CN1129603C - 杂环化合物、其制备、应用以及包含它的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作白细胞粘合和迁移抑制剂和/或用作属于整合素的粘合受体VLA-4拮抗剂的式I化合物。本发明还涉及其制备方法及涉及式I化合物用于治疗或预防由白细胞粘合和/或白细胞迁移达到不希望程度所导致的疾病或者与其相关的疾病，或者其中细胞-细胞或者细胞-基质间的相互作用(这种作用是以VLA-4受体与其配体之间的相互作用作为基础的)起作用的疾病，例如炎性疾病、类风湿性关节炎或变态反应疾病，还涉及式I化合物在制备用于所述疾病的药物中的应用，以及涉及含有这些式I化合物的药物制剂。

Description

杂环化合物、其制备、应用以及包含它的药物
技术领域
本发明涉及用作白细胞粘合和迁移抑制剂和/或用作属于整合素(integrin)的粘合受体VLA-4拮抗剂的式I化合物。本发明还涉及其制备方法及涉及式I化合物用于治疗或预防由白细胞粘合和/或白细胞迁移达到不希望程度所导致的疾病或者与其相关的疾病，或者其中细胞-细胞或者细胞-基质间的相互反应(这种反应是以VLA-4受体与其配体之间的相互反应作为基础的)起作用的疾病，例如炎性疾病、类风湿性关节炎或变态反应疾病，还涉及式I化合物在制备用于所述疾病的药物中的应用以及含有这些化合物的药物制剂。
Figure C9712268500161
背景技术
整合素是一组粘合受体，其在细胞-细胞结合或细胞-细胞外基质结合的过程中起重要的作用。它们有αβ-杂合二聚体结构，并且显示广泛的细胞分布和高度进化守恒。整合素包括，例如血小板上的纤维蛋白原受体，其尤其与血纤蛋白原RGD序列发生相互作用，或破骨细胞上的玻连蛋白受体，其尤其与破骨细胞上的或玻连蛋白的RGD序列发生相互作用。整合素可以分为三个主要的组份，以LFA-1、Mac-1和p150/95为代表的β2亚族尤其是对免疫系统的细胞-细胞间的相互作用产生应答，β1和β3亚族，其代表者主要介导细胞与细胞外基质中的组份的粘合(Ruoslahti，Annu.Rev.Biochem.1988，57，375)。β1亚族的整合素也可称为VLA蛋白(非常新的(活化)抗原)，包括至少6个受体，它们可与作为配体的纤连蛋白、胶原和/或层粘连蛋白发生特异的相互作用。在VLA族内，整合素VLA-4(α4β1)是非典型的，因此其主要限于淋巴样细胞和骨髓样细胞，并对这些细胞与大量其它细胞的细胞-细胞间的相互作用产生应答。例如，VLA-4介导T和B淋巴细胞与人血浆纤连蛋白(FN)的肝素II-结合片段之间的相互作用。VLA-4与血浆纤连蛋白的肝素II-结合片段的粘合作用尤其是建立在与一个LDVP序列的相互作用的基础上的。与血纤蛋白原或玻连蛋白受体正好相反，VLA-4并不是典型的RGD-结合整合素(Kilger和Holzmann，J.Mol.Meth.1995，73，347)。
在血液中循环的白细胞一般对沿血管壁的血管内皮细胞仅表现出低的亲合力。从炎症组织释放的细胞因子可导致内皮细胞的激活，并因此表达大量的细胞表面抗原。这些包括，例如，粘合分子ELAM-1(内皮细胞粘合分子-1；也可称为E-selectin)，它尤其粘合嗜中性白细胞，ICAM-1(细胞内粘合分子-1)，它可在白细胞上与LFA-1(与白细胞功能相关的抗原1)发生相互作用，以及VCAM-1(血管细胞粘合分子-1)，它可结合各种白细胞、特别是淋巴细胞(Osborn等，Cell 1989，59，1203)。VCAM-1，与ICAM-1一样，是免疫球蛋白基因亚族的一分子。VCAM-1(最早被称作INCAM-110)被鉴定为粘合分子，它是通过炎症细胞因子如TNF和IL-1以及脂多糖(LPS)在内皮细胞诱导而得。Elices等(Cell1990，60，577)发表了VLA-4和VCAM-1形成受体-配体对，该受体-配体对可介导淋巴细胞与激活的内皮之间的粘合。VCAM-1与VLA-4的结合在此并非通过VLA-4与RGD序列相互作用进行的；VCAM-1不包含RGD序列(Bergelson等，Current Biology 1995，5，615)。无论如何，VLA-4也可在其它白细胞上出现，并通过VCAM-1/VLA-4的粘合机理介导白细胞而非淋巴细胞的粘合。VLA-4因此可作为β1整合素受体的个例，其通过配体VCAM-1和纤连蛋白，在细胞-细胞间以及细胞-胞外基质间的相互作用中起重要作用。
细胞因子诱导的粘合分子在白细胞补充到血管外的组织区域中起重要作用。白细胞通过在内皮细胞表面表达的细胞粘合分子被募集到炎症组织区域，该细胞粘合分子也用作白细胞细胞表面蛋白或蛋白复合物(受体)的配体(配体和受体的概念也可倒过来用)。血液中的白细胞在迁移入滑膜之前，必须首先粘合到内皮细胞上。由于VCAM-1粘合到可携带整合素VLA-4(α4β1)的细胞如粘合嗜曙红细胞、T和B淋巴细胞、单核白细胞或嗜中性白细胞等，它和VCAM-1/VLA-4机理具有将该类细胞从血流中募集到感染区域和炎症病灶的功能。(Elices等，Cell 1990，60，577；Osborn，Cell 1990，62，3；Issekutz等，J.Exp.Med.1996，183，2175)。
VCAM-1/VLA-4粘合机理与一系列的生理和病理过程有关。除了细胞因子诱导的内皮，VCAM-1尤其是被下列细胞表达，如肌纤维母细胞、树枝状淋巴细胞和组织巨噬细胞，并且被类风湿滑膜，细胞因子刺激的神经细胞、肾小球囊壁上皮细胞、肾小管上皮、心脏和肾移植排斥反应中的炎症组织，以及移植体对宿主疾病中的肠组织表达。还发现VCAM-1在那些动脉内皮组织区域被表达，这些组织区域与兔模型的早期动脉硬化斑块相吻合。另外，VCAM-1也可在人淋巴结的滤泡树枝状细胞上被表达，并且在如小鼠的骨髓基细胞上也被发现。最近的发现表明了VCAM-1在B细胞生长中的功能。除了造血起源的细胞之外，VLA-4也被发现于如黑色素瘤细胞系上，并且VCAM-1/VLA-4粘合机理与肿瘤转移有关(Rice等，Science1989，246，1303)。
出现于活体中内皮细胞上的VCAM-1的主要形式及其在活体中的主要形式被定为VCAM-7D，其带有7个免疫球蛋白区域。区域4、5和6和区域1、2和3的氨基酸序列相似。第4区通过交替的剪接以另一种形式被移去，这种形式包含6个区域，在此定为VCAM-6D。VCAM-6D也能与VLA-4-表达的细胞结合。
现已发现关于VLA-4、VCAM-1、整合素和粘合蛋白更详细的资料，例如，在Kilger和Holzmann，J.Mol. Meth.1995，73，347；Elices，CellAdhesion in Human Disease，Wiley，Chichester 1995，p.79；Kuijpers，Springer Semin.Immunopathol.1995，16，379的文章中。
由于VCAM-1/VLA-4机理在细胞粘合过程中扮演了重要的角色，它对于例如感染、发炎或动脉粥样硬化很有意义，已经尝试依靠介入这些粘合过程来控制这些疾病，特别是例如炎症(Osborn等，Cell 1989，59，1203)。其中一种方法为抗VLA-4的单克隆抗体的应用。现已知道，此类型的单克隆抗体(mAK)作为VLA-4的拮抗剂，阻滞VCAM-1与VLA-4之间的相互作用。因此，例如，抗-VLA-4 mAK HP2/1和HP1/3可抑制表达VLA-4的Ramos细胞(B—细胞类似细胞)与人脐带内皮细胞间的粘合以及与VCAM-1转染的COS细胞间的粘合。抗-VCAM-1 mAK 4B9同样可抑制Ramos细胞、Jurkat细胞(T细胞样细胞)和HL60细胞(粒细胞类似细胞)与用基因构建物转染的COS细胞的粘合，该构建物可导致VCAM-6D和VCAM-7D被表达。抗VLA-4的α4亚单位的抗体的体外试验数据表明，淋巴细胞与滑液内皮细胞的粘合被阻滞，此粘合在类风湿性关节炎中起一定作用(van Dinther-Janssen等，J.Immunol.1991，147，4207)。
体内实验已表明，实验性的自体免疫性脑脊髓炎可被抗α4 mAK所抑制。白细胞迁移入炎症病灶也同样被抗VLA-4的α4链的单克隆抗体所阻滞。为研究VLA-4在将白细胞募集到肺炎组织中所承担的角色，于哮喘模型中观察VLA-4依赖性粘合机理受抗体的影响(USSN 07/821，768；EP-A-628861)。即给过敏的绵羊施用抗VLA-4抗体，可抑制晚期反应和呼吸道过度反应。
还在灵长类动物肠炎疾病模型(IBD)中对VLA-4依赖性细胞粘合机理进行研究。在此对应于男性的溃疡性结肠炎的模型中，施用抗VLA-4抗体可显著降低急性炎症。
此外，可显示出VLA-4依赖性细胞粘合在下列临床症状中起作用，这包括以下慢性炎症过程：类风湿性关节炎(Cronstein和Weismann，Arthritis Rheum.1993，36，147；Elices等，J.Clin.Invest.1994，93，405)、糖尿病(Yang等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993，90，10494)、系统性红斑狼疮(Takeuchi等，J.Clin.Invest.1993，92，3008)、迟发型变态反应(IV型变态反应)(Elices等，Clin.Exp.Rheumatol.1993，11，p.77)、多发性硬化(Yednock等，Nature 1992，356，63)、疟疾(Ockenhouse等，J.Exp.Med.1992，176，1183)、动脉硬化(Obrien等，J.Clin.Invest.1993，92，945)、移植(Isobe等，Transplantation Proceedings 1994，26，867-868)、各种恶性病变如黑色素瘤(Renkonen等，Am.J.Pathol.1992，140，763)、淋巴瘤(Freedman等，Blood 1992，79，206)及其它疾病(Albelda等，J.Cell Biol.1991，114，1059)。
通过合适的拮抗剂的VLA-4阻断可相应地尤其是例如对各种炎症(包括哮喘和IBD)提供有效的治疗。如前所述，用于治疗类风湿性关节炎的VLA-4拮抗剂的特别重要性源于这样的事实，即血液中的白细胞在迁移到滑膜中前必须首先与内皮细胞粘合，并且VLA-4受体在此粘合中也起一定作用。VCAM-1在内皮细胞上被炎症因子所引发(Osborn，Cell 1990，62，3；Stoolman，Cell 1989，56，907)以及各种白细胞补充到感染区域和炎症病灶已在上文探讨。其中，T细胞主要通过LFA-1/ICAM-1和VLA-4/VCAM-1粘合机理与激活的内皮粘合(Springer，Cell 1994，76，301)。对大多数滑液T细胞来说，在类风湿性关节炎中VLA-4对VCAM-1的结合能力增加(Postigo等，J.Clin.Invest.1992，89，1445)。另外，已经发现了滑液T细胞与纤连蛋白粘合的增强(Laffon等，J.Clin.Invest.1991，88，546；Morales-Ducret等，J.Immunol.1992，149，1424)。VLA-4在其表达过程中和其对类风湿滑膜的T淋巴细胞的作用中得到上调。VLA-4与它的生理配体VCAM-1和纤连蛋白结合的阻断能够对关节发炎过程进行有效的预防或缓解。这已被在患有佐剂关节炎(Adjuvanz-Arthritis)的Lewis大鼠上使用抗体HP2/1的实验所证实，在该试验中观察到有效的疾病预防作用(Barbadillo等，Springer Semin.Immunopathol.1995，16，247)。因此，VLA-4是重要的治疗目标分子。
上面提到的VLA-4抗体和用作VLA-4拮抗剂的抗体在下列专利申请中已有描述：WO-A-93/13798、WO-A-93/15764、WO-A-94/16094、WO-A-94/17828和WO-A-95/19790。在专利申请WO-A-94/15958、WO-A-95/15973、WO-A-96/00581、WO-A-96/06108和WO-A-96/20216中，描述了用肽类化合物作为VLA-4拮抗剂。但是，抗体和肽类化合物作为药物的应用受到不利条件的消极影响，例如缺乏口服的可能性、在长期应用中容易降解或产生免疫原性作用，因此需要用于预防和治疗疾病的、具有良好性质的VLA-4拮抗剂。
WO-A-95/14008中描述了在分子的N-末端具有一个氨基、脒基或胍基、并显示出血小板凝集抑制活性的取代的5-元杂环。德国专利申请19635522.2进一步描述了作为骨吸收抑制剂的杂环。WO-A-96/33976(以及德国专利申请19515177.1)描述了某些在海因环的4-位具有4-氰基苯基的海因衍生物，它们是制备WO-A-95/14008中所述活性化合物的中间体。但是尚未公开这些氰基苯基海因衍生物的药理学作用。本发明还涉及用作VLA-4拮抗剂和/或白细胞粘合抑制剂的另一些杂环化合物。
发明内容
因此，本发明涉及式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐其中W是R1-A-C(R13)或R1-A-CH＝C；Y是羰基、硫代羰基或亚甲基；Z是N(R0)、氧、硫或亚甲基；A是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、(C3-C12)-环亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、(C1-C6)-亚烷基苯基-(C1-C6)-烷基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基或者可以含有1或2个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价5-或6-元饱和或不饱和环基，或者是一个直接的键；B是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚烯基、亚苯基、亚苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基，其中二价(C1-C6)-亚烷基可以是未取代的或者被下列基团取代：(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任意取代的杂芳基和在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基；D是C(R2)(R3)、N(R3)或CH＝C(R3)；E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO；R是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基，其中烷基可以被氟一取代或多取代；R0是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、CHO、(C1-C8)-烷0基-CO、(C3-C12)-环烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、任意取代的(C6-C14)-芳基-CO、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-CO、任意取代的杂芳基-CO或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任意取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任意取代的杂芳基-S(O)n或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n，其中n是1或2；R1是下列基团之一：-S-R21，-S-S-R21，-S(O)-R22，-S(O)2-R22，-S-OR21，-S(O)-OR21，-S(O)2-OR21，-S-N(R21)-R28，-S(O)-N(R21)-R28，-S(O)2-N(R21)-R28，-S-C(O)-R21，-S-C(O)-OR22，-S-C(S)-SR22，-S-C(O)-N(R21)-R28，-S-C(S)-N(R21)-R28，-O-C(O)-R21，-O-C(S)-R21，-O-C(O)-OR22，-O-C(O)-N(R21)-R28，-O-C(S)-N(R21)-R28，-O-S(O)2-OR21，-O-S(O)-OR21，-O-S(O)2-N(R21)-R28，-O-S(O)-N(R21)-R28，-O-S(O)2-R22，-O-S(O)-R22，-O-P(O)(OR21)2，-O-P(O)(OR21)-N(R21)-R28，-O-P(O)(N(R21)-R28)2，-N(R29)-C(O)-OR22，-N(R28)-C(O)-SR22，-N(R28)-C(S)-OR22，-N(R28)-C(S)-SR22，-N(R28)-C(S)-R21，-N(R28)-C(O)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(S)-N(R21)-R28，-N(R28)-S(O)2-R22，-N(R28)-S(O)-R22，-N(R28)-S(O)2-OR21，-N(R28)-S(O)-OR21，-N(R28)-S(O)2-N(R21)-R28，-N(R28)-S(O)-N(R21)-R28，-N(R28)-P(O)(OR21)2，-N(R28)-P(O)(OR21)-N(R21)-R28，-N(R28)-P(O)(N(R21)-R28)2，-N(R28)-P(O)(R22)-OR21，-N(R28)-P(O)(R22)-N(R21)-R28，-N(R28)-P(O)(R22)2，-P(O)(OR21)2，-P(O)(OR21)-N(R21)-R28，-P(O)(N(R21)-R28)2，-P(O)(R22)-OR21，-P(O)(R22)-N(R21)-R28，-P(O)(R22)2，-C(S)-R21，-C(S)-SR21，-C(S)-N(R21)-R28，氰基、卤素、硝基或亚甲二氧基或具有下式结构的任意取代的5-至14-元单环或多环、饱和或不饱和杂环基其中Q1是-C(R21)2-，＝C(R21)-，-N(R28)-，-O-或-S-；Q2是-S(O)-或-S(O)2-；  Q3是-C(R21)2-，＝C(R21)-，-N(R28)-，-O-，-S-，-C(R21)(-)-或-N(-)-，其中杂环可以通过表示-C(R21)(-)-或-N(-)-的Q3基团上的自由键、或者通过任何其它所需环碳原子与基团A键合，并且，如果杂环与基团A所含的环系键合，该杂环还可以通过两个毗邻的原子与基团A所含的环系稠合；R2是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基；R3是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、
      R11NH，R4CO，COOR4，CON(CH3)R4，CONHR4，CSNHR4，COOR15，CON(CH3)R15-或CONHR15；R4是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的下列基团一取代或多取代：羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、Het-CO、任意取代的(C3-C8)-环烷基、HOS(O)2-(C1-C3)-烷基、R9NHS(O)2-(C1-C3)-烷基、(R8O)2P(O)-(C1-C3)-烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团；R5是任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的，并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、R6基团或R6CO-基团，其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代：(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基；R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸侧链、天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中肽键可被还原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺，其中氢或羟甲基可以任意地代替游离官能团和/或其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护；R7是氢、(C1-C18)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基(其中的烷基可以任意地被氨基取代和/或其中的芳基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代，优选一取代：(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和三氟甲基)、或者R7是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中肽键可被还原成-NH-CH2-)；R8是氢、(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基；R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、其中也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基；R11是氢、R12a，R12a-CO，H-CO，R12a-O-CO，R12b-CO，R12b-CS，R12a-S(O)2或R12b-S(O)2；R12a是(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或任意地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基或R15基团；R12b是氨基、二-((C1-C18)-烷基)氨基或R12a-NH基团；R13是氢、(C1-C6)-烷基、任意被取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基或(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；R16是6-至24-元双环或三环基团，它可以是饱和或部分不饱和的，并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基由(C1-C4)-烷基和氧代基组成；R21是氢、(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或任意地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基，其中烷基可以被氟一取代或多取代，并且如果出现两次或多次R21基团，则它们可以相同或不同；R22是(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或任意地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基，其中烷基可以被氟一取代或多取代，并且如果出现两次或多次R22基团，则它们可以相同或不同；R28是下列基团之一：R21-，R21N(R21)-， R21C(O)-，R22O-C(O)-，R21N(R21)-  C(O)-或R21N(R21)-C(＝N(R21))-；R29是下列基团之一R22-，R21N(R21)-，R21C(O)-，R22O-C(O)-，R21N(R21)-  C(O)-或R21N(R21)-C(＝N(R21))-；Het是通过氮原子键合的5-至10-元单环或多环杂环基，它可以是芳族的或部分不饱和的或饱和的，并且可以含有1、2、3或4个相同或不同的选自氧、氮和硫的其它的杂原子作为环原子，并且可以任意地在碳原子上和在其它的环氮原子上被取代，在其它环氮原子上作为取代基可以存在相同或不同的基团Rh、RhCO或RhO-CO，并且Rh是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任意被取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；b、c、d和f彼此独立地为0或1，但是不能同时都为0；e、g和h彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6；但是，其中，如果同时具有以下定义：W是4-氰基苯基-C(R13)、Y是羰基、Z是NR0a、B是未取代的亚甲基、R是Ra、b、c和d是1并且e、g和f是0，则D不是C(R2a)(R3a)，其中R0a、Ra和R2a彼此独立地为氢、(C1-C8)-烷基、任意被取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基并且R3a是氢、(C1-C8)-烷基、任意被取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基或2-、3-或4-吡啶基。
烷基可以是直链或支链的。如果它们带有取代基或者它们作为其它基团的取代基出现，该定义同样适用。这同样适用于亚烷基。合适的(C1-C28)-烷基的实例是：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十九烷基、二十烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十五烷基、二十六烷基、二十七烷基、二十八烷基、异丙基、异丁基、异戊基、新戊基、异己基、3-甲基戊基、2，3，5-三甲基己基、仲丁基、叔丁基、叔戊基。优选的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。亚烷基的实例是亚甲基、亚乙基、三-、四-、五-和六亚甲基或者被烷基取代的亚甲基，例如被甲基、乙基、异丙基、异丁基或叔丁基取代的亚甲基。
链烯基和亚烯基以及链炔基也可以是直链或支链的。链烯基的实例是乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、丁烯基、3-甲基-2-丁烯基，亚烯基的实例是亚乙烯基或亚丙烯基，链炔基的实例是乙炔基、1-丙炔基或炔丙基。
环烷基尤其是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基，但是它们也可以被例如(C1-C4)-烷基取代。可以提及的取代的环烷基的实例是4-甲基环己基和2，3-二甲基环戊基。该定义同样适用于亚环烷基。
6-至24-元双环和三环基团R16是通过从双环系或三环系中除去氢原子得到的。作为基团R16基础的双环系或三环系可以仅含碳原子作为环原子，即它们可以是双环烷烃或三环烷烃，但是它们也可以含有1、2、3或4个相同或不同的由氮、氧和硫组成的杂原子，即它们可以是氮杂-、氧杂-和硫杂双环-和-三环烷烃。如果含有杂原子，优选具有1或2个杂原子，尤其含有氮或氧杂原子。杂原子可以位于双环或三环结构的任何所需位置；它们可以在桥上，如果是含氮原子，也可以在桥头上。双环-和三环烷烃及其杂环类似物可以是完全饱和的，或者可以含有一个或多个双键。优选含有1或2个双键，或者尤其是完全饱和的。双环与三环烷烃及杂环类似物和饱和与不饱和的双环与三环烷烃及杂环类似物可以是未取代的，或者可以在任何所需的位置被一个或多个氧代基团和/或一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基(例如甲基或异丙基，优选甲基)取代。双环或三环基的自由键可以位于分子的任何所需位置；因此该基团可以通过桥头原子或桥中的原子结合。自由键也可以位于任何所需的立体化学位置，例如处于外向位置或内向位置。
可以产生双环基的双环系的母体结构的实例是降冰片烷(＝双环[2.2.1]庚烷)、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.1]辛烷，不饱和或取代的环系或含有杂原子的环系的实例是7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛-5-烯和樟脑(＝1，7，7-三甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷)。
可以产生三环基的环系的实例是扭烷(twistane)(＝三环[4.4.0.03，8]癸烷)、金刚烷(＝三环[3.3.1.13，7]癸烷)、降金刚烷(＝三环[3.3.1.03，7]壬烷)、三环[2.2.1.02，6]庚烷、三环[5.3.2.04，9]十二烷、三环[5.4.0.02，9]十一烷或三环[5.5.1.03，11]十三烷。
优选的是，表示双环基或三环基的R16由桥接的双环系或桥接的三环系衍生，即由其中的各环共同具有2个或2个以上原子的环系衍生。此外优选的是具有6-18个环原子的双环或三环基，特别优选的是具有7-12个环原子的双环或三环基。
尤其优选的双环和三环基是2-降冰片烷基(其中的自由键可以位于外向位置、也可以位于内向位置)、2-双环[3.2.1]辛基、1-金刚烷基、2-金刚烷基和降金刚烷基，例如3-降金刚烷基。1-和2-金刚烷基更为优选。
(C6-C14)-芳基是例如苯基、萘基、联苯基、蒽基或芴基、其中1-萘基、2-萘基、尤其是苯基是优选的。芳基、尤其是苯基可以一取代的或多取代的，优选被相同或不同的下列基团一取代、二取代或三取代：(C1-C8)-烷基(特别是(C1-C4)-烷基)、(C1-C8)-烷氧基(特别是(C1-C4)-烷氧基)、卤素、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、(R8O)2P(O)、(R8O)2P(O)-O-、四唑基。该定义对于例如芳烷基和芳羰基等基团同样适用。芳烷基尤其是苄基以及1-和2-萘甲基、2-、3-和4-联苯基甲基以及9-芴基甲基，它们还可以被取代。取代的芳烷基是例如在芳基部分被一个或多个(C1-C8)-烷基(特别是(C1-C4)-烷基)取代的苄基和萘甲基(例如2-、3-和4-甲基苄基、4-异丁基苄基、4-叔丁基苄基、4-辛基苄基、3，5-二甲基苄基、五甲基苄基、2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基-1-萘甲基、1-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基-2-萘甲基)，或者是在芳基部分被一个或多个(C1-C8)-烷氧基(特别是(C1-C4)-烷氧基)取代的苄基和萘甲基(例如4-甲氧基苄基、4-新戊氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、3，4-亚甲二氧基苄基、2，3，4-三甲氧基苄基)，再有2-、3-和4-硝基苄基，卤代苄基例如2-、3-和4-氯以及2-、3-和4-氟苄基、3，4-二氯苄基、五氟苄基、三氟甲基苄基(例如3-和4-三氟甲基苄基)或3，5-二(三氟甲基)苄基。当然，取代的芳烷基也可以有不同的取代基。吡啶基的实例是2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
在一取代的苯基中，取代基可以位于2-、3-或4-位，优选位于3-和4-位。如果苯基是二取代的，取代基可以位于1，2-、1，3-或1，4-位。因此，二取代的苯基可以在相对于键位的2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位被取代。优选的是，在二取代的苯基中，两个取代基在相对于键位的3-位和4-位。在三取代的苯基中，取代基可以在例如2，3，4-位、2，3，5-位、2，4，5-位、2，4，6-位、2，3，6-位或3，4，5-位。这同样适用于亚苯基，例如，亚苯基可以是1，4-亚苯基或1，3-亚苯基。
亚苯基-(C1-C6)-烷基尤其是亚苯基甲基(-C6H4-CH2-)和亚苯基乙基，(C1-C6)-亚烷基苯基尤其是亚甲基苯基(-CH2-C6H4-)。亚苯基-(C2-C6)-链烯基尤其是亚苯基乙烯基和亚苯基丙烯基。
杂芳基是具有5-14个环原子的单环或多环芳基，它含有1-5个杂原子作为环原子。杂原子的实例是N、O和S。如果含有几个杂原子，则它们可以相同或不同。杂芳基也可以是一取代或多取代的，优选被相同或不同的下列取代基一取代、二取代或三取代：(C1-C8)-烷基(特别是(C1-C4)-烷基)、(C1-C8)-烷氧基(特别是(C1-C4)-烷氧基)、卤素、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、(R8O)2P(O)、(R8O)2P(O)-O-、四唑基。优选的是，杂芳基为含有1、2、3或4个、特别是1-3个相同或不同杂原子的单环或双环芳基，所述杂原子由N、O和S组成，并且该杂环基可以被1、2、3或4个、特别是1-3个相同或不同的下列取代基取代：(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧羰基、苯基、苯氧基、苄氧基和苄基。特别优选的杂环基是含有5-10个环原子的单环或双环芳基，尤其是5-至6-元单环芳基，其中含有1、2或3个(特别是1或2个)相同或不同的杂原子(所述杂原子由N、O和S组成)，并且可以被1或2个相同或不同的下列取代基取代：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基、苄氧基和苄基。
Figure C9712268500301
代表基团R1的上式的杂环可以是完全饱和的环，也可以含有一或两个双键。除了基团Q1和Q3上所包含的取代基之外，这些杂环还可以带有一个或多个其它相同或不同的基团R21和/或卤原子作为取代基。Q3定义中所包含的-C(R21)(-)-和-N(-)-应该理解为是指碳原子或氮原子的三个自由键中的两个指向毗邻的环原子，而第三个自由键指向基团A，这样在这种情况下，杂环通过基团Q3键合于基团A上。如果杂环经两个毗邻的原子与基团A中的环系键合，则形成稠合的环系。稠合可以通过基团Q3和毗邻的碳原子产生，或者通过任何两个所需的毗邻碳原子产生。该类稠环系的实例是以下基团：其在式I中代表基团R1-A。
在R5的定义中所提及的表示5-至12-元单环或双环杂环的杂环可以是芳族的或部分不饱和的或完全饱和的，并且可以在尤其是氮原子上被(C1-C7)-烷基(例如甲基或乙基)、苯基或苯基-(C1-C4)-烷基(例如苄基)取代和/或在一个或多个碳原子上被(C1-C4)-烷基、卤素、羟基、(C1-C4)-烷氧基(例如甲氧基)、苯基-(C1-C4)-烷氧基(例如苄氧基)或氧代基取代。
可以作为杂芳基或单环或双环5-至12-元杂环基础的杂环的实例是吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、恶唑、异恶唑、噻唑、异噻唑、四唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、吲哚、异吲哚、吲唑、2，3-二氮杂萘、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、β-咔啉或者这些杂环的苯并稠合的、环戊二烯并-、环己二烯并(cyclohexa)-或环庚三烯并-稠合的衍生物。氮杂环还可以以N-氧化物形式存在。
可以表示杂芳基或单环或双环5-至12-元杂环基的基团是例如2-或3-吡咯基、苯基吡咯基(例如4-或5-苯基-2-吡咯基)、2-呋喃基、2-噻吩基、4-咪唑基、甲基咪唑基(例如1-甲基-2-、-4-或-5-咪唑基)、1，3-噻唑-2-基、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-或4-吡啶基-N-氧化物、2-吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、2-、3-或5-吲哚基、取代的2-吲哚基(例如1-甲基-、5-甲基-、5-甲氧基-、5-苄氧基-、5-氯-或4，5-二甲基-2-吲哚基、1-苄基-2-或-3-吲哚基、4，5，6，7-四氢-2-吲哚基)、环庚三烯并[b]-5-吡咯基、2-、3-或4-喹啉基、1-、3-或4-异喹啉基、1-氧代-1，2-二氢-3-异喹啉基、2-喹喔啉基、2-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、2-苯并恶唑基或苯并噻唑基，或者作为部分氢化或完全氢化的杂环的基团，还有例如二氢吡啶基、吡咯烷基(例如2-或3-(N-甲基吡咯烷基))、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、苯并二氧戊环基。
表示基团Het的杂环基可以是在碳原子和/或环氮原子上未取代的或者被相同或不同的取代基一取代或多取代，例如二取代、三取代、四取代或五取代。碳原子可以被例如下列基团取代：(C1-C8)-烷基(特别是(C1-C4)-烷基)、(C1-C8)-烷氧基(特别是(C1-C4)-烷氧基)、卤素、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、氧代基、亚甲二氧基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、(R8O)2P(O)、(R8O)2P(O)-O-、四唑基。硫原子可以被氧化成亚矾或矾。Het基团的实例是1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基、1-四唑基、二氢吡啶-1-基、四氢吡啶-1-基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-取代的1-哌嗪基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-氧代-4-硫代吗啉基、1，1-二氧代-4-硫代吗啉基、全氢化吖庚因-1-基、2，5-二甲基-1-吡咯基、2，6-二甲基-1-哌啶基、3，3-二甲基-4-吗啉基、4-异丙基-2，2，6，6-四甲基-1-哌嗪基、4-乙酰-1-哌嗪基、4-乙氧羰基-1-哌嗪基。
卤素是氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
如果是手性的，则天然或非天然氨基酸也可以以所有立体化学形式(例如D-或L-构型或立体异构体的混合物形式，例如外消旋物形式)存在。优选α-氨基酸和β-氨基酸，尤其优选α-氨基酸。可以提及的氨基酸的实例是(参见Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，第15/1和15/2卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974)：Aad，Abu，γAbu，ABz，2ABz，∈Aca，Ach，Acp，Adpd，Ahb，Aib，βAib，Ala，βAla，ΔAla，Alg，All，Ama，Amt，Ape，Apm，Apr，Arg，Asn，Asp，Asu，Aze，Azi，Bai，Bph，Can，Cit，Cys，(Cys)2，Cyta，Daad，Dab，Dadd，Dap，Dapm，Dasu，Djen，Dpa，Dtc，Fel，Gln，Glu，Gly，Guv，hAla，hArg，hCys，hGln，hGlu，His，hlle，hLeu，hLys，hMet，hPhe，hPro，hSer，hThr，hTrp，hTyr，Hyl，Hyp，3Hyp，Ile，Ise，Iva，Kyn，Lant，Lcn，Leu，Lsg，Lys，βLys，ΔLys，Met，Mim，Min，nArg，Nle，Nva，Oly，Orn，Pan，Pec，Pen，Phe，Phg，Pic，Pro，ΔPro，Pse，Pya，Pyr，Pza，Qin，Ros，Sar，Sec，Sem，Ser，Thi，βThi，Thr，Thy，Thx，Tia，Tle，Tly，Trp，Trta，Tyr，Val，叔丁基甘氨酸(Tbg)，新戊基甘氨酸(Npg)、环己基甘氨酸(Chg)、环己基丙氨酸(Cha)、2-噻吩基丙氨酸(Thia)、2，2-二苯基氨基乙酸、2-(对甲苯基)-2-苯基氨基乙酸、2-(对氯苯基)-氨基乙酸。
按照常规的肽化学方法，通过除去N-末端氨基或亚氨基的氢原子或者除去羧基的羟基可以由相应的氨基酸、亚氨基酸或氮杂氨基酸或二肽获得氨基酸、亚氨基酸或氮杂氨基酸或二肽的残基。氨基酸侧链应理解为天然或非天然氨基酸侧链。氮杂氨基酸是天然或非天然氨基酸，其中CH单元被氮原子替代，例如在α-氨基酸中中心单位
Figure C9712268500331
被 置换。
合适的亚氨基酸残基尤其是选自下列一组的杂环的基团：吡咯烷-2-甲酸；哌啶-2-甲酸；1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸；十氢异喹啉-3-甲酸；八氢吲哚-2-甲酸；十氢喹啉-2-甲酸；八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-甲酸；2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酸；2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酸；2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸；2-氮杂螺[4.4]壬烷-3-甲酸；2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-甲酸；螺(双环[2.2.1]庚烷)-2，3-吡咯烷-5-甲酸；螺(双环[2.2.2]辛烷)-2，3-吡咯烷-5-甲酸；2-氮杂三环[4.3.0.16，9]癸烷-3-甲酸；十氢环庚三烯并[b]吡咯-2-甲酸；十氢芳辛并[c]吡咯-2-甲酸；八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸；八氢异吲哚-1-甲酸；2，3，3a，4，6a-六氢环戊二烯并[b]吡咯-2-甲酸；2，3，3a，4，5，7a-六氢吲哚-2-甲酸；四氢噻唑-4-甲酸；异恶唑烷-3-甲酸；吡唑烷-3-甲酸；羟基吡咯烷-2-甲酸，所有这些基团可以任意地被取代(见下列各式)：
Figure C9712268500341
Figure C9712268500351
作为上述基团基础的杂环公开在例如下列文献中：
US-A-4,344,949；US-A 4,374,847；US-A 4,350,704；EP-A 29,488；EP-A 31,741；EP-A 46,953；EP-A 49,605；EP-A 49,658；EP-A 50,800；EP-A 51,020；EP-A 52,870；EP-A 79,022；EP-A 84,1 64；EP-A 89,637；EP-A 90,341；EP-A 90,362；EP-A 105,102；EP-A 109,020；EP-A 111,873；EP-A 271,865和EP-A 344,682。
二肽可以含有天然或非天然氨基酸、亚氨基酸以及氮杂氨基酸作为结构单元。天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、氮杂氨基酸以及二肽还可以以酯或酰胺的形式存在，例如为甲酯、乙酯、异丙酯、异丁酯、叔丁酯、苄酯、未取代的酰胺、乙酰胺、氨基脲或ω-氨基-(C2-C6)-烷基酰胺。
氨基酸、亚氨基酸和二肽的官能团可以以被保护的形式存在。合适的保护基例如氨基甲酸乙酯保护基、羧基保护基和侧链保护基描述于Hubbuch，Kontakte(Merck)1979，No.3，第14-23页以及Bullesbach，Kontakte(Merck)1980，No.1，第23-35页。尤其可以提及以下保护基：
Aloc，Pyoc，Fmoc，Tcboc，Z，Boc，Ddz，Bpoc，Adoc，Msc，Moc，Z(NO2)，Z(Haln)，Bobz，Iboc，Adpoc，Mboc，Acm，叔丁基，OBzl，ONbzl，OMbzl，Bzl，Mob，Pic，Trt.
式I化合物的生理耐受的盐尤其是可药用的无毒盐。
所述的盐是例如由含有酸基例如羧酸基或磺酸基或磷酸基的式I化合物与无机碱，例如碱金属或碱土金属化合物或氨形成的。因此，式I化合物的盐可以是例如钠、钾、镁、钙或铵盐。式I化合物还可以例如与生理耐受的有机碱形成盐，例如与生理耐受有机胺(例如三乙胺、乙醇胺或三(2-羟乙基)胺)形成盐。
含有碱性基团例如氨基或胍基的式I化合物与无机酸(例如盐酸、硫酸或磷酸)和有机羧酸或磺酸(例如乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸)形成盐。
可以由式I化合物、通过本领域专业人员已知的常规方法，例如通过与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中混合制备所述的盐，或者通过阴离子交换或阳离子交换由另一种盐制备所述的盐。
式I化合物可以以立体异构形式存在。如果式I化合物含有一个或多个不对称中心，则它们可以彼此独立地具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的立体异构体，例如对映体和非对映体以及两种或多种立体异构形式的任何比例的混合物，例如对映体和/或非对映体的混合物。因此，本发明涉及对映体纯的对映体(包括左旋和右旋对映体)、外消旋物形式以及任何比例的两种对映体的混合物形式。如果存在顺式/反式异构体，本发明则涉及顺式和反式异构体以及这两种形式异构体的混合物。
本发明的式I化合物可以含有可流动的氢原子，即可以存在各种各种互变异构形式。本发明还涉及所有这些互变异构体。此外，本发明包括所有式I化合物的溶剂化物，例如水合物或与醇的加合物，以及式I化合物的衍生物，例如酯、前药和与式I化合物作用相似的代谢物。
式I中每一独立的结构元素优选具有下列含义。W优选为oR1-A-C(R13)。A优选为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、环亚己基、亚苯基、亚甲基苯基、亚甲基苯基甲基、亚苯基甲基或亚苯基乙基。Y优选为羰基。Z优选为N(R0)。B优选为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、亚乙烯基、亚苯基或取代的亚甲基或亚乙基。B尤其优选的是二价亚甲基或亚乙基(＝1，2-亚乙基)，这些基团中的每一个可以是未取代或取代的，并且尤其是取代的。B尤其优选是未取代或取代的亚甲基，特别是取代的亚甲基。如果表示二价亚甲基或亚乙基(＝1，2-亚乙基)的B是取代的，则优选被下列基团取代：(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基、(C3-C8)-环烷基(尤其是(C5-C6)-环烷基)、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基(尤其是(C5-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基)、任意取代的(C6-C10)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任意取代的杂芳基或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基，并且特别优选的是被(C1-C8)-烷基(即被具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链烷基)取代。D优选为C(R2)(R3)。E优选为R10CO。R优选为氢、(C1-C6)-烷基或苄基，特别是氢、甲基或乙基。R0优选为(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基，特别优选任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基，尤其特别优选的是在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基，更优选的是在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基。特别优选的R0是联苯基甲基、萘甲基或苄基，其中每个基团可以是未取代的或者在芳基上被一取代或多取代。R1优选为下列基团之一：-S(O)-N(R21)-R28，-S(O)2-N(R21)-R28，-O-C(O)-R21，-O-C(O)-OR22，-O-C(O)-N(R21)-R28，-O-C(S)-N(R21)-R28，-O-S(O)2-N(R21)-R28，-O-S(O)-N(R21)-R28，-N(R29)-C(O)-OR22，-N(R28)-C(S)-R21，-N(R28)-C(O)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(S)-N(R21)-R28，-N(R28)-S(O)2-R22，-N(R28)-S(O)-R22，-N(R28)-S(O)2-OR21，-N(R28)-S(O)-OR21，-N(R28)-S(O)2-N(R21)-R28，-N(R28)-S(O)-N(R21)-R28，-C(S)-R21，-C(S)-N(R21)-R28或氰基或具有下式结构的任意取代的5-至14-元单环或多环饱和或不饱和杂环基
Figure C9712268500381
其中Q1是-C(R21)2-，＝C(R21)-，-N(R28)-，-O-或-S-；Q2是-S(O)-或-S(O)2-；Q3是-C(R21)2-，＝C(R21)-，-N(R28)-，-O-，-S-，-C(R21)(-)-或-N(-)-，其中杂环可以通过表示-C(R)(-)-或-N(-)-的Q3基团上的自由键、或者通过任何其它所需环碳原子与基团A键合，并且，如果杂环与基团A所含的环系键合，该杂环还可以通过两个毗邻的原子与基团A所含的环系稠合。优选的是R1为下列基团之一：-O-C(O)-R21，-O-C(O)-OR22，-O-C(O)-N(R21)-R28，-N(R29)-C(O)-OR22，-N(R28)-C(O)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(S)-N(R21)-R28或氰基R2优选为氢或(C1-C8)-烷基。R3优选为(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、吡啶基、R11NH，R4CO，COOR4，CON(CH3)R4，CONHR4，CSNHR4，COOR15，CON(CH3)R15或CONHR15，特别优选的是任意取代的(C6-C14)-芳基、R11NH、CON(CH3)R4或CONHR4。R4优选为(C1-C8)-烷基，它可以任意地如R4定义中所述被取代，特别优选的是被R4定义中所述的一个或两个基团取代的(C1-C8)-烷基。R11优选为氢、R12a，R12a-CO，H-CO，R12a-O-CO，R12b-CO，R12b-CS或R12a-S(O)2，尤其优选的是氢、R12a，R12a-CO，R12a-O-CO，R12b-CO，R12b-CS或R12a-S(O)2，特别是下列一组基团：氢、(C1-C18)-烷基、R12cCO、任意取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、任意地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、R9NHS(O)2和R15基团，其中Rc是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任意取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基、R15基团或R15-O-基团。尤为优选的是R11为R12a，R12a-CO，R12a-O-CO，R12b-CO，R12b-CS或R12a-S(O)2，更为优选的是R11为R12a，R12a-CO，R12a-O-CO，R12b-CO或R12a-S(O)2.R12a优选为(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或任意地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基或R15基团。R12b优选为R12a-NH基团。R13优选为氢、(C1-C6)-烷基、在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基，特别优选的是氢或尤其是(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或苄基，其中尤为优选的是表示烷基的R13是甲基。R15优选为R16-(C1-C3)-烷基或R16，特别优选的是R16-(C1)-烷基或R16。此外，当R3是COOR15时，R15优选为外向-2-降冰片烷基、内向-2-降冰片烷基或双环[3.2.1]辛基，并且当R3是CONHR15时，R15优选为外向-2-降冰片烷基、内向-2-降冰片烷基、3-降金刚烷基以及尤其是1-金刚烷基、2-金刚烷基、1-金刚烷基甲基或2-金刚烷基甲基。R16优选为7-至12-元桥接的双环或三环基团，它可以是饱和或部分不饱和的，并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基由(C1-C4)-烷基和氧代基组成。Het优选为通过氮原子键合的5-至10-元饱和单环或多环杂环基，它可以含有1或2个相同或不同的选自氧、氮和硫的其它杂原子作为环原子，并且可以任意地在碳原子上和在环氮原子上被取代，在其它氮原子上作为取代基可以存在相同或不同的基团Rh、RhCO或RhO-CO。特别优选的是，Het是不含其它环杂原子或含有1个其它选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环，尤为优选的是Het是通过氮原子键合的5-、6-或7-元饱和单环杂环基，它不含其它环杂原子或含有1个其它选自氮、氧和硫的环杂原子，其中在这种情况下，基团Het可以是未取代的或者可以在碳原子和/或在一个其它的环氮原子上被取代。b、c和d优选彼此独立地为1。e、g和h优选彼此独立地为0、1、2或3。
优选的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐中同时具有下列定义：W是R1-A-C(R13)或R1-A-CH＝C；Y是羰基、硫代羰基或亚甲基；Z是N(R0)、氧、硫或亚甲基；A是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、(C3-C12)-环亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、(C1-C6)-亚烷基苯基-(C1-C6)-烷基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基或者可以含有1或2个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价5-或6-元饱和或不饱和环基或者是一个直接的键；B是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚烯基、亚苯基、亚苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基；D是C(R2)(R3)、N(R3)或CH＝C(R3)；E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO；R和R0彼此独立地为氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基，其中烷基可以被氟一取代或多取代；R1是下列基团之一：-S-R21，-S-S-R21，-S(O)-R22，-S(O)2-R22，-S-OR21，-S(O)-OR21，-S(O)2-OR21，-S-N(R21)-R28，-S(O)-N(R21)-R28，-S(O)2-N(R21)-R28，-S-C(O)-R21，-S-C(O)-OR22，-S-C(S)-SR22，-S-C(O)-N(R21)-R28，-S-C(S)-N(R21)-R28，-O-C(O)-R21，-O-C(S)-R21，-O-C(O)-OR22，-O-C(O)-N(R21)-R28，-O-C(S)-N(R21)-R28，-O-S(O)2-OR21，-O-S(O)-OR21，-O-S(O)2-N(R21)-R28，-O-S(O)-N(R21)-R28，-O-S(O)2-R22，-O-S(O)-R22，-O-P(O)(OR21)2，-O-P(O)(OR21)-N(R21)-R28，-O-P(O)(N(R21)-R28)2，-N(R29)-C(O)-OR22，-N(R28)-C(O)-SR22，-N(R28)-C(S)-OR22，-N(R28)-C(S)-SR22，-N(R28)-C(S)-R21，-N(R28)-C(O)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(S)-N(R21)-R28，-N(R28)-S(O)2-R22，-N(R28)-S(O)-R22，-N(R28)-S(O)2-OR21，-N(R28)-S(O)-OR21，-N(R28)-S(O)2-N(R21)-R28，-N(R28)-S(O)-N(R21)-R28，-N(R28)-P(O)(OR21)2，-N(R28)-P(O)(OR21)-N(R21)-R28，-N(R28)-P(O)(N(R21)-R28)2，-N(R28)-P(O)(R22)-OR21，-N(R28)-P(O)(R22)-N(R21)-R28，-N(R28)-P(O)(R22)2，-P(O)(OR21)2，-P(O)(OR21)-N(R21)-R28，-P(O)(N(R21)-R28)2，-P(O)(R22)-OR21，-P(O)(R22)-N(R21)-R28，-P(O)(R22)2，-C(S)-R21，-C(S)-SR21，-C(S)-N(R21)-R28，氰基、卤素、硝基或亚甲二氧基或具有下式结构的任意取代的5-至14-元单环或多环、饱和或不饱和杂环基其中Q1是-C(R21)2-，＝C(R21)-，-N(R28)-，-O-或-S-；Q2是-S(O)-或-S(O)2-；Q3是-C(R21)2-，＝C(R21)-，-N(R28)-，-O-，-S-，-C(R21)(-)-或-N(-)-，其中杂环可以通过表示-C(R21)(-)-或-N(-)-的Q3基团上的自由键、或者通过任何其它所需环碳原子与基团A键合，并且，如果杂环与基团A所含的环系键合，该杂环还可以通过两个毗邻的原子与基团A所含的环系稠合；R2是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基；R3是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、
R11NH，R4CO，COOR4，CON(CH3)R4，CONHR4，CSNHR4，COOR15，CON(CH3)R15或CONHR15；R4是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的下列基团一取代或多取代：羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任意取代的(C3-C8)-环烷基、HOS(O)2-(C1-C3)-烷基、R9NHS(O)2-(C1-C3)-烷基、(R8O)2P(O)-(C1-C3)-烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团；R5是任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的，并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、R6基团或R6CO-基团，其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代：(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基；R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸侧链、天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺，其中氢或羟甲基可以任意地代替游离官能团和/或其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护；R7是氢、(C1-C18)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基(其中的烷基可以任意地被氨基取代和/或其中的芳基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取  代，优选一取代：(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和三氟甲基)、或者R7是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-  CH2-)；R8是氢、(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基；R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、其中也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基；R11是氢、(C1-C18)-烷基、R12CO任意取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、任意地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、R9NHS(O)2或R15基团；R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任意取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基、R15基团或R15-O-基团；R13是氢、(C1-C6)-烷基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；R16是6-至24-元双环或三环基团，它可以是饱和或部分不饱和的，并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基由(C1-C4)-烷基和氧代基组  成；R21是氢、(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或任意地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基，其中烷基可以被氟一取代或多取代，并且如果出现两次或更多次R21基团，则它们可以相同或不同；R22是(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或任意地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基，其中烷基可以被氟一取代或多取代，并且如果出现两次或更多次R22基团，则它们可以相同或不同；R28是下列基团之一：R21-，R21N(R21)-，R21C(O)-，R22O-C(O)-，R21N(R21)-C(O)-或R21N(R21)-C(＝N(R21))-；R29是下列基团之一R22-，R21N(R21)-，R21C(O)-，R22O-C(O)-，R21N(R21)-C(O)-或R21N(R21)-C(＝N(R21))-；b、c、d和f彼此独立地为0或1，但是不能同时都为0；e、g和h彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。但是，其中，如果同时具有以下定义：W是4-氰基苯基-C(R13)-、Y是羰基、Z是NR0a、B是未取代的亚甲基、R是Ra、b、c和d是1并且e、f和g是0，则D不是C(R2a)(R3a)，其中R0a、Ra和R2a彼此独立地为氢、(C1-C8)-烷基、任意被取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基并且R3a是氢、(C1-C8)-烷基、任意被取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基或2-、3-或4-吡啶基。
特别优选的式I化合物是同时具有下列定义的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐：W是R1-A-CH＝C并且其中A是亚苯基或亚甲基苯基，或者W是R1-A-C(R13)并且其中A是选自下列基团的二价基团：亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、环亚己基、亚苯基、亚苯基甲基、亚甲基苯基、亚甲基苯基甲基；B是二价基团，选自下列基团：亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、亚乙烯基、亚苯基或取代的亚甲基或亚乙基；E是R10CO；R是氢、(C1-C6)-烷基或苄基；R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R1优选为下列基团之一：-S(O)-N(R21)-R28，-S(O)2-N(R21)-R28，-O-C(O)-R21，-O-C(O)-OR22，-O-C(O)-N(R21)-R28，-O-C(S)-N(R21)-R28，-O-S(O)2-N(R21)-R28，-O-S(O)-N(R21)-R28，-N(R29)-C(O)-OR22，-N(R28)-C(S)-R21，-N(R28)-C(O)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(S)-N(R21)-R28，-N(R28)-S(O)2-R22，-N(R28)-S(O)-R22，-N(R28)-S(O)2-OR21，-N(R28)-S(O)-OR21，-N(R28)-S(O)2-N(R21)-R28，-N(R28)-S(O)-N(R21)-R28，-C(S)-R21，-C(S)-N(R21)-R28或氰基或具有下式结构的任意取代的5-至14-元单环或多环、饱和或不饱和杂环基
Figure C9712268500471
其中Q1是-C(R21)2-，＝C(R21)-，-N(R28)-，-O-或-S-；Q2是-S(O)-或-S(O)2-；Q3是-C(R21)2-，＝C(R21)-，-N(R28)-，-O-，-S-，-C(R21)(-)-或-N(-)-，其中杂环可以通过表示-C(R21)(-)-或-N(-)-的Q3基团上的自由键、或者通过任何其它所需环碳原子与基团A键合，并且，如果杂环与基团A所含的环系键合，该杂环还可以通过两个毗邻的原子与基团A所含的环系稠合；R2是氢或(C1-C8)-烷基；R3是(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、吡啶基、R11NH，R4CO，COOR4，CONHR4，CSNHR4，COOR15和CONHR15；并且e、g和h彼此独立地为0、1、2或3。
尤其特别优选的式I化合物是具有下列定义的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐：其中W是R1-A-C(R13)并且R13是(C1-C6)-烷基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基。
一系列尤其优选的式I化合物是具有下列定义的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐，其中R3是任意取代的(C6-C14)-芳基、COOR4、R11NH或CONHR4，其中-NHR4是α-氨基酸残基、其ω-氨基-(C2-C8)-烷基酰胺、其(C1-C8)-烷基酯或其(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基酯或其中羧酸基转化为Het-CO的其衍生物。α-氨基酸残基-NHR4是由氨基酸的氨基上除去氢原子形成的。在该系列化合物中特别优选的是，R3是CONHR4，其中-NHR4是α-氨基酸缬氨酸、赖氨酸、苯基甘氨酸、苯丙氨酸或色氨酸残基、其(C1-C8)-烷基酯、其(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基酯或Het-CO衍生物。
在该系列中更优选的式I化合物是同时具有下列定义的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐：W是R1-A-C(R13)；Y是羰基；Z是N(R0)；A是亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、环亚己基、亚苯基、亚苯基甲基、亚甲基苯基或亚甲基苯基甲基；B是未取代或取代的亚甲基；D是C(R2)(R3)；E是R10CO；R是氢或(C1-C4)-烷基，特别是氢、甲基或乙基；R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R1是下列基团之一：-O-C(O)-R21，-O-C(O)-OR22，-O-C(O)-N(R21)-R28，-N(R29)-C(O)-OR22，-N(R28)-C(O)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(S)-N(R21)-R28或氰基；R2是氢；R3是CONHR4；R4是甲基，它被羟基羰基以及一个选自下列基团的取代基取代：(C1-C4)-烷基、苯基和苄基，或者R4是被(C1-C8)-烷氧羰基(优选(C1-C4)-烷氧羰基)、以及一个选自(C1-C4)-烷基、苯基和苄基的基团取代的甲基，或者R4是被Het-CO以及一个选自(C1-C4)-烷基、苯基和苄基的基团取代的甲基；R10是羟基或(C1-C8)-烷氧基，优选(C1-C4)-烷氧基；R13是(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苄基，尤其是甲基；b、c和d是1，并且e、f和g是0；h是1或2，优选1。
如果-NHR4是α-氨基酸的(C1-C8)-烷基酯或者R4含有一个烷氧羰基，则优选甲基、乙基、异丙基、异丁基或叔丁基酯，如果-NHR4是α-氨基酸的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基酯，则优选苄基酯。
另一系列尤其优选的式I化合物是同时具有下列定义的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐，W是R1-A-CH＝C并且其中A是亚苯基或亚甲基苯基，或者W是R1-A-C(R13)并且其中A是选自下列基团的二价基团：亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、环亚己基、亚苯基、亚苯基甲基、亚甲基苯基、亚甲基苯基甲基；B是二价基团，选自下列基团：亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、亚乙烯基、亚苯基或取代的亚甲基或亚乙基；E是R10CO；R是氢或(C1-C6)-烷基；R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R1优选为下列基团之一：-S(O)-N(R21)-R28，-S(O)2-N(R21)-R28，-O-C(O)-R21，-O-C(O)-OR22，-O-C(O)-N(R21)-R28，-O-C(S)-N(R21)-R28，-O-S(O)2-N(R21)-R28，-O-S(O)-N(R21)-R28，-N(R29)-C(O)-OR22，-N(R28)-C(S)-R21，-N(R28)-C(O)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(S)-N(R21)-R28，-N(R28)-S(O)2-R22，-N(R28)-S(O)-R22，-N(R28)-S(O)2-OR21，-N(R28)-S(O)-OR21，-N(R28)-S(O)2-N(R21)-R28，-N(R28)-S(O)-N(R21)-R28，-C(S)-R21，-C(S)-N(R21)-R28或氰基或具有下式结构的任意取代的5-至14-元单环或多环、饱和或不饱和杂环基
Figure C9712268500501
其中Q1是-C(R21)2-，＝C(R21)-，-N(R28)-，-O-或-S-；Q2是-S(O)-或-S(O)2-；Q3是-C(R21)2-，＝C(R21)-，-N(R28)-，-O-，-S-，-C(R21)(-)-或-N(-)-，其中杂环可以通过表示-C(R21)(-)-或-N(-)-的Q3基团上的自由键、或者通过任何其它所需环碳原子与基团A键合，并且，如果杂环与基团A所含的环系键合，该杂环还可以通过两个毗邻的原子与基团A所含的环系稠合；R2是氢或(C1-C8)-烷基；R3是CONHR15或CONHR4，其中R4是未取代的或者被一个或多个(C6-C14)-芳基取代的(C1-C8)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16，其中R16是7-至12-元桥接的双环或三环基团，它可以是饱和或部分不饱和的，并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基由(C1-C4)-烷基和氧代基组成，并且R15特别是金刚烷基或金刚烷基甲基；并且e、g和h彼此独立地为0、1、2或3，以及b、c和d是1。
在该系列中更优选的式I化合物是同时具有下列定义的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐：W是R1-A-C(R13)；Y是羰基；Z是N(R0)；A是亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、环亚己基、亚苯基、亚苯基甲基、亚甲基苯基或亚甲基苯基甲基；B是未取代或取代的亚甲基；D是C(R2)(R3)；E是R10CO；R是氢或(C1-C4)-烷基，特别是氢、甲基或乙基；R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R1优选为下列基团之一：-O-C(O)-R21，-O-C(O)-OR22，-O-C(O)-N(R21)-R28，-N(R29)-C(O)-OR22，-N(R28)-C(O)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(S)-N(R21)-R28或氰基；R2是氢；R3是CONHR15或CONHR4，其中R4是未取代的或者被一个或多个(C6-C10)-芳基取代的(C1-C6)-烷基；R10是羟基或(C1-C8)-烷氧基，优选(C1-C4)-烷氧基；R13是(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苄基，尤其是甲基；R15是金刚烷基或金刚烷基甲基；b、c和d是1，并且e、f和g是0；h是1或2，优选1。
再一系列尤其优选的式I化合物是同时具有下列定义的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐，W是R1-A-C(R13)；Y是羰基；Z是N(R0)；A是亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、环亚己基、亚苯基、亚苯基甲基、亚甲基苯基或亚甲基苯基甲基；B是未取代或取代的亚甲基或亚乙基；D是C(R2)(R3)；E是R10CO；R是氢或(C1-C4)-烷基，尤其是氢、甲基或乙基；R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R1优选为下列基团之一：-S(O)-N(R21)-R28，-S(O)2-N(R21)-R28，-O-C(O)-R21，-O-C(O)-OR22，-O-C(O)-N(R21)-R28，-O-C(S)-N(R21)-R28，-O-S(O)2-N(R21)-R28，-O-S(O)-N(R21)-R28，-N(R29)-C(O)-OR22，-N(R28)-C(S)-R21，-N(R28)-C(O)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(S)-N(R21)-R28，-N(R28)-S(O)2-R22，-N(R28)-S(O)-R22，-N(R28)-S(O)2-OR21，-N(R28)-S(O)-OR21，-N(R28)-S(O)2-N(R21-R28，-N(R28)-S(O)-N(R21)-R28，-C(S)-R21，-C(S)-N(R21)-R28或氰基或具有下式结构的任意取代的5-至14-元单环或多环、饱和或不饱和杂环基
Figure C9712268500521
其中Q1是-C(R21)2-，＝C(R21)-，-N(R28)-，-O-或-S-；Q2是-S(O)-或-S(O)2-；Q3是-C(R21)2-，＝C(R21)-，-N(R28)-，-O-，-S-，-C(R21)(-)-或-N(-)-，其中杂环可以通过表示-C(R21)(-)-或-N(-)-的Q3基团上的自由键、或者通过任何其它所需环碳原子与基团A键合，并且，如果杂环与基团A所含的环系键合，该杂环还可以通过两个毗邻的原子与基团A所含的环系稠合；R2是氢；R3是未取代的苯基或萘基，被1、2或3个相同或不同的下列取代基取代的苯基或萘基：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、氨基羰基、氰基、苯基、苯氧基和苄氧基，是吡啶基，(C1-C4)-烷基，(C2-C4)-链烯基，(C2-C4)-链炔基或(C5-C6)-环烷基，R3尤其未取代或取代的苯基或萘基；R10是羟基或(C1-C8)-烷氧基，尤其是(C1-C4)-烷氧基，并且优选的R10是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基；R13是(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苄基，尤其是甲基；b、c和d是1，并且e、f和g是0；h是1或2，优选1。
最后一系列尤其优选的式I化合物是同时具有下列定义的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐，W是R1-A-C(R13)；Y是羰基；Z是N(R0)；A是亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、环亚己基、亚苯基、亚苯基甲基、亚甲基苯基或亚甲基苯基甲基；B是未取代或取代的亚甲基或亚乙基；D是C(R2)(R3)；E是R10CO；R是氢或(C1-C4)-烷基，尤其是氢、甲基或乙基；R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R1优选为下列基团之一：-S(O)-N(R21)-R28，-S(O)2-N(R21)-R28，-O-C(O)-R21，-O-C(O)-OR22，-O-C(O)-N(R21)-R28，-O-C(S)-N(R21)-R28，-O-S(O)2-N(R21)-R28，-O-S(O)-N(R21)-R28，-N(R29)-C(O)-OR22，-N(R28)-C(S)-R21，-N(R28)-C(O)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(S)-N(R21)-R28，-N(R28)-S(O)2-R22，-N(R28)-S(O)-R22，-N(R28)-S(O)2-OR21，-N(R28)-S(O)-OR21，-N(R28)-S(O)2-N(R21)-R28，-N(R28)-S(O)-N(R21)-R28，-C(S)-R21，-C(S)-N(R21)-R28或氰基或具有下式结构的任意取代的5-至14-元单环或多环、饱和或不饱和杂环基其中Q1是-C(R21)2-，＝C(R21)-，-N(R28)-，-O-或-S-；Q2是-S(O)-或-S(O)2-；Q3是-C(R21)2-，＝C(R21)-，-N(R28)-，-O-，-S-，-C(R21)(-)-或-N(-)-，其中杂环可以通过表示-C(R21)(-)-或-N(-)-的Q3基团上的自由键、或者通过任何其它所需环碳原子与基团A键合，并且，如果杂环与基团A所含的环系键合，该杂环还可以通过两个毗邻的原子与基团A所含的环系稠合；R2是氢；R3是R11NH；R10是羟基或(C1-C8)-烷氧基，尤其是(C1-C4)-烷氧基，并且优选的R10是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基；R13是(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苄基，尤其是甲基；b、c、d和e是1，并且f和g是0；h是0。
在该系列中，更优选的使I化合物是如下的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐，其中R11是R12a，R12a-CO，R12a-O-CO，R12b-CO，R12b-CS或R12a-S(O)2，更为优选的是R11为R12a，R12a-CO，R12a-O-CO，R12b-CO或R12a-S(O)2；R12a是(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或任意地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基或R15基团。R12b为R12a-NH基团。
尤为优选的式I化合物是如下的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐，其中表示取代亚甲基或取代亚乙基的基团B带有下列基团作为取代基：(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基、(C3-C8)-环烷基(特别是(C5-C6)-环烷基)、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基(特别是(C5-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基)、任意取代的(C6-C10)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任意取代的杂芳基和在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基。更为优选的式I化合物是如下的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐，其中B是未取代的亚甲基或者被(C1-C8)-烷基(特别是(C1-C6)-烷基)取代的亚甲基。
一般来说，优选在手性中心(例如在式I的5-元杂环中的中心W和表示手性碳原子的D)具有同样构型的式I化合物。
例如，通过式II化合物与式III化合物的片段缩合可以制备式I化合物其中W、Y、Z、B、D、E、R和b、d、e、f、g和h如上所定义，并且G是羟基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、活化羧酸衍生物例如酰氯或活性酯、或异氰酸根合。
为了使式II化合物与式III化合物缩合，优选使用本身已知的肽化学偶合方法(参见，例如，Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，第15/1和15/2卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974)。为此，一般来说需要在缩合过程中将不参与反应的氨基用可逆的保护基进行保护。这同样适用于不参与反应的羧基，所述羧基优选以(C1-C6)-烷基酯、苄基酯或叔丁酯的形式存在。如果待产生的氨基以硝基或氰基的形式存在并且仅在偶合后例如通过氢化形成，则氨基不需进行保护。偶合后，以合适的方式除去保护基。例如，可以通过氢化除去硝基(胍基保护基)、苄氧羰基和苄基酯。酸性条件下除去叔丁基保护基，用仲胺除去9-芴基甲氧羰基。
可以如下制备其中W是R1-A-C(R13)、Y是羰基和Z是NR0的式II化合物：例如，首先将式IV化合物进行Bucherer反应
Figure C9712268500561
得到式V化合物，其中与式IV一样，R1、R13和A如上所定义(H.T.Bucherer，V.A.Lieb，J.Prakt.Chem.141(1934)，5)。然后通过式V化合物例如首先与向分子中引入-B-G的烷基化试剂反应得到式VI化合物，
Figure C9712268500571
其中R1、R13、A、B和G如上所定义。式VI化合物与第二种试剂R0-LG(其中R0的含义如上，并且LG是可亲核取代的离去基团，例如卤素(尤其是氯或溴)、(C1-C4)-烷氧基、任意取代的苯氧基或杂环离去基团例如咪唑基)反应，得到相应的式II化合物。这些反应可以按照与本领域专业人员熟知的类似方法进行。根据具体情况，在式I化合物的所有合成步骤中，采用本领域专业人员已知的、适于合成问题的保护基策略，临时阻断可能导致副反应或不希望反应的官能团。
如果W是R1-A-CH＝C，可以例如按照与已知方法类似的方法，将醛与在相应于基团W的位置含有亚甲基的5-元杂环缩合，可以引入该结构单元。
还可以如下制备其中5-元杂环是二氧代或硫代-氧代取代的咪唑烷环、其中W是R1-A-C(R13)的式I化合物：将α-氨基酸或N-取代的α-氨基酸或优选其酯(例如甲酯、乙酯、叔丁酯或苄酯)、例如式VII化合物与例如式VIII的异氰酸酯或异硫氰酸酯反应，其中R0、R1、R13和A如上所定义，其中B、D、E和R以及b、c、d、e、f、g和h如上所定义，并且U是异氰酸根合或异硫氰酸根合，得到例如式IX的脲或硫脲衍生物其中的各定义如上，并且其中V是氧或硫，并且通过与酸一起加热使酯官能团水解将式IX化合物环化，得到式Ia化合物
Figure C9712268500582
其中V是氧或硫，W是R1-A-C(R13)，其它基团的含义如上所述。还可以通过在惰性溶剂中用碱处理、例如在非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺中用氢化钠处理，将式IX化合物环化成为式Ia化合物。
在环化过程中，可以用保护基例如硝基阻断胍基。侧链中的氨基可以以被保护的形式存在，或者还以硝基或氰基的形式存在，硝基或氰基随后可以被还原成氨基，或者如果是氰基，还可以转化为亚胺甲基氨基。
其中5-元杂环是二氧代或硫代-氧代取代的咪唑烷环、其中W是R1-A-C(R13)并且c是1的式I化合物可以这样制备，其中将式VII化合物与式X的异氰酸酯或异硫氰酸酯反应，其中B、U和b如上对式VIII化合物所定义，并且L是烷氧基(例如(C1-C4)-烷氧基如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基)、(C6-C14)-芳氧基(例如苯氧基)或者(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基(例如苄氧基)。由此得到式XI化合物其中A、B、V、L、R0、R1、R13和b如上对式IX和X所定义，然后在酸或碱存在下、例如在上述式IX化合物的环化条件下将式XI化合物环化，得到式XII化合物其中B、L、V、W、R0和b如上对式Ia和X所定义。然后将式XII化合物的CO-L基团水解成羧酸COOH，之后如上对式II与III化合物偶合所述、与式III化合物偶合，得到式Ia化合物。在此同样，在环化过程中，官能团可以以被保护的形式存在，或以其前体形式存在，例如胍基可以用硝基阻断，或者氨基可以以被保护的形式存在或者仍以硝基或氰基的形式存在，硝基或氰基随后可以被还原成氨基，或者如果是氰基，还可以转化为亚胺甲基氨基。
制备式Ia化合物的另一方法是，例如，将式XIII化合物与光气、硫光气或相应的等同物质反应，
Figure C9712268500601
其中W是R1-A-C(R13)，其它定义如上所述(与S.Goldschmidt和M.Wick，Liebigs Ann.Chem.575(1952)，217-231和C.Tropp，Chem.Ber.61(1928)，1431-1439类似)。
可以使用下列试剂将氨基转化为胍基：
1.O-甲基异脲(S.Weiss和H.Krommer，Chemiker Zeitung 98(1974)，617-618)
2.S-甲基异硫脲(R.F.Borne，M.L.Forrester和I.W.Waters，J.Med.Chem.20(1977)，771-776)
3.硝基-S-甲基异硫脲(L.S.Hafner和R.E.Evans，J.Org.Chem.24(1959)57)
4.亚胺甲基氨基磺酸(K.Kim，Y.-T.Lin和H.S.Mosher，Tetrah.Lett.29(1988)，3183-3186)
5.硝酸3，5-二甲基-1-吡唑基甲脒(F.L.Scott，D.G.O’Donovan和J.Reilly，J.Amer.Chem.Soc.75(1953)，4053-4054)
6.N，N，-二叔丁氧羰基-S-甲基异硫脲(R.J.Bergeron和J.S.McManis，J.Org.Chem.52(1987)，1700-1703)
7.N-烷氧羰基-，N，N’-二烷氧羰基-，N-烷基羰基和N，N’-二烷基羰基-S-甲基异硫脲(H.Wollweber，H.Klling，E.Niemers，A.Widdig，P.Andrews，H.-P.Schulz und H.Thomas，Arzneim.Forsch./Drug Res.34(1984)，531-542)。
对于制备式I化合物来说，下列文献中有关分子结构合成的详细内容全部引入本文作为参考：WO-A-95/14008、德国专利申请19515177.1和与其相应的WO-A-96/33976、德国专利申请19635522.2和与其相应的专利申请，例如欧洲专利申请97103712.2和美国专利申请08/821,253，它们是本说明书公开内容的一部分。
为了制备其中R1是-S-R21的式I化合物，可以使用其中R1是-S-R21的相应的式IV化合物作为原料。如果在Bucherer反应中使用其中R1是被保护SH基团的式IV化合物，则在除去保护基之后得到其中R1是-SH的式I化合物。这些化合物可以通过引入R21基团转化为其中R1是-S-R21(R21的含义不是氢)的式I化合物，或者用作制备其中R21的与基团A键合的原子是硫原子的其它式I化合物。
例如，按照文献中已知的方法(参见Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie[有机化学方法]，E12/2卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1985，p.1058ff.)通过将其中R1是-S-R21的式I化合物氧化成矾，即氧化成其中R1是-S(O)2-R21的式I化合物，可以制备其中R1是-S(O)2-R21的式I化合物。相应地，可以按照本身已知的方法(参见Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，E11/1卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1985，p.702ff.)，在本领域专业人员熟悉的适宜的反应条件下将其中R1是-S-R21的式I化合物氧化成为亚矾，即氧化成为其中R1是-S(O)-R21的式I化合物。如果需要，在氧化成为亚矾或矾的过程中，可以在进行氧化反应之前用合适的保护基将分子中对氧化作用敏感的基团保护起来。
其中R1是-S(O)2-OR21或-S(O)2-N(R21)-R28的式I化合物，例如可以这样制备，其中按照文献中已知的制备磺酸衍生物方法(参见Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，E12/2卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1985，p.1058ff.)，通过将其中R1是-SH的式I化合物氧化成其中R1是-S(O)2-OH的式I化合物。然后可以由这些磺酸直接或经相应的磺酰卤通过酯化作用或酰胺键的键合得到其中R1是-S(O)2-OR21或-S(O)2-N(R21)-R28的式I化合物。
其中R1为-S(O)-OR21或-S(O)-N(R21)-R28的式I化合物例如可以这样制备，其中通过将其中R1是-SH的式I化合物转化为相应的硫化物、即转化为其中R1是-S-并且抗衡离子是例如碱金属离子或碱土金属离子的盐，然后用间氯过苯甲酸将这些盐氧化成为亚磺酸，即氧化成为其中R1是-S(O)-OH的式I化合物(参见Houben-Weyl，Methoden der OrganischenChemie[有机化学方法]，E11/1卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1985，p.618ff.)。按照本身已知的方法，可以由亚磺酸制备相应的亚磺酸酯和亚磺酰胺，即其中R1是-S(O)-OR21或-S(O)-N(R21)-R28的式I化合物。
如果需要，在通过氧化制备磺酸衍生物和亚磺酸衍生物的过程中，可以在氧化之前用合适的保护基将对氧化作用敏感的基团保护起来。
除了上面提及的方法，为了制备其中R1是-S(O)-R22，-S(O)2-R22，-S(O)-OR21，-S(O)2-OR21，-S(O)-N(R21)-R28或-S(O)2-N(R21)-R28的式I化合物，通常还可以使用制备该类化合物的文献中所述的其它方法(参见Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，E11/1卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1985，p.618ff.或E11/2卷，1985，p.1055ff.)。
可以采用本身已知的和文献中所述的方法，由合适的前体合成其中R1是其它含硫基团例如
-N(R28)-C(S)-OR22，-N(R28)-C(S)-SR22，-N(R28)-C(S)-R21，-N(R28)-S(O)2-R22，-N(R28)-S(O)-R22，-N(R28)-S(O)2-OR21，-N(R28)-S(O)-OR21，-N(R28)-S(O)2-N(R21)-R28，-N(R28)-S(O)-N(R21)-R28，-O-C(S)-N(R21)-R28，-O-S(O)2-OR21，-O-S(O)-OR21，-O-S(O)2-N(R21)-R28，-O-S(O)-N(R21)-R28，-O-S(O)2-R22，-O-S(O)-R22，-C(S)-R21，-C(S)-N(R21)-R28的式I化合物(参见Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，E11/1卷和E11/2卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1985)。选择合适的目的分子的合成方法对于本领域专业人员来说不存在问题。这也同样适用于其中R1是-S-R21的式I化合物的其它制备方法。
后者还适用于其中R1是R1的定义中所提及的含磷基团之一的的式I化合物的制备，例如磷酸衍生物或磷酸衍生物。这些化合物可以类似于文献中已知的用于制备该类化合物的方法由合适的前体来合成(参见Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，E1卷和E2卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1982)。
例如，按照文献中已知的方法(参见Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie[有机化学方法]，第VIII卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1952，p.132)，通过其中R1是-NH-R28的式I化合物与式O＝C＝N-R28的异氰酸酯反应，可以制备其中R1是-N(R28)-C(O)-NH-R28的式I化合物。与此类似，通过其中R1是-NHR28的式I化合物与式S＝C＝N-R28的异硫氰酸酯反应，可以制备其中R1是-N(R28)-C(S)-NH-R28的式I化合物。为了制备其中R1是-N(R28)-C(O)-N(R21)-R28或-N(R28)-C(S)-N(R21)-R28的式I化合物，通常可以使用有关脲或硫脲制备的文献中的已知方法(参见Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，第VIII卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1952)。
例如，按照文献中已知的方法(参见Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie[有机化学方法]，第VIII卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1952，p.138)，通过其中R1是-NHR29的式I化合物与式Cl-C(O)-OR22的氯代碳酸酯反应，可以制备其中R1是-N(R29)-C(O)-OR22的式I化合物。通常还可以使用文献中已知的其它方法制备其中R1是-N(R29)-C(O)-OR22式I化合物(参见Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie[有机化学方法]，第VIII卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1952)。类似地，可以制备其中R1是-N(R28)-C(O)-SR22式I化合物。
例如，按照文献中已知的方法(参见Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie[有机化学方法]，第VIII卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1952，p.141)，通过其中R1是-OH的式I化合物与式O＝C＝N-R28的异氰酸酯反应，可以制备其中R1是-O-C(O)-NH-R28的式I化合物。类似地，通过其中R1是-SH的式I化合物与式O＝C＝N＝R28的异氰酸酯反应，可以制备其中R1是-S-C(O)-NH-R28的式I化合物。与此类似，可以与式S＝C＝N-R28的异硫氰酸酯反应。为了制备其中R1是-O-C(O)-N(R21)-R28或-S-C(O)-N(R21)-R28的式I化合物，通常可以使用有苯碳酸衍生物制备的文献中的已知方法，例如与氨基甲酰卤反应。
例如，按照文献中所述的本身已知的方法(参见Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，第VIII卷，GeorgThieme Verlag，Stuttgart，1952，p.508ff)，通过其中R1是-OH的式I化合物与例如活性羧酸衍生物反应，可以制备其中R1是-O-C(O)-R21的式I化合物。相应地，例如使用合适的碳酸衍生物如氯代碳酸酯、由其中R1是-OH的式I化合物可以得到其中R1是-O-C(O)-OR22的式I化合物。
按照上述详细说明，其中W、Z、Y、B、R、D、E、b、c、d、e、f、g和h具有开始时所述定义的式I化合物还可以用作制备其它化合物的中间体，特别是例如可以通过改变或引入基团或官能团由式I化合物得到的其它药物活性化合物。
其中W、Z、Y、B、R、D、E、b、c、d、e、f、g和h具有开始时所述定义的式I化合物是粘合受体VLA-4的拮抗剂和/或白细胞粘合抑制剂。这在某种程度上同样适用于WO-A-96/33976中已经描述的化合物，按照本申请本身所要求的那些所列化合物所给出的定义不包括这些化合物，但是在WO-A-96/33976中没有描述这些化合物的药物作用或药物用途。下述药物作用和用途还适用于最后提及的化合物。为了制备最后提及的化合物，可以参见WO-A-96/33976和德国专利申请19515177.1，其内容作为本申请公开内容的一部分。对于化合物的应用和药物制剂来说，一方面本发明涉及其中W、Z、Y、B、R、D、E、b、c、d、e、f、g和h具有开始时所述定义的式I化合物，另一方面还涉及在开始时所述的所要求的化合物的定义中排除的、并且在WO-A-96/33976中所描述的化合物。对于下文中所述的应用和药物制剂来说，本发明还涉及式Ib化合物，其所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐，其中W是R1-A-C(R13)或R1-A-CH＝C；Y是羰基、硫代羰基或亚甲基；Z是N(R0)、氧、硫或亚甲基；A是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、(C3-C12)-环亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、(C1-C6)-亚烷基苯基-(C1-C6)-烷基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基或者可以含有1或2个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价5-或6-元饱和或不饱和环基，或者是一个直接的键；B是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚烯基、亚苯基、亚苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基，其中二价(C1-C6)-亚烷基可以是未取代的或者被下列基团取代：(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任意取代的杂芳基和在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C6)-烷 基；D是C(R2)(R3)、N(R3)或CH＝C(R3)；E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO；R是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基，其中烷基可以被氟一取代或多取代；R0是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、CHO、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、任意取代的(C6-C14)-芳基-CO、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-CO、任意取代的杂芳基-CO或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任意取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任意取代的杂芳基-S(O)n或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n，其中n是1或2；R1是下列基团之一：-S-R21，-S-S-R21，-S(O)-R22，-S(O)2-R22，-S-OR21，-S(O)- OR21，-S(O)2-OR21，-S-N(R21)-R28，-S(O)-N(R21)-R28，-S(O)2-N(R21)-R28，-S-C(O)-R21，-S-C(O)-OR22，-S-C(S)-SR22，-S-C(O)-N(R21)-R28，-S-C(S)-N(R21)-R28，-O-C(O)-R21，-O-C(S)-R21，-O-C(O)-OR22，-O-C(O)-N(R21)-R28，-O-C(S)-N(R21)-R28，-O-S(O)2-OR21，-O-S(O)-OR21，-O-S(O)2-N(R21)-R28，-O-S(O)-N(R21)-R28，-O-S(O)2-R22，-O-S(O)-R22，-O-P(O)(OR21)2，-O-P(O)(OR21)-N(R21)-R28，-O-P(O)(N(R21)-R28)2，-N(R29)-C(O)-OR22，-N(R28)-C(O)-SR22，-N(R28)-C(S)-OR22，-N(R28)-C(S)-SR22，-N(R28)-C(S)-R21，-N(R28)-C(O)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(S)-N(R21)-R28，-N(R28)-S(O)2-R22，-N(R28)-S(O)-R22，-N(R28)-S(O)2-OR21，-N(R28)-S(O)-OR21，-N(R28)-S(O)2-N(R21)-R28，-N(R28)-S(O)-N(R21)-R28，-N(R28)-P(O)(OR21)2，-N(R28)-P(O)(OR21)-N(R21)-R28，-N(R28)-P(O)(N(R21)-R28)2，-N(R28)-P(O)(R22)-OR21，-N(R28)-P(O)(R22)-N(R21)-R28，-N(R28)-P(O)(R22)2，-P(O)(OR21)2，-P(O)(OR21)-N(R21)-R28，-P(O)(N(R21)-R28)2，-P(O)(R22)-OR21，-P(O)(R22)-N(R21)-R28，-P(O)(R22)2，-C(S)-R21，-C(S)-SR21，-C(S)-N(R21)-R28，氰基、卤素、硝基或亚甲二氧基或具有下式结构的任意取代的5-至14-元单环或多环饱和或不饱和杂环基
Figure C9712268500671
其中Q1是-C(R21)2-，＝C(R21)-，-N(R28)-，-O-或-S-；Q2是-S(O)-或-S(O)2-；Q3是-C(R21)2-，＝C(R21)-，-N(R28)-，-O-，-S-，-C(R21)(-)-或-N(-)-，其中杂环可以通过表示-C(R21)(-)-或-N(-)-的Q3基团上的自由键、或者通过任何其它所需环碳原子与基团A键合，并且，如果杂环与基团A所含  的环系键合，该杂环还可以通过两个毗邻的原子与基团A所含的环系稠合；R2是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基；R3是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、
  R11NH，R4CO，COOR4，CON(CH3)R4，CONHR4，CSNHR4，COOR15，CON(CH3)R15或CONHR15；R4是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的下列基团一取代或多取代：羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、Het-CO、任意取代的(C3-C8)-环烷基、HOS(O)2-(C1-C3)-烷基、R9NHS(O)2-(C1-C3)-烷基、(R8O)2P(O)-(C1-C3)-烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团；R5是任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的，并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、R6基团或R6CO-基团，其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代：(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基；R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸侧链、天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中肽键可被还  原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺，其中氢或羟甲基可以任意地代替游离官能团和/或其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护；R7是氢、(C1-C18)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基(其中的烷基可以任意地被氨基取代和/或其中的芳基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代，优选一取代：(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和三氟甲基)、或者R7是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中肽键可被还原成-NH-CH2-)；R8是氢、(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基；R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、其中也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基；R11是氢、R12a，R12a-CO，H-CO，R12a-O-CO，R12b-CO，R12b-CS，R12a-S(O)2或R12b-S(O)2；R12a是(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或任意地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基或R15基团；R12b是氨基、二-((C1-C18)-烷基)氨基或R12a-NH基团；R13是氢、(C1-C6)-烷基、任意被取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被  取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基或(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；R16是6-至24-元双环或三环基团，它可以是饱和或部分不饱和的，并且可以含有1、2、3或4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基由(C1-C4)-烷基和氧代基组成；R21是氢、(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或任意地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基，其中烷基可以被氟一取代或多取代，并且如果出现两次或多次R21基团，则它们可以相同或不同；R22是(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或任意地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基，其中烷基可以被氟一取代或多取代，并且如果出现两次或多次R22基团，则它们可以相同或不同；R28是下列基团之一：R21-，R21N(R21)-， R21C(O)-，R22O-C(O)-，
R21N(R21)-C(O)-or R21N(R21)-C(＝N(R21))-；R29是下列基团之一 R22-，R21N(R21)-， R21C(O)-，R22O-C(O)-，
R21N(R21)-C(O)-or R21N(R21)-C(＝N(R21))-；Het是通过氮原子键合的5-至10-元单环或多环杂环基，它可以是芳族的或部分不饱和的或饱和的，并且可以含有1、2、3或4个相同或不同的选自氧、氮和硫的其它的杂原子作为环原子，并且可以任意地在碳原子上和  在其它的环氮原子上被取代，在其它环氮原子上作为取代基可以存在有相同或不同的基团Rh、RhCO或RhO-CO，并且Rh是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任意被取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；b、c、d和f彼此独立地为0或1，但是不能同时都为0；e、g和h彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。
上述对式I化合物的所有解释，例如对烷基、芳基等的解释相应地适用于式Ib化合物。在此也包括所有的立体异构体。同样，上述所有优选的含义和优选化合物在此也相应地适用于式Ib化合物。对于应用和药物制剂来说，优选的式Ib化合物是例如其中具有以下定义的那些化合物，所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐，其中W是R1-A-C(R13)或R1-A-CH＝C；Y是羰基、硫代羰基或亚甲基；Z是N(R0)、氧、硫或亚甲基；A是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、(C3-C12)-环亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、(C1-C6)-亚烷基苯基-(C1-C6)-烷基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基或者可以含有1或2个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价5-或6-元饱和或不饱和环基，或者是一个直接的键；B是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚烯基、亚苯基、亚苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基；D是C(R2)(R3)、N(R3)或CH＝C(R3)；E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO；R和R0彼此独立地为氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基，其中烷基可以被氟一取代或多取代；R1是下列基团之一：-S-R21，-S-S-R21，-S(O)-R22，-S(O)2-R22，-S-OR21，-S(O)-  OR21，-S(O)2-OR21，-S-N(R21)-R28，-S(O)-N(R21)-R28，-S(O)2-N(R21)-R28，-S-C(O)-R21，-S-C(O)-OR22，-S-C(S)-SR22，-S-C(O)-N(R21)-R28，-S-C(S)-N(R21)-R28，-O-C(O)-R21，-O-C(S)-R21，-O-C(O)-OR22，-O-C(O)-N(R21)-R28，-O-C(S)-N(R21)-R28，-O-S(O)2-OR21，-O-S(O)-OR21，-O-S(O)2-N(R21)-R28，-O-S(O)-N(R21)-R28，-O-S(O)2-R22，-O-S(O)-R22，-O-P(O)(OR21)2，-O-P(O)(OR21)-N(R21)-R28，-O-P(O)(N(R21)-R28)2，-N(R29)-C(O)-OR22，-N(R28)-C(O)-SR22，-N(R28)-C(S)-OR22，-N(R28)-C(S)-SR22，-N(R28)-C(S)-R21，-N(R28)-C(O)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(S)-N(R21)-R28，-N(R28)-S(O)2-R22，-N(R28)-S(O)-R22，-N(R28)-S(O)2-OR21，-N(R28)-S(O)-OR21，-N(R28)-S(O)2-N(R21)-R28，-N(R28)-S(O)-N(R21)-R28，-N(R28)-P(O)(OR21)2，-N(R28)-P(O)(OR21)-N(R21)-R28，-N(R28)-P(O)(N(R21)-R28)2，-N(R28)-P(O)(R22)-OR21，-N(R28)-P(O)(R22)-N(R21)-R28，-N(R28)-P(O)(R22)2，-P(O)(OR21)2，-P(O)(OR21)-N(R21)-R28，-P(O)(N(R21)-R28)2，-P(O)(R22)-OR21，-P(O)(R22)-N(R21)-R28，-P(O)(R22)2，-C(S)-R21，-C(S)-SR21，-C(S)-N(R21)-R28，氰基、卤素、硝基或亚甲二氧基或具有下式结构的任意取代的5-至14-元单环或多环、饱和或不饱和杂环基其中Q1是-C(R21)2-，＝C(R21)-，-N(R28)-，-O-或-S-；Q2是-S(O)-或-S(O)2-；  Q3是-C(R21)2-，＝C(R21)-，-N(R28)-，-O-，-S-，-C(R21)(-)-或-N(-)-，其中杂环可以通过表示-C(R21)(-)-或-N(-)-的Q3基团上的自由键、或者通过任何其它所需环碳原子与基团A键合，并且，如果杂环与基团A所含的环系键合，该杂环还可以通过两个毗邻的原子与基团A所含的环系稠合；R2是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基；R3是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、
R11NH，R4CO，COOR4，CON(CH3)R4，CONHR4，CSNHR4，COOR15，CON(CH3)R15或CONHR15；R4是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的下列基团一取代或多取代：羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任意取代的(C3-C8)-环烷基、HOS(O)2-(C1-C3)-烷基、R9NHS(O)2-(C1-C3)-烷基、(R8O)2P(O)-(C1-C3)-烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团；R5是任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的，并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、R6基团或R6CO-基团，其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代：(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基；R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸侧链、天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中肽键可被还原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺，其中氢或羟甲基可以任意地代替游离官能团和/或其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护；R7是氢、(C1-C18)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基(其中的烷基可以任意地被氨基取代和/或其中的芳基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代，优选一取代：(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和三氟甲基)、或者R7是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中肽键可被还原成-NH-CH2-)；R8是氢、(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基；R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、其中也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基；R11是氢、(C1-C18)-烷基、R12CO、任意取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、或在芳基上可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、R9NHS(O)2或R15基团；R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任意取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、也可以在芳基上被任意取代的  (C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基或R15基团或R15-O-基团；R13是氢、(C1-C6)-烷基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；R16是6-至24-元双环或三环基团，它可以是饱和或部分不饱和的，并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基由(C1-C4)-烷基和氧代基组成；R21是氢、(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或任意地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基，其中烷基可以被氟一取代或多取代，并且如果出现两次或多次R21基团，则它们可以相同或不同；R22是(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或任意地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基，其中烷基可以被氟一取代或多取代，并且如果出现两次或多次R22基团，则它们可以相同或不同；R28是下列基团之一：R21-，R21N(R21)-，R21C(O)-，R22O-C(O)-，R21N(R21)-C(O)-
或R21N(R21)-C(＝N(R21))-；R29是下列基团之一 R22-，R21N(R21)-，R21C(O)-，R22O-C(O)-，R21N(R21)-C(O)-
或R21N(R21)-C(＝N(R21))-；b、c、d和f彼此独立地为0或1，但是不能同时都为0；e、g和h彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6；
上述式Ib化合物能够抑制粘合受体VLA-4并且抑制细胞-细胞和细胞-基质间的相互作用过程，其中VLA-4与其配体之间的相互作用起一定的作用。例如，在下列分析中可以证明式I化合物的活性，在该分析中测量含有VLA-4受体的细胞例如白细胞与该受体的配体例如VCAM-1的结合，为此，还可以有利地通过基因工程方法制备VCAM-1。该分析的细节在下文中进一步说明。尤其是，式I化合物能够抑制白细胞粘合和迁移，例如白细胞与内皮细胞的粘合(如上解释的那样，这是通过VCAM-1/VLA-4粘合机理控制的)。
因此，式Ib化合物及其生理耐受的盐适用于治疗和预防以VLA-4受体与其配体之间的相互作用为基础、或者通过抑制该相互作用可影响的疾病，特别是它们适用于治疗和预防至少部分是由白细胞粘合和/或白细胞迁移达到不希望的程度所导致的疾病或与其相关的疾病，并且对于其预防、缓解或治愈作用而言，白细胞粘合和/或迁移应被降低。因此，它们可以用作例如具有非常不同病因的炎症的抗炎药。本发明的式Ib化合物适用于例如，治疗或预防类风湿性关节炎、炎性肠疾病(溃疡性结肠炎)、系统性红斑狼疮，或者用于治疗或预防中枢神经系统的炎性疾病例如多发性硬化，用于治疗或预防哮喘或变态反应，例如迟发型变态反应(IV型变态反应)，还用于治疗或预防心血管疾病、动脉硬化、再狭窄，用于治疗或预防糖尿病，用于预防对器官移植物的损伤，用于抑制各种恶性肿瘤的肿瘤生长与肿瘤转移，用于治疗疟疾，以及其它疾病，在这些疾病中整合素VLA-4的阻断和/或白细胞活性的影响可达到预防、缓解或治愈效果。式Ib化合物及其盐还可以用于诊断目的，例如体外诊断，以及用作生物化学研究的工具，在这些研究中需要阻断VLA-4或者影响细胞-细胞或者细胞-基质间的相互作用。
按照本发明，式Ib化合物及其生理耐受的盐可以作为药物施用，以用于治疗或预防动物，优选哺乳动物，尤其是人。它们可以以其自身的形式给药、以其相互的混合物或药物制剂的形式施用，所述药物制剂可以经肠道或非肠道途径施用，并且除了常用的无毒药用赋形剂和/或添加剂之外，作为活性成分，含有有效剂量的至少一种式Ib化合物和/或其生理耐受的盐。该药物制剂通常含有约0.5-90％(重量)的有治疗活性的式Ib化合物和/或其生理耐受的盐。
本发明涉及用作药物的式Ib化合物和/或其生理耐受的盐，式Ib化合物和/或其生理耐受的盐在制备抑制白细胞粘合和/或白细胞迁移或者抑制VLA-4受体的药物中的应用，即在制备治疗或预防其中白细胞粘合和/或白细胞迁移达到不希望的程度所导致的疾病或其中VLA-4依赖性粘合过程起一定作用的疾病的药物中的应用，尤其是在制备用于炎症抑制的药物中的应用，本发明还涉及式Ib化合物和/或其生理耐受的盐在治疗或预防该类疾病中的用途。本发明还涉及药物制剂，其中除了常用的无毒药用赋形剂和/或添加剂之外，含有有效剂量的至少一种式Ib化合物和/或其生理耐受的盐。
该药物可以经口服给药，例如以丸剂、片剂、膜包衣片、糖衣片、颗粒剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、糖浆、乳液或悬浮液形式给药。当然，也可以经直肠给药，例如以栓剂、或非肠道给药，例如以注射或灌注溶液、微囊或棒剂形式给药，或者经皮给药，例如以油膏或酊剂形式施用，或者通过其它途径给药，例如以鼻喷雾剂或气溶胶混合物的形式给药。
按照本身已知的方法，除了式Ib化合物和/或其生理耐受盐之外，使用药物惰性的无机和/或有机赋形剂，制备本发明使用的药物制剂。对于制备丸剂、片剂、糖衣片和硬明胶胶囊来说，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。软明胶胶囊和栓剂的赋形剂是例如脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然油或硬化油等。制备溶液例如注射液、乳液或糖浆用的合适的赋形剂是例如水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。适用于微囊、植入剂或棒剂的赋形剂是例如乙醇酸与乳酸的共聚物。
除了活性化合物和赋形剂之外，该药物制剂还可以含有添加剂例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂或芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质以及溶剂或增溶剂或达到储存作用的试剂，改变渗透压的盐、包衣材料或抗氧化剂。该制剂还可以含有两种或多种式Ib化合物和/或其生理耐受的盐。除了至少一种式Ib化合物和/或其生理耐受盐之外，该制剂还可以含有一种或多种其它的治疗或预防用活性物质，例如具有抗炎作用的物质。
剂量可以在很宽的范围内变化，并且在各种具体情况下适用于各种疾病。一般来说，约0.01-100毫克/公斤、优选0.1-10mg/公斤，尤其是0.3-2毫克/公斤体重的口服日剂量适于达到有效的结果。静脉注射的日剂量一般是约0.01-50毫克/公斤体重，优选0.01-10毫克/公斤体重。所述日剂量可以分成多次例如2、3或4次给药，尤其是当给药量较大时。必要时，需要根据个体情况增加或减少所述的日剂量。药物制剂的每一剂量中一般含有0.2-500毫克、优选1-100毫克式I的活性化合物和/或其生理耐受的盐。
具体实施方案
实施例
通过质谱(MS)和/或NMR谱鉴定所得产物。所得化合物经色谱法、使用含有例如乙酸或三氟乙酸的洗脱剂进行纯化，然后冻干，根据冻干的方法部分含有包含在洗脱剂中的酸，因此部分或全部得到所用酸的盐形式，例如乙酸盐或三氟乙酸盐。
缩写具有以下含义：DMF    N，N-二甲基甲酰胺THF    四氢呋喃DCC    N，N’-二环己基碳化二亚胺HOBt   1-羟基苯并三唑
实施例1((R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-3-(2-萘基甲基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
Figure C9712268500791
1a)(R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷
将20克(138毫摩尔)对乙酰苄腈、115.6克碳酸铵(1.21摩尔)和11.6克氰化钾(178毫摩尔)溶解在600毫升50％乙醇与50％水的混合物中。在55℃搅拌该混合物5小时，并在室温放置过夜。用6N盐酸调节该溶液的pH值为6.3，然后在室温搅拌2小时。吸滤出沉淀，用水洗涤，并在高真空下用五氧化磷干燥。产率：22.33(75％)。FAB-MS：216.1(M+H)+1b)((R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯
在氮气氛下，将1.068克钠(46.47毫摩尔)溶解在110毫升无水甲醇中。用10克(R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷(46.47毫摩尔)处理该澄清的溶液，并在回流下将该混合物煮沸2小时。加入7.75克(46.68毫摩尔)碘化钾，并用1小时滴加4.53毫升氯乙酸甲酯(51.3毫摩尔)在5毫升甲醇中的溶液。将该混合物加热煮沸6小时，在室温放置过夜并浓缩。油状残余物在硅胶上用二氯甲烷/乙酸乙酯(9/1)进行色谱纯化。产量：8.81克(66％)。FAB-MS：288(M+H)+1c)((R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-3-(2-萘基甲基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯
在氩气氛下，将5克((R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯(17.4毫摩尔)溶解在20毫升无水DMF中。在氩逆流中加入920毫克氢化钠在矿物油中的分散体(19.14毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后加入3.85克2-溴甲基萘(19.14毫摩尔)在10毫升无水DMF中的溶液。在室温搅拌该混合物4小时，并在室温放置过夜。将该溶液浓缩。将所得物质在硅胶上用二氯甲烷/乙酸乙酯(9.75∶0.25)进行色谱纯化。浓缩含有纯物质的馏分。产量：5.15克油(69％)。FAB-MS：428.3(M+H)+1d)((R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-3-(2-萘基甲基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸
将1.1克((R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-3-(2-萘基甲基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯(2.57毫摩尔)溶解在20毫升6N盐酸和10毫升二恶烷的混合物中。在70℃搅拌该溶液3小时，然后浓缩。产量：1.2克粗产物。FAB-MS：414.2(M+H)+1e)((R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-3-(2-萘基甲基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸二叔丁酯
在0℃，向1.2克((R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-3-(2-萘基甲基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸(粗产物)、0.97克H-Asp(OBut)-Phg-OBut盐酸盐(2.34毫摩尔)和320毫克HOBt(2.34毫摩尔)在25毫升DMF中的溶液中加515毫克DCC(2.34毫摩尔)。在0℃搅拌该混合物1小时，并在室温搅拌3小时。然后使反应物在室温放置过夜，吸滤出沉淀，并浓缩滤液。在硅胶上进行色谱纯化，首先用二氯甲烷/甲醇/冰醋酸(9.5∶0.5∶0.05)洗脱，然后用二氯甲烷/乙酸乙酯(8∶2)。产量：620毫克油(34.4％)。FAB-MS：774.3(M+H)+1f)((R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-3-(2-萘基甲基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
将250毫克((R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-3-(2-萘基甲基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸二叔丁酯溶解在2.25毫升三氟乙酸和0.25毫升水的混合物中。在室温将该混合物放置1小时，并用水喷射泵进行浓缩。所得物质在Sephadex LH20上用冰醋酸、正丁醇和水的混合物进行色谱纯化。浓缩含有纯物质的馏分。将残余物溶解在水中，冻干，并再次纯化，在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/冰醋酸/水(9∶1∶0.01∶0.1)进行色谱纯化。产量：78毫克(36.8％)。FAB-MS：662.2(M+H)+
实施例2((R，S)-3-苄基-4-甲基-4-(4-硝基苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸2a)(R，S)-4-甲基-4-(4-硝基苯基)-2，5-二氧代咪唑烷
将20克(121毫摩尔)4-硝基苯乙酮、101.65克(1.06摩尔)碳酸铵和10.2克(156毫摩尔)氰化钾在400毫升乙醇/水(1∶1)中的混合物在50℃加热5小时。然后用6N盐酸调节pH为6.3，并在室温搅拌2小时。吸滤出沉淀，用水洗涤，并在高真空下用五氧化二磷干燥。产量：27.37克(96％)无色固体。2b)((R，S)-3-苄基-4-甲基-4-(4-硝基苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-乙酸
按照与实施例1类似的方法，通过(R，S)-4-甲基-4-(4-硝基苯基)-2，5-二氧代咪唑烷与溴乙酸甲酯反应，然后与苄基溴(代替2-溴甲基萘)反应，并用6N盐酸裂解甲酯，制备该化合物。2c)((R，S)-3-苄基-4-甲基-4-(4-硝基苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
在0℃，用220毫克(1.1毫摩尔)DCC处理383毫克(1毫摩尔)((R，S)-3-苄基-4-甲基-4-(4-硝基苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-乙酸、414毫克(1毫摩尔)H-Asp(OtBu)-Phg-(OtBu)×HCl和135毫克(1毫摩尔)HOBt在5毫升无水DMF中的溶液。在0℃搅拌60分钟，并在室温搅拌60分钟后，吸滤出沉淀，浓缩滤液，并将残余物吸收在乙酸乙酯中。过滤后，乙酸乙酯溶液依次用饱和碳酸氢钠溶液、KHSO4/K2SO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，分离各相，有机相用硫酸钠干燥。滤出干燥剂，真空除去溶剂，残余物在硅胶上用二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶1)进行色谱纯化。浓缩产物馏分后，残余物用10毫升90％三氟乙酸处理。在室温1小时后，真空除去三氟乙酸，残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/冰醋酸/水(9∶1∶0.1∶0.1)进行色谱纯化、然后在Sephadex LH20上用水/丁醇/乙酸(43∶4.3∶3.5)进行色谱纯化。将产物馏分冻干后，得到23毫克(4％)标题化合物。ES(+)-MS：632(M+H)+
实施例3((R，S)-3-苄基-4-甲基-4-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸3a)((R，S)-3-苄基-4-甲基-4-(4-硝基苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯
按照与实施例1类似的方法，由(R，S)-4-甲基-(4-硝基苯基)-2，5-二氧代咪唑烷(如实施例2所述由4-硝基苯乙酮合成)制备该化合物。3b)((R，S)-4-(4-氨基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯
用17克(90毫摩尔)氯化锡和3滴乙酸处理8.92克(22.45毫摩尔)((R，S)-3-苄基-4-甲基-4-(4-硝基苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯在280毫升无水甲醇中的溶液。至HPLC分析不再检出原料后，真空浓缩反应混合物，残余物经硅胶过滤，用甲醇洗脱。浓缩后得到6.39克(78％)标题化合物。3c)((R，S)-3-苄基-4-甲基-4-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯向2.5克((R，S)-4-(4-氨基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯(6.8毫摩尔)在20毫升THF中的溶液中加入在2毫升THF中的0.91克(6.8毫摩尔)异氰酸邻甲苯基酯。加热回流5小时后，使反应混合物在室温放置过夜，再加入0.18克(1.36mmol)异氰酸邻甲苯基酯，并再搅拌回流3小时。浓缩反应混合物，残余物在硅胶上用庚烷/乙酸乙酯(1∶1)进行MPLC纯化。浓缩产物馏分后，得到1.35克(40％)标题化合物。3d)((R，S)-3-苄基-4-甲基-4-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
按照与实施例2类似的方法，通过((R，S)-3-苄基-4-甲基-4-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸(按照与实施例1类似的方法，用6N盐酸裂解((R，S)-3-苄基-4-甲基-4-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯制得)与H-Asp(OtBu)-Phg-(OtBu)×HCl偶合进行该合成。用90％三氟乙酸裂解叔丁酯后，在RP-18上经制备HPLC纯化粗产物。ES(+)-MS：735(M+H)+
实施例4((R，S)-3-苄基-4-(4-(3-苄基脲基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸4a)((R，S)-3-苄基-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯
在氩气氛下，将28.7克(100毫摩尔)((R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯溶解在160毫升无水DMF中。在0℃和搅拌下，分批加入5.28克(110毫摩尔)氢化钠。在0℃搅拌该混合物30分钟。然后缓缓滴加13毫升苄基溴。在室温搅拌该该混合物5小时，并在室温放置过夜。吸滤几乎澄清的溶液，并在高真空下浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，该溶液用水洗涤，水相用乙酸乙酯洗涤。合并的有机相用水洗涤，用无水硫酸钠镁干燥并浓缩。粗产物在硅胶(70-200μm)上用正庚烷/乙酸乙酯(1∶1)进行色谱纯化。得到35.7克(94.6％)油状的标题化合物。4b)((R，S)-4-(4-(氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯
将15.2克(40毫摩尔)((R，S)-3-苄基-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯(4a)溶解在160毫升乙醇和50％浓度的乙酸(8∶2)组成的混合物中，并用3克Pd/C进行处理，在高压釜中、在3巴的氢气压力氢化7小时。吸滤出催化剂并浓缩滤液。将残余物溶解在二氯甲烷中，并在硅胶(70-200μm)上进行色谱纯化，先用二氯甲烷、然后用二氯甲烷/甲醇(8∶2)洗脱。得到15.3克(100％)标题化合物。4c)((R，S)-3-苄基-4-(4-(3-苄基脲基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯
在氩气氛下，将3.80克(10毫摩尔)((R，S)-4-(4-(氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯(4b)溶解在20毫升无水二氯甲烷中。滴加1.85毫升(2克，15毫摩尔)异氰酸苄基酯和2滴三乙胺。将该混合物在室温搅拌2小时，然后将该溶液浓缩至小体积。用乙酸乙酯稀释，用5％柠檬酸洗涤2次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次并用水/氯化钠溶液洗涤1次。该溶液用无水硫酸钠干燥并浓缩。得到5.09克(98.9％)油状标题化合物。4d)((R，S)-3-苄基-4-(4-(3-苄基脲基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸
将1克(1.94毫摩尔)((R，S)-3-苄基-4-(4-(3-苄基脲基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯(4c)与20毫升浓盐酸一起回流5小时。然后浓缩该混合物。残余物与水一起研制，冷却并吸滤。得到700毫克(72％)标题化合物。4e)((R，S)-3-苄基-4-(4-(3-苄基脲基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸二叔丁酯
将500毫克(1毫摩尔)((R，S)-3-苄基-4-(4-(3-苄基脲基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸(4d)、414.9毫克(1毫摩尔)H-Asp(OtBu)-Phg-(OtBu)盐酸盐和135毫克(1毫摩尔)HOBt溶解在10毫升无水DMF中。在0℃加入0.13毫升(1毫摩尔)N-乙基吗啉和220毫克(1.1毫摩尔)DCC。在0℃搅拌该混合物1小时，并在室温搅拌3小时。然后使反应物在室温放置过夜，吸滤出沉淀的脲，并在高真空下浓缩。将残余物吸收在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液、KHSO2/K2SO2溶液和水/氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，油状残余物在高真空下干燥。得到800毫克(92.9％)标题化合物。4f)((R，S)-3-苄基-4-(4-(3-苄基脲基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
将800毫克(0.93毫摩尔)((R，S)-3-苄基-4-(4-(3-苄基脲基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸二叔丁酯(4e)溶解在8毫升90％的三氟乙酸中，并在室温将该混合物放置1小时。将该混合物浓缩，残余物用乙醚研制。所得粗产物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(9∶1∶0.1∶0.1)进行色谱纯化。得到527毫克(76％)标题化合物。ES(+)-MS：749.3(M+H)+
实施例5((R，S)-3-苄基-4-甲基-4-(4-(3-苯基脲基甲基)苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
Figure C9712268500871
按照与实施例4类似的方法进行该合成。用90％三氟乙酸裂解叔丁酯后，粗产物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(9∶1∶0.1∶0.1)进行色谱纯化。ES(+)-MS：735.2(M+H)+
实施例6((R，S)-3-苄基-4-甲基-4-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基甲基)苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
按照与实施例4类似的方法进行该合成。用90％三氟乙酸裂解叔丁酯后，粗产物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(9∶1∶0.1∶0.1)进行色谱纯化。ES(+)-MS：749.3(M+H)+
实施例7((R，S)-3-苄基-4-甲基-4-(4-(3-(2-苯基乙基)脲基甲基)苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
按照与实施例4类似的方法进行该合成。用90％三氟乙酸裂解叔丁酯后，粗产物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(9∶1∶0.1∶0.1)进行色谱纯化。ES(+)-MS：763.3(M+H)+生物活性研究
采用对VCAM-1与VLA-4的相互作用特异的分析方法，对式I化合物在VCAM-1与VLA-4的相互作用中的活性进行检测。细胞结合配偶体、即VLA-4整合素以其天然形式作为人U937细胞(ATCC CRL 1593，它属于白细胞)上的表面分子提供。用基因工程方法制备的重组可溶性融合蛋白作为特异性的结合配偶体，该融合蛋白由人VCAM-1细胞浆外区和人IgG1亚族的免疫球蛋白C区组成。试验方法
U937细胞(ATCC CRL 1593)与hVCAM-1(1-3)IgG粘合的测定分析1.人VCAM-1(1-3)IgG和人CD4-IgG的制备
使用表达人VCAM-1细胞外区的、与人免疫球蛋白IgG1重链的基因序列连接的基因构建物(绞链区，CH2和CH3区)(Dr.Brian Seed，Massachusetts General Hospital，Boston，USA)。可溶性融合蛋白hVCAM-1(1-3)IgG包含三个人VCAM-1的氨基末端的细胞外免疫球蛋白样区(Damle和Aruffo，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1991，88，6403)。CD4-IgG(Zettlmeissl等，DNA and Cell Biology 1990，9，347)用作阴性对照的融合蛋白。按照标准方法，重组蛋白在COS细胞(ATCC CRL1651)中经DEAE/右旋糖酐介导的DNA转染后被表达为可溶性蛋白(Ausubel等，Current protocols in molecular biology，John Wiley &Sons，Inc.，1994)。2.U937细胞与hVCAM-1(1-3)IgG粘合的测量分析2.1在室温下，将100微升/孔山羊-抗-人IgG抗体溶液(10微克/毫升，在50mM Tris中，pH9.5)在96孔微滴试验板(Nunc Maxisorb)中培养1小时。移去抗体溶液后，用PBS洗涤一次。2.2在室温下，将150微升/孔的阻断缓冲液(在PBS中的1％BSA)在板上培养0.5小时。移去阻断缓冲液后，用PBS洗涤一次。2.3将每孔100微升的转染COS细胞的细胞培养物上清液在板上于室温培养1.5小时。COS细胞用编码三个VCAM-1的N-末端免疫球蛋白样区、与人IgG1(hVCAM-1(1-3)IgG)的Fc部分偶合的质粒转染。hVCAM-1(1-3)IgG的含量是约0.5-1微克/毫升。移去培养物上清液之后，用PBS洗涤一次。2.4在室温，将含有100微升/孔Fc受体阻断缓冲液(在50mM HEPES中含有1毫克/毫升γ-球蛋白、100mM氯化钠、100μM氯化镁、100μM氯化锰、100μM氯化钙、1毫克/毫升BSA，pH7.5)的板培养20分钟。除去Fc受体阻断缓冲液后，用PBS洗涤一次。2.5首先加入20微升结合缓冲液(在50mM HEPES中含有100mM氯化钠、100μM氯化镁、100μM氯化锰、100μM氯化钙、1毫克/毫升BSA，pH7.5)，向10微升结合缓冲液中加入试验物质，并将该混合物培养20分钟。使用抗VCAM-1抗体(BBT，No.BBA6)和抗VLA-4抗体(Immunotech，No.0764)作为对照。2.6将U937细胞于Fc受体阻断缓冲液中培养20分钟，然后以1×106/毫升的浓度吸取，每孔100微升(终体积为125微升/孔)。2.7将板以45°倾角缓缓浸入终止缓冲液(在25mM Tris中含有100mM氯化钠、100μM氯化镁、100μM氯化锰、100μM氯化钙，pH7.5)中并抖落。重复该过程。2.8然后，将50微升/孔的染色溶液(16.7微克/毫升Hoechst染料33258，4％甲醛，0.5％Triton X-100，在PBS中)在板上培养15分钟。2.9将板抖落并以45°倾角缓缓浸入终止缓冲液(在25mM Tris中含有100mM氯化钠、100μM氯化镁、100μM氯化锰、100μM氯化钙，pH7.5)中。重复该过程。然后在细胞荧光测量仪(微孔)(灵敏度：5；滤光片：激发波长：360nm，发射波长：460nm)中对液体进行测量。
用染色的U937细胞发射的光强度衡量与hVCAM-1(1-3)IgG粘合的以及保留在板上的U937细胞数，由此衡量所加入的试验物质抑制该粘合的能力。由各种浓度试验物质的粘合抑制能力，计算出导致50％粘合抑制的lC50浓度。
得到下列试验结果：实施例                 U937/VCAM-1细胞粘合试验
                       IC50(μM)1                            302                            27.73                            2.84                            145                            96                            6.57                            20

Claims (31)

1.式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物或其生理耐受的盐其中W是R1-A-C(R13)；Y是羰基或硫代羰基；Z是N(R0)；A是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、(C1-C6)-亚烷基苯基-(C1-C6)-烷基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基或者可以含有1或2个氮原子的二价5-或6-元饱和或不饱和环基；B是二价基团(C1-C6)-亚烷基，其中二价(C1-C6)-亚烷基可以是未取代的或者被(C1-C8)-烷基取代；D是C(R2)(R3)；E是R10CO；R是氢或(C1-C8)-烷基；R0是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基；R1是下列基团之一：-O-C(O)-OR22，-O-C(O)-N(R21)-R28，-O-C(S)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(S)-OR22，  -N(R28)-C(O)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(S)-N(R21)-R28，氰基、卤素或硝基；R2是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基；R3是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、R11NH，CON(CH3)R4或CONHR4；R4是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的下列基团一取代或多取代：羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团；R5是任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环，它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的，并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代：(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基；R10是羟基或(C1-C18)-烷氧基；R11是氢或R12a-O-CO；R12a是(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或任意地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基；R13是氢、(C1-C6)-烷基、任意被取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R21是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或任意地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基，其中烷基可以被氟一取代或多取代，并且如果出现两次或多次R21基团，则它们可以相同或不同；R22是(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或任意地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基，其中烷基可以被氟一取代或多取代，并且如果出现两次或多次R22基团，则它们可以相同或不同；R28是基团R21之一；b、c、d和f彼此独立地为0或1，但是不能同时都为0；e、g和h彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6；但是，其中，如果同时具有以下定义：W是4-氰基苯基-C(R13)、Y是羰基、Z是NR0a、B是未取代的亚甲基、R是Ra、b、c和d是1并且e、g和f是0，则D不是C(R2a)(R3a)，其中R0a、Ra和R2a彼此独立地为氢、(C1-C8)-烷基、任意被取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基并且R3a是氢、(C1-C8)-烷基、任意被取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基或2-、3-或4-吡啶基。
2.权利要求1的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物或其生理耐受的盐，其中R1为下列基团之一：-O-C(O)-OR22，-O-C(O)-N(R21)-R28，-O-C(S)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(O)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(S)-N(R21)-R28，或氰基。
3.权利要求1的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐，其中R0是(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基。
4.权利要求3的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐，其中R0联苯基甲基、萘甲基或苄基，其中每个基团是未取代或在芳基上被一取代或多取代的。
5.权利要求1的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐，其中在式I中同时具有下列定义：其中A是选自下列基团的二价基团：亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、亚苯基、亚苯基甲基、亚甲基苯基、亚甲基苯基甲基；B是二价基团，选自下列基团：亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、或取代的亚甲基或亚乙基；E是R10CO；R是氢或(C1-C6)-烷基；R0是(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R1是下列基团之一：-O-C(O)-OR22，-O-C(O)-N(R21)-R28，-O-C(S)-N(R21)-R28，或氰基；R2是氢或(C1-C8)-烷基；R3是(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、R11NH或CONHR4；并且e、g和h彼此独立地为0、1、2或3。
6.权利要求1的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物或其生理耐受的盐，其中R13是(C1-C6)-烷基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基。
7.权利要求1的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物或其生理耐受的盐，其中R3是任意取代的(C6-C14)-芳基、R11NH或CONHR4，其中-NHR4是α-氨基酸残基、其ω-氨基-(C2-C8)-烷基酰胺、其(C1-C8)-烷基酯或其(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基酯。
8.权利要求7的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐，其中-NHR4是α-氨基酸缬氨酸、赖氨酸、苯基甘氨酸、苯丙氨酸或色氨酸残基或其(C1-C8)-烷基酯、其(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基酯。
9.权利要求1的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物或其生理耐受的盐，其中在式I中同时具有下列定义：Y是羰基；A是亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、亚苯基、亚苯基甲基、亚甲基苯基或亚甲基苯基甲基；B是未取代或取代的亚甲基；R是氢或(C1-C4)-烷基；R0是(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R1是下列基团之一：
            -O-C(O)-OR22，-O-C(O)-N(R21)-R28，
-N(R28)-C(O)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(S)-N(R21)-R28或氰基；R2是氢；R3是CONHR4；R4是甲基，它被羟基羰基以及一个选自下列取代基的基团取代：(C1-C4)-烷基、苯基和苄基，或者R4是被(C1-C8)-烷氧羰基以及一个选自(C1-C4)-烷基、苯基和苄基的基团取代的甲基；R10是羟基或(C1-C8)-烷氧基；R13是(C1-C6)-烷基或苄基；b、c和d是1，并且e、f和g是0；h是1或2。
10.权利要求9的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐，其中R是氢、甲基或乙基；R4是甲基，它被羟基羰基以及一个选自下列取代基的基团取代：(C1-C4)-烷基、苯基和苄基，或者R4是被(C1-C4)-烷氧羰基以及一个选自(C1-C4)-烷基、苯基和苄基的基团取代的甲基；R10是羟基或(C1-C4)-烷氧基；R13是甲基；h是1。
11.权利要求1的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐，其中在式I中同时具有下列定义其中A是选自下列基团的二价基团：亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、亚苯基、亚苯基甲基、亚甲基苯基、亚甲基苯基甲基；B是二价基团，选自下列基团：亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、或取代的亚甲基或亚乙基；R是氢或(C1-C6)-烷基；R0是(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R1为下列基团之一：-O-C(O)-OR22，-O-C(O)-N(R21)-R28，-O-C(S)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(O)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(S)-N(R21)-R28，或氰基；R2是氢或(C1-C8)-烷基；R3是CONHR4，其中R4是未取代的或者被一个或多个(C6-C14)-芳基取代的(C1-C8)-烷基；并且e、g和h彼此独立地为0、1、2或3，以及b、c和d是1。
12.权利要求1的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物或其生理耐受的盐，其中在式I中同时具有以下定义：Y是羰基；A是亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、亚苯基、亚苯基甲基、亚甲基苯基或亚甲基苯基甲基；B是未取代或取代的亚甲基；R是氢或(C1-C4)-烷基；R0是(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R1是下列基团之一：-O-C(O)-OR22，-O-C(O)-N(R21)-R28，
-N(R28)-C(O)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(S)-N(R21)-R28或氰基；R2是氢；R3是CONHR4，其中R4是未取代的或者被一个或多个(C6-C10)-芳基取代的(C1-C6)-烷基；R10是羟基或(C1-C8)-烷氧基；R13是(C1-C6)-烷基或苄基；b、c和d是1，并且e、f和g是0；h是1或2。
13.权利要求12的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐，其中R是氢、甲基或乙基；R10是羟基或(C1-C4)-烷氧基；R13是甲基；h是1。
14.权利要求1的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物或其生理耐受的盐，其中在式I中同时具有下列定义Y是羰基；A是亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、亚苯基、亚苯基甲基、亚甲基苯基或亚甲基苯基甲基；B是未取代或取代的亚甲基或亚乙基；R是氢或(C1-C4)-烷基；R0是(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R1为下列基团之一：-O-C(O)-OR22，-O-C(O)-N(R21)-R28，-O-C(S)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(O)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(S)-N(R21)-R28，或氰基；R2是氢；R3是未取代的苯基或萘基，被1、2或3个相同或不同的下列取代基取代的苯基或萘基：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、氨基羰基、氰基、苯基、苯氧基和苄氧基，是(C1-C4)-烷基；R10是羟基或(C1-C8)-烷氧基；R13是(C1-C6)-烷基或苄基；b、c和d是1，并且e、f和g是0；h是1或2。
15.权利要求14的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐，其中R是氢、甲基或乙基；R3是未取代或取代的苯基或萘基；R10是羟基或(C1-C4)-烷氧基；R13是甲基；h是1。
16.权利要求15的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐，其中R10是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
17.权利要求1的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物或其生理耐受的盐，其中在式I中同时具有下列定义Y是羰基；A是亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、亚苯基、亚苯基甲基、亚甲基苯基或亚甲基苯基甲基；B是未取代或取代的亚甲基或亚乙基；R是氢或(C1-C4)-烷基；R0是(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R1为下列基团之一：-O-C(O)-OR22，-O-C(O)-N(R21)-R28，-O-C(S)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(O)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(S)-N(R21)-R28，或氰基；R2是氢；R3是R11NH；R10是羟基或(C1-C8)-烷氧基；R13是(C1-C6)-烷基或苄基；b、c、d和e是1，并且f和g是0；h是0。
18.权利要求17的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐，其中R是氢、甲基或乙基；R10是羟基或(C1-C4)-烷氧基；R13是甲基。
19.权利要求18的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐，其中R10是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
20.权利要求1的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物或其生理耐受的盐，其中R11是R12a-O-CO；R12a是(C1-C10)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或任意地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基。
21.权利要求1的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物或其生理耐受的盐，其中表示取代亚甲基或取代亚乙基的基团B带有下列基团作为取代基：(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基、任意取代的(C6-C10)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任意取代的杂芳基和在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基。
22.权利要求21的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐，其中表示取代亚甲基或取代亚乙基的基团B带有下列基团作为取代基：(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基、(C5-C6)-环烷基、(C5-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基、任意取代的(C6-C10)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任意取代的杂芳基和在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基。
23.权利要求1的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物或其生理耐受的盐，其中B是未取代的亚甲基或者被(C1-C8)-烷基取代的亚甲基。
24.权利要求1的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物或其生理耐受的盐，其中R1是下列基团之一：
        -O-C(O)-OR22，-O-C(O)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(O)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(S)-N(R21)-R28。
25.权利要求1至24中一项的式I化合物的制备方法，包括式II化合物与式III化合物进行片段缩合其中W、Y、Z、B、D、E、R和b、d、e、f、g和h如权利要求1-24所定义，并且G是羟基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、活化羧酸衍生物或异氰酸根合。
26.权利要求25的方法，其中所述活化羧酸衍生物为酰氯、活性酯或混合酸酐。
27.式Ib化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物或其生理耐受的盐用于制备药物的应用：其中W是R1-A-C(R13)；Y是羰基或硫代羰基；Z是N(R0)；A是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、(C1-C6)-亚烷基苯基-(C1-C6)-烷基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基或者可以含有1或2个氮原子的二价5-或6-元饱和或不饱和环基；B是二价基团(C1-C6)-亚烷基，其中二价(C1-C6)-亚烷基可以是未取代的或者被(C1-C8)-烷基取代；D是C(R2)(R3)；E是R10CO；R是氢或(C1-C8)-烷基；R0是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基；R1是下列基团之一：-O-C(O)-OR22，-O-C(O)-N(R21)-R28，-O-C(S)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(S)-OR22，-N(R28)-C(O)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(S)-N(R21)-R28，氰基、卤素或硝基；R2是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基；R3是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、R11NH，CON(CH3)R4或CONHR4；R4是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的下列基团一取代或多取代：羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团；R5是任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环，它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的，并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代：(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基；R10是羟基或(C1-C18)-烷氧基；R11是氢或R12a-O-CO；R12a是(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或任意地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基；R13是氢、(C1-C6)-烷基、任意被取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R21是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或任意地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基，其中烷基可以被氟一取代或多取代，并且如果出现两次或多次R21基团，则它们可以相同或不同；R22是(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或任意地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基，其中烷基可以被氟一取代或多取代，并且如果出现两次或多次R22基团，则它们可以相同或不同；R28是基团R21之一；b、c、d和f彼此独立地为0或1，但是不能同时都为0；e、g和h彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。
28.权利要求27的应用，其中所述药物用于抑制炎症。
29.权利要求27的应用，其中所述药物用于治疗和预防其中白细胞粘合和/或白细胞迁移达到不希望程度的疾病，或者其中VLA-4依赖性粘合过程起作用的疾病。
30.权利要求27的应用，其中所述药物用于治疗或预防类风湿性关节炎、炎性肠疾病、系统性红斑狼疮、中枢神经系统的炎性疾病、哮喘、变态反应、心血管疾病、动脉硬化、再狭窄、糖尿病、用于预防对器官移植物的损伤、用于抑制肿瘤生长或肿瘤转移、用于治疗疟疾或者抑制炎症。
31.药物制剂，其中除了药用无毒赋形剂和/或添加剂之外，含有一种或多种权利要求27的式Ib化合物和/或其生理耐受的盐。
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