CZ291733B6

CZ291733B6 - Heterocyklické sloučeniny jako inhibitory adheze leukocytů a antagonisté VLA-4, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek, který je obsahuje

Info

Publication number: CZ291733B6
Application number: CZ19973601A
Authority: CZ
Inventors: Hans Ulrich Dr. Stilz; Volkmar Dr. Wehner; Christoph Dr. Hüls; Dirk Dr. Seiffge
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-11-15
Filing date: 1997-11-13
Publication date: 2003-05-14
Also published as: NO975246L; US6838439B2; BR9705725A; HUP9702036A3; SK152797A3; AR010065A1; HU9702036D0; IL122187A0; ID18919A; RU2213097C2; DK0842945T3; ID18903A; PT842945E; EP0842945A3; EP0842945A2; NZ329176A; DE59709342D1; ES2191803T3; NO975246D0; PL323129A1

Abstract

Popisuj se slou eniny obecn ho vzorce I, kter jsou inhibitory adheze a migrace leukocyt nebo/a antagonisty adhezn ho receptoru VLA-4, kter² pat° do skupiny integrin a zp sob jejich p° pravy. Slou eniny obecn ho vzorce I lze pou t k l en nebo profylaxi onemocn n , kter jsou zp sobena ne douc m rozsahem adheze leukocyt nebo/a migrace leukocyt nebo spojena s ne douc m rozsahem adheze leukocyt nebo/a migrace leukocyt , nebo p°i kter²ch hraj roli interakce bu ka-bu ka nebo bu ka-matrix, kter jsou zalo eny na vz jemn m p soben receptor VLA-4 s jejich ligandy, nap° klad z n tliv²ch proces , revmatick artritidy nebo alergick²ch onemocn n . D le se popisuje zp sob p° pravy slou enin obecn ho vzorce I, pou it slou enin k p° prav l iv pro pou it p°i v²Üe uveden²ch onemocn n ch a farmaceutick p° pravky, kter obsahuj slou eniny obecn ho vzorce I.\

Description

Oblast techniky

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém mají jednotlivé obecné symboly níže uvedený význam, které jsou inhibitory adheze 10 a migrace leukocytů nebo/a antagonisty adhezního receptorů VLA-4 patřícího do skupiny integrinů. Vynález se týká rovněž způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, jejich použití k léčení nebo profylaxi onemocnění, která jsou způsobena nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nebo spojena s nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů, nebo při kterém hrají roli interakce buňka-buňka nebo buňka-matrix, 15 které jsou založeny na vzájemném působení receptorů VLA-4 sjejich ligandy, například zánětlivých procesů, revmatické artritidy nebo alergických onemocnění, jakož i použití sloučenin obecného vzorce I k přípravě léčiv pro použití při těchto onemocněních a farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I.

²⁰

Dosavadní stav techniky

Integriny jsou skupinou adhezních receptorů, které hrají podstatnou roli při vazebných procesech buňka-buňka a buňka-extracelulámí matrix. Obsahují heterodimemí strukturu αβ, vykazují 25 široké rozšíření v buňkách a jsou ve velké míře zachovávány během evoluce. K integrinům patří například receptor fibrinogenu na trombocytech, který integruje především s RGD-sekvencí fíbrinogenu, nebo receptor vitronektinu na osteoklastech, který interaguje především s RGD-sekvencí vitronektrinu nebo osteopontinu. Integriny se rozdělují do tří velkých skupin: podrodiny a2, jejímiž zástupci jsou LFA-1, Mac-1 a pl50/95, zodpovědní zejména za interakci 30 buňka-buňka v imunitním systému, a podrodina βΐ a β3, jejichž zástupci zprostředkovávají hlavně přichycení buněk na složky extracelulámí matrix (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375). Mezi integriny podrodiny βΐ, zvané rovněž proteiny VLA (velmi pozdní (aktivační) antigeny; very latě (activation) antigen) patří nejméně šest receptorů, které specificky interagují s figronektinem, kolagenem nebo/a lamininem jako ligandy. V rámci rodiny VLA je v této věci 35 netypický integrin VLA-^4 (α4β1), jelikož ten je omezen hlavně na lymfoidní a myeloidní buňky a je u nich zodpovědný za interakce buňka-buňka s řadou jiných buněk. VLA-4 zprostředkovává například interakce T- a B-lymfocytů s fragmentem vázajícím heparin II lidského plazmafibronektinu (FN). Vazba VLA-4 s fragmentem vázajícím heparin II lidského plazmafibronektinu je založena především na interakci s LDVP-sekvencí. Na rozdíl od receptorů 40 fibrinogenu nebo vitronektinu není VLA-4 typickým integrinem vázajícím RGD (Kilger a Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347).

Leukocyty cirkulující v krvi normálně vykazují pouze malou afinitu k vaskulámím endoteliálním buňkám, tvořícím výstelku krevních cév. Cytokiny, které jsou vylučovány zanícenými tkáněmi, 45 způsobují aktivaci endoteliálních buněk, a tím expresi řady antigenů na buněčných površích. Patří sem například adhezní molekuly ELAM-1 (endoteliální buněčná adhezní molekula 1; endothelial cell adhesion molecule-1; rovněž označovaná jako E-selektin), která váže mimo jiné neutrofily,

-1 CZ 291733 B6

ICAM-1 (intercelulámí adhezní molekula 1; intercellular adhesion molecule-1), která interaguje s LFA-1 (s leukocytovou funkcí související antigen 1, leucocyte function-associated antigen 1) na leukocytech a VCAM-1 (vaskulámí buněčná adhezní molekula 1; vascular cell adhesion molecule-1), která váže různé leukocyty, mimo jiné lymfocyty (Osbom a kol., Cell 1989, 59, 1203). VCAM-1 je, stejně jako ICAM-1, členem superrodiny imunoglobulinových genů. VCAM-1 (dříve známý jako INCAM-110) je charakterizován jako adhezní molekula, která je indukována na endoteliálních buňkách zánětlivými cytokiny, jako je TNF a IL-1, a lipopolysacharidy (LPS). Elices a kol. (Cell 1990, 60, 577) zjistili, že VLA-4 a VCAM-1 tvoří pár receptor-ligand, zprostředkující přichycení lymfocytů na aktivovaný endotel. K vazbě VCAM-1 a VLA-4 přitom dochází pomocí interakce VLA-4 s RGD-sekvencí, jelikož taková sekvence není ve VCAM-1 obsažena (Bergelson a kol., Current Biology 1995, 5, 615). VLA-4 se však vyskytuje i na jiných leukocytech, pomocí adhezního mechanismu VCAM-l/VLA—4 je zprostředkováno přichycení i jiných leukocytů nebo lymfocytů. VLA-4 tak představuje ojedinělý příklad receptorů βΐ-integrinu, který pomocí ligandů VCAM-1 popřípadě fibronektinu hraje podstatnou roli jak při interakcích buňka-buňka tak při interakcích buňka-extracelulámí matrix.

Cytokiny indukované adhezní molekuly hrají důležitou roli při odvádění leukocytů do extravaskulámích oblastí tkáně. Leukocyty jsou odděleny do zanícených oblastí tkáně pomocí buněčných adhezních molekul, které jsou exprimovány na povrchu endoteliálních buněk a slouží jako ligandy pro proteiny nebo proteinové komplexy na površích leukocytů (receptory) (pojmy ligand a receptor lze použít rovněž sice versa). Leukocyty z krve se musí nejprve přichytit na endoteliální buňky, a potom mohou přejít do synovia. Protože se VCAM-1 váže na buňky, které nesou integrin VLA-4 (α4β1), jako eosinofily, T- a B-lymfocyty, monocyty nebo rovněž neutrofily, přísluší mu a mechanismu VCAM-l/VLA-4 funkce odvádějí těchto buněk z krevního řečiště do infikovaných oblastí a zánětlivých ložisek (Elices a kol., Cell 1990, 60, 577; Osbom, Cell 1990,62, 3; Jssekutz a kol., J. Exp. Med. 1996, 1983,2175).

Adhezní mechanismus VCAM-1/VLA4 byl uveden do souvislosti s řadou fyziologických a patologických procesů. VCAM-1 je kromě cytokiny indukovaných endotelem exprimován mimo jiné následujícími buňkami: myoblasty, lymfoidními dendritickými buňkami a tkáňovými makrofágy, revmatickým synoviem, cytokiny stimulovanými nervovými buňkami, parietálními epitelovými buňkami Bowmanova pouzdra, renálním tubulámím epitelem, zanícenou tkání při odmítnutí transplantovaného srdce a ledviny a střevní tkání při nemoci „štěp versus hostitel“. VCAM-1 je exprimován rovněž na takových tkáňových oblastech arteriálního endotelu, které odpovídají častým arteriosklerotickým plakům v modelu na králících. Dále je VCAM-1 exprimován na folikulámích dendritických buňkách lidských lymfatických uzlin a nachází se na stromatických buňkách kostní dřeně, například u myši. Poslední výzkumy naznačují, že VCAM-1 má funkci ve vývoji B-buněk.VLA-4, kromě toho, že se nachází na buňkách hematopoetického původu, se nachází rovněž například na melanomových buněčných liniích, a adhezní mechanismus VCAM-l/VLA—4 byl uveden do souvislosti s metastázováním takových nádorů (Rice a kol., Science 1989, 246, 1303).

Hlavní forma, ve které se VCAM-1 in vivo vyskytuje na entoteliálních buňkách a která je dominantní formou in vivo, byla označena jako VCAM-7D a obsahuje sedm imunoglobulinových domén. Domény 4, 5 a 6 se svojí aminokyselinovou sekvencí podobají doménám 1, 2 a 3. Čtvrtá doména je v případě další formy tvořené šesti doménami, označované zde jako VCAM-6D, odstraněna alternativním sestřihem (splicingem). VCAM-6D může rovněž vázat buňky exprimující VLA-4.

Další údaje o VLA-4, VCAM-1, integrinech a adhezních proteinech se nacházejí například v článcích, které uveřejnili Kilger a Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease. Wiley, Chichester 1995, str 79; a Kiujpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995,16,379.

-2CZ 291733 B6

Na základě rolí, které hraje mechanismus VCAM-l/VLA-4 při procesech buněčné adheze, a které mají význam například při infekcích, zánětech nebo ateroskleróze, byly činěny pokusy potírat pomocí zásahů do těchto adhezních procesů nemoci, zejména například záněty (Osborn a kol., Cell 1989, 59, 1203). Jednou z takových metod je použití monoklonálních protilátek proti VLA-4. Takové monoklonální protilátky, které jako antagonisté VLA-4 blokují interakci mezi VCAM-1 a VLA-4, jsou známé. Tak například monoklonální protilátky HP2/1 a HP1/3 pro VLA-4 inhibují přichycení Ramos-buněk exprimujících VLA-4 (buněk podobných B-buňkám) na lidské endoteliální buňky pupeční šňůry a na COS-buňky transfektované VCAM-1.

Právě tak inhibuje monoklonální protilátka 4B9 proti VCAM-1 adhezi Ramos-buněk, Jurkat-buněk (buněk podobných T-buňkám) a buněk HL60 (buněk podobných granulocytům) na COS-buňky transfektované genetickými konstrukty, které způsobují, že tyto buňky exprimují VCAM-6D a VCAM-7D. Údaje z in vitro testů s protilátkami proti a4-podjednotce VLA-4 svědčí o tom, že je blokováno přichycení lymfocytů na synoviální endotelové buňky, což je adheze, která hraje roli při revmatické artritidě (van Dinther-Janssen a kol., J. Immunol. 1991, 147, 4207).

In vivo pokusy bylo zjištěno, že experimentální autoimunitní encefalomyelitida může být inhibována monoklonálními protilátkami proti a4. Migrace leukocytů do zánětlivého ložiska je rovněž blokována monoklonálními protilátkami proti a4-řetězci VLA-4. Ovlivnění adhezního mechanismu závislého na VLA-4 pomocí protilátek bylo zkoumáno rovněž na modelu astmatu, pro zjištění role VLA-4 při odvádění leukocytů do zanícené plicní tkáně (USSN 07/821; EP-A-626 861). Dávka protilátek proti VLA-4 inhibovala reakcí pozdních fází a příslušnou reakci dýchacích cest v alergických případech.

Buněčný adhezní mechanismus závislý na VLA-4 byl zkoumán rovněž v modelu zánětlivého onemocnění střev (inflammatoiy bowel disease; 1BD) na primátech. V tomto modelu, který odpovídá ulcerativní kolitidě u člověka, způsobovala dávka protilátek proti VLA-4 podstatné snížení akutního zánětu.

Kromě toho bylo možné prokázat, že buněčná adheze závislá na VLA-4 hraje roli při následujících klinických stavech včetně následujících chronických zánětlivých procesů: revmatické artritidě (Cronstein a Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices a kol., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405), diabetes mellitus (Yang a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494), systémovém lupus erythematosus (Takeuchi a kol., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008), alergiích zpožděného typu (alergiích typu IV), (Elices a kol., Clin. Exp. Rheumatl. 1993, 11, str. 77), roztroušené skleróze (Yednock a kol., Nátuře 1992, 356, 63), malárii (Ockenhouse a kol., J. Exp. Med. Med. 1992, 176, 1183), arterioskleróze (Obsein a kol., J. Clin. Invest. 1993, 92, 945),transplantacích (Isobe a kol., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867 až 868), různých maligních nádorech, například melanomu (Renkonen a kol., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763), lymfomu (Freedman a kol., Blood 1992, 79, 206) a miných (Albelda a kol., J. Cell Biol. 1991, 114, 1059).

Blokování VLA-4 pomocí vhodných antagonistů tedy nabízí účinné terapeutické možnosti, zejména například k léčení různých zánětlivých stavů včetně astmatu a zánětlivého onemocnění střev. Zvláštní význam antagonistů VLA-4 pro léčení revmatické artritidy přitom vychází, jak již bylo uvedeno, ze skutečnosti, že leukocyty se předtím než mohou migrovat do synovia musí nejprve z krve přichytit na endoteliální buňky, při kterémžto přichycení hraje roli receptor VLA-4. Již výše bylo uvedeno, že pomocí látek produkovaných v zánětech je na endoteliálních buňkách indukován VCAM-1 (Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907) a že dochází k odvádění různých leukocytů do oblastí infekcí a zánětlivých ložisek. T-buňky přitom adherují na aktivovaný endotel hlavně pomocí adhezních mechanismů LFA-l/ICAm-1 a VLA-4/VCAM-1 (Springer, Cell 1994, 76, 301). U většiny synoviálních T-buněk je při revmatické artritidě zvýšena vazebná kapacita VLA-4 pro VCAM-1 (Pstigo a kol., J. Clin. Invest. 1929, 89, 1445). Kromě toho bylo pozorováno zesílení vázání synoviálních T-buněk na

-3 CZ 291733 B6 fibronektin (Laffon a kol., J. Clin. Invest, 1991, 88, 546; Morales-Ducret a kol., J. Immunol. 1992, 149, 1424). VLA-4 je rovněž vysoce regulován jak pokud jde o jeho expresi tak rovněž pokud jde o jeho funkci na T-lymfocytech revmatické synoviální membrány. Blokování vazby VLA-4 na jeho fyziologické ligandy VCAM-1 a fibronektin umožňuje efektivní bránění artikulámím zánětlivým procesům nebo jejich zmírnění. To bylo potvrzeno rovněž pomocí pokusů s protilátkou HP2/1 na krysách (Lewis) a adjuvantem vyvolanou artritidou, kdy byla pozorována efektivní prevence onemocnění (Barbadillo a kol., Springer Semin. Immunopathol. 1995,16,427). VLA-4 tedy představuje důležitou terapeutickou cílovou molekulu.

Výše uvedené protilátky proti VLA-4 a použití protilátek jako antagonistů VLA-4 je popsáno v patentových přihláškách WO-A-93/13 798, WO-A-93/15 764, WO-A-94/16 094, WO-A-94/17 828 a WO-A-95/19 790. V patentových přihláškách WO-A-94/15 958, WO-A-95/15 973, WO-A-96/OO 581, WO-A-96/06 108 a WO-A-96/20 216 jsou jako antagonisté VLA—4 popsány peptidické sloučeniny. Použití protilátek a peptidických sloučenin jako léčiv je však spojeno s nevýhodami, například nedostatečnou orální dostupností, snadnou odbouratelností nebo imunogenním působením při dlouhodobějším použitím, a přetrvává tedy potřeba nalezení antagonistů VLA-4 s vhodnými vlastnostmi pro použití v terapii a profylaxi.

Ve WO-A-95/14 008 jsou popsány substituované 5-kruhové heterocykly, které obsahují na N-konci molekuly aminovou, amidinovou nebo guanidinovou funkci, a vykazují inhibiční působení na agregaci trombocytů. V německé patentové přihlášce 19635522.2 jsou popsány heterocykly, které jsou inhibitory resorpce kostí. Ve WO-A-96/33 976 (a německé patentové přihlášce 19515177.1) jsou popsány určité deriváty hydantoinu s 4-kynfenylovým zbytkem v poloze 4 hydantoinového kruhu, které jsou produkty pro přípravu účinných látek, opsaných ve WO-A-95/14 008. Farmakologické účinky těchto derivátů kyanfenylhydantoinu však nebyly popsány. Předložený vynález se týká dalších heterocyklických sloučenin, které jsou antagonisty VLA-4 nebo/a inhibitory adheze leukocytů.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I i Π A (B)_b— (C)_c— (N)_d — (CH₂)_e— (C)_f— (CH₂)g— D-- (CH₂)_h~ E ve kterém

W představuje skupinu R’-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu nebo thiokarbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnující alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 9 atomy uhlíku v alkylové části a fenylenalkylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, nebo dvovazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku,

-4CZ 291733 B6

B znamená dvouvazný alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tento dvouvazný alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku může být nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovým zbytkem s 1 až 8 atomy uhlíku,

D představuje skupinu C(R²)(R³),

E znamená skupinu R^l0CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu a heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹ představuje skupinu -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R^2I)-R²⁸,

-N(R²⁸)-C(S)-OR²², -N(R²⁸)-C(O)-N(R^2I)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸, kyanoskupinu, atom halogenu nebo nitroskupinu,

R² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu RⁿNH, CON(CH₃)R⁴ nebo CONHR⁴,

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R⁵,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž arylový zbytek a nezávisle na něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,

R¹¹ znamená atom vodíku nebo skupinu R^12a-O-CO,

R^I2a představuje alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, a arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou

-5 CZ 291733 B6 skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku varylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R²¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, varylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R²¹, pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,

R²² představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, varylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku varylové části a 1 až 8 atomy uhlíku valkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R , pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,

R²⁸ znamená jeden ze zbytků R²¹-, symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najedno nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1,2, 3,4, 5 nebo 6, přičemž termín heteroaiylová skupina znamená mono- či bicyklický aromatický zbytek s 1 až 5 heteroatomy, zvolenými ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry, jako člen kruhu; a přičemž všechny uvedené arylové a heteroarylové zbytky mohou být nezávislými zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxylové části, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupinu, skupiny (R⁸O)2P(O) a (R⁸O)2P(O)-O-, kde

R⁸ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, jak je uvedeno výše a tetrazolylovou skupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli,

-6CZ 291733 B6 přičemž však, pokud současně W představuje skupinu 4-kyanfenyl-C(R¹³), Y znamená karbonylovou skupinu, Z představuje skupinu NR^Oa, B znamená nesubstituovanou methylenovou skupinu, R představuje skupinu R^a, symboly b, c, a d mají hodnotu 1 a symboly e, f a g mají hodnotu 0, potom D neznamená skupinu C(R^2a)(R^3a), přičemž symboly R^Oa, R^a a R^2a nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části.

R^3a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v ary lové části popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části.

Alkylové zbytky mohou být přímé nebo rozvětvené. To platí rovněž v případě, že tyto alkylové zbytky nesou substituenty nebo jsou přítomny jako substituenty jiných zbytků, například v případě alkoxylových, alkoxykarbonylových a aralkylových zbytků. Odpovídajícím způsobem to platí i pro alkylenové zbytky. Mezi příklady vhodných alkylových zbytků s 1 až 28 atomy uhlíku patří: methylová, ethylová, propylová, butylová, pentylová, hexylová, heptylová, oktylová, decylová, undecylová, dodecylová, tridecylová, pentadecylová, hexadecylová, heptadecylová, nonadecylová, eikosylová, dokosylová, trikosylová, pentakosylová, hekakosylová, heptakosylová, oktakosylová, izopropylová, izobutylová, izopentylová, neopentylová, izohexylová, 3-methylpentylová, 2,3,5-trimethylhexylová, sek. butylová, terc.butylová a terč.pentylová skupina. Výhodnými alkylovými zbytky jsou methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek. butylová a terč.butylová skupina. Mezi příklady alkylenových zbytků patří methylenová, oktylenová, tri-, tetra-, penta- a hexamethylenová skupina, nebo alkylovou skupinou substituovaná methylenová skupina, například methylenová skupina, která je substituována methylovou, ethylovou, izopropylovou, izobutylovou nebo terc.butylovou skupinou.

Rovněž alkenylové a alkenylenové zbytky, jakož i alkinylové zbytky, mohou být přímé nebo rozvětvené. Mezi příklady alkylenových zbytků patří vinylová, 1-propenylová, allylová, butenylová a 3-methyl-2-butenylová skupina, mezi příklady alkenylových zbytků patří vinylenová nebo propenylenová skupina, mezi příklad alkinylových zbytků patří ethinylová, 1-propionylová nebo propargylová skupina.

Cykloalkylovými zbytky jsou zejména cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, cyklononylová, cyklodecylová, cykloundecylová a cyklododecylová skupina, kteréžto skupiny však mohou být rovněž substituovány například alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Mezi příklady substituovaných cykloalkylových zbytků patří 4-methylcyklohexylová a 2,3-dimethylcyklopentylová skupina. Totéž platí analogicky pro cykloalkylenové zbytky.

Šesti- až dvacetičtyřčlenné bicyklické a tricyklické zbytky ve významu symbolu R¹⁶ se formálně získají odtržením jednoho atomu vodíku z bicyklů popřípadě tricyklů. Bicykly a tricykly, které tvoří základ těchto zbytků, mohou jako kruhové členy obsahovat pouze atomy uhlíku, a může se tedy jedna o bicykloalkany nebo tricykloalkany, mohou však rovněž obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a může se tedy jednat o aza-, oxa- a thiabicyklo- a -tricykloalkany. Pokud jsou přítomny heteroatomy, je výhodně přítomen jeden nebo dva heteroatomy, zejména atomy dusíku nebo kyslíku. Heteroatomy mohou být v libovolných polohách v bi- popřípadě tricyklické kostře, mohou se nacházet v můstcích nebo v případě atomů dusíku rovněž na styku kruhů. Jak bicyklo- a tricykloalkany tak rovněž jejich heterocyklické analogy mohou být plně nasycené nebo mohou obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb, výhodně obsahují jednu nebo dvě

-7CZ 291733 B6 dvojné vazby nebojsou zejména zcela nasycené. Jak bicyklo- a tricykloalkany tak rovněž jejich heterocyklické analogy a jak nasycení tak rovněž nenasycení zástupci těchto bi- a tricyklů mohou být nesubstituovaní nebo substituovaní v libovolných vhodných polohách jednou nebo více oxoskupinami nebo/a jednou nebo více stejnými nebo různými alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovými nebo izopropylovými skupinami, výhodně methylovými skupinami. Volná vazba bicyklického nebo tricyklického zbytku se může nacházet v libovolné poloze molekuly, zbytek může být tedy navázán rovněž přes atom na styku kruhů nebo atom v můstku. Volná vazba se může rovněž nacházet v libovolné stereochemické poloze, například v oxo nebo endo-poloze.

Jako příklady základních těles bicyklických kruhových systémů, od kterých lze odvodit bicyklický zbytek, lze uvést norbornan (= bicyklo[2,2,l]heptan), bicyklo[2,2,2]oktan a bicyklo[3,2,l]oktan, mezi příklady systémů obsahujících heteroatomy, nenasycených nebo substituovaných systémů patří 7-azabicyklo[2,2,l]heptan, bicyklo[2,2,2]okt-5-en a kafr (= 1,7,7-trimethyl-2-oxobicyklo[2,2,1 Jheptan).

Jako příklady systémů, od kterých lze odvodit tricyklický zbytek, lze uvést twistan (= tricyklo[4,4,0,0³’⁸]dekan), adamantan (= tricyklo[3,3,l,l³’⁷]dekan), noradamantan (= tricyklo[3,3,l,0³’⁷]nonan), tricyklo[2,2,l,0²’⁶]heptan, tricyklo[5,3,2,0⁴’⁹]dodekan, tricyklo[5,4,0,0²’⁹]undekan nebo tricyklo[5,5,1,0^3,1 'jtridekan.

Výhodně jsou bicyklické nebo tricyklické zbytky ve významu symbolu R¹⁶ odvozeny od bicyklů popřípadě tricyklů s můstky, tedy od systémů, ve kterých mají kruhy společně dva nebo více než dva atomy. Výhodné jsou dále rovněž bicyklické nebo tricyklické zbytky se 6 až 18 kruhovými členy, obzvláště výhodně se 7 až 12 kruhovými členy.

Konkrétními obzvláště výhodnými bi- a tricyklickými zbytky jsou 2-norbomylo\ý zbytek, jak svolnou vazbou vexo-poloze tak rovněž svolnou vazbou vendo-poloze, 2-bicyklo[3,2,l]oktylový zbytek, 1-adamantyový zbytek, 2-adamantylový zbytek a noradamantylový zbytek, například 3-noradamantylový zbytek. Ještě výhodnější je 1- a 2-noradamantylový zbytek.

Arylovými skupinami se 6 až 14 atomy uhlíku jsou například fenylová, naftylová, bifenylylová, anthrylová nebo fluorenylová skupina, přičemž vhodná je 1-naftylová, 2-naftylová a zejména fenylová skupina. Arylové zbytky, zejména fenylové zbytky, mohou být jednou nebo vícekrát, výhodně jednou, dvakrát nebo třikrát, substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupinu, skupiny (R⁸O)2P(O) a (R⁸O)2P(O)-O- a tetrazolylovou skupinu. Odpovídajícím způsobem to platí například pro zbytky jako aralkylové nebo arylkarbonylové skupiny. Aralkylovými zbytky jsou zejména benzylová skupina, jakož i 1- a 2-nafitylomethylová skupina, 2-, 3- a 4-bifenylylmethylová skupina a 9-flourenylmethylová skupina, přičemž tyto skupiny mohou být rovněž substituovány. Substituovanými aralkylovými zbytky jsou například benzylová a naftylmethylová skupina substituovaná v arylové části jedním nebo více alkylovými zbytky s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě 2-, 3- a 4-methylbenzylová, 4-izobutylbenzylová, 4-terc.butylbenzylová, 4-oktyIbenzylová, 3,5-dimethylbenzylová, pentamethylbenzylová, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-methyl-l-naftylmethylová a 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-methyl-2-naftylmethylová skupina, benzylová a naftylmethylová skupina substituovaná v arylové části jedním nebo více alkoxylovými zbytky s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku, například 4-methoxybenzylová, 4-neopentyloxybenzyIová, 3,5-dimethoxybenzylová, 3,4-methylendioxybenzylová a 2,3,4-tri

-8CZ 291733 B6 methyoxybenzylová skupina, halogenbezylové skupiny, například 2-, 3- a 4-chlor a 2-, 3a 4-flourbenzylová skupina, 3,4-dichlorbenzylová skupina a pentanfulurbenzylová skupina a trifluormethylbenzylové skupiny, například 3- a 4-trifluormethylbenzylová skupina nebo 3,5-bis(trifluormethyl)benzylová skupina. Substituované aralkylové zbytky mohou však rovněž obsahovat rozdílné substituenty. Mezi příklady pyridylových skupin patří 2-pyridylová, 3-pyridylová a 4-pyridylová skupina.

V případě monosubstituovaných fenylových zbytků se substituent může nacházet v poloze 2, 3 nebo 4, přičemž výhodné jsou polohy 3 a 4. Pokud je fenylová skupina dvakrát substituovaná, mohou být substituenty ve vzájemných polohách 1,2. 1,3 nebo 1,4. Dvakrát substituované fenylové skupiny mohou být tedy vzhledem k místu navázání substituovány v polohách 2,3, 2,4,

2.5, 2,6, 3,4 nebo 3,5. V případě dvakrát substituovaných fenylových zbytků jsou oba substituenty výhodně umístěné v poloze 3 a 4, vzhledem k místu navázání. V případě třikrát substituovaných fenylových zbytků se mohou substituenty nacházet například v polohách 2,3,4,

2.3.5, 2,4,5, 2,4,6 nebo 3,4,5. Totéž platí odpovídajícím způsobem pro fenylenové zbytky, kterými může být například 1,4-fenylenová skupina.

Fenylenalkylovými skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části jsou zejména fenylmethylová skupina (-C6H4-CH2-) a fenylenethylová skupina, alkylenfenylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylové části jsou zejména methylenfenylová skupina (-CH₂-C₆H4-). Fenylenalkenylovými skupinami se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části jsou zejména Fenylenethylenová skupina a fenylenpropenylová skupina.

Heteroarylovou skupinou je mono- nebo polycyklický aromatický zbytek s 5 až 14 kruhovými členy, který jako kruhové členy obsahuje 1 až 5 heteroatomů. Mezi příklady heteroatomů patří dusík, kyslík a síra. Pokud je přítomno více heteroatomů, mohou být tyto heteroatomy stejné nebo rozdílné. Heteroarylové zbytky mohou být rovněž jednou nebo vícekrát, výhodně jednou, dvakrát nebo třikrát, substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupinu, skupiny (R⁸O)2P(O) a (R⁸O)2P(O)-O- a tetrazolylovou skupinu. Výhodně je heteroarylovou skupinou mono- nebo bicyklický aromatický zbytek, který obsahuje 1, 2, 3 nebo 4, zejména 1 až 3, stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, a který může být substituován 1, 2, 3 nebo 4, zejména 1 až 3, stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy fluoru, atom chloru, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluomethylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a benzylovou skupinu. Obzvláště výhodně je heteroarylovou skupinou mono- nebo bicyklický aromatický zbytek s 5 až 10 kruhovými Členy, zejména pěti- až šestičlenný monocyklický aromatický zbytek, který obsahuje 1, 2 nebo 3, zejména 1 nebo 2, stejné nebo rozdílné heteroatomy vy brané ze skupiny zahrnujícího dusík, kyslík a síru, a který může být substituován 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a benzylovou skupinu.

Heterocyklické zbytky ve významu zbytku mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu s definici symbolu R⁵ mohou být aromatické nebo částečně nebo zcela nasycené a mohou být substituovány zejména na atomu dusíku alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, například methylovou nebo ethylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, například benzylovou skupinou, nebo/a jednou nebo více atomy uhlíku alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem,

-9CZ 291733 B6 hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinou, fenylalkylkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, například benzyloxyskupinou, nebo oxoskupinou.

Mezi příklady heterocyklů, od kterých může být odvozena heteroarylová skupina nebo zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, patří pyrrol, furan, thiofen, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, thiazol, izothiazol, tetrazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, indol, izoindol, indazol, ftalazin, chinolin, izochinolin chinoxali, chinazolin, cinnolin, β-karbolin nebo benzoanelované, cyklopenta-, cyklohexa- nebo cykloheptaanelované deriváty těchto heterocyklů. Dusíkaté heterocykly se mohou vyskytovat rovněž ve formě N-oxidů.

Zbytky, které mohou být přítomny ve významu heteroarylové skupiny nebo zbytku mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, jsou například 2- nebo

3- pyrrolylová, fenylpyrrolylová, například 4- nebo 5-fenyl-2-pyrrolylová, 2-furylová, 2-thienylová, 4-imidazolylová, methylimidazolylová, například l-methyl-2-, —4- nebo -5-imidazolylová, l,3-thiazoly-2-ylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová, 2-, 3- nebo 4-pyridyl-Noxidová, 2-pyrazinylová, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová, 2-, 3- nebo 5-indolylová skupina, substituovaná 2-indolylová skupina, například 1-methyl-, 5-methyl-, 5- methoxy5-benzyloxy-, 5-chlor nebo 4,5-dimethyl-2-indolylová skupina, l-benzyl-2- nebo -3-indolylová, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolylová, cyklohepta[b]-5-pyrrolylová, 2-, 3- nebo

4- chinolylová, 1-, 3- nebo 4-izochinolylová, l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolylová, 2-chinoxalinylová, 2-benzofuranylová, 2-benzothienylová, 2-benzoxazolylová nebo benzothiazolylová, 2-benzothienylová, 2-benzoxazolylová nebo benzothiazolylová skupina, nebo jako zbytky částečně hydrogenovaných nebo zcela hydrogenovaných heterocyklických kruhů, například rovněž dihydropyridinylová, pyrrol idinylová, například 2- nebo 3-(N-methylpyrrolidinylová), piperazinylová, morfolinylová, thiomorfolinylová, tetrahydrothienylová nebo benzodioxolanylová skupina.

Heterocyklické zbytky ve významu symbolu Het mohou být na atomech uhlíku nebo/a na kruhových atomech dusíku nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát, například dvakrát, třikrát, čtyřikrát nebo pětkrát, substituované stejnými nebo rozdílnými substituenty. Atomy uhlíku mohou být substituovány například alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, methylendioxyskupinou, kyanoskupinou, hydroxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzyloxyskupinou, skupinou (R⁸O)2P(O) či (R⁸0)2P(0)-O- či tetrazolylovou skupinou. Atomy síry mohou být oxidovány za vzniku sulfoxidů nebo sulfonů. Mezi příklady významu symbolu Het patří 1-pyrrolylová, 1-imidazolylová, 1-pyrazolylová, 1-tetrazolylová, dihydropyridin-l-ylová, tetrahydropyridin1-ylová, 1-pyrrolidinylová, 1-piperidinylová, 1-piperazinylová, 4-substituovaná

1-piperazinylová, 4-morfolinylová, 4-thiomorfolinylová, l-oxo-4-thiomorfolinylová, 1, l-dioxo-4-thiomorfolinylová, perhydroazepin-l-ylová, 2,5-dimethyl-l-pyrrolylová, 2,6-dimethyl-l-piperidinylová, 3,3-dimethyl-4-morfolinylová, 4- izopropyl-2,2,6,6-tetramethyl-l-piperazinylová, 4-acetyl-l-piperazinylová a 4-ethoxykarbonyl-1-piperazinylová skupina.

Halogenem je fluor, chlor, brom nebo jod, zejména fluor nebo chlor.

Přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny mohou být v případě, že jsou chirální, ve všech stereochemických formách, například v D- nebo L-formě nebo ve formě směsi stereoizometů, například ve formě racemátu.Výhodné jsou α-aminokyseliny a β-aminokyseliny, zejména výhodné jsou α-aminokyseliny. Jako například aminokyselin, které přicházejí v úvahu, lze uvést (srov. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, svazek 15/1 a 15/2, georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974):

-10CZ 291733 B6

AAd, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, sAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, pAib, Ala, βΑΙβ, AAla,A Ig, All, Ama, Amt, Ape, Apm,Apr, Arg, Asn, Asp. Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cya, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen,D pa, Dtc, Fel, gin, glu, gly, guv, hAla, hArg, 5 hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hmet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, HTyr, Hyl, Hyp,

3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, βLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr, Pza. Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βΤΜ, Thr, Thy, Thx, Toa, Tle, Tly, Trp. Trta, tyr, Val, terc.butylglycin, (Tbg), neopentylglycin (Npg), cyklohexylglycin (Chg), cyklohexylalanin (Cha), 2-thienylalanin (Thia), io 2,2-difenylaminooctovou kyselinu, 2-(p-tolyl)-2-fenyIaminooctovou kyselinu a 2-(p-chlorfenyl)aminooctovou kyselinu.

Zbytek aminokyseliny, iminokyseliny nebo azaaminokyseliny nebo dipeptidu se získá jak je v chemii peptidů běžné z odpovídající aminokyseliny, iminokyseliny nebo azaaminokyseliny 15 nebo dipeptidu tak, že se zN-koncové aminokyseliny nebo z iminoskupiny formálně odstraní atom vodíku popřípadě se z karboxylové skupiny formálně odstraní hydroxyskupina. Pod pojmem „postranní řetězec aminokyseliny“ se rozumí postranní řetězce přirozených nebo nepřirozených aminokyselin. Azaaminokyselinami jsou přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, ve kterých je jedna jednotka CH nahrazena atomem dusíku, například v a-amino20 kyselinách je základní stavební jednotka

nahrazena seskupením

Jako zbytky iminokyselin přicházejí v úvahu zejména zbytky heterocyklů vybraných ze souboru zahrnujícího pyrrolidin-2-karboxylovou skupinu, piperidin-2-karboxylovou kyselinu, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-karboxylovou kyselinu, dekahydroizochinolin-3-karboxylovou 25 kyselinu, dekahydroizochinolin-3-karboxylovou kyselinu, oktahydroindol-2-karboxylovou kyselinu, dekahydrochinolin-2-karboxylovou kyselinu, oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2karboxylovou kyselinu, 2-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylovou kyselinu, 2-azabicyklo[2,2,l]heptan-3-karboxylovou kyselinu, 2-azabicyklo[3,l,0]hexan-3-karboxylovou kyselinu, 2-azaspiro[4,4]nonan-3-karboxylovou kyselinu, 2-azaspiro[4,5]dekan-3-karboxylovou 30 kyselinu, spiro(bicyklo[2,2,l]heptan)-2,3-pyrrolidin-5-karboxylovou kyselinu, 2-azatricyklo[4,3,0, l^6,9]dekan-3-karboxylovou kyselinu, dekahydrocyklookta[c]pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, oktahydroizoindol-l-karboxylovou kyselinu, 2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-karboxylovou kyselinu, tetrahydrothiazol-4-karboxylovou 35 kyselinu, izoxazoíidin-3-karboxylovou kyselinu, pyrazolidin-3-karboxylovou kyselinu a hydroxypyrrolidin-2-karboxylovou kyselinu, přičemž všechny tyto kyseliny mohou být popřípadě substituovány (viz následující vzorce):

-11 CZ 291733 B6

- 12CZ 291733 B6

Heterocykly tvořící základ výše uvedených zbytků jsou známé například z US-A-4 344 949, US-A-4 374 847, US-A-4 350 704, EP-A 29 488, EP-A 31 741, EP-A 46 953, EP-A 49 605, EP-A 49 658, EP-A 50 800 EP-A 51 020, EP-A 52 870, EP-A 79 022, EP-A 84 164, EP-A 89 637, EP-A 90 341, EP-A 90 362, EP-A 105 102, EP-A 109 020, EP-A 111 873, EP-A 271 865 a EP-A 344 682.

Dipeptidy mohou jako stavební kameny obsahovat přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, jakož i azaaminokyseliny. Přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny a dipeptidy mohou být dále rovněž ve formě esterů popřípadě amidů, jako například methylesterů, ethylesterů, izopropylesterů, izobutylesterů, terc.butylesterů, benzylesterů, nesubstituovaných amidů, ethylamidů, semikarbamidů nebo ω-aminoalkylamidů se 2 až 8 atomy uhlíku v alkylové části.

Funkční skupiny aminokyselin, iminokyselin a dipeptidů mohou být chráněny. Vhodné chránící skupiny, jako například urethanové chránící skupiny, karboxylové chránící skupiny a chránící skupiny postranních řetězců, popsali Hubbuch, Kontakte (Měrek) 1979, č. 3, str. 14 až 23 aBůllesbach, Kontakte (Měrek), 1980, č. 1, str. 23 až 35. Obzvláště lze uvést následující skupiny: Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO₂), Z(Hal_n), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, terc.butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pie, Tri.

Fyziologicky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou obzvláště farmaceuticky použitelné nebo netoxické soli.

Takovéto soli mohou být například v případě sloučenin obecného vzorce I, které obsahují kyselé skupiny, například karboxylové, sulfonové nebo fosfonové seskupení, tvořeny s anorganickými bázemi, například sloučeninami alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo amoniakem. Solemi sloučenin obecného vzorce I mohou být tedy například sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté nebo amoniové soli. Stejně mohou být soli sloučenin obecného vzorce I vytvořeny s fyziologicky přijatelnými organickými bázemi, například fyziologicky přijatelnými organickými aminy, jako triethylaminem, ethanolaminem nebo tris-(2-hydroxyethyl)amionem.

Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují bazické skupiny, například aminoskupinu nebo guanidinoskupinu, tvoří soli s anorganickými kyselinami, jako například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, a s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako například s kyselinou octovou, citrónovou, benzoovou, maleinovou, fumarovou, vinnou, methansulfonovou nebo p-toluensulfonovou.

Soli lze ze sloučenin obecného vzorce I získat pomocí obvyklých postupů, které jsou odborníkovi známé, například uvedením do styku s organickou nebo anorganickou kyselinou nebo bází v rozpouštědle nebo dispergačním činidlem, nebo rovněž výměnou aniontů nebo výměnou kationtů z jiných solí.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve stereoizomemích formách. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno nebo více center asymetrie, tato centra mohou být nezávisle na sobě v S-konfíguraci nebo R-konfiguraci. Vynález zahrnuje všechny možné stereoizomery, například enantiomery a diastereomery, a směsi dvou nebo více stereoizomemích forem, například směsi dvou nebo více stereoizomemích forem, například směsi enantiomerů nebo/a diastereomerů, ve všech poměrech. Enantiomery jsou tedy předmětem vynálezu v enantiomemě čisté formě, jak jako levotočivé tak jako pravotočivé antipody, ve formě racemátů a ve formě směsí obou enantiomerů ve všech poměrech. Pokud dochází k cis/trans-izomerii, jsou předmětem vynálezu jak cis-forma tak rovněž trans-forma a směsi těchto forem.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou kromě toho obsahovat pohyblivé atomy vodíku, a mohou se tedy vyskytovat v různých tautomemích formách. Všechny takovéto

-13 CZ 291733 B6 tautomery jsou rovněž předmětem vynálezu. Vynález dále zahrnuje všechny solváty sloučenin obecného vzorce I, například hydráty nebo adukty s alkoholy, jakož i derivát sloučenin obecného vzorce I, například estery, profarmaka a metabolity, které působí jako sloučeniny obecného vzorce I.

Jednotlivé obecné symboly v obecném vzorci I mají výhodně následující významy.

W výhodně představuje skupinu R’-A-C(R¹³).

A výhodně znamená methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, methylenfenylovou, methylenfenylmethylovou, fenylmethylovou nebo fenylenethylovou skupinu.

Y výhodně představuje karbonylovou skupinu.

Z výhodně znamená skupinu N(R°).

B výhodně představuje methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou nebo tetramethylenovou skupinu nebo substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu. Zvláště výhodně B představuje dvouvazný methylenový zbytek nebo ethylenový zbytek (= 1,2-ethyIenový zbytek), přičemž každý z těchto zbytků může být nesiibstituovaný nebo substituovaný a výhodně je substituovaný. Obzvláště výhodně B představuje substituovaný nebo nesubstituovaný methylenový zbytek, zejména substituovaný methylenový zbytek. Pokud je dvouvazný methylenový zbytek nebo ethylenový zbytek (= 1,2-ethylenový zbytek) ve významu symbolu B substituován, je substituován výhodně zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, tedy přímým nebo rozvětveným alkylovým zbytkem s 1,2,3,4, 5, 6, Ί nebo 8 atomy uhlíku.

D výhodně představuje skupinu C(R²) (R³).

E výhodně znamená skupinu R^I0CO.

R výhodně představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu.

R° výhodně znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zvláště výhodně znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo v heteroarylové Části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, obzvláště výhodně znamená v arylové částí popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy v alkylové části nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a ještě výhodněji znamená v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části. Zejména výhodné je, pokud R° znamená nesubstituovanou nebo v arylové části jednou nebo vícekrát substituovanou bifenylylmethylovou, naftylmethylovou nebo benzylovou skupinu.

R¹ výhodně představuje skupinu -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹}-R²⁸, -O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²⁸), nebo kyanoskupinu.

-14CZ 291733 B6

Obzvláště výhodně R¹ znamená jeden ze zbytků -O-C(0)-0R²², -O-N(R^2I)-R²⁸, -N(R²⁸>-C(O>-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R^2I)-R²⁸ nebo kyanoskupinu.

R² výhodně představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.

R³ výhodně znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu RⁿNH, CON(CH₃)R⁴ nebo CONHR⁴.

R⁴ výhodně představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována jak je uvedeno v definici symbolu R⁴, zvláště výhodně představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována jedním nebo dvěma zbytky uvedenými v definici symbolu R⁴.

R¹¹ výhodně znamená atom vodíku nebo skupinu R^12a-O-CO.

R^12a výhodně představuje alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou aiylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části.

R¹³ výhodně představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zvláště výhodně představuje atom vodíku nebo zejména alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo benzolovou skupinu, přičemž obzvláště výhodným alkylovým zbytkem ve významu symbolu R¹³ je methylová skupina.

Symboly b, c a d nezávisle na sobě mají výhodně vždy hodnotu 1.

Symboly e, g a h nezávisle na sobě mají výhodně vždy hodnotu 0, 1, 2 nebo 3.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, ve kterých současně

W představuje skupinu R’-A-C(R^,3)m

Y znamená karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a fenylenalkylenové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, nebo dvouvazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku,

B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,

D představuje skupinu C(R²)(R³)m,

- 15 CZ 291733 B6

E znamená skupinu R^l0CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

-N(R²⁸)-C(S)-OR²²m -N(R²⁸)-C(O)-N(R^2I)-R²⁸. -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸, kyanoskupinu, atom halogenu nebo nitroskupinu,

R² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu R^hNH, CON(CH₃)R⁴ nebo CONHR⁴,

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku valkoxylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R⁵,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,

R¹¹ z namená atom vodíku nebo skupinu R^12a-O-Cim

R^l2a představuje alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

-16CZ 291733 B6

R²¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R²¹, pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,

R²² představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R, pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,

R²⁸ znamená jeden ze zbytků R²¹-, symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli, přičemž však, pokud současně W představuje skupinu 4-kyanfenyl-C(R¹³), Y znamená karbonylovou skupinu, Z představuje skupinu NR^Oa, B znamená nesubstituovanou methylenovou skupinu, R představuje skupinu R^a, symboly b, c, a d mají hodnotu 1 a symboly e, f ag mají hodnotu 0, potom D neznamená skupinu C(R^2a)(R^3a), přičemž symboly R^Oa, R^a a R^2a nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části a

R^3a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou aiylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části.

Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, ve kterých současně

W představuje skupinu R’-A-C(R¹³), ve které A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu,

B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnující methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou a tetramethylenovou skupinu nebo znamená substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu,

E znamená skupinu R^I0CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

- 17CZ 291733 B6

R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové Části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R* představuje skupinu -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,

-N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸ nebo kyanoskupinu,

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu R^llNH, nebo CONHR⁴, a symboly e, g a h nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0,1,2 nebo 3, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

W představuje skupinu R'-A-C(R¹³), a

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Jednu skupinu zejména výhodných sloučenin obecného vzorce I tvoří ty sloučeniny, ve kterých R³ představuje popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu R^UNH nebo skupinu CONHR⁴, přičemž zbytek -NHR⁴ znamená zbytek α-aminokyseliny jejího ω-aminoalkylamidu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, jejího alkylesteru s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, jejího arylalkylesteru se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli. Zbytek α-aminokyseliny ve významu symbolu -NHR⁴ se formálně získá odstraněním jednoho atomu vodíku z aminoskupiny aminokyseliny. Speciálně výhodně je v této skupině sloučeni, pokud R³ představuje skupinu CONHR⁴, kde seskupení -NHR⁴ znamená zbytek α-aminokyseliny valinu, lysinu, fenylglycinu, fenylalanunu nebo tryptofenu, nebo jejího alkylesteru s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, jejího arylalkylesteru se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

Ještě výhodnějšími sloučeninami obecného vzorce I patřícími do této skupiny sloučenin jsou ty sloučeniny, ve kterých současně

W představuje skupinu R’-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

-18CZ 291733 B6

A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu,

B znamená nesubstituovaný nebo substituovaný methylenový zbytek,

D představuje skupinu C(R²)(R³),

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo varylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

,²')-R²⁸, -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹

R²⁸ a-N(R²j-C(S)-N(R²¹)-R²⁸ nebo kyanoskupinu,

R² představuje atom vodíku,

R³ znamená skupinu CONHR⁴,

R⁴ představuje methylovou skupinu, která je substituována hydroxykarbonylovou skupinou a zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu, nebo představuje methylovou skupinu, která je substituována alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, výhodně alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové částí a zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Pokud seskupení -NHR⁴ představuje zbytek alkylesteru α-aminokyseliny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě pokud R⁴ obsahuje alkoxykarbonylový zbytek, jedná se výhodně o methyl-, ethyl-, izopropyl-, izobutyl- nebo terč.bufylester. Pokud seskupení -NHR⁴představuje zbytek arylalkylesteru α-aminokyseliny se 6 až 14 atomy uhlíku varylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jedná se výhodně o benzylester.

-19CZ 291733 B6

Další skupinu zejména výhodných sloučenin obecného vzorce I tvoří ty sloučeniny, ve kterých současně

W představuje skupinu R’-A-C(R¹³), ve kterém A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu,

B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou a tetramethylenovou skupinu nebo znamená substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu,

E znamená skupinu R^l0CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo varylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v atylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹ představuje skupinu -O-C(O)-OR²², -O-C(0)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,

-N(R²⁸)-C(O)-N(R²')-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-R²⁸, nebo kyanoskupinu,

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R³ znamená skupinu CONHR⁴, přičemž R⁴ zde představuje nesubstituovanou nebo jedním nebo více arylovými zbytky vždy se 6 až 14 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, symboly e, g a h nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0,1,2 nebo 3, a symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

W představuje skupinu R’-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

B znamená nesubstituovaný nebo substituovaný methylenový zbytek,

D představuje skupinu C(R²)(R³),

E znamená skupinu R¹⁰CO,

-20CZ 291733 B6

R¹ představuje jeden ze zbytků -0-C(0)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸}-C(O)-N(R²’)R²⁸ a -N(R² )-C(S)-N(R²¹)-R²⁸ nebo kyanoskupinu,

R² představuje atom vodíku,

R³ znamená skupinu CONHR⁴, přičemž R⁴ zde představuje nesubstituovanou nebo jedním nebo více arylovými zbytky vždy se 6 až 10 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

W představuje skupinu R'-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

B znamená nesubstituovaný nebo substituovaný methylenový nebo ethylenový zbytek,

D představuje skupinu C(R²)(R³),

E znamená skupinu R¹⁰CO,

-21 CZ 291733 B6

R' představuje skupinu -0-C(0)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R^2,)-R²⁸,

-N(R^2S)-C(O)-N(R^2I)-R²⁸, -N(R²⁸}-C(S)-N(R²¹)-R²⁸ nebo kyanoskupinu,

R představuje atom vodíku,

R³ znamená nesubstituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, fenylovou nebo nafitylovou skupinu, která je substituována jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu, nebo znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a zejména R³ znamená nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou nebo nafitylovou skupinu,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a výhodně R¹⁰ představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, methoxyskupinu, alkoxyskupinu, propoxyskupinu a izopropoxyskupinu,

Konečně další skupinu zejména výhodných sloučenin obecného vzorce I tvoří ty sloučeniny, ve kterých současně

W představuje skupinu R’-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

D představuje skupinu C(R²)(R³),

E znamená skupinu R¹⁰CO,

-22CZ 291733 B6

R¹ představuje skupinu -O-C(O)-OR³², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,

-N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R^2I)-R²⁸ nebo kyanoskupinu

R² představuje atom vodíku,

R³ znamená skupinu RⁿNH,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a výhodně R¹⁰ představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu a izopropoxyskupinu,

R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, symboly b, c, d a e mají vždy hodnotu 1, symboly f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 0, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

V rámci této skupiny jsou ještě výhodnější ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

R¹¹ znamená skupinu R^l2a-O-CO,

R^12a představuje alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Speciálně výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých substituovaný methylenový zbytek nebo substituovaný ethylenový zbytek ve významu symbolu B nese jako substituenty zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jako i jejich fyziologicky přijatelné soli. Ještě výhodnější jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých B představuje nesubstituovaný methylenový zbytek nebo methylenový zbytek substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

-23CZ 291733 B6

Obecně jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, které vykazují na centrech chirality, například na chirálním atomu uhlíku v symbolu D a na centru W v pětičlenném heterocyklu v obecném vzorci I, jednotnou konfiguraci.

Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit například kondenzací sloučeniny obecného vzorce II (B)_b---G

Z---Y (II) se sloučeninou obecného vzorce III f «

H — (N)_d — (CH₂)_e--(C)_f— (CH₂)_g-- D-- (CH₂)_h— E (III), kde mají symboly W, Y, Z, B, D, E R jakož i b, d, e, f, g a h výše uvedené významy a G představuje hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aktivovaný derivát karboxylové kyseliny, jako chlorid kyseliny nebo aktivní ester nebi izokyanatoskupinu.

Ke kondenzaci sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se výhodně používají o sobě známí kondenzační postupy chemie peptidů (viz například Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Svazek 15/1 a 15/2, georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Přitom je zpravidla nutné během kondenzace chránit přítomné aminoskupiny neúčastnící se reakce pomocí odstranitelných chránících skupin. Totéž platí pro karboxylové skupiny které se neúčastní reakce, které jsou výhodně chráněny ve formě alkylesteru s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, benzylesteru nebo terc.butylesteru. Chránění aminoskupin se lze vyhnout, pokud jsou aminoskupiny, které mají být vytvořeny, ještě ve formě nitroskupin nebo kyanoskupina, a vytvoří se teprve po kondenzaci například hydroganací. Po kondenzaci se přítomné chránicí skupiny vhodným způsobem odstraní. Nitroskupiny (guanidinové chránění), benzyloxykarbonylové skupiny a benzylesterové skupiny lze například odstranit hydrogenací. Chránicí skupiny typu terc.butylové skupiny se odštěpí působením kyseliny, zatímco 9-fluorenylmethyloxykarbonylový zbytek se odstraní působením sekundárních aminů.

Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých W představuje skupinu R’-A-C(R¹³), Y znamená karbonylovou skupinu a Z představuje skupinu NR°, lze připravit například tak, že se nejprve sloučeniny obecného vzorce IV

(IV)

-24CZ 291733 B6

Buchererovou reakcí přemění na sloučeniny obecného vzorce V

(V), ve kterém mají, stejně jako v obecném vzorci IV, symboly R¹, R^b a A vý še definované významy (Η. T. Bucherer, V. A. Lieb, J. Plakt. Chem. 141 (1934), 5). Sloučeniny obecného vzorce VI

O ve kterém mají symboly R¹, R¹³, A, B a g výše definované významy, lze poté získat tak, že se sloučeniny obecného vzorce V například nejprve podrobí reakci s alkylačním činidlem, které do molekuly zavede zbytek -B-G. Reakcí sloučenin. obecného vzorce VI s druhým reakčním činidlem obecného vzorce R°-LG, kde má R° výše definovaný význam a LG znamená nukleofilně nahraditelnou odstupující skupinu, například atom halogenu, zejména chloru nebo bromu, alkoxyskupinu s až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou fenoxyskupinu nebo heterocyklickou odstupující skupinu jako například imidazolylovou skupinu, se získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II. Tyto rekce lze provést analogicky se známými způsoby, které jsou pro odborníka běžné. Podle konkrétního případu zde může být vhodné, stejně jako ve všech stupních syntézy sloučenin obecného vzorce I, pomocí chránících skupin vhodných pro danou syntézu dočasně blokovat funkční skupiny, které by mohly vést k vedlejším reakcím nebo nežádoucím reakcím, jak je odborníkovi známo.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je pětičlenným heterocyklem dioxo- nebo thioxooxosubstituovaný imidazolidinový kruh, ve kterém W představuje skupinu R’-A-C(R¹³), lze získat rovněž následujícím způsobem:

Reakcí α-aminokyselin nebo N-substituovaných α-aminokyselin nebo výhodně jejich esteru, například methyl-, ethyl-, terc.butyl- nebo benzylesteru, například sloučeniny obecného vzorce VII

R¹-A-C(R¹³)-COOCH₃

R°NH (VII),

-25CZ 291733 B6 ve kterém mají symboly R°, R¹, R¹³ a A výše devinové významy, s izokyanátem nebo izothiokyanátem například obecného vzorce VIII

(VIII), ve kterém mají symboly B, D, E a R, jakož i b, c, d, e, f, g a h výše definované významy a U představuje izokyanatoskupinu nebo izothiokyanatoskupinu, se získají deriváty močoviny nebo thiomočoviny, například obecného vzorce IX

Ί II I N — (B)_b— (C)_c— (N

V=C _r0x^N— C(R¹³)—A—R¹ cooch₃ (IX), ve kterém mají jednotlivé obecné symboly výše definované významy a V představuje atom kyslíku nebo atom síry, a tyto sloučeniny se zahřátím s kyselinou za zmýdelnění esterové funkce cyklizují na sloučeniny obecného vzorce Ia

Ϊ íí (N)_d — (CH₂)_e---(C)_f — (CH₂)_g--D---(CH₂)_h--E (Ia), ve kterém V představuje atom kyslíku nebo atom síry, W znamená skupinu R’-A-C(R¹³) a zbývající obecné symboly mají výše definované významy. Cyklizaci sloučenin obecného vzorce IX na sloučeniny obecného vzorce Ia lze provést rovněž rekcí s bázemi v inertních rozpouštědlech, například reakcí s natriumhydridem v aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid.

Během cyklizace lze guanidinoskupiny blokovat pomocí chránících skupin, například nitroskupiny. Aminoskupiny v postranním řetězci mohou být přítomné v chráněné formě nebo ještě ve formě nitro- nebo kyanofunkce, která se později redukuje na aminoskupinu nebojí lze v případě kyanoskupiny rovněž přeměnit na formanmidinoskupinu.

-26CZ 291733 B6

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je pětičlenným heterocyklem dioxo- nebo thioxooxosubstituovaný imidazolidinový kruh, ve kterém W představuje skupinu R’-A-C(R¹³) a c má hodnotu 1, lze získat rovněž tak, že se sloučenina obecného vzorce VII podrobí reakci s izokyanátem nebo izothiokyanátem obecného vzorce X

O

U—(B)_b—C —L (X), ve kterém mají symboly B, U a b významy definovaný výše v případě obecného vzorce VIII a L představuje alkoxyskupinu, například alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina nebo terc.butoxyskupina, aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, například fenoxyskupinu, nebo arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, například benzyloxyskupinu. Získá se tak sloučenina obecného vzorce XI

O

H II N—(B)_b—C—L /

V—-C \

N —· C (R¹³) —- A — R¹

Ro' [

COOCH₃ (XI), ve kterém mají symboly A, B, V, L, R°, R¹, R¹³ a b významy definované výše v případě obecných vzorců IX a X, a tato sloučenina se poté cyklizuje působením kyseliny nebo báze, jak je popsáno výše pro cyklizaci sloučenin obecného vzorce IX, na sloučeninu obecného vzorce XII

R°

(xii), ve kterém mají symboly B, L, V, W, R° a b významy definované výše v případě obecných vzorců Ia a Y. Ze sloučenin obecného vzorce XII se poté hydrolýzou skupiny CO-L na karboxylovou skupinu COOH a následující reakcí se sloučeninou obecného vzorce III, jak je popsáno výše pro reakci sloučenin obecných vzorců II a III, získá sloučenina obecného vzorce Ia. Rovněž v tomto případě mohou být během cyklizace funkční skupiny přítomné v chráněné formě nebo ve formě jejich předstupňů, například guanidinoskupiny mohou být blokovány pomocí nitroskupiny nebo aminoskupiny mohou být přítomné v chráněné formě nebo ještě ve formě nitro- nebo kyanofunkce, která se později redukuje na aminoskupinu nebo ji lze v případě kyanoskupiny rovněž přeměnit na formamidinoskupinu.

-27CZ 291733 B6

Dalším způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce laje například reakce sloučenin obecného vzorce XIII

i

R°-l<

H

O ij<

N—(B)„— (C)_e —(N),

H — (CH₂).

íí

---(C)_ř —(CH₂)_g---D---(CH₂)_h —E (XIII), ve kterém W představuje skupinu R-A-C(R¹³) a zbývající obecné symboly mají výše definovaný významy, s fosgenem, thiofosgenem nebo jejich odpovídajícími ekvivalenty (analogicky jak popsali S. goldschmidt a M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952), 217 - 231 a C. Tropp, Chem. Ber. 61 (1928), 1431 - 1439).

Převedení aminové funkce na guanidinovou funkci lze provést pomocí následujících reakčních činidel:

1. Omethylizomočoviny (S. Weiss a H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 (1974), 617 - 618),

2. S-methylizothiomočoviny (R. F. Bome, M. L. Forrester a I. W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977), 771 -776),

3. nitro-S-methylizothiomočoviny (L. S. Hafner a R. E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 57),

4. formamidinosulfonové kyseliny (K. Kim, Y.-T. Lín a H. S. Mosher, Tetrah. Lett, 29 (1988), 3183-3186),

5. 3,5-dimethyl-l-pyrazolylformamidinium-nitrátu (F. L. Scott, D. g. 0'Donovan aj. Reilly, J. Amer. Chem. COs. 75 (1953), 4053 - 4054),

6. N,N'-diterc.butoxykarbonyl-S-methylizothiomočoviny (R. J. Bergeron aj. S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700 - 1703),

7. N-alkoxykarbonyl-, Ν,Ν'-dialkoxykarbonyl-, N-alkylkarbonyl- a N,N'-dialkylkarbonylS-methylizothiomočoviny (H. Wollwer, H. Kolling, E. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H.-P. Schulz a H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984), 531 - 542).

Pokud jde o přípravu sloučenin obecného vzorce I, lze dále využít údaje o vytváření kostry molekuly, které jsou obsaženy ve WO-A-95/14 008, v německé patentové přihlášce 195 15 177.1 a ve WO-A-96/33 976, která jí odpovídá, a v německé patentové přihlášce 19635 522.2 a v patentových přihláškách, které jí odpovídají, například v evropské patentové přihlášce EP 97 013 712.2 a americké patentové přihlášce 08/821253.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ znamená další skupiny obsahující síru, například skupiny -N(R²⁸)-, -C(S)-OR²², lze připravit pomocí o sobě známých postupů popsaných v literatuře (srov. Houben-Weyl, methoden der Organischen Chemie, svazky El 1/1 a El 1/2, georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985) z vhodných prekurzorů, přičemž přizpůsobení zvoleného způsobu syntézy konkrétní požadované cílové molekule pro odborníka nepředstavuje žádný problém.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ znamená skupinu -N(R²⁸)-C(O)-NH-R²⁸, lze připravit například tak, že se odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ představuje skupinu -NH-R²⁸, podrobí reakci s izokyanáty obecného vzorce O=C=N-R²⁸,

-28CZ 291733 B6 pomocí postupů známých z literatury (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek VIII, georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952, str. 132). Analogicky lze připravit sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ znamená skupinu -N(R²⁸)-C(S)-NH-R²⁸, přičemž se například odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kteiých R představuje skupinu -NHR' , podrobí rekci s izothiokyanáty obecného vzorce S=C=N-R²⁸. Obecně lze k přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R¹ znamená skupinu -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸ nebo -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)R²⁸, použít z literatury známých způsobů přípravy močovin, popřípadě thiomočovin (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek VIII, georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952).

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ znamená skupinu -O-C(O)-NH-R²⁸, lze připravit například tak, že se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ znamená hydroxyskupinu, pomocí postupů známých z literatury (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek VIII, georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952, str. 141) podrobí reakci s izokyanáty obecného vzorce O=C=N-R²⁸.

K přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R¹ představuje skupinu -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, lze obecně použít způsoby pro přípravu takových derivátů kyseliny uhličité známé z literatury, například reakce s halogenidy karbamidové kyseliny.

Odpovídajícím způsobem lze například sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ znamená skupinu -O-C(O)-OR²², získat ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R¹ znamená hydroxyskupinu, pomocí reakce s vhodnými deriváty kyseliny uhličité, jako jsou například estery kyseliny chlorouhličité.

Podle výše uvedených provedení lze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých mají zbytky W, Z, Y, B, R, D, E a b, c, d, e, f, g a h výše definované významy, použít rovněž jako meziprodukty pro přípravu jiných sloučeni, zejména dalších účinných látek pro léčiva, které lze ze sloučenin obecného vzorce I získat například obměnou nebo zavedením zbytků nebo funkčních skupin.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých mají zbytky W, Z, Y, B, R, D, E a b, c, d, e, f, g a h výše definované významy, jsou antagonisty adhezního receptoru VLA-4 nebo/a inhibitory adheze leukocytů. To platí ve stejné míře rovněž pro sloučeniny popsané již ve WO-A-96/33 976, které jsou z výše uvedené definice sloučenin, jež jsou zde nárokovány jako takové, vyjmuty, pro které však ve WO-A-96/33 796 není popsáno žádné farmakologické působní nebo farmaceutické použití. Následující provedení týkající se farmakologického působení a použití platí rovněž pro posledně uvedené sloučeniny. Příprava posledně uvedených sloučenin je popsána ve WO-A-96/33 796, popřípadě v německé patentové přihlášce 195 15 177.1. Pokud tedy jde o použití sloučenin a pokud jde o farmaceutické prostředky, zahrnuje vynález sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých mají zbytky W, Z, Y, B, R, D, E, a b, c, d, e, f, g a h výše definované významy, rovněž však sloučeniny popsané ve WO-A-96/33 796, které jsou z výše uvedené definice nárokovaných sloučenin vyjmuty. Pokud tedy jde o níže popsané použití a farmaceutické přípravky, jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I j f f fí

W'N— (B)_b— (C)_c— (N)_d — (CH₂)_e— (C)₍— (CH₂)_g— O—

Z---Y (CH₂) — E (I), ve kterém

W představuje skupinu R‘-A-C(R¹³),

-29CZ 291733 B6

Y znamená karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, nebo dvouvazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku,

B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tento dvouvazný alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku může být nesubstituovaný nebo substituovaný zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku,

D představuje skupinu C(R²)(R³),

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, varylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R* představuje skupinu -O-C(O)-OR²², -O-C(0)-N(R^2l}-R^2S, -O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,

-N(R²⁸)-C(S}-OR²², -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²ⁱ)-R²⁸, kyanoskupinu, atom halogenu nebo nitroskupinu,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, varylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu RⁿNH, CON(CH₃)R⁴ nebo CONHR⁴,

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R⁵,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, varylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo

-30CZ 291733 B6 rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž arylový zbytek a nezávisle na něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,

R¹¹ znamená atom vodíku, skupinu R^l2a-O-CO,

R^12a představuje alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R²² představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R²², pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,

R²⁸ znamená jeden ze zbytků R²¹-, symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, přičemž termín heteroarylová skupina znamená mono- či bicyklický aromatický zbytek s 1 až 5 heteroatomy, zvolenými ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku, a síry, jako členy kruhu;a přičemž všechny uvedené arylové a heteroarylové zbytky mohou být nezávisle jednou či vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxylové části, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupinu, skupiny (R⁸O)2P(O) a (R⁸O)2P(O)-O-, kde

-31 CZ 291733 B6

R⁸ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, jak je uvedeno výše a tetrazolylovou skupinu, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Všechna výše uvedená vysvětlení týkající se sloučenin obecného vzorce I, například pokud jde o alkylové zbytky, arylové zbytky atd., platí odpovídajícím způsobem pro sloučeniny obecného vzorce Ib. Rovněž zde jsou zahrnuty všechny stereoizomery. Rovněž všechny výše uvedené výhodné významy a výhodné sloučeniny zde výslovně platí odpovídajícím způsobem pro sloučeniny obecného vzorce Ib. Pokud jde o použití a farmaceutické přípravky, jsou tedy zase výhodnými sloučeninami obecného vzorce Ib například ty sloučeniny, ve kterých

W představuje skupinu R’-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

D představuje skupinu C(R²)(R³),

E znamená skupinu R^l0CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R¹ představuje skupinu -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²¹>-R²⁸,

-N(R²⁸)-C(S)-OR²², -N(R²⁸)-C(O)-N(R^2,)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹}-R²⁸, kyanoskupinu, atom halogenu nebo nitroskupinu,

-32CZ 291733 B6

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu RⁿNH, NOC(CH3)R⁴ nebo CONHR⁴,

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupinu, merkpatoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R⁵,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,

R¹¹ znamená atom vodíku, skupinu R^12a-O-CO,

R^12a představuje alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R²⁸ znamená jeden ze zbytků R²¹-,

-33CZ 291733 B6 symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0,1,2,3,4, 5 nebo 6, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Sloučeniny obecného vzorce Ib, jak jsou definovány výše, vykazují schopnost inhibovat adhezní receptor VLA-4 a inhibovat interakční procesy buňka-buňka a buňka-matrix, při kterých hrají roli vzájemná působení mezi VLA-4 a jeho ligandy. Účinnost sloučenin obecného vzorce I lze prokázat například v testu, při kterém se měří vazba buněk, které vykazují receptor VLA—4, například leukocytů, na ligandy tohoto receptoru, například na VCAM-1, který lze pro tento účel výhodně připravit rovněž pomocí genového inženýrství. Podrobnosti takového testu jsou popsány níže. Sloučeniny obecného vzorce Ib mohou zejména inhibovat adhezi a migraci leukocytů, snad přichycení leukocytů na endoteliální buňky, které je - jak je vysvětleno výše - řízeno pomocí adhezního mechanismu VCAM-l/VLA-4.

Sloučeniny obecného vzorce Ib a jejich fyziologicky přijatelné soli jsou tedy vhodné k léčení a profylaxi onemocnění, která jsou založena na vzájemném působení mezi receptorem VLA-4 a jeho ligandy, nebo která lze ovlivnit inhibicí tohoto vzájemného působení, a zejména jsou vhodné pro léčení a profylaxi onemocnění, která jsou alespoň částečně způsobena nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nebo spojena s nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů, a k jejichž zabránění, zmírnění nebo léčení má být snížena adheze nebo/a migrace leukocytů. Lze je tudíž použít například jako látky zabraňující zánětům při zánětlivých stavech nejrůznějších příčin. Sloučeniny obecného vzorce Ib podle vynálezu nacházejí použití například k léčení nebo profylaxi revmatické artritidy, zánětlivého onemocnění střev (ulcerativní kolitidy), systémového lupus erythematosus nebo k léčení nebo profylaxi zánětlivých onemocnění centrálního nervového systému, jako například roztroušené sklerózy, k léčení nebo profylaxi astmatu nebo alergií, například alergií zpožděného typu (alergií typu IV), dále k léčení nebo profylaxi kardiovaskulárních onemocnění, arteriosklerózy, restenózy, k léčení nebo profylaxi diabetes, k zabránění poškození transplantovaných orgánů, k bránění růstu nádorů nebo metastázování nádorů při různých maligních nádorech, k terapii malárie, jakož i dalších onemocnění, pro jejichž zabránění, zmírnění nebo léčení se považuje za vhodné blokování integrinu VLA-4 nebo/a ovlivnění aktivity leukocytů. Sloučeniny obecného vzorce Ib a jejich soli lze dále použít pro diagnostické účely, například při diagnózách in vitro, a jako pomocná činidla při biochemických výzkumech, kdy je žádoucí blokování VLA-4 nebo ovlivnění interakcí buňka-buňka nebo buňka-matrix.

Sloučeniny obecného vzorce Ib a jejich fyziologicky přijatelné soli lze podle vynálezu použít jako terapeutické nebo profylaktické léčivo pro zvířata, výhodně savce a zejména lidi. Tyto sloučeniny lze podávat samotné, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků, vhodných pro enterální nebo parenterální aplikaci, které kromě obvyklých farmaceuticky nezávadných nosných látek nebo/a pomocných látek jako účinnou složku obsahují účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce Ib nebo/a její fyziologicky přijatelné soli. Tyto farmaceutické přípravky obsahují normálně zhruba 0,5 až 90 hmotnostních % terapeuticky účinných sloučenin obecného vzorce Ib nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí.

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce Ib nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčiva, použití sloučenin obecného vzorce Ib nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí pro přípravu léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4, tedy léčiv k léčení nebo profylaxi onemocnění, při kterých vykazuje adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nežádoucí rozsah, nebo onemocnění, při kterých hrají roli adhezivní procesy závislé na VLA-4, zejména pro přípravu léčiv k inhibici zánětů, jakož i použití

-34CZ 291733 B6 sloučenin obecného vzorce lb nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí při léčení a profylaxi těchto onemocnění. Dále jsou předmětem vynálezu farmaceutické přípravky, které kromě obvyklých farmaceuticky nezávadných nosných látek nebo/a pomocných látek obsahují účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce lb nebo/a její fyziologicky přijatelné soli.

Tato léčiva lze podávat orálně, například ve formě pilulek, tablet, potahovaných tablet, dražé, granulátů, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, sirupů, emulzí nebo suspenzí. Lze je však podávat rovněž rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních nebo infuzních roztoků, mikrokapslí nebo tyčinek, nebo perkutánně, například io ve formě mastí nebo tinktur, nebo jiným způsobem, například ve formě nosních sprejů nebo aerosolových směsí.

Příprava farmaceutických přípravků používaných podle vynálezu se provádí o sobě známým způsobem, přičemž se kromě sloučeniny nebo sloučenin obecného vzorce lb nebo/a jejich 15 fyziologicky přijatelných solí používají farmaceuticky inertní anorganické nebo organické nosné látky. Pro přípravu pilulek, tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí lze použit například laktózu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselinu stearovou nebo její soli atd. Nosnými látkami pro měkké želatinové kapsle polyoly, přírodní nebo ztužené oleje atd. Jako nosné látky pro přípravu roztoků, například injekčních roztoků, nebo emulzí nebo sirupů jsou 20 vhodné například voda, alkoholy, glycerin, polyoly, sacharóza, invertní voda, alkoholy, glycerin, polyoly, sacharóza, inertní cukr, glukóza, rostlinné oleje atd. Jako nosné látky pro mikrokapsle, implantáty nebo tyčinky jsou vhodné například směsné polymerizáty z kyseliny glykolové a kyseliny mléčné.

Farmaceutické přípravky mohou kromě účinných a nosných látek obsahovat ještě pomocné látky jako například plnidla, bubřidla, pojidla, kluzné prostředky, smáčedla, stabilizátoiy, emulgátory, konzervační činidla, sladidla, barviva, chuťové nebo aromatické přísady, zahušťovadla, ředidla, pufrační látky, dále rozpouštědla nebo solubilizační přísady nebo činidla pro dosažení postupného uvolňování účinné látky, jakož i soli pro změnu osmotického tlaku, činidla tvořící 30 povlaky nebo antioxidanty. Mohou rovněž obsahovat dvě nebo více sloučenin obecného vzorce lb nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí. Dále mohou tyto přípravky kromě alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce lb nebo/a její fyziologicky přijatelné soli obsahovat ještě jednu nebo více jiných terapeuticky nebo profylakticky účinných látek, například látek působících inhibičně na záněty.

Dávka se může pohybovat v širokém rozmezí a je ji třeba v každém jednotlivém případě přizpůsobit konkrétním okolnostem. Obecně se při orálním podání k dosažení účinných výsledků podává denní dávka zhruba 0,01 až 100 mg/kg, výhodně 0,1 až lOmg/kg, zejména 0,3 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Při intravenózní aplikaci činí denní dávka obecně zhruba 0,01 až 40 50 mg/kg, výhodně 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávku lze, zejména při aplikaci větších množství, rozdělit do několika například dvou, tří nebo čtyř, dílčích dávek. Popřípadě může být potřeba odchýlit se od výše uvedených denních dávek nahoru nebo dolů, vždy podle individuálního stavu. Farmaceutické přípravky obvykle obsahují 0,2 až 500 mg, výhodně 1 až 100 mg účinné látky obecného vzorce lb nebo/a její fyziologicky přijatelné soli v jedné dávce.

-35CZ 291733 B6

Příklady provedení vynálezu

Produkty se identifikují pomocí hmotových spekter nebo/a NMR-spekter. Sloučeniny, které se chromatograficky čistí za použití elučního činidla, které obsahuje například kyselinu octovou nebo kyselinu trifluoroctovou, a poté se suší vymražením, obsahují vždy po provedení vysušení vymražením zčásti ještě kyselinu pocházející z elučního činidla, a získají se tedy zčásti nebo zcela ve formě soli, například ve formě soli s kyselinou octovou nebo soli s kyselinou trifluoroctovou.

Příklad 1 ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-3-((2-naftyl)methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-Laspartyl-L-fenylglycin

a) (R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin g (138 mmol) p-acetylbenzonitrilu, 115,6g (1,21 mol) uhličitanu amonného a ll,6g (178 mmol) kyanidu draselného se rozpustí v 600 ml směsi obsahující 50% ethanolu a 50 % vody. Tato směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 55 °C a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. pH roztoku se upraví pomocí 6N kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 6,3 a poté se směs míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnost. Sraženina se odsaje, promyje se dvou a vysuší se ve vysokém vakuu nad oxidem fosforečným. Výtěžek činí 22,33 g (75 %).

Hmotová spektrometrie (ionizace rychlými neutrálními částicemi, FAB): 216,1 (M+H) .

b) Methylester ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny

1,068 g (46,47 mmol) sodíku se v atmosféře dusíku rozpustí ve 110 ml absolutního methanolu. K čirému roztoku se přidá 10 g (46,47 mmol) (R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidinu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Přidá se 7,75 g (46,68 mmol) jodidu draselného a v průběhu jedné hodiny se přikape roztok 4,53 ml (51,3 mmol) methylesteru chloroctové kyseliny v 5 ml methanolu. Směs se zahřívá po dobu 6 hodin k varu, nechá se stát přes noc při teplotě místnosti a zahustí. Olejovitý zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 8,81 g (66 %).

Hmotová spektrometrie (FAB): 288 (M+H)⁺.

-36CZ 291733 B6 lc) Methylester ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-3-((2-naftyl)methyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny

5g (17,4 mmol) methylesteru ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2.5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny se v atmosféře argonu rozpustí ve 20 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu. V protiproudu argonu se přidá 920 mg disperze natriumhydridu v minerálním oleji (19,14 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá roztok 3,85 g (19,14 mmol) 2-brommethylnaftalenu v 10 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu. Směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti a poté se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zahustí. Zbytek se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 9,75 : 0,25 jako elučního činidla. Frakce obsahující čistý produkt se zahustí. Výtěžek činí 5,15 g (69 %) oleje.

Hmotová spektrometrie (FAB): 428,3 (M+H)⁺.

ld) ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-3-((2-naftyl)methyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octová kyselina

1,1 g (2,57 mmol) methylesteru ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-3-((2-naftyl)methyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny se rozpustí ve směsi z 20 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a 10 ml dioxanu. Tento roztok se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 70 °C a poté se zahustí. Výtěžek činí 1,2 g surového produktu.

Hmotová spektrometrie (FAB): 414,2 (M+H)⁺.

le) Diterc.butylester ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-3-((2-naftyl)methyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu

K roztoku 1,2 g ((R,S)-4-(4-kyanfenyl}-4-methyl-3-((2-naftyl)methyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny (surového produktu z předchozího stupně), 0,97 g (2,34 mmol) H-AspíOBu^Phg-OBu-hydrochloridu a 320 mg (2,34 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu ve 25 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 515 mg (2,34 mmol) N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Poté se směs nechá stát přes noc při teplotě místnosti, odsaje se sraženina a filtrát se zahustí. Zbytek se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití nejprve směsi methylenchloridu, methanolu a ledové kyseliny octové v poměru 9,5 : 0,5 : 0,05 a poté směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 8 : 2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 620 mg (34,4 %) oleje.

Hmotová spektrometrie (FAB): 774,3 (M+H)⁺.

lf) ((R,S)-4-methyl-3-((2-nafiyl)methyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-Lfenylglycin

250 mg diterc.butylesteru ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-3-((2-naftyl)methyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu se rozpustí ve směsi 2,25 ml kyseliny trifluoroctové a 0,25 ml vody. Směs se nechá stát po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a poté se zahustí ve vakuu vytvořeném vodní vývěvou. Zbytek se chromatograficky vyčistí na sloupci Sephadex LH20 za použití směsi ledové kyseliny octové, n-butanolu a vody jako elučního činidla.Frakce s čistým produktem se zahustí. Zbytek se rozpustí ve vodě, vysuší se vymražením a znovu se vyčistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu, ledové kyseliny octové a vody v poměru 9:1: 0,01 : 0,1 jako elučního činidla. Výtěžek činil 78 mg (36,8 %).

Hmotová spektrometrie (FAB): 662,2 (M+H)⁺.

-37CZ 291733 B6

Příklad 2 ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4-(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-Lfenylglycin

OH

2a (R,S)-4-methyl-4-(4-nitrofenyl)-2,5-diodoimidazolidin

Směs 20 g (121 mmol) 4-nitroacetofenonu, 101,65 g (1,06 mol) uhličitanu amonného a 10,2 g (156 mmol) kyanidu draselného ve 400 ml směsi ethanolu a vody v poměru 1 : 1 se zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu 50 °C. Poté se pH roztoku upraví pomocí 6N kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 6,3 a směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší se ve vysokém vakuu nad oxidem fosforečným. Výtěžek činí 27,37 g (96 %) bezbarvé pevné látky.

2b) ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4-(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octová kyselina

Tato sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 reakcí (R,S)-4-methyl-4-(4—nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidinu s methylesterem kyseliny bromoctové a poté s benzylbromidem (místo 2-brommethylnaftalenu) a rozštěpením methylesteru 6N kyselinou chlorovodíkovou.

2c) ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4-(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

K. roztoku 383 mg (1 mmol) ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4-(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny, 414 mg (1 mmol) H-Asp(O'Bu)-Phg-(O^tBu)-hydrochloridu a 135 mg (1 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu v 5 ml absolutního Ν,Ν-dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 220 mg (1,1 mmol) Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá po dobu 60 minut při teplotě 0 °C, nechá se stát po dobu 60 minut při teplotě místnosti, poté se odsaje sraženina, filtrát se zahustí a zbytek se vyjme ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se zfiltruje a poté se postupně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem směsi hydrogensíranu draselného a síranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Po rozdělení fází se organická fáze vysuší nad síranem sodným. Vysoušeči činidlo se odfiltruje, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Po zahuštění frakcí obsahujících produkt se ke zbytku přidá 10 ml 90% kyseliny trifluoroctové. Po 1 hodině při teplotě místnosti se kyselina trifluoroctová odstraní ve vakuu a zbytek se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu, kyseliny octové a vody v poměru 9 : 1 : 0,1 : 0,1 jako elučního činidla a poté na sloupci Sephadex LH20 za použití směsi vody, butanolu a kyseliny octové v poměru 43 : 4,3 : 3,5 jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se vysuší vymražením, čímž se získá 23 mg (4 %) sloučeniny uvedené v názvu.

-38CZ 291733 B6

Hmotová spektrometrie (elektrosprayová ionizace, ES(+)): 632 (M+H)⁺.

Příklad 3 ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)fenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-lyl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

OH

3a) Methylester ((R,S)-3-benzyl—4-methyl-4-(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny

Tato sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z (R,S)-4—methyl-(4-nitrofenyl)-2,5dioxoimidazolidinu, syntetizovaného z 4—nitroacetofenonu, jako je popsáno v příkladu 2.

3b) Methylester ((R,S)-4-(4-aminofenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny

K roztoku 8,92 g (22,45 mmol) methylesteru ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4-(4-nitrofenyl)-2,5dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny ve 280 ml absolutního methanolu se přidá 17 g (90 mmol) chloridu cínu a 3 kapky kyseliny octové a směs se zahřívá na teplotu 50 °C. Poté co se pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) zjistí, že již není přítomen žádný edukt, reakční směs se zahustí ve vakuu, a zbytek se zfiltruje přes silikagel za použití methanolu jako elučního činidla. Po zahuštění se získá 6,39 g (78 %) sloučeniny uvedené v názvu.

3c) Methylester ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)fenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny

K roztoku 2,5 (6,8 mmol) methylesteru ((R,S)-4-(4-aminofenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,91 g (6,8 mmol) ortho-tolylizokyanátu ve 2 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, poté se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, přidá se dalších 0,18 g (1,36 mmol) ortho-tolylizokyanátu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Poté se reakční směs zahustí a zbytek se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografie (MPLC) na silikagelu za použití směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se zahustí, čímž se získá 1,35 g (40%) sloučeniny uvedené v názvu.

3d) ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)fenyl)-2,5-dioxoimidazolidinl-yi)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

Syntéza se provede analogicky jako v příkladu 2 reakcí ((R,S)-3-benzy!-4-methyl-4-(4-(3-(2methylfenyl)ureido)fenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny (připravené rozštěpením methylesteru ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)fenyl)-2,5-dioxoimid

-39CZ 291733 B6 azolidin-l-yl)octové kyseliny pomocí 6N kyseliny chlorovodíkové analogicky jako v příkladu 1) a H-AspCCyBuj-PhgHďBuj-hydrochloridu. Po rozštěpení terc.butylesteru 90% kyselinou trifluoroctovou se surový produkt vyčistí pomocí preparativní HPLC s obrácenými fázemi na C_lg-silikagelu.

Hmotová spektrometrie (ES(+)): 735 (M+H)⁺.

Příklad 4 ((R,S)-3-benzyl-4-(4-(3-benzylureidomethyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acety 1-L-asparty 1-L-feny lglyc in

4a) Methylester ((R,S)-3-benzyl-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny

28,7 g (100 mmol) methylesteru ((R,S)-4-(4-kyanfenyl}-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-lyl)octové kyseliny se v atmosféře argonu rozpustí ve 160 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu. Při teplotě 0 °C se za míchání po částech přidá 5,28 g (110 mmol) natriumhydridu. Poté se směs míchá po dobu 30 minut při teplotě 0°C a následně se pomalu přikape 13 ml benzylbromidu. Směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Téměř čirý roztok se odsaje a zahustí ve vysokém vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou a vodná fáze se promyje ethylacetátem. Smíchané organické fáze se promyjí vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí. Surový produkt se chromatograficky vyčistí na silikagelu o velikosti částic 70 - 200 pm za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučniho činidla. Získá se 35,7 g (94,6 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje.

4b) Methylester ((R,S)-4-(4-(aminomethyl)fenyl}-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidinl-yl)octové kyseliny

15,2 g (40 mmol) ethylesteru ((R,S)-3-benzyl-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny (ze stupně 4a) se rozpustí ve 160 ml směsi ethanolu a 50% kyseliny octové v poměru 8 : 2, přidají se 3 g palladia na uhlí a směs se hydrogenuje po dobu 7 hodin v autoklávu za tlaku vodíku 300 kPa. Katalyzátor se odsaje a filtrát se zahustí. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a chromatograficky se zpracuje na silikagelu o velikosti částic 70 až 200 pm za použití dichlormethanu a poté směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 8 : 2 jako elučniho činidla. Získá se 15,3 g (100 %) sloučeniny uvedené v názvu.

-40CZ 291733 B6

4c) Methylester ((R,S)-3-benzyl-4-(4-(3-benzylureidomethyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny

3,80 g (10 mmol) methylesteru ((R,S)-4-(4-(aminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny (sloučeniny 4b) se v atmosféře argonu rozpustí ve 20 ml bezvodého dichlormethanu. Přidá se 1,85 ml (2 g; 15 mmol) benzylizokyanátu a 2 kapky triethylaminu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a poté se roztok mírně zahustí. Směs se naředí ethylacetátem a promyje se dvakrát 5% kyselinou citrónovou, dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou vodným roztokem chloridu sodného. Směs se vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahustí. Získá se 5,09 g (98,9 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje.

4d) ((R,S)-3-benzyl-4-(4-(3-benzyluireidomethyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazoIidin-lyl)octová kyselina lg (1,94 mmol) methylesteru ((R,S)-3-benzyl-4-(4-(3-benzylureidomethyl)fenyl)-4-methyl2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny (sloučeniny 4c) se zahřívá s 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Poté se směs zahustí, zbytek se rozetře s vodou, ochladí se a odsaje. Získá se 700 mg (72 %) sloučeniny uvedené v názvu.

4e) Diterc.butylester ((R,S)-3-benzyl—4-(4-(3-benzylureidomethyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu

500 mg (1 mmol) ((R,S)-3-benzyl-4-(4-(3-benzyIureidomethyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny (sloučeniny 4d), 414,9 mg (1 mmol) H-Asp (O'Bu)-Phg(O'Bu)-hydrochloridu a 135 mg (1 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu se rozpustí v 10 ml absolutního Ν,Ν-dimethylformamidu. Při teplotě 0 °C se přidá 0,13 ml (1 mmol) N-ethylmorfolinu a 220 mg (1,1 mmol) Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Poté se směs nechá stát přes noc při teplotě místnosti, sraženina na bázi močoviny se odsaje a filtrát se zahustí ve vysokém vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem směsi hydrogensíranu draselného a síranu draselného a vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, zahustí se a olejovitý zbytek se vysuší ve vysokém vakuu. Získá se 800 mg (92,9 %) sloučeniny uvedené v názvu.

4f) ((R,S)-3-benzyl-4-(4-(3-benzylureidomethyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-lyl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

800 mg (0,93 mmol) diterc.butylesteru ((R,S)-3-benzyl-4-(4-(3-benzylureidomethyl)fenyl)-4methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu (sloučeniny 4e) se rozpustí v 8 ml 90% kyseliny trifluoroctové a směs se nechá stát po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Poté se směs zahustí a zbytek se rozetře s diethyletherem. Surový produkt se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, ethanolu, kyseliny octové a vody v poměru 9 : 1 : 0,1 : 0,1 jako elučního činidla. Získá se 527 mg (76 %) sloučeniny uvedené v názvu.

Hmotové spektrometrie (ES(+)): 749,3 (M+H)⁺.

-41 CZ 291733 B6

Příklad 5 ((R,S)-3-benzyl-4-methyM-(4-(3-fenylureidomethyl)fenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

Syntéza se provede analogicky jako v příkladu 4. Po rozštěpení terc.butylesteru pomocí 90% kyseliny trifluoroctové se surový produkt chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu, kyseliny octové a vody v poměru 9 : 1 : 0,1 : 0,1 jako elučního činidla.

Hmotová spektrometrie (ES(+)): 735,2 (M+H)⁺.

Příklad 6 ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4-(4-(3-(2-methyifenylureidomethyl)-fenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

OH

Syntéza se provede analogicky jako v příkladu 4. Po rozštěpení terc.butylesteru pomocí 90% kyseliny trifluoroctové se surový produkt chromatografícky vyčistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu, kyseliny octové a vody v poměru 9: 1 : 0,1 : 0,1 jako elučního činidla.

Hmotová spektrometrie (ES(+)): 749,3 (M+H)⁺.

-42CZ 291733 B6

Příklad 7 ((R,S)-3-benzyl-4-methyl^4-(4-(3-(2-fenylethyl)ureidomethyl)fenyl-2,5-dioxoimidazolidinl-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

Hmotová spektrometrie (ES(+)): 763,3 (M+H)⁺.

Zkoumání biologické aktivity

Jako testovací metoda pro stanovení účinnosti sloučenin obecného vzorce Ib na interakci mezi VCAM-1 a VLA-1 se použije test, který je pro tuto interakci specifický. Buněční vazební partneři, tedy integriny VLA-4, se použijí v jejich přirozené formě jako povrchové molekuly na lidských buňkách U937 (Americká sbírka typových kultur, ATCC CRL 1593), které patří do skupiny leukocytů. Jako specifičtí vazební partneři se použijí rekombinantní rozpustné fúzní proteiny připravené pomocí genového inženýrství, složené z extracytoplazmatické domény lidského VCAM-1 a konstantní oblasti lidského imunoglobulinu podskupiny IgGl.

Testovací metoda:

Test pro měření adheze buněk U937 (Americká sbírka typových kultur, ATCC CRL 1593) na lidský VCAM-1 (l-3)-IgG (hVCAM-l(l-3)-IgG)

1. Příprava lidského VCAM-1 (1-3 )-IgG a lidského CD4-IgG

K expresi extracelulámí domény lidského VCAM-1 se použije genetický konstrukt, spojený s genovou sekvencí těžkého řetězce lidského imunoglobulinu IgGl (oblasti Hinge, CH2 a CH3), kterou dodal Dr. Brian Seed, Massachusetts generál Hospital, Boston, USA. Rozpustný fúzní protein hVCAM-l(l-3)-IgG obsahuje tři N-koncové extracelulámí imunoglobulinům podobné domény lidského VCAM-1 (Damle a Aruffo, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403). CD4-IgG (Zettlmeissl a kol., DNA and Cell Biology 1990, 9, 347) slouží jako fúzní protein pro negativní kontroly. Tyto rekombinantní proteiny se exprimují jako rozpustné proteiny vCOS-buňkách (Americká sbírka typových kultur, ATCC CRL 1651) po DNA-transfekci zprostředkované DEAE/dextranem pomocí standardních postupů (Ausubel a kol., Current protocols in molecular biologcy, John Wiley and Sons, lne., 1994).

-43 CZ 291733 B6

2. Test pro měření adheze buněk U937 na hVCAM-l(l-3)-IgG

2.1 Mikrotitrační desky s 96 jamkami (Nunc Maxisorb) se inkubují po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti se 100 μΐ/jamku roztoku kozích protilátek proti lidskému IgG (10 pg/ml v 50mM Tris, pH 9,5). Po odstranění roztoku protilátek se desky jednou omyjí PBS (fosfátem pufrovaným roztokem chloridu sodného).

2.2 Desky se inkubují po dobu 0,5 hodiny při teplotě místnosti se 150 μΐ/jamky blokovacího pufr (1% BSA (albumin hovězího séra) v PBS). Po odstranění blokovacího pufru se desky jednou omyjí PBS.

2.3 Desky se inkubují po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti se 100 μΐ/jamku média z buněčné kultury transfektovaných COS-buněk. COS-buňky byly transfektovány plazmidem, který kóduje tři N-koncové imunoglobulinům podobné domény VCAM-1, napojené na Fc-část lidského IgG] (hVCAM-l-(l-3)-IgG). Obsah hVCAM-l(l-3)-IgG činí zhruba 0,5 až 1 pg/ml. Po odstranění kultivačního média se desky jednou omyjí PBS.

2.4 Desky se inkubují po dobu 20 minut při teplotě místnosti se 100 μΐ/jamku Fc-receptorového blokovacího pufru (1 mg/ml γ-globulinu, 100 mM chloridu sodného, 100 μΜ chloridu hořečnatého, 100 μΜ chloridu manganatého, 100 μΜ chloridu vápenatého, 1 mg/ml BSA v 50mM HEPES (4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinethansulfonové kyselině), pH 7,5). Po odstranění Fc-receptorového blokovacího pufru se desky jednou omyjí PBS.

2.5 Do jamek se vnese μΐ pufru pro vazebný test (100 mM chloridu sodného, 100 μΜ chloridu hořečnatého, 100 μΜ chloridu manganatého, 100 μΜ chloridu vápenatého, 1 mg/ml BSA v 50mM HEPES, pH 7,5), přidají se látky, které mají být testovány, v 10 μΐ pufru pro vazebný test, a provádí se inkubace po dobu 20 minut. Jako kontroly slouží protilátky inkubace po dobu 20 minut. Jako kontroly slouží protilátky proti VCAM-1 (BBT, č. BBA6) a proti VLA-4 (Immuntech, č. 0764).

2.6 Buňky U937 se inkubují po dobu 20 minut v Fc-receptorovém blokovacím pufru a poté se připepitují v koncentraci lxl0⁶/ml a v množství 100 μΐ do každé jamky. Konečný objem činí 125 μΐ/jamku.

2.7 Desky se pod úhlem 45° pomalu ponoří do stop-pufru (100 mM chloridu sodného, 100 μΜ chloridu hořečnatého, 100 μΜ chloridu manganatého, 100 μΜ chloridu vápenatého ve 25 mM Tris, pH 7,5) a protřepou se. Tento postup se opakuje.

2.8 Poté se desky inkubují po dobu 15 minut s barvicím roztokem (16,7 pg/ml barviva Hoechst 33258,4 % formaldehydu, 0,5 % Triton-X-100 v PBS) v množství 50 μΐ/jamku.

2.9 Desky se protřepou a pomalu se ponoří pod úhlem 45° do stop-pufru (100 mM chloridu sodného, 100 μΜ chloridu hořečnatého, 100 μΜ chloridu manganatého, 100 μΜ chloridu vápenatého ve 25mM Tris, pH 7,5). Tento postup se opakuje. Poté se v kapalině provede měření cytofluorimetrem (Millipore; citlivost: 5, filtr: iniciační vlnová délka: 360 nm, emitovaná vlnová délka: 460 nm).

Intenzita světla emitovaného obarvení buňkami U937 je měřítkem počtu buněk U937 buněk adherovaných v hVCAM-l(l-3)-IgG, které zůstaly na desce, a tedy měřítkem schopnosti přidané testované látky inhibovat tuto adhezi. Z inhibice adheze při různých koncentracích testované látky se vypočítá koncentrace IC₅₀, která vede k inhibici adheze o 50 %.

-44CZ 291733 B6

Získají se následující výsledky:

sloučenina z příkladu	IC₅₀ (μΜ) v testu buněčné adheze U937/VCAM-1
1	30
2	27,7
3	2,8
4	14
5	9
6	6,5
7	20

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I íí ve kterém představuje skupinu R-A-C(R¹³), znamená karbonylovou skupinu nebo thiokarbonylovou skupinu, představuje skupinu N(R°), znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, nebo dvouvazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku, znamená dvouvazný alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tento dvouvazný alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku může být nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovým zbytkem s 1 až 8 atomy uhlíku, představuje skupinu C(R²)(R³), znamená skupinu R^I0CO, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku

R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové

-45CZ 291733 B6 části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹ představuje skupinu -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,

-N(R²⁸)-C(S}-OR²², -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹}-R²⁸, kyanoskupinu, atom halogenu nebo nitroskupinu,

R² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu RⁿNH, CON(CH₃)R⁴ nebo CONHR⁴,

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R’,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž arylový zbytek a nezávisle na něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,

R¹¹ znamená atom vodíku nebo skupinu R^12a-O-CO,

R^12a představuje alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R²¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové

-46CZ 291733 B6 části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R²¹, pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,

R²² představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R²', pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,

R²⁸ znamená jeden ze zbytků R²¹-, symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1,2, 3, 4, 5 nebo 6, přičemž termín heteroarylová skupina znamená mono- či bicyklický aromatický zbytek s 1 až 5 heteroatomy, zvolenými ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry, jako člen kruhu; a přičemž všechny uvedené arylové a heteroarylové zbytky mohou být nezávislými zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxylové části, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupinu, skupiny (R⁸O)2P(O) a (R⁸O)2P(O)-O-, kde

R⁸ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, jak je uvedeno výše a tetrazolylovou skupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli, přičemž však, pokud současně W představuje skupinu 4-kyanfenyl-C(R¹³), Y znamená karbonylovou skupinu, Z představuje skupinu NR^Oa, B znamená nesubstituovanou methylenovou skupinu, R představuje skupinu R^a, symboly b, c, a d mají hodnotu 1 a symboly e, f ag mají hodnotu 0, potom D neznamená skupinu C(R^2a)(R^3a), přičemž symboly R^Oa, R^a a R^2a nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v aiylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, a

R^3a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části.

-47CZ 291733 B6
2. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém

W představuje skupinu R’-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu nebo thiokarbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnující alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a fenylenalkylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, nebo dvouvazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku,

B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku

D představuje skupinu C(R²)(R³),

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹ představuje skupinu -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,

-N(R²⁸)-C(S}-OR²², -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R^2,)-R²⁸, kyanoskupinu, atom halogenu nebo nitroskupinu,

R² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou aiylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu RⁿNH, CON(CH₃)R⁴ nebo CONHR⁴,

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R⁵,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až

-48CZ 291733 B6 dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž arylový zbytek a nezávisle na něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,

R¹¹ znamená atom vodíku nebo skupinu R^12a-O-CO,

R^l2a představuje alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R²¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R²¹, pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,

R²² představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R , pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,

R²⁸ znamená jeden ze zbytků R²¹-, symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1,2, 3, 4, 5 nebo 6, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
3. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1 nebo/a 2, obecného vzorce I, ve kterém

R¹ představuje skupinu -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R^2I)-R²⁸, -N(R²⁸)-(O)-N(R²¹)-R²⁸,-N(R²⁸)-C(S)-N(R^2I)-R²⁸, nebo kyanoskupinu,

-49CZ 291733 B6 ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jako i jejich fyziologicky přijatelné soli.
4. Heterocyklické sloučeniny podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3, obecného vzorce I,

R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zejména nesubstituovanou nebo v arylové části jednou nebo vícekrát substituovanou bifenylylmethylovou, naftylmethylovou nebo benzylovou skupinu, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
5. Heterocyklické sloučeniny podle jednoho nebo více z nároků 1, 3 a 4, obecného vzorce I ve kterém současně

W představuje skupinu R*-A-C(R¹³), ve kterém A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu,

B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou a tetramethylenovou nebo znamená substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu,

E znamená skupinu R^I0CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹ představuje skupinu -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R^2I)-R²⁸, -O-C(S}-N(R²¹)-R²⁸,

-N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹) -R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸nebo kyanoskupinu,

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu RⁿNH nebo CONHR⁴, a symboly e, g a h nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož u jejich fyziologicky přijatelné soli.

-50CZ 291733 B6
6. Heterocyklické sloučeniny, podle jednoho nebo více z nároků 1 až 5, obecného vzorce I, ve kterém

W představuje skupinu R-A-C(R¹³), a

R¹³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
7. Heterocyklické sloučeniny podle jednoho nebo více z nároků 1 a 3 až 6, obecného vzorce I, ve kterém

R³ představuje popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu RⁿNH nebo skupinu CONHR⁴, přičemž zbytek -NHR⁴ znamená zbytek a-aminokyseliny, jejího ω-aminoalkylamidu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, jejího alkylesteru s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, jejího arylalkylesteru se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zejména zbytek α-aminokyseliny valinu, lysinu, fenylglycinu, fenylalaninu nebo tryptofanu, nebo jejího alkylesteru, fenylalaninu nebo tryptofenu, nebo jejího alkylesteru s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, jejího arylalkylesteru se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
8. Heterocyklické sloučeniny podle jednoho nebo více z nároků 1 a 3 až 7, obecného vzorce I, ve kterém současně

W představuje skupinu R-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu,

B znamená nesubstituovaný nebo substituovaný methylenový zbytek,

D představuje skupinu C(R²)(R³),

E znamená skupinu R^I0CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

-51 CZ 291733 B6

R¹ představuje ieden ze zbytků -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(O}-N(R²¹)R²⁸ a -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸ nebo kyanoskupinu,

R² představuje atom vodíku,

R³ znamená skupinu CONHR⁴,

R⁴ představuje methylovou skupinu, která je substituována hydroxykarbonylovou skupinou a zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu, nebo představuje methylovou skupinu, která je substituována alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, výhodně alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
9. Heterocyklické sloučeniny podle jednoho nebo více z nároků 1, 3, 4 a 5 obecného vzorce I, ve kterém současně

W představuje skupinu R’-A-C(R¹³), ve které A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu,

B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou nebo znamená substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu,

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo varylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹ představuje jeden ze zbytků -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S) -N(R²¹}-R²⁸, N(R²⁸)-C(O)-N(R^2I}-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸ nebo kyanoskupinu,

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

-52CZ 291733 B6

R³ znamená skupinu CONHR⁴. přičemž R⁴ zde představuje nesubstituovanou nebo jedním nebo více arylovými zbytky vždy se 6 až 14 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, symboly e, g a h nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, a symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
10. Heterocyklické sloučeniny podle jednoho nebo více z nároků 1, 3, 4, 5, 6 a 9 obecného vzorce I, ve kterém současně

W představuje skupinu R*-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu,

B znamená nesubstituovaný nebo substituovaný methylenový zbytek,

D představuje skupinu C(R²)(R³),

E znamená skupinu R^l0CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹ představuje jeden ze zbytků -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)R²⁸ a -N(R²⁸)-C(S)-N(R^2,)-R²⁸ nebo kyanoskupinu,

R² představuje atom vodíku,

R³ znamená skupinu CONHR⁴, přičemž R⁴ zde představuje nesubstituovanou nebo jedním nebo více arylovými zbytky vždy se 6 až 10 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1,

-53 CZ 291733 B6 symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu l nebo 2, výhodně 1, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
11. Heterocyklické sloučeniny podle jednoho nebo více z nároků 1 a 3 až 6 obecného vzorce I, ve kterém současně

W představuje skupinuR-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu,

B znamená nesubstituovaný nebo substituovaný methylenový nebo ethylenový zbytek,

D představuje skupinu C(R²)(R³),

E znamená skupinu R^I0CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14atomy uhlíku nebo varylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹ představuje skupinu -O-C(O}-OR²², -O-C(O)-N(R^2,)-R²⁸, -O-C(S) -N(R²')-R²⁸, -N(R²⁸), -C(O)-N(R^2I>-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸ nebo kyanoskupinu,

R² představuje atom vodíku,

R³ znamená nesubstituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je substituována jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu, nebo znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a zejména R³ znamená nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a výhodně R¹⁰ představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu a izopropoxyskupinu,

-54CZ 291733 B6

R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
12. Heterocyklické sloučeniny podle jednoho nebo více z nároků l a 3 až 6 obecného vzorce I, ve kterém současně

W představuje skupinu R*-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu,

B znamená nesubstituovaný nebo substituovaný methylenový nebo ethylenový zbytek,

D představuje skupinu C(R²)(R³),

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹ představuje skupinu -O-C(0)-0R²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R^2,}-R²⁸,

-N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R^2I)-R²⁸ nebo kyanoskupinu,

R² představuje atom vodíku,

R³ znamená skupinu RⁿNH,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a výhodně R¹⁰ představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu a izopropoxyskupinu,

R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, symboly b, c, d a e mají vždy hodnotu 1,

-55CZ 291733 Β6 symboly f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 0, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
13. Heterocyklické sloučeniny podle jednoho nebo více z nároků 1, 3, 4, 5, 6 a 12 obecného vzorce I, ve kterém

R¹¹ znamená skupinu R^l2a-O-CO,

R^12a představuje alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
14. Heterocyklické sloučeniny podle jednoho nebo více z nároků 1 a 2 až 13 obecného vzorce I, ve kterém substituovaný methylenový zbytek nebo substituovaný ethylenový zbytek ve významu symbolu B nese jako substituenty zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
15. Heterocyklické sloučeniny podle jednoho nebo více z nároků 1 a 2 až 14 obecného vzorce I, ve kterém

B představuje nesubstituovaný methylenový zbytek nebo methylenový zbytek substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
16. Heterocyklické sloučeniny podle jednoho nebo více z nároků 1 až 15 obecného vzorce I, ve kterém

R¹ představuje jeden ze zbytků -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹}R²⁸ a -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸ nebo kyanoskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

-56CZ 291733 B6
17. Způsob přípravy heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že se provede kondenzace sloučeniny obecného vzorce II

W^CxN—(B)_b—_G

Z---Y (II) se sloučeninou obecného vzorce III

Γ J

H — (N)_d — (CH₂)_e---(C)_f-- (CH₂)_g--- D--- (CH₂)_h-- E (III), kde mají symboly W, Y, Z, B, D, E, R jakož i b, d, e, f, g a h významy definované v nárocích 1 až 16 a G představuje hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aktivovaný derivát karboxylové kyseliny, jako chlorid kyseliny, aktivní ester nebo směsný anhydrid, nebo izokyanatoskupinu.
18. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I

O

II jř f

W'%— (B)_b— (!i)_c— (N)_d

Z---Y lí — (CH₂)_e—(C)_f— (CH₂)_g— (CH₂) — E (I), ve kterém

W představuje skupinu R‘-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, nebo dvouvazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku,

B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tento dvouvazný alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku může být nesubstituovaný nebo substituovaný zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku,

-57CZ 291733 B6

D představuje skupinu C(R²)(R'),

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroaiy lovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹ představuje skupinu -O-C(O)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S)-N(R²¹)-R²⁸,

-N(R²⁸)-C(S)-OR²², -N(R²⁸}-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸)-C(S)-N(R²¹)-R²⁸, kyanoskupinu, atom halogenu nebo nitroskupinu,

R² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu RⁿNH, CON(CH₃)R⁴ nebo CONHR⁴,

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s I až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku valkoxylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R⁵,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž arylový zbytek a nezávisle na něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,

R¹¹ znamená atom vodíku, skupinu R^12a-O-CO,

R^12a představuje alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou

- 58 CZ 291733 B6 arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R^{20 21} znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou aiylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R¹, pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,

R²² představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R , pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,

R²⁸ znamená jeden ze zbytků R²¹-, symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1,2, 3, 4, 5 nebo 6, přičemž termín heteroarylové skupina znamená mono- či bicyklický aromatický zbytek s 1 až 5 heteroatomy, zvolenými ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry, jako členy kruhu; a přičemž všechny uvedené arylové a heteroarylové zbytky mohou být nezávisle jednou či vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenů, nitroskupiny, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíkové atomy v alkoxylové části, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupinu, skupiny (R⁸O)2P(O) a (R⁸0)2P(0)-O-, kde

R⁸ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, jak je uvedeno výše a tetrazolylovou skupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli, pro použití jako léčivo.
19. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Ib podle nároku 18 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli jako prostředek k inhibici zánětů.
20. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce Ib podle nároku 18 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiva k léčení nebo profylaxi onemocnění, při kterých vykazuje adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nežádoucí rozsah, nebo onemocnění, při kterých hrají roli adhezní procesy závislé na VLA—4.

-59CZ 291733 B6
21. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce Ib podle nároku 18 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí k případě léčiva k léčení nebo profylaxi revmatické artritidy, zánětlivého onemocnění střev, systémového lupus erythematosus, zánětlivých onemocnění centrálního nervového systému, astmatu, alergií, kardiovaskulárních onemocnění, arteriosklerózy, restenózy nebo diabetes, k zabránění poškození transplantovaných orgánů, k bránění růstu nádorů nebo metastázování nádorů, k terapii malárie nebo inhibici zánětů.
22. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Ib podle nároku 18 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití k léčení nebo profylaxi onemocnění, při kterých vykazuje adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nežádoucí rozsah, nebo onemocnění, při kterých hrají roli adhezní procesy závislé na VLA-4.
23. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Ib podle nároku 18 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití k léčení nebo profylaxi revmatické artritidy, zánětlivého onemocnění střev, systémového lupus erythematosus, zánětlivých onemocnění centrálního nervového systému, astmatu, alergií, kardiovaskulárních onemocnění, arteriosklerózy, restenóz nebo diabetes, k zabránění poškození transplantovaných orgánů, k bránění růstu nádorů nebo metastázování nádorů, k terapii malárie nebo inhibici zánětů.
24. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že kromě farmaceuticky nezávadných nosných látek nebo/a pomocných látek obsahuje jednu nebo více heterocyklických sloučenin obecného vzorce Ib podle nároku 18 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí.