- 3-(ethyl)propionát (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1-16 hodin),produkt se čistil chromátografií v reversní fázi (voda/acetonitril), což dalo 1,1 g bílé pevné látky. MS a NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok C
Η H C0N\^C0N
TFA
Addukt DL-ethyl -3-amino-3-(ethyl)propionátu (500 mg) připravený v kroku B se rozpustil ve vodě/ acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 255 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 265
Preparace trifluoroctové soli β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl) amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brom-3-chlor-2hydroxybenzenpropanoové kyseliny • · • ·
- 346
Krok A
Hydrochlorid DL 3-brom-5-chlor-2-hydroxyaminokumarinu se připravil podle schématu XIV. Pro přípravu
4-brom-2-chlor- salicylaldehydu se použil způsob dle G. Ca- siraghi aj ., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1978) str.
318, a
6-brom-8-chlor- kumarin se připravil podle způsobu
Vogel's
The
Textbook of Practical
Organic Chemistry, páté vydání, str.
1040. Aminokumarin se připravil podle způsobu citovaného v příkladě 87 s použitím
5-brom-7-chlorkumarinu (7 g). MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok B
Br
N,N-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) se přidal k sloučenině z příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol)
- 347 v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-3-brom-5-chlor-2-hydroxyaminokumarinu (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1-16 hodin), produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/ ace tonitril). To dalo 1,1 g bílé pevné látky.
MS a NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok C
Addukt DL-3-brom-5-chlor-2-hydroxyaminolaktonu (500 mg) připravený v kroku B rozpuštěný ve vodě/acetonitrilu se pomalu otevřel za vzniku (2-hydroxy) kyseliny. To dalo 255 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky po čistění chromatograf ií v reversní fázi a lyofilizaci jako TFA sůl. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 266
Preparace bis(trifluoroctové) soli β-[[2-[[[3-[[[(4-pyridi nylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenylkarbony1]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoové kyseliny
2.TFA • · • · • ·
348 • · · ·
Krok A
H CON·
ON—| gr M
T-butylester glycinu (20 g, 119 mmol) se dal do vody (200 ml) a pak se přidal uhličitan draselný (20 g, 180 mmol) a ochladil, se na 0 °C v ledové lázni. K tomuto roztoku se přidal po kapkách roztok 3-nitrobenzoylchloridu (20 g, 108 mmol) v acetonitrilu (20 ml) během 10 minut. Když reakce skončila (3-4 hodiny), přidala se koncentrovaná kyselina chlorovodíková, dokud pH = 3, a pak nasycený vodný NaCl (75 ml). Produkt se zfiltroval a sušil se na vzduchu (22 g, výtěžek 90 %) . MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou .
Krok B
T-butyl (3-nitrobenzoyl) glycinát (1 g) se dal do absolutního ethanolu (60 ml) v Parrově láhvi. K směsi se přidalo 5% paladium na uhlíku (1 mg) a směs se hydrogenolýzovala pod 345 kPa v Parrově přístroji 2,5 hodiny. Po skončení reakce se paladiový katalyzátor odstranil filtrací chomáčkem celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu. K t-butylesteru surového anilinu se přidal dimethylformamid (25 ml) a pak triethylamin (1,5 ekviva • · · • · • ·
- 349 lentu) a ochladilo se na 0 °C. Přidal se fenylchlormravenčan (6,5 g, 1,1 ekvivalentu) a reakční směs se míchala 2 hodiny. Přidala se voda a pevná látka se zfiltrovala, což dalo tbutylester fenylkarbamátu jako bílou pevnou látku (12,5 g, výtěžek 99 %) . MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou
K t-butylesteru fenylkarbamátu z kroku B se přidal dimethylformamid (25 ml) a pak 4-pyridylmethylamin (1,1 ekvivalentu) . Reakční směs se zahřívala za míchání na 70 °C 2 hodiny a míchala se při 25 °C 12 hodin. Přidala se voda a směs se dělila mezi ethylacetát, oddělila se, promyla se solankou, sušila se nad síranem sodným, což dalo olej (6 g). MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krpk D
Sloučenina z kroku C (6 g) se rozpustila v dioxanu (25 ml). K tomuto roztoku se přidal 4N HC1 v dioxanu (20 ml). Roztok se míchal 12 hodin a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Přidal se éter, pevná látka zfiltrovala a sušila se ve vakuové sušárně 12 hodin.
350 ··· · · · · ·· · · • · · · · · ···· • · · « ···· · ··· • ······ ·· · · ·· · 4 · • · · · · · · · · ···· · · · · · · · · ·
Krok Ε
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) se přidal k sloučenině z kroku D (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl -3- amino- 3-pyridylpropionátu (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1-16 hodin), produkt se čistil chromátografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 1,1 g bílé pevné látky. MS a NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok F
mg) připravený v kroku E se rozpustil ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se • · • * • ·
351 nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 255 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 267
Preparace trifluoroctové soli 3,5-dichlor-S-[[2-[[[3-[[[(4pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenylkarbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoové kyseliny
NH.
Krok A
Cl
Cl
N,N'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) se přidal k sloučenině připravené v příkladu 268, krok B (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl-3-amino-3-(1,3-dichlorfenyl) • ·
- 352
propionátu (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1-16 hodin), produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 1,0 g bílé pevné látky. MS a HNMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok B
Addukt DL-ethyl -3-amino-3-(1,3-dichlorfenyl)propionátu (500 mg) připravený v kroku A se rozpustil ve vodě/ acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 315 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 268
Preparace bis(trifluoroctové) soli β-[[2-[[[3-[[[(2-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl] amino]pyridin-3-propanoové kyseliny
• · • ·
- 353
Krok .A
K t-butylesteru fenylkarbamátu z příkladu 266, krok
B, se přidal dimethylformamid (25 ml) a pak 2-pyridylmethylamin (1,1 ekvivalentu). Reakční směs se zahřívala za míchání na 70 °C 2 hodiny a míchala se při 25 °C 1-2 hodiny. Přidala se voda a směs se dělila mezi ethylacetát, oddělila se, promyla se solankou, sušila se nad síranem sodným, což dalo olej (6 g) . MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou .
KřQk B
Sloučenina připravená v kroku A (6 g) se rozpustila v dioxanu (25 ml). K tomuto roztoku se přidala 4N HC1 v dioxanu (20 ml). Roztok se míchal 1-2 hodiny a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Přidal se éter, pevná látka zfiltrovala a sušila se ve vakuové sušárně 12 hodin.
• ·
- 354
Krok C
N,N'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) se přidal k sloučenině připravené v kroku B (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl -3-amino-3-pyridylpropionátu (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1-16 hodin), produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/ acetonitril). To dalo 1,1 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Addukt DL-ethyl -3-amino-3-pyridylpropionátu (500 mg) připravený v kroku C se rozpustil ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v rever • · • ·
- 355 sní fázi (voda/acetonitril). To dalo 550 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 269
Preparace monohydrátu 3,5-dichlor-S-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoové kyseliny
Krok A
^2
T-butyl (3-nitrobenzoyl)glycinát (10 g) se dal do absolutního ethanolu (60 ml) v Parrově láhvi. K směsi se přidalo 5¾ paladium na uhlíku (1 mg) a směs se hydrogenolýzovala pod 345 kPa v Parrově přístroji 2,5 hodiny. Po skončení reakce se paladiový katalyzátor odstranil filtrací chomáčkem celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu.
Krok B • ·
- 356
K surovému anilinu (10 g) připravenému v kroku A se přidal acetonitril (50 ml) a pak benzylisokyanát (7,0 g). Roztok se zahříval na 70 °C 2 hodiny a rozpouštědlo se odstranilo. Přidal se diethyléter a pevná látka se zfiltrovala, což dalo t-butylester benzylmočoviny jako lososově zbarvenou pevnou látku (12,6 g).
Krok C
Sloučenina připravená v kroku B (6 g) se rozpustila v dioxanu (25 ml). K tomuto roztoku se přidal 4N roztok HC1 v dioxanu (20 ml). Roztok se míchal 12 hodin a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Přidal se éter, pevná látka zfiltrovala a sušila se ve vakuové sušárně 12 hodin.
Krok D
- 357
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) se přidal k sloučenině připravené v kroku C (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl -3-amino-3-(1,3-dichlorfenyl)propionátu (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1-16 hodin), produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 1,2 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok E
Addukt DL-ethyl -3-amino-3-(1,3-dichlorfenyl)propionátu (500 mg) připravený v kroku D se rozpustil ve vodě/ acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 250 mg titulní sloučeniny jako bílou pevnou látku. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
• ·
- 358
Příklad 270
Preparace monohydrátu 3-chlor-S-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoové kyseliny
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) se přidal k sloučenině připravené v příkladu 269, krok C (1,0 g,,0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl-3-amino-3-(3-chlorfenyl)propionátu (1,1 g,
0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1-16 hodin) , produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 0,9 g bílé pevné látky. MS a HNMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok B
Addukt
DL-ethyl 3-amino-3-(3-chlorfenyl)propionátu • ·
- 359 (500 mg) připravený v kroku A se rozpustil ve vodě/ acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 350 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 271
Preparace trifluoroctové soli β-[[2-[[[3-[[[(1-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoové kyseliny
Krok A
K t-butylesteru fenylkarbamátu z příkladu 266, krok B, se přidal dimethylformamid (25 ml) a pak a-methylbenzylamin (1,1 ekvivalentu). Reakční směs se zahřívala za míchání na 70 °C 2 hodiny a míchala se při 25 °C 1-2 hodiny. Při360 dala se promyla voda a směs se dělila mezi ethylacetát, oddělila se, se solankou, sušila se nad síranem sodným, což dalo olej (6
g). MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
KfQk,g
H
CON^^CQjH
Sloučenina připravená v kroku A (6 g) se rozpustila v methylenchloridu (50 ml) .
K tomuto roztoku se přidal roztok TFA (20 ml). Roztok se míchal 12 hodin a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Přidal se éter, pevná látka zfiltrovala a sušila se
Krok C vakuové sušárně 1-2 hodiny.
ve
N,N-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) se přidal k sloučenině připravené v kroku B (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl
-3-amino-3-pyridylpropionátu (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1-16 hodin), produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/ acetonitril). To dalo 1,0 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly ·· · ·· ·· ·· • · · ··
361 ···· · · « · • * ♦ · • ·· ·· ··· ♦ · • · · ·· ♦· konsistentní s navrženou strukturou.
Krok D
Addukt DL-ethyl -3-amino-3-pyridylpropionátu (500 mg) připravený v kroku C se rozpustil ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromátografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 150 mg titulní sloučeniny jako bílou pevnou látku. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 272
Preparace trifluoroctová soli S-[[2-[[[3-[[[[(lH-benzimidazol-
2-yl)methyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl] amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoové kyseliny
Cl
Krok A
K t-butylesteru fenylkarbamátu z příkladu 266, krok • · ·
362
B, se přidal dimethylformamid (25 ml) a pak 2-aminomethyl benzimidazol (Aldrich) (1,1 ekvivalentu). Reakční směs se zahřívala za míchání na 70 °C 2 hodiny a míchala se při 25 °C 1-2 hodiny. Přidala se voda a směs se dělila mezi ethylacetát, oddělila se, promyla se solankou, sušila se nad síranem sodným, což dalo olej (6 g) . MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok B
Sloučenina připravená v kroku A (6 g) se rozpustila v methylenchloridu (50 ml). K této směsi se přidala TFA (20 ml). Směs se míchala 1-2 hodiny a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Přidal se éter, pevná látka zfiltrovala a sušila se ve vakuové sušárně 1-2 hodiny.
Krok C
N,N'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) se přidal k sloučenině připravené v kroku B (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethyla• · • ·
363 minopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl -3-amino-3-(1,3-dichlorfenyl)propionátu (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1-16 hodin), produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/ acetonitril). To dalo 0,8 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok P
Addukt DL-ethyl -3-amino-3-(1,3-dichlorfenyl)propionátu (500 mg) připravený v kroku C se rozpustil ve vodě/ acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 125 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 273
Preparace trifluoroctové soli S-[ [2-[[[3-[[[[(3,5-dichlor fenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino] acetyl]amino]pyridin-3-propanoové kyseliny
Krok A • ·
364
K t-butylesteru fenylkarbamátu z příkladu 266, krok
B, se přidal dimethylformamid (25 ml) a pak 3,5- dichlorbenzylamin (Lancaster) (1,1 ekvivalentu). Reakční směs se zahřívala za míchání na 70 °C 2 hodiny a míchala se při 25 °C
1-2 hodiny. Přidala se voda a směs se dělila mezi ethylacetát, oddělila se, promyla se solankou, sušila se nad síranem sodným, což dalo olej (6 g). MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok B
Sloučenina připravená v kroku A (6 g) se rozpustila v methylenchloridu (50 ml). K této směsi se přidala TFA (20 ml, 4N). Směs se míchala 1-2 hodiny a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Přidal se éter, pevná látka zfiltrovala a sušila se ve vakuové sušárně 1-2 hodiny.
Krok C
Cl
NH ^NH,
NH,
CC^Et • · • ·
365
Ν,Ν-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 nnnol) se přidal k sloučenině připravené v kroku B (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl -3-amino-3-(pyridyl)propionátu (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1-16 hodin), produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/ acetonitril). To dalo 0,8 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok D
Addukt DL-ethyl -3-amino-3-(pyridyl)propionátu (500 mg) připravený v kroku C se rozpustil ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 125 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 274
Preparace 3- [ [2- [ [ [3- [ [ [ [(3,5-dichlorfenyl)methyl]amino] karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]butanoové kyseliny
Cl
Cl
♦ · * 4
366
K t-butylesteru fenylkarbamátu z příkladu 266, krok
B, se přidal dimethylformamid (25 ml) a pak 3,5- dichlorbenzylamin (Lancaster) (1,1 ekvivalentu). Reakční směs se zahřívala za míchání na 70 °C 2 hodiny a míchala se při 25 °C 1-2 hodiny. Přidala se voda a směs se dělila mezi ethylacetát, oddělila se, promyla se solankou, sušila se nad síranem sodným, což dalo olej (6 g). MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok B
Sloučenina připravená v kroku A (6 g) se rozpustila v methylenchloridu (50 ml). K této směsi se přidala TFA (20 ml). Směs se míchala 1-2 hodiny a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Přidal se éter, pevná látka zfiltrovala a sušila se ve vakuové sušárně 1-2 hodiny. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok C • · · · • · · • · · ·· · • · · · ·· • · ·· • · • · · · • ·· • · · • · · ·· • ·· *
Ν, Ν' -disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, u,s ntmol) se přidal k sloučenině připravené v kroku B (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethyla minopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal DL-ethyl
3-amino-3-(.methyl) propionát (Aldrich) (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1-16 hodin), produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/ aceto nitril). To dalo 0,8 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok D
Addukt DL-ethyl -3-amino-3-(methyl)propionátu (500 mg) připravený v kroku C se rozpustil ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 125 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Eříklad 275
Preparace trifluoroctové soli β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl) amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]-3,5-bis(1-methylethoxy)benzenpropanoové kyseliny • · • ·
368
K 3,5-dihydroxybenzaldehydu (1 g) v acetonu (100 ml) se přidal K2CO3 (20 g) a isopropyljodid (20 g). Směs se zahřívala na reflux a míchala se 2 dny. Přidala se voda (250 ml) a produkt se extrahoval do ethylacetátu. Organická vrstva se oddělila, promyla se vodou, solankou a sušila se nad síranem sodným. To dalo 3,5-diisopropyloxofenylkarboxaldehyd (12 g) jako tmavý olej. Tento materiál se použil jako takový v příštím kroku. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok B
K 3,5-diisopropyloxofenylkarboxaldehydu (krok A) (10 g) v ethanolu (70 ml) se přidal octan amonný (12,5 g) a pak ethylhydrogenmalonát (6,0 g). Reakční směs se míchala při ref • ·
369 luxu 5 hodin. Směs se ochladila a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Přidala se vodná HC1 (100 ml) a směs se dělila ethylacetátem. Organická vrstva se vyhodila a kyselá vrstva se udělala basickou s přidáním pevného K2CO3. Vzniklá směs se dělila mezi methylenchlorid (150 ml), oddělila se a sušila se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpařilo, což dalo DL ethyl 3-amino-3-(3,5- diisopropyl- fenyl) propionát jako olej. Přidal se éter (100 ml) a pak HC1 v dioxanu (20 ml, 4N) a míchalo se intenzivně 1 hodinu. HC1 sůl se sebrala filtrací (4,3 g). MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok C
N,N'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) se přidal k sloučenině z příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL ethyl 3-amino-3-(3,5-diisopropyloxyfenyl)propionát (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1-16 hodin) , produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/ acetonitril). To dalo 0,8 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok P
Addukt DL ethyl-3-amino-3-{3,5-diisopropyloxyfenyl) • ·
- 370 propionátu (500 mg) připravený v kroku C se rozpustil ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 625 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
£ŽíklaČL..2.Z£
Preparace trifluoroctové soli β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl) amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrom-4hydroxybenzenpropanoové kyselin
Krok A
(10 g) v ethanolu (70 ml) se přidal octan amonný (2,5 ekvivalentu) a pak ethylhydrogenmalonát (1,1 ekvivalentu). Reakční směs se míchala při refluxu 5 hodin. Směs se ochladila a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Přidala se vodná HC1 (100 ml) a směs se dělila ethylacetátem. Organická vrstva se vy• · • ·
371 hodila a kyselá vrstva se udělala basickou s přidáním pevného K2CO3. Vzniklá směs se dělila mezi methylenchlorid (150 ml), oddělila se a sušila se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpařilo, což dalo DL ethyl 3-amino- 3-(4-hydroxy-
3,5-dibromfenyl)propionát jako pevnou látku, která se sebrala filtrací (1,3 g) . MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok B
OH
N,N-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) se přidal k sloučenině z příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL ethyl3-amino-3-(4-hydroxy-3,5-dibromfenyl)propionátu (1,1 g,
0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1-16 hodin) , produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 0,89 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok C
Addukt DL-ethyl -3-amino-3-(4-hydroxy-3,5-dibromfenyl)propionátu (500 mg) připravený v kroku B se rozpustil ve • ·
372 vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 425 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 277
Preparace trifluoroctové soli β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl) amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlor-4hydroxybenzenpropanoové kyseliny
OH
Krok..A
OH
K 4-hydroxy-3,5-dichlorbenzaldehydu (Aldrich) (10 g) v ethanolu (70 ml) se přidal octan amonný (2,5 ekvivalentu) a pak ethylhydrogenmalonát (1,1 ekvivalentu). Reakční směs se míchala při refluxu 5 hodin. Směs se ochladila a ethanol se odstranil za sníženého tlaku. Přidala se vodná HC1 (100 • ·
ml) a směs se dělila ethylacetátem. Organická vrstva se vyhodila a kyselá vrstva se udělala basickou s přidáním pevného K2CO3. Vzniklá směs se dělila mezi methylenchlorid (150 ml), oddělila se a sušila se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpařilo, což dalo DL ethyl 3-amino~3-(4-hydroxy-3,5dichlorfenyl)propionát jako pevnou látku (2,5 g). MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) se přidal k sloučenině z příkladu M (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL ethylamino-3-(4-hydroxy-3,5-dichlorfenyl)propionát (1,1 g,
0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1-16 hodin) , produkt se čistil chromátografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 0,9 g bílé pevné látky. MS a HNMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok C
Addukt DL-ethylamino-3-(4-hydroxy-3,5-dichlorfenyl) propionátu (500 mg) připravený v kroku B se rozpustil ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC.
Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 325 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 278
Preparace bis(trifluoroctové) soli β-[[2-[[[3-[(5,6-dihydro4H-thiazin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoové kyseliny
Krok.A
Sloučenina připravená v příkladě 104 (2,0 g) se dala do absolutního ethanolu (60 ml) v Parrově láhvi. Přidalo se 5% paladium na uhlíku (500 mg) a směs se hydrogenolýzovala pod 345 kPa v Parrově přístroji 2,5 hodiny. Po skončení reakce se paladiový katalyzátor odstranil filtrací chomáčkem celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzo • · • · • ·
375 rek se sušil ve vakuu.
Krok B
Sloučenina připravená v kroku A se dala do acetonitrilu (20 ml) a pak se přidal 2-methylthiodihydro-1,3-thiazin (2,0 g) [připravený podle J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1943, 243-245] a zahřívala se 4 hodiny. Po skončení reakce se přidala voda a produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 1,3 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok C
Addukt DL-ethyl -3-amino-3-(pyridyl)propionátu s thiazinem (700 mg) připravený v kroku B se rozpustil ve vodě/ acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 520 mg titulní sloučeniny jako bílou pevnou látku. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 279
Preparace trifluoroctové soli β-[[2-[[[5-[(aminoiminomethyl) amino]-2-hydroxyfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino] -3,5• ·
376 dichlorbenzenpropanoové kyseliny
Krok A j? __^COjH
4θ OH
Aminosalicylová kyselina (10 g), uhličitan draselný (10 g) a di-terc-butoxykarbonát (12 g) se daly do baňky obsahující vodu/acetonitril (100 ml, 1:1). Průběh reakce se sledoval RPHPLC. Po skončení reakce se přidala zředěná kyselina chlorovodíková (pH =4) a produkt se oddělil od směsi a zfiltroval se, což vedlo k hnědočervené pevné látce (15 g). Sloučenina se sušila v sušárně při 70 °C 16 hodin. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Kr .Q,K g
N,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (2,0 g, 0,8 mmol) se přidal k N-Boc sloučenině připravené v kroku A (2,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (4 ml) a pak se přidal di• ·
377
methylaminopyridin (100 mg) . Po období 20 minut se přidal hydrochlorid ethylglycinátu (2,1 g, 0,9 mmol) a pak DIEA (2,0 ml). Když reakce skončila (2 hodiny), produkt se extrahoval ethylacetátem (100 ml), promyl se vodnou HC1, solankou, sušil se nad síranem sodným, což dalo tmavý olej (2,5 g). MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou. Kr,ok..C
Addukt ethylglycinátu s N-Boc benzamidem (2 g) připravený v kroku B se rozpustil ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (200 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala chlorovodíková kyselina dokud pH nebylo 4. Produkt se extrahoval ethylacetátem (100 ml), promyl se vodnou HC1, solankou, sušil se nad síranem sodným, což dalo tmavý olej. Olej se intenzivně míchal s diethyléterem. To dalo po filtraci a sušení ve vakuové sušárně po 16 hodin pevnou látku (1,9 g). MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
KEOKJ2
Cl ·· ·
Ν,Ν-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) se přidal ke glycinové sloučenině připravené v kroku C (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl -3-amino-3-(3,5-dichlorfenyl) propionátu (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1-16 hodin), produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/ acetonitril). To dalo 0,9 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Kr.Q.k E
Sloučenina připravená v kroku D (6 g) se rozpustila v methylenchloridu (50 ml). K tomuto roztoku se přidala směs 4N HC1 v dioxanu (20 ml). Směs se míchala 1-2 hodiny a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Přidal se éter a rozpouštědlo se opět odstranilo za sníženého tlaku. Pevná látka se čistila chromatografií v reversní fázi (voda/ acetonitril) . To dalo bílou pevnou látku (0,8 g). MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok F
Anilin z kroku E se rozpustil v acetonitrilu (20 ml). K této směsi se přidal hydrochlorid pyrazolkarboxamidinu (2
379
g)
• · a pak DIEA. Směs se zahřívala na reflux hodiny. Po skončení reakce (1-16 hodin) se produkt čistil chromatogra fií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 0,9 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou struk turou .
Krok G
Addukt DL-ethyl -3-amino-3-(3,5-dichlorfenyl)propionátu (500 mg) připravený v kroku F se rozpustil ve vodě/ acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 125 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 280 Preparace trifluoroctové soli β-[[2-[[[3-[[(fenoxyamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoové kyseliny
Krok A
380 • ·· • ·· • · *· • · · · · · ·
Et
K hydrochloridu O-fenylhydroxylaminu (Fluka) (4 g) v acetonitrilu se přidal 3-ethoxykarbonylisokyanát (5 g) (Lancaster) a NMM (1 ekvivalent). Reakční směs se míchala při 70 °C.l hodinu. Když reakce skončila, rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. To dalo pevnou hmotu. Přidala se voda a červenohnědá pevná látka (7,5 g) se zfiltrovala. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok B
Sloučenina připravená v kroku A (7 g) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (4 g). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (4-6 hodin) se přidávala 10% kyselina chlorovodíková dokud pH nebylo 2. Produkt se zfiltroval, což dalo bílou pevnou látku (7 g), která se sušila v sušárně při 70 °C 16 hodin. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
• * t
• · · • · · · ·
mmol) se přidal k O-fenylhydroxylaminu karboxylové kyseliny- močo viny připravené v kroku B 3-ethoxykarbonylfenylisokyanátu (A13 ve schématu V) (1,0 g, 0,5 mmol) v suchém dimethylformamidu (20 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 1 hodiny se přidal přidal v jedné dávce hydrochlorid gly-DL-ethyl -3-amino-3-(pyridyl)propionátu (2,2 g, 0,7 mmol) v DMF/ NMM (1:1, 5,0 ml). Když reakce skončila, produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/ acetonitril). To dalo 0,8 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok D
Sloučenina připravená v kroku C (300 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 500 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 281
Preparace trifluoroctové soli E-[[2-[[[3-[[[(fenylamino)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoové kyseliny
382
Krok A
K hydrochloridu fenylhydrazinu (Aldrich) (3,5 g) v ace tonitrilu se přidal 3-ethoxykarbonylfenylisokyanát (5 g) (Lancaster) a NMM (1 ekvivalent). Reakční směs se míchala při 70 °C 1 hodinu. Když reakce skončila, rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. To dalo pevnou hmotu. Přidala se voda a červenohnědá pevná látka (8,7 g) se zfiltrovala. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok B
Sloučenina připravená v kroku A (5 g) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid sodný (3 g).
Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po • ·
383 • · · · • · · · · · · · · ·· · · · · ···· · • · · · · · · ·· · · ·· ·· skončení hydrolýzy (4-6 hodin) se přidávala 10% kyselina chlorovodíková dokud pH nebylo 4. Produkt se zfiltroval, což dalo žlutou pevnou látku (3,2 g) , která se sušila v sušárně při 70 °C 16 hodin. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok C
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (500 mg, 0,5 mmol) se přidal k sloučenině připravené v kroku B a 3- ethoxykarbonylfenylisokyanátu (1,0 g, 0,5 mmol) v suchém dimethylformamidu (20 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 1 hodiny se přidal v jedné dávce hydrochlorid glycin- DL-ethyl-3-amino-3-(pyridyl)propionátu (1,0 g, 0,7 mmol) v DMF/NMM (1:1, 5,0 ml). Když reakce skončila, produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/ acetonitril). To dalo 0,8 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok g
Sloučenina připravená v kroku C (300 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil • · • ·
384 chromátografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 500 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 282
Preparace trifluoroctové soli E-[[2-[[[3-[(5-amino-l,2,4triazol-3-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlorbenzenpropanoové kyseliny
Krok A
H
Glycin (20 g, 266 mmol) se dal do 200 ml vody a pak se přidal hydroxid draselný (20 g, 357 mmol) a směs se ochladila na 0 °C v ledové lázni. K této směsi se přidal po kapkách 3-nitrobenzoylchlorid (Aldrich) (20 g, 108 mmol) v acetonitrilu (20 ml) během 10 minut. Když reakce skončila (3-4 hodiny), přidala se koncentrovaná kyselina chlorovodíková, dokud pH = 1, a pak nasycený vodný NaCl (75 ml) . Produkt se zfiltroval, promyl se vodou a sušil se na vzduchu (22 g, výtěžek 90 %).
- 385
N,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,5 g, 0,7 mmol) se přidal k sloučenině připravené v kroku A (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL ethyl3-amino-3-(3,5-dichlorfenyl)propionát (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1-16 hodin), produkt se isoloval přidáním vody/vodné HC1 (5 ml) a filtrací produktu, což vedlo k 0,9 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Sloučenina připravená v kroku B popsaným v Tetrahedron Letters, Sv.
se podrobila podmínkám (1984) 839-842 pro redukci nitro-skupiny. Redukce se provedla na 2 « · • · • ·
386 g nitro-sloučeniny.
Krok D
Ke sloučenině připravené v kroku C (2 g) se přidal isopropanol (20 ml) a pak se přidal difenoxykyanamin (Aldrich) (1 g). Reakční směs se míchala při 70 °C 1 hodinu. Když reakce skončila, rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. To dalo pevnou hmotu. Přidal se éter a červenohnědá pevná látka (3,2 g) se zfiltrovala. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Ke sloučenině připravené v kroku D (1 g) se přidal ethanol (10 ml) a pak se přidal hydrazin (Aldrich) (1,5 ml). Reakční směs se míchala při 25 °C 1 hodinu. Když reakce skončila, rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. To dalo pevnou hmotu. Když reakce skončila (1 hodina), produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/ acetonitril). To dalo 0,7 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok F
Sloučenina připravená v kroku E (300 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil • · • ·
387 chromátografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 430 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 283
Preparace trifluoroctové soli β-[[2-[[[3-[(1,2,3,4tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-6-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoové kyseliny
3-aminobenzoová kyselina (4 g) se dala do ethoxyethanolu (4 ml) a pak se přidal 6-chloruracil (4 g) a zahřívalo se to na 125 °C 3-4 hodiny. Produkt se zfiltroval, promyl se éterem a sušil se na vzduchu (4,5 g). To dalo červenohnědou pevnou látku. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Kr.QK.-B
Η H « · • · • · • ·
- 388
N,N'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (2,0 g, 0,7 mmol) se přidal k sloučenině připravené v kroku A (2,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid terc-butylglycinu (1,1 g, 0,5 mmol) a pak DIEA (2,0 ml). Když reakce skončila (2-3 hodiny), produkt se isoloval extrakcí do ethylacetátu, promyl se vodnou HC1, nasyceným uhličitanem draselným, solankou a sušil se nad síranem sodným. To dalo žlutý olej (3 g). MS a NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok C
Sloučenina připravená v kroku B (2 g) se rozpustila v methylenchloridu (50 ml). K této směsi se přidala TFA (20 ml). Směs se míchala 12 hodin a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Přidal se éter. Pevná látka se zfiltrovala a sušila se ve vakuu 1-2 hodiny (1,8 g). MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
TFA
O • ·
- 389 ··· ··· ···· ··· · ···· · ··· • ···· · · · · · · ··· · e • · ···· ··· —···· · ·· ·· ·· ··
N,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,5 g, 0,7 mmol) se přidal k sloučenině připravené v kroku C příkladu 283 (1,0 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl-3-amino-3-(3-pyridyl)propionátu (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1-16 hodin), produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/ acetonitril). To dalo 0,9 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok E
Sloučenina připravená v kroku D (300 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 430 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 284
Preparace 3,5-dichlor-S-[[2-[[[3-[(1,2,3,4-tetrahydro-2,4dioxopyrimidin-6-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino] acetyl]amino] benzenpropanoové kyseliny
- 390
Krok A
N,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (0,6 g) se přidal k sloučenině v kroku C příkladu 283 (0,6 g) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL ethyl3-amino-3-(3,5-dichlorfenyl)propionátu (1,1 g, 0,5 mmol) a pak se přidal NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1-16 hodin) , produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda /acetonitril). To dalo 0,9 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok B
Sloučenina připravená v kroku A (200 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 105 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 285
Preparace trifluoroctové soli 3,5-dichlor-E-[[2-[[[3-[[imino
391 (1-piperidinyl)methyl] amino] fenyl] karbonyl] amino] acetyl] amino]benzenpropanoové kyseliny
TFA O
Krok A
TFA 0
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 24, náhradou jednoho ekvivalentu piperidinu za benzylamin v příkladě 23, krok B a ekvivalentního množství hydrochloridu DL-ethyl-3-amino-3-(3,5-dichlorfenyl)propionátu za dihydrochlorid DL-ethyl-3-amino-3-(3-pyridyl)propionátu v příkladě 1, krok C, a dále použitého v příkladě 1, krok D, jak je to popsáno v příkladě 23, krok
C. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok B
Sloučenina připravená v kroku A (200 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo
392
105 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 286
Preparace trifluoroctové soli β-[[2-[[[3-[[benzoxazol-2-yl) amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoové kyseliny
Sloučenina připravená v příkladě 104 (2,0 g) se dala do absolutního ethanolu (60 ml) v Parrově láhvi. Přidalo se 5% paladium na uhlíku (500 mg) a směs se hydrogenolýzovala pod 345 kPa v Parrově přístroji 2,5 hodiny. Po skončení reakce se paladiový katalyzátor odstranil filtrací chomáčkem celitu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzorek se sušil ve vakuu.
Krok B
- 393 • · ·
Sloučenina připravená v kroku A se rozpustila v DMF (20 ml). K této směsi se přidal 2-chlorbenzoxazol (Aldrich) (2 g) a uhličitan draselný (4 g). Směs se zahřívala za míchání na 70 °C, dokud se anilin nespotřeboval. Když reakce skončila, produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 215 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok.C
Sloučenina připravená v kroku B (200 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 185 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 287
Preparace trifluoroctové soli S-[[2-[[[3-[[5-fenyl-lHimidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoové kyseliny
··
394
Krok A
HCI · H2
Sloučenina připravená v příkladě M, krok B, (5 g) se přidala do ethanolu (100 ml) a pak se přidal suchý HCI v dioxanu (10 -ml). Směs se zahřívala na reflux 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. To dalo ethylester (5,6 g). MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok B
K produktu z kroku A (3 g) se přidal acetonitril (50 ml) a pak se přidal bromacetofenon (2,7 g) a DIEA (2,0 ml). Směs se zahřívala 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Produkt se isoloval extrakcí do ethylacetátu a sušil se nad síranem sodným. To dalo tmavě červenou pevnou látku (5 g). MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok C • ·
- 395
Sloučenina připravená v kroku B (2 g) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidával vodný HC1 dokud pH nebylo 7. Produkt se zfiltroval a sušil se v sušárně. To dalo 2,6 g červenohnědé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok D
N,N'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (0,3 g, 0,7 mmol) se přidal k sloučenině připravené v kroku C (0,5 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (5 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl -3-amino-3-(3-pyridyl)propionátu (1,1 g, 0,5 mmol) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (1-16 hodin), produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/ acetonitril). To dalo 0,9 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok E
Sloučenina připravená v kroku D (250 mg) se rozpustila
396 • · · • ·· ·· ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 110 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 2.8.8
Preparace trifluoroctové soli 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl) amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5- [ (3,5-dichlorfenyl)amino]-5-oxopentanoové kyseliny
Směs lS-aminoglutarové kyseliny (Sigma) (5 g) a anhydridu trifluoroctové kyseliny (Sigma) (20 ml) se míchala při °C 1-2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. To nechalo olej. K oleji se přidal éter (50 ml).
Produkt se zfiltroval (5 g). MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
cf3con
‘Cl
Krok B
397
Směs produktu z kroku A v DMF (20 ml) a 3,5- dichloranilinu (6 g) se míchala 16 hodin. Po skončení reakce se přidal vodný HC1 (100 ml) a ethylacetát (100 ml) a směs se protřepala a oddělila. Organická vrstva se promyla solankou, sušila se nad síranem sodným, což dalo amid kyseliny (4 g). MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Trifluoroctová skupina produktu z kroku B se odstranila zahříváním sloučeniny připravené v kroku B se zahřívala se zředěným hydroxidem amonným (10 ml v 50 ml vody) . Když reakce skončila, směs se okyselila 10% HC1 a produkt (2,5 g) se zfiltroval. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok D
Sloučenina připravená v kroku C (2 g) se přidala do ethanolu (100 ml) a pak se přidal suchý HC1 v dioxanu (10 ml). Směs se zahřívala na reflux 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. To dalo ethylester (1,9 g). MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krak E
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (0,6 g, 0,7 mmol) se přidal k sloučenině připravené v příkladu M, krok A (0,6 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (5 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (100 mg). Po období 20 minut se přidala sloučenina, připravená v kroku D příkladu 288 (0,7 g, 0,5 mmol) a pak se přidal NMM (2,0 ml) . Když reakce skončila (1-16 hodin), produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/ acetonitril). To dalo 0,51 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok F
Sloučenina připravená v kroku E (250 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 110 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
EŽíklad 289
Preparace bis(trifluoroctové) soli β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-karboxyfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoové kyseliny
Krok A
399
CC^Me
N,N'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (6,5 g) se přidal k methylhydrogen 5-nitroisoftalátu (5 g) v suchém dimethyl formamidu (10 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (200 mg). Po období 20 minut se přidal terc-butyl β-glycin (2,6 g) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (4 hodiny), produkt se isoloval extrakcí do ethylacetátu a sušil se nad sí ranem sodným. To dalo 5,1 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok B
Sloučenina připravená v kroku A (5 g) se rozpustila v dioxanu (50 ml). K této směsi se přidal suchý HC1 (20 ml, 4N). Směs se míchala 1-2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku, pak se přidal éter a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Pevná látka se zfiltrovala.
To dalo 4 g bílé pevné látky. Ta se sušila ve vakuové sušárně. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok C
400
• ···· · · · · · · ··· · · • · · · · · · · ·· « ·* ·· ·· ·· ··
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (2,0 g) se přidal k sloučenině připravené v kroku B (2 g) v suchém dimethylformamidu (10 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (200 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl 3-amino-3-(3-pyridyl)propionátu (1,6 g) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (4 hodiny), produkt se isoloval extrakcí do ethylacetátu a sušil se nad síranem sodným. To dalo olej (3 g). MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou .
Krok P
Sloučenina připravená v kroku C se podrobila podmínkám popsaným v Tetrahedron Letters, Sv. 25 (1984) 839-842 pro redukci nitro-skupiny. Redukce se provedla na 2 g nitro-sloučeniny. To dalo 1 g produktu. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok E
Sloučenina připravená v kroku D se guanidovala podle způsobu příkladu M v 1 g měřítku a čistila se chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 110 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok F
Sloučenina připravená v kroku E (100 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo
110 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 290
Preparace trifluoroctové soli B- [ [2- £[[3-[(aminoiminomethyl) amino]-5-karboxyfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5 dichlorbenzenpropanoové kyseliny
KrQk -A
“Cl
Cl
COjMe
N,N'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (6,5 g) se přidal k methylhydrogen 5-nitroisoftalátu (5 g) v suchém dimethylformamidu (10 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (200 mg). Po období 20 minut se přidal terc-butyl β-glycin (2,6 g) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (4 hodiny), produkt se isoloval extrakcí do ethylacetátu a sušil se nad síranem sodným. To dalo 5,1 g bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Sloučenina připravená v kroku A (5 g) se rozpustila v dioxanu (50 ml). K této směsi se přidal suchý HC1 (20 ml, 4N). Směs se míchala 1-2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku, pak se přidal éter a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Pevná látka se zfiltrovala. To dalo 4 g bílé pevné látky. Ta se sušila ve vakuové sušárně. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou. Krok-C
• ·
Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (2,0 g) se přidal k sloučenině připravené v kroku B (2 g) v suchém dimethylformamidu (10 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (200 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl 3-amino-3-(3,5-dichlorfenyl)propionátu (1,6 g) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (4 hodiny), produkt se isoloval extrakcí do ethylacetátu a sušil se nad síranem sodným. To dalo olej (3 g). MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok D
Sloučenina připravená v kroku C se podrobila podmínkám popsaným v Tetrahedron Letters, Sv. 25 (1984) 839-842 pro redukci nitro-skupiny. Redukce se provedla na 2 g nitro-sloučeniny. To dalo 1 g produktu.
Krok E ·· · • · · • · · • ····
- 404···«- ·
Sloučenina připravená v kroku D se guanidovala podle způsobu příkladu Μ v 1 g měřítku a čistila se chromátografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 110 mg titulní sloučeniny jako bílou pevnou látku. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Sloučenina připravená v kroku
E (100 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se
HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 291
Preparace bis(trifluoroctové) soli β-[[2-[[[3,5-bis[(aminoiminomethyl)amino]fenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlorbenzenpropanoové kyseliny ·· « • ·
4os:’
NH2
Krok A
Glycin (20 g, 266 mmol) se dal do 200 ml vody a pak se přidal hydroxid draselný (20 g, 357 mmol) a směs se ochladila na 0 °C v ledové lázni. K této směsi se přidal po kapkách 3,5-dinitrobenzoylchlorid (20 g, 108 mmol) v acetonitrilu (20 ml) během 10 minut. Když reakce skončila (3-4 hodiny) přidala se koncentrovaná kyselina chlorovodíková, dokud pH = 1. Produkt se zfiltroval, promyl se vodou a sušil se na vzduchu (20 g).
MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok P
N,N-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,2 g) se přidal ke sloučenině připravené v kroku A (2 g) v suchém dimethylformamidu (10 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (200 • ·
mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl-3amino-3-(3,5-dichlorfenyl)propionátu (1,2 g) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (4 hodiny), produkt se isoloval extrakcí do ethylacetátu a sušil se nad síranem sodným. To dalo žlutý olej (2,1 g). MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok C
Sloučenina připravená v kroku B se podrobila podmínkám popsaným v Tetrahedron Letters, Sv. 25 (1984) 839-842 pro redukci nitro-skupiny. Redukce se provedla na 2,5 g nitro-sloučeniny. To dalo 2,1 g 3,5-dianilinderivátu. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Kr.Qk D
NH2
Sloučenina připravená v kroku C se guanidovala podle způsobu příkladu M v 2 g měřítku (s použitím 4 g guanidujícího činidla) a čistila se chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 800 mg bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
KTQk E • «
Sloučenina připravená v kroku D (500 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 450 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
EžmafiL.,292
Preparace trifluoroctové soli β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl) amino]-5-(trifluoracetyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoové kyseliny
Krok A
Směs 5-amino-3-nitrobenzoové kyseliny (Lancaster) (3 g) a anhydridu trifluoroctové kyseliny (Sigma) (20 ml) v methylenchloridu se míchala při 25 °C 2 dny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. To nechalo olej. K oleji se při dala voda (50 ml). Produkt se zfiltroval (4,5 g) . Produkt se sušil v sušárně při 70°C 16 hodin.MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok B
N,N-disukeinimidylkarbonát (DSC) (3 g) se přidal k sloučenině připravené v kroku A (2,7 g) v suchém dimethylformamidu (4 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (200 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid terč-butyl β-glycinu (2,7 g) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (4 hodiny), produkt se isoloval extrakcí do ethylacetátu a sušil se nad síranem sodným. To dalo žlutý olej (3,3 g). MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok C
Sloučenina připravená v kroku B (3 g) se rozpustila v methylenchloridu (50 ml). K této směsi se přidala THF (20 ml). Směs se míchala 12 hodiny a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Přidal se éter a pevná látka (2,7 g) se zfiltrovala a sušila ve vakuové sušárně 1-2 hodiny. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok D
N,N-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,5 g) se přidal k produktu z kroku C (1,2 g) v suchém dimethylformamidu (10 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (200 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid DL-ethyl-3-amino-3-(3,5dichlorfenyl)propionátu (1,7 g) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (4 hodiny), produkt se isoloval extrakcí do ethylacetátu a sušil se nad síranem sodným. To dalo žlutý olej (2,1 g). MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
CF3
Sloučenina připravená v kroku D se podrobila podmínkám popsaným v Tetrahedron Letters, Sv. 25 (1984) 839-842 pro redukci nitro-skupiny. Redukce se provedla na 1,8 g nitro-sloučeniny. To dalo 1,8 g 3-anilinderivátu. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
KEQ.k. F
Sloučenina připravená v kroku E se guanidovala podle způsobu příkladu M v 1,5 g měřítku (s použitím 3 g guanidujícího činidla) a čistila se chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 750 mg sloučeniny shora jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok G • · ·
• ·
Sloučenina připravená v kroku F (500 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo
300 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklad 293
Preparace trifluoroctové soli β-[[2-[[[3-(acetylamino)-5[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl] amino] -
3,5-dichlorbenzenpropanoové kyseliny
Krok A
CF3
Směs 5-amino-3-nitrobenzoové kyseliny (Lancaster) (5 g) a acetanhydridu (Sigma) (10 ml) v methylenchloridu se míchala při 25 °C 2 dny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. To nechalo olej. K oleji se přidala voda (50 ml). Produkt se zfiltroval (4,5 g). Produkt se sušil v sušárně při 70 °C 16 hodin. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
KfQk g
HN-COCHj
N, Ν'-disukcinimidylkarbonát (DSC) (3 g) se přidal k sloučenině připravené v kroku A (3 g) v suchém dimethylformamidu (6 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (200 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid terc-butyl β-glycinu (2,1 g) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (4 hodiny), produkt se isoloval extrakcí do ethylacetátu a sušil se nad síranem sodným. To dalo žlutý olej (3,3 g). MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok C
H
HN-COCH3
Sloučenina připravená v kroku B (3 g) se rozpustila v methylenchloridu (10 ml). κ této směsi se přidala TFA (10 ml). Směs se míchala 12 hodin a rozpouštědlo se odstranilo
413 ·· · • · ····
9
9 9
9 9
9 za sníženého tlaku. Přidal se éter a pevná látka (3 g) se zfiltrovala a sušila ve vakuové sušárně 1-2 hodiny. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok.....P
N,N-disukcinimidylkarbonát (DSC) (1,5 g) se přidal k produktu z kroku C (1,2 g) v suchém dimethylformamidu (10 ml) a pak se přidal dimethylaminopyridin (200 mg). Po období 20 minut se přidal hydrochlorid PL-ethyl-3-amino-3-(3,5dichlorfenyDpropionátu (1,7 g) a pak NMM (2,0 ml). Když reakce skončila (4 hodiny), produkt se isoloval extrakcí do ethylacetátu a sušil se nad síranem sodným. To dalo hnědo-
červenou pevnou látku (2 g). MS a H-NMR byly konsistentní
s navrženou strukturou.
Krok E
H H
SKCO2Et
O
τ jo
HN-COCH3 Cř XCI
Sloučenina připravená v kroku D se podrobila podmínkám popsaným v Tetrahedron Letters, Sv. 25 (1984) 839-842 pro redukci nitro-skupiny. Redukce se provedla na 1,5 g nitro-sloučeniny. To dalo 1,5 g 3-anilinderivátu. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok F
Sloučenina připravená v kroku E se guanidovala podle způsobu překladu M v 1,4 g měřítku (s použitím 2 g guanidujícího činidla) a čistila se chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 750 mg sloučeniny shora jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Krok g
Sloučenina připravená v kroku F (300 mg) se rozpustila ve vodě/acetonitrilu (1:1) a pak se přidal hydroxid lithný (100 mg). Reakce se nechala míchat při 25 °C a sledovala se HPLC. Po skončení hydrolýzy (1-2 hodiny) se přidávala trifluoroctová kyselina dokud pH nebylo 2. Produkt se čistil chromatografií v reversní fázi (voda/acetonitril). To dalo 200 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. MS a H-NMR byly konsistentní s navrženou strukturou.
Příklady 294-296
Krok A
41ξ
Do 2 1 trojhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem se dala S-amino-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina (52,78 g, 225,5 mmol). S-amino-3,5- dichlorbenzenpropanoová kyselina se rozpustila v 900 ml acetonu a 300 ml vody a přidal se uhličitan sodný (3,0 ekvivalentu, 71,70 g, 676,5 mmol). pH = 10. FMOC disukcinimidylkarbonát (Sigma Chemical Co., 1,0 ekvivalentu, 76,06 g, 225,5 mmol) se rozpustil v 600 ml acetonu a přidal se pomalu k bazickému vodnému roztoku kapací nálevkou během 45 minut. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 16 hodin. Analýza HPLC (Waters, C18, reversní fáze, 25 cm kolona, 50-90% acetonitril ve vodě během 30 minut) naznačila, že S-amino-3,5- dichlorbenzenpropanoová kyselina se spotřebovala. Aceton se z reakční směsi odstranil ve vakuu. Bazická vodná fáze se okyselila na pH = 3 s použitím 3,0 N kyseliny chlorovodíkové. V 21 dělicí nálevce se kyselá vrstva promyla 1 1 ethylacetátu, vodná vrstva se odstranila a organická vrstva se promyla vodou (2 x 250 ml), nasyceným NaCl (2 x 250 ml). Organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu na 300 ml. Přidal se petroléter (300 ml) a srážela se bílá kyprá látka. Po 24 hodinách sušení na vzduchu se isolovalo 38,49 g jako prvá sklizeň (výtěžek 38 %). Matečný louh se schoval pro další použití. NMR (DMSO): 2,62-2,72 (m, 2H) , 4,15-4,32 (m, 1H), 7,21-7,40 (m, 5H),
7,45 (S, 1H), 7,60-7,70 (m, 2H), 7,85 (d,J= 7 Hz, 2H), 7,99 (d, J= 7Hz, 1H). MS (FAB) m/e (relativní intenzita): 456,2 (20), 179 (100).
• · • · · • ···♦
• · · ·· ··
Krok B ;OM*P
NHC—O II
Do 1 1 trojhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené horním míchadlem a přívodem dusíku se dala Wangova pryskyřice (25,0 g, 28,0 mmol). Pryskyřice se nabobtnávala v 250 ml methylenchloridu 15 minut a pak se osušila. FMOC chráněná aminokyselina připravená v kroku A (25,66 g, 56,0 mmol) se aktivovala v oddělené 250 ml baňce s kulatým dnem rozpuštěním v methylenchloridu/dimethylformamidu (4:1, 125 ml) a pak přidáním disopropylkarbodiimidu (DIC, 8,77 ml, 56,0 mmol) střičkou s následujícím přidáním dimethylaminopyridinu (DMAP, 0,342 g, 2,8 mmol). Roztok se míchal při 25 °C 15 minut a pak se přidala předem nabobtnalá Wangova pryskyřice. Kaše se míchala při 25 °C 2 hodiny. Reakční směs se nechala osušit a promyla se methanolem (3 x 250 ml), methylenchloridem (3 x 250 ml), a diethyléterem (3 x 250 ml). Pryskyřice se pak nabobtnala v 250 ml methylenchloridu 15 minut a pak se osušila. K nabobtnalé pryskyřici se pak přidal aktivovaný produkt z kroku A (12,83 g, 28,0 mmol, DIC, 4,36 ml, 28,0 mmol, DMAP, 0,170 g, 1,4 mmol) ve 100 ml methylenchloridu/ dimethylformamidu (4:1). Kaše se míchala při 25°C 1 hodinu. Pryskyřice se osušila jako dříve.
Elementární analýza vypočtená pro materiál vázaný na prysky řici :
Vypočteno:
C,
81,31,
H, 6,30, N, 1,05 Cl, 5,33.
417
Nalezeno:
C, 79,03,
H, 6,37, N, 1,16. Cl, 5,74.
Krok C
VI 1 troj hrdl é baňce s kulatým dnem vybavené horním míchadlem , a přívodem dusíku se předem nabobtnával produkt z kroku B (28 mmol) v 250 ml methylenchloridu 15 minut. Rozpouštědlo se odtáhlo a pak se přidal roztok 20% piperidin/ dimethylformamidu (125 ml) a kaše se míchala při 25 °C 2 hodiny. Pryskyřice se osušila a promyla se dimethylformamidem (3 x 100 ml), methanolem (3 x 100 ml), methylenchloridem (3 x 100 ml), a diethyléterem (3 x 100 ml). Pryskyřice se sušila s použitím domácího vakua 1 hodinu. K nabobtnalé pryskyřici se pak přidal střičkou aktivovaný roztok FMOC glycinu (20,81 g, 70,0 mmol, DIC, 10,95 ml, 70,0 mmol, DMAP, 0,85 g, 7,0 mmol) ve 150 ml methylenchloridu/dimethylformamidu (4:1) a to se míchalo při 25°C 2 hodiny. Pryskyřice se osušila a promyla se (methylenchlorid, methanol a diethyléter, každý 3 x 100 ml). Pryskyřice se pak předem nabobtnávala v 250 ml methylenchloridu 15 minut a pak se osušila. K nabobtnalé pryskyřici se pak přidal střičkou aktivovaný roztok FMOC glycinu (10,45 g, 35,0 mmol, DIC, 5,42 ml, 35,0 mmol, DMAP, 0,42 g, 3,5 mmol) ve 100 ml methylenchloridu/dimethylformamidu (4:1). Kaše se míchala při 25 °C 1 hodinu. Pryskyřice se osušila a promyla se (met• » • · • ·
418 hylenchlorid, methanol a diethyléter, každý 3 x 100 ml). Pryskyřice se sušila ve vakuu 1 hodinu. Kaiserův test (Kaiser, E, Barevný test pro detekci volných koncových amino skupin při syntéze peptidů v pevné fázi, Anal. Biochem. 1970, 34, 595-598) ukázal, že spojení bylo úplné.
Krok.D
V 500 ml trojhrdlé baňce s kulatým dnem vybavené magnetickým míchadlem se rozpustila 3-aminobenzooová kyselina (Aldrich, 10,0 g, 50,8 mmol) v 50 ml dioxanu a 133 ml 10% uhličitanu sodného. Míchaný roztok se ochladil na 0 °C (led/ voda) a přidal se po kapkách roztok fluorenylmethylchlormravenčanu (13,78 g, 53,3 mmol, v 50 ml dioxanu) během 15 minut. Reakční směs se zahřála na 25 °C přes noc. Analýza HPLC (jak byla popsána dříve) naznačila, že výchozí materiál se spotřeboval. K reakční směsi se přidala voda (500 ml) a okamžitě se tvořila bílá sraženina. Pevná látka sebrala, promyla se 10% kyselinou citrónovou a sušila se ve vakuu. Isolovalo se 15,23 g (výtěžek 83,4 %) bílé kypré látky. NMR (DMSO): 4,18-4,25 (m, 3H), 7,25-7,41 (m, 6H), 7,62- 7,72 (m, 3H), 7,89-7,90 (m, 3H). MS(FAB) ion produktu M+H pozorovaný při m/e 360.
KEQK E
20,0 g produktu z kroku C (22,4 mmol) se předem nabobtnávalo v 500 ml methylenchloridu 30 minut. Rozpouštědlo se odtáhlo a přidalo se 250 ml 20% piperidin/dimethylformamidu a nechalo se míchat při 25 °C 40 minut. Pryskyřice se osušila a promyla se dimethylformamidem, methanolem, methylenchloridem a diethyléterem (každé rozpouštědlo 3 x 150 ml). Kaiserův test ukázal, že zbavení ochrany bylo úplné. Pryskyřice se sušila s použitím domácího vakua 45 minut. Pryskyřice se pak předem nabobtnávala v 250 ml methylenchloridu 15 minut a pak se osušila. K nabobtnalé pryskyřici se pak přidal aktivovaný produkt kroku D (13,54 g, 35,5 mmol, DIC, 5,55 ml, 35,5 mmol, DMAP, 0,88 g, 7,2 mmol) ve 100 ml methylenchloridu/dimethylformamidu (4:1). Reakce se míchala při 25 °C 16 hodin. Pryskyřice se osušila a promyla se, jak bylo popsáno dříve. Kaiserův test ukázal, že reakce nebyla úplná. Spojovací reakce se opakovala a pryskyřice se osušila a promyla se. Opakovaný Kaiserův test ukázal, že reakce byla úplná. Malá část pryskyřice se zbavila FMOC ochrany (30 minut s 20% piperidin/dimethylformamidem) a pak se uvolnila z pryskyřice (1 hodina s 95% trifluoroctovou kyselinou/ vodou) pro NMR analýzu.
NMR (DMSO) : 2,68-2,78 (m, 2H), 3,88 (d, J = 7Hz, 2H) , 5,065,20 (m, 1H), 7,32-7,69 (m, 4H), 7,54 (t, J = 8Hz, 1H),
7,76 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8Hz, 1H), 8,57 (d, J =9Hz, 1H), • · • · • · • ·
- 420
8,87 (t, J = 9Hz, 1H).
Krok F
Pryskyřice z kroku E (2,0 g, 2,0 mmol) ve 100 ml trojhrdlé baňce s kulatým dnem se předem nabobtnávala v 20 ml dimethylformamidu, odtáhla se a reagovala s 20 ml 20% pipe ridin /dimethylformamidu při 25 °C 40 minut. Pryskyřice se zfiltrovala a promyla se dimethylformamidem, methanolem, methylenchloridem a diethyléterem (každé rozpouštědlo 3 x 10 ml). Kaiserův test byl nerozhodný a krok zbavení ochra ny a promytí se opakovaly. Opakovaný Kaiserův test byl stále nerozhodný a materiál se použil jak byl. 2,0 g pryskyřice se rozdělilo na dvě 1,0 g dávky a dalo se do 15 g skleněných ampulí. Přidal se dimethylformamid (4,0 ml na ampuli) a pak methyl isothiokyanát (1,4622 g, 20 mmol). Ampule se pevně uzavřely a zahřívaly se na 80 °C 4 hodiny. Pryskyřice se zfiltrovala a promyla se dimethylformamidem, methanolem, methylenchloridem a diethyléterem (každé rozpouštědlo 3 x 10 ml). Pryskyřice se sušila ve vakuu.
• · • ·
- 421
Krok g
Pryskyřičný produkt z kroku F se přenesl do 100 ml reakční baňky vybavené fritou. Pryskyřice se nabobtnala methy lenchloridem (3 x 10 ml) a odtáhla se. V oddělené nádobě se rozpustil 2-chlor-l-methylpyridiniumjodid (Aldrich) (0,405 g, 1,58 mmol) v 5 ml dimethylformamidu/methylenchloridu 4:1 a přidal se k předem nabobtnalé pryskyřici. Pak se přidal triethylamin (0,441 ml, 3,17 mmol). Reakční kaše se míchala při 25 °C 8 hodin. Pryskyřice se osušila a promyla se dimethylformamidem a methylenchloridem (každé rozpouštědlo 3 x 10 ml). Pryskyřice se sušila.ve vakuu.
Krok H
Pryskyřičný produkt z kroku G (0,666 g, 0,7 mmol) se přenesl do 15 ml reakční baňky vybavené fritou a suspendoval se v 3,5 ml dimethylformamidu/methylenchloridu (1:1). Ke kaši pryskyřice se přidal methylamin (2,0 M v tetrahydrofuranu,
4,4 ml, 8,8 mmol) a nechalo se míchat při 25°C 16 hodin. Pryskyřice se osušila a promyla se dimethylformamidem, met- 422 • * • »
hanolem, methylenchloridem a diethyléterem (každé rozpouštědlo 3 x 10 ml). Pryskyřice se sušila ve vakuu 1 hodinu.
Krok I
Pryskyřičný produkt z kroku G (0,666 g, 0,7 mmol) se přenesl do 15 ml reakční baňky vybavené fritou a suspendoval se v 3,5 ml dimethylformamidu/methylenchloridu (1:1). Ke kaši pryskyřice se přidal ethylamin (2,0 M v tetrahydrofuranu,
4,4 ml, 8,8 mmol) a nechalo se to míchat při 25 °C 16 hodin. Pryskyřice se osušila a promyla se dimethylformamidem, methanolem, methylenchloridem a diethyléterem (každé rozpouštědlo 3 x 10 ml). Pryskyřice se sušila ve vakuu 1 hodinu.
Krok J
Pryskyřičný produkt z kroku G (0,666 g, 0,7 mmol) se přenesl do 15 ml reakční baňky vybavené fritou a suspendoval se v 3,5 ml dimethylformamidu/methylenchloridu (1:1). Ke ka• · « ·
- 423 ši pryskyřice se přidal isopropylamin (0.749 ml, 8,8 mmol) a nechalo se míchat při 25 °C 16 hodin. Pryskyřice se osušila a promyla se dimethylformamidem, methanolem, methylenchloridem a diethyléterem (každé rozpouštědlo 3 x 10 ml). Pryskyřice se sušila ve vakuu 1 hodinu.
Příklad—2.24
Preparace trifluoroctové soli (±) 3,5-dichlor-S-[[2-[[[3 [[(methylamino)(methylimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoové kyseliny
Pryskyřičný produkt z kroku H reagoval s 2,5 ml 95% kyseliny trifluoroctové/voda při 25 °C 1 hodinu. Filtrát se sebral. Pryskyřice se promyla 2 x 1 ml % kyselina trifluoroctová /methylenchlorid a filtrát se sebral. Pryskyřice se promyla ještě jednou 1 ml methylenchloridu. Všechny filtráty se spojily do odvážených 6 g ampulí a koncentrovaly se v proudu dusíku. Jako pomoc k odstranění přebytku kyseliny trifluoroctové se přidal toluen (1 ml) a vzorek se opět koncentroval pod dusíkem. Nakonec se přidal methylenchlorid (1 ml) a vzorek se opět koncentroval na 198,3 mg zlatého oleje.
• · ·
- 424
HPLC (jak byla popsána dříve, 220 nM) ukazuje 91% čistý hlavní pík. NMR (DMSO): 2,72 (d, J 7Hz, 2H), 2,79 (s, 6H) ,
3,87 (d, J =7Hz, 2H), 5,11-5,20 (m, 1H), 7,30-7,58 (m, 5H),
7,70-7,80 (m, 4H), 8,55 (d, J = 8Hz, 1H), 8,76 (t, J = 3Hz, 1H), 9,39 (s, 1H). MS(ES) ion produktu pozorovaný při m/e
480.
Příklad 295
Preparace trifluoroctové soli (±) 3,5-dichlor-fi-[[2-[[[3[[(ethylamino)(methylimino)methyl]amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]benzenpropanoové kyseliny
Pryskyřičný produkt z kroku I reagoval s 2,5 ml 95% kyseliny trifluoroctové/voda při 25 °C 1 hodinu. Filtrát se sebral. Pryskyřice se promyla 2 x 1 ml 50 % kyselina trifluoroctová /methylenchlorid a filtrát se sebral. Pryskyřice se promyla ještě jednou 1 ml methylenchloridu. Všechny filtráty se spojily do odvážených 6 g ampulí a koncentrovaly se v proudu dusíku. Jako pomoc k odstranění přebytku kyseliny trifluoroctové se přidal toluen (1 ml) a vzorek se opět koncentroval pod dusíkem. Nakonec se přidal methylenchlorid (1 ml) a vzorek se opět koncentroval na 261,2 mg zlatého oleje. HPLC (jak byla popsána dříve, 220 nM) ukazuje 94% čistý hlavní pík. NMR (DMSO): 1,11 (t, J = 7Hz, 3H), 2,72 (d, J = 7Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,25-3,60 (m, 2H), 3,87 (d, • · · β · • ····*· ·· · Λ η r- · · · · · ·
425 -···· · ·· ··
J = 7Hz, 2Η) , 5,02-5,20 (τη, 1Η) , 7,30-7,58 (m,
7,85 (m, 4Η) , 8,55 (d, J = 8Ηζ, 1Η), 8,76 (t, J
9,40 (s, 1H). MS(ES) ion produktu pozorovaný při Příklad 296
Preparace trifluoroctové soli (±) 3,5-dichlor-E-[[2-[[[3[ [ [ (1-methylethyl)amino] (methylimino) methyl] amino] fenyl] karbonyl]amino]acetvl]aminolbenzenpropanoové kvselinv • · · ·
5H), 7,70= 3Hz, 1H), m/e 494.
Pryskyřičný produkt z KroKu J reagoval s 2,5 ml 95% kyseliny trifluoroctové/voda při 25 °C 1 hodinu. Filtrát se sebral. Pryskyřice se promyla 2 x 1 ml 50 % kyselinou trifluoroctovou /methylenchlorid a filtrát se sebral. Pryskyřice se promyla ještě jednou 1 ml methylenchloridu. Všechny filtráty se spojily do odvážených 6 g ampulí a koncentrovaly se v proudu dusíku. Jako pomoc k odstranění přebytku kyseliny trifluoroctové se přidal toluen (1 ml) a vzorek se opět koncentroval pod dusíkem. Nakonec se přidal methylenchlorid (1 ml) a vzorek se opět koncentroval na 330,3 mg zlatého oleje. HPLC (jak byla popsána dříve, 220 nM) ukazuje 89% čistý hlavní pík. NMR (DMSO): 1,15 (d, J= 7Hz, 6H), 2,72 (d, J= 7 Hz, 2H), 2,79 (d, J= 7 Hz, 3H), 3,79-3,92 (m, 3H),
5,05-5,20 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 5H), 7,60-7,78 (m, 4H),
8,55 (d, J= 8Hz, 1H), 8,76 (t, J= 3Hz, 1H), 9,40 (s, 1H), MS(ES) ion produktu pozorovaný při m/e 508.
• · • ·
426
Příklady 297-299
Do 50 1 baňky s kulatým dnem vybavené magnetickým míchadlem se dala 3-amino-(4-fluorfenyl) propionová kyselina (0,300 g, 1,64 mmol). Propionová kyselina se rozpustila v 1 ml acetonu a 6 ml vody a přidal se uhličitan sodný (0,53 g, 4,92 mmol). pH = 10. FMOC disukcinimidylkarbonát (Sigma Chemical Co., 0,553 g, 1,64 mmol) se rozpustil v 6 ml acetonu a přidal se pomalu k bazickému vodnému roztoku kapací nálevkou během 20 minut. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 16 hodin. Analýza HPLC (Waters, C18, reversní fáze, 25 ml kolona, 50-90% acetonitril ve vodě během 30 minut) naznačila, že výchozí materiál se spotřeboval. Aceton se z reakční směsi odstranil ve vakuu. Bazická vodná fáze se okyselila na pH = 3 s použitím 3,0 N kyseliny chlorovodíkové, v 50 ml dělicí nálevce se kyselá vrstva promyla 15 ml ethylacetátu, vodná vrstva se odstranila a organická vrstva se promyla vodou (2 x 30 ml), nasyceným NaCl (2 x 30 ml). Organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Přidal se petroléter (10 ml) a srážela se bílá kyprá látka. Po 24 hodinách sušení na vzduchu se isolovalo 0,582 g jako prvá sklizeň (výtěžek
87,5 %). Matečný louh se schoval pro další použití.
• ·
427
NMR (DMSO): 2,55-2,75 (m, 2H) , 4,10-4,30 (m, 3H), 4,85-4,95 (m, 1H), 7,12 (t, J= 8Hz, 2H), 7,24-7,42 (m, 5H), 7,64 (d,
J= 8Hz, 2H), 7,82-7,94 (m, 3H). MS (FAB): ion produktu M+Li pozorovaný při m/e 412.
Krok B
Do 100 ml baňky s kulatým dnem se dala Wangova pryskyřice (0,60 g, 0,36 mmol) . Pryskyřice se nabobtnávala v 8 ml methylenchloridu 15 minut a pak se osušila. FMOC chráněná aminokyselina připravená v kroku A (0,365 g, 0,9 mmol) se aktivovala v oddělené 25 ml baňce s kulatým dnem rozpuštěním v methylenchloridu/dimethylformamidu (4:1, 19 ml) a pak přidáním diisopropylkarbodiimidu (DIC, 0,141 ml, 0,90 mmol) střičkou s následujícím přidáním dimethylaminopyridinu (DMAP, 22 mg, 0,18 mmol). Roztok se míchal při 25 °C 15 minut a pak se přidala předem nabobtnalá Wangova pryskyřice. Kaše se míchala při 25 °C 2 hodiny. Reakční směs se osušila a promyla se methanolem (3 x 10 ml), methylenchloridem (3 x 10 ml), a diethyléterem (3 x 10 ml). Aby se zabezpečila úplná reakce, spojovací reakce se opakovala. Po sušení ve vakuu se pryskyřice nabobtnala v 8 ml methylenchloridu, osušila a přidalo se 8 ml 20% piperidin/ dimethylformamidu a kaše se míchala 30 minut. Pryskyřice se osušila a promyla
428 se, jak bylo popsáno dříve. Pryskyřice se sušila ve vakuu hodinu. Elementární analýza vypočtená pro materiál vázaný na pryskyřici:
Vypočteno:
C,
Nalezeno:
C,
Krok C
88,23,
7,36,
87,13,
7,31,
N,
N, 0,76 Cl,
1,03.
0,79. Cl, 1,06.
kroku
Pryskyřičný produkt z
B se nabobtnával v 8 ml methylenchloridu a rozpouštědlo se odtáhlo. K nabobtnalé pryskyřici se pak střičkou přidal aktivovaný roztok FMOC glycinu (0,267 g, 0,90 mmol, DIC, 0,140 ml, 0,90 mmol, DMAP, mg, 0,18 mmol v 10 ml methylenchloridu/ dimethylformamidu, 4:1) a míchalo se při 25 °C 2 hodiny. Pryskyřice se osušila a promyla se (methylenchlorid, methanol a diethyléter, každý 3 x 10 ml). Pryskyřice se předem nabobtnávala v 20 ml methylenchloridu 15 minut, osušila se a spojovací reakce se opakovala, aby se zabezpečila úplná reakce. Kaiserův test (Kaiser, E., Barevný test pro detekci volných koncových amino skupin při syntéze peptidů v pevné fázi, Anal. Biochem. 1970, 34, 595-598) ukázal, že spojení bylo úplné. Pryskyřice se suspendovala v 8 ml 20% piperidin/dimethylformamidu na 30 minut, osušila se a promyla se dimethylformamidem, methanolem, methylenchloridem a diethyléterem (každé rozpouštěd·· · • · • · · · · ··· ····*· · · • ·· • · · ··· ·· • ·· ·· ··
Ιο 3 x 10 ml). Pryskyřice se sušila ve vakuu 1 hodinu.
Krok D
NH-FMOC
V 500 ml baňce s kulatým dnem vybavené magnetickým míchadlem se rozpustila 3-aminobenzooová kyselina (Aldrich, 10,0 g, 50,8 mmol) v 50 ml dioxanu a 133 ml 10% uhličitanu sodném. Míchaný roztok se ochladil na 0 °C (led/ voda) a přidal se po kapkách roztok fluorenylmethylchlormravenčanu (13,78 g, 53,3 mmol, v 50 ml dioxanu) během 15 minut. Reakční směs se zahřála na 25 °C přes noc. Analýza HPLC (jak byla popsána dříve) naznačila, že výchozí materiál se spotřeboval. K reakční směsi se přidala voda (500 ml) a okamžitě se tvořila bílá sraženina. Pevná látka sebrala, promyla se 10% kyselinou citrónovou a sušila se ve vakuu. Isolovalo se 15,23 g (výtěžek 83,4 %) bílé kypré látky. NMR (DMSO): 4,18-4,25 (m, 3H), 7,25-7,41 (m, 6H) , 7,62-7,72 (m, 3H) , 7,80-7,90 (m, 3H). MS(FAB) ion produktu M+H pozorovaný při m/e 360.
Krok E
O II .NH-FMOC • ·
430
Pryskyřičný produkt z kroku C se předem nabobtnával v 10 ml methylenchloridu, rozpouštědlo se odtáhlo a k předem nabobtné pryskyřici se přidal aktivovaný produkt kroku
D (0,343 g, 0,90 mmol, DIC, 0,141 ml, 0,90 mmol, DMAP, 22 mg, 0,18 mmol v 5 ml methylenchloridu/dimethylformamidu, 4:1). Reakce se míchala při 25 °C 16 hodin. Pryskyřice se osušila a promyla se, jak bylo popsáno dříve. Kaiserův test ukázal, že reakce nebyla úplná. Spojovací reakce se opakovala a pryskyřice se osušila a promyla se. Opakovaný Kaiserův test ukázal, že reakce byla úplná. Pryskyřice se sušila ve vakuu 1 hodinu.
Krok f
Pryskyřičný produkt z kroku E (2,0 g, 2,0 mmol) ve 100 ml baňce s kulatým dnem se předem nabobtnával v 10 ml dimethylformamidu, odtáhl se a reagoval s 20 ml 20% piperidin/dimethylformamidu při 25 °C 10 minut. Pryskyřice se odtáhla a postup se opakoval. Pryskyřice se zfiltrovala a promyla se dimethylformamidem, methanolem, methylenchloridem a diethyléterem (každé rozpouštědlo 3 x 10 ml). Kaiserův test ukázal, že zbavení ochrany bylo úplné. Pryskyřice se dala do 6 g skleněné ampule s dimethylformamidem (8,0 ml) a pak methylisothiokyanát (0,526 g, 7,2 mmol). Ampule se ·· ·
431 pevně uzavřela a zahřívala se na 80 °C 4 hodiny. Pryskyřice se zfiltrovala a promyla se dimethylformamidem, methanolem, methylenchloridem a diethyléterem (každé rozpouštědlo 3 x 10 ml). Pryskyřice se sušila ve vakuu. Elementární analýza
vypočtená pro materiál vázaný na pryskyřici:
Vypočteno: C, 83,56, H, 6,46, N, 2,19, F, 1,03, S, 1,35.
Nalezeno: C, 82,32, H, 6,67, N, 2,53, F, 1,02. S, 1,44.
Krok G
Pryskyřičný produkt z kroku F (100 mg, 0,06 mmol) se přenesl do 6 g skleněné ampule. Pryskyřice se nabobtnala methylenchloridem (3 x 1 ml) a odtáhla se. V oddělené nádobě se rozpustil 2-chlor-l-methylpyridinium jodid (Aldrich) (18,4 g, 0,072 mmol) v 3 ml dimethylformamidu/ methylenchloridu 4:1 a přidal se k předem nabobtnalé pryskyřici, následován triethylaminem (0,0201 ml, 0,144 mmol). Reakční kaše se míchala při 25 °C 16 hodin. Pryskyřice se osušila a promyla se dimethylformamidem, methanolem, methylenchloridem a diethyléterem (každé rozpouštědlo 3 x 4 ml). Pryskyřice se sušila ve vakuu 3 hodiny. Pryskyřice reagovala s 1,5 ml 95% kyseliny trifluoroctové 1 hodinu. Pryskyřice se zfiltrovala a promyla se 2x1 ml 50% kyseliny trifluoroctové /methylenchlorid a ještě jednou 1 ml methylenchloridu. Filtráty se spojily a sušily ve vakuu v odvážených 6 g ampulích. Příklact 297
Preparace trifluoroctové soli ( + ) β- [ [2-[[[3-[[(ethylamino) (methylimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]
4-fluorbenzenpropanoové kyseliny • ·
432
Isolovalo se 28,1 mg zlatého oleje. NMR (DMSO): 1,13 (t, J= 7Hz, 3H), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,76-2,85 (m, 3H), 3,25 (t, J= 3Hz, 2H), 3,80-3,95 (m, 2H), 5,10-5,21 (m, 1H),7,13 (t, J= 8Hz, 2H), 7,30-7,40 (m, 3H), 7,52 (t, J= 8Hz, 1H),
7,65-7,85 (m, 3H), 8,49 (d, J= 8Hz, 1H), 8,71 (t, J= 8Hz,
1H), 9,40 (s, 1H).HPLC (jak byla popsána dříve, 220 nM) ukazuje 90,15% čistý. MS(ES) ion produktu pozorovaný při m/e 444.
Preparace trifluoroctové soli (±) 4-fluor-S-[[2-[[[3-[[[(1methylethyl)amino](methylimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoové kyseliny • ·
433
Isolovalo se 44,9 mg zlatého oleje. NMR (DMSO):1,16 (d, J = 7Hz, 6H), 2,61-2,70 (m, 2H) , 2,73-2,80 (m, 3H) , 3,75-3,90 (m, 3H) , 5,10-5,21 (m, 1H), 7,11 (t, J= 8Hz, 2H), 7,25-7,37 (m, 3H), 7,49 (t, J= 8Hz, 1H), 7,59-7,82 (m, 3H) , 8,49 (d, ,J= 8Hz, 1H), 8,70 (t, J= 3Hz, 1H), 9,40 (s, 1H).HPLC (jak byla popsána dříve, 220 nM) ukazuje 98% čistý. MS(ES) ion produktu pozorovaný při m/e 458.
Příklad 299
Preparace trifluoroctové soli (±) 4-fluor-S-[[2-[[[3-[[[(4 pyridinylmethyl)amino] (methylimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoové kyseliny
2,60-2,72 (m, 2H) , 2,81-2,89 (d, J= 7Hz, 3H), 3,80-3,95 (m,
2H)
4H)
3H)
HPLC (jak byla popsána dříve, 220 nM) ukazuje 98% čis1H) tý. MS(ES) ion produktu pozorovaný při m/e 507.
434 ··· · • · • ·
Následující sloučeniny se připravily podle postupů po dobných ukázaným syntetickým metodám v pevné fázi popsaných v příkladech 294-299.
Příklad R1 Ra Rí R< Rj
300 Cl H Cl -H κΧ-
301 Cl H Cl -H cf3
302 Cl H Cl -H o, I TFA .
303 Cl H Cl -H , .TFA u
• »
435
Příklad| R1 *1 r3 *4 Ks
304 Cl H Cl -H .TFA
305 Cl H Cl -H * .TFA
306 Cl H Cl -H -ch2ch3
307 Cl H Cl -H -CHjCHjCHj
308 Cl H Cl -H
309 Cl H Cl -H ix™
310 Cl H Cl -H i0-' 0
311 Cl H Cl -H κΧ)
312 Cl H Cl -H K/X/
436
·· • · · • • • • · ···· ·· « · • · ♦ · · ·· • ··· • · ·
• • · • ·
·♦·· • e ··
Příklad *2 Ra *5
313 Cl H Cl -H
314 Cl H Cl -H
315 Cl H Cl -H ly*. CH3
316 Cl H Cl -H v Cl
317 Cl H Cl -H ‘tX
318 Cl H Cl -H
319 Cl H Cl -H X
437
Příklad Rj Ra Rj R< Rj 1
320 Cl H Cl -CHj
321 Cl H Cl -CH3 1—0 ™
322 Cl H Cl -ch3 .TFA
323 Cl H Cl -ch3 r^N
324 Cl H Cl -CHj
325 Cl H Cl -ch3 NH
326 Cl H Cl -ch3 -CH2(CF2)2CF3
327 Cl H Cl -ch3 Cp3
• ·
- 438
Příklad 1 Ri Rj Rs R* Rj
328 Cl H Cl -CHj
329 Cl H Cl -CHj
330 Cl H Cl -CHj κΧ
331 Cl H Cl -ch3
332 Cl H Cl -CHj C=N
333 Cl H Cl -ch3 kX
1334 Cl H Cl -ch3 .TFA
335 Cl H Cl -CHj
I 336 Cl H Cl -CHj
1 337 Cl H Cl -CHj
• ·
- 439
Příklad’ R. Ra V Ri Rs
338 Cl H Cl -CHj OH
339 Cl H Cl -CH3
Příklad 361
Preparace trifluoroctové soli (±) ethyl 3,5-dichlor-E[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydro-5,5-dimethylpyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoátu
Krok A
K suspenzi 1-(3-karboxyfenyl)-2-thiomočoviny (připravené v příkladě 236, krok A, 10,00 g, 51 mmol) v ethanolu (100 ml) se přidal jodmethan (3,5 ml) a zahřívalo se na 70 °C pod atmosférou Nz 2,5 hodiny. Reakční směs se koncentrovala za sníženého tlaku. Zbytek se třel s éterem obsahujícím 10% ethylacetát (2 x 100 ml) a kalová voda se dekantovala. Vzniklá pevná látka se sušila ve vakuu 2 hodiny, rozpustila se v DMF (75 ml) a přidala se po kapkách k roztoku 2,2-dimethyl-l,3-propandiaminu (42 g, 0,41 mol) v DMF (20 ml) během 1 hodiny. Vzniklá směs se zahřívala na 80 °C pod atmosférou N2 16 hodin se současným zachycováním methylmerkaptanu v 5% roztoku chlornanu sodného. DMF se oddestiloval ve vakuu, zbytek se rozpustil ve vodě (50 ml) a promyl se
- 440 diethyléterem (3 x 25 ml). Vodná fáze se okyselila 2N HC1 na pH 4,0, kdy se získala bílá sraženina. Ta se zfiltrovala a promyla se vodou a éterem a sušila se, což dalo žádaný produkt (8,0 g, 63%) jako bílý prášek.
XH-NMR a MS byly konsistentní se strukturou.
Krok B
K suspenzi HC1 soli z kroku A (1,0 g, 3,5 mmol) v DMF (15 ml) se přidal N-methylmorfolin (0,46 ml) a ochladilo se na -10 °C v lázni led-sůl. Tato reakční směs pak reagovala s isobutylchlormravenčanem (0,45 ml) a míchala se při -10 °C 30 minut a přidal se roztok aminu generovaný přidáním N-methylmorfolinu (0,46 ml) k roztoku hydrochloridu terc-butyl β-glycinátu (0,6 g) v DMF (5 ml) při 0 °C. Vzniklá reakční směs se míchala při -10 °C 1 hodinu a 16 hodin při pokojové teplotě pod atmosférou argonu. DMF se oddestilovalo ve vakuu, zbytek reagoval s 5% hydrougenhličitanem sodným (25 ml) a ethylacetátem (25 ml) a míchal se při pokojové teplotě 30 minut. Získala se bílá sraženina. Sraženina se zfiltrovala, promyla se vodou (2 x 20 ml) a ethylacetátem (2 x 20 ml) a sušila se, což dalo žádanou sloučeninu 0,58 g (46 %). XH-NMR a MS byly konsistentní se strukturou.
KrQk...C
441
Produkt z kroku B (0,6 g, 1,7 mmol) se suspendoval v dioxanu (2,0 ml) a reagoval s 4N HC1 v dioxanu (0,9 ml) a míchal se při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se zředila dietyléterem, zfiltrovala se a zbytek se promyl dietyléterem (3 x 20 ml). Vzniklá bledě žlutá pevná látka se sušila v desikátoru nad peletami NaOH a použila se v příštím kroku bez čistění.
Krok D
K suspenzi HC1 soli připravené v kroku C v DMF (10 ml) se přidal N-methylmorfolin (0,21 ml) a ochladilo se na -10 °C lázni led-sůl. Tato reakční směs pak reagovala s isobutyl chlormravenčanem (0,24 ml) a míchala se při -10 °C 30 minut a přidal se roztok aminu připravený přidáním Nmethylmorfolinu (0,46 ml) k roztoku ethyl DL-3-amino-3(3,5-dichlorfenyl)propionátu (připravený jako v příkladě 1, kroky A a B, náhradou 3,5-dichlorbenzaldehydu za 3pyridinkarboxaldehyd) (0,6 g, 2 mmol) v DMF (5 ml) při 0 °C. Vzniklá reakční směs se míchala při -10 °C 1 hodinu a 16 hodin při pokojové teplotě pod atmosférou argonu. DMF se oddestilovalo ve vakuu, zbytek se třel s éterem (2 x 25 • · ·
442 ml) a kalová voda se dekantovala. Nerozpustný zbytek se čistil HPLC v reversní fázi s použitím 30-minutového gradientu 5-70% CH3CN ve vodě a průtoku 70 ml/minuta. Vhodné frakce se spojily a lyofilizovaly se, což dalo žádanou TFA sůl jako bledě žlutý prášek. XH-NMR a MS byly konsistentní se strukturou.
Příklad 362
Preparace trifluoroctové soli (±) 3,5-dichlor-2-hydroxy-S[ [2- [ [ [3- [.(1,4,5,6-tetrahydro-5,5-methyldipyrimidin-2-yl) amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoové kyseliny
Sloučenina shora se připravila spojením produktu z kroku C v příkladu 361 s produktem příkladu 440, krok A, jak bylo popsáno v příkladě 361. Žádaný produkt se isoloval HPLC v reversní fázi s použitím 30 minutového gradientu 570% CH3CN ve vodě a průtoku 70 ml/minuta. Vhodné frakce se spojily a lyofilizovaly se, což dalo žádanou TFA sůl. XHNMR a MS byly konsistentní se strukturou.
Příklad 363
Preparace trifluoroctové soli S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4fluorbenzenpropanoové kyseliny
Krpk,a
Směs 4-fluorfenylbromidu (10,0 g, 57 mmol) terc-butyl akrylátu (9,52 g, 74 mmol), Pd(OAc)2 (0,13 g, 0,57 mmol) tri-para-tolylfosfinu (0,87 g, 2,9 mmol) a triethylaminu (5,78 g, 57 mmol) v 30 ml DMF se zahřívala na 120 °C 16 hodin. Směs se ochladila a reagovala s 500 ml vody. Vodná fáze se extrahovala ethylacetátem (3 x 200 ml). Organická vrstva se promyla solankou, sušila se nad síranem hořečnatým a zfiltrovala se. Filtrát se koncentroval a zbytek se čistil chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan, 1:9), což dalo 10,13 g produktu jako žlutý olej (80 %). NMR bylo konsistentní s navrženou strukturou.
Analýza pro Ci3HisFO2:
Vypočteno: C, 70,25, H, 6,80.
Nalezeno: C, 69,77, H, 7,08.
Krok B
Produkt z kroku A (8,7 g, 39 mmol) reagoval s terč- butanolem nasyceným amoniakem a 3 ml kyseliny octové při 110 °C 6,201 MPa v Parrově třepačce 48 hodin. Směs se zfiltrovala a koncentrovala se. Zbytek se rozpustil v 200 ml chladné 1N HC1 a extrahoval se ethylacetátem. Vodná fáze se učinila bazickou uhličitanem draselným a extrahovala se methylenchloridem (2 x 200 ml). Spojené extrakty se promyly solankou, sušily se nad síranem hořečnatým a zfiltrovaly se. Filtrát
- 444 se koncentroval, což dalo 4,23 g žlutého oleje (41 %) . Strukturní přiřazení bylo podporováno NMR spektrem.
Krok C
K roztoku sloučeniny příkladu M (1,0 g, 3,7 mmol) se rychle přidal N-methylpiperidin (0,42 g, 3,7 mmol). Směs se míchala při pokojové teplotě 20 minut a pak reagovala s isobutylchlormravenčanem při 0 °C. Po 15 minutách se přidal roztok produktu z kroku B v DMF (3 ml). Reakční směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala se přes noc. Dimethylformamid se odstranil ve vakuu a zbytek se čistil HPLC v reversní fázi (CH3CN/voda, obsahující 0,5 % TFA), což dalo 0,97 g bledě žluté pevné látky (44 %).
Analýza pro C23H2vNsO4F.l,0 H^O.1,0 TFA:
Vypočteno: C, 50,93, H, 5,30, N, 11,88.
Nalezeno: C, 50,61, H, 4,92, N, 11,74.
Krok D
K suspenzi produktu z kroku C v 10 ml methylenchloridu
se při 0 °C přidalo 6 ml TFA. Směs se míchala při pokojové
teplotě 4 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se
čistil HPLC v reversní fázi (CH3CN/voda, obsahující 0,5 %
TFA), což dalo 0,75 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky (75 %) .
Analýza pro CigH aoW·1'5 TFA:
Vypočteno: C, 46,16, H, 3,79, N, 12,23.
Nalezeno: C, 45,86, H, 3,68, N, 12,23.
Příklad 364
Preparace tris(t: rifluoroctové) soli (±)S- [ [2 - [ [ [3 - [ (amino-
iminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1H-
Roztok 2-imidazolkarboxaldehydu (6,0 g, 63 mmol) a (terč-butylkarbonylmethylen)trifenylfosforánu (29,4 g, 78 mmol) v 150 ml tetrahydrofuranu se zahříval na 55 °C přes noc. Čirý roztok se ochladil a koncentroval ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan, 8:2), což dalo 9,7 g produktu (1:1 E/Z směs) jako bílá pevná látka (79 %) .
Analýza pro CxoH; N 0 : 14 2 2
Vypočteno: C, 61,84, H, 7,27, N, 14,42.
Nalezeno: c, 61,52, H, 7,39, N, 14,21.
Krok B
K suspenzi předem promytého hydridu sodného (0,62 g, 26 mmol) v suchém dimethylformamidu (40 ml) se pomalu přidal produkt z kroku A. Po 30 minutách se přidal 2- (trimethylsilyl) ethoxymethylchlorid a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny. Přidala se voda a vodná fáze se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla solankou, sušila se nad síranem hořečnatým a zfiltrovala se. Filtrát se koncentroval a zbytek se čistil chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan, 1:1), což dalo 3,54 g E isomeru jako bezbarvý olej a 2,66 g Z isomeru jako bílá pevná
·· · • ♦ · • · · • · · · · « - 446 : ·· ·· • · · • · · · · • · · • · · • · · ·
látka (73 %).
Analýza pro CigH 2e N 2 03SÍ:
Vypočteno: C, 59,22, H, 8,70, N, 8,63.
Nalezeno: C, 58,94, H, 9,12, N, 8,53.
Krok C
K roztoku N-benzyl(trimethylsilyl)aminu (2,16 g, 12 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) se pomalu přidalo při -78 °C n-butyllithium (0,012 mol). Po 30 minutách se přidal roztok produktu z kroku B (2,6 g, 8 mmol) v 15 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchala při této teplotě
2,5 hodiny. Reakce se pak ukončila roztokem kyseliny octové v tetrahydrofuranu a pak přidáním nasyceného hydrogenuhličitanu sodného na pH 9. Vodná fáze se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla solankou, sušila se nad síranem hořečnatým a zfiltrovala se.
Filtrát se koncentroval a čistil se chromatografií na
silikagelu (ethylacetát/ hexan, 6:4) , což dalo 1,96
g produktu jako jasný olej (60 %) ·
Analýza pro CHNOSi: 23 37 3 3
Vypočteno: C, 64,00, H, 8,64, N, 9,73.
Nalezeno: C, 63,72, H, 8,85, N, 9,73.
Krok D
K roztoku produktu z kroku C (5,4 g, 12,5 mmol) a formamidu amonného (7,89 g, 125 mmol) v methanolu (150 ml) se přidal Pd/C (170 mg). Směs se zahřívala na reflux 3 hodiny. Katalyzátor se zfiltroval celitem a filtrát se koncentroval. Zbytek se rozpustil v 400 ml vody a nasytil se K2CO3 a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla solan·· · • ·
kou, sušila se nad síranem horečnatým a zfiltrovala se. Filtrát se koncentroval, což dalo 3,9 g produktu jako bezbarvý olej (91 %). NMR spektrum ukázalo, že sloučenina měla dostatečnou čistotu pro příští krok.
Krok E
H ° Μ® Me
W Me
Sloučenina shora se syntetizovala za stejných podmínek, jak jsou popsané v kroku C příkladu 363. Surový produkt se čistil HPLC v reversní fázi (CH3CN/voda, obsahující 0,5 % TFA), což dalo 1,5 g produktu jako žluté pevné látky (60 %) .
Analýza pro C26H4xNvOsSi:
Vypočteno: C, 44,07, H, 5,19, N, 11,61.
Nalezeno: C, 44,24, H, 5,14, N, 11,91.
Krok F
Titulní sloučenina se získala z produktu kroku E podle
postupu popsaného v příkladu 363, krok D. Surový produkt se čistil HPLC v reversní fázi (CH3CN/voda, obsahující 0,5 % TFA), což dalo 0,35 g titulní sloučeniny jako žlutá pevná látka.
NMR bylo konsistentní s žádanou strukturou.
Analýza pro C. L6 h x9Nv04.3,0 TFA
Vypočteno: c, 36,93, H, 3,10, N, 13,70
Nalezeno: c, 37,76, H, 2,95, N, 14,22 .
Příklad 365
448
Preparace trifluoroctové soli β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl) amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,3,5,6 tetrafluorbenzenpropanoové kyseliny
Sloučenina shora se připravila podle reakční sekvence popsané v příkladě 364, krok A a krok C až krok F. Struktura se potvrdila NMR spektrem.
Analýza pro C1SH N 0 F 17 5 4 4 .1,5 TFA:
Vypočteno: C, 42,18, H, 2,98, N, 11,18.
Nalezeno: C, 42,24, H, 3,07, N, 11,12.
Příklad 366
Preparace monohydrátu trifluoroctové soli β- [ [2- [ [ [3- [(amino-
iminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5bromthiofen-2-propanoové kyseliny
Roztok produktu terc-butylesteru sloučeniny shora (připravené podle analogické metodologie, jak je zde popsaná) (1,0 g, 1,91 mmol) a trifluoroctová kyselina (14,8 g, 10,0 ml, 13,0 mmol) v dichlormethanu (25 ml) se míchal při 0 °C 30 minut. Reakční směs se nechala ohřát na pokojovou • ·
- 449 teplotu a míchala se 6 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Surový produkt se čistil HPLC v reversní fázi (CH3CN, voda, trifluoroctová kyselina), což dalo 0,43 g (38 %) čisté titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
Analýza pro C Η N O SBr.CF COOH.H O: ·* * 1*7 18 5 4 3 2
Vypočteno:
C, 38,01,
H, 3,53, N, 11,67 S, 5,34.
Nalezeno:
C, 38,07,
H, 3,23, N, 11,48. S, 4,99.
Příklad 367
Preparace txifluoroctové soli (±) 3,5-dichlor-S-[[2-[[[3[(l,4,5,6-tetrahydro-5,5-dimethylpyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoové kyseliny
Ethylester připravený v příkladě 361, krok D (0,22 g) se hydrolyzoval na kyselinu pomocí 1M LiOH (1,8 ml) v acetonitrilu (0,2 ml), následovalo okyselení a čištění HPLC v reversní fázi, což dalo 0,18 g kyseliny jako žlutý prášek. MS a ^H-NMR byly konsistentní se strukturou.
Příklad 368
Preparace trifluoroctové soli (±) 3-brom-5-dichlor-2-hydroxy-S-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-5,5-dimethylpyrimidin2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropano-
- 450
Sloučenina shora se připravila spojením kyseliny připravené v příkladě 361, krok C, (0,6 g) s produktem z příkladu 233, krok B, (0,5 g) podle způsobu popsaného v příkladě 361. Žádaný produkt se isoloval HPLC v reversní fázi, což dalo 0,38 g sloučeniny shora jako bledě žlutý prášek. MS a ^-H-NMR byly konsistentní se strukturou.
Příklad 370.
Syntéza lithiové soli fi-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-merkaptobenzenpropanoové kyseliny
Syntéza S-fenylthiocinamátu: Roztok cinamoylchloridu (14,6 g, 87,68 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidal k roztoku thiofenolu (9,55 g, 86,68 mmol) a pyridinu (7 ml) v dichlormethanu (150 ml) v lázni led-voda. Po 18 hodinách při pokojové teplotě se reakční směs promyla zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml, 1N), solankou (100 ml), sušila se nad síranem hořeČnatým a koncentrovala se, což dalo 19,0 g (91 %) žádaného thioesteru jako krystalické látky.
Syntéza thiokumarinu: Směs S-fenylthiocinamátu (14,0 g, 58,25 mmol) a chloridu hlinitého (39 g) se míchala a zahří451 • · ····
vala na 85 °C 3 hodiny. Horká reakční směs se opatrně vlila na led a pak se extrahovala ethylacetátem (3x 300 ml), promyla se solankou (200 ml), sušila se nad síranem horečnatým a koncentrovala se. Zbytek se rekrystalizoval z hexan-ethylacetátu, což dalo 5,2 g (52 %) žádaného produktu jako bledě žluté krystaly.
Krok C
Syntéza hydrochloridové soli 4-amino-3,4-dihydrothiokumarinu: Lithium hexamethyldisilazan (10,22 ml, 1N, 10,22 mmol) se pomalu přidal k roztoku thiokumarinu (1,41 g, 8,52 mmol) v 20 ml tetrahydrofuranu při -78 °C. Po 45 minutách se reakční směs ohřála na 0 °C. Reakce se ukončila ledovou kyselinou octovou (0,511 g). Po 10 minutách se reakční směs dělila mezi ethylacetát (100 ml) a hydrogenuhličitan sodný (100 ml). Organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým a koncentrovala se. Získaný zbytek se rozpustil v éteru (100 ml) a přidal se 4N HC1 v dioxanu (20 ml). Vzniklá sraženina se zfiltrovala a pevná látka se sušila ve vakuu, což dalo 0,50 g (27 %) žádaného produktu jako žlutý prášek.
Krok D
Roztok kyseliny m-guanidinohippurové (506 mg, 1,855 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) a N-methylmorfolinu (187 mg, 1,855 mmol) se ochladil na 0 °C a míchal se 15 minut. Přidal se isobutylchlormravenčan (253 mg, 1,855 mmol) ve třech dávkách. Po 10 minutách se přidal v jedné dávce hydrochlorid 4-amino-3,4-dihydrothiokumarinu (404 mg, 1,855 mmol) a po něm N-methylmorfolin (187 mg, 1,855 mmol). Reakční směs se míchala 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční • ·
směs se koncentrovala a zbytek se rozpustil v tetrahydrofuran /voda (1:1, 5 ml) a chromátografoval se (reversní fáze, 95:5 voda/CH3CN během 60 minut na 30:70 voda/CH3CN obsahující 0,1 % TFA). Eluenty se lyofilizovaly, což dalo 300 mg titulní sloučeniny jako bledě žlutý prášek.
Příklad 371
Preparace dilithiové soli S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-chlor-2merkaptobepzenoropanoové kyseliny
Syntéza S-(4-chlorfenyl)thiocinamátu: Roztok cinamoylchloridu (26,0 g, 156,3 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidal k roztoku thiofenolu (22,6 g, 156,3 mmol) a pyridinu (12,6 ml) v dichlormethanu (200 ml) v lázni led-voda. Po 18 hodinách při pokojové teplotě se reakční směs promyla zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml, 1N), solankou (100 ml), sušila se nad síranem hořečnatým a koncentrovala se, což dalo 41,0 g (96 %) žádaného thioesteru jako krystalické pevné látky.
Krok B
Syntéza 6-chlorthiokumarinu: Zpráškovaná směs S-(4chlorfenyl)thiocinamátu (19,4 g) a chloridu hlinitého (52
g) se míchala a zahřívala na 125 °C 3 hodiny. Horká reakční směs se opatrně vlila na led/vodu a pak se extrahovala ethy• ·
- 453 lacetátem (3x 300 ml), promyla se solankou (200 ml), sušila se nad síranem hořečnatým a koncentrovala se. Zbytek se třel s hexan- ethylacetátem, což dalo 2,0 g (14 %) žádaného produktu jako bledě žluté krystaly.
Krok C
Syntéza hydrochloridové soli 4-amino-6-chlor-3,4- dihydrothiokumarinu: Lithium hexamethyldisilazan (6,4 ml, 1N,
6,4 mmol) se pomalu přidal k roztoku 6-chlorthiokumarinu (1,05 g, 5,.345 mmol) v 20 ml tetrahydrofuranu při -78 °C. Po 45 minutách se reakční směs ohřála na 0 °C. Reakce se ukončila ledovou kyselinou octovou (0,321 g). Po 10 minutách se reakční směs a hydrogenuhličitan sušila nad síranem zbytek se rozpustil dělila mezi ethylacetát (100 ml) sodný (100 ml). Organická vrstva se hořečnatým a koncentrovala se. Získaný v éteru (100 ml) a přidal se 4N HC1 v dioxanu (20 ml). Vzniklá sraženina se zfiltrovala a pevná látka se sušila ve vakuu, což dalo 0,80 g (60 %) žádaného produktu jako žlutý prášek.
Krok_D.
Roztok kyseliny m-guanidinohippurové (548 mg, 2,0 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) a N-methylmorfolinu (0,220 ml, 2,0 mmol) se ochladil na 0 °C a míchal se 15 minut. Přidal se isobutylchlormravenčan (0,260 ml, 2,0 mmol) ve třech dávkách. Po 10 minutách se přidal v jedné dávce hydrochlorid
4-amino-6-chlor-3,4-dihydrothiokumarinu (0,50 g, 2,0 mmol) a po něm N-methylmorfolin (0,220 ml, 2,0 mmol). Reakční směs se míchala 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se koncentrovala a zbytek se rozpustil v tetrahydrofuran/voda
454
(1:1, 5 ml) a chromatografoval se (reversní fáze, 95:5 voda/CH3CN během 60 minut na 30:70 voda/CH3CN obsahující 0,1 % TFA). Eluenty se alkalizovaly vodným roztokem hydroxidu lithného a pak se lyofilizovaly, což dalo 300 mg titulní sloučeniny jako bledě žlutý prášek.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 372
Následující sloučeniny se připraví podle metodologie popsané
X = SH,
X = SH, Rx,R2 = F, R3,R4 = H
X = SH, Rx,R2 = Me, R3,R4 = H
X = SH, Ri,Ra = CF3, R3,R4 = H
X = SH, Rx,R2 = Br, R3,R4 = H
X = SH, R = H = F, R ,R = H
X 9 2
X = SH, R = H Λ = Br, R ,R = H
X 9 2
X = SH, R = H ,R = CF , R,R = H
X 9 2 3 ' 3 ' 4
X = SH, R X = H 'r 2 = ch3, r3,r4 = H
a sloučeniny shora, kde R3 a R4 dohromady jsou (CH2)3 nebo (CH2)2.
Příklad 374
9
9 • ·
- 455
9 9 9
9999 9 9
9 9
Sloučenina shora se připraví reakcí sloučeniny připravené v příkladě 233, krok B s kyselinou 3-guanidino-5- trifluormethylhippurové (připravené podle metodologie příkladu 38) s použitím podstatně proporcí a postupu jako v příkladě N, krok 3, a náhradou hydrochloridu kyseliny 3-guanidino-5trifluormethylhippurové za GIHA HC1. Žádaný produkt se isoluje C-18 RPHPLC.
Příklad._175
Sloučenina shora se připraví postupem příkladu 374 a náhradou hydrochloridu (RS)-4-amino-6,8- dichlorhydrokumarinu připraveného v příkladě 237 za sloučeninu příkladu 233, krok B. Žádaný produkt se isoluje C-18 RPHPLC.
Příklad-JTé
H • ·
456
Sloučenina shora se připraví s použitím postupu příkladu 374 a náhradou hydrochloridu (RS)-4-amino-6- chlorhydrokumarinu připraveného v příkladě 231 za sloučeninu příkladu 233, krok B. Žádaný produkt se isoluje C-18 RPHPLC.
Příklad 377
Sloučenina shora se připraví s použitím postupu příkladu 374 a náhradou sloučeniny připravené v příkladě 227 za sloučeninu příkladu 233, krok B. Žádaný produkt se isoluje C-18 RPHPLC.
Sloučenina shora se připraví reakcí s použitím postupu příkladu 374 a náhradou hydrochloridu (RS)-4-amino-6- nitrohydrokum připraveného v příkladě 226 za sloučeninu příkladu 233, krok B. Žádaný produkt se isoluje C-18 RPHPLC.
Příklad 379 ··
457
Sloučenina shora se připraví z produktu příkladu 378 s použitím podmínek příkladu 234.
Žádaný produkt se isoluje
C-18 RPHPLC.
Sloučenina shora se připraví s použitím postupu příkladu
374 a náhradou a náhradou sloučeniny připravené v příkladě
235, kroky A-C a dvou ekvivalentů NMM ve spojovacím kroku za sloučeninu připravenou v příkladě 233, krok B a jeden ekvivalent NMM. Žádaný produkt se isoluje C-18 RPHPLC.
Příklad 381
Sloučenina shora se připraví s použitím postupu příkladu 374 a náhradou hydrochloridu (RS)-4-amino-6- methylhydrokumarinu (připraveného v příkladě 88) za sloučeninu připravenou příkladu 233, krok B. Žádaný produkt se isoluje C-18 • · • ·
- 458 RPHPLC.
Příklad 382
Sloučenina shora se připraví s použitím postupu příkladu 374 a náhradou hydrochloridu (RS)-4-aminohydrokumarinu (připraveného v příkladě 87) za sloučeninu příkladu 233, krok B. Žádaný produkt se isoluje C-18 RPHPLC.
Příklad 383
Sloučenina shora se připraví s použitím postupu příkladu 374 a náhradou hydrochloridu (RS)-4-amino-7- methoxyhydrokumarinu připraveného v příkladě 233, krok B. Žádaný produkt se isoluje C-18 RPHPLC.
Sloučenina shora se připraví s použitím postupu příkladu • ·
- 459 -
374 a náhradou hydrochloridu (RS)-4-amino-8- methoxyhydropsoralenu (připraveného v příkladě 223) za sloučeninu připravénou v příkladu
233, krok
B. Žádaný produkt se isoluje
C-18 RPHPLC.
Příklad 385
Krok A
Preparace
Sloučenina
připraví ze
7,8-methylendioxykumarinu (který lze připravit ze 7,8-dihydroxy-chromen-2-onu podle P.
Castillo, J. C. Rodriguez-Ubis a F. Rodriguez, Synthesis, 10,
839-840 (1986)) s použitím postupu příkladu 233 kroky A a B.
Krok B
Sloučenina příkladu shora se připraví s použitím postupu příkladu 374, náhradou hydrochloridové soli produktu kroku A za sloučeninu příkladu 233, krok B. Žádaný produkt se isoluje C-18 RPHPLC.
• ·
- 460 Příklad 386
Krok A
Preparace
Sloučenina shora se připraví z 6,7-methylendioxykumarinu (který lze připravit z 6,7-dihydroxy-chromen-2-onu podle Spaeth aj., Chem. Ber., 70, 702 (1937)) s použitím postupu příkladu 233 kroky A a B.
Krok B
Sloučenina shora se připraví reakcí s použitím postupu příkladu 374 a náhradou hydrochloridové soli produktu kroku
A za sloučeninu příkladu 233, krok B.
Žádaný produkt se isoluje C-18 RPHPLC.
Příklad 387
O • · ·
- 461 Krok A
Preparace
Sloučenina shora se připraví z 5,6-methyl endioxykumarinu (který lze připravit z 5,6-dihydroxy-chromen-2-onu podle P. Castillo, J. C. Rodriguez-Ubis a F. Rodriguez, Synthesis, 10, 839-840 (1986)) s použitím postupu příkladu 233 kroky A a B. Krok B
Sloučenina příkladu shora se připraví s použitím postupu příkladu 374, náhradou hydrochloridové soli produktu kroku A za sloučeninu příkladu 233, krok B. Žádaný produkt se isoluje C-18 RPHPLC.
• ·
- 462
Sloučenina shora se může připravit reakcí esculinu (Aldrich), zbaveného podstatně hydratační vody skladováním nad P20s ve vakuové sušárně) podstatně podle postupu S. Kato aj ., Bull Chem. Soc. Jap., 54, 6, 1981, 1895-1896, pro konverzi fenyl-a-D-glukoparanosidu na fenyl-2,3,4,6-tetra-0benzyl- α-D-glukoparanosid a náhradou vhodných molárních množství reagentů, aby se dosáhla úplná konverze esculinu na sloučeninu shora. Žádaný produkt se může isolovat standardní chromatografií na silikagelu nebo preparativní C-18 RPHPLC.
Krok B
Sloučenina shora se připraví s použitím postupu příkladu
233, krok B a náhradou produktu z kroku A za produkt příkladu 233, krok A.
Sloučenina shora se připraví s použitím postupu příkladu • ·
463 • * ♦ · · · · ·· · ···· · · ······ ·· ·· ··· · • · · · · · ·
374, náhradou hydrochloridové soli produktu z kroku B za sloučeninu připravenou v příkladu 233, krok B. Žádaný produkt se
Krok D isoluje C-18
RPHPLC.
Sloučenina shora připraví tak, ze se vezme produkt ve vhodném rozpouštědle (například z kroku C, rozpustí vodném ethanolu), přenese se do Fischer-Porterovy tlakové láhve vybavené tlakoměrem a přívodními a odvodními ventily a bezpečnostním tlakoým ventilem, a odstraní se benzylové skupiny standardní katalytickou hydrogenolýzou: katalyzátor
5% Pt na uhlíku a atmosféra vodíku dokud debenzylační reakce není podstatně u konce. Žádaný produkt se isoluje C-18
RPHPLC.
Příklad 389
Krok A
Preparace
připraví • · · • · · • · · • · · · ·
Sloučenina shora se použitím podstatně postupu příkladu 235, kroky
A-C.
KxqK_B
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 235, kroky D a E.
Žádaný produkt se isoluje preparátivní C-18 RPHPLC.
Krok A
Preparace 4-chlor-2-jodfenolu
Sloučenina shora se připraví podle postupu K. J. Edgar a S. N. Falling, J. Org. Chem., 55, 16,1990, 5287-5291.
Krok, B
Preparace 5-chlor-3-j odsálicylaldehydu • · · ·
465
A se konvertuje na salicylaldehyd s použitím postupu dle G.
Casiraghi aj., J.
Chem. Soc., Perkin I, (1978) 318-321.
Krok..£
Preparace 6-chlor-8-jodkumarin
5-chlor-3-jodsálicylaldehyd se konvertuje na odpovídající kumarin, 6-chlor-8-jodkumarin, s použitím podstatně postu pu příkladu 233, krok A a náhradou 5-chlor-3- jodsalicylaldehydu za 3-brom-5-chlorsalicylaldehyd. Žádaný produkt se může isolovat standardní chromatografií na silikagelu nebo destilací.
Krok D
Preparace (R,S)-4-amino-6-chlor-8-jodhydrokumarinu
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 233, krok B a náhradou produktu z kroku C za 3brom-5-chlorsalicylaldehyd. To dá produkt jako podstatně • · • ·
466 • · · ·· • ·· ·· ·· čistý hydrochlorid.
KgQkE
Sloučenina příkladu shora se připraví s použitím postupu příkladu 274 a náhradou produktu z kroku D za sloučeninu připravenou v příkladu 233, krok B. Žádaný produkt se isoluje C-18 RPHPLC.
Příklad 391 “OH
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 86, krok D, a náhradou hydrochloridu kyseliny 3- guanidino- 5-trifluormethylhippurové za GIHA HC1. Žádaný produkt se isoluje C-18 RPHPLC.
Příklad 392
Krok A
Preparace
BOČI l(CH3)OCH3
- 467 Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 235, krok A, a náhradou 4-terc-butylesteru Boc-L-aspartové kyseliny (Fluka) za 5-bromnikotinovou kyselinu.
Krok B
Preparace ,
Sloučenina shora se připraví podstatně podle postupu M.R. Angelastro aj., J. Med. Chem., 1994, 37, 4538-4554, náhradou produktu z kroku A za sloučeninu z odkazu 2, {1,1dimethylethylester (S)-[1-(methoxymethylamino)karbonyl]-
2- methylpropyl]karbamové kyseliny}, a zbavením ochrany podstatně podle postupu použitého k získání referenční sloučeniny 3, aby se získala sloučenina shora jako HC1 sůl.
Krok C
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 85, krok A, a náhradou produktu z kroku B za terc-butylester glycinu a náhradou hydrochloridu kyseliny
3- guanidino-5-trifluormethylhippurové za GIHA HC1. Žádaný produkt se isoluje C-18 RPHPLC.
Příklad 393 ··
·· *· • · · · • · ·· • ··· · · • · · ·· ··
Krok A
Preparace benzylesteru N-t-Boc-amino-4-hydroxy-(3S)- máselné kyseliny β-benzylester N-t-Boc-L-aspartové kyseliny (10 mmol) se rozpustil v THF (10 ml) a přidal se po kapkách během 30 minut k BH3-THF (20 ml, 20,0 mmol) pod argonem při 0 °C. Pak se směs míchala další 1-2 hodiny při 0 °C. Reakce se ukončila přidáním po kapkách 10% kyseliny octové v methanolu a rozpouštědlo se odpařilo. Olejovitý zbytek se rozpustil ethylacetátu a extrahoval se 1N HC1, vodou a 1M NH4HCO3. Ethylacetátová vrstva se sušila (síran sodný) a těkavé látky se odpařily. To dalo olej, který se krystaloval z isopropanol /hexanu. Teplota tání 56-57°C, ΧΗ NMR, CDC13, δ 1,45 (s, 9H), 2,65 (d, 2H), 3,68 (d, 2H), 5,12 (S, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,35 (m, 5H).
Krok B
Preparace
• · · « · • ·
- 469
Benzylester 3-N-t-Boc-amino-4-hydroxymáselné kyseliny připravený v kroku A se oxidoval na odpovídající aldehyd s použitím následujících Swemových oxidačních podmínek: oxalylchlorid (6,40 g, 20,72 mmol) se rozpustil v suchém methylenchloridu (25 ml) pod argonem a ochladil se na -63 °C s použitím lázně suchý led/chloroform. Suchý DMSO (41,4 mmol) rozpuštěný v methylenchloridu (12 ml) se přidal po kapkách během 15 minut. Pak se přidal během 10 minut alkohol (6,40 g, 2Q,7 mmol) rozpuštěný v methylenchloridu (50 ml). Když se reakční směs míchala dalších 10 minut, přidal se během 15 minut Et3N (11,6 ml, 82,9 mmol, 4,0 ekvivalenty) v methylenchloridu (25 ml) . Vzniklá směs se míchala 15 minut a reakce se ukončila přidáním vody (31 ml). Vzniklá kaše se vlila do hexanů (250 ml) a organická vrstva se promyla vodným KHSO4. Vodná vrstva se extrahovala dietyléterem a spojené organické extrakty se promyly nasyceným NaHC03, sušily se nad síranem sodným a odpařily se. To dalo 5,8 g světle žlutého oleje, což byl podstatně žádaný aldehyd. Malá část se čistila mžikovou chromatografií (hexan:ethylacetát, Měrek 60 silikagel): XH NMR (300 MHz), CDC13 δ 1,46 (s, 9H), 2,95 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 5,13 (s,
2H), 5,62 (m, 1H), 7,38 (m, 5H), 9,65 (s, 1H). MS(FAB+) m/e 314,3 (M+Li).
Krok C
Preparace benzylesteru 3-N-t-Boc-amino-4-hydroxy-4-fenyl-(3S)máselné kyseliny
K dietyléterovému roztoku (150 ml) aldehydu (5,0 g, 15 • · *
- 470 mmol) připravenému v kroku B při -40 °C (lázeň suchý led/CH3CN) se přidal po kapkách 3M roztok fenylmagnesiumbromidu v diethyléteru (10,8 ml, 32,6 mmol, 2 ekvivalenty). Vzniklá směs se míchala 15 minut a ohřála na pokojovou teplotu. Po několika minutách se směs vlila do 1M K2HPO4. Vodná vrstva se opět extrahovala éterem a spojené organické vrstvy se promyly vodným NaHCO3, sušily se nad síranem sodným a odpařily se. To dalo 5,66 g oleje, který se použil v příštím kroku bez dalšího čistění. TH NMR (300 MHz), CDC13 δ 1,4 (mnohonásobné singlety, 9H), 2,65 (m, 2H), 4,18 (m, 1H) , 5,15 (m,
2H), 7,4 (m, 10H). MS(FAB+) m/e 392,4 (M+LÍ+).
Krok d
Preparace 2-feny1-3-N-t-Boc-amino-5-oxo-3 S-furanu Hydroxyester-produkt z kroku C (5,31 g, 13,8 mmol) se převedl do 100 ml benzenu a přidalo se katalytické množství kamforsulfonové kyseliny a roztok se refluxoval 5 hodin (Dean-Stark) a rozpouštědlo se odstranilo. Konverze na lakton byla 50% a tak se reakční směs znovu upravila a refluxovalo se dalších 6 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo a vzniklý olej se převedl do ethylacetátu. Organická vrstva se promyla vodným NaHCO3, sušila se nad síranem sodným a odpařila
se. To dalo směs žádaných diastereomemích laktonů jako vis-
kožní olej v poměru 2:1 s benzyl alkoholem: XH NMR (300
MHz) , cdci3 δ 1,35, 1,45 (s, 2:1, 9H), 2,75 (m, 2H) , 4,5
4,75 (m, 2 :1, 1H), 4,7 (s, 2H), 5,1 (m, 1H), 5, 7 (d, 1H) ,
7,35 (m, 10H) . MS(FAB+) m/e 284,6 (M+LÍ+).
• ·
- 471
Preparace hydrochloridu 2-fenyl-3-amino-5-oxo-3S-furanu
Lakton (0,94 g, 3,4 mmol) připravený v kroku D reagoval s 4N HC1 v dioxanu (20 ml) při pokojové teplotě dokud nepřestal vývoj plynu. Přebytek HC1 se odstranil odpařením a žádaný aminolakton se isoloval jako bílá krystalická lát-
ka, která se sušila v desikátoru (0,48 g, 66 %): XH NMR
(300 MHz),d6 DMSO, Ó, 3,05 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 5,85 (d,
1H) , 7,4 (s, 5H), 8,2 (bs, 3H), MS(FAB+) 178 (M+H+).
F
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 374 a náhradou produktu z kroku E za sloučeninu připravenou v příkladě 233, krok B. Žádaný produkt se isoluje C-18 RPHPLC.
Příklad 394 • · • ·
- 472
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 393, náhradou 4-fluorfenylmagnesiumbromidu za fenylmagnesiumbromid v kroku C.
Příklad 39.5
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 393, náhradou 4-chlorfenylmagnesiumbromidu za fenylmagnesiumbromid v kroku C.
Br
Příklad 396
473 • ·
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 393, náhradou 4-bromfenylmagnesiumbromidu za fenylmagnesiumbromid v kroku C.
£.řWL..aa..357
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 393, náhradou vinylmagnesiumbromidu za fenylmagnesiumbromid v kroku C.
Příklad 398
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 393, náhradou ethynylmagnesium bromidu za fenyl magnesium bromid v kroku C.
Příklad 399
474
• · pu příkladu 393, náhradou allylmagnesium bromidu za fenyl magnesium bromid v kroku C.
příklad. 4.Q..Q
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 393, náhradou cyklopentylmagnesium bromidu za fenylmagnesium bromid v kroku C.
Příklad 401
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 393, náhradou fenylethynylmagnesium bromidu za fenylmagnesium bromid v kroku C.
pří]gla.d-4fl2 • · · ·· ·· • · ♦ · ·
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 393, náhradou methylmagnesium bromidu za fenyl magnesium bromid v kroku C.
Příklad 403
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postupu příkladu 393 a náhradou isopropylmagnesium bromidu za feny lmagnesium bromid v kroku C.
Příklad 404
Krok A
Preparace 4-brommagnesium-l,2-(methylendioxy)benzenu
K 1,74 g (72 mmol) čerstvě rozetřeného hořčíku v 100 ml suchého THF v 250 ml baňce s kulatým dnem se přidal po kapkách 4-brom-1,2-(methylendioxy)benzen (13,1 g, 62 mmol) v 50 ml suchého THF. Reakční směs se během přidávání ozvučovala a reakční teplota se udržovala pod 50 °C použitím vodní lázně. Po skončení reakce se směs zfiltrovala a použila v příštím kroku.
K ESK B
Preparace
Sloučenina shora se připraví podle podstatně postupu příkladu 393, náhradou Grignarda z kroku A za fenylmagnesium bromid v příkladu 393, krok C.
Příklad 405
Krok A
Preparace • ·
4ΊΊ
Sloučenina shora se připraví podle postupu příkladu 55, krok A, náhradou methyl-2-formylbenzoátu za 2-furankarbox aldehyd.
Krok B
Preparace
Sloučenina shora se připraví podle postupu příkladu 55, kroky Ba C, náhradou produktu kroku A za produkt příkladu
55, krok A.
Příklad 406
Krok A
Preparace
• ·
478 • · · • ·· • · · · · •· • · · ·9 • · * ···· · · ·· • · · ♦ ···· · • · · · · · • · · · · ·
Produkt příkladu 393, krok C, se oxiduje na keton shora s použitím postupu příkladu 393, krok B.
ΚΧΌΚ..Β
Preparace
Produkt shora se připraví s použitím postupu příkladu
Krok C
Preparace
393, krok E, s použitím produktu kroku
připraví s
Sloučenina příkladu se použitím podstatně postupu příkladu 374 náhradou produktu kroku B za sloučeninu připravenou v příkladě 233, krok B. Žádaný produkt se získá konverzí benzylesteru na odpovídající karboxylovou kyselinu hydrolýzou s použitím podstatně postupu příkladu 4 a isolací žádaného produktu s C-18 RPHPLC.
Příklady 407-414
S použitím postupu příkladu 406 se substitucí vhodných chráněných aspartylalkoholů připravených v příkladech 394479 ··· ·
403 za aspartylalkohol v příkladě 406, krok A, se připraví následující representativní sloučeniny:
• · • ·
480
Příklad 407
Příklad 408
Příklad 409
Příklad 410
481
Příklad 4ii
Příklad 412
Příklad 413
Příklad 414 • · • · • · • · • ·· • ·· · · • · ·· • · ·· • · ·· •· ·· • · · ·· • ·· ·· ··
482 • · • · · ···· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · ·
Příklad 415
Krok A
K produktu z příkladu 23, krok A, v DMF se přidal se přebytek 1,3-diamino-2-hydroxypropanu a katalytické množství DMAP a roztok se zahříval až se dosáhla podstatně úplná konverze výchozí S-methylisothiouroniové soli. Žádaný produkt se může isolovat srážením zwitteriontu nebo preparativní C-18 RPHPLC (pro příbuzný způsob viz US patent 2,899,426). Po sušení, aby se odstranila voda, se vytvoří hydrochloridová sůl mícháním zwitteriontu v přebytku 4N HC1 v dioxanu (Aldrich) a isolací HC1 soli filtrací.
Sloučenina shora se připraví s použitím podstatně postu- 483
pu příkladu 233, náhradou produktu z kroku A za hydrochlorid GHIA v příkladu 233. krok C.
• ·
484
Příklady 416-439
S použitím podstatně postupu příkladu 415 se substitucí vhodného aminu za hydrochlorid (RS)-4-amino-6-chlor-8- bromhydrokumarinu se mohou připravit následující representativní sloučeniny:
Příklad 416
Příklad 418
• ·
485 £říkiaíL_llá
Příklad 421
Přiklad 423
Příklad 423
480 • ·
Příklad 424
Příklad 425
Příklad 426
Příklad 427
Příklad 428
« ·
489
Příklad 429
Příklad 431
O
Br
Příklad 434
Příklad 436
494
Příklad 439
• ·
Příklad 440
Krok A
Sloučenina shora se připraví postupem příkladu 233, kroky A a B, náhradou 3,5-dichlorsalicylaldehydu za 3-brom-
5-chlorsalicylaldehyd v kroku A. NMR a MS byly konsistentní se navrženou strukturou (HC1 sůl).
Krok B
Sloučenina shora se připraví reakcí produktu z kroku A se suchým plynným HC1 v methanolu ve vhodném reaktoru s udržováním intenzivního míchání. Po ukončení reakce se přebytek HC1 odstraní ve vakuu a roztok se zakoncentruje do sucha. Surový produkt se použije v příštím kroku. A1terna494 tivně se produkt může isolovat C-18 RPHPLC a lyofilizuje se, což dá podstatně čistý materiál.
Krok C
Sloučenina shora se připraví vzetím produktu z kroku
B a jeho rozpuštěním v DMF. K míchanému roztoku se přidá ek vimolární množství jak di-terc-butyldikarbonátu, tak triet hylaminu s katalytickým množstvím DMAP. Po skončení reakce se těkavé látky se odstraní ve vakuu a produkt se dělí mezi zředěnou vodnou kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou, suší se (síran sodný) a koncentruje se, což dá podstatně sloučeninu shora, která se může použít v příštím kroku bez dalšího čistění. Alterna tivně se žádaný produkt isoluje C-18 RPHPLC a lyofilizuje
Sloučenina shora se připraví přidáním v inertní atmosféře ekvivalentu anhydridu octové kyseliny nebo chloridu kyseliny octové a ekvivalentu triethylaminu k míchanému roztoku produktu z kroku C v DMF. Po • · • ·
492 skončení reakce se těkavé látky se odstraní ve vakuu a reakční zbytek se dělí mezi zředěnou vodnou kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodným hydrogenuhličitaném sodným, suší se (síran sodný) a koncentruje se, což dá podstatně sloučeninu shora, která se může použít v příštím kroku bez dalšího čistění. Alternativně se žádaný produkt může isolovat C-18 RPHPLC a lyofilizuje se, což dá podstatně čistý materiál.
Krok E 0
-0^
XI
cr
Cl
CH3
Sloučenina shora se připraví reakcí produktu kroku
D s 4N HC1 v dioxanu s intenzivním mícháním. Krátce
PO ukončení vývoje plynu se přebytek plynného HC1 odstraní ve vakuu a reakční se koncentruje pod 40 °C. Produkt se tře s diethyl éterem, což dá podstatně žádaný žádaný produkt isoluje C-18 RPHPLC produkt. Alternativně se a lyofilizuje se, což dá podstatně čistý materiál.
Krok F
Cl • ·
Sloučenina shora se připraví podle postupu příkladu
230, krok B, náhradou produktu z kroku E za produkt příkladu 230, krok A.
Příklad 441
Sloučenina shora se připraví reakcí DMF směsi sloučeniny příkladu 225 se dvěma ekvivalenty N-methylmorfolinu a jedním ekvivalentem anhydridu octové kyseliny nebo chloridu octové kyseliny. Po skončení reakce se žádaný produkt může isolovat C-18 RPHPLC a lyofilizací.
Příklad 442 O
Sloučenina shora se připraví reakcí DMF směsi sloučeniny příkladu 225 se dvěma ekvivalenty N-methylmorfolinu a jedním ekvivalentem anhydridu benzoové kyseliny nebo chloridu benzoové kyseliny. Po skončení reakce se žádaný produkt může isolovat C-18 RPHPLC a lyofilizací.
Příklady- 443-452
S použitím podstatně postupu příkladu 230, krok B se substitucí vhodného aminu za produkt příkladu 230, krok A, se mohou připravit následující representativní sloučeniny:
Příklad 443
Příklad 444
Příklad 445
Příklad „.446
O
HO ·· · MS* ** • · ···
• · • · • · · · • ·
Příklad 448
OBz » · • ·
Příklad 450
Příklad.....451
Příklad 452
Příklady 453
S použitím postupu příkladu 393 se substitucí vhodného hydrochloridu aminu za produkt z kroku E v kroku F a substitucí GIHA HC1 za kyselinu 3-guanidino-5-trifluormethylhippurovou v kroku F, se mohou připravit následující representativní sloučeniny:
Příklad 453
Br • ·
Příklad 455
Příklad. „4,5£
Příklad 457 • ·
H • ·
Příklad 458
Příklad 459
Příklad 48Q
O
0
Příklad 46.1
S použitím postupu příkladu 406 se substitucí vhodného chráněného aspartylalkoholu připraveného v příkladech 394403 za aspartylalkohol v příkladě 406, krok A, a substitucí GIHA HC1 za kyselinu 3-guanidino-5-trifluormethylhippurovou v příkladu 393, krok F, se mohou připravit následující rep resentativní sloučeniny:
Příklad 461
Příklad 462
Příklad 463
• ·
5Ό4 • · • ··· • · · • · · • · ··· · • ·
Příklad 464
Příklad 465
Příklad 466
CH3
SOl ·· · • ·
Příklad 467
Příklad 468
Příklad 469
• ·
5Ό3
Eříklad 47Q
Preparace
K 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinthiolu (5,0 g, 43 mmol) (Aldrich) a triethylaminu (8,7 g, 86 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se přidal po kapkách fenylchlormravenčan (Aldrich) (13,5 g, 86 mmol) při teplotě ledové lázně. Reakční směs se pak míchala přes noc při pokojové teplotě. Sraženina se zfiltrovala a promyla se methylenchloridem. Methylenchlo ridovy filtrát se promyl vodou (3 x), sušil se nad síranem hořečnatým a odstranil se ve vakuu. Zbytek se rekrystaloval z 50% ethylacetát/hexanu, což dalo 9,03 g 3,4,5,6- tetrahyd ro- 2-pyrimidinethion-N,ΚΓ-difenylkarbamátu jako žluté pevné látky.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
Krok B
K produktu z příkladu 282, krok C (200 mg, 0,42 mmol), produktu z kroku A shora (150 mg, 0,42 mmol) a triethylaminu (142 mg, 1,4 mmol) v DMF (3 ml) se přidal HgCl2 (250 mg, 0,46 mmol) při teplotě ledové lázně. Reakční směs se míchala při teplotě ledové lázně 0,5 hodiny a při pokojové teplotě 2 hodiny. Přidalo se dalších 100 mg HgCl2 a reakční směs se
míchala při 60 °C přes noc. Přidal se přebytek ethylacetátu a kaše se zfiltrovala celitem. Filtrát se promyl vodou (3 x), prošel vrstvou silikagelu a produkt se isoloval chromátografií na silikagelu, což dalo sloučeninu shora (110 mg) jako bílou pevnou látku.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 471
Preparace
Krok A
K 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinthiolu (10 g, 86 mmol) (Aldrich) v absolutním ethanolu (75 ml) se přidal methyljodid (12,2 g, 86 mmol). Reakční směs se míchala při refluxu 2,5 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Zbytek se sušil, což dalo 22 g hydrojodidu 3,4,5,6-tetrahydro-2- methylthiopyrimidinu jako bílou pevnou látku.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
KAQk.B
K produktu z kroku A shora (5,16 g, 0,02 mol) a triethylaminu (4,1 g, 0,04 mol) v methylenchloridu (25 ml) se přidal po kapkách fenylchlormravenčan (Aldrich) (3,13 g,
0,02 mol) při teplotě ledové lázně. Reakční směs se pak míchala přes noc při pokojové teplotě. Sraženina se zfiltrovala a promyla se methylenchloridem. Methylenchlorid z filtrátu se promyl vodou (3 x), sušil se nad síranem hořečnatým a odstranil se ve vakuu. To dalo 4,8 g 3,4,5,6-tetrahydro-2 methylthiopyrimidin-N-fenylkarbamátu jako bílá pevná látka.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
Krok C
K produktu z kroku B shora (2 g, 8 mmol) v CH3CN (12 ml) se přidal produkt z příkladu M, krok B (1,84 g, 8 mmol). Reakční směs se míchala při refluxu přes noc. Produkt se isoloval RPHPLC. To dalo 1 g trifluoroctanu 3,4,5,6-tetrahydro-N-fenylkarbamyl-2- pyrimidin- m-aminohippurové kyseliny jako bílá pevná látka.
Krok D
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 174 náhradou ekvivalentního množství 3,5- dichlorbenzaldehydu za 3,4-dichlorbenzaldehyd v příkladu 174, krok A, a náhradou ekvivalentního množství produktu z kroku C shora za hydrochlorid m-guanidinohippurové kyseliny v příkladu 174, krok B.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 472
Preparace
506
Krok A
K hydrojodidu 2-methylthio-2-imidazolinu (Aldrich) (10,0 g, 0,041 mol) a triethylaminu (4,14 g, 0,041 mol) v methylenchloridu (50 ml) se přidal BOC anhydrid (Aldrich) (8,94 g, 0,041 mol) při teplotě ledové lázně. Reakční směs se pak míchala přes noc při pokojové teplotě. Methylenchlorid se promyl vodou (3 x), sušil se nad síranem hořečnatým, promyl se vodou (3 x), sušil se nad síranem hořečnatým a odstranil se ve vakuu. To dalo 8,1 g N-BOC-2-methylthio-2imidazolinu jako jasnou kapalinu, která stáním ztuhla v bílou pevnou látku.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
Krok B
K produktu z kroku A shora (2,7 g, 12,4 mmol) v CH3CN (6 ml) se přidala kyselina 3-amino-5-trifluormethylbenzoová (syntetizovaná katalytickou hydrogenací (Pd/C) kyseliny 3nitro-5-trifluorbenzoové (Lancaster) následovanou reakcí s HC1) (3 g, 12,4 mmol). Reakční směs se míchala při 35-40 °C 10 dní. Po ochlazení na pokojovou teplotu se sraženina zfiltrovala, promyla se CH3CN a sušila se. To dalo 3,2 g hydrochloridu 3-(N-BOC-4,5-dihydroimidazol-2-yl)amino-5trifluormethylbenzoové kyseliny jako bílé pevné látky.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
Krok C
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 200 náhradou ekvivalentního množství produktu z kroku B shora za produkt z kroku A v příkladě 199, krok B, a dále ·· ·· •· · · •· ·· ··· ·· • ·· ·· ·· reakcí meziproduktu ethylesteru N-BOC derivátu s TFA 1 hodinu, aby o se odstranila BOC ochranná skupina.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 473
Preparace
Krok A
K hydrochloridu kyseliny 3-amino-5- trifluormethylhippurové (připravené podle příkladu M, kroky A a B náhradou 3-nitro-5-trifluormethylbenzoyl chloridu (připraveného z 3nitro-5-trifluormethylbenzoové kyseliny (Lancaster) a thionylchloridu za 3-nitrobenzoyl chlorid příkladu M, krok A) v CH3CN (5 ml) se přidal produkt z příkladu 472, krok A, (2,2 g, 0,01 mol). Reakční směs se míchala při 35 °C 3 dny, pak při refluxu 4 hodiny. Po ochlazení se CH3CN dekantoval, zbytek se suspendoval několikrát v éteru (éter se dekantoval) a pak se sušil. To dalo 2,5 g hydrochloridu 3(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino-5-trifluormethylhippurové kyseliny jako bílé pevné látky.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
• · rot ·- · w · · · · ·
Krok B
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 210 náhradou ekvivalentního množství produktu z kroku A shora za hydrochlorid m-guanidinohippurové kyseliny v příkladu 174, krok B.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 474
Preparace
KEQ.K A
K hydrojodidu 2-methylthio-2-imidazolinu (Aldrich) (10,0 g, 0,041 mol) a triethylaminu (8,3 g, 0,0082 mol) v methylenchloridu (50 ml) se přidal po kapkách ethylchlormravenčan (Aldrich) (4,5 g, 0,041 mol) při teplotě ledové lázně. Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Sraženina se zfiltrovala a promyla se methylenchloridem. Methylenchlorid z filtrátu se promyl vodou (3 x), sušil se nad síranem hořečnatým, a odstranil se ve vakuu. To dalo
7,1 g 2-methylthio-2-imidazolin-N-ethylkarbamátu jako jasně žlutý olej.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
Krok B
K produktu z kroku A shora (5,73 g, 30,5 mmol) v CH3CN
- S*D<1 (12 ml) se přidal hydrochlorid kyseliny m-aminohippurové (příklad M, krok B) (7,02 g, 30,5 mmol). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě a pak při 50°C 6 hodin a při 80 °C 2 hodiny.
Po ochlazení na pokojovou teplotu a míchání při pokojové teplotě přes noc se sraženina zfiltrovala, promyla se CH3CN a sušila se. To dalo 9,6 g hydrochloridu 3-(4,5-dihydro-Nethylkarbamát-imidazol-2-yl)aminohippurové kyseliny jako bílá pevná látka.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
Krok C
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 174 náhradou ekvivalentního množství produktu z kroku B shora za m-aminohippurovou kyselinu v příkladě 174, krok B, a ekvivalentního množství produktu z příkladu 230, krok A za produkt z příkladu 174, krok A, v příkladě 174, krok B.
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
Příklad 475
Sloučenina shora se připravila podle metodologie příkladu 474, náhradou ekvivalentního množství fenylchlormravenčanu (Aldrich) za ethylchlormravenčan v příkladu 474, krok A a zahříváním reakční směsi na 70 °C 8 hodin a pak při pokojové teplotě 2 dny v příkladě 474, krok B.
5*10
NMR a MS byly konsistentní s žádanou strukturou.
5Ί4
Příklady 476-517
S použitím metodologií, reagentů a podmínek osvětlených ve schématech a příkladech tohoto popisu (nebo syntézy reagentů ze snadno dostupných výchozích materiálů metodologiemi známými odborníkům) se syntetizují následující sloučeniny tohoto vynálezu:
Příklad 476
Příklad 477
Příklad 478
Příklad 479
Příklad 480
Příklad 481
Příklad 482
Příklad 483
* ·
• · · ·
Příklad 484
Příklad 485
Příklad 486
Příklad 487 • · « • ·
Br • ·
Příklad 488
Příklad 489
Příklad 490
• ·
Příklad 494
Příklad 495
Příklad 496
Příklad 497
Příklad 498
Příklad 499
!O2Et
OH
Cl
Příklad 501
··· ·
O
cf3
Cl
Příklad 508
Příklad 509
Cl
Příklad 510
Příklad 511
Příklad 512
Příklad 513
Příklad 514
Příklad 515 • ·
O
Příklad 516
Příklad 517
- SIL -
Příklad # > & s £ £ 2 Z
518 OH Cl Cl Br H H
.519 OH Cl Cl OH H H
520 OH Cl Cl NOj H H
521 OH Cl Cl I H H
522 OH Cl Cl Cl H H
523 OH Cl Cl Cl H Cl
524 OH Cl Cl OMe H H
525 OH Cl Cl H cf3 H
526 OH Cl Cl H OH H
527 OH Cl Cl H OMe H
528 OH Cl Cl H Cl H
529 OH Cl Cl H Cl Cl
530 OH Cl Cl H Br H
531 OH Cl Cl Cl OH H
532 OH Cl Cl Br OH H
533 OH Cl Cl I OH H
- 513 -
Příklad # & £ £ £ 1 Z
534 OH Br Cl Br H H
535' OH Br Cl OH H H
536 OH Br Cl NOj H H
537 OH Br Cl I H H
538 OH Br Cl Cl H H
539 OH Br Cl Cl H Cl
540 OH Br Cl OMe H H
541 OH Br Cl H cf3 H
542 OH Br Cl H OH H
543 OH Br Cl H OMe H
544 OH Br Cl H Cl H
545 OH Br Cl H Cl Cl
546 OH Br Cl H Br H
547 OH Br Cl Cl OH H
548 OH Br Cl Br OH H
549 OH Br Cl I OH H
• ·
Příklad #
A £ e £ £ £
550 OH I Cl Br H H
55Γ OH I Cl OH H H
552 OH I Cl NOj H H
553 OH I Cl I H H
554 OH I Cl Cl H H
555 OH I Cl Cl H Cl
556 OH I Cl OMe H H
557 OH I Cl H CF3 H
558 OH I Cl H OH H
559 OH I Cl H OMe H
560 OH I Cl H Cl H
561 OH I Cl H Cl Cl
562 OH I Cl H Br H
563 OH I Cl CFj H H
564 OH I Cl Cl OH H
565 OH I Cl Br OH H
566 OH I Cl I OH H
• ·
- «5 -
Příklad # A 2 £ 2 2 Z
567 H Br Cl Br H H
568 H Br Cl OH H H
569 H Br Cl NOj H H
570 H Br Cl I H H
571 H Br Cl Cl H H
572 H Br Cl Cl H Cl
573 H Br Cl OMe H H
574 H Br Cl H CF3 H
575 H Br Cl H OH H
576 H Br Cl H OMe H
577 H Br Cl H Cl H
578 H Br Cl H Cl Cl
579 H Br Cl H Br H
580 H Br Cl Cl OH H
581 H Br Cl Br OH H
582 H Br Cl I OH H
Slb -
Příklad #
583H
584'H
585H
586H
587H
588H
589H
590H
591H
592H
593H
594H
595H
596H
597H
598H
£ C £ 1 £
Br Br Br H H
Br Br OH H H
Br Br no2 H H
Br Br I H H
Br Br ci H H
Br Br Cl H Cl
Br Br OMe H H
Br Br H cf3 H
Br Br H OH H
Br Br H OMe H
Br Br H Cl H
Br Br H Cl Cl
Br Br H Br H
Br Br Cl OH H
Br Br Br OH H
Br Br I OH H
Příklad # A 2 £ 2 2 £
599 H Br I Br H H
6QÓ H Br I OH H H
601 H Br I NOj H H
602 H Br I I H H
603 H Br I Cl H H
604 H Br I Cl H Cl
605 H Br I OMe H H
606 H Br I H CF3 H
607 H Br I H OH H
608 H Br I H OMe H
609 H Br I H Cl H
610 H Br I H Cl Cl
611 H Br . I H Br H
612 H Br I Cl OH H
613 H Br I Br OH H
614 H Br I I OH H
Příklad #
& £ £ £ £ Z
615 Η I I Br H H
616' Η I I OH H H
617 Η I I NOj H H
618 Η I I I H H
619 Η I I Cl H H
620 Η I I Cl H Cl
621 Η I I OMe H H
622 Η I I H cf3 H
623 Η I I H OH H
624 Η I I H OMe H
625 Η I I H Cl H
626 Η I I H Cl Cl
627 Η I I H Br H
628 Η I I Cl OH H
629 Η I I Br OH H
630 Η I I I OH H
• · • · • ·
• · • ·
- 530 >
O r-CO2H
ΐφ b 1—B
D
c
Příklad
- Δ £ £ £ F
647 OH Cl Cl Br H H
648 OH Cl Cl OH H H
649 OH Cl Cl NOj H H
650 OH Cl Cl I H H
651 OH Cl Cl Cl H H
652 OH Cl Cl Cl H Cl
653 OH Cl Cl OMe H H
654 OH Cl Cl H CFj H
655 OH Cl Cl H OH H
656 OH Cl Cl H OMe H
657 OH Cl Cl H Cl H
658 OH Cl Cl H Cl Cl
659 OH Cl Cl H Br H
660 OH Cl Cl Cl OH H
661 OH Cl Cl Br OH H
662 OH Cl Cl I OH H
• · • · · ·
Příklad # A £ £ £ £ JE
663 OH Br Cl Br H H
664 OH Br Cl OH H H
665 OH Br Cl NO2 H H
666 OH Br Cl I H H
667 OH Br Cl Cl H H
668 OH Br Cl Cl H Cl
669 OH Br Cl OMe H H
670 OH Br Cl H cf3 H
671 OH Br Cl H OH H
672 OH Br Cl H OMe H
673 OH Br Cl H Cl H
674 OH Br Cl H Cl Cl
675 OH Br Cl H Br H
676 OH Br Cl Cl OH H
677 OH Br Cl Br OH H
678 OH Br Cl I OH H
• · • · • · · • ·
Příklad * 1
A £ £ £ £ £
679 OH I Cl Br H H
68Ó OH I Cl OH H H
681 OH I Cl NO2 H H
682 OH I Cl I H H
683 OH I Cl Cl H H
684 OH I Cl Cl H Cl
685 OH I Cl OMe H H
686 OH I Cl H cf3 H
687 OH I Cl H OH H
688 OH I Cl H OMe H
689 OH I Cl H Cl H
690 OH I Cl H Cl Cl
691 OH I Cl H Br H
692 OH I Cl Cl OH H
693 OH I Cl Br OH H
694 OH I Cl I OH H
• · · • ·
533
Příklad #
Ě £ p E 2
695 H Cl Cl Br H H
696 H Cl Cl OH H H
697 H Cl Cl NOj H H
698 H Cl Cl I H H
699 H Cl Cl Cl H H
700 H Cl Cl Cl H Cl
701 H Cl Cl OMe H H
702 H Cl Cl H cf3 H
703 H Cl Cl H OH H
704 H Cl Cl H OMe H
705 H Cl Cl H Cl H
706 H Cl Cl H Cl Cl
707 H Cl Cl H Br H
708 H Cl Cl Cl OH H
709 H Cl Cl Br OH H
710 H Cl Cl I OH H
- 534
ΐφ Λ
Příklad T D J A 1
711 H Br
712 H Br
713 H Br
714 H Br
715 H Br
716 H Br
717 H Br
718 H Br
719 H Br
720 H Br
721 H Br
722 H Br
723 H Br
724 H Br
725 H Br
726 H Br
--CO2H
r
0
c
£ p S £
Cl Br H H
Cl OH H H
Cl NOj H H
Cl I H H
Cl Cl H H
Cl Cl H Cl
Cl OMe H H
Cl H cf3 H
Cl H OH H
Cl H OMe H
Cl H Cl H
Cl H Cl Cl
Cl H Br H
Cl Cl OH H
Cl Br OH H
Cl I OH H
#
λ £ £ £ £
H Br Br Br H
H Br Br OH H
H Br Br NOj H
H Br Br I H
H Br Br Cl H
H Br Br Cl H
H Br Br OMe H
H Br Br H cf3
H Br Br H OH
H Br Br H OMe
H Br Br H Cl
H Br Br H Cl
H Br Br H Br
H Br Br Cl OH
H Br Br Br OH
H Br Br I OH
Z
H
H
H
H
H Cl
H
H
H
H
H
Cl
H
H
H
H
Příklad # A 1 £
c S Z
775 OH Cl Cl Br H H
775' OH Cl Cl OH H H
777 OH Cl Cl NOj H H
778 OH Cl Cl I H H
779 OH Cl Cl Cl H H
780 OH Cl Cl Cl H Cl
781 OH Cl Cl OMe H H
782 OH Cl Cl H cf3 H
783 OH Cl Cl H OH H
784 OH Cl Cl H OMe H
785 OH Cl Cl H Cl H
786 OH Cl Cl H Cl Cl
787 OH Cl Cl H Br H
788 OH Cl Cl Cl OH H
789 OH Cl Cl Br OH H
790 OH Cl ci I OH H
« · • ·
- 533
Příklad # £
A £ £ £ £
791 OH Br Cl Br H H
792 OH Br Cl OH H H
793 OH Br Cl NO, H H
794 OH Br Cl I H H
795 OH Br Cl Cl H H
796 OH Br Cl Cl H Cl
797 OH Br Cl OMe H H
798 OH Br Cl H CF, H
799 OH Br Cl H OH H
800 OH Br Cl H OMe H
801 OH Br Cl H Cl H
802 OH Br Cl H Cl Cl
803 OH Br Cl H Br H
804 OH Br Cl Cl OH H
805 OH Br Cl Br OH H
806 OH Br Cl I OH H
5Ή
Příklad #
A £ £ 2 y
£
823 H Cl Cl Br H H
824 H Cl Cl H H H
825 H Cl Cl NO, H H
826 H Cl Cl I H H
827 H Cl Cl Cl H H
828 H Cl Cl Cl H Cl
829 H Cl Cl OMe H H
830 H Cl Cl H CF3 H
831 H Cl Cl H OH H
832 H Cl Cl H OMe H
833 H Cl Cl H Cl H
834 H Cl Cl H Cl Cl
835 H Cl Cl H Br H
836 H Cl Cl Cl OH H
837 H Cl Cl Br OH H
838 H Cl Cl I OH H
·· ♦ • ·
- Síta -
Příklad #
A s S £ £ £
839 H Br Cl Br H H
840 H Br Cl OH H H
841 H Br Cl NOj H H
842 H Br Cl I H H
843 H Br Cl Cl H H
845 H Br Cl Cl H Cl
846 H Br Cl OMe H H
847 H Br Cl H cf3 H
848 H Br Cl H OH H
849 H Br Cl H OMe H
850 H Br Cl H Cl H
851 H Br Cl H Cl Cl
852 H Br Cl H Br H
853 H Br Cl Cl OH H
854 H Br Cl Br OH H
855 H Br Cl I OH H
- 5½ -
Příklad # | &
£ £ £ £ £
856 H Br Br Br H H
857 ♦ H Br Br OH H H
858 H Br Br NOj H H
859 H Br Br I H H
860 H Br Br Cl H H
861 H Br Br Cl H Cl
862 H Br Br OMe H H
863 H Br Br H CF3 H
864 H Br Br H OH H
865 H Br Br H OMe H
866 H Br Br H Cl H
867 H Br Br H Cl Cl
868 H Br Br H Br H
869 H Br Br Cl OH H
870 H Br Br Br OH H
871 H Br Br I OH H
• ·
- 5^4 -
Příklad #
A £ £ £ £ Z
872 H Br I Br H H
873 t H Br I OH H H
874 H Br I NOj H H
875 H Br I I H H
876 H Br I Cl H H
877 H Br I Cl H Cl
878 H Br I OMe H H
879 H Br I H CF3 H
880 H Br I H OH H
881 H Br I H OMe H
882 H Br I H Cl H
883 H Br I H Cl Cl
884 H Br I H Br H
885 H Br I Cl OH H
886 H Br I Br OH H
887 H Br I I OH H
···· ··· · • · • · • · • ·· · «5 r
Příklad # | & 1
888 H I
889 H I
89'0 H I
891 H I
892 H I
893 H I
894 H I
895 H I
896 H I
897 H I
898 H I
899 H I
900 H I
901 H I
902 H I
903 H I
£ £ £ Z
I Br H H
I OH H H
I NOj H H
I I H H
I Cl H H
I Cl H Cl
I OMe H H
I H CF, H
I H OH H
I H OMe H
I H Cl H
I H Cl Cl
I H Br H
I ci OH H
I Br OH H
I I OH H
• · • ··· ···· • · ··
5-1)6
Příklad #
ň s £ £ £ F
904 H CF3 Br Br H H
905 » H cf3 Br OH H H
90'6 H cf3 Br NOj H H
907 H CF3 Br I H H
908 H cf3 Br Cl H H
909 H CF3 Br Cl H Cl
910 H cf3 Br OMe H H
911 H cf3 Br H CF3 H
912 H cf3 Br H OH H
913 H CF3 Br H OMe H
914 H cf3 Br H Cl H
915 H cf3 Br H Cl Cl
916 H CF3 Br H Br H
917 H cf3 Br cf3 H H
918 H cf3 Br H H H
919 H cf3 Br Cl OH H
920 H cf3 Br Br OH H
921 H cf3 Br I OH H
• · • ·
- m η
0 II ^-CQzH
Ah' V 0 a.
Příklad u ♦: i £ £ c
£ £ ř
922 H cf3 Br Br H H
923' H CF3 Br OH H H
924 H cf3 Br NOj H H
925 H cf3 Br I H H
926 H cf3 Br Cl H H
927 H CF3 Br Cl H Cl
928 H cf3 Br OMe H H
929 H cf3 Br H CFj H
930 H cf3 Br H OH H
931 H cf3 Br H OMe H
932 H CF3 Br H Cl H
933 H CFj Br H Cl Cl
934 H cf3 Br H Br H
935 H cf3 Br cf3 H H
936 H CFj Br H H H
937 H cf3 Br Cl OR H
938 H cf3 Br Br OH H
939 H CFj Br I OH H
• · • ·
9
99
9 9
99 9
Příklad # A
£ £ £ £ Σ
940 H CFj Br Br H H
941' H CFj Br OH H H
942 H CFj Br NOj H H
943 H cf3 Br I H H
944 H CFj Br Cl H H
945 H cf3 Br Cl H Cl
946 H cf3 Br OMe H H
947 H cf3 Br H CFj H
948 H cf3 Br H OH H
949 H CFj Br H OMe H
950 H cf3 Br H Cl H
951 H cf3 Br H Cl Cl
952 H cf3 Br H Br H
953 H cf3 Br CFj H H
954 H cf3 Br H H H
955 H CFj Br Cl OH H
956 H CFj Br Br OH H
957 H CFj Br I OH H
• · ·· · • ·
- Kil -
Příklad # & £ £ p £ Z
994 Η cf3 I Br H H
995 Η CFj I OH H H
996 Η cf3 I NO2 H H
997 Η cf3 I I H H
998 Η cf3 I Cl H H
999 Η cf3 I Cl H Cl
1000 Η CF3 I OMe H H
1001 Η cf3 I H cf3 H
1002 Η cf3 I H OH H
1003 Η cf3 I H OMe H
1004 Η cf3 I H Cl H
1005 Η cf3 I H Cl Cl
1006 Η CF3 I H Br H
1007 Η cf3 I cf3 H H
1008 Η cf3 I H H H
1009 Η CF3 I Cl OH H
1010 Η cf3 I Br OH H
1011 Η cf3 I I OH H
Aktivita sloučenin tohoto vynálezu se testovala v následujících testech. Výsledky zkoušek jsou uvedeny v Tabulce 1 Test adheze vitronektinu Materiály
Receptor lidského vitronektinu (ανβ3) se čistil z lidské placenty, jak bylo dříve popsáno (Pytela aj., Methods in Enzymology, 144: 475-489 (1987)). Lidský vitronektin se čistil z čerstvě zmrazené plasmy, jak bylo dříve popsáno (Yatohgo aj., Cell Structure and Function, 13: 281-292 (1988)). Biotinylovaný lidský vitronektin se připravil spojením NHS-biotinu od Pierce Chemical Company (Rockford, IL) k vyčištěnému vitronektinu, jak bylo dříve popsáno (Charo aj., J. Biol. Chem., 266(3): 1415-1421 (1991)). Testový ústojný roztok, tablety OPD substrátu a RIA čistoty BSA se získaly od Sigma (St. Louis, MO). Antičástice anti-biotinu se získaly od Calbiochem (La Jolla, CA). Linbro mikrotitrační desky se získaly od Flow Labs (McLean, Va). ADP reagent se získal od Sigma (St. Louis, MO).
Metody
Test receptorů v pevné fázi
Tento test byl postatně stejný jako dříve uvedeno (Niiya aj., Blood, 70: 475-483 (1987)). Vyčištěný receptor lidského vitronektinu (a B ) se zředil ze zásobního roztoku na 1,0 ug/ml v Tris-pufrované solance obsahující l,0mM Ca**, Mg** a Mn** , pH 7,4 (TBS***). Zředěný receptor se ihned přenesl na Linbro mikrotitrační desky při 100 ul/prohlubeň (100 ng receptoru/prohlubeň). Desky se uzavřely a inkubovaly se při 4 °C přes noc, aby se umožnilo receptorů se vázat • ·
5S3 k prohlubním. Všechny zbylé kroky byly při pokojové teplotě. Testované desky se vyprázdnily a k bloku vystavených plastikových povrchů se přidalo 200 ul 1% RIA čistota BSA v TBS*** (TBS^^/BSA). Po 2 hodinách inkubace se testované desky promyly TBS^·'··'· s použitím promývače desek s 96 prohlubněmi. Logaritmické sériové zředění testovaných sloučenin a kontrol se provedlo z výchozí zásobní koncentrace 2 mmol a s použitím 2 nmol biotinylovaného vitronektinu v TBS*** /BSA jako,ředidla. Toto předběžné smíchání označeného ligandu s testovaným (nebo kontrolním) ligandem a následující přenesení 50 ul podílů na testované desky se provedlo s CETUS Propette robotem, konečná koncentrace označeného ligandu byla 1 nmol a nejvyšší koncentrace testované sloučeniny byla 1,0 x 10-4 mol. Kompetice probíhala 2 hodiny. Potom se prohlubně promyly s použitím promývače desek jako dříve. Peroxidáza z ředkve afinitně čištěná a označená kozími antičásticemi anti-biotinu se zředila 1:3000 v TBS^^/BSA a ke každé prohlubni se přidalo 125 ul. Po 30 minutách se desky promyly a inkubovaly se substrátem OPD/H2O2 v 100 mmol/1 citrátového ústoje, pH 5,0. Deska se přečetla odečítacím zařízení mikrodesek při vlnové délce 450 nm a když maximálně vázané kontrolní prohlubně dosáhly absorbanci asi 1,0, konečné A4=o se zaznamenaly pro analýzu. Údaje se analýzovaly pomocí makra napsaného programem EXCEL™(R). Průměr, směrodatná odchylka a %CV se stanovily pro duplicitní koncentrace. Průměrné A45o hodnoty se normalizovaly na průměr čtyř maximálně vázaných kontrol (nepřidal se žádný kompetitor) (B-MAX). Normalizované hodnoty se zpracovaly algoritmem proložení křivek se čtyřmi parametry (Rodbard aj., Int. Atomic Energy Agency, Vienna, str. 469 (1977)), vyneseným na semilogaritmické stupnici a vypočetla se koncentrace odpovídající inhibici 50 % maximálního vázaní biotinylovaného vitronektinu (ICso) a odpovídající R2 se zaznamenala pro ty sloučeniny, které vykazovaly inhibici větší než 50 % při nejvyšší testované koncentraci, jinak se ICso uvádí jako větší než nejvyšší testovaná koncentrace. Do každé desky byla zahrnuta kyselina B—[[2 —[[5—[(aminoiminomethyl)amino]-1-oxopentyl]amino]-1oxoethyl]amino]-3-pyridinpropanoová (USSN 08/375,338, příklad 1), která je účinný antagonist (ICso v rozmezí
3-10 nmol), jako positivní kontrola.
Test vyčištěného receptoru Ilb/IIIa
Materiály
Receptor lidského fibrinogenu (αΙΙ13β3) se čistil ze zestárlých destiček (R. Pytela, M. D. Pierschbacher, S. Argraves, S. Suzuki a E. Rouslahti Adhesní receptory argininglycin-aspartové kyseliny”, Methods in Enzymology, 144: 475- 489 (1987)). Lidský vitronektin se čistil z čerstvě zmrazené plasmy, jak bylo dříve popsáno (T. Yatohgo, M. Izumi, H. Kashiwagi, M. Hayashi, Nové čistění vitronektinu z lidské plasmy heparinovou afinitní chromatografií, Cell Structure and Function, 13: 281-292 (1988)). Biotinylovaný lidský vitronectin se připravil spojením NHS-biotinu od Pierce Chemical Company (Rockford, IL) k vyčištěnému vitronektinu, jak bylo dříve popsáno (I. F. Charo, L. Nannizzi, D. R. Phillips, M. A. Hsu, R. M. Scarborough, Inhibice vazby fibrinogenu na GP Ilb/IIIa peptidem GP lila, J. Biol.
• · · · · · · • · ··· · · ·· , · · · · ··· · · • · · · · · · • * ·· ·· ··
Chem., 266(3): 1415- 1421 (1991)). Testový ústojný roztok, tablety OPD substrátu a RIA čistoty BSA se získaly od Sigma (St. Louis, MO). Antičástice anti-biotinu se získaly od Calbiochem (La Jolla, CA). Linbro mikrotitrační desky se získaly od Flow Labs (McLean, Va). ADP reagent se získal od Sigma (St. Louis, MO).
Metody
Test receptorů v pevné fázi
Tento test byl postatně stejný jako dříve uvedeno (K. Niiya, E. Hodson, R. Bader, V. Byers-Ward, J. A. Koziol, E. F. Plow, Z. M. Ruggieri, Zvýšená povrchová exprese komplexu membránového glykoproteinu Ilb/IIIa indukovaná aktivací destiček: Vztahy k vazbě fibrinogenu a agregaci destiček, Blood, 70: 475-483 (1987)). Vyčištěný receptor lidského fibrinogenu (a B ) se zředil ze zásobního roztoku na 1,0 ug/ml v Tris-pufrované solance obsahující 1,0 mM Ca·1·*, Mg-*“*· a Mn*-*· , pH 7,4 (TBS+++). Zředěný receptor se ihned přenesl na Linbro mikrotitrační desky při 100 ul/prohlubeň (100 ng receptoru/prohlubeň). Desky se uzavřely a inkubovaly se při 4 °C přes noc, aby se umožnilo receptorů se vázat k prohlubním. Všechny zbylé kroky byly při pokojové teplotě. Testované desky se vyprázdnily a k bloku vystavených plastikových povrchů se přidalo 200 ul 1% RIA čistota BSA v TBS**·*· (TBS^^/BSA). Po 2 hodinách inkubace se testované desky promyly TBS**·*· s použitím promývače desek s 96 prohlubněmi. Logaritmické sériové zředění testovaných sloučenin a kontrol se provedlo z výchozí zásobní koncentrace 2 mmol a s použitím 2nmol biotinylovaného vitronektinu v TBS*'4'* • ·
556
.......... ..... · ···· · • · · * · ·· ·· ·· ·· /BSA jako ředidla. Toto předběžné smíchání označeného ligandu s testovaným (nebo kontrolním) ligandem a následující přenesení 50 ul podílů na testované desky se provedlo s CETUS Propette robotem, konečná koncentrace označeného ligandu byla 1 nmol a nejvyšší koncentrace testované sloučeniny byla 1,0 x 10~4 mol. Kompetice probíhala 2 hodiny. Potom se prohlubně promyly s použitím promývače desek jako dříve. Peroxidáza z ředkve afinitně čištěná a označená kozími antičásticemi anti-biotinu se zředila 1:3000 v TBS^^^/BSA a ke každé prohlubni se přidalo 125 ul. Po 30 minutách se desky promyly a inkubovaly se substrátem OPD/H2O2 v 100 mmol/1 citrátového ústoje, pH 5,0. Deska se přečetla odečítacím zařízení mikrodesek při vlnové délce 450 nm a když maximálně vázané kontrolní prohlubně dosáhly absorbanci asi 1,0, konečné A4so se zaznamenaly pro analýzu. Údaje se analýzovaly pomocí makra napsaného programem EXCEL™(R). Průměr, směrodatná odchylka a %CV se stanovily pro duplicitní koncentrace. Průměrné A4so hodnoty se normalizovaly na průměr čtyř maximálně vázaných kontrol (nepřidal se žádný kompetitor) (B-MAX). Normalizované hodnoty se zpracovaly algoritmem proložení křivek se čtyřmi parametry (Rodbard aj., Int. Atomic Energy Agency, Vienna, str. 469 (1977)), vyneseným na semilogaritmické stupnici a vypočetla se koncentrace odpovídající inhibici 50 % maximálního vázaní biotinylovaného vitronektinu (IC=o) a odpovídající R2 se zaznamenala pro ty sloučeniny, které vykazovaly inhibici větší než 50 % při nejvyšší testované koncentraci, jinak se ICso uvádí jako větší než nejvyšší testovaná koncentrace. Do každé desky byla zahrnuta^kyselina • · • ·
55?· β~[[2-[[5-[(aminoiminomethyl)amino]-l-oxopentyl]amino]-loxoethyl]amino]-3-pyridinpropanoová (USSN 08/375,338, příklad 1), která je účinný antagonist avB3 (IC BO v rozmezí
3-10 nmol), jako positivní kontrola.
Testy lidské plasmy bohaté na destičky
Zdraví dárci bez aspirinu se vybrali ze seznamu dobrovolníků. Sklizeň plasmy bohaté na destičky a následující agregace destiček indukovaná ADP byly provedeny, jak bylo popsáno v Μ. B. Zucker, “Agregace destiček měřená fotometricky, Methods in Enzymology, 169: 117-133 (1989)). Standardní žilní technika s použitím motýlka dovolila odběr 45 ml celé krve do 60 ml stříkačky obsahující 5 ml 3,8% citrátu trisodného. Po důkladném promíchání ve stříkačce se antikoagulovaná celá krev přenesla do 50 ml konické polyethylenové trubice. Krev se odstřeďovala při pokojové teplotě 12 minut při 200 x g, aby se sedimentovaly nedestičkové buňky. Plasma bohatá na destičky se odebrala do polyethylenové trubice a skladovala se při pokojové teplotě až do použití. Plasma chudá na destičky se získala z druhého odstřeďování zbylé krve 15 minut při 2000 x g. Počty destiček jsou typicky 300000 až 500000 na mikrolitr. Plasma bohatá na destičky (0,45 ml) se rozdělila do silikonizovaných kyvet a míchala se (1100 otáček /minuta) při 37 °C 1 minutu před přidáním 50 ul předem zředěné testovací sloučeniny. Po 1 minutě míchání se iniciovala agregace přidáním 50 ul 200 umol ADP. Agregace se zaznamenávala 3 minuty v Paytonově měřiči agregace s dvojím kanálem (Payton Scientific, Buffalo, NY). Procenta inhibice maximální odpovědi (solanková kontrola) pro • · · • · sérii zředěni testovaných sloučenin se použila pro stanovení křivky dávkové odpovědi. Všechny sloučeniny se testovaly duplicitně a koncentrace poloviční maximální inhibice (ICso) se vypočetla graficky z křivky dávkové odpovědi pro ty sloučeniny, které vykazovaly inhibici 50 % nebo větší při nejvyšší testované koncentraci, jinak se ICso uvádí jako větší než nejvyšší testovaná koncentrace.
Testy adheze buněk M21 melanomu
Tento.test měří adhezi buněk lidského
M21 melanomu závislou na avB3 k plastikovým tkáňovým kultivačním miskám pokrytým lidským fibrinogenem.
Fibrinogen se čistil z lidské plasmy. Fibronektin a plasminogen se odstranily z preparátu průchodem vzorku pryskyřicemi želatinou-sefarózou 4B a lysin-sefarózou 4B. Fibrinogen se zředil na 10 ul/ml v pokrývacím ústoji (20 mmol Tris-HCl, 150 mmol NaCl, pH 7,4). Do každé prohlubně Immulon 2 mikrotitrové desky s 96 prohlubněmi (Dynatech, Chantilly, Va) se přidalo 100 ul zředěného fibrinogenu a nechaly se při 4 °C přes noc pokrýt. Desky se blokovaly 1% BSA (Miles/ Pentex, Kankakee, II) v adhesním ústoji (Hankův vyvážený roztok soli bez Ca** nebo Mg** (HBSS—), 50mM Hepes, 1 mg/ml BSA, pH 7,4).
Buňky lidského M21 melanomu se získaly od dr. J. Smithe, La Jolla Cancer Research Institute. M21 buňky se sklidily z láhví pro tkáňové kultury promytím s HBSS— a přídavkem roztoku pro disociagi buněk (Sigma) a inkgbací při 37 °C 5 minut. Sklizené buňky se 3x promyly adhezním testovacím ÚStojem obsahujícím 200 uM Mn**. Buňky se spočítaly a suspen • ·
- 551 dovály se na hustotu 2xlOe/ml v adhezním testovacím ústoji obsahujícím 200 uM Mn'H~H. M21 buňky se předem inkubovaly s antagonisty 30 minut při pokojové teplotě. Po předběžné inkubaci se roztoky obsahující směs buněk a antagonistů přidaly ke každé prohlubni mikrotitrové desky a nechaly se vázat 30 minut při 37 °C. Po adhezi se desky mírně třikrát promyly 200 ul promývacího ústoje (50 mmol Tris-HCl, 150 mmol NaCl, pH 7,4) s použitím konců pipet s širokou světlostí. Desky se krátce osušily a do každé prohlubně se přidalo 100 ul ústoje pro lýzu bunějt (50 mM octan sodný, pH 5,0, 0,5% Triton X-100, 0,3 mg/ml p-nitrofenylfosfátu (Sigma). Desky se inkubovaly 60 minut při 37 °C a přidalo se 50 ul 1N NaOH, aby se zastavila reakce. Přečetla se absorbance prohlubní při 412 nm za použití automatického odečítacího zařízení desek.
TABULKA 1
Příklad AvB3 Ilb/IIIA M21 buňky lidský PRP
IC IC melanomu IC (nM) (nMj° (nM) 50 (μΜ)
1 76.9 8350 > 200
2 0.54 51.2 0.25 200
3 498 72900 3050
4 3.17 473 3.3 > 200
5 227 3150
6 1.04 15.9 80
8 0.69 9.83 0.28 73.3
10 0.92 54.4 1.82 > 200
12 1.1 595 9.32 > 200
14 1.62 139 5.42 > 200
• · • ·
560
Příklad
AvB3 Ilb/IIIA M21 buňky IC ic melanomu IC (nM) (nM? (nM) lidský PRP (MM)
15 10.2 3830 202 > 200
17 2.66 137 3.64 > 200
19 303 72000
21 2.44 1910 > 200
I22 1.37 280 > 200
24 0.91 58.6 12.7 > 200
26 14 ; 2 809 > 200
127 1.53 178 > 200
130 1.75 424 320 > 200
134 94.3 269 > 200
135 57.1 6.21 69.5
136 1 Step B 14.6 1580 143 > 200
1 37 0.88 13.9 > 20.0
1 39 12.2 1540 > 20.0
140 10.3 834 > 200
I 41 12.1 830 > 200
|42 124 9800
1 43 28.3 1640 188 > 200
44 0.33 998 > 20.0
45 0.69 39.5 2.54 167
ftí
Příklad AvB3 Ilb/IIIA M21 buňky
IC IC melanomu IC
(nAy (nM? (nM) eo
lidský PRP (μΜ)
146 5.34 1680 147 > 200
I47 0.86 4270 1.18 > 200
|51 9730 >100000
I52 3.62 139 11.7 > 200
1 53 54.6 930 > 200
I54 10.7 175 > 200
I55 4.77 117 > 200
56 3.12 65.3 6.87 > 200
57 1340 15300
58 162 5740
59 2.35 172 24.3 > 200
60 (B) 1.21 72.7 > 200
60 (C) 0.73 16.4 0.74 > 200
61 1.76 192 228 > 200
162 1.42 28.4 > 200
165 9.7 170 13.8 > 200
66 1.44 73.7 2.51 > 100
67 2.05 92.3 4.08 > 200
168 5.48 125 > 200
169 0.92 33.6 0.95 > 200
170 63 3240 924 > 200
71 20.4 202 1040 > 200
72 1.21 152 > 200
80 9.49 4.35 30
82 334 353
83 3.39 97.7 11 > 200
84 2800 246
85 6.65 8.07
86 8.79 246 > 200
187 6.35 732 > 200
1 88 8.44 945 52.3 > 200
• · ·
5C1
Příklad AvB3 Ilb/IIIA M21 buňky lidský PRP
IC IC melanomu IC (nHJ (nM) (nM) 50 (μΜ)
89 1240 9830
94 1.16 101 1 > 200
95 1.43 25.4 > 200
96 1810 5400
97 26.9 1170 163
98 146 500
99 0.38 1.89 0.49 57.5
100 8560 >100000
101 1680 65700
103 16.6 19100 > 20.0
106 0.79 3140 0.81 > 200
107 6400 18700
108 25.2 4870 > 200
109 575 >100000
110 4.5 1860 177 > 200
112 284 6340
113 276 100000
114 3.26 2940 200 > 200
116 15500 >100000
117 60.1 20100 > 200
119 3.61 11100 90.4 > 20.0
121 2840 >100000
122 0.79 420 > 20.0
123 11800 85500
1 124 22 317 > 20.0
126 2.48 2010 > 200
127 0.51 461 > 200
129 68.9 9460 > 200
j 130 47 2690 > 200
1131 3.82 1760 > 20.0
1135 50700 >100000
Příklad AvB3 Ilb/IIIA M21 buňky lidský PRP
IC IC melanomu IC (TM) (iM) (tM) 90 (μΜ)
1136 54.4 14200 > 20.0
137 16.2 6500 > 200
138 36.9 5820 > 200
139 23.8 16100 > 200
140 4590 >100000
141 3.09 125 > 200
6700 >100000
144 55.3 5830 > 200
145 2720 >100000
146 14.3 879 > 200
150 5.74 631 > 200
155 5.05 81.1 > 200
158 10.1 547
160 25.6 10400
162 4.62 1340 >200
166 13000 45900
168 2.29 269
171 0.35 83.2
173 0.5 17.4
175 2.12 205
177 0.58 137 >20.0
179 2.72 927
1 181 132 22800
1 183 1.58 258
1 185 1.47 166
1 187 1.31 264
| 189 4.03 1980
1 191 0.49 70.3 >20.0
1 193 2.56 209 >20.0
1 195 1.09 98
1 198 114 37800
1 200 0.48 1100 >200
Příklad AvB3 Ilb/IIIA M21 buňky lidský PRP
IC IC melanomu IC (nM) (nMj0 (nM) so (μΜ)
Γζόΐ 58.1 10800
203 3.56 650
205 1.68 1240
1 206 78.5 22000
1 207 0.9 148
208 1.15 277
209 0.83 140
210 2.62 343
211 0.47 607
212 1.93 306
213 2.93 334
214 2.35 454
215 0.41 656
216 1 326
217 74.8 78900
1 219 2.29 253
1 221 70.5 23.7 >200
1 222 2.02 112 >200
223 4.36 293 >200
224 0.71 25.9
225 2.76 471 >20.0
226 7.07 2910 >200
227 14.1 2640 >200
228 3.36 583 >200
229 39.1 10600
231 2.99 424
232 19.1 12100 >200
233 3.31 647 >200
234 89.3 830
235 0.54 29.9
236 0.53 1250
237 0.57 1950
238 0.92 646
Příklad
AVB3 Ilb/IIIA IC IC (ňsy (πμ]°
M21 buňky melanomu IC / 30 lidský PRP (μΜ)
I239 0.83 673
240 49400 76400
241 557 17200
242 2.28 533
243 0.35 23.6
244 17.6 4560
245 0.96 134
246 7.24 802
247 1.24 417
248 12300 21000
249 5.31 244
251(B) 3.49 280
251(C) 0.76 124
252 1.52 213
253 0.84 109
I254 16.5 6910
I255 28.4 6050
256 0.58 22
257 49.2 4660
259 0.81 86.7
260 0.74 65.3
261 6.47 4710
262 1.24 172
263 4.19 2760
1 264 2.18 574
1 265 6.19 706
1 266 0.77 1810
1 267 131 43900
| 268 0.67 7430
269 209 25400
270 5.51 9160
1271 29.9 4610
1 272 893 8210
- Λ6
Příklad AvB3 Ilb/IIIA M21 buňky lidský PRP
IC IC melanomu IC (nfi) (nM) (nM) so (μΜ)
1273 12.9 4160
1274 31.1 21200
I275 6.98 1200
276 1.25 111
277 1.41 198
1 278 0.45 150
279 7,. 12 637
281 4.16 11500
282 864 9770
284 195 18400
285 229 3170
286 413 8090
1 287 49.7 41.1
1 288 8.62 1060
1 289 0.9 621
1 290 1.62 1020
| 291 1.24 37.4
1 292 3.55 337
294 173 1990
295 144 4560
I296 404 9450
297 89.8 3920
298 252 5560
299 109 927
362 0.84 7260
1 363 2.12 509
1 364 3.58 223
1 365 16.9 8470
1 366 0.44 91.3
1367 0.35 1540
··
567

Claims (55)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde A je I
    --R7 R5 Ře kde Y1 je vybrán ze skupiny tvořené z N-R2, O a S,
    R2 je vybrán ze skupiny tvořené z H, alkyl, aryl, hydroxy, alkoxy, kyano, nitro, amino, alkenyl, alkynyl, amido, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, haloalkylkarbonyl, haloalkoxykarbonyl, alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl, acyloxymethoxykarbonyl, alkyl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: nižší alkyl, halogen, hydroxyl, haloalkyl, kyano, nitro, karboxyl, amino, alkoxy, aryl nebo aryl případně substituovaný jedním či více substituenty ze skupiny: halogen, haloalkyl, nižší alkyl, alkoxy, kyano, alkylsulfony1, alkylthio, nitro, karboxyl, amino, hydroxyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, aryl, spojený aryl, monocyklické heterocykly nebo spojené monocyklické heterocykly, aryl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, haloalkyl, hydroxy, nižší alkyl, alkoxy, methylendio- 568 xy, ethylendioxy, kyano, nitro, alkylthio, alkylsulfony1, sulfonová kyselina, sulfonamid, karboxylové deriváty, amino, aryl, spojený aryl, monocyklické heterocykly a spojený monocyklický heterocykl, monocyklické heterocykly a spojené monocyklické heterocykly případně substituované jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, haloalkyl, nižší alkyl, alkoxy, amino, nitro, hydroxy, karboxylové deriváty, kyano, alkylthio, alkylsulfony1, sulfonová kyselina, sulfonamid, aryl nebo spojený aryl, nebo
    R2 vzatý spolu s R7 tvoří 4-12 členný heterocykl obsahující dva dusíky případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny tvořené nižšími alkyly, hydroxy, keto, alkoxy, halo, fenylem, amino, karboxylem nebo karboxylovým esterem a spojeným fenylem, nebo R2 vzatý spolu s R-7 tvoří 5 členný heteroaromatický kruh případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z nižších alkylů, fenylu nebo hydroxy, nebo R2 vzatý spolu s R7 tvoří 5 členný heteroaromatický kruh spojený s fenylovou skupinou,
    R7 (pokud není vzatý spolu s R2) a R8 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené z H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, amino, alkylamino, hydroxy, alkoxy, arylamino, amido, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, haloalkylkarbonyl, aryloxy, haloalkoxykarbonyl, alky lthiokarbonyl, arylthiokarbonyl, acyloxymethoxykarbonyl, cykloalkyl, bicykloalkyl, aryl, acyl, benzoyl, alkyl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: nižší alkyl, halogen, hydroxy, haloalkyl, kyano, • · • · · · · ··· • ······ ·· - q£Q - · · · ·· nitro, karboxylové deriváty, amino, alkoxy, thio, alkylthio, sulfonyl, aryl, aralkyl, aryl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, haloalkyl, nižší alkyl, alkoxy, methylendioxy, ethylendioxy, alkylthio, haloalkylthio, thio, hydroxy, kyano, nitro, karboxylové deriváty, aryloxy, amido, acylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoralkoxy, trifluormethyl, sulfonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, aryl, spojený aryl, monocyklické heterocykly, spojené monocyklické heterocykly, aryl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, haloalkyl, nižší alkyl, alkoxy, methylendioxy, ethylendioxy, alkylthio, haloalkylthio, thio, hydroxy, kyano, nitro, karboxylové deriváty, aryloxy, amido, acylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoralkoxy, trifluormethylsulfonyl, alkylsulfonyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, aryl, spojený aryl, monocyklické heterocykly nebo spojené monocyklické heterocykly, monocyklické heterocykly, spojené monocyklické heterocykly případně substituované jedním či více substituenty vybranými z halogenu, haloalkylu, nižšího alkylu, alkoxy, aryloxy, amino, nitro, hydroxy, karboxylových derivátů, kyano, alkylthio, alkylsulfonylu, arylu, spojeného arylu, monocyklických a bicyklických heterocykloalkylů, -SO2R10 kde Rxo je vybrán ze skupiny tvořené z alkylu, arylu a monocyklických heterocyklů, všechny případně substituované jedním či více substituenty vybranými ze skupiny tvořené halogenem, haloalkylem, alkylem, alkoxy, kyano, nitro, amino, acylamino, trifluoralkylem, amido, alkylaminosulfonylem, alkylsul• ·
    570 fonylem, alkylsulfonylamino, alkylamino, dialkylamino, trifluormethylthio, trifluormethylsulfonylem, trifluoralkoxy, arylem, aryloxy, thio, alkylthio a monocyklickými heterocykly, a -(C=0)-R10 kde Rxo je definován shora, nebo NRV a Rs vzaté spolu tvoří 4-12 členný monocyklický nebo bicyklický kruh s jedním dusíkem případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny: nižší alkyl, karboxylové deriváty, aryl nebo hydroxy, a kde uvedený kruh případně obsahuje heteroatom vybraný ze skupiny tvořené 0, N a S,
    Rs je vybrán ze skupiny tvořené z H, alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl a fenetyl, nebo
    N—R2
    A je
    R5 ϊ
    R8 kde Y2 je vybrán ze skupiny tvořené z alkyl, cykloalkyl, bicykloalkyl, aryl, monocyklické heterocykly, alkyl případně substituovaný arylem, který také může být substituovaný jedním či více substituenty vybranými z halo, haloalkyl, alkyl, nitro, hydroxy, alkoxy, aryloxy, aryl nebo spojený aryl; aryl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z halo, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, aryl, spojený aryl, nitro, methylendioxy, ethylendioxy nebo alkyl, alkynyl, alkenyl, -S-R® a -0-R®, kde R9 je vybrán ze skupiny tvořené z H, alkyl, aralkyl, aryl, alkenyl a alkynyl, nebo R9 vzatý spolu s R7 tvoří 4-12 členný hete* * ·
    571 rocyklický kruh s jedním dusíkem a jednou sírou nebo jedním kyslíkem, heterocyklický kruh je případně substituovaný nižším alkylem, hydroxy, keto, fenylem, karboxylem nebo karboxylovým esterem, a spojený fenyl, nebo R® vzatý spolu s Rv je thiazol, oxazol, benzoxazol nebo benzothiazol, a
    R5 a Rv jsou definovány shora, nebo
    Y2 (když Y2 je uhlík) vzatý spolu s Rv tvoří 4-12 členný knih s jedním dusíkem případně substituovaný alkylem, arylem, nebo hydroxy, nebo
    A je
    N‘ !R7
    R5 kde R2 a Rv vzaté spolu tvoří 5-8 členný heterocyklický kruh obsahující dva dusíky případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny tvořené nižším alkylem, hydroxy, keto, fenylem nebo karboxylovými deriváty a R8 je vybrán ze skupiny tvořené z alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, haloalkylkarbonyl, haloalkoxykarbonyl, alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl nebo acyloxymethoxykarbonyl, a
    Rs je definován shora, nebo
    A je
    Re
    N—R2 —N=c'
    N—R7
    R8 • ·
    - 572 kde R2 a R7 vzaté spolu tvoří 5-8 členný heterocyklický kruh obsahující dva dusíky případně substituovaný hydroxy, keto, fenylem nebo alkylem, a
    R® jsou oba vybrány ze skupiny tvořené z alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, haloalkylkarbonyl, haloalkoxykarbonyl, alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl a acyloxymethoxykarbonyl,
    Z1 je jeden či více substituentů vybraných ze skupiny tvořené z·Η, alkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, nitro, amino, alkylamino, acylamino, dialkylamino, kyano, alkylthio, alkylsulfonyl, karboxylové deriváty, trihaloacetamid, acetamid, aryl, spojený aryl, cykloalkyl, thio, monocyklické heterocykly, spojené monocyklické heterocykly, a A, kde A je definován shora,
    V je vybrán ze skupiny tvořené z -N-(R6)-, kde R6 je vybrán ze skupiny tvořené z H, nižší alkyl, cykloalkyl, aralkyl, aryl a monocyklické heterocykly, nebo Re vzatý spolu s Y tvoří 4-12 členný kruh s jedním dusíkem,
    Y, Y3, Z a Z3 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené z vodíku, alkylu, arylu a cykloalkylu, nebo Y a Z vzaté spolu tvoří cykloalkyl, nebo Y3 a Z3 vzaté spolu tvoří cykloalkyl, n je celé číslo 1, 2 nebo 3, t je celé číslo 0, 1 nebo 2, p je celé číslo 0, 1, 2 nebo 3,
    R je X-R3, kde X je vybrán ze skupiny tvořené z 0, S a NR4, kde R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, haloalkylu, ary• · ·
    573 lu, arylalkylu, cukrů, steroidů, polyalkyléterů, alkylamido, alkyl Ν,Ν-dialkylamido, pivaoyloxymethyl, a v případě volné kyseliny všechny jejich farmaceuticky přijatelné soli,
    R1 je vybrán ze skupiny tvořené z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, karboxylových derivátů, haloalkylu, monocyklických heterocyklů, monocyklických heterocyklů případně substituovaných alkylem, halogenem, haloalkylem, kyano, hydroxy, arylem, spojeným arylem, nitro, alkoxy, aryloxy, alkylsulfonylem, arylsulfonylem, sulfonamidem, thio, alkylthio, karboxylovými deriváty, amino, amido, alkyl případně substituovaný jedním či více halo, haloalkyly, hydroxy, alkoxy, thio, alkylthio, alkynyly, alkenyly, alkyly, arylthio, alkylsulfoxidy, alkylsulfonyly, ary1sulfoxidy, arylsulfonyly, kyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, alkyl sul fonamidy, arylsulfonamidy, acylamidy, karboxylovými deriváty, sulfonamidy, sulfonovou kyselinou, deriváty kyseliny fosfonové, deriváty kyseliny fosfinové, arylem, arylthio, arylsulfoxidem nebo arylsulfonem, všechny případně substituované na arylovém kruhu halo, alkylem, haloalkylem, kyano, nitro, hydroxy, karboxylovými deriváty, alkoxy, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, amido, arylem, spojeným arylem, monocyklickými heterocykly a spojenými monocyklickými heterocykly, monocyklickým heterocyklickým thio, monocyklickým heterocyklickým sulfoxidem a monocyklickým heterocyklickým sulfonem, všechny případně substituované halo, haloalkylem, nitro, hydroxy, alkoxy, spojeným arylem nebo alkylem, alkylkarbonyl, haloalkylkarbonyl, a arylkarbonyl, • ·
    - 574 aryl případně substituovaný v jedné či více polohách halo, haloalkylem, alkylem, alkoxy, aryloxy, methylendioxy, ethylendioxy, alkylthio, haloalkylthio, thio, hydroxy, kyano, nitro, acyloxy, karboxylovými deriváty, karboalkoxy, amido, acylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoralkoxy, trifluormethylsulfonylem, alkylsulfonylem, sulfonovou kyselinou, sulfonamidem, arylem, spojeným arylem, monocyklickými heterocykly a spojenými monocyklickými heterocykly, a kde Rv a Re jsou definovány shora, s výhradou, že vzaté spolu s dusíkem Rv a R8 zahrnují aminokyselinu, a
    R11 je vybrán ze skupiny tvořené z H, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl nebo haloalkynyl, nebo R11 vzatý spolu s Y tvoří 4-12 členný heterocykl obsahující jeden dusík.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde
    A je
    N—R7 kde Y1 je vybrán ze skupiny tvořené z N-R2, 0 a S,
    R2 je vybrán ze skupiny tvořené z H, kyano, alkyl, aryl, substituovaný alkyl, hydroxy, alkoxy, alkylkarbonyl, amido, nitro, amino a monocyklických heterocyklů, arylkarbo• · • · ··· ··· · · · · • · · · ···· · · ·· • ···· · · · · · · ··· · · ΓΠΓ · · ···· ··· “ 0/0 ” ···· · ·· ·· ·· ·· nyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, haloalkoxykarbonyl, alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl, acyloxymethoxykarbonyl, nebo R2 vzatý spolu s R-7 tvoří 4-12 členný kruh,
    Rs, R-7 a R® jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené z H, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, bicykloalkylem substituovaný alkyl, arylalkyl, aryloxy, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, arylamino, amido, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, haloalkylkarbonyl, haloalkoxykarbonyl, alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl, acyloxymethoxykarbonyl, substituovaný fenyl, arylacyl, monocyklické a bicyklické heterocykly, monocyklické a bicyklické heterocykloalkyly a -S02Rxo kde Rxo je vybrán ze skupiny tvořené z alkylu, amino a arylu, které jsou všechny případně substituované jedním či více substituenty vybranými ze skupiny tvořené acylamino, amino, karbonylem, kyano, nitro, alkoxy, halo, alkylem, trifluoralkylem, amido, alkylaminosulfonylem, alkylsulfonylem, alkylsulfonylamino, alkylamino, dialkylamino, aryloxy, thio, trifluormethylthio, trifluoralkoxy, a trifluormethylsulfonylem, nebo NRV a R® vzaté spolu tvoří 4-12 členný kruh, kde uvedený kruh případně obsahuje heteroatom vybraný ze skupiny tvořené O, N a S, a kde uvedený kruh je případně substituovaný.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde
    V je -N-(RS)-, kde Rs je vybrán ze skupiny tvořené H a nižším alkylem, n je 1, t je O nebo 1, • ·
    576 p je O, 1 nebo 2,
    R je O-R3.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, vybraná ze skupiny, kterou tvoří (+) ethyl β- [ [2- [ [ [3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, (+)ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, (+) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoát (+) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl] amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino] naftalen-l-yl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin-3-propanoát, ( + ) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]naftalen-l-yl] karbonyl]amino]acetyl] amino]pyridin-3-propanoová kyselina, (±) ethyl β-[[!-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl]amino]-1-cyklopropyl)karbonyl]amino]pyridin-3 propanoát, β-í[1-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]• · • · · · · · · • · · · ···· · ··· • ···· · · · · · · ··· · · ΓΠΠ · · ···· ··· “ □// * ···· · ·· ·· ·· ·· amino]cykloprop-l-yl]karbonyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, (+) ethyl β- [[2-[[[3 - [ [imino[(fenylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát, (±) S-[[2-[[[3-[[imino[(fenylmethyl)amino]methyl)amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina,
    3S-[[2-[[[3-(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, ethyl 3S-[[2-[[[3-(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát, ββ-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-2,5,6trifluorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, (±) ββ-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl] amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormethyl) benzenpropanoová kyselina, (±) ββ-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormethyl) benzenpropanoová kyselina, ethyl(±)β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis(trifluormethyl)benzenpropanoát, (±) β-í[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbo• · • · nyl]amino]acetyl]amino]-[1,l-bifenyl]-4-propanoová kyselina, ethyl (+) β- [ [2 - [ [ [3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-[1,1'-bifenyl]-4-propanoát, (+) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5(trifluormethyl)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis(trifluormethyl)benzenpropanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5(trifluormethyl)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis(trifluormethyl)benzenpropanoová kyselina, (+) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]naftalen-l-karboxylová kyselina, methyl (+) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]naftalen-l-karboxylát, (±) 3-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-2-oxopyrrolidin-l-propanoová kyselina,
    3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, ethyl 3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl] amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonylamino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, ethyl 3S-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonylamino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    3S-[ [2- [ [ [3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, β-[[2-[ [ [3-(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina,
    579 ·· ·· ·· ·· * · · · · · · • · · · · · · · · • · · · · ··· · · • · · · · · · ·· ·· ·· ·· ethyl β- [ [2 - [ [ [3-(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±) β-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, (+) ethyl β-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]furan-2-propanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]furan-3-propanoová kyselina,
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pentandioová kyselina, bismethylester 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pentandioové kyseliny, (±) hydrogenmethyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pentandioát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethylamino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]furan-2-propanoová kyselina, (+) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]furan-2-propanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]naftalen-2-propanoová kyselina, (+) methyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]thiofen-3-propanoát, ethyl 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl] amino]acetyl]amino]-4-pentynoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]
    - 580 cLmino] acetyl] amino] thiofen-3-propanoová kyselina, (±) 2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-(karboxybutyl]thio]benzoová kyselina, (±) 2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl amino]acetyl]amino]-4-karboxybutyl]sulfonyl] benzoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl] amino]acetyl]amino]thiofen-2-propanoová kyselina, ( + ) methyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-karboxybutyl]thio]benzoát, (±) methyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(4-methylfenyl]thio]- pentanoát, (+) methyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-[[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]butanoát,
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-[[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]butanoová kyselina, (±) 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(4-methylfenyl]thio]pentanoová, kyselina, (±) 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-5-[(4-methylfenyl)sulfonyl]pentanoová, kyselina,
    3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-(fenylthio)butanoová kyselina,
    3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, ethyl 3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl] amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    2-[[2S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-(karboxymethyl)ethyl]sulfonyl]benzoová kyselina,
    3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, ethyl 3S- [ [2- [ [ [3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl] amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    2-[[2S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-(karboxymethyl)ethyl]thio]benzoová kyselina, (+)ethyl S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]methylamino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]methylamino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, (±)ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-1-oxopropyl]-amino]pyridin-3-propanoát, ( + ) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-1-oxopropyl]amino]-pyridin-3-propanoová kyseliny (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-methylfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]methyl]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina,
    3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-hydroxybutanoová kyselina, • ·
    - 582 (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroxybenzenpropanoová kyselina, (+) β-[[2-[[[3-[[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-2-hydroxy-5-methylbenzenpropanoová kyselina, (±) 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-4-[(2-hydroxyethyl)amino]-4oxobutanoová kyselina,
    2S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-karboxypropyl 2-aminobenzoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-1,4-benzodioxin-6-propanoová kyselina, ethyl ester N-[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]-β-alaninu,
    N-[2-[ [ [3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-β-alanin, (+) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]methylamino]acetyl]amino]chinolin-3-propanoát, β- [ [2- [ [ [3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]chinolin-3-propanoová kyselina, ethylester N-[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-β-alaninu,
    3-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]propanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát,
    - 583 (±) β-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[(fenylamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát, β-[[2-[[[3-[[(fenylamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina,.
    ethyl β-[[2-[[[3-(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, β-í[2-[[[3-(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[[[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]karbonylamino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát, β-[[2-[[[3-[[[[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]karbonyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, β-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl S-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]584 karbonyl]amino]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, β- [ [2 - [ [ [3 - [ [ [(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, ethyl β- [ [2- [ [ [3- [ [ [(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioxol-5propanoát, β-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioxol-5propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-3-[[(fenylamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioxol-5propanoát, β-[[2-[[[3-3-[[(fenylamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[[[[(4-aminosulfonyl)fenylmethyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[[[(3-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[[[(2-karboxyethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[[[(2-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoová kyselina, ·· ·
    - 585 β-[[2-[[[3-[[[(1-naftalenylmethyl)amino]karbonyl]amino] fenyl] karbonyl] antino] acetyl] amino]pyridin-3propanoová kyselina, ethyl fi-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4chlorfenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropanoová kyselina, β-[[2-[[[5-[(aminoiminomethyl)amino]-2-chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[amino(aminokarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlorbenzenpropanooát, β-[[2-[[[3-[[amino(aminokarbonyl)imino] methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlorbenzenpropanoová kyselina, [(dimethylamino)karbonyl]methyl β-[[2-[[[3-[( aminoiminomethyl) amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlorbenzenpropanoát,
    1,1-dimethylethyl 3,5-dichlor-fi-[[2-[[[3-[[[(ethoxykarbonyl)amino][(ethoxykarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát,
    3,5-dichlor-E-[[2-[[[3-[[[(ethoxykarbonyl)amino] [(ethoxykarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino] acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, β-[[2- [ [ [3- [ ( aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl]
    - 586 karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzen-propanoová kyselina, ethyl 3S-[[2-[[[3-[(amino[(aminokarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[[amino[(aminokarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, ethyl 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl]karbonyl] amino] acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, (+) ethyl β- [ [2 - [ [ [3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,4-dichlorbenzenpropanoát, (±)β-[[2-[ [ [3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,4-dichlorbenzenpropanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5(trifluormethyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,4dichlorbenzenpropanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-Ξι t rif luormethyl) karbonyl] amino]acetyl]amino]-3,5dichlorbenzenpropanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2 - [ [ [3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,5-dimethylbenzenpropanoát, (±)β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,5-dimethylbenzenpropanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-chlorbenzenpropanoát (+)β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-chlorbenzenpropanoová kyselina,
    587 ·· ··· ·· • · · ·· · • · · ····· • ········ • · ·· · ·· · · ··· ·· ( + ) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl) amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brombenzenpropanoát (±)β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brombenzenpropanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-brombenzenpropanoát ( + )β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-brombenzenpropanoová kyselina, (+) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dimethylbenzenpropanoát, (+)β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dimethylbenzenpropanoová kyselina, (+) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dimethoxybenzenpropanoát, (±)β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dimethoxybenzenpropanoová kyselina, (+) (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methyl β-[[2-[[[3-[(amino iminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlorbenzenpropanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminokarbonyl)imino]methylamino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlorbenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina, ( + ) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]• · • · amino]acetyl]amino]-3,4-dibrombenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino] acetyl] amino]-3-fluor-5-(trifluormethyl)benzenpropanoová kyselina, (±) S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino] acetyl] amino]-3-brom-5-fluorbenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrombenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino] acetyl] amino]-3-brom-5-methylbenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrombenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5-chlorbenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5-chlorbenzenpropanoová kyselina, (±) [2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl] β[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl] amino]-3-brom-5-jodbenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroxy-4-methoxybenzenpropanoová kyselina, (±) β-[(2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-hydroxy-4-methoxybenzofuran-6• ·
    - 589 propanoová kyselina, ( + ) S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-9H-fluoren-2-propanoová kyselina, ethyl (+) β- [ [2 - [ [ [3 - [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-9H-fluoren-2-propanoát, (±) S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlor-2-hydroxybenzenpropanoová kyselina, (±) fir[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroxy-5-nitrobenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrom-2-hydroxybenzenpropanoová kyselina, ethyl (+) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrom-2-hydroxybenzenpropanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brom-2-hydroxybenzenpropanoová kyselina, ethyl(+) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brom-2-hydroxybenzenpropanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]cyklohexanpropanoová kyselina, ethyl (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]cyklohexanpropanooát, ethyl (+) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]• · • · · ·
    - 590 - ···· · karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlor-2-hydroxybenzenpropanoát, (±) S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-chlor-2-hydroxybenzenpropanoová kyselina, ( + ) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-3-brom-5-chlor-2-hydroxybenzenpropanoová kyselina, (+) 5-amino-β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroxybenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(iminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino] acetyl]amino]-5-brompyridin-3-propanoová kyselina, ethyl ( + ) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-5-brompyridin-3-propanoát,
    3.5- dichlor-fi-[[2-[[[3-[[[(ethoxykarbonyl)amino]thioxomethyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina,
    3.5- dichlor-fi-[[2-[[[3-[[[(ethoxykarbonyl)amino]iminomethyl) amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,1'-bifenyl-3-propanoová kyselina,
    1.1- dimethylethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-[1,1'-bifenyl] -3-propanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyrimidin-5-propanoová kyselina,
    1.1- dimethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] • ·
    - 591 karbonyl]amino]acetyl]amino]pyrimidin-5-propanoát, β- [ [2 - [ [ [3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-methylthiofen-2-propanoová kyselina,
    1,1-dimethylethyl β- £ [2- [ [ [3- [(aminoiminomethyl) amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-methylthiofen-2propanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-(methylthio)benzenpropanoová kyselina,
    1,1-dimethylethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-(methylthio)benzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-6-methylpyridin-2-propanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-(methylsulfonyl)benzenpropanoová kyselina, β-£[2-[[[3 -[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diethoxybenzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diethoxybenzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-bromthiofen-2-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-bromthiofen-2-propanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-chlorthiofen-2-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]- 592 karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-chlorthiofen-2-propanoát, β- [ [2- [ [ [3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-lH-pyrazol-3-propanoová kyselina, ethyl β- [ [2 - [ [ [3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-lH-pyrazol-3-propanoát, β- [ £2- [ [ [3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-methylthiofen-2-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-methylthiofen-2-propanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]“2,3,5-trichlorbenzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,3,5-trichlorbenzenpropanoát, β- [ [2- [ [ [3- £(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] -2- (karboxymethoxy) benzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-2-(karboxymethoxy)benzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino] acetyl]amino]-4-methoxy-l,3-benzodioxol-6-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-4-methoxy-l,3-benzodioxol-6-propanoát, β- [ [2-£ [ [3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-5-brom-2-methoxybenzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino] fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-5-brom-2-methoxybenzenpropanoát,
    593 β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl) amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-6-chlor-l,3-benzodioxol-5-propanoová kyselina, ethyl β- [ [2 - [ [ [3 - [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-6-chlor-l,3-benzodioxol-5-propanoát, β-í[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]benzofuran-2-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino!acetyl]amino]benzofuran-2-propanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl] amino]-3-(karboxymethoxy)benzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-3-(karboxymethoxy)benzenpropanoát,
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4,4,4-trifluorbutanoová kyselina, ethyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-4,4,4-trifluorbutanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-3-brom-4,5-dimethoxybenzenpropanoová kyselina, ethyl (+) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino] acetyl]amino]-3-brom-4,5-dimethoxybenzenpropanoát,
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-methylpentanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-4-methylpentanoát, • ··· • ·
    594
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pentanoová kyselina, ethyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]pentanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brom-3-chlor-2-hydroxybenzenpropanoová kyselina,
    S-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino] fenylkarbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmethyl)amino]karbonyl] amino]fenylkarbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanooát,
    3.5- dichlor-B-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenylkarbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, ethyl 3,5-dichlor-E-[[2-[ [ [3-[[[(4-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenylkarbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, β- [ [2 - [ [ [3 - [ [ [(2-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[[(2-pyridinylmethyl)amino]karbonyl] amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát,
    3.5- dichlor-fi-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, ethyl 3,5-dichlor-fi-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]595 • · · • ···· · ·· ·· • · •
    benzenpropanoát,
    3-chlor-fi-[ [2- [ [[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, ethyl 3-chlor-S-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát,
    S-[[2-[[[3-[[[(1-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β- [ [2 - [ [ [3 - [ [ [(1-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, β-[[2-[[[[(lH-benzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl] amino]fenylkarbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[[[(lH-benzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]amino]fenylkarbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlorbenzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorfenyl)methyl]amino]karbonyl] amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorfenyl)methyl]amino]karbonyl] amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát,
    3-[[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]butanoová kyselina, ethyl 3-[[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorfenyl)methyl]amino]karbonyl] amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]butanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] • 9
    596 cimino] acetyl] amino] -3,5-bis (1-methylethoxy)benzenpropanoová kyselina, ethyl β- [ [2- [ [ [3- [(aminoiminomethyl) amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis(1-methylethoxy)benzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino] acetyl]amino]-3,5-dibrom-4-hydroxybenzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-3,5-dibrom-4-hydroxybenzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino] acetyl]amino]-3,5-dichlor-4-hydroxybenzenpropanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino] acetyl]amino]-3,5-dichlor-4-hydroxybenzenpropanoát, β-[[2-[[[5-[(aminoiminomethyl)amino]-2-hydroxyfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[5-[(aminoiminomethyl)amino]-2-hydroxyfenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[[(fenoxyamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[(fenoxyamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, β-í[2-[[[3-[[[(fenylamino)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[[(fenylamino)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino] • · * • · • ·
    597
    A · · · • · · · • · · · • · · · · • · · • · · · acetyl] amino]-5-[(3,5-dichlorfenyl])amino]-5-oxopentanoová kyselina, ethyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino]-5-[(3,5-dichlorfenyl)amino]-5-oxopentanoát,
    S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-karboxyfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-karboxyfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát,
    S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-karboxyfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina, ethyl S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-karboxyfenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, β-[[2-[[[3,5-bis[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3,5-bis[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluoracetyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluoracetyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino] -3,5-dichlorbenzenpropanoát , β-[[2-[[[3-(acetylamino)-5-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina,
    598 ethyl β- [ [2- [ [ [3- (acetylamino) -5- [ (aminoiminomethyl) amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, ( + ) 3,5-dichlor-fi-[[2-[[[3-[[(methylamino)(methylimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, (±) 3,5-dichlor-B-[[2-[[[3-[[(ethylamino)(methylimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, (±) 3,5-dichlor-E-[[2-[[[3-[[[(1-methylethyl)amino](methylimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[[(ethylamino)(methylimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-fluorbenzenpropanoová kyselina, (+) 4-fluor-fi-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmethyl)amino](methylimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino] benzenpropanoová kyselina, β-[[2-[[[3 -[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-fluorbenzenpropanoová kyselina, ( + ) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-lH-imidazol-2-propanoová kyselina, ( + ) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,3,4,6-tetrafluorbenzenpropanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-bromthiofen-2-propanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]*··· « · « · ···· · ··· • ···· 9 9 · · · · ··· · 9
    - 599.1.. : ·..··..· amino] acetyl] amino]-2-merkaptobenzenpropanoová kyselina, (±) S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]-5-chlor-2-merkaptobenzenpropanoová kyselina.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 3, kde Y1 je N-R2 a R2 je kyano.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylmethyl β- [ [2 - [ [ [3 - [ (kyanoimino) fenylmethylamino) methyl] amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, fenylmethyl β-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)methylamino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, fenylmethyl β-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(amino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, β- [ [2- [ [ [3- [ [(kyanoimino)(ethylamino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)[(fenylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(methylamino)methyl]amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[[amino(kyanoimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(ethylamino)methyl]amino]• · · • Λ fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, ethyl 3S-[ [2 - [ [ [3 - [ [(kyanoimino)(methylamino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(methylamino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, ethyl S-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(2-pyridinylmethyl)amino] methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanooát, β-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(3-pyridinylmethyl)amino] methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanooát, β-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(3-pyridinylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, ethyl 3S-[[2-[[[3-[[[[4-(aminosulfonyl)fenylmethyl]amino](kyanoimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[[[[4-(aminosulfonyl)fenylmethyl]amino](kyanoimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-
    4-pentynoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[amino(kyanoimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[[amino(kyanoimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová ·· · kyselina, (±) ethyl 3,5-dichlor-E-[[2-[[[3-[(kyanoimino)(methylamino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, (±) 3,5-dichlor-E-[[2-[[[3-[(kyanoimino)(methylamino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanooová kyselina, a ethyl 3-[[2-[[[3-[[amino(kyanoimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 2, kde
    A je ¥· 11 —N ^N-R7 R5 R8
    kde Y1 je N-R2, R2 vzatý spolu s R-7 tvoří 4-12 členný kruh a Rs a R® jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené z H, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, bicykloalkyl, substituovaný alkyl, arylalkyl, aryloxy, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, arylamino, amido, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, haloalkylkarbonyl, haloalkoxykarbonyl, alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl, acyloxymethoxykarbonyl, substituovaný fenyl, arylacyl, monocyklické a bicyklické heterocykly, monocyklické a bicyklické heterocyklické alkyly, a -SO2R10 kde Rxo je vybrán ze skupiny tvořené z alkylu, amino a arylu, které všechny jsou případně substituované jedním či více substituenty vybranými ze skupiny tvořené acylamino, amino, karbonyl kyano, nitro, alko xy, halo, alkylem, trifluoralkylem, amido, alkylaminosulfo602 nylem, alkylsulfonylem, alkylsulfonylamino, alkylamino, dialkylamino, aryloxy, thio, trifluormethylthio, trifluoralkoxy a trifluormethylsulfonylem, nebo NRV a R8 vzaté spolu tvoří 4-12 členný kruh, kde uvedený kruh případně obsahuje heteroatom vybraný ze skupiny tvořené 0, N a S, a kde uvedený kruh je případně substituovaný.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, kde
    V je -N-(R6)-, kde Re je vybrán ze skupiny tvořené z H a nižší alkyl, n je 1, t je 0, a
    P je I-
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, vybraná ze skupiny, kterou tvoří (+) ethyl β-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2yl) amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát, (±) S-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ( + ) ethyl (+)β-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis(trifluormethyl)benzenpropanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormethyl)benzenpropanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2yl)amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino] 3,5dichlorbenzenpropanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina, (±) ethyl 3,5-dichlor-fi-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino] acetyl] amino] benzenpropanoát, (±) 3,5-dichlor-fi-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino] acetyl] amino] benzenpropanoová kyselina, (±) 3,S-dibrom-β-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl] amino]benzenpropanoová kyselina, (±) 3-brom-5-chlor-fi-[[2-[[[3-[ (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, (±) [2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl] 3,5dichlor-β-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, (±) [2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl] 3,5dichlor-β-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, (+) 3-brom-5-chlor-2-hydroxy-B-[[2-[[[3-[(1,4,5,6tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl] amino]benzenpropanoová kyselina, ethyl (+) 3-brom-5-chlor-2-hydroxy-fi-[[2-[[[3-[(1,4, ·· · • · • ·
    5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl) amino] fenyl] karbonyl] amino] acetyl]amino]benzenpropanoát, (±) 3,5-dichlor-2-hydroxy-B-[[2-[[[3-[(l,4,5,6tetrahydropyrimidin-2-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl] amino]benzenpropanoová kyselina, (±) 3,5-dichlor-B-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-pyrrolidin-2-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2hydroxybenzenpropanoová kyselina, (±) 3-brom-5-chlor-B-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lHpyrrolidin-2-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2hydroxybenzenpropanoová kyselina,
    B-[[2-[[[3-[(5-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl B-[[2-[[[3-[(5-fenyl-lH-imidazol-2-yl)amino] fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (+) ethyl 3,5-dichlor-B-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydro-
    5,5-dimethylpyrimidin-2-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, (±) 3,5-dichlor-B-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydro-5,5dimethylpyrimidin-2-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, ethyl (+) 3,5-dichlor-2-hydroxy-B-[[2-[[[3-[(1,4,5,6tetrahydro-5,5-dimethylpyrimidin-2-yl)-amino]fenyl]karbonyl] amino]-acetyl]amino]benzenpropanoát, (+) 3-brom-5-dichlor-2-hydroxy-B-[[2-[[[3-[(1,4,5,6tetrahydro-5,5-dimethylpyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, a ethyl (+) 3-brom-5-dichlor-2-hydroxy-B-[[2-[[[3-[(1,4,
    5,6-tetrahydro-5,5-dimethylpyrimidin-2-yl) amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát.
  10. 10. Sloučenina podle vzorce nároku 1, kde
    A je kde Y2 je vybrán ze skupiny tvořené z nižší alkyl, substituovaný alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, cykloalkyl, monocyklické heterocykly, -S-R9 a -0-R9, kde R9 je vybrán ze skupiny tvořené z H, alkyl, substituovaný alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, a monocyklické heterocykly, nebo
    R9 vzatý spolu s R7 tvoří 4-12 členný heterocyklický kruh, nebo Y2 vzatý spolu s R7 tvoří 4-12 členný kruh, který je případně substituovaný.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10, kde
    Y2 vzatý spolu s R7 tvoří 4-12 členný kruh, který je případně substituovaný.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 11, kde
    V je -N-(R6)-, kde R6 je vybrán ze skupiny tvořené z H a nižší alkyl, n je 1, t je 0 nebo 1, a
    P je 1· • · • ····
    606 .i.. :
    • · ·· ·· ·· • · · · · · · • · · ·· · ··· • · · · · ···· · • · · · · · · • · · · ·· · ·
  13. 13. Sloučenina podle nároku 12, vybraná ze skupiny, kte- rou tvoří (±) ethyl β-[ [2-[ [ [3-[ (3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7yl)amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]pyridin-3 propanoát, (±) S-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl] karbonyl] amino] acetyl] amino] pyridin-3-propanoová kyselina, (±) -ethyl β-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3benzodioxol-5-propanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioxol-5propanoová kyselina, (+) β-[[2-[ [ [3- [(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, (±)ethyl β-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, β-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, (+)ethyl β-[[2-[[[4-chlor-3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2Hazepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin3-propanoát, (±) β-[[2-[[[4-chlor-3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-
    7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3- propanoová kyselina, (+) β-[[2-[[[3,5-bis-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7• · · • · • · · · • · · · • ··· · · · 607.:-.. :
    yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3 propanoová kyselina,
    ES-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, (±) ethyl E-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7 yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlor benzenpropanoát, (±) E- [ [2 - [ [ [3 - [ (3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl) amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlor benzenpropanoová kyselina, (+)ethyl E-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl) amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]3,5-dichlor benzenpropanoát, (±) E- [ [2- [ [[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová pyridin-6-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino] benzenpropanoát, (±) 3,5-dichlor-E-[[2-[[[3-[(2,3,4,5-tetrahydro pyridin-6-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino] benzenpropanoová kyselina, (±) 3,5-dichlor-2-hydroxy-E-[[2-[[[3-[(3,4,5,6 tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino] acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina a ethyl (+) 3,5-dichlor-2-hydroxy-£-[[2-[[[3-[(3,4,5,6 tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino] acetyl]amino]benzenpropanoát.
  14. 14. Sloučenina podle vzorce nároku 10, kde kde Y2 je vybrán ze skupiny tvořené z nižší alkyl, substituovaný alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, cykloalkyl, monocyklické heterocykly.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 14, kde
    V je -N-(Re)-, kde Rs je vybrán ze skupiny tvořené z H a nižší alkyl, n je.l, t je 0, a p je 1.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 15, vybraná ze skupiny kterou tvoří (±) ethyl B- [ [2 - [ [ [3 - [(iminofenylmethyl)amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát,
    ES-[[2-[[[3-[[imino(1-pyrrolidinyl)methyl]amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(iminofenylmethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina,
    3,5-dichlor-S-[[2-[[[3-[[imino(1-piperidinyl)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, a ethyl 3,5-dichlor-B-[[2-[[[3-[[imino(1-piperidinyl) methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 10, kde Y2 je -S-R® nebo • ··· • · ·
    609
    -Ό-R9, kde R9 je vybrán ze skupiny tvořené z H, alkyl, subs tituovaný alkyl, fenyl, substituovaný fenyl a monocyklické heterocykly, nebo R9 vzatý spolu s R”7 tvoří 4-12 členný kruh.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 17, kde
    V je -N-(R6)-, kde Re je vybrán ze skupiny tvořené z H, nižší alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, monocyklické heterocykly a benzyl, n je 0, t je 0, a p j e 1 nebo 2.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 18, vybraná ze skupiny kterou tvoří ethyl β-[[2-[[[3-[(4,5-dihydrothiazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, β-[[2-[[[3-[ (4,5-dihydrothiazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[(benzoxazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(benzoxazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, β-[[2-[[[3-[(5,6-dihydro-4H-thiazin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina a ethyl β-[[2-[[[3-[(5,6-dihydro-4H-thiazin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát.
  20. 20. Sloučenina podle nároku 1 vzorce
    610 • · • ·· ·· · · • · ·· ··
    611 .• ·
    Br
    Cl
    612·-* ·· ·· • · • ·· ·· · · ···· ·· •· · · •· ·· • ·· · ·· • ·· ·· ··
    Br och3
    616 ·· • · · · • · ·· ·« · · · • · · ·· ··
    - 617.-·.:
    • · · • ···· · • · ···· · ···· • ·· • ···· • · ·· ♦ • · ·· ···· ··
    618 • · • · • ·
    Cl
    Br
    619 • ·
    Br • · t • · • ·
    620 o
    • · • · • 9
    621 • ·
    623 * * • · • ·
    - 624
    - 625 • · · • ·· • · ·· · •· • · · ··
    Br • · • ·
    626 - ,·* • ·· · • · ·· ·· · · • · · · · • ··· · · ·· ·· · · ···· • · • ·
    - 627
    O
    Η
    - 628
    Br ·· · • · • · • ·
    - 629 ·· • · • · • ·
    - 630 • · · • · · • · · • ···· · •· • ·· ·· •· · · •· ·· • ·· · ·· • ·· ·· ·· o
    - 631 ·· · • · · • ·· • · ·· · •· • · · ··
    632
  21. 21. Farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce sůl, kde nebo její farmaceuticky přijatelná
    A je
    N—R7
    I Re kde Y1 je vybrán ze skupiny tvořené z N-R2, 0 a S,
    R2 je vybrán ze skupiny tvořené z H, alkyl, aryl, hyd roxy, alkoxy, kyano, nitro, amino, alkenyl, alkynyl, amido, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbo nyl, haloalkylkarbonyl, haloalkoxykarbonyl, alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl, acyloxymethoxykarbonyl, alkyl případ633 ně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z nižší alkyl, halogen, hydroxyl, haloalkyl, kyano, nitro, karboxyl, amino, alkoxy, aryl nebo aryl případně substituovaný jedním či více halogen, haloalkyl, nižší alkyl, alkoxy, kyano, alkylsulfonyl, alkylthio, nitro, karboxyl, amino, hydroxyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, aryl, spojený aryl, monocyklické heterocykly nebo spojené monocyklické heterocykly, aryl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z halogen, haloalkyl, hydroxy, nižší alkyl, alkoxy, methylendioxy, ethylendioxy, kyano, nitro, alkylthio, alkylsulfonyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, karboxylové deriváty, amino, aryl, spojený aryl, monocyklické heterocykly a spojený monocyklický heterocykl, monocyklické heterocykly a spojené monocyklické heterocykly případně substituované jedním či více substituenty vybranými z halogen, haloalkyl, nižší alkyl, alkoxy, amino, nitro, hydroxy, karboxylové deriváty, kyano, alkylthio, alkylsulfonyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, aryl nebo spojený aryl, nebo
    R2 vzatý spolu s R7 tvoří 4-12 členný heterocykl obsahující dva dusíky, případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny tvořené nižšími alkyly, hydroxy, keto, alkoxy, halo, fenylem, amino, karboxylem nebo karboxylovým esterem a spojeným fenylem, nebo R2 vzatý spolu s R7 tvoří 5 členný heteroaromatický kruh případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z nižší alkyl, fenyl nebo hydroxy, nebo R2 vzatý spolu s R7 tvoří 5 členný heteroaromatický kruh spojený s fenylovou skupinou, • · · • ·
    - 634
    R7 (pokud není vzatý spolu s R2) a R® jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené z H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, amino, alkylamino, hydroxy, alkoxy, arylamino, amido, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxy, aryloxykarbony1, haloalkylkarbonyl, haloalkoxykarbonyl, alkyl thiokarbonyl , arylthiokarbonyl, acyloxymethoxykarbonyl, cykloalkyl, bicykloalkyl, aryl, acyl, benzoyl, alkyl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z nižší alkyl, halogen, hydroxy, haloalkyl, kyano, nitro, karboxylové deriváty, amino, alkoxy, thio, alkylthio, sulfonyl, aryl, aralkyl, aryl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z halogen, haloalkyl, nižší alkyl, alkoxy, methylendioxy, ethylendioxy, alkylthio, halopalkylthio, thio, hydroxy, kyano, nitro, karboxylové deriváty, aryloxy, amido, acylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoralkoxy, trifluormethyl, sulfonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, aryl, spojený aryl, monocyklické heterocykly, spojené monocyklické heterocykly, aryl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z halogen, haloalkyl, nižší alkyl, alkoxy, methylendioxy, ethylendioxy, alkylthio, haloalkylthio, thio, hydroxy, kyano, nitro, karboxylové deriváty, aryloxy, amido, acylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoralkoxy, trifluormethylsulfonyl, alkylsulfonyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, aryl, spojený aryl, monocyklické heterocykly nebo spojené monocyklické heterocykly, monocyklické heterocykly, spojené monocyklické heterocykly případně substituované jedním či více substituenty vybranými
    635 z halogenu, haloalkylu, nižšího alkylu, alkoxy, aryloxy, amino, nitro, hydroxy, karboxylových derivátů, kyano, alkylthio, alkylsulfonylu, arylu, spojeného arylu, monocyklických a bicyklických heterocykloalkylů, -SO^R10 kde R10 je vybrán ze skupiny tvořené z alkylu, arylu a monocyklických heterocyklů, všechny případně substituované jedním či více substituenty vybranými ze skupiny tvořené halogenem, haloalkylem, alkylem, alkoxy, kyano, nitro, amino, acylamino, trifluoralkylem, amido, alkylaminosulfonylem, alkylsulfonylem, alkylsulfonylamino, alkylamino, dialkylamino, trifluormethylthio, trifluormethylsulfonylem, arylem, aryloxy, thio, alkylthio a monocyklickými heterocykly, a -(C=0)-Rxo kde R10 je definován shora, nebo NRV a R8 vzaté spolu tvoří 4-12 členný monocyklický nebo bicyklický kruh s jedním dusíkem případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z nižší alkyl, karboxylové deriváty, aryl nebo hydroxy, a kde uvedený kruh případně obsahuje heteroatom vybraný ze skupiny tvořené 0, N a S,
    Rs je vybrán ze skupiny tvořené z H, alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl a fenetyl, nebo
    A je
    R5 kde Y2 je vybrán ze skupiny tvořené z alkyl, cykloalkyl, bicykloalkyl, aryl, monocyklické heterocykly, alkyl případně substituovaný arylem, který také může být substituovaný jedním či více substituenty vybranými z halo, haloal- kyl, alkyl, nitro, hydroxy, alkoxy, aryloxy, aryl nebo spojený aryl; aryl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z halo, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, aryl, spojený aryl, nitro, methylendioxy, ethylendioxy nebo alkyl, alkynyl, alkenyl, -S-R9 a -0-R9, kde R9 je vybrán ze skupiny tvořené z H, alkyl, aralkyl, aryl, alkenyl a alkynyl, nebo R9 vzatý spolu s R7 tvoří 4-12 členný heterocyklický kruh s jedním dusíkem a jednou sírou nebo jedním kyslíkem, heterocyklický kruh je případně substituovaný nižším alkylem, hydroxy, keto, fenylem, karboxylem nebo karboxylovým esterem, a spojený fenyl, nebo R9 vzatý spolu s R7 je thiazol, oxazol, benzoxazol nebo benzothiazol, a
    R5 a R7 jsou definovány shora, nebo
    Y2 (když Y2 je uhlík) vzatý spolu s R7 tvoří 4-12 členný kruh s jedním dusíkem případně substituovaný alkylem, arylem, keto nebo hydroxy,
    N—R2 nebo _ N_^
    A je p5 N—*R7
    Re kde R2 a R7 vzaté spolu tvoří 5-8 členný heterocyklický kruh obsahující dva dusíky případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny tvořené nižším alkylem, hydroxy, keto, fenylem nebo karboxylovými deriváty a Re je vybrán ze skupiny tvořené z alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, haloalkylkarbonyl, haloalkoxykarbonyl, alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl nebo acyloxymethoxykarbonyl, a
    R5 je definován shora, • · • · nebo
    A je J Re
    I
    N—R2
    -N=<
    N—R7
    I
    R8 kde R2 a Rv vzaté spolu tvoří 5-8 členný heterocyklický kruh obsahující dva dusíky případně substituovaný hydroxy, keto, fenylem nebo alkylem, a
    R8 jsou oba vybrány ze skupiny tvořené z alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, haloalkylkarbonyl, haloalkoxykarbonyl, alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl a acyloxymethoxykarbonyl,
    Z1 je jeden či více substituentů vybraných ze skupiny tvořené z H, alkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, nitro, amino, alkylamino, acylamino, dialkylamino, kyano, alkylthio, alkylsulfonyl, karboxylové deriváty, trihaloacetamid, acetamid, aryl, spojený aryl, cykloalkyl, thio, monocyklické heterocykly, spojené monocyklické heterocykly, a A, kde A je definován shora,
    V je vybrán ze skupiny tvořené z -N-(RS)-, kde Re je vybrán ze skupiny tvořené z H, nižší alkyl, cykloalkyl, aralkyl, aryl a monocyklické heterocykly, nebo Rs vzatý spolu s Y tvoří 4-12 členný kruh s jedním dusíkem,
    Y, Y3, Z a Z3 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené z vodíku, alkylu, arylu a cykloalkylu, nebo Y a Z vzaté spolu tvoří cykloalkyl, nebo Y3 a Z3 vzaté spolu tvoří cykloalkyl, • ·
    - 638 n je celé číslo 1, 2 nebo 3, t je celé číslo 0, 1 nebo 2, p je celé číslo 0, 1, 2 nebo 3,
    R je X-R3, kde X je vybrán ze skupiny tvořené z O, S a NR4, kde R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, haloalkylu, arylu, arylalkylu, cukrů, steroidů, polyalkyléterů, alkylamido, N,N-dialkylamido, pivaloyloxymethyl, a v případě volné kyseliny všechny jejich farmaceuticky přijatelné soli,
    R1 je vybrán ze skupiny tvořené z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, karboxylových derivátů, haloalkylu, monocyklických heterocyklů, monocyklických heterocyklů případně substituovaných alkylem, halogenem, haloalkylem, kyano, hydroxy, arylem, spojeným arylem, nitro, alkoxy, aryloxy, alkylsulfonylem, arylsulfonylem, sulfonamidem, thio, alkylthio, karboxylovými deriváty, amino, amido, alkyl případně substituovaný jedním či více halo, haloalkyly, hydroxy, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, alkynyly, alkenyly, alkyly, arylthio, alkylsulfoxidy, alkylsulfonyly, arylsulfoxidy, arylsulfonyly, kyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylsulfonamidy, arylsulfonamidy, acylamidy, karboxylovými deriváty, sulfonamidy, sulfonovou kyselinou, deriváty kyseliny fosfonové, deriváty kyseliny fosfinové, arylem, arylthio, arylsulfoxidem nebo arylsulfonem, všechny případně substituované na arylovém kruhu halo, alkylem, haloalkylem, kyano, nitro, hydroxy, karboxylovými deriváty, alkoxy, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, amido, arylem, spojeným arylem, monocyklickými heterocykly a spojenými monocyk
    - 639 lickými heterocykly, monocyklickým heterocyklickým thio, monocyklickým heterocyklickým sulfoxidem a monocyklickým heterocyklickým sulfonem, všechny případně substituované halo, haloalkylem, nitro, hydroxy, alkoxy, spojeným arylem nebo alkylem, alkylkarbonyl, haloalkylkarbonyl, a arylkarbonyl, aryl případně substituovaný v jedné či více polohách halo, haloalkylem, alkylem, alkoxy, aryloxy, methylendioxy, ethylendioxy, alkylthio, haloalkylthio, thio, hydroxy, kyano, nitro, acyloxy, karboxylovými deriváty, karboalkoxy, amido, acylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoralkoxy, trifluormethylsulfonylem, alkylsulfonylem, sulfonovou kyselinou, sulfonamidem, arylem, spojeným arylem, monocyklickými heterocykly a spojenými monocyklickými heterocykly, a
    0 C-N'
    R7
    Re kde R7 a R® jsou definovány shora, s výhradou, že vzaté spolu s dusíkem R7 a R® zahrnují aminokyselinu, a
    RX1 je vybrán ze skupiny tvořené z H, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl nebo haloalkynyl, nebo RX1 vzatý spolu s Y tvoří 4-12 členný heterocykl obsahující jeden dusík, a farmaceuticky přijatelný nosič.
  22. 22. Farmaceutické kompozice podle nároku 21, kde
    A je • · • :; · i ···· · · ·* · ·····: :: :· ··:: :
    - 640 : ........
    V —N^N-rz R5 R8 kde Y1 je vybrán ze skupiny tvořené z N-R2, 0 a S,
    R2 je vybrán ze skupiny tvořené z H, kyano, alkyl, aryl, substituovaný alkyl, hydroxy, alkoxy, alkylkarbonyl, nitro, amino a monocyklických heterocyklů, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, haloalkoxykarbonyl, alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl, acyloxymethoxykarbonyl, nebo R2 vzatý spolu s R7 tvoří 4-12 členný kruh,
    R5, R7 a R8 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené z H, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, bicykloalkylem substituovaný alkyl, arylalkyl, aryloxy, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, arylamino, amido, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, haloalkylkarbonyl, haloalkoxykarbonyl, alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl, acyloxymethoxykarbonyl, substituovaný fenyl, arylacyl, monocyklické a bicyklické heterocykly, monocyklické a bicyklické heterocyklo alkyly a -S02R10 kde R10 je vybrán ze skupiny tvořené z alkylu, amino a arylu, které jsou všechny případně substituované jedním či více substituenty vybranými ze skupiny tvořené acylamino, amino, karbonylem, kyano, nitro, alkoxy, halo, alkylem, trifluoralkylem, amido, alkylaminosulfonylem, alkylsulfonylem, alkylsulfonylamino, alkylamino, dialkylamino, aryloxy, thio, trifluormethylthio, trifluoralkoxy, a trifluormethylsulfonylem, nebo NR7 a R8 vzaté spolu tvoří 4-12 členný kruh, kde uvedený kruh případně obsahuje heteroatom vybraný ze skupiny tvořené O, N a S, a kde uvedený kruh je případně substituovaný.
    - 641
  23. 23. Farmaceutické kompozice podle nároku 22 kde
    V je -N-(Rs) kde Rs je vybrán ze skupiny tvořené z H a nižší alkyl, n je 1, t je 0 nebo 1, p j e 0, 1 nebo 2.
  24. 24. Farmaceutické kompozice podle nároku 23, kde sloučenina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, (±)ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoát (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl] amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino] naftalen- 1-yl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin-3-propanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]naftalen-l-yl] karbonyl]amino]acetyl] amino]pyridin-3-propanoová kyselina, (±) ethyl β-[[1-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]• ·
    - 642 karbonyl]amino]-1-cyklopropyl]karbonyl]amino]pyridin-3- propanoát, (±) S-[[l-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]cykloprop-1-yl]karbonyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, (±) ethyl E-[[2-[[[3-[[imino[(fenylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát, (±) B-[[2-[[[3-[[imino[(fenylmethyl)amino]methyl]amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina,
    3S-[[2-[[[3-(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, ethyl 3S-[[2-[[[3-(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    ES-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-2,5,6- trifluorfenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, (±) E-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl) amino]fenyl] karbonyl] amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormethyl) benzenpropanoová kyselina, (±) E-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl) amino]fenyl] karbonyl] amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormethyl) benzenpropanoová kyselina, ethyl (+) E-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormethyl)• · · ·
    643 benzenpropanoát, (±) S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,1'-bifenyl)-4-propanoová kyselina, ethyl (+) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-(1,1'-bifenyl)-4-propanoát, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5(trifluormethyl)fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]-3,5-bis(trifluormethyl)benzenpropanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5- (trifluormethyl) fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis- (trifluormethyl) benzenpropanoová kyselina, ( + ) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl) amino]fenyl] karbonyl] amino]acetyl]amino]naftalen-l-karboxylová kyselina, methyl (+) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]naftalen-l-karboxylát, (±) 3 - [ [ [3 - [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-2-oxopyrrolidin-l-propanoová kyselina,
    3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, ethyl 3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl] amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonylamino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, ethyl 3S-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonylaminofenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4- pentynoová kyselina, β-[[2-[[[3-[(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]- amino]acetyl]amino]pyridin-3- propanoová kyselina, ethyl S-[[2-[[[3-[(aminokarbonylamino)fenyl]karbony1] amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±) β-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±) ethyl β-[[2-[ [ [3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]furan-2-propanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]furan-3-propanoová kyselina,
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pentandioová kyselina, bismethylester 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pentandioové kyseliny, (±) hydrogen methyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl) amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pentandioát, ( + ) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethylamino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]furan-2-propanoová kyselina, ethyl (+) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]furan-2-propanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]naftalen-2-propanoová kyselina, (±) methyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]thiofen-3-propanoát, ethyl 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl ] amino]acetyl]amino]-4-pentynoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]
    645 amino]acetyl]amino]thiofen-3-propanoová kyselina, (±) 2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl] amino]acetyl]amino]-4-karboxybutyl]thio]benzoová kyse1 i na, (±) 2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl] amino]acetyl]amino]-4-karboxybutyl]sulfonyl]benzoová kyselina, (±) S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl] amino]acetyl]amino]thiofen-2-propanoová kyselina, (±) methyl 2-[[3-[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-karboxybutyl]thio]benzoát, (+) methyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(4-methylfenyl)thio]- pentanoát, (±) methyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-[[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]butanoát,
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-[[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]butanoová kyselina, (±) 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(4-methylfenyl)thio]pentanoová, kyselina, ( + ) 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino] acetyl]amino]-5-[(4-methylfenyl]sulfonyl]pentanoová, kyselina,
    3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-(fenylthio)butanoová kyselina, • · · ···· · · ·· · · ··! ! í
    3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, ethyl 3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl] amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    2-[[2S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-(karboxymethyl)ethyl]sulfonyl]benzoová kyselina,
    3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, ethyl 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl] amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    2-[[2S-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-(karboxymethyl)ethyl]thio]benzoová kyselina, (±)ethyl S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]methylamino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]methylamino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-1-oxopropyl]-amino]pyridin-3-propanoát, (±) β-[(2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-1-oxopropyl]amino]-pyridin-3-propanoové kyseliny (±) B-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]methylfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[[(aminoiminomethyl)amino]methyl]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina,
    3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-hydroxybutanoová kyselina,
    - 647 (±) S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] -2-hydroxybenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino]-2-hydroxy-5-methylbenzenpropanoová kyselina, (±) 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-4- [(2-hydroxyethyl)amino]-4oxobutanoová kyselina,
    2S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-karboxypropyl-2-aminobenzoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-1,4-benzodioxin-6-propanoová kyselina, ethylester N-[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino] fenyl] karbonyl]amino]acetyl]-β-alaninu,
    N-[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-β-alanin, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]chinolin-3-propanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]chinolin-3-propanoová kyselina, ethylester N-[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl] amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-β-alaninu,
    3-[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]propanoová kyselina, (±) ethyl β-[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3 propanoát, • · • · (±) 3- [2- [ [ [3- [ [ [(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β- [2 - [ [ [3 - [ [(fenylamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát, β-[[2 -[[[3 -[[(fenylamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, β-[[2-[[[3-(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[[[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]karbonylamino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát, β-[[2-[[[3 -[[[[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]karbonyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, β-í(2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]• · ·
    - 649 fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát,
    S-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, ethyl β- [ [2 - [ [ [3 - [ [ [(fenylmethyl)amino]karbonyl] amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioxol-5propanoát, β-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioxol-5propanoová kyselina, ethyl S-[[2-[[[3-3-[[(fenylamino)karbonyl]amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioxol-5propanoát, β-[[2-[[[3-3-[[(fenylamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoová kyselina, β-[[2-[[[3 -[[[[(4-aminosulfonyl)fenylmethyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[[[(3-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[[[(2-karboxyethyl)amino]karbonyl] amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3 propanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[[[(2-fenylethyl)amino]karbonyl] amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3 propanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[[[(1-naftalenylmethyl)amino]karbonyl]650 • · · ·· .· · ·· ·· ·· ·· • · * • ·· • ·· ··· · · • · · amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoová kyselina, ethyl β-[ [2 - [ [ [3 - [(aminoiminomethyl)amino]-4chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropanoová kyselina, β-[[2-[[[5-[(aminoiminomethyl)amino]-2-chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[amino(aminokarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlorbenzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[[amino(aminokarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlorbenzenpropanoová kyselina, [(dimethylamino)karbonyl]methyl β-[[2-[[[3-[( aminoiminomethyl) amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlorbenzenpropanoát,
    1,1-dimethylethyl 3,S-dichlor-β-[[2-[[[3-[[[(ethoxykarbonyl)amino][(ethoxykarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát,
    3,S-dichlor-β-[[2-[[[3-[[[(ethoxykarbonyl)amino][(ethoxykarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, β- [ [2 - [ [ [3 - [ ( aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl]
    - 651 karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina, ethyl 3S-[[2-[[[3-[[amino[(aminokarbony1)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[[amino[(aminokarbony1)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, ethyl 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,4-dichlorbenzenpropanoát, (±)β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,4-dichlorbenzenpropanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-Ξι t rif luormethyl) karbonyl] amino]acetyl]amino]-3,4dichlorbenzenpropanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5(trifluormethyl)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlorbenzenpropanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,5-dimethylbenzenpropanoát, (±)β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,5-dimethylbenzen-propanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-chlorbenzenpropanoát (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-chlorbenzenpropanoová kyselina, • · (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brombenzenpropanoát (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brombenzenpropanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-brombenzenpropanoát (±)β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-brombenzenpropanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dimethylbenzenpropanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dimethylbenzenpropanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dimethoxybenzenpropanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dimethoxybenzenpropanoová kyselina, (±) (2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)methyl β-[[2-[[[3-[(amino iminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlorbenzenpropanoát, (±) β-[[2-[[[3-[[[(aminokarbonyl)imino]methylamino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlorbenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]• · • · • · · · · · · • ···· · ···
    9 · · · ♦· ···· · • · · ♦ · · • · · ·
    - 653 -·*·· * amino]acetyl]amino]-3,4-dibrombenzenpropanoová kyselina, (±) S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]-3-fluor-5-(trifluormethyl)benzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl] amino]-3-brom-5-fluorbenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrombenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5-methylbenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl) fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrombenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5-chlorbenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl) fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5-chlorbenzenpropanoová kyselina, (±) [2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl] β[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5-jodbenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroxy-4-methoxybenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-hydroxy-4-methoxybenzofuran-6• ·
    - 654 -···* propanoová kyselina, (±) S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-9H-fluoren-2-propanoová kyselina, ethyl (+) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-9H-fluoren-2-propanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlor-2-hydroxybenzenpropanoová kyselina, ( + ) β-í[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroxy-5-nitrobenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrom-2-hydroxybenzenpropanoová kyselina, ethyl (+) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrom-2-hydroxybenzenpropanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brom-2-hydroxybenzenpropanoová kyselina, ethyl (+) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brom-2-hydroxybenzenpropanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]cyklohexanpropanoová kyselina, ethyl (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]cyklohexanpropanooát, ethyl (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]• · • · · · · ··· · ··· • ···· · · · · · · ··· · · • · · · · · ···
    - 655 -.............
    karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlor-2-hydroxybenzenpropanoát, (±) S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-chlor-2-hydroxybenzenpropanoová kyselina, (±) S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5-chlor-2-hydroxybenzenpropanoová kyselina, (±) S-amino-β-[[2-[[ [3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroxybenzenpropanoová kyselina, (±) S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-5-brompyridin-3-propanoová kyselina, ethyl (+) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brompyridin-3-propanoát,
    3.5- dichlor-fi-[[2-[[[3-[[[(ethoxykarbonyl)amino]thioxomethyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina,
    3.5- dichlor-β-[[2-[[[3-[[[(ethoxykarbonyl)amino]iminomethyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino][1,l'-bifenyl]-3-propanoová kyselina,
    1,1-dimethylethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino][1,1'-bifenyl]-3-propanoát, β- [ [2 - [ [ [3 - [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyrimidin-5-propanoová kyselina,
    1,1-dimethylethyl β- [ [2 - [ [ [3- [(aminoiminomethyl)amino] • · • · · · · ··· · ··· • ···· · · · · · · ··· · · • · · · · · · · ·
    - 656 .......... “ fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyrimidin-5-propanoát,
    B- [ [2 - [ [ [3 - [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-methylthiofen-2-propanoová kyselina,
    1,1-dimethylethyl B-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-methylthiofen-2propanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino] acetyl]amino]-3-(methylthio)benzenpropanoová kyselina,
    1,1-dimethylethyl (+) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-(methylthio)benzenpropanoát, (±) B-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-6-methylpyridin-2-propanoová kyselina, β- [ [2 - [ [ [3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-(methylsulfonyl)benzenpropanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diethoxybenzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diethoxybenzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-bromthiofen-2-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-bromthiofen-2-propanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-chlorthiofen-2-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino] fenyl] • ·
    - 657 s:·* * karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-chlorthiofen-2-propanoát,
    S- í [2- [ [ [3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl] amino]-ΙΗ-pyrazol-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-lH-pyrazol-3-propanoát, β-í[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-methylthiofen-2-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyllamino]acetyl]amino]-5-methylthiofen-2-propanoát, β-[(2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-2,3,5-trichlorbenzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,3,5-trichlorbenzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl] amino]-2-(karboxymethoxy)benzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-2-(karboxymethoxy)benzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-4-methoxy-l,3-benzodioxol-6-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-4-methoxy-l,3-benzodioxol-6-propanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-5-brom-2-methoxybenzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-5-brom-2-methoxybenzenpropanoát, • ·
    - 658 -···· β- [ [2 - [ [ [3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbony1] amino]acetyl]amino]- 6-chlor-1,3-benzodioxol-5-propanoová kyselina, ethyl E-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbony1] amino]acetyl]amino]-6-chlor-1,3-benzodioxol-5-propanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]benzofuran-2-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]benzofuran-2-propanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-3-(karboxymethoxy)benzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-3-(karboxymethoxy)benzenpropanoát,
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4,4,4-trifluorbutanoová kyselina, ethyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-4,4,4-trifluorbutanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino] fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-3-brom-4,5-dimethoxybenzenpropanoová kyselina, ethyl (+) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-3-brom-4,5-dimethoxybenzenpropanoát,
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-methylpentanoová kyselina, ethyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-4-methylpentanoát,
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pentanoová kyselina, ethyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]pentanoát,
    S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brom-3-chlor-2-hydroxybenzenpropanoová kyselina, β- [ [2- [ [ [3 - [ [ [(4-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino] fenylkarbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmethyl)amino]karbonyl] amino]fenylkarbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanooát,
    3.5- dichlor-S-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino] benzenpropanoová kyselina, ethyl 3,5-dichlor-E-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl] amino]benzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[[[(2-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[[(2-pyridinylmethyl)amino]karbonyl] amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát,
    3.5- dichlor-B-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, ethyl 3,5-dichlor-fi-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino] 660 • · · · • · · · • · · · • · · · · • · · • · · · benzenpropanoát,
    3-chlor-fi-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, ethyl 3-chlor-S-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino] benzenpropanoát,
    S-[[2-[[[3-[[[(1-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl].amino] acetyl] amino] pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[[(1-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, β- [ [2-[ [ [3- [ [ [ [(lH-benzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl] amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina, ethyl S-[[2-[[[3-[[[[(lH-benzimidazol-2-yl)methyl]amino] karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlorbenzenpropanoát,
    S-[[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorfenyl)methyl]amino]karbonyl] amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorfenyl)methyl]amino]karbonyl] amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát,
    3-[[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorfenyl)methyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]butanoová kyselina, ethyl 3-[[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorfenyl)methyl]amino] karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]butanoát, β- [ [2 - [ [ [3 - [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] • · • ·
    - 661 amino]acetyl]amino]-3,5-bis(1-methylethoxy)benzenpropanoová kyselina, ethyl β- [ [2 - [ [ [3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis(1-methylethoxy)benzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino] acetyl]amino]-3,5-dibrom-4-hydroxybenzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-3,5-dibrom-4-hydroxybenzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino] acetyl]amino]-3,5-dichlor-4-hydroxybenzenpropanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino] acetyl]amino]-3,5-dichlor-4-hydroxybenzenpropanoát, β-[[2-[[[5-[(aminoiminomethyl)amino]-2-hydroxyfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-2-hydroxyfenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[[(fenoxyamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[(fenoxyamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, β-[[2-[[[3-[[[(fenylamino)amino]karbonyl]amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[[(fenylamino)amino]karbonyl]amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]
    662 acetyl]amino]-5-[(3,5-dichlorfenyl)amino]-5-oxopentanoová kyselina, ethyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(3,5-dichlorfenyl)amino]-5-oxopentanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-karboxyfenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-karboxyfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát,
    S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-karboxyfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-karboxyfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, β-[[2-[[[3,5-bis[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3,5-bis[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluoracetyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluoracetyl) amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát , β-[[2-[[[3-(acetylamino)-5-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina, ·· · *·
    - 663 ethyl β-[[2-[[[3-(acetylamino)-5-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, (±) 3,S-dichlor-β-[[2-[[[3-[ [ (methylamino) (methylimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, (±) 3,5-dichlor-E-[[2-[[[3-[[(ethylamino)(methylimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová· kyselina, (±) 3,S-dichlor-β-[[2-[[[3-[[[(1-methylethyl)amino](methylimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl] amino]benzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[[(ethylamino](methylimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-fluorbenzenpropanoová kyselina, (±) 4-fluor-fi-[ [2- [ [ [3- [ [ [(4-pyridinylmethyl)amino](methylimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino] benzenpropanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-fluorbenzenpropanoová kyselina, (±)β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-lH-imidazol-2-propanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,3,4,6-tetrafluorbenzenpropanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-bromthiofen-2-propanoová kyselina, β-([2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]• · amino] acetyl] amino]-2-merkaptobenzenpropanoová kyselina, (±) S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-chlor-2-merkaptobenzenpropanoová kyselina.
  25. 25. Farmaceutické kompozice podle nároku 23, kde Y1 je N-R2 a R2 je kyano.
  26. 26. Farmaceutické kompozice podle nároku 25, kde sloučenina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylmethyl β- [ [2- [ [ [3- [ [(kyanoimino)fenylmethylamino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, fenylmethyl β- [ [2 - [ [ [3 - [ [(kyanoimino)methylamino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, fenylmethyl β-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(amino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát,
    S-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(ethylamino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, β- [ [2- [ [ [3 - [ [(kyanoimino)[(fenylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(methylamino)methyl]amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[[amino(kyanoimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[(kyanoimino)(ethylamino)methyl]amino]• · • · · « · · · ··· · ···· · · ·· • ···· · · · · · ♦ ··· · · • · ···· · · ·
    - 665 ..............
    fenyl] karbonyl] amino] acetyl] amino] benzenpropanoová kyselina, ethyl 3S-[[2-[[[3-[(kyanoimino)(methylamino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(methylamino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, ethyl β-[ [2- [ [ [3- [ [(kyanoimino) (2-pyridinylmethyl)amino] methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanooát·, β- [ [2- [ [ [3- [ [(kyanoimino)(2-pyridinylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[(kyanoimino)(3-pyridinylmethyl)amino] methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanooát, β-[[2 -[[[3 -[[(kyanoimino) (3-pyridinylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, ethyl 3S-[[2-[[[3-[[[[(4-aminosulfonyl)fenylmethyl]amino](kyanoimino)methylamino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[[[[(4-(aminosulfonyl)fenylmethyl]amino](kyanoimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino] -
    4-pentynoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[amino(kyanoimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[[amino(kyanoimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová • ·
    666 • · kyselina, (±) ethyl3,5-dichlor-E-[[2-[[[3-[(kyanoimino)(methyl amino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, (±) 3,5-dichlor-S-[[2-[[[3-[(kyanoimino)(methylamino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanooová kyselina, a ethyl 3-[[2-[[[3-[[amino(kyanoimino)methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát.
  27. 27. Farmaceutické kompozice podle nároku 21, kde
    A je —N N—R7
    I I
    R5 R8 kde Y1 je N-R2, R2 vzatý spolu s Rv tvoří 4-12 členný kruh a Rs je nezávisle vybrán ze skupiny tvořené z H, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, bicykloalkyl, substituovaný alkyl, arylalkyl, aryloxy, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, arylamino, amido, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, haloalkylkarbonyl, haloalkoxykarbonyl, alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl, acyloxymethoxykarbonyl, substituovaný fenyl, arylacyl, monocyklické a bicyklické heterocykly, monocyklické a bicyklické heterocyklické alkyly, a -SC^R10 kde R10 je vybrán ze skupiny tvořené z alkylu, amino a arylu, které všechny jsou případně substituované jedním či více substituenty vybranými ze skupiny tvořené acylamino, amino, karbonyl kyano, nitro, alkoxy, halo, alkylem, trifluoralkylem, amido, alkylaminosulfo• · • · • ·
    667 • · · · · · · • ···· · · ·· • ·· · · ···· · • · · · · · · ·· ·· ·· ·· nylem, alkylsulfonylem, alkylsulfonylamino, alkylamino, dialkylamino, aryloxy, thio, trifluormethylthio, trifluoralkoxy a trifluormethylsulfonylem, nebo NRV a R8 vzaté spolu tvoří 4-12 členný kruh, kde uvedený kruh případně obsahuje heteroatom vybraný ze skupiny tvořené 0, N a S, a kde uvedený kruh je případně substituovaný.
  28. 28. Farmaceutické kompozice podle nároku 27, kde
    V je. -N-(R6)-, kde Rs je vybrán ze skupiny tvořené z H a nižší alkyl, n je 1, t je 0, a
    P je I-
  29. 29. Farmaceutické kompozice podle nároku 28, kde sloučenina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3 propanoát, (±)S-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis(trifluormethyl)benzenpropanoát, (±) S-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormethyl)benzenpropanoová kyselina, • · • · • · ··· ··· ···· • · · · · · · · · · · · • ······ · · ·· · · · · · /-ζ-Ο · · ···· · · ·
    - 668 -···· · ·· ·· ·· ·· (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]3,5dichlorbenzenpropanoát, (±) S-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina, (±) ethyl 3,5-dichlor-fi-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, (±) 3,5-dichlor-fi-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, (±) 3,5-dibrom-fi-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, (±) 3-brom-5-chlor-fi-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, (±) [2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl] 3,5dichlor-β-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, (±) [2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl] 3,5dichlor-β-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, (±) 3-brom-5-chlor-2-hydroxy-fi-[[2-[[[3-[(l,4,5,6tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, • · ··· · · ····« ··· · ····· ··· • ···· · · · · · · ··· · · /-z-Q · · ······· ~ DOZÍ -»··· » ·· ·· ···· (±) ethyl 3-brom-5-chlor-2-hydroxy-E-[[2-[[[3-[(1,4,
    5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, (±) 3,5-dichlor-2-hydroxy-fi-[[2-[[[3-[(l,4,5,6tetrahydropyrimidin-2-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl] amino]benzenpropanoová kyselina, (±) 3,5-dichlor-S-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-pyrrolidin-2-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]amino]acetyl]amino]-2hydroxybenzenpropanoová kyselina, (±) 3-brom-5-chlor-S-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lHpyrrolidin-5-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2hydroxybenzenpropanoová kyselina,
    S-[[2-[[[3-[[5-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[5-fenyl-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±) ethyl 3,5-dichlor-E-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydro-
    5.5- methyldipyrimidin-2-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, (±) 3,5-dichlor-E-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-5,5dimethylpyrimidin-2-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, ethyl (±) 3,5-dichlor-2-hydroxy-E-[[2-[[[3-[(1,4,5,6tetrahydro-5,5-dimethylpyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, (±) 3-brom-5-dichlor-S-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydro-
    5.5- dimethylpyrimidin-2-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, a
    670 • · ethyl (±) 3-brom-5-dichlor-2-hydroxy-E-[[2-[[[3[(1,4,5,6-tetrahydro-5,5-dimethylpyrimidin-2-yl)amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát.
  30. 30. Farmaceutické kompozice podle nároku 21, kde A je v.
    I Rs kde Y2 je vybrán ze skupiny tvořené z nižší alkyl, substituovaný alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, cykloalkyl, monocyklické heterocykly, -S-R9 a -O-R9, kde R9 je vybrán ze skupiny tvořené z H, alkyl, substituovaný alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, monocyklické heterocykly, nebo R9 vzatý spolu s R7 tvoří 4-12 členný heterocyklický kruh, nebo Y2 vzatý spolu s R7 tvoří 4-12 členný kruh případně substituovaný .
  31. 31. Farmaceutické kompozice podle nároku 30, kde Y2 vzatý spolu s R7 tvoří 4-12 členný kruh, který je případně substituovaný.
  32. 32. Farmaceutické kompozice podle nároku 31, kde
    V je -N-(RS)-, kde Rs je vybrán ze skupiny tvořené z H a nižší alkyl, n je 1, t je 0 nebo 1, a p je 1.
    ··· ·· · · ·· ·· • · · ··· ···· • · · · · · · · · ··· • ···· · · · · ♦ · ··· · · • · ···· · · ·
    - 671 -.............
  33. 33. Farmaceutické kompozice podle nároku 32, kde sloučenina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří (±) ethyl β-[ [2-[ [ [3-[ (3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, · (±) ethyl β-[ [2-[ [ [3-[ (3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3benzodioxol-5-propanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioxol-5propanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, (+)ethyl β-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, β-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, (±)ethyl β-[[2-[[[4-chlor-3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2Hazepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin3-propanoát, (±) β-[[2-[[[4-chlor-3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoová kyselina, • « ··· · ···· · ··· • ···· · · · · · · ··· · ·
    - — · · ···· ···
    - 672 - ···· · ·· ·· ·· ·· (±) β-[[2-[[[3,5-bis-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoová kyselina,
    SS-[[2-[[[3 -[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-4-pentynoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, (±) β·- [ [2- [ [ [3- [ (3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl) amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina, (±)ethyl β-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]3,5-dichlorbenzenpropanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)-amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlor-benzenpropanoová (±) ethyl 3,5-dichlor-B-[[2-[[[3-[(2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, (±) 3,S-dichlor-β-[[2-[[[3-[(2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, (±) 3,5-dichlor-2-hydroxy-β-[[2-[[[3-[(3,4,5,6tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina a ethyl (+)3,5-dichlor-2-hydroxy-β-[[2-[[[3-[(3,4,5,6tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát.
    673 • «
  34. 34. Farmaceutické kompozice podle nároku 30, kde kde Y2 je vybrán ze skupiny tvořené z nižší alkyl, substituovaný alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, cykloalkyl, monocyklické heterocykly.
  35. 35. Farmaceutické kompozice podle nároku 34, kde
    V je -N-(RS)~, kde R6 je vybrán ze skupiny tvořené z H a nižší alkyl, n je 1, t je 0, a p je 1.
  36. 36. Farmaceutické kompozice podle nároku 35, kde sloučenina je vybraná ze skupiny kterou tvoří (±) ethyl E-[[2-[[[3-[(iminofenylmethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát,
    ES-[[2-[[[3-[(imino(l-pyrrolidinyl)methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-4-pentynoová kyselina, (+) S-[[2-[[[3-[(iminofenylmethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina,
    3,5-dichlor-E-[[2-[[[3-[[imino(1-piperidinyl)methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina a ethyl 3,5-dichlor-E-[[2-[[[3-[[imino(1-piperidinyl) methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát.
    ·· · ·♦ ·· ·· • · · ······· ··· · ····· ··· • ···· · ♦ · · · · ·♦· · · • · · · · ····
    - 674 -..... ........
  37. 37. Farmaceutické kompozice podle nároku 30, kde Y2 je -S-R9 nebo -O-R9, kde R9 je vybrán ze skupiny tvořené z H, alkyl, substituovaný alkyl, fenyl, substituovaný fenyl a monocyklické heterocykly, nebo R9 vzatý spolu s Rv tvoří 4-12 členný heterocyklický kruh.
  38. 38. Farmaceutické kompozice podle nároku 37, kde
    V je -N-(Re)-, kde R6 je vybrán ze skupiny tvořené z H, nižší alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, monocyklické heterocykly a benzyl, n je 0, t je 0, a p j e 1 nebo 2.
  39. 39. Farmaceutické kompozice podle nároku 38, kde sloučenina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří ethyl β- [ [2- [ [ [3- [ (4,5-dihydrothiazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, β-[[2-[[[3-[(4,5-dihydrothiazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, β-[[2-[ [ [3- [(benzoxazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(benzoxazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, β-[[2-[[[3-[(5,6-dihydro-4H-thiazin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina a ethyl β-[[2-[[[3-[(5,6-dihydro-4H-thiazin-2-yl)amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát.
    • · • ·
    - 675
  40. 40. Farmaceutické kompozice podle nároku 21, kde sloučenina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří
    O • ·
    - 676
    HO * · ·
    - 677 -
    O
    - 678 -
    679 • · o
    o • ·
    Br
    - 682 - • ·
    - 683 - • ·
    - 684 • · · · ···· · · • ···· · · · · · · ··· · • · · · · · ·· ·«·· · ·· ·· «·
    Cl • · • · • · • ·
    - 685 • · «· · ··· · · ·· · • ········ ·· • · · · · · ···· · ·· ·· • · • · • ·
    - 686 - ··
    - 688 -
    O ···· • ·· ·
    - 689 O o
    - 690 -.
    o
    Η
    O • · ·
    - 692 ···· • ·· • ·· · · • · ·· • · ♦· ····
    Br
    - 693 ·· · • · · • · · • ···· · •· ····* ···· • ·· • ·· · · • · ·· · • · ·· «··♦ ·· ·· •· · · ♦· ·· ··· ·· • ·· ·· ··
    O • · • · • ·
    - 694 O o
    CH2 o
    • · • ·
    - 695 • ·
    Br
    - 696 -
    ΌΗ .0
    F
    B
    Br
    698 • « · ·
  41. 41. Způsob léčení stavů zprostředkovaných integrinem u savce, který potřebuje takové léčení, zahrnující podávání účinného množství inhibujícího α^β3 sloučeniny vzorce nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde
    A je γι u
    —NT N-R7
    I I
    R5 R8 kde Y1 je vybrán ze skupiny tvořené z N-R2, 0 a S,
    R2 je vybrán ze skupiny tvořené z H, alkyl, aryl, hydroxy, alkoxy, kyano, nitro, amino, alkenyl, alkynyl, amido, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, haloalkylkarbonyl, haloalkoxykarbonyl, alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl, acyloxymethoxykarbonyl, alkyl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z nižší alkyl, halogen, hydroxyl, haloalkyl, kyano, nitro, karboxyl, amino, alkoxy, aryl nebo aryl případně substituovaný jedním či více halogen, haloalkyl, nižší alkyl, alkoxy, kyano, alkylsulfonyl, alkylthio, nitro, karboxyl, amino, hydroxyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, aryl, spojený aryl, monocyklické heterocykly nebo spojené monocyklické heterocykly, aryl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z halogen, haloalkyl, hydroxy, nižší alkyl, alkoxy, methylendioxy, ethylendioxy, kyano, nitro, alkyl thio, alkylsulfonyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, karboxylové deriváty, amino, aryl, spojený aryl, monocyklické heterocykly a spojený monocyklický heterocykl, monocyklické heterocykly a spojené monocyklické heterocykly případně substituované jedním či více substituenty vybranými z halogen, haloalkyl, nižší alkyl, alkoxy, amino, nitro, hydroxy, karboxylové deriváty, kyano, alkylthio, alkylsulfonyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, aryl nebo spojený aryl, nebo
    R2 vzatý spolu s R7 tvoří 4-12 členný heterocykl obsahující dva dusíky případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny tvořené nižšími alkyly, hydroxy, keto, alkoxy, halo, fenylem, amino, karboxylem nebo karboxylovým esterem a spojeným fenylem, nebo R2 vzatý spolu s R7 tvoří 5 členný heteroaromatický kruh případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z nižší alkyl, fenyl nebo hydroxy, nebo R2 vzatý spolu s R7 tvoří 5 členný heteroaromatický kruh spojený s fenylovou skupinou,
    R7 (pokud není vzatý spolu s R2) a Rs jsou nezávisle « · • · • · · · ···· · ··· • ···· · · · · · · ··· · ·
    - 7ΠΑ -· · ···· ··· vybrané ze skupiny tvořené z H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, amino, alkylamino, hydroxy, alkoxy, arylamino, amido, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxy, aryloxykarbonyl, haloalkylkarbonyl, haloalkoxykarbonyl, alkyl thiokarbonyl , arylthiokarbonyl, acyloxymethoxykarbonyl, cykloalkyl, bicykloalkyl, aryl, acyl, benzoyl, alkyl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z nižší alkyl, halogen, hydroxy, haloalkyl, kyano, nitro, karboxylové deriváty, amino, alkoxy, thio, alkylthio, sulfonyl, aryl, aralkyl, aryl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z halogen, haloalkyl, nižší alkyl, alkoxy, methylendioxy, ethylendioxy, alkylthio, haloalkylthio, thio, hydroxy, kyano, nitro, karboxylové deriváty, aryloxy, amido, acylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoralkoxy, trifluormethyl, sulfonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, aryl, spojený aryl, monocyklické heterocykly, spojené monocyklické heterocykly, aryl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z halogen, haloalkyl, nižší alkyl, alkoxy, methylendioxy, ethylendioxy, alkylthio, haloalkyl thio, thio, hydroxy, kyano, nitro, karboxylové deriváty, aryloxy, amido, acylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoralkoxy, trifluormethylsulfonyl, alkylsulfonyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, aryl, spojený aryl, monocyklické heterocykly nebo spojené monocyklické heterocykly, monocyklické heterocykly, spojené monocyklické heterocykly případně substituované jedním či více substituenty vybranými z halogenu, haloalkylu, nižšího alkylu, alkoxy, aryloxy, • · • ·
    701 • · amino, nitro, hydroxy, karboxylových derivátů, kyano, alkylthio, alkylsulfonylu, arylu, spojeného arylu, monocyklických a bicyklických heterocykloalkylů, -SC^R10 kde R10 je vybrán ze skupiny tvořené z alkylu, arylu a monocyklických heterocyklů, všechny případně substituované jedním či více substituenty vybranými ze skupiny tvořené halogenem, haloalkylem, alkylem, alkoxy, kyano, nitro, amino, acylamino, trifluoralkylem, amido, alkylaminosulfonylem, alkylsulfonylem, alkylsulfonylamino, alkylamino, trifluormethylthio,trifluoralkoxy,trifluormethylsulfonylem, arylem, aryloxy, thio, alkylthio a monocyklickými heterocykly, a -(C=0)-R10 kde Rxo je definován shora, nebo NRV a Re vzaté spolu tvoří 4-12 členný monocyklický nebo bicyklický kruh s jedním dusíkem případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z nižší alkyl, karboxylové deriváty, aryl nebo hydroxy, a kde uvedený kruh případně obsahuje heteroatom vybraný ze skupiny tvořené 0, N a S,
    R5 je vybrán ze skupiny tvořené z H, alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl a fenetyl, nebo V2
    R5 kde Y2 je vybrán ze skupiny tvořené z alkyl, cykloalkyl, bicykloalkyl, aryl, monocyklické heterocykly, alkyl případně substituovaný arylem, který také může být substituovaný jedním či více substituenty vybranými z halo, haloalkyl, alkyl, nitro, hydroxy, alkoxy, aryloxy, aryl nebo spo • ·
    - 702 jený aryl; aryl případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými z halo, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, aryl, spojený aryl, methylendioxy, ethylendioxy nebo alkyl, alkynyl, alkenyl, -S-R® a -0-R®, kde R9 je vybrán ze skupiny tvořené z H, alkyl, aralkyl, aryl, alkenyl a alkynyl, nebo R9 vzatý spolu s R7 tvoří 4-12 členný heterocyklický kruh s jedním dusíkem a jednou sírou nebo jedním kyslíkem, heterocyklický kruh je případně substituovaný nižším alkylem, hydroxy, keto, fenylem, karboxylem nebo karboxylovým esterem, a spojený fenyl, nebo R® vzatý spolu s R7 je thiazol, oxazol, benzoxazol nebo benzothiazol, a
    Rs a R7 jsou definovány shora, nebo
    Y2 (když Y2 je uhlík) vzatý spolu s R7 tvoří 4-12 členný kruh s jedním dusíkem případně substituovaný alkylem, arylem, keto nebo hydroxy, nebo
    A je kde R2 a R7 vzaté spolu tvoří 5-8 členný heterocyklický kruh obsahující dva dusíky případně substituovaný jedním či více substituenty vybranými ze skupiny tvořené nižším alkylem, hydroxy, keto, fenylem nebo karboxylovými deriváty a Rs je vybrán ze skupiny tvořené z alkylkarbonyl, arylkar bonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, haloalkylkarbonyl, haloalkoxykarbonyl, alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl nebo acyloxymethoxykarbonyl, a
    R5 je definován shora, nebo • · • ·
    - 703
    A je
    R8
    N—R?
    _N=C
    N—R7 I Re kde R2 a Rv vzaté spolu tvoří 5-8 členný heterocyklický kruh obsahující dva dusíky případně substituovaný hydroxy, keto, fenylem nebo alkylem, a
    R® jsou oba vybrány ze skupiny tvořené z alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, haloalkylkarbonyl, haloalkoxykarbonyl, alkylthiokarbonyl, arylthiokarbonyl a acyloxymethoxykarbonyl,
    Z1 je jeden či více substituentů vybraných ze skupiny tvořené z H, alkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, nitro, amino, alkylamino, acylamino, dialkylamino, kyano, alkylthio, alkylsulfonyl, karboxylové deriváty, trihaloacetamid, acetamid, aryl, spojený aryl, cykloalkyl, thio, monocyklické heterocykly, spojené monocyklické heterocykly, a A, kde A je definován shora,
    V je vybrán ze skupiny tvořené z -N-(RS)-, kde Rs je vybrán ze skupiny tvořené z H, nižší alkyl, cykloalkyl, aralkyl, aryl a monocyklické heterocykly, nebo Rs vzatý spolu s Y tvoří 4-12 členný kruh s jedním dusíkem,
    Y, Y3, Z a Z3 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené z vodíku, alkylu, arylu a cykloalkylu, nebo Y a Z vzaté spolu tvoří cykloalkyl, nebo Y3 a Z3 vzaté spolu tvoří cykloalkyl, n je celé číslo 1, 2 nebo 3, • · · • ·
    - 704 · · t je celé číslo 0, 1 nebo 2, p je celé číslo 0, 1, 2 nebo 3,
    R je X-R3, kde X je vybrán ze skupiny tvořené z 0, S a NR4, kde R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, haloalkylu, arylu, arylalkylu, cukrů, steroidů, polyalkyléterů, alkylamido, alkyl N,N-dialkylamido, pivaloyloxymethyl, a v případě volné kyseliny všechny jejich farmaceuticky přijatelné soli,
    R1 je vybrán ze skupiny tvořené z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, karboxylových derivátů, haloalkylu, monocyklických heterocyklů, monocyklických heterocyklů případně substituovaných alkylem, halogenem, haloalkylem, kyano, hydroxy, arylem, spojeným arylem, nitro, alkoxy, aryloxy, alkylsulfonylem, arylsulfonylem, sulfonamidem, thio, alkylthio, karboxylovými deriváty, amino, amido, alkyl případně substituovaný jedním či více halo, haloalkyly, hydroxy, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, alkynyly, alkenyly, alkyly, arylthio, alkylsulfoxidy, alkylsulfonyly, arylsulfoxidy, arylsulfonyly, kyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylsulfonamidy, arylsulfonamidy, acylamidy, karboxylovými deriváty, sulfonamidy, sulfonovou kyselinou, deriváty kyseliny fosfonové, deriváty kyseliny fosfinové, arylem, arylthio, arylsulfoxidem nebo arylsulfonem, všechny případně substituované na arylovém kruhu halo, alkylem, haloalkylem, kyano, nitro, hydroxy, karboxylovými deriváty, alkoxy, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, amido, arylem, spojeným arylem, monocyklickými heterocykly a spojenými monocyklickými heterocykly, monocyklickým heterocyklickým thio, mo • ·
    - 705 nocyklickým heterocyklickým sulfoxidem a monocyklickým heterocyklickým sulfonem, všechny případně substituované halo, haloalkylem, nitro, hydroxy, alkoxy, spojeným arylem nebo alkylem, alkylkarbonyl, haloalkylkarbonyl, a arylkarbonyl, aryl případně substituovaný v jedné či více polohách halo, haloalkylem, alkylem, alkoxy, aryloxy, methylendioxy, ethylendioxy, alkylthio, haloalkylthio, thio, hydroxy, kyano, nitro, acyloxy, karboxylovými deriváty, karboxyalkoxy, amido, acylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoralkoxy, trifluormethylsulfonylem, alkylsulfonylem, sulfonovou kyselinou, sulfonamidem, arylem, spojeným arylem, monocyklickými heterocykly a spojenými monocyklickými heterocykly, a
    O c-l kde Rv a R® jsou definovány shora, s výhradou, že vzaté spolu s dusíkem, Rv a R® zahrnují aminokyselinu, a
    R11 je vybrán ze skupiny tvořené z H, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl nebo haloalkynyl, nebo R11 vzatý spolu s Y tvoří 4-12 členný heterocykl obsahující jeden dusík.
  42. 42. Způsob podle nároku 41, kde sloučenina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří (+) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]
    - 706 karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±) S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoát (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl] amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino] naftalen- 1-yl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin-3-propanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]naftalen-l-yl] karbonyl]amino]acetyl] amino]pyridin-3-propanoová kyselina, (±) ethyl β-[[1-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-1-cyklopropyl]karbonyl]amino]pyridin-3- propanoát, (±) β-[[1-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]cykloprop-l-yl]karbonyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[[imino[(fenylmethyl)amino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát, (±) β-[[2-[[[3-[[imino[(fenylmethyl)amino]methyl]amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, • ·
    - 707 β- [ [2- [ [ [3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina,
    3S-[[2-[[[3-[(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, ethyl 3S-[[2-[[[3-[(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    SS-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-2,5,6- trifluorfenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl) amino]fenyl] karbonyl] amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormethyl) benzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl) amino]fenyl] karbonyl] amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormethyl) benzenpropanoová kyselina, ethyl (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormethyl)benzenpropanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl] amino] acetyl] amino] [1,1'-bifenyl]-4-propanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-(1,1'-bifenyl)-4-propanoát, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5(trifluormethyl)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis(trifluormethyl)benzenpropanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5- (trifluormethyl) fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis- (trifluormethyl) benzenpropanoová kyselina, ( + ) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl) amino]fenyl] karbou · « · · · · *·· · ···· · ··· • ····-** ·· ·· ···· · „ _ _ · · · · · · ···
    - 708 - ·»·· · ·’ ·· ·· ·· nyl] amino]acetyl]amino]naftalen-l-karboxylová kyselina, methyl (+) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]naftalen-l-karboxylát, (±) 3-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-2-oxopyrrolidin-l-propanoová kyselina,
    3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, ethyl 3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl] amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, ethyl 3S-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina,
    S-í[2-[[[3-(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl E-[[2-[[[3-(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±) β-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]furan-2-propanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]furan-3-propanoová kyselina, • · ί* · · · · · · • ···· · · · · • ·· ·· ···· · e ' Λ « · · · ···
    - 709 - ···· ........
    3-[[2-[[[3-[ (aminoiminomethyl) amino] fenyl] karbony!.] amino]acetyl]amino]pentandioová kyselina, bismethylester 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pentandioové kyseliny, (±) hydrogen methyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pentandioát, (±) S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]furan-2-propanoová kyselina, ethyl.(±) E-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]furan-2-propanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]naftalen-2-propanoová kyselina, (±) methyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]thiofen-3-propanoát, ethyl 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl] amino]acetyl]amino]-4-pentynoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]thiofen-3-propanoová kyselina, (±) 2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl] amino]acetyl]amino]-4-karboxybutylthio]benzoová kyselina, (±) 2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl] amino]acetyl]amino]-4-karboxybutyl]sulfonyl]benzoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl] amino]acetyl]amino]thiofen-2-propanoová kyselina, ( + ) methyl 2-[ [3-[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-karboxybutyl]thio]benzoát,
    710 (±) methyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(4-methylfenyl)thio]pentanoát, (±) methyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-[[(4-methylfenyl)sulfony1]amino]butanoát,
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-[[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]butanoová, kyselina, (±) 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(4-methylfenyl)thio]pentanoová, kyselina, (±) 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-5-[(4-methylfenyl)sulfonyl]pentanoová, kyselina,
    3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-(fenylthio)butanoová kyselina,
    3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, ethyl 3R-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl] - amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    2-[[2S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2 -(karboxymethyl)ethyl]sulfonyl]benzoová kyselina,
    3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, ethyl 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl] -amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    - 711
    2-[[2S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl] amino]-2-(karboxymethyl)ethyl]thio]benzoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]methylamino]acetyl]-amino]pyridin-3-propanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]methylamino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-1-oxopropyl]-amino]pyridin-3-propanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-1-oxopropyl]amino]pyridin-3-propanoové kyseliny (±) β-[(2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-methylfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[[(aminoiminomethyl)amino]methyl]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-hydroxybutanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroxybenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-2-hydroxy-5-methylbenzenpropanoová kyselina, (±) 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-4-[(2-hydroxyethyl)amino]-4oxobutanoová kyselina,
    2S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-3-karboxypropyl-2-aminobenzoát, • O • · ··« · · · · · » · • · · · ···· · · · · • ···· « · · · · · ··· · · Tin · · ···· · · · ~ / 1Z “ «··« * ·· ·· ·· ·♦ (±) S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-1,4-benzodioxin-6-propanoová kyselina, ethyl ester N- [2 - [ [ [3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]-β-alaninu,
    N- [2 - [ [ [3 - [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-β-alanin, (±) ethyl S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]chinolin-3-propanoát, (±) S?[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]methylamino]acetyl]amino]chinolin-3-propanoová kyselina, ethyl ester N-[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-β-alaninu,
    3-[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]propanoová kyselina, (±) ethyl β-[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3 propanoát, (±) β-[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[2-[[[3-[[[(fenylamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát, β-[2-[[[3-[[[(fenylamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, • · · · · ··· · · ·· • ···· ♦ · · · · · ··· * · • * ···· ···
    - 713 - ···· · ........
    β- [ [2 - [ [ [3-(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl S-[[2-[[[3-[[[[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]karbonylamino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát, β-[[2-[[[3-[[[[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]karbonyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl.β-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, β-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioxol-5propanoát, β-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioxol-5propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-3-[[(fenylamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioxol-5• » · · • · · · ··· · · · · · · · · · • ····«· · · · ♦ ···· · • · ···· · · ·
    - 714 - ···· · ·· ·· ·· *· propanoát, β- [ [2-[[[3-3-[[ (fenylamino)karbonyl]amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[[[[(4-aminosulfonyl)fenylmethyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoová kyselina, β- [ [2 - [ [ [3 - [ [ [(3-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[[[(2-karboxyethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[[[(2-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[[[(1-naftalenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4chlorfenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropanoová kyselina, β-[[2-[[[5-[(aminoiminomethyl)amino]-2-chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[amino(aminokarbonyl)imino] methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlorbenzenpropanooát, • * · · · · • · · · ♦ ♦ • · · · ···· · ··· • ······ ·« · · · · · · · „„ .- · · · · · · ··· _ 715 - ···· · ·· ·· ·· ·· β-[[2-[[[3-[[amino(aminokarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlorbenzenpropanoová kyselina, [(dimethylamino)karbonyl]methyl β-[[2-[[[3-[( aminoiminomethyl) amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl] amino] -3,5dichlorbenzenpropanoát,
    1,1-dimethylethyl 3,5-dichlor-E-[[2-[[[3-[[[(ethoxykarbonyl)amino][(ethoxykarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát,
    3,5-dichlor-E-[[2-[[[3-[[[(ethoxykarbonyl)amino]- [(ethoxykarbonyl)imino]methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, ethyl E-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, β-[ [2-[ [ [3-[ ( aminoi minomethyl)amino]-4-chlorfenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina, ethyl 3S-[[2-[[[3-[[amino[(aminokarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[[amino[(aminokarbonyl)imino]methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, ethyl 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino] -4-chlorfenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-4-chlorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,4-dichlorbenzenpropanoát, •« · · · · · · · ·· • ·· * · · 9 ♦ · «
    -t · · · · · · · · · · · • ······ <· 9 · * · · · ··
    Z- · · · · · ····
    - 716 ~ ···· · ·· ·· ···♦ (±)S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]-3,4-dichlorbenzenpropanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5(trifluormethyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,4dichlorbenzenpropanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5(trifluormethyl)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlorbenzenpropanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,5-dimethylbenzenpropanoát, (±)β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,5-dimethylbenzen-propanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-chlorbenzenpropanoát (±)β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-chlorbenzenpropanoová kyselina, (+) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brombenzenpropanoát (±)β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brombenzenpropanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-brombenzenpropanoát (±)β-[[2 -[[[3 -[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-brombenzenpropanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dimethylbenzenpropanoát, (±)β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dimethylbenzenpropanoová kyselina, » · ··· ♦ · · · · · · • · · · ···· · ··· « ······ ·· · · · · · · · « · · ···· ···
    - 717 - ···· · ·· ·· ·* ·· (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dimethoxybenzenpropanoát, (±)β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dimethoxybenzenpropanoová kyselina, (±) (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methyl β-[[2-[[[3-[(amino iminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlorbenzenpropanoát, (±) S-[[2-[[[3-[(aminokarbonyl)imino]methylamino] methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5dichlorbenzenpropanoová kyselina, (±) S-[[2-[[[3-[(aminothioxomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina, (±) S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,4-dibrombenzenpropanoová kyselina, (±) S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-fluor-5-(trifluormethyl)benzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5-fluorbenzenpropanoová kyselina, (±) S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrombenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5-methylbenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormethyl) fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrombenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]• · • 4» · • · · · · ··· · · ·· • ···· · · · · · ♦ ··· · · • · · · · · · · ·
    - 718 - ···· · ·· ·* *’ ·* amino]acetyl]amino]-3-brom-5-chlorbenzenpropanoová kyselina, (±)S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-(trifluormetyl)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5-chlorbenzenpropanoová kyselina, (±) [2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl] β[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, (±) S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5-jodbenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroxy-4-methoxybenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-hydroxy-4-methoxybenzofuran-6propanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-9H-fluoren-2-propanoová kyselina, ethyl (+) β -[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-9H-fluoren-2-propanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlor-2-hydroxybenzenpropanoová kyselina, ( + ) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroxy-5-nitrobenzenpropanoová kyselina, (±) β-[(2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrom-2-hydroxybenzenpropanoová kyselina, • · « · • · · • · · « • · • · · · · · · • · · · · · ··· • · · ·· ···· · • · · · · · · • · · · «· · · ethyl (+) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrom-2-hydroxybenzenpropanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brom-2-hydroxybenzenpropanoová kyselina, ethyl (+) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brom-2-hydroxybenzenpropanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]cyklohexanpropanoová kyselina, ethyl (+) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]cyklohexanpropanooát, ethyl (+) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlor-2-hydroxybenzenpropanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-chlor-2-hydroxybenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5-chlor-2-hydroxybenzenpropanoová kyselina, (±) 5-amino-fi-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroxybenzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-5-brompyridin-3-propanoová kyselina, • * e ·· · · ·· · · ·»· ··· · · · · ··· · · ··· · · · · • ······ ·· · · ···· · • · · · · · ···
    - 720 - ...........·· ethyl (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brompyridin-3-propanoát,
    3.5- dichlor-fi-[[2-[[[3-[[[(ethoxykarbonyl)amino]thioxo- methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina,
    3.5- dichlor-β-[[2-[[[3-[[ [ (ethoxykarbonyl)amino]imino- methyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, β-[[2t[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,l-bifenyl-3-propanoová kyselina,
    1.1- dimethylethyl β-[[2-[[[3- [ (aminoiminomethyl)amino]- fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino] [1,1'-bifenyl]-3-propanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyrimidin-5-propanoová kyselina,
    1.1- dimethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]pyrimidin-5-propanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-methylthiofen-2-propanoová kyselina,
    1.1- dimethylethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]- fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-methylthiofen-2propanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-(methylthio)benzenpropanoová kyselina,
    1,1-dimethylethyl (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]- fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-(methylthio)benzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]- 6-methylpyridin-2-propanoová
    721 ·· ·· • · · · • · · · ·· · · * • · · • · 9 ♦ kyselina, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-3-(methylsulfony1)benzenpropanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diethoxybenzenpropanoová kyselina, ethyl S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diethoxybenzenpropanoát, β-[[2~[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-bromthiofen-2-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-bromthiofen-2-propanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-chlorthiofen-2-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-chlorthiofen-2-propanoát, β- [ [2- [ [ [3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-lH-pyrazol-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3- [(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-lH-pyrazol-3-propanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-methylthiofen-2-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-methylthiofen-2-propanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-2,3,5-trichlorbenzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,3,5-trichlorbenzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-2-(karboxymethoxy)benzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-2-(karboxymethoxy)benzenpropanoát,
    S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-4-methoxy-l,3-benzodioxol-6-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-4-methoxy-l,3-benzodioxol-6-propanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-5-brom-2-methoxybenzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-5-brom-2-methoxybenzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-6-chlor-1,3-benzodioxol-5-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-6-chlor-l,3-benzodioxol-5-propanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]benzofuran-2-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]benzofuran-2-propanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-3-(karboxymethoxy)benzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]kar• · • · · * · · · • ···· · · ·· • · · · · ···· · • · · · · · ·
    9· ·· ·· · ♦ bonyl]amino]acetyl]amino]-3-(karboxymethoxy)benzenpropanoát,
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]-4,4,4-trifluorbutanoová kyselina, ethyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4,4,4-trifluorbutanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-3-brom-4,5-dimethoxybenzenpropanoová kyselina, ethyl.(±) E-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-3-brom-4,5-dimethoxybenzenpropanoát,
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-methylpentanoová kyselina, ethyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-4-methylpentanoát,
    3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pentanoová kyselina, ethyl 3-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]pentanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brom-3-chlor-2-hydroxybenzenpropanoová kyselina, β-[[2 -[[[3 -[[[(4-pyridinyl)methylamino]karbonyl]amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmethyl)amino]karbonyl] amino]fenylkarbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanooát,
    3,5-dichlor-S-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmethyl)amino]-
    - 724 karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, ethyl 3,5-dichlor-S-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát,
    S-[[2-[[[3-[[[(2-pyridinylmethyl)amino]karbonyl]amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β- [ [2- [ [ [3- [ [ [(2-pyridinylmethyl)amino]karbonyl] amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát,
    3,5-dichlor-E-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, ethyl 3,5-dichlor-fi-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl] amino]benzenpropanoát,
    3-chlor-E-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, ethyl 3-chlor-fi-[[2-[[[3-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[[[(1-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[[(1-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, β-[[2-[[[3-[[[[(lH-benzimidazol-2-yl)-methyl]amino]karbonyl] amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzen- propanoová kyselina, ethyl β- [ [2- [ [ [3- [ [ [ [ (lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] amino] karbonyl] amino] fenylkarbonyl] amino] acetyl] amino] -3,5dichlorbenzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorfenyl)methyl]amino]karbonyl] amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorfenyl)methyl]amino]karbonyl] amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát,
    3-[[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]butanoová kyselina, ethyl 3-[[2-[[[3-[[[[(3,5-dichlorfenyl)methyl]amino] karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]butanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-3,5-bis(1-methylethoxy)benzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino] acetyl]amino]-3,5-bis(1-methylethoxy)benzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino] acetyl]amino]-3,5-dibrom-4-hydroxybenzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]-3,5-dibrom-4-hydroxybenzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino] acetyl]amino]-3,5-dichlor-4-hydroxybenzenpropanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino] acetyl]amino]-3,5-dichlor-4-hydroxybenzenpropanoát,
    - 726 β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-2-hydroxyfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina, β-[ [2 - [ [ [3 - [(aminoiminomethyl)amino]-2-hydroxyfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[[(fenoxyamino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[[(fenoxyamino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]^mino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, β-[[2-[[[3-[[((fenylamino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[[(((fenylamino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino] acetyl]amino]-5-((3,5-dichlorfenyl]]amino]-5-oxopentanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino] acetyl]amino]-5-((3,5-dichlorfenyl]]amino]-5-oxopentanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-karboxyfenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-karboxyfenyl )karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-karboxyfenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-karboxy fenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát , • · ··· · · · ···· • · · · · · · · · · · · • ······ ·· · · ··· · ·
    - *7*7*7 - · · ···· ··· ···· · · · ·· ·· · · β-[[2-[[[3,5-bis[(aminoiminomethyl)amino]fenyl)karbony1] amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina, ethyl E-[[2-[[[3,5-bis[(aminoiminomethyl)amino]fenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-trifluoracetyl]amino]fenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]-5-trifluoracetyl] amino]fenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, β-[[2-[[[3-(acetylamino]-5-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-(acetylamino]-5-[(aminoiminomethyl)amino]-fenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát , (±) 3,5-dichlor-fi-[[2-[[[3-[((methylamino](methylimino)methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, (±) 3,5-dichlor-S-[[2-[[[3-[((ethylamino](methylimino)methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, (±) 3,5-dichlor-S-[[2-[[[3-[(((1-methylethyl)amino](methylimino)methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[((ethylamino](methylimino)methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-fluorbenzenpropanoová kyselina, • ·
    - 728 (±) 4-fluor-S-[[2-[[[3-[(((4-pyridinylmethyl)amino](methylimino)methyl)amino]fenyl)karbony1]amino]acetyl]amino] benzenpropanoová kyselina,
    S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]-4-fluorbenzenpropanoová kyselina, (±)S-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]-lH-imidazol-2-propanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]-2,3,4,6-tetrafluorbenzenpropanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-bromthiofen-2-propanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-merkaptobenzenpropanoová kyselina, β-[[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-chlor-2-merkaptobenzenpropanoová kyselina.
    fenylmethyl β-[[2-[[[3-[(kyanoimino)fenylmethyl)amino]methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, fenylmethyl β-[[2-[[[3-[(kyanoimino)methyl)amino]methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, fenylmethyl β-[[2-[[[3-[(kyanoimino)(amino]methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[(kyanoimino)(ethylamino]methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[(kyanoimino)((fenylmethyl)amino]methyl)• ·
    - 729 amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát,
    S-[[2-[[[3-[(kyanoimino)(methylamino]methyl)amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát,
    S-[[2-[[[3-[(amino(kyanoimino)methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina,
    S-[[2-[[[3-[(kyanoimino)((ethylamino]methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, ethyl 3S-[[2-[[[3-[(kyanoimino)(methylamino]methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[(kyanoimino)(methylamino]methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(kyanoimino)(2-pyridinylmethyl)amino] methyl)amino]fenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanooát,
    S-[[2-[[[3-[(kyanoimino)(2-pyridinylmethyl)amino]methyl)amino]fenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(kyanoimino)(3-pyridinylmethyl)amino] methyl)amino]fenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanooát, β-[(2-[[[3-[(kyanoimino)(3-pyridinylmethyl)amino]methyl)amino]fenyl)karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, ethyl 3S-[[2-[[[3-[aminosulfonyl)fenylmethylamino](kyanoimino)methylamino]fenyl]karbonyl]amino] acetyl]amino]-4-pentynoát,
    3S-[[2-[[[3-[([[4-(aminosulfonyl)fenylmethyl)amino]- ·· ·· ·· • · · · • · ··· · · ·· ·· ·· ·· ··
    730 ···· • · · · · ··· · · • · · · · · · (kyanoimino) methyl) amino] fenyl] karbony 1] amino] acetyl] amino] -
    4-pentynoová kyselina, ethyl β-[[2-[[[3-[(amino(kyanoimino)methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát,
    S-[[2-[[[3-[(amino(kyanoimino)methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina, ethyl 3,5-dichlor-E-[[2-[[[3-[(kyanoimino)(methylamino]methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát,
    3,5-dichlor-E-[[2-[[[3-[(kyanoimino)(methylamino]methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanooová kyselina, a ethyl β-[[2-[[[3-[(amino(kyanoimino)methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoát, (+) ethyl β-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoát, (±)β-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis(trifluormethyl)benzenpropanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormethyl)benzenpropanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2• · • ·
    - 731 - yl) amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] 3,5dichlorbenzenpropanoát, (±) &-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina, (±) ethyl 3,5-dichlor-B-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbony1]-amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, (±) 3,5-dichlor-S-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, (±) 3,5-dibrom-S-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, (±) 3-brom-5-chlor-S-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, (±) (2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl) 3,5dichlor-β-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, (±) (2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl) 3,5dichlor-β-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, (±) 3-brom-5-chlor-2-hydroxy-fi-[[2-[[[3-[(l,4,5,6tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, (±) ethyl 3-brom-5-chlor-2-hydroxy-β-[[2-[[[3-[(1,4, • · · ·· ·· ·· ·· ··· · · ····· ··· · ····· ··· • ···· · · · · · · ··· · · nnn · · · · · ···· / ϋζ ~ ···· · ·· ·· ····
    5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]- acetyl]amino]benzenpropanoát, (±) 3,5-dichlor-2-hydroxy-E-[[2-[[[3-[(l,4,5,6tetrahydropyrimidin-2-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl] amino]benzenpropanoová kyselina, (±) 3,5-dichlor-S-[[2-[[[3-[([(4,5-dihydro-lH-pyrrolidin-5-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2hydroxybenzenpropanoová kyselina, (±) 3-brom-5-chlor-S-[[2-[[[3-[([(4,5-dihydro-lHpyrrolidin-5-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl] amino]-2hydroxybenzenpropanoová kyselina, (±) S-[[2-[[[3-[(5-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(5-fenyl-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, (±) ethyl 3,5-dichlor-B-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydro-
    5,5-methyldipyrimidin-2-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]- acetyl]amino]benzenpropanoát, (±) 3,5-dichlor-E-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-5,5methyldipyrimidin-2-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, (±) ethyl 3,5-dichlor-2-hydroxy-E-[[2-[[[3-[(l,4,5,6tetrahydro-5,5-methyldipyrimidin-2-yl)-amino]fenyl]karbonyl] amino]-acetyl]amino]benzenpropanoát, (±) 3-brom-5-dichlor-fi-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahydro-
    5,5-methyldipyrimidin-2-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]- acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, a (±) ethyl 3-brom-5-dichlor-B-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetra• · • · • · · · · · · ··· · · ··· · ··· • ···· · · · · · · ··· · · · · ···· ···
    - 733 - ..... ·· ·· ·· ·· hydro-5,5-methyldipyrimidin-2-yl)-amino]fenyl]karbony1]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3 propanoát, β-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, (+) ethyl β-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3benzodioxol-5-propanoát, (±) β-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioxol-5propanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzen-3-propanoová kyselina, (±)ethyl β-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát, β-[[2-[[[3-[([(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, (±)ethyl β-[[2-[[[4-chlor-3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2Hazepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin3-propanoát, (±) β-[[2-[[[4-chlor-3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3 propanoová kyselina, (±) β-[[2-[[[3,5-bis-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7• · · · · · ··· ·· ··· ··· · · · · ··· · · ··· · · · · • ···· · « · · · · ··· · · •Ί Q A · · ······· /ϋΊ “ ···· · ·· ·· ···· yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3propanoová kyselina,
    SS-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-4-pentynoová kyselina, (+) ethyl β-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoát, (±) S-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová kyselina, (+) ethyl β-[[2-[[[3-[([(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]3,5-dichlorbenzenpropanoát, β-[[2-[[[3-[([(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)-amino]fenyl] karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dichlorbenzenpropanoová (±) ethyl 3,5-dichlor-fi-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydropyridin-6-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, (±) 3,5-dichlor-fi-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydropyridin-6-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, (±) 3,5-dichlor-2-hydroxy-fi-[[2-[[[3-[(3,4,5,6tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, (±) ethyl 3,5-dichlor-2-hydroxy-fi-[[2-[[[3-[(3,4,5,6tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, (±) ethyl β-[[2-[[[3-[(iminofenylmethyl)amino]fenyl]··· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · · • · · · · ··· · ··· • ······ ·· ·· ···· · · ····· ··· 735 - ···· · ·· ·· ·· ·· karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát,
    BS-[[2-[[[3-[(imino(1-pyrrolidinyl)methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-4-pentynoová kyselina, (±) B-[[2-[[[3-[(iminofenylmethyl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina,
    3,5-dichlor-S-[[2-[[[3-[(imino(1-piperidinyl)methyl)- amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoová kyselina, a (±) ethyl 3,5-dichlor-E-[[2-[[[3-[(imino(1-piperidinyl) methyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoát, ethyl B-[[2-[[[3-[(4,5-dihydrothiazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát,
    B-[[2-[[[3-[(4,5-dihydrothiazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina,
    B-[[2-[[[3-[(4,5-benzoxazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina, ethyl B-[[2-[[[3-[(4,5-benzoxazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát,
    B-[[2-[[[3-[(,65-dihydro-4H-thiazin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoová kyselina a ethyl B- [ [2 - [ [ [3 - [ (,65-dihydro-4H-thiazin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propanoát.
  43. 43. Způsob podle nároku 41, kde léčený stav je metastáza tumorů.
  44. 44. Způsob podle nároku 42, kde léčený stav je metastá• · • · za tumorů.
    - 736
  45. 45. Způsob podle nároku 41, kde léčený stav je růst pevných tumorů.
  46. 46. Způsob podle nároku 42, kde léčený stav je růst pevných tumorů.
  47. 47. Způsob podle nároku neze.
  48. 48. Způsob podle nároku neze.
  49. 49. Způsob podle nároku róza.
  50. 50. Způsob podle nároku róza.
  51. 51. Způsob podle nároku ní hyperkalcemická virulence
    41, kde léčený stav je angioge42, kde léčený stav je angioge41, kde léčený stav je osteopo42, kde léčený stav je osteopo41, kde léčený stav je humorál-
  52. 52. Způsob podle nároku 42, kde léčený stav je humorální hyperkalcemická virulence.
  53. 53. Způsob podle nároku 41, kde léčený stav je migrace buněk hladkých svalů.
    • · • ·
    - 737 • · · · · • ······ · • · · · - ···· · ·· • · · · · · · • ·· · · · · · • · · · · • · · · · · 54 . Způsob podle nároku 42, kde léčený stav je migrace buněk hladkých svalů. 55. Způsob podle nároku 41, kde se inhibuj e restenoza. 56. Způsob podle nároku 42, kde se inhibuj e restenoza.
  54. 57. Způsob podle nároku 41, kde léčený stav je revmatická arthritida.
  55. 58. Způsob podle nároku 42, kde léčený stav je revmatická arthritida.
CZ1998341A 1995-08-30 1996-08-27 Meta-guanidinové, močovinové, thiomočovinové nebo azacyklické deriváty aminobenzoové kyseliny jako antagonisty integrinů CZ293323B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US327795P 1995-08-30 1995-08-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ34198A3 true CZ34198A3 (cs) 1998-09-16
CZ293323B6 CZ293323B6 (cs) 2004-04-14

Family

ID=21705046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1998341A CZ293323B6 (cs) 1995-08-30 1996-08-27 Meta-guanidinové, močovinové, thiomočovinové nebo azacyklické deriváty aminobenzoové kyseliny jako antagonisty integrinů

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6028223A (cs)
EP (1) EP0850221B1 (cs)
JP (1) JPH11510814A (cs)
KR (1) KR100481285B1 (cs)
CN (1) CN1085980C (cs)
AT (1) ATE203234T1 (cs)
AU (1) AU702487B2 (cs)
BR (1) BR9610422A (cs)
CA (1) CA2230209A1 (cs)
CZ (1) CZ293323B6 (cs)
DE (1) DE69613985T2 (cs)
DK (1) DK0850221T3 (cs)
ES (1) ES2161373T3 (cs)
GR (1) GR3036751T3 (cs)
IL (1) IL123164A (cs)
MX (1) MX9801716A (cs)
NO (1) NO311671B1 (cs)
NZ (1) NZ318926A (cs)
PL (1) PL186370B1 (cs)
PT (1) PT850221E (cs)
RO (2) RO118290B1 (cs)
RU (1) RU2196769C2 (cs)
WO (1) WO1997008145A1 (cs)
ZA (1) ZA967379B (cs)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5952306A (en) * 1996-01-16 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
GB9723789D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6066740A (en) * 1997-11-25 2000-05-23 The Procter & Gamble Company Process for making 2-amino-2-imidazoline, guanidine and 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives
CZ20002342A3 (cs) * 1997-12-23 2001-11-14 Aventis Pharma Limited Substituované ß-alaniny
US6001855A (en) * 1998-01-02 1999-12-14 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
US6197794B1 (en) 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6329372B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
ZA994406B (en) * 1998-03-04 2000-02-11 Searle & Co Meta-azacyclic amino benzoic acid and derivatives thereof.
US6372719B1 (en) 1998-03-04 2002-04-16 Jay Cunningham ανβ3 integrin antagonists in combination with chemotherapeutic agents
ZA991105B (en) * 1998-03-04 2000-02-11 Searle & Co Synthesis of chiral beta-amino acids.
US6172256B1 (en) * 1998-03-04 2001-01-09 G.D. Searle & Co. Chiral-β-amino acid compounds and derivatives thereof
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
US6548663B1 (en) 1998-03-31 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Benzodiazepine vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
HUP0101468A2 (hu) 1998-03-31 2001-08-28 Du Pont Pharmaceuticals Company Angiogenetikus rendellenességek leképzésére alkalmas szerek
US6524553B2 (en) 1998-03-31 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Quinolone vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6537520B1 (en) 1998-03-31 2003-03-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders
NZ507222A (en) 1998-04-09 2003-05-30 Meiji Seika Kaisha Aminopiperidine derivatives useful as integrin antagonists
US6689754B1 (en) 1998-04-10 2004-02-10 G. D. Searle & Co. Heterocyclic glycyl β-alanine derivatives
AR015759A1 (es) * 1998-04-10 2001-05-16 Searle & Co Compuesto derivado heterociclicos de glicil d-alanina, composicion farmaceutica que lo contiene y metodo para tratar afecciones
AU3561099A (en) * 1998-04-14 1999-11-01 American Home Products Corporation Acylresorcinol derivatives as selective vitronectin receptor inhibitors
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2000005223A2 (en) * 1998-07-23 2000-02-03 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and their use as integrin inhibitors
GB9916374D0 (en) 1998-07-23 1999-09-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2349333A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharmaceuticals Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6569402B1 (en) 1998-12-18 2003-05-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
TR200101775T2 (tr) * 1998-12-18 2002-07-22 Dupont Pharmaceuticals Company Vitronektin alıcı antagonist farmasötikler
US6794518B1 (en) 1998-12-18 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6511649B1 (en) 1998-12-18 2003-01-28 Thomas D. Harris Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
IL142958A0 (en) * 1998-12-18 2002-04-21 Du Pont Pharm Co Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
WO2000038730A2 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. Use of a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more antineoplastic agents for combination therapy in neoplasia
US6291503B1 (en) 1999-01-15 2001-09-18 Bayer Aktiengesellschaft β-phenylalanine derivatives as integrin antagonists
GB9908355D0 (en) * 1999-04-12 1999-06-09 Rhone Poulenc Rorer Ltd Chemical compounds
SK14372001A3 (sk) * 1999-04-12 2002-06-04 Aventis Pharma Limited Substituované bicyklické heteroarylové zlúčeniny ako antagonisty integrínu a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje
US6586187B1 (en) 1999-04-14 2003-07-01 Wyeth Methods for solid phase combinatorial synthesis of integrin inhibitors
AU4242100A (en) * 1999-04-14 2000-11-14 American Home Products Corporation Methods for solid phase combinatorial synthesis of integrin inhibitors
EP1173468A1 (de) * 1999-04-28 2002-01-23 Basf Aktiengesellschaft Integrinrezeptorantagonisten
CA2372840C (en) 1999-05-05 2008-07-22 Aventis Pharma Limited Substituted bicyclic compounds
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
EP1198231A1 (en) 1999-07-21 2002-04-24 American Home Products Corporation Bicyclic antagonists selective for the(alpha)v(beta)3 integrin
WO2001010844A1 (en) 1999-08-05 2001-02-15 Meiji Seika Kaisha, Ltd. φ-AMINO-α-HYDROXYCARBOXYLIC ACID DERIVATIVES HAVING INTEGRIN αvβ3 ANTAGONISM
EP1214293A1 (en) * 1999-09-08 2002-06-19 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
CZ20011872A3 (cs) 1999-09-29 2002-03-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Isonipekotamidy pro léčbu onemocnění zprostředkovaných integriny
WO2001027082A1 (fr) * 1999-10-08 2001-04-19 Meiji Seika Kaisha, Ltd. DERIVES DE 3-AMINOPIPERIDINE UTILISES COMME ANTAGONISTES DE L'INTEGRINE αvβ3
US6849639B2 (en) * 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
WO2001079173A2 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Celltech R & D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
JP2004502762A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド 二環性ヘテロ芳香環を含有するインテグリンアンタゴニストとしてのスクエア酸誘導体
EP1305291A1 (en) 2000-08-02 2003-05-02 Celltech R&amp;D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6720327B2 (en) * 2000-09-27 2004-04-13 Pharmacia Corporation Lactone integrin antagonists
US20020072500A1 (en) * 2000-09-27 2002-06-13 Thomas Rogers Hydroxy acid integrin antagonists
JP2005506949A (ja) 2000-12-20 2005-03-10 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体の調節剤としてのジアミン
US6656971B2 (en) 2001-01-25 2003-12-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
ITTO20010110A1 (it) 2001-02-08 2002-08-08 Rotta Research Lab Nuovi derivati benzamidinici dotati di attivita' anti-infiammatoria ed immunosoppressiva.
KR100659427B1 (ko) 2001-02-20 2006-12-18 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 대사조절인자로서 유용한 말로닐-코에이 데카르복실라제억제제로서의 아졸류
US7709510B2 (en) 2001-02-20 2010-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
JP2004529918A (ja) 2001-04-09 2004-09-30 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド インテグリンに由来する疾患の治療のためのキナゾリンおよびキナゾリン類似化合物
US20040019206A1 (en) * 2001-09-27 2004-01-29 Peter Ruminiski Lactone integrin antagonists
WO2003059251A2 (en) 2001-10-22 2003-07-24 The Scripps Research Institute Antibody targeting compounds
TW200307671A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
EP1572210A1 (en) * 2002-12-20 2005-09-14 Pharmacia Corporation The r-isomer of beta amino acid compounds as integrin receptor antagonists derivatives
ES2309563T3 (es) 2003-08-01 2008-12-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Compuestos de piperidina utiles como inhibidores de malonil coenzima a descarboxilasa.
CA2533747C (en) 2003-08-01 2012-11-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
DE602004016530D1 (de) 2003-08-01 2008-10-23 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Azol-verbindungen auf cyanoguanidin-basis als malonyl-coa decarboxylase-hemmer
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
US20070122408A1 (en) * 2005-10-20 2007-05-31 The Scripps Research Institute Fc Labeling for Immunostaining and Immunotargeting
EP2167071B1 (en) 2007-06-13 2020-03-18 Wayne State University Board Of Governors A baclofen solution for low-volume therapeutic delivery
US20100210604A1 (en) * 2007-06-13 2010-08-19 Meythaler Jay M Zwitterion solution for low-volume therapeutic delivery
ES2457822T3 (es) 2007-11-08 2014-04-29 The General Hospital Corporation Procedimientos y composiciones de tratamiento de enfermedades proteinúricas
US8354446B2 (en) * 2007-12-21 2013-01-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Selective androgen receptor modulators (SARMs) and uses thereof
JP5315710B2 (ja) * 2008-02-07 2013-10-16 セントラル硝子株式会社 １−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンの製造方法
AU2009322393B2 (en) 2008-12-03 2017-02-02 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
WO2010093706A2 (en) 2009-02-10 2010-08-19 The Scripps Research Institute Chemically programmed vaccination
CN102596321B (zh) 2009-10-29 2014-11-19 詹森药业有限公司 可用作dpp-1抑制剂的炔基衍生物
CN102211994B (zh) * 2010-04-06 2014-09-17 上海药明康德新药开发有限公司 3-(2-溴苯基)丙酸的工业化合成方法
US8716226B2 (en) 2012-07-18 2014-05-06 Saint Louis University 3,5 phenyl-substituted beta amino acid derivatives as integrin antagonists
MX2015000794A (es) * 2012-07-18 2015-10-12 Univ Saint Louis Derivados de aminoácido beta como antagonistas de integrina.
US20150225369A1 (en) * 2012-08-29 2015-08-13 Merck Patent Gmbh Ddr2 inhibitors for the treatment of osteoarthritis
MX2016001006A (es) * 2013-08-07 2016-04-19 Arrowhead Res Corp Policonjugados para suministro de desencadenantes de acido ribonucleico de interferencia (arni) en celulas tumorales en vivo.
WO2015032621A1 (en) * 2013-09-06 2015-03-12 Sandoz Ag Synthesis of peptide epoxy ketones
WO2015181676A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Pfizer Inc. Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
CN104326937B (zh) * 2014-09-03 2016-08-24 天津市肿瘤研究所 抗肿瘤化合物及其医药用途
CN105820093A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种n-苄基-5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途
CN108779077A (zh) 2015-12-30 2018-11-09 圣路易斯大学 作为pan整合素拮抗剂的间位氮杂环氨基苯甲酸衍生物
WO2021044413A1 (en) * 2019-09-03 2021-03-11 Salzman Group Ltd. Atp-regulated potassium channel openers comprising guanidine and uses thereof
KR102334997B1 (ko) * 2019-11-27 2021-12-03 한국화학연구원 보풀 속 식물 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강질환 또는 골질환의 예방 또는 치료용 조성물
US20230192661A1 (en) 2020-05-14 2023-06-22 Ube Corporation 1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine-2-amine derivative
WO2022148457A1 (en) * 2021-01-11 2022-07-14 Helios Huaming Biopharma Co., Ltd. Substituted salicylamide compounds and use thereof
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
WO2023085396A1 (ja) 2021-11-12 2023-05-19 Ｕｂｅ株式会社 アルポート症候群を治療または予防するための医薬組成物

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US445796A (en) * 1891-02-03 Half to moses g
JPS6193163A (ja) * 1984-10-12 1986-05-12 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Ｎ−ベンゾイル−ｎ′−フエニルウレア系化合物、それらの製造方法並びにそれらを含有する抗癌剤
IL90337A0 (en) * 1988-05-24 1989-12-15 Pfizer Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents
US4874864A (en) * 1988-05-24 1989-10-17 Pfizer Inc. Benzamide protease inhibitors
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
CA2037153A1 (en) * 1990-03-09 1991-09-10 Leo Alig Acetic acid derivatives
US5273982A (en) 1990-03-09 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Acetic acid derivatives
DE4007611C1 (cs) * 1990-03-09 1991-05-16 Deutsche Forschungsanstalt Fuer Luft- Und Raumfahrt Ev, 5300 Bonn, De
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
CA2073776A1 (en) * 1990-11-15 1992-05-16 Joerg Stuerzebecher Meta-substituted phenyl alanine derivatives
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB9105771D0 (en) * 1991-03-19 1991-05-01 Cancer Res Inst Royal Anti-cancer compounds
WO1993008823A1 (en) * 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
GB9205907D0 (en) * 1992-03-18 1992-04-29 Cancer Res Inst Royal Anti-cancer compounds
DE4301747A1 (de) 1993-01-23 1994-07-28 Cassella Ag Substituierte Aminoverbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
NZ262664A (en) * 1993-02-22 1997-04-24 Merck & Co Inc Heterocyclic substituted derivatives, and medicaments thereof
DE4309867A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Cassella Ag Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4310632A1 (de) * 1993-04-01 1994-10-06 Merck Patent Gmbh Lineare Adhäsionsinhibitoren
HUT70045A (en) * 1993-06-17 1995-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd 2-piperazinone derivatives parmaceutical compositions containing them and process for producing them
KR100308839B1 (ko) * 1993-09-09 2002-10-04 메렐 파마슈티칼스 인크. 디플루오로 스타톤 항바이러스성 유사체
DE4336758A1 (de) * 1993-10-28 1995-05-04 Merck Patent Gmbh Lineare Adhäsionsinhibitoren
DE4338944A1 (de) * 1993-11-15 1995-05-18 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5981478A (en) * 1993-11-24 1999-11-09 La Jolla Cancer Research Foundation Integrin-binding peptides
DE59409322D1 (de) * 1993-12-03 2000-06-08 Hoffmann La Roche Essigsäurederivate als Arzneimittel
US5753230A (en) 1994-03-18 1998-05-19 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis
US5770565A (en) * 1994-04-13 1998-06-23 La Jolla Cancer Research Center Peptides for reducing or inhibiting bone resorption
US5741796A (en) * 1994-05-27 1998-04-21 Merck & Co., Inc. Pyridyl and naphthyridyl compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
JPH10504807A (ja) * 1994-06-29 1998-05-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ビトロネクチン受容体拮抗剤
JPH10504808A (ja) * 1994-06-29 1998-05-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ビトロネクチン受容体拮抗物質
WO1996026190A1 (en) * 1995-02-22 1996-08-29 Smithkline Beecham Corporation Integrin receptor antagonists
US5681820A (en) * 1995-05-16 1997-10-28 G. D. Searle & Co. Guanidinoalkyl glycine β-amino acids useful for inhibiting tumor metastasis
US6013651A (en) * 1995-08-30 2000-01-11 G. D. Searle & Co. Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof
US6100423A (en) * 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
ATE212978T1 (de) * 1996-03-29 2002-02-15 Searle & Co Para-substituierte phenylpropansäure derivate als integrin-antagonisten
PT889877E (pt) * 1996-03-29 2002-02-28 Searle & Co Derivados fenileno meta substituidos e sua utilizacao como antagonitas ou inibidores integrina alfa v beta3
US6372719B1 (en) * 1998-03-04 2002-04-16 Jay Cunningham ανβ3 integrin antagonists in combination with chemotherapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997008145A1 (en) 1997-03-06
NO980817D0 (no) 1998-02-26
ES2161373T3 (es) 2001-12-01
DK0850221T3 (da) 2001-09-24
JPH11510814A (ja) 1999-09-21
US6028223A (en) 2000-02-22
CN1085980C (zh) 2002-06-05
PL186370B1 (pl) 2003-12-31
DE69613985T2 (de) 2002-06-13
NO311671B1 (no) 2002-01-02
CZ293323B6 (cs) 2004-04-14
RO118289B1 (ro) 2003-04-30
RO118290B1 (ro) 2003-04-30
NZ318926A (en) 1999-04-29
CA2230209A1 (en) 1997-03-06
KR100481285B1 (ko) 2005-08-08
EP0850221B1 (en) 2001-07-18
AU702487B2 (en) 1999-02-25
AU7103996A (en) 1997-03-19
EP0850221A1 (en) 1998-07-01
PL325312A1 (en) 1998-07-20
US6831199B1 (en) 2004-12-14
DE69613985D1 (de) 2001-08-23
PT850221E (pt) 2001-11-30
KR19990063584A (ko) 1999-07-26
BR9610422A (pt) 1999-07-13
NO980817L (no) 1998-04-24
RU2196769C2 (ru) 2003-01-20
GR3036751T3 (en) 2001-12-31
IL123164A0 (en) 1998-09-24
MX9801716A (es) 1998-05-31
CN1201454A (zh) 1998-12-09
ZA967379B (en) 1998-03-30
ATE203234T1 (de) 2001-08-15
IL123164A (en) 2001-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ34198A3 (cs) Meta-guanidinové, močovinové, thiomočovinové nebo azacyklické deriváty amino-benzoové kyseliny jako antagonisty integrinů
US5843906A (en) Meta-substituted phenylene sulphonamide derivatives
EP0894084B1 (en) Cinnamic acid derivatives and their use as integrin antagonists
US5773644A (en) Cyclopropyl alkanoic acid derivatives
EP0889877B1 (en) META-SUBSTITUTED PHENYLENE DERIVATIVES AND THEIR USE AS ALPHAvBETA3 INTEGRIN ANTAGONISTS OR INHIBITORS
US6251944B1 (en) Para-substituted phenylene derivatives
AU753230B2 (en) Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof being integrin antagonists
EP1070060A1 (en) Heterocyclic glycyl beta-alanine derivatives as vitronectin antagonists
US6013651A (en) Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof
CA2210746A1 (en) Platelet aggregation inhibitors
MXPA00009967A (en) Heterocyclic glycyl beta-alanine derivatives as vitronectin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050827