KR19980042459A - 백혈구 흡착 억제제 및 ｖｌａ-4 길항제로서의 헤테로사이클 - Google Patents
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Abstract
화학식 1의 화합물은 백혈구 흡착과 유주 억제제 및/또는 인테그린 그룹에 포함되는 흡착 수용체 VLA-4의 길항제이다. 본 발명은 화학식 1의 화합물의 용도 및 바람직하지 않는 정도의 백혈구 흡착 및/또는 백혈구 유주에 의해 유발되거나 이들과 관련되거나 VAL-4 수용체와 이들의 리간드와의 상호작용에 기초하는 세포-세포 또는 세포-매트릭스 상호작용이 관여하는 질환, 예를 들어, 염증 진행, 류마티스성 관절염 또는 알레르기성 질환을 치료하고 예방하기 위한, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이고 또한 이러한 질환에 사용되는 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가로 이는 신규한 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1
위의 화학식 1에서,
B, D, E, R, W, Y, Z, b, c, d, e, f 및 g는 청구항에서 정의한 바와 같다.
Description
본 발명은 백혈구 흡착 및 유주의 억제제 및/또는 인테그린 그룹에 포함되는 흡착 수용체 VLA-4의 길항제인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 용도 및, 바람직하지 않은 정도의 백혈구 흡착 및/또는 백혈구 유주에 의해 유발되거나 이들과 관련되거나 VLA-4 수용체와 이들의 리간드와의 상호작용에 기초하는 세포-세포 또는 세포-매트릭스 상호작용이 관여하는 질환, 예를 들어, 염증 진행, 류마티스성 관절염 또는 알레르기성 질환을 치료하거나 예방하기 위한, 이러한 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이고 또한 이러한 질환에 사용되는 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
인테그린은 세포-세포-결합 및 세포-세포외 매트릭스-결합 과정에서 중요한 역할을 담당하는 흡착 수용체의 그룹이다. 이들은 αβ-헤테로이량체 구조를 가지며, 광범위한 세포 분포 및 고도의 진화 보존성을 가진다. 인테그린에는 예를 들어, 피브리노겐의 RGD 서열과 특히 상호작용하는 혈소판상의 피브리노겐 수용체 또는 비트로넥틴 또는 오스테오폰틴의 RGD 서열과 특히 상호작용하는 파골세포상의 비트로넥틴이 포함된다. 인테그린은 3개의 주요 그룹, 즉 특히 면역계의 세포-세포 상호작용에 기인하는 LFA-1, Mac-1 및 p150/95가 대표적인 β2 아과, 및 대표적으로 세포외 매트릭스의 성분에 세포 흡착을 주로 조절하는 아과 β1 및 β3로 구분된다[참조: Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375]. 또한, VLA 단백질(매우 늦은(활성화) 항원)로 일컬어지는 β1 아과의 인테그린은 리간드로서 피브로넥틴, 콜라겐 및/또는 라미닌과 특이적으로 상호작용하는 6개 이상의 수용체를 포함한다. VLA 과내에서는 인테그린 VLA-4(α4β1)가 전형적이지 않아서 임파양 세포 및 골수 세포에 주로 한정되고, 이는 다수의 기타 세포와의 세포-세포 상호작용에 기인한다. 예를 들어, VLA-4는 사람 혈장 피브로넥틴(FN)의 헤파린 II-결합 단편과 T 및 B 임파구 세포와의 상호작용을 조절한다. 혈장 피브로넥틴의 헤파린 II-결합 단편과 VLA-4의 결합은 LDVP 서열과의 상호작용에 본질적으로 근거하고 있다. 피브리노겐 또는 비트로넥틴 수용체와 대조적으로, VLA-4는 전형적인 RGD-결합 인테그린이 아니다[참조: Kilger and Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347].
혈액내에서 순환하는 백혈구는 통상적으로 혈관을 연결하는 혈관 내피 세포에 대해 낮은 친화성만을 나타낸다. 염증 조직으로부터 방출되는 사이토킨은 내피 세포를 활성화시키기 때문에 다수의 세포 표면 항원을 발현시킨다. 여기에는 예를 들어 특히 호중구을 결합시키는 흡착 분자 ELAM-1(내피 세포 흡착 분자-1; 또한 E-셀렉틴으로 명명된다), 백혈구상의 LFA-1(백혈구 기능-관련된 항원 1)과 상호작용하는 ICAM-1(세포내 흡착 분자-1), 및 여러 가지 백혈구, 특히 임파구를 결합시키는 VCAM-1(혈관 세포 흡착 분자-1)이 포함된다[참조: Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203]. ICAM-1과 마찬가지로 VCAM-1은 면역글로불린 유전자 상과(superfamily)의 구성원이다. VCAM-1(INCAM-110으로 최초 알려짐)은 TNF 및 IL-1과 같은 염증 사이토킨 및 지다당류(LPS)에 의해 내피 세포상에서 유도되는 흡착 분자로서 확인되었다. 엘리스 등[참조: Cell 1990, 60, 577]은 VLA-4 및 VCAM-1이 활성화된 내피세포에 임파구의 흡착을 매개하는 수용체-리간드 쌍을 형성한다고 제시하였다. VLA-4에 VCAM-1의 결합은 RGD 서열과 VLA-4의 상호작용에 기인하여 발생하지 않으며, 이와 같은 것은 VCAM-1에 함유되어 있다[참조: Bergelson et al., Current Biology 1995, 5, 615]. 그러나, VLA-4가 다른 백혈구상에서 발생하고, 임파구가 아닌 백혈구의 흡착은 또한 VCAM-1/VLA-4 흡착 기작에 의해 매개된다. 따라서, VLA-4는 리간드 VCAM-1 및 피브로넥틴에 의한 세포-세포 상호작용 및 세포-세포외 매트릭스 상호작용에 있어서 중요한 역할을 담당하는 β1 인테그린 수용체의 개별적인 예를 나타낸다.
사이토킨 유발 흡착 분자는 혈관외 조직 영역으로의 백혈구 동원에 있어서 중요한 역할을 담당한다. 백혈구는 내피 세포의 표면상에서 발현되고 백혈구 세포 표면 단백질 또는 단백질 복합체(수용체)(용어 리간드 및 수용체는 또한 역으로 사용될 수 있다)에 대한 리간드로서 사용되는 세포 흡착 분자에 의해 염증 조직 영역으로 보충된다. 혈액으로부터의 백혈구는 먼저 내피 세포에 흡착되어 활막으로 유주될 수 있다. VCAM-1은 인테그린 VLA-4(α4β1)를 포함하는 세포, 예를 들어 호산구, T 및 B 임파구, 단핵구 또는 호중구에 결합하기 때문에, VCAM-1 및 VCAM-1/VLA-4 기작은 혈액 스트림에서 감염 및 염증 병소 부분으로 이러한 세포를 보충하는 기능을 한다[참조: Elices et al., Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz et al., J. Exp. Med. 1996, 183, 2175].
VCAM-1/VLA-4 흡착 기작은 다수의 생리학적 및 병리학적 과정과 관련되어 있다. 사이토킨 유발 내피와 무관하게, VCAM-1은 또한 특히 골수아구, 임파구 수지상 세포 및 조직 마크로파지, 류마티스성 활막, 사이토킨 자극 신경 세포, 보우만 캡슐의 측막 내피 세포, 신장 관상 내막, 심장 및 신장 이식 거부시 염증 조직 및 이식-대-숙주 질환에서의 장 조직에 의해 발현된다. 또한, VCAM-1은 래빗 모델의 초기 아테롬성 동맥경화증 플라크에 상응하는 동맥 내피의 조직 부분에서 발현되는 것으로 밝혀졌다. 게다가, VCAM-1은 사람 림프절의 포상 수지상 세포상에 발현되고, 예를 들어 마우스에서 골수 세포 기질상에서 발견되었다. 후자의 발견은 B-세포 성장에 있어서 VCAM-1가 작용함을 나타낸다. 조혈 세포 기원과 무관하게, VLA-4는 또한 예를 들어 흑색종 세포주에서 발견되었고, VCAM-1/VLA-4 흡착 기작은 이와 같은 종양의 전이와 관련된다[참조: Rice et al., Science 1989, 246, 1303].
VCAM-1이 생체내에서 내피 세포상에서 발생하고 생체내에서의 형태가 지배적인 주요 형태는 VCAM-7D로 명명되는데, 이는 7개의 면역글로불린 도메인을 포함한다. 도메인 4, 5 및 6은 도메인 1, 2 및 3과 아미노산 서열이 유사하다. 4번째 도메인은 또 다른 형태로 이동되는데, 이는 또 다른 스플라이싱에 의해 본원에서 VCAM-6D로 명명된 6개의 도메인으로 구성되어 있다. 또한, VCAM-6D는 VLA-4-발현 세포를 결합시킬 수 있다.
VLA-4, VCAM-1, 인테그린 및 흡착 단백질은 예를 들어 문헌[참조: Kilger and Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, p. 79; Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379]에 상세히 기술되어 있다.
예를 들어 감염, 염증 또는 아테롬성 동맥경화증에서 중요한 세포 흡착 과정에 있어서 VCAM-1/VLA-4 기작의 역할에 기인하여, 이들 흡착 과정에서의 간섭에 의해 질환, 특히 염증을 조절하려는 시도가 있어왔다[참조: Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203]. 이를 수행하는 방법은 VLA-4에 대한 단클론 항체를 사용하는 것이다. VLA-4 길항제로서 VCAM-1과 VLA-4의 상호작용을 차단하는 이와 같은 형태의 단클론 항체(mAB)가 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어 항-VLA-4 mAB HP2/1 및 HP1/3은 사람 제대 내피 세포 및 VCAM-1-형질감염된 COS 세포에 VLA-1-발현 라모스 세포(B-세포-유사 세포)의 흡착을 억제시킨다. 마찬가지로, 항-VCAM-1 mAB 4B9는 VCAM-6D 및 VCAM-7D를 발현시키는 유전자로 형질감염된 COS 세포에 라모스 세포, 주르캇 세포(T-세포-유사 세포) 및 HL60 세포(과립구-유사 세포)의 흡착을 억제시킨다. VLA-4의 α4 아단위에 대한 항체를 사용한 생체내 데이터는 활액 내피 세포에 임파구의 흡착, 즉 류마티스성 관절염에 관여하는 흡착이 차단됨을 시사한다[참조: van Dinther-Janssen et al., J. Immunol. 1991, 147, 4207].
실험적 자가면역 뇌척수염은 항-α4 mAB에 의해 억제될 수 있음이 생체내 실험으로 밝혀졌다. 마찬가지로, 백혈구의 염증 병변으로의 유주는 VLA-4의 α4 쇄에 대한 단클론 항체에 의해 차단된다. 또한, 항체에 의한 VLA-4-의존성 흡착 기작의 영향을 천식 모델에서 조사하여 염증 폐 조직에서 백혈구의 보충에 대한 VLA-4의 역할을 조사한다[참조: 미국 특허원 제07/821,768호; 유럽 특허원 제626 861호]. 항-VLA-4 항체의 투여는 알레르기성 양에서 후기 반응 및 기관지 과반응을 억제시킨다.
또한, VLA-4-의존성 세포 흡착 기작은 염증성 대장 질환(IBD)의 영장류 모델에서 연구된다. 사람의 궤양성 대장염에 상응하는 이 모델에 있어서, 항-VLA-4 항체의 투여는 급성 염증을 현저히 감소시킨다.
게다가, VLA-4-의존성 세포 흡착이 다음 만성 염증 과정을 포함하는 다음 임상 질환에서 작용한다는 것을 제시할 수 있다: 류마티스성 관절염[참조: Cronstein and Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405], 당뇨병[참조: Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494], 전신성 홍반성루푸스[참조: Takeuchi et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008], 지연성 알레르기(유형 IV 알레르기)[참조: Elices et al., Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, p.77], 다발성 경화증[참조: Yednock et al., Nature 1992, 356, 63], 말라리아[참조: Ockenhouse et al., J. Exp. Med. 1992, 176, 1183], 아테롬성 동맥경화증[참조: Obrien et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 945], 이식[참조: Isobe et al., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867-868], 각종 악성 종양, 예를 들어 흑색종[참조: Renkonen et al., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763], 임파종[참조: Freedman et al., Blood 1992, 79, 206] 및 기타 종양[참조: Albelda et al., J. Cell Biol. 1991, 114, 1059].
따라서, 적합한 길항제에 의해 차단되는 VLA-4는 특히 예를 들어 천식 및 IBD를 포함하는 각종 염증 질환를 치료하기 위한 효과적인 치료 가능성을 제공한다. 이미 상술된 바와 같이, 이러한 류마티스성 관절염을 치료하기 위한 VLA-4 길항제는, 혈액으로부터의 백혈구가 먼저 내피 세포에 흡착되야만 활막으로 유주될 수 있다는 사실과 VLA-4 수용체가 이 흡착에 관여한다는 사실에서 특히 상관성이 있다. VCAM-1이 내피 세포상에서 염증 제제에 의해 유발된다는 사실[참조: Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907] 및 감염 및 염증 병변 부위로의 각종 백혈구 동원은 상기 언급된 바와 같다. 이러한 관점에서, T 세포는 주로 LFA-1/ICAM-1 및 VLA-4/VCAM-1 흡착 기작에 의해 활성화된 내피에 흡착한다[참조: Springer, Cell 1994, 76, 301]. 대부분의 활막 T 세포의 경우, VCAM-1에 대한 VLA-4의 결합력은 류마티스성 관절염에서 증가된다[참조: Postigo et al., J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445]. 또한, 피브로넥틴에 활막 T 세포의 흡착이 증가되었다[참조: Laffon et al., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret et al., J. Immunol. 1992, 149, 1424]. 또한, VLA-4는 류마티스성 활막의 T 임파구상에서 이의 발현 과정과 이의 기능 모두를 상향 조절한다. 이의 생리학적 리간드 VCAM-1 및 피브로넥틴에 대한 VLA-4의 결합 차단은 관절 염증 과정의 효과적인 예방 또는 완화를 가능케 한다. 또한, 이것은 보조 관절염을 앓는 루이스 랫트에 대해 항체 HP2/1을 사용한 실험에 의해 확인되고, 질환을 효과적으로 예방하는 것으로 관찰되었다[참조: Barbadillo et al., Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427]. 따라서, VLA-4는 중요한 치료학적 표적 분자이다.
상술된 VLA-4 항체 및 VLA-4 길항제로서의 항체의 용도는 특허원 WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 및 WO-A-95/19790에 기술되어 있다. 특허원 WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 및 WO-A-96/20216에는 펩타이드 화합물이 VLA-4 길항제로서 기술되어 있다. 그러나, 약제로서 항체 및 펩타이드 화합물의 용도는 단점, 예를 들어 경구 이용성의 결핍, 장기간 사용에 따른 용이한 퇴화 또는 면역원 작용이 있으며, 따라서 치료 및 예방에 사용하기 위한 특성이 바람직한 VLA-4 길항제가 요구되고 있다.
WO-A-95/14008에는 분자의 N-말단에서 아미노, 아미디노 또는 구아니디노 작용기를 가지며 혈소판 응고 억제 활성을 가지는 치환된 5원 환 헤테로사이클이 기술되어 있다. 독일 특허원 제19635522.2호에는 골 흡수 억제제인 헤테로사이클이 또한 기술되어 있다. 그러나, 독일 특허원 제19635522.2호에 기술되어 있는 화합물이 VLA-4 길항제이고 백혈구의 흡착을 억제한다는 사실은 밝혀졌다. 놀랍게도, 본 발명에 이르러 독일 특허원 제19635522.2호에 기술되어 있는 화합물이 백혈구 흡착 억제제이고 VLA-4 길항제임이 밝혀졌다.
백혈구 흡착 및/또는 백혈구 유주 억제 또는 VLA-4 수용체 억제용 약제, 즉, 백혈구 흡착 및/또는 백혈구 유주 정도가 바람직하지 않은 질환 또는 VLA-4 의존성 흡착 과정이 관여하는 질환, 예를 들어, 염증 질환을 치료하거나 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 화합물의 모든 입체이성체 형태와 임의의 비율의 이의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염, 및 이러한 유형의 질환의 치료 및 예방에 있어서의 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 1
위의 화학식 1에서,
W는 R1-A-C(R13) 또는 R1-A-CH=C이고,
Y는 카보닐, 티오카보닐 또는 메틸렌 그룹이며,
Z는 N(R0), 산소, 황 또는 메틸렌 그룹이고,
A는 (C1-C6)-알킬렌, (C3-C12)-사이클로알킬렌, (C1-C6)-알킬렌-(C3-C12)-사이클로알킬, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌페닐, (C1-C6)-알킬렌페닐-(C1-C6)-알킬 및 페닐렌-(C2-C6)-알케닐로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이거나 질소원자를 1개 또는 2개 함유할 수 있고 (C1-C6)-알킬 또는 이중결합 산소 또는 황으로 일치환되거나 이치환될 수 있는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 환의 2가 라디칼이며,
B는 (C1-C6)-알킬렌, (C2-C6)-알케닐렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알킬렌페닐로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼(여기서, 2가 (C1-C6)-알킬렌 라디칼은 치환되지 않거나 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼로 치환될 수 있다)이고,
D는 C(R2)(R3), N(R3) 또는 CH=C(R3)이며,
E는 테트라졸릴, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2또는 R10CO이고,
R은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며,
R0은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, CHO, (C1-C8)-알킬-CO, (C3-C12)-사이클로알킬-CO, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-CO, (C6-C12)-비사이클로알킬-CO, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-CO, (C6-C12)-트리사이클로알킬-CO, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-CO, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-CO, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-CO, 임의로 치환된 헤테로아릴-CO, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-CO, (C1-C8)-알킬-S(O)n, (C3-C12)-사이클로알킬-S(O)n, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, (C6-C12)-비사이클로알킬-S(O)n, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, (C6-C12)-트리사이클로알킬-S(O)n, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)n, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-S(O)n, 임의로 치환된 헤테로아릴-S(O)n또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-S(O)n(여기서, n은 1 또는 2이다)이고,
R1은 수소, 불소로 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 R21-((C6-C14)-아릴), 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (R21-((C6-C14)-아릴))-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het-, Het-(C1-C8)-알킬 또는 라디칼 R21O-, R22O-NH-, R21O-N(R23)-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-알킬)-N(R26)-, R27C(O)-NH-, R21C(O)-N(R23)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R28N(R21)-C(O)-, R21O-N=, O= 및 S= 중의 하나이며,
R2는 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고,
R3은 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C2-C8)-알케닐카보닐, (C2-C8)-알키닐카보닐, 피리딜, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15또는 CONHR15이며,
R4는 수소이거나, 하이드록실, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노카보닐, 아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐, 아미노, 머캅토, (C1-C18)-알콕시, (C1-C18)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, HOS(O)2-(C1-C3)-알킬, R9NHS(O)2-(C1-C3)-알킬, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-알킬, 테트라졸릴-(C1-C3)-알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 라디칼 R5로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C28)-알킬이고,
R5는 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 방향족일 수 있고 부분적으로 수소화되거나 완전히 수소화될 수 있으며 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수 있는 모노- 또는 비사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환, 라디칼 R6또는 라디칼 R6CO-(여기서, 아릴 라디칼과, 이와 독립적으로, 헤테로사이클릭 라디칼은 (C1-C18)-알킬, (C1-C18)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며,
R6은 R7R8N, R7O 또는 R7S이거나, 아미노산 측쇄, 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수도 있는 디펩타이드 라디칼 및 이의 에스테르와 아미드(여기서, 수소 또는 하이드록시메틸은 임의로 유리 작용성 그룹의 위치에 있을 수 있고/있거나 유리 작용성 그룹은 펩타이드 화학에서의 통상적인 보호 그룹으로 보호할 수 있다)이고,
R7은 수소, (C1-C18)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C1-C18)-알킬카보닐, (C1-C18)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C18)-알킬옥시카보닐[여기서, 알킬 그룹은 아미노 그룹으로 임의로 치환될 수 있고/있거나 아릴 라디칼은 (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환 또는 다치환, 바람직하게는 일치환될 수 있거나 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수도 있는 디펩타이드 라디칼이다]이며,
R8은 수소, (C1-C18)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고,
R9는 수소, 아미노카보닐, (C1-C18)-알킬아미노카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬아미노카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴아미노카보닐, (C1-C18)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,
R10은 하이드록실, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노 또는 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노이고,
R11은 수소, (C1-C18)-알킬, R12CO, R12aCS, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)2, (C1-C18)-알킬-S(O)2, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R9NHS(O)2또는 라디칼 R15이며,
R12는 수소, (C1-C18)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의로 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 라디칼 R15, 라디칼 R15-O-, 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노, (C2-C8)-알케닐아미노, (C2-C8)-알키닐아미노, (C3-C12)-사이클로알킬아미노, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬아미노, 라디칼 R15-NH-, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-NH, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-NH, 임의로 치환된 헤테로아릴-NH 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-NH이고,
R12a는 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노, (C2-C8)-알케닐아미노, (C2-C8)-알키닐아미노, (C3-C12)-사이클로알킬아미노, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬아미노, 라디칼 R15-NH-, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-NH, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-NH, 임의로 치환된 헤테로아릴-NH 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-NH이며,
R13은 수소, (C1-C6)-알킬, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고,
R15는 R16-(C1-C6)-알킬 또는 R16이며,
R16은 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수도 있으며 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수도 있는 6원 내지 24원 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이고,
R21은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있고 라디칼 R21은 여러번 존재할 경우 동일하거나 상이할 수 있다)이며,
R22는 (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고,
R23은 (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며,
R24는 (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고,
R25는 R23과 동일하며(여기서, 라디칼 R25는 동일하거나 상이할 수 있다),
R26은 R21과 동일하거나 HO-((C1-C8)-알킬)(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고,
R27은 수소, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며,
R28은 라디칼 R21-, R21O-, R26N(R26)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, ((C1-C18)-알킬-O-C(O)-((C1-C6)-알킬)-O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)-, R21N(R21)-C(=N(R21))- 및 R21C(O)-N(R21)- 중의 하나이고,
Het는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 환 구성원으로서 함유하고 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환될 수 있는 모노- 또는 폴리사이클릭 4원 내지 14원 방향족 또는 비방향족 환이며,
b, c, d 및 f는 서로 독립적으로 0 또는 1이고, 단 모두 동시에 0일 수는 없고,
e, g 및 h는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 또한, 이들이 치환체를 포함하거나 다른 라디칼의 치환체로서 존재하는 경우, 이들은 예를 들어, 알콕시, 알콕시카보닐 또는 아르알킬 라디칼에 적용된다. 동일하게 알킬렌 라디칼에 적용된다. 적합한 (C1-C28)-알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 노나데실, 에이코실, 도코실, 트리코실, 펜타코실, 헥사코실, 헵타코실, 옥타코실, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,3,5-트리메틸헥실, 2급-부틸, 3급-부틸, 3급-펜틸이다. 바람직한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸이다. 알킬렌 라디칼의 예는 메틸렌, 에틸렌, 트리-, 테트라-, 펜타- 및 헥사메틸렌 또는 알킬 라디칼로 치환된 메틸렌, 예를 들어 메틸 그룹, 에틸 그룹, 이소프로필 그룹, 이소부틸 그룹 또는 3급-부틸 그룹으로 치환된 메틸렌이다.
알케닐 및 알케닐렌 라디칼 및 알키닐 라디칼은 또한 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알케닐 라디칼의 예는 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 부테닐, 3-메틸-2-부테닐이고, 알케닐렌 라디칼의 예는 비닐렌 또는 프로페닐렌이며, 알키닐 라디칼의 예는 에티닐, 1-프로피닐 또는 프로파르길이다.
사이클로알킬 라디칼은 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실 및 사이클로도데실이지만, 이는 또한 예를 들어 (C1-C4)-알킬로 치환된다. 언급될 수 있는 치환된 사이클로알킬 라디칼의 예는 4-메틸사이클로헥실 및 2,3-디메틸사이클로펜틸이다. 동일하게 사이클로알킬렌 라디칼에 적용된다.
6원 내지 24원 비사이클릭 및 트리사이클릭 라디칼 R16은 비사이클릭 시스템 또는 트리사이클릭 시스템으로부터 수소원자를 제거함으로써 통상적으로 수득된다. 이들이 근거하는 비사이클릭 시스템 및 트리사이클릭 시스템은 환 구성원으로서 탄소 원자만을 함유할 수 있다. 즉, 이들은 비사이클로알칸 또는 트리사이클로알칸일 수 있으나, 또한 이들은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수 있다. 즉, 이들은 아자-, 옥사- 및 티아비사이클로- 및 -트리사이클로알칸일 수 있다. 헤테로 원자가 존재하는 경우, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로 원자, 특히 질소 또는 산소원자가 존재한다. 헤테로 원자는 비- 또는 트리사이클릭 구조중에 모든 목적하는 위치를 가정할 수 있으며, 이들은 브릿지 중에 위치하거나, 질소원자의 경우에는 또한 브릿지 헤드에 위치할 수 있다. 비사이클로- 및 트리사이클로알칸 모두 및 이들의 헤테로사이클릭 동족체는 완전히 포화되거나 하나 이상의 이중결합을 함유할 수 있다. 이들은 바람직하게는 1 또는 2개의 이중결합을 함유하거나, 특히 완전히 포화된다. 비사이클로알칸 및 트리사이클로알칸 모두 및 헤테로사이클릭 동족체 및 포화된 것 및 불포화된 것들 모두는 치환되지 않거나 하나 이상의 옥소 그룹 및/또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 그룹, 예를 들어 메틸 또는 이소프로필 그룹, 바람직하게는 메틸 그룹으로 임의의 목적하는 적합한 위치에서 치환될 수 있다. 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼의 유리 결합은 분자의 임의의 목적하는 위치에 위치할 수 있고, 따라서 이 라디칼은 브릿지 헤드 원자 또는 브릿지 중의 원자에 의해 결합할 수 있다. 또한, 유리 결합은 임의의 목적하는 입체화학 위치, 예를 들어 엑소 또는 엔도 위치에 위치할 수 있다.
비사이클릭 라디칼이 유도되는 비사이클릭 환 시스템 골격 구조의 예는 노르보르난(=비사이클로[2.2.1]헵탄), 비사이클로[2.2.2]옥탄 및 비사이클로[3.2.1]옥탄이고, 불포화되거나 치환된 시스템 또는 헤테로 원자를 함유하는 시스템은 7-아자비사이클로[2.2.1]-헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔 및 캄포르(=1,7,7-트리메틸-2-옥소비사이클로[2.2.1]헵탄)이다.
트리사이클릭 라디칼이 유도될 수 있는 시스템의 예는 트위스탄(=트리사이클로[4.4.0.03,8]데칸), 아다만탄(=트리사이클로[3.3.1.13,7]-데칸), 노르아다만탄(=트리사이클로[3.3.1.03,7]노난), 트리사이클로[2.2.1.02,6]-헵탄, 트리사이클로[5.3.2.04,9]도데칸, 트리사이클로[5.4.0.0.2,9]운데칸 또는 트리사이클로[5.5.1.03,11]트리데칸이다.
바람직하게는, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼은 브릿지된 시스템 또는 트리사이클릭 시스템, 즉 환이 함께 2개 이상의 원자를 가지는 시스템으로부터 유도된다. 6원 내지 18원 환을 갖는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이 또한 바람직하고, 7원 내지 12원 환을 갖는 것이 특히 바람직하다.
구체적으로 특히 바람직한 비사이클릭 및 트리사이클릭 라디칼은 2-노르보르닐 라디칼, 엑소 위치에 유리 결합을 갖는 것 및 엔도 위치에 유리 결합을 갖는 것 모두, 2-비사이클로[3.2.1]옥틸 라디칼, 1-아다만틸 라디칼, 2-아다만틸 라디칼 및 노르아다만틸 라디칼, 예를 들어 3-노르아다만틸 라디칼이다. 1-아다만틸 및 2-아다만틸 라디칼이 더욱 바람직하다.
(C6-C14)-아릴 그룹은 예를 들어 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 안트릴 또는 플루오레닐인데, 1-나프틸, 2-나프틸 및 특히 페닐이 바람직하다. 아릴 라디칼, 특히 페닐 라디칼은 (C1-C8)-알킬, 특히 (C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 특히 (C1-C4)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 시아노, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, (R8O)2P(O), (R8O)2P(O)-O-, 테트라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환되거나 다치환, 바람직하게는 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다. 동일하게 예를 들어 아르알킬 또는 아릴카보닐과 같은 라디칼에도 적용된다. 아르알킬 라디칼은 특히 벤질뿐만 아니라 또한 치환될 수 있는 1-, 2-나프틸메틸, 2-, 3- 및 4-비페닐릴메틸 및 9-플루오레닐메틸이다. 치환된 아르알킬 라디칼은 예를 들어 하나 이상의 (C1-C8)-알킬 라디칼, 특히 (C1-C4)-알킬 라디칼로 아릴 잔기가 치환된 벤질 및 나프틸메틸, 예를 들어 2-, 3- 및 4-메틸벤질, 4-이소부틸벤질, 4-3급-부틸벤질, 4-옥틸벤질, 3,5-디메틸벤질, 펜타메틸벤질, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-메틸-1-나프틸메틸, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-메틸-2-나프틸메틸이거나, 하나 이상의 (C1-C8)-알콕시 라디칼, 특히 (C1-C4)-알콕시 라디칼로 아릴 잔기가 치환된 벤질 및 나프틸메틸, 예를 들어 4-메톡시벤질, 4-네오펜틸옥시벤질, 3,5-디메톡시벤질, 3,4-메틸렌디옥시벤질, 2,3,4-트리메톡시벤질이며, 또한 2-, 3- 및 4-니트로벤질, 할로벤질, 예를 들어 2-, 3- 및 4-클로로- 및 2, 3- 및 4-플루오로벤질, 3,4-디클로로벤질, 펜타플루오로벤질, 트리플루오로메틸벤질, 예를 들어 3- 및 4-트리플루오로메틸벤질 또는 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질이다. 그러나, 치환된 알킬 하디칼은 상이한 치환체를 가질 수 있다. 피리딜의 예는 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이다.
일치환된 페닐 라디칼에 있어서, 치환체는 2-, 3- 또는 4-위치에 위치할 수 있으며, 3- 및 4-위치가 바람직하다. 페닐이 비치환되는 경우, 치환체는 서로에 대하여 1,2-, 1,3- 또는 1,4-위치에 존재할 수 있다. 따라서, 치환되지 않은 페닐은 결합 위치에 대하여 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에서 치환될 수 있다. 바람직하게는, 치환되지 않은 페닐 라디칼에 있어서, 2개의 치환체는 결합 부위에 대해서 3위치 및 4위치에 정렬된다. 예를 들어 1,4-페닐렌 또는 1,3-페닐렌으로서 존재할 수 있는 페닐렌 라디칼에 동일하게 적용된다.
페닐렌-(C1-C6)-알킬은 특히 페닐렌메틸(-C6C4-CH2-) 및 페닐렌에틸이고, (C1-C6)-알킬렌펜닐은 특히 메틸렌페닐(-CH2-C6H4-)이다. 페닐렌-(C2-C6)-알케닐은 특히 페닐렌에테닐 및 페닐렌프로페닐이다.
헤테로아릴은 5원 내지 14원 환을 가지는 모노- 또는 폴리사이클릭 방향족 라디칼인데, 환 원으로서 1 내지 5개의 헤테로 원자를 함유한다. 헤테로 원자의 예는 N, O 및 S이다. 여러개의 헤테로 원자를 함유하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 헤테로아릴 라디칼은 (C1-C8)-알킬, 특히 (C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 특히 (C1-C4)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 시아노, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, (R8O)2P(O), (R8O)2P(O)-O-, 테트라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환되거나 다치환, 바람직하게는 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4, 특히 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하고 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 불소, 염소, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록실, (C1-C4)-알콕시카보닐, 페닐, 페녹시, 벤질옥시 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4, 특히 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 모노- 또는 비사이클릭 방향족 라디칼이다. 특히 바람직하게는, 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하고 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 페닐, 페녹시, 벤질옥시 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있는 5원 내지 10원 환, 특히 5 내지 6원 모노사이클릭 방향족 라디칼을 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 라디칼이다.
Het는 방향족 헤테로사이클을 포함하고, 이들이 환 원의 수와 헤테로 원자에 대해서 Het의 정의하에 정의된 바와 같으면 헤테로아릴을 나타내는 그룹도 포함한다. 그러나, 또한 Het은 완전히 포화되거나 환 시스템에 하나 이상의 이중결합을 함유하는 비방향족 헤테로사이클을 포함한다. Het는 예를 들어 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C8)-알킬, 특히 (C1-C4)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C8)-아릴, (C1-C8-)-알콕시, 특히 (C1-C4)-알콕시, 임의로 치환된 페녹시, 벤질옥시, 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C8)-알킬아미노, 디-((C1-C8)-알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 시아노, 하이드록실카보닐, 아미노카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐에 의해, 일반적으로 에스테르 그룹, 아실 그룹, (R8O)2P(O), (R8O)2P(O)-O-, 옥소, 디옥소(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)으로 질소원자 및/또는 탄소원자가 치환될 수 있다.
모노사이클릭 또는 비사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환을 나타내는 헤테로사이클은 방향족이거나 부분적 또는 완전히 포화된 것일 수 있으며, 특히 질소원자가 (C1-C7)-알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸, 페닐 또는 페닐-(C1-C4)-알킬, 예를 들어 벤질로 치환되고/되거나 하나 이상의 탄소원자가 (C1-C4)-알킬, 할로겐, 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, 예를 들어 메톡시, 페닐-(C1-C4)-알콕시, 예를 들어 벤질옥시 또는 옥소로 치환될 수 있다.
그룹 헤테로아릴 또는 모노- 또는 비사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환을 기본으로 할 수 있는 헤테로사이클의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 테트라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 프탈아진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, β-카볼린 또는 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 이들 헤테로사이클의 유도체이다. 또한, 질소 헤테로사이클이 N-옥사이드로서 존재할 수 있다.
헤테로아릴을 나타낼 수 있는 라디칼 또는 모노- 또는 비사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환의 라디칼은, 예를 들어, 2- 또는 3-피롤릴, 페닐피롤릴, 예를 들어 4- 또는 5-페닐-2-피롤릴, 2-푸릴, 2-티에닐, 4-이미다졸릴, 메틸이미다졸릴, 예를 들어 1-메틸-2-, -4- 또는 -5-이미다졸릴, 1,3-티아졸-2-일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3- 또는 4-피리딜-N-옥사이드, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-, 3- 또는 5-인돌릴, 치환된 2-인돌릴, 예를 들어 1-메틸-, 5-메틸-, 5-메톡시-, 5-벤질옥시-, 5-클로로 또는 4,5-디메틸-2-인돌릴, 1-벤질-2- 또는 -3-인돌릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-2-인돌릴, 사이클로헵타[b]-5-피롤릴, 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴, 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴, 1-옥소-1,2-디하이드로-3-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 2-벤조푸라닐, 2-벤조티에닐, 2-벤즈옥사졸릴 또는 벤조티아졸릴 또는, 부분적으로 수소화되거나 완전히 수소화된 헤테로사이클릭 환 라디칼로서 예를 들어 디하이드로피리디닐, 피롤리디닐, 예를 들어 2- 또는 3-(N-메틸피롤리디닐), 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로티에닐, 벤조디옥솔라닐이다.
특히 Het- 및 치환체 R1을 나타내는 라디칼의 또 다른 예는
이다.
[여기서, Y'는 NR35, O 또는 S이고, Y는 NH, O 또는 S이며, R31, R32, R33및 R34는 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)-알킬, 특히 (C1-C4)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 특히 (C1-C4)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C8)-알킬아미노, 디((C1-C8)-알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 메틸렌디옥시, 시아노, 하이드록실카보닐, 아미노카보닐, (C1-C4)-알킬카보닐, 임의로 치환된 페녹시, 벤질옥시, (R8O)2P(O), (R8O)2P(O)-O-, 옥소, 티옥소(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환 또는 다치환될 수 있다)이며, R35는 수소, 불소로 일치환 또는 다치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, 하이드록실, (C1-C8)-알콕시, 아미노, 아미노카보닐, 포르밀, R36C(O), R36O-C(O) 또는 ((C1-C18)-알킬-O-(C(O)-((C1-C6)-알킬)-O-C(O)이고, R36은 (C1-C10)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C1-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬이며, q는 0 또는 1이다]이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소이다.
키랄인 경우, 천연 또는 비천연 아미노산은 D- 또는 L-형태로 존재할 수 있다. α-아미노산이 바람직하다. 언급될 수 있는 적합한 아미노산의 예는 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of organic chemistry], Volume 15/1 and 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974]에 기재되어 있다.
Aad, Abu, γAbu, ABz, 2ABz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, ΔAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, ΔLys, Met, Mim, Min, nArg, NIe, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, ΔPro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, 3급-부틸글리신(Tbg), 네오펜틸글리신(Npg), 사이클로헥실글리신(Chg), 사이클로헥실알라닌(Cha), 2-티에닐알라닌(Thia), 2,2-디페닐아미노아세트산, 2-(p-톨릴)-2-페닐아미노아세트산, 2-(p-클로로페닐)-아미노 아세트산이다.
아미노산 측쇄는 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄를 의미한다. 아자아미노산은 중심 단위가으로 치환된 천연 또는 비천연 아미노산이다.
이미노산의 적합한 라디칼은 특히 다음 그룹으로부터의 헤테로사이클 라디칼이다: 피롤리딘-2-카복실산; 피페리딘-2-카복실산; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산; 데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산; 옥타하이드로인돌-2-카복실산; 데카하이드로퀴놀린-2-카복실산; 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산; 2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산; 2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산; 2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산; 2-아자스피로[4.4]노난-3-카복실산; 2-아자스피로[4.5]데칸-3-카복실산; 스피로(비사이클로[2.2.1]헵탄)-2,3-피롤리딘-5-카복실산; 스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄)-2,3-피롤리딘-5-카복실산; 2-아자트리사이클로[4.3.0.16,9]데칸-3-카복실산; 데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-2-카복실산; 데카하이드로사이클로옥타[c]피롤-2-카복실산; 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카복실산; 옥타하이드로이소인돌-1-카복실산; 2,3,3a,4,6a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산; 2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌-2-카복실산; 테트라하이드로티아졸-4-카복실산; 이속사졸리딘-3-카복실산; 피라졸리딘-3-카복실산, 하이드록시피롤리딘-2-카복실산 및 임의로 치환될 수 있는 모든 것(이하 참조)이다:
언급된 라디칼을 기본으로 하는 헤테로사이클은 예를 들어 US-A-4,344,949; US-A 4,374,847; US-A 4,350,704; EP-A 29,488; EP-A 31,741; EP-A 46,953; EP-A 49,605; EP-A 49,658; EP-A 50,800; EP-A 51,020; EP-A 52,870; EP-A 79,022; EP-A 84,164; EP-A 89,637; EP-A 90,341; EP-A 90,362; EP-A 105,102; EP-A 109,020; EP-A 111,873; EP-A 271,865 및 EP-A 344,682에 기술되어 있다.
디펩타이드는 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산 뿐만 아니라 구조 단위로서 아자아미노산을 포함할 수 있다. 또한, 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 아자아미노산 및 디펩타이드는 추가로 에스테르 또는 아미드, 예를 들어 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 이소프로필 에스테르, 이소부틸 에스테르, 3급-부틸 에스테르, 벤질 에스테르, 치환되지 않은 아미드, 에틸아미드, 세미카브아자이드 또는 ω-아미노-(C2-C8)-알킬아미드로서 존재할 수 있다.
아미노산, 이미노산 및 디펩타이드의 작용 그룹은 보호된 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 우레탄 보호 그룹, 카복실 보호 그룹 및 측쇄 보호 그룹과 같은 적합한 보호 그룹은 문헌[참조:Hubbuch, Kontakte(Merck) 1979, No. 3, pages 14 to 23, and Bullesbach, Kontakte(Merck) 1980, No. 1, pages 23 to 35]에 기술되어 있다. 특히 언급될 수 있는 것은 다음과 같다: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO)2, Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, 3급-부틸, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.
화학식 1의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 특히 약제학적으로 이용가능한 염 또는 비독성 염이다.
이와 같은 염은 예를 들어 산성 그룹, 예를 들어, 카복실을 함유하는 화학식 1의 화합물과, 예를 들면, Na, K, Mg 및 Ca와 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속과의 염 및 예를 들어 트리에틸아민, 에탄올아민 또는 트리스(2-하이드록시에틸)아민과 같은 생리학적으로 허용되는 유기 아민과의 염을 형성한다.
염기성 그룹, 예를 들어, 아미노 그룹 또는 구아니디노 그룹을 함유하는 화학식 1의 화합물은 무기산, 예를 들어 염산, 황산 또는 인산과의 염 및 유기 카복실산 또는 설폰산, 예를 들어 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과의 염을 형성한다.
염은 당해 기술분야에 공지된 통상의 방법, 예를 들어 유기 또는 무기산 또는 염기를 용매 또는 분산액중에서 혼합하여 화학식 1의 화합물로부터 수득하거나, 다른 한편으로 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 기타 염으로부터 수득할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 1의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 경우, 이들은 서로 독립적으로 S 배위 또는 R 배위를 가질 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 입체이성체, 예를 들어 에난티오머 및 부분입체이성체, 및 임의로 비율로 존재하는 둘 이상의 입체이성체 형태의 혼합물, 예를 들어 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 좌선성- 및 우선성 광학 대칭체 둘다로서의 순수한 에난티오머 형태, 라세미체 형태 및 임의의 비율로 존재하는 2개의 에난티오머의 혼합물 형태에 관한 것이다. 시스/트랜스 이성체가 존재하는 경우, 본 발명은 시스 형태 및 트랜스 형태 둘다 및 이들 형태의 혼합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 이동성 수소원자, 즉 여러가지 토토머 형태로 존재할 수 있는 수소원자를 함유할 수 있다. 또한, 본 발명은 이들 모든 토토머에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 모든 용매화물, 예를 들어 수화물 또는 알콜과의 부가물 뿐만 아니라, 화학식 1의 화합물의 유도체, 예를 들어 화학식 1의 화합물과 유사하게 작용하는 에스테르, 프로드럭 및 대사산물을 포함한다.
화학식 1에서 개개 구성 요소는 다음과 같은 의미를 갖는다.
W는 R1-A-C(R13)이 바람직하다.
A는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 사이클로헥실렌, 페닐렌, 메틸렌페닐, 메틸렌페닐메틸, 페닐렌메틸 또는 페닐렌에틸이 바람직하다.
Y는 카보닐 그룹이 바람직하다.
Z는 N(RO)가 바람직하다.
B는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 비닐렌, 페닐렌 또는 치환된 메틸렌 또는 에틸렌이 바람직하다. B는 2가 메틸렌 라디칼 또는 에틸렌 라디칼(=1,2-에틸렌)(여기서, 이들 라디칼은 각각 치환되거나 치환되지 않은, 특히 치환된 메틸렌 라디칼일 수 있다)이 특히 바람직하다. 이들 2개의 라디칼은 매우 특히 바람직하게는 치환된다. B를 나타내는 2가 메틸렌 라디칼 또는 에틸렌 라디칼(=1,2-에틸렌)이 치환되는 경우, (C1-C8)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 특히 (C5-C6)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, 특히 (C5-C6)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼로 치환되는 것이 바람직하고, (C1-C8)-알킬, 즉 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼로 치환되는 것이 특히 바람직하다.
D는 C(R2)(R3)이 바람직하다.
E는 R10CO가 바람직하다.
R은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 벤질, 특히 수소, 메틸 또는 에틸이 바람직하 다.
R0은 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, 특히 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬, 매우 특히 바람직하게는 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 이고, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이 바람직하다. RO가 비페닐일메틸, 나프틸메틸 또는 벤질인 경우, 이들은 각각 아릴 라디칼이 일치환되거나 다치환되는 것이 특히 바람직하다.
R1은 바람직하게는 R21O-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-알킬)-N(R26)-, R21O-C(O)- 및 R28N(R21)-C(O)- 중의 하나이다.
R2는 수소 또는 (C1-C8)-알킬이 바람직하다.
R3은 (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 피리딜, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15또는 CONHR15가 바람직하고, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, R11NH, CON(CH3)R4또는 CONHR4가 특히 바람직하다.
R4는 R4의 정의에서 지시된 바와 같이 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬이 바람직하다.
R11은 수소, (C1-C18)-알킬, R12CO, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)2, (C1-C18)-알킬-S(O)2, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R9NHS(O)2또는 R15[여기서, R12는 수소, (C1-C18)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시이다], 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노 또는 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노, 라디칼 R15또는 라디칼 R15-O-가 바람직하다.
R13은 수소, 특히 (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 벤질이 바람직하며, R13을 나타내는 매우 특히 바람직한 알킬 라디칼은 메틸 라디칼이다.
R15는 R16-(C1-C3)-알킬 또는 R16이 바람직하고, R16-(C1)-알킬 또는 R16이 특히 바람직하다. 더욱이, R3이 COOR15인 경우, R15는 엑소-2-노르보르닐 라디칼, 엔도-2-노르보르닐 라디칼 또는 비사이클로[3.2.1]옥틸 라디칼이 바람직하고, R3이 CONHR15인 경우, R15는 엑소-2-노르보르닐 라디칼, 엔도-2-노르보르닐 라디칼, 3-노르아다만틸 라디칼 및 특히 1-아다만틸 라디칼, 2-아다만틸 라디칼, 1-아다만틸메틸 라디칼 또는 2-아다만틸메틸 라디칼이 바람직하다.
R16은 포화되거나 부분적으로 불포화되고 또한 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수 있으며 또한 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 7원 내지 12원의 브릿지된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이 바람직하다.
b, c 및 d는 서로 독립적으로 1이다.
e, g 및 h는 서로 독립적으로 0 내지 3의 수가 바람직하다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 바람직한 화합물은 동시에 W가 R1-A-C(R13) 또는 R1-A-CH=C이고, Y가 카보닐, 티오카보닐 또는 메틸렌 그룹이며, Z가 N(R0), 산소, 황 또는 메틸렌 그룹이고, A가 (C1-C6)-알킬렌, (C3-C12)-사이클로알킬렌, (C1-C6)-알킬렌-(C3-C12)-사이클로알킬, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌페닐, (C1-C6)-알킬렌페닐-(C1-C6)-알킬 및 페닐렌-(C2-C6)-알케닐로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이거나 질소원자를 1개 또는 2개 함유할 수 있고 (C1-C6)-알킬 또는 이중결합 산소 또는 황으로 일치환되거나 이치환될 수 있는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 환의 2가 라디칼이며, B가 (C1-C6)-알킬렌, (C2-C6)-알케닐렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알킬렌페닐로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이고, D가 C(R2)(R3), N(R3) 또는 CH=C(R3)이며, E가 테트라졸릴, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2또는 R10CO이고, R 및 R0이 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며, R1이 수소, 불소로 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 R21-((C6-C14)-아릴), 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (R21-((C6-C14)-아릴))-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het-, Het-(C1-C8)-알킬 또는 라디칼 R21O-, R22O-NH-, R21O-N(R23)-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-알킬)-N(R26)-, R27C(O)-NH-, R21C(O)-N(R23)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R28N(R21)-C(O)-, R21O-N=, O= 및 S= 중의 하나이며, R2가 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고, R3이 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C2-C8)-알케닐카보닐, (C2-C8)-알키닐카보닐, 피리딜, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15또는 CONHR15이며, R4가 수소 또는 하이드록실, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노카보닐, 아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐, 아미노, 머캅토, (C1-C18)-알콕시, (C1-C18)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, HOS(O)2-(C1-C3)-알킬, R9NHS(O)2-(C1-C3)-알킬, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-알킬, 테트라졸릴-(C1-C3)-알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 라디칼 R5로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C28)-알킬이고, R5가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 방향족일 수 있고 부분적으로 수소화되거나 완전히 수소화될 수 있으며 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수 있는 모노- 또는 비사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환, 라디칼 R6또는 라디칼 R6CO-(여기서, 아릴 라디칼과, 이와 독립적으로, 헤테로사이클릭 라디칼은 (C1-C18)-알킬, (C1-C18)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며, R6이 R7R8N, R7O이거나, R7S 또는 아미노산 측쇄, 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수도 있는 디펩타이드 라디칼 및 이의 에스테르와 아미드(여기서, 수소 또는 하이드록시메틸은 임의로 유리 작용성 그룹의 위치에 있을 수 있고/있거나 유리 작용성 그룹은 펩타이드 화학에서의 통상적인 보호 그룹으로 보호할 수 있다)이고, R7이 수소, (C1-C18)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C1-C18)-알킬카보닐, (C1-C18)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C18)-알킬옥시 카보닐[여기서, 알킬 그룹은 아미노 그룹으로 임의로 치환될 수 있고/있거나 아릴 라디칼은 (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환 또는 다치환, 바람직하게는 일치환될 수 있거나 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수도 있는 디펩타이드 라디칼이다]이며, R8이 수소, (C1-C18)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고, R9가 수소, 아미노카보닐, (C1-C18)-알킬아미노카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬아미노카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴아미노카보닐, (C1-C18)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며, R10이 하이드록실, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노 또는 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노이고, R11이 수소, (C1-C18)-알킬, R12CO, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)2, (C1-C18)-알킬-S(O)2, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R9NHS(O)2또는 라디칼 R15이며, R12가 수소, (C1-C18)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의로 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노 또는 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노, 라디칼 R15또는 라디칼 R15-O-이고, R13이 수소, (C1-C6)-알킬, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며, R15가 R16-(C1-C6)-알킬 또는 R16이고, R16이 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수도 있으며 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수도 있는 6원 내지 24원 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이며, R21이 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있고 라디칼 R21은 다수 존재할 경우 동일하거나 상이할 수 있다)이고, R22가 (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며, R23이 (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고, R24가 (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며, R25가 R23과 동일하고(여기서, 라디칼 R25는 동일하거나 상이할 수 있다), R26이 R21과 동일하거나 HO-((C1-C8)-알킬)(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며, R27이 수소, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고, R28이 라디칼 R21-, R21O-, R26N(R26)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, ((C1-C18)-알킬-O-C(O)-((C1-C6)-알킬)-O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)-, R21N(R21)-C(=N(R21))- 및 R21C(O)-N(R21)- 중의 하나이며, Het가 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 환 구성원으로서 함유하고 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환될 수 있는 모노- 또는 폴리사이클릭 4원 내지 14원 방향족 또는 비방향족 환이고, b, c, d 및 f가 서로 독립적으로 0 또는 1이고, 단 모두 동시에 0일 수는 없으며, e, g 및 h가 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 모든 입체이성체 형태의 화학식 1의 화합물과 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염이다.
특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 동시에 W가 R1-A-CH=C(여기서, A는 페닐렌 라디칼 또는 메틸렌페닐 라디칼이다)이거나 R1-A-C(R13)(여기서, A는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 사이클로헥실렌, 페닐렌, 페닐렌메틸, 메틸렌페닐 및 메틸렌페닐메틸로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이다)이고, B가 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 비닐렌, 페닐렌 및 치환된 메틸렌 또는 에틸렌으로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이며, E가 R10CO이고, R이 수소, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이며, R0이 (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고, R1이 라디칼 R21O-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-알킬-N(R26)-, R21O-C(O)- 및 R28N(R21)-C(O)- 중의 하나이며, R2가 수소 또는 (C1-C8)-알킬이며, R3이 (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 피리딜, R11NH, R4CO, COOR4, CONHR4, CSNHR4, COOR5및 CONHR15이고, e, g 및 h가 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 수인 모든 입체이성체 형태의 화학식 1의 화합물과 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염이다.
매우 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 W가 R1-A-C(R13)이고 R13이 (C1-C14)-알킬, 아릴 치환체가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬인 모든 입체이성체 형태 화학식 1의 화합물 및 임의의 비율의 이의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
특히 바람직한 일련의 화학식 1의 화합물은 R3이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, COOR4, R11NH 또는 CONHR14(여기서, -NHR14는 α-아미노산, 이의 ω-아미노-(C2-C8)-알킬아미노, 이의 (C1-C8)-알킬 에스테르, 이의 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬 에스테르인 모든 입체이성체 형태의 화학식 1의 화합물 및 임의의 비율의 이의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다. α-아미노산-NHR14의 라디칼은 통상적으로 아미노산의 아미노 그룹으로부터 수소원자를 축합시켜 수득한다. 특히, R3이 CONHR4인 경우, -NHR4는 α-아미노산의 라디칼, 발린, 라이신, 페닐글리신, 페닐알라닌 또는 트립토판, 또는 이의 (C1-C8)-알킬 에스테르 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬 에스테르인 화합물이 바람직하다.
더욱이 바람직한 화학식 1의 화합물은 동시에 W가 R1-A-C(R13)이고, Y가 카보닐 그룹이며, Z가 N(R0)이고, A가 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 사이클로헥실렌, 페닐렌, 페닐렌메틸, 메틸렌페닐 또는 메틸렌페닐메틸이며, B가 치환되거나 치환되지 않은 메틸렌 라디칼이고, D가 C(R2)(R3)이며, E가 R10CO이고, R이 수소 또는 (C1-C4)-알킬, 특히 수소, 메틸 또는 에틸이며, R0이 (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고, R1이 라디칼 R28N(R21)-C(O)-이며, R2가 수소이고, R3이 라디칼 CONHR4이며, R4가 하이드록시카보닐 및 (C1-C4)-알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼로 치환된 메틸 또는 (C1-C8)-알콕시카보닐, 바람직하게는 (C1-C4)-알콕시카보닐 및 (C1-C4)-알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼로 치환된 메틸이고, R10이 하이드록실 또는 (C1-C8)알콕시, 바람직하게는 (C1-C4)-알콕시이며, R13이 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 벤질, 특히 메틸이고, b, c 및 d가 1이며, e, f 및 g가 0이고, h가 1 또는 2, 바람직하게는 1인 모든 입체이성체 형태의 화학식 1의 화합물과 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염이다.
-NHR4가 α-아미노산의 (C1-C8)-알킬 에스테르이거나 R4가 알콕시카보닐 라디칼인 경우, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 3급-부틸 에스테르가 바람직하고, -NHR4가 α-아미노산의 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬 에스테르인 경우, 벤질 에스테르가 바람직하다.
추가로 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 동시에 W가 R1-A-CH=C(여기서, A는 페닐렌 라디칼 또는 메틸렌페닐 라디칼이다)이거나 R1-A-C(R13)(여기서, A는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 사이클로헥실렌, 페닐렌, 페닐렌메틸, 메틸렌페닐 및 메틸렌페닐메틸로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이다)이고, B가 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 비닐렌, 페닐렌 및 치환된 메틸렌 또는 에틸렌으로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이며, E가 R10CO이고, R이 수소 또는 (C1-C6)-알킬이며, R0이 (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고, R1이 라디칼 R21O-, R21O-N(R23)-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-알킬)-N(R26)-, R21O-C(O)- 및 R28N(R21)-C(O)- 중의 하나이며, R2가 수소 또는 (C1-C8)-알킬이며, R3이 CONHR15또는 CONHR4(여기서, R4는 치환되지 않거나 하나 이상의 (C6-C14)-아릴 라디칼로 치환된 (C1-C8)-알킬 라디칼이다)이고, R15가 R16-(C1-C6)-알킬 또는 R16, 특히 아다만틸 라디칼 또는 아다만틸메틸 라디칼[여기서, R16은 포화되거나 부분적으로 불포환된 7원 내지 12원 브릿지된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수 있으며 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수도 있다]이며, e, g 및 h가 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 수이고 b, c 및 d가 1인 모든 입체이성체 형태의 화학식 1의 화합물과 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염이다.
더욱이 바람직한 화학식 1의 화합물은 W가 R1-A-C(R13)이고, Y가 카보닐 그룹이며, Z가 N(R0)이고, A가 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 사이클로헥실렌, 페닐렌, 페닐렌메틸, 메틸렌페닐 또는 메틸렌페닐메틸이며, B가 치환되거나 치환되지 않은 메틸렌 라디칼이고, D가 C(R2)(R3)이며, E가 R10CO이고, R이 수소 또는 (C1-C4)-알킬, 특히 수소, 메틸 또는 에틸이며, R0이 (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고, R1이 라디칼 R28N(R21)-C(O)-이며, R2가 수소이고, R3이 CONHR15또는 CONHR4[여기서, R4는 치환되지 않거나 하나 이상의 (C6-C10)-아릴 라디칼로 치환된 (C1-C6)-알킬 라디칼이다]이며, R10이 하이드록실 또는 (C1-C8)-알콕시, 바람직하게는 (C1-C4)-알콕시이고, R13이 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 벤질, 특히 메틸이며, R15가 아다만틸 라디칼 또는 아다만틸메틸 라디칼이고, b, c 및 d가 1이며, e, f 및 g가 0이고, h가 1 또는 2, 바람직하게는 1인 모든 입체이성체 형태의 화학식 1의 화합물과 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염이다.
추가로 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 W가 R1-A-C(R13)이고, Y가 카보닐 그룹이며, Z가 N(R0)이고, A가 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 사이클로헥실렌, 페닐렌, 페닐렌메틸, 메틸렌페닐 또는 메틸렌페닐메틸이며, B가 치환되거나 치환되지 않은 메틸렌 라디칼 또는 에틸렌 라디칼이고, D가 C(R2)(R3)이며, E가 R10CO이고, R이 수소 또는 (C1-C4)-알킬, 특히 수소, 메틸 또는 에틸이며, R0이 (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고, R1이 라디칼 R21O-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-알킬-N(R26)-, R21O-C(O)- 및 R28N(R21)-C(O)- 중의 하나이며, R2가 수소이고, R3이 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 라디칼, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 하이드록실, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 하이드록시카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐, 아미노카보닐, 시아노, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 그룹으로부터의 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 페닐 라디칼 또는 나프틸 라디칼, 피리딜 라디칼, (C1-C4)-알킬 라디칼, (C2-C4)-알케닐 라디칼, (C2-C4)-알키닐 라디칼 또는 (C5-C6)-사이클로알킬 라디칼, 특히 치환되거나 치환되지 않은 페닐 라디칼 또는 나프틸 라디칼이며, R10이 하이드록실 또는 (C1-C8)-알콕시, 특히 (C1-C4)-알콕시, 바람직하게는 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼이고, R13이 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 벤질, 특히 메틸이며, b, c 및 d가 1이고, e, f 및 g가 0이며, h가 1 또는 2, 바람직하게는 1인 모든 입체이성체 형태의 화학식 1의 화합물과 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염이다.
마지막으로 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 동시에 W가 R1-A-C(R13)이고, Y가 카보닐 그룹이며, Z가 N(R0)이고, A가 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 사이클로헥실렌, 페닐렌, 페닐렌메틸, 메틸렌페닐 또는 메틸렌페닐메틸이며, B가 치환되거나 치환되지 않은 메틸렌 라디칼 또는 에틸렌 라디칼이고, D가 C(R2)(R3)이며, E가 R10CO이고, R이 수소 또는 (C1-C4)-알킬, 특히 수소, 메틸 또는 에틸이며, R0이 (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고, R1이 라디칼 R21O-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-알킬-N(R26)-, R21O-C(O)- 및 R28N(R21)-C(O)- 중의 하나이며, R2가 수소이고, R3이 R11NH이며, R10이 하이드록실 또는 (C1-C8)-알콕시, 특히 (C1-C4)-알콕시, 바람직하게는 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼이고, R13이 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 벤질, 특히 메틸이며, b, c, d 및 e가 1이고, f 및 g가 0이며, h가 0인 모든 입체이성체 형태의 화학식 1의 화합물과 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염이다.
이들의 모든 입체이성체 형태 및 임의의 비율의 이들의 혼합물 형태의 매우 특히 바람직한 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 그룹 B를 나타내는 치환된 메틸렌 라디칼 또는 치환된 에틸렌 라디칼이 치환체로서 (C1-C8)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 특히 (C5-C6)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, 특히 (C5-C6)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼을 포함하는 화합물이다. 이들의 모든 입체이성체 형태 및 임의의 비율의 이의 혼합물 형태의 더욱 특히 바람직한 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 B가 치환되지 않은 메틸렌 라디칼, 또는 (C1-C8)-알킬 라디칼, 특히 (C1-C6)-알킬 라디칼로 치환된 메틸렌 라디칼인 화합물이다.
일반적으로, 화학식 1의 화합물은 키랄 중심, 예를 들어, 화학식 1의 D를 나타내는 키랄 탄소원자 및 5원 환 헤테로사이클중의 중심 W에서 일정한 배위를 가지는 것이 바람직하다.
화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 단편 축합시켜 제조할 수 있다.
위의 화학식 2와 3에서,
W, Y, Z, B, D, E, R 및 b, d, e, f, g 및 h는 위에서 정의한 바와 같고,
G는 하이드록시카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, 활성화된 카복실산 유도체, 예를 들어 산 클로라이드 또는 활성 에스테르, 또는 이소시아네이토이다.
화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 축합시키기 위해, 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, [Methods of organic chemistry], Volume 15/1 and 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974]에 공지되어 있는 펩타이드의 커플링 방법을 사용하는 것이 유리하다. 이를 수행하기 위해서는 원칙적으로 존재하는 비반응성 아미노 그룹을 축합시 가역성 보호 그룹으로 보호하여야 한다. 반응과 무관한 카복실 그룹에도 동일하게 적용되는데, 이는 (C1-C6)-알킬, 벤질 또는 3급-부틸 에스테르로서 존재하는 것이 바람직하다. 아미노 그룹 보호는 생성된 아미노 그룹이 여전히 니트로 또는 시아노 그룹으로 존재하고 커플링 후 수소화에 의해서만 형성되는 경우, 필요없다. 커플링 후, 존재하는 보호 그룹은 적합한 방식으로 제거한다. 예를 들어, NO2그룹(구아니디노 보호), 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 에스테르는 수소화에 의해 제거할 수 있다. 3급-부틸 유형의 보호 그룹은 산성 조건하에 제거하는 반면, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 라디칼은 2급 아민에 의해 제거한다. 화학식 1의 화합물은 예를 들며, 다음 실시예에서 설명하는 바와 같이 통상적인 방법에 따라서 고체 상에서 단계적으로 화합물을 합성함으로써 제조할 수도 있다.
W가 R1-A-C(R13)이고 Y가 카보닐 그룹이며 Z가 NRO인 화학식 2의 화합물은 예를 들어 화학식 4의 화합물을 먼저 부헤러(Bucherer) 반응[참조: H. T. Bucherer, V. A. Lieb, J. Prakt. Chem. 141(1934), 5]으로 반응시켜 화학식 5의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다.
위의 화학식 4와 5에서,
R1, R13및 A는 위에서 정의한 바와 같다.
이어서, 예를 들어 라디칼 -B-G를 분자내로 도입하는 알킬화제와 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득할 수 있다.
위의 화학식 6에서,
R1, R13, A, B 및 G는 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 6의 화합물과 화학식 RO-LG(여기서, RO은 위에서 정의한 바와 같고, LG는 친핵성 치환이 가능한 이탈 그룹, 예를 들어 할로겐, 특히 염소 또는 브롬, (C1-C4)-알콕시, 임의로 치환된 페녹시 또는 헤테로사이클릭 이탈 그룹, 예를 들어 이미다졸릴이다)의 반응으로 화학식 2의 상응하는 화합물이 유도된다. 이들 반응은 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법과 유사하게 수행할 수 있다. 개개 경우에 따라, 화학식 1의 화합물의 합성시 모든 단계에서 합성 문제에 적용된 보호 그룹 전략에 의해 부반응 또는 바람직하지 않은 반응을 유도할 수 있는 작용성 그룹을 차단하는 것이 적합할 수 있으며, 이는 당해 기술분야에 공지되어 있다.
W가 R1-A-CH=C인 경우, 이들 구성 요소는 예를 들어 공지된 방법과 유사하게 그룹 W에 상응하는 위치에서 메틸렌 그룹을 함유하는 5원 환 헤테로사이클로 알데하이드를 축합시켜 도입할 수 있다.
5원 환 헤테로사이클이 디옥소- 또는 티옥소-옥소-치환된 이미다졸리딘 환이고, W가 R1-A-C(R13)인 화학식 1의 화합물은 또한 예를 들어 화학식 7의 화합물의 α-아미노산 또는 N-치환된 α-아미노산 또는 바람직하게는 이들의 에스테르, 예를 들어 메틸, 에틸, 3급-부틸 또는 벤질 에스테르를 예를 들어 화학식 8의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시켜 화학식 9의 우레아 또는 티오우레아 유도체를 수득하고, 산과 가열함으로써 에스테르 작용기를 가수분해하여 폐환시켜 화학식 1a의 화합물을 수득할 수 있다:
위의 화학식 7, 8, 9 및 1a에서,
RO, R1, R13, A, B, D, E, b, c, d, e, f, g, h는 위에서 정의한 바와 같고,
U는 이소시아네이토 또는 이소티오시아네이트이며,
V는 산소 또는 황이고,
W는 R1-A-C(R13)이다.
화학식 9의 화합물의 화학식 1a의 화합물로의 폐환은 또한 불활성 용매중에서 염기를 사용한 처리, 예를 들어 비양성자성 용매(예: 디메틸포름아미드) 속에서 수소화나트륨으로 처리하여 수행할 수 있다.
폐환시에, 구아니디노 그룹을 보호 그룹, 예를 들어 NO2로 차단할 수 있다. 아미노 그룹은 보호된 형태로 존재하거나, 아미노 그룹으로 나중에 환원될 수 있는 NO2또는 시아노 작용기로서 존재하거나, 시아노 그룹의 경우 또한 포름아미디노 그룹으로 또한 전환될 수 있다.
5원 환 헤테로사이클이 디옥소- 또는 티옥소-옥소-치환된 이미다졸리딘 환이고 W가 R1-A-C(R13)이며 c가 1인 화학식 1의 화합물은 또한 화학식 7의 화합물을 화학식 10의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시켜 수득할 수 있다.
위의 화학식 10에서,
B, U 및 b는 화학식 8에 대해 정의한 바와 같고,
Q는 알콕시 그룹, 예를 들어 (C1-C4)-알콕시 그룹, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 3급 부톡시, (C6-C14)-아릴옥시 그룹, 예를 들어 페녹시, 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알콕시 그룹, 예를 들어 벤질옥시이다.
이 경우에, 화학식 11의 화합물이 수득되며, 이어서 화학식 9의 화합물의 폐환에 대해 위에서 기술한 바와 같이 산 또는 염기의 영향하에 화학식 12의 화합물로 폐환시키고, 이어서, 화학식 12의 화합물로부터 그룹 CO-Q의 가수분해에 의해 화학식 1a의 화합물을 수득하여 카복실산 COOH를 수득한 다음 화학식 2 및 3의 화합물의 커플링에 대해 위에서 기술한 바와 같이 화학식 3의 화합물과 커플링시킨다.
위의 화학식 11과 12에서,
A, B, V, L, Q, RO, R1, R13및 b 는 화학식 9 및 10에 대해 정의한 바와 같고,
W는 위의 화학식 1a에 대해 정의한 바와 같다.
또한, 폐환시에 작용성 그룹은 보호된 형태 또는 전구체 형태로 존재할 수 있고, 예를 들어 구아니디노 그룹은 NO2또는 아미노 그룹에 의해 차단되고 보호된 형태 또는 NO2,또는 나중에 아미노 그룹으로 환원될 수 있는 시아노 작용기로서 존재하거나, 시아노 그룹의 경우 포름아미디노 그룹으로 전환시킬 수 있다.
화학식 1a의 화합물을 제조하는 추가의 방법은, 예를 들어, 화학식 13의 화합물과 포스겐, 티오포스겐 또는 상응하는 당량물과 반응시키는 것이다[참조: analogously to S. Goldschmidt and M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952), 217-231 and C. Tropp. Chem. Ber. 61 (1928), 1431-1439].
위의 화학식 13에서,
W는 R1-A-C(R13)이고,
다른 라디칼은 상기 정의한 바와 같다.
하기 시약을 사용하여 아미노 작용기를 구아니디노 작용기로 전환시킬 수 있다.
1. O-메틸이소우레아[참조: S. Weiss and H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 (1974), 617-618].
2. S-메틸이소티오우레아[참조: R.F.Borne, M.L.Forrester and I.W.Waters, J.Med. Chem. 24 (1959) 57].
3. 니트로-S-메틸이소티오우레아[참조: L.S.Hafner and R.E.Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 57].
4.. 포름아미디노설폰산[참조: K.Kim, Y.-T.Lin and H.S.Mosher, Tetrah. Lett. 29 (1988), 3183-3186].
5. 3,5-디메틸-1-피라졸릴포름아미듐 니트레이트[참조: F.L.Scott, D.G.O′Donovan and J.Reilly, J.Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053-4054].
6. N,N′-디-3급-부틸옥시카보닐-S-메틸이소티오우레아[참조: R.J.Bergeron and J.S.McManis, J.Org. Chem. 52 (1987) 1700-1703].
7. N-알콕시카보닐-, N,N′-디알콕시카보닐-, N-알킬카보닐- 및 N,N′-디알킬카보닐-S-메틸이소티오우레아[참조: H.Wollweber, H.Kolling, E.Niemers, A.Widdig, P.Andrews, H.P.Schulz and H.Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984), 531-542].
아미드는 예를 들어 문헌에 공지된 방법에 따라 산성 또는 염기성 조건하에 상응하는 니트릴(시아노 화합물)을 부분 가수분해시켜 수득할 수 있다.
화학식 1의 화합물을 제조할 때, 하기 문헌에 기재된 설명은 참조로 인용된다[참조: WO-A 제95/14008호, 독일 특허원 제19635522.2호 및 이에 상응하는 특허원, 예를 들어, 유럽 특허원 제9710312.2호, 미국 특허원 제08/821,253호 및 WO-A 제96/33976호].
화학식 1의 화합물은 흡착 수용체 VLA-4의 길항제이다. 이들은 세포-세포 및 세포-매트릭스 상호작용 공정을 억제하는 능력이 있는데, 당해 공정에서 VLA-4와 이의 리간드와의 상호작용은 약간 일어난다. 화학식 1의 화합물의 활성은, 예를 들어, VLA-4 수용체, 예를 들어, 백혈구를 함유하는 세포가 당해 수용체의 리간드, 예를 들어, VCAM-1에 대한 결합을 측정하는 검정으로 입증될 수 있는데, 당해 VCAM-1은 당해 목적을 위해 유전공학으로 제조할 수 있다. 이러한 검정에 대한 상세한 설명은 하기하였다. 특히, 화학식 1의 화합물은 백혈구의 흡착 및 유주, 예를 들어, 상기한 바와 같이 VCAM-1/VLA-4 흡착 메카니즘을 통해 조절되는 내피 세포에 대한 백혈구 흡착을 억제할 수 있다.
따라서, 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 VLA-4 수용체와 이의 리간드 사이의 상호작용을 토대로 하거나 당해 상호작용의 억제에 영향을 줄 수 있는 질환의 치료 및 예방에 적합하고, 특히 이들은 바람직하지 않은 정도의 백혈구 흡착 및/또는 백혈구 유주가 적어도 부분적으로 일어나거나 이와 관련된 질환의 치료 및 예방에 적합하며, 이의 예방, 경감 및 치료를 위해서는 백혈구의 흡착 및/또는 유주는 감소되어야만 한다. 따라서, 이들은 예를 들어 매우 상이한 원인을 갖는 염증 증상의 경우에는 소염제로서 사용할 수 있다. 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은, 예를 들어, 류마티스성 관절염, 염증성 대장 질환(궤양성 대장염), 전신성 홍반성루푸스, 중추신경계 염증 질환(예: 다발성 경화증), 천식, 알레르기[예: 지루성 알레르기(Ⅳ형 알레르기)], 심혈관 질환, 동맥경화증, 재발협착증 및 당뇨병의 치료 또는 예방, 기관 이식에 대한 위험의 방지, 각종 악성 종양에서 종양 성장 또는 종양 전이의 억제, 말라리아의 치료, 및 또한 인테그린 VLA-4의 차단 및/또는 백혈구 활성의 영향으로 기타 질환의 적절한 예방, 경감 또는 치료를 위해 사용된다. 더욱이, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 염은 진단 목적, 예를 들어, 시험관내에서 진단을 위해 사용되고 세포-세포 또는 세포-매트릭스 상호작용에 대한 VLA-4의 차단 또는 영향을 연구하는 생화학적 실험 도구로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염은 치료 또는 예방 약제로서 동물, 바람직하게는 포유동물, 특히 사람에게 투여할 수 있다. 이들은 그 자체로서, 또다른 약제와의 혼합물로서 또는 약제학적으로 무해한 통상의 부형제 및/또는 첨가제 이외에 유효량의 하나 이상의 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염을 활성 성분으로서 함유하는 경구 또는 비경구 투여용 약제학적 제제 형태로 투여할 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 언급된 용도 발명을 위해 하나 이상의 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염을 함유하는 약제학적 제제의 사용에 관한 것이다. 약제학적 제제는 통상 화학식 1의 치료학적 활성 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염 약 0.5 내지 90중량%를 함유한다.
약제는 예를 들어 환제, 정제, 필름 제피정, 당의정, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 액제, 시럽제, 유제 또는 현탁제의 형태로 경구 투여할 수 있다. 그러나, 예를 들어 좌제 형태로 직장내 투여하거나, 예를 들어 주사액 또는 주입액, 마이크로캡슐 또는 로드의 형태로 비경구 투여하거나, 예를 들어 연고 또는 팅크 형태로 피하 투여하거나, 다른 경로, 예를 들어 비후 분무액 또는 에어로졸 혼합물의 형태로 투여할 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 약제학적 제제는 그 자체가 공지된 방법에 따라 제조되는데, 화학식 1의 화합물(들) 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염 이외에 약제학적으로 불활성인 무기 및/또는 유기 부형제가 사용된다. 환제, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐제를 제조하기 위해, 예를 들어 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제 및 좌제용 부형제는 예를 들어 지방, 왁스, 반고형 및 액형 폴리올, 천연유 또는 경회유이다. 용제, 예를 들어 주사액의 제조용 또는 유제나 시럽제 제조용으로 적합한 부형제는 예를 들어 물, 알콜, 글리세롤, 폴리올, 슈크로즈, 전화당, 글루코즈, 식물성 오일 등이다. 마이크로캡슐제, 이식제 또는 로드용으로 적합한 부형제는 예를 들어 글리콜산과 락트산의 공중합체이다.
약제학적 제제는 활성 성분 및 부형제 이외에, 부가적으로 첨가제, 예를 들어, 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 방부제, 감미제, 착색제, 방향제 또는 향미제, 증점제, 희석제, 완충 물질, 용매, 용해제, 데포(depot) 효과를 성취하기 위한 제제 뿐만 아니라 삼투압 조절용 염, 제피제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 2개 이상의 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염을 함유할 수 있다. 이들은 추가로 하나 이상의 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염 이외에 하나 이상의 다른 치료학적 또는 예방학적 활성 물질, 예를 들어, 소염작용을 갖는 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위하게 변화될 수 있고 각각의 경우에 개개의 질환에 따라 조절될 수 있다. 일반적으로, 경구 투여시, 1일 투여량은 체중 1kg당 약 0.01 내지 100mg, 바람직하게는 0.1 내지 10mg, 특히 0.3 내지 2mg의 양으로 투여하는 것이 유효한 결과를 성취하는 데 적절하다. 정맥내 투여시, 1일 투여량은 체중 1kg당 통상 약 0.01 내지 50mg, 바람직하게는 0.01 내지 10mg이다. 1일 투여량이 비교적 다량인 경우에는 예를 들어 2, 3 또는 4회로 분할하여 투여할 수도 있다. 경우에 따라, 1일 투여량은 개개의 환자에 따라 언급된 1일 투여량을 다소 변화시킬 필요가 있다. 약제학적 제제는 화학식 1의 활성 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염을 통상 0.2 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg을 함유한다.
특정한 화학식 1의 화합물은 선행기술에 명백하게 기술되어 있지 않았고 독일 특허원 제19635522.2호 및 당해 특허원에 상응하는 특허원들에 의해 기술된 여러 화합물중에서 선택된다. 본 발명은 또한 그 자체가 신규한 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 모든 입체이성체 형태의 화학식 1b의 화합물 그 자체와 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이기도 하다.
위의 화학식 1b에서,
W는 R1-A-C(R13) 또는 R1-A-CH=C이고,
Y는 카보닐, 티오카보닐 또는 메틸렌 그룹이며,
Z는 N(R0), 산소, 황 또는 메틸렌 그룹이고,
A는 (C1-C6)-알킬렌, (C3-C12)-사이클로알킬렌, (C1-C6)-알킬렌-(C3-C12)-사이클로알킬, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌페닐, (C1-C6)-알킬렌페닐-(C1-C6)-알킬 및 페닐렌-(C2-C6)-알케닐로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이거나 질소원자를 1개 또는 2개 함유할 수 있고 (C1-C6)-알킬 또는 이중결합 산소 또는 황으로 일치환되거나 이치환될 수 있는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 환의 2가 라디칼이며,
B는 (C1-C6)-알킬렌, (C2-C6)-알케닐렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알킬렌페닐로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이고,
D는 C(R2)(R3), N(R3) 또는 CH=C(R3)이며,
E는 테트라졸릴, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2또는 R10CO이고,
R 및 R0은 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬이며,
R1은 라디칼 R28N(R21)-C(O)-이고,
R2는 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,
R3은 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C2-C8)-알케닐카보닐, (C2-C8)-알키닐카보닐, 피리딜, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15또는 CONHR15이고,
R4는 수소 또는 하이드록실, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노카보닐, 아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐, 아미노, 머캅토, (C1-C18)-알콕시, (C1-C18)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, HOS(O)2-(C1-C3)-알킬, R9NHS(O)2-(C1-C3)-알킬, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-알킬, 테트라졸릴-(C1-C3)-알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 라디칼 R5로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C28)-알킬이며,
R5는 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 방향족일 수 있고 부분적으로 수소화되거나 완전히 수소화될 수 있으며 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수 있는 모노- 또는 비사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환, 라디칼 R6또는 라디칼 R6CO-(여기서, 아릴 라디칼과, 이와 독립적으로, 헤테로사이클릭 라디칼은 (C1-C18)-알킬, (C1-C18)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고,
R6은 R7R8N, R7O 또는 R7S이거나, 아미노산 측쇄, 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수도 있는 디펩타이드 라디칼 및 이의 에스테르와 아미드(여기서, 수소 또는 하이드록시메틸은 임의로 유리 작용성 그룹의 위치에 있을 수 있고/있거나 유리 작용성 그룹은 펩타이드 화학에서의 통상적인 보호 그룹으로 보호할 수 있다)이며,
R7은 수소, (C1-C18)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C1-C18)-알킬카보닐, (C1-C18)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C18)-알킬옥시카보닐[여기서, 알킬 그룹은 아미노 그룹으로 임의로 치환될 수 있고/있거나 아릴 라디칼은 (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환 또는 다치환, 바람직하게는 일치환될 수 있거나 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수도 있는 디펩타이드 라디칼이다]이고,
R8은 수소, (C1-C18)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이며,
R9는 수소, 아미노카보닐, (C1-C18)-알킬아미노카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬아미노카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴아미노카보닐, (C1-C18)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고,
R10은 하이드록실, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노 또는 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노이며,
R11은 수소, (C1-C18)-알킬, R12CO, R12aCS, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)2, (C1-C18)-알킬-S(O)2, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R9NHS(O)2또는 라디칼 R15이고,
R12는 수소, (C1-C18)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의로 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 라디칼 R15, 라디칼 R15-O-, 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노, (C2-C8)-알케닐아미노, (C2-C8)-알키닐아미노, (C3-C12)-사이클로알킬아미노, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬아미노, 라디칼 R15-NH-, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-NH, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-NH, 임의로 치환된 헤테로아릴-NH 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-NH이며,
R12a는 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노, (C2-C8)-알케닐아미노, (C2-C8)-알키닐아미노, (C3-C12)-사이클로알킬아미노, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬아미노, 라디칼 R15-NH-, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-NH, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-NH, 임의로 치환된 헤테로아릴-NH 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-NH이고,
R13은 수소, (C1-C6)-알킬, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,
R15는 R16-(C1-C6)-알킬 또는 R16이고,
R16은 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수도 있으며 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수도 있는 6원 내지 24원 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이며,
R21은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있고 라디칼 R21은 다수 존재할 경우 동일하거나 상이할 수 있다)이고,
R26은 R21과 동일하거나 HO-((C1-C8)-알킬)(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며,
R28은 라디칼 R21-, R21O-, R26N(R26)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, ((C1-C18)-알킬-O-C(O)-((C1-C6)-알킬)-O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)-, R21N(R21)-C(=N(R21))- 및 R21C(O)-N(R21)- 중의 하나이고,
Het는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 환 구성원으로서 함유하고 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환될 수 있는 모노- 또는 폴리사이클릭 4원 내지 14원 방향족 또는 비방향족 환이며,
b, c, d 및 f는 서로 독립적으로 0 또는 1이고, 단 모두 동시에 0일 수는 없고,
e, g 및 h는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
따라서, 화학식 1에서의 모든 정의, 예를 들어, 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 등에 대한 정의는 화학식 1b의 화합물에 적용된다. 따라서, 상기 바람직한 의미도 당해 화학식 1b에도 적용된다. 또한, 화학식 1b의 화합물에서, 특히 바람직하게는 서로 독립적으로 b, c 및 d는 1이고 f 및 g는 0이다. e 및 h는 특히 바람직하게는 서로 독립적으로 0 또는 1이다. Y가 카보닐 그룹인 경우 특히 바람직하다. R11은 특히 바람직하게는 수소, (C1-C18) 알킬, R12CO, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)2, (C1-C18)-알킬-S(O)2, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R9NHS(O)2또는 라디칼 R15인데, 여기서 R12는 수소, (C1-C18)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노 또는 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노, 라디칼 R15또는 라디칼 R15-O-이다.
화학식 1의 화합물의 제조 및 이들의 용도에 대한 상기 설명도 화학식 1b의 화합물에 적용된다. 물론, 이들 화합물들도 백혈구 흡착 억제제 및/또는 VLA-4 수용체의 길항제이고 바람직하지 않은 정도의 백혈구 흡착 및/또는 백혈구 유주에 의해 발병되거나 이와 관련된 질환, 또는 VLA-4 수용체와 이들의 리간드의 상호작용을 토대로 하는 세포-세포 또는 세포-매트릭스 상호작용에 의해 유발되는 질환, 예를 들어, 염증의 치료 및 예방에 적합하다. 더욱이, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 1b의 화합물, 및 약제학적으로 무해한 부형제 및/또는 첨가제 이외에 하나 이상의 화학식 1b의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
그룹 W에 함유된 그룹 R1-A가 환을 함유하지는 않지만, 단지 비환식 구조 원소는 함유하는 특정한 화학식 1의 화합물은 선행기술에 언급되어 있지 않다. 본 발명은 또한 신규한 화합물 그 자체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 모든 입체이성체 형태의 화학식 1c의 화합물 그 자체와 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
위의 화학식 1c에서,
W는 R1-A-C(R13) 또는 R1-A-CH=C이고,
Y는 카보닐, 티오카보닐 또는 메틸렌 그룹이며,
Z는 N(R0), 산소, 황 또는 메틸렌 그룹이고,
A는 2가 (C1-C6)-알킬렌 라디칼이며,
B는 (C1-C6)-알킬렌, (C2-C6)-알케닐렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알킬렌페닐로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이고,
D는 C(R2)(R3), N(R3) 또는 CH=C(R3)이며,
E는 테트라졸릴, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2또는 R10CO이고,
R 및 R0은 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며,
R1은 수소, 불소로 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬 또는 라디칼 R41O-, R41O-N(R42)-, R42N(R42)-, HO-((C1-C8)-알킬)-N(R43)-, HC(O)-NH, R41C(O)-N(R42)-, R41C(O)-, R41O-C(O)-, R44N(R41)-C(O)-, R41O-N=, O= 및 S= 중의 하나이고,
R2는 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,
R3은 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C2-C8)-알케닐카보닐, (C2-C8)-알키닐카보닐, 피리딜, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15또는 CONHR15이고,
R4는 수소 또는 하이드록실, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노카보닐, 아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐, 아미노, 머캅토, (C1-C18)-알콕시, (C1-C18)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, HOS(O)2-(C1-C3)-알킬, R9NHS(O)2-(C1-C3)-알킬, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-알킬, 테트라졸릴-(C1-C3)-알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 라디칼 R5로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C28)-알킬이며,
R5는 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 방향족일 수 있고 부분적으로 수소화되거나 완전히 수소화될 수 있으며 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수 있는 모노- 또는 비사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환, 라디칼 R6또는 라디칼 R6CO-(여기서, 아릴 라디칼과, 이와 독립적으로, 헤테로사이클릭 라디칼은 (C1-C18)-알킬, (C1-C18)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고,
R6은 R7R8N, R7O 또는 R7S이거나, 아미노산 측쇄, 천연 또는 비천연 아미노산 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수도 있는 디펩타이드 라디칼 및 이의 에스테르와 아미드(여기서, 수소 또는 하이드록시메틸은 임의로 유리 작용성 그룹의 위치에 있을 수 있고/있거나 유리 작용성 그룹은 펩타이드 화학에서의 통상적인 보호 그룹으로 보호할 수 있다)이며,
R7은 수소, (C1-C18)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C1-C18)-알킬카보닐, (C1-C18)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C18)-알킬옥시카보닐[여기서, 알킬 그룹은 아미노 그룹으로 임의로 치환될 수 있고/있거나 아릴 라디칼은 (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환 또는 다치환, 바람직하게는 일치환될 수 있거나 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수도 있는 디펩타이드 라디칼이다]이고,
R8은 수소, (C1-C18)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이며,
R9는 수소, 아미노카보닐, (C1-C18)-알킬아미노카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬아미노카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴아미노카보닐, (C1-C18)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고,
R10은 하이드록실, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노 또는 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노이며,
R11은 수소, (C1-C18)-알킬, R12CO, R12aCS, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)2, (C1-C18)-알킬-S(O)2, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R9NHS(O)2또는 라디칼 R15이고,
R12는 수소, (C1-C18)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의로 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 라디칼 R15, 라디칼 R15-O-, 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노, (C2-C8)-알케닐아미노, (C2-C8)-알키닐아미노, (C3-C12)-사이클로알킬아미노, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬아미노, 라디칼 R15-NH-, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-NH, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-NH, 임의로 치환된 헤테로아릴-NH 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-NH이며,
R12a는 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노, (C2-C8)-알케닐아미노, (C2-C8)-알키닐아미노, (C3-C12)-사이클로알킬아미노, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬아미노, 라디칼 R15-NH-, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-NH, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-NH, 임의로 치환된 헤테로아릴-NH 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-NH이고,
R13은 수소, (C1-C6)-알킬, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,
R15는 R16-(C1-C6)-알킬 또는 R16이고,
R16은 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수도 있으며 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수도 있는 6원 내지 24원 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이며,
R41은 수소 또는 (C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있고 라디칼 R41은 다수 존재할 경우 동일하거나 상이할 수 있다)이고,
R42는 (C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있고 라디칼 R42는 다수 존재할 경우 동일하거나 상이할 수 있다)이며,
R43은 R41과 동일하거나 HO-((C1-C8)-알킬)(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고,
R44는 라디칼 R41-, R41O-, R43N(R43)-, R41C(O)-, R41O-C(O)-, ((C1-C18)-알킬-O-C(O)-((C1-C6)-알킬)-O-C(O)-, R41N(R41)-C(O)-, R41N(R41)-C(=N(R41))- 및 R41C(O)-N(R41)- 중의 하나이며,
b, c, d 및 f는 서로 독립적으로 0 또는 1이며, 단 모두 동시에 0일 수는 없고,
e, g 및 h는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
따라서, 화학식 1에서의 모든 정의, 예를 들어, 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 등에 대한 정의는 화학식 1c의 화합물에 적용된다. 따라서, 상기 바람직한 의미도 당해 화학식 1c에도 적용된다. 또한, 화학식 1c의 화합물에서, 특히 바람직하게는 서로 독립적으로 b, c 및 d는 1이고 f 및 g는 0이다. e 및 h는 특히 바람직하게는 서로 독립적으로 0 또는 1이다. Y가 카보닐 그룹인 경우 특히 바람직하다. R11은 특히 바람직하게는 수소, (C1-C18) 알킬, R12CO, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)2, (C1-C18)-알킬-S(O)2, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R9NHS(O)2또는 라디칼 R15인데, 여기서 R12는 수소, (C1-C18)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노 또는 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노, 라디칼 R15또는 라디칼 R15-O-이다.
화학식 1의 화합물의 제조 및 이들의 용도에 대한 상기 설명도 화학식 1c의 화합물에 적용된다. 물론, 이들 화합물들도 백혈구 흡착 억제제 및/또는 VLA-4 수용체의 길항제이고 바람직하지 않은 정도의 백혈구 흡착 및/또는 백혈구 유주에 의해 발병되거나 이와 관련된 질환, 또는 VLA-4 수용체와 이들의 리간드의 상호작용을 토대로 하는 세포-세포 또는 세포-매트릭스 상호작용에 의해 유발되는 질환, 예를 들어, 염증의 치료 및 예방에 적합하다. 더욱이, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 1c의 화합물, 및 약제학적으로 무해한 부형제 및/또는 첨가제 이외에 하나 이상의 화학식 1c의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
더욱이, b가 1이고 B가 치환된 알킬렌 라디칼인 화학식 1의 화합물은 여전히 선행기술에 기재되어 있지 않다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 1d의 화합물 그 자체, 이들의 모든 입체이성체 형태와 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
위의 화학식 1d에서,
W는 R1-A-C(R13) 또는 R1-A-CH=C이고,
Y는 카보닐, 티오카보닐 또는 메틸렌 그룹이며,
Z는 N(R0), 산소, 황 또는 메틸렌 그룹이고,
A는 (C1-C6)-알킬렌, (C3-C12)-사이클로알킬렌, (C1-C6)-알킬렌-(C3-C12)-사이클로알킬, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌페닐, (C1-C6)-알킬렌페닐-(C1-C6)-알킬 및 페닐렌-(C2-C6)-알케닐로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이거나 질소원자를 1개 또는 2개 함유할 수 있고 (C1-C6)-알킬 또는 이중결합 산소 또는 황으로 일치환되거나 이치환될 수 있는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 환의 2가 라디칼이며,
B는 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼로 치환된 2가 (C1-C6)-알킬렌 라디칼이고,
D는 C(R2)(R3), N(R3) 또는 CH=C(R3)이며,
E는 테트라졸릴, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2또는 R10CO이고,
R은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며,
R0은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, CHO, (C1-C8)-알킬-CO, (C3-C12)-사이클로알킬-CO, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-CO, (C6-C12)-비사이클로알킬-CO, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-CO, (C6-C12)-트리사이클로알킬-CO, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-CO, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-CO, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-CO, 임의로 치환된 헤테로아릴-CO, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-CO, (C1-C8)-알킬-S(O)n, (C3-C12)-사이클로알킬-S(O)n, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, (C6-C12)-비사이클로알킬-S(O)n, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, (C6-C12)-트리사이클로알킬-S(O)n, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)n, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-S(O)n, 임의로 치환된 헤테로아릴-S(O)n또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-S(O)n(여기서, n은 1 또는 2이다)이며,
R1은 수소, 불소로 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 R21-((C6-C14)-아릴), 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (R21-((C6-C14)-아릴))-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het-, Het-(C1-C8)-알킬 또는 라디칼 R21O-, R22O-NH-, R21O-N(R23)-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-알킬)-N(R26)-, R27C(O)-NH-, R21C(O)-N(R23)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R28N(R21)-C(O)-, R21O-N=, O= 및 S= 중의 하나이고,
R2는 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,
R3은 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C2-C8)-알케닐카보닐, (C2-C8)-알키닐카보닐, 피리딜, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15또는 CONHR15이고,
R4는 수소 또는 하이드록실, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노카보닐, 아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐, 아미노, 머캅토, (C1-C18)-알콕시, (C1-C18)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, HOS(O)2-(C1-C3)-알킬, R9NHS(O)2-(C1-C3)-알킬, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-알킬, 테트라졸릴-(C1-C3)-알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 라디칼 R5로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C28)-알킬이며,
R5는 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 방향족일 수 있고 부분적으로 수소화되거나 완전히 수소화될 수 있으며 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수 있는 모노- 또는 비사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환, 라디칼 R6또는 라디칼 R6CO-(여기서, 아릴 라디칼과, 이와 독립적으로, 헤테로사이클릭 라디칼은 (C1-C18)-알킬, (C1-C18)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고,
R6은 R7R8N, R7O 또는 R7S 또는 아미노산 측쇄, 천연 또는 비천연 아미노산 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수도 있는 디펩타이드 라디칼 및 이의 에스테르와 아미드(여기서, 수소 또는 하이드록시메틸은 임의로 유리 작용성 그룹의 위치에 있을 수 있고/있거나 유리 작용성 그룹은 펩타이드 화학에서의 통상적인 보호 그룹으로 보호할 수 있다)이며,
R7은 수소, (C1-C18)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C1-C18)-알킬카보닐, (C1-C18)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C18)-알킬옥시카보닐[여기서, 알킬 그룹은 아미노 그룹으로 임의로 치환될 수 있고/있거나 아릴 라디칼은 (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환 또는 다치환, 바람직하게는 일치환될 수 있거나 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수도 있는 디펩타이드 라디칼이다]이고,
R8은 수소, (C1-C18)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이며,
R9는 수소, 아미노카보닐, (C1-C18)-알킬아미노카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬아미노카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴아미노카보닐, (C1-C18)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고,
R10은 하이드록실, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노 또는 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노이며,
R11은 수소, (C1-C18)-알킬, R12CO, R12aCS, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)2, (C1-C18)-알킬-S(O)2, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R9NHS(O)2또는 라디칼 R15이고,
R12는 수소, (C1-C18)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의로 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 라디칼 R15, 라디칼 R15-O-, 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노, (C2-C8)-알케닐아미노, (C2-C8)-알키닐아미노, (C3-C12)-사이클로알킬아미노, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬아미노, 라디칼 R15-NH-, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-NH, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-NH, 임의로 치환된 헤테로아릴-NH 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-NH이며,
R12a는 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노, (C2-C8)-알케닐아미노, (C2-C8)-알키닐아미노, (C3-C12)-사이클로알킬아미노, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬아미노, 라디칼 R15-NH-, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-NH, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-NH, 임의로 치환된 헤테로아릴-NH 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-NH이고,
R13은 수소, (C1-C6)-알킬, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,
R15는 R16-(C1-C6)-알킬 또는 R16이고,
R16은 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수도 있으며 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수도 있는 6원 내지 24원 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이며,
R21은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있고 라디칼 R21은 다수 존재할 경우 동일하거나 상이할 수 있다)이고,
R22는 (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며,
R23은 (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고,
R24는 (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며,
R25는 R23과 동일하고(여기서, 라디칼 R25는 동일하거나 상이할 수 있다),
R26은 R21과 동일하거나 HO-((C1-C8)-알킬)(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며,
R27은 수소, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고,
R28은 라디칼 R21-, R21O-, R26N(R26)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, ((C1-C18)-알킬-O-C(O)-((C1-C6)-알킬)-O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)-, R21N(R21)-C(=N(R21))- 및 R21C(O)-N(R21)- 중의 하나이며,
Het는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 환 구성원으로서 함유하고 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환될 수 있는 모노- 또는 폴리사이클릭 4원 내지 14원 방향족 또는 비방향족 환이고,
c, d 및 f는 서로 독립적으로 0 또는 1이고, 단 모두 동시에 0일 수는 없으며,
e, g 및 h는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
따라서, 화학식 1에서의 모든 정의, 예를 들어, 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 등에 대한 정의는 화학식 1d의 화합물에 적용된다. 따라서, 상기 바람직한 의미도 당해 화학식 1d에도 적용된다. 또한, 화학식 1d의 화합물에서, 특히 바람직하게는 서로 독립적으로 c 및 d는 1이고 f 및 g는 0이다. e 및 h는 특히 바람직하게는 서로 독립적으로 0 또는 1이다. Y가 카보닐 그룹인 경우 특히 바람직하다. 그룹 B에 대해서도 하기처럼 화학식 1d의 화합물에 적용된다.
화학식 1d의 화합물에서 그룹 B를 나타내는 (C1-C6)-알킬렌 라디칼은 바람직하게는 (C1-C4)-알킬렌 라디칼, 특히 바람직하게는 메틸렌 라디칼 또는 에틸렌 라디칼(=1,2-에틸렌), 매우 특히 바람직하게는 메틸렌 라디칼이다. 한편, 그룹 B에 대한 치환체는 치환체가 (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체인 경우에는 환 시스템을 함유할 수 있고 다른 한편으로는 치환체가 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐 및 (C2-C8)-알키닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체인 경우에는 비환식 시스템을 함유할 수 있다. 이들 비환식 치환체는 각각 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8개의 탄소 원자를 함유하거나 포화 알킬 라디칼인 경우에는 또한 1개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 알케닐 라디칼 및 알키닐 라디칼의 경우에, 이중결합 또는 삼중 결합은 임의의 목적하는 위치에 위치할 수 있고 이중결합의 경우에는 시스 배위 또는 트랜스 배위를 갖을 수 있다. 상기 설명한 바와 같이, 이들 알킬 라디칼, 알케닐 라디칼 및 알키닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
B를 나타내는 (C1-C6)-알킬렌 라디칼이 하기를 수반할 수 있는 치환체의 예로서 다음과 같다: 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 이소헥실, 2급 부틸, 3급-부틸, 3급 펜틸, 네오펜틸, 네오헥실, 3-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 6-헥시닐, 페닐, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-비페닐릴메틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로헥실에틸, 3-사이클로옥틸프로필, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 4-피리디닐메틸, 2-(4-피리딜)에틸, 2-푸릴메틸, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸 또는 2-(3-인돌릴)에틸. B를 나타내는 (C1-C6)-알케닐 라디칼이 수반하는 치환체는 (C1-C8)-알킬 라디칼이 바람직하다.
바람직한 화학식 1d의 화합물은 동시에 W가 R1-A-C(R13)이고, Y가 카보닐이며, Z가 N(R0)이고, A가 (C3-C7)-사이클로알킬렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알킬렌페닐로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이거나 질소원자를 1개 또는 2개 함유할 수 있고 (C1-C6)-알킬 또는 이중결합 산소 또는 황으로 일치환되거나 이치환될 수 있는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 환의 2가 라디칼이며, B가 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼로 치환된 2가 메틸렌 라디칼 또는 에틸렌 라디칼이고, D가 C(R2)(R3)이며, E가 테트라졸릴 또는 R10CO이고, R이 수소 또는 (C1-C8)-알킬이며, R0이 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, CHO, (C1-C8)-알킬-CO, (C3-C12)-사이클로알킬-CO, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-CO, (C6-C12)-비사이클로알킬-CO, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-CO, (C6-C12)-트리사이클로알킬-CO, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-CO, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-CO, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-CO, 임의로 치환된 헤테로아릴-CO, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-CO, (C1-C8)-알킬-S(O)n, (C3-C12)-사이클로알킬-S(O)n, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, (C6-C12)-비사이클로알킬-S(O)n, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, (C6-C12)-트리사이클로알킬-S(O)n, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)n, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-S(O)n, 임의로 치환된 헤테로아릴-S(O)n또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-S(O)n(여기서, n은 1 또는 2이다)이며, R1이 라디칼 R21O-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-알킬)-N(R26)-, R21O-C(O)- 및 R28N(R21)-C(O)- 중의 하나이고, R2가 수소 또는 (C1-C8)-알킬이며, R3이 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C2-C8)-알케닐카보닐, (C2-C8)-알키닐카보닐, 피리딜, R11NH, CON(CH3)R4, CONHR4, CON(CH3)R15또는 CONHR15이고, R4가 하이드록실, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노카보닐, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, 테트라졸릴-(C1-C3)-알킬, 트리플루오로메틸 및 라디칼 R5로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬이며, R5가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 방향족의 부분적으로 수소화되거나 완전히 수소화될 수 있으며 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수 있는 모노- 또는 비사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환 또는 라디칼 R6CO-(여기서, 아릴 라디칼과, 이와 독립적으로, 헤테로사이클릭 라디칼은 (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고, R6이 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 디펩타이드 라디칼 및 이의 에스테르와 아미드(여기서, 유리 작용성 그룹은 펩타이드 화학에서의 통상적인 보호 그룹으로 보호할 수 있다)이며, R10이 하이드록실, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노 또는 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노이며, R11이 R12CO, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)2또는 (C1-C18)-알킬-S(O)2이고, R12가 수소, (C1-C18)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의로 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 라디칼 R15또는 라디칼 R15-O-이며, R13이 수소 또는 (C1-C4)-알킬이며, R15가 R16-(C1-C6)-알킬 또는 R16이고, R16이 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수도 있으며 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수도 있는 6원 내지 24원 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이며, c 및 d가 0이고, f가 0이며, e 및 h가 서로 독립적으로 0 또는 1이고, g가 0인 모든 입체이성체 형태의 화학식 1d의 화합물과 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염이다.
한편, 특히 바람직한 화학식 1b의 화합물은 그룹 B를 치환하는 라디칼이 (C1-C8)-알킬 라디칼인 화합물, 이들의 모든 입체이성체 형태 및 임의의 비율의 이들의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염이다. 다른 한편, 특히 바람직한 화학식 1d의 화합물은 라디칼 R1이 R28N(R21)-C(O)-인 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태 및 임의의 비율의 이들의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염이다.
화학식 1의 화합물의 제조 및 이들의 용도에 대한 상기 설명도 화학식 1d의 화합물에 적용된다. 물론, 이들 화합물들도 백혈구 흡착 억제제 및/또는 VLA-4 수용체의 길항제이고 바람직하지 않은 정도의 백혈구 흡착 및/또는 백혈구 유주에 의해 발병되거나 이와 관련된 질환, 또는 VLA-4 수용체와 이들의 리간드의 상호작용을 토대로 하는 세포-세포 또는 세포-매트릭스 상호작용에 의해 유발되는 질환, 예를 들어, 염증 진행의 치료 및 예방에 적합하다. 더욱이, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 1d의 화합물, 및 약제학적으로 무해한 부형제 및/또는 첨가제 이외에 하나 이상의 화학식 1d의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이며, 상기 설명은 약제학적 제제에도 적용된다.
더욱이, R0이 설포닐 라디칼 또는 설피닐 라디칼이거나, R0이 헤테로아릴 라디칼를 함유하는 아실 라디칼인 화학식 1의 화합물은 선행기술에 기재되어 있지 않다. 따라서, 본 발명은 또한 이의 모든 입체이성체 형태의 화학식 1e의 화합물 그 자체 및 임의의 비율의 이들의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
위의 화학식 1e에서,
W는 R1-A-C(R13) 또는 R1-A-CH=C이고,
Y는 카보닐, 티오카보닐 또는 메틸렌 그룹이며,
Z는 N(R0), 산소, 황 또는 메틸렌 그룹이고,
A는 (C1-C6)-알킬렌, (C3-C12)-사이클로알킬렌, (C1-C6)-알킬렌-(C3-C12)-사이클로알킬, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌페닐, (C1-C6)-알킬렌페닐-(C1-C6)-알킬 및 페닐렌-(C2-C6)-알케닐로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이거나 질소원자를 1개 또는 2개 함유할 수 있고 (C1-C6)-알킬 또는 이중결합 산소 또는 황으로 일치환되거나 이치환될 수 있는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 환의 2가 라디칼이며,
B는 (C1-C6)-알킬렌, (C2-C6)-알케닐렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알킬렌페닐로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이고,
D는 C(R2)(R3), N(R3) 또는 CH=C(R3)이며,
E는 테트라졸릴, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2또는 R10CO이고,
R은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며,
R0은 임의로 치환된 헤테로아릴-CO, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-CO, (C1-C8)-알킬-S(O)n, (C3-C12)-사이클로알킬-S(O)n, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, (C6-C12)-비사이클로알킬-S(O)n, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, (C6-C12)-트리사이클로알킬-S(O)n, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)n, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-S(O)n, 임의로 치환된 헤테로아릴-S(O)n또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-S(O)n(여기서, n은 1 또는 2이다)이며,
R1은 수소, 불소로 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 R21-((C6-C14)-아릴), 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (R21-((C6-C14)-아릴))-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het-, Het-(C1-C8)-알킬 또는 라디칼 R21O-, R22O-NH-, R21O-N(R23)-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-알킬)-N(R26)-, R27C(O)-NH-, R21C(O)-N(R23)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R28N(R21)-C(O)-, R21O-N=, O= 및 S= 중의 하나이고,
R2는 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,
R3은 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C2-C8)-알케닐카보닐, (C2-C8)-알키닐카보닐, 피리딜, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15또는 CONHR15이고,
R4는 수소이거나, 하이드록실, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노카보닐, 아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐, 아미노, 머캅토, (C1-C18)-알콕시, (C1-C18)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, HOS(O)2-(C1-C3)-알킬, R9NHS(O)2-(C1-C3)-알킬, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-알킬, 테트라졸릴-(C1-C3)-알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 라디칼 R5로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C28)-알킬이며,
R5는 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 방향족의 부분적으로 수소화되거나 완전히 수소화될 수 있으며 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수 있는 모노- 또는 비사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환, 라디칼 R6또는 라디칼 R6CO-(여기서, 아릴 라디칼과, 이와 독립적으로, 헤테로사이클릭 라디칼은 (C1-C18)-알킬, (C1-C18)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고,
R6은 R7R8N, R7O 또는 R7S이거나, 아미노산 측쇄, 천연 또는 비천연 아미노산 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수도 있는 디펩타이드 라디칼 및 이의 에스테르와 아미드(여기서, 수소 또는 하이드록시메틸은 임의로 유리 작용성 그룹의 위치에 있을 수 있고/있거나 유리 작용성 그룹은 펩타이드 화학에서의 통상적인 보호 그룹으로 보호할 수 있다)이며,
R7은 수소, (C1-C18)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C1-C18)-알킬카보닐, (C1-C18)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C18)-알킬옥시카보닐[여기서, 알킬 그룹은 아미노 그룹으로 임의로 치환될 수 있고/있거나 아릴 라디칼은 (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환 또는 다치환, 바람직하게는 일치환될 수 있거나 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수도 있는 디펩타이드 라디칼이다]이고,
R8은 수소, (C1-C18)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이며,
R9는 수소, 아미노카보닐, (C1-C18)-알킬아미노카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬아미노카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴아미노카보닐, (C1-C18)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고,
R10은 하이드록실, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노 또는 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노이며,
R11은 수소, (C1-C18)-알킬, R12CO, R12aCS, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)2, (C1-C18)-알킬-S(O)2, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R9NHS(O)2또는 라디칼 R15이고,
R12는 수소, (C1-C18)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의로 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 라디칼 R15, 라디칼 R15-O-, 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노, (C2-C8)-알케닐아미노, (C2-C8)-알키닐아미노, (C3-C12)-사이클로알킬아미노, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬아미노, 라디칼 R15-NH-, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-NH, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-NH, 임의로 치환된 헤테로아릴-NH 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-NH이며,
R12a는 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노, (C2-C8)-알케닐아미노, (C2-C8)-알키닐아미노, (C3-C12)-사이클로알킬아미노, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬아미노, 라디칼 R15-NH-, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-NH, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-NH, 임의로 치환된 헤테로아릴-NH 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-NH이고,
R13은 수소, (C1-C6)-알킬, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,
R15는 R16-(C1-C6)-알킬 또는 R16이고,
R16은 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수도 있으며 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수도 있는 6원 내지 24원 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이며,
R21은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있고 라디칼 R21은 다수 존재할 경우 동일하거나 상이할 수 있다)이고,
R22는 (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며,
R23은 (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고,
R24는 (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며,
R25는 R23과 동일하고(여기서, 라디칼 R25는 동일하거나 상이할 수 있다),
R26은 R21과 동일하거나 HO-((C1-C8)-알킬)(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며,
R27은 수소, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고,
R28은 라디칼 R21-, R21O-, R26N(R26)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, ((C1-C18)-알킬-O-C(O)-((C1-C6)-알킬)-O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)-, R21N(R21)-C(=N(R21))- 및 R21C(O)-N(R21)- 중의 하나이며,
Het는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 환 구성원으로서 함유하고 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환될 수 있는 모노- 또는 폴리사이클릭 4원 내지 14원 방향족 또는 비방향족 환이고,
b, c, d 및 f는 서로 독립적으로 0 또는 1이고, 단 모두 동시에 0일 수는 없으며,
e, g 및 h는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
따라서, 화학식 1에서의 모든 정의, 예를 들어, 알킬 라디칼, 아릴 라디칼 등에 대한 정의는 화학식 1e의 화합물에 적용된다. 따라서, 상기 바람직한 의미도 당해 화학식 1d에도 적용된다.
화학식 1의 화합물의 제조 및 이들의 용도에 대한 상기 설명도 화학식 1e의 화합물에 적용된다. 물론, 이들 화합물들도 백혈구 흡착 억제제 및/또는 VLA-4 수용체의 길항제이고 바람직하지 않은 정도의 백혈구 흡착 및/또는 백혈구 유주에 의해 발병되거나 이와 관련된 질환, 또는 VLA-4 수용체와 이들의 리간드의 상호작용을 토대로 하는 세포-세포 또는 세포-매트릭스 상호작용에 의해 유발되는 질환, 예를 들어, 염증 진행의 치료 및 예방에 적합하다. 더욱이, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 1e의 화합물, 및 약제학적으로 무해한 부형제 및/또는 첨가제 이외에 하나 이상의 화학식 1e의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이며, 상기 설명은 약제학적 제제에도 적용된다.
실시예
생성물은 질량 스펙트럼(MS) 및/또는 NMR 스펙트럼을 사용하여 확인한다. 함유된 용출제, 예를 들어, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제한 다음 동결 건조시킨 화합물은 동결 건조 방법에 따라 용출제에 함유된 산을 소량 함유하기 때문에 사용된 산의 염 형태, 예를 들어, 아세트산 염 또는 트리플루오로아세트산의 염 형태로 부분적으로 또는 전적으로 수득된다.
하기 약어는 다음의 의미를 갖는다.
DMF : N,N-디메틸포름아미드
THF : 테트라하이드로푸란
DCC : N,N′- 디사이클로헥실카보디이미드
HOBt : 1-하이드록시벤조트리아졸
실시예 1
((R,S)-4-(4-아미노카보닐페닐)-3-벤질-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
1a) (R,S)-4-(4-시아노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘
p-아세틸벤조니트릴 20g(138mmol), 탄산암모늄 115.6g(1.21mol) 및 시안칼륨 11.6g(178mmol)을 50% 에탄올과 50% 물과의 혼합물 600ml에 용해시킨다. 혼합물을 55℃에서 5시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 방치한다. 용액의 pH를 6N HCl를 사용하여 6.3으로 조절한 다음 실온에서 2시간 동안 교반한다. 침전물을 흡인 여과하고, 물로 세척한 다음 오산화인으로 진공하에 건조시킨다. 수율: 22.33g(75%)
FAB-MS: 216.1 (M+H)+
1b) 메틸((R,S)-4-(4-시아노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트
나트륨 1.068g(46.47mmol)을 질소하에 무수 메탄올 110ml에 용해시킨다. 투명한 용액을 (R,S)-4-(4-시아노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘 10g(46.47mmol)으로 처리하고 혼합물을 2시간 동안 환류 비등시킨다. 요오드화 칼륨 7.75g(46.68mmol)을 가하고 메탄올 5ml중의 메틸 클로로아세테이트 4.53ml(51.3ml)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 6시간 동안 비등 가열하고, 실온에서 밤새 방치한 다음 농축시킨다. 오일성 잔사를 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(9/1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 수율: 8.81g(66%)
FAB-MS: 288 (M+H)+
1c) 메틸((R,S)-4-(4-시아노페닐)-3-벤질-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트
메틸((R,S)-4-(4-시아노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트 5g(17.4mmol)을 아르곤하에 무수 DMF 20ml에 용해시킨다. 미네랄 오일(19.14mmol)중의 수소화나트륨 분산액 920mg을 아르곤 역류하에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. 무수 DMF 10ml중의 벤질 브로마이드 3.27g(19.14mmol)의 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 방치한다. 용액을 농축시킨다. 정제를 위해, 물질을 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(9.75/0.25)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 순수한 물질을 함유하는 분획을 농축시킨다. 수율: 4.28g(72%)
FAB-MS: 378(M+H)+
1d) ((R,S)-4-(4-아미노카보닐페닐)-3-벤질-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산
메틸((R,S)-4-(4-시아노페닐)-3-벤질-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트 2.77g(7.34mmol)을 40℃에서 진한 HCl 50ml속에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드를 사용하고, 이어서 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(9.9/0.2)를 사용하며, 이어서 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(9/1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킨다. ((R,S)-4-(4-아미노카보닐페닐)-3-벤질-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산과 메틸((R,S)-4-(4-아미노카보닐페닐)-3-벤질-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트의 혼합물 460mg을 트리에틸아민/물/디옥산 혼합물(1/1/1) 120ml로 처리한 다음 실온에서 밤새 방치한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 묽은 아세트산으로 수회 동결 건조시킨다. 수율; 407mg(16.8%)
ESI-MS: 382.1 (M+H)+
1e) ((R,S)-4-(4-아미노카보닐페닐)-3-벤질-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신 디-3급-부틸 에스테르
DCC 114mg(0.52mmol)을 0℃에서 DMF 5ml중의 ((R,S)-4-(4-아미노카보닐페닐)-3-벤질-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산 200mg(0.52mmol), H-Asp(OBut)-Phg-OBut하이드로클로라이드 215.8mg(0.52mmol) 및 HOBt 71mg(0.52mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 3시간 동안 교반한다. 배치를 실온에서 밤새 방치하고, 침전물을 흡인 여과하며 여액을 농축시킨다. 정제를 위해, 물질을 메틸렌 클로라이드/메탄올/빙초산/물(9/1/0.1/0.1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 수율: 90mg(23.3%)
ESI-MS: 742.4(M+H)+
1f) ((R,S)-4-(4-아미노카보닐페닐)-3-벤질-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
((R,S)-4-(4-아미노카보닐페닐)-3-벤질-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신 디-3급-부틸 에스테르 90mg(0.12mmol)을 트리플루오로아세트산 2.25ml와 물 0.25ml의 혼합물에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치한 다음 워터-젯트(water-jet) 진공하에 농축시킨다. 정제를 위해, 물질을 메틸렌 클로라이드/메탄올/빙초산/물(7/3/0.3/0.3)을 사용한 다음 메틸렌 클로라이드/메탄올/빙초산/물(8.5/1.5/0.15/0.15)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 수득된 잔사를 동결 건조시킨다. 수율: 무색 고체 17mg(22.5%)
FAB-MS: 630.2 (M+H)+
실시예 2
((R,S)-4-(4-(4,5-디하이드로-2-이미다졸릴)페닐)-3-(2-나프틸메틸)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
2a) 메틸((R,S)-4-(4-(에톡시-이미노-메틸)페닐)-3-(2-나프틸메틸)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트 하이드로클로라이드
무수 에탄올 40ml중의 메틸((R,S)-4-(4-시아노-페닐)-3-(2-나프틸메틸)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트[실시예 1c와 유사하게 메틸((R,S)-4-(4-시아노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트와 2-브로모메틸나프탈렌과의 반응에 의해 제조됨] 4g(9.37mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시킨다. 무수 HCl 가스를 현탁액에 통과시키고, 니트릴 밴드가 IR 스펙트럼에 더 이상 존재하지 않을 때까지 온도를 10℃ 이하로 유지시킨다. 에탄올성 용액이 탁하게 될 때까지 디에틸 에테르로 처리하고 4℃에서 밤새 방치한다. 침전물을 흡인 여과한다. 무색 고체로서 표제 화합물 4.2g(88%)이 수득된다.
2b) ((R,S)-4-(4-(4,5-디하이드로-2-이미다졸릴)페닐)-3-(2-나프틸메틸)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산 하이드로클로라이드
에틸렌디아민 4.75ml를 이소프로판올 20ml중의 메틸((R,S)-4-(4-(에톡시-이미노-메틸)페닐)-3-(2-나프틸메틸)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트 하이드로클로라이드 2.2g(4.3mmol)의 현탁액에 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 디에틸 에테르로 연마한다. 디에틸 에테르를 경사분리하고, 잔사를 진공하에 건조시킨 다음 6N 염산과 함께 2시간 동안 환류시킨다. 침전물이 흡인 여과하고 물로 세척한다. 무색 고체로서 표제 화합물 1.5g(71%)을 수득한다.
2c) ((R,S)-4-(4-(4,5-디하이드로-2-이미다졸릴)페닐)-3-(2-나프틸메틸)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신 디-3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드
무수 DMF 10ml중의 ((R,S)-4-(4-(4,5-디하이드로-2-이미다졸릴)페닐)-3-(2-나프틸메틸)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산 하이드로클로라이드 493mg(1mmol)의 용액을 HOBt 135mg(1mmol)으로 처리한 다음 0℃에서 DCC 220mg(1mmol)으로 처리한다. 0℃에서 60분 동안, 실온에서 60분 동안 교반한 후, H-Asp(OtBu)-Phg-(OtBu)×HCl 414mg(1mmol)을 가한 다음 N-에틸모르폴린 0.1ml를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 방치한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 분배한다. 상을 분리하고 유기상을 포화 NaHCO3용액, KHSO4/KSO4용액 및 물로 연속해서 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시킨다. 황산나트륨을 여과시키고, 여액을 진공하에 농축시키며 잔사를 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물(9/1/0.1/0.1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 생성된 분획을 농축시킨후, 표제 화합물 430mg(50%)을 수득한다.
2d) ((R,S)-4-(4-(4,5-디하이드로-2-이미다졸릴)페닐)-3-(2-나프틸메틸)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
((R,S)-4-(4-(4,5-디하이드로-2-이미다졸릴)페닐)-3-(2-나프틸메틸)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신 디-3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 430mg(0.5mmol)을 90% 농도의 트리플루오로아세트산 5ml로 처리한다. 실온에서 1시간 경과 후, 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 물/부탄올/아세트산(43/4.3/3.5)을 사용하여 세파덱스 LH20상에서 크로마토그래피시킨다. 생성된 분획을 동결 건조시킨 후, 표제 화합물 92mg(26%)을 수득한다.
ES(+)-MS: 705.2(M+H)+
실시예 3
(S)-3-(((R,S)-4-(4-(4,5-디하이드로-2-이미다졸릴)페닐)-3-(2-나프틸메틸)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-2-(1-아다만틸메틸옥시카보닐아미노)프로피온산
3a) 3급-부틸 (S)-3-아미노-2-벤질옥시카보닐아미노프로피오네이트
(S)-3-아미노-2-벤질옥시카보닐아미노프로피온산 10g(42mmol)을 오토클레이브속에서 디옥산 100ml, 이소부틸렌 100ml 및 진한 황산 8ml의 혼합물과 20atm의 N2에서 3일 동안 진탕시킨다. 과량의 이소부틸렌을 제거하고 디에틸 에테르 150ml 및 포화 NaHCO3용액 150ml를 잔류 용액에 가한다. 상을 분리하고 수성상을 디에틸 에테르 100ml 씩을 사용하여 2회 추출한다. 혼합된 유기상을 물 100ml를 사용하여 2회 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거한 후, 담황색 오일로서 표제 화합물 9.58g(78%)을 수득한다.
3b) 3급-부틸 (S)-2-아미노-3-3급 부톡시카보닐아미노프로피오네이트 하이드로클로라이드
디-3급-부틸 디카보네이트 8.8g(40.8mmol) 및 1N NaOH 소량을 THF/물(2/1) 600ml중의 3급-부틸 (S)-3-아미노-2-벤질옥시카보닐아미노프로피오네이트 10g(34mmol)의 용액에 가하여 용액의 pH를 9 내지 10(1N NaOH의 소모: 32ml)으로 만든다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물 1l를 가하고 혼합물을 디에틸 에테르를 사용하여 3회 추출한다. 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 용매를 진공하에 제거한 후, 잔사를 디클로로메탄/메탄올(20/1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 3급-부틸 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-3-3급 부톡시카보닐아미노프로피오네이트 13.19g(98%)을 수득한다. 3급-부틸 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-3-3급 부톡시카보닐아미노프로피오네이트 13.1g을 메탄올/HCl 속에서 10% Pd/C으로 수소화시킨다. 1.5시간후, 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축시킨다. 무색 고체로서 표제 화합물 9.77g(99%)을 수득한다.
3c) 3급-부틸 (S)-2-(1-아다만틸메톡시카보닐아미노)-3-3급-부톡시카보닐아미노프로피오네이트
THF 60ml중의 (1-하이드록시메틸)아다만탄 10.9g(65.4mmol) 및 카보닐디이미다졸 10.6g(65.4mmol)의 용액을 50℃에서 1.5시간 동안 교반한다. THF 25ml 중의 3급-부틸 (S)-2-아미노-3-3급 부톡시카보닐아미노프로피오네이트 하이드로클로라이드 9.7g(32.7mmol) 및 디이소프로필에틸아민 5.6ml(32.7mmol)를 가하고, 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 방치한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트(7/3)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 무색 오일로서 표제 화합물 8.7g(59%)을 수득한다.
3d) 3급-부틸 (S)-2-(1-아다만틸메틸옥시카보닐아미노)-3-아미노프로피오네이트
트리플루오로아세트산/디클로로메탄(1/1) 180ml중의 3급-부틸 (S)-2-(1-아다만틸메틸옥시카보닐아미노)-3-3급 부톡시카보닐아미노프로피오네이트 8.7g(19.22mmol)의 용액을 빙냉 NaHCO3용액 1.5l에 1분에 걸쳐 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고 디클로로메탄 상을 황산나트륨으로 건조시킨다. 진공하에 용매를 여과 및 제거한후, 무색 고체로서 표제 화합물 6.35g(94%)을 수득한다.
3e) (S)-3-(((R,S)-4-(4-(4,5-디하이드로-2-이미다졸릴)페닐)-3-(2-나프틸메틸)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-2-(1-아다만틸메틸옥시카보닐아미노)프로피온산
합성은 H-Asp(OtBu)-Phg-(OtBu)×HCl 대신에 3급-부틸 (S)-2-(1-아다만틸메틸옥시카보닐아미노)-3-아미노프로피오네이트를 사용하여 실시예 2와 유사하게 수행한다. 90% 농도의 트리플루오로아세트산을 사용하여 3급-부틸 에스테르를 분열한후, 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물(9/1/0.1/0.1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
ES(+)-MS: 735.3(M+H)+
실시예 5 내지 17의 화합물은 실시예 4에 기재된 일반적인 방법에 따라 고상 합성법에 의해 제조한다.
실시예 4
고상 합성법(일반적인 방법)
일반
반응식 1에 나타낸 합성 순서에 따라 중합체성 지지체에 대한 합성을 수행한다. 반응식 1에서 라디칼 R50내지 R55는 화학식 1의 분자에 위치하는 라디칼의 의미를 갖거나 이들은 보호된 형태 또는 전구체 형태의 작용기를 함유할 수 있다. R50은 라디칼 R에 상응한다. R51은 라디칼 R4및 R15에 상응하는데, 여기서 이들 라디칼에 존재하는 작용기는 보호된 형태 또는 전구체 형태로 존재할 수 있다(따라서, 라디칼 -NHR51은 예를 들어 아미노 그룹으로부터 수소 원자를 제거함으로써 수득된 아미노산의 라디칼을 나타낼 수 있다). R52는 당해 라디칼이 결합되어 있는 CH 그룹과 함께 그룹 B에 상응한다(따라서, R52는 B를 나타내는 메틸렌 그룹에 대한 치환체에 상응한다). R53은 R13에 상응한다. R54는 그룹 R1-A에 상응하는데, 여기서 당해 그룹에 존재하는 작용기는 그룹 R0에 상응하는 보호된 형태 또는 전구체 R55형태로 존재할 수 있다.
대규모 중간체 합성은 바닥에 프릿이 삽입된 특별한 반응 용기속에서 수행된다. 화학식 1의 화합물은 실린지 또는 반응 블록(Act 496, MultiSyn Tech)속에서 합성한다. 수지에 대한 합성은 비드 분석(ATR 단위를 갖는 FT-IR 및 MAS-NMR) 및 수지로부터 분석 샘플의 분열(HPLC, MS, NMR)에 의해 모니터한다.
아스파트산 빌딩 블록 FmocAsp(OH)OAllyl의 제조
FmocAsp(OtBu)OAllyl (40g, 88.7mmol)을 트리플루오로아세트산 25ml로 처리하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 용매는 회전 증발기로 제거한다. 잔사는 진공하에 건조시킨다. 황색 오일로서 FmocAsp(OH)OAllyl(33.9g, 97%)이 수득된다.
ES(+)-MS: 395.2(M+H)+
중합체성 지지체상의 결합(반응식 1에서의 단계 A)
왕(Wang) 폴리스티렌 수지 40g(1.1mmol/g; Bachem)을 실온에서 DMF 20ml으로 5분 동안 팽창시킨다. (PyBOP)중의 FmocAsp(OH)OAllyl 26.0g(1.5당량) 및 1-벤조트리아졸릴옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 34.3g (1.5당량)의 용액과 DMF 120ml중의 디이소프로필에틸아민 9.3ml(1.5당량)를 가한 후, 혼합물을 40℃에서 10시간 동안 진탕시킨다. 반응이 종결된 후, 용액을 흡인 여과한 다음 수지를 DMF (5×20ml)로 세척한다. DMF 40ml중의 아세트산 무수물 (10ml) 및 디이소프로필에틸아민 (9.3ml, 1.5당량)의 용액을 가한후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 다시 진탕시킨다. 용액을 흡인 여과하고 수지를 DMF, 메탄올 및 디클로로메탄 각각 40ml로 3회씩 계속 세척한다. 이어서, 수지를 진공하에 건조시킨다. Fmoc 방법에 의해 하중을 측정한 결과 0.6mmol/g을 나타낸다.
중합체성 지지체상의 알릴 그룹의 분열(단계 B)
수지를 DMF속에서 실온에서 5분 동안 아르곤하에 팽창시킨다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 N-메틸피롤리딘(10당량)을 가한후, 혼합물을 40℃에서 아르곤하에 6시간 동안 진탕시킨다. 반응을 종결시킨 후, 용액을 흡인 여과하고 수지를 DMF, 메탄올, 톨루엔 및 디클로로메탄으로 3회씩 계속 세척한 다음 건조시킨다.
중합체성 지지체상의 아미노 화합물과 커플링(단계 C)
유리 카복실 작용기를 갖고 있는 하중된 수지를 DMF속에서 실온에서 5분 동안 팽창시킨다. DMF중의 HOBt(1.2당량), TOTU(1.2당량) 및 디이소프로필에틸아민(1.2당량)을 가한후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 진탕시킨다. 아미노 화합물(1.2당량)을 DMF에 용해시킨다. 반응이 종결될 때까지(HPLC 체크) 현탁액을 실온에서 진탕시킨다. 반응을 종결시킨 후, 용액을 흡인 여과하고 수지를 DMF, 메탄올, 톨루엔 및 디클로로메탄으로 3회씩 계속 세척한 다음 건조시킨다.
Fmoc 보호 그룹의 분열(단계 D)
Fmoc 보호 그룹을 분열시키기 위해, 수지를 DMF속에서 실온에서 5분 동안 팽창시킨다. DMF/피페리딘(1/1) 용액을 가한후, 혼합물을 실온에서 20분 동안 진탕시킨다. 용액을 흡인 여과하고 공정을 반복한다. 분석 샘플의 분열은 HPLC/MS에 따라 반응의 종결을 나타낸다. 반응을 종결시킨후, 수지를 디클로로메탄으로 3회 세척하고 커플링에 직접사용한다.
α-할로카복실산과의 커플링(단계 E)
수지를 디클로로메탄속에서 실온에서 5분 동안 팽창시킨다. α-할로카복실산 할라이드(1.5당량)를 디클로로메탄에 용해시킨다. 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘 및 디이소프로필에틸아민(1당량)을 가한후, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 진탕시킨다. 반응을 종결시킨후, 용액을 흡인 여과하고 수지를 DMF, 톨루엔 및 디클로로메탄으로 3회씩 계속 세척한 직후 추가로 건조시킨다.
산 할라이드 대신에, 산과 디이소프로필카보디이미드(DIC)를 사용하여 커플링을 수행할 수 있다. 이를 위해, 대칭성 무수물은 α-할로카복실산을 디클로로메탄중의 디이소프로필카보디이미드(2.4당량)와 30분 동안 반응시켜 수득한다. 30분 경과후, 디이소프로필에틸아민 2당량을 가한다. 혼합물을 수지에 가하고 실온에서 12시간 동안 진탕시킨다. 반응을 종결시킨 후, 용액을 흡인 여과하고 수지를 DMF, 톨루엔 및 디클로로메탄으로 3회씩 계속 세척한 직후 추가로 반응시킨다.
α-할로아실 화합물과 하이단토인과의 커플링(단계 F)
4,4-이치환된 하이단토인 (2당량)을 실온에서 DMF속에서 디아자비사이클로운데센(DBU)(2당량)으로 활성화시킨다. 15분후, 활성화 용액을 DMF속에서 팽창된 수지에 5분 동안 가한다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 진탕시킨다. 반응을 종결시킨 후, 용액을 흡인 여과하고 수지를 DMF, 메탄올, 톨루엔 및 디클로로메탄으로 3회씩 계속 세척한 다음 건조시킨다.
중합체성 지지체상의 하이단토인의 N-알킬화(단계 G)
수지를 DMF속에서 실온에서 5분 동안 팽창시킨다. N′″-3급-부틸-N,N,N′,N′,N″,N″-헥사메틸포스포르이미딕 트리아미드 (포스파젠 기본 P1-t-부틸)(3당량)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 진탕시킨다. 알킬화제(브로마이드 또는 요오다이드)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 4분 동안 진탕시킨다. 반응을 종결시킨 후, 용액을 흡인 여과하고 수지를 DMF, 톨루엔 및 디클로로메탄으로 3회씩 계속 세척한 다음 건조시킨다.
포스파젠 대신에, 세슘 카보네이트를 사용하여 알킬화를 수행할 수 있다. 이를 위해, 수지를 실온에서 DMF속에서 5분 동안 팽창시킨다. 세슘 카보네이트(3당량)를 가한후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 진탕시킨다. 알킬화제(브로마이드 또는 요오다이드)를 가한후, 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 진탕시킨다. 반응을 종결시킨후, 용액을 흡인 여과하고 수지를 DMF, 메탄올/물/DMF(1.5/1.5/7), DMF, 톨루엔 및 디클로로메탄으로 3회씩 계속 세척한 다음 건조시킨다.
수지로부터 분열(단계 H)
수지로부터 화합물을 분열시키기 위해, 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 혼합물(1/1)을 수지에 가한다. 현탁액을 1시간 동안 진탕시킨다. 수지를 여과한다. 나머지 용액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄 및 에틸 아세테이트)에 의해 정제한다.
화학식 1f에 나타낸 구조를 갖는 실시예 5 내지 17의 화합물은 실시예 4에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조한다. 개개의 화합물에서 라디칼의 의미는 표 1에 나타냈다.
표 1에서 약어는 다음의 의미를 갖는다:
Bn = 벤질, 2-Py = 2-피리딜메틸, 3-Py = 3-피리딜메틸, 4-Py = 4-피리딜메틸, H = 수소, Me = 메틸, Et = 에틸, nBu = n-부틸, iBu = 이소부틸
Phg는 화학식 1f에서 라디칼 -NH-R51을 나타내고 페닐글리신의 아미노 그룹으로부터 수소 원자를 제거함으로써 형식적으로 수득되는 L-페닐글리실 라디칼, 예를 들어, 아미노산 L-페닐글리신 라디칼이다.
Phg =
| 실시예 | R50 | -NH-R51 | R52 | R53 | R54 | R55 | ES-(+)-MS |
| 5 | H | Phg | H | Me | Me | Bn | 525.5 |
| 6 | H | Phg | nBu | Me | Me | Bn | 581.6 |
| 7 | H | Phg | nBu | Me | Me | 2-Py | 582.6 |
| 8 | H | Phg | nBu | Me | Me | 3-Py | 582.6 |
| 9 | H | Phg | nBu | Me | Me | 4-Py | 582.6 |
| 10 | H | Phg | iBu | Me | Me | Bn | 581.6 |
| 11 | H | Phg | iBu | Me | Me | 2-Py | 582.6 |
| 12 | H | Phg | iBu | Me | Me | 3-Py | 582.6 |
| 13 | H | Phg | iBu | Me | Me | 4-Py | 582.6 |
| 14 | H | Phg | H | Me | Me | 2-Py | 526.5 |
| 15 | H | Phg | H | Me | Me | 3-Py | 526.5 |
| 16 | H | Phg | H | Me | Me | 4-Py | 526.5 |
| 17 | H | Phg | Et | Me | Me | Bn | 553.6 |
생물학적 활성에 대한 연구
VCAM-1과 VLA-4 사이의 상호작용에 대한 화학식 1의 화합물의 활성에 대한 시험 방법으로서 당해 상호작용에 대해 특이적인 검정법이 사용된다. 백혈구 그룹에 속하는 세포 결합 성분, 즉, VLA-4-인테그린은 사람 U937 세포(ATCC CRL 1593)에 대한 표면 분자로서 이들의 천연 형태로 제공한다. 특정한 결합 성분으로서, 유전 공학에 의해 제조되고 사람 VCAM-1의 엑스트라사이토플라스믹 도메인과 아류 IgG1의 사람 면역글로불린의 일정량으로 이루어진 재조합 가용성 융합 단백질이 사용된다.
시험 방법
hVCAM-1(1-3)-IgG에 대한 U937 세포(ATCC CRL 1593)의 흡착을 측정하기 위한 검정
1. 사람 VCAM-1(1-3)-IgG 및 사람 CD4-IgG의 제조
미국 보스턴 소재의 매사츄세츠 제네널 하스피탈에 근무하는 브라이언 시드 박사로부터, 사람 면역글로블린 IgG1 (hinge, CH2 및 CH3 부분)의 중쇄의 유전자 서열과 관련된, 사람 VCAM-1의 세포외 도메인을 발현하기 위한 유전자 작제물을 사용한다. 가용성 융합 단백질 hVCAM-1(1-3)-IgG는 사람 VCAM-1의 아미노 말단의 세포외 사람 면역글로블린-유사 도메인 3개를 함유한다(참조문헌: Damle and Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403). CD4-IgG(참조문헌: Zettlmeissl et al., DNA and Cell Biology 1990, 9, 347)은 음성 대조군의 융합 단백질로서 작용한다. 재조합 단백질은 표준 공정에 따른 COS 세포(ATCC CRL 1651)내로의 DEAE/덱스트란-매개된 DNA-형질감염 후 가용성 단백질로 발현된다(참조문헌: Ausubel et al., Current protocols in molecular biology, John Wiley Sons, Inc., 1994).
2. hVCAM-1(1-3)-IgG에 대한 U937 세포 흡착을 측정하기 위한 검정
2.1 96-웰 미량역가 시험 플레이트(Nunc Maxisorb)를 실온에서 1시간 동안 염소-항-사람 IgG 항체 용액(50mM 트리스중의 10㎍/ml, pH 9.5) 100㎕/웰과 함께 항온 처리한다. 항체 용액을 제거한 후, PBS로 1회 세척한다.
2.2 차단 완충액(PBS 중의 1% BSA) 150㎕/웰을 상기 플레이트 상에서 실온으로 0.5시간 동안 항온 처리한다. 차단 완충액을 제거한 후, PBS로 1회 세척한다.
2.3 형질감염된 COS 세포의 세포 배양 현탁액의 웰당 100㎕을 상기 플레이트상에서 실온으로 1.5시간 동안 항온 처리한다. COS 세포를 사람 IgG1(hVCAM-1(1-3)-IgG)의 Fc부분에 결합된, VCAM-1의 N-말단 면역글루불린-유사 도메인 3개를 암호화하는 플라스미드로 형질감염시킨다. hVCAM-1(1-3)-IgG의 함량은 약 0.5 내지 1㎍/ml이다. 배양 현탁액을 제거한 후, PBS로 1회 세척한다.
2.4 상기 플레이트를 실온에서 20분간 Fc 수용체 차단 완충액(50mM HEPES(pH 7.5)중의 γ-글로불린 1mg/ml, 100mM NaCl, 100μM MgCl2, 100μM MnCl2, 100μM CaCl2, 1mg/ml BSA) 100㎕/웰과 함께 항온 처리한다. Fc 수용체 차단 완충액을 제거한 후, PBS로 1회 세척한다.
2.5 결합 완충액(50mM HEPES(pH 7.5)중의 100mM NaCl, 100μM MgCl2, 100μM MnCl2, 100μM CaCl2, 1mg/ml BSA) 20㎕를 처음으로 도입하고, 시험할 물질을 결합 완충액 10㎕에 가하고 혼합물을 20분간 항온처리한다. 대조군으로서, VCAM-1(BBT, No.BBA6) 및 VLA-4(Immunotech, No.0764)에 대한 항체를 사용한다.
2.6 U937 세포를 Fc 수용체 차단 완충액에서 20분간 항온 처리하고나서, 1×106/ml 농도를 웰당 100㎕의 양으로 피펫팅한다(최종 용량 125㎕/웰).
2.7 상기 플레이트를 종료 완충액(25mM 트리스(pH 7.5)중의 100mM NaCl, 100μM MgCl2, 100μM MnCl2, 100μM CaCl2)에 45°각도로 침지시키고 진탕시킨다. 상기 공정을 반복한다.
2.8 이 후, 염료 용액(PBS중의 훽스트 염료 16.7㎍/ml, 4% 포름알데하이드, 0.5% 트리톤 X-100) 50㎕/웰을 상기 플레이트상에서 15분간 항온 처리한다.
2.9 상기 플레이트를 진탕시키고 종료 완충액(25mM 트리스(pH 7.5)중의 100mM NaCl, 100μM MgCl2, 100μM MnCl2, 100μM CaCl2)에 45°각도로 천천히 침지시킨다. 상기 공정을 반복한다. 이 후, 액체를 사용하여, 세포유동계기(cytofluorimeter)(Millipore)(감도: 5; 필터: 여기 상태 파장: 360nm, 방출 파장: 460nm)로 측정한다.
염색된 U937 세포에 의해 방출된 빛의 강도는 상기 플레이트상에 잔류하고 hVCAM-1(1-3)-IgG에 흡착된 U937 세포의 측정을 통해 알 수 있으며, 이로써 상기 흡착을 억제할 수 있는 첨가된 시험 물질의 능력을 측정한다. 시험 물질의 다양한 농도에서의 흡착의 억제로부터, 50% 흡착 억제를 유발하는 IC50농도를 계산한다.
하기 시험 결과를 수득하였다:
실시예 U937/VCAM-1 세포 흡착 시험
IC50(μM)
1 7.5
2 14.5
3 40
본 발명의 화학식 1의 헤테로사이클 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염은 백혈구 흡착 및 유주를 억제하고 수용체 VLA-4의 길항제로서 작용한다.
Claims (34)
- 백혈구 흡착 및/또는 유주를 억제하거나 VLA-4 수용체를 억제하는 약제를 제조하기 위한, 모든 입체이성체 형태의 화학식 1의 화합물과 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 용도.화학식 1위의 화학식 1에서,W는 R1-A-C(R13) 또는 R1-A-CH=C이고,Y는 카보닐, 티오카보닐 또는 메틸렌 그룹이며,Z는 N(R0), 산소, 황 또는 메틸렌 그룹이고,A는 (C1-C6)-알킬렌, (C3-C12)-사이클로알킬렌, (C1-C6)-알킬렌-(C3-C12)-사이클로알킬, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌페닐, (C1-C6)-알킬렌페닐-(C1-C6)-알킬 및 페닐렌-(C2-C6)-알케닐로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이거나 질소원자를 1개 또는 2개 함유할 수 있고 (C1-C6)-알킬 또는 이중결합 산소 또는 황으로 일치환되거나 이치환될 수 있는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 환의 2가 라디칼이며,B는 (C1-C6)-알킬렌, (C2-C6)-알케닐렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알킬렌페닐로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼(여기서, 2가 (C1-C6)-알킬렌 라디칼은 치환되지 않거나 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼로 치환될 수 있다)이고,D는 C(R2)(R3), N(R3) 또는 CH=C(R3)이며,E는 테트라졸릴, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2또는 R10CO이고,R은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며,R0은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, CHO, (C1-C8)-알킬-CO, (C3-C12)-사이클로알킬-CO, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-CO, (C6-C12)-비사이클로알킬-CO, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-CO, (C6-C12)-트리사이클로알킬-CO, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-CO, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-CO, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-CO, 임의로 치환된 헤테로아릴-CO, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-CO, (C1-C8)-알킬-S(O)n, (C3-C12)-사이클로알킬-S(O)n, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, (C6-C12)-비사이클로알킬-S(O)n, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, (C6-C12)-트리사이클로알킬-S(O)n, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)n, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-S(O)n, 임의로 치환된 헤테로아릴-S(O)n또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-S(O)n(여기서, n은 1 또는 2이다)이고,R1은 수소, 불소로 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 R21-((C6-C14)-아릴), 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (R21-((C6-C14)-아릴))-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het-, Het-(C1-C8)-알킬 또는 라디칼 R21O-, R22O-NH-, R21O-N(R23)-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-알킬)-N(R26)-, R27C(O)-NH-, R21C(O)-N(R23)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R28N(R21)-C(O)-, R21O-N=, O= 및 S= 중의 하나이며,R2는 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고,R3은 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C2-C8)-알케닐카보닐, (C2-C8)-알키닐카보닐, 피리딜, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15또는 CONHR15이며,R4는 수소이거나, 하이드록실, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노카보닐, 아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐, 아미노, 머캅토, (C1-C18)-알콕시, (C1-C18)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, HOS(O)2-(C1-C3)-알킬, R9NHS(O)2-(C1-C3)-알킬, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-알킬, 테트라졸릴-(C1-C3)-알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 라디칼 R5로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C28)-알킬이고,R5는 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 방향족일 수 있고 부분적으로 수소화되거나 완전히 수소화될 수 있으며 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수 있는 모노- 또는 비사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환, 라디칼 R6또는 라디칼 R6CO-(여기서, 아릴 라디칼과, 이와 독립적으로, 헤테로사이클릭 라디칼은 (C1-C18)-알킬, (C1-C18)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며,R6은 R7R8N, R7O 또는 R7S이거나, 아미노산 측쇄, 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수도 있는 디펩타이드 라디칼 및 이의 에스테르와 아미드(여기서, 수소 또는 하이드록시메틸은 임의로 유리 작용성 그룹의 위치에 있을 수 있고/있거나 유리 작용성 그룹은 펩타이드 화학에서의 통상적인 보호 그룹으로 보호할 수 있다)이고,R7은 수소, (C1-C18)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C1-C18)-알킬카보닐, (C1-C18)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C18)-알킬옥시카보닐[여기서, 알킬 그룹은 아미노 그룹으로 임의로 치환될 수 있고/있거나 아릴 라디칼은 (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환 또는 다치환, 바람직하게는 일치환될 수 있거나 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수도 있는 디펩타이드 라디칼이다]이며,R8은 수소, (C1-C18)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고,R9는 수소, 아미노카보닐, (C1-C18)-알킬아미노카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬아미노카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴아미노카보닐, (C1-C18)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,R10은 하이드록실, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노 또는 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노이고,R11은 수소, (C1-C18)-알킬, R12CO, R12aCS, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)2, (C1-C18)-알킬-S(O)2, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R9NHS(O)2또는 라디칼 R15이며,R12는 수소, (C1-C18)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의로 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 라디칼 R15, 라디칼 R15-O-, 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노, (C2-C8)-알케닐아미노, (C2-C8)-알키닐아미노, (C3-C12)-사이클로알킬아미노, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬아미노, 라디칼 R15-NH-, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-NH, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-NH, 임의로 치환된 헤테로아릴-NH 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-NH이고,R12a는 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노, (C2-C8)-알케닐아미노, (C2-C8)-알키닐아미노, (C3-C12)-사이클로알킬아미노, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬아미노, 라디칼 R15-NH-, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-NH, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-NH, 임의로 치환된 헤테로아릴-NH 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-NH이며,R13은 수소, (C1-C6)-알킬, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고,R15는 R16-(C1-C6)-알킬 또는 R16이며,R16은 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수도 있으며 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수도 있는 6원 내지 24원 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이고,R21은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있고 라디칼 R21은 여러번 존재할 경우 동일하거나 상이할 수 있다)이며,R22는 (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고,R23은 (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며,R24는 (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고,R25는 R23과 동일하며(여기서, 라디칼 R25는 동일하거나 상이할 수 있다),R26은 R21과 동일하거나 HO-((C1-C8)-알킬)(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고,R27은 수소, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며,R28은 라디칼 R21-, R21O-, R26N(R26)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, ((C1-C18)-알킬-O-C(O)-((C1-C6)-알킬)-O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)-, R21N(R21)-C(=N(R21))- 및 R21C(O)-N(R21)- 중의 하나이고,Het는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 환 구성원으로서 함유하고 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환될 수 있는 모노- 또는 폴리사이클릭 4원 내지 14원 방향족 또는 비방향족 환이며,b, c, d 및 f는 서로 독립적으로 0 또는 1이고, 단 모두 동시에 0일 수는 없고,e, g 및 h는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
- 제1항에 있어서, W가 R1-A-C(R13) 또는 R1-A-CH=C이고, Y가 카보닐, 티오카보닐 또는 메틸렌 그룹이며, Z가 N(R0), 산소, 황 또는 메틸렌 그룹이고, A가 (C1-C6)-알킬렌, (C3-C12)-사이클로알킬렌, (C1-C6)-알킬렌-(C3-C12)-사이클로알킬, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌페닐, (C1-C6)-알킬렌페닐-(C1-C6)-알킬 및 페닐렌-(C2-C6)-알케닐로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이거나 질소원자를 1개 또는 2개 함유할 수 있고 (C1-C6)-알킬 또는 이중결합 산소 또는 황으로 일치환되거나 이치환될 수 있는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 환의 2가 라디칼이며, B가 (C1-C6)-알킬렌, (C2-C6)-알케닐렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알킬렌페닐로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이고, D가 C(R2)(R3), N(R3) 또는 CH=C(R3)이며, E가 테트라졸릴, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2또는 R10CO이고, R 및 R0이 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며, R1이 수소, 불소로 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 R21-((C6-C14)-아릴), 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (R21-((C6-C14)-아릴))-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het-, Het-(C1-C8)-알킬 또는 라디칼 R21O-, R22O-NH-, R21O-N(R23)-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-알킬)-N(R26)-, R27C(O)-NH-, R21C(O)-N(R23)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R28N(R21)-C(O)-, R21O-N=, O= 및 S= 중의 하나이며, R2가 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고, R3이 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C2-C8)-알케닐카보닐, (C2-C8)-알키닐카보닐, 피리딜, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15또는 CONHR15이며, R4가 수소 또는 하이드록실, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노카보닐, 아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐, 아미노, 머캅토, (C1-C18)-알콕시, (C1-C18)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, HOS(O)2-(C1-C3)-알킬, R9NHS(O)2-(C1-C3)-알킬, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-알킬, 테트라졸릴-(C1-C3)-알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 라디칼 R5로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C28)-알킬이고, R5가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 방향족일 수 있고 부분적으로 수소화되거나 완전히 수소화될 수 있으며 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수 있는 모노- 또는 비사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환, 라디칼 R6또는 라디칼 R6CO-(여기서, 아릴 라디칼과, 이와 독립적으로, 헤테로사이클릭 라디칼은 (C1-C18)-알킬, (C1-C18)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며, R6이 R7R8N, R7O이거나, R7S 또는 아미노산 측쇄, 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수도 있는 디펩타이드 라디칼 및 이의 에스테르와 아미드(여기서, 수소 또는 하이드록시메틸은 임의로 유리 작용성 그룹의 위치에 있을 수 있고/있거나 유리 작용성 그룹은 펩타이드 화학에서의 통상적인 보호 그룹으로 보호할 수 있다)이고, R7이 수소, (C1-C18)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C1-C18)-알킬카보닐, (C1-C18)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C18)-알킬옥시 카보닐[여기서, 알킬 그룹은 아미노 그룹으로 임의로 치환될 수 있고/있거나 아릴 라디칼은 (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환 또는 다치환, 바람직하게는 일치환될 수 있거나 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수도 있는 디펩타이드 라디칼이다]이며, R8이 수소, (C1-C18)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고, R9가 수소, 아미노카보닐, (C1-C18)-알킬아미노카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬아미노카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴아미노카보닐, (C1-C18)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며, R10이 하이드록실, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노 또는 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노이고, R11이 수소, (C1-C18)-알킬, R12CO, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)2, (C1-C18)-알킬-S(O)2, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R9NHS(O)2또는 라디칼 R15이며, R12가 수소, (C1-C18)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의로 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노 또는 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노, 라디칼 R15또는 라디칼 R15-O-이고, R13이 수소, (C1-C6)-알킬, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며, R15가 R16-(C1-C6)-알킬 또는 R16이고, R16이 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수도 있으며 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수도 있는 6원 내지 24원 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이며, R21이 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있고 라디칼 R21은 다수 존재할 경우 동일하거나 상이할 수 있다)이고, R22가 (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며, R23이 (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고, R24가 (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며, R25가 R23과 동일하고(여기서, 라디칼 R25는 동일하거나 상이할 수 있다), R26이 R21과 동일하거나 HO-((C1-C8)-알킬)(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며, R27이 수소, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고, R28이 라디칼 R21-, R21O-, R26N(R26)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, ((C1-C18)-알킬-O-C(O)-((C1-C6)-알킬)-O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)-, R21N(R21)-C(=N(R21))- 및 R21C(O)-N(R21)- 중의 하나이며, Het가 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 환 구성원으로서 함유하고 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환될 수 있는 모노- 또는 폴리사이클릭 4원 내지 14원 방향족 또는 비방향족 환이고, b, c, d 및 f가 서로 독립적으로 0 또는 1이고, 단 모두 동시에 0일 수는 없으며, e, g 및 h가 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 모든 입체이성체 형태의 화학식 1의 화합물과 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R0이 (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, 바람직하게는 아릴 라디칼이 치환되지 않거나 비페닐릴메틸, 나프틸메틸 또는 벤질로 각각 일치환되거나 다치환된 모든 입체이성체 형태의 화학식 1의 화합물과 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 용도.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 동시에 W가 R1-A-CH=C(여기서, A는 페닐렌 라디칼 또는 메틸렌페닐 라디칼이다)이거나 R1-A-C(R13)(여기서, A는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 사이클로헥실렌, 페닐렌, 페닐렌메틸, 메틸렌페닐 및 메틸렌페닐메틸로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이다)이고, B가 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 비닐렌, 페닐렌 및 치환된 메틸렌 또는 에틸렌으로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이며, E가 R10CO이고, R이 수소, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이며, R0이 (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고, R1이 라디칼 R21O-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-알킬-N(R26)-, R21O-C(O)- 및 R28N(R21)-C(O)- 중의 하나이며, R2가 수소 또는 (C1-C8)-알킬이며, R3이 (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 피리딜, R11NH, R4CO, COOR4, CONHR4, CSNHR4, COOR5및 CONHR15이고, e, g 및 h가 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 수인 모든 입체이성체 형태의 화학식 1의 화합물과 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 용도.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, W가 R1-A-C(R13)이고, R13이 (C1-C6)-알킬, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬인 모든 입체이성체 형태의 화학식 1의 화합물과 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 용도.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, COOR4, R11NH 또는 CONHR4이고, 단 -NHR4는 α-아미노산의 라디칼, 이의 ω-아미노-(C2-C8)-알킬아미드, 이의 (C1-C8)-알킬 에스테르 또는 이의 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬 에스테르이며, -NHR4는 바람직하게는 α-아미노산인 발린, 라이신, 페닐글리신, 페닐알라닌 또는 트립토판 또는 이의 (C1-C8)-알킬 에스테르 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬 에스테르인 모든 입체이성체 형태의 화학식 1의 화합물과 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 용도.
- 제1항 및 제3항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 동시에 W가 R1-A-C(R13)이고, Y가 카보닐 그룹이며, Z가 N(R0)이고, A가 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 사이클로헥실렌, 페닐렌, 페닐렌메틸, 메틸렌페닐 또는 메틸렌페닐메틸이며, B가 치환되거나 치환되지 않은 메틸렌 라디칼이고, D가 C(R2)(R3)이며, E가 R10CO이고, R이 수소 또는 (C1-C4)-알킬, 특히 수소, 메틸 또는 에틸이며, R0이 (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고, R1이 라디칼 R28N(R21)-C(O)-이며, R2가 수소이고, R3이 라디칼 CONHR4이며, R4가 하이드록시카보닐 및 (C1-C4)-알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼로 치환된 메틸 또는 (C1-C8)-알콕시카보닐, 바람직하게는 (C1-C4)-알콕시카보닐 및 (C1-C4)-알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼로 치환된 메틸이고, R10이 하이드록실 또는 (C1-C8)알콕시, 바람직하게는 (C1-C4)-알콕시이며, R13이 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 벤질, 특히 메틸이고, b, c 및 d가 1이며, e, f 및 g가 0이고, h가 1 또는 2, 바람직하게는 1인 모든 입체이성체 형태의 화학식 1의 화합물과 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 용도.
- 제1항, 제3항 및 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 동시에 W가 R1-A-CH=C(여기서, A는 페닐렌 라디칼 또는 메틸렌페닐 라디칼이다)이거나 R1-A-C(R13)(여기서, A는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 사이클로헥실렌, 페닐렌, 페닐렌메틸, 메틸렌페닐 및 메틸렌페닐메틸로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이다)이고, B가 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 비닐렌, 페닐렌 및 치환된 메틸렌 또는 에틸렌으로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이며, E가 R10CO이고, R이 수소 또는 (C1-C6)-알킬이며, R0이 (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고, R1이 라디칼 R21O-, R21O-N(R23)-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-알킬)-N(R26)-, R21O-C(O)- 및 R28N(R21)-C(O)- 중의 하나이며, R2가 수소 또는 (C1-C8)-알킬이며, R3이 CONHR15또는 CONHR4(여기서, R4는 치환되지 않거나 하나 이상의 (C6-C14)-아릴 라디칼로 치환된 (C1-C8)-알킬 라디칼이다)이고, R15가 R16-(C1-C6)-알킬 또는 R16, 특히 아다만틸 라디칼 또는 아다만틸메틸 라디칼[여기서, R16은 포화되거나 부분적으로 불포환된 7원 내지 12원 브릿지된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수 있으며 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수도 있다]이며, e, g 및 h가 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 수이고 b, c 및 d가 1인 모든 입체이성체 형태의 화학식 1의 화합물과 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 용도.
- 제1항, 제3항, 제4항, 제5항 및 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, W가 R1-A-C(R13)이고, Y가 카보닐 그룹이며, Z가 N(R0)이고, A가 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 사이클로헥실렌, 페닐렌, 페닐렌메틸, 메틸렌페닐 또는 메틸렌페닐메틸이며, B가 치환되거나 치환되지 않은 메틸렌 라디칼이고, D가 C(R2)(R3)이며, E가 R10CO이고, R이 수소 또는 (C1-C4)-알킬, 특히 수소, 메틸 또는 에틸이며, R0이 (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고, R1이 라디칼 R28N(R21)-C(O)-이며, R2가 수소이고, R3이 CONHR15또는 CONHR4[여기서, R4는 치환되지 않거나 하나 이상의 (C6-C10)-아릴 라디칼로 치환된 (C1-C6)-알킬 라디칼이다]이며, R10이 하이드록실 또는 (C1-C8)-알콕시, 바람직하게는 (C1-C4)-알콕시이고, R13이 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 벤질, 특히 메틸이며, R15가 아다만틸 라디칼 또는 아다만틸메틸 라디칼이고, b, c 및 d가 1이며, e, f 및 g가 0이고, h가 1 또는 2, 바람직하게는 1인 모든 입체이성체 형태의 화학식 1의 화합물과 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 용도.
- 제1항, 제3항, 제4항 및 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 동시에 W가 R1-A-C(R13)이고, Y가 카보닐 그룹이며, Z가 N(R0)이고, A가 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 사이클로헥실렌, 페닐렌, 페닐렌메틸, 메틸렌페닐 또는 메틸렌페닐메틸이며, B가 치환되거나 치환되지 않은 메틸렌 라디칼 또는 에틸렌 라디칼이고, D가 C(R2)(R3)이며, E가 R10CO이고, R이 수소 또는 (C1-C4)-알킬, 특히 수소, 메틸 또는 에틸이며, R0이 (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고, R1이 라디칼 R21O-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-알킬-N(R26)-, R21O-C(O)- 및 R28N(R21)-C(O)- 중의 하나이며, R2가 수소이고, R3이 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 라디칼, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 하이드록실, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 하이드록시카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐, 아미노카보닐, 시아노, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 그룹으로부터의 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 페닐 라디칼 또는 나프틸 라디칼, 피리딜 라디칼, (C1-C4)-알킬 라디칼, (C2-C4)-알케닐 라디칼, (C2-C4)-알키닐 라디칼 또는 (C5-C6)-사이클로알킬 라디칼, 특히 치환되거나 치환되지 않은 페닐 라디칼 또는 나프틸 라디칼이며, R10이 하이드록실 또는 (C1-C8)-알콕시, 특히 (C1-C4)-알콕시, 바람직하게는 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼이고, R13이 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 벤질, 특히 메틸이며, b, c 및 d가 1이고, e, f 및 g가 0이며, h가 1 또는 2, 바람직하게는 1인 모든 입체이성체 형태의 화학식 1의 화합물과 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 용도.
- 제1항, 제3항, 제4항 및 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 동시에 W가 R1-A-C(R13)이고, Y가 카보닐 그룹이며, Z가 N(R0)이고, A가 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 사이클로헥실렌, 페닐렌, 페닐렌메틸, 메틸렌페닐 또는 메틸렌페닐메틸이며, B가 치환되거나 치환되지 않은 메틸렌 라디칼 또는 에틸렌 라디칼이고, D가 C(R2)(R3)이며, E가 R10CO이고, R이 수소 또는 (C1-C4)-알킬, 특히 수소, 메틸 또는 에틸이며, R0이 (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고, R1이 라디칼 R21O-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-알킬-N(R26)-, R21O-C(O)- 및 R28N(R21)-C(O)- 중의 하나이며, R2가 수소이고, R3이 R11NH이며, R10이 하이드록실 또는 (C1-C8)-알콕시, 특히 (C1-C4)-알콕시, 바람직하게는 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼이고, R13이 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 벤질, 특히 메틸이며, b, c, d 및 e가 1이고, f 및 g가 0이며, h가 0인 모든 입체이성체 형태의 화학식 1의 화합물과 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 용도.
- 제1항 및 제3항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 그룹 B의 치환된 메틸렌 라디칼 또는 치환된 에틸렌 라디칼이 치환체로서 (C1-C8)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 특히 (C5-C16)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, 특히 (C5-C6)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼을 갖는 모든 입체이성체 형태의 화학식 1의 화합물과 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 용도.
- 제1항 및 제3항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, B가 치환되지 않은 메틸렌 라디칼이거나 (C1-C8)-알킬 라디칼로 치환된 메틸렌 라디칼인 모든 입체이성체 형태의 화학식 1의 화합물과 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 용도.
- 염증 억제용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 용도.
- 류마티스성 관절염, 염증성 대장 질환, 전신성 홍반성루푸스 또는 중추신경계의 염증성 질환 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 용도.
- 천식 또는 알레르기 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 용도.
- 심혈관 장애, 동맥경화증, 재발협착증 또는 당뇨병 치료 또는 예방, 기관 이식에 대한 손상 예방, 종양 성장 또는 종양 전이 억제 또는 말라리아 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 용도.
- 백혈구 흡착 및/또는 유주를 억제하거나 VLA-4 수용체를 억제하기 위한, 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 용도.
- 류마티스성 관절염, 염증성 대장 질환, 전신성 홍반성루푸스, 중추신경계의 염증성 질환, 천식, 알레르기, 심혈관 장애, 동맥경화증, 재발협착증 또는 당뇨병 치료 또는 예방, 기관 이식에 대한 손상 예방, 종양 성장 또는 종양 전이 억제, 말라리아 치료 또는 항염증제로서의 백혈구 흡착 및/또는 백혈구 유주가 바람직하지 않는 정도까지 진행되는 질환 또는 VLA-4-의존성 흡착 과정이 관여하는 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 용도.
- 모든 입체이성체 형태의 화학식 1b의 화합물과 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염.화학식 1b위의 화학식 1b에서,W는 R1-A-C(R13) 또는 R1-A-CH=C이고,Y는 카보닐, 티오카보닐 또는 메틸렌 그룹이며,Z는 N(R0), 산소, 황 또는 메틸렌 그룹이고,A는 (C1-C6)-알킬렌, (C3-C12)-사이클로알킬렌, (C1-C6)-알킬렌-(C3-C12)-사이클로알킬, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌페닐, (C1-C6)-알킬렌페닐-(C1-C6)-알킬 및 페닐렌-(C2-C6)-알케닐로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이거나 질소원자를 1개 또는 2개 함유할 수 있고 (C1-C6)-알킬 또는 이중결합 산소 또는 황으로 일치환되거나 이치환될 수 있는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 환의 2가 라디칼이며,B는 (C1-C6)-알킬렌, (C2-C6)-알케닐렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알킬렌페닐로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이고,D는 C(R2)(R3), N(R3) 또는 CH=C(R3)이며,E는 테트라졸릴, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2또는 R10CO이고,R 및 R0은 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬이며,R1은 라디칼 R28N(R21)-C(O)-이고,R2는 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,R3은 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C2-C8)-알케닐카보닐, (C2-C8)-알키닐카보닐, 피리딜, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15또는 CONHR15이고,R4는 수소 또는 하이드록실, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노카보닐, 아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐, 아미노, 머캅토, (C1-C18)-알콕시, (C1-C18)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, HOS(O)2-(C1-C3)-알킬, R9NHS(O)2-(C1-C3)-알킬, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-알킬, 테트라졸릴-(C1-C3)-알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 라디칼 R5로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C28)-알킬이며,R5는 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 방향족일 수 있고 부분적으로 수소화되거나 완전히 수소화될 수 있으며 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수 있는 모노- 또는 비사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환, 라디칼 R6또는 라디칼 R6CO-(여기서, 아릴 라디칼과, 이와 독립적으로, 헤테로사이클릭 라디칼은 (C1-C18)-알킬, (C1-C18)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고,R6은 R7R8N, R7O 또는 R7S이거나, 아미노산 측쇄, 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수도 있는 디펩타이드 라디칼 및 이의 에스테르와 아미드(여기서, 수소 또는 하이드록시메틸은 임의로 유리 작용성 그룹의 위치에 있을 수 있고/있거나 유리 작용성 그룹은 펩타이드 화학에서의 통상적인 보호 그룹으로 보호할 수 있다)이며,R7은 수소, (C1-C18)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C1-C18)-알킬카보닐, (C1-C18)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C18)-알킬옥시카보닐[여기서, 알킬 그룹은 아미노 그룹으로 임의로 치환될 수 있고/있거나 아릴 라디칼은 (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환 또는 다치환, 바람직하게는 일치환될 수 있거나 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수도 있는 디펩타이드 라디칼이다]이고,R8은 수소, (C1-C18)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이며,R9는 수소, 아미노카보닐, (C1-C18)-알킬아미노카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬아미노카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴아미노카보닐, (C1-C18)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고,R10은 하이드록실, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노 또는 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노이며,R11은 수소, (C1-C18)-알킬, R12CO, R12aCS, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)2, (C1-C18)-알킬-S(O)2, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R9NHS(O)2또는 라디칼 R15이고,R12는 수소, (C1-C18)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의로 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 라디칼 R15, 라디칼 R15-O-, 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노, (C2-C8)-알케닐아미노, (C2-C8)-알키닐아미노, (C3-C12)-사이클로알킬아미노, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬아미노, 라디칼 R15-NH-, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-NH, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-NH, 임의로 치환된 헤테로아릴-NH 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-NH이며,R12a는 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노, (C2-C8)-알케닐아미노, (C2-C8)-알키닐아미노, (C3-C12)-사이클로알킬아미노, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬아미노, 라디칼 R15-NH-, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-NH, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-NH, 임의로 치환된 헤테로아릴-NH 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-NH이고,R13은 수소, (C1-C6)-알킬, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,R15는 R16-(C1-C6)-알킬 또는 R16이고,R16은 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수도 있으며 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수도 있는 6원 내지 24원 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이며,R21은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있고 라디칼 R21은 다수 존재할 경우 동일하거나 상이할 수 있다)이고,R26은 R21과 동일하거나 HO-((C1-C8)-알킬)(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며,R28은 라디칼 R21-, R21O-, R26N(R26)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, ((C1-C18)-알킬-O-C(O)-((C1-C6)-알킬)-O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)-, R21N(R21)-C(=N(R21))- 및 R21C(O)-N(R21)- 중의 하나이고,Het는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 환 구성원으로서 함유하고 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환될 수 있는 모노- 또는 폴리사이클릭 4원 내지 14원 방향족 또는 비방향족 환이며,b, c, d 및 f는 서로 독립적으로 0 또는 1이고, 단 모두 동시에 0일 수는 없고,e, g 및 h는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
- 약제로서 사용하기 위한, 제20항에 따르는 화학식 1b의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염.
- 약제학적으로 무해한 부형제 및/또는 첨가제 이외에 제20항에 따르는 화학식 1b의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염을 하나 이상 포함하는 약제학적 제제.
- 모든 입체이성체 형태의 화학식 1c의 화합물과 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염.화학식 1c위의 화학식 1c에서,W는 R1-A-C(R13) 또는 R1-A-CH=C이고,Y는 카보닐, 티오카보닐 또는 메틸렌 그룹이며,Z는 N(R0), 산소, 황 또는 메틸렌 그룹이고,A는 2가 (C1-C6)-알킬렌 라디칼이며,B는 (C1-C6)-알킬렌, (C2-C6)-알케닐렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알킬렌페닐로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이고,D는 C(R2)(R3), N(R3) 또는 CH=C(R3)이며,E는 테트라졸릴, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2또는 R10CO이고,R 및 R0은 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며,R1은 수소, 불소로 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬 또는 라디칼 R41O-, R41O-N(R42)-, R42N(R42)-, HO-((C1-C8)-알킬)-N(R43)-, HC(O)-NH, R41C(O)-N(R42)-, R41C(O)-, R41O-C(O)-, R44N(R41)-C(O)-, R41O-N=, O= 및 S= 중의 하나이고,R2는 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,R3은 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C2-C8)-알케닐카보닐, (C2-C8)-알키닐카보닐, 피리딜, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15또는 CONHR15이고,R4는 수소 또는 하이드록실, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노카보닐, 아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐, 아미노, 머캅토, (C1-C18)-알콕시, (C1-C18)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, HOS(O)2-(C1-C3)-알킬, R9NHS(O)2-(C1-C3)-알킬, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-알킬, 테트라졸릴-(C1-C3)-알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 라디칼 R5로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C28)-알킬이며,R5는 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 방향족일 수 있고 부분적으로 수소화되거나 완전히 수소화될 수 있으며 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수 있는 모노- 또는 비사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환, 라디칼 R6또는 라디칼 R6CO-(여기서, 아릴 라디칼과, 이와 독립적으로, 헤테로사이클릭 라디칼은 (C1-C18)-알킬, (C1-C18)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고,R6은 R7R8N, R7O 또는 R7S이거나, 아미노산 측쇄, 천연 또는 비천연 아미노산 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수도 있는 디펩타이드 라디칼 및 이의 에스테르와 아미드(여기서, 수소 또는 하이드록시메틸은 임의로 유리 작용성 그룹의 위치에 있을 수 있고/있거나 유리 작용성 그룹은 펩타이드 화학에서의 통상적인 보호 그룹으로 보호할 수 있다)이며,R7은 수소, (C1-C18)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C1-C18)-알킬카보닐, (C1-C18)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C18)-알킬옥시카보닐[여기서, 알킬 그룹은 아미노 그룹으로 임의로 치환될 수 있고/있거나 아릴 라디칼은 (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환 또는 다치환, 바람직하게는 일치환될 수 있거나 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수도 있는 디펩타이드 라디칼이다]이고,R8은 수소, (C1-C18)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이며,R9는 수소, 아미노카보닐, (C1-C18)-알킬아미노카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬아미노카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴아미노카보닐, (C1-C18)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고,R10은 하이드록실, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노 또는 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노이며,R11은 수소, (C1-C18)-알킬, R12CO, R12aCS, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)2, (C1-C18)-알킬-S(O)2, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R9NHS(O)2또는 라디칼 R15이고,R12는 수소, (C1-C18)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의로 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 라디칼 R15, 라디칼 R15-O-, 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노, (C2-C8)-알케닐아미노, (C2-C8)-알키닐아미노, (C3-C12)-사이클로알킬아미노, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬아미노, 라디칼 R15-NH-, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-NH, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-NH, 임의로 치환된 헤테로아릴-NH 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-NH이며,R12a는 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노, (C2-C8)-알케닐아미노, (C2-C8)-알키닐아미노, (C3-C12)-사이클로알킬아미노, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬아미노, 라디칼 R15-NH-, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-NH, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-NH, 임의로 치환된 헤테로아릴-NH 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-NH이고,R13은 수소, (C1-C6)-알킬, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,R15는 R16-(C1-C6)-알킬 또는 R16이고,R16은 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수도 있으며 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수도 있는 6원 내지 24원 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이며,R41은 수소 또는 (C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있고 라디칼 R41은 다수 존재할 경우 동일하거나 상이할 수 있다)이고,R42는 (C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있고 라디칼 R42는 다수 존재할 경우 동일하거나 상이할 수 있다)이며,R43은 R41과 동일하거나 HO-((C1-C8)-알킬)(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고,R44는 라디칼 R41-, R41O-, R43N(R43)-, R41C(O)-, R41O-C(O)-, ((C1-C18)-알킬-O-C(O)-((C1-C6)-알킬)-O-C(O)-, R41N(R41)-C(O)-, R41N(R41)-C(=N(R41))- 및 R41C(O)-N(R41)- 중의 하나이며,b, c, d 및 f는 서로 독립적으로 0 또는 1이며, 단 모두 동시에 0일 수는 없고,e, g 및 h는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
- 약제로서 사용하기 위한, 제23항에 따르는 화학식 1c의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염.
- 약제학적으로 무해한 부형제 및/또는 첨가제 이외에 제23항에 따르는 화학식 1c의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염을 하나 이상 포함하는 약제학적 제제.
- 모든 입체이성체 형태의 화학식 1d의 화합물과 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염.화학식 1d위의 화학식 1d에서,W는 R1-A-C(R13) 또는 R1-A-CH=C이고,Y는 카보닐, 티오카보닐 또는 메틸렌 그룹이며,Z는 N(R0), 산소, 황 또는 메틸렌 그룹이고,A는 (C1-C6)-알킬렌, (C3-C12)-사이클로알킬렌, (C1-C6)-알킬렌-(C3-C12)-사이클로알킬, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌페닐, (C1-C6)-알킬렌페닐-(C1-C6)-알킬 및 페닐렌-(C2-C6)-알케닐로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이거나 질소원자를 1개 또는 2개 함유할 수 있고 (C1-C6)-알킬 또는 이중결합 산소 또는 황으로 일치환되거나 이치환될 수 있는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 환의 2가 라디칼이며,B는 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼로 치환된 2가 (C1-C6)-알킬렌 라디칼이고,D는 C(R2)(R3), N(R3) 또는 CH=C(R3)이며,E는 테트라졸릴, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2또는 R10CO이고,R은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며,R0은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, CHO, (C1-C8)-알킬-CO, (C3-C12)-사이클로알킬-CO, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-CO, (C6-C12)-비사이클로알킬-CO, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-CO, (C6-C12)-트리사이클로알킬-CO, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-CO, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-CO, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-CO, 임의로 치환된 헤테로아릴-CO, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-CO, (C1-C8)-알킬-S(O)n, (C3-C12)-사이클로알킬-S(O)n, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, (C6-C12)-비사이클로알킬-S(O)n, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, (C6-C12)-트리사이클로알킬-S(O)n, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)n, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-S(O)n, 임의로 치환된 헤테로아릴-S(O)n또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-S(O)n(여기서, n은 1 또는 2이다)이며,R1은 수소, 불소로 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 R21-((C6-C14)-아릴), 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (R21-((C6-C14)-아릴))-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het-, Het-(C1-C8)-알킬 또는 라디칼 R21O-, R22O-NH-, R21O-N(R23)-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-알킬)-N(R26)-, R27C(O)-NH-, R21C(O)-N(R23)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R28N(R21)-C(O)-, R21O-N=, O= 및 S= 중의 하나이고,R2는 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,R3은 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C2-C8)-알케닐카보닐, (C2-C8)-알키닐카보닐, 피리딜, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15또는 CONHR15이고,R4는 수소 또는 하이드록실, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노카보닐, 아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐, 아미노, 머캅토, (C1-C18)-알콕시, (C1-C18)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, HOS(O)2-(C1-C3)-알킬, R9NHS(O)2-(C1-C3)-알킬, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-알킬, 테트라졸릴-(C1-C3)-알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 라디칼 R5로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C28)-알킬이며,R5는 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 방향족일 수 있고 부분적으로 수소화되거나 완전히 수소화될 수 있으며 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수 있는 모노- 또는 비사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환, 라디칼 R6또는 라디칼 R6CO-(여기서, 아릴 라디칼과, 이와 독립적으로, 헤테로사이클릭 라디칼은 (C1-C18)-알킬, (C1-C18)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고,R6은 R7R8N, R7O 또는 R7S 또는 아미노산 측쇄, 천연 또는 비천연 아미노산 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수도 있는 디펩타이드 라디칼 및 이의 에스테르와 아미드(여기서, 수소 또는 하이드록시메틸은 임의로 유리 작용성 그룹의 위치에 있을 수 있고/있거나 유리 작용성 그룹은 펩타이드 화학에서의 통상적인 보호 그룹으로 보호할 수 있다)이며,R7은 수소, (C1-C18)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C1-C18)-알킬카보닐, (C1-C18)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C18)-알킬옥시카보닐[여기서, 알킬 그룹은 아미노 그룹으로 임의로 치환될 수 있고/있거나 아릴 라디칼은 (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환 또는 다치환, 바람직하게는 일치환될 수 있거나 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수도 있는 디펩타이드 라디칼이다]이고,R8은 수소, (C1-C18)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이며,R9는 수소, 아미노카보닐, (C1-C18)-알킬아미노카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬아미노카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴아미노카보닐, (C1-C18)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고,R10은 하이드록실, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노 또는 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노이며,R11은 수소, (C1-C18)-알킬, R12CO, R12aCS, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)2, (C1-C18)-알킬-S(O)2, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R9NHS(O)2또는 라디칼 R15이고,R12는 수소, (C1-C18)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의로 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 라디칼 R15, 라디칼 R15-O-, 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노, (C2-C8)-알케닐아미노, (C2-C8)-알키닐아미노, (C3-C12)-사이클로알킬아미노, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬아미노, 라디칼 R15-NH-, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-NH, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-NH, 임의로 치환된 헤테로아릴-NH 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-NH이며,R12a는 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노, (C2-C8)-알케닐아미노, (C2-C8)-알키닐아미노, (C3-C12)-사이클로알킬아미노, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬아미노, 라디칼 R15-NH-, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-NH, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-NH, 임의로 치환된 헤테로아릴-NH 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-NH이고,R13은 수소, (C1-C6)-알킬, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,R15는 R16-(C1-C6)-알킬 또는 R16이고,R16은 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수도 있으며 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수도 있는 6원 내지 24원 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이며,R21은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있고 라디칼 R21은 다수 존재할 경우 동일하거나 상이할 수 있다)이고,R22는 (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며,R23은 (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고,R24는 (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며,R25는 R23과 동일하고(여기서, 라디칼 R25는 동일하거나 상이할 수 있다),R26은 R21과 동일하거나 HO-((C1-C8)-알킬)(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며,R27은 수소, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고,R28은 라디칼 R21-, R21O-, R26N(R26)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, ((C1-C18)-알킬-O-C(O)-((C1-C6)-알킬)-O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)-, R21N(R21)-C(=N(R21))- 및 R21C(O)-N(R21)- 중의 하나이며,Het는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 환 구성원으로서 함유하고 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환될 수 있는 모노- 또는 폴리사이클릭 4원 내지 14원 방향족 또는 비방향족 환이고,c, d 및 f는 서로 독립적으로 0 또는 1이고, 단 모두 동시에 0일 수는 없으며,e, g 및 h는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
- 제26항에 있어서, 동시에 W가 R1-A-C(R13)이고, Y가 카보닐이며, Z가 N(R0)이고, A가 (C3-C7)-사이클로알킬렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알킬렌페닐로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이거나 질소원자를 1개 또는 2개 함유할 수 있고 (C1-C6)-알킬 또는 이중결합 산소 또는 황으로 일치환되거나 이치환될 수 있는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 환의 2가 라디칼이며, B가 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼로 치환된 2가 메틸렌 라디칼 또는 에틸렌 라디칼이고, D가 C(R2)(R3)이며, E가 테트라졸릴 또는 R10CO이고, R이 수소 또는 (C1-C8)-알킬이며, R0이 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, CHO, (C1-C8)-알킬-CO, (C3-C12)-사이클로알킬-CO, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-CO, (C6-C12)-비사이클로알킬-CO, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-CO, (C6-C12)-트리사이클로알킬-CO, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-CO, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-CO, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-CO, 임의로 치환된 헤테로아릴-CO, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-CO, (C1-C8)-알킬-S(O)n, (C3-C12)-사이클로알킬-S(O)n, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, (C6-C12)-비사이클로알킬-S(O)n, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, (C6-C12)-트리사이클로알킬-S(O)n, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)n, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-S(O)n, 임의로 치환된 헤테로아릴-S(O)n또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-S(O)n(여기서, n은 1 또는 2이다)이며, R1이 라디칼 R21O-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-알킬)-N(R26)-, R21O-C(O)- 및 R28N(R21)-C(O)- 중의 하나이고, R2가 수소 또는 (C1-C8)-알킬이며, R3이 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C2-C8)-알케닐카보닐, (C2-C8)-알키닐카보닐, 피리딜, R11NH, CON(CH3)R4, CONHR4, CON(CH3)R15또는 CONHR15이고, R4가 하이드록실, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노카보닐, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, 테트라졸릴-(C1-C3)-알킬, 트리플루오로메틸 및 라디칼 R5로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬이며, R5가 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 방향족의 부분적으로 수소화되거나 완전히 수소화될 수 있으며 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수 있는 모노- 또는 비사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환 또는 라디칼 R6CO-(여기서, 아릴 라디칼과, 이와 독립적으로, 헤테로사이클릭 라디칼은 (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고, R6이 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 디펩타이드 라디칼 및 이의 에스테르와 아미드(여기서, 유리 작용성 그룹은 펩타이드 화학에서의 통상적인 보호 그룹으로 보호할 수 있다)이며, R10이 하이드록실, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노 또는 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노이며, R11이 R12CO, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)2또는 (C1-C18)-알킬-S(O)2이고, R12가 수소, (C1-C18)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의로 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 라디칼 R15또는 라디칼 R15-O-이며, R13이 수소 또는 (C1-C4)-알킬이며, R15가 R16-(C1-C6)-알킬 또는 R16이고, R16이 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수도 있으며 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수도 있는 6원 내지 24원 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이며, c 및 d가 0이고, f가 0이며, e 및 h가 서로 독립적으로 0 또는 1이고, g가 0인 모든 입체이성체 형태의 화학식 1d의 화합물과 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염.
- 제26항 또는 제27항에 있어서, 그룹 B에 치환되는 라디칼이 (C1-C8)-알킬 라디칼인 모든 입체이성체 형태의 화학식 1d의 화합물과 임의의 비율의 이들의 혼합물 또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염.
- 제26항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 라디칼 R1이 R28N(R21)-C(O)-인 모든 입체이성체 형태의 화학식 1d의 화합물과 임의의 비율의 이들의 혼합물 또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염.
- 약제로서 사용하기 위한, 제26항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1d의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염.
- 약제학적으로 무해한 부형제 및/또는 첨가제 이외에 제26항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1d의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염을 하나 이상 포함하는 약제학적 제제.
- 모든 입체이성체 형태의 화학식 1e의 화합물과 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염.화학식 1e위의 화학식 1e에서,W는 R1-A-C(R13) 또는 R1-A-CH=C이고,Y는 카보닐, 티오카보닐 또는 메틸렌 그룹이며,Z는 N(R0), 산소, 황 또는 메틸렌 그룹이고,A는 (C1-C6)-알킬렌, (C3-C12)-사이클로알킬렌, (C1-C6)-알킬렌-(C3-C12)-사이클로알킬, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌페닐, (C1-C6)-알킬렌페닐-(C1-C6)-알킬 및 페닐렌-(C2-C6)-알케닐로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이거나 질소원자를 1개 또는 2개 함유할 수 있고 (C1-C6)-알킬 또는 이중결합 산소 또는 황으로 일치환되거나 이치환될 수 있는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 환의 2가 라디칼이며,B는 (C1-C6)-알킬렌, (C2-C6)-알케닐렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알킬렌페닐로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이고,D는 C(R2)(R3), N(R3) 또는 CH=C(R3)이며,E는 테트라졸릴, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2또는 R10CO이고,R은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며,R0은 임의로 치환된 헤테로아릴-CO, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-CO, (C1-C8)-알킬-S(O)n, (C3-C12)-사이클로알킬-S(O)n, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, (C6-C12)-비사이클로알킬-S(O)n, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, (C6-C12)-트리사이클로알킬-S(O)n, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)n, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-S(O)n, 임의로 치환된 헤테로아릴-S(O)n또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-S(O)n(여기서, n은 1 또는 2이다)이며,R1은 수소, 불소로 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 R21-((C6-C14)-아릴), 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (R21-((C6-C14)-아릴))-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het-, Het-(C1-C8)-알킬 또는 라디칼 R21O-, R22O-NH-, R21O-N(R23)-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-알킬)-N(R26)-, R27C(O)-NH-, R21C(O)-N(R23)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R28N(R21)-C(O)-, R21O-N=, O= 및 S= 중의 하나이고,R2는 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,R3은 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C2-C8)-알케닐카보닐, (C2-C8)-알키닐카보닐, 피리딜, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15또는 CONHR15이고,R4는 수소이거나, 하이드록실, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노카보닐, 아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐, 아미노, 머캅토, (C1-C18)-알콕시, (C1-C18)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, HOS(O)2-(C1-C3)-알킬, R9NHS(O)2-(C1-C3)-알킬, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-알킬, 테트라졸릴-(C1-C3)-알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 라디칼 R5로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C28)-알킬이며,R5는 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 방향족의 부분적으로 수소화되거나 완전히 수소화될 수 있으며 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수 있는 모노- 또는 비사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환, 라디칼 R6또는 라디칼 R6CO-(여기서, 아릴 라디칼과, 이와 독립적으로, 헤테로사이클릭 라디칼은 (C1-C18)-알킬, (C1-C18)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고,R6은 R7R8N, R7O 또는 R7S이거나, 아미노산 측쇄, 천연 또는 비천연 아미노산 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수도 있는 디펩타이드 라디칼 및 이의 에스테르와 아미드(여기서, 수소 또는 하이드록시메틸은 임의로 유리 작용성 그룹의 위치에 있을 수 있고/있거나 유리 작용성 그룹은 펩타이드 화학에서의 통상적인 보호 그룹으로 보호할 수 있다)이며,R7은 수소, (C1-C18)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C1-C18)-알킬카보닐, (C1-C18)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C18)-알킬옥시카보닐[여기서, 알킬 그룹은 아미노 그룹으로 임의로 치환될 수 있고/있거나 아릴 라디칼은 (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환 또는 다치환, 바람직하게는 일치환될 수 있거나 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수도 있는 디펩타이드 라디칼이다]이고,R8은 수소, (C1-C18)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이며,R9는 수소, 아미노카보닐, (C1-C18)-알킬아미노카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬아미노카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴아미노카보닐, (C1-C18)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고,R10은 하이드록실, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노 또는 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노이며,R11은 수소, (C1-C18)-알킬, R12CO, R12aCS, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)2, (C1-C18)-알킬-S(O)2, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R9NHS(O)2또는 라디칼 R15이고,R12는 수소, (C1-C18)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의로 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 라디칼 R15, 라디칼 R15-O-, 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노, (C2-C8)-알케닐아미노, (C2-C8)-알키닐아미노, (C3-C12)-사이클로알킬아미노, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬아미노, 라디칼 R15-NH-, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-NH, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-NH, 임의로 치환된 헤테로아릴-NH 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-NH이며,R12a는 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노, (C2-C8)-알케닐아미노, (C2-C8)-알키닐아미노, (C3-C12)-사이클로알킬아미노, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬아미노, 라디칼 R15-NH-, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-NH, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-NH, 임의로 치환된 헤테로아릴-NH 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-NH이고,R13은 수소, (C1-C6)-알킬, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,R15는 R16-(C1-C6)-알킬 또는 R16이고,R16은 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수도 있으며 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수도 있는 6원 내지 24원 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이며,R21은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있고 라디칼 R21은 다수 존재할 경우 동일하거나 상이할 수 있다)이고,R22는 (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며,R23은 (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고,R24는 (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며,R25는 R23과 동일하고(여기서, 라디칼 R25는 동일하거나 상이할 수 있다),R26은 R21과 동일하거나 HO-((C1-C8)-알킬)(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며,R27은 수소, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고,R28은 라디칼 R21-, R21O-, R26N(R26)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, ((C1-C18)-알킬-O-C(O)-((C1-C6)-알킬)-O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)-, R21N(R21)-C(=N(R21))- 및 R21C(O)-N(R21)- 중의 하나이며,Het는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 환 구성원으로서 함유하고 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환될 수 있는 모노- 또는 폴리사이클릭 4원 내지 14원 방향족 또는 비방향족 환이고,b, c, d 및 f는 서로 독립적으로 0 또는 1이고, 단 모두 동시에 0일 수는 없으며,e, g 및 h는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
- 약제학적 제제로서 사용하기 위한, 제32항에 따르는 화학식 1e의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염.
- 약제학적으로 무해한 부형제 및/또는 첨가제 이외에 제32항에 따르는 화학식 1e의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염을 하나 이상 포함하는 약제학적 제제.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019970060198A KR19980042459A (ko) | 1997-11-15 | 1997-11-15 | 백혈구 흡착 억제제 및 ｖｌａ-4 길항제로서의 헤테로사이클 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019970060198A KR19980042459A (ko) | 1997-11-15 | 1997-11-15 | 백혈구 흡착 억제제 및 ｖｌａ-4 길항제로서의 헤테로사이클 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR19980042459A true KR19980042459A (ko) | 1998-08-17 |
Family
ID=66093522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019970060198A KR19980042459A (ko) | 1997-11-15 | 1997-11-15 | 백혈구 흡착 억제제 및 ｖｌａ-4 길항제로서의 헤테로사이클 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR19980042459A (ko) |
-
1997
- 1997-11-15 KR KR1019970060198A patent/KR19980042459A/ko not_active Application Discontinuation
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