WO1995014008A1 - Substituierte 5-ring-heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Substituierte 5-ring-heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung Download PDF

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WO1995014008A1
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radical
aryl
methyl
phenyl
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Gerhard Zoller
Otmar Klingler
Bernd Jablonka
Melitta Just
Gerhard Breipohl
Jochen Knolle
Wolfgang König
Hans-Ulrich Stilz
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Hoechst Aktiengesellschaft
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Definitions

  • the present invention relates to substituted 5-ring heterocycles, their preparation and their use as medicines, in particular as inhibitors of
  • EP-A-449 079 EP-A-530 505, EP-A-566 919 and WO-A-93/18057 hydantoin derivatives are described which have antiplatelet effects.
  • EP-A 512 831 mentions pyrrolidone derivatives which prevent fibrinogen binding to platelets and thereby preventing platelet aggregation. Further investigation showed that the compounds of the present invention are also potent inhibitors of platelet aggregation.
  • the present invention relates to 5-ring heterocycles of the general formula I,
  • Y represents a carbonyl, thiocarbonyl or methylene group
  • Z represents N (R 0 ), oxygen, sulfur or a methylene group
  • A is a divalent radical from the series (C 1 -C 6 ) -alky len, (C 3 -C 7 ) cycloalkylene, phenylene, phenylene (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylene phenyl, phenylene (C 2 -C 6 ) alkenyl or is a divalent radical of a 5- or 6-membered saturated or unsaturated ring which contains 1 or 2 nitrogen atoms and can be mono- or disubstituted by (C 1 -C 6 ) -alkyl or doubly bound oxygen or sulfur;
  • B is a divalent radical from the series (C 1 -C 6 ) alkylene, (C 2 -C 6 ) alkenylene, phenylene, phenylene (C 1 -C 3 ) alkyl, (C 1 -C 3 ) alkylene -phenyl means;
  • R 10 represents CO
  • R and R 0 independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, optionally substituted (C 6 -C 14 ) aryl or (C 6 -C 14 optionally substituted in the aryl radical) ) Mean aryl- (C 1 -C 8 ) alkyl;
  • p can be an integer from 0 to 3;
  • X is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 18 ) alkylcarbonyloxy- (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl, optionally substituted (C 6 -C 14 ) arylcarbonyl, optionally substituted
  • R 2 is hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl, optionally substituted (C 6 -C 14 ) aryl, optionally substituted (C 6 -C 14 ) aryl (C 1 -C 8 ) alkyl in the aryl radical or (C 3 -C 8 ) - Means cycloalkyl;
  • R 3 is hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl, optionally substituted (C 6 -C 14 ) aryl, optionally substituted (C 6 -C 14 ) aryl (C 1 -C 8 ) alkyl in the aryl radical, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl,
  • R 4 represents hydrogen or (C 1 -C 28 ) alkyl, which may optionally be substituted one or more times by identical or different radicals R 4 ' ;
  • R 4 ' hydroxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- or
  • R 6 represents R 7 R 8 N, R 7 O or R 7 S or an amino acid side chain, a natural or unnatural amino acid, imino acid, optionally N- (C 1 -C 8 ) -alkylated or N - ((C 6 -C 14 ) -Aryl- (C 1 -C 8 ) -alkylated) azaamino acid or a dipeptide residue, which is also substituted in the aryl residue and / or in which the peptide bond can be reduced to -NH-CH 2 -, and their Esters and amides means, where hydrogen or hydroxymethyl can optionally be used instead of free functional groups and / or where free functional groups can be protected by protective groups customary in peptide chemistry;
  • R 7 is hydrogen, (C 1 -C 18 ) alkyl, (C 6 -C 14 ) aryl- (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 1 -C 18 ) alkylcarbonyl, (C 1 -C 18 ) Alkoxycarbonyl, (C 6 -C 14 ) arylcarbonyl, (C 6 -C 14 ) aryl- (C 1 -C 8 ) alkylcarbonyl or (C 6 -C 14 ) aryl- (C 1 -C 18 ) -alkyloxycarbonyl, where the alkyl groups are optionally substituted by an amino group and / or wherein the aryl radicals one or more times, preferably once, by identical or different radicals from the series (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 8 ) -Alkoxy, halogen, nitro, amino and trifluoromethyl can be substituted, a natural or unnatural
  • R 8 is hydrogen, (C 1 -C 18 ) alkyl, optionally substituted (C 6 -C 14 ) aryl or (C 6 -C 14 ) aryl (C 1 -C 8 ) alkyl, which in the Aryl radical can also be substituted;
  • R 9 is hydrogen, aminocarbonyl, (C 1 -C 18 ) alkylaminocarbonyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkylaminocarbonyl, optionally substituted (C 6 -C 14 ) arylaminocarbonyl, (C 1 -C 18 ) alkyl, optionally substituted
  • R 10 is hydroxy, (C 1 -C 18 ) alkoxy, (C 6 -C 14 ) aryl- (C 1 -C 8 ) alkoxy, which may also be substituted in the aryl radical, optionally substituted (C 6 -C 14 ) Aryloxy, amino or mono- or di - ((C 1 -C 18 ) alkyl) amino;
  • R 11 is hydrogen, (C 1 -C 18 ) alkyl, R 12 CO, optionally substituted (C 6 -C 14 ) aryl-S (O) 2 , (C 1 -C 18 ) alkyl!
  • R 12 is hydrogen, (C 1 -C 18 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl,
  • R 13 denotes hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted (C 6 -C 14 ) aryl (C 1 -C 8 ) alkyl or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl in the aryl radical;
  • R 14 is hydrogen or (C 1 -C 28 ) -alkyl, which may be one or more times the same or different radicals from the series hydroxyl, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- or di- ((C 1 -C 18 ) -alkyl ) - aminocarbonyl, amino- (C 2 -C 18 ) -alkylaminocarbonyl,
  • R 15 represents R 16 - (C 1 -C 6 ) alkyl or R 16 ;
  • R 16 for a 6- to 24-membered bicyclic or
  • tricyclic radical which is saturated or partially unsaturated and which can also contain one to four identical or different heteroatoms from the series nitrogen, oxygen and sulfur and which can also be substituted by one or more identical or different substituents from the series (C 1 -C 4 ) - Alkyl and oxo can be substituted;
  • b, c, d and f can independently represent 0 or 1, but cannot all be 0 at the same time; e, g and h can independently represent integers from 0 to 6;
  • R 1 -A-CH C, D stands for N (R 3 ) and c, d and f stand for 0, then R 3 cannot stand for COOR a or CONHR 13 , where R a stands for methyl which is caused by a 9-fluorenyl radical is substituted and R b is methyl which is substituted by a phenyl radical and a methoxycarbonyl group;
  • R 1 -A-CH or R 1 -A-CH C
  • D represents C (R 2 ) (R 3 )
  • R 2 represents hydrogen or phenyl and e, f and g can stand for 0 '
  • R 3 cannot stand for hydrogen, COOR 4 , CONHR 4 or CON (CH 3 ) R 4 or, even if Z stands for a methylene group at the same time, stand for CONHR c
  • R 4 stands for hydrogen, unsubstituted tuiert (C 1 -C 28 ) alkyl or (C 1 -C 28 ) alkyl, which is substituted only by the same or different radicals R 4 ' mono- or polysubstituted
  • R c is methyl, which is by a phenyl radical and a
  • Cycloalkyl radicals are especially cyclopropyl, cyclobu tyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl, but which can also be substituted by, for example, (C 1 -C 4 ) alkyl.
  • Examples of substituted cycloalkyl radicals are 4-methylcyclohexyl and 2,3-dimethylcyclopentyl. The same applies to cycloalkylene radicals.
  • Alkyl radicals can be straight-chain or branched. This also applies if they bear substituents or occur as substituents of other radicals, for example in alkoxy, alkoxycarbonyl or aralkyl radicals. The same applies to alkylene residues.
  • C 1 -C 28 -alkyl radicals are: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, nonadecyl, eicosyl, docosyl, tricosyl, Pentacosyl, hexacosyl, heptacosyl, octacosyl, isopropyl, isopentyl, neopentyl, isohexyl, 3-methylpentyl, 2,3,5-trimethylhexyl, sec.-butyl,
  • alkyl radicals are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • alkylene radicals are methylene, ethylene, tri, tetra, penta- and hexamethylene.
  • Alkenyl and alkenylene residues and alkynyl residues can also be straight-chain and branched.
  • alkenyl radicals are vinyl, 1-propenyl, allyl, butenyl, 3-methyl-2-butenyl, for alkenylene radicals vinylene or propenylene, for alkynyl radicals ethinyl, 1-propylvinyl or propargyl.
  • the 6- to 24-membered bicyclic and tricyclic radicals which represent R 16 are obtained formally by abstraction of a hydrogen atom from bicyclic or tricyclic.
  • the underlying bicycles and tricycles can contain only carbon atoms as ring members, so they can be bicycloalkanes and tricycloalkanes, but they can also be one to four identical or different contain different heteroatoms from the series nitrogen, oxygen and sulfur, so it can be aza-, oxa- and thiabicyclo- and -tricycloalkane. If heteroatoms are contained, one or two heteroatoms, in particular nitrogen or oxygen atoms, are preferably contained.
  • the heteroatoms can take any positions in the bi- or tricyclic framework, they can be in the bridges or, in the case of nitrogen atoms, on the bridgeheads.
  • the bi- and tricycloalkanes as well as their hetero-analogs can be completely saturated or contain one or more double bonds; they preferably contain one or two double bonds or in particular are completely saturated.
  • Both the bi- and tricycloalkanes as well as the hetero-analogs and both the saturated and the unsaturated representatives can be unsubstituted or in any suitable positions by one or more oxo groups and / or one or more identical or different (C 1 -C 4 ) -Alkyl groups, e.g. B.
  • the free bond of the bicyclic or tricyclic radical can be located in any position of the molecule, so the rest can be bonded via a bridgehead atom or an atom in a bridge.
  • the free bond can also be in any stereochemical position, for example in an exo or an endo position.
  • Bicyclic or tricyclic radicals standing for R 16 are preferably derived from bridged bicycles or tricycles, that is to say from systems in which rings have two or more than two atoms in common. Also preferred are bicyclic and tricyclic radicals with 6 to 18 ring members, particularly preferably those with 7 to 12 ring members.
  • bi- and tricyclic radicals are the 2-norbornyl radical, both the one with the free bond in the exo position and the one with the free bond in the endo position, the 2-bicyclo [3.2.1] octyl radical , the 1-adamantyl residue, the 2-adamantyl residue and the 3-noradamantyl residue. Furthermore preferred residues are the 1- and the 2-adamantyl residue.
  • (C 6 -C 14 ) aryl groups are, for example, phenyl, naphthyl, biphenylyl or fluorenyl, where 1-naphthyl,
  • Aryl radicals in particular phenyl radicals, can be substituted one or more times, preferably one, two or three times, by identical or different radicals from the series (C 1 -C 8 ) -alkyl, in particular (C 1 -C 4 ) -alkyl, ( C 1 -C 8 ) alkoxy, in particular (C 1 -C 4 ) alkoxy, halogen, nitro, amino, trifluoromethyl, hydroxy, methylenedioxy, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, (R 8 O) 2 P (O), (R 8 O) 2 P (O) -O-, tetrazolyl.
  • radicals such as aralkyl or arylcarbonyl.
  • Aralkyl radicals are in particular benzyl and 1- and 2-naphthylmethyl and 9-fluorenylmethyl, which can also be substituted.
  • Substituted aralkyl radicals are, for example, halobenzyl or (C 1 -C 4 ) alkoxybenzyl. Examples of pyridyl are 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl.
  • the substituent in monosubstituted phenyl radicals, can be in the 2-, 3- or 4-position, with the 3- and the 4-position being preferred.
  • Phenyl substituted twice the substituents can be in the 1,2-, 1,3- or 1,4-position to each other.
  • the two substituents are preferably arranged in the 3- and the 4-position, based on the point of attachment. The same applies to phenylene residues.
  • Phenylene (C 1 -C 6 ) alkyl is especially phenylene methyl and phenylene ethyl.
  • Phenylene (C 2 -C 6 ) alkenyl is especially phenylene ethenyl and phenylene propenyl.
  • Mono- or bicyclic 5- to 12-membered heterocyclic rings are, for example, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, indolyl, isoindolyl, phthalidinyl, indazolyl, indazolyl, indazolyl, indazolyl, indazolyl, indazolyl, indazolyl Isoquinolyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl or a benzanellated, cyclopenta-, cyclohexa- or cyclohepta-fused derivative of these residues.
  • These heterocycles can on a nitrogen atom by (C 1 -C 7 ) alkyl, e.g. As methyl or ethyl, phenyl or Phe nyl- (C 1 -C 4 ) alkyl, e.g. B. benzyl, and / or on one or more carbon atoms by (C 1 -C 4 ) alkyl, halogen, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, e.g. B. methoxy, phenyl (C 1 -C 4 ) alkoxy, e.g. As benzyloxy, or oxo substituted and aromatic or partially or fully saturated.
  • (C 1 -C 7 ) alkyl e.g. As methyl or ethyl, phenyl or Phe nyl- (C 1 -C 4 ) alkyl, e.g. B. benzyl, and / or on one or more carbon
  • Nitrogen heterocycles can also be present as N-oxides.
  • Such residues are, for example, 2- or 3-pyrrolyl, phenyl-pyrrolyl, e.g. B. 4- or 5-phenyl-2-pyrrolyl,
  • Partially hydrogenated or fully hydrogenated heterocyclic rings are, for example, dihydropyridinyl, pyrrolidinyl, e.g. 2-, 3- or 4- (N-methylpyrrolidinyl), piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydrothienyl, benzodioxolanyl.
  • Halogen represents fluorine, chlorine, bromine or iodine, especially fluorine or chlorine.
  • chiral, natural and unnatural amino acids can be in the D or L form.
  • ⁇ -Amino acids are preferred. Examples include (cf.
  • Amino acid side chains are understood to mean side chains of natural or unnatural amino acids.
  • Azaamino acids are natural or unnatural amino acids in which the central building block
  • residues of heterocycles from the following group come into consideration as the residue of an imino acid:
  • Dipeptides can contain natural or unnatural amino acids, imino acids and azaamino acids as building blocks. Furthermore, the natural or unnatural amino acids, imino acids, azaamino acids and dipeptides can also be present as esters or amides, such as. B. methyl ester, ethyl ester, isopropyl ester, isobutyl ester, tert-butyl ester, benzyl ester, ethyl amide, semicarbazide or ⁇ -amino (C 2 -C 8 ) alkyl amide.
  • Suitable protective groups such as B. urethane protecting groups, carboxyl protecting groups and side chain protecting groups are described in Hubbuch, contacts (Merck) 1979, No. 3, pages 14 to 23 and in Büllesbach, contacts (Merck) 1980, No. 1, pages 23 to 35.
  • B. urethane protecting groups such as B. urethane protecting groups, carboxyl protecting groups and side chain protecting groups are described in Hubbuch, contacts (Merck) 1979, No. 3, pages 14 to 23 and in Büllesbach, contacts (Merck) 1980, No. 1, pages 23 to 35.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the general formula I are, in particular, pharmaceutically usable or non-toxic salts.
  • Such salts are used, for example, by compounds of general formula I, which acidic groups, for.
  • carboxy contain, formed with alkali or alkaline earth metals, such as. B. Na, K, Mg and Ca, and with physiologically compatible organic amines, such as. B. triethylamine, ethanolamine or tris (2-hydroxy-ethyl) amine.
  • the compounds of general formula I according to the invention can contain optically active carbon atoms, which can have an R or S configuration independently of one another, and thus exist in the form of pure enantiomers or pure diastereomers or in the form of enantiomer mixtures or diastereomer mixtures.
  • the present invention relates both to pure enantiomers and mixtures of enantiomers and to diastereomers and mixtures of diastereomers.
  • the compounds of general formula I according to the invention can also contain mobile hydrogen atoms, that is to say they can exist in various tautomeric forms. These tautomers are also the subject of the present invention.
  • Y preferably represents a carbonyl group, Z preferably represents N (R 0 ).
  • B preferably represents methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, vinylene or phenylene.
  • D preferably represents C (R 2 ) (R 3 ) or N (R 3 ).
  • E preferably represents R 9 NHS (O) 2 or R 10 CO.
  • R and R 0 are preferably independently of one another hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or benzyl.
  • R 2 preferably represents hydrogen or (C 1 -C 8 ) alkyl.
  • R 3 preferably represents (C 1 -C 8 ) alkyl, optionally substituted (C 6 -C 14 ) aryl, (C 6 -C 14 ) aryl (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, pyridyl, R 11 NH, R 4 CO, COOR 4 , CONHR 14 , CSNHR 14 , COOR 15 or CONHR 15 ,
  • R 13 preferably represents hydrogen and in particular (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or benzyl, a very particularly preferred alkyl radical for which R 13 represents the methyl radical.
  • R 15 preferably represents R 16 - (C 1 -C 3 ) alkyl or R 16 , particularly preferably R 6 - (C 1 ) alkyl or R 1 .
  • R 15 is preferably when R 3 is COOR 15 , the exo-2-norbornyl radical, the endo-2-norbornyl radical or the 2-bicyclo [3.2.1] octyl radical, and R 15 is when R 3 stands for CONHR 15 , for the exo-2-norbornyl radical, the endo-2-norbornyl radical, the 3-noradamantyl radical, and in particular the 1-adamantyl radical, the 2-adamantyl rest, the 1-Adamantylmethylrest or the 2-Adamantylmethylrest.
  • R 16 preferably represents a 7- to 12-membered bridged bicyclic or tricyclic radical which is saturated or partially unsaturated and which can also contain one to four identical or different heteroatoms from the series nitrogen, oxygen and sulfur and which can also be substituted by one or several identical or different substituents from the series (C 1 -C 4 ) -alkyl and oxo can be substituted;
  • b, c and d preferably independently represent 1, e, g and h preferably independently represent integers from 0 to 3.
  • Preferred compounds of general formula I are those in which
  • ß stands for a divalent radical from the series methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, vinylene, phenylene;
  • ER 9 represents NHS (O) 2 or R 10 CO;
  • R and R 0 independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or benzyl;
  • X is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 8 ) alkylcarbonyloxy- (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl or (C 6 -C 14 ) Aryl- (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl;
  • R 2 represents hydrogen or (C 1 -C 8 ) alkyl
  • R 3 for (C 1 -C 8 ) alkyl, optionally substituted
  • e, g and h independently represent integers from 0 to 3.
  • Particularly preferred compounds of the general formula I are those in which R 3 represents optionally substituted (C 6 -C 14 ) aryl, COOR 4 , R 11 NH or CONHR 14 , where -NHR 1 represents the remainder of an ⁇ - Amino acid, their ⁇ -amino- (C 2 -C 8 ) -alkylamide or their
  • R 3 is CONHR 14 , where -NHR 14 is the rest of the ⁇ -amino acids valine, lysine, phenylglycine, phenylalanine or tryptophan or their (C 1 -C 8 ) -alkyl esters or (C 6 -C 14 ) aryl (C 1 -C 4 ) alkyl ester.
  • -NHR 14 is the rest of the ⁇ -amino acids valine, lysine, phenylglycine, phenylalanine or tryptophan or their (C 1 -C 8 ) -alkyl esters or (C 6 -C 14 ) aryl (C 1 -C 4 ) alkyl ester.
  • Preference is furthermore given to compounds of the general formula I, in which simultaneously
  • W represents R 1 -AC (R 13 );
  • Y represents a carbonyl group
  • Z represents N (R 0 );
  • A represents a 1,4-phenylene radical
  • B represents a methylene radical
  • D represents C (R 2 ) (R 3 );
  • E represents R 10 CO
  • R and R 0 independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in particular hydrogen, methyl or
  • R 2 represents hydrogen
  • R 3 represents the CONHR 14 radical
  • R 10 for hydroxy or (C 1 -C 8 ) alkoxy, preferably (C 1 -C 4 ) - Alkoxy, is;
  • R 13 represents (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or benzyl, in particular methyl;
  • R 1 represents methyl which is substituted by phenyl and hydroxycarbonyl, or represents methyl which is substituted by phenyl and (C 1 -C 8 ) alkoxycarbonyl, preferably (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl;
  • b, c and d stand for 1 and e, f and g stand for 0;
  • h 1 or 2, preferably 1.
  • NHR 14 stands for a (C 1 -C 8 ) -alkyl ester of an ⁇ -amino acid or if R 14 contains an alkoxycarbonyl radical, then the methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl or tert-butyl ester is preferred; NHR 14 for a (C 6 -C 14 ) aryl (C 1 -C 4 ) alkyl ester of an ⁇ -amino acid, the benzyl ester is preferred.
  • ER 10 means CO
  • R and R 0 independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • X is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 8 ) alkylcarbonyloxy- (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl or (C 6 -C 14 ) Aryl- (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl;
  • R 2 represents hydrogen or (C 1 -C 8 ) alkyl
  • R 3 represents CONHR 15 ;
  • R 15 is R 16 - (C 1 -C 6 ) alkyl or R 16 , where R 16 is is a 7- to 12-membered bridged bicyclic or tricyclic radical which is saturated or partially unsaturated and which can also contain one to four identical or different heteroatoms from the series nitrogen, oxygen and sulfur and which can also be substituted by one or more identical or different Substituents from the series (C 1 -C 4 ) alkyl and oxo can be substituted, and in particular R 15 represents an adamantyl radical or an adamantylmethyl radical;
  • g and h independently represent integers from 0 to 3 and b, c, and d represent 1.
  • W represents R 1 -AC (R 13 );
  • Y represents a carbonyl group
  • Z represents N (R 0 );
  • A represents a 1,4-phenyler radical
  • B represents a methylene radical
  • D represents C (R 2 ) (R 3 );
  • E represents R 10 CO
  • R and R 0 independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in particular hydrogen, methyl or ethyl;
  • R represents hydrogen
  • R 3 represents the CONHR 15 radical
  • R 10 represents hydroxy or (C 1 -C 8 ) alkoxy, preferably (C 1 -C 4 ) alkoxy;
  • R 13 represents (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or benzyl, in particular methyl;
  • R 15 represents an adamantyl radical or an adamantylmethyl radical
  • b, c and d stand for 1 and e, f and g stand for 0;
  • W represents R 1 -AC (R 13 );
  • Y represents a carbonyl group
  • Z represents N (R °);
  • A represents a 1,4-phenylene radical
  • B represents a methylene radical
  • D represents C (R 2 ) (R 3 );
  • E represents R 10 CO
  • R and R 0 independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in particular hydrogen, methyl or ethyl;
  • R 2 represents hydrogen
  • R 3 is an unsubstituted phenyl radical or naphthyl radical, one by one, two or three identical or different radicals from the series (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, hydroxy, halogen, trifluoromethyl , Nitro, methylenedioxy, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, cyano, phenyl, phenoxy and benzyloxy substituted phenyl radical or naphthyl radical, a pyridyl radical, a (C 1 -C 4 ) alkyl radical, a (C 2 -C 4 ) alkenyl, one
  • R 3 represents a phenyl radical
  • R 10 for hydroxy or (C 1 -C 8 ) alkoxy, in particular
  • R 10 represents a radical from the series consisting of hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy and isopropoxy;
  • R 13 represents (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or benzyl, in particular methyl;
  • b, c and d stand for 1 and e, f and g stand for 0;
  • h 1 or 2, preferably 1.
  • Y represents a carbonyl group
  • Z represents NH
  • A represents a 1,4-phenylene radical
  • R 1 represents an amino-imino-methyl radical
  • B represents a methylene radical
  • D represents CH (phenyl);
  • E represents hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or isopropoxycarbonyl
  • R represents hydrogen
  • preferred among these very particularly preferred compounds are those which each have a uniform configuration at the chirality center in the 4-position of the imidazolidine ring and the chiral carbon atom for D, in particular the S configuration on the carbon atom for D.
  • the present invention encompasses the physiologically tolerable salts of the compounds.
  • W, Y, Z, B, D, E and R and b, d, e, f, g and h are as defined above and G for hydroxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, activated carboxylic acid derivatives, such as Acid chlorides, active esters or mixed anhydrides, or isocyanato.
  • 9-Fluorenylmethyloxycarbonylrest is removed by secondary amines.
  • R -AC (R 13 ) can also be obtained as follows:
  • Methyl, ethyl, tert. Butyl or benzyl esters for example a compound of the general formula IV, wherein R 0 , R 1 , R 13 and A are defined as indicated above, with an isocyanate or isothiocyanate, for example of the general formula V, in which B, D, E and R and b, c, d, e, f, g and h are as defined above and U is isocyanato, isothiocyanato or trichloromethylcarbonylamino, urea or thiourea derivatives, for example of the general formula VI, are obtained,
  • V oxygen or sulfur
  • V oxygen or sulfur
  • W is R 1 -AC (R 13 ) and to which the definitions given above otherwise apply.
  • guanidino groups can be blocked by protective groups such as NO 2 or Mtr.
  • amino groups in the side chain can be present in protected form (for example as a Boc or Z derivative) or as a NO 2 or cyano function, which can later be reduced to the amino group or, in the case of the cyano group, can also be converted into the amidino group.
  • N-alkoxycarbonyl, N, N'-dialkoxycarbonyl, N-alkylcarbonyl and N, N'-dialkylcarbonyl-S-methyl-isothiourea H. Wollweber, H. Kölling, E. Niemers
  • Amidines can be obtained from the corresponding cyano compounds by addition of alcohols (e.g. methanol or ethanol) in acidic anhydrous medium (e.g. dioxane, methanol or ethanol) and subsequent aminolysis, e.g. by treatment with ammonia in alcohols such as Isopropanol, ethanol or methanol can be produced (G. Wagner, P. Richter and Ch. Garbe, Pharmazie 29 (1974)
  • alcohols e.g. methanol or ethanol
  • acidic anhydrous medium e.g. dioxane, methanol or ethanol
  • ammonia e.g. by treatment with ammonia in alcohols such as Isopropanol, ethanol or methanol
  • the compounds of general formula I and their physiologically tolerable salts can be administered to animals, preferably to mammals, and in particular to humans as a remedy on their own, in mixtures with one another or in the form of pharmaceutical preparations which allow enteral or parenteral use and which an effective dose as an active ingredient contain at least one compound of the general formula I or a salt thereof, in addition to customary pharmaceutically perfect carriers and additives.
  • the preparations normally contain about 0.5 to 90% by weight of the therapeutically active compound.
  • the remedies can be administered orally, e.g. B. in the form of pills, tablets, coated tablets, dragees, granules, hard and soft gelatin capsules, solutions, syrups, emulsions or suspensions or aerosol mixtures.
  • Administration can also be rectal, e.g. B. in the form of suppositories, or parenterally, e.g. B. in the form of solutions for injection or infusion, microcapsules or rods, percutaneously, e.g. B. in the form of ointments or tinctures, or nasally, e.g. B. in the form of nasal sprays.
  • the pharmaceutical preparations are produced in a manner known per se, pharmaceutically inert inorganic or organic carriers being used.
  • B. lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or its salts, etc. For the production of pills, tablets, dragees and hard gelatin capsules you can e.g. B. lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or its salts, etc. use.
  • Carriers for soft gelatin capsules and suppositories are e.g. B. fats, waxes, semi-solid and liquid polyols, natural or hardened oils etc.
  • As a carrier for the production of solutions and syrups are such.
  • Water, alcohols, glycerol, polyols, vegetable oils etc. are suitable as carriers for the production of injection solutions.
  • Mixed polymers of glycolic acid and lactic acid are suitable as
  • the pharmaceutical preparations can in addition to the active and Carriers or additives, such as. B. fillers, extenders, explosives, binders, lubricants, wetting agents, stabilizers, emulsifiers, preservatives, sweeteners, colors, flavors or aromatizers, thickeners, diluents, buffer substances, furthermore solvents or Solubilizers or agents for achieving a depot effect, as well as salts for changing the osmotic pressure contain coating agents or antioxidants. They can also contain two or more compounds of the general formula I or their pharmacologically acceptable salts and one or more other therapeutically active substances.
  • Such other therapeutically active substances are, for example, blood circulation-promoting agents, such as dihydroergocristine, nicergoline, buphenin, nicotinic acid and its esters, pyridylcarbinol, bencyclan, cinnarizine, naftidrofuryl, raubasin and vincamine; positively inotropic compounds such as digoxin, acetyldigoxin, metildigoxin and lanato glycosides; Coronary dilators such as carbochromes; Dipyridamole, nifedipine and perhexiline; antianginal compounds such as isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, glycerol nitrate, molsidomine and verapamil; ⁇ -blockers such as propranolol, oxprenolol, atenolol, metoprolol and penbutolol.
  • the compounds
  • the dose can vary within wide limits and must be adapted to the individual circumstances in each individual case.
  • a daily dose of about 0.1 to 1 mg / kg, preferably 0.3 to 0.5 mg / kg, of body weight is attainable for oral administration effective results appropriate, with intravenous administration, the daily dose is generally about 0.01 to 0.3 mg / kg, preferably 0.05 to 0.1 mg / kg, body weight.
  • the daily dose can, in particular when applying larger amounts, in several, for. B. 2, 3, or 4, partial administrations can be divided. Depending on individual behavior, it may be necessary to deviate upwards or downwards from the specified daily dose.
  • Pharmaceutical preparations normally contain 0.2 to 50 mg, preferably 0.5 to 10 mg, of active ingredient of the general formula I or one of its pharmaceutically acceptable salts per dose.
  • the compounds of general formula I according to the invention have the ability to inhibit cell-cell adhesion, which is due to the interaction of proteins containing Arg-Gly-Asp, such as fibronectin, fibrinogen or von Willebrand factor, with the so-called Integrins are based. Integrins are transmembrane glycoproteins
  • the compounds of general formula I according to the invention inhibit platelet aggregation, the metastasis of carcinoma cells and the binding of osteoclasts to the bone surfaces.
  • the compounds of general formula I are used acutely in the case of thrombosis and chronically in the
  • arteriosclerosis and thrombosis e.g. B. at the therapy and prophylaxis of arterial vascular diseases, such as in acute myocardial infarction, secondary prevention of myocardial infarction, reocclusion prophylaxis after lysis and dilatation (PTCA), unstable angina pectoris, transitory step ischemic attacks, strokes, coronary bypass operation including reocclusion prophylaxis in bypass, pulmonary embolism, peripheral arterial Occlusive disease, dissecting aneurysm; in the treatment of venous and microcirculatory vascular diseases, such as deep venous thrombosis, disseminated intravascular coagulation, postoperative and post-partum trauma, surgical or infectious shock, septicemia or in diseases with hyperreagable thrombocytes, thrombotic thrombocytopenic or extracellular syndrome, pre-eccentric, pre-eclipsic Circulation; Another application is in cancer treatment, for example during cancer surgery
  • the compounds are tested above all for their inhibitory effect on platelet aggregation and the adherence of fibrinogen to platelets (gel-filtered platelets from human donor blood which are activated with ADP or thrombin are used), and for their in vivo action for inhibiting platelet aggregation and Inhibition of thrombosis.
  • the inhibition of the aggregation of gel-filtered human platelets after ADP or thrombin stimulation by the compounds according to the invention is measured as a functional test.
  • the IC 50 value of the inhibition is given
  • IC 50 value stated ie as the mean concentration of test substance which is required for 50% inhibition in GFP samples from 2-4 different donors
  • a suspension of gel-filtered platelets was obtained, which contained 4 ⁇ 10 8 platelets / ml.
  • the platelets were incubated for 30 min at room temperature in the presence of 40 nmol / 1 125 I-fibrinogen, 10 ⁇ M ADP and various concentrations of the test substance. Then 100 ⁇ l aliquots were added to 20% sucrose and the platelets were sedimented by centrifugation for 2 minutes at 12,000 revolutions per minute. The supernatant was carefully and completely decanted and the remaining sediment was measured in a gamma counter. By subtracting the binding in the presence of an excess (10 ⁇ M) of unlabeled fibrinogen from the total bound radioactivity, the specific Bond determined.
  • the binding is given in fmol 125 I-fibrinogen / 10 8 platelets.
  • the dissociation constant K i for the test substance was determined from the displacement experiments 125 I-fibrinogen vs. (Unlabeled) test substance determined by computer analysis of the binding data (Sigma plot).
  • the products were identified by mass spectra and / or NMR spectra.
  • the substance is chromatographed on Sephadex LH20 with a mixture of glacial acetic acid, n-butanol and water. The fractions with the pure substance are concentrated. The backlog is in Dissolved water and freeze-dried.
  • the substance is chromatographed on silica gel with methylene chloride / methanol / glacial acetic acid / water (8: 2: 0, 15: 0.15) and then in methylene chloride / methanol / glacial acetic acid (30: 10: 0.5). The fractions with the pure substance are concentrated. The residue is dissolved in water and freeze-dried.
  • the organic phase is extracted with a potassium hydrogen sulfate solution (100 g potassium sulfate and 50 g potassium hydrogen sulfate dissolved in 1 liter of water), a sodium hydrogen carbonate solution and with water.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated.
  • the catalyst is suctioned off through diatomaceous earth and that
  • the precipitate is suctioned off.
  • the filtrate is further concentrated and further crude product is precipitated by adding diethyl ether.
  • 20 g of the crude product are cleaned on a column with 1 kg of acidic aluminum oxide.
  • the residue is dissolved in ethyl acetate and the organic phase is extracted with a potassium hydrogen sulfate solution (100 g potassium sulfate and 50 g potassium hydrogen sulfate dissolved in 1 liter of water), with sodium hydrogen carbonate solution and with water. It is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • the oily residue is chromatographed on silica gel with n-heptane / ethyl acetate (7: 3). Yield: 10.28 g (82%).
  • the batch is then left to stand overnight in the refrigerator, the precipitate is filtered off and the filtrate is concentrated.
  • the substance is chromatographed on silica gel with methylene chloride / methanol / glacial acetic acid / water (8.5: 1.5: 0.15: 0.15). The fractions with the pure substance are concentrated. The residue is dissolved in water and freeze-dried.
  • the residue is taken up in sodium bicarbonate solution and the aqueous phase is extracted three times with ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over sodium sulfate and concentrated. For purification, the amorphous substance is chromatographed on silica gel with methylene chloride / methanol (20: 1). The fractions with the pure substance are concentrated. The oily residue is triturated with diethyl ether and the precipitate is filtered off with suction.
  • Dimethylformamide is added at 0 ° C to 405 mg DCC (1.84 mmol). The mixture is left at 0 ° C. for one hour and 6 hours
  • the organic phase is washed once with water and the combined aqueous phases are freeze-dried.
  • the substance is chromatographed on Sephadex LH20 with a mixture of glacial acetic acid, n-butanol and water. The fractions with the pure substance are concentrated. The residue is dissolved in water and freeze-dried.
  • 2-amino-3 - (((R, S) -4- (4- (amino-imino-methyl) -phenyl) -4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -acetylamino) -propionic acid- hydrochloride 7a.
  • 2-Amino-3 - (((R, S1-4- (4- (amino-imino-methyl) -phenyl) -4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -acetylamino) -propionic acid tert .butyl ester dihydrochloride
  • the substance (380 mg) is chromatographed on Sephadex LH20 in a mixture of glacial acetic acid, n-butanol and water. The fractions with the pure substance are concentrated. The residue is dissolved in water and freeze-dried.
  • the catalyst is filtered off, concentrated and the residue is purified by chromatography on Sephadex LH20 using a mixture of glacial acetic acid, n-butanol and water. The fractions with the pure substance are concentrated. The residue is dissolved in water and freeze-dried.
  • the substance (1.8 g) is chromatographed on Sephadex LH20 with a mixture of glacial acetic acid, n-butanol and water. The fractions with the pure substance are concentrated. The residue is dissolved in water and freeze-dried.
  • the compounds of Examples 21 and 22 are diastereomers.
  • the diastereomer mixture of ((R, S) -4- (4- (amino-iminomethyl) phenyl) -4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycine (Example 1) is separated by chromatography on a LiChroprep-RP-18 reversed-phase column (10 ⁇ m) using a water / acetonitrile mixture (880 ml water; 120 ml acetonitrile; 1 ml trifluoroacetic acid) as the eluent. Fractions containing the peak eluting from the column first are concentrated. The residue is taken up in a little water and freeze-dried.
  • the diastereomer II is made from the diastereomer mixture of ((R, S) -4- (4- (aminoimino-methyl) -phenyl) -4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1- yl) -acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycine isolated by chromatography on a LiChroprep-RP-18 reversed phase column (10 ⁇ m). For this purpose, the fractions are concentrated which contain the second peak eluting from the column. The residue is taken up in a little water and freeze-dried.
  • the compound is derived from Diastereomer II of Example 58.
  • part of the substance (255 mg) is chromatographed on Sephadex LH20 in a mixture of glacial acetic acid, n-butanol and water. The fractions with the pure substance are concentrated. The residue is dissolved in water and freeze-dried.
  • the diastereomer II is made from the diastereomer mixture of (S) -3 - (((R, S) -4- (4- (aminoimino-methyl) -phenyl) -4-methyl-2 , 5-dioxoimidazolidin-1-yl) -acetylamino) -3-phenyl-propionic acid hydrochloride (Example 56) by chromatography on a LiChroprep-RP-18 reversed-phase column (10 ⁇ m). For this purpose, the fractions are concentrated which contain the second peak eluting from the column. The ammonium acetate is removed by freeze-drying three times.
  • the diastereomer IV is made from the diastereomer mixture of (R) -3 - (((R, S) -4- (4- (aminoimino-methyl) -phenyl) -4-methyl-2 , 5-dioxoimidazolidin-1-yl) -acetylamino) -3-phenyl-propionic acid hydrochloride (Example 61) isolated by chromatography on a LiChroprep-RP-18 reversed-phase column (10 ⁇ m). For this purpose, the fractions are concentrated which contain the second peak eluting from the column. The ammonium acetate is removed by freeze-drying three times.
  • the compound is derived from Diastereomer II des
  • the compound is derived from Diastereomer II des
  • the organic phase is mixed with a potassium hydrogen sulfate solution (100 g potassium sulfate and 50 g of potassium hydrogen sulfate dissolved in 1 liter of water), with sodium bicarbonate solution and shaken out with water. It is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • a potassium hydrogen sulfate solution 100 g potassium sulfate and 50 g of potassium hydrogen sulfate dissolved in 1 liter of water
  • the mixture is stirred for one hour at 0 ° C. and for 3 hours at room temperature the approach overnight at room temperature, sucks off the precipitate and concentrates the filtrate.
  • the residue is taken up in sodium hydrogen carbonate solution and the aqueous phase is extracted with pentanol.
  • the organic phase is shaken out with a potassium hydrogen sulfate solution and with water. It is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • the residue is triturated with diethyl ether, suction filtered and dried.
  • the mixture is stirred at 0 ° C. for one hour and at room temperature for 2 hours.
  • the mixture is then left to stand at room temperature overnight, the precipitate is filtered off and the filtrate is concentrated.
  • the residue is taken up in sodium hydrogen carbonate solution and the aqueous phase is extracted with pentanol.
  • the organic phase is shaken out with a potassium hydrogen sulfate solution and with water. It is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • the residue is triturated with diethyl ether, suction filtered and dried.
  • the mixture is stirred at 0 ° C. for one hour and at room temperature for 3 hours.
  • the mixture is then left to stand at room temperature overnight, the precipitate is filtered off and the filtrate is concentrated.
  • the residue is taken up in sodium hydrogen carbonate solution and the aqueous phase is extracted with pentanol.
  • the organic phase is shaken out with a potassium hydrogen sulfate solution and with water. It dries over anhydrous
  • the mixture is concentrated in a water jet vacuum.
  • the residue is triturated with diethyl ether, suction filtered and dried.
  • the substance is chromatographed on Sephadex LH20 in a mixture of glacial acetic acid, n-butanol and water. The fractions with the pure substance are concentrated. The residue is dissolved in water with the addition of a little acetic acid and freeze-dried.
  • the crystalline crude product obtained (82.3 g) is redissolved in ethyl acetate.
  • the organic phase is washed twice with 10% aqueous citric acid solution and once with water. Then it is recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether.
  • Citric acid solution washed twice with water, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is triturated with diethyl ether, suction filtered, with Washed diethyl ether and dried over phosphorus pentoxide. Yield: 60.9 g (72%). The mother liquor is concentrated, taken up in n-heptane / ethyl acetate (6: 4) and chromatographed on silica gel. Yield: 3.5 g (4.2%).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft 5-Ring-Heterocyclen der allgemeinen Formel (I), worin W, Y, Z, B, D, E und R sowie b, c, d, e, f, g und h die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Hemmstoffe der Thrombozytenaggregation, der Metastasierung von Karzinomzellen sowie der Osteoclastenbindung an die Knochenoberfläche.

Description

Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Heilmittel, insbesondere als Hemmstoffe der
Blutplättchenaggregation.
In der EP-A-449 079, der EP-A-530 505, der EP-A-566 919 und der WO-A-93/18057 sind Hydantoinderivate beschrieben, die thrombozytenaggregationshemmende Wirkungen aufweisen. Die EP-A 512 831 erwähnt Pyrrolidon-Derivate, die die Fibrinogenbindung an Blutplättchen und dadurch die Aggregation der Plättchen verhindern. Weitere Untersuchungen zeigten, daß auch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung starke Hemmstoffe der Blutplättchenaggregation sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 5-Ring-Heterocyclen der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000003_0001
worxn
W für R1-A-C(R13) oder R1-A-CH=C steht;
Y für eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Methylengruppe steht;
Z für N(R0), Sauerstoff, Schwefel oder eine Methylengruppe steht;
A einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C6)-Alky len, (C3-C7)-Cycloalkylen, Phenylen, Phenylen- (C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylen-phenyl, Phenylen- (C2-C6)-alkenyl oder einen zweiwertigen Rest eines 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ringes, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthalten und ein- oder zweifach durch (C1-C6)-Alkyl oder doppelt gebundenen Sauerstoff oder Schwefel substituiert sein kann, bedeutet;
B einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C6)-Alkylen, (C2-C6)-Alkenylen, Phenylen, Phenylen-(C1-C3)- alkyl, (C1-C3)-Alkylen-phenyl bedeutet;
D für C(R2)(R3), N(R3) oder CH=C(R3) steht;
E Tetrazolyl, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 oder
R10CO bedeutet;
R und R0 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl bedeuten;
R1 für X-NH-C(=NH)-(CH2) oder X1-NH-(CH2) steht,
wobei p für eine ganze Zahl von 0 bis 3 stehen kann;
X Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonyloxy- (C1-C6)-alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Arylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes
(C6-C14)-Aryloxycarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C6-C6)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, (R8O)2P(O), Cyano, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, oder Amino bedeutet;
X1 eine der Bedeutungen von X hat oder R'-NH-C(=N-R") bedeutet, wobei R' und R" unabhängig voneinander die Bedeutungen von X haben;
R2 Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl oder (C3-C8)- Cycloalkyl bedeutet;
R 3 Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl,
(C2-C8)-Alkenylcarbonyl, (C2-C8)-Alkinylcarbonyl, Pyridyl, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R14, CONHR14, CSNHR14, COOR15, CON(CH3)R15 oder CONHR15 bedeutet; R4 Wasserstoff oder (C1-C28)-Alkyl bedeutet, das gege- benenfalls ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste R4' substituiert sein kann;
R4 ' Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder
Di-((C1-C18)-alkyl)-aminocarbonyl, Amino-(C1-C18)- alkylaminocarbonyl, Amino-(C1-C3)-alkyl-phenyl-(C1- C3)-alkylaminocarbonyl, (C1-C1g ) -Alkylcarbonylamino- (C1-C3)-alkylphenyl-(C1-C3)-alkylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonylamino-(C1-C18)-alkylaminocarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Amino, Mercapto, (C1-C18)-Alkoxy, (C1-C18)-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder den Rest R5 bedeutet; R5 gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im
Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl- (C1-C8)-alkyl, einen mono- oder bizyklischen 5- bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ring, der aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann und der ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, einen Rest R6 oder einen Rest R6CO- bedeutet, wobei der Aryl- und unabhängig davon der Heterozyklus-Rest ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe
(C1-C18)-Alkyl, (C1-C18)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein können; R6 für R7R8N, R7O oder R7S steht oder eine Aminosäureseitenkette, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C1-C8)- alkylierten oder N-((C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkylierten) Azaaminosäure- oder einen Dipeptid-Rest, der im Arylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH2- reduziert sein kann, sowie deren Ester und Amide bedeutet, wobei anstelle freier funktioneller Gruppen gegebenenfalls Wasserstoff oder Hydroxymethyl stehen kann und/oder wobei freie funktioneile Gruppen durch in der Peptidchemie übliche Schutzgruppen geschützt sein können;
R7 Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)- alkyl, (C1-C18)-Alkylcarbonyl, (C1-C18)-Alkoxycarbonyl, (C6-C14)-Arylcarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)- alkylcarbonyl oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C18)-alkyloxycarbonyl, wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituiert und/oder wobei die Arylreste ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino und Trifluormethyl substituiert sein können, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C1-C8)-alkylierten oder N-((C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkylierten) Azaaminosäureoder einen Dipeptid-Rest, der im Arylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu
-NH-CH2- reduziert sein kann, bedeutet;
R8 Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, gegebenenfalls substitu- iertes (C6-C14)-Aryl oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)- alkyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, bedeutet;
R9 Wasserstoff, Aminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylaminocarbonyl, (C3-C8)-Cycloalkylaminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Arylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes
(C6-C14)-Aryl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet;
R10 Hydroxy, (C1-C18)-Alkoxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)- alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryloxy, Amino oder Mono- oder Di-((C1-C18)-Alkyl)-amino bedeutet; R11 Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, R12CO, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-S(O)2, (C1-C18)-Alky!- S(O)2, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Axyl-(C1-C8)-alkyl oder R9NHS(O)2 bedeutet; R12 Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl,
(C2-C8)-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes
(C6-C14)-Aryl, (C1-C18) -Alkoxγ, (C6-C14)-Aryl- (C1-C8)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)- Aryloxy, Amino oder Mono- oder Di-((C1-C18)-Alkyl)- amino bedeutet;
R13 Wasserstoff, (C1-C6 ) -Alkyl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet;
R14 Wasserstoff oder (C1-C28)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-((C1-C18)-alkyl)- aminocarbonyl, Amino-(C2-C18)-alkylaminocarbonyl,
Amino-(C1-C3)-alkylphenyl-(C1-C3)-alkylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonylamino-(C1-C3)-alkylphenyl-(C1- C3)-alkylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonyl-amino- (C2-C18)-alkylaminocarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)- alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Amino, Mercapto, (C1-C18)-Alkoxy, (C1- C18)-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl, HOS(O)2-(C1-C3) -alkyl, R9NHS(O)2-
(C1-C3)-alkyl, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-alkyl, Tetrazolyl- (C1-C3)-alkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl und R5 substituiert sein kann;
R15 für R16-(C1-C6)-alkyl oder für R16 steht;
R16 für einen 6- bis 24-gliedrigen bicyclischen oder
tricyclischen Rest steht, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und der auch ein bis vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und der auch durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)- Alkyl und Oxo substituiert sein kann;
b, c, d und f unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen können, aber nicht alle gleichzeitig 0 sein können; e, g und h unabhängig voneinander für ganze Zahlen von 0 bis 6 stehen können;
wobei aber, wenn gleichzeitig W für R1-A-CH oder
R1-A-CH=C steht, D für N(R3) steht und c, d und f für 0 stehen, dann nicht R3 für COORa oder CONHR13 stehen kann, wobei Ra für Methyl steht, das durch einen 9-Fluorenyl-Rest substituiert ist, und Rb für Methyl steht, das durch einen Phenylrest und eine Methoxycarbonylgruppe substituiert ist;
und wobei, wenn gleichzeitig W für R1-A-CH oder R1-A-CH=C steht, D für C(R2)(R3) steht, R2 für Wasserstoff oder Phenyl steht und e, f und g für 0' stehen, dann nicht R3 für Wasserstoff, COOR4, CONHR4 oder CON(CH3)R4 oder, wenn auch gleichzeitig Z für eine Methylengruppe steht, für CONHRc stehen kann, wobei R4 für Wasserstoff, unsubsti- tuiertes (C1-C28)-Alkyl oder (C1-C28)-Alkyl, das ausschließlich durch gleiche oder verschiedene Reste R4' einfach oder mehrfach substituiert ist, steht, und Rc für Methyl steht, das durch einen Phenylrest und eine
Aminocarbonylaminosulfonylgruppe substituiert ist;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze. Cycloalkylreste sind insbesondere Cyclopropyl, Cyclobu tyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, die aber auch durch beispielsweise (C1-C4)-Alkyl substituiert sein können. Beispiele für substituierte Cycloalkylreste sind 4-Methylcyclohexyl und 2,3-Dimethylcyclopentyl. Analoges gilt für Cycloalkylenreste.
Alkylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch, wenn sie Substituenten tragen oder als Substituenten anderer Reste auftreten, beispielsweise in Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aralkylresten. Entsprechendes gilt für Alkylenreste. Beispiele für geeignete C1-C28-Alkylreste sind: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Nonadecyl, Eicosyl, Docosyl, Tricosyl, Pentacosyl, Hexacosyl, Heptacosyl, Octacosyl, Isopropyl, Isopentyl, Neopentyl, Isohexyl, 3-Methylpentyl, 2,3,5-Trimethylhexyl, sec.-Butyl,
tert.-Butyl, tert.-Pentyl. Bevorzugte Alkylreste sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, secButyl und tert.-Butyl. Beispiele für Alkylenreste sind Methylen, Ethylen, Tri-, Tetra-, Penta- und Hexamethylen.
Auch Alkenyl- und Alkenylenreste sowie Alkinylreste können geradkettig und verzweigt sein. Beispiele für Alkenylreste sind Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, für Alkenylenreste Vinylen oder Propenylen, für Alkinylreste Ethinyl, 1-Prσpinyl oder Propargyl.
Die für R16 stehenden 6- bis 24-gliedrigen bicyclischen und tricyclischen Reste werden formal durch Abstraktion eines Wasserstoffatoms aus Bicyclen bzw. Tricyclen erhalten. Die zugrunde liegenden Bicyclen und Tricyclen können als Ringglieder nur Kohl nstoffatome enthalten, es kann sich also um Bicycloalkane und Tricycloalkane handein, sie können aber auch ein bis vier gleiche oder ver schiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten, es kann sich also um Aza-, Oxa- und Thiabicyclo- und -tricycloalkane handeln. Sind Heteroatome enthalten, so sind bevorzugt ein oder zwei Heteroatome, insbesondere Stickstoff- oder Sauerstoff- atome, enthalten. Die Heteroatome können beliebige Positionen im bi- bzw. tricyclischen Gerüst einnehmen, sie können sich in den Brücken oder im Falle von Stickstoffatomen auch an den Brückenköpfen befinden. Sowohl die Bi- und Tricycloalkane als auch ihre Hetero-Analoga können vollständig gesättigt sein oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten; bevorzugt enthalten sie eine oder zwei Doppelbindungen oder sind insbesondere vollständig gesättigt. Sowohl die Bi- und Tricycloalkane als auch die Hetero-Analoga und sowohl die gesättigten als auch die ungesättigten Vertreter können unsubstituiert sein oder in beliebigen geeigneten Positionen durch eine oder mehrere Oxogruppen und/oder eine oder mehrere gleiche oder verschiedene (C1-C4)-Alkylguppen, z. B. Methyl- oder Isopropylgruppen, bevorzugt Methylgruppen, substituiert sein. Die freie Bindung des bi- oder tricyclischen Restes kann sich in einer beliebigen Position des Moleküls befinden, der Rest kann also über ein Brückenkopfatom oder ein Atom in einer Brücke gebunden sein. Die freie Bindung kann sich auch in einer beliebigen stereochemischen Position befinden, beispielsweise in einer exo- oder einer endo-Position.
Beispiele für Grundkörper bicyclischer Ringsysteme, von denen sich ein für R15 stehender bicyclischer Rest ableiten kann, sind das Norbornan (= Bicyclof 2.2.1]-heptan), das Bicyclof 2.2.2]octan und das Bicyclo[3.2.1]-octan, Beispiele für Heteroatome enthaltende, ungesättigte oder substituierte Systeme sind das 7-Azabicyclo-[2.2.1]heptan, das Bicyclo[2.2.2]oct-5-en und der Campher (= 1,7,7-Trimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]heptan).
Beispiele für Systeme, von denen sich ein für R16 stehender tricyclischer Rest ableiten kann, sind das Twistan (=
Tricyclo[4.4.0.03,8]decan), das Adamantan (= Tricyclo- [3.3.1.13,7]decan), das Noradamantan (= Tricyclo¬
[3.3.1.03,7]nonan), das Tricyclo[2.2.1.02,6]heptan, das Tricyclo[5.3.2.04,9]dodecan, das Tricyclo[5.4.0.02,9]-undecan oder das Tricyclo[5.5.1.03,11]tridecan. Bevorzugt leiten sich für R16 stehende bicyclische oder tricyclische Reste von verbrückten Bicyclen bzw. Tricyclen ab, also von Systemen, in denen Ringe zwei oder mehr als zwei Atome gemeinsam haben. Bevorzugt sind weiterhin auch bicyclische und tricyclische Reste mit 6 bis 18 Ringgliedern, besonders bevorzugt solche mit 7 bis 12 Ringgliedern.
Im einzelnen besonders bevorzugte bi- und tricyclische Reste sind der 2-Norbornylrest, sowohl derjenige mit der freien Bindung in der exo-Position als auch derjenige mit der freien Bindung in der endo-Position, der 2-Bicyclo-[3.2.1]octylrest, der 1-Adamantylrest, der 2-Adamantyl- rest und der 3-Noradamantylrest. Darüber hinaus bevorzugte Reste sind der 1- und der 2-Adamantylrest.
(C6-C14)-Arylgruppen sind beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl oder Fluorenyl, wobei 1-Naphthyl,
2-Naphthyl und insbesondere Phenyl bevorzugt sind.
Arylreste, insbesondere Phenylreste, können ein- oder mehrfach, bevorzugt ein-, zwei- oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C8)-Alkyl, insbesondere (C1-C4)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, insbesondere (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy, Methylendioxy, Cyan, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, (R8O)2P(O), (R8O)2P(O)-O-, Tetrazolyl substituiert sein. Entsprechendes gilt beispielsweise für Reste wie Aralkyl oder Arylcarbonyl. Aralkylreste sind insbesondere Benzyl sowie 1- und 2-Naphthylmethyl und 9-Fluorenylmethyl, die auch substituiert sein können. Substituierte Aralkylreste sind beispielsweise Halobenzyl oder (C1-C4)-Alkoxybenzyl. Beispiele für Pyridyl sind 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl.
In monosubstituierten Phenylresten kann sich der Substituent in der 2-, der 3- oder der 4-Position befinden, wobei die 3- und die 4-Position bevorzugt sind. Ist
Phenyl zweifach substituiert, können die Substituenten in 1,2-, 1,3- oder 1,4-Position zueinander stehen. Bevorzugt sind in zweifach substituierten Phenylresten die beiden Substituenten in der 3- und der 4-Posititon, bezogen auf die Verknüpfungsstelle, angeordnet. Entsprechendes gilt für Phenylenreste.
Phenylen- (C1-C6)-Alkyl ist insbesondere Phenylenmethyl und Phenylenethyl. Phenylen-(C2-C6)-alkenyl ist insbesondere Phenylenethenyl und Phenylenpropenyl.
Mono- oder bicyclische 5- bis 12-gliedrige heterocyclische Ringe sind beispielsweise Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Phthalazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl oder ein benzanelliertes, cyclopenta-, cyclohexa- oder cyclohepta-anelliertes Derivat dieser Reste.
Diese Heterocyclen können an einem Stickstoffatom durch (C1-C7)-Alkyl, z. B. Methyl oder Ethyl, Phenyl oder Phe nyl-(C1-C4)-alkyl, z. B. Benzyl, und/oder an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch (C1-C4)-Alkyl, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, z. B. Methoxy, Phenyl-(C1-C4)-alkoxy, z. B. Benzyloxy, oder Oxo substituiert und aromatisch oder teilweise oder vollständig gesättigt sein.
Stickstoffheterocyclen können auch als N-Oxide vorliegen.
Derartige Reste sind beispielsweise 2- oder 3-Pyrrolyl, Phenyl-pyrrolyl, z. B. 4- oder 5-Phenyl-2-pyrrolyl,
2-Furyl, 2-Thienyl, 4-Imidazolyl, Methyl-imidazolyl, z. B. 1-Methyl-2-, 4- oder 5-imidazolyl, 1,3-Thiazol-2-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-N-oxid, 2-Pyrazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-, 3- oder 5-Indolyl, substituiertes 2-Indolyl, z. B. 1-Methyl-,
5-Methyl-, 5-Methoxy, 5-Benzyloxy, 5-Chlor oder 4,5-Dime- thyl-2-indolyl, l-Benzyl-2- oder 3-indolyl, 4,5,6,7- Tetrahydro-2-indolyl, Cyclohepta[b]-5-pyrrolyl, 2-,
3-oder 4-Chinolyl, 1-, 3- oder 4-Isochinolyl, 1-Oxo-1,2-dihydro-3-isochinolyl, 2-Chinoxalinyl, 2-Benzofuranyl, 2-Benzothienyl, 2-Benzoxazolyl oder Benzothiazolyl. Teilhydrierte oder vollständig hydrierte heterocyclische Ringe sind beispielsweise Dihydropyridinyl, Pyrrolidinyl, z.B. 2-, 3- oder 4-(N-Methylpyrrolidinyl), Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrothienyl, Benzodioxolanyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, insbesondere für Fluor oder Chlor.
Natürliche und unnatürliche Aminosäuren können, falls chiral, in der D- oder L-Form vorliegen. Bevorzugt sind α-Aminosäuren. Beispielsweise seien genannt (vgl.
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XV/1 und 2, Stuttgart, 1974): Aad, Abu, γAbu, ABz, 2ABz, €Aca, Ach, Acp, Adpd,
Ahb, Aib, βAib, Ala, ßAla, ΔAla, Alg, All, Ama,
Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fei, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, ßLys,
ΔLys, Met, Mim, Min, nArg, Nie, Nva, Oly, Orn,
Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, ΔPro, Pse, Pya,
Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, 2, 2-Diphenylaminoessigsäure, 2-(p-Tolyl)-2-phenylaminoessigsäure, 2-(p-Chlorphenyl)-aminoessigsäure.
Unter Aminosäureseitenketten werden Seitenketten von natürlichen oder unnatürlichen Aminosäuren verstanden. Azaaminosäuren sind natürliche oder unnatürliche Aminosäuren, in denen der Zentralbaustein
Figure imgf000014_0001
Als Rest einer Iminosäure kommen insbesondere Reste von Heterocyclen aus der folgenden Gruppe in Betracht:
Pyrrolidin-2-carbonsäure; Piperidin-2-carbonsäure; Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure; Decahydroisochinolin-3- carbonsäure; Octahydroindol-2-carbonsäure; Decahydrochinolin-2-carbonsäure; Octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure; 2-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure; 2-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-carbonsäure; 2-Azabicyclo[3.1.0]-hexan-3-carbonsäure; 2-Azaspiro[4.4]nonan-3-carbonsäure; 2-Azaspiro[4.5]decan-3-carbonsäure; Spiro(bicyclo[2.2.1]-heptan)-2,3-pyrrolidin-5-carbonsäure; Spiro(bicyclo[2.2.2]octan)-2,3-pyrrolidin-5-carbonsäure; 2-Azatricyclo[4.3.0.16,9]decan-3-carbonsäure; Decahydrocyclohepta[b]pyrrol-2-carbonsäure; Decahydrocycloocta[c]pyrrol-2-carbonsäure; Octahydrocyclopenta[c]pyrrol-2-carbonsäure; Octahydroisoindol-1-carbonsäure; 2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure; 2,3,3a,4,5,7a-Hexahydroindol-2-carbonsäure; Tetrahydrothiazol-4-carbonsäure; Isoxazolidin-3-carbonsäure; Pyrazolidin-3-carbonsäure; Hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure; die alle gegebenenfalls substituiert sein können (siehe folgende Formeln):
Figure imgf000016_0001
Die oben genannten Resten zugrundeliegenden Heterocyclen sind beispielsweise bekannt aus
US-A 4,344,949; US-A 4,374,847; US-A 4,350,704;
EP-A 29,488; EP-A 31,741; EP-A 46,953; EP-A 49,605;
EP-A 49,658; EP-A 50,800; EP-A 51,020; EP-A 52,870, EP-A 79,022; EP-A 84,164; EP-A 89,637; EP-A 90,341, EP-A 90,362; EP-A 105,102; EP-A 109,020; EP-A 111,873; EP-A 271,865 und EP-A 344,682.
Dipeptide könne als Bausteine natürliche oder unnatürliche Aminosäuren, Iminosäuren sowie Azaaminosäuren enthalten. Ferner können die natürlichen oder unnatürlichen Aminosäuren, Iminosäuren, Azaaminosäuren und Dipeptide auch als Ester bzw. Amide vorliegen, wie z. B. Methylester, Ethylester, Isopropylester, Isobutylester, tert.-Butylester, Benzylester, Ethylamid, Semicarbazid oder ω-Amino-(C2-C8)-alkylamid.
Funktiσnelle Gruppen der Aminosäuren, Iminosäuren und Dipeptide können geschützt vorliegen. Geeignete Schutzgruppen wie z. B. Urethanschutzgruppen, Carboxylschutzgruppen und Seitenkettenschutzgruppen sind bei Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, Nr. 3, Seiten 14 bis 23 und bei Büllesbach, Kontakte (Merck) 1980, Nr. 1, Seiten 23 bis 35 beschrieben. Insbesondere seien genannt: Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, tert. -Butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare oder nicht-toxische Salze.
Solche Salze werden beispielsweise von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche saure Gruppen, z. B. Carb- oxy, enthalten, mit Alkali- oder Erdalkalimetallen gebildet, wie z. B. Na, K, Mg und Ca, sowie mit physiologisch verträglichen organischen Aminen, wie z. B. Triethylamin, Ethanolamin oder Tris-(2-hydroxy-ethyl)-amin.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche basische Gruppen, z. B. eine Aminogruppe, eine Amidinogruppe oder eine Guanidinogruppe enthalten, bilden mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure Salze. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können optisch aktive Kohlenstoffatome, die unabhängig voneinander R- oder S-Konfiguration haben können, enthalten und somit in Form reiner Enantiomerer oder reiner Diastereomerer oder in Form von Enantiomeren- gemischen oder Diastereomerengemischen vorliegen. Sowohl reine Enantiomere und Enantiomerengemische als auch Diastereomere und Diastereomerengemische sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können darüber hinaus bewegliche Wasserstoffatome enthalten, also in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen. Auch diese Tautomeren sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Wenn W für R1-A-C(R13) steht, steht A bevorzugt für Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Cyclohexylen, Phenylen, Phenylenmethyl oder Phenylenethenyl, wenn W für R1-A-CH=C steht, steht A bevorzugt für Phenylen. Y steht bevorzugt für eine Carbonylgruppe, Z bevorzugt für N(R0).
B steht bevorzugt für Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen oder Phenylen.
D steht bevorzugt für C(R2)(R3) oder N(R3).
E steht bevorzugt für R9NHS(O)2 oder R10CO.
R und R0 stehen bevorzugt unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl.
R1 steht bevorzugt für X-NH-C(=NH), X-NH-C(=NX)-NH oder X-NH-CH 2.
X und X1 stehen bevorzugt für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxycarbonyl oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxycarbonyl, X1 zudem für R -NH-C(=NR"), wobei R' und R" unabhängig voneinander die bevorzugten Bedeutungen von X haben.
R2 steht bevorzugt für Wasserstoff oder (C1-C8)-Alkyl. R3 steht bevorzugt für (C1-C8)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, Pyridyl, R11NH, R4CO, COOR4, CONHR14, CSNHR14, COOR15 oder CONHR15,
R13 steht bevorzugt für Wasserstoff und insbesondere für (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Benzyl, wobei ein ganz besonders bevorzugter Alkylrest, für den R13 steht, der Methylrest ist.
R15 steht bevorzugt für R16-(C1-C3)-alkyl oder für R16, besonders bevorzugt für R 6-(C1)-alkyl oder R1 . Darüber hinaus bevorzugt steht R15 dann, wenn R3 für COOR15 steht, für den exo-2-Norbornylrest, den endo-2-Norbornylrest oder den 2-Bicyclo[3.2.1]octylrest, und steht R15 dann, wenn R3 für CONHR15 steht, für den exo-2-Norbornylrest, den endo-2-Norbornylrest, den 3-Noradamantylrest, und insbesondere den 1-Adamantylrest, den 2-Adamantyl rest, den 1-Adamantylmethylrest oder den 2-Adamantylmethylrest.
R16 steht bevorzugt für einen 7- bis 12- gliedrigen verbrückten bicyclischen oder tricyclischen Rest, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und der auch ein bis vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und der auch durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl und Oxo substituiert sein kann;
b, c und d stehen bevorzugt unabhängig voneinander für 1, e, g und h stehen bevorzugt unabhängig voneinander für ganze Zahlen von 0 bis 3.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, worin
W für R1-A-CH=C und darin A für einen Phenylenrest steht oder W für R 1-A-C(R13) und darin A für einen zweiwertigen
Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Cyclohexylen, Phenylen, Phenylenmethyl steht; ß für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen, Phenylen steht;
E R9NHS(O)2 oder R10CO bedeutet;
R und R0 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl bedeuten;
R1 für X-NH-C(=NH), X-NH-C(=NX)-NH oder X-NH-CH2 steht; X für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxycarbonyl oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxycarbonyl steht;
R2 für Wasserstoff oder (C1-C8)-alkyl steht;
R3 für (C1-C8)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes
(C6-C14)-Aryl, (C6-C14) -Aryl- ( C1-C8)-alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, Pyridyl, R11NH, R4CO, COOR4, CONHR14, CSNHR14, COOR15 und CONHR15 steht; und
e, g und h unabhängig voneinander für ganze Zahlen von 0 bis 3 stehen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, worin R3 für gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, für COOR4, für R11NH oder für CONHR14 steht, wobei -NHR1 für den Rest einer α-Aminosäure, deren ω-Amino-(C2-C8)-alkylamid oder deren
(C1-C8)-Alkylester oder deren (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkylester steht. Der für -NHR14 stehende Rest einer α-Aminosäure wird dabei formal durch Abstraktion eines Wasserstoffatoms von der Aminogruppe der Aminosäure erhalten. Darunter ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 für CONHR14 steht, wobei -NHR14 für den Rest der α-Aminosäuren Valin, Lysin, Phenylglycin, Phenylalanin oder Tryptophan oder deren (C1-C8)-Alkylester oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkylester steht. Darüber hinaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin gleichzeitig
W für R1-A-C(R13) steht;
Y für eine Carbonylgruppe steht;
Z für N(R0) steht;
A für einen 1,4-Phenylenrest steht;
B für einen Methylenrest steht;
D für C(R2)(R3) steht;
E für R10CO steht;
R und R0 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder
Ethyl, stehen;
R1 für H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH oder H2N-CH2 steht;
R2 für Wasserstoff steht;
R3 für den Rest CONHR14 steht;
R10 für Hydroxy oder (C1-C8 )-Alkoxy, bevorzugt (C1-C4 ) - Alkoxy, steht;
R13 für (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7 ) -Cycloalkyl oder Benzyl, insbesondere Methyl, steht;
R1 für Methyl steht, das durch Phenyl und Hydroxycarbonyl substituiert ist, oder für Methyl steht, das durch Phenyl und (C1-C8) -Alkoxycarbonyl, bevorzugt (C1-C4 ) -Alkoxycarbonyl, substituiert ist;
b, c und d für 1 stehen und e, f und g für 0 stehen;
h für 1 oder 2, bevorzugt für 1, steht.
Steht -NHR14 für einen (C1-C8)-Alkylester einer α-Aminosäure bzw. enthält R14 einen Alkoxycarbonylrest, so ist der Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isobutyl- oder tert.- Butylester bevorzugt, steht -NHR14 für einen (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkylester einer α-Aminosäure, so ist der Benzylester bevorzugt.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind weiterhin solche, worin
W für R1-A-CH=C und darin A für einen Phenylenrest steht oder W für R1-A-C(R13) und darin A für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Cyclohexylen, Phenylen, Phenylenmethyl steht; B für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen, Phenylen steht;
E R10CO bedeutet;
R und R0 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten;
R1 für X-NH-C(=NH), X-NH-C(=NX)-NH oder X-NH-CH2 steht; X für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxycarbonyl oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxycarbonyl steht;
R2 für Wasserstoff oder ( C1-C8 )-Alkyl steht;
R3 für CONHR15 steht;
R15 für R16-(C1-C6)-Alkyl oder R16 steht, wobei R16 für einen 7- bis 12-gliedrigen verbrückten bicyclischen oder tricyclischen Rest steht, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und der auch ein bis vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und der auch durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl und Oxo substituiert sein kann, und insbesondere R15 für einen Adamantylrest oder einen Adamantylmethylrest steht;
und e, g und h unabhängig voneinander für ganze Zahlen von 0 bis 3 stehen und b, c, und d für 1 stehen.
Unter diesen besonders bevorzugten, einen für R1" stehenden bicyclischen oder tricyclischen Rest enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ganz besonders bevorzugt solche, worin gleichzeitig
W für R1-A-C(R13) steht;
Y für eine Carbonylgruppe steht;
Z für N(R0) steht;
A für einen 1,4-Phenyler.rest steht;
B für einen Methylenrest steht;
D für C(R2)(R3) steht;
E für R10CO steht;
R und R0 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, stehen;
R1 für H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH oder H2N-CH2 steht;
R für Wasserstoff steht;
R3 für den Rest CONHR15 steht;
R10 für Hydroxy oder (C1-C8)-Alkoxy, bevorzugt (C1-C4)-Alkoxy, steht;
R13 für (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Benzyl, insbesondere Methyl, steht;
R15 für einen Adamantylrest oder einen Adamantylmethylrest steht;
b, c und d für 1 stehen und e, f und g für 0 stehen;
h für 1 oder 2, bevorzugt für 1, steht. Sodann sind besonders bevorzugte Verbindungen der allge- meinen Formel I auch solche, worin gleichzeitig
W für R1-A-C(R13) steht;
Y für eine Carbonylgruppe steht;
Z für N(R°) steht;
A für einen 1,4-Phenylenrest steht;
B für einen Methylenrest steht;
D für C(R2)(R3) steht;
E für R10CO steht;
R und R0 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, stehen;
R1 für H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH oder H2N-CH2 steht;
R2 für Wasserstoff steht;
R3 für einen unsubstituierten Phenylrest oder Naphthyl- rest, einen durch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Methylendioxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cyan, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy substi- tuierten Phenylrest oder Naphthylrest, einen Pyridylrest, einen (C1-C4)-Alkylrest, einen (C2-C4)-Alkenylrest, einen
(C2-C4)-Alkinylrest oder einen (C5-C6)-Cycloalkylrest steht, und insbesondere R3 für einen Phenylrest steht;
R10 für Hydroxy oder (C1-C8)-Alkoxy, insbesondere
(C1-C4)-Alkoxy, steht, und bevorzugt R10 für einen Rest aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy steht;
R13 für (C1-C6) -Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Benzyl, insbesondere Methyl, steht;
b, c und d für 1 stehen und e, f und g für 0 stehen;
h für 1 oder 2, bevorzugt für 1, steht.
Unter diesen besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ganz besonders bevorzugt dieje—ni-'- gen, worin gleichzeitig W für R1-A-C(CH3) steht;
Y für eine Carbonylgruppe steht;
Z für NH steht;
A für einen 1,4-Phenylenrest steht;
R1 für einen Amino-imino-methyl-Rest steht;
B für einen Methylenrest steht;
D für CH(Phenyl) steht;
E für Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Isopropoxycarbσnyl steht;
R für Wasserstoff steht;
b, c, d und h für 1 stehen und e, f und g für 0 stehen,
Darüber hinaus bevorzugt sind von diesen ganz besonders bevorzugten Verbindungen diejenigen, die an dem Chiralitätszentrum in der 4-Position des Imidazolidin-Ringes und dem für D stehenden chiralen Kohlenstoffatom jeweils eine einheitliche Konfiguration aufweisen, insbesondere an dem für D stehenden Kohlenstoffatomen die S-Konfiguration.
Auch bei allen bevorzugten Ausführungsformen umfaßt die vorliegende Erfindung natürlich, wie oben schon gesagt, die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen.
Verbindungen der Formel I können beispielsweise hergestellt werden durch Fragmentkondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel II
Figure imgf000025_0001
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
Figure imgf000026_0001
wobei W, Y, Z, B, D, E und R sowie b, d, e, f, g und h wie oben angegeben definiert sind und G für Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, aktivierte Carbonsäurederivate, wie Säurechloride, Aktivester oder gemischte Anhydride, oder für Isocyanato steht.
Zur Kondensation der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit denen der allgemeinen Formel III verwendet man vorteilhafterweise die an sich bekannten Kupplungsmethoden der Peptidchemie (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 15/1 und 15/2, Stuttgart, 1974). Dazu ist es in der Regel nötig, daß vorhandene, nicht reagierende Aminogruppen durch reversible Schutzgruppen während der Kondensation geschützt werden. Gleiches gilt für die Carboxylgruppen der Verbindungen der Formel III, die bevorzugt als (C1-C6)-Alkyl-, Benzyloder tert.-Butylester vorliegen. Ein Aminogruppen-Schutz erübrigt sich, wenn die zu generierenden Aminogruppen noch als Nitro- oder Cyanogruppen vorliegen und erst nach der Kupplung durch Hydrierung gebildet werden. Nach der Kupplung werden die vorhandenen Schutzgruppen in geeigneter Weise abgespalten. Beispielsweise können NO2-Gruppen (Guanidinoschutz), Benzyloxycarbonylgruppen und
Benzylester abhydriert werden. Die Schutzgruppen vom tert.-Butyltyp werden sauer gespalten, während der
9-Fluorenylmethyloxycarbonylrest durch sekundäre Amine entfernt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen der 5-Ring-Heterocyclus einen Dioxo- oder Thioxo-oxo-substituierten Imidazolidinring darstellt, in dem W für
R -A-C(R13) steht, können auch wie folgt erhalten werden:
Durch Reaktion von α-Aminosäuren oder N-substituierten α-Aminosäuren oder bevorzugt deren Ester, z.B. der
Methyl-, Ethyl-, tert. -Butyl- oder Benzylester, beispielsweise einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
Figure imgf000027_0001
worin R0, R1, R13 und A wie oben angegeben definiert sind, mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat beispielsweise der allgemeinen Formel V,
Figure imgf000027_0002
worin B, D, E und R sowie b, c, d, e, f, g und h wie oben angegeben definiert sind und U Isocyanato, Isothiocyanato oder Trichlormethylcarbonylamino bedeutet, erhält man Harnstoff- oder Thioharnstoffderivate, beispielsweise der allgemeinen Formel VI,
Figure imgf000028_0001
für die die oben angegebenen Definitonen gelten und in der V Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, die durch
Erhitzen mit Säure unter* Verseifung der Esterfunktionen zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
Figure imgf000028_0002
cyclisiert werden, in der V Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, W für R1-A-C(R13) steht und für die ansonsten die oben angegebenen Definitionen gelten.
Während der Cyclisierung können Guanidinogruppen durch Schutzgruppen, wie NO2 oder Mtr, blockiert werden. Ebenso können Aminogruppen in der Seitenkette in geschützter Form (Beispielsweise als Boc-oder Z-Derivat) oder noch als NO2- oder Cyanofunktion vorliegen, die später zur Aminogruppe reduziert oder im Falle der Cyanogruppe auch in die Amidinogruppe umgewandelt werden kann. Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in der V Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, W für R1-A-C(R13) steht und für die ansonsten die oben angegebenen Definitionen gelten, ist die
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
Figure imgf000029_0001
in der W für R1-A-C(R13) steht und für die ansonsten die oben gegebenen Definitionen gelten, mit Phosgen, Thiophosgen oder entsprechenden Äquivalenten (analog S. Goldschmidt und M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575(1952), 217 - 231, und C. Tropp, Chem. Ber. 61(1928), 1431 - 1439).
Für die Guanylierung und Nitroguanylierung der Amino- funktion können folgende Reagentien verwendet werden:
1. O-Methylisoharnstoff
(S. Weiss und H. Krommer, Chemiker-Zeitung 98 (1974) 617 - 618),
2. S-Methylisothioharnstoff
R.F. Borne, M.L. Forrester und I.W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977) 771 - 776),
3. Nitro-S-methylisothioharnstoff
(L.S. Hafner und R.E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 1157),
4. Formamidinsulfonsäure
(K. Kim, Y.-T. Lin und H.S. Mosher, Tetrahedron
Lett. 29 (1988) 3183 - 3186), 5. 3 , 5-Dimethyl-1-pyrazolyl-formamidinium-nitrat
(F.L. Scott, D.G. O'Donovan und J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953) 4053 - 4054),
6. N,N'-Di-tert.-butyloxycarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff
(R.J. Bergeron und J.S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987) 1700 - 1703),
7. N-Alkoxycarbonyl-, N,N'-Dialkoxycarbonyl-, N-Alkylcarbonyl- und N,N'-Dialkylcarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff (H. Wollweber, H. Kölling, E. Niemers,
A. Widding, P. Andrews, H.-P. Schulz und H. Thomas, Arzneim. Forsch. /Drug Res . 34 (1984) 531 - 542).
Amidine können aus den entsprechenden Cyanoverbindungen durch Anlagerung von Alkoholen (z. B. Methanol oder Ethanol) in saurem wasserfreiem Medium (z. B. Dioxan, Methanol oder Ethanol) und anschließende Aminolyse, z.B. durch Behandlung mit Ammoniak in Alkoholen wie z.B. Isopropanol, Ethanol oder Methanol, hergestellt werden (G. Wagner, P. Richter und Ch. Garbe, Pharmazie 29 (1974)
12-15). Eine weitere Methode, Amidine herzustellen, ist die Anlagerung von H2S an die Cyanogruppe, gefolgt von einer Methylierung des entstandenen Thioamids und anschließender Umsetzung mit Ammoniak (DDR-Patent
Nr. 235 866) .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen als Heilmittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten und die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Salzes davon, neben üblichen pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Zusatzstoffen enthalten. Die Zubereitungen enthalten normalerweise etwa 0,5 bis 90 Gew.% der therapeutisch wirksamen Verbindung.
Die Heilmittel können oral, z. B. in Form von Pillen, Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Granulaten, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Sirupen, Emulsionen oder Suspensionen oder Aerosolmischungen verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von Injektions- oder Infusionslösungen, Mikrokapseln oder Rods, perkutan, z. B. in Form von Salben oder Tinkturen, oder nasal, z. B. in Form von Nasalsprays, erfolgen.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei pharmazeutisch inerte anorganische oder organische Trägerstoffe verwendet werden. Für die Herstellung von Pillen, Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann man z. B. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze etc. verwenden. Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind z. B. Fette, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich z. B. Wasser, Saccharose, Invertzucker, Glukose, Polyole etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Injektionslösungen eignen sich Wasser, Alkohole, Glycerin, Polyole, pflanzliche Öle etc. Als Trägerstoffe für Mikrokapseln, Implantate oder Rods eignen sich Mischpolymerisate aus Glykolsäure und Milchsäure.
Die pharmazeutischen Präparate können neben den Wirk- und Trägerstoffen noch Zusatzstoffe, wie z. B. Füllstoffe, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisierungs-, Emulgier-, Konservierungs-, Süß-, Färbe-, Geschmacks- oder Aromatisierungs-, Dickungs-, Verdünnungsmittel, Puffersubstanzen, ferner Lösungsmittel oder Lösungsvermittler oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, sowie Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch zwei oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre pharmakologisch annehmbaren Salze und noch einen oder mehrere andere therapeutisch wirksame Stoffe enthalten.
Derartige andere therapeutisch wirksame Substanzen sind beispielsweise durchblutungsfördernde Mittel, wie Dihydroergocristin, Nicergolin, Buphenin, Nicotinsäure und ihre Ester, Pyridylcarbinol, Bencyclan, Cinnarizin, Naftidrofuryl, Raubasin und Vincamin; positiv inotrope Verbindungen, wie Digoxin, Acetyldigoxin, Metildigoxin und Lanato-Glykoside; Coronardilatatoren, wie Carbochromen; Dipyridamol, Nifedipin und Perhexilin; antianginöse Verbindungen, wie Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Glycerolnitrat, Molsidomin und Verapamil; ß-Blocker, wie Propranolol, Oxprenolol, Atenolol, Metoprolol und Penbutolol. Darüber hinaus lassen sich die Verbindungen beispielsweise auch mit nootrop wirksamen Substanzen, wie z. B. Piracetam, oder ZNS-aktiven Substanzen, wie Pirlindol, Sulpirid etc. kombinieren.
Die Dosis kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen ist bei der oralen Verabreichung eine Tagesdosis von etwa 0,1 bis 1 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 0,5 mg/kg, Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse angemessen, bei intravenöser Applikation beträgt die Tagesdosis im allgemeinen etwa 0,01 bis 0,3 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 0,1 mg/kg, Körpergewicht. Die Tagesdosis kann, insbesondere bei der Applikation größerer Mengen, in mehrere, z. B. 2, 3, oder 4, Teilverabreichungen aufgeteilt werden. Gegebenenfalls kann es, je nach individuellem Verhalten, erforderlich werden, von der angegebenen Tagesdosis nach oben oder nach unten abzuweichen. Pharmazeutische Präparate enthalten normalerweise 0,2 bis 50 mg, vorzugsweise 0,5 bis 10 mg Wirkstoff der allgemeinen Formel I oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze pro Dosis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I haben die Fähigkeit, die Zell-Zell-Adhäsion zu hemmen, die auf der Interaktion von Arg-Gly-Asp-enthal- tenden Proteinen, wie Fibronectin, Fibrinogen oder des von Willebrand-Faktors, mit den sogenannten Integrinen beruhen. Integrine sind Transmembran-Glykoproteine,
Rezeptoren für Arg-Gly-Asp-enthaltende Proteine
(E. Ruoslahti und M. D. Pierschbacher, Science 238 (1987) 491 - 497; D. R. Phillips, I. F. Charo, L. V. Parise und L. A. Fitzgerald, Blood 71 (1988) 831 -843). Außerdem hemmen sie die Bindung weiterer adhäsiver Proteine wie Vitronectin, Kollagen und Laminin an die entsprechenden Rezeptoren auf der Oberfläche verschiedener Zelltypen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die Thrombozytenaggregation, die Metastasierung von Karzinomzellen sowie die Osteoclastenbindung an die Knochenoberflächen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I finden akut Anwendung bei Thrombosegefahr und chronisch bei der
Prävention der Arteriosklerose und Thrombose, z. B. bei der Therapie und Prophylaxe arterieller Gefäßerkrankungen, wie bei akutem Myokardinfarkt, Sekundärprävention des Myokardinfarkts, Reokklusionsprophylaxe nach Lyse und Dilatation (PTCA), instabiler Angina pectoris, transito- rischen ischämischen Attacken, Schlaganfall, koronarer Bypass-Operation einschließlich Reokklusionsprophylaxe bei Bypass, Lungenembolie, peripherer arterieller Verschlußkrankheit, dissezierendem Aneurysma; bei der Therapie venöser und mikrozirkulatorischer Gefäßerkrankungen, wie tiefer Venenthrombose, disseminierter intravaskulärer Gerinnung, postoperativem und post-partum Trauma, chirurgischem oder infektiösem Schock, Septicämie oder bei Erkrankungen mit hyperreagiblen Thrombozyten, thromboti- scher thrombozytopenischer Purpura, Preeklampsie, prämenstruellem Syndrom, Dialyse oder extrakorporaler Zirkulation; eine weitere Anwendung ist bei der Krebsbehandlung gegeben, z.B. während Krebsoperationen und auch prophylaktisch bei Krebs. Ferner kann Osteoporose durch Hemmung der Osteoclastenbindung an die Knochenoberfläche verhindert werden .
Geprüft werden die Verbindungen vor allem auf ihre hemmende Wirkung bei der Blutplättchenaggregation und der Anhaftung von Fibrinogen an Blutplättchen (verwendet werden gelfiltrierte Blutplättchen aus humanem Spenderblut, die mit ADP oder Thrombin aktiviert werden), sowie auf ihre in vivo-Wirkung zur Hemmung der Thrombozytenaggregation und Thrombosehemmung.
Testmethode 1
Als funktioneller Test wird die Hemmung der Aggregation gelfiltrierter Human-Thrombozyten nach ADP- oder Thrombin-Stimulierung durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gemessen. Angegeben ist der IC50-Wert der Hemmung
[Literatur: Marguerie, G. A. et al., J. Biol. Chem. 254, 5357-5363 (1979); Marguerie, G. A. et al., J. Biol. Chem. 255, 154-161 (1980)].
Hierzu wurden Human-Thrombozyten aus plättchenreichem Plasma (PRP) durch Gelfiltration an Sepharose 2 B iso- liert. Die erhaltene Suspension von gelfiltrierten Plättchen (GFP), die 3●10 Plättchen/ml enthielt, wurde in Gegenwart von 1 mg/ml Fibrinogen entweder mit 10 μM ADP oder mit 0.1 U/ml Thrombin aktiviert und bei 37 °C bei
1 000 Umdrehungen pro Minute in einem Aggregometer (PAP 4, Biodata, Hatboro, PA, USA) gerührt. Als Maß für die
Aggregation wird die maximale Zunahme der Lichtdurchlässigkeit gemessen. Die Testsubstanzen wurden bei 37 °C
2 min vor der Aktivierung mit ADP bzw. Thrombin zu den GFP gegeben. Die Hemmung der Aggregation wird als
IC50-Wert angegeben, d. h. als die mittlere Konzentration an TestSubstanz, die für eine 50 %ige Hemmung in GFP-Proben von 2-4 verschiedenen Spendern benötigt wird
(halblogarithmische Dosis-Wirkungs-Beziehung).
Bei diesem Test wurden für die Verbindungen der nachstehenden Beispiele folgende Ergebnisse erhalten:
Beispiel: ADP stimuliert Thrombin stimuliert
IC50 (μM) IC50 (μM)
1 0.04 0.05
6 2.5 0.8
7 0.3 0.3
8 0.15 0.1
9 1.0 0.5
10 0.15 0.06
13 0.2 0.2
20 2.0 1.0
21 0.8 0.5 Beispiel: ADP stimuliert Thrombin stimuliert
IC50 (μM) IC50 (μM)
22 0.025 0.05
23 0.03 0.05
24 0.055 0.08
25 0.03 0.05
26 0.02 0.04
27 0.025 0.04
28 0.025 0.04
29 0.05 0.04
30 0.5 0.4
31 3 0.6
32 0.2 0.15
33 0.5 0.2
34 2.5 1.5
35 0.1 0.3
36 0.2 0.15
37 0.1 0.2
38 0.3 0.35
39 0.08 0.15
40 0.4 0.25
41 0.1 0.15
42 0.3 0.2
43 0.5 0.5
44 0.4 0.2
45 0.2 0.2
46 0.1 0.1
47 0.1 0.15
48 2.0 0.8
49 0.6 0.2
50 0.55 0.4
52 0.5 0.4
56 0.1 0.06
57 6 5
58 0.02 0.025 Beispiel: ADP stimuliert Thrombin stimuliert
IC50 (μM) IC50 (μM)
59 50 40
60 5 4
67 0.08 0.2
68 0.05 0.045
69 0.025 0.045
70 0.065 0.07
Testmethode 2
Geprüft wird die Hemmung der Bindung von Fibrinogen an seinen Rezeptor (Glykoprotein Ilb/IIIa) an intakten, gelfiltrierten Human-Thrombozyten durch die erfindungs- gemäßen Verbindungen. Angegeben ist der K^-Wert der Bindungshemmung von 125I-Fibrinogen nach Stimulierung mit ADP (10μM) [Literatur: Bennett, J. S.; Vilaire, G. J. Clin. Invest. 64, 1393-1401 (1979); Kornecki, E. et al., J. Biol. Chem. 256, 5696-5701 (1981)]. Hierzu wurden Human-Thrombozyten aus plättchenreichem Plasma (PRP) durch Gelfiltration an Sepharose 2 B isoliert. Es wurde eine Suspension von gelfiltrierten Plättchen (GFP) erhalten, die 4●108 Plättchen/ml enthielt. Die Plättchen wurden in Gegenwart von 40 nmol/1 125I-Fibrino- gen, 10 μM ADP und verschiedenen Konzentrationen der Testsubstanz für 30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Dann wurden aliquote Teile von 100 μl auf 20 %ige Sucrose gegeben und die Plättchen durch 2 minütige Zentrifugation bei 12 000 Umdrehungen pro Minute Sedimentiert. Der Überstand wurde sorgfältig und vollständig dekantiert und der verbliebene Bodensatz wurde in einem Gammazähler vermessen. Durch Subtraktion der Bindung in Gegenwart eines Überschusses (10 μM) von unmarkiertem Fibrinogen von der gesamten gebundenen Radioaktivität wurde die spezifische Bindung ermittelt. Die Bindung wird in fmol 125I-Fibrinogen/108 Plättchen angegeben. Die Dissoziationskonstante Ki für die Testsubstanz wurde aus den Verdrängungsexperimenten 125I-Fibrinogen vs. (nicht-markierte) Testsubstanz durch eine Computeranalyse der Bindungsdaten bestimmt (Sigma-Plot).
Bei diesem Test wurden für die Verbindungen der nachstehenden Beispiele folgende Ergebnisse erhalten: Beispiel: Ki(μM), ADP stimuliert
1 0.0132
56 0.0218
57 1.97
58 0.0092
Testmethode 3
Geprüft wird die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirkte Hemmung der Bindung von Fibrinogen an seinen Rezeptor (Glykoprotein IIb/IIIa) am isolierten Rezeptor, der aus humanen Thrombozyten isoliert und in Mikrotiterplatten immobilisiert wurde. Angegeben ist der Ki-Wert der Bindungshemmung von 125I-Fibrinogen [Literatur:
Fitzgerald, L.A. et al., Anal .Biochem. 151, 169-177
(1985) Pytela, R. et al., Science 231, 1559-1562 (1986); Charo, I.F. et al., J.Biol .Chem. 266, 1415-1421 (1991); Scarborough, R.M. et al., J.Biol. Chem. 266, 9359-9362 (1991)]. Bei diesem Test wurden für die Verbindungen der nachstehenden Beispiele folgende Ergebnisse erhalten: Beispiel: Ki(nM), ADP stimuliert
1 0.172
13 0.748
21 1.9
22 0.15
25 0.175
27 0.107
26 0.117
28 0.078
39 0.948
40 1. 99
46 1. 23
56 0. 486
57 37.3
58 0.172
B E I S P I E L E
Die Produkte wurden über Massenspektren und/oder NMR-Spektren identifiziert.
Beispiel 1:
((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin 1a. (R,S)-4-(4-Cyanophenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin
20 g (138 mMol) p-Acetylbenzonitril, 115,6 g Ammonium- carbonat (1.21 Mol) und 11,6 g Kaliumcyanid (178 mMol) werden in 600 ml einer Mischung aus 50% Ethanol und 50% Wasser gelöst. Das Gemisch wird 5 Stunden bei 55°C gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird mit 6 N HCl auf pH = 6,3 eingestellt und anschließend zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid im Hochvakuum getrocknet,
Ausbeute; 22,33 g (75%). 1b. ((R,S)-4-(4-Cyanophenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl1-essigsäure-methylester
1,068 g Natrium (46,47 mMol) werden unter Stickstoff in 110 ml abs. Methanol gelöst. Die klare Lösung wird mit 10 g (R,S)-4-(4-Cyanophenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin (46,47 mMol) versetzt und das Gemisch wird 2 h unter Rückfluß gekocht. Man gibt 7,75 g (46,68 mMol) Kaliumiodid zu und tropft innerhalb einer Stunde eine Lösung von 4,53 ml Chloressigsäure-methylester (51,3 mMol) in 5 ml Methanol zu. Es wird 6 Stunden zum Sieden erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und eingeengt. Der ölige Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigsäureethylester (9:1) chromatographiert.
Ausbeute: 8,81 g (66%).
1c . ((R,S)-4-(4-(Ethoxy-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester-hydrochlorid
Eine Suspension von 4 g ((R,S)-4-(4-Cyanophenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester (13,92 mMol) in 60 ml abs. Ethanol wird auf 0°C abgekühlt. Trockenes HCl-Gas wird in die Suspension eingeleitet, wobei die Temperatur stets unter 10 °C gehalten wird, bis im IR-Spektrum die Nitril-Bande nicht mehr vorliegt. Die ethanolische Lösung wird mit 200 ml Diethylether versetzt und über Nacht bei 4°C stehen gelassen. Der Niederschlag wird abgesaugt und im Hochvakuum
getrocknet.
Ausbeute: 3,96 g (77 %).
1d . ( (R , S ) -4- ( 4- (Amino-imino-methyl ) -phenyl ) -4-methyl- 2 , 5-dioxoimidazolidin-1-yl ) -essigsäure-methylester-hydrochlorid
3 , 96 g ( (R, S ) -4- ( 4- ( Ethoxy-imino-methyl ) -phenyl ) -4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester- hydrochlorid (10,7 mMol) werden in 40 ml Isopropanol sus- pendiert und mit 11,9 ml einer 2 N Lösung von Ammoniak in Isopropanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 50°C gerührt. Der Ansatz wird abgekühlt und dann mit 200 ml Diethylether versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 3,27 g (89 %).
1e. ( ( R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-hydrochlorid
3,27 g ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester-hydrochlorid (9,6 mMol) werden in 50 ml konzentrierter Salzsäure gelöst . Die Lösung wird 6 Stunden zum Sieden erhitzt und dann eingeengt.
Ausbeute: 2,73 g (87 %).
1f . ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenyl¬glycin-di-tert.-butylester-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 1 g ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure- hydrochlorid (3,06 mMol), 1,27 g H-Asp(OBut)-Phg-OBut-Hydrochlorid (3,06 mMol) und 413 mg HOBt in 10 ml Dirnethylformamid gibt man bei 0°C 673 mg DCC (3,06 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz übers Wochenende im Kühlraum stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Zur Reinigung wird die Substanz über Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Eisessig/Wasser (8,5:1,5:0,15:0,15) chromatographiert.
Ausbeute: 920 mg Öl (enthält noch Essigsäure).
1g. ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenyl- glycin
920 mg ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenyl-glycin-di-tert.-butylester-hydrochlorid werden in einer Mischung aus 5,4 ml Trifluoressigsäure, 0,6 ml Wasser und 0,6 ml Dimercaptoethan gelöst. Man läßt eine Stunde bei Raumtemperatur stehen und engt im Wasserstrahlvakuum ein. Zur Reinigung wird die Substanz an Sephadex LH20 mit einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chroma- tographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 390 mg
[α]D = + 1,3° (c = 1, in Methanol, 25°C). Beispiel 2:
((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenyl-glycin 2a. ((R,S,-4-(4-Cyanophenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolid in-1-yl)-essigsäure-methylester
3 g ((R,S)-4-(4-Cyanophenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester (10,4 mMol) werden unter Argon in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Im Argon-Gegenstrom werden 275,5 mg einer Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl (11,4 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit 721 μl Methyliodid (11,4 mMol ) . Es wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die
Lösung wird konzentriert. Zur Reinigung wird die Substanz über Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigsäureethylester (9,5:0,5) chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Ausbeute: 2,14 g Öl (68 %).
2b. ((R,S)-4-(4-(Ethoxy-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester-hydrochlorid
Eine Lösung von 2,56 g ((R,S)-4-(4-Cyanophenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester (8,5 mMol) in 40 ml abs. Ethanol wird auf 0°C abgekühlt. Trockenes HCl-Gas wird in die Lösung eingeleitet wobei die Temperatur stets unter 10°C gehalten wird, bis im IR-Spektrum die Nitril-Bande nicht mehr vorliegt. Die ethanolische Lösung wird auf 20 ml eingeengt und mit 200 ml Diethylether versetzt. Die Suspension wird eingeengt und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 2,27 g (76 %).
2c. ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester-hydrochlorid
2,26 g ( (R,S)-4-(4-(Ethoxy-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester-hydrochlorid (6,4 mMol) werden in 25 ml Isopropanol suspendiert und mit 7,2 ml einer 2 N Lösung von Ammoniak in Isopropanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden bei 50°C gerührt. Der Ansatz wird abgekühlt und dann mit 200 ml Diethylether versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 1,03 g (45 %).
2d. ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-hydrochlorid 1 g ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester-hydrochlorid (3,14 mMol) werden in 20 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird 6 Stunden zum Sieden erhitzt und dann eingeengt.
Ausbeute: 770 mg (81 %).
2e. ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl )-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin-di-tert.-butylester-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 340 mg ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)- essigsäure-hydrochlorid (1 mMol), 415 mg H-Asp(OBut)-Phg-OBut-Hydrochlorid (1 mMol) und 135 mg HOBt in 7 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 220 mg DCC (1 mMol). Man setzt 0,13 ml N-Ethylmorpholin, zu bis ein pH von 5,0 erreicht ist, und läßt eine Stunde bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz übers Wochenende im Kühlraum stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Zur Reinigung wird die Substanz an Sephadex LH20 mit einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute: 377 mg (57%).
2f. ((R,S )-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
370 mg ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin-di-tert.-butylester-hydrochlorid (0,53 mMol ) werden in einer Mischung aus 3,6 ml Trifluoressigsäure, 0,4 ml Wasser und 0,4 ml Dimercaptoethan gelöst. Man läßt eine Stunde bei Raumtemperatur stehen und engt im Wasserstrahlvakuum ein. Zur Reinigung wird die Substanz an Sephadex LH20 mit einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 210 mg eines weißen Feststoffes (72 %).
[α]D = -2,8° (c = 1, in Methanol, 23°C).
Beispiel 3:
((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin-dimethylester-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 1,47 g ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-hydrochlorid (4,4 mMol), 1,45 g H-Asp(OMe)-Phg-OMe-Hydrochlorid (4,4 mMol) und 600 mg HOBt in 15 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 977 mg DCC (5,66 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 8 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Man saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Zur Reinigung wird die Substanz über Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Eisessig/Wasser (8:2:0, 15:0,15) und anschließend in Methylenchlorid/Methanol/Eisessig (30:10:0,5) chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 437 mg eines weißen Feststoff (16 %).
Beispiel 4:
((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin-diisopropylester-hydrochlorid
4a. (N-Benzyloxycarbonyl)-L-phenylglycin-isopropylester 20 g Z-Phg-OH (70 mMol) werden in einer Mischung aus 26 ml Isopropanol und 26 ml Pyridin gelöst. Man setzt eine Lösung von 31,5 ml 50% Propanphosphonsäureanhydrid in Essigsäureethylester und 350 mg DMAP zu und rührt für 24 Stunden bei Raumtemperatur. Der Ansatz wird anschließend im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit einer Kaliumhydrogensulfat-Lösung (100 g Kaliumsulfat und 50 g Kaliumhydrogensulfat gelöst in 1 Liter Wasser), einer Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 16,74 g Öl (73 %)
4b. L-Phenylglycin-isopropylester-hydrochlorid
16,74 g (N-Benzyloxycarbonyl)-L-phenylglycin-isopropylester (51 mMol) werden in Methanol gelöst und an der
Autobürette unter Zugabe von 2 N methanolischer HCl bei einem pH von 4,6 über Pd/Aktivkohle katalytisch hydriert.
Der Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt und das
Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben.
Ausbeute: 9,21 g eines weißen Feststoffes (79 %).
4c. L-Asparaginsäure-Cβ-isopropylester-hydrochlorid
1000 ml Isopropanol werden auf -10°C abgekühlt und langsam mit 31 ml (0,16 Mol) Thionylchlorid versetzt. In die Lösung werden 40 g L-Asparaginsäure (0,3 Mol) eingetragen. Das Gemisch wird 6 Stunden bei 40°C gerührt. Anschließend läßt man den Ansatz übers Wochenende bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wird auf ein Volumen von 250 ml eingeengt und mit 500 ml Diethylether versetzt.
Der Niederschlag wird abgesaugt. Das Filtrat wird weiter eingeengt und weiteres Rohprodukt wird durch Zugabe von Diethylether ausgefällt. Zur Reinigung werden 20 g des Rohproduktes auf einer Säule mit 1 kg saurem Aluminiumoxid gereinigt.
Ausbeute: 8,55 g
4d . (N-Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginsäure-Co-isopropyl¬ester-cyclohexylaminsalz 8,55 g L-Asparaginsäure-Cß-isopropylester-hydrochlorid (48,8 mMol) werden in einem Gemisch aus 110 ml Wasser und 110 ml Dioxan gelöst und mit 4,1 g (48,8 mMol) Natriumhydrogencarbonat versetzt. Man setzt 13,4 g N-(Benzyloxy- carbonyl-oxy)-succinimid (53,8 mMol) zu und rührt für 1 Stunde bei Raumtemperatur. Durch Zugabe von 10 g Natrium- hydrogencarbonat wird der pH auf einen Wert von 8 eingestellt. Der Ansatz wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Essigsäureethylester und 2 N HCl verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltenene Öl (12,35 g) löst man in 300 ml Diethylether. Zu der Lösung wird
Cyclohexylamin zugetropft, bis ein pH von 8,0 erreicht wird. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 12,84 g (64%).
4e. (N-Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginsäure-Co-isopropylester
12,84 g (N-Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginsäure-Cß-isopropylester-cyclohexylamin-salz (31,4 mMol) werden in 250 ml Essigsäureethylester suspendiert. Die Suspension wird mit 15,7 ml einer 2 N Schwefelsäure (31,4 mMol) und
Wasser ausgeschüttelt, bis eine klare Lösung entsteht. Die organische Phase wird mit Kaliumhydrogensulfat-Lösung (100 g Kaliumsulfat und 50 g Kaliumhydrogensulfat gelöst in 1 Liter Wasser) gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 8,22 g Öl (85%).
4f. (N-Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginsäure-Cß-isopropylester-L-phenylglycin-isopropylester
Zu einer Lösung von 8 g Z-L-Asp(OiPr)-OH (25,86 mMol),
5,94 g H-Phg-OiPr (25,86 mMol) und 3,49 g HOBt in 100 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 3,36 ml N-Ethylmorpholin und 5,69 g DCC (25,86 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz über Nacht stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester gelöst und die organische Phase wird mit einer Kaliumhydrogensulfat-Lösung (100 g Kaliumsulfat und 50 g Kaliumhydrogensulfat gelöst in 1 Liter Wasser), mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser ausgeschüttelt. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt ein. Der ölige Rückstand wird über Kieselgel mit n-Heptan/Essigsäureethylester (7:3) chromatographiert. Ausbeute: 10,28 g (82 %).
4g. L-Asparaginsäure-Cß-isopropylester-L-phenylglycin-isopropylester-hydrochlorid
10,28 g (N-Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginsäure-Cβ-isopropylester-L-phenylglycin-isopropylester (21,2 mMol) werden in 250 ml Methanol gelöst und an der Autobürette unter Zugabe von 2 N methanolischer HCl bei einem pH von 4,6 über Pd/Aktivkohle katalytisch hydriert. Der Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 6,56 g eines weißen Feststoffes (80 %).
4h. ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin-diisopropylester-hydrochlorid
zu einer Lösung von 2 g ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl ) -essigsäurehydrochlorid ( 6 , 12 mMol ) , 2,37 g H-Asp(OiPr)-Phg-OiPr-Hydrochlorid (6,12 mMol) und 826,3 mg HOBt in 15 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 1,35 g DCC (6,12 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 5 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz über Nacht im Kühlraum stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Zur Reinigung wird die Substanz über Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Eisessig/Wasser (8,5:1,5:0,15:0,15) chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 1,03 g eines weißen Feststoff (27%).
[α]D = - 9,3° (c = 1, in Methanol, 24°C).
Beispiel 5:
((R,S)-4-(4-(Methoxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl)- 4-methyl-2,5-dioxoiτnidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin-diisopropylester
700 mg ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin-diisopropylester-hydrochlorid (1,1 mMol; siehe Beispiel 4) werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst und mit 457,4 μl (3,3 mMol) Triethylamin und 212,6 μl Chlorameisensäuremethylester (2,75 mMol) versetzt. Man läßt 8 Stunden bei Raumtemperatur rühren und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und die wäßrige Phase wird dreimal mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Reinigung wird die amorphe Substanz über Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (20:1) chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit Diethylether verrieben und der Niederschlag wird abgesaugt.
Ausbeute: 410 mg eines weißen Feststoffes (55%). Beispiel 6 :
3-(((R,S)-4-(4-(Amino-i_mino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-2-benzyloxycarbonyl-amino-propionsäure 6a. 3-Amino-2-L-benzyloxycarbonylamino-propionsäure-tert-butylester
5 g 3-Amino-2-L-benzyloxycarbonylamino-propionsäure (21 mMol; Bachern Chemie) werden in 50 ml Dioxan suspendiert und unter Kühlung mit 5 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die leicht gelbliche Lösung wird mit Trockeneis gekühlt und mit 50 ml kondensiertem Isobutylen versetzt. Man schüttelt 3 Tage bei Raumtemperatur im Autoklaven unter Stickstoff bei einem Druck von 20 Atmosphären.
Anschließend wird überschüssiges Isobutylen mit einem Stickstoffström ausgetrieben. Die Lösung wird mit 2 M Natriumcarbonat-Lösung (ca. 70 ml) auf einen pH von 10 eingestellt und dreimal mit jeweils 200 ml Diethylether ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 4,31 g Öl (70%).
6b. 3-(((R,S1-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl1-acetylamino1-2-benzyloxy¬carbonylamino-propionsäure-tert.butylester-hydrochlorid zu einer Lösung von 600 mg ((R,S)-4-(4-(Amino-iminomethyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-hydrochlorid (1,84 mMol; siehe Beispiel 1), 542 mg 3-Amino-2-L-benzyloxycarbonylamino-propionsäure-tert-butylester (1,84 mMol) und 249 mg HOBt in 5 ml
Dimethylformamid gibt man bei 0°C 405 mg DCC (1,84 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 6 Stunden bei
Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz über Nacht im Kühlraum stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Zur Reinigung wird die Substanz über Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Eisessig/Wasser (8,5:1,5:0,15:0,15) chromatographiert.
Ausbeute: 680 mg Öl (enthält noch Essigsäure).
6c. 3-(((R,S1-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-2-benzyloxycarbonylamino-propionsäure
670 mg 3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-2-benzyloxycarbonylamino-propionsäure-tert.butylester-hydrochlorid werden in einer Mischung von 3,6 ml Trifluoressigsäure, 0,4 ml Wasser und 0,4 ml Dimercaptoethan gelöst. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und die wäßrige Phase wird dreimal mit Di- ethylether extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit Wasser gewaschen und die vereinigten wäßrigen Phasen werden gefriergetrocknet. Zur Reinigung wird die Substanz an Sephadex LH20 mit einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 350 mg
[α]D = - 12,4° (c = 1, in Methanol, 25°C). Beispiel 7:
2-Amino-3-(((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-propionsäure-hydrochlorid 7a. 2-Amino-3-(((R,S1-4-(4-(amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-propionsäure-tert.butylester-dihydrochlorid
930 mg 3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-2-benzyl oxycarbonyl-amino-propionsäure-tert.butylester-hydrochlorid (siehe Beispiel 6b) werden in 25 ml Methanol gelöst und an der Autobürette unter Zugabe von 2 N methanolischer HCl bei einem pH von 4,6 über Pd/Aktivkohle katalytisch hydriert. Der Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat gefriergetrocknet. Zur Reinigung wird die Substanz über Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Eisessig/Wasser (9:4:0,3:0,65) chromatographiert. Ausbeute: 300 mg eines weißen Feststoffes (42 %). 7b. 2-Amino-3-(((R,S1-4-(4-(amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-propionsäure-hydrochlorid
290 mg 2-Amino-3-(((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-propionsäure-tert.butylester-dihydrochlorid werden in einer Mischung von 3,6 ml Trifluoressigsäure, 0,4 ml Wasser und 0,3 ml Dimercaptoethan gelöst. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und engt im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und die wäßrige Phase wird dreimal mit Diethylether extrahiert.
Die organische Phase wird einmal mit Wasser gewaschen und die vereinigten wäßrigen Phasen werden gefriergetrocknet. Zur Reinigung wird die Substanz an Sephadex LH20 mit einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser
chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 39 mg eines weißen Feststoffes (15%). Beispiel 8:
((R,S)-4-(4-(Aminomethyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
8a. ((R,S)-4-(4-(Aminomethyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxo imidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester-acetat
1 g ((R,S)-4-(4-Cyanophenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester (3,48 mMol; siehe Beispiel 1) werden in einer Mischung aus 8 ml Ethanol und
2 ml 50 %-iger Essigsäure gelöst. Die Lösung wird mit 200 mg 10% Pd/C versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur im Schüttelautoklaven bei einem Druck von 3 bar hydriert. Der Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat wird eingeengt. Der ölige Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (8:2) chromatographiert.
Ausbeute: 800 mg (79 %).
8b. ((R,S1-4-(4-(Aminomethyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-hydrochlorid.
750 mg ((R,S)-4-(4-(Aminomethyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester-acetat (2,57 mMol) werden in 15 ml konzentrierter HCl gelöst. Die Lösung wird 6 Stunden zum Sieden erhitzt und dann eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 700 mg ( 87 % ) .
8c. ((R,S1-4-(4-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl1-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsaure
300 mg ((R,S)-4-(4-(Aminomethyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-hydrochlorid (0,96 mMol) werden in einer Mischung aus 2 ml Dioxan und 1 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 1 N NaOH (ca. 1 ml) auf einen pH von 8,0 eingestellt und anschließend auf 0°C abgekühlt. Es werden unter Rühren 230 mg Di-tert-butyl-dicarbonat (1,05 mMol) zugegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt weitere 3 Stunden. Der pH wird dabei durch kontinuierliche Zugabe von 1 N NaOH (ca. 1,2 ml) auf einem Wert von 8,0 gehal ten. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird unter Kühlung (0°C) mit einer Kaliumhydrogensulfat-Lösung (100 g Kaliumsulfat und 50 g
Kaliumhydrogensulfat gelöst in 1 Liter Wasser) auf einen pH von 2,0 eingestellt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Man schüttelt die vereinigten organischen Phasen mit Wasser aus und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Die organische Phase wird eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 340 mg (94%).
8d. ((R,S)-4-(4-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin-di-tert.-butylester
zu einer Lösung von 300 mg ((R,S)-4-(4-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsaure (0,8 mMol), 332 mg H-Asp(OBut)-Phg-OBut-Hydrochlorid (0,8 mMol) und 108 mg HOBt in 3 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 104 μl N-Ethylmorpholin und 176 mg DCC (0,9 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 4,5 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz über Nacht im Kühlraum stehen, saugt den
Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Zur Reinigung wird die Substanz über Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (20:1) chromatographiert.
Ausbeute: 320 mg Öl (54%).
8e. ((R,S)-4-(4-(Aminomethyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
270 mg ((R,S)-4-(4-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin-di-tert.-butylester (0,51 mMol) werden in einer Mischung aus 1,8 ml Trifluoressigsäure, 0,2 ml Wasser und 0,2 ml Dimercaptoethan gelöst. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Zur Reinigung wird die Substanz an Sephadex LH20 mit einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 160 mg (59%)
[α]D = + 1,7° (c = 1, in Methanol, 23°C).
Beispiel 9:
3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-2-benzyloxycarbonylamino-propionsäure
9a. 3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino1-2-benzyloxycarbonylamino-propionsäure-tert.-butylester
Zu einer Lösung von 726 mg ((R,S)-4-(4-(Amino-iminomethyl)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) -essigsäurehydrochlorid ( 2 , 5 mMol ; siehe EP-A-0530505), 736 mg
3-Amino-2-L-benzyloxycarbonylamino-propionsäure-tert.-butylester (2,5 mMol) und 338 mg HOBt in 10 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 550 mg DCC (2,7 mMol). Anschließend läßt man eine Stunde bei 0°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Man läßt den Ansatz über Nacht im Kühlraum stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das
Filtrat ein. Der Rückstand wird mit Natriumhydrogencarbo- nat-Lösung und anschließend mit Wasser verrieben. Das verbleibende Öl wird in Methanol gelöst und der unlösliche Rückstand (Harnstoff) abfiltriert. Die Lösung wird eingeengt.
Ausbeute: 1,2 g (85%).
9b. 3-(((R,S1-4-(4-(Amino-imino-methyl)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-2-benzyloxycarbonyl amino-propionsäure
1,2 g 3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-2-benzyloxycarbonylamino-propionsäure-tert.-butylester werden in einer Mischung von 10,8 ml Trifluoressigsäure und 0,8 ml Wasser gelöst. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben. Der Niederschlag wird abgesaugt. Zur Reinigung wird die Substanz (380 mg) an Sephadex LH20 in einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 56 mg (5%). Beispiel 10:
((R,S)-4-(4-Guanidino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
10a. ((R,S)-4-(4-Benzyloxycarbonyl-guanidino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin-di-tert.-butylester
300 mg (0,625 mMol) ((R,S)-4-(4-Benzyloxycarbonyl-guanidino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsaure (Bsp. 11e) werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und bei 0°C mit 145 mg (0,7 mMol) DCC und 85 mg (0,625 mMol) HOBt versetzt. Man rührt 1 Stunde nach, gibt 260 mg (0,625 mMol) H-Asp(OBut)-Phg-OBut-hydrochlorid und 86,4 mg (0,75 mMol) N-Ethylmorpholin zu. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur, engt ein, löst in Essigester, saugt ab und wäscht die organische Phase mit Natriumhydrogen-carbonatlösung und Kaliumhydrogensulfatlösung, trocknet und engt ein. Der Rückstand wird mit Ether verrührt und abgesaugt.
Ausbeute. 370 mg (74%) 10b. ((R,S)-4-(4-Guanidino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
370 mg (0,46 mMol) ((R,S)-4-(4-Benzyloxycarbonyl-guanidino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin-di-tert.-butylester werden mit 3.7 ml 90%iger Trifluoressigsäure 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und die Lösung anschließend im Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst, mit 50 mg 10%-Pd auf Kohle versetzt und bei Raumtemperatur hydriert. Nach vollständiger Reaktion wird vom Katalysator abfiltriert, eingeengt und der Rückstand zur Reinigung an Sephadex LH20 mit einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute. 123 mg (48%)
Schmelzpunkt: 180°C
Beispiel 11:
((R,S)-4-(4-Benzyloxycarbonyl-guanidino-phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin-dimethylester
11a. (R,S)-4-(4-Nitro-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazo¬lidin
20,8 g (0,32 mol) Kaliumcyanid und 96,1 g (1 mol) Ammo- niumcarbonat werden in 250 ml Wasser gelöst und vorsichtig zu 49,5 g (0,3 mol) 4-Nitroacetrphenon, in 250 ml Ethanol gelöst, zugegeben. Man rührt 5 Stunden bei 50°C, kühlt ab und saugt das ausgefallene Proukt ab und wäscht mit Diethylether nach.
Ausbeute: 56,2 g (80%)
Schmelzpunkt: 237-240°C 11b. ( (R,S)-4-(4-Nitro-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester
3,5 g (0,15 Mol) Natrium werden unter Stickstoff-Atmosphäre in 400 ml Methanol gelöst. Dann werden 35,3 g (0.15 mol) 4-((R,S)-4-Nitro-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin zugegeben und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 24,9 g (0,15 Mol) Kaliumiodid und 16.3 g (0.15 Mol) Chloressigsäuremethylester wird weitere 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und abgesaugt. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand mit tert.-Butylmethylether verrührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 37,9 g (82 %)
Schmelzpunkt: 177-178°C 11c. ((R,S)-4-(4-Amino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester
Zu einer Suspension aus 7,4 g Calciumchlorid, 37 g Zinkstaub, 11 ml Wasser und 7,4 ml Essigsäure werden vorsichtig 22,2 g (72,2 mMol) ((R,S)-4-(4-Nitro-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester in 600 ml Ethanol gegeben. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man filtriert in der Hitze ab, engt das Filtrat ein und versetzt den verbleibenden Rückstand mit Essigsäureethylester und Natriumhydrogencarbonat. Die organische Phase wird abgetrennt und eingeengt. Ausbeute: 12,2 g (61 %)
11d. ((R,S)-4-(4-Benzyloxycarbonyl-guanidino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester 3,0 g (10,8 mMol) ((R,S)-4-(4-Amino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester und 2,4 g (10,8 mMol) Benzyloxycarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff werden in 30 ml Methanol und 2,2 ml Essigsäure 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen wird der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst, die organische Phase mit saurem Wasser extrahiert, neutral gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Essigester: Methanol = 9:1 chromatographiert.
Ausbeute: 2.85 g (58%)
11e. ((R,S1-4-(4-Benzyloxycarbonyl-guanidino-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsaure
2,81 g ( 6,2 mMol) ((R,S)-4-(4-Benzyloxycarbonyl-guanidino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester werden mit 23 ml Wasser, 15 ml 6 N Salzsäure und 60 ml Essigsäure 3 Stunden bei 85°C gerührt. Nach dem Einengen wird der Rückstand gefriergetrocknet. Das Produkt wird zur Reinigung an Sephadex LH20 mit einer homogenen Mischung von Butanol/Eisessig/Wasser chromatographiert.
Ausbeute: 850 mg (31 %)
11f. ((R,S)-4-(4-Benzyloxycarbonyl-guanidino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl1-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin-dimethylester
500 mg (1,13 mMol) ((R,S)-4-(4-Benzyloxycarbonyl-guanidino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsaure werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Abkühlung auf 0°C werden 153 mg (1,13 mMol) HOBt und 256 mg (1,24 mMol) DCC zugegeben. Man rührt 1 Stunde bei 0°C, gibt 374 mg (1,13 mMol) H-Asp(OMe)-Phg-OMe-hydrochlorid und 0,17 ml (1,36 mMol) N-Ethylmorpholin zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Dicyclo- hexylharnstoff wird abfiltriert, das Filtrat im Hochvakuum eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst und die organische Phase mit Natriumhydrogencar- bonatlösung und Kaliumhydrogensulfatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol = 9:1 chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 620 mg (77 %)
Beispiel 12:
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-ijnino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure-methylester-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 653 mg ((R,S)-4-(4-(Amino-iminomethyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-hydrochlorid (2 mMol), 358 mg (R,S)-3-Amino-3-phenyl-propionsäure-methylester (2 mMol) und 270 mg HOBt in 10 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 440 mg DCC (2 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz über Nacht stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Zur Reinigung wird die Substanz (1,8 g) an Sephadex LH20 mit einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 597 mg (61 %).
Beispiel 13:
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenylpropionsäure-hydrochlorid
580 mg (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure-methylester-hydrochlorid (1,19 mMol) werden in 55 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und 5,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird eingeengt. Zur Reinigung wird die Substanz (540 mg) an Sephadex LH20 mit einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in
Wasser gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 477 mg (85 %).
[α]D = + 2,5° (c = 1, in Wasser, 23°C).
Beispiel 14:
((R,S)-4-(4-Guanidino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin-dimethylester-hydrochlorid
Beispiel 15:
((R,S)-4-(4-Methoxycarbonyl-guanidino-phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidln-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylalanin-diethylester
Beispiel 16:
Nα-tert.-Butyloxycarbonyl-No-(((R,S)-4-(4-guanidinophenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl)-hydrazino-essigsäure
Beispiel 17:
Nα-Benzyloxycarbonyl-No-(((R,S)-4-(4-benzyloxycarbonyl-guanidino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl)-hydrazino-essigsäure-methylester
Beispiel 18:
Nβ-tert.-Butyloxycarbonyl-Nα-(((R,S)-4-(4-benzyloxycarbonyl-guanidino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl)-hydrazino-essigsäure
Beispiel 19:
(S)-2-tert. -Butyloxycarbonylamino-6-( (R,S )-4-( 4-(aminoimino-methyl )-phenyl )-4-methyl-2 ,5-dioxoimi dazolidin- 1-yl)-hexansäure
Beispiel 20:
Nα-((4-(4-(Amino-imino-methyl)-benzyliden)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl)-No-(tert.-butyloxycarbonyl)-hydrazino-essigsäure
Die Verbindungen der Beispiele 21 und 22 sind Diastereomere.
Beispiel 21
((S oder R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
Diastereomer I
Das Diastereomeren-Gemisch von ((R,S)-4-(4-(Amino-iminomethyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin (Beispiel 1) wird durch Chromatographie an einer LiChroprep-RP-18-Reversed-PhaseSäule (10μm) unter Verwendung eines Wasser/AcetonitrilGemisches (880 ml Wasser; 120 ml Acetonitril; 1 ml Trifluoressigsäure) als Laufmittel getrennt. Fraktionen, die den zuerst von der Säule eluierenden Peak enthalten, werden eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet.
[a]D = -14° (c =1, in Wasser, 30°C).
FAB-MS: 539 (M+H)+
Beispiel 22:
((R oder S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin Diastereomer II
Analog Beispiel 21 wird das Diastereomer II aus dem Dia- stereomeren-Gemisch von ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)- phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin durch Chromatographie an einer LiChroprep-RP-18-Reversed-Phase-Säule (10μm) isoliert. Dazu werden die Fraktionen eingeengt, die den als zweiten von der Säule eluierenden Peak enthalten. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet.
[a]D = +20° (c =1, in Wasser, 30°C).
FAB-MS: 539 (M+H)+ Beispiel 23:
((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin-methylester
FAB-MS: 553 (M+H)+
Beispiel 24:
((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-ethyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
FAB-MS: 466 (M+H)+
Beispiel 25:
((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
FAB-MS: 629 (M+H)+ Beispiel 26 :
((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-cyclopropyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
26a. 4-Cyanphenyl-cyclopropyl-methanon
22,5 g 4-Bromphenyl-cyclopropyl-methanon (100 mMol) und 10,3 g CuCN (100 mMol) werden 15 ml DMF gelöst und 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Man läßt auf 70°C abkühlen und gießt die Suspension in eine Lösung aus 40 g Eisen-(III)-Chlorid, 10 ml konz. HCl und 60 ml Wasser. Es wird 20 Minuten bei 70°C gerührt. Man extrahiert dreimal mit je 90 ml Toluol. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 250 ml 2N Salzsäure sowie mit 250 ml 2N Natronlauge gewaschen und eingeengt. Der feste Rückstand wird mit Petrolether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute 14,57 g (85%)
FAB-MS: 172 (M+H)+
26b. ((R,S1-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-cyclopropyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
Die Synthese erfolgt ausgehend von 4-Cyanphenyl-cyclopropyl-methanon analog zu Beispiel 1.
FAB-MS: 565 (M+H)+
Beispiel 27:
((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
Die Synthese erfolgt ausgehend von 1-(4-Bromphenyl)-1- propanon analog zu Beispiel 26.
FAB-MS: 553 (M+H)+
Beispiel 28:
((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-benzyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
Die Synthese erfolgt ausgehend von 2-Phenyl-1-(4-Bromphenyl)-1-ethanon analog zu Beispiel 26.
FAB-MS: 615 (M+H)+
Beispiel 29:
((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-tert.-butyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin
29a. 4-Bromphenyl-tert.-butyl-methanon
21 g frisch gepulvertes, wasserfreies Kaliumhydroxid (375 mMol) werden mit 50 ml wasserfreiem Toluol überschichtet. Man setzt 20 mg 18-Krone-6 (0,75 mMol) sowie 9,95 g 4-Bromacetophenon (50 mMol) zu. Es wird auf 70 °C erwärmt. Man versetzt die Reaktionslösung langsam mit 24,94 ml Iodmethan (395 mMol) und rührt 3,5 Stunden bei 70°C. Die organische Phase wird mit Wasser extrahiert. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt (11,46 g) wird nochmals nach obigem Verfahren alkyliert, da die Umsetzung noch nicht vollständig abgelaufen war. Das erhaltene Produkt (10,86 g) wird durch Hochvakuumdestillation mittels einer Silbermantelkolonne gereinigt, Ausbeute: 3,9 g (32 %) FAB-MS : 242 ( M+H ) +
29b. ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-tert.-butyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglvcin
Die Synthese erfolgt ausgehend von 4-Bromphenyl-tert.-butyl-methanon analog zu Beispiel 26.
FAB-MS: 581 (M+H)+
Beispiel 30:
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-2-pentyl-carbonylamino-propionsäure FAB-MS: 475 (M+H)+
Beispiel 31:
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-2- pentylcarbonylamino-propionsäure
FAB-MS: 489 (M+H)+
Beispiel 32:
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-2-butylsulfonylamino-propionsäure
FAB-MS: 497 (M+H)+
Beispiel 33:
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-2-butyl-sulfonylamino-propionsäure FAB-MS: 511 (M+H)+
Beispiel 34 :
2-((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-N-((R,S)-1-benzyloxycarbonyl-2- (3-phenylureidosulfonyl)-ethyl)-acetamid
FAB-MS: 650 (M+H)+
Beispiel 35:
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Aιnino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3- (3-hydroxy-4-methoxy-phenyl)-propionsäure FAB-MS: 484 (M+H)+
Beispiel 36:
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3- (4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-propionsäure
FAB-MS: 484 (M+H)+
Beispiel 37:
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-(4-ethoxy-phenyl)-propionsäure
FAB-MS: 482 (M+H)+
Beispiel 38:
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-(1-naphthyl)-propionsäure FAB-MS: 488 (M+H)+
Beispiel 39:
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-me¬thyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-(3-nitrophenyl)-propionsäure
FAB-MS: 483 (M+H)+
Beispiel 40
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-(4-hydroxycarbonyl-phenyl)-propionsäure FAB-MS: 482 (M+H)+
Beispiel 41:
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-me¬thyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-(3-ben¬zyloxy-phenyl)-propionsäure
FAB-MS: 544 (M+H)+
Beispiel 42:
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-(3-hydroxycarbonyl-phenyl)-propionsäure
FAB-MS: 482 (M+H)+
Beispiel 43:
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-(3-phenoxy-phenyl)-propionsäure FAB-MS: 530 (M+H)+
Beispiel 44:
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-propionsäure
FAB-MS: 528 (M+H)+ Beispiel 45:
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxo.imidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-(4-hydroxy-phenyl)-propionsäure FAB-MS: 454 (M+H)+
Beispiel 46:
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-(4-phenyl-phenyl)-propionsäure
FAB-MS: 514 (M+H)+
Beispiel 47:
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-(3-pyridyl)-propionsäure
FAB-MS: 439 (M+H) +
Beispiel 48:
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-buttersäure FAB-MS: 376 (M+H)+
Beispiel 49:
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-cyclohexyl-propionsäure
FAB-MS: 444 (M+H)+
Beispiel 50:
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure
FAB-MS: 452 (M+H)+
Beispiel 51;
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure-ethylester-hydrochlorid
FAB-MS: 480 (M+H)+
Beispiel 52:
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-ethyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)- 3-phenyl-propionsäure
FAB-MS: 466 (M+H)+ Beispiel 53:
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-ethyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure-ethylester-hydrochlorid FAB-MS: 494 (M+H)+
Beispiel 54:
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure-ethylester-hydrochlorid
FAB-MS: 466 (M+H)+
Beispiel 55:
(S)-3-(((R oder S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure-ethylester-hydrochlorid
Die Verbindung ist abgeleitet vom Diastereomer II des Beispiels 58.
340 mg (S)-3-(((R oder S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure (0,78 mMol) (Beispiel 58) werden in 60 ml 2N ethanolischer HCl-Lösung gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man engt ein und löst den Rückstand in Wasser. Die Lösung wird filtriert und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 375 mg eines weißen Feststoffs (96 %).
[α]D = -55,5° (c = 1, in Wasser, 21°C).
FAB-MS: 466 (M+H)+
Beispiel 56:
(S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxo.imidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure-hydrochlorid
12,37 g (S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3- phenyl-propionsäure-ethylester-hydrochlorid (26,6 mMol) (Beispiel 71) werden in 200 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und 7,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird eingeengt. Der Rückstand wird mit 200 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, 7,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und die Lösung eingeengt. Es werden 11,6 g Rohprodukt erhalten.
Zur Reinigung wird ein Teil der Substanz (255 mg) an Sephadex LH20 in einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 232 mg.
FAB-MS: 438 (M+H)+
Beispiel 57:
Diastereomer I:
(S)-3-(((S oderR)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenylpropionsäure
Das Diastereomeren-Gemisch von (S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure-hydrochlorid (Beispiel 56) wird durch Chromatographie an einer LiChroprep- RP-18-Reversed-Phase-Säule (10 μm) unter Verwendung eines Wasser/Acetonitril-Gemisches (920 ml Wasser; 80 ml Acetonitril; 1 g Ammoniumacetat) als Laufmittel getrennt. Dazu werden auf eine Säule mit einem Füllvolumen von 450 ml jeweils 500 mg des Diastereomeren-Gemisches aufgetragen. Fraktionen, die den zuerst von der Säule eluierenden Peak enthalten, werden eingeengt. Durch dreimaliges Gefriertrocknen wird das Ammoniumacetat entfernt. Ausbeute pro Säulenlauf: 245 mg (49 %)
[a]D=-110.4° (c=1, in Wasser, 30°C)
FAB-MS: 438 (M+H)+
Beispiel 58:
Diastereomer II:
(S)-3-(((R oder S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl- propionsäure
Analog Beispiel 57 wird das Diastereomer II aus dem Dia- stereomeren-Gemisch von (S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure-hydrochlorid (Beispiel 56) durch Chromatographie an einer LiChroprep-RP-18-Reversed-Phase-Säule (10 μm) isoliert. Dazu werden die Fraktionen eingeengt, die den als zweiten von der Säule eluierenden Peak enthalten. Durch dreimaliges Gefrier- getrocknen wird das Ammoniumacetat entfernt.
Ausbeute pro Säulenlauf: 200 mg (40 %).
[a]D=-62.8° (c=1, in Wasser, 30°C)
FAB-MS: 438 (M+H)+
Beispiel 59:
Diastereomer III:
(R)-3-(((S oder R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure
145 mg des Diastereomeren-Gemisches von (R)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure-hydrochlorid (Beispiel 61) werden durch Chromatographie an einer LiChroprep-RP-18-Reversed-Phase-Säule (10 μm) analog Beispiel 57 getrennt. Fraktionen, die den zuerst von der Säule eluierenden Peak enthalten, werden eingeengt. Durch dreimaliges Gefriertrocknen wird das Ammo niumacetat entfernt.
Ausbeute: 60 mg (41 %).
[a]D=+92.7° (c=1, in Wasser, 30°C)
FAB-MS: 438 (M+H)+ Beispiel 60:
Diastereomer IV:
(R)-3-(((R oder S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure
Analog Beispiel 59 wird das Diastereomer IV aus dem Dia- stereomeren-Gemisch von (R)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure-hydrochlorid (Beispiel 61) durch Chromatographie an einer LiChroprep-RP-18- Reversed-Phase-Säule (10 μm) isoliert. Dazu werden die Fraktionen eingeengt, die den als zweiten von der Säule eluierenden Peak enthalten. Durch dreimaliges Gefriertrocknen wird das Ammoniumacetat entfernt.
Ausbeute: 63 mg (43 %).
[a]D=+51.4° (c=1, in Wasser, 30°C)
FAB-MS: 438 (M+H)+
Beispiel 61:
(R)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoiτnidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure-hydrochlorid.
Die Substanz wird analog zu den Beispielen 71 und 56 dargestellt. Dabei geht man bei der Synthese von (S)-Phenylglycin aus.
FAB-MS: 438 (M+H)+ Beispiel 62:
Die Verbindung ist abgeleitet vom Diastereomer I des
Beispiels 57.
(S)-3-(((S oder R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure-ethylester-hydrochlorid
FAB-MS: 466 (M+H)+
Beispiel 63:
Die Verbindung ist abgeleitet vom Diastereomer II des
Beispiels 58.
(S)-3-(((R oder S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoiτnidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure-methylester-hydrochlorid
FAB-MS: 452 (M+H)+
Beispiel 64:
Die Verbindung ist abgeleitet vom Diastereomer II des
Beispiels 58.
(S)-3-(((R oder S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxo.imidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-ρhenyl-propionsäure-isopropylester-hydrochlorid
FAB-MS: 480 (M+H)+ Beispiel 65:
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5—dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-(N-methyl-amino))-3-(3-pyridyl)-propionsäure FAB-MS: 453 (M+H)+
Beispiel 66:
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-(N-methyl-amino))-3-phenyl-propionsäure
FAB-MS: 452 (M+H)+
Beispiel 67:
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propionsäure
FAB-MS: 482 (M+H)+
Beispiel 68:
(2-((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl)-L-aspartyl-1-adamantyl-amid
68a. (N-Benzyloxycarbonyl)-L-Asparaginsäure-Cß-tert.-butylester-1-adamantyl-amid.
Zu einer Suspension von 4,2 g Z-L-Asp(OBut)-OH (13 mMol), 1,97 g 1-Aminoadamantan (13 mMol) und 1,76 g HOBt (13 mMol) in 140 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 1,69 ml N-Ethylmorpholin (13 mMol) und 2,86 g DCC (13 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz über Nacht stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und die wäßrige Phase wird mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit einer Kaliumhydrogensulfat-Lösung (100 g Kaliumsulfat und 50 g Kaliumhydrogensulfat gelöst in 1 Liter Wasser), mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser ausgeschüttelt. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt ein.
Ausbeute: 6,21 g (Rohprodukt).
68b. L-Asparaginsäure-Cß-tert.-butylester-1-adamantyl-amid-hydrochlorid.
6,21 g (N-Benzyloxycarbonyl)-L-Asparaginsäure-Cß-tert.-butylester-1-adamantyl-amid (Rohprodukt) werden in 50 ml Methanol gelöst und an der Autobürette unter Zugabe von 2N methanolischer HCl bei einem pH von 4.6 über Pd/Aktivkohle katalytisch hydriert. Der Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 4 g (85 % bezogen auf eingesetztes
Z-L-Asp(OBut)-OH); FAB-MS (M + H)+ = 323.
68c. ( 2-((R,S1-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl)-L-aspartyl-Cß-tert.-butylester-1-adamantyl-amid-hydrochlorid. zu einer Suspension von 654 mg 2-((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-hydrochlorid (2 mMol; siehe Beispiel 1), 718 mg L-Asparaginsäure-Cß-tert.-butylester-1-adamantyl-amid-hydrochlorid (2 mMol) und 270 mg HOBt (2 mMol) in 20 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 0,26 ml N-Ethylmorpholin (2 mMol) id 440 mg DCC (2 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz über Nacht bei Raum- temperatur stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und die wäßrige Phase wird mit Pentanol ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit einer Kaliumhydrogensulfat-Lösung und mit Wasser ausgeschüttelt. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1,35 g (Rohprodukt). 68d. (2-((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-me¬thyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl)-L-aspartyl-1-adamantyl-amid.
1,35 g (2-((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl)-L-aspartyl- Cß-tert.-butylester-1-adamantyl-amid-hydrochlorid werden in einer Mischung von 12,15 ml Trifluoroessigsäure, 1,35 ml Wasser und 1,35 ml Dimercaptoethan gelöst. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Zur Reinigung wird die Substanz an Sephadex LH20 in einer Mischung aus Eisessig,
n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser unter Zusatz von etwas Essigsäure gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 1,02 g; FAB-MS (M + H)+ = 539
Beispiel 69
(2-((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl)-L-aspartyl-2-adamantyl-amid
69a. (N-Benzyloxycarbonyl)-L-Asparaginsäure-Cß-tert.- butylester-2-adamantyl-amid
Zu einer Suspension von 4,2 g Z-L-Asp(OBut)-OH (13 mMol), 2,44 g 2-Aminoadamantan-hydrochlorid (13 mMol) und 1,76 g HOBt (13 mMol) in 40 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 1,69 ml N-Ethylmorpholn (13 mMol) und 2,86 g DCC
(13 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz über Nacht stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Natriumhydrogen-carbonat-Lösung aufgenommen und die wäßrige Phase wird mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit einer Kaliumhydrogensulfat-Lösung, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser ausgeschüttelt. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt ein.
Ausbeute: 6,32 g (Rohprodukt).
69b. L-Asparaginsäure-Cß-tert.-butylester-2-adamantylamid-hydrochlorid.
6,32 g (N-Benzyloxycarbonyl)-L-Asparaginsäure-Cß-tert.-butylester-2-adamantyl-amid (Rohprodukt) werden in 50 ml Methanol gelöst und an der Autobürette unter Zugabe von 2N methanolischer HCl bei einem pH von 4.6 über
Pd/Aktivkohle katalytisch hydriert. Der Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Diethylether gelöst und eingeengt. Es wird ein amorpher Feststoff erhalten.
Ausbeute: 4 g (85 % bezogen auf eingesetztes
Z-L-Asp(OBut)-OH); FAB-MS (M + H)+ = 323
69c. (2-((R,S1-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl)-L-aspartyl-Cß-tert.-butylester-2-adamantyl-amid-hydrochlorid Zu einer Suspension von 654 mg 2-((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäurehydrochlorid (2 mMol; siehe Beispiel 1), 718 mg L-Asparaginsäure-Cß-tert.-butylester-2-adamantylamid-hydrochlorid (2mMol) und 270 mg HOBt (2mMol) in 20 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 0,26 ml N-Ethylmorpholin (2 mMol) und 440 mg DCC (2 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und die wäßrige Phase wird mit Pentanol ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit einer Kaliumhydrogensulfat-Lösung und mit Wasser ausgeschüttelt. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1,27 g (Rohprodukt). 69d. (2-((R,S1-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl)-L-aspartyl-2-adamantyl-amid
1,27 g (2-((R,S)-4-(4-(Amino-iminό-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl)-L-aspartyl-Cß-tert.-butylester-2-adamantyl-amid-hydrochlorid werden in einer Mischung von 11,43 ml Trifluoroessigsäure,
1,27 ml Wasser und 1,27 ml Dimercaptoethan gelöst. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Zur Reinigung wird die Substanz an Sephadex LH20 in einer Mischung aus
Eisessig, n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt . Der Rückstand wird in Wasser unter Zusatz von etwas Essigsäure gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 615,8 mg; FAB-MS (M + H)+= 539
Beispiel 70
(2-((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl)-L-aspartyl-(1-adamantylmethyl)-amid.
70a. (N-Benzyloxycarbonyl1-L-Asparaginsäure-Cß-tert.-butylester-(1-adamantylmethyl)-amid
Zu einer Suspension von 3,91 g Z-L-Asp(OBut)-OH
(12,1 mMol), 2 g 1-Aminomethyl-adamantan (12,1 mMol) und 1,63 g HOBt (12,1 mMol) in 60 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 2,66 g DCC (12,1 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur ruhen. Anschließend läßt man den Ansatz über Nacht stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und die wäßrige Phase wird mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit einer Kaliumhydrogensulfat-Lösung, mit Natriumbicarbonat-Lösung und mit Wasser ausgeschüttelt. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt ein.
Ausbeute: 6 g (Rohprodukt).
70b. L-Asparaginsäure-Cß-tert.-butylester-(1-adamantylmethyl)-amid-hydrochlorid
6 g (N-Benzyloxycarbonyl)-L-Asparaginsäure-Cß-tert.-butylester-(1-adamantylmethyl)-amid (Rohprodukt) werden in 50 ml Methanol gelöst und an der Autobürette unter Zugabe von 2N methanolischer HCl bei einem pH von 4.6 über Pd/Aktivkohle katalytisch hydriert . Der Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 3,85 g (85 % bezogen auf eingesetztes
Z-L-Asp(OBut)-OH); FAB-MS (M + H)+ = 337.
70c. (2-((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl1-phenyl1-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl)-L-aspartyl-Cß-tert.-butylester-(1-adamantylmethyl)-amid-hydrochlorid
Zu einer Suspension von 654 mg 2-((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-hydrochlorid (2 mMol; siehe Beispiel 1), 746 mg L-Asparaginsäure-Cß-tert.-butylester-(1-adamantyl¬methyl)-amid-hydrochlorid (2 mMol) und 270 mg HOBt (2 mMol) in 20 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 0,26 ml N-Ethylmorpholin (2 mMol) und 440 mg DCC (2 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und die wäßrige Phase wird mit Pentanol ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit einer Kaliumhydrogensulfat-Lösung und mit Wasser ausgeschüttelt. Man trocknet über wasserfreiem
Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird mit
Diethylether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1,28 g (Rohprodukt).
70d. (2-((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl]-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl)-L-aspartyl-(1-adamantylmethyl)-amid 1,28 g (2-((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl)-L-aspartyl-Cß-tert.-butylester-(1-adamantylmethyl)-amidhydrochlorid werden in einer Mischung von 11,52 ml Trifluoroessigsäure, 1,28 ml Wasser und 1,28 ml Dimercaptoethan gelöst. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Zur Reinigung wird die Substanz an Sephadex LH20 in einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser unter Zusatz von etwas Essigsäure gelöst und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 841,1 mg; FAB-MS (M + H)+ = 553. Beispiel 71
(S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure-ethylester-hydrochlorid 71a. (R)-2-Amino-2-phenylethanol
20 g (920 mMol) Lithiumborhydrid werden in 420 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Man tropft unter Rühren
233,5 ml (1,84 Mol) Trimethylchlorsilan zu und setzt anschließend portionsweise innerhalb von 4 Stunden 69,5 g (0,46 Mol) (R)-Phenylglycin zu. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann setzt man 690 ml Methanol zu, rührt für 2 Stunden bei Raumtemperatur und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird unter Rühren in 690 ml 20%iger wäßriger Kaliumhydroxid-Lösung gelöst. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 41,2 g (65,3 %); FAB-MS (M + H)+ = 138. 71b . ( R ) -2-Benzyloxycarbonylamino-2-phenylethanol
40,5 g (295 mMol) (R)-2-Amino-2-phenylethanol werden in 385 ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Man setzt unter Rühren bei 0°C 73,5 g N-(Benzyloxycarbonyl-oxy)-succinimid (295 mMol) zu und rührt für 1 Stunde bei 0°C. Das Eisbad wird entfernt und der Ansatz für 48 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand anschließend in 500 ml Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird zweimal mit 10%iger wäßriger Citronensäure-Lösung sowie einmal mit Wasser gewaschen. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt ein. Das erhaltene kristalline Rohprodukt (82,3 g) wird erneut in Essigsäureethylester gelöst. Die organische Phase wird zweimal mit 10%iger wäßriger Citronensäure-Lösung sowie einmal mit Wasser gewaschen. Anschließend kristallisiert man aus Essigsäureethylester/Petrolether um.
Ausbeute: 74,6 g (93,3 %); FAB-MS (M + H)+ = 272.
71c. ((R)-2-Benzyloxycarbonylamino-2-phenyl-ethyl)-4-methylphenylsulfonat
53,9 g (R)-2-Benzyloxycarbonylamino-2-phenylethanol
(198,7 mMol) werden in einer Mischung aus 500 ml Methylenchlorid sowie 80,3 ml (993,5 mMol) Pyridin gelöst. Man setzt unter Rühren bei 0°C 45,5 g (238,4 mMol) Tosylchlorid in 240 ml Methylenchlorid zu und läßt 7 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Es werden weitere 11,36 g Tosylchlorid (59,61 mMol) zugesetzt. Man läßt 5 Stunden bei 0°C rühren. Der Ansatz wird dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und im Vakum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird dreimal mit 10%iger wäßriger
Citronensäure-Lösung und zweimal Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute: 60,9 g (72 %). Die Mutterlauge wird eingeengt, in n-Heptan/Essigsäureethylester (6:4) aufgenommen und über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 3,5 g (4,2 %).
Gesamtausbeute: 64,4 g (76,2 %); FAB-MS (M + H)+ = 426.
71d. (S)-3-Benzyloxycarbonylamino-3-phenyl-propionitril 60,5 g ((R)-2-Benzyloxycarbonylamino-2-phenyl-ethyl)-4-methylphenylsulfonat (142,2 mMol) werden in 675 ml Dimethylformamid gelöst. Man setzt 13,9 g Kaliumcyanid (213,3 mMol), 5,64 g 18-Krone-6 (21,33 mMol) und 520 mg Kaliumiodid (3,13 mMol) zu und rührt 20 Stunden bei 50°C. Die Reaktionslösung wird in 500 ml Eiswasser gegossen und anschließend 5 Stunden bei 0°C gerührt. Man saugt ab und löst den Niederschlag in Essigsäureethylester. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet.
Ausbeute: 25,3 g (63,5 %); FAB-MS (M + H)+ = 281.
71e. (S)-3-Benzyloxycarbonylamino-3-phenyl-propionsäureethylester
15 g (S)-3-Benzyloxycarbonylamino-3-phenyl-propionitril (53,51 mMol) werden in einer Mischung aus 110 ml absolutem Ethanol und 30 ml Dioxan suspendiert. Unter Rühren und Kühlung leitet man bei 10 - 15°C HCl-Gas ein. Nach kurzer Zeit bildet sich eine klare Lösung. Man leitet weiter HCl-Gas unter Kühlung ein, bis im Dünnschicht- chromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr nachgewiesen werden kann. Es wird dann für 15 Minuten Stickstoff durch die Reaktionslösung geleitet und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird bis zur bleibenden Trübung mit Wasser versetzt. Man rührt 30 Minuten bei Raumtempe- ratur und extrahiert anschließend die wäßrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester/Petrolether (1:1) aufgenommen und über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 10,55 g (60 %); FAB-MS (M + H)+ = 328.
71f. (S)-3-Amino-3-phenyl-propionsäure-ethylester-hydrochlorid
10,29 g (S)-3-Benzyloxycarbonylamino-3-phenyl-propionsäure-ethylester (31,44 mMol) werden in 125 ml Ethanol gelöst und an der Autobürette unter Zugabe von 2N ethanolischer HCl bei einem pH von 4 über Pd/Aktivkohle kataly- tisch hydriert. Der Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet.
Ausbeute: 5,05 g (70 %); FAB-MS (M + H)+ = 194.
71g. (S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl1-phenyl1-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenylpropionsäure-ethylester-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 26,14 g ((R,S)-4-(4-(Amino-iminomethyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-hydrochlorid (80 mMol) (Beispiel 1), 18,37 g (S)-3-Amino-3-phenyl-propionsäure-ethylester-hydrochlorid (80 mMol) und 10,8 g HOBt in 400 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 10,4 ml N-Ethylmorpholin (80 mMol) sowie 17,6 g DCC (80 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz über Nacht stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Zur Reinigung wird der ölige Rückstand (89 g) an Sephadex LH20 in einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute: 35 g (94 %); FAB-MS (M + H)+ = 466.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1 . 5-Ring-Heterocyclen der allgemeinen Formel I ,
Figure imgf000088_0001
worin
W für R1-A-C(R13) oder R1-A-CH=C steht;
Y für eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Methylengruppe steht;
Z für N(R0), Sauerstoff, Schwefel oder eine Methylengruppe steht;
A einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C6)-Alkylen, (C3-C7)-Cycloalkylen, Phenylen, Phenylen- (C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylen-phenyl, Phenylen- (C2-C6)-alkenyl oder einen zweiwertigen Rest eines 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ringes, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthalten und ein- oder zweifach durch (C1-C6)-Alkyl oder doppelt gebundenen Sauerstoff oder Schwefel substituiert sein kann, bedeutet;
B einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C1-C6)-Alkylen, (C2-C6)-Alkenylen, Phenylen, Phenylen- (C1-C3)- alkyl, (C1-C3)-Alkylen-phenyl bedeutet;
D für C(R2)(R3), N(R3) oder CH=C(R3) steht;
E Tetrazolyl, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 oder
R10CO bedeutet;
R und R0 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder im Arylrest gegebenen falls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl bedeuten;
R1 für X-NH-C(=NH)-(CH2)p oder X1-NH-(CH2) steht,
wobei p für eine ganze Zahl von 0 bis 3 stehen kann; X Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonyloxy- (C1-C6)-alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C1-C14)-Arylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryloxycarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, (R8O)2P(O), Cyano, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, oder Amino bedeutet;
X eine der Bedeutungen von X hat oder R'-NH-C(=N-R") bedeutet, wobei R' und R" unabhängig voneinander die Bedeutungen von X haben;
R2 Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl oder (C3-C8)- Cycloalkyl bedeutet;
R3 Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl- (C1-C8)-alkyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl,
(C2-C8)-Alkenylcarbonyl, (C2-C8)-Alkinylcarbonyl, Pyridyl, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R14, CONHR14, CSNHR14, COOR15, CON(CH3)R15 oder CONHR15 bedeutet; R4 Wasserstoff oder (C1-C28)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste R4' substituiert sein kann;
R4 Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-((C1-C18)-alkyl)-aminocarbonyl, Amino-(C2-C18)- alkylaminocarbonyl, Amino- (C1-C3)-alkyl-phenyl-(C1- C3)-alkylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonylamino- (C1-C3)-alkylphenyl-(C1-C3)-alkylaminocarbonyl,
(C1-C18)-Alkylcarbonylamino-(C2-C18)-alkylamino- carbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Amino, Mer- capto, (C1-C18)-Alkoxy, (C1-C18)-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder den Rest R5 bedeutet;
R 5 gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, im
Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C1-C14)-Aryl- (C1-C8)-alkyl, einen mono- oder bizyklischen 5- bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ring, der aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann und der ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, einen Rest R6 oder einen
Rest R6CO- bedeutet, wobei der Aryl- und unabhängig davon der Heterozyklus-Rest ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe
(C1-C18)-Alkyl, (C1-C18)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein können; R6 für R7R8N, R7O oder R7S steht oder eine Aminosäureseitenkette, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C1-C8)- alkylierten oder N-((C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkylierten) Azaaminosäure- oder einen Dipeptid-Rest, der im Arylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH2- reduziert sein kann, sowie deren Ester und Amide bedeutet, wobei anstelle freier funktioneller Gruppen gegebenenfalls Wasserstoff oder Hydroxymethyl stehen kann und/oder wobei freie funktioneile Gruppen durch in der Peptidchemie übliche Schutzgruppen geschützt sein können;
R7 Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)- alkyl, (C1-C18)-Alkylcarbonyl, (C1-C18)-Alkoxycarbonyl, (C6-C14)-Arylcarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)- alkylcarbonyl oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C18)-alkyloxycarbonyl, wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituiert und/oder wobei die Arylreste ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino und Trifluormethyl substituiert sein können, einen natürlichen ocr unnatürlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C1-C8)-alkylierten oder N-((C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkylierten) Azaaminosäure- oder einen Dipeptid-Rest, αer im Arylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu
-NH-CH2- reduziert sein kann, bedeutet;
R8 Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)- alkyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, bedeutet;
R9 Wasserstoff, Aminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylaminocarbonyl, (C3-C8)-Cycloalkylaminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Arylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes
(C6-C14)-Aryl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet;
R10 Hydroxy, (C1-C18)-Alkoxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)- alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryloxy, Amino oder Mono- oder Di-((C1-C18)-Alkyl)-amino bedeutet; R11 Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, R12CO, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-S(O)2, (C1-C18)-Alkyl- S(O)2, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl oder R9NHS(O)2 bedeutet; R12 Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl,
(C2-C8)-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes
(C6-C14)-Aryl, (C1-C18)-Alkoxy, (C6-C14)-Aryl- (C1-C8)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)- Aryloxy, Amino oder Mono- oder Di-((C1-C18)-Alkyl)- amino bedeutet; R13 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, im Arylrest gegebenen falls substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl oder
(C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet;
R14 Wasserstoff oder (C1-C28)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-((C1-C18)-alkyl)- aminocarbonyl, Amino-(C2-C18)-alkylaminocarbonyl, Amino-(C1-C3)-alkylphenyl-(C1-C3)-alkylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonylamino-(C1-C3)-alkylphenyl-(C1- C3)-alkylaminocarbonyl, (C1-C18)-Alkylcarbonyl-amino- (C2-C18)-alkylaminocarbonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)- alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Amino, Mercapto, (C1-C18)-Alkoxy, (C1- C18)-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl, HOS(O)2-(C1-C3)-alkyl, R9NHS(O)2- (C1-C3)-alkyl, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-alkyl, Tetrazolyl- (C1-C3)-alkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl und R5 substituiert sein kann;
R15 für R16-(C1-C6)-alkyl oder für R16 steht;
R16 für einen 6- bis 24-gliedrigen bicyclischen oder
tricyclischen Rest steht, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und der auch ein bis vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und der auch durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)- Alkyl und Oxo substituiert sein kann;
b, c, d und f unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen können, aber nicht alle gleichzeitig 0 sein können; e, g und h unabhängig voneinander für ganze Zahlen von 0 bis 6 stehen können;
wobei aber, wenn gleichzeitig W für R1-A-CH oder
R1-A-CH=C steht, D für N(R3) steht und c, d und f für 0 stehen, dann nicht R3 für COORa oder CONHRb stehen kann, wobei Ra für Methyl steht, das durch einen 9-Fluorenyl-Rest substituiert ist, und Rb für Methyl steht, das durch einen Phenylrest und eine Methoxycarbonylgruppe substituiert ist;
und wobei, wenn gleichzeitig W für R -A-CH oder R -A-CH=C steht, D für C(R2)(R3) steht, R2 für Wasserstoff oder
Phenyl steht und e, f und g für 0 stehen, dann nicht R3 für Wasserstoff, COOR4, CONHR4 oder CON(CH3)R4 oder, wei auch gleichzeitig Z für eine Methylengruppe steht, für
CONHRc stehen kann, wobei R für Wasserstoff, unsubstituiertes (C1-C28)-Alkyl oder (C1-C28)-Alkyl, das ausschließlich durch gleiche oder verschiedene Reste R4 ' einfach oder mehrfach substituiert ist, steht, und Rc für Methyl steht, das durch einen Phenylrest und eine Aminocarbonylaminosulfonylgruppe substituiert ist;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Ring-Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß
Anspruch 1, worin
W für R1-A-CH=C und darin A für einen Phenylenrest steht oder W für R1-A-C(R13) und darin A für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Cyclohexylen, Phenylen, Phenylenmethyl steht; B für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen, Phenylen steht;
E R9NHS(O)2 oder R10CO bedeutet;
R und R0 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder Benzyl bedeuten;
R1 für X-NH-C(=NH), X-NH-C(=NX)-NH oder X-NH-CH2 steht; X für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxycarbonyl oder (C6-C14)-Aryl- (C1-C6)-alkoxycarbonyl steht;
R2 für Wasserstoff oder (C1-C8)-alkyl steht;
R3 für (C1-C8)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, Pyridyl,
R11-NH, R4CO, COOR4, CONHR14, CSNHR14, COOR15 und CONHR15 steht; und
e, g und h unabhängig voneinander für ganze Zahlen von 0 bis 3 stehen.
3. 5-Ring-Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder 2, worin R3 für gegebenenfalls substituiertes (C6-C14)-Aryl, für COOR4, für R11NH oder für CONHR14 steht, wobei, -NHR14 für den Rest einer α-Aminosäure, deren ω-Amino-(C2-C8)-alkylamid oder deren (C1-C8)-Alkylester oder deren (C6-C14)-Aryl- (C1-C4)-alkylester steht und bevorzugt R3 für CONHR14 steht, wobei -NHR14 für den Rest der α-Aminosäuren Valin, Lysin, Phenylglycin, Phenylalanin oder Tryptophan oder deren (C1-C8)-Alkylester oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkylester steht.
4. 5-Ring-Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, worin gleichzeitig
W für R1-A-C(R13) steht;
Y für eine Carbonylgruppe steht;
Z für N(R0) steht;
A für einen 1,4-Phenylenrest steht;
B für einen Methylenrest steht;
D für C(R2)(R3) steht;
E für R10CO steht;
R und R0 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder
Ethyl, stehen;
R1 für H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH oder H2N-CH2 steht;
R für Wasserstoff steht;
R3 für den Rest CONHR14 steht; R10 für Hydroxy oder (C1-C8)-Alkoxy, bevorzugt (C1-C4)- Alkoxy, steht;
R13 für (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Benzyl, insbesondere Methyl, steht;
R für Methyl steht, das durch Phenyl und Hydroxycarbonyl substituiert ist, oder für Methyl steht, das durch Phenyl und (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, bevorzugt (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, substituiert ist;
b, c und d für 1 stehen und e, f und g für 0 stehen;
h für 1 oder 2, bevorzugt für 1, steht.
5. 5-Ring-Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder 2, worin
W für R1-A-CH=C und darin A für einen Phenylenrest steht oder W für R1-A-C(R1 3 ) und darin A für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Cyclohexylen, Phenylen, Phenylenmethyl steht; B für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen, Phenylen steht;
E R10CO bedeutet;
R und R0 unabhängig voneinander Wasserstoff oder
(C1-C6)-Alkyl bedeuten;
R1 für X-NH-C(=NH), X-NH-C ( =NX) -NH oder X-NH-CH2 steht; X für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C8)-Alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxycarbonyl oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxycarbonyl steht;
R2 für Wasserstoff oder (C1-C8)-Alkyl steht;
R3 für CONHR15 steht;
R15 für R16-(C1-C6)-Alkyl oder R16 steht, wobei R16 für einen 7- bis 12-gliedrigen verbrückten bicyclischen oder tricyclischen Rest steht, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und der auch ein bis vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff,
Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und der auch durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene
Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl und Oxo substituiert sein kann, und insbesondere R 5 für einen
Adamantylrest oder einen Adamantylmethylrest steht; und e, g und h unabhängig voneinander für ganze Zahlen von 0 bis 3 stehen und b, c, und d für 1 stehen.
6. 5-Ring-Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1, 2 und 5, worin gleichzeitig
W für R1-A-C(R13) steht;
Y für eine Carbonylgruppe steht;
Z für N(R0) steht;
A für einen 1,4-Phenylenrest steht;
B für einen Methylenrest steht;
D für C(R2)(R3) steht;
E für R10CO steht;
R und R0 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder
(C1-C4)-Alkyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder
Ethyl, stehen;
R1 für H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH oder H2N-CH2 steht;
R2 für Wasserstoff steht;
R3 für den Rest CONHR15 steht;
R10 für Hydroxy oder (C1-C8)-Alkoxy, bevorzugt (C1-C4)- Alkoxy, steht;
R13 für (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Benzyl, insbesondere Methyl, steht;
R15 für einen Adamantylrest oder einen Adamantylmethylrest steht;
b, c und d für 1 stehen und e, f und g für 0 stehen; h für 1 oder 2, bevorzugt für 1, steht.
7. 5-Ring-Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, worin gleichzeitig
W für R1-A-C(R13) steht; Y für eine Carbonylgruppe steht;
Z für N(R0) steht;
A für einen 1,4-Phenylenrest steht;
B für einen Methylenrest steht;
D für C(R2)(R3) steht;
E für R10CO steht;
R und R0 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder
(C1-C4)-Alkyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder
Ethyl, stehen;
R1 für H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH oder H2N-CH2 steht;
R2 für Wasserstoff steht;
R3 für einen unsubstituierten Phenylrest oder Naphthyl- rest, einen durch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Methylendioxy, Hydroxycarbonyl, ( C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cyan, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy substituierten Phenylrest ocer Naphthylrest, einen Pyridylrest, einen (C1-C4)-Alkylrest, einen (C2-C4 )-Alkenylrest, einen (C2-C4)-Alkinylrest oder einen (C5-C6)-Cycloalkylrest steht, und insbesondere R3 für einen Phenylrest steht; R10 für Hydroxy oder (C1-C8)-Alkoxy, insbesondere
(C1-C4)-Alkoxy, steht, und bevorzugt R10 für einen Rest aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy steht;
R13 für (C1-C6) -Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Benzyl, insbesondere Methyl, steht;
b, c und d für 1 stehen und e, f und g für 0 stehen;
h für 1 oder 2, bevorzugt für 1, steht.
8. 5-Ring-Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1, 2 und 7 , worin gleichzeitig
W für R1-A-C(CH3) steht;
Y für eine Carbonylgruppe steht; Z für NH steht ;
A für einen 1,4-Phenylenrest steht;
R1 für einen Amino-imino-methyl-Rest steht;
B für einen Methylenrest steht;
D für CH(Phenyl) steht;
E für Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Isopropoxycarbonyl steht;
R für Wasserstoff steht;
b, c, d und h für 1 stehen und e, f und g für 0 stehen, und bevorzugt an dem ChiralitätsZentrum in der 4-Position des Imidazolidin-Rings und dem für D stehenden chiralen
Kohlenstoffatom jeweils eine einheitliche Konfiguration vorliegt.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Fragmentkondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel II X
Figure imgf000098_0001
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Figure imgf000098_0002
ausführt, wobei
W, Y, Z, B, D, E und R sowie b, d, e, f, g und h wie in den Ansprüchen 1 bis 8 angegeben definiert sind und G für Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, aktivierte
Carbonsäurederivate, wie Säurechloride, Aktivester oder gemischte Anhydride, oder für Isocyanato steht.
10. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze als Hemmstoffe der Thrombozytenaggregation, der Metastasierung von Karzinomzellen sowie der Osteoclastenbindung an die Knochenoberfläche.
11. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ein oder mehrere physiologisch verträgliche Salze davon als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Zusatzstoffen und gegebenenfalls noch ein oder mehrere andere pharmakologische Wirkstoffe enthält.
12. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ein oder mehrere physiologisch verträgliche Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man diese zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Zusatzstoffen und gegebenenfalls noch einem oder mehreren anderen pharmakologischen Wirkstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
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