SK124798A3 - Imidazolidine derivatives, preparation method thereof, their use as medicaments and pharmaceutical compositions containing such derivatives - Google Patents

Imidazolidine derivatives, preparation method thereof, their use as medicaments and pharmaceutical compositions containing such derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK124798A3
SK124798A3 SK1247-98A SK124798A SK124798A3 SK 124798 A3 SK124798 A3 SK 124798A3 SK 124798 A SK124798 A SK 124798A SK 124798 A3 SK124798 A3 SK 124798A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
group
aryl
optionally substituted
cycloalkyl
Prior art date
Application number
SK1247-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Volkmar Wehner
Hans U Stilz
Wolfgang Schmidt
Dirk Seiffge
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel De Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel De Gmbh filed Critical Hoechst Marion Roussel De Gmbh
Publication of SK124798A3 publication Critical patent/SK124798A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1027—Tetrapeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

Imidazolidínové deriváty, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiv a farmaceutické prípravky obsahujúce tieto deriváty
QblastĹ techniky
Vynález vzorca I sa týka imidazolidínových derivátov všeobecného
v ktorom B, E, W, Z, R, R°, R2, R3, e a h majú ďalej uvedené významy. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú cennými liečivovými účinnými látkami, ktoré sa napríklad hodia na terapiu a profylaxiu zápalových ochorení, napríklad reumatoidnej artritídy, alebo alergických ochorení. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú inhibítormi adhézie a migrácie leukocytov a/alebo antagonisti adhézneho receptora VLA-4 patriaceho k skupine integrínov. Všeobecne sa hodia na terapiu alebo profylaxiu ochorení, ktoré sú spôsobené nežiaducou mierou adhézie leukocytov alebo/a migrácie leukocytov alebo sú s tým spojené, alebo ochorení, pri ktorých hrá úlohu interakcia bunka-bunka alebo bunka-matrica, ktoré spočívajú vo výmenných účinkoch receptorov VLA-4 s ich ligandami. Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ich použitia v terapii a profylaxii uvedených chorobných stavov a farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca I ako účinné látky.
Doterajší stav techniky
Integríny predstavujú skupinu adhéznych receptorov, ktoré hrajú podstatnú úlohu pri väzbových procesoch bunka-bunka a bunka-mimobunková matrica. Tieto látky majú a, E-heterodimérovú štruktúru a vykazujú rozsiahle bunkové rozšírenie a vysokú mieru evolučného pretrvávania. K integrínom patrí napríklad fibrinogénový receptor na trombocytoch, ktorý vstupuje do interakcii predovšetkým so sekvenciou RDG fibrinogénu, alebo vitronektínový receptor na osteoklastoch, ktorý vstupuje do interakcie predovšetkým so sekvenciou RGD vitronektínu alebo osteopontínu. Integríny sa rozdeľujú do troch veľkých skupín, ktorými sú podskupina E2 so zástupcami LFA-1, Mac-1 a pl50/95, ktorí sú zodpovední najmä za interakciu bunka-bunka imunitného systému, a podskupiny Sl a S3, ktorých zástupcovia sprostredkujú hlavne väzbu buniek k zložkám mimobunkovej matrice (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem, 1988, 57, 375) . 1
Integríny podskupiny El, nazývané tiež ako proteíny VLA (very late (activation) antigén), zahŕňajú aspoň šesť receptorov, ktoré vstupujú do špecifickej interakcie s fibrinonektínom, kolagénom alebo/a laminínom ako ligandy. Vo vnútri skupiny VLA je integrín VLA-4 (a4El) netypický tým, že je obmedzený hlavne na lymfoidné a myeloidné bunky, pričom pri týchto bunkách je zodpovedný za interakcie bunka-bunka s viacerými ďalšími bunkami. Integrín VLA-4 napríklad sprostredkuje interakciu T- a B-lymfocytov s hepari-II-väzbovým fragmentom ľudského plazmafibronektínu (FN). Väzba integrínu VLA-4 s heparín-II-väzbovým fragmentom plazmafibronektínu spočíva predovšetkým na interakcii so sekvenciou LDVP. Na rozdiel od fibrinogénového receptora alebo vitronektínového receptora nie je integrín VLA-4 typickým integrínom viažucim sa k sekvencií RGD (Kilger a Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347).
Leukocyty cirkulujúce v krvi vykazujú normálne len nepatrnú afinitu k vaskulárnym endoteliálnym bunkám, ktoré tvoria výstelku krvného riečiska. Cytokíny, ktoré sú poskytované za3 páleným tkanivom, spôsobujú aktiváciu endoteliálnych buniek a tým expresiu veľkého množstva povrchových bunkových antigénov. Tieto antigény zahŕňajú napríklad adhézne molekuly ELAM-l (Endothelia Celí Adhesion Molecule-1, táto molekula býva označovaná tiež ako E-selektín), ktoré medzi iným viažu neutrofily, ICAM-1 (Intercellular Adhesion molecule-1), ktoré vstupujú do interakcie s antigénom LFA-1 (Leucocyte Functionassociated antigén 1) na leukocytoch, a VCAM-1 (vascular Celí Adhesion molecule-1), ktoré viažu rozličné leukocyty a medzi iným lymfocyty (Osborn a kol., Celí 1989, 59, 1203) . Molekula VCAM-1 je rovnako ako molekula ICAM-1 členom nadradenej imunoglobul£n-gén-triedy. Molekula VCAM-1 (zo začiatku známa ako INCAM-110) sa identifikovala ako adhézna molekula, ktorá je indukovaná na endoteliálnych bunkách zápalovými cytokínmi, akými sú TNF, IL-1 a lipopolysacharidy (LPS). Elices a kol. ukázali, že VLA-4 a VCAM-1 tvoria pár receptorligand, ktorý sprostredkuje prichytenie lymfocytov na aktivovanom endotely. Väzba molekuly VCAM-1 k integrínu VLA-4 pritom nie je realizovaná interakciou integrínu VLA-4 so sekvenciou RDG, lebo táto sekvencia nie je v molekule VCAM-1 obsiahnutá (Bergelson a kol., Current Biology 1995, 5, 615). Integrín VLA-4 sa však vyskytuje tiež na iných leukocytoch a adhezívnym mechanizmom VCAM-l/VLA-4 je tiež sprostredkované prichytenie ďalších leukocytov, medzi ktoré patria najmä lymfocyty. Integrín VLA-4 takto predstavuje jediný príklad βΐ-integrínového receptora, ktorý prostredníctvom ligandov VCAM-1, prípadne fibronektínu, hrá úlohu ako pri interakciách typu bunka-bunka, tak aj pri interakciách medzi bunkou a mimobunkovou matricou.
I
Cytokínom indukované adhézne molekuly hrajú dôležitú úlohu pri zoskupovaní sa leukocytov v extravaskulárnej tkanivovej oblasti. Leukocyty sa zoskupujú v oblasti zápalového tkaniva účinkom bunkových adhéznych molekúl, ktoré sú exprimované na povrchu endoteliálnych buniek a ktoré slúžia ako ligandy na bunkové povrchové proteíny alebo komplexy leukocytov (receptory) (pojmy ligand a receptor sa môžu použil, tiež obrátene) . Leukocyty z krvi sa musia najskôr zachytiť, na endoteliálnych bunkách, ako môžu ďalej putovať do synovie. Pretože molekula
VCAM-1 sa viaže na bunky, ktoré nesú integrín VLA-4 (α4β1) a ktorými sú eozinofily, T- a B-lymfocyty, monocyty ale tiež neutrofily, má táto molekula a mechanizmus VLA-4/VCAM-1 funkciu preskupovať uvedené bunky z krvného prúdu do infekčných oblastí a zápalových ohnísk (Elices a kol., Celí 1990, 60, 577; Osborn, Celí 1990, 62, 3; Issekutz a kol., J. Exp. Med. 1996, 183, 2175) .
Adhézny mechanizmus VCAM-l/VLA-4 sa dával do súvislosti s celým radom fyziologických a patologických procesov. Molekula VCAM-1 je okrem cytokínom aktivovaného endotelu okrem iného exprimovaná tiež nasledujúcimi bunkami: myoblasty, lymfoidné dentritické bunky a tkanivové makrofágy, reumatoidné synovium, cytokínom stimulované neurálne bunky, parietálne epitelové bunky Bowmansovho púzdra, bunky renálneho tubulárneho epitelu, bunky zapáleného tkaniva pri odmietnutí srdcového alebo ľadvinového transplantátu alebo bunky intestinálneho tkaniva pri chorobe štep verzus hostiteľ. Molekuly VCAM-1 je možné tiež nájsť exprimované na takých tkanivových areáliách arteriálneho endotelu, ktoré zodpovedajú skorým artériosklerotickým povlakom králičieho modelu. Dodatočne je molekula VCAM-1 exprimovaná na folikulárnych dentritických bunkách ľudských lymfatických uzlín a nachádza sa tiež na bunkách hubovitej kosti (podporného väzivového tkaniva kostnej drene) napríklad u myši. Posledne uvedené zistenie ukazuje tiež na funkciu molekuly VCAM-1 pri vývoji B-buniek. Integrín VLA-4 bol okrem toho, že existuje na bunkách hematopoetického pôvodu, nájdený napríklad tiež na melanómových bunkových radoch a adhézny mechanizmus VCAM-l/VLA-4 je dávaný do súvislosti s metastázovaním uvedených nádorov (Rice a kol., Science 1989, 246, 1303) .
Hlavná forma, v ktorej sa molekula VCAM-1 nachádza in vivo na endoteliálnych bunkách, je označovaná ako VCAM-7D, pričom táto forma nesie sedem imunoglobulinových domén. Domény 4, 5 a 6 sa podobajú svojimi aminokyselinovými sekvenciami doménam 1, 2 a 3. Štvrtá doména je pri ďalšej forme pozostávajúcej zo šiestich domén, ktorá je tu označená ako VCAM-6D, odstráne5 ná alternatívnou kopuláciou. Tiež forma VCAM-6D je schopná viazač bunky exprimujúce molekulu VCAM-6D.
Ďalšie informácie o integríne VLA-1, molekule VCAM-1, integrínoch a väzbových proteínoch je možné nájsč napríklad v článkoch: Kilger a Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Celí Adhesion in Human Desease, Wiley, Chichester 1995, s. 79; Kuipers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379.
Vzhľadom na úlohu mechanizmu VCAM-l/VLA-4 pri bunkových adhéznych procesoch, ktoré sa uplatňujú napríklad pri infekciách, zápaloch alebo artérioskleróze, sa urobili pokusy liečič ochorenia, napríklad najmä zápaly, zásahmi do uvedených adhéznych procesov (Osborn a kol., Celí 1989, 59, 1203). Metódou, ktorá slúži na tento účel je použitie monoklonálnych protilátok, ktoré sú riadené proti integrínu VLA-4. Takéto monoklonálne protilátky (mAK), ktoré ako VLA-4-antagonisti blokujú interakciu medzi molekulou VCAM-1 a integrínom VLA-1, sú známe. Takto napríklad anti-VLA-4 MAK HP2/1 a HPl/3 inhibujú zachytenie Ramos-buniek (B-bunkám podobné bunky) exprimujúcich integrín VLA-4 na ľudských bunkách endotelu pupočnej šnúry a na COS-bunkách transfekovaných VCAM-1. Takisto anti-VCAM-1 mAK 4B9 inhibuje adhéziu Ramos-buniek, Jurkat-buniek (T-bunkám podobné bunky) a HL60-buniek (granulocytom podobné bunky) na COS-bunkách transfekovaných genetickými konštruktami, ktoré indukujú expresiu molekúl VCAM-6D a VCAM-7D. Údaje in vitro pre protilátky, ktoré sú riadené proti, podjednotke a4 integrínu VLA-4, ukazujú, že zachytenie lymfocytov na synoviálnych endotelových bunkách je blokované, pričom ide o adhéziu, ktorá hrá úlohu pri reumatoidnej artritíde (van Dinther a kol., J.Immunol. 1991, 147,. 4207).
Pokusy in vivo ukázali, že experimentálna autoimunitná encefalomyelitída sa môže inhibovač protilátkou anti-a4 mAK. Monoklonálnou protilátkou riadenou proti reťazcu a4 integrínu VLA-4 je tiež blokované putovanie leukocytov do ohniska zápalu. Ovplyvnenie VLA-4-závislého adhézneho mechanizmu pôsobením protilátok sa taktiež skúmalo na modele astmy s cieľom skúmať úlohu integrínu VLA-4 pri zoskupovaní leukocytov v zapálenom pľúcnom tkanive (USSNO7/821, 768; EP-A-626861) . Podanie protilátok anti-VLA-4 inhibovalo neskorú fázovú reakciu a nadmernú reakciu dýchacích ciest pri alergických ovciach.
Od VLA-4 závislý bunkový adhézny mechanizmus sa tiež skúmal na primátovom modele zápalového črevného ochorenia (IBD - inflammatory bowel desease). Pri tomto modele, ktorý zodpovedá ulceratívnej kolitíde u ľudí, poskytuje podanie protilátok anti-VLA-4 výrazné zníženie akútneho zápalu.
Okrem toho sa dokázalo, že na VLA-4 závislá bunková adhézia hrá úlohu pri nasledujúcich klinických stavoch, vrátane ďalej uvedených chronických zápalových procesoch: reumatoidná artritída (Cronstein a Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices a kol., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405), Diabetes mellitus (Yang a kol., Proc. Natl. Acad, Sci. USA 1993, 90, 10494), systemický lupus erythematosus (Takeuchi a kol., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008), alergia dlhotrvajúceho typu (alergia typu IV) (Elices a kol., Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, s. 77), roztrúsená skleróza (Yednock a kol., Náture 1992, 356, 63), malária (Ockenhouse a kol., J. Exp. Med. 1992, 176, 1183), artérioskleróza (O'Brien a kol., J. Clin. Invest. 1993, 92, 945), transplantácia (Isobe a kol., Transplantátion Proceeding 1994, 26, 867-868), rôzne malignity, napríklad melanóm (Renkonen a kol., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763), lymfóm (Freedman a kol., Blood 1992, 79, 206) a ďalší (Albelda a kol., J. Celí Biol. 1991, 114, 1059).
Blokovanie integrínu VLA-4 vhodnými antagonistami ponúka účinné terapeutické možnosti, napríklad najmä možnosť liečiť rôzne zápalové stavy, vrátane astmy a IBD. Mimoriadna vhodnosť antagonistov VLA-4 na liečenie reumatoidnej artritídy pritom, ako už bolo uvedené, vyplýva zo skutočnosti, že leukocyty z krvi sa musia najskôr zachytiť na endoteliálnych bunkách, skôr ako môžu putovať do synovia a že pri tomto zachytení hrá úlohu VLA-4 receptor. O tom, že zápalové agencie indukujú na endoteliálnych bunkách molekuly VCAM-1 (Osborn, Celí 1990, 62, 3; Stoolman, Celí 1989, 56, 907), a o zoskupovaní rôznych leukocytov v infekčných oblastiach a v zápalových ohniskách bolo už uvedené v predchádzajúcom texte. T-bunky sú na aktivovanom endotele hlavne prostredníctvom adhézneho mechanizmu LFA-l/ICAM-1 a adhézneho mechanizmu VLA-4/VCAM-1 (Springer, Celí 194, 76, 301). Pri väčšine synoviálnych T-buniek je väzbová kapacita VLA-4 pre molekuly VCAM-1 zvýšená pri reumatoidnej artritíde (Postigo a kol., J. Clin, Invest. 1992, 89, 1445) . Dodatočne sa pozorovala zosilnená fixácia synoviálnych T-buniek na fibronektín (Laffon a kol., J. Clin. Invest. 191, 88, 546; Morales-Ducret a kol., J. Immunol. 1992, 149, 1424). Integrin VLA-4 je takisto vysoko regulovaný ako v rámci jeho expresie, tak aj, pokiaľ ide o jeho funkciu na T-lymfocytoch reumatoidnej synoviálnej membrány. Blokovanie väzby VLA-4 na jeho fyziologické ligandy, ktorými sú VCAM-1 a fibronektín, umožňuje účinnú inhibíciu alebo aspoň zmiernenie kĺbových zápalových procesov. To sa tiež potvrdilo pokusmi s protilátkou HP2/1 na krysách typu Lewis s adjuvantnou artritídou, pri ktorých sa pozorovala účinná prevencia ochorenia (Barbadillo a kol., Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427). Integrin VLA-4 teda predstavuje dôležitú terapeutickú cieľovú molekulu.
Vyššie uvedené VLA-4-protilátky a použitie týchto protilátok ako antagonistov VLA-4 sú opísané v patentových prihláškach WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094,WO-A-94/17828 a WO-A-95/19790. V patentových prihláškach WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 a WO-A-96/20216 sú opísané peptidové zlúčeniny ako antagonisti VLA-4. Použitie uvedených protilátok a peptidových zlúčenín ako liečiv je však spojené s ťažkosťami, medzi ktoré napríklad patrí nedostatočná dostupnosť pre organizmus pri perorálnom podaní, ľahká odbúratelnosť alebo imunogénny účinok pri dlhodobom podávaní. Trvá teda potreba nájsť nových antagonistov VLA-4 s priaznivým aplikačným profilom na použitie v terapii a profylaxii.
V patentových dokumentoch WO-A-95/14008, WO-A-94/21607, WO-A-93/18057, EP-A-449 079, EP-A-530 505 (US-A-5 389 614),
ΕΡ-Α-566 919 (US-A-5 397 796), ΕΡ-Α-580 008 (US-A-5 424 293) a EP-A-584 694 (US-A-5 554 594) sú opísané substituované
5-členné heterocyklické zlúčeniny, ktoré majú na N-konci molekuly amino-funkciu, amidino-funkciu alebo guanidino-funkciu a ktoré vykazujú účinok spočívajúci v inhibícii agregácie trombocytov.
V patentovom dokumente EP-A-796 855 (európska patentová prihláška 97 103712.2) sú opísané ďalšie heterocyklické zlúčeniny, ktoré sú inhibítormi resorpcie kostí.
V patentových dokumentoch EP-A-842 943, EP-A-842 945 a EP-A-842 944 (nemecké patentové prihlášky 19647380.2, 19647381.0 a 19647382.9) je uvedené, že určité zlúčeniny opísané v týchto prihláškach a určité ďalšie zlúčeniny prekvapujúco tiež inhibujú adhéziu leukocytov a sú antagonistami VLA-4 . V uvedených patentových prihláškach však nie sú nijako konkrétne uvedené vybrané zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa vyznačujú ich VLA-4-antagonizmom a/alebo ich inhibujúcim účinkom na adhéziu leukocytov a migráciu leukocytov a ktoré sú predmetom vynálezu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
O li
W \
N q/
-c\n^b-c—n-^-ch^—c-[-ch^|—e \\
R“ (I) v ktorom W znamená
Z znamená
A znamená skupinu R1-A-C(R13) alebo skupinu R1-CH=C, atóm kyslíka alebo atóm síry, priamu väzbu alebo (¢^-02) -alkylénovú skupinu,
B znamená dvojmocný zvyšok zvolený z množiny, zahŕňajúcej (C-^-Cg)-alkylénovú skupinu, (C2-Cg)-alkenylénovú skupinu, fenylénovú skupinu, fenylén- (C^-C-j) -alkylovú skupinu, (C^-Cg)-alkylénfenylovú skupinu, pričom uvedená dvojmocná (CiCg) -alkylénová skupina môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom zvoleným z množiny, zahŕňajúcej (C-j^-Cg)-alkylovú skupinu, (C2-Cg)-alkenylovú skupinu, (C2-Cg)-alkinylovú skupinu, (C3-C10)-cykloalkylovú skupinu, (Cg-C^g)-cykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl-(C-L-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu a na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl- (C1-Cg)-alkylovú skupinu,
Q
E znamená tetrazolylovú skupinu, skupinu (R 0)2P(0), skupinu HOS(O)2, skupinu R9NHS(0)2 alebo skupinu R10CO,
R znamená atóm vodíka, (Cg-Cg)-alkylovú skupinu ' ^C3-C12^-
-cykloalkylovú skupinu, (C3-C^2)-cykloalkyl-(C-^-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl-(C-^-Cg) -alkylovú skupinu,
R° znamená atóm vodíka, (C-^-Cg) -alkylovú skupinu, (C3-C12)-cykloalkylovú skupinu, (C3-C12)-cykloalkyl-(C3-Cg)-alkylovú skupinu, (Cg-C12)-bicykloalkylovú skupinu, (Cg-C12)-bicykloalkyl-(C-l-Cq)-alkylovú skupinu, (Cg-C12)-tri- cykloalkylovú skupinu, (Cg-C12)-tricykloalkyl-(C-^-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl - (C-^-Cg)-alkylovú skupinu, skupinu H-CO, skupinu (C3-Cg)-alkyl-CO, skupinu (C3-C12)-cykloalkyl-CO, skupinu (C^-C·^)-cykloalkyl- (C-]_-C8)-alkyl-CO, skupinu (Cg-C12) -bicykloalkyl-CO, skupinu (Cg-C12)-bicykloalkyl-CO, skupinu (Cg-C12)-bicykloalkyl- (C-^-Cg) -alkyl-CO, skupinu (Cg-C12) -tricykloalkyl-CO, skupinu (Cg-C12)-tricykloalkyl-(C-^-Cg)-alkyl-CO, prípadne substituovanú skupinu (Cg-C14)-aryl-CO, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú skupinu (Cg-C14)-aryl-(C1-Cg)-alkyl-CO, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-CO, na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-(C-j^-Cg)-alkyl-CO, (C-^-Cg)-alkyl-S (O) n, skupinu (C3-C12)-cykloalkyl-S(O)n/ skupinu (C3-C12)-cykloalkyl- (C^-Cg) -alkyl-S (O) n, skupinu (Cg-C12) -bicykloalkyl-S (O) n, skupinu (Cg-C12)-bicykloalkyl-(C-^-Cg)-alkyl-S (0) n, skupinu (Cg-C12)-tricykloalkyl-S(0)n, skupinu (Cg-C12)-tricykloalkyl- (C1-Cg)-alkyl-S(0)n, prípadne substituovanú skupinu (Cg-C14)-aryl-S(0)n, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú skupinu (Cg-C14)-aryl-(C-j^-Cg)-alkyl-S (0) n, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-S(0)n alebo na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-(C-L-Cg)-alkyl-S (O)n, pričom n znamená 1 alebo 2,
R1 znamená prípadne substituovanú skupinu z množiny, zahŕňajúcej fenylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu a pyridylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín môže byť. benz-anelovanou skupinou,
R2 znamená atóm vodíka, (C1-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl-(C^-Cg)-alkylovú skupinu alebo (C3-Cg)-cykloalkylovú skupinu,
R3 znamená atóm vodíka, (C1-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14) -aryl-(C-j_-Cg) -alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl-(C-l-Cq)-alkylovú skupinu, (C3-Cg)-cykloalkylovú skupinu, (C3-Cg)-cykloalkyl-(C-L-Cg)-alkylovú skupinu, (Cg-C^2)-bicykloalkylovú skupinu, (Cg-C12)-bicykloalkyl- (Ci-Cg)-alkylovú skupinu, (Cg-C12)-tricykloalkylovú skupinu, (Cg-C12)-tricykloalkyl-(Cj^-Cg)-alkylovú skupinu, (C2-Cg)-alkenylovú skupinu, (C2-Cg)-alkinylovú skupinu, skupinu R11NH, skupinu CON(CH3) R4, skupinu CONHR4, skupinu COOR1^, skupinu CON(CH3)R15 alebo skupinu CONHR15,
R4 znamená atóm vodíka alebo (ci c10) -alkylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne raz alebo viackrát substituovaná rovnakými alebo rôznymi substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej hydroxy-skupinu, (C-^-Cg)-alkoxy skupinu, skupinu R5, prípadne substituovanú (C3-C8)-cykloalkylovu skupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, mono- alebo di-( (C-^-C-^g)-alkyl) aminokarbonylovú skupinu, (Cg-C14)-aryl-(C-]_-Cg)-alkoxykarbonylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná na arylovom zvyšku, (C-^-Cg)-alkoxykarbonylovú skupinu, skupinu Het-CO, skupinu R6-CO, tetrazolylovú skupinu a trifluórmetylovú skupinu,
R5 znamená prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl- (C-|_-Cg)-alkylovú skupinu alebo prípadne substituovanú monocyklickú alebo bicyklickú 5- až 12-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá môže byť aromatická, čiastočne hydrogenovaná alebo celkom hydrogenovaná a ktorá môže obsahoval jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne heteroatómy zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry,
R6 znamená zvyšok prírodnej alebo neprírodnej aminokyseliny, iminokyseliny, prípadne N-(C^-Cg)-alkylovanej alebo N- ( (Cg-C14) -aryl- (Cj^-Cg) -alkyl)ovanej azaaminokyseliny, ktorý môže byť tiež substituovaný na arylovom zvyšku, alebo zvyšok dipeptidu, ako aj ich esterov a amidov, pričom voľné funkčné skupiny môžu byť chránené ochrannými skupinami, ktoré sú obvyklé v peptidovej chémii, p
R znamená atóm vodíka, (C1-C18)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C-^)-arylovú skupinu alebo (Cg-C14)-aryl- (C^-Cg)-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná na arylovom zvyšku,
Q
R znamená atóm vodíka, aminokarbonylovú skupinu, ) -alkylaminokarbonylovú skupinu, (C3-Cg)-cykloalkylaminokarbonylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg “C14)
- ary 1 aminokarbonylovú skupinu, (C-^-C-^g) -alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (C6'C14) -arylovú skupinu alebo (C3-C8)-cykloalkylovú skupinu,
R10 znamená hydroxy-skupinu, (C]_-C18) -alkoxy-skupinu, (Cg-C14)-aryl-(C-j_-Cg)-alkoxy-skupinu, ktorá môže byť tiež substituovaná na arylovom zvyšku, prípadne substituovanú (Cg-C14) -aryloxy-skupinu, (C-j_-C8) -alkylkarbonyloxy- (C^-Cg) -alkoxy-skupinu, (Cg-C14)-arylkarbonyloxy-(C^-Cg)-alkoxy-skupinu, amino-skupinu alebo mono- alebo di- ((c1-c18) -alkyl)amino-skupinu,
R11 znamená atóm vodíka, skupinu R12a, skupinu R12a-CO, skupinu H-CO, skupinu R12a-O-CO, skupinu R12t>-CO, skupinu R12b_cSí skupinu R12a-S (0) 2 alebo skupinu R12b-S(O)2,
R12a znamená (C1-C18)-alkylovú skupinu, (C2-Cg)-alkenylovú skupinu, (C2-C8)-alkinylovú skupinu, (C3-C12)-cykloalkylovú skupinu, (C3-C12)-cykloalkyl-(C-l-Cq)-alkylovú skupinu, prípadné substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (C6-C14> -aryl- (C1-C8) -alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl-(C1-Cg)-alkylovú skupinu alebo skupinu R15,
R12^ znamená amino-skupinu, di-( (C-^-C-^g) alkyl) amino-skupinu alebo skupinu RF2a-NH,
R znamená atóm vodíka, (C-^-Cg) -alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku pripadne substituovanú (Cg-C14)-aryl-(C-L-Cg)-alkylovú skupinu,(Cg-Cg)-cykloalkylovú skupinu alebo (Cg-Cg)-cyklo- (C-^-Cg) -alkylovú skupinu,
R15 znamená R16-(C1-Cg)-alkylovú skupinu alebo skupinu R16,
R16 znamená 6- až 24-člennú bicyklickú alebo tricyklickú skupinu, ktorá je nasýtená alebo čiastočne nenasýtená, ktorá môže tiež obsahovaú jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne heteroatómy zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a ktorá môže byť tiež substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentami z množiny, zahŕňajúcej (C1-C4)-alkylovú skupinu a oxo-skupinu,
Het znamená zvyšok cez kruhový atóm dusíka viazaného 5- až
A
10-členného, nasýteného monocyklického alebo polycyklického heterocyklu, ktorý môže obsahoval jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne dodatočné kruhové heteroatómy z množiny, zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, a ktorý môže byú prípadne substituovaný na uhlíkových atómoch a na dodatočných kruhových dusíkových atómoch, pričom na dodatočných kruhových dusíkových atómoch môžu byú ako substituenty rovnaké alebo rôzne skúpiny z množiny, zahŕňajúcej atóm vodíka, skupinu R, skupinu HCO, skupinu R^CO a skupinu R^O-CO a
Rh znamená (C-^-Cg) -alkylovú. skupinu, (C3-C8)-cykloalkylovú skupinu, (Cg-Cg) -cykloalkyl-(C-^-Cg) -alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu alebo na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl- (Cg^ —Cg) -alkylovú skupinu, a e a h nezávisle jeden na druhom znamenajú 0 alebo 1, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
Alkylové zvyšky môžu byt: priame alebo rozvetvené. To platí aj v prípade, že tieto skupiny nesú substituenty alebo sú samé o sebe substituentami iných skupín, akými sú napríklad alkoxy-skupiny, alkoxykarbonylové skupiny alebo arylalkylové skupiny. To isté piati pre alkylénové skupiny. Príklady vhodných (C1-C1Q)-alkylových skupín sú metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, n-heptylová skupina, n-oktylová skupina, n-decylová skupina, n-undecylová skupina, n-dodecylová skupina, n-tridecylová skupina, n-pentadecylová skupina, n-hexadecylová skupina, n-heptadecylová skupina, n-oktadecylová skupina, izopropylová skupina, izobutylová skupina, izopentylová skupina, izohexylová skupina, 3-metylpentylová skupina, neopentylová skupina, neohexylová skupina, 2,3,5-trimetylhexylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina a terc-pentylová skupina. Výhodnými alkylovými skupinami sú metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, izopentylová skupina, n-hexylová skupina a izohexylová skupina. Príklady alkylénových skupín sú metylénová skupina, etylénová skupina, tri-, tetra-, penta- a hexametylénová skupina alebo alkylovým zvyškom substituovaná metylénová skupina alebo etylénová skupina, napr. metylénová skupina, ktorá je substituovaná metylovou skupinou, etylovou skupinou, izopropylovou skupinou, izobutylovou skupinou, terc-butylovou skupinou, n-pentylovou skupinou, izopentylovou skupinou alebo n-hexylovou skupinou, alebo napríklad etylénová skupina, ktorá môže byť substituovaná na jednom alebo tiež na druhom uhlíkovom atóme alebo tiež na obidvoch uhlíkových atómoch.
Tiež alkenylové skupiny a alkenylénové skupiny, ako aj alkinylové skupiny môžu byť priame alebo rozvetvené. Príklady alkenylových skupín sú vinylová skupina, 1-propenylová skupina, alylová skupina, butenylová skupina, 3-metyl-2-butenylová skupina. Príklady alkenylénových skupín sú vinylénová skupina alebo propenylénová skupina, zatiaľ čo príklady alkinylových skupín sú etinylová skupina, 1-propinylová skupina alebo propargylová skupina.
Cykloalkylovými skupinami sú najmä cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklooktylová skupina, cyklononylová skupina, cyklodecylová skupina, cykloundecylová skupina a cyklododecylová skupina, ktoré však môžu byť tiež substituované napríklad (C-j_-C4)-alkylovou skupinou. Ako príklady substituovaných cykloalkylových skupín je možné uviesť 4-metylcyklohexylovú skupinu a 2, 3-dimetylcyklopentylovú skupinu. To analogicky platí aj pre cykloalkylénové skupiny.
Bicykloalkylové skupiny, tricykloalkylové skupiny a 6- až 24-členné bicyklické a tricyklické skupiny vo význame všeobecného substituentu R16 sa formálne získajú odobratím jedného vodíkového atómu z bicyklických a tricyklických zlúčenín. Tieto bicyklické a tricyklické zlúčeniny môžu ako kruhové atómy obsahovať, iba uhlíkové atómy a môže sa takto jednať o bicykloalkány alebo tricykloalkány. Tieto zlúčeniny však môžu v prípade zvyšku vo význame všeobecného substituentu R1^ obsahovať tiež jeden až štyri rovnaké alebo rôzne heteroatómy zvolené z množiny, zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, pričom v tomto prípade ide o aza-, oxa- a tiabicyklo- a tricykloalkány. V prípade, že sú obsiahnuté heteroatómy, potom sú výhodnými heteroatómami jeden alebo dva heteroatómy, najmä atómy dusíka alebo atómy kyslíka. Uvedené heteroatómy môžu zaujímať v bicyklickom alebo tricyklickom skelete ľubovoľnú polohu, môžu sa nachádzať v mostíkoch alebo v prípade atómov dusíka môžu byť tiež situované na čele mostíka. Ako bicykloalkány a tricykloalkány, tak aj ich heteroanalógy môžu byť celkom nasýtené alebo môžu obsahovať jednu alebo niekoľko dvojitých väzieb. Výhodne tieto zlúčeniny obsahujú jednu alebo dve dvojité väzby alebo sú najmä celkom nasýtené. Ako bicykloalkány a tricykloalkány, tak aj ich heteroanalógy a ako nenasýtení, tak aj nasýtení zástupcovia týchto zlúčenín môžu byť nesubstituované alebo substituované v ľubovoľných vhodných polo16 hách jednou alebo niekoľkými oxo-skupinami alebo/a jednou alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi alkylovými skupinami obsahujúcimi po 1 až 4 uhlíkových atómoch, napríklad metylovými skupinami alebo izopropylovými skupinami, výhodne metylovými skupinami. Voľná väzba bicyklického alebo tricyklického zvyšku sa môže nachádzať v ľubovoľnej polohe molekuly, pričom tento zvyšok môže byť tiež viazaný cez mostíkový čelný atóm alebo atóm nachádzajúci sa v mostíku. Uvedená voľná väzba sa môže tiež nachádzať v ľubovoľnej stereochemickej polohe, napríklad v exo-polohe alebo v endo-polohe.
Príklady základných skeletov bicyklických kruhových systémov, od ktorých môže byť odvodený uvedený bicyklický zvyšok, sú norbórnan (=bicyklo/2.2.1/heptán), bicyklo/2.2.2/oktán a bicyklo /3.2.1/oktán. Príklady kruhových systémov obsahujúcich heteroatómy, nenasýtených kruhových systémov alebo substituovaných kruhových systémov sú 7-azabicyklo/2.2.l/heptán,bicyklo/2.2.2/-okt-5-én a gáfor (=1,7,7-trimetyl-2-oxobicyklo/2.2.l/heptán).
Príklady systémov, z ktorých môže byť odvodený tricyklický zvyšok, sú twistan (=tricyklo/4.4.0.O2'θ/dekan), noradamantan (=tricyklo/3.3.1.O3'7/nonan), tricyklo/2.2.1.O2'6/-heptan, tricyklo/5.3.2.O4'9/dodekan, tricyklo/5.4.0.O2'9/undekan alebo tricyklo/5.5.1.O2'11/tridekan.
Výhodne sa bicyklické alebo tricyklické zvyšky odvodzujú od mostíkových bicyklických, prípadne tricyklických zlúčenín a tiež od systémov, v ktorých majú kruhy spoločné dva alebo viac ako dva atómy. Výhodné sú, pokiaľ nie je výslovne uvedené inak, ďalej tiež bicyklické alebo tricyklické zvyšky so 6 až 18 kruhovými členmi, zvlášť výhodne so 6 až 14 kruhovými členmi a mimoriadne výhodne so 7 až 12 kruhovými členmi.
Zvlášť výhodnými bicyklickými a tricyklickými zvyškami sú 2-norbornylový zvyšok a to ako s voľnou väzbou v exo-polohe, tak aj s voľnou väzbou v endo-polohe, 2-bicyklo/3.2.1/- oktylový zvyšok, adamantylový zvyšok, a to ako 1-adamantylový zvy17 šok, tak aj 2-adamantylový zvyšok, homoadamantylový zvyšok a noradamantylový zvyšok, napríklad 3-noradamantylový zvyšok. Okrem toho sú mimoriadne výhodnými zvyškami 1- a 2-adamantylový zvyšok.
(Cg-C14)-Arylovými skupinami sú napríklad fenylová skupina, naftylová skupina, napríklad 1-naftylová skupina a 2-naftylová skupina, bifenylylová skupina, napríklad
2-bifenylylová skupina, 3-bifenylylová skupina a 4-bifenylylová skupina, antrylová skupina alebo fluorenylová skupina, zatiaľ čo (Cg-C-j.θ)-arylovými skupinami sú napríklad 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina a najmä fenylová skupina. Arylové zvyšky, najmä fenylová zvyšky, môžu byť raz alebo viackrát, výhodne raz, dvakrát alebo trikrát substituované rovnakými alebo rôznymi substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej (C^-Cg)-alkylovú skupinu, najmä (C1-C4)-alkylovú skupinu, (C^-Cg)-alkoxy-skupinu, najmä (C^-C^)-alkoxy-skupinu, atómy halogénov, nitro-skupinu, amino-skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxy- (C-^-C^) -alkylovú skupinu, napríklad hydroxymetylovú skupinu alebo 1-hydroxyetylovú skupinu alebo 2-hydroxyetylovú skupinu, metyléndioxy-skupinu, etyléndioxy-skupinu, formylovú skupinu, acetylovú skupinu, kyano-skupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, (C-^-C^j) -alkoxykarbonylovú fenoxy-skupinu, benzylovú skupinu, zolylovú skupinu. To analogicky platí napríklad pre zvyšky, akými sú arylalkylový zvyšok alebo arylkarbonylový zvyšok. Arylalkylovými zvyškami sú najmä benzylová skupina, ako aj 1a 2-naftylmetylová skupina, 2-, 3- a 4-bifenylylmetylová skupina a 9-fluorenmetylová skupina, ktorá môže byť tiež substituovaná. Substituovanými arylalkylovými skupinami sú napríklad jedným alebo niekoľkými (C-^-Cg)-alkylovými zvyškami, najmä (C1-C4)-alkylovými zvyškami, na arylovej časti substituované benzylové skupiny a naftylové skupiny, napríklad 2-, 3- a
4- metylbenzylová skupina, 4-izobutylbenzylová skupina, 4-terc-butylbenzylová skupina, 4-oktylbenzylová skupina, 3,5-dimetylbenzylová skupina, pentametylbenzylová skupina, 2-, 3-, 4-,
5- , 6-, 7- a 8-metyl-l-naftylmetylová skupina, 1-, 3-, 4-, 5-, skupinu, fenylovú skupinu, benzyloxy-skupinu a tetra18
6-, 7- a 8-metyl-2-naftylmetylová skupina, jedným alebo niekoľkými (C-^-Cg)-alkoxy-zvyškami, najmä (C-]_-C4)-alkoxy-zvyškami na arylovej časti substituovanej benzylovej skupiny a naftylmetylovej skupiny, napríklad 4-metoxybenzylová skupina, 4-neopentyloxybenzylová skupina, 3,5-dimetoxybenzylová skupina,
3.4- metyléndioxybenzylová skupina, 2,3,4-trimetoxybenzylová skupina, nitrobenzylové skupiny, napríklad 2-, 3- a 4-nitrobenzylová skupina, halogénbenzylové skupiny, napríklad 2-, 3a 4-chlórbenzylová skupina a 2-,3- a 4-fluórbenzylová skupina,
3.4- dichlórbenzylová skupina, pentafluórbenzylová skupina, trifluórmetylbenzylové skupiny, napríklad 3- a 4-trifluórmetylbenzylová skupina alebo 3,5-bis(trifluórmetyl)benzylová skupina. Substituované arylalkylové skupiny môžu však tiež obsahovať rôzne substituenty.
V mono-substituovaných 'fenylových zvyškoch sa môže substituent nachádzať v polohe 2, 3 alebo 4, pričom výhodnými polohami sú polohy 3 a 4. V prípade, že je fenylová skupina substituovaná dvakrát, môžu byť tieto dva substituenty substituované v polohách 1,2, 1,3 alebo 1,4. Dvakrát substituovaná fenylová skupina môže byť tiež substituovaná v polohách 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 alebo 3,5, vztiahnuté na miesto pripojenia.
Výhodne sú v dvakrát substituovaných fenylových zvyškoch obidva substituenty usporiadané v polohe 3 a v polohe 4, vztiahnuté na miesto pripojenia. V trikrát substituovaných fenylových zvyškoch sa môžu substituenty nachádzať napríklad v polohách 2, 3, 4, v polohách 2, 3, 5, v polohách 2, 4, 5, v polohách 2, 4, 6, v polohách 2, 3,6 alebo v polohách 3, 4, 5. To analogicky platí aj pre fenylénové zvyšky, ktoré môžu existovať napríklad ako 1,4-fenylénový zvyšok alebo 1,3-fenylénový zvyšok.
Fenylén-(C1-C3)-alkylovou skupinou je najmä fenylénmetylová skupina (-CgH4-CH2-) alebo fenylénetylová skupina, zatiaľ čo (C1-C3)-alkylén-fenylovou skupinou je najmä metylénfenylová skupina (-CH2-CgH4-). Fenylén-(C2-Cg)-alkenylovou skupinou je najmä fenylénetenylová skupina a fenylénpropenylová skupina.
Heteroarylová skupina znamená monocyklickú alebo polycyklickú aromatickú skupinu s 5 až 14 kruhovými členmi, ktorá obsahuje 1, 2, 3, 4 alebo 5 heteroatómov ako kruhových členov. Príklady týchto heteroatómov sú atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry. V prípade, že heteroarylová skupina obsahuje viac heteroatómov, potom môžu byť tieto heteroatómy rovnaké alebo rôzne. Heteroarylové skupiny môžu byť rovnako raz alebo viackrát, výhodne raz, dvakrát alebo trikrát substituované rovnakými alebo rôznymi substituentami zvolenými z množiny, zahŕňajúcej (C-l-Cq) -alkylovú skupinu, najmä (C-j_-C4) -alkylovú skupinu, (C^-Cg)-alkoxy-skupinu, najmä (C^-C^) -alkoxy-skupinu, atómy halogénov, nitro-skupinu, amino-skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxy-(C-j_-C4)-alkylovú skupinu, ako napríklad hydroxymetylovú skupinu, 1-hydroxyetylovú skupinu alebo 2-hydroxyetylovú skupinu, metyléndioxy-skupinu, formylovú skupinu, acetylovú skupinu, kyano-skupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, (C-]_-C4) -alkoxykarbonylovú skupinu, fenylovú skupinu, fenoxy-skupinu, benzylovú skupinu, benzyloxy-skupinu a tetrazolylovú skupinu. Výhodne heteroarylová skupina znamená monocyklickú alebo bicyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4, najmä 1, 2 alebo 3, rovnaké alebo rôzne heteroatómy z množiny, zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorá môže byť substituovaná 1, 2, 3 alebo 4, najmä 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, atóm fluóru, atóm chlóru, nitro-skupinu, amino-skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxy -skupinu, hydroxyalkýlovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, fenylovú skupinu, fenoxy-skupinu, benzyloxy-skupinu a benzylovú skupinu. Zvlášť výhodne heteroarylová skupina znamená monocyklickú alebo bicyklickú aromatickú skupinu s 5 až 10 kruhovými členmi, najmä 5- až 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2 alebo 3, najmä 1 alebo 2, rovnaké alebo rôzne heteroatómy z množiny, zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorá môže byť substituovaná 1 alebo 2 rovnakými alebo rôznymi substituentami z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, fenylovú skupinu, fenoxy-skupinu, benzyloxy-skupinu a benzylovú skupinu.
Heterocyklické skupiny, ktoré znamenajú monocyklické alebo bicyklické 5- až 12-členné heterocyklické skupiny, môžu byť aromatické alebo čiastočne alebo celkom nasýtené. Môžu byť nesubstituované alebo substituované na jednom alebo niekoľkých uhlíkových atómoch alebo na jednom alebo niekoľkých dusíkových atómoch rovnakými alebo rôznymi substituentami, ktoré už boli uvedené pre heteroarylovú skupinu. Najmä môže byť heterocyklická skupina raz alebo viackrát substituovaná na uhlíkových atómoch rovnakými alebo rôznymi substituentami z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, napríklad alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, napríklad alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, akou je najmä metylová skupina, fenylalkoxy-skupina, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, napríklad benzyloxy-skupinu, hydroxy-skupinu, oxo-skupinu, atóm halogénov, nitro-skupinu, amino-skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, alebo/a môžu byť kruhové dusíkové atómy v heterocyklických skupinách substituované ako v heteroarylových skupinách alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 8 uhlíkových atómov, napríklad alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, ako metylovou skupinou alebo etylovou skupinou, prípadne substituovanou fenylovou skupinou alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, napríklad benzylovou skupinou.
Príklady heterocyklov, z ktorých môže byť odvodený heterocyklický zvyšok alebo zvyšok monocyklického alebo bicyklického 5- až 12-členného heterocyklického kruhu, sú pyrol, furán, tiofén, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, tetrazol, pyridín, pyrazín, pyrimidín, indol, izoindol, indazol, ftalazín, chinolín, izochinolín, chinoxalín, chinazolín, cinolín, β-karbolín alebo benz-anelované, cyklopenta-anelované, cyklohexa-anelované alebo cyklohepta-anelo21 vané deriváty týchto heterocyklov.
Dusíkaté heterocykly môžu byť vo forme N-oxidov.
Zvyšky, ktoré môžu znamenať heteroarylový zvyšok alebo zvyšok monocyklického alebo bicyklického 5- až 12-členného kruhu, sú napríklad 2- alebo 3-pyrolyl, fenylpyrolyl, napríklad 4- alebo 5-fenyl-2-pyrolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl,
3-tienyl, 4-imidazolyl, metylimidazolyl, napríklad l-metyl-2, -4- alebo -5-imidazolyl, 1,3-tiazol-2-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, N-oxido-2-, -3- alebo -4-pyridyl, 2-pyrazinyl,
2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl, 2-, 3- alebo 5-indolyl, substituovaný 2-indolyl, napríklad 1-metyl-, 5-metyl-, 5-metoxy-, 5-benzyloxy-, 5-chlór- alebo 4,5-dimetyl-2-indolyl, 1-benzyl-2- alebo -3-indolyl, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolyl, cyklopenta/b/-5-pyrolyl, 2-, 3- alebo 4-chinolyl, 1-, 3- alebo 4-izochinolyl, 1-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolyl, 2-chinoxalinyl, 2-benzofuranyl, 2-benzotienyl, 2-benzoxazolyl alebo 2-benzotiazolyl, alebo ako zvyšky čiastočne hydrogenovaných alebo celkom hydrogenovaných heterocyklických kruhov napríklad tiež dihydropyridinyl, pyrolidinyl, napríklad 2- alebo 3-(N-metylpyrolidinyl), piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tetrahydrotienyl, benzodioxolanyl.
Zvyšok Het znamenajúci heterocyklické kruhy môžu byť na uhlíkových atómoch alebo/a na kruhových dusíkových atómoch nesubstituované alebo raz alebo viackrát, napríklad dvakrát, trikrát, štyrikrát alebo päťkrát, substituované rovnakými alebo rôznymi substituentami. Uhlíkové atómy môžu byť napríklad substituované (C^-Cq) -alkylovou skupinou, najmä (C-]_-C4) -alkylovou skupinou, (C^-Cg) -alkoxy-skupinou, najmä (C·^-^) -alkôxyskupinou, atómami halogénov, nitro-skupinou, amino-skupinou, trif luórmetylovou skupinou, hydroxy-skúp inou, oxo-skupinou, kyano-skúpinou, hydroxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, (C-^-C^) -alkoxykarbonylovou skupinou, fenylovou skupinou, fenoxy-skupinou, benzylovou skupinou, benzyloxy-skupinou alebo tetrazolylovou skupinou, najmä (C^-C^)-alkylovou skupinou, napríklad metylovou skupinou, etylovou skupinou ale22 bo terc-butylovou skupinou, (C-^-C^) -alkoxy-skupinou, napríklad metoxy-skupinou, hydroxy-skupinou, oxo-skupinou, fenylovou-skupinou, fenoxy-skupinou, benzylovou skupinou, benzyloxy- skupinou. Atómy síry môžu byť. oxidované na sulfoxid alebo sulfón. Príklady zvyškov Het sú 1-pyrolidinyl, 1-piperidinyl,
1- piperazinyl, 4-substituovaný 1-piperazinyl, 4-morfolinyl,
4- tiomorfolinyl,l-oxo-4-tiomorfolinyl, 1,l-dioxo-4-morfolinyl, perhydroazepin-l-yl, 2,6-dimetyl-1-piperidinyl, 3,3-dimetyl-4-morfolinyl, 4-izopropyl-2,2,6,6-tetrametyl-l-piperazinyl, 4 - acetyl-1-piperazinyl, 4-etoxykarbonyl-1-piperazinyl.
Heteroaromatické zvyšky vo význame R1 furyl, tienyl, pyrolyl, imidazolyl a pyridyl môžu byť viazané cez každý z uhlíkových atómov a môžu prichádzať do úvahy aj zvyšky 2-furyl,
3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pyrolyl, 3-pyrolyl, 2-imidazolyl , 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl a 4-pyridyl . Fenylový zvyšok vo význame R1 a heteroaromatické zvyšky môžu byť. tiež benz-anelované a R1 môže tiež znamenať, naftylovú skupinu, benzo/b/furylovú skupinu (=benzofurylová skupina), benzo/c/furylovú skupinu, benzo/b/tienylovú skupinu (=benzotienylová skupina), benzo/c/tienylovú skupinu, indolylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu a izochinolylovú skupinu, najmä naftylovú skupinu, benzofurylovú skupinu, benzotienylovú skupinu, indolylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu a izochinolylovú skupinu. Benz-anelované zvyšky vo význame R^ sú výhodne viazané cez uhlíkový atóm v heterocyklickom kruhu, pričom môžu byť viazané cez každý z uhlíkových atómov. Príklady takých benz-anelovaných zvyškov vo význame R1 sú 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, 2-benzofurylová skupina, 3-benzofurylová skupina,
2- benzotienylová skupina, 3-benzotienylová skupina, 2-indolylová skupina, 3-indolylová skupina, 4-indolylová skupina,
5- indolylová skupina, 6-indolylová skupina, 7-indolylová skupina, 2-benzimidazolylová skupina, 2-chinolylová skupina,
3- chinolylová skupina, 4-chinolylová skupina, 1-izochinolylová skupina, 3-izochinolylová skupina alebo 4-izochinolylová skupina .
Uvedené zvyšky vo význame rA môžu byť nesubstituované alebo substituované v ľubovoľnej polohe jedným alebo niekoľkými, napríklad jedným, dvoma, troma alebo štyrmi, rovnakými alebo rôznymi substituentami. Pritom pre zvyšky vo význame R1 zodpovedajúcim spôsobom platia rovnako zásady uvedené napríklad pre polohy substituentov vo fenylových zvyškoch a v heterocyklických zvyškoch. Ako substituenty na uhlíkových atómoch prichádza do úvahy tiež napríklad (C-j^-Cg) -alkylová skupina, najmä (C1-C4)-alkylová skupina, (C1-Cg)-alkoxy-skupina, najmä (C^-C^) -alkoxy skupina, atómy halogénov, nitro-skupina, amino-skupina, trifluórmetylová skupina, hydroxy-skupina, hydroxy- (Ci_C4) -alkylová skupina, ako hydroxymetylová skupina alebo 1-hydroxyetylová skupina alebo 2-hydroxyetylová skupina, metyléndioxy skupina, etyléndioxy-skupina, kyano-skupina, formylová skupina, acetylová skupina, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, (C^-C^)-alkoxykarbonylová skupina, fenylová skupina, fenoxy-skupina, benzylová skupina, benzyloxy-skupina a tetrazolylová skupina, pričom tieto substituenty môžu byť substituované na uhlíkových atómoch heterocyklického kruhu alebo/a na uhlíkových atómoch anelovaného benzénového kruhu. Dusíkové atómy v pyrolylových zvyškoch, imidazolylových zvyškoch a v ich benz-anelovaných analogických zvyškoch môžu byť nesubstituované alebo najmä substituované napríklad (C-l-Cq) -alkylovou skupinou, napríklad (C1-C4)-alkylovou skupinou, ako metylovou skupinou alebo etylovou skupinou, prípadne substituovanou fenylovou skupinou alebo fenyl-(C-j_-C4) -alkylovou skupinou, napríklad benzylovou skupinou, alebo napríklad skupinou . (C-j_-C4) -alkyl-CO.
Substituent na substituovanom alkylovom zvyšku vo význame B môže obsahovať cyklickú skupinu v prípade, že ide o substituenty z množiny zahŕňajúcej (C3-C10)-cykloalkylovú skupinu, (C-^-C^q)-cykloalkyl-(C-j_-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14) -aryl-(C-^-Cg) -alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu a na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl-(C^-Cg)-alkylovú skupinu, alebo môže byť acyklickým substitu24 entom, v prípade, že ide o substituent z množiny zahŕňajúcej (Ci-Cg)-alkylovú skupinu, (C2-Cg)-alkenylovú skupinu a (C2-Cg)-alkinylovú skupinu. Tieto acyklické substituenty môžu obsahovať 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 uhlíkových atómov alebo v prípade nasýteného alkylového zvyšku tiež 1 uhlíkový atóm. V prípade alkenylových zvyškov a alkinylových zvyškov sa môžu dvojité a trojité väzby nachádzať v ľubovoľnej polohe, pričom takéto zvyšky v prípade dvojitej väzby vykazujú konfiguráciu cis alebo trans. Ako už bolo objasnené vyššie, môžu byť tieto alkylové zvyšky, alkenylové zvyšky a alkinylové zvyšky priame alebo rozvetvené.
Ako príklady substituentov, ktoré môže niesť (C1-Cg)-alkylový zvyšok vo význame všeobecného substituentu B, môžu byť uvedené metylová skupina, etylová skupina,n-propylová skupina, n-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, n-heptylová skupina, n-oktylová skupina,izopropylová skupina, izobutylová skupina,izopentylová skupina, izohexylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, terc-pentylová skupina, neopentylová skupina, neohexylová skupina, 3-metylpentylová skupina, 2-etylbutylová skupina, vinylová skupina, alylová skupina, 1-propenylová skupina, 2-butenylová skupina,
3- butenylová skupina, 3-metyl-2-butenylová skupina, etinylová skupina, 1-propinylová skupina, 2-propinylová skupina,
6-hexinylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina,
1- fenyletylová skupina, 2-fenyletylová skupina, 3-fenylpropylová skupina, 4-bifenylylmetylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklohexylmetylová skupina, 2-cyklohexyletylová skupina, 3-cyklooktylpropylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina,
4- pyridylmetylová skupina, 2-(4-pyridyl)etylová skupina,
2- furylmetylová skupina, 2-tienylmetylová skupina, 3-tienylmetylová skupina alebo 2-(3-indolyl)etylová skupina.
Halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód, najmä fluór alebo chlór.
Zvyšok aminokyseliny, iminokyseliny alebo azaaminokyseliny alebo dipeptidu sa môže získať v chémii peptidu obvyklým spôsobom zo zodpovedajúcej aminokyseliny, iminokyseliny alebo azaaminokyseliny alebo dipeptidu tým, že sa z N-koncovej amino-skupiny alebo imino-skupiny formálne odstráni jeden atóm vodíka. Cez túto takto vzniknutú voľnú väzbu na amino-skupine alebo na imino-skupine je táto skupina potom peptidovo amidovou väzbou viazaná s CO-skupinou skupiny R6-CO.
Prírodné a neprírodné aminokyseliny sa môžu vyskytovať vo všetkých stechiometrických formách, napríklad vo forme D alebo vo forme L alebo vo forme zmesi stereoizomérov, napríklad vo forme racemátu. Výhodnými aminokyselinami sú a-aminokyseliny a S-aminokyseliny, pričom zvlášť výhodnými aminokyselinami sú α-aminokyseliny.Do úvahy prichádzajúce aminokyseliny sú uvedené iba príkladne, t.j. neobmedzujúcim spôsobom (viď Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, zv. 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974) :
Aad, Abu, yAbu, ABz, 2AEz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, pAib, Ala, BAla, ňAIa, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAIa, hArg, hCys, hGIn, hGlu, His, hlle, hLeu, hĽys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Íle, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, BLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nie, Nva, 01y, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg Pic, Pro, ΔΡγο, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, (IThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tie, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, terc-butylglycín (Tbg) , neopentylglycín (Npg), cyklohexylglycín (Chg), cyklohexylalanín (Cha), 2-tienylalanín (Thia), 2,2-difenylaminooctová kyselina, 2-(p-tolyl) -2-fenylaminooctová kyselina, 2-(p-chlórfenyl) aminooctová kyselina.
Ak R znamená zvyšok prírodnej alebo neprírodnej a-aminokyseliny, ktorá nie je rozvetvená na α-uhlíkovom atóme, to znamená, ktorá na α-uhlíkovom atóme nesie atóm uhlíka, potom existuje zvyšok -N (Rb)-CH (SC)-CO-L, v ktorom skupina CO-L znamená kyselinovú skupinu aminokyseliny alebo jej derivátu, napríklad esterovú skupinu alebo amidovú skupinu, znamená napríklad atóm vodíka a SC znamená bočný reťazec aminokyseliny, tiež napríklad jeden zo substituentov, ktoré sú obsiahnuté v α-polohe vyššie uvedenej, v α-polohe nerozvetvenej a-aminokyseliny. Príklady bočných reťazcov sú alkylové zvyšky, napríklad metylová skupina v alaníne alebo izopropyl-skupina vo valíne, benzylový zvyšok vo fenylalaníne, fenylový zvyšok vo fenylglycíne, 4-aminobutylový zvyšok v lyzíne alebo hydroxykarbonylmetylová skupina v kyseline asparágovej . Takéto bočné reťazce a tým aj aminokyseliny môžu byť v zmysle vynálezu zhrnuté do skupín nielen podľa ich chemickej štruktúry, ale tiež na základe ich fyzikálno-chemických vlastností, pričom sa môžu napríklad odlíšiť lipofilné bočné reťazce od hydrofilných reťazcov, ktoré obsahujú polárne skupiny. Príklady lipofilných bočných reťazcov, ktoré môžu byť obsiahnuté v aminokyselinách vo význame všeobecného substituentu R6, sú alkylové skupiny, arylalkylové skupiny alebo arylové skupiny.
Azaaminokyseliny sú prírodné alebo neprirodné aminokyseliny, v ktorých je jedna jednotka CH nahradená atómom dusíka, pričom napríklad v α-aminokyselinách je centrálny skelet \/H C
zamenený nasledujúcim centrálnym skeletom
Ako zvyšok iminokyseliny prichádzajú do úvahy najmä zvýš ky heterocyklov z množiny zahŕňajúcej nasledujúce heterocyk lické zlúčeniny:
kyselina kyselina kyselina kyselina pyrolidín-2-karboxylová, piperidín-2 -karboxylová,
1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-3-karboxylová, dekahydroizochinolín-3-karboxylová, kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina lová, kyselina vá, kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina vá, kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina oktahydroindol-2-karboxylová, dekahydrochinolín-2-karboxylová, oktahydrocyklopenta/b/pyrol-2-karboxylová,
2-azabicyklo/2.2.2/oktán-3-karboxylová,
2-azabicyklo/2.2.l/heptán-3-karboxylová,
2-azabicyklo/3.1.0/hexán-3-karboxylová,
2-azaspiro/4.4/nonan-3-karboxylová,
2-azaspiro/4.5/dekan-3-karboxylová, spiro(bicyklo/2.2.l/heptán)-2,3-pyrolidín-5-karboxyspiro(bicyklo/2.2.2/oktán)-2,3-pyrolidín-5-karboxylol-azatricyklo/4.3.0.1θ'9/dekan-3-karboxylová, dekahydrocyklohepta/b/pyrol-2-karboxylová, dekahyarocyklookta/c/pyrol-2-karboxylová, oktahydrocyklopenta/c/pyrol-2 -karboxylová, oktahydroizoindol-1-karboxylová,
2,3,3a, 4,6a-hexahydrocyklopenta/b/pyrol-2-karboxylo2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-karboxylová, tetrahydrotiazol-4-karboxylová, izoxazolidín-3-karboxylová, pyrazolidín-3-karboxylová, hydroxypyrolidín-2-karboxylová, ktoré zlúčeniny môžu byé všetky prípadne substituované (viď nasledujúce vzorce):
Heterocyklické zlúčeniny, od ktorých sú odvodené vyššie uvedené zvyšky, sú napríklad známe z:
US-A-4,344,949; US-A 4,374,847; US-A 4,350,704; EP-A 29,488; EP-A 31,741; EP-A 46,953; EP-A 49,605; EP-A 49,658; EP-A 50,800; EP-A 51,020; EP-A 52,870; EP-A 79,022; EP-A 84,164; EP-A 89,637; EP-A 90,341; EP-A 90,362; EP-A 105,102; EP-A 109,020; EP-A 111,873; EP-A 271,865 und EP-A 344,682.
Dipeptidy môžu ako stavebné kamene obsahovať prírodné a neprírodné aminokyseliny, iminokyseliny, ako aj azaaminokyseliny. Ďalej môžu prírodné alebo neprírodné aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny a dipeptidy existovať tiež vo forme derivátov skupiny karboxylovej kyseliny, napríklad vo forme esteru alebo amidu, ako napríklad vo forme metylesteru, etylesteru, n-propylesteru, izopropylesteru, izobutylesteru, terc-butylesteru, nesubstituovaného amidu, metylamidu, etylamidu, semikarbazidu alebo .-amino-(C2-C8)-alkylamidu.
Funkčné skupiny vo zvyškoch aminokyselín, iminokyselín, azaaminokyselín a dipeptidov, ako aj v iných častiach molekuly všeobecného vzorca I môžu byť v chránenej forme. Vhodnými ochrannými skupinami, ako napríklad uretánové ochranné skupiny, ochranné skupiny karboxylovej funkcie a ochranné skupiny bočných reťazcov, sú opísané Hubbuch-om v Kontakte (Merck) 1979, č. 3, str. 14-23 a Búllesbach-om v Kontakte (Merck) 1980, č.l, str. 23-35. Vhodné sú najmä nasledujúce ochranné skupiny:
3Ó
AIoc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boe, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(HsIn), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, tert-Butyl, OBzi, ONbz!, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.
Fyziologicky prijateľnými soľami zlúčenín všeobecného vzorca I sú najmä farmaceutický použiteľné alebo netoxické soli. Takýmito soľami sú napríklad pri zlúčeninách všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú kyslé skupiny, napríklad skupiny karboxylových kyselín, soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako aj soli s amoniakom a fyziologicky prijateľnými organickými amínmi. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu napríklad vyskytovať ako sodné soli, draselné soli, vápenaté soli a horečnaté soli alebo ako adičné soli kyselín s amínmi, akými sú napríklad trietylamín, etanolamín, tris-(2-hydroxyetyl)amín, alebo s aminokyselinami, najmä zásaditými aminokyselinami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú zásadité skupiny, ako napríklad amino-skupinu alebo guanidino-skupinu, tvoria s anorganickými kyselinami, akými sú napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, a s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, akými sú napríklad kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina vínna, kyselina metánsulfónová alebo kyselina p-toluénsulfónová, soli. V prípade, že zlúčenina všeobecného vzorca I obsahuje súčasne ako kyslú, tak aj zásaditú skupinu, potom do rozsahu vynálezu spadajú okrem už uvedených solí tiež vnútorné soli alebo betaíny.
Uvedené soli môžu byť zo zlúčenín všeobecného vzorca I získané obvyklými o sebe známymi spôsobmi, napríklad reakciou s organickou kyselinou alebo anorganickou kyselinou alebo zásadou v rozpúšťadle alebo dispergačnom prostriedku alebo aniónovou alebo katiónovou výmenou z iných solí. Vynález tiež zahŕňa soli zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sa pre ich nedostatočnú fyziologickú prijateľnosť nehodia na priame pou31 žitie v liečivách, avšak ktoré môžu byť použité napríklad ako medziprodukty na chemické reakcie alebo na 'prípravu fyziologicky prijateľných solí.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu nachádzať v stereoizomérnych formách. V prípade, že tieto zlúčeniny obsahujú jeden alebo viac asymetrických centier, potom môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I nezávisle jedna od druhej vykazovať konfiguráciu S alebo konfiguráciu R. Do rozsahu vynálezu patria všetky možné stereoizoméry, napríklad enantioméry a diastereoméry, a zmesi dvoch alebo viacerých stereoizomérnych foriem, napríklad zmesi enantiomérov alebo/a diastereomérov, vo všetkých pomeroch. Enantioméry sú takisto v enantiomérne čistej forme, a to ako ľavotočivé, tak aj pravotočivé antipódy, vo forme racemátov a vo forme zmesí obidvoch enantiomérov vo všetkých pomeroch. Pri existencii izomérie cis/trans spadajú do rozsahu vynálezu ako forma cis, tak aj forma trans, ako aj zmesi týchto foriem. Príprava jednotlivých stereoizomérov sa môže prípadne uskutočniť rozdelením ich zmesi obvyklými metódami, akými sú napríklad chromatografia alebo kryštalizácia, použitím stereochemicky jednotných východiskových látok pri syntéze alebo stereoselektívnou syntézou. Pred rozdelením stereoizomérov sa môže prípadne uskutočniť derivatizácia. Rozdelenie zmesi stereoizomérov sa môže uskutočniť na úrovni zlúčenín všeobecného vzorca I alebo na úrovni ich východiskových látok alebo na úrovni medziproduktu v priebehu syntézy.
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I môžu okrem toho obsahovať pohyblivé uhlíkové atómy a môžu sa vyskytovať v rozličných tautomérnych formách. Tiež tieto tautomérne formy spadajú do rozsahu vynálezu. Vynález tiež zahŕňa všetky solváty zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad hydráty alebo adukty s alkoholmi, ako aj deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad estery, prekurzory a aktívne metabolity.
Jednotlivé štruktúrne prvky vo všeobecnom vzorci I majú výhodne nezávisle jeden od druhého nasledujúce významy:
W výhodne znamená skupinu R-^-A-C (R·1·2) .
Z výhodne znamená atóm kyslíka.
A výhodne znamená priamu väzbu alebo metylénovú skupinu, zvlášť výhodne priamu väzbu.
B výhodne znamená dvojmocnú skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej metylénovú skupinu, etylénovú skupinu, trimetylénovú skupinu, tetrametylénovú skupinu, vinylénovú skupinu, fenylénovú skupinu alebo substituovanú (C]_~C4) -alkylovú skupinu. Zvlášť výhodne B znamená dvojmocnú metylovú skupinu alebo etylovú skupinu (=1,2-etylénová skupina) , najmä metylénovú skupinu, pričom každá z týchto skupín môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná. Zvlášť výhodne B znamená substituovanú metylénovú skupinu alebo etylénovú skupinu, najmä substituovanú metylénovú skupinu. V prípade, že je dvojmocný alkylovy zvyšok, najmä metylénový zvyšok alebo etylénový zvyšok (=1,2-etylén), substituovaný, potom je výhodne substituovaný substituentom zvoleným z množiny, zahŕňajúcej (C^-Cg)-alkylovú skupinu, (C2-Cg)-alkenylovú skupinu, (C2-Cg)-alkinylovú skupinu, (C3-C7)-cykloalkylovú skupinu, najmä (Cg-Cg)-cykloalkylovú skupinu, (C3-C7) -cykloalkyl-(C·^^) -alkylovú skupinu, najmä (C5-Cg)-cykloalkyl-(C-l-C^)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C1Q)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú {C6-C1(P -aryl- (C-^-C^) -alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl-(C1-C4) -alkylovú skupinu. Zvlášť výhodne je substituovaná alkylová skupina vo význame všeobecného substituentu B substituovaná (C-^-Cg) -alkylovou skupinou, teda priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou obsahujúcou 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 uhlíkových atómov.
E výhodne znamená tetrazolylovú skupinu alebo skupinu R^CO, zvlášť výhodne skupinu R^CO.
R výhodne znamená atóm vodíka, (C^-Cg)-alkylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, zvlášť výhodne atóm vodíka alebo (C-^-Cg) -alkylovú skupinu, celkom zvlášť výhodne atóm vodíka alebo (C^-C^)-alkylovú skupinu, najmä atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu.
rO výhodne znamená (C^-Cg)-alkylovú skupinu, (C3-C12)-cykloalkylovú skupinu, (Cg-C12)-cykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovú skupinu, (Cg-C12)“bicykloalkylovú skupinu, (Cg-C12)-bicykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovú skupinu, (Cg-C12)-tricykloalkylovú skupinu, (Cg-C-^)_(ci_cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku substituovanú (Cg-C14)-aryl-(C1-CQ)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl-(C-j_-Cg)-alkylovú skupinu, zvlášť výhodne (C-^-Cg)-alkylovú skupinu, (C3-C12)-cykloalkylovú skupinu, (C3-C12)-cykloalkyl-(C-|_-C4)-alkylovú skupinu, prípadne substituof vanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl-(C-i_-C4)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl-(C1-C4)-alkylovú skupinu, celkom zvlášť výhodne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)_arYl-“£4)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl-(C1-C4)-alkylovú skupinu. Z toho je výhodná na arylovom zvyšku prípadne substituovaná (Cg-C14)-aryl-(Ci-C4)-alkylová skupina alebo na heteroarylovom zvyšku substituovaná heteroaryl-(C^-C4)-alkylová skupina. Zvlášť výhodným prípadom je, keď R° znamená na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl-(Οχ-C4)-alkylovú skupinu, najmä nesubstituovanú alebo na arylovom zvyšku raz alebo viackrát substituovanú bifenylylmetylovú skupinu, naftylmetylovú skupinu alebo benzylovú skupinu.
výhodne znamená skupinu z množiny, zahŕňajúcej fenylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu a pyridylôvú skupinu, ktorá nie je benz-anelovaná. Zvlášú výhodne R1 znamená fenylovú skupinu, 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 3-pyrolylovú skupinu, 4-imidazolylovú skupinu, 3-pyridylôvú skupinu alebo 4-pyridylôvú skupinu, celkom zvlášú výhodne fenylovú skupinu, 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 4-imidazolylovú skupinu alebo 4-pyridylôvú skupinu, najmä fenylovú skupinu alebo 4-pyridylôvú skupinu. Výhodne je skupina vo význame všeobecného substituentu R1 nesubstituovaná alebo raz, dvakrát alebo trikrát, najmä raz alebo dvakrát substituovaná rovnakými alebo rôznymi substituentami, ktoré sú uvedené vyššie ako substituenty prichádzajúce do úvahy pre substitúciu na uhlíkových atómoch a dusíkových atómoch,v R1. Zvlášú výhodne je skupina vo význame všeobecného substituentu R-*- nesubstituovaná. Výhodnými substituentami na uhlíkových atómoch vo zvyšku R1 sú (C1-C4)-alkylová skupina, (Cg-C^)-alkoxy-skupina, atómy halogénov, amino-skupina, trifluórmetylová skupina, hydroxy-skupina, hydroxy-(¢^-C4)-alkylová skupina, metyléndioxy-skupina, etyléndioxy-skupina, fenylová skupina, fenoxy-skupina, benzylová skupina a benzyloxy-skupina, najmä substituenty na uhlíkových atómoch heteroarylového zvyšku vo význame všeobecného substituentu R·*·. Zvlášú výhodnými substituentami na uhlíkových atómoch v R1, najmä na uhlíkových atómoch fenylového zvyšku vo význame všeobecného substituentu R1, sú (C1-C4)-alkylová skupina, (C1-C4)-alkoxy-skupina, atómy halogénov, trifluórmetylová skupina, hydroxy-skupina, hydroxy-(¢^-C4)-alkylová skupina, metyléndioxy-skupina, etyléndioxy-skupina, fenylová skupina, fenoxy-skupina, benzylová skupina a benzyloxy-skupina.
R2 výhodne znamená atóm vodíka alebo (C-^-Cg)-alkylovú skupinu, zvlášú výhodne atóm vodíka alebo (C1-C4)-alkylovú skupinu.
R3 výhodne znamená (C-^-Cg) -alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl-(C-|_-C4)-alkylovú skupinu, (C-j-Cg)-cykloalkylovú skupinu, (Cg-CgJ-cykloalkyl-(C1tC4)-alkylovú skupinu, (c6'c12) -bicykloalkylovú skupinu, (Cg “c12) -bicykloalkyl-(C1-C4)-alkylovú skupinu, (Cg-Ci2)-tricykloalkylovú skupinu,(Cg-C12)-tricykloalkyl- (C-j_-C4)-alkylovú skupinu, (C2-Cg)-alkenylovú skupinu, (C2-Cg)-alkinylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl-(C-L-C4)-alkylovú skupinu, skupinu R1:LNH, skupinu CON(CH3)R4, skupinu CONHR4, skupinu CON(CH3)R15 alebo skupinu CONHR15, zvlášč výhodne prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, najmä prípadne substituovanú (Cg-C10)-arylovú skupinu, prípadne substituovanú 5- alebo 6-člennú heteroarylovú skupinu s jedným alebo dvoma rovnakými alebo rôznymi heteroatómami zvolenými z množiny, zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, najmä pyridylovú skupinu, skupinu R13-NH, skupinu CON(CH3)R4, skupinu CONHR4, skupinu CON(CH3)R15 alebo skupinu CONHR15, celkom zvlášť výhodne prípadne substituovanú (Cg-C10)-arylovú skupinu, skupinu R1:LNH, skupinu CON(CH3)R4, skupinu CONHR4, skupinu CON(CH3)R15 alebo skupinu CONHR15.
R4 výhodne znamená (C-j_-Cg) -alkylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná, ako je to uvedené vyššie v definícii R4, zvlášť výhodne (Ο-^Οθ) -alkylovú skupinu, najmä (Ci-Cg)-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná jedným alebo dvoma substituentami uvedenými vyššie v definícii R4. Mimoriadne výhodný je prípad, keď je jeden zo substituentov viazaný v polohe 1 alkylovej skupiny, tiež na uhlíkový atóm alkylovej skupiny, na ktorý je tiež viazaný dusíkový atóm v skupine CONHR4, a keď tento substituent v polohe 1 je zvolený z množiny zahŕňajúcej hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, mono- alebo di-((C^-C^g)alkyl)aminokarbonylovú skupinu, (Cg-C14)-aryl- (C-^-Cg) -alkoxykarbonylovú skupinu, ktorá môže byť tiež substituovaná na arylovom zvyšku, skupinu Het-CO, skupinu R6-CO, (C^-Cg)-alkoxykarbonylovú skupinu alebo tetrazolylovú skupinu. V tomto celkom mimoriadne výhodnom prípade znamená zvyšok -NHR4, prípadne zvyšok -N(CH3)R4 zvyšok α-aminokyseliny, prípadne N-metyl-a-aminokyseliny alebo ich derivátov, pričom formálne môže byť tento zvyšok získaný odstránením atómu vodíka z amino-skupiny aminokyseliny. Zvlášť výhodnými a-aminokyselinami sú pritom také kyseliny s lipofilným bočným reťazcom, napríklad fenylglycín, valín, fenylalanín, leucín, izoleucín a ich homológy, ako aj deriváty týchto aminokyselín, akými sú estery, amidy alebo deriváty, v ktorých je skupina karboxylovej kyseliny prevedená na zvyšok Het-CO.
R11 výhodne znamená atóm vodíka, skupinu R12a, skupinu R12a CO, skupinu H-CO, skupinu R12a-O-CO, skupinu R12b-CO, skupinu R12b-CS alebo skupinu R12a-S(O)2, zvlášť výhodne atóm vodíka, skupinu R12a, skupinu R12a-CO, skupinu R12a-0-C0, skupinu R12^-CO, skupinu R12^-CS alebo skupinu R12a-S(O)2» celkom mimoriadne výhodne R12a, skupinu R12a-C0, skupinu R12a-O-CO, skupinu R12t)-CO, skupinu R12Í5-CS alebo skupinu R12a-S(O)2, najmä skupinu R12a, skupinu RÍ2a_Q_QQ, skupinu R32^-CO alebo skupinu RF2a-S(0)2.
R12a výhodne znamená (C-^-C-j^q) -alkylovú skupinu, (C2-Cg)-alkenylovú skupinu, (C2-Cg)-alkinylovú skupinu, (C3-C12)-cykloalkylovú skupinu, (C3-Cl2)-cykloalkyl-(C-^-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl- (C-l-Cq)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl-(C-L-Cg)-alkylovú skupinu alebo zvyšok R15.
R12k výhodne znamená skupinu R12a-NH.
R13 výhodne znamená atóm vodíka, (C-]_-Cg) -alkylovú skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, zvlášť výhodne atóm vodíka alebo (C-^-Cg) -alkylovú skupinu, mimoriadne výhodne atóm vodíka alebo'(C1-C4)-alkylovú skupinu, najmä (C-j_-C4) -alkylovú skupinu, pričom výhodnou alkylovou skupinou vo význame R je metylová skupina.
znamená R1^-(C^-C-j)-alkylovú skupinu alebo skupinu R1^, zvlást výhodne R -(C·^)-alkylovú skupinu alebo skupinu R16. Keď R3 znamená skupinu COOR15, R15 znamená exo-2-norbornylovú skupinu, endo-2-norbornylovú skupinu alebo bicyklo/3.2.1/oktylovú skupinu a keď R3 znamená skupinu CONHR15, R15 znamená exo-2-norbornylovú skupinu, endo-2-norbornylovú skupinu, 3-noradamantylovú skupinu a najmä 1-adamantylovú skupinu, 2-adamantylovú skupinu, najmä l-adamantylovú skupinu, 2-adamantylovú skupinu, 1-adamantylmetylovú skupinu alebo 2-adamantylmetylovú skupinu.
R16 výhodne znamená 6- až 14-členný, najmä 7- až 12-členný mostíkový bicyklický alebo tricyklický zvyšok, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený, ktorý môže obsahovať jeden až štyri, najmä jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne heteroatómy z množiny, zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť tiež substituovaný jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej (Ci-C4) -alkylovú skupinu a oxo-skupinu.
Het výhodne znamená zvyšok cez atóm dusíka viazaného 5- až 10-členného nasýteného monocyklického alebo polycyklického heterocyklu, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva rovnaké alebo rôzne dodatočné kruhové heteroatómy zvolené z množiny, zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, a ktorý môže byť prípadne substituovaný na uhlíkových atómoch a na kruhových dusíkových atómoch, pričom na dodatočných kruhových dusíkových atómoch môžu byť ako substituenty prítomné zvyšky z množiny, zahŕňajúcej atóm vodíka, skupinu Rh, skupinu HCO, skupinu R^CO alebo skupinu R^O-CO. Zvlášť výhodne Het znamená heterocyklus, ktorý neobsahuje žiadny dodatočný kruhový heteroatóm ale38 bo ktorý obsahuje jeden dodatočný kruhový heteroatóm z množiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, pričom mimoriadne výhodne Het znamená cez atóm dusíka viazaný 5-členný, 6-členný alebo 7-členný nasýtený monocyklický heterocyklus, ktorý neobsahuje žiadny dodatočný kruhový heteroatóm alebo ktorý obsahuje jeden dodatočný kruhový heteroatóm z množiny, zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, pričom tiež v tomto prípade zvyšok Het môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný na uhlíkových atómoch alebo/a na dodatočných kruhových dusíkových atómoch.
V prípade, že R3 znamená niektorý zo zvyškov z množiny, zahŕňajúcej (Ci-Cs)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (C6-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku pripadne substituovanú (Cg-C14)-aryl-(C^-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl- (C-]_-Cg) -alkylovú skupinu, (Cg-Cg) -cykloalkylovú skupinu, (Cg-Cg) -cykloalkyl- (C^^-Cg) -alkylovú skupinu, (C6-C12)-bicykloalkylovú skupinu, (Cg-C12)-bicykloalkyl-(Cj^-Cg)-alkylovú skupinu, (Cg-C12)-tricykloalkylovú skupinu, (Cg-C12)-tricykloalkyl-(C-j^-Cg)-alkylovú skupinu, (C2-Cg)-alkenylovú skupinu, (C2-Cg)-alkinylovú skupinu, skupinu CON(CH2)R4, skupinu CONHR4, skupinu COOR15, skupinu CON(CHg)R15 alebo skupinu CONHR15, potom e -výhodne znamená 0 a h znamená 1. V prípade, že R3 znamená kupinu R11NH, potom e výhodne znamená 1 a h výhodne znamená 0.
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I, sú také zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých jeden alebo niekoľko zvyškov majú výhodné významy, pričom vynález zahŕňa všetky kombinácie výhodných substituentových významov.Zvlášť výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých súčasne
W znamená skupinu R-^-A-CÍR13),
Z znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,
A znamená priamu väzbu alebo metylénovú skupinu,
B znamená dvojmocnú metylénovú skupinu alebo etylénovú skupinu, pričom obidve tieto skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované substituentom zvoleným z množiny, zahŕňajúcej (C^-Cg)-alkylovú skupinu, (C2-Cg)-alkenylovú skupinu, (C2-Cg)-alkinylovú skupinu, (C3-C10)-cykloalkylovú skupinu, (C3-C-j_q)-cykloalkyl-(C-^-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku substituovanú (Cg-C14)-aryl-(C1-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu a na heteroarylovom zvyšku substituovanú heteroaryl- (C-j_-Cg) -alkylovú skupinu,
E znamená tetrazolylovú skupinu alebo skupinu R10CO,
R znamená atóm vodíka alebo (C-^-Cg) -alkylovú skupinu,
R° znamená atóm vodíka, (C^-Cg)-alkylovú skupinu, (C3-C12)~ -cykloalkylovú skupinu, (C3-C12)-cykloalkyl-(C^^-Cg)-alkylovú skupinu, (Cg _C12) -bicykloalkylovú skupinu, (C6_C12)“ -bicykloalkyl-(C-^-Cg)-alkylovú skupinu, (Cg-C12)-tricykloalkylovú skupinu, (Cg~C12) -tricykloalkyl- (C]_-Cg) -alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (C6C14^ ~aryl°vú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkylovú skupinu, pripadne substituovanú heteroarylovú skupinu, na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl-(C1-Cg)-alkylovú skupinu, skupinu H-CO, skupinu (C1-Cg)-alkyl-CO, skupinu (C3-Ci2)-cykloalkyl-CO, skupinu (C3-C12)-cykloalkyl-(C1-Cg)-alkyl-CO, skupinu (Cg-C12)-bicykloalkyl-CO, skupinu (Cg-C12)-bicykloalkyl-(C-j_-Cg)-alkyl-CO, skupinu (C6-Ci2)-tricykloalkyl-CO,skupinu (Cg-C12)-tricykloalkyl- (C^-Cg)-alkyl-CO, prípadne substituovanú skupinu (Cg-Ci4)-aryl-CO, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú skupinu (Cg-C14)-aryl-(C2-C8)-alkyl-CO, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-CO, na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-(C^-Cg) 40
-alkyl-CO, skupinu (C-^-Cg)-alkyl-S (O) n, skupinu (C3-C12) -cykloalkyl-S(O)n, skupinu (C3-C12)-cykloalkyl-(Ci-C8) -alkyl-S (O) n, skupinu (Cg-C12) -bicykloalkyl--S (O) n, skupinu (Cg-C-j_2)-bicykloalkyl-(C-j_-Cg)-alkyl-S (O) n, skupinu (Cg-C12)-tricykloalkyl-S(Q)n, skupinu (Cg-C12)-tricykloalkyl-(C-^-Cg)-alkyl-S (O) n, prípadne substituovanú skupinu (Cg-C14)-aryl-S(0)n, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú skupinu (Cg-C^4)-aryl-(C1~Cg)-alkyl-S(O)n, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-S(0)n alebo na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-(C-^-Cg)-alkyl-S (0) n, pričom n znamená 1 alebo 2.
R1 znamená prípadne substituovaný zvyšok z množiny, zahŕňajúcej fenylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu a pyridylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín môže byť tiež benz-anelovaná.
R2 znamená atóm vodíka alebo (C-^-Cg) - alkylovú skupinu,
R znamená atóm vodíka, (^i“Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl-(C-^-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl-(C^-Cg)-alkylovú skupinu, (C3-Cg)-cykloalkylovú skupinu, (C3-CQ)-cykloalkyl-(C1-Cg)-alkylovú skupinu, (Cg-C12)-bicykloalkyl- (C-j_-Cg) -alkylovú skupinu, (Cg-C-j_2)-tricykloalkylovú skupinu, (Cg-C12)-tricykloalkyl-(C-^-Cg)-alkylovú skupinu, (C2-Cg)-alkenylovú skupinu, (C2-C8)-alkinylovú skupinu, skupinu R^Níí, skupinu CON(CH3)R4, skupinu CONHR4, skupinu COOR15, skupinu CON(CH3)R15 alebo skupinu CONHR15,
R4 znamená (C^-Cg) -alkylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne raz alebo niekoľkokrát substituovaná rovnakými alebo rôznymi substituentami zvolenými z množiny, zahŕňajúcej hydroxy-skupinu, (C^-Cg)-alkoxy-skupinu, skupinu R5, pri41 padne substituovanú (Cg-Cg)-cykloalkylovú skupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonyloA/ú skupinu, monoalebo di-((^-C18)-alkyl)aminokarbonylovú skupinu, (Cg-C-^4)-aryl-(C^-Cg)-alkoxykarbonylovú skupinu, ktorá môže byť tiež substituovaná na alkylovom zvyšku, (C-i_-Cg) -alkoxykarbonylovú skupinu, skupinu Het-CO, skupinu g
R -CO, tetrazolylovú skupinu a trifluormetylovú skupinu.
r5 znamená prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl-(Ci-Cg)-alkylovú skupinu alebo prípadne substituovanú monocyklickú alebo bicyklickú 5- až 12-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá môže byť aromatická, čiastočne hydrogenovaná alebo celkom hydrogenovaná a ktorá môže obsahovať jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne heteroatómy z množiny, zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry,
R znamená zvyšok prírodnej alebo neprirodnej aminokyseliny, iminokyseliny, prípadne N- (C-^-Cg) -alkylovanej alebo N- ( (Cg-C14) -aryl- (C-^-Cg) -alkyl) ovanej azaiminokyseliny, ktorý môže byť tiež substituovaný na arylovom zvyšku, alebo zvyšok dipeptidu, ako aj ich esterov a amidu, pričom voľné funkčné skupiny môžu byť chránené ochrannými skupinami, ktoré sú obvyklé v chémii peptidov, rIO znamená hydroxy-skupinu, (C-^-C-^g) -alkoxy-skupinu, (Cg-C^4)-aryl-(CiCg)-alkoxy-skupinu, ktorá môže byť tiež substituovaná na arylovom zvyšku, prípadne substituovanú (Cg-C14) -aryloxy-skupinu, (C-^-Cg) -alkylkarbonyloxy- (C-^-Cg) -alkoxy-skupinu, (Cg-C14) -arylkarbonyloxy- (C-j^-Cg) -alkoxy-skupinu, amino-skupinu alebo mono- alebo di-((C1-C1g)alkyl) amino-skupinu,
R11 znamená atóm vodíka, skupinu R12a, skupinu, R12a-O-CO, skupinu R12a-CO, skupinu R12^*-CS alebo skupinu R12a-S(O)2
R12a znamená (cicig)-alkylovú skupinu, (C2-Cg)-alkenylovú skupinu, (C2-C8)-alkinylovú skupinu, (C3-C12)-cykloalkylovú skupinu, (C3-C12) -cykloalkyl-(C-j_-Cg) -alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl- (C-^-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl-(Cg-Cg)-alkylovú skupinu alebo skupinu R15,
R13^1 znamená di ( (C-^-C-^θ) alkyl) amino-skupinu alebo R13a-NH,
R13 znamená atóm vodíka alebo (C^-Cg)-alkylovú skupinu,
R15 znamená R16-(C^-Cg)-alkylovú skupinu alebo skupinu R16,
R1^ znamená 6- až 14-člennú bicyklickú alebo tricyklickú skupinu, ktorá je nasýtená alebo čiastočne nenasýtená a ktorá^môže tiež obsahovať jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne heteroatómy z množiny, zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, a ktorá môže byť tiež substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentami z množiny, zahŕňajúcej (Ci-C4)-alkylovú skupinu a oxo-skupinu,
Het znamená zvyšok cez atóm dusíka viazaného 5- až 10-členného nasýteného monocyklického alebo polycyklického heterocyklu, ktorý môže obsahovať jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne dodatočné kruhové heteroatómy z množiny, zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, a ktorý môže byť prípadne substituovaný na uhlíkových atómoch a na dodatočných kruhových dusíkových atómoch, pričom na dodatočných kruhových dusíkových atómoch môžu byť rovnaké alebo rôzne substituenty z množiny, zahŕňajúVi V» cej atóm vodíka, skupinu R , skupinu HCO, skupinu R CO alebo skupinu R^O-CO a znamená (^-Cg)-alkylovú skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkylovú skupinu, (C3-Cg)-cykloalkyl-(Cg-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu alebo na arylovom zvyšku prípad43 ne substituovanú (Cg-C-^)-aryl-(¢^-Cg)-alkylovú skupinu,a e a h nezávisle jeden na druhom znamenajú 0 alebo 1, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
Mimoriadne výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých súčasne
W znamená skupinu R1-A-C(R13),
Z znamená atóm kyslíka,
A znamená priamu väzbu alebo metylénovú skupinu,
B znamená dvojmocnú metylénovú skupinu alebo etylénovú skupinu, pričom obidve tieto skupiny môžu byú nesubstituované alebo substituované zvyškom zvoleným z množiny, zahŕňajúcej (C-j^-Cg) -alkylovú skupinu, (C2-Cg) -alkenylovú skupinu, (C2-C8)-alkinylovú skupinu, (C3 C10) -cykloalkylovú skupinu, (C3-C10)-cykloalkyl-(C-L-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (C6_C14) -aryl- (C-^-Cg) -alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu a na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl- (C-j_-Cg) -alkylovú skupinu,
E znamená skupinu R10CO,
R znamená atóm vodíka alebo (C^-C^) -alkylovú skupinu,
R° znamená (C-^-Cg) -alkylovú skupinu, (C3 -C12> -cykloalkylovú skupinu, (C3-C12) -cykloalkyl- (C^-Cg) -alkylovú skupinu, (Cg-Ci2)-bicykloalkylovú skupinu, (Cg-C12)-bicykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovú skupinu, (Cg-C12)-tricykloalkylovú skupinu, (Cg-C12)-tricykloalkyl-(C-]_-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na ary44 lovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl-(C1-Cg) -alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl- (C-j_-Cg)-alkylovú skupinu,
R1 znamená prípadne substituovanú skupinu z množiny, zahŕňajúcej fenylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu a pyridylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka alebo (C1-C4)-alkylovú skupinu,
R3 znamená (C^-Cg) -alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (C6_C14^ -aryl” (CiC4) -alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl-(C^-C4) -alkylovú skupinu, (C3-Cg)-cykloalkylovú skupinu,(C3-Cg)-cykloalkyl- (C-j_-C4) -alkylovú skupinu , (c6-c12) -bicykloalkylovú skupinu, (Cg-C12) -bicykloalkyl-(C-l-C^ -alkylovú skupinu, (C6-C12)-tricykloalkylovú skupinu, (Cg-C12)-tricykloalkyl-(C-]_-C4)-alkylovú skupinu, skupinu R1:LNH, skupinu CON(CH3)R4, skupinu CONHR4, skupinu COOR15, skupinu CON(CH3)R15 alebo skupinu CONHR15,
R4 znamená (C1-Cg)-alkylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne raz alebo niekoľkokrát substituovaná rovnakými alebo rôznymi substituentami zvolenými z množiny, zahŕňajúcej hydroxy-skupinu, (C-L-Cg) -alkoxy-skupinu, skupinu R5, prípadne substituovanú (Cg-Cg)-cykloalkylovú skupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, monoalebo di-( (C-^-Cg)-alkyl) aminokarbonylovú skupinu, <C6-C14> -aryl-(C^-Cg)-alkoxykarbonylovú skupinu, ktorá môže byť tiež substituovaná na arylovom zvyšku, (C^-Cg) -alkoxykarbonylovú skupinu, skupinu Het-CO,skupinu R -CO, tetrazolylovú skupinu a trifluórmetylovu skupinu,
R5 znamená prípadne substituovanú (Cg “C14^ -arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl- (C1-Cg)-alkylovú skupinu alebo prípadne substituovanú monocyklickú alebo bicyklickú 5- až 12-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá môže byť aromatická, čiastočne hydrogenovaná alebo celkom hydrogenovaná a ktorá môže osahovať jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne heteroatómy z množiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, g
R znamená zvyšok prírodnej alebo neprírodnej aminokyseliny, iminokyseliny alebo prípadne N-(C-]_-Cg)-alkylovanej alebo N- (Cg-C14) -aryl- (C-^-Cg) -alkyl)ovanej azaaminokyseliny, ktorý môže byť tiež substituovaný na arylovom zvyšku, ako aj ich esterov a amidov, pričom voľné funkčné skupiny môžu byť tiež chránené ochrannými skupinami obvyklými v chémii peptidov,
Ί Π ,
R znamená hydroxy-skupinu, (C^-Cg)-alkoxy-skupinu, (C6 C14) -aryl-(C^-CQ)-alkoxy-skupinu, ktorá môže byť substituovaná na arylovom zvyšku, prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryloxy-skupinu, (C-^-Cg) -alkylkarbonyloxy- (C-^-Cg) -alkoxyskupinu, (Cg-C14)-arylkarbonyloxy-(C^-Cg)-alkoxy-skupinu, amino-skupinu alebo mono- alebo di-((C^-Cg)-alkyl)amino-skupinu,
R11 znamená skupinu R12a, skupinu R12a-CO, skupinu R12a-O-CO, skupinu R12tl-CO alebo skupinu R12a-S(O)2,
R12a znamená (C-^-C-^θ)-alkylovú skupinu, (C2-Cg)-alkenylovú skupinu, (C2-Cg)-alkinylovú skupinu ' (c3~c12) -cykloalkylovú skupinu, (C3-C12)-cykloalkyl-(C-^-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl- (C-^-Cg) -alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl- (C-^-Cg) -alkylovú skupinu alebo skupinu R15,
R12b znamená amino-skupinu, di-( (C^-C-^q) alkyl) amino-skupinu alebo skupinu R12a-NH,
R13 znamená atóm vodíka alebo (C-j_-C4) -alkylovú skupinu,
R15 znamená (C-j_-C3)-alkylovú skupinu alebo skupinu R16,
R1® znamená 7- až 12-člennú bicyklickú alebo tricyklickú skupinu, ktorá je nasýtená alebo čiastočne nenasýtená, ktorá môže obsahovať tiež jeden alebo dva rovnaké alebo rôzne heteroatómy z množiny, zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorá môže byť tiež substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej (C^-C4)-alkylovú skupinu a oxo-skupinu,
Het znamená zvyšok cez kruhový dusíkový atóm viazaného 5- až 10-členného nasýteného monocyklického alebo polycyklického heterocyklu, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva rovnaké alebo rôzne dodatočné kruhové heteroatómy z množiny, zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, a ktorý môže byť prípadne substituovaný na uhlíkových atómoch a na dodatočných kruhových dusíkových atómoch, pričom na dodatočných kruhových dusíkových atómoch môžu byť ako substituenty rovnaké alebo rôzne zvyšky zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, skupinu R , skupinu HCO, skupinu RhCO alebo skupinu RhO-CO a Rh znamená (C1-Cg)-alkylovú skupinu, (C3-C8)-cykloalkylovú skupinu, (C3-Cg)-cykloalkyl-(C-]_-C4)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu alebo na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl-(C1-C4)-alkylovú skupinu a e a h nezávisle jeden na druhom znamená 0 alebo 1, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
Z toho výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých súčasne
W znamená skupinu R1-A-C(R13),
Z znamená atóm kyslíka,
A znamená priamu väzbu alebo metylénovú skupinu,
B znamená nesubstituovanú metylénovú skupinu alebo metylénovú skupinu, ktorá je substituovaná substituentom zvoleným z množiny, zahŕňajúcej (C-^-Cg) -alkylovú skupinu, (C2-Cg)-alkenylovú skupinu, (C2-Cg)-alkinylovú skupinu, (C3-C7) -cykloalkylovú skupinu, (C3-C7) -cykloalkyl- (C-^-C^) -alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C-]_Q)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-Ci0)-aryl-(C1-C4) -alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu a na:heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl-(C-]_-C4) -alkylovú skupinu,
E znamená skupinu R^CO,
R znamená atóm vodíka alebo (C^-C^)-alkylovú skupinu,
R° znamená na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-Ci4)-aryl-(C-|_-C4)-alkylovú skupinu alebo na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl- (C-j_-C4) - alkylovú skupinu,
R1 znamená prípadne substituovaný zvyšok zvolený z množiny, zahŕňajúcej fenylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu a pyridylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka alebo (C-j_-C4)-alkylovú skupinu, n
R znamená nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu substituovanú jedným, dvoma alebo troma rovnakými alebo rôznymi substituentami zvolenými z množiny, zahŕňajúcej (C1-C4)-alkylovú skupinu, (C1-C4)-alkoxy-skupinu, hydroxy-skupinu, atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu, nitro-skupinu, metyléndioxy-skupinu, etyléndioxy-skupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, (C-j_-C4) -alkoxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, kyano-skupinu, fenylovú skupinu, fenoxy-skupinu,benzylovú skupinu a benzyloxy-skupinu, alebo R3 znamená pyridylovú skupinu, (C-j_-C4) -alkylovú skupinu,(C2-C4)-alkenylovú akupinu, (C2-C4)-alkinylovú skupinu, (C5-Cg)-cykloalkylovú skupinu, skupinu R11NH, skupinu CON(CH3)R4, skupinu CONHR4, skupinu CON(CH3)R15 alebo skupinu CONHR15,
R4 (C-]_-C8)-alkylovú skupinu, ktorá môže byť tiež substituovaná jedným alebo dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentami zvolenými z množiny, zahŕňajúcej hydroxy-skupinu, (C^-Cg)-alkoxy-skupinu, skupinu R5, prípadne substituovanú (C3-Cg)-cykloalkylovú skupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, (Cg-C10) aryl-(C-^-C^J -alkoxykarbonylovú skupinu, ktorá môže byť tiež substituovaná na arylovom zvyšku, (C^-Cg)-alkoxykarbonylovú skupinu, skupinu Het-CO,skupinu R6-CO, tetrazolylovú skupinu a trifluórmetylovú skupinu,
R5 znamená prípadne substituovanú (Cg-C10)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú {C6C10) -aryl-(C1-C4)-alkylovú skupinu alebo prípadne substituovanú monocyklickú alebo bicyklickú 5- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá môže byť aromatická, čiastočne hydrogenovaná alebo celkom hydrogenovaná a ktorá môže obsahovať jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne heteroatómy z množiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry,
R10 znamená hydroxy-skupinu, (C-^-Cg)-alkoxy-skupinu, (Cg-C10) -aryl- (C-L~C4) -alkoxy-skupinu, ktorá môže byť substituova49 ná na arylovom zvyšku, prípadne substituovanú (Cg-C10)-aryloxy-skupinu, (C-^-Cg) -alkylkarbonyloxy- (C-j_-C4) -alkoxyskupinu, (Cg-C1Q)-arylkarbonyloxy-(C3-Cg)-alkoxy-skupinu, amino-skupinu alebo mono- alebo di ( (C-j_-Cg) -alkyl) amino -skupinu,
R11 znamená skupinu R12a, skupinu R12a-CO, skupinu R12a-O-CO, skupinu R12^-CO alebo skupinu R12a-S(O)2,
R12a znamená (C1-C10)-alkylovú skupinu, (C2-CQ)-alkenylovú skupinu, (C2-C8)-alkinylovú skupinu, (C3-C12)-cykloalkylovú skupinu, (C3-C12)-cykloalkyl-(C1-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14) -arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C34)-aryl- (C^^-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl-(Cq-Cg)-alkylovú skupinu alebo skupinu R13,
R12k znamená amino-skupinu, di-( (C-j_-C10) alkyl) amino-skupinu alebo skupinu R12a-NH,
R13 znamená atóm vodíka alebo (C-j_-C4) -alkylovú skupinu,
R15 znamená R16-(C3-C3)-alkylovú skupinu alebo skupinu R16,
-I £
R znamená 7- až 12-člennú bicyklicku alebo tncyklickú skupinu, ktorá je nasýtená, alebo ktorá môže obsahovať jeden alebo dva rovnaké alebo rôzne heteroatómy zvolerié z množiny, zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorá môže byť tiež substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej (C-^-C^j)-alkylovú skupinu a oxo-skupinu,
Het znamená zvyšok cez kruhový dusíkový atóm viazaného 5- až 7-členného nasýteného monocyklického heterocyklu, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva rovnaké alebo rôzne dodá50 točné heteroatómy z množiny, zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, a ktorý môže byú prípadne substituovaný na uhlíkových atómoch a na dodatočných kruhových dusíkových atómoch, pričom na dodatočných kruhových dusíkových atómoch môžu byú ako substituenty jeden alebo niekoľko rovnakých alebo rôznych zvyškov z množiny, zahŕu ňajúcej atóm vodíka, skupinu R , skupinu HCO, skupinu
RhCO alebo skupinu RhO-CO, pričom Rh znamená (Cj-Cg)-alkylovú skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkylovú skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkyl-(C1-C4)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C10)-arylovú skupinu alebo na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C^g)-aryl-(C1-C4)-alkylovú skupinu a e a h nezávisle jeden na druhom znamená 0 alebo 1, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
Špeciálne výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých B znamená nesubstituovanú metylénovú skupinu alebo metylénovú skupinu, ktorá je substituovaná (C1-C8)-alkylovou skupinou, vo všetkých ich izomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli. Celkom špeciálne výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých B znamená metylénovú skupinu, ktorá je substituovaná (Cj-Cg) -alkylovou skupinou, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
Špeciálne výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R1 znamená zvyšok zvolený z množiny, zahŕňajúcej fenylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu a pyridylôvú skupinu, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným, dvoma alebo troma rovnakými alebo rôznymi substituentami z množiny, zahŕňajúcej (C-L-C4) -alkylovú skupinu, (Ci~C4) -alkoxy-skupinu, atómy halogénov, amino-skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxy- (C-^-Cg)-alkylovú skupinu, metyléndioxy-skupinu, etyléndioxy-skupinu, fenylovú skupinu, fenoxy-skupinu, benzylovú skupinu a benzyloxy-skupinu, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
Zvlášť špeciálne výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R1 znamená zvyšok zvolený z množiny, zahŕňajúcej fenylovú skupinu,
2- furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu,
3- pyrolylovú skupinu, 4-imidazolylovú skupinu a 3-pyridylovú skupinu a 4-pyridylovú skupinu, pričom fenylový zvyšok'je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentami z množiny, zahŕňajúcej (C-j_-C4) -alkylovú skupinu, (C-j_-C4) -alkoxy-skupinu, atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxy- (C-j_-C4) -alkylovú skupinu, metyléndioxy-skupinu, etyléndioxy-skupinu, fenylovú skupinu, fenoxy-skupinu, benzylovú skupinu a benzyloxy- skupinu, pričom uvedené heteroaromatické zvyšky sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentami z množiny, zahŕňajúcej (C-]_-C4) -alkylovú skupinu, (C1-C4)-alkoxy-skupinu, atómy halogénov, amino-skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxy- (C-^-C4) -alkylovú skupinu, metyléndioxy-skupinu, etyléndioxy-skupinu, fenylovú skupinu, fenoxy-skupinu, benzylovú skupinu a benzyloxy-skupinu, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
Celkom mimoriadne -výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R1 znamená nesubstituovanú skupinu z množiny zahŕňajúcej fenylovú skupinu, 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 3-pyrolylovú skupinu, 4-imidazolylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu a 4-pyridylovú skupinu, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všet52 kých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
Ešte špeciálnejšie výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R1 znamená nesubstituovanú skupinu z množiny, zahŕňajúcej fenylovú skupinu, 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tienylovú. skupinu, 3-tienylovú skupinu, 4-imidazolylovú skupinu a 4-pyridylovú skupinu, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach, ako aj fyziologicky prijateľné soli týchto zlúčenín.
Všeobecne sú výhodné zlúčeniny, ktoré na chirálnych centrách, napríklad pri zodpovedajúcej substitúcii na chirálnom uhlíkovom atóme nesúcom zvyšky R a R alebo/a na centre W v imidazolidínovom kruhu vo všeobecnom vzorci I, majú jednotnú konfiguráciu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu napríklad pripraviť kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca II
II w V \ / N—C o/ W •B—G (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca III
E (III) pričom vo všeobecných vzorcoch II a III majú všeobecné substituenty W, Z, B, E, R, R°, R2 a R3, ako aj e ä h vyššie uvedené významy alebo môžu byť tiež v uvedených všeobecných substituentoch obsiahnuté funkčné skupiny v chránenej forme alebo môžu byť uvedené všeobecné subspituenty prítomné vo forme ich prekurzorov a G znamená hydroxykarbonylovú skupinu, (C^-Cg)-alkoxykarbonylovú skupinu alebo aktivované deriváty skupiny karboxylovej kyseliny, akými sú chloridy kyseliny alebo aktívne estery. V zlúčeninách všeobecného vzorca III môže, v prípade, že majú byť pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých napríklad R3 vo vzorci I znamená derivát karboxylovej kyseliny alebo taký derivát obsahuje, zvyšok R3 najskôr znamenať hydroxykarbonylovú skupinu v chránenej forme alebo môže takú skupinu obsahovať a až po kondenzácii zlúčenín všeobecného vzorca II a všeobecného vzorca III môže byť v jednom alebo niekoľkých nasledujúcich stupňoch vytvorená požadovaná konečná skupina.
Na kondenzáciu zlúčenín všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III sa výhodne použijú o sebe známe kopulačné metódy chémie peptidov (viď napríklad Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, zv. 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Ako kondenzačné činidlá prichádzajú do úvahy napríklad karbonyldiimidazol, karbodiimidy, ako dicyklohexylkarbodiimid alebo diizopropylkarbodiimid, 0- ((kyan- (etoxykarbonyl)metylén) amino) -N,N,N1 ,N' -tetrametyluróniumtetrafluórborát (TOTU) alebo anhydrid kyseliny propylfosfónovej (PPA). Pri uvedenej kondenzácii je spravidla potrebné, aby prítomné a nereagujúce amino-skupiny boli.chránené'reverzibilnými ochrannými skupinami. To isté platí pre na reakcii sa nezúčastňujúce karboxylové skupiny, ktoré sú v priebehu reakcie vo forme (C-^-Cg) -alkylesterových, výhodne terc-butylesterových, alebo benzylesterových skupín. Ochrana aminoskupín je zbytočná v prípade, kedy sú amino-skupiny ešte vo forme prekurzorov, napríklad nitro-skupín, a kedy sú vytvorené až po kopulácii, napríklad hydrogenácii. Po kopulácii sa prítomné ochranné skupiny odštiepia vhodným spôsobom. Tak napríklad môžu byť N02-skupiny (guanidínová ochrana pri aminokyseli54 nách) , benzyloxykarbonylové skupiny a benzylové skupiny od podrobenia hydrogenácii. Ochranné skupiny terc-butylového typu sa odštiepia v kyslom prostredí, zatiaľ čo 9-fluorenylmetyloxykarbonylový zvyšok sa odstráni pôsobením sekundárneho amínu. Príprava, zlúčenín všeobecného vzorca I môže byť tiež uskutočnená tak, že sa tieto zlúčeniny vytvoria obvyklými metódami postupne na pevnej fáze, pričom sa jednotlivé stavebné prvky molekuly zavedú v rôznom poradí.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom W znamená skupinu R1-A-C(R13) a Z znamená atóm kyslíka, sa môžu napríklad pripraviť tak, že sa najskôr zlúčenina všeobecného vzorca IV
(IV) prevedie Buchererovou reakciou na zlúčeninu všeobecného vzorca V
R— A-C' N \ / N—C / \\
H 0
-H (V) v · 1 T *3 · v ktorom rovnako ako vo všeobecnom vzorci IV R , R a A maj u vyššie uvedené významy (H.T.Bucherer, V.A.Lieb, J.Parkt.Chem. 141(1934),5).
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI (VI)
v ktorom R1, R13, A, B a G majú vyššie uvedené vzorce, môžu byť potom získané tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca V napríklad najskôr uvedenú do reakcie s alkylačným činidlom, ktoré zavedie do molekuly skupinu -B-G. Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca VI s druhým reakčným činidlom všeobecného vzorca R°-LG, v ktorom R° má vyššie uvedený význam a LG znamená nukleofilne substituovatel'nú odštiepiteľnú skupinu, napríklad halogén, najmä chlór alebo bróm, (C-j_-C4) -alkoxy-skupinu, prípadne substituovanú fenoxy-skupinu alebo heterocyklickú odštiepiteľnú skupinu, napríklad imidazolylovú skupinu, vedie k zodpovedajúcim zlúčeninám všeobecného vzorca II. Tieto reakcie sa môžu uskutočniť metódami, ktoré sú analogické s o sebe známymi metódami. V jednotlivých reakčných stupňoch, rovnako ako vo všetkých stupňoch syntézy môže byť žiaduce chrániť funkčné skupiny, ktoré by mohli viesť k vedľajším alebo nežiadúcim reakciám, dočasne systémom ochranných skupín zodpovedajúcim danej konkrétnej situácii, čo je pre odborníka v danom odbore známou a zvládnuteľnou úlohou. Pokiaľ ide o prípravu zlúčenín všeobecných vzorcov V a VI v racemickej forme a v enantiomérne čistých formách, je možné odkázať na skutočnosti uvedené v patentovom dokumente WO-A-96/33976.
V prípade, že W znamená skupinu R1-A-CH=C, potom môže byť tento štruktúrny prvok zavedený napríklad tak, že sa analogicky so známymi metódami uskutoční kondenzácia aldehydu s dioxoimidazolidínom alebo tioxo-oxoimidazolidínom, ktorý obsahuje nesubstituovanú metylénovu skupinu v polohe zodpovedajúcej skupine W.
Amino-zlúčeniny všeobecného vzorca III sa môžu analogicky s dobre známymi štandardnými postupmi pripravié z východiskových zlúčenín, ktoré sú komerčne dostupné, alebo ktoré sú pripraviteľné postupmi opísanými v literatúre alebo postupmi, ktoré sú analogické s takto opísanými postupmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých W znamená skupinu RF-A-C(rA3), sa môžu získať nasledujúcim spôsobom.
Reakciou štandardnými postupmi pripraviteľných a-aminokyselín alebo N-substituovaných a-aminokyselín alebo výhodne ich esterov, napríklad metylesteru, etylesteru, terc-butylesteru alebo benzylesteru, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca VII
R1—A—C—COOCH, (VII)
R’ o/
N—h v ktorom R°, R1, R13 a A majú vyššie uvedené významy, s izokyanátom alebo izotiokyanátom napríklad všeobecného vzorca VIII
OR R2
U-B—C—E (vín)
R3 v ktorom B, E, R, R2, R3, e a h majú vyššie uvedené významy a U znamená izokyanato-skupinu alebo izotiokyanato-skupinu, sa získajú deriváty močoviny alebo tiomočoviny všeobecného vzorca IX
(IX) cooch3 pre ktoré platia vyššie uvedené definície a ktoré sa cyklizujú zohriatím s kyselinou pri zmydelneni esterovej funkcie na zlúčeniny všeobecného vzorca la
R113 0
R II
II
-B—CN-|ľCH2]~?“['CH2Žl“E da)
R' pre ktoré platia vyššie uvedené významy. Cyklizácia zlúčenín všeobecného vzorca IX na zlúčeniny všeobecného vzorca la sa môže tiež uskutočniť pôsobením zásad v inertnom rozpúšťadle, napríklad pôsobením hydridu sodného v aprotickom rozpúšťadle, akým je dimetylformamid. V priebehu cyklizácie môžu byť aj tu funkčné skupiny v chránenej forme.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom W znamená skupinu R-L-A-CÍR13) . sa môžu tiež získať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VII uvedie do reakcie s izokyanátom alebo izotiokyanátom všeobecného vzorca X
U—B
(X) v ktorom B a U majú vyššie uvedené významy pre všeobecný vzorec VIII a Q znamená alkoxy-skupinu, napríklad (C-]_-C4) -alkoxyskupinu, akou je napríklad metoxy-skupina, etoxy-skupina alebo terc-butoxy-skupina, (Cg-C14)-aryloxy-skupina, napríklad f enoxy-skupina, alebo (Cg-C14) -aryl-(C1-C4) -alkoxy-skupina, napríklad benzyloxy-skupina. Pritom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XI c—N—B—
N
C(R13)—A—R1
I cooch3 (XI) v ktorom Z, A, B, Q, R°, R1 a R13, majú významy uvedené vyššie pre všeobecné vzorce IX a X, ktorá sa potom cyklizuje pôsobením kyseliny alebo zásady, ktoré boli opísané vyššie pre cyklizáciu zlúčenín všeobecného vzorca IX, na zlúčeninu všeobecného vzorca XII
A
W N
W
Ro/ XZ
—Q (XII) v ktorom W znamená skupinu R1-A-C(R13) a Z, B, Q a R° majú významy uvedené vyššie pre všeobecné vzorce la a X. Zo zlúčeniny všeobecného vzorca XII sa potom získa hydrolýzou skupiny CO-Q na karboxy-skupinu COOH a nasledujúcou kopuláciou so zlúčeninou všeobecného vzorca III, s podmienkami opísanými vyššie na kopuláciu zlúčenín všeobecných vzorcov II a III, zlúčenina všeobecného vzorca la. Tiež v tomto prípade môžu byť. funkčné skupiny v priebehu cyklizácie v chránenej forme alebo vo forme ich prekurzorov.
Ďalšia metóda na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca la spočíva napríklad v reakcii zlúčenín všeobecného vzorca XIII \ H NH
R R
N-E-CHfj-C-E-CHj-j-E (XIII)
I-} v ktorom W znamená skupinu R -A-C(R ) a pre ktorý inak platia vyššie uvedené definície, s fosgénom alebo tiofosgénom alebo so zodpovedajúcimi ekvivalentami (analogicky podľa: S.Goldsschmidt a M.Wick, Liebigs Ann.Chem.575 (1952) 217-231 a C.Tropp, Chem.Ber.61(1928), 1431-1439).
Pokiaľ ide o prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, je možné ďalej odkázať na WO-A-95/14008, EP-A-796 855 (európska patentová prihláška 97103712.2) a na prihlášky zodpovedajúce tejto prihláške, ako aj na WO-A-96/33976.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú cennými lieČivovými účinnými látkami, ktoré sú vhodné napríklad na terapiu a profylaxiu zápalových ochorení, alergických ochorení alebo astmy. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu podávať zvieratám, výhodne cicavcom, a najmä l'u60 ďom ako liečivo na terapiu alebo profylaxiu- Tieto zlúčeniny sa môžu podávať buď samotné alebo vo vzájomných zmesiach alebo vo forme farmaceutických prípravkov, ktoré dovoľujú enterálne alebo parenterálne použitie a ktoré obsahujú ako účinnú zložku účinnú dávku aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo/a jej fyziologicky prijateľnej soli spolu s obvyklými farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo/a prísadami.
Predmetom vynálezu sú teda tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo/a ich fyziologicky prijateľné soli na použitie ako liečivo, použitie zlúčenín všeobecného vzorca I alebo/a ich fyziologicky prijateľných solí na prípravu liečiv určených na terapiu a profylaxiu vyššie uvedených alebo ďalej objasnených ochorení, napríklad na terapiu alebo profylaxiu zápalových ochorení, ako aj použitie zlúčenín všeobecného vzorca I alebo/a ich fyziologicky prijateľných solí pri terapii a profylaxii uvedených ochorení. Predmetom vynálezu sú ďalej farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú účinnú dávku aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo/a jej fyziologicky prijateľné soli spolu s obvyklými farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo/a prísadami.
Uvedené liečivá sa môžu podávať perorálne, napríklad vo forme piluliek, tabliet, dražé, granulátu, tvrdých a mäkkých želatínových kapsulí, roztokov, sirupov, emulzií a suspenzií. Podanie sa môže uskutočniť tiež rektálne, napríklad vo forme čapíkov, alebo parenterálne, napríklad vo forme injekčných roztokov alebo infúznych roztokov, mikrokapsulí, alebo perku1 tánne, napríklad vo forme mastí, roztokov alebo tinktúr, alebo iným spôsobom, napríklad vo forme nosných sprejov alebo aerosólových zmesí.
Príprava farmaceutických prípravkov podľa vynálezu sa môže uskutočniť o sebe známym spôsobom, pričom sa tu používajú okrem zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo zlúčenín všeobecného vzorca I alebo/a ich fyziologicky prijateľných solí farmaceutický prijateľné anorganické alebo organické nosiče. Na prípravu piluliek, tabliet, dražé a tvrdých želatínových kap61 sulí sa môže napríklad použiť laktóza, kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli, a podobné látky. Nosičmi pre mäkké želatínové kapsule a čapíky sú napríklad tuky, vosky, polotuhé a tekuté polyoly, prírodné alebo stužené oleje a podobne. Nosičmi na prípravu roztokov, napríklad injekčných roztokov, alebo emulzií alebo sirupov sú napríklad voda, alkoholy, glycerín, polyoly, sacharóza, invertný cukor, glukóza, rastlinné oleje a podobne. Ako nosiče pre mikrokapsule a implantáty sa hodia napríklad zmesné polyméry kyseliny glykolovej a kyseliny mliečnej. Uvedené farmaceutické prípravky normálne obsahujú asi 0,5 až 90 % hmotn. zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo/a jej fyziologicky prijateľné soli.
Uvedené farmaceutické prípravky môžu okrem účinných látok a nosičov obsahovať ešte prísady, akými sú napríklad plnivá, dezintegračné látky, spojivá, mazivá, zmáčadlá, stabilizačné prísady, emulgačné prostriedky, konzervačné prostriedky, sladidlá, farbivá, ochucovacie prísady, aromatizačné látky, zhutňovadlá, pufrovacie látky, ďalej rozpúšťadlá alebo solubilizačné látky alebo prostriedky na dosiahnutie depotného účinku, ako aj soli na zmenu osmotického tlaku, povlakové činidlá alebo antioxidačné činidlá. Uvedené farmaceutické prípravky môžu tiež obsahovať dve alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca I alebo/a ich fyziologicky prijateľných solí. Ďalej môžu tieto farmaceutické prípravky obsahovať okrem zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo/a ich fyziologicky prijateľných solí jednu alebo niekoľko ďalších terapeuticky alebo profylaktický účinných látok, napríklad látok majúcich inhibičný účinok voči zápalom. Tieto farmaceutické prípravky obsahujú normálne 0,2 až 500 mg, výhodne l až 100 mg účinnej látky všeobecného vzorca I alebo/a ich fyziologicky prijateľných solí.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú schopnosť inhibovať interakčné procesy bunka-bunka a bunka-matrica, pri ktorých hrajú úlohu výmenné účinky medzi VLA-4 a jeho ligandom. Účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca I sa môže preukázať napríklad stanovením, pri ktorom sa stanovuje väzba buniek, ktoré majú
VLA-4-receptor, napríklad leukocytov, na ligandy tohto receptora, napríklad na VCAM-1, ktorý sa môže výhodne na tento účel pripraviť génovou technológiou. Detaily takéhoto stanovenia sú opísané ďalej. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú najmä leukocytov, a to najmä endoteliálnych bunkách, je riadené cez adhézny schopné inhibovať adhéziu a migráciu inhibovať zachytenie leukocytov na ktoré, ako bolo objasnené vyššie, mechanizmus VCAM-l/VLA-4. Okrem toho sa ako protizápalové účinné látky hodia zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli všeobecne na terapiu a profylaxiu ochorení, ktoré spočívajú na interakcii medzi VLA-4-receptorom a jeho ligandom alebo ktoré môžu byť ovplyvnené inhibíciou tejto interakcie, pričom sú najmä vhodné na terapiu a profylaxiu ochorení, ktoré sú aspoň čiastočne spôsobené nežiaducou mierou adhézie leukocytov alebo/a migrácie leukocytov, alebo ktoré sú s tým spojené alebo k ich zabráneniu, zmierneniu alebo vyliečeniu je potrebné znížiť mieru adhézie alebo/a migrácie leukocytov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu použiť pri zápalových stavoch majúcich rôzne príčiny ako inhibítory zápalu. Tieto zlúčeniny nachádzajú použitie napríklad pri terapii alebo profylaxii reumatoidnej artritídy, inflamatorického črevného ochorenia (ulceratívna kolitída), systematického Lupus erythematosus alebo na terapiu alebo profylaxiu zápalových ochorení centrálnej nervovej sústavy, napríklad roztrúsenej sklerózy, na terapiu alebo profylaxiu astmy alebo alergií, napríklad alergií dlhotrvajúceho typu (alergie typu IV) . Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú ďalej vhodné na terapiu alebo profylaxiu kardiovaskulárnych ochorení, artériosklerózy, restenóz, na terapiu alebo profylaxiu diabetu, na zabránenie poškodenia orgánových transplantátov, na inhibíciu rastu nádorov alebo nádorových metastáz pri rozličných malignitách, na terapiu malárie, ako aj ďalších ochorení, pri ktorých je žiaduce pri profylaxii, zmiernení alebo liečení týchto ochorení blokovať integrín VLA-4 alebo/a ovplyvnenie aktivity leukocytov.
Dávka aplikovaná v rámci použitia zlúčenín všeobecného vzorca I sa môže pohybovať v širokých medziach a táto dávka bude obvyklým spôsobom stanovená pre každý jednotlivý prípad. Táto dávka napríklad závisí na použitej zlúčenine alebo na druhu a vážnosti liečeného ochorenia alebo na tom, či je liečený akútny alebo chronický stav alebo či ide o profyláciu ochorenia. Všeobecne sa na dosiahnutie účinných výsledkov pri perorálnom podaní volí denná dávka asi 0,01 až 100 mg/kg, výhodne 0,1 až 10 mg/kg, najmä 0,3 až 2 mg/kg (vo všetkých prípadoch je denná dávka vztiahnutá na kilogram telesnej hmotnosti) , pre asi 75 kg ťažkého dospelého pacienta. Pri intravenóznom podaní predstavuje denná dávka všeobecne asi 0,01 až 50 mg/kg, výhodne 0,01 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Táto denná dávka sa môže podávať, najmä pri aplikácii, veľkého množstva účinnej látky, v niekoľkých, napríklad v 2, 3 alebo 4 dielčich dávkach. Prípadne môže byť podľa individuálneho chovania nevyhnutné uvedenú dennú dávku zvýšiť alebo znížiť mimo vyššie uvedený všeobecný rozsah.
Predmetom vynálezu sú teda tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I na inhibíciu adhézie alebo/a migrácie leukocytov alebo na inhibíciu VLA-4-receptora a použitie zlúčenín všeobecného vzorca I na prípravu liečiv určených na tento účel a taktiež liečiv na terapiu alebo profylaxiu ochorení, pri ktorých dochádza k nežiaducej miere adhézie leukocytov alebo/a migrácie leukocytov, alebo ochorení, pri ktorých hrajú úlohu adhézne procesy odvodené od VLA-4, ako aj použitie zlúčenín všeobecného vzorca I alebo/a ich fyziologicky prijateľných solí pri terapii a profylaxii takýchto ochorení.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli sa môžu ďalej použiť na diagnostické účely, napríklad na diagnózy in vitro, a ako pomocné prostriedky pri biochemických výskumoch, pri ktorých sa usiluje o blokovanie VLA-4 alebo o ovplyvnenie interakcií typu bunka-bunka alebo typu bunka-matrica. Ďalej sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I použiť ako medziprodukty na prípravu ďalších zlúčenín, najmä ďalších liečivových účinných látok, ktoré sa získajú zo zlúčenín všeobecného vzorca
I napríklad zámenou alebo zavedením zvyškov alebo funkčných skupín.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Uvedené zlúčeniny sa identifikovali hmotovými spektrami (MS) alebo/a nukleárno magnetickorezonančnými spektrami (NMR). Zlúčeniny, ktoré sa čistili chromatografiou s použitím elučného činidla, ktoré obsahuje napríklad kyselinu octovú alebo kyselinu trifluóroctovú, a potom sa vysušili lyofilizáciou a obsahovali čiastočne podľa uskutočnenia lyofilizácie ešte kyselinu pochádzajúcu z použitého elučného činidla, sú na výstupe tiež čiastočne alebo celkom vo forme soli použitej kyseliny, napríklad vo forme soli kyseliny octovej alebo soli kyseliny trifluóroctovej.
Použité skratky znamenajú:
DMF N,N-dimetylformamid,
THF tetrahydrofurán,
DCC N,N'-dicyklohexylkarbodiimid,
HOBt 1-hydroxybenzotriazol,
TOTU 0-(kyan(etoxykarbonyl)metylénamino)-1,1,3,3-tetrametyluróniumtetrafluoroborát.
Príklad 1
((R,S)-2-( (S)-E-Fenyl-3-Benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) - 2- (2-metylpropyl) acetyl) -L-aspartyl-L-fenylglycín
OH l(a) (R, S)-2-Bróm-4-metylpentánová kyselina vo forme terc-butylesteru (1.1)
K roztoku 2,5 g (12,8 mmólu) kyseliny (R,S)-2-bróm-4-metylpentánovej v 80 ml chloroformu a 80 ml terc-butylacetátu sa pridá 1,96 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a 0,515 ml oleja (20 %) a získaná zmes sa nechá počas 3 hodín miešať pri laboratórnej teplote. Potom sa hodnota pH zmesi nastaví pridaním 10 % roztoku hydrogénuhličitanu sodného na 4. Vodná fáza sa oddelí a dvakrát extrahuje dichlórmetánom. Zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým. Po filtrácii a zahustení filtrátu za vákua sa získa 2,62 g produktu 1.1 (82 %).
lb) Terc-butylester kyseliny (R, S)-2-((S)-4-(4-brómfenyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-4-metylpentánovej
K roztoku 2,08 g (7,72 mmólu) (S)-4-(4-brómfenyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidínu v 20 ml absolútneho DMF sa pod argónovou atmosférou a pri teplote 0 °C pridá 213 mg(8,87 mmólu) hydridu sodného, získaná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri laboratórnej teplote, potom sa k nej pridá 1,94 g (7,72 mmólu) produktu 1.1 a zmes sa potom mieša pri laboratórnej teplote, potom sa odstaví cez noc pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zvyšok sa vyberie etylacetátom a etylacetátový roztok sa premyje vodou. Organické fázy sa vysušia nad síranom sodným, sušiaci prostriedok sa odfiltruje a filtrát sa zahustí za vákua. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou heptánu a etylacetátu v objemovom pomere 2:1. Po zahustení produktových frakcií sa získa 2,45 g (72 %) produktu 1.2.
lc) Terc-butylester kyseliny (R,S)-2-((S)-4-(4-brómfenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-4-metylpentánovej
K roztoku 1,92 g (4,37 mmólu) produktu 1.2 v 10 ml absolútneho DMF sa pod argónovou atmosférou a pri teplote 0 ’C pridá 126 mg (5,24 mmólu) hydridu sodného, potom sa získaná zmes mieša pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny.
K zmesi sa pridá 570 mikrolitrov (4,8 mmólu) benzylbromidu a zmes sa znova mieša pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát, potom sa po rozdelení fáz vodná fáza extrahuje etylacetátom. Zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a sušiace Činidlo sa odfiltruje, potom sa filtrát zahustí za vákua. Získa sa 2,17 g (94 %) produktu 1.3.
ld) Kyselina (R, S)-2-((S)-4-fenyl-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) -4-metylpentánová
Roztok 1 g (1,88 mmólu) produktu 1.3 v 100 ml etanolu sa hydrogenuje nad 40 mg 10 % paládia na uhlí. Po 2 hodinách sa katalyzátor odfiltruje, filtrát sa zahustí za vákua, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a získaný roztok sa premyje 10 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom vodou a vysuší nad síranom sodným.Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla za vákua sa k zvyšku pridá 10.ml 90 % kyseliny tetrafluóroctovej. Po 15 minútovom miešaní pri laboratórnej teplote sa kyselina trifluóroctová odstráni za vákua a zvyšok sa dvakrát zahustí s toluénom, získa sa 740 mg (100 %) produktu 1.4.
le) ( (R, S) -2- ( (S) -4-fenyl-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) -2- (2-metylpropyl) acetyl) -L-aspartyl-L-fenylglycín (1.5)
K roztoku 200 mg (0,507 mmólu) produktu 1.4 a 210 mg (0,507 mmólu)H-Asp-(OtBu)-Phg-OtBu-hydrochloridu v 10 ml absolútneho DMF sa pridá 166 mg (0,507 mmólu) TOTU a 172 mikrolitrov (1,014 mmólu) diizopropyletylamínu. Po 2 hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes zahustí za vákua, zvyšok sa vyberie etylacetátom a organická fáza sa dvakrát premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou. Po vysušení nad síranom sodným, filtrácii a zahustení filtrátu za vákua sa získa 393 mg surového produktu, ktorý sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou heptánu a etylacetátu v objemovom pomere 3:1. Po zahustení produktových frakcií sa zvyšok rozpustí v 5 ml 90 % kyseliny trifluóroctovej , potom sa po 15 minútach pri laboratórnej teplote odstráni kyselina trifluóroctová za vákua a zvyšok sa rozpustí v 20 % kyseline octovej a získaný roztok sa lyofilizuje. Získa sa-219 mg (67 %) produktu 1.5.
ES(+)-MS: 643,3 (M+H) +.
Príklad 2
Kyselina (S) -3 - ((R,S) - 2- ((S) -4-f enyl-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) -2- (2-metylpropyl) acetylamino) -2-benzyloxykarbonylaminopropiónová ξ,Ί
Zlúčenina sa pripraví spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom prípravy 1.4 a to reakciou kyseliny (R,S)-2-((S)-4- fenyl-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) -4-metylpentánovej (1.4) a terc-butylesteru kyseliny (S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropiónovej, pričom po štiepení terc-butylesteru a odstránení kyseliny, trif luóroctovej za vákua sa zvyšok chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetänu, metanolu, kyseliny octovej a vody v objemovom pomere 9:1:0,1:0,1.
ES(+)-MS: 615,4 (M+H)+.
Terc-butylester kyseliny (S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropiónovej sa pripravil nasledujúcim spôsobom. 10 g (42 mmólu) kyseliny (S) -3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropiónovej sa trepe v zmesi 100 ml dioxánu, 100 ml izobutylénu a 8 ml koncentrovanej kyseliny sírovej počas 3 dní pri tlaku dusíka 2 MPa v autokláve. Prebytočný izobutylén sa odstráni a k zostávajúcemu roztoku sa pridá 150 ml dietyléteru a 150 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Fázy sa rozdelia a vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 100 ml dietyléteru. Zlúčené organické fázy sa premyjú dvakrát vždy 100 ml vody a vysušia nad síranom sodným. Po odstránení rozpúšťadla za vákua sa získa 9,58 g (78 %) terc-butylesteru kyseliny (S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropiónovej vo forme svetložltého oleja.
Príklad 3
Kyselina (R,S)-3- ( (R,S)-2-((S)-4-fenyl-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) -2- (2-metylpropyl)acetylamino) -3- (3,4-metyléndioxyfenyl) propiónová
Zlúčenina sa pripravila reakciou produktu 1.4 s hydrochloridom terc-butylesteru kyseliny (R,S)-3-amino-3-(3,4-metyléndioxyfenyl) propiónovej a následným štiepením terc-butylesteru spôsobom opísaným v príklade 1.
ES(+)-MS: 586,3 (M+H)+.
Hydrochlorid terc-butylesteru kyseliny (R,S)-3-amino-3- (3,4-metyléndioxyfenyl) propiónovej sa pripravil spôsobom, ktorý je analogický s postupom opísaným autormi W.M.Radionow a E .A. Postovskaja v J.Am.Chem.Soc.1929, 51, 841 (viď tiež Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, zv.XI/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart,1958,s.497) , pričom sa pripraví najskôr zodpovedajúca β-aminokyselina. Aminokyselina sa preve69 die na benzyloxykarbonylamino-derivát, z ktorého sa potom nasledujúcim postupom získa terc-butylester. K 1 mmólu kyseliny 3 -benzyloxykarbonylaminokarboxylove j v 13 ml absolútneho dichlórmetánu sa pridá 1,5 mmólu oxalylchloridu. Po 4 hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes zahustí a k zvyšku sa pridá 6,5 ml terc-butanolu. Zmes sa potom mieša počas jednej hodiny pri laboratórnej teplote, potom sa reakčná zmes zahustí za vákua. Zvyšok sa vyberie v etylacetáte a dvakrát extrahuje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a po filtrácii sa odstráni rozpúšťadlo za vákua. S účelom prípravy hydrochloridu terc-butylesteru S-aminokyseliny sa potom odhydrogenuje benzyloxykarbonylová skupina nad 10 % paládiom na uhlí v zmesi metanolu a HCl.
Príklad 4
Kyselina (S)-3 - ((R, S)-2-((R,S)-4-fenyl-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-izopropylacetylamino)-2-(1-adamantylmetyloxykarbonylamino) propiónová
Zlúčenina sa pripravila reakciou kyseliny (R,S)-2-((R,S)-3-benzyl-4-fenyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-izopropyloctovej (pripravená analogicky podľa postupu opísaného v príklade 1 z (R, S)-4-metyl-4-fenyl-2,5-dioxoimidazolidínu) s terc-butylesterom kyseliny (S)-3-amino-2-(1-adamantylmetyloxykarbonylamino)propiónovej a následným štiepením terc-butylesteru postupom taktiež opísaným v príklade 1. Získaný surový produkt sa prečistil preparatívnou vysoko výkonnou kvapalino70 vou chromatografiou nad RP18.
ES( + )-MS: 659,4 (M+H)+.
Terc-butylester kyseliny (S)-3-amino-2-(1-adamantylmetyloxykarbonylamino) propiónovej sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
K roztoku 10 g (34 mmólov) terc-butylesteru kyseliny (S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropiónovej (viď príklad 2) v 600 ml zmesi THF a vody v objemovom pomere 2:1 sa pri teplote 0 °C pridá 8,9 g (40,8 mmólu) diterc-butyldikarbonátu a potom po častiach IN NaOH tak, aby pH roztoku sa pohybovalo medzi hodnotami 9 a 10 (spotreba IN NaOH: 32 ml) . Po 3 hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa pridá 1 liter vody a zmes sa extrahuje trikrát dietyléterom. Po vysušení organickej fázy nad síranom sodným,filtrácii a odstránení rozpúšťadla za vákua sa zvyšok chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 20:1. Získa sa 13,19 g (98 %) terc-butylesteru kyseliny (S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-terc-butoxykarbonylaminopropiónovej.
13,1 g terc-butylesteru kyseliny (S)-2-benzyloxykarbonylamino-3 - terc-butoxykarbonylaminopropiónovej sa hydrogenuje v zmesi metanolu a HC1 nad 10 % paládiom na uhlí. Po 1,5 hodine sa hydrogenačný katalyzátor odfiltruje a filtrát sa zahustí za vákua. Získa sa 9,77 g (99 %) hydrochloridu terc-butylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-terc-butoxykarbonylaminopropiónovej vo forme bezfarebnej pevnej látky.
Roztok 10,9 g (65,4 mmólu) 1-hydroxymetyladamantánu a 10,6 g (65,4 mmólu) karbonyldiimidazolu v 60 ml THF sa mieša počas 1,5 hodiny pri teplote 50 °C. K tomuto roztoku sa potom pridá 9,7 g (32,7 mmólu) hydrochloridu terc-butylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-terc-butoxykarbonylaminopropiónovej v 25 ml THF a 5,6 ml (32,7 mmólu) diizopropyletylamínu, potom sa získaná zmes mieša počas 4 hodín pri teplote 60 °C a potom sa nechá stáť cez noc pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou heptánu a etylacetátu v objemovom pomere 7:3. Získa sa 8,7 g (59 %) terc-butylesteru kyseliny (S)-2-(1-adamantylmetyloxykarbonylamino)-3 - terc-butoxykarbonylaminopropiónovej vo forme bezfarebného oleja.
Roztok 8,7 g (19,22 mmólu) terc-butylesteru kyseliny (S) -2-(1-adamantylmetyloxykarbonylamino)-3-terc-butoxykarbonylaminopropiónovej v 180 ml zmesi kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetánu v objemovom pomere 1:1 sa po jednej minúte zavedie do 1,5 litra ľadovo chladeného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, zmes sa trikrát extrahuje dichlórmetánom, potom sa dichlórmetánové fázy vysušia nad síranom sodným. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla za vákua sa získa 6,35 g (94 %) terc-butylesteru kyseliny (S)-3-amino-2-(1-adamantylmetyloxykarbonylamino)propiónovej vo forme bezfarebného pevného produktu.
Príklad 5 ( (R, S)-4-(4-Pyridyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) acetyl-L-aspartyl-L-glycín
OH
5a) (R, S)-4-(4-pyridyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidín (5.1)
36,34 g (300 mmólov) 4-acetylpyridínu a 259-,2 g (2,694 mólu) uhličitanu amónneho sa suspenduje v 400 ml 50 % etanolu. K získanej suspenzii sa potom pridá 25,5 g (3 92 mmólov) kyanidu draselného. Zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote 50 - 60 °C, potom sa nechá -vychladnúť na labora72 tórnu teplotu a jej pH sa nastaví na hodnotu 6,3 pridaním 6N HCI. Zmes sa potom nechá stáť cez noc pri laboratórnej teplote . pH sa znova nastaví na hodnotu 6,3 a rozpúšťadlo sa znova odstráni za vákua. Získaný zvyšok sa viackrát rozmieša v dichlórmetáne. Nerozpustené podiely sa vždy odfiltrujú a zlúčené filtráty sa zahustia za vákua. Konečný zvyšok sa chromatograf uje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu. Po zahustení produktových frakcií sa získa 37,53 g (65 %) produktu 5.1.
5b) ( (R, S) -4- (4-Pyridyl) -3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) -acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín (5.2)
K roztoku 50 mg (0,133 mmólu) hydrochloridu kyseliny ( (R, S) -4- (4-pyridyl) -3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) octovej (pripraveného štiepením terc-butylesteru kyseliny ( (R, S) -4- (4-pyridyl) -3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-i-yl) octovej 90 % kyselinou trifluóroctovou a následným prevedením na hydrochlorid, pričom terc-butylester kyseliny ((R,S)-4- (4-pyridyl) -3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) octovej sa pripravil alkyláciou produktu 5.1 najskôr terc-butylesterom kyseliny brómoctovej a potom benzylbromidom analogicky podľa príkladu 1) a 55 mg (0,133 mmólu) H-Asp (OtBu)-Phg- (OtBu) . HCI v 10 ml absolútneho DMF sá pridá 43,6 mg TOTU a 68 mikrolitra diizopropyletylamínu. Po 3 hodinách pri laboratórnej teplote sa rozpúšťadlo odstráni za vákua, zvyšok sa vyberie etylacetátom, roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a roztokom KHSO4/K2SO4 a vysuší nad síranom sodným. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstráni za vákua a k zvyšku sa pridá 10 ml 90 % kyseliny trifluóroctovej. Po 1 hodine pri laboratórnej teplote sa kyselina trifluóroctová odstráni za vákua, zvyšok sa rozdelí medzi dietyléter a vodu, vodná fáza sa lyofilizuje a zvyšok sa prečistí dvojnásobnou chromatografiou na silikagéli. Získa sa 19,5 mg (25 %) produktu 5.2.
ES( + )-MS: 588,3 (M+H) + .
Príklad 6 ( (R, S) -2- ( (R,S) -4- (4-pyridyl) -3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) -2- (2-metylpropyl) acetyl) -L-aspartyl-L-fenylglycín
OH
6a) ľerc-butylester kyseliny (R, S)-2-((R,S)-4-(4-pyridyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) -2- (2-metylpropyl) octovej (6.1)
K roztoku 4,1 g (21,44 mmólu) (R,S)-4-(4-pyridyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidínu (viď príklad 5) v 30 ml absolútneho DMF sa počas chladenia pridá 1,03 g (23,58 mmólu) hydridu sodného. Zmes sa mieša počas 15 minút pri laboratórnej teplote, potom sa k nej pridá 4,23 g (21,44 mmólu) terc-butylesteru (R, S)-2-bróm-4-metylpentánovej . Po 2 hodinách miešania a odstavenia cez noc pri laboratórnej teplote sa rozpúšťadlo odstráni za vákua a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5. Získa sa 1,2,g (15 % terc-butylesteru kyseliny (R,S)-2-((R,S)-4-(4-pyridyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) -2- (2-metylpropyl) octovej , ktorý sa uvedie do reakcie s benzylbromidom a vzniká produkt 6.1 analogicky ako v príklade 1.
6b) Hydrochlorid kyseliny (R,S) -2-((R,S) -4-(4-pyridyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) -2- (2-metylpropyl) -octovej
1,4 g (3,1 mmólu) produktu 6.1 v 30 ml 90 % kyseliny trifluóroctovej sa mieša pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny. Kyselina trifluóroctová sa potom odstráni za vákua a zvyšok sa rozdelí medzi dietyléter a vodu. Fázy sa rozdelia, organická fáza sa zahustí a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v objemovom pomere 9,5:0,5:0,05:0,05. Získa sa 650 mg (47 %) produktu 6.2.
6c) ( (R, S) -2- ( (R, S) -4-pyridyl) - 3 -benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) -2- (2-metylpropyl) acetyl) -L-aspartyl-L-fenylglycín
Zlúčenina sa pripravila analogicky ako v príklade 5 reakciou produktu 6.2 s H-Asp(OtBu)-Phg-(OtBu).HCl a následným štiepením terc-butylesteru.
ES( + )-MS: 644,3 (M+H)+.
Príklad 7 ( (R, S) -4-Fenyl-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) -acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín
Zlúčenina sa priprví reakciou kyseliny ((R,S)-4-(4-fenyl) -3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octovej (pripravenej analogicky ako v príklade 1 z (R,S)-4-fenyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidínu alkyláciou metylesterom kyseliny chlóroctovej a potom benzylbromidom a následným štiepením metylesteru) s H-Asp(O^Bu)-Phg-(O^Bu).HCl analogicky ako v pri75 klade l a následným štiepením terc-butylesteru.
ES(+)-MS: 587,1 (M+H)+.
Príklad 8 ( (S) -4- (4-hydroxymetylfenyl) -3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín
8a) Benzylester kyseliny ( (S)-4-(4-kyanofenyl)-3-benzyl-4-meI tyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octovej (8.1)
K roztoku 20 g (73,1 mmólu) kyseliny (S)-4-(4-kyanofenyl)-4-metyl-2, 5-dioxoimidazolidin-l-yl) octovej v 120 ml absolútneho DMF sa pri chladení pridá 7,73 g (160,8 mmólu) hydridu sodného. Po 30 minútach miešania pri laboratórnej teplote sa pridá 19 ml (160,8 mmólu) benzylbromidu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa odstaví cez noc, potom sa odstráni rozpúšťadlo za vákua a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou heptánu a etylacetátu v objemovom pomere 2:1. Získa sa 11,43 g (35 %) produktu 8.1.
8b) Benzylester kyseliny ((S) -4-(4-formylfenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octovej
K roztoku 6,08 g (13,42 mmólu) produktu 8.1 v 200 ml zmesi pyridínu, kyseliny octovej a vody v objemovom pomere '2:1:1 sa pridá pri teplote 0 °C 24,3 g fosfórnanu sodného vo forme monohydrátu a 4,02 g Raneyovho niklu, potom sa reakčná zmes zohrieva počas 8 hodín na teplotu 60 °C. Po ochladení na laboratórnu teplotu a filtrácii sa reakčná zmes zahustí za vákua, zvyšok sa vyberie etylacetátom a etylacetátová fáza sa extrahuje dvakrát vodou, dvakrát 10 % roztokom kyseliny citrónovej, dvakrát nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a po filtrácii sa rozpúšťadlo odstráni za vákua. Získa sa 4,82 g (79 %) produktu 8.2.
8c) Kyselina ((S)-4-(4-hydroxymetylfenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octová
K roztoku 500 mg (1,1 mmólu) produktu 8.2 v 50 ml etanolu sa pridá 20 ml vody a potom pri teplote 0 °C 22 mg (0,6 mmólu) hydridu sodného. Po 40 minútach miešania pri teplote 0 °C sa reakčná zmes zahustí za vákua, zvyšok sa zohrieva v 30 ml zmesi 6N kyseliny chlorovodíkovej a tetrahydrofuránu v pomere 1: :1 počas 12 hodín na teplotu 50 °C, potom sa reakčná zmes odstaví cez noc pri laboratórnej teplote. Zmes sa potom extrahuje dichlórmetánom a organická fáza sa vysuší nad síranom sodným. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstráni za vákua, zvyšok sa zmieša s vodou a lyofilizuje. Získa sa 440 mg surového produktu 8.3, ktorý sa použije bez čistenia v nasledujúcom syntéznom stupni.
8d) ((S)-4-(4-hydroxymetylfenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín (8.4)
K roztoku 200 mg (0,54 mmólu) surového produktu 8.3, 225 mg (0,54 mmólu) H-Asp(OtBu)-Phg-(OfcBu).HCl a 178 mg (0,54 mmólu) TOTU sa pridá 185 mikrolitrov (1,08 mmólu) diizopropyletylamínu. Po jednej hodine pri laboratórnej teplote sa rozpúšťadlo odstráni za vákua, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a etylacetátová fáza sa extrahuje dvakrát roztokom hydrogénsíranu sodného a síranu sodného, dvakrát nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a dvakrát nasýteným roztokom chloridu sodného. Po rozdelení fáz sa organická fáza vysuší nad síranom sodným. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstráni za vákua a zvyšok sa chromatografuj e na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou mety-terc-butylétéru a heptánu v objemovom pomere 8:2. Po zahustení produktových fáz sa zvyšok rozpustí v 5 ml 90 % kyseliny trifluóroctovej. Po 1 hodine pri laboratórnej teplote sa kyselina trifluóroctová odstráni za vákua a zvyšok sa prečistí preparatívnou vysoko výkonnou kvapalinovou chromatografiou na RP-18. Získa sa 44 mg (13 %) produktu 8.4.
ES( + )-MS: 617,2 (M+H)+.
Príklad 9
Kyselina (S)-3 - ((S)-4- (4-hydroxymetylfenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) acetylamino) - 2- (1-adamantylmetyloxykarbonylamino)propiónová
Príprava tejto zlúčeniny sa uskutočňuje analogicky ako v príklade 8 kopuláciou produktu 8.3 s terc-butylesterom kyseliny (S) -2- (1-adamantylmetyloxykarbonylamino) -3-aminopropiónovej (viď príklad 4) namiesto H-Asp(0tBu)-Phg-(0tBu).HCl. Po štiepení terc-butylesteru 90 % kyselinou trifluóroctovou sa surový produkt rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická fáza sa oddelí, vysuší nad síranom sodným a po filtrácii sa odstráni rozpúšťadlo za vákua. Zvyšok sa prečistí preparatívnou vysoko výkonnou kvapalinovou chromatografiou na RP-18.
ES(+)-MS: 647,3 (M+H)+.
Príklad 10 ( (R, S) -4 -(4-hydroxyfenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl) acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín
10a) 1-(4-(Tetrahydropyran-2-yloxy)fenyl)etanón (10.1)
13,62 g (100 mmólov) 4-hydroxyacetofenónu a 10,04 ml (110 mmólov) 3,4-dihydro-2H-pyránu sa suspenduje v .100 ml bezvodého metylénchloridu. Pri teplote 0 °C sa za miešania pridá 190 mg (1 mmól) kyseliny p-toluénsulfónovej a zmes sa mieša počas 3 hodín. Potom sa ešte pridá 10,04 ml (110 mmólov) 3,4-dihydro-2H-pyránu a zmes sa mieša počas ďalších 3 hodín. Zmes sa potom naleje do 150 ml vody, fázy sa rozdelia a organická fáza sa extrahuje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného a vodou. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, zahustí a prečistí sa chromatograficky na silikagéli (70-200 mikrometrov) s použitím metylénchloridu ako elučného činidla. Získa sa 13,65 g (62 %) produktu 10.1.
10b) (R,S)-4-metyl-4- (4-(tetrahydropyran-2-yloxy)fenyl-2,5-dioxoimidazolidín (10.2)
11,01 g (50 mmólov) produktu 10.1 a 42,3 g (440 mmólov) uhličitanu amónneho sa suspenduje v 200 ml 50 % etanolu. K získanej suspenzii sa pridá 4,23 g (65 mmólov) kyanidu draselného. Zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote 50 až 60 °C. Po krátkom čase sa vytvorí číry roztok. Tento roztok sa nechá v kľude cez noc pri laboratórnej teplote, potom sa ďalej mieša pri teplote 60 °C počas 6 hodín. pH sa nastaví na hodnotu 6,3 6N kyselinou chlorovodíkovou a zmes sa mieša pri. chladení počas 2 hodín. Zrazenina sa odsaje, premyje vodou a vysuší nad oxidom fosforečným v exzikátore. Získa sa 9,5 g (65 %) produktu 10.2.
10c) Metylester kyseliny ((R,S)-4-metyl-4-(tetrahydropyrán-2-yloxy) fenyl) -2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) octovej (10.3)
230 mg (10 mmólov) sodíka sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 25 ml bezvodého metanolu. K získanému roztoku sa pridá 2,9 g (10 mmólov) produktu 10.2. Zmes sa potom zohrieva počas miešania na teplotu varu pod spätným chladičom počas dvoch hodín. Potom sa k zmesi pridá 1,66 g (10 mmólov) jodidu draselného, potom sa prikvapká v priebehu 15 minút roztok 0,975 ml (10 mmólov) metylesteru kyseliny chlóroctovej v 1,1 ml bezvodého metanolu. Zmes sa potom zohrieva počas 4 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa odstaví cez noc pri laboratórnej teplote. Pridá sa 0,195 ml (2 mmóly) metylesteru kyseliny chlórmravčej v 0,22 ml bezvodého metanolu a zmes sa zohrieva počas 4 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Zrazenina sa potom odsaje a filtrát sa zahustí. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride, nerozpustený podiel sa odfiltruje a chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a etylacetátu v objemovom pomere 9:1. Získa sa 2,56 g (71 %) produktu 10.3.
lOd) Metylester kyseliny ((R,S)-3-benzyl-4-metyl-4-(4-(tetrahydropyran-2-yloxy) fenyl) -2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) octovej (10.4)
2,53 g (7 mmólov) produktu 10.3 sa rozpustí pod argónovou atmosférou v 8,5 ml bezvodého dimetylformamidu. Pri teplote 15 °C sa pridá 370 mg (7,7 mmólu) hydridu sodného (50 % v oleji) . Zmes sa potom mieša počas 15 minút pri teplote 15 °C, potom sa k nej pridá po kvapkách 0,91 ml (7,7 mmólu) benzylbromidu. Získaná zmes sa mieša počas 7,5 hodiny pri laboratórnej teplote, potom sa odstaví cez noc pri laboratórnej teplote. Číry roztok sa zahustí za vákua a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa ešte raz premyje etylacetátom. Organické fázy sa zlúčia, premyjú vodou, vysušia nad ..síranom sodným a zahustia. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a etylacetátu v objemovom pomere 9,5:0,5) . Získa sa 1,59 g (50 %) produktu 10.4.
lOe) Kyselina ( (R, S) -4-(4-hydroxyfenyl) -3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) octová
1,53 g (3,5 mmólu) produktu 10.4 sa zohrieva v 30 ml koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej počas 3 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Po zahustení roztoku za vákua sa zvyšok rozotrie s vodou, chladí sa cez noc a potom odsaje. Zvyšok sa potom suší nad oxidom fosforečným v ekzikátore, pričom sa získa 1,22 g (98 %) produktu 10.5.
lOf) Di-terc-butylester ((R,S)-4-(4-hydroxyfenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycínu
54 mg (1 mmól) produktu 10.5, 415 mg (1 mmól) H-Asp-(OfcBu)-PHg-OtBu.HCl a 135 mg (1 mmól) HOBt sa rozpustí v 10 ml DMF. Pri teplote 0 °C sa pridá 0,13 ml (1 mmól) N-etylmorfolínu a 220 mg (1 mmól) DCC. Získaná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 °C a potom.počas 3 hodín pri laboratórnej teplote, potom sa odstaví cez noc pri laboratórnej teplote. Pevný podiel sa odsaje a filtrát sa zahustí za vákua. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a získaný roztok sa premyje roztokom hydrogénuhliČitanu sodného, roztokom síranu draselného a hydrogénsíranu draselného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným sa sušiace činidlo odfiltruje a filtrát sa zahustí za vákua. Olejovitý zvyšok sa rozotrie s dietyléterom a organická fáza sa zahustí. Získa sa 73 0 mg (100 %) produktu 10.6.
10g) ((R,S)-4- (4-hydroxyfenyl) -3-benzyl-4-meťyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín (10.7)
70 mg (0,52 mmólu) produktu 10.6 sa rozpustí v 4 ml 90 % kyseliny trifluóroctovej 'a získaný roztok sa nechá v kľude počas jednej hodiny pri laboratórnej teplote. Potom sa roztok zahustí. Zvyšok sa rozotrie s dietyléterom a odsaje. Získa sa 202 mg (64 %) produktu 10.7.
Aspartylfenylglycínové deriváty príkladov 12 až 126 sa pripravili syntézou v pevnej fáze podľa všeobecného postupu opísaného v príklade 11.
Príklad 11
Všeobecný postup na prípravu aspartylfenylglycínových derivátov syntézou v pevnej fáze
Syntéza na polymérnom nosiči sa uskutočnila podľa syntéznej sekvencie zobrazenej v nasledujúcej reakčnej schéme 1.
Zvyšky R5^ a R55 v reakčnej schéme majú význam zvyškov, ktoré sa nachádzajú vo všeobecnom vzorci I v relevantnej polohe molekuly alebo môžu obsahovať funkčné skupiny v chránenej forme alebo vo forme ich prekurzorov. Všeobecný substituent r50 zodpovedá zvyšku R. Všeobecný substituent R51 zodpovedá zvyškom R4, prípadne R15, pričom v týchto zvyškoch prítomné funkčné skupinu môžu byť v chránenej forme alebo vo forme prekurzorov (zvyšok -NHR51 môže napríklad znamenať zvyšok aminokyseliny, ktorý sa formálne získa oddelením atómu vodíka z amino-skupiny). Všeobecný substituent R52 zodpovedá spolu so skupinou CH, na ktorú je uvedený zvyšok viazaný, skupine B (R tiež zodpovedá substituentu na metylenovej skupine vo význame B). Všeobecný substituent R53 zodpovedá R13. Všeobecný substituent R54 zodpovedá skupine R1-A, pričom v nej prítomná funkčná skupina môže byť v chránenej forme alebo vo forme prekurzorov. Všeobecný substituent R55 zodpovedá skupine R°.
Syntéza medzistupňových produktov sa uskutočnila vo väčšej mierke v špeciálnych reakčných nádobách s vloženými fritami na dne reakčných nádob a syntéza zlúčenín všeobecného vzorca I sa uskutočnila v striekačkách alebo reakčných blokoch (act 496, MultiSynTech). Syntézy na živici sa sledovali analytikou on bead (FT-IR s jednotkou ATR a MAS-NMR) a odštiepením analytickej vzorky zo živice (HPLC,MS,NMR).
Príprava stavebného prvku kyseliny asparágovej FmocAsp(OH)0-alyl
FmocAsp(OtBu)Oalyl (40 g, 88,7 mmólu) sa pridal k 25 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes sa miešala počas 30 minút pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa potom odstráni v rotačnej odparke. Zvyšok sa vysuší za vákua. Získa sa FmocAsp(OH)Oalyl vo forme žltého oleja (33,9 g, 97 %) .
ES(+)-MS: 395,2 (M+H)+.
Naviazanie na polymérny nosič (stupeň A v reakčnej schéme 1) g Wang-polystyrénovej živice (1,1 mmól/g, Bachem) sa predbobtná v priebehu 5 minút v 20 ml DMF pri laboratórnej teplote. Po pridaní roztoku 26,0 g (1,5 ekvivalentu) FmocAsp-(OH)Oalyl a 34,3 g (1,5 ekvivalentu) 1-benzotria.zolyloxytripyrolidinof osfónium-hexaf luórfosfátu (PyBOP) a 9,3 ml (1,5 ekvivalentu) diizopropylamíriu v 120 ml DMF sa zmes trepe počas 10 hodín pri laboratórnej teplote. Po ukončenej reakcii sa roztok odsaje a živica sa premyje DMF (5 x 20 ml) . Po pridaní roztoku acetánhydridu (10 ml) a diizopropyletylamínu (9,3 ml,
1,5 ekvivalentu) v 40 ml DMF sa zmes znova trepe počas 30 minút pri laboratórnej teplote. Roztok sa odsaje a živica sa postupne vždy trikrát premyje 40 ml DMF, metanolu a dichlórmetánu. Živica sa potom vysuší za vákua. Stanovenie nosnosti metódou Fmoc poskytuje nosnosť 0,6 mmól/g.
Odštiepenie alylovej skupiny na pomernom nosiči (stupeň B)
Živica sa predbobtná pod argónovou atmosférou počas 5 minút v DMF pri laboratórnej teplote. Po pridaní tetrakis-(trifenylfosfín)paládia a N-metylpyrolidínu (10 ekvivalentov) sa zmes trepe pod argónovou atmosférou počas 6 hodín pri teplote 40 ’C. Po ukončení reakcie sa roztok odsaje a živica sa postupne vždy trikrát premyje DMF, metanolom a dichlórmetánom a následne vysuší.
Kopulácia aminozlúčenín na polymérnom nosiči (stupeň C)
Živica s voľnou karboxylovou skupinou sa predbobtná v priebehu 5 minút v DMF pri laboratórnej teplote. Po pridaní roztoku HOBt (1,2 ekvivalentu), TOTU (1,2 ekvivalentu) a diizopropyletylamínu (1,2 ekvivalentu) v DMF sa zmes trepe počas 30 minút pri laboratórnej teplote. Pridá sa amino-zlúčenina (1,2 ekvivalentu) rozpustená v DMF. Suspenzia sa trepe pri laboratórnej teplote až do úplného prebehnutia reakcie (kontrola pomocou vysoko výkonnej kvapalinovej chromatografie). Po ukončení reakcie sa roztok odsaje a živica sa postupne vždy trikrát premyje DMF, metanolom, toluénom a dichlórmetánom a následne vysuší.
Odštiepenie Fmoc-ochrannej skupiny (stupeň D)
S účelom odštiepenia Fmoc-ochrannej skupiny sa živica predbobtná v priebehu 5 minút v DMF pri laboratórnej teplote. Po pridaní roztoku DMF/piperidínu (1:1) sa zmes trepe počas 20 minút pri laboratórnej teplote. Roztok sa odsaje a postup sa opakuje. Stanovenie HPLC/MS odštiepenej analytickej vzorky demonštruje úplný priebeh reakcie. Po ukončení reakcie sa živica trikrát premyje dichlórmetánom a použije sa priamo pri nasledujúcej kopulácii.
Kopulácia s α-halogénkarboxylovými kyselinami (stupeň E)
a) Kopulácia s DIC
Z α-halogénkarboxylových kyselín (5 ekvivalentov) sa 30 minútovou reakciou- s diizopropylkarbodiimidom (2,4 ekvivalentu) v dichlórmetáne vytvoria symetrické anhydridy. Po uplynutí uvedeného časového úseku sa pridajú 2 ekvivalenty diizopropyletylamínu. Získaná zmes sa pridá k živici a rezultujúca zmes sa mieša počas 12 hodín pri laboratórnej teplote. Po ukončení reakcie sa roztok odsaje a živica sa postupne vždy trikrát premyje DMF, toluénom a dichlórmetánom a následne sa rýchlo uvedie do reakcie v nasledujúcom stupni.
b) Kopulácia s halogenidmi kyselín
Živica sa predbobtná v priebehu 5 minút v dichlórmetáne pri laboratórnej teplote. Halogenidy a-halogénkarboxylových kyselín (1,5 ekvivalentu) rozpustené v dichlórmetáne sa pridajú k živici. Po pridaní katalytického množstva 4-dimetylaminopyridínu a diizopropyletylamínu (1 ekvivalent) sa zmes trepe počas 8 hodín pri laboratórnej teplote. Po ukončení reakcie sa roztok odsaje a živica sa postupne vždy trikrát premyje DMF, toluénom a dichlórmetánom a následne rýchlo ďalej zreaguje.
Kopulácia α-halogénacylových zlúčenín s hydantoínom (stupeň F)
4,4-Disubstituované hydantoíny (2 ekvivalenty) sa aktivujú v DMT pomocou diazabicykloundecénu (DBU) (2 ekvivalenty) pri laboratórnej teplote. Tento aktivovaný roztok sa po 15 minútach pridá k živici, ktorá bola predtým predbobtnaná v priebehu 5 minút v DMF. Zmes sa potom trepe počas 8 hodín pri laboratórnej teplote. Po ukončení reakcie sa roztok odsaje a živica sa postupne vždy trikrát premyje DMF, metanolom, toluénom a dichlórmetánom a následne vysuší.
N-Alkylácia hydantoínu na polymérnom nosiči (stupeň G)
a) Alkylácia uhličitanom cesným
Živica sa predbobtná v priebehu 5 minút v DMF pri laboratórnej teplote. Po pridaní uhličitanu cesného (3 ekvivalenty) sa zmes trepe počas 30 minút pri laboratórnej teplote. Po pridaní alkylačného činidla (bromid alebo jodid) sa zmes mieša počas 6 hodín pri teplote 50 °C. Po ukončení, reakcie sa roztok odsaje a živica sa potom postupne vždy trikrát premyje DMF, zmesou metanolu, vody a DMF v pomere 1,5:1,5:7, DMF, toluénom a dichlórmetánom a následne vysuší.
b) Alkylácia fosfazény
Živica sa predbobtná počas 5 minút v DMF pri laboratórnej teplote. Po pridaní N1 ' '-terc-butyl-N;N,N',N',N'',N 1'-hexametylfosforimid kyseliny vo forme triamidu (fosfazénová zásada Pl-t-Bu) (3 ekvivalenty) sa zmes trepe počas 30 minút pri laboratórnej teplote. Po pridaní alkylačného činidla (bromid alebo jodid) sa zmes trepe počas 4 hodín pri laboratórnej teplote. Po ukončení reakcie sa roztok odsaje a živica sa postupne vždy trikrát premyje DMF, toluénom a dichlórmetánom a následne vysuší.
Odštiepenie živice (stupeň H)
S účelom odštiepenia zlúčeniny zo živice sa k živici pridá zmes kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetánu v pomere 1: :1. Získaná suspenzia sa trepe počas jednej hodiny. Živica sa potom odfiltruje. Zvyšný roztok sa zahustí za vákua. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli (dichlórmetán a etylacetát) .
Podľa všeobecného postupu pripravia zlúčeniny z príkladov ru danú vzorcom Ib. Významy jednotlivé zlúčeniny sú uvedené 2 .
opísaného v príklade 11 sa 12 až 126, ktoré majú štruktúvšeobecných substituentov pre v nasledujúcich tabuľkách 1 a
V tabuľkách 1 a 2 znamenajú:
Bn = Benzyl
4-BrBn = 4-Brómbenzyl
4-Bip = 4-Bifenylylmetyl
3-Py = 3-Pyridylmetyl
H = atóm vodíka
Et = Etyl
iPr = Izopropyl
iBu = Izobútyl
nHe = n-Hexyl
Ph = Fenyl
3-BrBn = 3-Brómbenzyl
4-ClBn = 4-Chlórbenzyl
2-Py = 2-Pyridylmetyl
4-Py = 4-Pyridylmetyl
Me = Metyl
nPr = n-Propyl
nBu = n-Butyl
nPe = n-Pentyl
Al = Alyl
Nasledujúce skratky znamenajú zvyšky, ktoré znamenajú skupinu -NH-R51 vo všeobecnom vzorci Ib. Sú to zvyšky aminokyselín alebo ich derivátov, ktoré sú formálne získané odstránením jedného atómu vodíka z amino-skupiny amino-kyseliny.
Val = L-Valyl
-OH
Ala = L-Alanyl
OH
Phg = L-Fenylglycyl yOH
O
PhgMor = L-Fenylglycylmorfolid
PhgPip = L-Fenylglycylpiperidid
PheMor = L-Fenylalanylmorfolid
PhePip = L-Fenylalanylpiperidíd
H O
Tabuľka 1
Príklad R50 -NH-R51 R52 R53 R54 R55 ES(+)-MS
12 Me Val Bn Me Ph Bn 659
13 Me Val iPr Me Ph 4-Bip 686
14 Me Val H Me Ph Bn 568
15 H Phg H Me . Ph 2-Py 589
16 H Phg H Me Ph 3-Py 589
17 H Phg H Me Ph 4-Py 589
13 Η Phg Et Me Ph - Bn 617
19 Η Phg H Ph Ph Bn 651
20 Η Phg nBu Me Ph Bn 644
21 Η Phg iBu Me Ph Bn 644
22 Η Phg nBu Me Ph 2-Py 645
23 Η Phg nBu Me Ph 3-Py 645
24 Η Phg nBu Me Ph 4-Py 645
25 Η Phg iBu Me Ph 2-Py 645
26 Η Phg iBu Me Ph 3-Py 645
27 Η Phg iBu Me Ph 4-Py 645
28 Η lle H Me Ph 4-BrBn 647
29 Η lle Bn Me Ph Bn 659
30 Η íle iPr Me Ph Bn 610
31 H lle iPr Me Ph 4-Bip 685
32 H lle H Me Ph Bn 568
33 H lle nPe Me Ph Bn 639
34 H lle nPe Me Ph 4-Bip 715
35 H Ala Bn Me Ph Bn 616
36 H Ala iPr Me Ph Bn 568
37 H Ala IPr Me Ph 4-Bip 644
38 H Ala H Me Ph Bn 525
39 H Ala nPe Me Ph Bn 596
40 H Ala nPe Me Ph 4-Bip 672
41 H Phg Bn Me Ph Bn 679
42 H Phg iPr Me Ph Bn 630
43 H Phg iPr Me Ph 4-Bip 707
44 H Phg H Me Ph Bn 588
45 H Phg nPe Me Ph Bn 658
46 Η Phg nPe Me Ph 4-Bíp 735
47 Η Phg Et Me Ph 2-Py 618
48 Η Phg Et Me Ph 3-Py 618
49 Η Phg Et Me Ph 4-Py 618
50 Η Phg H Ph Ph 2-Py 651
51 Η Phg H Ph Ph 3-Py 651
52 Η Phg H Ph Ph 4-Py 651
53 Me Val nPe Me Ph Bn 638
54 Me Val nPe Me Ph 4-B i p 715
55 Η Vai H Me Ph Bn 554
56 Η Val Bn Me Ph Bn 644
57 Η Val iPr Me Ph 4-Bip 672
58 Η Val iPr Me Ph Bn 596
59 Η Val nPe Me Ph Bn 624
60 Η Val nPe Me Ph 4-Bip 701
61 H PheMcr H Me Ph Bn 671
62 H PheMor Bn Me Ph Bn 762
63 H PheMor iPr Me Ph 4-Bip 790
64 H PheMor iPr Me Ph Bn 714
65 H PheMor nPe Me Ph Bn 742
66 H PheMor nPe Me Ph 4-Bip 818
67 H PhePip H Me Ph Bn 670
68 H PhePip Bn Me Ph Bn 760
69 H PhePip iPr Me Ph 4-Bip 788
70 H PhePip nBu Me Ph Bn 712
71 H PhePip nPe Me Ph Bn 726
72 H PhePip nBu Me Ph 4-Bip 802
73 H PhgMor H Me Ph Bn 658
Η PhgMor Bn Me Ph .Bn
Η PhgMor iPr Me Ph Bn
Η PhgMor nPe Me Ph Bn
Η PhgMor nPe Me Ph 4-Bip
Η PhgPip H Me Ph Bn
Η PhgPip Bn Me Ph Bn
Η PhgPip iPr Me Ph 4-Bip
Η PhgPip iPr Me Ph Bn
Η PhgPip nPe Me Ph Bn
Η PhgPip nPe Me Ph 4-Bip
Η Phg 4-CIBn Me Ph Bn
Η Phg All Me Ph Bn
Η Phg H Me Ph 4-BrBn
Η Phg H Me Ph 3-BrBn
Η Ph(CH2)3NH- nBu Me Ph Bn
Η Phg nBu Me Ph nPr
Η Phg nBu Me Ph iBu
Η Phg nBu Me Ph nHe
Η Phg nPr Me Ph Bn
Η Phg nHe Me Ph Bn
Η Phg H Me Ph nPr
Η PheMor H Me Ph nPr
Η PheMor iBu Me Ph Bn
Η Phg H Me Ph Et
Η Phg H Me Ph iBu
Η Phg H Me Ph iPr
Η Phg nBu Me Ph Bn
Η CH3(CH2)7NH- nBu Me Ph Bn
102 H Phg Et Me Ph JPr 567
103 H Phg nPr Me Ph Bn 630
104 H Phg nPr Me Ph iBu 595
105 H Phg nPr Me Ph iPr 581
Tabulka 2
Vo všetkých zlúčeninách tabuľky 2 znamená vo všeobecnom
vzorci Ib zvyšok R50 atóm vodíka, zvyšok -NH-R51 znamená Phg (=L-fenylglycyl) a zvyšok R52 znamená n butylovú skupinu.
Pri- R53 R54 R55 ES( + )-MS klad
106 : Me 2-Fluórfenyl Bn
107 Me 3-Fluórfenyl Bn
108 Me 4-Fluórfenyl Bn
109 Me 4-Fluórbenzyl Bn
110 Me 3 -f1uó rmety1fenyl Bn
111 Me 3-chlórfenyl Bn
112 Bn Bn Bn
113 Me 4-Metoxybenzyl Bn
114 Me Cyklohexyl Bn
115 Me Bn Bn
116 Me 2-Tienyl Bn
117 Me 3 -Trifluórmetylbenzyl Bn
118 Cyklopropyl Ph Bn
119 Cyklobutyl Ph Bn
120 Me 3,4,5-trimetoxyfenyl Bn
121 Me 4-Fluórfenyl H
122 Bn Bn H
123 Me 4-Metoxybenzyl H
124 Me 3-Trifluórmetylbenzyl H
125 Cyklobutyl Ph H
126 Me 3,4,5-Trimetoxybenzyl H
Príklad 127 (2- ( (R, S) -4-Fenyl-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) -2,2-dimetylacetyl) -L-aspartyl-L-fenylglycín
Zlúčenina sa pripraví analogicky ako v príklade 11, v ktorom je opísaný všeobecný postup syntézy v pevnej fáze.
ES(+)-MS:616.
Deriváty 2,3-diaminopropiónovej kyseliny z príkladov 129 až 168 sa pripravia syntézou v pevnej fáze podľa všeobecnej metódy opísanej v príklade 128.
Príklad 128
Všeobecný postup na prípravu derivátov kyseliny diaminopropiónovej syntézou v pevnej fáze
Syntézy na polymérnom nosiči sa uskutočnili podľa syntéznej sekvencie, ktorá je zobrazená na nasledujúcej reakčnej schéme 2.
Reakčná schéma 2
FmOCx n T H ľv
HO 0
Y
O
T
Ic
Aj v tomto prípade platia zodpovedajúcim spôsobom vyššie uvedené všeobecné špecifikácie na prípravu aspartylfenylglycínových derivátov syntézou v pevnej fáze.
Kopulácia kyseliny a-Fmoc-S-Aloc-2,3-diaminopropiónovej na polymérny nosič (stupeň J v reakčnej schéme 2)
K 1 g Wang-polystyrénovej živici sa pridá roztok 0,243 g (1,8 mmólu) HOBt, 0,590 g (1,8 mmólu) TOTU,0,25 ml. (1,8 mmólu) diizopropyletylamínu a 0,738 g (1,8 mmólu) kyseliny(S)-a- Fmoc-S-Aloc-2,3-diaminopropiónovej v 5 ml DMF a získaná zmes sa trepe počas 12 hodín pri laboratórnej teplote. Živica sa odfiltruje a premyje trikrát 10 ml DMF, raz 10 ml toluénu, raz 10 ml metanolu a trikrát 10 ml dichlórmetánu. Stanovením nosnosti metódou Fmoc sa získa hodnota nosnosti 0,9 mmól/g.
Odštiepenie alyloxykarbonylovej skupiny na polymérnom nosiči (stupeň K)
Živica sa predbobtná pod argónovou atmosférou v priebehu 5 minút v DMF pri laboratórnej teplote. Po pridaní tetrakis-(trifenylfosfín)paládia a N-metylpyrolidínu (10 ekvivalentov) sa zmes trepe pod argónovou atmosférou počas 6 hodín pri teplote 40 °C. Po ukončení reakcie sa roztok odsaje a živica sa postupne vždy trikrát premyje DMF, metanolom, toluénom a dichlórmetánom, potom sa vysuší.
Kopulácia kyseliny a-Fmoc-2,3-diaminopropiónovej s kyselinami hydantoínkarboxylovými (stupeň L)
K 100 mg živice, ktorá nesie kyselinu a-Fmoc-2,3-diaminopropiónovú (0,9 mmól/g), sa pridá roztok 36 mg (0,27 mmólu) HOBt, 88 mg (0,27 mmólu) TOTU, 37 mikrolitrov (0,27 mmólu) diizopropyletylamínu a 0,27 mmólu kyseliny (R,S)-3-benzyl-4- fenyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl-octovej v 5 ml DMF a získaná zmes sa trepe počas 12 hodín pri laboratórnej teplote. Živica sa potom odfiltruje a postupne premyje trikrát 10 ml
DMF, raz 10 ml toluénu, raz 10 ml metanolu a trikrát 10 ml dichlórmetánu.
Odštiepenie Fmoc-ochrannej skupiny (stupeň M)
S účelom odštiepenia Fmoc-ochrannej skupiny sa.živica predbobtná v priebehu 5 minút v DMF pri laboratórnej teplote. Po pridaní roztoku DMF/piperidínu (1:1) sa zmes mieša počas 20 minút pri laboratórnej teplote. Roztok sa potom odsaje a postup sa opakuje. Pri stanovení pomocou HPLC/MS odštiepenej analytickej vzorky sa určí, či je už reakcia ukončená. Po úplnom prebehnutí reakcie sa živica trikrát premyje dichlórmetánom, potom sa priamo použije v nasledujúcich stupňoch.
Acylácia a-amino-skupiny kyseliny 2,3-diaminopropiónovej (stupeň N)
a) Príprava amidov kyseliny karboxylovej (acylácia s použitím karboxylových kyselín)
K 100 mg živice, ktorá nesie stavebný prvok tvorený kyselinou 2,3-diaminopropiónovou, sa pridá roztok 36 mg (0,27 mmólu) HOBt, 88 mg (0,27 mmólu) TOTU, 37 mikrolitrov (0,27 mmólu) diizopropyletylamínu a 0,27 mmólu zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca R -COOH v 5 ml DMF a získaná zmes sa trepe počas 12 hodín pri laboratórnej teplote. Živica sa potom odfiltruje a premyje trikrát 10 ml DMF, raz 10 ml toluénu, raz 10 ml metanolu a trikrát 10 ml dichlórmetánu.
b) Príprava močovín (acylácia s použitím izokyanátov)
K 100 mg živice, ktorá nesie stavebný prvok tvorený kyselinou 2,3-diaminopropiónovou, sa pridá roztok 0,27 mmólu zodpovedajúceho izokyanátu všeobecného vzorca R^®-N=C=O a katalytického množstva (1 mg) 4-dimetylaminopyridínu v 5 ml DMF a získaná zmes sa trepe pri laboratórnej teplote počas 8 hodín. Živica sa odfiltruje trikrát vždy 10 ml DMF, raz ml toluénu, raz 10 ml metanolu a trikrát vždy 10 ml dichlórmetánu.
c) Príprava karbamátov (acylácia s použitím derivátov kyseliny uhličitej)
Zodpovedajúci alkohol (0,27 mmólu) všeobecného vzorca R60-OH sa trepe pri teplote 40 °C s ekvivalentnými množstvami di- (N-sukcinimidyl) karbonátu a diizopropyletylámínu počas 5 hodín. Získaný roztok sa pridá k živici, ktorá nesie stavebný prvok tvorený kyselinou 2,3-diaminopropiónovou, a získaná zmes sa trepe počas 8 hodín pri laboratórnej teplote. Živica sa odfiltruje a premyje vždy trikrát 10 ml DMF, raz 10 ml toluénu, raz 10 ml metanolu a vždy trikrát 10 ml dichlórmetánu .
Odštiepenie živice (stupeň P)
S účelom odštiepenia zlúčeniny zo živice sa pridá zmes kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetánu (1:1) k uvedenej živici. Získaná suspenzia sa trepe počas 1 hodiny, potom sa živica odfiltruje. Zvyšný roztok sa zahustí za vákua. Získaný zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej dichlórmetánom a etylacetátom.
Kyselina 3-benzyl-4-fenyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yloctová použitá v stupni L sa získa podľa nasledujúcej všeobecnej metódy prípravy 4,4-disubstituovaných hydantoínkarboxylových kyselín.
K 3,0 mmólom acetofenónu a 3,0 g uhličitanu amónneho v
3,8 ml etanolu sa odpipetuje roztok 288 mg kyanidu draselného v 3,8 ml vody. Získaná zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote 55 °C. Potom sa pozvoľna pridá 8 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa mieša počas ďalších 2 hodín pri teplote 55 °C. Po pridaní 6,0 ml vody sa zmes ochladí v priebehu 2 hodín na laboratórnu teplotu. Produkt sa odsaje, premyje vodou a vysuší na vzduchu.
(R, S)-4-Metyl-4-fenylhydantoín sa s ekvivalentom uhličitanu cesného suspenduje v DMF (20 ml/g hydantoínového derivátu) a získaná suspenzia sa mieša počas 20 minút pri laboratórnej teplote. Po pridaní jedného ekvivalentu terc-butylesteru kyseliny brómoctovej sa získaná zmes mieša počas jednej hodiny pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia. Získa sa ester kyseliny hydantoínoctovej vo forme oleja.
Uvedený ester kyseliny hydantoínoctovej sa spoločne s ekvivalentom uhličitanu cesného a ekvivalentom benzylbromidu suspenduje v DMF (20 ml/g hydantoínového derivátu) . Získaná suspenzia sa potom mieša počas jednej hodiny pri laboratórnej teplote. Potom sa k suspenzii pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia. Získaný zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu. Získa sa ester kyseliny
3-benzylhydantoínoctovej vo forme oleja. Terc-butylesterová skupina sa potom odštiepi za štandardných podmienok kyselinou trifluóroctovou a vzniká karboxylová kyselina.
Podľa všeobecného postupu opísaného v príklade 128 sa pripravia zlúčeniny z príkladov 129 až 168, ktoré majú strukr n turu danú všeobecným vzorcom Ic. Významy skupín X a R v jednotlivých zlúčeninách všeobecného vzorca Ic sú uvedené v ďalej uvedenej tabuľke 3. V prípade, že X znamená priamu väzbu, znamená to, že skupina R6^ je priamo viazaná na karbonylovú skupinu a existuje tu teda skupina R60CO.
100
Tabuľka 3
Pri- -X- R60 ES-(+)-MS
klad
129 priama väzba 3-metylfenyl 543
130 priama väzba 2-metylfenyl 543
131 priama väzba 2,4-dimetoxyfenyl 589
132 priama väzba 3,5-dinitrofenyl 619
133 priama väzba 4 -terc-butylfenyl 585
134 priama väzba 2,4,5 -1rimetylfenyl 571
135 -NH- 4-chlórfenyl 579
136 -NH- 4-i zopropy1f enyl 586
137 -ŇH- 2-nitrofenyl 589
138 priama väzba 4-chlórfenyl 564
139 priama väzba 4-metylfenyl 543
140 priama väzba 4-metoxyfenyl 559
141 priama väzba 4-nitrofenyl 574
142 -NH- 4- (trifluórmetoxy)fenyl 628
143 -NH- 2-metoxyfenyl 574
144 -NH- 3,5-bis (trifluórmetyl) fenyl 680
145 -NH- benzyl 558
146 -0- 2-metoxyetyl 527
147 -0- prop-2-inyl 507
148 -0- 2,2,2-trifluórfenyl 551
101
149 -0- cyklopentyl 537
150 -0- 2-cyklohexyletyl 580
151 -0- prop-2-enyl 510
152 -0- 2-(4-fluórfenyl)etyl 591
153 -0- 2-(4-nitrofenyl)etyl 618
154 -0- 2-(3-metoxyfenyl)etyl 604
155 -0- cyklopropylmetyl 523
156 -0- izobutyl 525
157 -0- 2,2-dimetylpropyl 539
158 -0- cyklobutylmetyl 537
159 -0- 2-etylbutyl 553
160 -0- cyklopentýlmetyl 551
161 -0- 2-(4-metylfenyl)etyl 589
162 -0- 4-benzylbenzyl 650
163 -0- 4-nitrobenzyl 604
164 -0- 2-fenyletyl 573
165 -0- 2-(4-metoxyfenyl)etyl 604
166 -0- 2-(l-naftyl)etyl 624
167 , -0- 2-(2-naftyl)etyl 624
168 -0- 2-(4-terc-butylfenyl)etyl 630
Príklad 169
Kyselina (S)-3-((S)-2-((S) -4-fenyl-3-benzyl -4-metyl-2,5-dioxo imidazolidin-l-yl) -2- (2-metylpropyl) acetylamino) -3- (3,4-metyléndioxyfenyl)propiónová
102
169a). Metylester kyseliny (S)-2-amino-(4-brómfenyl\propiónovej (169.1) g (55,7 mmólu) (S)-4-(4-brómfenyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidínu sa suspenduje v 107 ml 3N lúhu sodného a získaná suspenzia sa zohrieva .-počas 2 hodín na teplotu 145 °C v autokláve. Suspenzia sa potom nechá vychladnúť na laboratórnu teplotu, zrazenina sa odfiltruje, rozpustí vo vode a pH získaného roztoku sa nastaví IN kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 1. Po lyofilizácii sa pevný podiel suspenduje v 150 ml absolútneho metanolu. Suspenzia sa ochladí na teplotu -15 °C, potom sa k nej pridá 8,8 ml tionylchloridu. Po 6 hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa zmes odstaví cez noc, potom sa k nej pridá ďalších 100 ml absolútneho metanolu a
8,8 ml tionylchloridu. Zmes sa potom mieša pri laboratórnej teplote, potom sa znova odstaví cez noc. Po odstránení prchavých podielov za vákua sa pH zvyšku nastaví na hodnotu 9,3 roztokom hydrogénuhličitanu sodného a uhličitanu sodného, potom sa vodná fáza dvakrát extrahuje etylacetátom. Po vysušení nad síranom sodným, filtrácii a odstránení rozpúšťadla za vákua sa získa 11,4 g (79 %) produktu 169.1.
169b) Terc-butylester kyseliny (S)-2-((S)-4-(4-brómfenyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) -2-(2-metylpropyl)octovej (169.2)
K roztoku 5,8 g (22,5 mmólu) produktu 169.1 v 50 ml DMF sa pridá 4,8 g L-leucín-terc-butylester-izokyanátu (pripraveného z L-leucín-terc-butylesteru postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným J. S.Nowick-om a kol. v J.Org.Chem.1996,61, 3929) . Po 4 hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa rozpúšťadlo odstráni a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou heptánu a terc-butyľ metyléteru v objemovom pomere 6:4. Frakcie obsahujúce medziprodukt sa zlúčia a zbavia rozpúšťadla za vákua. Získaný zvyšok sa znova rozpustí v 90 ml absolútneho DMF a k získanému roztoku sa pri teplote 0 °C pridá 775 mg 55-65 % disperzie
103 hydridu sodného v oleji. Po 3 hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa rozpúšťadlo odstráni za vákua a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou heptánu a terc-butylmetyléteru v objemovom pomere 1:1. Po zahustení produktových frakcií sa získa 7,8 g (79 %) produktu 169.2 vo forme bezfarebného pevného produktu.
169c) Terc-butylester kyseliny (S)-2-((S)-4-(4-brómfenyl)-3 -benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-metylpropyl)octovej (169.3)
K roztoku 1,75 g (4 mmóly) produktu 169.2 v 20 ml absolútneho DMF sa pridá 540 mikrolitrov (4,4 mmólu) benzylbromidu a potom pri teplote 0 °C 140 mg 55-65 % disperzie hydridu sodného v oleji, potom sa získaná zmes mieša najskôr 15 minút pri teplote 0 °C a potom 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Po odstavení cez noc sa rozpúšťadlo odstráni za vákua a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou heptánu a etylacetátu v objemovom pomere 8:2. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Získa sa 1,97 g (93 %) produktu 169.3.
169d) Terc-butylester kyseliny (S)-2-((S)-4-fenyl-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) -2-(2-metylpropyl)octovej (169.4)
1,9 g (3,59 mmólu) produktu 169.3 v 190 ml etanolu sa hydrogenuje počas 2 hodín nad 76 mg 10 % paládia na uhlí. Hydrogenačný katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odstráni za vákua, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a získaný roztok sa premyje 10 % roztokom hydrogénuhliČitanu sodného. Fázy sa oddelia a organická fáza sa vysuší nad síranom sodným. Po filtrácii sa získa 1,3 g (80 %) produktu 169.4.
169e) Kyselina (S)-2-((S)-4-fenyl-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) -2- (2-metylpropyl)octová (169.5)
104
1,3 g (2,89 mmólu) sa zohrieva v zmesi 10 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej a 2 ml tetrahydrofuránu na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Po odstránení rozpúšťadla za vákua a chromatografii zvyšku s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou heptánu a etylacetátu v objemovom pomere 3:2 sa získa 510 mg (45 %) produktu 169.5.
169f) Kyselina (S)-3-( (S)-4-fenyl-3-benzyl-4-met.yl-2,5-dioxomidazolidin-l-yl)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)propiónová
Zlúčenina sa pripraví analogicky ako v príklade 1 reakciou produktu 169.5 s terc-butylesterom kyseliny (S)-3-amino-3-(3,4 -metyléndioxyfenyl) propiónove j (pripraveným postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným S.C.Davis-om v Tetrahedron Asymmetry 1991, 2, 183), štiepením terc-butylesteru kyselinou trifluóroctovou spôsobom opísaným v príklade 1 a následným prečistením surového produktu s použitím preparatívnej vysoko výkonnej kvapalinovej chromatografie na RP18 s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou acetonitrilu a vody v objemovom pomere 50:120.
ES(+)-MS: 586,4 (M+H)+.
Analogicky ako v príklade 169 sa môžu tiež pripraviť obidve nasledujúce zlúčeniny.
Kyselina (S)-3- ((S)-2- ( (S)-4-fenyl-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2- (2-metylpropyl)acetylamino)-3-(2,4-dimetoxyfenyl)propiónová
105 (reakciou produktu 169.5 s terc-butylesteront kyseliny (S)-3-amino-3 - (2,4-dimetoxyfenyl) propiónovej a následným štiepením terc-butylesteru kyselinou trifluóroctovou) a
Kyselina (S)-3-( (S)-2-((S)-4-fenyl-3-((bifenylyl) metyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) -2- (2-metylpropyl) acetylamino) -3- (3,4-metyléndioxyf enyl) propiónová
(reakciou kyseliny (S)-2-((S)-4-fenyl-3-((4-bifenylyl)metyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) - 2- (2-metylpropyl) octovej (získanej reakciou produktu 169.2 so 4-fenylbenzylbromidom uskutočnenou analogicky ako pri syntéze produktu 169.3 a následným priebehom reakcií uskutočneným analogicky ako pri príprave produktu 169.5) s terc-butylesterom kyseliny (S)-3-amino-3- (3,4-metyléndioxyfenyl)propiónovej a následným štiepením terc-butylesteru kyselinou trifluóroctovou).
Príklad 170
Kyselina (S)-3-((R,S)-2-((R,S)-4-(4-pyridyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)-2- (1-adamantylmetyloxykarbonylamino) propiónová
106
Zlúčenina sa získa analogicky ako v príklade 5 reakciou produktu 6.2 (viď príklad 6) s terc-butylestérom kyseliny (S) - 2- (1-adamantylmetyloxykarbonylamino) -3-aminopropiónovej (príprava viď príklad 4) a následným štiepením terc-butylesteru kyselinou trifluóroctovou.
ES(+)-MS: 674,5 (M+H)+.
Príklad 171
Všeobecný postup na prípravu 2-(N-((2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) acetyl) -N-alkylamino) propiónových kyselín
171a) Všeobecný postup na prípravu N-alkylovaných β-alanín-terc-butylesterov
Primárny alkylamín (50 mmólov) sa rozpustí v 80 ml metanolu (v prípade, že sa alkylamín nachádza vo forme hydrochloridu, potom sa najskôr uvoľní pridaním terc-butoxidu draselného (45 mmólov) požadovaný alkylamín). K získanému roztoku sa pridá 7,25 ml terc-butylesteru kyseliny akrylovej (50 mmólov) a po premiešaní sa zmes nechá stáť pri laboratórnej teplote počas dvoch dní. Potom sa prípadne prítomný podiel odfiltruje a filtrát sa zahustí v rotačnej odparke pri teplote 60 °C a potom sa zvyšok dvakrát odparí spolu s toluénom. Zvyšok sa vyberie 100 ml absolútneho dietyléteru, zmes sa sfiltruje a filtrát sa prudko zahustí. Získaný produkt sa vylúči vo forme oleja alebo pevnej látky a použije sa bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom reakčnom stupni.
107
171b) Všeobecný postup na acyláciu N-alkylovaných E-alanín- terc-butylesterov hydantoínkarboxylových kyselín a štiepenie β-alanín-terc-butylesterov
Kyselina hydantoínkarboxylová (0,5 mmólu) (viď príklad
128), 114 mg N-etyl-N'- (3-dimetylaminopropyl) karbodiimid-hydrochloridu (0,6 mmólu),70 mg 1-hydroxybenzotriazolu(0,6 mmólu) a N-alkylovaný β-alanín-terc-butylester (1,0 mmólu) sa rozpustí v 2 ml absolútneho DMF a získaný roztok sa mieša pri laboratórnej teplote počas 8 hodín. Reakčná zmes sa potom vyberie 100 ml etylacetátu a vždy trikrát sa premyje 10 % roztokom hydrogénsíranu draselného, roztokom hydrogénuhličitanu draselného a vodou. Etylacetátová fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a potom zahustí do sucha. K zvyšku sa pridajú 3 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes sa odstaví počas jednej hodiny pri laboratórnej teplote. Kyselina trifluóroctová sa odstráni za vákua a zvyšok sa súčasne odparí s toluénom a dietyléterom.
Príklad 172
Kyselina 2- (N- ( ((R,S) -4-fenyl-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) acetyl) -N-benzylamino)propiónová
Zlúčenina sa pripraví z benzylamínu postupom opísaným v príklade 171.
Výťažok: 183 mg (73 %) vo forme bezfarebného prášku.
108
Príklad 173
Kyselina 2- (N- (((R,S) -4-fenyl-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) -N-oktylamino)propiónová
Zlúčenina sa pripraví z n-oktylamínu postupom opísaným v príklade 171.
Výťažok: 293 mg (99 %) vo forme bezfarebného· oleja.
Štúdie týkajúce sa biologickej účinnosti
Ako testovacia metóda na stanovenie účinnosti zlúčenín všeobecného vzorca I voči interakcii medzi VCAM-1 a VLA-4 sa použilo stanovenie, ktoré je pre túto interakciu špecifické. Bunkoví väzboví partneri, t.j. integríny VLA-4, sú dostupné v ich prirodzenej forme ako molekuly na povrchu ľudských buniek U937 (ATCC CRL 1593),ktoré patria k skupine leukocytov. Ako špecifickí väzboví partneri sa použijú génovou technológiou pripravené rekombinančné väzbové proteíny, pozostávajúce z extracytoplazmatických domén ľudských VCAM-1 a z konštantnej oblasti ľudského imunoglobulínu podtriedy igGi.
Testovacia metóda
Test na stanovenie adhézie buniek U937 (ATCC CRL 1593) na hVCAM-1(1-3)-IgF
109
1. Príprava ľudského VCAM-1 (1-3) -IgG a ľudského CD4-IgG
Použil sa genetický konštrukt na expresiu extracelulárnych domén ľudského VCAM-1 viazaný s genetickou sekvenciou ťažkého reťazca ľudského imunoglobulínu (Hinge, CH2 a CH3 oblasti) (od Dr.Brian, Massächusetts General Hospital, Boston, USA; Damle a Aruffo, Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1991, 88,
6403-6407) . Rozpustný väzbový proteín hVCAM-1(1-3)-IgG obsahuje tri aminoterminálne extracelulárne imunoglobulínu podobné domény ľudského VCAM-1 (Damle a Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403). CD4-IgG (Zettlmeissl a kol., DNA and Celí Biology 1990, 9, 347) slúžil ako väzbový proteín na negatívnu kontrolu. Rekombinantné proteíny sa štandardnými postupmi exprimovali ako rozpustné proteíny DEAE/Dextran sprostredkovanou DNA-transfekciou v COS-bunkách (ATCC CRL 1651) (Ausubel a kol., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc., 1994) .
2. Test na stanovenie adhézie buniek U937 na hVCAM-1(1-3)-IgG
2.1 96 jamkové mikrotitračné platne (Nunc Maxisorb) sa inkubujú so 100 μΐ/jamka roztoku kozie-anti-humánne-IgG-protilátky (10 gg/ml v 50 mM Tris, pH 9,5) počas jednej hodiny pri laboratórnej teplote. Po odstránení roztoku protilátky sa uskutočnilo premytie s použitím PBS.
2.2 150 μΐ/jamka blokovacieho pufra (1 % BSA v PBS) sa na platniach inkubuje počas 30 minút pri laboratórnej teplote. Po odstránení blokovacieho pufra sa uskutočnilo jedno premytie s použitím PBS.
2.3 100 μΐ/jamka supernatantu bunkovej kultúry transfekovaných COS-buniek sa inkubuje na titračných platniach počas
1,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Uvedené COS-bunky sa transfekovali plazmidom, ktorý kóduje uvedené tri N-terminálne imunoglobulínu podobné domény molekuly VCAM-1, kopulované s Fc-časťou ľudského IgG^(hVCAM-1-(1-3)-IgG) . Obsah hVCAM-1(1-3)-IgG predstavuje asi 0,5-1 μg/ml. Po
110 odstránení supernatantu bunkovej kultúry sa uskutočnilo jedno premytie s použitím PBS.
2.4 Platne sa inkubujú so 100 μΐ/jamka blokovacieho pufra Fc- receptora (1 mg/ml gama-globulínu, 100 mM NaCl, 100 μΜ MgCl2, 100 μΜ MnCl2, 100 μΜ CaCl2, 1 mg/ml BSA v 50 mM HEPES, pH 7,5) počas 20 minút pri laboratórnej teplote. Po odstránení blokovacieho pufra Fc-receptora sa uskutoční jedno premytie s použitím PBS.
2.5 Do jamiek platní sa predloží 20 μΐ väzbového pufra (100 mM NaCl, 100 μΜ MgCl2, 100 μΜ MnCl2, 100 μΜ CaCl2, mg/ml BSA v 50 mM HEPES, pH 7,5), potom sa pridajú testovacie látky v 10 μΐ väzbového pufra a platne sa inkubujú počas 20 minút. Ako kontrolné subjekty slúžia protilátky proti VCAM-1 (BBT, Č.BBA6) a proti VLA-4 (Immunotech, č.0764).
2.6 Bunky U937 sa inkubovali počas 20 minút v blokovacom pufre Fc-receptora a potom sa pripipetovali do jamiek v koncentrácii 1 x 106/ml a v množstve 100 μΐ na jamku (finálny objem: 125 μΐ/jamka).
2.7 Platne sa pozvoľna ponorili v uhle 45 0 do stop-pufra (100 mM NaCl, 100 μΜ MgCl2, 100 μΜ MnCl2, 100 μΜ CaCl2 v 25 mM TRIS, pH 7,5) a následne vyklepali. Tento postup sa opakuje.
2.8 Platne sa potom inkubujú v prítomnosti 50 μΐ/jamka vyfarbovacieho roztoku (16,7 μg/ml, Hoechst-farbivo 33258, 4 % formaldehydu, 0,5 % Tritonu X-100 v PBS) počas 15 minút.
2.9 Platne sa vyklepú a potom pozvoľna ponoria v uhle 45 0 do stop-pufra (100 mM NaCl, 100 μΜ MgCl2, 100 μΜ MnCl2, 100 μΜ CaCl2 v 25 mM TRIS, pH 7,5) . Postup sa opakuje.. Potom sa uskutoční meranie (citlivosť: 5, filter: budiaca vlnová dĺžka: 360 nm, emisná vlnová dĺžka: 460 nm) s použitím tekutiny v Cytofluorimetri (Millipore).
111
Intenzita svetla emitovaného vyfarbenými bunkami U937 je úmerná počtu buniek U937 ktoré zostali na platniach a zachytených na hVCAM-1(1-3)-IgG a táto intenzita takto demonštruje schopnosť pridaných testovaných látok inhibovať uvedenú adhéziu. Z inhibície adhézie pri rôznych koncentráciách testovanej látky sa vypočíta koncentrácia IC5Q, čo je koncentrácia spôsobujúca 50 % inhibíciu adhézie.
Pri vyššie opísanom teste sa pre zlúčeniny podľa vynálezu získali nasledujúce výsledky.
Príklad Test bunkovej adhézie U937/VCAM-1
IC50 (μΜ)
9
4.5 4
9.5

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom
    W znamená skupinu R-^-A-C (R13) alebo skupinu R1-CH=C,
    Z znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,
    A znamená priamu väzbu alebo (C1-C2)-alkylénovú skupinu,
    B znamená dvojmocný zvyšok zvolený z množiny, zahŕňajúcej (Ci-Cg)-alkylénovú skupinu, (C2-Cg)-alkenylénovú skupinu, fenylénovú skupinu, f enylén-(C-j^-Cg)-alkylovú skupinu, (C^-Cg)-alkylénfenylovú skupinu, pričom uvedená dvojmocná (Ci~Cg)-alkylénová skupina môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná substituentom zvoleným z množiny, zahŕňajúcej (Cl-C8)-alkylovú skupinu, (C2-Cg)-alkenylovú skupinu, (C2-Cg)-alkinylovú skupinu, (Cg-C10)-cykloalkylovú skupinu, (Cg-C-|_q)-cykloalkyl-(Cg-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl-(Cg-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu a na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl-(C^-Cg)-alkylovú skupinu,
    113
    E znamená tetrazolylovú skupinu, skupinu (R8O)2P(O), skupinu HOS(O)2, skupinu R9NHS(0)2 alebo skupinu R10CO,
    R znamená atóm vodíka, (0-^-Cg)-alkylovú skupinu, (C3-C12)-cykloalkylovú skupinu, (Cg-C12)-cykloalkyl-(C1-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (c6ci4^-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (C6-C14)-aryl-(C-l-Cq)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl-(C-^-Cg)-alkylovú skupinu,
    R8 znamená atóm vodíka, (C-j_-Cg) -alkylovú skupinu, (C3 _c12)“ -cykloalkylovú skupinu, (C3-C12) -cykloalkyl-(C^-Cg) -alkylovú skupinu, (Cg-C12)-bicykloalkylovú skupinu, (Cg-C12)-bicykloalkyl-(C1-C8)-alkylovú skupinu, (Cg-C12)-tri-cykloalkylovú skupinu, (C6C12} -tricykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (C6-Cl4> -arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-Ci4)-aryl-(Ci~Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl-(C^-Cg)-alkylovú skupinu, skupinu H-CO, skupinu (C1-CQ)-alkyl-CO, skupinu (C3-Ci2)-cykloalkyl-CO, skupinu (C3-C32)-cykloalkyl- (C-^-Cg) -alkyl-CO, skupinu (Cg-C^)-bicykloalkyl-CO, skupinu (Cg-C12)-bicykloalkyl-(C-j^-Cg)-alkyl-CO, skupinu (Cg-Ci2)-tricykloalkyl-CO,skupinu (Cg-C12)-tricykloalkyl- (C-l-Cg)-alkyl-CO,prípadne substituovanú skupinu (Cg-C14)-aryl-CO, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú skupinu (Cg-C14)-aryl-(C-^-Cg)-alkyl-CO, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-CO, na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-(Cj-Cg)-alkyl-CO, (Ci-Cg)-alkyl-S(0)n, skupinu (C3-C12)-cykloalkyl-S(0)n, skupinu (C3-C12)-cykloalkyl-(Cg-Cg)-alkyl-S(0)n,skupinu (Cg-C12)-bicykloalkyl-S(0)n, skupinu (Cg-C12)-bicykloalkyl- (C^-Cg) -alkyl-S (0) n, skupinu (Cg-C12)-tricykloalkyl-S(0)n, skupinu (Cg-C12)-tricykloalkyl-(C1-Cg)-alkyl-S(0)n,prípadne substituovanú skupinu (Cg-C14)-aryl-S(0)n
    114 na arylovom zvyšku prípadne substituovanú skupinu (Cg-C14)-aryl-(C1-Cg)-alkyl-S (0) n, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-S (0) n alebo na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-(C-^-Cg) -alkyl-S(0)n, pričom n znamená 1 alebo 2,
    R1 znamená prípadne substituovanú skupinu z množiny, zahŕňajúcej fenylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu a pyridylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín môže byť benz-anelovanou skupinou,
    R znamená atóm vodíka, (C-^-Cg) -alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl-(C^-Cg)-alkylovú skupinu alebo (Cg-Cg)-cykloalkylovú skupinu,
    R3 znamená atóm vodíka, (C-^-Cg) -alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl-(C^-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl-(Cj-Cg)-alkylovú skupinu, (C3~Cg)-cykloalkylovú skupinu, (C3-Cg)-cykloalkyl-(C-j_-Cg)-alkylovú skupinu, (Cg-C12)-bicykloalkylovú skupinu, (Cg-C12)-bicykloalkyl- (C-^-Cg)-alkylovú skupinu, (Cg-C·^)-tricykloalkylovú skupinu, (Cg-C12)-tricykloalkyl-(C1-Cg)-alkylovú skupinu, (C2-Cg)-alkenylovú skupinu, (C2-Cg)-alkinylovú skupinu, skupinu R11^, skupinu CON(CH3)R4, skupinu CONHR4, skupinu COOR15, skupinu CON(CH3)R15 alebo skupinu CONHR15,
    R4 znamená atóm vodíka alebo (C-^-C^q)-alkylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne raz alebo viackrát substituovaná rovnakými alebo rôznymi substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej hydroxy-skupinu, (C^Cg)-alkoxy skupinu, skupinu R5, prípadne substituovanú (C3-Cg)-cykloalkylovú skupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, mono- alebo di-((C1-C18)-alkyl)aminokarbonylovú
    115 skupinu, (Cg-C14)-aryl-(C-l-Cq)-alkoxykarbonylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná na arylovom zvyšku, (C-^-Cg)-alkoxykarbonylovú skupinu, skupinu Het-CO, skupinu
    ZR -CO, tetrazolylovú skupinu a trifluórmetylovú skupinu,
    R5 znamená prípadne substituovanú (Cg _C14) -arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl- (C-j_-Cg)-alkylovú skupinu alebo prípadne substituovanú monocyklickú alebo bicyklickú 5- až 12-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá môže byť aromatická, čiastočne hydrogenovaná alebo celkom hydrogenovaná a ktorá môže obsahovať jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne heteroatómy zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, r
    R znamená zvyšok prírodnej alebo neprírodnej aminokyseliny, iminokyseliny, prípadne N-(C-^-Cg)-alkylovanej alebo N- ( (Cg-C14) -aryl- (C1-Cg) -alkyl) ovanej azaaminokyseliny, ktorý môže byť tiež substituovaný na arylovom zvyšku, alebo zvyšok dipeptidu, ako aj ich esterov a amidov, pričom voľné funkčné skupiny môžu byť chránené ochrannými skupinami, ktoré sú obvyklé v peptidovej chémii,
    Q
    R znamená atóm vodíka, (0-^-0-^)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu alebo (Cg-C14)-aryl-(C^-Cg)-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná na arylovom zvyšku,
    R znamena atóm vodíka, aminokarbonylovu skupinu, (C-j^-C-^g)-alkylaminokarbonylovú skupinu, (Cg-Cg) -cykloalkylaminokarbonylovú skupinu, prípadne substituovanú (c6_<214) -arylaminokarbonylovu skupinu, (C^-C^g)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu alebo (C3-Cg)-cykloalkylovú skupinu,
    R^O znamená hydroxy-skupinu, (C1-C1g) -alkoxy-skupinu, (Cg-C14)-aryl-(Ci-Cg)-alkoxy-skupinu, ktorá môže byť tiež substituovaná na arylovom zvyšku, prípadne substituovanú
    116 (c6-ci4^-aryloxy-skupinu,(C^-Cg)-alkylkarbonyloxy-(C^-Cg) -alkoxy-skupinu, (Cg-C14)-arylkarbonyloxy-(C^-Cg)-alkoxy-skupinu, amino-skupinu alebo mono- alebo di-((C1-C18)-alkyl)amino-skupinu,
    R11 znamená atóm vodíka, skupinu R12a, skupinu R12a-CO, skupinu H-CO, skupinu R12a-O-CO, skupinu R12^-CO, skupinu R12k_cs, skupinu R12a-S(O)2 alebo skupinu R12^-S(O)2,
    R znamená (C^-C-^g) -alkylovú skupinu, (C2-Cg)-alkenylovú skupinu, (C2-Cg)-alkinylovú skupinu, (C3-C'12)-cykloalkylovú skupinu, (C3-C12)-cykloalkyl-(C-^-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl- (C-j.-Cg) -alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl-(C^-Cg)-alkylovú skupinu alebo skupinu R15,
    T O
    R znamená amino-skupinu, di-((<\-01θ) alkyl) amino-skupinu alebo skupinu R12a-NH,
    Ί O
    R znamená atóm vodíka, (C1-C6)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl-(^-Cg)-alkylovú skupinu,(C3-CQ)-cykloalkylovú skupinu alebo (Cg-Cg)-cyklo-(C-^-Cg)-alkylovú skupinu,
    R15 znamená R16- (C^-Cg)-alkylovú skupinu alebo skupinu R16,
    R znamená 6- až 24-člennú bicyklickú alebo tricyklickú skupinu, ktorá je nasýtená alebo čiastočne nenasýtená, ktorá môže tiež obsahovať jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne heteroatómy zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a ktorá môže byť tiež substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentami z množiny, zahŕňajúcej (C-j_-C4) -alkylovú skupinu a oxo-skupinu,
    117
    Het znamená zvyšok cez kruhový atóm dusíka viazaného 5,- až 10-členného, nasýteného monocyklického alebo polycyklického heterocyklu, ktorý môže obsahovať jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne dodatočné kruhové heteroatómy z množiny, zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, a ktorý môže byť pripadne substituovaný na uhlíkových atómoch a na dodatočných kruhových dusíkových atómoch, pričom na dodatočných kruhových dusíkových atómoch môžu byť ako substituenty rovnaké alebo rôzne skúpiTny z množiny, zahŕňajúcej atóm vodíka, skupinu R , skupinu HCO, skupinu R^CO a skupinu R^O-CO a
    R*1 znamená (C^-Cg) -alkylovú skupinu, (Cg-Cg) -cykloalkylovú skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu alebo na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl- (C-j--Cg) -alkylovú skupinu, a e a h nezávisle jeden na druhom znamenajú 0 alebo 1, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
  2. 2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom
    W znamená skupinu R1-A-C(R12),
    Z znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,
    A znamená priamu väzbu alebo metylénovú skupinu,
    B znamená dvojmocnú metylénovú skupinu alebo etylénovú skupinu, pričom obidve tieto skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované substituentom zvoleným z množiny, zahŕňajúcej (C1-Cg)-alkylovú skupinu, {C2-Cg)-alkenylovú skupinu, (C2-Cg)-alkinylovú skupinu, (C-j-C-^q)-cykloalkylovú skupinu, (C3-C-|_q)-cykloalkyl-(C-|_-Cg)-alkylovú skúpi118
    - /·'-1-.'.Ί·' nu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku substituovanú (Cg-C14)-aryl-(C-L-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu a na heteroarylovom zvyšku substituovanú heteroaryl- (Cj-Cg)-alkylovú skupinu,
    E znamená tetrazolylovú skupinu alebo skupinu R10CO,
    R znamená atóm vodíka alebo (Cg-Cg) -alkylovú skupinu,
    R° znamená atóm vodíka, (Cg-Cg)-alkylovú skupinu, (Cg-C12)- cykloalkylovú skupinu, (Cg-C12) -cykloalkyl- (Cg-Cg) -alkylovú skupinu, (Cg-C12)-bicykloalkylovú skupinu, (Cg-Cg2) ~ -bicykloalkyl-(Cg-Cg)-alkylovú skupinu, (Cg-Cg2)-tri- cykloalkylovú skupinu, (Cg-Cg2) -tricykloalkyl- (Cg-Cg) -alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (C6-Ci4) -arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl-(C-j_-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl-(Cg-Cg)-alkylovú skupinu, skupinu H-CO, skupinu (Cg-Cg)-alkyl-CO, skupinu (Cg-C12)-cykloalkyl-CO, skupinu (Cg-C12)-cykloalkyl- (Cg-Cg) -alkyl-CO, skupinu (Cg-Cg2) -bicykloalkyl-CO, skupinu (Cg-C12)-bicykloalkyl-(Cj-Cg)-alkyl-CO, skupinu (Cg-C12)-tricykloalkyl-CO,skupinu (Cg-C12)-tricykloalkyl- (Cg-Cg) -alkyl-CO, prípadne substituovanú skupinu (Cg-C14)-aryl-CO,na arylovom zvyšku prípadne substituovanú skupinu (Cg-C14)-aryl-(C1-CQ)-alkyl-CO, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-CO, na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-(C^-Cg)-alkyl-CO, skupinu (Cg-Cg)-alkyl-S (0)n, skupinu (Cg-C12)-cykloalkyl-S (0)n, skupinu (Cg-C12)-cykloalkyl-(C^-Cg)-alkyl-S (O) n, skupinu (Cg-C12)-bicykloalkyl-S(0)n, skupinu (Cg-C12) -bicykloalkyl- (Cg-Cg) -alkyl-S (0) n, skupinu (Cg-C12)-tricykloalkyl-S(0)n, skupinu (Cg-C12)-tricykloalkyl- (Cg-Cg)-alkyl-S(0)n, prípadne substituovanú skupinu (Cg-Ci4)-aryl-S(0)n, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú skupinu (Cg-C14)-aryl-(Cg-Cg)-alkyl-S(0)n, priίίύ-;···'' ' : ,'/·/':.
    .Λ“..119 padne substituovanú skupinu heteroaryl-S-{0) n alebo na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-(C.j_-C8)-alkyl-S (0) n, pričom n znamená 1 alebo 2,
    R1 znamená prípadne substituovaný zvyšok z množiny, zahŕňajúcej fenylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu a pyridylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín môže byť tiež benz-anelovaná,
    R znamená atóm vodíka alebo (C-^-Cg) -alkylovú skupinu,
    R znamená atóm vodíka, (Cj^-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryľ (C^-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl-(C-^-Cg) -alkylovú skupinu, (Cg-Cg) -cykloalkylovú skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkyl-(C-l-Cq)-alkylovú skupinu, (Cg-C12)-hicykloalkyl-(C-j_-Cg)-alkylovú skupinu, ~
    -tricykloalkylovú skupinu, (Cg-C12)-tricykloalkyl-(C1-Cg)alkylovú skupinu, (C2-Cg)-alkenylovú skupinu, (C2-C8)-alkinylovú skupinu, skupinu R^^NH, skupinu C0N(CHg)R4, skupinu CONHR4, skupinu COOR15, skupinu CON(CHg)R15 alebo skupinu CONHR15,
    Rznamená (C1-Cg)-alkylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne raz alebo viackrát substituovaná rovnakými alebo rôznymi substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej hydroxy-skupinu, (C1-Cg)-alkoxy skupinu, skupinu R5, prípadne substituovanú (Cg-Οθ)-cykloalkylovú skupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, mono- alebo di- ( (C-j_-C-j_g) -alkyl) aminokarbonylovú skupinu, ^c6~^14^_ -aryl-(Cg-Cg)-alkoxykarbonylovú skupinu, ktorá môže byť tiež substituovaná na alkylovom zvyšku, (Cg-Cg) -alkoxykarbonylovú skupinu, skupinu Het-CO, skupinu R^-CO, tetrazolylovú skupinu a trifluórmetylovú skupinu,
    120
    R5 znamená prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl- (C^-Cg)-alkylovú skupinu alebo prípadne substituovanú monocyklickú alebo bicyklickú 5- až 12-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá môže byť aromatická, čiastočne hydrogenovaná alebo celkom hydrogenovaná a ktorá môže obsahovať jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne heteroatómy z množiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry,
    R znamená zvyšok prírodnej alebo neprírodnej aminokyseliny, iminokyseliny, prípadne N-(C-^-Cg)-alkylovanej alebo N- ( (Cg-C14)-aryl-(C^-Cg)-alkyl)ovanej azaaminokyseliny, ktorý môže byť tiež substituovaný na arylovom zvyšku, alebo zvyšok dipeptidu, ako aj ich esterov a amidu, pričom voľné funkčné skupiny môžu byť chránené ochrannými skupinami, ktoré sú obvyklé v chémii peptidov,
    R10 znamená hydroxy-skupinu, (C1-C18)-alkoxy-skupinu, (Cg-Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkoxy-skupinu, ktorá môže byť tiež substituovaná na arylovom zvyšku, prípadne substituovanú (Cg-C14) - aryl oxy-skupinu, (C^-Cg) -alkylkarbonyloxy- (C-^-Cg) -alkoxy-skupinu, (Cg-C14)-arylkarbonyloxy-(C^-Cg)-alkoxy-skupinu, amino-skupinu alebo mono- alebo di-((C1-C18)alkyl) amino-skupinu,
    R11 znamená atóm vodíka, skupinu R12a, skupinu R12a-O-CO, skupinu R12a-CO, skupinu R12b-CS alebo skupinu R12a-S(0)2 η Oa
    R znamená (ci~cis)-alkylovú skupinu, (C2-Cg)-alkenylovú skupinu, (C2-Cg)-alkinylovú skupinu, (C3-C12)-cykloalkylovú skupinu, (C3-C12)-cykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (c6_ci4)-arylovi skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl- (C1-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl-(C-j_-Cg)-alkylovú skupinu alebo sku121 pinu R15,
    R12*3 znamená di ( (C^-C-^g) alkyl) amino-skupinu alebo R12a-NH, η o
    R znamená atóm vodíka.alebo (C^-Cg)-alkylovú skupinu,
    R15 znamená R1-(C^-Cg)-alkylovú skupinu alebo skupinu R15, η /r
    R znamená 6- až 14-člennú bicyklicku alebo tricyklicku skupinu, ktorá je nasýtená alebo čiastočne nenasýtená a ktorá môže tiež obsahovať jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne heteroatómy z množiny, zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, a ktorá môže byť tiež substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentami z množiny, zahŕňajúcej (C-^-C^)-alkylovú skupinu a oxo-skupinu,
    Het znamená zvyšok cez atóm dusíka viazaného 5- až 10-členného nasýteného monocyklického alebo polycyklického heterocyklu, ktorý môže obsahovať jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne dodatočné kruhové heteroatómy z množiny, zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, a ktorý môže byť prípadne substituovaný na uhlíkových atómoch a na dodatočných kruhových dusíkových atómoch, pričom na dodatočných kruhových dusíkových atómoch môžu byť rovnaké alebo rôzne substituenty z množiny, zahŕňajúcej atóm vodíka, skupinu r\ skupinu HCO, skupinu R^CO alebo skupinu R^O-CO a R*1 znamená. (C1-C8)-alkylovú skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkylovú skupinu, (C3-Cg)-cykloalkyl-(C1~Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-Cl4)-arylovú skupinu alebo na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg -cl4) -aryl--Cg)-alkylovú skupinu,a e a h nezávisle jeden na druhom znamenajú 0 alebo 1, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
    122
  3. 3 . Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo/a 2, v ktorom
    W znamená skupinu R1-A-C(R13),
    Z znamená atóm kyslíka,
    A znamená priamu väzbu alebo metylénovú skupinu,
    B znamená dvojmocnú metylénovú skupinu alebo etylénovú skupinu, pričom obidve tieto skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované zvyškom zvoleným z množiny, zahŕňajúcej (C-^-Cg) -alkylovú skupinu, (C2-Cg)-alkenylovú skupinu, (C2-Cg)-alkinylovú skupinu, (Cg-C1Q)-cykloalkylovú skupinu, (Cg-C10)-cykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl(Ci~Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu a na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl-(C^-Cg) -alkylovú skupinu,
    E znamená skupinu R10CO,
    R znamená atóm vodíka alebo (C^-C4)-alkylovú skupinu,
    R° znamená (C^-Cg)-alkylovú skupinu, (Cg-C12)-cykloalkylovú skupinu, (Cg-C12)-cykloalkyl-(C-^-Cg)-alkylovú skupinu, (Cg-C12)-bicykloalkylovú skupinu, (Cg-C12)-bicykloalkyl- (C-^-Cg) -alkylovú skupinu, (Cg-C12) -tricykloalkylovú skupinu, (Cg-C12)-tricykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl-(C^-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl- (C^-Cg) -alkylovú skupinu,
    R1 znamená prípadne substituovanú skupinu z množiny, zahŕňajúcej fenylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú sku123 pinu, pyrolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu a pyridylovú skupinu, o
    R znamená atóm vodíka alebo (C1-C4)-alkylovú skupinu,
    O >
    R znamená (C-^-Cg)-alkylovú skupinu, pripadne substituovanú (Cg-Ci4)-arylovú skupinu,na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl-(C-l-C^)-alkylovú skupinu,prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl-(C1-C4)-alkylovú skupinu, (C3-Cg)-cykloalkylovú skupinu, (C-3-Cg)-cykloalkyl- (C1-C4)-alkylovú skupinu, (Cg-C12)“bicykloalkylovú skupinu, (Cg-Ci2) - bicykloalkyl--alkylovú skupinu, (Cg-C12)-tricykloalkylovú skupinu,(Cg-C12)-tricykloalkyl- (Ci-C4) -alkylovú skupinu, skupinu R1:LNH, skupinu CON(CH3)R4, skupinu CONHR4, skupinu COOR15, skupinu CON(CH3)R15 alebo skupinu CONHR15,
    R4 znamená (C-j_-Cg) -alkylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne raz alebo niekoľkokrát substituovaná rovnakými alebo rôznymi substituentami zvolenými z množiny, zahŕňajúcej hydroxy-skupinu, (C-j^-Cg)-alkoxy-skupinu, skupinu R5, prípadne substituovanú (C3-Cg)-cykloalkylovú skupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, monoalebo di-((C-^-Cg)-alkyl) aminokarbonylovú skupinu, (C6'C14) -aryl-(C-L-Cg)-alkoxykarbonylovú skupinu, ktorá môže byť tiež substituovaná na arylovom zvyšku, (Cj-Cg)-alkoxykarbonylovú skupinu, skupinu Het-CO, skupinu g
    R -CO, tetrazolylovú skupinu a trifluórmetylovú skupinu,
    R5 znamená prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl-(C^-Cg)-alkylovú skupinu alebo prípadne substituovanú monocyklickú alebo bicyklickú 5- až 12-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá môže byť aromatická, čiastočne hydrogenovaná alebo celkom hydrogenovaná a ktorá môže obsahovať jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne heteroatómy z množiny, zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka
    124 a atóm síry,
    R6 znamená zvyšok prírodnej alebo neprírodnej aminokyseliny, iminokyseliny alebo prípadne N- (Cg-Cg) -alkylovanej alebo N-((Cg-C14)-aryl-(Cg-Cg)-alkyl)ovanej azaaminokyseliny, ktorý môže byť tiež substituovaný na arylovom zvyšku, ako aj ich esterov a amidov, pričom voľné funkčné skupiny môžu byt tiež chránené ochrannými skupinami obvyklými v chémii peptidov,
    R10 znamená hydroxy-skupinu, (Cg-Cg) -alkoxy-skupinu, (Cg-Cg4) -aryl-(Cg-Cg)-alkoxy-skupinu, ktorá môže byť substituovaná na arylovom zvyšku, prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryloxy-skupinu, (Cg-Cg)-alkylkarbonyloxy-(Cg-Cg)-alkoxyskupinu, (Cg-C-L4) -arylkarbonyloxy- (Cg-Cg) -alkoxy-skupinu, amino-skupinu alebo mono- alebo di-((Cg-Cg)alkyl)amino-skupinu,
    R11 znamená skupinu R12a, skupinu R12a-CO, skupinu R12a-O-CO, skupinu R12^-CO alebo skupinu R12a-S(O)2,
    R12a znamená (Cg-C1Q)-alkylovú skupinu, (C2-Cg)-alkenylovú skupinu, (C2-C8) -alkinylovú skupinu, (Cg-Cg2) -cykloalkylovú skupinu, (Cg-Cg2)-cykloalkyl-(Cg-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl-(Cg-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, na heteroarylovom·zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl-(Cg-Cg)-alkylovú skupinu alebo skupinu R15,
    R±zo znamená amino-skupinu, di-((Cg-Cgθ)alkyl)amino-skupinu alebo skupinu R12a-NH,
    R13 znamená atóm vodíka alebo (Cg-C4)-alkylovú skupinu,
    15 1
    R znamená (Cg-Cg)-alkylovú skupinu alebo skupinu R ,
    125
    R16 znamená 7- až 12-člennú bicyklickú 'alebo tricyklickú skupinu, ktorá je nasýtená alebo čiastočne nenasýtená, ktorá môže obsahovať tiež jeden alebo dva rovnaké alebo rôzne heteroatómy z množiny, zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorá môže byť tiež substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentami z množiny, zahŕňajúcej (C-^-C^) -alkylovú skupinu a oxo-skupinu,
    Het znamená zvyšok cez kruhový dusíkový atóm viazaného 5- až 10-členného nasýteného monocyklického alebo polycyklického heterocyklu, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva rovnaké alebo rôzne dodatočné kruhové heteroatómy z množiny, zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, a ktorý môže byť prípadne substituovaný na uhlíkových atómoch a na dodatočných kruhových dusíkových atómoch, pričom na dodatočných kruhových dusíkových atómoch môžu byť ako substituenty rovnaké alebo rôzne zvyšky zvolené z množíV, ny, zahŕňajúcej atóm vodíka, skupinu R , skupinu HCO, skupinu R^CO alebo skupinu R^O-CO a R*1 znamená (C^-Cg)-alkylovú skupinu, (C3-Cg)-cykloalkylovú skupinu, (C3-Cg)-cykloalkyl-(Ci~C4)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu alebo na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C14)-aryl-(C1-C4)-alkylovú skupinu,a e a h nezávisle jeden na druhom znamená 0 alebo 1, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
  4. 4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 3, v ktorom
    W znamená skupinu R1-A-C(R13), znamená atóm kyslíka,
    126
    A znamená priamu väzbu alebo metylénovú skupinu,
    B znamená nesubstituovanú metylénovú skupinu alebo'metylénovú skupinu, ktorá je substituovaná substituentom zvoleným z množiny, zahŕňajúcej (C-^-Cg) -alkylovú skupinu, (C2-Cg)-alkenylovú skupinu, (C2-Cg)-alkinylovú skupinu, (C3-C7)-cykloalkylovú skupinu,(C3-C7)-cykloalkyl-(C1-C4)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C10)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C^g)-aryl-(C^-C4) -alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu a na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl-(C-j^-C^)-alkylovú skupinu,
    E znamená skupinu R10CO,
    R znamená a.tom vodíka alebo (C^-C^) -alkylovú skupinu, rQ znamená na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-Ci4)-aryl-(C1-C4)-alkylovú skupinu alebo na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl- (C^-C^j)-alkylovú skupinu,
    R1 znamená prípadne substituovaný zvyšok zvolený z množiny, zahŕňajúcej fenylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu a pyI ridylovú skupinu,
    R znamená atóm vodíka alebo (C1-C4)-alkylovú skupinu,
    R znamená nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu substituovanú jedným, dvoma alebo troma rovnakými alebo rôznymi substituentami zvolenými z množiny, zahŕňajúcej (C-l-C4) -alkylovú skupinu, (Cj-C^)-alkoxy-skupinu, hydroxy-skupinu, atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu, nitro-skupinu, metyléndioxy-skupinu, etyléndioxy-skupinu, hydroxy127 karbonylovú skupinu, (C-j_-C4) -alkoxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, kyano-skupinu, fenylovú skupinu, fenoxy-skupinu,benzylovú skupinu a benzyloxy-skupinu, alebo R3 znamená pyridylovú skupinu, (C-j_-C4) -alkylovú skupinu, (C2~C4)-alkenylovú skupinu, (C3-C4)-alkinylovú skupinu, (Cg-Cg) -cykloalkylovú skupinu, skupinu R^NH, skupinu CON(CH3)R4, skupinu CONHR4, skupinu CON(CH3)R15 alebo skupinu CONHR15,
    R4 (C1-Cq)-alkylovú skupinu, ktorá môže byť tiež substituovaná jedným alebo dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentami zvolenými z množiny, zahŕňajúcej hydroxy-skupinu, (Ci~Cg)-alkoxy-skupinu, skupinu R5, prípadne substituovanú (C-j-Cg) -cykloalkylovú skupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, (Cg-C10) aryl- (C1-C4) -alkoxykarbonylovú skupinu, ktorá môže byť tiež substituovaná na arylovom zvyšku, (C-^-Cg) -alkoxykarbonylovú skupinu, skupinu Het-CO,skupinu R®-CO, tetrazolylovú skupinu a trifluórmetylovú skupinu,
    R5 znamená prípadne substituovanú (Cg-C10)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-C1Q)-aryl- (C1-C4)-alkylovú skupinu alebo prípadne substituovanú monocyklickú alebo bicyklickú 5- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá môže byť aromatická, čiastočne hydrogenovaná alebo celkom hydrogenovaná a ktorá môže osahovať jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne heteroatómy z množiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry,
    R10 znamená hydroxy-skupinu, (Cj^-Cg)-alkoxy-skupinu, (Cg-C1Q)-aryl-(C^-C^ -alkoxy-skupinu, ktorá môže byť substituovaná na arylovom zvyšku, prípadne substituovanú (Cg-C10)-aryloxy-skupinu, (C^^-Cg) -alkylkarbonyloxy- (C1-C4) -alkoxyskupinu, (Cg-C10) -arylkarbonyloxy- (C3-Cg) -alkoxy-skupinu, amino-skupinu alebo mono- alebo di-((C-^-Cg)-alkyl) amino-skupinu,
    128
    R11 znamená skupinu R12a, skupinu R12a-CO, skupinu R12a-O-CO, skupinu R12k-CO alebo skupinu R12a-S(O)2,
    R znamená (C1-C1Q)-alkylovú skupinu, (C2-Cg)-alkenylovú skupinu, (C2-Cg)-alkinylovú skupinu, (C3-C12)-cykloalkylovú skupinu, (C3-C12) -cykloalkyl-(Cj.-Cg) -alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C14)-arylovú skupinu, na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (C6“c14) -aryl- (C^-Cg)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovanú heteroaryl-(C^-Cg)-alkylovú skupinu alebo skupinu R15,
    R±ZD znamená amino-skupinu, di-((C-^-C-^g) alkyl) amino-skupinu alebo skupinu R12a-NH,
    Ί O
    R znamená atóm vodíka alebo (C1-C4)-alkylovú skupinu,
    R15 znamená R15-(C^-Cg)-alkylovú skupinu alebo skupinu R16,
    R znamená 7- až 12-člennú bicyklickú alebo tricyklickú skupinu, ktorá je nasýtená, alebo ktorá môže obsahovať jeden alebo dva rovnaké alebo rôzne heteroatómy zvolené z množiny, zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorá môže byť tiež substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej (C-]_-C4)-alkylovú skupinu a oxo-skupinu,
    Het znamená zvyšok cez kruhový atóm dusíka viazaného 5- až 7-členného nasýteného monocyklického heterocyklu, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva rovnaké alebo rôzne dodatočné heteroatómy z množiny, zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, a ktorý môže byť prípadne substituovaný na uhlíkových atómoch a na dodatočných kruhových dusíkových atómoch, pričom na dodatočných kruhových dusíkových atómoch môžu byť ako substituenty jeden alebo niekoľko rovnakých alebo rôznych zvyškov z množiny, zahŕ129 ňajúcej atóm vodíka, skupinu R , skupinu HCO, skupinu RhCO alebo skupinu R^O-CO, pričom Rh znamená (C1-Cg)-alkylovú skupinu, (C3-Cg)-cykloalkylovú skupinu, (Cg-Cg)- cykloalkyl - (C1-C4)-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú (Cg-C10)-arylovú skupinu alebo na arylovom zvyšku prípadne substituovanú (Cg-Cgg)-aryl-(C^-C,^)-alkylovú skupinu a e a h nezávisle jeden na druhom znamená 0 alebo 1, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
  5. 5. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 4, v ktorom B znamená nesubstituovanú metylénovú skupinu alebo metylénovú skupinu, ktorá je substituovaná (C^-Cg)-alkylovou skupinou, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
  6. 6. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 5, v ktorom R1 znamená zvyšok zvolený z množiny, zahŕňajúcej fenylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu a pyridylovú skupinu, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným, dvoma alebo troma rovnakými alebo rôznymi substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej (Cj-C4) -alkylovú skupinu, (C^-C^) -alkoxy-skupinu, atómy halogénov, amino-skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxy- (C1-C4) -alkylovú skupinu, metyléndioxy-skupinu, etyléndioxy-skupinu, fenylovú skupinu, f enoxy-skupinu, benzylovú skupinu a benzyloxy-skupinu, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
    130
  7. 7. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa -jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 6, v ktorom R1 znamená zvyšok zvolený z množiny, zahŕňajúcej fenylovú skupinu, 2-furylovú skupinu,
    3-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu,
    3-pyrolylovú-skupinu, 4-imidazolylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu a 4-pyridylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej (Ci~C4)-alkylovú skupinu, (Cj_-C4) -alkoxy-skupinu, atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxy- (C-^-C^) -alkylovú skupinu, metyléndioxy-skupinu, etyléndioxy-skupinu, fenylovú skupinu, fenoxy-skupinu, benzylovú skupinu a benzyloxy-skupinu, a heteroaromatické zvyšky sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej (C^-C^)-alkylovú skupinu, (CiC4)-alkoxy-skupinu, atómy halogénov, amino-skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxy-(C1-C4)-alkylovú skupinu, metyléndioxy-skupinu, etyléndioxy-skupinu, fenylovú skupinu, fenoxy-skupinu, benzylovú skupinu a benzyloxy-skupinu, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
  8. 8. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov l až 7, v ktorom R1 znamená nesubstituovaný zvyšok zvolený z množiny, zahŕňajúcej fenylovú skupinu,
    2- furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu,
    3- tienylovú skupinu, 3-pyrolylovú skupinu, 4-imidazolylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu a 4-pyridylovú skupinu, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všet1 kých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli. ’ t
  9. 9. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo nie- £ koľkých z nárokov 1 až 8, v ktorom R1 znamená nesubstituovaný f zvyšok zvolený z množiny zahŕňajúcej fenylovú skupinu, 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tie- ŕ
    131 nylovú skupinu, 4-imidazolylovú skupinu a 4-pyridylovú skupinu, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
  10. 10. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa t ý m, že sa uskutoční fragmentová kondenzácia zlúčeniny všeobecného vzorca II
    O
    II
    W \ /
    N-C
    Ro//
    B-G (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca III
    R R2 (m)
    R3 pričom vo všeobecných vzorcoch II a III skupiny W, Z, B, E, R, R°, R2 a R3, ako aj e a h majú významy uvedené v nárokoch 1 až 9 alebo funkčné skupiny sa môžu tiež získať v chránenej forme alebo vo forme prekurzorov, a G znamená hydroxykarbonylovú skupinu, (C]_-Cg) -alkoxykarbonylovú skupinu alebo aktivované deriváty karboxylovej kyseliny.
  11. 11. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 9 alebo/a ich fyziologicky prijateľné soli na použitie ako liečiva.
    132
  12. 12. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jednu alebo niekoľko zlúčenín všeobecného vzorca I podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 9 alebo/a ich fyziologicky prijateľné soli spolu s farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo/a prísadami.
  13. 13. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 9 alebo/a ich fyziologicky prijateľné soli na použitie ako látka inhibujúca zápal.
  14. 14. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 9 alebo/a ich fyziologicky prijateľné soli na použitie pri terapii alebo profylaxii reumatoidnej artritídy, zápalového črevného ochorenia, systemického Lupus erythematodes alebo zápalových ochorení centrálnej nervovej sústavy.
  15. 15. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 9 alebo/a ich fyziologicky prijateľné soli na použitie pri terapii alebo profylaxii astmy alebo alergií.
  16. 16. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 9 alebo/a ich fyziologicky prijáteľné soli na použitie pri terapii alebo profylaxii kardiovaskulárnych ochorení, artériosklerózy, restenóz alebo diabetu, na zabránenie poškodenia orgánových transplantátov, na inhibíciu rastu nádorov alebo tvorby nádorových metastáz alebo na terapiu malárie.
    133
  17. 17. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 9 alebo/a ich fyziologicky prijateľné soli na použitie ako inhibítory adhézie alebo/a migrácie leukocytov alebo ako inhibítory VLA-4-receptorov.
SK1247-98A 1997-09-18 1998-09-11 Imidazolidine derivatives, preparation method thereof, their use as medicaments and pharmaceutical compositions containing such derivatives SK124798A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19741235A DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1997-09-18 Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK124798A3 true SK124798A3 (en) 1999-04-13

Family

ID=7842856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1247-98A SK124798A3 (en) 1997-09-18 1998-09-11 Imidazolidine derivatives, preparation method thereof, their use as medicaments and pharmaceutical compositions containing such derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6423712B1 (sk)
EP (1) EP0903353B1 (sk)
JP (1) JP4537505B2 (sk)
KR (1) KR19990029915A (sk)
CN (1) CN1125054C (sk)
AR (1) AR015444A1 (sk)
AT (1) ATE449786T1 (sk)
AU (1) AU748599B2 (sk)
BR (1) BR9803486A (sk)
CA (1) CA2247551A1 (sk)
CZ (1) CZ298898A3 (sk)
DE (2) DE19741235A1 (sk)
HK (1) HK1019606A1 (sk)
HR (1) HRP980511A2 (sk)
HU (1) HUP9802121A3 (sk)
ID (1) ID20855A (sk)
IL (1) IL126247A0 (sk)
MY (1) MY121745A (sk)
NO (1) NO984309L (sk)
NZ (1) NZ331924A (sk)
PL (1) PL328686A1 (sk)
RU (1) RU2213737C2 (sk)
SK (1) SK124798A3 (sk)
TR (1) TR199801840A2 (sk)
TW (1) TW553937B (sk)
ZA (1) ZA988496B (sk)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL323130A1 (en) * 1996-11-15 1998-05-25 Hoechst Ag Application of heterocyclic compounds in production of a pharmaceutic agent, novel heterocyclic compounds and pharmaceutic agent as such
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19821483A1 (de) * 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
RO121640B1 (ro) * 1999-05-07 2008-01-30 Texas Biotechnology Corporation Derivaţi de acid propionic ce inhibă legarea integrinelor de receptorii acestora, compoziţie farmaceutică ce îi conţine şi utilizare a acesteia
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
CZ2002518A3 (cs) * 1999-08-13 2002-05-15 Biogen, Inc. Inhibitory buněčné adheze a farmaceutické prostředky, které je obsahují
CA2396087A1 (en) 1999-12-28 2001-07-19 Louis Stanley Chupak Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10111876A1 (de) 2001-03-10 2002-09-19 Aventis Pharma Gmbh Bis(trifluormethyl)hydantoine als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe
FR2823209B1 (fr) * 2001-04-04 2003-12-12 Fournier Lab Sa Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique
DE10137595A1 (de) * 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
GEP20084406B (en) 2003-05-30 2008-06-25 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
AU2006313430B2 (en) 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
DE102006024024A1 (de) * 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung
US20100150915A1 (en) 2007-02-20 2010-06-17 Stewart Edward J Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
CA2721093A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
WO2012039132A1 (ja) * 2010-09-22 2012-03-29 三井化学アグロ株式会社 含フッ素カルバマート基を有するアミノ酸アミド誘導体の製造方法、その製造中間体、及びエチレンジアミン誘導体の製造方法
US20130337470A1 (en) 2010-10-25 2013-12-19 Biogen Idec Ma Inc. METHODS FOR DETERMINING DIFFERENCES IN ALPHA-4 INTEGRIN ACTIVITY BY CORRELATING DIFFERENCES IN sVCAM AND/OR sMadCAM LEVELS

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE235866C (sk)
DE3044236A1 (de) 1980-11-25 1982-06-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2937779A1 (de) 1979-09-19 1981-04-09 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2487829A2 (fr) 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
EP0278530A3 (de) 1980-08-30 1989-08-02 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
US4344949A (en) 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
DE3038901A1 (de) 1980-10-15 1982-05-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von n-substituierten derivaten des 1-desoxynojirimycins
EP0050800B2 (en) 1980-10-23 1995-06-07 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4374847A (en) * 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
DE3226768A1 (de) 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
CA1341296C (en) 1981-12-29 2001-09-25 Hansjorg Urbach 2-azabicycloalkane-3-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use
DE3210496A1 (de) 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3211397A1 (de) 1982-03-27 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3211676A1 (de) 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3227055A1 (de) 1982-07-20 1984-01-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate der 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure als zwischenstufe und verfahren zu deren herstellung
DE3242151A1 (de) 1982-11-13 1984-05-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3246503A1 (de) 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3643012A1 (de) 1986-12-17 1988-06-30 Hoechst Ag 2,3-disubstituierte isoxazolidine, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3818850A1 (de) 1988-06-03 1989-12-07 Hoechst Ag Oligopeptide mit zyklischen prolin-analogen aminosaeuren
JPH02160581A (ja) * 1988-12-14 1990-06-20 Showa Denko Kk 感熱記録材用添加剤
DE4009506A1 (de) 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
US5242939A (en) * 1990-09-28 1993-09-07 Warner-Lambert Company Anilide derivatives with angiotensin ii antagonist properties
DE4126277A1 (de) * 1991-08-08 1993-02-11 Cassella Ag Hydantoinderivate
DK0626861T4 (da) 1992-01-13 2004-08-16 Biogen Inc Behandling af astma.
EP0625912B1 (en) 1992-02-12 1997-04-16 Biogen, Inc. Treatment for inflammatory bowel disease
DE4207254A1 (de) 1992-03-07 1993-09-09 Cassella Ag 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate
GR920100131A (el) * 1992-04-03 1993-12-30 Ntoural A V E E Systimata Epip Δισκοειδής κόμβος και εξαρτήματα συνδέσεως ράβδων για λυόμενες κατασκεύες.
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
DE4224414A1 (de) * 1992-07-24 1994-01-27 Cassella Ag Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4228717A1 (de) * 1992-08-28 1994-03-03 Cassella Ag Imidazolidin-Derivate
WO1994015958A2 (en) 1993-01-08 1994-07-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Peptide inhibitors of cell adhesion
SG44845A1 (en) 1993-01-12 1997-12-19 Biogen Inc Recombitant anti-vla4 antibody molecules
ES2114183T5 (es) 1993-02-09 2006-06-16 Biogen Idec Ma, Inc. Anticuerpo para el tratamiento de la diabetes dependiente de la insulina.
DE4308034A1 (de) * 1993-03-13 1994-09-15 Cassella Ag Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4427979A1 (de) * 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5770573A (en) * 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5821231A (en) * 1993-12-06 1998-10-13 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
AU693143B2 (en) * 1993-12-06 1998-06-25 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
ES2270425T3 (es) 1994-01-25 2007-04-01 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anticuerpos humanizados contra la molecula de adhesion leucocitaria vla-4.
US5770575A (en) * 1994-03-16 1998-06-23 Ortho Pharmaceutical Corporation Nipecotic acid derivatives as antithrombotic compounds
CA2193828A1 (en) 1994-06-29 1996-01-11 Timothy P. Kogan Process to inhibit binding of the integrin alpha 4 beta 1 to vcam-1 or fibronectin
US5811391A (en) 1994-08-25 1998-09-22 Cytel Corporation Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
EP0801192B1 (en) * 1994-11-11 2005-01-26 Kabushiki Kaisha Tokai Rika Denki Seisakusho Method of registering identification code
GB9524630D0 (en) 1994-12-24 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE19515177A1 (de) 1995-04-28 1996-10-31 Cassella Ag Hydantoinderivate als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
TW448172B (en) * 1996-03-08 2001-08-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
EP0796855B1 (de) 1996-03-20 2002-02-06 Hoechst Aktiengesellschaft Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
SK8199A3 (en) 1996-07-25 2000-04-10 Biogen Inc Cell adhesion inhibitors, preparation method thereof and pharmaceutical composition with their content
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647381A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
PL323130A1 (en) * 1996-11-15 1998-05-25 Hoechst Ag Application of heterocyclic compounds in production of a pharmaceutic agent, novel heterocyclic compounds and pharmaceutic agent as such
WO1998042656A1 (en) 1997-03-21 1998-10-01 Cytel Corporation Novel compounds
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Also Published As

Publication number Publication date
HRP980511A2 (en) 1999-06-30
EP0903353B1 (de) 2009-11-25
DE59814412D1 (de) 2010-01-07
KR19990029915A (ko) 1999-04-26
ATE449786T1 (de) 2009-12-15
US20030125565A1 (en) 2003-07-03
AU748599B2 (en) 2002-06-06
BR9803486A (pt) 2001-05-22
ZA988496B (en) 1999-03-18
TW553937B (en) 2003-09-21
MY121745A (en) 2006-02-28
RU2213737C2 (ru) 2003-10-10
HUP9802121A2 (hu) 1999-06-28
US6759424B2 (en) 2004-07-06
JP4537505B2 (ja) 2010-09-01
DE19741235A1 (de) 1999-03-25
CA2247551A1 (en) 1999-03-18
CN1218047A (zh) 1999-06-02
CN1125054C (zh) 2003-10-22
ID20855A (id) 1999-03-18
TR199801840A3 (tr) 1999-04-21
NZ331924A (en) 2000-02-28
US6423712B1 (en) 2002-07-23
NO984309L (no) 1999-03-19
HUP9802121A3 (en) 1999-07-28
EP0903353A1 (de) 1999-03-24
TR199801840A2 (xx) 1999-04-21
NO984309D0 (no) 1998-09-17
CZ298898A3 (cs) 1999-04-14
JPH11158157A (ja) 1999-06-15
IL126247A0 (en) 1999-05-09
HK1019606A1 (en) 2000-02-18
PL328686A1 (en) 1999-03-29
AR015444A1 (es) 2001-05-02
AU8523198A (en) 1999-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6514952B1 (en) Hydantoin derivatives as inhibitors of leucocyte adhesion and as VLA-4 antagonists
AU747789B2 (en) 5-membered ring heterocycles as inhibitors of leucocyte adhesion and as VLA-4 antagonists
US6667334B1 (en) Imidazolidine derivatives, the production thereof, their use and pharmaceutical preparations containing the same
KR100738820B1 (ko) 치환된 이미다졸리딘 유도체,이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
IL122187A (en) Heterocycles as inhibitors of leucocyte adhesion and as vla-4-antagonists
SK124798A3 (en) Imidazolidine derivatives, preparation method thereof, their use as medicaments and pharmaceutical compositions containing such derivatives
AU748579B2 (en) Novel 5-membered ring heterocycles, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
MXPA98007565A (en) New derivatives of imidazolidine, its preparation, its use, and pharmaceutical preparations that contain them
MXPA98007712A (en) New heterociclos annulares of 5 members, its preparation, its use, and pharmaceutical preparations that contain them