SK284287B6 - Heterocyklické zlúčeniny ako inhibítory adhézie leukocytov a antagonisty VLA-4, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje - Google Patents

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú inhibítormi adhézie a migrácie leukocytov a/alebo antagonistami adhézneho receptora VLA-4, ktorý patrí do skupiny integrínov, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú účinné pri liečení alebo profylaxii ochorení, ktoré sú spôsobené nežiaducim rozsahom adhézie leukocytov a/alebo migrácie leukocytov, alebo spojené s nežiaducim rozsahom adhézie leukocytov a/alebo migrácie leukocytov, alebo pri ktorých majú úlohu interakcie bunka-bunka alebo bunka-matrix, ktoré sú založené na vzájomnom pôsobení receptorov VLA-4 s ich ligandmi, napríklad zápalových procesov, reumatickej artritídy alebo alergických ochorení.ŕ

Description

Oblasť techniky

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (D

Im ň

W N— (B)₆— P>_s— (N)_a — (=),— <CH₂)_g— 0— tCH₂)_h— E

Z---Y (I) v ktorom jednotlivé všeobecné symboly majú uvedený význam, ktoré sú inhibítormi adhézie a migrácie leukocytov a/alebo antagonistami adhezívneho receptora VLA-4 patriaceho do skupiny integrínov. Vynález sa týka takisto spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), ich použitia na liečenie alebo profylaxiu ochorení, ktoré sú spôsobené nežiaducim rozsahom adhézie leukocytov a/alebo migrácie leukocytov alebo sú spojené s nežiaducim rozsahom adhézie leukocytov a/alebo migrácie leukocytov, alebo pri ktorých majú úlohu interakcie bunka-bunka alebo bunka-matrix, ktoré sú založené na vzájomnom pôsobení receptorov VLA-4 s ich ligandmi, napríklad zápalových procesov, reumatickej artritídy alebo alergických ochorení, ako aj použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) na prípravu liečiv na použitie pri týchto ochoreniach a farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca (D·

Doterajší stav techniky

Integríny sú skupinou adhéznych receptorov, ktoré majú podstatnú úlohu pri väzbových procesoch bunka-bunka a bunka-extracelulámy matrix. Obsahujú heterodimému štruktúru αβ, majú široké rozšírenie v bunkách a sú vo veľkej miere zachované v priebehu evolúcie. K integrálom patrí napríklad receptor fibrinogénu na trombocytoch, ktorý interaguje predovšetkým s RGD-sekvenciou fibrinogénu, alebo receptor vitronektínu na osteoklastoch, ktorý interaguje predovšetkým s RGD-sekvenciou vitronektínu alebo osteopontínu. Integríny sa rozdeľujú do troch veľkých skupín: podrodiny 32, ktorých zástupcami sú LFA-1, Mac-1 a pl50/95, zodpovední najmä za interakciu bunka-bunka v imunitnom systéme, a podrodiny Bl a B3, ktorých zástupcovia sprostredkovávajú hlavne prichytenie buniek na zložky extracelulámej matrix (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375). Medzi integríny podrodiny Bl, nazývané tiež proteíny VLA (veľmi neskoré (aktivačné) antigény; vety late (activation) antigén) patrí najmenej šesť receptorov, ktoré špecificky interagujú s fibronektinom, kolagénom a/alebo lamininom ako ligandy. V rámci rodiny VLA je v tejto veci netypický integrín VLA-4 (cx4Bl), nakoľko je obmedzený hlavne na lymfoidné a myeloidné bunky a je pri nich zodpovedný za interakciu bunka-bunka s radom iných buniek. VLA-4 sprostredkováva napríklad interakcie T- a B-lymfocytov s fragmentom viažucim heparín 11 ľudského plasmafibronektínu (FN). Väzba VLA-4 s fragmentom viažucim heparín II ľudského plazmofibronektínu je založená predovšetkým na interakcii s LDVP-sekvenciou. Na rozdiel od receptora fibrinogénu alebo vitronektínu nie je VLA-4 typickým integrínom viažucim RGD (Kilger a Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347).

Leukocyty cirkulujúce v krvi normálne majú iba malú afinitu k vaskulámym endoteliálnym bunkám, tvoriacim výstelku krvných ciev. Cytokíny, ktoré sú vylučované zapálenými tkanivami, spôsobujú aktiváciu endoteliálnych buniek, a tým expresiu radu antigénov na bunkových povrchoch. Patria sem napríklad adhézne molekuly ELAM-1 (endoteliálna bunková adhézna molekula I; endothelial celí adhesion molecule-1; taktiež označovaná ako E-selektín), ktorá viaže okrem iného neutrofily, ICAM-1 (interceluláma adhézna molekula 1; intercellular adhesion molecule-1), ktorá interaguje s LFA-1 (s leukocytovou funkciou súvisiacou s antigénom I, leucocyte function-associated antigén 1) na leukocytoch a VCAM-1 (vaskuláma bunková adhézna molekula 1; vascular celí adhesion molecule-1), ktorá viaže rôzne leukocyty, okrem iného lymfocyty (Osbom a kol., Celí 1989, 59, 1203). VCAM-1 je, takisto ako ICAM-1, členom superrodiny imunoglobulínových génov. VCAM-1 (skôr známy ako INCAM-110) je charakterizovaný ako adhézna molekula, ktorá je indukovaná na endoteliálnych bunkách zápalovými cytokínmi, ako je TNF a IL-1, a lipopolysacharidmi (LPS). Elices a kol. (celí 1990, 60, 577) zistili, že VLA-4 a VCAM-1 tvoria pár rcceptor-ligand, sprostredkujúci prichytenie lymfocytov na aktivovaný endotel. K väzbe VCAM-1 a LVA-4 nedochádza pritom pomocou interakcie VLA-4 s RGD-sekvenciou, nakoľko takáto sekvencia nie je vo VCAM-1 obsiahnutá (Bergélson a kol., Current Biology 1995, 5, 615). VLA-4 sa však vyskytuje aj na iných leukocytoch, a pomocou adhézneho mechanizmu VCAM-l/VLA-4 je sprostredkované prichytenie aj iných leukocytov alebo lymfocytov. VLA-4 predstavuje ojedinelý príklad receptora Bl-integrínu, ktorý pomocou ligandov VCAM-1 prípadne fibronektínu má podstatnú úlohu tak pri interakciách bunka-bunka, ako aj pri interakciách bunka-extracelulámy matrix.

Cytokínmi indukované adhézne molekuly majú dôležitú úlohu pri odvádzaní leukocytov do extravaskulárnych oblastí tkaniva. Leukocyty sú odvádzané do zapálových oblastí tkaniva pomocou bunkových adhéznych molekúl, ktoré sú exprimované na povrchu endoteliálnych buniek a slúžia ako ligandy pre proteíny alebo proteínové komplexy na povrchoch leukocytov (receptory) (pojmy ligand a receptor je možné používať tiež vice verša). Leukocyty z krvi sa musia najskôr prichytiť na endoteliálne bunky, a potom môžu prejsť do synovia. Pretože sa VCAM-1 viaže na bunky, ktoré nesú integrín VLA-4 (oc4Bl), ako eozinofily, T- a B-lymfocyty, monocyty alebo tiež neutrofily, prislúcha mu a tiež mechanizmu VCAM-l/VLA-4 funkcia odvádzania týchto buniek z krvného riečiska do infikovaných oblastí a zápalových ložísk (Elices a kol., Celí 1990, 60, 577; Osbom, Celí 1990, 62, 3; Issekutz a kol., J. Exp. Med. 1996, 183,2175).

Adhézny mechanizmus VCAM-l/VLA-4 sa uviedol do súvislosti s radom fyziologických a patologických procesov. VCAM-1 je okrem cytokínmi indukovaným endotelom exprimovaný okrem iného nasledujúcimi bunkami: myoblastami, lymfoidnými dendritickými bunkami a tkanivovými makrofágmi, reumatickým synoviom, cytokínmi stimulovanými nervovými bukami, parietálnymi epitelovými bunkami Bowmanovho puzdra, renálnym tubulámym epitelom, zapáleným tkanivom pri odmietnutí transplantovaného srdca a ľadviny a črevného tkaniva pri ochorení „štep verzus hostiteľ“. VCAM-1 je exprimovaný takisto na takých tkanivových oblastiach arteriálneho endotelu, ktoré zodpovedajú včasným arteriosklerotickým plakom v modele na králikoch. Ďalej je VCAM-1 exprimovaný na folikulámych dendritických bunkách ľudských lymfatických uzlín a nachádza sa na stromatických bunkách kostnej drene, napríklad pri myšiach. Posledné výskumy naznačujú, že VCAM-1 má funkciu vo vývoji B-buniek. VLA-4, okrem toho, že sa nachádza na bunkách hematopoetického pôvodu, sa nachádza taktiež napríklad na melanómových bun kových líniách, a adhézny mechanizmus VCAM-l/VLA-4 sa uviedol do súvislosti s metastázovaním takýchto nádorov (Rice a kol., Science 1989, 246, 1303).

Hlavná forma, v ktorej sa VCAM-1 in vivo vyskytuje na endoteliálnych bunkách a ktorá je dominantnou formou in vivo, bola označená ako VCAM-7D a obsahuje sedem imunoglobulínových domén. Domény 4, 5 a 6 sa svojou aminokyselinovou sekvenciou podobajú doménam 1, 2 a 3. Štvrtá domcna jc v prípade ďalšej formy tvorenej šiestimi doménami, označovanej ako VCAM-6D, odstránená alternatívnym zostrihom (splicingom). VCAM-6D môže takisto viazať bunky exprimujúce VLA-4.

Ďalšie údaje o VLA-4, VCAM-1, integrínoch a adhéznych proteínoch sa nachádzajú napríklad v článkoch, ktoré uverejnili Kilger a Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Celí Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, str. 79; a Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16,379.

Na základe úloh, ktoré má mechanizmus VCAM-1/VLA-4 pri procesoch bunkovej adhézie, a ktoré majú význam napríklad pri infekciách, zápaloch alebo ateroskleróze, boli urobené pokusy potláčať pomocou zásahov do týchto adhéznych procesov ochorenia, najmä napríklad zápaly (Osbom a kol., Celí 1989, 59, 1203). Jedna z takýchto metód je použitie monoklonálnych protilátok proti VLA-4. Také monoklonálne protilátky, ktoré ako antagonisty VLA-4 blokujú interakciu medzi VCAM-1 a VLA-4, sú známe. Napríklad monoklonálne protilátky HP2/1 a HP1/3 proti VLA-4 inhibujú prichytenie Ramos-buniek exprimujúcich VLA-4 (buniek podobných B-bunkám) na ľudské endoteliálne bunky pupočnej šnúry a na COS-bunky transfektovanej VCAM-1.

Takisto inhibuje monoklonálna protilátka 4B9 proti VCAM-1 adhézii Ramos buniek, Jurkat-buniek (buniek podobných T-bunkám) a buniek HL60 (buniek podobných granulocytom) na COS-bunky transfekované genetickými konštruktmi, ktoré spôsobujú, že tieto bunky exprimujú VCAM-6D a VCAM-7D. Údaje z in vitro testov s protilátkami proti a4-podjednotke VLA-4 svedčia o tom, že je blokované prichytenie lymfocytov na synoviálne endotelové bunky, čo je adhézia, ktorá má úlohu pri reumatickej artritíde (van Dinther-Janssen a kol., J. Immunol. 1991, 147, 4207).

In vivo pokusmi sa zistilo, že experimentálna autoimunitná encefalomyelitída môže byť inhibovaná monoklonálnymi protilátkami proti ct4. Migrácia leukocytov do zápalového ložiska je takisto blokovaná monoklonálnymi protilátkami proti a4-reťazcu VLA-4. Ovplyvnenie adhézneho mechanizmu závislého od VLA-4 pomocou protilátok sa skúmalo taktiež na modele astmy, na zistenie úlohy VLA-4 pri odvádzaní leukocytov do zapáleného pľúcneho tkaniva (USSN 07/821; EP-A-626 861). Dávka protilátok proti VLA-4 inhibovala reakciu neskorších fáz a prílišnú reakciu dýchacích ciest v alergických prípadoch.

Bunkový adhézny mechanizmus závislý od VLA-4 sa skúmal takisto v modele zápalového ochorenia čriev (inflammatory bowel disease; IBD) na primátoch. V tomto modele, ktorý zodpovedá ulcerativnej kolitide u človeka, spôsobovala dávka protilátok proti VLA-4 podstatné zníženie akútneho zápalu.

Okrem toho bolo možné preukázať, že bunková adhézia závislá od VLA-4 má úlohu pri nasledujúcich klinických stavoch vrátane nasledujúcich chronických zápalových procesov: reumatickej artritíde (Cronstein a Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices a kol., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405), diabetes mcllitus (Yang a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494), systémovom lupus erythematosus (Takeuchi a kol., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008), alergiách oneskoreného typu (alergiách typu IV) (Elices a kol., Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, str. 77), roztrúsenej skleróze (Yednock a kol., Náture 1992, 356, 63), malárii (Ockenhouse a kol., J. Exp. Med. 1992, 176, 1183), artérioskleróze (Obrien a kol., J. Clin. Invest. 1993, 92, 945), transplantáciách (Isobe a kol., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867 až 868), rôznych malignych nádoroch, napríklad melanóme (Renkonen a kol., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763), lymfóme (Freedman a kol., Blood 1992, 79, 206) a iných (Albelda akol., J. Celí Biol. 1991,114, 1059).

Blokovanie VLA-4 pomocou vhodných antagonistov ponúka účinné terapeutické možnosti, najmä napríklad na liečenie rôznych zápalových stavov vrátane astmy a zápalového ochorenia čriev. Zvláštny význam antagonistov VLA-4 na liečenie reumatickej artritídy pritom vychádza, ako už bolo uvedené, zo skutočnosti, že leukocyty sa predtým ako môžu migrovať do synovia musia najskôr z krvi prichytiť na endoteliálne bunky, pri ktorom prichytení má úlohu receptor VLA-4. Uvedené bolo už skôr, že pomocou látok produkovaných v zápaloch je na endoteliálnych bunkách indukovaný VCAM-1 (Osbom, Celí 1990, 62, 3; Stoolman, Celí 1989, 56, 907) a že dochádza k odvádzaniu rôznych leukocytov do oblastí infekcií a zápalových ložísk. T-bunky pritom adherujú na aktivovaný endotel hlavne pomocou adhéznych mechanizmov LFA-1/1CAM-1 a VLA-4/VCAM-1 (Springer, Celí 1994, 76, 301). Pri väčšine synoviálnych T-buniek je pri reumatickej artritíde zvýšená väzbová kapacita VLA-4 pre VCAM-1 (Postigo a kol., J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445). Okrem toho sa pozorovalo zosilnenie viazania synoviálnych T-buniek na fibronektin (Laffon a kol., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; MoralesDucret a kol., J. Immunol. 1992, 149, 1424). VLA-4 je takisto vysoko regulovaný pokiaľ ide o jeho expresiu a takisto pokiaľ ide o jeho funkciu na T-lymfocytoch reumatickej synoviálnej membrány. Blokovanie väzby VLA-4 na jeho fyziologické ligandy VCAM-1 a fibronektin umožňuje efektivne bránenie artikulámym zápalovým procesom alebo ich zmiernenie. To bolo potvrdené takisto pomocou pokusov s protilátkou HP2/1 na krysách (Lewis) s adjuvantom vyvolanou artritídou, kedy sa pozorovala efektívna prevencia ochorenia (Barbadillo a kol., Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427). VLA-4 predstavuje dôležitú terapeutickú cieľovú molekulu.

Uvedené protilátky proti VLA-4 a použitie protilátok ako antagonistov VLA-4 je opísané v patentových prihláškach WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 a WO-A-95/19790. V patentových prihláškach WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 a WO-A-96/20216 sú ako antagonisty VLA-4 opísané peptidické zlúčeniny. Použitie protilátok a peptidických zlúčenín ako liečiv je však spojené s nevýhodami, napríklad nedostatočnou orálnou dostupnosťou, ľahkou odbúrateľnosťou alebo imunogénnym pôsobením pri dlhodobejšom použití, a pretrváva teda potreba nájdenia antagonistov VLA-4 s vhodnými vlastnosťami na použitie v terapii a profylaxii.

Vo WO-A-95/14008 sú opísané substituované 5-kruhové heterocykly, ktoré obsahujú na N-konci molekuly aminovú, amidínovú alebo guanidinovú funkciu a majú inhibičné pôsobenie na agregáciu trombocytov. V nemeckej patentovej prihláške 19635522.2 sú opísané heterocykly, ktoré sú inhibítormi resorbcie kostí. Vo WO-A-96/33976 (a nemeckej patentovej prihláške 19515177.1) sú opísané určité deriváty hydantoínu so 4-kyanfenylovým zvyškom v polohe 4 hydantoinového kruhu, ktoré sú medziproduktmi na prípravu účinných látok, opísaných vo WO-A-95/14008.

Farmakologické účinky týchto derivátov kyanfenylhydantoínu však neboli opísané. Predložený vynález sa týka ďalších heterocyklických zlúčenín, ktoré sú antagonistmi VLA-4 a/alebo inhibítormi adhézie leukocytov.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I)

-l ! ?

w 'N— (B)_b— (C)_c— (N)„ — (CH₂),--(0,— o-- (CH₂)_h-- E

Z----Y in v ktorom

W predstavuje skupinu R'-A-C(R¹³) alebo R‘-A-CH=C, Y znamená karbonylovú, tiokarbonylovú alebo metylénovú skupinu,

Z predstavuje skupinu N(R°), atóm kyslíka, atóm síry alebo metylénovú skupinu,

A znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylénové skupiny s 3 až 12 atómami uhlíka, alkyléncykloalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylénfenylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti, alkylénfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a fenylénalkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alebo dvojväzbový zvyšok päť- alebo šesťčlenného nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý môže obsahovať 1 alebo 2 atómy dusíka a môže byť raz alebo dvakrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo dvojitou väzbou naviazaným kyslíkom alebo sírou, alebo predstavuje priamu väzbu,

B znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylénové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylénfenylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylénovej časti, pričom dvojväzbový alkylénový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškom vybraným zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylová skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylalkylové skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti prípadne substituované arylalkylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylovej časti prípadne substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, D predstavuje skupinu C(R²)(R³), N(R³) alebo CH=C(R³), E znamená tetrazolylovú skupinu, skupinu (R^SO)₂P(O), HOS(O)₂, R’NHSjOh alebo R¹⁰CO,

R predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť raz alebo viackrát substituované fluórom, R° znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, bicykloalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, bicykloalkylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, tricykloalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, tricykloalkylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pripadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti pripadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu v heteroarylovej časti pripadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu CHO, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, cykloalkylalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, bicykloalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti, bicykloalkylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, tricykloalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti, tricykloalkylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej časti pripadne substituovanú arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylkarbonylovú skupinu, v heteroarylovej časti pripadne substituovanú heteroarylalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu alkyl-S(O)_n s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu cykloalkyl-S(O)_n s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, skupinu cykloalkylalkyl-S(O)„ s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu bicykloalkyl-S(O)„ so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti, skupinu bicykloalkylalkyl-S(O)„ so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu tricykloalkyl-S(O)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti, skupinu tricykloalkylalkyl-S(O)„ so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(O)_n so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej časti prípadne substituovanú skupinu arylalkyl-S(O)_n so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-S(O)_n alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu heteroarylalkyl-S(O)_n s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom n má hodnotu 1 alebo 2,

R¹ predstavuje skupinu -S-R²¹, -S-S-R²¹, -S(O)-R²² -S(O)2-R²², -S-OR²¹,-S(O)-OR^2,,-S(O)2-OR²¹,-S-N(R²')-R^2B, -S(O)-N(R²ⁱ)-R²⁸, -S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -S-C(O)-R²¹,

-S-C(O)-OR²², -S-C(S)-SR²², -S-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S-C(S)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(O)-R²¹,-O-C(S)-R²¹,-O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R^2I)-R^2S, -O-S(O)2-OR²¹, -O-S(O)-OR²¹, -O-S(O)2-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)2-R²², -O-S(O)-R²², -O-P(O)(OR²¹)2, -O-P(O)(OR²¹)-N(R²¹)-R²⁸,-O-P(O)(N(R²¹)-R^2B)2, -\(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸>C(O)-SR²², -N(R²⁸)-C(S)-OR²², -N(R²⁸)-C(S)-SR²², -N(R²⁸)-C(S)-R²¹, -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R^2S, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)2-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)2-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-0R²¹,-N(R²⁸)-S(O)2-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-P(O)(OR²¹)2, -N(R²⁸)-P(O)(OR²¹)-N(R²¹)-R²⁸,-N(R²⁸)-P(O)(N(R²¹)-R²⁸)2, -N(R²⁸)-P(O)(R²²)-OR²¹,-N(R²⁸)-P(O)(R²²)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-P(O)(R²²)2, -P(O)(OR²¹)2, -P(O)(OR^2I)-N(R^2I)-R^2S, -P(O)(N(R²¹)-R²⁸)2j-P(O)(R²²)-OR²¹,-P(O)(R²²)-N(R²¹)-R²⁸, -P(O)(R²²)2, -C(S)-R²¹, -C(S)-SR²¹, -C(S)-N(R²¹)-R²⁸, kyanoskupinu, atóm halogénu, nitroskupinu alebo metyléndioxyskupinu, alebo zvyšok prípadne substituovaného päťaž štmásťčlenného mono- alebo polycyklického nasýteného alebo nenasýteného heterocyklického kruhu všeobecného vzorca

kde

Q¹ znamená skupinu -C(R^2I)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka alebo atóm síry,

Q² predstavuje skupinu -S(O)- alebo -S(O)₂- a

Q³ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu C(R^2I)(-)- alebo -N(-)-, pričom tento heterocyklický kruh môže byť na skupinu A naviazaný cez voľnú väzbu skupiny -C(R²¹)(-)- alebo -N(-)vo význame symbolu Q³ alebo cez ľubovoľný iný kruhový atóm uhlíka, a pričom v prípade, že je tento heterocyklický kruh naviazaný na kruhový systém obsiahnutý v skupine A, môže byť tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém v skupine A takisto anelovaný cez dva susediace atómy,

R² predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

R³ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pripadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkinylovej časti, pyridylovú skupinu, skupinu R”NH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH3)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH3)R¹⁵ alebo CONHR¹³,

R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 28 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne raz alebo viackrát substituovaná rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 ató mami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylaminokarbonylové skupiny s 2 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a vždy 1 až 3 atómy uhlíka v druhej a tretej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 18 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, arylalkoxykarbonylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktoré môžu byť v arylovej časti takisto substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupiny Het-CO, prípadne substituované cykloalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, skupiny HOS(O)₂-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny R⁹NHS(O)2-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny (R⁸O)2P(O)-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, atómy halogénov, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a zvyšky R⁵,

R⁵ znamená prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok mono- alebo bicyklického päť- až dvanásťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý môže byť aromatický, čiastočne hydrogenovaný alebo celkom hydrogenovaný a môže obsahovať jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru, zvyšok R⁶ alebo zvyšok R^ÚCO-, pričom arylový zvyšok a nezávisle od neho heterocyklický zvyšok môžu byť raz alebo viackrát substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu,

R⁶ predstavuje skupinu R⁷R⁸N, R⁷O alebo R⁷S, alebo postranný reťazec aminokyseliny, zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti taktiež substituovaný a/alebo môže byť v ňom peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CH₂-, alebo ester, alebo amid uvedených zvyškov, pričom namiesto voľných funkčných skupín môžu byť prípadne prítomné atómy vodíka alebo hydroxymetylové skupiny a/alebo pričom voľné funkčné skupiny môžu byť chránené chrániacimi skupinami obvyklými v chémii peptidov,

R⁷ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s I až 18 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo arylalkyloxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 18 atómami uhlíka v alkyloxylovej časti, pričom alkylové skupiny môžu byť prípadne substituované aminoskupinou a/alebo pričom arylové zvyšky môžu byť raz alebo viackrát, najmä raz, substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo znamená zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je pripadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti taktiež substituovaný a/alebo v ňom môže byť peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CH₂-,

R⁸ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti tiež substituovaná,

R⁹ znamená atóm vodíka, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylaminokarbonylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, prípadne substituovanú arylaminokarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

R¹⁰ predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti tiež substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo mono- alebo di(alkyl)-aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, R¹¹ znamená atóm vodíka, skupinu R^12a, R^l2a-CO, H-CO, R^12a-O-CO, R^l2b-CO, R^l2b-CS, R^l2a-S(O)2 alebo R^12b-S(O)2, R^l2a predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo zvyšok R¹⁵,

R^l2b znamená aminoskupinu, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu R^12a-NH,

R¹³ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti pripadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

R¹⁵ znamená skupinu R¹⁶-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu R¹⁶,

R¹⁶ predstavuje šesť- až dvadsaťštyričlenný bicyklický alebo tricyklický zvyšok, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže takisto obsahovať jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru, a ktorý môže byť takisto substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a oxoskupinu, R*¹ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pripadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pripadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť raz alebo viackrát substituované fluórom a zvyšky R²¹, pokiaľ sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rôzne, R²² predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pripadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť raz alebo viackrát substituované fluórom a zvyšky R²², pokiaľ sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rôzne,

R²⁸ znamená jeden zo zvyškov R²¹-, R^2IN(R²¹)-, R²¹C(O)-, R²²O-C(O)-, R²¹N(R²¹)-C(O)- alebo R²¹N(R²¹)C(=N(R²'))-,

R²⁹ predstavuje jeden zo zvyškov R²²-, R²¹N(R²¹)-, R²¹C(O)-, R²²O-C(O)-, R^2IN(R²')-C(O)- alebo R^2IN(R²¹)-C(=N(R²¹))-,

Het znamená cez atóm dusíka naviazaný zvyšok päť- až desaťčlenného monocyklického alebo polycyklického heterocyklu, ktorý môže byť aromatický alebo čiastočne nenasýtený alebo nasýtený, môže obsahovať jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne ďalšie kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, dusík a síru, a ktorý môže byť na atómoch uhlíka a na ďalších kruhových atómoch dusíka prípadne substituovaný, pričom na ďalších kruhových atómoch dusíka môžu byť ako substituenty prítomné rovnaké alebo rôzne zvyšky R^h, R^hCO alebo RO-CO, kde

R^h predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, symboly b, c, d a f nezávisle od seba majú vždy hodnotu 0 alebo 1, pričom všetky tieto symboly naraz nemôžu mať hodnotu 0, a symboly e, g a h majú nezávisle od seba vždy hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, vo všetkých svojich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli, pričom však, pokiaľ súčasne W predstavuje skupinu 4-kyanfenyl-C(R¹³), Y znamená karbonylovú skupinu, Z predstavuje skupinu NR^Oa, B znamená nesubstituovaná metylénová skupinu, R predstavuje skupinu R^a, symboly b, c a d majú hodnotu 1 a symboly e, f a g majú hodnotu 0, potom D neznamená skupinu C(R^2a)(R^3a), pričom symboly R^Oa, R^a a R^2a nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, a

R^3a znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo 2-, 3alebo 4-pyridylovú skupinu.

Alkylové zvyšky môžu byť priame alebo rozvetvené. To platí takisto v prípade, že tieto alkylové zvyšky nesú substituenty alebo sú prítomné ako substituenty iných zvyškov, napríklad v prípade alkoxylových, alkoxykarbonylových a aralkylových zvyškov. Zodpovedajúcim spôsobom to platí aj pre alkylénovú zvyšky. Medzi príklady vhodných alkylových zvyškov s 1 až 28 atómami uhlíka patrí: metylová, etylová, propylová, butylová, pentylová, hexylová, heptylová, oktylová, decylová, undecylovú, dodecylová, tridecylovú, pentadecylová, hexadecylová, heptadecylová, nonadecylová, cikosylová, dokosylová, trikosylová, pentakosylová, hekakosylová, heptakosylová, oktakosylová, izopropylová, izobutylová, izopentylová, neopentylová, izohexylová, 3-metylpentylová, 2,3,5-trimetylhexylová, .s'eA-butylová./erc-butylová a ŕerc-pentylovú skupina. Výhodnými alkylovými zvyškami sú metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek-butylová a terc-butylová skupina. Medzi príklady alkylénových zvyškov patrí metylénová, etylénová, tri-, tetra-, penta- a hexametylénová skupina alebo alkylovou skupinou substituovaná metylénová skupina, napríklad metylénová skupina, ktorá je substituovaná metylovou, etylovou, izopropylovou, izobutylovou alebo íerc-butylovou skupinou.

Takisto alkenylové a alkenylénové zvyšky, ako aj alkinylové zvyšky, môžu byť priame alebo rozvetvené. Medzi príklady alkenylových zvyškov patrí vinylová, 1-propenylová, alylová, butenylová a 3-metyl-2-butenylová skupina, medzi príklady alkenylénových zvyškov patri vinylénová alebo propenylénová skupina, medzi príklady alkinylových zvyškov patrí etinylová, 1-propinylová alebo propargylová skupina.

Cykloalkylovými zvyškami sú najmä cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylová, cyklononylovú, cyklodecylovú, cykloundecylovú a cyklododecylová skupina, ktoré skupiny však môžu byť takisto substituované napríklad alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka. Medzi príklady substituovaných cykloalkylových zvyškov patrí 4-metylcyklohexylovú a 2,3-dimetylcyklopentylovú skupina. To isté platí analogicky pre cykloalkylénové zvyšky.

Šesť- až dvadsaťštyričlenné bicyklické a tricyklické zvyšky vo význame symbolu R¹⁶ sa formálne získajú odtrhnutím jedného atómu vodíka z bicyklov, prípadne tricyklov. Bicykly a tricykly, ktoré tvoria základ týchto zvyškov, môžu ako kruhové členy obsahovať iba atómy uhlíka, a môže teda ísť o bicykloalkúny alebo tricykloalkúny, môžu však takisto obsahovať jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne heteroatómi vybrané zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru, a môže teda ísť98* o aza-, oxa- a tiabicyklo- a tricykloalkúny. Pokiaľ sú prítomné heteroatómy, je výhodne prítomný jeden alebo dva heteroatómy, najmä atómy dusíka alebo kyslíka. Heteroatómy môžu byť v ľubovoľných polohách v bi- prípadne tricyklickej kostre, môžu sa nachádzať v môstikoch alebo v prípade atómov dusíka taktiež na styku kruhov. Ako bicyklo- a tricykloalkúny taktiež ich heterocyklické analógy môžu byť plne nasýtené alebo môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých väzieb, výhodne obsahujú jednu alebo dve dvojité väzby alebo sú najmä celkom nasýtené. Ako bicyklo- a tricykloalkúny tak aj ich heterocyklické analógy a ako nasýtení taktiež aj nenasýtení zástupcovia týchto bi- a tricyklov môžu byť nesubstituované alebo substituované v ľubovoľných vhodných polohách jednou alebo viacerými oxoskupinami a/alebo jednou alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metylovými alebo izopropylovými skupinami, výhodne metylovými skupinami. Voľná väzba bicyklického alebo tricyklického zvyšku sa môže nachádzať v ľubovoľnej polohe molekuly, zvyšok môže byť teda naviazaný tiež cez atóm na styku kruhov alebo atóm v môstiku. Voľná väzba sa môže takisto nachádzať v ľubovoľnej stereochemickej polohe, napríklad v exo- alebo endo-polohe.

Ako príklady základných telies bicyklických kruhových systémov, od ktorých je možné odvodiť bicyklický zvyšok, sa môžu uviesť norboman (= bicyklo[2,2, ljheptún), bicyklo[2,2,2]-oktán a bicyklo[3,2,1 joktán, medzi príklady systémov obsahujúcich heteroatómy, nenasýtených alebo substituovaných systémov patrí 7-azabicyklo[2,2,l]heptán, bicyklo[2,2,2]okt-5-én a kafr (= 1,7,7-trimetyl-2-oxobicyklo[2,2, ljheptún).

Ako príklady systémov, od ktorých je možné odvodiť tricyklický zvyšok, sa môže uviesť twistan (= tricyklo[4,4,0, 0^3,8]dekan), adamantan (= tricyklo[3,3,1,1^3,7]dekan), noradamantan (= tricyklo[3,3,l,0³’⁷]nonan), tricyklo[2,2,l,0²’⁶]heptan, tricyklo[5,3,2,0⁴’⁹]dodekan, tricyklo[5,4,0,0^2,9]undekan alebo tricyklo[5,5,l,0^3,1 'jtridekan.

Výhodne sú bicyklické alebo tricyklické zvyšky vo význame symbolu R¹⁶ odvodené od bicyklov pripadne tricyklov s mostíkmi, teda od systémov, v ktorých majú kruhy spoločne dva alebo viac ako dva atómy. Výhodné sú ďalej taktiež bicyklické alebo tricyklické zvyšky so 6 až 18 kruhovými členmi, zvlášť výhodne so 7 až 12 kruhovými členmi.

Konkrétnymi zvlášť výhodnými bi- a tricyklickými zvyškami sú 2-norbomylový zvyšok, ako s voľnou väzbou v exo-polohe taktiež s voľnou väzbou v endo-polohe, 2-bicyklo[3,2,l]oktylový zvyšok, 1-adamantylový zvyšok, 2-adamantylový zvyšok a noradamantylový zvyšok, napríklad 3-noradamantylový zvyšok. Ešte výhodnejší je 1- a 2-adamantylový zvyšok.

Arylovými skupinami so 6 až 14 atómami uhlíka sú napríklad fenylovú, naftylová, bifenylovú,antrylová alebo fluorenylová skupina, pričom výhodná je 1-naftylová,2-naftylovú a najmä fenylovú skupina. Arylové zvyšky, najmä fenylové zvyšky, môžu byť raz alebo viackrát, výhodne raz, dvakrát alebo trikrát, substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, benzylovú skupinu, benzyloxyskupinu, skupiny (R⁸O)2P(O) a (R⁸0)2P(0)-0- a tetrazolylovú skupinu. Zodpovedajúcim spôsobom to platí napríklad pre zvyšky ako aralkylovej alebo arylkarbonylovej skupiny. Aralkylovými zvyškami sú najmä benzylovú skupina, ako aj 1- a 2-naftylmetylová skupina, 2-, 3- a 4-bifenylylmetylová skupina a 9-fluorenylmetylová skupina, pričom tieto skupiny môžu byť takisto substituované. Substituovanými aralkylovými zvyškami sú napríklad benzylová a naftylmetylová skupina substituovaná v arylovej časti jedným alebo viacerými alkylovými zvyškami s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä alkylovými zvyškami s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad 2-, 3- a 4-metylbenzylová, 4-izobutylbenzylová, 4-terc-butylbenzylová, 4-oktylbenzylová, 3,5-dimetylbenzylová, pentametylbenzylová, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-metyl-l-naftylmetylová a 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-metyl-2-naftylmetylová skupina, benzylová a naftylmetylová skupina substituovaná v arylovej časti jedným alebo viacerými alkoxylovými zvyškami s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä alkoxylovými zvyškami s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad 4-metoxybenzylová, 4-neopentyloxybenzylová, 3,5-dimetoxybenzylová, 3,4-metyléndioxybenzylová a 2,3,4-trimetoxybenzylová skupina, ďalej 2-, 3- a 4-nitrobenzylová skupina, halogénbenzylové skupiny, napríklad 2-, 3- a 4-chlór- a 2-, 3- a 4-fluórbenzylová skupina, 3,4-dichlórbenzylová skupina a pentafluórbenzylová skupina a trifluórmetylbenzylové skupiny, napríklad 3- a 4-trifluórmetylbenzylová skupina alebo 3,5-bis(trifluórmetyl)benzylová skupina. Substituované aralkylové zvyšky môžu však tiež obsahovať rozdielne substituenty. Medzi príklady pyridylových skupín patrí 2-pyridylová, 3-pyridylová a 4-pyridylová skupina.

V prípade monosubstituovaných fenylových zvyškov sa substituent môže nachádzať v polohe 2, 3 alebo 4, pričom výhodné sú polohy 3 a 4. Pokiaľ je fenylová skupina dvakrát substituovaná, môžu byť substituenty vo vzájomných polohách 1,2, 1,3 alebo 1,4. Dvakrát substituované fenylové skupiny môžu byť teda vzhľadom na miesto naviazania substituované v polohách 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 alebo 3,5. V prípade dvakrát substituovaných fenylových zvyškov sú obidva substituenty výhodne umiestnené v polohe 3 a 4, vzhľadom na miesto naviazania. V prípade trikrát substituovaných fenylových zvyškov sa môžu substituenty nachádzať napríklad v polohách 2,3,4, 2,3,5, 2,4,5, 2,4,6, 2,3,6 alebo 3,4,5. To isté platí zodpovedajúcim spôsobom pre fenylénové zvyšky, ktorými môže byť napríklad 1,4-fenylénová alebo 1,3-fenylénová skupina.

Fenylénalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti sú najmä fenylénmetylová skupina (-C₆H₄-CH₂-) a fenylénetylová skupina, alkylénfenylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti sú najmä metylénfenylová skupina (-CH₂-C₆H₄-). Fenylénalkenylovými skupinami s 2 až 6 atómami uhlíka v alkcnylovej časti sú najmä fenylénetenylová skupina a fenylénpropenylová skupina.

Heteroarylovou skupinou je mono- alebo polycyklický aromatický zvyšok s 5 až 14 kruhovými členmi, ktorý ako kruhové členy obsahuje 1 až 5 heteroatómov. Medzi príklady heteroatómov patrí dusík, kyslík a síra. Pokiaľ je prítomných viac heteroatómov, môžu byť tieto heteroatómy rovnaké alebo rôzne. Heteroarylové zvyšky môžu byť takisto raz alebo viackrát, výhodne raz, dvakrát alebo trikrát, substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä al koxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, benzylovú skupinu, benzyloxyskupinu, skupiny (R⁸O)2P(O) a (R⁸O)2P(O)-O- a tetrazolylovú skupinu. Výhodne je heteroarylovou skupinou mono- alebo bicyklický aromatický zvyšok, ktorý obsahuje 1, 2, 3 alebo 4, najmä 1 až 3, rovnaké alebo rôzne heteroatómy vybrané zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru, a ktorý môže byť substituovaný 1, 2, 3 alebo 4, najmä 1 až 3, rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a benzylovú skupinu. Zvlášť výhodne je heteroarylovou skupinou mono- alebo bicyklický aromatický zvyšok s 5 až 10 kruhovými členmi, najmä päťaž šesťčlenný monocyklický aromatický zvyšok, ktorý obsahuje 1, 2 alebo 3, najmä 1 alebo 2, rovnaké alebo rôzne heteoatómy vybrané zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru, a ktorý môže byť substituovaný 1 alebo 2 rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a benzylovú skupinu.

Zvyšky heterocyklických kruhov všeobecného vzorca

ktoré môžu predstavovať symbol R¹, môžu byť v kruhu plne nasýtené alebo môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých väzieb. Okrem substituentov v skupinách Q¹ a Q³ môžu tieto heterocyklické kruhy niesť ako substituenty ešte jeden alebo viac ďalších, rovnakých alebo rôznych zvyškov R²¹ a/alebo atómov halogénov. Významy -CR²¹(-)- a -N(-)obsiahnuté v definícii symbolu Q³ je treba chápať tak, žc dve z troch voľných väzieb atómu uhlíka prípadne atómu dusíka smerujú k susediacim členom v kruhu a tretia voľná väzba smeruje ku skupine A, a teda že je v tomto prípade tento heterocyklický kruh naviazaný na skupinu A cez skupinu Q³. Pokiaľ je heterocyklický kruh anelovaný na skupinu A cez dva susediace atómy, ide o kondenzovaný kruhový systém. Heterocyklický kruh môže byť anelovaný cez skupinu Q³ a susediaci atóm uhlíka alebo cez dva ľubovoľné susediace atómy uhlíka. Medzi príklady takýchto kondenzovaných kruhových systémov patria zvyšky

ktoré potom zodpovedajú zoskupeniu R’-A vo všeobecnom vzorci (I).

Heterocyklické zvyšky vo význame zvyšku mono- alebo bicyklického päť- až dvanásťčlenného heterocyklického kruhu v definícii symbolu R⁵ môžu byť aromatické alebo čiastočne, alebo celkom nasýtené a môžu byť substituované najmä na atóme dusíka alkylovou skupinou s 1 až 7 ató mami uhlíka, napríklad metylovou alebo etylovou skupinou, fenylovou skupinou alebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, napríklad benzylovou skupinou, a/alcbo na jednom alebo viac atómoch uhlíka alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metoxyskupinou, fenylalkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, napríklad benzyloxyskupinou alebo oxoskupinou.

Medzi príklady heterocyklov, od ktorých môže byť odvodená heteroarylová skupina alebo zvyšok mono-, alebo bicyklického päť- až dvanásťčlenného heterocyklického kruhu, patrí pyrol, furán, tiofén, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, tetrazol, pyridín, pyrazín, pyrimidín, indol, izoindol, indazol, ftalazín, chinolín, izochinolín, chinoxalín, chinazolín, cinolin, β-karbolin alebo benzoanelované, cyklopenta-, cyklohexa- alebo cykloheptaanelované deriváty týchto heterocyklov. Dusíkaté heterocykly sa môžu vyskytovať taktiež vo forme N-oxidov.

Zvyšky, ktoré môžu byť prítomné vo význame heteroarylovej skupiny alebo zvyšku mono- alebo bicyklického päť- až dvanásťčlenného heterocyklického kruhu, sú napríklad 2- alebo 3-pyrolylová, fenylpyrolylová, napríklad 4alebo 5-fenyl-2-pyrolylová, 2-furylová, 2-tienylová, 4-imidazolylová, metylimidazolylová, napríklad l-metyl-2-, -4alebo -5-imidazolylová, l,3-tiazol-2-ylová, 2-, 3- alebo 4-pyridylová, 2-, 3- alebo 4-pyridyl-N-oxidová, 2-pyrazinylová, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinylová, 2-, 3- alebo 5-indolylová skupina, substituovaná 2-indolylová skupina, napríklad 1-metyl-, 5-metyl-, 5-metoxy-, 5-benzyloxy-, 5-chlór alebo 4,5-dimetyl-2-indolylová skupina, l-benzyl-2- alebo -3-indolylová, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolylová, cyklohepta[b]-5-pyrolylová, 2-, 3- alebo 4-chinolylová, 1-, 3- alebo 4-izochinolylová, l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolylová, 2-chinoxalinylová, 2-bcnzofuranylová, 2-benzotienylová, 2-benzoxazolylová alebo benzotiazolylová skupina, alebo ako zvyšky čiastočne hydrogenovaných alebo celkom hydrogenovaných heterocyklických kruhov, napríklad takisto dihydropyridinylová, pyrolidinylová, napríklad 2- alebo 3-(N-metylpyrolidinylová), piperazinylová, morfolinylová, tiomorfolinylová, tetrahydrotienylová alebo benzodioxolanylová skupina.

Heterocyklické zvyšky vo význame symbolu Het môžu byť na atómoch uhlíka a/alebo na kruhových atómoch dusíka nesubstituované alebo raz, alebo viackrát, napríklad dvakrát, trikrát, štyrikrát alebo päťkrát, substituované rovnakými alebo rôznymi substituentmi. Atómy uhlíka môžu byť substituované napríklad alkylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénom, nitroskupinou, aminoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, metyléndioxyskupinou, kyanoskupinou, hydroxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, benzylovou skupinou, benzyloxyskupinou, skupinou (R⁸O)2P(O) alebo (R⁸O)2P(O)-O- alebo tetrazolylovou skupinou. Atómy síry môžu byť oxidované pri vzniku sulfoxidov alebo sulfónov. Medzi príklady významov symbolu Het patrí 1-pyrolylová, 1-imidazolylová, 1-pyrazolylová, 1-tetrazolylová, dihydropyridin-1-ylová, tetrahydropyridin-l-ylová, 1-pyrolidinylová, 1-piperidinylová, 1-piperazinylová, 4-substituovaná 1-piperazinylová, 4-morfolinylová, 4-tiomorfolinylová, l-oxo-4-tíomorfolinylová, l,l-dioxo-4-tiomorfoIinylová, perhydroazepin-l-ylová, 2,5-dimetyl-l -pyrolylová, 2,6-dimetyl-l

-piperidinylová, 3,3-dimetyl-4-morfolinylová, 4-izopropyl-2,2,6,6-tetrametyl-l-piperazinylová, 4-acetyl-l-piperazinylová a 4-etoxykarbonyl-l-piperazinylová skupina.

Halogénom je fluór, chlór, bróm alebo jód, najmä fluór alebo chlór.

Prirodzené alebo neprirodzené aminokyseliny môžu byť v prípade, že sú chirálne, vo všetkých stereochemických formách, napríklad v D- alebo L-forme, alebo vo forme zmesi stereoizomérov, napríklad vo forme racemátu. Výhodné sú α-aminokyseliny a β-aminokyseliny, najmä výhodné sú α-aminokyseliny. Ako príklady aminokyselín, ktoré prichádzajú do úvahy, je možné uviesť (zrov. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, zväzok 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974):

AAd, Abu, -/Abu, ABz, 2ABz, sAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, BAib, Ala, BAla, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Αρε, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)₂, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ilc, Isc, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, BLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nie, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, BThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tie, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, terc-butylglycín (Tbg), neopentylglycín (Npg), cyklohexylglycín (Chg), cyklohexylalanin (Cha), 2-tienylalanín (Thia), 2,2-difenylaminooctovú kyselinu, 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctovú kyselinu a 2-(p-chlórfenyl)aminooctovú kyselinu.

Zvyšok aminokyseliny, iminokyseliny alebo azaaminokyseliny, alebo dipeptidu sa získa ako je v chémii peptidov bežné zo zodpovedajúcej aminokyseliny, iminokyseliny alebo azaaminokyseliny, alebo dipeptidu tak, že sa z N-koncovej aminoskupiny alebo z iminoskupiny formálne odstráni atóm vodíka prípadne sa z karboxylovej skupiny formálne odstráni hydroxyskupina. Pod pojmom „postranný reťazec aminokyseliny“ sa rozumie postranný reťazec prirodzených alebo neprirodzených aminokyselín. Azaaminokyseliny sú prirodzené alebo neprirodzené aminokyseliny, v ktorých je jedna jednotka CH nahradená atómom dusíka, napríklad v α-aminokyselinách je základná stavebná jednotka

X. /Χχ^ X ' n

N ΤΓ nahradená zoskupením N [|

X' o o

Ako zvyšky iminokyselín prichádzajú do úvahy najmä zvyšky heterocyklov vybraných zo súboru zahŕňajúceho pyrolidín-2-karboxylovú kyselinu, piperidín-2-karboxylovú kyselinu, l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-3-karboxylovú kyselinu, dekahydroizochinolín-3-karboxylovú kyselinu, oktahydroindol-2-karboxylovú kyselinu, dekahydrochinolin-2-karboxylovú kyselinu, oktahydrocyklopenta[b]pyrol-2-karboxylovú kyselinu, 2-azabicyklo[2,2,2]oktán-3-karboxylovú kyselinu, 2-azabicyklo[2,2,l]heptán-3-karboxylovú kyselinu, 2-azabicyklo[3,l,0]hexán-3-karboxylovú kyselinu, 2-azaspiro[4,4]nonan-3-karboxylovú kyselinu, 2-azaspiro[4,5]dekan-3-karboxylovú kyselinu, spiro(bicyklo[2,2,l]-heptan)-2,3-pyrolidin-5-karboxylovú kyselinu, spiro(bicyklo-[2,2,2]oktan)-2,3-pyrolidín-5-karboxylovú kyselinu, 2-azatricyklo[4,3,0,l⁶’’]dekan-3-karboxylovú kyselinu, dekahydrocyklohepta[b]pyrol-2-karboxylovú kyselinu, dekahydrocyklookta[c]-pyrol-2-karboxylovú kyselinu, oktahydrocyklopenta[c]pyrol-2-karboxylovú kyselinu, oktahydroizoindol-1-karboxylovú kyselinu, 2,3,3a,4,6a-hexa hydrocyklopenta[b]pyrol-2-karboxylovú kyselinu, 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-karboxylovú kyselinu, tetrahydrotiazol-4-karboxylovú kyselinu, izoxazolidín-3-karboxylovú kyselinu, pyrazolidín-3-karboxylovú kyselinu a hydroxypyrolidín-2-karboxylovú kyselinu, pričom všetky tieto kyseliny môžu byť prípadne substituované (pozri nasledujúce vzorce):

ocr ccr

HO ζ^οοI

Heterocykly tvoriace základ uvedených zvyškov sú známe napríklad z US-A-4 344 949, US-A-4 374 847, US-A-4 350 704, EP-A 29 488, EP-A 31 741, EP-A 46 953,

EP-A 49 605, EP-A 49 658, EP-A 50 800, EP-A 51 020,

EP-A 52 870, EP-A 79 022, EP-A 84 164, EP-A 89 637,

EP-A 90 341, EP-A 90 362, EP-A 105 102, EP-A 109 020, EP-A 111 873, EP-A 271 865 a EP-A 344 682.

Dipeptidy môžu ako stavebné kamene obsahovať prirodzené alebo neprirodzené aminokyseliny, iminokyseliny, ako aj azaaminokyseliny. Prirodzené alebo neprirodzené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny a dipeptidy môžu byť ďalej takisto vo forme esterov prípadne amidov, ako napríklad metylesterov, etylesterov, izopropylesterov, izobutylesterov, íerc-butylesterov, benzylesterov, nesubstituovaných amidov, etylamidov, semikarbazidov alebo -aminoalkylamidov s 2 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti.

Funkčné skupiny aminokyselín, iminokyselín a dipeptidov môžu byť chránené. Vhodné chrániace skupiny, ako napríklad uretánové chrániace skupiny, karboxylové chrániace skupiny a chrániace skupiny postranných reťazcov, opísali Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, č. 3, str. 14 až 23 a Biillesbach, Kontakte (Merck), 1980, č. 1, str. 23 až 35. Zvlášť je možné uviesť nasledujúce skupiny: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boe, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO₂), Z(Hal„), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, tercbutyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.

Fyziologicky prijateľnými soľami zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú zvlášť farmaceutický použiteľné alebo netoxické soli.

Takéto soli môžu byť napríklad v prípade zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú kyslé skupiny, napríklad karboxylové, sulfónové alebo fosfónové zoskupenie, tvorené s anorganickými zásadami, napríklad zlúčeninami alkalických kovov alebo kovov alkylických zemín, alebo amoniakom. Soľami zlúčenín všeobecného vzorca (I) môžu byť napríklad sodné, draselné, horečnaté, vápenaté alebo amóniové soli. Takisto môžu byť soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) vytvorené s fyziologicky prijateľnými organickými zásadami, napríklad fyziologicky prijateľnými organickými amínmi, ako trietylamínom, etanolamínom alebo tris-(2-hydroxyetyl)amínom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú zásadité skupiny, napríklad aminoskupinu alebo guanidinoskupinu, tvoria soli s anorganickými kyselinami, ako napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou alebo kyselinou fosforečnou a s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako napríklad s kyselinou octovou, citrónovou, benzoovou, maleínovou, fumarovou, vínnou, metánsulfónovou alebo p-toluénsulfónovou.

Solí je možné zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) získať pomocou obvyklých postupov, ktoré sú odborníkovi známe, napríklad uvedením do styku s organickou alebo anorganickou kyselinou alebo zásadou v rozpúšťadle alebo dispergačnom činidle, alebo taktiež výmenou aniónov alebo výmenou katiónov z iných soli.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu vyskytovať v stereoizomémych formách. Pokiaľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú jedno alebo viac centier asymetrie, môžu tieto centrá byť nezávislé od seba v S-konfigurácii alebo R-konfigurácii. Vynález zahŕňa všetky možné stereoizoméry, napríklad enantioméry a diastcrcoméry, a zmesi dvoch alebo viacerých stereoizomémych foriem, napríklad zmesi enantiomérov a/alebo diastereomérov, vo všetkých pomeroch. Enantioméry sú teda predmetom vynálezu v enantioméme čistej forme, tak ľavotočivé ako aj pravotočivé antipódy, vo forme racemátov a vo forme zmesí obidvoch enantiomérov vo všetkých pomeroch. Pokiaľ dochádza k cis/trans-izomérii, sú predmetom vynálezu ako cis-forma taktiež trans-forma a zmesi týchto foriem.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu môžu okrem toho obsahovať pohyblivé atómy vodíka, a môžu sa teda vyskytovať v rôznych tautomémych formách. Všetky takéto tautoméry sú takisto predmetom vynálezu. Vynález ďalej zahŕňa všetky solváty zlúčenín všeobecného vzorca (I), napríklad hydráty alebo adukty s alkoholmi, ako aj deriváty zlúčenín všeobecného vzorca (I), napríklad estery, profarmaká a metabolity, ktoré pôsobia ako zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Jednotlivé všeobecné symboly vo všeobecnom vzorci (I) majú výhodne nasledujúce významy.

W výhodne predstavuje skupinu R -A-C(R¹³).

A výhodne znamená metylénovú, etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, pentametylénovú, cyklohexylénovú, fenylcnovú, metylénfenylénovú, metylénfenylmetylovú, fenylénmetylovú alebo fenylénetylovú skupinu.

Y predstavuje výhodne karbonylovú skupinu. Z znamená výhodne skupinu N(R°).

B výhodne predstavuje metylénová, etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú,vinylénovú alebo fenylénovú skupinu alebo substituovanú metylénová alebo etylénovú skupinu. Zvlášť výhodne B predstavuje dvojväzbový metylénový zvyšok alebo etylénový zvyšok (= 1,2-etylénový zvyšok), pričom každý z týchto zvyškov môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný a výhodne je substituovaný. Obzvlášť výhodne B predstavuje substituovaný alebo nesubstituovaný metylénový zvyšok, najmä substituovaný metylénový zvyšok. Pokiaľ je dvojväzbový metylénový zvyšok alebo etylénový zvyšok (= 1,2-etylénový zvyšok) vo význame symbolu B substituovaný, je substituovaný výhodne zvyškom vybraným zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylová skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, najmä cykloalkylovú skupiny s 5 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, najmä cykloalkylalkylové skupiny s 5 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované arylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti prípadne substituované arylalkylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej častí, prípadne substituované heteroarylové skupiny a v hcteroarylovej časti prípadne substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, a zvlášť výhodne je substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, teda priamym alebo rozvetveným alkylovým zvyškom s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka.

D výhodne predstavuje skupinu C(R²)(R³).

E výhodne znamená skupinu R^l0CO.

R predstavuje výhodne atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, najmä atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu.

R° výhodne znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvlášť výhodne znamená prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo v heteroarylovej Časti pripadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvlášť výhodne znamená v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, a ešte výhodnejšie znamená v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti. Zvlášť výhodné je pokiaľ R° znamená nesubstituovaná alebo v arylovej časti raz alebo viackrát substituovanú bifenylmetylovú, naftylmetylovú alebo benzylovú skupinu.

R¹ výhodne predstavuje skupinu -S(O)-N(R^2I)-R²⁸, -S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(O)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹ )-R²⁸, -O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,

-O-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸,-O-S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(S)-R²¹, -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸,-N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)2-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)2-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-OR²’,-N(R²⁸)-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -C(S)-R²¹ alebo

-C(S)-N(R²¹)-R²⁸ alebo kyanoskupinu alebo zvyšok prípadne substituovaného päť- až štmásťčlenného mono- alebo polycyklického nasýteného alebo nenasýteného heterocyklického kruhu všeobecného vzorca

kde

Q¹ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka alebo atóm síry,

Q² predstavuje skupinu -S(O)- alebo -S(O)₂- a

Q³ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu C(R²¹)(-)- alebo -N(-)-, pričom tento heterocyklický kruh môže byť na skupinu A naviazaný cez voľnú väzbu skupiny -C(R²¹)(-)- alebo -N(-)vo význame symbolu Q³ alebo cez ľubovoľný iný kruhový atóm uhlíka, a pričom v prípade, že je tento heterocyklický kruh naviazaný na kruhový systém obsiahnutý v skupine A, môže byť tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém v skupine A takisto anelovaný cez dva susediace atómy.

Zvlášť výhodne R¹ znamená jeden zo zvyškov -O-C(O)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁹)-C(O)-OR²²,-N(R^2S)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸ alebo kyanoskupinu.

R² výhodne predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka.

R³ výhodne znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, pyridylovú skupinu, skupinu RNH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH3)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH3)R'⁵ alebo CONHR¹⁵, zvlášť výhodne znamená prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu RNH, CON(CH₃)R⁴ alebo CONHR⁴

R⁴ výhodne predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá môže byť pripadne substituovaná ako je uvedené v definícii symbolu R⁴, zvlášť výhodne predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo dvoma zvyškami uvedenými v definícii symbolu R⁴.

R¹¹ výhodne znamená atóm vodíka, skupinu R^l2a, R^12a-CO, H-CO, R^l2a-O-CO, R^12b-CO, R^l2b-CS alebo R^l2a-S(O)2, zvlášť výhodne znamená atóm vodíka, skupinu R^l2a, R^12aCO, R^12a-O-CO, R^l2b-CO, R^l2b-CS alebo R'^2a-S(O)2, najmä zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, skupiny R^12cCO, prípadne substituované skupiny aryl-S(O)2 so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, skupiny alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, v arylovej časti prípadne substituované arylalkylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny R⁹NHS(O)2 a R¹⁵, pričom R^c predstavuje a tóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkynylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, akoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti takisto substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo mono- alebo di(alkyl) aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, zvyšok R¹⁵ alebo R¹⁵-O-. Zvlášť výhodne R znamená skupinu R^12a, R^12a-CO, R^12a-O-CO, R^12b-CO, R^l2b-CS alebo R’*^a-S(O)2, a ešte výhodnejšie znamená skupinu R^l2a, R’^2a-CO, R^l2a-O-CO, R^,2b-CO alebo R^12a-S(O)2.

R^12a výhodne predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo zvyšok R¹⁵.

R^12b výhodne znamená skupinu R^12a-NH.

R¹³ výhodne predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka , zvlášť výhodne predstavuje atóm vodíka najmä alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, pričom zvlášť výhodným alkylovým zvyškom vo význame symbolu R¹³ je metylová skupina.

R¹⁵ výhodne znamená skupinu R^1Ď-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu R¹⁶, zvlášť výhodne skupinu R¹⁶-alkyl s 1 atómom uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu R¹⁶. Ešte výhodnejšie v prípade, že R³ predstavuje skupinu COOR¹⁵, R¹⁵ znamená exo-2-norbomylový zvyšok, endo-2-norbomylový zvyšok alebo bicyklo[3,2,l]oktylový zvyšok, a v prípade, že R³ predstavuje skupinu CONHR¹⁵, R¹⁵ ešte výhodnejšie znamená exo-2-norbomylový zvyšok, endo-2-norbomylový, 3-noradamantylový zvyšok, a najmä I -adamantylový zvyšok, 2-adamantylový zvyšok, 1 -adamantylmetylový zvyšok alebo 2-adamantylmetylový zvyšok.

R¹⁶ výhodne predstavuje sedem- až dvanásťčlenný bicyklický alebo tricyklický zvyšok s mostíkom, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže obsahovať jeden až štyri rovnaké alebo rôzne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru, a ktorý môže byť takisto substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a oxoskupinu.

Het výhodne znamená cez atóm dusíka naviazaný zvyšok päť- až desaťčlenného nasýteného monocyklického alebo polycyklického heterocyklu, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva rovnaké alebo rôzne ďalšie kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, dusík a síru, a ktorý môže byť na atómoch uhlíka a na ďalších kruhových atómoch dusíka prípadne substituovaný, pričom na ďalších kruhových atómoch dusíka môžu byť ako substituenty prítomné rovnaké alebo rôzne zvyšky R^h, R^hCO alebo R^hO

CO. Zvlášť výhodne Het znamená zvyšok heterocyklu, ktorý neobsahuje žiadny ďalší kruhový heteroatóm alebo obsahuje jeden ďalší kruhový heteroatóm vybraný zo skupiny zahŕňajúcej, dusík, kyslík a síru, a zvlášť výhodne Het znamená cez atóm dusíka naviazaný zvyšok päť-, šesť- alebo sedemčlenný nasýtený monocyklický heterocyklus, ktorý neobsahuje žiadny ďalší kruhový heteroatóm alebo obsahuje jeden ďalší kruhový heteroatóm vybraný zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru, pričom takisto v týchto prípadoch môže byť zvyšok Het nesubstituovaný alebo substituovaný na atómoch uhlíka a/alebo ďalších kruhových atómoch dusíka.

Symboly b, c a d nezávisle od seba majú výhodne vždy hodnotu 1.

Symboly e, g a h nezávisle od seba majú výhodne vždy hodnotu 0, 1, 2 alebo 3.

Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú také zlúčeniny, v ktorých súčasne

W predstavuje skupinu R’-A-C(R¹³) alebo R^!-A-CH=C, Y znamená karbonylovú, tiokarbonylovú alebo metylénovú skupinu,

Z predstavuje skupinu N(R°), atóm kyslíka, atóm síry alebo metylénovú skupinu,

A znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylénové skupiny s 3 až 12 atómami uhlíka, alkyléncykloalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylénfenylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti, alkylénfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a fenylénalkenyIové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alebo dvojväzbový zvyšok päť- alebo šesťčlenného nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý môže obsahovať 1 alebo 2 atómy dusíka a môže byť raz alebo dvakrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo dvojitou väzbou naviazaným kyslíkom alebo sírou, alebo predstavuje priamu väzbu,

B znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylénové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylénfenylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylénovej časti,

D predstavuje skupinu C(R²)(R³), N(R³) alebo CH=C(R³), E znamená tetrazolylovú skupinu, skupinu (R⁸O)2P(O), HOS(O)2, R⁹NHS(O)2 alebo R¹⁰CO, symboly R a R° nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pripadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti pripadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť raz alebo viackrát substituované fluórom,

R¹ predstavuje skupinu -S-R²¹, -S-S-R²¹, -S(O)-R²² -S(O)2-R²², -S-OR²¹,-S(O)-OR²¹,-S(O)2-OR^2I,-S-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -S-C(O)-R²¹, -S-C(O)-OR²², -S-C(S)-SR²², -S-C(O)-N(R^2I)-R²⁸, -S-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,-O-C(O)-R²¹,-O-C(S)-R²¹,-O-C(O)-OR²²,

-O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)2-OR²¹, -O-S(O)-OR²¹, -O-S(O)2-N(R^2I)-R²⁸, -O-S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)2-R²², -O-S(O)-R²², -O-P(O)(OR²¹)2, -O-P(O)(OR²¹)-N(R²')-R²⁸,-O-P(O)(N(R^2I)-R²⁸)2, -N(R^2tj-C(O)-OR·’, -N(R²⁸)-C(O)-SR²², -N(R²⁸)-C(S)-OR²², -N(R²⁸)-C(S)-SR²², -N(R²⁸)-C(S)-R²¹, -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)2-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)2-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)2-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R²¹)-R²⁸,-N(R²⁸)-P(O)(OR²')2, -N(R²⁸)-P(O)(OR²¹)-N(R²¹)-R²⁸,-N(R²⁸)-P(O)(N(R²¹)-R²⁵)2, -N(R²⁸)-P(O)(R²²)-OR²¹,-N(R^2S)-P(O)(R²²)-N(R²¹)-R²⁸, NÍR^PÍOXR²²^ -P(OXOR^2I)2, -P(O)(OR²¹)-N(R²¹)-R^2S, -P(O)(N(R²ⁱ)-R²⁸)2,-P(O)(R²²)-OR²',-P(O)(R²²)-N(R²')-R²⁸, -P(O)(R²²)₂, -C(S)-R²¹, -C(S)-SR²¹, -C(S)-N(R²¹)-R²⁸, kyanoskupinu, atóm halogénu, nitroskupinu alebo metyléndioxyskupinu alebo zvyšok pripadne substituovaného päťaž štmásťčlenného mono- alebo polycyklického nasýteného alebo nenasýteného heterocyklického kruhu všeobecného vzorca kde

Q¹ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka alebo atóm síry,

Q² predstavuje skupinu -S(O)- alebo -S(O)₂- a

Q³ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu C(R²¹)(-)- alebo -N(-)-, pričom tento heterocyklický kruh môže byť na skupinu A naviazaný cez voľnú väzbu skupiny -C(R²¹)(-)- alebo -N(-)vo význame symbolu Q³ alebo cez ľubovoľný iný kruhový atóm uhlíka, a pričom v prípade, že je tento heterocyklický kruh naviazaný na kruhový systém obsiahnutý v skupine A, môže byť tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém v skupine A takisto anelovaný cez dva susediace atómy,

R² predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

R³ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkinylovej časti, pyridylovú skupinu, skupinu RⁿNH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH3)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH3)R¹⁵ alebo CONHR¹⁵,

R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 28 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne raz alebo viackrát substituovaná rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylaminokarbonylové skupiny s 2 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a vždy 1 až 3 atómy uhlíka v druhej a tretej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 18 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, arylalkoxykarbonylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktoré môžu byť v arylovej časti takisto substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, prípadne substituované cykloalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, skupiny HOS(O)₂-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny R⁹NHS(O)2-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny (R⁸O)2P(O)-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, atómy halogénov, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a zvyšky R⁵,

R⁵ znamená pripadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok mono- alebo bicyklického päť- až dvanásťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý môže byť aromatický, čiastočne hydrogenovaný alebo celkom hydrogenovaný a môže obsahovať jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru, zvyšok R⁶ alebo zvyšok R⁶CO-, pričom arylový zvyšok a nezávisle od neho heterocyklický zvyšok môžu byť raz alebo viackrát substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu,

R⁶ predstavuje skupinu R⁷R⁸N, R⁷O alebo R⁷S, alebo postranný reťazec aminokyseliny, zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti taktiež substituovaný a/alebo môže byť v ňom peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CH₂-, alebo ester, alebo amid uvedených zvyškov, pričom namiesto voľných funkčných skupín môžu byť prípadne prítomné atómy vodíka alebo hydroxymetylové skupiny a/alebo pričom voľné funkčné skupiny môžu byť chránené chrániacimi skupinami obvyklými v chémii peptidov,

R⁷ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo arylalkyloxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 18 atómami uhlíka v alkyioxylovej časti, pričom alkylové skupiny môžu byť prípadne substituované aminoskupinou a/alebo pričom arylové zvyšky môžu byť raz alebo viackrát, najmä raz, substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s až 8 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo znamená zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti taktiež substituovaný a/alebo v ňom môže byť peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CH₂-,

R⁸ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti tiež substituovaná,

R⁹ znamená atóm vodíka, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylaminokarbonylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, prípadne substituovanú arylaminokarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

R¹⁰ predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti tiež substituovaná, pripadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo mono-, alebo di(alkyl)-aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, R¹' znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, skupinu R^I2CO, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(O)2 so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu R⁹NHS(O)2 alebo zvyšok R¹⁵

R¹² predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti tiež substituovaná, prípadne substituovanú aryloxy skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, zvyšok R^IS alebo zvyšok R¹⁵-0-,

R¹³ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

R¹⁵ znamená skupinu R¹⁶-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu R¹⁶,

R¹⁶ predstavuje šesť- až dvadsaťštyričlenný bicyklický alebo tricyklický zvyšok, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže takisto obsahovať jeden až štyri rovnaké alebo rôzne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru, a ktorý môže byť takisto substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a oxoskupinu,

R²¹ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti pripadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti pripadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť raz alebo viackrát substituované fluórom a zvyšky R²¹, pokiaľ sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rôzne, R²² predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pripadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť raz alebo viackrát substituované fluórom a zvyšky R²², pokiaľ sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rôzne,

R²⁸ znamená jeden zo zvyškov R²¹-, R²¹N(R²¹)-, R^2IC(O)-, R²²O-C(O)-, R²¹N(R²¹)-C(O)- alebo R^2IN(R²¹)-C(=N(R²¹))-,

R²⁹ predstavuje jeden zo zvyškov R²²-, R²¹N(R²¹)-, R^2IC(O)-, R²²O-C(O)-, R²¹N(R²’)-C(O)- alebo R²¹N(R²¹)C(=N(R²¹))-, symboly b, c, d a f nezávisle od seba majú vždy hodnotu O alebo 1, pričom všetky tieto symboly naraz nemôžu mať hodnotu O, a symboly e, g a h majú nezávisle od seba vždy hodnotu O, 1, 2, 3,4, 5 alebo 6, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľnej soli, pričom však, pokiaľ súčasne W predstavuje skupinu 4-kyanfenyl-C(R¹³), Y znamená karbonylovú skupinu, Z predstavuje skupinu NR^Oa, B znamená nesubstituovaná metylénovú skupinu, R predstavuje skupinu R^a, symboly b, c a d majú hodnotu 1 a symboly e, f a g majú hodnotu O, potom D neznamená skupinu C(R^2a)(R^3a), pričom symboly R^Oa, R^a a R^2a nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, a

R^3a znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až. 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti pripadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo 2-, 3alebo 4-pyridylovú skupinu.

Zvlášť výhodnými skupinami všeobecného vzorca (I) sú také zlúčeniny, v ktorých súčasne

W predstavuje skupinu R'-A-CH=C, v ktorej A znamená fenylénový zvyšok alebo metylénfenylový zvyšok, alebo W predstavuje skupinu R’-A-C(R¹³), v ktorej A znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho metylénovú, etylénovú, trimetylénovú, tatrametylénovú, pentametylénovú, cyklohexylénovú, fenylénovú, fenylénmetylovú, metylénfenylovú alebo metylénfenylmetylovú skupinu,

B znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho metylénovú, etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, vinylénovú a fenylénovú skupinu alebo znamená substituovanú metylénovú alebo etylénovú skupinu, E znamená skupinu R^l0CO,

R predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu,

R° znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, pripadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

R¹ predstavuje skupinu

-S(O)-N(R²')-R²⁸, -S(O)2-N(R^2I)-R²⁸, -O-C(O)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)2-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)-N(R²¹ )-R²⁸, -N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(S)-R²¹, -N(R²⁸)-C(O)-N(R²ⁱ)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)2-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)2-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-OR²¹,-N(R²⁸)-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R²ⁱ)-R²⁸, -C(S)-R²¹ alebo -C(S)-N(R^2I)-R²⁸, alebo kyanoskupinu, alebo zvyšok prípadne substituovaného päť- až štmásťčlenného mono- alebo polycyklického nasýteného alebo nenasýteného heterocyklického kruhu všeobecného vzorca

kde

Q¹ znamená skupinu -C(R^2I)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka alebo atóm síry,

Q² predstavuje skupinu -S(O)- alebo -S(O)₂- a

Q³ znamená skupinu -C(R^2I)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu C(R^2I)(-)- alebo -N(-)-, pričom tento heterocyklický kruh môže byť na skupinu A naviazaný cez voľnú väzbu skupiny -C(R^2I)(-)- alebo -N(-)vo význame symbolu Q³ alebo cez ľubovoľný iný kruhový atóm uhlíka, a pričom v prípade, že je tento heterocyklický kruh naviazaný na kruhový systém obsiahnutý v skupine A, môže byť tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém v skupine A takisto anelovaný cez dva susediace atómy,

R² predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka,

R³ znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pripadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, pyridylovú skupinu, skupinu R”NH, R⁴CO, COOR⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵ alebo CONHR¹³, a symboly e, g a h nezávisle od seba majú vždy hodnotu 0, 1, 2 alebo 3, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých

W predstavuje skupinu R’-A-C(R¹³), a

R¹³ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Jednu skupinu najmä výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (í) tvoria tie zlúčeniny, v ktorých R³ predstavuje pripadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu COOR⁴, skupinu R'’NH alebo skupinu CONHR⁴, pričom zvyšok -NHR⁴ znamená zvyšok a-aminokyseliny, jej o-aminoalkylamidu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, jej alkylesteru s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, jej arylalkylesteru so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo jej derivátu, v ktorom je karboxylová skupina prevedená na skupinu Het-CO, vo všetkých jej stereoizomémych formách a jej zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli. Zvyšok α-aminokyseliny vo význame symbolu -NHR⁴ sa formálne získa odstránením jedného atómu vodíka z aminoskupiny aminokyseliny. Špeciálne výhodné je v tejto skupine zlúčenín, pokiaľ R³ predstavuje skupinu CONHR⁴, kde zoskupenie -NHR⁴ znamená zvyšok α-aminokyseliny valínu, lyzínu, fenylglycínu, fenylalanínu alebo tryptofánu, alebo jej alkylesteru s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, jej arylalkylesteru so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a I až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo jej Het-CO-derivátu.

Ešte výhodnejšími zlúčeninami všeobecného vzorca (I) patriacim do tejto skupiny zlúčenín sú tie zlúčeniny, v ktorých súčasne

W predstavuje skupinu R'-A-C(R¹³), Y znamená karbonylovú skupinu, Z predstavuje skupinu N(R°),

A znamená etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, pentametylénovú, cyklohexylénovú, fenylénovú, fenylénmetylovú, metylénfenylovú alebo metylénfenylmetylovú skupinu,

B znamená nesubstituovaný alebo substituovaný metylénový zvyšok,

D predstavuje skupinu C(R²)(R³),

E znamená skupinu R’°CO,

R predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

R° znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

R¹ predstavuje jeden zo zvyškov -O-C(O)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R^2I)-R²⁸, -N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R^2b)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸ a -N(R²⁸)-C(S)-N(R^2I)-R²⁸ alebo kyanoskupinu,

R² predstavuje atóm vodíka, R³ znamená skupinu CONHR⁴,

R⁴ predstavuje metylovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxykarbonylovou skupinou a zvyškom vybraným zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu a benzylovú skupinu, alebo predstavuje metylovú skupinu, ktorá je substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, výhodne alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a zvyškom vybraným zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu a benzylovú skupinu, alebo predstavuje metylovú skupinu, ktorá je substituovaná skupinou Het-CO a zvyškom vybraným zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu a benzylovú skupinu,

R¹⁰ predstavuje hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, výhodne alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

R¹³ predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, najmä metylovú skupinu, symboly b, c a d majú vždy hodnotu 1, symboly e, f a g majú vždy hodnotu 0 a h má hodnotu 1 alebo 2, výhodne 1, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľnej soli.

Pokiaľ zoskupenie -NHR⁴ predstavuje zvyšok alkylesteru α-aminokyseliny s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne pokiaľ R⁴ obsahuje alkoxykarbonylový zvyšok, ide výhodne o metyl-, etyl-, izopropyl-, izobutyl alebo /erc-butylester. Pokiaľ zoskupenie -NHR⁴ predstavuje zvyšok arylalkylesteru α-aminokyseliny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ide výhodne o benzylester.

Ďalšiu skupinu veľmi výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (I) tvoria tie zlúčeniny, v ktorých súčasne

W predstavuje skupinu R'-A-CH=C, v ktorej A znamená fenylový zvyšok alebo metylénfenylový zvyšok, alebo W predstavuje skupinu R'-A-C(R¹³), v ktorej A znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho metylénovú, etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, pentametylénovú, cyklohexylénovú, fenylénovú, fenylénmetylovú, metylénfenylovú alebo metylénfenylmetylovú skupinu,

B znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho metylénovú, etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, vinylénovú a fenylénovú skupinu alebo znamená substituovanú metylénovú alebo etylénovú skupinu, E znamená skupinu R¹⁰CO,

R predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

R° znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

R¹ predstavuje skupinu -S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)2-N(R²')-R²⁸, -O-C(O)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸,-O-C(S)-N(R²¹)-R^2S, -O-S(O)2-N(R²¹)-R²⁸,-O-S(O)-N(R²ⁱ)-R²⁸, -N(R^m)-C(O)-OR²², -N (R²⁸)-C(S)-R²¹, -N(R^2S)-C(O)-N(R^2I)-R²⁸, -N(R^2s)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)2-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)2-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-OR²¹,-N(R²⁸)-S(O)₂-N(R²')-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R^2I)-R²⁸, -C(S)-R²¹ alebo -C(S)-N(R^2I)-R²⁸ alebo kyanoskupinu, alebo zvyšok prípadne substituovaného päť- až štmásťčlenného mono- ale bo polycyklického nasýteného alebo nenasýteného heterocyklického kruhu všeobecného vzorca

Q¹—^q2^q3 kde

Q¹ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka alebo atóm síry,

Q² predstavuje skupinu -S(O)- alebo -S(O)₂- a

Q³ znamená skupinu -C(R^2I)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu C(R²¹)(-)- alebo -N(-)-, pričom tento heterocyklický kruh môže byť na skupinu A naviazaný cez voľnú väzbu skupiny -C(R²')(-)- alebo -N(-)vo význame symbolu Q³ alebo cez ľubovoľný iný kruhový atóm uhlíka, a pričom v prípade, že je tento heterocyklický kruh naviazaný na kruhový systém obsiahnutý v skupine A, môže byť tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém v skupine A takisto anelovaný cez dva susediace atómy,

R² predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka,

R³ znamená skupinu CONHR¹⁵ alebo CONHR⁴, pričom R⁴ tu predstavuje nesubstituovanú alebo jedným, alebo viacerými arylovými zvyškami vždy so 6 až 14 atómami uhlíka substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, R¹⁵ znamená skupinu R¹⁶-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu R¹⁶, pričom R¹⁶ predstavuje sedem- až dvanásťčlenný bicyklický alebo tricyklický zvyšok s mostíkom, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže takisto obsahovať jeden až štyri rovnaké alebo rôzne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru, a ktorý môže byť takisto substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a oxoskupinu, a R¹⁵ najmä znamená adamantylový alebo adamantylmetylový zvyšok, symboly e, g a h nezávisle od seba majú vždy hodnotu 0, 1, 2 alebo 3, a symboly b, c a d majú vždy hodnotu 1, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Ešte výhodnejšími zlúčeninami všeobecného vzorca (I) patriacimi do tejto skupiny zlúčenín sú tie zlúčeniny, v ktorých súčasne

W predstavuje skupinu R'-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovú skupinu, Z predstavuje skupinu N(R°),

A znamená etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, pentametylénovú cyklohexylénovú, fenylénovú, fenylénmctylovú, metylénfenylovú alebo metylénfenylmetylovú skupinu,

B znamená nesubstituovaný alebo substituovaný metylénový zvyšok,

D predstavuje skupinu C(R²)(R³),

E znamená skupinu R*°CO,

R predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

R° znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, pripadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

R¹ predstavuje jeden zo zvyškov -O-C(O)-R²¹, -O-C(O)OR²², -O-C(O)-N(R^2I)-R²⁸, -N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸ a -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸ alebo kyanoskupinu,

R² predstavuje atóm vodíka,

R³ znamená skupinu CONHR¹⁵ alebo CONHR⁴, pričom R⁴ tu predstavuje nesubstituovanú alebo jedným, alebo viacerými arylovými zvyškami vždy so 6 až 10 atómami uhlíka substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, R¹⁰ predstavuje hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, výhodne alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

R¹³ predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, najmä metylovú skupinu,

R¹⁵ znamená adamantylový alebo adamantylmetylový zvyšok, symboly b, c a d majú vždy hodnotu 1, symboly e, f a g majú vždy hodnotu 0 a h má hodnotu 1 alebo 2, výhodne 1, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Ďalšiu skupinu najmä výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (I) tvoria tie zlúčeniny, v ktorých súčasne W predstavuje skupinu R'-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovú skupinu, Z predstavuje skupinu N(R°),

A znamená etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, pentametylénovú, cyklohexylénovú, fenylénovú, fenylénmetylovú, metylénfenylovú alebo metylénfenylmetylovú skupinu,

B znamená nesubstituovaný alebo substituovaný metylénový alebo etylénový zvyšok,

D predstavuje skupinu C(R²)(R³),

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

R° znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

R' predstavuje skupinu -S(O)-N(R²¹)-R^2S, -S(O)2-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(O)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R^2I)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)2-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)-N(R²¹)-R²⁸,-N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(S)-R²¹, -N(R²⁸)-C(O)-N(R²’)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)2-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)2-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-OR²¹,-N(R²⁸)-S(O)₂-N(R^2I)-R^2S, -N(R²⁸)-S(O)-N(R²¹)-R²⁸,-C(S)-R²¹ alebo -C(S)-N(R^2I)-R²⁸ alebo kyanoskupinu, alebo zvyšok prípadne substituovaného päť- až štmásťčlenného mono- alebo polycyklického nasýteného alebo nenasýteného heterocyklického kruhu všeobecného vzorca

Q^^Q2^Q3 kde

Q¹ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka alebo atóm síry,

Q² predstavuje skupinu -S(O)- alebo -S(O)₂- a

Q³ znamená skupinu -C(R^2I)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu C(R²¹)(-)- alebo -N(-)-, pričom tento heterocyklický kruh môže byť na skupinu A naviazaný cez voľnú väzbu skupiny -C(R²¹)(-)- alebo -N(-)vo význame symbolu Q³ alebo cez ľubovoľný iný kruhový atóm uhlíka, a pričom v prípade, že je tento heterocyklický kruh naviazaný na kruhový systém obsiahnutý v skupine A, môže byť tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém v skupine A takisto anelovaný cez dva susediace atómy,

R² predstavuje atóm vodíka,

R³ znamená nesubstituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je substituovaná jedným, dvoma alebo troma rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminokarbonylovú skupinu, kyanoskupinu, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu, alebo znamená pyridylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, a najmä R³ znamená nesubstituovanú alebo substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu,

R¹⁰ predstavuje hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a výhodne R¹⁰ predstavuje zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu a izopropoxyskupinu,

R¹³ predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, najmä metylovú skupinu, symboly b, c a d majú vždy hodnotu 1, symboly c, f a g majú vždy hodnotu 0 a h má hodnotu 1 alebo 2, výhodne 1, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Konečne ďalšiu skupinu najmä výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (f) tvoria tie zlúčeniny, v ktorých súčasne

W predstavuje skupinu R'-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovú skupinu,

Z predstavuje skupinu N(R°),

A znamená etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, pentametylénovú, cyklohexylénovú, fenylénovú, fenylénmetylovú, metylénfenylovú alebo metylénfenylmetylovú skupinu,

B znamená nesubstituovaný alebo substituovaný metylénový alebo etylénový zvyšok,

D predstavuje skupinu C(R²)(R³),

E znamená skupinu R^lf)CO,

R predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

R° znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

R¹ predstavuje skupinu -S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)2-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(O)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R^2I)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²ⁱ)-R²⁸,-O-S(O)2-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)-N(R^2I)-R²⁸, -N(R²’)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(S)-R²¹, -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R^2I)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)2-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R^2S)-S(O)2-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-OR²¹,-N(R²⁸)-S(O)₂-N(R²')-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R²ⁱ)-R²⁸, -C(S)-R²¹ alebo -C(S)-N(R²¹)-R²⁸ alebo kyanoskupinu, alebo zvyšok prípadne substituovaného päť- až štmásťčlenného mono- alebo polycyklického nasýteného alebo nenasýteného heterocyklického kruhu všeobecného vzorca

kde

Q¹ znamená skupinu -C(R^2I)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka alebo atóm síry,

Q² predstavuje skupinu -S(O)- alebo -S(O)₂- a

Q³ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu C(R²¹)(-)- alebo -N(-)-, pričom tento heterocyklický kruh môže byť na skupinu A naviazaný cez voľnú väzbu skupiny -C(R²¹)(-)- alebo -N(-)vo význame symbolu Q³ alebo cez ľubovoľný iný kruhový atóm uhlíka, a pričom v prípade, že je tento heterocyklický kruh naviazaný na kruhový systém obsiahnutý v skupine A, môže byť tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém v skupine A takisto anelovaný cez dva susediace atómy,

R² predstavuje atóm vodíka,

R³ znamená skupinu R”NH,

R¹⁰ predstavuje hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a výhodne R¹⁰ predstavuje zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu a izopropoxyskupinu,

R¹³ predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, najmä metylovú skupinu, symboly b, c, d a e majú vždy hodnotu 1, symboly f a g majú vždy hodnotu 0 a h má hodnotu 0, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

V rámci tejto skupiny sú ešte výhodnejšie tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých

R znamená skupinu, R^12a, R^l2a-CO, R^12a-O-CO, R^l2b-CO, R^,2b-CS alebo R^12a-S(O)2, najmä skupinu R^12a, R^12a-CO, R^12a-O-CO, R^12b-CO alebo R^12a-S(O)2,

R^l2a predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne subtituovanú arylalkylová skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, v heteroarylovej časti pripadne substituovanú heteroarylalkylo vú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo zvyšok R¹⁵, a

R^12b znamená skupinu R^12a-NH, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Špeciálne výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú tie zlúčeniny, v ktorých subtituovaný metylénový zvyšok alebo substituovaný etylénový zvyšok vo význame symbolu B nesie ako substituenty zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, najmä cykloalkylová skupiny s 5 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, najmä cykloalkylalkylové skupiny s 5 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované arylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituované arylalkylová skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované heteroarylová skupiny a v heteroarylovej časti prípadne substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli. Ešte výhodnejšie sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých B predstavuje nesubstituovaný metylénový zvyšok alebo metylénový zvyšok substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Všeobecne sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú na centrách chirality, napríklad na chirálnom atóme uhlíka v symbole D a na centre W v päťčlennom heterocykle vo všeobecnom vzorci (I), jednotnú konfiguráciu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) je možné pripraviť napríklad kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II)

W N— (B)_b--G

Z---Y so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)

H — (N)_d — (CH₂)_a—(C)f— (CH₂)₀— d— (CH₂)_h— E (III) kde majú symboly W, Y, Z, B, D, E, R ako aj b, d, e, f, g a h uvedené významy a G predstavuje hydroxykarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny, ako chlorid kyseliny alebo aktívny ester, alebo izokyanatoskupinu.

Ku kondenzácii zlúčenín všeobecného vzorca (II) sa zlúčeninami všeobecného vzorca (III) výhodne používajú osebe známe kondenzačné postupy chémie peptidov (pozri napríklad Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chémie, zväzok 15/1 a 15/2. Georg Thieme Verlag, Stuttgart,

1974). Pritom je spravidla potrebné v priebehu kondenzácie chrániť prítomné aminoskupiny nezúčastňujúce sa reakcie pomocou odstrániteľných chrániacich skupín. To isté platí pre karboxylové skupiny, ktoré sa nezúčastňujú reakcie, ktoré sú výhodne chránené vo forme alkylesteru s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, benzylesteru alebo terc-butylesteru. Chráneniu aminoskupín je možné sa vyhnúť, pokiaľ sú aminoskupiny, ktoré sa majú vytvoriť, ešte vo forme nitroskupín alebo kyanoskupín, a vytvoria sa najskôr po kondenzácii napríklad hydrogenáciou. Po kondenzácii sa prítomné chrániace skupiny vhodným spôsobom odstránia. Nitroskupiny (guanidínové chránenie), benzyloxykarbonylové skupiny a benzylesterové skupiny je možné napríklad odstrániť hydrogenáciou. Chrániace skupiny typu /erc-butylové skupiny sa odštiepia pôsobením kyseliny, zatiaľ čo 9-fluorenylmetyloxykarbonylový zvyšok sa odstráni pôsobením sekundárnych amínov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorých W predstavuje skupinu R‘-A-C(R¹³), Y znamená karbonylovú skupinu a Z predstavuje skupinu NR⁰, je možné pripraviť napríklad tak, že sa najskôr zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)

O

k vedľajším reakciám alebo k nežiaducim reakciám, ako je odborníkovi známe.

Pokiaľ W predstavuje skupinu R'-A-CH=C, je možné tento štruktúrny prvok zaviesť napríklad tak, že sa analogicky ku známym spôsobom kondenzuje aldehyd s päťčlenným heterocyklom, ktorý obsahuje v polohe zodpovedajúcej skupine W metylénovú skupinu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých je päťčlenným heterocyklom dioxo- alebo tioxooxosubstituovaný imidazolidínový kruh, v ktorom W predstavuje skupinu R‘-A-C(R¹³), je možné získať taktiež nasledujúcim spôsobom:

Reakciou α-aminokyselín alebo N-substituovaných a-aminokyselín alebo výhodne ich esteru, napríklad metyl-, etyl-, terc-butyl- alebo benzylesteru, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)

R¹- A - C(R¹³)- COOCHj (VII)

I

R°NH v ktorom majú symboly R°, R¹, R¹³ a A definované významy, s izokyanátom alebo izotiokyanátom napríklad všeobecného vzorca (VIII)

Buchererovou reakciou premenia na zlúčeniny všeobecného vzorca (V)

(v) o

v ktorom majú, taktiež ako vo všeobecnom vzorci (IV), symboly R¹, R¹³ a A definované významy (H. T. Bucherer, V. A. Lieb, J. Prakt. Chem. 141 (1934), 5). Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)

o (VI) v ktorom majú symboly R¹, R¹³, A, B a G definované významy, je možné potom získať tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (V) napríklad najskôr podrobia reakcii s alkylačným činidlom, ktoré do molekuly zavedie zvyšok -B-G. Reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (VI) s druhým reakčným činidlom všeobecného vzorca R°-LG, kde R° má definovaný význam a LG znamená nukleofilne nahraditeľnú odstupujúcu skupinu, napríklad atóm halogénu, najmä chlóru alebo brómu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovanú fenoxyskupinu alebo heterocyklickú odstupujúcu skupinu, ako napríklad imidazolylovú skupinu, sa získajú zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (II). Tieto reakcie je možné uskutočniť analogicky so známymi spôsobmi, ktoré sú pre odborníka bežné. Podľa konkrétneho prípadu tu môže byť vhodné, takisto ako vo všetkých stupňoch syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (I), pomocou chrániacich skupín vhodných pre danú syntézu dočasne blokovať funkčné skupiny, ktoré by mohli viesť

U — (B)_b—(CJ_c—(N)_d —(CH₂)_e—(C)_f—(CH₂)_o— D- (CH₂)_h- E (Vili;

v ktorom majú symboly B, D, E a R, ako aj b, c, d, e, f, g a h definované významy a U predstavuje izokyanatoskupinu alebo izotiokyanatoskupinu, sa získajú deriváty močoviny alebo tiomočoviny, napríklad všeobecného vzorca (IX) o

(C),— (C H₂)_e — 0 — (CH₂)_h — E n y ľ

N —(B)„— (C)_c— (N)_d — (CHj),— v=c _r0zn-cP^,3)-a-r¹

COOCHj

IIX>

v ktorom majú jednotlivé všeobecné symboly definované významy a V predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry, a tieto zlúčeniny sa zohriatím s kyselinou pri zmydelnení esterovej funkcie cyklizujú na zlúčeniny všeobecného vzorca (la)

Im ň

W N—(B)_b—(c>_c —(N)_d—(CH2),—(C)_f—(CH₂)_a--O—(CH₂)_h—E (la) v ktorom V predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry, W znamená skupinu R'-A-C(R¹³) a zostávajúce všeobecné symboly majú definované významy. Cyklizáciu zlúčenín všeobecného vzorca (IX) na zlúčeniny všeobecného vzorca (la) je možné uskutočniť takisto reakciou so zásadami v inertných rozpúšťadlách, napríklad reakciou s nátriumhydridom v aprotickom rozpúšťadle, ako jc dimetylformamid.

V priebehu cyklizácie je možné guanidinoskupiny blokovať pomocou chrániacich skupín, napríklad nitroskupmy. Aminoskupiny v postrannom reťazci môžu byť prítomné v chránenej forme alebo ešte vo forme nitro- alebo kyanofunkcie, ktorá sa neskôr redukuje na aminoskupinu alebo ju je možné v prípade kyanoskupiny takisto premeniť na formamidinoskupinu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých je päťčlenným heterocyklom dioxo- alebo tioxooxosubtituovaný imidazolidínový kruh, v ktorom W predstavuje skupinu R¹A-C(R¹³) a c má hodnotu 1, je možné získať taktiež tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (VII) podrobí reakcii s izokyanátom alebo izotiokyanátom všeobecného vzorca (X) o

II

U — (B)_b — C — L (X) v ktorom majú symboly B, U a b významy definovaná v prípade všeobecného vzorca (VIII) a L predstavuje alkoxyskupinu, napríklad alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metoxyskupina, etoxyskupina alebo terc-butoxyskupina, aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, napríklad fenoxyskupinu, alebo arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, napríklad benzyloxyskupinu. Získa sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (XI)

N— (B)„— C — L v=c^{Z (XI)} \

N —C(R¹³)—A—R¹

R°^x |

COOCH, v ktorom majú symboly A, B, V, L, R°, R¹, R¹³ a b významy definované skôr v prípade všeobecných vzorcov (IX) a (X), a táto zlúčenina sa potom cyklizuje pôsobením kyseliny alebo zásady, ako je opísané pre cyklizáciu zlúčenín všeobecného vzorca (IX), na zlúčeninu všeobecného vzorca (ΧΠ)

v ktorom majú symboly B, L, V, W, R° a b významy definované v prípade všeobecných vzorcov (la) a (X). Zo zlúčenín všeobecného vzorca (XII) sa potom hydrolýzou skupiny CO-L na karkoxylovú skupinu COOH a nasledujúcou reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), ako je opísané skôr pre reakciu zlúčenín všeobecných vzorcov (II) a (III), získa zlúčenina všeobecného vzorca (la). Takisto v tomto prípade môžu byť v priebehu cyklizácie funkčné skupiny prítomné v chránenej forme alebo vo forme ich predstupňov, napríklad guanidinoskupiny môžu byť blokované pomocou nitroskupiny alebo aminoskupiny môžu byť prítomné v chránenej forme alebo ešte vo forme nitro- alebo kyanofunkcie, ktorá sa neskôr redukuje na aminoskupinu alebo ju je možné v prípade kyanoskupiny taktiež premeniť na formamidinoskupinu.

Ďalším spôsobom prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (la) je napríklad reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (XIII)

IM í w N—(8}_b—(C)_e -(N)_d —(O, — (CH₂)_s —d—(CH,)„ —E

R°-N H

H (xii n í

v ktorom W predstavuje skupinu R’-A-C(R¹³) a zostávajúce všeobecné symboly majú definované významy, s fosgénom, tiofosgénom alebo ich zodpovedajúcimi ekvivalentmi (analogicky ako opísali S. Goldschmidt a M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952), 217 - 231 a C. Tropp, Chem. Ber. 61 (1928), 1431 -1439).

Uskutočnenie amínovej funkcie na guanidínovú funkciu je možné uskutočniť pomocou nasledujúcich reakčných činidiel:

1. O-metylizomočoviny (S. Weiss a H. Krommer, ChemikerZeitung 98(1974),617-618),

2. S-metylizotiomočoviny (R. F. Bome, M. L. Forrester a I. W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977), 771 - 776),

3. nitro-S-metylizotiomočoviny (L. S. Hafner a R. E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 57),

4. formamidinosulfónové kyseliny (K. Kim, Y.-T. Lin a H.

5. Mosher, Tctrah. Lett. 29 (1988), 3183 - 3186),

5. 3,5-dimetyl-l-pyrazolylformamidínium-nitrátu (F. L. Scott, D. G.O'Donovan a J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc.75 (1953), 4053 -4054),

6. N,N'-tó7erc-butyloxykarbonyl-S-metyIizotiomočoviny (R. J. Bergeron a J. S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700- 1703),

7. N-alkoxykarbonyl-, Ν,Ν'-dialkoxykarbonyl-, N-alkylkarbonyl- a N,N'-dialkylkarbonyl-S-metylizotiomočoviny (H. Woller, H. Kólling, E. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H.P. Schulz a H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984), 531 -542).

Pokiaľ ide o prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), je možné ďalej využiť údaje o vytváraní kostry molekuly, ktoré sú obsiahnuté vo WO-A-95/14008, v nemeckej patentovej prihláške 19515177.1 a vo WO-A-96/33976, ktorá jej zodpovedá, a v nemeckej patentovej prihláške

19635522.2 a v patentových prihláškach, ktoré jej zodpovedajú, napríklad v európskej patentovej prihláške

97103712.2 a americkej patentovej prihláške 08/821253.

Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ predstavuje skupinu -S-R²¹, je možné vychádzať zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (IV), v ktorých R¹ predstavuje skupinu -S-R²¹. Pokiaľ sa Buchererovej reakcii podrobujú zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorých R¹ predstavuje chránenú merkaptoskupinu, získajú sa po odštiepení chrániace skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ znamená merkaptoskupinu. Tieto zlúčeniny je možné zasa zavedením zvyšku R²¹ premeniť na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ predstavuje skupinu -S-R²¹ (kde R²¹ má iné významy ako atóm vodíka), alebo ich je možné takisto použiť ako medziprodukty na prípravu iných zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých je atómom vo zvyšku R²¹ naviazaným na skupinu A atóm síry.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ predstavuje skupinu -S(O)2-R²¹, je možné pripraviť napríklad tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ znamená skupinu -S-R²¹, oxidujú pomocou postupov známych z literatúry (zrov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, zväzok E12/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, str. 1058 a nasl.) na sulfóny, teda na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ predstavuje skupinu -S(O)₂-R²¹. Zodpovedajúcim spôsobom je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ znamená sku pinu -S-R²¹, za vhodných, pre odborníka bežných reakčných podmienok, pomocou osebe známych postupov (zrov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, zväzok EI 1/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, str. 702 a naši.) oxidovať na sulfoxidy, teda na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ predstavuje skupinu -S(O)-R²¹. Pokiaľ je to žiaduce, chránia sa pri oxidácii na sulfoxidy alebo na sulfóny na oxidáciu citlivé skupiny v molekule pred prebehnutím oxidácie pomocou vhodných chrániacich skupín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ predstavuje skupinu -S(O)2-R²¹ alebo -S(O)2-N(R^2I)-R²⁸, je možné pripraviť napríklad tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ znamená merkaptoskupinu, pomocou postupov na prípravu derivátov sulfónových kyselín známych z literatúry (porov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, zväzok E12/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, str. 1058 a nasl.) oxidujú na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ predstavuje skupinu S(O)2-OH. Z týchto sulfónových kyselín je možné potom priamo alebo cez zodpovedajúce halogenidy sulfónových kyselín získať pomocou esterifikácie alebo vytvorenia amidovej väzby zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ znamená skupinu -S(O)2-OR²¹ alebo -S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ predstavuje skupinu -S(O)-OR²¹ alebo -S(O)-N(R²’)-R²⁸, je možné pripraviť napríklad tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ znamená merkaptoskupinu, prevedú na zodpovedajúce sulfidy, teda na soli, v ktorých R¹ znamená skupinu -S’ a proti iónom je napríklad ión alkalického kovu alebo ión kovu alkalickej zeminy, a tieto soli sa potom oxidujú napríklad pomocou metachlórperoxybenzoovej kyseliny na sulfínové kyseliny, teda na zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých R¹ predstavuje skupinu -S(O)-OH (porov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, zväzok Ell/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, str. 618 a nasl.). Z týchto sulfínových kyselín je možné potom pomocou osebe známych postupov pripraviť zodpovedajúce estery sulfínových kyselín a amidy sulfínových kyselín, teda zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ predstavuje skupinu -S(O)-OR²¹ alebo -S(O)N(R^2I)-R²⁸.

Pokiaľ je to žiaduce, chránia sa takisto pri príprave derivátov sulfónových kyselín a derivátov sulfínových kyselín oxidáciou na oxidáciu citlivé skupiny v molekule pred prebehnutím oxidácie pomocou vhodných chrániacich skupín.

Okrem uvedených spôsobov je možné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I). v ktorých R¹ znamená skupinu -S(O)-R²², -S(O)2-R²², -S(O)-OR²¹, -S(O)2-OR²¹, -S(O)-N(R²¹)-R²⁸ alebo -S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸ použiť všeobecne taktiež iné postupy na prípravu zlúčenín takých typov, známe z literatúry (porov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, zväzok EI 1/1, 1985, str. 618 a nasl. alebo zväzok EI 1/2, 1985, str. 1055 a nasl.).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ znamená ďalšie skupiny obsahujúce síru, napríklad skupiny -N(R²⁸)- -C(S)-OR²², -N(R²⁸)-C(S)-SR²², -N(R²⁸)-C(S)-R²¹, -N(R²⁸)- -S(O)2-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)2-OR²¹, -N(R²⁸)- -S(O)-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)2-N(R²')-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²ⁱ)-R²⁸, -O-S(O)2-OR²¹, -O-S(O)-OR²¹, -O-S(O)2- -N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)-N(R^2I)-R²⁸, -O-S(O)2-R²², -O-S(O)-R²², -C(S)-R²¹ alebo -C(S)-N(R²¹)-R²⁸, je možné pripraviť pomocou osebe známych postupov opísaných v literatúre (porov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, zväzky EI 1/1 a EI 1/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985) z vhodných prekurzorov, pričom prispôsobenie zvoleného spôsobu syntézy konkrétnej požadovanej cieľovej molekuly pre odborníka nepredstavuje žiadny problém. To isté platí tiež pre ďalšie spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ znamená skupinu -S-R²¹.

To, čo bolo uvedené bezprostredne skôr, platí takisto pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých R' predstavuje jeden zo zvyškov obsahujúcich fosfor uvedených v definícii R¹, napríklad derivátov fosfónových kyselín alebo derivátov kyseliny fosforečnej. Tieto zlúčeniny je možné získať analogicky k postupom na prípravu takých zlúčenín známych z literatúry (porov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, zväzky EI a E2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1982) z vhodných prekurzorov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ znamená skupinu -N(R²⁸)-C(O)-NH-R²⁸, je možné pripraviť napríklad tak, že sa zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ predstavuje skupinu -NH-R²⁸, podrobia reakcii s izokyanátmi všeobecného vzorca O-C-N-R²⁸, pomocou postupov známych z literatúry (porov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, zväzok VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952, str. 132). Analogicky je možné pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ znamená skupinu -N(R²⁸)-C(S)-NH-R²⁸, pričom sa napríklad zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ predstavuje skupinu -NHR²⁸, podrobia reakcii s izotiokyanátmi všeobecného vzorca S=C=N-R²⁸. Všeobecne je možné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých R’ znamená skupinu -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸ alebo -N(R²⁸)-C(S)- -N(R²¹)-R²⁸, použiť z literatúry známe spôsoby prípravy močovín, prípadne tiomočovin (porov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, zväzok VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ predstavuje skupinu -N(R²⁹)-C(O)-OR²², je možné pripraviť napríklad tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ znamená skupinu -NHR²⁹, podrobia reakcii s estermi kyseliny chlóruhličitej všeobecného vzorca Cl-C(O)-OR²² pomocou postupov známych z literatúry (porov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, zväzok Vili, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952, str. 138). Všeobecne je možné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ predstavuje skupinu -N(R²⁹)-C(O)-OR²², použiť takisto iné spôsoby známe z literatúry (porov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, zväzok VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952). Analogicky je možné pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ znamená skupinu -N(R²⁸)-C(O)-SR²²

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ znamená skupinu -O-C(O)-NH-R²⁸, je možné pripraviť napríklad tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ znamená hydroxyskupinu, pomocou postupov známych z literatúry (porov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, zväzok VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952, str. 141) podrobia reakcii s izokyanátmi všeobecného vzorca O=C=N-R*^S. Analogicky je možné pripraviť napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ predstavuje skupinu -S-C(O)-NH-R²⁸, pričom sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ znamená merkaptoskupinu, podrobia reakcii s izokyanátmi všeobecného vzorca O=C=N-R²⁸. Analogicky je možné podrobiť reakcii izotiokyanáty všeobecného vzorca S=C=N-R²⁸. Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ predstavuje skupinu -O-C(O)-N(R²)-R²⁸ alebo -S-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, je možné všeobecne použiť spôsoby na prípravu takých deri vátov kyseliny uhličitej známe z literatúry, napríklad reakcie s halogenidmi karbamidovej kyseliny.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ predstavuje skupinu -O-C(O)-R²', je možné pripraviť napríklad tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ znamená hydroxyskupinu, podrobia reakcii pomocou osebe známych postupov opísaných v literatúre (porov. HoubenWeyl, Methoden der Organischen Chemie, zväzok VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952, str. 508 a nasl.j, napríklad reakciou s reaktívnymi derivátmi karboxylových kyselín. Zodpovedajúcim spôsobom je možné napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ znamená skupinu -O-C(O)-OR²², získať zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ znamená hydroxyskupinu, pomocou reakcie s vhodnými derivátmi kyseliny uhličitej, ako sú napríklad estery kyseliny chlóruhličitej.

Podľa uvedených uskutočnení je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých majú zvyšky W, Z, Y, B, R, D, E a b, c, d, e, f, g a h definované významy, použiť tiež ako medziprodukty na prípravu iných zlúčenín, najmä ďalších účinných látok pre liečivá, ktoré je možné zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) získať napríklad obmenou alebo zavedením zvyškov alebo funkčných skupín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých majú zvyšky W, Z, Y, B, R, D, E a b, c, d, e, f, g a h definované významy, sú antagonisty adhézneho receptora VLA-4 a/alebo inhibítory adhézie leukocytov. To platí v rovnakej miere takisto pre zlúčeniny opísané už vo WO-A-96/33976, ktoré sú z uvedenej definície zlúčenín, ktoré sú tu nárokované samé osebe, vybrané, pre ktoré však vo WO-A-96/33796 nie je opísané žiadne farmakologické pôsobenie alebo farmaceutické použitie. Nasledujúce uskutočnenie týkajúce sa farmakologického pôsobenia a použitia piati tiež pre posledne uvedené zlúčeniny. Príprava posledne uvedených zlúčenín je opísaná vo WO-A-96/33796, prípadne v nemeckej patentovej prihláške 19515177.1. Pokiaľ teda ide o použitie zlúčenín a pokiaľ ide o farmaceutické prostriedky, zahŕňa vynález zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých majú zvyšky W, Z, Y, B, R, D, E a b, c, d, e, f, g a h definované významy, taktiež však zlúčeniny opísané vo WO-A-96/33796, ktoré sú z uvedenej definície nárokovaných zlúčenín vyňaté. Pokiaľ teda ide o opísané použitie a farmaceutické prípravky, sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca (lb) c M fi

W 'N — (B)_a—- tc)_c— (N)_d —10,— (CH₂l_g— D— (CHj)_h— É Z---Y (lb) v ktorom

W predstavuje skupinu R'-A-C(R¹³) alebo R’-A-CH=C, Y znamená karbonylovú, tiokarbonylovú alebo metylenovú skupinu,

Z predstavuje skupinu N(R°), atóm kyslíka, atóm síry alebo metylénovú skupinu,

A znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénová skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylénová skupiny s 3 až 12 atómami uhlíka, alkyléncykloalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylénfenylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti, alkylénfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a fenylénalkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alebo dvojväzbový zvyšok päť- alebo šesťčlenného nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý môže obsahovať 1 alebo 2 atómy dusíka a môže byť raz alebo dvakrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo dvojitou väzbou naviazaným kyslíkom alebo sírou, alebo predstavuje priamu väzbu,

B znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylénové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylénfenylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylénovej časti, pričom dvojväzbový alkylénový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškom vybraným zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylová skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylalkylové skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti prípadne substituované arylalkylová skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované heteroarylová skupiny a v heteroarylovej časti prípadne substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, D predstavuje skupinu C(R²)(R³), N(R³) alebo CH=C(R³),

E znamená tetrazolylovú skupinu, skupinu (R⁸O)2P(O), HOS(O)2, R⁹NHS(O)2 alebo R¹⁰CO,

R predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pripadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť raz alebo viackrát substituované fluórom, R° znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, bicykloalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, bicykloalkylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, tricykloalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, tricykloalkylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu CHO, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, cykloalkylalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, bicykloalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti, bicykloalkylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, tricykloalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti, tricykloalkylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylkarbonylovú skupinu, v hetcroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu alkyl-S(O)_n s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu cykloalkyl-S(O)_n s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, skupinu cykloalkylalkyl-S(O)_n s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu bicykloalkyl-S(O)„ so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti, skupinu bicykloalkylalkyl-S(O)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu tricykloalkyl-S(O)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti, skupinu tricykloalkylalkyl-S(O)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(O)_n so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej časti prípadne substituovanú skupinu arylalkyl-S(O)_n so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-S(0)_n alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu heteroarylalkyl-S(0)_n s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom n má hodnotu 1 alebo 2,

R¹ predstavuje skupinu -S-R²¹, -S-S-R²’, -S(O)-R²² -S(O)2-R²², -S-OR^2I,-S(O)-OR^2I,-S(O)2-OR^2I,-S-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)2-N(R²¹)-R²⁸, -S-C(O)-R²¹, -S-C(O)-OR²², -S-C(S)-SR²², -S-C(O)-N(R²ⁱ)-R²⁸, -S-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,-O-C(O)-R²¹,-O-C(S)-R²¹,-O-C(O>OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²ⁱ)-R²⁸, -O-S(O)2-OR²¹, -O-S(O)-OR²¹, -O-S(O)2-N(R^2I)-R²⁸, -O-S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)2-R²², -O-S(O)-R²², -O-P(O)(OR^2I)2, -O-P(O)(OR²¹)-N(R²¹)-R²⁸,-O-P(O)(N(R²¹)-R²⁸)2, -N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R^2S)-C(O)-SR²², -N(R²⁸)-C(S)-OR²², -N(R²⁸)-C(S)-SR²²,-N(R²⁸)-C(S)-R²¹, -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)2-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)2-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-OR²¹,-N(R²⁸)-S(O)2-N(R²')-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R²')-R²⁸,-N(R²⁸)-P(O)(OR²¹)2, -N(R²⁸)-P(O)(OR²¹)-N(R²¹)-R²⁸,-N(R²⁸)-P(O)(N(R²¹)-R²⁸)₂, -N(R²⁸)-P(O)(R²²)-OR²¹,-N(R²⁸)-P(O)(R²²)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-P(O)(R²²)2, -P(O)(OR²¹)2, -P(O)(OR²¹)-N(R²¹)-R²⁸, -P(O)(N(R²¹)-R²⁸)₂,-P(O)(R²²)-OR^2I,-P(O)(R²²)-N(R²¹)-R²⁸, -P(O)(R²²)₂, -C(S)-R²¹, -C(S)-SR²¹, -C(S)-N(R²’)-R²⁸, kyanoskupinu, atóm halogénu, nitroskupinu alebo metyléndioxyskupinu alebo zvyšok prípadne substituovaného päťaž štmásťčlenného mono- alebo polycyklického nasýteného alebo nenasýteného heterocyklického kruhu všeobecného vzorca

kde

Q¹ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R^K)-, atóm kyslíka alebo atóm síry,

Q² predstavuje skupinu -S(O)- alebo -S(O)₂- a

Q³ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu C(R²¹)(-)- alebo -N(-)-, pričom tento heterocyklický kruh môže byť na skupinu A naviazaný cez voľnú väzbu skupiny -C(R²¹)(-)- alebo -N(-)vo význame symbolu Q³ alebo cez ľubovoľný iný kruhový atóm uhlíka, a pričom v prípade, že je tento heterocyklický kruh naviazaný na kruhový systém obsiahnutý v skupine A, môže byť tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém v skupine A takisto anelovaný cez dva susediace atómy,

R² predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

R³ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až. 8 atómami uhlíka, pripadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkinylovej časti, pyridylovú skupinu, skupinu RⁿNH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH3)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH3)R¹⁵ alebo CONHR¹⁵,

R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 28 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne raz alebo viackrát substituovaná rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylaminokarbonylové skupiny s 2 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a vždy 1 až 3 atómy uhlíka v druhej a tretej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylovej skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 18 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, arylalkoxykarbonylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktoré môžu byť v arylovej časti takisto substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupiny Het-CO, prípadne substituované cykloalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, skupiny HOS(O)₂-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny R⁹NHS(O)2-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny (R⁸O)2P(O)-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, atómy halogénov, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a zvyšky R⁵,

R⁵ znamená prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok mono- alebo bicyklickcho päť- až dvanásťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý môže byť aromatický, čiastočne hydrogenovaný alebo celkom hydrogenovaný a môže obsahovať jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru, zvyšok R⁶ alebo zvyšok R⁶CO-, pričom arylový zvyšok a nezávisle od neho heterocyklický zvyšok môžu byť raz alebo viackrát substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu,

R⁶ predstavuje skupinu R⁷R^SN, R'O alebo R⁷S, alebo postranný reťazec aminokyseliny, zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti taktiež substituovaný a/alebo môže byť v ňom peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CH₂-, alebo ester, alebo amid uvedených zvyškov, pričom namiesto voľných funkčných skupín môžu byť prípadne prítomné atómy vodíka alebo hydroxymetylové skupiny a/alebo pričom voľné funkčné skupiny môžu byť chránené chrániacimi skupinami obvyklými v chémii peptidov,

R⁷ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo arylalkyloxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 18 atómami uhlíka v alkyloxylovej časti, pričom alkylové skupiny môžu byť prípadne substituované aminoskupinou a/alebo pričom arylové zvyšky môžu byť raz alebo viackrát, najmä raz, substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo znamená zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti taktiež substituovaný a/alebo v ňom môže byť peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CH₂-,

R⁸ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a I až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti tiež substituovaná,

R⁹ znamená atóm vodíka, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylaminokarbonylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, prípadne substituovanú arylaminokarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

R¹⁰ predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti tiež substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo mono- alebo di(alkyl)-aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, R¹¹ znamená atóm vodíka, skupinu R^12a, R^12a-CO, H-CO, R^12a-O-CO, R^12b-CO, R^12b-CS, R^12a-S(O)2 alebo R^l2b-S(O)2, R^12a predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pripadne substituovanú heteroarylovú skupinu, v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo zvyšok R¹⁵,

R^l2b znamená aminoskupinu, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu R^l2a-NH,

R¹³ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

R¹⁵ znamená skupinu R^lts-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu R¹⁶,

R¹⁶ predstavuje šesť- až dvadsaťštyričlcnný bicyklický alebo tricyklický zvyšok, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže takisto obsahovať jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru, a ktorý môže byť takisto substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a oxoskupinu,

R²¹ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti pripadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť raz alebo viackrát substituované fluórom a zvyšky R²¹, pokiaľ sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rôzne, R²² predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s l až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť raz alebo viackrát substituované fluórom a zvyšky R²², pokiaľ sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rôzne,

R²⁸ znamená jeden zo zvyškov R²¹-, R^2IN(R²¹)-, R²¹C(O)-, R²²O-C(O)-, R²ⁱN(R²¹)-C(O)- alebo R²¹N(R²¹)-C(=N(R²¹))-, R²⁹ predstavuje jeden zo zvyškov R²²-, R^2IN(R²¹)-, R²'C(O)-, R²²O-C(O)-, R²¹N(R²¹)-C(O)- alebo R²¹N(R²¹)-C(=N(R²¹))-,

Het znamená cez atóm dusíka naviazaný zvyšok päť- až desaťčlenného monocyklického alebo polycyklickcho heterocyklu, ktorý môže byť aromatický alebo čiastočne nenasýtený alebo nasýtený, môže obsahovať jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne ďalšie kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, dusík a síru, a ktorý môže byť na atómoch uhlíka a na ďalších kruhových atómoch dusíka prípadne substituovaný, pričom na ďalších kruhových atómoch dusíka môžu byť ako substituenty prítomné rovnaké alebo rôzne zvyšky R^h, R^hCO alebo RO-CO, kde

R^h predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo v arylovej časti pripadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, symboly b, c, d a f nezávisle od seba majú vždy hodnotu 0 alebo 1, pričom všetky tieto symboly naraz nemôžu mať hodnotu 0 a symboly e, g a h majú nezávisle od seba vždy hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, vo všetkých svojich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Všetky uvedené vysvetlenia týkajúce sa zlúčenín všeobecného vzorca (I), napríklad pokiaľ ide o alkylové zvyšky, arylové zvyšky atď., platia zodpovedajúcim spôsobom pre zlúčeniny všeobecného vzorca (lb). Takisto sú tu zahrnuté všetky stereoizoméry. Tiež všetky uvedené výhodné významy a výhodné zlúčeniny tu výslovne platia zodpovedajúcim spôsobom pre zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib). Pokiaľ ide o použitie a farmaceutické prípravky, sú teda zase výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (Ib) napríklad tie zlúčeniny, v ktorých

W predstavuje skupinu R'-A-C(R¹³) alebo R¹-A-CH=C, Y znamená karbonylovú, tiokarbonylovú alebo metylénová skupinu,

Z predstavuje skupinu N(R°), atóm kyslíka, atóm síry alebo metylénovú skupinu,

A znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylénové skupiny s 3 až 12 atómami uhlíka, alkyléncykloalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylénfenylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti, alkylénfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a fenylénalkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alebo dvojväzbový zvyšok päť- alebo šesťčlenného nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý môže obsahovať 1 alebo 2 atómy dusíka a môže byť raz alebo dvakrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo dvojitou väzbou naviazaným kyslíkom alebo sírou, alebo predstavuje priamu väzbu,

B znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylénové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylénfenylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylénovej časti,

D predstavuje skupinu C(R²)(R³), N(R³) alebo CH=C(R³), E znamená tetrazolylovú skupinu, skupinu (R⁸O)2P(O), HOS(O)2, R⁹NHS(O)2 alebo R¹⁰CO, symboly R a R° nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pripadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť raz alebo viackrát substituované fluórom,

R¹ predstavuje skupinu -S-R²¹, -S-S-R²¹, -S(O)-R²² -S(O)2-R²², -S-OR²¹,-S(O)-OR²¹,-S(O)2-OR²¹,-S-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -S-C(O)-R²¹, -S-C(O)-OR²², -S-C(S)-SR²², -S-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,-O-C(0)-R²¹,-O-C(S)-R^2l,-O-C(0)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)2-OR²¹, -O-S(O)-OR²¹, -O-S(O)2-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)₂-R²², -O-S(O)-R²², -O-P(O)(OR^2I)2, -O-P(O)(OR^2I)-N(R²¹)-R²⁸,-O-P(O)(N(R^2I)-R²⁸)2, -N(R²⁹)-C(O)-OR, -N(R^2B)-C(O)-SR²², -N(R²⁸)-C(S)-OR²², -N(R²⁸)-C(S)-SR²²,-N(R²⁸)-C(S)-R²¹, -N(R^2s)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹ )-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)2-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)2-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-OR²¹,-N(R²⁸)-S(O)2-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R²¹)-R²⁸,-N(R²⁸)-P(O)(OR²¹)2, -N(R²⁸)-P(O)(OR²¹)-N(R^2!>R²⁸, -N(R²⁸)-P(O)(N(R²¹)-R²⁸)2, -N(R²⁸)-P(O)(R²²)-OR²¹, -N(R²⁸)-P(O)(R²²)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-P(O)(R²²)2, -P(O)(OR^2I)2, -P(O)(OR²¹)-N(R²¹)-R²⁸, -P(O)(N(R²¹)-R²⁸)2,-P(O)(R²²)-OR²¹,-P(O)(R²²)-N(R²¹)-R²⁸, -P(O)(R²²)₂, -C(S)-R²¹, -C(S)-SR²¹, -C(S)-N(R²¹)-R²⁸, kyanoskupinu, atóm halogénu, nitroskupinu alebo metyléndioxyskupinu, alebo zvyšok pripadne substituovaného päťaž štmásťčlenného mono- alebo polycyklického nasýteného alebo nenasýteného heterocyklického kruhu všeobecného vzorca q^^q2^-q3 kde

Q¹ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka alebo atóm síry,

Q² predstavuje skupinu -S(O)- alebo -S(O)₂- a

Q’ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu C(R²¹)(-)- alebo -N(-)-, pričom tento heterocyklický kruh môže byť na skupinu A naviazaný cez voľnú väzbu skupiny -C(R²¹)(-)- alebo -N(-)vo význame symbolu Q³ alebo cez ľubovoľný iný kruhový atóm uhlíka, a pričom v prípade, že je tento heterocyklický kruh naviazaný na kruhový systém obsiahnutý v skupine A, môže byť tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém v skupine A takisto anelovaný cez dva susediace atómy,

R² predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pripadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

R⁵ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovcj časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkinylovej časti, pyridylovú skupinu, skupinu R'‘NH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH3)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH3)R¹⁵ alebo CONHR¹⁵,

R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 28 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne raz alebo viackrát substituovaná rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylaminokarbonylové skupiny s 2 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a vždy 1 až 3 atómy uhlíka v druhej a tretej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylovc skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 18 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, arylalkoxykarbonylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktoré môžu byť v arylovej časti takisto substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, prípadne substituované cykloalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, skupiny HOS(O)₂-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny R⁹NHS(O)2-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny (R⁸O)2P(O)-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, atómy halogénov, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a zvyšky R⁵,

R⁵ znamená prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok mono- alebo bicyklického päť- až dvanásťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý môže byť aromatický, čiastočne hydrogenovaný alebo celkom hydrogenovaný a môže obsahovať jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru, zvyšok R⁶ alebo zvyšok R⁶CO-, pričom arylový zvyšok a nezávisle od neho heterocyklický zvyšok môžu byť raz alebo viackrát substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu,

R⁶ predstavuje skupinu R⁷R⁸N, R⁷O alebo R⁷S alebo postranný reťazec aminokyseliny, zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti taktiež substituovaný a/alebo môže byť v ňom peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CH₂-, alebo ester, alebo amid uvedených zvyškov, pričom namiesto voľných funkčných skupín môžu byť prípadne prítomné atómy vodíka alebo hydroxymetylové skupiny a/alebo pričom voľné funkčné skupiny môžu byť chránené chrániacimi skupinami obvyklými v chémii peptidov,

R⁷ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo arylalkyloxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 18 atómami uhlíka v alkyloxylovej časti, pričom alkylové skupiny môžu byť prípadne substituované aminoskupinou a/alebo pričom arylové zvyšky môžu byť raz alebo viackrát, najmä raz, substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo znamená zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti taktiež substituovaný a/alebo v ňom môže byť peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CH₂-,

R⁸ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti tiež substituovaná,

R⁹ znamená atóm vodíka, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylaminokarbonylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, prípadne substituovanú arylaminokarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

R¹⁰ predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti tiež substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo mono- alebo di(alkyl)-aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, R¹¹ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, skupinu R¹²CO, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(O)2 so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu R⁹NHS(O)2 alebo zvyšok R¹⁵

R¹² predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, pripadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti tiež substituovaná, prípadne substituovanú aryloxy skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, zvyšok R¹⁵ alebo zvyšok R¹⁵-0-,

R¹³ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

R¹⁵ znamená skupinu R¹⁶-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu R¹⁶,

R¹⁶ predstavuje šesť- až dvadsaťštyričlenný bicyklický alebo tricyklický zvyšok, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže takisto obsahovať jeden až štyri rovnaké alebo rôzne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru, a ktorý môže byť takisto substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a oxoskupinu,

R²¹ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti pripadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť raz alebo viackrát substituované fluórom a zvyšky R²¹, pokiaľ sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rôzne, R²² predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť raz alebo viackrát substituované fluórom a zvyšky R²², pokiaľ sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rôzne,

R²⁸ znamená jeden zo zvyškov R²¹-, R²¹N(R²¹)-, R^2IC(O)-, R²²O-C(O)-, R²¹N(R²’)-C(O)- alebo R²¹N(R²¹)-C(=N(R²¹))-,

R²⁹ predstavuje jeden zo zvyškov R²²-, R^2IN(R²')-, R²¹C(O)-, R²²O-C(O)-, R²'N(R²¹)-C(O)- alebo R²¹N(R²¹)-C(—N(R²¹))-, symboly b, c, d a f nezávisle od seba majú vždy hodnotu O alebo 1, pričom všetky tieto symboly naraz nemôžu mať hodnotu O, a symboly e, g a h majú nezávisle od seba vždy hodnotu O, 1, 2, 3,4, 5 alebo 6, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (lb), ako sú definované skôr, majú schopnosť inhibovať adhézny receptor VLA-4 a inhibovať interakčné procesy bunka-bunka a bunka-matríx, pri ktorom majú úlohu vzájomné pôsobenia medzi VLA-4 a jeho ligandmi. Účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) je možné preukázať napríklad v teste, pri ktorom sa meria väzba buniek, ktoré majú receptor VLA-4, napríklad leukocytov, na ligandy tohto receptora, napríklad na VCAM-1, ktorýje možné na tento účel výhodne pripraviť takisto pomocou génového inžinierstva. Podrobnosti takého testu sú opísané neskôr. Zlúčeniny všeobecného vzorca (lb) môžu inhibovať hlavne adhéziu a migráciu leukocytov, snáď prichytenie leukocytov na endoteliálne bunky, ktoré je - ako je vysvetlené - riadené pomocou adhézneho mechanizmu VCAM-l/VLA-4.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (lb) a ich fyziologicky prijateľné soli sú teda vhodné na liečenie a profilaxiu ochorení, ktoré sú založené na vzájomnom pôsobení medzi receptorom VLA-4 a jeho ligandmi, alebo ktoré je možné ovplyvniť inhibíciou tohto vzájomného pôsobenia, a hlavne sú vhodné na liečenie a profylaxiu ochorení, ktoré sú aspoň čiastočne spôsobené nežiaducim rozsahom adhézie leukocytov a/alebo migrácie leukocytov alebo spojené s nežiaducim rozsahom adhézie leukocytov a/alebo migrácie leukocytov, a na ich zabránenie, zmiernenie alebo liečenie má byť znížená adhézia a/alebo migrácia leukocytov. Je ich teda možné použiť ako látky zabraňujúce zápalom pri zápalových stavoch z najrôznejších príčin. Zlúčeniny všeobecného vzorca (lb) podľa vynálezu nachádzajú použitie napríklad na liečenie alebo profylaxiu reumatickej artritídy, zápalového ochorenia čriev (ulceratívnej kolitídy), systémového lupus erythematosus alebo na liečenie alebo profilaxiu zápalových ochorení centrálneho nervového systému, ako napríklad roztrúsenej sklerózy, na liečenie, alebo profylaxiu astmy alebo alergií, napríklad alergií oneskoreného typu (alergií typu IV), ďalej na liečenie alebo profylaxiu kardiovaskulárnych ochorení, artériosklerózy, restenóz,, na liečenie alebo profylaxiu diabetes, na zabránenie poškodenia transplantovaných orgánov, na bránenie rastu nádorov alebo metastázovanie nádorov pri rôznych malígnych nádoroch, na terapiu malárie, ako aj ďalších ochorení, pre ktoré zabránenie, zmiernenie alebo liečenie sa považuje za vhodné blokovanie integrínu VLA-4 a/alebo ovplyvnenie aktivity leukocytov. Zlúčeniny všeobecného vzorca (lb) a ich soli je možné ďalej použiť na diagnostické účely, napríklad pri diagnózach in vitro, a ako pomocné činidlá pri biochemických výskumoch, keď je žiaduce blokovanie VLA-4 alebo ovplyvnenie interakcií bunka-bunka alebo bunkamatríx.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (lb) a ich fyziologicky prijateľné soli je možné podľa vynálezu použiť ako terapeutické alebo profylaktické liečivo pre zvieratá, výhodne pre cicavcov a najmä ľudí. Tieto zlúčeniny sa môžu podávať samotné, vo vzájomných zmesiach alebo vo forme farmaceutických prípravkov, vhodných na enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu, ktoré okrem obvyklých farmaceutický neškodných nosných látok a/alebo pomocných látok obsahujú ako účinnú zložku účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (lb) a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli. Tieto farmaceutické prípravky obsahujú normálne okolo 0,5 až 90 hmotnostných % terapeuticky účinných zlúčenín všeobecného vzorca (lb) a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí.

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib) a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli na použitie ako liečiva, použitie zlúčenín všeobecného vzorca (Ib) a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí na prípravu liečiv na inhibíciu adhézie a/alebo migrácie leukocytov alebo na inhibíciu receptora VLA-4, teda liečiv na liečenie alebo profylaxiu ochorení, pri ktorých má adhézia leukocytov a/alebo migrácia leukocytov nežiaduci rozsah, alebo ochorení pri ktorých majú úlohu adhezívne procesy závislé od VLA-4, najmä na prípravu liečiv na inhibiciu zápalov, ako aj použitie zlúčenín všeobecného vzorca (Ib) a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí pri liečení a profylaxii týchto ochorení. Ďalej sú predmetom vynálezu farmaceutické prípravky, ktoré okrem obvyklých farmaceutický neškodných nosných látkach a/alebo pomocných látkach obsahujú účinnú dávku aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib) a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli.

Tieto liečivá je možné podávať orálne, napríklad vo forme piluliek, tabliet, poťahovaných tabliet, dražé, granulátov, tvrdých a mäkých želatínových kapsúl, roztokov, sirupov, emulzií alebo suspenzií. Je možné ich však podávať tiež rektálne, napríklad vo forme čapíkov, alebo parenterálne, napríklad vo forme injekčných alebo infúznych roztokov, mikrokapsúl alebo tyčiniek, alebo perkutánne, napríklad vo forme mastí alebo tinktúr, alebo iným spôsobom, napríklad vo forme nosného spreja alebo aerosólových zmesí.

Príprava farmaceutických prípravkov používaných podľa vynálezu sa uskutočňuje osebe známym spôsobom, pričom sa okrem zlúčeniny alebo zlúčenín všeobecného vzorca (Ib) a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí používajú farmaceutický inertné anorganické alebo organické nosné látky. Na prípravu piluliek, tabliet, dražé a tvrdých želatínových kapsúl je možné použiť napríklad laktózu, kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastenec, kyselinu stearovú alebo jej soli atď. Nosnými látkami pre mäkké želatínové kapsuly a čapíky sú napríklad tuky, vosky, polotuhé a kvapalné polyoly, prírodné alebo stužené oleje atď.. Ako nosné látky na prípravu roztokov, napríklad injekčných roztokov, alebo emulzií, alebo sirupov sú vhodné napríklad voda, alkoholy, glycerín, polyoly, sacharóza, invertný cukor, glukóza, rastlinné oleje atď. Ako nosné látky pre mikrokapsuly, implantáty alebo tyčinky sú vhodné napríklad zmesové polymerizáty z kyseliny glykolovej a kyseliny mliečnej.

Faramccutickc prípravky môžu okrem účinných a nosných látok obsahovať ešte pomocné látky, ako napríklad plnidlá, nadúvadlá, spojivá, klzné prostriedky, zmáčadlá, stabilizátory, emulgátory, konzervačné činidlá, sladidlá, farbivá, chuťové alebo aromatické prísady, zahusťovadlá, riedidlá, pufračné látky, ďalej rozpúšťadlá alebo solubilizačné prísady, alebo činidlá na dosiahnutie postupného uvoľňovania účinnej látky, ako aj soli na zmenu osmotického tlaku, činidlá tvoriace povlaky alebo antioxidanty. Môžu takisto obsahovať dve alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca (Ib) a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí. Ďalej môžu tieto prípravky okrem aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib) a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli obsahovať ešte jednu alebo viac iných terapeuticky alebo profylaktický účinných látok, napríklad látok pôsobiacich inhibične na zápaly.

Dávka sa môže pohybovať v širokom rozsahu a je ju treba v každom jednotlivom prípade prispôsobiť konkrétnym okolnostiam. Všeobecne sa pri orálnom podaní na dosiahnutie účinných výsledkov podáva denná dávka okolo 0,01 až 100 mg/kg, výhodne 0,1 až 10 mg/kg, najmä 0,3 až 2 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri intravenóznej aplikácii predstavuje denná dávka všeobecne okolo 0,01 až 50 mg/kg, výhodne 0,01 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Dennú dávku je možné, najmä pri aplikácii väčších množstiev, rozdeliť do niekoľkých, napríklad dvoch, troch alebo štyroch, čiastkových dávok. Prípadne môže byť potreba odchýliť sa od uvedených denných dávok hore alebo dole, vždy podľa individuálneho stavu. Farmaceutické prípravky obvykle obsahujú 0,2 až 500 mg, výhodne 1 až 100 mg účinnej látky všeobecného vzorca (Ib) a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli v jednej dávke.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Produkty sa identifikujú pomocou hmotnostných spektier a/alebo NMR-spektier. Zlúčeniny, ktoré sa chromatograficky Čistia s použitím elučného činidla, ktoré obsahuje napríklad kyselinu octovú alebo kyselinu trifluóroctovú, a potom sa sušia vymrazením, obsahujú vždy po vykonaní vysušenia vymrazením čiastočne ešte kyselinu pochádzajúcu z elučného činidla, a získajú sa teda čiastočne alebo celkom vo forme soli, napríklad vo forme soli s kyselinou octovou alebo soli s kyselinou trifluóroctovou.

Príklad 1 ((R,S)-4-(4-Kyánfenyl)-4-metyl-3-((2-naftyl)metyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín

a) (R,S)-4-(4-Kyánfenyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidín g (138 mmól) p-acetylbenzonitrilu, 115,6 g (1,21 mol) uhličitanu amónneho a 11,6 g (178 mmól) kyanidu draselného sa rozpustí v 600 ml zmesi obsahujúcej 50 % etanolu a 50 % vody. Zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote 55 °C a nechá sa stáť cez noc pri laboratórnej teplote. pH roztoku sa upraví pomocou 6N kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu 6,3 a potom sa zmes mieša počas dvoch hodín pri laboratórnej teplote. Zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vysokom vákuu nad oxidom fosforečným. Výťažok predstavuje 22,33 g (75 %).

Hmotnostná spektrometria (ionizácia rýchlymi neutrálnymi časticami, FAB): 216,1 (M+H)⁺ lb) Metylester ((R,S)-4-(4-kyánfenyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octovej kyseliny

1,068 g (46,47 mmól) sodíka sa v atmosfére dusíka rozpustí v 110 ml absolútneho metanolu. K čistému roztoku sa pridá 10 g (46,47 mmól) (R,S)-4-(4-kyánfenyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidínu a zmes sa varí pod spätným chladičom počas 2 hodín. Pridá sa 7,75 g (46,68 mmól) jodidu draselného a v priebehu jednej hodiny sa prikvapká roztok 4,53 ml (51,3 mmól) metylesteru chlóroctovej kyseliny v 5 ml metanolu. Zmes sa zohrieva počas 6 hodín do varu, nechá sa stáť cez noc pri laboratórnej teplote a zahustí sa. Olejovitý zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a etylacetátu v pomere 9 : : 1 ako elučného činidla. Výťažok predstavuje 8,81 g (66 %). Hmotnostná spektrometria (FAB): 288 (M+H)⁺ lc) Metylester ((R,S)-4-(4-kyánfenyl)-4-metyl-3-((2-naftyl)-metyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)octovej kyseliny g (17,4 mmól) metylesteru ((R,S)-4-(4-kyánfenyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octovej kyseliny sa v atmosfére argónu rozpustí v 20 ml bezvodého N,N-dimetylformamidu. V protiprúde argónu sa pridá 920 mg disperzie nátriumhydridu v minerálnom oleji (19,14 mmól). Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá roztok 3,85 g (19,14 mmól) 2-brómmetylnaftalénu v 10 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu. Zmes sa mieša počas 4 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa nechá stáť cez noc pri laboratórnej teplote. Roztok sa zahusti. Zvyšok sa chromatograficky vyčistí na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a etylacetátu v pomere 9,75 : 0,25 ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce čistý produkt sa zahustia. Výťažok predstavuje 5,15 g (69 %) oleja. Hmotnostná spektrometria (FAB): 428,3 (M+H)⁺

d) ((R,S)-4-(4-Kyánfenyl)-4-metyl-3-((2-nafíyl)metyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yljoctová kyselina

1,1 g (2,57 mmól) metylesteru ((R,S)-4-(4-kyánfenyl)-4-metyl-3 -((2-naftyl)metyl)-2,5 -dioxoimidazolidin-1 -yl)octovej kyseliny sa rozpustí v zmesi z 20 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej a 10 ml dioxánu. Tento roztok sa mieša počas 3 hodín pri teplote 70 °C a potom sa zahustí. Výťažok predstavuje 1,2 g surového produktu. Hmotnostná spektrometria (FAB): 414,2 (M+H)⁺

e) Dzíerc-butylester ((R,S)-4-(4-kyánfenyl)-4-metyl-3-((2-naftyl)metyl)-2,5 -dioxoimidazolidin-1 -yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycínu

K roztoku 1,2 g ((R,S)-4-(4-kyánfenyl)-4-metyl-3-((2-naftyl)metyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l -yljoctovej kyseliny (surového produktu z predchádzajúceho stupňa), 0,97 g (2,34 mmól) H-Asp(OBut)-Phg-OBut-hydrochloridu a 320 mg (2,34 mmól) 1 -hydroxybenzotriazolu v 25 ml N,N-dimetylformamidu sa pri teplote 0 °C pridá 515 mg (2,34 mmól) Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu. Zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 °C a počas 3 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa zmes nechá stáť cez noc pri laboratórnej teplote, odsaje sa zrazenina a filtrát sa zahustí. Zvyšok sa chromatograficky vyčistí na silikagéli s použitím najskôr zmesi metylénchloridu, metanolu a ľadovej kyseliny octovej v pomere 9,5 : 0,5 : 0,05 a potom zmesi metylénchloridu a etylacetátu v pomere 8 : 2 ako elučného činidla. Výťažok predstavuje 620 mg (34,4 %) oleja. Hmotnostná spektrometria (FAB): 774,3 (M+H)⁺

f) ((R,S)-4-(4-Kyánfenyl)-4-metyl-3-((2-naftyl)metyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín

250 mg <toerc-butylesteru ((R,S)-4-(4-kyánfenyl)-4-mctyl-3-((2-naftyl)metyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu sa rozpusti v zmesi 2,25 ml kyseliny trifluóroctovej a 0,25 ml vody. Zmes sa nechá stáť počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa zahustí vo vákuu vytvorenom vodnou vývevou. Zvyšok sa chromatograficky vyčistí na stĺpci Sephadex LH20 s použitím zmesi ľadovej kyseliny octovej, n-butanolu a vody ako elučného činidla. Frakcia s čistým produktom sa zahustí. Zvyšok sa rozpustí vo vode, vysuší sa vymrazením a znova sa vyčistí pomocou chromatografie na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu, metanolu, ľadovej kyseliny octovej a vody v pomere 9 : 1 : 0,01 : 0,1 ako elučného činidla. Výťažok predstavuje 78 mg (36,8 %).

Hmotnostná spektrometria (FAB): 662,2 (M+H)⁺

Príklad 2 ((R,S)-3-Benzyl-4-metyl-4-(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín

2a) (R,S)-4-Metyl-4-(4-nitrofcnyl)-2,5-dioxoimidazolidín

Zmes 20 g (121 mmól) 4-nitroacetofenónu, 101,65 g (1,06 mol) uhličitanu amónneho a 10,2 g (156 mmól) kyanidu draselného v 400 ml zmesi etanolu a vody v pomere 1 : 1 sa zohrieva počas 5 hodín na teplotu 50 °C. Potom sa pH roztoku upraví pomocou 6N kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu 6,3 a zmes sa mieša počas dvoch hodín pri laboratórnej teplote. Zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vysokom vákuu nad oxidom fosforečným. Výťažok predstavuje 27,37 g (96 %) bezfarebnej pevnej látky.

2b) ((R,S)-3-Benzyl-4-metyl-4-(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yljoctová kyselina

Zlúčenina sa pripraví analogicky ako v príklade 1 reakciou (R,S)-4-metyl-4-(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidmu s metylesterom kyseliny brómoctovej a potom s benzylbromidom (namiesto 2-brómmetylnaftalénu) a rozštiepením metylesteru 6N kyselinou chlorovodíkovou.

2c) ((R,S)-3-Benzyl-4-metyl-4-(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín

K roztoku 383 mg (1 mmól) ((R,S)-3-benzyl-4-metyl-4-(4-nitrofcnyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l -yljoctovej kyseliny 414 mg (1 mmól) H-AspiO'Buj-Phg-jO'Buj-hydrochloridu a 135 mg (1 mmól) 1-hydroxybenzotriazolu v 5 ml absolútneho Ν,Ν-dimetylformamidu sa pri teplote 0 °C pridá 220 mg (1,1 mmól) Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu. Zmes sa mieša počas 60 minút pri teplote 0 °C, nechá sa stáť počas 60 minút pri laboratórnej teplote, potom sa odsaje zrazenina, filtrát sa zahustí a zvyšok sa vyberie etylacetátom. Etylacetátový roztok sa sfiltruje a potom sa postupne premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, roztokom zmesi hydrogensíranu draselného a síranu draselného, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Po rozdelení fáz sa organická fáza vysuší nad síranom sodným. Vysúšacie činidlo sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa chromatograficky spracuje na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla. Po zahustení frakcií obsahujúcich produkt sa ku zvyšku pridá 10 ml 90 % kyseliny trifluóroctovej. Po 1 hodine pri laboratórnej teplote sa kyselina trifluóroctová odstráni vo vákuu a zvyšok sa chromatograficky spracuje na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 9 : 1 : 0,1 : 0,1 ako elučného činidla a potom na stĺpci Sephadex LH20 s použitím zmesi vody, butanolu a kyseliny octovej v pomere 43 : 4,3 : 3,5 ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce produkt sa vysušia vymrazením, čim sa získa 23 mg (4 %) zlúčeniny uvedenej v názve. Hmotnostná spektrometria (elektrosprejová ionizácia, ES(+)): 632 (M+H)'

Príklad 3 ((R,S)-3-Benzyl-4-metyl-4-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)fenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín

3a) Metylester ((R,S)-3-benzyl-4-metyl-4-(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octovej kyseliny

Táto zlúčenina sa pripraví analogicky ako v príklade 1 z (R,S)-4-metyl-(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidínu, syntetizovavaného zo 4-nitroacetofenónu ako je opísané v príklade 2.

3b) Metylester ((R,S)-4-(4-aminofenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octovej kyseliny

K roztoku 8.92 g (22,45 mmól) metylesteru ((R,S)-3-benzyl-4-metyl-4-(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octovcj kyseliny v 280 ml absolútneho metanolu sa pridá 17 g (90 mmól) chloridu cínu a 3 kvapky kyseliny octovej a zmes sa zohrieva na teplotu 50 °C. Potom, ako sa pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie (HPLC) zistí, že už nie je prítomný žiadny edukt, reakčná zmes sa zahusti vo vákuu a zvyšok sa sfiltruje cez silikagél s použitím metanolu ako elučného činidla. Po zahustení sa získa 6,39 g (78 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

3c) Metylester ((R,S)-3-benzyl-4-metyl-4-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)fenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octovej kyseliny

K roztoku 2,5 g (6,8 mmól) metylesteru ((R,S)-4-(4-aminofenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octovej kyseliny v 20 ml tetrahydrofuránu sa pridá 0,91 g (6,8 mmól) orto-tolylizokyanátu v 2 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 5 hodín, potom sa nechá stáť cez noc pri laboratórnej teplote, pridá sa ďalších 0,18 g (1,36 mmól) ortotolylizokyanátu a zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Potom sa reakčná zmes zahustí a zvyšok sa vyčisti pomocou strednotlakovej kvapalinovej chromatografie (MPLC) na silikagéli s použitím zmesi heptánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Frakcia obsahujúca produkt sa zahustí, čím sa získa 1,35 g (40 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

3d) ((R,S)-3-Benzyl-4-metyl-4-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)fenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín

Syntéza sa uskutočni analogicky ako v príklade 2 reakciou ((R,S)-3-benzyl-4-metyl-4-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)fenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octovej kyseliny (pripravenej rozštiepením metylesteru ((R,S)-3-benzyl-4-metyl-4-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)fenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)octovej kyseliny pomocou 6N kyseliny chlorovodíkovej analogicky ako v príklade 1) a H-Asp(O^lBu)-Phg-(0*Bu)-hydrochloridu. Po rozštiepení terc-butylesteru 90 % kyselinou trifluóroctovou sa surový produkt vyčistí pomocou preparativnej HPLC s obrátenými fázami na C₁₈-silikagéli.

Hmotnostná spektrometria (ES(+)): 735 (M+H)⁺

Príklad 4 ((R,S)-3-Benzyl-4-(4-(3-benzylureidometyl)fenyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín

4a) Metylester ((R,S)-3-benzyl-4-(4-kyánfenyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octovej kyseliny

28,7 g (100 mmól) metylesteru ((R,S)-4-(4-kyánfenyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octovej kyseliny sa v atmosfére argónu rozpustí v 160 ml bezvodého N,N-dimctylformamidu. Pri teplote 0 °C sa pri miešaní po častiach pridá 5,28 g (110 mmól) nátriumhydridu. Potom sa zmes mieša počas 30 minút pri teplote 0 °C a následne sa pomaly prikvapká 13 ml benzylbromidu. Zmes sa mieša počas 5 hodín pri laboratórnej teplote a nechá sa stáť cez noc pri laboratórnej teplote. Takmer čistý roztok sa odsaje a zahustí vo vysokom vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa vodou a vodná fáza sa premyje etylacetátom. Zmiešané organické fázy sa premyjú vodou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a zahustia. Surový produkt sa chromatograficky vyčistí na silikagéli s veľkosťou častíc 70 - 200 pm s použitím zmesi n-heptánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 35,7 g (94,6 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja.

4b) Metylester ((R,S)-4-(4-aminometyl)fenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octovej kyseliny

15,2 g (40 mmól) metylesteru ((R,S)-3-benzyl-4-(4-kyánfenyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octovej kyseliny (zo stupňa 4a) sa rozpustí v 160 ml zmesi etanolu a 50 % kyseliny octovej v pomere 8 : 2, pridajú sa 3 g paládia na uhlí a zmes sa hydrogenuje počas 7 hodín v autokláve pri tlaku vodíka 300 kPa. Katalyzátor sa odsaje a filtrát sa zahustí. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a chromatograficky sa spracuje na silikagéli s veľkosťou častíc 70 až 200 pm s použitím dichlórmetánu a potom zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 8 : 2 ako elučného činidla. Získa sa 15,3 g (100 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

4c) Metylester ((R,S)-3-benzyl-4-(4-(3-benzylureidometyl)fenyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octovej kyseliny

3,80 g (10 mmól) metylesteru ((R,S)-4-(4-(aminometyl)fenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octovej kyseliny (zlúčenina 4b) sa v atmosfére argónu rozpustí v 20 ml bezvodého dichlórmetánu. Pridá sa 1,85 ml (2 g; 15 mmól) benzylizokyanátu a 2 kvapky trietylamínu. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a potom sa roztok mierne zahustí. Zmes sa zriedi etylacetátom a premyje sa dvakrát 5 % kyselinou citrónovou, dvakrát nasýteným roztokom hydogenuhličitanu sodného a raz vodným roztokom chloridu sodného. Zmes sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a zahusti. Získa sa 5,09 g (98,9 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja.

4d) ((R,S)-3-Benzyl-4-(4-(3-benzylureidometyl)fenyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octová kyselina g (1,94 mmól) metylesteru ((R,S)-3-benzyl-4-(4-(3-benzylureidometyl)fenyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)octovej kyseliny (zlúčeniny 4c) sa zohrieva s 20 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej do varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Potom sa zmes zahustí, zvyšok sa rozotrie s vodou, ochladí sa a odsaje. Získa sa 700 mg (72 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

4e) Dŕíerc-butylester ((R,S)-3-benzyl-4-(4-(3-benzylureidometyl)fenyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín

500 mg (1 mmól) ((R,S)-3-benzyl-4-(4-(3-benzylureidometyl)fenyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octovej kyseliny (zlúčeniny 4d), 414,9 mg (1 mmól) H-AspíO’Buj-Phg-ÍO'Buj-hydrochloridu a 135 mg (1 mmól) 1-hydroxybenzotriazolu sa rozpustí v 10 ml absolútneho Ν,Ν-dimetylformamidu. Pri teplote 0 °C sa pridá 0,13 ml (1 mmól) N-etylmorfolínu a 220 mg (1,1 mmól) N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu. Zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 0 °C a počas 3 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa zmes nechá stáť cez noc pri laboratórnej teplote, zrazenina na báze močoviny sa odsaje a filtrát sa zahusti vo vysokom vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, roztokom zmesi hydrogensíranu draselného a síranu draselného a vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom sodným, zahustí sa a olejovitý zvyšok sa vysuší vo vysokom vákuu. Získa sa 800 mg (92,9 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

4f) ((R,S)-3-Benzyl-4-(4-(3-benzylureidometyl)fenyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

800 mg (0,93 mmól) ώ/erc-butylesteru ((R,S)-3-benzyl-4-(4-(3-benzylureidometyl)fenyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycínu (zlúčeniny 4e) sa rozpustí v 8 ml 90 % kyseliny trifluóroctovej a zmes sa nechá stáť počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Potom sa zmes zahustí a zvyšok sa rozotrie s dietyléterom. Surový produkt sa chromatograficky vyčistí na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 9 : 1 : 0,1 : 0,1 ako elučného činidla. Získa sa 527 mg (76 %) zlúčeniny uvedenej v názve. Hmotnostná spektrometria (ES(+)): 749,3 (M+H)⁺

Príklad 5 ((R,S)-3-Benzyl-4-metyl-4-(4-(3-fenylureidometyl)fenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

Syntéza sa uskutoční analogicky ako v príklade 4. Po rozštiepení /erc-butylesteru pomocou 90 % kyseliny trifluóroctovej sa surový produkt chromatograficky vyčistí na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 9 : 1 : 0,1 : 0,1 ako elučného činidla.

Hmotnostná spektrometria (ES(+)): 735,2 (M+H)⁺

Príklad 6 ((R,S)-3-Benzyl-4-metyl-4-(4-(3-(2-metylfenylureidometyl)fenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín

Syntéza sa uskutoční analogicky ako v príklade 4. Po rozštiepení terc-butylesteru pomocou 90 % kyseliny trifluóroctovej sa surový produkt chromatograficky vyčistí na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 9 : 1 : 0,1 : 0,1 ako elučného činidla.

Hmotnostná spektrometria (ES(+)): 749,3 (M+H)⁺

Príklad 7 ((R,S)-3-Benzyl-4-metyl-4-(4-(3-(2-fenyletyl)ureidometyl)fenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín

Syntéza sa uskutoční analogicky ako v príklade 4. Po rozštiepení íerc-butylesteru pomocou 90 % kyseliny trifluóroctovej sa surový produkt chromatograficky vyčistí na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 9 : 1 : 0,1 : 0,1 ako elučného činidla.

Hmotnostná spektrometria (ES(+)): 763,3 (M+H)⁺

Skúmanie biologickej aktivity

Ako testovacia metóda na stanovenie účinnosti zlúčenín všeobecného vzorca (lb) na interakciu medzi VCAM-1 a VLA-4 sa použije test, ktorý je pre túto interakciu špecifický. Bunkoví väzboví partneri, teda integríny VLA-4, sa použijú v ich prirodzenej forme ako povrchové molekuly na ľudských bunkách U937 (Americká zbierka typových kultúr, ATCC CRL 1593), ktoré patria do skupiny leukocytov. Ako špecifickí väzboví partneri sa použijú rekombinantné rozpustné fúzne proteíny pripravené pomocou génového inžinierstva, zložené z extracytoplazmatickej domény ľudského VCAM-1 a konštantnej oblasti ľudského imunoglobulínu podskupiny IgG 1.

Testovacia metóda:

Test na meranie adhézie buniek U937 (Americká zbierka typových kultúr, ATCC CRL 1593) na ľudský VCAMl(l-3)-IgG (hVCAM-l(l-3)-IgG)

1. Príprava ľudského VCAM-l(l-3)-IgG a ľudského CD4-IgG

Na expresiu extracelulámej domény ľudského VCAM-1 sa použije genetický konštrukt, spojený s génovou sekvenciou ťažkého reťazca ľudského imunoglobulínu IgGl (oblasti Hinge, CH2 a CH3), ktorú dodal Dr. Brian Seed, Massachusetts Generál Hospital, Boston, USA. Rozpustný fúzny proteín hVCAM-l(l-3)-IgG obsahuje tri N-koncové extraceluláme imunoglobulínom podobné domény ľudského VCAM-1 (Damle a Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403). CD4-lgG (Zettlmeissl a kol., DNA and Celí Biology 1990, 9, 347) slúžia ako fúzny proteín na negatívne kontroly. Tieto rekombinantná proteíny sa exprimujú ako rozpustné proteíny v COS-bunkách (Americká zbierka typových kultúr, ATCC CRL 1651) po DNA-transfekcii sprostredkovanej DEAE/dextránom pomocou štandardných postupov (Ausubel a kol., Current protocols in molecular biology, John Wiley and Sons, Inc., 1994).

2. Test na meranie adhézie buniek U937 na hVCAM-l(l-3)-IgG

2.1 Mikrotitračné dosky s 96 jamkami (Nunc Maxisorb) sa inkubujú počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote so 100 μΐ/jamku roztoku kozích protilátok proti ľudskému IgG (10 pg/ml v 50mM Tris, pH 9,5). Po odstránení roztoku protilátok sa dosky raz umyjú PBS (fosfátom pufrovaným roztokom chloridu sodného).

2.2 Dosky sa inkubujú počas 0,5 hodiny pri laboratórnej teplote so 150 μΐ/jamku blokovacieho pufra (1 % BSA (albumín hovädzieho séra) v PBS). Po odstránení blokovacieho pufra sa dosky raz umyjú PBS.

2.3 Dosky sa inkubujú počas 1,5 hodiny pri laboratórnej teplote so 100 μΐ/jamku média z bunkovej kultúry transfektovaných COS-buniek. COS-bunky boli transfektované plazmidom, ktorý kóduje tri N-koncové imunoglobulínom podobné domény VCAM-1, napojené na Fc-časť ľudského IgGi (hVCAM-l(l-3)-IgG). Obsah hVCAM-l(l-3)-IgG predstavuje asi 0,5 až 1 pg/ml. Po odstránení kultivačného média sa dosky raz umyjú PBS.

2.4 Dosky sa inkubujú počas 20 minút pri laboratórnej teplote so 100 μΐ/jamku Fc-receptorového blokovacieho pufra (1 mg/ml γ-globulínu, 100 mM chloridu sodného, 100 μΜ chloridu horečnatého, 100 μΜ chloridu manganatého, 100 μΜ chloridu vápenatého, 1 mg/ml BSA v 50mM HEPES (4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazínetánsulfónovej kyseline), pH 7,5). Po odstránení Fc-receptorového blokovacieho pufra sa dosky raz umyjú PBS.

2.5 Do jamiek sa vnesie μΐ pufra pre väzbový test (100 mM chloridu sodného, 100 μΜ chloridu horečnatého, 100 μΜ chloridu manganatého, 100 μΜ chloridu vápenatého, I mg/ml BSA v 50mM HEPES, pH 7,5), pridajú sa látky, ktoré sa majú testovať, v 10 μΐ pufra pre väzbový test, a uskutočňuje sa inkubácia počas 20 minút. Ako kontroly slúžia protilátky proti VCAM-1 (BBT, Č.BBA6) a proti VLA-4 (Immunotech, č. 0764).

2.6 Bunky U937 sa inkubujú počas 20 minút vo Fcreceptorovom blokovacom pufri a potom sa pripipetujú v koncentrácii 1 x 10⁶/ml a v množstve 100 μΐ do každej jamky. Konečný objem predstavuje 125 μΐ/jamku.

2.7 Dosky sa pod uhlom 45° pomaly ponoria do stop-pufra (100 mM chloridu sodného, 100 μΜ chloridu horečnatého, 100 mM chloridu manganatého, 100 μΜ chloridu vápenatého v 25mM Tris, pH 7,5) a pretrepú sa. Tento postup sa opakuje.

2.8 Potom sa dosky inkubujú počas 15 minút s farbiacim roztokom (16,7 pg/ml farbiva Hoechst 33258, 4 % formaldehydu, 0,5 % Triton-X-100 v PBS) v množstve 50 μΐ/jamku.

2.9 Dosky sa pretrepú a pomaly sa ponoria pod uhlom 45 do stop-pufra (100 mM chloridu sodného, 100 μΜ chloridu horečntého, 100 μΜ chloridu manganatého, 100 μΜ chloridu vápenatého v 25mM Tris, pH 7,5). Tento postup sa opakuje. Potom sa v kvapaline vykoná meranie cytofluorimetrom (Millipore; citlivosť: 5, filter: iniciačná vlnová dĺžka: 360 nm, emitovaná vlnová dĺžka: 460 nm).

Intenzita svetla emitovaného zafarbenými bunkami U937 je meradlom počtu buniek U937 buniek adherovaných na hVCAM-l(l-3) -IgG, ktoré zostali na doske, a teda meradlom schopnosti pridanej testovanej látky inhibovať túto adhéziu. Z inhibície adhézie pri rôznych koncentráciách testovanej látky sa vypočíta koncentrácia IC₅₀, ktorá vedie k inhibícii adhézie o 50 %.

Získajú sa nasledujúce výsledky:

zlúčenina z príkladu	IC50 (μΜ) v teste bunkovej adhézie U937/VCAM-1
1	30
2	27,7
3	2,8
4	14
5	9
6	6,5
7	20

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (24)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I)

   I j f

   W 'N—(B)_b—(č)₅— (N)_d —(CHj),--(C)₍— |CH,)_g-- D-- -- E

   Z---Y

   II) v ktorom

   W predstavuje skupinu R’-A-C(R¹³) alebo R’-A-CH=C, Y znamená karbonylovú, tiokarbonylovú alebo metylénovú skupinu,

   Z predstavuje skupinu N(R°), atóm kyslíka, atóm síry alebo metylénovú skupinu,

   A znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylénové skupiny s 3 až 12 atómami uhlíka, alkyléncykloalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylénfenylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti, alkylénfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a fenylénalkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alebo dvojväzbový zvyšok päť- alebo šesťčlenného nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý môže obsahovať 1 alebo 2 atómy dusíka a môže byť raz alebo dvakrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo dvojitou väzbou naviazaným kyslíkom alebo sírou, alebo predstavuje priamu väzbu,

   B znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylénové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylénfenylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylénovej časti, pričom dvojväzbový alkylénový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškom vybraným zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylové skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylalkylové skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti prípadne substituované arylalkylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylovej časti prípadne substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,

   D predstavuje skupinu C(R²)(R³), N(R³) alebo CH=C(R³), E znamená tetrazolylovú skupinu, skupinu (R⁸O)₂P(O), HOS(O)₂, R’NHSCOjz alebo R^,0CO,

   R predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pripadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť raz alebo viackrát substituované fluórom, R° znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, bicykloalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, bicykloalkylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, tricykloalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, tricykloalkylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu CHO, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, cykloalkylalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, bicykloalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti, bicykloalkylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 a tómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, tricykloalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti, tricykloalkylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej častí prípadne substituovanú arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylkarbonylovú skupinu, v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu alkyl-S(O)n s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu cykloalkyl-S(O)n s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, skupinu cykloalkylalkyl-S(O)n s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu bicykloalkyl-S(O)n so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti, skupinu bicykloalkylalkyl-S(O)n so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu tricykloalkyl-S(O)n so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti, skupinu tricykloalkylalkyl-S(O)n so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(O)n so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej časti prípadne substituovanú skupinu arylalkyl-S(O)n so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-S(O)n alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu heteroarylalkyl-S(O)n s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom n má hodnotu 1 alebo 2,

   R¹ predstavuje skupinu -S-R²’, -S-S-R²¹, -S(O)-Rⁱ² -SCOjj-R²², -S-OR²',-S(O)-OR²¹,-S(O)2-OR^2I,-S-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)2-N(R²¹)-R²⁸, -S-C(O)-R²¹, -S-C(O)-OR²², -S-C(S)-SR²², -S-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S-C(S)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(O)-R²',-O-C(S)-R^2I,-O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R^2I)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)2-OR²¹, -O-S(O)-OR²¹, -O-S(O)2-N(R²')-R²⁸, -O-S(O)-N(R²')-R²⁸, -O-S(O)2-R²², -O-S(O)-R²², -O-P(O)(OR²¹)2, -O-P(O)(OR²ⁱ)-N(R²¹)-R²⁸,-O-P(O)(N(R²¹)-R²⁸)2, -N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(O)-SR²², -N(R²⁸)-C(S)-OR²², -N(R²⁸)-C(S)-SR²²,-N(R²⁸)-C(S)-R²¹, -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸,-N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)2-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)2-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-OR²¹,-N(R²⁸)-S(O)2-N(R^2I)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R^2I)-R²⁸, -N(R²⁸)-P(O)(OR²¹)2, -N(R²⁸)-P(O)(OR²¹)-N(R²¹)-R²⁸,-N(R²⁸)-P(O)(N(R²¹)-R²⁸)2, -N(R²⁸)-P(O)(R²²)-OR²¹,-N(R²⁸)-P(O)(R²²)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-P(O)(R²²)2, -P(O)(OR^2I)2j -P(O)(OR^2I)-N(R²')-R²⁸, -P(O)(N(R²¹)-R²⁸)2,-P(O)(R²²)-OR²¹,-P(O)(R²²)-N(R^2I)-R²⁸, -P(O)(R²²)₂, -C(S)-R²¹, -C(S)-SR²¹, -C(S)-N(R^2I)-R²⁸, kyanoskupinu, atóm halogénu, nitroskupinu alebo metyléndioxyskupinu, alebo zvyšok prípadne substituovaného päťaž štmásťčlenného mono- alebo polycyklického nasýteného alebo nenasýteného heterocyklického kruhu všeobecného vzorca kde

   Q¹ znamená skupinu -C(R^2I)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka alebo atóm síry,

   Q² predstavuje skupinu -S(0)- alebo -S(O)₂- a

   Q³ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu C(R²’)(-)- alebo -N(-)-, pričom tento heterocyklický kruh môže byť na skupinu A naviazaný cez voľnú väzbu skupiny -C(R²¹)(-)- alebo -N(-)vo význame symbolu Q³ alebo cez ľubovoľný iný kruhový atóm uhlíka, a pričom v prípade, že je tento heterocyklický kruh naviazaný na kruhový systém obsiahnutý v skupine A, môže byť tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém v skupine A takisto anelovaný cez dva susediace atómy,

   R² predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

   R³ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkinylovej časti, pyridylovú skupinu, skupinu RNH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH3)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH3)R¹⁵ alebo CONHR¹⁵,

   R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 28 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne raz alebo viackrát substituovaná rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylaminokarbonylové skupiny s 2 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a vždy 1 až 3 atómy uhlíka v druhej a tretej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 18 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, arylalkoxykarbonylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktoré môžu byť v arylovej časti takisto substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupiny Het-CO, prípadne substituované cykloalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, skupiny HOS(O)2-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny R⁹NHS(O)2-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny (R⁸O)₂P(O)-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, atómy halogénov, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a zvyšky R⁵,

   R⁵ znamená prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok mono- alebo bicyklického päť- až dvanásťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý môže byť aromatický, čiastočne hydrogenovaný alebo celkom hydrogenovaný a môže obsahovať jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne hetero atómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru, zvyšok R⁶ alebo zvyšok R⁶CO-, pričom arylový zvyšok a nezávisle od neho heterocyklický zvyšok môžu byť raz alebo viackrát substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu,

   R⁶ predstavuje skupinu R⁷R⁸N, R⁷O alebo R⁷S, alebo postranný reťazec aminokyseliny, zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti taktiež substituovaný a/alebo môže byť v ňom peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CH₂-, alebo ester, alebo amid uvedených zvyškov, pričom namiesto voľných funkčných skupín môžu byť prípadne prítomné atómy vodíka alebo hydroxymetylové skupiny a/alebo pričom voľné funkčné skupiny môžu byť chránené chrániacimi skupinami obvyklými v chémii peptidov,

   R⁷ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo arylalkyloxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 18 atómami uhlíka v alkyloxylovej časti, pričom alkylové skupiny môžu byť prípadne substituované aminoskupinou a/alebo pričom arylové zvyšky môžu byť raz alebo viackrát, najmä raz, substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo znamená zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je pripadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti taktiež substituovaný a/alebo v ňom môže byť peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CH₂-,

   R⁸ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti tiež substituovaná,

   R⁹ znamená atóm vodíka, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylaminokarbonylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, pripadne substituovanú arylaminokarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

   R¹⁰ predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylo vej časti, ktorá môže byť v arylovej časti tiež substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo mono- alebo di(alkyl)-aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, R znamená atóm vodíka, skupinu R¹²'¹, R^l2a-CO, H-CO, R^l2a-O-CO, R^l2b-CO, R^12b-CS, R^12a-S(O)2 alebo R^l2b-S(O)2, R^l2a predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pripadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pripadne substituovanú heteroarylovú skupinu, v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo zvyšok R¹⁵,

   R^12b znamená aminoskupinu, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu R^12a-NH,

   R¹³ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až-6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

   R¹⁵ znamená skupinu R^ls-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu R¹⁶,

   R¹⁵ predstavuje šesť- až dvadsaťštyričlenný bicyklický alebo tricyklický zvyšok, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže takisto obsahovať jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru, a ktorý môže byť takisto substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a oxoskupinu,

   R²¹ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť raz alebo viackrát substituované fluórom a zvyšky R²¹, pokiaľ sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rôzne,

   R²² predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pripadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v al kylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť raz alebo viackrát substituované fluórom a zvyšky R²², pokiaľ sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rôzne,

   R²⁸ znamená jeden zo zvyškov R²¹-, R²¹N(R²¹)-, R^2IC(O)-, R²²O-C(O)-, R^2IN(R^2,)-C(O)- alebo R^2IN(R²¹)-C(=N(R²¹))-,

   R²⁹ predstavuje jeden zo zvyškov R²²-, R²¹N(R²¹)-, R²¹C(O)-, R²²O-C(O)-, R²¹N(R^2,)-C(O)- alebo R²¹N(R²¹)-C(=N(R²¹))-,

   Het znamená cez atóm dusíka naviazaný zvyšok päť- až desaťčlenného monocyklického alebo polycyklického heterocyklu, ktorý môže byť aromatický alebo čiastočne nenasýtený alebo nasýtený, môže obsahovať jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne ďalšie kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, dusík a síru, a ktorý môže byť na atómoch uhlíka a na ďalších kruhových atómoch dusíka prípadne substituovaný, pričom na ďalších kruhových atómoch dusíka môžu byť ako substituenty prítomné rovnaké alebo rôzne zvyšky R^h, R^bCO alebo ROCO, kde

   R¹¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, symboly b, c, d a f nezávisle od seba majú vždy hodnotu 0 alebo 1, pričom všetky tieto symboly naraz nemôžu mať hodnotu 0 a symboly e, g a h majú nezávisle od seba vždy hodnotu 0, 1, 2,3,4,5 alebo 6, vo všetkých svojich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli, pričom však, pokiaľ súčasne W predstavuje skupinu 4-kyánfenyl-C(R¹³), Y znamená karbonylovú skupinu, Z predstavuje skupinu NR^Oa, B znamená nesubstituovanú metylénovú skupinu, R predstavuje skupinu R^a, symboly b, c a d majú hodnotu 1 a symboly e, f a g majú hodnotu 0, potom D neznamená skupinu C(R^2a)(R^3a), pričom symboly R^Oa, R^a a R^2a nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti pripadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, a

   R³“ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo 2-, 3alebo 4-pyridylovú skupinu.
2. 2. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých

   W predstavuje skupinu R*-A-C(R¹³) alebo R'-A-CH=C, Y znamená karbonylovú, tiokarbonylovú alebo metylénovú skupinu,

   Z predstavuje skupinu N(R°), atóm kyslíka, atóm síry alebo metylénovú skupinu,

   A znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylénové skupiny s 3 až 12 atómami uhlíka, alkyléncykloalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alky lénovej časti a 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylénfenylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti, alkylénfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a fenylénalkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alebo dvojväzbový zvyšok päť- alebo šesťčlenného nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý môže obsahovať 1 alebo 2 atómy dusíka a môže byť raz alebo dvakrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo dvojitou väzbou naviazaným kyslíkom alebo sírou, alebo predstavuje priamu väzbu,

   B znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénovú skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylénové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylénfenylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylénovej časti,

   D predstavuje skupinu C(R²)(R³), N(R³) alebo CH=C(R³), E znamená tetrazolylovú skupinu, skupinu (R⁸O)2P(O), HOS(O)2, R⁹NHS(O)2 alebo R¹⁽⁾CO, symboly R a R° nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť raz alebo viackrát substituované fluórom,

   R¹ predstavuje skupinu -S-R²¹, -S-S-R²¹, -S(O)-R²² -S(O)2-R²², -S-OR²¹,-S(O)-OR²¹,-S(O)2-OR²ⁱ,-S-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)-N(R^2I)-R²⁸, -S(O)2-N(R²¹)-R²⁸, -S-C(O)-R²¹, -S-C(O)-OR²², -S-C(S)-SR²², -S-C(O)-N(R^2I)-R²⁸, -S-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,-O-C(O)-R²’,-O-C(S)-R²¹,-O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R^2I)-R²⁸, -O-S(O)2-OR²¹, -O-S(O)-OR²¹, -O-S(O)2-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)-N(R²ⁱ)-R²⁸, -O-S(O)2-R²², -O-S(O)-R²², -O-P(O)(OR^2I)2, -O-P(O)(OR²ⁱ)-N(R^2I)-R²⁸,-O-P(O)(N(R²¹)-R²⁸)2, -N(R²’)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(O)-SR²², -N(R²⁸)-C(S>OR²², -N(R²⁸)-C(S)-SR²²,-N(R²⁸)-C(S)-R²¹, -N(R²⁸)-C(O)-N(R^2I)-R²⁸,-N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)2-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)2-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)2-N(R²')-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R^2I)-R²⁸, -N(R²⁸)-P(O)(OR²ⁱ)2, -N(R²⁸)-P(O)(OR²')-N(R²¹)-R²⁸,-N(R²⁸)-P(O)(N(R²¹)-R²⁸)2, -N(R²⁸)-P(O)(R²²)-0R²¹,-N(R²⁸)-P(O)(R²²)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-P(O)(R²²)2i -P(O)(OR²¹)2, -P(O)(OR^2í)-N(R^2I)-R²⁸, -P(O)(N(R²¹)-R²⁸)2,-P(O)(R²²)-OR^2I,-P(O)(R²²)-N(R²¹)-R²⁸, -P(O)(R²²)₂, -C(S)-R²¹, -C(S)-SR²¹, -C(S)-N(R²ⁱ)-R²⁸, kyanoskupinu, atóm halogénu, nitroskupinu alebo metyléndioxyskupinu, alebo zvyšok prípadne substituovaného päťaž štmásťčlenného mono- alebo polycyklického nasýteného alebo nenasýteného heterocyklického kruhu všeobecného vzorca kde

   Q¹ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka alebo atóm síry,

   Q² predstavuje skupinu -S(O)- alebo -S(O)₂- a

   Q³ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu C(R^2I)(-)- alebo -N(-)-, pričom tento heterocyklický kruh môže byť na skupinu A naviazaný cez voľnú väzbu skupiny -C(R²¹)(-)- alebo -N(-)vo význame symbolu Q³ alebo cez ľubovoľný iný kruhový atóm uhlíka, a pričom v prípade, že je tento heterocyklický kruh naviazaný na kruhový systém obsiahnutý v skupine A, môže byť tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém v skupine A takisto anelovaný cez dva susediace atómy,

   R² predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

   R³ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkinylovej časti, pyridylovú skupinu, skupinu R’'NH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH3)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH3)R¹⁵ alebo CONHR¹⁵,

   R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 28 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne raz alebo viackrát substituovaná rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylaminokarbonylové skupiny s 2 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylfenvlalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a vždy 1 až 3 atómy uhlíka v druhej a tretej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 18 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, arylalkoxykarbonylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktoré môžu byť v arylovej časti takisto substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, prípadne substituované cykloalkylová skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, skupiny HOS(O)2-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny R⁹NHS(O)2-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny (R⁸O)₂P(O)-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, atómy halogénov, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a zvyšky R⁵,

   R⁵ znamená prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok mono- alebo bicyklického päť- až dvanásťčlenného hctcrocyklickcho kruhu, ktorý môže byť aromatický, čias točne hydrogenovaný alebo celkom hydrogenovaný a môže obsahovať jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru, zvyšok R⁶ alebo zvyšok R⁶CO-, pričom arylový zvyšok a nezávisle od neho heterocyklický zvyšok môžu byť raz alebo viackrát substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu,

   R⁶ predstavuje skupinu R⁷R⁸N, R⁷O alebo R⁷S, alebo postranný reťazec aminokyseliny, zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti taktiež substituovaný a/alebo môže byť v ňom peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CH,-, alebo ester, alebo amid uvedených zvyškov, pričom namiesto voľných funkčných skupín môžu byť prípadne prítomné atómy vodíka alebo hydroxymetylové skupiny a/alebo pričom voľné funkčné skupiny môžu byť chránené chrániacimi skupinami obvyklými v chémii peptidov,

   R⁷ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo arylalkyloxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 18 atómami uhlíka v alkyloxylovej časti, pričom alkylové skupiny môžu byť prípadne substituované aminoskupinou a/alebo pričom arylové zvyšky môžu byť raz alebo viackrát, najmä raz, substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo znamená zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti taktiež substituovaný a/alebo v ňom môže byť peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CH₂-,

   R⁸ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti tiež substituovaná,

   R⁹ znamená atóm vodíka, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylaminokarbonylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, prípadne substituovanú arylaminokarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

   R¹⁰ predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti tiež substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo mono- alebo di(alkyl)-aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, R¹¹ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, skupinu R¹²CO, pripadne substituovanú skupinu aryl-S(O)2 so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu R⁹NHS(O)2 alebo zvyšok R¹⁵,

   R¹² predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti tiež substituovaná, prípadne substituovanú aryloxy skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, zvyšok R¹⁵ alebo zvyšok R¹⁵-0-,

   R¹³ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v arylovej časti pripadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

   R¹⁵ znamená skupinu R¹⁶-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu R¹⁶,

   R¹⁶ predstavuje šesť- až dvadsaťštyričlcnný bicyklický alebo tricyklický zvyšok, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže takisto obsahovať jeden až štyri rovnaké alebo rôzne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru, a ktorý môže byť takisto substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a oxoskupinu,

   R²¹ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť raz alebo viackrát substituované fluórom a zvyšky R²¹, pokiaľ sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rôzne, R²² predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pripadne substituovanú heteroarylovú sku pinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť raz alebo viackrát substituované fluórom a zvyšky R²², pokiaľ sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rôzne,

   R²⁸ znamená jeden zo zvyškov R²¹-, R²¹N(R²¹)-, R²¹C(O)-, R²²O-C(O)-, R²¹N(R²¹)-C(O)- alebo R^2IN(R²¹)-C(=N(R²¹))-, R²⁹ predstavuje jeden zo zvyškov R²²-, R²¹N(R²¹)-, R^2IC(O)-, R²²O-C(O)-, R²ⁱN(R²¹)-C(O)- alebo R^2IN(R²¹)-C(=N(R²¹))-, symboly b, c, d a f nezávisle od seba majú vždy hodnotu 0 alebo 1, pričom všetky tieto symboly naraz nemôžu mať hodnotu 0 a symboly e, g a h majú nezávisle od seba vždy hodnotu 0, 1, 2,3,4, 5 alebo 6, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
3. 3. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a/alebo 2, v ktorých

   R¹ predstavuje skupinu -S(O)-N(R^2I)-R²⁸, -S(O)2-N(R^2I)-R²⁸, -O-C(O)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²ⁱ)-R²⁸, -O-C(S)-N(R^2I)-R²⁸, -O-S(O)2-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)-N(R²¹ )-R²⁸, -N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(S)-R²¹, -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R^2S, -N(R²⁸)-S(O)2-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)2-OR²¹, -N(R^2S)-S(O)-OR²¹,-N(R²⁸)-S(O)₂-N(R²¹)-R^2S, -N(R^2s)-S(O)-N(R²ⁱ)-R²⁸, -C(S)-R²¹ alebo -C(S)-N(R^2I)-R²⁸ alebo kyanoskupinu, alebo zvyšok pripadne substituovaného päť- až štmásťčlenného mono- alebo polycyklického nasýteného alebo nenasýteného heterocyklického kruhu všeobecného vzorca

   Q¹—’^q2^Q³ VJ kde

   Q¹ znamená skupinu -C(R²')₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka alebo atóm síry,

   Q² predstavuje skupinu -S(O)- alebo -S(O)₂- a

   Q³ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu C(R²¹)(-)- alebo -N(-)-, pričom tento heterocyklický kruh môže byť na skupinu A naviazaný cez voľnú väzbu skupiny -C(R²¹)(-)- alebo -N(-)vo význame symbolu Q³ alebo cez ľubovoľný iný kruhový atóm uhlíka, a pričom v prípade, že je tento heterocyklický kruh naviazaný na kruhový systém obsiahnutý v skupine A, môže byť tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém v skupine A takisto anelovaný cez dva susediace atómy, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
4. 4. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 3, v ktorých R° znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pripadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti pripadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, najmä nesubstituovanú alebo v arylovej časti raz alebo viackrát substituovanú bifenylmetylovú, naftylmetylovú alebo benzylovú skupinu, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
5. 5. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1, 3 a 4, v ktorých súčasne

   W predstavuje skupinu R'-A-CH=C, v ktorej A znamená fenylénový zvyšok alebo metylénfenylový zvyšok, alebo W predstavuje skupinu R’-A-C(R¹³), v ktorej A znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho metylénovú, etylénovú, trimetylénovú, tatrametylénovú, pentametylénovú, cyklohexylénovú, fenylénovú, fenylénmetylovú, metylénfenylovú alebo metylénfenylmetylovú skupinu,

   B znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho metylénovú, etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, vinylénovú a fenylénovú skupinu alebo znamená substituovanú metylénovú alebo etylénovú skupinu, E znamená skupinu R^l0CO,

   R predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu,

   R° znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

   R¹ predstavuje skupinu

   -S(O)-N(R²')-R²⁸, -S(O)2-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(O)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²')-R²⁸, -O-S(O)2-N(R²¹)-R²⁸,-O-S(O)-N(R²ⁱ)-R²⁸, -N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(S)-R²¹, -N(R^2S)-C(O)-N(R^2I)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R^2I)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)2-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)2-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-OR^2I,-N(R²⁸)-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -C(S)-R²¹ alebo -C(S)-N(R²¹)-R²⁸, alebo kyanoskupinu, alebo zvyšok prípadne substituovaného päť- až štmásťčlenného mono- alebo polycyklického nasýteného alebo nenasýteného heterocyklického kruhu všeobecného vzorca t-—?

   Q¹ Q³ kde

   Q¹ znamená skupinu -C(R^2l)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka alebo atóm síry,

   Q² predstavuje skupinu -S(O)- alebo -S(O)₂- a

   Q³ znamená skupinu -C(R^2I)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu C(R²¹)(-)- alebo -N(-)-, pričom tento heterocyklický kruh môže byť na skupinu A naviazaný cez voľnú väzbu skupiny -C(R^2I)(-)- alebo -N(-)vo význame symbolu Q³ alebo cez ľubovoľný iný kruhový atóm uhlíka, a pričom v prípade, že je tento heterocyklický kruh naviazaný na kruhový systém obsiahnutý v skupine A, môže byť tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém v skupine A takisto anelovaný cez dva susediace atómy,

   R² predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka,

   R³ znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, pyridylovú skupinu, skupinu RNH, R⁴CO, COOR⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵ alebo CONHR¹⁵ a symboly e, g a h nezávisle od seba majú vždy hodnotu 0, 1, 2 alebo 3, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
6. 6. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 5, v ktorých W predstavuje skupinu R’-A-C(R¹³), a

   R¹³ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v arylovej časti pripadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
7. 7. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 a 3 až 6, v ktorých

   R³ predstavuje prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu COOR⁴, skupinu RⁿNH alebo skupinu CONHR⁴, pričom zvyšok -NHR⁴ znamená zvyšok α-aminokyseliny, jej .-aminoalkylamidu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, jej alkylesteru s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, jej arylalkylesteru so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo jej derivátu, v ktorom je karboxylová skupina prevedená na skupinu Het-CO, najmä zvyšok a-aminokyseliny valínu, lyzínu, fenylglycinu, fenylalanínu alebo tryptofanu, alebo jej alkylesteru s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, jej arylalkylesteru so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej čaši a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo jej Het-CO-derivátu, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
8. 8. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 a 3 až 7, v ktorých súčasne

   W predstavuje skupinu R'-A-C(R¹³),

   Y znamená karbonylovú skupinu, Z predstavuje skupinu N(R°),

   A znamená etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, pentametylénovú, cyklohexylénovú, fenylénovú, fenylénmetylovú, metylénfenylovú alebo metylénfenylmetylovú skupinu,

   B znamená nesubstituovaný alebo substituovaný metylénový zvyšok,

   D predstavuje skupinu C(R²)(R³),

   E znamená skupinu R^WCO,

   R predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

   R° znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

   R¹ predstavuje jeden zo zvyškov -O-C(O)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸ a -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸ alebo kyanoskupinu,

   R² predstavuje atóm vodíka,

   R³ znamená skupinu CONHR⁴,

   R⁴ predstavuje metylovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxykarbonylovou skupinou a zvyškom vybraným zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu a benzylovú skupinu, alebo predstavuje metylovú skupinu, ktorá je substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, výhodne alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a zvyškom vybraným zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu a benzylovú skupinu, alebo predstavuje metylovú skupinu, ktorá je substituovaná skupinou Het-CO a zvyškom vybraným zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu a benzylovú skupinu,

   R¹⁰ predstavuje hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, výhodne alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

   R¹³ predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, najmä metylovú skupinu, symboly b, c a d majú vždy hodnotu 1, symboly e, f a g majú vždy hodnotu 0 a h má hodnotu 1 alebo 2, výhodne 1, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
9. 9. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1, 3, 4 a 5, v ktorých súčasne

   W predstavuje skupinu R’-A-CH=C, v ktorej A znamená fenylový zvyšok alebo metylénfenylový zvyšok, alebo W predstavuje skupinu R*-A-C(R¹³), v ktorej A znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho metylénovú, etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, pentametylénovú, cyklohexylénovú, fenylénovú, fenylénmetylovú, metylénfenylovú alebo metylénfenylmetylovú skupinu,

   B znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho metylénovú, etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, vinylénovú a fenylénovú skupinu alebo znamená substituovanú metylénovú alebo etylénovú skupinu, E znamená skupinu R¹⁰CO,

   R predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

   R° znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, pripadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

   R¹ predstavuje skupinu -S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)2-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(O)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)2-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁹)-C(O)-OR²²,-N(R²⁸)-C(S)-R²¹, -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸,-N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R^2S)-S(O)2-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)2-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-OR²¹,-N(R²⁸)-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -C(S)-R²¹ alebo -C(S)-N(R^2I)-R²⁸ alebo kyanoskupinu, alebo zvyšok prípadne substituovaného päť- až štrnásťdenného mono- ale bo polycyklického nasýteného alebo nenasýteného heterocyklického kruhu všeobecného vzorca q^^q2^_q3 kde

   Q¹ znamená skupinu -C(R^2I)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka alebo atóm síry,

   Q² predstavuje skupinu -S(O)- alebo -S(O)₂- a

   Q³ znamená skupinu -C(R^2,)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu C(R²¹)(-)- alebo -N(-)-, pričom tento heterocyklický kruh môže byť na skupinu A naviazaný cez voľnú väzbu skupiny -C(R²¹)(-)- alebo -N(-)vo význame symbolu Q³ alebo cez ľubovoľný iný kruhový atóm uhlíka, a pričom v prípade, že je tento heterocyklický kruh naviazaný na kruhový systém obsiahnutý v skupine A, môže byť tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém v skupine A takisto anelovaný cez dva susediace atómy,

   R² predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka,

   R³ znamená skupinu CONHR¹⁵ alebo CONHR⁴, pričom R⁴ tu predstavuje nesubstituovanú alebo jedným alebo viacerými arylovými zvyškami vždy so 6 až 14 atómami uhlíka substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, R¹⁵ znamená skupinu R¹⁶-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu R¹⁶, pričom R¹⁶ predstavuje sedem- až dvanásťčlenný bicyklický alebo tricyklický zvyšok s mostíkom, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže takisto obsahovať jeden až štyri rovnaké alebo rôzne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru, a ktorý môže byť takisto substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substitucntmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a oxoskupinu, a R¹⁵ najmä znamená adamantylový alebo adamantylmetylový zvyšok, symboly e, g a h nezávisle od seba majú vždy hodnotu 0, 1, 2 alebo 3 a symboly b, c a d majú vždy hodnotu 1, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
10. 10. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1, 3, 4, 5, 6 a 9, v ktorých súčasne

    W predstavuje skupinu R'-A-C(R¹³),

    Y znamená karbonylovú skupinu,

    Z predstavuje skupinu N(R°),

    A znamená etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, pentametylénovú, cyklohexylénová, fenylénovú, fenylénmetylovú, metylénfenylovú alebo metylénfenylmetylovú skupinu,

    B znamená nesubstituovaný alebo substituovaný metylénový zvyšok,

    D predstavuje skupinu C(R²)(R³),

    E znamená skupinu R¹⁰CO,

    R predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

    R° znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylová skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

    R¹ predstavuje jeden zo zvyškov -O-C(O)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸ a -N(R²⁸)-C(S)-N(R²’)-R²⁸ alebo kyanoskupinu,

    R² predstavuje atóm vodíka,

    R³ znamená skupinu CONHR¹⁵ alebo CONHR⁴, pričom R⁴ tu predstavuje nesubstituovanú alebo jedným, alebo viacerými arylovými zvyškami vždy so 6 až 10 atómami uhlíka substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, R¹⁰ predstavuje hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, výhodne alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

    R¹³ predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, najmä metylovú skupinu,

    R¹⁵ znamená adamantylový alebo adamantylmetylový zvyšok, symboly b, c a d majú vždy hodnotu 1, symboly e, f a g majú vždy hodnotu 0 a h má hodnotu 1 alebo 2, výhodne 1, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
11. 11. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 a 3 až 6, v ktorých súčasne

    W predstavuje skupinu R'-A-C(R¹³),

    Y znamená karbonylovú skupinu, Z predstavuje skupinu N(R°),

    A znamená etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, pentametylénovú, cyklohexylénová, fenylénovú, fenylénmetylovú, metylénfenylovú alebo metylénfenylmetylovú skupinu,

    B znamená nesubstituovaný alebo substituovaný metylénový alebo etylénový zvyšok,

    D predstavuje skupinu C(R²)(R³),

    E znamená skupinu R^l0CO,

    R predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

    R° znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo v arylovej časti pripadne substituovanú arylalkylová skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

    R¹ predstavuje skupinu -S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)2-N(R²')-R²⁸, -O-C(O)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R^2S, -O-C(S)-N(R²ⁱ)-R²⁸,-O-S(O)2-N(R^2I)-R²⁸,

    -O-S(O)-N(R² ‘)-R²⁸,-N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(S)-R²¹, -N(R²⁸)-C(O)-N(R²')-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²')-R^2S, -N(R²⁸)-S(O)2-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)2-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)₂-N(R²¹ )-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R²¹)-R²³,-C(S)-R²¹ alebo -C(S)-N(R^2I)-R²⁸ alebo kyanoskupinu, alebo zvyšok prípadne substituovaného päť- až štmásťčlenného mono- alebo polycyklického nasýteného alebo nenasýteného heterocyklického kruhu všeobecného vzorca kde

    Q¹ znamená skupinu -C(R²')₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka alebo atóm síry,

    Q² predstavuje skupinu -S(O)- alebo -S(O)₂- a

    Q³ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu C(R²')(-)- alebo -N(-)-, pričom tento heterocyklický kruh môže byť na skupinu A naviazaný cez voľnú väzbu skupiny -C(R²¹)(-)- alebo -N(-)vo význame symbolu Q³ alebo cez ľubovoľný iný kruhový atóm uhlíka, a pričom v prípade, že je tento heterocyklický kruh naviazaný na kruhový systém obsiahnutý v skupine A, môže byť tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém v skupine A takisto anelovaný cez dva susediace atómy,

    R² predstavuje atóm vodíka,

    R³ znamená nesubstituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je substituovaná jedným, dvoma alebo troma rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminokarbonylovú skupinu, kyanoskupinu, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu, alebo znamená pyridylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, a najmä R³ znamená nesubstituovanú alebo substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu,

    R¹⁰ predstavuje hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a výhodne R¹⁰ predstavuje zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu a izopropoxyskupinu,

    R¹³ predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, najmä metylovú skupinu, symboly b, c a d majú vždy hodnotu 1, symboly e, f a g majú vždy hodnotu 0 a h má hodnotu 1 alebo 2, výhodne 1, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
12. 12. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 a 3 až 6, v ktorých súčasne

    W predstavuje skupinu R'-A-C(R¹³),

    Y znamená karbonylovú skupinu,

    Z predstavuje skupinu N(R°),

    A znamená etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, pentametylénovú, cyklohexylénovú, fenylénovú, fenylénmetylovú, metylénfenylovú alebo metylénfenylmetylovú skupinu,

    B znamená nesubstituovaný alebo substituovaný metylénový alebo etylénový zvyšok,

    D predstavuje skupinu C(R²)(R³),

    E znamená skupinu R¹⁰CO,

    R predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s I až 4 atómami uhlíka, najmä atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

    R° znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo v arylovej časti pripadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

    R¹ predstavuje skupinu -S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)2-N(R^2I)-R²⁸, -O-C(O)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,-O-S(O)2-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R^?’)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(S)-R²¹, -N(R²⁸)-C(O)-N(R²' )-R²⁸, -N (R²⁸)-C(S)-N(R² ‘)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)2-R²², -N(R²⁸)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(O)2-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-OR²¹,-N(R²⁸)-S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R²¹)-R^2S, -C(S)-R²¹ alebo -C(S)-N(R²¹)-R²⁸ alebo kyanoskupinu, alebo zvyšok prípadne substituovaného päť- až štmásťčlenného mono- alebo polycyklického nasýteného alebo nenasýteného heterocyklického kruhu všeobecného vzorca

    Q¹—^q2^q3 kde

    Q¹ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka alebo atóm síry,

    Q² predstavuje skupinu -S(O)- alebo -S(O)₂- a

    Q³ znamená skupinu -C(R²')₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu C(R²¹)(-)- alebo -N(-)-, pričom tento heterocyklický kruh môže byť na skupinu A naviazaný cez voľnú väzbu skupiny -C(R²')(-)- alebo -N(-)vo význame symbolu Q³ alebo cez ľubovoľný iný kruhový atóm uhlíka, a pričom v prípade, že je tento heterocyklický kruh naviazaný na kruhový systém obsiahnutý v skupine A, môže byť tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém v skupine A takisto anelovaný cez dva susediace atómy,

    R² predstavuje atóm vodíka,

    R³ znamená skupinu R¹ 'NH,

    R¹⁰ predstavuje hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a výhodne R¹⁰ predstavuje zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu a izopropoxyskupinu,

    R¹³ predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, najmä metylovú skupinu, symboly b, c, d a e majú vždy hodnotu 1, symboly f a g majú vždy hodnotu 0 a h má hodnotu 0, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
13. 13. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1, 3, 4, 5, 6 a 12, v ktorých

    R znamená skupinu, R^12a, R^12a-CO, R^12a-O-CO, R^12b-CO, R^l2b-CS alebo R^12a-S(O)₂,

    R^12a predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne subtituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, v heteroarylovej časti pripadne substituovanú heteroarylalkylo vú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo zvyšok R¹⁵, a

    R^12b znamená skupinu R^12a-NH, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
14. 14. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 a 2 až 13, v ktorých subtituovaný mctylénový zvyšok alebo substituovaný etylénový zvyšok vo význame symbolu B nesie ako substituenty zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, najmä cykloalkylová skupiny s 5 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, najmä cykloalkylalkylové skupiny s 5 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované arylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituované arylalkylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylovej časti prípadne substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
15. 15. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 a 2 až 14, v ktorých

    B predstavuje nesubstituovaný metylénový zvyšok alebo metylénový zvyšok substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
16. 16. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 15, v ktorých R¹ predstavuje jeden zo zvyškov -O-C(0)-R²¹, -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²')-R²⁸, -N(R²⁹)-C(O)-OR²², -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸ a -N(R²⁸)-C(S)-N(R^2,)-R^2S alebo kyanoskupinu vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
17. 17. Spôsob prípravy heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca (1) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 16, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že sa vykoná kondenzácia zlúčeniny všeobecného vzorca (II)

    O

    II w'^CN—(B)_b--G

    I I

    ZY so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)

    H — (N)_d — (CH₂)_e--(C)₍— (CH₂)_o-- □-- (CH₂)_h— E (III).

    kde majú symboly W, Y, Z, B, D, E, R ako aj b, d, e, f, g a h významy definované v nárokoch 1 až 16 a G predstavuje hydroxykarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny, ako chlorid kyseliny, aktívny ester alebo zmesový anhydrid, alebo izokyanatoskupinu.
18. 18. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib) « M fl

    W'% — (B)_b— (C)_c— (N)_d — (CHj),— (C)_f— ÍCHj)_g— D-- (CH^— E

    Z---Y < Ib) v ktorom

    W predstavuje skupinu R'-A-C(R¹³) alebo R'-A-CH=C, Y znamená karbonylovú, tiokarbonylovú alebo metylénová skupinu,

    Z predstavuje skupinu N(R°), atóm kyslíka, atóm síry alebo metylénová skupinu,

    A znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylénové skupiny s 3 až 12 atómami uhlíka, alkyléncykloalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylénfenylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti, alkylénfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a fenylénalkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alebo dvojväzbový zvyšok päť- alebo šesťčlenného nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý môže obsahovať 1 alebo 2 atómy dusíka a môže byť raz alebo dvakrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo dvojitou väzbou naviazaným kyslíkom alebo sírou, alebo predstavuje priamu väzbu,

    B znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylénové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylénfenylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylénovej časti, pričom dvojväzbový alkylénový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškom vybraným zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylová skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylalkylové skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti prípadne substituované arylalkylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylovej časti prípadne substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, D predstavuje skupinu C(R²)(R³), N(R³) alebo CH=C(R³),

    E znamená tetrazolylovú skupinu, skupinu (R⁸O)2P(O), HOS(O)2, R⁹NHS(O)2 alebo R^WCO,

    R predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť raz alebo viackrát substituované fluórom, R° znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, bicykloalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, bicykloalkylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, tricykloalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, tricykloalkylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu CHO, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, cykloalkylalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, bicykloalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti, bicykloalkylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómamí uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, tricykloalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti, tricykloalkylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylkarbonylovú skupinu, v heteroarylovej časti pripadne substituovanú heteroarylalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu alkyl-S(O)_n s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu cykloalkyl-S(O)_n s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, skupinu cykloalkylalkyl-S(O)_n s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu bicykloalkyl-S(0)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti, skupinu bicykloalkylalkyl-S(O)„ so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu tricykloalkyl-S(O)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti, skupinu tricykloalkylalkyl-S(O)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pripadne substituovanú skupinu aryl-S(O)_n so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej časti prípadne substituovanú skupinu arylalkyl-S(O)_n so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-S(O)_n alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu heteroarylalkyl-S(O)_n s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom n má hodnotu 1 alebo 2,

    R¹ predstavuje skupinu -S-R²¹, -S-S-R²¹, -S(O)-R²² -S(O)2-R²², -S-OR²¹,-S(O)-OR^2I,-S(O)2-OR²¹,-S-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S(O)2-N(R²¹)-R²⁸, -S-C(O)-R²¹, -S-C(O)-OR²², -S-C(S)-SR²², -S-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -S-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,-O-C(O)-R^2I,-O-C(S)-R²¹,-O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R^2I)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(O)2-OR²¹, -O-S(O)-OR²¹, -O-S(O)2-N(R²¹)-R²⁸, -O-S(0)-N(R^2l)-R²⁸, -O-S(O),-R²², -O-S(O)-R²², -O-P(O)(OR^2I)2,

    -O-P(O)(OR² ’)-N(R²¹ )-R²⁸, -O-P(O)(N(R²¹)-R²⁸)2, -N(R^:>)-C(O)-OR, -N(R²⁸)-C(O)-SR²², -N(R^2S)-C(S)-OR²², -N(R²⁸)-C(S)-SR²²,-N(R²⁸)-C(S)-R²¹, -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R^2I)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)2-R²², -N(R^2s)-S(O)-R²², -N(R²⁸)-S(0)2-OR²¹, -N(R²⁸)-S(O)-OR²¹,-N(R²⁸)-S(O)2-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-S(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-P(O)(OR²¹)2, -N(R²⁸)-P(O)(OR²¹)-N(R²¹)-R²⁸,-N(R²⁸)-P(O)(N(R^2I)-R²⁸)2, -N(R²⁸)-P(O)(R²²)-OR²¹,-N(R²⁸)-P(O)(R²²)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-P(O)(R²²)2, -P(O)(OR²¹)2, -P(O)(0R²¹)-N(R²¹)-R²⁸, -P(O)(N(R²¹)-R²⁸)2,-P(O)(R²²)-OR²¹,-P(O)(R²²)-N(R²¹)-R²⁸, -P(O)(R²²)2, -C(S)-R²¹, -C(S)-SR²¹, -C(S)-N(R²¹)-R^2s, kyanoskupinu, atóm halogénu, nitroskupinu alebo metyléndioxyskupinu, alebo zvyšok prípadne substituovaného päťaž štmásťčlenného mono- alebo polycyklického nasýteného alebo nenasýteného heterocyklického kruhu všeobecného vzorca kde

    Q¹ znamená skupinu -C(R^2I)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka alebo atóm síry,

    Q² predstavuje skupinu -S(O)- alebo -S(O)₂- a

    Q³ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- alebo -N(R²⁸)-, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu C(R^2I)(-)- alebo -N(-)-, pričom tento heterocyklický kruh môže byť na skupinu A naviazaný cez voľnú väzbu skupiny -C(R^2I)(-)- alebo -N(-)vo význame symbolu Q³ alebo cez ľubovoľný iný kruhový atóm uhlíka, a pričom v prípade, že je tento heterocyklický kruh naviazaný na kruhový systém obsiahnutý v skupine A, môže byť tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém v skupine A takisto anelovaný cez dva susediace atómy,

    R² predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

    R³ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkinylovej časti, pyridylovú skupinu, skupinu RⁿNH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH3)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH3)R¹⁵ alebo CONHR¹⁵,

    R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 28 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne raz alebo viackrát substituovaná rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylaminokarbonylové skupiny s 2 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až

    18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a vždy 1 až 3 atómy uhlíka v druhej a tretej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 18 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, arylalkoxykarbonylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktoré môžu byť v arylovej časti takisto substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupiny Het-CO, prípadne substituované cykloalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, skupiny HOS(O)₂-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny R⁹NHS(O)2-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny (R⁸O)2P(O)-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, atómy halogénov, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a zvyšky R⁵,

    R⁵ znamená prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok mono- alebo bicyklickcho päť- až dvanásťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý môže byť aromatický, čiastočne hydrogenovaný alebo celkom hydrogenovaný a môže obsahovať jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru, zvyšok R⁶ alebo zvyšok R⁶CO-, pričom arylový zvyšok a nezávisle od neho heterocyklický zvyšok môžu byť raz alebo viackrát substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu,

    R⁶ predstavuje skupinu R⁷R⁸N, R⁷O alebo R⁷S, alebo postranný reťazec aminokyseliny, zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je pripadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti taktiež substituovaný a/alebo môže byť v ňom peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CH₂-, alebo ester, alebo amid uvedených zvyškov, pričom namiesto voľných funkčných skupín môžu byť prípadne prítomné atómy vodíka alebo hydroxymetylové skupiny a/alebo pričom voľné funkčné skupiny môžu byť chránené chrániacimi skupinami obvyklými v chémii peptidov,

    R⁷ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej častí a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo arylalkyloxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 18 atómami uhlíka v alkyloxylovej časti, pričom alkylové skupiny môžu byť prípadne substituované aminoskupinou a/alebo pričom arylové zvyšky môžu byť raz alebo viackrát, najmä raz, substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupínu a trifluórmetylovú skupinu, alebo znamená zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti taktiež substituovaný a/alebo v ňom môže byť peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CH₂-,

    R⁸ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, pripadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti tiež substituovaná,

    R⁹ znamená atóm vodíka, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylaminokarbonylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, prípadne substituovanú arylaminokarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

    R¹⁰ predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti tiež substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo mono- alebo di(alkyl)-aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, R¹¹ znamená atóm vodíka, skupinu R^12a, R^12a-CO, H-CO, R^12a-O-CO, R^12b-CO, R^l2b-CS, R^l2a-S(O)2 alebo R^12b-S(O)2, R¹²“ predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo zvyšok R¹⁵,

    R^l2b znamená aminoskupinu, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu R^12a-NH,

    R¹³ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

    R¹⁵ znamená skupinu R¹⁶-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu R¹⁶,

    R¹⁶ predstavuje šesť- až dvadsaťštyričlenný bicyklický alebo tricyklický zvyšok, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže takisto obsahovať jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru, a ktorý môže byť takisto substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s l až 4 atómami uhlíka a oxoskupinu,

    R²¹ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroaryl ovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť raz alebo viackrát substituované fluórom a zvyšky R²¹, pokiaľ sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rôzne, R²² predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pripadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť raz alebo viackrát substituované fluórom a zvyšky R²², pokiaľ sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rôzne,

    R²⁸ znamená jeden zo zvyškov R²¹-, R²¹N(R²¹)-, R²¹C(O)-, R²²O-C(O)-, R²¹N(R^2I)-C(O)- alebo R²¹N(R²¹)-C(=N(R²¹))-, R²⁹ predstavuje jeden zo zvyškov R²²-, R²¹N(R²¹)-, R²’C(O)-, R²²O-C(O)-, R²¹N(R^2I)-C(O)- alebo R²¹N(R²¹)C(=N(R²¹))-,

    Het znamená cez atóm dusíka naviazaný zvyšok päť- až desaťčlenného monocyklického alebo polycyklického heterocyklu, ktorý môže byť aromatický alebo čiastočne nenasýtený alebo nasýtený, môže obsahovať jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne ďalšie kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, dusík a síru, a ktorý môže byť na atómoch uhlíka a na ďalších kruhových atómoch dusíka prípadne substituovaný, pričom na ďalších kruhových atómoch dusíka môžu byť ako substituenty prítomné rovnaké alebo rôzne zvyšky R^h, R^hCO alebo RO-CO, kde

    R^h predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, symboly b, c, d a f nezávisle od seba majú vždy hodnotu 0 alebo 1, pričom všetky tieto symboly naraz nemôžu mať hodnotu 0 a symboly e, g a h majú nezávisle od seba vždy hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, vo všetkých svojich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli, na použitie ako liečivo.
19. 19. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (lb) podľa nároku 18 a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli na použitie ako prostriedok na inhibíciu zápalov.
20. 20. Použitie heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca (lb) podľa nároku 18 a/alebo ich fyziologicky prija teľných solí na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ochorení, pri ktorých má adhézia leukocytov a/alebo migrácia leukocytov nežiaduci rozsah, alebo ochorení, pri ktorých majú úlohu adhézne procesy závislé na VLA-4.
21. 21. Použitie heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca (lb) podľa nároku 18 a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu reumatickej artritídy, zápalového ochorenia čriev, systémového lupus erythematosus, zápalových ochorení centrálneho nervového systému, astmy, alergií, kardiovaskulárnych ochorení, artériosklerózy, restenóz alebo diabetes, na zabránenie poškodení transplantovaných orgánov, na zabránenie rastu nádorov alebo metastázovania nádorov, na terapiu malárie alebo inhibíciu zápalov.
22. 22. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (lb) podľa nároku 18 a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli na použitie na liečenie alebo profylaxiu ochorení, pri ktorých má adhézia leukocytov a/alebo migrácia leukocytov nežiaduci rozsah, alebo ochorení, pri ktorých majú úlohu adhézne procesy závislé od VLA-4.
23. 23. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (lb) podľa nároku 18 a/alebo ich fyziologicky prijateľne soli na použitie na liečenie alebo profylaxiu reumatickej artritídy, zápalového ochorenia čriev, systémového lupus erythematosus, zápalových ochorení centrálneho nervového systému, astmy, alergií, kardiovaskulárnych ochorení, artériosklerózy, restenóz alebo diabetes, na zabránenie poškodenia transplantovaných orgánov, na zabránenie rastu nádorov alebo metastázovania nádorov, na terapiu malárie alebo inhibíciu zápalov.
24. 24. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m , že okrem farmaceutický neškodných nosných látok a/alebo pomocných látok obsahuje jednu alebo viac heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca (lb) podľa nároku 18 a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí.