CZ292573B6 - Substituované pětičlenné heterocykly, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech - Google Patents

Substituované pětičlenné heterocykly, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech Download PDF

Info

Publication number
CZ292573B6
CZ292573B6 CZ19961162A CZ116296A CZ292573B6 CZ 292573 B6 CZ292573 B6 CZ 292573B6 CZ 19961162 A CZ19961162 A CZ 19961162A CZ 116296 A CZ116296 A CZ 116296A CZ 292573 B6 CZ292573 B6 CZ 292573B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
methyl
phenyl
denotes
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ19961162A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ116296A3 (en
Inventor
Gerhard Zoller
Otmar Klingler
Bernd Jablonka
Melitta Just
Gerhard Breipohl
Jochen Knolle
Wolfgang König
Hans-Ulrich Stilz
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4338944A external-priority patent/DE4338944A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of CZ116296A3 publication Critical patent/CZ116296A3/cs
Publication of CZ292573B6 publication Critical patent/CZ292573B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká nových pětičlenných heterocyklů obecného vzorce I, jejich fyziologicky přijatelných solí, způsobu jejich výroby a jejich použití jako ihnhibitorů agregace trombocytů, metastázování karcinomových buněk, jakož i tvorby osteoclastů na povrchu kostí.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných pětičlenných heterocyklů, způsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiv, obzvláště jako látek potlačujících agregací krevních destiček.
Dosavadní stav techniky
V EP-A-449 079, EP-A-530 505, EP-A-566 919 a WO-A-93/18057 jsou popsány deriváty hydantoinu, které mají účinek potlačování agregace trombocytů. VEP-A-512 831 jsou uvažovány deriváty pyrrolidonu, které potlačují vazbu fibrinogenu na krevní destičky a tím agregaci destiček. Další výzkumné práce ukázaly, že také sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou silnými inhibitory agregace krevních destiček.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou pětičlenné heterocykly obecného vzorce I
ve kterém současně
A značí 1,4-fenylenovou skupinu,
R a R° značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alky lovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R1 značí skupinu H2N-C(=NH), H2N-C-(=NH)-NH nebo H2N-CH2,
R3 značí skupinu CONHR14, skupinu CONHR15, nesubstituovaný fenylový nebo naftylový zbytek, fenylový nebo naftylový zbytek, které jsou jednou, dvakrát nebo třikrát substituované stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, methylendioxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aíkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, aminokarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu, dále značí pyridylový zbytek, alkylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylový zbytek se 2 až 4 uhlíkovými atomy, alkinylový zbytek se 2 až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylový zbytek s 5 až 6 uhlíkovými atomy,
R10 značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy,
R13 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu,
-1 CZ 292573 B6
R14 značí methylovou skupinu, která je substituovaná fenylovou skupinou a hydroxykarbonylovou skupinou nebo značí methylovou skupinu, která je substituovaná fenylovou skupinou a alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkoxylu,
Rl3 značí adamantylový zbytek nebo adamantylmethylový zbytek a h značí číslo 1 nebo 2, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli ve všech stereoizomemích formách a jejich směsích.
Cykloalkylové skupiny jsou obzvláště cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina a cyklooktylová skupina, které ale mohou být také substituované například alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Jako příklady pro substituované cykloalkylové skupiny je možno uvést 4-methylcyklohexylovou skupinu a 2,3-dimethylcyklopentylovou skupinu. Totéž platí také pro cykloalkylenové skupiny.
Alkylové zbytky mohou být přímé nebo rozvětvené. Toto platí také tehdy, když je nesou substituenty, nebo když se vyskytují jako substituenty jiných zbytků, například v alkoxyskupinách, alkoxykarbonylových skupinách nebo aralkylových skupinách. Totéž platí také pro alkylenové zbytky. Jako příklady vhodných alkylových skupin s 1 až 28 uhlíkovými atomy je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, heptylovou skupinu, oktylovou skupinu, decylovou skupinu, undecylovou skupinu, dodecylovou skupinu, tridecylovou skupinu, pentadecylovou skupinu, hexadecylovou skupinu, heptadecylovou skupinu, nonadecylovou skupinu, eikosylovou skupinu, dekosylovou skupinu, trikosylovou skupinu, pentakosylovou skupinu, hexakosylovou skupinu, heptakosylovou skupinu, oktakosylovou skupinu, izopropylovou skupinu, izopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, izohexylovou skupinu, 3-methylpentylovou skupinu, 2,3,5-trimethylhexylovou skupinu, seá-butylovou skupinu, terc-butylovou skupinu atercpentylovou skupinu. Výhodné alkylové zbytky jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, seá-butylová skupina a /erc-butylová skupina.
Jako příklady alkylenových zbytků je možno uvést methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu, pentamethylenovou skupinu a hexamethylenovou skupinu.
Také alkenylové a alkenylenové zbytky, jakož i alkinylové zbytky mohou být přímé nebo rozvětvené. Jako příklady alkenylových zbytků je možno uvést vinylovou skupinu, 1-propenylovou skupinu, allylovou skupinu, butenylovou skupinu a 3-methyl-2-butenylovou skupinu a alkinylových zbytků ethinylovou skupinu, 1-propinylovou skupinu nebo propargylovou skupinu.
Šesti až čtyřiadvacetičlenné bicyklické a tricyklické zbytky ve významu substituentu R16 se získají formálně odnětím jednoho vodíkového atomu z bicyklenu, popřípadě tricyklenu. V úvahu přicházející bicykleny a tricykleny mohou jako členy kruhu obsahovat pouze uhlíkové atomy, může se tedy jednat o bicykloalkany a tricykloalkany, tyto mohou ale také obsahovat jeden až čtyři stejné nebo různé heteroatomy ze skupiny zahrnující dusíkový atom, kyslíkový atom a atom síry, může se tedy jednak o aza-, oxa- a thia- bicykloalkany a tricykloalkany. Když jsou obsažené heteroatomy, potom se jedná výhodně o jeden nebo dva heteroatomy, obzvláště o dusíkové nebo kyslíkové atomy. Heteroatomy mohou zaujímat libovolné polohy v bicyklickém, popřípadě tricyklickém skeletu, mohou se nacházet také v můstcích nebo v případě dusíkových atomů také v hlavě můstků.
Jak bicykloalkany a tricykloalkany, tak také jejich hetero-analogy, mohou být úplně nasycené nebo mohou obsahovat jednu nebo několik dvojných vazeb; výhodně obsahují jednu nebo dvě dvojné vazby nebo obzvláště výhodně jsou úplně nasycené.
-2CZ 292573 B6
Jak bicykloalkany a tricykloalkany, tak také hetero-analogy a jak nasycené, tak také nenasycené tyto sloučeniny, mohou být nesubstituované nebo v libovolných vhodných polohách substituované jednou nebo několika oxoskupinami a nebo jednou nebo několika stejnými nebo různými alkylovými skupinami s 1 až 4 uhlíkovými atomy, například methylovými nebo izopropylovými, výhodně methylovými skupinami.
Volná vazba bicyklického nebo tricyklického zbytku se může nacházet v libovolné poloze molekuly, zbytek tedy může být vázán přes atom hlavy můstku nebo přes atom v můstku. Volná vazba se může také nacházet v libovolné stereochemické poloze, například v exo-poloze nebo v endo-poloze.
Jako příklady pro základní skelety bicyklických kruhových systémů, od kterých se odvozuje bicyklický zbytek ve významu substituentu R16, je možno uvést norboman (= bicyklo[2.2.1Jheptan), bicyklo[2.2.2]oktan a bicyklo[3.2.1]oktan. Jako příklady heteroatomy obsahujících, nenasycených nebo substituovaných systémů je možno uvést 7-azabicyklo[2.2.1]heptan, bicyklo[2.2.2]okt-5-en a camfer (= l,7,7-trimethyl-2-oxobicyklo[2.2.1]heptan).
Jako příklady systémů od kterých je možno odvodit tricyklický zbytek ve významu substituentu R16 je možno uvést twistan (= tricyklo[4.4.0.0‘'8]dekan, adamantan (= tricyklo[3.3.1.13,7]dekan), noradamantan (= tricyklo[3.3.1.03,7]nonan), tricyklo[2.2.1.02,6]heptan, tricyklo[5.3.2.04’9]dodekan, tricyklo[5.4.0.02,9]undekan nebo tricyklo[5.5.1.03,11]tridekan.
Výhodně se bicyklické nebo tricyklické zbytky ve významu substituentu R16 odvozují od můstkových bicyklenů, popřípadě tricyklenů, tedy od systémů, ve kterých mají kruhy dva nebo více než dva atomy společné. Výhodné jsou také dále bicyklické a tricyklické zbytky se 6 až 18 členy kruhu, obzvláště výhodně takové, které mají 7 až 12 členů kruhu.
Jednotlivě jsou obzvláště výhodné bicyklické a tricyklické zbytky 2-norbomylový zbytek, jak tento s volnou vazbou v exo-poloze, tak také tento s volnou vazbou v endo-poloze, 2-bicyklo[3.2.1]oktylový zbytek, 1-adamantylový zbytek, 2-adamantylový zbytek a 3-noradamantylový zbytek. Obzvláště výhodný je 1-adamantylový zbytek a 2-adamantylový zbytek.
Jako arylové skupiny se 6 až 14 uhlíkovými atomy je možno uvést například fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylovou skupinu nebo fluorenylovou skupinu, přičemž výhodná je 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina a obzvláště fenylová skupina. Arylové zbytky, obzvláště fenylové zbytky, mohou být jednou nebo několikrát, výhodně jednou, dvakrát nebo třikrát, substituované stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, obzvláště alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, obzvláště alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, skupinu (R8O)2P(O), skupinu (R8O)2P(O)-O- a tetrazolylovou skupinu. Totéž platí také například pro zbytky, jako je arylalkylová skupina nebo arylkarbonylová skupina. Jako arylalkylové zbytky je možno uvést obzvláště benzylovou skupinu, 1-naftylmethylovou skupinu, 2-naftylmethylovou skupinu a 9-fluorenylmethylovou skupinu, které mohou být také substituované. Substituované arylalkylové zbytky jsou například halobenzylové skupiny nebo alkoxybenzylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Jako příklady pyridylových skupin je možno uvést 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu a 4-pyridylovou skupinu.
V monosubstituovaných fenylových zbytcích se může substituent nacházet v poloze 2-, 3- nebo 4—, přičemž výhodná je poloha 3- a 4-, Když je fenylová skupina dvakrát substituovaná, mohou být substituenty ve vzájemných polohách 1,2-, 1,3- nebo 1,4-. Výhodné jsou dvakrát
-3CZ 292573 B6 substituované fenylové zbytky, které mají oba substituenty v poloze 3- nebo 4-, vztaženo na místo připojení. Totéž platí pro fenylenové zbytky.
Fenylenalkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu je obzvláště fenylenmethylová skupina a fenylenethylová skupina. Fenylenalkenylová skupina se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu je obzvláště fenylenethylenová a fenylenpropenylová skupina.
Monocyklické a bicyklické pětičlenné až dvanáctičlenné heterocyklické kruhy jsou například pyrrolylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, izothiazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, indazolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinolinylová skupina nebo benzanelovaný cyklopenta-, cyklohexa- nebo cyklohepta-anelovaný derivát těchto zbytků.
Tyto heterocykleny mohou být substituované na dusíkovém atomu alkylovou skupinou s 1 až 7 uhlíkovými atomy, například methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou, dále fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, například benzylovou skupinou, a/nebo na jednom nebo několika uhlíkových atomech alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, například methoxyskupinou, dále fenylalkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, například benzyloxyskupinou, nebo oxoskupinou a mohou být aromatické nebo částečně nebo úplně nasycené. Dusíkaté heterocykleny se mohou také vyskytovat jako N-oxidy.
Jako takovéto zbytky je možno například uvést 2-pyrrolylovou skupinu, 3-pyrrolylovou skupinu, fenyl-pyrrolylovou skupinu, například 4-fenyl-pyrrolylovou skupinu nebo 5-fenyl-pyrrolylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 4-imidazolylovou skupinu, methylimidazolylovou skupinu, například l-methyl-2-imidazolylovou skupinu, l-methyl-4-imidazolylovou skupinu nebo l-methyl-5-imidazolylovou skupinu, l,3-thiazol-2-ylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-pyridyl-N-oxidovou skupinu, 3-pyridyl-N-oxidovou skupinu, 2-pyridyl-N-oxidovou skupinu, 2-pyrazinylovou skupinu, 2-pyrimidinylovou skupinu, 4-pyrimidinylovou skupinu, 5-pyrimidinylovou skupinu, 2-indolylovou skupinu, 3-indolylovou skupinu, 5-indolylovou skupinu, substituovanou 2-indolylovou skupinu, například l-methyl-2-indolylovou skupinu, 5-methyl-2-indolylovou skupinu, 5-methoxy-2-indolylovou skupinu, 5-benzyloxy-2-indolylovou skupinu, 5-chlor-2indolylovou skupinu a 4,5-dimethyl-2-indolylovou skupinu, l-benzyl-2-indolylovou skupinu, l-benzyl-3-indotylovou skupinu, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolylovou skupinu, cyklohepta[b]-5pyrrolylovou skupinu, 2-chinolylovou skupinu, 3-chinolylovou skupinu, 4-chinolylovou skupinu, 1-izochinolylovou skupinu, 3-izochinolylovou skupinu, 4-izochinolylovou skupinu, l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolylovou skupinu, 2-chinoxalinylovou skupinu, 2-benzofuranylovou skupinu, 2-benzothienylovou skupinu, 2-benzoxazolylovou skupinu nebo benzothiazolylovou skupinu. Částečně hydrogenované nebo úplně hydrogenované heterocyklické kruhy jsou například dihydropyridinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, například 2-(Nmethylpyrrolidinyl), 3-(N-methylpynOlidinyl) a 4-(N-methylpyrrolidinyl), piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, thiomorfolinylová skupina, tetrahydrothienylová skupina a benzodioxolanylová skupina.
Halogen představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, obzvláště fluoru nebo chloru.
-4CZ 292573 B6
Přírodní a nepřírodní aminokyseliny se mohou vyskytovat, pokud jsou chirální, v D- nebo
L- formě. Výhodné jsou α-aminokyseliny. Jako příklady je možno uvést (viz Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, díl XV/1 a 2, Stuttgart, 1974):
Aad, Abu, ”|Abu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, pAib, Ala, pAla, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djem, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGl, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, pLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, ΔΡγο, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thu, pThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Tria, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, kyselina 2,2-difenylaminooctová, kyselina 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctová a kyselina 2-(p-chlorfenyl)-aminooctová.
Pod pojmem postranní řetězec aminokyselin se rozumí postranní řetězce přírodních nebo nepřírodních aminokyselin. Azaaminokyseliny jsou přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny, ve kterých je centrální struktura
H \/ C \/\
N C--/ II o
nahrazena srrukxurou
N \/\/ N C / II
Jako zbytky iminokyselin přicházejí v úvahu obzvláště zbytky heterocyklenů z následující skupiny:
kyselina pyrrolidin-2-karboxylová, kyselina piperidin-2-karboxylová, kyselina tetrahydroizochinolin-3-karboxylová, kyselina dekahydroizochinolin-3-karboxylová, kyselina oktahydroindol-2-karboxylová, kyselina dekahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina oktahydro-cyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylová, kyselina 2-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-karboxylová, kyselina 2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboxylová, kyselina 2-azabicyklo[3.1.0]hexan-3-karboxylová, kyselina 2-azaspiro[4.4]nonan-3-karboxylová, kyselina 2-azaspiro[4.5]dekan-3-karboxylová, kyselina spiro(bicyklo[2.2.1]heptan)-2,3-pyrrolidin-5-karboxylová, kyselina spiro(bicyklo[2.2.2]oktan)-2,3-pyrrolidin-5-karboxylová, kyselina 2-azatricyklo[4.3.0. l6,9]dekan-3karboxylová, kyselina dekahydrocyklohepta[b]pyrrol-2-karboxylová, kyselina dekahydrocyklookta[c]pyrrol-2-karboxylová, kyselina oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-2-karboxylová, kyselina oktahydroizo indol [b] pyrrol-2-karboxy lová, kysel ina 2,3,3 a,4,5,7 a-hexahydroindol-2-karboxylová, kyselina tetrahydrothiazol-4-karboxylová, kyselina izoxazolidin-3-karboxylová, kyselina pyrazolidin-3-karboxylová a kyselina hydroxypyrrolidin-2-karboxylová, které všechny mohou být popřípadě substituované (viz následující vzorce):
-5CZ 292573 B6
ca: ; co·:; 1 CO- 1
1 1 1 1
1 N 1 :
Οο-~;
• a- 1 1
1 0>- ; ’l2Vco. ; 1
O V—»CQ*> 1 Γ^-co- *N 1 HO 1
Výše uvedené zbytky heterocyklů jsou například známé z
US-A 4 344 949, US-A 4 374 847, US-A 4 350 704, EP-A 29 488, EP-A 31 741, EP-A 46 953,
EP-A 49 605, EP-A 49 658, EP-A 50 800, EP-A 51 020, EP-A 52 870, EP-A 79 022, EP-A 84 164, EP-A 89 637, EP-A 90 341, EP-A 90 362, EP-A 105 102, EP-A 109 020, EP-A 111 873, EP-A 271 865 a EP-A 344 682.
Dipeptidy mohou obsahovat jako stavební kameny přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny, 10 iminokyseliny, jakož i azaaminokyseliny. Dále se mohou přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny a dipeptidy vyskytovat také jako estery, popřípadě
-6CZ 292573 B6 amidy, jako je například methylester, ethylester, izopropylester, izobutylester, Zerc-butylester, benzylester, ethylamid, semikarbazid nebo omega-amino-alkylamid se 2 až 8 uhlíkovými atomy.
Funkční skupiny aminokyselin, iminokyselin a dipeptidů se mohou vyskytovat v chráněné formě. Vhodné ochranné skupiny, jako jsou ochranné skupiny urethanů, ochranné skupiny karboxy lových skupin a ochranné skupiny postranních řetězců, jsou popsány Hubbuchem, Kontakte (Měrek) 1979, č. 3, str. 14 až 23 a Bůllesbachem, Kontakte (Měrek) 1980, č. 1, str. 23 až 35. Obzvláště je možno uvést:
Aloe, Pvoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, *Mboc, Acm, /erc-butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pie a Trt.
Fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I jsou obzvláště farmaceuticky použitelné nebo netoxické soli.
Takovéto soli se tvoří například ze sloučenin obecného vzorce I, které obsahují kyselé skupiny, například karboxylové skupiny, s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, jako je například sodík, draslík, hořčík a vápník, jakož i s fyziologicky přijatelnými organickými aminy, jako je například triethylamin, ethanolamin nebo tris-(2-hydroxyethyl)-amin.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují bazické skupiny, například aminoskupinu, amidinovou skupinu nebo guanidinovou skupinu, tvoří soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, a s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obecného vzorce I mohou obsahovat opticky aktivní uhlíkové atomy, které mohou mít nezávisle na sobě R- nebo S-konfiguraci a mohou se tedy vyskytovat ve formě čistých enantiomerů nebo čistých diastereomerů, nebo ve formě směsí enantiomerů nebo směsí diastereomerů. Jak čisté enantiomery a směsi enantiomerů, tak také čisté diastereomery a směsi diastereomerů jsou předmětem předloženého vynálezu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I mohou kromě toho obsahovat pohyblivé vodíkové atomy, tedy se mohou vyskytovat v různých tautomemích formách. Také tyto tautomemí formy jsou předmětem předloženého vynálezu.
Výhodné jsou pětičlenné heterocykly obecného vzorce I, ve kterém současně
A značí 1,4-fenylenovou skupinu,
R a R° značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu,
R* značí skupinu H2N-C(=NH), H2N-C-(=NH)-NH nebo H2N-CH2,
R3 značí skupinu CONHR14,
R10 značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R13 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, obzvláště methylovou skupinu,
-7CZ 292573 B6
R14 značí methylovou skupinu, která je substituovaná fenylovou skupinou a hydroxykarbonylovou skupinou nebo značí methylovou skupinu, která je substituovaná fenylovou skupinou a alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkoxylu, xýhodně alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu a h značí číslo 1 nebo 2, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Dále jsou výhodné pětičlenné heterocykly obecného vzorce I, ve kterém současně
A značí 1,4-fenylenovou skupinu,
R a R° značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu,
R1 značí skupinu H2N-C(=NH), H2N-C-(=NH)-NH nebo H2N-CH2,
R3 značí skupinu CONHR15,
R10 značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R13 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, obzvláště methylovou skupinu,
R15 značí adamantylový nebo adamantylmethylový zbytek a h značí číslo 1 nebo 2, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Dále jsou výhodné pětičlenné heterocykly, obecného vzorce I, ve kterém současné
A značí 1,4-fenylenovou skupinu,
R a R° značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu,
R1 značí skupinu H2N-C(=NH), H2N-C-(=NH)-NH nebo H2N-CH2,
R3 značí nesubstituovaný fenylový nebo naftylový zbytek, fenylový nebo naftylový zbytek, které jsou jednou, dvakrát nebo třikrát substituované stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, methylendioxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, aminokarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu, dále značí pyridylový zbytek, alkylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylový zbytek se 2 až 4 uhlíkovými atomy, alkinylový zbytek se 2 až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylový zbytek s 5 až 6 uhlíkovými atomy, a obzvláště značí fenylovou skupinu,
R10 značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a obzvláště hydroxyskupinu, ethoxyskupinu, methoxyskupinu, propoxyskupinu a izopropoxyskupinu,
-8CZ 292573 B6
R13 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, obzvláště methylovou skupinu a h značí číslo 1 nebo 2, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Dále jsou výhodné pětičlenné heterocykly, obecného vzorce I, ve kterém současně
A značí 1,4-fenylenovou skupinu,
R a R° značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu,
R1 značí skupinu H2N-C(=NH), H2N-C-(=NH)-NH nebo H2N-CH2,
R3 značí nesubstituovaný fenylový zbytek nebo fenylový zbytek, který je jednou, dvakrát nebo třikrát substituovaný stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu. methylendioxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, aminokarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu,
R10 značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a obzvláště hydroxyskupinu. ethoxyskupinu, methoxyskupinu, propoxyskupinu a izopropoxyskupinu,
R13 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cy kloalky lovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, obzvláště methylovou skupinu a h značí číslo 1 nebo 2, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Dále jsou výhodné pětičlenné heterocykly, obecného vzorce I, ve kterém současně
A značí 1,4-fenylenovou skupinu,
R značí vodíkový atom,
R° značí vodíkový atom,
R1 značí amino-imino-methylovou skupinu,
R3 značí fenylový zbytek,
R10 značí hydroxyskupinu, ethoxyskupinu, methoxyskupinu nebo izopropoxyskupinu,
R13 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, obzvláště methylovou skupinu a h značí číslo 1,
-9CZ 292573 B6 a výhodně takové, které mají na opticky aktivním centru v poloze 4 imidazolidinového kruhu a na opticky aktivním uhlíkovém atomu, nesoucím zbytek R3, vždy jednotnou konfiguraci, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Dále jsou výhodné pětičlenné heterocykly obecného vzorce I, ve kterém současně
A značí 1,4-fenylenovou skupinu,
R značí vodíkový atom,
R° značí vodíkový atom,
R1 značí amino-imino-methylovou skupinu,
R3 značí fenylový zbytek,
R10 značí hydroxyskupinu, ethoxyskupinu, methoxyskupinu nebo izopropoxyskupinu,
R13 značí methylovou skupinu a h značí číslo 1, a výhodně takové, které mají na opticky aktivním centru v poloze 4 imidazolidinového kruhu a na opticky aktivním uhlíkovém atomu, nesoucím zbytek R3, vždy jednotnou konfiguraci, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Dále jsou výhodné pětičlenné heterocykly obecného vzorce I, ve kterém R10 značí hydroxyskupinu, které mají na opticky aktivním centru v poloze 4 imidazolidinového kruhu S-konfiguraci a na opticky aktivním uhlíkovém atomu, nesoucím zbytek R3, S-konfiguraci, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Rovněž jsou výhodné pětičlenné heterocykly obecného vzorce I, ve kterém R10 značí hydroxyskupinu, které mají na opticky aktivním centru v poloze 4 imidazolidinového kruhu R-konfiguraci a na opticky aktivním uhlíkovém atomu, nesoucím zbytek R3, S-konfiguraci, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Též jsou výhodné pětičlenné heterocykly obecného vzorce I, ve kterém R10 značí ethoxyskupinu, které mají na opticky aktivním centru v poloze 4 imidazolidinového kruhu S-konfiguraci a na opticky aktivním uhlíkovém atomu, nesoucím zbytek R3, S-konfiguraci, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Také jsou výhodné pětičlenné heterocykly obecného vzorce I, ve kterém R10 značí ethoxyskupinu, které mají na opticky aktivním centru v poloze 4 imidazolidinového kruhu R-konfiguraci a na opticky aktivním uhlíkovém atomu, nesoucím zbytek R3, S-konfiguraci, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby pětičlenných heterocyklů obecného vzorce I, jehož podstata spočívá vtom, že se provede fragmentová kondenzace sloučeniny obecného vzorce II
-10CZ 292573 B6
(ID se sloučeninou obecného vzorce III
(III) v nichž mají A, R, R°, R1, R3 a R13, jakož i h v nárocích 1 až 11 uvedený význam a
G značí hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, aktivované deriváty karboxylových kyselin, jako jsou chloridy, aktivní estery nebo směsné anhydridy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky použitelné soli se tedy mohou aplikovat na zvířata, výhodně na savce a obzvláště na lidi jako léčivo buď samotné, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků, dovolujících enterální nebo parenterální podávání a které jako aktivní součást obsahují účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, vedle jednoho nebo několika obvyklých farmaceuticky použitelných nosičů nebo přídavných látek. Přípravky obsahují obvykle asi 0,5 až 90 % hmotnostních terapeuticky účinné sloučeniny.
Léčiva se mohou aplikovat orálně, například ve formě pilulek, tablet, potažených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, granulátů, roztoků, sirupů, emulzí, suspenzí, nebo aerosolových směsí. Aplikace může ale také probíhat rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků nebo infúzních roztoků, nebo mikrokapslí nebo implantátů, nebo perkutánně, například ve formě mastí nebo tinktur, nebo také nazálně, například ve formě nazálních sprejů.
Farmaceutické preparáty se mohou vyrobit o sobě známými způsoby za použití farmaceuticky inertních anorganických nebo organických nosičů. Pro výrobu pilulek, tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se může například použít laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselina stearová a její soli a podobně. Jako nosiče pro měkké želatinové kapsle a čípky je možno uvést například tuky, vosky, polotuhé a kapalné polyoly, přírodní nebo ztužené oleje a podobně. Jako nosiče pro výrobu roztoků a sirupů jsou vhodné například voda, polyoly, roztoky sacharózy, invertního cukru, glukózy a podobně. Jako nosiče pro výrobu injekčních roztoků jsou vhodné například voda, alkoholy, glycerol, polyoly, rostlinné oleje a podobně. Jako nosiče pro mikrokapsle nebo implantáty jsou vhodné například směsné polymery z kyseliny glykolové a kyseliny mléčné.
Farmaceutické preparáty mohou obsahovat vedle účinných látek a nosičů také ještě přísady, jako jsou například plnidla, bubřidla, pojivá, mazadla, smáčedla, stabilizační látky, emulgátory, konzervační látky, sladidla, barviva, chuťové látky nebo aromatizační činidla, pufrovací substance, rozpouštědla nebo látky zprostředkující rozpouštění, urychlovače rozpouštění, odpěňovadla, látky tvořící soli, látky tvořící gely, zahušťovadla, činidla regulující tečení, sorpční prostředky, činidla pro dosažení depotního efektu nebo činidla, obzvláště soli, pro změnění osmotického tlaku, potahové prostředky, antioxidanty a podobně. Farmaceutické preparáty
-11 CZ 292573 B6 mohou obsahovat také dvě nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a ještě jednu nebo několik jiných terapeuticky účinných látek.
Takovéto jiné terapeuticky účinné substance jsou například prostředky podporující prokrvení, jako je například dihydroergocristin, nicergolin, buphenin, kyselina nikotinová a její estery, pyridylkarbinol, bencyclan, cinnarizin, naftidrofuryl, raubasin a vincamin; pozitivně inotropní sloučeniny, jako je například digoxin, acetyldigoxin, metildigoxin a lanthano-glykosidy; koronární dilatátory, jako je například karbochromen; dipyridamol, nifedipin a perhexilin; antiaginozní sloučeniny, jako je například izosorbiddinitrát, izosorbidmononitrát, glycerolnitrát, molsidomin a verapamil; β-blokátory, jako je například propranolol, oxprenolol, atenolol, metaprolol a penbutolol. Kromě toho se dají uvedené sloučeniny kombinovat s jinými nootropně účinnými substancemi, jako je například piracetam, nebo se ZNS-aktivními substancemi, jako je například pirlindol sulpirid a podobně.
Dávka se může pohybovat v širokém rozmezí a je třeba ji přizpůsobit vždy v každém jednotlivém případě individuálním okolnostem. Všeobecně bývá při orální aplikaci denní dávka asi 0,1 až 1 mg/kg, výhodně 0,3 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti, dostatečná k dosažení požadovaných výsledků, při intravenózní aplikaci činí denní dávka všeobecně asi 0,01 až 0,3 mg/kg, výhodně 0,05 až 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka se normálně, obzvláště při aplikaci větších množství, rozděluje na větší počet, například 2, 3 nebo 4 dílčí dávky. Popřípadě může být, vždy podle individuálních reakcí, potřebné, uvedené denní dávky změnit jak směrem vzhůru, tak také dolů. Farmaceutické preparáty obsahují normálně 0,2 až 50 mg, výhodně 0,5 až 10 mg účinné látky obecného vzorce I nebo některé z její farmaceuticky akceptovatelné soli pro jednu dávku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I mají schopnost potlačovat adhezi buňka-buňka, která spočívá na interakci proteinů, obsahujících sekvenci Arg-Gly-Asp jako fibronectinu, fíbrinogenu nebo Willebrandova faktoru s takzvanými integriny. Integriny jsou transmembránové glykoproteiny, receptory pro glykoproteiny buněčné matrice, obsahující Arg-Gly-Asp (E. Ruoslahti a M. D. Pipersbacher, Science 238 /1987/ 491 - 497; D. R. Phillips, I. F. Charo, L. V. Parise a L. A. Fitzgerald, Blood 71 /1988/ 831 - 843). Kromě toho potlačují vazbu dalších adhezivních proteinů, jako je vitronectin, kollagen a laminin na odpovídající receptory na povrchu různých typů buněk.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I potlačují agregaci trombocytů a dále metastázování karcinomových buněk, jakož i vazbu osteoclastů na povrchu kostí.
Deriváty thiohydantoinu obecného vzorce I nacházejí akutní použití při nebezpečí trombózy a chronické při prevenci arteriosklerózy a trombózy, například při profylaxi a terapii onemocnění arteriálního krevního oběhu, jako je akutní infarkt myokardu, sekundární prevence infarktu myokardu, profylaxe reocclusie po lyži a dilataci (PTCA), instabilní angína pectoris, transitorické ischemické ataky, mrtvice, koronární bypass-operace a profylaxe reocclusie bypassu, plicní embolie, periferní arteriální obstrukční onemocnění, dissezierující aneurysma; při terapii venózních a mikrocirkulačních oběhových onemocnění, jako je hluboká žilní trombóza, disseminované intravaskulámí sraženiny, pooperační a poporodní trauma, chirurgické nebo infekční šoky, septicemie, pro terapii při onemocněních s hyperreagibilními trombocyty, trombotická a trombocytopenická purpura, preeklampsie, premenstruační syndrom, dialýza, nebo extrakorporální cirkulace. Další možné použití je během operací rakoviny a také profylaktické při rakovině. Dále se může potlačovat osteoporóza inhibicí vazby osteoclastů na povrchu kostí.
Sloučeniny byly zkoušeny především na svůj inhibiční účinek při agregaci krevních destiček a na ulpívání fíbrinogenu na krevních destičkách. Měření se provádí na gelově filtrovaných lidských krevních destičkách, aktivovaných pomocí ADP nebo trombinu. Dále se zkouší jejich účinek in vivo na inhibici agregace trombocytů a na inhibici trombosy.
-12CZ 292573 B6
Testovací metoda 1
Jako funkční test se měří inhibice agregace gelově filtrovaných lidských trombocytů po stimulaci pomocí ADP nebo trombinem, působením sloučenin podle předloženého vynálezu. Udávána je hodnota IC50 inhibice.
Literatura: G. A. Marguerie a kol., J. Biol. Chem. 254 (1979), 5375 - 5363.
K. tomu se izolují humánní trombocyty z plazmy bohaté na krevní destičky (PRP) gelovou filtrací na Sepharose 2 B. Získaná suspenze gelově filtrovaných destiček (GFP), která obsahuje 3 χ 108 destiček/ml se za přítomnosti 1 mg/ml fibrinogenu aktivuje buď 10 μΜ ADP nebo 0,1 U 'ml trombinu a při teplotě 37 °C se míchá při 1000 otáčkách za minutu vagregometru (PAP4, Biodata, Hartboro, PA, USA). Jako míra pro agregaci se měří maximální vzestup prostupnosti pro světlo. Testovací látky se dají při teplotě 37 °C k suspenzi gelově filtrovaných krevních destiček dvě minuty předaktivací pomocí ADP, popřípadě trombinu. Inhibice agregace se udává jako hodnota IC50. to znamená jako střední koncentrace testované substance, která je potřebná pro 50% inhibici ve vzorku GFP 2 až 4 různých dárců (polologaritmický vztah dávka-účinek).
Výsledky pro sloučeniny z dále uvedených příkladů jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka
Příklad ADP-stimulováno IC50(pM) trombin-stimulováno
1 0,04 0,05
6 2,5 0,8
Ί 0,3 0,3
8 0,15 0,1
9 1,0 0,5
10 0,15 0,06
13 0,2 0,2
20 2,0 1,0
21 0,8 0,5
22 0,025 0,05
23 0,03 0,05
24 0,055 0,08
25 0,03 0,05
26 0,02 0,04
27 0,025 0,04
28 0,025 0,04
29 0,05 0,04
30 0,5 0,4
31 3 0,6
32 0,2 0,15
33 0,5 0,2
34 2,5 1,5
35 0,1 0,3
36 0,2 0,15
37 0,1 0,2
38 0,3 0,35
39 0,08 0,15
-13CZ 292573 B6
Tabulka - pokračování
Příklad ADP-stimulováno IC50 (μΜ) trombin-stimulováno
40 0,4 0.25
41 0,1 0.15
42 0,3 0.2
43 0,5 0.5
44 0,4 0.2
45 0,2 0.2
46 0,1 0.1
47 0,1 0.15
48 2,0 0,8
49 0,6 0.2
50 0,55 0,4
52 0,5 0,4
56 0,1 0.06
57 6 5
58 0,02 0.025
59 50 40
60 5 4
67 0,08 0,2
68 0,05 0,045
69 0,025 0.045
70 0,065 0.07
Testovací metoda 2
Zkouší se inhibice vazby fibrinogenu na své receptory (glykoprotein Ilb/IIIa) na intaktních, gelově filtrovaných humánních trombocytech pomocí sloučenin podle předloženého vynálezu. Udávány jsou hodnoty Kj inhibice vazby 125I-fíbrinogenu po stimulaci pomocí ADP (10 μΜ) (literatura: Bennet J. S., Vilaire G. J., Clin. Invest. 64, 1393 až 1401 /1979/; Komecki E. a kol., J. Biol. Chem. 256. 5696 až 5701 /1981/).
Ktomu se izolují humánní trombocyty z plazmy bohaté na destičky (PRP) gelovou filtrací na Sepharose 2 B. Získá se takto suspenze gelově filtrovaných destiček (GFP), která obsahuje 4 x 108 destiček/ml. Destičky se inkubují za přítomnosti 40 nmol/112sI-fibrinogenu, 10 μΜ ADP a různých koncentrací testované substance po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom se alikvotní díly 100 μΙ dají na 20% cukrosu a destičky se sedimentují dvouminutovým odstředěním při 12 000 otáčkách za minutu. Supematant se opatrně a úplně oddekantuje a zbytek se měří v gama-čítači. Odečtením vazby za přítomnosti přebytku (10 μΜ) neznačeného fibrinogenu od celkové vázané radioaktivity se zjistí specifická vazba. Vazba se udává ve fmol 125I-fibrinogenu/108 destiček. Disociační konstanta K; pro testovanou látku se určí z vytěsňovacích experimentů l25I-fíbrinogenu proti neoznačené testované látce pomocí počítačové analýzy vazebných dat (Sigma-Plot).
Při tomto testu se pro sloučeniny z dále uvedených příkladů provedení získají následující výsledky:
CZ 292573 B6
Tabulka
Příklad Kj (μΜ) stimulováno ADP
1 56 57 58 0,0132 0,0218 1,97 0,0092
Testovací metoda 3
Zkouší se inhibice vazby fibrinogenu na své receptory (glykoprotein Ilb/lIIa), způsobená sloučeninami podle předloženého vynálezu, na izolovaných receptorech, získaných z humánních trombocytů a imobilizovaných na mikrotitračních destičkách. Udávány jsou hodnoty K, inhibice vazby 125I-fíbrinogenu (literatura: Fitzgerald L. A. a kol., Anal. Biochem. 151, 169 - 177 /1985/, Pytela R. a kol., Science 231. 1559 - 1562 /1986/, Charo I. F. a kol., J. Biol. Chem. 266, 1415 - 1421 /1991/, Scarbourough R. M. a kol., J. Biol. Chem. 266, 9359 - 9361 /1991/). Při tomto testu se pro sloučeniny z dále uvedených příkladů získají následující výsledky:
Tabulka
Příklad Kj (μΜ) stimulováno ADP
1 13 21 22 25 27 26 28 39 40 46 56 57 58 0,172 0,748 1,9 0,15 0,175 0,107 0,117 0,078 0,948 1,99 1,23 0,486 37,3 0,172
Příklady provedení vynálezu
Produkty, uváděné v následujících příkladech provedení byly identifikovány pomocí hmotových spekter a/nebo NMR spekter.
Příklad 1 [(R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-Laspartyl-L-fenylglycin
a. (R,S)-4-(4-kyanofenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolin
g (138 mmol) p-Acetylbenzonitrilu, 115,6 g (1,21 mol) uhličitanu amonného a 11,6 g (178 mmol) kyanidu draselného se rozpustí v 600 ml směsi z 50 % ethylalkoholu a 50 % vody. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 55 °C a potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Hodnota pH roztoku se potom upraví pomocí 6 N kyseliny chlorovodíkové na 6,3 a směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a za vysokého vakua se usuší nad oxidem fosforečným.
Výtěžek: 22,33 g (75 %).
lb. Methylester kyseliny [(R,S)-4-(4-kyanofenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]octové
1,068 g (46,47 mmol) Sodíku se pod dusíkovou atmosférou rozpustí ve 110 ml absolutního methylalkoholu. Čirý roztok se smísí s 10 g (46,47 mmol) (R,S)-4-(4-kyanofenyl)-4-methyl-
2,5-dioxoimidazolidinu a reakční směs se vaří po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Potom se přidá 7,75 g (46,68 mmol) jodidu draselného a během jedné hodiny se přikape roztok 4,53 ml (51,3 mmol) methylesteru kyseliny chloroctové v 5 ml methylalkoholu. Tato směs se zahřívá po dobu 6 hodin k varu, potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a zahustí se. Získaný olejovitý zbytek se chromatografuje přes silikagel za použití směsi methylenchloridu a ethylesteru kyseliny octové (9 : 1).
Výtěžek: 8,81 g (66 %).
lc. Hydrochlorid methylesteru kyseliny [(R,S)-4-(4-ethoxy-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-
2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové
Suspenze 4 g (13,92 mmol) methylesteru kyseliny [(R,S)-4-(4-kyanofenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové v 60 ml absolutního ethylalkoholu se ochladí na teplotu 0 °C a do této suspenze se zavádí vysušený plynný chlorovodík, přičemž se teplota udržuje stále pod 10 °C. Toto se provádí až do doby, kdy se v IR-spektru již nevyskytují pásy nitrilu. Ethanolický roztok se potom smísí se 200 ml diethyletheru a nechá se stát přes noc při teplotě 4 °C. Vytvořená sraženina se odsaje a za vysokého vakua se usuší.
Výtěžek: 3,96 g (77 %).
ld. Hydrochlorid methylesteru kyseliny [(R,S)-4-(4-aminoimino-methyl)-fenyl)-4-methyl-
2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové
3,96 g (10,7 mmol) Hydrochloridu kyseliny [(R,S)-4-(4-(ethoxy-imino-methyl)-fenyl)-4methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové se suspenduje ve 40 ml izopropylalkoholu a smísí se s 11,9 ml 2 N roztoku amoniaku v izopropylalkoholu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C a potom se vsázka ochladí a smísí se se 200 ml diethyletheru. Vytvořená sraženina se odsaje a usuší se za vysokého vakua.
Výtěžek: 3,27 g (89 %).
le. Hydrochlorid kyseliny [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové
3,27 g (9,6 mmol) Hydrochloridu methylesteru kyseliny [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové se rozpustí v 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Tento roztok se zahřívá po dobu 6 hodin k varu a potom se zahustí.
Výtěžek: 2,73 g (87 %).
-16CZ 292573 B6 lf. Hydrochlorid di-Zerc-butylesteru [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-
2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-fenyIglycinu
K roztoku 1 g (3,06 mmol) hydrochloridu kyseliny [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové, 1,27 g (3,06 mmol) hydrochloridu H-Asp(OB^j-Phg-OBu* a 413 mg HOBt v 10 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 673 mg (3,06 mmol) DCC. Reakční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 4 hodin při teplotě místnosti, načež se vsázka nechá stát přes víkend v chladničce. Vytvořená sraženina se potom odsaje a filtrát se zahustí. Pro čištění se substance chromatografuje přes silikagel za použití směsi methylenchloridu, methylalkoholu, ledové kyseliny octové a vody (8,5: 1,5 :0,15 :0,15).
Výtěžek: 920 mg olejovité kapaliny (obsahuje ještě kyselinu octovou).
lg. [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
920 mg Hydrochloridu di-Zerc-butylesteru [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu se rozpustí ve směsi 5,4 ml kyseliny trifluoroctové, 0,6 ml vody a 0,6 ml dimerkaptoethanu. Tato směs se nechá stát po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, načež se zahustí za vakua vodní vývěvy. Pro čištění se substance chromatografuje na Sephadexu LH20 směsí ledové kyseliny octové, n-butylalkoholu a vody, přičemž se frakce s čistou substancí spojí a zahustí. Získaný zbytek se rozpustí ve vodě a vysuší se lyofilizací.
Výtěžek: 390 mg.
[a]o = + 1,3° (c = 1, methylalkohol, 25 °C).
Příklad 2 [(R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimÍdazolidin-l-yl]-acetylL-aspartyl-L-fenylglycin
2a. Methylester kyseliny [(R,S}-4-(4-kyanofenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-lyl]-octové
3g (10,4 mmol) Methylesteru kyseliny [(R,S)-4-(4-kyanofenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové se pod argonovou atmosférou rozpustí v 15 ml bezvodého dimethylformamidu. V protiproudu argonu se potom přidá 275,5 mg (11,4 mmol) disperze hydridu sodného v minerálním oleji a reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Potom se smísí se 721 μΐ (11,4 mmol) methyljodidu, míchá se po dobu 4 hodin při teplotě místnosti a potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Roztok se potom zakoncentruje a substance se pro čištění chromatografuje přes silikagel za použití směsi methylenchloridu a ethylesteru kyseliny octové (9,5 : 0,5). Frakce s čistou substancí se spojí a zahustí.
Výtěžek: 2,14 g olejovité látky (68 %).
2b. Hydrochlorid methylesteru kyseliny [(R,S)-4-(4-ethoxy-imino-methyl)-fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové
Roztok 2,56 g (8,5 mmol) methylesteru kyseliny [(R,S)-4-(kyanofenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové ve 40 ml absolutního ethylalkoholu se ochladí na teplotu 0 °C
-17CZ 292573 B6 a do tohoto roztoku se zavádí vysušený plynný chlorovodík, přičemž se teplota stále udržuje pod °C. Toto se provádí tak dlouho, dokud se již vIR-spektru nevyskytují pásy nitrilu.
Ethanolický roztok se potom zahustí na objem 20 ml, smísí se se 200 ml diethyletheru a suspenze se za vysokého vakua vysuší.
Výtěžek: 2,27 g (76 %).
2c. Hydrochlorid methylesteru kyseliny [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové
2,26 g (6,4 mmol) Hydrochloridu kyseliny [(R,S)-4-(4-ethoxy-imino-methyl)-fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové se suspenduje ve 25 ml izopropylalkoholu a tato suspenze se smísí se 7,2 ml 2 N roztoku amoniaku v izopropylalkoholu. Reakční směs se potom míchá po dobu 2,5 hodin při teplotě 50 °C, načež se vsázka ochladí a smísí se se 200 ml diethyletheru. Vytvořená sraženina se odsaje a za vysokého vakua se usuší.
Výtěžek: 1,03 g (45 %).
2d. Hydrochlorid kyseliny [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové g (3,14 mmol) Hydrochloridu methylesteru kyseliny [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové se rozpustí ve 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Tento roztok se zahřívá k varu po dobu 6 hodin a potom se zahustí.
Výtěžek: 770 mg (81 %).
2e. Hydrochlorid di-terc-butylesteru [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu
K roztoku 340 mg (1 mmol) hydrochloridu kyseliny [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-
3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové, 415 mg (1 mmol) hydrochloridu H-Asp(OBu')-Phg-OBu’ a 135 mg HOBt v 7 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 220 mg (1 mmol) DCC. Potom se přidá 0,13 ml N-ethylmorfolinu, až se dosáhne pH 5,0 a reakční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, načež se vsázka nechá stát přes víkend v chladničce. Vytvořená sraženina se potom odsaje a filtrát se zahustí. Pro čištění se substance chromatografuje na Sephadexu LH20 pomocí směsi ledové kyseliny octové, n-butylalkoholu a vody. Frakce s čistou substancí se spojí a zahustí a získaný zbytek se rozpustí ve vodě a vysuší se lyofílizací.
Výtěžek: 377 mg (57 %).
2f. [(R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
370 mg Hydrochloridu di-fórc-butylesteru [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl}-fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu (0,53 mmol) se rozpustí ve směsi 3,6 ml kyseliny trifluoroctové, 0,4 ml vody a 0,4 ml dimerkaptoethanu. Tato směs se nechá stát po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, načež se zahustí za vakua vodní vývěvy. Pro čištění se substance chromatografuje na Sephadexu LH20 směsí ledové kyseliny octové, n-butylalkoholu a vody, přičemž se frakce s čistou substancí spojí a zahustí. Získaný zbytek se rozpustí ve vodě a vysuší se lyofílizací.
Výtěžek: 210 mg bílé pevné látky (72 %).
-18CZ 292573 B6 [a]D = - 2,8° (c = 1, methylalkohol, 23 °C).
Příklad 3
Hydrochlorid dimethylesteru [(R,S}-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu
K roztoku 1,47 g (4,4 mmol) hydrochloridu kyseliny [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)10 fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové, 1,45 g (4,4 mmol) hydrochloridu H-Asp(OMe)-Phg-OMe a 600 mg HOBt v 15 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 977 mg (5,66 mmol) DCC. Reakční směs se potom míchá jednu hodinu při teplotě 0 °C a po dobu 8 hodin při teplotě místnosti, vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Pro čištění se substance chromatografuje na silikagelu nejprve za použití směsi methylenchloridu, methyl15 alkoholu, ledové kyseliny octové a vody (8:2: 0,15 : 0,15) a potom směsi methylenchloridu, methylalkoholu a ledové kyseliny octové (30 : 10 :0,5). Frakce s čistou substancí se zahustí a získaný zbytek se rozpustí ve vodě a vysuší se lyofilizaci.
Výtěžek: 437 mg bílé pevné látky (16 %).
Příklad 4
Hydrochlorid diizopropylesteru [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-di25 oxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu
4a. Izopropylester (N-benzyloxykarbonyl)-L-fenylglycinu g (70 mmol) Z-Phg-OH se rozpustí ve směsi 26 ml izopropylalkoholu a 26 ml pyridinu, 30 k tomuto roztoku se přidá roztok 31,5 ml 50% anhydridu kyseliny propanfosfonové v ethylesteru kyseliny octové a 350 mg DAMP a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Vsázka se potom ve vakuu zahustí a získaný zbytek se rozdělí mezi ethylester kyseliny octové a vodu. Organická fáze se vytřepe roztokem hydrogensíranu draselného (100 g síranu draselného a 50 g hydrogensíranu draselného, rozpuštěných v jednom litru vody), roztokem hydrogen35 uhličitanu sodného a vodou. Organická fáze se potom vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.
Výtěžek: 16,74 g olejovité kapaliny (73 %).
4b. Hydrochlorid izopropylesteru L-fenylglycinu
16,74 g (51 mmol) Izopropylesteru (N-benzyloxykarbonyl)-L-fenylglycinu se rozpustí v methylalkoholu a na automatické byretě se za přídavku 2 N methanolické kyseliny chlorovodíkové při pH 4,6 katalyticky hydrogenuje na palladiu na aktivním uhlí. Katalyzátor se 45 potom odsaje přes křemelinu a získaný filtrát se zahustí. Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem.
Výtěžek: 9,21 g bílé pevné látky (79 %).
4c. Hydrochlorid Cbeta-izopropylesteru kyseliny L-asparagové
1000 ml izopropylalkoholu se ochladí na teplotu -10 °C a pomalu se smísí s 31 ml (0,16 mol) thionylchloridu. Do roztoku se potom vnese 40 g (0,3 mol) kyseliny L-asparagové. Reakční směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 40 °C a potom se vsázka nechá stát přes víkend při teplotě 55 místnosti. Roztok se potom zahustí na objem 250 ml a smísí se s 500 ml diethyletheru. Vytvořená
-19CZ 292573 B6 sraženina se odsaje, filtrát se dále zahustí a další produkt se vysráží přídavkem diethyletheru.
g surového produktu se potom čistí na sloupci s 1 kg kyselého oxidu hlinitého.
Výtěžek: 8,55 g.
4d. Cyklohexylaminová sůl Cbeta-izopropylesteru kyseliny (N-benzyloxykarbonyl)-L-asparagové
8,55 g (48,8 mmol) Hydrochloridu Cbeta-izopropylesteru kyseliny L-asparagové se rozpustí ve směsi 110 ml vody a 110 ml dioxanu a tento roztok se smísí se 4,1 g (48,8 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Ktéto reakční směsi se přidá 13,4 g (53,8 mmol) N-(benzyloxykarbonyloxy)-sukcinimidu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Přídavkem 10 g hydrogenuhličitanu sodného se upraví hodnota pH na 8, vsázka se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti a potom se zahustí. Získaný zbytek se rozdělí mezi ethylesteru kyseliny octové a 2 N kyselinu chlorovodíkovou, organická fáze se vytřepe vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaná olejovitá kapalina (12,35 g) se rozpustí ve 300 ml diethyletheru, přikape se cyklohexylamin až do dosažení pH 8,0 a vytvořená sraženina se odsaje, promyje se diethyletherem a usuší se.
Výtěžek: 12,84 g (64 %).
4e. Cbeta-izopropylester kyseliny (N-benzyloxykarbonyl)-L-asparagové
12,84 g Cyklohexylaminové soli Cbeta-izopropylesteru kyseliny (N-benzyloxykarbonyl)-Lasparagové (31,4 mmol) se suspenduje ve 250 ml ethylesteru kyseliny octové. Tato suspenze se vytřepe 15,7 ml (31,4 mmol) 2 N kyseliny sírové a vodou, dokud nevznikne čirý roztok. Organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu draselného (100 g síranu draselného a 50 g hydrogensíranu draselného, rozpuštěných v 1 1 vody), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.
Výtěžek: 8,22 g olejovité kapaliny (85 %).
4f. Cbeta-izopropylester-L-fenylglycin-izopropylester kyseliny (N-benzyloxykarbonyl)-Lasparagové
K roztoku 8 g (25,86 mmol) Z-L-Asp(OiPr)-OH, 5,94 g (25,86 mmol) H-Phg-OiPr a 3,49 g HOBt ve 100 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 0,36 ml N-ethylmorfolinu a 5,69 g (25,86 mmol) DCC. Tato směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 4 hodin při teplotě místnosti, potom se vsázka nechá přes noc stát, vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové a organické fáze se vytřepe roztokem hydrogensíranu draselného (100 g síranu draselného a 50 g hydrogensíranu draselného, rozpuštěných v jednom litru vody), roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáze se potom vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi n-heptanu a ethylesteru kyseliny octové (7 : 3).
Výtěžek: 10,28 g (82 %).
4g. Hydrochlorid Cbeta-izopropylester-L-fenylglycin-izopropylesteru kyseliny L-asparagové
10,28 g (21,2 mmol) Cbeta~izopropylester-L-fenylglycin-izopropylester kyseliny (N-benzyloxykarbonyl)-L-asparagové se rozpustí ve 250 ml methylalkoholu a na automatické byretě se za přídavku 2 N methanolické kyseliny chlorovodíkové při pH 4,6 katalyticky hydrogenuje na palladiu na aktivním uhlí. Katalyzátor se potom odsaje přes křemelinu a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do vody a vysuší se lyofilizací.
-20CZ 292573 B6
Výtěžek: 6,56 g bílé pevné látky (80 %).
4h. Hydrochlorid diizopropylesteru [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu
K roztoku 2 g (6,12 mmol) hydrochloridu kyseliny [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové, 2,37 g (6,12 mmol) H-AspOiPr-hydrochloridu a 826,3 mg HOBt v 15 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 1,35 g (6,12 mmol) DCC a reakční směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Potom se nechá vsázka stát přes noc v chladničce, vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Pro vyčištění se substance chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methylalkoholu, ledové kyseliny octové a vody (8,5 : 1,5 : 0,15 : 0,15). Frakce s čistou substancí se spojí a zahustí a získaný zbytek se rozpustí ve vodě a vysuší se lyofílizaci.
Výtěžek: 1,03 g bílé pevné látky (27 %).
[a]o = - 9,3° (c = 1, methylalkohol, 24 °C).
Příklad 5
Diizopropylester [(R,S)-4-(4-(methoxykarbonylamino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-ylJ-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu
700 mg (1,1 mmol; viz příklad 4) hydrochloridu diizopropylesteru [(R,S)-4-(4-(amino-iminomethyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu se rozpustí v 15 ml dimethylformamidu a smísí se se 457,4 μΐ (3,3 mmol) triethylaminu a 212,6 μΐ (2,75 mmol) methylesteru kyseliny chlormravenčí. Reakční směs se nechá míchat po dobu 8 hodin při teplotě místnosti a potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, načež se přefiltruje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se třikrát vytřepe ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Pro čištění se amorfní substance chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methylalkoholu (20 : 1), přičemž se frakce s čistou substancí spojí a zahustí. Získaný olejovitý zbytek se rozetře s diethyletherem a vytvořená sraženina se odsaje.
Výtěžek: 410 mg bílé pevné látky (55 %).
Příklad 6
Kyselina 3-[[(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-lyl]-acetylamino]-2-benzyloxykarbonylamino-propionová
6a. 7erc-butylester kyseliny 3-amino-2-L-benzyloxykarbonylamino-propionové g (21 mmol; Bachem Chemie) Kyseliny 3-amino-2-L-benzyloxykarbonylamino-propionové se suspenduje v 50 ml dioxanu a za chlazení se smísí s 5 ml koncentrované kyseliny sírové. Lehce nažloutlý roztok se ochladí suchým ledem a smísí se s 50 ml kondenzovaného izobutylenu. Tato směs se třepe po dobu 3 dnů při teplotě místnosti v autoklávu pod dusíkovou atmosférou a za tlaku 2,02 MPa, načež se přebytečný izobutylen vytěsní proudem dusíku. Hodnota pH roztoku se upraví pomocí 2 M roztoku uhličitanu sodného (asi 70 ml) na 10 a tento roztok se potom třikrát vytřepe vždy 200 ml diethyletheru. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.
-21 CZ 292573 B6
Výtěžek: 4,31 g olejovité kapaliny (70 %).
6b. Hydrochlorid /erc-butylesteru kyseliny 3-[[(R,S)-4-(4—(amino-imino-methyl)-fenyl)-4methyI-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetylamino]-2-benzyloxykarbonylaminopropionové
K roztoku 600 mg (1,84 mmol; viz příklad 1) hydrochloridu kyseliny [(R,S)-4-(4-(aminoimino-methyl)-fenyI)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové, 542 mg (1,84 mmol) /erc-butylesteru kyseliny 3-amino-2-L-benzyloxykarbonylamino-propionové a 249 mg HOBt v 5 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 405 mg (1,84 mmol) DCC a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 6 hodin při teplotě místnosti. Potom se nechá vsázka stát přes noc v chladničce, vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Pro čištění se substance chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methylalkoholu, ledové kyseliny octové a vody (8,5 : 1,5 : 0,15 : 0,15).
Výtěžek: 680 mg olejovité látky (obsahuje ještě kyselinu octovou)
6c. Kyselina 3-[[(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidinl-yl]-acetylamino]-2-benzyloxykarbonylamino-propionová
670 mg Hydrochloridu tórc-butylesteru kyseliny 3-[[(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetylamino]-2-benzyloxykarbonylamino-propionové se rozpustí ve směsi 3,6 ml kyseliny trifluoroctové, 0,4 ml vody a 0,4 ml dimerkaptoethanu a po jedné hodině při teplotě místnosti se reakční směs zahustí za vakua vodní vývěvy. Získaný zbytek se vyjme do vody a vodná fáze se třikrát extrahuje diethyletherem. Organická fáze se třikrát promyje vodou a vysuší se lyofilizací. Pro čištění se získaná substance chromatografuje na Sephadexu LH20 pomocí směsi ledové kyseliny octové, n-butylalkoholu a vody. Frakce s čistou substancí se spojí a zahustí, načež se získaný zbytek rozpustí ve vodě a suší se lyofilizací.
Výtěžek: 350 mg.
[a]D- 12,4° (c = 1, methylalkohol, 25 °C)
Příklad 7
Hydrochlorid kyseliny 2-amino-3-[[(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-l-yl]-acetylamino]-propionové
7a. Dihydrochlorid terc-butylesteru kyseliny 2-amino-3-[[(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidÍn-l-yl]-acetylamino]-propionové
930 mg Hydrochloridu Zerc-butylesteru kyseliny 2-amino-3-[[(R,S)-4-(4-(amino-iminomethyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetylamino]-2-benzyloxykarbonylamino-propionové (viz příklad 6b.) se rozpustí ve 25 ml methylalkoholu a na automatické byretě se za přídavku 2 N methanolické kyseliny chlorovodíkové při pH 4,6 katalyticky hydrogenuje za použití palladia na aktivním uhlí. Katalyzátor se potom odsaje přes křemelinu a filtrát se usuší lyofilizací. Pro čištění se získaná substance chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methylalkoholu, ledové kyseliny octové a vody (9 : 4 : 0,3 : 0,65).
Výtěžek: 300 mg bílé pevné látky (42 %).
7b. Hydrochlorid kyseliny 2-amino-3-[[(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-
2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetylamino]-propionové
-22CZ 292573 B6
290 mg Dihydrochloridu terc-butyiesteru kyseliny 2-amino-3-[[(R,S)-4-(4-(amino-iminomethyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetylamino]-propionové se rozpustí ve směsi 3,6 ml kyseliny trifluoroctové, 0,4 ml vody a 0,3 ml dimerkaptoethanu, reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a za vakua vodní vývěvy se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do vody a vodná fáze se třikrát extrahuje diethyletherem. Organická fáze se promyje jednou vodou a spojené vodné fáze se lyofilizují. Pro vyčištění se substance chromatografuje na Sephadexu LH20 pomocí směsi ledové kyseliny octové, n-butylalkoholu a vody. Frakce s čistou substancí se spojí a zahustí, získaný zbytek se rozpustí ve vodě a lyofilizuje se.
Výtěžek: 39 mg bílé pevné látky (15 %).
Příklad 8 [(R,S)-4-(4-(Aminomethyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartylL-fenylglycin
8a. Methylester-acetát kyseliny [(R,S)-4-{4-(aminomethyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazo 1 idin-1-yl]-octové g Methylesteru kyseliny [(R,S)-4-(4-kyanofenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]octové (3,48 mmol; viz př. 1) se rozpustí ve směsi 8 ml ethylalkoholu a 2 ml 50% kyseliny octové. Tento roztok se smísí s 200 mg 10% Pd/C a po dobu 2 hodin se při teplotě místnosti hydrogenuje ve třepaném autoklávu za tlaku 0,3 MPa. Katalyzátor se potom přes křemelinu odsaje a filtrát se zahustí. Získaný olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methylalkoholu (8 : 2).
Výtěžek: 800 mg (79 %).
8b. Hydrochlorid kyseliny [(R,S)~4-(4-(aminomethyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoiinidazolidin-l-yl]-octové
750 mg Methylester-acetátu kyseliny [(R,S)-4-(4-(aminomethyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové (2,57 mmol) se rozpustí v 15 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, tento roztok se zahřívá k varu po dobu 6 hodin a potom se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do vody a lyofilizuje se.
Výtěžek: 700 mg (87 %).
8c. Kyselina [(R,S)-4-(4-/erc-butoxykarbonylaminomethyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octová
300 mg Hydrochloridu kyseliny [(R,S)-4-(4-(aminomethyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové (0,96 mmol) se rozpustí ve směsi 2 ml dioxanu a 1 ml vody, hodnota pH roztoku se upraví pomocí 1 N hydroxidu sodného (asi 1 ml) na 8,0 a roztok se potom ochladí na teplotu 0 °C. Za míchání se přidá 230 mg di-Zerc-butyldikarbonátu (1,05 mmol), reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu dalších 3 hodin. Hodnota pH se přitom udržuje kontinuálním přídavkem 1 N hydroxidu sodného (asi 1,2 ml) na 8,0. Reakční směs se potom ve vakuu zakoncentruje, získaný zbytek se za chlazení (0 °C) okyselí pomocí roztoku hydrogensíranu draselného (100 g síranu draselného a 50 g hydrogensíranu draselného v 1000 ml vody) na hodnotu pH 2,0 a vodná fáze se třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se potom vytřepou vodou a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, načež se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do malého množství vody a lyofilizuje se.
-23CZ 292573 B6
Výtěžek: 340 mg (94 %).
8d. [(R,S)-4-(4-(/erc-Butoxykarbonylaminomethyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidinl-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin-di-/erc-butylester
K roztoku 300 mg kyseliny [(R,S)-4-(4-(/erc_butoxykarbonylaminomethyl)-fenyl)-4-methyl-
2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové (0,8 mmol), 332 mg (0,8 mmol) H-AspíOBďj-Phg-OBu'hydrochloridu a 108 mg HOBt ve 3 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 104 μΐ N-ethylmorfolinu a 176 mg (DCC (0,9 mmol). Reakční směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C po dobu 4,5 hodin při teplotě místnosti, načež se vsázka nechá stát přes noc v chladničce, vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Pro vyčištění se substance chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methylalkoholu (20 : 1).
Výtěžek: 320 mg olejovité kapaliny (54 %).
8e [(R,S)-4-(4—(Aminomethyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-Laspartyl-L-fenylglycin
270 mg (0,51 mmol) [(R,S)-4-(4-(terc-Butoxykarbonylaminomethyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin-di-/erc-butylesteru se rozpustí ve směsi 1,8 ml kyseliny trifluoroctové, 0,2 ml vody a 0,2 dimerkaptoethanu a po jedné hodině při teplotě místnosti se reakční směs zahustí za vakua vodní vývěvy. Pro vyčištění se získaná substance chromatografuje na Sephadexu LH20 za použití směsi ledové kyseliny octové, n-butylalkoholu a vody. Frakce s čistou substancí se zahustí a takto získaný zbytek se rozpustí ve vodě a lyofllizuje se.
Výtěžek: 160 mg (59 %).
[a]D = + 1,7° (c = 1, methylalkohol, 23 °C).
Příklad 9
Kyselina 3-[[(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolin-l-yl]-acetylamino]-2-benzyloxykarbonylamino-propionová
9a. 7erc-butylester kyseliny 3-[[(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolin-l-yl]-acetylamino]-2-benzyloxykarbonylamino-propionové
K roztoku 726 mg (2,5 mmol; viz EP-A-0 530 505) hydrochloridu kyseliny [(R,S)-4-(4-aminoimino-methyl)-benzyl]-octové, 736 mg (2,5 mmol) /erc-butylesteru kyseliny 3-amino-2-Lbenzyloxykarbonylamino-propionové a 338 mg HOBt v 10 ml diethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 550 mg DCC (2,7 mmol) a reakční směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se nechá vsázka stát přes noc v chladničce, vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se rozetře s roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom s vodou, zbylá olejovitá kapalina se rozpustí v methylalkoholu a nerozpustný zbytek (močovina) se odfiltruje. Získaný roztok se zahustí.
Výtěžek: 1,2 g (85 %).
9b. Kyselina 3-[[(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolin-l-yl]acetylamino]-2-benzyloxykarbonylamino-propionová
-24CZ 292573 B6 l,2g Zerc-Butylesteru kyseliny 3-[[(R,S)—4-(4-(amino-imino-methyl)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolin-l-yIJ-acetylaminoj-2-benzyloxykarbonylamino-propionové se rozpustí ve směsi 10,8 ml kyseliny trifluoroctové a 0,8 ml vody a po jedné hodině při teplotě místnosti se tento roztok zahustí za vakua vodní vývěvy. Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem, vytvořená sraženina se odsaje a substance (380 mg) se pro čištění chromatografuje na Sephadexu LH20 za použití směsi ledové kyseliny octové, n-butylalkoholu a vody. Získaný zbytek se rozpustí ve vodě a lyofilizuje se.
Výtěžek: 56 mg (5 %).
Příklad 10 [(R,S)—4-(4-Guanidino-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolÍdin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-Lfenylglycin
10a. [(R,S}-4-(4-Benzyloxykarbonyl-guanidino-fenyl}-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-lyl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin-di-zerc-butylester
300 mg (0,625 mmol) Kyseliny [(R,Sý-4-(4-benzyloxykarbonyl-guanidino-fenyl)-4-methyl-
2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové (příklad Ile.) se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu a při teplotě 0 °C se smísí se 145 mg (0,7 mmol) DCC a s 85 mg (0,625 mmol) HOBt. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, přidá se 260 mg (0,625 mmol) H-AspíOBďj-Phg-OBu-hydrochloridu a 86,4 mg (0,75 mmol) N-ethylmorfolinu a tato směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Potom se zahustí, získaný zbytek se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové, odsaje se, organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem hydrogensíranu draselného, vysuší se a zahustí. Získaný zbytek se rozmíchá s diethyletherem a odsaje se.
Výtěžek: 370 mg (74 %).
10b. [(R,S)-4-(4-Guanidino-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartylL-fenylglycin
370 mg (0,46 mmol) Di-Zerc-butylesteru [(R,S)-4-(4-benzyloxykarbonyl-guanidino-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu se míchá se 3,7 ml 90% kyseliny trifluoroctové po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a roztok se potom za vysokého vakua zahustí. Získaný zbytek se rozpustí v 50 ml methylalkoholu, smísí se s 50 mg 10% Pd/C a hydrogenuje se při teplotě místnosti. Po úplném proběhnutí reakce se katalyzátor odfiltruje, zahustí se a získaný zbytek se pro vyčištění chromatografuje na Sephadexu LH20 za použití směsi ledové kyseliny octové, n-butylalkoholu a vody. Frakce s čistou substancí se zahustí, získaný zbytek se rozpustí ve vodě a lyofilizuje se.
Výtěžek: 123 mg (48 %).
t.t.: 180 °C.
Příklad 11
Dimethylester [(R,S)-4-(4-benzyloxykarbonyl-guanidino-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu
-25CZ 292573 B6 la. (R,S)-4-(4-nitro-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin
20,8 g (0,32 mol) kyanidu draselného a 96,1 g (1 mol) uhličitanu amonného se rozpustí ve 250 ml vody a tento roztok se opatrně přidá k roztoku 49,5 g (0,3 mol) 4-nitroacetofenonu ve 250 ml ethylalkoholu. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 50 °C, potom se ochladí a vysrážený produkt se odsaje a promyje se diethyletherem.
Výtěžek: 56,2 g.
t.t.: 237 až 240 °C.
lb. Methylester kyseliny [(R,S)-4-(4-nitro-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidm-l-yl]octové
3,5 g (0,15 mol) sodíku se pod dusíkovou atmosférou rozpustí ve 400 ml methylalkoholu, načež se přidá 35,3 g (0,15 mol) 4-[(R,S)-4-nitro-fenyl]-4-methyl-2,5-dioxo-imidazolidinu a reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po přídavku 24,9 g (0,15 mol) jodidu draselného a 16,3 g (0,15 mol) methylesteru kyseliny chloroctové se reakční směs zahřívá po dobu dalších 6 hodin k varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí a odsaje. Získaný filtrát se zahustí a zbytek se rozmíchá a Zerc-butylmethyletherem, odsaje se a vysuší.
Výtěžek: 37,9 g (82 %).
t.t.: 177 až 178 °C.
11c. Methylester kyseliny [(R,S)-4-(4-amino-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]octové
K suspenzi 7,4 g chloridu vápenatého, 37 g zinkového prachu, 11 ml vody a 7,4 ml kyseliny octové se opatrně přidá 22,2 g (72,2 mmol) methylesteru kyseliny [(R,S)-4-(4-nitro-fenyl)-4methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové v 600 ml ethylalkoholu a reakční směs se zahřívá po dobu 4 hodin k varu pod zpětným chladičem. Poté se za horka zfiltruje, filtrát se zahustí a získaný zbytek se smísí s ethylesterem kyseliny octové a hydrogenuhličitanem sodným. Organická fáze se potom oddělí a zahustí se.
Výtěžek: 12,2 g (61 %).
ld. Methylester kyseliny [(R,S)-4-(4-benzyloxykarbonyl-guanidino-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové
3,0 g (10,8 mmol) Methylesteru kyseliny [(R,S)-4-(4-amino-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové a 2,4 g (10,8 mmol) benzyloxykarbonyl-S-methyl-izothiomočoviny se míchá ve 30 ml methylalkoholu a 2,2 ml kyseliny octové po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Po zahuštění reakční směsi se získaný zbytek rozpustí v ethylesteru kyseliny octové, organická fáze se extrahuje okyselenou vodou, promyje se do neutrální reakce a zahustí se. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu 9:1.
Výtěžek: 2,85 g.
le. Kyselina [(R,S}-4-(4-benzyloxykarbonyl-guanidino-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octová
2,81 g (6,2 mmol) methylesteru kyseliny [(R,S)-4-(4-benzyloxykarbonyl-guanidino-fenyl)-4— methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové se míchá se 23 ml vody, 15 ml 6 N kyseliny chloro-26CZ 292573 B6 vodíkové a 60 ml kyseliny octové po dobu 3 hodin při teplotě 85 °C. Po zahuštění reakční směsi se získaný zbytek lyofilizuje. Produkt se pro čištění chromatografuje na Sephadexu LH20 za použití homogenní směsi butylalkoholu, ledové kyseliny octové a vody.
Výtěžek: 850 mg (31 %).
lf. Diethylester [(R,S)-4-(4-benzyloxykarbonyl-guanidino-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu
500 mg (1,13 mmol) Kyseliny [(R,S)-4-(4-benzyloxykarbonyl-guanidino-fenyl)-4-methyl-
2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové se rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu a po ochlazení na teplotu 0 °C se přidá 153 mg (1,13 mmol) HOBt a 256 mg (1,24 mmol) DCC. Reakční směs se míchá potom po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C, přidá se 374 mg (1,13 mmol) hydrochloridu H-Asp(OMe)-Phg-OMe a 0,17 ml (1,36 mmol) N-ethylmorfolinu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vysrážená dicyklohexylmočovina se odfiltruje, filtrát se za vysokého vakua zahustí, získaný zbytek se rozpustí v ethylesteru kyselin} octové a organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a hydrogensíranu draselného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methylalkoholu (9 : 1). Frakce s čistou substancí se zahustí a lyofílizují.
Výtěžek: 620 mg (77 %).
Příklad 12
Hydrochlorid methylesteru kyseliny [[(R,S)-4-(4-amino-imino-methyl)-fenyl]-4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-l-yl]-acetylamino]-3-fenylpropionové
K roztoku 653 mg (2 mmol) hydrochloridu kyseliny [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové, 358 mg (2 mmol) methylesteru kyseliny (R,S)~ 3-amino-3-fenyl-propionové a 270 mg HOBt v 10 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 440 mg (2 mmol) DCC a reakční směs se nechá míchat při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin. Potom se vsázka nechá stát přes noc, vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Pro čištění se substance (1,8 g) chromatografuje na Sephadexu LH20 za použití směsi ledové kyseliny octové, n-butylalkoholu a vody. Frakce s čistou substancí se zahustí a získaný zbytek se rozpustí ve vodě a lyofilizuje se.
Výtěžek: 597 mg (61 %).
Příklad 13
Hydrochlorid kyseliny (R,S)-3-[[(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetylamino]-3-fenylpropionové
580 mg (1,19 mmol) Hydrochloridu methylesteru kyseliny (R,S)-3-[[(R,S)-4-(4-(amino-iminomethyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetylamino]-3-fenylpropionové se rozpustí v 55 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a tato směs se nechá stát po dobu
5,5 hodin při teplotě místnosti. Pro čištění se substance (540 mg) chromatografuje na Sephadexu LH20 za použití směsi ledové kyseliny octové, n-butylalkoholu a vody. Frakce s čistou substancí se zahustí a získaný zbytek se rozpustí ve vodě a lyofilizuje se.
Výtěžek: 477 mg (85 %).
[a]D = + 2,5° (c = 1, voda, 23 °C).
-27CZ 292573 B6
Příklad 14
Hydrochlorid dimethylesteru [(R,S)-4-(4-guanidino-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin1 -y l]-acety 1-L-asparty 1-L-feny lglyc inu
Příklad 15
Diethylester [(R,S)-4-(4-methoxykarbonyl-guanidino-fenyl)—4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylalaninu
Příklad 16
Kyselina Na|fa-/erc-butoxykarbonyl-Nbeta-[[(R,S)-4-(4-guanidino-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl]-hydrazino-octová
Příklad 17
Methylester kyseliny Naifa-benzyloxykarbonyl-Nbeta-[[(R,S)-4-(4-benzyloxykarbonylguanidino-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl]-hydrazino-octové
Příklad 18
Kyselina Nbeta-tórc-butoxykarbonyl-Naifa-[[(R,S)-4-(4-benzyloxykarbonyl-guanidino-fenyl)“ 4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl]-hydrazino-octová
Příklad 19
Kyselina (S)-2-/erc-butyloxykarbonylamino-6-[(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-hexanová
Příklad 20
Kyselina Na|fa-[(4-(4-(amino-imino-methyl)-benzyliden)-2,5-dioxoimidazolin-l-yl)-acetyl]Nbeta-(terí?-butylkarbonyl)-hydrazino-octová
Sloučeniny podle příkladů 21 a 22 jsou diastereomeiy.
Příklad 21 [(S nebo R)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenyl-glycin
Diasteromer I
Směs diastereomerů [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl-L·-aspartyl-L·-fenylglycinu (příklad 1) se dělí chromatografií na sloupci s reverzní fází LiChroprep-RP-18 (10 pm) za použití směsi vody a acetonitrilu (880 ml vody;
-28CZ 292573 B6
120 ml acetonitrilu; 1 ml kyseliny trifluoroctové) jako pohyblivé fáze. Frakce, které obsahují eluovanou substanci, se zahustí, získaný zbytek se vyjme do malého množství vody a lyofilizuje se.
[a]D = - 14° (c = 1, voda, 30 °C).
FAB-MS: 539 (M+H)+.
Příklad 22 [(S nebo R)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenyl-glycin
Diastereomer II
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 21 se izoluje diastereomer II ze směsi diastereomerů [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl-Laspartyl-L-fenylglycinu (příklad 1) chromatografii na sloupci s reverzní fází LiChroprep-RP-18 (10 pm). K tomu se frakce, které obsahují eluovanou substanci, zahustí, získaný zbytek se vyjme do malého množství vody a lyofilizuje se.
[a]o - + 20° (c = 1, voda, 30 °C).
FAB-MS: 539 (M+H)+.
Příklad 23
Methylester [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-lyl]-acetyl-L-aspartyl-L-glycinu
FAB-MS: 553 (M+H)+.
Příklad 24 [(R,S)-A-(4-(Amino-imino-methyl)-fenyl)-3-ethyM-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
FAB-MS: 466 (M+H)+.
Příklad 25 [(R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
FAB-MS: 629 (M+H)+.
Příklad 26 [(R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-fenyl)-4-cyklopropyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
-29CZ 292573 B6
26a. 4-Kyanofenyl-cyklopropyl-methanon
22,5 g (100 mmol) 4-bromfenyl-cyklopropyl-methanonu a 10,3 g (100 mmol) kyanidu měďného se rozpustí v 15 ml dimethylformamidu a za míchání se po dobu 4 hodin zahřívá kvaru pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zchladí na teplotu 70 °C a suspenze se vlije do roztoku 40 g chloridu železitého, 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 60 ml vody, načež se tato směs třikrát extrahuje vždy 90 ml toluenu. Spojené organické fáze se promyjí 250 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a 250 ml 2 N hydroxidu sodného a zahustí se. Pevný zbytek se rozetře s petroletherem a odsaje se.
Výtěžek: 14,57 g (85 %).
FAB-MS: 172 (M+H)+.
26b. [(R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-fenyl)-4-cyklopropyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
Syntéza se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě 1, přičemž se vychází ze 4-kyanfenylcyklopropyl-methanonu.
FAB-MS: 565 (M+H)+.
Příklad 27 [(R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-fenyl)-4-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-Laspartyl-L-feny lglyc i n
Syntéza se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě 26, přičemž se vychází z l-(4-bromfeny 1)-1 -propanonu
FAB-MS: 535 (M+H)+.
Příklad 28 [(R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-fenyl)-4-benzyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-Laspartyl-L-fenylglycin
Syntéza se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě 26, přičemž se vychází z 2-fenyl-l(4-bromfenyl)-1-ethanonu.
FAB-MS: 615 (M+H)+.
Příklad 29 [(R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-fenyl)-4-tórc-butyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetylL-aspartyl-L-fenylglycin
29.a 4-bromfenyl-r^rc-butyl-methanon g (375 mmol) čerstvě rozemletého bezvodého hydroxidu draselného se převrství 50 ml bezvodého toluenu, načež se přidá 20 mg (0,75 mmol) 18-krone-6 a 9,95 g (50 mmol)
-30CZ 292573 B6
4-bromacetofenonu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 70 °C a smísí se pomalu se 24,95 ml (395 mmol) jodmethanu a míchá se po dobu 3,5 hodin při teplotě 70 °C. Organická fáze se potom extrahuje vodou a vodná fáze se extrahuje dvakrát diethyletherem. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Surový produkt (11,46 g) se ještě jednou alkyluje výše popsaným způsobem, neboť reakce ještě úplně neproběhla. Získaný produkt (10,86 g) se čistí destilací za vysokého vakua za použití kolony se stříbrným pláštěm.
Výtěžek: 3,9 g (32 %).
FAB-MS: 242 (M+H)*.
29b. [(R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-fenyl)-4-/erc-butyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
Syntéza se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě 26, přičemž se vychází ze 4-bromfenyl-terc-butyl-methanonu.
FAB-MS: 581 (M+H)*.
Příklad 30
Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-2-pentylkarbonylamino-propionová
FAB-MS: 475 (M+H)*.
Příklad 31
Kyselina (R,S)-[((R,S)~4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-2-pentylkarbonylamino-propionová
FAB-MS: 489 (M+H)*.
Příklad 32
Kyselina (R,S)-[((R,S}-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidinJ-yl)-acetylamino]-2-butylsulfonylamino-propionová
FAB-MS: 497 (M+H)+.
Příklad 33
Kyselina (R,S)-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl}-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-2-butylsulfonylamino-propionová
FAB-MS: 511 (M+H)+.
-31 CZ 292573 B6
Příklad 34
2-[(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-N[(R,S)-l-benzyloxykarbonyl-2-(3-fenylureidosulfonyl)-ethyl]-acetamid
FAB-MS: 650 (M+H)+.
Příklad 35
Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-(3-hydroxy-4-methoxy-fenyl)-propionová
FAB-MS: 484 (M+H)+.
Příklad 36
Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-(4-hydroxy-3-methoxy-fenyl)-propionová
FAB-MS: 484 (M+H)+.
Příklad 37
Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-(4-ethoxy-fenyl)-propionová
FAB-MS: 482 (M+H)+.
Příklad 38
Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)-acetylamino]-3-( 1 -naftyl)-propionová
FAB-MS: 488 (M+H)+.
Příklad 39
Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoiniidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-(3-nitrofenyl)-propionová
FAB-MS: 483 (M+H)+.
Příklad 40
Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-(4-hydroxykarbonyl-fenyl)-propionová
FAB-MS: 482 (M+H)+.
-32CZ 292573 B6
Příklad 41
Kyselina (R,S)-3-[((R,S)—4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-(3-benzyloxy-fenyl)-propionová
FAB-MS: 544 (M+H)+.
Příklad 42
Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-(3-hydroxykarbonyl-fenyl)-propionová
FAB-MS: 482 (M+H)+.
Příklad 43
Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1 -y l)-acetylamino]-3-(3-fenoxy-fenyl)-propionová
FAB-MS: 530 (M+H)+.
Příklad 44
Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-(3,4,5-trimethoxy-fenyl)-propionová
FAB-MS: 528 (M+H)+.
Příklad 45
Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-(4-hydroxy-fenyl)-propionová
FAB-MS: 454 (M+H)+.
Příklad 46
Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-(4-fenyl-fenyl)-propionová
FAB-MS: 514 (M+H)+.
Příklad 47
Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-(3-pyridyl)-propionová
-33CZ 292573 B6
FAB-MS: 439 (M+H)+.
Příklad 48
Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-máselná
FAB-MS: 376 (M+H)+·
Příklad 49
Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-cyklohexyl-propionová
FAB-MS: 444 (M+H)+.
Příklad 50
Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-iniino-methyl)-fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionová
FAB-MS: 452 (M+H)+.
Příklad 51
Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (R,S)-3-[((RJS)-4-(4-(amino-iminb-methyl)-fenyl)-3,4dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionová
FAB-MS: 480 (M+H)+.
Příklad 52
Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-3-ethyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionová
FAB-MS: 466 (M+H)+.
Příklad 53
Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-3ethyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionové
FAB-MS: 494 (M+H)+.
Příklad 54
Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-iniino-methyl)-fenyI)-4methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionové
-34CZ 292573 B6
FAB-MS: 466 (M+H)+.
Příklad 55
Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (S)-3-[((R nebo S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionové
Sloučenina je odvozena od diastereomeru II z příkladu 58.
340 mg (0,78 mmol) kyseliny (S)-3-[((R nebo S)-4-(4-(amino-imino-inethyl)-fenyl)-4methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl-amino]-3-fenyl-propionové (příklad 58) se rozpustí v 60 ml 2 N ethanolické kyseliny chlorovodíkové a nechá se stát při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Potom se zahustí a získaný zbytek se rozpustí ve vodě. Tento roztok se přefiltruje a lyofilizuje.
Výtěžek: 375 mg bílé pevné látky (96 %).
[a]D = - 55,5° (c = 1, voda, 21 °C).
FAB-MS: 466 (M+H)+.
Příklad 56
Hydrochlorid kyseliny (S)-3-[((R. S)-4-(4-amino-imino-methyl}-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazol idin-1 -yl )-acetyl am ino]-3-fenyl-propionové
12,37 g (26,6 mmol) hydrochloridu ethylesteru kyseliny (S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-iminomethyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionové (příklad 71) se rozpustí ve 200 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a nechá se stát po dobu 7,5 hodin při teplotě místnosti. Roztok se potom zahustí, získaný zbytek se smísí se 200 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, nechá se stát po dobu 7,5 hodin při teplotě místnosti a roztok se zahustí. Získá se takto 11,6 g surového produktu.
Pro čištění se část substance (255 mg) chromatografuje na Sephadexu LH20 za použití směsi ledové kyseliny octové, n-butylalkoholu a vody. Frakce s čistou substancí se zahustí, získaný zbytek se rozpustí ve vodě a lyofilizuje se.
Výtěžek: 232 mg.
FAB-MS: 438 (M+H)+.
Příklad 57
Diastereomer I
Kyselina (S)-3-[((R nebo S)-4-(4-amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionová
Směs diastereomerů hydrochloridu kyseliny (S)-3-[((R, S)-4-(4-amino-imino-methyl)-fenyl)4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionové (příklad 56) se dělí pomocí chromatografie na sloupci LiCroprep-RP-18-reverzní fáze (10 pm) za použití směsi
-35CZ 292573 B6 vody a acetonitrilu (920 ml vody; 80 ml acetonitrilu; 1 g octanu amonného) jako pohyblivé fáze.
Ktomu se na sloupec s objemem náplně 450 ml nanese 500 mg směsi diastereomerů. Frakce, které obsahují ze sloupce eluovanou substanci, se zahustí a trojnásobnou lyofilizaci se odstraní octan amonný.
Výtěžek: 245 mg (49 %).
[a]D = - 110,4° (c = 1, voda, 30 °C).
FAB-MS: 438 (M+H)+.
Příklad 58
Diastereomer II
Kyselina (S)-3-[((R nebo S)-4-(4-amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionová
Analogicky jako je popsáno v příkladě 57 se izoluje diastereomer II ze směsi diastereomerů hydrochloridu kyseliny (S)-3-[((R,S)-4-(4-amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionové (příklad 56) pomocí chromatografíe na sloupci LiCroprep-RP-18-reverzní fáze (10 pm). Ktomu se frakce, která obsahují ze sloupce eluovanou substanci zahustí a trojnásobnou lyofilizaci se odstraní octan amonný.
Výtěžek: 200 mg (40 %).
[a]o = - 62,8° (c = 1, voda, 30 °C).
FAB-MS: 438 (M+H)+.
Příklad 59
Diastereomer III
Kyselina (S)-3-[((R nebo S)-4-(4-amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionová
145 mg směsi diastereomerů hydrochloridu kyseliny (S)-3-[((R,S)-4-(4-amino-imino-methyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionové (příklad 61) se dělí pomocí chromatografíe na sloupci LiCroprep-RP-18-reverzní fáze (10 pm) analogicky jako je uvedeno v příkladě 57. Frakce, které obsahují ze sloupce eluovanou substanci se zahustí a trojnásobnou lyofilizaci se odstraní octan amonný.
Výtěžek: 60 mg (41 %).
[a]D = + 92,7° (c = 1, voda, 30 °C).
FAB-MS: 438 (M+H)+.
-36CZ 292573 B6
Příklad 60
Diastereomer IV
Kyselina (S)-3-[((R nebo S)-4-(4-amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionová
Analogicky jako je popsáno v příkladu 59 se izoluje diastereomer IV ze směsi diastereomerů hydrochloridu kyseliny (S)-3-[((R,S)-4-(4-amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionové (příklad 61) pomocí chromatografie na sloupci LiCroprep-RP-18-reverzní fáze (10 pm). Ktomu se frakce, které obsahuji ze sloupce eluovanou substanci zahustí a trojnásobnou lyofílizaci se odstraní octan amonný.
Výtěžek: 63 mg (43 %).
[a]D = + 51,4° (c = 1, voda, 30 °C).
FAB-MS: 438 (M+H)+.
Příklad 61
Hydrochlorid kyseliny (S)-3-[((R,S)-4-(4-amino-imino-methyl}-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionové
Substance se získá analogicky jako je popsáno v příkladech 71 a 56. Přitom se při syntéze vychází z (S)-fenylglycinu.
FAB-MS: 438 (M+H)+.
Příklad 62
Substance je odvozena od diastereomerů I z příkladu 57.
Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (S)-3-[((R nebo S)-4-(4-amino-imino-methyl)-fenyl)-4methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionové
FAB-MS: 466 (M+H)+.
Příklad 63
Substance je odvozena od diastereomerů II z příkladu 58.
Hydrochlorid methylesteru kyseliny (S)-3-[((R nebo S)-4-(4-amino-imino-methyl)-fenyl)-4— methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionové
FAB-MS: 452 (M+H)+.
Příklad 64
Substance je odvozena od diastereomerů II z příkladu 58.
-37CZ 292573 B6
Hydrochlorid izopropylesteru kyseliny (S)-3-[((R nebo S)-4-(4-amino-imino-methyl)-fenyl)4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionové
FAB-MS: 480 (M+H)+.
Příklad 65
Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl-(N-methyl-amino)]-3-(3-pyridyl)-propionová
FAB-MS: 453 (M+H)+.
Příklad 66
Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl-(N-methyl-amino)]-3-fenyl-propionová
FAB-MS: 452 (M+H)+.
Příklad 67
Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino)]-3-(3,4-methylendioxy-fenyl)-propionová
FAB-MS: 482 (M+H)+.
Příklad 68 [2-((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl]L-aspartyl-l-adamantylamid
68a. Cbeta-fórc-butylester-1-adamantyl-amid kyseliny (N-benzyloxykarbonyl)-L-asparagové
K suspenzi 4,2 g (13 mmol) Z-L-Asp(OBu‘)-OH, 1,97 g (13 mmol) 1-aminoadamantanu a 1,76 g (13 mmol) HOBt ve 140 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 1,69 ml (13 mmol) N-ethylmorfolinu a 2,86 g (13 mmol) DCC a reakční směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se nechá vsázka stát přes noc, vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se vytřepe ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se vytřepe roztokem hydrogensíranu draselného (100 g síranu draselného a 50 g hydrogensíranu draselného v 1000 ml vody), roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí.
Výtěžek: 6,21 g (surový produkt).
68b. Hydrochlorid Cbeta-fórc-butylester-1-adamantylamidu kyseliny L-asparagové
6,21 g Cbeta-terc-butylester-1-adamantyl-amidu kyseliny (N-benzyloxykarbonyl)-L-asparagové (surový produkt) se rozpustí v 50 ml methylalkoholu a na autobyretě se hydrogenuje za přídavku 2 N methanolické kyseliny chlorovodíkové při pH 4,6 na Pd/aktivním uhlí. Katalyzátor
-38CZ 292573 B6 se potom odfiltruje přes křemelinu a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem, odsaje se a usuší.
Výtěžek: 4 g (85 %, vztaženo na použitý Z-Asp(OBu-OH)
FAB-MS: 323 (M+H) .
68c. [2-((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methy])-feny])-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylJ-L-aspartyl-Cbeta-tórc-butylester-1-adamantyl-amid-hydrochlorid
K suspenzi 654 mg (2 mmol, viz příklad 1) hydrochloridu kyseliny 2-[(R,S)-4-(4-(aminoimino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové, 718 mg (2 mmol) hydrochloridu Cbeta-7erc-butylester-l-adamantyl-amidu kyseliny L-asparagové a 270 mg (2 mmol) HOBt ve 20 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 0,26 ml (2 mmol) N-ethylmorfolinu a 440 mg (2 mmol) DCC, načež se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se vsázka nechá stát přes noc při teplotě místnosti, vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se vytřepe pentylalkoholem. Organická fáze se vytřepe roztokem hydrogensíranu draselného a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem, odsaje se a usuší.
Výtěžek: 1,35 g (surový produkt).
68d. [2-((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl}-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acety l]-L-asparty 1-1 -adamanty 1-am id
1,35 g [2-((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl]-L-aspartyl-Cbeta-/erc-butylester-l-adamantyl-amid-hydrochloridu se rozpustí ve směsi 12,15 ml kyseliny trifluoroctové, 1,35 ml vody a 1,35 ml dimerkaptoethanu a po jedné hodině při teplotě místnosti se reakční směs odpaří za vakua vodní vývěvy. Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem, odsaje se a usuší. Pro čištění se substance chromatografuje na Sephadexu LH20 za použití směsi ledové kyseliny octové, n-butylalkoholu a vody. Frakce s čistou substanci se zahustí, získaný zbytek se rozpustí ve vodě s malým množstvím kyseliny octové a lyofilizují se.
Výtěžek: 1,02 g.
FAB-MS (M+H)+: 539.
Příklad 69 [2-((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylJ-L-aspartyl-2-adamantyl-amid
69a. Cbeta-terc-butylester-2-adamantyl-amid kyseliny (N-benzyloxykarbonyl)-L-asparagové
K suspenzi 4,2 g (13 mmol) Z-L-Asp(OBu‘)-OH, 2,44 g (13 mmol) hydrochloridu 2-aminoadamantanu a 1,76 g (13 mmol) HOBt ve 40 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 1,69 ml (13 mmol) N-ethylmorfolinu a 2,86 g (13 mmol) DCC a reakční směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se nechá vsázka stát přes noc, vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se vytřepe ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se vytřepe roztokem hydrogensíranu draselného (100 g síranu draselného a 50 g hydrogensíranu draselného v 1000 ml vody), roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí.
-39CZ 292573 B6
Výtěžek: 6,32 g (surový produkt).
69b. Hydrochlorid Cbeta-terc-butylester-2-adamantylamidu kyseliny L-asparagové
6,32 g Cbeta-terc-butylester-2-adamantyI-amidu kyseliny (N-benzyloxykarbonyl)-L-asparagové (surový produkt) se rozpustí v 50 ml methylalkoholu a na autobyrete se hydrogenuje za přídavku 2 N methanolické kyseliny chlorovodíkové při pH 4,6 na Pd/aktivním uhlí. Katalyzátor se potom odfiltruje přes křemelinu a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem, odsaje se a usuší. Získá se amorfní pevná látka.
Výtěžek: 4 g (85 %, vztaženo na použitý Z-Asp(OBu‘-OH).
FAB-MS: 323 (M+H)+.
69c. [2-((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl]-L-aspartyl-Cbeta-fórc-butylester-2-adamantyl-amid-hydrochlorid
K suspenzi 654 mg (2 mmol, viz příklad 1) hydrochloridu kyseliny 2-[(R,S)-4-(4-(aminoimino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové, 718 mg (2 mmol) hydrochloridu Cbeta-řerc-butylester-2-adamantyl-amidu kyseliny L-asparagové a 270 mg (2 mmol) HOBt ve 20 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 0,26 ml (2 mmol) N-ethylmorfolinu a 440 mg (2 mmol) DCC, načež se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se vsázka nechá stát přes noc při teplotě místnosti, vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se vytřepe pentylalkoholem. Organická fáze se vytřepe roztokem hydrogensíranu draselného a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem, odsaje se a usuší.
Výtěžek: 1,27 g (surový produkt).
69d. [2-((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl]-L-aspartyl-2-adamantyl-amid
I, 27 g [2-((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylJ-L-aspartyl-Cbeta-terc-butylester-2-adamantyl-amid-hydrochloridu se rozpustí ve směsi
II, 43 ml kyseliny trifluoroctové, 1,27 ml vody a 1,27 ml dimerkaptoethanu a po jedné hodině při teplotě místnosti se reakční směs odpaří za vakua vodní vývěvy. Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem, odsaje se a usuší. Pro čištění se substance chromatografuje na Sephadexu LH20 za použití směsi ledové kyseliny octové, n-butylalkoholu a vody. Frakce s čistou substancí se zahustí, získaný zbytek se rozpustí ve vodě s malým množstvím kyseliny octové a lyofílizuje se. Výtěžek: 615,8 mg.
FAB-MS (M+H)+: 539.
Příklad 70 [2-((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyI)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl]L-asparty l-( 1 -adamantylmethylj-amid
70a. Cbeta-fórc-butylester-(l-adamantylmethyl)-amid kyseliny (N-benzyloxykarbonyl)-L·asparagové
-40CZ 292573 B6
K suspenzi 3,91 g (12,1 mmol) Z-L-Asp(OBul)-OH, 2g (12,1 mmol) 1-aminomethyladamantanu a 1,63 g (12,1 mmol) HOBt ve 60 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 2,66 g (12,1 mmol) DCC a reakční směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se nechá vsázka stát přes noc, vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se vytřepe ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se vytřepe roztokem hydrogensíranu draselného (100 g síranu draselného a 50 g hydrogensíranu draselného v 1000 ml vody), roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí.
Výtěžek: 6 g (surový produkt).
70b. Hydrochlorid Cbeta-/erc-butylester-(l-adamantylmethyl)-amidu kyseliny L-asparagové g Cbeta-/erc-butylester-(l-adamantylmethyl)-amidu kyseliny (N-benzyloxykarbonyl)-Lasparagové (surový produkt) se rozpustí v 50 ml methylalkoholu a na autobyretě se hydrogenuje za přídavku 2 N methanolické kyseliny chlorovodíkové při pH 4,6 na Pd/aktivním uhlí. Katalyzátor se potom odfiltruje přes křemelinu a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem, odsaje se a usuší.
Výtěžek: 3,85 g (85 %, vztaženo na použitý Z-Asp(OBu‘-OH).
FAB-MS: 337 (M+H)+.
70c. [2-((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl]-L-aspartyl-Cbeta-terc-butylester-(l-adamantyl-methyl)-amid-hydrochlorid
K suspenzi 654 mg (2 mmol, viz příklad 1) hydrochloridu kyseliny [2-(R,S)-4-(4-(aminoimino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové, 746 mg (2 mmol) hydrochloridu Cbeta~terc-butylester-(l-adamantyl-methyl)-amidu kyseliny L-asparagové a 270 mg (2 mmol) HOBt ve 20 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 0,26 ml (2 mmol) N-ethylmorfolinu a 440 mg (2 mmol) DCC, načež se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se vsázka nechá stát přes noc při teplotě místnosti, vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se vytřepe pentylaikoholem. Organická fáze se vytřepe roztokem hydrogensíranu draselného a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem, odsaje se a usuší.
Výtěžek: 1,28 g (surový produkt).
70d. [2-((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl]-L-asparty l-( 1 -adamantylmethy l)-amid
1,28 g [2-((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl]-L-aspartyi-Cb<:ta-terc-butylester-( l-adamantylmethyl)-amid-hydrochloridu se rozpustí ve směsi 11,52 ml kyseliny trifluoroctové, 1,28 ml vody a 1,28 ml dimerkaptoethanu a po jedné hodině při teplotě místnosti se reakční směs odpaří za vakua vodní vývěvy. Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem, odsaje se a usuší. Pro čištění se substance chromatografuje na Sephadexu LH20 za použití směsi ledové kyseliny octové, n-butylalkoholu a vody. Frakce s čistou substancí se zahustí, získaný zbytek se rozpustí ve vodě s malým množstvím kyseliny octové a lyofilizují se.
Výtěžek: 841,1 mg.
FAB-MS (M+H)+: 553.
-41 CZ 292573 B6
Příklad 71
Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl-4-methyl2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionové
71a. (R)-2-amino-2-fenylethanol g (920 mmol) lithiumborhydridu se rozpustí ve 420 ml absolutního tetrahydrofuranu, za míchání se přikape 233,5 ml (1,84 mmol) trimethylchlorsilanu a potom se po částech přidá v průběhu 4 hodin 69,5 g (0,46 mol) (R)-fenylglycinu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se přidá 690 ml methylalkoholu, míchá se další 2 hodiny při teplotě místnosti a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se za míchání rozpustí v 690 ml 20% vodného roztoku hydroxidu draselného a vodná fáze se třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí.
Výtěžek: 41,2 g (65,3%).
FAB-MS (M+H): 138.
71b. (R)-2-Benzyloxykarbonylamino-2-fenylethanol
40.5 g (295 mmol) (R)-2-Amino-2-fenylethanolu se rozpustí ve 385 ml absolutního dimethylformamidu, za míchání se smísí při teplotě 0 °C se 73,5 g N-(benzyloxykarbonyl-oxy)-sukcinimidu (295 mmol) a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C. Ledová lázeň se potom odstraní a vsázka se nechá stát po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom ve vakuu odstraní a získaný zbytek se vyjme do 500 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se promyje dvakrát 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a jednou vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný krystalický surový produkt (82,3 g) se znovu rozpustí v ethylesteru kyseliny octové, organická fáze se dvakrát promyje 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a jednou vodou a krystalizuje se ze směsi ethylesteru kyseliny octové a vody.
Výtěžek: 74,6 g (93,3 %).
FAB-MS (M+H)+: 272.
71c. [(R)-2-Benzyloxykarbonylamino-2-fenyl-ethyl]-4-methyl-fenylsulfonát
53,9 g (198,7 mmol) (R)-2-Benzyloxykarbonylamino-2-fenylethanolu se rozpustí ve směsi 500 ml methylenchloridu a 80,3 ml (993,5 mmol) pyridinu, za míchání při teplotě 0 °C se přidá
45.5 g (238,4 mmol) tosylchloridu ve 240 ml methylenchloridu a reakční směs se nechá míchat po dobu 7 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá dalších 11,36 g (59,61 mmol) tosylchloridu a nechá se míchat po dobu 5 hodin při teplotě 0 °C. Vsázka se potom nechá stát přes noc při teplotě místnosti, načež se ve vakuu zahustí. Získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, organická fáze se promyje třikrát 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a dvakrát vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem, odsaje se, promyje se diethyletherem a vysuší se nad oxidem fosforečným.
Výtěžek: 60,9 g (72 %).
Matečný louh se zahustí, vyjme se do směsi n-heptanu a ethylesteru kyseliny octové (6:4) a chromatografuje se na silikagelu.
-42CZ 292573 B6
Výtěžek: 3,5 g (4,2 %).
Celkový výtěžek: 64,4 g (76.2 %).
FAB-MS (M+H)+: 426.
d. (S)-3-Benzyloxykarbonylamino-3-fenyl-propionitril
60,5 g [(R)-2-Benzyloxykarbonylamino-2-fenyl-ethyl]-4-methylfenylsulfonátu (142,2 mmol) se rozpustí v 675 ml dimethylformamidu, smísí se se 13,9 g (213,3 mmol) kyanidu draselného, 5,64 g (21,33 mmol) 18-krone-6 a 520 mg (3,13 mmol) jodidu draselného a reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě 50 CC. Reakční roztok se vlije do 500 ml ledové vody a potom se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 0 °C, načež se odsaje. Vytvořená sraženina se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové, organická fáze se třikrát promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se vysuší. Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem, odsaje se, promyje se diethyletherem a usuší se nad oxidem fosforečným.
Výtěžek: 25,3 g (63,5 %).
FAB-MS (M+H)+: 281.
7Ie. Ethylester kyseliny (S)-3-benzyloxykarbonylamino-3-fenyl-propionové g (53,51 mmol) (S)-l-Benzyloxykarbonylamino-3-fenyl-propionitrilu se suspenduje ve směsi 110 ml absolutního ethylalkoholu a 30 ml dioxanu. Za míchání a chlazení se potom při teplotě 10 až 15 °C zavádí plynný chlorovodík. Po krátkém čase se vytvoří čirý roztok. Plynný chlorovodík se za chlazení zavádí dále, dokud již není podle chromatografie na tenké vrstvě přítomen žádný výchozí materiál. Potom se do reakční směsi zavádí po dobu 15 minut dusík, načež se tato ve vakuu zahustí. Získaný zbytek se smísí s vodou až do trvalého zákalu, načež se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom se vodná fáze třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1:1) a chromatografuje se na silikagelu.
Výtěžek: 10,55 g (60 %).
FAB-MS (M+H)+: 328.
f. Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (S)-3-amino-3-fenyl-propionové
10,29 g (31,44 mmol) Ethylesteru kyseliny (S)-3-benzyloxykarbonylamino-3-fenyl-propionové se rozpustí ve 125 ml ethylalkoholu a na autobyretě se za přídavku 2 N ethanolické kyseliny chlorovodíkové při pH 4 katalyticky hydrogenuje na Pd/aktivním uhlí. Katalyzátor se potom odsaje přes křemelinu, filtrát se zahustí, získaný zbytek se rozetře s diethyletherem, odsaje se, promyje se diethyletherem a usuší se nad oxidem fosforečným.
Výtěžek: 5,05 g (70 %).
FAB-MS (M+H)+: 194.
71g. Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl-acetylamino]-fenyl-propionové
-43CZ 292573 B6
K roztoku 26,14 g (80 mmol) hydrochloridu kyseliny [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové (příklad 1), 18,37 g (80 mmol) hydrochloridu ethylesteru kyseliny (S)-3-amino-3-fenyI-propionové a 10,8 g HOBt ve 400 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 10,4 ml (80 mmol) N-ethylmorfolinu a 17,6 g (80 mmol) DCC a reakční směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se nechá vsázka stát přes noc, vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se zahusti. Pro čištění se olejovitý zbytek (89 g) chromatografuje na Sephadexu LH20 za použití směsi ledové kyseliny octové, n-butylalkoholu a vody. Frakce s čistou substancí se zahustí a získaný zbytek se rozpustí ve vodě a lyofílizuje se.
Výtěžek: 35 g (94 %).
FAB-MS (M+H)+: 466.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Pětičlenné heterocykly obecného vzorce I (i), ve kterém současně
    A značí 1,4-fenylenovou skupinu,
    R a R° značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
    R1 značí skupinu H2N-C(=NH), H2N-C-(=NH)-NH nebo H2N-CH2,
    R3 značí skupinu CONHR14, skupinu CONHR15, nesubstituovaný fenylový nebo naftylový zbytek, fenylový nebo naftylový zbytek, které jsou jednou, dvakrát nebo třikrát substituované stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, methylendioxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, aminokarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu, dále značí pyridylový zbytek, alkylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylový zbytek se 2 až 4 uhlíkovými atomy, alkinylový zbytek se 2 až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylový zbytek s 5 až 6 uhlíkovými atomy,
    R10 značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy,
    R13 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu,
    -44CZ 292573 B6
    R14 značí methylovou skupinu, která je substituovaná fenylovou skupinou a hydroxykarbonylovou skupinou nebo značí methylovou skupinu, která je substituovaná fenylovou skupinou a alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkoxylu,
    R15 značí adamantylový zbytek nebo adamantylmethylový zbytek a h značí číslo 1 nebo 2, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli ve všech stereoizomemích formách a jejich směsích.
  2. 2. Pětičlenné heterocykly podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém současně
    A značí 1,4-fenylenovou skupinu,
    R a R° značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu,
    R1 značí skupinu H2N-C(=NH), H2N-C-(=NH)-NH nebo H2N-CH2,
    R3 značí skupinu CONHR14,
    R10 značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
    R13 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, obzvláště methylovou skupinu,
    R14 značí methylovou skupinu, která je substituovaná fenylovou skupinou a hydroxykarbonylovou skupinou nebo značí methylovou skupinu, která je substituovaná fenylovou skupinou a alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkoxylu, výhodně alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu a h značí číslo 1 nebo 2, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
  3. 3. Pětičlenné heterocykly podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém současně
    A značí 1,4-fenylenovou skupinu,
    R a R° značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu,
    R1 značí skupinu H2N-C(=NH), H2N-C-(=NH)-NH nebo H2N-CH2,
    R3 značí skupinu CONHR15,
    R10 značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
    R13 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, obzvláště methylovou skupinu,
    R15 značí adamantylový nebo adamantylmethylový zbytek a
    -45CZ 292573 B6 h značí číslo 1 nebo 2, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
  4. 4. Pětičlenné heterocykly podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém současně
    A značí 1,4-fenylenovou skupinu,
    R a R° značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu,
    R* značí skupinu H2N-C(=NH), H2N-C-(=NH)-NH nebo H2N-CH2,
    R3 značí nesubstituovaný fenylový nebo naftylový zbytek, fenylový nebo naftylový zbytek, které jsou jednou, dvakrát nebo třikrát substituované stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, methylendioxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, aminokarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu, dále značí pyridylový zbytek, alkylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylový zbytek se 2 až 4 uhlíkovými atomy, alkinylový zbytek se 2 až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylový zbytek s 5 až 6 uhlíkovými atomy, a obzvláště značí fenylovou skupinu,
    R10 značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a obzvláště hydroxyskupinu, ethoxyskupinu, methoxyskupinu, propoxyskupinu a izopropoxyskupinu,
    R13 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, obzvláště methylovou skupinu a h značí číslo 1 nebo 2, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
  5. 5. Pětičlenné heterocykly podle nároku 1 a/nebo 4, obecného vzorce I, ve kterém současně
    A značí 1,4-fenylenovou skupinu,
    R a R° značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu,
    R1 značí skupinu H2N-C(=NH), H2N-C-(=NH}-NH nebo H2N-CH2,
    R3 značí nesubstituovaný fenylový zbytek nebo fenylový zbytek, který je jednou, dvakrát nebo třikrát substituovaný stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, methylendioxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, aminokarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu,
    R10 značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a obzvláště hydroxyskupinu, ethoxyskupinu, methoxyskupinu, propoxyskupinu a izopropoxyskupinu,
    -46CZ 292573 B6
    R13 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, obzvláště methylovou skupinu a h značí číslo 1 nebo 2, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
  6. 6. Pětičlenné heterocykly podle jednoho nebo více z nároků 1, 4 a 5, obecného vzorce I, ve kterém současně
    A značí 1,4-fenylenovou skupinu,
    R značí vodíkový atom,
    R° značí vodíkový atom,
    R1 značí amino-imino-methylovou skupinu,
    R3 značí fenylový zbytek,
    R7 * * 10 * * značí hydroxyskupinu, ethoxyskupinu, methoxyskupinu nebo izopropoxyskupinu,
    R13 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, obzvláště methylovou skupinu a h značí číslo 1, a výhodně takové, které mají na opticky aktivním centru v poloze 4 imidazolidinového kruhu a na opticky aktivním uhlíkovém atomu, nesoucím zbytek R3, vždy jednotnou konfiguraci, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
  7. 7. Pětičlenné heterocykly podle jednoho nebo více z nároků 1, 4, 5 a 6, obecného vzorce I, ve kterém současně
    A značí 1,4-fenylenovou skupinu,
    R značí vodíkový atom,
    R° značí vodíkový atom,
    R1 značí amino-imino-methylovou skupinu,
    R3 značí fenylový zbytek,
    R10 značí hydroxyskupinu, ethoxyskupinu, methoxyskupinu nebo izopropoxyskupinu,
    R značí methylovou skupinu a h značí číslo 1, a výhodně takové, které mají na opticky aktivním centru v poloze 4 imidazolidinového kruhu a na opticky aktivním uhlíkovém atomu, nesoucím zbytek R3, vždy jednotnou konfiguraci, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
    -47CZ 292573 B6
  8. 8. Pětičlenné heterocykly podle nároku 7, obecného vzorce I, ve kterém R10 značí hydroxyskupinu, které mají na opticky aktivním centru v poloze 4 imidazolidinového kruhu S-konfiguraci a na opticky aktivním uhlíkovém atomu, nesoucím zbytek R3, S-konfiguraci, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
  9. 9. Pětičlenné heterocykly podle nároku 7, obecného vzorce I, ve kterém R10 značí hydroxyskupinu, které mají na opticky aktivním centru v poloze 4 imidazolidinového kruhu R-konfiguraci a na opticky aktivním uhlíkovém atomu, nesoucím zbytek R3, S-konfiguraci, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
  10. 10. Pětičlenné heterocykly podle nároku 7, obecného vzorce I, ve kterém R10 značí ethoxyskupinu, které mají na opticky aktivním centru v poloze 4 imidazolidinového kruhu S-konfiguraci a na opticky aktivním uhlíkovém atomu, nesoucím zbytek R3, S-konfiguraci, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
  11. 11. Pětičlenné heterocykly podle nároku 7, obecného vzorce I, ve kterém R10 značí ethoxyskupinu, které mají na opticky aktivním centru v poloze 4 imidazolidinového kruhu R-konfiguraci a na opticky aktivním uhlíkovém atomu, nesoucím zbytek R3, S-konfiguraci, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
  12. 12. Způsob výroby pětičlenných heterocyklů obecného vzorce I podle některého z nároků lažll, vyznačující se tím, že se provede fragmentová kondenzace sloučeniny obecného vzorce II
    G (ID
    25 se sloučeninou obecného vzorce III (III) ve kterých mají A, R, R°, R1, R3 a R13 14, jakož i h v nárocích 1 až 11 uvedený význam a
    G značí hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými 30 atomy v alkoxylu, aktivované deriváty karboxylových kyselin, jako jsou chloridy, aktivní estery nebo směsné anhydridy.
  13. 13. Pětičlenné heterocykly obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11 a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčiva.
  14. 14. Pětičlenné heterocykly obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11 a jejich fyziologicky přijatelné soli jako inhibitory agregace trombocytů, metastázování karcinomových buněk, jakož i vazby osteoclastů na povrch kostí.
    -48CZ 292573 B6
  15. 15. Pětičlenné heterocykly obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11 a jejich fyziologicky přijatelné soli pro ošetření arteriálních, venózních nebo mikrocirkulatorických onemocnění krevního oběhu, trombóz nebo nebezpečí trombóz.
  16. 16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 11 a/nebo jednu nebo několik jejich fyziologicky přijatelných solí společně s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přísadami.
  17. 17. Způsob výroby farmaceutického prostředku, obsahujícího jako účinnou látku jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 11 a/nebo jednu nebo několik jejich fyziologicky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se tyto společně s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přísadami a popřípadě s ještě jednou nebo několika jinými farmakologickými účinnými látkami převedou na vhodnou aplikační formu.
    Konec dokumentu
CZ19961162A 1993-11-15 1994-10-24 Substituované pětičlenné heterocykly, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech CZ292573B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4338944A DE4338944A1 (de) 1993-11-15 1993-11-15 Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4427979A DE4427979A1 (de) 1993-11-15 1994-08-08 Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ116296A3 CZ116296A3 (en) 1996-10-16
CZ292573B6 true CZ292573B6 (cs) 2003-10-15

Family

ID=25931237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19961162A CZ292573B6 (cs) 1993-11-15 1994-10-24 Substituované pětičlenné heterocykly, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5981492A (cs)
EP (1) EP0729460B1 (cs)
JP (1) JP3813983B2 (cs)
KR (1) KR100402192B1 (cs)
CN (1) CN1069316C (cs)
AT (1) ATE217615T1 (cs)
AU (1) AU693811B2 (cs)
CA (1) CA2169643A1 (cs)
CY (1) CY2385B1 (cs)
CZ (1) CZ292573B6 (cs)
DE (2) DE4427979A1 (cs)
DK (1) DK0729460T3 (cs)
ES (1) ES2176261T3 (cs)
FI (1) FI113265B (cs)
HU (1) HU223806B1 (cs)
IL (1) IL111622A (cs)
PL (1) PL180906B1 (cs)
PT (1) PT729460E (cs)
RU (1) RU2151143C1 (cs)
SK (1) SK284471B6 (cs)
TW (1) TW326040B (cs)
WO (1) WO1995014008A1 (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4427979A1 (de) 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE19515177A1 (de) * 1995-04-28 1996-10-31 Cassella Ag Hydantoinderivate als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe
JP3895792B2 (ja) * 1995-12-08 2007-03-22 プロスケリア・エス・ア・エス 骨形成促進剤
ES2171768T3 (es) * 1996-03-20 2002-09-16 Hoechst Ag Inhibidores de la resorcion osea y antagonistas de receptores de vitronectina.
DE19622489A1 (de) * 1996-06-05 1997-12-11 Hoechst Ag Salze des 3-(2-(4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3- phenyl-propionsäure-ethylesters
DE19624604A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-02 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung chiraler, nicht racemischer (4-Aryl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäuren
DE19629816A1 (de) 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19629817A1 (de) * 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Imino-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19647381A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
KR100697959B1 (ko) * 1996-11-15 2007-07-09 훽스트 게엠베하 백혈구부착의억제제및vla-4길항제로서의헤테로사이클
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
PL323130A1 (en) 1996-11-15 1998-05-25 Hoechst Ag Application of heterocyclic compounds in production of a pharmaceutic agent, novel heterocyclic compounds and pharmaceutic agent as such
DE19741235A1 (de) * 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19821483A1 (de) * 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6624187B1 (en) * 2000-06-12 2003-09-23 Health Research, Inc. Long wave length absorbing bacteriochlorin alkyl ether analogs
DE10111877A1 (de) * 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10137595A1 (de) 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
JP2007514742A (ja) * 2003-12-18 2007-06-07 アストラゼネカ アクチボラグ トロンビンの阻害薬として有用な新規５，６−ジヒドロピリジン−２−オン化合物
CN107383147A (zh) * 2017-07-14 2017-11-24 广东食品药品职业学院 一种β‑谷甾醇与依帕司他偶联物及其制备方法和用途
WO2019200202A1 (en) * 2018-04-12 2019-10-17 Morphic Therapeutic, Inc. Antagonists of human integrin (alpha4)(beta7)
AU2019387370A1 (en) 2018-11-30 2021-06-10 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
BR112022007284A2 (pt) 2019-10-16 2022-07-05 Morphic Therapeutic Inc Inibição de integrina humana alpha-4 beta-7
CN117800921B (zh) * 2024-02-28 2024-06-11 南京市鸿舜医药科技有限公司 一种咪唑烷二酮类hdac抑制剂、制备方法及应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3300510A (en) * 1964-03-06 1967-01-24 American Home Prod Hydantoins
DE2714655A1 (de) * 1977-04-01 1978-10-05 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von hydantoinen
EP0006352A1 (en) * 1978-06-15 1980-01-09 Beecham Group Plc Hydantoins and thiohydantoins, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2032419B (en) * 1978-09-05 1983-01-19 Wellcome Found Hydantoin prostaglandin analogues
CA2008116C (en) * 1989-02-23 2001-11-20 Thomas Weller Glycine derivatives
DE4009506A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
WO1992019595A1 (en) * 1991-05-07 1992-11-12 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4126277A1 (de) * 1991-08-08 1993-02-11 Cassella Ag Hydantoinderivate
DE4207254A1 (de) * 1992-03-07 1993-09-09 Cassella Ag 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
DE4224414A1 (de) * 1992-07-24 1994-01-27 Cassella Ag Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4301747A1 (de) * 1993-01-23 1994-07-28 Cassella Ag Substituierte Aminoverbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4308034A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Cassella Ag Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4309867A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Cassella Ag Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4427979A1 (de) 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
EP0729460B1 (de) 2002-05-15
JP3813983B2 (ja) 2006-08-23
WO1995014008A1 (de) 1995-05-26
US6191282B1 (en) 2001-02-20
PL180906B1 (pl) 2001-04-30
CA2169643A1 (en) 1995-05-26
CY2385B1 (en) 2004-06-04
AU7939794A (en) 1995-06-06
CZ116296A3 (en) 1996-10-16
EP0729460A1 (de) 1996-09-04
KR960705786A (ko) 1996-11-08
US5981492A (en) 1999-11-09
PT729460E (pt) 2002-10-31
JPH09505062A (ja) 1997-05-20
FI113265B (fi) 2004-03-31
FI962043L (fi) 1996-05-14
HU9601300D0 (en) 1996-07-29
DK0729460T3 (da) 2002-08-19
DE59410120D1 (de) 2002-06-20
IL111622A0 (en) 1995-01-24
HU223806B1 (hu) 2005-01-28
SK284471B6 (sk) 2005-04-01
FI962043A0 (fi) 1996-05-14
KR100402192B1 (ko) 2004-04-08
ATE217615T1 (de) 2002-06-15
RU2151143C1 (ru) 2000-06-20
SK58596A3 (en) 1997-05-07
HUT74736A (en) 1997-02-28
CN1134696A (zh) 1996-10-30
IL111622A (en) 2000-10-31
PL314306A1 (en) 1996-09-02
TW326040B (en) 1998-02-01
CN1069316C (zh) 2001-08-08
DE4427979A1 (de) 1996-02-15
ES2176261T3 (es) 2002-12-01
AU693811B2 (en) 1998-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ292573B6 (cs) Substituované pětičlenné heterocykly, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech
US5658935A (en) Heterocycles, their preparation and their use
AU665068B2 (en) 2,4-dioxoimidazolidine derivatives
US5554594A (en) Imidazolidine derivatives
CZ360097A3 (cs) Heterocyklické sloučeniny jako inhibitory adheze leukocytů a antagonické VLA-4 a farmaceutický přípravek, který je obsahuje
CZ360197A3 (cs) Heterocyklické sloučeniny jako inhibitory adheze leukocytů a antagonisté VLA-4, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek, který je obsahuje
US5424293A (en) Phenylimidazolidine derivatives and their use
CZ359997A3 (cs) Pětičlenné heterocyklické sloučeniny jako inhibitory adheze leukocytů a antagonisté VLA-4 a farmaceutický přípravek, který je obsahuje
CZ216694A3 (en) Derivatives of 4-oxo-2-thioxoimidazolidine as inhibitors of blood platelet aggregation
CZ245992A3 (en) Hydantoin derivatives
US5703050A (en) Urea derivatives, their preparation and use
KR19990030046A (ko) 신규한 5-원 환 복소환, 이의 제조방법, 이의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 제제
HK1019450A (en) Novel 5-membered ring heterocycles, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20061024