TW567184B - 2,5-Dioxoimidazolidines as inhibitors of leucocyte adhesion and as VLA-4 antagonists - Google Patents

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567184 A7 B7 五、發明説明（/ ) 本發明係關於式I化合物 〇it ,c、 ο

\ΛΓ、Ν —(日)b—(匕)。-Z-Y

Ri»)d — •Jtf '、 (CH2)e——（丨

bf一（CH2)g— D— (ch2V 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其係作為白血球黏連和移動之抑制劑，及/或作為屬於整合蛋白 (integrin)群之黏連受體的拮抗劑。本發明亦關於其製備方 法’以及式I化合物的用途，其係用於治療與預防由非希冀程度 之白血球黏連及/或白血球移動，或與其相關者所引起之疾病，或 其中係與以VLA-4受體與其配基作用為根據之細胞一細胞或細 胞基質間父互作用有關之疾病，例如發炎過程、類風濕性關節 炎或過敏性障礙等，且其亦關於化合物用以製造用於此類疾 病之藥劑的用途，及關於含有式J化合物之醫藥製劑。 整合蛋白係一群黏連受體，其在細胞一細胞之結合及細胞_ 細胞外基質之結合過程中扮演重要的角色。彼等具有略異二聚 體結構並有歧之細齡布，及高度演化保守性。整合蛋白包括， 譬如，制是與血纖蛋白原之RGD序列作用之血小板上血纖蛋 白原受體，或特別是與透明質蛋白(vitronectin)或骨橋蛋白 (osteopcmtin)之RGD序列作用之破骨細胞上透明質蛋白受體。整 合蛋白可分成三主要群，含有代表性LFA]、H及^5()/95 適用中國國家標準（CNS ) A4規格 E Ο) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 567184 A7 ---- B7 五、發明説明（>) 之β2亞家族，其特別是在於負責免疫系統中細胞一細胞間之交互 作用’而亞家族βΐ及β3之代表則在於，介導細胞黏連至細胞外 基質之成分（魯歐斯拉提(RU0slahti)，生物化學年評(Amm.Rev. Bioehem·) ’ 1988 ’ 57 ’ 375)。βΐ亞家族之整合蛋白，亦即所謂 之VLA蛋白質（非常慢（活化）抗原），包括作為配基而與纖連 蛋白(fibronectin)、膠原蛋白及/或層黏連蛋白(iaminin)有特定作用 之至少六個受體。於VLA家族中，整合蛋白XLA-4(a4pl)當其 主要受限於淋巴樣及骨樣細胞時為非典型的，且該等並相應於與 許多其他細胞間之細胞—細胞交互作用。例如，^八一介導含有 與肝素II結合之人類血漿纖連蛋白(FN)片段之T與b淋巴球之 交互作用。特別是在以與LDVP序列交互作用為根據時，將vla-4 與含有和肝素II結合之血漿纖連蛋白(FN)片段結合。相反地，對 於血纖蛋白原或透明質蛋白受體而言，VLA-4並不是非典型之與 RGD結合之整合蛋白（啟哥爾(Kilger)及霍茲曼(H〇lzmann),分 子方法期刊(J· Mol. Meth·) 1995，73，347)。 正常地，於血液中循環之白血球細胞，對排列於血管上之血 管内皮細胞僅具有低親和性。從發炎組織所釋放出之細胞活素， 會致使内皮細胞活化，而因此表現許多細胞表面抗原。此等表面 抗原包括，例如，黏連分子ELAM-1 (内皮細胞黏連分子j ;亦 命名為仏選擇蛋白），其（尤其）會與嗜中性白血球結合，ICAM-1 (細胞間黏連分子_丨），其與位於白血球細胞上之乙从-丨（白血球 細胞作用-相關抗原-1)交互反應，以及VCAM-1 (血管細胞黏 連分子-1)，其與各種白血球（尤其是淋巴細胞）結合（歐斯本 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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567184 A7 _ B7 五、發明説明（i ) (Osbom)等人，細胞(Cell) 1989，59，1203)。VCAM-1 ,如同 ICAM-1，係免疫球蛋白基因超家族之一員。VCAM-1 (最先已知 稱為INCAM-110)經鐘定做為一種位於内皮細胞上，受發炎性 細胞活素例如TNF與IL-1，以及脂多醣類(LPS)誘發之黏連分子。 艾里斯(Elices)等人（細胞(Cell) 1990，60，577)表示，VLA-4 與 VCAM-1形成一種受體-配位體配對，其介導淋巴細胞黏著至經 活化内皮細胞之作用。由於VLA-4與RGD序列之交互反應，故 VCAM-1與VLA_4之結合作用不會在此發生；此類序列不包含 於VCAM-1之中（柏格森(Bergels〇n)等人，當代生物學(Cu_t

Biology) 1995，5，615)。然而，VLA-4亦發生於其他白血球上， 且其他除淋巴細胞外之白血球的黏連作用，亦經由VCam· 1/VLA-4黏連機制所介導。因此，VLA4代表一種經由配位體 VCAM-1與纖連蛋白，而於細胞細胞交互反應及於細胞-胞外基 質父互反應中扮演要角之βΐ整合蛋白受體的各別實例。 經細胞活素誘狀純分子，於自血球娜進人血管外組織 部位之作用上，扮演重要肖色。自血球係受表現_皮細胞表面 上，且做為對應自血球細胞表面蛋白賊，蛋白f複合物（受體） 之配位體的、w麟战分子彳g集，❿進人發炎組織巾（術語配位體 與受體亦可反過來使用）。來自血液中之白血球，於其可義至 /月膜中之别，首先必娜著至内皮細胞上。因為會與攜 4(α4βι)之細胞，例如嗜伊紅性粒細胞、丁與B淋巴細胞、 X血球亦或嗜中性白血球細胞結合，故其以及^鳩· 1/VLA-4機财有招減_細職域進人域染與發炎集中 567184 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（β ) 區域之功能（艾里斯(Elices)等人，細胞(Cell) 1990，60，577 ;歐 斯本(Osbom)等人，細胞(Cell) 1990，62，3 ;斯赛庫茲(lsseutz)等 人，實驗醫學期刊(J. Exp. Med) 1996，183，2175 )。 業已發現VCAM-1/VLA-4黏連機制與許多生理及病理學過程 相關。除了經細胞活素誘發之内皮細胞外，VCAM-1又（尤其） 由下列細胞：成肌細胞、淋巴樹枝狀細胞與組織巨嗤細胞、風濕 性滑膜、經細胞活素刺激之神經細胞、波曼氏腺之頂端上皮細胞、 腎小管之上皮細胞、於心臟與腎臟移植排斥期間發生炎症之組 織，以及由罹患移植物抗宿主疾病之小腸組織表現。亦發現， VCAM-1經表現於該等對應於兔子模式之早期動脈粥瘤硬化斑， 的動脈内皮細胞組織區域上。此外，VCAM-1經表現於人類淋巴 結之渡泡樹枝狀細胞上，且，例如在老鼠中，經發現於骨趙之基 質細胞上。該項後來之發現指出，VCAM-1於B-細胞發育中的作 用。除了造血來源之細胞外，VLA-4亦經發現，例如，存在於黑 色瘤細胞系上，且VCAM-1/VLA-4黏連機制與此類腫瘤之轉移 有關（萊斯(Rice)等人，科學(Science) 1989，246，1303) 〇 其中VCAM-1於活體内發生於内皮細胞上，且為活體内佔多 數形式之主要形式，經命名為VCAM-7D，且其攜帶七個免疫球 蛋白功能域。功能域4、5及6之胺基酸序列，係類似於功能域！、 2及3。第四功能域係經由可變剪接作用，而於另一由六個功能 域組成之形式（在此命名為VCAM-6D)中去除。VCAM-6D亦 可與表現VLA-4之細胞結合。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 A7 ____ B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（Γ) 對於VLA-4、VCAJVM、整合蛋白及黏連蛋白質之進一步詳 述，係見於，例如，由齊耳格闳㈣谈賀茲曼(H〇lzm咖），；M〇1 Meth· 1995 ’ 73 ’ 347 ;艾里斯卿㈣，人類疾病中之細胞黏連作 用，威利(Wiley)，吉契斯特(Chichester) 1995，第79頁；庫吉皮 斯(Kuijpers) ’ Springer Semin· Immunopathol. 1995，16，379。 由於VCAM-l/VLA-4黏連機制於該等在，例如，感染、炎症 或動脈粥瘤硬化中，具重要性之細胞黏連作用中扮演要角，業已 經由將其介入此等黏連過程之方式，企圖調控疾病，尤其是，例 如炎症（歐斯本(Osbom)等人，細胞(Cell) 1989，59，1203)。一 種進行此項措施之方法，係使用經指示對抗VLA-4之單株抗體。 已知，此類做為VLA-4拮抗劑之單株抗體(mAB)，可阻斷VCAM-1 與VLA·4間之交互反應。因此，舉例而言，抗-VAl-4 mAB HP2/1 與HP1/3可抑制表現VLA-4之Ramos細胞(類-B-細胞之細胞）， 黏連至人類臍帶内皮細胞及，黏連至經VCAM-1轉感染之COS 細胞。 同樣地，抗-VCAM-1 mAB 4B9可抑制Ramos細胞、Jurkat 細胞(類細胞之細胞)及HL60細胞(類-粒細胞之細胞），黏連至 經使VCAM-6D與VCAM-7D表現之遺傳構築物轉感染的COS 細胞。由經指示對抗VLA-4之α4次單位的，單株抗體所得之活 體外數據顯示，淋巴細胞與滑膜内皮細胞之黏連作用受到阻斷， 該黏連作用係與風濕性關節炎有關（凡汀瑟(Dinther)-杰森(Janssen) 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 567184 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（Z ) 等人，免疫學期刊(J. Immunol·) 1991，147，4207)。 活體外試驗已顯示，可藉由抗_a4mAB抑制實驗性自體免疫 腦脊髓炎。白血球移動進入發炎集中部位之作用，同樣受對抗 VLA-4之〇c4鏈的單株抗體阻斷。亦於氣喘模式中進行VLA-4-依 賴性黏連機制受抗體之影響的研究，以探討VLA-4於已發炎肺 組織中，招集白血球上所扮演之角色(USSN07/821，768 ; EP-A-626 861)。投藥抗VLA_4之抗體，可抑制過敏綿羊中之晚階段反應， 以及呼吸道過度反應。 亦於罹患發炎性腸疾病(IBD)之靈長類模式中，進行對VLA-4-依賴性細胞黏連機制之研究。於此對應於人類潰瘍性結腸炎之模 式中，投藥抗VLA-4之抗體，可使急性炎症顯著減緩。 然而，可能顯示出，VLA-4-依賴性細胞黏連機制與以下，包 括下列慢性發炎過程之臨床病況有關：風濕性關節炎（柯恩斯坦 (Cronstein)與威斯曼(Weismann)，風濕性關節炎(Arthritis Rheum.) 1993，36，147 ;艾里斯(Elices)等人，臨床研究期刊(j. Clin. Invest.) 1994，93，405 )，糖尿病（楊(Yang)等人，proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993，90，10494)，全身紅斑性狼瘡（竹内(Takeuchi)等人，臨床 研究期刊(J· Clin· Invest·) 1993，92，3008)，遲發型過敏症（第IV 類過敏症）（艾里斯(Elices)等人，臨床實驗風濕病學(ciin· Exp· Rheumatol·) 1993，11，ρ· 77)，多發性硬化（耶諾克(Yednock)等 人’自然(Nature) 1992，356，63 )，動脈粥瘤硬化（歐布理恩(〇brien) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 567184 A7 B7 五、發明説明（7) 專人，臨床研究期刊(j· CHn Invest·) 1993，92，945)，移植作用 (艾索布(Isobe)等人，移植作用過程1994，26，867-868)，各種 惡性疾病’例如黑色瘤（雷康能(Renkonen)等人，美國病理學期 刊(Am· J· Pathol·) 1992，140，763)，淋巴癌（費德曼(Freedman) 等人，血液(Blood) 1992，79，206)及其他（艾爾貝達(Albelda) 等人，細胞生物學期刊(j· Cell Biol·) 199卜114，1059)。 於是，由適宜拮抗劑所造成之VLA-4阻斷作用提供，特別是， 有效用於，例如，治療各種包括氣喘與IBD之發炎性病況的治療 潛力。關於此點，VLA-4拮抗劑於治療風濕性關節炎之特別關聯 性’係由於該項（如先前所述）來自血液中之白血球，於其可移 動至滑膜中之前，首先必須黏著至内皮細胞上之事實，以及VLA4 受體介入此項黏連作用中之事實所致。關於VCAMq受位於内皮 細胞上之發炎性抗原誘發（歐斯本(〇sb〇m)，細胞(Cell) 1990,62 , 3 ;史都曼(Stoolman) ’ 細胞(Cell) 1989，56，907)之事實，以及 各類白金球受招集進入感染與發炎集中區域之作用，已於上述中 論及。關於此點，T細胞主要係經由LFA-1/ICAM-1與VLA-4/VCAM-1黏連機制，而黏著至經活化之内皮細胞上（史賓格 (Springer)，細胞(Cell) 1994，76，301)。於大多數滑膜之τ細胞 上，VLA-4對VCAM-1之結合能力係於風濕性關節炎中增加（波 斯提哥(Postigo)等人，臨床研究期刊(j. ciin. Invest.) 1992，89， 1445)。此外，已觀察到滑膜τ細胞對纖連蛋白之經增加的黏連 作用（拉豐(Laffon)等人，臨床研究期刊(j· ciin. Invest.) 1991，狀， 546 ;摩拉里斯(Morales)-得克瑞特(Ducret)等人，免疫學期刊(j

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 D 為 C(R2)(R3)、N(R3)或 CH=C(R3); E 為四唑基、（R8〇)2p(0)、H0S(0)2、或 Rl〇c〇; R為氫、烷基、c3_12環烷基、C3-12環烷基-C1-8烷基、選擇地 經取代之Qm芳基、選擇地於芳基上經取代之Q14芳基-Ci8 烷基、選擇地經取代之雜芳基及選擇地於雜芳基上經取代之 雜芳基-CV6烷基，其中烷基可經氟單或多次取代； R〇為氫、cv8烧基、匕12環烷基、c3.12環烷基L烷基、(：6.12雙 環烧基、cW2雙環烷基-Cl_8烷基、C612三環烷基、C612三環 烷基-C^烷基、選擇地經取代之c6-14芳基、選擇地於芳基上 經取代之芳基-Cu院基、選擇地經取代之雜芳基、選擇 地於雜芳基上經取代之雜芳基·〇γ8烷基、CHO、CV8烷基-C0、 c3.12環炫;基-CO、C3.12環烧基CV8烧基-CO、CV12雙環燒基-C0、 〇6-12雙環烧基-C〗_8烧基-C0、匕12三環燒基-C0、c6_12三環烧 基-C〗·8烷基-C0、選擇地經取代之CW4芳基_co、選擇地於芳 基上經取代之芳基-Cw烷基-co、選擇地經取代之雜芳 基-C0、選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基义8烷基-C〇、 8 烧基-s(0)n，、c3-12 環烷基-s(0)n，、c3_12 環烷基 Cl.8 烷基-S(0)n，、 匕12雙環烷基-s(0)n,、Cw雙環烷基-Cw烷基-s(0)n,、<：6.12三 環烷基-S(0)n,、CW2三環烷基-Cw烷基-s(o)n，、選擇地經取代 之C^4芳基-s(0)n，、選擇地於芳基上經取代之c614芳基A 8 烷基-s(o)n，、選擇地經取代之雜芳基_s(〇乂，、選擇地於雜芳基 上經取代之雜芳基-c^烷基-s(0)n，、其中n為1或2; R1為下列基團中之一： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)六4規格（210χ297公釐） 567184 A7 B7 五、發明説明（" 4%^Λ ^ S^\ -8(0)^22. -s(°)2-r22· -s-〇R21. -S(0)^S'21' s(〇)2-〇r21· -s-n(R21)-r28· -S(〇)-N(R21)-R28,

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Mi r21 )-R2 V-s-c(〇)-r21， "S(〇)2 vOR22* -S-C(S)-SR22* -S-C(0).N(R21).R28, -S-C(S)-N(R21)-R28 〇 ci〇)-R21i -°-c(s)-r21* -〇-C(0)-〇r22* -〇-c(〇)-n(r21)-r28, 1 0 C ShN(R21)^28. ^S(〇)2-〇r21» ^S(〇)-〇R21, -0-S(0)2-N(R21)-R 、,l 〇 Si0)-N(R21)-R28. -〇-s(〇)2-R22. -〇-S(〇)-r22, ζ l〇.P(〇)(〇R21)2. ^P(〇)(〇R21)-N(R21)-R28. -〇-P(〇)(N(R21).R28)2, "'.NiR^hCiO-OR22, -N(R28)-C(〇)-SR22, -NiR^J-CiSJ-OR22, -N(R28)-C(S)-SR22, -N(R28)-C(S)-R21, .N(R28)-C(0)-N(R21).R28, -N(R28)-C(S).N(R21).r28 -NiR^J-SiOa-R22, -NiR^J-SiOJ-R22, -N(R28)-S(0)2.〇R21, -N(R28)-S(0)-0R21, -N(R28)-S(0)2-N(R21 )-R28, -N(R28)-S(0)-N(R21 )-R28, -N(R28)-P(0)(0R21 )2l -N(R28)-P(〇)(〇R21 )-N(R21 ).r28 -N(R28)-P(0)(N(R21).R28)2i ^26)^(0)(^)^2\ -N(R28).P(〇)(R22).N(R21 ).R28| -N(R28)-P(0)(R22)2f -P(0)(0R21)2i .P(〇)(〇R21).N(R21)-R28, -P(〇)(N(R21).r28)2| -P(〇)(r22).N(R21).R28 .p(〇)(R22j2 -C(S)-R2Vc(S)-SR21，-C(S)-N(R21 )-R28,氰基、鹵基、硝基或亞甲二氧基或具下列之選擇地經取代之 5至14員的、單或多環的、飽和或未飽和之雜環 28 a

本紙張尺度適用中國國家"i^cNs) a4規格711^ S公釐 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 A7 ~~--—--- B7五、發明説明（/厶） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 Q1 為（(R21)2-、=C(R21)-、-N(R28)-、_a 或各； Q 為-S(o)-或_s(o)2-; Q3 為n、=C(R21)_、_N(R28)_、_〇_、_s_、傅)_; 其中該雜射録储Q3之基^谓21)(_)_或哥)_游離鍵或 經由任何其他所需之環碳原子鍵接至基團A，且當雜環係鍵 接至包s於基團A中之環系時，該雜環亦可經由二個鄰近原 子縮合至基團A之環系； ’、 R2為氫、Cu烷基、選擇地經取代之C6i4芳基、芳基上選擇地 經取代之C&14芳基-烧基或c3_8環烧基； R3為氫、cVs烧基、選擇地經取代之C6i4芳基、芳基上選擇地 、、’呈取代之C0]4专基-c1-8烧基、c3_8環烧基、c2_8烯基、c2_8块 基、〔2·8稀基擬基、C2_8炔基裁基、喊淀基、、R4c〇、 COOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR15、 CON(CH3)R15 或 CONHR15 ; R4為氫或烷基，其可經相同或相異且選自下列之基團單或 多次取代··羥基、羥基擬基、胺基羰基、單或雙-(CM8烷基)_ 胺基羰基、胺基-c2_18烷胺基羰基、胺基_(^.3烷基苯基-Cu烷 胺基羰基、CM8烷基羰基胺基-CV3烷基苯基-Cm烷基胺基羰 基、CV18烷基羰基胺基-c2_18烷基胺基羰基、c6_14芳基-Cw烷 氧基羰基(其芳基部分亦可經取代）、胺基、氫硫基、CV18烷氧 基、q.18烷氧基羰基、Het-CO、選擇地經取代之c3_8環烷基、 HOSiOYCM 烷基、RQNHSODVCw 烷基、（1180)2?(0)-(^3 烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） #|丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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567184 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 五、發明説明（/3 ) 基、四唑基-(^3烷基、齒素、硝基、三氟甲基或基團R5 ; R5為選擇地經取代之C6_u芳基、於芳基部分選擇地經取代之C6_ Μ芳基-Q·8烧基、單或雙環之5至12員雜環，其可為芳族的、 選擇地經氫化的或完全地經氫化的且可含有一、二或三個相 同或相異且選自下列之雜原子：氮、氧及硫，基團R6或基團 RCO- ’其中該芳基及雜環基團可分別獨立地經相同或相異 之選自下列之基團單或多次取代：Cl l8烷基、（^^烷氧基、 鹵素、硝基、胺基及三氟甲基； R6為R7R8N、R70或R7S或一胺基酸支鏈、天然或非天然之胺 基酸、亞胺酸、選擇地經Ν_〇ν8烷基化或N_(C6-14芳基-Cl-8烷 基化之)氮雜胺基酸或一二肽基，其芳基可經取代及/或其中之 月太鍵可經還原為-NH-CH2·，以及其醋類及酿胺類，其中氮或 輕甲基可選擇地置換游離之官能基及/或其中游離之官能基可 經胜肽化學習知之保護基加以保護； R7為氫、CM8烧基、C6.14芳基〜烧基、Cr18烧基叛基、CV18 烷氧基羰基、Qm芳基羰基、c6_14芳基-cK8烷基羰基或c614 芳基烷氧基羰基，其中該烷基可選擇地經胺基取代及/或 其中該芳基可經相同或相異之選自下列之基行單或多次取代 (且經單取代）· Cl·8烧基、C!·8烧氧基、鹵素、確基、胺基及 二氟甲基，或為一天然或非天然之胺基酸、亞胺酸、選擇地 經N_CV8燒基化或N-CU芳基-C1-8烧基化之氮雜胺基酸或一 二肽基團，其芳基可經取代及/或其中肽鍵可經還原為-NH— CHr； R8為氳、CK18烷基、選擇地經取代之C6i4芳基或^^芳基_Cw __15 Μ氏張尺度適财關家CNS ) Α4規格（210X297公釐）— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ

567184 Α7 _______ Β7 五、發明説明（π) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 烷基，其芳基可經取代； R9為氫、胺基羰基、CVu烷胺基擬基、q8環烷胺基幾基、選娟 地經取代之C6]4芳基胺基羰基、cMS烷基、選擇地經取代之 〇6-14方基或C34壞烧基；R10為減、CM8錄基、料基上可經取代之^芳基^燒 氧基、選擇地經取代之Ql4芳氧基、胺基或單或二_(c烷 基)胺基； 1-18 R11 為氫、R12a、RAC0、Η-α)、Rl2a_〇 c〇、Rl2b_c〇、Ri2b_cs、R12a-s(0)2 或 Ri2b_s(o)2; ' R1、Q-18烷基、c2_8烯基、c28炔基、c312環烷基、c312環烷基· 匕8烷基、，擇地經取代之Q i4芳基、於芳基上可經選擇地取 代之匕丨4芳基-c丨·8絲、選擇地經取代之q丨*雜芳基、於雜 芳基上可經選擇地取代之雜芳基_Cis燒基或基團r15 ; Rl2b為胺基、二-(ci-i8烧基)-胺基或R12a-NH;R13為氫、絲、選擇地經取代之Qi4芳基、於芳基上選 =取代之c6_14芳基-Cl.8院基、C38環院基或&環絲_c" R15為烷基或Ri6;R16:二=之，或三環系基困’其係飽和或部分未飽和的 二：3有:至四個相同或相異之選自下列之雜原子:氮、代經一或多個相同或相異之選自C4基及氧 方基、選擇地於芳基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % 、1Τ

5張尺度適用中國) —_ 567184

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上經取代之CW4芳基-Cw烷基、選擇地經取代之雜芳基、選 擇地於雜芳基上經取代之雜芳基-C18烷基，其中烷基亦可經 氧單取代或多取代，且若R21出現二或多次，其可為相同或相 異； R22為q.8烧基、輕基-Cl_8烧基、c2 8稀基、Cm環烧基、Cm環 烷基（^8烷基、選擇地經取代之C614芳基、選擇地於芳基上 經取代之C644芳基-q·8烷基、選擇地經取代之雜芳基、選擇 f於雜芳基上經取代之雜絲（18絲，其巾錄亦可經氣

單取代或多取代，且若R22出現二或多次，其可為相同或相異； R28 為基團 R2i-、R2lN(R、R21c(〇)“R22ac(〇B 或 R21N(R21)-C(=N(R21))_; R29 為基團 r22-、r2in(r21)-、r2ic(0)-、R220(^ 或 R21N(R21)-C(=N(R21))s η” 5至10員之經由氮原子鍵接之單環或多環系雜環，其可為 芳族或部份地未飽和或飽和的且可含有―、二、三或四個相 同或相異之其他選自下列之雜原子：氧、氮及硫，且其碳上 及另外之環氮原子上可選擇地經取代，其中另外之環氮原子 上的取代基可為相同或相異地為Rh、Rhc()或Rho_co，且Rh 1氣，8絲、c3-12觀基、C312環絲烧基、選擇地 、、’i取代之C6_14芳基、娜地料基上經取狀^ 14芳基4 8 烧基； b，c，d及f分別獨立地為。或卜但不可同時為〇 ; e，g及h分別獨立地為〇、i、2、3、4、5或6 以其立體異獅㈣雜何_之齡_式存在，讀其生理 本紙張尺細巾 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 A7 、發明説明（y) Ϊ基為一三至氟取=丨嫌Cl·6絲基、氟、氣、漠、魏、 及芊s A /鉍基、Cl-4烧氧基獄基、苯基、苯氧基、苄基 二個）地’雜芳基宜為具有―、二或三個（特別是一或 同或相異且選自氮、氧及硫之5至10員單或雙環系若 或e6員之單環系芳基），且f可經選自下列之取代基 美一。 · M烷基、C1·4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基及苄氧 具下式之雜環(其可代表基團R1) \q3

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ——SlU 其環可完全地飽和或可含有一或多個雙鍵，除了基團Q1及q2上 的取代基，這些雜環可另外攜有一或多個相同或相異之基團rZi 及/或齒素原子作為取代基，包含於Q3之定義中之_C(R21)(·)-及-N㈠-意指三個碳或氮原子的游離鍵中兩個係指向鄰近之環原子， 且第二個游離鍵係指向基團A，因此該雜環係經由基團Q3鍵接 至基團A;若雜環係經由環系之二個鄰近原子縮合至環系上，即 存在一縮合之環系，此縮合作用可經由基團Q3及鄰近之碳原子 發生或經由任何所需之鄰近碳原子發生，此類縮合之環系基團之 例子如下： Ά.、、 〇21

23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 A7 五、發明説明（ 其代表式I中之基團rLa。 、代表R5定義中提及之單或雙環系5至12員雜環者可為芳族 或部份地或完全地飽和且可經下列取代基取代··(特別是在氮原子 上)經k烷基，例如甲基或乙基、苯基或苯基‘烷基(如苄基） 取代，及/或在一或多個碳原子上經Cm烷基、齒素、羥基、Ch 烧氧基(例如甲氧基）、苯基_Ci 4烷氧基(例如苄氧基）、或氧基/ 單或二環系之5至12員雜環之例為毗咯基、呔喃基、噻吩基、 咪唑基、吡唑基、哼唑基、異鳄畦基、噻唑基、異噻唑基、四唑 基、毗啶基、毗畊基、嘧啶基、咄哚基、異呌哚基、嗍唑基、呔 畊基、喹啉基、異喹啉基、喹鳄啉基、喹唑啉基、噌啉基、β—咔 啉基或是這些基團之苯并縮合之、環戊并_、環己并_或環庚并-縮 合之衍生物。氮雜環亦可以N-氧化物型式存在。 可代表單或二環系之5至12員雜環之雜芳基為如下·· 2-或3-吡咯基，苯基吡咯基，例如4-或5·苯基-2-毗咯基，2·呋喃基，2-噻吩基，4-味唑基，曱基咪唑基，如μ曱基1或_5-咪唑基， 1，3·雀唑-2-基，2-、3·或5-巧丨哚基，經取代之2-巧丨哚基，如1-甲 基-，5-甲基-，5-曱氧基-，5·苄氧基-，5-氣或4,5-二甲基-2-口弓丨哚 基，1_苄基-2-或-3-4丨哚基，4,5,6,7_四氫丨哚基，環庚并[b]_5-诉b洛基，2·、3-或4-啥琳基，1-、3-或4-異唆琳基，1-氧代-1，2-二 氫-3-異喹啉基，2-喹鳄啉基，2-苯并吱喃基，2-苯并噻吩基，2- 24 卜紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 丨丨| %! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 567184 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 五、發明説明（衫） 苯并’吐基或苯并喧峻基，或作為部份地氫化或完全地氫化之雜 環者為例如二氫吡啶基、毗咯啶基，例如2_或3_n_甲基毗咯啶基）、 六氫吡啶基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、四氫噻吩基、苯并二哼 茂烧基。 代表基團Het之雜環基在碳原子及/或環氮原子上可未經取代 或經相同或相異之取代基單或多次取代(例如雙取代、三取代、四 取代或五取代）；碳原子可經如下列之取代基取代·· ci 8烷基(特別 疋CM烧基）、Q·8烧氧基(特別是CM烧氧基）、齒素、石肖基、胺 基、三氟甲基、羥基、氧基、亞甲二氧基、氰基、羥基羰基、胺 基擬基、C"烧氧基叛基、苯基、苯氧基、卡基、节氧基、(R8〇)2p(〇)、 (R80)2P(0)-0_、四唑基。硫原子可經氧化為亞颯或颯。基團Het 之例為l4t咯基、1_味唑基、1-峨唑基、丨_四唑基、丨·二氫4咬小 基、四氫nit咬小基、1‘咯啶基、1-六氫毗啶基、μ六氫毗畊基、 4-取代之1-六氫毗畊基、4-嗎福啉基、4-硫代嗎福啉基、卜氧代-4_ 硫代嗎福啉基、1，1-二氧代硫代嗎福啉基、過氫氮雜萆基、2,5_ 二甲基-1·时b咯基、2,6-二甲基_1_六氫毗啶基、3,3-二甲基·冬嗎福 琳基、4-異丙基·2,2,6,6-四曱基_1-六氫毗畊基、‘乙醯基小六氫 4讲基、4-乙氧基羰基小六氫批畊基。 鹵素為氟、氣、溴或碘，特別為氟或氣。 天然或非天然之胺基酸，若為不對稱者，可以所有之立體化 學型式存在，例如以D-或L-型式或以立體異構物之混合物型式， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙ϋ度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x^7^^ —---- 567184 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（氺） 例如以消旋型式存在。以(X-胺基酸及β-胺基酸為較佳，而〇(胺 基酸特別佳。可提及之適當胺基酸例為(參見Houben-Weyl，

Methoden der organischen Chemie [有機化學之方法]，ν〇1· 15/1 及 15/2，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974):

Aad、Abu、γΑΙηι、ABz、2ABz、sAca、Ach、Acp、Adpd、Ahb、 Aib、βΑΛ、Ala、pAla、AAla、Alg、All、Ama、Amt、Ape、Apm、 Apr、Arg、Asn、Asp、Asu、Aze、Azi、Bai、Bph、Can、Cit、 Cys、（Cys)2、Cyta、Daad、Dab、Dadd、Dap、Dapm、Dasu、Djen、 Dpa、Dtc ' Fe卜 Gin ' Glu、Gly' Guv' hAla' hArg ' hCys、hGln ' hGlu、His、hlle、hLeu、hLys、hMet、hPhe、hPro、hSer、hThr、 hTrp、hTyr、Hyl、Hyp、3Hyp、lie、Ise、Iva、Kyn、Lant、Lcn、 Leu、Lsg、Lys、pLys、ALys、Met、Mim、Min、nArg、Nle、Nva、 Oly、Om、Pan、Pec、Pen、Phe、Phg、Pic、Pro、ΔΡγο、Pse、Pya、 Pyr、Pza、Qin、Ros、Sar、Sec、Sem、Ser、Thi、βΤΙιί、Thr、Thy、 Thx、Tia、Tie、Tly、Trp、Trta、Tyr、Val、第三-丁基甘胺酸(Tbg)、 新戊基甘胺酸(Npg)、環己基甘胺酸(Chg)、環己基丙胺酸(Cha)、 2-噻吩基丙胺酸(Thia)、2,2-二苯胺基乙酸、2-(對-甲苯基)-2-苯胺 基乙酸、2-(對-氣苯基)胺基乙酸。 如胜肽化學中習知者，胺基酸、亞胺酸或氮雜胺基酸或二肽 之基係藉由N·端胺基酸或亞胺基上去除氫原子或由羧酸基上去除 羥基而獲得，胺基酸支鏈意指天然或非天然胺基酸之支鏈，氮雜 胺基酸係天然或非天然之胺基酸，其中CH單元係經一氮原子置 — _____26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 A7 B7 五、發明説明（％ )

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 567184 A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 五、發明説明（θ) 上述自由基所引為基底之雜環類，經揭示於，例如，118-人· 4,344,949;US_A_4,374,847;US-A_4,350,704;EP-A29,488;EP-A 31,741 ； EP-A 46,953 ； EP-A 49,605 ； EP-A 49,658 ； EP-A 50,800 ； ΕΡ·Α 51,020 ; ΕΡ·Α52,870 ; ΕΡ-Α79,022 ; ΕΡ·Α84，164 ; EP-A 89,637 ； EP-A 90,341 ； EP-A 90,362 ； EP-A 105,102 ； EP-A 109,020 ； EP-A 111，873 ; EP_A271，865 及 EP-A344,682。 二肽類可含有天然或非天然胺基酸、亞胺基酸以及疊氮胺基 酸做為結構單位。該等天然或非天然胺基酸、亞胺基酸、疊氮胺 基酸及二肽類，亦可進一步表現為酯類或醯胺類，例如，甲基酯、 乙基酯、異丙基酯、異丁基酯、第三_丁基酯、苯甲基酯、乙基醯 胺、半卡肼或in-胺基-(C2-C8)-烷基醢胺。 胺基酸、亞胺基酸及二肽類之官能基可以受保護之形式表現。 適宜之保護基，例如，甲烏拉坦保護基、羧基保護基與側鏈保護 基，經敘述於胡布赫(Hubbuch)，聯繫(Kontakte)(默克(Merck)) 1979，第3號，第14至23頁，以及於比爾斯巴哈(Biillesbach)， 聯繫（默克），第1號，第23至35頁。特別可提及者如下：Aloe、 Pyoc、Fmoc、Toboc、Z、Boc、Ddz、Bpoc、Adoc、Msc、Moc、 Z(N〇2)、Z(Haln)、Bobz、Iboc、Adpoc、Mboc、Acm、第三丁 基、OBzl、ONbzl、OMbzl、Mob、Pic、Trt〇 式I化合物之生理上可耐受鹽類為，特別是，醫藥上可使用 或無毒性之鹽類。 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) %

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567184 A7 _ B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（之ί ) 這些鹽類係由，例如，含有酸基(如羧酸或磺酸或磷酸基)之 式Ϊ化合物與無機鹼形成，例如驗金屬或驗土金屬化合物或氨 氣，因此式I化合物之鹽類可為例如鈉、鉀、鎂、飼或錄鹽；式 I化合物與生理上可忍受之有機鹼之鹽類亦可利用生理上可忍受 之有機胺類例如三乙胺、乙醇胺或三(2-羥乙基)胺形成。 含有驗性基團例如胺基或脈基之式I化合物，則與無機酸， 例如，氫氣酸、硫酸、磷酸，以及與有機羧酸或磺酸，例如，醋 酸、檸檬酸、苯甲酸、順丁稀二酸、反丁稀二酸、酒石酸、甲確 酸或對-甲苯磺酸形成鹽類。 鹽類可藉由習於該項技藝人士所熟知之方法，例如藉由與有 機或無機酸或鹼類，於溶劑或分散劑中組合而由式I化合物得到， 或可供選擇地藉由陰離子交換或陽離子交換作用，而由其他鹽類 獲得。 式I化合物可以立體異構形式表現。若式I化合物含有一或 多個不對稱中心，則此等獨立地可具有S組態或R組態。本發明 包括所有可能之立體異構物，例如鏡像異構物或非鏡像異構物， 及含二或多種立體異構形式之混合物，例如由鏡像異構物及/或非 鏡像異構物，以所有比例存在之混合物。因此，本發明關於以左 旋及右旋對映體存在之純鏡像異構形式，呈消旋混合物形式，以 及含兩種以所有比例存在之，鏡像異構物混合物形式存在的鏡像 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、-口 丁

567184 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（f ) 異構物。若存在順/反異構物型時，本發明關於順形與反形異構物， 以及此等形式的混合物。 根據本發明之式I化合物又可含有不穩定之氫原子，即，可 以各種互變異構形式存在。本發明亦關於此等互變異構物。本發 明進一步包括式I化合物之所有溶劑合物，例如水合物或與醇類 之加成產物，以及式I化合物之衍生物，例如作用類似式〗化合 物之酯類、前藥及代謝物。 於式I中之各結構代號宜具有下列之意義： W 宜為 RlA-CXR13)。 A宜為亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、伸 環己基、伸苯基、亞甲基苯基、亞甲基苯甲基、伸苯基甲基 或伸苯基乙基。 Y宜為羰基。 Z 宜為 N(RG)。 B宜為亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、伸乙烯基、伸 苯基或經取代之亞甲基或伸乙基，B特別宜為二價亞甲基或 伸乙基(=1，2_伸乙基），其中各基可未經取代或經取代且宜為 經取代者，B尤其特別宜為一經取代或未經取代之亞甲基， 尤其是經取代之亞甲基。若代表B之二價亞甲基或伸乙基 (=1，2-伸乙基)係經取代者，其宜經選自下列之取代基取代：& 8 烧基、C：2·6烯基、C2·,炔基、C3_8環烧基(特別是C5_6環烷基）、 ___31 本紙張尺度適财國國家標準（CNS ) M規格（21QX297公襲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 >-14 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 28 A7 B7 五、發明説明（it? C3·8環烧基-Cw烧基(特別是k環烧基_c"燒基）、選擇地經 取代之Q_1()芳基、於芳基上選擇地經取代㈣芳基_c^烷 基、選擇地經取代之雜芳基或於雜芳基上選擇地經取代之雜 芳基-CM烷基，且其宜經Ci 8烷基取代，例如經直鏈或分支 狀且具有卜2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烧基取代。 D 宜為 C(R2)(R3)。 E 宜為 R1()CO。 R宜為氫、c!·6烷基或苄基，尤其是氫、甲基或乙基。 R且為Cw烷基、CM2環烷基、c：3_12環烷基烷基、選擇地 經取代之芳基、選擇地於芳基上經取代之c㈣芳基-c^ 烷基。RG尤其宜為烷基、c^8環烷基、選擇地經取代之C614 芳基、選擇地於芳基上經取代之C614芳基·Ci8烷基、選擇地 經取代之雜芳基、選擇地於雜芳基上經取代之C&14雜芳 基_C!·8燒基’尤其特別宜為選擇地經取代之q 14芳基、選擇 地於芳基上經取代之cW4芳基_Ci 8烷基或選擇地於雜芳基上 經取代之C^4雜芳基-C!·8烧基，更宜為芳基上經取代之q 芳基-CM烷基或選擇地於雜芳基上經取代之c614雜芳基_C14 烧基’尤其宜為選擇地於芳基上經取代之Q14芳基·， 特定較佳地，若RG為聯苯基甲基、萘甲基辭基，各基為未 經取代或於芳基上經單或多次取代者。 R1 宜為·3(0)-Ν(Ι121)-Ι128，-S(〇)2-N(R21)-R28，

-0-0(0)^21, .〇.C(0)-〇R22 .〇.C(0).N(R21).r28 .〇.C(SH(R21).R -0-S(0)rN(R21 )-R28, -〇-S(〇)-N(R21 卜R28， -N(R29)-C(0)-0R22f -N(R28)-C(S).R21, -n(r28k(o)-n(r21)-r2Vn(R28).c(s)-N(r21)r28 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

567184 A7 B7 五 、發明説明（V) ^(^8)-3(0)2^22. -NiR^J-SiO-R22, -NiR^J-StO^ORZ^ -N(R28)-S(0).〇R2 -N(R28)-S(〇)2-N(R21 )-R28, -N(R28)-S(0)-N(R21 )-R28, -c⑻-R21，-C(S)-N(R21)-R28或氰基或具下式之選擇地經取代# 之5至14員之單環或多環之飽和或未飽和之雜環 ^

mm 其中 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Q1 為 _C(R21)r、=C(R21)-、-N(R28)-、-〇_4_S-; Q2 為-S(O)-或-s(o)2-; Q3 為-C(R21)r、=C(R21)·、-N(R28)-、-〇-、-S·、-(^2!)㈠-或 -N㈠·; 其中該雜環可經由代表Q3之基團-C(R21)㈠-或-:^+游離鍵或 經由任何其他所需之環碳原子鍵接至基團A，且當雜環係鍵 接至包含於基團A中之環系時，該雜環亦可經由二個鄰近原 子縮合至基團A之環系； 特別佳地，R1為下列基團中之一 ：_〇<eC(〇)_R21、、 -〇-C(0>N(R->R- . .N(R->C(0>〇R22 , .N(R^C(0>N(R2^ K28、_M(ie8)_CXS)-N(R21)-R28 或氰基。 R2宜為氫或Ci 8烷基。 R3宜為k絲、選擇地經取代之C614芳基、芳基上選擇地經 取代之C6.14芳基-Cl.8絲、C3_8觀基、C2 8稀基、C2-8块基、 度適用中 先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 "1-8 A7 B7 五、發明説明（ 呲啶基、RUNH、R4CO、COOR4、CON(CH3)R4、CONHR14、 CSNHR14、COOR15、CON(CH3)R15 或 CONHR15，尤其宜為選 擇地經取代之 C6_14 芳基、RnNH、CON(CH3)R14 或 CONHR14。 R4宜為CV8烷基，其可選擇地經如同R4之定義中所述之方式取 代，特別宜為CV8烷基，其係經一或二個R4定義中之基團取 代。 R11 宜為氫、R12a、R12a-CO、H-CO、R12a-0_C0、R12b_CO、R12b-CS 或 R12a-S(0)2，特別宜為氫、R12a、R12a-CO、R12a-0-C0、R12b-CO、R12b-CS或R12a-S(0)2，尤其是選自下列之基團··氫、Cl i8 烷基、R12eCO、選擇地經取代之414芳基-S(0)2、匕18烷基_ S(〇)2、於芳基上選擇地經取代之C6.14芳基-cv8烷基、 P^NHSCO)2及R15，其中Rc係為氫、cM8烷基、C2.8烯基、C2. 8炔基、選擇地經取代之C6-14芳基、CV18烷氧基、芳基上可經 取代之C^4芳基-Cm烷氧基、選擇地經取代之(：6·14芳氧基、 胺基或單或二-(Cm烧基)胺基、基團R15或R15-〇·;尤其特別 佳地，R11 為 R12a、R12a-CO、R12a-〇-CO、R12b-CO、R12b-CS 或 R12a-S(0)2;極佳者為 R12a、R12a-CO、R12a-〇-CO、R12b-C〇 或 R12a-S(0)2 〇 R12a宜為（:⑽烧基、C：2·8烯基、C2_8炔基、C：3·!2環燒基、c3_12環燒 基-Cu烧基、選擇地經取代之芳基、於芳基上可經選擇 地取代之cW4芳基-c“8烧基、選擇地經取代之c6i4雜芳基、 於雜芳基上可經選擇地取代之雜芳基-C18烷基或基團R!5 ; R12b 宜為 R12a-NH; R13宜為氫、Ck烧基、於芳基上選擇地經取代之q ^芳基_c (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 發明説明（） 烷基或c3_8環烧基，特別佳者為氫或Ci6烧基、&環燒基或 予基，其中代表R13之燒基尤其特別宜為甲基。 R15宜為R'Cu烧基或R16,特別地宜為⑺化絲或Rl6。再者， 當R3為COOR15，妒宜為外1去甲描基、内心去甲福基或 雙環[3·2·1]辛基，且當R3為c〇NHRl5，Rl5宜為外^去甲福 基、内-2-去甲福基、3-原金鋼院基，且特別是μ金鋼烧基、 金鋼烷基、1-金鋼烷基甲基或2_金鋼烷基甲基。 R16宜為7至12員之二或三縣基團，其係飽和或部分未飽和的 且其可含有-至四個相同或相異之選自下列之雜原子：氣、 氧及硫，且其可經-或多個相同或相異之選自c"燒基及氧 基之取代基取代。

Het宜為5至Η)員之經由氮原子鍵接之單環或多環系雜環，其可 含有-或二個相同或相異之其他選自下列之雜原子：氧、氮 及硫’且其碳上及另外之環氮原子上可選擇地經取代，其中 另外之原子上的取代基相同或相異地為Rh、攸〇 或RW-CO ;特別佳地，Het為不含有其他環雜原子或含有一 個其他選自氮、氧或硫之環雜原子之雜環，尤其特別佳地， ^為經由氮原子鍵接之5、6或7員之飽和之單環系_， =未含有其他環騎子或含有—個其鱗自氮、氧或硫之環 ^子，這些情況中Het可未經取代或於碳上及/或於另外之 環氮原子上經取代。 b，c，d及f分別獨立地為i。 e，g及h分別獨立地為〇、i、2或3。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 A7 B7 五、發明説明（ 較佳之式I化合物為該等於式中，同時地： W 為 RlA-CXR13)或 le-A-CHsC; Y為羰基、硫羰基或亞甲基； Z為N(R°)、氧、硫、或亞甲基； A為選自下列之二價基團：(:“伸烷基、C3.12伸環烷基、<：1-6伸 烷基-c3_12環烷基、伸苯基、伸苯基-cv6烷基、cv6伸烷基苯 基、CV6伸烷基苯基-CV6烷基、伸苯基C2_6烯基，或一 5或6 員之飽和或未飽和環之二價基，其可含有1或2個氣原子且 可經(^_6烷基或雙鍵結之氧或硫一或二次取代，或為一直接 鍵， B為一選自下列之二價基：CV6伸烷基、C2.6伸烯基、伸笨基、 伸苯基-CV3烷基、CV3伸烷基苯基； D 為 C(R2)(R3)、N(R3)或 CH=C(R3); e 為四唑基、（r8o)2p(o)、hos(o)2、r9nhs(o)2 或 R10CO; R及RG分別獨立地為氫、&烷基、C3-12環烷基、c3-12環烷基_(^.8 烷基、選擇地經取代之C6_14芳基、選擇地於芳基上經取代之 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 芳基-Q·8烷基、選擇地經取代之C6_14雜芳基、選擇地於 一 雜芳基上經取代之c^4雜芳基-Cm烷基，其中烷基可經氟單 或多次取代； 丨秒.4 R1 為下列基團中之一 ：-S-R21, -S-S-R21, -S(0)-r22, .s(〇)2_R22, -S-OR21, -S(0)-0R21, -S(0)2-0R21, -S-N(R21).R28f .S(0)-N(R21).r28 ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 567184 A7 B7 五、發明説明（if) -S(0)2-N(R21)-R28, -S-C(0)-R21, -S-C(0)-0R22, -S-CiSJ-SR22, -S-C(0)-N(R21)-R28, -S-C(S)-N(R21)-R28, -0-C(0)-R21. -〇-C(S)-R21, -0-C(0)-0R22, -0-C(O)-N(R21)-R28, -0-C(S)-N(R21)-R28. -0-S(0)r0R21, -0-S(O)-0R2 V〇-S(0)rN(R21 )-R28， -0-S(0)-N(R21).R28, -O-S(0)2-R22, -0-S(0)-R22, -0-P(0)(0R21)2i -0-P(0)(0R21)-N(R21)-R28, -0-P(〇)(N(R21)-R28)2i -NiR^KiOJ-OR22, -N(R28)-C(0)-SR22, -Ni^^-CiSJ-OR22, -NiR^KiSJ-SR22, -N(R28)-C(S)-R21, -N(R28)-C(0)-N(R21 ).R28, -N(R28)-C(S)-N(R21 )-r28. -N(R28)-S(0)rR22, -N(R28)-S(0)-R22, -N(R28)-S(〇)2-〇R21, -N(R28)-S(0)-0R21，-N(R28)-S(0)rN(R21 )-R28· -N(R28)-S(0)-N(R21 )-r28 -N(R28)-P(〇)(〇R21 )2, -N(R28)-P(0)(0R21 )-N(R21 )-R28, -N(R28)-P(〇)(N(R21 )-R28)2i -NiR^J-PiOJiR^-OR21, -N(R28)-P(〇)(R22).N(R21 )-R28, -N(R28)-P(0)(R22)2, -P(0)(0R21)2, -P(〇)(〇R21)-N(R21)-R28, -p(o)(n(r21)-r28)2, -P(0)(R22)-〇R21, .P(〇)(R22).N(R21)-R28f ^(O^R22)^ -C(S)-R21, -C(S)-SR21, -C(S)-N(R21)-R28, 氰基、齒基、硝基或亞甲二氧基或具下列之選擇地經取代之 5至14員的、單或多環的、飽和或未飽和之雜環

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •Q2

其中Q1 為-C(R21)2-、=C(R21)· Q2 為-S(0)-或-S(0)2-; N(R28)-、-0或-S- 37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ 297公釐） 567184 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（釔） Q3 為_观21)2_、=C(R21>、娜28>、㈣㈠或 _N(_)_; ^中該雜環可經由絲Q3之基團傳21)(_)_或讲)_游離鍵或 、左由任何其他所需之環碳原子鍵接至基團A，且當雜環係鍵 接至包含於基團A中之環系時，該雜環亦可經由二個鄰近原 子縮合至基團A之環系； R為氫、Cm烷基、選擇地經取代之C6i4芳基、芳基上選擇地 3經取代之c6-14芳基-〇γ8烷基或c3_8環烷基； R為氫、cu烷基、選擇地經取代之c6 i4芳基、芳基上選擇地 經取代之c6_14芳基· cl-8烧基、c3_8環烧基、C2-8稀基、c2_8炔 基、C2-8烯基羰基、C2_8块基叛基、otb咬基、RUNH、r4c〇、 COOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR15、 CON(CH3)R15 或 CONHR15 ; R4為氫或Cw烷基，其可經相同或相異且選自下列之基團單或 多次取代：羥基、羥基羰基、胺基羰基、單或雙_(Cl i8烷基)_ 胺基叛基、胺基-C2_18烷胺基羰基、胺基-〇ν3烷基苯基-CV3烷 胺基基、(^_18烧基叛基胺基-Cy烧基苯基-Cu烧基胺基叛 基、Cw烷基羰基胺基<2.18烷基胺基羰基、C6_14芳基-CVs烷 氧基羰基(其芳基部分亦可經取代）、胺基、氳硫基、cM8烷氧 基、C〖-18烷氧基羰基、選擇地經取代之(：3.8環烷基、hos(o)2-cm 烷基、RQNHSCOVCm 烷基、（Ι180)2Ρ(〇Κν3 烷基、四唑基-Cw 烷基、鹵素、硝基、三氟甲基或基團R5 ; R5為選擇地經取代之C6_14芳基、於芳基部分選擇地經取代之C6、 Μ芳基-Cm烷基、單或雙環之5至12員雜環，其可為芳族的、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 567184 A7

選擇地經氫化的或完全地經氫化的且可含有一、二或三個相 同或相異且選自下列之雜原子：氮、氧及硫，基團R6或基團 R6C〇-，其中該芳基及雜環基團可分別獨立地經相同或相異 之選自下列之基團單或多次取代：cv18烷基、cv18烷氧基、 鹵素、硝基、胺基及三氟曱基； R6為R7R8N、R70或R7s或一胺基酸支鏈、天然或非天然之胺 基酸、亞胺酸、選擇地經>1-0：1_8烷基化或N-(C6_14芳基-Cl_8烷 基化之)氮雜胺基酸或一二肽基，其芳基可經取代及/或其中之 肽鍵可經還原為-NH-CHr，以及其酯類及醯胺類，其中氫或 羥甲基可選擇地置換游離之官能基及/或其中游離之官能基可 經胜肽化學習知之保護基加以保護； R7為氫、cM8烧基、C6.14芳基-cv8烧基、CV18烧基羰基、Cl 18 烷氧基羰基、CVM芳基羰基、c6-14芳基-Cm烷基羰基或c6_14 芳基烷氧基羰基，其中該烷基可選擇地經胺基取代及/或 其中該芳基可經相同或相異之選自下列之基行單或多次取代 (宜經單取代）：CK8烷基、Ci8烷氧基、函素、硝基、胺基及 三氟甲基，或為一天然或非天然之胺基酸、亞胺酸、選擇地 經N-Cm院基化或N_C614芳基_Ci 8烷基化之氮雜胺基酸或一 二肤基團，其芳基可經取代及/或其中肽鍵可經還原為-NH-CHr ； R8為氫、CMS烷基、選擇地經取代之c614芳基或C614芳基 烧基’其芳基可經取代； R9為氳、胺基羰基、Cws烷胺基羰基、C3_8環烷胺基擬基、選擇 地[取代之芳基胺基獄基、CM8烧基、選擇地經取代之 —_______ 39 本紙張尺度適用中國國*檩準（CNS )八4規格（21()><297公着） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 567184 A7 B7 發明説明（从） c6_14芳基或c3_8環烧基； R10為羥基、cM8烧氧基、於芳基上可經取代之q 芳基a 8院 氧基、選擇地經取代之‘芳氧基、胺基或單或二 基)胺基； R11為氫、cM8烷基、R12C0、選擇地經取代之。芳|__2、 <^-18烷基_s(q)2、於絲上魏地娜代之。#基_c炫 基、1^8(0)2 或基團 R15; ' R12，氫、CV18烧基、C2.8縣、c28炔基、選擇地經取代之。 芳基、cM8烧氧基、於芳基±可經選擇地取代之c以芳基 8烧氧基、選擇地經取代之‘芳氧基、胺基或單或二κ 烷基)胺基，或基團R15或Ri5_0_ ; 心為氫、〇“烧基、於絲上選擇地經取代之。芳基·Q8烧 基或C3.8環烧基； R15 為 R16-Cle6烷基或 R5 R16為-6至24員之二或三環系基團，其係飽和或部分未飽和的 且其可含有-至四個相同或相異之選自下列之雜原子：氮、 氧及硫，且其可經-或多個相同或相異之選自c"院基及氧 基之取代基取代； N為氫、c“8烧基、輕基〜烧基、k稀基、C312環烧基4^ 環烧基c,.8烧基、選擇地經取代之C614芳基、選擇地於芳基 上經取代之c6.14芳基-c“8烷基、選擇地經取代之雜芳美、選 擇地於雜芳基上經取代之雜芳基-c18絲，其中絲^經 說單取代或多取代，且若!e出現二或多次，其可為相同或相 異； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 >21 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（) 為Cl·8燒基、羥基心絲、C2.8稀基、心12環烧基、c312環 燒基Q·8烧基、選擇地經取代之c⑽彡基、選擇地於芳基上 、、’呈取代之Q·!4芳基_(^-8烧基、選擇地經取代之雜芳基、選擇 地於雜芳基上經取叙料从18錄，其愤基亦可經氣 單取代或夕取代’且若R22出現二或多次，其可為相同或相異； R 為基團 R21-、R21N(R21)-、R2ic(〇)_、r22〇 c(〇)·、r21n^%^ 或 r21n(r21)-c(=n(r21))_; R 為基團 R22·、R21N(R21)-、R21C(〇)-、R22〇-C(q)·、R21N(R21) c(〇)_ 或 R21N(R21)-CX=N(R21))s b，c，d及f分別獨立地為〇或丨，但不可同時為〇 ; e，g及h分別獨立地為〇、1、2、3、4、5或6; 以其所有的立艘異構物型式及其任何比例之混合物存在，及其生 理上可忍受之鹽類， 但是當同時地W為4·氰基苯基-C(Ri3) , γ為羰基，z為NRGa , B 為未經取代之亞甲基，R為Ra，b、c及d為1且e、f及g為〇 時，D不為C(R2a)(R3a)，其中 R0a、Ra及R2a分別獨立地為氫、Ci 8烧基、選擇地經取代之c㈣ 芳基、於芳基上選擇地經取代之C6_14芳基-CV8烷基或<：3_8環 烷基，且 R3a為氫、Cy烷基、選擇地經取代之c6_14芳基、於芳基上選擇 地經取代之C^4芳基-CV8烷基、匕8環烷基或2-、3-或4-毗 咬基。 特別佳之式I化合物為該等式中同時地 W為RLA-CIK且其中A為伸苯基或亞甲基苯基，或w為 Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21QX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 五 、發明説明（你 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

RlA-CXR13)且其中A為一選自下列之二價鍵：亞甲基、伸乙 基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、伸環己基、伸苯基、 伸苯基甲基、亞甲基苯基、亞甲基苯基甲基； 為一選自下列之二價鍵：亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞 甲基、伸乙烯基、伸苯基，或經取代之亞甲基或伸乙基； 為 R10CO; 為氫、cv6烷基或苄基； RG為CK8烷基、c3_8環烷基、選擇地經取代之c6_14芳基或選擇 地於芳基上經取代之CV14芳基-CV8烷基； Rl 為下列基團中之一：-s(o)-n(r21)-r28，-s(o)2_n(r21)-r28， f丨 ^\ -〇'C(0).R21, .〇.C(0)-OR22, -O-CiOJ-NiR21)-!^8, -0-C(S)-N(R21)-R2^^\ •〇-S(〇)rN(R21 )-R28, -0-S(0)-N(R21 )-R28. ^^{R^yaoyoR22, -n(r28)-c(S)-r21, -N(R28).C(qj.N(R21 j^r28 .N(R28)-C(S)-N(R21 )-R28, -N(R28).S(〇)rR22> .N(r28).S(〇).R22| .N(R28).S(〇)r〇R21j .N(R28)-S(0).〇R21f ^{R26)-S{0)2-H(R2^ )-R28, -N(R28)-S(0)-N(R21 )-R28, _C(S>R21，-c⑻-n(r21)-r28或氰基或具下式之選擇地經取代 之5至14員之單環或多環之飽和或未飽和之雜環!!S ^

B E R

請 先 閱 讀 背 面 項 再 填 馬 本 頁

其中 Q1 為-C(R21-)r、=C(R21)-、-N(R28)-、-0·或-S-; Q2 為-S(0)_ 或-S(0)2-; Q3 為-C(R21)2-、=C(R21)_、_N(R28)-、-0、_S-、-C(R21)(_)_ 或 42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐） 567184 經 濟 部 t 央 標 準 局 員 工 消 f 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（ _N(+ ; 其中該雜環可經由代表Q3之基團七游離鍵或 經由任何其他所需之環碳原子鍵接至基團A，且當雜環係鍵 接至包含於基團A中之環系時，該雜環亦可經由二個鄰近原 子縮合至基團A之環系； R2為氫或CK8烷基； R3為Cy烧基、選擇地經取代之C614芳基、C614芳基烷基、 C3-8環烧基、c2_8稀基、c2.8炔基、赴咬基、RiiNH、r4C〇、 COOR4、CONHR14、CSNHR14、COOR15 或 CONHR15 ; 且e、g及h分別獨立地為數目〇、i、2或3 ; 以其所有的立體異構物型式及其任何比例之混合物存在，及其生 理上可忍受之鹽類。 尤其特別佳之式I化合物為該等式中w為111-八=_(：(1113)且Rn 為Cm烷基、選擇地於芳基上經取代之C6 i4芳基烷基或 環烷基；以其所有的立體異構物型式及其任何比例之混合物存 在，及其生理上可忍受之鹽類。 尤其特別佳之式I化合物為該等式中R3為選擇地經取代之 C6-14 芳基、COOR4、RUNH 或 CONHR14，其中-NHR14為心胺基 酸之基團、其ω-胺基-Cw烷醯胺、其c1-s烷基酯或其q γ芳基· CM烧基酯，或其羧酸基經轉化為基團Het-C〇之衍生物，以其所 有的立體異構物型式及其任何比例之混合物存在，及其生理上可 忍受之鹽類。該心胺基酸·ΝΗ1^之基團财係藉由胺基酸之胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕

43 567184 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（A) 基中去除一氫原子之方式獲得。於此系列中尤其佳者為當R3為 CONHR14 ’其中-NHR14為下列胺基酸之基團：綠胺酸、離胺 酸、苯基甘胺酸、苯基丙胺酸或色胺酸或其Ci 8烷基醋、匕14芳 基烷基酯類或Het-CO衍生物。 於本系列中更佳之式I化合物為該等式中同時地 W 為 rla-c(r13); Y為羰基； z 為 N(R0); A為伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞曱基、伸環己基、伸 苯基、伸苯基曱基、亞甲基苯基或亞甲基苯基曱基； B為一未經取代或經取代之亞甲基； D 為 C(R2)(R3); E 為 R1QCO ; R為氫或烷基，尤其是氫、甲基或乙基； 為cK8烷基、、c3_8環烷基、選擇地經取代之<:6.14芳基或選 擇地於芳基上經取代之(：6_14芳基-cv8烷基； R1 為下列基團 ti-:-0-C(0)-R21、-0-C(0)-0R22、_0-C(0)-N(R21)-R28 . -N(R29)-C(0)-0R22 ^ -N(R28)-C(0)-N(R21)-R28 ^. N(R28)-C(s)-N(R21)-R28 或氰基； R2為氫； R3 為基團 CONHR14 ; R4為曱基，其係經羥基叛基及選自CM烷基、苯基及苄基之取 代基取代；或為曱基，其係經U8烷基氧基羰基(宜為cv4烷基 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

、-口

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 567184 A7 __ B7 五、發明説明（衫） 氧基羰基)及選自Cw烷基、苯基及苄基之取代基取代；或為 甲基，其係經Het-CO及選自cM烷基、苯基及苄基之取代基 取代； R10為羥基或Q·8烷氧基，宜為(^^烷氧基； R13為Ck烧基、C；3_7環烧基或千基，特別是甲基； b、c及d為1，且e、f及g為〇; h為1或2，宜為1 ; 以其所有的立體異構物型式及其任何比例之混合物存在，及其生 理上可忍受之鹽類。 當-NHR4為一胺基酸之Ci 8烷基酯或以4含有一烷氧羧基時， 宜為甲酯、乙酯、異丙酯、異丁酯或第三_ 丁酯；當—NJJR4為一胺 基酸之芳基-CK8烧基酯時，宜為苄基酯。 其他系列之特別佳式I化合物為該等式中同時地 W為RLa-CHN：且其中A為伸苯基或亞曱基苯基，或W為 RLA-C(R13)且其中a為選自下列之二價基：亞甲基、伸乙基、 三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、伸環己基、伸苯基、伸苯 基甲基、亞曱基苯基或亞甲基苯基甲基； B為選自下列之二價基：亞甲基、伸乙基、三亞甲基 、四亞曱 基、伸乙烯基、伸苯基或經取代之亞甲基或伸乙基； E 為 R10CO ; R為氫或CV6烷基； R〇為烷基、CM環烷基、選擇地經取代之C614芳基或選擇

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567184 A7 B7 五、發明説明（级） >28

地於芳基上經取代之c6_14芳基-CVs烷基； R1 為下列基團中之一：-S(0)-N(R21)-R28，-S(〇)rN(R21)-R: 、 -0_C(0)-R21, -0-。(0)-0#, ·〇<(0)-Ν(Κ21)-Β28,〇-〇(3)-Ν(Κ21)β8· Χ^^ •0-S(0)rN(R21)-R28,-〇-S(0)-N(R21)-R28, -N(R29)-C(0).〇R22, -N(R28)-C(S)-R21 , -N(R28).C(0)-N(R21)-R28, -N(R28)-C(S)-N(R21)-R28, -N(R28)-S(0)2-R22, -N(R28)-S(0)-R22, -N(R28)-S(0)2-〇R21, -N(R28).S(0).〇r21 -N(R28).S(0)2-N(R21 )-R28, -N(R28)-S(0)-N(R21 )-R28, -C(S)-R21，-C(S)-N(R21)-R28或氰基或具下式之選擇地經取代 之5至14員之單環或多環之飽和或未飽和之雜環 一 Q2 靖 I 員 真 寫 本 頁

\q3

其中 Q1 為-C(R21)r、=C(R21)-、-N(R28)-、-0-或-S Q2 為-S(0> 或-s(0)2-; Q 為-C(R21)2-、=C(R21)-、-N(R28)-、-〇 訂 -S-、-C(R21)㈠-或 -N(-> ； 其中該雜環可經由代表Q3之基團游離鍵& 經由任何其他所需之環韻子鍵接至基® A，且當雜環係鍵 接至包含於基團A中之環系時，該雜環亦可經由二個鄰近原 子縮合至基團A之環系； R2為氫或CK8烷基； R3 為 C0NHR15或 CONHR14, JL中 RHAr | 甘及土，$ .j. κ马C1-8烧基，其係未經取 代或經一或多個C6-14芳基取代； [纸張尺細

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 567184 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（矿） R5為R16-C“6貌基或Rl6，其中Rl6為7至12員橋接之二或三環 系基團’其係飽和或部分未飽和的且其可含有_至四相同或 相異之選自下列之雜原子：氮、氧及硫，且其亦可經一或多 ，相同或相異之選自烧基及氧基之取代基取代，以及特 定而言’ R15為一金鋼烷基或金鋼烷甲基； 6 1及11分別獨立地為數目〇、1、2或3，且1)、()及(1為1; 以其所有的立體㈣物型纽其任何比彳狀混合物存在，及其生 理上可忍受之鹽類。 於此系列中更佳之式I化合物為該等式中同時地 W 為 RlA-CXR13); Y為羰基； Z 為 N(R0); A為伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、伸環己基、伸 苯基、伸苯基曱基、亞甲基苯基或亞甲基苯基甲基； B為一未經取代或經取代之亞曱基； D 為 C(R2)(R3); E 為 R10CO; R為氫或CV4烷基，尤其是氫、甲基或乙基； R為Q·8院基、CM環院基、選擇地經取代之c6_14芳基或選擇 地於芳基上經取代之C6.14芳基-Cl_8烷基； R1 為下列基團中之一 ·· -0-C(0)-R21、-〇_C(0)-OR22、-O-C(O). N(R21)-R28. -N(R29)-C(0)-〇R22 . -N(R28)-C(0)-N(R21)-R28 .. n(r28)_c(s)-n(r21>r28 或氰基； 47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羞) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) %

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 567184 A7 __B7 五、發明説明（β) R2為氳； R3為CONHR15或CONHR4，其中R4為Ci 6烷基，其係未經取 代或經一或多個C6心芳基取代； R1G為羥基或Cm烷氧基，宜為（^_4烷氧基； R13為烷基、C3-7環烷基或苄基，特別是甲基； R15為金鋼烧基或金鋼烧曱基； b、c及d為卜且e、f及g為〇 ; h為1或2，宜為1 ; 以其所有的立體異構物型式及其任何比例之混合物存在，及其生 理上可忍受之鹽類。 再者’一系列之特別佳式I化合物為該等式中同時地 W 為 RlA-qR13); Y為羰基； Z 為 N(R0); A為伸乙基、三亞甲基、四亞曱基、五亞甲基、伸環己基、伸 苯基、伸苯基甲基、亞曱基苯基或亞甲基苯基甲基； B為一未經取代或經取代之亞曱基或伸乙基； D 為 C(R2)(R3); E 為 R10CO ; R為氫或cle4烷基，尤其是氫、甲基或乙基； R0為Cm烷基、c^8環烷基、選擇地經取代之c6_14芳基或選擇 地於芳基上經取代之q_14芳基-Cl_8烷基； R1 為下列基團中之一：-S(0)-N(R21)-R28，-S(0)2-N(R21)-R28， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184

五 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 本 頁 A7 B7 、發明説明（”） ^C(0)-R21f -O-CiOJ-OR22. -0-C(0)-N(R21)-R28, -〇-C(S)-N(R21)-R28 •〇-s(〇)2-n(r21)-r28,-〇-s(o)-n(r21)-r28， ，尺29)《(〇)-〇|^22· ^{R2\c(〇ym2iyR26^ -N(R28)-C(S)-N(R21)-R28. •N(R28).S(〇)rR22| -NiR^J-SiOJ-R22, -N(R28)-S(〇)2-0r21» -N(R28)-S(〇)-〇R21, ^(R2\S(0)2-U(R2^ )-R28, -N(R28)-S(0)-N(R21 )-R2® _C(S)-R21，_C(S)-N(R21)-R28或氰基或具下式之選擇地經取代 之5至14員之單環或多環之飽和或未飽和之雜環 %

其中 Q1 為-C(R21)2-、=€(R21)-、-N(R28)-、-0-或-S-; Q2 為-s(o)-或-s(o)2-; Q3 為-C(R21)r、=C(R21)-、-N(R28)-、-0-、-s-、㈠戋 其中該雜環可經由代表Q3之基團離鍵或 經由任何其他所需之環碳原子鍵接至基團A，且當雜環係^ 接至包含於基團A中之環系時，該雜環亦可經由二個^近 子縮合至基團A之環系； 网近原 R2為氫； R3為未經取代之苯基或萘基，經一、二或三個相 白下列之基團取代之苯基或蔡基：Cm烧基” 4目異且選 "-Μ烷氧基、羥 本紙張尺錢财_家檩 訂

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 49 A7 567184 B7 五、發明説明（β ) 基、鹵素、三氟甲基、石肖基、亞甲二氧基、伸乙二氧基、輕 羰基、CM烷氧基羰基、胺羰基、氰基、苯基、苯氧基及苄氧 基、定基、烧基、烯基、C2-4块基或C5_6環烧基， 以及特別地R3為未經取代或經取代之苯基或萘基； R10為羥基或CV8烷氧基，特別是CV4烷氧基，宜為選自下列之 基：羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基； R13為烷基、C3-7環烷基或苄基，特別是甲基； b、c及d為1，且e、f及g為0; h為1或2，宜為1 ; 以其所有的立體異構物型式及其任何比例之混合物存在，及其生 理上可忍受之鹽類。 最後地，一系列之尤其特別佳式I化合物為該等式中同時地 W 為 RLA-CXR13); Y為羰基； Z 為 N(R0); A為伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、伸環己基、伸 笨基、伸苯基甲基、亞曱基苯基或亞甲基苯基甲基； B為一未經取代或經取代之亞甲基或伸乙基； D 為 C(R2)(R3); E 為 R1GCO ; R為氫或烷基，尤其是氫、曱基或乙基； R0為Cm烷基、q8環烷基、選擇地經取代之芳基或選擇 地於芳基上經取代之c6i4芳基-Ci8烷基； 度適用中規格( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 567184 A7 B7 \略" 五、發明説明（θ R1 為下列基團中之一 ·· _s(〇)-n(r21)-r28，-s(〇kN(R21)-R28 -〇-C(0)-R21 ,〇C(0)-0R22, -0-C(0)‘N(R21 )-R28,〇-C(s)-N(R21 )-R28， -〇-S(0)rN(R21 )-R28, -〇-S(0)-N(R21 )-R28, -n(r29)-c(o)-or22，n(r28)-c(s)-r21 · -N(R28)-C(0)-N(R21 )-R28, -N(R28)-C(S)-N(R21 )-R28. -N(R28).S(〇)rR22f -N(R28)-S(0)-R22, -N(R28)-S(〇)2-〇R21. -N(R28).S(0)-〇r21 -N(R28)-S(0)2-N(R21 )-R28, -N(R28)-S(0)-N(R21 )-R28. -c⑻-R21，-cxs>n(r21)-r28或氰基或具下式之選擇地經取代 之5至14員之單環或多環之飽和或未飽和之雜環 請 閲 讀 背 s 之 注 項 再 t

其中 Q1 為-C(R21)2-、=C(R21)-、-N(R28)-、_〇-或各； Q2 為-S(0)-或-S(0)r ; Q3 為-C(R21)2-、=C(R21)-、-N(R28)-、〇、-S-、-C(R21)(-).或 其中該雜環可經由代表Q3之基團-CfO或-N(+游離鍵或 反由任何其他所需之環碳原子鍵接至基團a,且當雜環係鍵 接至包含於基團A中之環系時，該雜環亦可經由二個鄰近原 子縮合至基團A之環系； ^ R2為氫； R3 為 RUNH ; R為輕基或cK8烧氧基，特別是Cm烧氧基，宜為選自下列之 基：羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基； 本紙張尺度顧t 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 567184 A7 B7 五、發明説明（，/ ) 立體異構形式與其任何比例之混合物，以及其生理學上可耐受之 鹽類。甚至更特別較佳之式I化合物為該等，其中B為未經取代 之亞甲基，或為經(CpCs)-烷基，特別是(crc6)-烷基取代之亞甲 基者’以其全部的立體異構形式與其任何比例之混合物，以及其 生理學上可耐受之鹽類。 通常，以於對稱中心上，例如於代表D之不對稱碳原子上， 及於式I中5-員環雜環中之中心W上，具有均一組態的式I化合 物為較佳。

式I化合物可，例如，藉由將式II化合物 0 II w N ——(B)b-G (II) 5? z- 經濟、哪中央標準局員工消費合作社印製 與式III化合物 、义變為/ H _ (N)d — (CH2)e —(C)f— (CH2)g— D — (CH2)h— E (丨丨丨) 其中\^、丫、冗、：8、01、11與1)、(1、6、：^§及11係如上述所 定義，且G為羥羰基、（Ci-C：6)-烷氧羰基、經活化之羧酸衍生物， 例如酸氣化物或活性酯類，或異氰酸根，進行片段縮合作用而製 備得。 53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（作） 似已知之方法進行縮合，而將其導入。 其中該5-員環雜環為經二氧基-或硫氧基-氧基-取代之咪唑啶 環，其中W為Rl-A-(Rl3)之式I化合物，亦可如下所述獲得： 藉由將α-胺基酸或經N-取代之α-胺基酸或較佳地其酯類，例如甲 基、乙基、第三·丁基或苄基酯類，例如具式VII之化合物

R1 - A-C(R13)-COOCH3 R°NH (VII) •Ά、 ΛνΆ v.y ·(

其中R〇、Rl、Rl3與Α係如上述所定義，與例如具式VIII之異 氰酸酯或異硫氰酸酯

Q R 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

II 多

U _ (B)b—(c)c—(N)d — (CH2)e—(C)f — (CH2)g— D— (CH2)h—E 其中6、0、£及11與13、(：、(1、6、£1及11係如上述所定義， 且u為異氰酸根或異硫氰酸根，而得到例如具式IX之脲或硫脲 衍生物 0 R 〇η II F II Ν—(B)b— (C)c— (N)d —(CH2)e——(C)f——(CH2)g——D — (CH2)h

V=C r〇/N—C(R13)—A —R1

COOCH 3 S} (VIII)

E (IX) 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 、發明説明（π) :=定義係應用如上所指示之定義 ，與酸域所伴_官能基之水解或硫，並藉 合物 ^將其％化而得式la化 0 R0 一

Q R (B)b—(C)c— (N)d —(CH2)e ~(C)f —(CH2)g —〇.

V _(CH2)h—E (la) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 其中:為氧或硫，W為R1_A_(R13)且，其他定義係應用如上所指 示之疋義。式IX化合物成為式Ia化合物之環化作用，亦可藉由 將其於惰性溶劑中，以驗類進行處理，例如於非質子性溶劑如二 甲基甲醯胺中，以氫化鈉進行處理而完成。 於環化期間，可將胍基以保護基，例如N02阻斷。胺基可以 受保護形式存在，或仍呈N〇2或氰基官能性，而於稍後還原成胺 基或’於氰基之個案中，亦經轉化成為甲脒基。 其中該5-員環雜環為經二氧基-或硫氧基-氧基-取代之咪唑啶 環，其中W為Rl_A-(Rl3)且c為1之式I化合物，亦可藉由將式 VII化合物與具式X之異氰酸酯或異硫氰酸酯 57 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 A7 五、發明説明（ϋ)

Q

u—(B)b 〜L (X)

其中B、U與b係如上述針對式精所定義，且卩為燒氧基， 氧基如甲氧基、乙氧基或第三_丁氧基、（c6_c泌 芳氧基如苯氧基、邮6_Cl4)^(Ci_C4)_魏基如魏基，反 應而獲得。於此個案中，係得到式XJ化合物 0 Η

Ν 一(B)b 〜C 一 L

V = C R0/N —卞(R13)—A-R1 coock 其中A ^、^(^，、^吵與㈣如上述針對式汉及又 之=義’紐將其於諸如上述麟將式汉化合物環化之酸或驗 之作用下’進行環化成為式XII化合物 R0 0 〇 /♦、、 "C,

^ 'N—(B)b—c —L

V (XII) 其中 b、q、V、w、 後從該犬χπ各人A 如上述針對式Ia及x所定義。然 接著:Jlit、/ ’藉由將基團CaQ水解成舰⑽11，並 上述用於將式Π與m化合物偶合之方法，與式m化合 —58 (210X297公釐） 本紙張尺度_巾 567184 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明) 物偶合而獲得式la化合物。在此亦然，於環化期間，官能基可以 受保護形式或以前驅物之形式存在，例如脈基可以N〇2阻斷，或 者胺基可以受保護形式存在，或仍呈N02或氰基官能性，而於稍 後還原成胺基或，於氰基之個案中，亦經轉化成為曱脒基。 另一用以製備式I化合物之方法係，例如，將式XIII化合物，

W^C"N—(B)b—(C)c —(N)d —(CH2)e —(C)f —(CH2)g —D—(CH2)h 一E

R〇 一 N, H H 其中W為Ri-AKR13)且，其他定義係應用如上所指示之定義， 與光氣、三光氣或相對應之相等物（類似於S·歌得使密特 (Goldschmidt)與 M·維克(Wick)，Liebigs Ann· Chem· 575 (1952)， 217-231 及 C·托普(Tropp)，Chem· Ber· 61 (1928)，1431-1439) 進行反應。 將胺基官能性轉化為胍基官能性之作用，可使用下列試劑完 成： 1· 〇·甲基異脲（S·懷斯(Weiss)與H·庫莫(Krommer)，化學通報 (Chemiker Zeitung) 98 (1974)，617-618) 2· S-甲基異硫脲(R.F.波恩(Borne)，M.L·佛瑞斯特(Forrester)與I.W. 瓦特斯(Waters)，醫藥化學期刊(j· Med· Chem·) 20 (1977)，771· 59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項存填寫本貢)

、1T

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 567184 A7 _______B7 五、發明説明（啟） 776) 3·石肖基-S-甲基異硫脲（L.S·哈芬勒(Hafoej·)與r e·伊凡斯 (Evans) ’ 有機化學期刊(j· 〇rg. chem·) 24 (1959)，57) 4·甲醯胺基續酸（Κ·奇姆(Kim)，Υ·-Τ·林(Lin)與H.S·摩歇爾 (Mosher) ^ ®®^^1fl(TetraL Lett.)29 (1988) ^ 3183-3186) 5· 3,5·二甲基小毗唑基甲醯錄硝酸鹽（RL·史考特(Sc⑽，DG. 歐杜諾凡(O'Donovan)與J.萊力(Reilly)，美國化學協會期刊(J·細沈

Chem. Soc·) 75 (1953)，4053-4054) 6. N，Nk•第三-丁氧羰基-S-甲基異硫脲（R』柏格龍(Berger〇n) 與J.S·麥克曼尼斯(McManis)，有機化學期刊认〇rg. Chemj 52 (1987)，1700-1703) 7· N-烧氧羰基-、N，Nf·二烷氧羰基-、N-烷羰基-與n，N，_二烷羰 基-S-曱基異硫脲（H·沃爾緯柏(Wollweber)，H·庫林格(Killing)， Ε·尼莫耳(Niemer) ’ Α·威迪格(Widdig)，R安得魯斯(Andrews)，H.-P. 舒爾茲(Schulz)與 Η·湯馬斯(Thomas)，Arzneim. Forsch·/藥物研究 34(1984)，531-542)。 關於式I化合物之製備，在下列文獻中之有關分子結構合成 之詳細内容乃併入本文中供參考：WO-A-95/14008，德國專利申 請案19515177.1及其對應之WO-A-96/33976，以及德國專利申請 案19635522.2及其對應之專利申請案，例如歐洲專利申請案 97103712.2及美國專利申請案〇8/821，253，其係本案揭示内容之 一部分。 60 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）六4規格（210><297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 567184 Μ ---------- 五、發明説明（/?) 、供製備式I中R1為-S-R21之化合物時，所採用之起始物質可 為相對應之式IV中R1為-S-R21之化合物；若採用式jy中Rl為 一經保護之SH基之化合物於Bucherer反應中時，式〗中Ri為-SH 之化合物係於去除保護基後獲得，這些化合物可藉基團rm之引 入再轉化為式I中R1為-S-R21(R21不為氫)之化合物，或選擇地作 為製備其他式I化合物用之中間體，其中鍵接至基團圮〗之A基 之原子為一硫原子。 式I中R1為-S(0)2_R21之化合物可藉，例如，氧化式I中ri 為-S-R21之化合物而製得，其可根據已知方法進行(參見 HoubenWeyl，Mthoden der Organischen Chemie [有機化學之方 法]，Vol· E12/2, Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1985, ρ· 1058 ff·), 例如氧化為式I中R1為-S(0)2-R21之化合物，相對應地，式i中 R1為-S-R21之化合物可於精於此技藝之人士根據已知方法選用適 當之反應條件下氧化為亞讽(參見HoubenWeyl，Mthoden der Organischen Chemie [有機化學之方法]，Vol· El 1/1，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1985, ρ· 702 ff·)，例如氧化為式 I 中 ri 為-s(〇)-r2i 之化合物，若需要，於氧化為亞礙或礙之反應中，分子中對氧化 作用敏感之基團係藉適當之保護基在進行氧化反應前予以保護。 式I中R1為-S(0)2-R21或-S(0)2-N(R21)-R28之化合物可藉，例如， 氧化式I中R1為-SH之化合物而製得，其可根據已知方法進行(參 見 HoubenWeyl，Mthoden der Organischen Chemie [有機化學之方 法]，Vol· E12/2, Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1985, ρ· 1058 ff.)以 製得式I中R1為-S(0)2-0H之化合物之績g复衍生物；式I中Ri為 61 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁) Φ.

567184 Α7 Β7 五、發明説明（Μ ) •S(0)2_0R21或_S(0)2_N(R21)-R28之化合物可接著藉酯化作用或醯 胺鍵之連接直接由這些磺酸或經由相對應之績醯鹵化物獲得。 式I中R1為-S(0)-R21或-S(0)-N(R21)_R28之化合物可藉，例如，轉 化式I中R1為-SH之化合物至相對應之硫化物而製得，例如轉化 為式中R1為-S·且抗衡離子為，例如，鹼金屬離子或鹼土金屬離 子之鹽類，且接著利用間氣過苯甲酸氧化這些鹽類至亞磺酸，亦 即式 I 中 R1 為-S(0)-0H 之化合物(參見 HoubenWeyl，Mthoden der Organischen Chemie [有機化學之方法]，Vol. El 1/1，Georg Thieme

Verlag，Stuttgart 1985, p· 618 ff.);其相對應之亞磺酸酯類及亞磺醯 胺’亦即式I中R1為-S(0)-0R21或-S(0)-N(R21)-R28之化合物，可 藉已知方法由亞磺酸製得。 若需要，藉氧化作用製備磺酸衍生物及亞磺酸衍生物時，亦 可將分子中對氧化作用敏感之基團藉適當之保護基在進行氧化反 應前予以保護。 經濟部中央標準局員Η消費合作衽印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 除了前述方法，製備式I中R1為-S(0)-R22、-S(0)2_R22、-S(0)-R21、-S(0)_N(R21)_R28 或-S(0)2_N(R21)-R28 時，其他於文獻中 提及之製備此類化合物之方法亦可被採用（參見HoubenWeyl，

Mthoden der Organischen Chemie [有機化學之方法]，v〇l. El 1八， Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1985, ρ· 618 ff·或 Vol. Ell/2,1985, ρ. 1055 ff.) 〇 式I化合物中R1為其他含有硫之基團者，例如-N(R28)-C(S)- 62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Κ)Χ297公羞） 567184 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

五、發明説明（V ) OR22、_N(R28)-C(S)-SR22、-N(R28)-C的-1121、-：^(1128)-8(0)2-1122、-N(R28)-S(0)-R22 - -N(R28)-S(0)2-0R21 ' -N(R28)-S(0)-R21 > -N(R28)-S(0)2-N(R21)-R28 > -N(R28)-S(0)-N(R21)-R28' -0-C(S)-N(R21)-R28 ^. 0-S(0)2-0R21 ' -0-S(0)-0R21 ' -0-S(0)2-N(R21)-R28 > -0-S(0> N(R21)-R28 > -0-S(0)2-R22 ^ -0-S(0)-R22 > -C(S)-R21 ' -C(S)-N(R21)-R28可由適當之前驅物藉已知方法製得(參見HoubenWeyl，Mthoden der Organischen Chemie [有機化學之方法]，Vol. El 1/1，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart 1985)，其選用適當之合成方法至特定之 標的分子對於精於此技藝之人士並不困難，此亦適用至式I中R1 為-S-R21之化合物之製備。 後者亦適用至式I中R1為其定義中提及之含雄基團時之化合 物，例如膦酸衍生物或攝酸衍生物，這些化合物可藉類似已知之 方法(參見 HoubenWeyl，Mthoden der Organischen Chemie [有機化 學之方法]，Vol· El 及 E2, Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1982)由 適當之前驅物製得。 式I中R1為-N(R28)-C(0)-NH-R28之化合物可藉，例如，相對 應之式I中R1為-NH-R28之化合物與式〇=C=N-R28之異氣酸酯根 據已知方法反應而製得(參見HoubenWeyl，Mthoden der Organischen Chemie [有機化學之方法]，Vol. VIII，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1952, P. 132);類似地，式 I 中 Ri N(R21)-R28之化合物可藉，例如，相對應之式i中Ri為_nh_r28之 化合物與式S=C=N-R28之異氰酸酯反應而製得；一般而言，式I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂 Φ _____63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 567184 A7 B7 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（β) 中 R1 為_N(R28)-C(0)-N(R21)-R28 或-N(R28)-C⑻_N(R21)-R28 之化合 物其製備可採用已知之製備脲或硫脲之方法(參見HoubenWeyl， Mthoden der Organischen Chemie [有機化學之方法]，Vbi· VIII， Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952) ° 式I中R1為-N(R29)-C(〇K)R22之化合物可藉，例如，式I中 R1為-NH-R29之化合物與式C1-C(0)-0R22氣碳酸酯根據已知方法 反應而製得(參見 HoubenWeyl，Mthoden der Organischen Chemie [有機化學之方法]，VoL VIII，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1952, Ρ· 138); —般而言，其他已知之方法亦可用於製備式i中以為-N(R29)-C(0)-0R22 之化合物（參見 HoubenWeyl，Mthoden der Organischen Chemie [有機化學之方法]，Vol· VIII，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1952);式 I 中 R1 為-N(R28)-C(0)_SR22 之化合物亦 可以類似之方法製得。 式I中R1為·0·(：(0)-ΝΗ-Κ28之化合物可藉，例如，式I中Ri 為-ΟΗ之化合物與式〇=C=N-R28之異氰酸酯根據已知方法反應而 製得(參見 HoubenWeyl，Mthoden der Organischen Chemie [有機化 學之方法]，Vol· VIII，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1952, Ρ· 141); 類似地，式I中R1為-S-C(0)-NH-R28之化合物可藉，例如，相對 應之式I中R1為-SH之化合物與式S=C=N-R28之異氰酸酯反應而 製得；類似地，式S=C=N-R28之異硫代氰酸酯亦可反應；一般而 言，式 I 中 R1 為-0-C(0)-N(R21)-R28 或_s-c(o)-n(r21)-r28 之化合 物其製備可採用文獻中已知之製備此類碳酸衍生物之方法，例如 64 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)

、1T φ 567184 A7 ____ B7五、發明説明（〇 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 與胺基甲醢基齒化物之反應。 式I中R1為-0-C(0)-R21之化合物可藉，例如，式I中R1為· 〇H之化合物根據已知方法(參見HoubenWeyl，Mthoden der Organischen Chemie [有機化學之方法],ν〇1· VIII，Ge〇rg Verlag，Stuttgart 1952, p· 508 ff·)，例如，與反應性羧酸衍生物反應 而製得；相對應地，例如式I中R1為-〇C(〇)-R22之化合物可由 式I中R1為-OH之化合物利用適當之碳酸衍生物，如氣破酸酯， 而製得。 根據以上之方法’式I中W、Z、Y、B、R、D、E&b、c、 d、e、f、g及h具有上述定義者亦可用作製備其他化合物之中間 體，特別是其他可由式I化合物藉修飾或引入基團或官能基之方 式獲得之藥學活性化合物。 式I 中 \\^、2、丫、6、11、〇4及1)、（：、(1、6、;{'、羟及11具 有上述定義之化合物為黏結受体VLA-4之拮抗劑及/或白血球黏 連作用之抑制劑，此亦適用至WO-A-96/33976中所說明之化合 物，而這些化合物已由本發明申請專利範圍中排除，但w〇_A_ 96/33976中並未提及其藥學用途；下列說明之藥學作用及用途亦 適用至最後提及之化合物。最後提及之化合物其製備可參見w〇_ A-96/33976及德國專利申請案19515177.1，其内容為本文之一部 分；關於化合物之用途及藥學製劑，本發明一方面係關於式j中 W、Z、Y、B、R、D、E&b、C、d、e、f、g&1^：r±J^

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) %

、1T φ 567184 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（^〇 義之化合物，但另一方面亦關於該等已由本發明申請專利範園中 排除且已揭示於WO-A-96/33976中之化合物。因此關於下列之用 途及藥學製劑，本發明係關於式lb之化合物 Ο 0 0

N z—γ (B)b——(C)c— (N)d —(CH2)e —(C)f——(CH2)g-D-(CH2)h 式中 W 為 RLA-CXR13)或 rla-cik; Y為羰基、硫叛基或亞甲基； A為選自下列之二價基團：(:“伸烷基、C3.12伸環烷基、(:“伸 烧基-C3_12環烧基、伸苯基、伸苯基-Ck伸烧基、Ck伸烧基 苯基、CV6伸烷基苯基CY6烷基、伸苯基c2.6烯基，或一 5或 6員之飽和或未飽和環之二價基，其可含有1或2個氮原子 且可經CK6烷基或雙鍵結之氧或硫一或二次取代； B為一選自下列之二價基：CV6伸烷基、C2-6伸烯基、伸苯基、 伸本基-C!·3烧基、Cu伸烧基苯基’其中二價之C16伸烧基可 為未經取代或經選自下列之取代基取代：cv8烷基、c2_8婦基、 Cw快基、C3_1G環烧基、C3_1G環烧基-CK6烧基、選擇地經取 代之Q-h芳基、選擇地於芳基上經取代之c6l4芳基_Ci 6烷基、 選擇地經取代之雜芳基及選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基_ Cu烷基； D 為 C(R2)(R3)、N(R3)或 CH=C(R3); E 為四唑基、（R8〇)2P(〇)、H0S(0)2、或 R10C〇; 66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Ε lb) Φ—, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

567184 A7 B7 五 、發明説明（β) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R為氫、Cm烷基、c>12環烷基、c3_12環烷基cv8烷基、選擇地 經取代之c6_14芳基、選擇地於芳基上經取代之C614芳基义 燒基、選擇地經取代之雜芳基及選擇地於雜芳基上經取代之 雜芳基_c1-8烷基，其中烷基可經氟單或多取代； R0為氫、cv8烷基、c3_12環烷基、c3-i2環烷基Ci 8烷基、Q i2雙 環燒基、〇6_12雙環烧基-Q.8烧基、c6，12三環烧基、c6_12三環 烷基-Q·8烷基、選擇地經取代之c6_14芳基、選擇地於芳基上 經取代之C^4芳基-C!·8烧基、選擇地經取代之雜芳基、選擇 地於雜芳基上經取代之雜芳基-Cw烷基、CHO、Cw烷基-c〇、 C3-12環烷基-CO、C3-12環烷基Cw烷基<0、匕12雙環烧基·〇)、 C6-12雙環烷基-Cm烷基-CO、Cw三環烷基-CO、C6_12三環烧 基-Cl·8烧基-C0、選擇地經取代之c6_14芳基-C0、選擇地於芳 基上經取代之〇6·Μ芳基-cv8烧基_co、選擇地經取代之雜芳 基-C0、選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基七8烷基-C〇、4 8 烧基-S(0)n，、c3-12 環烷基-s(0)n，、C3_12 環烷基 Q.8 烷基_s(o)n,、 C6-〗2雙環烷*_s(0)n,、Cw雙環烷基-Cw烷基-s(0)n，、〇6_12三 %烧基-S(0)n，、〇6.12二環烧基-Cu烧基-S(0)n，、選擇地經取代 之Q-m芳基-S(0)n，、選擇地於芳基上經取代之C614芳基-CK8 烷基-S(0)n，、選擇地經取代之雜芳基名(〇)n，、選擇地於雜芳基 上經取代之雜芳基-Cl-8烷基4(0)η，、其中η為1或2; R1為下列基團中之一：-S-R21, -S-S-R21, -S(0)-R22, -S(0)2-R22, -S-OR21, -S(0)^OR21, -S(0)r〇R21, -S-N(R21).R28f .S(0)-N(R21)-R28, -S(0)2-N(R21).R28f .S-C(0).R21, -S-CiOJ-OR22, -S-C(S)-SR22, •8

-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

67 ! - 7 567184 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明（V -S-C(0)-N(R21 )-R28, -S-C(S)-N(R21 )-R28, -0-C(0)-R21, -0-C(S)-R21, -0-C(0)-0R22, -0-C(0)-N(R21)-R28, -0-C(S)-N(R21)-R28, -0-S(0)r0R21, -0-S(0)-0R21. -0-S(0)2-N(R21)-R28, -0-S(0)-N(R21).R28, -0-8(0)2^22. -O-SiOJ-R22, -o-p(o)(or21)2, -o-p(o)(or21)-n(r21)-r28· -o-p(o)(n(r21)-r28)2, -NiR^KiOJ-OR22, -N(R28)-C(0)-SR22, -NiR^KiSJ-OR22, ^{R^ycisysR22, -n(r28)-c(S)-r21, -n(r28)-c(〇)-n(r21)-r28, -N(R28)-C(S)-N(R21)-R28, -N(R28)-S(0)2-R22, -NiR^J-SiO^R22, -n(r28)-s(o)2-or21 , -n(r28)-s(o)-or21 , -N(R28)-S(0)rN(R21)-R28, -N(R28)-S(0)-N(R21)讎R28, -N(R28)-P(0)(0R21 )2. -N(R28)-P(0)(0R21 )-N(R21 )-R28， -N(R28卜P(0)(N(R21)-R28)2, -N(R28)-P(0)(R22)-0R21, -NiR^J-PiOJCR^J-NiR21 )-R28, -N(R28)-P(0)(R22)2, -P(0)(0R21)2l -P(0)(0R21)-N(R21)-R28f -P(0)(N(R21)-R28)2,, -PiOJiR^-OR21, -P(0)(R22)-N(R21)-R28, -P(0)(R22)2, -C(S)-R21, -C(S)-SR21, -C(S)-N(R21)-R28, 氰基、li基、硝基或亞曱二氧基或具下列之選擇地經取代之 5至14員的、單或多環的、飽和或未飽和之雜環

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

其中 Q1 為-C(R21)2_、=C(R21)·、-N(R28)-、-0-或-S-; 68 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 567184

Q2 為-s(o)-或-s(〇)r ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Q3 為 <(妒-)2·、=c(妒)…N(R28)…〇、、 -N(-> ； 〆 其中該_可軸條q3 Uffl_c(R21)(_)j_N(_m離鍵或 、、么由任何其他所需之環碳原子鍵接至基團A ,且當雜環係鍵 接至包含於基團A中之環系時，該雜環亦可經由二個鄰近原 子縮合至基團A之環系； R為氫、&烧基、選擇地經取代之c6i4芳基、芳基上選擇地 $經取代之芳基-cK8烷基或c3_8環烷基； R3為氫、Cu烷基、選擇地經取代之C614芳基、芳基上選擇地 經取代之cvM芳基· Cm烷基、c3-8環烷基、C2_8烯基、C^8炔 基、〇2·8稀基数基、c2_8炔基叛基、毗啶基、RiiNH、r4c〇、 COOR4、c〇N(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR15、 CON(CH3)R15 或 CONHR15 ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R4為氫或c^8烷基，其可經相同或相異且選自下列之基團單或 多次取代：羥基、羥基羰基、胺基羰基、單或雙_(Cm8烷基)_ 胺基羰基、胺基-c^8烷胺基羰基、胺基-Ch烷基苯基烷 胺基叛基、CY18烧基擬基胺基-Cy烧基苯基-(γ3烧基胺基擬 基、C^8烷基羰基胺基-C2_18烷基胺基羰基、C6_14芳基_c1-8燒 氧基羰基(其芳基部分亦可經取代）、胺基、氳硫基、cM8烧氧 基、烧氧基叛基、Het-CO、選擇地經取代之C3_8環燒基、 HOSPVCw 烷基、烷基、（R80)2P(0)-Cl.3 烷 基、四唑基-CV3烧基、鹵素、硝基、三氟甲基或基團R5 ; R5為選擇地經取代之C6-14芳基、於芳基部分選擇地經取代之c6_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ29<7公釐） 567184 A7 B7 五、發明説明（β) Η芳基•决基、單或雙環之5至 選擇地峨輯故钱峨㈣且可含mm ϊΠΓ單或多次取代'炫基、c-炫氧基、 鹵素、硝基、胺基及三氟甲基； R =RN、R7〇或R7S或一胺基酸支鍵、天然或非天然之胺 V, ^ ' ^^N-C,8^b^ N.(C,14^^Cl^ 基化之成雜級或—二縣，其絲可雜似/或其中之 月太鍵可經還原為姻_CHr，以及其醋類及醯胺類，其中氫或 輕甲基可選擇地置換游離之官能基及/或其中游離之官能基可 經胜肽化學習知之保護基加以保護； R7為氫、cv18錄、q.14絲〜絲、‘錄絲、Cii8 ，氧基羰基、c6.14 *絲基、q i4芳基·Ci 8絲錄或Qi4 芳基-cul8烷氧基羰基，其中該烷基可選擇地經胺基取代及/或 其中該芳基可經相同或相異之選自下列之基行單或多次取代 (宜經單取代）：Cm烷基、Ci8烷氧基、齒素、硝基、胺基及 二氟甲基，或為一天然或非天然之胺基酸、亞胺酸、選擇地 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 經N-CVs烧基化或N-Cw芳基_C1-8烷基化之氮雜胺基酸或一 一肽基團’其芳基可經取代及/或其中肽鍵可經還原為-NH-CH2-; R8為氫、CU18烷基、選擇地經取代之c614芳基或c614芳基-Ci 8 烧基，其芳基可經取代； R9為氫、胺基歡基、CV18烷胺基擬基、C3_8環烷胺基羧基、選擇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 567184 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6广） 地經取代之ον〗4芳基胺基叛基、烷基、選擇地經取代之 C6_14芳基或(：3.8環烷基； R10為羥基、Cw烷氧基、於芳基上可經取代之q μ芳基_Ci燒 氧基、選擇地經取代之C6_M芳氧基、胺基或單或二_(^ μ烧 基)胺基； ^18 R11 為氫、R12a、R12a-CO、H-CO、R12a-aC0、Rl2b-C〇、Rl2b cs、 R12a_S(0)2 或 R12b-S(0)2 ; m cv18烷基、c2_8烯基、c2-8炔基、(：3-12環烷基、C3i2環烷基_ CVs烧基、選擇地經取代之芳基、於芳基上可經選擇地取 代之芳基-Cm烷基、選擇地經取代之Q 14雜芳基、於雜 芳基上可經選擇地取代之雜芳基-C18烷基或基團Rl5 ;、” R12b為胺基、二-(CM8烷基)-胺基或ri\nh; R13為氫、Cm烷基、選擇地經取代之芳基、於芳基上選擇 地經取代之。絲_CV8絲、k環絲或c3.8環絲 烧基； R15為RACw烷基或R16; R16為- 6至24員之二或三環系基團，其係飽和或部分未飽和的 且其可含有一至四個相同或相異之選自下列之雜原子：氮、 氧及硫，且其可經一或多個相同或相異之選自CM烷基及氧 基之取代基取代； R21 ’、CK8烷基、羥基_Cl_8烷基、c28烯基、c312環烷基、一 環烧基C4基、選擇地經取代之C614芳基、選擇地於芳基 上經取代之Qm芳基-Cw烧基、選擇地經取代之雜芳基、選 擇地於雜芳基上經取代之雜芳基A·8燒基，其中统基亦可經 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 Φ 本紙張尺度賴巾 11 H^#^7cNS ) ( 21 OX297^ 567184

ί單取代或多取代，且㈣出現二或多次，其可為相同或相 R22 =基〜絲、C2·8職、〜環絲、‘環 3卜燒基、選擇地經取代之Cw4芳基、選擇地於芳基上 、、碟代之‘芳基_Ci8絲、選擇地經取代之雜芳基、選擇 =於雜芳基上經取狀鮮基％8絲，其巾綠亦可經氣 單取代或夕取代，且若R22出現二或多次，其可為相同或相異； R 為基團 R21·、R2lN(R21)-、R21C(〇)-、R220-C(0R 或 R21N(R21)-C(=N(R21))_; R29 為基團 R22-、R2iN(R21)-、R21c(0)-、R22〇_c(〇)-f 或 R21N(R21)_C(=N(R21))-;

Het為5至10員之經由氮原子鍵接之單環或多環系雜環，其可為 方族或部份地未飽和或飽和的且可含有一、二、三或四個相 同或相異之其他選自下列之雜原子：氧、氮及硫，且其碳上 及另外之環氮原子上可選擇地經取代，其中另外之環氮原子 上的取代基可為相同或相異地為Rh、RhC〇或Rh〇-C〇 ,且Rh 為氫、Q_8烷基、(：3-12環烷基、C3_12環烷基CV8烷基、選擇地 經取代之cW4芳基、選擇地於芳基上經取代之C6i4芳基（18 烧基； b，c，d及f分別獨立地為〇或1，但不可同時為〇 ; e，g及h分別獨立地為〇、1、2、3、4、5或6; 以其所有的立體異構物型式及其任何比例之混合物存在，及其生 理上可忍受之鹽類。 所有上述之有關式I化合物的解釋，例如關於烷基、芳基等， 72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 等 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 567184 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7/ ) 亦適用於式IMb合物，所有的立體異構物亦包含於此處，同樣地 所有上述之較佳之意義及較佳之化合物麵驗_化合物，因 此關於用途及藥學製劑，較佳之式lb之化合物為該等式中 w 為 RlA-C^R13)或 Ri-A-CHC; γ為羰基、硫羰基或亞甲基； Z為N(R°)、氧、硫、或茧甲基； A為選自下列之二價基團：伸烷基、(^12伸環烷基、Ci 6伸 烷基-C3_u環烷基、伸苯基、伸苯基-c1-6烷基、Ci6伸烷基苯 基、伸烧基苯基-Ck烧基、伸苯基c2-6稀基，或一 5或6 員之飽和或未飽和環之二價基，其可含有1或2個氮原子且 可經Ck烧基或雙鍵結之氧或硫一或二次取代，或為一直接 鍵； B為一選自下列之二價基：C“伸烷基、伸烯基、伸苯基、 伸苯基-Cm烷基、Q.3伸烷基苯基； D 為 C(R2)(R3)、N(R3)或 CH=C(R3); E 為四唑基、（R80)2P(0)、H0S(0)2、RQNHSph 或 Ri^cO; R及RG分別獨立地為氫、Cw烷基、c3-12環烷基、c312環烷基_Ci8 烷基、選擇地經取代之c6_14芳基、選擇地於芳基上經取代之 c6-14芳基-cv8烷基、選擇地經取代之c6-14雜芳基、選擇地於 雜芳基上經取代之c6-14雜芳基<γ8烷基，其中烷基可經氟單 或多次取代； R1為下列基團中之一： -S-R21, -S-S-R21, -SiO^R22, -SiOVR22, -S-OR21, -S(0>4 OR21, -S(0)2-0R21, .S-N(R21)-R28, -S(0)-N(R21).r28| -S(0)2-N(R21)-R28, -S-C(0)-R21, -S-C(0)-Or22, -S-qShSR22, 73 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明ο) -S-C(0)-N(R21 )-R28, -S-C(S)-N(R21 )-R28, ^^£7 -0-C(0)-R21, -0-C(S)-R21, -0-C(0)-0R22, -0-C(0)-N(R21)-R28, -0-C(S)-N(R21)-R28, -0-S(0)r0R21· -0-S(0)-0R21, -o-s(o)2-n(r21)-r28, -0-S(0)-N(R21)-R28, -O-SiOJz-R22, -O-SiOJ-R22, -0-P(0)(0R21)2, -0-P(0)(0R21)-N(R21).R28, -0-P(0)(N(R21)-R28)2, -NtR^J-CiOJ-OR22, -N(R28)-C(0)-SR22t -NiR^KiSJ-OR22, -NiF^-C^-SR22, -N(R28)-C(S)-R21, -N(R28)-C(0)-N(R21)-R28， -N(R28)-C(S)-N(R21)-R28, -NiR^J-SiO^R22, -NiR^J-StOJ-R22, -N(R28)-S(0)2-0R21，-N(R28)-S(0)-0R21, -N(R28)-S(0)2-N(R21 )-R28, -N(R28)-S(0)-N(R21 )-R28, -N(R28)-P(0)(0R21 )2, -N(R28)-P(0)(0R21 )-N(R21 )-R28， -n(r28)-p(o)(n(r21 )-r28)2, -n(r28)-p(o)(r22)-or21， -N(R28)-P(0)(R22)-N(R21)-R28· -I^F^H^OKR22)》 -P(0)(0R21)2, -P(0)(0R21)-N(R21).R28, -P(0)(N(R21)-R28)2, -p(o)(r22)-or21, -p(〇)(r22)-n(r21)-r28· -p(o)(r22)2, -C(S)-R21, -C(S)-SR21, -C(S)-N(R21)-R28,氰基、鹵基、硝基或亞甲二氧基或具下列之選擇地經取代之 5至14員的、單或多環的、飽和或未飽和之雜環 >21χ 〇28 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中

74 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 567184 A7 ------- - B7五、發明説明（73 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Q1 為-C(R21)r、=C(R21)·、-N(R28)-、·0-或-S-;Q2 為 4(0)·或-s(0)2-; Q 為-C(R21)2-、=C(R21)-、-N(R28)-、-Ο-、-S-、-C(R21)㈠-或 其中該雜環可經由代表Q3之基團-C(R21)(__)-4_N(+游離鍵或 經由任何其他所需之環碳原子鍵接至基團A，且當雜環係鍵 接至包含於基團A中之環系時，該雜環亦可經由二個鄰近原 子縮合至基團A之環系； R2為氫、烷基、選擇地經取代之c6_14芳基、芳基上選擇地 經取代之C6_14芳基-cu8烷基或c3_8環烷基； R3為氫、CV8烷基、選擇地經取代之c614芳基、芳基上選擇地 經取代之C6_14芳基-CV8烷基、c3_8環烷基、C2_8烯基、c2_8炔 基、c2.8烯基羰基、c2.8炔基羰基、毗啶基、RUNH、R4CO、 COOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR15、 CON(CH3)R15 或 CONHR15 ; R4為氫或CV28烷基，其可經相同或相異且選自下列之基團單或 多次取代··羥基、羥基羰基、胺基羰基、單或雙_(cv18烷基)_ 胺基羰基、胺基_C2_18烷胺基羰基、胺基-Cp3烷基苯基-CV3烷 胺基羰基、CV18烷基叛基胺基-0^3烷基苯基-q_3烷基胺基羰 基、ciel8烷基羰基胺基<2_18烷基胺基羰基、C6_14芳基-Cw烷 氧基羰基(其芳基部分亦可經取代）、胺基、氫硫基、CM8烷氧 基、CV18烷氧基羰基、選擇地經取代之c3.8環烷基、hos(o)2-cw 烷基、RQNHSPVCu 烷基、（ί180)2Ρ(〇Κν3 烷基、四唑基-cM 烷基、鹵素、硝基、三氟甲基或基團R5 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ.

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567184 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（7K) R為=地經取代之％芳基、於芳基部分選擇地經取代之^ 院基、單或雙環之5至12員雜環，其可為芳族的、 選擇地、錢化的或完全地經氫化的且可含有-、二或三個相 =目異且選自下狀雜原子：氮、氧及硫，基團r6或基團 、0…其+姆基及轉基目可分賴鴻_同或相異 j自下列之基團單或多次取代：C118絲、C印燒氧基、 鹵素、硝基、胺基及三氟甲基； R為RRN、R7〇或R7S或一胺基酸支鍵、天然或非天然之胺 ，酸、亞胺酸、選擇地經N_Ci 8炫基化或N_(Q 14芳基_Ci 8烧 基化之)氮_級或-二肽基，其絲可經取代及/或其中之 肽鍵了還原為_NH-CH2_，以及其醋類及醯胺類，其中氫或 羥甲基可選擇地置換游離之官能基及/或其中游離之官能基可 經胜肽化學習知之保護基加以保護； R7為氫、cv18燒基、C614芳基‘烧基、Cii8烧基羰基、^ ，基羰基、‘芳基羰基、C614芳基·Ci 8烷基羰基或c… 芳基烷氧基羰基，其中該烷基可選擇地經胺基取代及/或 其中該芳基可經相同或相異之選自下列之基行單或多次取代 (宜經單取代）：Ci 8烧基、Ci 8燒氧基、齒素、峭基、胺基及 三氟甲基，或為一天然或非天然之胺基酸、亞胺酸、選擇地 經Ν-q·8烷基化或N_C6_M芳基烷基化之氮雜胺基酸或一 二肽基團，其芳基可經取代及/或其中肽鍵可經還原為_^_ CHr ； · R8為氫、C^8烷基、選擇地經取代之C6M芳基或c叫芳基<18 烧基’其芳基可經取代； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R9為氫、胺基羰基、CM8烷胺基羰基、&魏胺基幾基、 地經取代之<：6·14芳基絲齡、& 18絲、選擇地經取代之 c644芳基或c3_8環燒基； R10為輕基、Cw烧氧基、於芳基上可經取代之c⑼芳基c烷 氧基、、選擇地經取代之cW4芳氧基、胺基或單或二扣= 基)胺基； R11為氩、‘烧基、Ri2C0、選擇地經取代之Q〜芳基綱2、 cMS烧基-s(o)2、於芳基上選擇地經取代之芳基_c燒 基、1^8(0)2 或基團 Ri5; 1-8 R12為氫、(^18絲、(:2_8稀基、（^8祕、選擇地經取代之^ μ 芳基、C^8烧氧基、於芳基上可經選擇地取狀‘芳基 8烧氧基、選擇地經取代之‘芳氧基、絲或單或/· 烷基)胺基，或基團R15或Rla ; “18 R13為氫、匕為基、於芳基上選擇地經取代之^芳基 基或C3.8環烷基； R15為烷基或Ri6; R16為- 6至24員之二或三環系基團，其係飽和或部分未飽和的 且其可含有-至四個相同或相異之選自下列之雜原子：氮、 氧及硫，且其可經-或多個相同或相異之選自^ *燒基及氧 基之取代基取代； R21，、c“8烷基、羥基〜烷基、c28烯基、C312環烷基、C3 環烧基C,-8烧基、選擇地經取代之Cfi^基、選擇地於芳基 上、，，呈取代之Cfrl4芳基-C18絲、選擇地經取代之雜芳基、選 擇地於雜芳基上經取代之雜芳基_c18烧基，其中燒基亦可經 M2 ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

、1T .I I - I- I I He · 77 μ氏張尺度ϋ财關家標準（cns ) A4規格 1 I — 567184 A7 五、發明説明（〆 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^單取代或多取代，且若妒出現二或多次，其可為相同或相 兵， 22為CNS烧基、輕基-Cl_8院基、C2 8稀基、c312環燒基 燒基C1·8烧基、選擇地經取叙U基、選擇地於芳基上 經取代之C6-14芳基-Cm烧基、選擇地經取代之雜芳基、選擇 雜芳基心絲，其愤基亦可經氣 早取代或多取代，且若把出現二或多次，其可為相同或相異； 為基團妒·、妒 N(R2V 护C(0>、r22(KX〇)_、r21n(r2 或 r21n(r21)-c(=n(r21))-; 為基團 R22·、R21N(R21)-、R21c(0)-、R22〇_c(〇)·、r21n(r21) c(〇)_ 或 r21n(r21)-c(=n(r21))-; b，c，d及f分別獨立地為〇或i，但不可同時為ο ; e，g及h分別獨立地為〇、1、2、3、4、5或6; 以其所有的立體異構物型式及其任何比例之混合物存在，及其生 理上可忍受之鹽類。 ^ 根據上述之式ib化合物具有抑制粘結受体VLA_4及抑制細 胞-細胞及細胞·基質交互作用過程之能力，其中VLA-4與其配位 體間之交互作用亦佔一部分，式历化合物之活性可於例如結合含 有VLA-4受体之細胞（例如白血球）至受体的配位体(例如 VCAM-1)之試驗中測量闡釋，其亦可藉基因工程製備而有利地達 此目的，詳細之試驗内容乃列述如下，特定而言，式Ib化合物可 抑制白血球的粘結及移行作用，例如粘結白血球至内皮細胞之作 用’其如前述者係經由VCAM-1/VLA-4粘結機制加以控制。 >28 >29 78

本紙張尺度適财_家椁:2ϋ公F C请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 567184 kl ----——----- B7五、發明説明（V) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 因此，式IMb合物及其生理上可耐受鹽類，義於治療與預 防以VLA_4受體與其配基間之交互反應為主，或_制此交互 反應而受影響之疾病，且尤其彼等適用於治療與預防至少部份係 由非希冀程度之ό血雜連及/或自血球鑛削丨起，或與其相關 之疾病S對於其預防、舒緩或治裔而言，應減低白金球之黏連 作用及/或移動。因此彼等於具有非常不同病因之發炎性徵候群 中，可使用，例如，作為消炎藥劑。根據本發明之式&化合物係 用於例如’治療或預防風濕性關節炎、炎性腸疾病（潰瘍性結 腸炎）、全身紅斑性狼瘡，或用於治療或預防中樞神經系統之炎 性病症，例如多發性硬化，或用於治療或預防氣喘或過敏症，例 如遲發型職症U IV類職症），錢又治療或預防心血 管病症、動脈粥瘤硬化，用於治療或預防糖尿病，用於預防器官 移植之損害，用於抑制於各種惡性疾病中之腫瘤生長或腫瘤轉 移，用於治療瘧疾，以及其他於其中阻斷整合素％八_4且/或影 響白血球活性，而可適切達到預防、舒緩或治瘉之疾病。式历化 合物及其鹽類，可進一步用於診斷之目的，例如活體外之診斷， 以及做為研究其中涉及VLA4阻斷或影響細胞—細胞或細胞— 基質間交互作用之生物化學的工具。 式lb化合物及其生理上可耐受鹽類，可根據本發明投藥予動 物，較佳為哺乳動物，且尤其是人類，做為用於治療或預防之醫 藥試劑。其可獨自呈醫藥品、互相混合成藥品或以可經内服或非 經腸道投藥，且做為除了習用之醫藥上無毒賦形劑與添加劑外， __-；---- 79 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 567184 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 A7 __B7 __五、發明説明（) 尚含有有效劑量之至少一種式lb化合物及/或其生理學上可耐受 鹽類的活性組成之醫藥製劑形式。該等製劑一般含有大約〇·5至 90% (以重量計)之治療上具活性式I化合物及/或其生理學上可耐 受鹽類。 本發明係關於作為醫藥品之式lb化合物及/或其生理上可忍受 之鹽類，使用式lb化合物及/或其生理上可忍受之鹽類製備供抑 制白血球的粘結及移行作用或供抑制受体VLA-4之醫藥品(亦即 供治療或預防不欲之白血球的粘結或移行作用或VLA-4有關之 粘結過程相關之疾病之醫藥品)尤其是製備抑制炎症用醫藥品之用 途，以及式lb化合物及/或其生理上可忍受之鹽類於治療或預防 此類疾病之用途；本發明亦關於含有有效劑量之至少一種式迅化 合物及/或其生理上可忍受之鹽類以及習知之藥學上無害之賦形劑 及/或添加劑之醫藥製劑。 該等醫藥品可，例如以丸劑、片劑、經薄膜塗覆之片劑、糖 包覆片劑、粒劑、硬與軟明膠膠囊、溶液、糖漿、乳液或懸浮液 之形式經口服投樂。然而，亦可例如以检劑之形式經直腸完成投 藥，或例如以注射或注入溶液、微膠囊或藥棒之形式非經腸道地 投藥，或例如以軟膏或酊劑之形式經皮膚投藥，或例如以鼻部噴 霧劑之形式經鼻部投藥。 根據本發明所使用之醫藥製劑，係以本身已知之方法，除了 式I化合物及/或其生理學上可耐受鹽類之外，尚使用醫藥上為惰 _____ _80 本^^尺度適用中國國'( CNS ) A4規格（21〇χ297公楚) -----— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·# 、1Τ

567184 五 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 A7 B7 、發明説明（β) 性之無機及/或有機賦形劑而製備得。對於丸劑、片劑、糖包覆片 劑與硬明膠膠囊之製造，可能使用，例如，乳糖、玉米澱粉或其 衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽類等。用於軟明膠膠囊與栓劑之賦 形劑為，例如，脂質、蠟類、半固態與液態多醇類、天然或經硬 化之油類等。適用於製備溶液與糖漿之賦形劑為，例如，水、蔬 糖、轉化糖、葡萄糖、多醇類等。適用於製造注射溶液之賦形劑 為水、醇類、甘油、多醇類、植物油等。適合微膠囊、植入劑或 藥棒之賦形劑為羥乙酸與乳酸之共聚物。 除了活性化合物與賦形劑之外，醫藥製劑亦可額外含有添加 劑，例如，填充劑、崩解劑、黏著劑、潤滑劑、溼潤劑、安定劑、 乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調味劑或芳香劑、增稠劑、 稀釋劑、緩衝物質、及其他溶劑或助溶劑或用於達到儲存功效之 試劑，以及用於改變滲透壓之鹽類、塗覆劑或抗氧化劑。彼等亦 可含有二或多種式I化合物或其生理上可耐受鹽類。除了至少一 種式I化合物及/或其生理學上可耐受鹽類之外，其又可含有一或 多種其他治療上具活性之物質，例如具有消炎活性之物質。 劑量可於絲@之_值时所變化，且適合針對各別個體 案例之各別狀況而定。通常，於經投藥之個案中，每日劑量 為大約0.01至100毫克/公斤，較佳係〇Λ至10毫克/公斤，尤其 是0.3至2毫克/公斤(體重），以達到有效之結果。於靜脈内投藥 之個案中’每日劑量-般為大物i至5G毫克 至H)毫克/公斤(艎重）。尤其在相對大量投藥之情形下，可^ 尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 A7 B7 五、發明説明（γ) 曰劑量劃分成多於一次，例如2'3或4部分投| 能需要（視個人之習慣而定）從所指示之^^"日^ I。若適當，可 〜 量增加或減少。 醫樂製劑-般含有每劑量大約0.2至5〇〇毫克，較佳為丨至1〇〇 毫克之式I活性化合物及/或其生理學上可耐受鹽類。實施例 產物係藉由質譜(MS)及/或>JMR光譜之方式鑑定。經由使用 含有，例如，醋酸或三氟乙酸之溶析劑的層析術所純化得，然後 再經冷束乾燥之化合物，仍部分含有（視該冷柬乾燥程序而定） 該溶析劑所含之酸類’且因此部分或完全以所使用酸之鹽類形 式，例如呈醋酸鹽或三氟乙酸鹽之形式獲得。 縮語具有下列意義： THF 四氫呋喃 DMF N，N-二甲基甲醯胺 DCC N，N’-二環己羰二亞胺 HOBt 1-羥基苯并三唑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) %

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 82 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 567184 五、發明説明（57 )

實例1 : ((R, S)-4-(4-（氰基苯基)一 4-甲基-3- (2-萘基甲基)一2,5*Ί代咪 政咬-1-基）乙酿基—L-門冬胺醯基苯基甘胺酸

OH

〇H

/ J-V la) (R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2,5-二氧代味峰咬 . %! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 將20克(138毫莫耳)對—乙醯基苯甲腈、115.6克碳酸錄(1· 21莫 等)及11· 6克氰化鉀(178毫莫耳)溶於600毫升之50%乙醇與50% 水的混合物中，令此混合物於55°C攪拌5小時並於室溫靜置過 夜；以6N HC1將此溶液調至ΡΗ6·3，接著於室溫下攪拌2小時， 以吸引法濾出沉澱物、以水洗滌並以五氧化磷於高度真空中乾燥，產量：22·33 克(75%)。FAB-MS : 216.1(Μ+Η) + lb) ((R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2,5-二氧代咪σ坐唆-1 一基）己 酸甲酯 於氮氣下將1.068克之鈉(46· 47毫莫耳)溶於110毫升絕對甲醇 中，以10克((R，S)-4-(4-氰基苯基Η—甲基-2,5—二氧代咪唑咬 (46· 47毫莫耳)處理該澄清溶液並於迴流下熱沸該混合物2小時， 加入7· 75克(46· 68毫莫耳)之埃化鉀並於一小時内逐滴添加& -訂 Φ

0 ϋϋν mu ϋ·— am— I 83 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 567184 A7 ___B7 五、發明説明 毫升氣乙酸甲酯（51· 3毫莫耳)於5毫升甲醇中形成之溶液，將此 混合物加熱至沸騰歷時6小時，令其於室溫下靜置過夜並予以濃 縮；於矽膠上使用二氣甲烷/乙酸乙酯（9 : 1)將油狀殘餘物層析， 產量:8.81 克(66%)。 FAB-MS: 288 (M+H)+ 1<:)((民3)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-3-(2-萘基甲基-2,5-二氧代 咪唑啶-1-基）乙酸甲酯 於氬氣下，將5克((R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2,5-二氧代咪 唑啶-1-基）乙酸甲酯（17· 4毫莫耳)溶於20毫升無水DMF中，於 氬氣逆流中添加920毫克氫化鈉於礦物油（19.14毫莫耳）中之分 散液，於室溫下授拌該反應混合物15分鐘，接著添加一由3.85 克2-溴甲基萘(19.14毫莫耳)於10毫升無水腦？中形成之溶液， 於室溫下攪拌此混合物4小時且接著令其於室溫靜置過夜；濃縮 此溶液，純化時，令此物質於矽膠上利用二氣曱烧/乙酸乙酯 (9·75:0· 25)層析，將含有純物質之析出物濃縮，產量:5· 15克油 狀物(69%) 〇 FAB-MS: 428.3 (M+H)+

Id) ((R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-3-(2-萘基甲基)一2,5-二氧 代咪唑啶-1-基）乙酸 將1· 1克((R，S)-4- (4-氰基苯基)-4-曱基-3-(2-萘基甲基)一2,5- ____ 84 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 A7 B7 五、發明説明（β ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 二氧代咪唑啶-1-基）乙酸甲酯(2· 57毫莫耳)溶於20毫升6N HC1 及10毫升二二鳄烷之混合物中，於70°C下攪拌此溶液3小時並 予以濃縮，產量：1· 2克粗產物。 FAB-MS ·· 414.2 (M+H) +le) ((R，S)-4-(4_氰基苯基)-4-甲基-3-(2-萘基甲基)-2,5-二氧 代咪峰咬-1-基）乙醯基-L-門冬胺醢基-L-苯基甘胺酸-二-第三丁 基酉旨 於0°C下將515毫克DCC(2.34毫莫耳)加至一由1.2克((R,S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-3 - (2-萘基甲基)-2,5-二氧代咪唑啶一 ι_基) 乙酸(粗產物）、0· 97克H-AspCOBuD-Phg-Obut鹽酸鹽(2.34毫莫 耳)及320毫克HOBt(2.34毫莫耳)於25毫升二曱基曱醯胺中形成 之溶液，於0°C下攪拌此混合物一小時並於室溫下攪拌3小時； 然後令其於室溫下靜置過夜，以吸引法將沉澱物濾出並濃縮其濾 液。純化時，令其於石夕膠上使用二氯甲烷/甲醇/冰醋酸 (9· 5:0. 5:0· 05)層析，接著以二氣甲烷/乙酸乙酯(8:2)層析，產 量：620毫克油（34.4%)。 FAB-MS : 774· 3 (M+H) + lf) ((R，S)-4-(4-氰基苯基)_4-甲基-3-(2-萘基甲基)-2,5-二氧 代咪 < 啶—1-基）乙醯基-L-門冬胺醯基-L-苯基甘胺酸 將250毫克（(R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-3-(2-萘基甲基)- ______85 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 A7 B7 五、發明説明（饮） ” 一^*米吐咬1基）乙酿基~L~門冬胺醯基一L~苯基甘胺酸-二 -第三丁基_於2.25毫升三氟乙酸及0 25毫升水之混合物中， t此混合物於线下靜置叫、時並於村式真空巾濃縮。純化 a、’於Sephadex聰上使用冰猶、正了醇及权混合物層析， =含有純物質之析出物親，簡缝溶於水巾且予以冷床乾 燥，為能進-步純化’於石夕膠上利用二氣曱烧/甲醇/冰醋酸/水 (9:1:0· 01:0.1)純化，產量：78 毫克(36 8%)。 FAB-MS: 662.2 (M+H)+ 實例2: ((R，S)-3-千基+甲基一 4 - (4-硝基苯基)一2,5-二氧代咪麵一卜 基）乙醢基—L-門冬胺醯基-L-苯基甘胺酸 --------%11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂

2a) (R，S)-4-甲基-4-(4-石肖基苯基)-2,5-二氧代咪σ坐咬 ,ΟΗ 1樣 Φ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 令一由20克(121毫莫耳)4-硝基苯乙酮、ΐ〇1·65克(1·〇6毫莫耳） 碳酸錄及10.2克)156毫莫耳)氰化鉀於400毫升乙醇/水管i:i) 中形成之混合物於50°C加熱5小時，接著利用6N鹽酸將此溶液 調至ρΗ=6· 3，並於室溫下攪拌2小時，以吸引法濾出沉澱物，以 水洗滌和並於高度真空中以五氧化磷乾燥，產量：27· 37(96%)無 86 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 567184 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 87 A7 五、發明説明 色固體。 2b) ((R，S)-3-林-4-甲基〜4〜(4一确基苯基)一2,5—二氧 1-基）乙酸 ^ 此化合物係以類似實例1之方式藉(R，S) 一 4—甲基—4一(4—確基苯 基)-2,5-二氧代咪唑啶與溴乙酸曱酯反應，且接著與苄基^化物 (取代2-溴曱基萘)反應，且以6]1鹽酸裂解甲酯而製得。 2c) ((R，S)-3-苄基-4-甲基-4-(4-硝基苯基)-2,5-二氧代咪唑咬一 1-基）乙醢基-L-門冬胺酿基苯基甘胺酸 於0 C下以220毫克DCC(1· 1毫莫耳)處理一由383毫克（1毫莫 耳)((R，S) - 3-苄基-4-甲基-4-(4-硝基苯基)-2,5-二氧代咪唑啶一 1-基）乙酸、414毫克(1毫莫耳^-AspCOBut)-Phg-OBut鹽酸鹽及135 毫克HOBt於5毫升絕對二甲基甲醯胺中形成之溶液，於〇〇c下 攪拌此混合物60分鐘並於室溫下攪拌60分鐘後，以吸引法將沉 殿物濾出並濃縮其濾液，且將其殘餘物溶取於乙酸乙酯中；經過 遽後，依序以飽和之NaHC03溶液、KHS04/K2S04溶液、飽和之NaHC03 溶液及水洗滌其該乙酸乙酯溶液。經相分離後，以硫酸鈉乾燥其 有機相，濾出乾燥劑，於真空中去除其溶劑，在矽膠上利用二氣 甲烧/乙酸乙酯（9:1)層析其殘餘物，經濃縮其產物析出物後，以 10毫升90%強度之三氟乙酸處理其殘餘物，於室溫下經1小時後， 於真空中去除三氟乙酸且於矽膠上利用二氣甲烷/甲醇/冰醋酸/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 A7 B7 五 、發明説明) 水(9:1:〇1:〇1)層析其殘餘物，並接著於Sephadex LH20上使用 水/丁醇/乙酸(43:4.3:3.5)層析，經冷凍乾燥其產物析出物後， 獲得23毫克(4%)標題化合物。 FAB-MS : 632 (M+H)+ 實例3 : ((^^-千基-^甲基^-⑷⑶⑵甲基苯基鹰基择基)-?，、 _氧代咪唑啶-1-基）乙醯基-L_門冬胺醯基-L-苯曼甘胺酸 .0H/卿>·

3a) ((R，S)-3-苄基-4-甲基-4-(4-硝基苯基)一2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙酸甲酯

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此化合物係由(R，S)-4-甲基-(4_硝基苯基)一2,5一二氧代咪11 坐咬(以 如同實例2之方式由4-硝基苯乙酮合成）以類似實例1之方式製 得。 3b) ((R，S)-4-(4-胺基苯基)-3-苄基-4-甲基一2,5-二氧代咪唑啶-1_基）乙酸甲酯 令8.92克(22· 45毫莫耳)((R，S)-3-苄基-4-甲基-4-(4-硝基苯 88 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） 567184 A7 B7 五、發明説明 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 基)-2,5-二氧代咪唑啶一i—基）乙酸甲酯於28〇毫升絕對甲醇中之 =液經17克(90毫莫耳）氣化錫與3滴乙酸處理並於5(rc下加熱， 當HPLC無法檢測到起始物質時，於真空中濃縮該反應混合物， 並經由石夕膠利用曱醇過濾其殘餘物，經濃縮後，獲得6· 39克(7跳） 標題化合物。 3c) ((R，S)-3-节基-4-甲基-4-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-苯基)〜 2.5- 二氧代咪唑唆一 1 一基）乙酸甲酯 將〇· 91克(6· 8毫莫耳)異氰酸鄰-甲苯酯於2毫升THF中之溶液 加至一由2· 5克(6· 8毫莫耳)((R，S)-4-(4-胺基苯基)-3-节基-4-曱基-2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙酸甲酯於20毫升THF中形成之 溶液中，於迴流下加熱5小時後，令此反應混合物於室溫下靜置 過夜’再添加0· 18克(1.36毫莫耳)異氰酸鄰-甲苯g旨且於迴流下 攪拌3小時；濃縮此反應混合物且於矽膠上藉MPLC利用庚燒/乙 酸乙酯（1:1)純化其殘餘物，經濃縮其產物析出物後，獲得1.35 克(40%)標題化合物。 3d) ((R, S)-3- f基-4-甲基-4-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)一苯基)一 2.5- 二氧代味σ坐唆-1-基）乙醯基-L-門冬胺醢基苯基甘胺酸 其合成係以類似實例2之方式藉偶合((R,S)-3-苄基-4-甲基一4一 (4-(3-(2-甲基苯基)脲基苯基)_2,5-二氧代咪唑咬-1—基）乙酸 (藉6N鹽酸以類似實例1之方式裂解((R，S)-3-节基+甲基-4- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j -訂 • I I 1 . 89 567184 A7 B7

五、發明説明（欲） (4 - (3-(2-甲基苯基)脲基)一苯基)一2,5一二氧代，米σ坐咬—i 一基）乙酸 曱酿而製得)與H-Asp^Bu)-Phg-(0%) X HC1而製得，經以90% 強度之三氟乙酸裂解其第三丁酯後，以製備jjPLC於即_18上純 化其粗產物。 FAB-MS: 735 _+ 實例4 : ((R，S) - 3-千基-4- (4- (3-节基脲基甲基)苯基-4-甲基-2,5-二氧代 咪。坐唆-1 -基）乙泰—L—門冬胺醯基_L-苯基甘胺酸 9 4a) ((R，S)-3~ V基-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2,5-二氧代。米σ坐咬- 1-基）乙酸甲酯 於氬氣下將28· 7克(100毫莫耳)(R，s)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2, 5-二氧代u米σ坐ϋ定一 1-基）乙酸甲酯溶於1㈤毫升無水腦^中，在 OjC下及授拌中逐份添加5·28克(110毫莫耳)NaH，令此混合物於 〇 C下攪拌30分鐘，接著緩慢地逐滴添加13毫升苄基溴化物； 於室溫下攪拌該混合物5小時並令其於室溫下靜置過夜，以吸引 法過濾該幾乎澄清之溶液並於高度真空中濃縮，將其殘餘物溶於 乙酸乙醋巾，财洗合併之錢相，以無水之硫麵乾燥之 -----------%------1Τ-----Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

567184 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（θ ) 並予以濃縮，純化時，於矽膠(70-200微米）上以正-庚烷/乙酸乙 醋（1:1)層析其粗產物，獲得油狀之標題化合物。 此）（(艮8)-4-(4-胺基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪 唑啶-1-基）乙酸甲酯 將15·2克(40毫莫耳)((R，S)-3-节基-4-(4-氰基苯基)-4-甲基- 2,5-二氧代咪唑啶一 1-基）乙酸甲酯(乜)溶於160毫升之乙醇與50% 強度乙酸(8:2)混合物中，以3克Pd/碳處理之且於壓熱器中在3 巴也下氫化7小時，以吸引法濾出催化劑且濃縮其濾液，將其殘 餘物溶於二氣甲烷中並於矽膠(70一2〇〇微米）上利用二氣曱烷，及 隨後之二氣甲烷/曱醇(8:2)層析之，獲得15.3克(100%)標題。 4c) ((R，S)-3-苄基-4-(4-(3-苄基脲基甲基)苯基)-4-甲基-2,5- 二氧代咪唑啶-1-基）乙酸曱酯 在氬氣下，將3· 80克(10毫莫耳）（(R, S)-4-(4-胺基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙酸曱酯(4b)溶於20毫升 無水之二氣甲烷中，添加1.85毫升(2克；15毫莫耳)異氰酸苄 醋及2滴三乙胺，於室溫下攪拌此混合物2小時並略濃縮此溶液， 以乙酸乙酯稀釋之並以5%之擰檬酸洗滌二次、以飽和之NaHC03 溶液洗務二次並以水/NaCl溶液洗滌一次，令此溶液經無水硫酸 納乾燥並予以濃縮，獲得5· 〇9克(98. 9%)油狀之標題化合物。 —__91 本紙張尺度適财關家標|(〇刚六4規格（210\297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·% -訂 567184 Μ 、發明説明 Β7 4一d) ((R，S)-3-节基+(4-(3-节基脲基甲基)苯基)一4—甲基—2卜 一氧代咪唑啶-1-基）乙酸 ， 美克(1·94毫莫耳）（(r，s)一3一节基一4一(4一(3一节基脲基▼基)苯 二从甲基一以-二氧代味麵+基化酸甲醋⑽與別毫升濃 制鹽酸y起迴流5小時，接著濃縮該混合物，令其殘餘物以水碼 ’冷卻之並以吸引法過滤之，獲得700毫克(72%)標題化合物。 知)—（(R，S)-3- f基-4-(4-(3- f基脲基甲基)苯基)+甲基一 2, ^ 一 ^代咪唑啶―1—基）乙醯基—1-門冬胺醯基-1-苯基甘胺酸二第三 丁 6旨 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 % 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 $ 500毫克(i毫莫耳）（(R S)一3一节基一4一(4一(3一节基縣基甲基） 苯基)—4-甲基—2,5—二氧代咪唑咬-1-基）乙酸(4d)、414.9毫克(1 ，莫耳跑印(〇屯11)-Ptig-CO%) xHCl及135毫克(1毫莫耳)H0Bt 心於10毫升絕對DMF中，〇於〇°c添加〇 13毫升(1毫莫耳)N一乙 基嗎福啉及220毫克(1· 1毫莫耳)DCC，令此混合物於(rc下攪拌 1小時並於室溫下攪拌3小時，讓其於室溫下靜置過夜；以吸引 法濾出其脲沉澱物且於高度真空中濃縮其濾液，將其殘餘物溶取 於乙酸乙自旨巾且⑽和之NaH〇)3溶液、麵爲处溶液及水 溶液洗滌之，以無水之硫酸鈉乾燥其有機相並予以濃縮，於高 度真二中乾燥其油狀殘餘物，獲得8〇〇毫克(92· 9%)標題化合物。4f) ((R，S)-3-苄基-4-(4-(3- f基脲基甲基)苯基)一4一甲基一2,5» 訂

92 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 567184 五、發明説明（) f氧代味錢+基）乙酿基-1-門冬胺醯基+苯基甘胺酸 】_毫克(〇·93毫莫耳〉（(κ，^一3一节基4一(4♦节基脲基甲 基基)—4—甲基-2, 5-二氧代咪唑啶—1—基)乙醯基+門冬胺醯基 =基甘胺酸二第三丁醋(4e)溶於8毫升_強度之三氣乙酸中 且7其於室溫下靜置丨小時，接魏縮該混合物並以三乙醚礙製 其殘餘物，藉層析法於石夕膠上利用二氣甲烧/甲醇/乙酸/水 (9·1:0· 1:〇·1)純化其粗產物，獲得犯7毫克(76%)標題化合物。 ES⑴-MS: 749· 3 (Μ+Η) + 實例5 : ((R，S)-3-千基-4-甲基-4-(4 - (3-苯基脲基甲基)苯基)-2,5-二氧 代嗦峰咬-1-基）乙醯基_L—門冬胺醯基—L_苯基甘胺酸 Λ

HIST

其合成係以類似實例4之方式進行，於利用90%強度之三氟乙酸 裂解其第三丁酯後，藉層析法於矽膠上利用二氣甲烷/甲醇/乙酸 /水(9:1:0· 1:〇· 1)純化其粗產物。 ES⑴-MS: 735·2 _+ 實例6 : 93 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐） 、訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 567184 A 7 ______ B7_ 五、發明説明（，λ) ((R，S)-3-苄基-4-甲基-4-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基甲基)苯基）-2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基-門冬胺醯基-L-苯基甘胺酸

其合成係以類似實例4之方式進行，於利用90%強度之三氟乙酸 裂解其第三丁酯後，藉層析法於矽膠上利用二氣甲烷/曱醇/乙酸 /水(9:1:0· 1:〇· 1)純化其粗產物。 ES⑴-MS: 749.3 (M+H). 實例7 : ((R，S)-3-苄基-4-甲基-4-(4-(3-(2-苯基乙基)脲基甲基)苯基）-2,5-二氧代味吐咬-1-基）乙醯基—L-門冬胺醯基-L-苯基甘胺酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

_____94 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 567184 Α7 Β7 五、發明説明（刃） 其合成係以類似實例4之方式進行，於利用90%強度之三氟乙酸 裂解其第三丁酯後，藉層析法於石夕膠上利用二氣甲烷/甲醇/乙酸 /水(9:1:0.1:0.1)純化其粗產物。 ES(+)-MS: 763.3 (M+H)+ 生物活性之研究 為測試式I化合物對於VCAM-1與VLA-4之間交互作用之活 性’遂使用特異於此項交互作用之分析，做為試驗方法。細胞結 合組成物（即，VLA-4-整合蛋白）係以其做為位於人類U937細 胞(ATCCCRL 1593)(其屬於白血球細胞族群）上之表面分子的 自然形式提供。使用藉由遺傳工程製備得，且係由人類VCAM-1 胞質外區域及人類IgGl次類免疫球蛋白之恆定區所組成的，重 組型可溶性融合蛋白質做為特異性結合組成物。 試驗方法 為測量 U937 細胞(ATCC CRL 1593)黏連至 hVCAM_l(l-3)_IgG 之 作用所進行之分析 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·人類VCAM-l(l-3)-IgG與人類CD4-IgG之製備 使用表現人類VCAM-1胞外區域之基因構築，將其與得自布萊恩 喜得(Brian Seed)博士，麻州公立醫院，波士噸，USA之人類免疫 球蛋白IgGl重鏈之，基因序列(樞紐、CH2與CH3)結合。該可 溶性融合蛋白質hVCAM-l(l-3)-IgG含有，三個人類VCAM-1之 95 尽、，，氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公董 567184 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ 五、發明説明) 胺基末端胞外類-免疫球蛋白區域（戴樂(Damle)與艾洛夫 (Aruffo)，Proc· Natl· Acad. Sci. USA 1991，88，6403)。CD4-IgG (柴特麥斯(Zettlmeissl)等人，DNA與細胞生物學(DNA and Cell Biology) 1990 ’ 9，347)係做為陰性對照組之融合蛋白質。經於 COS細胞(ATCC CRL 1651)中所進行之DEAE/糊精-介導的DNA-轉感染作用後，根據標準程序（奥斯柏(Ausubel)等人，分子生物 學之現今策略，約翰威利父子(John Wiley & Sons)，股份有限公 司，1994)，將該等重組型蛋白質表現做為可溶性蛋白質。 2·為測量U937細胞黏連至hVCAM-l(l-3)-IgG之作用所進行之 分析 2.1將96-槽微滴定測試平盤(Nunc Maxisorb)於室溫下，與1〇〇微 升/槽之山羊-抗-人類IgG抗體溶液(10微克/毫升存於50 mM Tris ’ pH 9·5)培育1小時。將抗體溶液移除之後，以pbs完成一 次漂洗。 2.2將150微升/槽之阻斷緩衝液(1%BSA存於PBS)置於該平盤 上，於室溫下培育〇·5小時。待將阻斷緩衝液移除之後，以PBS 完成一次漂洗。 2.3將每槽1〇〇微升之經轉感染c〇s細胞的細胞培養物上清液置 於該平盤上，於室溫下培育1.5小時。COS細胞係以編碼與人類 IgGi之Fc部分偶合之，VCAM-1的三個胺基末端胞外類-免疫球 ---Γ-— ___96 本紙張尺度適财關家轉（⑽）Α4規格（2i()x297公董） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 A7 Β7 五、發明説明（f) 蛋白區域(hVCAM-l(l-3)-IgG)之質體轉感染。hVCAM-l(l-3)-IgG 之含量為約0.5-1微克/毫升。待將培養物上清液移除之後，以PBS 完成一次漂洗。 2.4將該平盤於室溫下，與100微升/槽之Fc受體阻斷緩衝液(1 毫克/毫升之γ-球蛋白、lOOmMNaa、100pMMgCl2、1〇〇μΜ MnCl2、100 μΜ CaCl2、1 毫克/毫升 BSA 存於 50mM HEPES，pH 7·5)培育20分鐘。待將Fc受體阻斷緩衝液移除之後，以PBS完 成一次漂洗。 2·5首先將20微升結合緩衝液(1〇〇 mMNaCn、100 μΜMgCl2、1〇〇 μΜ MnCl2、100 μΜ CaCl2、1 毫克/毫升 BSA 存於 50 mM HEPES， pH 7·5)導入，然後將存於l〇微升結合緩衝液中之受測試物質加 入，並將混合物培育20分鐘。使用對抗VCCAM-1之抗體(ΒΒΤ， No. ΒΒΑ6)及對抗 VLA-4 之抗體（Immunotech，No· 0764)做為對 照組。 2.6將U937細胞置於Fc受體阻斷緩衝液中培育2〇分鐘，然後 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 以定量吸管，以IX 1〇6/毫升且，以每槽ι〇〇微升之總量吸取(最 終體積125微升/槽)加至平盤中。 2·7將平盤以45。之斜角，緩慢地浸入終止緩衝液(丨、 100 μΜ MgCl2、100 μΜ MnCl2、1〇〇 _ CaCl2 存於 25 mM Tris , pH 7·5)中，並甩乾。重複該程序。

567184 A7 B7 五、發明説明（和） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2·8然後將50微升/槽之染料溶液(16.7微克/毫升Hoechst染料 33258、0.5%三通X-100存於PBS)置於該平盤上培育15分鐘。 2.9將平盤甩乾並以45。之斜角，緩慢地浸入終止緩衝液(1〇〇mM NaQ、1〇〇 μΜ MgCl2、100 μΜ M11CI2、100 μΜ CaCl2 存於 25 mM Tns ’ pH 7·5)中。重複該程序。然後，將該液體於細胞螢光計數 器(Milip〇re)(敏感度：5 ;濾器：激活波長：36〇nm，發射波長： 460 nm)中進行測量。 由經染色U937細胞所發射之光強度，係測量黏連至 hVCAM-l(l-3)-IgG及，殘餘在平盤上之U93^—胞數目，因此而 測，所添加之測試物質，抑制此黏連作用的能力。由各種濃度之 測试物質對黏連作用的該抑制侧，計算得濃度，其係 導致50%黏連作用的抑制作用。 得到以下測試結果： 實施例 U937/ VCAM-1細胞黏連作用測試 IC50 (μΜ) 1 2 3 4 5 6 讀:合、、:

30 27.7 2.8 14 9 6.5 20 f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度 98 申請曰期 案 號 類

ViV修正铺尤 ，· / .、 Ήή 申請案第 δίβϋθββθί^·

Uu±U3 一 ROC Patent Appln. No.86116880 \Γ/~~ ~~之中文説砂書第 1^2-1^0,18-22^27,5¾終55頁-附件二QJh ///7^7)^^^ Pages 1, 2, 2-1, 10, 18-22, 27, 52, 54 and 55 of the

Specification 83年1月4日送呈） (以上各搁由本局填

Titttsd on January 4, 1999) 567184 發明 專利説明嗜

¾.濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 發明 一、各抓名稱 中文 作爲白血球黏連抑制劑及作爲VLA-4#抗劑之&5-二氧代 咪唑啶類化合物 英 文 295-Dioxoimidazolidines as inhibitors of leucocyte adhesion and as VLA_4 antagonists 姓 名 ί·史 J斯（Dr· Hans Ulrich STILZ) 2·魏弗馬（Dr· volkmar WEHNER) 克利（Dr· Christoph HtlLsS 4·希迪克（Dr· Dirk SEIFFGE) _發明f _名“七人 >^ττρ 國 籍 住、居所 ί.德®法!福城裘哈街18號 Johannesallee 18, 65929 Frankfurt, Germany 2. 德國沙德柏區林登街1號 LindenstraBe 1, 97657 Sandberg, Germany 3. 德國瓦克漢區雷恩街19號 Rheinblick 19, 55263 Wackernheim, Germany 4.德國門芝區寇斯街11號 Kostheimer LandstraBe 11， 55246 Mainz-Kostheim, Germany 姓 名 (名稱） 德商赫斯脱化工廠股份有限公司 Hoechst Aktiengesellschaft 國 籍 德國 三、申請人 住、居所 (事務所） 德國法蘭克福城65兕6號 D-65926 Frankfurt am Main, Federal Republic of Germany - 代表人 姓 名 漢斯•勞恩(Dr· Hans Zauner) ‘寿丨i 希·特高(Dr· Ulrich Tergau) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 97-9HOEAG.1615B-H

裝 5671§4 厚雨申請案第_ ,--7年/月|g曰送呈）〜附件。 収¥ 五、發明說明（况

Immunol·) 1992’ 149,1424>VLA-4亦於其表現期間受增量調節， 且與其對風濕性滑膜之T淋巴細胞的作用相關。阻斷VLA-4與其 生理學上配位體VCAM-1及纖連蛋白結合之作用，使能夠有效預 防或舒緩關節炎症之發生過程。此亦由以抗體ΗΡ2/ι於罹患佐劑 關節炎之路易斯大鼠上所進行之實驗而確定，其中已觀察到對疾 病發生之有效預防（巴貝迪洛(Barbadillo)等人，Springer Semin. Immunopathol· 1995，16，427)。因此，VLA-4 為一種重要的治療 標輕分子。 先前所提及之VLA-4抗體，及抗體做為VLA-4拮抗劑之用 途，經敘述於專利申請案WO-A-93/13798、WO-A-93/15764、 WO-A-94/16094、WOA-94/17828 及 WO-A-95/19790 中。於專利 申請案 WO-A-94/15958、WO-A_95/15973、WO-A-96/00581、 WO-A-96/06108及WO-A-96/20216中，係描述胜肽類化合物做為 VLA_4拮抗劑。然而，抗體與胜肽類化合物做為醫藥品之用途， 受困於例如缺乏口服可用性、容易崩解性或缺乏長效使用上之致 免疫作用等缺點，因此有需要具有較佳用於治療及預防之特性概 廓的VLA-4拮抗劑。 WO-A-95/14008係敘述經取代之5員雜環，其於分子的队端 具有一胺基、脎基或胍基且呈現抑制血小板聚集之活性，而德國 專利申請案19635522.2則述及作為骨吸收作用抑制劑之雜環類°， WO-A-96/33976(及德國專利申請案19515177 1則述及某些在尿 素環之位置4處具有4-氰基苯基之尿囊素衍生物，其係供製備 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 567184 A7 B7 五、發明說明（f ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -A-95m〇08中揭示之活性化合物之中間體；但並未揭示這些 氰基苯基尿囊讀生物之藥學個，本發明另關於—些雜環化二 物’其係VLA-4拮抗劑及/或白血球黏連抑制劑。 口 本案申請專利範圍第1項業將已知化合物（包括w〇_a_ 96/33976所揭示之化合_除’因此目前之界定範圍並未涵蓋任 何已知化合物，而且WOA糊娜駐揭示其化合物且有作為 VLA-4拮抗劑之藥學活性’因此本發明絕無法由該引證案簡易推 知0 US-A-5,463,〇7l並未揭示卑含有二氧代輕咬之化合物，盆定 義之X,至X5基巾只有-個謂縣，而本案化合伽彳存在兩個 羰基》US-A-5,710，159係關於土十坐衍生物，與本發明化合物之 基本結構職不同’·而且US_A_5,71G，159係經公開於—九九八年 一月，因此基本上此案與本案之新穎性無涉。 WJ)-A_95/l4〇〇8所揭示之化合物其定義範圍並未與本案有任 何重疊之處，例如該案之Ri其末端之官能基為脒基、或_祕 C(=NX)_NHX類型之脈基、或·χ類型之胺基，此等定義並未含 括於，案之Rl定義中；另，本案之Rl可為-渾29)_C00R22，但其 中R不可能為氫，因此本發明化合物與此案無任何重疊之處。 本發明因此係關於式I化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 — — — — — — — —一 w一 I Z-

〇II 〇

R 0 N— (B)b_ (B)c_ (N)d _(CH2)e —(CH2)g_ 式中 D·

E

567184 A7 B7 五、發明說明（尸◦ W 為 RlA-C(R13)或 RLA-aK; Y為羰基、硫羰基或亞甲基； ζ 為n(rg)、氧、硫、或亞甲基； A為選自下列之二價基團：伸烷基、C3_u伸環烷基、Ci 6伸 烧基-Cm環烧基、伸苯基、伸苯基-Ci.6伸燒基、cN6伸烧基苯 基、CV6伸炫基苯基Cu烧基、伸苯基c2_6烯基，或一 5或6 員之飽和或未飽和環之二價基，其可含有1或2個氮原子且可 經心·6烷基或雙鍵結之氧或硫一或二次取代； B為一選自下列之二價基：Cw伸烷基、c26伸烯基、伸苯基、 伸本基-Q·3烧基、C〗·3伸烧基苯基，其中該二價之^ 6伸燒基 可未經取代或經選自下列之基取代：ci-8烷基、c28烯基、C二 炔基、C3_1G環烷基、Cpg環烷基-C!·6烷基、選擇地經取代之 Q-m芳基、選擇地於芳基上經取代之c㈣芳基&烷基、選擇 地經取代之雜芳基及選擇地於雜芳基上經取代之雜芳美_c 烷基； ι 1-6 ---------^------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 隹 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紐尺度適时@ϋ^έ〉Α4規格（2ΐ〇χ297公餐） 經濟部中央襟準局員工消費合作衽印製 567184 ga u 〇4 五、發明説明（β ) 上可忍受之鹽類； 但是當同時地W為4_氰基苯基-C(R13)，Y為羰基，Z為NROa，B 為未經取代之亞甲基，R為 時，D不為C(R2a)(R3a)，其中 R0a、Ra及R2a分別獨立地為氫、Ci 8烷基、選擇地經取代之C6_" 芳基、於芳基上選擇地經取代之c6i4芳基_Ci8烷基或Cm環 烷基，且 R3a為氫、烧基、選擇地經取代之C6i4芳基、於芳基上選擇 地經取代之芳基-Cw烧基、C3_8環烧基或2-、3-或4-吡 啶基。 烧基可為直鏈或支鏈。應用於此，其亦可攜帶取代基，或做 為其他基團之取代基，例如存於烷氧基、烷氧羰基或芳烷基中。 此應用於伸烷基亦然。適宜((^(28)-烷基之實例為：甲基、乙基、 丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十一基、十二基、 十三基、十五基、十六基、十七基、十九基、二十基、二十二基、 二十三基、二十五基、二十六基、二十七基、二十八基、異丙基、 異丁基、異戊基、正戊基、異己基、3-甲基戊基、2,3,5-三甲基己 基、第二-丁基、第三-丁基、第三·戊基。較佳之烷基為甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二-丁基與第三-丁基。伸 炫基之實例為：亞甲基、伸乙基、三-、四·與六-亞甲基或經烧基 取代之亞甲基，例如經甲基、乙基、異丙基、異丁基或第三-丁基 取代之亞甲基。 本紙張尺度適财_A4規^"( 210X^97公釐）

訂 • I I H— (請先閲讀背面之注意事項再填寫^) 1- I —1- I 1- I . —1 I --

泌 1. ΰ4

、發明説明（/7 ) 567184 烯基與烯二基以及炔基亦可為直鏈或支鏈。烯基之實例為乙 烯基、1-丙烯基、烯丙基、丁烯基、甲基_2_丁烯基，烯二基之 實例為乙烯二基或丙烯二基，而炔基之實例為乙炔基、^丙炔基、 快丙基。 環烷基基團為，特別是，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一基與環十二基，然而， 其亦可經例如(C1-C4)-烷基取代。可提及之經取代環烷基基團實 例為4-曱基環己基與2,3-二曱基環戊基。此應用於伸職^基亦然。 四6-至24-員雙環與三環環烷基基團Rl6係經由，將氫原子從雙 ?^或二勒置換itj ’而正式地麟。做為基底之該等雙環系與 三環=，可僅含有碳原子做為環成M，即，彼等可能為雙環烧類 或二％烷類，然而其亦可含有一至四個相同或相異選自氮、氧及 瓜之雜原子’即，彼4可能為氮、氧·與硫雙環·及_三環燒類。若 其含有雜軒時，職佳地含有—或二讎原子，_是氮 原子。雜原子可位於雙-或三環結構中任何所希望之位置上 y位^橋鍵中，或於氮原子之個案中，亦可位於橋鍵頭部。雙環_' ”二環烷類，及其雜環類似物，皆可為完全飽和或，可含 多?雙鍵。其較佳地含有_或二雜鍵或，尤其，為完 : 雙環-與三環_及其轉_物，以及 不 2 性實例，可為未經取代或，於任何 :、不飽和之代表 多個，，個(d:=基經= 為甲基取代。雙環·辆概自_，w分子作何=希 本紙張尺度適用中國國家襟準（

(請先閲讀背面之注意事項再填寫·

、發明説明（a) 望之適合位置 之原子鍵結。自由基團可經由橋鍵頭部原子或位於橋鍵中 如位於向外或向内位置^於任何所希望之立體化學位置上，例 之雙縣，其母體結構實例為去甲福 或經取代_=^=]辛獻锁圳找，不飽和 2·氧雙環[2.2.4有雜原子系統之實例為樟腦(=W-三甲基- Γ4 Γ仿生得二^基團之系、统的實例為異三環魏(=三環 三環Ρ ’金剛燒(=三環[3.3.U3,7]魏)，去甲金剛烧(= ^ 一· S .，]壬烷），三環[2.2丄〇2,6]庚烷，三環[5·3·2·〇4,9]十二 、元’工她伽2,9]十—烧或三環[5H _]十三烧。 較佳地’雙環_或三環基團係衍生自橋鍵之雙環系或三環系， 即付生自其中該等環共有二或多於二個原子。此外，以具有6 至18個環成員之雙環或三環基團為較佳，尤其較佳地，其具有 7至12個環成員。 特別尤其較佳之雙環·或三環基團係2_去曱葙基，其可具有位 於向外位置上之自由鍵，亦可具有位於向内位置上之自由鍵、2-雙環[3·2·1]辛基、1-金剛烧基、2·金剛烧基與去曱金剛烧基，例如 3-去曱金剛烷基。以^及2-金剛烷基為更佳。 本紙張尺度顧巾國國家榡<(CNS ) Α4規格（210'if97公董）

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 567184 Α7

經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 (cvcu)-芳基為’例如，苯基、萘基、聯苯基、蒽基或第基， 而以1-萘基、2·萘基，且尤其以苯基為較佳。芳基，特別是苯基， 可經相同或相異選自(d-C8成基，特別是(c卜c4)_烧基、(Cl_c吵 烧氧基，特別是(Ci_C4)_烷氧基、鹵素如氟、氣與溴、硝基、胺 基、三氟甲基、Μ基、亞甲二氧基、氰基、練基、胺幾基、(Cl_C4)_ 烷氧羰基、苯基、苯氧基、节基、苄氧基、（R8〇)2p(0)_、 (R80)2P(0)_0-、四唑基之取代基一或多取代，較佳地經一、二 或三取代。同樣應用於，例如，諸如芳烷基或芳羰基之基團亦然。 方烧基為’尤其是’辛基以及1_與2-萘甲基、2-、3-與4-聯苯曱 基、及9-苐曱基，其亦可經取代。經取代之芳烷基為，例如，於 芳基部份上經一或多個(d-Cg)-烷基，特別是(Ci-CW-烷基取代之 苄基及萘曱基，例如2-、3-與4-甲基苄基、4-異丁基苄基、4-第 二-丁基午基、4-辛基辛基、3,5-二甲基午基、五甲基午基、2-、3-、 4-、5-、6-、7-與 8-曱-1·萘曱基、1-、3-、4-、5-、6-、7-與 8-甲·» 2-萘曱基，或於芳基部份上經一或多個(d-Cs)-烷氧基，特別是 ((^(4)-烷氧基取代之苄基及萘甲基，例如4-甲氧基苄基、4_新 戊氧基苄基、3,5_二曱氧基苄基、3,4-亞曱二氧基苄基、2,3,4-三 甲氧基卞基，及其他2-、3-與4-琐基+基、_卞基，例如2-、 與4-氯-及2·、3·與4-氟苄基、3,4-二氣苄基、五氟苄基、三貌甲 基苄基，例如3-與4-三氟曱基苄基或3,5-雙(三敗甲基)苄基。然 而，經取代之芳烷基亦可具有不同取代基。吡啶基之實例為比 ϋ定基、3-吼咬基與4-吼唆基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

567184 五、發明説明（从） 於經單取代之苯基中，取代基可位於2_、3·或4-位置上，而 以3_及4-位置為較佳。若苯基經二取代，則取代基可位於相對於 另一個之1，2_、1，3_或1，4_位置上。因此，經二取代之苯基可於相 對於鍵聯部位之2,3_位置、2,4-位置、2,5·位置、2,6-位置、3,4-位 置或3,5-位置上經取代。較佳地，於經二取代之苯基基團中，該 二個基團係排列於相對於鍵聯部位之3_及4-位置上。於經三次取 代之苯基中，取代基可位於例如2,3,4-位置、2,3,5-位置、2,4,5-位 置、2,4,6-位置、2,3,6_位置或3,4,5-位置，相同地亦適用於伸苯基， 例如其可為1，4-伸苯基或1，3-伸苯基。 特定而言’伸苯基-CV0烷基為伸苯基甲基(_C6H4_cHr)及伸苯 基乙基，伸烷基為亞甲基苯基(_CH2_C6lv)，伸苯基_C26烯基 為伸苯基乙烯基及伸苯基丙烯基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 雜芳基為具有5至14員環原子之單或多環系芳基，其含有i 至5個雜原子作為環成員，雜原子之例為N、0及S，若含有多 個雜原子，雜原子可為相同或相異；雜芳基亦可為單或多次取代， 且；單、一或二次取代，取代基為相同或相異且選自c18烧基(特 別是CM烷基）、Cls烷氧基(特別是cM烷氧基）、_素、硝基、 胺基、三IL甲基、經基、亞甲二氧基、伸乙二氧基、氰基、絲 羰基、胺基羰基、CM烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧 基、_)2P⑼、、时基。健地雜^為具有 -、二、三或四個（特別是-至三個）相同或相異且選自氮、氧 及硫之單或雙環綺環，且其可_自下狀取代基行一至 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS )八4規格（21〇><297公釐 567184 五 發明説明（2Γ) Α7 Β7 丨 WM I 中利 i換。 π丨津·溲 〇丨师:、 換，例如於胺基酸中，中央單元 \ Η \ 係經\ Τ > / 0 / 亞胺基酸之適宜基團為，尤其，選自下列之基團： ♦各咬-2-舰，六氫吼咬_續酸；^化氣異啥㈣魂酸； ^氳異«-3__ ;八氫令朵·2脅酸；十氫柯_域酸；八氫 環戊烧并[bH洛-2-舰；2.氮雙環[2 2 2]辛烧士敌酸；2-氮雙環 [2.2.1]庚烧-3-麵；2-氮雙環[3丄0]己烧_3_羧酸；域螺[44]壬搞 -3-竣酸，2·氮螺[4.5]癸烧-3-竣酸；螺(雙環[121]庚烧-2,3』比咯0定 5-幾8复，螺(雙環[2·2·2]辛烧-2,3_ti比略咬·5邊g复;2_氮三環[4.3〇16,9 癸院·3_叛酸，十氫環庚烧并问咄略J邊酸；十氫環辛烧并[c]吡 咯-2-羧酸；八氫環戊烷并[c]吡咯_2_羧酸；八氫異吲哚小羧酸； 2,3,3a，4,6a_六氫環戊烷并问吡咯_2_羧酸；2,3,3\4,5,7心六氫吲咕_ 2-羧酸，四氫嗔嗤·4_敌酸；異u号嗤咬_3邊g曼；吼+ 定·3_叛酸；美 基吡咯啶-2-羧酸，其皆可視需要經取代（參見下列分子 經濟部中央檩準局員工消費合作衽印製 6— α 觸 〇 c

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N丨 s’'i··^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） «τι 567184 A7 *------ 五、發明説明（/σ ) R為烷基、Cp環烷基或苄基，特別是甲基； b、c、d及e為1，且f及g為〇; 土 h為〇 ; ，及其生 以其所有力讀㈣_歧其__之齡物存在 理上可忍受之鹽類。 於此系列中，更佳之式I化合物為該等式中Rll為Rl2a、Rl2a_c〇、 ’-〇·〇)、Rl2b_co、Rl2b_cs 或 Rl2a_s(〇)2，特別宜為 Rl2a、Ri2a_ CO、R12a_0-C0、R12b_CO 或 R12a-S(〇)2 ; R、k。烷基、匕8烯基、。28炔基、。如環烷基、& μ環烷基_ Cl·8烧基、選擇地經取代之cW4芳基、於芳基上可經選擇地取 代之芳基义·8烷基、選擇地經取代之C6i4雜芳基、於雜 芳基上可經選擇地取代之雜芳基-C18烷基或基團Rls ; R12b 為 R12a-NH; 以其所有的立體異構物型式及其任何比例之混合物存在，及其生 理上可忍受之鹽類。 非常特別較佳之式I化合物為該等，其中代表基團B之經取 代亞曱基或伸乙基基團，帶有選自(C^Cs)-烷基、（C2-C6)-烯基、 (C2_C6)·炔基、（C3_C8)·環烷基，尤其是(C5-C6)-環烷基、（c3-C8)-環院基-(Ci-C4)-烧基，尤其是(CyC6)-環烧基-((^<4)-烧基、視需 要經取代之(C6_C10)-芳基、視需要於芳基上經取代之(c6_c1〇)_芳 基-(C1-C4)-烧基、視需要經取代之雜芳基及視需要於雜芳基上經 取代之雜芳基-(CVC4)-烷基之基團做為取代基者，以其全部的 567184

五、發明説明（夕z) 對於將式π化合物與式in化合物、縮合之作，係有利地使 用炔烯化學材已知找合方法（參見，例如胡本_烕娜〇如_ Weyl)，有機化學之方法(Meth〇den加哪肪滅⑼Chemie)，卷— 與 15/2,喬治提姆出版(GeorgThiemeVerlag)，斯圖加特(Stuttgart)， 1974)。為達此目的’照例係需要於縮合期間藉由可逆性保護基， 將存在之非反應胺基保護。相同情形亦應用於未參與該反應之叛 基，較佳地使用(Ci-C^烷基、苄基或第三_丁基酯類。若所產生 之胺基仍以硝基或氰基表現，而僅於偶合作用後藉由氫化作用形 成時，則毋需胺基保護作用。經偶合作用後，將存在之保護基以 適宜方式去除。例如，N〇2基（胍基保護基）、苄氧羰基與苄基 酯類，可藉由氫化作用去除。第三-丁基類型之保護基，係於酸性 條件下裂解’而9-苐基甲氧幾基基團係藉由第二級胺類去除。 其中W為Rl-A-(R13)，Y為羰基且Z為N(R〇)之式I化合物 可’例如，藉由首先將式IV化合物 〇 R1- -----^ pi1專丨丨 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (IV)S 理 If人 於布契爾(Bucherer)反應中進行反應，而得到式v化合物

N—H (V) 中^! | ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（〇泌）八4規格（210>^97公羡） 5671¾ i肩 A7 ________B7 五、發明説明（β ) 其中，如同式IV中，Rl、RI3與A係如上述所定義（Η·Τ·布契 爾(Bucherer)，V.A·里柏(Lieb)，J. Prakt. Chem· 141(1934)，5)。然 後可藉由首先將式V化合物，例如與可將基團_B_G導入分子中 之烷化劑反應，而得到式VI化合物

0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Rl、Rl3、A、B與G係如上述所定義。式VI化合物與具式 RO-LG之第二種試劑，其中R〇具有如上所述之定義，且lg為 可經親核性取代之脫離基，例如函素，尤其是氣或溴、（Cl_c4)-烧氧基、視需要經取代之苯氧基或雜環類脫離基，例如咪唑基， 的反應產生相對應之式Π化合物。此等反應可以類似於習於該項 技藝人士所熟知之方法完成。是各別個案而定，在此於合成式I 化合物之所有步驟中，暫時將可能致使副反應或非所希望反應之 官能基’藉由習於該項技藝人士所已知應用於解決合成問題，之 保護基策略進行阻斷，可能係適當的。 若W為R1_A_CH==C，則此結構元件可，例如，藉由將醛類 與含有亞甲基之5-員環雜環，於對應於基團W之位置上，以類 本紙張靡用中國㉟晶π

Claims (1)

1. 56TO3I 公 一 * ·' Γ-/

   六、申請專利範圍 專利申請案第86116880號 ROC Patent Appln. No.8611880 修正之申請專利||圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. (I) (91年1月W日送呈） (Submitted on January ^(9 2001) 1. 一種式(Γ)之化合物

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中 R1 為 NC-、02N-或苯基-(CH2)〇-2-NH-C(=0)-NH-(CH2)g_2-，其中苯基係未經取代或經(CrC4)_烷基取 代； R2為苯基、聯苯基或萘基； R3 為(CrC4)-烷基； R4為氫或(CrC4)-烷基； R5 為-C(=0)-NH-CH(苯基)-COOH; R6為氫或(CrC4)-烷基； 以其立體異構物型式或任何比例之立體異構物混合物型式存 在，以及其生理上可忍受之鹽類； 99 > -------------------·--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 567184 A8 B8 C8 D8 Ψ 六、申請專利範圍 但是當同時地R1為氰基且R4為氫時，R5不為苯基或-CH2·苯基。 2_ —種製備如申請專利範圍第1項之式(Γ)化合物之方法，其 包括將式(ΙΓ)化合物與式(ΙΙΓ)化合物縮合

   Λ 0 (II，） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) § R5 I , -C—C—C OR6 \ (ΙΙΓ) ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1至R6係如申請專利範圍第1項中之定義，且G 為羥基羰基、（CrC6)-烷氧基羰基、活化之羧酸衍生物， 例如酸氣化物、活性酯類或混合之酸酐，或異氰酸根。 3. -種用於治療或預防白血球枯連及/或白血球移動呈現不欲 ，度之疾病或與VLA.4依存之_作用侧之疾病之醫 樂組成物，其係包含如申請專利範圍第丨項之式⑼匕合 物。 ° 4. -種用於抑制炎症之醫藥組成物，其係包含如申請專利範圍第 100 巧張尺度適财國@家鮮(CNS)A4規格— 297公釐） 90. 11. 2,000 訂---------線！ 567184 A8 B8 C8 D8 5. 六、申請專利範圍 1項之式(Γ)化合物及/或其生理上可忍受之鹽類。 一種用於治療或預防風濕性關節炎、炎性腸疾病、全身紅斑性 狼瘡、中樞神經系統之炎性病症、氣喘、過敏症、心血管病症、 動脈粥瘤硬化、再狹窄、糖尿病、用於預防器官移植之損害、 用於抑制腫瘤生長或腫瘤轉移、用於治療瘧疾、或用於抑制炎 症之醫藥組成物，其係包含如申請專利範圍第1項之式(1，)化 合物及/或其生理上可忍受之鹽類。 -—--------訂----------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 101 90. 11. 2,000