BR0010293B1 - derivados de ácido carboxìlico que inibem a ligação de integrinas para seus receptores. - Google Patents

derivados de ácido carboxìlico que inibem a ligação de integrinas para seus receptores. Download PDF

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Description

"DERIVADOS DE ÁCIDO CARBOXÍLICO QUE INIBEM A LIGA- ÇÃO DE INTEGRINAS PARA SEUS RECEPTORES"
Campo da Invenção
Esta invenção é dirigida geralmente à inibição da ligação de integrina Ct4P1 a seus receptores, por exemplo VCAM-I (molécula de adesão a células vasculares-1) e fibro- nectina. A invenção refere-se também a compostos que inibem esta ligação; a composições farmaceuticamente ativas compre- endendo estes compostos; e ao uso destes compostos tanto co- mo acima, como em formulações para o controle ou prevenção de estados de doenças em que α4βχ está envolvida.
Antecedentes da Invenção
Quando o tecido é invadido por um microorganismo ou é danificado, células brancas do sangue, também denomina- das leucócitos desempenham um papel principal na resposta inflamatória. Um dos aspectos mais importantes da resposta inflamatória envolve o evento de adesão de células. Geral- mente, células brancas do sangue são encontradas circulando através da corrente sangüínea. No entanto, quando um tecido é infectado ou torna-se danificado, as células brancas do sangue reconhecem o tecido invadido ou danificado, ligam-se à parede dos vasos capilares e migram através dos vasos ca- pilares no tecido afetado. Estes eventos são mediados por uma família de proteínas denominadas moléculas de adesão a células.
Existem três tipos principais de células brancas do sangue: granulócitos, monócitos e linfócitos. A integrina OC4P1 (também denominada VLA-4 muito tardia para antígeno-4) é uma proteína heterodinâmica expressada na superfície de mo- nócitos, linfócitos e duas subclasses de granulócitos: eosi- nófilos e basófilos. Esta proteína desempenha um papel chave na adesão de células através de sua capacidade de reconhecer e ligar VCAM-I e fibronectina, proteínas associadas com cé- lulas endoteliais que forram a parede interior de vasos ca- pilares .
Após infecção ou dano de tecido circundando um va- so capilar, células endoteliais expressam uma série de molé- cuias de adesão, incluindo VCAM-I, que são críticas para li- gar-se a células brancas do sangue que são necessárias para combater infecção. Antes de ligarem-se a VCAM-I ou fibronec- tina, as células brancas do sangue ligam-se inicialmente a certas moléculas de adesão para tornar mais lento seu fluxo e deixar as células "rolarem" junto ao endotélio ativado. Monócitos, linfócitos, basófilos e eosinófilos são então ca- pazes de ligar- se firmemente a VCAM-I ou fibronectina na parede dos vasos sangüíneos via a integrina (X4P1. Há evidên- cia de que estas interações também estão envolvidas na transmigração destas células brancas do sangue no tecido da- nificado bem como o evento de rolagem inicial propriamente dito.
Apesar de migração de células brancas do sangue para o sítio do dano ajudar a combater infecção e destruir material estranho, em muitos casos esta migração pode tor- nar· se incontrolada, com células brancas do sangue flutuando neste sítio, causando dano ao tecido difundido. Consequente- mente, compostos capazes de bloquear este processo podem ser benéficos como agentes terapêuticos. Assim, pode ser útil desenvolver inibidores que podem evitar a ligação de células brancas do sangue a VCAM-I e fibronectina.
Algumas das doenças que podem ser tratadas pela inibição de ligação de OC4P1 incluem, mas não estão limitadas a aterosesclerose, artrite reumatóide, asma, alergia, escle- rose múltipla, lupus, doença intestinal inflamatória, inje- ção de enxerto, hipersensibilidade de contato e diabetes ti- po I. Além de ser encontrada em algumas células brancas do sangue, Oc4P1 também é encontrada em várias células de câncer, incluindo células de leucemia, melanoma e de sarcoma. Suge- riu-se que adesão de células envolvendo Ct4P1 pode estar en- volvida na metástase de certos cânceres. Inibidores de liga- ção de CC4P1 podem, consequentemente, ser também utilizáveis no tratamento de algumas formas de câncer.
O isolamento e purificação de um peptídeo que ini- be a ligação de (X4P1 a uma proteína são descritos na patente U.S. No. 5.510.332. Peptídeos que inibem a ligação são des- critos em WO 95/15973, EP 0 341 915, EP 0 422 938 Al, paten- te U.S. No. 5.192.746 e WO 96/06108. Compostos novos que são úteis para inibição e prevenção de adesão de célula e pato- logias mediadas por adesão de célula são descritos em WO 96/22966, WO 98/04247 e WO 98/04913.
Assim, é um objeto da invenção prover compostos novos que são inibidores de ligação de OC4P1, e composições farmacêuticas incluindo estes compostos novos.
Breve sumário da Invenção
A presente invenção é dirigida aos compostos de fórmula I
<formula>formula see original document page 5</formula>
Formula I
em que Y, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre o grupo consistindo de C (O), N, CR1, C (R2) (R3), NR5, CH, O e S;
q é um número inteiro de 3 a 10;
A é selecionado dentre o grupo consistindo de O, S, C (R16) (R17) e NR6;
E é selecionado dentre o grupo consistindo de CH2, O, S, e NR7;
J é selecionado dentre o grupo consistindo de O, S e NR8;
T é selecionado dentre o grupo consistindo de C (O) e (CH2)b em que b é um número inteiro de 0 a 3 ;
M é selecionado dentre o grupo consistindo de C (R9) (R10) e (CH2)u, em que u é um número inteiro de 0 a 3 ;
L é selecionado dentre o grupo consistindo de 0, NR117 S, e (CH2)n em que η é um número inteiro de 0 ou 1;
X é selecionado dentre o grupo consistindo de CO2B, PO3H2, SO3H, SO2NH2, SO2NHCOR12, OPO3H2, C (O) NHC (O) R13, C (O) NHSO2R14, hidroxila, tetrazolila e hidrogênio;
W é selecionado dentre o grupo consistindo de C, CR15 e Ν; e
Β, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9i R10, R11i R12, R13, R14, R15, R16 e R17 em cada ocorrência são independentemen- te selecionados dentre o grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, tioalcóxi, hidroxialquila, acila ali- fática, -CF3, nitro, amino, ciano, carbóxi, -N (alquila C1- C3) -C (0) (alquila C1-C3) , -NHC (0) N (alquila C1-C3) C (0) - NH (alquila C1-C3) , -NHC (0) NH (alquila C1-C6) , alquilamino, alquenilamino, di amino (C1-C3) , -C (0) 0-alquila (C1-C3) , -C (0) NH-alquila (C1-C3), -C (0) N (alquila C1-C3J2, -CH=NOH, - PO3H2,
-OPO3H2, haloalquila, alcoxialcóxi, carboxaldeído, carboxamida, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, cicloalquilalquila, arila, aroíla, arilóxi, arilamino, bia- rila, tioarila, diarilamino, heterociclila, alquilarila, aralquenila, aralquila, alquilheterociclila, heterociclilal- quila, sulfonila, -SO2- (alquila C1-C3) , -SO3- (alquila C1-C3) , sulfonamido, carbamato, ariloxialquila, carboxila e grupos - C (0) NH (benzil);
em que B, R1, R2, R3, R4, R5, R67 R7, R8, R9, R10, R11, R12, R137 R14, R15, R16 e R17 são substituídos ou não substituí- dos com pelo menos um doador de elétrons ou grupo retirador de elétron;
em que quando L é NR11, R4 e R11 tomados juntos po- dem formar um anel;
e em que R9 e R10 tomados juntos podem formar um anel; e em que quando A é NR6 e pelo menos um Y é CR1, R e R6 tomados juntos podem formar um anel;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; com a condição que quando A é C (R16) (R17) , E não é NR'.
Para fórmula I, os compostos atualmente preferidos
podem ter A como NR6; E como NR7; J como O; M como C (R9) (R10) ; q como 4 ou 5; T como (CH2)b em que b ê 0; L como (CH2)n em que η é 0; X como CO2B; W como C ou CR15; R4 como arila, alquilarila, aralquila, heterociclila, alquilhetero- ciclila ou heterociclilalquiIa; e R6, R7i R9i R10 e R15 inde- pendentemente como hidrogênio ou alquila inferior.
Mais especificamente, os compostos desta invenção podem ser descritos pela fórmula II
<formula>formula see original document page 7</formula>
Formula II
em que Y, em cada ocorrência, é independentemente seleciona- do dentre o grupo consistindo de C (O) , N, CR1, C (R2) (R3) , NR5, CH, O e S;
q é um número inteiro de 3 a 7;
T ê selecionado dentre o grupo consistindo de C (O) e (CH2)b em que b é um número inteiro de 0 a 3; L é selecionado dentre o grupo consistindo de 0, NR11, S, e (CH2)n em que n é um número inteiro de 0 ou 1;
W é selecionado dentre o grupo consistindo de C, CR15 e N;
B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9i R10, R11 e R15 são independentemente selecionados dentre o grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquila, alquenila, alqui- nila, alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, tioalcóxi, hidroxialqui- la, acila alifática, -CF3, nitro, amino, ciano, carbóxi, -N (alquila C1-C3) -C(O) (alquila C1-C3) , -NHC (O) N (alquila C1-C3) C (O) NH (alquila C1-C3) , -NHC (O) NH (alquila C1-C6) , alquilamino, alquenilamino, di amino (C1-C3) , -C (O) O- alquila (C1-C3) , -C (O) NH-alquila (C1-C3) , -C (O) N (alquila C1-C3) 2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalquila, alcoxialcóxi, carboxaldeído, carboxamida, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, cicloalquilalquila, arila, aroíla, arilóxi, arilamino, biarila, tioarila, diarilamino, heterociclila, alquilarila, aralquenila, aralquila, alquilheterociclila, heterociclilalquila, sulfonila, -SO2- (alquila C1-C3) , -SO3- (alquila C1-C3) , sulfonamido, carbamato, ariloxialquila, car- boxila e grupos -C (O) NH (benzila);
em que B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 e R15 são substituídos ou não substituídos com pelo menos um doa- dor de elétrons ou grupo retirador de elétron;
em que quando L é NR11, R4 e R11 tomados juntos po- dem formar um anel;
e em que R9 e R10 tomados juntos podem formar um anel; e em que quando A é NR6 e pelo menos um Y é CR1, R1 e R6 tomados juntos podem formar um anel
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Para fórmula II, os compostos atualmente preferi - dos podem ter q como 4 ou 5; W como C ou CR15; T como (CH2)b em que b é 0; L como (CH2)n em que η é 0; R4 como arila, al- quilarila, aralquila, heterociclila, alquilheterociclila ou heterociclilalquila; e R6, R7, R9, R10 e R15 como independente- mente hidrogênio ou alquila inferior.
Mais especificamente, os compostos desta invenção pode ser descritos pela fórmula III
<formula>formula see original document page 9</formula>
Formula III
em que Y, em cada ocorrência, é independentemente seleciona- do dentre o grupo consistindo de C (0) , N, CR1, C (R2) (R3) , NR5, CH, 0 e S; q é um número inteiro de 2 a 5;
T é selecionado dentre o grupo consistindo de C (O) e (CH2)b em que b é um número inteiro de 0 a 3; L é selecionado dentre o grupo consistindo de 0, NR11, S7 e (CH2)n em que η é um número inteiro de 0 ou 1; e B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10 e R11 são inde- pendentemente selecionados dentre o grupo consistindo de hi- drogênio, halogênio, hidroxila, alquila, alquenila, alquini- la, alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, tioalcóxi, hidroxialquila, acila alifática, -CF3, nitro, amino, ciano, carbóxi, -N (al- quila C1-C3) -C (0) (alquila C1-C3), -NHC (0) N (alquila C1- C3) C (0) NH (alquila C1-C3), -NHC (0) NH (alquila C1-C6), al- quilamino, alquenilamino, di amino (C1-C3), -C (0) 0-alquila (C1-C3) -C (0) NH-alquila (C1-C3), -C (0) N (alquila C1-C3J2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalquila, alcoxialcóxi, carbo- xaldeído, carboxamida, cicloalquila, cicloalquenila, ciclo- alquinila, cicloalquilalquila, arila, aroíla, arilóxi, ari- lamino, biarila, tioarila, diarilamino, heterociclila, al- quilarila, aralquenila, aralquila, alquilheterociclila, he- terociclilalquila, sulfonila, -SO2- (alquila C1-C3), -SO3- (alquila C1-C3), sulfonamido, carbamato, ariloxialquila, car- boxila e grupos -C (0) NH (benzila);
em que B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10 e R11 são substituídos ou não substituídos com pelo menos um doador de elétrons ou grupo retirador de elétrons;
em que quando L é NR11, R4 e R11 tomados juntos po- dem formar um anel;
e em que R9 e R10 tomados juntos podem formar um anel;
e em que quando A é NR6 e pelo menos um Y é CR1, R1 e R6 tomados juntos podem formar um anel
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Para fórmula III, os compostos atualmente preferi- dos podem ter R5 como hidrogênio, alquila, arila, cicloal- quila, alquilheterociclila, heterociclilalquila e heteroci- clila; T como (CH2)b em que b é 0; L como (CH2)n em que η é 0; Y como CR1 e C (R2) (R3) e q como 2 ou 3.
Na fórmula III, a porção de molécula
<formula>formula see original document page 11</formula>
pode ser
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R18, R19, R20 e R21 em cada ocorrência são independente- mente selecionados dentre o grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, tioalcóxi, hidroxialquila, acila ali- fática, -CF3, nitro, amino, ciano, carbóxi, -N (alquila C1- C3) -C (O) (alquila C1-C3) , -NHC (0) N (alquila C1-C3) C (0) NH (alquila C1-C3) , -NHC (0) NH (alquila C1-C6) , alquilamino, alquenilamino, di amino (C1-C3) , -C (0) 0-alquila (C1-C3) , -C (0) NH-alquila (C1-C3), -C (O) N (alquila (VC3)2, -CH=NOH, - PO3H2, -OPO3H2, haloalquila, alquila C3), -C (O) N (alquila C1-C3) 2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalquila, alcoxialcóxi, carboxaldeído, carboxamida, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, cicloalquilalquila, arila, aroíla, arilóxi, arilamino, biarila, tioarila, diarilamino, heterociclila, alquilarila, aralquenila, aralquila, alquilheterociclila, heterociclilalquila, sulfonila, -SO2-(alquila C1-C3), -SO3- (alquila C1-C3) , sulfonamido, carbamato, ariloxialquila, car- boxila e grupos -C (0) NH (benzila);
c é um número inteiro de zero a dois;
d é um número inteiro de zerc a três;
e é um número inteiro de zerc a quatro; e
f é um número inteiro de zerc ou um.
Em uma forma de realização, R5 é alquilarila; R4 é arila; T é (CH2)b onde b é zero; L é (CH2)n onde η é zero; e, B, R6, R7, R9 e R10 são cada independentemente hidrogênio.
Os compostos atualmente preferidos incluem: ácido (3S) -3- [({[2 -meti]-4-(2-metilpropil)- 6-oxo-1-(fenilmetil)-1,6-diidro-5-pirimidinil] amino} carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanóico.
ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({ [2-oxo-l-(fenilmetil)-4-propil-1,2-diidro-3-piridinil] amino} carbonil) amino] propanóico,
ácido (3S) -3- {[({l-[(2-clorofenil)metil] - 4-etil-2-oxo-l, 2-diidro-3-piridinil} amino) carbonil] ami- no} -3- (4-metilfenil) propanóico,
ácido (3S) -3- {[({l-[(2-clorofenil) metil] - 2-oxo-4-propil-1, 2-diidro-3-piridinil} amino) carbonil] amino} -3- (4-metilfenil) propanóico,
ácido (3S) -3- {[({l-[(2-clorofenil) metil] - 4-metil-2-oxo-l, 2-diidro-3-piridinil} amino) carbonil] ami- no} -3- (4-metilfenil) propanóico,
ácido (3S) -3- { [ ( {6-metil-2-oxo-1- (fenilme- til) -4- [ (fenilmetil) óxi] -1,2-diid::o-3-piridinil} amino) carbonil] amino} -3- (4-metilfenil) propanóico,
ácido (3S) -3- { [ ( {l- [ (2-clorofenil) metil] - 2,4-dimetil-6-oxo-1,6-diidro-5-pirimidinil} amino) carbonil] amino} -3- (4-metilfenil) propanóico,
ácido (3S) -3- { [ ( {4 - amir.o-l- [ (2-clorofenil) metil] -6-metil-2-oxo-l,2-diidro-3-piridinil} amino) carbo- nil] amino} -3- (4-metilfenil) propanóico,
ácido (3S) -3- { [ ( {l- [ (2-clorofenil) metil] - 4-metil-2-oxo-l, 2-diidro-3-piridinil} amino) carbonil] ami- no} -3- [4- (metilóxi) fenil] propanóico,
ácido (3S) -3- { [ ( {l- [ (2-clorofenil) metil] - 4-metil-2-oxo-l,2-diidro-3-piridinil} amino) carbonil] ami- no} -3- (3,4-dimetilfenil) propanóico,
ácido (3S) -3- { [ ( {4-amirio-l- [ (2-clorofenil) metil] -2-oxo-1,2-diidro-3-piridinil} amino) carbonil] ami- no} -3- (4-metilfenil) propanóico,
ácido (3S) -3- { [ ( {l- [ (2-clorofenil) metil] - 4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-3-piridinil> amino) carbonil] amino} -3- (4-metilfenil) propanóico,
ácido (3S) -3- [ ( { [1- [ (2-clorofenil) metil] - 4- (1,4-oxazinan-4-il) -2-oxo-1,2-diidro-3-piridinil] amino} carbonil) amino] -3- (4-metilfenil) propanóico,
ácido (3S) -3- t ( { [1- [ (2-clorofenil) metil] - 2-ΟΧΟ-4- (propilamino) -1,2-diidro-3-piridinil] amino} car- bonil) amino] -3- (4-metilfenil) propanóico,
ácido (3S) -3- { [ ( {1- [ (2-bromofenil) metil] - 4-metil-2-oxo-l,2-diidro-3-piridinil} amino) carbonil] ami- no} -3- (4-metilfenil) propanóico, ácido (3 S) -3- { [ ( {l- [ (2-clorofenil) metil] -
4-hidróxi-2-oxo-l,2-diidro-3-piridinil} amino) carbonil] amino} -3- [3-metil-4- (metilóxi) fenil] propanóico,
ácido (3S) -3- { [ ( {l- [ (2-clorofenil) metil] - 2-oxo-4-fenil-l,2-diidro-3-piridinil} amino) carbonil] ami- no} -3- (4-metifenil) propanóico,
ácido (3S) -3- { [ ( {l- [ (2-clorofenil) metil] - 4- [ (2- { [2- (metilóxi) etil] óxi} etil) óxi] -2-oxo-l,2- diidro-3-piridinil} amino) carbonil] amino} -3- (4- metilfenil) propanóico,
ácido (3S) -3- { [ ( {l- [ (2-clorofenil) metil] - 4-hidróxi-6-metil-2-oxo-1,2-diidro-3-piridinil} amino) car- bonil] amino} -3- (4-metilfenil) propanóico,
ácido (3S) -3- { [ ( {l- [ (2-clorofenil) metil] - 4-[ (1, 1-dimetiletil) amino] -2-oxo-l,2-diidro-3- piridinil} amino) carbonil] amino} -3- (4-metilfenil) propa- nóico,
ácido (3S) -3- { [ ( {l- [ (2-clorofenil) metil] - 4-hidróxi-2-oxo-l,2-diidro-3-piridinil} amino) carbonil] amino} -3-fenilpropanóico,
ácido (3 S) -3- { [ ( {l- [ (2-clorofenil) metil] - 4- [4-metiltetraidro-l (2H) -pirazinil] -2-oxo-1,2-diidro-3- piridinil} amino) carbonil] amino} -3- (4-metilfenil) propa- nóico, ácido (3S) -3- { [ ( {1- [ (2-clorofenil) metil] - 4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-3-piridinil} amino) carbonil] amino} -3- [4- (metilóxi) fenil] propanóico,
ácido (3S) -3- { [ ( {l- [ (2-clorofenil) metil] - 4-hidróxi-2-oxo-l,2-diidro-3-piridinil} amino) carbonil] amino} -3- (3,5-dimetilfenil) propanóico,
ácido (3S) -3- { [ ( {l- [ (2-clorofenil) metil] - 4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-3-piridinil} amino) carbonil] amino} -3- (3-metilfenil) propanóico,
ácido (3S) -3- { [ ( {l- [ (2-clorofenil) metil] - 4-hidróxi-2-oxo-l,2-diidro-3-piridinil} amino) carbonil] amino} -3- [3- (metilóxi) fenil] propanóico,
ácido (3S) -3- [3,5-bis (metz.lóxi) fenil] -3- { [ ( {l- [ (2-clorofenil) metil] -4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-3- piridinil} amino) carbonil] amino} propanóico,
ácido (3S) -3- { [ ( {l- [ (2-clorofenil) metil] - 4-hidróxi-2-oxo-l,2-diidro-3-quinolinil} amino) carbonil] amino} -3- (4-metilfenil) propanóico,
ácido (3S) -3- { [ ( {l- [ (2-clorofenil) metil] - 4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-3-piridinil} amino) carbonil] amino} -3- [3- (trifluorometil) fenil] propanóico,
ácido (3S) -3- { [ ( {l- [ (2-clorofenil) metil] - 4- [ ( {etil [ (etilamino) carbonil] amino} carbonil) amino] -2-oxo-l,2-diidro-3-piridinil} amino) carbonil] amino} -3- (4-metilfenil) propanóico,
ácido (3S) -3- { [ ( {4- (1-azetanil) -1- [ (2- clorofenil) metil] -2-oxo-1,2-diidro-3-piridinil} amino) carbonil] amino} -3- (4-metilfenil) prcpanóico, ácido (3S) -3- [ ( { [1- [ (2-clorofenil) metil] - 4- ( {2- [ (2- { [2- (metilóxi) etil] óxi} etil) óxi] etil} óxi) -2-oxo-1,2-diidro-3-piridinil] amino} carbonil) amino] -3- (4-metilfenil) propanóico,
ácido (3S) -3- { [ ( {l- [ (2-fluorofenil) metil] -4-hidróxi-2-oxo-l,2-diidro-3-piridinil} amino) carbonil] amino} -3- (4-metilfenil) propanóico,
ácido (3S) -3- { [ ( {l- [ (2-cloro-6-fluorofenil) metil] -4-hidróxi-2-oxo-l, 2-diidro-3-pi.ridinil} amino) car- bonil] amino} -3- (4-metilfenil) propanóico,
ácido (3S) -3- { [ ( {l- [ (2-clorofenil) metil] - 5-metil-2-oxo-l,2-diidro-3-piridinil} amino) carbonil] ami- no} -3- (4-metilfenil) propanóico,
ácido (3S) -3- (1,3-benzodioxol-5-il) -3- ( ( ( (2-oxo-l- ( (4- (trifluorometil) fenil) metil) -1,2-diidro- 3-piridinil) amino) carbonil) amino) propanóico,
ácido (3S) -3- ( ( ( (1- ( (2-clorofenil) metil) - 2-oxo-l,2-diidro-3-piridinil) amino) carbonil) amino) -3- (4-metilfenil) propanóico,
ácido (3S) -3- ( ( ( (1- ( (2-fluorofenil) metil) -2-oxo-l,2-diidro-3-piridinil) amino) carbonil) amino) -3- (4-metilfenil) propanóico,
ácido (3S) -3- ( ( ( (1- ( (2-bromofenil) metil) - 2-oxo-l,2-diidro-3-piridinil) amino) carbonil) amino) -3- (4-metilfenil) propanóico,
ácido (3 S) -3- ( ( ( (1- ( (2,4-diclorofenil) me- til) -2-oxo-l,2-diidro-3-piridinil) amino) carbonil) amino) -3- (4-metilfenil) propanóico, ácido (3S) -3- ( ( ( (1- ( (2-cloro-6-fluorofenil) metil) -2-oxo-l,2-diidro-3-piridinil) amino) carbonil) ami- no) -3- (4-metilfenil) propanóico,
ácido (3S) -3- ( ( ( (1- ( (2-clorofenil) metil) - 4-hidróxi-2-oxo-l,2-diidro-3-piridinil) amino) carbonil) amino) -3- (4-trifluorormetil) óxi) fenil) propanóico e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Derivados como ésteres, carbamatos, aminals, ami- das, isômeros ópticos e pró-drogas também são contemplados.
A presente invenção também refere-se as composi- ções farmacêuticas compreendendo um diluente fisiologicamen- te aceitável e pelo menos um composto cla presente invenção.
A presente invenção ainda refere-se a um processo de inibição da ligação de integrina a4 P1 a VCAM-1, compreen- dendo a exposição de uma célula expressando integrina α4 P1 a uma célula expressando VCAM-I na presença de uma quantidade inibidora efetiva de um composto da presente invenção. 0 VCAM-I pode estar na superfície de uma célula endotelial vascular, uma célula apresentando antígeno, ou outro tipo de célula. 0 α4 P1 pode estar na célula de sangue branca como mo- nócitos, linfócitos, granulócitos, uma célula indiferenciada, ou qualquer outra célula que naturalmente expressa a4 P1 Descrição Detalhada da Invenq:ão Definições dos Termos
O termo "alquila" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a radicais C1-C12 de cadeia reta ou ra- mificada, substituídos ou não substituídos saturados dentre hidrocarbonetos saturados por remoção de um átomo de hidro- gênio, salvo se o termo alquila for precedido por uma desig- nação Cx-Cy. Os exemplos representativos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, e terc-butila dentre outros.
O termo "alquenila" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a uma cadeia reta substituída ou não substituída ou a um radical alquenila de cadeia ramificada substituído ou não substituído contendo de 2 a 10 átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem, mas não são Ii- mitados para, etenila, E- e Z-pentenila, decenila e outros.
O termo "alquinila" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a uma cadeia substituída ou não subs- tituída ou um radical alquinila de cadeia reta ou ramifica- da, substituído ou não substituído contendo de 2 a 10 átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem, mas não são limitados para etinila, propinila, propargila, butinila, he- xinila, decinila e outros.
O termo "alquila", "alquenila", "alquinila" ou "alcóxi" "inferior" modificado refere-se a uma unidade C1-C6 para uma funcionalidade particular. Por exemplo alquila in- ferior significa alquila C1-C6.
O termo "acila alifática" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se aos radicais de fórmula alquil-C (O)-, alquenil-C (O)- e alquinil-C (O)- derivados de um al- cano-, alqueno- ou ácido alquinocarboxílico, em que os ter- mos "alquila", "alquenila" e "alquinila" são como definidos acima. Exemplos de como os radicais acila alifáticos inclu- em, mas não são limitados para, acetile., propionila, butiri- la, valerila, 4-metilvalerila, acriloíla, crotila, propioli- la e metilpropiolila, dentre outros.
O termo "cicloalquila" como usado aqui refere-se a um sistema de anel alifático tendo de 3 a 10 átomos de car- bono e 1 a 3 anéis, incluindo, mas não limitado a ciclopro- pila, ciclopentila, ciclohexila, norbornila, e adamantila dentre outros. Os grupos cicloalquila podem ser substituídos ou não substituídos com um, dois ou três substituintes inde- pendentemente selecionados dentre alquila, haloalquila, al- cóxi, tioalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidróxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldeído, carbóxi, alcoxicarbo- nila e carboxamida inferior.
"Cicloalquila" inclui formas eis ou trans. Além do mais, os substituintes podem estar ou nas posições endo ou exo nos sistemas bicíclicos ligados em ponte.
O termo "cicloalquenila" como usado aqui sozinho ou em combinação refere-se a um carbociclo cíclico contendo de 4 a 8 átomos e uma ou mais ligações duplas. Exemplos de como os radicais cicloalquenila incluem, mas não são limita- dos para, ciclopentenila, ciclohexenila, ciclopentadienila e outros.
O termo "cicloalquilalquila" como usado aqui refe- re-se a um grupo cicloalquila anexo a LLm radical alquila in- ferior, incluindo, mas não limitado a ciclohexilmetila.
O termo "halo" ou "halogênio" como usado aqui re- fere-se a I, Br, Cl ou F.
O termo "haloalquila" como usado aqui refere-se a um radical alquila inferior, que é anexo a pelo menos um substituinte halogênio, por exemplo, clorometila, fluoroeti- la, trifluorometila e pentafluoroetila dentre outros.
O termo "alcóxi" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical alquil éter, em que o termo "alquila" é como definido acima. Exemplos de radicais alquil éter apropriados incluem, mas não são limitados para, metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi e outros.
O termo "alquenóxi" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical de fórmula alquenil-O, desde que o radical não é um éter enol, em que o termo "al- quenila" é como definido acima. Exemplos de radicais alque- nóxi apropriados incluem, mas não são !.imitados para, aliló- xi, 3-metil-2-propenóxi EeZe outros.
O termo "alquinóxi" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical de fórmula alquinil-O, desde que o radical não é um éter -inol. Exemplos de radi- cais alquinóxi apropriados incluem, mas não são limitados para, propargilóxi, 2-butinilóxi e outros.
O termo "carboxila" como usado aqui refere-se a um radical de ácido carboxílico, -C (0) OH.
O termo "carboxi" como usadc aqui refere-se a -C
O termo "tioalcóxi" refere-se a um radical tioéter de fórmula alquil-S-, em que "alquila" é como definido aci- ma .
O termo "carboxaldeído" como usado aqui refere-se a -C (0) R em que R é hidrogênio. Os termos "carboxamida" ou "amida" como usado aqui refere-se a -C (O) NRaRb em que Ra e Rb são cada independen- temente hidrogênio, alquila ou qualquer outro substituinte apropriado.
O termo "alcoxialcóxi" como usado aqui refere-se a RcO-RdO- em que Rc é alquila inferior como definido acima e Rd é alquileno em que alquileno é -(CH2)n,- em que n' é um número inteiro de 1 a 6. Os exemplos representativos de gru- pos alcoxialcóxi incluem metóximetcxi, etóximetóxi, t- butoximetóxi dentre outros.
O termo "alquilamino" como usado aqui refere-se a ReNH- em que Re é um grupo alquila inferior, por exemplo, e- tilamino, butilamino, dentre outros.
O termo "alquenilamino" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical de fórmula alque- nil-NH- ou (alquenil) 2N-, em que o termo "alquenila" é como definido acima, desde que o radical não é uma enamina. Um exemplo de tal radical alquenilamino é o radical alilamino.
O termo "alquinilamino" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical de fórmula alqui- nil-NH- ou (alquinil) 2N- em que o termo "alquinila" é como definido acima, desde que o radical não é uma amina. Um e- xemplo de tais radicais alquinilamino ê o radical propargil amino.
O termo "dialquilamino" como usado aqui refere-se a RfRgN- em que Rf e Rg são independentemente selecionados dentre alquila inferior, por exemplo, dietilamino, e metil propilamino, dentre outros. O termo "amino" como usado aqui refere-se a H2N-.
0 termo "alcoxicarbonila" como usado aqui refere- se a um grupo alcóxi como previamente definido anexo a uma porção molecular parental através de um grupo carbonila.
Exemplos de alcoxicarbonila incluem metóxicarbonila, etóxi- carbonila, e isopropoxicarbonila dentre outros.
0 termo "arila" ou "aromático" como usado aqui so- zinho ou em combinação refere-se a um grupo aromático carbo- cíclico substituído ou não substituído tendo cerca de 6 a 12 átomos de carbono como fenila, naftilci, indenila, indanila, azulenila, fluorenila e antracenila; ou um grupo aromático heterocíclico contendo pelo menos um átomo de Ν, 0 ou S en- docíclico como furila, tienila, piridila, pirrolila, oxazo- lila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, 2-pirazolinila, pirazolidinila, isoxazolila, isotiazolila, 1,2,3- oxadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,3,4-tiadiazolila, pirida- zinila, pirimidinila, pirazinila, 1,3,5-triazinila, 1,3,5- tritianila, indolizinila, indolila, isoindolila, 3H- indolila, indolinila, benzo [b] furanila, 2,3- diidrobenzofuranila, benzo [b] tiofenila, lH-indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, purinila, 4H-quinolizinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, qui- noxalinila, 1,8-naftridinila, pteridinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxiazinila, pira- zolo [1,5-c] triazinila e outros. "Aralquila" e "alquilari- la" empregam o termo "alquila" como definido acima. Anéis podem ser substituídos de modo múltiplo.
0 termo "aralquila" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical alquila substituído por arila, em que os termos "alquila" e "arila" são como defini- dos acima. Exemplos de radicais aralquila apropriados inclu- em, mas não são limitados para, fenilmetila, fenetila, feni- lhexila, dif enilmetila, piridilmetila., tetrazolil metila, furilmetila, imidazolil metila, indolilmetila, tienilpropila e outros.
O termo "aralquenila" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical alquenila substituído por arila, em que os termos "arila" e "alquenila" são como definidos acima.
O termo "arilamino" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical de fórmula aril-NH-, em que "arila" é como definido acima. Exemplos de radicais ari- lamino incluem, mas não são limitados para, fenilamino (ani- lido), naftlamino, 2-, 3-, e 4- piridilamino e outros.
O termo "biarila" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical de ::órmula aril-arila, em que o termo "arila" é como definido acima.
O termo "tioarila" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical de fórmula aril-S-, em que o termo "arila" é como definido acima. Um exemplo de um radical tioarila é o radical tiofenila.
O termo "aroíla" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical de fórmula aril-CO-, em que o termo "arila" é como definido ac:_ma. Exemplos de radi- cais acila aromáticos apropriados incluem, mas não são limi- tados para, benzoíla, 4-halobenzoílci, 4-carboxibenzoíla, naftoíla, piridilcarbonila e outros.
O termo "heterociclila" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um anel não aromático de 3 a 10 membros contendo pelo menos um átomo de N, 0, ou S endo- cíclico. 0 heterociclo pode ser opcionalmente arila fundida. O heterociclo também pode ser opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte que é independentemente selecio- nado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, hidroxila, amino, nitro, trifluorometila, trifluorometóxi, alquila, aralquila, alquenila, alquinila, arila, ciano, car- bóxi, carboalcóxi, carboxialquila, oxo, arilsulfonila e a- ralquilaminocarbonila dentre outros.
O termo "alquilheterociclila" como usado aqui re- fere-se a um grupo alquila como previamente definido anexo à porção molecular parental através de um grupo heterociclila, incluindo mas não limitado a 2-metil-5-tiazolila, 2-metil-l- pirrolila e 5-etil-2-tienila.
O termo "heterociclilalquila" como usado aqui re- fere-se a um grupo heterociclila como previamente definido 20 anexo a uma porção molecular parental através de um grupo alquila, incluindo mas não limitado a 2-tienilmetila, 2- piridinilmetila e 2-(1-piperidinil) etila.
O termo "aminal" como usado aqui refere-se a um hemi-acetal de estrutura RhC (NRiRj) (NRkR1) - em que Rh, Ri, Rj, Rk e R1 são cada independentemente hidrogênio, alquila ou qualquer outro substituinte apropriado.
O termo "éster" como usado aqui refere-se a -C (O) Rm, em que Rm é hidrogênio, alquila ou qualquer outro substi- tuinte apropriado.
O termo "carbamato" como usado aqui refere-se aos compostos baseados em ácido carbâmico KrH2C (O) OH.
Uso dos termos acima significa englobar porções substituídas e não substituídas. Substituição pode ser por um ou mais grupos como álcoois, éteres, ésteres, amidas, sulfonas, sulfetos, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, ami- nas, heteroátomos, alquila inferior, alcóxi inferior, alco- xicarbonila inferior, alcoxialcóxi, acilóxi, halogênios, trifluorometóxi, trifluorometila, alquila, aralquila, alque- nila, alquinila, arila, ciano, carbóxi, carboalcóxi, carbo- xialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, alquilheterociclila, heterociclilalquila, oxo, arilsulfonila e aralquilaminocarbonila ou qualquer dos substituintes dos parágrafos precedentes ou qualquer um dos substituintes ou fixados diretamente ou por ligadores apropriados. Os ligado- res são tipicamente cadeias curtas de 1-3 átomos contendo qualquer combinação de -C-, -C (0)-, -NH-, -S-, -S (O)-, -O- , -C (O) O- ou -S (O) O-. Anéis podem ser substituídos vári- as vezes.
Os termos "grupos retiradores de elétrons" ou "grupos doares de elétrons" referem-se à capacidade de um substituinte de retirar ou doar elétrons relativo ao de hi- drogênio se hidrogênio ocupou a mesma posição na molécula. Estes termos são bem entendidos por um versado na arte e são discutidos em Advanced Organic Chemistry por J. março de 1985, pp. 16 - 18, incorporado aqui por referência. Grupos retiradores de elétrons incluem halo, nitro, carboxila, al- quenila inferior, alquinila inferior, carboxaldeído, carbo- xiamino, arila, amônio quaternário, trifluorometila, e alca- noil arila inferior dentre outros. Grupos doares de elétrons incluem grupos hidróxi, alquila inferior, amino, alquilamino inferior, di (alquila inferior) amino, arilóxi, mercapto, alquiltio inferior, alquilmercapto ir.ferior, e dissulfeto dentre outros. Um versado na arte irá apreciar que os subs- tituintes acima mencionados podem ter propriedades de doação ou retirada de elétrons sob diferentes condições químicas. Além disso, a presente invenção contempla qualquer combina- ção de substituintes selecionados dentre os grupos identifi- cados acima.
Os substituintes de doadores de elétrons ou de re- tiradores de elétrons mais preferidos são halo, nitro, alca- noíla, carboxaldeído, arilalcanoíla, arilóxi, carboxila, carboxamida, ciano, sulfonila, sulfóxido, heterociclila, guanidina, amônio quaternário, alquenila inferior, alquinila inferior, sais de sulfônio, hidróxi, alcóxi inferior, alqui- la inferior, amino, alquilamino inferior, di (alquila infe- rior) amino, mercapto alquila inferior amina, mercaptoalqui- la, alquiltio e alquilditio.
Como usado aqui, o termo "composição" se destina a englobar um produto compreendendo os ingredientes especifi- cados nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, dentre uma combinação dos ingredientes especificados nas quantida- des especificadas.
O anel definido por Y na fórmula I, II e III pode ser um anel heterociclo mono-cíclico ou aromático, ou pode ser um anel bicíclico.
As linhas pontilhadas usadas na fórmula I, II e III indicam que a ligação entre os átomos YeW por exemplo podem ser uma ligação única ou dupla se Y e/ou W é um subs- tituinte como N, C ou CH. Assim, o anel definido por Y na fórmula pode ser saturado ou insaturado, dependendo de se selecionar W e/ou Y.
Os substituintes apropriados para os grupos arila, alquila, cicloalquila, heterociclila ou o anel definido por YeW nas fórmulas I e II como descritos acima, quando pre- sentes, incluem álcoois, aminas, heteroátomos, ou qualquer combinação de grupos arila, alcóxi, alcoxialcóxi, alquila, cicloalquila ou heterociclila ou fixados diretamente, ou via ligadores apropriados. Os ligadores são tipicamente cadeias curtas de 1-3 átomos contendo qualquer combinação de C, C=Oi CO2, 0, N, S, S=0, SO2, como por exemplo éteres, amidas, ami- nas, uréias, sulfamidas, sulfonamidas, dentre outros.
Por exemplo, R1, R2, R3, R5, R5, R7 e R8 nas fórmulas I, II e III acima independentemente podem ser, mas não são limitados para: hidrogênio, alquila, fenila, tienilmetila, isobutila, n-butila, 2-tienilmetila, 1,3-tiazol-2-il-metila, benzila, tienila, 3-piridinilmetila, 3-metil-l-benzotiofen- 2-ila, alila, 3-metóxibenzila, propila, 2-etóxietila, ciclo- propilmetila, benzilsulfanilmetila, benzilsulfonilmetila, fenilsulfanilmetila, fenetilsulfanilmetila, 3- fenilpropilsulfanilmetila, 4-((2-toluidinocarbonil) amino) benzila, 2-piridiniletila, 2-(lH-indol-3-il) etila, IH- benzimidazol-2-ila, 4-piperidinilmetila, 3-hidróxi-4- metóxibenzila, 4-hidroxifenetila, 4-aminobenzila, fenilsul- fonilmetila, 4- (acetilamino) fenila, 4-metóxifenila, 4- aminofenila, 4-clorofenila, (4-(benzilsulfonil) amino) feni- la, (4 -(metilsulfonil) amino) fenila, 2-aminofenila, 2- metilfenila, isopropila, 2-oxo-l-pirrolidinila, 3- (metilsulfanil) propila, (propilsulfanil) metila, octilsul- fanilmetila, 3-aminofenila, 4-((2-toluidinocarbonil) amino) fenila, 2-((metilbenzil) amino) benzila, metilsulfaniletila, hidróxi, cloro, fluoro, bromo, ureido, amino, metanosulfoni- lamino, acetilamino ou etilsulfanilmetila.
O substituinte R4 para fórmul.as I, II e III acima pode ser, mas não é limitado a 1,3-benzodioxol-5-ila, 1- naftila, tienila, 4-isobutóxifenila, 2,6-dimetilfenila, ali- loxifenila, 3-bromo-4-metóxifenila, 4-butóxifenila, 1- benzofuran-2-ila, 2-tienilmetila, fenila, metilsulfanila, fenilsulfanila, fenetilsulfanila, 4-bromo-2-tienila, 3- metil-2-tienila, 4-metilfenila, 3,5-bis (metilóxi) fenila, 4-(metilóxi) fenila, 4-fluorofenila, 3-(metilóxi) fenila, 3,4,5-tris (metilóxi) fenila, 2,3-diidro-l-benzofuran-5-ila, 3-fluorofenila, 4 -(trifluorometil) fenila, 4-fluoro-3- (trifluorometil) fenila, 4 -(1,1-dimetiletil) fenila, 3,5- dimetilfenila, 4-hidroxifenila, 3,4-dimetilfenila, 3-metil- 4-(metilóxi) fenila, 4-hidróxi-3-metilfenila, 3-metilfenila, 2,3-diidro-inden-5-ila, 2-metilfenila ( 2,6-bis (metilóxi) fenila, 2,6-diidroxifenila, 4-clorofenila, 3-clorofenila, 3,4-diclorofenila, 4-((trifluorometil) óxi) fenila, 4- etilfenila, 4-(etilóxi) fenila, metila, 2-propila ou 4,5- diidro-1,3-oxazol-2-ila.
Dois grupos R1, R2, R3 ou R5 tomados juntos indepen- dentemente juntos podem ser ligados para formar um anel.
R4 e R11 podem ser ligados para formar um anel como 1-pirrolidino, 1-piperidino, 4-metil-l-piperazino, 4-acetil- 1-piperazino e 4-morfolino dentre outros.
R9 e R10 podem ser ligados para formar um anel como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclohexila den- tre outros.
Abreviações
Abreviações que foram nos esquemas e exemplos a seguir são: BOC para t-butiloxicarbonila; DMF para dime- tilformamida; THF para tetraidrofurano; DME para dimetóxie- tano; DMSO para dimetilsulfóxido; NMM para N-metil morfoli- na; DIPEA para diisopropiletilamina; CDI para 1,1'- carbonildiimidazol; TBS para solução salina tamponada com TRIS-; Ms para metanossulfonila, TMEDA para NfNiN1,N1- tetrametiletilenodiamina, DCE para 1,2-dicloroetano, NCS para N-clorossucinimida, NBS para N-bromosucinimida, DPPA para difenilfosforilazida, DEAD para azodicarboxilato de di- etila, TFAA para anidrido trifluoroacético, DCM para diclo- rometano, LHMDS para bis (trimetilsilil) amida de lítio e Cbz para benziloxicarbonila. Aminoácidos são abreviados como segue: C para L-cisteína; D para ácido L-aspártico; E para ácido L-glutâmico; G para glicina; H para L-histidina; I para L-isoleucina; L para L-leucina; N para L-asparagina; P para L-prolina; Q para L-glutamina; S para L-serina; T para L-treonina; V para L-valina e W para L-triptofano. Exemplos de procedimentos que podem ser usados pa- ra os compostos sintetizados de fórmula descrita acima são mostrados nos esquemas a seguir. Uma descrição detalhada dos compostos representativos da presente invenção é especifica- da nos exemplos abaixo.
<formula>formula see original document page 30</formula> ESQUEMA 1
Esquema 1 acima ilustra o procedimento descrito
exemplo 1.
Esquema 2, ilustrando o processo de exemplo 2, mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 31</formula>
ESQUEMA 2
Esquema 3, ilustrando o procedimento de exemplo é mostrado abaixo. <formula>formula see original document page 32</formula> ESQUEMA 3
Esquema 4, ilustrando o procedimento de exemplo é mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 33</formula>
ESQUEMA 4
Esquema 5, ilustrando o procedimento de exemplo 5, 5 é mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 33</formula> ESQUEMA 5
Esquema 6, ilustrando o procedimento de exemplo 6, é mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 34</formula>
ESQUEMA 6
Esquema 7, ilustrando o procedimento de exemplo 7, é mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 34</formula>
ESQUEMA 7
Esquema 8, ilustrando o procedimento de exemplo 8, é mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 34</formula> <formula>formula see original document page 35</formula>
Esquema 8
Esquema 9, ilustrando ο procedimento de exemplo 9 é mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 35</formula>
ESQUEMA 9
Esquema 10, ilustrando o procedimento de exempl 10, é mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 35</formula> <formula>formula see original document page 36</formula>
ESQUEMA 10
Esquema 11, ilustrando o procedimento de exemplo 11, é mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 36</formula> ESQUEMA 11
Esquema 12, ilustrando o procedimento de exemplo 12, é mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 37</formula>
ESQUEMA 12
Esquema 13, ilustrando o procedimento de exemplo 13, é mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 37</formula>
ESQUEMA 13
Esquema 14, ilustrando o procedimento de exemplo 14, é mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 37</formula> <formula>formula see original document page 38</formula>
ESQUEMA 14
Esquema 15, ilustrando o procedimento de exemplo 15, é mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 38</formula> <formula>formula see original document page 39</formula>
ESQUEMA 15
Esquema 16, ilustrando o procedimento de exemplo 16, é mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 39</formula>
ESQUEMA 16
Esquema 17, ilustrando o procedimento de exemplo 17, é mostrado abaixo
<formula>formula see original document page 39</formula> <formula>formula see original document page 40</formula>
ESQUEMA 17
Esquema 18, ilustrando o procedimento de exemplo 18, é mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 40</formula> ESQUEMA 18
Esquema 19, ilustrando o procedimento de exemplo 19, é mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 41</formula>
ESQUEMA 19
Esquema 20, ilustrando o procedimento de exemplo 20, é mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 41</formula> Esquema 20
Esquema 21, ilustrando o procedimento de exemplo 21, é mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 42</formula>
Esquema 22, ilustrando o procedimento de exemplo 22, é mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 42</formula> ESQUEMA 22
Esquema 23, ilustrando o procedimento de exemplo 23, é mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 43</formula>
ESQUEMA 23
Esquema 24, ilustrando o procedimento de exemplo 24, é mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 43</formula>
Os compostos da presente invenção podem ser usados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de ácidos orgânicos ou inorgânicos. A frase "sal farmaceutica- mente aceitável" significa os sais que estão dentro do esco- po de julgamento médico corrente, apropriado para uso em contato com tecidos de humanos e animais inferiores sem in- devida toxicidade, irritação, resposta alérgica, e outros, e estão de acordo com uma relação de benefício/ risco razoá- vel. Sais farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos na ar- te. Por exemplo, S. M. Berge et al. descrito sais farmaceu- ticamente aceitáveis em detalhe em J^ Pharmaceutical Scien- ces , 1977, 66: 1 et seq. Os sais podem ser preparados in si- tu durante o isolamento final e purificação de compostos da invenção ou separadamente por reação de uma função de base livre com um ácido orgânico apropriado. Os sais de adição de ácido representativos incluem, mas não são limitados a ace- tato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, ben- zenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsul- fonato, digluconato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoa- to, hexanoato, fumarato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroi- odeto, 2-hidroxietansulfonato (isotionato), lactato, malea- to, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, o- xalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p- toluenossulfonato e undecanoato. Também, os grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com tais agentes como halogenetos de alquila inferior como metila, etila, propila, e cloretos de butila, brometos e iodetos; sulfatos de dialquila como sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila; halogenetos de cadeia longa como cloretos de deci- la, laurila, miristila e estearila, brometos e iodetos; ha- logenetos de arilalquila como brometos de benzila e fenetila e outros. Água ou produtos dispersíveis ou solúveis em óleo são assim obtidos. Exemplos de ácidos que podem ser emprega- dos para formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem estes ácidos inorgânicos como ácido clo- rídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico e ácido fosfó- rico e tais ácidos orgânicos como ácido oxálico, ácido male- ico, ácido succínico e ácido cítrico.
Sais de adição básicos podem ser preparados in si- tu durante o isolamento final e purificação de compostos desta invenção por reagir de uma porção contendo ácido car- boxílico com uma base apropriada como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion de metal farmaceuticamente acei- tável ou com amônia ou uma amina orgânica primária, secundá- ria ou terciária. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, cátions baseados em metais alca- linos ou metais alcalinos terrosos como sais de lítio, só- dio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio e outros e cá- tions de amina e de amônia quaternários não tóxicos incluin- do amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamônio, dimetilamônio, trimetilamônio, trietilamônio, dietilamônio e etilamônio dentre outros. Outras aminas orgânicas represen- tativas para a formaçãò de sais de adição de base incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, pi- perazina e outras.
Formas de dosagens para administração tópica de um composto desta invenção incluem pós, pulverizações, ungüen- tos e inalantes. 0 composto ativo é misturado em condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quais- quer conservantes necessários, tampões ou propelentes que podem ser requeridos. Formulações oftálmicas, ungüentos para os olhos, pós e soluções também são contemplados como estan- do dentro do escopo desta invenção.
Níveis de dosagem reais de ingredientes ativos nas composições farmacêuticas desta invenção podem variar de mo- do a obter uma quantidade do (s) composto (s) ativo (s) que é eficaz para obter a resposta terapêutica desejada para um paciente particular, composições e modo de administração. 0 nível de dosagem selecionado dependerá da atividade do com- posto particular, da via de administração, da gravidade da condição sendo tratada e da condições e história médica an- terior do paciente sendo tratado. No entanto, está dentro do conhecimento dos versados na arte doses do composto em ní- veis mais baixos do que os requeridos para obter o efeito terapêutico desejado e para aumentar gradualmente a dosagem até o efeito desejado ser obtido.
Quando usada nos tratamento acima ou em outros, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um dos compostos da presente invenção pode ser empregada na forma pura ou, quando estas formas existem, na forma de prodroga, éster ou sal farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, o compos- to pode ser administrado como uma composição farmacêutica contendo o composto de interesse em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitável. A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" do composto da invenção significa uma quantidade suficiente do composto para tratar distúrbios, em uma relação benefício/ risco razoável apli- cável em qualquer tratamento médico. Será compreendido, no entanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico assistente dentro do escopo do julgamento médico correto. 0 nível de dose terapeuticamente eficaz específico para qualquer paci- ente particular dependerá de uma variedade de fatores inclu- indo o distúrbio sendo tratado e da gravidade do distúrbio; atividade do composto específico empregado; da composição específica empregada; da idade, pelo do corpo, saúde geral, sexo e dieta do paciente; do tempo de administração, via de administração e da taxa de secreção do composto específico empregado; da duração do tratamento; drogas usadas em combi- nação ou coincidente com o composto específico empregado; e outros fatores bem conhecidos nas artes médicas. Por exem- plo, está bem dentro do conhecimento dos versados na arte iniciar doses do composto em níveis mais baixos do que os requeridos para obter o efeito terapêutico desejado e aumen- tar gradualmente a dosagem até o efeito desejado ser obtido.
A dose diária total dos compostos desta invenção administrados a um humano ou animal inferior pode estar na faixa de cerca de 0,0001 a cerca de 1000 mg/kg/dia. Para fins de administração oral, doses mais preferíveis podem es- tar na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 5 mg/kg/dia. Se desejado, a dose diária eficaz pode ser dividida em doses múltiplas para fins de administração; consequentemente, com- posições de dose única podem conter quantidades e submúlti- plos das mesmas para compor a dose diária.
A presente invenção provê também composições far- macêuticas que compreendem compostos da presente invenção formulados juntos com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos. As composições farmacêuticas podem ser especialmente formuladas para administração oral na for- ma sólida ou líquida, para injeção parenteral ou para admi- nistração retal.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas a humanos e outros mamíferos oralmente, retalmente, parenteralmente, intracisternamente, intravagi- nalmente, intraperitonealmente, topicamente (como por pós, ungüentos ou gotas), bucalmente ou como uma pulverização o- ral ou nasal. 0 termo "parenteralmente", como usado aqui, refere-se a modos de administração que incluem injeção in- traperitoneal, intraesternal, subcutânea e intraarticular e infusão.
Em outro aspecto, a presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo um componente da pre- sente invenção e um diluente fisiologicamente tolerável. A presente invenção inclui um ou mais compostos como descrito acima, formulados em composições junto com um ou mais dilu- entes, veículos, adjuvantes ou veículos fisiologicamente to- leráveis ou aceitáveis que são referidos coletivamente aqui como diluentes, para injeção parenteral, para liberação in- tranasal, para administração oral na forma sólida ou líqui- da, para administração retal ou tópica, dentre outros.
As composições também podem ser liberadas através de um catéter para liberação local em um sítio de marcação, via um estente intracoronário (um dispositivo tubular com- posto de uma malha de fio fino) , ou via um polímero biode- gradável. Os compostos também podem ser complexados em Ii- gandos, como anticorpos, para liberação marcada.
Composições apropriadas para injeção parenteral podem compreender soluções estéreis aquosas ou não aquosas, dispersões, suspensões ou emulsões e pós estéreis fisiologi- camente aceitáveis para reconstituição em dispersões ou so- luções injetáveis estéreis. Exemplos de transportadores, di- luentes, solventes ou veículos aquosos e não aquosos apro- priados incluem água, etanol, polióis (propilenoglicol, po- lietilenoglicol, glicerol e outros), óleos vegetais (como azeite), ésteres orgânicos injetáveis como oleato de etila, e misturas apropriadas dos mesmos.
Estas composições também podem conter adjuvantes como agentes de conservação, umectantes, emulsificantes e dispensadores. Prevenção da ação de microorganismos pode ser assegurada por vários agentes antibacterianos e antifúngi- cos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sór- bico, e outros. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, por exemplo açúcares, cloreto de sódio e outros. Absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser realizada pelo uso de agentes de retardamento de absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
Suspensões, além dos compostos ativos, podem con- ter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isoeste- arílicos etóxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta- hidróxido de alu- mínio, bentonita, agar- agar e tragacanto, ou misturas des- tas substâncias, e outros.
Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito da droga, é desejável tornar mais lenta a absorção da droga de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com fraca solubilidade em água. A taxa de absorção da droga depende então de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender da forma cristalina e de tamanho de cris- tal. Alternativamente, absorção retardada de uma forma de droga administrara parenteralmente é realizada dissolvendo ou colocando em suspensão a droga em um veículo óleo.
Formas de depósito injetáveis são feitas formando matrizes microencapsuladas da droga em polímeros biodegradá- veis como poliactídeo- poliglicolídeo. Dependendo da relação da droga para polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de droga pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli (ortoésteres) e poli (anidridos). Formulações injetáveis em depósito também são preparadas aprisionando a droga em Ii- possomas ou microemulsões que são compatíveis com tecidos do corpo.
As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtragem através de um filtro de retenção bacteriana ou incorporando agentes de esterilização na forma de composições estéreis sólidas que podem ser dissolvidas ou dispersadas em água estéril ou outro meio injetável estéril imediatamente antes de usar.
Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nas formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser mistu- rado com pelo menos um veículo ou excipiente farmaceutica- mente aceitável, inerte, como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ ou a) cargas ou extensores como amidos, lactose, sacarose, glucose, manitol e ácido silícico; b) aglutinantes como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil- pirrolidona, sacarose e acácia; c) umectantes como glicerol; d) agentes de desintegração como agar- agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, cer- tos silicatos e carbonato de sódio; e) agentes retardantes de solução como parafina; f) aceleradores de absorção como compostos de amônio quaternário; g) agentes umectantes como álcool cetílico e monoestearato de glicerol; h) absorventes como caolim e argila bentonita e i) lubrificantes como tal- co, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mes- mos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes de tamponamento.
Composições sólidas de um tipo similar também po- dem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina car- regadas moles e duras usando excipientes como lactose ou a- çúcar do leite bem como polietileno glicóis de peso molecu- lar alto e outros.
As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drá- geas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e envoltórios como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na arte de formulação farmacêutica. Elas podem conter, opcionalmente, agentes opa- cificantes e também podem ser de uma composição de modo que elas liberem o (s) ingrediente (s) ativo (s) somente, ou, preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, em um modo retardado. Exemplos de composições embutidas que podem ser usadas incluem substâncias poliméri- cas e ceras.
Os compostos ativos também podem estar na forma micro- encapsulada, se apropriado, com um ou mais dos exci- pientes acima mencionados.
Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na arte como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificadores como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, a- cetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, pro- pileno glicol, 1,3- butileno glicol, dimetil formamida, ó- leos (em particular, de óleos de semente de algodão, amendo- im, milho, germe, azeite, rícino e gergelim), glicerol, ál- cool tetraidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas dos mesmos.
Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes como agentes umectantes, a- gentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, a- romatizantes e perfumes.
Composições para administração retal ou vaginal são, preferivelmente, supositórios, que podem ser preparados misturando os compostos desta invenção com excipientes ou veículos não- irritantes apropriados ou veículos como man- teiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositó- rio que são sólidos em temperatura ambiente mas líquidos na temperatura do corpo e, consequentemente, fundem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
Os compostos da presente invenção também podem ser administrados na forma de lipossomas. Como se sabe na arte, lipossomas são geralmente derivados de fosfolipídeos ou ou- tras substâncias lipídicas. Lipossomas são formados por cristais líquidos hidratados, mono- ou multi- lamelares que são dispersados em um meio aquoso. Qualquer lipídeo fisiolo- gicamente aceitável e metabolizável capaz de formar liposso- mas pode ser usado. As presentes composições na forma de Ii- possoma podem conter, além de um composto da presente inven- ção, estabilizadores, conservantes, excipientes e outros. Os lipídeos preferidos são fosfolipídeos naturais e sintéticos e fosfatidil colinas (Iecitinas) usados separadamente ou juntos.
Métodos para formar lipossomas são conhecidos na arte. Ver, por exemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biol- ogy, volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 e seguintes.
O termo "prodrogas farmaceuticamente aceitáveis" como usado aqui representa as prodrogas dos compostos da presente invenção que são, dentro do escopo do julgamento médico correto, apropriadas para uso em contato com os teci- dos de humanos e animais inferiores sem toxicidade, irrita- ção, resposta alérgica indevidas, e outros, comensuradas com uma relação benefício/ risco razoável, e eficazes para seu uso pretendido, bem como as formas zwitteriônicas, onde pos- sível, dos compostos da invenção. Prodrogas da presente in- venção podem ser transformada rapidamente in vivo no compos- to parental da fórmula acima, por exemplo, por hidrólise no sangue. Uma discussão completa é provida em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, v. 14 of the A.C.S. Symposium Series, e em Edward B. Roche ed., Biorever- sible Carriers in Drug Design. American Pharmaceutical Asso- ciation and Pergamon Press (1987), incorporados aqui por re- ferência .
Pretende-se que os compostos da presente invenção que são formados por conversão in vivo de um composto dife- rente que foi administrado a um mamífero sejam incluídos dentro do escopo da presente invenção.
Os compostos da presente invenção podem existir como estereoisômeros em que agentes assimétricos ou quirais estão presentes. Estes estereoisômeros são "R" ou "S" depen- dendo da configuração de substituintes próximos ao átomo de carbono quiral. A presente invenção contempla vários estere- oisômeros e misturas dos mesmos. Estereoisômeros incluem enanciômeros e diastereômeros, e misturas de enanciômeros ou diastereômeros. Estereoisômeros individuais dos compostos da presente invenção podem ser preparados sinteticamente de ma- teriais de partida comercialmente disponíveis que contêm centros assimétricos ou quirais ou por preparação de mistu- ras racêmicas seguido por resolução bem conhecida dos versa- dos na arte. Os métodos de resolução são exemplificados por (1) fixação de uma mistura de enanciômeros a um auxiliar quiral, separação da mistura de diastereômeros resultante por recristalização ou cromatografia e liberação do produto opticamente puro do auxiliar ou (2) separação direta da mis- tura de enanciômeros óticos em colunas cromatográficas qui- rais.
Os compostos da invenção podem existir nas formas não solvatadas bem como solvatadas, incluindo formas hidra- tadas, como hemi- hidratos. Em geral, as formas solvatadas, com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água e eta- nol, dentre outros, são equivalentes às formas não solvata- das para os fins da invenção.
Em outro aspecto, a presente invenção contempla um processo para inibir a ligação de integrina Oi4P1 a VCAM-I. Um processo da presente invenção pode ser usado tanto in vitro como in vivo. De acordo com um processo da presente inven- ção, uma célula expressando integrina Ot4P1 é exposta a uma célula expressando VCAM-I na presença de uma quantidade de inibição eficaz de um composto da presente invenção.
Uma célula expressando integrina Ct4P1 pode ser uma célula branca do sangue de ocorrência natural, mastócito ou outro tipo de célula que expressa naturalmente Ot4P1 na super- fície da célula, ou uma célula transfectada com um vetor de expressão que contém um poli- nucleotídeo (por exemplo, cDNA ou DNA genômico) que codifica integrina Ot4P1. Em uma forma de realização especialmente preferida, integrina Ot4P1 está pre- sente na superfície de uma célula branca do sangue como um monócito, um linfócito ou um granulócito (por exemplo, um eosinófilo ou um basófilo).
Uma célula que expressa VCAM-I pode ser uma célula de ocorrência natural (por exemplo, uma célula endotelial) ou uma célula transfectada com um vetor de expressão conten- do um polinucleotídeo que codifica VCAM-I. Métodos para pro- duzir células transfectadas que expressam VCAM-I são bem co- nhecidas na arte.
Quando VCAM-I existe na superfície da célula, a
expressão de VCAM-I é preferivelmente induzida por citocinas inflamatórias como interleucina 4- α e interleucina-1 β de fator de necrose de tumor.
Onde as células expressando integrina α4β1 e VCAM-I estão em um organismo vivo, um composto da presente invenção é administrado em uma quantidade eficaz ao organismo vivo. Preferivelmente, o composto está em uma composição farmacêu- tica desta invenção. Um processo da presente invenção é es- pecialmente utilizável no tratamento de doenças associadas com migração não controlada de células brancas do sangue pa- ra tecido danificado. Estas doenças incluem, mas não estão limitadas a, asma, ateroesclerose, artrite reumatóide, aler- gia, esclerose múltipla, lupus, doença intestinal inflamató- ria, injeção de enxerto, hipersensibilidade de contato, dia- betes tipo I, leucemia e câncer do cérebro. A administração é realizada preferivelmente via liberação intravascular, subcutânea, intranasal, transdérmica ou oral.
A presente invenção também provê um processo para inibir seletivamente a ligação de integrina CX4P1 a uma prote- ína, compreendendo expor a integrina à proteína na presença de uma quantidade de inibição eficaz de um composto da pre- sente invenção. Em uma forma de realização preferida, a in- tegrina α4βχ é expressada na superfície de uma célula, tanto ocorrendo naturalmente como uma célula transformada para ex- pressar integrina α4β1.
A proteína à qual a integrina α4β1 liga- se pode ser expressada tanto em uma superfície de célula como ser parte da matriz extracelular. Proteínas especialmente prefe- ridas são fibronectina ou invasina.
A capacidade dos compostos da presente invenção de inibirem a ligação é descrita em detalhe a seguir nos exem- plos . Estes exemplos são apresentados para descrever formas de realização preferidas e utilidades da invenção e não pre- tendem limitar a invenção a menos que de outro modo descrito nas reivindicações anexadas à mesma.
A capacidade de compostos da presente invenção para inibirem a ligação é descrita em detalhes abaixo nos exemplos. Estes exemplos são apresentados para descrever as formas de realização preferidas e utilidades da invenção e não se destinam a limitar a invenção salvo de outra forma descrito nas reivindicações anexas. EXEMPLO 1
Síntese de ácido (3S) -3- (1({l-[(2-clorofenil) metill -4-etil-2-oxo-l.2-diidro-3-piridinil} amino) carbonill ami- no} -3- (4-metilfenil) propanóico (10).
Etapa Um: Composto 1 (20,8 g, 135 mmol) foi dis- solvido em metanol (270 mL) e paládio em carbono (10% de Pd base de peso a seco, tipo Degussa ElOl NE/W, -50% de teor de água, 5,75 g, 2,7 mmol Pd) foi adicionado. A atmosfera foi substituída com hidrogênio (estrangulador entre vácuo e hi- drogênio em um balão cinco vezes), a mistura foi agitada du- rante a noite, então filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi tomado em uma mistura de 1:1 hexa- nos : acetato de etila e lavado com uma mistura 4:1 de água e NaHCO3 saturado, NaHCO3 saturado e salmoura. A camada orgâ- nica foi secada sobre MgSO4 e filtrada e o filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida para dar composto 2 (12,43 g, 74%) como um sólido branco. Este material foi usado sem purificação.
Etapa Dois: Composto 2 (2,64 g, 21,3 mmol) foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e resfriado a 0 °C. A solução fria foi tratada seqüencialmente com trietilamina (3,6 mL, 25,6 mmol) e cloreto de trimetilacetila (2,90 mL, 23,4 mmol). A solução foi agitada a temperatura ambiente du- rante 6 horas, então refluxada durante a noite. A mistura foi dividida entre diclorometano e NaOH aquoso (2N). A cama- da orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e filtrada e o filtrado foi concentrado para dar composto 3 (3,33 g, 75%).
Etapa Três: Composto 3 (0,50 g, 2,4 mmol) foi dis- solvido em THF seco, (9,6 mL) e TMEDA (1,1 mL, 7,2 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio seco. A solução resultante foi resfriada entre -20 e -10 °C e tratada seqüencialmente com n-butillítio (1,6 M em hexanos 2,25 mL) e t-butillítio (1,7 M em pentano, 2,1 mL) em gotas via seringa. Após 30 minutos a temperatura do banho foi deixada chegar a -5 a 0 °C e tra- tada com iodeto de etila via uma seringa (0,77 mL, 9,6 mmol). A solução foi agitada a 0 °C durante 2 horas, então a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi resfria- da bruscamente com metanol e concentrada até secura. O resí- duo foi purificado por filtragem em sílica gel, eluindo com 3:1 hexanos : acetato de etila e então recristalizando den- tre hexanos para dar composto 4 (0,32 g, 56%) .
Etapa Quatro: Composto 4 (0,32 g, 1,3 mmol) foi dissolvido em ácido acético glacial (4,5 mL) e tratado com iodeto de potássio (0,65 g, 3,9 mmol). A mistura resultante foi aquecida em um banho de óleo regulado a 115 0C durante 1,0 hora. A mistura foi resfriada, diluída com água e ajus- tada a pH 6 usando 2N de NaOH e 2N de HCl. A mistura foi ex- traída com clorofórmio (4 vezes). Os extratos combinados fo- ram lavados com tiossulfato de sódio aquoso, secados sobre MgSO4 e filtrados. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar composto 5 (0,25 g, 86%) como um sólido branco. Este material foi usado sem outra purificação.
Etapa Cinco: Composto 5 (0,25 g, 1,1 mmol) foi dissolvido em THF (45 mL) e tratado em gotas com uma solução de bis (trimetilsilil) amida de potássio (0,5 M em tolueno, 2,7 mL) a 0 °C. A solução resultante foi tratada com brometo de 2-clorobenzila (0,16 mL, 1,2 mmol) e a solução foi deixa- da aquecer a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi dividida entre 2N de HCl e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e fil- trada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia (SiO2, gradiente de eluição 4:1 mudando para 2:1 hexanos : acetato de etila) pa- ra dar composto 6 (0,16 g, 41%).
Etapa Seis: Composto 6 (0,16 g, 0,46 mmol) foi co- locado em suspensão em 1:1 água : HCl concentrado (4,6 mL) . A suspensão foi levada a refluxo durante 4 horas, durante este tempo o composto dissolvido. A mistura foi resfriada, diluída com água e extraída com éter dietílico. A camada a- quosa foi tornada básica com excesso de uma solução de bi- carbonato de sódio saturado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secados sobre MgSO4 e filtrados. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar composto 7 (0,081 g, 67%).
Etapa Sete: Composto 7 (0,080 g, 0,30 mmol) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (1,2 mL) e DIPEA (0,115 mL, 0,66 mmol) e resfriado a 0 °C. A solução fria foi tratada rapidamente com uma solução de fosgênio (1,93 M em tolueno, 0,170 mL, 0,33 mmol) . Após 3 0 minutos a solução de composto 8 (0,068 g, 0,33 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,5 mL) foi adi- cionado rapidamente via seringa. A mistura resultante foi aquecida a 55 0C durante 1 hora. A mistura foi dividida en- tre diclorometano e 2N de HCl. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secada sobre MgSO4 e filtrada. 0 filtrado foi concentrado para dar composto 9 (0,110 g, 74%).
Etapa Oito: Composto 9 (0,11 g, 0,22 mmol) foi dissolvido em 2:1 THF : H2O (0,88 mL) e tratado com uma so- lução de 2N de NaOH (0,33 mL). Metanol foi adicionado em go- tas até uma solução homogênea ser obtida. A mistura foi agi- tada durante 20 minutos, diluída com água e lavada com éter etíIico. A camada aquosa foi acidulada com 2N de HCl e ex- traída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e filtrada. 0 filtrado foi concentrado para dar ácido (3S) -3- {[({l-[ (2-clorofenil) metil] -4-etil-2-oxo-l,2-diidro-3-piridinil} amino) carbonil] amino}-3-(4-metilfenil) propanóico (10, 0,095 g, 92%). EXEMPLO 2
Síntese de ácido (3S) -3-{[({6-metil-2-oxo-1-(fenilme- til)-4-f(fenilmetil)óxil-1,2-diidro-3-piridinil} amino) carbonill amino} -3- (4-metilfenil) propanóico (15).
Etapa Um: A uma suspensão de composto 11 (1,0 g, 5,9 mmol) e K2CO3 (2,40 g 17,6 mmol) em acetona (50 mL) foi adicionado brometo de benzila (2,31 g, 13,5 mmol). Após re- fluxo durante a noite, a reação foi resfriada e a mistura foi dividida entre acetato de etila e NaHCO1 saturado. A ca- mada orgânica foi lavada com HCl diluído e salmoura, secada sobre MgSO4 e filtrada e o filtrado foi concentrado para dar composto 12 (1,60 g, 80%).
Etapa Dois: Composto 12 (0,30 g, 0,86 mmol), pó de zinco (0,30 g, 4,6 mmol) e NH4Cl aquoso saturado (0,30 mL) foram misturados em MeOH (18 mL) . Esta mistura foi deixada agitar a temperatura ambiente durante 1 hora antes adicional zinco (0,30 g, 4,6 mmol) ser adicionado. A mistura heterogê- nea resultante foi refluxada durante a noite. Após filtragem de mistura quente e concentração do filtrado sob pressão re- duzida, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lava- do com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtrada e o filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida para dar composto 13 (0,18 g, 66%).
Etapa Três: Composto 13 (0,30 g, 0,94 mmol) e DIPEA (0,40 ml, 2,3 mmol) foram dissolvidos em CH2Cl2 e a mistura foi resfriada a 0 °C. Fosgênio (1,9 M em tolueno, 0,55 mL, 1,0 mmol) foi adicionado a uma solução em gotas. A mistura de reação foi agitada a 0 0C durante 15 minutos an- tes composto 8 (0,19 g, 0,94 mmol) em CH2Cl2 (2 ml) ser adi- cionado. A solução resultante foi agitada a temperatura am- biente durante a noite então despejada em acetato de etila e lavada com NaHCO3 aquoso saturado, 1 N de HCl e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtrada e o fil- trado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia cintilante em sílica gel, elu- indo com 1:1 aumentando a 1:2 hexanos : acetato de etila para dar composto 14 (0,33 g, 64%).
Etapa Quatro: Uma solução de composto 14 (0,33 g, 0,6 mmol) em THF (6 ml) foi tratada com 2N de NaOH (2 mL). MeOH foi adicionado até solução homogênea ser obtida. A mis- tura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos e despejada em H2O (50 ml). A camada aquosa foi la- vada com éter dietílico (duas vezes), e então acidulada com IN de HCl. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (duas vezes). Os extratos de acetato de etila combinados fo- ram lavados com salmoura (duas vezes), secados sobre MgSO4 e filtrados. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar ácido (3S) -3- {[({6-metil-2-oxo-1- (fenilmetil) -4- [ (fenilmetil) óxi] -1,2-diidro-3-piridinil} amino) car- bonil] amino} -3- (4-metilfenil) propanóico (15, 0,26 g, 90%) como um sólido branco. Ponto de fusão: 124 - 126 °C.
EXEMPLO 3
Síntese de ácido (3S) .-3- { [ ( {4-amino-l- [ (2-clorofenil) metil] -6-metil-2-oxo-1,2-diidro-3-piridinil} amino) carbo- nil] amino} -3- (4-metilfenil) propanóico (22).
Etapa Um: A uma solução de composto 11 (10,00 g, 58,8 mmol) em DMF anidro (120 mL) a 0 °C foi adicionado NaH (60% dispersão em óleo mineral, 5,40 g, 135 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 15 minutos antes da adição de cloreto de 2-clorobenzila (12,3 g, 76,4 mmol). Após agitação a 55 °C durante a noite, a mistura foi despejada em água ge- lada e lavada com Et2O duas vezes. A camada aquosa foi aci- dulada e filtragem do precipitado resultante deu composto 16 (14,7 g, 85%).
Etapa Dois: A uma frasco contendo composto 16 (8,00 g, 28,6 mmol) selado com um septo de borracha e balão a temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio seco, PoCl3 (30,0 ml, 322 mmol) foi adicionado via seringa. Uma linha de nitrogênio foi removida e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 70 °C, então despejada sobre gelo (300 ml) e agitada durante 30 minutos. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (300 ml) e a fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentra- do sob pressão reduzida para dar composto 17 (7,3 g, 86%) como um sólido marrom escuro.
Etapa Três: A um frasco de 250 ml equipado com condensador e septo de borracha equipado com um balão, uma solução de composto 17 (2,1 g, 7,05 mmol), metanol (55 ml) e hidróxido de amônio aquoso (28-30%, 70,0 ml, 1,14 mol) foi adicionada a temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 65 0C durante 60 horas, abrindo somente para o balão. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar composto 18 (1,5 g, 76%) como um sólido marrom.
Etapa Quatro: A uma solução de composto 18 (0,3 g, 1,02 mmol) em metanol (50 ml) a temperatura ambiente, clore- to de amônio aquoso saturado (2 ml) e pó de zinco (0,30 g, 4,6 mmol) foram adicionados seqüencialmente. Após agitar 3 0 minutos a temperatura ambiente, zinco adicional foi adicio- nado (0,30 g, 4,6 mmol) e a mistura de reação foi refluxada durante a noite. A mistura de reação foi filtrada quente e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e IN de NaOH. A solução foi filtrada e a fase aquosa extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e fil- tradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar composto 19 (0,21 g, 78%) como um sólido marrom.
Etapa Cinco: Uma solução de composto 19 (0,10 g, 0,3 8 mmol), NMM (0,04 0 mL, 0,38 mmol) e composto 2 0 (0,14 g, 0,38 mmol) em DMF anidro (5 mL) foi aquecida a 50 0C durante a noite. A mistura foi resfriada e diluída com acetato de etila (60 mL). A camada orgânica foi lavada com 0,5N de NaOH (3x30 mL) e salmoura, secada sobre MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia cintilante em sílica gel, eluindo com 9:1 aumentando a 17:3 CHCl3 :MeOH para dar com- posto 21 (0,120 g, 65%) como uma espuma amarela.
Etapa Seis: Uma solução de composto 21 (0,120 g, 0,25 mmol) em THF (6 mL) foi tratada com 2N de NaOH (2 mL).
Metanol foi adicionado até uma solução homogênea ser obtida. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente du- rante 30 minutos e despejada em H2O (50 mL). A camada aquosa foi lavada com éter dietílico (duas vezes), e então acidula- da com 1N de HCl. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (duas vezes). Os extratos de acetato de etila com- binados foram lavados com salmoura (duas vezes), secados so- bre MgSO4 e filtrados. O filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida para dar ácido (3S) -3- { [ ( {4-amino-1-[ (2- clorofenil) metil] -6-metil-2-oxo-1,2-diidro-3-piridinil} amino) -carbonil] amino} -3- (4-metilfenil) propanóico (22, 0,100 g, 89%) como um sólido branco. Ponto de fusão: 145 - 147°C.
EXEMPLO 4
Síntese de ácido (3S) -3- [ ( { [1-[ (2-clorofenil) metil] - 4- (metilóxi) -2-oxo-1,2-diidro-3-piridinil] amino} carbo- nil) amino] -3- (4-metilfenil) propanóico.
Etapa Um: A uma solução de composto 23 (10,00 g, 64,0 mmol) em DMF anidro (130 ml) a 0°C foi adicionado NaH (60% dispersão em óleo mineral, 5,90 g, 147 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos antes da adição de cloreto de 2-clorobenzila (13,4 g, 83,3 mmol). Após agitar a 55°C durante a noite, a mistura foi despejada em água gela- da e lavada com Et2O (duas vezes). A camada aquosa foi aci- dulada e filtragem do precipitado resultante deu composto 24 (13,5 g, 75%).
Etapa Dois: Uma suspensão de composto 24 (1,0 g, 3,6 mmol), K2CO3 (0,85 g, 6,2 mmol) e MeI (1,18 g, 8,3 mmol) em acetona (20 mL) foi refluxada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com NaHCO3 aquoso saturado, IN de HCl e salmoura. A camada orgâ- nica foi secada sobre MgSO4 e filtrada e o filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida para dar composto 2 5 (0,74 g, 70%).
Ácido (3S) -3- [ ( { [1- [ (2-clorofenil) metil] - 4- (metilóxi) -2-oxo-1,2-diidro-3-piridinil] amino} carbo- nil) amino] -3- (4-metilfenil) propanóico foi preparado a partir do composto 25 de acordo com os procedimentos descri- tos no exemplo 3. MS: Calculado: (M+H)+ = 469,93; Encontra- do: (M+H)+ = 470,01.
EXEMPLO 5
Síntese de ácido (3S) -3- { [ ( {1-[ (2-clorofenil) metill - 4-fluoro-2-oxo-l,2-diidro-3-piridinil} amino) carbonill ami- no} -3- (4-metilfenil) propanóico.
Etapa Um: Composto 3 (0,65 g, 3,1 mmol) foi dis- solvido em THF seco (12,4 ml) e TMEDA (0,90 mL, 6 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio seco. A solução resultante foi resfriada entre -15 e -10˚C e n-butillítio (1,6 M em hexa- nos, 7,75 mL, 12,4 mmol) foi adicionado em gotas via serin- ga. Após 1,5 horas, uma solução de N-fluoro benzenossulfoni- mida (1,07 g, 3,4 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado a uma solução fria rapidamente via seringa. A solução foi agitada a 0 °C durante 1 hora, então temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi resfriada bruscamente com água e extra- ída com clorofórmio (4 vezes). Os extratos orgânicos combi- nados foram lavados com salmoura, secados sobre MgSO4 e fil- 5 trados. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia, (SiO2, tampão gel, usando 4:1 mudando a 3:1 hexanos : acetato de etila) para dar composto 26 (0,177 g, 25%).
Ácido (3S) -3- {[({1-[(2-clorofenil) metil]- 4-fluoro-2-oxo-l,2-diidro-3-piridinil} amino) carbonil] ami- no} -3- (4-metilfenil) propanóico foi preparado a partir do composto 26 de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 1. MS: Calculado: (M+H)+ = 458,12; Encontrado: (M+H)+ = 458,01.
EXEMPLO 6 Síntese de ácido (3S)-4-cloro-3-{[((1-[(2-clorofenil) metill -2-oxo-1,2-diidro-3-piridinil} amino) carbonill ami- no} -3- (4-metilfenil) propanóico.
Etapa Um: Composto 3 (0,65 g, 3,1 mmol) foi dis- solvido em THF (21 ml) e TMEDA (1,20 mL, 7,75 mmol) e res- friado a -15 °C. A solução foi tratada com n-butillítio (1,6 M em hexanos, 4,8 mL, 7,8 mmol). A mistura foi mantida entre -20 e -10 0C durante 1 hora, então resfriada a -78 °C. N- Clorossucinimida sólido (0,45 g, 3,4 mmol) foi adicionado enquanto o aparelho estava em um fluxo de nitrogênio. A rea- ção foi deixada gradualmente aquecer a temperatura ambiente então agitada durante a noite. A mistura foi resfriada brus- camente com água e extraída com clorofórmio (4 vezes) . As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4 e filtradas. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado a partir de hexanos para dar composto 27 (0,25 g, 33%).
Ácido (3S)-4-cloro-3-{[({l-[(2-clorofenil) metil] -2-oxo-l,2-diidro-3-piridinil} amino) carbonil] ami- no}-3-(4-metilfenil) propanóico foi preparado a partir de composto 2 7 de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 1.
EXEMPLO 7
Síntese de ácido (3S) -4-bromo-3- {[({1-[(2-clorofenil) metill -2-oxo-1.2-diidro-3-piridinil} amino) carbonill ami- no} -3- (4-metilfenil) propanóico.
Etapa Um: Composto 3 (2,00 g, 9,6 mmol) foi dis- solvido em THF seco (32 ml) e TMEDA (2,20 ml, 14,4 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio seco. A solução resultante foi resfriada entre -20 e 10 0C e n-butil lítio (1,60 M em hexa- nos, 18,0 ml, 28,8 mmol) foi adicionado em gotas via serin- ga. Ao completar a adição, a solução foi resfriada a -78 0C e bromo (0,49 mL, 10,5 mmol) foi adicionado em gotas via se- ringa. A solução foi deixada aquecer lentamente a temperatu- ra ambiente durante a noite, então foi resfriada bruscamente com água e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado a partir de hexanos para dar composto 28 (1,32 g, 48%) como um sólido branco acastanhado.
Ácido (3S) -4-bromo-3-{[({l-[(2-clorofenil) metil]-2-oxo-l,2-diidro-3-piridinil} amino) carbonil] ami- no} -3- (4-metilfenil) propanóico foi preparado a partir do composto 2 8 de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 1.
EXEMPLO 8 Síntese de ácido (3S) -3- {[({1-[(2-clorofenil) metill - 4-hidróxi-2-oxo-l.2-diidro-3-piridinil} amino) carbonill amino} -3- (4-metilfenil) propanóico (32).
Etapa Um: A uma solução de composto 24 (1,5 g, 5,3 mmol) em metanol (50 ml) a temperatura ambiente, cloreto de amônio saturado (1,5 ml) e pó de zinco (1,5 g, 23 mmol) fo- ram adicionados seqüencialmente. Após agitar 30 minutos a temperatura ambiente, pó de zinco adicional (1,5 g, 23 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi refluxada durante a noite. A mistura de reação foi filtrada enquanto quente e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. HCl (1 N) foi adicionado ao resíduo resultante até o pH ser de aproximada- mente 4 e o precipitado resultante foi coletado por filtra- gem para dar composto 29 (0,80 g, 57%) como um sólido mar- rom.
Etapa Dois: Uma solução de composto 2 9 (0,26 g, 1,0 mmol) e CDI (0,25 g, 1,6 mmol) em DMF (10 ml) foi aque- cida a 70 0C durante a noite. Após resfriamento a temperatu- ra ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com IN de HCl (3 vezes) e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtrada e o filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida para dar composto 30 (0,14 g, 50%) como um sólido marrom. Etapa Três: Uma solução de composto 3 0 (0,1 g, 0,3 6 mmol) e composto 8 (0,082 g, 0,40 mmol) em DMF anidro (5 mL) foi aquecida a 70 0C durante a noite. A mistura foi resfriada, diluída com acetato de etila e lavada com IN de HCl (3 vezes) e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (SiO2), eluindo com 9:1 CHCl3: MeOH para dar composto 31 (0,17 g, 97%) .
Etapa Quatro: Uma solução de composto 31 (0,170 g, 0,35 mmol) em THF (3 mL) foi tratada com 2N de NaOH (1 mL). Metanol foi adicionado até uma solução homogênea ser obtida. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente du- rante 3 0 minutos e despejada em H2O (50 mL) . A camada aquosa foi lavada com éter dietílico (duas vezes), e então acidula- da com IN de HCl. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (duas vezes). Os extratos de acetato de etila com- binados foram lavados com salmoura (duas vezes), secados so- bre MgSO4 e filtrados. 0 filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida para dar ácido (3S)-3-{[({l-[(2- clorofenil) metil] -4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-3-piridinil} amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil) propanóico (32, 0,150 g, 94%) como um sólido branco. Ponto de fusão: 113 - 115 °C.
EXEMPLO 9
Síntese de ácido (3S) -3- {[({l-[(2-clorofenil) metill - 2-oxo-4-fenil-1,2-diidro-3-piridinil} amino) carbonill ami- no} -3- (4-metilfenil) propanóico. Etapa Um: Composto 33 (preparado a partir do com- posto 2 8 de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 1, 0,20 g, 0,50 mmol) foi dissolvido em DMF (1,8 ml) e água (0,7 ml) e tratado com K3PO4 (0,39 g, 1,86 mmol) e ácido borônico fenila (0,113 g, 0,93 mmol). A mistura resultante foi desoxigenada (mudando entre vácuo e nitrogênio 5 vezes), então tetraquis (trifenilfosina) paládio (0) (8,7 mg, 0,050 mmol) foi adicionado. A mistura foi desoxigenada como antes e aquecida a 90 0C durante a noite. A mistura foi resfriada, diluída com água e extraída com acetato de etila (2 vezes) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgSO4 e filtrados a sílica gel e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi colocado em suspensão em 1:1 água : HCl concentrado (2 ml) e acetonitrila (0,5 ml) . A suspensão foi levada a refluxo durante 1 hora, então resfri- ada, e dividida entre acetato de etila e NaHCO3 aquoso satu- rado. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão re- duzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia (SiO2, 3:1 hexanos/acetato de etila) para dar composto 34 (0,115 g, 94%). Este material foi usado sem purificação.
Ácido (3S)-3-{[({l-[(2-clorofenil) metil] - 2-oxo-4-fenil-l,2-diidro-3-piridinil} amino) carbonil] ami- no} -3- (4-metilfenil) propanóico foi preparado a partir do composto 34 de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): GS 2,25(s,3H), 2,50(m,2H), 4, 89(t,J=5,9Hz,1H) , 5,34(s,2H), 6 , 40(d,J=7,OHz, 1H) , 7,0(d,J=8,OHz, 2H) , 7,10(d,J=8,OHz, 2H) ,7,18(m,1H) , 7,28(m,2Η), 7,35(m,3H), 7,43(m,lH), 7,49(m,3H). EXEMPLO 10
Síntese de ácido (3S) -3- Γ ( { r2-metil-4- (2-metilpropil) -6-oxo-1- (fenilmetil) -1,6-diidro-5-pirimidinil1 amino} carbonil) aminol -3- (4-metilfenil) propanôico (43).
Etapa Um: Composto 35 (2,00 g 18,2 mmol) foi dis- solvido em 30 ml de metanol seco. Para isto foi adicionado benzilamina (1,97 g, 18,2 mmol) e trietilamina (2,0 g 20,0 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 3 ho- ras, e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre H2O e CH2Cl2. A camada orgânica foi secada so- bre MgSO4 e filtrada e o filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida para dar composto 36 (2,3 g, 82%).
Etapa Dois: A uma solução de composto 37 (3,50 g, 26,5 mmol) em etanol (10 ml) e piridina (5 ml) foi adiciona- do isovaleraldeído (2,8 ml 27 mmol) e piperidina (1 ml). A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 3 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido en- tre 2N de HCl (15 ml) e acetato de etila (30 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, e filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel, eluindo com 2:1 hexanos : acetato de etila para dar composto 38 (3,6 g, 67%) .
Etapa Três: Uma solução de composto 38 (2,5 g, 12,4 8 mmol) e composto 36 (2,52 g, 13,7 mmol) em metanol seco (25 ml) foi aquecida em refluxo vigoroso durante 3 ho- ras, resfriada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com 2:1 hexanos : tato de etila para dar composto 39 (2,75 g, 69%).
Etapa Quatro: A uma solução de composto 39 (2,5 g, 7,9 mmol) em CCl4 (15 mL) foi adicionado NBS (1,4 g, 8,0 mmoL), K2CO3 (11,0 g, 80,0 mmol), e peróxido de benzoíla (50 mg, 0,20 mmol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 1 hora, resfriada a temperatura ambiente, diluída com H2O e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com 3:1 hexanos : acetato de etila para dar composto 40 (0,62 g, 25%).
Etapa Cinco: Composto 40 (0,60 g, 1,9 mmol) foi tratado com 2N de NaOH (5 mL) e THF (3 mL). A mistura resul- tante foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, acidulada com 2N de HCl e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtrada e o fil- trado foi concentrado sob pressão reduzida para dar composto 41 (560 mg, 98%).
Etapa Seis: A uma solução de composto 41 (0,56 g, 1,86 mmol) em benzeno seco (10 mL), difenilfosforilazida (0,56 g, 2,0 mmol) e trietilamina (2,02 g, 2,0 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 90°C duran- te 1 hora então uma solução de composto 8 (0,39 g, 1,9 mmol) em benzeno (2 mL) foi adicionado. A reação foi agitada a 90 0C durante um adicional de 1 hora, resfriada a temperatura ambiente, diluída com 10% de cloreto de amônio aquoso e ex- traída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com 7:3 acetato de etila : hexano para dar com- posto 42 (0,38 g, 40%).
Etapa Sete: A uma solução de composto 42 (0,35 g 0,7 mmol) em 1:1 mistura de THF : MeOH (8 ml). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, acidulada com 2N de HCl (10 ml) e extraída com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar ácido (3S)-3-[({[2-metil-4-(2-metilpropil)-6-oxo-l-(fenil- metil) -1,6-diidro-5-pirimidinil] amino} carbonil) amino] - 3-(4-metilfenil) propanóico (43, 250 mg, 75%). MS: Calcula- do: (M+H)" = 477,25 m/z; Encontrado: (M+H)+ = 477,17 m/z. EXEMPLO 11
Síntese de ácido (3S)-3-[({r2-metil-6-oxo-l-(fenilme- til) -1,6-diidro-5-pirimidinill amino} carbonil) aminol -3- (4-metilfenil) propanóico.
Etapa Um: Uma solução de composto 36 (2,3 g, 15,5 mmol) e composto 44 (3,36 g, 15,5 mmol) em etanol absoluto (35 mL) foi refluxado durante 3 horas e concentrada. 0 resí- duo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com 1:1 aceta- to de etila : hexano para dar composto 45 (1,87 g, 55% de rendimento).
Ácido (3S)-3-[({[2-metil-6-oxo-1-(fenilme- til) -1,6-diidro-5-pirimidinil] amino} carbonil) amino] -3- (4-metilfenil) propanóico foi preparado a partir do composto 45 de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 10. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): CS 2,28(s,3H), 2,35(s,3H), 2,57(m,2H),
20
25 5,16(m,1Η), 5,30(s,2Η), 7,13(m,4H), 7,30(mí5H), 8,50(s,1H).
EXEMPLO 12 Síntese de ácido (3S) -3- {[({1-[(2-clorofenil) metill - 4-[({etil[(etilamino) carbonill amino} carbonil) aminol -2-oxo-l,2-diidro-3-piridinil} amino) carbonill amino} -3- (4-metilfenil) propanóico.
Etapa Um: A uma solução de composto 46 (preparado de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 3, 0,50 g, 1,8 mmol) em THF (10 ml) a 0 0C foi adicionado NaH (60% dispersão em óleo mineral, 0,23 g, 5,1 mmol) . A mistura foi agitada durante 10 minutos a 0 °C, então isocianato de etila (0,65 g, 9,15 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante o final de semana, foi resfria- da bruscamente com 1 N de HCl e extraída com acetato de eti- la. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar com- posto 47 (0,60 g). Este material foi usado sem purificação.
Ácido(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]- 4-[({etil[(etilamino) carbonil] amino} carbonil) amino] -2-oxo-l,2-diidro-3-piridinil} amino) carbonil] amino} -3- (4-metilfenil) propanóico foi preparado a partir do composto 47 de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 3. Ponto de fusão: 128 - 130 °C. EXEMPLO 13
Síntese de ácido (3S) -3- ([((1-[(2-clorofenil) metill - 4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-3-quinolinil} amino) carbonill amino}-3-(4-metilfenil) propanóico.
Etapa Um: A uma solução de composto 48 (2,00 g, 9,70 mmol) em DMF anidro (25 mL) a 0 0C foi adicionado NaH (60% dispersão em óleo mineral, 0,89 g, 22 mmol). A mistura foi agitada a 0 0C durante 15 minutos antes a adição de clo- reto de 2-clorobenzila (2,03 g, 12,6 mmol). Após agitar a 55 °C durante a noite, a mistura foi despejada em água gelada e lavada com Et2O (duas vezes). A camada aquosa foi acidulada e filtragem do precipitado resultante deu composto 49 (3,45 g). Este material foi usado sem purificação.
Ácido (3S) -3- {[({l-[(2-clorofenil)metil] - 4-hidróxi-2-oxo-l,2-diidro-3-quinolinil} amino) carbonil] amino} -3- (4-metilfenil) propanóico foi preparado a partir do composto 4 9 de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 8. Ponto de fusão: 134 - 13 6 °C. EXEMPLO 14
Síntese de ácido (3S) -3- ([({1-[(2-clorofenil) metill - 5-metil-2-oxo-l.2-diidro-3-piridinil} amino) carbonill ami- no} -3- (4-metilfenil) propanóico (56).
Etapa Um: A uma suspensão de composto 51 (1,67 g, 9,81 mmol) em DMF (33 ml) a temperatura ambiente sob uma at- mosfera de nitrogênio seco, 2-clorobenzilamina (1,30 ml, 10,8 mmol) e EDCI (2,35 g, 12,3 mmol) foram adicionados se- qüencialmente. A mistura resultante foi vigorosamente agita- da a temperatura ambiente durante 5 horas, diluída com ace- tato de etila e lavada com 2 N de HCl, H2O (3 vezes), NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada so- bre MgSO4 e filtrada e o filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida para dar composto 52 (2,55 g, 100%) como um só- lido amarelo pálido. Etapa Dois: Uma solução de composto 52 (555 mg, 2,17 mmol) e 3-dimetilamino-2-metilpropenal (738 mg, 6,5 mmol) em etanol absoluto (4,3 ml) e ácido acético glacial (0,22 ml) foi aquecido em refluxo durante a noite. A mistura resultante foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e lavada com 2 N de HCl (duas vezes), H2O e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtra- da e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ele foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com 7:3 aumentando a 1:1 hexanos : acetato de etila e finalmente 19:19:2 hexanos : acetato de etila : metanol para dar com- posto 53 (182 mg, 27%) como um óleo amarelo.
Etapa Três: A uma solução de composto 53 (167 mg, 0,55 mmol) em THF (3 ml), 2 N de NaOH (1 ml) e metanol (2 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada du- rante 15 minutos, diluída com H2O e extraída com éter etíli- co. A camada orgânica foi acidulada com 2 N de HCl e extraí- da com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com H2O e salmoura, secada sobre MgSO4 e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar com- posto 54 (139 mg, 91%) como um sólido branco.
Etapa Quatro: A uma suspensão de composto 54 (175 mg, 0,63 mmol) em THF (6,7 ml) e DIPEA (0,23 ml, 1,34 mmol) a temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio seco, DPPA (0,29 ml, 1,34 mmol) foi adicionado via seringa. A mis- tura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos, então aquecida em refluxo durante 3,5 horas. A mistura foi deixada resfriar a temperatura ambiente e uma solução de composto 8 (278 mg, 1,34 mmol) em THF (6,0 ml) foi adicionado via cânula junto com um enxague de THF (0,7 ml). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante a noite, diluída com acetato de etila e lavada com 2 N de HCl (duas vezes), NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtrada e o fil- trado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com 7:3 então 3:2 e finalmente 1:1 hexanos : acetato de etila para dar composto 55 (60 mg, 20%) como um óleo incolor.
Etapa Cinco: A uma solução de composto 55 (60 mg, 0,12 mmol) em THF (3 ml), 0,192 N de NaOH (0,65 ml, 0,12 mmol) e metanol (2 ml) foram adicionados. A mistura resul- tante foi agitada a temperatura ambiente durante 24 horas, então foi diluída com H2O. Os solventes orgânicos foram re- movidos sob pressão reduzida e a mistura aquosa resultante foi extraída com éter etílico. A fase aquosa foi liofilizada para dar ácido (3S) -3- { [ ( {l-[ (2-clorofenil) metil] -5- metil-2-oxo-l,2-diidro-3-piridinil} amino) carbonil] amino} -3- (4-metilfenil) propanóico, sal de sódio (56, 56 mg, 95%) como um sólido branco. MS: Calculado para (C24H23ClN3O4)": 452,14 m/z; Encontrado: 451,99 m/z. EXEMPLO 15
Síntese de ácido (3S) -3- (1,3-benzodioxol-5-il) -3-[({ [2-οxο-1-(2-tienilmetil)-1,2-diidro-3-piridinil]amino} carbonil) aminol propanóico (62).
Etapa Um: A uma solução de 2-tiofenometanol (1,015 g, 8,89 mmol) em CH2Cl2 (17,8 ml) resfriada a °C sob uma at- mosfera de nitrogênio seco, trietilamina (2,98 ml, 21,4 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,69 ml, 8,9 mmol) fo- ram adicionados seqüencialmente por seringa. A mistura re- sultante foi agitada a 0 0C durante 15 minutos, então 2- hidróxi-3-nitropiridina (1,496 g, 10,7 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (catalítico) foram adicionados. A mis- tura foi deixada aquecer gradualmente a temperatura ambiente e então foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com 2N de HCl, H2O, NaHCO3 sa- turado e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 58 (3 95 mg) como um sólido ceroso. Este material foi usado sem purificação.
Etapa Dois: A uma solução de 58 (330 mg, 1,40 mmol) em ácido acético glacial (6,6 ml) a temperatura ambi- ente sob uma atmosfera de nitrogênio seco, pó de ferro (154 mg, 2,8 mmol, -325 mesh) foi adicionado. A solução resultan- te foi aquecida a 60 0C em um banho de óleo com agitação vi- gorosa durante 20 minutos. A mistura foi resfriada a tempe- ratura ambiente, diluída com acetato de etila e filtrada através de Celite. O filtrado foi lavado com H2O, NaHCO3 sa- turado e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi filtrado através de sílica gel, eluindo com 1:1 hexanos : acetato de etila aumentando a 1:3 hexanos : acetato de etila para dar 59 (188 mg, 12% durante duas eta- pas) como um sólido esverdeado.
Etapa Três: A uma solução de 59 (111 mg, 0,54 mmol) em CH2Cl2 (2,7 ml) resfriada a 0 0C sob uma atmosfera de nitrogênio seco, N,N-diisopropiletilamina (0,23 ml, 1,30 mmol) e fosgênio (0,31 ml, 1,9M em tolueno, 0,59 mmol) foram adicionados seqüencialmente por seringa. A mistura resultan- te foi agitada a 0 0C durante 15 minutos, então uma solução de β-amino éster 60 (167 mg, 0,70 mmol) em CH2Cl2 (2,7 ml) foi adicionado por cânula junto com um enxague de CH2Cl2 (1,0 ml) . A mistura resultante foi deixada aquecer a temperatura ambiente, foi agitada durante 2 horas, foi diluída com ace- tato de etila e lavada com 2N de HCl, H2O7 NaHCO3 saturado e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel, eluindo com 1:1 hexanos : acetato de etila para dar 61 (231 mg, 91%) como uma espuma púrpura.
Etapa Quatro: A uma solução de éster 61 (227 mg, 0,48 mmol) em THF (6 ml) a temperatura ambiente, NaOH (2 ml, 2N em H2O, 4 mmol) e metanol (suficiente para dar uma solu- ção límpida, aproximadamente 2 ml) foram adicionados. A mis- tura resultante foi agitada durante 15 minutos, então foi diluída com água e extraída com éter. A fase aquosa foi aci- dulada com HCl (2N) e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e fil- trada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 62 (191 mg, 90%) como um sólido branco.
1H NMR (400 MHz , CD3SOCD3): δ 2 , 63 (d, J=7 , 3Hz , 2H) , 4,99(dt,J= 8,4 , 7,3Hz,1H) , 5,30(s,2H), 5,98(m,2H), 6,21 (dd,J=7,5 , 7,0 Hz,1H), 6, 78(dd,J=8,1,1,6Hz,1H) , 6 , 85(d,J=8,IHz,1H) 6,88(d, J=1,6Hz, 1Η) , 6,97 (dd,J=5,1, 3,5 Hz,1Η), 7,17(dd,J=3,5, 1,1Ηz,1Η), 7,35 (dd, J=7,0, 1,8Ηz,1Η), 7,44(dd,J=5,1, 1,1Ηz,1Η), 7,67(d,J=8,4 Hz,1H), 7,94(dd,J=7,5, 1,8Hz,1H) 8,40(s,1H).
EXEMPLO 16
Síntese de ácido (3S) -3- (1,3-benzodioxol-5-il) -3- [ ( { [ (3S) -2-oxo-l- (2-tienilmetil) hexaidro-3-piridinil] amino} carbonil) amino) propanóico (68).
Etapa Um: A uma solução de N-a-terc-butóxicarbonil-Ν-δ- benziloxicarbonil-L-ornitina 63 (1,00 g, 2,73 mmol) e carbonato de césio (1,33 g, 4,1 mmol) em DMF (10 ml) a temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio seco, iodometano (0,22 ml, 3,3 mmol) foi adicionado por seringa. A mistura resultante foi agita- da a temperatura ambiente durante 18 horas então foi diluída com acetato de etila e lavada com H2O, 10% de Na2S2O5, NaHCO3 saturado e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar éster 64 (1,21 g) como um óleo amarelo pálido. Este material continha DMF mas foi usado sem purificação.
Etapa Dois: A uma solução de 64 (0,86 g de materi- al bruto preparado em procedimento anterior, 1,94 mmol teó- rico) em metanol (10 ml) a 0°C sob uma atmosfera de nitro- gênio seco, paládio em carvão (300 mg, 10% Pd, tipo Degussa E101 NE/W, úmido, 50% água por peso) foi adicionado. A at- mosfera de nitrogênio foi substituída por hidrogênio (cinco vezes alternativos entre vácuo e hidrogênio supridos por ba- lão) e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos então filtrada diretamente em um frasco contendo 2- tiofenocarboxaldeído (177 mg, 1,58 mmol). A mistura foi con- centrada (banho d' água a temperatura ambiente) e o resíduo foi tomado em diclorometano (6 ml) . A esta solução, triace- tóxiborohidreto de sódio (479 mg, 2,2 6 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 horas, diluída com acetato de etila e lavada com NaHCO3 saturado (2 vezes) e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtrada e o fil- trado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi filtrado através de sílica gel, eluindo com 7:3 hexanos : acetato de etila para dar lactamo 65 (75 mg, 12% para duas etapas) como um óleo incolor.
Etapa Três: A um frasco contendo 65 (89 mg, 0,2 9 mmol) selado com um septo de borracha a temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio seco, HCl (7,2 ml, 4, OM em dioxano, 28,8 mmol) foi adicionado por seringa. A agulha de nitrogênio foi removida e a mistura no frasco selado foi a- gitada durante a noite. A mistura foi diluída com CH2Cl2 e lavada com NaHCO3 saturado. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar amina 66 (60 mg, 100%) como um óleo amare- lo claro. Este material foi usado sem purificação.
Etapa Quatro: A uma solução de β-amino éster 60 (75 mg, 0,32 mmol) em CH2Cl2 (0,6 ml) a temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio seco, carbonildiimidazol (51 mg, 0,32 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agi- tada a temperatura ambiente durante 5 minutos e uma solução de amina 66 (60 mg, 0,29 mmol) em CH2Cl2 (0,6 ml) foi adicio- nado por cânula junto com um enxague de CH2Cl2 (0,2 ml) . A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente duran- te 3 dias, então foi diluída com acetato de etila e lavada com 2N de HCl (2 vezes) , H2O, NaHCO3 saturado e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi filtrado através de sílica gel, eluindo com 1:1 hexanos : acetato de etila aumentando a 2:3 hexanos : acetato de etila para dar uréia 67 (110 mg, 80%) .
Etapa Cinco: A uma solução de uréia 67 (108 mg, 0,23 mmol) em THF (3 ml) a temperatura ambiente, NaOH (1 ml, 2N em H2O, 2 mmol) e metanol (suficiente para dar uma solu- ção límpida, aproximadamente 2 ml) foram adicionados. A mis- tura resultante foi agitada durante 15 minutos, então foi diluída com água e extraída com éter. A fase aquosa foi aci- dulada com HCl (2N) e extraída com acetato de etila. A cama- da de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 68 (92 mg, 90%) como uma espuma branca. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3): Ô l,45(m,lH), l,76(m,2H), 2,62 (m,2H), 3,25(m Overlapping H2O,2H), 4,01(m,lH), 4,59(d,J= 15,OHz,1H), 4,68(d,J=15,0 Hz,1H), 4,96(m,lH), 5,97(s,2H), 6,24(d,J=6,6Hz,1H), 6,71(d,J=8,4Hz,1H), 6,75(dd,J=8,1, 1,5 Hz,1H), 6, 82(d,J=8,1Hz,1H) , 6,85(d,J=I,5 Hz,1H), 6,97 (dd, J=5,1 , 3,3Hz,1H), 7,03(dd,J=3,3 , 1,5 Hz,1H), 7,42(dd,J= 5,1, 1,5Hz,1H),12,06(br.s,1H). EXEMPLO 17
Síntese de ácido (3S) -3- (1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[ (3S) -2-oxo-l- (2-tienilmetil) tetraidro-lH-pirrol-3-ill amino} carbonil) amino] propanóico (74).
Etapa Um: A uma solução de α-benziléster de ácido N-terc-butóxicarbonil-L-aspártico (2,10 g, 6,5 mmol) em di- metóxietano (15 ml) resfriada a -15 °C (temperatura do ba- nho) sob uma atmosfera de nitrogênio seco, 4-metilmorfoli-na (0,71 ml, 6,5 mmol) e cloroformato de isobutila (0,84 ml, 6,5 mmol) foram adicionados seqüencialmente por seringa. A mistura resultante foi agitada durante 2 minutos, então foi filtrada, lavando o bolo sólido com dimetóxietano (10 ml). 0 filtrado foi re-resfriado a -15 °C (temperatura do banho) e uma solução de borohidreto de sódio (370 mg, 9,7 mmol) em H2O (3 ml) foi adicionado seguido imediatamente por adição de H2O (100 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 vezes) e as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com (0 °C) HCl frio (0,2N), H2O, NaHCO3 saturado e salmoura. A camada orgânica resultante foi secada sobre MgSO4 e fil- trada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 69 (2,50 g) como um óleo incolor. Este material contém apenas anidrido misturado não reduzido mas foi usado sem pu- rificação.
Etapa Dois: A uma solução de cloreto de oxalila (2,4 ml, 2,0 M em CH2Cl2, 4,8 mmol) em CH2Cl2 (3 0 ml) resfri- ada a -65 0C sob uma atmosfera de nitrogênio seco, uma solu- ção de metilsulfoxido (0,55 ml, 7,8 mmol) em CH2Cl2 (8 ml) foi adicionado por seringa. A mistura resultante foi agitada a -65 °C durante 15 minutos, então uma soluçião de álcool 69 (1,00 g, 3,2 mmol) em CH2Cl2 (29 ml) foi adicionada por cânu- Ia junto com um enxague de CH2Cl2 (3 ml). A mistura foi agi- tada a 65°C durante 3 horas, então foi deixada aquecer a - 20°C (temperatura do banho). Trietilamina (0,96 ml, 6,9 mmol) foi adicionada, seguido por H2O (20 ml) . A camada a- quosa foi extraída com CH2Cl2 e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e filtradas. O filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida para dar aldeído 70 como um sólido branco. Este material foi usado imediatamente sem pu- rificação .
Etapa Três: A uma solução de aldeído bruto 70 (3,2 mmol teórico) e 2-aminometiltiofeno (402 mg, 3,55 mmol) em dicloroetano (13 ml) a temperatura ambiente sob uma atmosfe- ra de nitrogênio seco, triacetóxiborohidreto de sódio (959 mg, 4,5 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agi- tada a temperatura ambiente durante a noite, então foi dilu- ida com acetato de etila e lavada com NaHCO3 saturado e sal- moura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com 1:1 hexanos : acetato de etila para dar lactamo 71 (220 mg, 23% durante 3 etapas) como um sólido branco.
Etapa Quatro: A uma solução de 71 (220 mg, 0,74 mmol) em dioxano (1,5 ml) selado com um septo de borracha a temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio seco, HCl (1,50 ml, 4, 0M em dioxano, 6,0 mmol) foi adicionado por seringa. A agulha de nitrogênio foi removidci e a mistura no frasco selado foi agitada durante 5 horas. A mistura foi di- luída com CH2Cl2 e lavada com NaHCO3 saturado. A fase orgâni- ca foi secada sobre MgSO4 e filtrada e o filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida para dar amina 72 (12 9 mg, 89%) como um óleo amarelo claro. Este material foi usado sem purificação.
Etapa Cinco: A uma solução de amina 72 (123 mg, 0,63 mmol) em CH2Cl2 (1,5 ml) a temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio seco, carbonildiimidazol (112 mg, 0,69 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 5 minutos e uma solução de β- amino éster 60 (164 mg, 0,69 mmol) em CH2Cl2 (0,8 ml) foi a- dicionado por cânula junto com um enxague de CH2Cl2 (0,2 ml). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente du- rante a noite, então foi diluída com acetato de etila e la- vada com 2N de HCl (2 vezes) , H2O, NaHCO3 saturado e salmou- ra. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi filtrado através de sílica gel, eluindo com 49:1 clorofórmio : metanol para dar uréia 73 (23 0 mg, 80%) como um óleo inco- lor que lentamente solidifica na permanência.
Etapa Seis: A uma solução de uréia 73 (230 mg, 0,50 mmol) em THF (3 ml) a temperatura ambiente, NaOH (1 ml, 2N em H2O, 2 mmol) e metanol (1 ml) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora, então foi di- luída com água e extraída com éter. A fase aquosa foi acidu- lada com HCl (2N) e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 74 (181 mg, 84%) como uma espuma branca. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3): δ l,64(m,lH), 2,30(m,lH), 2,64 (m,2H), 3,20(m,2Η) , 4,17(dd,J=8,8, 8,4Ηz,1Η), 4,56(s, 2Η), 4,96(m,1Η) , 5,97(s,2H), 6,30(d,J=7,0Hz,1Η), 6,58(d,J= 8,8Hz, 1Η) , 6,77(m,1Η) , 6,80-6,90 (m, 2H), 6,96-7,04 (m, 2Η),
7,45(dd,J=5,1, 0,7Ηz,1Η), 12,10(br.s,1Η).
EXEMPLO 18
Síntese de ácido (3S) -3- [ ( { [5-cloro-2-hidróxi-3- (fe- nilmetil) fenil] amino} carbonil) amino] -3- (4-metilfenil) propanóico.
Etapa Um: A uma mistura de 2-fenilmetil-3- clorofenol (5,00 g, 22,9 mmol) em Et2O (20 mL) e 6N de HCl (50 mL) , KNO3 (2,30 g, 22,9 mmol) e NaNO2 (20 mg, catalítico) foram adicionados seqüencialmente. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas, diluída com água e extraída com a- cetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre MgSO4 e filtrada. O filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida para dar 99 (6,0 g, 100%).
Etapa Dois: A uma solução de 99 (6,0 g, 22,8 mmol) em metanol (360 mL) , pó de zinco (6,0 g, 92 mmol) e NH4Cl aquoso saturado (6 mL) foram adicionados. A mistura hetero- gênea resultante foi refluxada durante a noite. Após filtra- gem da mistura quente e concentração do filtrado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e la- vado com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A camada orgâni- ca foi secada sobre MgSO4 e filtrada e o filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida para dar composto 100 (2,93 g, 55%).
Etapa Três: A uma solução de 25 (0,20 g, 0,96 mmol) em CH2Cl2 a 0°C, DIPEA (0,40 mL, 2,4 mmol) e fosgênio (1,93 M em tolueno, 0,60 mL, 1,2 mmol) foram adicionados se- qüencialmente. A mistura resultante foi deixada aquecer a temperatura ambiente, agitada durante 2 0 minutos, então re- resfriada a 0 °C. A esta mistura, uma solução de 100 (0,25 g, 1,1 mmol) em CH2Cl2 foi adicionado em gotas. A mistura re- sultante foi deixada aquecer a temperatura ambiente durante a noite, foi diluída com água e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com 9:1 e aumentando a 5:1 hexanos : acetato de eti- la para dar 101 (60 mg, 12%) .
Ácido (3S) -3- [ ( { [5-cloro-2-hidróxi-3- (fenil- metil) fenil] amino} carbonil) amino] -3- (4-metilfenil) propanóico foi preparado a partir de 101 pelos procedimentos descritos no exemplo 1.
1H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3): CS 2,26(s,3H), 2 , 58 (dd, J=15 , 8 , 6,6Hz,1H), 2,67(dd,J=15,8,8,4Hz,1H), 3,49(s,2H), 4,88(m,lH), 7,00-7,70(m,13H), 11,95(br.s,1H). EXEMPLO 19
Síntese de ácido (3S) -3- (1.3-benzodioxol-5-il) -3- Γ ( {butil Γ2,5-dioxo-1- (fenilmetil) tetraidro-lH-pirrol-3-ill amino} carbonil) amino1 propanóico.
Etapa Um: Uma solução de N-benzilmaleimida (2,60 g, 13,9 mmol) e n-butilamina (1,00 g, 13,7 mmol) em THF (15 mL) foi agitada a temperatura ambiente durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com 4:1 aumentando a 2:1 hexanos : acetato de etila para dar 102 (3,25 g, 90%) .
Ácido (3S) -3- (1,3 -benzodioxol -5 -il) -3- [ ( {bu- til [2,5-dioxo-l- (fenilmetil) tetraidro-1H-pirrol-3-il] amino} carbonil) amino] propanóico foi preparado a partir do 102 de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 1. PF: 80 - 85 °C. EXEMPLO 20
Síntese de ácido (3S) -3- (1,3-benzodioxol-5-il) -3- [ ( { [1- (ciclopentilmetil) -2-oxo-l,2-diidro-3-piridinil] amino} carbonil) amino] propanóico.
Etapa Um: A uma solução de 2-hidróxi-3- nitropiridina (200 mg, 1,4 mmol) em CH2Cl2 (14 mL) a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio, ciclopentanometanol (178 mg, 1,78 mmol) foi adicionado seguido por trifenilfosfina (551 mg, 2,1 mmol). A solução foi agitada a 0 °C durante 15 minu- tos e azodicarboxilato dietílico (366 mg, 2,1 mmol) foi adi- cionado em gotas via seringa. A reação foi deixada para agi- tar a 0 °C durante uma hora e então a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi resfriada bruscamente com me- tanol (20 mL) e lavada com água (duas vezes). A camada aquo- sa foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio e filtra- das. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo ccm 1:1 hexanos : acetato de etila para dar 103 (299 mg, 96% de rendimento) como um sólido amarelo.
Ácido (3S) -3- (1,3-benzodioxol-5-il) -3- [ ( { [1- (ciclopentilmetil) -2-oxo-l,2-diidro-3-piridinil] ami- no} carbonil) amino] propanóico foi preparado a partir do 103 de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 1. 1H NMR (400 MHzi CDCI3): CS 1, 2 -1, 7 (m, 8H) , 2,34(mílH)/ 2,81(dd,J=, 1H) , 2,95(dd,J=, 1H) , 3,92(d,J=7,7Hz, 2H), 5,30 (m,1H), 5,92(m,2H) , 6,30 (t,J=7,IHz, 1H) , 6,68-7,00 (m,5H) , 8,33(d,J=7,7Hz,lH), 8,89(s,lH). EXEMPLO 21
Síntese de ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-([( (3-[(2-tiofenilmetil) amino] fenil) amino) carbonil] ami- no} propanóico.
Etapa Um: A uma solução de 2-tiofenocarboxaldeído (0,48 g, 4,0 mmol) em diclorometano foi adicionado 3- nitroanilina (0,51 g, 3,7 mmol). A solução foi concentrada até secura e levada em 1,2-dicloroetano (16 mL) . Peneiras moleculares (3Á, 1,1 g) foram adicionadas seguido por NaBH (OAc)3 (1,01 g, 4,8 mmol). A solução foi agitada durante a noite a temperatura ambiente, diluída com clorofórmio e la- vada com água. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 104 (0,72 g, 84%).
Etapa Dois: A uma solução de 104 (0,30 g, 1,3 mmol) em CH2Cl2 (5,2 mL) e trietilamina (0,215 mL, 1,5 mmol) a 0 °C foi adicionado anidrido de trifluoroacético (0,193 mL, 1,4 mmol) . A solução foi agitada 15 minutos a 0 °C, o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada durante um adicional de 15 minutos. A mistura foi diluída com CH2Cl2, lavada com 2N de HCl, água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 105 (0,38 g, 100%) como um só- lido amarelo.
Etapa Três: A uma solução de 105 (0,38 g, 1,4 mmol) em etanol (2,6 ml) e ácido acético (2,6 ml) a tempera- tura ambiente, pó de Fe (0,36 g, 6,5 mmol) foi adicionado e a suspensão foi agitada vigorosamente a 40 0C até TLC indi- car consumo completo de 105. A mistura foi filtrada através de Celite, lavada com clorofórmio. O filtrado foi diluído com bicarbonato de sódio saturado e a camada de clorofórmio foi secada sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentra- do sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cro- matografia em sílica gel (gradiente de eluição 6:1 a 4:1 he- xanos : acetato de etila) para dar composto 106 (0,102 g, 25%) .
Ácido (3S) -3- (1,3-benzodioxol-5-il) -3- { [ ( {3- [ (2-tiofenilmetil) amino] fenil} amino) carbonil] ami- no} propanóico foi preparado a partir do 106 de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 1.
1H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3): 03 2,50(m,2H overlapping DMSO) , 4,37(d,J= 5,9Hz,2H), 4,94(m,lH), 5,94(m,lH), 6,06 (t,J=5,8Hz, 1H), 6,16(m,1H), 6,59(d,J=8,8Hz, 1H), 6,78(m,3H), 6,85(dd,J= 8,8, 7,7 Hz,1H), 6,90(s,lH), 6,94(dd,J=5,2 , 3,7Hz, 1H) , 7,00(d,J=3,3Hz,IH), 7,33(dd,J=5,1 , 1,IHziIK), 8,5(s,lH). EXEMPLO 22
Síntese de ácido 3 -(1.3-benzodioxol-5-il)-2.2-difluoro-3- [({ Γ2 -oxo-1-(2-tiofenilmetil)1,2-diidro-3-piridinill amino}carbonil)aminolpropanóico.
Etapa Um: A uma solução de (R)-p-toluenossulfinato de (1S, 2R, 5S) - (+) -metila (3,00 g, 10,2 mmol) em THF (25,5 mL) resfriada a -78 °C, bis (trimetilsilil) amida de lítio (1,0 M em THF, 15,3 mL) foi adicionado em gotas sobre 15 mi- nutos. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambi- ente durante 6 horas, então resfriada a 0 °C. Piperonal (3,06 g, 20,4 mmol) e CsF (3,10 g, 20,4 mmol) foram adicio- nados rapidamente e a suspensão agitada 36 horas a tempera- tura ambiente. A reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado dentre hexanos e diclorometano para dar com- posto 108 (1,36 g, 46%).
Etapa Dois: Bromodifluoroacetato de etila (0,78 mL, 6,1 mmol) foi adicionado a uma suspensão de pó de Zn (2,00 g, 30,5 mmol) em THF (20,2 mL) e refluxado durante 15 minutos. A suspensão foi resfriada a 0 °C e 108 (0,87 g, 3,0 mmol) foi adicionado. A suspensão foi deixada aquecer a tem- peratura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi resfriada bruscamente com uma quantidade mínima de NH4Cl sa- turado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secada so- bre Na2SO4 e filtrada.
O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente de eluição 6:1 a 4:1 hexanos : acetato de etila para dar 109 (0,607 g, 61% a 80% de conversão).
Etapa Três: A uma solução de 109 (0,700 g, 1,70 mmol) em metanol (4,3 ml) a 0°C, ácido trifluoroacético (0,26 ml 3,4 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada a 0 °C durante 2 horas, então concentrada até secura sob pressão reduzida, enquanto mantendo a temperatura externa abaixo de 30°C. 0 resíduo foi tomado em éter dietílico e lavado com 2N de HCl (2 vezes) . As camadas aquosas combinadas foram cuidadosamente basificadas com excesso de NaHCO3 saturado e extraídas com éter dietílico. A camada de éter foi secada sobre MgSO4 e filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 110 (0,326 g, 80%) .
Ácido 3-(1,3-benzodioxol-5-il) -2,2-difluoro-3- [ ( { [2-oxo-l- (2-tiofenilmetil) -1,2-diidro-3-piridinil] amino} carbonil) amino] propanóico foi preparado a partir do 110 de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 1. MS: Calculado (M-H) = 476,07; Encontrado (M-H) = 476,00.
EXEMPLO 23
Síntese de ácido (3S) -3- (1,3-benzodioxol-5-il) -3- ( { Γ9- oxo- 8 - (fenilmetil) -2,3,4,5,8,9-hexaidro-lH-pirido [3,4-b] azepin-l-il] carbonil} amino) propanóico.
Etapa Um: A uma solução de 3 (0,74 g, 3,6 mmol) em THF (14,4 ml) e TMEDA (1,60 ml, 10,8 mmol) a -20°C, n- butillítio (1,6 M em hexanos, 3,4 ml, 5,4 mmol) e terc- butillítio (1,7M em pentano, 2,5 ml, 4,3 mmol) foram seqüen- cialmente adicionados em gotas por seringa. A temperatura foi deixada aquecer entre -10 e 0°Ce mantida ai durante 2 horas. A uma mistura resultante, 1,4-dibromobutano (1,75 ml, 14,7 mmol) foi adicionado rapidamente e a solução foi deixa- da aquecer a temperatura ambiente e agitada durante 4 dias. A reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com CHCl3 (3 vezes). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre NaSO4 e filtrados,. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com 4:1 hexanos : acetato de etila para dar 111 (0,41 g, 44%) .
Síntese de ácido (3S) -3- (1,3-benzodioxol-5-il) - 3- ( { [9-oxo-8- (fenilmetil) -2,3,4,5,8,9-hexaidro-1H- pirido [3,4-b] azepin-1-il] carbonil} amino) propanõico foi preparado a partir do 111 de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 4. MS: Calculado (M-H) = 488,18; En- contrado (M-H) = 488,21. EXEMPLO 24
Síntese de ácido (3S) -3- { [ ( {1- [ (2-clorofenil) metil] - 2-oxo-1,2-diidro-3-piridinil} amino) carbonil] amino} -3- (4-hidroxifenil) propanóico.
Etapa Um: A uma solução de 112 (preparada de acor- do com os procedimentos descritos no exemplo 15, 0,19 g, 0,39 mmol) em CH2Cl2 a 0 °C sob nitrogênio, BBr3 (1,0 M em CH2Cl2, 1,2 ml, 1,2 mmol) foi adicionado por seringa. A mis- tura foi deixada aquecer gradualmente a temperatura ambiente e então agitada durante a noite. A mistura foi diluída com água e agitada durante 3 0 minutos e ainda diluída com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com água e as camadas aquosas foram combinadas e aciduladas com 2N de HCl e extraídas com acetato de etila (3 vezes). As camadas de acetato de etila combinadas foram secadas sobre MgSO4 e fil- tradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar (3S)-3-{[({l-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo- 1,2-diidro-3-piridinil} amino) carbonil] amino} -3- (4- hidroxifenil) propanóico (113, 120 mg, 70%).
1H NMR (400 MHz , CD3SO2CD3): δ 2 , 95 (d, J=5 , 2Hz , 2H) , 5,28 (s,2H), 5,35(ddd,J=9,2 , 4,8, 4,4Hz,lH), 6, 33 (t,J=7,IHz,1H) , 6,60 (d,J=8,8Hz,2H), 7,04(m,5H), 7,22(m,3H), 7,37(dd,J=7,7, 1,5Hz,1H) , 8,35(dd,J=7,6, l,5Hz,lH), 8,80(s,lH).
Os procedimentos sintéticos similares aos descri- tos acima podem ser utilizados para obter os compostos de tabelas 1, 2 e 3.
EXEMPLO 25
Um procedimento em que um peptídeo de 26- aminoácido contendo a seqüência CSl de fibronectina com um Cys N-terminal (CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST) foi copulado a ovalbumina ativada com maleimida foi usada para determinar a eficácia dos compostos sintetizados. A albumina de soro bovi- no (BSA) e ovalbumina conjugada a CSl foram revestidas sobre placas de poliestireno de 96 reservatórios a 0,5 ® g/ml em TBS (50 mM TRIS, pH 7,5; 150 mM de NaCl) a 4 0C durante 16 horas. As placas foram lavadas três vezes com TBS e bloquea- das com TBS contendo 3% de BSA a temperatura ambiente duran- te 4 horas. As placas bloqueadas foram lavadas três vezes em tampão de ligação (TBS; 1 mM de MgCl2; 1 mM de CaCl2; 1 mM de MnCl2) antes do ensaio. As células Ramos rotuladas de modo fluorescente com calceína AM foram recolocadas em suspensão em tampão de ligação (IO7 células/ ml) e diluídas 1:2 com o mesmo tampão com ou sem composto. 100 (D M de composto foi adicionado. As células foram adicionados imediatamente aos reservatórios (2,5 x 10"5 células/ reservatório) e incubadas durante 3 0 min a 3 7 °C. Após três lavagens com tampão de li- gação, células aderentes foram lisadas e quantificadas usan- do um fluorômetro. Os resultados são mostrados nas tabelas 1-3. IC50 é definido como a dose requerida para dar 50% de inibição, medida em μΜ para tabelas 1 e 3. Quanto menor o valor de IC50, maior a porcentagem de inibição, e mais efici- ente será o composto para prevenir a adesão celular. <table>table see original document page 97</column></row><table> <table>table see original document page 98</column></row><table> <table>table see original document page 99</column></row><table> <table>table see original document page 100</column></row><table> <table>table see original document page 101</column></row><table> <table>table see original document page 102</column></row><table> <table>table see original document page 103</column></row><table> <table>table see original document page 104</column></row><table> <table>table see original document page 105</column></row><table> <table>table see original document page 106</column></row><table> <table>table see original document page 107</column></row><table> <table>table see original document page 108</column></row><table> <table>table see original document page 109</column></row><table> <table>table see original document page 110</column></row><table> <table>table see original document page 111</column></row><table> <table>table see original document page 112</column></row><table> <table>table see original document page 113</column></row><table> <table>table see original document page 114</column></row><table> <table>table see original document page 115</column></row><table> <table>table see original document page 116</column></row><table> <table>table see original document page 117</column></row><table> <table>table see original document page 118</column></row><table> <table>table see original document page 119</column></row><table> <table>table see original document page 120</column></row><table> <table>table see original document page 121</column></row><table> <table>table see original document page 122</column></row><table> <table>table see original document page 123</column></row><table> <table>table see original document page 124</column></row><table> <table>table see original document page 125</column></row><table> <table>table see original document page 126</column></row><table> <table>table see original document page 127</column></row><table> <table>table see original document page 128</column></row><table> <table>table see original document page 129</column></row><table> <table>table see original document page 130</column></row><table> <table>table see original document page 131</column></row><table> <table>table see original document page 132</column></row><table> <table>table see original document page 133</column></row><table> <table>table see original document page 134</column></row><table> <table>table see original document page 135</column></row><table> <table>table see original document page 136</column></row><table> <table>table see original document page 137</column></row><table> <table>table see original document page 138</column></row><table> <table>table see original document page 139</column></row><table> <table>table see original document page 140</column></row><table> <table>table see original document page 141</column></row><table> <table>table see original document page 142</column></row><table> <table>table see original document page 143</column></row><table> <table>table see original document page 144</column></row><table>
Todas referências citadas são aqui incorporadas por referência.
A presente invenção é ilustrada a título de des- crição acima e Exemplos. A descrição acima se destina a uma ilustração não limitativa, porque muitas variações se torna- rão evidentes para os versados na arte . Pretende-se que to- das estas variações dentro do escopo e espírito das reivin- dicações anexas sejam englobadas assim.
As mudanças podem ser feitas na composição, opera- ção e disposição do método da presente invenção aqui descri- to sem sair do conceito e escopo da invenção, como definida nas seguintes reivindicações.

Claims (5)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ter a estrutura <formula>formula see original document page 146</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que Y, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo que consiste em C(O), N, CR1, C(R2) (R3) , e CH; e o anel contendo Y pode ser opcionalmente um anel biciclico; q é um número inteiro de dois a cinco; B e R6 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e alquila; R1 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo que consiste nos grupos hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, tioalcóxi, hidroxialquila, alquila- C(O)-, alquenila-C(O)-, alquinila-C(O)-, -CF3, nitro, amino, ciano, carbóxi, -N(alquila C1-C3)-C(O)(alquila C1-C3), -NHC(O)N(alquila C1-C3)C(O)NH(alquila C1-C3), NHC(O)NH(alquila (C1-C6)), alquilamino, alquenilamino, di(C1- C3) amino, -C(O)O -alquila (C1-C3), -C(O)NH -alquila (C1-C3), -C (O) N (alquila C1-C3)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalquila, alcoxialcóxi, çarboxaldeido, carboxamida, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquilalquila, arila, aroila, arilóxi, arilamino, biaril, tioaril, diarilamino, heterociclila, alquilaril, aralquenila, arilalquila, alquilheterociclila, heterociclilalquila, sulfonila, -SO2-( alquila C1-C3), -SO3- (alquila C1-C3), sulfonamido, carbamato, ariloxialquila, carboxila e -C(0)NH(benzila); em que cada R1 pode estar não- substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em arila, alcóxi, alcoxialcoxi e alquila; e em que quando pelo menos um de Y é CR1, então R1 e R6 tomados juntamente podem formar um anel; R2 e R3 quando presentes são hidrogênio; R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila e arila; R5 é selecionado do grupo que consiste em arilalquila, ariloxialquila e cicloalquilalquila; R7 é hidrogênio; R9 e R10 são selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio; e em que, a menos que indicado de outra forma, alquila, isolada ou em combinação, refere-se a radicais de cadeia C1-C12 saturada ou insaturada, linear ou ramificada derivados de hidrocarbonetos saturados pela remoção em um átomo de hidrogênio; alquenila, isolada ou em combinação, refere-se a um radical alquenila de cadeia linear ou cadeia ramificada contendo de 2 a 10 átomos de carbono; alquinila, isolada ou em combinação, refere-se a um radical alquinila de cadeia linear ou cadeia ramificada contendo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquila se refere a um sistema de anel alifático com 3 a 10 átomos de carbono e 1 a 3 anéis que possam ser opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de alquila C1- C6, haloalquila, alcóxi, tioalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidróxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldeído, carbóxi, alcóxicarbonila e carboxamida;· cicloalquenila, isolada ou em combinação, refere-se a um carbociclo cíclico com 4 a 8 átomos e uma ou mais duplas ligações; cicloalquilalquila se refere a um grupo cicloalquila com um radical alquila C1-C6, haloalquila se refere a um radical alquila C1-C6, ao qual está ligado a um substituinte halogênio; alcóxi, isolado ou em combinação, refere-se a um radical éter alquila, em que a alquila é definida como acima; alquenóxi se refere a um radical de fórmula alquenila-O, visto que o radical não é éter -enol, e em que a alquenila é definida como acima; alquinóxi se refere a um radical de fórmula alquenila-O, visto que o radical não é éter -inol; tioalcóxi se refere a um radical tioéter de fórmula alquil-S-, onde alquil é definido como acima; alcoxialcoxi se refere a RgO-RhO, onde Rg é alquila C1-C6 E Rh é (CH2)n--A em que n' é um número inteiro de um a seis; alquilamino se refere a R1NH-, em que R1 é um grupo alquila C1-C6, visto que o radical não é enamina; alquenilamino se refere a um radical de fórmula alquenil-NH- ou (alquenil) 2N-s, em que alquenila é como definido acima, visto que o radical não é enamina; dialquilamino se refere a RjRkN-, em que Rj e Rk são independentemente selecionados de alquila Ci-C6; arila, isolada ou em combinação, refere-se a um grupo aromático carbociclico com 6 a 12 carbonos ou um grupo aromático heterociclico contenco pelo menos um átomo Ν, 0 ou S endociclico, a referida arila sendo opcionalmente substituída com pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste em alcoóis etéres, estéres, amidas, sulfonas, sulfidas, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, aminas, heteroátomos, alquila C1-C6 , alcóxi C1-C6, alcóxiC1-C6 -C(O)- alcoxialcoxi, acilóxi, halogênios, trifluormetóxi, trifluormetila, alquila, aralquila, alquenila, alquinila, arila, ciano, carbóxi, carboalcóxi, carboxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, alquilheterociclila, heterociclilalquila, oxo, arilsulfonila e aralquilaminocarbonila, em que os referidos substituintes são opcionalmente ligados por meio de um ligante selecionado de uma cadeia de um a três átomos contendo qualquer combinação de -C-,-C-(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, -0-, -C(O)O- ou -S(O)O-; tioarila se refere a um radical de fórmula aril- S-, em que a arila é definida como acima; heterociclila, isolada ou em combinação refere- se a um anel não-aromático de três a dez membros contendo pelo menos um átomo endociclico, a referida heterociclila sendo opcionalmente fundida a arila e opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila, amino, nitro, trifluormetila, trifluormetóxi, alquila, aralquila, alquenila, alquinila, arila, ciano, carbóxi, carboalcóxi, carboxialquila, oxo, arilsulfonila e aralquilaminocarbonila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: <formula>formula see original document page 150</formula> <formula>formula see original document page 151</formula> em que: R18 é alquila (C1-C3) ou isoalquila (C1-C3) ; R19 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, alquila (C1-C3) , arilalcóxi (C1-C3) , amino, alcóxi (C1-C3) , arilalquila (C1-C3), isoalquila (C3-C6), -NHC(0)N(alquila C1- C3) -C(O)NH- alquila (Ci-C3), ciclo alquila (C3-C6), NHC(O)NH isoalquila (C1-C6), e heterociclilhaloarila alquila (C1-C3) ; R21 é hidróxi; e R22 é hidróxi ou alquila (C1-C3); c é um número inteiro de zero a dois; d é um número inteiro de zero a três; f é um número inteiro de zero a um; e g é um número inteiro de zero a dois.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é arilalquila (C1-C3) e R4 é uma arila substituída.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em: ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-etil-2- oxo-1,2-dihidro-3piridinil} amino) carbonil]amino}-3- (4- metilfenil) propanóico, ácido (3S)-3-{[({6-metil-2-oxo-1-(fenilmetil)-4- [(fenilmetiloxi]-1,2dihidro-3-piridinil} amino)carbonil] amino}-3- (4-metilfenil) propanóico, ácido (3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-clorofenil)metil]- 6-metil-2-oxo-l,2-dihidro-3piridinil} amino) carbonil] amino)-3- (4-metilfenil) propanóico, ácido (3S)-3- [( { [1-[ (2-clorofenil)-4-(metiloxi)- 2-oxo-l,2-dihidro-3-piridinil] amino}carbonil) amino]-3-(4- metilfenil) propanóico, ácido (3S)-3-{ [ ({1-[ (2-clorofenil)metil]-4fluor-2- oxo-1,2-dihidro-3-piridinil} amino) carbonil] amino}-3- (4- metilfenil) propanóico, ácido (3S)-4-cloro-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]- 2-oxo-l,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3- (4- metilfenil) propanóico, ácido (3S)-4-bromo-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]- 2-oxo-l,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3- (4- metilfenil) propanóico, ácido (3S)—3—{[({1—[(2-clorofenil)metil]-4- hidróxi-2-oxo-l,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}- 3- (4-metilfenil) propanóico, ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-4- fenil-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4- metilfenil) propanóico, ácido (3S)—3—[({[2-metil-4-(2-metilpropil)-6-oxo-1-( fenilmetil)-1,6-dihidro-5-pirimidinil]amino}carbonil) amino]-3-(4-metilfenil)propanóico, ácido (3S)-3-[({[2-metil-6-oxo-1-(fenilmetil-1,6- dihidro-5-pirimidinil] amino}carbonil)amino]-3-(4- metilfenil)propanóico, ácido(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]4[( {etil[(etilamino) carbonil] amino}carbonil)amino]-2-oxo-1,2- dihidro-3piridinil}amino) carbonil]amino}-3-(4- metilfenil) propanóico, ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil) metil]-4- hidróxi-2-oxo-l,2-dihidro-3-quinolinil}amino)carbonil] amino}-3-(4-metilfenil) propanóico, ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-5-metil-2- oxo-l,2-dihidro-3piridinil} amino) carbonil]amino}-3- (4- metilfenil)propanóico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[2-oxo-1- (2-tienilmetil)-1,2dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino] propanóico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({ [ (3S)-2- oxo-1-(2-tienilmetil)-hexahidro-3-piridinil]amino} carbonil) amino] propanóico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[(1- (ciclopentilmetil)-2-oxo-l,2-dihidro-3-piridinil]amino} carbonil) amino] propanóico, ácido (3S)-3- (1,3-benzodioxol-5-il) -3-{ [ ({2- tiofenilmetil) amino}fenil] amino} carbonil) amino} propanóico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,2-difluor-3- [({[(2-oxo-l-(2-tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3-piridinil] amino} carbonil)amino] propanóico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[9-oxo-8- (fenilmetil)-2,3,4,5,8,9-hexahidro-lH-pirido[3,4-b]azepin-1- il] carbonil}amino) propanóico, ácido (3S)-3-[ ({ [l-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-4- -1,2-dihidro-3piridinil] amino} carbonil) amino]-3- (4- hidróxilfenil) propanóico, ácido (3S)-3- [( { [1-[ (2-clorobenzil)-4-hidróxi-5- metil-2-oxo-l,2-dihidro-3-piridinil] amino}carbonil) amino]- -3-(4-metilfenil) propanóico, ácido (3S)-3-[( {[4-hidróxi-2-oxo-l-(piridin- -2ilmetil)-1,2-dihidro-3-piridinil]amino } carbonil) amino]- -3-(4-metilfenil) propanóico, ácido (3S)-3- {[( {1- [ (2-cloro-5- (metilsulfonil)benzil]-4-hidróxi-2-oxo-l,2-dihidro-3- piridinil} amino) carbonil] amino}-3- (3-metilfenil) propanóico, ácido (3S)-3-[( {[1-[(2-cloro-6-metoxibenzil) metil]-4-hidróxi-2-oxo-l,2-dihidro-3- piridinil} amino) carbonil] amino}-3- (4-metilfenil) propanóico, ácido (3S)-3- [ ( { [1-[ (2-clorobenzil)-4-hidróxi-2- oxo-5-propil-l,2-dihidro-3- piridinil} amino) carbonil] amino}-3- (4-metilfenil) propanóico, ácido (3S)-3-[( { [1-[(2-clorobenzil)-4-hidróxi-2- oxo-2, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-ciclopenta[b]3- piridinil} amino) carbonil] amino}-3- (4-metilfenil) propanóico, ácido (3S)-3-[ ( { [4-{[(tert- butilamino)carbonil]amino}1-(2-clorobenzil)-2-oxo-l, 2- dihidro-piridin-3-il] amino)}carbonil] amino]-3- (4- metilfenil) propanóico, ácido (3S)-3- [ ( {[5-cloro-l-(2-clorobenzil)-4- hidróxi-2-oxo-l,2-dihidropiridin-3-il] amino}carbonil) amino]-3- (4-metilfenil) propanóico, ácido (3S)-3-[( { [1-(2-clorobenzil)-4-hidróxi-5- metil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-3-il] amino}carbonil) amino]- 3-(2',6'-dimetoxi-1,1'-bilfenil-4-il) propanóico, ácido (3S)-3-[( { [2-(2-cloro-6-etoxibenzil)-5- hidróxi-6-metil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il] amino}carbonil) amino]-3-(3-etoxifenil) propanóico, ácido (3S)-3-[( {[1-(2-clorobenzil)-4-hidróxi-3- oxo-2,5,6,7-tetrahidro-lH-ciclopenta[b]piridin-3-il] amino}carbonil) amino]-3-(1,3-dietil-2-oxo-2,3-dihidro-lH- benzimidazol-5-il) propanóico, ácido (3S)-3-[( { [1-(2-cloro-6-etoxibenzil)-4- hidróxi-5-meti1-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il] amino}carbonil) amino]-3- (4-metilfenil) propanóico, ácido (3S)-3-[( { [1-(2-cloro-6-etoxibenzil)-4- hidróxi-5-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-3-il] amino}carbonil) amino]-3- (4-etoxilfenil) propanóico, ácido (3S)-3-[ ( { [1-(2-cloro-6-etoxibenzil)-4- hidróxi-5-meti1-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il] amino}carbonil) amino]-3- (6-metoxi-2-naftil) propanóico, ácido (3S) —3— [ ( { [lH2-clorobenzil)-4-hidróxi-2- oxo-2,5,6,7-tetrahidro-lH-ciclopenta[b]piridin-3-il] amino}carbonil) amino]-3-(3-isopropoxilfenil) propanóico, ácido (3S)-3-[ ( { [1-(2-clorobenzil)-4-hidróxi-2- oxo-2,5,6,7-tetrahidro-lH-ciclopenta[b]piridin-3-il] amino}carbonil) amino]-3-(4-cloro-3-isopropoxilfenil) propanóico, ácido (3S)-3-[( { [I-Z{ [2-cloro-6-tetrahidro- 1(2H)piridinilfenil]metil}-4-hidróxi-5-metil-2-oxo-l,2- dihidro-3-piridinil] amino}carbonil) amino]-3-(4-metilfenil) propanóico, e ácido (3S)-3-{[({l-[(2-clorofenil)metil]-4- hidróxi-5-metil-2-oxo-l,2-dihidro-3piridinil} amino) carbonil]amino}-3- (3-dufluormetilfenil)propanóico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
5. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
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