DE4338944A1 - Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents
Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre VerwendungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 5-Ring-
Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als
Heilmittel, insbesondere als Hemmstoffe der
Blutplättchenaggregation.
In der EP-A-449 079, der EP-A-530 505, der EP-A-566 919
und der WO-A-93/18057 sind Hydantoinderivate beschrieben,
die thrombozytenaggregationshemmende Wirkungen aufweisen.
Die EP-A 512 831 erwähnt Pyrrolidon-Derivate, die die
Fibrinogenbindung an Blutplättchen und dadurch die Aggre
gation der Plättchen verhindern. Weitere Untersuchungen
zeigten, daß auch die Verbindungen der vorliegenden Er
findung starke Hemmstoffe der Blutplättchenaggregation
sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 5-Ring-Hetero
cyclen der allgemeinen Formel I,
worin
W für R¹-A-C(R¹³) oder R¹-A-CH=C steht;
Y für eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Methylengruppe steht;
Z für N(R), Sauerstoff, Schwefel oder eine Methylen gruppe steht;
A einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C₁-C₆)-Alky len, (C₃-C₇)-Cycloalkylen, Phenylen, Phenylen- (C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆) Alkylen-phenyl, Phenylen- (C₂-C₆)-alkenyl oder einen zweiwertigen Rest eines 5- oder 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ringes, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthalten und ein- oder zweifach durch (C₁-C₆)-Alkyl oder doppelt gebundenen Sauerstoff oder Schwefel substituiert sein kann, bedeutet;
B einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C₁-C₆)-Alky len, (C₂-C₆)-Alkenylen, Phenylen, Phenylen-(C₁-C₃)- alkyl, (C₁-C₃)-Alkylen-phenyl bedeutet;
D für C(R²)(R³), N(R³) oder CH-C(R³) steht;
E Tetrazolyl, (R⁸O)₂P(O), HOS(O)₂, R⁹NHS(O)₂ oder R¹⁰CO bedeutet;
R Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, gege benenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl oder im Aryl rest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl- (C₁-C₈)-alkyl bedeutet;
R¹ für X-NH-C(=NH)-(CH₂)p oder X¹-NH-(CH₂)p steht, wobei p für eine ganze Zahl von 0 bis 3 stehen kann;
X Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonyloxy- (C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Arylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alk oxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, (R⁸O)₂P(O), Cyano, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, oder Amino bedeutet;
X¹ eine der Bedeutungen von X hat oder R′-NH-C(=N-R′′) bedeutet, wobei R′ und R′′ unabhängig voneinander die Bedeutungen von X haben;
R² Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, gegebenenfalls substitu iertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls sub stituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder (C₃-C₈)- Cycloalkyl bedeutet;
R³ Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, gegebenenfalls substitu iertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls sub stituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, (C₂-C₈)-Alkenylcarbonyl, (C₂-C₈)-Alkinylcarbonyl, Pyridyl, R¹¹NH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH₃)R¹⁴, CONHR¹⁴ oder CSNHR¹⁴ bedeutet;
R⁴ Wasserstoff oder (C₁-C₂₈)-Alkyl bedeutet, das gege benenfalls, ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste R⁴′ substituiert sein kann;
R⁴′ Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-((C₁-C₁₈)-alkyl)-aminocarbonyl, Amino-(C₂-C₁₈)- alkylaminocarbonyl, Amino- (C₁-C₃)-alkyl-phenyl- (C₁- C₃)-alkylaminocarbonyl (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonylamino- (C₁-C₃)-alkylphenyl-(C₁-C₃)-alkylaminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonylamino-(C₂-C₁₈)-alkylainino carbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Amino, Mer capto, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, (C₁-C₁₈)-Alkoxycarbonyl, ge gebenenfalls substituierte (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Halo gen, Nitro, Trifluormethyl oder den Rest R⁵ bedeutet;
R⁵ gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl- (C₁-C₈)-alkyl, einen mono- oder bizyklischen 5- bis 12gliedrigen heterocyclischen Ring, der aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann und der ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, einen Rest R⁶ oder einen Rest R⁶CO- bedeutet, wobei der Aryl- und unabhängig davon der Heterozyklus-Rest ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein können;
R⁶ für R⁷R⁸N, R⁷O oder R⁷S steht oder eine Aminosäure seitenkette, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C₁-C₈)- alkylierten oder N-((C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alky lierten) Azaaminosäure- oder einen Dipeptid-Rest, der im Arylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH₂- reduziert sein kann, sowie deren Ester und Amide bedeutet, wobei anstelle freier funktioneller Gruppen gegebenenfalls Wasserstoff oder Hydroxymethyl stehen kann und/oder wobei freie funk tionelle Gruppen durch in der Peptidchemie übliche Schutzgruppen geschützt sein können;
R⁷ Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- alkyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkoxycarbo nyl, (C₆-C₁₄)-Arylcarbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- alkylcarbonyl oder (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₁₈)-alkyloxy carbonyl, wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituiert und/oder wobei die Arylreste ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino und Trifluormethyl substituiert sein können, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Imino säure-, gegebenenfalls N-(C₁-C₈)-alkylierten oder N-((C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkylierten) Azaaminosäure- oder einen Dipeptid-Rest, der im Arylrest auch sub stituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH₂- reduziert sein kann, bedeutet;
R⁸ Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, gegebenenfalls substitu iertes (C₆-C₁₄)-Aryl oder (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- alkyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, bedeutet;
R⁹ Wasserstoff, Aminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylaminocar bonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylaminocarbonyl, (C₁-C₁₈)- Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, oder (C₃-C₈)-Cycloalkyl bedeutet;
R¹⁰ Hydroxy, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryloxy, Amino- oder Mono- oder Di-((C₁-C₁₈)-Alkyl)-amino bedeutet;
R¹¹ Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, R¹²CO, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-S(O)₂, (C₁-C₁₈)-Alkyl- S(O)₂, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder R⁹NHS(O)₂ bedeutet;
R¹² Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, (C₆-C₁₄)-Aryl- (C₁-C₈)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)- Aryloxy, Amino oder Mono- oder Di-((C₁-C₁₈)-Alkyl)- amino bedeutet;
R¹³ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, im Arylrest gegebenen falls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder (C₃-C₈)-Cycloalkyl bedeutet;
R¹⁴ Wasserstoff oder (C₁-C₂₈)-Alkyl bedeutet, das gege benenfalls ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Hydroxy, Hydroxycar bonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-((C₁-C₁₈)-alkyl)- aminocarbonyl, Amino-(C₂-C₁₈)-alkylaminocarbonyl, Amino- (C₁-C₃)-alkylphenyl-(C₁-C₃)-alkylaminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonylamino- (C₁-C₃)-alkylphenyl- (C₁- C₃)-alkylaminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonyl-amino- (C₂-C₁₈)-alkylaminocarbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Amino, Mercapto, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, (C₁- C₁₈) Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C₃-C₈)-Cycloalkyl, HOS(O)₂-(C₁-C₃)-alkyl, R⁹NHS(O)₂- (C₁-C₃)-alkyl, (R⁸O)₂P(O)-(C₁-C₃)-alkyl, Tetrazolyl- (C₁-C₃)-alkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder durch den Rest R⁵ substituiert sein kann;
b, c, d und f unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen können, aber nicht alle gleichzeitig 0 sein können;
e, g und h unabhängig voneinander für ganze Zahlen von 0 bis 6 stehen können;
wobei aber, wenn gleichzeitig W für R¹-A-CH oder R¹-A-CH=C steht, D für N(R³) steht und c, d und f für 0 stehen, dann nicht R³ für COORa oder CONHRb stehen kann, wobei Ra für Methyl steht, das durch einen 9-Fluorenyl- Rest substituiert ist, und Rb für Methyl steht, das durch einen Phenylrest und eine Methoxycarbonylgruppe substi tuiert ist;
und wobei, wenn gleichzeitig W für R¹-A-CH oder R¹-A-CH=C steht, D für C(R²)(R³) steht, R² für Wasserstoff oder Phenyl steht und e, f und g für 0 stehen, dann nicht R³ für Wasserstoff, COOR⁴, CONHR⁴ oder CON(CH₃)R⁴ oder, wenn auch gleichzeitig Z für eine Methylengruppe steht, für CONHRc stehen kann, wobei R⁴ für Wasserstoff, unsubsti tuiertes (C₁-C₂₈)-Alkyl oder (C₁-C₂₈)-Alkyl, das aus schließlich durch gleiche oder verschiedene Reste R⁴, einfach oder mehrfach substituiert ist, steht, und Rc für Methyl steht, das durch einen Phenylrest und eine Aminocarbonylaminosulfonylgruppe substituiert ist; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
W für R¹-A-C(R¹³) oder R¹-A-CH=C steht;
Y für eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Methylengruppe steht;
Z für N(R), Sauerstoff, Schwefel oder eine Methylen gruppe steht;
A einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C₁-C₆)-Alky len, (C₃-C₇)-Cycloalkylen, Phenylen, Phenylen- (C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆) Alkylen-phenyl, Phenylen- (C₂-C₆)-alkenyl oder einen zweiwertigen Rest eines 5- oder 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ringes, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthalten und ein- oder zweifach durch (C₁-C₆)-Alkyl oder doppelt gebundenen Sauerstoff oder Schwefel substituiert sein kann, bedeutet;
B einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C₁-C₆)-Alky len, (C₂-C₆)-Alkenylen, Phenylen, Phenylen-(C₁-C₃)- alkyl, (C₁-C₃)-Alkylen-phenyl bedeutet;
D für C(R²)(R³), N(R³) oder CH-C(R³) steht;
E Tetrazolyl, (R⁸O)₂P(O), HOS(O)₂, R⁹NHS(O)₂ oder R¹⁰CO bedeutet;
R Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, gege benenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl oder im Aryl rest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl- (C₁-C₈)-alkyl bedeutet;
R¹ für X-NH-C(=NH)-(CH₂)p oder X¹-NH-(CH₂)p steht, wobei p für eine ganze Zahl von 0 bis 3 stehen kann;
X Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonyloxy- (C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Arylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alk oxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, (R⁸O)₂P(O), Cyano, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, oder Amino bedeutet;
X¹ eine der Bedeutungen von X hat oder R′-NH-C(=N-R′′) bedeutet, wobei R′ und R′′ unabhängig voneinander die Bedeutungen von X haben;
R² Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, gegebenenfalls substitu iertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls sub stituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder (C₃-C₈)- Cycloalkyl bedeutet;
R³ Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, gegebenenfalls substitu iertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls sub stituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, (C₂-C₈)-Alkenylcarbonyl, (C₂-C₈)-Alkinylcarbonyl, Pyridyl, R¹¹NH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH₃)R¹⁴, CONHR¹⁴ oder CSNHR¹⁴ bedeutet;
R⁴ Wasserstoff oder (C₁-C₂₈)-Alkyl bedeutet, das gege benenfalls, ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste R⁴′ substituiert sein kann;
R⁴′ Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-((C₁-C₁₈)-alkyl)-aminocarbonyl, Amino-(C₂-C₁₈)- alkylaminocarbonyl, Amino- (C₁-C₃)-alkyl-phenyl- (C₁- C₃)-alkylaminocarbonyl (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonylamino- (C₁-C₃)-alkylphenyl-(C₁-C₃)-alkylaminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonylamino-(C₂-C₁₈)-alkylainino carbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Amino, Mer capto, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, (C₁-C₁₈)-Alkoxycarbonyl, ge gebenenfalls substituierte (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Halo gen, Nitro, Trifluormethyl oder den Rest R⁵ bedeutet;
R⁵ gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl- (C₁-C₈)-alkyl, einen mono- oder bizyklischen 5- bis 12gliedrigen heterocyclischen Ring, der aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann und der ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, einen Rest R⁶ oder einen Rest R⁶CO- bedeutet, wobei der Aryl- und unabhängig davon der Heterozyklus-Rest ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein können;
R⁶ für R⁷R⁸N, R⁷O oder R⁷S steht oder eine Aminosäure seitenkette, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C₁-C₈)- alkylierten oder N-((C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alky lierten) Azaaminosäure- oder einen Dipeptid-Rest, der im Arylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH₂- reduziert sein kann, sowie deren Ester und Amide bedeutet, wobei anstelle freier funktioneller Gruppen gegebenenfalls Wasserstoff oder Hydroxymethyl stehen kann und/oder wobei freie funk tionelle Gruppen durch in der Peptidchemie übliche Schutzgruppen geschützt sein können;
R⁷ Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- alkyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkoxycarbo nyl, (C₆-C₁₄)-Arylcarbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- alkylcarbonyl oder (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₁₈)-alkyloxy carbonyl, wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituiert und/oder wobei die Arylreste ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino und Trifluormethyl substituiert sein können, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Imino säure-, gegebenenfalls N-(C₁-C₈)-alkylierten oder N-((C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkylierten) Azaaminosäure- oder einen Dipeptid-Rest, der im Arylrest auch sub stituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH₂- reduziert sein kann, bedeutet;
R⁸ Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, gegebenenfalls substitu iertes (C₆-C₁₄)-Aryl oder (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- alkyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, bedeutet;
R⁹ Wasserstoff, Aminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylaminocar bonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylaminocarbonyl, (C₁-C₁₈)- Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, oder (C₃-C₈)-Cycloalkyl bedeutet;
R¹⁰ Hydroxy, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryloxy, Amino- oder Mono- oder Di-((C₁-C₁₈)-Alkyl)-amino bedeutet;
R¹¹ Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, R¹²CO, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-S(O)₂, (C₁-C₁₈)-Alkyl- S(O)₂, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder R⁹NHS(O)₂ bedeutet;
R¹² Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, (C₆-C₁₄)-Aryl- (C₁-C₈)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)- Aryloxy, Amino oder Mono- oder Di-((C₁-C₁₈)-Alkyl)- amino bedeutet;
R¹³ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, im Arylrest gegebenen falls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder (C₃-C₈)-Cycloalkyl bedeutet;
R¹⁴ Wasserstoff oder (C₁-C₂₈)-Alkyl bedeutet, das gege benenfalls ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Hydroxy, Hydroxycar bonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-((C₁-C₁₈)-alkyl)- aminocarbonyl, Amino-(C₂-C₁₈)-alkylaminocarbonyl, Amino- (C₁-C₃)-alkylphenyl-(C₁-C₃)-alkylaminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonylamino- (C₁-C₃)-alkylphenyl- (C₁- C₃)-alkylaminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonyl-amino- (C₂-C₁₈)-alkylaminocarbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Amino, Mercapto, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, (C₁- C₁₈) Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C₃-C₈)-Cycloalkyl, HOS(O)₂-(C₁-C₃)-alkyl, R⁹NHS(O)₂- (C₁-C₃)-alkyl, (R⁸O)₂P(O)-(C₁-C₃)-alkyl, Tetrazolyl- (C₁-C₃)-alkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder durch den Rest R⁵ substituiert sein kann;
b, c, d und f unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen können, aber nicht alle gleichzeitig 0 sein können;
e, g und h unabhängig voneinander für ganze Zahlen von 0 bis 6 stehen können;
wobei aber, wenn gleichzeitig W für R¹-A-CH oder R¹-A-CH=C steht, D für N(R³) steht und c, d und f für 0 stehen, dann nicht R³ für COORa oder CONHRb stehen kann, wobei Ra für Methyl steht, das durch einen 9-Fluorenyl- Rest substituiert ist, und Rb für Methyl steht, das durch einen Phenylrest und eine Methoxycarbonylgruppe substi tuiert ist;
und wobei, wenn gleichzeitig W für R¹-A-CH oder R¹-A-CH=C steht, D für C(R²)(R³) steht, R² für Wasserstoff oder Phenyl steht und e, f und g für 0 stehen, dann nicht R³ für Wasserstoff, COOR⁴, CONHR⁴ oder CON(CH₃)R⁴ oder, wenn auch gleichzeitig Z für eine Methylengruppe steht, für CONHRc stehen kann, wobei R⁴ für Wasserstoff, unsubsti tuiertes (C₁-C₂₈)-Alkyl oder (C₁-C₂₈)-Alkyl, das aus schließlich durch gleiche oder verschiedene Reste R⁴, einfach oder mehrfach substituiert ist, steht, und Rc für Methyl steht, das durch einen Phenylrest und eine Aminocarbonylaminosulfonylgruppe substituiert ist; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Cycloalkylreste sind insbesondere Cyclopropyl, Cyclobu
tyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl,
die aber auch durch beispielsweise (C₁-C₄)-Alkyl substi
tuiert sein können. Beispiele für substituierte Cyclo
alkylreste sind 4-Methylcyclohexyl und 2,3-Dimethylcyclo
pentyl. Analoges gilt für Cycloalkylenreste.
Alkylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies
gilt auch, wenn sie Substituenten tragen oder als Substi
tuenten anderer Reste auftreten, beispielsweise in Alk
oxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aralkylresten. Entsprechendes
gilt für Alkylenreste. Beispiele für geeignete C₁-C₂₈-
Alkylreste sind: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl,
Hexyl, Heptyl, Octyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl,
Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Nonadecyl, Eicosyl,
Docosyl, Tricosyl, Pentacosyl, Hexacosyl, Heptacosyl,
Octacosyl, Isopropyl, Isopentyl, Neopentyl, Isohexyl,
3-Methylpentyl, 2,3,5-Trimethylhexyl, sec.-Butyl,
tert.-Butyl, tert.-Pentyl. Bevorzugte Alkylreste sind
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-
Butyl und tert.-Butyl. Beispiele für Alkylenreste sind
Methylen, Ethylen, Tri-, Tetra-, Penta- und Hexamethylen.
Auch Alkenyl- und Alkenylenreste sowie Alkinylreste kön
nen geradkettig und verzweigt sein. Beispiele für Alke
nylreste sind Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, Butenyl, 3-Me
thyl-2-butenyl, für Alkylenreste Vinylen oder Propenylen,
für Alkinylreste Ethinyl, 1-Propinyl oder Propargyl.
(C₆-C₁₄)-Arylgruppen sind beispielsweise Phenyl, Naph
thyl, Biphenylyl oder Fluorenyl, wobei Phenyl und Naph
thyl bevorzugt sind. Arylreste, insbesondere Phenylreste,
können ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene
Reste aus der Reihe (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy, Halo
gen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, (R⁸O)₂P(O),
(R⁸O)₂P(O)-O-, Tetrazolyl substituiert sein. Entsprechen
des gilt beispielsweise für Reste wie Aralkyl oder Aryl
carbonyl. Aralkylreste sind insbesondere Benzyl sowie 1-
und 2-Naphthylmethyl und 9-Fluorenylmethyl, die auch sub
stituiert sein können. Substituierte Aralkylreste sind
beispielsweise Halobenzyl oder (C₁-C₄)-Alkoxybenzyl.
Ist Phenyl zweifach substituiert, können die Substituen
ten in 1,2-, 1,3- oder 1,4-Position zueinander stehen.
Die 1,3- sowie die 1,4-Position sind bevorzugt. Entspre
chendes gilt für Phenylenreste.
Phenylen-(C₁-C₆)-Alkyl ist insbesondere Phenylenmethyl
und Phenylenethyl. Phenylen-(C₂-C₆)-alkenyl ist insbeson
dere Phenylenethenyl und Phenylenpropenyl.
Mono- oder bicyclische 5- bis 12gliedrige heterocycli
sche Ringe sind beispielsweise Pyrrolyl, Furyl, Thienyl,
Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl,
Isothiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidi
nyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Phthalazinyl, Chino-
Iyl, Isochinolyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl
oder ein benzanelliertes, cyclopenta-, cyclohexa- oder
cyclohepta-anelliertes Derivat dieser Reste.
Diese Heterocyclen können an einem Stickstoffatom durch
(C₁-C₇)-Alkyl, z. B. Methyl oder Ethyl, Phenyl oder Phe
nyl-(C₁-C₄)-alkyl, z. B. Benzyl, und/oder an einem oder
mehreren Kohlenstoffatomen durch (C₁-C₄)-Alkyl, Halogen,
Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, z. B. Methoxy, Phenyl-(C₁-C₄)-
alkoxy, z. B. Benzyloxy, oder Oxo substituiert und aroma
tisch oder teilweise oder vollständig gesättigt sein.
Stickstoffheterocyclen können auch als N-Oxide vorliegen.
Derartige Reste sind beispielsweise 2- oder 3-Pyrrolyl,
Phenyl-pyrrolyl, z. B. 4- oder 5-Phenyl-2-pyrrolyl,
2-Furyl, 2-Thienyl, 4-Imidazolyl, Methyl-imidazolyl,
z. B. 1-Methyl-2-, 4- oder 5-imidazolyl, 1,3-Thiazol-2-
yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-N-oxid,
2-Pyrazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-, 3- oder 5-
Indolyl, substituiertes 2-Indolyl, z. B. 1-Methyl-,
5-Methyl-, 5-Methoxy, 5-Benzyloxy, 5-Chlor oder 4,5-Dime
thyl-2-indolyl, 1-Benzyl-2- oder 3-indolyl, 4,5,6,7-
Tetrahydro-2-indolyl, Cyclohepta[b] -5-pyrrolyl, 2-,
3- oder 4-Chinolyl, 1-, 3- oder 4-Isochinolyl, 1-Oxo-1,2-
dihydro-3-isochinolyl, 2-Chinoxalinyl, 2-Benzofuranyl,
2-Benzothienyl, 2-Benzoxazolyl oder Benzothiazolyl. Teil
hydrierte oder vollständig hydrierte heterocyclische
Ringe sind beispielsweise Dihydropyridinyl, Pyrrolidinyl,
z. B. 2-, 3- oder 4-(N-Methylpyrrolidinyl), Piperazinyl,
Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrothienyl, Benzo
dioxolanyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, insbeson
dere für Fluor oder Chlor.
Natürliche und unnatürliche Aminosäuren können, falls
chiral, in der D- oder L-Form vorliegen. Bevorzugt sind
α-Aminosäuren, beispielsweise seien genannt (vgl.
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XV/1
und 2, Stuttgart, 1974):
Aad, Abu, γAbu, ABz, 2ABz, εAca, Ach, Acp, Adpd,
Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, ΔAla, Alg, All, Ama,
Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai,
Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)₂, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap,
Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv,
hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys,
hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp,
Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, ΔLys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, ΔPro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, 2,2-Diphenylaminoessigsäure, 2-(p-Tolyl)- 2-phenylaminoessigsäure, 2-(p-Chlorphenyl)-aminoessig säure.
Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, ΔLys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, ΔPro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, 2,2-Diphenylaminoessigsäure, 2-(p-Tolyl)- 2-phenylaminoessigsäure, 2-(p-Chlorphenyl)-aminoessig säure.
Unter Aminosäureseitenketten werden Seitenketten von na
türlichen oder unnatürlichen Aminosäuren verstanden. Aza
aminosäuren sind natürliche oder unnatürliche Aminosäu
ren, in denen der Zentralbaustein
ersetzt ist.
Als Rest einer Iminosäure kommen insbesondere Reste von
Heterocyclen aus der folgenden Gruppe in Betracht:
Pyrrolidin-2-carbonsäure; Piperidin-2-carbonsäure; Tetra
hydroisochinolin-3-carbonsäure; Decahydroisochinolin-3-
carbonsäure; Octahydroindol-2-carbonsäure; Decahydrochi
nolin-2-carbonsäure; Octahydrocyclopenta [b]pyrrol-2-car
bonsäure; 2-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure; 2-Aza
bicyclo[ 2.2.1]heptan-3-carbonsäure; 2-Azabicyclo[3.1.0]
hexan-3-carbonsäure; 2-Azaspiro[4.4]nonan-3-carbonsäure;
2-Azaspiro[4.5]decan-3-carbonsäure; Spiro(bicyclo[2.2.1]
heptan)-2, 3-pyrrolidin-5-carbonsäure; Spiro(bicyclo-
[2.2.2]octan)-2,3-pyrrolidin-5-carbonsäure; 2-Azatricy
clo[4.3.0.16,9]decan-3-carbonsäure; Decahydrocyclohepta-
[b]pyrrol-2-carbonsäure; Decahydrocycloocta[c]pyrrol-2-
carbonsäure; Octahydrocyclopenta[c]pyrrol-2-carbonsäure;
Octahydroisoindol-1-carbonsäure; 2,3,3a,4,6a-Hexahydro
cyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure; 2,3,3a,4,5,7a-Hexahy
droindol-2-carbonsäure; Tetrahydrothiazol-4-carbonsäure;
Isoxazolidin-3-carbonsäure; Pyrazolidin-3-carbonsäure;
Hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure; die alle gegebenenfalls
substituiert sein können (siehe folgende Formeln):
Die oben genannten Resten zugrundeliegenden Heterocyclen
sind beispielsweise bekannt aus
US-A 4,344,949; US-A 4,374,847; US-A 4,350,704;
EP-A 29,488; EP-A 31,741; EP-A 46,953; EP-A 49,605;
EP-A 49,658; EP-A 50,800; EP-A 51,020; EP-A 52,870;
EP-A 79,022; EP-A 84,164; EP-A 89,637; EP-A 90,341;
EP-A 90,362; EP-A 105,102; EP-A 109,020; EP-A 111,873;
EP-A 271,865 und EP-A 344,682.
Dipeptide könne als Bausteine natürliche oder unnatürli
che Aminosäuren, Iminosäuren sowie Azaaminosäuren enthal
ten. Ferner können die natürlichen oder unnatürlichen
Aminosäuren, Iminosäuren, Azaaminosäuren und Dipeptide
auch als Ester bzw. Amide vorliegen, wie z. B. Methyl
ester, Ethylester, Isopropylester, Isobutylester, tert.-
Butylester, Benzylester, Ethylamid, Semicarbazid oder
ω-Amino-(C₂-C₈)-alkylamid.
Funktionelle Gruppen der Aminosäuren, Iminosäuren und
Dipeptide können geschützt vorliegen. Geeignete Schutz
gruppen wie z. B. Urethanschutzgruppen, Carboxylschutz
gruppen und Seitenkettenschutzgruppen sind bei Hubbuch,
Kontakte (Merck) 1979, Nr. 3, Seiten 14 bis 23 und bei
Büllesbach, Kontakte (Merck) 1980, Nr. 1, Seiten 23 bis
35 beschrieben. Insbesondere seien genannt: Aloc, Pyoc,
Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO₂),
Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, tert.-Butyl, OBzl,
ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.
Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der
allgemeinen Formel I sind insbesondere pharmazeutisch
verwendbare oder nicht-toxische Salze.
Solche Salze werden beispielsweise von Verbindungen der
allgemeinen Formel I, welche saure Gruppen, z. B. Carb
oxy, enthalten, mit Alkali- oder Erdalkalimetallen gebil
det, wie z. B. Na, K, Mg und Ca, sowie mit physiologisch
verträglichen organischen Aminen, wie z. B. Triethylamin,
Ethanolamin oder Tris-(2-hydroxy-ethyl)-amin.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche basische
Gruppen, z. B. eine Aminogruppe, eine Amidinogruppe oder
eine Guanidinogruppe enthalten, bilden mit anorganischen
Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphor
säure, und mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie
z. B. Essigsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Malein
säure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure oder
p-Toluolsulfonsäure Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen For
mel I können optisch aktive Kohlenstoffatome, die unab
hängig voneinander R- oder S-Konfiguration haben können,
enthalten und somit in Form reiner Enantiomerer oder in
Form von Enantiomerengemischen vorliegen. Sowohl reine
Enantiomere und Enantiomerengemische als auch Diastereo
mere und Diastereomerengemische sind Gegenstand der vor
liegenden Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
I können darüber hinaus bewegliche Wasserstoffatome ent
halten, also in verschiedenen tautomeren Formen vorlie
gen. Auch diese Tautomeren sind Gegenstand der vorliegen
den Erfindung.
Wenn W für R¹-A-C(R¹³) steht, steht A bevorzugt für
Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Cyclohexy
len, Phenylen, Phenylenmethyl oder Phenylenethenyl, wenn
W für R¹-A-CH=C steht, steht A bevorzugt für Phenylen.
Y steht bevorzugt für eine Carbonylgruppe, Z bevorzugt für N(R).
B steht bevorzugt für Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen oder Phenylen.
D steht bevorzugt für C(R²)(R³) oder N(R³).
E steht bevorzugt für R⁹NHS(O)₂ oder R¹⁰CO.
R steht bevorzugt für Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl.
R¹ steht bevorzugt für X-NH-C(=NH), X-NH-C(=NX)-NH oder X-NH-CH₂.
X und X¹ stehen bevorzugt für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl carbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₈)-Alkylcarbonyl oxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl oder (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, X¹ zudem für R¹-NH-C(=NR′′), wobei R′ und R′′ unabhängig voneinander die bevorzugten Bedeutungen von X haben.
R² steht bevorzugt für Wasserstoff oder (C₁-C₈)-Alkyl.
R³ steht bevorzugt für (C₁-C₈)-Alkyl, (C₆-C₁₄)-Aryl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-Alkyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, Pyridyl,
R¹¹NH, R⁴CO, COOR⁴, CONHR¹⁴ oder CSNHR¹⁴.
R¹³ steht bevorzugt für Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl, wobei ein besonders bevorzugter Alkylrest, für den R¹³ steht, der Methylrest ist.
e, g und h stehen bevorzugt unabhängig voneinander für ganze Zahlen von 0 bis 3.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, worin
W für R¹-A-CH=C und darin A für einen Phenylenrest steht oder W für R¹-A-C(R¹³) und darin A für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetra methylen, Cyclohexylen, Phenylen, Phenylenmethyl steht; B für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen, Phenylen steht;
E R⁹NHS(O)₂ oder R¹⁰CO bedeutet;
R Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl bedeutet;
R¹ für X-NH-C(=NH), X-NH-C(=NX)-NH oder X-NH-CH₂ steht;
X für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxy carbonyl, (C₁-C₈)-Alkylcarbonyloxy- (C₁-C₆)-alkoxycarbonyl oder (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl steht;
R² für Wasserstoff oder (C₁-C₈)-Alkyl steht;
R³ für (C₁-C₈)-Alkyl, (C₆-C₁₄)-Aryl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁- C₈)-Alkyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, Pyridyl, R¹¹NH, R⁴CO, COOR⁴, CONHR¹⁴ oder CSNHR¹⁴ steht; und
e, g und h unabhängig voneinander für ganze Zahlen von 0 bis 3 stehen.
Y steht bevorzugt für eine Carbonylgruppe, Z bevorzugt für N(R).
B steht bevorzugt für Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen oder Phenylen.
D steht bevorzugt für C(R²)(R³) oder N(R³).
E steht bevorzugt für R⁹NHS(O)₂ oder R¹⁰CO.
R steht bevorzugt für Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl.
R¹ steht bevorzugt für X-NH-C(=NH), X-NH-C(=NX)-NH oder X-NH-CH₂.
X und X¹ stehen bevorzugt für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl carbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₈)-Alkylcarbonyl oxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl oder (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, X¹ zudem für R¹-NH-C(=NR′′), wobei R′ und R′′ unabhängig voneinander die bevorzugten Bedeutungen von X haben.
R² steht bevorzugt für Wasserstoff oder (C₁-C₈)-Alkyl.
R³ steht bevorzugt für (C₁-C₈)-Alkyl, (C₆-C₁₄)-Aryl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-Alkyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, Pyridyl,
R¹¹NH, R⁴CO, COOR⁴, CONHR¹⁴ oder CSNHR¹⁴.
R¹³ steht bevorzugt für Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl, wobei ein besonders bevorzugter Alkylrest, für den R¹³ steht, der Methylrest ist.
e, g und h stehen bevorzugt unabhängig voneinander für ganze Zahlen von 0 bis 3.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, worin
W für R¹-A-CH=C und darin A für einen Phenylenrest steht oder W für R¹-A-C(R¹³) und darin A für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetra methylen, Cyclohexylen, Phenylen, Phenylenmethyl steht; B für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen, Phenylen steht;
E R⁹NHS(O)₂ oder R¹⁰CO bedeutet;
R Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl bedeutet;
R¹ für X-NH-C(=NH), X-NH-C(=NX)-NH oder X-NH-CH₂ steht;
X für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxy carbonyl, (C₁-C₈)-Alkylcarbonyloxy- (C₁-C₆)-alkoxycarbonyl oder (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl steht;
R² für Wasserstoff oder (C₁-C₈)-Alkyl steht;
R³ für (C₁-C₈)-Alkyl, (C₆-C₁₄)-Aryl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁- C₈)-Alkyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, Pyridyl, R¹¹NH, R⁴CO, COOR⁴, CONHR¹⁴ oder CSNHR¹⁴ steht; und
e, g und h unabhängig voneinander für ganze Zahlen von 0 bis 3 stehen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel
I sind solche, worin R³ für (C₆-C₁₄)-Aryl, für COOR⁴, für
R¹¹NH oder für CONHR¹⁴ steht, wobei -NHR¹⁴ für den Rest
einer α-Aminosäure, deren ω-Amino-(C₂-C₈)-alkyl
amid oder deren (C₁-C₈)-Alkylester oder deren (C₆-C₁₄)-
Aryl-(C₁-C₄)-alkylester steht.
Darüber hinaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemei
nen Formel I, worin R³ für CONHR¹⁴ steht, wobei -NHR¹⁴
für den Rest der α-Aminosäuren Valin, Lysin, Phenylgly
cin, Phenylalanin oder Tryptophan oder deren (C₁-C₈)-
Alkylester oder (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkylester steht.
Steht -NHR¹⁴ für einen (C₁-C₈)-Alkylester einer α-Amino
säure, so ist der Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isobutyl-
oder tert.-Butylester bevorzugt, steht -NHR¹⁴ für einen
(C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkylester einer α-Aminosäure, so
ist der Benzylester bevorzugt.
Verbindungen der Formel I können beispielsweise herge
stellt werden durch Fragmentkondensation einer Verbindung
der allgemeinen Formel II
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
wobei W, Y, Z, B, D, E und R sowie b, d, e, f, g und h
wie oben angegeben definiert sind und G für Hydroxy
carbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, aktivierte Carbon
säurederivate, wie Säurechloride, Aktivester oder ge
mischte Anhydride, oder für Isocyanato steht.
Zur Kondensation der Verbindungen der allgemeinen Formel
II mit denen der allgemeinen Formel III verwendet man
vorteilhafterweise die an sich bekannten Kupplungsmetho
den der Peptidchemie (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden
der Organischen Chemie, Band 15/1 und 15/2, Stuttgart,
1974). Dazu ist es in der Regel nötig, daß vorhandene,
nicht reagierende Aminogruppen durch reversible Schutz
gruppen während der Kondensation geschützt werden. Glei
ches gilt für die Carboxylgruppen der Verbindungen der
Formel III, die bevorzugt als (C₁-C₆)-Alkyl, Benzyl- oder
tert.-Butylester vorliegen. Ein Aminogruppen-Schutz er
übrigt sich, wenn die zu generierenden Aminogruppen noch
als Nitro- oder Cyanogruppen vorliegen und erst nach der
Kupplung durch Hydrierung gebildet werden. Nach der Kupp
lung werden die vorhandenen Schutzgruppen in geeigneter
Weise abgespalten. Beispielsweise können NO₂-Gruppen
(Guanidinoschutz), Benzyloxycarbonylgruppen und Benzyl
ester abhydriert werden. Die Schutzgruppen vom tert.-
Butyltyp werden sauer gespalten, während der 9-Fluorenyl
methyloxycarbonylrest durch sekundäre Amine entfernt
wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen der
5-Ring-Heterocyclus einen Dioxo- oder Thioxo-oxo-substi
tuierten Imidazolidinring darstellt, in dem W für
R¹-A-C(R¹³) steht, können auch wie folgt erhalten werden:
Durch Reaktion von α-Aminosäuren oder N-substituierten
α-Aminosäuren oder bevorzugt deren Ester, z. B. der
Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl oder Benzylester, bei
spielsweise einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
worin R, R¹, R¹³ und A wie oben angegeben definiert sind,
mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat beispielsweise der
allgemeinen Formel V,
worin B, D, E und R sowie b, c, d, e, f, g und h wie oben
angegeben definiert sind und U Isocyanato, Isothiocyanato
oder Trichlormethylcarbonylamino bedeutet, erhält man
Harnstoff- oder Thioharnstoffderivate, beispielsweise der
allgemeinen Formel VI,
für die die oben angegebenen Definitonen gelten und in
der V Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, die durch
Erhitzen mit Säure unter Verseifung der Esterfunktionen
zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
cyclisiert werden, in der V Sauerstoff oder Schwefel
bedeutet, W für R¹-A-C(R¹³) steht und für die ansonsten
die oben angegebenen Definitionen gelten.
Während der Cyclisierung können Guanidinogruppen durch
Schutzgruppen, wie NO₂ oder Mtr, blockiert werden. Ebenso
können Aminogruppen in der Seitenkette in geschützter
Form (beispielsweise als Boc- oder Z-Derivat) oder noch
als NO₂- oder Cyanofunktion vorliegen, die später zur
Aminogruppe reduziert oder im Falle der Cyanogruppe auch
in die Amidinogruppe umgewandelt werden kann.
Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel Ia, in der V Sauerstoff oder Schwefel
bedeutet, W für R¹-A-C(R¹³) steht und für die ansonsten
die oben angegebenen Definitionen gelten, ist die
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
in der W für R¹-A-C(R¹³) steht und für die ansonsten die
oben gegebenen Definitionen gelten, mit Phosgen, Thio
phosgen oder entsprechenden Äquivalenten (analog S. Gold
schmidt und M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575(1952), 217-
231, und C. Tropp, Chem. Ber. 61(1928), 1431-1439).
Für die Guanylierung und Nitroguanylierung der Amino
funktion können folgende Reagentien verwendet werden:
- 1. O-Methylisoharnstoff (S. Weiss und H. Krommer, Chemiker-Zeitung 98 (1974) 617-618),
- 2. S-Methylisothioharnstoff R.F. Borne, M.L. Forrester und I.W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977) 771-776),
- 3. Nitro-S-methylisothioharnstoff (L.S. Hafner und R.E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 1157),
- 4. Formamidinsulfonsäure (K. Kim, Y.-T. Lin und H.S. Mosher, Tetrahedron Lett. 29 (1988) 3183-3186),
- 5. 3, 5-Dimethyl-1-pyrazolyl-formamidinium-nitrat (F.L. Scott, D.G. O′Donovan und J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953) 4053-4054),
- 6. N,N′-Di-tert.-butyloxycarbonyl-S-methyl-isothioharn stoff (R.J. Bergeron und J.S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987) 1700-1703),
- 7. N-Alkoxycarbonyl-, N,N′-Dialkoxycarbonyl-, N-Alkylcar bonyl- und N,N′-Dialkylcarbonyl-S-methyl-isothioharn stoff (H. Wollweber, H. Kölling, E. Niemers, A. Widding, P. Andrews, H.-P. Schulz und H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984) 531-542).
Amidine können aus den entsprechenden Cyanoverbindungen
durch Anlagerung von Alkoholen (z. B. Methanol oder Etha
nol) in saurem wasserfreiem Medium (z. B. Dioxan, Metha
nol oder Ethanol) und anschließende Aminolyse, z. B. durch
Behandlung mit Ammoniak in Alkoholen wie z. B. Isopropa
nol, Ethanol oder Methanol, hergestellt werden (G. Wag
ner, P. Richter und Ch. Garbe, Pharmazie 29 (1974)
12-15). Eine weitere Methode, Amidine herzustellen, ist
die Anlagerung von H₂S an die Cyanogruppe, gefolgt von
einer Methylierung des entstandenen Thioamids und an
schließender Umsetzung mit Ammoniak (DDR-Patent
Nr. 235 866).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre phy
siologisch verträglichen Salze können als Heilmittel für
sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von
pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden, die
eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten und
die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis minde
stens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder
eines Salzes davon, neben üblichen pharmazeutisch ein
wandfreien Träger- und Zusatzstoffen enthalten. Die Zube
reitungen enthalten normalerweise etwa 0,5 bis 90 Gew.%
der therapeutisch wirksamen Verbindung.
Die Heilmittel können oral, z. B. in Form von Pillen, Ta
bletten, Lacktabletten, Dragees, Granulaten, Hart- und
Weichgelatinekapseln, Lösungen, Sirupen, Emulsionen oder
Suspensionen oder Aerosolmischungen verabreicht werden.
Die Verabreichung kann aber auch rektal, z. B. in Form
von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von In
jektions- oder Infusionslösungen, Mikrokapseln oder Rods,
perkutan, z. B. in Form von Salben oder Tinkturen, oder
nasal, z. B. in Form von Nasalsprays, erfolgen.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt in
an sich bekannter Weise, wobei pharmazeutisch inerte an
organische oder organische Trägerstoffe verwendet werden.
Für die Herstellung von Pillen, Tabletten, Dragees und
Hartgelatinekapseln kann man z. B. Lactose, Maisstärke
oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze
etc. verwenden. Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln und
Suppositorien sind z. B. Fette, Wachse, halbfeste und
flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle etc. Als
Trägerstoffe für die Herstellung von Lösungen und Sirupen
eignen sich z. B. Wasser, Saccharose, Invertzucker, Glu
kose, Polyole etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung
von Injektionslösungen eignen sich Wasser, Alkohole, Gly
cerin, Polyole, pflanzliche Öle etc. Als Trägerstoffe für
Mikrokapseln, Implantate oder Rods eignen sich Mischpoly
merisate aus Glykolsäure und Milchsäure.
Die pharmazeutischen Präparate können neben den Wirk- und
Trägerstoffen noch Zusatzstoffe, wie z. B. Füllstoffe,
Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisie
rungs-, Emulgier-, Konservierungs-, Süß-, Färbe-, Ge
schmacks- oder Aromatisierungs-, Dickungs-, Verdünnungs
mittel, Puffersubstanzen, ferner Lösungsmittel oder Lö
sungsvermittler oder Mittel zur Erzielung eines Depot
effekts, sowie Salze zur Veränderung des osmotischen
Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie
können auch zwei oder mehrere Verbindungen der allgemei
nen Formel I oder ihre pharmakologisch annehmbaren Salze
und noch einen oder mehrere andere therapeutisch wirksame
Stoffe enthalten.
Derartige andere therapeutisch wirksame Substanzen sind
beispielsweise durchblutungsfördernde Mittel, wie Dihy
droergocristin, Nicergolin, Buphenin, Nicotinsäure und
ihre Ester, Pyridylcarbinol, Bencyclan, Cinnarizin, Naf
tidrofuryl, Raubasin und Vincamin; positiv inotrope Ver
bindungen, wie Digoxin, Acetyldigoxin, Metildigoxin und
Lanato-Glykoside; Coronardilatatoren, wie Carbochromen;
Dipyridamol, Nifedipin und Perhexilin; antianginöse Ver
bindungen, wie Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat,
Glycerolnitrat, Molsidomin und Verapamil; β-Blocker, wie
Propranolol, Oxprenolol, Atenolol, Metoprolol und Penbu
tolol. Darüber hinaus lassen sich die Verbindungen bei
spielsweise auch mit nootrop wirksamen Substanzen, wie
z. B. Piracetam, oder ZNS-aktiven Substanzen, wie Pirlin
dol, Sulpirid etc. kombinieren.
Die Dosis kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist
in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten
anzupassen. Im allgemeinen ist bei der oralen Verabrei
chung eine Tagesdosis von etwa 0,1 bis 1 mg/kg, vorzugs
weise 0,3 bis 0,5 mg/kg, Körpergewicht zur Erzielung
wirksamer Ergebnisse angemessen, bei intravenöser Appli
kation beträgt die Tagesdosis im allgemeinen etwa 0,01
bis 0,3 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 0,1 mg/kg, Körper
gewicht. Die Tagesdosis kann, insbesondere bei der Appli
kation größerer Mengen, in mehrere, z. B. 2, 3, oder 4,
Teilverabreichungen aufgeteilt werden. Gegebenenfalls
kann es, je nach individuellem Verhalten, erforderlich
werden, von der angegebenen Tagesdosis nach oben oder
nach unten abzuweichen. Pharmazeutische Präparate ent
halten normalerweise 0,2 bis 50 mg, vorzugsweise 0,5 bis
10 mg Wirkstoff der allgemeinen Formel I oder eines
seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze pro Dosis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen For
mel I haben die Fähigkeit, die Zell-Zell-Adhäsion zu
hemmen, die auf der Interaktion von Arg-Gly-Asp-enthal
tenden Proteinen, wie Fibronectin, Fibrinogen oder des
von Willebrand-Faktors mit den sogenannten Integrinen
beruhen. Integrine sind Transmembran-Glykoproteine,
Rezeptoren für Arg-Gly-Asp-enthaltende Zellmatrix-Glyko
proteine (E. Ruoslahti und M. D. Pierschbacher, Science
238 (1987) 491-497; D. R. Phillips, I. F. Charo,
L. V. Parise und L. A. Fitzgerald, Blood 71 (1988)
831-843). Außerdem hemmen sie die Bindung weiterer adhäsiver
Proteine wie Vitronectin, Kollagen und Laminin an die
entsprechenden Rezeptoren auf der Oberfläche verschie
dener Zelltypen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen For
mel I hemmen die Thrombozytenaggregation, die Metasta
sierung von Karzinomzellen sowie die Osteoclastenbindung
an die Knochenoberflächen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I finden akut
Anwendung bei Thrombosegefahr und chronisch bei der
Prävention der Arteriosklerose und Thrombose, z. B. bei
der Therapie und Prophylaxe arterieller Gefäßerkrankun
gen, wie bei akutem Myokardinfarkt, Sekundärprävention
des Myokardinfarkts, Reokklusionsprophylaxe nach Lyse und
Dilatation (PTCA), instabiler Angina pectoris, transito
rischen ischämischen Attacken, Schlaganfall, koronarer
Bypass-Operation einschließlich Reokklusionsprophylaxe
bei Bypass, Lungenembolie, peripherer arterieller Ver
schlußkrankheit, dissezierendem Aneurysma; bei der Thera
pie venöser und mikrozirkulatorischer Gefäßerkrankungen,
wie tiefer Venenthrombose, disseminierter intravaskulärer
Gerinnung, postoperativem und post-partum Trauma, chirur
gischem oder infektiösem Schock, Septicämie oder bei Er
krankungen mit hyperreagiblen Thrombozyten, thromboti
scher thrombozytopenischer Purpura, Preeklampsie, prämen
struellem Syndrom, Dialyse oder extrakorporaler Zirkula
tion; eine weitere Anwendung ist bei der Krebsbehandlung
gegeben, z. B. während Krebsoperationen und auch prophy-
laktisch bei Krebs. Ferner kann Osteoporose durch Hemmung
der Osteoclastenbindung an die Knochenoberfläche verhin
dert werden.
Geprüft werden die Verbindungen vor allem auf ihre hem
mende Wirkung bei der Blutplättchenaggregation und der
Anhaftung von Fibrinogen an Blutplättchen (verwendet wer
den gefiltrierte Blutplättchen aus humanem Spenderblut,
die mit ADP oder Thrombin aktiviert werden), sowie auf
ihre in vivo-Wirkung zur Hemmung der Thrombozytenaggrega
tion und Thrombosehemmung.
Die Produkte wurden über Massenspektren und/oder NMR-
Spektren identifiziert.
((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-
dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
1a. (S,R)-4-(4-Cyanophenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazoli din
1a. (S,R)-4-(4-Cyanophenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazoli din
20 g (138 mMol) p-Acetylbenzonitril, 115,6 g Ammonium
carbonat (1.21 Mol) und 11,6 g Kaliumcyanid (178 mMol)
werden in 600 ml einer Mischung aus 50% Ethanol und 50%
Wasser gelöst. Das Gemisch wird 5 Stunden bei 55°C ge
rührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Die Lösung wird mit 6 N HCl auf pH = 6,3 eingestellt und
anschließend zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der
Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und
über Phosphorpentoxid im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 22,33 g (75%).
1b. ((S,R)-4-(4-Cyanophenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazoli din-1-yl)-essigsäure-methylester
1b. ((S,R)-4-(4-Cyanophenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazoli din-1-yl)-essigsäure-methylester
1,068 g Natrium (46,47 mMol) werden unter Stickstoff in
110 ml abs. Methanol gelöst. Die klare Lösung wird mit
10 g (S,R)-4-(4-Cyanophenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazo
lidin (46,47 mMol) versetzt und das Gemisch wird 2 h
unter Rückfluß gekocht. Man gibt 7,75 g (46,68 mMol)
Kaliumiodid zu und tropft innerhalb einer Stunde eine
Lösung von 4,53 ml Chloressigsäure-methylester (51,3
mMol) in 5 ml Methanol zu. Es wird 6 Stunden zum Sieden
erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen
und eingeengt. Der ölige Rückstand wird über Kieselgel
mit Methylenchlorid/Essigsäureethylester (9 : 1) chromato
graphiert.
Ausbeute: 8,81 g (66%).
1c. ((S,R)-4-(4-(Ethoxy-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester-hydro chlorid
Ausbeute: 8,81 g (66%).
1c. ((S,R)-4-(4-(Ethoxy-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester-hydro chlorid
Eine Suspension von 4 g ((S,R)-4-(4-Cyanophenyl)-4-
methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester
(13,92 mMol) in 60 ml abs. Ethanol wird auf 0°C abge
kühlt. Trockenes HCl-Gas wird in die Suspension einge
leitet, wobei die Temperatur stets unter 10°C gehalten
wird, bis im IR-Spektrum die Nitril-Bande nicht mehr vor
liegt. Die ethanolische Lösung wird mit 200 ml Diethyl
ether versetzt und über Nacht bei 4°C stehen gelassen.
Der Niederschlag wird abgesaugt und im Hochvakuum
getrocknet.
Ausbeute: 3,96 g (77%).
1d. ((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester hydrochlorid
Ausbeute: 3,96 g (77%).
1d. ((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester hydrochlorid
3,96 g ((S,R)-4-(4-(Ethoxy-imino-methyl)-phenyl)-4-me
thyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester
hydrochlorid (10,7 mMol) werden in 40 ml Isopropanol sus
pendiert und mit 11,9 ml einer 2 N Lösung von Ammoniak in
Isopropanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden
bei 50°C gerührt. Der Ansatz wird abgekühlt und dann mit
200 ml Diethylether versetzt. Der Niederschlag wird abge
saugt und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 3,27 g (89%).
1e. ((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-Phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-hydrochlorid
Ausbeute: 3,27 g (89%).
1e. ((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-Phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-hydrochlorid
3,27 g ((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-
2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester-hydro
chlorid (9,6 mMol) werden in 50 ml konzentrierter Salz
säure gelöst. Die Lösung wird 6 Stunden zum Sieden er
hitzt und dann eingeengt.
Ausbeute: 2,73 g (87%).
1f. ((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-Phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenyl glycin-di-tert.-butylester-hydrochlorid
Ausbeute: 2,73 g (87%).
1f. ((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-Phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenyl glycin-di-tert.-butylester-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 1 g ((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)
phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure
hydrochlorid (3,06 mMol), 1,27 g H-Asp(OBut)-Phg-OBut-
Hydrochlorid (3, 06 mMol) und 413 mg HOBt in 10 ml Di
methylformamid gibt man bei 0°C 673 mg DCC (3,06 mMol).
Man läßt eine Stunde bei 0°C und 4 Stunden bei Raumtempe
ratur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz übers
Wochenende im Kühlraum stehen, saugt den Niederschlag ab
und engt das Filtrat ein. Zur Reinigung wird die Substanz
über Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Eisessig/Was
ser (8,5 : 1,5 : 0,15 : 0,15) chromatographiert.
Ausbeute: 920 mg Öl (enthält noch Essigsäure).
1g. ((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-Phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenyl glycin
Ausbeute: 920 mg Öl (enthält noch Essigsäure).
1g. ((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-Phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenyl glycin
920 mg ((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-
2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenyl
glycin-di-tert.-butylester-hydrochlorid werden in einer
Mischung aus 5,4 ml Trifluoressigsäure, 0,6 ml Wasser und
0,6 ml Dimercaptoethan gelöst. Man läßt eine Stunde bei
Raumtemperatur stehen und engt im Wasserstrahlvakuum ein.
Zur Reinigung wird die Substanz an Sephadex LH20 mit
einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chroma
tographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz wer
den eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und
gefriergetrocknet.
Ausbeute: 390 mg
[α]D = + 1,3° (c = 1, in Methanol, 25°C).
Ausbeute: 390 mg
[α]D = + 1,3° (c = 1, in Methanol, 25°C).
((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dimethyl-
2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenyl
glycin
2a. ((S,R)-4-(4-Cyanophenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimida zolid in-1-yl-essigsäure-methylester
2a. ((S,R)-4-(4-Cyanophenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimida zolid in-1-yl-essigsäure-methylester
3 g ((S,R)-4-(4-Cyanophenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazoli
din-1-yl)-essigsäure-methylester (10,4 mMol) werden unter
Argon in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Im
Argon-Gegenstrom werden 275,5 mg einer Natriumhydrid-Dis
persion in Mineralöl (11,4 mMol) zugegeben. Das Reak
tionsgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend versetzt man mit 721 µl Methyliodid (11,4
mMol). Es wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und
dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die
Lösung wird konzentriert. Zur Reinigung wird die Substanz
über Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigsäureethylester
(9,5 : 0,5) chromatographiert. Die Fraktionen mit der
reinen Substanz werden eingeengt.
Ausbeute: 2,14 g Öl (68%).
2b. ((S,R)-4-(4-(Ethoxy-imino-methyl)-phenyl)-3,4-di methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl-essigsäure-methyl ester-hydrochlorid
Ausbeute: 2,14 g Öl (68%).
2b. ((S,R)-4-(4-(Ethoxy-imino-methyl)-phenyl)-3,4-di methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl-essigsäure-methyl ester-hydrochlorid
Eine Lösung von 2,56 g ((S,R)-4-(4-Cyanophenyl)-3,4-di
methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester
(8,5 mMol) in 40 ml abs. Ethanol wird auf 0°C abgekühlt.
Trockenes HCl-Gas wird in die Lösung eingeleitet wobei
die Temperatur stets unter 10°C gehalten wird, bis im
IR-Spektrum die Nitril-Bande nicht mehr vorliegt. Die
ethanolische Lösung wird auf 20 ml eingeengt und mit 200
ml Diethylether versetzt. Die Suspension wird eingeengt
und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 2,27 g (76%).
2c. (S,R)-4-(4-Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-di methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methyl ester-hydrochlorid
Ausbeute: 2,27 g (76%).
2c. (S,R)-4-(4-Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-di methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methyl ester-hydrochlorid
2,26 g ((S,R)-4-(4-(Ethoxy-imino-methyl)-phenyl)-3,4-di
methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-essigsäure-methyl
ester-hydrochlorid (6,4 mMol) werden in 25 ml Isopropanol
suspendiert und mit 7,2 ml einer 2 N Lösung von Ammoniak
in Isopropanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5
Stunden bei 50°C gerührt. Der Ansatz wird abgekühlt und
dann mit 200 ml Diethylether versetzt. Der Niederschlag
wird abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 1,03 g (45%).
2d. ((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dime thyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl-essisäure-hydrochlorid
Ausbeute: 1,03 g (45%).
2d. ((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dime thyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl-essisäure-hydrochlorid
1 g ((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-di
methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methyl
ester-hydrochlorid (3,14 mMol) werden in 20 ml konzen
trierter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird 6 Stunden zum
Sieden erhitzt und dann eingeengt.
Ausbeute: 770 mg (81%).
2e. ((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-di methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L- phenylglycin-di-tert.-butylester-hydrochlorid
Ausbeute: 770 mg (81%).
2e. ((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-di methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L- phenylglycin-di-tert.-butylester-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 340 mg ((S,R)-4-(4-(Amino-imino
methyl)-phenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-
essigsäure-hydrochlorid (1 mMol), 415 mg H-Asp(OBut)-Phg-
OBut-Hydrochlorid (1 mMol) und 135 mg HOBt in 7 ml Di
methylformamid gibt man bei 0°C 220 mg DCC (1 mMol). Man
setzt 0,13 ml N-Ethylmorpholin, zu bis ein pH von 5,0
erreicht ist, und läßt eine Stunde bei 0°C und 2 Stunden
bei Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den
Ansatz übers Wochenende im Kühlraum stehen, saugt den
Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Zur Reinigung
wird die Substanz an Sephadex LH20 mit einer Mischung aus
Eisessig, n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die
Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der
Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 377 mg (57%).
2f. ((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-di methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L- phenylglycin
Ausbeute: 377 mg (57%).
2f. ((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-di methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L- phenylglycin
370 mg ((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-di
methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-
phenylglycin-di-tert.-butylester-hydrochlorid (0,53 mMol)
werden in einer Mischung aus 3,6 ml Trifluoressigsäure,
0,4 ml Wasser und 0,4 ml Dimercaptoethan gelöst. Man läßt
eine Stunde bei Raumtemperatur stehen und engt im Wasser
strahlvakuum ein. Zur Reinigung wird die Substanz an
Sephadex LH20 mit einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol
und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der
reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in
Wasser gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 210 mg eines weißen Feststoffes (72%).
[α]D = -2,80 (c = 1, in Methanol, 23°C).
Ausbeute: 210 mg eines weißen Feststoffes (72%).
[α]D = -2,80 (c = 1, in Methanol, 23°C).
((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-
dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
dimethylester-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 1,47 g ((S,R)-4-(4-(Amino-imino
methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-
essigsäure-hydrochlorid (4,4 mMol), 1,45 g H-Asp(OMe)-
Phg-OMe-Hydrochlorid (4,4 mMol) und 600 mg HOBt in 15 ml
Dimethylformamid gibt man bei 0°C 977 mg DCC (5,66 mMol).
Man läßt eine Stunde bei 0°C und 8 Stunden bei Raumtempe
ratur rühren. Man saugt den Niederschlag ab und engt das
Filtrat ein. Zur Reinigung wird die Substanz über Kiesel
gel mit Methylenchlorid/Methanol/Eisessig/Wasser (8 : 2 : 0,
15 : 0,15) und anschließend in Methylenchlorid/Methanol/
Eisessig (30 : 10 : 0,5) chromatographiert. Die Fraktionen
mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand
wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 437 mg eines weißen Feststoff (16%).
Ausbeute: 437 mg eines weißen Feststoff (16%).
((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-inethyl-2,5-
dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
diisopropylester-hydrochlorid
4a. (N-Benzyloxycarbonyl)-L-phenylglycin-isopropylester
4a. (N-Benzyloxycarbonyl)-L-phenylglycin-isopropylester
20 g Z-Phg-OH (70 mMol) werden in einer Mischung aus
26 ml Isopropanol und 26 ml Pyridin gelöst. Man setzt
eine Lösung von 31,5 ml 50% Propanphosphonsäureanhydrid
in Essigsäureethylester und 350 mg DMAP zu und rührt für
24 Stunden bei Raumtemperatur. Der Ansatz wird anschlie
ßend im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird zwischen
Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische
Phase wird mit einer Kaliumhydrogensulfat-Lösung (100 g
Kaliumsulfat und 50 g Kaliumhydrogensulfat gelöst in 1
Liter Wasser), einer Natriumhydrogencarbonat-Lösung und
mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 16,74 g Öl (73%)
4b. L-Phenylglycin-isopropylester-hydrochlorid
Ausbeute: 16,74 g Öl (73%)
4b. L-Phenylglycin-isopropylester-hydrochlorid
16,74 g (N-Benzyloxycarbonyl)-L-phenylglycin-isopropyl
ester (51 mMol) werden in Methanol gelöst und an der
Autobürette unter Zugabe von 2 N methanolischer HCl bei
einem pH von 4,6 über Pd/Aktivkohle katalytisch hydriert.
Der Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt und das
Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether
verrieben.
Ausbeute: 9,21 g eines weißen Feststoffes (79%).
4c. L-Asparaginsäure-CZ b-isopropylester-hydrochlorid
Ausbeute: 9,21 g eines weißen Feststoffes (79%).
4c. L-Asparaginsäure-CZ b-isopropylester-hydrochlorid
1000 ml Isopropanol werden auf -10°C abgekühlt und lang
sam mit 31 ml (0,16 Mol) Thionylchlorid versetzt. In die
Lösung werden 40 g L-Asparaginsäure (0,3 Mol) eingetra
gen. Das Gemisch wird 6 Stunden bei 40°C gerührt. An
schließend läßt man den Ansatz übers Wochenende bei Raum
temperatur stehen. Die Lösung wird auf ein Volumen von
250 ml eingeengt und mit 500 ml Diethylether versetzt.
Der Niederschlag wird abgesaugt. Das Filtrat wird weiter
eingeengt und weiteres Rohprodukt wird durch Zugabe von
Diethylether ausgefällt. Zur Reinigung werden 20 g des
Rohproduktes auf einer Säule mit 1 kg saurem Aluminium
oxid gereinigt.
Ausbeute: 8,55 g
4d. (N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäure-Cβ-isopropyl ester-cyclohexylaminsalz
Ausbeute: 8,55 g
4d. (N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäure-Cβ-isopropyl ester-cyclohexylaminsalz
8,55 g L-Asparaginsäure-Cβ-isopropylester-hydrochlorid
(48,8 mMol) werden in einem Gemisch aus 110 ml Wasser und
110 ml Dioxan gelöst und mit 4,1 g (48,8 mMol) Natrium
hydrogencarbonat versetzt. Man setzt 13,4 g N-(Benzyloxy
carbonyl-oxy)-succinimid (53,8 mMol) zu und rührt für 1
Stunde bei Raumtemperatur. Durch Zugabe von 10 g Natrium
hydrogencarbonat wird der pH auf einen Wert von 8 einge
stellt. Der Ansatz wird 5 Stunden bei Raumtemperatur ge
rührt und dann eingeengt. Der Rückstand wird zwischen
Essigsäureethylester und 2 N HCl verteilt. Die organische
Phase wird mit Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt. Das erhaltenene Öl (12,35 g)
löst man in 300 ml Diethylether. Zu der Lösung wird
Cyclohexylamin zugetropft, bis ein pH von 8,0 erreicht
wird. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Diethyl
ether gewaschen.
Ausbeute: 12,84 g (64%).
4e. (N-Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginsäure-Cβ-isopropyl ester
Ausbeute: 12,84 g (64%).
4e. (N-Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginsäure-Cβ-isopropyl ester
12,84 g (N-Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginsäure-Cβ-iso
propylester-cyclohexylamin-salz (31,4 mMol) werden in 250
ml Essigsäureethylester suspendiert. Die Suspension wird
mit 15,7 ml einer 2 N Schwefelsäure (31,4 mMol) und
Wasser ausgeschüttelt, bis eine klare Lösung entsteht.
Die organische Phase wird mit Kaliumhydrogensulfat-Lösung
(100 g Kaliumsulfat und 50 g Kaliumhydrogensulfat gelöst
in 1 Liter Wasser) gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 8,22 g Öl (85%).
4f. (N-Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginsäure-Cβ-isopropyl ester-L-phenylglycin-isopropylester
Ausbeute: 8,22 g Öl (85%).
4f. (N-Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginsäure-Cβ-isopropyl ester-L-phenylglycin-isopropylester
Zu einer Lösung von 8 g Z-L-Asp(OiPr)-OH (25,86 mMol),
5,94 g H-Phg-OiPr (25,86 mMol) und 3,49 g HOBt in 100 ml
Dimethylformamid gibt man bei 0°C 3,36 ml N-Ethylmorpho
lin und 5,69 g DCC (25,86 mMol). Man läßt eine Stunde bei
0°C und 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend
läßt man den Ansatz über Nacht stehen, saugt den Nieder
schlag ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird in
Essigsäureethylester gelöst und die organische Phase wird
mit einer Kaliumhydrogensulfat-Lösung (100 g Kaliumsulfat
und 50 g Kaliumhydrogensulfat gelöst in 1 Liter Wasser),
mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser ausge
schüttelt. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat
und engt ein. Der ölige Rückstand wird über Kieselgel mit
n-Heptan/Essigsäureethylester (7 : 3) chromatographiert.
Ausbeute: 10,28 g (82%).
4g L-Asparaginsäure-Cβ-isopropylester-L-phenylglycin isopropylester-hydrochlorid
Ausbeute: 10,28 g (82%).
4g L-Asparaginsäure-Cβ-isopropylester-L-phenylglycin isopropylester-hydrochlorid
10,28 g (N-Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginsäure-Cβ-iso
propylester-L-phenylglycin-isopropylester (21,2 mMol)
werden in 250 ml Methanol gelöst und an der Autobürette
unter Zugabe von 2 N methanolischer HCl bei einem pH von
4,6 über Pd/Aktivkohle katalytisch hydriert. Der Kataly
sator wird über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat ein
geengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und
gefriergetrocknet.
Ausbeute: 6,56 g eines weißen Feststoffes (80%).
4h. ((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-Phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenyl glycin-diisopropylester-hydrochlorid
Ausbeute: 6,56 g eines weißen Feststoffes (80%).
4h. ((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-Phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenyl glycin-diisopropylester-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 2 g ((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-
phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure
hydrochlorid (6,12 mMol), 2,37 g H-Asp(OiPr)-Phg-OiPr-
Hydrochlorid (6,12 mMol) und 826,3 mg HOBt in 15 ml Di
methylformamid gibt man bei 0°C 1,35 g DCC (6,12 mMol).
Man läßt eine Stunde bei 0°C und 5 Stunden bei Raumtempe
ratur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz über Nacht
im Kühlraum stehen, saugt den Niederschlag ab und engt
das Filtrat ein. Zur Reinigung wird die Substanz über
Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Eisessig/Wasser
(8,5 : 1,5 : 0,15 : 0,15) chromatographiert. Die Fraktionen
mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand
wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 1,03 g eines weißen Feststoff (27%).
[α]D = -9,3° (c = 1, in Methanol, 24°C).
Ausbeute: 1,03 g eines weißen Feststoff (27%).
[α]D = -9,3° (c = 1, in Methanol, 24°C).
((S,R)-4-(4-(Methoxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl)-4-
methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-
phenylglycin-diisopropylester
700 mg ((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-
2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenyl
glycin-diisopropylester-hydrochlorid (1,1 mMol; siehe
Beispiel 4) werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst und
mit 457,4 µl (3,3 mMol) Triethylamin und 212,6 µl Chlor
ameisensäuremethylester (2,75 mMol) versetzt. Man läßt 8
Stunden bei Raumtemperatur rühren und anschließend über
Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch
wird filtriert und das Filtrat wird eingeengt. Der Rück
stand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen
und die wäßrige Phase wird dreimal mit Essigsäureethyl
ester ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden ver
einigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur
Reinigung wird die amorphe Substanz über Kieselgel mit
Methylenchlorid/Methanol (20 : 1) chromatographiert. Die
Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der
ölige Rückstand wird mit Diethylether verrieben und der
Niederschlag wird abgesaugt.
Ausbeute: 410 mg eines weißen Feststoffes (55%).
Ausbeute: 410 mg eines weißen Feststoffes (55%).
3-((S,R)-4-(4-(Amino-imino)-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-
dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino-2-benzyloxycarbonyl
amino-propionsäure
6a. 3-Amino-2-L-benzyloxycarbonylamino-propionsäure tert-butylester
6a. 3-Amino-2-L-benzyloxycarbonylamino-propionsäure tert-butylester
5 g 3-Amino-2-L-benzyloxycarbonylamino-propionsäure (21
mMol; Bachem Chemie) werden in 50 ml Dioxan suspendiert
und unter Kühlung mit 5 ml konzentrierter Schwefelsäure
versetzt. Die leicht gelbliche Lösung wird mit Trockeneis
gekühlt und mit 50 ml kondensiertem Isobutylen versetzt.
Man schüttelt 3 Tage bei Raumtemperatur im Autoklaven
unter Stickstoff bei einem Druck von 20 Atmosphären.
Anschließend wird überschüssiges Isobutylen mit einem
Stickstoffstrom ausgetrieben. Die Lösung wird mit 2 M
Natriumcarbonat-Lösung (ca. 70 ml) auf einen pH von 10
eingestellt und dreimal mit jeweils 200 ml Diethylether
ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 4,31 g Öl (70%).
6b. 3-((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino-2-benzyloxy carbonylamino-propionsäure-tert.butylester-hydrochlorid
Ausbeute: 4,31 g Öl (70%).
6b. 3-((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino-2-benzyloxy carbonylamino-propionsäure-tert.butylester-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 600 mg ((S,R)-4-(4-(Amino-imino
methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-
essigsäure-hydrochlorid (1,84 mMol; siehe Beispiel 1),
542 mg 3-Amino-2-L-benzyloxycarbonylamino-propionsäure
tert.-butylester (1,84 mMol) und 249 mg HOBt in 5 ml
Dimethylformamid gibt man bei 0°C 405 mg DCC (1,84 mMol).
Man läßt eine Stunde bei 0°C und 6 Stunden bei
Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz
über Nacht im Kühlraum stehen, saugt den Niederschlag ab
und engt das Filtrat ein. Zur Reinigung wird die Substanz
über Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Eisessig/
Wasser (8,5 : 1,5 : 0,15 : 0,15) chromatographiert.
Ausbeute: 680 mg Öl (enthält noch Essigsäure).
6c. 3-((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino-2-benzyloxvcar bonylamino-propionsäure
Ausbeute: 680 mg Öl (enthält noch Essigsäure).
6c. 3-((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino-2-benzyloxvcar bonylamino-propionsäure
670 mg 3-((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-
methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino-2-benzy
loxycarbonylamino-propionsäure-tert.butylester-hydro
chlorid werden in einer Mischung von 3,6 ml Trifluor
essigsäure, 0,4 ml Wasser und 0,4 ml Dimercaptoethan ge
löst. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird im Was
serstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser
aufgenommen und die wäßrige Phase wird dreimal mit Di
ethylether extrahiert. Die organische Phase wird einmal
mit Wasser gewaschen und die vereinigten wäßrigen Phasen
werden gefriergetrocknet. Zur Reinigung wird die Substanz
an Sephadex LH20 mit einer Mischung aus Eisessig, n-Buta
nol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der
reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in
Wasser gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 350 mg
[α]D = -12,4° (c = 1, in Methanol, 25°C).
Ausbeute: 350 mg
[α]D = -12,4° (c = 1, in Methanol, 25°C).
2-Amino-3-((S,R)-4-(4-(amino-imino-methyl)-phenyl)-4-
methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino-propion
säure-hydrochlorid
7a. 2-Amino-3-((S,R)-4-(4-(amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino-propion säure-tert.butylester-dihydrochlorid
7a. 2-Amino-3-((S,R)-4-(4-(amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino-propion säure-tert.butylester-dihydrochlorid
930 mg 3-((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-
methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino-2-benzyl
oxycarbonyl-amino-propionsäure-tert.butylester-hydro
chlorid werden in 25 ml Methanol gelöst und an der Auto
bürette unter Zugabe von 2 N methanolischer HCl bei einem
pH von 4,6 über Pd/Aktivkohle katalytisch hydriert. Der
Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat
gefriergetrocknet. Zur Reinigung wird die Substanz über
Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Eisessig/Wasser
(9 : 4 : 0,3 : 0,65) chromatographiert.
Ausbeute: 300 mg eines weißen Feststoffes (42%).
7b. 2-Amino-3-((S,R)-4-(4-(amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5 -dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino-propion säure-hydrochlorid
Ausbeute: 300 mg eines weißen Feststoffes (42%).
7b. 2-Amino-3-((S,R)-4-(4-(amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5 -dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino-propion säure-hydrochlorid
290 mg 2-Amino-3-((S,R)-4-(4-(amino-imino-methyl)-phe
nyl)-4-methyl-2, 5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino
propionsäure-tert.butylester-dihydrochlorid werden in
einer Mischung von 3,6 ml Trifluoressigsäure, 0,4 ml
Wasser und 0,3 ml Dimercaptoethan gelöst. Man rührt eine
Stunde bei Raumtemperatur und engt im Wasserstrahlvakuum
ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und die
wäßrige Phase wird dreimal mit Diethylether extrahiert.
Die organische Phase wird einmal mit Wasser gewaschen und
die vereinigten wäßrigen Phasen werden gefriergetrocknet.
Zur Reinigung wird die Substanz an Sephadex LH20 mit
einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser
chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz
werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und
gefriergetrocknet.
Ausbeute: 39 mg eines weißen Feststoffes (15%).
Ausbeute: 39 mg eines weißen Feststoffes (15%).
((S,R)-4-(4-(Aminomethyl)-phenyl)-4-inethyl-2,5-dioxoimid
azolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
8a. ((S,R)-4-(4-(Aminomethyl)-Phenyl)-4-methyl-2,5-dioxo imidazolidin-1-yl-essigsäure-methylester-acetat
8a. ((S,R)-4-(4-(Aminomethyl)-Phenyl)-4-methyl-2,5-dioxo imidazolidin-1-yl-essigsäure-methylester-acetat
1 g ((S,R)-4-(4-Cyanophenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazo
lidin-1-yl)-essigsäure-methylester (3,48 mMol; siehe Bei
spiel 1) werden in einer Mischung aus 8 ml Ethanol und
2 ml 50%iger Essigsäure gelöst. Die Lösung wird mit 200
mg 10% Pd/C versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur im
Schüttelautoklaven bei einem Druck von 3 bar hydriert.
Der Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt und das
Filtrat wird eingeengt. Der ölige Rückstand wird über
Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (8 : 2) chromatogra
phiert.
Ausbeute: 800 mg (79%).
8b. ((S,R)-4-(4-(Aminomethyl)-Phenyl)-4-methyl-2,5-dioxo imidazolidin-1-yl)-essigsäure-hydrochlorid
Ausbeute: 800 mg (79%).
8b. ((S,R)-4-(4-(Aminomethyl)-Phenyl)-4-methyl-2,5-dioxo imidazolidin-1-yl)-essigsäure-hydrochlorid
750 mg ((S,R)-4-(4-(Aminomethyl)-phenyl)-4-methyl-2,5
dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester-acetat
(2,57 mMol) werden in 15 ml konzentrierter HCl gelöst.
Die Lösung wird 6 Stunden zum Sieden erhitzt und dann
eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und
gefriergetrocknet.
Ausbeute: 700 mg ( 87%).
8c. ((S,R)-4-(4-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-phe nyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure
Ausbeute: 700 mg ( 87%).
8c. ((S,R)-4-(4-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-phe nyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure
300 mg ((S,R)-4-(4-(Aminomethyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-di
oxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-hydrochlorid (0,96 mMol)
werden in einer Mischung aus 2 ml Dioxan und 1 ml Wasser
gelöst. Die Lösung wird mit 1 N NaOH (ca. 1 ml) auf einen
pH von 8,0 eingestellt und anschließend auf 0°C abge
kühlt. Es werden unter Rühren 230 mg Di-tert-butyl-dicar
bonat (1,05 mMol) zugegeben. Man läßt das Reaktions
gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt weitere 3
Stunden. Der pH wird dabei durch kontinuierliche Zugabe
von 1 N NaOH (ca. 1,2 ml) auf einem Wert von 8,0 gehal
ten. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum aufkonzentriert.
Der Rückstand wird unter Kühlung (0°C) mit einer Kalium
hydrogensulfat-Lösung (100 g Kaliumsulfat und 50 g
Kaliumhydrogensulfat gelöst in 1 Liter Wasser) auf einen
pH von 2,0 eingestellt. Die wäßrige Phase wird dreimal
mit Essigsäureethylester extrahiert. Man schüttelt die
vereinigten organischen Phasen mit Wasser aus und trock
net über wasserfreiem Natriumsulfat. Die organische Phase
wird eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Wasser auf ge
nommen und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 340 mg (94%).
8d. ((S,R)-4-(4-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-phe nyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L- aspartyl-L-phenylglycin-di-tert.-butylester
Ausbeute: 340 mg (94%).
8d. ((S,R)-4-(4-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-phe nyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L- aspartyl-L-phenylglycin-di-tert.-butylester
Zu einer Lösung von 300 mg ((S,R)-4-(4-(tert.-Butoxycar
bonylaminomethyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-
1-yl)-essigsäure (0,8 mMol), 332 mg H-Asp(OBut)-Phg-OBut
Hydrochlorid (0,8 mMol) und 108 mg HOBt in 3 ml Dimethyl
formamid gibt man bei 0°C 104 µl N-Ethylmorpholin und 176
mg DCC (0,9 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 4,5
Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man
den Ansatz über Nacht im Kühlraum stehen, saugt den
Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Zur Reinigung
wird die Substanz über Kieselgel mit Methylenchlorid/Me
thanol (20 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 320 mg Öl (54%).
8e. ((S,R)-4-(4-(Aminomethyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxo imidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
Ausbeute: 320 mg Öl (54%).
8e. ((S,R)-4-(4-(Aminomethyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxo imidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
270 mg ((S,R)-4-(4-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-
phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-
aspartyl-L-phenylglycin-di-tert.-butylester (0,51 mMol)
werden in einer Mischung aus 1,8 ml Trifluoressigsäure,
0,2 ml Wasser und 0,2 ml Dimercaptoethan gelöst. Nach
einer Stunde bei Raumtemperatur wird im Wasserstrahl
vakuum eingeengt. Zur Reinigung wird die Substanz an
Sephadex LH20 mit einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol
und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der
reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in
Wasser gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 160 mg (59%)
[α]D = +1,70 (c = 1, in Methanol, 23°C).
Ausbeute: 160 mg (59%)
[α]D = +1,70 (c = 1, in Methanol, 23°C).
3-((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-benzyl)-2,5-dioxoimi
dazolidin-1-yl)-acetylamino-2-benzyloxycarbonylamino-pro
pionsäure
9a. 3-((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-benzyl)-2,5-dioxo imidazolidin-1-yl)-acetylamino-2-benzyloxycarbonylamino propionsäure-tert.-butylester
9a. 3-((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-benzyl)-2,5-dioxo imidazolidin-1-yl)-acetylamino-2-benzyloxycarbonylamino propionsäure-tert.-butylester
Zu einer Lösung von 726 mg ((S,R)-4-(4-(Amino-imino
methyl)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure
hydrochlorid (2,5 mMol; siehe EP-A-0530505), 736 mg
3-Amino-2-L-benzyloxycarbonylamino-propionsäure-tert.-
butylester (2,5 mMol) und 338 mg HOBt in 10 ml Dimethyl
formamid gibt man bei 0°C 550 mg DCC (2,7 mMol). An
schließend läßt man eine Stunde bei 0°C und 3 Stunden bei
Raumtemperatur rühren. Man läßt den Ansatz über Nacht im
Kühlraum stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das
Filtrat ein. Der Rückstand wird mit Natriumhydrogencarbo
nat-Lösung und anschließend mit Wasser verrieben. Das
verbleibende Öl wird in Methanol gelöst und der unlös
liche Rückstand (Harnstoff) abfiltriert. Die Lösung wird
eingeengt.
Ausbeute: 1,2 g (85%).
9b. 3-((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-benzyl)-2,5-dioxo imidazolidin-1-yl)-acetylamino-2-benzyloxycarbonylamino propionsäure
Ausbeute: 1,2 g (85%).
9b. 3-((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-benzyl)-2,5-dioxo imidazolidin-1-yl)-acetylamino-2-benzyloxycarbonylamino propionsäure
1,2 g 3-((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-benzyl)-2,5-
dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino-2-benzyloxycarbonyl
amino-propionsäure-tert. -butylester werden in einer Mi
schung von 10,8 ml Trifluoressigsäure und 0,8 ml Wasser
gelöst. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird im Was
serstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Di
ethylether verrieben. Der Niederschlag wird abgesaugt.
Zur Reinigung wird die Substanz (380 mg) an Sephadex LH20
in einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser
chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz
werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und
gefriergetrocknet.
Ausbeute: 56 mg (5%).
Ausbeute: 56 mg (5%).
((S,R)-4-(4-Guanidino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazoli
din-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
10a: (4-(4-Benzyloxycarbonyl-quanidino-phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenyl glycin-di-tert.-butylester
10a: (4-(4-Benzyloxycarbonyl-quanidino-phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenyl glycin-di-tert.-butylester
300 mg (0,625 mMol) ((S,R)-4-(4-Benzyloxycarbonyl-guani
dino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essig
säure (Bsp. 11e) werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst
und bei 0°C mit 145 mg (0,7 mMol) DCC und 85 mg (0,625
mMol) HOBt versetzt. Man rührt 1 Stunde nach, gibt 260 mg
(0,625 mMol) H-Asp(OBut)-Phg-OBut-hydrochlorid und 86,4
mg (0,75 mMol) N-Ethylmorpholin zu. Man rührt 4 Stunden
bei Raumtemperatur, engt ein, löst in Essigester, saugt
ab und wäscht die organische Phase mit
Natriumhydrogencarbonatlösung und
Kaliumhydrogensulfatlösung, trocknet und engt ein. Der
Rückstand wird mit Ether verrührt und abgesaugt.
Ausbeute. 370 mg (74%)
10b: ((S,R)-4-(4-Guanidino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxo imidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
Ausbeute. 370 mg (74%)
10b: ((S,R)-4-(4-Guanidino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxo imidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
370 mg (0,46 mMol) ((S,R)-4-(4-Benzyloxycarbonyl-guani
dino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-
L-aspartyl-L-phenylglycin-di-tert.-butylester werden mit
3.7 ml 90%iger Trifluoressigsäure 1 Stunde bei Raumtempe
ratur gerührt und die Lösung anschließend im Hochvakuum
eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst,
mit 50 mg 10%-Pd auf Kohle versetzt und bei Raumtempera
tur hydriert. Nach vollständiger Reaktion wird vom Kata
lysator abfiltriert, eingeengt und der Rückstand zur Rei
nigung an Sephadex LH20 mit einer Mischung aus Eisessig,
n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen
mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand
wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute. 123 mg (48%)
Schmelzpunkt: 180°C
Ausbeute. 123 mg (48%)
Schmelzpunkt: 180°C
((S,R)-4-(4-Benzyloxycarbonyl-guanidino-phenyl)-4-methyl-
2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenyl
glycin-dimethylester
11a: (S,R)-4-(4-Nitro-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazo lidin
11a: (S,R)-4-(4-Nitro-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazo lidin
20,8 g (0,32 mol) Kaliumcyanid und 96,1 g (1 mol) Ammo
niumcarbonat werden in 250 ml Wasser gelöst und vorsich
tig zu 49,5 g (0,3 mol) 4-Nitroacetophenon, in 250 ml
Ethanol gelöst, zugegeben. Man rührt 5 Stunden bei 50°C,
kühlt ab und saugt das ausgefallene Produkt ab und wäscht
mit Diethylether nach.
Ausbeute: 56,2 g (80%)
Schmelzpunkt 237-240°C
11b: ((S,R)-4-(4-Nitro-Phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazo lidin-1-yl)-essigsäure-methylester
Ausbeute: 56,2 g (80%)
Schmelzpunkt 237-240°C
11b: ((S,R)-4-(4-Nitro-Phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazo lidin-1-yl)-essigsäure-methylester
3,5 g (0,15 Mol) Natrium werden unter Stickstoff-Atmo
sphäre in 400 ml Methanol gelöst. Dann werden 35,3 g
(0.15 mol) 4-((S,R)-4-Nitro-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxo
imidazolidin zugegeben und 2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Nach Zugabe von 24,9 g (0,15 Mol) Kaliumiodid
und 16.3 g (0.15 Mol) Chloressigsäuremethylester wird
weitere 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und
abgesaugt. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand
mit tert.-Butylmethylether verrührt, abgesaugt und
getrocknet.
Ausbeute: 37,9 g (82%)
Schmelzpunkt: 177-178°C
11c: ((S,R)-4-(4-Amino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazo lidin-1-yl)-essigsäure-methylester
Ausbeute: 37,9 g (82%)
Schmelzpunkt: 177-178°C
11c: ((S,R)-4-(4-Amino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazo lidin-1-yl)-essigsäure-methylester
Zu einer Suspension aus 7,4 g Calciumchlorid, 37 g Zink
staub, 11 ml Wasser und 7,4 ml Essigsäure werden vorsich
tig 22,2 g (72,2 mMol) ((S,R)-4-(4-Nitro-phenyl)-4-
methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester
in 600 ml Ethanol gegeben. Die Mischung wird 4 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Man filtriert in der Hitze ab,
engt das Filtrat ein und versetzt den verbleibenden Rück
stand mit Essigsäureethylester und Natriumhydrogencarbo
nat. Die organische Phase wird abgetrennt und eingeengt.
Ausbeute: 12,2 g (61%)
11d: ((S,R)-4-(4-Benzyloxycarbonyl-guanidino-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester
Ausbeute: 12,2 g (61%)
11d: ((S,R)-4-(4-Benzyloxycarbonyl-guanidino-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester
3,0 g (10,8 mMol) ((S,R)-4-(4-Amino-phenyl)-4-methyl-
2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester und
2,4 g (10,8 mMol) Benzyloxycarbonyl-S-methyl-isothio
harnstoff werden in 30 ml Methanol und 2,2 ml Essigsäure
24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen
wird der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst, die
organische Phase mit saurem Wasser extrahiert, neutral
gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird über Kiesel
gel mit Essigester: Methanol = 9 : 1 chromatographiert.
Ausbeute: 2.85 g (58%)
11e: ((S,R)-4-(4-Benzyloxycarbonyl-guanidino-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure
Ausbeute: 2.85 g (58%)
11e: ((S,R)-4-(4-Benzyloxycarbonyl-guanidino-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure
2,81 g (6,2 mMol) ((S,R)-4-(4-Benzyloxycarbonyl-guani
dino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essig
säure-methylester werden mit 23 ml Wasser, 15 ml 6 N
Salzsäure und 60 ml Essigsäure 3 Stunden bei 85°C ge
rührt. Nach dem Einengen wird der Rückstand gefrierge
trocknet. Das Produkt wird zur Reinigung an Sephadex LH20
mit einer homogenen Mischung von Butanol/Eisessig/Wasser
chromatographiert.
Ausbeute: 850 mg (31%)
11f: ((S,R)-4-(4-Benzyloxycarbonyl-guanidino-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L- phenylglycin-dimethylester
Ausbeute: 850 mg (31%)
11f: ((S,R)-4-(4-Benzyloxycarbonyl-guanidino-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L- phenylglycin-dimethylester
500 mg (1,13 mMol) ((S,R)-4-(4-Benzyloxycarbonyl-guani
dino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essig
säure werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Ab
kühlung auf 0°C werden 153 mg (1,13 mMol) HOBt und 256 mg
(1,24 mMol) DCC zugegeben. Man rührt 1 Stunde bei 0°C,
gibt 374 mg (1,13 mMol) H-ASp(OMe)-Phg-OMe-hydrochlorid
und 0,17 ml (1,36 mMol) N-Ethylmorpholin zu und rührt
über Nacht bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Dicyclo
hexylharnstoff wird abfiltriert, das Filtrat im Hoch
vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester
gelöst und die organische Phase mit Natriumhydrogencar
bonatlösung und Kaliumhydrogensulfatlösung gewaschen, ge
trocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel
mit einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol = 9 : 1
chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen
Substanz werden eingeengt und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 620 mg (77%)
Ausbeute: 620 mg (77%)
(S,R)-3-(((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-
methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl
propionsäure-methylester-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 653 mg ((S,R)-4-(4-(Amino-imino
methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-
essigsäure-hydrochlorid (2 mMol), 358 mg (S,R)-3-Amino-3-
phenyl-propionsäure-methylester (2 mMol) und 270 mg HOBt
in 10 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 440 mg DCC (2
mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 3 Stunden bei
Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz
über Nacht stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das
Filtrat ein. Zur Reinigung wird die Substanz (1,8 g) an
Sephadex LH20 mit einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol
und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der
reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in
Wasser gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 597 mg (61%).
Ausbeute: 597 mg (61%).
(S,R)-3-(((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-
methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl
propionsäure-hydrochlorid
580 mg (S,R)-3-(((S,R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-
4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phe
nyl-propionsäure-methylester-hydrochlorid (1,19 mMol)
werden in 55 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und 5,5
Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung
wird eingeengt. Zur Reinigung wird die Substanz (540 mg)
an Sephadex LH20 mit einer Mischung aus Eisessig, n-Buta
nol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der
reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in
Wasser gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 477 mg (85%).
[α]D = +2,50 (c = 1, in Wasser, 23°C).
Ausbeute: 477 mg (85%).
[α]D = +2,50 (c = 1, in Wasser, 23°C).
((S,R)-4-(4-Guanidino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazo
lidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin-dimethyl
ester-hydrochlorid
((S,R)-4-(4-Methoxycarbonyl-guanidio-phenyl)-4-methyl-
2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenyl
alanin-diethylester
Nα-tert.-Butyloxycarbonyl-Nβ-(((S,R)-4-(4-guanidino
phenyl)-4-methy-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl)-
hydrazino-essigsäure
Nα-Benzyloxycarbonyl-Nβ-(((S,R)-4-(4-benzyloxycarbonyl
guanidino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-
acetyl)-hydrazino-essigsäure-methylester
N4b-tert.-Butyloxycarbonyl-Nα-(((S,R)-4-(4-benzyloxycarbo
nyl-guanidino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-
yl)-acetyl)-hydrazino-essigsäure
2-tert.-Butylozycarbonylamino-6-((S,R)-4-(4-(amino-imino
methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-
hexansäure
Nα-((4-(4-(Amino-imino-methyl)-benzyliden)-2,5-dioxoimi
dazolidin-1-yl)-acetyl)-Nβ-(tert.-butyloxycarbonyl)-
hydrazino-essigsäure
Claims (9)
1. 5-Ring-Heterocyclen der allgemeinen Formel I
worin
W für R¹-A-C(R¹³) oder R¹-A-CH=C steht;
Y für eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Methylengruppe steht;
Z für N(R), Sauerstoff, Schwefel oder eine Methylen gruppe steht;
A einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C₁-C₆)-Alky len, (C₃-C₇)-Cycloalkylen, Phenylen, Phenylen- (C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkylen-phenyl, Phenylen- (C₂-C₆)-alkenyl oder einen zweiwertigen Rest eines 5- oder 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ringes, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthalten und ein- oder zweifach durch (C₁-C₆)-Alkyl oder doppelt gebundenen Sauerstoff oder Schwefel substituiert sein kann, bedeutet;
B einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C₁-C₆)-Alky len, (C₂-C₆)-Alkenylen, Phenylen, Phenylen-(C₁-C₃) alkyl, (C₁-C₃)-Alkylen-phenyl bedeutet;
D für C(R²)(R³), N(R³) oder CH-C(R³) steht;
E Tetrazolyl, (R⁸O)₂P(O), HOS(O)₂, R⁹NHS(O)₂ oder R¹⁰CO bedeutet;
R Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, gege benenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl oder im Aryl rest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl- (C₁-C₈)-alkyl bedeutet;
R¹ für X-NH-C(=NH)-(CH₂)p oder X¹-NH-(CH₂)p steht, wobei p für eine ganze Zahl von 0 bis 3 stehen kann;
X Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonyloxy- (C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Arylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alk oxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, (R⁸O)₂P(O), Cyano, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, oder Amino bedeutet;
X¹ eine der Bedeutungen von X hat oder R′-NH-C(=N-R′′) bedeutet, wobei R′ und R′′ unabhängig voneinander die Bedeutungen von X haben;
R² Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, gegebenenfalls substitu iertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls sub stituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder (C₃-C₈)- Cycloalkyl bedeutet;
R³ Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, gegebenenfalls substitu iertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls sub stituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, (C₂-C₈)-Alkenylcarbonyl, (C₂-C₈)-Alkinylcarbonyl, Pyridyl, R¹¹NH, R⁴CO, COOR⁴₇ CON(CH₃)R¹⁴, CONHR¹⁴ oder CSNHR¹⁴ bedeutet;
R⁴ Wasserstoff oder (C₁-C₂₈)-Alkyl bedeutet, das gege benenfalls ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste R⁴, substituiert sein kann;
R⁴, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-((C₁-C₁₈)-alkyl)-aminocarbonyl, Amino-(C₂-C₁₈)- alkylaminocarbonyl, Amino- (C₁-C₃)-alkyl-phenyl- (C₁- C₃)-alkylaminocarbonyl (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonylamino- (C₁-C₃)-alkylphenyl-(C₁-C₃)-alkylaminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonylamino-(C₂-C₁₈)-alkylamino carbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Amino, Mer capto, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, (C₁-C₁₈)-Alkoxycarbonyl, ge gebenenfalls substituierte (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Halo gen, Nitro, Trifluormethyl oder den Rest R⁵ bedeutet;
R⁵ gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl- (C₁-C₈)-alkyl, einen mono- oder bizyklischen 5- bis 12gliedrigen heterocyclischen Ring, der aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann und der ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, einen Rest R⁶ oder einen Rest R⁶CO- bedeutet, wobei der Aryl- und unabhängig davon der Heterozyklus-Rest ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein können;
R⁶ für R⁷R⁸N, R⁷O oder R⁷S steht oder eine Aminosäure seitenkette, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C₁-C₈)- alkylierten oder N-((C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alky lierten) Azaaminosäure- oder einen Dipeptid-Rest, der im Arylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH₂- reduziert sein kann, sowie deren Ester und Amide bedeutet, wobei anstelle freier funktioneller Gruppen gegebenenfalls Wasserstoff oder Hydroxymethyl stehen kann und/oder wobei freie funk tionelle Gruppen durch in der Peptidchemie übliche Schutzgruppen geschützt sein können;
R⁷ Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- alkyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkoxycarbo nyl, (C₆-C₁₄)-Arylcarbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- alkylcarbonyl oder (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₁₈)-alkyloxy carbonyl, wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituiert und/oder wobei die Arylreste ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino und Trifluormethyl substituiert sein können, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Imino säure-, gegebenenfalls N-(C₁-C₈)-alkylierten oder N-((C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkylierten) Azaaminosäure- oder einen Dipeptid-Rest, der im Arylrest auch sub stituiert, und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH₂- reduziert sein kann, bedeutet;
R⁸ Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, gegebenenfalls substitu iertes (C₆-C₁₄)-Aryl oder (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈) alkyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, bedeutet;
R⁹ Wasserstoff, Aminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylaminocar bonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylaminocarbonyl, (C₁-C₁₈)- Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, oder (C₃-C₈)-Cycloalkyl bedeutet;
R¹⁰ Hydroxy, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryloxy, Amino oder Mono- oder Di-((C₁-C₁₈)-Alkyl)-amino bedeutet;
R¹¹ Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, R¹²CO, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-S(O)₂, (C₁-C₁₈)-Alkyl- S(O)₂, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder R⁹NHS(O)₂ bedeutet;
R¹² Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁- C₈)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryloxy, Amino oder Mono- oder Di-((C₁-C₁₈)-Alkyl)-amino bedeutet;
R¹³ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, im Arylrest gegebenen falls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder (C₃-C₈) Cycloalkyl bedeutet;
R¹⁴ Wasserstoff oder (C₁-C₂₈)-Alkyl bedeutet, das gege benenfalls ein- oder mehrfach durch gleiche oder ver schiedene Reste aus der Reihe Hydroxy, Hydroxycar bonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-((C₁-C₁₈)-alkyl) aminocarbonyl, Amino-(C₂-C₁₈)-alkylaminocarbonyl, Amino-(C₁-C₃)-alkylphenyl-(C₁-C₃)-alkylaminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonylamino-(C₁-C₃)-alkylphenyl- (C₁- C₃)-alkylaminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonyl-amino- (C₂-C₁₈)-alkylaminocarbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Amino, Mercapto, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, (C₁- C₁₈)-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C₃-C₈)-Cycloalkyl, HOS(O)₂-(C₁-C₃)-alkyl, R⁹NHS(O)₂- (C₁-C₃)-alkyl, (R⁸O)₂P(O)-(C₁-C₃)-alkyl, Tetrazolyl- (C₁-C₃)-alkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder durch den Rest R⁵ substituiert sein kann;
b, c, d und f unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen können, aber nicht alle gleichzeitig 0 sein können;
e, g und h unabhängig voneinander für ganze Zahlen von 0 bis 6 stehen können;
wobei aber, wenn gleichzeitig W für R¹-A-CH oder R¹-A-CH=C steht, D für N(R³) steht und c, d und für 0 stehen, dann nicht R³ für COORa oder CONHRb stehen kann, wobei Ra für Methyl steht, das durch einen 9-Fluorenyl- Rest substituiert ist, und Rb für Methyl steht, das durch einen Phenylrest und eine Methoxycarbonylgruppe substi tuiert ist;
und wobei, wenn gleichzeitig W für R¹-A-CH oder R¹-A-CH=C steht, D für C(R²)(R³) steht, R² für Wasserstoff oder Phenyl steht und e, f und g für 0 stehen, dann nicht R³ für Wasserstoff, COOR⁴, CONHR⁴ oder CON(CH₃)R⁴ oder, wenn auch gleichzeitig Z für eine Methylengruppe steht, für CONHRc stehen kann, wobei R⁴ für Wasserstoff, unsubsti tuiertes (C₁-C₂₈)-Alkyl oder (C₁-C₂₈)-Alkyl, das aus schließlich durch gleiche oder verschiedene Reste R⁴, einfach oder mehrfach substituiert ist, steht, und Rc für Methyl steht, das durch einen Phenylrest und eine Aminocarbonylaminosulfonylgruppe substituiert ist; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
W für R¹-A-C(R¹³) oder R¹-A-CH=C steht;
Y für eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Methylengruppe steht;
Z für N(R), Sauerstoff, Schwefel oder eine Methylen gruppe steht;
A einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C₁-C₆)-Alky len, (C₃-C₇)-Cycloalkylen, Phenylen, Phenylen- (C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkylen-phenyl, Phenylen- (C₂-C₆)-alkenyl oder einen zweiwertigen Rest eines 5- oder 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ringes, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthalten und ein- oder zweifach durch (C₁-C₆)-Alkyl oder doppelt gebundenen Sauerstoff oder Schwefel substituiert sein kann, bedeutet;
B einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C₁-C₆)-Alky len, (C₂-C₆)-Alkenylen, Phenylen, Phenylen-(C₁-C₃) alkyl, (C₁-C₃)-Alkylen-phenyl bedeutet;
D für C(R²)(R³), N(R³) oder CH-C(R³) steht;
E Tetrazolyl, (R⁸O)₂P(O), HOS(O)₂, R⁹NHS(O)₂ oder R¹⁰CO bedeutet;
R Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, gege benenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl oder im Aryl rest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl- (C₁-C₈)-alkyl bedeutet;
R¹ für X-NH-C(=NH)-(CH₂)p oder X¹-NH-(CH₂)p steht, wobei p für eine ganze Zahl von 0 bis 3 stehen kann;
X Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonyloxy- (C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Arylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alk oxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, (R⁸O)₂P(O), Cyano, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, oder Amino bedeutet;
X¹ eine der Bedeutungen von X hat oder R′-NH-C(=N-R′′) bedeutet, wobei R′ und R′′ unabhängig voneinander die Bedeutungen von X haben;
R² Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, gegebenenfalls substitu iertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls sub stituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder (C₃-C₈)- Cycloalkyl bedeutet;
R³ Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, gegebenenfalls substitu iertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls sub stituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, (C₂-C₈)-Alkenylcarbonyl, (C₂-C₈)-Alkinylcarbonyl, Pyridyl, R¹¹NH, R⁴CO, COOR⁴₇ CON(CH₃)R¹⁴, CONHR¹⁴ oder CSNHR¹⁴ bedeutet;
R⁴ Wasserstoff oder (C₁-C₂₈)-Alkyl bedeutet, das gege benenfalls ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste R⁴, substituiert sein kann;
R⁴, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-((C₁-C₁₈)-alkyl)-aminocarbonyl, Amino-(C₂-C₁₈)- alkylaminocarbonyl, Amino- (C₁-C₃)-alkyl-phenyl- (C₁- C₃)-alkylaminocarbonyl (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonylamino- (C₁-C₃)-alkylphenyl-(C₁-C₃)-alkylaminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonylamino-(C₂-C₁₈)-alkylamino carbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Amino, Mer capto, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, (C₁-C₁₈)-Alkoxycarbonyl, ge gebenenfalls substituierte (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Halo gen, Nitro, Trifluormethyl oder den Rest R⁵ bedeutet;
R⁵ gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl- (C₁-C₈)-alkyl, einen mono- oder bizyklischen 5- bis 12gliedrigen heterocyclischen Ring, der aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann und der ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, einen Rest R⁶ oder einen Rest R⁶CO- bedeutet, wobei der Aryl- und unabhängig davon der Heterozyklus-Rest ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein können;
R⁶ für R⁷R⁸N, R⁷O oder R⁷S steht oder eine Aminosäure seitenkette, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C₁-C₈)- alkylierten oder N-((C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alky lierten) Azaaminosäure- oder einen Dipeptid-Rest, der im Arylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH₂- reduziert sein kann, sowie deren Ester und Amide bedeutet, wobei anstelle freier funktioneller Gruppen gegebenenfalls Wasserstoff oder Hydroxymethyl stehen kann und/oder wobei freie funk tionelle Gruppen durch in der Peptidchemie übliche Schutzgruppen geschützt sein können;
R⁷ Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- alkyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkoxycarbo nyl, (C₆-C₁₄)-Arylcarbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- alkylcarbonyl oder (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₁₈)-alkyloxy carbonyl, wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituiert und/oder wobei die Arylreste ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino und Trifluormethyl substituiert sein können, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Imino säure-, gegebenenfalls N-(C₁-C₈)-alkylierten oder N-((C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkylierten) Azaaminosäure- oder einen Dipeptid-Rest, der im Arylrest auch sub stituiert, und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH₂- reduziert sein kann, bedeutet;
R⁸ Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, gegebenenfalls substitu iertes (C₆-C₁₄)-Aryl oder (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈) alkyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, bedeutet;
R⁹ Wasserstoff, Aminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylaminocar bonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylaminocarbonyl, (C₁-C₁₈)- Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, oder (C₃-C₈)-Cycloalkyl bedeutet;
R¹⁰ Hydroxy, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryloxy, Amino oder Mono- oder Di-((C₁-C₁₈)-Alkyl)-amino bedeutet;
R¹¹ Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, R¹²CO, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-S(O)₂, (C₁-C₁₈)-Alkyl- S(O)₂, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder R⁹NHS(O)₂ bedeutet;
R¹² Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁- C₈)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryloxy, Amino oder Mono- oder Di-((C₁-C₁₈)-Alkyl)-amino bedeutet;
R¹³ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, im Arylrest gegebenen falls substituiertes (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder (C₃-C₈) Cycloalkyl bedeutet;
R¹⁴ Wasserstoff oder (C₁-C₂₈)-Alkyl bedeutet, das gege benenfalls ein- oder mehrfach durch gleiche oder ver schiedene Reste aus der Reihe Hydroxy, Hydroxycar bonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-((C₁-C₁₈)-alkyl) aminocarbonyl, Amino-(C₂-C₁₈)-alkylaminocarbonyl, Amino-(C₁-C₃)-alkylphenyl-(C₁-C₃)-alkylaminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonylamino-(C₁-C₃)-alkylphenyl- (C₁- C₃)-alkylaminocarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonyl-amino- (C₂-C₁₈)-alkylaminocarbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Amino, Mercapto, (C₁-C₁₈)-Alkoxy, (C₁- C₁₈)-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C₃-C₈)-Cycloalkyl, HOS(O)₂-(C₁-C₃)-alkyl, R⁹NHS(O)₂- (C₁-C₃)-alkyl, (R⁸O)₂P(O)-(C₁-C₃)-alkyl, Tetrazolyl- (C₁-C₃)-alkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder durch den Rest R⁵ substituiert sein kann;
b, c, d und f unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen können, aber nicht alle gleichzeitig 0 sein können;
e, g und h unabhängig voneinander für ganze Zahlen von 0 bis 6 stehen können;
wobei aber, wenn gleichzeitig W für R¹-A-CH oder R¹-A-CH=C steht, D für N(R³) steht und c, d und für 0 stehen, dann nicht R³ für COORa oder CONHRb stehen kann, wobei Ra für Methyl steht, das durch einen 9-Fluorenyl- Rest substituiert ist, und Rb für Methyl steht, das durch einen Phenylrest und eine Methoxycarbonylgruppe substi tuiert ist;
und wobei, wenn gleichzeitig W für R¹-A-CH oder R¹-A-CH=C steht, D für C(R²)(R³) steht, R² für Wasserstoff oder Phenyl steht und e, f und g für 0 stehen, dann nicht R³ für Wasserstoff, COOR⁴, CONHR⁴ oder CON(CH₃)R⁴ oder, wenn auch gleichzeitig Z für eine Methylengruppe steht, für CONHRc stehen kann, wobei R⁴ für Wasserstoff, unsubsti tuiertes (C₁-C₂₈)-Alkyl oder (C₁-C₂₈)-Alkyl, das aus schließlich durch gleiche oder verschiedene Reste R⁴, einfach oder mehrfach substituiert ist, steht, und Rc für Methyl steht, das durch einen Phenylrest und eine Aminocarbonylaminosulfonylgruppe substituiert ist; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. 5-Ring-Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß
Anspruch 1, worin
W für R¹-A-CH=C und darin A für einen Phenylenrest steht oder W für R¹-A-C(R¹³) und darin A für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Cyclohexylen, Phenylen, Phenylenmethyl steht;
B für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen, Pheny len steht;
E R⁹NHS(O)₂ oder R¹⁰CO bedeutet;
R Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl bedeutet;
R¹ für X-NH-C(=NH), X-NH-C(=NX)-NH oder X-NH-CH₂ steht;
X für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alk oxycarbonyl, (C₁-C₈)-Alkylcarbonyloxy- (C₁-C₆)-alkoxy carbonyl oder (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl steht;
R² für Wasserstoff oder (C₁-C₈)-Alkyl steht;
R³ für (C₁-C₈)-Alkyl, (C₆-C₁₄)-Aryl, (C₆-C₁₄)-Aryl- (C₁-C₈)-Alkyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, Pyridyl, R¹¹NH, R⁴CO, COOR⁴, CONHR¹⁴ oder CSNHR¹⁴ steht; und
e, g und h unabhängig voneinander für ganze Zahlen von 0 bis 3 stehen.
W für R¹-A-CH=C und darin A für einen Phenylenrest steht oder W für R¹-A-C(R¹³) und darin A für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Cyclohexylen, Phenylen, Phenylenmethyl steht;
B für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen, Pheny len steht;
E R⁹NHS(O)₂ oder R¹⁰CO bedeutet;
R Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl bedeutet;
R¹ für X-NH-C(=NH), X-NH-C(=NX)-NH oder X-NH-CH₂ steht;
X für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alk oxycarbonyl, (C₁-C₈)-Alkylcarbonyloxy- (C₁-C₆)-alkoxy carbonyl oder (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl steht;
R² für Wasserstoff oder (C₁-C₈)-Alkyl steht;
R³ für (C₁-C₈)-Alkyl, (C₆-C₁₄)-Aryl, (C₆-C₁₄)-Aryl- (C₁-C₈)-Alkyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, Pyridyl, R¹¹NH, R⁴CO, COOR⁴, CONHR¹⁴ oder CSNHR¹⁴ steht; und
e, g und h unabhängig voneinander für ganze Zahlen von 0 bis 3 stehen.
3. 5-Ring-Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß
Anspruch 1 und/oder 2, worin R³ für (C₆-C₁₄)-Aryl, für
COOR⁴, für R¹¹NH oder für CONHR¹⁴ steht, wobei NHR¹⁴ für
den Rest einer α-Aminosäure, deren ω-Amino-(C₂-
C₈)-alkylamid oder deren (C₁-C₈)-Alkylester oder deren
(C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkylester steht.
4. 5-Ring-Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß
einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, worin R³ für
CONHR¹⁴ steht, wobei -NHR¹⁴ für den Rest der α-Aminosäu
ren Valin, Lysin, Phenylglycin, Phenylalanin oder Trypto
phan oder deren (C₁-C₈)-Alkylester oder (C₆-C₁₄)-Aryl-
(C₁-C₄)-alkylester steht.
5. 5-Ring-Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß
einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, worin R und
R¹³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C₁-C₆)-
Alkyl stehen.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allge
meinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1
bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Fragment
kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel II
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
ausführt, wobei
W, Y, Z, B, D, E und R sowie b, d, e, f, g und h wie in den Ansprüchen 1 bis 5 angegeben definiert sind und G für Hydroxycarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, aktivierte Carbonsäurederivate, wie Säurechloride, Aktivester oder gemischte Anhydride, oder für Isocyanato steht.
W, Y, Z, B, D, E und R sowie b, d, e, f, g und h wie in den Ansprüchen 1 bis 5 angegeben definiert sind und G für Hydroxycarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, aktivierte Carbonsäurederivate, wie Säurechloride, Aktivester oder gemischte Anhydride, oder für Isocyanato steht.
7. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 und/oder
ihrer physiologisch verträglichen Salze als Hemmstoffe
der Thrombozytenaggregation, der Metastasierung von Kar
zinomzellen sowie der Osteoclastenbindung an die Knochen
oberfläche.
8. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß
es eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen For
mel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5
und/oder ein oder mehrere physiologisch verträgliche
Salze davon als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch
annehmbaren Träger- und Zusatzstoffen und gegebenenfalls
noch ein oder mehrere andere pharmakologische Wirkstoffe
enthält.
9. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Prä
parates, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der
allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der An
sprüche 1 bis 5 und/oder ein oder mehrere physiologisch
verträgliche Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man
diese zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Träger- und
Zusatzstoffen und gegebenenfalls noch einem oder mehreren
anderen pharmakologischen Wirkstoffen in eine geeignete
Darreichungsform bringt.
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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1993
- 1993-11-15 DE DE4338944A patent/DE4338944A1/de not_active Withdrawn
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1994
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WO1996033976A1 (de) * | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Hoechst Aktiengesellschaft | Hydantoinderivate als zwischenprodukte für pharmazeutische wirkstoffe |
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