CZ298898A3 - Nové imidazolidinové deriváty, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva a farmaceutické přípravky tyto deriváty obsahující - Google Patents

Nové imidazolidinové deriváty, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva a farmaceutické přípravky tyto deriváty obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ298898A3
CZ298898A3 CZ982988A CZ298898A CZ298898A3 CZ 298898 A3 CZ298898 A3 CZ 298898A3 CZ 982988 A CZ982988 A CZ 982988A CZ 298898 A CZ298898 A CZ 298898A CZ 298898 A3 CZ298898 A3 CZ 298898A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
aryl
optionally substituted
cycloalkyl
Prior art date
Application number
CZ982988A
Other languages
English (en)
Inventor
Volkmar Dr. Wehner
Hans Ulrich Dr. Stilz
Wolfgang Dr. Schmidt
Dirk Dr. Seiffge
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel Deutschland Gmbh filed Critical Hoechst Marion Roussel Deutschland Gmbh
Publication of CZ298898A3 publication Critical patent/CZ298898A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1027—Tetrapeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových imidazolidinových derivátů obecného vzorce I
ve kterém B, E, W, Z, R, R°, R2, R3, e a h mají dále uvedené významy. Sloučeniny obecného vzorce I jsou cennými léčivovými účinnými látkami, které se například hodí pro terapii a profylaxi zánětových onemocnění, například revmatoidní artritidy, nebo alergických onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory adheze a migrace leukocytů a/nebo antagonisté adhezního receptoru VLA-4 náležejícího ke skupině integrinů. Obecně se hodí pro'terapii nebo profylaxi nemocí, které jsou způsobeny nežádoucí mírou adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nebo jsou s tím spojeny, nebo nemocí, u kterých hrají roli interakce buňka-buňka nebo buňka-matrice, které spočívají ve výměnných účincích receptorů VLA-4 s jejich ligandy. Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, jejich použití v terapii a profylaxi uvedených chorobných stavů a farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I jako účinné látky.
Dosavadní stav techniky
Integriny představují skupinu adhezních receptorů, které • ·
- 2 hrají podstatnou roli u vazebných procesů buňka-buňka a buňka -mimobuněčná matrice. Tyto látky mají alfa,beta-heterodimerovou strukturu a vykazují rozsáhlé buněčné rozšíření a vysokou míru evolučního přetrvávání. K integrinům patří například fibrinogenový receptor na trombocytech, který vstupuje v interakci především se sekvencí RDG fibrinogenu, nebo vitronektinový receptor na osteoklastech, který vstupuje v interakci především se sekvencí RGD vitronektinu nebo osteopontinu. Integriny se rozdělují do třech velkých skupin, kterými jsou podskupina beta2 se zástupci LFA-1, Mac-1 a p150/95, kteří jsou zejména zodpovědní za interakci buňka-buňka imunitního systému, a podskupiny betal a beta3, jejichž zástupci hlavně zprostředkují vazbu buněk ke složkám mimobuněčné matrice (Ruoslahti, Annu.Rev.Biochem,1988, 57, 375).
Integriny podskupiny Betal, nazývané také jako proteiny VLA (very latě (activation)antigen), zahrnují alespoň šest receptorů, které vstupují do specifické interakce s fibrinonektinem, kolagenem nebo/a lamininem jako ligandy. Uvnitř skupiny VLA je integrin VLA-4 (alfa4beta1) netypický tím, že je omezen hlavně na lymfoidní a myeloidní buňky, přičemž u těchto buněk je zodpovědný za interakce buňka-buňka z četnými dalšími buňkami. Integrin VLA-4 například zprostředkuje interakci T- a B-lymfocytů s hepari-II-vazebným fragmentem lidského plasmafibronektinu (FN). Vazba integrinu VLA-4 s heparin-IIvazebným fragmentem plasmafibronektinu spočívá především na interakci se sekvencí LDVP. Na rozdíl od fibrinogenového receptorů nebo vitronektinového receptorů není integrin VLA-4 typickým integrinem vázajícím se k sekvenci RGD (Kilger a Holzmann, J.Mol.Meth.1995, 73, 347).
Leukocyty cirkulující v krvi vykazují normálně pouze nepatrnou afinitu k vaskulárním endoteliálním buňkám, které tvoří vystýlku krevního řečiště. Cytokiny, které jsou poskytovány zanícenou tkání, způsobují aktivaci endoteliálních buněk a tím expresi velkého množství povrchových buněčných antigenů. Tyto antigeny například zahrnují adhezní molekuly ELAM-1 • · • · • ·
- 3 (Endothelia Cell Adhesion Molecule-1, tato molekula bývá také označována jako E-selektin), které mezi jiným váží neutrofily, ICAM-1 (Intercellular Adhesion molecule-1), které vstupují v interakci s antigenem LFA-1 (Leucocyte Functionassociated antigen 1) na leukocytech, a VCAM-1 (vascular Cell Adhesion molecule-1), které váží rozličné leukocyty a mezi jiným lymfocyty (Osborn a kol., Cell 1989,59,1203). Molekula VCAM-1 je stejně jako molekula ICAM-1 členem nadřazené imunoglobulin-gen-třídy. Molekula VCAM-1 (zprvu známa jako INCAM-110) byla identifikována jako adhezní molekula, která je indukována na endoteliálních buňkách zánětovými cytokiny, jakými jsou TNF, IL-1 a lipopolysacharidy (LPS).
Elices a kol. ukázali, že VLA-4 a VCAM-1 tvoří pár receptorligand, který zprostředkuje přichycení lymfocytů na aktivovaném endotelu. Vazba molekuly VCAM-1 k integrinu VLA-4 přitom není realizována interakcí integrinu VLA-4 se sekvencí RDG, nebot tato sekvence není v molekule VCAM-1 obsažena (Bergelson a kol., Current Biology 1995, 5, 615).Integrin VLA-4 se však vyskytuje také na jiných leukocytech a adhezním mechanismem VCAM-1/VLA-4 je také zprostředkováno přychycení dalších leukocytů, mezi které patří zejména lymfocyty. Integrin VLA-4 takto představuje jediný příklad beta 1-integrinového receptorů, který prostřednictvím ligandů VCAM-1, popřípadě f ibronektinu,hra je roli jak při interakcích typu buňka-bufíka, tak i při interakcích mezi buňkou a mimobuněčnou matricí.
Cytokinem indukované adhezní molekuly hrají důležitou roli při seskupování se leukocytů v extravaskulární tkáňové oblasti. Leukocyty se seskupují v oblasti zánětové tkáně účinkem buněčných adhezních molekul, které jsou exprimovány na povrchu endoteliálních buněk a které slouží jako ligandy pro buněčné povrchové proteiny nebo komplexy leukocytu (receptory) (pojmy ligand a receptor mohou být použity také obráceně). Leukocyty z krve musí být nejdříve zachyceny na endoteliálních buňkách, než mohou dále putovat do synovie. Poněvadž molekula VCAM-1 se váže na buňky, které nesou integrin VLA-4 (alfa4beta1) a kterými jsou eosinofily, T- a B-lymfocyty, • ·
- 4 monocyty ale také neutrofily, má tato molekula a mechanismus VLA-4/VCAM-1 za funkci přeskupovat uvedené buňky z krevního proudu do infekčních oblastí a zánětových ohnisek (Elices a kol., Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz a kol.,J.Exp.Med.1996, 183, 2175).
Adhezní mechanismus VCAM-1/VLA-4 byl dáván do souvislosti s celou řadou fyziologických a patologických procesů. Molekula VCAM-1 je kromě cytokinem aktivovaného endotelu mimojiné exprimována také následujícími buňkami: myoblasty, lymfoidní dentritické buňky a tkáňové makrofágy, revmatoidní synovium, zytokinem stimulované neurální buňky, parietální epitelové buňky Bowmansova pouzdra, buňky renálního tubulárního epitelu, buňky zanícené tkáně při odmítnutí srdečního nebo ledvinového transplantátu nebo buňky intestinální tkáně při nemoci roub vrsus hostitel. Molekuly VCAM-1 lze také nalézt exprimované na takových tkáňových areáliích arteriálního endotelu, které odpovídají raným arteriosklerotickým plakám králičího modelu. Dodatečné je molekula VCAM-1 exprimována na folikulárních dentritických buňkách lidských lymfatických uzlin a nachází se také na buňkách trámčiny (podpůrné vazivové tkáně kostní dřeně) například u myši. Posledně uvedené zjištění ukazuje také na funkci molekuly VCAM-1 při vývoji B-buněk. Integrin VLA-4 byl kromě toho, že existuje na buňkách hematopoetického původu, nalezen také například na melanomových buněčných řadách a adhezní mechanismus VCAM-1/VLA-4 je dáván do souvislosti s metastázováním uvedených nádorů (Rice a kol., Science 1989, 246, 1303).
Hlavní forma, ve které se molekula VCAM-1 nachází in vivo na endoteliálních buňkách, je označována jako VCAM-7D, přičemž tato forma nese sedm imunoglobulinových domén. Domény 4, 5 a 6 se podobají svými aminokyselinovými sekvencemi doménám 1, 2 a 3. Čtvrtá doména je u další formy sestávající z šesti domén, která je zde jako označena jako VCAM-6D, odstraněna alternativní kopulací. Také forma VCAM-6D je schopna vázat buňky exprimující molekulu VCAM-6D.
• · · · • · • ·
- 5 Další informace o integrinu VLA-1, molekule VCAM-1, integrinech a vazebných proteinech lze například nalézt v článcích: Kilger a Holzmann,J.Mol.Meth.1995,73,347; Elices,
Cell Adhesion in Human Desease, Wiley, Chichester 1995,S.79; Kuipers, Springer Semin.Immunopathol.1995, 16, 379.
Vzhledem k roli mechanismu VCAM-1/VLA-4 při buněčných adhezních procesech, které se uplatňují například při infekcích, zánětech nebo ateroskleróze, byly učiněny pokusy léčit nemoci, například zejména záněty, zásahy do uvedených adhezních procesů (Osborn a kol., Cell 1989,59,1203). Metodou sloužící k tomuto účelu je použití monoklonálních protilátek, které jsou řízeny proti integrinu VLA-4. Takové monoklonální protilátky (mAK), které jako VLA-4-antagonisté blokují interakci mezi molekulou VCAM-1 a integrinem VLA-1, jsou známé.
Takto například anti-VLA-4 mAK HP2/1 a HP1/3 inhibují zachycení Ramos-buněk (B-buňkám podobné buňky) exprimujících integrin VLA-4 na lidských buňkách endotelu pupeční šňůry a na COS-buňkách transfekovaných VCAM-1. Rovněž anti-VCAM-1 mAK 4B9 inhibuje adhezi Ramos-buněk, Jurkat-buněk (T-buňkám podobné buňky) a HL60-buněk (granulocytům podobné buňky) na COS-buňkách transfekovaných genetickými konstrukty, které indukují expresi molekul VCAM-6D a VCAM-7D. Údaje in vitro pro pritilátky, které jsou řízeny proti podjednotce alfa4 integrinu VLA-4, ukazují, že zachycení lymfocytů na synoviálních endotelových buňkách je blokováno, přičemž jde o adhezi, která hraje roli při revmatoidní artritidě (van Dinther a kol., J.Immunol.1991,147, 4207) .
Pokusy in vivo ukázaly, že experimentální autoimunitní encefalomyelitida může být inhibována protilátkou anti-alfa4 mAK. Monoklonální protilátkou řízenou proti řetězci alfa4 integrinu VLA-4 je rovněž blokováno putování leukocytů do ohniska zánětu. Ovlivnění VLA-4-odvislého adhezního mechanismu působením protilátek bylo rovněž zkoumáno na modelu astmatu s cílem zkoumat úlohu integrinu VLA-4 při seskupování leukocytů v zanícené plicní tkáni (USSN07/821,768; EP-A-626861). Podání protilátek anti-VLA-4 inhibovalo pozdní fázovou reakci a • · • · · ·
- 6 nadměrnou reakci dýchacích cest u alergických ovcí.
Od VLA-4 odvislý buněčný adhezní mechanismus byl rovněž zkoumán na primátovém modelu zánětového střevního onemocnění (IBD - inflammatory bowel desease). U tohoto modelu, který odpovídá ulcerativní kolitidě u lidí, poskytuje podání protilátek anti-VLA-4 výrazné snížení akutního zánětu.
Kromě toho bylo prokázáno, že na VLA-4 závislá buněčná adheze hraje roli při následujících klinických stavech, včetně dále uvedených chronických zánětových procesech: revmatoidní artritida (Cronstein a Weismann, Arthritis Rheum.
1993, 36, 147; Elices a kol.,J.Clin.Invest.1994,93,405), Diabetes mellitus (Yang a kol., Proč.Nati.Acad.Sci.USA 1993,90, 10494), systemický lupus erythematosus (Takeuchi a kol.,J.Clin. Invest.1993,92,3008),allergie vleklého typu (alergie typu IV) (Elices a kol.,Clin.Exp.Rheumatol.1993,11,s.77), roztroušená skleróza (Yednock a kol.,Nátuře 1992,356,63), malárie (Ockenhouse a kol.,J.Exp.Med.1992,176,1183), arterioskleróza (O'Brien a kol.,J.Clin.Invest.1993,92,945), transplantace (Isobe a kol.,Transplantation Proceeding 1994,26,867-868), rozličné malignity, například melanom (Renkonen a kol.,Am.J. Pathol.1992,140,763), lymfom (Freedman a kol., Blood 1992, 79,206) a další (Albelda a kol.,J.Cell Biol.1991,114,1059).
Blokování integrinu VLA-4 vhodnými antagonisty nabízí účinné terapeutické možnosti, zejména například možnost léčit rozličné zánětové stavy, včetně astmatu a IBD. Mimořádná vhodnost antagonistů VLA-4 pro léčení revmatoidní artritidy přitom, jak již bylo uvedeno, vyplývá ze skutečnosti, že leukocyty z krve musí být nejdříve zachyceny na endoteliálních buňkách, dříve než mohou putovat do synovia a že při tomto zachycení hraje roli VLA-4-receptor. O tom, že zánětové agencie indukují na endoteliálních buňkách molekuly VCAM-1 (Osborn,Cell 1990, 62,3; Stoolman,Cell 1989,56,907), a o seskupování různých leukocytů v infekčních oblastech a v zánětových ohniscích byly již učiněny zmínky v předcházejícím textu. T-Buňky jsou • · • · · ·
• ·
na aktivovaném endotelu hlavně prostřednictvím adhezního mechanismu LFA-1/ICAM-1 a adhezního mechanismu VLA-4/VCAM-1 (Springer,Cell 1994,76,301). U většiny synoviálních T-buněk je vazebná kapacita VLA-4 pro molekuly VCAM-1 zvýšena při revmatoidní artritidy (Postigo a kol.,J.Clin.Invest.1992, 89,1445). Dodatečně byla pozorována zesílená fixace synoviálních T-buněk na fibronektin (Laffon a kol.,J.Clin.Invest. 1991,88,546; Morales-Ducret a kol.,J.Immunol.1992,149,1424). Integrin VLA-4 je rovněž vysoce regulován jak v rámci jeho exprese, tak také, pokud jde o jeho funkci na T-lymfocytech revmatoidní synoviální membrány. Blokování vazby VLA-4 na jeho fyziologické ligandy, kterými jsou VCAM-1 a fibronektin, umožňuje účinnou inhibici nebo alespoň zmírnění kloubových zánětových procesů. To bylo také potvrzeno pokusy s protilátkou HP2/1 na krysách typu Lewis s adjuvantní artritidou, u kterých byla pozorována účinná prevence choroby (Barbadillo a kol., Springer Semin.Immunopathol.1995,16,427). Integrin VLA-4 tedy představuje důležitou terapeutickou cílovou molekulu.
Výše uvedené VLA-4-protilátky a použití těchto protilátek jako antagonistů VLA-4 jsou popsané v patentových přihláškách WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094,
WO-A-94/17828 a WO-A-95/19790. V patentových přihláškách WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 a WO-A-96/20216 jsou popsané peptidové sloučeniny jako antagonisté VLA-4. Použití uvedených protilátek a peptidových sloučenin jako léčiv je však spojeno s obtížemi, mezi které například patří nedostatečná dostupnost pro organismus při perorálním podání, snadná odbouratelnost nebo imunogenní účinek při dlouhodobém podávání. Trvá tedy potřeba najít nové antagonisty VLA-4 s příznivým aplikačním profilem pro použití v terapii a profylaxi.
V patentových dokumentech WO-A-95/14008, WO-A-94/21607, WO-A-93/18057, EP-A-449 079, EP-A-530 505 (US-A-5 389 614), EP-A-566 919 (US-A-5 397 796), EP-A-580 008 (US-A-5 424 293) a EP-A-584 694 (US-A-5 554 594) jsou popsány substituované • · « · • ·
- 8 5-členné heterocyklické sloučeniny, které mají na N-konci molekuly amino-funkci, amidino-funkci nebo guanidino-funkci a které vykazují účinek spočívající v inhibici agregace trombocytů.
V patentovém dokumentu EP-A-796 855 (evropská paten tová přihláška 97 103712.2) jsou popsány další heterocyklické sloučeniny, které jsou inhibitory resorpce kostí.
V patentových dokumentech EP-A-842 943, EP-A-842 945 a EP-A-842 944 (německé patentové přihlášky 19647380.2, 19647381.Ó a 19647382.9) je uvedeno, že určité sloučeniny popsané v těchto přihláškách a určité další sloučeniny překvapivě také inhibují adhezi leukocytů a jsou antagonisty VLA-4. V uvedených patentových přihláškách však nejsou nijak konkrét ně uvedeny vybrané sloučeniny obecného vzorce I, které se vyznačují jejich VLA-4-antagonismem a/nebo jejich inhibujícím účinkem na adhezi leukocytu a migraci leukocytů a které jsou předmětem vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
II
W \
N o/ /
-C
N\\
B—C—N- [yCH2-]—C-[-CH^—E (O ve kterém
W znamená skupinu R^-A-CfR1^) nebo skupinu R^-CH=C,
Z znamená atom kyslíku nebo atom síry,
A znamená přímou vazbu nebo (C1~C2)-alkylenovou skupinu, • · • ·
« · · · · · • · · · · · ··· · ··· · · • ♦ · · ·· ·· ··
- 9 B znamená dvojmocný zbytek zvolený z množiny,zahrnující (C1-Cg)-alkylenovou skupinu, (C2~Cg)-alkenylenovou skupinu, fenylenovou skupinu, fenylen-ÍC^CgJ-alkylovou skupinu, (C^-Cg)-alkylenfenylovou skupinu, přičemž uvedená dvojmocná (C1-Cg)-alkylenová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem zvoleným z množiny, zahrnující (-Cg)-alkylovou skupinu, (C2_Cg)-alkenylovou skupinu, (Cg-Cg)-alkinylovou skupinu, (Cg-C^θ)-cykloalkylovou skupinu, (Cg-C^θ)-cykloalkyl-(C.j-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^ )-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^)-aryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu a na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C-Cg)-alkylovou skupinu,
E znamená tetrazolylovou skupinu, skupinu (ROjgPtO), skupinu HOSÍO^í skupinu R^NHSÍO^ nebo skupinu R1^CO,
R znamená atom vodíku, (C1-Cg)-alkylovou skupinu, (C^—C-j 2 )-cykloalkylovou skupinu, ( Cg-C.j g )-cykloalkyl(C1-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^4)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^4)-aryl-(C1-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu nebo na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(-Cg)-alkylovou skupinu,
R° znamená atom vodíku, (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C^) cykloalkylovou skupinu, (Cg-C^2)-cykloalkyl-(C^-Cg)alkylovou skupinu, (Cg-C12)-bicykloalkylovou skupinu, (Cg-C^ 2)-bicykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C12)-tricykloalkylovou skupinu, (Cg-C12)-tricykloalkyl-(C.j-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C1)-aryl-(C1-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituova• ···
nou heteroaryl-fC^CgJ-alkylovou skupinu, skupinu H-CO, skupinu (C1-Οθ)-alkyl-CO, skupinu (Cg-C12)-cykloalkylCO, skupinu (Cg-C^J-cykloalkyl-fC^CgJ-alkyl-CO,skupinu (Cg-C1 2 ) -bicykloalkyl-CO, skupinu (Cg-C^J-bycykloalkyl-(C1-Cg)-alkyl-CO, skupinu (Cg-C-j 2) tricykloalkyl-CO, skupinu (Cg-C12)-tricykloalkyl-(C^-Cg)-alkylCO, případně substituovanou skupinu (Cg-C^)-aryl-CO, na arylovém zbytku případně substituovanou skupinu (Cg-C14)-aryl·-(C)-Οθ)-alkyl-CO, případně substituovanou skupinu heteroaryl-CO, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou skupinu heteroaryl-(C^-Cg)-alkyl-CO, (Ci-Cg)-alkyl-S(O)n, skupinu (Cg-C2)-cykloalkyl-S(O) , skupinu (Cg-Cί 2 )-cykloalkyl-(C.j-Cg )-alkyl-S (0)^, skupinu (Οθ-Ο1 2 )~bícykloalkyl-S(0)n, skupinu (Cg-C^Hbicykloalkyl-(Ci-Cg )-alkyl-S (O)^, skupinu (Cg-C^J-tricykloalkyl-SÍO)^, skupinu (Cg-C^2)-tricykloalkyl-(-Cg)alkyl-S(O)n, případně substituovanou skupinu (Cg-C^)aryl-S(O)n, na arylovém zbytku případně substituovanou skupinu (Cg-C^)-aryl-(C^-Cg)-alkyl-S(O) , případně substituovanou skupinu heteroary-S(0)n nebo na heteroarylovém zbytku případně substituovanou skupinu heteroaryl-(C^-Cg)-alkyl-S(O)n, přičemž n znamená 1 nebo 2, znamená případně substituovanou skupinu z množiny, zahrnující fenylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a pyridylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být benz-anelovanou skupinou,
R znamena atom vodíku, (C^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^)-aryl(C^-Cg)-alkylovou skupinu nebo (Cg-Cg)-cykloalkylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku, (C1-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-Cj)-arylovou skupinu, na arylo····
-11vém zbytku případně substituovanou (Cg-C^)-aryl(C^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C.|-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkyl-(C.j-Cg )-alkylovou skupinu, (Cg-C^ 2 ) -bicykloalkylovou skupinu, (Cg-C2)-bicykloalkyl-(C-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C^Htricykloalkylovou skupinu, (Cg-C^)“ tricykloalkyl-(C^.-Cg )-alkylovou skupinu, (C2-Cg) -alkenylovou skupinu, (C0-CQ)-alkinylovou skupinu, skupinu R NH, skupinu C0N(CHg)R4, skupinu CONHR4, skupinu COOR^, skupinu CON(CHg)R^ nebo skupinu CONHR^,
R znamená atom vodíku nebo (C^-C^θ)-alkylovou skupnu, která může být případně jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, (Cή-Co)-alkoxy5 i o skupinu, skupinu R , případně substituovanou (Cg-Cg)cykloalkylovou skupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- nebo di-((C,-C,o)alkyl)aminokarbonylovou skupinu, (Cg-C14)-ary1-(C1-Cg) alkoxykarbonylovou skupinu, která může být substituována na arylovém zbytku, (C.-Cft)-alkoxykarbonylovou skupinu, skupinu Het-CO, skupinu R -CO, tetrazolylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, r5 znamená případně substituovanou (Cg-C^)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C)-aryl-(C-Cg)-alkylovou skupinu nebo případně substituovanou monocyklickou nebo bicyklickou 5- až 12-člennou heterocyklickou skupinu, která může být aromatická, částečně hydrogenovaná nebo zcela hydrogenovaná a která může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo odlišné heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry,
R6 znamená zbytek přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny,
44··
- 12 ·· ·· • · · · iminokyseliny, případně N-(C^-Cg)-alkylované nebo N-((Cg-C)-aryl-(C1-Cg)-alkyl)ováné azaaminokyseliny, který může být také substituován na arylovém zbytku, nebo zbytek dipeptidu, jakož i jejich esterů a amidů, přičemž volně funkční skupiny mohou být chráněny ochrannými skupinami, které jsou obvyklé v peptidové chemii,
R znamená atom vodíku, (C^-C^g)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^)-arylovou skupinu nebo (Cg-C^)-aryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, která může být substituována na arylovém zbytku,
R znamena atom vodíku, aminokarbonylovou skupinu, (C^-C^g)-alkylaminokarbonylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkylaminokarbonylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^)-arylaminokarbonylovou skupinu, (C^-C^g)alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C14)arylovou skupinu nebo (Cg-Cg)-cykloalkylovou skupinu,
R10 znamená hydroxy-skupinu, (C^C^g)-alkoxy-skupinu, (Cg-C14)-aryl-(C1-Cg)-alkoxy-skupinu, která může být také substituována na arylovém zbytku, případně substituovanou (Cg-C14)-aryloxy-skupinu, (C1-Cg)-alkylkarbonyloxy- (C.j -Cg ) -alkoxy-skupinu, (Cg-C1 4 ) -arylkarbonyloxy(C.j -Cg )-alkoxy-skupinu, amino-skupinu nebo mono- nebo di-((C.—C-q)-alkyl)amino-skupinu,
R znamená atom vodíku, skupinu R a, skupinu R a-C0, skupinu H-CO, skupinu R^2a-O-CO, skupinu R12b-CO, skupinu R12b-CS, skupinu R^2a-S(O)2 nebo skupinu R^2bS(0)2,
R12a znamená (C^-C^g)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)-alkenylovou skupinu, (Cg-Cg)-alkinylovou skupinu, (Cg-C^g)cykloalkylovou skupinu, (Cg-C^2)-cykloalkyl-(C-Cg)alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^)arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substi• · * ·
- 13 tuovanou (Cg-C^)-aryl-(-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu nebo skupinu R^3,
2b
R znamená amino-skupinu, di-((C,-C1o)alkyl)amino-skupi12a 1 18 nu nebo skupinu R -NH,
R13
R15 znamená atom vodíku, (C^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^)-aryl-(C1-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkylovou skupinu nebo (Cg-Cg)-cyklo-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, znamená θ-(C^-Cg)-alkylovou skupinu nebo skupinu R^,
R znamená 6- až 24-člennou bicyklickou nebo tricyklickou skupinu, která je nasycená nebo částečně nenasycená, která může také obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo odlišné heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry a která může být také substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty z množiny, zahrnující (C-j-C^)-alkylovou skupinu a oxo-skupinu,
Het znamená zbytek přes kruhový atom dusíku vázaného 5- až 10-členného, nasyceného monocyklického nebo polycyklického heterocyklu, který může obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo odlišné dodatečné kruhové heteroatomy z množiny,zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, a který může být případně substituován na uhlíkových atomech a na dodatečných kruhových dusíkových atomech, přičemž na dodatečných kruhových dusíkových atomech mohou být jako substituenty stejné nebo odlišné skupiny z množiny, zahrnující atom vodíku, skuh h h pinu R , skupinu HCO, skupinu RnCO a skupinu RnO-CO a Rn znamená (Cj-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkylo
- 14 ····
vou skupinu, ( Cg-Cg )-cykloalkyl-( C1 -Cg ) -alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C14)-arylovou skupinu nebo na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-Ci 4)-aryl-(Ci-Cg)-alkylovou skupinu, a e a h nezávisle jeden na druhém znamenají 0 nebo 1, ve všech jejich stereoisomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Alkylové zbytky mohou být přímé nebo rozvětvené. To platí i v případě, že tyto skupiny nesou substituenty nebo jsou samy o sobě substituenty jiných skupin, jakými jsou například alkoxy-skupiny, alkoxykarbonylové skupiny nebo arylalkylové skupiny. To samé platí pro alkylenové skupiny. Příklady vhodných (C-Cθ)-alkylových skupin jsou methylová sku pina, ethylová skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, n-heptylová skupina, n-oktylová skupina, n-decylová skupina, n-undecylová skupina, n-dodecylová skupina, n-tridecylová skupina, n-pentadecylová skupina, n-hexadecylová skupina, n-heptadecylová skupina, n-oktadecylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina, isopentylová skupina, isohexylová skupina, 3-methylpentylová skupina, neopentylová skupina, neohexylová skupina, 2,3,5-trimethylhexylová skupina, sek.bu tylová skupina, terč.butylová skupina a terc.pentylová skupina. Výhodnými alkylovými skupinami jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina, terč.butylová skupina, n-pentylová skupina, isopentylová skupina, n-hexylová skupina a isohexylová skupina. Příklady alkylenových skupin jsou methylenová skupina, ethylenová skupina, tri-, tetra-, penta- a hexamethylenová skupina nebo alkylovým zbytkem substituovaná methylenová skupina nebo ethylenová skupina, například methylenová skupina, která je substituována methylovou skupinou, ethylovou skupinou, • ·· ·
- 15 99 ·· • · · · • · · ·
9 · · · · • · · ·· ·· ·· 99 • · · · • 9 99
9 9 9
9 9 isopropylovou skupinou, isobutylovou skupinou, terc.butylovou skupinou, n-pentylovou skupinou, isopentylovou skupinou nebo n-hexylovou skupinou, nebo například ethylenová skupina, která může být substituována na jednom nebo také na druhém uhlíkovém atomu anebo také na obou uhlíkových atomech.
Také alkenylové skupiny a alkenylenové skupiny, jakož i alkinylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené. Příklady alkenylových skupin jsou vinylová skupina, 1-propenylová skupina, allylová skupina, butenylová skupina, 3-methyl-2butenylová skupina. Příklady alkenylenových skupin jsou vinylenová skupina nebo propenylenová skupina, zatímco příklady alkinylových skupin jsou ethinylová skupina, 1-propinylová skupina nebo propargylová skupina.
Cykloalkylovými skupinami jsou zejména cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklo hexylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklooktylová skupina, cyklononylová skupina, cyklodecylová skupina, cykloundecylová skupina a cyklododecylová skupina, které však mohou být také substituované například -C^)-alkylovou skupinou. Jako příklady substituovaných cykloalkylových skupin lze uvést 4-methylcyklohexylovou skupinu a 2,3-dimethylcyklopentylovou skupinu. To analogicky platí i pro cykloalkylenové skupiny.
Bicykloalkylové skupiny, tricykloalkylové skupiny a
6- až 24-člené bicyklické a tricyklické skupinu ve významu obecného substituentu R^ se formálně získají odejmutím jednoho vodíkového atomu z bicyklických a tricyklických sloučenin. Tyto bicyklické a tricyklické sloučeniny mohou jako kruhové atomy obsahovat pouze uhlíkové atomy a může se takto jed· nat o bicykloalkany nebo tricykloalkany. Tyto sloučeniny však mohou v případě zbytku ve významu obecného substituentu R16 obsahovat také jeden až čtyři stejné nebo odlišné heteroatomy zvolené z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž v tomto případě se jedná o aza-, oxa«··· *· • · · · • · · · • · · ··· • * ·
4« «1» ·· *· • ·# · • * ♦· • ··· 9 · • · · ·· »·
- 16 a thiabicyklo- a tricykloalkany. V případě, že jsou obsaženy heteroatomy, potom jsou výhodnými heteroatomy jeden nebo dva heteroatomy, zejména atomy dusíku nebo atomy kyslíku. Uvedené heteroatomy mohou zaujímat v bicyklickém nebo tricyklickém skeletu libovolnou polohu, mohou se nalézat v můstcích anebo v případě atomů dusíku mohou být také situovány v čele můstků. Jak bicykloalkany a tricykloalkany, tak také jejich heteroanalogy mohou být zcela nasyceny anebo mohou obsahovat jednu nebo několik dvojných vazeb. Výhodně tyto sloučeniny obsahují jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jsou zejména zcela nasyceny. Jak bicykloalkany a tricykloalkany, tak také jejich heteroanalogy a jak nenasyní, tak také nasycení zástupci těchto sloučenin mohou být nesubstituované nebo substituované v libovolných vhodných polohách jednou nebo několika oxo-skupinami nebo/a jednou nebo několika stejnými nebo odlišnými alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, například methylovými skupinami nebo isopropylovými skupinami, výhodně methylovými skupinami. Volná vazba bicyklického nebo tricyklického zbytku se může nalézat v libovolné poloze molekuly, přičemž tento zbytek může být také vázán přes můstkový čelní atom nebo atom nacházející se v můstku. Uvedená volná vazba se může také nacházet v libovolné stereochemické poloze, například v exo-poloze nebo v endopoloze.
Příklady základních skeletů bicyklických kruhových systémů, od kterých může být odvozen uvedený bicyklický zbytek, jsou norbornan (=bicyklo/2.2.1/heptan), bicyklo/2.2.2/oktan a bicyklo/3.2.1/oktan. Příklady kruhových systému obsahujících heteroatomy, nenasycených kruhových systémů nebo substituovaných kruhových systémů jsou 7-azabicyklo/2.2.1/heptan, bicyklo/2.2.2/okt-5-en a kafr (=1,7,7-trimethyl-2-oxobicyklo/2.2.1/heptan).
Příklady systémů, ze kterých může být odvozen tricyk3 8 lický zbytek, jsou twistan (=tricyklo/4.4.0.0 ' /děkan),
6 noradamantan (=tricyklo/3.3.1.03,7/nonan), tricyklo/2.2.1.0 ' / • · • · · ·
heptan, tricyklo/5.3.2.'^/dodekan, tricyklo/5.4.0.O2'θ/undekan nebo tricyklo/5.5. 1 . O3 ' ^/tridekan.
Výhodně se bicyklické nebo tricyklické zbytky odvozují od můstkovaných bicyklických, popřípadě tricyklických sloučenin a také od systémů, ve kterých mají kruhy společné dva nebo více než dva atomy. Výhodné jsou, pokud není výslovně uvedeno jinak, dále také bicyklické nebo tricyklické zbytky se 6 až 18 kruhovými členy, obzvláště výhodně se 6 až 14 kruhovými členy a mimořádně výhodně se 7 až 12 kruhovými členy.
Obzvláště výhodnými bicyklickými a tricyklickými zbytky jsou 2-norbornylový zbytek a to jak s volnou vazbou v exo-poloze, tak i s volnou vazbou v endo-poloze, 2-bicyklo/3.2.1/oktylový zbytek, adamantylový zbytek, a to jak 1-adamantylový zbytek, tak i 2-adamantylový zbytek, homoadamantylový zbytek a noradamantylový zbytek, například 3-noradamantylový zbytek. Kromě toho jsou mimořádně výhodnými zbytky 1- a 2-adamantylový zbytek.
(Cg-C)-Arylovými skupinami jsou například fenylová skupina, naftylová skupina, například 1-naftylová skupina a 2-naftylová skupina, bifenylylová skupina, například 2-bifenylylová skupina, 3-bifenylylová skupina a 4-bifenylylová skupina, anthrylová skupina nebo fluorenylová skupina, zatímco (Cg-Ciθ)-arylovými skupinami jsou například 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina a zejména fenylová skupina. Arylové zbytky, zejména fenylové zbytky, mohou být jednou nebo vícekrát, výhodně jednou, dvakrát nebo třikrát substituovány stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahenující (C^-Cg)-alkylovou skupinu, zejména (C^-C^)-alkylovou skupinu, (C^-Cg)-alkoxy-skupinu, zejména (C^-C^)-alkoxy-skupinu, atomy halogenů, nitro-skupinu, amino-skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxy-(-C^)-alkylovou sku pinu, například hydroxymethylovou skupinu nebo 1-hydroxyethylovou skupinu nebo 2-hydroxyethylovou skupinu, methylendioxy-skupinu, ethylendioxy-skupinu, formylovou skupinu, ace- 18 ····
tylovou skupinu, kyano-skupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, (C^-C4)-alkoxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenoxy-skupinu, benzylovou skupinu, benzyloxy-skupinu a tetrazolylovou skupinu. To analogicky platí například pro zbytky, jakými jsou arylalkylový zbytek nebo arylkarbonylový zbytek. Arylalkylovými zbytky jsou zejména benzylová skupina, jakož i 1- a 2-naftylmethylová skupina, 2-, 3- a 4-bifenylylmethylová skupina a 9-fluorenmethylová skupina, která může být také substituovaná. Substituovanými arylalkylovými skupinami jsou například jedním nebo něko lika (C^-Cg)-alkylovými zbytky, zejména (C^-C^J-alkylovými zbytky, na arylové části substituované benzylové skupiny a naftylové skupiny, například 2-, 3- a 4-methylbenzylová skupina, 4-isobutylbenzylová skupina, 4-terc.butylbenzylová skupina, 4-oktylbenzylová skupina, 3,5-dimethylbenzylová skupina pentamethylbenzylová skupina, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-methyl-1-naftylmethylová skupina, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8methyl-2-naftylmethylová skupina, jedním nebo několika (C-j“Cg)-alkoxy-zbytky, zejména (C^C^ )-alkoxy-zbytky, na arylové části substituované benzylové skupiny a naftylmethylové skupiny, například 4-methoxybenzylová skupina, 4-neopentyloxy benzylová skupina, 3,5-dimethoxybenzylová skupina, 3,4-methylendioxybenzylová skupina, 2,3,4-trimethoxybenzylová skupina, nitrobenzylové skupiny, například 2-, 3- a 4-nitrobenzylová skupina, halogenbenzylové skupiny, například 2-, 3- a 4chlorbenzylová skupina a 2-, 3- a 4-fluorbenzylová skupina,
3,4-dichlorbenzylová skupina, pentafluorbenzylová skupina, trifluormethylbenzylové skupiny, například 3- a 4-trifluormethylbenzylová skupina nebo 3,5-bis(trifluormethyl)benzylová skupina. Substituované arylalkylové skupiny mohou však také obsahovat rozlišné substituenty.
V mono-substituovaných fenylových zbytcích se může substituent nacházet v poloze 2, 3 nebo 4, přičemž výhodnými polohami jsou polohy 3 a 4. V případě, že je fenylová skupina substituována dvakrát, mohou být tyto dva substituenty situovány v polohách 1,2, 1,3 nebo 1,4. Dvakrát substituovaná fe• · · · · · • · · ·· ··
nylová skupina může být také substituována v polohách 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 nebo 3,5, vztaženo k místu připojení.
Výhodně jsou ve dvakrát substituovaných fenylových zbytcích oba substituenty uspořádány v poloze 3 a poloze 4, vztaženo k místu připojení. Ve třikrát substituovaných fenylových zbytcích se mohou substituenty nacházet například v polohách 2,3,4, v polohách 2,3,5, v polohách 2,4,5, v polohách 2,4,6, v polohách 2,3,6 nebo v polohách 3,4,5. To analogicky platí i pro fenylenové zbytky, které mohou existovat například jako 1,4-fenylenový zbytek nebo 1,3-fenylenový zbytek .
Fenylen-(C1-C^)-alkylovou skupinou je zejména fenylenmethylová skupina (-CgH^-CI^-) nebo fenylenethylová skupina, zatímco (C.]-C^ )-alkylen-fenylovou skupinou je zejména methylenfenylová skupina (-Cí^-CgH^-). Fenylen-(C2_Cg)-alkenylovou skupinou je zejména fenylenethenylová skupina a fenylenpropenylová skupina.
Heteroarylová skupina znamená monocyklickou nebo polycyklickou aromatickou skupinu s 5 až 14 kruhovými členy, která obsahuje 1, 2, 3, 4 nebo 5 heteroatomů jako kruhových členů. Příklady těchto heteroatomů jsou atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. V případě, že heteroarylová skupina obsahuje více heteroatomů, potom mohou být tyto heteroatomy stejné nebo odlišné. Heteroarylové skupiny mohou být rovněž jednou nebo vícekrát, výhodně jednou, dvakrát nebo třikrát substituovány stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující (C^-Cg)-alkylovou skupinu, zejména (C^-C^)-alkylovou skupinu, (C^-Οθ )-alkoxy-skupinu, zejména (C-C^)-alkoxy-skupinu, atomy halogenů, nitro-skupinu, amino-skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxy-(C^-C^)-alkylovou skupinu, jako napříkladhydroxymethylovou skupinu, 1-hydroxyethylovou skupinu nebo 2-hydroxyethylovou skupinu, methylendioxy-skupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, kyano-skupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, (C1-C^)-alkoxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupi-
nu, fenoxy-skupinu, benzylovou skupinu, benzyloxy-skupinu a tetrazolylovou skupinu. Výhodně heteroarylová skupina znamená monocyklickou nebo bicyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4, zejména 1, 2 nebo 3, stejné nebo odlišné heteroatomy z množiny,zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a která může být substituována 1, 2, 3 nebo 4, zejména 1, 2 nebo 3, stejnými nebo odlišnými substituenty z množiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, atom fluoru, atom chloru, nitro-skupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, fenoxy-skupinu, benzyloxy-skupinu a benzylovou skupinu. Obzvláště výhodně heteroarylová skupina znamená monocyklickou nebo bicyklickou aromatickou skupinu s 5 až 10 kruhovými členy, zejména 5- až 6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2 nebo 3, zejména 1 nebo 2, stejné nebo odliš né heteroatomy z množiny,zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a která může být substituována 1 nebo 2 stejnými nebo odlišnými substituenty z množiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, fenoxy-skupinu, benzyloxy-skupinu a benzylovou skupinu.
Heterocyklické skupiny, které znamenají monocyklické nebo bicyklické 5- až 12-členné heterocyklické skupiny, mohou být aromatické nebo částečně nebo zcela nasycené. Mohou být nesubstituované nebo substituované na jednom nebo několika uhlíkových atomech nebo na jednom nebo několika dusíkových atomech stejnými nebo odlišnými substituenty, které již byly uvedeny pro heteroarylovou skupinu. Zejména může být heterocyklická skupina jednou nebo vícekrát substituována na uhlíkových atomech stejnými nebo odlišnými substituenty z množiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, například alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, • · ·· ·· ·· • · · · · • · · · · ··· · ···· · • · · · • · · · · ·
- 21 například alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, jakou je zejména methylová skupina, fenylalkoxy-skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, například benzyloxy-skupinu, hydroxy-skupinu, oxo-skupinu, atomy halogenů, nitro-skupinu, amino-skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, nebo/a mohou být kruhové dusíkové atomy v heterocyklických skupinách substituovány jako v heteroarylových skupinách alkylovou skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, například alkylovou skupinou obsahující 1 az 4 uhlíkové atomy, jako methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou, případně substituovanou fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou, ve ktere alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, například benzylovou skupinou.
Příklady heterocyklů, ze kterých může být odvozen heterocyklický zbytek nebo zbytek monocyklického nebo bicyklického 5- až 12-členného heterocyklického kruhu, jsou pyrrol, furan, thiofen, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, tetrazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, indol, isoindol, indazol, ftalazin, chinolin, isochinolin, chinoxalin, chinazolin, cinnolin, beta-karbolin nebo benz-anelované, cyklopentaanelované, cyklohexa-anelované nebo cyklohepta-anelované deriváty těchto heterocyklů.
Dusikaté heterocykly mohou být také ve formě N-oxidů.
Zbytky, které mohou znamenat heteroarylový zbytek nebo zbytek monocyklického nebo bicyklického 5- až 12-členného kruhu, jsou například 2- nebo 3-pyrrolyl, fenylpyrrolyl, například 4- nebo 5-fenyl-2-pyrrolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl,
3- thienyl, 4-imidazolyl, methylimidazolyl, například 1-methyl-2, -4- nebo -5-imidazolyl, 1,3-thiazol-2-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl,
4- pyridyl, N-oxido-2-, -3- nebo -4-pyridyl, 2-pyrazinyl, 2-,
4- nebo 5-pyrimidinyl, 2-, 3- nebo 5-indolyl, substituovaný
2-indolyl, například Ι-methyl-, 5-methyl-, 5-methoxy-, 5-benzyloxy-, 5-chlor- nebo 4,5-dimethyl-2-indolyl, 1-benzyl-2nebo -3-indolyl, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolyl, cyklopenta/b/• · • ·
5-pyrrolyl, 2-, 3- nebo 4-chinolyl, 1-, 3- nebo 4-isochinolyl, 1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolyl, 2-chinoxalinyl, 2-benzofuranyl, 2-benzothienyl, 2-benzoxazolyl nebo 2-benzothiazolyl,nebo jako zbytky částečně hydrogenovaných nebo zcela hydro genovaných heterocyklických kruhů například také dihydrpyridinyl, pyrrolidinyl, například 2- nebo 3-(N-methylpyrrolidinyl), piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, tetrahydrothienyl, benzodioxolanyl.
Zbytek Het znamenající heterocyklické kruhy mohou být na uhlíkových atomech nebo/a na kruhových dusíkových atomech nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát, například dvakrát, třikrát, čtyřikrát nebo pětkrát, substituované stejnými nebo různými substituenty. Uhlíkové atomy mohou být například substituované (Ci-Cg)-alkylovou skupinou, zejména (C-C^)-alkylovou skupinou, (C.j-Cg )-alkoxy-skupinou, zejména (C1 -C^ ) -alkoxyskupinou, atomy halogenů, nitro-skupinou,amino-skupinou,trifluormethylovou skupinou,hydroxy-skupinou,oxo-skupinou,kyanoskupinou,hydroxykarbonylovou skupinou,aminokarbonylovou skupinou ,(Ci-C^)-alkoxykarbonylovou skupinou,fenylovou skupinou, fenoxy-skupinou,benzylovou skupinou,benzyloxy-skupinou nebo tetrazolylovou skupinou, zejména (C-C^)-alkylovou skupinou, například methylovou skupinou, ethylovou skupinou nebo terc.bu tylovou skupinou, (C1-C^)-alkoxy-skupinou, mapříklad methoxyskupinou, hydroxy-skupinou, oxo-skupinou, fenylovou skupinou, fenoxy-skupinou, benzylovou skupinou, benzyloxy-skupinou.
Atomy síry mohou být oxidovány na sulfoxid nebo sulfon. Příklady zbytku Het jsou 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, 4-substituovaný 1-piperazinyl, 4-morfolinyl, 4-thiomorfolinyl, 1-oxo-4-thiomorfolinyl, 1,1-dioxo-4-morfolinyl, perhydroazepin-1-yl, 2,6-dimethyl-1-piperidinyl, 3,3-dimethyl4-morfolinyl, 4-isopropyl-2,2,6,6-tetramethyl-1-piperazinyl, 4-acetyl-1-piperazinyl, 4-ethoxykarbonyl-1-piperazinyl.
Heteroaromatické zbytky ve významu R^ furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl a pyridyl mohou být výzány přes každý z uhlíkových atomů a mohou přicházet v úvahu i zbytky 2-furyl, • · ·· ··
3- furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 2-oyridyl, 3-pyridyl a
4- pyridyl. Fenylový zbytek ve významu R^ a heteroaromatické zbytky mohou být také benz-anelovány a R^ může také znamenat naftylovou skupinu, benzo/b/furylovou skupinu (=benzofurylová skupina), benzo/c/furylovou skupinu, benzo/b/thienylovou skupinu (=benzothienylová skupina), benzo/c/thienylovou skupinu, indolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu a isochinolylovou skupinu, zejména naftylovou skupinu, benzofurylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, indolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu a isochinolylovou skupinu. Benz-anelované zbytky ve významu R^ jsou výhodně vázané přes uhlíkový atom v heterocyklickém kruhu, přičemž mohou být vázány přes každý z uhlíkových atomů. Příklady takových benz-anelovaných zbytků ve význami R jsou
1- naftylová skupina, 2-naftylová skupina, 2-benzofurylová skupí na, 3-benzofurylová skupina, 2-benzothienylová skupina, 3-benzothienylová skupina, 2-indolylová skupina, 3-indolylová skupina, 4-indolylová skupina, 5-indolylová skupina, 6-indolylová skupina, 7-indolylová skupina, 2-benzimidazolylová skupina,
2- chinolylová skupina, 3-chinolylová skupina, 4-chinolylová skupina, 1-isochinolylová skupina, 3-isochinolylová skupina nebo 4-isochinolylová skupina.
Uvedené zbytky ve významu R^ mohou být nesubstituované nebo substituované v libovolné poloze jedním nebo několika, například jedním, dvěmi, třemi nebo čtyřmi, stejnými nebo různými substituenty. Přitom pro zbytky ve významu R^ odpovídajícím způsobem platí rovněž zásady uvedené například pro polohy substituentů ve fenylových zbytcích a v heterocyklických zbytcích. Jako substituenty na uhlíkových atomech přichází v úvahu také například (C^-Cg)-alkyková skupina, zejména (C^-C^)alkylová skupina, (C-Cg)-alkoxy-skupina, zejména (C^-C^)alkoxy-skupina, atomy halogenů, nitro-skupina, amino-skupina, trifluormethylová skupina, hydroxy-skupina, hydroxy-í^-C^)alkylová skupina, jako hydroxymethylová skupina nebo 1-hydroxyethylová skupina anebo 2-hydroxyethylová skupina, methylendi- 24 -
oxy-skupina, ethylendioxy-skupina, kyano-skupina, formylová skupina, acetylová skupina, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, (C-C^)-alkoxykarbonylová skupina, fenylo vá skupina, fenoxy-skupina, benzylová skupina, benzyloxy-skupi na a tetrazolylová skupina, přičemž tyto substituenty mohou být situovány na uhlíkových atomech heterocyklického kruhu nebo/a na uhlíkových atomech anelovaného benzenového kruhu. Dusíkové atomy v pyrrolylových zbytcích, imidazolylových zbytcích a v jejich benz-anelovaných analogických zbytcích mohou být nesubstituované nebo zejména substituované například (C^-Οθ)-alkylovou skupinou, například (C-C^)-alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou, případně substituovanou fenylovou skupinou nebo fenyl-(C^-C^)-alkylovou skupinou, například benzylovou skupinou, nebo například skupinou (C^-C^)-alkyl-CO.
Substituent na substituovaném alkylovém zbytku ve významu B může obsahovat cyklickou skupinu v případě, že se jedná o substituenty z množiny zahrnující (Cg-Cθ)-cykloalkylovou skupinu, (Cg-C^θ)-cykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, případ ně substituovanou (Cg-C14)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C)-aryl-(C-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu a na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaaryl(C^-Cg)-alkylovou skupinu, nebo může být acyklickým substituentem, v případě, že se jedná o substituent z množiny zahrnující (C1-Cg)-alkylovou skupinu, (C2~Cg)-alkenylovou skupinu a (C2~Cg)-alkinylovou skupinu. Tyto acyklické substituenty mohou obsahovat 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkových atomů anebo v případě nasyceného alkylového zbytku také 1 uhlíkový atom. V případě alkenylových zbytků a alkinylových zbytků se mohou dvojné a trojné vazby nacházet v libovolné poloze, přičemž takové zbytky v případě dvojné vazby vykazují konfiguraci cis nebo trans. Jak již bylo objasněno výše, mohou být tyto alkylové zbytky, alkenylové zbytky a alkinylové zbytky přímé nebo rozvětvené.
• ·
- 25 Jako příklady substituentu, které může nést (C^-Cg)alkylový zbytek ve významu obecného substituentu B, mohou být uvedeny methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, n-heptylová skupina, n-oktylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina, isopentylová skupina, isohexylová skupina, sek.butylová skupina, terč.butylová skupina, terc.pentylová skupina, neopentylová skupina, neohexylová skupina, 3methylpentylová skupina, 2-ethylbutylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, 1-propenylová skupina, , 2-butenylová skupina, 3-butenylová skupina, 3-methyl-2-butenylová skupina, ethinylová skupina, 1-propinylová skupina, 2-propinylová skupina, 6-hexinylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, 1-fenylethylová skupina, 2-fenylethylová skupina,
3-fenylpropylová skupina, 4-bifenylylmethylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklohexylmethylová skupina, 2-cyklohexylethylová skupina, 3-cyklooktylpropylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, 4-pyridylmethylová skupina, 2-(4-pyridyl)ethylová skupina, 2-furylmethylová skupina, 2-thienylmethylová skupina, 3thienylmethylová skupina nebo 2-(3-indolyl)ethylová skupina.
Halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod, zejména fluor nebo chlor.
Zbytek aminokyseliny, iminokyseliny nebo azaaminokyseliny nebo dipeptidu může být získán v chemii peptidu ubvyklým způsobem z odpovídající aminokyseliny, iminokyseliny nebo azaaminokyseliny nebo dipeptidu tím, že se z N-koncové amino-skupiny nebo imino-skupiny formálně odstraní jeden atom vodíku.
Přes tuto takto vzniklou volnou vazbu na amino-skupině nebo na imino-skupině je tato skupina potom peptidové amidovou vazbou vázána s CO-skupinou skupiny R -CO.
Přírodní a nepřírodní aminokyseliny se mohou vyskytovat ve všech stechiometrických formách, například ve formě D nebo • ·
ve formě L anebo ve formě směsi stereoisomerů, například ve formě racemátu. Výhodnými aminokyselinami jsou alfa-aminokyseliny a beta-aminokyseliny, přičemž obzvláště výhodnými aminokyselinami jsou alfa-aminokyseliny. V úvahu přicházející aminokyseliny jsou uvedeny pouze příkladmo, tj. neomezujícím způsobem (viz Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, sv. 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974):
Aad, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, pAib, Ala, BAla, AAIa, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin,
Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGIn, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, BLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, ΔΡγο, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, BThi, Thr,
Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, terc.butylglycin (Tbg), neopentylglycin (Npg), cyklohexylglycin (Chg), cyklohexylalanin (Cha), 2-thienylalanin (Thia), 2,2-difienylaminooctová kyselina, 2-(ptolyl)-2-fenylaminooctová kyselina, 2-(p-chlorfenyl)aminooctová kyselina.
Znamená-li R^ zbytek přírodní nebo nepřírodní alfaaminokyseliny, která není rozvětvena na alfa-uhlíkovém atomu, t.zn. která na alfa-uhlíkovém atomu nese atom uhlíku, potom existuje zbytek -N(R°)-CH(SC)-CO-L, ve kterém skupina CO-L znamená kyselinovou skupinu aminokyseliny nebo jejího derivátu, například esterovou skupinu nebo amidovou skupinu, R znamená například atom vodíku a SC znamená boční řetězec aminokyseliny, také například jeden ze substituentú, které jsou obsaženy v alfa-poloze výše jmenované, v alfa-poloze nerozvětvené alfaaminokyseliny. Příklady bočních řetězců jsou alkylové zbytky, například methylová skupina v alaninu nebo isopropyl-skupina ve valinu, benzylový zbytek ve fenylalaninu, fenylový zbytek ve fenylglycinu, 4-aminobutylový zbytek v lysinu nebo hydroxykarbonylmethylová skupina v kyselině asparagové. Takové boční
řetězce a tím i aminokyseliny mohou být ve smyslu vynálezu shrnuty do skupin nejen podle jejich chemické struktury, ale také na základě jejich fyzikálně-chemických vlastností, přičemž mohou být například odlišeny lipofilní boční řetězce od hydrofilních řetězců, které obsahují polární skupiny. Příklady lipofilních bočních řetězců, které mohou být obsaženy v aminokyselinách ve významu obecného substituentu R^, jsou alkylové skupiny, arylalkylové skupiny nebo arylové skupiny.
Azaaminokyseliny jsou přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny, ve kterých je jedna jednotka CH nahrazena atomem dusíku, přičemž například v alfa-aminokyselinách je centrální skelet \/H
zaměněn následujícím centrálním skeletem
O
Jakožto zbytek iminokyseliny přichází v úvahu zejména zbytky heterocyklú z množiny zahrnující následující heterocyklické sloučeniny:
kyselina pyrrolidin-2-karboxylová, kyselina piperidin-2-karboxylová, kyselina 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová, kyselina dekahydroisochinolin-3-karboxylová, kyselina oktahydroindol-2-karboxylová,
kyselina dekahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina oktahydrocyklopenta/b/pyrrol-2-karboxylová, kyselina 2-azabicyklo/2.2.2/oktan-3-karboxylová kyselina 2-azabicyklo/2.2.1/heptan-3-karboxylová, kyselina 2-azabicyklo/3.1.0/hexan-3-karboxylová, kyselina 2-azaspiro/4.4/nonan-3-karboxylová, kyselina 2-azaspiro/4.5/dekan-3-karboxylová, kyselina spiro(bicyklo/2.2.1/heptan)-2,3-pyrrolidin-5-karboxylová, kyselina spiro(bicyklo/2.2.2/oktan)-2,3-pyrrolidin-5-karboxylová, kyselina 1-azatricyklo/4.3.0.1$'^/dekan-3-karboxylová, kyselina dekahydrocyklohepta/b/pyrrol-2-karboxylová, kyselina dekahydrocyklookta/c/pyrrol-2-karboxylová, kyselina oktahydrocyklopenta/c/pyrrol-2-karboxylová, kyselina oktahydroisoindol-1-karboxylová, kyselina 2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta/b/pyrrol-2-karboxylová, kyselina 2, 3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-karboxylová, kyselina tetrahydrothiazol-4-karboxylová, kyselina isoxazolidin-3-karboxylová, kyselina pyrazolidin-3-karboxylová, kyselina hydroxypyrrolidin-2-karboxylová, kteréžto sloučeniny mohou být všechny případně substituované (viz následující vzorce):
• · • ·
»·»♦
Heterocyklické sloučeniny, od kterých jsou odvozeny výše uvedené zbytky, jsou například známé z:
US-A-4,344,949; US-A 4,374,847; US-A 4,350,704; EP-A 29,488; EP-A 31,741; EP-A 46,953; EP-A 49,605; EP-A 49,658; EP-A 50,800; EP-A 51,020; EP-A 52,870; EP-A 79,022; EP-A 84,164; EP-A 89,637; EP-A 90,341; EP-A 90,362; EP-A 105,102; EP-A 109,020; EP-A 111,873; EP-A 271,865 und EP-A 344,682.
Dipeptidy mohou jako stavební kameny obsahovat přírodní a nepřírodní aminokyseliny, iminokyseliny, jakož i azaaminokyseliny. Dále mohou přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny, iminokyseriny, azaaminokyseliny a dipeptidy existovat také ve formě derivátů skupiny karboxylové kyseliny, například ve formě esteru nebo amidu, jako například ve formě methylesteru, ethylesteru, n-propylesteru, isopropylesteru, isobutylesteru, terc.butylesteru, nesubstituovaného amidu, methylamidu, ethylamidu, semikarbazidu nebo omega-amino-(C2“Cg)-alkylamidu.
Funkční skupiny ve zbytcích aminokyselin, iminokyselin, azaaminokyselin a dipeptidů,. jakož i v jiných částech molekuly obecného vzorce I mohou být v chráněné formě. Vhodnými ochrannými skupinami,jako například urethanové ochranné skupiny, ochranné skupiny karboxylové funkce a ochranné skupiny bočních řetězců, jsou popsané Hubbuch-em v Kontakte (Merck) 1979, ····
- 31 ν· ·· ·· ·· • · · · · ·· · • · · · · · ··
9 9 ··· · ···· ♦ • · · 9 9 ·
99 99 99
č. 3, str. 1 4-23 a Bíillesbach-em v Kontakte (Merck) 1980, č. 1 , str.23-35. Zejména jsou vhodné následující ochranné skupiny:
Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, lboc, Adpoc, Mboc, Acm, tert-Butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pie, Trt.
Fyziologicky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou zejména farmaceuticky použitelné nebo netoxické soli. Takovými solemi jsou například u sloučenin obecného vzorce I, které obsahují kyselé skupiny, například skupiny karboxylových kyselin, soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jakož i soli s amoniakem a fyziologicky přijatelnými organickými aminy. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou například vyskytovat jako sodné soli, draselné soli, vápenaté soli a hořečnaté soli nebo jako adiční soli kyselin s aminy, jakými jsou například triethylamin, ethanolamin, tris-(2-hydroxyethyl)amin, nebo s aminokyselinami, zejména bázickými aminokyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují bázické skupiny, jako například amino-skupinu nebo guanidino-skupinu, tvoří s anorganickými kyselinami , jakými jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, a s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jakými jsou například kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová, soli. V případě, že sloučenina obecného vzorce I obsahuje současně jak kyselou, tak i bázickou skupinu, potom do rozsahu vynálezu spadají vedle již uvedených solí také vnitřní soli nebo betainy.
Uvedené soli mohou být ze sloučenin obecného vzorce I získány obvyklými o sobě známými způsoby, například reakcí s organickou kyselinou nebo anorganickou kyselinou nebo bází • · ·· ··
- 32 v rozpouštědle nebo dispergačním prostředku nebo aniontovou nebo kationtovou výměnou z jiných solí. Vynález také zahrnuje soli sloučenin obecného vzorce I, které se pro jejich nedostatečnou fyziologickou přijatelnost nehodí pro přímé použití v léčivech, avšak které mohou být například použity jako meziprodukty pro chemické reakce nebo pro přípravu fyziologicky přijatelných solí.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou nacházet ve stereoisomerních formách. V případě, že tyto sloučeniny obsahují jeden nebo více asymetrických center, potom mohou sloučeniny obecného vzorce I nezávisle jedna na druhé vykazovat konfiguraci S nebo konfiguraci R. Do rozsahu vynálezu patří všechny možné stereoisomery, například enantiomery a diastereomery, a směsi dvou nebo více stereoisomerních forem, například směsi enantiomerů nebo/a diastereomerů, ve všech poměrech. Enantiomery jsou rovněž v enantiomerně čisté formě, a to jak levotočivé, tak i pravotočivé antipody, ve formě racemátů a ve formě směsí obou enantiomerů ve všech poměrech. Při existenci isomerie cis/trans spadají do rozsahu vynálezu jak forma cis, tak i forma trans, jakož i směsi těchto forem. Příprava jednotlivých stereoisomerů může být případně provedena rozdělením jejich směsi obvyklými metodami, jakými jsou například chromatograf ie nebo krystalizace, použitím stereochemicky jednotných výchozích látek při syntéze nebo stereoselektivní syntézou.
Před rozdělením stereoisomerů může být případně provedena derivatizace. Rozdělení směsi stereoisomerů může být provedeno v úrovni sloučenin obecného vzorce I nebo v úrovni jejich výchozích látek nebo v úrovni meziproduktu v průběhu syntézy.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou kromě toho obsahovat pohyblivé uhlíkové atomy a mohou se vyskytovat v rozličných tautomerních formách. Také tyto tautomerní formy spadají do rozsahu vynálezu. Vynález rovněž zahrnuje všechny solváty sloučenin obecného vzorce I, například hydráty nebo adukty s alkoholy, jakož i deriváty sloučenin obecného vzorce I, například estery, prekurzory a aktivní metabolity.
• φ · 4 · · · • · · 4 ··· · 444 4 • · · · 4 4 • ·· * 4 4 4
Jednotlivé strukturní prvky v obecném vzorci I mají výhodně nezávisle jeden na druhém následující významy.
_ - > 1 13
W výhodné znamená skupinu R -A-C(R ).
Z výhodně znamená atom kyslíku.
A výhodně znamená přímou vazbu nebo methylenovou skupinu, obzvláště výhodně přímou vazbu.
B výhodně znamená dvoumocnou skupinu zvolenou z množiny zahrnující methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu, tetramethylenovou skupinu, vinylenovou skupinu, fenylenovou skupinu nebo substituovanou (C.j-C^ )-alkylovou skupinu. Obzvláště výhodně B znamená dvoumocnou methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu (=1,2-ethylenová skupina), zejména methylenovou skupinu, přimž každá z těchto skupin může být nesubstituovaná nebo substituovaná. Obzvláště výhodně B znamená substituovanou methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu, zejména substituovanou methylenovou skupinu.
V případě, že je dvoumocný alkylový zbytek, zejména methylenový zbytek nebo ethylenový zbytek (=1,2-ethylen), substituován, potom je výhodně substituován substituen- tem zvoleným z množiny, zahrnující (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (C2_Cg)-alkenylovou skupinu, (C2~Cg)-alkinylovou skupinu, (Cg-C?)-cykloalkylovou skupinu, zejména (C5-C6)-cykloalkylovou skupinu, (Cg-C^)-cykloalkyl(C1-C4)-alkylovou skupinu, zejména (Cg-Cg)cykloalkyl(C^—)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^g)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^θ)-aryl-(C^-C^)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu nebo na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C.j-C4 )-alkylovou skupinu. Obzvláště výhodně je substituovaná alkylová skupina ve významu obecného substituentu B substituována (C,-Cg)-alkylovou skupinou, • ···· ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · ···♦ « · ···· ···· • · · · * · · · · ··· · · • · ·· · · · · ···· ·· ·· · · ··
- 34 tedy přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkových atomů.
E výhodně znamená tetrazolylovou skupinu nebo skupinu
R^CO, obzvláště výhodně skupinu R^CO.
R výhodně znamená atom vodíku, (C^-Cg)-alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, obzvláště výhodně atom vodíku nebo (C^-Cg)-alkylovou skupinu, zcela obzvláště výhodně atom vodíku nebo (C^-C^)-alkylovou skupinu, zejména atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
R° výhodně znamená (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C^)“ cykloalkylovou skupinu, (Cg-C^2)-cykloalkyl-(C^-Cg)alkylovou skupinu, (Cg-C2)-bicykloalkylovou skupinu, (C6-(-1 2 ) “bicykloalkyl-(C^ -Cg ) -alkylovou skupinu, (Cg-C^2)-tricykloalkylovou skupinu, (Cg-C^)-(C.j-Cg)alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C)-ary lovou skupinu, na arylovém zbytku substituovanou (Cg-C4)-aryl-(C-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu nebo na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C^-Cg)alkylovou skupinu, obzvláště výhodně (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C.| 2)-cykloalkylovou skupinu, (Cg-C^) cykloalkyl-(C^-C4)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C]4)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^4)-aryl-(C^-C4)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu nebo na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C.j-C4 )-alkylovou skupinu, zcela obzvláště výhodně substituovanou (Cg-C^4)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C14)-aryl (C-|-C4)-alkylovou skupinu, případně substituovanou hete· roarylovou skupinu nebo na heteroarylovém zbytku případ· ně substituovanou heteraryl-(C^-C4)-alkylovou skupinu.
Z toho je výhodná na arylovém zbytku případně substituo· váná (Cg-C^4)-aryl-(C1-C4)-alkylová skupina nebo na he• · · · • · • ·
- 35 teroarylovém zbytku substituovaná heteroaryl-(-C^)alkylová skupina. Obzvláště výhodným případem je, když R° znamená na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C4)-aryl-(C-C^)-alkylovou skupinu, zejména nešubstituovanou nebo na arylovém zbytku jednou nebo vícekrát substituovanou bifenylylmethylovou skupinu, naftylmethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu.
R^ výhodně znamená skupinu z množiny,zahrnující fenylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a pyridylovou skupinu, která není benz-anelovaná. Obzvláště výhodně r1 znamená fenylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 3-pyrrolylovou skupinu, 4-imidazolylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu, zcela obzvláště výhodně fenylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu,
3- thienylovou skupinu, 4-imidazolylovou skupinu nebo
4- pyridylovou skupinu, zejména fenylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu. Výhodně je skupina ve významu obecného substituentu R1 nesubstituovaná nebo jednou, dvakrát nebo třikrát, zejména jednou nebo dvakrát substituovaná stejnými nebo různými substituenty, které jsou uvedeny výše jako substituenty přicházející v úvahu pro substituci na uhlíkových atomech a dusíkových atomech v r\ Obzvláště .výhodně je skupina ve významu obecného substituentu R nesubstituovaná. Výhodnými substituenty na uhlíkových atomech ve zbytku R1 jsou (C^-C^)alkylová skupina, (C^-C^)-alkoxy-skupína, atomy halogenů, amino-skupina, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, hydroxy-(C^-C^)-alkylová skupina, methylendioxyskupina, ethylendioxy-skupina, fenylová skupina, fenoxyskupina, benzylová skupina a benzyloxy-skupina, zejména substituenty na uhlíkových atomech heteroarylového zbytku ve významu obecného substituentu r\ Obzvláště výhodnými substituenty na uhlíkových atomech v R1, zejména • ·
- 36 na uhlíkových atomech fenylového zbytku ve významu obecného substituentu r\ jsou (C^-C^)-alkylová skupina, (C.j-C^ )-alkoxy-skupina, atomy halogenů, trifluormethylová skupina, hydroxy-skupina, hydroxy-(C^-C^)alkylová skupina, methylendioxy-skupina, ethylendioxyskupina, fenylová skupina, fenoxy-skupina, benzylová skupina a benzyloxy-skupina.
R výhodné znamena atom vodíku nebo (C^-Cg)-alkylovou skupinu, obzvláště výhodně atom vodíku nebo (C^-C^)-alkylovou skupinu.
R^ výhodně znamená (C^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C)-aryl-(C-C^)alkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkylovou skupinu, (C3~Cg)-cykloalkyl-(C]-C4)-alkylovou skupinu, (Cg-C^) bicykloalkylovou skupinu, (Cg-C^Hbicykloalkyl(C^-C^)-alkylovou skupinu, (Cg-C2)“tricykloalkylovou skupinu, (Cg-C.j 2 ) “tricykloalkyl-(C.j-C^ )-alkylovou skupinu, (C2-Cg)-alkenylovou skupinu, (C2~Cg)-alkinylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C^-C^)-alkylovou skupinu, skupinu R^NH, skupinu CON(CHg)R4, skupinu CONHR4, skupinu CON(CH-.)R^ nebo skupinu CONHR , obzvláště výhodně případně substituovanou (Cg-C^)-arylovou skupinu, zejména případně substituovanou (Cg-a^g)-arylovou skupinu, případně substituovanou 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu s jedním nebo dvěmi stejnými nebo odlišnými heteroatomy zvolenými z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, zejména pyridylovou skupinu, skupinu R^NH, skupinu CON(CHg)R4, skupinu CONHR4, skupinu CON(CHg)R^ nebo skupinu CONHR zcela obzvláště výhodně případně substituovanou (Cg-C.gJ-arylovou skupinu, skupinu R11NH, skupinu CON(CHg)R , skupinu CONHR4, skupinu CON(CHg)Rl5 ne£O skupinu C0NHR15.
• · • ·
- 37 4 χ - ,
R výhodné znamena (C^-Cg)-alkylovou skupinu, která může být případně'substituována, jak je to uvedeno výše v definici R , obzvláště výhodně (C^-Cg)-alkylovou skupinu, zejména (C^-Cg)-alkylovou skupinu, která je substituována jedním nebo dvěma substituenty uvedenými výše v definici R . Mimořádně výhodný je případ, kdy je jeden ze substituentů vázán v poloze 1 alkylové skupiny, také na uhlíkový atom alkylové skupiny, na který je také vázán dusíkový atom ve skupině CONHR^, a když tento substituent v poloze 1 je zvolen z množiny zahrnující hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- nebo di-((C^-C^g)alkyl)aminokarbonylovou skupinu, (C6-C14)-aryl-(C^-Cg)-alkoxykarbonylovou skupinu, která může být také substituována na arylovém zbytku, skupinu Het-CO, skupinu r6-C0, (C^ι—)-alkoxykarbonylovou skupinu nebo tetrazolylovou skupinu. V tomto zcela mimořádně výhodném případě znamená zbytek -NHR^, popřípadě zbytek -N(CHg)R zbytek alfa-aminokyseliny, popřípadě N-methylalfa-aminokyseliny nebo jejich derivátů, přičemž formálně může být tento zbytek získán odstraněním atomu vodíku z amino-skupiny aminokyseliny. Obzvláště výhodnými alfa-aminokyselinami jsou přitom takové kyseliny s lipofilním bočním řetězcem, například fenylglycin, valin, fenylalanin, leucin, isoleucin a jejich homology, jakož i deriváty těchto aminokyselin, jakými jsou estery, amidy nebo deriváty, ve kterých je skupina karboxylové kyseliny převedena na zbytek Het-CO.
R^1 výhodně znamená atom vodíku, skupinu R^2a skupinu R^2CO, skupinu H-CO, skupinu R^-O-CO, skupinu R^2b-CO, skupinu R^2b-CS nebo skupinu R12a-S(O)2, obzvláště výhodně atom vodíku, skupinu R^2a, skupinu R^2a-CO, skupinu R^a-O-CO, skupinu R^2b-CO, skupinu R^2b-CS nebo skupinu R^^-SÍO^, zcela mimořádbě výhodně R^2a, skupinu R12a-CO, skupinu R12a-O-CO, skupinu R12b-CO, skupinu R^2b-CS nebo skupinu Rl2a-S(O)-, zejména skupinu i 2 a 1 2s i ok R , skupinu R -0-C0, skupinu R zo-C0 nebo skupinu • · · · ·· ··
- 38 R12a-S(O)2.
2a
R výhodně znamená (C^-C^g)-alkylovou skupinu, (^-Cg)alkenylovou skupinu, (C^-C^)-alkinylovou skupinu, (Cg-C12)-cykloalkylovou skupinu, (Cg-C^J-cykloalkyl(Cq-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^J-aryl-fC^CgJ-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou hete1 5 roaryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu nebo zbytek R
12b 12
R výhodně znamená skupinu R a-NH.
r13 výhodně znamená atom vodíku, (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, obzvláště výhodně atom vodíku nebo (C-Cg)-alkylovou skupinu, mimořádně výhodně atom vodíku nebo (C^C^)alkylovou skupinu, zejména (C,-C.)-alkylovou skupinu, pricemz výhodnou alkylovou skupinou ve významů R je methylová skupina.
r15 znamená R^θ-(C.-C,)-alkylovou skupinu nebo skupinu R^, z v x J 16 obzvláště výhodně R -(C1)-alkylovou skupinu nebo skupinu R1í\ Když R^ znamená skupinu COOR1^Z r18 znamená exo-2-norbornylovou skupinu, endo-2-norbornylovou skupinu nebo bicyklo/3.2.1/oktylovou skupinu a když R8 znamená skupinu CONHR , R znamená exo-2-norbornylovou skupinu, endo-2-norbornylovou skupinu, 3-noradamantylovou skupinu a zejména 1-adamantylovou skupinu, 2-adamantylovou skupinu, zejména 1-adamantylovou skupinu, 2-adamantylovou skupinu, 1-adamantylmethylovou skupinu nebo 2-adamantylmethylovou skupinu.
1g výhodně znamená 6- až 14-členný, zejména 7- až 12-členný R můstkový bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený, který může obsahovat jeden až čtyři, zejména jeden, dva nebo tři stejné nebo • · · ·
- 39 různé heteroatomy z množiny,zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a který může být také substituován jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující (C^-C^)alkylovou skupinu a oxo-skupinu.
Het výhodně znamená zbytek přes atom dusíku vázaného 5až 10-členného nasyceného monocyklického nebo polycyklického heterocyklu, který může obsahovat jeden nebo dva stejné nebo odlišné dodatečné kruhové heteroatomy zvolené z množiny,zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, a který může být případně substituován na uhlíkových atomech a na kruhových dusíkových atomech, přičemž na dodatečných kruhových dusíkových atomech mohou být jako substituenty přítomny zbytky z množiny, zahrnující atom vodíku, skupinu R , skupinu HCO, skupíh h nu RnCO nebo skupinu RnO-CO. Obzvláště výhodně Het znamená heterocykl, který neobsahuje žádný dodatečný kruhový heteroatom nebo který obsahuje jeden dodatečný kruhový heteroatom z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž mimořádně výhodně Het znamená přes atom dusíku vázaný 5-členný, 6-členný nebo
7-členný nasycený monocyklický heterocykl, který neobsahuje žádný dodatečný kruhový heteroatom nebo který obsahuje jeden dodatečný kruhový heteroatom z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž také v tomto případě zbytek Het může být nesubstituován nebo substituován na uhlíkových atomech nebo/a na dodatečných kruhových dusíkových atomech.
V případě, že R3 některý ze zbytků z množiny, zahrnující (C^-Οθ)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C1)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^)-aryl-(-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C1-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg—Cg)—cykloalkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkyl• ·
- 40 (C^-Οθ)-alkylovou skupinu, (Cg-C^Hbicykloalkylovou skupinu, (Cg-C12)-bicykloalkyl-(C1-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C^)tricykloalkylovou skupinu, (Cg-C^Í-tricykloalkyl-^-Cg)alkylovou skupinu, (C«-CQ)-alkenylovou skupinu, (C~-Co)Z O . Z O .
alkinylovou skupinu, skupinu CON(CH~)R\ skupinu CONHR4, sku1 R 1 ζ 1 ζ pinu COOR , skupinu CON(CH,)R nebo skupinu CONHR , potom
O e výhodně znamená 0 a h znamená 1. V případě, že R znamená skupinu R^NH, potom e výhodně znamená 1 a h výhodně znamená
0.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I, jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých jeden nebo několik zbytků mají výhodné významy, přičemž vynález zahrnuje všechny kombinace výhodných substituentových významů. Obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých současně
W znamená skupinu R^-A-C(R^8),
Z znamená atom kyslíku nebo atom síry,
A znamená přímou vazbu nebo methylenovou skupinu,
B znamená dvoumocnou methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu, přičemž obě tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované substituentem zvoleným z množiny, zahrnující (-Cg)-alkylovou skupinu, ^2-Οθ)alkenylovou skupinu, (C2~Cg)-alkinylovou skupinu, (Cg-C-j θ )-cykloalkylovou skupinu, (Cg-C1θ)-cykloalkyl(Ci-Οθ)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku substituovanou (Cg-C^)-aryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, pří pádně substituovanou heteroarylovou skupinu a na heteroarylovém zbytku substituovanou heteroaryl-(C^-Cg)alkylovou skupinu,
E znamená tetrazolylovou skupinu nebo skupinu R^co,
R znamená atom vodíku nebo (C^-Cg)-alkylovou skupinu,
R° znamená atom vodíku, (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C^2)-cykloalkylovou skupinu, (Cg-C^)-cykloalkyl(C1-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C^)“bicykloalkylovou skupinu,. (Cg-C.| £ )-bicykloalkyl-(C.j-Cg )-alkylovou skupinu, (Cg-C^2)-tricykloalkylovou skupinu, (Cg-C^Htricykloalkyl-(C1-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-Ci 4)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C .j )-aryl-(C -Cg )-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, skupinu H-CO, skupinu (C^-Cg)-alkyl-CO, skupinu (Cg-C^)-cykloalkylCO, skupinu (Cg-C)-cykloalkyl-(C-Cg)-alkyl-CO, skupinu ( Cg-C.j 2 ) “bicykloalkyl-CO, skupinu (Cg-C^g)“ bicykloalkyl-{Ci-Cg)-alkyl-CO, skupinu (Cg-Cj)“tricykloalkyl-CO, skupinu (Cg-C^)-tricykloalkyl-(C^-Cg)alkyl-CO, případně substituovanou skupinu (Cg-C^)aryl-CO, na arylovém zbytku případně substituovanou skupinu (Cg-C1)-aryl-(C1-Cg)-alkyl-CO, případně substituovanou skupinu heteroaryl-CO, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou skupinu heteroaryl(C1-Cg)-alkyl-CO, skupinu (C^-Cg)-alkyl-S(O)n, skupinu (Cg-C12)-cykloalkyl-S(0)n, skupinu (Cg-C12)“cykloalkyl(C]-Cg)-alkyl-S(O) , skupinu (Cg-C)-bicykloalkylSÍO)^, skupinu (Cg-C2)-bicykloalkyl-(C^-Cg)-alkyl-S(O) , skupinu (Cg-C.j 2)-tricykloalkyl-S(0)n, skupinu (Cg-C^) tricykloalkyl-(C7-Co)-alkyl-S(O) , případně substituovanou skupinu (Cg-C^4)-aryl-S(O)n, na arylovém zbytku případně substituovanou skupinu (Cg-C)-aryl-(C^-Cg)alkyl-S(O)n, případně substituovanou skupinu heteroaryl-S(O)n nebo na heteroarylovém zbytku případně substituovanou skupinu heteroaryl-fC.-Co)-alkyl-S(0) , i o n přičemž n znamená 1 nebo 2.
R1 znamená případně substituovaný zbytek z množiny,za·· · ···· ···· • · ···· ···· • · · · · ··· · ···· · ·· · « · · · · ···· ·· ·· ·· ··
- 42 hrnující fenylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a pyridylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být také benz-anelována,
R znamená atom vodíku nebo (C^-Cg)-alkylovou skupinu, znamená atom vodíku, (C^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substitituovanou (Cg-C4)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^)-aryl(C^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkyl(C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C12)-bicykloalkyl(C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C2)-tricykloalkylovou skupinu, (Cg-C^2)-tricykloalkyl-(C^-Cg)-alkilovou skupinu, (C7-Cfi)-alkenylovou skupinu, (C?-Cp)-alkinylovou skupinu, skupinu R NH, skupinu CON(CHg)R , skupinu CONHR^, skupinu COOR^, skupinu CON(CHg)R^ nebo skupinu CONHR15,
R^ znamená (C^-Cg)-alkylovou skupinu, která může být případně jednou nebo několikrát substituována stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnu jící hydroxy-skupinu, (C.-Co)-alkoxy-skupinu, skupinu 5 1 o
R , připadne substituovanou (Cg-Cg)-cykloalkylovou skupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- nebo di-((C^-C^g)-alkyl)aminokarbonylovou skupinu, (Cg-C^)-aryl-(C1-Cg)-alkoxykarbonylovou skupinu, která může být také substituována na alkylovém zbytku, (C..-C0)-alkoxykarbonylovou skupinu, skuθ 6 pinu Het-CO, skupinu R -CO, tetrazolylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu,
R znamená případně substituovanou (Cg-C14)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou • · • · ····
- 43 (Cg-C)-aryl-(C-Cg)-alkylovou skupinu nebo případně substituovanou monocyklickou nebo bicyklickou 5až 12-člennou heterocyklickou skupinu, která může být aromatická, částečně hydrogenovaná nebo zcela hydrogenovaná a která může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo odlišné heteroatomy z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, ϊίθ znamená zbytek přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny, iminokyseliny, případně N-(C^-Cg)-alkylované nebo N-( (Cg-Ci 4 )-aryl-(C,]-Cg )-alkyl)ováné azaiminokyseliny, který může být také substituován na arylovém zbytku, nebo zbytek dipeptidu, jakož i jejich esterů a amidu, přičemž volné funkční skupiny mohou být chráněny ochrannými skupinami, které jsou obvyklé v chemii peptidů, znamená hydroxy-skupinu, (C^-C^θ)-alkoxy-skupinu, (Cg-C)-aryl-(C-Cg)-alkoxy-skupinu, která může být také substituována na arylovém zbytku, případně substituovanou (Cg-C!4)-aryloxy-skupinu, (C^-Cg)-alkylkarbonyloxy-(C.j-Cg )-alkoxy-skupinu, (Cg-C^ )-arylkarbonyloxy(C^-Cg)-alkoxy-skupinu, amino-skupinu nebo mono- nebo di-((C^-C^ g)alkyl)amino-skupinu,
R11 znamená atom vodíku, skupinu R1^a, skupinu R^a-O-CO, skupinu R^a-CO, skupinu R^^-CS nebo skupinu R^2aS(0)2,
R1^a znamená (C^-C^g)-alkylovou skupinu, (C2-Cg)-alkenylovou skupinu, (C2~Cg)-alkinylovou skupinu, (C3-C12^~ cykloalkylovou skupinu, (C^-C^2)-cykloalkyl-(C^-Cg)alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^)arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^)-aryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-ÍC^Cg)alkylovou skupinu nebo skupinu R15, φ · * · • β ΦΦ ΦΦ «
Φ Φ · Φ Φ Φ Φ
Φ Φ Φ Φ Φ Φ 4
ΦΦ φ ΦΦΦΦ ΦΦ Φ φ φ Φ Φ Φ Φ
ΦΦΦΦ ΦΦ 4
- 44 ,12a znamená di-((C^-C1θ)alkyl)amino-skupinu nebo R -NH, znamená atom vodíku nebo (C1-Cg)-alkylovou skupinu,
R
R
12b znamená
13 z
znamena
15
znamená
„1 6
R ,
16 znamená
,16 znamená R -(C^-Cg)-alkylovou skupinu nebo skupinu
Het skupinu, která je nasycená nebo částečně nenasycená a která může také obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo odlišné heteroatomy z množiny, zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, a která může být také substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty z množiny, zahrnující (C1-C^)-alkylovou skupinu a oxo-skupinu, znamená zbytek přes atom dusíku vázaného 5- až 10-členného nasyceného monocyklického nebo polycyklického heterocyklu, který může obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo odlišné dodatečné kruhové heteroatomy z množiny, zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, a který může být případně substituován na uhlíkových atomech a na dodatečných kruhových dusíkových atomech, přičemž na dodatečných kruhových dusíkových atomech mohou být stejné nebo odlišné substituenty z ,h množiny, zahrnující atom vodíku, skupinu R‘, skupinu Η Η H
HCO, skupinu RnCO nebo skupinu RnO-CO a R 1 znamená (C1-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)-oykloalkylovou skupí nu, (Cg-Cg)-cykloalkyl-(C1-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^4)-arylovou skupinu nebo na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^J-aryl(Ci-Cg)-alkylovou skupinu, a nezávisle jeden na druhém znamenají 0 nebo 1, ve všech jejich stereoisomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
• · ··
- 45 Mimořádně výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých současně
W znamená skupinu R^-A-C(R^),
Z znamená atom kyslíku,
A znamená přímou vazbu nebo methylenovou skupinu,
B znamená dvoumocnou methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu, přičemž obě tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované zbytkem zvoleným z množiny, zahrnující (-Cg)-alkylovou skupinu, (C^-Cg)alkenylovou skupinu, (C2_Cg)-alkinylovou skupinu, (Cg-C^θ)-cykloalkylovou skupinu, (Cg-C^J-cykloalkyl(C^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C ^ ^ )-ary 1-(C .j-Cg )-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu a na heteroarylovém zbytku případně substituovanou hete roaryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu,
E znamená skupinu R10CO,
R znamená atom vodíku nebo (C^-C^)-alkylovou skupinu,
R° znamená (C1-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C^2)-cykloalkylo vou skupinu, (Cg-C2)-cykloalkyl-(C-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C^2)-bicykloalkylovou skupinu, (Cg-C^2)~bicykloalkyl-fC^CgJ-alkylovou skupinu, (Cg-C12)-tricykloalkylovou skupinu, (Cg-C.|2)-tricykloalkyl-(C.|-Cg)alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^)arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituo vanou (Cg-C^)-aryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu nebo na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl(Cj-Cg)-alkylovou skupinu, w · · · ·· « · · · · « · · · · · · · · ···· • · « · 9999· 49 4 4 ·
4 9 4 4 4 9 4
444 4 94 44 44 ··
- 46 znamená případně substituovanou skupinu z množiny, zahrnující fenylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a pyridylovou skupinu,
R znamená atom vodíku nebo (C^-C^)-alkylovou skupinu,
R3 znamená (C^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C1)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^4)-aryl-(C1-C^)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C1-C^)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)cykloalkylovou skupinu, (Cg-Cg)-oykloalkyl-(C-C^)alkylovou skupinu, (Cg-C^2)-bicykloalkylovou skupinu, (Cg-C12)-bicykloalkyl-(C1-C4)-alkylovou skupinu, (Cg—C-j 2 )-tricykloalkylovou skupinu, (Cg-C^)-tricykloalkyl-(C.j-C^ )-alkylovou skupinu, skupinu R ^NH, skupinu CON(CHg)R4, skupinu CONHR4, skupinu COOR15, skupinu CON(CHg)R15 nebo skupinu CONHR15,
R4 znamená (C^-Cg)-alkylovou skupinu, která může být případně jednou nebo několikrát substituována stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující hydroxy-skupinu, (C-Cg)-alkoxy-skupinu, skupinu R5, případně substituovanou (Cg-Cg)-cykloalkylovou skupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovanou skupinu, mono- nebo di-((C^-Cg)-alkyl)aminokarbonylovou skupinu, (Cg-C.j 4 )-aryl-(C^-Cg )-alkoxykarbonylovou skupí nu, která může být také substituována na arylovém zbytku, (C-j-Cg)-alkoxykarbonylovou skupinu, skupinu Het-CO, skupinu R -CO, tetrazolylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu,
R5 znamená případně substituovanou (Cg-C^4)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (C6-Cj4)-aryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu nebo případně *···
A* ·· ·· ·· ·· · ···· ···· • · A A · · A A ·Α • · · · · AAA · AAAA » ·· » · · AAA ··· · ·· Α· ·* ··
- 47 substituovanou monocyklickou nebo bicyklickou 5- až 12-člennou heterocyklickou skupinu, která může být aromatická, částečně hydrogenovaná nebo zcela hydrogenovaná a která může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo odlišné heteroatomy z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, r6 znamená zbytek přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny, iminokyseliny nebo případně N-(C^-Cg)-alkylované nebo N-(Cg-C^)-aryl-(C1-Cg)-alkyl)ováné azaaminokyseliny, který může být také substituován na arylovém zbytku, jakož i jejich esterů a amidů, přičemž volné funkční skupiny mohou být také chráněny ochrannými skupinami obvyklými v chemii peptidů, znamená hydroxy-skupinu, (C^-Cg)-alkoxy-skupinu, (Cg-C 1 4 )-aryl-(C.j-Cg)-alkoxy-skupinu, která může být substituována na arylovém zbytku, případně substituovanou (Cg-C)-aryloxy-skupinu, (C^-Cg)-alkylkarbonyloxy(C1-Cg)-alkoxy-skupinu, (Cg-C^)-arylkarbonyloxy(C^-CgJ-alkoxy-skupinu, amino-skupinu nebo mono- nebo di-((C^-Cg)-alkyl)amino-skupinu, znamená skupinu R^a, skupinu R^2a-CO, skupinu R^a-0CO, skupinu R^b-CO nebo skupinu R^a-síO^r
2a
R znamená (C^-C1θ)-alkylovou skupinu, (C2~Cg)-alkenylovou skupinu, (C2~Cg)-alkinylovou skupinu, (Cg-C cykloalkylovou skupinu, (Cg-C^)-cykloalkyl-(C^-Cg)alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^)arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C)-aryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl(C^-Cg)-alkylovou skupinu nebo skupinu R^, R ZD znamená amino-skupinu, di-(Q)alkyl)amino-skupinu • · • ·
- 48 R13
2a nebo skupinu R -NH, znamená atom vodíku nebo (C^-C^)-alkylovou skupinu, .15 znamená (C^-Cg)-alkylovou skupinu nebo skupinu R
R16 znamená 7- až 12-člennou bicyklickou nebo tricyklickou, která je nasycená nebo částečně nenasycená, která může obsahovat také jeden nebo dva stejné nebo odlišné heteroatomy z množiny,zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a která může být také substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující (C^-C^)alkylovou skupinu a oxo-skupinu,
Het znamená zbytek přes kruhový dusíkový atom vázaného
5- až 10-členného nasyceného monocyklického nebo polycyklického heterocyklu, který může obsahovat jeden nebo dva stejné nebo odlišné dodatečné kruhové heteroatomy z množiny, zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, a který může být případně substituován na uhlíkových atomech a na dodatečných kruhových dusíkových atomech, přičemž na dodatečných kruhových dusíkových atomech mohou být jako substituenty stejné nebo různé zbytky zvolené z množiny zahrnující atom vodíku, h h skupinu R , skupinu HCO, skupinu RnCO nebo skupinu h h
R 0-C0 a R znamená (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)cykloalkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkyl-(C^-C^)alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^)arylovou skupinu nebo na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C)-aryl-(C-C^)-alkylovou skupinu, a e a h nezávisle jeden na druhém znamená 0 nebo 1, ve všech jejich stereoisomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Z hoho výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých současně
- 49 W znamená skupinu R^-A-CÍR1^),
Z znamená atom kyslíku,
A znamená přímou vazbu nebo methylenovou skupinu,
B znamená nesubstituovanou methylenovou skupinu nebo methylenovou skupinu, která je substituována substituentem zvoleným z množiny,zahrnující (-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)-alkenylovou skupinu, (Cg-Cg)alkinylovou skupinu, (Cg-C?)-cykloalkylovou skupinu, (Cg-C?)-cykloalkyl-(Cy-C4)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (C^-C^θ)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C1θ)-aryl-(C1-C^)alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu a na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C1-C4)-alkylovou skupinu,
E znamená skupinu R^CO,
R znamená atom vodíku nebo (C^-C^)-alkylovou skupinu,
R° znamená na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C.j 4 )-aryl-(C.j-C4 )-alkylovou skupinu nebo na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl(Cg-C^)-alkylovou skupinu,
R1 znamená případně substituovaný zbytek zvolený z množiny, zahrnující fenylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a pyridylovou skupinu,
R znamená atom vodíku nebo (C^-C^)-alkylovou skupinu,
R^ znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu nebo fenylovou nebo naftylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo • ·
- 50 různými substituenty zvolenými z množiny,zahrnující (C.j-C^ )-alkylovou skupinu, (C^-C^)-alkoxy-skupinu, hydroxy-skupinu, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, methylendioxy-skupinu, ethylendioxy-skupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, (C^C^)alkoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, kyano-skupinu, fenylovou skupinu, fenoxy-skupinu, benzylovou skupinu a benzyloxy-skupinu, nebo R^ znamená pyridylovou skupinu, (-C^)-alkylovou skupinu, (Cg-C^alkenylovou skupinu, (C~-C.)-alkinylovou skupinu,
Z 4 (Cj--Cg)-cykloalkylovou skupinu, skupinu R NH, skupinu CON(CHg)R4, skupinu CONHR^, skupinu CON(CHg)R^ nebo skupinu CONHR15, (C.|-Cg )-alkylovou skupinu, která může být také substituována jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující hydroxy-skupinu, (C^-Cg)-alkoxy-skupinu, skupinu R5, případně substituova nou (Cg-Cg)-cykloalkylovou skupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, (Cg-Cθ)aryl(C^)-alkoxykarbonylovou skupinu, která může být také substituována na arylovém zbytku, (C^-Cg)-alkoxykarbonylovou skupinu, skupinu Het-CO, skupinu R5-CO, tetrazolylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu,
R znamená případně substituovanou (Cg-C^θ)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C j θ)-*aryl-(C1-C^ )-alkylovou skupinu nebo případně substituovanou monocyklickou nebo bicyklickou 5- až 10člennou heterocyklickou skupinu, která může být aromatická, částečně hydrogenovaná nebo zcela hydrogenovaná a která může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo odlišné heteroatomy z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, r1G znamená hydroxy-skupinu, (C.j-Cg)-alkoxy-skupinu, (Cg-C1θ)-aryl-(C1-C4)-alkoxy-skupinu, která může být • ·
- 51 také substituována na arylovém zbytku, případně substituovanou (Cg-C1θ)aryloxy-skupinu, (C^-CgJ-alkylkarbonyloxy-(C1-C^)-alkoxy-skupinu, (Cg-Cθ)-arylkarbonyloxy-(Cg-Cg)-alkoxy-skupinu, amino-skupinu nebo mononebo di-((C.-Cft)-alkyl)amino-skupinu,
R znamena skupinu R , skupinu R -CO, skupinu R -0CO, skupinu R^^-CO nebo skupinu R^^-sfO^,
R1^a znamená (C^-C^θ)-alkylovou skupinu, (C2-Cg)-alkenylovou skupinu, (Cg-Cg )-alkinylovou skupinu, (Cg-C12)~ cykloalkylovou skupinu, (Cg-C^g)-cykloalkyl-(C^-Cg)alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^)arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituo vanou (Cg-C)-aryl-(C-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C1-Cfi)15 i o alkylovou skupinu nebo skupinu R ,
12b
R znamená amino-skupinu, di-((C1-C1θ)-alkyl)amino-skupinu nebo skupinu R^a-NH,
R13 znamená atom vodíku nebo (C^^ )-alkylovou skupinu,
R15 znamená R16-(C^-Cg)-alkylovou skupinu nebo skupinu R1^,
R16 znamená 7- až 12-člennou bicyklickou nebo tricyklickou skupinu, která je nasycená, která může také obsahovat jeden nebo dva stejné nebo odlišné heteroatomy zvolené z množiny,zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a která může být také substituována jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující (C^-C^)-alkylovou skupinu a oxoskupinu,
Het . znamená zbytek přes kruhový atom dusíku vázaného 5 až
7-členného nasyceného monocyklického heterocyklu, který může obsahovat jeden nebo dva stejné nebo odlišné dodatečné heteroatomy z množiny zahrnující atom kyslíku, • · ·· ··
- 52 atom dusíku a atom síry a který může být případně substituován na uhlíkových atomech a na dodatečných kruhových dusíkových atomech, přičemž na dodatečných kruhových dusíkových atomech mohou být jako substituenty jeden nebo několik stejných nebo různých zbytků z mnořiny, zahrnující atom vodíku, skupinu R , , bi skupinu HCO, skupinu R CO nebo skupinu R 0-C0, přičemž Rn znamená (C-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-Οθ)cykloalkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkyl-(C^-C4)alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^g)arylovou skupinu nebo na arylovém zbytku případně substutovanou (Cg-C1θ)-aryl-(C^C^)-alkylovou skupinu, a e a h nezávisle jeden na druhém znamenají 0 nebo 1, ve všech stereoisomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Specielně výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých B znamená nesubstituovanou methylenovou skupinu nebo methylenovou skupinu, která je substituována (C1-Cg)-alkylovou skupinou, ve všech jejich isomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli. Zcela specielně výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých B znamená methylenovou skupinu, která je substituována (C1-Cg)-alkylovou skupinou, ve všech jejich stereoisomerních formách s jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Specielně výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R^ znamená zbytek zvolený z množiny, zahrnující fenylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a pyridylovou skupinu, který je nesubstituován nebo substituován jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo odlišnými substituenty z množiny, zahrnující (C^-C^)• · · · • · • · ·· · · · · · ·
... . ·· ·· ·· ··
- 53 alkylovou skupinu, (-C^)-alkoxy-skupinu, atomy halogenů, amino-skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxy-(-Cg)-alkylovou skupinu, methylendioxy-skupinu, ethylendioxy-skupinu, fenylovou skupinu, fenoxy-skupinu, benzylovou skupinu a benzyloxy-skupinu, ve všech jejich stereoisomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Obzvláště specielně výhodnými sloučeninami onecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R zna mená zbytek zvolený z množiny, zahrnující fenylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupi nu, 3-pyrrolylovou skupinu, 4-imidazolylovou skupinu a 3 pyridylovou skupinu a 4-pyridylovou skupinu, přičemž fenylový zbytek je nesubstituován nebo substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo odlišnými substituenty z množiny, zahrnující (C^-C^)-alkylovou skupinu, (C-C^)-alkoxy-skupinu, atomy halo genů, trifluormethylovou skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxy(C1-C^)-alkylovou skupinu, methylendioxy-skupinu, ethylendioxy-skupinu, fenylovou skupinu, fenoxy-skupinu, benzylovou skupinu a benzyloxy-skupinu, přičemž uvedené heteroaromatické zbytky jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma stejnými nebo odlišnými substituenty z množiny, zahrnující (C1-C4)-alkylovou skupinu, (C1-C^)-alkoxy-skupinu, atomy halogenů, amino-skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxy-(C-C^)-alkylovou skupinu, methylendioxy-skupinu, ethylendioxy-skupinu, fenylovou skupinu, fenoxy-skupinu, benzylovou skupinu a benzyloxy-skupinu, ve všech jejich stereoisomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Zcela mimořádně výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 znamená nesubstituovanou skupinu z množiny zahrnující fenylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 3-pyrrolylovou skupinu, 4-imidazolylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu a 4-pyridy- 54 lovou skupinu, ve všech jejich stereoisomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Ještě specielněji výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R^ znamená nesubstituovanou skupinu z množiny, zahrnující fenylovou skupinu, 2-furylovou skupinu- 3-furylovou skupinu, 2thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 4-imidazolylovou skupinu a 4-pyridylovou skupinu, ve všech jejich stereoisomerních formách a jejich směsích, jakož i fyziologicky přijatelné soli těchto sloučenin.
Obecně jsou výhodné sloučeniny, které na chirálních centrech, například při odpovídající substituci na chirálmm uhlíkovém atomu nesoucím zbytky R a R nebo/a na centru W v imidazolidinovém kruhu v obecném vzorci I, mají jednotnou konfiguraci.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být například připraveny kondenzací sloučeniny obecného vzorce II vy xnN-C b-g (Π) se sloučeninou obecného vzorce III • · • ·
(lil) přičemž v obecných vzorcích II a III mají obecné substituenty W, Z, B, E, R, R°, R^ a R3, jakož i e a h výše uvedené významy nebo mohou být také v uvedených obecných substituentech obsaženy funkční skupiny ve chráněné formě nebo mohou být uvedené obecné substituenty přítomny ve formě jejich prekurzorů a G znamená hydroxykarbonylovou skupinu, (C.-C,)alkoxykarbonylovou skupinu nebo aktivované deriváty skupiny karboxylové kyseliny, jakými jsou chloridy kyseliny nebo aktiv ní estery. Ve sloučeninách obecného vzorce III může, v přípaže mají být připraveny sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých například RJ ve vzorci I znamená derivát karboxylové kyseliny nebo takový derivát obsahuje, zbytek R^ nejdříve znamenat hydroxykarbonylovou skupinu v chráněné formě nebo může takovou -skupinu obsahovat a teprve po kondenzaci sloučenin obecného vzorce II a obecného vzorce III může být v jednom nebo několika následujících stupních vytvořena požadovaná konečná skupina.
Pro kondenzaci sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se výhodně použijí o sobě známé kopulační metody chemie peptidů (viz například Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, sv. 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Jako kondenzační činidla přichází v úvahu například karbonyldiimidazol, karbodiimidy, jako dicyklohexylkarbodiimid nebo diisopropylcarbodiiimid, 0((kyan(ethoxykarbonyl)methylen)amino)—N, N, N',Nř —tetraměthy1— • · uroniumtetrafluorborát (TOTU) nebo anhydrid kyseliny propylfosfonové (PPA). Při uvedené kondenzaci je zpravidla nutné, aby přítomné a nereagující amino-skupiny byly chráněny reversibilními ochrannými skupinami. To samé platí pro na reakci se nezúčastňující karboxylové skupiny, které jsou v průběhu reakce ve formě (C^-Cg)-alkylesterových, výhodně terc.bu tylesterových, nebo benzylesterových skupin. Ochrana aminoskupin je zbytečná v případě, kdy jsou amino-skupiny ještě ve formě prekurzorú, například nitro-skupin, a kdy jsou vytvořeny teprve po kopulaci, například hydrogenací. Po kopulaci se přítomné ochranné skupiny odštěpí vhodným způsobem.
Tak například mohou být NOg-skupiny (guanidinová ochrana u aminokyselin), benzyloxykarbonylové skupiny a benzylové skupiny od podrobeny hydrogenací. Ochranné skupiny terc.butylového typu se odštěpí v kyselém prostředí, zatímco 9-fluorenylmethyloxykarbonylový zbytek se odstraní působením sekundárního aminu. Příprava sloučenin obecného vzorce I může být také provedena tak, že se tyto sloučeniny vytvoří obvyklými methodami postupně na pevné fázi, přičemž se jednotlivé stavební prvky molekuly zavedou v různém pořadí.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém W znamená skupinu R^-A-C(r13) a 2 znamená atom kyslíku, mohou být například připraveny tak, že se nejdříve sloučenina obecného vzorce IV
O
II
R1— A'^'C^'R13 (IV) převede Buchererovou reakcí na sloučeninu obecného vzorce V • · · · • ·
- 57 ,13
R1— a-c/S-h
H XO (V) ve kterém stejně jako v obecném vzorci IV r\ R^ a A mají výše uvedené významy (H.T.Bucherer, V.A. Lieb, J.Parkt.Chem. 141(1934), 5) .
Sloučeniny obecného vzorce VI
R— A-C \
N /
N—B—G / xo (VI) ve kterém R1, R1^, A, B a být potom získány tak, že například nejdříve uvedou
G mají výše uvedené vzorce, mohou se sloučeniny obecného vzorce V v reakci s alkylačním činidlem, které zavede do molekuly skupinu -B-G. Reakce sloučenin obecného vzorce VI s druhým reakčním činidlem obecného vzorce R°~LG, ve kterém R° má výše uvedený význam a LG znamená nukleofilně substituovatelnou odštěpitelnou skupinu, například halogen, zejména chlor nebo brom, (C1-C^)-alkoxy-skupinu, případně substituovanou fenoxy-skupinu nebo heterocyklickou odštěpitelnou skupinu, například imidazolylovou skupinu, » 4
0 • 0
0· ·
- 58 vede k odpovídajícím sloučeninám obecného vzorce II. Tyto reakce mohou být provedeny metodami, které jsou analogické s o sobě známými metodami. V jednotlivých reakčních stupních, stejně jako ve všech stupních syntézy může být žádoucí chránit funkční skupiny, které by mohly vést k vedlejším nebo nežádoucím reakcím, dočasně systémem ochranných skupin odpovídajícím dané konkrétní situaci, což je pro odborníka v daném oboru známým a zvládnutelným úkolem. Pokud jde o přípravu sloučenin obecných vzorců V a VI v racemické formě a v enantiomerně čistých formách, lze odkázat na skutečnosti uvedené v patentovém dokumentu WO-A-96/33976.
V případě, že W znamená skupinu R1-A-CH=C, potom může být tento strukturní prvek zaveden například tak, že se analogicky se známými metodami provede kondenzace aldehydu s dioxoimidazolidinem nebo thioxo-oxoimidazolidinem, který obsahuje nesubstituovanou methylenovou skupinu v poloze odpovídající skupině W.
Amino-sloučeniny obecného vzorce III mohou být analogicky s dobře známými standardními postupy připraveny z výchozích sloučenin, které jsou komerčně dostupné nebo které jsou připravitelné postupy popsanými v literatuře nebo postupy, které jsou analogické s takto popsanými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých W znamená 113 skupinu R -A-C(R ), mohou být také získány následujícím způsobem.
Reakcí strandarními postupy připravitelných alfa-aminokyselin nebo N-substituovaných alfa-aminokyselin nebo výhodně jejich esterů, například methylesteru, ethylesteru, terč.butylesteru nebo benzylesteru, například sloučeniny obecného vzorce VII • · · · • · • · (
- 59 R1
R
-A-C ,N
Os' cooch3
H (VII) ve kterém R°, R1, R1^ a A mají výše uvedené významy, s isokyanátem nebo isothiokyanátem například obecného vzorce VIII
U-B—
R R2
A3 (Vlil) ' 2 3 ve kterem B,E,R,R,R,eah mají výše uvedené významy a U znamená isokyanato-skupinu nebo isothiokyanato-skupinu, se získají deriváty močoviny nebo thiomočoviny obecného vzor ce IX ,C—N—B-C—N-£CH2-]—C—E (IX)
C(R13)—A—R1
RJ
COOCH3 pro které platí výše uvedené definice a které se cyklizují zahřátím s kyselinou za zmýdelnění esterové funkce na slouče
niny obecného vzorce Ia
pro které platí výše uvedené významy. Cyklizace sloučenin obecného vzorce IX na sloučeniny obecného vzorce Ia může být také provedena působením bází v inertním rozpouštědle, například působením hydridu sodného v aprotickém rozpouštědle, jakým je dimethylformamid. V průběhu cyklizace mohou být i zde funkční skupiny v chráněné formě.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém W znamená skupinu R^-A-C(R^3), mohou být také získány tak, že se sloučenina obecného vzorce VII uvede v reakci s isokyanátem nebo isothiokyanátem obecného vzorce X
O
II u—B^C^Q (X) ve kterém B a U mají výše uvedené významy pro obecný vzorec VIII a Q znamená alkoxy-skupinu, například (C^-C^)-alkoxyskupinu, jakou je například methoxy-skupina, ethoxy-skupina nebo terc.butoxy-skupina, (Cg-C1)-aryloxy-skupinu, například fenoxy-skupinu, nebo (Cg-C)-aryl-(C-C^)-alkoxy-skupinu, například benzyloxy-skupinu. Přitom se získá sloučenina obecného vzorce XI • · • · · ·
- 61 %—N—B-C—Q R 0-NZ \(R13)—A—R1 COOCH3 (XI) ve kterém Z, A, B, Q, R°, R^ a R^3, mají významy uvedené výše pro obecné vzorce IX a X, která se potom cyklizuje působením kyseliny nebo báze, které byly popsány výše pro cyklizaci sloučenin obecného vzorce IX, na sloučeninu obecného vzorce XII
O
II
W N
Ro/ XZ
O
II —c—Q (XII) ve kterém W znamená skupinu R1-A-C(R13) a Z, B, Q a R° mají významy uvedené výše pro obecné vzorce Ia a X. Ze sloučeniny obecného vzorce XII se potom získá hydrolýzou skupiny CO-Q na karboxy-skupinu COOH a následující kopulací se sloučeninou obecného vzorce III, za podmínek popsaných výše pro kopulaci sloučenin obecných vzorců II a III, sloučenina obecného vzorce Ia. Také v tomto případě mohou být funkční skupinu v průběhu cyklizace v chráněné formě nebo ve formě jejich prekurzorú.
Další metoda pro přípravu sloučenin obecného vzorce Ia
99
9 9 9
9 99
9 « 9
9 ·
99
- 62 spočívá například v reakci sloučenin obecného vzorce XIII
O
II
Λχ
W Ν' \ H NH o/
O
II
-c
B-C—N-f-CH2-J—C-[-CH^|—E (XIII) z ’ z 1 1 *3 ve kterém W znamená.skupinu R -A-C(R j a pro který jinak platí výše uvedené definice, s fosgenem nebo thiofosgenem anebo s odpovídajícími ekvivalenty (analogicky podle: S. Goldsschmidt a M.Wick, Liebigs Ann.Chem.575 (1952) 217-231 a C.Tropp, Chem.Ber.61(1928), 1431-1439).
Pokud jde o přípravu sloučenin obecného vzorce I, lze dále odkázat na WO-A-95/14008, EP-A-796 855 (evropská patentová přihláška 97103712.2) a na přihlášky odpovídající této přihlášce, jakož i na WO-A-96/33976.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou cennými léčivovými účinnými látkami, které jsou vhodné například pro terapii a profylaxi- zánětových onemocnění, alergických onemocnění nebo astmatu. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli mohou být podávány zvířatům, výhodně savcům, a zejména lidem jako léčivo pro terapii nebo profylaxi, Tyto sloučeniny mohou být podávány bučí samotné nebo ve vzájemných směsích anebo ve formě farmaceutických přípravků, které dovolují enterální nebo parenterální použití a které obsahují jako účinnou složku účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo/a její fyziologicky přijatelné soli společně s obvyklými farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo/a přísadami.
Předmětem vynálezu jsou tedy také sloučeniny obecného • · · <· ·· ·« ·· ·· ···· · · · · • * · · · · ·· • · · ···· ·· · · · • « · · · « •» ·· ·· * ·
- 63 vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčivo, použití sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí pro přípravu léčiv určených pro terapii a profylaxi výše uvedených nebo dále objasněných nemocí, například pro terapii nebo profylaxi zánětových onemocnění, jakož i použití sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí při terapii a profylaxi uvedených nemocí, Předmětem vynálezu jsou dále farmaceutické přípravky, které obsahují účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo/a její fyziologicky přijatelné soli společně s obvyklými farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo/a přísadami.
Uvedená léčiva mohou být podávána perorálně, například ve formě pilulek, tablet, dražé, granulátu, tvrdých a někkých želatinových kapslí, roztoků, sirupů, emulzí a suspenzí. Podání může být provedeno také rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků nebo infuzních roztoků, mikrokapslí, nebo perkutánně, například ve formě mastí, roztoků nebo tinktur, anebo jiným způsobem, například ve formě nosních sprejů nebo aerosolových směsí.
Příprava farmaceutických přípravků podle vynálezu může být provedena o sobě známým způsobem, přičemž se zde používají vedle sloučeniny obecného vzorce I nebo sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí farmaceuticky přijatelné anorganické nebo organické nosiče. Pro přípravu pilulek, tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí mohou být například použity laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli, a podobné látky. Nosiči pro měkké želatinové kapsle a čípky jsou například tuky, vosky, polotuhé a tekuté polyoly, přírodní nebo ztužené oleje a podobně. Nosiči pro přípravu roztoků , například injekčních roztoků, nebo emulzí nebo sirupů jsou například voda, alkoholy, glycerín, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza, rostlinné oleje, • · 4 · ··
444 «« »· • · · · « · ·
4 * ·*· · ·
44 • 4 ·· • · · · • 4 44
44· 4 · • 4 4 • 4 4·
- 64 a podobně. Jako nosiče pro mikrokapsle a implantáty se hodí například směsné polymery kyseliny glykolové a kyseliny mléčné. Uvedené farmaceutické přípravky normálně obsahují asi 0,5 až 90 hmotn.% sloučeniny obecného vzorce I nebo/a její fyziologicky přijatelné soli.
Uvedené farmaceutické přípravky mohou vedle účinných látek a nosičů obsahovat ještě přísady, jakými jsou například plniva, desintegrační látky, pojivá, maziva, smáčedla, stabilizační přísady, emulgační prostředky, konzervační prostředky, sladidla, barviva, ochucovací přísady, aromatizační látky, zhutňovadla, pufrovací látky, dále rozpouštědla nebo solubilizační látky nebo prostředky pro dosažení depotního účinku, jakož i soli pro změnu osmotického tlaku povlaková činidla nebo antioxidační činidla. Uvedené farmaceutické přípravky mohou také obsahovat dvě nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí. Dále mohou tyto farmaceutické přípravky obsahovat vedle sloučeniny obecného vzorce I nebo/a jejích fyziologicky přijatelných solí jednu nebo několik dalších terapeuticky nebo profylaktic ky účinných látek, například látek majících inhibiční účinek vůči zánětům. Tyto farmaceutické přípravky obsahují normálně 0,2 až 500 mg, výhodně 1 až 100 mg účinné látky obecného vzorce I nebo/a jejích fyziologicky přijatelných solí.
Sloučeniny obecného vzorce I mají schopnost mají schopnost inhibovat interakční procesy buňka-buňka a buňkamatrice, při kterých hrahe roli výměnné účinky mezi VLA-4 a jeho ligandem. Účinnost sloučenin obecného vzorce I může být například prokázána stanovením, při kterém se stanovuje vazba buněk, které mají VLA-4-receptor, například leukocytů, na ligandy tohoto receptoru, například na VCAM-1, který může být výhodně pro tento účel připraven genovou technologií. Detaily takového stanovení jsou popsány dále. Sloučeniny obecného vzorce I jsou zejména schopné inhibovat adhezi a migraci leukocytů, a to zejména inhibovat zachycení leukocytů na endoteliálních buňkách, které, jak bylo výše objasněno, ···· ·· ·· ·· «· « · · · · · · • · ···· » · ··
Λ Λ · · · ··· · ··· · * • · ·· · · · · ··· * ·· ·· ·· ··
- 65 je řízeno přes adhezní mechanismus VCAM-1/VLA-4. Kromě toho se jako protizánětové účinné látky hodí sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli obecně pro terapii a profylaxi nemocí, které spočívají na interakci mezi VLA-4-receptorem a jeho ligandem nebo které mohou být ovlivněny inhibicí této interakce, přičemž jsou zejména vhodné pro terapii a profylaxi nemocí, které jsou alespoň částečně způsobeny nežádoucí mírou adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů, nebo které jsou s tím spojeny anebo k jejichž zabránění, zmírnění nebo vyléčení je zapotřebí snížit míru adheze nebo/a migrace leukocytů.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity při zánětových stavech majících různé příčiny jako inhibitory zánětu. Tyto sloučeniny nacházejí použití například při terapii nebo profylaxi revmatoidní artritidy, inflamatorického střevního onemocnění (ulcerativní kolitida), systemického Lupus erythematosus nebo pro terapii nebo profylaxi zánětových onemocnění centrální nervové soustavy, například roztroušené sklerózy, pro terapii nebo profylaxi astmatu nebo alergií, například alergií vleklého typu (alergie typu IV). Sloučeniny obecného vzorce I jsou dále vhodné pro terapii nebo profylaxi kardiovaskulárních onemocnění, arteriosklerózy, restenóz, pro terapii nebo profylaxi diabetů, pro zabránění poškození orgánových transplantátu, pro inhibicí růstu nádorů nebo nádorových metastáz při rozličných malignitách, pro terapii malárie, jakož i dalších nemocí, u kterých je žádoucí při profylaxi, zmírnění nebo léčení těchto nemocí blokovat integrin VLA-4 nebo/ ovlivnění aktivity leukocitů.
Dávka aplikovaná v rámci použití sloučenin obecného vzorce I se může pohybovat v širokých mezích a tato dávka bude obvyklým způsobem stanovena pro každý jednotlivý případ. Tato dávka například závisí na použité sloučenině nebo nadruhu a vážnosti léčené nemoci anebo na tom, zda je léčen akutní nebo chronický stav anebo zda se jedná o profylaci nemoci. Obecně se pro dosažení účinných výsledků při perorál« · • ·
- 66 ním podání volí denní dávka asi 0,01 až 100 mg/kg, výhodně 0,1 až 10 mg/kg, zejména 0,3 až 2 mg/kg (ve všech případech je denní dávka vztaženo na kilogram tělesné hmotnosti), pro asi 75 kg těžkého dospělého pacienta. Při intravenózním podání činí denní dávka obecně asi 0,01 až 50 mg/kg, výhodně 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Tato denní dávka se může podávat, zejména při aplikaci velkého množství účinné látky, v několika, například ve 2, 3 nebo 4, dílčích dávkách. Případně může být podle individuálního chování nezbytné uvedenou denní dávku zvýšit nebo snížit mimo výše uvedená obecná rozmezí.
Předmětem vynálezu jsou tedy také sloučeniny obecného vzorce I pro inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo pro inhibici VLA-4-receptoru a použití sloučenin obecného vzorce I pro přípavu léčiv určených k tomuto účelu a rovněž léčiv pro terapii nebo profylaxi nemocí, u kterých dochází k nežádoucí míře adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů, nebo nemocí, u kterých hrají roli adhezní procesy odvozené od VLA-4, jakož i použití sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí při terapii a profylaxí takových nemocí.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou být dále použity pro diagnostické účely, například pro diadnózy in vitro, a jako pomocné prostředky při biochemických výzkumech, při kterých se usiluje o blokování VLA-4 nebo o ovlivnění interakcí typu buňka-buňka nebo typu buňka-matrice. Dále mohou být sloučeniny obecného vzorce I použity jako meziprodukty pro přípravu dalších sloučenin, zejména dalších léčivových účinných látek, které se získají ze sloučenin obecného vzorce I například záměnou nebo zavedením zbytků nebo funkčních skupin.
Příklady provedení vynálezu
Uvedené sloučeniny byly identifikovány hmotovými
• ·
- 67 spektry (MS) nebo/a nukleárně magnetickorezonančnímí spektry (NMR). Sloučeniny, které byly čištěny chromatografií za použití elučního činidla, které obsahuje například kyselinu octovou nebo kyselinu trifluoroctovou, a potom byly vysušeny lyofilizací a obsahovaly částečně podle provedení lyofilizace ještě kyselinu pocházející z použitého elučního činidla, jsou na výstupu také částečně nebo zcela ve formě soli použité kyseliny, například ve formě soli kyseliny octové nebo soli kyseliny trifluoroctové.
Použité zkratky znamenají:
DMF Ν,Ν-dimethylformamid
THF tetrahydrofuran
DCC N,N'-dicyklohexylkarbodiimid,
HOBt 1-hydroxybenzotriazol
TOTU 0-(kyan(ethoxykarbonyl)methylenamino)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborát.
Příklad 1 ((R,S)-2-((S)-4-Fenyl-3-Benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin 1-yl)-2-(2-methylpropyl)acetyl)-L-aspartyl-L-fenylglycin
1a) (R,S)-2-Brom-4-methylpentanová kyselina ve formě terc.butylesteru (1.1)
K roztoku 2,5 g (12,8 mmolu) kyseliny (R,S)-2-brom• · ► · · I » · · · • · · · <
• · <
• · · ·
- 68 4-methylpentanové v 80 ml chloroformu a 80 ml terc.butylacetátu se přidá 1,96 ml koncentrované kyseliny sírové a 0,515 ml olea (20%) a získaná směs se ponechá po dobu 3 hodin za míchání při okolní teplotě. Potom se hodnota pH směsi nastaví přidáním 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného na 4. Vodná fáze se oddělí a dvakrát extrahuje dichlormethanem. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým.
Po filtraci a zahuštění filtrátu za vakua se získá 2,62 g produktu 1.1 (82 %).
lb) Terč.butylester kyseliny (R,S)-2-((S)-4-(4-bromfenyl4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methylpentanové
K roztoku 2,08 g (7,72 mmolu) (S)-4-(4-bromfenyl)-4methyl-2,5-dioxoimidazolidinu ve 20 ml absolutního DMF se pod argonovou atmosférou a při teplotě 0 °C přidá 213 mg (8,87 mmolu) hydridu sodného, získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě, načež se k ní přidá 1,94 g (7,72 mmolu) produktu 1.1 a směs se potom míchá při okolní teplotě, načež se odstaví přes noc při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odežene za vakua a zbytek se vyjme ethylacetátem a ethylacetátový roztok se promyje vodou. Organické fáze se vysuší nad síranem sodným, sušicí prostředek se odfiltruje a filtrát se zahustí za vakua. Zbytek se chromatografuje na silíkagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1. Po zahuštění produktových frakcí se získá 2,45 g (72 %) produktu 1.2.
lc) Terč.butylester kyseliny (R,S)-2-((S)-4-(4-bromfenyl)3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methy1 pentanové
K roztoku 1,92 g (4,37 mmolu) produktu 1.2 v 10 ml absolutního DMF se pod argonovou atmosférou a při teplotě 0 °C přidá 126 mg (5,24 mmolu) hydridu sodného, načež se získaná směs míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny.
Ke směsi se přidá 570 mikrolitru (4,8 mmolu) benzylbromidu a • · « · • · · · · • ·· ····· • · · · • «· ··
- 69 směs se znovu míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se odstraní za vakua a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetat, načež se po rozdělení fází vodná fáze extrahuje ethylacetatem. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a sušící činidlo se odfiltruje, načež se filtrát zahustí za vakua. Získá se 2,17 g (94 %) produktu 1.3.
ld) Kyselina (R,S)-2-((S)-4-fenyl-3-benzyl-4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methylpentanová
Roztok 1 g (1,88 mmolu) produktu 1.3 ve 100 ml ethanolu se hydrogenuje nad 40 mg 10% palladia na uhlí. Po 2 hodinách se katalyzátor odfiltruje, filtrát se zahustí za vakua zbytek se rozpustí v ethylacetátu a získaný roztok se promyje 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou a vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a odehnání rozpouštědla za vakua se ke zbytku přidá 10 ml 90% kyseliny tetrafluoroctové. Po 15 minutovém míchání při okolní teplotě se kyselina trifluoroctová odstraní za vakua a zbytek se dvakrát zahustí s toluenem. Získá se 740 mg (100 %) produktu 1.4.
le) ((R,S)-2-((S)-4-fenyl-3-benzyl-4-methy1-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)acetyl)-L-aspartyl-L-fenylglycin (1.5)
K roztoku 200 mg (0,507 mmolu) produktu 1.4 a 210 mg (0,507 mmolu) H-Asp-(ObBu)-Phg-ObBu-hydrochloridu v 10 ml absolutního DMF se přidá 166 mg (0,507 mmolu) TOTU a 172 mikrolitrů (1,014 mmolu) diisopropylethylaminu. Po 2 hodinách míchání při okolní teplotě se reakční směs zahustí za vakua, zbytek se vyjme ethylacetátem a organická fáze se dvakrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Po vysušení nad síranem sodným, filtraci a zahuštění filtrátu za vakua se získá 393 mg surového produktu, který se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1.
• ·
- 70 Po zahuštění produktových frakcí se zbytek rozpustí v 5 ml 90% kyseliny trifluoroctové, načež se po 15 minutách při okolní teplotě odežene kyselina trifluoroctová za vakua a zbytek se rozpustí ve 20% kyselině octové a získaný roztok se lyofilizuje. Získá se 219 mg (67 %) produktu 1.5. ES(+)-MS: 643,3(M+H)+.
Příklad 2
Kyselina (S)—3—((R,S)—2—((S)-4-fenyl-3-benzyl-4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino) -2benzyloxykarbonylaminopropionová
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je analogický se způsobem přípravy produktu 1.4 a to reakcí kyseliny (R,S)-2-((S)-4-fenyl-3-benzyl-4-methy1-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-4-methylpentanové (1.4) a terč.butylesteru kyseliny (S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropionové, přičemž po štěpení terč.butylesteru a odehnání kyseliny trifluoroctové za vakua se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu, kyše liny octové a vody v objemovém poměru 9:1:0,1:0,1.
ES(+)-MS:615,4(M+H)+.
Terc.butylester kyseliny (S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropionové byl připraven následujícím způsobem. 10 g (42 mmolu) kyseliny (S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopro• · · · • · · · · · · ···· • · · · · · · · · · • · · · ····· ···· · • · · · · · · · •« · · · · »· · · · ·
- 71 pionové se třepe ve směsi 100 ml dioxanu, 100 ml isobutylenu a 8 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu 3 dnů za tlaku dusíku 2 MPa v autoklávu. Přebytečný isobutylen se odežene a ke zvývajícímu roztoku se přidá 150 ml diethylethe.ru a 150 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se rozdělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 100 mldiethyletheru. Sloučené organické fáze se promyjí dvakrát vždy 100 ml vody a vysuší nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla za vakua se získá 9,58 g (78 %) terč.butylesteru kyseliny (S) 3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropionové ve formě světležlutého oleje.
Příklad 3
Kyselina (R,S)-3-((R,S)-2-((S)-4-fenyl-3-benzyl-4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropy1)ačetylamino )-3-(3,4 methylendioxyfenyl)propionová
Tato sloučenina byla připravena reakcí produktu 1.4 s hydrochloridem terč.butylesteru kyseliny (R,S)-3-amino-3-(3,4methylendioxyfenyl)propionové a následným štěpením terc.butyl esteru způsobem popsaným v přípkladu 1.
ES{+)-MS:586,3(M+H)+.
Hydrochlorid terč.butylesteru kyseliny (R,S)-3-amino3-(3,4-methylendioxyfenyl)propionové byl připravem způsobem, který je analogický s postupem popsaným autory W.M.Radionow • ·
• · · • · • · a E.A.Poštovskája v J.Am.Chem.Soc.1929, 51, 841 (viz také Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, sv.XI/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart,1958,s.497), přičemž se připraví nejdříve odpovídající beta-aminokyselina. Tato aminokyselina se převede na benzyloxykarbonylamino-derivát, ze kterého se potom potom následujícím postupem získá terč.butylester. K 1 mmolu kyseliny 3-benzyloxykarbonylaminokarboxylové ve 13 ml absolutního dichlormethanu se přidá 1,5 mmolu oxalylchloridu. Po 4 hodinách míchání při okolní teplotě se reakční směs zahustí a ke zbytku se přidá 6,5 ml terč.butanolu. Směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě, načež se reakční směs zahustí za vakua. Zbytek se vyjme v ethylacetátu a dvakrát extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a po filtraci se odstraní rozpouštědlo za vakua. Za účelem přípravy hydrochloridu terč.butylesteru beta-aminokyseliny se potom odhydrogenuje benzyloxykarbonylová skupina nad 10% palladiem na uhlí ve směsi methanolu a HCl.
Příklad 4
Kyselina (S)—3—((R,S)-2-((R,S)-4-fenyl-3-benzyl-4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-1-yl)-2-isopropylacetylamino )-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)propionová
Tato sloučenina byla připravena reakcí kyseliny (R,S)-2((R,S)-3-benzy1-4-feny1-4-methy1-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)• · · ·
- 73 2-isopropyloctové (připravena analogicky podle postupu popsaného v příkladu 1 z (R,S)-4-methyl-4-fenyl-2,5-dioxoimidazolidinu) s terč.butylesterem kyseliny (S)-3-amino-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)propionové a následným štěpením terč.butylesteru postupem rovněž popsaným v příkladu 1. Získaný surový produkt byl přečištěn preparativní vysoko výkonnou kapalinovou chromatografií nad RP18.
ES(+)-MS:659,4(M+H)+.
Terč.butylester kyseliny (S)-3-amino-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)propionové se připraví následujícím způsobem.
K roztoku 10 g (34 mmolů) terč.butylesteru kyseliny (S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropionové (viz příklad 2) v 600 ml směsi THF a vody v objemovém poměru 2:1 se při teplotě 0 °C přidá 8,9 g (40,8 mmolu) diterc.butyldikarbonátu a potom po částech 1N NaOH tak, aby pH roztoku se pohybovalo mezi hodnotami 9 a 10 (spotřeba 1N NaOH: 32 ml). Po 3 hodinách míchání při okolní teplotě se přidá 1 litr vody a směs se extrahuje třikrát diethyletherem. Po vysušení organické fáze nad síranem sodným, filtraci a odehnání rozpouštědla za vakua se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 20:1. Získá se 13,19 g (98 %) terč.butylesteru kyseliny (S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-terc.butoxykarbonylaminopropionové.
13,1 g terč.butylesteru kyseliny (S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-terc.butoxykarbonylaminopropionové se hydrogenuje ve směsi methanolu a HC1 nad 10% palladiem na uhlí. Po 1,5 hodině se hydrogenační katalyzátor odfiltruje a filtrát se zahustí za vakua. Získá se 9,77 g (99 %) hydrochloridu terč.butylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-terc.butoxykarbonylaminopropionové ve formě bezbarvé pevné látky.
Roztok 10,9 g (65,4 mmolu) 1-hydroxymethyladamantanu a 10,6 g (65,4 mmolu) karbonyldiimidazolu v 60 ml THF se míchá • · · · • · • · I
- 74 po dobu 1,5 hodiny při teplotě 50 °C. K tomuto roztoku se potom přidá 9,7 g (32,7 mmolu) hydrochloridu terc.butylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-terc.butoxykarbonylaminopropionové ve 25 ml THF a 5,6 ml (32,7 mmolu) diisopropylethylaminu, načež, se získaná směs míchá po dobu 4 hodin při teplotě 60 °C a potom se ponechá stát přes noc při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odežene za vakua a zbytek se chromatografuje na šili kagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7:3. Získá se 8,7 g (59 %) terc.butylesteru kyseliny (S)-2-(1-adamantylmethyloxykarbonyl amino)-3-terc.butoxykarbonylaminopropionové ve formě bezvarvého oleje.
Roztok 8,7 g (19,22 mmolu) terc.butylesteru kyseliny (S)— 2 —(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)-3-terc.butoxykarbonylaminopropionové ve 180 ml směsi kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu v objemovém poměru 1:1 se po jedné minutě zavede do 1,5 litru ledově chladného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, směs se třikrát extrahuje dichlormethanem, načež se dichlormethanové fáze vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a odehnání rozpouštědla za vakua se získá 6,35 g (94 %) terc.butylesteru kyseliny (S)-3-amino-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)propionové ve formě bezbarvého pevného produktu.
Příklad 5 ((R,S)-4-(4-Pyridyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin1-yl)acetyl-L-asparty1-L-glycin
O • · • · · «
- 75 5a) (R,S)-4-(4-pyridyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin (5.1)
36,34 g (300 mmolů) 4-acetylpyridinu a 259,2 g (2,694 molu) uhličitanu amonného se suspenduje ve 400 ml 50% ethanolu. K získané suspenzi se potom přidá 25,5 g (392 mmolů) kyanidu draselného. Směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 50 - 60 °C, načež se ponechá vychladnout na okolní teplotu a její pH se nastaví na hodnotu 6,3 přidáním 6N HCl. Směs se potom ponechá stát přes noc při okolní teplotě. pH se znovu nastaví na hodnotu 6,3 a rozpouštědlo se znovu odežene za vakua. Získaný zbytek se vícekrát rozmíchá v dichlormethanu. Nerozpuštěné podíly se vždy odfiltrují a sloučené filtráty se zahustí za vakua. Konečný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu. Po zahuštění produktových frakcí se získá 37,53 g (65 %) produktu 5.1.
5b) ((R,S)-4-(4-Pyridyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin- 1 -yl)-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin (5.2)
K roztoku 50 mg (0,133 mmolů) hydrochloridu kyseliny ((R,S)-4-(4-pyridyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1 yl)octové (připraveného štěpením terc.butylesteru kyseliny ((R,S)-4-(4-pyridyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin1 —yl)octové 90% kyselinou trifluoroctovou a následným převedením na hydrochlorid, přičemž terč.butylester kyseliny ((R,S)4-(4-pyridyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)octové byl připraven alkylací produktu 5.1 nejdříve terc.butylesterem kyseliny bromoctové a potom benzylbromidem analogicky podle příkladu 1) a 55 mg (0,133 mmolů) H-Asp(OtBu)Phg-(OtBu) . HCl v 10 ml absolutního DMF se přidá 43,6 mg TOTU a 68 mikrolitru diisopropylethylaminu. Po 3 hodinách př okolní teplotě se rozpouštědlo odežene za vakua, zbytek se vyjme ethylacetatem, roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem KHSO^/^SO^ a vysuší nad síranem sodným. Po filtraci se rozpouštědlo odežene za vakua a ke zbytku se přidá 10 ml 90% kyseliny trifluor• · · · ·· · · • · • * I
- 76 octové. Po jedné hodině při okolní teplotě se kyselina trifluoroctová odežene za vakua, zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu, vodná fáze se lyofilizuje a zbytek se přečistí dvojnásobnou chromatografií na silikagelu. Získá se 19,5 mg (25 %) produktu 5.2.
Es(+)-MS:588,3(M+H)+.
Příklad 6 ((R,S)-2-((R,S)-4-(4-pyridyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)acetyl)-L-aspartyl-L-fenylglycin
6a) Terc.butylester kyseliny (R,S)-2-((R,S)-4-(4-pyridyl)3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2methylpropyl)octové (6.1)
K roztoku 4,1 g (21,44 mmolu) (R,S)-4-(4-pyridyl)-4methyl-2,5-dioxoimidazolidinu (viz příklad 5) ve 30 ml absolutního DMF se za chlazení přidá 1,03 g (23,58 mmolu) hydridu sodného. Směs se míchá po dobu 15 minut při okolní teplotě, načež se k ní přidá 4,23 g (21,44 mmolu) terč.butylesteru (R,S)-2-brom-4-methylpentanové. Po 2 hodinách míchání a odstavení přes noc při okolní teplotě se rozpouštědlo odežene za vakua a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Získá se 1,2 g (15 % terc.butylesteru kyseliny (R,S)-2-((R,S)-4-(4-pyridyl)-4-methyl-2,5• · · · ·· ·· ·· ··
- 77 dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)octové, který se uvede v reakci s benzylbromidem za vzniku produktu 6.1 analogicky jako v příkladu 1.
6b) Hydrochlorid kyseliny (R,S)-2-((R,S)-4-(4-pyridyl)
3-benzyl-4-methy1-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2methylpropy1)octové
1,4 g (3,1 mmolu) produktu 6.1 ve 30 ml 90% kyseliny trifluoroctové se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. Kyselina trifluoroctová se potom odežene za vakua a zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Fáze se rozdělí, organická fáze se zahustí a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu, kyseliny octové a vody v objemovém poměru 9,5:0,5:0,05:0,05. Získá se 650 mg (47 %) produktu 6.2
6c) ((R,S)-2-((R,S)-4-pyridyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)acetyl)L-aspartyl-L-fenylglycin
Tato sloučenina byla připravena analogicky jako v příkladu 5 reakcí produktu 6.2 s H-Asp(OtBu)-Phg-(OtBu).HC1 a následným štěpením terč.butylesteru.
ES(+)-MS: 644,3(M+H)+.
Příklad 7 ((R,S)-4-Fenyl-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
- 78 Tato sloučenina se připraví reakcí kyseliny ((R,S)4-(4-fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)octové (připravené analogicky jako v příkladu 1 z (R,S)-4fenyl-4-methyl-2, 5-dioxoimidazolidinu alkylací methylesterem kyseliny chloroctové a potom benzylbromidem a následným štěpením methylesteru) s H-Asp(OtBu)-Phg-(OtBu).HC1 analogicky jako v příkladu 1 a následným štěpením terc.butylesteru.
ES(+)-MS:587,1(M+H)+.
Příklad 8 ((S)-4-(4-hydroxymethylfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
8a) Benzylester kyseliny ((S)-4-(4-kyanofenyl)-3-benzyl4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)octové (8.1)
K roztoku 20 g (73,1 mmolu) kyseliny (S)-4-(4-kyanofenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)octové ve 120 ml absolutního DMF se za chlazení přidá 7,73 g (160,8 mmolu) hydridu sodného. Po 30 minutách míchání při okolní teplotě se přidá 19 ml (160,8 mmolu) benzylbromidu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při okolní teplotě a potom odstaví přes noc, načež se odežene rozpouštědlo za vakua a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1.
• · · · ·* ·· ·· 4·
- 79 Získá se 11,43 g (35 %) produktu 8.1.
8b) Benzylester kyseliny ((S)-4-(4-formylfenyl)-3-benzyl4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)octové
K roztoku 6,08 g (13,42 mmolu) produktu 8.1 ve 200 ml směsi pyridinu, kyseliny octové a vody v objemovém poměru 2:1:1 se přidá při teplotě 0 °C 24,3 g fosfornanu sodného ve formě monohydrátu a 4,02 g Raneyova niklu, načež se reakční směs zahřívá po dobu 8 hodin na teplotu 60 °C. Po ochlazení na okolní teplotu a filtraci se reakčni směs zahustí za vakua, zbytek se vyjme ethylacetátem a ethylacetátová fáze se extrahuje dvakrát vodou, dvakrát 10% roztokem kyseliny citrónové, dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a po filtraci se rozpouštědlo odežene za vakua. Získá se 4,82 g (79 %) produktu 8.2.
8c) Kyselina ((S)-4-(4-hydroxymethylfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)octová
K roztoku 500 mg (1,1 mmolu) produktu 8.2 v 50 ml ethanolu se přidá 20 ml vody a potom při teplotě 0 °C 22 mg (0,6 mmolu) hydridu sodného. Po 40 minutách míchání při teplotě 0 °C se reakčni směs zahustí za vakua, zbytek se zahřívá ve 30 ml směsi 6N kyseliny chlorovodíkové a tetrahydrofuranu v poměru 1:1 po dobu 12 hodin na teplotu 50 °C, načež se reakční směs odstaví přes noc při okolní teplotě. Směs se potom extrahuje dichlormethanem a organická fáze se vysuší nad síranem sodným. Po filtraci se rozpouštědlo odežene za vakua, zbytek se smísí s vodou a lyofilizuje. Získá se 440 mg surového produktu 8.3, který se použije bez čištění v následujícím syntézním stupni.
8d) ((S)-4-(4-hydroxymethylfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-1-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin (8.4)
* » · *
- 80 Κ roztoku 200 mg (0,54 mmolu) surového produktu 8.3,
225 mg (0,54 mmolu) H-AspíobBuJ-Phg-tobBu).HC1 a 178 mg (0,54 mmolu) TOTU se přidá 185 mikrolitrů (1,08 mmolu) diisopropylethylaminu. Po jedné hodině při okolní teplotě se rozpouštědlo odežene za vakua, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátová fáze se extrahuje dvakrát roztokem hydrogensíranu sodného a síranu sodného, dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Po rozdění fází se organická fáze vysuší nad síranem sodným. Po filtraci se rozpouštědlo odežene za vakua a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methy-terc.butyletheru a heptanu v objemovém poměru 8:2. Po zahuštění produktových fází se zbytek rozpustí v 5 ml 90% kyseliny trifluoroctové. Po 1 hodině při okolní teplotě se kyselina trifluoroctové odežene za vakua a zbytek se přečistí preparativní vysoko výkonnou kapalinovou chromatografií na RP-18. Získá se 44 mg (13 %) produktu 8.4.
ES(+)-MS:617,2(M+H)+.
Příklad 9
Kyselina (S)-3-(((S)-4-(4-hydroxymethylfenyl)-3-benzyl-4methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetylamino)-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)propionová
Příprava této sloučeniny se provádí analogicky jako v pří> ·· · ·· »· ·· ·· ·· · · · 9 · · · · · • » » * · · ···· • » ·« · · ·· · ··» · · · • · » · 9 ·«· *·· · ·« ·· ** *·
- 81 kladu 8 kopulací produktu 8.3 s terc.butylesterem kyseliny (S)-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)-3-aminopropionové (viz příklad 4) namísto H-Asp(OtBu)-Phg-(OtBu).HC1. Po štěpení terc.butylesteru 90% kyselinou trifluoroctovou se surový produkt rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická fáze se oddělí, vysuší nad síranem sodným a po filtraci se odežene rozpouštědlo za vakua. Zbytek se přečistí preparativní vysoko výkonnou kapalinovou chromatografií na RP-18.
ES(+)-MS:647,3(M+H)+.
Příklad 10 ((R,S)-4-(4-hydroxyfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
10a) 1 —(4-(Tetrahydropyran-2-yloxy)fenyl)ethanon (10.1)
13,62 g (100 mmolů) 4-hydroxyacetofenonu a 10,04 ml (110 mmolů) 3,4-dihydro-2H-pyranu se suspenduje ve 100 ml bezvodého methylenchloridu. Při teplotě 0 °C se za míchání přidá 190 mg (1 mmol) kyseliny p-toluensulfonové a směs se míchá po dobu 3 hodin. Potom se ještě přidá 10,04 ml (110 mmolů) 3,4-dihydro-2H-pyranu a směs se míchá po dobu dalších 3 hodin. Směs se potom nalije do 150 ml vody, fáze se rozdělí a organická fáze se extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zahustí ···· ·· ·· ·· ·· • ···· · · · ♦ • · · · · · · ·· • · · · ··· · ·« · · · • · · · · · · • · ·· ·· ·· ·*
- 82 a přečistí chromatograficky na silikagelu (70-200 mikrometrů) za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se 13,65 g (62 %) produktu 10,1.
10b) (R,S)-4-methyl-4-(4-(tetrahydropyran-2-yloxy)fenyl2,5-dioxoimidazolidin (10.2)
11,01 g (50 mmolů) produktu 10.1 a 42,3 g (440 mmolů) uhličitanu amonného se suspenduje ve 200 ml 50% ethanolu.
K získané suspenzi se přidá 4,23 g (65 mmolů) kyanidu draselného. Směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 50 až 60 °C. Po krátké době se vytvoří čirý roztok. Tento roztok se ponechá v klidu přes noc při okolní teplotě, načež se dále míchá při teplotě 60 °C po dobu 6 hodin. pH se nastaví na hodnotu 6,3 6N kyselinou chlorovodíkovou a směs se míchá za chlazení po dobu 2 hodin. Sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší nad oxidem fosforečným v exsikátoru. Získá se 9,5 g (65 %) produktu 10.2.
10c) Methylester kyseliny ((R,S)-4-methyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)fenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)octové (10.3)
230 mg (10 mmolů) sodíku se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 25 ml bezvodého methanolu. K získanému roztoku se přidá 2,9 g (10 mmolů) produktu 10.2. Směs se potom zahřívá za míchání na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Potom se ke směsi přidá 1,66 g (10 mmolů) jodidu draselného, načež se přikape během 15 minut roztok 0,975 ml (10 mmolů) methylesteru kyseliny chloroctové v 1,1 ml bezvodého methanolu. Směs se potom zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem a potom se odstaví přes noc při okolní teplotě. Přidá se 0,195 ml (2 mmoly) methylesteru kyseliny chlormravenčí v 0,22 ml bezvodého methanolu a směs se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Sraženina se potom odsaje a filtrát se zahustí. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, nerozpuštěný podíl • · · ·
- 83 se odfiltruje a chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1. Získá se 2,56 g (71 %) produktu 10.3.
10d) Methylester kyseliny ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4-(4(tetrahydropyran-2-yloxy)fenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)octové (10.4)
2.53 g (7 mmolů) produktu 10.3 se rozpustí pod argonovou atmosférou v 8,5 ml bezvodého dimethylformamidu. Při teplotě °C se přidá 370 mg (7,7 mmolu) hydridu sodného (50% v oleji). Směs se potom mích po dobu 15 minut při teplotě 15 °C, načež se k ní přidá po kapkách 0,91 ml (7,7 mmolu) benzylbromidu. Získaná směs se míchá po dobu 7,5 hodiny při okolní teplotě, načež se odstaví přes noc při okolní teplotě. Čirý roztok se zahustí za vakua a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se ještě jednou promyje ethylacetatem. Organické fáze se sloučí, promyjí vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 9,5:0,5). Získá se 1,59 g (50 %) produktu 10.4.
10e) Kyselina ((R,S)-4-(4-hydroxyfenyl)-3-benzyl-4-methyl2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)octová
1.53 g (3,5 mmolu) produktu 10.4 se zahřívá ve 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové po dobu 3 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zahuštění roztoku za vakua se zbytek rozetře s vodou, chladí přes noc a potom odsaje. Zbytek se potom vysuší nad oxidem fosforečným v eksikátoru, přičemž se získá 1,22 g (98 %) produktu 10.5
1Of) Di-terc.butylester ((R,S)-4-(4-hydroxyfenyl)-3-benzyl4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetyl-L-asparty1L-fenylglycínu « · • · • · » · · · » · · · • · · · · ··· · ··· · · • · · · · · · · ···· ·· ·· · · · ·
- 84 354 mg (1 mmol) produktu 10,5, 415 mg (1 mmol) HAsp-(O^Bu)-PHg-O^Bu.HCl a 135 mg (1 mmol) HOBt se rozpustí v 10 ml DMF. Při teplotě 0 °C se přidá 0,13 ml (1 mmol) Nethylmorfolinu a 220 mg (1 mmol) DCC. Získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom po dobu 3 hodin při okolní teplotě, načež se odstaví přes noc při okolní teplotě. Pevný podíl se odsaje a filtrát se zahustí za vakua. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a získaný roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem síranu draselného a hydrogensíranu draselného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným se sušící činidlo odfiltruje a filtrát se zahustí za vakua. Olejovitý zbytek se rozetře s diethyletherem a organická fáze se zahustí. Získá se 730 mg (100 %) produktu 10.6.
10g) ((R,S)-4-(4-hydroxyfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin- 1-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin (10.7)
370 mg (0,52 mmolu) produktu 10.6 se rozpustí ve 4 ml
90% kyseliny trifluoroctové a získaný roztok se ponechá v klidu po dobu jedné hodiny při okolní teplotě. Potom se roztok zahustí. Zbytek se rozetře s diethyletherem a odsaje. Získá se 202 mg (64 %) produktu 10.7.
Aspartylfenylglycinové deriváty příkladů 12 až 126 byly připraveny syntézou v pevné fázi podle obecného postupu popsaného v příkladu 11.
Příklad 11
Obecný postup pro přípravu aspartylfenylglycinových derivátů syntézou v pevné fázi
Syntéza na polymerním nosiči byla provedena podle syntézní sekvence zobrazené v následujícím reakčním schématu 1.
• · • · • · · · • · · • · · · · ··· · ···· · • · · · • · · · · ·
Reakční schéma 1
O • ·
- 86 Zbytky β5θ a R^ v reakčním schématu mají význam zbytků, které se nacházejí v obecném vzorci I v relevantní poloze molekuly nebo mohou obsahovat funkční skupiny ve chráněné formě nebo ve formě jejich prekurzorů. Obecný substituent r50 odpovídá zbytku R. Obecný substituent R^ odpovídá zbytkům R^, popřípadě R^, přičemž v těchto zbytcích přítomné funkční skupiny mohou být v chráněné formě nebo ve formě prekurzorů (zbytek -NHR může například znamenat zbytek aminokyseliny, který se formálně získá oddělením atomu vodíku z amino-skupiny). Obecný substituent R odpovídá společně se skupinou CH, na kterou je uvedený zbytek vázán, skupí52 ně B (R rovněž odpovídá substituentu na methylenové skupině ve významu B). Obecný substitunt R^8 odpovídá R^. Obecný substituent R^ odpovídá skupině R^-A, přičemž v ní přitom ná funkční skupina může být v chráněné formě nebo ve formě prekurzorů. Obecný substituent R odpovídá skupině R .
Syntéza mezistupňových produktů byla provedena ve větším měřítku ve speciálních reakčních nádobách s vloženými fritami na dně reakčních nádob a syntéza sloučenin obecného vzorce I byla provedena ve stříkačkách nebo reakčních blocích (act 496, MultiSynTech). Syntézy na pryskyřici byly sledovány analytikou on bead (FT-IR s jednotkou ATR a MAS-NMR) a odštěpením analytického vzorku z pryskyřice (HPLC,MS,NMR).
Příprava stavebního prvku kyseliny asparagové FmocAsp(OH)0allyl
FmocAsp(OtBu)Oallyl (40 g, 88,7 mmolu) byl přidán ke 25 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá po dobu 30 minut při okolní teplotě. Rozpouštědlo se potom odežene v rotační odparce. Zbytek se vysuší za vakua. Získá se FmocAsp(OH)Oallyl ve formě žlutého oleje (33,9 g, 97 %).
Es(+)-MS:395,2(M+H)+.
Navázání na polymerní nosič (stupeň A v reakčním schématu 1) g Wang-polystyrenové pryskyřice (1,1 mmol/g,Bachem) • · • · • · • · ·
- 87 se předbobtná v průběhu 5 minut ve 20 ml DMF při okolní teplotě. Po přidání roztoku 26,0 g (1,5 ekvivalentu) FmocAsp(OH)Oallyl a 34,3 g (1,5 ekvivalentu) 1-benzotriazolyloxytripyrrolidinofosfonium-hexafluorfosfátu (PyBOP) a 9,3 ml (1,5 ekvivalentu) diisopropylaminu ve 120 ml DMF se směs třepe po dobu 10 hodin při okolní teplotě. Po ukončené reakci se roztok odsaje a pryskyřice se promyje DMF (5 x 20 ml) Po přidání roztoku acetanhydridu (10 ml) a diisopropylethylaminu (9,3 ml, 1,5 ekvivalentu) ve 40 ml DMF se směs znovu třepe po dobu 30 minut při okolní teplotě. Roztok se odsaje a pryskyřice se postupně vždy třikrát promyje 40 ml DMF, methanolu a dichlormethanu. Pryskyřice se potom vysuší za vakua. Stanovení nosnosti metodou Fmoc poskytuje nosnost 0,6 mmol/g.
Odštěpení allylové skupiny na pomerním nosiči (stupeň B)
Pryskyřice se předbobtná pod argonovou atmosférou po dobu 5 minut v DMF při okolní teplotě. Po přidání tetrakis(trifenylfosfinJpalladia a N-methylpyrrolidinu (10 ekvivalentů) se směs třepe pod argonovou atmosférou po dobu 6 hodin při teplotě 40 °C. Po ukončené reakci se roztok odsaje a pryskyřice se postupně vždy třikrát promyje DMF, methanolem a dichlormethanem a následně vysuší.
Kopulace aminosloučenin na polymerním nosiči (stupeň C)
Pryskyřice s volnou karboxylovou skupinou se předbobtná v průběhu 5 minut v DMF při okolní teplotě. Po přidání roztoku HOBt (1,2 ekvivalentu), TOTU (1,2-ekvivalentu) a diisopropylethylaminu (1,2-ekvivalentu) v DMF se směs třepe po dobu 30 minut při okolní teplotě. Přidá se amino-sloučenina (1,2 ekvivalentu) rozpuštěná v DMF. Suspenze se třepe při okolní teplotě až do úplného proběhnutí reakce (kontrola pomocí vysoko výkonné kapalinové chromatografie). Po ukončení reakce se roztok odsaje a pryskyřice se postupně vždy třikrát promyje DMF, methanolem, toluenem a dichlorme• · · · • · • ·
• ·
- 88 thanem a následně vysuší.
Odštěpení Fmoc-ochranné skupiny (stupeň D)
Za účelem odštěpení Fmoc-ochranné skupiny se pryskyřice předbobtná v průběhu 5 minut v DMF při okolní teplotě. Po přidání roztoku DMF/piperidinu (1:1) se směs třepe po dobu 20 minut při okolní teplotě. Roztok se odsaje a postup se opakuje. Stanovení HPLC/MS odštěpeného analytického vzorku demonstruje úplný průběh reakce. Po ukončení reakce se pryskyřice třikrát promyje dichlormethanem a použije přímo při následující kopulaci.
Kopulace s alfa-halogenkarboxylovými kyselinami (stupeň E)
a) Kopulace s DIC
Z alfa-halogenkarboxylových kyselin (5 ekvivalentů) se 30 minutovou reakcí s diisopropylkarbodiimidem (2,4 ekvivalentu) v dichlormethanu vytvoří symetrické anhydridy. Po uplynutí uvedeného časového úseku se přidají 2 ekvivalenty diisopropylethylaminu. Získaná směs se přidá k pryskyřici a rezultující směs se míchá po dobu 12 hodin při okolní teplotě. Po ukončené reakci se roztok odsaje a pryskyřice se postupně vždy třikrát promyje DMF, toluenem a dichlormethanem a následně rychle uvede v reakci v následujícím stupni.
b) Kopulace s halogenidy kyselin
Pryskyřice se předbobtná v průběhu 5 minut v dichlormethanu při okolní teplotě. Halogenidy alfa-halogenkarboxylových kyselin (1,5 ekvivalentů) rozpuštěné v dichlormethanu se přidají k pryskyřici. Po přidání katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu a diisopropylethylaminu (1 ekvivalent) se směs třepe po dobu 8 hodin při okolní teplotě. Po ukončení reakce se roztok odsaje a pryskyřice se postupně vždy třikrát promyje DMF, toluenem a dichlormethanem a násled • · • ·
• · · · · · • « · · · · ··· · ··· · · • · · · ·· ·· ··
- 89 ně rychle dále zreaguje.
Kopulace alfa-halogenacylových sloučenin s hydantoinem (stupeň F)
4,4-Disubstituované hydantoiny (2-ekvivalenty) se aktivují v DMT pomocí diazabicykloundecenu (DBU) (2 ekvivalenty) při okolní teplotě. Tento aktivovaný roztok se po 15 minutách přidá k pryskyřici, která byla předtím předbobtnána po v :průběhu 5 minut v DMF. Směs se potom třepe po dobu 8 hodin při okolní teplotě. Po ukončení reakce se roztok odsaje a pryskyřice se postupně vždy třikrát promyje DMF, methanolem, toluenem a dichlormethanem a následně vysuší.
N-Alkylace hydantoinu na polymerním nosiči (stupeň G)
a) Alkylace uhličitanem česným
Pryskyřice se předbobtná v průběhu 5 minut v DMF při okolní teplotě. Po přidání uhličitanu česného (3 ekvivalenty) se směs třepe po dobu 30 minut při okolní teplotě. Po přidání alkyličního činidla (bromid nebo jodid) se směs míchá po dobu 6 hodin při teplotě 50 °C. Po ukončení reakce se roztok odsaje a pryskyřice se potom postupně vždy třikrát promyje DMF, směsí methanolu, vody a DMF v poměru 1,5:1,5:7,
DMF, toluenem a dichlormethanem a následně vysuší.
b) Alkylace fosfazeny
Pryskyřice se předbobtná po dobu 5 minut v dMF při okolní teplotě. Po přidání N'''-terc.butyl-Ν,Ν,Ν',N',N,Nhexamethylfosforimidkyseliny ve formě triamidu (fosfazenová báze Pl-t-Bu)(3 ekvivalenty) se směs třepe po dobu 30 minut při okolní teplotě. Po přidání alkylačního činidla (bromid nebo jodid) se směs třepe po dobu 4 hodin při okolní teplotě. Po ukončení reakce se roztok odsaje a pryskyřice se postupně vždy třikrát promyje DMF, toluenem a dichlormethanem a • · · · • ·
- 90 následně vysuší.
Odštěpení pryskyřice (stupeň H)
Za účelem odštěpení sloučeniny z pryskyřice se k pryskyřici přidá směs kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu v poměru 1:1. Získaná suspenze se třepe po dobu jedné hodiny. Pryskyřice se potom odfiltruje. Zbylý roztok se zahustí za vakua. Zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu (di— chlormethan a ethylacetát).
Podle obecného postupu popsaného v příkladu 11 se připraví sloučeniny z příkladů 12 až 126, které mají strukturu danou vzorcem Ib. Významy obecných substituentú pro jednot livé sloučeniny jsou uvedeny v následujících tabulkách 1 a 2.
V tabulkách 1 a 2 znamenají:
Bn = Benzyl 3-BrBn = 3-Brombenzyl
4-BrBn — 4-Brombenzyl 4-CIBn = 4-Chlorbenzyl
4-Bip = 4-Bifenylylmethyl 2-Py - 2-Pyridylmethyl
3-Py = 3-Pyridylmethyl 4-Py = 4-Pyridylmethyl
H = atom vodíku Me - Methyl
Et = Ethyl nPr = n-Propyl
iPr — Isopropyl nBu - n-Butyl
iBu = Isobutyl nPe = n-Pentyl
nHe = n-Hexyl All = Allyl
Ph = Fenyl
• · · • · · · • · < • · · ·
- 91 Následující zkratky znamenají zbytky, které znamena, 51 ji skupinu -NH-R v obecnem vzorci Ib. Jsou to zbytky aminokyselin nebo jejich derivátů, které jsou formálně získány odstraněním jednoho atomu vodíku z amino-skupiny amino-kyseliny.
Val -L-Valyl Ala = L-Alanyl
H 0
Ν' Y0H H O
Ile = L-lsoleucyl
Ν' YOH H O
Phg = L-Fenylglycyl
Ν' γΟΗ H O
PhgMor - L-Fenylglycylmorfolid
*N H O
PhgPip = L-Fenylglycylpiperidid
N
• ·
PheMor - L- Fenylalanylmorfolid
PhePip - L- Fenylalanylpiperidid
H O
Tabulka 1
Příklad R50 -NH-R51 R52 R53 rS4 r5S ES(+)-MS
12 Me Val Bn Me Ph Bn 659
13 Me Val iPr Me Ph 4-Bip 686
14 Me Val H Me Ph Bn 568
15 H Phg H Me Ph 2-Py 589
16 H Phg H Me Ph 3-Py 589
17 H Phg H Me Ph 4-Py 589
• ·
18 19 20 Η Η Η Phg Phg Phg Et H nBu Me Ph Me Ph Ph Ph Bn Bn Bn 617 651 644
5 21 Η Phg ÍBu Me Ph Bn 644
22 Η Phg nBu Me Ph 2-Py 645
23 Η Phg nBu Me Ph 3-Py 645
* 24 Η Phg nBu Me Ph 4-Py 645
« 25 Η Phg iBu Me Ph 2-Py 645
10 26 Η Phg iBu Me Ph 3-Py 645
27 Η Phg iBu Me Ph 4-Py 645
28 Η Ile H Me Ph 4-BrBn 647
29 Η Ile Bn Me Ph Bn 659
30 Η Ile ÍPr Me Ph Bn 610
15 31 Η Ile ÍPr Me Ph 4-Bip 686
32 Η Ile H Me Ph Bn 568
33 Η Ile nPe Me Ph Bn 639
34 Η Ile nPe Me Ph 4-Bip 715
20 35 Η Ala Bn Me Ph Bn 616
36 Η Ala ÍPr Me Ph Bn 568
37 Η Ala iPr Me Ph 4-Bip 644
38 Η Ala H Me Ph Bn 525
- 39 Η Ala nPe Me Ph Bn 596
25 40 Η Ala nPe Me Ph 4-Bip 672
41 Η Phg Bn Me Ph Bn 679
42 Η Phg ÍPr Me Ph Bn 630
43 Η Phg ÍPr Me Ph 4-Bip 707
30 44 Η Phg H Me Ph Bn 588
45 Η Phg nPe Me Ph Bn 658
• · · ·
46 Η Phg nPe Me Ph 4-Bip 735
47 Η Phg Et Me Ph 2-Py 618
48 Η Phg Et Me Ph 3-Py 618
49 Η Phg Et Me Ph 4-Py 618
5 50 Η Phg H Ph Ph 2-Py 651
51 Η Phg H Ph Ph 3-Py 651
• 52 Η Phg H Ph Ph 4-Py 651
53 Me Val nPe Me Ph Bn 638
’ 10 54 Me Val nPe Me Ph 4-Bip 715
55 Η Val H Me Ph Bn 554
56 Η Val Bn Me Ph Bn 644
57 Η Val iPr Me Ph 4-Bip 672
58 Η Val ÍPr Me Ph Bn 596
15 59 Η Val nPe Me Ph Bn 624
60 Η Val nPe Me Ph 4-Bip 701
61 Η PheMor H Me Ph Bn 671
62 Η PheMor Bn Me Ph Bn 762
20 63 Η PheMor iPr Me Ph 4-Bip 790
64 Η PheMor iPr Me Ph Bn 714
65 Η PheMor nPe Me Ph Bn 742
* 66 Η PheMor nPe Me Ph 4-Bip 818
- 67 Η PhePip H Me Ph Bn 670
25 68 Η PhePíp Bn Me Ph Bn 760
69 Η PhePip iPr Me Ph 4-Bip 788
70 Η PhePip nBu Me Ph Bn 712
71 Η PhePip nPe Me Ph Bn 726
30 72 Η PhePip nBu Me Ph 4-Bip 802
73 Η PhgMor H Me Ph Bn 658
• ·
74 Η PhgMor Bn Me Ph Bn 748
75 Η PhgMor iPr Me Ph Bn 700
76 Η PhgMor nPe Me Ph Bn 728
77 Η PhgMor nPe Me Ph 4-Bip 804
78 Η PhgPip H Me Ph Bn 656
79 Η PhgPip Bn Me Ph Bn 746
80 Η PhgPip iPr Me Ph 4-Bip 774
81 Η PhgPip iPr Me Ph Bn 698
82 Η PhgPip nPe Me Ph Bn 726
83 Η PhgPip nPe Me Ph 4-Bip 802
84 Η Phg 4-CIBn Me Ph Bn 713
85 Η Phg All Me Ph Bn 629
86 Η Phg H Me Ph 4-BrBn 667
87 Η Phg H Me Ph 3-BrBn 667
88 Η Ph(CH2)3NH- nBu Me Ph Bn 628
89 Η Phg nBu Me Ph nPr 595
90 Η Phg nBu Me Ph iBu 610
91 Η Phg nBu Me Ph nHe 638
92 Η Phg nPr Me Ph Bn 630
93 Η Phg nHe Me Ph Bn 672
94 Η Phg H Me Ph nPr 539
95 Η PheMor H Me Ph nPr 622
96 Η PheMor iBu Me Ph Bn 727
97 Η Phg H Me Ph Et 525
98 Η Phg H Me Ph iBu 553
99 Η Phg H Me Ph iPr 539
100 Η Phg nBu Me Ph Bn 644
101 Η CH3(CH2)7NH- nBu Me Ph Bn 621
• · · · • · · · * · « · • · ···· · · · · • · ·· ····· ·· · · · • · ·· · · · · ···· ·· *· ·· ··
102 Η Phg Et Me Ph iPr 567
103 Η Phg nPr Me Ph Bn 630
104 Η Phg nPr Me Ph iBu 595
105 Η Phg nPr Me Ph iPr 581
Tabulka 2
Ve všech sloučeninách tabulky 2 znamená v obecném vzorci
Ib zbytek R“* atom vodíku, zbytek -NH-R5 znamená Phg (=L-fenyl
glycyl) a zbytek R 52 , , znamena n butylovou skupinu
Příklad R53 R54 R55 ES(+)-MS
106 Me 2-Fluorfenyl Bn 661
107 Me 3-Fluorfenyl Bn 661
108 Me 4-Fluorfenyl Bn
109 Me 4-Fluorbenzyl Bn
110 Me 3-fluormethylfenyl Bn
111 Me 3-chlorfenyl Bn
112 Bn Bn Bn
113 Me 4-Methoxybenzyl Bn
114 Me Cyklohexyl Bn
115 Me Bn Bn
116 Me 2-Thienýl Bn
117 Me 3-Trifluormethylben zyBn
118 Cyclopropyl Ph Bn
119 Cyclobutyl Ph Bn
120 Me 3,4,5-trimethoxyfenylBn
121 Me 4-Fluorfenyl H
• ·
- 97 ·· ··
I · · · » · · ·
I · ·*· ·« > ·
I · ···
122 Bn
123 Me
124 Me
125 Cyclobutyl
126 Me
Příklad 127
Βη Η
4-Methoxybenzyl Η 3-TrifluormethylbenzyΗ Ph H 3,4,5-Trimethoxybenzyl H (2-((R, S)-4-Fenyl-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1yl)-2,2-dimethylacetyl)-L-aspartyl-L-fenylglycin
Tato sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 11, ve kterém je popsán obecný postup syntézy v pevné fázi.
ES(+)-MS:616.
Deriváty 2,3-diaminopropionové kyseliny z příkladů 129 až 168 se připraví syntézou v pevné fázi podle obecné metody popsané v příkladu 128.
Příklad 128
Obecný postup pro přípravu derivátů kyseliny diaminopropionové syntézou v pevné fázi
Syntézy na polymerním nosiči byly provedeny podle syntézní sekvence, která je zobrazena na následujícím reakčním schématu 2.
• 444
- 98 • 4 44 ·· ·« • 4 · 4444 · 4 4 ·
4 «444 4444 • · 44 94444 4444 4
44 4 444
444 4 44 ·4 44 ·4
Reakční schéma 2
Ic
- 99 4444 « · ·* 44 ·· · 4444 4444 • · 4444 44 44 • « 4 4 4 444 4 444 4 4
44 4 444
444 4 4« 44 44 44
I v tomto případě platí odpovídajícím způsobem výše uvedené obecné specifikace pro přípravu aspartylfenylglycinových derivátů syntézou v pevné fázi.
Kopulace kyseliny alfa-Fmoc-beta-Alloc-2,3-diaminopropionové na polymerní nosič (stupeň J v reakčním schématu 2)
K 1 g Wang-polystyrenové pryskyřici se přidá roztok 0,243 g (1,8 mmolu) HOBt, 0,590 g (1,8 mmolu) TOTU, 0,25 ml (1,8 mmolu) diisopropylethylaminu a 0,738 g (1,8 mmolu) kyseliny (S)-alfa-Fmoc-beta-Alloc-2,3-diaminopropionové v 5 ml DMF a získaná směs se třepe po dobu 12 hodin při okolní teplotě. Pryskyřice se odfiltruje a promyje třikrát 10 ml DMF, jednou 10 ml toluenu, jednou 10 ml methanolu a třikrát 10 ml dichlormethanu. Stanovením nosti metodou Fmoc se získá hodnota nosnosti 0,9 mmol/g.
Odštěpení allyloxykarbonylové skupiny na polymerním nosiči (stupeň K)
Pryskyřice se předbobtná pod argonovou atmosférou v průběhu 5 minut v DMF při okolní teplotě. Po přidání tetrakis(trifenylfosfin)palladia a N-methylpyrrolidinu (10 ekvivalentů) se směs třepe pod argonovou atmosférou po dobu 6 hodin při teplotě 40 °C. Po ukončení reakce se roztok odsaje a pryskyřice se postupně vždy třikrát promyje DMF, methanolem, toluenem a dichlormethanem, načež se vysuší.
Kopulace kyseliny alfa-Fmoc-2,3-diaminopropionové s kyselinami hydantoinkarboxylovými (stupeň L)
Ke 100 mg pryskyřice, která nese kyselinu alfa-Fmoc2,3-diaminopropionovou (0,9 mmol/g), se přidá roztok 36 mg (0,27 mmolu) HOBt, 88 mg (0,27 mmolu) TOTU, 37 mikrolitru (0,27 mmolu) diisopropylethylaminu a 0,27 mmolu kyseliny (R,S)-3-benzy1-4-feny1-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yloctové v 5 ml DMF a získaná směs se třepe po dobu 12 hodin
100 pří okolní teplotě. Pryskyřice se potom odfiltruje a potom postupně promyje třikrát 10 ml DMF, jednou 10 ml toluenu, jednou 10 ml methanolu a třikrát 10 ml dichlormethanu.
Odštěpení Fmoc-ochranné skupiny (stupeň M)
Za účelem odštěpení Fmoc-ochranné skupiny se pryskřice předbobtná v průběhu 5 minut v DMF při okolní teplotě. Po přidání roztoku DMF/piperidinu (1:1) se směs míchá po dobu 20 minut při okolní teplotě. Roztok se potom odsaje a postup se opakuje. Při stanovení pomocí HPLC/MS odštěpeného analytického vzorku se určí, zda je již reakce ukončena. Po úplném proběhnutí reakce se pryskyřice třikrát promyje dichlormethanem, načež se přímo použije v následujících stupni.
Acylace alfa-amino-skupiny kyseliny 2,3-diaminopropionové (stupeň N)
a) Příprava amidů kyseliny karboxylové (acylace za použití karboxylových kyselin)
Ke 100 mg pryskyřice, která nese stavební prvek tvořený kyselinou 2,3-diaminopropionovou, se přidá roztok 36 mg (0,27 mmolu) HOBt, 88 mg (0,27 mmolu) TOTU, 37 mikrolitru (0,27 mmolu) diisopropylethylaminu a 0,27 mmolu odpovídající 6 0 karboxylové kyseliny obecného vzorce κ -COOH v 5 ml DMF a získaná směs se třepe po dobu 12 hodin při okolní teplotě. Pryskyřice se potom odfiltruje a promyje třikrát 10 ml DMF, jednou 10 ml toluenu, jednou 10 ml methanolu a třikrát 10 ml dichlormethanu.
b) Příprava močovin (acylace za použití isokyanátů)
Ke 100 mg pryskyřice, která nese stavební prvek tvořený kyselinou 2,3-diaminopropionovou, se přidá roztok 0,27 mmolu odpovídajícího isokyanátů obecného vzorce R^°-N=C=O a katalytického množství (1 mg) 4-dimethylaminopyridinu v 5 ml • · · ·
- 101 DMF a získaná směs se třepe při okolní teplotě po dobu 8 hodin. Pryskyřice se odfiltruje třikrát vždy 10 ml DMF, jednou 10 ml toluenu, jednou 10 ml methanolu a třikrát vždy 10 ml dichlormethanu.
c) Příprava karbamátů (acylace za použití derivátů kyseliny uhličité)
Odpovídající alkohol (0,27 mmolu) obecného vzorce R^^OH se třepe při teplotě 40 °C s ekvivalentními množstvími di(N-sukcinimidyl)karbonátu a diisopropylethylaminu po dobu 5 hodin. Získaný roztok se přidá k pryskyřici, která nese stavební prvek tvořený kyselinou 2,3-diaminopropionovou, a získaná směs se třepe po dobu 8 hodin při okolní teplotě. Pryskyřice se odfiltruje a promyje vždy třikrát 10 ml DMF, jednou 10 ml toluenu, jednou 10 ml methanolu a vždy třikrát 10 ml dichlormethanu .
Odštěpení pryskyřice (stupeň P)
Za účelem odštěpení sloučeniny z pryskyřice se přidá směs kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu (1:1) k uvedené pryskyřici. Získaná suspenze se třepe po dobu 1 hodiny, načež se pryskyřice odfiltruje. Zbylý roztok se zahustí za vakua. Získaný zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené dichlormethanem a ethylacetátem) .
Kyselina 3-benzyl-4-fenyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yloctová použitá ve stupni L se získá podle následující obecné metody přípravy 4,4-disubstituovaných hydantoinkarboxylových kyselin.
Ke 3,0 mmolům acetofenonu a 3,0 g uhličitanu amonného v 3,8 ml ethanolu se odpipetuje roztok 288 mg kyanidu draselného ve 3,8 ml vody. Získaná směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 55 °C. Potom se pozvolna přidá 8 ml 6N kyseliny chloro-
- 102 vodíkové a směs se míchá po dobu dalších 2 hodin při teplotě 55 °C. Po přidání 6,0 ml vody se směs ochladí v průběhu 2 hodin na okolní teplotu. Produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší na vzduchu.
(R,S)-4-Methyl-4-fenylhydantoin se s ekvivalentem uhličitanu česného suspenduje v DMF (20 ml/g hydantoinového derivátu) a získaná suspenze se míchá po dobu 20 minut při okolní teplotě. Po přidání jednoho ekvivalentu terc.butyleste ru kyseliny bromoctové se získaná směs míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě. Potom se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a zahustí. Získá se ester kyseliny hydantoinoctové ve formě oleje.
Uvedený ester kyseliny hydantoinoctové se společně s ekvivalentem uhličitanu česného a ekvivalentem benzylbromidu suspenduje v DMF (20 ml/g hydantoinového derivátu. Získaná suspenze se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě okolí. Potom se k suspenzi přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořeč natým, zfiltrují a zahustí. Získaný zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu. Získá se ester kyseliny 3-benzyl hydantoinoctové ve formě oleje. Terc-butylesterová skupina se potom odštěpí za standardních podmínek kyselinou trifluoroctovou za vzniku karboxylové kyseliny.
Podle obecného postupu popsaného v příkladu 128 se při praví sloučeniny z příkladů 129 až 168, které mají strukturu danou obecným vzorcem Ic. Významy skupin X a Ηθθ v jednotlivých sloučeninách obecného vzorce Ic jsou uvedeny v dále zařa· zené tabulce 3. V případě, že X znamená přímou vazbu, znamená to, že skupina R je přímo vázána na karbonylovou skupinu a existuje tedy zde skupina R^CO.
• ·
- 103 -
Tabulka 3
Příklad -X- R60 ES-(+)-MS
129 přímá vazba 3-methylfenyl 543
130 přímá vazba 2-methylfenyl 543
131 přímá vazba 2,4-dimethoxyfenyl 589
132 přímá vazba 3,5-dinitrofenyl 619
133 přímá vazba 4-terc-butylfenyl 585
134 přímá vazba 2,4,5-trimethylfenyl 571
135 -NH- 4-chlorfenyl 579
136 -NH- 4-isopropylfenyl 586
137 -NH- 2-nitrofenyl 589
138 přímá vazba 4-chlorfenyl 564
139 přímá vazba 4-methylfenyl 543
140 přímá vazba 4-methoxyfenyl 559
141 přímá vazba 4-nitrofenyl 574
142 -NH- 4-(trifluormethoxy)fenyl 628
143 -NH- 2-methoxyfenyl 574
144 -NH- 3,5-bis (trif luormethyl)fenyl 680
145 -NH- benzyl 558
146 -0- 2-methoxyethyl 527
147 -0- prop-2-inyl 507
148 -0- 2,2,2-trifluorfenyl 551
• · · · • ·
- 104 -
149 -0- cyklopentyl 537
150 -0- 2-cyklohexylethyl 580
151 —0— prop-2-enyl 510
152 -0- 2-(4-fluorfenyl)ethyl 591
153 -0- 2-(4-nitrofenyl)ethyl 618
154 -0- 2-(3-methoxyfenyl)ethyl 604
155 -0- cyklopropylmethyl 523
156 -0- isobutyl 525
157 -0- 2,2-dimethylpropyl 539
158 -0- cyklobutylmethyl 537
159 : -0- 2-ethylbutyl 553
160 -o- cyklopentylmethyl 551
161 -0- 2-(4-methylfenyl)ethyl 589
162 -0- 4-benzylbenzyl 650
163 -0- 4-nitrobenzyl 604
164 -0- 2-fenylethyl 573
165 -o- 2-(4-methoxyfenyl)ethyl 604
166 -0- 2-(1-naftyl)ethyl 624
167 -0- 2-(2-naftyl)ethyl 624
168 -o- 2-(4-terc.butylfenyl)ethyl 630
Příklad 169
Kyselina (S)—3—((S)—2—((S)-4-fenyl-3-benzyl-4-methyl-2,5-di oxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(3,4 methylendioxyfenyl)propionová
- 105 • · ► · « ·· · ·
169a) Methylester kyseliny (S)-2-amino-(4-bromfenyl)propionové (169.1) g (55,7 mmolu) (S)-4-(4-bromfenyl)-4-methyl-2,5dioxoimidazolidinu se suspenduje ve 107 ml 3N louhu sodného a získaná suspenze se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 145 °C v autoklávu. Suspenze se potom ponechá vychladnout na okolní teplotu, sraženina se odfiltruje, rozpustí ve vodě a pH získaného roztoku se nastaví 1N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 1. Po lyofilizaci se pevný podíl suspenduje ve 150 ml absolutního methanolu. Suspenze se ochladí na teplotu -15 °C, načež se k ní přidá 8,8 ml thionylchloridu. Po 6 hodi nách míchání při okolní teplotě se směs odstaví přes noc, načež se k ní přidá dalších 100 ml absolutního methanolu a 8,8 ml thionylchloridu. Směs se potom míchá při okolní teplotě, načež se opětovně odstaví přes noc. Po odehnání těkavých podí lů za vakua se pH zbytku nastaví na hodnotu 9,3 roztokem hydrogenuhličitanu sodného a uhličitanu sodného, načež se vodná fáze dvakrát extrahuje ethylacetátem. Po vysušení nad síranem sodný, filtraci a odehnání rozpouštědla za vakua se získá 11,4 g (79 %) produktu 169.1.
169b) Terc.butylester kyseliny (S)-2-((S)-4-(4-bromfenyl)4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl) octové (169.2)
K roztoku 5,8 g (22,5 mmolu) produktu 169.1 v 50 ml DMF se přidá 4,8 g L-leucin-terc.bufeylester-isokyanátu (připraveného z L-leucin—terč.butylesteru postupem, který je analogický s postupem popsaným J.S.Nowick-em a kol. v J.Org. Chem.1996,61,3929). Po 4 hodinách míchání při okolní teplotě se rozpouštědlo odežene a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí heptanu a terc.butylmethyletheru v objemovém poměru 6:4. Frakce obsahující meziprodukt se sloučí a zbaví rozpouštědla za vakua. Získaný zbytek se znovu rozpustí v 90 ml absolutního DMF a k získanému roztoku se při teplotě 0 C přidá 775 mg 55-65% • · · · • ·
- 106 disperze hydridu sodného v oleji. Po 3 hodinách míchání při okolní teplotě se rozpouštědlo odežene za vakua a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí heptanu a terč.butylmethyletheru v objemovém poměru 1:1. Po zahuštění produktových frakcí se získá 7,8 g (79 %) produktu 169.2 ve formě bezbarvého pevného produktu.
169c) Terč.butylester kyseliny (S)—2—((S)-4-(4-bromfenyl)-3benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methyl propy1)octové (169.3)
K roztoku 1,75 g (4 mmoly) produktu 169.2 ve 20 ml absolutního DMF se přidá 540 mikrolitru (4,4 mmolu) benzylbromidu a potom při teplotě 0 °C 140 mg 55-65% disperze hydridu sodného v oleji, načež se získaná směs míchá nejdříve 15 minut při teplotě 0 °C a potom 3 hodiny při okolní teplotě.
Po odstavení přes noc se rozpouštědlo odežene za vakua a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 8:2. Frakce obsahující požadovaný produkt se sloučí a rozpouštědlo se odežene za vakua. Získá se 1,97 g (93 %) produktu 169.3.
169d) Terč.butylester kyseliny (S)-2-((S)-4-fenyl-3-benzyl4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)octové (169.4)
1,9 g (3,59 mmolu) produktu 169.3 ve 190 ml ethanolu se hydrogenuje po dobu 2 hodin nad 76 mg 10% palladia na uhlí. Hydrogenační katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odežene za vakua, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a získaný roztok se promyje 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se oddělí a organická fáze se vysuší nad síranem sodným. Po filtraci se získá 1,3 g (80 %) produktu 169.4.
169e) Kyselina (S)-2-((S)-4-fenyl-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin- 1-yl)-2-(2-methylpropyl)octová (169.5) • · · · • ·
- 107 1,3 g (2,89 mmolu) se zahřívá ve směsi 10 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a 2 ml tetrahydrofuranu na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po odehnání rozpouštědla za vakua a chromatografií zbytku za použití eluční soustavy tvořené směsí heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:2 se získá 510 mg (45 %) produktu 169.5.
169f) Kyselina (S)-3-((S)-4-fenyl-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)3-(3,4-methylendioxyfenyl)propionová
Tato sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 reakcí produktu 169.5 s terč.butylesterem kyseliny (S)3-amino-3-(3,4-methylendioxyfenyl)propionové (připraveným postupem, který je analogický s postupem popsaným S.C. Davis-em v Tetrahedron Asymmetry 1991, 2, 183), štěpením terc.butylesteru kyselinou trifluoroctovou způsobem popsaným v příkladu 1 a následným přečištěním surového produktu za použití prepara tivní vysoko výkonné kapalinové chromatografie na RP18 za použití eluční soustavy tvořené směsí acetonitrilu a vody v obje movém poměru 50:120.
ES(+)-MS:586,4(M+H)+.
Analogicky jako v příkladu 169 mohou být také připraveny obě následující sloučeniny.
Kyselina (S)— 3 —((S)— 2 —((S)-4-fenyl-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(2,4dimethoxyfenyl)propionová
• · « · »
• 9
- 108 (reakcí produktu 169.5 s terč.butylesterem kyseliny (S)-3amino-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionové a následným štěpením terc.butylesteru kyselinou trifluoroctovou) a kyselina (S)-3-((S)-2-((S)-4-fenyl-3-((bifenylyl)methyl)-4methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)propionová
OH (reakcí kyseliny (S)-2-((S)-4-fenyl-3-((4-bifenylylJmethyl)4-methy1-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)octové (získané reakcí produktu 169.2 s 4-fenylbenzylbromidem provedenou analogicky jako při syntéze produktu 169.3 a následným sledem reakcí provedeným analogicky jako při přípravě produktu 169.5) s terč.butylesterem kyseliny (S)-3-amino-3-(3,4-methylendioxyfenyl)propionové a následným štěpením terc.butylesteru kyselinou trifluoroctovou).
Příklad 170
Kyselina (S)—3—((R,S)—2—((R,S)-4-(4-pyridyl)-3-benzyl-4-methyl 2 >5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-2(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)propionová • · «· ·· » · · 1 · * 1
- 109 -
Tato sloučenina se získá analogicky jako v příkladu 5 reakcí produktu 6.2 (viz příklad 6) s terc.butylesterem kyseliny (S)-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)-3-aminopropionové (příprava viz příklad 4) a následným štěpením terč.butylesteru kyselinou trifluoroctovou.
ES(+)-MS:674,5(M+H)+.
Příklad 171
Obecný postup pro přípravu 2-(N-((2,5-dioxoimidazolidin-1yl)acetyl)-N-alkylamino)propionových kyselin
171a) Obecný postup pro přípravu N-alkylovaných beta-alaninterc.butylesterů
Primární alkylamin (50 mmolů) se rozpustí v 80 ml methanolu (v případě, že se alkylamin nachází ve formě hydrochloridu, potom se nejdříve uvolní přidáním terc.butoxidu draselného (45 mmolů) požadovaný alkylamin). K získanému roztoku se přidá 7,25 ml terč.butylesteru kyseliny akrylové (50 mmolů) a po promíchání se se směs ponechá stát při okolní teplotě po dobu dvou dnů. Potom se případně přítomný podíl odfil truje a filtrát se zahustí v rotační odparce při teplotě 60 °
C a potom se zbytek -.dvakrát odpaří společně s toluenem. Zbytek se vyjme 100 ml absolutního diethyletheru, směs se zfiltruje a filtrát se prudce zahustí. Získaný produkt se vyloučí ve formě oleje nebo pevné látky a použije se bez dalšího čištění v následujícím reakčním stupni.
• φ φ φ « φ · «
- 110 171b) Obecný postup pro acylaci N-alkylovaných beta-alaninterc.butylesterů hydantoinkarboxylových kyselin a štěpení beta-alanin-terc.butylesterů
Kyselina hydantoinkarboxylová (0,5 mmolu) (viz příklad 128), 114 mg N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu (0,6 mmolu), 70 mg 1-hydroxybenzotriazolu (0,6 mmolu) a N-alkylovaný beta-alanin-terc.butylester (1,0) mmolu) se rozpustí ve 2 ml absolutního DMF a získaný roztok se míchá při okolní teplotě po dobu 8 hodin. Reakční směs se potom vyjme 100 ml ethylacetátu a vždy třikrát se promyje 10% roztokem hydrogénsíranu draselného, roztokem hydrogenuhličitanu draselného a vodou. Ethylacetátová fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a potom zahustí k suchu. Ke zbytku se přidají 3 ml kyseliny trifluoroctové a směs se odstaví po dobu jedné hodiny při okolní teplotě. Kyselina trifluoroctová se odežene za vakua a zbytek se současně odpaří s toluenem a diethyletherem.
Příklad 172
Kyselina 2-(N-(((R,S)-4-fenyl-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetyl)-N-benzylamino)propionová
Tato sloučenina se připraví z benzylaminu postupem popsaným v příkladu 171.
Výtěžek: 183 mg (73 %) ve formě bezbarvého prášku.
Příklad 173
Kyselina 2-(N-(((R,S)-4-fenyl-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimi-111dazolidin-1-yl)-N-oktylamino)propionová
Tato sloučenina se připraví z n-oktylaminu postupem popsaným v příkladu 171.
Výtěžek: 293 mg (99%) ve formě bezbarvého oleje.
Studie týkající se biologické účinnosti
Jako testovací metoda pro stanovení účinnosti sloučenin obecného vzorce I vůči interakci mezi VCAM-1 a VLA-4 bylo použito stanovení, které je pro tuto interakci specifické. Buněč ní vazební partneři, tj. integriny VLA-4, jsou dostupné v jejich přirozené formě jako molekuly na povrchu lidských buněk U937 (ATCC CRL 1593), které patří ke skupině leukocytů. Jako specifičtí vazební partneři se použijí genovou technologií připravené rekombinanční vazebné proteiny, sestávající z extracytoplasmatických domén lidských VCAM-1 a z konstantní oblasti lidského immunoglobulinu podtřídy IgGl.
Testovací metoda
Test pro stanovení adheze buněk U937 (ATCC CRL 1593) na hVCAM-1(1-3)-IgF
1. Příprava lidského VCAM-1(1-3)-IgG a lidského CD4-IgG
Byl použit genetický konstrukt pro expresi extracelulárních domén lidského VCAM-1 vázaný s genetickou sekvencí těžkého řetězce lidského imunoglobulinu (Hinge, CH2 a CH3 oblasti) (od Dr.Brian, Massachusetts General Hospital, Boston,!
12
USA; Damle a Aruffo, Proč.Nati.Acad.Sci.USA 1991,88,64036407). Rozpustný vazebný protein hVCAM-1(1-3)-IgG obsahuje tři aminoterminální extracelulární imunoglobulinu-podobné domény lidského VCAM-1 (Damle a Aruffo, Proč.Nati.Acad.Sci.
USA 1991, 88,6403). CD4-IgG (Zettlmeissl a kol., DNA and Cell Biology 1990,9,347) sloužil jako vazebný protein pro negativní kontrolu. Rekombinantní proteiny byly standardními postupy exprimovány jako rozpustné proteiny DEAE/Dextranzprostředkovanou DNA-transfekcí v COS-buňkách (ATCC CRL1651) (Ausubel a kol., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc.,1994).
2. Test pro stanovení adheze buněk U937 na hVCAM-1(1-3)IgG
2.1 96 jamkové mikrotitrační plotny (Nunc Maxisorb) se inkubují se 100/Ul/jamka roztoku kozí-anti-humánní-IgGprotilátky (1O^g/ml v 50 mM Tris,pH 9,5) po dobu jedné hodiny při okolní teplotě. Po odstranění roztoku protilátky bylo provedeno promytí za použití PBS.
2.2 150/ul/jamka blokovacího pufru (1 % BSA v PBS) se na plotnách inkubuje po dobu 30 minut při okolní teplotě.
Po odstranění blokovacího pufru bylo provedeno jedno promytí za použití PBS.
2.3 100/ul/jamka supernatantu buněčné kultury transfekovaných COS-buněk se inkubuje na titračních plotnách po dobu 1,5 hodiny při okolní teplotě. Uvedené COS-buňky byly transfekovány plasmidem, který kóduje uvedené tři N-terminální imunoglobulinu-podobné domény molekuly VCAM-1, kopulované s Fc-částí lidského IgG^(hVCAM-1(1-3)-IgG). Obsah hVCAM-1(1-3)-IgG činí asi 0,5-1yUg/ml. Po odstranění supernatantu buněčné kulury bylo provedeno jedno promytí za použití PBS.
2.4 Plotny se inkubují s 100/ul) jamka blokovacího pufru
• · ·· · ·
-113Fc-receptoru (1 mg/ml gama-globulinu, 100 mM NaCl, 100/UM MgCl2, 100/UM MnCl2, 100/uM CaCl2, 1 mg/ml BSA v 50 mM HEPES, pH7,5) po dobu 20 minut při okolní teplotě. Po odstranění blokovacího pufru Fc-receptoru se provede jedno promytí za použití PBS.
2.5 Do jamek ploten se předloží 20/Ul vazebného pufru (100 mM NaCl, 100/UM MgCl2, 100/UM MnCl2, 100/uM CaCl2, 1 mg/ml BSA v 50 mM HBPES,pH 7,5), načež se při dají testované látky v 1 0/Ul vazebného pufru a plotny se inkubují po dobu 20 minut. Jako kontrolní subjekty slouží protilátky proti VCAM-1 (BBT, Č.BBA6) a proti VLA-4 (Immunotech, č.0764).
2.6 Buňky U937 byly inkubovány po dobu 20 minut v blokovacím pufru Fc-receptoru a potom byly připipetovány do jamek v koncentraci 1 x ΙΟθ/ml a v množství 100/Ul na jamku (finální objem: 125/Ul/jamka).
2.7 Plotny byly potom pozvolna ponořeny v úhlu 45° do stop-pufru (100 mM NaCl, 100/uM MgCl2, 100/UM MnCl2, 100/UM CaCl2 v 25 mM TRIS,pH 7,5) a následně vyklepány. Tento postup se opakuje.
2.8 Potom se plotny inkubují v přítomnosti 50/1/jamka vybarvovacího roztoku (16,7/ug/ml, Hoechst-barvivo 33258, 4 % formaldehydu, 0,5 % Tritonu X-100 v PBS) po dobu minut.
2.9 Plotny se vyklepou a potom pozvolna ponoří v úhlu 45° do stop-pufru (100 mM NaCl, 100/UM MgCl2, 100/uM MnCl2, 100/uM CaCl2 v 25 mM TRIS,pH 7,5). Postup se opakuje. Potom se provede měření (citlivost:5, filter: budící vlnová délka:360 nm, emisní vlnová délka:460 nm) za použití tekutiny v :Cytofluorimetru (Millipore).
Intenzita světla emitovaného vybarvenými buňkami U937 • ♦
• · • ·
14 je úměrná počtu buněk U937 zbylých na plotnách a zachycených na hVCAM-1(1-3)-IgG a tato intenzita takto demonstruje schopnost přidaných testovaných látek inhibovat uvedenou adhezi. Z inhibice adheze při různých koncentracích testované látky se vypočte koncentrace IC^g, což je koncentrace způsobu jící 50% inhibice adheze.
Při výše popsaném testu byly pro sloučeniny podle vynálezu získány následující výsledky.
Příklad Test buněčné adheze U937/VCAM-1

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
    W znamená skupinu R1-A-C(R13) nebo skupinu R1-CH=C,
    Z znamená atom kyslíku nebo atom síry,
    A znamená přímou vazbu nebo (C^-C2)-alkylenovou skupinu,
    B znamená dvojmocný zbytek zvolený z množiny,zahrnující (C1~Cg)-alkylenovou skupinu, (C2-Cg)-alkenylenovou skupinu, fenylenovou skupinu, fenylen-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, (C^-Cg)-alkylenfenylovou skupinu, přičemž uvedená dvojmocná (C1-Cg)-alkylenová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem zvoleným z množiny, zahrnující (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (C2-Cg)-alkenylovou skupinu, (C2 -Cg)-alkinylovou skupinu, (Cg-C^ g)-cykloalkylovou skupinu, (Cg-C-jg)-cykloalkyl-(C.j-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^4)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^4)-aryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu a na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C1-Cg)-alkylovou skupinu, • ·« ·
    - 1 16 z ft
    E znamená tetrazolylovou skupinu, skupinu (R O^PÍO), skupinu HOSÍO)^/ skupinu R9NHS(O)2 nebo skupinu R10CO,
    R znamená atom vodíku, (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C^2)-cykloalkylovou skupinu, (Cg-C^Í-cykloalkyl(-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C14)-aryl-(C.j-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu nebo na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C1-Cg)-alkylovou skupinu,
    R° znamená atom· vodíku, (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C.^) cykloalkylovou skupinu, (Cg-C^J-cykloalkyl-ÍC^-Cg)alkylovou skupinu, (Cg-C^2)-bicykloalkylovou skupinu, (Cg-Ci 2)-bicykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C^ 2)“tricykloalkylovou skupinu, (Cg-C^Htricykloalkyl-(C.j-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg—C4)—arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^4)-aryl-(C1-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, skupinu H-CO, skupinu (C^-Cg)-alkyl-CO, skupinu (Cg-C^HcykloalkylCO, skupinu (Cg-C^2)-cykloalkyl-(C^-Cg)-alkyl-CO,skupinu (Cg-C^ 2)-t»icykloalkyl-CO, skupinu (Cg-C-^J-by. cykloalkyl-(C^-Cg)-alkyl-CO, skupinu (Cg-C^2)“tricykloalkyl-CO, skupinu (Cg-C.^)-tricykloalkyl-(C.|-Cg)-alkylCO, případně substituovanou skupinu (Cg-C14)-aryl-CO, na arylovém zbytku případně substituovanou skupinu (Cg-C i 4 )-aryl-(C.j-Cg )-alkyl-CO, případně substituovanou skupinu heteroaryl-CO, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou skupinu heteroaryl-(C^-Cg)-alkyl-CO, (C^-Cg)-alkyl-S(O)n, skupinu (Cg-C.j2)-cykl°alkyl-S(O)n, skupinu (Cg-C12)_cykloalkyl-(C^-Cg)-alkyl-S(0)n, skupinu (Cg-C.j2)-bicykloalkyl-S(0)n, skupinu (Cg-C^J-bicykloalkyl-(C.j-Cg)-alkyl-S(O)n, skupinu (Cg-C1 2 )-tricykloalkyl-S(O)n, skupinu (Cg-C.j 2) “tricykloalkyl-(C^-Cg)117 alkyl-S(O)n, případně substituovanou skupinu (Cg-C^)aryl-S(O)n, na arylovém zbytku případně substituovanou skupinu (Cg-C14)-aryl-(Cl-C8)-alkyl-S(O)n, případně substituovanou skupinu heteroary-S(0) nebo na heteroarylovém zbytku případně substituovanou skupinu hetero aryl-(C1-Cg)-alkyl-S(O)n, přičemž n znamená 1 nebo 2,
    R1 znamená případně substituovanou skupinu z množiny, zahrnující fenylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a pyridylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být benz-anelovanou skupinou,
    R znamená atom vodíku, (C^-Cg)-alkylovou skupinu, případ ně substituovanou (Cg-C14)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^4)-aryl(C1~Cg)-alkylovou skupinu nebo (Cg-Cg)-cykloalkylovou skupinu,
    R^ znamená atom vodíku, (C^-Cg)-alkylovou skupinu, případ ně substituovanou (Cg-C4)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^4)-aryl(C^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C^-Cg)-alkylovou sku- pinu, (Cg-Cg)-cykloalkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkyl- (C1-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C^)bicykloalkylovou skupinu, (Cg-C^J-bicykloalkyl-f^-CgJ-alkylovou skupinu, (Cg-C^2)tricykloalkylovou skupinu, (Cg-C^) tricykloalkyl-(Cy-Cg)-alkylovou skupinu, (C2Cg)-alkenylovou skupinu, (Co-CQ)-alkinylovou skupinu, skupinu R .NH, skupinu C0N(CHg)R4, skupinu C0NHR\ skupinu COOR15, skupinu CON(CHg)R15 nebo skupinu CONHR15, znamená atom vodíku nebo (C^-C^θ)-alkylovou skupnu, která může být případně jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými • ·· ·
    -118z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, (-Cg)-alkoxyskupinu, skupinu R3, případně substituovanou (C3“cg) cykloalkylovou skupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- nebo di-((C^-C^g)alkyl)aminokarbonylovou skupinu, (Cg-C-aryl-(C^-Cg)alkoxykarbonylovou skupinu, která může být substituována na arylovém zbytku, (C^-Cg)-alkoxykarbonylovou skupinu, skupinu Het-CO, skupinu R^-CO, tetrazolylovo'u skupinu a trifluormethylovou skupinu,
    R znamená případně substituovanou (Cg-C^)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C.j 4)-aryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu nebo případně substituovanou monocyklickou nebo bicyklickou 5- až 12-člennou heterocyklickou skupinu, která může být aromatická, částečně hydrogenovaná nebo zcela hydrogenovaná a která může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo odlišné heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry,
    R8 znamená zbytek přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny, iminokyseliny, případně N-(C^-Cg)-alkylované nebo N-( (Cg-C^J-aryl-ÍC^CgJ-alkyDované azaaminokyseliny, který může být také substituován na arylovém zbytku, nebo zbytek dipeptidu, jakož i jejich esterů a amidů, přičemž volně funkční skupiny mohou být chráněny ochrannými skupinami, které jsou obvyklé v peptidové chemii,
    R8 znamená atom vodíku, (C^-C^g)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^)-arylovou skupinu nebo (Cg.-C1 4)-aryl-(C1-Cg)-alkylovou skupinu, která může být substituována na arylovém zbytku,
    R znamená atom vodíku, aminokarbonylovou skupinu, (C^-C^g)-alkylaminokarbonylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkylaminokarbonylovou skupinu, případně substituovaφφφ ·
    ΦΦ »· • · · · φ · φ · » · · ·· φ φ ·
    ΦΦ 4·
    ΦΦ Φ· • · · ·
    ΦΦΦΦ φ ΦΦΦΦ 4
    Φ « Φ
    ΦΦ ··
    -119nou (Cg-C14)-arylaminokarbonylovou skupinu, (C^C^)alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cr-C..)o 14 arylovou skupinu nebo (Cg-Cg)-cykloalkylovou skupinu,
    R10 znamená hydroxy-skupinu, (C-j-C^)-alkoxy-skupinu, (Cg-Ci 4 )-aryl-(C.|-Cg)-alkoxy-skupinu, která může být také substituována na arylovém zbytku, případně substituovanou (Cg-C14)-aryloxy-skupinu, (C^CgJ-alkylkarbonýloxy-(C^-Cg)-alkoxy-skupinu, (Cg-C^ 4)-arylkarbonyloxy (C1-Cg)-alkoxy-skupinu, amino-skupinu nebo mono- nebo di-((Ci-Cig)-alkyl)amino-skupinu, znamená atom vodíku, skupinu R^2a, skupinu R12a-CO, skupinu H-CO, skupinu R12a-O-CO, skupinu R12b-CO, skupinu R12b-CS, skupinu R^2a-S(O)2 nebo skupinu R^2^s(o)2, znamená (C^-C·^)-alkylovou skupinu, (C2~Cg)-alkenylovou skupinu, (C2~Cg)-alkinylovou skupinu, (Cg-C12)cykloalkylovou skupinu, (Cg-C^J-cykloalkyl-fC^Cg)alkylovou skupinu, případně substituovanou (C^-C,.)o 14 arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^4)-aryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu nebo skupinu R^3,
    R12b znamená amino-skupinu, di-((C^-C^g)alkyl)amino-skupinu nebo skupinu R12a-NH,
    R13 znamená atom vodíku, (C^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C14)-aryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkylovou skupinu nebo (Cg-Cg)-cyklo-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, znamená R^-ÍC^-Cg)-alkylovou skupinu nebo skupinu R^,
    R16 znamená 6- až 24-člennou bicyklickou nebo tricyklicR15 ·* • · · • » · • · · « · **
    - 120 ···· ·· ··· ·» ·· ·· • · « · • · ··• ···· · • · · ·· ·* kou skupinu, která je nasycená nebo částečně nenasycená, která muže také obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo odlišné heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry a která může být také substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty z množiny, zahrnující (C^-C^J-alkylovou skupinu a oxo-skupinu,
    Het znamená zbytek přes kruhový atom dusíku vázaného 5- až 10-členného, nasyceného monocyklického nebo polycyklického heterocyklu, který může obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo odlišné dodatečné kruhové heteroatomy z množiny,zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, a který může být případně substituován na uhlíkových atomech a na dodatečných kruhových dusíkových atomech, přičemž na dodatečných kruhových dusíkových atomech mohou být jako substituenty stejné nebo odlišné skupiny z množiny, zahrnující atom vodíku, skuh h h pinu R , skupinu HCO, skupinu RnCO a skupinu RnO-CO a Rh znamená (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkylo vou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^4)-arylovou skupinu nebo na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^4)-aryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, a ' e a h nezávisle jeden na druhém znamenají 0 nebo 1, ve všech jejich stereoisomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém
    W znamená skupinu R^-A-C(R^),
    Z znamená atom kyslíku nebo atom síry,
    A znamená přímou vazbu nebo methylenovou skupinu, ο ·
    - 121 Β znamená dvoumocnou methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu, přičemž obě tyto skupiny mohou být nesubsti tuované nebo substituované substituentem zvoleným z množiny, zahrnující (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (C2~Cg)alkenylovou skupinu, (C^-Cg)-alkinylovou skupinu, (Cg-C^g)-cykloalkylovou skupinu, (Cg-C^g)-cykloalkyl(C^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C14)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku substituovanou (Cg-C^)-aryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, pří padne substituovanou heteroarylovou skupinu a na heteroarylovém zbytku substituovanou heteroaryl-(C^Cg)alkylovou skupinu,
    E znamená tetrazolylovou skupinu nebo skupinu R^co,
    R znamená atom vodíku nebo (C^-Cg)-alkylovou skupinu,
    R° znamená atom vodíku, (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C^2)-cykloalkylovou skupinu, (Cg-C^2)-cykloalkyl(C.j~Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C^2)-bicykloalkylovou skupinu,. (Cg-C^2)”bicykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C^J-tricykloalkylovou skupinu, (Cg-C^Htricykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C1 4)-aryl-(C.j-Cg)-alkylov.ou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C1-Cg)-alkylovou skupinu, skupinu H-CO, skupinu (C^-Cg)-alkyl-CO, skupinu (Cg-C^2)-cykloalkylCO, skupinu (Cg-C12)-cykloalkyl-(C^-Cg)-alkyl-CO, skupinu (Cg-C2)~^icykloalkyl-CO, skupinu (cg~c]2^ bicykloalkyl-(C^-Cg)-alkyl-CO, skupinu (Cg-C12)“tricykloalkyl-CO, skupinu (Cg-C-^J-tricykloalkyl-ÍCi-Cg)alkyl-CO, případně substituovanou skupinu (Cg-C^)aryl-CO, na arylovém zbytku případně substituovanou skupinu (Cg-C^J-aryl-ÍC^-Cg)-alkyl-CO, případně substituovanou skupinu heteroaryl-CO, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou skupinu heteroaryl• ·
    - 122 • · • · « • · · • · · · • · • · · 9 (C^-Cg)-alkyl-CO, skupinu (C^CgJ-alkyl-SÍO)^^, skupinu (G^-C.] 2)-cykloalkyl-S (0)^, skupinu (C3-C12)-cykloalkyl(C^CgJ-alkyl-SÍOJn, skupinu (Cg-C12)-bicykloalkylS(0)n, skupinu (Cg-C12)-bicykloalkyl-(Cl-Cg)-alkyl-S(0)n skupinu (Cg-C12)-tricykloalkyl-S(0)n, skupinu (Cg-C12)tricykloalkyl-(C.j-Cg)-alkyl-S(0)n, případně substituovanou skupinu (Cg-C)-aryl-S(0) , na arylovém zbytku případně substituovanou skupinu (Cg-C14)-aryl-(C^-Cg)alkyl-S(O)n, případně substituovanou skupinu heteroaryl-S(O)n nebo na heteroarylovém zbytku případně substituovanou skupinu heteroaryl-(C^-Cg)-alkyl-S(0)n, přičemž n znamená 1 nebo 2.
    znamená případně substituovaný zbytek z množiny,zahrnující fenylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a pyridylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být také benz-anelována,
    R znamená atom vodíku nebo (C^-Cg)-alkylovou skupinu, r3 znamená atom vodíku, (C^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substitituovanou (Cg-C^4)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C14)-aryl(Č^.-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkyl(C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C^J-bicykloalkyl(C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C^2)-tricykloalkylovou skupinu, (Cg-C^2J-tricykloalkyl-ÍC^Cg)-alkilovou skupinu, (C2-Cg)-alkenylovou skupinu, (C2-Cg)-alkinylovou skupinu, skupinu R^NH, skupinu CON(CHg)R4, skupinu CONHR4, skupinu COOR15, skupinu CON(CHg)R15 nebo skupinu CONHR15,
    R4 znamená (C^-Cg)-alkylovou skupinu, která může být pří• ·
    I « • ·
    - 123 pádně jednou nebo několikrát substituována stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující hydroxy-skupinu, (C^-Cg)-alkoxy-skupinu, skupinu r\ případně substituovanou (Cg-Cg)-cykloalkylovou skupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- nebo di-( (C^C^g)-alkyl)aminokarbonylovou skupinu, (Cg-C14)-aryl-(C1-Cg)-alkoxykarbonylovou skupinu, která muže být také substituována na alkylovém zbytku, (C^-Cg)-alkoxykarbonylovou skupinu, skupinu Het-CO, skupinu R^-CO, tetrazolylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu,
    R5 znamená případně substituovanou (Cg-C^4)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^J-aryl-ÍCi-Cg)-alkylovou skupinu nebo případně substituovanou monocyklickou nebo bicyklickou 5až 12-člennou heterocyklickou skupinu, která může být aromatická, částečně hydrogenovaná nebo zcela hy. drogenovaná a která může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo odlišné heteroatomy z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, r6 znamená zbytek přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny, iminokyseliny, případně N-(C^-Cg)-alkylované nebo N-((Cg-C14)-aryl-(C-Cg)-alkyl)ováné azaiminokyseliny, který může být také substituován na arylovém zbytku, nebo zbytek dipeptidu, jakož i jejich esterů a amidu, přičemž volné funkční skupiny mohou být chráněny ochrannými skupinami, které jsou obvyklé v chemii peptidů, znamená hydroxy-skupinu, (C^-C^g)-alkoxy-skupinu, (Cg-C.j4)-aryl-(C.j-Cg)-alkoxy-skupinu, která může být také substituována na arylovém zbytku, případně substituovanou (Cg-C^4)-aryloxy-skupinu, (C^-Cg)-alkylkarbonyloxy-(Ci-Cg)-alkoxy-skupinu, (Cg-C4)-arylkarbonyloxy(C^-Cg)-alkoxy-skupinu, amino-skupinu nebo mono- nebo di-({Ci-Cig)alkyl)amino-skupinu,
    9 · · 9 • ·
    - 124 známená atom vodíku, skupinu R^a, skupinu R^a-O-CO, skupinu R^a-CO, skupinu R^^-CS nebo skupinu R^aS(0)2,
    R^a -znamená (C^-C^θ)-alkylovou skupinu, (C2-Cg)-alkenylovou skupinu, (C2~C8)-alkinylovou skupinu, (Cg-C^)“ cykloalkylovou skupinu, (Cg-C^2)“cykloalkyl-(C^-Cg)alkylovou skupinu, případně substituovanou (0,-0,,)o 14 arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituo vanou (Cg-C^J-aryl-fC^CgJ-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C,-Co)
    I o alkylov.ou skupinu nebo skupinu R15, znamená di-( (C^-C^g)alkyl)amino-skupinu nebo R^a-NH,
    R1^ znamená atom vodíku nebo (C^-Cg)-alkylovou skupinu,
    R15
    R16 znamená R^-(C.. -Cc) -alkylovou skupinu nebo skupinu r’6, znamená 6- až 14-člennou bicyklickou nebo tricyklickou skupinu, která je nasycená nebo částečně nenasycená a která může také obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo odlišné heteroatomy z množiny, zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, a která může být také substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty z množiny, zahrnující (C1-C4)-alkylovou skupinu a oxo-skupinu,
    Het znamená zbytek přes atom dusíku vázaného 5- až 10-členného nasyceného monocyklického nebo polycyklického heterocyklu, který může obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo odlišné dodatečné kruhové heteroatomy z množiny, zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, a který může být případně substituován na uhlíkových atomech a na dodatečných kruhových dusíkových atomech, přičemž na dodatečných kruhových dusíkových • · · · • ·
    - 125 atomech mohou být stejné nebo odlišné substituenty z množiny, zahrnující atom vodíku, skupinu Rh, skupinu HCO, skupinu R CO nebo skupinu RnO-CO a Rn znamená (Ci“Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkylovou skupi nu, (Cg-Cg)-cykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^)-arylovou skupinu nebo na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^)-aryl(C^-Cg)-alkylovou skupinu, a e a h nezávisle jeden na druhém znamenají 0 nebo 1, ve všech jejich stereoisomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
  3. 3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo/a 2, ve kterém
    W znamená skupinu R1-A-C(R13),
    Z znamená atom kyslíku,
    A znamená přímou vazbu nebo methylenovou skupinu,
    B znamená dvoumocnou methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu, přičemž obě tyto skupiny mohou být nesubstituované' nebo substituované zbytkem zvoleným z množiny, zahrnující (C1-Cg)-alkylovou skupinu, (C2~Cg)alkenylovou skupinu, (C2~Cg)-alkinylovou skupinu, (Cg-C^g)-cykloalkylovou skupinu, (Cg-C^g)-cykloalkyl(C)-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^)-aryl-(Cj-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu a na heteroarylovém zbytku případně substituovanou hete roaryl-(C1-Cg)-alkylovou skupinu,
    E znamená skupinu R^CO,
    R znamená atom vodíku nebo (C^-C^)-alkylovou skupinu, • · • ·
    - 126 R° znamená (C1-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C12)-cykloalkylo vou skupinu, (Cg-C ^)-cykloalkyl-(C.|-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C12)-bicykloalkylovou skupinu, (Cg-C^J-bicykloalkyl-(C1-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C12)-tricykloalkylovou skupinu, (Cg-C^2)-tricykloalkyl-(C^-Cg)alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^)arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituo vanou (Cg-C^)-aryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu nebo na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl(Cj-Cg)-alkylovou skupinu, znamená případně substituovanou skupinu z množiny, zahrnující fenylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a pyridylovou skupinu, znamena atom vodíku nebo (C^-C^)-alkylovou skupinu, znamená (C^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C14)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^J-aryl-ÍC.j-C^-alkyloνομ skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C^-C^)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)cykloalkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkyl-(C.j-C4) — alkylovou skupinu, (Cg-C^2)-bicykloalkylovou skupinu, (Cg-C12)-bicykloalkyl-(C^-C^)-alkylovou skupinu, (Cg-C^2)-tricykloalkylovou skupinu, (Cg-C12)-tricykloalkyl-(C^-C^)-alkylovou skupinu, skupinu R~1NH, skupinu CON(CHg)R^, skupinu CONHR^, skupinu COOR^, skupinu CON(CHg)R^ nebo skupinu CONHR^, znamená (C^-Cg)-alkylovou skupinu, která může být případně jednou nebo několikrát substituována stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující hydroxy-skupinu, (C.-CQ)-alkoxy-skupinu, skupinu
    5 v . i o
    R , případně substituovanou {Cg-Cg)-cykloalkylovou sku- • · · • · · · <
    • · 1 • · · ·
    - 127 pinu, hydroxykarbonylovou skupinu, airtinokarbonylovanou skupinu, mono- nebo di—((C^-Cg)-alkyl)aminokarbonylovou skupinu, (Cg-C^4)-aryl-(Cj-Cg)-alkoxykarbonylovou skupí nu, která může být také substituována na arylovém zbytku, (C^-CgJ-alkoxykarbonylovou skupinu, skupinu Het-CO, skupinu R -CO, tetrazolylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, r5 znamená případně substituovanou (Cg-C^4)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (C6“C1'4)-aryl-(Ci-Cg)-alkylovou skupinu nebo případně substituovanou monocyklickou nebo bicyklickou 5- až 12-člennou heterocyklickou skupinu, která může být aromatická, částečně hydrogenovaná nebo zcela hydrogenovaná a která může obsahovat jeden, dva nebo tři
    - stejné nebo odlišné heteroatomy z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, r6 znamená zbytek přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny, iminokyseliny nebo případně N-ÍC^CgJ-alkylované nebo N-(Cg-C14)-aryl-(C-Cg)-alkyl)ováné azaaminokyseliny, který může být také substituován na arylovém zbytku, jakož i jejich esterů a amidů, přičemž volné funkční skupiny mohou být také chráněny ochrannými skupinami obvyklými v chemii peptidů, r10 znamená hydroxy-skupinu, (C^-Cg)-alkoxy-skupinu, (Cg-C,|4)-aryl-(C.|-Cg)-alkoxy-skupinu, která může být substituována na arylovém zbytku, případně substituovanou (Cg-C^4)-aryloxy-skupinu, (C^-Cg)-alkylkarbonyloxy(C-Cg)-alkoxy-skupinu, (Cg-C4)-arylkarbonyloxy(C^-Cg)-alkoxy-skupinu, amino-skupinu nebo mono- nebo di-((Ci-Cg)-alkyl)amino-skupinu, znamená skupinu R^2a, skupinu R^2a-CO, skupinu R^2a-0CÓ, skupinu R^2b-CO nebo skupinu R^2a-S(O)g,
    R^2a znamená (C1~C1θ)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)-alkenylo• · ► « » « • ·
    - 128 vou skupinu, (Cg-Cg)-alkinylovou skupinu, (C3-C·^)“ cykloalkylovou skupinu, (Cg-C^g)-cykloalkyl-(C^-Cg)alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^)arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^J-aryl-ÍC^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, na hetero arylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl(C^-Cg)-alkylovou skupinu nebo skupinu R^, R12b
    Het znamená amino-skupinu, di—((C^-C^q)alkyl)amino-skupinu nebo skupinu R^a-NH, znamená atom vodíku nebo (C.,-C4)-alkylovou skupinu, znamená (C^-Cg)-alkylovou skupinu nebo skupinu R^, znamená 7- až 12-člennou bicyklickou nebo tricyklickou, která je nasycená nebo částečně nenasycená, která může obsahovat také jeden nebo dva stejné nebo odlišné heteroatomy z množiny,zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a která může být také substi tupvána jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující (C-j—C^) — alkylovou skupinu a oxo-skupinu, znamená zbytek přes kruhový dusíkový atom vázaného 5- až 10-členného nasyceného monocyklického nebo polycyklického heterocyklu, který může obsahovat jeden nebo dva stejné nebo odlišné dodatečné kruhové heteroato my z množiny, zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, a který může být případně substituován na uhlíkových atomech a na dodatečných kruhových dusíkových atomech, přičemž na dodatečných kruhových dusíkových atomech mohou být jako substituenty stejné nebo různé zbytky zvolené z množiny zahrnující atom vodíku, skupinu r\ skupinu HCO, skupinu R^CO nebo skupinu h h
    R 0-C0 a R znamená (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)cykloalkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkyl-(C^-C4)• · • · • ·
    - 129 • · » <
    » I • · alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^)arylovou skupinu nebo na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C14)-aryl-(C1-C4)-alkylovou skupinu, a e a h nezávisle jeden na druhém znamená 0 nebo 1, ve všech jejich stereoisomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
  4. 4. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 3, ve kterém
    W znamená skupinu R1-A-C(R13),
    Z znamená atom kyslíku,
    A znamena přímou vazbu nebo methylenovou skupinu,
    B znamená nesubstituovanou methylenovou skupinu nebo methylenovou skupinu, která je substituována substituentem zvoleným z množiny,zahrnující (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (C2~Cg)-alkenylovou skupinu, (C2-C8^~ alkinylovou skupinu, (Cg-C?)-cykloalkylovou skupinu, (Cg-C^)-cyklóalkyl-(C^-C4)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^g)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C1g)-aryl-(C1-C4)alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu a na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C.|-C4)-alkylovou skupinu,
    E znamená skupinu R10CO,
    R znamená atom vodíku nebo (C^-C^-alkylovou skupinu,
    R° znamená na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C14)-aryl-(C.j-C4)-alkylovou skupinu nebo na hetero arylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl(C.j-C4 )-alkylovou skupinu, • ·
    - 130 R znamená případně substituovaný zbytek zvolený z množiny, zahrnující fenylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a pyridylovou skupinu,
    R znamená atom vodíku nebo (Cj-C^)-alkylovou skupinu,
    R2 znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu nebo fenylovou nebo naftylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny,zahrnující (C-j-C^)-alkylovou skupinu, (Cj-C4)-alkoxy-skupinu, hydroxy-skupinu, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, methylendioxy-skupinu, ethy. lendioxy-skupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, (C-j-C^)alkoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, kyano-skupinu, fenylovou skupinu, fenoxy-skupinu, benzylovou skupinu a benzyloxy-skupinu, nebo R2 znamená pyridylovou skupinu, (C^-C^)-alkylovou skupinu, (C2~C4)alkenylovou skupinu, (C--C.)-alkinylovou skupinu,
    Z 4 1 -!
    (C^-Cg)-cykloalkylovou skupinu, skupinu R NH, skupinu CON(CH3)R4, skupinu CONHR4, skupinu CON(CH3)R15 nebo skupinu CONHR1 (Cj-Cg)-alkylovou skupinu, která může být také substituována jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující hydroxy-skupinu, (Cj-Cg)-alkoxy-skupinu, skupinu R , případně substituova nou (C3-Cg)-cykloalkylovou skupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, (Cg-Cjθ)aryl(Cj-C^)-alkoxykarbonylovou skupinu, která může být také substituována na arylovém zbytku, (Cj-Cg)-alkoxykarbonylovou skupinu, skupinu Het-CO, skupinu R^-CO, tetrazolylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, znamená případně substituovanou (Cg-Cjθ)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou
    - 131 (Cg-C^g)-*aryl-(C^-C4 )-alkylovou skupinu nebo případně substituovanou monocyklickou nebo bicyklickou 5- až 10člennou heterocyklickou skupinu, která muže být aromatická, částečně hydrogenovaná nebo zcela hydrogenovaná a která může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo odlišné heteroatomy z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry,
    R1® znamená hydroxy-skupinu, (C^-Cg)-alkoxy-skupinu, (C6-Cl0)-aryl-(C1-C4)-alkoxy-skupinu, která může být také substituována na arylovém zbytku, případně substituovanou (Cg-C1θJaryloxy-skupinu, (C^Cg)-alkylkarbonyloxy-(C1-C4)-alkoxy-skupinu, (Cg-C1θ)-arylkarbonyloxy-(Cg-Cg)-alkoxy-skupinu, amino-skupinu nebo mono. nebo di-((C^-Cg)-alkyl)amino-skupinu,
    R znamená skupinu R12a, skupinu R12a-CO, skupinu R12a-OCO, skupinu R12b-CO nebo skupinu R12a-S(O)2,
    12 či
    R a znamená (C^-C^θ)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)-alkenylovou skupinu, (Cg-Cg)-alkinylovou skupinu, (Cg-C12)cykloalkylovou skupinu, (Cg-C12)-cykloalkyl-(C1-CQ)alkylovou skupinu, případně substituovanou (C^-C,.)arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituo vanou (Cg-C14)-aryl-(C1-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C.,-C0)15 lo alkylovou skupinu nebo skupinu R ,
    12b
    R znamená amino-skupinu, di-( (^-^θ)-alkyl)amino-skupinu nebo skupinu R12a-NH,
    R13 znamená atom vodíku nebo (C^-C4)-alkylovou skupinu, ,15 ,16 znamená R -(C^-Cg)-alkylovou skupinu nebo skupinu R znamená 7- až 12-člennou bicyklickou nebo tricyklickou skupinu, která je nasycená, která může také obsahovat jeden nebo dva stejné nebo odlišné heteroatomy zvolené • ·
    - 132 ·· ·· • · · · • · ·· z množiny,zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a která může být také substituována jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující (C^-C^)-alkylovou skupinu a oxoskupinu,
    Het ; znamená zbytek přes kruhový atom dusíku vázaného 5 až
    7-členného nasyceného monocyklického heterocyklu, který může obsahovat jeden nebo dva stejné nebo odlišné dodatečné heteroatomy z množiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry a který může být případně substituován na uhlíkových atomech a na dodatečných kruhových dusíkových atomech, přičemž na dodatečných kruhových dusíkových atomech mohou být jako substituenty jeden nebo několik stejných nebo různých zbytků z mnořiny, zahrnující atom vodíku, skupinu Rn, skupinu HCO, skupinu R^CO nebo skupinu RhO-CO, přičemž R11 znamená (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)cykloalkylovou skupinu, (Cg-CgJ-cykloalkyl-fC^-C^)alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C1Q)arylovou skupinu nebo na arylovém zbytku případně substutovanou (Cg-C^gJ-aryl-fC^^J-alkylovou skupinu, a e a h nezávisle jeden na druhém znamenají 0 nebo 1, ve všech stereoisomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
  5. 5. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 4, ve kterém B znamená nesubstituovanou methylenovou skupinu nebo methylenovou skupinu, která je substituována (C^-Cg)-alkylovou skupinou, ve všech jejich stereoisomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
  6. 6. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1' až 5, ve kterém R1 znamená zbytek zvolený z mno• 99 ·
    9 · • ·
    - 133 žiny, zahrnující fenylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a pyridylovou skupinu, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo různými substi tuenty zvolenými z množiny zahrnující (C1-C^)-alkylovou skupinu, (C]-C^)-alkoxy-skupinu, atomy halogenů, amino-skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxy-(-C^)alkylovou skupinu, methylendioxy-skupinu, ethylendioxy-skupinu, fenylovou skupinu, fenoxy-skupinu, benzylovou skupinu a benzyloxy-skupinu, ve všech jejich stereoisomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologie ky přijatelné soli.
  7. 7. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 6, ve kterém R znamená zbytek zvolený z množiny, zahrnující fenylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 3-pyrrolylovou skupinu, 4-imidazolylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu a 4-pyridylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující (C1-C^)-alkylovou skupinu, (C^-C^)-alkoxyskupinu, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxy-(C1-C^)-alkylovou skupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxy-skupinu, fenylovou skupinu, fenoxy-skupinu, benzylovou skupinu a benzyloxy-skupinu, a heteroaromatické zbytky jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující (C-C^)-alkylovou skupinu, (C-C^)-alkoxyskupinu, atomy halogenů, amino-skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxy-(C^-C^)-alkylovou skupinu, methylendioxy-skupinu, ethylendioxy-skupinu, fenylovou skupinu, fenoxy-skupinu, benzylovou skupinu a benzyloxy-skupinu, ve všech jejich stereoisomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
  8. 8.
    Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo něko-
    - 134 ····
    44 44 lika z nároků 1 až 7, ve kterém R1 znamená nesubstituovaný zbytek zvolený z množiny, zahrnující fenylovou skupinu, 2furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu 3-thienylovou skupinu, 3-pyrrolylovou skupinu, 4-imidazolylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu a 4-pyridylovou skupinu, ve všech jejich stereoisomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
  9. 9. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z ná.rokú 1 až 8, ve kterém R1 znamená nesubstituovaný zbytek zvolený z množiny zahrnující fenylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 4-imidazolylovou skupinu a 4-pyridylovou skupinu, ve všech jejich stereoisomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
  10. 10. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 9, vyznačený tím, že se provede fragmentová kondenzace sloučeniny obecného vzorce II
    O
    II
    WA „B-G (II) \ /
    N-C
    R°Z *Z se sloučeninou obecného vzorce III
    R R2
    I r η I r i
    C-[-CHd—E (III) • I,
    R • · · *
    - 135 přičemž v obecných vzorcích II a III skupiny W, Z, B, E, R, R°, R^ a R^, jakož i e a h mají významy uvedené v nárocích 1 až 9 nebo funkční skupiny mohou být také získány v chráněné formě nebo ve formě prekurzorů, a G znamená hydroxykarbony lovou skupinu, (C^-Cg)-alkoxykarbonylovou skupinu nebo aktivované deriváty karboxylové kyseliny.
  11. 11. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 9 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčiva.
  12. 12. Farmaceutický přípravek, vyznačený tím, že obsahuje jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 9 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli společně s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo/a přísadami.
  13. 13. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 9 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako látka inhibující zánět.
  14. 14. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 9 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití při terapii nebo profylaxi revmatoidní artritidy, zánětového střevního onemocnění, systemického Lupus erythematodes nebo zánětových onemocnění centrální nervové soustavy.
  15. 15. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 9 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití při terapii nebo profylaxi astmatu nebo alergií.
  16. 16. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 9 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití při terapii nebo profylaxi kardiovaskulárních onemocnění, arteriosklerózy, restenóz nebo diabetů, ····
    - 136 pro zabránění poškození orgánových transplantátů, pro inhibici růstu nádorů nebo tvorby nádorových metastáz nebo pro terapii malárie.
  17. 17. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 9 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako inhibitory adheze nebo/a migrace leuko cytů nebo jako inhibitory VLA-4-receptorů.
    Zastupuje :
CZ982988A 1997-09-18 1998-09-17 Nové imidazolidinové deriváty, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva a farmaceutické přípravky tyto deriváty obsahující CZ298898A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19741235A DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1997-09-18 Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ298898A3 true CZ298898A3 (cs) 1999-04-14

Family

ID=7842856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ982988A CZ298898A3 (cs) 1997-09-18 1998-09-17 Nové imidazolidinové deriváty, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva a farmaceutické přípravky tyto deriváty obsahující

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6423712B1 (cs)
EP (1) EP0903353B1 (cs)
JP (1) JP4537505B2 (cs)
KR (1) KR19990029915A (cs)
CN (1) CN1125054C (cs)
AR (1) AR015444A1 (cs)
AT (1) ATE449786T1 (cs)
AU (1) AU748599B2 (cs)
BR (1) BR9803486A (cs)
CA (1) CA2247551A1 (cs)
CZ (1) CZ298898A3 (cs)
DE (2) DE19741235A1 (cs)
HK (1) HK1019606A1 (cs)
HR (1) HRP980511A2 (cs)
HU (1) HUP9802121A3 (cs)
ID (1) ID20855A (cs)
IL (1) IL126247A0 (cs)
MY (1) MY121745A (cs)
NO (1) NO984309L (cs)
NZ (1) NZ331924A (cs)
PL (1) PL328686A1 (cs)
RU (1) RU2213737C2 (cs)
SK (1) SK124798A3 (cs)
TR (1) TR199801840A2 (cs)
TW (1) TW553937B (cs)
ZA (1) ZA988496B (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL323130A1 (en) * 1996-11-15 1998-05-25 Hoechst Ag Application of heterocyclic compounds in production of a pharmaceutic agent, novel heterocyclic compounds and pharmaceutic agent as such
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19821483A1 (de) * 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
RO121640B1 (ro) * 1999-05-07 2008-01-30 Texas Biotechnology Corporation Derivaţi de acid propionic ce inhibă legarea integrinelor de receptorii acestora, compoziţie farmaceutică ce îi conţine şi utilizare a acesteia
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
CZ2002518A3 (cs) * 1999-08-13 2002-05-15 Biogen, Inc. Inhibitory buněčné adheze a farmaceutické prostředky, které je obsahují
CA2396087A1 (en) 1999-12-28 2001-07-19 Louis Stanley Chupak Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10111876A1 (de) 2001-03-10 2002-09-19 Aventis Pharma Gmbh Bis(trifluormethyl)hydantoine als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe
FR2823209B1 (fr) * 2001-04-04 2003-12-12 Fournier Lab Sa Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique
DE10137595A1 (de) * 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
GEP20084406B (en) 2003-05-30 2008-06-25 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
AU2006313430B2 (en) 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
DE102006024024A1 (de) * 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung
US20100150915A1 (en) 2007-02-20 2010-06-17 Stewart Edward J Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
CA2721093A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
WO2012039132A1 (ja) * 2010-09-22 2012-03-29 三井化学アグロ株式会社 含フッ素カルバマート基を有するアミノ酸アミド誘導体の製造方法、その製造中間体、及びエチレンジアミン誘導体の製造方法
US20130337470A1 (en) 2010-10-25 2013-12-19 Biogen Idec Ma Inc. METHODS FOR DETERMINING DIFFERENCES IN ALPHA-4 INTEGRIN ACTIVITY BY CORRELATING DIFFERENCES IN sVCAM AND/OR sMadCAM LEVELS

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE235866C (cs)
DE3044236A1 (de) 1980-11-25 1982-06-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2937779A1 (de) 1979-09-19 1981-04-09 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2487829A2 (fr) 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
EP0278530A3 (de) 1980-08-30 1989-08-02 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
US4344949A (en) 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
DE3038901A1 (de) 1980-10-15 1982-05-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von n-substituierten derivaten des 1-desoxynojirimycins
EP0050800B2 (en) 1980-10-23 1995-06-07 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4374847A (en) * 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
DE3226768A1 (de) 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
CA1341296C (en) 1981-12-29 2001-09-25 Hansjorg Urbach 2-azabicycloalkane-3-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use
DE3210496A1 (de) 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3211397A1 (de) 1982-03-27 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3211676A1 (de) 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3227055A1 (de) 1982-07-20 1984-01-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate der 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure als zwischenstufe und verfahren zu deren herstellung
DE3242151A1 (de) 1982-11-13 1984-05-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3246503A1 (de) 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3643012A1 (de) 1986-12-17 1988-06-30 Hoechst Ag 2,3-disubstituierte isoxazolidine, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3818850A1 (de) 1988-06-03 1989-12-07 Hoechst Ag Oligopeptide mit zyklischen prolin-analogen aminosaeuren
JPH02160581A (ja) * 1988-12-14 1990-06-20 Showa Denko Kk 感熱記録材用添加剤
DE4009506A1 (de) 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
US5242939A (en) * 1990-09-28 1993-09-07 Warner-Lambert Company Anilide derivatives with angiotensin ii antagonist properties
DE4126277A1 (de) * 1991-08-08 1993-02-11 Cassella Ag Hydantoinderivate
DK0626861T4 (da) 1992-01-13 2004-08-16 Biogen Inc Behandling af astma.
EP0625912B1 (en) 1992-02-12 1997-04-16 Biogen, Inc. Treatment for inflammatory bowel disease
DE4207254A1 (de) 1992-03-07 1993-09-09 Cassella Ag 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate
GR920100131A (el) * 1992-04-03 1993-12-30 Ntoural A V E E Systimata Epip Δισκοειδής κόμβος και εξαρτήματα συνδέσεως ράβδων για λυόμενες κατασκεύες.
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
DE4224414A1 (de) * 1992-07-24 1994-01-27 Cassella Ag Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4228717A1 (de) * 1992-08-28 1994-03-03 Cassella Ag Imidazolidin-Derivate
WO1994015958A2 (en) 1993-01-08 1994-07-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Peptide inhibitors of cell adhesion
SG44845A1 (en) 1993-01-12 1997-12-19 Biogen Inc Recombitant anti-vla4 antibody molecules
ES2114183T5 (es) 1993-02-09 2006-06-16 Biogen Idec Ma, Inc. Anticuerpo para el tratamiento de la diabetes dependiente de la insulina.
DE4308034A1 (de) * 1993-03-13 1994-09-15 Cassella Ag Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4427979A1 (de) * 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5770573A (en) * 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5821231A (en) * 1993-12-06 1998-10-13 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
AU693143B2 (en) * 1993-12-06 1998-06-25 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
ES2270425T3 (es) 1994-01-25 2007-04-01 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anticuerpos humanizados contra la molecula de adhesion leucocitaria vla-4.
US5770575A (en) * 1994-03-16 1998-06-23 Ortho Pharmaceutical Corporation Nipecotic acid derivatives as antithrombotic compounds
CA2193828A1 (en) 1994-06-29 1996-01-11 Timothy P. Kogan Process to inhibit binding of the integrin alpha 4 beta 1 to vcam-1 or fibronectin
US5811391A (en) 1994-08-25 1998-09-22 Cytel Corporation Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
EP0801192B1 (en) * 1994-11-11 2005-01-26 Kabushiki Kaisha Tokai Rika Denki Seisakusho Method of registering identification code
GB9524630D0 (en) 1994-12-24 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE19515177A1 (de) 1995-04-28 1996-10-31 Cassella Ag Hydantoinderivate als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
TW448172B (en) * 1996-03-08 2001-08-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
EP0796855B1 (de) 1996-03-20 2002-02-06 Hoechst Aktiengesellschaft Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
SK8199A3 (en) 1996-07-25 2000-04-10 Biogen Inc Cell adhesion inhibitors, preparation method thereof and pharmaceutical composition with their content
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647381A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
PL323130A1 (en) * 1996-11-15 1998-05-25 Hoechst Ag Application of heterocyclic compounds in production of a pharmaceutic agent, novel heterocyclic compounds and pharmaceutic agent as such
WO1998042656A1 (en) 1997-03-21 1998-10-01 Cytel Corporation Novel compounds
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Also Published As

Publication number Publication date
HRP980511A2 (en) 1999-06-30
EP0903353B1 (de) 2009-11-25
DE59814412D1 (de) 2010-01-07
KR19990029915A (ko) 1999-04-26
ATE449786T1 (de) 2009-12-15
US20030125565A1 (en) 2003-07-03
AU748599B2 (en) 2002-06-06
BR9803486A (pt) 2001-05-22
ZA988496B (en) 1999-03-18
TW553937B (en) 2003-09-21
MY121745A (en) 2006-02-28
RU2213737C2 (ru) 2003-10-10
HUP9802121A2 (hu) 1999-06-28
US6759424B2 (en) 2004-07-06
JP4537505B2 (ja) 2010-09-01
DE19741235A1 (de) 1999-03-25
CA2247551A1 (en) 1999-03-18
CN1218047A (zh) 1999-06-02
CN1125054C (zh) 2003-10-22
ID20855A (id) 1999-03-18
TR199801840A3 (tr) 1999-04-21
NZ331924A (en) 2000-02-28
US6423712B1 (en) 2002-07-23
SK124798A3 (en) 1999-04-13
NO984309L (no) 1999-03-19
HUP9802121A3 (en) 1999-07-28
EP0903353A1 (de) 1999-03-24
TR199801840A2 (xx) 1999-04-21
NO984309D0 (no) 1998-09-17
JPH11158157A (ja) 1999-06-15
IL126247A0 (en) 1999-05-09
HK1019606A1 (en) 2000-02-18
PL328686A1 (en) 1999-03-29
AR015444A1 (es) 2001-05-02
AU8523198A (en) 1999-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5998447A (en) Heterocycles as inhibitors of leucocyte adhesion and as VLA-4 antagonists
AU747789B2 (en) 5-membered ring heterocycles as inhibitors of leucocyte adhesion and as VLA-4 antagonists
US6667334B1 (en) Imidazolidine derivatives, the production thereof, their use and pharmaceutical preparations containing the same
KR100738820B1 (ko) 치환된 이미다졸리딘 유도체,이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CZ298898A3 (cs) Nové imidazolidinové deriváty, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva a farmaceutické přípravky tyto deriváty obsahující
JPH10158298A (ja) 白血球接着阻害剤およびｖｌａ−４アンタゴニストとしての新規複素環式化合物
AU748579B2 (en) Novel 5-membered ring heterocycles, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
MXPA98007565A (en) New derivatives of imidazolidine, its preparation, its use, and pharmaceutical preparations that contain them
MXPA98007712A (en) New heterociclos annulares of 5 members, its preparation, its use, and pharmaceutical preparations that contain them
KR19980042459A (ko) 백혈구 흡착 억제제 및 ｖｌａ-4 길항제로서의 헤테로사이클

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic