JP4537505B2 - 新規なイミダゾリジン誘導体、その製造およびその使用ならびにそれを含有する医薬製剤 - Google Patents
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Description
本発明は式I
【化4】
(式中、B、E、W、Z、R、R0、R2、R3、eおよびhは下記意味を有する)の新規なイミダゾリジン誘導体に関する。式Iの化合物は例えば炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎、またはアレルギー性疾患の治療および予防に適している有用な薬理活性化合物である。式Iの化合物は白血球の接着および遊走の阻害剤、および/またはインテグリングループに属する接着受容体VLA−4のアンタゴニストである。これらは一般に、望ましくない程度の白血球接着および/または白血球遊走により起こる病気またはそれに関連する病気、あるいはVLA−4受容体とそれらのリガンドとの相互作用に基づく細胞−細胞または細胞−マトリックス相互作用が関与する病気の治療または予防に適している。本発明はさらに、式Iの化合物の製造法、列挙した病的状態の治療および予防におけるそれらの使用、並びに式Iの化合物を含有する医薬製剤に関する。
【0002】
インテグリンは細胞−細胞および細胞−細胞外マトリックスの結合過程において重要な役割を果たす接着受容体グループに分類される。これらはαβ−異種二量体構造を有し、幅広い細胞分布および高度の進化維持を示す。インテグリンには例えば特にフィブリノーゲンのRGD配列と相互作用する血小板上のフィブリノーゲン受容体、あるいは特にビトロネクチンまたはオステオポンチンのRGD配列と相互作用する破骨細胞上のビトロネクチン受容体がある。インテグリンは3つの主要なグループ、特に免疫系の細胞−細胞相互作用の原因となる、代表例がLFA−1、Mac−1およびp150/95であるβ2サブファミリー;並びにその代表例が主として細胞外マトリックスの成分への細胞接着に関与するβ1およびβ3サブファミリーに分類される(RuoslahtiのAnnu. Rev. Biochem. 57, 375(1988年))、VLAタンパク質(非常に遅い(活性化)抗原)とも呼ばれるβ1サブファミリーのインテグリンは特異的にリガンドとしてフィブロネクチン、コラーゲンおよび/またはラミニンと相互作用する少なくとも6つの受容体を含む。VLAファミリーの中でインテグリンVLA−4(α4β1)は主としてリンパ球および骨髄細胞に限定されるため非定型であり、多数の他の細胞との細胞−細胞相互作用に関与する。例えば、VLA−4はTおよびBリンパ球とヒト血漿フィブロネクチン(FN)のヘパリンII−結合フラグメントとの相互作用に関与する。VLA−4と血漿フィブロネクチンのヘパリンII−結合フラグメントとの結合は特にLDVP配列との相互作用に基づいている。フィブリノーゲンまたはビトロネクチン受容体と対照して、VLA−4は典型的なRGD−結合インテグリンではない(KilgeおよびHolzmannのJ. Mol. Meth., 73, 347(1995年))。
【0003】
血液中で循環する白血球は通常、血管の内壁をなす血管内皮細胞に対して低い親和性を示す。炎症組織から放出されるサイトキンは内皮細胞の活性化、したがって多数の細胞表面抗原の発現をひき起こす。これらには例えば、とりわけ好中球と結合する接着分子ELAM−1(内皮細胞接着分子−1;E−セレクチンとも呼ばれる);白血球においてLFA−1(白血球の機能が関連する抗原1)と相互作用するICAM−1(細胞間接着分子−1);および種々の白血球、とりわけリンパ球と結合するVCAM−1(血管細胞接着分子−1)が含まれる(Osbornらの「細胞」、59, 1203(1989年))。VCAM−1はICAM−1と同様に免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーの一員である。VCAM−1(当初INCAM−110として知られていた)はTNFおよびIL−1のような炎症性サイトキンおよびリポ多糖(LPS)により内皮細胞上で誘導される接着分子として同定された。Elicesらの「細胞」、60, 577(1990年)には、VLA−4およびVCAM−1がリンパ球と活性化した内皮の接着に関与する受容体−リガンド対を生成することが記載されている。ここで、VCAM−1とVLA−4の結合はVLA−4とRGD配列の相互作用により起こらない;このようなものはVCAM−1に含まれない(Bergelsonらの「最新の生物学」、5, 615(1995年))。しかしながら、VLA−4はまた、他の白血球上に存在し、リンパ球以外の白血球の接着はVCAM−1/VLA−4接着機構を介して関与する。このように、VLA−4はVCAM−1およびフィブロネクチンリガンドを介して、細胞−細胞相互作用および細胞−細胞外マトリックス相互作用の両方において重要な役割を果たすβ1インテグリン受容体の一例である。
【0004】
サイトキンが誘導する接着分子は血管外組織領域への白血球の補充において重要な役割を果たす。白血球は内皮細胞の表面上で発現し、白血球細胞表面タンパク質またはタンパク質複合体(受容体)に対するリガンドとして働く細胞接着分子により炎症性組織領域に補充される(「リガンド」および「受容体」なる用語は逆に使用することもできる)。血液からの白血球は最初に内皮細胞に接着してから滑膜中に遊走することができる。VCAM−1は好酸球、TおよびBリンパ球、単球または好中球のようなインテグリンVLA−4(α4β1)を有する細胞に結合するため、それおよびVCAM−1/VLA−4機構は血流からのこのタイプの細胞を感染症および炎症の病巣領域に補充する機能を有する(Elicesらの「細胞」、60, 577(1990年);Osbornの「細胞」、62, 3(1990年);IssekutzらのJ. Exp. Med. 183, 2175(1996年))。
【0005】
VCAM−1/VLA−4接着機構は幾つかの生理的および病理的過程と関連している。サイトキンが誘導する内皮の他に、VCAM−1はさらに、とりわけ次の細胞;筋芽細胞、リンパ様樹状細胞および組織大食細胞、リウマチ様滑膜、サイトキン−刺激神経細胞、ボーマン膜の壁在上皮細胞、尿細管上皮、心臓および腎臓移植拒絶反応の間の炎症性組織、並びに移植組織−対−被移植体疾患の腸組織により発現する。VCAM−1はまた、ウサギモデルの初期動脈硬化斑に相当する動脈内皮組織領域上で発現することがわかっている。さらに、VCAM−1はヒトリンパ節の小胞樹状細胞上で発現し、例えばマウスの骨髄の基質細胞上に存在する。後者の存在はB−細胞発生におけるVCAM−1の機能を示している。造血由来の細胞の他に、VLA−4はまた、例えば黒色腫細胞系上に存在し、VCAM−1/VLA−4接着機構はこのような腫瘍の転移と関連している(Riceらの「サイエンス」、246, 1303(1989年))。
【0006】
VCAM−1が生体内で内皮細胞上に存在し、生体内の優性形態である主要な形態はVCAM−7Dと称し、7個の免疫グロブリンドメインを有する。ドメイン4、5および6はそれらのアミノ酸配列がドメイン1、2および3と類似している。第4ドメインはVCAM−6Dと称する、6個のドメインからなる別の形態において選択的スプライシングにより除去される。VCAM−6Dはまた、VLA−4を発現する細胞と結合することができる。
【0007】
さらに、VLA−4、VCAM−1、インテグリンおよび接着タンパク質についての詳細は例えばKilgerおよびHolzmannのJ. Mol. Meth. 73, 347(1995年);Elicesの「人間の病気における細胞接着」、Wiley, Chichester, 第79頁(1995年);KuijpersのSpringer Semin. Immunopathol. 16, 379(1995年)の論文に記載されている。
例えば感染症、炎症またはアテローム性動脈硬化症において重要である、細胞接着過程におけるVCAM−1/VLA−4機構の役割のために、病気、特に例えば炎症を抑制するこれらの接着過程に介在する試みがなされた(Osbornらの「細胞」、59, 1203(1989年))。これを行なう方法はVLA−4に対する単クローン性抗体の使用である。VLA−4アンタゴニストとしてVCAM−1およびVLA−4の相互作用を阻止する、このタイプの単クローン性抗体(mAB)は知られている。例えば、抗−VLA−4 mAB HP2/1およびHP1/3はVLA−4を発現するラモス細胞(B−細胞様細胞)とヒト臍帯内皮細胞との、およびVCAM−1−トランスフェクションCOS細胞との接着を阻害する。抗−VCAM−1 mAB 4B9もまた、ラモス細胞、ジュルカット(Jurkat)細胞(T−細胞様細胞)およびHL60細胞(顆粒球様細胞)とVCAM−6DおよびVCAM−7Dの発現をひき起こす遺伝子構造でトランスフェクションしたCOS細胞との接着を阻害する。VLA−4のα4サブユニットに対する抗体を用いたインビトロ試験データはリンパ球と滑膜内皮細胞との接着、すなわちリウマチ性関節炎に関与する接着が阻止されることを示した(van Dinther-JanssenらのJ. Immunol. 147, 4207(1991年))。
【0008】
インビボ実験の結果、実験的な自己免疫性脳脊髄炎は抗−α4 mABにより阻害されうることがわかった。白血球の炎症部への遊走もまた、VLA−4のα4鎖に対する単クローン性抗体により阻止される。炎症性肺組織への白血球の補充におけるVLA−4の役割を調べるために、VLA−4に依存する接着機構における抗体の効果が喘息モデルで研究された(USSN 07/821,768;EP−A−626 861)。抗−VLA−4抗体の投与はアレルギーのヒツジにおいて後期の反応および気道の過剰反応を抑制した。
【0009】
VLA−4に依存する細胞接着機構はまた、炎症性腸疾患(IBD)の霊長動物モデルで研究された。ヒトの潰瘍性大腸炎に相当するこのモデルにおいて、抗−VLA−4抗体の投与は急性炎症を有意に直した。
さらに、VLA−4に依存する細胞接着は次の慢性炎症過程を含む次の臨床症状に関与することがわかった:リウマチ性関節炎(CronsteinおよびWeismannの「リウマチ性関節炎」、36, 147(1993年);ElicesらのJ. Clin. Invest. 93, 405(1994年))、糖尿病(YangらのProc. Natl. Acad. Sci. 米国, 90, 10494(1993年))、全身紅斑性狼瘡(TakeuchiらのJ. Clin. Invest. 92, 3008(1993年))、遅延型アレルギー(IV型アレルギー)(ElicesらのClin. Exp. Rheumatol. 11, S77(1993年))、多発性硬化症(Yednockらの「ネーチャー」、356, 63(1992年))、マラリア(OckenhouseらのJ. Exp. Med. 176, 1183(1992年))、動脈硬化症(O'BrienらのJ. Clin. Invest. 92, 945(1993年))、移植(Isobeらの「移植術」、26, 867〜868(1994年))、様々な悪性腫瘍、例えば黒色腫(RenkonenらのAm. J. Pathol. 140, 763(1992年))、リンパ腫(Freedmanらの「血液」、79, 206(1992年))および他の症状(AlbeldaらのJ. Cell Biol. 114, 1059(1991年))。
【0010】
したがって、適当なアンタゴニストによりVLA−4を阻止することは有効な治療可能性を提供し、特に例えば喘息およびIBDを含む様々な炎症性疾患の有効な治療が可能になる。この場合、リウマチ性関節炎の治療にVLA−4アンタゴニストが関連しているのは、上記したように血液からの白血球は最初に内皮細胞に接着してから滑膜中に遊走することができ、またVLA−4受容体がこの接着に関与するという事実によるものである。VCAM−1は内皮細胞上で炎症性物質により誘導される(Osbornの「細胞」、62, 3(1990年);Stoolmanの「細胞」、56, 907(1989年))という事実、並びに感染症および炎症の病巣領域への種々の白血球の補充についてはすでに上記で説明している。これに関して、T細胞は主としてLFA−1/ICAM−1およびVLA−4/VCAM−1接着機構を介して活性化した内皮に接着する(Springerの「細胞」、76, 301(1994年))。殆んどの滑膜T−細胞に関して、VCAM−1に対するVLA−4の結合能力はリウマチ性関節炎で増大する(PostigoらのJ. Clin. Invest. 89, 1445(1992年))。さらに滑膜T−細胞とフィブロネクチンとの接着の増加が観察されている(LaffonらのJ. Clin. Invest. 88, 546(1991年);Morales-DucretらのJ. Immunol. 149, 1424(1992年))。VLA−4はその発現過程で、またリウマチ性滑膜のTリンパ球におけるその機能に関して上向きに調整される。VLA−4とその生理学的リガンド、VCAM−1およびフィブロネクチンとの結合を阻止することは関節の炎症過程の有効な予防または緩和を可能にする。このことはまた、関節炎のルイスラットにおいて抗体HP2/1を用いた実験により確認され、病気の有効な予防が観察されている(BarbadilloらのSpringer Semin. Immunopathol. 16, 427(1995年))。このように、VLA−4は治療上の重要な標的分子である。
【0011】
上記のVLA−4抗体およびVLA−4アンタゴニストとしての抗体の使用は特許出願WO−A−93/13798、WO−A−93/15764、WO−A−94/16094、WO−A−94/17828およびWO−A−95/19790に記載されている。特許出願WO−A−94/15958、WO−A−95/15973、WO−A−96/00581、WO−A−96/06108およびWO−A−96/20216において、VLA−4アンタゴニストとしてペプチド化合物が開示されている。しかしながら、抗体およびペプチド化合物の医薬としての使用は欠点があるため難しい。例えば経口的に利用できないこと、容易に分解されないこと、または長期間の使用における免疫原性作用が乏しいことである。したがって、治療および予防に使用するのに好ましいプロフィルの特性を有するVLA−4アンタゴニストが必要とされる。
【0012】
WO−A−95/14008、WO−A−94/21607、WO−A−93/18057、EP−A−449 079、EP−A−530 505(US−A−5 389 614)、EP−A−566 919(US−A−5 397 796)、EP−A−580 008(US−A−5 424 293)およびEP−A−584 694(US−A−5 554 594)は分子のN−末端にアミノ、アミジノまたはグアニジノ官能基を有し、血小板凝集を阻害する作用を示す置換された5員環のヘテロ環を開示している。EP−A−796 855(欧州特許出願97103712.2)は骨吸収の阻害剤であるヘテロ環を開示している。EP−A−842 943、EP−A−842 945およびEP−A−842 944(ドイツ特許出願19647380.2、19647381.0および19647382.9)はこのシリーズからの特定の化合物および他の特定の化合物が驚くべきことに白血球接着を阻害し、VLA−4アンタゴニストであることを開示している。しかしながら、それらのVLA−4拮抗作用および/または白血球接着および白血球遊走におけるそれらの阻害作用を特徴とする、本発明の対象である式Iの化合物は上記の特許出願において開示されている。
【0013】
したがって、本発明は式I
【化5】
〔式中、WはR1−A−C(R13)またはR1−CH=Cであり;
Zは酸素または硫黄であり;
Aは直接結合または(C1〜C2)−アルキレンであり;
Bは(C1〜C6)−アルキレン、(C2〜C6)−アルケニレン、フェニレン、フェニレン−(C1〜C3)−アルキル、(C1〜C3)−アルキレンフェニルからなる群より選択される二価の基であり、ここで二価の(C1〜C6)−アルキレン基は未置換であるか、または(C1〜C8)−アルキル、(C2〜C8)−アルケニル、(C2〜C8)−アルキニル、(C3〜C10)−シクロアルキル、(C3〜C10)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルキル、場合により置換された(C6〜C14)−アリール、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C6)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、および場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−(C1〜C6)−アルキルからなる群より選択される基により置換され;
Eはテトラゾリル、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2またはR10COであり;
Rは水素、(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、場合により置換された(C6〜C14)−アリール、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、または場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−(C1〜C8)−アルキルであり;
【0014】
R0は水素、(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C6〜C12)−ビシクロアルキル、(C6〜C12)−ビシクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C6〜C12)−トリシクロアルキル、(C6〜C12)−トリシクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、場合により置換された(C6〜C14)−アリール、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−(C1〜C8)−アルキル、H−CO、(C1〜C8)−アルキル−CO、(C3〜C12)−シクロアルキル−CO、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル−CO、(C6〜C12)−ビシクロアルキル−CO、(C6〜C12)−ビシクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル−CO、(C6〜C12)−トリシクロアルキル−CO、(C6〜C12)−トリシクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル−CO、場合により置換された(C6〜C14)−アリール−CO、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル−CO、場合により置換されたヘテロアリール−CO、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−(C1〜C8)−アルキル−CO、(C1〜C8)−アルキル−S(O)n、(C3〜C12)−シクロアルキル−S(O)n、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル−S(O)n、(C6〜C12)−ビシクロアルキル−S(O)n、(C6〜C12)−ビシクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル−S(O)n、(C6〜C12)−トリシクロアルキル−S(O)n、(C6〜C12)−トリシクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル−S(O)n、場合により置換された(C6〜C14)−アリール−S(O)n、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル−S(O)n、場合により置換されたヘテロアリール−S(O)n、または場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−(C1〜C8)−アルキル−S(O)nであり、ここでnは1または2であり;
【0015】
R1はフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択される場合により置換された基であり、ここでこれらの基はそれぞれベンゾ縮合していてもよく;
R2は水素、(C1〜C8)−アルキル、場合により置換された(C6〜C14)−アリール、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、または(C3〜C8)−シクロアルキルであり;
R3は水素、(C1〜C8)−アルキル、場合により置換された(C6〜C14)−アリール、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C6〜C12)−ビシクロアルキル、(C6〜C12)−ビシクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C6〜C12)−トリシクロアルキル、(C6〜C12)−トリシクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C2〜C8)−アルケニル、(C2〜C8)−アルキニル、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、COOR15、CON(CH3)R15またはCONHR15であり;
R4は水素、あるいは場合によりヒドロキシル、(C1〜C8)−アルコキシ、R5、場合により置換された(C3〜C8)−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−((C1〜C18)−アルキル)−アミノカルボニル、アリール基が置換されうる(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルコキシカルボニル、(C1〜C8)−アルコキシカルボニル、Het−CO、R6−CO、テトラゾリルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または異なる基により単置換または多置換されうる(C1〜C10)−アルキルであり;
【0016】
R5は場合により置換された(C6〜C14)−アリール、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、または場合により置換された5員〜12員の単環式または二環式ヘテロ環であり、それは部分的にまたは完全に水素化した芳香族であってもよく、また窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1、2または3個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができ;
R6は天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりN−(C1〜C8)−アルキル化した、またはアリール基が置換されうるN−((C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル化した)アザアミノ酸基、あるいはジペプチド基、それらのエステルおよびアミドであり、ここで遊離の官能基はペプチド化学で慣用の保護基により保護することができ;
R8は水素、(C1〜C18)−アルキル、場合により置換された(C6〜C14)−アリール、またはアリール基が置換されうる(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキルであり;
R9は水素、アミノカルボニル、(C1〜C18)−アルキルアミノカルボニル、(C3〜C8)−シクロアルキルアミノカルボニル、場合により置換された(C6〜C14)−アリールアミノカルボニル、(C1〜C18)−アルキル、場合により置換された(C6〜C14)−アリールまたは(C3〜C8)−シクロアルキルであり;
R10はヒドロキシル、(C1〜C18)−アルコキシ、アリール基が置換されうる(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルコキシ、場合により置換された(C6〜C14)−アリールオキシ、(C1〜C8)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C6)−アルコキシ、(C6〜C14)−アリールカルボニルオキシ−(C1〜C6)−アルコキシ、アミノ、あるいはモノ−またはジ−((C1〜C18)−アルキル)−アミノであり;
R11は水素、R12a、R12a−CO、H−CO、R12a−O−CO、R12b−CO、R12b−CS、R12a−S(O)2またはR12b−S(O)2であり;
R12aは(C1〜C18)−アルキル、(C2〜C8)−アルケニル、(C2〜C8)−アルキニル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、場合により置換された(C6〜C14)−アリール、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−(C1〜C8)−アルキル、またはR15基であり;
R12bはアミノ、ジ−((C1〜C18)−アルキル)−アミノまたはR12a−NHであり;
R13は水素、(C1〜C6)−アルキル、場合により置換された(C6〜C14)−アリール、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキルまたは(C3〜C8)−シクロ−(C1〜C6)−アルキルであり;
【0017】
R15はR16−(C1〜C6)−アルキルまたはR16であり;
R16は飽和または部分的に不飽和であり、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1、2、3または4個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができ、そして(C1〜C4)−アルキルおよびオキソからなる群より選択される1個以上の同一または異なる置換基により置換されうる6員〜24員の二環式または三環式基であり;
Hetは酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1、2、3または4個の同一または異なる環ヘテロ原子を追加的に含有することができ、場合により炭素原子および追加の環窒素原子上で置換されうる、環窒素原子を介して結合した5員〜10員の飽和単環式または多環式ヘテロ環基であり、ここで追加の環窒素原子上の置換基は水素、Rh、HCO、RhCOおよびRhO−COからなる群より選択される同一または異なる基であり、そしてRhは(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、場合により置換された(C6〜C14)−アリール、または場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキルであり;
eおよびhは互いに独立して0または1である〕の化合物、すべてのそれらの立体異性体およびすべての比のそれらの混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩に関する。
【0018】
アルキル基は直鎖状または分枝状である。これはまた、それらが置換基を有するか、または他の基の置換基として存在する場合、例えばアルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはアリールアルキル基において適用される。同様に、アルキレン基にもあてはまる。適当な(C1〜C18)−アルキル基の例はメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−デシル、n−ウンデシル、n−ドデシル、n−トリデシル、n−ペンタデシル、n−ヘキサデシル、n−ヘプタデシル、n−オクタデシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、イソヘキシル、3−メチルペンチル、ネオペンチル、ネオヘキシル、2,3,5−トリメチルヘキシル、sec−ブチル、t−ブチル、t−ペンチルである。好ましいアルキル基はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、n−ヘキシルおよびイソヘキシルである。アルキレン基の例はメチレン、エチレン、トリ−、テトラ−、ペンタ−およびヘキサメチレン、あるいはアルキル基により置換されたメチレンまたはエチレン、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基またはn−ヘキシル基により置換されたメチレン、あるいは例えば一方の炭素原子上、または他方の炭素原子上、または両方の炭素原子上で置換されうるエチレンである。
【0019】
アルケニル基、アルケニレン基およびアルキニル基もまた直鎖状または分枝状である。アルケニル基の例はビニル、1−プロペニル、アリル、ブテニル、3−メチル−2−ブテニルであり、アルケニレン基の例はビニレンまたはプロペニレンであり、そしてアルキニル基の例はエチニル、1−プロピニルまたはプロパルギルである。
シクロアルキル基は特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルであるが、例えば(C1〜C4)−アルキルにより置換することもできる。置換シクロアルキル基の例としては4−メチルシクロヘキシルおよび2,3−ジメチルシクロペンチルが挙げられる。同様に、シクロアルキレン基にもあてはまる。
【0020】
R16を表わすビシクロアルキル基、トリシクロアルキル基および6員〜24員の二環式および三環式基は形式的に二環または三環から水素原子を取り除くことにより得られる。基本の二環および三環は環の構成員として炭素原子だけを含有するため、ビシクロアルカンまたはトリシクロアルカンであるが、R16を表わす基の場合、それらは窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1〜4個の同一または異なるヘテロ原子を含有することもでき、アザ−、オキサ−およびチアビシクロ−および−トリシクロアルカンであってよい。ヘテロ原子が含まれる場合、好ましくは1または2個のヘテロ原子、特に窒素原子または酸素原子が含まれる。ヘテロ原子は二環式または三環式構造において所望の位置に存在し;それらは架橋に、または窒素原子の場合は橋頭にも存在しうる。ビシクロアルカン、トリシクロアルカンおよびこれらのヘテロ類似体は完全に飽和であるか、または1個以上の二重結合を含有しうる;好ましくはこれらは1または2個の二重結合を含有するか、または完全に飽和である。ビシクロアルカン、トリシクロアルカン、これらのヘテロ類似体、並びに飽和および不飽和化合物は未置換であるか、あるいは所望の適当な位置で1個以上のオキソ基および/または1個以上の同一または異なる(C1〜C4)−アルキル基、例えばメチル基またはイソプロピル基、好ましくはメチル基により置換されうる。二環式または三環式基の自由結合は分子の所望の位置に存在しうる。したがって、基は橋頭原子または架橋原子を介して結合されうる。自由結合はまた、所望の立体化学配置、例えばエキソ位またはエンド位に存在しうる。
【0021】
二環式基を誘導する二環式環系の親構造の例はノルボルナン(=ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン)、ビシクロ〔2.2.2〕オクタンおよびビシクロ〔3.2.1〕オクタンであり;ヘテロ原子を含有する不飽和または置換環系の例は7−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、ビシクロ〔2.2.2〕オクタ−5−エンおよびカンファー(=1,7,7−トリメチル−2−オキソビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン)である。
三環式基を誘導する系の例はツイスタン(=トリシクロ〔4.4.0.03.8〕デカン、アダマンタン(=トリシクロ〔3.3.1.13.7〕デカン、ノルアダマンタン(=トリシクロ〔3.3.1.03.7〕ノナン)、トリシクロ〔2.2.1.02.6〕ヘプタン、トリシクロ〔5.3.2.04.9〕ドデカン、トリシクロ〔5.4.0.02.9〕ウンデカンまたはトリシクロ〔5.5.1.03.11〕トリデカンである。
好ましくは、二環式または三環式基は架橋二環または三環から、すなわち環が2個以上の共通原子を有する系から誘導される。さらに、特に断りがなければ、好ましくは6〜18の環構成員を有する二環式または三環式基、特に好ましくは6〜14の環構成員を有するもの、とりわけ好ましくは7〜12の環構成員を有するものである。
【0022】
特に好ましい二環式および三環式基はエキソ位に自由結合を有する、およびエンド位に自由結合を有する2−ノルボルニル基;2−ビシクロ〔3.2.1〕オクチル基;アダマンチル基、すなわち1−アダマンチル基および2−アダマンチル基の両方;ホモアダマンチル基およびノルアダマンチル基、例えば3−ノルアダマンチル基である。さらに好ましくは1−および2−アダマンチル基である。
(C6〜C14)−アリール基は例えばフェニル、ナフチル、例えば1−ナフチルおよび2−ナフチル、ビフェニリル、例えば2−ビフェニリル、3−ビフェニリルおよび4−ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニル、(C6〜C10)−アリール基、例えば1−ナフチル、2−ナフチル、特にフェニルである。アリール基、特にフェニル基は(C1〜C8)−アルキル、特に(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C8)−アルコキシ、特に(C1〜C4)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキル、例えばヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチルまたは2−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1〜C4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、テトラゾリルからなる群より選択される同一または異なる基により単置換または多置換、好ましくは単置換、二置換または三置換されうる。同様に、例えばアリールアルキルまたはアリールカルボニルのような基にもあてはまる。アリールアルキル基は特にベンジル、1−および2−ナフチルメチル、2−、3−および4−ビフェニリルメチルおよび9−フルオレニルメチルであり、置換されていてもよい。置換アリールアルキル基は例えば1個以上の(C1〜C8)−アルキル基、特に(C1〜C4)−アルキル基によりアリール部分が置換されたベンジル基およびナフチルメチル基、例えば2−、3−および4−メチルベンジル、4−イソブチルベンジル、4−t−ブチルベンジル、4−オクチルベンジル、3,5−ジメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、2−、3−、4−、5−、6−、7−および8−メチル−1−ナフチルメチル、1−、3−、4−、5−、6−、7−および8−メチル−2−ナフチルメチル;1個以上の(C1〜C8)−アルコキシ基、特に(C1〜C4)−アルコキシ基によりアリール部分が置換されたベンジル基およびナフチルメチル基、例えば4−メトキシベンジル、4−ネオペンチルオキシベンジル、3,5−ジメトキシベンジル、3,4−メチレンジオキシベンジル、2,3,4−トリメトキシベンジル;ニトロベンジル基、例えば2−、3−および4−ニトロベンジル;ハロベンジル基、例えば2−、3−および4−クロロベンジル、2−、3−および4−フルオロベンジル、3,4−ジクロロベンジル、ペンタフルオロベンジル;トリフルオロメチルベンジル基、例えば3−および4−トリフルオロメチルベンジルまたは3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルである。置換アリールアルキル基は他の置換基を有することもできる。
【0023】
単置換フェニル基において、置換基は2−、3−または4−位、好ましくは3−および4−位に存在することができる。フェニルが二置換される場合、置換基は互いに1,2−、1,3−または1,4−位に存在することができる。したがって、二置換フェニルは結合部位に関して2,3−位、2,4−位、2,5−位、2,6−位、3,4−位または3,5−位で置換されうる。好ましくは、二置換フェニル基において2個の置換基は結合部位に関して3−位および4−位に配置される。三置換フェニル基において、置換基は例えば2,3,4−位、2,3,5−位、2,4,5−位、2,4,6−位、2,3,6−位または3,4,5−位に存在することができる。同様に、フェニレン基にもあてはまり、例えば1,4−フェニレンまたは1,3−フェニレンとして存在することができる。
フェニレン−(C1〜C3)−アルキルは特にフェニレンメチル(−C6H4−CH2−)およびフェニレンエチル、(C1〜C3)−アルキレンフェニル、特にメチレンフェニル(−CH2−C6H4−)である。フェニレン(C2〜C6)−アルケニルは特にフェニレンエテニルおよびフェニレンプロペニルである。
【0024】
ヘテロアリールは5〜14の環構成員を有する単環式または多環式芳香族基であり、環構成員として1、2、3、4または5個のヘテロ原子を含有する。ヘテロ原子の例はN、OおよびSである。幾つかのヘテロ原子が含まれる場合、これらは同一または異なる原子であってよい。ヘテロアリール基はまた、(C1〜C8)−アルキル、特に(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C8)−アルコキシ、特に(C1〜C4)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキル、例えばヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチルまたは2−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1〜C4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、テトラゾリルからなる群より選択される同一または異なる基により単置換または多置換、好ましくは単置換、二置換または三置換されうる。好ましくは、ヘテロアリールはN、OおよびSからなる群より選択される1、2、3または4個、特に1、2または3個の同一または異なるヘテロ原子を含有し、そして(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルからなる群より選択される1、2、3または4個、特に1、2または3個の同一または異なる置換基により置換されうる単環式または二環式芳香族基である。特に好ましくは、ヘテロアリールはN、OおよびSからなる群より選択される1、2または3個、特に1または2個の同一または異なるヘテロ原子を含有し、そして(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルからなる群より選択される1または2個の同一または異なる置換基により置換されうる5〜10の環構成員を有する単環式または二環式芳香族基、特に5員〜6員の単環式芳香族基である。
【0025】
5員〜12員の単環式または二環式ヘテロ環を表わすヘテロ環は芳香族であるか、あるいは部分的にまたは完全に飽和である。それらは未置換であるか、または1個以上の炭素原子または1個以上の窒素原子上でヘテロアリール基について示したような同一または異なる置換基により置換されうる。特にヘテロ環式環は炭素原子上で(C1〜C8)−アルキル、例えば(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C8)−アルコキシ、例えばメトキシのような(C1〜C4)−アルコキシ、フェニル−(C1〜C4)−アルコキシ、例えばベンジルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、ニトロ、アミノまたはトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または異なる基により単置換または多置換されていてもよく、そして/またはヘテロ環式環およびヘテロアリール基の環窒素原子は(C1〜C8)−アルキル、例えばメチルまたはエチルのような(C1〜C4)−アルキル、場合により置換されたフェニルまたはフェニル−(C1〜C4)−アルキル、例えばベンジルにより置換されうる。
【0026】
ヘテロアリール基、あるいは5員〜12員の単環式または二環式ヘテロ環基に基づくヘテロ環の例はピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、インダゾール、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、β−カルボリン、またはこれらのヘテロ環のベンゾ−縮合、シクロペンタ−縮合、シクロヘキサ−縮合またはシクロヘプタ−縮合誘導体である。
窒素ヘテロ環はまた、N−オキシドとして存在しうる。
ヘテロアリール基、あるいは5員〜12員の単環式または二環式ヘテロ環基は例えば2−または3−ピロリル、フェニルピロリル、例えば4−または5−フェニル−2−ピロリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、4−イミダゾリル、メチルイミダゾリル、例えば1−メチル−2−、−4−または−5−イミダゾリル、1,3−チアゾール−2−イル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、N−オキシド−2−、−3−または−4−ピリジル、2−ピラジニル、2−、4−または5−ピリミジニル、2−、3−または5−インドリル、置換2−インドリル、例えば1−メチル−、5−メチル−、5−メトキシ−、5−ベンジルオキシ−、5−クロロ−または4,5−ジメチル−2−インドリル、1−ベンジル−2−または−3−インドリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−2−インドリル、シクロヘプタ〔b〕−5−ピロリル、2−、3−または4−キノリル、1−、3−または4−イソキノリル、1−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−イソキノリル、2−キノキサリニル、2−ベンゾフラニル、2−ベンゾチエニル、2−ベンゾキサゾリルまたは2−ベンゾチアゾリル;あるいは部分的にまたは完全に水素化したヘテロ環基として、例えばジヒドロピリジニル、ピロリジニル、例えば2−または3−(N−メチルピロリジニル)、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ベンゾジオキソラニルである。
【0027】
Het基を表わすヘテロ環式基は炭素原子および/または環窒素原子が未置換であるか、あるいは同一または異なる置換基により単置換または多置換、例えば二置換、三置換、四置換または五置換されうる。炭素原子は例えば(C1〜C8)−アルキル、特に(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C8)−アルコキシ、特に(C1〜C4)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1〜C4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、テトラゾリル、特に(C1〜C4)−アルキル、例えばメチル、エチルまたはt−ブチル、(C1〜C4)−アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシル、オキソ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシにより置換されうる。硫黄原子はスルホキシドまたはスルホンに酸化されうる。Het基の例は1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、4−置換1−ピペラジニル、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、1−オキソ−4−チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−4−チオモルホリニル、ペルヒドロアゼピン−1−イル、2,6−ジメチル−1−ピペリジニル、3,3−ジメチル−4−モルホリニル、4−イソプロピル−2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペラジニル、4−アセチル−1−ピペラジニル、4−エトキシカルボニル−1−ピペラジニルである。
【0028】
R1を表わすヘテロ芳香族基のフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリルおよびピリジルは何れかの炭素原子を介して結合されるため2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、2−ピリジル、3−ピリジルおよび4−ピリジル基が存在しうる。R1を表わすフェニル基およびヘテロ芳香族基はベンゾ−縮合基であってよく、R1はナフチル、ベンゾ〔b〕フリル(=ベンゾフリル)、ベンゾ〔c〕フリル、ベンゾ〔b〕チエニル(=ベンゾチエニル)、ベンゾ〔c〕チエニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、キノリルおよびイソキノリル、特にナフチル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、キノリルおよびイソキノリルであってもよい。R1を表わすベンゾ−縮合基は好ましくはヘテロ環式環の炭素原子を介して結合され、それらはこれらの炭素原子のそれぞれを介して結合されうる。このようなR1を表わすベンゾ−縮合基の例は1−ナフチル、2−ナフチル、2−ベンゾフリル、3−ベンゾフリル、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル、2−ベンズイミダゾリル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリルまたは4−イソキノリルである。
【0029】
R1を表わす基は未置換であるか、あるいは所望の位置で1個以上、例えば1、2、3または4個の同一または異なる置換基により置換されうる。したがって、例えばフェニル基およびヘテロ環式基の置換位置に関する上記の説明はR1を表わす基にもあてはまる。炭素原子上の適当な置換基は例えば(C1〜C8)−アルキル、特に(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C8)−アルコキシ、特に(C1〜C4)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル;ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチルまたは2−ヒドロキシエチルのようなヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキル;メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1〜C4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシおよびテトラゾリルであり、これらの置換基はヘテロ環式環の炭素原子および/または縮合ベンゼン環の炭素原子上に存在しうる。ピロリル基、イミダゾリル基およびそれらのベンゾ−縮合類似体の窒素原子は未置換であるか、あるいは特に、例えば(C1〜C8)−アルキル、例えばメチルまたはエチルのような(C1〜C4)−アルキル;場合により置換されたフェニルまたはフェニル−(C1〜C4)−アルキル、例えばベンジル;または例えば(C1〜C4)−アルキル−COにより置換されうる。
【0030】
Bを表わす置換アルキレン基の置換基は(C3〜C10)−シクロアルキル、(C3〜C10)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルキル、場合により置換された(C6〜C14)−アリール、アリール基が場合により置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C6)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、およびヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−(C1〜C6)−からなる群より選択される置換基である場合は環を含有することができ、他方、(C1〜C8)−アルキル、(C2〜C8)−アルケニルおよび(C2〜C8)−アルキニルからなる群より選択される置換基である場合は非環状であってよい。非環状置換基は2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子、あるいは飽和アルキル基である場合はさらに1個の炭素原子を含有することができる。アルケニル基およびアルキニル基の場合、二重結合または三重結合が所望の位置に存在することができ、二重結合の場合はシス配置またはトランス配置を有する。上記で説明したように、これらのアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は直鎖状または分枝状である。
【0031】
Bを表わす(C1〜C6)−アルキレン基が有することのできる置換基の例としては、特にメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、イソヘキシル、sec−ブチル、t−ブチル、t−ペンチル、ネオペンチル、ネオヘキシル、3−メチルペンチル、2−エチルブチル、ビニル、アリル、1−プロペニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、6−ヘキシニル、フェニル、ベンジル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−ビフェニリルメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、2−シクロヘキシルエチル、3−シクロオクチルプロピル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、4−ピリジルメチル、2−(4−ピリジル)エチル、2−フリルメチル、2−チエニルメチル、3−チエニルメチルまたは2−(3−インドリル)エチルが挙げられる。
【0032】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素または沃素、特にフッ素または塩素である。
アミノ酸、イミノ酸またはアザアミノ酸基、あるいはジペプチド基は相当するアミノ酸、イミノ酸またはアザアミノ酸、あるいはペプチド化学で慣用のジペプチドから形式的にN−末端アミノ基またはイミノ基の水素原子を取り除くことにより得られる。このようにして生成したアミノ基またはイミノ基の自由結合を用いて、この基はR6−CO基のCO基へのアミド結合によりペプチド様に結合される。
天然および非天然アミノ酸はすべての立体化学形態、例えばD体、L体、または立体異性体混合物の形態、例えばラセミ体の形態で存在しうる。好ましいアミノ酸はα−アミノ酸およびβ−アミノ酸であり;α−アミノ酸が特に好ましい。適当なアミノ酸の例としては、Aad、Abu、γAbu、ABz、2ABz、εAca、Ach、Acp、Adpd、Ahb、Aib、βAib、Ala、βAla、ΔAla、Alg、All、Ama、Amt、Ape、Apm、Apr、Arg、Asn、Asp、Asu、Aze、Azi、Bai、Bph、Can、Cit、Cys、(Cys)2、Cyta、Daad、Dab、Dadd、Dap、Dapm、Dasu、Djen、Dpa、Dtc、Fel、Gln、Glu、Gly、Guv、hAla、hArg、hCys、hGln、hGlu、His、hlle、hLeu、hLys、hMet、hPhe、hPro、hSer、hThr、hTrp、hTyr、Hyl、Hyp、3Hyp、lle、lse、lva、Kyn、Lant、Lcn、Leu、Lsg、Lys、βLys、ΔLys、Met、Mim、Min、nArg、Nie、Nva、Oly、Orn、Pan、Pec、Pen、Phe、Phg、Pic、Pro、ΔPro、Pse、Pya、Pyr、Pza、Qin、Ros、Sar、Sec、Sem、Ser、Thi、βThi、Thr、Thy、Thx、Tia、Tle、Tly、Trp、Trta、Tyr、Val、t−ブチルグリシン(Tbg)、ネオペンチルグリシン(Npg)、シクロヘキシルグリシン(Chg)、シクロヘキシルアラニン(Cha)、2−チエニルアラニン(Thia)、2,2−ジフェニルアミノ酢酸、2−(p−トリル)−2−フェニルアミノ酢酸、2−(p−クロロフェニル)−アミノ酢酸が挙げられる(Houben-WeylのMethoden der organischen Chemie「有機化学の方法」、15/1および15/2巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1974年)を参照)。
【0033】
R6がα−炭素原子が分枝状でない、すなわちα−炭素原子が水素原子を有する天然または非天然α−アミノ酸基である場合、−N(Rb)−CH(SC)−CO−L基が存在し、CO−Lはアミノ酸の酸基またはその誘導体、例えばエステル基またはアミド基であり、Rbは例えば水素であり、そしてSCはα−アミノ酸の側鎖、すなわち例えばα−位が非分枝状である上記α−アミノ酸のα−位に存在する置換基の1つである。側鎖の例はアルキル基、例えばアラニンのメチル基またはバリンのイソプロピル基、フェニルアラニンのベンジル基、フェニルグリシンのフェニル基、リシンの4−アミノブチル基またはアスパラギン酸のヒドロキシカルボニルメチル基である。それらの化学構造の他に、このような側鎖、したがってアミノ酸はそれらの物理化学的特性に基づいて本発明の定義の範囲内で配置することができ、例えば親油性の側鎖は極性基を含有する親水性の側鎖と区別される。R6を表わすアミノ酸に含まれる親油性側鎖の例はアルキル基、アリールアルキル基またはアリール基である。
【0034】
アザアミノ酸はCH単位が窒素原子により置換された天然または非天然アミノ酸であり、例えばα−アミノ酸において、その中心構造単位
【化6】
は
【化7】
により置換された。イミノ酸の適当な基は特に、次のグループから選択されるヘテロ環基である;ピロリジン−2−カルボン酸;ピペリジン−2−カルボン酸;1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸;デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸;オクタヒドロインドール−2−カルボン酸;デカヒドロキノリン−2−カルボン酸;オクタヒドロシクロペンタ〔b〕ピロール−2−カルボン酸;2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−3−カルボン酸;2−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−3−カルボン酸;2−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン−3−カルボン酸;2−アザスピロ〔4.4〕ノナン−3−カルボン酸;2−アザスピロ〔4.5〕デカン−3−カルボン酸;スピロ(ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン)−2,3−ピロリジン−5−カルボン酸;スピロ(ビシクロ〔2.2.2〕オクタン)−2,3−ピロリジン−5−カルボン酸;2−アザトリシクロ〔4.3.0.16.9〕デカン−3−カルボン酸;デカヒドロシクロヘプタ〔b〕ピロール−2−カルボン酸;デカヒドロシクロオクタ〔c〕ピロール−2−カルボン酸;オクタヒドロシクロペンタ〔c〕ピロール−2−カルボン酸;オクタヒドロイソインドール−1−カルボン酸;2,3,3a,4,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ〔b〕ピロール−2−カルボン酸;2,3,3a,4,5,7a−ヘキサヒドロインドール−2−カルボン酸;テトラヒドロチアゾール−4−カルボン酸;イソキサゾリジン−3−カルボン酸;ピラゾリジン−3−カルボン酸、ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸であり、これらはすべて場合により置換されうる(次の式を参照):
【0035】
【化8】
【化9】
【0036】
上記の基に基づくヘテロ環は例えばUS−A−4,344,949;US−A 4,374,847;US−A 4,350,704;EP−A 29,488;EP−A 31,741;EP−A 46,953;EP−A 49,605;EP−A 49,658;EP−A 50,800;EP−A 51,020;EP−A 52,870;EP−A 79,022;EP−A 84,164;EP−A 89,637;EP−A 90,341;EP−A 90,362;EP−A 105,102;EP−A 109,020;EP−A 111,873;EP−A 271,865およびEP−A 344,682において開示されている。
ジペプチドは構造単位として天然または非天然アミノ酸、イミノ酸およびアザアミノ酸を含有することができる。さらに、天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、アザアミノ酸およびジペプチドはカルボン酸基の誘導体の形態で、例えばエステルまたはアミド、例えばメチルエステル、エチルエステル、n−プロピルエステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、t−ブチルエステル、ベンジルエステル、未置換アミド、メチルアミド、エチルアミド、セミカルバジドまたはω−アミノ−(C2〜C8)−アルキルアミドとして存在しうる。
【0037】
アミノ酸、イミノ酸、アザアミノ酸およびジペプチド基、並びに式Iの分子の他の部分において、官能基は保護形態で存在しうる。例えばウレタン保護基、カルボキシル保護基および側鎖保護基のような適当な保護基はHubbuchのKontakte(Merck)、No. 3, 第14〜23頁(1979年)、およびBuellesbachのKontakte(Merck)、No. 1、第23〜35頁(1980年)に記載されている。特に、次の保護基が例として挙げられる:Aloc、Pyoc、Fmoc、Tcboc、Z、Boc、Ddz、Bpoc、Adoc、Msc、Moc、Z(NO2)、Z(Haln)、Bobz、lboc、Adpoc、Mboc、Acm、tert−butyl、OBzl、ONbzl、OMbzl、Bzl、Mob、Pic、Trt。
式Iの化合物の生理学的に許容しうる塩は特に薬学的に利用できる。すなわち非毒性の塩である。酸性基、例えばカルボン酸基を含有する式Iの化合物の場合、このような塩は例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、並びにアンモニアおよび生理学的に許容しうる有機アミンとの塩である。したがって、このような式Iの化合物は例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩として、あるいはアミン、例えばトリエチルアミン、エタノールアミン、トリス(2−ヒドロキシエチル)アミンまたはアミノ酸、特に塩基性アミノ酸との酸付加塩として存在しうる。
【0038】
塩基性基、例えばアミノ基またはグアニジノ基を含有する式Iの化合物は無機酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸、および有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはp−トルエンスルホン酸と塩を生成する。式Iの化合物が分子中に酸性基および塩基性基を同時に含有する場合、本発明は上記の塩形態の他に分子内塩またはベタインもまた包含する。
塩は式Iの化合物から当業者に知られている慣用の方法に従って、例えば溶媒または分散剤中で有機酸、無機酸または塩基と化合させることにより、あるいは他の塩からアニオン交換またはカチオン交換により得ることができる。本発明はまた、生理学的耐容性が低いため、医薬に直接使用するのに適していないが、例えば化学反応または生理学的に許容しうる塩の製造における中間体として適している式Iの化合物の塩をすべて包含する。
【0039】
式Iの化合物は立体異性体として存在しうる。式Iの化合物が1個以上の不斉中心を有する場合、これらは互いに独立してS配置またはR配置である。本発明はすべての可能な立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマー、並びにすべての比の2種以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物を包含する。したがって、本発明は左旋性および右旋性対掌体としてのエナンチオマー的に純粋な形態、ラセミ体の形態、およびすべての比の2種のエナンチオマーの混合物の形態のエナンチオマーに関する。シス/トランス異性が存在する場合、本発明はシス形、トランス形およびこれらの混合物に関する。所望ならば、個々の立体異性体は慣用の方法に従って、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化により、合成において立体化学的に同種の出発物質を使用することにより、あるいは立体選択的合成により混合物を分離して製造することができる。適当ならば、立体異性体を分離する前に、誘導化を行なうことができる。立体異性体混合物は式Iの化合物の段階、あるいは合成中の出発物質または中間体の段階で分離することができる。
本発明の式Iの化合物はさらに可動性の水素原子を含有することができ、すなわち様々な互変異性形態で存在しうる。本発明はまた、すべてのこれらの互変異性体に関する。さらに、本発明はすべての式Iの化合物の溶媒和物、例えば水和物またはアルコールとの付加物、並びに式Iの化合物の誘導体、例えばエステル、プロドラッグおよび活性代謝物質を包含する。
【0040】
式Iの個々の構造要素は好ましくは互いに独立して次の意味を有する。
Wは好ましくはR1−A−C(R13)であり;
Zは好ましくは酸素である。
Aは好ましくは直接結合またはメチレン、特に好ましくは直接結合である。
Bは好ましくはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、フェニレンまたは置換(C1〜C4)−アルキレン基からなる群より選択される二価の基である。特に好ましくは、Bは二価のメチレン基またはエチレン基(=1,2−エチレン)、特にメチレン基であり、これらの基はそれぞれ未置換であるか、または置換されうる。非常に特に好ましくは、Bは置換メチレン基またはエチレン基、特に置換メチレン基である。Bを表わす二価のアルキレン基、特にメチレン基またはエチレン基(=1,2−エチレン)が置換された場合、それは好ましくは(C1〜C8)−アルキル、(C2〜C8)−アルケニル、(C2〜C8)−アルキニル、(C3〜C7)−シクロアルキル、特に(C5〜C6)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル、特に(C5〜C6)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル、場合により置換された(C6〜C10)−アリール、場合によりアリール基が置換された(C6〜C10)−アリール−(C1〜C4)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、および場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−(C1〜C4)−アルキルからなる群より選択される基により置換された。特に好ましくは、Bを表わす置換アルキレン基は(C1〜C8)−アルキル、すなわち1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル基により置換された。
【0041】
Eは好ましくはテトラゾリルまたはR10CO、特に好ましくはR10COである。
Rは好ましくは水素、(C1〜C8)−アルキルまたはベンジル、特に好ましくは水素または(C1〜C8)−アルキル、非常に特に好ましくは水素または(C1〜C4)−アルキル、特に水素、メチルまたはエチルである。
R0は好ましくは(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C6〜C12)−ビシクロアルキル、(C6〜C12)−ビシクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C6〜C12)−トリシクロアルキル、(C6〜C12)−トリシクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、場合により置換された(C6〜C14)−アリール、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、または場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−(C1〜C8)−アルキル、特に好ましくは(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル、場合により置換された(C6〜C14)−アリール、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、または場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−(C1〜C4)−アルキル、非常に特に好ましくは場合により置換された(C6〜C14)−アリール、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、または場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−(C1〜C4)−アルキル、さらに好ましくは場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキル、またはヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−(C1〜C4)−アルキルである。とりわけ好ましくは、R0は場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキル、特にアリール基が未置換であるか、あるいは単置換または多置換されたビフェニリルメチル、ナフチルメチルまたはベンジルである。
【0042】
R1は好ましくはフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択される、ベンゾ−縮合していない基である。特に好ましくは、R1はフェニル基、2−フリル基、3−フリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、3−ピロリル基、4−イミダゾリル基、3−ピリジル基または4−ピリジル基であり、非常に特に好ましくはフェニル基、2−フリル基、3−フリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、4−イミダゾリル基または4−ピリジル基であり、さらに好ましくはフェニル基または4−ピリジル基である。好ましくは、R1を表わす基は未置換であるか、あるいはR1の炭素原子および窒素原子上の適当な置換基として上記で示したタイプの1、2または3個、特に1または2個の同一または異なる基により置換された。特に好ましくは、R1を表わす基は未置換である。R1基の炭素原子上の好ましい置換基は特にR1を表わすヘテロアリール基の炭素原子上の置換基として(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルコキシ、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルおよびベンジルオキシである。R1基の炭素原子上、特にR1を表わすフェニル基の炭素原子上の特に好ましい置換基は(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルおよびベンジルオキシである。
【0043】
R2は好ましくは水素または(C1〜C8)−アルキル、特に好ましくは水素または(C1〜C4)−アルキルである。
R3は好ましくは(C1〜C8)−アルキル、場合により置換された(C6〜C14)−アリール、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル、(C6〜C12)−ビシクロアルキル、(C6〜C12)−ビシクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル、(C6〜C12)−トリシクロアルキル、(C6〜C12)−トリシクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル、(C2〜C8)−アルケニル、(C2〜C8)−アルキニル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−(C1〜C4)−アルキル、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、CON(CH3)R15またはCONHR15、特に好ましくは場合により置換された(C6〜C14)−アリール、特に場合により置換された(C6〜C10)−アリール、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1または2個の同一または異なるヘテロ原子を含有する場合により置換された5員または6員のヘテロアリール、特にピリジル、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、CON(CH3)R15またはCONHR15、非常に特に好ましくは場合により置換された(C6〜C10)−アリール、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、CON(CH3)R15またはCONHR15である。
【0044】
R4は好ましくは場合により上記のR4の定義で示したように置換された(C1〜C8)−アルキル、特に好ましくは上記のR4の定義で示した1または2個の置換基により置換された(C1〜C8)−アルキル、特に(C1〜C6)−アルキルである。非常に特に好ましくは、置換基の1つはアルキル基の1−位、すなわちCONHR4基またはCON(CH3)R4基の窒素原子が結合されるアルキル基の炭素原子に結合され、そして1−位のこの置換基はヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−((C1〜C18)−アルキル)−アミノカルボニル、アリール基が置換されうる(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルコキシカルボニル、Het−CO、R6−CO、(C1〜C8)−アルコキシカルボニルまたはテトラゾリル基の1つである。この非常に特に好ましい場合において、−NHR4基または−N(CH3)R4基はα−アミノ酸、N−メチル−α−アミノ酸またはその誘導体の基であり、そしてこの基は形式的にアミノ酸のアミノ基から水素原子を取り除くことにより得られる。この場合、特に好ましいα−アミノ酸は親油性側鎖を有するもの、例えばフェニルグリシン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンおよびその同族体、並びにこれらのアミノ酸の誘導体、例えばエステル、アミド、またはカルボン酸基がHet−CO基に変換される誘導体である。
【0045】
R11は好ましくは水素、R12a、R12a−CO、H−CO、R12a−O−CO、R12b−CO、R12b−CSまたはR12a−S(O)2、特に好ましくは水素、R12a、R12a−CO、R12a−O−CO、R12b−CO、R12b−CSまたはR12a−S(O)2、非常に特に好ましくはR12a、R12a−CO、R12a−O−CO、R12b−CO、R12b−CSまたはR12a−S(O)2、さらに好ましくはR12a、R12a−CO、R12a−O−CO、R12b−COまたはR12a−S(O)2である。
R12aは好ましくは(C1〜C10)−アルキル、(C2〜C8)−アルケニル、(C2〜C8)−アルキニル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、場合により置換された(C6〜C14)−アリール、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−(C1〜C8)−アルキル、またはR15基である。
R12bは好ましくはR12a−NHである。
R13は好ましくは水素、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキルまたはベンジル、特に好ましくは水素または(C1〜C6)−アルキル、非常に特に好ましくは水素または(C1〜C4)−アルキル、特に(C1〜C4)−アルキルであり、好ましくはR13を表わすアルキル基はメチル基である。
R15は好ましくはR16−(C1〜C3)−アルキルまたはR16、特に好ましくはR16−(C1)−アルキルまたはR16である。さらに好ましくは、R3がCOOR16である場合、R15はエキソ−2−ノルボルニル基、エンド−2−ノルボルニル基またはビシクロ〔3.2.1〕オクチル基であり、そしてR3がCONHR15である場合、R15はエキソ−2−ノルボルニル基、エンド−2−ノルボルニル基、3−ノルアダマンチル基、特に1−アダマンチル基、2−アダマンチル基、1−アダマンチルメチル基または2−アダマンチルメチル基である。
【0046】
R16は好ましくは飽和または部分的に不飽和であり、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1〜4個、特に1、2または3個、とりわけ1または2個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができ、そして(C1〜C4)−アルキルおよびオキソからなる群より選択される1個以上の同一または異なる置換基により置換されうる6員〜14員、特に7員〜12員の架橋二環式または三環式基である。
Hetは好ましくは酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を追加的に含有することができ、場合により炭素原子および環窒素原子上で置換されうる、環窒素原子を介して結合した5員〜10員の飽和単環式または多環式ヘテロ環基であり、ここで追加の環窒素原子上の置換基は水素、Rh、HCO、RhCOまたはRhO−COからなる群より選択される同一または異なる基である。特に好ましくは、Hetは追加の環ヘテロ原子を含有しないか、または窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個の追加の環ヘテロ原子を含有するこのタイプのヘテロ環であり、非常に特に好ましくはHetは追加の環ヘテロ原子を含有しないか、または窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個の追加の環ヘテロ原子を含有し、窒素原子を介して結合した5員、6員または7員の飽和単環式ヘテロ環であり、これらの場合においてHet基は未置換であるか、あるいは炭素原子および/または追加の環窒素原子上で置換されうる。
【0047】
R3が(C1〜C8)−アルキル、場合により置換された(C6〜C14)−アリール、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C6〜C12)−ビシクロアルキル、(C6〜C12)−ビシクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C6〜C12)−トリシクロアルキル、(C6〜C12)−トリシクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C2〜C8)−アルケニル、(C2〜C8)−アルキニル、CON(CH3)R4、CONHR4、COOR15、CON(CH3)R15またはCONHR15基の1つである場合、eは好ましくは0であり、そしてhは好ましくは1である。R3がR11NHである場合、eは好ましくは1であり、そしてhは好ましくは0である。
好ましい式Iの化合物は1個以上の基が好ましい意味を有し、好ましい意味の置換基のすべての組合せが本発明の対象である化合物である。
【0048】
特に好ましい式Iの化合物は、
WはR1−A−C(R13)であり;
Zは酸素または硫黄であり;
Aは直接結合またはメチレンであり;
Bは二価のメチレン基またはエチレン基であり、何れも未置換であるか、または(C1〜C8)−アルキル、(C2〜C8)−アルケニル、(C2〜C8)−アルキニル、(C3〜C10)−シクロアルキル、(C3〜C10)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルキル、場合により置換された(C6〜C14)−アリール、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C6)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、および場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−(C1〜C6)−アルキルからなる群より選択される基により置換され;
EはテトラゾリルまたはR10COであり;
Rは水素または(C1〜C8)−アルキルであり;
R0は水素、(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C6〜C12)−ビシクロアルキル、(C6〜C12)−ビシクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C6〜C12)−トリシクロアルキル、(C6〜C12)−トリシクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、場合により置換された(C6〜C14)−アリール、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−(C1〜C8)−アルキル、H−CO、(C1〜C8)−アルキル−CO、(C3〜C12)−シクロアルキル−CO、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル−CO、(C6〜C12)−ビシクロアルキル−CO、(C6〜C12)−ビシクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル−CO、(C6〜C12)−トリシクロアルキル−CO、(C6〜C12)−トリシクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル−CO、場合により置換された(C6〜C14)−アリール−CO、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル−CO、場合により置換されたヘテロアリール−CO、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−(C1〜C8)−アルキル−CO、(C1〜C8)−アルキル−S(O)n、(C3〜C12)−シクロアルキル−S(O)n、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル−S(O)n、(C6〜C12)−ビシクロアルキル−S(O)n、(C6〜C12)−ビシクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル−S(O)n、(C6〜C12)−トリシクロアルキル−S(O)n、(C6〜C12)−トリシクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル−S(O)n、場合により置換された(C6〜C14)−アリール−S(O)n、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル−S(O)n、場合により置換されたヘテロアリール−S(O)n、または場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−(C1〜C8)−アルキル−S(O)nであり、ここでnは1または2であり;
【0049】
R1はフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択される場合により置換された基であり、ここでこれらの基はそれぞれベンゾ−縮合していてもよく;
R2は水素または(C1〜C8)−アルキルであり;
R3は水素、(C1〜C8)−アルキル、場合により置換された(C6〜C14)−アリール、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C6〜C12)−ビシクロアルキル、(C6〜C12)−ビシクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C6〜C12)−トリシクロアルキル、(C6〜C12)−トリシクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C2〜C8)−アルケニル、(C2〜C8)−アルキニル、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、COOR15、CON(CH3)R15またはCONHR15であり;
R4は場合によりヒドロキシル、(C1〜C8)−アルコキシ、R5、場合により置換された(C3〜C8)−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−((C1〜C18)−アルキル)−アミノカルボニル、アリール基が置換されうる(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルコキシカルボニル、(C1〜C8)−アルコキシカルボニル、Het−CO、R6−CO、テトラゾリルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または異なる基により単置換または多置換されうる(C1〜C8)−アルキルであり;
【0050】
R5は場合により置換された(C6〜C14)−アリール、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、または場合により置換された5員〜12員の単環式または二環式ヘテロ環であり、それは部分的にまたは完全に水素化した芳香族であってもよく、また窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1、2または3個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができ;
R6は天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりN−(C1〜C8)−アルキル化した、またはアリール基が置換されうるN−((C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル化した)アザアミノ酸基、あるいはジペプチド基、それらのエステルおよびアミドであり、ここで遊離の官能基はペプチド化学で慣用の保護基により保護することができ;
R10はヒドロキシル、(C1〜C18)−アルコキシ、アリール基が置換されうる(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルコキシ、場合により置換された(C6〜C14)−アリールオキシ、(C1〜C8)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C8)−アルコキシ、(C6〜C14)−アリールカルボニルオキシ−(C1〜C6)−アルコキシ、アミノ、あるいはモノ−またはジ−((C1〜C18)−アルキル)−アミノであり;
R11は水素、R12a、R12a−CO、R12a−O−CO、R12b−CO、R12b−CSまたはR12a−S(O)2であり;
R12aは(C1〜C18)−アルキル、(C2〜C8)−アルケニル、(C2〜C8)−アルキニル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、場合により置換された(C6〜C14)−アリール、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−(C1〜C8)−アルキル、またはR15基であり;
【0051】
R12bはアミノ、ジ−((C1〜C18)−アルキル)−アミノまたはR12a−NHであり;
R13は水素または(C1〜C6)−アルキルであり;
R15はR16−(C1〜C6)−アルキルまたはR16であり;
R16は飽和または部分的に不飽和であり、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1、2、3、または4個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができ、そして(C1〜C4)−アルキルおよびオキソからなる群より選択される1個以上の同一または異なる置換基により置換されうる6員〜14員の二環式または三環式基であり;
Hetは酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1、2、3または4個の同一または異なる環ヘテロ原子を追加的に含有することができ、場合により炭素原子および環窒素原子上で置換されうる、環窒素原子を介して結合した5員〜10員の飽和単環式または多環式ヘテロ環基であり、ここで追加の環窒素原子上の置換基は水素、Rh、HCO、RhCOおよびRhO−COからなる群より選択される同一または異なる基であり、そしてRhは(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、場合により置換された(C6〜C14)−アリール、または場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキルであり;
eおよびhは互いに独立して0または1である化合物、すべてのそれらの立体異性体およびすべての比のそれらの混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩である。
【0052】
非常に特に好ましい式Iの化合物は、
WはR1−A−C(R13)であり;
Zは酸素であり;
Aは直接結合またはメチレンであり;
Bは二価のメチレン基またはエチレン基であり、何れも未置換であるか、または(C1〜C8)−アルキル、(C2〜C8)−アルケニル、(C2〜C8)−アルキニル、(C3〜C10)−シクロアルキル、(C3〜C10)−シクロアルキル−(C1〜C6)−アルキル、場合により置換された(C6〜C14)−アリール、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C6)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、および場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−(C1〜C6)−アルキルからなる群より選択される基により置換され;
EはR10COであり;
Rは水素または(C1〜C4)−アルキルであり;
R0は(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C6〜C12)−ビシクロアルキル、(C6〜C12)−ビシクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、(C6〜C12)−トリシクロアルキル、(C6〜C12)−トリシクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、場合により置換された(C6〜C14)−アリール、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、または場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−(C1〜C8)−アルキルであり;
R1はフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択される場合により置換された基であり;
R2は水素または(C1〜C4)−アルキルであり;
【0053】
R3は(C1〜C8)−アルキル、場合により置換された(C6〜C14)−アリール、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−(C1〜C4)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル、(C6〜C12)−ビシクロアルキル、(C6〜C12)−ビシクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル、(C6〜C12)−トリシクロアルキル、(C6〜C12)−トリシクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、COOR15、CON(CH3)R15またはCONHR15であり;
R4は場合によりヒドロキシル、(C1〜C8)−アルコキシ、R5、場合により置換された(C3〜C8)−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−((C1〜C8)−アルキル)−アミノカルボニル、アリール基が置換されうる(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルコキシカルボニル、(C1〜C8)−アルコキシカルボニル、Het−CO、R6−CO、テトラゾリルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または異なる基により単置換または多置換されうる(C1〜C8)−アルキルであり;
R5は場合により置換された(C6〜C14)−アリール、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、または場合により置換された5員〜12員の単環式または二環式ヘテロ環であり、それは部分的にまたは完全に水素化した芳香族であってもよく、また窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1、2または3個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができ;
R6は天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりN−(C1〜C8)−アルキル化した、またはアリール基が置換されうるN−((C8〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル化した)アザアミノ酸基、それらのエステルおよびアミドであり、ここで遊離の官能基はペプチド化学で慣用の保護基により保護することができ;
【0054】
R10はヒドロキシル、(C1〜C8)−アルコキシ、アリール基が置換されうる(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルコキシ、場合により置換された(C6〜C14)−アリールオキシ、(C1〜C8)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C6)−アルコキシ、(C6〜C14)−アリールカルボニルオキシ−(C1〜C6)−アルコキシ、アミノ、あるいはモノ−またはジ−((C1〜C8)−アルキル)−アミノであり;
R11はR12a、R12a−CO、R12a−O−CO、R12b−COまたはR12a−S(O)2であり;
R12aは(C1〜C10)−アルキル、(C2〜C8)−アルケニル、(C2〜C8)−アルキニル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、場合により置換された(C6〜C14)−アリール、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−(C1〜C8)−アルキル、またはR15基であり;
R12bはアミノ、ジ−((C1〜C10)−アルキル)−アミノまたはR12a−NHであり;
R13は水素または(C1〜C4)−アルキルであり;
R15はR16−(C1〜C3)−アルキルまたはR16であり;
R16は飽和または部分的に不飽和であり、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1または2個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができ、そして(C1〜C4)−アルキルおよびオキソからなる群より選択される1個以上の同一または異なる置換基により置換されうる7員〜12員の二環式または三環式基であり;
【0055】
Hetは酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を追加的に含有することができ、場合により炭素原子および追加の環窒素原子上で置換されうる、環窒素原子を介して結合した5員〜10員の飽和単環式または多環式ヘテロ環基であり、ここで追加の環窒素原子上の置換基は水素、Rh、HCO、RhCOおよびRhO−COからなる群より選択される同一または異なる基であり、そしてRhは(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル、場合により置換された(C6〜C14)−アリール、または場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキルであり;
eおよびhは互いに独立して0または1である化合物、すべてのそれらの立体異性体およびすべての比のそれらの混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩である。
【0056】
さらに好ましい式Iの化合物は、
WはR1−A−C(R13)であり;
Zは酸素であり;
Aは直接結合またはメチレンであり;
Bは未置換メチレン基、または(C1〜C8)−アルキル、(C2〜C8)−アルケニル、(C2〜C8)−アルキニル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル、場合により置換された(C6〜C10)−アリール、場合によりアリール基が置換された(C6〜C10)−アリール−(C1〜C4)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、および場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−(C1〜C4)−アルキルからなる群より選択される基により置換されるメチレン基であり;
EはR10COであり;
Rは水素または(C1〜C4)−アルキルであり;
R0は場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキル、または場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−(C1〜C4)−アルキルであり;
R1はフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択される場合により置換された基であり;
R2は水素または(C1〜C4)−アルキルであり;
R3は未置換のフェニル基またはナフチル基、あるいは(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1〜C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベンジルおよびベンジルオキシからなる群より選択される1、2または3個の同一または異なる基により置換されたフェニル基またはナフチル基であるか、あるいはR3はピリジル、(C1〜C4)−アルキル、(C2〜C4)−アルケニル、(C2〜C4)−アルキニル、(C5〜C6)−シクロアルキル、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、CON(CH3)R15またはCONHR15であり;
【0057】
R4はヒドロキシル、(C1〜C8)−アルコキシ、R5、場合により置換された(C3〜C8)−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アリール基が置換されうる(C6〜C10)−アリール−(C1〜C4)−アルコキシカルボニル、(C1〜C6)−アルコキシカルボニル、Het−CO、R6−CO、テトラゾリルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される1または2個の同一または異なる基により置換された(C1〜C8)−アルキルであり;
R5は場合により置換された(C6〜C10)−アリール、場合によりアリール基が置換された(C6〜C10)−アリール−(C1〜C4)−アルキル、または場合により置換された5員〜10員の単環式または二環式ヘテロ環であり、それは部分的にまたは完全に水素化した芳香族であってもよく、また窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1、2または3個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができ;
R10はヒドロキシル、(C1〜C8)−アルコキシ、アリール基が置換されうる(C6〜C10)−アリール−(C1〜C4)−アルコキシ、場合により置換された(C6〜C10)−アリールオキシ、(C1〜C8)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルコキシ、(C6〜C10)−アリールカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルコキシ、アミノ、あるいはモノ−またはジ−((C1〜C8)−アルキル)−アミノであり;
R11はR12a、R12a−CO、R12a−O−CO、R12b−COまたはR12a−S(O)2であり;
【0058】
R12aは(C1〜C10)−アルキル、(C2〜C8)−アルケニル、(C2〜C8)−アルキニル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、場合により置換された(C6〜C14)−アリール、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−(C1〜C8)−アルキル、またはR15基であり;
R12bはアミノ、ジ−((C1〜C10)−アルキル)−アミノまたはR12a−NHであり;
R13は水素または(C1〜C4)−アルキルであり;
R15はR16−(C1〜C3)−アルキルまたはR16であり;
R16は飽和であり、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1または2個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができ、そして(C1〜C4)−アルキルおよびオキソからなる群より選択される1個以上の同一または異なる置換基により置換されうる7員〜12員の二環式または三環式基であり;
Hetは酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を追加的に含有することができ、場合により炭素原子および追加の環窒素原子上で置換されうる、環窒素原子を介して結合した5員〜7員の飽和単環式ヘテロ環基であり、ここで追加の環窒素原子上の置換基は水素、Rh、HCO、RhCOおよびRhO−COからなる群より選択される同一または異なる基であり、そしてRhは(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル、場合により置換された(C6〜C10)−アリール、または場合によりアリール基が置換された(C6〜C10)−アリール−(C1〜C4)−アルキルであり;
eおよびhは互いに独立して0または1である化合物、すべてのそれらの立体異性体およびすべての比のそれらの混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩である。
【0059】
とりわけ好ましい式Iの化合物はBが未置換メチレン、または(C1〜C8)−アルキル基により置換されたメチレンである化合物、すべてのそれらの立体異性体およびすべての比のそれらの混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩である。特に好ましい式Iの化合物はBが(C1〜C8)−アルキル基により置換されたメチレンである化合物、すべてのそれらの立体異性体およびすべての比のそれらの混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩である。
とりわけ好ましい式Iの化合物はR1がフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択される基であり、それは未置換であるか、または(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルコキシ、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルおよびベンジルオキシからなる群より選択される1、2または3個の同一または異なる置換基により置換された化合物、すべてのそれらの立体異性体およびすべての比のそれらの混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩である。
【0060】
特に好ましい式Iの化合物はR1がフェニル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、3−ピロリル、4−イミダゾリル、3−ピリジルおよび4−ピリジルからなる群より選択される基であり、ここでフェニル基は未置換であるか、または(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルおよびベンジルオキシからなる群より選択される1または2個の同一または異なる基により置換され、そしてヘテロ芳香族基は未置換であるか、または(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルコキシ、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルおよびベンジルオキシからなる群より選択される1または2個の同一または異なる基により置換された化合物、すべてのそれらの立体異性体およびすべての比のそれらの混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩である。
非常に特に好ましい式Iの化合物はR1がフェニル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、3−ピロリル、4−イミダゾリル、3−ピリジルおよび4−ピリジルからなる群より選択される未置換基である化合物、すべてのそれらの立体異性体およびすべての比のそれらの混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩である。
とりわけ好ましい式Iの化合物はR1がフェニル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、4−イミダゾリルおよび4−ピリジルからなる群より選択される未置換基である化合物、すべてのそれらの立体異性体およびすべての比のそれらの混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩である。
【0061】
一般に、キラル中心、例えば、この原子が適当に置換された場合、R2およびR3基を有するキラルな炭素原子、および/または式Iのイミダゾリジン環の中心Wで一定の配置を有する式Iの化合物が好ましい。
式Iの化合物は例えば式II
【化10】
の化合物および式III
【化11】
の化合物(式IIおよびIII中、W、Z、B、E、R、R0、R2およびR3、並びにeおよびhは上記で定義された通りであり、またはこれらの基において官能基は保護形態または前駆体の形態で存在することができ、そしてGはヒドロキシカルボニル、(C1〜C6)−アルコキシカルボニルまたは活性カルボン酸誘導体、例えば酸塩化物または活性エステルである)のフラグメント縮合により製造することができる。例えば式IのR3がカルボン酸誘導体であるか、またはこのような誘導体を含有する式Iの化合物が製造される場合、式IIIの化合物においてR3基は最初に保護形態で存在するヒドロキシカルボニル基であるか、または保護形態のこのような基を含有し、次に所望の最終R3基が式IIおよびIIIの化合物の縮合後、1つ以上の工程で合成されうる。
【0062】
式IIの化合物を式IIIの化合物と縮合させる場合、当業者によく知られているペプチド化学のカップリング法が有利に使用される(例えばHouben-WeylのMethoden der Organischen Chemie〔有機化学の方法〕、15/1および15/2巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart(1974年)を参照)。可能な縮合剤は例えばカルボニルジイミダゾール、カルボジイミド例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド、O−((シアノ(エトキシカルボニル)メチレン)アミノ)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)または無水プロピルホスホン酸(PPA)である。一般に、縮合において、存在する非反応性アミノ基を可逆保護基により保護する必要がある。同様に、反応に関与しないカルボキシル基にもあてはまり、縮合の間これらは好ましくは(C1〜C6)−アルキルエステル、例えばt−ブチルエステル、またはベンジルエステルとして存在する。アミノ基がまだ前駆体の形態で、例えばニトロ基として存在し、例えば水素化によるカップリング後に生成するだけである場合、アミノ基の保護はする必要がない。カップリング後、存在する保護基は適当な方法により除去される。例えば、NO2基(アミノ酸のグアニジノ保護)、ベンジルオキシカルボニル基、およびベンジルエステルのベンジル基は水素化により除去することができる。t−ブチルのような保護基は酸性条件下で除去され、また9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基は第2アミンにより除去される。式Iの化合物はまた、例えば分子の個々の構造要素を様々な手順で導入することができる慣用の方法に従って固相上で化合物を段階的に合成することにより製造することができる。
【0063】
WがR1−A−C(R13)であり、そしてZが酸素である式IIの化合物は例えば、最初に式IV
【化12】
(式中、R1、R13およびAは上記で定義された通りである)の化合物をブッヘラー反応で反応させて式V
【化13】
(式中、R1、R13およびAは上記で定義された通りである)の化合物を得ることにより製造することができる(H.T. Bucherer, V.A. LiebのJ. Prakt. Chem. 141, 5(1934年))。
【0064】
式VI
【化14】
(式中、R1、R13、A、BおよびGは上記で定義された通りである)の化合物は最初に式Vの化合物を例えば分子に−B−G基を導入するアルキル化剤と反応させることにより得られる。式VIの化合物と式R0−LG(式中、R0は上記の意味を有し、そしてLGは求核的に置換できる脱離基、例えばハロゲン、特に塩素または臭素、(C1〜C4)−アルコキシ、場合により置換されたフェノキシ、あるいはヘテロ環式脱離基、例えばイミダゾリルである)の第2試薬との反応により相当する式IIの化合物が得られる。これらの反応は当業者に知られている方法と同様にして行なうことができる。それぞれの場合に応じて、式Iの化合物の合成のすべての工程において副反応または望ましくない反応をもたらす官能基を当業者に知られているようにしてこのような合成上の問題の解決に適した保護基を用いて一時的にブロックすることが好ましい。ラセミ形態およびエナンチオマー的に純粋な形態の式VおよびVIの化合物の製造に関しては、特にWO−A−96/33976に記載の相当する実施態様を参照した。その内容は本発明の開示の一部である。
【0065】
WがR1−A−CH=Cである場合、この構造要素は例えば既知方法と同様にしてアルデヒドをW基に対応する位置に未置換メチレン基を含有するジオキソイミダゾリジンまたはチオキソ−オキソイミダゾリジンと縮合させることにより導入することができる。
式IIIのアミノ化合物は商業的に入手できる、あるいは文献に記載の方法に従ってまたはそれと同様にして得られる出発化合物から、よく知られている標準法に従ってまたはそれと同様にして合成することができる。
【0066】
WがR1−A−C(R13)である式Iの化合物は次のようにして得ることができる:標準法に従って得られるα−アミノ酸またはN−置換α−アミノ酸、好ましくはそれらのエステル例えば式VII
【化15】
(式中、R0、R1、R13およびAは上記で定義された通りである)の化合物を例えば式VIII
【化16】
(式中、B、E、R、R2、R3、eおよびhは上記で定義された通りであり、そしてUはイソシアナトまたはイソチオシアナトである)のイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応させることにより上記の定義が適用される式IX
【化17】
の尿素誘導体またはチオ尿素誘導体が得られ、それを酸と一緒に加熱してエステル官能基を加水分解することにより環化して上記の定義が適用される式Ia
【0067】
【化18】
の化合物を得る。式IXの化合物を式Iaの化合物に環化することはまた、不活性溶媒中の塩基で処理することにより、例えばジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中の水素化ナトリウムで処理することにより行なうことができる。環化の間、官能基は保護形態で存在しうる。
【0068】
WがR1−A−C(R13)である式Iの化合物はまた、式VIIの化合物を式X
【化19】
(式中、BおよびUは上記の式VIIIについて定義された通りであり、そしてQはアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシまたはt−ブトキシのような(C1〜C4)−アルコキシ基;(C6〜C14)−アリールオキシ基、例えばフェノキシ;あるいは(C6〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルコキシ基、例えばベンジルオキシである)のイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応させることにより得ることができる。この場合、式XI
【0069】
【化20】
(式中、Z、A、B、Q、R0、R1およびR13は上記の式IXおよびXについて定義された通りである)の化合物が得られ、それを上記の式IXの化合物の環化について説明したような酸または塩基の作用条件下で環化して式XII
【化21】
(式中、WはR1−A−C(R13)であり、そしてZ、B、QおよびR0は上記の式IaおよびXについて定義された通りである)の化合物を得る。次に、式XIIの化合物から、CO−Q基をカルボン酸COOHに加水分解し、その後上記の式IIおよびIIIの化合物のカップリングについて説明したようにして式IIIの化合物と結合させることにより式Iaの化合物を得る。ここでも、環化の間、官能基は保護形態、または前駆体の形態で存在しうる。
【0070】
式Iaの化合物を製造するための別法は例えば式XIII
【化22】
(式中、WはR1−A−C(R13)であり、他は上記の定義が適用される)の化合物をホスゲン、チオホスゲンまたは相当する等価物と(S. GoldschmidtおよびM. WickのLiebigs Ann. Chem. 575, 217〜231(1952年)、並びにC. TroppのChem. Ber. 61, 1431〜1439(1928年)と同様にして)反応させることである。
式Iの化合物の製造に関しては、WO−A−95/14008、EP−A−796855(欧州特許出願97103712.2)およびそれに相当する出願、並びにWO−A−96/33976を完全に参照した。
【0071】
式Iの化合物は例えば炎症性疾患、アレルギー性疾患または喘息の治療および予防に適している有用な薬理活性化合物である。本発明の式Iの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩は治療または予防のための医薬として動物、好ましくは哺乳動物、特に人間に投与することができる。これらは互いに混合して、あるいは慣用の薬学的に無毒の賦形剤および/または添加剤と一緒に活性成分として有効量の少なくとも1種の式Iの化合物および/またはその生理学的に許容しうる塩を含有する。経腸的または非経口的投与が可能な医薬製剤の形態で投与することができる。
したがって、本発明は医薬として使用される式Iの化合物および/またはそれらの生理学的に許容しうる塩;上記の疾患の治療および予防、または下記の疾患、例えば炎症性疾患の治療および予防のための医薬の製造における式Iの化合物および/またはそれらの生理学的に許容しうる塩の使用;並びにこれらの疾患の治療および予防における式Iの化合物および/またはそれらの生理学的に許容しうる塩の使用に関する。さらに、本発明は有効量の少なくとも1種の式Iの化合物および/またはその生理学的に許容しうる塩を慣用の薬学的に無毒の賦形剤および/または添加剤と一緒に含有する医薬製剤に関する。
【0072】
医薬は例えば丸剤、錠剤、フィルムコーチング錠、糖衣錠、顆粒剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤または懸濁剤の形態で経口的に投与することができる。しかしながら、投与はまた、例えば座剤の形態で直腸的に;例えば注射剤または注入剤、マイクロカプセル剤またはロッド剤の形態で非経口的に;例えば軟膏剤、液剤またはチンキ剤の形態で経皮的に;あるいは例えば鼻用噴霧剤またはエアゾル剤の形態で他の経路により行なうことができる。
本発明の医薬製剤は知られている方法により製造され、式Iの化合物(複数可)および/またはその/それらの生理学的に許容しうる塩の他に、薬学的に不活性の無機または有機賦形剤が使用される。丸剤、錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル剤を製造する場合、例えばラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤および座剤の賦形剤は例えば脂肪、ろう剤、半固体および液体ポリオール、天然または硬化油などである。液剤、例えば注射剤;乳剤またはシロップ剤の製造に適した賦形剤は例えば水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油などである。マイクロカプセル剤、移植錠またはロッド剤に適した賦形剤は例えばグリコール酸および乳酸のコポリマーである。医薬製剤は通常、約0.5〜90重量%の式Iの化合物および/またはそれらの生理学的に許容しうる塩を含有する。
【0073】
活性化合物および賦形剤の他に、医薬製剤はさらに添加剤、例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、芳香剤または風味矯正剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、デポー効果を達成するための手段、浸透圧を変えるための塩、コーチング剤または抗酸化剤を含有することができる。これらはまた2種以上の式Iの化合物および/またはそれらの生理学的に許容しうる塩を含有することができる。さらに、これらはまた少なくとも1種の式Iの化合物および/またはその生理学的に許容しうる塩の他に、1種以上の他の治療的にまたは予防的に活性な物質、例えば抗炎症作用を有する物質を含有することができる。医薬製剤は通常、0.2〜500mg、好ましくは1〜100mgの式Iの活性化合物および/またはその生理学的に許容しうる塩を含有する。
式Iの化合物はVLA−4およびそのリガンド間の相互作用が関与する細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用過程を阻害することができる。式Iの化合物の効力は例えばVLA−4受容体を含有する細胞、例えば白血球とこの受容体のリガンド、例えばこの目的のために遺伝子工学により有利に製造することができるVCAM−1との結合が測定される試験において証明することができる。このような試験の詳細は下記に示す。特に、式Iの化合物は白血球の接着および遊走、例えば上記で説明したようにVCAM−1/VLA−4接着機構を介して制御される白血球と内皮細胞の接着を阻害することができる。したがって、抗炎症剤としてだけでなく、式Iの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩は一般にVLA−4受容体およびそのリガンド間の相互作用に基づく疾患、またはこの相互作用の阻害に影響される疾患の治療および予防に適しており、特にこれらは少なくとも部分的に望ましくない程度の白血球接着および/または白血球遊走により起こる病気またはそれに関連する病気の治療および予防、あるいは白血球の接着および/または遊走を減少する必要のあるそれらの予防、緩和または治療に適している。
【0074】
式Iの化合物は非常に異なる原因の炎症性症状の場合も抗炎症剤として使用することができる。これらは例えばリウマチ性関節炎、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎)、全身紅斑性狼瘡の治療または予防;中枢神経系の炎症性疾患、例えば多発性硬化症の治療または予防;喘息またはアレルギー、例えば遅延型アレルギー(IV型アレルギー)の治療または予防において使用される。さらに、これらは心臓血管疾患、動脈硬化症、再発狭窄症の治療または予防;糖尿病の治療または予防;移植用臓器の損傷防止;様々な悪性腫瘍における腫瘍成長または腫瘍転移の抑制;マラリアの治療;並びにインテグリンVLA−4の阻止および/または白血球活性への作用が予防、緩和または治療において好適である他の疾患の治療に適している。
式Iの化合物を使用する場合、その投与量は個々の場合の個々の状態に応じて広い範囲内で変動する。それは例えば使用する化合物、治療する病気の性質および程度、治療する病的状態が急性であるか慢性であるか、または予防を目的としたものかどうかに応じて変わる。一般に、経口投与の場合、有効な結果を達成するための1日量は体重が約75kgの成人において約0.01〜100mg/kg、好ましくは0.1〜10mg/kg、特に0.3〜2mg/kg(それぞれ体重1kgあたりの量)である。静脈内投与の場合、1日量は一般に約0.01〜50mg/kg、好ましくは0.01〜10mg/kg(体重)である。特に、比較的多量に投与する場合、1日量は幾つか、例えば2、3または4つに分割して投与することができる。適当ならば、それぞれの状況に応じて指示した1日量を多めにまたは少なめにする必要がある。
【0075】
本発明はまた、白血球の接着および/または遊走、あるいはVLA−4受容体を阻害するための式Iの化合物;そのための医薬、すなわち白血球接着および/または白血球遊走の程度が望ましくない病気、あるいはVLA−4に依存する接着過程が関与する病気を治療または予防するための医薬の製造における式Iの化合物の使用;並びにこのタイプの病気の治療および予防における式Iの化合物および/またはそれらの生理学的に許容しうる塩の使用に関する。
さらに、式Iの化合物およびそれらの塩は診断、例えば生体外診断において、またVLA−4の阻止、あるいは細胞−細胞または細胞−マトリックス相互作用への作用を意図する生化学的研究において補助物質として使用することができる。これらは他の化合物、特に例えば基または官能基を変更または導入することにより式Iの化合物から得られる他の薬理活性化合物の製造における中間体として使用することができる。
【0076】
【実施例】
本化合物は質量スペクトル(MS)および/またはNMRスペクトルにより同定した。本化合物は例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸を含有する溶離剤を使用するクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥した。これは凍結乾燥がどのように行なわれるかに応じて、溶離剤由来の酸を含有することもあり、したがって部分的にまたは完全に使用する酸の塩の形態、例えば酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩の形態で得られた。
略語は次の意味を有する:
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
THF テトラヒドロフラン
DCC N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
TOTU O−(シアノ(エトキシカルボニル)メチレンアミノ)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
【0077】
実施例 1
(R,S)−2−((S)−4−フェニル−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(2−メチルプロピル)アセチル)−L−アスパルチル−L−フェニルグリシン
【化23】
1a) t−ブチル(R,S)−2−ブロモ−4−メチルペンタノエート(1.1)
1.96mlの濃硫酸および0.515mlの発煙硫酸(20%濃度)を80mlのクロロホルムおよび80mlの酢酸t−ブチル中における2.5g(12.8ミリモル)の(R,S)−2−ブロモ−4−メチルペンタン酸の溶液に加え、混合物を室温で3時間撹拌した。次に、10% NaHCO3溶液を加えることによりpH4にした。水相を分離し、ジクロロメタンで2回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、濾液を真空下で濃縮して2.62g(82%)の1.1を得た。
1b) t−ブチル(R,S)−2−((S)−4−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−4−メチルペンタノエート(1.2)
213mg(8.87ミリモル)の水素化ナトリウムをアルゴン下、0℃で20mlの無水DMF中における2.08g(7.72ミリモル)の(S)−4−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジンの溶液に加え、混合物を室温で1時間撹拌し、1.94g(7.72ミリモル)の1.1を加え、混合物を室温で5時間撹拌し、室温で一晩放置した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに取り、酢酸エチル溶液を水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をヘプタン/酢酸エチル(2:1)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。生成物フラクションを濃縮して2.45g(72%)の1.2を得た。
【0078】
1c) t−ブチル(R,S)−2−((S)−4−(4−ブロモフェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−4−メチルペンタノエート(1.3)
126mg(5.24ミリモル)の水素化ナトリウムをアルゴン下、0℃で10mlの無水DMF中における1.92g(4.37ミリモル)の1.2の溶液に加え、混合物を室温で1時間撹拌し、570μl(4.8ミリモル)の臭化ベンジルを加え、混合物を室温でさらに1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水および酢酸エチルに分配し、相を分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を真空下で濃縮した。2.17g(94%)の1.3を得た。
1d) (R,S)−2−((S)−4−フェニル−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−4−メチルペンタン酸(1.4)
100mlのエタノール中における1g(1.88ミリモル)の1.3の溶液を40mgの10% Pd/C上で水素化した。2時間後、触媒を濾去し、濾液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を10% NaHCO3溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、溶媒を真空下で除去した後、残留物を10mlの90%トリフルオロ酢酸で処理した。室温で15分後、トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、残留物をトルエンと一緒に2回蒸発させた。740mg(100%)の1.4を得た。
1e) (R,S)−2−((S)−4−フェニル−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(2−メチルプロピル)アセチル)−L−アスパルチル−L−フェニルグリシン(1.5)
166mg(0.507ミリモル)のTOTUおよび172μl(1.014ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンを10mlの無水DMF中における200mg(0.507ミリモル)の1.4および210mg(0.507ミリモル)のH−Asp(OtBu)−Phg−OtBu塩酸塩の溶液に加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、有機相を飽和NaHCO3溶液および水で2回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した後、393mgの粗生成物を得、それをヘプタン/酢酸エチル(3:1)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。生成物フラクションを濃縮した後、残留物を5mlの90%トリフルオロ酢酸に溶解し、室温で15分後、トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、残留物を20%酢酸に溶解し、凍結乾燥した。219mg(67%)の1.5を得た。
ES(+)−MS:643.3(M+H)+
【0079】
実施例 2
(S)−3−((R,S)−2−((S)−4−フェニル−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(2−メチルプロピル)アセチルアミノ)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸
【化24】
本化合物は1.4の製造と同様に(R,S)−2−((S)−4−フェニル−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−4−メチルペンタン酸(1.4)およびt−ブチル(S)−3−アミノ−2−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネートを反応させることにより製造した。t−ブチルエステルを分解し、トリフルオロ酢酸を真空下で除去した後、残留物をジクロロメタン/メタノール/酢酸/水(9:1:0.1:0.1)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。
ES(+)−MS:615.4(M+H)+
t−ブチル(S)−3−アミノ−2−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネートを次のようにして製造した。N2下、20気圧の圧力で3日間、オートクレーブにおいて10g(42ミリモル)の(S)−3−アミノ−2−ベンジルオキシカルボニル−アミノプロピオン酸を100mlのジオキサン、100mlのイソブチレンおよび8mlの濃H2SO4の混合物中で振盪した。過剰のイソブチレンを吹き飛ばし、150mlのジエチルエーテルおよび150mlの飽和NaHCO3溶液を残りの溶液に加えた。相を分離し、水相をそれぞれ100mlのジエチルエーテルで2回抽出した。合一した有機相を100mlの水で2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した後、9.58g(78%)のt−ブチル(S)−3−アミノ−2−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネートを薄黄色の油状物として得た。
【0080】
実施例 3
(R,S)−3−((R,S)−2−((S)−4−フェニル−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(2−メチルプロピル)アセチルアミノ)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸
【化25】
本化合物は実施例1に記載のようにして1.4をt−ブチル(R,S)−3−アミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオネート塩酸塩と反応させ、次にt−ブチルエステルを分解することにより製造した。
ES(+)−MS:586.3(M+H)+
W.M. Radionow, E.A. PostovskayaのJ. Am. Chem. Soc., 51, 841(1929年)(Houben-WeylのMothoden der Organischen〔有機化学の方法〕、XI/2巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 497頁(1958年)も参照)と同様にして最初に相当するβ−アミノ酸を製造することによりt−ブチル(R,S)−3−アミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオネート塩酸塩を製造した。次の合成手順に従ってこれをベンジルオキシカルボニルアミノ誘導体に変換し、それからt−ブチルエステルを得た。1.5ミリモルの塩化オキサリルを13mlの無水ジクロロメタン中における1ミリモルの3−ベンジルオキシカルボニルアミノカルボン酸に加えた。室温で4時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、6.5mlのt−ブタノールを残留物に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、飽和NaHCO3溶液および水で2回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、溶媒を真空下で除去した。β−アミノ酸t−ブチルエステル塩酸塩を製造するために、ベンジルオキシカルボニル基をメタノール/HCl中の10% Pd/C上で水素化することにより除去した。
【0081】
実施例 4
(S)−3−((R,S)−2−((R,S)−4−フェニル−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−イソプロピルアセチルアミノ)−2−(1−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸
【化26】
本化合物は実施例1に記載のようにして(R,S)−2−((R,S)−3−ベンジル−4−フェニル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−イソプロピル酢酸(実施例1の手順と同様にして(R,S)−4−メチル−4−フェニル−2,5−ジオキソイミダゾリジンから製造した)をt−ブチル(S)−3−アミノ−2−(1−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ)プロピオネートと反応させ、次にt−ブチルエステルを分解することにより製造した。粗生成物を分取用HPLCによりRP−18上で精製した。
ES(+)−MS:659.4(M+H)+
t−ブチル(S)−3−アミノ−2−(1−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ)−プロピオネートを次のようにして製造した。
8.9g(40.8ミリモル)のジ−t−ブチルジカーボネート、次に1N NaOHを溶液のpHが9〜10となるように(1N NaOHの消費量:32ml)少しずつ、0℃で600mlのTHF/水(2:1)中における10g(34ミリモル)のt−ブチル(S)−3−アミノ−2−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート(実施例2を参照)の溶液に加えた。室温で3時間撹拌した後、1Lの水を加え、混合物をジエチルエーテルで3回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、溶媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタン/メタノール(20:1)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。13.19g(98%)のt−ブチル(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−t−ブトキシカルボニルアミノプロピオネートを得た。
【0082】
13.1gのt−ブチル(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−t−ブトキシカルボニル−アミノプロピオネートをメタノール/HCl中の10%Pd/C上で水素化した。1.5時間後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。9.77g(99%)のt−ブチル(S)−2−アミノ−3−t−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート塩酸塩を無色の固体として得た。
60mlのTHF中における10.9g(65.4ミリモル)の1−ヒドロキシメチルアダマンタンおよび10.6g(65.4ミリモル)のカルボニルジイミダゾールの溶液を50℃で1.5時間撹拌した。25mlのTHF中における9.7g(32.7ミリモル)のt−ブチル(S)−2−アミノ−3−t−ブトキシ−カルボニルアミノプロピオネート塩酸塩および5.6ml(32.7ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を60℃で4時間撹拌し、室温で一晩放置した。溶媒を真空下で除去し、残留物をヘプタン/酢酸エチル(7:3)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。8.7g(59%)のt−ブチル(S)−2−(1−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオネートを無色の油状物として得た。
180mlのトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(1:1)中における8.7g(19.22ミリモル)のt−ブチル(S)−2−(1−アダマンチルメチルオキシ−カルボニルアミノ)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオネートの溶液を1分後、1.5Lの氷冷NaHCO3溶液に加え、混合物をジクロロメタンで3回抽出し、ジクロロメタン相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、溶媒を真空下で除去した後、6.35g(94%)のt−ブチル(S)−3−アミノ−2−(1−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ)−プロピオネートを無色の固体として得た。
【0083】
実施例 5
((R,S)−4−(4−ピリジル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−アセチル−L−アスパルチル−L−フェニルグリシン
【化27】
5a) (R,S)−4−(4−ピリジル)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン(5.1)
36.34g(300ミリモル)の4−アセチルピリジンおよび259.2g(2.694モル)の炭酸アンモニウムを400mlの50%エタノール中で懸濁した。25.5g(392ミリモル)のシアン化カリウムをそれに加えた。混合物を50〜60℃で5時間撹拌し、室温まで冷却し、6N HClを加えてpHを6.3に調整し、混合物を室温で一晩放置した。それを再び6.3のpHに調整し、溶媒を真空下で除去した。残留物をジクロロメタンで数回懸濁した。それぞれ不溶部分を濾去し、合一した濾液を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノールを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。生成物フラクションを濃縮した後、37.53g(65%)の5.1を得た。
5b) (R,S)−4−(4−ピリジル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−アセチル−L−アスパルチル−L−フェニルグリシン(5.2)
43.6mgのTOTUおよび68μlのジイソプロピルエチルアミンを10mlの無水DMF中における50mg(0.133ミリモル)の((R,S)−4−(4−ピリジル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)酢酸塩酸塩(t−ブチル((R,S)−4−(4−ピリジル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセテートを90%トリフルオロ酢酸で分解し、次に塩酸塩に変換することにより製造し、t−ブチル((R,S)−4−(4−ピリジル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセテートは実施例1と同様にして5.1を最初にt−ブチルブロモアセテートで、次に臭化ベンジルでアルキル化することにより製造した)および55mg(0.133ミリモル)のH−Asp(OtBu)−Phg−(OtBu)×HClの溶液に加えた。室温で3日後、溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに取り、溶液を飽和NaHCO3溶液、水およびKHSO4/K2SO4溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、溶媒を真空下で除去し、残留物を10mlの90%トリフルオロ酢酸で処理した。室温で1時間後、トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、残留物をジエチルエーテルおよび水に分配し、水相を凍結乾燥し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより2回精製した。19.5mg(25%)の5.2を得た。
ES(+)−MS:588.3(M+H)+
【0084】
実施例 6
((R,S)−2−((R,S)−4−(4−ピリジル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(2−メチルプロピル)アセチル)−L−アスパルチル−L−フェニルグリシン
【化28】
6a) t−ブチル(R,S)−2−((R,S)−4−(4−ピリジル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−2−(2−メチルプロピル)アセテート(6.1)
1.03g(23.58ミリモル)の水素化ナトリウムを氷冷しながら30mlの無水DMF中における4.1g(21.44ミリモル)の(R,S)−4−(4−ピリジル)−4−メチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン(実施例5を参照)の溶液に加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、4.23g(21.44ミリモル)のt−ブチル(R,S)−2−ブロモ−4−メチルペンタノエートを加えた。2時間撹拌し、室温で一晩放置した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタン/メタノール(95:5)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。1.2g(15%)のt−ブチル(R,S)−2−((R,S)−4−(4−ピリジル)−4−メチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−2−(2−メチルプロピル)アセテートを得、それを実施例1と同様にして臭化ベンジルと反応させることにより6.1に変換した。
6b) (R,S)−2−((R,S)−4−(4−ピリジル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(2−メチルプロピル)酢酸塩酸塩(6.2)
30mlの90%トリフルオロ酢酸中における1.4g(3.1ミリモル)の6.1を室温で1時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、残留物をジエチルエーテルおよび水に分配した。相を分離し、有機相を濃縮し、残留物をジクロロメタン/メタノール/酢酸/水(9.5:0.5:0.05:0.05)を使用してシリカゲル上で精製した。650mg(47%)の6.2を得た。
6c) ((R,S)−2−((R,S)−4−(4−ピリジル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(2−メチルプロピル)アセチル)−L−アスパルチル−L−フェニルグリシン
本化合物は実施例5と同様にして6.2をH−Asp(OtBu)−Phg−(OtBu)×HClと反応させ、次にt−ブチルエステルを分解することにより製造した。
ES(+)−MS:644.3(M+H)+
【0085】
実施例 7
((R,S)−4−フェニル−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル−L−アスパルチル−L−フェニルグリシン
【化29】
本化合物は実施例1と同様にして((R,S)−4−(4−フェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)酢酸(実施例1と同様にして(R,S)−4−フェニル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジンをメチルクロロアセテート、次に臭化ベンジルでアルキル化し、続いてメチルエステルを分解することにより製造した)をH−Asp(OtBu)−Phg−(OtBu)×HClと反応させ、次にt−ブチルエステルを分解することにより製造した。
ES(+)−MS:587.1(M+H)+
【0086】
実施例 8
(S)−4−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル−L−アスパルチル−L−フェニルグリシン
【化30】
8a) ベンジル((S)−4−(4−シアノフェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)アセテート(8.1)
7.73g(160.8ミリモル)の水素化ナトリウムを氷冷しながら120mlの無水DMF中における20g(73.1ミリモル)の((S)−4−(4−シアノフェニル)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−酢酸の溶液に加えた。室温で30分間撹拌した後、19ml(160.8ミリモル)の臭化ベンジルを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、一晩放置し、溶媒を真空下で除去し、残留物をヘプタン/酢酸エチル(2:1)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。11.43g(35%)の8.1を得た。
【0087】
8b) ベンジル((S)−4−(4−ホルミルフェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセテート(8.2)
24.3gの次亜リン酸ナトリウム×H2Oおよび4.02gのラネーニッケルを0℃で200mlのピリジン/酢酸/水(2:1:1)中における6.08g(13.42ミリモル)の8.1の溶液に加え、反応混合物を60℃で8時間加熱した。室温まで冷却し、濾過した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、酢酸エチル相を水で2回、10%クエン酸溶液で2回、飽和NaHCO3溶液で2回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した後、溶媒を真空下で除去した。4.82g(79%)の8.2を得た。
8c) ((S)−4−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)酢酸(8.3)
20mlの水、次に0℃で22mg(0.6ミリモル)のホウ水素化ナトリウムを50mlのエタノール中における500mg(1.1ミリモル)の8.2の溶液に加えた。0℃で40分間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を30mlの6N 塩酸/THF(1:1)中、50℃で12時間加熱し、反応混合物を一晩室温で放置した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。
濾過後、溶媒を真空下で除去し、残留物を水で処理し、凍結乾燥した。440mgの粗製8.3を得、それをさらに精製することなく次の合成工程で使用した。
8d) ((S)−4−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)アセチル−L−アスパルチル−L−フェニルグリシン(8.4)
200mg(0.54ミリモル)の粗製8.3、225mg(0.54ミリモル)のH−Asp(OtBu)−Phg−(OtBu)×HClおよび178mg(0.54ミリモル)のTOTUの溶液を185μl(1.08ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンで処理した。室温で1時間後、溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル相をKHSO4/K2SO4溶液、飽和NaHCO3溶液および飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ2回抽出した。相を分離した後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、溶媒を真空下で除去し、残留物をメチルt−ブチルエーテル/ヘプタン(8:2)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを濃縮した後、残留物を5mlの90%トリフルオロ酢酸に溶解した。室温で1時間後、トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、残留物をRP−18上の分取用HPLCにより精製した。凍結乾燥後、44mg(13%)の8.4を得た。
ES(+)−MS:617.2(M+H)+
【0088】
実施例 9
(S)−3−(((S)−4−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチルアミノ)−2−(1−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸
【化31】
8.3をH−Asp(OtBu)−Phg−(OtBu)×HClの代わりにt−ブチル(S)−2−(1−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ)−3−アミノプロピオネート(実施例4を参照)と結合させることにより実施例8と同様にして製造を行なった。90%トリフルオロ酢酸を使用してt−ブチルエステルを分解した後、粗生成物を水およびジクロロメタンに分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、溶媒を真空下で除去した。残留物をRP−18上の分取用HPLCにより精製した。
ES(+)−MS:647.3(M+H)+
【0089】
実施例 10
((R,S)−4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル−L−アスパルチル−L−フェニルグリシン
【化32】
10a) 1−(4−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)フェニル)エタノン(10.1)
13.62g(100ミリモル)の4−ヒドロキシアセトフェノンおよび10.04ml(110ミリモル)の3,4−ジヒドロ−2H−ピランを100mlの無水塩化メチレン中で懸濁した。0℃で、190mg(1ミリモル)のp−トルエンスルホン酸を撹拌しながら加え、混合物を0℃で3時間撹拌した。10.04ml(110ミリモル)の3,4−ジヒドロ−2H−ピランを再び加え、混合物を室温でさらに3時間撹拌した。バッチを150mlの水に注ぎ、相を分離し、有機相を飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液および水で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、精製するために溶離剤として塩化メチレンを使用するシリカゲル(70〜200μm)上のクロマトグラフィーにより処理した。13.65g(62%)の10.1を得た。
【0090】
10b) (R,S)−4−メチル−4−(4−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン(10.2)
11.01g(50ミリモル)の10.1および42.3g(440ミリモル)の炭酸アンモニウムを200mlの50%エタノール中で懸濁した。4.23g(65ミリモル)のシアン化カリウムをそれに加えた。混合物を50〜60℃で5時間撹拌した。しばらくしてから透明な溶液が生成した。混合物を室温で一晩放置し、撹拌を60℃で6時間続けた。6N HClを使用してpHを6.3に調整し、混合物を氷冷しながら2時間撹拌した。沈澱物を吸引濾過し、水で洗浄し、デシケーター中の五酸化リン上で乾燥した。9.5g(65%)の10.2を得た。
10c) メチル((R,S)−4−メチル−4−(4−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)フェニル)−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセテート(10.3)
230mg(10ミリモル)のナトリウムをアルゴン下で25mlの無水メタノールに溶解した。2.9g(10ミリモル)の10.2を加えた。混合物を撹拌しながら2時間加熱還流した。次に、1.66g(10ミリモル)の沃化カリウムを加え、1.1mlの無水メタノール中における0.975ml(10ミリモル)のメチルクロロアセテートの溶液を15分間にわたって滴加した。混合物を4時間加熱還流し、室温で一晩放置した。さらに0.22mlの無水メタノール中における0.195ml(2ミリモル)のメチルクロロアセテートを加え、バッチを還流しながら4時間撹拌した。沈澱物を吸引濾過し、濾液を濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、不溶物を濾去し、濾液を塩化メチレン/酢酸エチル(9:1)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。2.56g(71%)の10.3を得た。
10d) メチル((R,S)−3−ベンジル−4−メチル−4−(4−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)アセテート(10.4)
2.53g(7ミリモル)の10.3をアルゴン下で8.5mlの無水DMFに溶解した。15℃で、370mg(7.7ミリモル)の水素化ナトリウム(油中、50%)を加えた。混合物を15℃で15分間撹拌し、0.91ml(7.7ミリモル)の臭化ベンジルを滴加した。混合物を室温で7.5時間撹拌し、室温で一晩放置した。透明な溶液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで再び洗浄した。有機相を合一し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を塩化メチレン/酢酸エチル(9.5:0.5)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。1.59g(50%)の10.4を得た。
【0091】
10e) ((R,S)−4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)酢酸(10.5)
1.53g(3.5ミリモル)の10.4を30mlの濃塩酸と一緒に3時間加熱還流した。溶液を真空下で濃縮した後、残留物を水で摩砕し、一晩冷却し、吸引濾過した。それをデシケーター中の五酸化リン上で乾燥し、1.22g(98%)の10.5を得た。
10f) ((R,S)−4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル−L−アスパルチル−L−フェニルグリシンジ−t−ブチルエステル(10.6)
354mg(1ミリモル)の10.5、415mg(1ミリモル)のH−Asp(OtBu)−Phg−OtBu×HClおよび135mg(1ミリモル)のHOBtを10mlのDMFに溶解した。0℃で、0.13ml(1ミリモル)のN−エチルモルホリンおよび220mg(1ミリモル)のDCCを加えた。混合物を0℃で1時間、室温で3時間撹拌し、室温で一晩放置した。固体を吸引濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、NaHCO3溶液、K2SO4/KHSO4溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、乾燥剤を濾去し、濾液を真空下で濃縮した。油状残留物をジエチルエーテルで摩砕し、有機相を濃縮した。730mg(100%)の10.6を得た。
10g) ((R,S)−4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル−L−アスパルチル−L−フェニルグリシン(10.7)
370mg(0.52ミリモル)の10.6を4mlの90%トリフルオロ酢酸に溶解し、室温で1時間放置した。次に、混合物を濃縮した。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、吸引濾過した。202mg(64%)の10.7を得た。
実施例12〜126のアスパルチルフェニルグリシン誘導体を実施例11に示した一般手順に従って固相合成法により製造した。
【0092】
実施例 11
固相合成法によりアスパルチルフェニルグリシン誘導体を製造するための一般手順
一般手順
ポリマー支持体上の合成はスキーム1に示した合成工程に従って行なった。スキーム1においてR50〜R55基は式I中の分子の相当する位置に存在する基の意味を有するか、あるいはこれらは保護形態または前駆体形態の官能基を含有しうる。R50はR基に相当する。R51はR4およびR15基に相当し、これらの基に存在する官能基は保護形態または前駆体形態で存在しうる(したがって、−NHR51基は例えば形式的にアミノ基から水素原子を取り除くことにより得られるアミノ酸基であってよい)。R52はこの基が結合するCH基と一緒になってB基に相当する(したがって、R52はBを表わすメチレン基上の置換基に相当する)。R53はR13に相当する。R54はR1−A基に相当し、そこに存在する官能基は保護形態または前駆体形態で存在しうる。R55はR0基に相当する。
相対的に大規模な中間体合成はフリットを反応容器の底に挿入した特殊反応容器において行なった:式Iの化合物の合成はシリンジまたは反応ブロックにおいて行なった(Act 496, MultiSynTech)。樹脂上の合成はオン・ビード(on-bead)分析(ATRユニットおよびMAS−NMRを有するFT−IR)および樹脂からの分析試料の分解(HPLC、MS、NMR)により監視した。
【0093】
アスパラギン酸構成単位FmocAsp(OH)Oアリルの製造
FmocAsp(OtBu)Oアリル(40g、88.7ミリモル)を25mlのトリフルオロ酢酸で処理し、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を回転蒸発器で除去した。残留物を真空下で乾燥した。FmocAsp(OH)Oアリルを黄色の油状物(33.9g、97%)として得た。
ES(+)−MS:395.2(M+H)+
【0094】
【化33】
【0095】
ポリマー支持体との結合(スキーム1の工程A)
40gのワングポリスチレン樹脂(1.1ミリモル/g;Bachem)を20mlのDMFを用いて5分間室温で予め膨潤させた。120mlのDMF中における26.0g(1.5当量)のFmocAsp(OH)Oアリル、34.3g(1.5当量)の1−ベンゾトリアゾリルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)および9.3ml(1.5当量)のジイソプロピルエチルアミンの溶液を加えた後、混合物を40℃で10時間振盪した。反応終了後、溶液を吸引濾過し、樹脂をDMF(5×20ml)で洗浄した。40mlのDMF中における無水酢酸(10ml)およびジイソプロピルエチルアミン(9.3ml、1.5当量)の溶液を加えた後、混合物を再び室温で30分間振盪した。溶液を吸引濾過し、樹脂をそれぞれ40mlのDMF、メタノールおよびジクロロメタンで続けて3回洗浄した。次に、樹脂を真空下で乾燥した。Fmoc法に従って負荷量を測定した結果、0.6ミリモル/gの負荷量であった。
【0096】
ポリマー支持体上でのアリル基の除去(工程B)
樹脂をアルゴン下、室温で5分間、DMF中で予め膨潤させた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびN−メチルピロリジン(10当量)を加えた後、混合物をアルゴン下、40℃で6時間振盪した。反応終了後、溶液を吸引濾過し、樹脂をそれぞれDMF、メタノール、トルエンおよびジクロロメタンで続けて3回洗浄し、乾燥した。
【0097】
ポリマー支持体上でのアミノ化合物とのカップリング(工程C)
遊離カルボキシル官能基を有する負荷樹脂を室温で5分間、DMF中で予め膨潤させた。DMF中におけるHOBt(1.2当量)、TOTU(1.2当量)およびジイソプロピルエチルアミン(1.2当量)の溶液を加えた後、混合物を室温で30分間振盪した。DMFに溶解したアミノ化合物(1.2当量)を加えた。反応が終了するまで(HPLCチェック)懸濁液を室温で振盪した。反応終了後、溶液を吸引濾過し、樹脂をそれぞれDMF、メタノール、トルエンおよびジクロロメタンで続けて3回洗浄し、乾燥した。
【0098】
Fmoc保護基の除去(工程D)
Fmoc保護基を除去するために、樹脂を室温で5分間、DMF中で予め膨潤させた。DMF/ピペリジン(1:1)の溶液を加えた後、それを室温で20分間振盪した。溶液を吸引濾過し、工程を繰り返した。分析試料の除去はHPLC/MS検査により反応が終了したことを示した。反応終了後、樹脂をジクロロメタンで3回洗浄し、直接カップリングで使用した。
【0099】
α−ハロカルボン酸とのカップリング(工程E)
a) DICとのカップリング
α−ハロカルボン酸(5当量)をジクロロメタン中でジイソプロピルカルボジイミド(2.4当量)と30分間反応させることにより対称酸無水物を生成した。その後、2当量のジイソプロピルエチルアミンを加えた。混合物を樹脂に加え、室温で12時間振盪した。反応終了後、溶液を吸引濾過し、樹脂をそれぞれDMF、トルエンおよびジクロロメタンで続けて3回洗浄し、すぐにさらに反応させた。
b) 酸ハロゲン化物とのカップリング
樹脂をジクロロメタンを用いて5分間室温で予め膨潤させた。ジクロロメタンに溶解したα−ハロカルボン酸ハロゲン化物(1.5当量)を加えた。触媒量の4−ジメチルアミノピリジンおよびジイソプロピルエチルアミン(1当量)を加えた後、混合物を室温で8時間振盪した。反応終了後、溶液を吸引濾過し、樹脂をそれぞれDMF、トルエンおよびジクロロメタンで続けて3回洗浄し、すぐにさらに反応させた。
【0100】
α−ハロアシル化合物とヒダントインのカップリング(工程F)
4,4−置換ヒダントイン(2当量)をDMF中のジアザビシクロウンデセン(DBU)(2当量)を用いて室温で活性化した。15分後、活性化溶液を予めDMF中で5分間膨潤させた樹脂に加えた。混合物を室温で8時間振盪した。反応終了後、溶液を吸引濾過し、樹脂をそれぞれDMF、メタノール、トルエンおよびジクロロメタンで続けて3回洗浄し、乾燥した。
ポリマー支持体上でのヒダントインのN−アルキル化(工程G)
a) 炭酸セシウムを用いたアルキル化
樹脂を室温で5分間、DMF中で予め膨潤させた。炭酸セシウム(3当量)を加えた後、それを室温で30分間振盪した。アルキル化剤(臭化物または沃化物)を加えた後、それを50℃で6時間振盪した。反応終了後、溶液を吸引濾過し、樹脂をそれぞれDMF、メタノール/水/DMF(1.5:1.5:7)、DMF、トルエンおよびジクロロメタンで続けて3回洗浄し、乾燥した。
b) ホスファゼンを用いたアルキル化
樹脂を室温で5分間、DMF中で予め膨潤させた。N′′′−t−ブチル−N,N,N′,N′,N″,N″−ヘキサメチルリンイミド酸トリアミド(ホスファゼンベース P1−t−Bu)(3当量)を加えた後、それを室温で30分間振盪した。アルキル化剤(臭化物または沃化物)を加えた後、それを室温で4時間振盪した。反応終了後、溶液を吸引濾過し、樹脂をそれぞれDMF、トルエンおよびジクロロメタンで続けて3回洗浄し、乾燥した。
樹脂の除去(工程H)
化合物を樹脂から取り外すために、トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(1:1)の混合物を樹脂に加えた。懸濁液を1時間振盪した。樹脂を濾去した。残留する溶液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタンおよび酢酸エチル)により精製した。
【0101】
式Ibの構造を有する実施例12〜126の化合物を実施例11で説明した一般法に従って製造した。それぞれの化合物の基の意味を表1および2に示す。
【化34】
表1および2において、略語は次の意味を有する:
Bn=ベンジル
3−BrBn=3−ブロモベンジル
4−BrBn=4−ブロモベンジル
4−ClBn=4−クロロベンジル
4−Bip=4−ビフェニリルメチル
2−Py=2−ピリジルメチル
3−Py=3−ピリジルメチル
4−Py=4−ピリジルメチル
H=水素
Me=メチル
Et=エチル
nPr=n−プロピル
iPr=イソプロピル
nBu=n−ブチル
iBu=イソブチル
nPe=n−ペンチル
nHe=n−ヘキシル
All=アリル
Ph=フェニル
次の略語は式Ibの−NH−R51基を表わす基を示す。これらは形式的にアミノ酸のアミノ基から水素原子を取り除くことにより得られるアミノ酸またはその誘導体の基である。
【0102】
【化35】
【0103】
【表1】
【0104】
【表2】
【0105】
【表3】
【0106】
【表4】
【0107】
表2のすべての化合物において、式IbのR50基は水素であり、−NH−R51基はPhg(=L−フェニルグリシル)であり、そしてR52基はn−ブチルである。
【表5】
【0108】
実施例 127
(2−((R,S)−4−フェニル−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2,2−ジメチルアセチル)−L−アスパルチル−L−フェニルグリシン
【化36】
本化合物は実施例11に記載の一般手順と同様にして固相合成法により製造した。
ES(+)−MS:616
実施例129〜168の2,3−ジアミノプロピオン酸誘導体を実施例128に記載の一般手順と同様にして固相合成法により製造した。
【0109】
実施例 128
固相合成法によりジアミノプロピオン酸誘導体を製造するための一般手順
一般手順
ポリマー支持体上の合成はスキーム2に示した合成工程に従って行なった。固相合成法によるアスパルチルフェニルグリシン誘導体の製造についての上記の説明はこれにもあてはまる。
α−Fmoc−β−Alloc−2,3−ジアミノプロピオン酸とポリマー支持体のカップリング(スキーム2の工程J)
5mlのDMF中における0.243g(1.8ミリモル)のHOBt、0.590g(1.8ミリモル)のTOTU、0.25ml(1.8ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンおよび0.738g(1.8ミリモル)の(S)−α−Fmoc−β−Alloc−2,3−ジアミノプロピオン酸の溶液を1gのワングポリスチレン樹脂に加え、混合物を室温で12時間振盪した。樹脂を濾過し、それぞれ10mlのDMFで3回、10mlのトルエンで1回、10mlのメタノールで1回、そして10mlのジクロロメタンで3回洗浄した。FMOC法に従って負荷量を測定した結果、0.9ミリモル/gの負荷量であった。
【0110】
ポリマー支持体上でのアリルオキシカルボニル基の除去(工程K)
樹脂をアルゴン下、室温で5分間、DMF中で予め膨潤させた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびN−メチルピロリジン(10当量)を加えた後、混合物をアルゴン下、40℃で6時間振盪した。反応終了後、溶液を吸引濾過し、樹脂をそれぞれDMF、メタノール、トルエンおよびジクロロメタンで続けて3回洗浄し、乾燥した。
【0111】
【化37】
【0112】
α−Fmoc−2,3−ジアミノプロピオン酸とヒダントイン−カルボン酸のカップリング(工程L)
5mlのDMF中における36mg(0.27ミリモル)のHOBt、88mg(0.27ミリモル)のTOTU、37μl(0.27ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンおよび0.27ミリモルの(R,S)−3−ベンジル−4−フェニル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル酢酸の溶液をα−Fmoc−2,3−ジアミノプロピオン酸(0.9ミリモル/g)を負荷した100mgの樹脂に加え、混合物を室温で12時間振盪した。樹脂を濾過し、それぞれ10mlのDMFで3回、10mlのトルエンで1回、10mlのメタノールで1回、そして10mlのジクロロメタンで3回洗浄した。
Fmoc保護基の除去(工程M)
Fmoc保護基を除去するために、樹脂を室温で5分間、DMF中で予め膨潤させた。DMF/ピペリジン(1:1)の溶液を加えた後、それを室温で20分間振盪した。溶液を吸引濾過し、工程を繰り返した。分析試料の分解はHPLC/MS検査により反応が終了したことを示した。反応終了後、樹脂をジクロロメタンで3回洗浄し、直接、次の工程で使用した。
【0113】
2,3−ジアミノプロピオン酸のα−アミノ基のアシル化(工程N)
a) カルボキシアミドの製造(カルボン酸を用いたアシル化)
5mlのDMF中における36mg(0.27ミリモル)のHOBt、88mg(0.27ミリモル)のTOTU、37μl(0.27ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンおよび0.27ミリモルの式R60−COOHの相当するカルボン酸の溶液を2,3−ジアミノプロピオン酸構成単位を負荷した100mgの樹脂に加え、混合物を室温で12時間振盪した。樹脂を濾過し、それぞれ10mlのDMFで3回、10mlのトルエンで1回、10mlのメタノールで1回、そして10mlのジクロロメタンで3回洗浄した。
b) 尿素の製造(イソシアネートを用いたアシル化)
5mlのDMF中における0.27ミリモルの式R60−N=C=Oの相当するイソシアネートおよび触媒量(1mg)の4−ジメチルアミノピリジンの溶液を2,3−ジアミノプロピオン酸構成単位を負荷した100mgの樹脂に加え、混合物を室温で8時間振盪した。樹脂を濾過し、それぞれ10mlのDMFで3回、10mlのトルエンで1回、10mlのメタノールで1回、そして10mlのジクロロメタンで3回洗浄した。
c) カルバメートの製造(炭酸誘導体を用いたアシル化)
式R60−OHの相当するアルコール(0.27ミリモル)を40℃で5時間、それぞれ同当量のジ(N−スクシンイミジル)カーボネートおよびジイソプロピルエチルアミンと一緒に振盪した。溶液を2,3−ジアミノプロピオン酸構成単位を負荷した100mgの樹脂に加え、そして混合物を室温で8時間振盪した。樹脂を濾過し、それぞれ10mlのDMFで3回、10mlのトルエンで1回、10mlのメタノールで1回、そして10mlのジクロロメタンで3回洗浄した。
【0114】
樹脂の除去(工程P)
化合物を樹脂から取り外すために、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタン(1:1)の混合物を樹脂に加えた。懸濁液を1時間振盪し、樹脂を濾去した。残留する溶液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ジクロロメタンおよび酢酸エチル)により精製した。
工程Lで使用される3−ベンジル−4−フェニル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル−酢酸は4,4−二置換ヒダントインカルボン酸を製造するための次の一般手順に従って得た。
3.8mlの水中における288mgのシアン化カリウムの溶液を3.8mlのエタノール中における3.0ミリモルのアセトフェノンおよび3.0gの炭酸アンモニウムにピペットで加えた。混合物を55℃で5時間撹拌した。次に、8mlの6N塩酸をゆっくりと計り取り、混合物を55℃でさらに2時間撹拌した。6.0mlの水を加えた後、混合物を2時間にわたって室温まで冷却した。生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、空気乾燥した。
【0115】
(R,S)−4−メチル−4−フェニルヒダントインを1当量の炭酸セシウムと一緒にDMF(ヒダントイン誘導体1gあたり20ml)中で懸濁し、そして混合物を室温で20分間撹拌した。1当量のt−ブチルブロモアセテートを加えた後、混合物を室温で1時間撹拌した。次に、それを水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヒダントイン酢酸エステルを油状物として得た。
ヒダントイン酢酸エステルを1当量の炭酸セシウムおよび1当量の臭化ベンジルと一緒にDMF(ヒダントイン誘導体1gあたり20ml)中で懸濁した。混合物を室温で1時間撹拌した。次に、それを水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製した。3−ベンジルヒダントイン酢酸エステルを油状物として得た。次に、トリフルオロ酢酸を使用して標準条件下でt−ブチルエステル基を分解してカルボン酸を得た。
式Icの構造を有する実施例129〜168の化合物を実施例128で説明した一般手順に従って製造した。それぞれの式Icの化合物のXおよびR60基の意味を表3に示す。Xが直接結合である場合、R60基はカルボニル基に直接結合することを意味し、したがってR60−CO基が存在する。
【0116】
【化38】
【表6】
【0117】
【表7】
【0118】
実施例 169
(S)−3−((S)−2−((S)−4−フェニル−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(2−メチルプロピル)アセチルアミノ)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸
【化39】
169a) メチル(S)−2−アミノ−2−(4−ブロモフェニル)プロピオネート(169.1)
15g(55.7ミリモル)の(S)−4−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジンを107mlの3N 水酸化ナトリウム溶液中で懸濁し、懸濁液を145℃で2時間、オートクレーブ中で加熱した。それを室温まで冷却し、沈澱物を濾過し、水に溶解し、溶液を1N塩酸を使用してpH1に調製した。凍結乾燥した後、固体を150mlの無水メタノール中で懸濁した。懸濁液を−15℃に冷却し、8.8mlの塩化チオニルで処理した。室温で6時間撹拌し、一晩放置した後、さらに100mlの無水メタノールおよび8.8mlの塩化チオニルを加えた。混合物を室温で8時間撹拌し、再び一晩放置した。揮発性成分を真空下で除去した後、残留物を炭酸水素ナトリウム溶液および炭酸ナトリウム溶液を使用してpH9.3に調製し、次に水相を酢酸エチルで2回抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した後、11.4g(79%)の169.1を得た。
【0119】
169b) t−ブチル(S)−2−((S)−4−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(2−メチルプロピル)アセテート(169.2)
4.8gのL−ロイシンt−ブチルエステルイソシアネート(J.S. NowickらのJ. Org. Chem. 61, 3929(1996年)と同様にしてL−ロイシンt−ブチルエステルから製造した)を50mlのDMF中における5.8g(22.5ミリモル)の169.1の溶液に加えた。室温で4時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物をヘプタン/t−ブチルメチルエーテル=6/4を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。中間体を含有するフラクションを合一し、溶媒を真空下で除去し、残留物を再び90mlの無水DMFに溶解し、溶液を0℃において775mgの55〜65%水素化ナトリウム分散液(油中)で処理した。室温で3時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をヘプタン/t−ブチルメチルエーテル=1/1を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。生成物フラクションを濃縮した後、7.8g(79%)の169.2を無色の固体として得た。
169c) t−ブチル(S)−2−((S)−4−(4−ブロモフェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(2−メチルプロピル)アセテート(169.3)
540μl(4.4ミリモル)の臭化ベンジル、次に0℃で140mgの55〜65%水素化ナトリウム分散液(油中)を20mlの無水DMF中における1.75g(4ミリモル)の169.2の溶液に加え、混合物を0℃で15分間、室温で3時間撹拌した。一晩放置した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をヘプタン/酢酸エチル=8/2を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。生成物フラクションを合一し、溶媒を真空下で除去した。1.97g(93%)の169.3を得た。
【0120】
169d) t−ブチル(S)−2−((S)−4−フェニル−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−2−(2−メチルプロピル)アセテート(169.4)
190mlのエタノール中における1.9g(3.59ミリモル)の169.3を76mgの10%パラジウム/炭素上で2時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を10%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、1.3g(80%)の169.4を得た。
169e) (S)−2−((S)−4−フェニル−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(2−メチルプロピル)アセテート(169.5)
10mlの6N塩酸および2mlのテトラヒドロフランの混合物中における1.3g(2.89ミリモル)の169.4を4時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、ヘプタン/酢酸エチル=3/2を使用して残留物をクロマトグラフィーにより処理した後、510mg(45%)の169.5を得た。
169f) (S)−3−((S)−2−((S)−4−フェニル−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(2−メチルプロピル)アセチルアミノ)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸
本化合物は実施例1と同様にして169.5をt−ブチル(S)−3−アミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオネート(S.G. DavisらのTetrahedron Asymmetry, 2, 183(1991年)と同様にして製造した)と反応させ、実施例1に記載のようにしてt−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で分解し、次に粗生成物を分取用HPLC(RP18:溶離剤:アセトニトリル/水=50/120)により精製することにより製造した。
ES(+)−MS:586.4(M+H)+
【0121】
次の2つの化合物もまた実施例169と同様にして製造することができる:
(S)−3−((S)−2−((S)−4−フェニル−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(2−メチルプロピル)アセチルアミノ)−3−(2,4−ジメトキシフェニル)プロピオン酸
【化40】
(169.5をt−ブチル(S)−3−アミノ−3−(2,4−ジメトキシフェニル)プロピオネートと反応させ、次にt−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で分解することによる)
【0122】
(S)−3−((S)−2−((S)−4−フェニル−3−((4−ビフェニリル)メチル)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(2−メチルプロピル)アセチルアミノ)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸
【化41】
((S)−2−((S)−4−フェニル−3−((4−ビフェニリル)メチル)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(2−メチルプロピル)酢酸(169.3の合成と同様に169.2を4−フェニルベンジルブロミドと反応させ、次に169.5の製造と同様に反応させることにより得られる)をt−ブチル(S)−3−アミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオネートと反応させ、次にt−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で分解することによる)
【0123】
実施例 170
(S)−3−((R,S)−2−((R,S)−4−(4−ピリジル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(2−メチルプロピル)アセチルアミノ)−2−(1−アダマンチルメチルオキシカルボニル−アミノ)プロピオン酸
【化42】
本化合物は実施例5と同様にして6.2(実施例6を参照)をt−ブチル(S)−2−(1−アダマンチルメチルオキシカルボニル−アミノ)−3−アミノプロピオネート(製造:実施例4を参照)と反応させ、次にt−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で分解することにより、製造した。
ES(+)−MS:674.5(M+H)+
【0124】
実施例 171
2−(N−((2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル)−N−アルキルアミノ)プロピオン酸を製造するための一般手順
171a) N−アルキル化β−アラニンt−ブチルエステルを製造するための一般手順
第1アルキルアミン(50ミリモル)を80mlのメタノールに溶解した(アルキルアミンを塩酸塩形態で使用する場合、最初にカリウムt−ブトキシド(45ミリモル)を加えることにより遊離アミンを遊離した)。7.25mlのt−ブチルアクリレート(50ミリモル)を加え、完全に混合した後、混合物を室温で2日間放置した。何れかの固体が存在する場合、それらを濾去し、混合物を回転蒸発器において60℃で濃縮し、トルエンと一緒に2回共蒸発させた。残留物を100mlの無水ジエチルエーテルに取り、濾過し、濾液を迅速に濃縮した。その結果、生成物を油状物または固体として得、さらに精製することなく次の反応工程で使用した。
171b) N−アルキル化β−アラニンt−ブチルエステルをヒダントインカルボン酸でアシル化し、β−アラニンt−ブチルエステルを分解するための一般手順
ヒダントインカルボン酸(0.5ミリモル)(実施例128を参照)、114mgのN−エチル−N′−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.6ミリモル)、70mgの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.6ミリモル)およびN−アルキル化β−アラニンt−ブチルエステル(1.0ミリモル)を2mlの無水DMFに溶解し、溶液を室温で8時間撹拌した。反応混合物を100mlの酢酸エチルに取り、それぞれKHSO4溶液(10%)、KHCO3溶液および水で3回洗浄した。MgSO4を使用して酢酸エチル相を乾燥し、濃縮乾固した。残留物を3mlのトリフルオロ酢酸で処理し、室温で1時間放置した。トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、残留物をトルエンおよびジエチルエーテルと一緒に共蒸発させた。
【0125】
実施例 172
2−(N−(((R,S)−4−フェニル−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル)−N−ベンジルアミノ)プロピオン酸
【化43】
本化合物は実施例171に記載の手順に従ってベンジルアミンから出発して製造した。収量:183mg(73%)の無色の粉末。
【0126】
実施例 173
2−(N−(((R,S)−4−フェニル−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル)−N−オクチルアミノ)プロピオン酸
【化44】
本化合物は実施例171に記載の手順に従ってn−オクチルアミンから出発して製造した。収量:293mg(99%)の無色の油状物。
【0127】
生物学的活性の調査
VCAM−1およびVLA−4の相互作用における式Iの化合物の活性について使用される試験法はこの相互作用に対して特異的な試験である。細胞結合成分、すなわちVLA−4インテグリンは、ヒトU937細胞(ATCC CRL 1593)上の表面分子として天然形態で供給され、それは白血球グループに属する。使用される特定の結合成分はヒト VCAM−1の細胞質外ドメインおよびヒト免疫グロブリンサブクラスIgG1の定常部からなる遺伝的に設計された組換え可溶性融合タンパク質である。
【0128】
試験法
U937細胞(ATCC CRL 1593)のhVCAM−1(1−3)−IgGへの接着の測定試験
1.ヒト VCAM−1(1−3)−IgGおよびヒト CD4−IgGの調製
Dr. Brian Seed, Massachusetts General Hospital. Boston(米国)からの、ヒト免疫グロブリンIgG1のH鎖の遺伝的配列(ヒンジ、CH2およびCH3領域)と関連するヒト VCAM−1の細胞外ドメインを表現する遺伝子構造を使用した(DamleおよびAruffoのProc. Natl. Acad. Sci(米国)、88, 6403-6407(1991年)を参照)。可溶性融合タンパク質hVCAM−1(1−3)−IgGはヒト VCAM−1の3つのアミノ−末端細胞外免疫グロブリン様ドメインを含有した(DamleおよびAruffoのProc. Natl. Acad. Sci.(米国), 88, 6403(1991年))。CD4−IgG(Zettlmeisslらの「DNAおよび細胞生物学」、9、347(1990年))は陰性のコントロールとして融合タンパク質の働きをした。標準法(Ausubelらの「分子生物学における最近のプロトコル」、John Wiley & Sons, Inc.(1994年))に従ってCOS細胞(ATCC CRL 1651)をDEAE/デキストランが関与するDNAでトランスフェクションした後、組換えタンパク質が可溶性タンパク質として発現した。
【0129】
2.U937細胞のhVCAM−1(1−3)−IgGへの接着の測定試験
2.1 96ウエルのマイクロタイター試験プレート(Nunc Maxisorb)を100μl/ウエルのヤギ抗−ヒトIgG抗体溶液(50mMトリス中、10μg/ml、pH9.5)と一緒に室温で1時間インキュベートした。抗体溶液を除去した後、PBSで1回洗浄した。
2.2 150μl/ウエルの阻止緩衝液(PBS中、1%BSA)を室温で0.5時間、プレート上でインキュベートした。阻止緩衝液を除去した後、PBSで1回洗浄した。
2.3 100μl/ウエルのトランスフェクションしたCOS細胞の細胞培養物の上澄みを室温で1.5時間、プレート上でインキュベートした。COS細胞をヒトIgG1のFc部に結合したVCAM−1(hVCAM−1(1−3)−IgG)の3つのN−末端免疫グロブリン様ドメインをコード化するプラスミドでトランスフェクションした。hVCAM−1(1−3)−IgGの含有量は約0.5〜1μg/mlであった。培養物の上澄みを除去した後、PBSで1回洗浄した。
【0130】
2.4 プレートを100μl/ウエルのFc受容体阻止緩衝液(50mM HEPES中、1mg/mlのY−グロブリン、100mM NaCl、100μM MgCl2、100μM MnCl2、100μM CaCl2、1mg/mlのBSA、pH7.5)と一緒に室温で20分間インキュベートした。Fc受容体阻止緩衝液を除去した後、PBSで1回洗浄した。
2.5 20μlの結合緩衝液(50mM HEPES中、100mM NaCl、100μM MgCl2、100μM MnCl2、100μM CaCl2、1mg/mlのBSA、pH7.5)を最初に調製し、試験物質を10μlの結合緩衝液に加え、20分間インキュベートした。使用したコントロールはVCAM−1に対する抗体(BBT、No. BBA6)およびVLA−4に対する抗体(Immunotech, No. 0764)である。
2.6 U937細胞をFc受容体阻止緩衝液中で20分間インキュベートし、次に1×106/mlの濃度および100μl/ウエル(最終容量125μl/ウエル)の量でピペットにより加えた。
2.7 プレートを停止緩衝液(25mMトリス中、100mM NaCl、100μM MgCl2、100μM MnCl2、100μM CaCl2、pH7.5)中に45°の角度でゆっくりと浸漬し、振盪した。工程を繰り返した。
2.8 50μl/ウエルの染料溶液(16.7μg/mlのヘキスト染料33258、4%ホルムアルデヒド、PBS中0.5%トリトンX−100)をプレート上で15分間インキュベートした。
2.9 プレートを振盪し、停止緩衝液(25mMトリス中、100mM NaCl、100μM MgCl2、100μM MnCl2、100μM CaCl2、pH7.5)中に45°の角度でゆっくりと浸漬した。工程を繰り返した。次に、液体を用いて細胞ケイ光計(ミリポア社製)(感度:5、フィルター:励起波長:360nm、発光波長:460nm)で測定した。
【0131】
着色したU937細胞が発光する光の強度はhVCAM−1(1−3)−IgGに接着したプレート上に残留するU937細胞の数の尺度であり、したがって加えた試験物質のこの接着を阻害する能力の尺度である。様々な濃度の試験物質での接着阻害から、50%の接着を阻害するIC50濃度を計算した。次の試験結果を得た:
【0132】
Claims (11)
- すべてのその立体異性体およびすべての比のその混合物としての式I
WはR1−A−C(R13)であり;
Zは酸素であり;
Aは直接結合であり;
Bは未置換メチレン基、または(C1〜C8)−アルキルにより置換されたメチレン基であり;
EはR10COであり;
Rは水素または(C1〜C4)−アルキルであり;
R0は場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキルであり;
R1はフェニル、2−チエニル、3−チエニル、3−ピリジルおよび4−ピリジルからなる群より選択された未置換の基であり;
R2は水素または(C1〜C4)−アルキルであり;
R3は未置換のフェニル基、あるいは(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシおよびシアノからなる群より選択される1、2または3個の同一または異なる基により置換されたフェニル基であるか、あるいはR3はR11NH、CON(CH3)R4またはCONHR4であり;
R4はヒドロキシル、(C1〜C8)−アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルおよび(C1〜C6)−アルコキシカルボニルからなる群より選択される1または2個の同一または異なる基により置換された(C1〜C6)−アルキルであり;
R10はヒドロキシル、(C1〜C8)−アルコキシ、アリール基が置換されうる(C6〜C10)−アリール−(C1〜C4)−アルコキシ、場合により置換された(C6〜C10)−アリールオキシ、(C1〜C8)−アルキルカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルコキシ、(C6〜C10)−アリールカルボニルオキシ−(C1〜C4)−アルコキシ、アミノ、あるいはモノ−またはジ−((C1〜C8)−アルキル)−アミノであり;
R11はR12a−CO、R12a−O−COまたはR12a−NH−COであり;
R12aは(C1〜C10)−アルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル、(C3〜C12)−シクロアルキル−(C1〜C8)−アルキル、場合により置換された(C6〜C14)−アリール、場合によりアリール基が置換された(C6〜C14)−アリール−(C1〜C8)−アルキル、またはR15基であり;
R13は水素または(C1〜C4)−アルキルであり;
R15はR16−(C1〜C3)−アルキルまたはR16であり;
R16は2−ノルボルニル、2−ビシクロ[3,2,1]オクチル、アダマンチル、ホモアダマンチルまたはノルアダマンチルであり;
eおよびhは互いに独立して0または1である、
但し、R3がR11NH、CON(CH3)R4またはCONHR4である場合、R1は、未置換フェニルではない]
の化合物、またはその生理学的に許容しうる塩。 - R1はフェニル、2−チエニル、3−チエニルおよび4−ピリジルからなる群より選択される未置換基である請求項1記載のすべてのその立体異性体およびすべての比のその混合物としての式Iの化合物、またはその生理学的に許容しうる塩。
- R13は(C1〜C4)−アルキルである請求項1または2記載の式Iのすべてのその立体異性体およびすべての比のその混合物としての化合物、またはその生理学的に許容しうる塩。
- 医薬として使用される請求項1〜3の何れかの項記載の式Iの化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
- 薬学的に無害な賦形剤および/または添加剤と共に請求項1〜3の何れかの項記載の式Iの1つまたはそれ以上の化合物またはその生理学的に許容しうる塩を含有する医薬製剤。
- 抗炎症剤として使用される請求項1〜3の何れかの項記載の式Iの化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
- リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、全身紅斑性狼瘡、または中枢神経系の炎症性疾患の治療または予防に使用される請求項1〜3の何れかの項記載の式Iの化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
- 喘息またはアレルギーの治療または予防に使用される請求項1〜3の何れかの項記載の式Iの化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
- 動脈硬化症の治療または予防、あるいは移植用臓器の損傷防止において使用される請求項1〜3の何れかの項記載の式Iの化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
- 白血球の接着および/または遊走の阻害剤、またはVLA−4受容体の阻害剤として使用される請求項1〜3の何れかの項記載の式Iの化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
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DE102006024024A1 (de) * | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung |
EP2124996A4 (en) | 2007-02-20 | 2010-03-24 | Merrimack Pharmaceuticals Inc | METHODS OF TREATING MULTIPLE SCLEROSIS BY ADMINISTERING ALPHA-FETOPROTEIN COMBINED WITH INTEGRIN ANTAGONIST |
EP2288715B1 (en) | 2008-04-11 | 2014-09-24 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Human serum albumin linkers and conjugates thereof |
KR101492351B1 (ko) * | 2010-09-22 | 2015-02-10 | 미쓰이가가쿠 아그로 가부시키가이샤 | 함불소 카바메이트기를 가지는 아미노산 아미드 유도체의 제조방법, 그 제조 중간체, 및 에틸렌디아민 유도체의 제조방법 |
CA2816016A1 (en) | 2010-10-25 | 2012-05-10 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Methods for determining differences in alpha-4 integrin activity by correlating differences in svcam and/or smadcam levels |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09505062A (ja) * | 1993-11-15 | 1997-05-20 | ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト | 置換された5環状ヘテロ環類、その製造方法及びその使用方法 |
Family Cites Families (55)
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DE3044236A1 (de) | 1980-11-25 | 1982-06-16 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
FR2487829A2 (fr) | 1979-12-07 | 1982-02-05 | Science Union & Cie | Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
US4350704A (en) | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
DE3177311D1 (de) | 1980-08-30 | 1994-06-09 | Hoechst Ag | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung. |
US4344949A (en) | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
DE3038901A1 (de) | 1980-10-15 | 1982-05-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von n-substituierten derivaten des 1-desoxynojirimycins |
ATE20469T1 (de) | 1980-10-23 | 1986-07-15 | Schering Corp | Carboxyalkyl-dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel. |
US4374847A (en) | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
DE3226768A1 (de) | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
GR78413B (ja) | 1981-12-29 | 1984-09-27 | Hoechst Ag | |
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DE4207254A1 (de) | 1992-03-07 | 1993-09-09 | Cassella Ag | 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate |
GR920100131A (el) * | 1992-04-03 | 1993-12-30 | Ntoural A V E E Systimata Epip | Δισκοειδής κόμβος και εξαρτήματα συνδέσεως ράβδων για λυόμενες κατασκεύες. |
DE4213634A1 (de) * | 1992-04-24 | 1993-10-28 | Cassella Ag | 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate |
DE4224414A1 (de) * | 1992-07-24 | 1994-01-27 | Cassella Ag | Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
DE4228717A1 (de) * | 1992-08-28 | 1994-03-03 | Cassella Ag | Imidazolidin-Derivate |
CA2153228A1 (en) | 1993-01-08 | 1994-07-21 | Shiu-Lan Ng Chiang | Peptide inhibitors of cell adhesion |
DK0678122T3 (da) | 1993-01-12 | 2000-03-06 | Biogen Inc | Rekombinante anti-VLA4 antistofmolekyler |
DK0682529T4 (da) | 1993-02-09 | 2006-05-15 | Biogen Idec Inc | Antistof til behandling af insulinkrævende diabetes |
DE4308034A1 (de) | 1993-03-13 | 1994-09-15 | Cassella Ag | Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
US5770573A (en) * | 1993-12-06 | 1998-06-23 | Cytel Corporation | CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same |
US5821231A (en) * | 1993-12-06 | 1998-10-13 | Cytel Corporation | CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same |
AU693143B2 (en) * | 1993-12-06 | 1998-06-25 | Cytel Corporation | CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same |
ATE333895T1 (de) | 1994-01-25 | 2006-08-15 | Elan Pharm Inc | Humanisierte antikörper gegen das leukozytenadhäsionsmolekül vla-4 |
US5770575A (en) * | 1994-03-16 | 1998-06-23 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Nipecotic acid derivatives as antithrombotic compounds |
EP0767674A4 (en) | 1994-06-29 | 1999-06-16 | Texas Biotechnology Corp | METHOD FOR INHIBITING THE BINDING OF INTEGRIN ALPHA 4 BETA 1 TO VCAM-1 OR FIBRONECTIN |
US5811391A (en) | 1994-08-25 | 1998-09-22 | Cytel Corporation | Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same |
EP0801192B1 (en) * | 1994-11-11 | 2005-01-26 | Kabushiki Kaisha Tokai Rika Denki Seisakusho | Method of registering identification code |
GB9524630D0 (en) | 1994-12-24 | 1996-01-31 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6306840B1 (en) | 1995-01-23 | 2001-10-23 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
DE19515177A1 (de) * | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Cassella Ag | Hydantoinderivate als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe |
US6248713B1 (en) | 1995-07-11 | 2001-06-19 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
TW448172B (en) * | 1996-03-08 | 2001-08-01 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation |
DK0796855T3 (da) | 1996-03-20 | 2002-05-27 | Hoechst Ag | Hæmmere af knogleresorption og vitronectin-receptorantagonister |
TR199900781T2 (xx) | 1996-07-25 | 1999-07-21 | Biogen, Inc. | H�cre yap��ma inhibit�rleri |
DE19647381A1 (de) * | 1996-11-15 | 1998-05-20 | Hoechst Ag | Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten |
DE19647380A1 (de) * | 1996-11-15 | 1998-05-20 | Hoechst Ag | 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten |
DE19647382A1 (de) * | 1996-11-15 | 1998-05-20 | Hoechst Ag | Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten |
WO1998042656A1 (en) | 1997-03-21 | 1998-10-01 | Cytel Corporation | Novel compounds |
DE19741873A1 (de) * | 1997-09-23 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
-
1997
- 1997-09-18 DE DE19741235A patent/DE19741235A1/de not_active Withdrawn
-
1998
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-
2002
- 2002-05-20 US US10/147,921 patent/US6759424B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09505062A (ja) * | 1993-11-15 | 1997-05-20 | ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト | 置換された5環状ヘテロ環類、その製造方法及びその使用方法 |
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