PL203450B1 - Zwi azki hamuj ace przy laczanie integryn do ich receptorów, kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca te zwi azki oraz ich zastosowanie - Google Patents

Zwi azki hamuj ace przy laczanie integryn do ich receptorów, kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca te zwi azki oraz ich zastosowanie Download PDF

Info

Publication number
PL203450B1
PL203450B1 PL354957A PL35495700A PL203450B1 PL 203450 B1 PL203450 B1 PL 203450B1 PL 354957 A PL354957 A PL 354957A PL 35495700 A PL35495700 A PL 35495700A PL 203450 B1 PL203450 B1 PL 203450B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
benzodioxol
oxo
pyridinyl
amino
propanoic acid
Prior art date
Application number
PL354957A
Other languages
English (en)
Other versions
PL354957A1 (pl
Inventor
J. Biediger Ronald
W. Holland George
M. Kassir Jamal
Li Wen
V. Market Robert
L. Scott Ian
Wu Chengde
Original Assignee
Encysive Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Encysive Pharmaceuticals Inc filed Critical Encysive Pharmaceuticals Inc
Publication of PL354957A1 publication Critical patent/PL354957A1/pl
Publication of PL203450B1 publication Critical patent/PL203450B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest nowa grupa zwi azków chemicznych, hamuj acych przy lacza- nie integryn do ich receptorów, kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca te zwi azki oraz ich zastosowanie. Niniejszy wynalazek dotyczy ogólnie hamowania przy laczania a 4 ß 1 integryny do jej receptorów, np. VCAM-1 (cz asteczka-1 adhezji komórki naczyniowej) i fibronektyny. Wynalazek dotyczy tak ze zwi azków, które hamuj a to przy laczanie, jak równie z farmaceutycznie aktywnych kompozycji zawiera- jacych takie zwi azki i zastosowania takich zwi azków albo w powy zszej formie, albo w preparatach do kontroli lub zapobiegania stanom chorobowym, w których uczestniczy a 4 ß 1 . Po zaatakowaniu tkanki przez mikroorganizm lub jej uszkodzeniu, krwinki bia le, zwane tak ze leu- kocytami, odgrywaj a g lówn a rol e w odpowiedzi zapalnej. Jednym z najwa zniejszych aspektów odpowiedzi zapalnej jest adhezja komórkowa. Na ogó l krwinki bia le kr aza w krwiobiegu. Jednak ze, gdy tkanka zostaje zainfekowana lub uszkodzona, krwinki bia le rozpoznaj a naruszon a lub uszkodzon a tkank e, lacz a si e ze sciank a naczynia w losowatego i migru- j a poprzez naczynie w losowate do naruszonej tkanki. Zdarzeniom tym, po sredniczy rodzina bia lek na- zywanych cz asteczkami adhezji komórkowej. Istniej a trzy g lówne typy krwinek bia lych: granulocyty, monocyty i limfocyty. Integryna a 4 ß 1 (zwana tak ze VLA-4 dla bardzo pó znego antygenu-4) jest heterodimerycznym bia lkiem wyst epuj acym na powierzchni monocytów, limfocytów i dwóch podklas granulocytów: eozynofili i bazofili. Bia lko to odgrywa kluczow a rol e w adhezji komórkowej poprzez jego zdolnosc do rozpoznawania i laczenia si e z VCAM-1 i fibronektyn a, bia lkami zwi azanymi z komórkami sródb lonka, które wy scielaj a wewn etrzn a sciank e naczy n w losowatych. Po infekcji lub uszkodzeniu tkanki otaczaj acej naczynie w losowate, komórki sródb lonka wytwa- rzaj a seri e cz asteczek adhezyjnych, obejmuj ac a VCAM-1, które s a krytyczne dla wi azania krwinek bia lych potrzebnych do zwalczenia infekcji. Przed zwi azaniem z VCAM-1 lub fibronektyn a krwinki bia le pocz atkowo lacz a si e z pewnymi cz asteczkami adhezji w celu spowolnienia ich przep lywu i umo zli- wienia komórkom „toczenia si e” wzd lu z aktywowanego sródb lonka. Nast epnie monocyty, limfocyty, bazofile i eozynofile s a zdolne do mocnego laczenia si e z VCAM-1 lub fibronektyn a na sciance naczy- nia krwiono snego poprzez integryn e a 4 ß 1 . Istniej a dowody takiego wzajemnego oddzia lywania oraz zaanga zowania w przechodzenie tych krwinek bia lych do uszkodzonej tkanki, jak równie z ich pocz at- kowego obracania si e. Chocia z migracja krwinki bia lej do miejsca uszkodzenia pomaga zwalczy c infekcj e i nisz- czy c obce substancje, w wielu przypadkach ta migracja mo ze sta c si e niekontrolowana, obejmu- j ac znaczne nagromadzenie krwinek bia lych w tym miejscu, wywo luj ace ogólne uszkodzenie tkanki. Zwi azki zdolne do blokowania tego procesu mog a wobec tego by c korzystne jako srodki terapeutyczne. Zatem przydatne by loby opracowanie inhibitorów, które zapobiega lyby wi azaniu krwinek bia lych z VCAM-1 i fibronektyny. Niektóre choroby, które mo zna leczy c hamuj ac wi azanie a 4 ß 1 obejmuj a mi edzy innymi mia zd zy- c e naczy n, reumatoidalne zapalenie stawów, astm e, alergi e, stwardnienie rozsiane, tocze n, chorob e zapaln a jelit, odrzucenie przeszczepu, nadwra zliwo sc kontaktow a i cukrzyc e typu I. Oprócz wyst epo- wania na niektórych krwinkach bia lych a 4 ß 1 znajduje si e tak ze na ró znych komórkach rakowych, w la- czaj ac komórki bia laczki, czerniaka, ch loniaka i miesaka. Sugeruje si e, ze zjawisko adhezji komórko- wej z udzia lem a 4 ß 1 mo ze by c zwi azane z przerzutami niektórych typów raków. Inhibitory wi azania a 4 ß 1 mog a zatem tak ze by c przydatne w leczeniu pewnych postaci raka. Wydzielanie i oczyszczanie peptydu hamuj acego wi azanie a 4 ß 1 do bia lka ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5510332. Peptydy, które hamuj a wi azanie ujawniono w zg losze- niach nr WO 95/15973, EP 0 341 915, EP 0 422 938 A1, opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5192746 i zg loszeniu nr WO 96/06108. Nowe zwi azki, które s a przydatne do hamowania i zapobie- gania adhezji komórkowej i patologii zwi azanych z adhezj a komórkow a ujawniono w zg loszeniach WO 96/22966, WO 98/04247 i WO 98/04913. Zatem przedmiotem wynalazku jest wytworzenie nowych zwi azków, które s a inhibitorami wi a- zania a 4 ß 1 i kompozycji farmaceutycznych zawieraj acych takie nowe zwi azki. Istot a wynalazku s a nowe zwi azki o ogólnym wzorze I:PL 203 450 B1 3 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym q oznacza liczb e od 0 do 4; B, R 6 , R 9 , R 10 i R 11 ka zdy niezale znie oznacza wodór; R 1 w ka zdym przypadku oznacza niezale znie wybrany z grupy obejmuj acej C 1-3 alkil, arylo(C 1-3 alkil), (C 1-3 alkiloksy)arylo(C 1-3 alkil), (C 1-3 alkilo)arylo(C 1-3 alkil), fluorowcoarylo(C 1-3 alkil), tioaryl i arylokarbonyl; i R 8 w ka zdym przypadku oznacza niezale znie wybrany z grupy obejmuj acej (C 1 -C 6 )alkanoil i (C 3 -C 6 )cykloalkil. Dla zwi azku wed lug wynalazku korzystne jest, gdy R1 oznacza arylo(C 1 -C 3 )alkil. Korzystne zwi azki obejmuj a Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-(((2S)-2-(3-benzylo-5-metylo-2-okso-1(2H)-pirydynylo)- -heksanoiloamino)propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-(((2S)-2-(3-(4-metoksybenzylo)-5-metylo-2-okso-1(2H)- -pirydynylo)heksanoiloamino)propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-(((2S)-2-(3-(4-metylobenzylo)-5-metylo-2-okso-1(2H)-pi- rydynylo)heksanoiloamino)propanowi, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-(((2S)-2-(3-(4-fluorobenzylo)-5-metylo-2-okso-1(2H)-pi- rydynylo)heksanoiloamino)propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-(((2S)-2-(3-(4-chlorobenzylo)-5-metylo-2-okso-1(2H)-pi- rydynylo)heksanoiloamino)propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-(((2S)-2-(3-(3-chlorobenzylo)-5-metylo-2-okso-1(2H)-pi- rydynylo)heksanoiloamino)propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({(2S)-2-[2-okso-3-(fenylokarbonylo)-1(2H)-pirydynylo]- heksanoilo}amino)propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({(2S)-2-[2-okso-3-(fenylometylo)-1(2H)-pirydynylo]heksa- noilo}amino)propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-[({1-[2-okso-3(fenylometylo)-1(2H)-pirydynylo]cyklohe- ksylo}carbonylo)amino]propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[2-okso-5(fenylometylo)-1(2H)-pirydynylo]heksano- ilo}amino)propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[2-okso-3[(2-tiofenylometylo)amino-1(2H)-pirydyny- lo]heksanoilo}amino) propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[2-okso-3(fenylometylo)-1(2H)-pirydynylo]butanoilo}- amino)propanowy Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[2-okso-3-(fenylometylo)-1(2H)-pirydynylo]acetylo}- amino)propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-(({1-[2-okso-3-(fenylometylo)-1(2H)-pirydynylo]cyklohe- ksylo}karbonylo)amino)propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-([2-[3-[(2chlorofenylo)metylo]-5-metylo-2-okso-1-(2H)-pi- rydynylo]heksanoilo}amino)propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-((2-(2-okso-5-(fenylometylo)-1-(2H)-pirydynylo)heksano- ilo)amino)propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-((2-(2-okso-5-(fenylometylo)-1-(2H)-pirydynylo)pentano- ilo)amino)propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-((2-(2-okso-5-(fenylokarbonylo)-1-(2H)-pirydynylo)heksa- noilo)amino)propanowy,PL 203 450 B1 4 Kompozycja farmaceutyczna wed lug wynalazku zawieraj aca fizjologicznie dopuszczalny no snik, cha- rakteryzuje si e tym, ze zawiera, co najmniej jeden zwi azek wed lug okre slonych w niniejszym wynalazku. Zastosowanie zwi azków okre slonych w niniejszym wynalazku polega na tym, ze stosuje si e je do wytwarzania leku do leczenia choroby wybranej selektywnie z grupy obejmuj acej astm e, mia zd zy- c e, reumatoidalne zapalenie stawów, alergie, stwardnienie rozsiane, tocze n, chorob e zapaln a jelit, odrzucenie przeszczepu, nadwra zliwo sc kontaktow a, cukrzyc e typu I, bia laczk e i raka mózgu. Zastosowanie wynalazku zwi azane jest z lekiem, który hamuje przy laczania a 4 ß 1 integryny do VCAM-1 i obejmuje ekspozycj e komórki wytwarzaj acej a 4 ß 1 integryn e wobec komórki wytwarzaj acej VCAM-1 w obecno sci skutecznej ilo sci zwi azku wed lug wynalazku. VCAM-1 mo ze wyst epowa c na powierzchni komórki sródb lonka naczyniowego, komórki ods laniaj acej antygen lub komórki innego typu. a 4 ß 1 mo ze wyst epowa c na bia lej krwince takiej jak monocyt, limfocyt, granulocyt; komórce ma- cierzystej; lub dowolnej innej komórce, która naturalnie wytwarza a 4 ß 1.Stosowany tu termin „alkil", sam lub w po laczeniu, odnosi si e do C 1 -C 3 nasyconych w eglowodo- rów, z których usuni eto jeden atomu wodoru. Przyk lady takich grup alkilowych obejmuj a metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl. Stosowany tu termin „cykloalkil" odnosi si e do alifatycznego uk ladu pier scieniowego maj acego 3 do 6 atomów w egla i od 1 do 2 pier scieni, obejmuj ac, lecz nie ograniczaj ac si e mi edzy innymi do takich jak cyklopropyl, cyklopentyl, lub cykloheksyl. Grupy cykloalkilowe mog a by c niepodstawione lub podstawione przez jeden lub dwa podstawniki niezale znie wybrane spo sród takich grup jak C 1 -C 3 alkil, fluorowcoalkil, alkoksyl, tioalkoksyl, amino, alkiloamino, dialkiloamino, hydroksyl, atom fluorowca, mer- kapto, nitro, karboksoaldehyd, karboksyl, alkoksykarbonyl i karboksoamid. „Cykloalkil" obejmuje formy cis lub trans. Ponadto, podstawniki mog a zajmowa c pozycje albo endo albo egzo w zmostkowanych uk ladach bicyklicznych. Stosowany tu termin „fluorowiec" lub „atom fluorowca" odnosi si e do I, Br, Cl lub F. Stosowany tu termin „fluorowcoalkil" odnosi si e do ni zszego rodnika alkilowego, do którego jest przy laczony co najmniej jeden atom fluorowca mi edzy innymi np. chlorometyl, fluoroetyl, trifluorometyl i pentafluoroetyl. Stosowany tu termin „alkoksy", sam lub w po laczeniu, odnosi si e do rodnika alkiloeterowego, w którym termin „alkil" ma znaczenie zdefiniowane powy zej. Przyk lady odpowiednich rodników alkilo- eterowych obejmuj a mi edzy innymi metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy. Stosowany tu termin „karboksylo" odnosi si e do rodnika kwasu karboksylowego, -C(O)OH. Stosowany tu termin „tioalkoksy" odnosi si e do rodnika tioeterowego o wzorze alkilo-S-, w któ- rym „alkil" ma znaczenie zdefiniowane poprzednio. Stosowany tu termin „karboksoaldehyd" odnosi si e do grupy -C(O)R, w której R oznacza atom wodoru. Stosowane tu terminy „karboksoamid" lub „amid" odnosz a si e do grup -C(O)NR a R b , w których R a i R b , niezale znie od siebie oznaczaj a atom wodoru, alkil lub dowolny inny odpowiedni podstawnik. Stosowany tu termin "karboksy" odnosi si e do -C(O)O. Stosowany tu termin „alkiloamino" odnosi si e do grupy R e NH-, w której R e oznacza ni zsz a grup e alkilow a, mi edzy innymi np. etyloamino, propyloamino. Stosowany tu termin „dialkiloamino" odnosi si e do grupy R f R g N-, w której R f i R g s a niezale znie wybrane spo sród takich jak ni zszy alkil mi edzy innymi np. metyloetyloamino. Stosowany tu termin „amino" odnosi si e do grupy H 2 N-. Stosowany tu termin „alkoksykarbonylo" odnosi si e do grupy alkoksylowej, jak okre slono uprzednio, przy laczonej do grupy macierzystej cz asteczki poprzez grup e karbonylow a. Przyk lady al- koksykarbonyli obejmuj a mi edzy innymi metoksykarbonyl i etoksykarbonyl. Stosowany tu termin „arylo" lub „aromatyczny", sam lub w po laczeniu odnosi si e do podstawio- nej lub niepodstawionej karbocyklicznej grupy aromatycznej maj acej oko lo 6 do 12 atomów w egla, takiej jak fenyl, naftyl, indenyl, indanyl, azulenyl, fluorenyl i antracenyl; lub heterocyklicznej grupy aro- matycznej zawieraj acej co najmniej jeden endocykliczny atom N, O lub S, takiej jak furyl, tienyl, piry- dyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, 2-pirazolinyl, pirazolidynyl, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3- -oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,3,5- -tritianyl, indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]furanyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzo[b]tiofenyl, 1H-indazolil, benzoimidazolil, benzotiazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, izochinolinyl, cynnolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8-naftrydynyl, pterydynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl, fenoksyazynyl, pirazolo[1,5-c]triazynyl itp. „Aralkil" (aryloalkil) i „alkiloaryl" obejmuj a termin „alkil" zdefiniowany powy zej. Pier scienie mog a by c wielokrotnie podstawione.PL 203 450 B1 5 Stosowany tu termin aryloalkil, sam lub w po laczeniu, odnosi si e do rodnika alkilowego podsta- wionego przez aryl, w którym terminy „alkil" i „aryl" maj a zdefiniowane poprzednio znaczenia. Przyk la- dy odpowiednich rodników aralkilowych obejmuj a mi edzy innymi fenylometyl, fenetyl, fenyloheksyl, difeny- lometyl, pirydylometyl, tetrazolil metyl, furylometyl, imidazolilometyl, indolilometyl, tienylopropyl itp. Stosowany tu termin „tioaryl", sam lub w po laczeniu, odnosi si e do rodnika o wzorze arylo-S-, w którym termin „aryl" ma znaczenie poprzednio zdefiniowane. Przyk ladem tioarylu jest rodnik tiofenylowy. Zastosowanie powy zszych terminów obejmuje podstawione i niepodstawione grupy. Podstaw- nikami mo ze by c jedna lub wi ecej grup takich jak alkohole, etery, estry, amidy, sulfony, siarczki, hy- droksyle, nitro, cyjano, karboksyle, aminy, heteroatomy, ni zsze alkile, ni zsze alkoksyle, ni zsze alko- ksykarbonyle, alkoksyalkoksyle, acyloksyle, fluorowce, trifluorometoksyle, trifluorometyle, alkile, arylo- alkile, alkenyle, alkinyle, aryle, cyjano, karboksyle, karboalkoksyle, karboksyalkile, cykloalkile, cykloal- kiloalkile, heterocyklile, alkiloheterocyklile, heterocykliloalkile, okso, arylosulfonyle i aryloalkiloamino- karbonyle lub dowolne podstawniki wed lug poprzedzaj acych paragrafów lub dowolne z tych podstaw- ników albo przy laczone bezpo srednio albo przez odpowiednie grupy lacz ace. Grupy lacz ace typowo s a krótko lancuchowe o 1-3 atomach, zawieraj ace dowolne kombinacje -C-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, -O-, -C(O)O- lub -S(O)O-. Pier scienie mog a by c wielokrotnie podstawione. Terminy „elektronoakceptorowy" lub „elektronodonorowy" odnosz a si e do zdolno sci podstawnika do odci agania lub dostarczania elektronów wzgl edem zdolno sci wodoru, gdyby wodór zajmowa l w cz asteczce t e sam a pozycj e. Terminy te s a dobrze zrozumia le dla fachowców w dziedzinie i omówione w Advanced Organic Chemistry wg. J. March, 1985, str. 16-18, wprowadzonej tu na zasadzie odsy lacza. Grupy elektro- noakceptorowe obejmuj a fluorowiec, nitro, karboksyl, ni zszy alkenyl, ni zszy alkinyl, karboksoaldehyd, kar- boksyamid, aryl, czwartorz edow a grup e amoniow a, trifluorometyl i ni zszy aryloalkanoil. Grupy elektronodo- norowe obejmuj a mi edzy innymi grupy takie jak hydroksyl, ni zszy alkil, amino, ni zszy alkiloamino, di(ni zszy alkil)amino, aryloksyl, merkapto, ni zszy alkilotio, ni zszy alkilomerkapto i disiarczek. Fachowiec w dziedzinie doceni, ze wymienione podstawniki mog a mie c w la sciwo sci elektronodonorowe lub elektronoakceptorowe w ró znych warunkach chemicznych. Ponadto, niniejszy wynalazek rozwa za dowoln a kombinacj e podstaw- ników wybran a spo sród powy zej zidentyfikowanych grup. Najkorzystniejszymi podstawnikami elektronodonorowymi lub elektronoakceptorowymi s a atom fluorowca, nitro, alkanoil, karboksoaldehyd, aryloalkanoil, aryloksyl, karboksyl, karboksyamid, cyjano, sulfonyl, sulfotlenek, heterocyklil, guanidyna, czwartorz edowy amoniowy, ni zszy alkenyl, ni zszy alkinyl, sole sulfoniowe, hydroksyl, ni zszy alkoksyl, ni zszy alkil, amino, ni zszy alkiloamino, di(ni zszy alki- lo)amino, amina ni zszy alkil, merkapto, merkaptoalkil, alkilotio i alkiloditio. Stosowany tu termin „kompozycja" obejmuje produkt zawieraj acy okre slone sk ladniki w okre- slonych ilo sciach, jak równie z dowolny produkt, który otrzymuje si e, bezpo srednio lub po srednio, z po laczenia okre slonych sk ladników w okre slonych ilo sciach. Odpowiednie podstawniki grup takich jak aryl, alkil, cykloalkil, gdy wyst epuj a, obejmuj a alkoho- le, aminy, heteroatomy lub dowolne kombinacje arylu, alkoksylu, alkoksyalkoksylu, alkilu, lub cykloalki- lu przy laczonych albo bezpo srednio, albo poprzez odpowiednie grupy lacz ace. Grupami lacz acymi typowo s a krótkie la ncuchy o 1-3 atomach, obejmuj ace dowoln a kombinacj e C, C=O, CO 2 , O, N, S, S=O, SO 2 , jak np. mi edzy innymi etery, amidy, aminy, moczniki, sulfamidy, sulfonoamidy. Przyk ladowo R 1 w ogólnym Wzorze I mo ze niezale znie oznacza c: tienylometyl, 2-tienylometyl, 1,3-tiazol-2-ilometyl, benzyl, tienyl, 3-pirydynylometyl, 3-metylo-1-benzotiofen-2-yl, allil, 3-metoksy- benzyl, propyl, 2-etoksyetyl, 2-pirydynyloetyl, 2-(1H-indol-3-ilo)etyl, 1H-benzoimidazol-2-il, 4-pipery- dynylometyl, 4-metoksyfenyl, 4-chlorofenyl, 2-metylofenyl, izopropyl, 2-okso-1-pirolidynyl. Skróty stosowane na schematach i w poni zszych przyk ladach oznaczaj a: BOC dla t-butylo- ksykarbonylu; EtOAc dla octanu etylu; DMF dla dimetyloformamidu; THF dla tetrahydrofuranu; Tos dla p-toluenosulfonylu; DCC dla dicykloheksylokarbodiimidu; HOBT dla 1-hydroksybenzotriazolu; TFAA dla bezwodnika trifenylooctowego; NMM dla N-metylomorfoliny; DIPEA dla diizopropyloetyloaminy; DCM dla dichlorometanu; LHMDS dla heksametylodisilazydku litu; NHMDS dla heksametylodisilazyd- ku sodu; CDI dla 1,1'-karbonylodiimidazolu; HBTU dla heksafluorofosforanu O-benzotriazol-1-ilo- N,N,N',N'-tetrametyluroniowego, EDCI dla chlorowodorku 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbo- diimidu i TBS dla solanki buforowanej TRIS. Dla aminokwasów zastosowano nast epuj ace skróty: C dla L-cysteiny; D dla kwasu L-asparaginowego; E dla kwasu L-glutaminowego; G dla glicyny; H dla L-histydyny; I dla L-izoleucyny; L dla L-leucyny; N dla L-asparaginy; P dla L-proliny; Q dla L-glutaminy; S dla L-seryny; T dla L-treoniny; V dla L-waliny i W dla L-tryptofanu. Przyk lady procedur stosowanych przy syntezie zwi azków zilustrowano nast epuj acymi schematami.PL 203 450 B1 6PL 203 450 B1 7PL 203 450 B1 8 Schemat 3, przedstawiony poni zej, ilustruje procedur e opisan a w Przyk ladzie 11. Schemat 4, przedstawiony poni zej, ilustruje Przyk lad 12. Schemat 4PL 203 450 B1 9 Schemat 5, przedstawiony poni zej, ilustruje procedur e z Przyk ladu 13. Schemat 6, przedstawiony poni zej, ilustruje procedur e opisan a w Przyk ladzie 14.PL 203 450 B1 10 Schemat 7, przedstawiony poni zej, ilustruje procedur e opisan a w Przyk ladzie 15.PL 203 450 B1 11 Schemat 8, przedstawiony poni zej, ilustruje procedur e opisan a w Przyk ladzie 16. Schemat 9, przedstawiony poni zej, ilustruje procedur e opisan a w Przyk ladzie 17.PL 203 450 B1 12 Schemat 10, przedstawiony poni zej, ilustruje procedur e opisan a w Przyk ladzie 18. Schemat 11, przedstawiony poni zej, ilustruje procedur e opisan a w Przyk ladzie 19.PL 203 450 B1 13 Schemat 12, przedstawiony poni zej, ilustruje procedur e opisan a w Przyk ladzie 20. Schemat 13, przedstawiony poni zej, ilustruje procedur e opisan a w Przyk ladzie 21. Szczegó lowy opis przygotowania reprezentatywnych zwi azków wed lug wynalazku podano w Przyk ladach. Zwi azki wed lug wynalazku mo zna stosowa c w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli po- chodz acych od kwasów nieorganicznych lub organicznych. Wyra zenie „farmaceutycznie dopuszczal- na sól” oznacza sole, które, zgodnie z wiedz a medyczn a, s a odpowiednie do zastosowania w kontak- cie z tkankami ludzi i ni zszych zwierz at bez nadmiernej toksyczno sci, podra znienia, reakcji alergicznej itp. i s a wspó lmierne do rozs adnych warto sci stosunku zysk/ryzyko. Farmaceutycznie dopuszczalne sole s a dobrze znane w dziedzinie. Np. S. M. Berge i in. opisuj a szczegó lowo farmaceutycznie do- puszczalne sole w J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 i kolejne. Sole te mo zna wytworzy c in situ podczas ko ncowego rozdzielania i oczyszczania zwi azków wed lug wynalazku lub oddzielnie, poprzez poddanie reakcji wolnej zasady z odpowiednim kwasem organicznym. Reprezentatywne kwasowe sole addycyjne obejmuj a, lecz nie ograniczaj a si e do takich jak octan, adypinian, alginian, cytrynian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, ma slan, kamforan, kamforosulfonian, diglukonian, glicerofosforan, hemisiarczan, heptanonian, heksanonian, fumaran, chlorowodorek, bro- mowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian (izotionian), mleczan, maleinian, metanosulfo- nian, nikotynian, 2-naftalenosulfonian, szczawian, palmitynian, pektynian, nadtlenosiarczan, 3-feny- lopropionian, pikrynian, piwalan, propionian, bursztynian, winian, tiocyjanian, fosforan, glutaminian, wodorow eglan, p-toluenosulfonian i undekanonian. Tak ze zasadowe grupy zawieraj ace atom azotu mog a by c czwartorz edowane z takimi srodkami jak halogenki ni zszego alkilu takie jak chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu; dialkilosiarczany takie jak siarczany dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu; d lugo lancuchowe halogenki takie jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i steary- lu; halogenki aryloalkili takie jak bromki benzylu i fenetylu i inne. W ten sposób otrzymuje si e produkty daj ace si e zdyspergowa c lub rozpu sci c w wodzie lub w oleju. Przyk lady kwasów, które mo zna stoso- wa c do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych obejmuj a kwasy nieorganiczne takie jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy i takie kwasy organiczne jak kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy i kwas cytrynowy. Zasadowe sole addycyjne mo zna wytworzy c in situ podczas ko ncowego rozdzielania i oczysz- czania zwi azków wed lug wynalazku poprzez poddanie reakcji grupy zawieraj acej kwas karboksylowyPL 203 450 B1 14 z odpowiedni a zasad a tak a jak wodorotlenek, w eglan lub wodorow eglan kationu metalu farmaceu- tycznie dopuszczalnego lub z amoniakiem lub organiczn a, pierwszorz edow a, drugorz edow a lub trze- ciorz edow a amin a. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmuj a mi edzy innymi kationy metali alka- licznych lub metali ziem alkalicznych, jak sole litu, sodu, potasu, wapnia, magnezu i glinu itp., oraz nietoksyczne kationy czwartorz edowe amoniaku i aminy, obejmuj ace mi edzy innymi sole amoniowe, tetrametyloamoniowe, tetraetyloamoniowe, metyloamoniowe, dimetyloamoniowe, trimetyloamoniowe, trietyloamoniowe, dietyloamoniowe i etyloamoniowe. Inne reprezentatywne organiczne aminy przy- datne do powstawania soli addycyjnych z zasadami obejmuj a etylenodiamin e, etanoloamin e, dietano- loamin e, piperydyn e, piperazyn e itp. Postacie dawkowania do miejscowego podawania zwi azku wed lug wynalazku obejmuj a proszki, spraje, ma scie i srodki do inhalacji. Zwi azek aktywny miesza si e w sterylnych warunkach z farmaceu- tycznie dopuszczalnym no snikiem i dowolnymi potrzebnymi srodkami konserwuj acymi, buforami lub propelentami, które mog a by c wymagane. Preparaty oczne, ma scie do oczu, proszki i roztwory s a tak ze obj ete zakresem wynalazku. Faktyczne poziomy dawkowania aktywnych sk ladników w kompozycjach farmaceutycznych we- d lug wynalazku mo zna zmienia c, uzyskuj ac ilosc aktywnego zwi azku (zwi azków) która jest skuteczna do osi agni ecia po zadanej odpowiedzi terapeutycznej u poszczególnego pacjenta, kompozycji i sposo- bu podawania. Wybrany poziom dawkowania b edzie zale za l od aktywno sci poszczególnego zwi azku, sposobu podawania, stopnia zaawansowania stanu leczonego i warunków i dotychczasowej historii choroby leczonego pacjenta. Jednak ze znane w dziedzinie jest rozpocz ecie od dawek zwi azku mniej- szych ni z wymagane do osi agni ecia pozadanego efektu terapeutycznego i stopniowe zwi ekszanie dawki a z do osi agni ecia po zadanego efektu. Stosowan a w powy zszym lub innych leczeniach terapeutycznie skuteczn a ilosc jednego ze zwi azków wed lug niniejszego wynalazku mo zna stosowa c w postaci czystej lub, gdy takie postacie wyst epuj a, w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub proleku. Alternatywnie, zwi azek mo zna podawa c w formie kompozycji farmaceutycznej zawieraj acej konkretny zwi azek w po laczeniu z jednym lub wi ecej farmaceutycznie dopuszczalnych rozczynników. Wyra zenie „terapeutycznie sku- teczna ilo sc" zwi azku wed lug wynalazku oznacza wystarczaj ac a ilo sc zwi azku do leczenia zaburzenia, przy rozs adnej warto sci stosunku korzy sc/ryzyko, odpowiedniej do dowolnego leczenia. Zrozumia le b edzie jednak ze, ze ogólne dzienne u zycie zwi azków i kompozycje wed lug niniejszego wynalazku zostanie ustalone przez lekarza lecz acego, zgodnie z wiedz a medyczn a. Specyficzna terapeutycznie skuteczna wielko sc dawki dla dowolnego poszczególnego pacjenta b edzie zale za la od rozmaitych czynników, obejmuj acych rodzaj choroby i stan zaawansowania choroby; aktywno sc specyficznego zastosowanego zwi azku; zastosowan a specyficzn a kompozycj e; wiek, mas e cia la, ogólny stan zdro- wia, p le c i diet e pacjenta; czas podawania, sposób podawania i szybko sc wydalania stosowanego specyficznego zwi azku; czas trwania leczenia; leki stosowane w po laczeniu lub przypadkowo ze sto- sowanym specyficznym zwi azkiem; i takie jak czynniki dobrze znane w medycynie. Np. jest dobrze znane w dziedzinie zapocz atkowanie dawki zwi azku na poziomie ni zszym ni z wymagany do osi agni e- cia pozadanego efektu terapeutycznego i stopniowe zwi ekszanie dawkowania a z do osi agni ecia po- zadanego efektu. Ogólna dzienna dawka zwi azków wed lug wynalazku podawana ludziom lub ni zszemu zwierz e- ciu mie sci si e w zakresie od oko lo 0,0001 do oko lo 1000 mg/kg/dzie n. Dla celów podawania doustne- go, bardziej korzystnie mog a by c dawki w zakresie od oko lo 0,001 do oko lo 5 mg/kg/dzie n. Je sli to pozadane, skuteczn a dzienn a dawk e mo zna podzieli c na wiele dawek do podawania; w konsekwencji, kompozycje pojedynczej dawki mog a zawiera c takie ilo sci lub ich podporcje tworz ace dzienn a dawk e. Niniejszy wynalazek obejmuje tak ze kompozycje farmaceutyczne, które zawieraj a zwi azki wed lug niniejszego wynalazku skomponowane razem z jednym lub wi ecej nietoksycznych, farmaceutycznie do- puszczalnych no sników. Kompozycje farmaceutyczne mo zna szczególnie komponowa c do podawania doustnego w postaci sta lej lub ciek lej, do iniekcji pozajelitowej lub do podawania doodbytniczego. Kompozycje farmaceutyczne wed lug wynalazku mo zna podawa c u ludzi i innych ssaków doust- nie, doodbytniczo, pozajelitowo, dozbiornikowo, dopochwowo, dootrzewnowo, miejscowo (jako prosz- ki, ma scie lub krople), policzkowo lub jako doustny lub donosowy spraj. Stosowany tu termin „pozajeli- towo" odnosi si e do sposobów podawania obejmuj acych iniekcj e do zylnie, domi esniowo, dootrzewno- wo, domostkowo, podskórnie i dostawowo oraz wlew. Zgodnie z innym aspektem, niniejszy wynalazek obejmuje kompozycj e farmaceutyczn a zawie- rajac a sk ladnik wed lug niniejszego wynalazku i fizjologicznie tolerowany rozcie nczalnik. NiniejszyPL 203 450 B1 15 wynalazek obejmuje jeden lub wi ecej zwi azków opisanych powy zej, skomponowanych w kompozycje razem z jednym lub wi ecej nietoksycznych fizjologicznie tolerowanych lub dopuszczalnych rozcie n- czalników, no sników, srodków wspomagaj acych lub rozczynników, które ogólnie opisuje si e tu jako rozcie nczalniki mi edzy innymi do iniekcji pozajelitowo, do dostarczania donosowo, do podawania do- ustnego w postaci sta lej lub ciek lej, do podawania doodbytniczo lub miejscowo. Kompozycje mo zna tak ze dostarcza c poprzez cewnik w celu miejscowego dostarczania w miej- sce docelowe, poprzez stent do naczynia wie ncowego, albo poprzez biodegradowalny polimer. Zwi azki do dostarczania celowego mo zna tak ze kompleksowa c ligandami, takimi jak przeciwcia la. Kompozycje odpowiednie do iniekcji pozajelitowo mog a obejmowa c fizjologicznie dopuszczalne, sterylne wodne lub niewodne roztwory, dyspersje, zawiesiny lub emulsje i sterylne proszki do przywrócenia do pierwotnej postaci sterylnych roztworów lub dyspersji do wstrzykiwania. Przyk lady odpowiednich wod- nych i niewodnych no sników, rozcie nczalników, rozpuszczalników lub rozczynników obejmuj a wod e, eta- nol, poliole (glikol propylenowy, poli(glikol etylenowy), glicerol, itp.), oleje ro slinne (takie jak oliwa z oliwek), estry organiczne do wstrzykiwania takie jak oleinian etylu i odpowiednie ich mieszaniny. Kompozycje te mog a tak ze zawiera c srodki wspomagaj ace takie jak srodki konserwuj ace, zwil- zaj ace, emulguj ace i dozuj ace. Zapobieganie dzia laniu mikroorganizmów mo zna zapewni c przez ró z- ne srodki przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze, np. parabeny, chlorobutanol, fenol, kwas sorbinowy, itp. Mo ze tak ze by c pozadane dodanie srodków izotonicznych, np. cukrów, chlorku sodu itp. Przed lu- zon a absorpcje postaci farmaceutycznej do wstrzykiwania mo zna uzyska c przez zastosowanie srod- ków opó zniaj acych absorpcj e, np. monostearynianu glinu i zelatyny. Zawiesiny, oprócz aktywnych zwi azków, mog a zawiera c emulgatory, jak np. etoksylowane alko- hole izostearylowe, polioksyetylenowany sorbitol i estry sorbitolu, mikrokrystaliczna celuloza, metawo- dorotlenek glinu, bentonit, agar-agar i guma tragakantowa, albo mieszaniny tych substancji itp. Odpowiedni a p lynno sc mo zna utrzyma c, na przyk lad stosuj ac materia ly powlekaj ace takie jak lecytyna, utrzymuj ac wymagany rozmiar cz astki w przypadku zawiesin i stosuj ac srodki powierzchnio- wo czynne. W pewnych przypadkach, w celu przed luzenia wp lywu leku, po zadane jest spowolnienie ab- sorpcji leku z podskórnej lub domi esniowej iniekcji. Mo zna to przeprowadzi c przez zastosowanie cie- k lej zawiesiny krystalicznej lub bezpostaciowej substancji o s labej rozpuszczalno sci w wodzie. Stopie n absorpcji leku zale zy ponadto od jego szybko sci rozpuszczania, który z kolei mo ze zale ze c od wymia- ru kryszta lu i postaci krystalicznej. Alternatywnie, opó znion a absorpcj e z podawania pozajelitowego postaci leku przeprowadza si e przez rozpuszczenie lub zawieszenie leku w rozczynniku olejowym. Formy depotu do wstrzykiwania wytwarza si e tworz ac matryce mikrokapsu lkowanego leku w biodegradowalnych polimerach takich jak polilaktyd-poliglikolid. Szybko sc uwalniania leku mo ze by c kontrolowana zale znie od proporcji leku do polimeru i w lasno sci poszczególnego stosowanego poli- meru. Przyk lady innych biodegradowalnych polimerów obejmuj a poli(ortoestry) i poli(bezwodniki). Preparaty depotu do wstrzykiwania wytwarza si e tak ze przez zatrzymanie leku w liposomach lub mi- kroemulsjach, które s a kompatybilne z tkankami cia la. Preparaty do wstrzykiwania mo zna sterylizowa c np. przez filtracj e poprzez filtr zatrzymuj acy bakterie lub metod a w laczania srodków sterylizuj acych w postaci sterylnych sta lych kompozycji, które mo zna rozpuszcza c lub rozprasza c w sterylnej wodzie lub innym sterylnym medium do wstrzykiwania bezpo srednio przed u zyciem. Sta le postacie dawkowania do podawania doustnego obejmuj a kapsu lki, tabletki, pigu lki, prosz- ki i granulki. W takich sta lych postaciach dawkowania aktywny zwi azek mo zna zmiesza c z co najmniej jednym oboj etnym, farmaceutycznie dopuszczalnym rozczynnikiem lub no snikiem, takim jak cytrynian sodu lub fosforan dwuwapniowy i/lub a) wype lniacze lub obci azacze takie jak skrobie, laktoza, sacha- roza, glukoza, mannitol i kwas krzemowy; b) spoiwa takie jak karboksymetyloceluloza, alginiany, zela- tyna, poliwinylopirolidon, sacharoza i guma arabska; c) srodki utrzymuj ace wilgo c takie jak glicerol; d) srodki rozdrabniaj ace takie jak agar-agar, w eglan wapnia, skrobia ziemniaczana lub z tapioki, kwas alginowy, pewne krzemiany i w eglan sodu; e) srodki opó zniaj ace roztwarzanie takie jak parafina; f) przyspieszacze absorpcji takie jak czwartorz edowe zwi azki amoniowe; g) srodki zwil zaj ace takie jak alkohol cetylowy i monostearynian glicerolu; h) absorbenty takie jak kaolin i glinka bentonitowa i i) lubrikanty takie jak talk, stearynian wapnia, stearynian magnezu, sta le poli(glikole etylenowe), lau- rylosiarczan sodu i ich mieszaniny. W przypadku kapsu lek, tabletek i pigu lek posta c dawkowania mo- ze tak ze obejmowa c srodki buforuj ace. Sta le kompozycje podobnego typu mo zna tak ze stosowa c jako wype lniacze w wype lnianych mi ekkich i twardych kapsu lkach zelatynowych stosuj ac takie rozczynniki jak laktoza lub cukier mleko-PL 203 450 B1 16 wy, jak równie z poli(glikole etylenowe) o du zej masie cz asteczkowej itp. Sta le postacie dawkowania tabletki, dra zetki, kapsu lki, pigu lki i granulki mo zna wytwarza c z pow lokami i os lonami takimi jak po- wleczenia zabezpieczaj ace przed dzia laniem soku zo ladkowego i inne pow loki dobrze znane w dzie- dzinie kompozycji farmaceutycznych. Mog a one ewentualnie zawiera c srodki zm etniaj ace i mog a tak- ze mie c taki sk lad, aby uwalnia ly aktywny sk ladnik (sk ladniki) tylko lub preferencyjnie, w okre slonej cz esci przewodu jelitowego, ewentualnie w sposób opó zniony. Przyk lady substancji zatapiaj acych, które mo zna stosowa c obejmuj a substancje polimeryczne i woski. Aktywne zwi azki mog a by c tak ze w postaci mikrokapsu lkowanej, ewentualnie z jednym lub wi e- cej z wy zej wymienionych rozczynników. Ciek le postacie dawkowania do podawania doustnego obejmuj a farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry. Oprócz zwi azków aktywnych, ciek le postacie dawko- wania mog a zawiera c oboj etne rozcie nczalniki powszechnie stosowane w dziedzinie, takie jak np. woda lub inne rozpuszczalniki, srodki rozpuszczaj ace i emulgatory takie jak alkohol etylowy, alkohol izopropylowy, w eglan etylu, octan etylu, alkohol benzylowy, benzoesan benzylu, glikol propylenowy, 1,3-butylenoglikol, dimetyloformamid, oleje (w szczególno sci oleje z nasion bawe lny, orzechów ziem- nych, kukurydzy, kie lków, z oliwek, olej rycynowy i olej sezamowy), glicerol, alkohol tetrahydrofurfury- lowy, poli(glikole etylenowe) i estry kwasu t luszczowego sorbitolu i ich mieszaniny. Oprócz oboj etnych rozcie nczalników doustne kompozycje mog a tak ze obejmowa c srodki wspomagaj ace takie jak srodki zwil zaj ace, emulguj ace i zawieszaj ace, s lodz ace, smakowe i srodki zapachowe. Kompozycje do podawania doodbytniczego lub dopochwowego to korzystnie czopki, które mo zna wytworzy c przez zmieszanie zwi azków wed lug wynalazku z odpowiednimi niedra zni acymi rozczynnikami lub no snikami takimi jak mas lo kakaowe, glikol polietylenowy lub wosk czopkowy, które s a sta le w temperaturze pokojowej, lecz ciek le w temperaturze cia la, a zatem topi a si e w odbycie lub jamie pochwy i uwalniaj a zwi azek aktywny. Zwi azki wed lug niniejszego wynalazku mo zna tak ze podawa c w postaci liposomów. Znane jest w dziedzinie, ze liposomy na ogó l pochodz a od fosfolipidów lub innych substancji lipidowych. Liposo- my tworzone s a przez jedno- lub wielowarstwowe struktury ciek lokrystaliczne zawieszone w srodowi- sku wodnym. Mo zna stosowa c dowolny nietoksyczny, fizjologicznie dopuszczalny i metabolizowalny lipid zdolny do tworzenia liposomów. Kompozycje wed lug niniejszego wynalazku w postaci liposomu mog a zawiera c, oprócz zwi azku wed lug niniejszego wynalazku, stabilizatory, srodki konserwuj ace, rozczynniki itp. Korzystnymi lipidami s a lipidy naturalne i syntetyczne fosfolipidy i fosfatydylocholiny (lecytyny) stosowane oddzielnie lub razem. Metody tworzenia liposomów s a znane w dziedzinie. Patrz np. Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Tom XIV, Academic Press, Nowy Jork, N. Y. (1976), strona 33 i kolejne. Stosowany tu termin „farmaceutycznie dopuszczalne proleki" oznacza te proleki zwi azków we- d lug niniejszego wynalazku, które s a, zgodnie z wiedz a medyczn a, odpowiednie do zastosowania w kontakcie z tkankami ludzi i ni zszych zwierz at bez nadmiernej toksyczno sci, podra znienia, reakcji alergicznej itp., odpowiadaj acych rozs adnym warto sciom stosunku zysk/ryzyko i skuteczne w ich za- mierzonym zastosowaniu, jak równie z postacie dwubiegunowe, je sli to mo zliwe, zwi azków wed lug wynalazku. Proleki wed lug niniejszego wynalazku mog a by c szybko przekszta lcone in vivo w zwi azek macierzysty o powy zszym wzorze, np. w wyniku hydrolizy we krwi. Dok ladne omówienie zawiera T. Higuchi i V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Tom 14 A. C. S. Symposium Series, oraz w Edward B. Roche, wydanie Bioreversible Carriers in Drug Design. American Pharmaceutical Aso- ciacion i Pergamon Press (1987), niniejszym za laczone na zasadzie odsy lacza. Zwi azki wed lug wynalazku mog a wyst epowa c w postaci stereoizomerów, w których wyst epuj a centra asymetryczne lub chiralne. S a to stereoizomery „R" lub „S", zale znie od konfiguracji podstawni- ków wokó l chiralnego atomu w egla. Niniejszy wynalazek obejmuje ró zne stereoizomery i ich miesza- niny. Stereoizomery obejmuj a enancjomery i diastereomery i mieszaniny enancjomerów lub diaste- reomerów. Poszczególne stereoizomery zwi azków wed lug niniejszego wynalazku mo zna wytworzy c syntetycznie z dost epnych w handlu substancji wyj sciowych, które zawieraj a centra asymetryczne lub chiralne lub metod a otrzymywania mieszanin racemicznych, a nast epnie rozdzielenie dobrze znane fachowcom w dziedzinie. Sposoby rozdzielania obejmuj a przyk ladowo (1) przy laczenie mieszaniny enancjomerów do chi- ralnej substancji pomocniczej, rozdzielanie uzyskanej mieszaniny diastereomerów metod a rekrystali- zacji lub chromatografii i oddzielanie optycznie czystego produktu od substancji pomocniczej lub (2)PL 203 450 B1 17 bezpo srednie rozdzielanie mieszaniny enancjomerów optycznych z zastosowaniem chiralnej kolumny chromatograficznej. Zwi azki wed lug wynalazku mog a wyst epowa c w postaci niesolwatowanej jak równie z solwato- wanej, obejmuj ace postaci hydratowane, takie jak hemihydraty. Ogólnie, dla celów wynalazku posta- cie solwatowane, z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami takimi jak mi edzy innymi wo- da i etanol s a równowa zne postaciom niesolwatowanym. Komórk a wytwarzaj ac a a 4 ß 1 integryn e mo ze by c naturalnie wyst epuj aca krwinka bia la, komórka tuczna lub komórka innego typu, która naturalnie posiada zdolnosc ekspresji a 4 ß 1 na powierzchni ko- mórki lub komórka transfekowana wektorem ekspresji, który zawiera polinukleotyd (np. genomowy DNA lub cDNA), koduj acy a 4 ß 1 integryn e. Najcz esciej, a 4 ß 1 integryna wyst epuje na powierzchni krwin- ki bia lej takiej jak monocyt, limfocyt lub granulocyt (np. eozynofil lub bazofil). Komórk a daj ac a ekspresj e VCAM-1 mo ze by c naturalnie wyst epuj aca komórka (np. komórka sród- b lonka) lub komórka transfekowana wektorem ekspresji zawieraj acym polinukleotyd koduj acy VCAM-1. Metody wytwarzania transfekowanych komórek z ekspresj a VCAM-1 s a dobrze znane w dziedzinie. Gdy VCAM-1 istnieje na powierzchni komórki, ekspresj e tego VCAM-1 najcz esciej wywo luj a cy- tokiny zapalne takie jak czynnik a martwicy guza TNF a, interleukina-4 i interleukina-1 ß. Gdy komórki wytwarzaj ace a 4 ß 1 integryny i VCAM-1 znajduj a si e w zywym organizmie, zwi azek wed lug niniejszego wynalazku podaje si e w skutecznej ilo sci zywemu organizmowi. Korzystnie zwi a- zek znajduje si e w kompozycji farmaceutycznej wed lug wynalazku. Sposób wed lug niniejszego wyna- lazku jest szczególnie przydatny do wytwarzania leku do leczenia chorób zwi azanych z niekontrolo- wan a migracj a krwinek bia lych do uszkodzonej tkanki. Takie choroby obejmuj a mi edzy innymi astm e, mia zd zyc e naczy n, reumatoidalne zapalenie stawów, alergi e, stwardnienie rozsiane, tocze n, chorob e zapaln a jelit, odrzucenie przeszczepu, nadwra zliwo sc kontaktow a, cukrzyc e typu I, bia laczk e i raka mózgu. Podawanie korzystnie wykonuje si e wewn atrznaczyniowo, podskórnie, donosowo, przezskór- nie lub doustnie. Bia lko, do którego przy lacza si e a 4 ß 1 integryna mo ze by c wytwarzane albo na powierzchni komórki al- bo by c cz esci a macierzy pozakomórkowej. Szczególnie korzystne bia lka to fibronektyna lub inwazyna. Zdolno sc zwi azków wed lug niniejszego wynalazku do hamowania wi azania opisano szczegó lo- wo w przyk ladach przedstawionych poni zej. Przyk lady te przedstawia si e w celu opisu korzystnych rozwi aza n i zastosowa n wed lug wynalazku i nie maj a one na celu ograniczenia wynalazku, je sli nie okre slono tego inaczej w za laczonych zastrze zeniach patentowych. P r z y k l a d 1 Zwi azek 8, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo}-3-((2R,S)-2-(3-benzylo-5-metylo-2-okso-1(2H)-piry- dynylo)heksanoiloamino)propanowy, o budowie przedstawionej poni zej, zsyntetyzowano nast epuj aco. Struktury zwi azków zidentyfikowanych numerami w tym Przyk ladzie wyst epuj a na Schemacie 1 powy zej Etap 1: Roztwór 540 mg chlorowodorku estru metylowego kwasu 2-aminoheksanowego 1 w 20 ml chlorku metylenu przemyto nadmiarem nasyconego wodorow eglanu sodu. Warstw e organiczn a od- dzielono, wysuszono nad siarczanem magnezu i zat ezono pod pró zni a otrzymuj ac 365 mg estru mety- lowego kwasu 2-aminoheksanowego jako bezbarwny olej. Materia l ten polaczono z 5 ml benzenu, 0,28 ml aldehydu propionowego i nadmiarem siarczanu magnezu. Po mieszaniu przez 15 minut, mie- szanin e reakcyjn a ods aczono i zat ezono pod pró zni a otrzymuj ac 420 mg zwi azku 2 jako bezbarwny olej. Zwi azek 2 stosowano bezpo srednio bez dalszego oczyszczania. Etap 2: Do la zni lodowej dodano sch lodzony roztwór 1050 mg zwi azku 2 w 10 ml eteru dietylo- wego, w atmosferze azotu, dodano 0,80 ml trietyloaminy i roztwór 964 mg chlorku 3-fenylopropanoiluPL 203 450 B1 18 w 2 ml eteru dietylowego. La zni e lodow a usuni eto i mieszanin e reakcyjn a mieszano przez 30 minut. Mieszanin e reakcyjn a nast epnie zatezono pod pró zni a i pozosta lo sc dalej rozdzielono chromatogra- ficznie na zelu krzemionkowym stosuj ac 15% octan etylu / heksan jako eluent otrzymuj ac 468 mg zwi azku 3 jako bezbarwny olej. Zwi azek 3: 1 H NMR (CDCl 3 ): d 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,26 (m, 4H) 1,68 (dd, J = 7,0, 1,1 Hz, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,70 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,96 (dd, J = 10,1, 5,3 Hz, 1H), 5,32 (dq, J = 13,9, 7,0 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 13,9, 1,1 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,25 (m, 3H). Etap 3: N,N-Dimetyloformamid (1,63 ml) dodano wkraplaj ac do sch lodzonej w lodzie kolby za- wierajacej 4,57 ml tlenochlorku fosforu szczelnie zamkni etej w atmosferze azotu. Po 5 minutach, roz- twór reakcyjny przelano do kolby zawieraj acej 2,22 mg zwi azku 3. T e mieszanin e mieszano w tempe- raturze pokojowej w atmosferze azotu przez 2 godziny i nast epnie ogrzewano w 75°C przez 46 go- dzin. Ciemno zabarwion a mieszanin e reakcyjn a wylano na lód i zmieszano z nadmiarem wodorow e- glanu sodu i octanu etylu. Mieszanin e nasycono chlorkiem sodu i warstw e organiczn a oddzielono. Warstw e wodn a ekstrahowano (3 x 100 ml) octanem etylu. Po laczone substancje organiczne wysu- szono nad siarczanem magnezu i zat ezono pod pró zni a otrzymuj ac 1,70 mg ciemno zabarwionego oleju. Ekstrakcja warstwy wodnej chlorkiem metylenu (3 X) pozwoli la otrzyma c dodatkowo 200 mg materia lu po suszeniu (MgSO 4 ) i kondensacji w pró zni. Po laczone pozosta le oleje dalej oczyszczano chromatograficznie na zelu krzemionkowym stosuj ac 20% - 25% octan etylu / heksan jako eluent i otrzymujac 815 mg zwi azku 4 jako zó lty olej. Zwi azek 4: 1 H NMR (CDCl 3 ): d 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 (m, 1H), 1,31 (m, 3H), 1,87 (m, 1H), 2,00 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,16 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,85 (br. s, 2H), 5,57 (dd, J = 10,1, 5,7 Hz, 1H), 6,82 (br. s, 1H), 6,94 (br. s, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,30 (m, 2H). Etap 4: Do roztworu 86 mg zwi azku 4 w 3 ml tetrahydrofuranu dodano 1 ml 2N wodorotlenku sodu i 2 ml metanolu. Po ca lkowitej hydrolizie, mieszanine reakcyjn a zakwaszono 2N kwasem solnym i nasycono chlorkiem sodu. Mieszanin e ekstrahowano (3X) octanem etylu i polaczone eksrakty wysu- szono siarczanem magnezu i zatezono pod pró zni a otrzymuj ac 80 mg zwi azku 5 jako jasno zó lty olej. Zwi azek 5: 1 H NMR (CDCl 3 ): d 0,88 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,18 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 2,04 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 3,86 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 1H), 6,96 (br. s, 1H), 6,98 (br. s, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,31 (m, 2H). Etap 5: Do roztworu 80 mg zwi azku 5 w 1 ml N,N-dimetyloformamidu w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu, dodano 78 mg (S)-zwi azku 6, 0,057 ml diizopropyloetyloaminy i 137 mg HBTU. Mieszanin e mieszano przez 16 godzin i nast epnie zmieszano z octanem etylu / heksan 1:1. T e mie- szanin e przemyto 2N kwasem solnym, nasyconym wodorow eglanem sodu, wod a (2X) i na ko ncu so- lank a. Powsta ly roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu i zat ezono pod pró zni a otrzymuj ac 156 mg zó ltego oleju. Materia l ten dalej oczyszczano chromatograficznie na zelu krzemionkowym stosuj ac 25% octan etylu jako eluent i otrzymuj ac 109 mg zwi azku 7 jako bezbarwnego oleju. Zwi azek 7: (mniej polarny diastereomer): 1 H NMR (CDCl 3 ): d 0,85 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,11 (t, J =7,1 Hz, 3H), 1,18 (m, 1H), 1,30 (m, 3H), 1,78 (m, 1H), 2,02 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,57 (dd, J = 15,4, 7,1 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 15,4, 6,6 Hz, 1H), 3,86 (br. s, 2H), 3,95 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,17 (m, 1H), 5,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,74 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,11 (br. s, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 1H). Etap 6: Roztwór sk ladaj acy si e ze 109 mg zwiazku 7,3 ml tetrahydrofuranu, 1 ml 2N wodoro- tlenku sodu i 2 ml metanolu mieszano w temperaturze pokojowej do zako nczenia hydrolizy. Mieszani- n e nast epnie rozcie nczono wod a i ekstrahowano eterem dietylowym. Warstw e wodn a zakwaszono 2N kwasem solnym i ekstrahowano (3X) octanem etylu. Po laczone eksrakty wysuszono siarczanem ma- gnezu i zatezono pod pró zni a otrzymuj ac 103 mg zwi azku 8, mieszanin e diasteroizomeryczn a 1:1, jako bia lawa piana. Mieszanin e diasteroizomeryczn a oddzielono stosuj ac HPLC z odwróconymi fazami stosuj ac gradient 30 -55% acetonitrilu z wod a otrzymujac Zwi azek 9 (R,S) i Zwi azek 10 (S,S). Zwi azek 9 (najbardziej polarny diastereomer): 1 H NMR (CD 3 SOCD 3 ): d 0,83 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,13 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,96 (s nakrywaj acy m, 4H), 2,62 (dd, J = 15,8, 6,6 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 15,8, 8-4 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 5,09 (m, 1H), 5,47 (dd, J = 9,2, 6,6 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,0,1,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,14-7,30 (m, 6H), 8,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H). Zwi azek 10: (najmniej polarny diastereomer) NMR (CD 3 SOCD 3 ): d 0,76 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,01 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,98 (br. s, 3H), 2,60 (dd, J = 15,8, 7,0 Hz, 1H), 2,68 (dd, J =15,8, 7,7 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 5,05 (ddd, J = 8,0, 7,7, 7,0 Hz, 1H), 5,51 (dd, J =PL 203 450 B1 19 9,2, 6,6 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,77 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,83, (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,38 (m, 1H), 8,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 12,08 (br. s, 1H). P r z y k l a d 2 Zwi azek 12, kwas (3S)-3-((2R,S)-2-(3-benzylo-5-metylo-2-okso-1(2H)-pirydynylo)heksanoilo- amino)-3-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylo)propanowy, przedstawiony poni zej, zsyntetyzowano zgod- nie z procedur a z Przyk ladu 1, z wyj atkiem tego, ze zwi azek A, przedstawiony poni zej, zast api l zwi azek 6 w etapie 5. P r z y k l a d 3 Zwi azek 13, kwas (3S)-3-((2R,S)-2-(3-benzylo-5-metylo-2-okso-1(2H)-pirydynylo)heksanoiloami- no)-3-(4-metylofenylo)propanowy, przedstawiony poni zej, otrzymano wed lug procedury z Przyk ladu 1, z wyj atkiem tego, ze zwi azek B, przedstawiony poni zej, zast api l zwi azek 6 w etapie 5. P r z y k l a d 4 Zwi azek 14, kwas (3S)-3-((2R,S)-2-(3-benzylo-5-metylo-2-okso-1(2H)-pirydynylo)heksanoilo- amino)-3-(4-fluorofenylo)propanowy, przedstawiony poni zej otrzymano wed lug procedury z Przyk ladu 1,PL 203 450 B1 20 z wyj atkiem tego, ze zwi azek 11, przedstawiony poni zej, zast api l zwi azek 6 w etapie 5. P r z y k l a d 5 Zwi azek 15, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-((2R,S)-2-(3-(4-metoksybenzylo)-5-metylo-2- -okso-1(2H)-pirydynylo)heksanoiloamino)-3-(4-fluorofenylo)propanowy, przedstawiony poni zej, mo zna otrzyma c wed lug procedury z Przyk ladu 1, z wyj atkiem tego, ze chlorek 3-(4-metoksyfenylo)-propanoilu powinien zast api c chlorek 3-fenylo- propanoilu w etapie 2. P r z y k l a d 6 Zwi azek 16, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-((2R,S)-2-(3-(4-metylobenzylo)-5-metylo-2- -okso-1(2H)-pirydynylo)heksanoiloamino)propanowy, przedstawiony poni zej, mo zna otrzyma c wed lug procedury z Przyk ladu 1, z wyj atkiem tego, ze chlorek 3-(4-metylofenylo)-propanoilu powinien zast api c chlorek 3-fenylo- propanoilu w etapie 2. P r z y k l a d 7 Zwi azek 17, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-((2R,S)-2-(3-(4-fluorobenzylo)-5-metylo-2- -okso-1(2H)-pirydynylo)heksanoiloamino)propanowy, przedstawiony poni zej, otrzymano wed lug pro- cedury z Przyk ladu 1, z wyj atkiem tego, ze chlorek 3-(4-fluorofenylo)-propanoilu zast api l chlorek 3-fenylopropanoilu w etapie 2. P r z y k l a d 8 Zwi azek 18, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-((2R,S)-2-(3-(4-chlorobenzylo)-5-metylo-2- -okso-1(2H)-pirydynylo)heksanoiloamino)propanowy, przedstawiony poni zej, otrzymano wed lug pro- cedury z Przyk ladu 1,PL 203 450 B1 21 z wyj atkiem tego, ze chlorek 3-(4-chlorofenylo)-propanoilu zast api l chlorek 3-fenylopropanoilu w etapie 2. P r z y k l a d 9 Zwi azek 19, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-((2R,S)-2-(3-(3-chlorobenzylo)-5-metylo-2- -okso-1(2H)-pirydynylo)heksanoiloamino)propanowy, przedstawiony poni zej, otrzymano wed lug pro- cedury z Przyk ladu 1, z wyj atkiem tego, ze chlorek 3-(3-chlorofenylo)-propanoilu zast api l chlorek 3-fenylopropanoilu w etapie 2. P r z y k l a d 10 Synteza kwasu (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({(2S)-2-[2-okso-3-(2-tienylometylo)-1-imidazo- lidinylo]heksanoilo}amino)propanowego (20). Etap 1: Do roztworu 6 (680 mg, 2,87 mmol) i N-tert-butoksykarbonylo-L-norleucyny (696 mg, 3,01 mmol) w DMF (14,4 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze suchego azotu, kolejno dodano N,N-diizopropyloetyloamin e (0,52 ml, 3,0 mmol) i HBTU (1,25 g, 3,3 mmol). Powsta la mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez noc nast epnie rozcie nczono mieszanin a 1:1 heksany:octan etylu i przemyto 2N HCl, H 2 O, nasyconym NaHCO 3 , H 2 O (3X) i solank a. Faz e organiczn a wysuszono nad MgSO 4 i przes aczono i przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac 22 (1,27 g, 98%) jako jasno zó lty osad. Etap 2: Do kolby zawieraj acej 22 (1,27 g, 2,82 mmol) uszczelnionej gumow a przegrod a w tem- peraturze pokojowej w atmosferze suchego azotu, dodano strzykawk a HCl (7,2 ml, 4,0 M w dioksanie, 28,8 mmol). Ig le do doprowadzania azotu usuni eto i mieszanin e w uszczelnionej kolbie mieszano przez 1 godzin e. Mieszanin e rozcie nczono CH 2 Cl 2 i przemyto nasyconym NaHCO 3 . Faz e organiczn a wysuszono nad MgSO 4 i przes aczono i przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac 23 (892 mg, 90%) jako jasno zó lty olej. Etap 3: Do roztworu etanoloaminy (1,70 g, 27,8 mmol) i 2-tiofenokarboksoaldehydu (0,52 ml, 5,6 mmol) w 1,2-dichloroetane (22 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze suchego azotu, doda- no triacetoksyborowodorek sodu (1,66 g, 7,8 mmol). Powsta la mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a nast epnie rozcie nczono CH 2 Cl 2 i przemyto mieszanin a 1:1 nasyconego NaHCO 3 i solanki. Faz e wodn a ekstrahowano CH 2 Cl 2 i fazy organiczne po laczono, wysuszono nad MgSO 4 i przes aczono. Przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac 24 (840 mg, 97%) jako blado zó lty olej. Etap 4: Roztwór aminalu 24 (840 mg, 5,41 mmol) w metanolu (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, sch lodzono do 0°C i nast epnie dodano borowodorek sodu (106 mg, 2,8 mmol). Mieszanin e pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i nast epnie mieszano przez 1 godzin e. Reakcj e wygaszono wkraplaj ac wod e, a nast epnie rozcie nczono CH 2 Cl 2 i mieszanin a 1:1 nasyconego NaHCO 3 i solanki. Faz e wodn a ekstrahowano CH 2 Cl 2 (2X) i fazy organiczne po laczo- no, wysuszono nad MgSO 4 i przes aczono. Przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymu- jac 25 (420 mg, 49%) jako blado zó lty lepki olej.PL 203 450 B1 22 Etap 5: Roztwór 25 (420 mg, 2,67 mmol) i di-tert-butylo diw eglanu (650 mg, 2,98 mmol) w CH 2 Cl 2 (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze suchego azotu przez 20 minut i nast epnie zat ezono. Pozosta lo sc ods aczono przez zel krzemionkowy, wymywaj ac uk ladem 7:3 hek- sany:octan etylu wzrastaj acym do 3:2 heksany: octan etylu otrzymuj ac 26 (610 mg, 88%) jako bez- barwny, lepki olej. Etap 6: Do roztworu metylosulfotlenku (0,49 ml, 6,9 mmol) w CH 2 Cl 2 (11 ml) sch lodzonego do -78°C w atmosferze suchego azotu dodano strzykawk a chlorek oksalilu (1,7 ml, 2,0 M w CH 2 Cl 2 , 3,4 mmol). Powsta la mieszanin e mieszano w -78°C przez 15 minut, nast epnie dodano rurk a roztwór 26 (590 mg, 2,3 mmol) w CH 2 Cl 2 (10 ml) i p lukano CH 2 Cl 2 (5 ml). Mieszanin e mieszano w -78°C przez 30 minut, dodano trietyloamin e (0,96 ml, 6,9 mmol) i mieszanin e pozostawiono do ogrzania do tempe- ratury pokojowej. Mieszanin e rozcie nczono CH 2 Cl 2 i przemyto nasyconym NaHCO 3 . Faz e organiczn a wysuszono nad MgSO 4 , przes aczono i przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac 27 (630 mg) jako jasno zó lty olej. Materia l ten stosowano bez oczyszczania. Etap 7: Do roztworu 27 (102 mg, 0,40 mmol) i 23 (140 mg, 0,40 mmol) w 1,2-dichloroetanie (4 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze suchego azotu, dodano triacetoksyborowodorek sodu (119 mg, 0,56 mmol). Powsta la mieszanin e mieszano przez 2 godziny, nast epnie rozcie nczono octa- nem etylu i przemyto nasyconym NaHCO 3 i solank a. Faz e organiczn a wysuszono nad MgSO 4 , prze- s aczono i przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac 28 (232 mg) jako jasno zó lty olej. Materia l ten stosowano bez oczyszczania. Etap 8: Do kolby zawieraj acej 28 (232 mg surowy materia l, 0,40 mmol teoretycznie z poprzed- niego etapu) uszczelniono gumow a b lon a w temperaturze pokojowej w atmosferze suchego azotu, strzykawk a dodano HCl (1,95 ml, 4,0 M w dioksanie, 7,8 mmol). Ig le po azocie usuni eto i mieszanin e w uszczelnionej kolbie mieszano przez 15 minut. Mieszanin e rozcie nczono CH 2 Cl 2 i przemyto 1:1 mieszanin a nasyconego NaHCO 3 : solanki. Faz e organiczn a wysuszono nad MgSO 4 , przes aczono i przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac 29 (180 mg) jako jasno zó lty olej. Mate- ria l ten stosowano bez oczyszczania. Etap 9: Do roztworu 29 (180 mg surowy materia l, 0,40 mmol teoretycznie z poprzedniego eta- pu) w 1,2-dichloroetanie (3,7 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze suchego azotu, dodano karbonylodiimidazol (66 mg, 0,41 mmol). Mieszanin e ogrzewano do 50°C (temperatura la zni olejowej) przez 1 godzin e, nast epnie zat ezono. Pozosta lo sc zebrano w octanie etylu i przemyto 2N HCl, H 2 O, nasyconym NaHCO 3 i solank a. Faz e organiczn a wysuszono nad MgSO 4 , przes aczono i przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc ods aczono przez zel krzemionkowy wymywaj ac uk ladem 3:2 heksany:octan etylu zwi ekszaj ac do 1:1 heksany:octan etylu i otrzymuj ac 30 (114 mg, 55% z 3 etapów) jako bezbarwny olej. Etap 10: Do roztworu 30 (114 mg, 0,22 mmol) w THF (3 ml) w temperaturze pokojowej, NaOH (1 ml, 2N w H 2 0,2 mmol) i dodano metanolu (wystarczaj aco do otrzymania klarownego roztworu, oko- lo 2 ml). Powsta la mieszanin e mieszano przez 15 minut, nast epnie rozcie nczono wod a i ekstrahowa- no eterem. Faz e wodn a zakwaszono HCl (2N) i ekstrahowano octanem etylu. Warstw e octanu etylu przemyto solank a, wysuszono nad MgSO 4 , przes aczono i przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci- snieniem otrzymuj ac 20 (111 mg, 100%) jako biala pian e. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 SOCD 3 ) d 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,09 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 15,8, 7,0 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 15,8, 8,0 Hz, 1H), 3,20 (m, 3H), 3,50 (m, 1H), 4,27 (dd, J = 9,5, 5,9 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,08 (ddd, J = 8,1, 8,0, 7,0 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,76 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 4,4, 1,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H). Syntetyczne procedury podobne do opisanych powy zej mo zna zastosowa c do otrzymania na- st epuj acych zwi azków: kwas (3S)-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-(((2S)-2-(2-okso-3-(2-tienylometylo)tetra- hydro-1(2H)-pyrimidinylo)heksanoilo)amino)propanowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-(((2S)- -2-(2-okso-4-(2-tienylo)-3-(2-tienylometylo)tetrahydro-1((2H)-pyrimidinylo)heksanoilo)amino)propanowy i kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-(((2S)-2-(2-okso-3-(2-tienylometylo)-1,3-diazepan-1-ylo)he- ksanoilo)amino)propanowy. P r z y k l a d 11 Synteza kwasu (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({(2S)-2-[2-okso-3-(fenylokarbonylo)-1(2H)- -pirydynylo]heksanoilo}amino)propanowego (31).PL 203 450 B1 23 Etap 1: Roztwór 23 (541 mg, 1,54 mmol) i benzoilooctanu etylu (0,53 ml, 3,09 mmol) w toluenie (15 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Powstala mieszanin e sch lodzono do temperatury pokojowej i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta losc rekrystalizowano z uk ladu heksany/CH 2 Cl 2 otrzymuj ac zwi azek 32 (310 mg, 40%) jako blado zó ltego osadu. Etap 2: Do zawiesiny 32 (851 mg, 1,71 mmol) w etanolu (absolutny, 6,8 ml) i kwasu octowego (lo- dowaty, 0,34 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, dodano strzykawk a 3-(dimety- lamino)akryloaldehydu (1,02 ml, 10,2 mmol). Powsta la mieszanin e ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc, sch lodzono do temperatury pokojowej i rozcie nczono octanem etylu. T e mieszanin e przemyto HCl (2N, dwa razy) i solank a. Faz e organiczn a wysuszono nad MgSO 4 , przes aczono i przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc oczyszczano chromatografi a na zelu krzemionkowym, wymy- waj ac uk ladem 3:2 heksany:octan etylu otrzymuj ac 33 (476 mg, 52%) jako jasno zó lty olej. Etap 3: Do roztworu 33 (115 mg, 0,22 mmol) w THF (6 ml) w temperaturze pokojowej, dodano wodny roztwór NaOH (2N, 2 ml) i metanol (4 ml). Powsta ly roztwór mieszano przez 15 minut, rozcie n- czono wod a i ekstrahowano Et 2 O. Faz e wodn a zakwaszono HCl (2N) i ekstrahowano octanem etylu. Warstw e octanu etylu przemyto wod a i solank a, wysuszono nad MgSO 4 i przes aczono. Przes acz zat e- zono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({(2S)-2-[2-ok- so-3-(fenylokarbonylo)-1(2H)-pirydynylo]heksanoilo}amino)propanowy (31, 100 mg, 92%) jako blado- zó lt a pian e. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 SO 2 CD 3 ): d 0,81 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,08 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 15,8, 6,8 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 5,09 (m, 1H), 5,49 (dd, J = 9,5, 6,2 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,24 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,97 (dd, J = 7,0, 2,2 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,11(br. s, 1H). P r z y k l a d 12 Synteza kwasu (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({(2S)-2-[2-okso-3-(fenylometylo)-1(2H)-piry- dynylo]heksanoilo}amino)propanowego (34). Etap 1: Do roztworu 33 (88 mg, 0,17 mmol) w etanolu (absolutny, 4 ml) w temperaturze pokojo- wej, dodano NaBH 4 (12,5 mg, 0,33 mmol). Powsta la mieszanin e mieszano przez 20 minut, nast epnie wygaszono HCl (2N, 2 ml). Powstala mieszanin e rozcie nczono wod a i octanem etylu i warstw e orga- niczn a przemyto nasyconym wodnym NaHCO 3 i solank a. Warstw e organiczn a wysuszono nad MgSO 4 i przes aczono i przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac 35 (85 mg, 96%) jako blado zó lty olej. Materia l ten stosowano bez oczyszczania. Etap 2: Do roztworu 35 (85 mg, 0,16 mmol) w octanie etylu (4 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, dodano Pd/C (10% podstawy suchej masy, typu Degussa E101 NE/W, ~50%PL 203 450 B1 24 zawarto sc wody, 36 mmol). Powietrze atmosferyczne zast apiono wodorem (przerzucano pomi edzy pró zni a i wodorem z balona piec razy) i mieszanin e energicznie mieszano przez 1,5 godziny. Miesza- nin e ods aczono przez Celit i przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc oczysz- czano chromatograficznie na zelu krzemionkowym, wymywaj ac uk ladem 7:3 heksany:octan etylu i otrzymujac 36 (32 mg, 39%) jako bezbarwny olej. Etap 3: Do roztworu 36 (32 mg, 0,062 mmol) w THF (3 ml) w temperaturze pokojowej, dodano wodny NaOH (2N, 1 ml) i metanol (2 ml). Powsta ly roztwór mieszano przez 15 minut, rozcie nczono wod a i ekstrahowano Et 2 O. Faz e wodn a zakwaszono HCl (2N) i ekstrahowano octanem etylu. War- stw e octanu etylu przemyto wod a i solank a, wysuszono nad MgSO 4 i przes aczono. Przesacz zat ezo- no pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta losc zebrano w acetonitrylu (3 ml) i wodzie (7 ml) i miesza- nin e liofilizowano otrzymuj ac kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({(2S)-2-[2-okso-3-(fenylome- tylo)-1(2H)-pirydynylo]heksanoilo}amino)propanowy (34, 31 mg, 100%) jako bia ly proszek. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 SO 2 CD 3 ): d 0,76 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,01 (m, 2H), 1,22 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 2,60 (dd, J = 15,8, 7,0 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 5,06 (m, 1H), 5,54 (dd, J = 92, 6,6 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,16 (t, J = 7,0 Hz, 1H) , 6,77 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,26 (m, 4H), 7,59 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,11 (br. s, 1H). P r z y k l a d 13 Synteza kwasu (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-[({1-[2-okso-3-(fenylometylo)-1(2H)-pirydy- nylo]cykloheksylo}karbonylo)amino]propanowego. Etap 1: Do roztworu 3-benzylopyridiny (1,65 g, 9,77 mmol) w acetone (3,5 ml), dodano 1-chlo- ro-2,4-dinitrobenzen (2,00g , 9,56 mmol) i mieszanin e ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Mieszanin e sch lodzono do temperatury pokojowej, rozcie nczono acetonem i rozpuszczalnik zlano znad osadu. Surowy osad przemyto acetonem (2 razy) i eterem dietylowym (1 raz), za ka zdym razem dekantuj ac i otrzymuj ac 37 (3,57 g, 100%) jako szary osad. Etap 2: Do roztworu 1-amino-1-hydroksymetylocykloheksanu (0,45 g, 3,5 mmol) w n-butanolu (8,75 mL), dodano sta ly chlorek N-(2,4-dinitrofenylo)-3-benzylopyrydyniowy (37,1,23 g, 3,3 mmol). Powsta ly roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2,5 dnia w atmosferze azotu. Mieszanin e sch lodzono, rozcie nczono wod a i przes aczono. Przes acz zalkalizowano zatezonym NH 4 OH (2 mL) i ekstrahowano octanem etylu. Warstw e wodn a zatezono do sucha otrzymuj ac 38 (0,56 g) jako zó lty olej, który stosowano bez dalszego oczyszczania. Etap 3: Do roztworu surowego 38 (0,56 g, 3,5 mmol teoretycznie) w wodzie (10 ml), dodano roztwór zelazocyjanku potasu (3,3 g, 10 mmol) w wodzie (15 ml) wkraplaj ac poprzez lejek przez ponad 30 minut w 0°C. Nast epnie dodano roztwór KOH (0,76 g, 13,5 mmol) w wodzie (5 ml) przez 30 minut. Dodano tolu- en (10 ml) i roztwór mieszano przez jedn a godzin e w 0°C. Warstwy oddzielono i warstw e wodn a ekstraho- wano ponownie z toluenem. Po laczone ekstrakty wysuszono nad Na 2 SO 4 i przes aczono i przes acz zat e- zono pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, wymy- waj ac uk ladem 7:13 heksany: octan etylu otrzymuj ac 39 (20 mg, 1,9%, dwa etapy). Etap 4: Do zawiesiny 39 (20 mg, 0,068 mmol) w wodnym KOH (1M, 0,70 mL) dodano nadsiar- czan potasu (0,073 g, 0,270 mmol) i chlorek rutenu (III) (1 mg, katalityczny) i THF (0,25 ml). Mieszani- n e mieszano przez 1 godzin e i ekstrahowano dichlorometanem. Warstw e wodn a zakwaszono i ekstra- howano octanem etylu (3 razy). Ekstrakty octanu etylu po laczono, wysuszono nad MgSO 4 i przes aczono. Przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac 40 (0,0148 g, 70%) jako opalony osad. Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-[({1-[2-okso-3-(fenylometylo)-1(2H)-pirydynylo]cyklohe- ksylo}karbonylo)amino]propanowy otrzymany z 40 zgodnie z procedurami opisanymi w Przyk ladzie 1. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 SO 2 CD 3 ): d 1,40 (m, 4H), 1,68 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,60 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,67 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,95 (m, 2H), 6,19 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,20 (m, 5H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H). P r z y k l a d 14 Synteza kwasu (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[2-okso-5-(fenylometylo)-1(2H)-pirydyny- lo]heksanoilo}amino)propanowego. Etap 1: Do mieszaniny 41 (otrzymanej zgodnie z procedurami opisanymi w Przyk ladzie 13, do- dano wkraplajac 1,75 g surowego pomara nczowego oleju, 5,0 mmol teoretycznie) w wodzie (25 ml) w 0°C, roztwór zelazocyjanku potasu (4,7 g, 14 mmol) w wodzie (22 ml) poprzez lejek przez 30 minut. Nast epnie dodano roztwór KOH (1,1 g, 19 mmol) w wodzie (7 ml) przez 30 minut. Dodano toluenPL 203 450 B1 25 (15 ml) i roztwór mieszano przez jedn a godzin e w 0°C. Warstwy rozdzielono i warstw e wodn a ekstra- howano ponownie toluenem. Po laczone ekstrakty wysuszono nad Na 2 SO 4 i przes aczono i przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc poddano chromatografii na zelu krzemionko- wym, wymywaj ac uk ladem 7:13 heksany:octan etylu otrzymuj ac 42 (g lówny produkt, 0,36 g, 29%) i 43 (produkt mniejszo sciowy, 0,10 g, 7,0%). Kwas (3S)-3-(1,3-Benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[2-okso-5-(fenylometylo-1(2H)-pirydynylo]heksano- ilo}amino)propanowy otrzymano z 42 zgodnie z procedurami opisanymi w Przyk ladach 1 i 13. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 SO 2 CD 3 ): d 0,77 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,00 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 5,08 (m, 1H), 5,49 (dd, J = 9,9, 6,2 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,28 (m, 4H), 7,61 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,10 (br. s, 1H). P r z y k l a d 15 Synteza kwasu (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({(2S)-2-[(3S)-2,5-diokso-3-(fenylometylo)-4- -(2-tiofenylometylo)tetrahydro-1(2H)-pirazynylo]heksanoilo}amino)propanowy. Etap 1: Do roztworu estru metylowego fenyloalaniny (2,32 g, 12,9 mmol) w DCE (50 ml) w tem- peraturze pokojowej, dodano 2-tiofenokarboksoaldehyd (1,2 ml, 12,9 mmol) i NaBH(OAc) 3 (4,11 g, 19,4 mmol). Mieszanin e reakcyjn a mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, rozcie nczono CH 2 CI 2 (300 ml) i przemyto wod a (300 ml). Warstw e organiczn a wysuszono nad MgSO 4 i przes aczono i przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc oczyszczano chromatograficznie na zelu krzemionkowym, wymywaj ac uk ladem 9:1 heksany:octan etylu otrzymuj ac 44 (2,78 g, 78%). Etap 2: Do roztworu 44 (1,50 g, 5,45 mmol) w metanolu (10 ml), tetrahydrofuranie (10 ml) i wo- dzie (10 ml), dodano wodorotlenku sodu (880 mg, 21,8 mmol). Mieszanin e reakcyjn a mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Mieszanin e zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem do wodnego roztworu i nast epnie liofilizowano otrzymuj ac 45 (1,42 g). Etap 3: Do roztworu 45 (500 mg, 1,91 mmol) i chlorowodorku estru metylowego norleucyny (382 mg, 2,10 mmol) w DMF (10 ml) w temperaturze pokojowej, dodano chlorowodorek 1-[3-(dime- tyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu (401 mg, 2,10 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (238 mg, 2,10 mmol) i 4-metylomorfolin e (0,23 ml, 2,10 mmol). Mieszanin e reakcyjn a mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny nastepnie mieszanin e zebrano w octanie etylu (200 ml) i przemyto wod a (2 razy, 200 ml). Warstw e organiczn a wysuszono nad MgSO 4 i przes aczono i przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc oczyszczano chromatografi a na zelu krzemionkowym, wymy- waj ac uk ladem 9:1 heksany:octan etylu otrzymuj ac 46 (422 mg, 57%). Etap 4: Do roztworu 46 (415 mg, 1,07 mmol) DCE (10 ml) i trietylaminy (0,15 ml, 1,07 mmol) w 0°C, dodano bromek bromoacetylu (0,090 ml, 1,07 mmol) i mieszanin e reakcyjn a ogrzano do tem- peratury pokojowej i mieszano przez 24 godziny. Mieszanine zebrano CH 2 Cl 2 (150 ml) i przemyto wod a (150 ml). Warstw e organiczn a wysuszono nad MgSO 4 i przes aczono i przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc oczyszczano chromatografi a na zelu krzemionkowym, wymy- waj ac uk ladem 4:1 heksany:octan etylu otrzymuj ac 47 (381 mg, 70%). Etap 5: Do roztworu 47 (375 mg, 0,74 mmol) w THF (8 ml), dodano Cs 2 CO 3 (360 mg, 1,10 mmol). Mieszanin e reakcyjn a mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszanin e rozpuszczono w octanie etylu (150 ml) i przemyto wod a (150 ml). Warstw e organiczn a wysuszono nad MgSO 4 i przes aczono i przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc oczyszczano chromatografi a na zelu krzemionkowym, wymywaj ac uk ladem 4:1 heksany:octan etylu otrzymuj ac 48 (145,0 mg, 46%). Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({(2S)-2-[(3S)-2,5-diokso-3-(fenylometylo)-4-(2-tiofenylo- metylo)tetrahydro-1(2H)-pirazynylo]heksanoilo}amino)propanowy otrzymano z 48 zgodnie z procedu- rami opisanymi w Przyk ladzie 1. MS: obliczono: (M - H) - = 604,2 m/z; znaleziono: (M - H) - = 604,4 m/z. P r z y k l a d 16 Synteza kwasu (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[2-okso-3-(fenylometylo)-2,3-dihydro-1H- -benzimidazol-1-ilo]acetylo}amino)propanowego. Etap 1: Mieszanin e 1-fluoro = 2-nitrobenzenu (0,50 g, 3,54 mmol), benzyloaminy (0,38 g, 3,54 mmol) i K 2 CO 3 (0,98 g, 7,08 mmol) w DMF (10 mL) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszanin e nast epnie rozdzielono pomi edzy EtOAc i wod e. Warstw e organiczn a przemyto wod a i solank a, wysuszono nad MgSO 4 i przes aczono. Przes acz zat ezono do sucha otrzymuj ac 49 (0,79 g, 98%) jako pomara nczowy osad.PL 203 450 B1 26 Etap 2: Do roztworu 49 (0,79 g, 3,5 mmol) w etanolu (7,0 mL) i kwasie octowym (7,0 mL) w temperaturze pokojowej, dodano proszek Fe (2,44 g, 34,6 mmol) i zawiesin e mieszano energicznie w 40°C a z chromatografia cienkowarstwowa wykaza la ca lkowite zu zycie 49. Mieszanin e ods aczono poprzez Celite, przemyto chloroformem. Przes acz rozcie nczono nasyconym wodorow eglanem sodu i warstw e chloroformow a wysuszono nad Na 2 SO 4 i przes aczono. Przes acz zat ezono pod zmniejszo- nym ci snieniem i pozosta lo sc oczyszczano chromatograficznie na zelu krzemionkowym (4:1 wzrasta- jace do 1:1 heksany:octan etylu) otrzymuj ac zwi azek 50 (0,35 g, 50%) Etap 3: Roztwór 50 (0,25 g, 1,26 mmol) i GDI (0,22 g, 1,4 mmol) w CH 2 CI 2 (12 mL) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszanin e rozcie nczono EtOAc i przemyto HCl (3x) i solank a. Warstw e organiczn a wysuszono nad MgSO 4 i przes aczono, a przes acz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuj ac 51 (0,23 g, 82%) jako br azowy osad. Etap 4: Do roztworu 51 (0,19 g, 0,85 mmol) w bezwodnym DMF (5 mL) w 0°C dodano NaH (60% zawiesina w oleju mineralnym, 0,044 g, 1,1 mmol). Mieszanin e mieszano w 0°C przez 10 minut przed dodaniem bromooctanu etylu (0,21 g, 0,13 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc, mieszanin e wylano na lodowat a wod e i ekstrahowano EtOAc (2 razy). Warstw e organiczn a przemyto wod a i solank a, wysuszono nad MgSO 4 i przes aczono. Przes acz zat ezono pod zmniejszo- nym ci snieniem otrzymuj ac 52 (0,25 g, 95%) jako br azowy osad. Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[2-okso-3-(fenylometylo)-2,3-dihydro-1H-benzimida- zol-1-ilo]acetylo-}amino)propanowy otrzymano z 52 zgodnie z procedurami opisanymi w Przyk ladzie 1. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 COCD 3 ): d 2,79 (m, 2H), 4,56 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 5,31 (m, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,92 (m, 7H), 7,25 (m, 5H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,79 (br. S, 1H). P r z y k l a d 17 Synteza kwasu (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[5,5-dimetylo-2,4-diokso-3-(fenylomety- lo)tetrahydro-1H-imidazol-1-ilo]heksanoilo}amino)propanowego. Etap 1: Do roztworu 5,5-dimetylohydantoiny (2,00 g, 15,6 mmol) w DMF (30 mL) w temperatu- rze pokojowej, dodano K 2 CO 3 (6,5 g, 47 mmol) i chlorek benzylu (2,20 mL, 18,7 mmol). Powsta la mie- szanin e mieszano przez noc, rozcie nczono wod a i ekstrahowano octanem etylu. Warstw e organiczn a przemyto solank a, wysuszono nad MgSO 4 i przes aczono. Przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci- snieniem i pozosta lo sc oczyszczano chromatografi a na zelu krzemionkowym, wymywaj ac 6:1 wzrasta- jacym do 3:1 heksany:octan etylu otrzymuj ac 53 (3,21 g, 94%). Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[5, 5-dimetylo-2,4-diokso-3-(fenylometylo)tetrahydro- -1H-imidazol-1-ilo]heksanoilo}amino)propanowy otrzymano z 53 zgodnie z procedurami opisanymi w Przyk ladach 1 i 16. Temp. Topn.: 53-55°C. P r z y k l a d 18 Synteza kwasu (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({(2S)-2-[2,4-diokso-1-(fenylometylo)-1,4-dihy- dro-3(2H)-chinazolinylo]heksanoilo}amino)propanowego. Etap 1: Do roztworu kwasu antranilowego (450 mg, 3,30 mmol) i chlorowodorku estru metylowego norleucyny (500 mg, 2,75 mmol) w dimetyloformamidzie (10 ml) w temperaturze pokojowej, dodano chlo- rowodorek 1-[3-(dimetylamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu (640 mg, 3,30 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (450 mg, 3,30 mmol) i 4-metylomorfolin e (610 mg, 5,50 mmol). Mieszanin e reakcyjn a mieszano w tempe- raturze pokojowej przez 24 godziny nast epnie mieszanin e zebrano w octanie etylu (200 ml) i przemyto wod a (2 x 200 ml). Warstw e organiczn a wysuszono nad MgSO 4 i przes aczono i przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc oczyszczano chromatograficznie na zelu krzemionkowym, wymy- waj ac uk ladem 4:1 zwi ekszaj ac do 1:1 heksany:octan etylu otrzymuj ac 54 (860 mg, 99%). Etap 2: Roztwór 54 (0,86 g, 3,26 mmol) i CDI (0,79 g, 4,89 mmol) w bezwodnym ClCH 2 CH 2 Cl (30 mL) ogrzewano w 85°C przez noc. Mieszanin e sch lodzono do temperatury pokojowej i zat ezono i pozosta lo sc zalano EtOAc. Warstw e organiczn a przemyto w HCl (3 x) i solank a, wysuszono nad MgSO 4 i przes aczono. Przes acz nast epnie zatezono pod zmniejszonym ci snieniem i pozosta lo sc oczyszczano chromatograficznie na zelu krzemionkowym (heksany:EtOAc, 5:1 zwi ekszaj ac do 1:1) otrzymuj ac 55 jako bia ly osad (0,67 g, 71%). Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({(2S)-2-[2,4- -diokso-1-(fenylometylo)-1,4-dihydro-3(2H)-chinazolinylo]heksanoilo}amino)propanowy otrzymano z 55 zgodnie z procedurami wskazanymi w Przyk ladach 1 i 16. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 SO 2 CD 3 ): d 0,80 (m, 3H), 1,1-1,6 (m, 4H), 2,03 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 5,20 (m, 2H), 5,35 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,91 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,64-6,87 (m, 3H), 7,30 (m, 6H), 7,68 (m, 1H), 8,14 (m, 2H), 12,09 (br. S, 1H).PL 203 450 B1 27 P r z y k l a d 19 Synteza kwasu (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[3-metylo-6-okso-5-(fenylometylo)-1(6H)- -pirydazynylo]heksanoilo}amino)propanowego. Etap 1: Do mieszaniny dihydropirydazynonu (2,50 g, 19,21 mmol) w EtOH (6 mL) w temperatu- rze pokojowej, dodano benzaldehyd (2,04 g, 19,21 mmol) i sta ly KOH (1,3 g, 23,05 mmol). T e mie- szanin e ogrzewano do 85°C przez noc, sch lodzono do temperatury pokojowej i wylano na wod e z lodem. Powsta la mieszanin e zakwaszono do pH = 4 st ezonym HCl i str at zebrano przez filtrowanie, przemywaj ac wod a. Powsta ly osad nast epnie wysuszono pod pró zni a otrzymuj ac 56 (3,6 g, 85%). Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[3-metylo-6-okso-5-(fenylometylo)-1(6H)-pirydazyny- lo]heksanoilo}amino)propanowy otrzymano z 56 zgodnie z procedurami opisanymi w Przyk ladach 1 i 16. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 SO 2 CD 3 ): d 0,80 (m, 3H), 1,18 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 5,06 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 5,97 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 6,81 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 7,27 (m, 5H), 8,27 (m, 1H), 12,14 (br. S, 1H). P r z y k l a d 20 Synteza kwsu (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[2-okso-3-(fenylometylo)-3,4-dihydro-1(2H)- chinazolinylo]heksanoilo}amino)propanowego. Etap 1: Roztwór bromku 2-nitrobenzylu (0,50 g, 2,31 mmol) i benzyloaminy (0,49 g, 4,62 mmol) w THF (5 mL) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i nast epnie rozcie nczono EtOAc. War- stw e organiczn a przemyto 1 N NaOH (dwa razy) i solank a, wysuszono nad MgSO 4 i przes aczono. Przes acz zat ezono pod zmniejszonym cisnieniem i pozosta losc oczyszczano chromatograficznie na zelu krzemionkowym (heksany : EtOAc, 3:1 zwi ekszaj ac do 1:1) otrzymuj ac 57 (0,5 g, 89%) jako olej. Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[2-okso-3-(fenylometylo)-3,4-dihydro-l(2H)-chinazoliny- lo]heksanoilo}amino)propanowy otrzymano z 57 zgodnie z procedurami opisanymi w Przyk ladach 1 i 16. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 SO 2 CD 3 ): d 0,78 (m, 3H), 1,21 (m, 4H), 1,88 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 5,92 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,70 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,30 (m, 5H), 8,20 (m, 1H), 12,09 (br. s, 1H). P r z y k l a d 21 Synteza kwasu (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-((2-[2-okso-3-(fenylometylo)-1(2H)-chinoksali- nylo]heksanoilo} amino)propanowego. Etap 1: Do roztworu 1,2-fenylenodiaminy (2,64 g, 14,4 mmol) i kwasu fenylopirogronowego (2,00 g, 12,2 mmol) w etanolu (absolutny, 20 mL), dodano roztwór 2-merkaptoetanolu (1,6 mL) w 2N HCl (18,3 mL). Powstala mieszanin e ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, nast epnie pozostawiono do och lodzenia do temperatury pokojowej i przes aczono, przemywaj ac str at etanolem (dwa razy). Osad wysuszono pod pró zni a otrzymuj ac 58 (1,88 g, 65%) jako bia ly osad. Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[2-okso-3-(fenylometylo)-1(2H)-chinoksalinylo]heksa- noilo}amino)propanowy otrzymano z 58 zgodnie z procedurami opisanymi w Przyk ladach 1 i 16. MS: obliczono (M-H) - = 540,21; znaleziono (M-H) - = 540,21. P r z y k l a d 22 Zdolno sc zwi azków wed lug wynalazku do hamowania wi azania okre slono przy pomocy proce- dury, w której 26-aminokwasowy peptyd zawieraj acy sekwencj e CS1 fibronektyny z N-ko ncow a Cys (CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST) sprz ezono a aktywowan a maleimidem albumin a jaja kurzego. Albumin a surowicy wo lu (BSA) i albumin a jaja kurzego sprz ezon a z CS1 powleczono 96-stu- dzienkowe polistyrenowe p lytki w st ezeniu 0,5 ng/ml w TBS (50 mM Tris, pH 7,5; 150 mM NaCl) w 4°C przez 16 godzin. P lytki przemyto trzy razy TBS i zablokowano TBS zawieraj acym 3% BSA w temperaturze pokojowej na 4 godziny. Zablokowane p lytki przemyto trzy razy w buforze wiaz acym (TBS; 1 mM MgCl 2 ; 1 mM CaCl 2 ; 1 mM MnCl 2 ) przed testami. Komórki Ramos znakowane fluorescen- cyjnie kalcein a AM zawieszono ponownie w buforze wi az acym (10 7 komórek / ml) i rozcie nczono 1:2 tym samym buforem z lub bez zwi azku. Komórki dodano szybko do studzienek (2,5 x 10 5 komó- rek/studzienk e) i inkubowano przez 30 minut w 37°C. Po trzech przemyciach buforem wi az acym, przy- legaj ace komórki poddano lizie i zliczono stosuj ac fluorymetr. Wyniki przedstawiono w Tabeli 1, 2 i 3. IC 50 zdefiniowano jako dawk e wymagan a do otrzymywania 50% inhibicji. MS w Tabeli 3 oznacza wid- mo masowe. „nd” w Tabelach oznacza „nie okre slono”. A w Tabeli 2 oznacza hamowanie i procent inhibicji wskazuje hamowanie przylegania komórek, gdy zwi azek wprowadzono do eksperymentu w st ezeniu 100 µM. Im ni zsza wartosc IC 50 i wy zsza procentowo sc hamowania, tym bardziej zwi azek jest wydajny w zapobieganiu adhezji komórkowej.PL 203 450 B1 28 T a b e l a 1 Zwi azek IC 50 (nM) Dane z widma masowego (m/z) 8 7 Obliczono (M-H) - = 503,22 znaleziono (M-H) - = 503,24 9 2000 Obliczono (M-H) - = 503,22 znaleziono (M-H) - = 503,24 10 3 Obliczono (M-H) - = 503,22 znaleziono (M-H) - = 503,22 12 40 Obliczono (M-H) - = 501,24 znaleziono (M-H) - = 501,27 13 70 Obliczono (M-H) - = 473,24 znaleziono (M-H) - = 473,26 14 150 Obliczono (M-H) - = 477,22 znaleziono (M-H) - = 477,25 15 30 Obliczono (M+H) + = 535,25 znaleziono (M+H) + = 535,00 16 35 Obliczono (M+H) + = 519,25 znaleziono (M+H) + = 519,18 17 60 Obliczono (M-H) - = 521,21 znaleziono (M-H) - = 521,22 19 6 Obliczono (M-H) - = 537,18 znaleziono (M-H) - = 537,22 T a b e l a 2 Zwi azek IC 50 (µM) %A Dane z widma masowego m/z kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({(2S)-2-[2-okso- 3-(2-tienylometylo)-1-imidazolidynylo]heksanoilo}- amino)propanowy, 20 0,15 100 Obliczono (M-H) - = 486,37 znaleziono (M-H) - = 486,20 kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-(((2S)-2-(2-okso- 3-(2-tienylometylo)tetrahydro-1(2H)-pirymidynylo)heksa- noilo)amino)propanowy 0,005 100 Obliczono (M-H) - = 500,18 znaleziono (M-H) - = 500,22 kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-(((2S)-2-(2-okso- 4-(2-tienylo)-3-(2-tienylometylo)tetrahydro-1(2H)-piry- midynylo)heksanoilo)amino)propanowy 0,05 100 Obliczono (M-H) - = 582,17 znaleziono (M-H) - = 582,21 kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({(2S)-2-[2-okso- 3-(2-tienylometylo)-1,3-diazepan-1-ylo)heksanoilo}ami- no)propanowy nd nd nd T a b e l a 3 Zwi azek Dane z widma masowego (m/z) IC 50 (µM) kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({(2S)-2-[2,5-diokso-1-(2-tio- fenylometylo)-1,2,3,5-tetrahydro-4H-1,4-benzodiazepin-4-ylo]- heksanoilo}amino)propanowy Obliczono (M-H) - = 576,18 znaleziono (M-H) - = 576,18 1,5 Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({(2S)-2-[(3S)-2,5-diokso-3- -(fenylometylo)-4-(2-tiofenylometylo)tetrahydro-1(2H)-pirazynylo]he- ksanoilo}amino)propanowy Obliczono (M-H) - = 604,21 znaleziono (M-H) - = 604,24 6 Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[3-(fenyloksy)fenylo]-ace- tylo}amino)propanowy Obliczono (M-H) - = 418,11 znaleziono (M-H) - = 418,12 100PL 203 450 B1 29 cd. tabeli 3 Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[2-okso-3-[(2-tiofenylo- metylo)amino]-1 (2H)-pirydynylo]heksanoilo}amino)propanowy Obliczono (M-H) - = 510,17 znaleziono (M-H) - = 510,21 1,3 Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[2-okso-3-(fenylometylo)- -2,3-dihydro-1H-benzimidazol-1-ilo]acetylo}amino)propanowy Obliczono (M-H) - = 472,15 znaleziono (M-H) - = 472,18 0,2 Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[2-okso-3-(fenylometylo)- -2,3-dihydro-1H-benzimidazol-1-ilo]heksanoilo}amino)propanowy Obliczono (M-H) - = 528,21 znaleziono (M-H) - = 528,22 0,07 Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[2-okso-3-(fenylometylo)- -1(2H)-pirydynylo]butanoilo}amino)propanowy Obliczono (M-H) - = 461,17 znaleziono (M-H) - = 461,18 0,03 Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({(2S)-2-[2-okso-3-fenylo- karbonylo)-1(2H)-pirydynylo]heksanoilo}amino)propanowy, 31 Obliczono (M-H) - = 503,18 znaleziono (M-H) - = 503,18 0,55 Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[2-okso-3-(fenylometylo)- -1(2H)-pirydynylo]acetylo}amino)propanowy Obliczono (M-H) - = 433,14 znaleziono (M-H) - = 433,16 0,45 Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-[({1-[2-okso-3-(fenylomety- lo)-1(2H)-pirydynylo]cykloheksylo}karbonylo)amino]propanowy Obliczono (M-H) - =501,20 znaleziono (M-H) - = 501,24 50 Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({(2S)-2-[2-okso-3-(fenylo- metylo)-1(2H)-pirydynylo]heksanoilo}amino)propanowy, 34 Obliczono (M-H) - = 489,20 znaleziono (M-H) - = 489,20 0,004 Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[2-okso-3-fenylometylo)- -2,3-dihydro-1H-imidazol-1-ilo]heksanoilo}amino)propanowy Obliczono (M-H) - = 478,20 znaleziono (M-H) - = 478,23 0,06 Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({(2S)-2-[2,4-diokso-1-feny- lometylo)-1,4-dihydro-3(2H)-chinazolinylo]heksanoilo}amino)pro- panowy Obliczono (M-H) - = 556,21 znaleziono (M-H) - = 556,22 0,1 Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[3-[(2-chlorofenylo)me- tylo]-5-metylo-2-okso-1(2H)-pirydynylo]heksanoilo}amino)propanowy Obliczono (M-H) - = 537,18 znaleziono (M-H) - = 537,22 0,01 Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[5,5-dimetylo-2,4-diokso- -3-(fenylometylo)tetrahydro-1H-imidazol-1-ilo]heksanoilo}amino)pro- panowy Obliczono (M-H) - = 522,22 znaleziono (M-H) - = 522,22 20 Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[2-okso-5-(fenylometylo)- -1(2H)-pirydynylo]heksanoilo} amino)propanowy Obliczono (M-H) - = 489,20 znaleziono (M-H) - = 489,21 0,04 Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[2-okso-3-(fenylometylo)- -1(2H)-chinoksalinylo]heksanoilo}amino)propanowy Obliczono (M-H) - = 540,21 znaleziono (M-H) - = 540,21 100 Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[2-okso-3-(fenylometylo)- -1(2H)-pirydynylo]pentanoilo}amino)propanowy Obliczono (M-H) - = 475,18 znaleziono (M-H) - = 475,19 0,06 Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[3-metylo-6-okso-5-(feny- lometylo)-1(6H)-pirydazynylo]heksanoilo}amino)propanowy Obliczono (M-H) - = 504,21 znaleziono (M-H) - = 504,24 0,06 Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[2-okso-3-(fenylometylo)- -3,4-dihydro-1(2H)-chinazolinylo]heksanoilo}amino)propanowy Obliczono (M-H) - = 542,23 znaleziono (M-H) - = 542,26 0,4 Kwas (3S)-3-{1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[2-okso-3-(fenylometylo)- -1(2H)-chinolinylo]heksanoilo}amino)propanowy Obliczono (M-H) - = 539,22 znaleziono (M-H) - = 539,22 2PL 203 450 B1 30 Lista sekwencji (1) Informacja ogólna: (i) Zg laszaj acy: Biediger, Ronald J.; Holland, George W.; Kassir, Jamal M.; Market, Robert V.; Li, Wen; Scott, Ian L. i Wu, Chengde (ii) Tytu l wynalazku: Pochodne kwasu propanowego hamuj ace wi azanie integryn do ich receptorów (iii) Liczba sekwencji: 1 (iv) Adres do korespondencji: (A) Adresat: Rockey, Milnamow & Katz, Ltd. (B) Ulica: 180 N. Stetson Avenue, 2 Prudential Plaza, Suite 4700 (C) Miasto: Chicago (D) Stan: IL (E) Kraj: Stany Zjednoczone Ameryki (F) Kod pocztowy: 60601 (v) Posta c czytana przez komputer: (A) Typ no snika: dyskietka (B) komputer: kompatybilny z IBM PC (C) System operacyjny: PC-DOS/MS-DOS (D) Oprogramowanie: Patentln Release #1,0, Wersja #1,30 (vi) Dane bie zacej aplikacji: (A) Numer zg loszenia: (B) Data zg loszenia: (C) Klasyfikacja: (viii) Informacja o pe lnomocniku/agencie: (A) Imi e i nazwisko: Katz, Martin L. (B) Numer rejestracyjny: 25,011 (C) Znak/Numer rejestru: TEX4542P0410US (ix) Informacja o kontakcie telekomunikacyjnym: (A) telefon: 312-616-5400 (B) telefaks: 312-616-5460 (2) Informacja o sekwencji o numerze identyfikacyjnym: 1: (i) Charakterystyka sekwencji: (A) D lugo sc: 26 aminokwasów (B) Typ: aminokwasowa (C) Ni c: pojedyncza (D) Topologia: linearna (ii) Typ cz asteczki: bia lko (xi) Opis sekwencji o numerze identyfikacyjnym 1: Cys Asp Glu Leu Pro Gln Leu Val Thr Leu Pro His Pro Asn Leu 1 5 10 15 His Gly Pro Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr 20 25 Wszystkie cytowane tu odno sniki literaturowe zalaczone zosta ly jako referencje. Wynalazek zilustrowano przez powy zszy opis i przyk lady. Opis ma na celu nie ograniczaj ac a ilustracj e, poniewa z wiele zmian jest oczywistych dla fachowców w dziedzinie. Wszystkie takie zmiany s a obj ete zakresem i istot a za laczonych zastrze ze n patentowych. Mo zna dokonywa c zmian w kompozycji, operacjach i uk ladzie sposobu wed lug wynalazku bez odchodzenia od koncepcji i zakresu wynalazku, który zosta l zdefiniowany w poni zszych zastrze ze- niach patentowych.PL 203 450 B1 31 PL PL PL

Claims (5)

1. Zastrze zenia patentowe 1. Zwi azek o wzorze lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym q oznacza liczb e od 0 do 4; B, R 6 , R 9 , R 10 i R 11 ka zdy niezale znie oznacza wodór; R 1 w ka zdym przypadku oznacza niezale znie wybrany z grupy obejmuj acej C 1-3 alkil, arylo(C 1-3 alkil), (C 1-3 alkiloksy)arylo(C 1-3 alkil), (C 1-3 alkilo)arylo(C 1-3 alkil), fluorowcoarylo(C 1-3 alkil), tioaryl i arylokarbonyl; i R 8 w ka zdym przypadku oznacza niezale znie wybrany z grupy obejmuj acej (C 1 -C 6 ) alkanoil i (C 3 -C 6 )cykloalkil.
2. Zwi azek wed lug zastrz. 1 znamienny tym, ze R 1 oznacza arylo(C 1 -C 3 )alkil.
3. Zwi azek wed lug zastrz. 1, znamienny tym, ze jest wybrany z grupy obejmuj acej: Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-(((2S)-2-(3-benzylo-5-metylo-2-okso-1(2H)-pirydynylo)- -heksanoiloamino)propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-(((2S)-2-(3-(4-metoksybenzylo)-5-metylo-2-okso-1(2H)- -pirydynylo)heksanoiloamino)propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-(((2S)-2-(3-(4-metylobenzylo)-5-metylo-2-okso-1(2H)-pi- rydynylo)heksanoiloamino)propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-(((2S)-2-(3-(4-fluorobenzylo)-5-metylo-2-okso-1(2H)-pi- rydynylo)heksanoiloamino)propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-(((2S)-2-(3-(4-chlorobenzylo)-5-metylo-2-okso-1(2H)-pi- rydynylo)heksanoiloamino)propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-(((2S)-2-(3-(3-chlorobenzylo)-5-metylo-2-okso-1(2H)-pi- rydynylo)heksanoiloamino)propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({(2S)-2-[2-okso-3-(fenylokarbonylo)-1(2H)-pirydynylo]- -heksanoilo}amino)propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({(2S)-2-[2-okso-3-(fenylometylo)-1(2H)-pirydynylo]he- ksanoilo}amino)propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-[({1-[2-okso-3-(fenylometylo)-1(2H)-pirydynylo]cyklohe- ksylo}carbonylo)amino]propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[2-okso-5-(fenylometylo)-1(2H)-pirydynylo]heksano- ilo}amino)propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[2-okso-3-[(2-tiofenylometylo)amino-1(2H)-pirydyny- lo]heksanoilo}amino)propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[2-okso-3-(fenylometylo)-1(2H)-pirydynylo]butano- ilo}amino)propanowy Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({2-[2-okso-3-(fenylometylo)-1(2H)-pirydynylo]acetylo}- -amino)propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-(({1-[2-okso-3-(fenylometylo)-1(2H)-pirydynylo]cyklohe- ksylo}karbonylo)amino)propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-([2-[3-[(2chlorofenylo)metylo]-5-metylo-2-okso-1-(2H)-pi- rydynylo]heksanoilo}amino)propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-((2-(2-okso-5-(fenylometylo)-1-(2H)-pirydynylo)heksano- ilo)amino)propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-((2-(2-okso-5-(fenylometylo)-1-(2H)-pirydynylo)pentane- ilo)amino)propanowy, Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-((2-(2-okso-5-(fenylokarbonylo)-1-(2H)-pirydynylo)he- ksanoilo)amino)propanowy,PL 203 450 B1 32
4. Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca farmaceutycznie dopuszczalny no snik, znamienna tym, ze zawiera zwi azek okre slony w zastrz. 1.
5. Zastosowanie zwi azku okre slonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia choroby se- lektywnie wybranej z grupy obejmuj acej astm e, mia zd zyc e, reumatoidalne zapalenie stawów, alergi e, stwardnienie rozsiane, tocze n, chorob e zapaln a jelit, odrzucenie przeszczepu, nadwra zliwo sc kontak- tow a, cukrzyc e typu I, bia laczk e i raka mózgu. Departament Wydawnictw UP RP Cena 7,38 z l (w tym 23% VAT) PL PL PL
PL354957A 1999-05-07 2000-05-05 Zwi azki hamuj ace przy laczanie integryn do ich receptorów, kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca te zwi azki oraz ich zastosowanie PL203450B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13296799P 1999-05-07 1999-05-07
US60/132,967 1999-05-07
US17044199P 1999-12-10 1999-12-10
US60/170,441 1999-12-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL354957A1 PL354957A1 (pl) 2004-03-22
PL203450B1 true PL203450B1 (pl) 2009-10-30

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6723711B2 (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
JP5468578B2 (ja) インテグリンのその受容体への結合を阻害するプロパン酸誘導体
US6194448B1 (en) N, N-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors
JP5132855B2 (ja) インテグリンのその受容体への結合を阻害するカルボン酸誘導体
US20060276476A1 (en) Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
PL203450B1 (pl) Zwi azki hamuj ace przy laczanie integryn do ich receptorów, kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca te zwi azki oraz ich zastosowanie
CA2361285C (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
ZA200108771B (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors.
SI21098A1 (sl) Derivati propanojske kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
BR0010293B1 (pt) derivados de ácido carboxìlico que inibem a ligação de integrinas para seus receptores.