TW553937B - Novel imidazolidine derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them - Google Patents

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553937 發明説明（/ 本f明係關於新穎之式I咪唾咬衍生物 0II w N- 〇 R〇/

N—C R2 乂十ch2-];j-[-ch2-]「e \\ 經潢部中央標準局負二消費告作私印f }&4 其中 B、E、W、Z、R0、R2、P3 'K R、e及h具有下列所示之定義，=專式I化合物為具有藥學活性之有價值之化合物，適合(例如） 治療及預防炎症疾病，例如類風濕性關節炎或過敏性障礙。式i 化合物係作為自血_連和飾之抑侧，及/或作為屬於整合蛋_ntegrin)群之黏連受體VLA韻拮抗劑。其一般適合用於治療 ”預防由非希餘紅自血雜連及/或自，引起之疾病，或其中係與…受體二^ 據之細胞-細胞或細胞—基質間交互作用有關之疾病。本發明亦 ，於式I化合物之製法、其用於治療及預防前述疾病之用途及含 有式I化合物之醫藥製劑。 * 整合蛋白係-群減受體，其仙胞—細胞之結合及細胞— 細胞外基質之結合過程中扮演重要的角色。彼等具有邱_異二聚 體結構並有叙之細齡布，及高度演化保輒。整合蛋白包為， 譬如，特別是與血纖蛋白原之RGD序列作用义血小板上血纖蛋 白原受體，或特別是與透明質蛋白(vitr〇nectin)或骨橋蛋白 (〇Ste〇P〇ntin)之RGD序列作用之破骨細胞上透明質蛋白受體。整

I 4 訂 # ^紙張尺度適财咖家鱗（⑽）M規格（21()><297公慶） 553937 A7 B7 五、發明説明（2 ) 部 中 4\ 標 準 局 Μ X 消 費 告 作 印 合蛋白p分成三主要群，含有代表性LFAq、Ma(>1及ρ15〇/95 之β2亞家族，其特別是在於負責免疫系統中細胞—細胞間之交互 作用，而亞豕族βΐ及β3之代表則在於，介導細胞黏連至細胞外 基質之成分（魯歐斯拉提(Ruoslahti)，生物化學年評(Αη皿.Rev. Biochem·)，1988，57，375)。βΐ亞家族之整合蛋白，亦即所謂 之VLA蛋白質（非常慢（活化）抗原），包括作為配基而與纖連 蛋白(fibronectm)、膠原蛋白及/或層黏連蛋白(laminin)有特定作用 之至少六個受體。於VLA家族中，整合蛋白xlaw (α4β1)當其 主要文限於淋巴樣及骨樣細胞時為非典型的，且該等並相應於與 許多其他細胞間之細胞一細胞交互作用。例如，πΑΜ介導含有 與肝素II結合之人類血漿纖連蛋白(FN)片段之τ與B淋巴球之 交互作用。特別是在以與LDVP序列交互作用為根據時，將vlaw 與含有和肝素II結合之血漿纖連蛋白(FN)片段結合。相反地，對 於血纖蛋白原或透明質蛋白受體而言，γ^Α_4並不是非典型之與 RGD結合之整合蛋白（啟哥爾(Kilger)及霍茲曼广分 子方法期刊(J. Mol. Meth·) 1995，73，347)。 正常地，於血液中循環之白血球細胞，對排列於血管上之血 官内皮細胞僅具有低親和性。從發炎組織所槪出之細胞活素， 會致使内皮細胞活化，關絲現許多細絲面抗原。此等表面 抗原包括，例如，黏連分子ELAM-1 (内皮細胞黏連分子_丨；亦 命名為E•選擇蛋白），其（尤其）會與嗜中性白盔球結合， (細胞間黏連分子])，其與位於白血球細胞上之似](白血球 細胞作用糊抗原_1}交互反應，以及VCAM」（血管細施黏 ---------— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 it In

---1 m I 111 - m 1· 1 II 1 本纸張尺度適用 1 —I g 經濟部中次標準局員Vi消費告作社印f 553937 A7 ___ _B7 五、發明説明（3 ) 連分子丨1)，其與各種白血球（尤其是淋巴細胞）結合（歐斯本 (Osborn)等人，細胞(Cell) 1989，59，1203)。VCAM-1，如同 ICAM-1，係免疫球蛋白基因超家族之一員。VCAM-1 (最先已知 稱為INCAM-110)經鑑定做為一種位於内皮細胞上，受發炎性 細胞活素例如TNF與IL-1，以及脂多醣類(LPS)誘發之黏連分子。 艾里斯(Elices)等人（細胞(Cell) 1990，60，577)表示，VLA-4 與 VCAM_1形成一種受體-配位體配對，其介導淋巴細胞黏著至經 活化内皮細胞之作用。由於VLA_4與RGD序列之交互反應，故 VCAM-1與VLA-4之結合作用不會在此發生；此類序列不包含 於VCAM-1之中（柏格森(Bergelson)等人，當代生物學(Current Biology) 1995，5，615)。然而，VLA-4亦發生於其他白血球丄， 且其他除淋巴細胞外之白血球的黏連作用，亦經由VCAM_ 1/VLA-4黏連機制所介導。因此，yla-4代表一種經由配位體 VCAM-1與纖連蛋白，而於細胞_細胞交互反應及於細胞_胞外基 貝父互反應中扮演要角之βΐ整合蛋白受體的各別實例。 經細胞活素誘發之黏連分子，於白血球招集進入血管外組織 部位之作用上，扮演重要角色。白血球係受表現於内皮細胞表面 上，且做為對應白血球細胞表面蛋白質或，蛋白質複合物（受體） 之配位體的細胞黏連分子招集，而進入發炎組織中（術語配位體 與受體亦可反過來使用）。來自血液中之白血球，於其可移動至 滑膜中之鈾，首先必須黏著至内皮細胞上。因為彳VCAMd會與攜 二VLA-4 (α4β1)之細胞，例如嗜伊紅性粒細胞、τ與Β淋巴細胞、 單核白血球φ或嗜巾性自血球細胞結合，故其以及 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用 >八4規格 553937 A7 B7 經满部中决摞準局貝-X消費告作私印f 五、發明説明（必） l/VLAf機制具有招集此類型細胞從血流進入至感染與發炎集中 區域之功能（艾里斯(Elices)等人，細胞(Cell) 1990，60，577 ;歐 斯本(Osbom)等人，細胞(Cell) 199〇 , 62，3 ;斯賽庫茲(kseu的等 人’實驗醫學期刊(J. Exp· Med) 1996，183，2175)。 業已發現VCAM-1/VLA-4黏連機制與許多生理及病理學過程 相關。除了經細胞活素誘發之内皮細胞外，VCAM—丨又（尤其） 由下列細胞：成肌細胞、淋巴樹枝狀細胞與組織巨噬細胞、風濕 性滑膜、經細胞活素刺激之神經細胞、波曼氏腺之頂端上皮細胞、 腎小管之上皮細胞、於心臟與腎臟移植排斥期間發生炎症之組 織，以及由罹患移植物抗宿主疾病之小腸組織表現。亦發現， VCAM-1經表現於該等對應於兔子模式之早期動脈粥瘤硬化斑， 的動脈内皮細胞組織區域上。此外，VCAM-1經表現於人類淋巴 結之濾泡樹枝狀細胞上，且，例如在老鼠中，經發現於骨髓之基 質細胞上。該項後來之發現指出，VCAM-1於B-細胞發育中的作 用。除了造血來源之細胞外，VLA-4亦經發現，例如，存在於黑 色瘤細胞系上，且VCAM-1/VLA-4黏連機制與此類腫瘤之轉移 有關（萊斯(Rice)等人，科學(Science) 1989，246，1303)。 其中VCAM-1於活體内發生於内皮細胞上，且為活體内佔多 數形式之主要形式，經命名為VCAM-7D，且其攜帶七個免疫球 蛋白功能域。功能域4、5及6之胺基酸序列，係^員似於功能域1、 2及3。第四功能域係經由可變剪接作用，而於另一由六個功能 域組成之形式（在此命名為VCAM-6D)中去除。VCAM-6D亦

本紙張尺度適⑽）·!^ (2H)x7feF •-m衣· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

553937 A7 _______B7 五、發明説明（夕） 可與表择VLA-4之細胞結合。 對於VLA-4、VCAM-1、整合蛋白及黏連蛋白質之進一步詳 述，係見於，例如，由齊耳格(Kilger)與贺茲曼(H〇lzmann)，IMol. Meth· 1995，73，347 ;艾里斯(Elices)，人類疾病中之細胞黏連作 用，威利(Wiley)，吉契斯特(Chichester) 1995，第79頁；庫吉皮 斯(Kuijpers)，Springer Semin· Immunopathol. 1995，16，379。 由於VCAM-l/VLA-4黏連機制於該等在，例如，感染、炎症 或動脈粥瘤硬化中，具重要性之細胞黏連作用中扮演要角，業已 經由將其介入此等黏連過程之方式，企圖調控疾病，尤其是，例 如炎症（歐斯本(Osbom)等人，細胞(Cell) 1989，59，1203)。一 種進行此項措施之方法，係使用經指示對抗VLA-4之單株抗體。 已知’此類做為VLA-4拮抗劑之單株抗體(mAB)，可阻斷VCAM-1 與VLA-4間之交互反應。因此，舉例而言，抗—VAL-4 mAB HP2/1 與HP1/3可抑制表現VLA-4之Ramos細胞(類-B_細胞之細胞）， 黏連至人類臍帶内皮細胞及，黏連至經VCAM-1轉感染之c〇S 細胞。同樣地’抗-VCAM_1 mAB 4B9可抑制Ramos細胞、Jurkat 經消部中戎檑準局貝Η消費合作社印f 細胞(類-T-細胞之細胞)及HL60細胞(類·粒細胞之細胞），黏連至

經使VCAM-6D與VCAM-7D表現之遺傳構築物轉感染的c〇S 細胞。由經指示對抗VLA-4之α4次單位的，單株抗體所得之活 體外數據顯示，淋巴細胞與滑膜内皮細胞之黏磁作用受到阻斷， 該黏連作用係與風濕性關節炎有關（凡汀瑟(Dinther)_杰森(Janssen) 等人’免疫學期刊(J· Immunol.) 1991，147，4207)。

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j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^活=外試驗已顯示，可藉由抗_α4 _抑制實驗性自體# 腦脊聽炎。白血球移動進人發炎集巾部位之翻 二 VLA-4之〇4鏈的單株抗體阻斷。亦於氣喘模式中進行凡a 4 = 賴性黏連機制受抗體之影響的研究，以探討凡八_4於已發 組織中，招集白血球上所扮演之角色(USSN〇7/821，768 ; Ep_H6 861)。投藥抗VLA-4之抗體，可抑制過敏綿羊中之晚階段反靡， 以及呼吸道過度反應。 〜 亦於惟患發炎性腸疾病(IBD)之靈長類模式中，進行對vla_4_ 依賴性細胞黏連機制之研究。於此對應於人類潰瘍性結腸炎之模 式中，投藥抗VLA-4之抗體，可使急性炎症顯著減緩。 然而，可能顯示出，VLA-4-依賴性細胞黏連機制與以下，包 括下列慢性發炎過程之臨床病況有關：風濕性關節炎（柯恩斯坦 •線· (Cronstein)與威斯曼(Weismann)，風濕性關節炎(Arthritis Rheum.) 1993，36，147 ;艾里斯(Elices)等人，臨床研究期刊(J. Clin. Inyest.) 1994，93，405 )，糖尿病（楊(Yang)等人，proc· Natl· Acad· Sci· USA 1993，90，10494)，全身紅斑性狼瘡（竹内(Takeuchi)等人，臨床 研究期刊(J· Clin. Invest.) 1993，92，3008)，遲發型過敏症（第IV 類過敏症）（艾里斯(Elices)等人，臨床實驗風濕病學((^11.£乂?· Rheumatol·) 1993，11，p. 77)，多發性硬化（耶諾克(Yednock)等 人，自然(Nature) 1992，356，63 )，動脈粥瘤硬化（歐布理恩(Obrien) 等人，臨床研究期刊(j. Clin. Invest·) 1993，92，945)，移植作用

^紙依尺賴(TnsI A4^m ( 210X297/>tT 553937 A7 五、發明説明（7 ) (艾索f (Isobe)等人’移植作用過程1994，％，齡⑽，各種 ^生疾病’例如黑色瘤彳雷康能㊉細刪树人^國病理學期 刊(Am· J. Pa鼠）1992，14〇，763)，淋巴癌（費德曼伽論吻 等人，血液(Blood) 1992，79，206)及其他（艾爾貝達(Albdda) 等人，細胞生物學期刊(j· CellBi〇1) 199卜Π4，1〇59)。 於是，由適宜拮抗劑所造成之VLA_4阻斷作用提供，特別是， 有效用於，例如，治療各種包括氣喘與IBD之發炎性病況的治療 潛力。關於此點，VLA-4拮抗劑於治療風濕性關節炎之特別關聯 性，係由於該項（如先前所述）來自血液中之白血球，於其可移 動至滑膜中之前，首先必須黏著至内皮細胞上之事實，以及 受體介入此項黏連作用中之事實所致。關於VCAM—丨受位於内皮 細胞上之舍义性抗原誘發（歐斯本(Qsb〇m)，細胞(Ceu) 1990，62， 3 ·’ 史都曼(Stoolman)，細胞(Cell) 1989，56，907)之事實，以及 經_部中戎標準局員工消费合作社印f 各類白血球受招集進入感染與發炎集中區域之作用，已於上述中 論及。關於此點，T細胞主要係經由LFA-1/ICAM-1與VLA_ 4/VCAM-1黏連機制，而黏著至經活化之内皮細胞上（史賓格 (Springer)，細胞(Cell) 1994，76，301)。於大多數滑膜之 τ 細^ 上’ VLA-4對VCAM-1之結合能力係於風濕性關節炎中增加（波 斯提哥(Postigo)等人，臨床研究期刊(j. ciin. invest) 1992，89， 1445)。此外，已觀察到滑膜T細胞對纖連蛋白之經增加的零占連 作用（拉豐(Laffon)等人，臨床研究期刊(j. ain ItJvest) 1991，明， 546 ’摩拉里斯(Morales)-得克瑞特(Ducret)等人，免疫學期刊(j Immunol·) 1992 ’ 149 ’ 1424)。VLA4亦於其表現期間受增量調 553937 經消部中戎標準局員,τ消費合作社印f A7 B7 五、發明説明（f ) 節，且争其對風濕性滑膜之τ淋巴細胞的作用相關。阻斷VLA-4 與其生理學上配位體VCAM-1及纖連蛋白結合之作用，使能夠有 效預防或舒緩關郎炎症之發生過程。此亦由以抗體於罹患 佐劑關節炎之路易斯大鼠上所進行之實驗而確定，其中已觀察到 對疾病發生之有效預防（巴貝迪洛(Barbadillo)等人，Springer Semin

Immimopathol. 1995，16，427)。因此，VLA-4 為一種重要的治 療標靶分子。 先前所提及之VLA-4抗體，及抗體做為VLA-4拮抗劑之用 途，經敘述於專利申請案WO-A-93/13798、WOA-93/15764、 WO-A-94/16094、WO_A-94/17828 及 WO-A_95/19790 中。於專利 申請案 WO-A-94/15958、WO-A-95A5973、WO-A-96/00581、 WO-A-96/06108及WO-A-96/20216中，係描述肽類化合物做為 VLA-4拮抗劑。然而，抗體與肽類化合物做為醫藥品之用途，受 困於例如缺乏口服可用性、容易崩解性或缺乏長效使用上之致免 疫作用等缺點，因此有需要具有較佳用於治療及預防之特性概廓 的VLA-4拮抗劑。 WO-A-95/14008、WO-A-94/21607、WO-A-93/18057、EP-A-449 079、EP-A-530 505 (US-A-5,389,614)、EP-A-566 919 (US! 5,397,796)、EP-A-580 008 (US-A-5,424,293)AEP-A-584 694 (US- A-5,554,594)係敘述經取代之5員雜環，其於^子的N —端具有 胺基、脎基或胍官能基，且展現抑制血小板聚集的作用。而Ep__ A-796 855 (歐洲專利申請案97 103712.2)則提及其他作為骨吸收 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

553937 發明説明（f 抑制劑f 雜環；EP_a_842 943、ΕΡ·Α·842 945 及肌α·842 19647380.2 > 19647381.0 A !9647382.9)1^^^,； 選^其中之化合物及其他-些亦能抑制白血球黏較為 拮抗劑之化合物。但無論如何，本伽式χ化合物乃具有足供區 別之VLA-4拮抗作用及/或能抑制白血球黏連與白血球移動之作 用，這些並未見諸前述申請案。 本發明因此係關於式I化合物 Π R2

Ο R v/C、n，B-C—Ν 士CH2-]-冷-[-CH2]—Ε (I) W h _ 〆、、Z Η 式中 R Z 曾狄 w 為 RLA-qR13)或 RLA-CHC; ^ z為氧或硫； A為一直接鍵或Cu伸烧基； 經滴部中央標準局員,τ消費合作社印繁 B為選自下列之二價基團：ci 6伸烷基、Ci 6伸烯基、伸苯基、 伸苯基_ci-3伸烷基、CU3伸烷基苯基，其中二價之CV6伸烷基 可未經取代或經選自下列之取代基取代：Cl 8烷基、C2_8烯基、 Gw炔基、C3_1G環烷基、C3_1G環烷基-CV6烷基、選擇地經取代 之C6_14芳基、選擇地經取代之雜芳基及於雜芳基部分選擇地 經取代之雜芳基-cv6烷基； 、 E 為四唑基、（R80)2p(0)、H0S(0)2、RQNHSCOX 或 R1GCO; R為氫、cv8烷基、c3_12環烷基、C3:12環烷基-Cm烷基、選擇地 本紙張尺度刺巾目辭辦(~CNS ) Α4規格（21(^¾公釐） 553937 A7 B7 五 、發明説明（Λ? (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經平代之Q」4芳基、選擇地於芳基上經取代之Q14芳基·Ci 8 烷基、選擇地經取代之雜芳基或選擇地於雜芳基上經取代之 雜芳基-CV8烷基；

、1T 圮為氫、Cm烷基、C3_u環烷基、C312環烷基Ci 8烷基、c612雙 環烷基、k2雙環烧基-Cm燒基、c612三環烧基、q 12三環 烷基-CVs烷基、選擇地經取代之q i4芳基、選擇地於芳基上 經取代之C6_M芳基-Cw烷基、選擇地經取代之雜芳基、選擇 地於雜芳基上經取代之雜芳基烷基、H-CO、CV8烷基-C0、 C3-12環烷基_CO、C3_12環烷基q.8烷基-CO、U環烧基_C0、 C6-12雙環烷基-CV8烷基-CO、c6_12三環烷基-CO、c6_12三環烧 基-CVs烷基-CO、選擇地經取代之C614芳基_co、選擇地幹芳 基上經取代之cW4芳基-q·8烷基-co、選擇地經取代之雜芳 基-C0、選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基烷基-C〇、q 經滴部中央標準局員Η消費合作社印f 8 烧基_S(0)n，、Cm 環烷基-s(0)n，、c3_12 環烷基 c1-8 烷基_s(0)n，、 Q-u雙環烷基-s(0)n，、Cw雙環烷基_(^_8烷基_s(〇)n，、c6_12三 環烷基-S(0)n，、CW2三環烷基-CKS烷基_s(0)n，、選擇地經舡代 之CW4芳基-s(0)n，、選擇地於芳基上經取代之Q14芳基_c^ 烧基-s(o)n，、選擇地經取代之雜芳基-s(0)n，、選擇地於雜芳基 上經取代之雜芳基-CV8烷基-s(0)n，、其中η為丨或2; R1為選擇地經取代之下列基團：苯基、呋喃基、噻吩、吡咯基、 咪唑基、及吡啶基，其中各基亦可為苯并縮合者； R2為氫、烷基、選擇地經取代之C6_14芳▲、芳基上選擇地 經取代之c6-14芳基-cv8烷基或c3_8環烷基； R3為氫、c^8烷基、選擇地經取代之Qi4芳基、芳基上選擇地 553937 A7 B7 五、發明説明（"） 經，代之芳基-Cy炫基、選擇地經取代之雜芳基、雜芳 基上選擇地經取代之雜芳基-Cl_8烷基、c38環烷基、C38環烷 基-CV8烷基、c6_12雙環烷基、c6_12雙環烷基-C18烷基、C612 二環烧基、c6、12三環烧基_c U8烧基、c2_8烯基、C2_8炔基、rUnh、 CON(CH3)R4、CONHR4、COOR15、CON(CH3)R15 或 CONHR15; R4為虱或烧基，其可選擇地經相同或相異之下列基團單或 多次取代·經基、Cw烧氧基、R5、選擇地經取代之8環烧 基、羥羰基、胺羰基、單或二烷基)胺羰基、C6i4芳基_ C1-S烧氧基夢炭基、Het-CO、R6-CO、四唾基及三氣曱基； R5為選擇地經取代之Q44芳基、於芳基部分選擇地經取代之q η芳基-Cu燒基、或選擇地經取代之單或雙環之5至12員雜 環，其可為方族的、部分經氫化的或完全地經氫化的且可含 有一、二或三個相同或相異且選自下列之雜原子：氮、氧及 硫， R為一天然或非天然之胺基酸、亞胺酸、選擇地經8烧基 化或N-CC^4芳基-C^烷基化之)氮雜胺基酸，其芳基亦可經 取代，或一二肽之基，以及其酯類與醯胺類，其中游離之官 能基可經胜肽化學習知之保護基加以保護； 經滴部中决標準局員,τ消費合作ii印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\吕 R8為氫、烷基、選擇地經取代之q 14芳基或q μ芳基8 烧基，其芳基可經取代； 《 R9為氫、胺羰基、CVu烷胺羰基、CM環烷胺基羰基、選擇地經 取代之Cm4芳基胺基羰基、Ci is烷基、選#地經取代之^ ^ 方基或C3_8i^烧基； R10為羥基、Cw烷氧基、於芳基上可經取代之^ 14芳基烧

553937 A7 B7 五、發明説明（C ) 經滴部中央標準局員_x消費合作社印f 氧+、選擇地經取代之C6_M芳氧基、Ci 8烷基羰基氧基_c 烷氧基、C644芳基羰基氧基烷氧基、胺基或單或二_((：1 烷基)胺基； R11 為氫、R12a、R12a-CO、H-CO、R12a-〇c〇、R12b-CO、R12b_CS、 R12a-S(0)2、R12b_S(0)2; ^^為Cws烧基、C2·8浠基、C2·8炔基、c312環烧基-CV8烧基Λ選 擇地經取代之C6_M芳基、於芳基上可經選擇地取代之q w芳 基-Cm烷氧基、選擇地經取代之雜芳基、於雜芳基上選擇地 經取代之雜方基-C1-8烧乳基、或Rl5基； R為胺基、一烧基胺基、或; R13為氫、q·6烧基、選擇地經取代之C6i4芳基、於芳基上_擇 地經取代之芳基-Cl-6烷基、c38環烧基或^環炫基& 烷基； R15 為 R16-CV6烷基或 R16; R16為一 6至24員之二或三環系基團’其係飽和或部分未飽和的 ，其可含有-至四個侧或相異之選自下狀雜原子··氮、 氧及硫，且其可經-或多個_或相異之選自貌基及氧 基之取代基取代； ，5至1〇員之飽和之單裱或多環系雜環，其係經由氮原子鍵 t且可含有―、二、三或四個相同或相異之其他選自下列之 =原子：氧、氮及硫，且其可選擇地於碳軒±及於其他 =原子上經取代，其中於其他環氮原#的取代基可為相 之選自下列之基：氯、Rh、HC0、Rhc〇及Rh〇c〇， 且R為cu炫基、c3-8觀基、&環院基_Ci 8烧基、選擇地 1-6 18 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} Μ氏張尺度適用中國國 ——一 _ __ 家檩準(Ks ) Α4規格（ 553937

夂C6_14方基 -8 ’或者以其 經平代之芳基或於芳基上選擇地經取代 烷基； e及h分別獨立地為〇或i ; 其係以其全部的立體異獅錢其任何_之混合物 生理學上可耐受之鹽類形式存在。 烧基可為直鏈或分支狀。當其卿取代基或為其他基團之取 代基（例如存於烷氧基、烷氧羰基或芳烷基中）時亦然。此應用 於伸烷基亦然。適宜(CrCls)·烷基之實例為··甲基、乙基、正丙 基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正癸基、正十 一基、正十二基、正十三基、正十五基、正十六基、正十七基、 正十八基、異丙基、異丁基、異戊基、正戊基、異己基、3_甲基 戊基、新戊基、新己基、2,3,5-三甲基己基、第二_丁基、第三 基苐一戊基。較佳之烧基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、第二·丁基、第三-丁基、正戊基、異戊基、正己 基及異己基。伸烷基之實例為··亞甲基、伸乙基、三_、四·、五 與六-亞甲基或經烷基取代之亞甲基，例如經甲基、乙基、異丙基、 異丁基、第三·丁基、正戊基、異戊基或正己基取代之亞甲基，或 者例如可於任一個碳原子上或於二個碳原子上經取代之伸乙基。 烯基與伸烯基以及炔基亦可為直鏈或分支狀。烯基之實例為 乙烯基、:U丙烯基、烯丙基、丁烯基、3-甲基丁烯基，伸烯基 之實例為伸乙烯基或伸丙烯基，而炔基之實例為乙炔基、丨_丙炔 基、炔丙基。 553937 五、發明説明（从） 經满部中次標準局員Η消費合作社印繁 環庚ΓίίΓ ^特別是’環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 玉衣庚基、壞辛基、ί辰壬基、環恭其 生irum ^ 基衣十一基與環十二基，然而， 其亦可經例如⑽烷基取代。可提及 -4_甲《«與2㈣峨基。此朗=烧= 子從Λ表=至=·員雙環與三環觀基基團係經由將氫原 雙4或二％糸置換出之方式而正式地獲得。做縣底之該 職’可僅含有碳原子做為環成員，即，，彼等可i ^雙衣烧類或三魏類，然而其亦可含有—至四個相同或相異選 環ΐ類子’即，彼等可能為氮…氧_與硫雙環及-三 ί。右八3有雜原子時，則較佳地含有—或二個雜原子 t氮=原子。雜原子可位於雙或三環結構中任何所希望之位 置上’八亦可位於橋鍵中，或於氮原子之個 頭部。雙環-與三環院類，及其雜環類似物鍵-或多個雙鍵。其較佳地含有一或二:以：或為 二與三環炫類及其雜環類似物，以及該_和與不 ，和，代祕謂，可絲經取代或，縣何所輕 上^一或多個氧基及/或-或多個(Ci-c4)-燒基’例如甲f ，為甲基取代。雙環_或三環自由基之自由鍵 ^ 恤·"麵峨可 子鍵中之原子鍵結。自由鍵亦可位於在何所希望之立體 予4置上，例如位於向外或向内位置上。 請 先 閲 讀 背 面 意 項 丨再 填 寫 本 頁 4 訂

553937 五 、發明説明（λΤ)

從爷可衍生彳于雙環基團之雙環系，1 铲雙環叫庚貌)，雙環_辛炫及雙環為 原子之不飽和雜取代錢之 ·:=3有雜 環㈣辛罐掉腦㈠，7,7-三甲基錢即，二1 環t環基團係衍生自橋鍵之雙環系或三環系， 何，、中该專環共有二或多於二個原子。此外，若 敘述’另以具有6至18個環成員（特別是 2環-或三環自由基為較佳，尤其較佳地，其具J 意 頁 訂 經 滴 部 中 標 準 局 員 X 消 費 合 作 a 印 特別尤其較佳之雙環·或三環基團係2•去甲福基，其可具有位 =外位置上之自由鍵，亦可具有位於向内位置上之自由鍵、2_ ，3.2_1]辛基、金剛燒基、u金剛燒基、2·金剛烧基、高金剛烷 去曱金剛烧基，例如3_去甲金剛烧基。以卜及1金剛院基為 更佳。 (C6-CM)-芳基為，例如，苯基、萘基（例如丨·萘基及2_苯基）、 聯苯基（例如2-聯苯基、3_聯苯基及4_聯苯基）、蒽基或丁第基。 本紙張尺錢财_家_ fcNsTΑ4ίΙ^( 210 X ΐΓί^ 553937 A7 Β7 經Μ部中泱摞準局員,τ消費合作社印f 五、發明説明（/6 芳基’ j特別是苯基，可經相同或相異選自（crc8)-烷基，特別是 (CrQ)-烷基、（Cl_c8>烷氧基，特別是(Crc4)_烷氧基、鹵素如氟、 氯與》臭、硝基、胺基、三氟甲基、經基、經基-CM烧基（例如經 甲基或1-羥乙基或2-羥乙基）、亞甲二氧基、伸乙二氧基、甲醯 基、乙醯基、氰基、羥羰基、胺羰基、（Crc4)_烧氧羰基、苯基、 苯氧基、苄基、苄氧基、四唑基之取代基一或多取代，較佳地經 一、二或三取代。同樣應用於，例如，諸如芳烷基或芳羰基之基 團亦然。芳烷基為，尤其是，苄基以及丨·與2·萘曱基、2-、3-與 4- 聯苯甲基、及9-苐曱基，其亦可經取代。經取代之芳烷基為， 例如，於芳基部份上經一或多個(Ci-c8)_烷基，特別是(Ci_c4)_烷 基取代之苄基及萘曱基，例如2-、3-與4-曱基苄基、4-異丁基午 基、4·第三丁基苄基、4-辛基苄基、3,5_二甲基苄基、2_、3-、4一 5- 、6_、7_與 8-甲基-1_萘曱基、i_、3-、4-、5_、6-、7-與 8_曱基- 2-萘甲基，或於芳基部份上經一或多個(Crc8 )-烷氧基，特別是 (CrQ)-烷氧基取代之苄基及萘甲基，例如4_甲氧基苄基、乍新戊 氧基辛基、3,5-二曱氧基苄基、3,4-亞甲二氧基苄基、2,3,4-三甲 氧基苄基，及其他2-、3-與4-硝基苄基、鹵苄基，例如2-、3-與 =氣及2_、3-與4-氟苄基、3,4-二氯苄基、五氟苄基、三氟曱基 +基，例如3_與4·三氟甲基苄基或3,5-雙(三氟曱基)辛基。然而， 經取代之芳烷基亦可具有不同取代基。 於經單取代之苯基中，取代基可位於2·、3丨或4-位置上，而 以3-及4-位置為較佳。若苯基經二取代，則取代基可位於相對於 另一個之1，2-、1，3-或1，4-位置上。因此，經二取代之苯基可於相 本紙張尺度適用中國國^:提准~、一 份 八 0 r V \ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -\口 553937 A7

Ss___ϋ 五、發明説明（/7 ) 對於鍵巧部位之2,3-位置、2,4·位置、2,5-位置、2,6-位置、3,4_位

置或3,5-位置上經取代。較佳地，於經二取代之苯基自由基中 該二個自由基係排列於相對於鍵聯部位之3-及4-位置上。若笨A 經三取代，則取代基可位於2,3,4·、2,3,5-、2,4,5_、2,4,6_、2,3 ^ 或3,4,5，-位置上。同樣應用於（例如）可以I，#·伸苯基或1 3伸 笨基之伸苯基中亦然。 特別地，伸苯基-Cl_3烷基為伸苯基甲基及伸苯基乙基。特別 地，伸c10烯基苯基為亞曱基苯基(-CHAH4_)。伸苯基心婦基 特別地為伸苯基乙烯基及伸苯基丙烯基。 26 ^ 經滴部中决標準局員Μ消費合作社印利本 雜芳基為含有1、2、3、4或5個雜原子作為環成員且含有5 至4個環成員之單或多環系基團，雜原子之例為N、〇及8;若 含有數個雜原子，則其可為相同或相異，雜芳基可經三: 代，宜經單取代、雙取代或三次取代，其取代基為相^相=且 選自：Q-8烷基(特別*cM烷基)、Cl_8烷氧基(特別是烷氧基）、 鹵基、、硝基、三氟曱基、經基、羥基4烷基(例如羥甲基、卜經 乙基或2-羥乙基）、亞甲二氧基、曱醯基、乙醯基、氰^、羥^ 基、胺羰基、cM烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧美、Λ 四嗤基。較佳之雜芳基為一含有i、2、3或4個(特顺卜2或 m目同或相異之選自N、0及S之雜軒解環⑭雙環系芳 族基團，且其可經卜2、3或4個(宜為i、2、3個)選自 之取代基取代：Ci 6烧基、Q烧氧基、氟、氯一 氣τι、經基、經基_Cm烧基、Cm烧氧基氣基、笨基、苯、 553937 發明説明（1) 經滴部中央標準局員Η消費合竹社印4'J本 ==同，r下列取代一 ^本暴本乳基、卞氧基、及苄基。，雙« 5至12 M雜環可絲族或部份地或完全地飽和 、、可未經取代或於-或多個碳原子上或—或多個氮原子上經 相同或相異之如同歸基之取代基取代，_地，雜環可於礙 原子上經相同或相異之下列基團單或多次取代：k絲（例如 c二烷基）、c^8烷氧基（例如烷氧基，如甲氧基）、苯基（Η 烷氧基（例如苄氧基）、羥基、氧基、鹵基、硝基或三氟甲基， 及/或雜環上且雜芳基上之氮原子可經下列取代基取代:Cl 8烷基 (例如烧基，如：曱基或乙基）、選擇地經取代之苯基或苯基_ C1-4烧基(例如节基）。 雜芳基或單或二環系之5至12員雜環可根據之雜環之例為吡 咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、喝唑、異噚唑、噻唑、異噻唑、 四唾、吡咬、吡畊、嘧唆、吲哚、異吲哚、吲唾、酜畊、喳啉、 異喳啉、喳喏咁、喳唑咁、噌唯、β_咔咁或是這些基團之苯并縮 合之、環戊并-、環己并-或環庚并-縮合之衍生物。氮雜環亦可以Ν_氧化物型式存在。 -------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 553937 A7 _—-_B7 五、發明説明（/?) 可^表早或二環系之5至12員雜環之雜芳基為如下：2·或> 口比洛基’苯基吼洛基，例如4_或5苯基〜比洛基、2_吱喃基、3· 吱喃基、2·嗔吩基、>塞吩基、4-咪嗤基、甲基啦坐基(如工甲基_ 2·、斗f·5+坐基）、以射絲、24定基、定基、扣比 唆、N·氧撐_2_、_3_或_4_錢基、2_対基、2_、4_或5寺定基、 2-、3·或54朵基、經取代之2啊基(例如μ甲基“ 5_甲基、^ 甲氧基-、5-午氧基…5遗碱4义二甲基；^朵基、】·辛基^或_ 34朵基）、4,5,6,7.四氫〜㈣基、環戊并刚_鱗基、2…3_ 或林基、U、3·或4♦姆基、1·氧代-1，2·二氫-3-異十林基、 ^奎嗤啡基、2_苯并。夫喃基、2_苯并嗓吩基、2_苯并㈣基或2_ 苯并喧絲，或作為部份地氫域完全地氫化之雜環者為例如二 氫♦定基、轉錄(例如2_或3供甲基鱗錄)）、六氫♦井 基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、四氫噻吩基、苯并二畤茂烧基。 經湞部中决標準局員工消費合作社印f 代表基團Het之雜環基在碳原子及/或環氮原子上可未經取代 或經相同或相異之取代基單或多次取代(例如雙取代、三取代·、四 取代或五取代）；碳原子可經如下列之取代基取代：Cm烷基(特別 是CM烷基）、Q·8烷氧基(特別是cM烷氧基）、鹵素、硝基、胺 基、二氟甲基、胺基、氧基、亞甲二氧基、氰基、經基幾基、胺 罗炭基、CM烧氧基幾基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、四0坐基； 特別是cM烷基(如甲基、乙基或第三丁基）、Ci4烷氧基(例如甲 氧基）、羥基、氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄表基。硫原子可經 氧化為亞石風或石風。基團Het之例為ΐ-σ比洛咬基、ι_六氫吼。定基、 1-六氫吡畊基、4-取代之1·六氫吡畊基、4-嗎福啉基、4-硫代嗎 ,-------------^>1 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ297公釐） 553937 A7 ---------〜B7 五、發明説明（20 ) 、，代冰硫代嗎福。林基、u.二氧代_4硫代嗎福d林基、 氮雜箪基、2,6-一曱基·1_六氫η比咬基、3,3_二甲基_4_嗎福 °二4-異丙基_2,2,6,6_四甲基小六氫吡畊基、4_乙醯基小六氫 σ比口井基、4-乙氧基羰基小六氫吡π井。 經濟部中央標準局員工消費合作社印f 代表R1之雜芳基吱喃基、。塞吩基”比略基、輕基及吼咬基 :經由任-碳原子鍵接，因此可為 >夫喃基、3_吱喃基、2令分 土^-喧吩基、>比略基、3』比略基、2命坐基、4命坐基、^米 ^ 土 2 ♦疋基、3_吼.定基及ο比咬基。代表Ri之苯基及該雜芳 ，亦可為料縮合者，因此W亦可為祕、苯細吱喃基(=苯 料喃基)、苯細•基、料_吩麵料射基)、苯并问 嗔吩基”基、苯并♦錄、4π林基及^純基，特別是蒸基、 苯并吱喃基、苯并喧吩基、《基、苯并料基、㈣基、及昱 令林基。錄Ri之苯并縮合基團宜為經由雜環之碳原子鍵接者，、 其可經由這些碳原子中任何一個鍵接。笨并縮合基團之例為丨_萘 基、2-奈基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、2_苯并噻吩基、3_苯 并噻吩基、2_㈣哚基、3-,哚基、4-5丨哚基、5-ρ引哚基、引哚基、 7-吲哚基、2-苯并咪唾基、2-4咁基、3-+林基、4-u奎啩基、丨_異 林基、3-異4咐基或4-異σ奎σ林基。 代表R1之基團可未經取代或於任何所需之位置上經相同或相 異之取代基單或多次取代(例如雙取代、三取代、四取代或五取 代）；上述關於苯基及雜環基之取代位置之解釋亦適用至代表ri 之基團。碳原子上適當之取代基為例如·· Cy烷基(特別是院 ---~~_____22_ ^_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X 297公ΐ ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 線·Γ 553937 A7 B7 五 、發明説明（2/ ) 經滴部中央榡準局員工消費合作社印製 土）C“8烷氧基(特別是q·4烷氧基）、鹵素、硝基、胺基、三氟 y基胺基、羥基、羥基（μ烧基(例如羥甲基、或卜羥基乙基 f 2-羥基乙基）、亞甲二氧基、伸乙二氧基、氰基、甲醯基、乙 醯基二羥基羰基、胺羰基、CM烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄 ^人下，基、四唑基，這些取代基可位於雜環之碳原子上及/或於 ，合之笨環的碳上。於轉基K基及其苯并縮合之類似物上 氮原子可未經取代或，特別地，經取代，例如經18烷基(例如c 烷，，如曱基或乙基）、選擇地經取代之苯基或苯基-CM烷基(例 如午基)或CM烷基-C0取代。 當位於代表B之經取代伸烷基上的取代基為下列之取代基 日守匕1()環烧基、C3_ig環烧基烧基、選擇地經取代之c6 i4芳 基、選擇地於芳基部分經取代之e614芳基q_6烷基、選擇地經取 代之Cg-14雜芳基、選擇地於雜芳基部分經取代之c6_14雜芳基CU6 烷基，其可另含有一環，且當其為一選自下列之取代基時：C18 烷基、Cw烯基及c28炔基’其可為無環者。該無環之取代基可 包括2、3、4、5、6、7或8個碳原子，或者若為飽和之烷基， 亦可包括1個碳原子，若為烯基及炔基，其雙鍵或三鍵可位於任 何所需之位置，而且如為雙鍵時，其可具有順式構型或反式構型。 如前述者，這些烷基、烯基及炔基可為直鏈或分支狀。 特別是當Q_6伸烷基代表B時，其可具有之取代基之例為： 甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛 基、異丙基、異丁基、異戊基、異己基、第二丁基、第三庚基、 1-4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ Ρ 553937 A7 B7五、發明説明（W ) 經滴部中次標準局貝μ消費合作社印f 新戊基'新己基、3-甲基戊基、2-乙基丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙稀基、2-丁稀基、3-丁稀基、3-甲基-2-丁稀基、乙快基、1-丙 炔基、6-己炔基、苯基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、 4-聯苯基甲基、環丙基、環丙基甲基、環戊基、環己基、環己基 甲基、2-環己基乙基、3-環辛基丙基、定基、3·17比σ定基、4-外匕 啶基、4-吡啶甲基、2-(4-吡啶基)乙基、2-呋喃基曱基、2-噻吩基 甲基、3-噻吩基甲基或2-(3-吲哚基)乙基。 鹵素為氟、氯、溴或碘，尤其是氟或氯。 1 胺基酸、亞胺酸或氮雜胺基酸之基團或二肽之基團係由相對 應之胺基酸、亞胺酸或氮雜胺基酸或二肽以如同胜肽化學習知之 方式，藉由正式地由N-端胺基或亞胺基去除一氫原子而獲得，經 由如此形成之胺基或亞胺基上的游離鍵，此基接著以胜肽方式利 用一醯胺鍵結合至R6-CO基上之C0基。 天然及非天然之胺基酸可以所有的立體化學型式(例如D型、 L型或立體異構物之混合物型式，如：消旋體)存在。以α_胺基酸 及β-胺基酸為較佳；而（X-胺基酸特別佳。可提及之實例為（參 照，胡本-威利(Houben-Weyl)，有機化學之方法(Methoden der orgamschen Chemie)，卷 15/1 與 15/2，喬治提姆出版(Georg Thieme Verlag)，斯圖加特(Stuttgart)，1974) ·· t Aad、Abu、yAbu、ABz、2ABz、sAca、Ach、Acp、Adpd、Ahb、 —-------------24_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） (请先閱讀背面之泣意事項#填寫本貢〕 4 553937 A7

經滴部中央標準局負Μ消費合作社印f 五、發明説明（23 )

Aib、βΑΛ、Ala、PAla、AAla、Alg、All、Ama、Amt、Ape、Apm、 Apr、Arg、Asn、Asp、Asu、Aze、Azi、Bai、Bph、Can、Cit、 Cys、（Cys)2、Cyta、Daad、Dab、Dadd、Dap、Dapm、Dasu、Djen、 Dpa、Dtc、Fel、Gin、Glu、Gly、Guv、hAla、hArg、hCys、hGln、 hGlu、His、hlle、hLeu、hLys、hMet、hPhe、hPro、hSer、hThr、 hTrp、hTyr、Hyl、Hyp、3Hyp、lie、Ise、Iva、Kyn、Lant、Lcn、 Leu、Lsg、Lys、pLys、ALys、Met、Mim、Min、nArg、Nle、Nva、 Oly、Om、Pan、Pec、Pen、Phe、Phg、Pic、Pro、ΔΡγο、Pse、Pya、 Pyr、Pza、Qin、Ros、Sar、Sec、Sem、Sct、TTii、βΊΊιΐ、TTir、Thy、

Thx、Tia、Tie、Tly、Trp、Trta、Tyr、Val、第三丁基甘胺酸(Tbg)、 新戊基甘胺酸(Npg)、環己基甘胺酸(Chg)、環己基丙胺酸(Cha)、 2·吩基丙胺酸(Thia)、2,2-二苯胺基乙酸、2-(對-曱苯基)_2-苯胺 基乙酸、2-(對氯苯基)胺基乙酸。 若R6為一天然或非天然之ex-胺基酸且其（X一C原子上非分支 狀’亦即其C-原子上係攜帶氫原子，則基團_N(Rb)-CH(SC)-CO-L 係存在的，其中CO-L為胺基酸或其衍生物之酸基，例如一酯基 或醯胺基，Rb為(例如)氫且SC為(X-胺基酸之支鍵，亦即，例如， 包含於上述（X-位置未分叉的义胺基酸之〜位置處取代基之一。 支鏈之例為烷基，如丙胺酸的甲基或纈胺酸的異丙基、苯基丙胺 酸的苄基、苯基甘胺酸的苯基、離胺酸的4_胺基丁基或門冬胺酸 的經基-縣甲基。除了其化學結構之外，此等支鏈及胺基酸亦可 根據其物化性質財發蚊義之基加以雜，例如嗜脂性支鍵可 由含有極性基團之嗜氫性支鏈分化而來。可包含於代表之胺 本紙張尺度 )罐格（-~~~~—_ C請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) .4 訂 553937 A7 B7 五、發明説明（) 基酸内$嗜脂性支鏈之例為烷基、芳烷基或芳基 氮雜胺基酸為天然或非天然之胺基酸中，CH單元係經一氮 子取代者，例如於α-胺基酸中之中心單位 网 \ΨΨΪ： \/ *4^ -f m 1 v

r 係被

：N o

，N

YU o 1置換之天然或非天然胺基酸類。 rm fj *•，理 ϋ -li 111 - - - I 1 --- -si- ...... I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 亞胺基酸之適宜基團為，尤其，選自下列之雜環之基：吡咯 °定-2-叛酸；六氫吡唆-2-叛酸；1，2,3,4-四氫異喳啩-3-魏酸；十氫 異喳啉-3-羧酸；八氫吲哚-2-羧酸；十氫喳咁-2-羧酸；八氫環戊 烷并[b]吡咯冬羧酸；2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-羧酸；2-氮雜雙環 [2·2·1]庚烷-3_羧酸；2-氮雜雙環[3丄0]己烷-3-羧酸；2-氮雜螺[4.4] 壬烷-3·羧酸；2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-羧酸；螺(雙環[2·2·1]庚烷j，3-吡咯啶_5_羧酸；螺(雙環[2·2·2]辛烷-2,3-吡咯啶-5-羧酸；2-氮雜三 環[4.3.0.16,9]癸烷-3-羧酸；十氫環庚烷并[b]吡咯-2_羧酸；十氫環 辛烷并[c]吡咯-2-羧酸；八氫環戊烷并[c]吡咯-2-羧酸；八氳異巧丨 哚-1_叛酸；2,3,3七4加-六氫環戊烷并|>]吡咯-2-羧酸；2,3,3\4,5,7卜 六氫5卜朵-2-緩酸；四氯嗔嗤-4-叛酸；異巧嗤11 定-3-緩酸；π比u坐π定 羧酸；羥基吡咯啶-2-羧酸，其皆可視需要被取代（參見下列結構 式）： ' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 經滴部中决標準局員工消f合作社印繁 553937 A7 B7 五、發明説明（25 ) 經滴部中决標準局員工消費合作社印攀

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------2?- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 553937 A7

五、發明说明（26 )

-H0 I蔡謂: 1中私 曾秋 ί潜

gy>S 上述基團所引為基底之雜環類，經揭示於，例如，1^-八-4,344,949;US-A-4,374,847;US-A-4,350,704;EP-A 29,488;EP-A 31，741; EP-A 46,953 ; EP-A 49,605 ; EP-A 49,658 ; EP-A 50,800 ; EP_A 51，〇20 ; EP-A 52,870 ; EP-A 79,022 ; EP-A 84，164 ; EP-A 89,637; EP_A 90,341 ; EP-A 90,362 ; EP-A 105，102 ; EP-A 109,020 ; EP-A 111，873 ; EP-A271，865 及 EP-A344,682。 二肽類可含有天然或非天然胺基酸、亞胺基酸以及氮雜胺基 酸做為結構單位。該等天然或非天然胺基酸、亞胺基酸、氮雜胺 基酸及二肽類，亦可進一步表現為酯類或醯胺類，例如，甲基酯、 乙基酯、異丙基酯、異丁基酯、第三-丁基酯、苯曱基酯、乙基醯 胺、半咔唑或π胺基-(C2-C8>烷基醯胺。 胺基酸、亞胺基酸、氣雜胺基酸及二狀類以及式I化合物之 其他部分之官能基可以受保護之形式存在。適宜之保護基，例如， 胺基曱酸酯保護基、羧基保護基與側鏈保護基，經敘述於胡布赫 (Hubbuch)，聯繫(Kontakte)(默克(Merck)) 1979，第 3 號，第 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210乂 297公^~^~~ —吻----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 553937 A7 B7 五、發明説明（27 ) 至23頁，以及於比爾斯巴哈(Biillesbach)，聯繫（默克），第1號， 笫23至35頁。特別可提及者如下· Aloe、Pyoc、Fmoc、Toboc、 Z、Boc、Ddz、Bpoc、Adoc、Msc、Moc、Z(N〇2)、Z(Haln)、Bobz、 Iboc、Adpoc、Mboc、Acm、第三_丁基、〇Bzl、ONbz卜 OMbz卜 Mob、Pic、Trt。 式I化合物之生理上可忍受之鹽類為，特別是，醫藥上可使 用或無毒性之鹽類。若為含有酸性基團(例如羧基)之式I化合物， 其鹽類為，例如，驗金屬或驗土金屬鹽以及與氨氣和生理上可忍 受之有機胺類形成之鹽類，因此此等式〗化合物可以，例如，納、 鉀、妈及鎂鹽或與胺類(例如三乙胺、乙醇胺、三(2_羥乙基)胺或 胺基酸，特別是鹼性胺基酸)形成之加成鹽類。 含有鹼性基團例如胺基或胍基之式〗化合物，則與無機酸， 例如，氳氯酸、硫酸、磷酸，以及與有機羧酸或磺酸，例如，醋 酉义、、袴才豕酸、苯甲酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、甲碏 酸或對-甲笨磺酸形成鹽類。若式j化合物同時含有酸性基及鹼性 基，則除了上述鹽類型式之外，本發明亦包括内鹽類或甜菜驗二。 麵可藉由習_概藝人顿熟知之方法，例如藉由 機或無機酸或驗類，於溶劑或分散劑中組合而由式〗化合^寻到， 或^共選擇地藉由陰離子交換或陽離子交換作用，而由其他 明亦包括所有式工化合物的鹽類，由於該式Z化:物 白、一又理可忍受性，其並不適合直接用於醫藥品中，但適合作 本紙張尺度適财賴家_⑽ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

553937 A7 起满部中次標準局員工消費合作社印f 五、發明説明（2<Π 為化學;反應之中間體或採於製備生理上可忍受之鹽類。 式I化合物可以立體異構形式表現。若式丨化合物含有一或 夕個不對稱中心’則此等獨立地可具有s組態❹組態。本發明 包括所有可能之立體異構物，例如鏡像異構物或非鏡像異構物， 及含二或多種iL體異構形式之混合物，例如由鏡像異構物及/或非 鏡像異構物，以所有比例存在之混合物。因此，本發明關於以左 旋及右旋對映體存在之純鏡像異構形式，呈消旋混合物形式，以 及含兩種⑽有_存在之，鏡料獅混合物喊存在的鏡像 異構物。若存在順/反異構物型時，本發明關於順形與 以及此等形摘混合物。若需要，個狀立體雜物可=^法 或結晶作肖，域辨均f之起錄_合射，或藉立體 有擇性合成侧而轉；若適當，可在分離立體異構物前進行衍 化作用，立體麟物齡物可域〗化合物隨或合成過程之起 始物質或中間體階段予以分離。 根據本發明之式I化合物又可含有不穩定之氫原子，即，可 以各種互變異構形式存在。本發明亦關於此等互變異構物。本發 明進-步包域I化合物之财賴合物，例如水合物或與醇類 之加成產物，以及式Ϊ化合物之衍生物，例如作_似式z化合 物之酯類、前藥及代謝物。 於式I中之各結構代號宜分別獨立地具有下列之意義： 本紙張尺度㈣巾關轉f ("cNS ) A4^m ( 210X297^ ) ---------0_丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -5T» 經滴部中决標準局員-Τ消夤合作社印f 553937 A7 B7

五、發明説明（Θ ) W 宜令 RLa-C(R13)。 z 宜為氧。 A宜為一直接鍵或亞甲基，特別宜為一直接鍵。 B宜為一選自下列之二價基：亞甲基、伸乙基、三亞曱基、四 亞甲基、伸乙浠基、伸苯基、或經取代之CM伸烷基；B特 別地宜為一二價之亞曱基或伸乙基（=1，2_伸乙基），尤其是亞 甲基’其中各基可未經取代或經取代；尤其特別地，B宜為 一經取代之亞曱基或伸乙基，特別是經取代之亞甲基；若代 表B之二價亞曱基或伸乙基（=ι，2_伸乙基）係經取代，則其 宜經選自下列之取代基取代：Cl_8烷基、C2-8烯基、炔基、 C3_8環烷基（尤其是C5-6環烧基）、Cp環烧基-Ck烧基（尤 其是環烧基-C!·4烧基）、選擇地經取代之Q 1Q芳基、選 擇地於芳基上經取代之cWG芳基-cM烷基、選擇地經取代之 雜芳基及選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基-CM烷基；特別 佳地，代表B之經取代伸烷基係經cv8烷基取代，例如經直 鏈或分支狀且具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烷 基取代。 E 宜為四唑基或R1GCO，特別是R1GCO。 R宜為氫、烷基或苄基，尤其是氫或Cy烷基，尤其特別是 氮或Cle4烧基’特別是氮、曱基或乙基。 R0宜為Cm烷基、CM2環烷基、CM2環烷基Cl 8烷基、q 12雙環 烷基、c6.12雙環烷基-cv8烷基、c6_12三環土基、c6_12三環烷 基-Cw烷基、選擇地經取代之c6_14芳基、選擇地於芳基上經 取代之cW4芳基-Cm烷基、選擇地經取代之雜芳基、選擇地 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

553937 A7 B7 五 、發明説明（夂 經 满 部 中 央 標 準 局 消 費 合 作 社 印 f 芳基上經取代之雜芳基_Ci8烷基，特別宜為C18烷基、C312 晨烧基c^2環烧基cM燒基、選擇地經取代之c614芳基、 k擇地於务基上經取代之芳基_C14烧基、選擇地經取代 之雜芳基、選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基_CM烷基，尤 其特別宜為選擇地經取代之C614芳基、選擇地於芳基上經取 代之C0_M芳基-CM烷基、選擇地經取代之雜芳基、選擇地於 雜芳基上經取代之雜芳基_C14烷基；尤其佳者為當RG為選擇 j於芳基上經取代之0:614綠认4綠，制是鮮基甲基、 蒸甲基或午基，其係未經取代或於芳基上經單取代或經多次 取代。 R且為下列基團：苯基、呋喃基、噻吩、吡咯基、咪唑基及吡 啶基，各基未經苯并縮合；特別宜為苯基、：呋喃基、3_呋喃 基、2-嗔吩基、3-嗔吩基、3-吼咯基、4-咪唑基、3-吼唆美式 木♦定基，再者絲-苯誠w錄；触地，代^ 基係未經取代或經一、二或三個(特別是一或二個)相同或相異 之基團取代，取代基為如前指丨之於Rl的碳原子及氮原子上 之適合之取代基。特別佳者為代表Ri之基團係未經取代者。 於R中車又佳之取代基為CM院基、cM烧氧基、幽基、胺基、 f氟甲基、錄、減（"烧基、亞甲二氧基、伸乙二氧^、 苯基、苯氧基、絲及魏基，制是作為代表R1之雜^ 的碳原子上之取代基。於R1中之碳原子上(尤其是在代表$ 之苯基的碳原子上)的取代基特別佳者為烷基、Cl4烷紅 基、鹵基、三氟甲基、羥基、羥基_C14烷基、亞甲二ϋ虱 伸乙二氧基、苯基、苯氧基、苄基及苄氧基。 土、 3 訂 本纸張尺度ϋ/种關家縣rSs ) Α4規格（210'乂完公釐了 553937 A7 __________B7五、發明説明（3/ ) 忽滴部中决標準局員工消費合作社印f R2宜令氫或Cm烷基，特別宜為氫或。"烷基。 R3宜為Cm烷基、選擇地經取代之仏14芳基、芳基上選擇地經 取代之芳基-cM烷基、C3·8環烷基、c3_8環烧基_cM烷基、 C：642雙壞烷基、Q·〗2雙環烷基-CM烷基、c6_12三環烷基、 〇-12 二％燒土-CM烧基、Cm烯基、Cm炔基、選擇地經取代之雜 芳基、雜芳基上選擇地經取代之雜芳基-CM烷基、RUNH、 CON(CH3)R4、C0NHR4、C〇N(CH3)R15 或 C0NHR15，尤其宜 為選擇地經取代之芳基，特別是選擇地經取代之芳 基，具有一或二個相同或相異之選自氮、氧及硫之雜原子之 經取代的5或6員之雜芳基，尤其是選擇地經取代之c6心芳 基、R11·、CON(CH3)R14、C0NHR14、CON(CH3)R15 或 CONHR15 ° R4宜為Cu烧基，其可選擇地經如同前述r4定義中指出的方式 取代，特別宜為烧基，尤其是（^_6烧基，其係經一或二 個如同前述R4定義中指出的取代基取代，特別佳者為當取代 基中之一係鍵接至烧基的位置1，亦即基團CONHR4或 C0N(CHs)R4中之氮原子亦鍵接之烷基上的碳原子，而且當位 置1上的取代基為下列取代基中之一 ··羥羰基、胺羰基、單 或二-(Q·!8烧基)胺幾基、於芳基上可經取代之C614芳基_C1S 炫氧基羰基(其芳基亦可經取代）、Het-CO、R6-C0、Ci 8烧氧 羰基或四唑基。尤其佳者為基團-NHR4或-N(CH3)R4為a-胺基 酸或N-甲基-(X-胺基酸或其衍生物，其中該▲團係藉由胺基酸 的胺基上去除一氫原子而正式地獲得。尤其佳之於胺基酸為 該等具有嗜脂性支鏈，例如苯基甘胺酸、苯基丙胺酸、纈胺 ---------^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線*· , - I - I ϋ— 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公着） 553937 Α7 Β7 經满部中决標準局貞.X消费合作衫印f 五、發明説明（32 酸：白胺酸、異自胺gt及其同質物，以及這些胺基酸的衍生 物，如酯類、醯胺類或其羧酸基經轉化為基團Het-c〇的衍生 物。 R11 宜為氳、R12a、R12a-CO、H-CO、R12a_ac〇 nc〇、Rl2b_cs 或 R12a_S(0)2 ’ 特別宜為氫、Rl2a、Rl2a_c〇、Rl2a_〇_c〇、Rl2b_ CO、WS 或 Rl2a_s(〇)2，尤其特別宜為 Rl2a、Ri2a(〇、 R'O-CO、mCO、，cs 或 Rl2a_s(〇)2，極佳者為 Rl2a、 R12a-CO、R12a_0_C0、R12b_c〇 或 。 R12a宜為Cwo絲、（^烯基、c2 8炔基、C3 i2環烧基、c如環烷 基心烧基、選擇地經取代之c㈣芳基、於芳基上可經選擇 地取代之c0-M芳基-Cl·8烷氧基、選擇地經取代之雜芳基、於 雜芳基上騎地娜代之雜芳基_C1•▲氧基、或以基。 R12b 宜為 R12a_NH ; R且為氫、C^6燒基、c：3·8環烧基或午基，特別宜為氫或Gy烷 基，尤其特別宜為氫或cM烷基，特別是Ci4烷基，其中代 表R13之烷基尤其特別宜為甲基。 、 R15宜為’Cl_3絲或Ri6,特別地宜為Rl%烧基或r16。再者， 當，3為COOR15，Ri5宜為外去f福基、内_2_去甲錄或 雙壤[3.2.1]辛基，且當R3為c〇NHRl5，Rls宜為外_2_去甲摇 基、内-2-去甲孩基、3-原金鋼絲，且特別是r金鋼絲、厶 金鋼烷基、1-金鋼烷基甲基或2_金鋼烷基甲基。 R16宜為6至14員(特別是7至12員)之橋接二歲三環系基團，其 係飽和或部分未餘和的且其可含有一至四個(特別是一、二或 三個)相同或相異之選自下列之雜原子：氮、氧及硫，且其可 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T ----------------- 553937 、發明説明（幻）

li in I I 經滴部中决標準局員J-消費合作社印製 同或相異之選自Ci纖氧基之取代基取代。 飽和之單環或多環系雜環，其係經由氮原子 子：片、=有《一個相同或相異之其他選自下列之環雜原 乳錢石瓜’且其可選擇地於碳原子上及於其他環氮原 二上:代’其中於其他環氮原子上的取代基可為相同或相 ”之遥自下列之基：氫、Rh、HC0、Rhco及Rh〇co;特別 佳者Het為含有-個其他選自下列之環雜原子之雜環：氧、 氮及硫；尤其佳者為Het為5、6或7員之飽和之單環系雜璜， 其係經由氮原子鍵接且未含其他環_子或含有—個其他選 自下列之雜原子：氧、氮及硫，其中Het可未經取代或於碳 原子上及於其他環氮原子上經取代。 若R為下列基團中之一 ：烧基、選擇地經取代之^14芳基、 於芳基上選擇地經取代之Q14芳基_Ci 8絲、選擇地經取代之雜 芳基、於雜芳基上選擇地經取代之雜芳基（18烷基、C38環烷基\ Cw環烷基-Cw烷基、CM2雙環烷基、c6_12雙環烷基-Ci 8烷基、C6i2 三環烷基、c0]2三環烷基-Cl_8烷基、C2_8烯基、C28炔基_、2 CON(CH3)R4、conhr4、CON(CH3)Rl5 或 c〇NHRl5，則 e 宜為 〇 且h宜為1 ;若r3為R11NH，則e宜為為1且h宜為〇。 較佳之式I化合物為該等式中一或多個取代基具有較佳定義 之化合物，所有較佳取代基定義之組合為本發明之標的，較佳之 式I化合物為該等於式I中各結構代號同時具有¥列之意義者：W 為 rla-cxr13);Z為氧或硫； 4—, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 ά0. ^5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 553937 A7 —------- -B7 五、發明説明（为^ " -- A為丁直接鍵或亞甲基； B為-二價之亞甲基或伸乙基，二者可未經取代或經選自 之取代基取代· Ci_s烧基、Cw稀基、块基、c3⑺環燒其、 Cmo環烷基-q·6烷基、選擇地經取代之C6—4芳基二於ϋ上 選擇地經取代之C6_M芳基-CV6烷基、選擇地經取代之雜$^上 於雜芳基上選擇地經取代之雜芳基-Cm烷基； 土 E為四唑基或R1GCO; R為氫或cv8烷基； 經滴部中决標準局員工消費合作妇印來 R為氫、Cu院基、c3_12 j哀烧基、c3_12環烧基c1-8烧基、c612雙 環烧基、CW2雙環烧基-Cw烧基、C6_12三環烧基、C612三環 烷基-c^8烷基、選擇地經取代之芳基、選擇地於芳基^ 經取代之芳基-Cu烧基、選擇地經取代之雜芳基、選擇 地於雜芳基上經取代之雜芳基-Cm烷基、Η-co、CY8烷基-CO、 CM2環烷基-COCm環烷基CV8烷基（0、(：6-12雙環烷基_c〇、 Q-12雙環烧基-C1-8烧基-CO、C6-12三環烧基-CO、c6_12三環烧 基-C^8烷基-CO、選擇地經取代之芳基-CO、選擇地於芳 基上經取代之C^4方基-Cu烧基-C0、選擇地經取代之雜芳 基-C0、選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基_ci 8烷基-C〇、q 8 烧基_S(0)n，、c3_12 環烷基_S(0)n，、c3-12 環烷基 Cw 烷基-s(0)n，、 C6.12雙環烷基-S(0)n，、CV12雙環烷基-Cm烷基-S(0)n，、c6_12三 環烷基-S(0)n，、Cw三環烷基-c^烷基-s(0)n，、選擇地經取代 之芳基_s(0)n，、選擇地於芳基上經取k之c6_14芳基-CV8 烷基-S(0)n，、選擇地經取代之雜芳基-s(0)n，、或選擇地於雜芳 基上經取代之雜芳基-CV8烷基-s(0)n，、其中η為1或2 ; 本紙張尺度顧巾S目家縣(CNS ) Λ4規格（210Χ;公釐） 553937 A7 B7 經滴部中决摞準局員Η消費合作社印髮 五、發明説明（κ )

Ri為_擇地經取代之下列基團：苯基、呋喃基、噻吩基、吡洛 基、咪唑基及吡啶基，其中各基亦可為苯并縮合者； R2為氫或c^8烷基； R3為氫、Cy烷基、選擇地經取代之c6_14芳基、芳基上選擇地 經取代之C^4芳基-CK8烧基、選擇地經取代之雜芳基、雜芳 基上選擇地經取代之雜芳基-cv8烷基、（：3_8環烷基、C3_8環烷 基-Cm烷基、c6_12雙環烷基、cw2雙環烷基-q 8烷基、Q12 二環烷基、C6-12三環烷基-CV8烷基、c2_8烯基、C2_8炔基、RUNH、 CON(CH3)R4、CONHR4、COOR15、CON(CH3)R15 或 CONHR15; R4為Cw烷基，其可選擇地經相同或相異之下列基團單或多次 取代：羥基、cVs烷氧基、r5、選擇地經取代之c3 8環烷基、 經羰基、胺羰基、單或二_(cv18烷基)胺羰基、c6_14芳基 烧氧基羰基、Het-CO、R6-CO、四峻基及三氟甲基； R為選擇地經取代之CW4芳基、於芳基部分選擇地經取代之q μ芳基-Cw烧基、選擇地經取代之單或雙環之5至12員雜環， 其可為芳族的、部分地經氫化的或完全地經氫化的且可含有 一、二或三個相同或相異且選自下列之雜原子：氮、氧及硫； R6為一天然或非天然之胺基酸、亞胺酸、選擇地經N_Ci 8烷基 化或Ν#644芳基烷基化之)氮雜胺基酸，其芳基亦可經 取代，或一二肽之基，以及其酯類與醯胺類，其中游離之官 能基可經胜肽化學習知之保護基加以保護； R10為經基、Cw烧乳基、於芳基上可經取代之彳q 14芳基8烧 氧基、選擇地經取代之芳氧基、cv8烷基羰基氧基_Ci 6 烧乳基、CW4方基.基氧基6烧氧基、胺基或單或二_% u 本紙張尺度適用^國國家標_TCNS ) Α4規格（ 公釐）--—---— ---------^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 線#_ 553937 A7 B7 經濟部中央標準局員,τ消費合作社印挈 五、發明説明（部） 競^)胺基； R11 為 i、R-、C-CO、Rl、co、Rl2b_c〇、^ C,18^ . C2,^^ . C2,^^ . C,12m^ . Cs 。烧基、選擇地經取代之C6_14芳基、於芳基上可經 代之Q芳基-Cl·8院氧基、選擇地經取代之雜芳基、於雜芳 基上選擇地經取代之雜芳基-Cm烷氧基、或Rls基； R12b為胺基、二-(\18烷基胺基、或rixnjj ; 土，' R13為氫或CV6烷基； R15為Κ16-(^6烷基或π; R16為- 6至Η員之二或三環系基團，其係飽和或部分未飽和的 且其可含有-至四個相同或相異之選自下列之雜原子：氮、 氧及硫，且其可經-或多個相同或相異之選自烧基及氧 基之取代基取代；

Het為5至10員之飽和之單環或多環系雜環，其係經由氮原子鍵 ，且可含有-、二、三或四個相同或相異之其他選自下列之 環雜原子：氧、氮及硫，且其可選擇地於碳原子上及於其他 環氮原子上經取代，其愤其他魏原子上的取代基可為相 同或h相異之選自下列之基：氫、Rh、HCO、RhC0及Rhac〇， 且Rh為q.8絲、c38環燒基、k環絲心烧基、選擇地 μ取代之c6 i4彡基餅絲上麵地郷狀^ 14芳基:c 烷基； 1_8 e及h分別獨立地為〇或1 ; 、 其係以其全部的立體異獅式或其任何比狀混合物，或者以盆 生理學上可耐貞赋存在。 t '、 ί：、紙張尺賴财_家_ ---------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

....... Hi - - II 553937 A7 ---—_—__B7 五、發明説明（$ ) 經濟部中决標準局員Η消費合作社印繁 特別佳之式I化合物為該等式中同時地 w 為 rla-cxr13); 2為氧； A為一直接鍵或亞曱基； B為一一價之亞甲基或伸乙基，二者可未經取代或經選自下列 之取代基取代：Cy烷基、烯基、Cm炔基、c3_1G環烷基、 Cp。環烧基-(^_6烧基、選擇地經取代之c6_14芳基、於芳基上 選擇地經取代之Q44芳基-CV6院基、選擇地經取代之雜芳基、 於雜芳基上選擇地經取代之雜芳基-cv6烷基； E 為 R10CO; R為氫或Cw烷基； R〇為氫、Ci_8烷基、C3-12環烷基、c3_12環烷基(^8烷基、c6_12雙 環燒基、C6_12雙環烧基-Cw烧基、C6_12三環燒基、c6_12三環 烷基（Μ烷基、選擇地經取代之c6_14芳基、選擇地於芳基上 經取代之CW4芳基-Ci·8烷基、選擇地經取代之雜芳基、選擇 地於雜芳基上經取代之雜芳基-Cm烷基； R1為選擇地經取代之下列基團··苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯 基、咪唑基及吡啶基； R2為氫或^^烷基； R3為氫、Cw烷基、選擇地經取代之cW4芳基、芳基上選擇地 經取代之CVM芳基-CM烷基、選擇地經取我之雜芳基、雜芳 基上選擇地經取代之雜芳基_ cv4烷基、(：3_8環烷基、c3_8環烷 基-CM烷基、c6_12雙環烷基、c6_12雙環烷基-CM烷基、c642 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} —·

、1T 線_· 553937 A7 _________B7 五、發明说明（你） 三爭烧基、ον。二環烧基*烧基、rii朋、cqwchjr4、 C〇kHR4、COOR15、c〇N(CH3)R15 或 CONHR15 ; R4為烷基，其可選擇地經相同或相異之下列基團單或多次 取代：經基、Cw烷氧基、R5、選擇地經取代之q 8環烧基、 羥羰基、胺羰基、單或二-(Cm烷基)胺羰基、於芳基上可經取 代之Qw芳基-Cw烷氧基羰基、Het_CO、R6-CO、四唑墓及 三氟甲基； & f為選擇地經取代之C^4芳基、於芳基部分選擇地經取代之Q_ M芳基-C^烷基、選擇地經取代之單或雙環之5至12員雜環， 其可為芳族的、部分地經氫化的或完全地經氩化的且可含有 一、二或三個相同或相異且選自下列之雜原子：氮、氧及硫； R6為一天然或非天然之胺基酸、亞胺酸、選擇地經8烧美 化或N-(CW4芳基-q·8烷基化之)氮雜胺基酸，其芳基亦可經 取代，以及其酯類與醯胺類，其中游離之官能基可經胜肽化 學習知之保護基加以保護； ' R10為羥基、Cm烷氧基、於芳基上可經取代之Q m芳基8烷 氧基、選擇地經取代之c㈣芳氧基、Cl 8燒基^基&基;^ 經滴部中*標準扃消費合作社印f 院氧基、C6_M芳基羰基氧基烧氧基、胺基或單或二 燒基)胺基； R11 為 R12a、R12a-CO、R12a-0-C0、R12b-CO 或 R's(〇) · m C㈣烷基、c2_8烯基、Q炔基、‘環烷基、I環燒基 Cw絲、選擇地經取代之C614芳基、;^基上可經選ϋ 取代之cW4芳基‘烧氧基、選擇地經取代之雜芳基、於雜 芳基上選擇地經取代之雜芳基-C18烷氧基、或Rls基,· 〃、 本紙張尺度適用中國國家標準（（:NS ) A4規格（210X297公釐） 553937

、發明説明（7) 炫基胺基、或〜； R為氣或CM烧基； R 為 R16-C1-3 燒基或 R16; 之;或三環系基團，其係飽和或部分未飽和的 4 ϋ t 個相同或相異之選自下列之雜原子：象、 美之二其經一或多個相同或相異之選自Cm烷基及氧 基之取代基取代；

Hetf 5至1G M之飽和之單環或多環系雜環，其係經由氮原子鍵 妾且了含5一或二個相同或相異之其他選自下列之環雜原 子·氧、敗及硫，且其可選擇地於碳原子上及於其他環氣原 子上經取代’其中於其他環氮原子上的取代基可為相同或相 異之選自下列之基：氫、Rh、HC〇、RhC〇及Rh〇 c〇，且Rh 為Cm烷基、環烷基、c3 8環烷基_Ci 4烷基、選擇地經取 代之芳基或於芳基上選擇地經取代之c㈣芳基烷 基； e及h分別獨立地為〇或i ; 其係以其全部的立體異構形式或其任何比例之混合物，或者以其 生理學上可耐受之鹽類形式存在。 經满部中央標準局员Vi消費合作社印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 尤其特別佳之式I化合物為該等式中同時地 W 為 RLA-qR13); Z 為氧； 、 A為一直接鍵或亞甲基； B為一未經取代之亞曱基，或經選自下列之取代基取代之亞甲 本紙張尺度適用中國國家標準（（:NS ) M規格（21〇><297公釐） 553937 A7 _____B7 五、發明説明（么〇 ) 基j cv8炫基、c2_8烯基、c3_7環燒基、(^環烧基（μ烧基、 選擇地經取代之C0_1G芳基、於芳基上選擇地經取代之Q川芳 基-cM烷基、選擇地經取代之雜芳基、於雜芳基上選擇地經 取代之雜芳基-CM烷基； E 為 R10CO; R為氫或(^_4烷基； 圮為選擇地於芳基上經取代之芳基-Cm烷基，或選擇地於 雜芳基上經取代之雜芳基-CM烷基； R1為選擇地經取代之下列基團：苯基、吱喃基、σ塞吩基、σ比哈 基、咪唑基及吡啶基； ^ R2為氫或^^烷基； R3為未經取代之苯基或萘基，或經一、二或三個相同或相異之 選自下列之取代基取代之苯基或萘基：Cm烷基、cM烷氧基、 •基、鹵基、二氟曱基、瑣基、亞甲二氧基、伸乙二氧基、 羥羰基、CM烷氧基羰基、胺羰基、氰基、苯基、苯氧基、苄 基及苄氧基，或者R3為吡啶基、CM烷基、C2_4烯基、C2_4炔 基、c5_6 環烷基、RUNH、CON(CH3)R4、CONHR4、CON(CH3)R15 或 CONHR15 ; 經满部中决標準局員工消f合作社印f R4為Cy烧基，其可選擇地經一或二個相同或相異之下列基團 取代··羥基、CV8烷氧基、R5、選擇地經取代之c3_8環烷基、 羥羰基、胺羰基、於芳基上可經取代之C614芳基-Cw烷氧基 爹厌基、炫氧罗厌基、Het-CO、R6-CO、四11 坐基及三氣甲基； R5為選擇地經取代之C6_1G芳基、於芳基部分選擇地經取代之 10芳基-Cm烷基、選擇地經取代之單或雙環之5至10員雜環， 本紙張尺度適用中國國家標準（（:NS ) A4規格（210X297公釐） 553937 A7 B7 五 發明説明（W) 經 滴 部 中 央 摞 準 局 員 X 消 費 合 作 it 印 其了為芳族的、部分地經氫化的或完全地經氫化的且可含有 ⑴-)二或三個相同或相異且選自下列之雜原子··氮、氧及硫； R10為經基、Q烧氧基、於芳基上可經取代之c㈣芳基（"烷 氧f、選擇地經取代之c㈣芳氧基、k烧基縣氧基_Cm 烷氧基、cv1()芳基絲氧基ά氧基、胺基或單或c 烷基)胺基； w R11 為 R12a、R12a-CO、RO-C0、rac〇 或 Rl2a_s(〇^ ’為cv10烷基、c2-8烯基、c2 8炔基、。312環烷基、％環烷基 Ch烧基、選擇地經取代之C614芳基、於芳基上可經選擇地 取代之CVM芳基-C!·8烧氧基、選擇地經取代之雜芳基、於雜 芳基上選擇地經取代之雜芳基<18烧氧基、或R15基；” R為胺基、一"Ί1()烧基胺基、或riKnh ; R13為氫4CM烷基； 為R16-Cu烧基或R16; ' 為7至12員之一或二環系基團，其係飽和或部分未飽和的 ，其可含有一或二個相同或相異之選自下列之雜原子··氮、 氧及硫，且其可經-或多個相同或相異之選自烧基及氧 基之取代基取代； Het為5至7員之飽和之單環系雜環，其係經由氮原子鍵接且可 含有一或二個相同或相異之其他選自下列之環雜原子··氧、 氮及硫，且其可選擇地於碳原子上及於其他環氮原子上經取 代，其中於其他環氮原子上的取代基可為扃同或相異之澤自 下列之基：氫、Rh、HCO、RhCO及Rh0-C0，且Rh為Ci 6烷 基、環烷基、q8環烷基烷基、選擇地經取代之 頁 訂 R15 R16 553937 五、發明説明（θ 經滴部中决標準局員_τ消費合作社印f 芳爷或於芳基上選擇地經取代之c㈣芳基_c"烧基； e&h分別獨立地為〇或i ; 係以其全部的立體異構形核其任何比例之混合物，或者以其 生理學上可耐受之鹽類形式存在。 八 尤其佳之式I化合物為該等式中B為未經取代之亞甲基雜 C、i·8燒絲代之亞Ψ基之化合物，其細其全部的域異構形式 =其任何比例之混合物，或者以其生理學上可耐受之鹽類形式存 在。尤其特別佳之式I化合物為該等式中B為經Ci 8絲取代之 甲基之化b物’其彳纽其全部的立體異構形^或其任何比例之 混合物，或者以其生理學上可耐受之鹽_式存在。 尤/、佳之式I化合物為該等式中Rl為選自下列之基者··苯基、 j南基、-塞力基、咖各基、咪峻基及如定基，其係未經取代或經 二t或三個相同或相異之選自下列之取代基取代·· CM烧基、CM _基、胺基、三氟甲基、絲、經基（14烧基、亞甲二 都认伸乙一氧基、苯基、苯氧基、午基及爷氧基，其係以其全 拍立體異構形式或其任何比例之混合物，或者以豆生理學上 耐受之鹽類形式存在。 #装尤^特別佳之式1化合物為該等式巾R1為選自下列之基者： t A』夫喃基、3令南基、2寺分基、喧吩k、3-σ比17各基、4-二二定基及4_魏基，其係未經取代或經―、二或三個 冋机、之選自下列之取代基取代：Cm烧基、c“烧氧基、南 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 210X297公釐） 553937 A7 -_B7 五、發明説明（<3 ) ί、三基、經基、經基烷基、亞甲二氧基、伸乙二氧基、 苯基1苯氧基、苄基及苄氧基，且其中該等雜芳族基團係未經取 代或或二她同或相異之選自下狀取代基取代：Cm院基、 CM =氧基、鹵基、胺基、三氟甲基、經基、羥基（μ烷基、亞 甲一氧基、伸乙二氧基、苯基、苯氧基、絲及午氧基，其係以 其全部的立體異構形式或其任何比例之混合物，或者以其生理學 上可耐受之鹽類形式存在。 尤其特別非常佳之式I化合物為該等式中以為未經取代之選 自下列之基者：苯基、2-呋喃基、3_呋喃基、2-噻吩基、噻吩基、 3-吡咯基、4-咪唑基、3_吡啶基及4_吡啶基，其係以其全部的立 體異構形式或其任何比例之混合物，或者以其生理學上可耐受之 鹽類形式存在。 又 更尤其特別非常佳之式I化合物為該等式中R1為未經取代之 選自下列之基者：苯基、2_吱喃基、3·吱喃基、2-嗟吩基、3_喧吩 基、4-咪唑基及4-吡啶基，其係以其全部的立體異構形式或其任 何比例之混合物，或者以其生理學上可耐受之鹽類形式存在:、 經漓部中决標準局賀5消費合作社印f 通常，以於不對稱中心上，例如於攜帶R2及R3之不對稱碳 原子上(當此原子經適當的取代時），及/或於式j中咪唑啶環中之 中心W上，具有均一組態的式合物為較佳〗 衣： 式I化合物可，例如，藉由將式π化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 οχ 297公釐） 553937 A7 B7 五 、發明説明（從） \

R w\N/o one G I B N/ /

Z 一察由·曾津1§!一 \)/ 與式III化合物

R R2 % M 守利(ΐιΐ)^η 子I理 師人 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ww. 其中\¥、2、；6、£、汉、110、112與1^以及6及11係如上述所定義， 或者這些官能基可以經保護型式或前驅物型式存在，且G為羥羰 基、（Cl-C6>烧氧羰基、或經活化之羧酸衍生物，例如酸氯化物 或活性酯類，進行片段縮合作用而製備得。若是欲製備，例如， 式Ϊ中R3為羧酸衍生物或含有此等衍生物之化合物時，式Ιπ化 合物中R3可先為一以保護型式存在之羥羰基或含有此等呈保護 型式之基，然後於式II及III化合物縮合後，以一或多個步驟合 成出所需之最後R3基。 對於將式II化合物與式ΙΠ化合物縮合之作用，係有利地使 用胜狀化學本身已知之偶合方法（參見，例如胡本-威利(H〇qben_

Weyl) ’ 有機化學之方法(Methoden der organischeti Chemie)，卷 15八 與 15/2 ’ 喬治提姆出版(Georg Thieme Verlag)，斯圖加特(Stuttgart)， 1974)。可採用之縮合劑為例如羰基二咪唑、碳化二醯亞胺（如

、1T 經濟部中决標準局員_χ消費告作社印製 553937 A7

五、發明説明（β) 二裱己丨基碳化二醯亞胺或二異丙基碳化二醯亞胺）氰基（乙 氧基羰基)亞甲基)胺基)-N，N，N，，N，-四甲基錁四氟硼酸鹽(丁〇111)或 丙基膦酸酐(PPA)。通常於縮合反應中無需藉可逆保護基去保護 存在之未反應之胺基，未參與反應之羧基亦然，該羧基宜以&6 烷基酯（如第三丁酯或苄酯）型式存在於縮合反應中。若胺基仍 以前驅物型式（如硝基）存在且只於偶合（如藉氫化作用）後形 成，則無需保護胺基。於偶合後，存在之保護基係以適合之方式 予以^除，例如，NO,基（胍基保護基）、苄氧羰基與苄基酯^ 中之苄基，可藉由氫化作用去除。第三-丁基類型之保護基，係於 酸性條件下裂解，而9_祕甲驗基自由基係藉由第二級胺類去 除。式I化合物亦可，例如，藉由將化合物於固相上，根據習用 方法逐步合成而製備得，其中分子的個別之結構元素可用不同次 序引入。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 、-=$ Γ 八中W為R^A-qR13)且Z為氧之式π化合物可，例如，萨 由首先將式IV化合物 曰 經滴部中央標準局員Η消費合作社印f R1—Α-

0 IIA Ή 13 (IV) m 中月 曾【戈 §3?人 於布契爾(Bucherer)反應中進行反應，而得到式ν化合物， 丨1—a-VC、n-h \ / /N_c\\ Η '〇 (V) 萘ί 中约 曾ί戈 津理 ㊉ >、紙張尺度i|家縣f(:NS ) A4規格（2l〇X2^公釐Υ 553937 __B7 五、發明説明（紅） 其中’如同式IV中’ R1、R13與A係如上述所定義（Η·Τ·布契 爾(BiKteer)，V.A·里柏(Lieb)，J.praktChem· 141(1934)，5)。 然後可藉由首先將式V化合物，例如與可將自由基_B_G導入分 子中之烧化劑反應，而得到式VI化合物

R

A 6 one 3 \ \N- R1丨9\ / Η 0

G (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -tv - 經滴部中决標準局員Η消贽合作如印繁 其中R、R13、A、B與G係如上述所定義。式VI化合物與具式 R0-LG之第二種試劑，其中R〇具有如上所述之定義，且lg為可 經親核性取代之脫離基，例如_素，尤其是氯或溴、（CrC4)-烷氧 基、選擇地經取代之苯氧基或雜環類脫離基，例如咪唑基，的反 應產生相對應之式II化合物。此等反應可以類似於習於該項技藝 人士所熟知之方法完成。是個別之情況而定，在此處於合成式j 化合物之所有步驟中，暫時將可能致使副反應或非所希望反應之 官能基’藉由習於該項技藝人士所已知應用於解決合成問題，之 保護基策略進行阻斷，可能係適當的。關於消旋型式及純對映異 構物型式之式V及VI化合物之製備，在此處祕特別地參考W0-A-%/33976中之相對應内容，其為本案内容之一部分。 553937 A7 B7 五、發明説明（7) 若丨W為Rl-A_CH=C，則此結構元件可，例如，藉由將酸:類 與在對應於基團W之位置上含有一未經取代之亞甲基之二氧代 咪唑啶或硫氧代-氧代咪唑啶，以類似已知之方法進行縮合，而將其導入。 式III之胺基化合物可根據或以類似已知標準步驟之方法，由 商業上可取彳于或可根據或以類似文獻中之步驟製得之起始化合物 合成 式I中W為RLA_(Ri3)之化合物，亦可如下所述獲得： 藉由將α-胺基酸或N—經取代之…胺基酸或較佳地其酯類(例如甲 基、乙基、第三-丁基或苄基酯類），例如具式νπ之化合物 13 RR1—A—c—cooch3 (VII) 中，j 曾弋 璋1 師V， 其中R°、R1、R13與A係如上述所定義，與例如具式谓之異^ 酸S旨或異硫氧酸酉旨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經滴、部中央標準局員Η消費合作社印4')木 Η

R R2 U~B—C—N 士CH七?-[-CH^| 一ε • 春:專 屮朽(VIII) 巧人 其中B、E、R、e及h係如上述所定義，^ U為異氰酸根或異硫 氰酸根，而得到例如赋IX之職硫脲衍生物 553937 發明説明（对） z. Η

il R R2

C(R COOCH )—A——R1 |蔡專 117¾ I諸趣 璧 =其定義係細如上所指示之定義，並藉由其與酸加熱所伴隨卜 酉旨官能基之水解作用，將其環化而得式Ia化合物 R1、 、A、 13 〇 R IILc>、c 、N- OR R2 II I Γ η 丨 r π -B—C—N~ j^CH^J—C—

E da) ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} N一C〆\ 丨中辛:1 經滴部中央標準局員Η消費合作社印f 其中各代號定義係應用如上所指示之定義。將式Ix化合物環化 ^為式la化合物之作用，亦可藉由將其於惰性溶劑中，以鹼類進 订處理，例如於非質子性溶劑如二曱基甲醯胺中，以氫化納進行 處理而完成。在環化時，官能基可以經保護型式存在。 式1中W為RlA^R13)之化合物亦可藉由將式VII化合物與 具式X之異氰酸酯或異硫氰酸酯反應而獲得\ ^ U— ΟII -c、

Q (χ) !ι % r1 1%¾ 歸人

j^A 川937 、發明説明) 對：：義：，基，·基(如苯氧基）、切 乙乳基或第二-丁乳基）、（Qo芳氧 案中，係得合i芳基_(crC4)_烧氧基如奸基。於此個 Z, Η Ρ—Ν—

0II •Β—C——Q —Ν (XI) C(R13)—A- COOCH3 -Ri

，中Z、A、Β、Q、R〇、Rl、；^3與b係如上述針對式ιχ及χ之 定義’然後將其於諸如上述用於將式ιχ化合物環化之酸或驗之 作用下，進行環化成為式XII化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經滴部中决標準局gc Η消費合作社印f Π j] W/C、N/B—C—Q w 〆\\z (XII) p n u\if -Afc. £3 \牵, 其中W為Ri-A-CXR13)且z、B、Q及R0係如上述針對式ia及x 所定義。然後從該式XII化合物，藉由將基團caQ水解成羧酸 cooh，並接著以如上述用於將式η與ΙΠ化备物偶合之方法， 與式III化合物偶合而獲得式Ia化合物。在此亦然，於環化期間， 官能基可以受保護形式或以前驅物之形式存在。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 553937 Μ Β7 五、發明説明（允 另用以製備式la化合物之方法係，例如，將式Xu〗化合物， R2

R 0

II 人 W ΧΝ· 〆

NH 項 其中W為RLa-(R13)且，其他定義係應用如上所指示之定義 光氣、硫代光氣或相對應之相等物（類似於s•歌得使密特 (Goldschmidt)與 M.維克(Wick)，Liebigs Ann. Chem. 575 (1952)， 217-231 及 C·托普(Tropp)，Chem· Ber· 61 (1928)，1431-1439) 進行反應。 關於式I化合物之製備，併入下列文件之全文，以作為參考 文獻· WO-A_95/14008、EP-A_796 855(歐洲專利申請案97 103712.2) 以及其相對應之申請案，及w〇-A_96/33976。 該等式I化合物為具有藥學活性之有價值之化合物，適合(例 如)治療及預防炎症疾病、過敏性障礙或氣喘，式！化合物及其生 理上可錢之鹽類可以治療或預關醫藥品型式，根據本發明施 用至動物，宜施用至哺乳動物，特別是人類；其+獨自呈醫藥品、 互相混合成藥品或以可經内服或非經腸道投藥，且做為除了習用 之醫藥上無毒賦形劑與添加劑外，尚含有有效劑量之至少一種式 本紙張尺度適/ϋ國國家標準（（〕ns ) 訂 4 部 中 央 摞 局 員 -X 消 合 作 印 553937 Μ ·* μ —.一丨， 7五、發明説明（//) ί — 二· · 經滴部中决標準局員_τ消費告作社印f I化合，及/或其生理學上可忍受之鹽轉驗性成份。 因此本剌亦關於卿為醫藥品之式1化合物及/或其生理上 可忍受之麵、_式！化合物及/輕生理上可忍受之鹽類生產 供治療療及獅前輕病_如治療及獅Μ赫用之醫藥品 之用途W及式I化合物及/或其生理上可忍受之鹽麵治療及預 防這些疾病之《。本發明亦含有有效之至少一種式J 化合物及/或其生理學上可忍受之_以及㈣之雜上無毒賦形 劑及/或添加劑之醫藥組成物。 ”亥專藥π口可，例如以丸劑、片劑、經薄膜塗覆之片劑、糠 包覆片劑、粒劑、硬與軟明膠膠囊、溶液、糖漿、乳液或懸浮液 =形式經Π服投藥。然而，亦可例如以栓劑之形式經直腸完成投 藥三或例如以注射或注入溶液、微膠囊或藥棒之形式非經腸道地 投藥，或例如以軟膏或酊劑之形式經皮膚投藥，或例如以鼻部喷 霧劑之形式經鼻部投藥。 根據本發明所使用之醫藥製劑，係以本身已知之方法，除了 式I化合物及/或其生理學上可耐受鹽類之外，尚使用醫藥上為惰 性之無機及/或有機賦形劑而製備得。對於丸劑、片劑、糖包覆片 劑與硬明膠膠囊之製造，可能使用，例如，乳糖、玉米澱粉或其 衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽類等。用於軟明泰膠囊與栓劑之赋 形劑為，例如，脂質、蠟類、半固態與液態多醇類、天然或經硬 化之油類等。適用於製備溶液(如注射溶液）、或乳濁液或糠漿之 m fin m HI 1^1 mi -ϊ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度i|/种關料辨(>NS ) A4規格（公釐） 553937 A7 五、發明説明（〇 ^濟部中央榡準局員.T消費告作社印f 1形劑為，例如，水、醇類、甘油、多醇類、蔗糖、轉化糖、葡 萄糖、蔬菜油類等。適合微膠囊、植入劑或藥棒之賦形劑為例如 趣乙酸與乳酸之共聚物。這些醫藥製劑通常含有約〇·5〇至9〇%以 重量計式I化合物及/或其生理上可忍受之鹽類。 除了活性化合物與賦形劑之外，醫藥製劑亦可額外含有添加 劑，例如，填充劑、崩解劑、黏著劑、潤滑劑、溼潤劑、安定劑、 孔化劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調味劑或芳香劑、增稠劑' 稀釋劑、缓衝物質、及其他溶劑或助溶劑或用於達到儲存功效之 試劑，以及用於改變滲透壓之鹽類、塗覆劑或抗氧化劑。彼等亦 可含有二或多種式I化合物或其生理上可耐受鹽類。除了至少一 種式I化合物及/或其生理學上可耐受鹽類之外，其又可含有一或 多種其他治療上具活性之物質，例如具有消炎活性之物質。再者， 其除了至少一種式I化合物及/或其生理上可忍受之鹽類，亦可含 有一或多種其他具有治療或預防效果之活性物質，例如具有抗炎 作用的物質。醫藥製劑通常含有〇·2至5〇〇毫克(宜為i ^ 1〇〇毫 克)之式I活性化合物及/或其生理上可忍受之鹽類。 式I化合物具有抑制細胞—細胞或細胞一基質間交互作用過 程（其中係與VLA-4受體與其配基間之交互反應相關）之能力: 式I化合物之活性可，例如，於一項其中係針對含有％八_4受體 之細胞（例如白血球），與此受體之配位體（例彳如與VCAMq， ，此目的其亦可有利地經由遺傳工程製備得）結合的作用進行測 里之分析中獲得證實。此類分析之細節係經描述於下文。尤其，

---------jml衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -1: m !— s 1 1 ί 11—-—-- 553937 五、發明説明（ 血球之黏連和移動，例如將白血球黏連至 押制。此外，作幻”所解釋），經由VC細舰Α-4-黏連機制 f制此外作為抗炎劑時，式I化合物及其生理上可叹受之a 類因此適合治療及預防一此〜λ/τ A 八王王上彳心又之鹽 ^ 二ΜΑ·4受體與其配基間之交互反 制此種交互反應而受到影響的疾病，特別地其 些由(至少部分地由)不欲程度的白血球黏連 駟mrr斤造成的疾病或與其相關聯者，或適合預防、減 幸工或/ 口療-二應減少白血球黏連及/或移動的情形。 訂 滴 部 中 决 標 準 局 員 X 消 合 作 社 印 % 式化a物於具有非常不同病因之發炎性徵候群中，可使用， 例如，作為消炎藥劑。根據本發明之式工化合物係用於，例如， 治療或預防風濕性關節炎、炎性腸疾病（潰瘍性結腸炎）、全身 紅斑性狼瘡，或用於治療或預防中樞神經系統之炎性病症，例如 夕發性硬化’或用於治療翻防氣喘或過敏症，例如遲發型▲敏 症（第IV類過敏症），以及又用於治療或預防心血管病症、動脈 粥瘤硬化’用於治療或獅糖尿病，用於獅器官移植之損害， 用於抑制於各種惡性疾病中之腫瘤生長或腫瘤轉移，用於治療癔 疾，以及其他於其中阻斷整合素VLA_4且/或影響白血球活性， 而可適切達到預防、舒緩或治癒疾病之目的。 富採用式I化合物時，劑量可於廣範圍之限制值内有所變化， 且適合針對各別個體案例之各別狀況而定，其‘視例如所採用之 化合物或待治療的疾病之本質及嚴重性而定，或者視是否治療_ 急性或k性病狀況或是否進行預防而定。通常，於經口服投藥之 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 於f/約75公斤的成人而言，每日劑量為大約001 尾克/公斤，較佳係0.1至10毫克/公;f，尤其是0 3至2 效之結果。於靜脈内投藥之個案中， ^ 叙為大、、々0.01至50毫克/公斤，較佳係〇·01至1〇奎 /a斤(體;f)。尤其在相對大量投藥之情形下， f成多::次，例如2、3或4部分《。若適當，可能需 固人之㈣而定）從所指示之每日劑量增加或減少。 因此本發明亦關於供抑制自血球黏連及/或鷄，或抑制的式 I化合物，及VLA.4受體；以及糊式〗化合物及/或其生理上可 忍受之鹽類生產為此目的之醫藥品之麟，亦即供治療及預防白 血球黏連及/雜輕現不雜度病或與WA4依存之黏結 過私有關之疾病，以及關於利用式j化合物及/或其生理學上可耐 受鹽類治療及預防此類疾病之用途。 式I化合物及其鹽類可進一步用於診斷之目的，例如活體外 之診斷，以及作為涉及VLA-4阻斷或影響細胞一細胞或細胞〜 基質間交互作用之生化研究的輔助工具。其亦可用於製備其他化 合物，尤其是其他可由式I化合物獲得之化合物之中間體，例如 藉修飾或引入基團或官能基之方式製備。 553937 A7 B7 五、發明説明（乂） 實施例

I 化合物係藉由質譜(MS)及/或NMR光譜之方式鑑定。經由使 用含有，例如，醋酸或三氟乙酸之流洗劑的層析術予以純化，然 後再經冷凍乾燥之化合物，有時仍含有（視該冷凍乾燥程序而定） 該流洗劑所衍生而來之酸類，且因此部分或完全以所使用酸之鹽 類形式，例如呈醋酸鹽或三氟乙酸鹽之形式獲得。 細語具有下列意義： DMF N，N-二甲基甲醯胺 THF 四氫呋喃 DCC N，N’-二環己羰二亞胺 HOBt 1-經基苯并三唾 * TOTU 0-(氰基(乙氧羰基)亞甲胺基)_1，1，3,3-四曱錄四氟棚酸鹽 實例1 : ((R，S)-2-((S)-4-3-苄基-4- 甲基-2,5-二氧代味唑啶一 i 一基)- 2-(2-甲基丙基）乙醯基-L_門冬胺醯基-L-笨基甘胺酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本貢)

經濟部中央標準局員工消費告作社印f

553937 A7 ---------------B7 五、發明説明（尨） la) (R，S)-2-溴-4-甲基戊酸第三丁酯（11) 將1.96毫升浪硫酸〇· 515毫升發煙硫酸(2〇%強度)加至一由 ^5克(12.8 Φ莫耳)(R，S)-2-漠-4-甲基戊酸於8〇毫升氯仿及8〇 宅升乙酸第三丁酯中形成之溶液中，並㈣溫下攪拌此混合物3 小時；然後藉添加跳強度的NaHC03溶液將PH調至4。分離出水 相並以二氯甲鮮取二次，將合併之有機相以硫義乾燥，經過 濾且於真空中濃縮濾液後，獲得2· 62克(82%)化合物1· 1 比）（R，S)-4-(4-溴苯基)-4〜甲基-2, 5-二氧代咪唑啶一 1-基)一4一曱 基戊酸第三丁酯（1.2) 於0C及氬氣下將213毫克(8.87毫莫耳）氫化鈉之加至一由 2.08克(7. 72毫莫耳)(S)-4-(4-漠苯基)+甲基-2,5-二氧代♦坐

¾濟部中决榡準局員工消費合作社f P 啶於20毫升絕對DMF中形成之溶液中，令此混合物於室溫下攪 拌1小時，添加1· 94克(7· 72毫莫耳)化合物1· 1，並於室溫下攪 拌此混合物5小時且於室溫下靜置過夜。於真空中去除溶劑，，將 殘餘物溶取於乙酸乙酯中並以水洗滌該乙酸乙酯溶液；以硫酸鈉 乾燥其有機相，濾出乾燥劑並於真空中濃縮其濾液，令其殘餘物 於矽膠上使用庚烷/乙酸乙酯（2 : 1)將殘餘物層析，經濃縮其產 物析出物後，獲得2· 45克(72%)化合物1.2。 1〇)(民3)-2-((8)-4-(4-溴苯基)3-苄基-4-曱基-2,5-二氧代咪唑 唆-1-基)-4-曱基戊酸第三丁酯（1β 3) 本、，氏張尺度咖巾晒家縣(~^)八4規格（210'，2货公釐） 553937

五、發明説明（7) 經濟部中央標準局負Η消費合作社印f 於(TC及氬氣下，將126毫克(5·24毫莫耳）氮化納加至一由 、乂克(4· 37毫莫耳)化合物L 2於1〇毫升絕對娜巾形成之溶 液中，於室溫下攪拌該混合物i小時，添加5 午基漠，並於室溫下概拌此齡物丨辦；於真μ去除 將殘餘物分溶於水及乙酸乙財，經相分離後，以乙酸乙醋萃取 其^目’以硫_錢合狀有她，濾舰關後，於真空中 濃縮其濾液，獲得2.17克(94%)化合物1.3。 ⑹（(R，S)-2-(⑻-4-苯基-3-辛基+曱基—2,5-二氧代咪嗤咬— 1-基)-4-甲基戊酸（1.4) >以40毫克10%Pd/C氫化1克(1· 88毫莫耳)化合物L 3於1〇〇 毫升乙醇中之/谷液，於2小時後，濾出催化劑，於真空中濃縮其 濾液，將殘餘物溶於乙酸乙酯中並以1〇%強度NgHC〇3溶液洗滌該 浴液；經過濾及於真空中去除溶劑後，以1〇毫升9〇%強度三氟乙 酸處理其殘餘物，於室溫下經15分鐘後，在真空中去除三氟乙 酸並以甲苯蒸發其殘餘物二次，獲得74()毫克(1〇〇%)化合物丨.4。 16)((民8)-2-((8)-4-苯基-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑啶一 1-基>2-(2-曱基丙基）乙醯基)-L-門冬胺醯基-L-苯基甘胺酸 (1·5) 、 將166毫克(0.507毫莫耳)T〇TU及172微升(1.014毫莫耳)二 本紙張尺舰财_家縣(CNS ) A4規格（210x2g公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —· 訂 .線« 553937 Α7 Β7 五、發明説明（行） ，丙基I乙胺減一由200毫克(0.507毫莫耳)化合物14及21〇 笔克(0.507耄莫耳)h—AspCOtBiO-Phg-OtBu鹽酸鹽於1〇毫升絕對 DMF中^/成之/谷液中，於室溫下擾拌2小時後，於真空中濃縮該 反應混合物’將其殘餘物溶取於乙酸乙酯中並以飽和之NaHC03及 水洗滌其有機相二次；以硫酸鈉乾燥後，過濾之並於真空中濃縮 其慮液’獲仔393耄克粗產物，令其於石夕膠上利用庚炫y乙酸乙 酉旨（3:1)層析’經濃縮其產物析出物後，將殘餘物溶於5毫升9〇〇/〇 強度三氟乙酸中，在室溫下經15分鐘後，於真空中去除三氟乙 酸’並將殘餘物溶於20%強度之乙酸中且予以冷凍乾燥，獲得219 毫克(67%)化合物1.5。ES⑴-MS: 643·3 (M+H) + 實例2: (S) - 3-((R，S)-2-((S) -4-苯基-3- 午基-4-曱基-2,5-二氧代口米 °坐°定 -1-基)-2-(2-曱基丙基）乙醯基胺基)-2-苄氧基羰基胺基丙酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標率局員Μ消费合作社印40本

此化合物係藉(R，S)-2-((S)-4-苯基一3一苄墓一甲基一2,5一二 氧代咪唑啶-1-基)-4-曱基戊酸(1.4)及(S)-3—氨基-午氧基羰基 胺基丙酸第三丁酯以類似化合物1·4之製備方式進行反應而製 __________ 一 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 553937 A7 B7 五 、發明説明（$ =於裂解第三丁自旨且於真空中去除三氟乙酸後，令其殘餘物於 矽膠上利用二氯曱烷/甲醇/乙酸/水(9:1:0.1:0.1)進行層析。、 _-16ΐ5·4_ + (S)-3-胺基-2-辛氧基魏基胺基丙酸第三丁酯係以下列方式製 備·令10克(42毫莫耳)(S)-3-胺基-2-苄氧基羰基胺基丙酸於1〇〇 耄升二噚烷、100毫升異丁烯及8毫升濃硫酸的混合物中，在氮 氣壓力為20atm的壓熱器内搖蕩3天。排除過量的異丁烯並將，15〇 宅升一乙鍵及宅升飽和之NaHC03溶液加至剩餘的溶液中；分 離各相並各以1〇〇毫升二乙醚萃取其水相二次，以100毫升水洗 滌其合併之有機相二次並以NaS〇4乾燥之。經於真空中去除溶劑 後，獲得淡黃色油狀之(S)-3-胺基-2-苄氧基羰基胺基丙酸第三 丁酯。 實例3 : (R，S)-3-((R，S)-2-((S)-4-苯基-3-千基-4-甲基-2,5-二氧代咪唾 唆-1-基)-2-(2-甲基丙基）乙醯基胺基)-3-(3,4-亞甲二氧基苯基) 丙酸 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} -1¾.

、1T 線_· 經滴部中泱標準局貝工消費告作社印f

OH !r ^ T 月人 萘中曾津1? 適 I度 尺 張 紙 一準 一梂 一家 I格 视 A4 \—/ Ns 釐 I公 17 >9 553937 經濟部中夾標準局員.X消費合作社印t A7 ______ B7 五、發明説明（“） 此1匕合物係藉化合物1.4與(R，s)-3-胺基-3-(3,4-亞甲二氧 基苯基）丙酸第三丁酯鹽酸鹽反應，且隨後以如同實例1之方式 裂解第三丁酯而製得。 ES(+)-MS: 586.3 (M+H)+ 該(R，S)-3-胺基-3-(3,4-亞甲二氧基苯基）丙酸第三丁酯鹽酸 鹽係藉先以類似 W. E Radionow，E.A. Postovskaya，J. Am. Ghea

Soc. 1929，51，841 之方式（亦可參見 Houben-Weyl，Metiiodender OrganischenChemie [有機化學之方法]，第 xi/2 冊，GeorgThieme Verlag，Stuttgart，1958，第497頁）製備相對應之召-胺基酸而 製得。其係經轉化為苄氧基羰基胺基衍生物，從而根據下列之合 成步驟製得其第三丁酯··將1· 5毫莫耳草醯氯加至含有1毫莫耳 3-苄氧基羰基胺基羧酸之13毫升絕對二氯甲烷中。於室溫下攪 摔4小時後’濃縮該反應混合物並添加6.5毫升第三丁醇至其殘 餘物中，於室溫下攪拌該反應混合物1小時並於真空中濃縮，將 其殘餘物溶取於乙酸乙酯中並以飽和之NaHC03溶液及水萃取二 次，以硫酸鈉乾燥其有機相並於過濾後在真空中去除溶劑。欲製 備/5-胺基酸第三丁酯鹽酸鹽時，接著藉10%Pd/C於甲醇/HC1中 之氫化作用移除其苄氧基羰基。 實例4 : (S)-3-((R，S)-2-((R，S)-4-苯基-3-+基-4-曱基-2,5-二氧代咪嗤 咬-1-基)-2-異丙基乙醯基胺基)-2-(1-金鋼烧曱氧基幾基胺基)-丙酸 _________62- 本紙張尺度適用中國國家標準（（:NS ) A4規格（210X 297公釐） (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7

553937 五、發明説明（V) m it^l 丨曾κ 津Si 似匕合物係藉(R，S)対R，s)—3—午基—4—苯基—4—甲基处 =代味錢+基)-2〜異丙基乙酸（以類似實例i之方式由 4曱基:4—苯基—2’5'二氧代"級韻得)與⑸—3-胺基—2— =烧甲氧基叛基胺基）丙酸第三丁醋反應且隨後以如同貪例 之方’衣解第二丁S旨而製得，其粗產物係於.丨8上藉製備· 予以純化。 ES(+)-MS·· 659.4 (Μ+Η)+ Α⑻3胺基-2-(1-金鋼燒甲氧基絲胺基)丙酸第三丁醋係 以下列方式製得： 在0C下添加8.9克(40.8毫莫耳)二碳酸二第三丁醋且隨後逐分 添加1N的NaOH至-由1〇克(34毫莫耳)⑻一3一胺基—2—节氧基羰 基胺基丙酸第三丁醋（參見實例2)於議毫升搬水⑵丨）中形成 之〉谷液，其間溶液之pH值調至9與1〇之間（消耗犯毫升的1N ΜΗ);在室溫下攪拌3小時後，添加1升水^以二乙轉取該 混合物三次。經以硫酸鈉乾燥其有機相後，過濾之並於真空中去 除溶劑，令其殘餘物於矽膠上利用二氣甲烷/甲醇(20:1)層析其 本紙張尺度適财關”轉(~iNS ) A4規格（210X2爲公釐） ---------^------1T------線_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中决標準局負J:消費合作社印f 經濟部中决標準局員-Χ消費合作社印利木 553937 A7 --------- B7 五、發明説明（U ) 殘餘物^，麟13.19克_)⑸奸基絲絲—3_第三丁氧 基羰基胺基丙酸第三丁酯。 藉10%Pd/C於甲醇/HC1中將13.1克⑻—2—辛氧基羰基胺基—3— 第三丁氧基絲胺基丙酸第三獨氫化，經15小_，過_ 混合物並於真空中濃縮其渡液，獲得9·77克(_無色固態之 (S)-2-胺基-3-第二丁氧基羰基丙酸第三丁酯鹽酸鹽。 一令一由10.9克(65.4毫莫耳)1-經甲基金鋼烧及1〇6克(65.4 毫莫耳)羰基二咪唑於60毫升THF中形成之溶液在50°c下攪枰L 5 小時’添加含有9.7克(32· 7毫莫耳)⑻一2—胺基一3一第三丁氧基 羰基胺基4第三丁酯鹽酸鹽於25毫升THF及5· 6毫升(32· 7毫莫 耳)一異丙基乙基胺’並於60°C下攪拌該混合物4小時且令其於 室溫下靜置過夜。於真空中去除溶劑並於矽膠上利用庚烷/乙酸 乙酯(7:3)層析其殘餘物，獲得8·7克(59%)無色油狀之(幻_2二(1一 金鋼烷甲氧基羰基胺基)-3-第三丁氧基羰基胺基丙酸第三丁酯。 於1分鐘後將一由8.7克(19.22毫莫耳）（3)-2-(1-金鋼烷曱 氧基羰基胺基)-3-第三丁氧基羰基胺基丙酸第三丁酯於18〇毫升 二氟乙酸/二氯甲烷(1:1)中形成之溶液加至丨· 5升冰冷之NaHC〇3 /谷液中，以二氣甲院萃取該混合物三次並接著以硫酸鈉乾燥其二 氯甲烷相，經過濾且於真空中去除溶劑後，獲#6.35克(94%)無 色固悲之(S)-3-胺基-2-(1-金鋼烷曱氧基羰基胺基)—丙酸第三丁 酯0 ' ---------^------1Τ------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用巾國國家標準「CNS) A4規格— (210χ^17公釐） 五、發明説明（以 實例 A7 B7 ((R，S)-4-(4-咄啶基)一3—苄基 一4 一甲基一2, & 乙酿基門冬胺醯基—L-苯基甘胺酸 ‘氧代咪唑啶-1-基)-

S專 中利 曾ί戈 津續 Ejr人 5a) (R，S)+(4-吼啶基)-4-甲基-2, 5-二氧代咪唑咬 (5.1) 經滴部中决標準局員Η消費合作社印f 將36.34克(300毫莫耳)4-乙醯基吼咬及259·2克(2 歹 耳)碳酸銨懸浮於400毫升·強度之乙醇中，添加25 毫莫耳）氰化鉀，令此混合物於5G—6忙下_ 5小時，冷卻至室 溫丄藉6N HC1之添加將pH調至6· 3並讓此混合物於室溫下靜置 過夜再-人柩ρΗ6· 3並於真空中去除溶劑，利用二氯甲烧懸浮 其殘餘物數次，分別將不可溶部分濾出且於真空中濃縮其合併之 滤液，令其殘餘物於石夕膠上利用二氯甲燒/甲醇層析，經濃縮其 產物析出物後，獲得37· 53克(65%)化合物5.1。 *5b) ((R，S)-4-(4-吡啶基)-3-苄基-4-曱基-2,5-二氧代咪唑啶一 1一基)-乙醢基-L-門冬胺醯基-L-苯基甘胺酸（5.2/ 莫 ---------------------IT------線«' • (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 扣 ! 1 i i I —— I ; ----- I -----------1—I I— I ___ I- ; I -I- _____ _ 添加43. 6宅克TOTU及68微升二異丙基乙基胺至一由如毫 553937 A7 B7 —---—— ---- 五、發明説明（从） 經滴部中央標準局員_τ消費合作社印f I 卞基甲基-2,5-二 氧代咪唑啶-1-基）乙酸鹽酸鹽（藉90%強度之三氟乙酸裂解 ((R，S)-4_(4-錢基辛基-4-曱基-2, 二氧代味錢+基) 乙酸第三丁酯且隨後轉化為鹽酸鹽而製得，該（(R，S)—4—(4-吡啶 基)-3-午基-4-甲基-2,5-二氧代味錢+基）乙酸第三丁醋係藉 由化合物5.1先_乙酸第三丁社接著經絲献物以類似實 例1之方式烧化而製付)及55毫克(0.133毫莫耳)[j—AspCOtBu)-Phg-(〇tBu)x HC1於10毫升絕對DMF中形成之溶液中；在室溫下 經3天後，於真空中去除溶劑，將殘餘物溶取於乙酸乙酯中，以 飽和之NaHC〇3溶液、水及KHSO/KgSO〗溶液洗滌該溶液且以硫g复納 乾燥之。經過濾後，於真空中去除溶劑並以1〇毫升9〇%強度之三 氟乙酸處理其殘餘物；在室溫下經1小時後，於真空中去除三氟 乙酸，將其殘餘物分溶於二乙醚及水中，冷凍乾燥其水相並藉層 析法於矽膠上將殘餘物純化二次，獲得19 5毫克(25%)化合物 5·2。 ES(+)-MS: 588.3 (M+H)+ 實例6 : ((R，S)-2-((R，S)-4-(4-。比啶基)-3-+基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑 °定1-基)-2-(2-甲基丙基）乙醯基)—1—門冬胺醢基—卜苯基甘胺酸

本紙張尺度ig用Tii^Td) A4規格（210χ^釐 1 ---------ui衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 553937 A7 五、發明説明（<Γ) 6a) ((+ S)-2-((R，S)-4-(4-口比咬基)-3-+基-4-甲基一2,5-二氧代 咪唑啶-1-基)-2-(2-甲基丙基）乙酸第三丁酯（6. d 在冰浴冷卻下將1· 〇3克(23· 58毫莫耳）氫化鈉加至一由41 克(21· 44宅莫耳)(R，S)-4-(4- σ比咬基)-4-甲基-2,5-二氧代味11 坐 啶(參見實例5)於30毫升絕對DMF中形成之溶液中，令此混合物 於室溫下攪拌15分鐘，接著添加4. 23克(21· 44毫莫耳)(R，S)-2-溴-4-甲基戊酸第三丁酯，於攪拌2小時且於室溫下靜置過夜後， 在真空中去除其溶劑並於矽膠上利用二氯甲燒/甲醇(95··5)層析 其殘餘物，獲得 1.2 克(15%)((R，S)-2-((R，S)-4-(4- 吡啶基)-4- 甲基-2,5-二氧代咪唑啶-1-基)一2 - (2-甲基丙基）乙酸第三丁酯， 以類似實例1之方式令其與苄基溴化物反應，轉化為化合物6. i。 6b) (R，S)-2-((R，S)-4-(4-吡啶基)-3-苄基一4一甲基—2,5一二氣代 咪嗤啶-1-基)-2-(2-甲基丙基）乙酸鹽酸鹽（6·2) 經漓部中决標準局員.X消費合作社印顰 令1· 4克(3· 1毫莫耳)化合物6.1於30毫升90%強度之三氟 乙酸中在室溫下攪拌1小時，於真空中去除三氟乙酸並將殘=物 分溶於二乙醚及水中，分離各相，濃縮其有機相並於矽膠上利用 二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(9· 5:0. 5:0· 05:0· 05)純化其殘餘物，驊 得650毫克(47%)化合物6.2。 又 6c) ((R，S)- 2-((R，S)-4-(4- σ比唆基)-3-+基—4-曱基-2,5〜二氧号 咪嗤咬-1-基)-2-(2-甲基丙基）乙醯基)-L-門冬胺醯基—笨基甘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 553937 A? 以’ ‘‘ t . ^。 '''''' ____B7_ 五、發明説明（^ ) 月安酸 ! 此化合物係以類似實例5之方式藉化合物6.2與η— Asp(〇tBu)-Phg-(0%) X HC1反應且隨後裂解第三丁酯而製得。 ES(+)-MS: 644.3 (M+H)+ 實例7 : ((R，S)-4-苯基-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基一 門冬胺醯基-L-苯基甘胺酸 ，土

、此化合物係由（(r，S) -4-(4-苯基)-3-苄基一4-曱基—2,5-二氧 代咪唑唆+基）乙酸(以類似實例1之方式，由(R，幻―4—笨基+ 甲基-2, 5-二氧代咪唑啶利用氯乙酸甲酯及隨後之苄基溴進杆烧 化作用，且接著裂解其甲酯而製得)與H—Asp(〇tBu)_phg—(〇tBu) X HC1以類似貫例丨之方式反應，且隨後裂解第三丁酯而製得。 ES(+)-MS: 587.1 (腿)+ 實例8 : ' ((S)—4一(4—(羥甲基苯基)一3-苄基-甲基-2,5-二氧代咪唑啶一卜 本紙張尺度剌中A4規格 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

^濟部中央榡準局員工消費告作社印紮 553937 A7 B7

五、發明説明（y) 基）乙醯基-L-門冬胺醯基-L-苯基甘胺酸

I

8a) ((S)-4-(4-氰基苯基)-3-辛基-4-甲基-2,5〜二氧代咖坐口定一 1— 基）乙酸苄酯（8· 1) 在冰洛冷卻下’將7· 73克(160.8毫莫耳）氫化納加至一由2〇 克(73· 1毫莫耳)((S) -4-(4-氰基苯基)-4-甲基—2,5-二氧代口米tr坐 啶-1-基)-乙酸於120毫升絕對DMF中形成之溶液中，於室溫下 攪拌30分鐘後，添加19毫升(160·8毫莫耳)苄基溴，令此反應 混合物於室溫下攪拌2小時，靜置過夜，於真空中去除溶劑並於 石夕膠上利用庚烧/乙酸乙酯(2:1)層析其殘餘物，獲得ΐϋ克(π%) 化合物8.1。 8b)(⑻4 (4〜甲醯基苯基)一3—+基一4一甲基一2,5一二氧代咪唾咬一 1-基）乙酸辛自旨（8.2) 在20 C下將24· 3克次磷酸納X 1120及4· 克阮來鎳加至一 由6·08克Q3·42毫莫耳)化合物8· 1於2〇〇毫升吡啶/乙酸/水 )中ν成之溶液中，並於下加熱該反應混合物8小時， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經滴部中央標準局員二消費合作社印f

經漓部中夾標準局員_τ消費告作社印f 553937 A7 ___B7 五、發明説明（從） 經冷卻至室溫並過濾後，於真空中濃縮該反應混合物，將殘餘物 溶取於乙酸乙酯中，並以水（二次）、10%強度之檸檬酸溶液（二 次）、飽和之NaHC〇3溶液（二次)及飽和之氯化鈉萃取其乙酸乙酯 相，以硫酸鎂乾燥其有機相，並於過濾後，於真空中去除溶劑， 獲得4· 82克(79%)化合物8. 2。 8c) ((S)-4-(4-羥甲基苯基)-3-苄基一4-甲基-2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙酸（8.3) 添加20毫升水及隨後於〇°c添加22毫克(〇.6毫莫耳)硼氫化 鈉至一由500毫克(ΐ·ΐ毫莫耳)化合物8·2於5〇毫升乙醇中形成 之溶液中’於〇°C下攪拌40分鐘後，在真空中濃縮該反應混合物， 令其殘餘物於50°C下在30毫升6N鹽酸/THF(1:1)中加熱G小 時，並令此反應混合物於室溫下靜置過夜。以二氯甲烷萃取該混 合物並以硫酸鈉乾燥其有機相，經過濾後，於真空中去除其溶劑， 以水處理其殘餘物且予以冷凍乾燥，獲得440毫克粗製之化合物 8. 3其無品進一步純化即可用於下一^合成步驟中。 ， 8d) ((S)-4-(4-私曱基苯基)-3-辛基-4-曱基-2,5-二氧代。米吐唆-1-基）乙醯基-L-門冬胺醯基-L-苯基甘胺酸（8.4) 以185微升（1· 〇8毫莫耳)二異丙基乙基胺邊理一由200毫克 (〇·54毫莫耳）粗製之化合物8·3、225毫克（〇 54毫莫耳）H—

AspiX^BiO-Phg-(〇%) X HC1 及 178 毫克(0.54 毫莫耳)T〇TU 形成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

.r 着 Μ 公 / 9 553937 A7 _____ B7五、發明説明（7 ) 之溶液I’於室溫下1小時後，於真空中去除溶劑，將其殘餘物溶 於乙酸乙酯中並分別以g[IS04/K2S04溶液、飽和之NaHC03溶液及飽 和之氣化納溶液萃取其乙酸乙酯相二次；經相分離後，以硫酸納 乾燥其有機相，經過濾後，於真空中去除其溶劑並藉層析法於石夕 膠上利用甲基第三丁基醚/庚烷(8:2)純化之；經濃縮其產物析出 物後，將其殘餘物溶於5毫升90%強度之三氟乙酸中，於室溫下 經1小時後，在真空中去除三氟乙酸，並藉製備HPLC於RP-18 上純化其殘餘物，經冷凍乾燥後，獲得44毫克（13%)化合物8:4。 ES(+)-MS: 617.2 (M+H)+ 實例9 :(S) - 3-(((S) - 4-(4-羥甲基苯基)一3-苄基-4-曱基-2,5-二氧代咪唑 啶-1-基）乙醯基胺基)-2-(1-金鋼烷曱氧基羰基胺基）丙酸 (請先閲讀背面之注意事^再填寫本頁) -訂 經滴部中央標準局員Η消費合作社印製

以類似貫例8之方式製備’其係精偶合化合物8. 3至(S)-2-(l〜 金鋼烷甲氧基羰基胺基)-3-胺基丙酸第三丁酯（參見實例4),，以 取代H-AspO^Bu)-Phg-COtBu) X HC1，利用90°/〇?k度之三氟乙酸裂 解第三丁酯後，將粗產物分溶於水及二氣曱烧中，分離出有機相， 以硫酸納乾燥，經過濾後，於真空中去除溶劑，藉製備HPLC於RP -18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 553937 A7 B7 五、發明説明（7口） 上純化其殘餘物。 ) ES⑴-MS·· 647·3 (M+H)+ 實例10: ((R，S)-4-(4-羥基苯基)-3_辛基-4-甲基-2, 5-二氧代咪唑啶―丨-基) 乙醯基-L-門冬胺醯基-L-苯基甘胺酸

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . 訂 經滴部中决標準局員_τ消費告作社印製 10a) 1-(4-(四氫吡喃-2-基氧基)苯基）乙烷酮（ίο」） 將13.62克(100毫莫耳)4-羥乙醯苯酮及ι〇· 〇4毫升（u〇毫 莫耳)3,4-二氫-2H-吡喃懸浮於1〇〇毫升無水二氣甲燒中，於〇〇c 下在攪拌中添加190毫克(丨毫莫耳)對-甲苯續酸並於〇c>c下授摔 此混合物3小時，再次添加10· 〇4毫升(110毫莫耳)3,4—二氫—2H_ 吡喃並於至溫下再攪拌該混合物3小時，將該批次倒入i5Q毫升 ^中，分離各相且以飽和之腿％溶液、飽和之隨溶液及水 /萃取其有機相，以石鑛納乾燥其有機相，濃縮y並於石夕膠(7〇一獅 微米）上利用二氯曱燒作為流洗劑層析純化之，獲得ΐ3·化合物10.1。 線·! 本紙張尺顏/种_家^TcNS ) 553937

五、發明説明（7/ ) 經滴部中决標準局員-Τ消費告作社印黛 | l〇b) (R，S)-4-甲基—4-(4-(四氫吼喃—2—基氧基)苯基)—2,5_ 代咪唑啶（10.2) 將11·〇1克(50毫莫耳)化合物101及42·3克⑽毫莫耳) 碳酸銨懸浮於2GG毫升50%強度之乙醇中，添加4·23克⑽毫莫 耳）氰化鉀，於50至6(TC下勝此混合物5小時，經片刻後，即 形成澄清之溶液，令此混合物於室溫下靜置過夜，接著於6〇它下 持續授拌6小時。利用6N HC1將pH調至6· 3且於冰浴冷卻下授 拌此混合物2小時，以吸引法濾出沉澱物，以水洗滌之且以五氧 化二磷於乾燥器中乾燥之，獲得9· 5克(65%)化合物l〇. 2。 10c) ((R，S)-4-甲基-4-(4-(四氫吡喃-2-基氧基)苯基)-2,5-二氧 代咪唑啶-1-基）乙酸甲酯 於氬氣下將230毫克(1〇毫莫耳)鈉溶於25毫升無水甲醇中， 添加2.9克（1〇毫莫耳)化合物1〇·2，在攪拌中迴流加熱該混合 物2小時’然後添加1· 66克(1〇毫莫耳)埃化鉀並於π分鐘内逐 滴添加一由0· 975毫升(1〇毫莫耳）氯乙酸甲酯於u毫升無水甲 醇中形成之〉谷液。迴流加熱該混合物4小時，接著於室溫下靜置 過夜’再添加0· 195毫升(2毫莫耳）氯乙酸甲酯於〇·22毫升無水 甲醇中之溶液，並於迴流下攪拌4小時。以吸士法濾出沉澱物且 濃縮其濾液，將其殘餘物溶於二氣甲烷中，濾出不可溶之物質， 並於石夕膠上利用二氣甲烷/乙酸乙酯（9··1)層析其濾液，獲得2. 56 ί紙張尺度適i中晒家標準r^TSFT210X27937公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 線·)· 553937 A7 B7五、發明説明（7之） 經漪部中央標準局員Η消费合作社印f 克(7l%j)化合物1〇. 3。 n((，S) 3下基-4-甲基—4-(4-(四氫吼喃-2—基氧基)苯基)— 2, 5-二氧代咪唑啶一;μ基）乙酸甲酯（1〇 4) 於氬氣下將2· 53克(7毫莫耳)化合物1〇· 3溶於& 5毫升益水 DMF中，於饥下添加毫克(7.7毫莫耳）氮化納(5〇%強度， ^油中）’於15C下響該混合物15分鐘，接著逐滴添加〇1 毫升(7· 7毫莫耳许細，於室溫下獅該混合物7·5小時並於 室溫下靜置過夜。於於巾濃麵澄清溶液並將殘餘物分溶於乙 酸乙酯及水中，分離出有機相並再次以乙酸乙酯洗滌其水相，將 有機相合併，以水洗滌之，以硫酸鈉乾燥之且予以濃縮，於矽膠 上利用二氣甲烷/乙酸乙酯（9· 5:0. 5)層析其殘餘物，獲得L 59克 (50%)化合物 10· 4。 10e) ((r，s)-4-(4基苯基)-3-午基-4-甲基-2,5-二氧代咪σ坐唆 -1-基）乙酸（10.5) 令1.53克(3.5宅莫耳)化合物1〇· 4與30毫升濃縮之鹽酸一 起迴流加熱3小時，於真空中濃縮其溶液後，以水碾製其殘餘物， 冷卻過夜，接著以吸引法過濾，經五氧化二磷於乾燥器中乾燥後， 獲得1· 22克(98%)化合物10. 5。 、10f) ((R，S)-4-(4-經基苯基)-3-辛基-4_甲基-2,5-二氧代味嗤咬 _____74- ^紙張尺@用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) · 訂 線·! 553937 A7 經满部中决標準局員.Τ消贽告作社印製 五、發明説明（73 ) -1-基）丨乙醯基-L-門冬胺醯基—L-苯基甘胺酸二—第三丁酯（1〇.6) 將354耄克(1耄莫耳)化合物ι〇· 5、幻5毫克(1毫莫耳 AspOTBu)-Phg-0% X HC1 及 135 毫克(1 毫莫耳)H〇Bt 溶於 1〇 毫 =DMF中」在(TC下添加〇. 13毫升(1 *莫耳)N—乙基嗎福咐及22〇 宅克(1毫莫耳)DCC ;令此混合物於下攪拌卜】、時，於室溫下 攪拌3小時並於室溫下靜置過夜。以吸引法濾出固體並於真空中 /辰細其遽液，將殘餘物溶於乙酸乙酯中並以NaH〇)3溶液、 K2S〇4/KHS〇4溶液及飽和之氯化納溶液洗滌之。經硫酸納乾燥後， 濾出乾燥劑並於真空中濃縮其濾液，令其油狀殘餘物以二乙醚碾 製且濃縮其有機相，獲得730毫克(100%)化合物1〇. 6。， l〇g) ((R，S)-4-(4-經基苯基)-3-午基-4-曱基-2,5-二氧代味嗤咬 -1-基）乙醯基-L-門冬胺醯基-L_苯基甘胺酸（10.7) 將370毫克(〇. 52毫莫耳)化合物10. 6溶於4毫升90%強度之 三氟乙酸中並於室溫下靜置1小時，接著濃縮此混合物，以二乙 醚碾製其殘餘物並以吸引法過濾，獲得202毫克（64%)化合物 10.7。 實例12至126之門冬胺醯基苯基甘胺酸衍生物係藉固相合成 法根據實例11中所述的概括性步驟而製得。、 實例11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T .線·! 553937 經滴部中决標準局員Η消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（π) 藉ρ目合躲製制冬麵絲基賴酸触物之概括性步 概括性步驟 於聚合之支雜上之合成係根據流糊丨所示之合成序列進 ^，流程圖1中之細㈣至㊇具有式！中相關位置之取代基之 定義，或可含有雜護型式或細物型式之官能基；心對應至基 團R，把對應至基團R4及妒，其中存在於這些基團中之官能基 可以經保護之型式或以前驅物型式存在(基團—證51因此可為，例 如，胺基酸之基團，其係藉去除胺基酸上之氫原子而正式地獲 得），R52與此基團鍵接之⑶基一起對應至基團B(R52因此對應至 代表B之亞甲基上之一取代基）；R53對應至Rl3 ; R54對應至基團 R1 -A，其中存在於這些基團中之官能基可以經保護之型式或以前 驅物型式存在；R55對應至R〇。 以相對大規模合成中間物之作用係於具有插置於反應容器底 部之玻璃原料的特殊反應容器中完成；式〖化合物之合成作用係 於注射器或反應裝置（Act 496 ’ MultiSyn Tech)中完成。經由於 珠上之分析（具有ATR單位之FI-IR及MAS-NMR)，以及分析 樣本從該樹脂之裂解作用（HPLC、MS、NMR)，進行彳貞測於樹 脂上所進行之合成作用。 門冬胺酸組裝單位FmocAsp(OH)0烯丙基之製備 將FmocAsp(OtBu)0烯丙基（40克，88.7毫莫耳)以25毫升X氟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

553937 A7 B7 五、發明説明（z〇 乙酸處g，並將混合物於室溫下攪拌30分鐘。將溶劑於旋蒸發 器上抽除。將殘餘物於真空中乾燥。得到呈黃色油之 FmocAsp(OH)0 烯丙基（33.9 克，97%)。 ES(+)-MS ： 395.2 (M + H)+ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中决標準局貝X消費合作社印f —------η- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 553937 A7 B7 五、發明説明（# 流程圖 Fmoc· Ο OH Ν R50 〇 Ο Θ

A Ο Fmoc Ν 人ίΓ〇χ"^ R50 0 Β 經滴部中央標準局員Η消費合作社印製

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線·! 553937 A7 B7 五、發明説明（？？） 鍵聯至f合支撐體上（流程圖1之步驟Α) 將40克Wang聚苯乙稀樹脂(1.1宅莫耳/克；Bachem)預先於 室溫下以20毫升DMF潤漲5分鐘。於將26.0克(1.5當量數)之 Fm〇CAsp(OH)0烯丙基與34.3克(1.5當量數）六氟磷酸1-苯并三 唑氧基三吡咯啶基鱗溶於(PyBOP)之溶液，及9.3毫升(L5當量數) 存於120毫升DMF之二異丙基乙胺加入之後，將混合物於40°C 下搖蕩10小時。待反應達完全後，將溶液以吸引法濾出，並將 樹脂以DMF (5X20毫升)漂洗。於將醋酸酐溶液(10毫升），及存 於40毫升DMF之二異丙基乙胺(9.3毫升，1.5當量數)加入之後， 將混合物再次於室溫下搖蕩30分鐘。將溶液以吸引法濾出，並 將樹脂依序以各40毫升之DMF、曱醇及二氯曱烷漂洗三次。然 後將樹脂於真空中乾燥。以Fmoc方法進行之加樣測定，顯示其 加樣值為0.6毫莫耳/克。 位於聚合支撐體上之烯丙基的裂解（步驟B) 經濟部中央標準局貝Η消費合作社印f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於氬氣下，將該樹脂預先於室溫下於DMF中潤漲5分鐘。 於添加四(苯基膦)把與N-曱基吡咯啶(10當量數)之後，於氬氣下 將混合物於40°C下搖蕩6小時。待反應達完全後，將溶液以吸引 法濾出，並將樹脂依序各以DMF、甲醇、甲苯及二氯甲烷漂洗 三次，然後將其乾燥。 於聚合支撐體上與胺基化合物之偶合作用（步|^C) 將該經自由態羧基官能性加樣之樹脂，預先於室溫下於DMF 中潤漲5分鐘。於將HOBt (1.2當量數量）、TOTU (1·2當量數)及 本紙張尺錢财酬家轉γ^Τα4規格（21d、釐了 553937 A7 B7 五、發明説明（Μ) 二，丙_乙胺(1.2當量數)溶於DMF之溶液加入之後，將混合物 於室溫下搖蕩30分鐘。將溶解於DMF中之胺基化合物(1.2當量 數)加入。將懸浮液於室溫下搖蕩，直到反應達完全為止(以HPLC 檢查）。待反應達完全後，將溶液以吸引法濾出，並將樹脂依序各 以DMF、甲醇、曱苯及二氯曱烷漂洗三次，然後將其乾燥。

Fmoc保護基之裂解（步驟d) 為進行Fmoc保護基之裂解作用，係將樹脂預先於室溫下於 DMF中潤漲5分鐘。將DMF/六氫咖定(1:1)力π入之後，將混舍物 於室溫下搖蕩20分鐘。將溶液以吸引法過濾，並重複該方法。 根據HPLC/MS研究，分析樣本之裂解作用顯示反應達完全。待 反應達完全後，將樹脂以二氯曱烷漂洗三次，並直接用於偶合作 用。 a) 與α-函羧酸類之偶合作用（步驟Ε) 令對稱性酸酐由(X-鹵基羧酸(5當量數)藉由與二異丙基碳化二 醯亞胺(DIC)(2.4當量數)於二氣曱烷中反應30分鐘而形成，然後 添加2當量數之二異丙基乙胺，將此混合物加至該樹脂並於室溫 下搖蕩12小時。待反應達完全後，將溶液以吸引法濾出，並將 樹脂依序各以DMF、曱苯及二氯曱烷漂洗三次，然後令其立即 進行下一反應。 b) 與酸函化物偶合 樹脂係於室溫下利用二氯甲烷預膨潤5分鐘，將α-i基羧酸鹵化 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、-口 丁 經濟部中央標準局員,χ消費合作社印製 553937 A7 B7五、發明説明（7 ) 經滴部中央標準局員h消費合作社印f 物（1·5|當量數)添加溶至二氯甲烷中，於添加催化量之4-二甲胺 基吡啶及二異丙基乙基胺（1當量數)後，於室溫下搖蕩該混合物 8小時，當反應完全後，以吸引法過渡該溶液並依序分別以腿？、 甲苯及二氯甲烷洗滌該樹脂三次，接著立刻進行進一步之反應。 α-鹵醯基化合物與尿囊素之偶合作用（步驟F) 將4,4·雙取代之尿囊素(2當量數)於室溫下於DMF中以重氮 雙環十一烯(DBU) (2當量數)活化。將經活化之溶液於15分鐘後， 加至預先於DMF中潤漲：5分鐘之樹脂中。將混合物於室溫下搖 晃8小時。待反應達完全後，將溶液以吸引法濾出，並將樹脂依 序各以DMF、甲醇、甲苯及二氯甲烷漂洗三次，然後將其乾燥。 聚合之支撐體上的尿囊素之N-烷基化作用（步驟G) a) 利用碳酸铯之烧基化作用 樹脂係於室溫下利用DMF預膨潤5分鐘，於添加碳酸铯(3當 量數)之後，於室溫下搖蕩該混合物30分鐘；於另烷基化試劑（溴 化物或碘化物)後，於50°C下搖蕩6小時，當反應完全後，以吸 引法過濾該溶液並依序分別以DMF、甲醇/水/圓?(1.5:1.5:7)、 DMF、甲苯及二氯甲烧洗滌該樹脂三次，接著乾燥之。 b) 利用phosphazenes之炫基化作用 將樹脂預先於室溫下於DMF中潤漲5分^。於將N"，-第三-丁基-N，N，N*，N’，N"，N”-六甲基胺基磷酸醯胺小Bu) (3當量)加入之後，將混合物於室溫下搖蕩30分鐘。於將烷化劑(溴 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 553937 A7 B7 經滴部中决標準局員J-消費合作社印來 五、發明説明（押） 化物或$化物)加入之後，將混合物於室溫下搖蕩4小時。待反應 達完全後，將溶液以吸引法濾出，並將樹脂依序各以DMF、甲 本及二氯甲炫漂洗三次，然後將其乾燥。 從該樹脂之裂解作用（步驟H) 為進行化合物從該樹脂之裂解作用，係將三氟乙酸/二氯甲烧 (1:1)之混合物加入該樹脂。將懸浮液搖蕩i小時。將樹脂過濾出。 將剩餘之溶液於真空中濃縮。將殘餘物經由石夕膠層析法（二氯甲 烷與乙铖乙酯）純化。 1 具有式Ib結構之實例12至126化合物係根據實例n中說明之 概括性方法製得，於各化合物中之基團的意義係如表丨及2 指出者。

Ib (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 於表1及2中的縮寫具有下列之意義：

Bn 4-BrBn 4-Bip 3-Py 苄基 ‘溴苄基 ‘聯苯基曱基 咄啶曱基 3- BrBn 4- CIBn 2-Py 4 -Py

3 -溴苄基 4-氯苄基' 2-吡啶甲基 4-吡唆甲基 才用 553937 A7 B7 五、發明説明（f/ Η 1 = 氫 Me =甲基 Et = 乙基 nPr = 正丙基 iPr = 異丙基 nBu 二正丁基 iBu = 異丁基 nPe - 正戊基 nHe = 正己基 All = 稀丙基 Ph = 苯基 下列之縮寫代表該等代表式lb中基團-NH-R51之基團，其係胺基 酸之基團或其藉由除去胺基酸的胺基上之氫原子而正式地獲得之 衍生物基團。春.¾ 守《

Val =L-顯胺酷基 μ 人r0H Η 0 Ala =L-丙胺醯基 lie =L-異白胺醯基 Η 0 v 'nVh Η 〇 Phg L -苯基甘胺醯基

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經漓部中决標準局貝T-消費合作社印f

PhgMor

η 〇 WM h lift γ 戈 L-苯基甘胺酿基嗎11林胺

善 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 553937 A7 B7 五、發明説明（β

PhgPip •苯基甘胺St基六氫0比11 定 •NΗ Ο

ISL

PheMor L-苯基丙胺醯基嗎咁胺

PhePip L-苯基丙胺醯基六氫吡啶

0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中决標準局員Η消費合作社印f 表1 實例 R50 -NH-R51 R52 R53 R54 R55 ES(+)-MS 12 Me Val Bn Me Ph Bn 659 13 Me Val iPr Me Ph 4-Bip 686 14 Me Val H Me Ph Bn 568 15 Η Phg H Me Ph 2-Py 589 16 Η Phg H Me Ph 3-Py 589 17 Η Phg H Me Ph 4-Py 589 18 Η Phg Et Me Ph Bn 617 19 Η Phg H Ph Ph Bn 651 20 Η Phg nBu Me Ph Bn 644 21 Η Phg iBu Me Ph Bn 644 中朽 22 Η Phg nBu Me Ph 2-Py 645 23 Η Phg nBu Me Ph 3-Py 645 _ m 砰人 餐 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 553937 A7 B7 五、發明説明（53 ) 經潆部中决標準局貝Η消費合作社印f 24 Η Phg nBu Me Ph 4-Py 645 25 Η Phg 旧u Me Ph 2-Py 645 26 Η Phg iBu Me Ph 3-Py 645 27 Η Phg 旧u Me Ph 4_Py 645 28 Η lie H Me Ph 4-BrBn 647 29 Η lie Bn Me Ph Bn 659 蔡ΐ 中尹 30 Η lie iPr Me Ph Bn 610歷彳 曾1 津想 31 Η lie iPr Me Ph 4-Bip !f 686 7 32 Η lie H Me Ph Bn 568 E 33 Η lie nPe Me Ph Bn 639 34 Η lie nPe Me Ph 4-Bip 715 35 Η Ala Bn Me Ph Bn 616 36 Η Ala iPr Me Ph Bn 568 37 Η Ala iPr Me Ph 4-Bip 644 38 Η Ala H Me Ph Bn 525 39 Η Ala nPe Me Ph Bn 596 40 Η Ala nPe Me Ph 4-Bip 672 41 Η Phg Bn Me Ph Bn 679 42 Η Phg iPr Me Ph Bn 630 43 Η Phg iPr Me Ph 4-Bip 707 44 Η Phg H Me Ph Bn 588 45 Η Phg nPe Me Ph Bn 658 46 Η Phg nPe Me Ph 4-Bip 735 47 Η Phg Et Me Ph 2-Py 618 48 Η Phg Et Me Ph 3-Py 618 49 Η Phg Et Me Ph 4-Py 618 50 Η Phg H Ph Ph 2-Py 651 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 唇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 553937 A7 B7 五、發明説明（從） 經滴部中决標準局員工消費含作社印f 51 Η Phg H Ph Ph 3-Py 651 52 Η Phg H Ph Ph 4㈣Py 651 53 Me Val nPe Me Ph Bn 638 54 Me Val nPe Me Ph 4-Bip 715 55 H Val H Me Ph Bn 554 56 H Val Bn Me Ph Bn 644 57 H Val iPr Me Ph 4-Bip 672 58 H Val iPr Me Ph Bn 596 59 H Val nPe Me Ph Bn 624 60 H Val nPe Me Ph 4-Bip 701 ㈣ 61 H PheMor H Me Ph Bn 671 62 H PheMor Bn Me Ph Bn 762 63 H PheMor iPr Me Ph 4-Bip 790 悻理 64 H PheMor iPr Me Ph Bn 714丨 65 H PheMor nPe Me Ph Bn 742 66 H PheMor nPe Me Ph 4-Bip 818 67 H PhePip H Me Ph Bn 670 68 H PhePip Bn Me Ph Bn 760 69 H PhePip iPr Me Ph 4-Bip 788 70 H PhePip nBu Me Ph Bn 712 71 H PhePip nPe Me Ph Bn 726 72 H PhePip nBu Me Ph 4-Bip 802 73 H PhgMor H Me Ph Bn 658 74 H PhgMor Bn Me Ph Bn 748 75 H PhgMor iPr Me Ph Bn 700 76 H PhgMor nPe Me Ph Bn 728 77 H PhgMor nPe Me Ph 4-Bip 804 78 H PhgPip H Me Ph Bn 656 79 H PhgPip Bn Me Ph Bn 746 80 H PhgPip iPr Me Ph 4-Bip 774 U- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 線· 553937 經滴部中决標準局員_χ消費合作社印f 五、發明説明（f) A7 B7 81 Η PhgPip iPr Me Ph Bn 698 82 Η PhgPip nPe Me Ph Bn 726 83 Η PhgPip nPe Me Ph 4-Bip 802 84 Η Phg 4-aBn Me Ph Bn 713 85 Η Phg All Me Ph Bn 629 86 Η Phg H Me Ph 4-BrBn 667 87 Η Phg H Me Ph 3-BrBn 667 88 Η Ph(CH2)3NH- nBu Me Ph Bn 628 89 Η Phg nBu Me Ph nPr 595 1¾ 90 Η Phg nBu Me Me Ph iBu 610 91 Η Phg nBu Ph nHe 638 92 Η Phg nPr Me Ph Bn 630 93 Η Phg nHe Me Ph Bn 672 94 Η Phg H Me Ph nPr 539 95 Η PheMor H Me Ph nPr 622 96 Η PheMor iBu Me Ph Bn 727 97 Η Phg H Me Ph Et 525 98 Η Phg H Me Ph iBu 553 99 Η Phg H Me Ph iPr 539 100 Η Phg nBu Me Ph Bn 644 101 Η CH3(CH2)7NH- nBu Me Ph Bn 621 102 Η Phg Et Me Ph iPr 567 103 Η Phg nPr Me Ph Bn 630 104 Η Phg nPr Me Ph 旧u 595 105 Η Phg nPr Me Ph iPr 581 表2 於表2之所有化合物中，式lb中之基團R5G為氫，基團-NH-R51 為Phg(HL-苯基甘胺醯基）且R52為正丁基。 孓紙張尺度用中國國家標準(CNS ) A4規格（210 X2^公釐了 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 553937 A7 B7 五、發明説明（赵） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 線· 經满部中决標準局員-T-消費合作社印f 實例 R53 106 Me 107 Me 108 Me 109 Me 110 Me 111 Me 112 Bn 113 Me 114 Me 115 Me 116 Me 117 Me 118 環丙基 119 環丁基 120 Me 121 Me 122 Bn 123 Me 124 Me 125 環丁基 126 Me Ph Ph 3,4, 5-三曱氧基苯基Bn 4 -氟苯基 Bn 2- 氟苯基 3 -氟苯基 4 -氟苯基 3 -氟辛基 3- 三氟甲基苯基 3- 氯苯基 Bn 4- 曱氧基苄基 環己基 Bn 2- 嗔吩基 3- 三氟甲基辛基 4-甲氧基苄基 3-三氟曱基苄基 R55 ES(+)-MS Bn 661 Bn 661 Bn Bn Bn Bn Bn Bn Bn Bn Bn Bn

Bn Bn

H H H

H Ph H 3,4,5-三曱氧基苄基H ____gg_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 553937 A7 B7 五、發明説明（) 實例127 : (2-( (R，S)-4_苯基-3-节基-4-甲基-2, 5-二氧代咪唾咬—丨—美 2, 2-^一甲基乙酿基)-L-門冬胺酸基-L-苯基甘胺酸

0H

此化合物係藉固相合成法以類似實例11中所述之概括性+ 製得。 / ES⑴-MS: 616 驟 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經满部中决標準局員_τ消費合作社印f 貫例129至168之2, 3-二胺基丙酸衍生物係藉固相合成法根 據實例128中所述的概括性步驟而製得。 實例128 藉固相合成法製備二胺基丙酸衍生物之概括性步驟 概括性步驟 於聚合之支撐體上之合成係根據流程圖2所示之合成序列進 行，上述之藉固相合成法製備門冬胺醯基苯基奋胺酸衍生物之概 括性說明於此處亦適用。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 線· 553937 A7 B7 五、發明説明（從) 將a -F严c- /5-Alloc-2, 3-二胺基丙酸偶合至聚合之支撐體上（流 程圖2之步驟J) 將一由 0.243 克(1.8 毫莫耳)HOBt、0.590 克(1.8 毫莫耳)TOTU、 0.25毫升(1·8毫莫耳)二異丙基乙基胺及〇·738克(1.8毫莫耳)(s)_ α-Fmoc-石-Alloc2,3-二胺基丙酸於5毫升DMF中形成之溶液添 加至1克Wang聚苯乙烯樹脂中，並於室溫搖蕩該混合物12小時， 濾出該樹脂並分別以10毫升DMF洗滌三次，以10毫升甲苯洗 滌一次，以10毫升甲醇洗滌一次且以1〇毫升二氯甲烷洗滌三次； 以Fmoc方法進行之加樣測定，顯示其加樣值為〇·9毫莫耳/克。 位於聚合支撐體上之烯丙氧羰基的裂解（步驟K) 於氬氣下’將該樹脂預先於室溫下於DMF中潤漲5分鐘。 於添加四(苯基膦)把與N-甲基吡咯啶(10當量數)之後，於氬氣下 將混合物於40 C下搖蕩6小時。待反應達完全後，將溶液以吸引 法濾出，並將樹脂依序各以DMF、曱醇、曱苯及二氯曱烷漂洗 三次，然後將其乾燥。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經滴部中央標準局员_τ消費合作社印f 本紙張尺舰财關家轉) A4規格（210 X2??公釐） 553937 A7 B7 五、發明説明（7 )

Fmoc、 流程圖2 NH 0' J HO Ο

Fmoc、 ΉΗ J

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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #_

、1T 線· 553937 Α7 Β7 五、發明説明（β) a-Fmoc-2,3-二胺基丙酸與尿囊素-魏酸之偶合作用（步驟l) 將一由36毫克(〇·27毫莫耳)H〇Bt、88毫克(0.27毫莫耳) TOTU、37微升(〇·27毫莫耳)二異丙基乙胺及〇·27毫莫耳(R，S)各 苄基冰苯基-4-甲基_2,5·二氧代咪唑啶+基乙酸溶於5毫升DMF 中之溶液加入毫克載有a-Fmoo2,3-二胺基丙酸(0.9毫莫耳/ 克)之樹脂中，將混合物於室溫下搖蕩12小時。以吸引法濾出樹 脂，並將樹脂依序各以10毫升DMF(三次）、1〇毫升曱苯(一次）、 10毫升甲醇(一次)及10毫升二氯曱烧(三次)洗滌。

Fmoc保護基之裂解（步驟M) 為進行Fmoc保護基之裂解作用，係將樹脂預先於室溫下於 DMF中潤漲5分鐘。將DMF/六氫吡咬(1:1)加入之後，將混合物 於室溫下搖蕩20分鐘。將溶液以吸引法過濾，並重複該步驟。 根據HPLC/MS研究，分析樣本之裂解作用顯示反應達完全。待 反應達元全後’將树月曰以一氣甲烧漂洗三次，並直接用於下一步 驟中。 2,3-二胺基丙酸之ck -胺基之酿化作用 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a)羧醯胺之製備(利用羧酸類之醯化作用） 將一由36毫克(0.27毫莫耳)H〇Bt、88毫克(0.27毫莫 耳)TOTU、37微升(0.27毫莫耳)二異丙基乙基胺及〇·27毫莫耳對 應之式R6G-COOH竣酸於5毫升DMF中的溶液添加至1〇〇毫克 載有2,3-二胺基丙酸構建塊之樹脂上，並於室温下搖蕩該混合物

本紙張尺度適财_家縣（CNS 553937 五 、發明説明（？/ ) A7 B7 經满部中决標準局員工消費合作社印製 ;慮出樹脂且分別以10毫升DMF絲王次，以1〇毫升 =本洗滌-*，以1G亳升甲醇洗滌—次並以⑴毫升二氯甲 條三次。 b) 脲之製備(细異氰_旨之醯化作用） 古將由〇_27毫莫耳對應之式R60㈣N=C=0異氰酸酷及催化量〇 毫克)之4 —甲胺基II比咬於5毫升DMF中形成之溶液加至励毫 克載有H絲碰構建塊之_上，並於室溫下搖蕩該混合 物8小時’漉出樹脂且分別以1〇毫升DMF洗滌三次，以1〇毫 升甲苯洗務-次，以1()毫升曱醇洗條一次並以1G毫升二氯甲燒 洗務三次。 c) 胺基甲酸酯之製備(利用碳酸衍生物之醯化作用） 令對應之式R6G-OH醇(0.27毫莫耳)於40°C下與分別等當量數 之二(N-琥珀醯基)碳酸酯及二異丙基乙基胺一起搖蕩5小時，將 此溶液加至HK)毫絲有2,3_二胺基碰觀狀翻旨上，並於 室溫下搖蕩該混合物8小時，濾出樹脂且分別以1〇毫升DMF洗 務三次，以10毫升甲苯洗滌一次，以1〇毫升甲醇洗條一次並以 10毫升二氣甲烷洗滌三次。 由樹脂移除(步驟P) 為了將化合物由樹脂中移除，添加三氟乙▲及二氯甲烧(1:1) 至該樹脂，令此懸浮液搖蕩1小時且接著濾出樹脂，令其剩餘之 溶液於真空中濃縮，藉層析法於矽膠上(二氯甲烷及乙酸乙醋)'純 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} . -、11 線·!· 1...... I........ m 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 553937 A7 -----~_ B7 五、發明説明（尸2 ) 化其殘_物。 於步驟L中採用之3-午基+苯基|甲基办二氧代味錢小 係根^下列之供製備4,4_雙取代之尿囊素羧酸之概括性操 利用滴管將288毫克氰化鉀於3·8毫升水中之溶液加入含有3 〇 耄莫耳乙醯基苯酮及3·0克碳酸銨之3·8毫升乙醇中，令此混合 物於55°C攪拌5小時，然後將8毫升6Ν鹽酸緩慢地計量加入並 於55 C再攪拌2小時；經添加6·〇毫升水後，在2小時内將該混 合物冷卻至，以吸引法濾出產物，以水洗滌之並於空氣中乾燥。 將(R，S)-4-曱基-4_苯基尿囊素與一當量數碳酸铯懸浮於DMF 中(20毫升/克尿囊素衍生物），並於室溫下攪拌該混合物2〇分鐘， 當添加一當量數乙酸第三丁酯後，於室溫下攪拌此混合物i小 時，接著以水處理之並以乙酸乙酯萃取之，以硫酸鎂乾燥其合併 之有機相，過濾之並濃縮之，尿囊素乙酸酯係以油狀型式獲得。 將尿囊素乙酸酯與一當量數碳酸鉋及一當量數苄基溴懸浮於 DMF中(20毫升/克尿囊素衍生物），並於室溫下攪拌該混合物1 小時，然後以水處理之且以乙酸乙酯萃取之，以硫酸鎂乾燥其合 併之有機相，過濾之並濃縮之，藉層析法於矽泰上(己烷/乙酸乙 酯)純化其殘餘物，獲得油狀之3-苄基尿囊素乙酸酯，然後利用 三氟乙酸在標準條件下將其第三丁酯基裂解生成羧酸。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

553937

lc 經滴部中决標準局員Μ消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（) 根據實例128中所述之概括性步驟，製得具有式la結構之實 例129至168化合物，於個別之式Ic化合物中基團X及R6G之意 義係列於表3中，當X為一直接鍵時，意指基團R6Q係直接鍵接 至羰基，因此係代表基團R0G-CO。 ψ!\ 中Π mm 表3 實例 -X- R60 ES-(+)-MS 129 直接鍵 3-甲基苯基 543 130 直接鍵 2-曱基苯基 543 131 直接鍵 2,4-二甲氧基苯基 589 132 直接鍵 3,5-二硝基苯基 619 133 直接鍵 4-第三丁基苯基 585 134 直接鍵 2,4,5-三甲基苯基 571 135 -ΝΗ- 4-氯苯基 ^ 579 136 -ΝΗ- 4-異丙基苯基 586 ' 137 -ΝΗ- 2-硝基苯基 589 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

553937 A7 B7 五、發明説明（％) 經滴部中夾標準局員,τ.消费合作社印f 138 | 直接鍵 4-氯苯基 564 139 直接鍵 4-甲基苯基 543 140 直接鍵 4-甲氧基苯基 559 141 直接鍵 4-墙基苯基 574 142 -NH- 4-(三氟甲氧基)苯基 628 143 -NH- 2-甲氧基苯基 574 144 -NH- 3,5-雙(三氟曱基)苯基 680 145 -NH- 苄基 558 146 2-曱氧基乙基 527 147 -0- 丙，2-快基 507 148 2,2,2-三氟乙基 551 149 -0 環戊基 537 150 -0- 2-環己基乙基 580 151 -0 丙-2-烯基 510 152 2_(4_氣苯基)乙基 591 153 2-(4-梢基苯基)乙基 618 154 -0- 2-(3-曱氧基苯基)乙基 604 155 -0 環丙基基 523 156 異丁基 525 157 -0- 2,2-二曱基丙基 539 158 -0 環丁基甲基 537 159 -0 2_乙基丁基 、 553 160 環戊基甲基 551 161 -0_ 2-(4-曱基苯基)乙基 589 孤 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 553937 Α7 Β7 五、發明説明（W) 162 -0- 4-苄基苄基 650 163 4-硝基苄基 604 164 -0- 2-苯基乙基 573 165 -0- 2-(4-甲氧基苯基)乙基 604 166 -0- 2-(1-萘基)乙基 624 167 -0- 2-(2_萘基)乙基 624 168 -0- 2-(4-第三丁基苯基)乙基 630 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨0 實例169 (S)_3_((S)-2-((S)-4_ 苯基-3-苄基-4-甲基 _2,5-二氧代咪唑啶-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙醯胺基)-3-(3,4-亞甲二氧基苯基)丙酸

OH 一萘中曾璋師ί 9. 6 11 /IV 酯 甲 酸 丙 苯 溴 (4- 麵 -2 胺 2 (S)- a)( 9 、\$ 經漓部中央標準局員Η消費合作社印f 將15克(55.7毫莫耳)(S)-4-(4-溴苯基)-4-甲基-2,5_二氧代咪唾 口定懸浮於107毫升之3N氫氧化鈉溶液中，並於一壓熱器中在145 。(：下加熱2小時；令其冷卻至室溫，濾出沉澱物i將其溶於水中， 利用1N鹽酸將此溶液調至pH 1。經冷凍乾燥後，將此懸浮液冷 卻至-15°C並以8·8毫升亞磺醯基氯處理之，於室溫下攪拌6小時 0^7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 553937 A7 、發明説明（私） 後令其，置職，再添加毫升絕對甲醇及8 8毫升亞續酿基 氯，令此混合物於室溫下攪拌8小時並再次靜置過夜。於真空中 去除揮發性成份後，碳賴齡液及碳酸齡液將其殘“ 調至pH 9.3，接著以乙酸乙醋萃取其水相二次，以硫酸納乾燥後， 過濾之並於真空中去除溶劑，獲得u 4克(79%)化合物1691。 169b) (S)-2-((S)-4-(4-溴苯基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑啶巧舟2_地 2-甲基丙基)乙酸第三丁酯（169.2) 將4.8克L_白胺酸第三丁酯異氰酸酯(由L-白胺酸第三丁酯以 類似 J. S. Nowick et al·，J. 〇rg. Chem· 1996, 61，39烈之方法製得） 經滴部中央標準局員.X消費合作社印轚 添加至5_8克(22.5毫莫耳)化合物169.1於5〇毫升Dmf中之溶液 中，於室溫攪拌4小時後，去除溶劑並於石夕膠上利用庚烧/第三甲 基醚=6/4層析其殘餘物，將含有中間體之析出物合併，於真空 中去除溶劑，再次將殘餘物溶於90毫升絕對DMF中，並於〇°C 下以775毫克55-65%強度氫化鈉於油中之分散液處理該溶液； 於室溫下授拌3小時後，於真空中去除溶劑並於石夕膠上利用摩燒/ 曱基醚=1/1層析其殘餘物，經濃縮其產物析出物後，獲得7_8克 (79%)無色固態之化合物169.2。 169c) (S)-2-((S)_4-(4-溴苯基)_3_苄基_4·曱基-2,5_二氧代咪唑啶 基)_2_〇曱基丙基)乙酸第三丁酯（169.3) ' 添加540微升(4·4毫莫耳)苄基溴及隨後於〇t：添加14〇毫克 553937 五、發明説明（β ) 經濟部中决摞準局員工消費合作社印聚 A7 B7 55-65〇ή強度氫化納於油中之分散液至_由1J5克(4 物繼於20毫升絕對卿中形成之溶液中，並於吖下)勸; 該混合物15分鐘且於室溫下勝3小時；於靜置過夜後，在直 空中去除其溶劑並於謂上利用庚机酸乙醋=8/2層析立殘餘 物’將產物析出物合併並於真空中去除溶劑，獲得197 化合物169.3。 〇) 169d) (S)-2_((S)_4_苯基_3_林·4_Ψ 基_2,5_二氧代咪錢基)_2_ 〇曱基丙基)乙酸第三丁酯（I69·4) 令I·9克(3.59毫莫耳)化合物敝3於⑽毫升乙醇中經％ 毫克10%把/碳予以氫化2小時，濾出催化劑，於直空中去除容 劑’將殘餘物溶於乙酸乙醋中且w 10%強度之碳酸氫納溶液“ 該溶液，分離各相且以硫酸鈉乾燥其有機相，經過濾後，獲得13 克(80%)化合物169.4。 169e) (S)-2-((S)-4_苯基_3_节基-4·甲基·2,5_二氧代味麵+基) (2-甲基丙基)乙酸（169.5) 令I·3克(2·89毫莫耳)化合物I69·4於1〇毫升6Ν鹽酸及2毫 升四氫呋喃之混合物中於迴流下加熱4小時，在真空中去除溶劑 後，利用庚烧/乙酸乙酯=3/2層析其殘餘物，獲彳得51〇毫克(45〇/〇) 化合物169.5。 派 k纸張尺度適用中國國家襟準（C:NS ) Α4規格（2Ι0Χ297公釐）

1553937 A7 B7 五、發明説明（沭） 169f) (p)-3_((S)-2-((S)-4-苯基_3-苄基-4-甲基-2,5_二氧代咪唑唆-1-基)-2-(么甲基丙基)乙醯胺基)冰(3,4-亞曱二氧基苯基)丙酸 此化合物係以類似實例1之方式藉化合物169.5與(S>3-胺基-3_(3,4_亞曱一氧基本基)丙酸第三丁 g旨（以類似S. G. Davis et al Tetrahedron Asy_etry 1991，2, 183 之方式製得)反應，以實例 i 所述之方式利用三氟乙酸裂解第三丁基酯，且隨後藉由製備hplc (RP18:流洗劑:乙骑/水=5〇/120)純化其粗產物而製得。 ， ES(+)-MS: 586.4 (M+H)+ 下列二項化合物亦可以類似實例169之方式製得： ⑻-3_((S)-2·(⑻-4-苯基-3-辛基-4_甲基-2,5-二氧代咪唑σ定小基峰 (2-甲基丙基)乙醯胺基)-3-(2,4-二甲氧基苯基)丙酸 & (請先閲讀北肖面之注意事項再填寫本頁} — -訂 經漓部中决標準局員工消費合作社印來

(藉化合物169.5與(S)-3-胺基-3-(2,4-二曱氧基$基)丙酸第三丁醋 反應，且隨後以三氟乙酸裂解其第三丁酯） 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 553937 A7 B7 五、發明説明（ (S)-3-((p)-2-((S)-4-苯基-3-((4-聯苯基)甲基)-4-甲基·2,5·二氧代口米口坐 啶-1-基)-2-地2_甲基丙基)乙醯胺基)-3-(3,4-亞甲二氧基苯基)丙酸

0H

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中决標準局員η消費合作社印繁 [藉由(S)-2-((S)-4-苯基-3_((4_聯苯基)甲基)斗甲基_2,5_二氧代咪唑 啶小基)-2-(2-甲基丙基)乙酸(由化合物169.2與4_苯基苄基溴以類 似合成化合物169.3之方式進行反應，且隨後進行類似化合物 169.5之製備方式進行反應而獲得)與(S)-3-胺基-3-(3,4-亞甲二氧基 苯基)丙酸第三丁酯反應，且隨後以三氟乙酸裂解其第三丁酯] 實例170 (8)-3-((11，8)-2-((1^>4-(4_吡啶基)_3-苄基-4_甲基-2,5_二氧代咪唑 啶-1-基)_2_地2-曱基丙基)乙醯胺基)-2-(1-金鋼烷甲氧基羰基_胺基）

ΑΊ ______Β7 五、發明説明（/^ ) 經漓部中决標準局員Η消費合作社印f 553937 此化合物係以類似實例5之方式藉化合物6.2(參見實例6)與 ⑻-2-(1-金鋼烷甲氧基羰基-胺基)-3-胺基丙酸第三丁酯(其製備參 見實例4)進行反應且隨後以三氟乙酸裂解其第三丁酯而製得。 ES(+)-MS: 674.5 (M+H)+ 實例171 製備2_⑼-((2,5_二氧代咪唑啶小基)乙醯基)·Ν_烷胺基)丙酸之概 括性步驟 171a)製備Ν-烷基化/5-丙胺酸第三丁酯之概括性步驟 將一級烷基胺(50毫莫耳)溶於80毫升甲醇中(若烷基胺係以 鹽酸鹽型式被採用，則游離胺先藉添加第三丁氧化鉀(45毫莫耳） 予以釋出），添加7.25毫升丙烯酸第三丁酯(5〇毫莫耳)並於充分 混合後，令此混合物於室溫下靜置2天，若有任何固體存在·，則 予以濾出’並在60°C下於旋轉式蒸發器中濃縮該混合物且與甲苯 一起共同蒸發二次，將其殘餘物溶取於100毫升絕對二乙醚中並 予以過濾，快速濃縮其濾液；以此方法生成之產物係以油狀或固 悲型式獲得，且無需進一步純化即可於下一反應步驟中被採,。 171b)以尿囊素羧酸醯化N•烷基化沒·丙胺酸逢三丁酯並隨後裂 解/5 -丙胺酸第三丁酯之概括性步驟 本紙張尺度適用規格（210χ^^~ ----- (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

553937 A7 B7 五、發明説明（π/) 將f囊素羧酸(0.5毫莫耳)(參見實例128)、114毫克N_乙基_ N -(3_二甲胺基丙基)碳化二醯亞胺鹽酸鹽(〇·6毫莫耳）、7〇毫克^ 羥基苯并三唑(0.6毫莫耳)及Ν_烷基化石-丙胺酸第三丁酯(1()毫 莫耳)溶於2毫升絕對DMF巾，並於室溫下擾拌此溶液8小時， 將此反應混合物溶取於腦毫升乙酸乙酯中並分別以則〇4溶 液(ίο%)、khco3溶液及水絲三次；侧MgS〇4乾齡乙酸乙 酯相且濃縮至乾，以3毫升三氟乙酸處理其殘餘物並令其於室溫 下靜置1小時，於真空破2去除三氟乙酸並令 二乙醚一起共同蒸發。 本汉 實例172 -I - . -. ------------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-W《R，SM_苯基_3絲_4_甲基办：氧代蜂妹 基)-N-卞胺基)丙酸 1-基）乙醯

，1T

〇； 中β I曾、·弋 [irp-S* 經滴部中央標準局員工消費合竹社印— 輯_171娜爾，產㈣毫 實例173 2一㈣(R，S)"4H3·辛基·4-曱基-2,5-二氧代咪唾 本紙張尺度適用規格( 2^21¾3公釐· 啶-1-基）乙醯 553937 A7 B7 五、發明説明（/口2) 基)-Ν-辛胺基)丙酸

W1 中？1 曾μ 幸連 此化合物係由正辛胺根據實例m之步驟 毫克(99%)無色油狀物。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員Η消費合作社印f

生物活性之研究 為測試式I化合物對於VCAM-1與VLA-4之間交互作用之活 性，遂使用專一於此項交互作用之分析，做為試驗方法。細胞結 合組成物（即，VLA-4-整合蛋白）係以其做為位於人類U937細 胞(ATCC CRL 1593)(其屬於白血球細胞族群）上之表面分子的 自然形式提供。使用藉由遺傳工程製備得，且係由人類VCAM-1 胞質外區域及人類IgGl次類免疫球蛋白之恆定區所組成的，重 組型可溶性融合蛋白質做為專一性結合組成份。 ' 試驗方法 ； 為測量 U937 細胞(ATCC CRL 1593)黏連至hVCAM-l(l-3)-IgG -m. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇><297公釐）

、1T 線* 553937 Α7 Β7 經滴部中央標準局員Η消費合作社印f 五、發明説明（/¾) 之作用Θ進行之分析 ( 1·人類VCAM-l(l-3)-IgG與人類CD4-IgG之製備 使用表現人類VCAM-1胞外區域之基因構築，將其與得自布 萊恩吾得(Brian Seed)博士，麻州公立醫院，波士順，USA之人類 免疫球蛋白IgGl重鏈之基因序列(樞紐、CH2與CH3)結合。該 可溶性融合蛋白質hVCAM-l(l-3)-IgG含有三個人類VCAM-1之 胺基末知胞外類-免疫球蛋白區域（戴樂(Damie)與艾洛夫 (Arnffo)，Proc· Natl· Acad· Sci· USA 199卜 88，6403)。CD4-IgG (柴特麥斯(Zettlmeissl)等人，DNA與細胞生物學(DNA and Cell Biology) 1990，9，347)係做為陰性對照組之融合蛋白質。經於 COS細胞(ATCC CRL 1651)中所進行之DEAE/糊精_介導的DNA_ 轉感染作用後，根據標準程序（奥斯柏(Ausubel)等人，分子生物 學之現今朿略’約翰威利父子(John Wiley & Sons)，股份有限公 司，1994)，將該等重組型蛋白質表現做為可溶性蛋白質。 2_為測量U937細胞黏連至hVCAM-l(l-3)-IgG之作用所進行之 分析 2.1將96-槽微滴定測試平盤(Nunc Maxisorb)於室溫下，與1〇〇微 升/槽之山羊-抗-人類IgG抗體溶液(1〇微克/½升存於5〇 ^ Tris，pH 9.5)培育1小時。將抗體溶液移除之後，以PBS完成一 次漂洗。 1 本紙張尺度適用中國國家標净（CNS ) Α4^^Γ[7Γ〇Χ297^* ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 線· 經滴部中央標準局員工消費合作社印利木 553937

五、發明説明（/C7f)

I 2·2將150微升/槽之阻斷緩衝液(1% bsa存於pBS)置於該平盤 上’於室溫T培育0.5小時。待將阻斷緩衝液移除之後，以pBS 完成一次漂洗。 2·3將母槽1〇〇微升之經轉感染c〇s細胞的細胞培養物上清液置 於斜盤上’於室溫下培育15小時。CQS細胞伽編碼與人類 刷部分偶合之，VCAm的三個胺基末端胞外類·免疫球 蛋白區域(hVCAM_l(l_3)-IgG)之質體轉感染

。hVCAM-l(l_3)_IgG 之έ i為約G.5_l微克/毫升。待將培養物上清液移除之後，以ρΒ§ 完成一次漂洗。

土4勝I亥平盤於室溫下，與1〇〇微升/槽之&受體阻斷緩衝液。 毫克/毫升之γ_球蛋白、1〇〇 mM Naa、1〇() _ Mgel2、1QQ _ MnCl2、100 μΜ CaCl2、1 毫克/毫升 BSA 存於 5〇mM HEpES，pH 7·5)培育20分鐘。待將Fc受體阻斷緩衝液移除之後，以完 成一次漂洗。 2.5首先將20微升結合緩衝液(1〇〇 ^ NaC1、1〇〇 μΜ Mga^ μΜ MnCV 100 μΜ CaCV 1 毫克/毫升 BSA 存於 5〇mM HEpES， pH 7·5)導入’然後將存於1〇微升結合緩衝液中之受測試物質加 入，並將混合物培育20分鐘。使用對抗之抗體(BBT，

No· BBA6)及對抗 vlA-4 之抗體（in^unoteeh，N〇 〇764)做為 照組。 1 本紙張尺舰财_㈣辨· ( ( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

553937 A7 B7 五、發明説明（/<) 經滴部中决標準局員Μ消費合作社印f 2.6將U937細胞置於Fc受體阻斷緩衝液中培育2〇分鐘，然後 以定量吸管，《 IX10V毫升且，以每槽獅微升之總量吸取(最 終體積125微升/槽)加至平盤中。 2.7將平盤以45。之斜角，緩慢地浸入終止緩衝液(1〇〇mMNaC卜 100 μΜ MgCl2、1〇〇 μΜ MnCl2、1〇〇 — CaCl2 存於 ％ _ 加， pH7·5)中，並甩乾。重複該程序。 2.8然後將50微升/槽之染料溶液(16·7微克/毫升赫斯特田㈤比贫） 染料33258、0.5%三通χ·ΐ〇〇存於PBS)置於該平盤上培育15分 鐘。 2.9將平盤甩乾並以45。之斜角，緩慢地浸入終止緩衝液(1〇〇 mM NaCl、1〇〇 μΜ MgCl2、100 μΜ MnCl2、1〇〇 μΜ CaCl2 存於 25 mM Tris ’ pH 7.5)中。重複該程序。然後，將該液體於細胞螢光計數 器(Milip0re)(敏感度：5 ;濾器：激活波長：36〇nm，發射波長： 460 nm)中進行測量。 由經染色U937細胞所發射之光強度，係測量黏連至hVCAM-UiA-igG及，殘餘在平盤上之U937細胞數目，因此而測得所 添加之測試物質，抑制此黏連作用的能力。由4種濃度之測試物 質對黏連作用的該抑制作用，計算得濃度IC5。值，其係導致50% 黏連作用的抑制作用。 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 食 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(-CNs ) A4規格（21〇 χ^77公釐 553937 Α7 Β7 經濟部中次標導局員Τ1消費合作ii印— 五、發明説明（/〇名） 得到以下測試結果： 實施例 4 7 8 9 10 U937/VCAM-1細胞黏連作用測試 IC50 (μΜ) 45 8 4.5 4 9.5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）

Claims (1)

1. 55—智慧財產局員工消費合作社印製

   六、申請專利範圍 專利申請案第87115382號 ROC Patent Appln. No. 87115382 修正之申請專利範圍中文本-附件（一) Amended Claims in Chinese - Enel. ( I ) ~~(民國91年10月y送呈) (Submitted on October 2002) 1. 一種具下式I之化合物 w\N/o one /N/-cxx C? -- -e d H Q 1 R——N Ione - B 3 :lc——R h E \)/ 式中 W 為 RLA-CXR13); Z 為氧； A 為一直接鍵； B 為選自下列之二價基團：Cw伸烷基，其中二價之 Ci-6伸烧基可經Ci.8烧基取代； E 為 R1QCO ; R 為氫； Μ為苯基-Cw烷基； R1為苯基或吡啶基，其可經羥基或羥基-Cw烷基取 代； R2為氫； R3 為氫、CONHR4 或 NHCOR5 ; R4為CV6烷基，其可經羥羰基或苯基取代； -109 -

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 87339B 553937 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 R5為苯基-Cw烷氧基或金剛烷基-C^烷氧基； R1()為羥基； R13為氫或Cu烷基； e及h分別獨立地為0或1 ; 其係以其全部的立體異構形式或其任何比例之混合 物，或者以其生理學上可耐受之鹽類形式存在。 2.如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 W 為 R^A-CXR13); Z 為氧； A 為一直接鍵； B 為一二價之亞曱基或伸乙基，二者可未經取代或 經選自下列之取代基取代：Cy烷基； E 為 R10CO ; R 為氮； R0為苯基-Cw烷基； R1為苯基或吡啶基，其可經羥基或羥基烷基取 代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2為氫； R3 為氫、CONHR4 或 NHCOR5 ; R4為0^6烷基，其可經羥羰基或苯基取代； R5為苯基-Cw烷氧基或金剛烷基烷氧基； R1()為羥基； R13為氮或Ci_6烧基； -110 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 553937 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 e及h分別獨立地為0或1 ; 其係以其全部的立體異構形式或其任何比例之混合 物，或者以其生理學上可耐受之鹽類形式存在。 3.如申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中 W 為 R^A-CXR13); Z 為氧； A 為一直接鍵； B 為一二價之亞甲基或伸乙基，二者可經Cu烷基 取代； E 為 R10CO ; R 為氫； RG為苯基-C^烷基； R1為苯基或吡啶基，其可經羥基或羥基烷基取 代； R2為氫； R3 為 CONHR4 或 NHCOR5 ; R4為Cw烷基，其可經羥羰基或苯基取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R5為苯基-Cw烷氧基或金剛烷基-Cw烷氧基； R1()為羥基； R13為氫或Cm烷基； e及h分別獨立地為0或1 ; 其係以其全部的立體異構形式或其任何比例之混合 物，或者以其生理學上可耐受之鹽類形式存在。 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 553937 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4. 如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 W 為 R^A-CXR13); Z 為氧； A 為一直接鍵； B 為一未經取代之亞甲基，或經Cm烷基取代之亞 甲基； E 為 R10CO ; R 為氫； RG為苯基-Cm烷基； R1為苯基或吡啶基，其可經羥基或羥基-C^烷基取 代； R2為氫； R3 為 CONHR4 或 NHCOR5 ; R4為（^-6烷基，其可選擇地經一或二個相同或相異 之下列基團取代：羥羰基及苯基； R5為苯基-Cm烷氧基或金剛烷基-Cw烷氧基； R1()為羥基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R13為氫或CN4烷基； e及h分別獨立地為0或1 ; 其係以其全部的立體異構形式或其任何比例之混合 物，或者以其生理學上可耐受之鹽類形式存在。 5. 如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中於式I中 -112 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^3937 申請專利範 圍 A8 B8 C8 D8 中二下列之基者：苯基、比唆基及4_吼唆基， 以本基係未經取代或經一或二個相同或相異之選 下列之取代基取代··《及，且其中 該比唆基係未經取代或經一或二個相同 二列之取代基取f基⑽基.C14基，其係= 王口P的立體異構形式或其任何比例之混合物，或者以 其生理學上可耐受之鹽類形式存在。 6·如申請專利_ i項之式！化合物 二為未經取代之選自下列之基者:苯基、二 啶基，其係以其全部的立體異構形式或其任何比 2之混合物，或者以其生理學上可耐受之_形式存 在。 7. ^申請專利範圍帛i項之式！化合物，其中於式ι中 Rl為未經取代之選自下狀基者：苯基及4_吼咬基， 其係以其全部的立體異構形式或其任何比例之混合 物，或者以其生理學上可财受之鹽類形式存在。 8. -種製備如中請專利範圍第！項之式！化合物之方 法’其包括將式II化合物 -113 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇χ297公爱了 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 553937 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R w\N/o one. G I 巳 / V)/ (II d \\- 與式III化合物 R R2 Η—N - —C—[j-CH^|—E (丨丨I) I 3 R3 其中W、Z、B、E、R、R〇、R2與R3以及e及h係如 申請專利範圍第1項中之定義，或者這些官能基可以 經保護型式或前驅物型式存在，且G為羥羰基、（Cr C6)-烷氧羰基、或經活化之羧酸衍生物，進行片段縮 合作用而製備得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9. 一種用作消炎劑之醫藥組成物，其係包含一或多個如 申請專利範圍第1項之式I化合物及/或其生理上可耐 受之鹽類為活性成分。 10. —種用於治療或預防風濕性關節炎、炎性腸疾病、全 身紅斑性狼瘡、或中樞神經系統之炎性病症之醫藥組 成物，其係包含一或多個如申請專利範圍第1項之式 I化合物及/或其生理上可耐受之鹽類為活性成分。 -114 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 553937 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 11. 一種用於治療或預防氣喘或過敏症之醫藥組成物，其 係包含一或多個如申請專利範圍第1項之式I化合物 及/或其生理上可耐受之鹽類為活性成分。 12. —種用於治療或預防心血管病症、動脈粥瘤硬化、再 狹窄或糖尿病、用於預防器官移植之損害、用於抑制 於腫瘤生長或腫瘤轉移或用於治療瘧疾之醫藥組成 物，其係包含一或多個如申請專利範圍第1項之式I 化合物及/或其生理上可耐受之鹽類為活性成分。 13. —種用作為白血球黏連及/或移動之抑制劑及/或VLA-4受體之抑制劑之醫藥組成物，其係包含一或多個如 申請專利範圍第1項之式I化合物及/或其生理上可耐 受之鹽類為活性成分。 -115 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 專利申請案第87】】5382號 ROC Patent Appln. No. 87115382 補充之試驗資料中文本·附件（三） Supplemental Test Data in Chinese - Enel.( (民國91年2月β曰送呈） (Submitted on February Jt> , 2002)

   D40137 1 (4.526) Cn (cen,3, 7000, Ht)； Sm (sp 2XL00)； Sb (uoo ) VW 29821-123 HOECHST AG, ss-rabor GB300 ES.MS VGSO-Q Mm TeL 5291/14367 30CLun.1997 12:16:35 Scan ES+

   HOECHSTAG, 3S·厂abor G838 VW 30066-18 ES.MS VG B19Q D41903 1 (4.526) Cn (cen,3, 7000, Ht)； Sm (sp 2X103; Sb ploo) Tel· 5291/1430)7 07.Aug.1997 16:13:38 Scan ES+ β β

   HOmCHST AG, ss-r-abor G 8300 VW 29821·136 ES.MS VGmlo-D D40471 1 (4.526) Cn (cen,3, 7000, Ht)； Sm (sp 2XL00)； Sb (1,1.00 ) Tel. 5291/14367 07-JU1.1997 12:52:51 Scan ES+ 553937 % .Si L丨 1「Γτ Γ 100 150 200 250 300COCJIO^00 450500als §0 05020 750woo so 900 950 1000 1050 341.4 395.3 Ipr m/z 9101490 私 25·3 K72W X σ>61.4 私 71.3 SP4

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   ΗΦ4\m^uJ\\\ αΑι^ΤΤΓ _ D39186 174.526) Cn (cenlo· 7000. Ηΐ7; Sm (SG, 2X0000)； Sbplbo) 1001 659.4 HOECHSTAG, Ms-r-acror G 838 ES.MS vgcdio-q Tel.5291/14367 09<Lun-1997 16:08:03 Scan ES+ 40367 553937

   HomcHSTAG, Ms·厂abor G 838 VW 29735/42 ESI.MS VG Blo.Q D40706 1 (4.526) Cn (cen,3, 7000, Ht)； Sm (sp 2X100)； Sb (uoo) Tel. S9V14367 10 丨 JUM997 \6:46:14 Scan ES+ 553937

   VW 29735/51CD HOECHST AG, Ss-Labor G 838 ES.MS VG 20-Q D40707 1 (4·526) Cn (cen,3, 7000, Ht)； Sm (sp 2X1.00)； Sb (1,1.00 ) Tel. 5291/14367 10.JUM997 16:SJ56 Scan ES+ 100 200 300 400 500 135.9 22P2 各 49.3 587.1 S8.1 \ VT-f「1广「· 600 700 800 900 1000 m/z -·>.- "·- p: %丄 D33653 1 (4.526) Cn (cen,3, 7000, Ho; Sm (sp 2X100)； Sb (uoo ) sol M25.1 St 28884/94 - HOECHST AG,ss.r-abor G 838 Esis VG29Q Tel· 5291/14367 OBCLan.1997 16:54:56 Scan ES+ 3.ge8 553937

   έ f / / HOECHST Ap MS-Labor G 838 VW 97ΟΪ5 I 了 //「卜 ES.MS VG B10-Q D38061 1 (4·526) Cn (cen,3, 7000, Ht)； Sm (sp 2X1.00)； Sb (uoo ) Tel. 5291/14367 07-May.1997 12:27:49 scanms+ 衅宣Q0 553937

   VW 97/68 1 2^vrp8l·/ HOECHST AG, ss-r-atror G 838 ES.MS VG29Q Tel· 5291/14367 12-May-1997 09:41:54 Η逢9

   SS4/142 HOECHST AG, Ss-Labor G 838 Tel. 5291/14367 20.JU〒1997 20:51:53 100 %丄 100 141.0 112.0 200 300 i 500_ 700_ i 1000 trf-J-rl-r-fl-rr 279.2 305KJ 355·3 to.3 έ6.4 ίμγ CJ188.4 254·1 178.1 205.0 237.1 587.4 0186.4

   丨^‘ Hoechst Marion Roussel, MS-Labor G 838 VW 30066.iEb2 ES.MS VG SOD D46164 1 (4.526) Cn (cen,3, 7000, Ht)； Sm (SG, 2xloo)；-sb (1,100 ) ί β m/z Tel· 5291/1436叫 13.NOV-1997 19:31:41 Scan ES+ 3.i 553937

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