RO121640B1 - Derivaţi de acid propionic ce inhibă legarea integrinelor de receptorii acestora, compoziţie farmaceutică ce îi conţine şi utilizare a acesteia - Google Patents

Derivaţi de acid propionic ce inhibă legarea integrinelor de receptorii acestora, compoziţie farmaceutică ce îi conţine şi utilizare a acesteia Download PDF

Info

Publication number
RO121640B1
RO121640B1 ROA200101209A RO200101209A RO121640B1 RO 121640 B1 RO121640 B1 RO 121640B1 RO A200101209 A ROA200101209 A RO A200101209A RO 200101209 A RO200101209 A RO 200101209A RO 121640 B1 RO121640 B1 RO 121640B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
alkyl
amino
propionic acid
derivative
oxo
Prior art date
Application number
ROA200101209A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronald J. Biediger
George W. Holland
Jamal M. Kassir
Wen Li
Robert V. Market
Ian L. Scott
Chengde Wu
Original Assignee
Texas Biotechnology Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26830910&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO121640(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Texas Biotechnology Corporation filed Critical Texas Biotechnology Corporation
Publication of RO121640B1 publication Critical patent/RO121640B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la derivaţi de acid propionic care inhibă legarea integrinelor de receptoriiacestora, de exemplu VCAM-1 (moleculă tip 1 de adeziune celulară vasculară) ?i fibronectină, la o compoziţie farmaceutică care îi conţine, precum ?i la utilizarea derivaţilor menţionaţi la prepararea unui medicament pentru inhibarea selectivă, la mamifere, a legării integrinei alfa4beta1.

Description

Invenția se referă la derivați de acid propionic care inhibă legarea integrinelor de receptorii acestora, la o compoziție farmaceutică care îi conține, precum și la utilizarea acestor derivați. Această invenție se referă în general la inhibarea legării integrinei de receptorii acesteia, de exemplu VCAM-1 (moleculă tip 1 de adeziune celulară vasculară) și fibronectină. Invenția se referă de asemenea la compuși care inhibă această legare, la compoziții active farmaceutic care cuprind asemenea compuși, și la utilizarea unor asemenea compuși fie ca mai sus, fie în formulări pentru controlul și prevenirea stărilor de boală în care este implicată α4βν
Atunci când un țesut a fost invadat de către un microorganism sau a fost lezat, globulele albe, numite de asemenea leucocite, joacă un rol major în răspunsul inflamator. Unul dintre cele mai importante aspecte ale răspunsului inflamator implică evenimentul adeziunii celulare. în general, leucocitele se găsesc circulând prin fluxul sanguin. Cu toate acestea, atunci când un țesut este infectat sau a fost lezat, leucocitele recunosc țesutul lezat sau invadat, se fixează de peretele capilarelor și migrează prin capilare în țesutul afectat. Aceste evenimente sunt mediate de o familie de proteine numite molecule de adeziune celulară.
Există trei tipuri principale de leucocite: granulocite, monocite și limfocite. Integrina (numită de asemenea VLA-4 de la faza târzie de antigen-4) este o proteină heterodimerică exprimată pe suprafața monocitelor, limfocitelor și a două subclase de granulocite: eozinofile și bazofile. Această proteină joacă un rol cheieîn adeziunea celulară prin abilitatea ei de a recunoaște și fixa VCAM-1 și fibronectină, proteine asociate cu celulele endoteliale care căptușesc peretele interior al capilarelor.
După infectarea sau lezarea țesutului care înconjoară un capilar, celulele endoteliale exprimă o serie de molecule de adeziune, inclusiv VCAM-1, care sunt critice pentru legarea leucocitelor care sunt necesare pentru lupta împotriva infecției. Anterior, legării la VCAM-1 sau fibronectină, leucocitele se leagă inițial la anumite molecule de adeziune pentru a încetini curgerea acestora și a permite celulelor să ruleze de-a lungul endoteliului activat. Monocitele, limfocitele, bazofilele și eozinofilele sunt apoi capabile să se lege ferm de VCAM1 sau fibronectină pe peretele vasului sanguin prin intermediul integrinei α4β1. Există dovezi că asemenea interacțiuni sunt de asemenea implicate în transmigrația acestor leucocite în țesutul lezat, cât și a evenimentului inițial de rulare însuși.
Deși migrația leucocitelor la zona leziunii ajută în lupta împotriva infecției și distruge materialul străin, în multe situații, această migrație poate deveni necontrolată, cu leucocite inundând zona, provocând leziuni extinse ale țesutului. Prin urmare, compușii care sunt capabili să blocheze acest proces, pot fi foarte utili ca agenți terapeutici. Astfel, ar fi util să se dezvolte inhibitori care să prevină legarea leucocitelor de VCAM-1 și fibronectină.
Unele dintre bolile care pot fi tratate prin inhibarea legării α4β1 includ, nefiind limitate la acestea, ateroscleroza, artrita reumatoidă, astmul, alergia, scleroza multiplă, lupusul, bolile inflamatorii ale intestinelor, respingerea de grefe, hipersensibilitatea de contact și diabetul de tip I. α4βή se poate afla nu numai pe anumite leucocite, ci și în diverse celule de cancer, incluzând leucemia, melanomul, limfomul și sarcomul. S-a sugerat că adeziunea celulară care implică α4β.| poate fi implicată în metastaza anumitor cancere. Inhibitorii legării a^, pot fi prin urmare de asemenea utili în tratamentul anumitor forme de cancer.
Izolarea și purificarea unei peptide care inhibă legarea la o proteină este descrisă în brevetul US 5510332. Peptide care inhibă legarea sunt descrise în WO 95/15973, EP 0341915, EP 0422938 A1, brevetul US 5192746 și WO 96/06108. Compuși noi, care sunt utili pentru inhibarea și prevenirea adeziunii celulare și patologiilor mediate de adeziunea celulară, sunt descriși în WO 96/22966, WO 98/04247 și WO 98/04913.
RO 121640 Β1
Prin urmare, un obiect al invenției este de a furniza furniza compuși noi care sunt inhibitori ai legării intergrinei α4βή precum și compoziții farmaceutice care includ asemenea compuși noi.
Invenția se referă la derivați de acid propionic având structura reprezentată prin
în care nucleul care include Y este un heterociclu monociclic alcătuit dintr-un oxo-piridinil substituit opțional având formula II:
q este un număr întreg de la zero până la patru; și19
T este selectat din grupul alcătuit din (CH2)b în care b este un număr întreg de la 0 până la 3;21
L este selectat din grupul alcătuit din O, NR13, S, și (CH2)n în care n este un număr întreg de la 0 până la 1; și23
B, R1, R4, R6, R9, R10, R11 și R13 sunt selectați independent din grupul alcătuit din hidrogen, halogen, hidroxil, alchil, alchenil, alchinil, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, tioalcoxi, 25 hidroxialchil, acil alifatic, -CF3, nitro, amino, cian, carboxi, -NfCȚ-Cj alchiO-CțOJfC^Cj alchil), -NHCfOJNHfCȚ-CȚ alchil), -NHCfOjNfC,-^ alchiOCiOJNHfC^Cs alchil), -C^Cg alchilamino, 27 alchenilamino, alchinilamino, dițC^Cg alchil)amino, -CțOJO-țC^Cj alchil), -CțOJNH-țCȚ-Cj alchil), -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -C(O)N(CrC3 alchil)2, haloalchil, alcoxialcoxi, car- 29 boxaldehidă, carboxamidă, cicloalchil, cicloalchenil, cicloalchinii, cicloalchilalchil, arii, aroil, ariloxi, arilamino, biaril, tioaril, diarilamino, heterociclil, alchilaril, aralchenil, aralchil, alchil- 31 heterociclil, heterociclilalchil, sulfonil, -SO2-(C,-C3 alchil), -SOg-țCȚ-Cg alchil), sulfonamido, ariloxialchil, carboxil, carbamat și -C(O)NH(benzil); 33
R8 este selectat independent din grupul alcătuit din halogen, hidroxil, alchil, alchenil, alchinil, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, tioalcoxi, hidroxialchil, acil alifatic, -CF3, nitro, amino, 35 cian, carboxi,-N(C1-C3alchil)-C(O)(C1-C3 alchil),-NHCfOJNHfC^Cj alchil J.-NHCfOjNțCT-Cj alchil)C(O)NH(C1-C3 alchil), -C^CLj alchilamino, alchenilamino, alchinilamino, di(C1-C3 37 alchil)amino, -0(0)0-(0^^ alchil), -CțOjNH-țC^Cg alchil), -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, C(O)N(C1-C3alchil)2, haloalchil, alcoxialcoxi, carboxaldehidă, carboxamidă, cicloalchil, ciclo- 39 alchenil, cicloalchinil, cicloalchilalchil, arii, aroil, ariloxi, arilamino, biaril, tioaril, diarilamino, heterociclil, alchilaril, aralchenil, aralchil, alchilheterociclil, heterociclilalchil, sulfonil, -SO^C-j- 41
C3 alchil), -SOg-țC^Cg alchil), sulfonamido, ariloxialchil, carboxil, carbamat și C(O)NH(benzil);43 în care atunci când L este -NR13-, R4 și R13 luați împreună pot forma un nucleu;
și în care R6 și R8 luați împreună pot forma un nucleu;45 și în care R9 și R10 luați împreună pot forma un nucleu;
sau la o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.47
RO 121640 Β1
Invenția se referă în mod special la derivați de acid propionic având structura reprezentată prin formula generală III:
în care cercul Q este un nucleu alcătuit din:
q este un număr întreg de la zero până la patru, și,
B, R1, R6, R8, R9, R10 și R11 sunt selectați fiecare independent din grupul alcătuit din hidrogen, halogen, hidroxil, alchil, alchenil, alchinil, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, tioalcoxi, hidroxialchil, acil alifatic, -CF3, nitro, amino, cian, carboxi, -Ν(Ο,-Ο3 3ΐοΐΊίΙ)-0(0)(0,-03 alchil), -NHC(O)NH(C,-C3 alchil), -NHC(O)N(C1-C3 alchil)C(O)NH(C1-C3 alchil), -Ο,-Ο3 alchilamino, alchenilamino, alchinilamino, di(C,-C3 alchil)amino, -0(0)0-(0,-03 alchil), -CțOJNH-țC^Cg alchil), -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -0(0)1^1(0,-03 alchil)2, haloalchil, alcoxialcoxi, carboxaldehidă, carboxamidă, cicloalchil, cicloalchenil, cicloalchinil, cicloalchilalchil, arii, aroil, ariloxi, arilamino, biaril, tioaril, diarilamino, heterociclil, alchilaril, aralchenil, aralchil, alchilheterociclil, heterociclilalchil, sulfonil, -SO2-(C,-C3 alchil), -SO3-(C,-C3 alchil), sulfonamido, ariloxialchil, carboxil, carbamat și -C(O)NH(benzil);
R6 și R8 luați împreună pot forma un nucleu;
și în care R9 și R10 luați împreună pot forma un nucleu;
sau la o sare acceptabilă farmaceutic, a acestora.
Invenția se mai referă și la o compoziție farmaceutică care cuprinde: un derivat de acid propionic cu formula I în asociere cu un purtător acceptabil farmaceutic.
Un alt obiect alt invenției îl reprezintă utilizarea unui derivat de acid propionic cu formula I la prepararea unui medicament pentru inhibarea selectivă a legării integrinei α4β, la un mamifer.
Compușii cu formula III preferați pot avea R6, R8, R9, R10 și R11 fiecare independent ca hidrogen sau alchil, iar R1 la fiecare ocurență, fiecare independent ca hidrogen, 2-tienilmetil, benzii sau metil. Compuși preferați includ acid (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)2-(3-benzil-5-metil-2-oxo-1 (2H)-piridinil)hexanoilamino)propionic, acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(3-clorbenzil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)propionic, acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((2S)-2-(2-oxo-3-(fenilmetil)-1(2H)-piridinil) hexanoil)amino)propionic, acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2-(3-clorfenil)metil)-5-metil-2oxo-1 (2H) piridinil)hexanoil)amino)propionic și sărurile acceptabile farmaceutic, ale acestora.
Invenția se referă și la derivați cu formulele I și III care sunt esteri, carbamați, și aminali.
De asemenea, prezenta invenție se referă la compoziții farmaceutice care cuprind un diluant acceptabil fiziologic și cel puțin un compus al prezentei invenții.
RO 121640 Β1
Metoda de inhibare a legării integrinei α4β1 la VCAM-1 cuprinde expunerea unei 1 celule care exprimă integri na α4β., la o celulă care exprimă VCAM-1 în prezența unei cantități inhibitoare eficiente a unui compus al prezentei invenții. VCAM-1 poate fi pe suprafața unei 3 celule endoteliale vasculare, a unei celule care prezintă antigen, sau a unui alt tip de celulă. α4βή poate fi pe un leucocit cum ar fi un monocit, limfocit, granulocit; o celulă stern sau orice 5 altă celulă care exprimă în mod natural α4β1.
Metoda pentru tratarea stărilor de boală mediate de legarea α4βυ cuprinde adminis- 7 trarea unei cantități eficiente a unui compus al prezentei invenții, fie singur, fie în formulare, unui pacient afectat. 9
Termenul alchil așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă la radicali C,-C,2 cu catene saturate, liniare sau ramificate, substituite sau nesubstituite, derivați 11 din hidrocarburi saturate prin îndepărtarea unui atom de hidrogen, dacă termenul alchil nu este precedat de o desemnare Cx-Cy. Exemple reprezentative de grupări alchil includ printre 13 altele metil, etil, n-propil, /zo-propil, n-butil, sec-butil, /zo-butil și tert-butil.
Termenul alchenil, așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă la 15 un radical alchenil cu catenă liniară substituită sau nesubstituită sau cu catenă ramificată substituită sau nesubstituită care conține de la 2 până la 10 atomi de carbon. Exemple de 17 asemenea radicali includ, nefiind limitate la acestea, etenil, E-și Z-pentenil, decenii și alții asemenea. 19
Termenul alchinil așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă la un radical alchinil cu catenă liniară substituită sau nesubstituită sau cu catenă ramificată 21 substituită sau nesubstituită care conține de la 2 până la 10 atomi de carbon. Exemple de asemenea radicali includ, nefiind limitate la acestea, etinil, propinil, propargil, butinil, hexinil, 23 decinil și alții asemenea.
Termenul inferior care modifică alchil, alchenil, alchinil sau alcoxi se referă 25 la o unitate C^Cg pentru o funcționalitate particulară. De exemplu, alchil inferior înseamnă alchil C^Cg. 27
Termenul acil alifatic așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă la radicali cu formula alchil-C(O)-, alchenil-C(O)- și alchinil-C(O)-derivați de la acid alean-, 29 alchen- sau alchincarboxilic, unde termenii alchil, alchenil și alchinil sunt definiți ca mai înainte. Exemple de asemenea radicali acil alifatici includ, nefiind limitate la acestea, acetil, 31 propionil, butiril, valeril, 4-metilvaleril, acriloil, crotil, propiolil și metilpropiolil, printre alții.
Termenul cicloalchil așa cum este utilizat aici, se referă la un sistem ciclic alifatic 33 care are 3 până la 10 atomi de carbon și 1 până la 3 cicluri, incluzând printre alții, fără să fie limitați la aceștia, ciclopropil, ciciopentil, ciclohexil, norbornil și adamantil. Grupările cicloalchil 35 pot fi nesubstituite sau substituite cu unul, doi sau trei substituenți selectați independent dintre alchil inferior, haloalchil, alcoxi, tioalcoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, hidroxi, 37 halo, mercapto, nitro, carboxaldehidă, carboxi, alcoxicarbonil și carboxamidă.
Cicloachil include formele cis sau trans. Mai mult, substituenții pot fi atât în poziții 39 endo, cât și în poziții exo, în sistemele biciclice cu punte.
Termenul cicloalchenil așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă 41 la un carbociclu ciclic care conține 4 până la 8 atomi de carbon și una sau mai multe duble legături. Exemple de asemenea radicali cicloalchenil includ, nefiind limitate la aceștia, 43 ciclopentenil, ciclohexenil, ciclopentandienil și alții asemenea.
Termenul cicloalchilalchil așa cum este utilizat aici se referă la o grupare cicloalchil 45 anexată la un radical alchil inferior, incluzând, fără a fi limitat la acesta, ciclohexilmetil.
Termenul halo sau halogen așa cum este utilizat aici, se referă la I, Br, CI sau F. 47
RO 121640 Β1
Termenul haloalchil așa cum este utilizat aici se referă la un radical alchil inferior, la care este anexat cel puțin un substituent halogen, de exemplu clormetil, fluoretil, trifluormetil și pentafluoretil printre alții.
Termenul alcoxi așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă la un radical eter alchil, în care termenul alchil este definit ca mai înainte. Exemple de radicali eter alchil adecvați includ, nefiind limitate la acestea, metoxi, etoxi, n-propoxi, /zo-propoxi, n-butoxi, izo-butoxi, sec-butoxi, terț-butoxi și alții asemenea.
Termenul alchenoxi așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă la un radical cu formula alchenil-O-, cu condiția ca radicalul să nu fie enol eter, în care termenul alchenil este definit ca mai înainte. Exemple de radicali alchenoxi adecvați includ, nefiind limitați la aceștia, aliloxi, E- și Z- 3-metil-2-propenoxi și alții asemenea.
Termenul alchinoxi așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă la un radical cu formula alchinil-O-, cu condiția ca radicalul să nu fie un -inol eter. Exemple de radicali alchinoxi adecvați includ, dar nu sunt limitați la aceștia, propargiloxi, 2-butiniloxi și alții asemenea.
Termenul carboxil așa cum este utilizat aici, se referă la un radical acid carboxilic, -C(O)OH.
Termenul tioalcoxi se referă la un radical tioester cu formula alchil-S-, în care alchil este definit ca mai înainte.
Termenul carboxaldehidă așa cum este utilizat aici, se referă la -C(O)R în care R este hidrogen.
Termenii carboxamidă sau amidă așa cum sunt utilizați aici, se referă la C(O)NRaRb, în care Ra și Rb sunt fiecare independent hidrogen, alchil sau orice alt substituent adecvat.
Termenul „carboxi așa cum este utilizat aici, se referă la -C(O)O-.
Termenul alcoxialcoxi, așa cum este utilizat aici, se referă la RcO-RdO- în care Rc este alchil inferior definit ca mai sus, iar Rd este alchenă, în care alchena este -(CH2)n-, în care n'este un întreg de la 1 până la 6. Exemple reprezentative de grupări alcoxialcoxi includ printre altele metoximetoxi, etoximetoxi, t-butoximetoxi.
Termenul alchilamino așa cum este utilizat aici se referă la ReNH-, în care Re este o grupare alchil inferior, de exemplu printre altele, etilamino și butilamino.
Termenul alchenilamino așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă la un radical cu formula alchenil-NH- sau (alchenil)2N-, în care termenul alchenil este definit ca mai sus, cu condiția ca radicalul să nu fie o enamină. Un exemplu de asemenea radical alchenilamino este radicalul alilamino.
Termenul alchinilamino așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă la un radical cu formula alchinil-NH- sau (alchinil)2N-, în care termenul alchinil este definit ca mai sus, cu condiția ca radicalul să nu fie o amină. Un exemplu de asemenea radical alchinilamino este radicalul propargilamino.
Termenul dialchilamino așa cum e utilizat aici, se referă la RfRgN-, în care R, și Rg sunt selectați independent dintre alchil inferior, de exemplu dietilamino și metilpropilamino, printre altele.
Termenul amino așa cum este utilizat aici, se referă la H2N-.
Termenul alcoxicarbonil așa cum este utilizat aici se referă la o grupare alcoxi definită ca mai înainte, anexată la nucleul molecular de bază prin intermediul unei grupări carbonil. Exemple de alcoxicarbonil includ printre altele metoxicarbonil, etoxicarbonil și izopropoxicarbonil.
RO 121640 Β1
Termenii arii sau aromatic așa cum sunt folosiți aici singuri sau în combinație, se 1 referă la grupări aromatice carbociclice substituite sau nesubstituite care au 6 până la 12 atomi de carbon cum ar fi fenil, naftil, indenil, indanil, azulenil, fluorenil și antracenil; sau o 3 grupare aromatică heterociclică care este un ciclu aromatic ce conține cel puțin un atom endociclic de N, O sau S cum ar fi furii, tienil, piridil, pirolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pira- 5 zolil, 2-pirazoli nil, pirazolidinil, izoxazolil, izotiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,3,5-tritianil, indolizinil, indolil, izoindolil, 7 3H-indolil, indolinil, benzo[b]furanil, 2,3-dihidrobenzofuranil, benzo[b]tiofenil, 1 H-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purinil, 4H-ch inolizi nil, izochinoli nil, cinolinil, ftalazinil, chinazolinil, 9 chinoxalinil, 1,8-naftiridinil, pteridinil, carbazolil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxiazinil, pirazolo[1,5-c]triazinil și altele asemenea. Aralchil” și alchilaril utilizează termenul alchil 11 definit mai sus. Ciclurile pot fi multiplu substituite.
Termenul aralchil” așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă la 13 un radical alchil arii substituit, în care termenii alchil și arii sunt definiți ca mai înainte. Exemple de radicali aralchil adecvați includ, nefiind limitate la acestea, fenilmetil, fenetil, 15 fenilhexil, difenilmetil, piridilmetil, tetrazolilmetil, furilmetil, imidazolilmetil, indolilmetil, tienilpropil și alții asemenea. 17
Termenul aralchenil” așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă la un radical alchenil arii substituit, în care termenii arii și alchenil sunt definiți ca mai 19 înainte.
Termenul arilamino, așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă 21 la un radical cu formula aril-NH-, unde arii este definit ca mai înainte. Exemple de radicali arilamino includ, nefiind limitate la acestea, fenilamino(anilido), naftilamino, 2-, 3- și 4-piridil- 23 amino și alții asemenea.
Termenul biaril, așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă la un 25 radical cu formula aril-aril, în care termenul arii este definit ca mai înainte.
Termenul tioaril așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă la un 27 radical cu formula aril-S, în care termenul arii este definit ca mai înainte. Un exemplu de radical tioaril este radicalul tiofenil. 29
Termenul aroil, așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă la un radical cu formula aril-CO-, în care termenul arii este definit ca mai înainte. Exemple de 31 radicali acil aromatici adecvați includ, nefiind limitați la aceștia, benzoil, 4-halobenzoil, 4carboxibenzoil, naftoil, piridilcarbonil și alții asemenea. 33
Termenul heterociclil, așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă la un ciclu nearomatic cu 3 până la 10 membri, conținând cel puțin un atom endociclic de N, 35 O sau S. Heterociclul poate fi opțional arilcondensat. Heterociclul poate fi de asemenea opțional substituit cu cel puțin un substituent care este selectat independent din grupul care 37 constă, printre alții, din hidrogen, halogen, hidroxil, amino, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi, alchil, aralchil, alchenil, alchinil, arii, cian, carboxi, carboalcoxi, carboxialchil, oxo, arilsulfonil 39 și aralchilaminocarbonil.
Termenul alchilheterociclil, așa cum este utilizat aici, se referă la o grupare alchil 41 definită ca mai înainte, anexată la nucleul molecular de bază prin intermediul unei grupări heterociclil, incluzând dar nefiind limitat la aceștia, 2-metil-5-tiazoli1,2-metil-1 -pirolil și 5-etil-2- 43 tiofenil.
Termenul heterociclilalchil, așa cum este utilizat aici, se referă la o grupare hetero- 45 ciclil definită ca mai înainte anexată la nucleul molecular de bază prin intermediul unei grupări alchil, incluzând dar nefiind limitate la acestea, 2-tienilmetil, 2-piridinilmetil și 2-(1- 47 piperidiniljetil.
RO 121640 Β1
Termenul aminal, așa cum este utilizat aici, se referă la un semiacetal cu structura F^CÎNRiRjXNRKRi)- în care Rh, Rj, Rr Rk și R, sunt fiecare independent hidrogen, alchil sau oricare alt substituent adecvat.
Termenul ester, așa cum este utilizat aici, se referă la -C(O)Rm- în care Rm este hidrogen, alchil sau oricare alt substituent adecvat.
Termenul carbamat, așa cum este utilizat aici, se referă la compuși pe bază de acid carbamic NH2C(O)OH.
Utilizarea termenilor de mai sus intenționează să cuprindă nuclee substituite sau nesubstituite. Substituirea poate fi cu una sau mai multe grupări cum arfi alcooli, eteri, esteri, amide, sulfone, sulfuri, hidroxil, nitro, cian, carboxi, amine, heteroatomi, alchil inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonil inferior, alcoxialcoxi, aciloxi, halogeni, trifluormetoxi, trifluormetil, alchil, aralchil, alchenil, alchinil, arii, cian, carboxi, carboalcoxi, carboxialchil, cicloalchil, cicloalchilalchil, heterociclil, alchilheterociclil, heterocicl ilalchil, oxo, arilsulfonil și aralchilaminocarbonil sau oricare dintre substituenții din paragrafele anterioare sau oricare dintre acei substituenți fie atașați direct, fie prin liganzi adecvați. Liganzii sunt în mod obișnuit, catene scurte de 1-3 atomi conținând orice combinație de -C-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, -O-, -C(O)O- sau -S(0)0-. Ciclurile pot fi substituite de mai multe ori.
Termenii acceptorde electron sau donorde electroni se referă la capacitatea unui substituent de a accepta sau dona electroni față de aceea a hidrogenului, dacă hidrogenul a ocupat aceeași poziție în moleculă. Acești termeni sunt bine înțeleși de către un specialist din domeniu și sunlâîscuîate în Advanced Organic Chemistry de J. March, 1985, pag. 16-18, încorporate aici prin referință. Grupările acceptoare de electroni includ printre alții halo, nitro, carboxil, alchenil inferior, alchinil inferior, carboxaldehidă, carboxamido, arii, amoniu cuaternar, trifluormetil și arii alcanoil inferior. Grupările donoare de electroni includ grupări cum ar fi hidroxi, alchil inferior, amino, alchilamino inferior, di(alchil inferior)amino, ariloxi, mercapto, tioalchil inferior, alchilmercapto inferior și disulfură printre alții. Un specialist din domeniu va aprecia că substituenții de mai sus pot avea proprietăți de a accepta sau de a dona electroni în diferite condiții chimice. Mai mult, prezenta invenție are în vedere orice combinație de substituenți selectați din grupările identificate mai sus.
Cei mai preferați substituenți donori sau acceptori de electroni sunt halo, nitro, alcanoil, carboxaldehidă, arilalcanoil, ariloxi, carboxil, carboxamidă, cian, sulfonil, sulfoxid, heterociclil, guanidină, amoniu cuaternar, alchenil inferior, alchinil inferior, săruri de sulfoniu, hidroxi, alcoxi inferior, alchil inferior, amino, alchilamino inferior, di(alchil inferior)amino, mercapto alchil inferior amină, mercaptoalchil, tioalchil și ditioalchil.
Așa cum este utilizat aici termenul compoziție intenționează să înglobeze un produs care cuprinde ingredientele specificate în cantitățile specificate, cât și orice alt produs care rezultă, direct sau indirect, dintr-o combinație a ingredientelor specificate în cantitățile specificate.
Ciclul care include Y în formula I sau ciclul Q din formula III poate fi un ciclu aromatic sau un heterociclu monociclic, sau poate fi un ciclu biciclic. Atunci când mai mult de un Y este C(RZ)(R3), substituenții C din fiecare Y pot fi reuniți pentru a forma un ciclu.
Substituenți adecvați pentru grupări arii, alchil, cicloalchil, heterociclil sau cicluri care includ Y definit mai sus, atunci când este prezent, includ alcooli, amine, heteroatomi sau orice altă combinație de grupări arii, alchil, cicloalchil sau heterociclil, fie atașate direct, fie prin intermediul unor liganzi adecvați. Liganzii sunt în mod obișnuit catene scurte de 1-3 atomi conținând orice combinație dintre C, C=0, C02, O, N, S, S=0, S02 ca de exemplu eteri, amide, amine, uree, sulfamide, sulfonamide și altele asemenea.
RO 121640 Β1
De exemplu, R1, R2, R3, R5, R7, R11 și R13 din formulele I, II și III de mai sus pot fi 1 independent, dar nu sunt limitați la aceștia, fenil, tienilmetil, izobutil, n-butil, 2-tienilmetil, 1,3tiazol-2-il-metil, benzii, tienil, 3-piridinilmetil, 3-metil-1-benzotiofen-2-il, alil, 3-metoxibenzil, 3 propil, 2-etoxietil, ciclopropilmetil, benzilsulfanilmetil, benzilsulfonilmetil, fenilsulfanilmetil, feneti Isulfanilmetil, 3-fenilpropilsulfanilmetil, 4-((2-toluidincarbonil)amino)benzil, 2-piridini letil, 5
2-(1H-indol-3-il)etil, 1H-benzimidazol-2-il, 4-piperidinilmetil, 3-hidroxi-4-metoxibenzil, 4hidroxifenetil, 4-aminobenzil, fenilsulfonilmetil, 4-(acetilamino)fenil, 4-metoxifenil, 4-amino- 7 fenil, 4-clorfenil, (4-(benzilsulfonil)amino)fenil, (4-(metilsulfonil)amino)fenil, 2-aminofenil, 2metilfenil, izopropil, 2-oxo-1 -pirolidinil, 3-(metilsulfanil)propil, (propilsulfanil)metil, octilsulfanil- 9 metil, 3-aminofenil, 4-((2-toluidincarbonil)amino)fenil, 2-((metilbenzil)amino)benzil, metilsuIfaniletil sau etilsulfanilmetil. R6 și R8 pot fi legați pentru a forma un ciclu cum ar fi, printre 11 altele, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, 4-piperidinil și 4-tetrahidropiranil.
R4 și R13 pot fi legați pentru a forma un ciclu cum ar fi, printre altele, pirolidino, 1- 13 piperidino, 4-metil-1-piperazino, 4-aceto-1-piperazino și 4-morfolino. R9 și R10 pot fi legați pentru a forma un ciclu cum ar fi, printre altele, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil și ciclohexil. 15
Substituentul R4 din formula I de mai sus poate fi, nefiind limitat la aceștia, 1,3-benzodioxol-5-il, 1-naftil, tienil, 4-izobutoxifenil, 2,6-dimetilfenil, aliloxifenil, 3-brom-4-metoxifenil, 17 4-butoxifenil, 1-benzofuran-2-il, 2-tienilmetil, fenil, metilsulfanil, fenilsulfanil, fenetilsulfanil, 4brom-2-tienil, 3-metil-2-tienil sau 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il. 19
Substituenții R6 și R8 din formulele I și II de mai sus pot fi, nefiind limitați la aceștia, hidrogen, butii, benzii, benziloximetil, etil, propil, fenilsulfanilmetil, benzilsulfanilmetil, metil- 21 sulfaniletil, etilsulfanilmetil, metil sau carboxietil.
Prescurtările care au fost utilizate în continuare în scheme și exemple, sunt: BOC 23 pentru t-butiloxicarbonil; EtOAc pentru acetat de etil; DMF pentru dimetilformamidă; THF pentru tetrahidrofuran; Tos pentru p-toluensulfonil; DCC pentru diciclohexilcarbodiimidă; 25 HOBT pentru 1-hidroxibenzotriazol; TFAA pentru anhidridă trifluoracetică; NMM pentru Nmetilmorfolină; DIPEA pentru diizopropiletilamină; DCM pentru diclorură de metilen; LHMDS 27 pentru hexametildisilazidă de litiu; NaHMDS pentru hexametildisilazidă de sodiu; CDI pentru 1,T-carbonildiimidazol; HBTU pentru O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluroniu hexa- 29 fluorfosfat, EDCI pentru clorhidrat de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimidă și TBS pentru soluție salină TRIS tamponată. Aminoacizii sunt abreviați după cum urmează: C 31 pentru L-cisteină, D pentru acid L-aspartic; E pentru acid L-glutamic; G pentru glicină; H pentru L-histidină; I pentru L-izoleucină; L pentru L-leucină, N pentru L-asparagină; P pentru 33 L-prolină; Q pentru L-glutamină; S pentru L-serină; T pentru L-treonină; V pentru L-valină și W pentru L-triptofan. 35
Exemplele de proceduri utilizate pentru sinteza compușilor sunt ilustrate în schemele următoare. 37
RO 121640 Β1
CiHgN
UNiHCOj
ÎÎCjHsCHU
Ph
COCI
Schema 1
RO 121640 Β1
Schema 3, prezentată mai jos, ilustrează procedura descrisă în exemplul 10. 1
PhCH?. reflux
NaDH.THF
HjO.McOH
Schema 3
Schema 4, prezentată mai jos, ilustrează exemplul 11.
HjO.MeOH
Schema 4
RO 121640 Β1
Schema 5, prezentată mai jos, ilustrează procedura din exemplul 12.
Acetonă .reflux
n-Butanol
KjFe(CN)6,KOH, apă, toluen
KuCîj, KjSjOg, KOH, apă
Schema 5
Schema 6, prezentată mai jos, ilustrează procedura descrisă în exemplul 13.
KjFefCN)^, KOH, apă, toluen
Schema 6
O descriere detaliată a preparării compușilor reprezentativi ai prezentei invenții este prezentată în exemple.
Compușii prezentei invenții pot fi utilizați sub formă de săruri derivate din acizi organici sau anorganici. Fraza sare acceptabilă farmaceutic înseamnă acele săruri care, în cadrul cunoștințelor medicale bine fundamentate, sunt adecvate pentru utilizarea în contact cu țesuturile umane și ale animalelor inferioare fără toxicitate exagerată, iritare, răspuns alergic și altele asemenea, și sunt proporționale cu un raport rezonabil avantaj/risc.
RO 121640 Β1
Sărurile acceptabile farmaceutic sunt binecunoscute în domeniu. De exemplu, S.M Berge 1 și colab. descriu săruri acceptabile farmaceutic în detaliu, în Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 et seq. Sărurile pot fi preparate in situ în timpul izolării finale și purificării compușilor 3 invenției, sau separat prin reacția unei funcțiuni bazice libere cu un acid organic adecvat.
Săruri de adiție acidă reprezentative includ, nefiind limitate la acestea, acetat, adipat, alginat, 5 citrat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, camforat, sulfonat de camfor, digluconat, glicerofosfat, hemisulfat, heptanoat, hexanoat, fumarat, clorhidrat, bromhidrat, iod- 7 hidrat, 2-hidroxietansulfonat (izotionat), lactat, maleat, metansulfonat, nicotinat, 2-naftalensulfonat, oxalat, palmitoat, pectinat, persulfat, 3-fenilpropionat, picrat, pivalat, propionat, 9 succinat, tartrat, tiocianat, fosfat, glutamat, bicarbonat, p-toluensulfonat și undecanoat. De asemenea, grupările bazice care conțin azot pot fi cuaternizate cu agenți precum halogenuri 11 de alchil inferior cum ar fi cloruri, bromuri și ioduri de metil, etil, propil și butii; dialchilsulfați cum ar fi dimetil-, dietil-, dibutil- și diamilsulfați; halogenuri cu catenă lungă cum ar fi cloruri, 13 bromuri și ioduri de decil, laurii, miriștii și stearil; halogenuri de arilalchil cum ar fi bromuri de benzii și fenetil și altele. Produsele solubile sau dispersabile în ulei sau apă sunt obținute 15 astfel. Exemple de acizi care pot fi utilizați pentru a forma săruri de adiție acidă acceptabile farmaceutic includ acizi anorganici cum ar fi acid clorhidric, acid bromhidric, acid sulfuric și 17 acid fosforic sau acizi organici cum ar fi acid oxalic, acid maleic, acid succinic și acid citric.
Sărurile de adiție bazică pot fi preparate in situ în timpul izolării finale și purificării 19 compușilor acestei invenții prin reacția dintre o parte ce conține acid carboxilic și o bază adecvată cum ar fi hidroxid, carbonat sau bicarbonat al unui cation metalic acceptabil farma- 21 ceutic sau cu amoniac sau o amină primară, secundară sau terțiară. Săruri acceptabile farmaceutic includ, nefiind limitate la acestea, cationi bazați pe metale alcaline sau alcalino- 23 pământoase cum ar fi săruri de litiu, sodiu, potasiu, calciu, magneziu și aluminiu și altele asemenea și amoniu cuaternar netoxic și cationi de amină incluzând, printre alții, amoniu, 25 tetrametilamoniu, tetraetilamoniu, metilamoniu, dimetilamoniu, trimetilamoniu, trietilamoniu, dietilamoniu și etilamoniu. Alte amine organice reprezentative, utile pentru formarea de săruri 27 de adiție bazică includ etilendiamină, etanolamină, dietanolamină, piperidină, piperazină și altele asemenea. 29
Formele de dozare pentru administrarea topică a compusului acestei invenții includ pudre, spray-uri, unguente și inhalanți. Compusul activ este amestecat în condiții sterile cu 31 un purtător și orice conservant necesar, soluții tampon sau agent antrenant care pot fi necesare. Formulările oftalmice, unguentele oftalmice, prafuri și soluții sunt de asemenea 33 avute în vedere ca fiind cuprinse în întinderea acestei invenții.
Nivelurile concrete de dozare ale ingredientelor active din compozițiile farmaceutice 35 ale acestei invenții pot fi variate astfel încât să se obțină o cantitate din compusul(șii) activ(i) care este eficientă pentru a realiza răspunsul terapeutic dorit pentru un anumit pacient, 37 compoziții și mod de administrare. Nivelul de dozare selectat va depinde de activitatea compusului particular, calea de administrare, severitatea stării de tratat și starea și istoricul 39 medical anterior al pacientului care trebuie tratat. Cu toate acestea, specialiștii din domeniu pot începe cu doze de compus la niveluri mai reduse decât cele necesare pentru realizarea 41 efectului terapeutic dorit și să crească gradat dozarea până la atingerea efectului dorit.
Atunci când este folosit în tratamentele menționate anterior sau în alte tratamente, 43 o cantitate eficientă terapeutic a unuia dintre compușii prezentei invenții poate fi folosită în formă pură sau, unde asemenea forme există, sub formă de săruri acceptabile farmaceutic, 45 ester sau promedicament. Alternativ, compusul poate fi administrat ca o compoziție farmaceutică ce conține compusul de interes în combinație cu unul sau mai mulți excipienți accep- 47 tabili farmaceutic. Fraza cantitate eficientă terapeutic a compusului invenției înseamnă o cantitate suficientă de compus pentru a trata tulburări, la un raport rezonabil avantaj/risc 49
RO 121640 Β1 aplicabil oricărui tratament medical. Se va înțelege totuși, că utilizarea totală zilnică a compușilor și compozițiilor prezentei invenții va fi decisă de medicul curant în cadrul cunoștințelor medicale bine fundamentate. Nivelul de dozare eficient terapeutic specific pentru orice pacient individual va depinde de o varietate de factori care includ tulburarea ce se tratează și severitatea acesteia; activitatea compusului specific utilizat; compoziția specifică utilizată; vârsta, greutatea corporală, starea generală de sănătate, sexul și regimul pacientului; timpul de administrare, calea de administrare și viteza de eliminare a compusului specific utilizat; durata tratamentului; medicamentele utilizate în combinație sau care se suprapun cu compusul specific utilizat; și alți factori asemenea care sunt binecunoscuți în domeniile medicale. De exemplu, este cunoscut în domeniu începerea dozelor de compus la niveluri mai reduse decât necesare pentru realizarea efectului terapeutic dorit și creșterea treptată a dozării până la atingerea efectului dorit.
Doza totală zilnică a compușilor acestei invenții administrată unui om sau unui animal inferior poate varia de la aproximativ 0,0001 până la aproximativ 1000 mg/kg/zi. Pentru administrare orală, dozele cele mai preferate pot fi cuprinse în domeniul de la aproximativ 0,001 până la aproximativ 5 mg/kg/zi. Dacă se dorește, doza zilnică eficientă poate fi divizată în doze multiple de administrare; prin urmare, compozițiile pentru doză singulară pot conține asemenea cantități sau submultiplii ai acestora pentru a alcătui doza zilnică.
Prezenta invenție furnizează de asemenea compoziții farmaceutice care cuprind compuși ai prezentei invenții formulați împreună cu unul sau mai mulți purtători acceptabili farmaceutic netoxici. Compozițiile farmaceutice pot fi formulate special pentru administrare orală în formă lichidă sau solidă, pentru injectare parenterală sau administrare rectală.
Compozițiile farmaceutice ale acestei invenții pot fi administrate la oameni și alte mamifere oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, topic (sub formă de pudre, unguente sau dropsuri), bucal sau ca spray oral sau nazal. Termenul parenteral, așa cum este utilizat aici, se referă la moduri de administrare care includ injectare intravenoasă, intramusculară, intraperitoneală, intrasternală, subcutanată și intraarticulară și infuzie.
în alt aspect, prezenta invenție furnizează o compoziție farmaceutică care cuprinde un component al prezentei invenții și un diluant tolerabil fiziologic. Prezenta invenție include unul sau mai mulți compuși ca cei descriși anterior, formulați în compoziții împreună cu unul sau mai mulți diluanți netoxici acceptabili sau tolerabili fiziologic, purtători, adjuvanți sau vehicule, la care se face referire în colectiv aici ca diluanți, pentru injectare parenterală, administrare intranazală, administrare orală în formă solidă sau lichidă, pentru administrare rectală sau topică, sau altele asemenea.
Compozițiile pot fi de asemenea administrate printr-un cateter pentru administrarea locală într-o zonă vizată, prin intermediul unui dilatator intracoronar (un dispozitiv tubular compus dintr-o plasă din fire fine) sau prin intermediul unui polimer biodegradabil. Compușii pot de asemenea să fie complexați la liganzi, cum ar fi anticorpi, pentru administrare focalizată.
Compoziții adecvate pentru administrare parenterală pot cuprinde soluții apoase sau neapoase sterile, acceptabile fiziologic, dispersii, suspensii sau emulsii și pudre sterile pentru reconstituirea în soluții sau dispersii sterile injectabile. Exemple de purtători apoși sau neapoși adecvați, diluanți, solvenți sau vehicule includ apă, etanol, polioli (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol și alții asemenea), uleiuri vegetale (cum arfi uleiul de măsline), esteri organici injectabili cum arfi oleatul de etil, și amestecuri adecvate ale acestora.
Aceste compoziții pot de asemenea să conțină adjuvanți cum ar fi agenți de conservare, umectare, emulsifiere sau eliberare. Prevenirea acțiunii microorganismelor poate fi asigurată de diverși agenți antibacterieni și antifungici, de exemplu parabenz, clorbutanol,
RO 121640 Β1 fenol, acid sorbic și alții asemenea. Poate fi de asemenea de dorit să se includă agenți izo- 1 tonici, de exemplu zaharuri, clorură de sodiu sau alții asemenea. Absorbția prelungită a formei farmaceutice injectabile poate fi produsă prin utilizarea agenților de întârziere a absorb- 3 ției, de exemplu monostearat de aluminiu și gelatină.
Suspensiile, în plus față de compușii activi, pot conține agenți de suspendare, cum 5 ar fi de exemplu, alcooli izosteariletoxilați, polioxietilensorbitol și esteri de sorbitan, celuloză microcristalină, metahidroxid de aluminiu, bentonită, agar-agar și gumă tragacantă, sau 7 amestecuri ale acestor substanțe, și altele asemenea.
Fluiditatea adecvată poate fi menținută, de exemplu, prin utilizarea unor materiale de 9 acoperire cum ar fi lecitină, prin menținerea mărimii necesare a particulei în cazul dispersiilor și prin folosirea surfactanților. 11 în anumite cazuri, cu scopul de a prelungi efectul medicamentului, este de dorit să se încetinească absorbția medicamentului la injecțiile subcutanate sau intramusculare. 13 Aceasta poate fi realizată prin utilizarea unei suspensii lichide a unui material amorf sau cristalin cu solubiIitate redusă în apă. Viteza de absorbție a medicamentului depinde apoi de 15 viteza acestuia de dizolvare, care la rândul ei, poate depinde de mărimea cristalului și forma cristalină. Alternativ, absorbția întârziată a medicamentului administrat parenteral este reali- 17 zată de dizolvarea sau suspendarea medicamentului într-un vehicul uleios.
Formele de depozite injectabile pot fi realizate prin formarea de matrici microcapsule 19 de medicament în polimeri biodegradabili cum ar fi pol ilactid-poliglicolid. Depinzând de raportul medicamentului față de polimer și de natura polimerului particular utilizat, poate fi contro- 21 lată viteza de eliberare a medicamentului. Exemple de alți polimeri biodegradabili includ poli(ortoesteri) și poli(anhidride). Formulările de depozite injectabile sunt de asemenea 23 preparate prin încapsularea medicamentului în lipozomi sau microemulsii care sunt compatibile cu țesuturile corpului. Formulările injectabile pot fi sterilizate, de exemplu, prin filtrarea 25 printr-un filtru care reține bacteriile sau prin încorporarea de agenți sterilizanți sub formă de compoziții solide sterile care pot fi dizolvate sau dispersate în apă sterilă sau în alt mediu 27 injectabil steril anterior utilizării.
Formele de dozare solidă pentru administrarea orală includ capsule, tablete, pilule, pudre și 29 granule. în asemenea forme de dozare solidă, compusul activ poate fi amestecat cu cel puțin un excipient sau purtător acceptabil farmaceutic inert, cum ar fi citrat de sodiu sau fosfat 31 dicalcic și/sau a) agenți de umplere sau propagare cum ar fi amidonuri, lactoză, sucroză, glucoza, manitol și acid silicic; b) lianți cum ar fi carboximetilceluloză, alginați, gelatină, poli- 33 vinilpirolidonă, sucroză și acaccia, c) agenți de umectare cum ar fi glicerol; d) agenți de dezintegrare cum ar fi agar-agar, carbonat de calciu, amidon de cartof sau tapioca, acid 35 alginic, anumiți silicați și carbonat de sodiu; e) agenți de întârziere a soluției cum ar fi parafină; f) acceleratori de absorbție cum ar fi compuși de amoniu cuaternar; g) agenți de umec- 37 tare cum ar fi alcool palmitic și monostearat de glicerol; h) absorbanți cum ar fi caolin și bentonită și i) lubrifianți cum ar fi talc, stearat de calciu, stearat de magneziu, polietilenglicoli 39 solizi, laurii sulfat de sodiu și amestecuri ale acestora. în cazul capsulelor, tabletelor și pilulelor, forma de dozare poate de asemenea să cuprindă agenți de tamponare. 41
Compozițiile solide de tip similar pot fi de asemenea utilizate drept agenți de umplere la capsulele moi sau tari umplute cu gelatină care folosesc excipienți cum ar fi lactobioza sau 43 lactoza cât și polietilenglicoli cu greutate moleculară mare și alții asemenea. Formele de dozare solidă ca tabletele, drajeurile, capsulele, pilulele și granulele pot fi preparate cu aco- 45 periri și cruste cum ar fi acoperiri enterosolubile și alte acoperiri binecunoscute în domeniul formulărilor farmaceutice. Acestea pot conține opțional agenți de opacifiere și pot fi de 47 asemenea compoziții care să elibereze ingredientul (ingredientele) activ(e), sau preferențial, într-o anumită parte a tractului intestinal, opțional, într-o manieră întârziată. Exemple de 49 compoziții de înglobare care pot fi folosite includ substanțe polimerice și ceruri.
RO 121640 Β1
Compușii activi pot fi de asemenea sub formă microcapsulată, dacă este adecvat, cu unul sau mai mulți dintre excipienții menționați anterior.
Formele de dozare lichidă pentru administrarea orală includ emulsii, soluții, suspensii, siropuri și elixire acceptabile farmaceutic. în plus față de compușii activi, formele de dozare lichidă pot conține diluanți inerți utilizați în mod obișnuit în domeniu, cum ar fi, de exemplu, apă sau alți solvenți, agenți de solubilizare și emulsifianți cum ar fi alcool etilic, alcool izopropilic, carbonat de etil, acetat de etil, alcool benzilic, benzoat de benzii, propilenglicol, 1,3butilenglicol, dimetilformamidă, uleiuri (în particular, uleiuri de bumbac, de arahide, de germeni de porumb, măsline, ricin și susan), glicerol, tetrahidrofurfuril alcool, polietilenglicoli și esteri de acizi grași de sorbitan și amestecuri ale acestora.
în afară de diluanții inerți, compozițiile orale pot include de asemenea adjuvanți cum ar fi agenți de umezire, agenți de emulsifiere și suspendare, agenți de îndulcire, aromatizare și parfumare.
Compozițiile pentru administrare rectală sau vaginală sunt de preferință supozitoare care pot fi preparate prin amestecarea compușilor acestei invenții cu excipienți neiritabili adecvați sau purtători cum ar fi unt de cacao, polietilenglicol sau ceară de supozitoare, care sunt solide la temperatura camerei dar lichide la temperatura corpului și, prin urmare, se topesc în rect sau în cavitatea vaginală și eliberează compusul activ.
Compușii prezentei invenții pot fi, de asemenea, administrați sub formă de lipozomi. Așa cum se cunoaște în domeniu, lipozomii sunt în general derivați din fosfolipide sau alte substanțe lipidice. Lipozomii sunt formați din cristale lichide mono- sau mutilamelare hidratate, care sunt dispersate într-un mediu apos. Poate fi folosită orice lipidă netoxică, acceptabilă fiziologic și metabolizabilă, capabilă să formeze lipozomi. Compozițiile prezente sub formă de lipozomi pot conține, în plus față de compusul prezentei invenții, stabilizatori, conservanți, excipienți și alții asemenea. Lipidele preferate sunt fosfolipide naturale și sintetice și fosfatidilcoline (lecitine) folosite separat sau împreună.
Metodele de formare a lipozomilor sunt cunoscute în domeniu. A se vedea, de exemplu, Prescott, Ed., Methods in CellBiology, voi. XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), pag 33 et seq.
Compușii prezentei invenții pot exista ca stereoizomeri acolo unde sunt prezenți centri asimetrici sau chirali. Acești stereoizomeri sunt R sau S, depinzând de configurația substituenților în jurul atomului de carbon chiral. Prezenta invenție are în vedere diverși stereoizomeri și amestecuri ale acestora. Stereoizomerii includ enantiomeri și diastereomeri, și amestecuri ale enantiomerilorși diastereomerilor. Stereoizomerii individuali ai compușilor prezentei invenții pot fi preparați sintetic din materii prime existente în comerț, care conțin centri asimetrici sau chirali, sau prin prepararea de amestecuri racemice urmată de analize binecunoscute celor cu pregătire medie în domeniu. Aceste metode de analiză sunt exemplificate prin (1) atașarea unui amestec de enantiomeri la un auxiliar chiral, separarea amestecului rezultat de diastereomeri prin recristalizare sau cromatografie și eliberarea produsului pur optic din auxiliar sau (2) separare directă a amestecului de enantiomeri optici pe coloane cromatografice chirale.
Compușii invenției pot exista atât în forme nesolvatate cât și solvatate, incluzând forme hidratate, cum ar fi hemihidrați. în general, formele solvatate, cu solvenți acceptabili farmaceutic cum arfi, printre altele, apa și etanolul, sunt echivalente cu formele nesolvatate pentru scopurile invenției. într-un alt aspect, prezenta invenție are în vedere un procedeu pentru inhibarea legării integrinei la VCAM-1. Un procedeu al prezentei invenții poate fi utilizat atât in vitro cât și in vivo. în conformitate cu un procedeu al prezentei invenții, o celulă care exprimă integrina aceste expusă la o celulă care exprimă VCAM-1 în prezența unei cantități eficiente de inhibare a unui compus al prezentei invenții.
RO 121640 Β1
O celulă care exprimă integrina a4Pî poate fi un leucocit de origine naturală, celulă mastocitară sau alt tip de celulă care exprimă în mod natural α4β1 pe suprafața celulei, sau o celulă transfectată cu un vector de expresie care conține o polinucleotidă (de exemplu ADN genomic sau ADNc) care codifică integrina α4βή. într-o variantă de realizare preferată în mod special, integrina a^ este prezentă pe suprafața unui leucocit cum ar fi un monocit, un limfocit sau un granulocit (de exemplu o eozinofilă sau o bazofilă).
O celulă care exprimă VCAM-1 poate fi o celulă de proveniență naturală (de exemplu o celulă endotelială) sau o celulă transfectată cu un vector de expresie care conține o polinucleotidă care codifică VCAM-1. Metodele de producere a celulelor transfectate care exprimă VCAM-1 sunt binecunoscute în domeniu.
Acolo unde există VCAM-1 pe suprafața celulei, expresia acelei VCAM-1 este, de preferință, indusă prin citokine inflamatorii, cum ar fi factorul de necroză a tumorii-a, interleukina-4 și interleukina-1 β.
Acolo unde celulele care exprimă integrina α4β, și VCAM-1 sunt în organisme vii, un compus al prezentei invenții este administrat într-o cantitate eficientă organismului viu. De preferință, compusul este cuprins într-o compoziție farmaceutică a acestei invenții. Un procedeu al prezentei invenții este în special util în tratarea bolilor asociate cu o migrație necontrolată a leucocitelor către țesutul lezat. Asemenea boli includ, nefîind limitate la acestea, astm, ateroscleroză, artrită reumatoidă, alergie, scleroză multiplă, lupus, boli inflamatorii ale intestinelor, respingere de grefe, hipersensibilitate de contact, diabet de tip I, leucemie și cancer cerebral. Administrarea este realizată de preferință intravascular, subcutanat, intranazal, transdermic sau oral.
Prezenta invenție prevede de asemenea un procedeu pentru inhibarea selectivă a legării integrinei α4β1ΐ3 o proteină, care cuprinde expunerea integrinei la proteină în prezența unei cantități inhibitoare eficiente a unui compus al prezentei invenții. într-o variantă preferată de alcătuire, integrina α4β4 este exprimată pe suprafața unei celule, fie de origine naturală fie o celulă transformată pentru a exprima integrina α4β1.
Proteina la care se leagă integrina poate fi exprimată atât pe suprafața unei celule, cât și să fie parte a unei matrici extracelulare. Proteine preferate în mod special sunt fibronectina și invazina.
Capacitatea compușilor prezentei invenții de a inhiba legarea este descrisă în detaliu în exemple. Aceste exemple sunt prezentate pentru a descrie variantele de realizare preferate și utilitatea invenției și nu sunt menite a limita invenția altfel decât se declară în revendicările anexate.
Exemplul 1. Compusul 8, acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)2-(3-benzil-5metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)propionic, cu structura prezentată mai jos, a fost sintetizat după cum urmează.
Structurile compușilor identificate cu numere în acest exemplu se găsesc în schema de mai sus.
Etapa 1: O soluție de 540 mg de sare clorhidrat a esterului metilic al acidului 2aminohexanoic 1 în 20 ml de clorură de metilen a fost spălată cu bicarbonat de sodiu saturat în exces. Stratul organic a fost separat, uscat pe sulfat de magneziu și concentrat in vacuo
RO 121640 Β1 pentru a se obține 365 mg de ester metilic al acidului 2-aminohexanoic sub forma unui ulei incolor. Acest material a fost combinat cu 5 ml benzen, 0,28 ml propionaldehidă și sulfat de magneziu în exces. După agitare timp de 15 min, amestecul reactant a fost filtrat și concentrat in vacuo pentru a produce 420 mg din compusul 2 sub forma unui ulei incolor. Compusul 2 a fost utilizat direct fără purificare suplimentară.
Etapa 2: La o soluție răcită într-o baie cu gheață de 1050 mg din compusul 2, în 10 ml de dietileter, sub o atmosferă pozitivă de azot, s-au adăugat 0,80 ml de trietilamină și o soluție de 964 mg de clorură de 3-fenilpropanoil în 2 ml de dietileter. Baia cu gheață a fost îndepărtată iar amestecul reactant a fost agitat timp de 30 min. Amestecul reactant a fost apoi concentrat in vacuo, iar materialele reziduale au fost separate suplimentar prin cromatografie pe silicagel folosind 15% acetat de etil/hexan drept eluant pentru a produce 468 mg din compusul 3 sub forma unui ulei incolor. Compusul 3:1H-RMN (CDCI3): δ 0,87 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,26 (m, 4H), 1,68 (dd, J=7,0,1,1 Hz, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,70 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,96 (t, J=7,9 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,96 (dd, J=10,1,5,3 Hz, 1H), 5,32 (dq, J=13,9, 7,0 Hz, 1H), 6,13 (dd, J=13,9, 1,1 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,25 (m, 3H).
Etapa 3: N,N-dimetilformamidă (1,63 ml) a fost adăugată prin picurare într-un balon răcit pe gheață care conține 4,57 ml de oxiclorură fosforoasă, etanșat sub o atmosferă pozitivă de hidrogen. După 5 min, soluția de reacție a fost canulată într-un balon care conținea 2,22 g din compusul 3. Acest amestec a fost agitat la temperatura camerei sub o atmosferă pozitivă de azot timp de 2 h și apoi încălzit la 75’C timp de 46 h. Amestecul reactant închis la culoare a fost turnat peste gheață cu un exces de bicarbonat de sodiu și acetat de etil. Stratul apos a fost extras (3 x 100 ml) cu acetat de etil. Materialele organice combinate au fost uscate pe sulfat de magneziu și concentrate in vacuo pentru a produce 1,70 g dintr-un ulei închis la culoare. Extracția cu clorură de metilen (3x) a stratului apos a produs 200 mg suplimentare de material după uscare (MgSO4) și condensarea in vacuo. Uleiurile reziduale combinate au fost purificate suplimentar prin cromatografie pe silicagel folosind acetat de etil/hexan 20...25% drept eluant pentru a produce 815 mg din compusul 4 sub forma unui ulei galben. Compus 4:1H-RMN (CDCI3): δ 0,87 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,18 (m, 1H), 1,31 (m, 3H), 1,87 (m, 1H), 2,00 (d, J=0,7 Hz, 3H), 2,16 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,85 (br, s, 2H), 5,57 (dd, J=10,1,5,7 Hz, 1H), 6,82 (br. s, 1H), 6,94 (br, s, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,30 (m, 2H).
Etapa 4. La o soluție de 86 mg din compusul 4 în 3 ml de tetrahidrofuran s-a adăugat 1 ml de hidroxid de sodiu 2N și 2 ml metanol. După hidroliza completă, amestecul reactant a fost acidifîat cu acid clorhidric 2N și saturat cu clorură de sodiu. Amestecul a fost extras (3x) cu acetat de etil iar extractele combinate au fost uscate cu sulfat de magneziu și concentrate in vacuo pentru a produce 80 mg din compusul 5 sub forma unui ulei galben. Compus 5:1H-RMN (CDCI3): δ 0,88 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,18 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 2,04 (d, J=0,7 Hz, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 3,86 (d, J=16,1 Hz, 1H), 3,90 (d, J=16,1 Hz, 1H), 5,04 (dd, J=9,0, 6,8 Hz, 1H), 6,96 (br, s, 1H), 6,98 (br, s, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,31 (m, 2H).
Etapa 5: la o soluție de 80 mg de compus 5 în 1 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă la temperatura camerei și sub o atmosferă pozitivă de azot, s-au adăugat 78 mg de compus (S) 6, 0,057 ml de diizopropiletilamină și 137 mg de HBTU. Amestecul a fost agitat timp de 16 h și apoi amestecat 1:1 cu acetat de etil/hexan. Acest amestec a fost spălat cu acid clorhidric 2N, bicarbonat de sodiu saturat, apă (2x) și în final saramură. Soluția rezultată a fost uscată pe sulfat de magneziu și concentrată in vacuo pentru a produce 156 mg dintr-un ulei galben. Acest material a fost purificat suplimentar prin cromatografie pe silicagel folosind acetat de etil 25% drept eluant pentru a se obține 109 mg din compusul 7 sub forma unui ulei incolor. Compus 7: (cel mai puțin polar diastereomer) 1H-RMN (CDCI3): δ 0,85 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,11 (t, J =7,1 Hz, 3H), 1,Î8(m, 1H), 1,30(m,3H), 1,78 (m, 1H), 2,02(d, J=0,8Hz, 3H),
RO 121640 Β1
2,14 (m, 1H), 2,57 (dd, J=15,4, 7,1 Hz, 1H), 2,66 (dd, J=15,4, 6,6 Hz, 1H), 3,86 (br, s, 2H),1
3,95 (q, J=7,1 Hz, 2H), 5,17 (m, 1H), 5,42 (t, J=7,7 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (m, 2H),6,74 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,11 (br, s, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,37 (d, J=7,7 Hz, 1H).3
Etapa 6: O soluție compusă din 109 mg de compus 7, 3 ml de tetrahidrofuran,1 ml de hidroxid de sodiu 2N și 2 ml de metanol au fost agitate la temperatura camerei până când 5 hidroliză a fost completă. Amestecul a fost apoi diluat cu apă și extras cu eter etilic. Stratul apos a fost acidifiat cu acid clorhidric 2N și extras (3x) cu acetat de etil. Extractele combinate 7 au fost uscate pe sulfat de magneziu și concentrate in vacuo pentru a produce 103 mg de compus 8, un amestec diastereoizomeric 1:1, sub forma unei spume a cărei culoare tinde 9 către alb.
Amestecul diastereomeric a fost separat prin HPLC cu fază inversă folosind un 11 gradient 30...55% acetonitril/apă pentru a produce compusul 9 (R,S) șicompusul 10 (S,S).
Compusul 9 (cel mai polardiastereomer): 1H-RMN (CD3SOCD3): δ 0,83 (t, J=7,1 Hz, 13 3H), 1,13 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,96 (s suprapus peste m, 4H), 2,62 (dd, J=15,8, 6,6 Hz, 1H), 2,70 (dd, J=15,8, 8,4 Hz, 1H), 3,69 (d, J=14,8 Hz, 1H), 3,73 (d, J=14,8 15
Hz, 1H), 5,09 (m, 1H), 5,47 (dd, J=9,2, 6,6 Hz, 1H), 6,71 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,14-7,30 (m, 6H), 8,70 (d, 17
J=8,1 Hz, 1H).
Compusul 10 (cel mai puțin polar diastereomer): 1H-RMN (CD3SOCD3): δ 0,76 (t, 19
J=7,3 Hz, 3H), 1,01 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,98 (br, s, 3H), 2,60 (dd, J=15,8, 7,0 Hz, 1H), 2,68 (dd, J =15,8, 7,7 Hz, 1H), 3,71 (d, J=15,0 Hz, 1H), 3,76 (d, J=15,0 Hz, 1H), 5,05 (ddd, 21 J=8,0, 7,7, 7,0 Hz, 1H), 5,51 (dd, J=9,2, 6,6 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,77 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,83, (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 23
7,25 (m, 4H), 7,38 (m, 1H), 8,79 (d, J=8,0 Hz, 1H), 12,08 (br, s, 1H).
Exemplul 2. Compusul 12 acid (3,S)-3-((2R,S)-2-(3-benzil-5-metil-2-oxo-1(2H)~ 25 piridinil)hexanoilamino)-3-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)propionic, prezentat mai jos, a fost sintetizat conform procedurii din exemplul 1, 27
cu excepția faptului că, în etapa 5, compusul 6 a fost înlocuit cu compusul A descris mai jos. 35
Exemplul 3. Compusul 13, acid (3S)-3-((2R,S)-2-(3-benzil-5-metil-2-oxo-1(2H)piridini])hexanoilamino)-3-(4-metilfenil)propionic, prezentat mai jos, a fost obținut prin procedura din Exemplul 1,
RO 121640 Β1 cu excepția faptului că, în etapa 5, compusul 6 a fost substituit cu compusul B, prezentat mai jos.
Exemplul 4. Compusul 14, acid (3S)-3-((2R,S)-2-(3-benzil-5-metil-2-oxo-1(2H)piridinil)hexanoilamino)-3-(4-fluorofenil)propionic, prezentat mai jos a fost obținut prin procedura de la exemplul 1,
cu excepția faptului că, în etapa 5, compusul 6 a fost substituit cu compusul 11, prezentat mai jos.
Exemplul 5. Compusul 15, acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(4metoxibenzil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)propionic, prezentat mai jos, poate fi obținut prin procedura din exemplul 1,
exceptând clorură de 3-fenilpropanoil care trebuie substituită cu clorură de 3-(4-metoxifenil)propanoil în etapa 2.
Exemplul 6. Compusul 16, acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(4metilbenzil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)propionic, prezentat mai jos poate fi obținut prin procedura din exemplul 1,
exceptând clorură de 3-fenilpropanoil care trebuie substituită cu clorură de 3-(4-metilfenil)propanoil în etapa 2.
RO 121640 Β1
Exemplul 7. Compusul 17, acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(4-fluorbenzil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)propionic, prezentat mai jos, a fost obținut prin procedura din exemplul 1,
exceptând clorură de 3-fenilpropanoil care a fost substituită cu clorură de 3-(4-fluorfenil)propanoil în etapa 2.
Exemplul 8. Compusul 18, acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(4clorbenzil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)propionic, prezentat mai jos a fost obținut prin procedura din exemplul 1,
cu excepția faptului că, clorură de 3-fenilpropanoil a fost substituită cu clorură de 3-(4-25 clorfenilj-propanoil în etapa 2.
Exemplul 9. Compusul 19, acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(3-27 clorbenzil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)propionic, prezentat mai jos a fost obținut prin procedura din exemplul 1,29
cu excepția faptului că, clorură de 3-fenilpropanoil este substituită cu clorură de 3-(3clorfenil)-propanoil în etapa 2.
Exemplul 10. Sinteza acidului (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[2-oxo-3(fenilcarbonil)- 1(2H)-piridinil]hexanoil}amino)propionic (31).
Etapa 1: O soluție de compus 23 (541 mg, 1,54 mmoli) și benzoilacetat de etil 53 (0,53 ml, 3,09 mmoli) în toluen (15 ml) a fost încălzită la reflux timp de 2 h. Amestecul rezultat a fost răcit la temperatura camerei și concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost cris- 55 talizat din hexani/CH2CI2 pentru a se obține compusul 32 (310 mg, 40%) sub forma unui solid galben pal. 57
RO 121640 Β1
Etapa 2: La o suspensie de compus 32 (851 mg, 1,71 mmoli) în etanol (absolut, 6,8 ml) și acid acetic (glacial, 0,34 ml) la temperatura camerei sub azot, s-a adăugat cu seringa 3-(dimetilamino)acroleină (1,02 ml, 10,2 mmoli). Amestecul rezultat a fost încălzit la reflux peste noapte, răcit la temperatura camerei și diluat cu acetat de etil. Acest amestec a fost spălat cu HCI (2N, de două ori) și saramură. Faza organică a fost uscată pe MgSO4 și filtrată iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, eluând cu 3:2 hexani:acetat de etil pentru a se obține 33 (476 mg, 52%) sub forma unui ulei galben-deschis.
Etapa 3: La o soluție de compus 33 (115 mg, 0,22 mmoli) în THF (6 ml) la temperatura camerei, s-au adăugat NaOH apos (2N, 2 ml) și metanol (4 ml). Soluția rezultată a fost agitată timp de 15 min, diluată cu apă și extrasă cu Et2O. Faza apoasă a fost acidifiată cu HCI (2N) și a fost extrasă cu acetat de etil. Stratul cu acetat de etil a fost spălat cu apă și saramură, uscat pe MgSO4 și filtrat. Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă pentru a se obține acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[2-oxo-3-(fenilcarbonil)-1(2H)piridinil]hexanoil}amino)propionic (31) 100 mg 92%) sub forma unei spume galben pal. 1H-RMN (400 MHz, CD3SO2CD3): δ 0,81 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,08 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,61 (dd, J=15,8,6,8 Hz, 1H), 2,68 (dd, J=15,8, 7,9 Hz, 1H), 5,09 (m, 1H), 5,49 (dd, J=9,5, 6,2 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,24 (t, J=7,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J=8,1, 1,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,49 (t, J=7,7 Hz, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,97 (dd, J=7,0, 2,2 Hz, 1H), 8,87 (d, J=8,1 Hz, 1H), 12,11 (br, s, 1H).
Exemplul 11. Sinteza acidului (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[2-oxo-3(fenilmetil)-1-(2H)-piridinil]hexanoil}amino)propionic (34)
Etapa 1: La o soluție de compus 33 (88 mg, 0,17 mmoli) în etanol (absolut, 4 ml) la temperatura camerei, s-a adăugat NaBH4 (12,5 mg, 0,33 mmoli). Amestecul rezultat a fost agitat timp de 20 min, apoi a fost stins cu HCI (2N, 2 ml). Amestecul rezultat a fost diluat cu apă și acetat de etil, iar stratul organic a fost spălat cu NaHCO3 apos saturat și saramură. Stratul organic a fost uscat pe MgSO4 și filtrat, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă pentru a se obține compusul 35 (85 mg, 96%) sub forma unui ulei galben pal. Acest material a fost utilizat fără purificare.
Etapa 2: La o soluție de 35 (85 mg, 0,16 mmoli) în acetat de etil (4 ml) la temperatura camerei sub azot, s-a adăugat Pd/C (10% pe baza greutății uscate, tip Degussa E101 NE/W, -50% conținut de apă, 36 mmoli). Atmosfera a fost înlocuită cu hidrogen (schimbare între vacuum și hidrogen dintr-un balon, de cinci ori), iar amestecul a fost agitat puternic timp de 1,5 ore. Amestecul a fost filtrat prin Celite iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, eluând cu 7:3 hexani:acetat de etil pentru a se obține 36 (32 mg, 93%) sub forma unui ulei incolor.
Etapa 3: La o soluție de 36 (32 mg, 0,062 mmoli) în THF (3 ml) la temperatura camerei, s-a adăugat NaOH apos (2N, 1 ml) și metanol (2 ml). Soluția rezultată a fost agitată timp de 15 min, diluată cu apă și extrasă cu Et2O. Faza apoasă a fost acidifiată cu HCI (2N) și a fost extrasă cu acetat de etil. Stratul cu acetat de etil a fost spălat cu apă și saramură,
RO 121640 Β1 uscat pe MgSO4 și filtrat. Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost 1 preluat în acetonitril (3 ml) și apă (7 ml), iar amestecul a fost liofilizat pentru a se obține acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[2-oxo-3-(fenilmetil)-1-(2H)-piridinil]hexanoil}amino) 3 propionic (34, 31 mg, 100%) sub forma unei spume albe. 1H RMN (400 MHz, CD3SO2CD3) δ 0,76 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,01 (m, 2H), 1,22 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 2,60 (dd, 5 J=15,8, 7,0 Hz, 1H), 2,68 (dd, J=15,8,7,9 Hz, 1H), 3,72 (d, J=15,0 Hz, 1H), 3,77 (d, J=15,0 Hz, 1H), 5,06 (m, 1H), 5,54 (dd, J=9,2, 6,6 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,16 (t, J=7,0 Hz, 1H), 6,77 7 (dd, J=8,1,1,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J=8,1 Hz, 1H),6,89(d, J=1,4 Hz, 1H),7,13(m, 1H), 7,18(m,
1H), 7,26 (m,4H), 7,59 (dd, J=7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,83 (d, J=8,1 Hz. 1H), 12,11 (br, s, 1H). 9
Exemplul 12. Sinteza acidului (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({1-[2-oxo-3-(fenilmetil)-1(2H)-piridinil]ciclohexil}carbonil)amino]propionic 11
Etapa 1: La o soluție de 3-benzilpiridină (1,65 g, 9.77 mmoli) în acetonă (3,5 ml), s-a adăugat 1-clor-2,4-dinitrobenzen (2,00 g, 9,56 mmoli), iar amestecul a fost refluxat peste 13 noapte. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei, diluat cu acetonă, iar solventul a fost decantat din precipitat. Solidul brut a fost spălat cu acetonă (de 2 ori) și eter etilic (1 dată), 15 decantând de fiecare dată pentru a se obține 37 (3,57 g, 100%) sub forma unui solid gri.
Etapa 2: La o soluție de 1-amino-1-hidroximetilciclohexan (0,45 g, 3,5 mmoli) în n- 17 butanol (8,75 ml), s-a adăugat clorură de N-(2,4-dinitrofenil)-3-benzilpiridiniu solidă (37, 1,23 g, 3,3 mmoli). Soluția rezultată a fost încălzită la reflux timp de 2,5 zile sub o atmosferă 19 de azot. Amestecul a fost răcit, diluat cu apă și filtrat. Filtratul a fost făcut bazic cu NH4OH concentrat (2 ml) și extras cu acetat de etil. Stratul apos a fost concentrat până la uscare 21 pentru a se obține 38 (0,56 g) sub forma unui ulei galben care a fost utilizat fără purificare suplimentară. 23
Etapa 3: La o soluție de 38 brut (0,56 g, 3,5 mmoli teoretic) în apă (10 ml), s-a adăugat o soluție de fericianură de potasiu (3,3 g, 10 mmoli) în apă (15 ml) prin picurare prin 25 intermediul unei pâlnii de umplere, timp de 30 min la 0°C. Apoi s-a adăugat o soluție de KOH (0,76 g, 13,5 mmoli) în apă (5 ml), timp de 30 min. S-a adăugat toluen (10 ml) și soluția a fost 27 agitată timp de o oră la 0'C. Straturile au fost separate, iar stratul apos a fost extras din nou cu toluen. Extractele combinate au fost uscate pe Na2SO4 și filtrate iar filtratul a fost con- 29 centrat sub presiune redusă. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel eluând cu 7:13 hexani:acetat de etil pentru a se obține 39 (20 mg, 1,9%, două etape). 31
Etapa 4: La o suspensie de 39 (20 mg, 0,068 mmoli) în KOH apos (1M, 0,70 ml) s-au adăugat persulfat de potasiu (0,073 g, 0,270 mmoli) și clorură de ruteniu (III) (1 mg, catalitic) 33 și THF (0,25 ml). Amestecul a fost agitat timp de 1 h și extras cu diclormetan. Stratul apos a fost acidifiat și extras cu acetat de etil (de 3 ori). Extractele cu acetat de etil au fost corn- 35 binate, uscate pe MgSO4 și filtrate. Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă pentru a se obține 40 (0,0148 g, 70%) sub forma unui solid maroniu. 37
Acidul (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({1-[2-oxo-3-(fenilmetil)-1(2H)-piridinil]ciclohexil}carbonil)amino]propionic a fost preparat din 40 în conformitate cu procedurile descrise în 39 exemplul 1. 1HRMN (400 MHz, CD3SO2CD3): δ 1,40 (m, 4H), 1,68 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,60 (d, J=7,0 Hz, 2H), 3,67 (d, J=15,2 Hz, 1H), 3,72 (d, J=15,2 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,95 (m, 41
2H), 6,19 (t, J=7,0 Hz, 1H), 6,74 (dd, J-7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,20 (m, 5H), 7,57 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=7,7, 43
1,8 Hz, 1H).
Exemplul 13. Sinteza acidului (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({2-[2-oxo-5(fenilmetil)- 45
-(2H)-piridinil]hexanoil}amino)propionic
Etapa 1: La un amestec de 41 (preparat conform procedurilor descrise în Exemplul 47 13,1,75 g ulei portocaliu brut, 5,0 mmoli teoretic) în apă (25 ml) la 0°C, s-a adăugat o soluție de fericianură de potasiu (4,7 g, 14 mmoli) în apă (22 ml) prin intermediul unei pâlnii de adiție 49
RO 121640 Β1 timp de 30 min. Apoi s-a adăugat o soluție de KOH (1,1 g, 19 mmoli) în apă (7 ml), timp de 30 min. S-a adăugat toluen (15 ml) iar soluția a fost agitată timp de o oră la 0“C. Straturile au fost separate, iar stratul apos a fost extras din nou cu toluen. Extractele combinate au fost uscate pe Na2SO4 și filtrate, iar fi Itratu I a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel, eluând cu 7:13 hexani:acetat de etil pentru a se obține 42 (produsul majoritar, 0,36 g, 29%) și 43 (produsul minoritar, 0,10 g, 7,0%).
Acidul (3S )-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({2-[2-oxo-5(fenilmetil)-1 (2H )-pi ridini IJhexa noii} amino)propionic a fost preparat din 42 în conformitate cu procedurile descrise în Exemplele 1 și 13. 1H RMN (400 MHz, CD3SO2CD3): δ 0,77 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,00 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 5,08 (m, 1H), 5,49 (dd, J=9,9, 6,2 Hz, 1H), 5,98 (s,2H), 6,32 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J=8,1,1,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,28 (m, 4H), 7,61 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,81 (d, J=8,1 Hz, 1H), 12,10 (br, s, 1H).
Exemplul 14. Capacitatea compușilor prezentei invenții de a inhiba legarea este determinată printr-o procedură în care o peptidă de 26 aminoacizi care conține secvența CS 1 a fibronectinei care conține un Cis N-terminal (CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST) a fost cuplată la ovalbumina activată cu maleimidă. Albumina bovină serică (BSA) și ovalbumina conjugată CS 1 au fost acoperite pe plăci cu 96 tuburi de polistiren la 0,5 pg/ml în TBS (50 mM tris, pH 7,5; 150 mM NaCI) la 4°C timp de 16 h. Plăcile au fost spălate de trei ori cu TBS și blocate cu TBS care conține 3% BSA la temperatura camerei timp de 4 h. Plăcile blocate au fost spălate de trei ori în soluție tampon de legare (TBS; 1 mM MgCI2; 1 mM CaCI2; 1 mM MnCI2) anterior evaluării. Celule Ramos marcate fluorescent cu calceină AM au fost resuspendate în soluție tampon de legare (107celule/ml) și diluate 1:2 cu aceeași soluție tampon sau fără compus. Celulele au fost adăugate imediat în tuburi (2,5 x 105 celule/tub) și incubate timp de 30 min la 37”C. După trei spălări cu soluție tampon de legare, celulele aderente au fost lizate și determinate cantitativ folosind un fluorometru. Rezultatele sunt prezentate în tabelele 1 și 3. CI50 este definit ca doza necesară pentru a da 50% inhibare. MS în Tabelul 3 reprezintă spectru de masă. în tabele, nd reprezintă nedeterminat, iar procentul de inhibare indică inhibarea adeziunii celulare atunci când compusul este inclus în probă la o concentrație de 100 μΜ. Cu cât valoarea CI50 este mai mică și procentul de inhibare este mai mare, cu atât mai eficient este compusul pentru prevenirea adeziunii celulare.
Tabelul 1
Numărul compusului CI50 (nM) Datele spectrului de masă (m/z)
8 7 Calculat (M-H)-=503,22 Găsit (M-H)-=503,24
9 2000 Calculat (M-H)-=503,22 Găsit (M-H)-=503,24
12 40 Calculat (M-H)-=501,24 Găsit (M-H)-= 501,27
13 70 Calculat (M-H)-=473,24 Găsit (M-H)-=473,26
14 150 Calculat (M-H)-=477,22 Găsit (M-H)-=477,25
RO 121640 Β1
Tabelul 3 1
Compus Datele spectrului de masă (m/z) ^50 (pm) 3
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2-[2-oxo-3[(2-tiofenilmetil)amino]-1 ( 2 H ) piridinil]hexanoil}amino)propionic Calculat (M-H)=510,17 Găsit (M-H) =510,21 1,3 5
acid (3S )-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({2-[2-oxo-3(fenilmetil)-1(2H)-piridinil]butanoil}amino)propionic Calculat (M-H) =461,17 Găsit (M-H)-461,18 0,03 7
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[2oxo-3-(fenilcarbonil)-1(2H)-piridinil]hexanoil}amino propionic, 31 Calculat (M-H)=503,18 Găsit (M-H)-503,18 0,55 9 11
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({2-[2-oxo-3(fenilmetil)-1(2H)-piridinil]acetil}amino)propionic Calculat (M-H)=433,14 Găsit (M-H)=433,16 0,45 13
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({1 -[2-oxo-3(fenilmetil)-1(2H)-piridinil]ciclohexil}carbonil)amino propionic Calculat (M-H)=501,20 Găsit (M-H) =501,24 50 15
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[2oxo-3-(fenilmetil)-1(2H)-piridinil]hexanoil)amino) propionic, 34 Calculat (M-H) =489,20 Găsit (M-H) =489,20 0,004 17 19
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({2-[3-[(2clorfenil)metil)-5-metil-2-oxo-1(2R)piridinil]hexanoil}amino)propionic Calculat (M-H) =537,18 Găsit (M-H) =537,22 0,01 21
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({2-[2-oxo-5(fenilmetil)-1(2H)-piridinil]hexanoil}amino)propionic Calculat (M-H) =489,20 Găsit (M-H) =489,21 0,04 23
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({2-[2-oxo-3(fenilmetil)-1(2H)-piridinil]pentanoil}amino) propionic Calculat (M-H) =475,18 Găsit (M-H) =475,19 0,06 25 27
LISTA DE SECVENȚE 29 (1) INFORMAȚII GENERALE:
(i) SOLICITANT: Biediger, Ronald J.; Holland, George W; Kassir, Jamal M.; Market, 31 Robert V.; Li, Wen; Scott, lan L. și Wu, Chengde (ii) TITLUL INVENȚIEI: Derivați de acid propionic care inhibă legarea integrinelorde 33 receptorii acestora (iii) NUMĂR DE SECVENȚE: 135 (iv) ADRESA PENTRU CORESPONDENȚĂ:
(A) DESTINATAR: Rockey, Milnamow & Katz, Ltd.37 (B) STRADA: 180 N. Stetson Avenue, 2 Prudential Piaza, Suite 4700 (C) ORAȘ: Chicago39 (D) STAT: IL (E) ȚARA: U.S.A41 (F) ZIP: 60601 (v) FORMA DE CITIRE PE CALCULATOR:43 (A) TIPUL MEDIULUI: Floppy disk (B) CALCULATOR: compatibil IBM PC45 (C) SISTEM DE OPERARE: PC-DOS/MS-DOS (D) SOFTWARE: Patentln Release #1,0, Version #1,3047
RO 121640 Β1 (vi) DATELE CERERII CURENTE:
(A) NUMĂRUL CERERII:
(B) DATA ÎNREGISTRĂRII:
(C) CLASIFICARE:
(viii) INFORMAȚII CONSILIER/AGENT:
(A) NUME: Katz, Martin L.
(B) NUMĂR DE ÎNREGISTRARE: 25.011 (C) REFERINȚĂ/NUMĂR DE REGISTRU: TEX4542P0410US (ix) INFORMAȚII TELECOMUNICAȚII:
(A) TELEFON: 312-616-5400 (B) FAX: 312-616-5460 (x) INFORMAȚII PENTRU SECV ID NR. 1:
(i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
LUNGIME: 26 aminoacizi
TIP: aminoacid
ÎMPLETIRE: simplă TOPOLOGIE: lineară (ii) TIP MOLECULĂ: proteină (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV ID NR:1:
Cys Asp Glu Leu Pro Gto Leu Val Thr Leu Pro His Pro Asn Leu Hîj
5 10 15
Gly Pro Glu De Leu Asp Val Pro Ser Thr
25
Toate referințele citate aici sunt încorporate pe calea aceasta prin referință.
Prezenta invenție este ilustrată prin intermediul descrierii de mai înainte și exemplelor. Se intenționează ca descrierea să fie o ilustrare nelimitatoare, deoarece specialiștilor din domeniu le vor părea evidente multe variații în vederea acestora. Se intenționează ca toate aceste variații în întinderea și spiritul revendicărilor anexate să fie cuprinse aici.
Se pot face schimbări ale compoziției, funcționării și dispunerii metodei prezentei invenții descrisă aici, fără îndepărtarea de la conceptul și întinderea invenției așa cum a fost definită în revendicările următoare.
Revendicări

Claims (9)

1. Derivat de acid propionic având structura reprezentată prin formula generală I:
în care nucleul care include Y este un heterociclu monociclic alcătuit dintr-un oxo-piridinil substituit opțional având formula II:
RO 121640 Β1 q este un număr întreg de la zero până la patru; și
T este selectat din grupul alcătuit din (CH2)b în care b este un număr întreg de la 0 până la 3;
L este selectat din grupul alcătuit din O, NR13, S, și (CH2)n în care n este un număr întreg de la 0 până la 1; și
B, R1, R4, R6, R9, R10, R11 și R13 sunt selectați independent din grupul alcătuit din hidrogen, halogen, hidroxil, alchil, alchenil, alchinil, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, tioalcoxi, hidroxialchil, acil alifatic, -CF3, nitro, amino, cian, carboxi, -NțC^Cj alchiO-CțOjțC^Ca alchil), -NHCțOJNHțC^Cj alchil), -NHCțOJNțC^Cg alchiDCțOJNHiC^Cg alchil), -C^Cs alchilamino, alchenilamino, alchinilamino, di(C1-C3 alchil)amino, -CțOJO-țC^Cj alchil), -CțOjNH-țC^-Cj alchil), -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -CțOJNțC^Ca alch il)2, haloalchil, alcoxialcoxi, carboxaldehidă, carboxamidă, cicloalchil, cicloalchenil, cicloalchinil, cicloalchilalchil, arii, aroil, ariloxi, arilamino, biaril, tioaril, diarilamino, heterociclil, alchilaril, aralchenil, aralchil, alchilheterociclil, heterociclilalchil, sulfonil, -SO^țC^Cg alchil), -SOg-țC^Cj alchil), sulfonamido, ariloxialchil, carboxil, carbamat și -C(O)NH(benzil);
R8 este selectat independent din grupul alcătuit din halogen, hidroxil, alchil, alchenil, alchinil, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, tioalcoxi, hidroxialchil, acil alifatic, -CF3, nitro, amino, cian, carboxi, -NțC^ alchilJ-CiOXC^Cj alchil), -NHCțOjNHțC^Ca alchil), -NHCiOjN^-C, alchiOCțOjNHțC^Ca alchil), alchilamino, alchenilamino, alchinilamino, di(C.|-C3 alchil)amino, -6(Ο)Ο-(Ο,-Ο3 alchil), -C(O)NH-(C1-C3 alchil), -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, CțOJNțC^-Cgalchil)^ haloalchil, alcoxialcoxi, carboxaldehidă, carboxamidă, cicloalchil, cicloalchenil, cicloalchinil, cicloalchilalchil, arii, aroil, ariloxi, arilamino, biaril, tioaril, diarilamino, heterociclil, alchilaril, aralchenil, aralchil, alchilheterociclil, heterociclilalchil, sulfonil, -SO^C,C3 alchil), -SO3-(C.|-C3 alchil), sulfonamido, ariloxialchil, carboxil, carbamat și C(O)NH(benzil);
în care atunci când L este -NR13-, R4 și R13 luați împreună pot forma un nucleu;
și în care R6 și R8 luați împreună pot forma un nucleu;
și în care R9 și R10 luați împreună pot forma un nucleu;
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
2. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este un derivat al acestuia, selectat dintre esteri, carbamați și aminali.
3. Derivat de acid propionic având structura reprezentată prin formula generală III:
III în care cercul Q este un nucleu alcătuit din q este un număr întreg de la zero până la patru, și, 47
B, R1, R6, R8, R9, R10 și R11 sunt selectați fiecare independent din grupul alcătuit din hidrogen, halogen, hidroxil, alchil, alchenil, alchinil, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, tioalcoxi, 49 hidroxialchil, acil alifatic, -CF3, nitro, amino, cian, carboxi, -N(C1-C3alchil)-C(O)(C1-C3 alchil),
RO 121640 Β1
-NHC(O)NH(C,-C3 alchil), -NHC(O)N(C,-C3 alchil)C(O)NH(C,-C3 alchil), -CrC3 alchilamino, alchenilamino, alchinilamino, di(C1-C3 alchil)amino, -C(O)O-(C,-C3 alchil), -C(0)NH-(C,-C3 alchil), -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -C(O)N(C,-C3alchil)2, haloalchil, alcoxialcoxi, carboxaldehidă, carboxamidă, cicloalchil, cicloalchenil, cicloalchinil, cicloalchilalchil, arii, aroil, ariloxi, arilamino, biaril, tioaril, diarilamino, heterociclil, alchilaril, aralchenil, aralchil, alchilheterocicli I, heterociclilalchil, sulfonil, -SO2-(C,-C3 alchil), -SO3-(C,-C3 alchil), sulfonamido, ariloxialchil, carboxil, carbamat și -C(O)NH(benzil);
în care R6 și R8 luați împreună pot forma un nucleu;
și în care R9 și R10 luați împreună pot forma un nucleu;
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
4. Derivat conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că este un derivat al acestuia, selectat dintre esteri, carbamați și aminali.
5. Derivat conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că R6, R8, R9, R10 și R11 sunt selectați fiecare independent din grupul alcătuit din hidrogen și alchil, și R1 la fiecare ocurență, este selectat independent din grupul alcătuit din hidrogen, 2-tienilmetil, benzii și metil.
6. Derivat de acid propionic selectat din grupul alcătuit din acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-benzil-5-metil-2-oxo-1 (2H)-piridinil)hexanoilamino)propionic,acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(3-clorbenzil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)propionic, acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((2S)-2-(2-oxo-3-(fenilmetil)-1 (2H)-piridinil) hexanoil)amino)propionic, acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2-(3clorfenil)metil)-5-metil-2-oxo-1(2H)piridinil)hexanoil)amino)propionic și sărurile acceptabile farmaceutic, ale acestuia.
7. Derivat conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că este un derivat al acestuia, selectat dintre esteri, carbamați și aminali.
8. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, cuprinde un derivat cu formula I, definit în revendicarea 1 în asociere cu un purtător acceptabil farmaceutic.
9. Utilizarea unui derivat definit în revendicarea 1 la prepararea unui medicament pentru inhibarea selectivă a legării integrinei α4β,, la un mamifer.
ROA200101209A 1999-05-07 2000-05-05 Derivaţi de acid propionic ce inhibă legarea integrinelor de receptorii acestora, compoziţie farmaceutică ce îi conţine şi utilizare a acesteia RO121640B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13296799P 1999-05-07 1999-05-07
US17044199P 1999-12-10 1999-12-10
PCT/US2000/012464 WO2000068188A1 (en) 1999-05-07 2000-05-05 Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO121640B1 true RO121640B1 (ro) 2008-01-30

Family

ID=26830910

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200101209A RO121640B1 (ro) 1999-05-07 2000-05-05 Derivaţi de acid propionic ce inhibă legarea integrinelor de receptorii acestora, compoziţie farmaceutică ce îi conţine şi utilizare a acesteia

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1189881B2 (ro)
JP (2) JP4841729B2 (ro)
KR (1) KR100767199B1 (ro)
CN (1) CN100360499C (ro)
AT (1) ATE277923T1 (ro)
AU (1) AU4826900A (ro)
BR (1) BR0010349B1 (ro)
CA (1) CA2373180C (ro)
CZ (1) CZ304225B6 (ro)
DE (1) DE60014369T3 (ro)
ES (1) ES2228527T5 (ro)
HK (1) HK1044533A1 (ro)
HU (1) HU229155B1 (ro)
IL (2) IL146312A0 (ro)
MX (1) MXPA01011341A (ro)
NO (1) NO329899B1 (ro)
NZ (1) NZ515249A (ro)
RO (1) RO121640B1 (ro)
RU (1) RU2255933C9 (ro)
SI (1) SI20876B (ro)
SK (1) SK288186B6 (ro)
TR (1) TR200103427T2 (ro)
WO (1) WO2000068188A1 (ro)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6723711B2 (en) * 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AR026748A1 (es) 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
AR030817A1 (es) * 2000-10-02 2003-09-03 Novartis Ag Derivados de diazacicloalcanodiona
KR20050013260A (ko) 2002-06-28 2005-02-03 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 카스파제 억제제 및 이의 용도
US7122580B2 (en) 2002-08-09 2006-10-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
TW200500343A (en) 2002-12-20 2005-01-01 Vertex Pharma Caspase inhibitors and uses thereof
PE20050159A1 (es) 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2005014532A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
JP2007501844A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド アリール及びヘテロアリール化合物、組成物並びに使用方法
EP1828144A2 (en) * 2004-11-12 2007-09-05 OSI Pharmaceuticals, Inc. Integrin antagonists useful as anticancer agents
KR20080023680A (ko) 2005-05-10 2008-03-14 인터뮨, 인크. 스트레스-활성화 단백질 키나제 시스템을 조절하기 위한피리돈 유도체
PE20070505A1 (es) 2005-07-11 2007-05-15 Wyeth Corp Inhibidores de glutamato de metaloproteinasas de matriz y agrecanasas
KR20080058436A (ko) 2005-10-13 2008-06-25 와이어쓰 글루탐산 유도체의 제조 방법
MX2010012848A (es) 2008-06-03 2011-03-01 Intermune Inc Compuestos y metodos para tratar trastornos inflamatorios y fibroticos.
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
CN106459042B (zh) 2014-04-02 2019-06-28 英特穆恩公司 抗纤维化吡啶酮类
US10875875B2 (en) * 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
TW202003466A (zh) 2018-04-12 2020-01-16 美商莫菲克醫療股份有限公司 人類整合素α４β７拮抗劑
UY38926A (es) * 2019-10-16 2021-05-31 Morphic Therapeutic Inc INHIBICIÓN DE INTEGRINA alfa4beta7 HUMANA
WO2023134698A1 (zh) * 2022-01-11 2023-07-20 深圳信立泰药业股份有限公司 一种哒嗪-1(6h)-6-氧代类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
HUT68769A (en) * 1991-05-07 1995-07-28 Merck & Co Inc FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
EP0761680A3 (en) * 1995-09-12 1999-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole compounds having Interleukin-1beta converting enzyme inhibitory activity
NZ333904A (en) * 1996-07-25 2000-06-23 Biogen Inc VLA-4 and IIb/IIIa cell adhesion inhibitors
EP0934305A4 (en) * 1996-08-29 2001-04-11 Merck & Co Inc INTEGRINE ANTAGONISTS
EP0932598A1 (en) * 1996-10-11 1999-08-04 Warner-Lambert Company ASPARTATE ESTER INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1$g(b) CONVERTING ENZYME
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
AR016751A1 (es) * 1996-11-22 2001-08-01 Athena Neurosciences Inc Metodo para inhibir la liberacion del peptido beta-amiloide en una celula, composicion farmaceutica y compuestos utiles en dicho metodo
AU729910B2 (en) * 1997-05-02 2001-02-15 Akzo Nobel N.V. Serine protease inhibitors
DE19741235A1 (de) * 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6331640B1 (en) * 1998-10-13 2001-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminopropionic acid derivatives
WO2000061631A1 (en) * 1999-04-12 2000-10-19 Astrazeneca Ab Modified pentapeptide antagonists of the atrial natriuretic peptide clearance receptor

Also Published As

Publication number Publication date
CA2373180A1 (en) 2000-11-16
ATE277923T1 (de) 2004-10-15
JP4841729B2 (ja) 2011-12-21
DE60014369T2 (de) 2005-11-24
NO329899B1 (no) 2011-01-24
PL354957A1 (en) 2004-03-22
BR0010349C1 (pt) 2003-11-04
JP5468578B2 (ja) 2014-04-09
RU2255933C2 (ru) 2005-07-10
CA2373180C (en) 2009-12-15
IL146312A0 (en) 2002-07-25
NZ515249A (en) 2004-07-30
NO20015419D0 (no) 2001-11-06
RU2255933C9 (ru) 2005-11-20
EP1189881A1 (en) 2002-03-27
IL146312A (en) 2010-12-30
BR0010349A (pt) 2003-07-08
NO20015419L (no) 2001-12-20
CN100360499C (zh) 2008-01-09
CZ20013983A3 (cs) 2002-04-17
HK1044533A1 (zh) 2002-10-25
EP1189881B1 (en) 2004-09-29
SK16092001A3 (sk) 2002-04-04
ES2228527T3 (es) 2005-04-16
DE60014369T3 (de) 2013-06-27
EP1189881A4 (en) 2002-11-27
JP2002544187A (ja) 2002-12-24
TR200103427T2 (tr) 2002-10-21
JP2012006932A (ja) 2012-01-12
HUP0202184A3 (en) 2003-03-28
MXPA01011341A (es) 2002-06-21
WO2000068188A1 (en) 2000-11-16
CZ304225B6 (cs) 2014-01-15
KR100767199B1 (ko) 2007-10-17
ES2228527T5 (es) 2013-05-23
AU4826900A (en) 2000-11-21
HU229155B1 (en) 2013-09-30
EP1189881B2 (en) 2013-01-23
SI20876B (sl) 2009-08-31
SI20876A (sl) 2002-10-31
SK288186B6 (sk) 2014-05-06
KR20020009608A (ko) 2002-02-01
BR0010349B1 (pt) 2011-10-04
WO2000068188A9 (en) 2002-08-29
DE60014369D1 (de) 2004-11-04
HUP0202184A2 (hu) 2002-12-28
CN1370143A (zh) 2002-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6194448B1 (en) N, N-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors
RO121640B1 (ro) Derivaţi de acid propionic ce inhibă legarea integrinelor de receptorii acestora, compoziţie farmaceutică ce îi conţine şi utilizare a acesteia
US6723711B2 (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
JP5132855B2 (ja) インテグリンのその受容体への結合を阻害するカルボン酸誘導体
AU763115B2 (en) N,N-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors
CA2361285C (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
ZA200108771B (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors.
BR0010293B1 (pt) derivados de ácido carboxìlico que inibem a ligação de integrinas para seus receptores.
SI21098A1 (sl) Derivati propanojske kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
AU6660200A (en) Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors
PL203450B1 (pl) Zwi azki hamuj ace przy laczanie integryn do ich receptorów, kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca te zwi azki oraz ich zastosowanie
MXPA00010098A (es) Compuestos que inhiben la union de integrinas con sus receptores