CN1125054C - 新的咪唑啉衍生物、它们的制备方法、用途以及含有它们的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的如式I所示的咪唑啉衍生物，其中B、E、W、Z、R0、R2、R3、e和h具有上述权利要求中的含义。式I化合物是重要的药物活性化合物。本发明还进一步涉及制备式I化合物的方法、它们在治疗和预防所述疾病中的用途以及含有式I化合物的药物制剂。

Description

新的咪唑啉衍生物、它们的制备 方法、用途以及含有它们的药物制剂
本发明涉及新的如式I所示的咪唑啉衍生物
Figure C9811962900081
其中B、E、W、Z、R、R0、R2、R3、e和h具有下述含义。式I化合物是重要的药物活性化合物，适用于例如炎症疾病如类风湿性关节炎或过敏性疾病的治疗和预防。式I化合物是隶属整联蛋白族的白细胞粘着和迁移抑制剂和/或粘着受体VLA-4(极迟活化抗原-4)的拮抗剂。它们一般适宜治疗或预防那些由白细胞粘附和/或其迁移达到不利程度或相关原因诱发的疾病、或那些因VLA-4与其配体交换作用而造成细胞-细胞或细胞-基质间相互作用的疾病。本发明还进一步涉及制备式I化合物的方法、它们在治疗和预防所述疾病中的用途以及含有式I化合物的药物制剂。
整联蛋白是一种在细胞-细胞-结合以及细胞-胞外基质-结合过程中起关键作用的粘着受体。它们具有αβ-异源二聚体结构并呈广泛的细胞分布，并且其进化潜在性很高。整联蛋白例如包括：位于血小板上并与血纤蛋白原的RGD序列特异性相互反应的血纤蛋白原受体；或位于破骨细胞上并和玻连蛋白或骨桥蛋白中的RGD序列特异地相互作用的玻连蛋白受体。整联蛋白主要分为3族，以LFA-1(白细胞功能相关抗原-1)、Mac-1和p150/95为代表的β2亚族特别作用于免疫系统内的细胞-细胞间反应，而β1和β3的代表物主要介导了细胞与胞外基质组分间的粘附(RIISSlahti，生物化学年度综述(Annu.Rev.Biochem).1988，57，375)。β1亚族的整联蛋白，亦称VLA蛋白(极迟(活化)抗原)，至少包括六种以配体形式与纤连蛋白、胶原蛋白和/或层粘连蛋白特异作用的受体。在VLA族中，整联蛋白VLA-4(α4β1)是非典型的，因为它仅主要限于淋巴样细胞和骨髓细胞，并且决定着与许多其他细胞间的细胞-细胞相互作用。例如，VLA-4介导了T和B淋巴细胞与人体原生质纤连蛋白(FN)的肝素-II结合片段之间的相互反应。VLA-4与原生质纤连蛋白的肝素II-结合片段间的结合是基于和LDVP序列间的相互作用。与血纤蛋白原或玻连蛋白相比，VLA-4不是典型的RGD-结合整联蛋白(Kilger & Holzmann，分子方法杂志，1995，73，347)。
血循环内白细胞在正常时对排列在血管上的血管内皮细胞的亲和力很低。但自炎性组织释放的细胞因子诱发内皮细胞激活并使细胞表面抗原因此而大量表达。其中包括例如：与嗜中性粒细胞特定结合的粘附分子ELAM-1(内皮细胞粘连分子-1；亦称为E-选择蛋白)、与白细胞上LFA-1(白细胞功能-关联抗原1)相互作用的ICAM-1(胞间粘附分子-1)以及与多种白细胞特别是淋巴细胞相结合的VCAM-1(血管细胞粘附分子-1)(Osborn等人，细胞，1989，59，1203)。与ICAM-1类似的VCAM-1同样是免疫球蛋白基因亚族中的一元。VCAM-1(早先被作为INCAM-110)被证实是一种由炎症细胞因子例如TNF和IL-1和脂多糖(LPS)诱导的位于内皮细胞上的粘附分子。Elices等人(细胞，1990，60，577)认为VLA-4和VCAM-1形成的受体-配体对介导了淋巴细胞的粘着并由此激活内皮细胞。此时VCAM-1并不是通过VLA-4与RGD-序列之间的相互作用而结合VLA-4，VCAM-1中不含有该序列(Bergelson等人，现代生物学，1995，5，615)。然而，VLA-4也存在于其他白细胞中，并且同样通过VCAM-1/VLA-4粘附机制来介导除淋巴细胞之外的白细胞粘着。所以VLA-4仅作为通过配体VCAM-1和纤连蛋白而对细胞-细胞间的相互作用以及细胞-胞外基质间的相互作用产生重要影响的β1整联蛋白受体的个别例。
细胞因子诱发型粘附分子主要影响着白细胞向血管外组织区域内的募集。白细胞通过细胞粘附分子而被募集到炎症组织区域内，该细胞粘附分子在内皮细胞的表面被表达，并用作白细胞表面蛋白或蛋白复合物(受体)的配体(配体和受体亦可互换使用)。血液来源的白细胞在迁移到滑膜细胞内前须首先与内皮细胞粘连。由于VCAM-1可与那些载有整联蛋白VLA-4(α4β1)的细胞例如嗜酸性粒细胞、T和B淋巴细胞、单核细胞或嗜中性粒细胞结合，则它与VCAM-1/VLA-4机制都具有将血流内的此类细胞募集到感染和炎症病灶中的功能(Elices等人，细胞1990，60，577；Osborn，细胞1990，62，3；Issekutz等人，实验药物学杂志1996，183，2175)。
VCAM-1/VLA-4粘着机制涉及许多生理和病理过程。除了细胞因子诱发型内皮细胞外，VCAM-1可被另外表达，尤其是通过下列细胞：成肌细胞、淋巴树突细胞和组织巨噬细胞、类风湿性滑膜、细胞因子刺激型神经细胞、Bowman氏囊壁的上皮细胞、肾小管上皮细胞、心脏和肾移植排异作用中的炎性组织以及宿主抗移植物疾病中的肠组织。还发现VCAM-1被在兔模型早期动脉硬化斑上的动脉内皮细胞组织区域内表达。此外，VCAM-1被表达在人体淋巴节的小结树突细胞上并被发现出现在骨髓基质细胞上，例如在小鼠中。后一发现表明了VCAM-1在B-细胞生长中的作用。除造血源内的细胞外，VLA-4还被发现存在于例如黑素瘤细胞系上，并且VCAM-1/VLA-4粘附机制与该肿瘤的转移有关(Rice.等人，科学，1989，246，1303)。
VCAM-7D为VCAM-1在体内内皮细胞上主要存在形式并且是体内的显性形式，并且带有7个免疫球蛋白结构域。就氨基酸序列而言，结构域4、5和6与结构域1、2和3类似。在由6个结构域组成的另一形式中，通过另外的剪切，第4结构域将不再存在，而该形式在此被称作VCAM-6D。VCAM-6D还可结合VLA-4表达型细胞。
更具体的有关VLA-4、VCAM-1、整联蛋白和附着蛋白的描述记载在例如：Kilger and Holzmaan，分子方法杂志1995，73，347；Elice，人体疾病中的细胞粘附，Wiley，Chichester 1995，79页；Kuijpers，Springer Semin.免疫病理学.1995.16，379的文献中。
鉴于VCAM-1/VLA-4机制在细胞粘着过程中的、例如在感染、炎症或动脉粥样硬化等中的重要作用，人们已通过介入上述附着过程的方法而尝试控制疾病，特别是在例如炎症中(Osborn等人，细胞，1989，59，1203)。该方法采用了可直接对抗VLA-4的单克隆抗体。此类作为VLA-4拮抗剂来阻断VCAM-1和VLA-4间的相互作用的单克隆抗体(mAB)是已知的，因此，例如，抗-VLA-4mAB HP2/1和HP1/3抑制了VLA-4-表达型Ramos细胞(B-细胞类似的细胞)向人体脐带内皮细胞和VCAM-1转染的COS细胞上的粘附。抗-VCAM-1mAB同样可抑制Ramos细胞、Jurkat细胞(T-细胞类似的细胞)和HL60细胞(粒细胞类似的细胞)在遗传组成转染型COS细胞上的附着，而其中的遗传组成表达了VCAM-6D和VCAM-7D。对于直接对抗VLA-4中α4亚基的抗体，其体外数据表明：淋巴细胞向滑膜内皮细胞上的粘附被阻断，该粘附作用在类风湿性关节炎中起一定作用(Van Dinther-Janssen等人，免疫学杂志，1991，147，4207)。
体内试验已表明，抗-α4mAB可抑制实验的自免疫脑脊髓炎。白细胞向炎症病灶内的迁移也因单克隆抗体对抗VLA-4中α4链而被阻断。利用气喘模型来研究抗体对VLA-4依赖型粘附机制的影响，从而验证VLA-4对白细胞向炎症肺组织内募集的影响(USSN 07/821，768；EP-A-626861)。抗-VLA-4抗体的给药可抑制变应性绵羊的晚期反应和呼吸道过度作用。
VLA-4-依赖型细胞粘附机制还在具有肠炎疾病(IBD)的灵长类模型中得到证实。在这种相应于人体溃疡性结肠炎的模型中，抗-VLA-4抗体的给药使急性炎症显著减少。
此外还表明，VLA-4-依赖型细胞粘着作用可能在包括以下慢性炎症过程的下列临床症状中起一定作用：类风湿性关节炎(Cronstein和Weismann，风湿性关节炎1993，36，147；Elices等人，临床研究杂志1994，93，405)、糖尿病(Yang等人，美国国家科学院院报1993，90，10494)、全身性红斑狼疮(Takeuchi等人，临床研究杂志1993，92，3008)、延迟型的变应反应(IV型变应反应)(Elices等人，关节炎治疗临床实验1993，11，S77)、多发性硬化(Yednock等人，自然，1992，356，63)、疟疾(Ockenhouse等人，实验药物学杂志1992，176，1183)、动脉硬化(O’Brien等人，临床研究杂志1993，92，945)、移植(Isobe等人，移植进程，1994，26，867-868)、多种恶性肿瘤，例如黑素瘤(Renkonen等人，美国病理学杂志1992，140，763)、淋巴瘤(Freedman等人，血液，1992，79，206)和其它疾病(Albelda等人，细胞生物学杂志1991，114，1059)。
因此，由适宜拮抗剂产生的VLA-4阻断作用可提供有效的治疗可行性，优选，例如治疗包括气喘和IBD在内的炎症疾病。VLA-4拮抗剂在这些治疗类风湿性关节炎情况中的特殊相关性是根据事实得出(如上所述)，该事实为：血液来源的白细胞在迁移入滑膜内之前，须首先与内皮细胞粘附而且VLA-4受体在此粘附中发挥一定作用。VCAM-1由内皮细胞上炎性物质诱发(Osborn，细胞，1990，62，3；Stoolman，细胞，1989，56，907)以及多种白细胞募集进入感染和炎症病灶内区域的内容已在上文中探讨。在这方面，T细胞主要以LFA-1/CAM-1和VLA-4/VCAM-1粘附机制向激活内皮上粘着(Springer，细胞，1994，76，301)。对于大多数滑膜T细胞而言，类风湿性关节炎中VLA-4结合VCAM-1的能力增强(Postigo等人，临床研究杂志，1992，89，1445)。此外，业已观察到增强了的滑膜T细胞与纤连蛋白间的粘附(Laffon等人，临床研究杂志，1991，88，546；Morales-Ducret等人，免疫学杂志1992，149，1424)。VLA-4在其表达过程和对类风湿性滑膜T淋巴细胞的作用过程中都为增量调节。阻断VLA-4与其生理配体即VCAM-1和纤连蛋白之间的结合可以有效地防止或缓解关节的炎症进程。这种效果在采用抗体HP2/1并对患有辅佐性关节炎Lewis大鼠的试验中也得到证实，其中可观察到有效的病症预防功效(Barbadillo等人，Springer Semin.免疫病理学1995，16，427)。所以VLA-4是重要的治疗靶分子。
上述VLA-4抗体及这些抗体作为VLA-4拮抗剂时的用途在专利申请WO-A-93/13498、WO-A-93/15764、WO-A-94/16094、WO-A-94/17828和WO-A-95/19790中已有记载。专利申请WO-A-94/15958、WO-A-95/15973、WO-A-96/00581、WO-A-96/061108和WO-A-96/20216中描述了作为VLA-4拮抗剂的肽化合物。但抗体和肽化合物作为药物的应用却存在着不利之处，例如缺乏口服有效性、易降解性或长期使用后的免疫原性作用。因此仍需要那些在治疗和预防中具有良好应用特性的VLA-4拮抗剂。
在WO-A-95/14008、WO-A-94/21607、WO-A-93/18057、EP-A-449079、EP-A-530505(US-A-5389614)、EP-A-566919(US-A-5397796)、EP-A-580008(US-A-5424293)和EP-A-584694(US-A-5554594)中，公开了在分子N末端带有氨基、脒基或胍基官能团的取代5元杂环化合物及其血小板聚集抑制活性。EP-A-796855(欧洲专利申请97103712.2)中记载了作为骨吸收抑制剂的另外的杂环化合物。EP-A-842934、EP-A-842945和EP-A-842944(德国专利申请19647380.2、19647381.0和19647382.9)中描述了从该系列衍生的某些化合物以及一些其它化合物也具有令人惊异的白细胞粘着抑制作用并且成为VLA-4抑制剂。然而，式I选定的化合物实际上并未在上述申请中公开，而这些化合物却有着不同的VLA-4拮抗作用和/或白细胞粘着及迁移抑制作用，并且这些化合物属于本发明的内容。
本发明涉及式I化合物：
Figure C9811962900131
其中W是R1-A-C(R13)或R1-CH＝C；Z是氧或硫；A是一个直接的键或(C1-C2)-亚烷基；B是二价基团，选自(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚链烯基、亚苯基、亚苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基、其中的二价(C1-C6)-亚烷基可以是未取代或取代的并且取代基选自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选取代的杂芳基、其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基；E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO；R是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基以及其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基；R0是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基、其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、H-CO、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-(C1-  C8)-烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、任选取代的(C6-C14)-芳基-CO、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-CO、任选取代的杂芳基-CO、其杂芳基任选取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任选取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任选取代的杂芳基-S(O)n或其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、其中n为1或2；R1是任选取代的选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基和吡啶基的基团，其中各基团还可以是苯并稠合的；R2是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、或(C3-C8)-环烷基；R3是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基、其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；R4是氢或可被相同或不同的取代基单取代或多取代的(C1-C10)-烷基，并且取代基选自羟基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任选取代的(C3-C8)-环烷基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二-((C1-  C18)-烷基)-氨基羰基、其芳基也可被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基羰基、(C1-C8)-烷氧基羰基、Het-CO、R6-CO、四唑基和三氟甲基；R5是任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或是被任选取代的单环或双环的5元-12元杂环，其中该杂环可以是芳香族的、部分或全部氢化的和含有1、2或3个相同或不同的、选自氮、氧或硫的杂原子；R6是天然或非天然的氨基酸、亚氨基酸、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化)的并且该芳基也可被取代的氮杂氨基酸，或二肽基团，以及它们的酯和酰胺，其中的游离官能团可以用肽化学中的常规保护基进行保护；R8是氢、(C1-C18)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基可被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任选取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基；R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、其芳基可被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-((C1-C18)-烷基)-氨基；R11是氢、R12a、R12a-CO、H-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS、R10a-S(O)2或R12b-S(O)2；R12a是(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基、其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基或R15；R12b是氨基、二-((C1-C18)-烷基)氨基或R12a-NH；R13是氢、(C1-C6)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或(C3-C8)-环-(C1-C6)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；R16是6元-14元的饱和或部分饱的双环或三环基团，该基团还可以含有1、2、3或4个相同和不同的、选自氮、氧、硫的杂原子，并且也可以被一个或多个相同或不同的、选自(C1-C4)-烷基和氧代基的取代基取代；Het是5元-10元饱和的、通过环氮原子键合的单环或多环杂环，该杂环可以含有1、2、3和4个相同或不同的、选自氧、氮和硫的另外环杂原子，并且其碳原子和另外的环氮原子上可被任选取代，其中，位于其另外环氮原子上的取代基可以相同或不同并且选自氢、Rh、HCO、RhCO和RhO-CO，而Rh是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；e和h彼此独立，并且为0或1；所有它们的立体异构体形式和任意比例的混合物以及它们的生理可接受盐也包括在本发明范围之内。
烷基可以是直链或支链的，这同样适用于它们带有取代基或作为其它基团的取代基，例如在烷氧基、烷氧基羰基或芳基烷基基团中。亚烷基也是如此。适宜的(C1-C18)-烷基例是：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八戊基、异丙基、异丁基、异戊基、异己基、3-甲基戊基、新戊基、新己基、2，3，5-三甲基己基、仲丁基、叔丁基、叔戊基。优选的烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、异戊基、正己基和异己基。异戊基例是亚甲基、亚乙基、亚三、四、五和六甲基或烷基取代的亚甲基或亚乙基，例如被甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基取代的亚甲基，或例如在其一个碳原子上、或在另一碳原子上、或在其两个碳原子上被取代的亚乙基。
链烯基和亚链烯基以及炔基也可以是直链或支链的。链烯基例为乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、丁烯基、3-甲基-2-丁烯基，亚链烯基例如为亚乙烯基或亚丙烯基，炔基例为乙炔基、1-丙炔基或炔丙基。
环烷基优选是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基，该基团还可以被取代，例如被(C1-C4)-烷基取代。可提及的取代环烷基例如是4-甲基环己基和2，3，-二甲基环戊基。这同样适用于环亚烷基。
双环烷基、三环烷基和代表R16的6-24元双环和三环基团在形式上是将双环或三环上的一个氢原子去除。双环和三环本身仅含碳原子作为其环组成，因此它们可以是双环烷或三环烷，但在该基团代表R16的情况中，它们还可含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，因此它们可能是氮杂、氧杂或硫杂的双环烷和三环烷。如果含有杂原子，则优选含有1或2个、特别是氮原子或氧原子的杂原子。杂原子可位于双环或三环骨架中的任意所需位置，而且可位于桥内，在氮原子的情况中还可以位于桥头。双环烷和三环烷以及它们的杂环类似物都可以是完全饱和的或含有一个或多个双键；优选含有1或2个双键或优选完全饱和。双环烷和三环烷及其杂环类似物及饱和的和不饱和的代表化合物可以是未被取代或者被一个或多个氧代基团和/或一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基基团、(例如甲基或异丙基，优选甲基)在任意适宜位置取代。双环或三环基团的自由键可位于分子的任何指定位置，因此该基团能够通过桥头原子或桥内原子键合。自由键也可处于任何所需的立体化学位置中，例如位于外(exo)位或内(endo)位。
可由它衍生得到双环基团的双环体系母体结构例是降冰片烷(＝双环[2.2.2]庚烷)、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.1]辛烷，含杂原子、未饱和或取代的环体系例是7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛-5-烯和樟脑(＝1，7，7-三甲基-2-氧代双环[2.2.2]庚烷)。
可衍生得到三环基团的体系例如是Twistan(＝三环[4.4.0.03，8]癸烷)、金刚烷(＝三环[3.3.1.13，7]癸烷)、去甲金刚烷(＝三环[3.3.1.03，7]壬烷)、三环[2.2.1.02，6]庚烷、三环[5.3.2.04，9]十二烷、三环[5.4.0.02，9]十一烷或三环[5.5.1.03，11]十三烷。
双环或三环基团优选从桥接双环或三环制得，即，从含有两个或多于两个的共用原子的环系制得。除非另有说明，另外还优选6-18环元、更优选6-14环元的、最优选7-12环元的双环或三环基团。
特别优选的双环和三环基团具体是：2-降冰片基团，它在外位和内位上带有游离键、2-双环[3.2.1]辛基、金刚烷基，它可为1-金刚烷基和2-金刚烷基、高金刚烷基和去甲金刚烷基，例如3-去甲金刚烷基。更优选的是1-和2-金刚烷基。
(C6-C14)-芳基例为：苯基、萘基如1-萘基和2-萘基、联苯基如2-联苯基、3-联苯基和4-联苯基、蒽基或芴基、(C6-C10)-芳基如1-萘基、2-萘基并优选苯基。芳基(优选苯基)可以被单取代或多取代，优选单取代、二取代或三取代，芳基的取代基可相同或不同并选自(C1-C8)-烷基、优选(C1-C4)烷基、(C1-C8)-烷氧基、优选(C1-C4)-烷氧基、卤素、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基例如羟甲基或1-羟乙基或2-羟乙基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、甲酰基、乙酰基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、四唑基。该含义同样适宜例如芳烷基或芳基羰基。芳烷基优选是苄基和1-和2-萘甲基、2-、3-和4-联苯基甲基和9-芴基甲基，芳烷基还可以被取代。取代芳烷基例如是：其芳基部分被一个或多个(C1-C8)-烷基，优选(C1-C4)-烷基取代的苄基和萘甲基，如2-，3-和4-甲基苄基、4-异丁基苄基、4-叔-丁基苄基、4-辛基苄基、3，5-二甲基苄基、五甲基苄基、2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基-1-萘基、1-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基-2-萘甲基；其芳基部分被一个或多个(C1-C8)-烷氧基、优选(C1-C4)-烷氧基取代的苄基和萘甲基，如4-甲氧基苄基、4-新戊氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、3，4-亚甲二氧基苄基、2，3，4-三甲氧基苄基；硝基苄基，如2-、3-和4-硝基苄基；卤代苄基，如2-、3-和4-氯代苄基和2-、3-和4-氟苄基、3，4-二氯苄基、五氟苄基、；三氟甲基苄基，如3-和4-三氟甲基苄基或3，5-二(三氟甲基)苄基。然而，取代芳烷基还可以含有不同取代基。
在单取代苯基基团中，取代基可位于2-、3-和4-位，优选在3-和4-位上。当苯基带有二个取代基时，取代基可彼此处于1，2-、1，3-或1，4-位。因此，二取代的苯基可在相对于苯基键位而言的2，3-位、2，4-位、2，5-位2，6-位、3，4-位或3，5-位发生取代。优选，二取代苯基中的两个取代基位于相对苯基偶合点而言的3-位和4-位。在三取代的苯基中，取代基可例如位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，4，5-位、2，4，6-位、2，3，6-位或3，4，5-位。这同样适宜亚苯基，例如是1，4-亚苯基或1，3，-亚苯基。
亚苯基-(C1-C3)-烷基优选是亚苯基甲基(-C6H4-CH2-)和亚苯基乙基，(C1-C3)-亚烷基苯基优选是亚甲基苯基(-CH2-C6H4-)。亚苯基-(C2-C6)-链烯基优选是亚苯基乙烯基和亚苯基丙烯基。
杂芳基是单环或多环的5-14环元的芳香基团，该芳香基含有1，2，3，4或5个作为环成员的杂原子。杂原子例如是N、O和S。当含有数个杂原子时，它们可相同或不同。杂芳基还可以被单取代或多取代，优选单取代、双取代或三取代，其取代基可相同或不同，并选自(C1-C8)-烷基、优选(C1-C4)烷基、(C1-C8)-烷氧基、优选(C1-C4)-烷氧基、卤素、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基例如羟甲基或1-羟乙基或2-羟乙基)、亚甲二氧基、甲酰基、乙酰基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、四唑基。杂芳基优选是单环或双环的芳香基团，它含有1，2，3或4个、优选1，2或3个相同或不同的、选自N、O、S的杂原子，并且该芳香基可被相同或不同的1，2，3或4个、优选1，2或3个选自(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄氧基和苄基的取代基取代。特别优选的杂芳基是单环或双环的5-10环元、特别是5-6环元单环的芳香基，该芳香基含有1，2或3个、尤其是1或2个相同或不同的选自N、O、S的杂原子、并且被1或2个相同或不同的选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基、苄氧基和苄基的取代基所取代。
表示单环或双环的5-12环元杂环基团的杂环可以是芳香族的或部分饱和或全部饱和的。它们可能未被取代或在其一个或多个碳原子上或一个或多个氮原子上带有相同或不同的取代基，例如杂芳基中定义的取代基。优选，杂环在其碳原子上被单取代或多取代，并且其取代基可相同或不同并选自(C1-C8)-烷基如(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷氧基如(C1-C4)-烷氧基如甲氧基、苯基-(C1-C4)-烷氧基如苄氧基、羟基、氧代基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基；和/或，杂环和杂芳基基团中的环氮原子可被(C1-C8)-烷基例如(C1-C4)-烷基如甲基或乙基、任选取代的苯基或苯基-(C1-C4)-烷基例如苄基所取代。
基于杂芳基或单环或多环的5-12环元杂环的杂环例如为吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、四唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、吲哚、异吲哚、吲唑、2，3-二氮杂萘、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、1，2-二氮杂萘、β-咔啉或上述杂环的苯并稠合、环戊稠合、环己稠合或环庚稠合的衍生物。
含氮杂环也可以是其N-氧化物。
可作为杂芳基或5元-12环元单环或多环的基团的例子为：2-或3-吡咯基、苯基吡咯基例如4-或5-苯基-2-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-咪唑基、甲基咪唑基例如1-甲基-2-、-4-或-5-咪唑基、1，3-噻唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧化物-2-、-3-或-4-吡啶基、2-吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、2-、3-或5-吲哚基、取代的2-吲哚基例如1-甲基-、5-甲基-、5-甲氧基-、5-苄氧基-、5-氯-或4，5-二甲基-2-吲哚基、1-苄基-2-或-3-吲哚基、4，5，6，7-四氢-2-吲哚基、环庚[b]-5-吡咯基、2-、3-或4-喹啉基、1-，3-或4-异喹啉基、1-氧代-1，2-二氢-3-异喹啉基、2-喹喔啉基、2-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、2-苯并噁唑基或2-苯并噻唑基，或，作为部分或全部氢化的杂环例也可以是二氢吡啶基、吡咯啉基例如2-或3-(N-甲基吡咯啉基)、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、苯并二噁烷基。
以Het表示的杂环基团可以是在其碳原子和/或环氮原子上未取代的或被相同或不同的取代基单取代或多取代，例如二取代、三取代、四取代或五取代的。碳原子可被例如(C1-C8)-烷基、优选(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、优选(C1-C4)-烷氧基、卤素、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、氧代基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、四唑基的取代基取代；优选的取代基例是：(C1-C4)-烷基如甲基、乙基或叔丁基；(C1-C4)-烷氧基如甲氧基；羟基、氧代基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基。硫原子可被氧化成亚砜或砜。Het基团的例子是1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-取代的1-哌嗪基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-氧代-4-硫代吗啉基、1，1-二氧代-4-硫代吗啉基、全氢氮杂-1-基、2，6-二甲基-1-哌啶基、3，3-二甲基-4-吗啉基、4-异丙基-2，2，6，6-四甲基-1-哌嗪基、4-乙酰基-1-哌嗪基、4-乙氧基羰基-1-哌嗪基。
R1表示的杂芳基基团呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基和吡啶基可以通过任意碳原子键合，因此可以是2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。代表R1的苯基和杂芳基还可以是苯并稠合的，所以R1可以是萘基、苯并[b]呋喃基(＝苯并呋喃基)、苯并[c]呋喃基、苯并[b]噻吩基(＝苯并噻吩基)、苯并[c]噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，优选萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基。R1表示的苯并稠合基团优选通过杂环上的一个碳原子键合，其中它们可以通过每个这样的碳原子键合。R1表示的这种苯并稠合基团的例子是1-萘基、2-萘基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、2-苯并咪唑基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基。
R1代表的基团可以是未取代的或在任何所需位置带有一个或多个、例如1，2，3或4个相同或不同的取代基。例如在对苯基和杂环基团中的取代基位置给出的上述说明也相应地适合于R1表示的基团。碳原子上的适宜基团例子是：(C1-C8)-烷基、优选(C1-C4)烷基、(C1-C8)-烷氧基、优选(C1-C4)-烷氧基、卤素、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基例如羟甲基或1-羟乙基或2-羟乙基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、四唑基，其中这些取代基可以位于杂环的碳原子上或/或稠合苯环的碳原子上。吡咯基、咪唑基和它们的苯并类似物中的氮原子可以是未取代的，或优选被例如(C1-C8)-烷基如(C1-C4)-烷基如甲基或乙基、任选取代的苯基或苯基-(C1-C4)-烷基例如苄基或(C1-C4)-烷基-CO的取代基所取代。
位于B表示的取代亚烷基上的取代基，一方面当其是(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选取代的杂芳基和其杂芳基任选取代的杂芳基-(C1-C6)的取代基时，它含有环；另一方面，当它是(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基和(C2-C8)-炔基的取代基时，该取代基是无环的。无环取代基可以含有2，3，4，5，6，7或8个碳原子，或，在饱和烷基的情况下仅含1个碳原子。在链烯基和炔基的情况中，双键或叁键可位于任何所需位置，并且在双键情况下可以是顺式构型或反式构型。如上所述，这些烷基、链烯基和炔基可以是直链或支链的。
B所示的(C1-C6)-亚烷基上可带有的取代基的优选例子是：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、异戊基、异己基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、新戊基、新己基、3-甲基戊基、2-乙基丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、6-己炔基、苯基、苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-二苯基甲基、环丙基、环丙基甲基、环戊基、环己基、环己基甲基、2-环己基乙基、3-环辛基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、2-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基或2-(3-吲哚基)乙基。
卤素是氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
氨基酸、亚氨基酸或氮杂氨基酸或二肽的基团是按照肽化学的常规方式、通过形式上地消除氨基或亚氨基的一个N-末端氢原子而得到。由于在氨基或亚氨基上形成了自由键，则该基团随后可以肽的方式、通过酰胺键与R6-CO中的CO基团键合。
天然或非天然氨基酸的存在形式可以是立体化学形式，例如以D型、L型或立体异构体的混合物形式如外消旋体。优选氨基酸为α-氨基酸和β-氨基酸；更优选α-氨基酸。可提及的适宜氨基酸例是(参见：Houben-Weyl，有机化学方法，第15/1和15/2卷，Gerog Thieme出版社，斯图加特，1974)：Aad，Abu，γAbu，ABz，2ABz，εAca，Ach，Acp，Adpd，Ahb，Aib，βAib，Ala，βAla，ΔAla，Alg，All，Ama，Amt，Ape，Apm，Apr，Arg，Asn，Asp，Asu，Aze，Azi，Bai，Bph，Can，Cit，Cys，(Cys)2，Cyta，Daad，Dab，Dadd，Dap，Dapm，Dasu，Djen，Dpa，Dtc，Fel，Gln，Glu，Gly，Guv，hAla，hArg，hCys，hGln，hGlu，His，hIle，hLeu，hLys，hMet，hPhe，hPro，hSer，hThr，hTrp，hTyr，Hyl，Hyp，3Hyp，Ile，Ise，Iva，Kyn，Lant，Lcn，Leu，Lsg，Lys，βLys，ΔLys，Met，Mim，Min，nArg，Nle，Nva，Oly，Orn，Pan，Pec，Pen，Phe，Phg，Pic，Pro，ΔPro，Pse，Pya，Pyr，Pza，Qin，Ros，Sar，Sec，Sem，Ser，Thi，βThi，Thr，Thy，Thx，Tia，Tle，Tly，Trp，Trta，Tyr，Val，叔丁基甘氨酸(Tbg)，新戊基甘氨酸(Npg)、环己基甘氨酸(Chg)、环己基丙氨酸(Cha)、2-噻吩基丙氨酸(Thia)、2，2-二苯基氨基乙酸、2-(p-甲苯基)-2-苯基氨基乙酸、2-(p-氯代苯基)-氨基乙酸。
如果R6是天然的或非天然的、α-碳原子上无分支的α-氨酸酸，即该碳原子上仅带有氢，则存在基团-N(Rb)-CH(SC)-CO -L，其中的CO-L是氨基酸的酸基或其衍生物，例如酯基或酰胺基；Rb例如是氢并且SC为α-氨基酸侧链，即，例如是一个包含在上述α-位未分支的α-氨基酸中的α位的取代基。侧链可例如是烷基，如丙氨酸中的甲基或缬氨酸的异丙基、苯基丙氨酸的苄基、苯基甘氨酸的苯基、赖氨酸中的4-氨基丁基或天冬氨酸中的羟基羰基甲基。在不考虑其化学结构的情况下，该侧链及所得氨基酸还可以在本发明范围内根据它们的物理化学特性分组，例如将亲酯性侧链与含有极性基团的亲水性侧链区别开。含有R6表示的氨基酸的亲脂性侧链例是烷基、芳烷基或芳基。
氮杂氨基酸是天然或非天然的、其中的CH单元被氮原子替代的氨基酸，例如在α-氨基酸中，中心结构单元：
Figure C9811962900251
被
Figure C9811962900252
代替。
亚氨基酸的基团优选是选自下列一组化合物的杂环基团：吡咯烷-2-羧酸、哌啶-2-羧酸、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸、十氢异喹啉-3-羧酸、八氢吲哚-2-羧酸、十氢喹啉-2-羧酸、八氢环戊[b]吡咯-2-羧酸、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸、2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸、2-氮杂螺[4.4]壬烷-3-羧酸、2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸、螺(双环[2.2.1]庚烷)-2，3-吡咯烷-5-羧酸、螺(双环[2.2.2]辛烷)-2，3-吡咯烷-5-羧酸、2-氮杂三环[4.3.0.16，9]癸烷-3-羧酸、十氢环庚[b]-吡咯-2-羧酸、十氢环辛[c]吡咯-2-羧酸、八氢环戊基[c]吡咯-2-羧酸、八氢异吲哚-1-羧酸、2，3，3a，4，6a-六氢环戊[b ]吡咯-2-羧酸、2，3，3a，4，5，7a-六氢吲哚-2-羧酸、四氢噻唑-4-羧酸、异噁唑烷-3-羧酸、吡唑烷-3-羧酸、羟基吡咯烷-2-羧酸，所有这些可被任选地取代(见下列通式)：
Figure C9811962900261
Figure C9811962900271
基于上述基团的杂环已被公开，例如在US-A-4,344,949、US-A-4,374,847、US-A-4,350,704、EP-A29,488、EP-A31,741、EP-A46,953、EP-A40,605、EP-A49,658、EP-A50,800、EP-A51,020、EP-A52,870、EP-A79,022、EP-A84,164、EP-A89,637、EP-A90,341、EP-A90,362、EP-A105,102、EP-A109,020、EP-A111,873、EP-A271,865和EP-A344,682。
二肽可以含有天然或非天然的作为结构单元的氨基酸、亚氨基酸和氮杂氨基酸。此外，天然或非天然的氨基酸、亚氨基酸、氮杂氨基酸和二肽还可以以羧酸基团衍生物的形式存在，例如酯或酰胺，如甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、异丁酯、叔丁酯、苄酯、未取代酰胺、甲基酰胺、乙基酰胺、氨基脲或ω-氨基-(C2-C8)-烷基酰胺。
在氨基酸、亚氨基酸、氮杂氨基酸和二肽以及式I分子其它部分中的官能团可以被保护形式存在。适宜的保护基团，例如尿烷保护基、羧基保护基和侧链保护基，已在Hubbuch，接触(Merck)1979，No.314-23页，和Bullesbach，接触(Merck)1980，No.1，23-35页中公开。下列基团作为优选例提及：Aloc，Pyoc，Fmoc，Tcboc，Z，Boc，Ddz，Bpoc，Adoc，Msc，Moc，Z(NO2)，Z(Haln)，Bobz，Iboc，Adpoc，Mboc，Acm，叔丁基，OBzl，ONbzl，OMbzl，Bzl，Mob，Pic，Trt.
式I化合物的生理可接受盐优选是可药用的或无毒性的盐。当式I化合物含有酸性基团例如羧酸基团时，这些盐例如是碱金属盐或碱土金属盐以及铵盐和生理可接受的有机胺的盐。因此，式I化合物可以是例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与胺形成的酸加成盐，其中的胺例如是三乙胺、乙醇胺、三(2-羟乙基)胺或氨基酸，优选碱性氨基酸。
含有碱性基团例如氨基或胍基的式I化合物与无机酸形成盐，例如盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；还可以与有机羧酸或磺酸例如乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲基磺酸或对甲苯磺酸形成盐。若式I化合物同时在其分子中含有酸性或碱性基团，本发明除上述盐形式外，还包括内盐或甜菜碱。
上述盐可以按照本领域专业人员已知的常规方法从式I化合物制得，例如在溶剂或分散剂中与有机或无机酸或碱结合，或另外通过阳离子交换或阴离子交换从其它盐制得。本发明还包括式I化合物所有的因生理耐受性低而不适宜直接用作药物、但却适宜作为例如化学反应或制备生理可接受盐的中间体的盐。
式I化合物可以立体异构体形式存在。如果式I化合物含有一个或多个手性中心，这些化合物相互独立地带有S构型或R构型。本发明包括所有可能的立体异构体，例如对映体和非对映体，以及两种或多种立体异构体以任何比例的混合物，例如对映体和/或非对映体的混合物。本发明因此而涉及以对映体纯度形式(作为左旋和右旋对映体)、以外消旋形式的、以两种对映体任意比例的混合物形式的对映体。在顺/反异构体时，本发明涉及顺式形式、反式形式和这些形式的混合物。每种立体异构体，如果需要，可以按照常规方法通过分离混合物来制备，例如通过色谱或结晶，通过在合成中采用立体化学上单纯的起始物质或通过立体选择性合成。若适宜，在分离立体异构体前可进行衍生作用。立体异构体混合物的分离可以是在式I化合物阶段或在起始反应物阶段或合成过程的中间体阶段进行。
本发明的式I化合物可以进一步含有流动氢原子，即以多种互变异构体形式存在。本发明也涉及所有这些互变异构体。本发明还包括所有式I化合物的溶剂化物，例如水合物或与醇的加合物，以及式I化合物的衍生物，例如酯、前药和活化代谢物。
式I化合物中，各结构组成彼此独立地优选具有下列含义：
W优选是R1-A-C(R13)；
Z优选是氧；
A优选是一个直接的键或亚甲基，更优选是直接的键；
B优选是二价基团，选自亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、亚乙烯基、亚苯基或取代的(C1-C4)-亚烷基。B更优选是二价的亚甲基基团或亚乙基基团(＝1，2-亚乙基)，特别是亚甲基，其中各基团可以是未取代的或取代的。进一步优选的B是取代的亚甲基或亚乙基，特别是取代的亚甲基。若B表示的二价亚烷基、优选亚甲基或亚乙基(＝1，2-亚乙基)是取代的，则优选的取代基选自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C7)-环烷基、优选(C5-C6)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基、优选(C5-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基、任选取代的(C6-C10)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任选取代的杂芳基，和其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基。B表示的取代亚烷基更优选是由(C1-C8)-烷基，即直链或支链的含1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基取代。
E优选是四唑基或R10CO，更优选是R10CO。
R优选是氢、(C1-C8)-烷基或苄基，更优选氢或(C1-C8)-烷基，极其优选氢或(C1-C4)-烷基、特别是氢、甲基或乙基。
R0优选是(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基、其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基；更优选(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C4)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基、任选取代的杂芳基、其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基；极其优选任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基、任选取代的杂芳基、其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基；最优选其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基或其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基。如果R0是其芳基被任选取代了的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基、特别是优选其芳基是未取代的或单取代的或多取代的联苯基甲基、萘甲基或苄基时，则更为优选。
R1优选选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基和吡啶基的基团，该基团没有苯并稠合。更优选R1是苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡咯基、4-咪唑基、3-吡啶基或4-吡啶基；极其优选是苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-咪唑基或4-吡啶基；其中最优选是苯基或4-吡啶基。优选的是，R1代表的基团是未取代的或被1、2或3个、优选1或2个相同或不同的、前述在R1的碳原子和氮原子上可考虑含有的取代基所取代。更优选R1表示的基团是未取代的。R1基团中碳原子上的取代基优选是(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、卤素、氨基、三氟甲基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、苯基、苯氧基、苄基和苄氧基，尤其作为R1所示杂芳基的碳原子上的取代基。更优选的R1中碳原子上的取代基、尤其是R1所示苯基的碳原子上的取代基是：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、卤素、三氟甲基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、苯基、苯氧基、苄基和苄氧基。
R2优选是氢或(C1-C8)-烷基，更优选是氢或(C1-C4)-烷基。
R3优选是(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C4)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、任选取代的杂芳基、其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、CON(CH3)R15或CONHR15；更优选是，任选取代的(C6-C14)-芳基、特别是任选取代的(C6-C10)-芳基；任选取代的、含有一个或两个相同或不同的、选自氧、氮和硫杂原子的5元或6元杂芳基，特别是吡啶基、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、CON(CH3)R15或CONHR15；极其优选任选取代的(C6-C10)-芳基、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、CON(CH3)R15或CONHR15。
R4优选是可被在上述R4定义上给出的取代基任选取代的(C1-C8)烷基，更优选是被一个或两个在上述R4定义中给定的取代基取代的(C1-C8)-烷基，特别是(C1-C6)-烷基。极其优选的是，当取代基之一键合在烷基的1-位，即键合在烷基的某个碳原子上、而且该碳原子还同时与CONHR4或CON(CH3)R4基团中的氮原子键合，以及当该取代基位于下述取代基的1-位时：羟基羰基、氨基羰基、单-或二-((C1-C8)-烷基)-氨基羰基、其芳基可被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基羰基、Het-CO、R6-CO、(C1-C8)-烷氧基羰基或四唑基。在该极其优选的情况中，-NHR4或-N(CH3)R4是α-氨基酸或N-甲基-α-氨基酸或它们的衍生物的一个基团，其中该基团在形式上是从氨基酸的氨基基团中除去一个氢原子而得到的。在这种情况下特别优选的α-氨基酸是带有一个亲脂性侧链的那些，例如苯基甘氨酸、苯基丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和它们的同系物，以及这些氨基酸的衍生物，例如酯、酰胺或其中的羧酸基团转化为Het-CO基团的衍生物。
R11优选是氢、R12a、R12a-CO、H-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS、R12a-S(O)2；更优选是氢、R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS或R12a-S(O)2；极其优选R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS或R12a-S(O)2；
R12a优选是(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基、其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基或R15；
R12b优选是R12a-NH。
R13优选是氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或苄基，更优选氢或(C1-C6)-烷基，极其优选氢或(C1-C4)-烷基，特别是(C1-C4)-烷基，其中优选的R13所示烷基是甲基。
R15是优选R16-(C1-C3)-烷基或R16；更优选是R16-(C1)-烷基或R16。若R3为COOR15，则R15优选是外-2-降冰片基(norbornyl)、内-2-降冰片基或双环[3.2.1]辛基；若R3是CONHR15，则R15是外-2-降冰片基、内-2-降冰片基、3-去甲金刚烷基和优选1-金刚烷基、2-金刚烷基、1-金刚烷基甲基或2-金刚烷基甲基。
R16优选是6-14元的、特别优选7-12元的桥连双环或三环基团，该基团为饱和或部分饱和的并且还含有1-4个、优选1、2或3个、更优选1或2个相同或不同的、选自氮、氧和硫的杂原子，同时该基团也可以带有一个或多个选自(C1-C4)-烷基和氧代基的相同或不同的取代基。
Het优选是5-10元饱和的通过环氮原子键合的单环或多环杂环，该基团可含有1或2个相同或不同的、选自氧、氮和硫的另外环杂原子，并其碳原子和环氮原子上可被任选地取代，而其另外环氮原子上的取代基可以是相同或不同的、选自氢、Rh、HCO、RhCO或RhO-CO的基团。更优选Het为这样的杂环，它不含另外环杂原子或仅含一个选自氮、氧和硫的另外环杂原子。极其优选的是，Het是5元、6元或7元饱和的、通过一个氮原子键合的单环杂环，并且该杂环不含有另外的环杂原子或仅含有一个选自氮、氧和硫的另外环杂原子，其中，在这种情况下，Het基团还可以是未取代的或其碳原子和/或另外环氮原子上发生取代。
如果R3为一个选自下列的基团：(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基、任选取代的杂芳基、其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、CON(CH3)R4、CONHR4、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15，则e优选为0并且h优选为1。若R3为R11MNH，则e优选为1并且h为0。
优选的式I化合物是那些其中带有一个或多个具有优选含义基团的化合物，优选的取代基含义的全部组合是本发明的对象。更优选的式I化合物是那些其中的基团同时为下述的化合物：W是R1-A-C(R13)；Z是氧或硫；A是一个直接的键或亚甲基；B是二价的亚甲基或亚乙基，两者可以是未取代的或取代的，优选的取代基选自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选取代的杂芳基和其杂芳基 被任选取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基；E是四唑基或R10CO；R是氢或(C1-C8)-烷基；R0是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基、其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、H-CO、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、任选取代的(C6-C14)-芳基-CO、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-CO、任选取代的杂芳基-CO、其杂芳基任选取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任选取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任选取代的杂芳基-S(O)n或其杂芳基任选取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、其中n为1或2；R1是任选取代的选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基和吡啶基的基团，其中各基团还可以是苯并稠合的；R2是氢或(C1-C8)-烷基；R3是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳  基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基、其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；R4是被相同或不同的取代基单取代或多取代的(C1-C8)-烷基，并且取代基选自羟基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任选取代的(C3-C8)-环烷基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二-((C1-C18)-烷基)-氨基羰基、其芳基也可被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基羰基、(C1-C8)-烷氧基羰基、Het-CO、R6-CO、四唑基和三氟甲基；R5是任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或是被任选取代的单环或双环的5元-12元杂环，其中该杂环可以是芳香族的、部分或全部氢化的和含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧或硫的杂原子；R6是天然或非天然的氨基酸、亚氨基酸、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的、并且该芳基也可被取代的氮杂氨基酸，或二肽的基团以及它们的酯和酰胺，其中的游离官能团可以用肽化学中的常规保护基进行保护；R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、其芳基可被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-((C1-C18)-烷基)-氨基；R11是氢、R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS或R12a-S(O)2；R12a是(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔  基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基、其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基或R15；R12b是氨基、二-((C1-C18)-烷基)氨基或R12a-NH；R13是氢或(C1-C6)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；R16是一个6-14元的饱和或部分饱的双环或三环基团，该基团还可以含有1、2、3或4个相同和不同的、选自氮、氧、硫的杂原子，并且也可以被一个或多个相同或不同的选自(C1-C4)-烷基和氧代基的取代基取代；Het是一个5-10元饱和的通过一个环氮原子键合的单环或多环杂环，该杂环可以含有1、2、3和4个相同或不同的、选自氧、氮和硫的另外环杂原子，并且其碳原子和另外环氮原子上可被任选取代，其中，位于其另外环氮原子上的取代基可以相同或不同，并且选自氢、Rh、HCO、RhCO和RhO-CO，而Rh是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；e和h彼此独立并且为0或1；这些优选化合物包括所有它们的立体异构体形式和以任意比例的混合物以及它们的生理可接受盐。
极其优选的式I化合物是那些，其中的基团同时为：W是R1-A-C(R13)；Z是氧；A是一个直接的键或亚甲基；B是二价的亚甲基或亚乙基，两者可以是未取代的或取代的，优选的取代基选自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6) -烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选取代的杂芳基和其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基；E是R10CO；R是氢或(C1-C4)-烷基；R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基、其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基；R1是任选取代的、选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基和吡啶基的基团；R2是氢或(C1-C4)-烷基；R3是(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基、任选取代的杂芳基、其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C4)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C4)-烷基、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；R4是任选被相同或不同的取代基单取代或多取代的(C1-C8)-烷基，并且取代基选自羟基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任选取代的(C3-C8)-环烷基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二-((C1-C8)-烷基)-氨基羰基、其芳基也可被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基羰基、(C1-C8)-烷氧基羰基、Het-CO、R6-CO、四唑基和三氟甲基；R5是任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或是被任选取代的单环或双环的5-12元杂环，其中该杂环可以是芳香族的、部分或全部氢化的和含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧或硫的杂原子；R6是天然或非天然的氨基酸、亚氨基酸的残基、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的、并且该芳基也可被取代的氮杂氨基酸的基团，以及它们的酯和酰胺，其中的游离官能团可以用肽化学中的常规保护基进行保护；R10是羟基、(C1-C8)-烷氧基、其芳基可被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-((C1-C8)-烷基)-氨基；R11是R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO或R12a-S(O)2；R12a是(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基、其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基或R15；R12b是氨基、二-((C1-C10)-烷基)氨基或R12a-NH；R13是氢或(C1-C4)-烷基；R15是R16-(C1-C3)-烷基或R16；R16是7元-12元的饱和或部分饱的双环或三环基团，该基团还可以含有1或2个相同和不同的选自氮、氧、硫的杂原子，并且也可以被一个或多个相同或不同的选自(C1-C4)-烷基和氧代基的取代基取代；Het是一个5元-10元饱和的、通过环氮原子键合的单环或多环杂环，该杂环可以含有1和2个相同或不同的、选自氧、氮和硫的另外环杂原子并且其碳原子和另外环氮原子上可被任选取代，其中，位于其另外环氮原子上的取代基可以相同或不同并且选自氢、Rh、HCO、RhCO  和RhO-CO，而Rh是(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基；e和h彼此独立并且为0或1；这些优选化合物包括所有它们的立体异构体形式和以任意比例的混合物以及它们的生理可接受盐。
进一步优选的式I化合物是那些，其中的基团同时为：W是R1-A-C(R13)；Z是氧；A是一个直接的键或亚甲基；B是未取代的亚甲基或取代的亚甲基，其中的取代基选自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基、任选取代的(C6-C10)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任选取代的杂芳基，和其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基；E是R10CO；R是氢或(C1-C4)-烷基；R0是其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基或其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基；R1是任选取代的、选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基和吡啶基的基团；R2是氢或(C1-C4)-烷基；R3是未取代的苯基或萘基，或带有1、2或3个相同或不同的取代基取代的苯基或萘基，其中的取代基选自：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基羰基、氰基、苯基、苯氧基、苄基和苄氧基；或R3是吡啶基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-  链烯基、(C2-C4)-炔基、(C5-C6)-环烷基、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、CON(CH3)R15或CONHR15；R4是被相同或不同的取代基单取代或二取代的(C1-C8)-烷基，并且取代基选自羟基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任选取代的(C3-C8)-环烷基、羟基羰基、氨基羰基、其芳基也可被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、Het-CO、R6-CO、四唑基和三氟甲基；R5是任选取代的(C6-C10)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基，或是被任选取代的单环或双环的5元-10元杂环，其中该杂环可以是芳香族的、部分或全部氢化的和含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧或硫的杂原子；R10是羟基、(C1-C8)-烷氧基、其芳基可被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧基、任选取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基、(C6-C10)-芳基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-((C1-C8)-烷基)-氨基；R11是R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO或R12a-S(O)2；R12a是(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基、其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基或R15；R12b是氨基、二-((C1-C10)-烷基)氨基或R12a-NH；R13是氢或(C1-C4)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；R16是一个7元-12元饱和的双环或三环基团，该基团还可以含有1或2个相同和不同的选自氮、氧、硫的杂原子，并且也可以被一个或多个相同或不同的选自(C1-C4)-烷基和氧代基的取代基取代；Het是一个5元-7元饱和的、通过环氮原子键合的单环杂环，该杂环可  以含有1和2个相同或不同的选自氧、氮和硫的另外环杂原子、并且其碳原子和另外环氮原子上可被任选取代，其中，位于其另外环氮原子上的取代基可以相同或不同，并且选自氢、Rh、HCO、RhCO和RhO-CO，而Rh是(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基、任选取代的(C6-C10)-芳基或其芳基被任选取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基；e和h彼此独立，并且为0或1；这些优选化合物包括所有它们的立体异构体形式和以任意比例的混合物以及它们的生理可接受盐。
一方面，比较优选的式I化合物是其中的B为未取代的亚甲基或被(C1-C8)-烷基取代的亚甲基以及它们所有的立体异构体形式和以任意比例的混合物和它们的生理可耐受盐。特别优选的式I化合物是其B为被(C1-C8)-烷基取代的亚甲基以及所有它们的立体异构体形式和以任意比例的混合物和它们的生理可耐受盐。
另一方面，比较优选的式I化合物是其R1基团选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基和吡啶基的基团，并且该基团是未取代的或由1、2或3个相同或不同的取代基取代，其中的取代基选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、卤素、氨基、三氟甲基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、苯基、苯氧基、苄基和苄氧基，以及它们所有的立体异构体形式和任意比例的混合物和它们的生理可耐受盐。
更优选的式I化合物是这些，其R1基团选自苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡咯基、4-咪唑基和3-吡啶基和4-吡啶基，其中的苯基是未取代的或由1或2个相同或不同的取代基取代，其取代基选自C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、卤素、三氟甲基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、苯基、苯氧基、苄基和苄氧基，并且上述杂芳香基团是未取代的或由1或2个相同或不同的取代基取代，其取代基选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、卤素、氨基、三氟甲基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、苯基、苯氧基、苄基和苄氧基，以及它们所有的立体异构体形式和以任意比例的混合物和它们的生理可耐受盐。
极其优选的式I化合物是这些，其中R1是未取代的并选自苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡咯基、4-咪唑基和3-吡啶基和4-吡啶基的化合物，以及它们所有的立体异构体形式和任意比例的混合物和它们的生理可耐受盐。
最优选的式I化合物是这些，其R1为未取代并选自苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-咪唑基和4-吡啶基，以及它们所有的立体异构体形式和任意比例的混合物和它们的生理可耐受盐。
通常，式I化合物优选其手性中心为一致的构型，例如式I中的带有R2和R3基团并且被适当取代的手性碳原子，和/或咪唑啉环中的W中心。
制备式I化合物可通过，例如将式II化合物：与式III化合物进行片段缩合，其中，式II和III中，W、Z、B、E、R、R0、R2和R3以及e和h具有上述含义，或这些基团中的官能团是以它们的保护形式或前体存在，并且其中G是羟基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基或活化羧酸衍生物例如酰基氯或活泼酯。若将式I化合物制成，例如式I中R3是羧酸衍生物或含有此类衍生物，则式III化合物中的R3基团还可能在起始时是以被保护了的形式存在的羟基羰基或含有保护形式的此类基团，并且然后在式II和III化合物缩合以后的一步或多步中，合成得到最终所需的R3。
对于式II化合物与式III化合物的缩合反应，适宜采用肽化学中本身已是专业人员已知的偶联方法(参见：例如，Houben-Weyl，有机化学方法，15/1和15/2卷，Georg Thieme出版社，斯图加特，1974)。可能的缩合试剂是，例如，碳酰二咪唑、碳化二亚胺(例如二环己基碳化二亚胺或二异丙基碳化二亚胺)、O-((氰基(亚乙基羰基)-亚甲基)氨基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓四氟硼酸盐(TOTU)或丙基膦酸酐(PPA)。通常，在缩合反应中需要用可逆保护基来保护非反应性的氨基。这同样适用于不参与反应的羧基，在缩合中羧基优选以(C1-C6)-烷基酯存在，例如，叔丁酯或苄酯。若氨基仍以其前体形式例如硝基存在、并且仅在偶联例如氢化后才形成时，则氨基保护基是不必要的。偶联后，NO2(氨基酸中的胍基保护)、苄氧基羰基和苄酯的苄基可通过氢化脱除。叔丁基类型的保护基在酸性条件下脱除，而9-芴基甲氧基羰基通过仲胺脱除。式I化合物的制备还可以通过例如，按照常规方法，分步固相合成，其分子中的各结构组成可以不同次序引入。
W为R1-A-C(R13)和Z为氧的式II化合物的制备可通过，例如，首先将式IV化合物：
Figure C9811962900431
以Bucherer反应进行反应，得到式V化合物：其中以及式IV中，R1、R13和A具有上述含义(H.T.Bucherer，V.A.Lieb，实用化学杂志141(1934)，5)。随后可以制得式VI化合物：
Figure C9811962900442
其中，R1、R13、A、B和G具有上述含义，这首先是将式V化合物与例如烷基化试剂进行反应，以在分子中引入基团-B-G。式VI化合物与式R0-LG所示的第二试剂反应，制得相应的式II化合物，其中R0具有上述含义并且LG是亲核取代型离去基，例如卤素，优选氯或溴、(C1-C4)-烷氧基、任选取代的苯氧基，或杂环离去基例如咪唑基；上述反应可通过本领域专业人员已知的类似方法完成。根据具体的情况，在合成式I化合物的所有步骤中，适宜将可能导致副反应或希望的反应的官能基团通过保护基暂时封锁，这对于本领域专业人员是公知的。在制备外消旋形式和纯对映体形式的式V和VI化合物时，尤其可参考WO-A-96/33976的相应实施例，这也是本发明的部分公开内容。
若W是R1-A-CH＝C，该结构组成的引入可通过，例如在相应于W基团的位置中将醛与含有未取代亚甲基的二氧代-咪唑啉或硫代-氧代咪唑啉类似于已知方法进行缩合。
式III氨基化合物是按照或以类似已知标准的方法、从市售或以相同或类似文献方法制得的化合物来合成。
W为R1-A-C(R13)的式I化合物还可以按照下列方法制备：将按标准方法获得的α-氨基酸或N-取代的α-氨基酸或它们的酯例如甲酯、乙酯、叔丁酯或苄酯，例如式一种VII化合物：
Figure C9811962900451
其中R0、R1、R13和A具有上述含义，与异氰酸酯或硫代异氰酸酯如式VIII的化合物进行反应：
Figure C9811962900452
其中，B、E、R2、R3、e和h具有上述含义，并且U是异氰酸根合或硫代异氰酸根合基，可制得式IX的脲衍生物或硫脲衍生物：
Figure C9811962900453
其中各基团具有上述含义，并且该物质在加热下与酸通过酯官能基水解而被环化，从而制得式Ia化合物：
Figure C9811962900461
其中各基团具有上述定义。也可以在惰性溶剂中用碱处理式IX化合物，以使其成环为式Ia化合物，例如在非极性传递溶剂例如二甲基甲酰胺中用氢化钠处理。在成环中，官能团可依次以保护形式存在。
W为R1-A-C(R13)的式I化合物的制备还可以如下进行通过将式VII化合物与式X所示的异氰酸酯或硫代异氰酸酯进行反应：
Figure C9811962900462
其中B和U具有上述在式VIII定义中给出的含义，并且Q为烷氧基，例如(C1-C4)-烷氧基如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基、(C6-C14)-芳氧基如苯氧基、或(C1-C6)-芳基-(C1-C4)-烷氧基如苄氧基。在此情况中，制得式XI化合物：其中Z、A、B、Q、R0、R1和R13具有上述式IX和X中给出的含义，然后该化合物在酸或碱的作用下环化，例如式IX化合物的环化所述方式，得到式XII化合物其中W为R1-A-C(R13)并且Z、B、Q和R0具有上述式Ia和X中给出的含义。从式XII化合物起始、通过将基团CO-Q水解为COOH并随后与式III化合物进行偶联，可得到式Ia化合物，如按上述为式II和III化合物的偶联所述的方式。同时，在成环过程中，官能团可以以被保护形式或前体形式存在。
制备式Ia化合物的另一方法是，例如，将式XIII化合物：
Figure C9811962900472
其中W为R1-A-C(R13)并且其它基团具有上述含义，与光气、三光气或相应等效物进行反应(类似于S.Goldschmidt和M.Wick，李必希化学纪事575(1952)，217-231和C.Tropp，化学通讯61(1928)，1431-1439)。
对于式I化合物的制备，可进一步参见WO-A-95/14008、EP-A-796855(欧洲专利申请97103712.2)的全文及其相应的申请，和WO-A-96/33976。
式I化合物是有价值的药物活性化合物，该化合物适宜例如治疗和预防炎症疾病、变应性疾病或气喘。在本发明中，式I化合物和它们的生理可接受盐可作为治疗和预防用的药物对动物实施给药，优选哺乳动物，更优选人。它们的给药可以是其本身、或以其与另外物质的混合物或以经肠胃内或肠胃外给药方式给药的药物制剂形式来给药，并且除了常规药用无毒赋形剂和/或添加剂之外，应含有有效量的为活性组分的至少一种式I化合物和/或其生理可接受盐。
本发明因此还涉及将式I化合物和/或它们的生理可接受盐用作药物的、式I化合物和/或它们的生理可接受盐在制备治疗和预防上述或下列疾病例如治疗和预防炎症所用药物中的应用，以及式I化合物和/或它们的生理可接受盐在治疗和预防这些疾病中的应用。本发明进一步涉及除了常规药用无毒赋形剂和/或添加剂外，还含有有效量的至少一种式I化合物和/或其生理可接受盐的药物制剂。
药物可口服，例如以丸剂、片剂、膜包衣片剂、糖衣片剂、颗粒剂、硬-和软明胶胶囊、溶液、糖浆、乳液或悬浮液。然而，还可直肠给药，例如栓剂；肠胃外给药，例如注射或输注溶液、微囊剂或棒剂；或经皮给药，例如软膏剂、溶液或酊剂；或其它途径给药，例如喷鼻剂或气雾混合剂。
本发明的药物制剂可通过本身已知的方式、利用除了式I化合物和/或其生理可接受盐之外的药用惰性无机或有机赋形剂来制备。为制备丸剂、片剂、糖衣片剂和硬明胶胶囊，可能使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。用于软明胶胶囊和栓剂的赋形剂例如是脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然或硬化油等。适宜制备溶液例如注射溶液、乳液或糖浆的赋形剂例如是水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。适宜微囊、内植入物或棒剂的赋形剂例如是乙二醇酸和乳酸的共聚物。药物制剂通常含有约0.5-90％(重量)的式I化合物和/或它们的生理可接受盐。
除了活性化合物和赋形剂外，药物制剂还可以含有添加剂例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、湿润剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂或芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质，和溶剂或增溶剂或获得储存效果的物质，以及调节渗透压的盐，包衣剂或抗氧化剂。它们还可以包含两种或多种的式I化合物和/或它们的生理可接受盐。此外，它们除了含有至少一种式I化合物和/或生理可接受盐外，还可包含一种或多种其它治疗性和预防性活性物质，例如具有抗炎作用的物质。药物制剂通常含有0.2-500mg、优选1-100mg的活性式I化合物和/或其生理可接受盐。
式I化合物具有抑制细胞-细胞和细胞-基质相互作用过程的能力，VLA-4及其配体之间的相互反应对上述相互作用过程产生的一定影响。式I化合物的有效性可以在例如含VLA-4受体的细胞例如白细胞与该受体配体例如VCAM-1的结合试验中得到证实。达到此目的的试验适宜通过遗传技术进行。该类试验将在下文中详细描述。特别是，式I化合物能够抑制白细胞的粘着和迁移，例如，白细胞向内皮细胞上粘着(如上所述)的作用可受到VCAM-1/VLA-4粘着机制调控。除了抗炎剂外，式I化合物和它们的生理可接受盐一般适宜治疗和预防那些以VLA-4受体及其配体相互作用为基础的或受到该相互作用抑制行为影响的疾病，并且尤其是，它们适宜治疗和预防那些至少部分归因于白细胞粘着和/或白细胞迁移或其相关因素达到不适程度而诱发的疾病，或适宜防止、缓解或治愈那些应被降低的白细胞粘着和/或迁移。
式I化合物可以在多种不同因素的炎症综合症中用作抗炎。它们可用作例如治疗和预防类风湿性关节炎、肠炎疾病(溃疡性结肠炎)、全身性红斑狼疮；或用于治疗和预防中枢神经系统的炎症疾病，例如多发性硬化；用于治疗或预防气喘或变应反应，例如延迟型变应反应(IV型变应反应)。它们进一步适宜治疗或预防心血管疾病，动脉硬化、再狭窄；用于治疗或预防糖尿病、预防器官移植物的损伤、抑制肿瘤生长或多种恶性肿瘤的肿瘤转移的发生、治疗疟疾以及其它疾病，其中对整联蛋白VLA-4的阻断和/或对白细胞活性的影响可达到适宜程度从而进行预防、缓解或治愈。
当使用式I化合物时，所用剂量可在宽范围内变化并且在常规的每个具体病例中应和个体情况相适应。应根据例如所用的化合物、待治疗疾病的性质和严重程度、待治疗疾病的急性或慢性、是否要达到预防而定。通常，在口服给药情况中，约0.01-100mg/kg，优选0.1-10mg/kg，更优选0.3-2mg/kg(各基于每kg体重)的日剂量适宜于体重75kg的成人达到有效疗效。在静脉内给药的情况中，日剂量通常约是0.01-50mg/kg，优选0.01-10mg/kg体重。特别在相对大量给药情况下，日剂量可分成例如2、3或4个部分给药。如果适宜的话，根据具体情况，可以向上或向下偏离上述日剂量。
本发明还涉及式I化合物用于抑制白细胞粘着和/迁移或用于抑制VLA-4受体的、以及式I化合物制备相应药物的用途，即该药物是用于治疗或预防那些其白细胞粘着和/或迁移达到不利程度诱发的疾病或VLA-4依赖型粘着过程产生一定影响的疾病的药物，还涉及式I化合物和/或它们的生理可接受盐在治疗和预防这些疾病中的应用。
式I化合物和它们的盐可以进一步用于诊断目的，例如体外诊断，以及在以阻断或影响VLA-4对细胞-细胞或细胞-基质相互作用为目的的生物化学研究中作为辅剂。它们也可用作制备其它化合物的中间体，尤其是从式I化合物制得的其它药物活性化合物，例如通过修饰或引入基团或官能团。
实施例
化合物经质谱(MS)和/或核磁共振谱(NMR)鉴定。化合物的纯化是通过例如使用含有如乙酸或三氟乙酸的洗脱液的色谱法，然后冷冻干燥，某些情况中含有源自洗脱液的酸，这要根据冷冻干燥是如何实施的而定，因此制得所用酸的部分或完全盐形式，例如乙酸盐或三氟乙酸盐。
缩写具有下列含义：DMF                  N，N-二甲基甲酰胺THF                  四氢呋喃DCC                  N，N’-二环己基碳化二亚胺HOBt                 1-羟基苯并三唑TOTU                 O-(氰基(乙氧基羰基)亚甲基氨基)-1，1，3，3
                  -四甲基尿鎓(uroium)四氟硼酸盐制备例1((R，S)-2-((S)-4-苯基-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)2-(2-甲基丙基)乙酰基)-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸1a)(R，S)-2-溴-4-甲基戊酸叔-丁基酯(1.1)
将1.96ml浓硫酸和0.515ml的发烟硫酸(20％浓度)加至含2.5g(12.8mmol)(R，S)-2-溴-4-甲基戊酸的80ml氯仿和80ml乙酸叔丁酯溶液中，将混合物在室温下搅拌3小时。加入浓度为10％NaHCO3溶液以将pH调至4。分离水相并用二氯甲烷提取2次。合并的有机相用硫酸钠干燥。然后过滤并真空浓缩滤液，得到2.62g(82％)的1.1。1b)(R，S)-2-((S)-4-(4-溴苯基)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)-4-甲基戊酸叔-丁基酯(1.2)
将213mg(8.87mmol)的氢化钠在0℃和氩气下加至含2.08g(7.72mmol)(S)-4-(4-溴苯基)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉的20ml无水DMF中，混合物在室温下搅拌1小时，加入1.94(7.72mmol)的1.1，混合物在室温下继续搅拌5小时并且室温下静置过夜。真空除去溶剂，残余物中加入乙酸乙酯并且将该乙酸乙酯溶液用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，滤除干燥剂并在真空下浓缩滤液。残余物进行硅胶色谱并采用庚烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱。产物馏分浓缩后，得到2.45g(72％)的1.2。1c)(R，S)-2-((S)-4-(4-溴苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)-4-甲基戊酸叔-丁基酯(1.3)
126mg(5.24mmol)氢化钠在0℃和氩气下加至含1.92g(4.37mmol)1.2的10ml无水DMF中，混合物在室温下搅拌1小时，加入570μl(4.8mmol)的苄基溴，并将混合物在室温下搅拌1小时。在真空下除去溶剂，残余物在水和乙酸乙酯中分配，然后分离各相，水相用乙酸乙酯提取。合并的有机相用硫酸钠干燥，滤除干燥剂并在真空中浓缩滤液。得到2.17g(94％)1.3。1d)(R，S)-2-((S)-4-苯基-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)-4-甲基戊酸(1.4)
将含有1g(1.88mmol)1.3的100ml乙醇溶液以40mg的10％Pd/C氢化，然后滤除催化剂，滤液在真空下浓缩，残余物溶解在乙酸乙酯中，并用10％浓度的NaHCO3溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤和真空除去溶剂后，残余物用10ml的90％浓度的三氟乙酸处理。室温下15分钟后，真空下除去三氟乙酸，并且将残余物与甲苯一起浓缩2次。得到740mg(100％)的1.4。1e)((R，S)-2-((S)-4-苯基-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)2-(2-甲基丙基)乙酰基)-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸(1.5)
将166mg(0.507mmol)的TOTU和172μl(1.014mmol)的二异丙基乙基胺加入到含有200mg(0.507mmol)的1.4和210mg(0.507mmol)H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu盐酸化物的10ml干燥DMF溶液中。室温搅拌2小时后，将反应混合物在真空下浓缩，残余物中加入乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤有机相2次。硫酸钠干燥、过滤和浓缩滤液后，得到393mg粗产物，对其进行硅胶色谱并采用庚烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱。产物馏分浓缩后，将残余物溶解在5ml的90％浓度三氟乙酸中，室温15分钟后在真空下除去三氟乙酸，并将残余物溶解在20％浓度的乙酸中并冻干。得到219mg(67％)1.5。ES(+)-MS：643.3(M+H)+。制备例2(S)-3-((R，S)-2-((S)-4-苯基-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-2-苄氧基羰基氨基丙酸
Figure C9811962900531
该化合物是通过类似于准备1.4的方法、将(R，S)-2-((S)-4-苯基-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)-4-甲基戊酸(1.4)与(S)-3-氨基-2-苄氧基羰基氨基丙酸叔丁基酯反应而制得，将叔丁酯解离，并在真空下脱除三氟乙酸后，残余物进行硅胶色谱并使用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(9∶1∶0.1∶0.1)。ES(+)-MS：615.4(M+H)+。
(S)-3-氨基-2-苄氧基羰基氨基丙酸叔丁基酯制备如下。在高压釜中和20大气压氮气压下，将10g(42mmol)的(S)-3-氨基-2-苄氧基-羰基氨基丙酸在含100ml二噁烷、100ml异丁烯和8ml浓硫酸的混合物中振摇3天。吹除过量的异丁烯并向残余溶液中加入150ml的乙醚和150ml的饱和碳酸氢钠溶液。分离各相并用2×100ml/每次乙醚提取水相。合并的有机相用2×100ml水洗涤并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，得到浅黄色油状的(S)-3-氨基-2-苄氧基羰基氨基丙酸叔丁基酯。制备例3(R，S)-3-((R，S)-2-((S)-4-苯基-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-(3，4-亚甲基二氧基苯基)丙酸
Figure C9811962900541
该化合物的制备是通过将1.4与(R，S)-3-氨基-3-(3，4-亚甲基二氧基苯基)丙酸叔丁酯盐酸化物反应，并且随后按照制备例1将叔丁酯解离。ES(+)-MS：586.3(M+H)+。
(R，S)-3-氨基-3-(3，4-亚甲基二氧基苯基)丙酸叔丁酯如下制备，首先按照W.M.Radionow；E.S.Postovskaya，美国化学协会杂志1929，51，841(还参见Houben-Weyl，有机化学方法，XI/2卷，GeorgThieme出版社，斯图加特，1958，第497页)的方法制备相应的β氨基酸。然后将其转化为苄氧基羰基氨基衍生物，从该衍生物并按照下列方法制得其叔丁酯：将1.5mmol的草酰氯加入到含有1mmol 3-苄氧基羰基氨基羧酸的13ml无水二氯甲烷中。室温搅拌4小时，浓缩反应混合物并向残余物中加入6.5ml的叔丁醇。反应混合物在室温下搅拌1小时并真空浓缩。残余物中加入乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢钠溶液和水提取2次。有机相用硫酸钠干燥、过滤并真空除去溶剂。为了制备β-氨基酸叔丁酯盐酸化物，需将苄氧基羰基在10％Pd/C的甲醇/HCl中氢化脱除。制备例4(S)-3-((R，S)-2-((R，S)-4-苯基-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-异丙基乙酰氨基)-2-(1-金刚烷基甲氧基羰基氨基)丙酸
Figure C9811962900551
该化合物的制备是，将(R，S)-2-((R，S)-4-苯基-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-异丙基乙酸(按照制备例1的方法从(R，S)-4-甲基-4-苯基-2，5-二氧代-咪唑啉制得)与(S)-3-氨基-(1-金刚烷基甲氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯反应，然后按照制备例1将叔丁酯解离。粗产物通过制备HPLC在RP-18上纯化。ES(+)-MS：659.4(M+H)+。
(S)-3-氨基-(1-金刚烷基甲氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯的制备如下：
将8.9g(40.8mmol)的碳酸氢二叔丁基酯、然后是分批的1N NaOH在0℃下加到10g(34mmol)的(S)-3-氨基-2-苄氧基羰基氨基丙酸叔丁酯(参见制备例2)的600ml THF/水(2∶1)溶液中，使溶液的pH值介于9和10之间(1N NaOH消耗量：32ml)。室温搅拌3小时后，加入1L水，混合物用乙醚提取3次。有机相用硫酸钠干燥、过滤并真空除去溶剂后，残余物进行硅胶色谱并采用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱。得到13.19g(98％)(S)-2-苄氧基羰基氨基-3-叔-丁氧基羰基氨基丙酸叔丁酯。
将13.1g(S)-2-苄氧基羰基氨基-3-叔-丁氧基羰基氨基丙酸叔丁酯用于甲醇/HCl中的10％Pd/C氢化。1.5小时后，过滤混合物并真空浓缩滤液。得到9.77g(99％)(S)-2-氨基-3-叔-丁氧基羰基氨基丙酸叔丁酯盐酸化物的无色固体。
将10.9g(65.4mmol)1-羟甲基金刚烷和10.6g(65.4mmol)羰基二咪唑的60mlTHF溶液在50℃下搅拌1.5小时。加入于25ml THF中的9.7g(32.7mmol)(S)-2-氨基-3-叔-丁氧羰基氨基-丙酸叔丁酯盐酸化物和5.6ml(32.7mmol)二异丙基-乙基胺，60℃下搅拌4小时并在室温静置过夜。真空除去溶剂并将残余物硅胶色谱并利用庚烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脱。得到8.7g(59％)(S)-2-(1-金刚烷基甲氧基羰基氨基)-3-叔丁氧基-羰基氨基丙酸叔丁酯。
将8.7g(19.22mmol)的(S)-2-(1-金刚烷基(adamantyl)甲氧基羰基氨基)-3-叔丁氧基-羰基氨基丙酸叔丁酯的180ml三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)溶液在1分钟后加入到1.5L冰浴的氢氧化钠溶液中，混合物用二氯甲烷提取3次，并将二氯甲烷相用硫酸钠干燥。过滤并真空除去溶剂后，得到6.35g(64％)无色固体的(S)-3-氨基-(1-金刚烷基甲氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯。制备例5((R，S)-4-(4-吡啶基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)-乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸5a)(R，S)-4-(4-吡啶基)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉(5.1)
将36.34g(300mmol)4-乙酰基吡啶和259.2g(2.694mmol)碳酸铵悬浮在400ml 50％浓度的乙醇中。向其中加入25.5g(392mmol)氰化钾。混合物在50-60℃下搅拌5小时，冷却至室温，用6N氢氧化钠将pH调至6.3并将混合物在室温下静置过夜。再将pH调至6.3并真空除去溶剂。残余物用二氯甲烷悬浮数次，每次将不溶部分滤除并将合并的滤液真空浓缩。残余物进行硅胶色谱并采用二氯甲烷/甲醇洗脱。产物馏分浓缩后得到37.53g(65％)的5.1。5b)((R，S)-4-(4-吡啶基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)-乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸(5.2)
将43.6mgTOTU和68μl二异丙基乙基胺加至含有50mg(0.133mmol)((R，S)-4-(4-吡啶基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酸盐酸化物(该化合物的制备是将((R，S)-4-(4-吡啶基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酸叔丁酯和90％浓度的三氟乙酸进行脱除反应，然后转化为盐酸化物，((R，S)-4-(4-吡啶基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酸酯是按照类似于制备例1的方法、将5.1依次用溴乙酸叔丁酯和苄基溴进行烷基化而得到)和55mg(0.133mmol)的H-Asp(OtBu)-Phg-(OtBu)×HCl的10ml无水DMF溶液中，室温下3天后，真空除去溶剂，残余物中加入乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠溶液、水和KHSO4/K2SO4洗涤，用硫酸钠干燥。过滤后，真空除去溶剂并将残余物与10ml 90％的三氟乙酸混合。室温下1小时后，真空除去三氟乙酸，将残余物在乙醚和水中分配，将水相冻干，残余物用硅胶色谱纯化2次。得到19.5g(25％)的5.2。ES(+)-MS：588.3(M+H)+。制备例6((R，S)-2-((R，S)-4-(4-吡啶基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰基)-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸6a)(R，S)-2-((R，S)-4-(4-吡啶基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酸叔丁酯(6.1)
冰浴下将1.03g(23.58mmol)氢化钠加至含4.1g(21.44mmol)(R，S)-4-(4-吡啶基)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉(参见制备例5)的30ml无水DMF溶液中。化合物在室温下搅拌15分钟并将4.23g(21.44mmol)(R，S)-2-溴-4-甲基戊酸叔丁酯。搅拌2小时后，室温下静置过夜。真空除去溶剂并将残余物进行硅胶色谱并使用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱。得到1.2g(15％)(R，S)-2-((R，S)-4-(4-吡啶基)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酸叔丁酯，该化合物按类似于制备例1的方法通过与苄基溴的反应转化为6.1。6b)(R，S)-2-((R，S)-4-(4-吡啶基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酸盐酸化物(6.2)
将1.4g(3.1mmol)6.1在30ml 90％浓度的三氟乙酸中室温搅拌1小时。真空除去三氟乙酸并将残余物在乙醚和水中进行分配。分离各相，浓缩有机相并将残余物进行硅胶色谱，并使用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(9.5∶0.5∶0.05∶0.5)洗脱。得到650mg(47％)的6.2。6c)((R，S)-2-((R，S)-4-(4-吡啶基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰基)-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸
按照类似于制备例5的方法，通过将6.2与H-Asp(OtBu)-Phg-(OtBu)×HCl反应，并随后解离叔丁酯可制得该化合物。ES(+)-MS：644.3(M+H)+。制备例7(R，S)-4-苯基-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸
Figure C9811962900591
该化合物的制备是，按照类似于制备例1的方法、将((R，S)-4-(4-苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酸(按照类似于制备例1的方法，通过将(R，S)-4-苯基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉依次与氯乙酸甲酯和苄基溴进行烷基化、并且随后解离甲酯制得)与H-Asp(OtBu)-Phg-(OtBu)×HCl反应，并随后解离去叔丁基。ES(+)-MS：587.1(M+H)+。制备例8((S)-4-(4-羟甲基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸8a)((S)-4-(4-氰基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酸苄酯(8.1)
在冷却下，将7.73g(160.8mmol)氢化钠加入到含20g(73.1mmol)((S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酸的120ml无水DMF溶液中。在室温下搅拌30分钟后，加入19ml(160.8mmol)苄基溴。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后静置过夜，真空除去溶剂并将残余物进行硅胶色谱，并使用庚烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱。得到11.43g(35％)的8.1。8b)((S)-4-(4-甲酰基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酸苄酯(8.2)
将24.3g次磷酸钠×H2O和4.02g阮内镍在0℃下加至含6.08g(13.42mmol)8.1的200ml吡啶/乙酸/水(2∶1∶1)溶液中，并将混合物在60℃下搅拌8小时。冷却至室温并过滤后，将反应混合物真空浓缩，残余物中加入乙酸乙酯并将乙酸乙酯相用水2次、10％浓度的柠檬酸溶液2次、饱和碳酸氢钠溶液2次和饱和氯化钠溶液提取。有机相用硫酸镁干燥、过滤、真空蒸除溶剂。得到4.82g(79％)的8.2。8c)((S)-4-(4-羟甲基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酸(8.3)
向含500mg(1.1mmol)8.2的50ml乙醇中加入水、然后在0℃下加入22mg(0.6mmol)硼氢化钠。在0℃下搅拌40分钟后，真空下浓缩反应混合物，将残余物在30ml 6N盐酸/THF(1∶1)中和50℃下加热12小时，然后将混合物室温下静置过夜。混合物用二氯甲烷提取并以硫酸钠干燥。过滤后，真空除去溶剂并将残余物用水处理并冷冻干燥。得到440mg的粗8.3，该混合物不需要进一步纯化即可在下一步合成中使用。8d)((S)-4-(4-羟甲基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸
将200mg(0.54mmol)的粗8.3、225mg(0.54mmol)H-Asp(OtBu)-Phg-(OtBu)×HCl和178mg(0.54mmol)TOTU的溶液用185μl(1.08mmol)二异丙基乙胺处理。室温下1小时后，真空除去溶剂，残余物溶解在乙酸乙酯中并将乙酸乙酯相用2×KHSO4/K2SO4、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液提取。各相分离后，有机相以硫酸钠干燥。过滤，真空除去溶剂，将残余物进行硅胶色谱并使用甲基叔丁基醚/庚烷(8∶2)洗脱。将产物馏分浓缩后，残余物溶解在5ml的90％浓度三氟乙酸中。室温1小时后，真空下除去三氟乙酸并将残余物通过制备HPLC、经RP-18中纯化。冷冻干燥后得到44mg(13％)的8.4。ES(+)-MS：617.2(M+H)+。制备例9(S)-3-(((S)-4-(4-羟甲基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酰基氨基)-2-(1-金刚烷基甲氧基羰基氨基)丙酸
制备的完成采用了类似于制备例8的方式，将8.3与(S)-2-(1-金刚烷基甲氧基羰基氨基)-3-氨基丙酸叔丁酯(参见制备例4)而非H-Asp(OtBu)-Phg-(OtBu)×HCl进行偶联。用90％浓度的三氟乙酸脱除叔丁酯基后，将粗产物在水和二氯甲烷中分配。分离出有机相、用硫酸钠干燥并在过滤后真空除去溶剂。残余物通过制备HPLC在RP-18上纯化。ES(+)-MS：647.3(M+H)+。制备例10((R，S)-4-(4-羟基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)-乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸10a)1-(4-(四氢吡喃-2-氧基)苯基)乙烷酮(10.1)
将13.62g(100mmol)的4-羟基苯乙酮和10.04ml(110mmol)3，4-二氢-2H-吡喃悬浮在100ml的无水二氯甲烷中、在搅拌下加入190mg(1mmol)的对甲苯磺酸，并将反应混合物在0℃下搅拌3小时。再加入10.04ml(110mmol)3，4-二氢-2H-吡喃，并将混合物在室温下进一步搅拌3小时。将该批倾入150ml水中，分离各相并用饱和氢氧化钠溶液、饱和氯化钠溶液和水提取有机相。有机相用硫酸钠干燥、浓缩并用硅胶(70-200μm)色谱纯化，并使用二氯甲烷作为洗脱液。得到13.65g(62％)的10.1。10b)(R，S)-4-甲基-4-(4-(四氢吡喃-2-氧基)苯基)-2，5-二氧代-咪唑啉(10.2)
将11.01g(50mmol)10.1和42.3g(440mmol)碳酸铵悬浮在200ml 50％浓度的乙醇中。在其中加入4.23g(65mmol)氰化钾。混合物在50-60℃下搅拌5小时。经短时间后形成了澄清的溶液。混合物静置在室温下过夜，然后继续在60℃下搅拌6小时。用6N HCl调至pH为6.3，并将混合物在冰浴中搅拌2小时。抽滤除去沉淀，用水洗涤并以五氧化二磷在干燥器中干燥。得到9.5g(65％)10.2。10c)((R，S)-4-甲基-4-(4-(四氢吡喃-2-氧基)-苯基)-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酸甲酯(10.3)
将230g(10mmol)钠在氩气下溶解在25ml无水甲醇中。加入2.9g(10mmol)的10.2。搅拌下将混合物加热回流2小时。然后加入1.66g(10mmol)的碘化钾并将含0.975ml(10mmol)氯乙酸甲酯的1.1ml无水甲醇溶液在15分钟内滴加入内。将混合物加热回流4小时，然后室温静置过夜。在将0.195ml(2mmol)氯乙酸甲酯的0.22ml无水甲醇加入，并将该混合物在回流下搅拌4小时。抽滤沉淀并浓缩滤液。残余物溶解在二氯甲烷中，滤除不溶物并将滤液进行硅胶色谱，并采用二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶1)洗涤。得到2.56g(71％)10.3。10d)((R，S)-3-苄基-4-甲基-4-(4-(四氢吡喃-2-氧基)-苯基)-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酸甲酯(10.4)
将2.53g(7mmol)10.3在氩气下溶解在8.5ml无水DMF中。在15℃下加入370mg(7.7mmol)氢化钠(50％浓度于油中)。混合物在15℃下搅拌15分钟，然后并滴加0.91ml(7.7mmol)的苄基溴。混合物在室温下搅拌7.5小时并将其室温下静置过夜。将澄清溶液在真空下浓缩，并将残余物在乙酸乙酯和水中分配。分离出有机相并再用乙酸乙酯洗涤水相。合并有机相、以水洗涤、用硫酸钠干燥并浓缩。残余物进行硅胶色谱并采用二氯甲烷/乙酸乙酯(9.5∶0.5)洗涤。得到1.59g(50％)的10.4。10e)((R，S)-4-(4-羟基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酸(10.5)
将1.53g(3.5mmol)10.4与30ml浓盐酸在回流下加热3小时。真空浓缩溶液后，将残余物用水研制，冷却过夜并抽滤。在干燥器中以五氧化二磷干燥。得到1.22g(98％)10.5。10f)((R，S)-4-(4-羟基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸二叔丁酯(10.6)
将354mg(1mmol)的10.5、415mg(1mmol)H-Asp(OtBu)-Phg-(OtBu)×HCl和135mg(1mmol)HOBt溶解在10ml的DMF中。在0℃下加入0.13ml(1mmol)的N-乙基吗啉和220mg(1mmol)DCC。混合物在0℃下搅拌1小时。并在室温下搅拌3小时并将其在室温中静置过夜。抽滤固体并真空下浓缩滤液。残余物溶解在乙酸乙酯中并用碳酸氢钠溶液、K2SO4/KHSO4溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。以硫酸钠干燥后，滤除干燥剂并将滤液真空浓缩。油状残余物用乙醚研制并将有机相浓缩。得到730mg(100％)10.6。10g)((R，S)-4-(4-羟基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸(10.7)
将370mg(0.52mmol)的10.6溶解在4ml的90％浓度三氟乙酸中并室温静置1小时。然后将混合物浓缩。残余物用乙醚研制并抽滤。得到202mg(64％)的10.7。
制备例12-126中的天冬氨酰基苯基甘氨酸衍生物都按照制备例11中描述的方法通过固相合成来制备。制备例11
通过固相合成制备天冬氨酰基苯基甘氨酸衍生物的一般方法。常规步骤
在聚合物载体上的合成是按照流程图1所示的合成程序进行。流程图1中的基团R50至R55具有位于式I分子内相应位置的基团的含义，或它们含有被保护形式的或前体形式的官能团。R50相应于基团R。R51相应的为R4和R15，其中这些基团中的官能团可以保护形式或前体形式存在(基团-NHR51因此可例如是形式上脱除氨基上氢原子而获得的氨基基团)。R52与所其连接CH一起共同构成相应的B基团(R52因此相当于位于B所示亚甲基上的取代基)。R53相当于R13。R54相当于R1-A，其中存在的官能团可以保护形式或前体形式存在。R55相当于R0。
相对较大规模的中间体合成是在特定的反应容器中进行，而该反应容器底部嵌有玻璃料。式I化合物的合成是在注射器或反应部件中完成(Act 496，MultiSyn Tech)。树脂上的合成通过珠上(on-bead)分析(用ATR(衰减全反射)单元的FT-IR(傅里叶红外)和MAS-NMR)以及从树脂上脱除分析样品(HPLC、MS、NMR)的方法进行监测。天冬氨酸结构单元FmocAsp(OH)O烯丙基的制备
将FmocAsp(OtBu)O烯丙基(40g，88.7mmol)用25ml的三氟乙酸处理，并将混合物在室温下搅拌30分钟。在旋转蒸发器中除去溶剂。残余物在真空下干燥。得到黄色油状的FmocAsp(OH)O烯丙基(33.9g，97％)。ES(+)-MS：395.2(M+H)+。与聚合物载体接合(流程图1中的步骤A)
将40gWang聚苯乙烯树脂(1.1mmol/g；Bachem)在室温下用20mlDMF预溶胀5分钟。加入含26.0(1.5当量)FmocAsp (OH)O烯丙基和34.3g(1.5当量)1-苯并三唑氧基三吡咯烷鏻六氟磷酸盐(PyBOP)和9.3ml(1.5当量)二异丙基乙基胺的120ml DMF溶液后，混合物在40℃下振摇10小时。反应完全后，抽滤该溶液并用DMF(5×20ml)洗涤树脂。在加入乙酸酐(10ml)和二异丙基乙基胺(9.3ml，1.5当量)的40mlDMF溶液后，混合物再于室温下振摇30分钟。抽滤该溶液并依次用40ml/次的DMF、甲醇和二氯甲烷洗涤树脂3次。然后将树脂在真空下干燥。按照Fmoc方法测定的装载量为0.6mmol/g。从聚合物载体上脱除烯丙基(步骤B)
在氩气下将树脂在室温和DMF中预溶胀5分钟。当加入四(三苯基膦)钯和N-甲基吡咯烷(10当量)后，在氩气中将混合物在40℃下振摇6小时。反应完全后，抽滤该溶液并依次用DMF、甲醇和二氯甲烷洗涤树脂3次，然后干燥。氨基化合物在聚合物树脂上偶联(步骤C)
具有游离羧基官能团的载样树脂在室温下预溶胀5分钟。当加入含HOBt(1.2当量)、TOTU(1.2当量)和二异丙基乙基胺(1.2当量)的DMF溶液后，混合物在室温下振摇30分钟。将氨基化合物(1.2当量)加入并溶解在DMF中。悬浮液在室温下振摇直至反应完全(HPLC检测)。反应完全后，抽滤该溶液并将树脂依次用DMF、甲醇和二氯甲烷洗涤3次，然后干燥。脱除Fmoc保护基(步骤D)
为脱去Fmoc保护基，将树脂在室温下于DMF中预溶胀5分钟。加入DMF/哌啶(1；1)溶液后，将其在室温下振摇20分钟。抽滤该溶液并重复该过程。通过HPLC/MS检测法，直至分析样品的脱除显示已达到完全。反应完全后，树脂用二氯甲烷洗涤3次并直接用于下步偶联反应。与α-卤代羧酸进行偶联(步骤E)a)与DIC偶联
从α-卤代羧酸(5当量)出发、通过与二异丙基碳化二亚胺(2.4当量)在二氯甲烷中反应30分钟而制得对称酸酐。此后，加入2当量的二异丙基乙基胺。将混合物加至树脂中并在室温下振摇12小时。反应完全后，抽滤该溶液并将树脂依次用DMF、甲苯和二氯甲烷洗涤3次，然后立刻用于下步反应。b)与酰基卤的偶联
树脂在室温下用二氯甲烷预溶胀5分钟。将α-卤代羧酰卤(1.5当量)加入并溶解在二氯甲烷中。加入催化量的4-二甲基氨基吡啶和二异丙基乙基胺(1当量)后，化合物在室温下振摇8小时。反应完全后，抽滤该溶液并将树脂依次用DMF、甲苯和二氯甲烷洗涤3次，然后立刻用于下步反应。α-卤代乙酰基化合物与乙内酰脲的偶联(步骤F)
将4，4-二取代的乙内酰脲(2当量)在室温下用二氮杂双环十一碳烯(DBU)在DMF中活化。经15分钟后将活化的溶液加至已在DMF中预溶胀5分钟的树脂中。混合物在室温下振摇8小时。反应完全后将该溶液抽滤并将树脂依次用DMF、甲醇、甲苯和二氯甲烷洗涤3次并干燥。在聚合物载体上的乙内酰脲的N-烷基化反应(步骤G)a)用碳酸铯烷基化
将树脂在室温下和DMF中预溶胀5分钟。加入碳酸铯(3当量)后将其在室温下振摇30分钟。加入烷基化试剂(溴化物或碘化物)后将其在50℃下振摇6小时，抽滤该溶液并依次用DMF、甲醇/水/DMF(1.5∶1.5∶7)、DMF、甲苯和二氯甲烷洗涤3次并干燥。b)用磷杂氮烯(phosphazene)的烷基化
将树脂在室温下和DMF中预溶胀5分钟。加入N”’-叔丁基-N，N，N’，N’，N”，N”-六甲基亚氨代磷酸三酰胺(磷杂氮烯碱P1-t-Bu)(3当量)后，将其室温下振摇30分钟。然后加入烷基化(溴化物或碘化物)试剂并在室温下振摇4小时。反应完全后，将溶液抽滤并将树脂依次用DMF、甲苯和二氯甲烷洗涤3次并干燥。脱离树脂(步骤H)
为将化合物从树脂上脱下，将三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)的混合物加至树脂中。振摇悬浮液1小时。滤除树脂。残余溶液在真空下浓缩。残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷和乙酸乙酯)。
制备例12-126中的具有式Ib所示结构的化合物是按照制备例11中的常规步骤制备。各化合物中的基团含义如表1和表2所示。在表1和2中，缩写的含义如下：Bn       ＝苄基           3-BrBn    ＝3-溴苄基4-BrBn   ＝4-溴苄基       4-ClBn    ＝4-氯苄基4-Bip    ＝4-联苯基甲基   2-Py      ＝2-吡啶基甲基3-Py     ＝3-吡啶基甲基   4-Py      ＝4-吡啶基甲基H        ＝氢             Me        ＝甲基Et     ＝乙基      nPr    ＝正丙基iPr    ＝异丙基    nBu    ＝正丁基iBu    ＝异丁基    nPe    ＝正戊基nHe    ＝正己基    All    ＝烯丙基Ph     ＝苯基下列缩写代表那些式Ib中的-NH-R51基团。这些是氨基酸的或它们的形式上脱去氨基酸氨基氢原子的衍生物的基团。Val＝L-缬氨酰基  
Figure C9811962900711
Ala＝L-丙氨酰基  Ile＝L-异亮氨酰基  Phg＝L-苯基甘氨酰基  PhgMor＝L-苯基甘氨酰吗啉         
Figure C9811962900715
PhgPip＝L-苯基甘氨酰哌啶         
Figure C9811962900716
PheMor＝L-苯基丙氨酰吗啉          PhePip＝L-苯基丙氨酰哌啶   
Figure C9811962900721
表1化合物    R50   -NH-R51   R52   R53   R54  R55    ES(+)-MS12        Me     Val        Bn     Me     Ph    Bn      65913        Me     Val        iPr    Me     Ph    4-Bip   68614        Me     Val        H      Me     Ph    Bn      56815        H      Phg        H      Me     Ph    2-Py    58916        H      Phg        H      Me     Ph    3-Py    58917        H      Phg        H      Me     Ph    4-Py    58918        H      Phg        Et     Me     Ph    Bn      61719        H      Phg        H      Ph     Ph    Bn      65120        H      Phg        nBu    Me     Ph    Bn      64421        H      Phg        iBu    Me     Ph    Bn      64422        H      Phg        nBu    Me     Ph    2-Py    64523        H      Phg        nBu    Me     Ph    3-Py    64524        H      Phg        nBu    Me     Ph    4-Py    64525        H      Phg        iBu    Me     Ph    2-Py    64526        H      Phg        iBu    Me     Ph    3-Py    64527        H      Phg        iBu    Me     Ph    4-Py    64528        H      Ile        H      Me     Ph    4-BrBn  64729        H      Ile        Bn     Me     Ph    Bn      65930        H      Ile        iPr    Me     Ph    Bn      61031    H    Ile    iPr    Me    Ph    4-Bip    68632    H    Ile    H      Me    Ph    Bn       56833    H    Ile    nPe    Me    Ph    Bn       63934    H    Ile    nPe    Me    Ph    4-Bip    71535    H    Ala    Bn     Me    Ph    Bn       61636    H    Ala    iPr    Me    Ph    Bn       56837    H    Ala    iPr    Me    Ph    4-Bip    64438    H    Ala    H      Me    Ph    Bn       52539    H    Ala    nPe    Me    Ph    Bn       59640    H    Ala    nPe    Me    Ph    4-Bip    67241    H    Phg    Bn     Me    Ph    Bn       67942    H    Phg    iPr    Me    Ph    Bn       63043    H    Phg    iPr    Me    Ph    4-Bip    70744    H    Phg    H      Me    Ph    Bn       58845    H    Phg    nPe    Me    Ph    Bn       65846    H    Phg    nPe    Me    Ph    4-Bip    73547    H    Phg    Et     Me    Ph    2-Py     61848    H    Phg    Et     Me    Ph    3-Py     61849    H    Phg    Et     Me    Ph    4-Py     61850    H    Phg    H      Ph    Ph    2-Py     65151    H    Phg    H      Ph    Ph    3-Py     65152    H    Phg    H      Ph    Ph    4-Py     65153    Me   Val    nPe    Me    Ph    Bn       63854    Me   Val    nPe    Me    Ph    4-Bip    71555    H    Val    H      Me    Ph    Bn       55456    H    Val    Bn     Me    Ph    Bn       64457    H    Val    iPr    Me    Ph    4-Bip    67258    H    Val    iPr    Me    Ph    Bn       59659    H    Val    nPe    Me    Ph    Bn       62460    H    Val    nPe    Me    Ph    4-Bip    70161    H    PheMor        H       Me    Ph    Bn       67162    H    PheMor        Bn      Me    Ph    Bn       76263    H    PheMor        iPr     Me    Ph    4-Bip    79064    H    PheMor        iPr     Me    Ph    Bn       71465    H    PheMor        nPe     Me    Ph    Bn       74266    H    PheMor        nPe     Me    Ph    4-Bip    81867    H    PhePip        H       Me    Ph    Bn       67068    H    PhePip        Bn      Me    Ph    Bn       76069    H    PhePip        iPr     Me    Ph    4-Bip    78870    H    PhePip        nBu     Me    Ph    Bn       71271    H    PhePip        nPe     Me    Ph    Bn       72672    H    PhePip        nBu     Me    Ph    4-Bip    80273    H    PhgMor        H       Me    Ph    Bn       65874    H    PhgMor        Bn      Me    Ph    Bn       74875    H    PhgMor        iPr     Me    Ph    Bn       70076    H    PhgMor        rnPe    Me    Ph    Bn       72877    H    PhgMor        nPe     Me    Ph    4-Bip    80478    H    PhgPip        H       Me    Ph    Bn       65679    H    PhgPip        Bn      Me    Ph    Bn       74680    H    PhgPip        iPr     Me    Ph    4-Bip    77481    H    PhgPip        iPr     Me    Ph    Bn       69882    H    PhgPip        nPe     Me    Ph    Bn       72683    H    PhgPip        nPe     Me    Ph    4-Bip    80284    H    Phg           4-ClBn  Me    Ph    Bn       71385    H    Phg           All     Me    Ph    Bn       62986    H    Phg           H       Me    Ph    4-BrBn   66787    H    Phg           H       Me    Ph    3-BrBn   66788    H    Ph(CH2)3NH-nBu     Me    Ph    Bn       62889    H    Phg           nBu     Me    Ph    nPr      59590    H    Phg           nBu     Me    Ph    iBu      61091    H    Phg              nBu    Me    Ph    nHe    63892    H    Phg              nPr    Me    Ph    Bn     63093    H    Phg              nHe    Me    Ph    Bn     67294    H    Phg              H      Me    Ph    nPr    53995    H    PheMor           H      Me    Ph    nPr    62296    H    PheMor           iBu    Me    Ph    Bn     72797    H    Phg              H      Me    Ph    Et     52598    H    Phg              H      Me    Ph    iBu    55399    H    Phg              H      Me    Ph    iPr    539100   H    Phg              nBu    Me    Ph    Bn     644101   H    CH3(CH2)7NH- nBu    Me    Ph    Bn     621102   H    Phg              Et     Me    Ph    iPr    567103   H    Phg              nPr    Me    Ph    Bn     630104   H    Phg              nPr    Me    Ph    iBu    595105   H    Phg              nPr    Me    Ph    iPr    581表2
表2中所有化合物中，式Ib中的基团R50是氢，基团-NH-P51是Phg(＝L-苯基甘氨酰基)并且基团R52为正丁基。例       R53     R54             R55     ES(+)-
                                        MS106      Me       2-氟苯基         Bn       661107      Me       3-氟苯基         Bn       661108      Me       4-氟苯基         Bn109      Me       4-氟苄基         Bn110      Me       3-三氟甲基苯基   Bn111      Me       3-氯苯基         Bn112     Bn      Bn                      Bn113     Me      4-甲氧基苄基            Bn114     Me      环己基                  Bn115     Me      Bn                      Bn116     Me      2-噻吩基                Bn117     Me      3-三氟甲基苄基          Bn118     环丙基  Ph                      Bn119     环丙基  Ph                      Bn120     Me      3，4，5-三甲氧基苯基    Bn121     Me      4-氟苯基                H122     Bn      Bn                      H123     Me      4-甲氧基苄基            H124     Me      3-三氟甲基苄基          H125     环丙基  Ph                      H126     Me      3，4，5-三甲氧基苄基    H制备例127(2-((R，S)-4-苯基-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)2，2-二甲基乙酰基)-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸
Figure C9811962900761
该化合物按照类似于制备例1的常规方法、通过固相合成制备。ES(+)-MS：616
制备例129-168中的2，3-二氨基丙酸衍生物是按照制备例128中给出的常规方法、通过固相合成来制得。制备例128
固相合成法制备二氨基丙酸衍生物的常规方法通法
按照流程图2中的合成程序完成在聚合物载体上的合成。上述制备天冬氨酰苯基甘氨酸衍生物的常规说明适用于本例。α-Fmoc-β-Alloc-2，3-二氨基丙酸在聚合物载体上的偶联(流程图2的步骤J)
将含0.243g(1.8mmol)HOBt、0.590(1.8mmol)TOTU和0.25ml(1.8mmol)二异丙基乙基胺和0.738g(1.8mmol)(S)-α-Fmoc-β-Alloc-2，3-二氨基丙酸的5ml DMF溶液加至1g的Wang-聚苯乙烯树脂中，并将混合物在室温下振摇12小时。滤出树脂并用10ml/次DMF 3次、10ml甲苯1次、10ml甲醇1次和10ml二氯甲烷3次洗涤。按照Fmoc方法测定载样量为0.9mmol/g。脱除聚合物载体上的烯丙基氧羰基(步骤K)
在氩气下将树脂在室温下预溶胀5分钟。加入四(三苯基膦)钯和N-甲基吡咯烷(10当量)后，在氩气中将混合物在40℃下振摇6小时。反应完全后，抽滤该溶液并依次用DMF、甲醇和二氯甲烷洗涤树脂3次，然后干燥。
流程图2
Figure C9811962900781
α-Fmoc-2，3-二氨基丙酸与乙内酰脲羧酸的偶联(步骤L)
将含36mg(0.27mmol)HOBt、88mg(0.27mmol)TOTU、37μl(0.27mmol)二异丙基乙基胺和0.27mmol(R，S)-3-苄基-4-苯基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基乙酸的5ml DMF溶液加至100mg的树脂中，该树脂已载有α-Fmoc-2，3-二氨基丙酸(0.9mmol/g)，将该混合物在室温下振摇12小时。过滤树脂并用10ml/次DMF 3次、10ml甲苯1次、10ml甲醇1次和10ml二氯甲烷3次洗涤。脱除Fmoc保护基(步骤M)
为脱去Fmoc保护基，将树脂在室温下于DMF中预溶胀5分钟。加入DMF/哌啶(1∶1)溶液后，将其在室温下振摇20分钟。抽滤该溶液并重复该过程。通过HPLC/MS检测，直至分析样品的脱除显示已达到完全。反应完全后，树脂用二氯甲烷洗涤3次，并直接用于下步偶联反应。2，3-二氨基丙酸中的α-氨基基团的酰化(步骤N)a)羰酰胺的制备(用羧酸酰化)
将含36mg(0.27mmol)HOBt、88mg(0.27mmol)TOTU、37μl(0.27mmol)二异丙基乙基胺和0.27mmol相应的式R60-COOH所示羧酸的5ml DMF溶液加至100mg的树脂中，该树脂已载有2，3-二氨基丙酸结构单元，将该混合物在水相振摇12小时。过滤树脂并用10ml/次DMF 3次、10ml甲苯1次、10ml甲醇1次和10ml二氯甲烷3次洗涤。b)脲的制备(用异氰酸酯的酰化)
将0.27mmol的相应式R60-N＝C＝O的异氰酸酯和催化量(1mg)的4-二甲基氨基哌啶的5ml DMF溶液加至100mg树树脂中，该树脂以载有2，3-二氨基丙酸结构单元，将该混合物在水相振摇8小时。过滤树脂并用10ml/次DMF 3次、10ml甲苯1次、10ml甲醇1次和10ml二氯甲烷3次洗涤。c)氨基甲酸酯的制备(用碳酸衍生物的酰化)
将相应的式R60-OH的醇(0.27mmol)与分别等当量的二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸盐和二异丙基乙基胺在40℃下振摇5小时。将该溶液加至100mg树脂中，该树脂已载有2，3-二氨基丙酸结构单元，将混合物在水相振摇8小时。过滤树脂并用10ml/次DMF 3次、10ml甲苯1次、10ml甲醇1次和10ml二氯甲烷3次洗涤。脱离树脂(步骤P)
为将化合物从树脂上脱下，将三氟乙酸和二氯甲烷(1∶1)的混合物加至树脂中。将悬浮液振摇1小时。滤除树脂。残余溶液在真空下浓缩。残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷和乙酸乙酯)。
为制备4，4-二取代乙内酰脲羧酸，按照下列合成方法制备步骤L中所得的3-苄基-4-苯基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基-乙酸。
将288mg氰化钾的3.8ml水通过吸移管加至含3.0mmol乙酰基苯酮和3.0g碳酸铵的3.8ml乙醇溶液中。混合物在55℃下搅拌5小时。缓慢加入8ml 6N的盐酸并将混合物在55℃下进一步搅拌2小时。加入6.0ml水后，将混合物在2小时内冷却至室温。抽滤产物、用水洗涤并风干。
将(R，S)-4-甲基-4-苯基乙内酰脲与1当量的碳酸铯悬浮在DMF(20ml/g乙内酰脲衍生物)中，将混合物在室温下搅拌20分钟。加入1当量的溴乙酸叔丁酯后，混合物在室温下搅拌1小时。用水处理并用乙酸乙酯提取。合并的有机相以硫酸镁干燥、过滤并浓缩。得到油状的乙内酰脲乙酸酯。
将乙内酰脲乙酸酯与1当量的碳酸铯和1当量的苯基溴悬浮在DMF(20ml/g乙内酰脲衍生物)中。混合物在室温下搅拌1小时。用水处理并用乙酸乙酯提取。合并的有机相以硫酸镁干燥、过滤并浓缩。残余物进行硅胶色谱(庚烷/乙酸乙酯)。得到油状乙内酰脲乙酸酯。用三氟乙酸在标准条件下脱除叔丁基，以得到羧酸。
例129-168中的具有式Ic结构的化合物按照制备例128中的常规方法进行制备。各式Ic化合物中的基团X和R60的含义如表3所示。若X为直接的键，这表示R60直接与羰基键合，因此存在R60-CO基团。表3例       -X-       R60                   ES-(+)-MS129    直接的键    3-甲苯基               543130    直接的键    2-甲苯基               543131    直接的键    2，4-二甲氧基苯基      589132    直接的键    3，5-二硝基苯基        619133    直接的键    4-叔丁基苯基           585134    直接的键    2，4，5-三甲基苯基     571135      -NH-      4-氯苯基               579136      -NH-      4-异丙基苯基           586137      -NH-      2-硝基苯基             589138    直接的键    4-氯苯基               564139    直接的键    4-甲基苯基             543140    直接的键    4-甲氧基苯基           559141    直接的键    4-硝基苯基             574142      -NH-      4-(三氟甲氧基)苯基     628143      -NH-      2-甲氧基苯基           574144      -NH-      3，5-二(三氟甲基)苯基  680145    -NH-   苄基                     558146    -O-    2-甲氧基乙基             527147    -O-    丙-2-炔基                507148    -O-    2，2，2-三氟乙基         551149    -O-    环戊基                   537150    -O-    2-环己基乙基             580151    -O-    丙-2-烯基                510152    -O-    2-(4-氟苯基)乙基         591153    -O-    2-(4-硝基苯基)乙基       618154    -O-    2-(3-甲氧基苯基)乙基     604155    -O-    环丙基甲基               523156    -O-    异丁基                   525157    -O-    2，2-二甲基丙基          539158    -O-    环丁基甲基               537159    -O-    2-乙基丁基               553160    -O-    环戊基甲基               551161    -O-    2-(4-甲基苯基)乙基       589162    -O-    4-苄基苄基               650163    -O-    4-硝基苄基               604164    -O-    2-苯基乙基               573165    -O-    2-(4-甲氧基苯基)乙基     604166    -O-    2-(1-萘基)乙基           624167    -O-    2-(2-萘基乙基)           624168    -O-    2-(4-叔丁基苯基)乙基     630制备例169(S)-3-((S)-4-苯基-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰基氨基-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)丙酸169a)(S)-2-氨基-2-(4-溴苯基)丙酸甲酯(169.1)
将15g(55.7mmol)(S)-4-(4-溴苯基)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉悬浮在107ml的3N氢氧化钠溶液中，并将该悬浮液在压热釜中在145℃下加热2小时。将其冷却至室温，滤出沉淀并溶解在水中，用1N盐酸将该溶液的pH值调至1。冻干后，将固体悬浮在150ml无水甲醇中。悬浮液冷却至-15℃并用8.8ml亚硫酰氯处理。室温搅拌6小时后将其静置过夜，再加入100ml无水甲醇和8.8ml亚硫酰氯并继续静置过夜。真空除去挥发性组分后，将残余物用碳酸氢钠溶液和碳酸钠溶液调至pH为6.3，然后将水相用2×乙酸乙酯提取。用硫酸钠干燥、过滤并真空除去溶剂后，得到11.4g(79％)169.1。169b)(S)-2-((S)-4-(4-溴苯基)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酸叔丁酯(169.2)
将4.8g L-亮氨酸叔丁酯异氰酸酯(按照类似于J.S.等人在有机化学1996，61，3929中的方法从L-亮氨酸叔丁酯制备)加入到含5.8g(22.5mmol)169.1的50ml DMF溶液中。室温下搅拌4小时后，除去溶剂并将残余物继续硅胶色谱，并将残余物用庚烷/叔丁基甲基醚＝6/4洗脱。合并含中间体的馏分，真空除去溶剂，再将残余物溶解在90ml的无水DMF中，并将溶液在0℃下用775mg 55-65％浓度的氢化钠-油分散体处理。室温下搅拌3小时，除去溶剂并将残余物继续硅胶色谱，并采用庚烷/叔丁基甲基醚＝1∶1洗脱。浓缩产物馏分后，得到7.8g(79％)无色固体的169.2。169c)(S)-2-((S)-4-(4-溴苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酸叔丁酯(169.3)
向含1.75g(4mmol)169.2的20ml无水DMF溶液中首先加入540μl(4.4mmol)苄基溴，然后在0℃下加入140mg 55-65％浓度的氢化钠的油分散体，化合物在0℃下搅拌15分钟并在室温下搅拌3小时。静置过夜后，真空除去溶剂并将残余物继续硅胶色谱，并采用庚烷/乙酸乙酯＝8/2洗脱。合并产物馏分并真空除去溶剂。得到1.97g(93％)的169.3。169d)(S)-2-((S)-4-苯基-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酸叔丁酯(169.4)
将1.9g(3.59mmol)169.3的190ml乙醇溶液用76mg 10％碳载钯氢化2小时。滤除催化剂、真空除去溶剂，残余物溶解在乙酸乙酯中，将该溶液用10％浓度的碳酸氢钠溶液洗涤。分离各相并将有机相以硫酸钠干燥。过滤后，得到1.3g(80％)169.4。169e)(S)-2-((S)-4-苯基-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酸(169.5)
将含1.3g(2.89mmol)169.4的10ml 6N盐酸和2ml四氢呋喃混合液加热回流4小时。真空除去溶剂并将残余物进行色谱，并采用庚烷/乙酸乙酯＝3/2洗脱，得到510mg(45％)169.5。169f)(S)-3-((S)-2-((S)-4-苯基-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰基氨基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)丙酸
该化合物的制备是按照类似于制备例1的方法，通过将169.5与(S)-3-氨基-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)丙酸叔丁酯(按类似于S.G.Davis等人，四面体不对称性1991，2，183的方法制备)，按照制备例1所述方法，将叔丁酯用三氟乙酸脱除，随后将粗产物用制备HPLC纯化(PR18：洗脱液：乙腈/水＝50/120)。ES(+)-MS：586.4(M+H)+。下列两个化合物都按照类似于制备例169的方法制备。(S)-3-((S)-2-((S)-4-苯基-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰基氨基)-3-(2，4-二甲氧基苯基)丙酸(通过将169.5与(S)-3-氨基-3-(2，4-二甲氧基苯基)丙酸叔丁酯进行反应，并且随后用三氟盐酸脱除叔丁酯来制备)(S)-3-((S)-2-((S)-4-苯基-3-((4-联苯基)甲基)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰基氨基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)丙酸(通过将(S)-2-((S)-4-苯基-3-((4-联苯基)甲基)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酸[通过将169.2与4-苯基苄基溴按照类似于169.3的合成方法进行反应，并随后按照169.5的制备方法而制得]与(S)-3-氨基-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)丙酸叔丁酯进行反应，并随后用三氟乙酸脱除叔丁基来制得)制备例170(S)-3-((R，S)-2-((R，S)-4-(4-吡啶基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰基氨基)-2-(1-金刚烷基甲氧基羰基氨基)丙酸
该化合物的制备是按照类似于制备例5的方法，通过将6.2(参见制备例6)与(S)-2-(1-金刚烷基甲氧基羰基氨基)-3-氨基丙酸叔丁酯(参见制备例4的合成)进行反应，随后用三氟乙酸将叔丁基脱除。ES(+)-MS：674.5(M+H)+。制备例171制备2-(N-((2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酰基)-N-烷基氨基)丙酸的常规方法171a)制备N-烷基化的β-丙氨酸叔丁酯的一般方法
将烷基伯胺(50mmol)溶解在80ml甲醇(如果使用的是盐酸化物形式的烷基胺，则首先通过加入叔丁醇钾(45mmol)释放出游离胺)。加入7.25ml丙烯酸叔丁酯(50mmol)并将混合完全的混合物静置在室温下2天。如果出现任何的固体则滤除它们，60℃下在旋转蒸发器中浓缩混合物并与甲苯共蒸发2次。残余物中加入100ml无水乙醚并过滤，迅速浓缩该滤液。所得产物为油状或固体，不需纯化可直接用于下步反应。171b)N-烷基化的β-丙氨酸叔丁酯与乙内酰脲羧酸的酰化反应和β-丙氨酸叔丁酯的脱除的一般方法
将乙内酰脲羧酸(0.5mmol)(参见制备例128)、114mg N-乙腈-N’-(3-二甲基氨基苯基)碳化二亚胺盐酸化物(0.6mmol)、70mg 1-羟基苯并三唑(0.6mmol)和N-烷基化β-丙氨酸叔丁酯(1.0mmol)溶解在2ml无水DMF中，并将该溶液室温下搅拌8小时。反应混合物中加入100ml乙酸乙酯并用KHSO4(10％)溶液、KHCO3溶液和水洗涤3次。乙酸乙酯相以硫酸镁干燥并浓缩至干。残余物与3ml三氟乙酸混合并在室温下静置2小时。真空下除去三氟乙酸并将残余物与甲苯和乙醚共蒸发。制备例1722-(N-(((R，S)-4-苯基-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酰基)-N-苄基氨基)丙酸
Figure C9811962900881
该化合物按照制备例171的方法从苄基胺制得。产量：183mg(73％)，无色粉末。制备例1732-(N-(((R，S)-4-苯基-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酰基)-N-辛基氨基)丙酸
该化合物按照制备例171的方法从正辛基胺制得。产量：293mg(99％)，无色油。生物活性研究
用于研究式I化合物对VCAM-1和VLA-4相互作用所具有活性的试验方法是一种特定的分析该类相互作用的方法。使用的是天然形式的细胞结合组分即VLA-4整联蛋白，并将它们作为位于人体U937细胞(ATCCCRL1593)上的表面分子，该细胞属于白细胞族。所用的特定结合组分是遗传工程制备的重组可溶性融合蛋白，是由人VCAM-1和胞质外结构和人免疫球蛋白亚纲IgG1的恒定区域组成。试验方法
测定U937细胞(ATCCCRL1593)与hVCAM-1(1-3)-IgG的粘着试验1.制备人体VCAM-1-(1-3)-IgG和人体CD4-IgG
使用与人免疫球蛋白IgG1(绞合部，CH2和CH3区域)重链(从Dr.Brain Seed，马塞诸塞总医院，波士顿，美国得到，)的基因序列相结合的、用于表达人VCAM-1胞外结构域的基因结构。可溶性融合蛋白hVCAM-1(1-3)-IgG含有人体VCAM-1的三个氨基末端的胞外免疫球蛋白类结构域(参见Damle和Aruffo，美国国家科学院院报1991，88，6403-6407)。CD4-IgG(Zettlmeissl等人，DNA和细胞生物学，1990，9，347)用作负调节的融合蛋白。按照常规方法(Ausubel等人，分子生物学常规方法，John Wiley&S0ns，Inc，1994)，经过在COS细胞内DEAE/葡聚糖-介导的DNA转染，作为可溶性蛋白的重组蛋白表达。2.U937细胞与hVCA-1(1-3)-IgG的粘着测定试验2.1将96孔的试验平板(Nunc Maxisorb)与100μl/孔山羊-抗人体IgG抗体溶液(10μg/ml的50mMtris.，pH 9.5)在室温下培养1小时。除去抗体溶液，用PBS洗涤1次。2.2将150μl/孔封闭缓冲液(PBS中的1％BSA)在平板上和室温下培养0.5小时。除去封闭缓冲液，用PBS洗涤1次。2.3将100μl/孔的转染COS细胞的细胞培养上清液在平板上和室温下培养1.5小时。将COS细胞用与人体IgG1(hVCAM-1(1-3)-IgG)的Fc部分偶联的用于VCAM-1的三个氨基末端免疫球蛋白类似结构域编码的质粒转染。hVCAM-1(1-3)-IgG的含量为0.5-1μg/ml。除去培养上清液后用PBS洗涤1次。2.4将平板与100μl/孔Fc受体封闭缓冲液(含1mg/mlγ-球蛋白，100mM NaCl，100μM MgCl2，100μM MnCl2，100μM CaCl2，1mg/mlBSA的50mM HEPES，pH 7.5)在室温下培养20分钟。除去封闭缓冲液后用PBS洗涤1次。2.5首先引入20μl的结合缓冲液(100mM NaCl，100μM MgCl2，100μMMnCl2，100μM CaCl2，1mg/ml BSA的50mM HEPES，pH 7.5)，并将受试物质加至10μl的结合缓冲液中并培养20分钟。空白对照是对抗VCAM-1(BBT，No.BBA6)和对抗VLA-4(免疫技术，No.0764)的抗体。2.6将U937细胞在Fc-受体封闭缓冲液中培养20分钟，然后通过吸移管加至浓度为1×106/ml和每孔100μl的量(最终体积为125μl/孔)。2.7将平板以45°的角度缓慢浸入终止缓冲液(100mM NaCl，100μMMgCl2，100μM MnCl2，100μM CaCl2，1mg/mlBSA的25mM Tris，pH7.5)中并振摇。重复该过程。2.8将50μl/孔的染料溶液(16.7μg/ml的Hoechst Dye 33258，4％甲醛，0.5％Triton-X-100于PBS中)在平板上培养15分钟。2.9将平板以45°的角度缓慢浸入终止缓冲液(100mM NaCl，100μMMgCl2，100μM MnCl2，100μM CaCl2，1mg/ml BSA的25mM Tris，pH7.5)中并振摇。重复该过程。然后，用滤液细胞荧光光度法(微孔)来测定该液体(灵敏度；5，滤光器；激发波长：360nm；发射波长：460nm)。
染色的U937细胞所发出光的浓度可作为衡量粘着在hVCAM-1(1-3)-IgG上和残余在平板上的U937细胞度量，也是所加受试物质抑制该粘着作用的能力的衡量。从不同浓度下受试物质对该粘着作用的抑制活性可看出，可计算出产生50％粘着抑制作用的IC50浓度。所得试验结果如下：化合物例                       U937/VCAM-1细胞粘着试验
                                   IC50(μm)4                                         457                                         88                                         4.59                                         410                                        9.5

Claims (15)

1.式I化合物：其中W是R1-A-C(R13)；Z是氧；A是一个直接的键或(C1-C2)-亚烷基；B是二价基团(C1-C6)-亚烷基，它可以是未取代或取代的，并且取代基选自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基、任选取代的苯基和在苯基上任选被取代的苯基-(C1-C4)-烷基；E是R10CO；R是氢、(C1-C8)-烷基或任选取代的苯基-(C1-C4)-烷基；R0是氢、(C1-C8)-烷基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或其杂芳基任选取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基；R1选自苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡咯基、4-咪唑基和3-吡啶基和4-吡啶基，其中的苯基是未取代的或由1或2个相同或不同的取代基取代，其取代基选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、卤素、三氟甲基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、苯基、苯氧基、苄基和苄氧基，并且上  述杂芳基团是未取代的或由1或2个相同或不同的取代基取代，其取代基选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、卤素、氨基、三氟甲基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、苯基、苯氧基、苄基和苄氧基；R2是氢或(C1-C4)-烷基；R3是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的苯基、R11NH或CONHR4；R4是可被相同或不同的取代基单取代或二取代的(C1-C10)-烷基，并且取代基选自任选取代的苯基、羟基羰基、(C1-C8)-烷氧基羰基和Het-CO；R10是羟基或(C1-C8)-烷氧基；R11是R12a-CO、R12a-O-CO或R12b-CO，其中R12b是R12a-NH；R12a是(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基
-(C1-C4)-烷基或R15；R13是氢、(C1-C4)-烷基、任选取代的苯基、其苯基被任选取代的苯基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基；R15是R16-(C1-C3)-烷基或R16；R16是7元-12元的饱和的双环或三环基团，该基团还可以含有1或2个相同和不同的、选自氮、氧、硫的杂原子，并且也可以被一个或多个相同或不同的选自(C1-C4)-烷基和氧代基的取代基取代；Het是5元-7元饱和的、通过环氮原子键合的单环杂环，该杂环可以含有1或2个相同或不同的、选自氧、氮和硫的另外环杂原子，并且其碳原子和另外的环氮原子上可被任选一或多取代，其中，位于碳原子上的取代基可以相同或不同并且选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、卤素、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、氧代基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、四唑基；位于其另外环氮原子上的取代基可以相同或不同并且选自氢、  Rh、HCO、RhCO和RhO-CO，而Rh是(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基、任选取代的(C6-C10)-芳基或其芳基被任选取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基；e和h彼此独立并且为0或1；在上述各基团定义中，除R1定义中的苯基和杂芳基团之外，所提及的任选取代的苯基或芳基可以被选自下述的基团一或多取代：(C1-C8)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、羟基-(C1-C4)烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、甲酰基、乙酰基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、(C1-C4)烷氧羰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、四唑基，所提及的任选取代的杂芳基可以被选自下述的基团一或多取代：(C1-C8)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、羟基-(C1-C4)烷基、亚甲二氧基、甲酰基、乙酰基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、(C1-C4)烷氧羰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、四唑基，以及它们所有的立体异构体形式和以任意比例的混合物以及它们的生理可接受盐。
2.权利要求1的式I化合物，其中A是一个直接的键或亚甲基；B是二价的亚甲基或亚乙基，两者可以是未取代的或取代的，取代基选自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)链烯基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基、任选取代的苯基和在苯基上任选被取代的苯基-(C1-C4)烷基；R是氢或(C1-C8)-烷基；R4是可被相同或不同的取代基单取代或二取代的(C1-C8)-烷基，并且取代基选自任选取代的苯基、羟基羰基、(C1-C8)-烷氧基羰基和Het-CO；R13是氢或(C1-C4)-烷基；以及它们所有的立体异构体形式和以任意比例的混合物以及它们的生理可接受盐。
3.权利要求1或2的式I化合物，其中A是一个直接的键或亚甲基；R是氢或(C1-C4)-烷基；R3是(C1-C8)-烷基、任选取代的苯基、R11NH或CONHR4；R13是氢或(C1-C4)-烷基；以及它们所有的立体异构体形式和任意比例的混合物以及它们的生理可接受盐。
4.权利要求1或2的式I化合物，其中A是一个直接的键或亚甲基；B是未取代的亚甲基或取代的亚甲基，其中的取代基选自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)链烯基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基、任选取代的苯基、在苯基上任选被取代的苯基-(C1-C4)-烷基；R是氢或(C1-C4)-烷基；R0是其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基或其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基；R3是未取代的苯基，或带有1、2或3个相同或不同的取代基的苯基，其中的取代基选自：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基羰基、氰基、苯基、苯氧基、苄基和苄氧基；R4是被相同或不同的取代基单取代或二取代的(C1-C8)-烷基，并且取代基选自任选取代的苯基、羟基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基和Het-CO；R13是氢或(C1-C4)-烷基；
以及它们所有的立体异构体形式和任意比例的混合物以及它们的生理可接受盐。
5.权利要求1或2的式I化合物，其中，B为未取代的亚甲基或被(C1-C8)-烷基取代的亚甲基，以及它们所有的立体异构体形式和以任意比例的混合物和它们的生理可耐受盐。
6.权利要求1或2的式I化合物，其中R1是未取代的并选自苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡咯基、4-咪唑基和3-吡啶基和4-吡啶基，以及它们所有的立体异构体形式和以任意比例的混合物和它们的生理可耐受盐。
7.权利要求1或2的式I化合物，其中，R1为未取代的并选自苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-咪唑基和4-吡啶基，以及它们所有的立体异构体形式和以任意比例的混合物和它们的生理可耐受盐。
8.一种制备权利要求1-7中任一项的式I化合物的方法，该方法包括，将式II化合物：与式III化合物进行片段缩合，
                                                   (III)其中，式II和III中，W、Z、B、E、R、R0、R2和R3以及e和h具有权利要求1-7中所述的含义，或这些基团中的官能团是以它们的保护形式或前体存在，并且其中G是羟基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基或活化羧酸衍生物。
9.权利要求1-7之任一项的式I化合物和/或生理可接受盐在药物制备中的应用。
10.根据权利要求9的应用，其中所述药物为抗炎剂。
11.根据权利要求9的应用，其中所述药物用于治疗或预防类风湿性关节炎、肠炎、全身性红斑狼疮、中枢神经系统的炎症疾病。
12.根据权利要求9的应用，其中所述药物用于治疗或预防哮喘或变应性反应。
13.根据权利要求9的应用，其中所述药物用于治疗或预防心血管疾病、动脉硬化、再狭窄、糖尿病，预防器官移植物损伤，抑制肿瘤生长或肿瘤转移发生，治疗疟疾。
14.根据权利要求9的应用，其中所述药物用作白细胞粘着和/或迁移的抑制剂或用作VLA-4受体的抑制剂。
15.药物制剂，其特征在于，该制剂除了可药用赋形剂和/或添加剂外，还含有一种或多种权利要求1-7之任一项的式I化合物和/或它的生理可接受盐。
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