SI21098A1 - Derivati propanojske kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje - Google Patents

Abstract

Postopek za inhibicijo vezave alfa4beta1-integrina na njegove receptorje, npr. VCAM-1 (vaskularna celična adhezijska molekula-1) in fibronektin; spojine, ki inhibirajo to vezavo; farmacevtsko aktivni sestavki, ki obsegajo take spojine; in uporaba takih spojin, kot so bodisi zgoraj ali v formulacijah, za kontrolo ali preprečevanje bolezenskih stanj, v katere je vključen alfa4beta1.ŕ

Description

TEXAS BIOTECHNOLOGY CORPORATION

Derivati propanojske kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje

Ta prijava je delno nadaljevanje US patentne prijave serijska št. 09/706,996, vložene

6. novembra 2000, ki je delno nadaljevanje US patentne prijave serijska št. 09/565,507, vložene 5. maja 2000, s prednostjo US provizorične patentne prijave s serijsko št. 60/132,967, vložene 7. maja 1999, in s serijsko št. 60/170,441, vložene 10. decembra 1999.

Predloženi izum je na splošno usmerjen na inhibicijo vezave (x^i-integrina na njegove receptorje, npr. VCAM-1 (vaskulama celična adhezijska molekula-1) in fibronektin. Izum se nanaša tudi na spojine, ki inhibirajo to vezavo, na farmacevtsko aktivne sestavke, ki obsegajo take spojine, in na uporabo takih spojin, kot so bodisi navedene zgoraj ali v formulacijah, za kontrolo ali preprečevanje bolezenskih stanj, v katere je vključen α₄β].

Kadar tkivo napade mikroorganizem ali je bilo poškodovano, imajo bele krvne celice, imenovane tudi levkociti, glavno vlogo pri vnetnem odzivu. Eden od najbolj pomembnih vidikov vnetnega odziva vključuje dogodek celične adhezije. Na splošno je za bele krvne celice ugotovljeno, da krožijo po krvnem obtoku. Vendar pa, kadar je tkivo inficirano ali postane poškodovano, bele krvne celice prepoznajo napadeno ali poškodovano tkivo, se vežejo na steno kapilare in migrirajo skozi kapilaro v poškodovano tkivo. Te dogodke posreduje družina proteinov, imenovanih celične adhezijske molekule.

Obstajajo trije glavni tipi belih krvnih celic: granulociti, monociti in limfociti. Integrin α₄β, (imenovan tudi VLA-4 za zelo pozen antigen-4) je heterodimemi protein, izražen

-2na površini monocitov, limfocitov in dveh podrazredov granulocitov: eozinofilcev in bazofilcev. Ta protein ima ključno vlogo pri celični adheziji, zaradi njegove sposobnosti, da prepozna in veže VCAM-1 in fibronektin, proteina, povezana z endotelijskimi celicami, ki oblagajo notranjo steno kapilar.

Po infekciji ali poškodbi tkiva, ki obdaja kapilaro, endotelijske celice izrazijo vrsto adhezijskih molekul, vključno VCAM-1, ki so kritične za vezavo belih krvnih celic, ki so potrebne za boj z infekcijo. Pred vezavo na VCAM-1 ali fibronektin se bele krvne celice na začetku vežejo na določene adhezijske molekule, da upočasnijo njihov pretok in da pustijo celicam, da se kotalijo vzdolž aktiviranega endotelija. Monociti, limfociti, bazofilci in eozinofilci so nato sposobni, da se trdno vežejo na VCAM-1 ali fibronektin na steni žile preko a₄Pi-integrina. Dokazano je, da so take interakcije vključene tako v transmigracijo teh belih krvnih celic v poškodvano tkivo kot tudi v sam začetni dogodek kotaljenja.

Čeprav migracija belih krvnih celic na mesto poškodbe pomaga v boju z infekcijo in uničuje tuji material, pa lahko v mnogih primerih ta migracija postane nekontrolirana z belimi krvnimi celicami, ki navalijo na sceno in povzročijo obsežno poškodbo tkiva. Spojine, sposobne da blokirajo ta proces, so zato lahko koristne kot terapevtska sredstva. Zato bi bilo koristno, da bi razvili inhibitorje, ki bi preprečili vezavo belih krvnih celic na VCAM-1 in fibronektin.

Nekatere bolezni, ki bi jih lahko zdravili z inhibicijo α₄βι-vezave, vključujejo, vendar neomejujoče, aterosklerozo, revmatoidni artritis, astmo, alergijo, multiplo sklerozo, lupus, vnetne bolezni črevesja, zavračanje presadkov, kontaktno hipersenzitivnost in diabetes tip 1. Poleg tega, da so α₄β! našli v nekaterih belih krvnih celicah, pa so ga našli tudi v različnih rakavih celicah, ki vključujejo levkemij ske, melanomske, limfomske in sarkomske celice. Zato se domneva, da je lahko celična adhezija, ki vključuje α₄β_ΐ5 vključena v metastazo določenih rakov. Inhibitorji α₄βι-vezave so zato koristni tudi pri zdravljenju nekaterih oblik raka.

Izolacija in čiščenje peptida, ki inhibira vezavo α₄βι na protein, je opisana v US patentu št. 5,510,332. Peptidi, ki inhibirajo vezavo, so prikazani v WO 95/15973, EP 0 341 915, EP 0 422 938 Al, US patentu št. 5,192,746 in WO 96/06108. Nove spojine, ki so uporabne za inhibicijo in preprečevanje celične adhezije in patologij, posredovanih s celično adhezijo, so prikazne v WO 96/22966, WO 98/04247 in WO 98/04913.

Zato je predmet predloženega izuma, da zagotovimo nove spojine, ki so inhibitorji α₄βι-vezave, in farmacevtske sestavke, ki vključujejo take nove spojine.

Predloženi izum je usmerjen na nove spojine z naslednjo formulo I:

formula I

J

kje krog Q pomeni enega ali več obročev, q je celo število od 0 do 6

M je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo -C(R⁹)(R¹⁰)- in -(CH₂)_U-, kjer je u celo število od 0 do 3

J je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo -O-, -S- in -NR T je izbran iz skupine, ki jo sestavljata -C(O)- in -(CH₂)_b, kjer je b celo število od 0 do 3

L je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo -O-, -NR¹³-, -S- in -(CH₂)_V, kjer je v celo število 0 ali 1

X je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo -CO₂B, -PO₃H₂, -SO₃H, -SO₂NH₂,

-SO₂NHCOR¹⁴, -OPO3H2, -C(O)NHC(O)R¹⁵, -C(O)NHSO2R¹⁶, tetrazolil, oksazolil in hidroksil

R¹¹, R¹² in R¹³ so vsak neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, alkilna, alkenilna, alkinilna, hidroksialkilna, alifatska acilna, alkinilamino, alkoksikarbonilna, heterocikloilna, -CH=NOH, haloalkilna, alkoksialkilna, karboksaldehidna, karboksamidna, cikloalkilna, cikloalkenilna, cikloalkinilna, cikloalkilalkilna, arilna, aroilna, ariloksi, arilamino, biarilna, tioarilna, diarilamino, heterociklilna, alkilarilna, aralkenilna, aralkilna, alkilheterociklilna, heterociklilalkilna, karbamatna, ariloksialkilna in -C(O)NH(benzilna) skupina in

B, R¹, R⁴, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹⁴, R¹⁵ in R¹⁶ so pri vsakem pojavljanju neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, halogen, alkilna, alkenilna, alkinilna, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, tioalkoksi, hidroksialkilna, alifatska acilna,

-CF₃, -CO₂H, -SH, -CN, -NO₂, -NH₂, -OH, alkinilamino, alkoksikarbonilna, heterocikloilna, karboksi, -N(C₁-C₃alkil)-C(O)(C₁-C₃alkilna), -NHC(O)N(C_r CjalkiljCCOj-NHCCj-Caalkilna), -NHC(O)NH(C_rC₆alkilna), -NHSO₂(C,C₃alkilna), -NHSO₂(arilna), alkoksialkilna, alkilamino, alkenilamino, di(CiC₃)amino, -C(O)O-(C,-C₃)alkilna, -C(O)NH-(C_rC₃)alkilna, -C(O)N(C_r C₃alkilna)₂, -CH=NOH, -PO₃H₂, -OPO₃H₂, haloalkilna, alkoksialkoksi, karboksaldehidna, karboksamidna, cikloalkilna, cikloalkenilna, cikloalkinilna, cikloalkilalkilna, arilna, aroilna, ariloksi, arilamino, biarilna, tioarilna, diarilamino, heterociklilna, alkilarilna, aralkenilna, aralkilna, alkilheterociklilna, heterociklilalkilna, sulfonilna, -SO₂-(Ci-C₃alkilna), -SO₃(C!-C₃alkilna), sulfonamido, karbamatna, ariloksialkilna in -C(O)NH(benzilna) skupina, kjer so B, R¹, R⁴, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ in R¹⁶ nesubstituirani ali substituirani vsaj z eno skupino, ki daje elektrone ali odvzema elektrone, pri čemer, kadar je L -NR¹³-, lahko R⁴ in R¹³, vzeta skupaj, tvorita obroč in kjer R⁶ in R⁸, vzeta skupaj, lahko tvorita obroč in pri čemer, kadar je M -C(R⁹)(R¹⁰)-, lahko R⁹ in R¹⁰, vzeta skupaj, tvorita obroč, ali njihovo farmacevtsko sprejemljivo sol.

Za formulo I imajo lahko predložene prednostne spojine krog Q kot arilni, cikloalkilni, biarilni ali heterociklilni obroč.

Bolj podrobno so lahko spojine v smislu izuma opisane s spodnjo formulo II:

R⁴ kjer je Y pri vsakem pojavljanju neodvisno izbran iz skupine, ki jo sestavljajo C(O), N, CR⁷, C(R²)(R³), NR⁵, CH, O in S, m je celo število od 2 do 5

W je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo C, N in CR

T je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo C(O) in (CH₂)b, kjer je b celo število od

Odo 3 >

L je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo O, NR , S in (CH₂)_n, kjer je n celo število Oali 1

R⁵, R¹¹ in R¹³ so pri vsakem pojavljanju vsak neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, alkilna, alkenilna, alkinilna, hidroksialkilna, alifatska acilna, alkinilamino, alkoksikarbonilna, heterocikloilna, -CH=NOH, haloalkilna, alkoksialkilna, karboksaldehidna, karboksamidna, cikloalkilna, cikloalkenilna, cikloalkinilna, cikloalkilalkilna, arilna, aroilna, ariloksi, arilamino, biarilna,

-6tioarilna, diarilamino, heterociklilna, alkilarilna, aralkenilna, aralkilna, alkilheterociklilna, heterociklilalkilna, karbamatna, ariloksialkilna in -C(O)NH(benzilna) skupina, in

B, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ in R²² so vsak neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, halogen, alkilna, alkenilna, alkinilna, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, tioalkoksi, hidroksialkilna, alifatska acilna, -CF₃, -CO2H, -SH, -CN, -NO₂, -NH₂, -OH, alkinilamino, alkoksikarbonilna, heterocikloilna, karboksi, -N(C₁-C₃alkil)-C(O)(C₁-C₃alkilna), -NHC(O)N(C₁-C₃alkil)C(O)-NH(C₁C₃alkilna), -NHC(O)NH(C_rC₆alkilna), -NHSO₂(C,-C₃alkilna), -NHSO₂(arilna, alkoksialkilna, alkilamino, alkenilamino, di(Cj-C₃)amino, -C(O)O-(C_r C₃)alkilna, -C(O)NH-(C₁-C₃)alkilna, -C(O)N(C_rC₃alkilna)₂, -CH=NOH, -PO₃H₂, -OPO₃H₂, haloalkilna, alkoksialkoksi, karboksaldehidna, karboksamidna, cikloalkilna, cikloalkenilna, cikloalkinilna, cikloalkilalkilna, arilna, aroilna, ariloksi, arilamino, biarilna, tioarilna, diarilamino, heterociklilna, alkilarilna, aralkenilna, aralkilna, alkilheterociklilna, heterociklilalkilna, sulfonilna, -SO₂-(C]-C₃alkilna), -SO₃-(C_rC₃alkilna), sulfonamido, karbamatna, ariloksialkilna in -C(O)NH(benzilna) skupina, kjer so B, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹³ in R²² nesubstituirani ali substituirani z vsaj eno skupino, ki daje elektrone ali odvzema elektrone, in pri čemer, kadar je L -NR¹³-, lahko R⁴ in R¹³, vzeta skupaj, tvorita obroč, in pri čemer lahko R⁶ in R⁸, vzeta skupaj, tvorita obroč in pri čemer lahko R⁹ in R¹⁰, vzeta skupaj, tvorita obroč, ali njihovo farmacevtsko sprejemljivo sol.

Bolj podrobno lahko spojine v smislu izuma opišemo s spodnjo formulo III:

formula III kjer je q celo število od nič do 4,

T je izbran iz skupine, ki jo sestavljata C(O) in (CH₂)b, kjer je b celo število od 0 do 3

L je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo O, NR¹³, S in (CH₂)_n, kjer je n celo število Oali 1

R¹¹ in R¹³ sta vsak neodvisno izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, alkilna, alkenilna, alkinilna, hidroksialkilna, alifatska acilna, alkilnilamino, alkoksikarbonilna, heterocikloilna, -CH=NOH, haloalkilna, alkoksialkilna, karboksaldehidna, karboksamidna, cikloalkilna, cikloalkenilna, cikloalkinilna, cikloalkilalkilna, arilna, aroilna, ariloksi, arilamino, biarilna, tioarilna, diarilamino, heterociklilna, alkilarilna, aralkenilna, aralkilna, alkilheterociklilna, heterociklilalkilna, karbamatna, ariloksialkilna in -C(O)NH(benzilna) skupina, in

B, R¹, R⁴, R⁶, R⁸, R⁹ in R¹⁰ so pri vsakem pojavljanju neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, halogen, alkilna, alkenilna, alkinilna, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, tioalkoksi, hidroksialkoksi, alifatska acilna, -CF₃, -CO₂H, -SH, -CN, -NO₂, -NH₂, -OH, alkinilamino, alkoksikarbonilna, heterocikloilna, karboksi, N(C₁-C₃alkil)-C(O)(C₁-C₃alkilna), -NHC(O)N(C_rC₃alkil)C(O)NH(Ci-C₃ alkilna), -NHC(O)NH(C_rC₆alkilna), -NHSO₂(C_rC₃alkilna), -NHSO₂(arilna), alkoksialkilna, alkilamino, alkenilamino, di(Ci-C₃)amino, -C(O)O-(C_r C₃)alkilna, -C(O)NH(C_rC₃)alkilna, -C(O)N(C₁-C₃alkilna)₂, -CH=NOH,

-ΡΟ₃Η₂, -ΟΡΟ₃Η₂, haloalkilna, alkoksialkoksi, karboksialdehidna, karboksamidna, cikloalkilna, cikloalkenilna, cikloalkinilna, cikloalkilalkilna, arilna, aroilna, ariloksi, arilamino, biarilna, tioarilna, diarilamino, heterociklilna, alkilarilna, aralkenilna, aralkilna, alkilheterociklilna, heterociklilalkilna, sulfonilna, -SO₂-(Ci-C₃alkilna), -SO3-(Ci-C₃alkilna), sulfonamido, karbamatna, ariloksialkilna in C(O)NH(benzilna) skupina, kjer so B, R¹, R⁴, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ in R¹³ nesubstituirani ali substituirani vsaj z eno skupino, ki daje elektrone ali odvzema elektrone in pri čemer, kadar je L -NR¹³-, lahko R⁴ in R¹³, vzeta skupaj, tvorita obroč in pri čemer lahko R in R , vzeta skupaj, tvorita obroč in pri čemer lahko R⁹ in R¹⁰, vzeta skupaj, tvorita obroč ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol.

Predložene prednostne spojine s formulo III imajo q kot ena ali dva, R¹ pri vsakem pojavljanju neodvisno kot aralkil ali alkil, R⁶ kot alkil, B, R⁸, R⁹, R¹⁰ in R¹¹ so vsak neodvisno kot vodik, T kot -(CH₂)_b-, pri čemer je b nič, L kot -(CH₂)_n-, pri čemer je n nič in R⁴ kot aril.

Bolj podrobno lahko spojine v smislu izuma opišemo s spodnjo formulo IV:

formula IV kjer je s celo število od nič do pet,

R²¹ je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo aril, alkilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikloil, aralkil, alkilaril, alkil, aroil, ariloksi, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, biaril, arilamino, tioaril in diarilamino

B, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ in R²⁰ so pri vsakem pojavljanju vsak neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, halogen, alkilna, alkenilna, alkinilna, alkoksi, alkenoksi, alkilnoksi, tioalkoksi, hidroksialkoksi, alifatska acilna, -CF₃, -CO₂H, -SH, -CN, NO₂, -NH₂, -OH, alkinilamino, alkoksikarbonilna, heterocikloilna, karboksi, -N(Ci-C₃-alkil)-C(O)(Ci-C₃alkilna), -NHC(O)N(Cr C₃alkil)C(O)NH(Ci-C₃alkilna), -NHC(O)NH(Ci-C₆alkilna), -NHSO₂(C_r C₃alkilna), -NHSO₂(arilna, alkoksialkilna, alkilamino, alkenilamino, di(C_r C₃)amino, -C(O)O-(C_rC₃)alkilna, -C(O)NH(C_rC₃)alkilna, -C(O)N(C_r C₃alkilna)₂, -CH=NOH, -PO₃H₂, -OPO₃H₂, haloalkilna, alkoksialkoksi, karboksialdehidna, karboksiamidna, cikloalkilna, cikloalkenilna, cikloalkinilna, cikloalkilalkilna, arilna, aroilna, ariloksi, arilamino, biarilna, tioarilna, diarilamino, heterociklilna, alkilarilna, aralkenilna, aralkilna, alkilheterociklilna, heterociklilalkilna, sulfonilna, -SO₂-(Ci-C₃alkilna), -SO₃(C_rC₃alkilna), sulfonamido, karbamatna, ariloksialkilna in -C(O)NH(benzilna) skupina, in

R¹¹ je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, alkilna, alkenilna, alkinilna, hidroksialkilna, alifatska acilna, alkilnilamino, alkoksikarbonilna, heterocikloilna, -CH=NOH, haloalkilna, alkoksialkilna, karboksaldehidna, karboksamidna, cikloalkilna, cikloalkenilna, cikloalkinilna, cikloalkilalkilna, arilna, aroilna, ariloksi, arilamino, biarilna, tioarilna, diarilamino, heterociklilna, alkilarilna, aralkenilna, aralkilna, alkilheterociklilna, heterociklilalkilna, karbamatna, ariloksialkilna in -C(O)NH(benzilna) skupina, kjer so B, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ in R²¹ nesubstituirani ali substituirani vsaj z eno skupino, ki daje elektrone ali odvzema elektrone in kjer R⁶ in R⁸, vzeta skupaj, lahko tvorita obroč in kjer R⁹ in R¹⁰, vzeta skupaj, lahko tvorita obroč in kjer R¹⁸ in R¹⁹, vzeta skupaj, lahko tvorita obroč in kjer R¹⁹ in R²⁰, vzeta skupaj, lahko tvorita obroč

-1010 ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol.

Predložene prednostne spojine s formulo IV imajo B, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁸ in R²⁰ vsakega neodvisno kot vodik, R⁶ in R¹⁹ vsakega neodvisno kot alkil, s kot celo število od nič do tri, R¹⁷ pri vsakem pojavljanju neodvisno kot halogen, alkil, haloalkil, -CF₃, alkoksi ali -OH, in R²¹ kot aril. Predložena najbolj prednostna spojina s formulo IV ima s kot nič, R⁶ kot butil, B, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁸ in R²⁰ vsakega neodvisno kot vodik, in R kot l,3-benzodioksol-5-il.

Spojine v smislu predloženega izuma lahko opišemo tudi s formulo V, prikazano spodaj:

kjer je krog Q obroč, ki je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo

q je celo število od nič do štiri

B, R¹, R⁶, R⁸, R⁹ in R¹⁰ so vsak neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo vodik,

-1111 halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, tioalkoksi, hidroksialkil, alifatski acil, -CF₃, -CO₂H, -SH, -CN, NO₂, -NH₂, -OH, alkinilamino, alkoksikarbonil, heterocikloil, karboksi, -N(Ci-C₃alkil)-C(O)(CiC₃alkil), -NHC(O)NH(Ci-C₃alkil),-NHC(O)N(Ci-C₃alkil)C(O)NH(Ci-C₃alkil), -NHSO₂(Ci-C₃alkil), -NHSO₂(aril), alkoksialkil, -C_rC₃alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, di(Ci-C₃alkil)amino, -C(O)O-(Ci-C₃alkil), C(O)NH-(C_rC₃alkil), -CH=NOH, -PO₃H₂, -OPO₃H₂, -C(O)N(C,-C₃alkil)₂, haloalkil, alkoksialkoksi, karboksaldehid, karboksamid, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, cikloalkilalkil, aril, aroil, ariloksi, arilamino, biaril, tioaril, diarilamino, heterociklil, alkilaril, aralkenil, aralkil, alkilheterociklil, heterociklilalkil, sulfonil, -SO₂-(Ci-C₃alkil), -SO₃-(Ci-C₃alkil), sulfonamido, ariloksialkil, karboksil, karbamat in -C(O)NH(benzil)

R⁵ in R¹¹ sta vsak neodvisno izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, alkilna, alkenilna, alkinilna, hidroksialkilna, alifatska acilna, alkinilamino, alkoksikarbonilna, heterocikloilna, -CH=NOH, haloalkilna, alkoksialkilna, karboksaldehidna, karboksamidna, cikloalkilna, cikloalkenilna, cikloalkinilna, cikloalkilalkilna, arilna, aroilna, ariloksi, arilamino, biarilna, tioarilna, diarilamino, heterociklilna, alkilarilna, aralkenilna, aralkilna, alkilheterociklilna, heterociklilalkilna, karbamatna, ariloksialkilna in -C(O)NH(benzilna) skupina in

R je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo aril, alkilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikloil, aralkil, alkilaril, alkil, aroil, ariloksi, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, biaril, arilamino, tioaril in diarilamino, kjer so B, R¹, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ in R²¹ nesubstituirani ali substituirani vsaj z eno skupino, ki daje elektrone ali odvzema elektrone, r o pri čemer lahko R in R , vzeta skupaj, tvorita obroč in pri čemer lahko R⁹ in R¹⁰, vzeta skupaj, tvorita obroč ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol.

-1212

Predložene prednostne spojine s formulo V imajo B, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰ in R¹¹ vsakega neodvisno kot vodik in alkil, R¹ in R⁵ pri vsakem pojavljanju neodvisno kot vodik, 2tienilmetil, benzil ali metil in R²¹ kot aril.

Predložene prednostne spojine vključujejo (3S)-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-(((2S)-2-(2okso-3-(2-tienilmetil)tetrahidro-1 (2H)-pirimidinil)heksanoil)amino) propanoj sko kislino, (3 S)-3 -(1,3 -benzodioksol-5 -il)-3 -((2R,S)-2-(3 -benzil- 5 -metil-2-okso-1 (2H)piridinil)heksanoilamino)propanojsko kislino, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3((2R,S)-2-(3-(3-klorobenzil)-5-metil-2-okso-l(2H)piridinil)heksanoilamino)propanojsko kislino, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-(((2S)2- (2-okso-3-(fenilmetil)-l-(2H)-piridinil)heksanoil)amino)propanoj sko kislino, (3S)3- (l,3-benzodioksol-5-il)-3-((2-(3-klorofenil)metil)-5-metil-2-okso-l(2H)piridinil)heksanoil)amino)propanojsko kislino, (3S)-3-{[(2S)-2-(3-benzil-5-metil-2oksopiridin-1 (2H)-il)heksanoil]amino} -3 -(3,5 -dimetoksifenil)propanoj sko kislino, (3S)-3-{[(2S)-2-(3-benzil-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il)heksanoil]amino}-3-(3fluoro-4-metoksifenil)propanoj sko kislino, (3 S)-3 - {[2-(3 -benzil- 5 -metil-2oksopiridin-l(2H)-il)heksanoil]amino}-3-(3-izopropoksifenil)propanojsko kislino, (3S)-3-({2-[3-(3 -klorobenzil)-5 -metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]heksanoil} amino)-3 -(3 izopropoksifenil)propanojsko kislino, (3S)-3-(3-izopropoksifenil)-3--{2-[3-(2metoksibenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)propanojsko kislino, (3 S)-3 - {[2-(3 -benzil-5 -metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il)heksanoil] amino} -3 -(3 -etoksi-4metoksifenil)propanojsko kislino, (3S)-3-{[2-(3-benzil-5-metil-2-oksopiridin-1 (2H)il)heksanoil]amino}-3-(4-metoksi-3-metilfenil)propanojsko kislino, (3 S)-3-{[2-(3 benzil-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il)heksanoil]amino}-3-fenilpropanojsko kislino, (3S)-3-({2-[3-(2-klorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)-3-(4metilfenil)propanoj sko kislino, (3 S)-3 -({ 2- [3 -(2-klorobenzil)- 5 -metil-2-oksopiridin1 (2H)-il]heksanoil}amino)-3-(3-izopropoksifenil)propanojsko kislino, (3 S)-3 -({2- [3 (2-klorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)-3-fenilpropanojsko kislino, (3 S)-3 -(1 -metil-1 H-indol-6-il)-3 -({ 2- [5 -metil-2-okso-3 -(fenilmetil)-1 (2H)piridiniljheksanoil}amino)propanojsko kislino, (3 S)-3 - {3 - [(1-metiletil)oksi]fenil}-3({2-[5-metil-3-(2-naftalenilmetil)-2-okso-l(2H)-piridnil]heksanoil}amino)

-1313 propanoj sko kislino, (3 S)-3 -({2- [5 -metil-2-okso-3 -(fenilmetil)-1 (2H)-piridini 1] heksanoil}amino)-3-[3-(2-metilpropil)fenil]propanojsko kislino, (3S)-3-[3(difluorometil)fenil]-3-({2-[5-metil-2-okso-3-(fenilmetil)-l(2H)-piridinil]heksanoil} amino)propanoj sko kislino, (3 S)-3 - {3 - [(1 -metiletil)oksi] fenil} -3 -({2- [5 -metil- 3-[(2metilfenil)metil]-2-okso-l(2H)-piridinil]heksanoil}amino)propanojsko kislino, (3S)-3(3 -fluorofenil)-3 -( { 2- [5 -metil-2-okso-3 -(fenilmetil)-1 (2H)-piridinil]heksanoil} amino) propanoj sko kislino, (3S)-3-({2-[3- [(2-kloro-4-fluorofenil)metil]- 5 -metil-2-okso1 (2H)-piridinil]heksanoil} amino)-3 - {3 - [(1 -metiletil)oksi] fenil }propanoj sko kislino in (3 S)-3 - { 3 - [(1 -metiletil)oksi] fenil }-3-({2- [5 -metil-2-okso-1 -(fenilmetil)-1,2-dihidro-3 piridinil]-2-fenilacetil}amino)propanoj sko kislino, in njene farmacevtsko sprejemljive soli.

Druge predložene prednostne spojine vključujejo:

(3S)-3-{[(2S)-2-(3-benzil-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il)heksanoil]amino}-3-(3',4'dimetoksi-1,1 '-bifenil-4-il)propanojsko kislino, 3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-klorobenzil)-5metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)-3-(3',4'-dimetoksi-l,r-bifenil-4il)propanoj sko kislino, (3 S)- 3 -(1,1 ’-bifenil-4 - i 1) - 3 -({(2 S)-2 - [3 -(2-kloro-6-metilbenzil)5-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]heksanoil} amino)propanojsko kislino, (3 S)-3- {[(2S)-2(3 -benzil-5-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il)heksanoil] amino} -3 -(1,1 '-bifenil-4il)propanoj sko kislino, (3 S)-3 -(1,1 ’ - b i feni 1-4 - il) - 3 -({(2 S)-2- [3 -(2-klorobenzil)-5 -metil2- oksopiridin-1 (2H)-il]heksanoil} amino)propanoj sko kislino, (3 S)-3- {[(2S)-2-(3 benzil-5 -metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il)heksanoil] amino} -3 -(4'-metil-1,1' -bi fenil-4 il)propanoj sko kislino, (3 S)-3 -({(2 S)-2- [3 -(2-klorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin1 (2H)-il]heksanoil} amino)-3 -(4'-metil-1,1 '-bifenil-4-il)propanoj sko kislino, (3 S)-3 ({(2S)-2-[3-(2-kloro-6-metilbenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)3- (4'-metil-1,1 '-bifenil-4-il)propanojsko kislino, (3S)-3-{[(2S)-2-(3-benzil-5-metil-2oksopiridin-l(2H)-il)heksanoil]amino}-3-(2',6'-dimetoksi-l,r-bifenil-4-il)propanojsko kislino, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-klorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)il]heksanoil}amino)-3-(2',6'-dimetoksi-l,r-bifenil-4-il)propanojsko kislino, (3S)-3({(2S)-2- [3 -(2-kloro-6-metilbenzil)- 5 -metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]heksanoil} amino)-1414

3-(2',6'-dimetoksi-l,r-bifenil-4-il)propanojsko kislino, (3S)-3-{[(2S)-2-(3-benzil-5metil-2-oksopiridin-l(2H)-il)heksanoil]amino}-3-(l,r-bifenil-3-il)propanojsko kislino, (3 S)-3-( 1,1 '-bifenil-3 -il)-3 -({(2 S)-2- [3 -(2-klorobenzil)-5-metil-2-oksopiridinl(2H)-il]heksanoil}amino)propanojsko kislino, (3S)-3-(l,l'-bifenil-3-il)-3-({(2S)-2[3 -(2-kloro-6-metilbenzil)-5 -metil-2-oksopiridin-1 (2H)il]heksanoil}amino)propanojsko kislino, (3S)-3-{[(2S)-2-(3-benzil-5-metil-2oksopiridin- l(2H)-il)heksanoil]amino}-3-(2'-metoksi-1,1 '-bifenil-3-il)propanojsko kislino, (3 S)-3 -({(2 S)-2-[3 -(2-klorobenzil)-5 -metil-2-oksopiridin-1 (2H)il]heksanoil}amino)-3-(2'-metoksi-l,r-bifenil-3-il)propanojsko kislino, (3S)-3-({(2S)2-[3-(2-kloro-6-metilbenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)-3-(2'metoksi-1,1 '-bifenil-3 -il)propanoj sko kislino, (3 S)-3 -({(2 S)-2- [3 -(2-fluoro-6metoksibenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]-heksanoil}amino)-3-(4metilfenil)propanojsko kislino, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-dimetilbenzil)-5-metil-2oksopiridin-1 (2H)-il]heksanoil}amino)-3-(4-metilfenil)propanojsko kislino, (3S)-3({(2S)-2-[3-(3,5 -dimetilbenzil)- 5-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]heksanoil} amino)-3 -(4metilfenil)propanoj sko kislino, (3 S)-3 -({(2S)-2-[3 -(2,6-diklorobenzil)- 5 -metil-2oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)-3-(4-metilfenil)propanojsko kislino, (3S)-3({(2S)-2- [3 -(2-kloro-6-fluorobenzil)- 5-metil-2-oksopiridin-1 (2H)il]heksanoil}amino)-3-(4-metilfenil)propanojsko kislino, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2,6difluorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)-3-(4metilfenil)propanoj sko kislino, (3 S)-3 -(1 ,3 -benzodioksol- 5 -il)-3 -( {(2S)-2- [3 -(2,6difluorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)propanojsko kislino, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-kloro-6-fluorobenzil)-5-metil-2oksopiridin-1 (2H)-il]heksanoil}amino)propanojsko kislino, (3 S)-3 -(1,3-benzodioksol5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-diklorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)il]heksanoil}amino)propanojsko kislino, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[3(2,6-dimetilbenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)propanojsko kislino, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(3,5-dimetilbenzil)-5-metil-2oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)propanojsko kislino, (3S)-3-(l ,3-benzodioksol5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-fluoro-6-metoksibenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)il]heksanoil}amino)propanojsko kislino, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-klorobenzil)-5-metil-2-1515 oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)-3-(3,4-dietoksifenil)propanojsko kislino, (3S)3-(3,4-dietoksifenil)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-difluorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)iljheksanoil} amino)propanoj sko kislino, (3 S)-3-( {(2S)-2- [3 -(2,6-difluorobenzil)-5metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)-3-(3-etoksifenil)propanojsko kislino, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-kloro-6-iluorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)il]heksanoil}amino)-3-(3-etoksifenil)propanojsko kislino, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2klorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]-3-metilbutanoil}amino)-3-(4metilfenil)propanojsko kislino, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-klorobenzil)-5-metil-2oksopiridin-l(2H)-il]-4-metilpentanoil}amino)-3-(4-metilfenil)propanojsko kislino, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-klorobenzil)-5-metil-2-oksopiridinl(2H)-il]-4-metilpentanoil}amino)propanojsko kislino, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5il)-3 -({(2 S)-2- [3 -(2-klorobenzil)-5 -metil-2-oksopiridin-1 (2H) - il] -3 metilbutanoil} amino)propanoj sko kislino, (3 S)-3 -(1,3 -benzodioksol- 5 - i 1)-3 -({(2 S)-2[3 -(2-klorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-3 fenilpropanoil}amino)propanojsko kislino, (3S)-3-({2S)-2-[3-(2-klorobenzil)-5-metil2- oksopiridin-l(2H)-il]-3-fenilpropanoil}amino)-3-(4-metilfenil)propanojsko kislino, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-(((2R)-2-(l-benzil-5-metil-2-okso-l,2-dihidropiridin3- il)-heksanoil)amino)propanojsko kislino in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.

Predložena najbolj prednostna spojina je (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-((2S)-2-(3benzil-5-metil-2-okso-l(2H)-piridinil)heksanoilamino)propanojska kislina ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.

Derivati s formulami I-V, ki so estri, karbamati, aminali, amidi, optični izomeri in predzdravila, so tudi predvideni.

Predloženi izum se nanaša tudi na farmacevtske sestavke, ki obsegajo fiziološko sprejemljivo razredčilo in vsaj eno spojino v smislu predloženega izuma.

Predloženi izum se nadalje nanaša na postopek za inhibiranje vezave a₄Pi-integrina na VCAM-1, ki obsega izpostavitev celice, ki izraža a₄Pi-integrin, celici, ki izraža

-1616

VCAM-1, v navzočnosti učinkovite inhibime količine spojine v smislu izuma.

VCAM-1 je lahko na površini vaskulame endotelijske celice, antigen prezentirajoče celice ali drugega celičnega tipa. α₄βι je lahko na beli krvni celici, kot je npr. monocit, limfocit, granulocit, na matični celici ali katerikoli drugi celici, ki naravno izraža α₄βι·

Predloženi izum zagotavlja tudi postopek za zdravljenje bolezenskih stanj, posredovanih z α₄β,-vezavo, ki obsega dajanje učinkovite količine spojine v smislu izuma bodisi same ali v formulaciji prizadetemu pacientu.

Izraz alkil, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na C4-C12 ravno verižne ali razvejene, substituirane ali nesubstituirane nasičene radikale, izvedene iz nasičenih ogljikovodikov z odstranitvijo enega atoma vodika, razen če ni pred izrazom alkil oznaka C_x-C_y. Reprezentativni primeri za alkilne skupine med drugim vključujejo metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek.butil, izo-butil in terc.butil.

Izraz alkenil, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na substituiran ali nesubstituiran ravno verižen ali substituiran ali nesubstituiran razvejen alkenilni radikal, ki vsebuje od 2 do 10 atomov ogljika. Primeri za take radikale vključujejo, vendar neomejujoče, etenil, E- in Z-pentenil, decenil ipd.

Izraz alkinil, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na substiuiran ali nesubstituiran ravno verižen ali substituiran ali nesubstituiran razvejen alkinilni radikal, ki vsebuje od 2 do 10 atomov ogljika. Primeri za take radikale vključujejo, vendar neomejujoče, etinil, propinil, propargil, butinil, heksinil, decinil, ipd.

Izraz nižji, ki modificira alkil, alkenil, alkinil ali alkoksi, se nanaša na Ci-C₆ enoto za posebno funkcionalnost. Nižji alkil npr. pomeni Ci-C6alkil.

-1717

Izraz alifatski acil, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na radikale s formulami alkil-C(O)-, alkenil-C(O)- in alkinil-C(O)- , izvedene iz alkan-, alken- ali alkinkarboksilne kisline, pri čemer so izrazi alkil, alkenil in alkinil, kot je definirano zgoraj. Primeri za take alifatske acilne radikale med drugim vključujejo, vendar neomejujoče, acetil, propionil, butiril, valeril, 4-metilvaleril, akriloil, krotil, propiolil in metilpropiolil.

Izraz cikloalkil, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na alifatski obročni sistem s 3 do 10 atomi ogljika in 1 do 3 obroči med drugim vključno, vendar neomejujoče, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, norbomil in adamantil. Cikloalkilne skupine so lahko nesubstituirane ali substituirane z enim, dvema ali tremi substituenti, neodvisno izbranimi izmed nižjega alkila, haloalkila, alkoksi, tioalkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, hidroksi, halo, merkapto, nitro, karboksaldehida, karboksi, alkoksikarbonila in karboksamida.

Cikloalkil vključuje cis ali trans oblike. Nadalje so lahko substituenti bodisi v endo ali ekso položajih v premoščenih bicikličnih sistemih.

Izraz cikloalkenil, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na cikličen karbocikel, ki vsebuje od 4 do 8 atomov ogljika in eno ali več dvojnih vezi. Primeri za take cikloalkenilne radikale vključujejo, vendar neomejujoče, ciklopentenil, cikloheksenil, ciklopentadienil, ipd.

Izraz cikloalkilalkil, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na cikloalkilno skupino, vezano na nižji alkilni radikal, vključno, vendar neomejujoče, na cikloheksilmetil.

Izraz halo ali halogen, kot ga uporabljamo tukaj, se na nanaša na J, Br, C1 ali F.

Izraz haloalkil, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na nižji alkilni radikal, na katerega je pripet vsaj en halogenski substituent, med drugim npr. na klorometil, fluoroetil, trifluorometil in pentafluoroetil.

-1818

Izraz alkoksi, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na alkiletrski radikal, pri čemer je izraz alkil, kot je definirano zgoraj. Primeri za prikladne alkiletrske radikale vključujejo, vendar neomejujoče, metoksi, etoksi, npropoksi, izo-propoksi, n-butoksi, izo-butoksi, sek.butoksi, terc.butoksi ipd.

Izraz alkoksialkil, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na R_y-O-R_z, kjer je R_y nižji alkil, kot je definiran zgoraj, in je R_z alkilen (-(CH₂)_W-), kjer je w celo število od 1 do

6.

Izraz alkenoksi, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na radikal s formulo alkenil-Ο-, pod pogojem, da radikal ni enolni eter, pri čemer je izraz alkenil, kot je definirano zgoraj. Primeri za prikladne alkenoksi radikale vključujejo, vendar neomejujoče, aliloksi, E- in Z- 3-metil-2-propenoksi ipd.

Izraz alkinoksi, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na radikal s formulo alkinil-Ο-, pod pogojem, da radikal ni -inolni eter. Primeri za prikladne alkinoksi radikale vključujejo, vendar neomejujoče, propargiloksi, 2butiniloksi ipd.

Izraz tioalkoksi se nanaša na tioetrski radikal s formulo alkil-S-, pri čemer je alkil, kot je definirano zgoraj.

Izraz sulfonamido, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na -SO₂NH₂.

Izraz karboksaldehid, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na -C(O)R, kjer je R vodik.

Izraz karboksamid ali amid, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na C(O)NR_aR_b, kjer sta R_a in R_b vsak neodvisno vodik, alkil ali katerikoli drug prikladen substituent.

Izraz karboksi, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na -C(O)O-.

-1919

Izraz alkoksialkoksi, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na R^O-RdO-, kjer je R^ nižji alkil, kot je definiran zgoraj, in je R<j alkilen, kjer je alkilen -(CH₂)„'-, kjer je n' celo število od 1 do 6. Reprezentativni primeri za alkoksialkoksi skupine med drugim vključujejo metoksimetoksi, etoksimetoksi, t-butoksimetoksi.

Izraz alkilamino, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na RgNH-, kjer je R« nižja alkilna skupina, med drugim npr. etilamino, butilamino.

Izraz alkenilamino, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na radikal s formulo alkenil-NH ali (alkenil)₂N-, kjer je izraz alkenil, kot je definirano zgoraj, pod pogojem, da radikal ni enamin. Primer za tak alkenilamino radikal je alilamino radikal.

Izraz alkinilamino, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na radikal s formulo alkinil-NH- ali (alkinil)₂N-, kjer je izraz alkinil, kot je definirano zgoraj, pod pogojem, da radikal ni amin. Primer za take alkinilamino radikale je propargil amino radikal.

Izraz dialkilamino, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na R_fR_gN-, kjer sta R_f in R_g neodvisno izbrana izmed nižjega alkila, med drugim npr. dietilamino in metil propilamino.

Izraz alkoksikarbonil, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na alkoksilno skupino, kot je bila predhodno definirana, pripeto na matični molekulski delež preko karbonilne skupine. Primeri za alkoksikarbonil med drugim vključujejo metoksikarbonil, etoksikarbonil in izopropoksikarbonil.

Izraz aril ali aromatski, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na substituirano ali nesubstituirano karbociklično aromatsko skupino s pribl. 6 do 12 atomi ogljika, kot npr. fenil, nafitil, indenil, indanil, azulenil, fluorenil in antracenil; ali heterociklično aromatsko skupino, ki je aromatski obroč, ki vsebuje vsaj en

-2020 endociklični N, O ali S atom, kot npr. furil, tienil, piridil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, izokaszolil, izotiazolil, 1,2,3oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,3,5triazinil, 1,3,5-tritianil, indolizinil, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinil, benzo[b]furanil, 2,3-dihidrobenzofuranil, benzo[b]tiofenil, lH-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purinil, 4H-kinolizinil, izokinolinil, cinolinil, ftalazinil, kinazolinil, kinoksalinil, 1,8-naftridinil, pteridinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksiazinil, pirazolo[l,5-c]triazinil ipd. Aralkil in alkilaril imata izraz alkil, kot je definiran zgoraj. Obroči so lahko večkrat substituirani.

Izraz aralkil, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na alkilni radikal, substituiran z arilom, kjer sta izraza alkil in aril, kot je definirano zgoraj. Primeri za prikladne aralkilne radikale vključujejo, vendar neomejujoče, fenilmetil, fenetil, fenilheksil, difenilmetil, piridilmetil, tetrazolil metil, furilmetil, imidazolil metil, indolilmetil, tienilpropil ipd.

Izraz aralkenil, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na alkenilni radikal, substituiran z arilom, pri čemer sta izraza aril in alkenil, kot je definirano zgoraj.

Izraz arilamino, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji se nanaša na radikal s formulo aril-ΝΗ-, kjer je aril, kot je definirano zgoraj. Primeri za arilamino radikale vključujejo, vendar neomejujoče, fenilamino(anilido), naftilamino, 2-, 3- in

4-piridilamino ipd.

Izraz benzil, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na C₆H₅CH₂-.

Izraz biaril, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na radikal s formulo aril-aril, kjer je izraz aril, kot je definirano zgoraj.

-2121

Izraz tioaril, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na radikal s formulo aril-S-, kjer je izraz aril, kot je definirano zgoraj. Primer za tioarilni radikal je tiofenilni radikal.

Izraz aroil, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na radikal s formulo aril-CO-, kjer je izraz aril, kot je definirano zgoraj. Primeri za prikladne aromatske acilne radikale vključujejo, vendar neomejujoče, benzoil, 4-halobenzoil, 4karboksibenzoil, naftoil, piridilkarbonil ipd.

Izraz heterociklil, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na nearomatski 3- do 10-členski obroč, ki vsebuje vsaj en endociklični N, O ali S atom. Heterocikel je lahko po izbiri fuzioniran z arilom. Heterocikel je lahko po izbiri tudi substituiran vsaj z enim substituentom, neodvisno izbranim iz skupine, ki jo med drugim sestavljajo vodik, halogen, hidroksil, amino, nitro, trifluorometil, trifluorometoksi, alkil, aralkil, alkenil, alkinil, aril, ciano, karboksi, karboalkoksi, karboksialkil, okso, arilsulfonil in aralkilaminokarbonil.

Izraz alkilheterociklil, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na alkilno skupino, kot je bila predhodno definirana, pripeto na matični molekulski delež preko heterociklilne skupine, vključno, vendar neomejujoče, na 2-metil-5-tiazolil, 2-metil-l-pirolil in 5etil-2-tiofenil.

Izraz heterociklilalkil, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na heterociklilno skupino, kot je bila predhodno definirana, pripeto na matični molekulski delež preko alkilne skupine, vključno, vendar neomejujoče, na 2-tienilmetil, 2-piridinilmetil in 2(l-piperidinil)etil.

Izraz aminal, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na hemi-acetal s strukturo RhC(NRiRj)(NR_kRi-)-, kjer so R_h, R_;, Rj, R_k in Rj vsak neodvisno vodik, alkil ali katerikoli drug prikladen substituent.

-2222

Izraz ester, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na -C(O)R_m, kjer je R_m vodik, alkil ali keterikoli drug prikladen substituent.

Izraz karbamat, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na spojine na osnovi karbamske kisline NH₂C(O)OH.

Izraz optični izomeri, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na spojine, ki se razlikujejo le v stereokemiji vsaj enega atoma, vključno enantiomere, diastereomere in racemate.

Uporaba zgornjih izrazov je mišljena tako, da zajema substituirane in nesubstituirane deleže. Substitucija je lahko z eno ali več skupin, kot so npr. alkoholi, etri, estri, amidi, sulfoni, sulfidi, hidroksil, nitro, ciano, karboksi, amini, heteroatomi, nižji alkil, nižji alkoksi, nižji alkoksikarbonil, alkoksialkoksi, aciloksi, halogeni, trifluorometoksi, trifluorometil, alkil, aralkil, alkenil, alkinil, aril, ciano, karboksi, karboalkoksi, karboksialkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, alkilheterociklil, heterociklilalkil, okso, arilsulfonil in aralkilaminokarbonil, ali katerimkoli substituentom iz prejšnjih odstavkov ali katerimkoli od tistih substituentov, ki so vezani bodisi direktno ali s prikladnimi linkerji. Linkerji so značilno kratke verige z 1 do 3 atomi, ki vsebujejo katerokoli kombinacijo -C-, -C(O)-, NH-, -S-, -S(O)-, -0-, -C(0)0- ali -S(O)O-. Obroči so lahko večkrat subtituirani.

Izraz ki odvzema elektrone ali ki daje elektrone, se nanaša na sposobnost substituenta, da odvzema ali daje elektrone glede na vodikove, če je vodik zavzemal enak položaj v molekuli. Ti izrazi so dobro razumljivi strokovnjakom in so pojasnjeni v: Advanced Organic Chemistrv, J. March, 1985, str. 16-18, vključeno tukaj z referenco. Skupine, ki odvzemajo elektrone, med drugim vključujejo halo, nitro, karboksil, nižji alkenil, nižji alkinil, karboksaldehid, karboksamido, aril, kvatemi amonij, trifluorometil, sulfonil in aril nižji alkanoil. Skupine, ki dajejo elektrone, med drugim vključujejo skupine, kot so npr. hidroksi, nižji alkil, amino, nižji alkilamino, di(nižji alkil)amino, ariloksi, merkapto, nižji alkiltio, nižji alkilmerkapto in disulfid.

-2323

Strokovnjaki bodo upoštevali, da imajo navedeni substituenti lahko lastnosti za dajanje elektronov ali odvzemanje elektronov pri različnih kemičnih pogojih. Poleg tega predloženi izum predvideva tudi katerokoli kombinacijo substituentov, izbranih izmed zgoraj identificiranih skupin.

Najbolj prednostni substituenti, ki dajejo elektrone ali odvzemajo elektrone, so: halo, nitro, alkanoil, karboksaldehid, arilalkanoil, ariloksi, karboksil, karboksamid, ciano, sulfonil, sulfoksid, heterociklil, gvanidin, kvatemami amonij, nižji alkenil, nižji alkinil, sulfonijeve soli, hidroksi, nižji alkoksi, nižji alkil, amino, nižji alkilamino, di(nižji alkil)amino, amin nižji alkil merkapto, merkaptoalkil, alkiltio, alkilditio, karboksi nižji alkil, arilalkoksi, alkanoilamino, alkanoil(nižji alkil)amino, nižji alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alkilsulfonil(nižji alkil)amino, arilsulfonil(nižji alkil)amino, nižji alkilkarboksamid, di(nižji alkil)karboksamid, sulfonamid, nižji alkilsulfonamid, di(nižji alkil)sulfonamid, nižji alkilsulfonil in arilsulfonil.

Kot uporabljamo tukaj, je izraz sestavek namenjen, da obsega produkt, ki obsega specificirane sestavine v specificiranih količinah kot tudi katerikoli produkt, ki je rezultat direktne ali indirektne kombinacije specificiranih sestavin v specificiranih količinah.

Obroč, ki vključuje Y v formuli II ali obroč Q v formulah I in V, je lahko monocikličen heterocikel ali aromatski obroč ali je lahko bicikličen obroč. Kadar več kot en Y pomeni C(R²)(R³), so lahko substituenti C iz vsakega Y združeni, da tvorijo obroč. Poleg tega sta v obročih, ki vključujejo Y, dve neodvisni R , R, R in R skupini, vzeti skupaj, lahko vezani, da tvorita obroč.

Prikladni substituenti za arilne, alkilne, cikloalkilne, heterociklilne skupine ali obroč, ki vključuje Y, definiran zgoraj, kadar je navzoč, vključujejo alkohole, amine, heteroatome ali katerokoli kombinacijo arilnih, alkilnih, cikloalkilnih ali heterociklilnih skupin bodisi vezanih direktno ali preko prikladnih linkerjev. Linkerji so značilno kratke verige z 1-3 atomi, ki vsebujejo katerokoli kombinacijo C, C=O,

-2424

C0₂, O, N, S, S=O, SO₂, kot npr. etri, amidi, amini, sečnine, sulfamidi, sulfonamidi ipd.

V formulah I in III-V definirane R skupine R¹ in R¹⁷ potencialno često zamenjujejo njihove pridružene obroče. Za R¹, kadar je q nič, je pridružen obroč nesubstitutiran, pri čemer ima vodike na vsakem mestu, ki je na voljo. Podobno za R , kadar je s nič, je pridružen obroč nesubstituiran in ima vodike na vsakem mestu, ki je na voljo.

R¹, R², R³, R⁵, R⁷, R¹¹ in R¹³ v formulah I-V zgoraj so lahko npr. neodvisno, vendar neomejujoče, fenil, tienilmetil, izobutil, n-butil, 2-tienilmetil, l,3-tiazol-2-il-metil, benzil, tienil, 3-piridinilmetil, 3-metil-l-benzotiofen-2-il, alil, 3-metoksibenzil, propil, 2-etoksietil, ciklopropilmetil, benzilsulfanilmetil, benzilsulfonilmetil, fenilsulfanilmetil, fenetilsulfanilmetil, 3-fenilpropilsulfanilmetil, 4-((2toluidinokarbonil)amino)benzil, 2-piridiniletil, 2-(lH-indol-3-il)etil, lH-benzimidazol2-il, 4-piperidinilmetil, 3-hidroksi-4-metoksibenzil, 4-hidroksifenetil, 4-aminobenzil, fenilsulfonilmetil, 4-(acetilamino)fenil, 4-metoksifenil, 4-aminofenil, 4-klorofenil, (4(benzilsulfonil)amino)fenil, (4-(metilsulfonil)amino)fenil, 2-aminofenil, 2-metilfenil, izopropil, 2-okso-1-pirolidinil, 3-(metilsulfanil)propil, (propilsulfanil)metil, oktilsulfanilmetil, 3-aminofenil, 4-((2-toluidinokarbonil)amino)fenil, 2((metilbenzil)amino)benzil, metilsulfaniletil, etilsulfanilmetil, 2-klorobenzil, 2bromobenzil, 2-fluorobenzil, 2-kloro-6-fluorobenzil, 2-kloro-4-fluorobenzil, 2,4diklorobenzil, 2-kloro-6-metoksibenzil, 2-cianobenzil, 2,6-difluorobenzil, 2-kloro-5(trifluorometil)benzil, 2-kloro-6-metilbenzil, 2,6-dimetoksibenzil, 2-kloro-5(metilsulfonil)benzil, 2-kloro-6-cianobenzil, 2-kloro-6-etoksibenzil, 2-kloro-5metoksibenzil, 2-kloro-5-fluorobenzil, 5-kloro-2-fluorobenzil, etil, propil, butil, pentil, ciklopropil, terc.butilamino, propilamino, 4-metil-l-piperazinil, 1-azetidinil, 4morfolino, (4-karboksifenil)amino, pivaloilamino, ((terc.butilamino)karbonil)amino, trifluorometil, benziloksi, 2-(2-metoksietoksi)etoksi, 2-(2-(2metoksietoksi)etoksi)etoksi in 2-(2-(2-(2-metoksietoksi)etoksi)etoksi)etoksi. R⁶ in R⁸ sta lahko vezana, da tvorita obroč, kot je med drugim npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 4-piperidinil in 4-tetrahidropiranil. R⁴ in R¹³ sta lahko vezana,

-2525 da tvorita obroč, kot je med drugim npr. pirolidino, 1-piperidino, 4-metil-l-piperazino,

4-aceto-l-piperazino in 4-morfolino. R⁹ in R¹⁰ sta lahko vezana, da tvorita obroč, kot je med drugim ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil in cikloheksil.

R⁴ substituent v formulah I-III in R²¹ substituent v formuli IV zgoraj sta lahko, vendar neomejujoče, l,3-benzodioksol-5-il, 1-naftil, tienil, 4-izobutoksifenil, 2,6-dimetilfenil, aliloksifenil, 3-bromo-4-metoksifenil, 4-butoksifenil, l-benzofuran-2-il, 2-tienilmetil, fenil, metilsulfanil, fenilsulfanil, fenetilsulfanil, 4-bromo-2-tienil, 3-metil-2-tienil, 4,5dihidro-l,3-oksazol-2-il, 3-(trifluorometil)fenil, 4-(trifluorometoksi)fenil, 2,3-dihidrol,4-benzodioksin-6-il, 7-metoksi-l,3-benzodioksol-5-il, 3-etoksi-4-metoksifenil, 3,4dimetoksifenil, 3,4-dietoksifenil, 3-etoksifenil, 3-metoksi-4-metilfenil, 3,5-dimetoksi4-metilfenil, 3-propoksifenil, 3-butoksifenil, 3-(2-metoksietoksi)fenil, 3,4dipropoksifenil, 3-(difluorometoksi)fenil, 2-naftil, 3-izopropoksifenil, 1-metil-lHindol-5,il, 2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il, l,3-dietil-2-okso-2,3-dihidro-lHbenzimidazol-5-il, 3-(trifluorometoksi)fenil, 1-metil-lH-indol-6-il, 3-(ciklopropoksi)fenil, 3-(ciklopropilmetoksi)fenil, 3-(difluorometoksi)fenil, 3-(1,1,2,2tetrafluoroetoksi)fenil, l-etil-lH-indol-5-il, 3-(dietilamino)fenil, 6-metoksi-2-nafitil, 3[(metilsulfonil)amino] fenil, 3 - [metil(metilsulfonil)amino] fenil, 3 - [etil(metilsulfonil)amino]fenil, 3-[etil(metilsulfonil)amino]fenil, lH-indol-5-il, 3-fluoro4-metoksifenil in 3-(difluorometil)fenil.

R⁶ in R⁸ substituenta v formulah I-V zgoraj sta lahko, vendar neomejujoče, vodik, butil, benzil, benziloksimetil, etil, propil, fenilsulfanilmetil, benzilsulfanilmetil, metilsulfaniletil, etilsulfanilmetil, metil ali karboksietil.

R⁴ in R¹³ sta lahko vezana, da tvorita obroč, ki je med drugim npr. 1-pirolidino, 1piperidino, 4-metil-l-piperazino, 4-acetil-l-piperazino in 4-morfolino.

R in R sta lahko vezana, da tvorita obroč, ki je med drugim npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil in cikloheksil.

-2626

R⁹ in R¹⁰ sta lahko vezana, da tvorita obroč, ki je med drugim npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil in cikloheksil.

Okrajšave

Okrajšave, ki smo jih uporabili v shemah in spodnjih Primerih so: BOC za tbutiloksikarbonil; EtOAc za etil acetat; DMF za dimetilformamid; THF za tetrahidrofuran; Tos za p-toluensulfonil; DCC za dicikloheksilkarbodiimid; HOBT za

1-hidroksibenzotriazol; TFAA za trifluoroacetanhidrid; NMM za N-metil morfolin; DIPEA za diizopropiletilamin; DCM za metilen diklorid; LHMDS za litijev heksametil disilazid; NaHMDS za natrijev heksametil disilazid; CDI za 1,1'karbonildiimidazol HBTU za O-benzotriazol-l-il-N,N,N', N'-tetrametiluronijev heksafluorofosfat, EDCI za l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidroklorid, TBS za fiziološko raztopino soli, pufrano s TRIS in RT za sobno temperaturo.

Amino kisline imajo naslednje okrajšave: C za L-cistein; D za L-asparginsko kislino; E za L-glutaminsko kislino; G za glicin; H za L-histidin; I za L-izolevcin; L za Llevcin; N za L-asparagin; P za L-prolin; Q za L-glutamin; S za L-serin; T za L-treonin; V za L-valin in W za L-triptofan.

Primeri za postopke, uporabljene za sintezo spojin, so ponazorjeni z naslednjimi shemami:

-2727

CIH₃N-_z,CO₂Me

1)NaHC0₃

2)C_zH_sCH0

POCI3, DMF ph N ^.CO₂Me °C ^Y' o

.COjEt

HBTU

diastereomer 9

HPLC in - _Ph diastereoiner 10

Shema 1

-2828

HjN

rnoFt

H₂N^A HCI i g

Z<J 25

Boc₂O

a) DMSO, (COC1)₂

b) 26

Boc

N. .CHO

NaBHiOAc), .COOEt

NBoCh O L

L-VA/V' ^H LA,'

HCI, dioksan

NaOH, THF H₂O, MeOH

Shema 2

-2929

Shema 3, prikazana spodaj, ponazarja postopek, opisan v Primeru 11.

NaOH.THF H₂O, MeOH

Shema 3

-3030

Shema 4, prikazana spodaj, ponazarja Primer 12.

NaOH, THF

-►

H₂O, MeOH

Shema 4

-3131

Shema 5, prikazana spodaj, ponazarja postopek iz Primera 13.

Shema 5

Shema 6, prikazana spodaj, ponazarja postopek, opisan v Primeru 14.

Shema 6

-3232

Shema 7, prikazana spodaj, ponazarja postopek, opisan v Primeru 15.

CS2CO3, THF

Shema 7

-3333

Shema 8, prikazana spodaj, ponazarja postopek, opisan v Primeru 16.

BrCH₂COOEt NaH, DMF

Shema 8

Shema 9, prikazana spodaj, ponazarja postopek, opisan v Primeru 17.

Shema 9

-3434

Shema 10, prikazana spodaj, ponazarja postopek, opisan v Primeru 18.

cihh₂n^X

OMe

COOH nh₂

EDCI, HOBt, NMM.DMF

U o

nh₂ o

OMe

CDI__

C1CH₂CH₂C1, 85 °C

Shema 10

Shema 11, prikazana spodaj, ponazarja postopek, opisan v Primeru 19.

Shema 11

Shema 12, prikazana spodaj, ponazarja postopek, opisan v Primeru 20.

Shema 12

-3535

Shema 13, prikazana spodaj, ponazarja postopek, opisan v Primeru 21.

Shema 13

Shema 14, prikazana spodaj, ponazarja postopek, opisan v Primeru 22.

a) iBuOCOCl, NMM, THF, DMF, 0 °C

BF₃OEt₂, Et₃SiH,

C1CH₂CH₂C1, RT do refluksa

a) NaHMDS DME, -40 °C

b) LiBr

c) 59 v DMF -40°C do 45°C

Shema 14

-3636

NaOHJHF

HjO.MeOH

Shema 15

-3737

H₂,Pd/C,

MeOH,AcOH

Shema 16

-3838

BrCHO

EtOO ^COCEt

Pd(OAc)₂, P(o-tolil)₃ NEts.DMF, 125 °C

CHO °C

^ph-\

Ph-/

N-H

a) s-BuLi, THF,-78 °C

b) 170, THF,-78 °C

H₂, Pd/C, AcOH EtOH, 35 °C

Shema 17

-3939

Podroben opis priprave reprezentativnih spojin v smislu izuma je naveden v Primerih.

Spojine v smislu izuma lahko uporabimo v obliki farmacevtsko sprejemljivih soli, izvedenih iz anorganskih ali organskih kislin. Fraza farmacevtsko sprejemljiva sol pomeni tiste soli, ki so v obsegu medicinske presoje prikladne za uporabo v stiku s tkivi ljudi in nižjih živali brez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskega odziva ipd., in so v sorazmerju s sprejemljivim razmerjem korist/tveganje. Farmacevtsko sprejemljive soli so dobro znane v tehniki. S. M. Berge et al. npr. podrobno opisujejo farmacevtsko sprejemljive soli v: J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq. Soli lahko pripravimo in situ med končno izolacijo in čiščenjem spojin v smislu izuma ali ločeno z reakcijo proste bazne funkcije s prikladno organsko kislino. Reprezentativne kislinske adicijske soli vključujejo, vendar neomejujoče, acetat, adipat, alginat, citrat, aspartat, benzoat, benzen sulfonat, bisulfat, butirat, kamforat, kafra sulfonat, diglukonat, glicerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, fumarat, hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat (izotionat), laktat, maleat, metan sulfonat, nikotinat, 2-naftalen sulfonat, oksalat, palmitoat, pektinat, persulfat, 3fenilpropionat, pikrat, pivalat, propionat, sukcinat, tartrat, tiocianat, fosfat, glutamat, bikarbonat, p-toluen sulfonat in undekanoat. Bazične skupine, ki vsebujejo dušik, tudi lahko kvatemiziramo s sredstvi, kot so nižji alkil halogenidi, kot so npr. metil, etil, propil in butil kloridi, bromidi in jodidi; dialkil sulfati, kot npr. dimetil, dietil, dibutil in diamil sulfati; dolgoverižni halogenidi, kot npr. decil, lavril, miristil in stearil kloridi, bromidi in jodidi; arilalkil halogenidi, kot benzil in fenetil bromidi in drugi. Tako dobimo v vodi ali olju topne ali disperzibilne produkte. Primeri za kisline, ki jih lahko uporabimo, da tvorimo farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli, vključujejo anorganske kisline, kot so klorovodikova, bromovodikova, žveplova in fosforjeva kislina in organske kisline, kot so oksalna, maleinska, jantarna in citronska kislina.

Bazične adicijske soli lahko pripravimo in situ med končno izolacijo in čiščenjem spojin v smislu izuma z reakcijo deleža, ki vsebuje karboksilno kislino, s prikladno bazo, kot je hidroksid, karbonat ali bikarbonat farmacevtsko sprejemljivega

-4040 kovinskega kationa ali z amoniakom ali organskim primarnim, sekundarnim ali terciarnim aminom. Farmacevtsko sprejemljive soli vključujejo, vendar neomejujoče, katione na osnovi alkalijskih kovin ali alkalnih zemeljskih kovin, kot npr. litijeve, natrijeve, kalijeve, kalcijeve, magnezijeve in aluminijeve soli ipd., in netoksične kvateme amonijeve in aminske katione, ki med drugim vključujejo amonij, tetrametilamonij, tetraetilamonij, metilamonij, dimetilamonij, trimetilamonij, trietilamonij, dietilamonij in etilamonij. Drugi reprezentativni organski amini, uporabni za tvorbo bazičnih adicijskih soli, vključujejo etilendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperidin, piperazin ipd.

Dozirne oblike za lokalno dajanje spojine v smislu izuma vključujejo praške, pršila, mazila in inhalante. Aktivno spojino zmešamo pri sterilnih pogojih s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem in katerimikoli potrebnimi varovalnimi sredstvi, pufri ali poganjalnimi sredstvi, ki so lahko potrebni. Oftalmične formulacije, očesna mazila, praški in raztopine so prav tako predvideni, kot da so v obsegu predloženega izuma.

Aktualne dozirne nivoje aktivnih sestavin v farmacevtskih sestavkih v smislu izuma lahko spreminjamo, tako da dobimo količino aktivne spojine (spojin), kije učinkovita, da dosežemo želen terapevtski odziv za posebnega pacienta, sestavke in način dajanja. Izbran dozirni nivo bo odvisen od učinkovitosti posebne spojine, načina dajanja, resnosti stanja, ki ga zdravimo in stanja ter predhodne zdravniške zgodovine pacienta, ki ga zdravimo. Tako v stroki začnemo dozirati spojino pri nižjih nivojih, kot so potrebni, da dosežemo želen terapevtski učinek in postopno povečujemo dozo, dokler ne dosežemo želenega učinka.

Za uporabo v zgornjih ali drugih zdravljenjih lahko terapevtsko učinkovito količino ene od spojin v smislu izuma uporabimo v čisti obliki, ali kjer take oblike obstajajo, v obliki farmacevtsko sprejemljive soli, estra ali predzdravila. Alternativno lahko spojino damo kot farmacevtski sestavek, ki vsebuje zadevno spojino, v kombinaciji z enim ali več farmacevtsko sprejemljivimi ekscipienti. Fraza terapevtsko učinkovita količina spojine v smislu izuma pomeni zadostno količino spojine za zdravljenje

-4141 motenj pri sprejemljivem razmerju korist/tveganje, uporabno za katerokoli medicinsko zdravljenje. Razumljivo je, da bo celotno dnevno uporabo spojin in sestavkov v smislu izuma odločil lečeči zdravnik v obsegu medicinske presoje. Specifičen terapevtsko učinkovit dozirni nivo za kateregakoli posebnega pacienta je odvisen od številnih faktorjev, ki vključujejo: motnjo, ki jo zdravimo, in resnost motnje; aktivnosti specifične uporabljene spojine; specifičen uporabljen sestavek; starost, telesno maso, splošno zdravje, spol in dieto pacienta; čas dajanja, način dajanja in hitrost izločanja specifične uporabljene spojine; trajanje zdravljenja; zdravila, uporabljena v kombinaciji ali koincidenci s specifično uporabljeno spojino; in podobne faktorje, dobro znane v tehniki. Tako v stroki začnemo dozirati spojino pri nižjih nivojih, kot so potrebni, da dosežemo želen terapevtski učinek in postopno povečujemo dozo, dokler ne dosežemo želenega učinka.

Celotna dnevna doza spojin v smislu izuma, ki jo damo človeku ali nižji živali, je lahko v območju od pribl. 0,0001 do pribl. 1000 mg/kg/dan. Za namene oralnega dajanja so lahko bolj prednostne doze v območju od pribl. 0,001 do pribl. 5 mg/kg/dan. Če je želeno, lahko učinkovito dnevno dozo razdelimo v več doz za namene dajanja; tako lahko sestavki posameznih doz vsebujejo take količine ali njihove submultiple, daje izpopolnjena dnevna doza.

Predloženi izum zagotavlja tudi farmacevtske sestavke, ki obsegajo spojine v smislu izuma, formulirane skupaj z enim ali več netoksičnimi farmacevtsko sprejemljivimi nosilci. Farmacevtski sestavki so lahko specifično formulirani za oralno dajanje v trdni ali tekoči obliki, za parenteralno injekcijo ali za rektalno dajanje.

Farmacevtske sestavke v smislu izuma lahko damo ljudem in drugim sesalcem oralno, rektalno, parenteralno, intracistemalno, intravaginalno, intraperitonealno, lokalno (kot s praški, mazivi, kapljicami), bukalno ali kot oralno ali nazalno pršilo. Izraz parenteralno, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na načine dajanja, ki vključujejo intravenozno, intramuskulamo, intraperitonealno, intrastemalno, subkutano in intraartikulamo injekcijo in infuzijo.

-4242

Z drugega vidika predloženi izum zagotavlja farmacevtski sestavek, ki obsega komponento v smislu izuma in fiziološko sprejemljivo razredčilo. Predloženi izum vključuje eno ali več spojin, kot so opisane zgoraj, formuliranih v sestavke skupaj z enim ali več netoksičnimi fiziološko prenesljivimi ali sprejemljivimi razredčili, nosilci, adjuvansi ali vehikli, ki jih skupno imenujemo tukaj kot razredčila, za parenteralno injekcijo, za intranazalno dajanje, za oralno dajanje v trdni ali tekoči obliki, za rektalno ali lokalno dajanje ali podobno.

Sestavke lahko damo tudi skozi kateter za lokalno dajanje na ciljno mesto preko intrakoronamega stenta (cevasta naprava, sestavljena iz fine žične mreže) ali preko biorazgradljivega polimera. Spojine so lahko tudi kompleksirane na ligande, kot so npr. protitelesa, za ciljano dajanje.

Sestavki, prikladni za parenteralno injekcijo, lahko obsegajo fiziološko sprejemljive sterilne vodne ali nevodne raztopine, disperzije, suspenzije ali emulzije in sterilne praške za rekonstitucijo v sterilne in injekcijske raztopine ali disperzije. Primeri za prikladne vodne in nevodne nosilce, razredčila, topila ali vehikle vključujejo vodo, etanol, poliole (propilenglikol, polietilenglikol, glicerol ipd.), rastlinska olja (npr. olivno olje), injekcijske organske estre, kot npr. etiloleat, in njihove prikladne zmesi.

Ti sestavki lahko vsebujejo tudi adjuvanse, kot npr. varovalna, omočilna, emulgima in dispergirna sredstva. Preprečevanje delovanja mikroorganizmov lahko zagotovimo z različnimi antibakterijskimi in fungicidnimi sredstvi, npr. parabeni, klorobutanolom, fenolom, sorbinsko kislino ipd. Lahko je tudi želeno, da vključimo izotonična sredstva, npr. sladkorje, natrijev klorid ipd. Podaljšano absorpcijo injekcijske farmacevtske oblike lahko dosežemo z uporabo sredstev za zadrževanje absorpcije, npr. z aluminijevim monostearatom in želatino.

Suspenzije lahko vsebujejo poleg aktivnih spojin tudi suspendima sredstva, kot npr. etoksilirane izostearilne alkohole, polioksietilen sorbitol in sorbitan estre,

-4343 mikrokristalinično celulozo, aluminijev metahidroksid, bentonit, agar-agar in tragakant ali zmesi teh substanc ipd.

Prikladno fluidnost lahko vzdržujemo npr. z uporabo prevlečnih materialov, kot je npr. lecitin, z vzdrževanjem potrebne velikosti delcev v primeru disperzij in z uporabo površinsko aktivnih sredstev. Zato da podaljšamo učinek zdravila, je v nekaterih primerih želeno, da upočasnimo absorpcijo zdravila iz subkutane ali intramuskulame injekcije. To lahko dosežemo z uporabo tekoče suspenzije kristaliničnega ali amorfnega materiala s slabo topnostjo v vodi. Hitrost absorpcije zdravila je nato odvisna od njegove hitrosti raztapljanja, ki je lahko nadalje odvisna od velikosti kristalov in kristalinične oblike. Alternativno lahko zakasnjeno absorpcijo zdravilne oblike, ki jo damo parenteralno, izvedemo z raztapljanjem ali suspendiranjem zdravila v oljnem nosilcu.

Injekcijske depojske oblike izdelamo s tvorbo mikroinkapsuliranih matric zdravila v biorazgradljivih polimerih, kot je npr. polilaktid-poliglikolid. Hitrost sproščanja zdravila lahko kontroliramo v odvisnosti od razmerja zdravila proti polimeru in narave posebnega uporabljenega polimera. Primeri za druge biorazgradljive polimere vključujejo poli(orto estre) in poli(anhidride). Depojske injekcijske formulacije so tudi lahko pripravljene z vključevanjem zdravila v liposome ali mikroemulzije, ki so kompatibilne s telesnimi tkivi. Injekcijske formulacije so lahko sterilizirane, npr. s filtracijo skozi filter, ki zadrži bakterije, ali z vgradnjo sterilizimih sredstev v obliki sterilnih trdnih sestavkov, ki se lahko raztopijo ali dispergirajo v sterilni vodi ali drugih sterilnih injekcijskih medijih tik pred uporabo.

Trde dozirne oblike za oralno dajanje vključujejo kapsule, tablete, pilule, praške in granule. V takih trdnih dozirnih oblikah je lahko aktivna spojina zmešana vsaj z enim inertnim farmacevtsko sprejemljivim ekscipientom ali nosilcem, kot je npr. natrijev citrat ali dikalcijev fosfat, in/ali z: a) polnili ali ekstenderji, kot so npr. škrobi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol in silicijeva kislina; b) vezivi, kot so npr. karboksimetilceluloza, alginati, želatina, polivinilpirolidon, saharoza in akacija; c)

-4444 vlažilnimi sredstvi, kot je npr. glicerol; d) denzintegracijskimi sredstvi, kot je npr. agar-agar, kalcijev karbonat, krompirjev ali tapiokin škrob, alginska kislina, določeni silikati in natrijev karbonat; e) sredstvi za zadrževanje raztopine, kot je npr. parafin; f) pospeševalci absorpcije, kot so npr. kvateme amonijeve spojine; g) omočilnimi sredstvi, kot sta npr. cetil alkohol in glicerol monostearat; h) absorbenti, kot sta npr. kaolin in bentonitna glina; in i) mazivi, kot so npr. smukec, kalcijev stearat, magnezijev stearat, trdni polietilen glikoli, natrijev lavril sulfat in njihove zmesi. V primeru kapsul, tablet in pilul, lahko dozirna oblika obsega tudi pufma sredstva.

Trdne sestavke podobnega tipa lahko tudi uporabimo kot polnila v mehkih in trdih polnjenih želatinskih kapsulah z uporabo ekscipientov, kot so laktoza ali mlečni sladkor kot tudi polietilenglikoli z visoko molekulsko maso ipd. Trdne dozirne oblike tablet, dražejev, kapsul, pilul in granul lahko pripravimo s prevlekami in lupinami, kot so enterične in druge prevleke, dobro znane v tehniki farmacevtskega formuliranja. Le-ti lahko po izbiri vsebujejo motnila in so lahko take sestave, da sproščajo aktivno sestavino (sestavine) samo ali prednostno v določenem delu intestinalnega trakta, po izbiri na upočasnjen način. Primeri za vstavljive sestavke, ki jih lahko uporabimo, vključujejo polimerne snovi in voske.

Aktivne spojine so lahko tudi v mikroinkapsulirani obliki, če je primemo, z enim ali več zgoraj navedenih ekscipientov.

Tekoče dozirne oblike za oralno dajanje vključujejo farmacevtsko sprejemljive emulzije, raztopine, suspenzije, sirupe in eliksirje. Poleg aktivnih spojin lahko tekoče dozirne oblike vsebujejo tudi inertna razredčila, ki se navadno uporabljajo v tehniki, kot so npr. voda ali druga topila, solubilizima sredstva in emulzij ska sredstva, kot npr. etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilenglikol, 1,3-butilen glikol, dimetil formamid, olja (zlasti olje bombažnih semen, arašidno olje, koruzno olje, olje pšeničnih kalčkov, olivno olje, ricinusovo olje in sezamovo olje), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli in estri maščobnih kislin in sorbitana in njihove zmesi.

-4545

Poleg inertnih razredčil lahko oralni sestavki vključujejo tudi adjuvanse, kot so omočilna, emulgima in suspendima sredstva, sladila, arome in parfumi.

Sestavki za rektalno ali vaginalno dajanje so prednostno supozitoriji, ki jih lahko pripravimo z mešanjem spojin v smislu izuma s prikladnimi neiritativnimi ekscipienti ali nosilci, kot so npr. kokosovo maslo, polietilen glikol ali supozitomi vosek, ki so trdni pri sobni temperaturi, vendar pa so tekoči pri telesni temperaturi in se zato stalijo v rektumu ali vaginalni odprtini in sproščajo aktivno spojino.

Spojine v smislu predloženega izuma lahko damo v obliki liposomov. Kot je znano v tehniki, liposome na splošno izvedemo iz fosfolipidov ali drugih lipidnih snovi. Liposome tvorimo z mono- ali multilamelamo hidratiranimi tekočimi kristali, ki so dispergirani v vodnem mediju. Uporabimo lahko katerikoli netoksičen fiziološko sprejemljiv lipid, ki se da metabolizirati in je sposoben, da tvori liposome. Predloženi sestavki v liposomski obliki lahko vsebujejo poleg spojine v smislu predloženega izuma tudi stabilizatorje, varovalna sredstva, ekscipiente ipd. Prednostni lipidi so naravni in sintetični fosfolipidi in fosfatidil holini (lecitini), uporabljeni ločeno ali skupaj.

Postopki za tvorbo liposomov so znani v tehniki, npr.: Prescott, Ed., Methods in Celi Biologv, Vol. XIV, Academic Press, New York, Ν.Υ. (1976), str. 33 in dalje.

Izraz farmacevtsko sprejemljiva predzdravila, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni tista predzdravila spojin v smislu izuma, ki so v obsegu medicinske presoje prikladna za uporabo v stiku s tkivi ljudi in nižjih živali brez neprimerne toksičnosti, iritacije, alergijskega odziva ipd., v sorazmerju s sprejemljivim razmerjem korist/tveganje in učinkovita pri njihovi nameravani uporabi, tudi amfoteme oblike spojin v smislu izuma, kjer je možno. Predzdravila v smislu predloženega izuma se lahko hitro transformirajo in vivo v matično spojino z zgornjo formulo, npr. s hidrolizo v krvi. Podrobna razlaga je navedena v: T. Higuchi in V. Stella, Pro-drugs as Novel Deliverv Svstems, V. 14 A.C.S. Symposium Series in v: Edward B. Roche, izd., Bioreversible

-4646

Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Asssociation in Pergamon Press (1987), vključeno tukaj z referenco.

Spojine v smislu izuma, ki se tvorijo z in vivo pretvorbo drugačne spojine, kot smo jo dali sesalcu, so predvidene, da so vključene v obsegu predloženega izuma.

Spojine v smislu izuma lahko obstajajo kot stereoizomeri, kjer so navzoči asimetrični ali kiralni centri. Ti stereoizomeri so R ali S, odvisno od konfiguracije substituentov okrog kiralnega atoma ogljika. Predloženi izum predvideva različne stereoizomere in njihove zmesi. Stereoizomeri vključujejo enantiomere in diastereomere in zmesi enantiomerov ali diastereomerov. Individualne stereoizomere spojin v smislu izuma lahko pripravimo sintetično iz komercialno dosegljivih izhodnih materialov, ki vsebujejo asimetrične ali kiralne centre, ali s pripravo racemnih zmesi in nato z ločitvijo, dobro znano strokovnjakom. Ti postopki za ločitev so ponazorjeni s Primeri z (1) dodajanjem zmesi enantiomerov kiralni pomožni snovi, ločevanjem dobljene zmesi diastereomerov s prekristalizacijo ali kromatografijo in sproščanjem optično čistega produkta od pomožne snovi, ali z (2) direktno ločitvijo zmesi optičnih enantiomerov na kiralnih kromatografskih kolonah.

Spojine v smislu izuma so lahko v nesolvatiranih kot tudi solvatiranih oblikah, vključno hidratnih oblikah, kot so hemihidrati. Na splošno so solvatirane oblike s farmacevtsko sprejemljivimi topili, kot sta med drugim npr. voda in etanol, ekvivalentne nesolvatiranim oblikam za namene izuma. Z drugega vidika predloženi izum predvideva postopek za inhibiranje vezave α₄βι-integrina na VCAM-1. Postopek v smislu predloženega izuma lahko uporabimo bodisi in vitro ali in vivo. V skladu s postopkom v smislu izuma izpostavimo celico, ki izraža α₄β!-integrin, celici, ki izraža VCAM-1 v navzočnosti učinkovite inhibime količine spojine v smislu izuma.

Celica, ki izraža a^-integrin, je lahko naravna bela krvna celica, mastocit ali drugi celični tip, ki naravno izraža α₄β! na celični površini, ali celica, transfektirana z ekspresijskim vektorjem, ki vsebuje polinukleotid (npr. genomska DNA ali cDNA), ki

-4747 kodira cc$i-integrin. V posebno prednostni izvedbi je a₄Pi-integrin navzoč na površini bele krvne celice, kot je npr. monocit, limfocit ali granulocit (npr. eozinofilec ali bazofilec).

Celica, ki izraža VCAM-1, je lahko naravna celica (npr. endotelijska celica) ali celica, transfektirana z ekspresijskim vektorjem, ki vsebuje polinukleotid, ki kodira VCAM1. Postopki za proizvodnjo transfektiranih celic, ki izražajo VCAM-1, so dobro znani v tehniki.

Kjer VCAM-1 obstaja na površini celice, je ekspresija tega VCAM-1 prednostno inducirana z inflamatomimi citokini, kot so npr. tumor nekrotizirajoči faktor-a, interlevkin-4 in interlevkin-ΐβ.

Kjer so celice, ki izražajo ο^βι-integrin in VCAM-1, v živem organizmu, damo spojino v smislu izuma v učinkoviti količini živemu organizmu. Prednostno je spojina farmacevtski sestavek v smislu izuma. Postopek v smislu izuma je posebno koristen pri zdravljenju bolezni, povezanih z nekontrolirano migracijo belih krvnih celic v poškodovano tkivo. Take bolezni vključujejo, vendar neomejujoče, astmo, aterosklerozo, revmatoidni artritis, alergijo, multiplo sklerozo, lupus, vnetne črevesne bolezni, zavračanje presadkov, kontaktno hipersenzitivnost, tip I diabetes, levkemijo in možganski rak. Dajanje prednostno izvedemo z intravaskulamim, subkutanim, intranazalnim, transdermalnim ali oralnim dajanjem.

Predloženi izum zagotavlja tudi postopek za selektivno inhibiranje vezave α₄βιintegrina na protein, ki obsega eksponiranje integrina proteinu v navzočnosti učinkovite inhibime količine spojine v smislu izuma. V prednostni izvedbi je α₄βιintegrin izražen na površini celice bodisi naravne ali transformirane, da izraža α₄βιintegrin.

-4848

Protein, na katerega se c^Pi-integrin veže, je lahko izražen bodisi na celični površini ali je del ekstracelulame matrice. Posebno prednostna proteina sta fibronektin ali invazin.

Sposobnost spojin v smislu izuma, da inhibirajo vezavo, je podrobno opisana spodaj v Primerih. Ti Primeri so namenjeni za opis prednostnih izvedb in uporabe izuma in niso namenjeni za omejevanje izuma, če ni drugače navedeno v priloženih zahtevkih.

-4949

Primer 1

Spojino 8, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-benzil-5-metil-2-oksol(2H)-piridinil)heksanoilamino)propanojsko kislino s strukturo, prikazano spodaj, sintetiziramo kot sledi.

Ph

Strukture spojin, identificiranih s številko v tem Primeru, so navedene v shemi 1 zgoraj.

Stopnja 1: Raztopino 540 mg hidrokloridne soli metil estra 2-aminoheksanojske kisline 1 v 20 ml metilen klorida speremo s prebitkom nasičenega natrijevega bikarbonata. Organsko plast ločimo, posušimo nad magnezijevim sulfatom in koncentriramo v vakuumu, da dobimo 365 mg metil estra 2-aminoheksanojske kisline kot brezbarvno olje. Ta material združimo s 5 ml benzena, 0,28 ml propionaldehida in prebitkom magnezijevega sulfata. Po mešanju 15 minut reakcijsko zmes filtriramo in koncentriramo v vakuumu, da dobimo 420 mg spojine 2 kot brezbarvno olje. Spojino 2 uporabimo direktno brez nadaljnjega čiščenja.

Stopnja 2: V raztopino 1050 mg spojine 2 v 10 ml dietil etra, hlajeno na ledeni kopeli, pod nadtlakom dušikove atmosfere, dodamo 0,80 ml trietilamina in raztopino 964 mg 3-fenilpropanoil klorida v 2 ml dietil etra. Ledeno kopel odstranimo in reakcijsko zmes mešamo 30 minut. Reakcijsko zmes nato koncentriramo v vakuumu in preostali material nadalje ločimo s silikagelno kromatografijo z uporabo 15 % etil acetata/heksana kot eluenta, da dobimo 468 mg spojine 3 kot brezbarvno olje.

-5050

Spojina 3: 'H NMR (CDC1₃): δ 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,26 (m, 4H), 1,68 (dd, J = 7,0, 1,1 Hz, 3H), 1,74 (m, IH), 1,97 (m, IH), 2,70 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,96 (dd, J = 10,1, 5,3 Hz, IH), 5,32 (dq, J = 13,9, 7,0 Hz, IH), 6,13 (dd, J = 13,9, 1,1 Hz, IH), 7,20 (m, 2H), 7,25 (m, 3H).

Stopnja 3: N,N-dimetilformamid (1,63 ml) dodamo po kapljicah v bučko, hlajeno na ledu, ki vsebuje 4,57 ml fosforjevega oksiklorida, hermetično zaprtega pod nadtlakom dušikove atmosfere. Po 5 minutah damo reakcijsko raztopino s kanilo v bučko, ki vsebuje 2,22 g spojine 3. To zmes mešamo pri sobni temperaturi pod nadtlakom dušikove atmosfere 2 uri in jo nato segrevamo pri 75 °C 46 ur. Temno obarvano reakcijsko zmes zlijemo na led in mešamo s prebitkom natrijevega bikarbonata in etil acetata. Zmes nasitimo z natrijevim kloridom in organsko plast ločimo. Vodno plast ekstrahiramo (3-krat 100 ml) z etil acetatom. Združene organske materiale posušimo nad magnezijevim sulfatom in koncentriramo v vakuumu, da dobimo 1,70 g temno obarvanega olja. Z metilen kloridno ekstrakcijo (3-krat) vodne plasti, dobimo dodatnih 200 mg materiala po sušenju (MgSO₄) in kondenzaciji v vakuumu. Združena preostala olja nadalje očistimo s silikagelno kromatografijo z uporabo 20 % - 25 % etil acetata/heksana kot eluenta, da dobimo 815 mg spojine 4 kot rumeno olje. Spojina 4. *H NMR (CDC1₃): δ 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 (m, IH), 1,31 (m, 3H), 1,87 (m, IH), 2,00 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,16 (m, IH), 3,72 (s, 3H), 3,85 (br, s, 2H), 5,57 (dd, J =

10,1, 5,7 Hz, IH), 6,82 (br, s, IH), 6,94 (br, s, IH), 7,23 (m, 3H), 7,30 (m, 2H).

Stopnja 4: V raztopino 86 mg spojine 4 v 3 ml tetrahidrofurana dodamo 1 ml 2N natrijevega hidroksida in 2 ml metanola. Po popolni hidrolizi reakcijsko zmes nakisamo z 2N klorovodikovo kislino in nasitimo z natrijevim kloridom. Zmes ekstrahiramo (3-krat) z etil acetatom in združene ekstrakte posušimo z magnezijevim sulfatom in koncentriramo v vakuumu, da dobimo 80 mg spojine 5 kot svetlo rumeno olje. Spojina 5: Ή NMR (CDC1₃): δ 0,88 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,18 (m, IH), 1,33 (m, 3H), 2,04 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,07 (m, IH), 2,27 (m, IH), 3,86 (d, J = 16,1 Hz, IH), 3,90 (d, J = 16,1 Hz, IH), 5,04 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, IH), 6,96 (br, s, IH), 6,98 (br, s, IH), 7,23 (m, 3H), 7,31 (m, 2H).

-5151

Stopnja 5: V raztopino 80 mg spojine 5 v 1 ml Ν,Ν-dimetilformamida pri sobni temperaturi in pod nadtlakom dušikove atmosfere dodamo 80 mg (S)-spojine 6, 0,057 ml diizopropiletilamina in 137 mg HBTU. Zmes mešamo 16 ur in jo nato zmešamo z etil acetatom/heksanom v razmerju 1:1. To zmes speremo z 2N klorovodikovo kislino, nasičenim natrijevim bikarbonatom, vodo (2-krat) in končno s slanico. Dobljeno raztopino posušimo nad magnezijevim sulfatom in koncentriramo v vakuumu, da dobimo 156 mg rumenega olja. Ta material nadalje očistimo s silikagelno kromatografijo z uporabo 25 % etil acetata kot eluenta, da dobimo 109 mg spojine 7 kot brezbarvno olje. Spojina 7: (najmanj polami diastereomer): ’Η-NMR (CDC1₃): δ 0,85 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,18 (m, IH), 1,30 (m, 3H), 1,78 (m, IH), 2,02 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,14 (m, IH), 2,57 (dd, J = 15,4, 7,1 Hz, IH), 2,66 (dd, J = 15,4, 6,6 Hz, IH), 3,86 (br, s, 2H), 3,95 (q, J - 7,1 Hz, 2H), 5,17 (m, IH), 5,42 (t, J = 7,7 Hz, IH), 5,93 (s, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,74 (m, IH), 6,90 (m, IH), 7,11 (br, s, IH),

7,23 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, IH).

Stopnja 6: Raztopino, sestavljeno iz 109 mg spojine 7, 3 ml tetrahidrofurana, 1 ml 2N natrijevega hidroksida in 2 ml metanola, mešamo pri sobni temperaturi do popolne hidrolize. Zmes nato razredčimo z vodo in ekstrahiramo z dietil etrom. Vodno plast nakisamo z 2N klorovodikovo kislino in ekstrahiramo (3-krat) z etil acetatom. Združene ekstrakte posušimo z magnezijevim sulfatom in koncentriramo v vakuumu, da dobimo 103 mg spojine 8, 1:1 diastereoizomemo zmes kot sivo belo peno.

Diastereomerno zmes ločimo s HPLC z reverzno fazo z uporabo gradienta 30-55 % acetonitrila/vode, da dobimo spojino 9 (R,S) in spojino 10 (S,S).

Spojina 9 (najbolj polaren diastereomer): *H NMR (CD₃SOCD₃): δ 0,83 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,13 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 1,76 (m, IH), 1,96 (s prekrivajoč m, 4H), 2,62 (dd, J = 15,8, 6,6 Hz, IH), 2,70 (dd, J = 15,8, 8,4 Hz, IH), 3,69 (d, J = 14,8 Hz, IH), 3,73 (d, J = 14,8 Hz, IH), 5,09 (m, IH), 5,47 (dd, J = 9,2, 6,6 Hz, IH), 6,71 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, IH), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,84 (d, J = 1,5 Hz, IH), 7,00 (d, J = 1,8 Hz, IH), 7,14-7,30 (m, 6H), 8,70 (d, J = 8,1 Hz, IH).

-5252

Spojina 10: (najmanj polaren diastereomer) NMR (CD3SOCD3): δ 0,76 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,01 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,98 (br, s, 3H), 2,60 (dd, J = 15,8, 7,0 Hz, IH), 2,68 (dd, J = 15,8, 7,7 Hz, IH), 3,71 (d, J = 15,0 Hz, IH), 3,76 (d, J = 15,0 Hz, IH), 5,05 (ddd, J = 8,0, 7,7, 7,0 Hz, IH), 5,51 (dd, J = 9,2, 6,6 Hz, IH), 5,98 (s, 2H), 6,77 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, IH), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,89 (d, J = 1,4 Hz, IH), 7,02 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,18 (m, IH), 7,25 (m, 4H), 7,38 (m, IH), 8,79 (d, J = 8,0 Hz, IH), 12,08 (br, s, IH).

Primer 2

Spojino 12, (3S)-3-((2R,S)-2-(3-benzil-5-metil-2-okso-l(2H)-piridinil)heksanoilamino)-3-(2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)propanojsko kislino, prikazano spodaj, sintetiziramo po postopku iz Primera 1, razen da s spojino A, prikazano spodaj, zamenjamo spojino 6 iz stopnje 5.

Primer 3

Spojino 13, (3S)-3-((2R,S)-2-(3-benzil-5-metil-2-okso-l(2H)-piridinil)heksanoilamino)-3-(4-metilfenil)propanojsko kislino, prikazano spodaj, dobimo po postopku iz Primera 1,

-5353

razen da s spojino B, prikazano spodaj, zamenjamo spojino 6 iz stopnje 5.

Primer 4

Spoj ino 14, (3 S)-3 -((2R, S)-2-(3 -benzil-5 -metil-2-okso-1 (2H)-piridinil)heksanoilamino)-3-(4-fluorofenil)propanojsko kislino, prikazano spodaj, dobimo po postopku iz Primera 1,

razen da s spojino 11, prikazano spodaj, zamenjamo spojino 6 iz stopnje 5.

-5454

Primer 5

Spojino 15, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(4-metoksibenzil)-5metil-2-okso-l(2H)-piridinil)heksanoilamino)propanojsko kislino, prikazano spodaj, lahko dobimo po postopku iz Primera 1,

razen da moramo s 3-(4-metoksifenil)-propanoilkloridom zamenjati 3-fenilpropanoil klorid iz stopnje 2.

Primer 6

Spojino 16, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(4-metilbenzil)-5metil-2-okso-l(2H)-piridinil)heksanoilamino)propanojsko kislino, prikazano spodaj, lahko dobimo po postopku iz Primera 1,

razen da moramo s 3-(4-metilfenil)-propanoil kloridom zamenjati 3-fenilpropanoil klorid iz stopnje 2.

Primer 7

Spojino 17, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(4-fluorobenzil)-5-metil-5555

2-okso-l(2H)-piridinil)heksanoilamino)propanojsko kislino, prikazano spodaj, dobimo po postopku iz Primera 1,

razen da s 3-(4-fluorofenil)-propanoil kloridom zamenjamo 3-fenilpropanoil klorid iz stopnje 2.

Primer 8

Spojino 18, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(4-klorobenzil)-5-metil2-okso-l(2H)-piridinil)heksanoilamino)propanojsko kislino, prikazano spodaj, dobimo po postopku iz Primera 1,

razen da s 3-(4-klorofenil)-propanoil kloridom zamenjamo 3-fenilpropanoil klorid iz stopnje 2.

Primer 9

Spojino 19, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(3-klorobenzil)-5-metil2-okso-l(2H)-piridinil)heksanoilamino)propanojsko kislino, prikazano spodaj, dobimo po postopku iz Primera 1,

-5656

razen da s 3-(3-klorofenil)-propanoil kloridom zamenjamo 3-fenilpropanoil klorid iz stopnje 2.

Primer 10

Sinteza (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[2-okso-3-(2-tienilmetil)-limidazolidinil]heksanoil}amino)propanojske kisline (20).

Stopnja ena: V raztopino spojine 6 (680 mg, 2,87 mmol) in N-terc.butoksikarbonil-Lnorlevcina (696 mg, 3,01 mmol) v DMF (14,4 ml) pri sobni temperaturi pod atmosfero suhega dušika zaporedoma dodamo N,N-diizopropiletilamin (0,52 ml, 3,0 mmol) in HBTU (1,25 g, 3,3 mmol). Dobljeno zmes mešamo pri sobni temperaturi preko noči, nato jo razredčimo z zmesjo heksanr.etil acetat v razmerju 1:1 in speremo z 2N HCL, H₂O, nasičeno NaHCO₃, H₂O (3-krat) in slanico. Organsko fazo posušimo nad MgSO₄ in filtriramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo 22 (1,27 g, 98 %) kot svetlo rumeno trdno snov.

Stopnja dve: V bučko, ki vsebuje 22 (1,27 g, 2,82 mmol), zatesnjeno z gumastim septumom pri sobni temperaturi pod atmosfero suhega dušika, dodamo z injekcijsko iglo HC1 (7,2 ml, 4,0 M v dioksanu, 28,8 mmol). Iglo za dušik odstranimo in zmes v zatesnjeni bučki mešamo 1 uro. Zmes razredčimo s CH₂C1₂ in speremo z nasičenim NaHCO₃. Organsko fazo posušimo nad MgSO₄ in filtriramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo 23 (892 mg, 90 %) kot svetlo rumeno olje.

Stopnja tri: V raztopino etanolamina (1,70 g, 27,8 mmol) in 2-tiofenkarboksaldehida (0,52 ml, 5,6 mmol) v 1,2-dikloroetanu (22 ml) pri sobni temperaturi pod atmosfero

-5757 suhega dušika dodamo natrijev triacetoksi borhidrid (1,66 g, 7,8 mmol). Dobljeno zmes mešamo pri sobni temperaturi preko noči, nato jo razredčimo s CH2CI2 in speremo z zmesjo iz nasičenega NaHCO₃ in slanice v razmerju 1:1. Vodno fazo ekstrahiramo z CH₂C1₂ in organske faze združimo, posušimo nad MgSO₄ in filtriramo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo 24 (840 mg, 97 %) kot bledo rumeno olje.

Stopnja štiri: Raztopino aminalne spojine 24 (840 mg, 5,41 mmol) v metanolu (10 ml) mešamo pri sobni temperaturi 30 minut, ohladimo na 0 °C in nato dodamo natrijev borhidrid (106 mg, 2,8 mmol). Zmes pustimo, da se segreje na sobno temperaturo in jo nato mešamo 1 uro. Zmes pogasimo z dodajanjem vode po kapljicah, nato razredčimo s CH₂C1₂ in zmesjo iz nasičenega NaHCO₃ in slanice v razmerju 1:1. Vodno fazo ekstrahiramo s CH₂C1₂ (2-krat) in organske faze združimo, posušimo nad MgSO₄ in filtriramo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo 25 (420 mg, 49 %) kot bledo rumeno viskozno olje.

Stopnja pet: Raztopino spojine 25 (420 mg, 2,67 mmol) in di-terc.butil dikarbonata (650 mg, 2,98 mmol) v CH₂C1₂ (10 ml) mešamo pri sobni temperaturi pod atmosfero suhega dušika 20 minut in nato koncentriramo. Ostanek filtriramo skozi silikagel z eluiranjem s heksani:etil acetat v razmerju 7:3 s povečevanjem do razmerja 3:2, da dobimo 26 (610 mg, 88 %) kot brezbarvno viskozno olje.

Stopnja šest: V raztopino metilsulfoksida (0,49 ml, 6,9 mmol) v CH₂C1₂ (11 ml), ohlajeno na -78 °C pod atmosfero suhega dušika, dodamo z injekcijsko iglo oksalil klorid (1,7 ml, 2,0 M v CH₂C1₂, 3,4 mmol). Dobljeno zmes mešamo pri -78 °C 15 minut in nato dodamo s kanilo raztopino spojine 26 (590 mg, 2,3 mmol) v CH₂C1₂ (10 ml) istočasno z izpiranjem s CH₂C1₂ (5 ml). Zmes mešamo pri -78 °C 30 minut, dodamo trietilamin (0,96 ml, 6,9 mmol) in zmes pustimo, da se segreje na sobno temperaturo. Zmes razredčimo s CH₂C1₂ in speremo z nasičenim NaHCO. Organsko fazo posušimo nad MgSO₄ in filtriramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo 27 (630 mg) kot svetlo rumeno olje. Ta material uporabimo brez čiščenja.

-5858

Stopnja sedem: V raztopino spojine 27 (102 mg, 0,40 mmol) in 23 (140 mg, 0,40 mmol) v 1,2-dikloroetanu (4 ml) pri sobni temperaturi pod atmosfero suhega dušika dodamo natrijev triacetoksiborhidrid (119 mg, 0,56 mmol). Dobljeno zmes mešamo 2 uri, nato jo razredčimo z etil acetatom in speremo z nasičenim NaHCO₃ in slanico. Organsko fazo posušimo nad MgSO₄ in filtriramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo 28 (232 mg) kot svetlo rumeno olje. Ta material uporabimo brez čiščenja.

Stopnja osem: V bučko, ki vsebuje 28 (232 mg surovega materiala, 0,40 mmol teoretično iz prejšnje stopnje) zatesnjeno z gumastim septumom pri sobni temperaturi pod atmosfero suhega dušika, dodamo z injekcijsko iglo HCI (1,95 ml, 4,0M v dioksanu, 7,8 mmol). Iglo za dušik odstranimo in zmes v zatesnjeni bučki mešamo 15 minut. Zmes razredčimo s CH2CI2 in speremo z zmesjo iz nasičenega NaHCO₃ in slanice v razmerju 1:1. Organsko fazo posušimo nad MgSO₄ in filtriramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo 29 (180 mg) kot svetlo rumeno olje. Ta material uporabimo brez čiščenja.

Stopnja devet: V raztopino spojine 29 (180 mg surovega materiala, 0,40 mmol teoretično iz prejšnje stopnje) v 1,2-dikloroetanu (3,7 ml) pri sobni temperaturi pod atmosfero suhega dušika dodamo karbonildiimidazol (66 mg, 0,41 mmol). Zmes segrejemo na 50 °C (temperatura oljne kopeli) za 1 uro in jo nato koncentriramo. Ostanek prevzamemo v etilacetatu in speremo z 2N HCI, H₂O, nasičenim NaHCO₃ in slanico. Organsko fazo posušimo nad MgSO₄ in filtriramo ter filtrat koncentriramo pod znižanim tlakom. Ostanek filtriramo skozi silikagel z eluiranjem s heksani:etil acetat v razmerju 3:2 s povečevanjem do razmerja 1:1, da dobimo 30 (114 mg, 55 % za 3 stopnje) kot brezbarvno olje.

Stopnja deset: V raztopino spojine 30 (114 mg, 0,22 mmol) v THF (3 ml) pri sobni temperaturi dodamo NaOH (1 ml, 2N v H₂O, 2 mmol) in metanol (dovolj, da dobimo bistro raztopino, približno 2 ml). Dobljeno zmes mešamo 15 minut, nato jo razredčimo z vodo in ekstrahiramo z etrom. Vodno fazo nakisamo s HCI (2N) in

-5959 ekstrahiramo z etil acetatom. Etil acetatno plast speremo s slanico, posušimo nad MgSO₄ in filtriramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo 20 (111 mg, 100 %) kot belo peno. Ή NMR (400 MHz, CD₃SOCD₃) δ 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,09 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,48 (m, IH), 1,64 (m, IH), 2,61 (dd, J = 15,8, 7,0 Hz, IH), 2,70 (dd, J = 15,8, 8,0 Hz, IH), 3,20 (m, 3H), 3,50 (m, IH), 4,27 (dd, J = 9,5, 5,9 Hz, IH), 4,38 (d, J = 15,6 Hz, IH), 4,54 (d, J = 15,6 Hz, IH), 5,08 (ddd, J = 8,1, 8,0, 7,0 Hz, IH), 5,91 (s, 2H), 6,76 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, IH), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, IH),

6,88 (d, J = 1,5 Hz, IH), 6,99 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 4,4, 1,8 Hz, IH), 8,43 (d, J = 8,1 Hz, IH).

Sintetične postopke, podobne tistim, opisanim zgoraj, lahko uporabimo, da dobimo spojine, kot so: (3S)-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-(((2S)-2-(2-okso-3-(2-tienilmetil) tetrahidro-1 (2H)-pirimidinil)heksanoil)amino)propanojska kislina, (3 S)-3-(1,3benzodioksol-5-il)-3-(((2S)-2-(2-okso-4-(2-tienil)-3-(2-tienilmetil)tetrahidro-l((2H)pirimidinil)heksanoil)amino)propanojska kislina in (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3(((2S)-2-(2-okso-3-(2-tienilmetil)-l,3-diazepan-l-il)heksanoil)amino)propanojska kislina.

Primer 11

Sinteza (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[2-okso-3-(fenilkarbonil)-l(2H)piridinil]heksanoil}amino)propanojske kisline (31).

-6060

Stopnja ena: Raztopino spojine 23 (541 mg, 1,54 mmol) in etil benzoilacetata (0,53 ml, 3,09 mmol) v toluenu (15 ml) segrevamo ob refluksu 2 uri. Dobljeno zmes ohladimo na sobno temperaturo in koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek prekristaliziramo iz heksani/CH₂Cl2, da dobimo spojino 32 (310 mg, 40 %) kot bledo rumeno trdno snov.

Stopnja dve: V suspenzijo spojine 32 (851 mg, 1,71 mmol) v etanolu (absolutni, 6,8 ml) in ledoctu (0,34 ml) pri sobni temperaturi pod dušikom dodamo 3(dimetilamino)akrolein (1,02 ml, 10,2 mmol) z injekcijsko iglo. Dobljeno zmes segrevamo ob refluksu preko noči, ohladimo na sobno temperaturo in razredčimo z etil acetatom. To zmes speremo s HC1 (2N, dvakrat) in slanico. Organsko fazo posušimo nad MgSO₄ in filtriramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem s heksanketil acetat v razmerju 3:2, da dobimo 33 (476 mg, 52 %) kot svetlo rumeno olje.

Stopnja tri: V raztopino spojine 33 (115 mg, 0,22 mmol) v THF (6 ml) pri sobni temperaturi dodamo vodni NaOH (2N, 2 ml) in metanol (4 ml). Dobljeno raztopino mešamo 15 minut, razredčimo z vodo in ekstrahiramo z Et₂O. Vodno fazo nakisamo s HC1 (2N) in ekstrahiramo z etil acetatom. Etil acetatno plast speremo z vodo in slanico, posušimo nad MgSO₄ in filtriramo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo (3 S)-3 -(1,3 -benzodioksol-5 - il) - 3 -({(2 S)-2- [2-okso-3 -(fenilkarbonil)-1 (2H)piridinil] heksanoil}amino)propanojsko kisino (31, 100 mg, 92 %) kot bledo rumeno peno. Ή NMR (400 MHz, CD₃SO₂CD₃): δ 0,81 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,08 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,80 (m, IH), 1,93 (m, IH), 2,61 (dd, J = 15,8, 6,8 Hz, IH), 2,68 (dd, J =

15,8, 7,9 Hz, IH), 5,09 (m, IH), 5,49 (dd, J = 9,5, 6,2 Hz, IH), 5,98 (s, 2H), 6,24 (t, J = 7,0 Hz, IH), 6,78 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, IH), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,89 (d, J = 1,4 Hz, IH), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,62 (m, IH), 7,70 (m, 3H), 7,97 (dd, J = 7,0, 2,2 Hz, IH), 8,87 (d, J = 8,1 Hz, IH), 12,11 (br, s, IH).

-6161

Primer 12

Sinteza (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[2-okso-3-(fenilmetil)-l(2H)piridinil]heksanoil}amino)propanojske kisline (34).

Stopnja ena: V raztopino spojine 33 (88 mg, 0,17 mmol) v etanolu (absolutni, 4 ml) pri sobni temperaturi dodamo NaBH₄ (12,5 mg, 0,33 mmol). Dobljeno zmes mešamo 20 minut in jo nato pogasimo s HC1 (2N, 2 ml). Dobljeno zmes razredčimo z vodo in etil acetatom in organsko plast speremo z nasičenim vodnim NaHCCf in slanico. Organsko plast posušimo nad MgSO₄ in filtriramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo 35 (85 mg, 96 %) kot bledo rumeno olje. Ta material uporabimo brez čiščenja.

Stopnja dve: V raztopino spojine 35 (85 mg, 0,16 mmol) v etil acetatu (4 ml) pri sobni temperaturi pod dušikom dodamo Pd/C (10 % osnove suhe mase, Degussa tip E101 NE/W, ~50 % vsebnost vode, 36 mmol). Atmosfero nadomestimo z vodikom (5-krat izmenjava med vakuumom in vodikom iz balona) in zmes temeljito mešamo 1,5 ure. Zmes filtiriramo skozi celite in filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem s heksani:etil acetatom v razmerju 7:3, da dobimo 36 (32 mg, 39 %) kot brezbarvno olje.

Stopnja tri: V raztopino spojine 36 (32 mg, 0,062 mmol) v THF (3 ml) pri sobni temperaturi dodamo vodni NaOH (2N, 1 ml) in metanol (2 ml). Dobljeno raztopino mešamo 15 minut, razredčimo z vodo in ekstrahiramo z Et₂O. Vodno fazo nakisamo s

-6262

HC1 (2N) in ekstrahiramo z etil acetatom. Etil acetatno plast speremo z vodo in slanico, posušimo nad MgSO₄ in filtriramo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek prevzamemo v acetonitrilu (3 ml) in vodi (7 ml) in zmes liofiliziramo, da dobimo (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[2-okso-3-(fenilmetil)-l(2H)-piridinil]heksanoil}amino)propanojsko kislino (34, 31 mg, 100 %) kot bel prašek. Ή NMR (400 MHz, CD3SO2CD3): δ 0,76 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,01 (m, 2H), 1,22 (m, 2H), 1,70 (m, IH), 1,87 (m, IH), 2,60 (dd, J = 15,8, 7,0 Hz, IH), 2,68 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, IH), 3,72 (d, J = 15,0 Hz, IH), 3,77 (d, J = 15,0 Hz, IH), 5,06 (m, IH), 5,54 (dd, J = 9,2,

6,6 Hz, IH), 5,98 (s, 2H), 6,16 (t, J = 7,0 Hz, IH), 6,77 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, IH), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,89 (d, J = 1,4 Hz, IH), 7,13 (m, IH), 7,18 (m, IH), 7,26 (m, 4H),

7,59 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, IH), 8,83 (d, J = 8,1 Hz, IH), 12,11 (br, s, IH).

Primer 13

Sinteza (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-[({l-[2-okso-3-(fenilmetil)-l(2H)piridinil]cikloheksil}karbonil)amino]propanojske kisline.

Stopnja ena: V raztopino 3-benzilpiridina (1,65 g, 9,77 mmol) v acetonu (3,5 ml) dodamo l-kloro-2,4-dinitrobenzen (2,00 g, 9,56 mmol) in zmes mešamo ob refluksu preko noči. Zmes ohladimo na sobno temperaturo, razredčimo z acetonom in topilo dekantiramo od oborine. Surovo trdno snov speremo z acetonom (2-krat) in dietiletrom (1-krat) in vsakokrat dekantiramo, da dobimo 37 (3,57 g, 100 %) kot sivo trdno snov.

Stopnja dve: V raztopino 1-amino-1-hidroksimetilcikloheksana (0,45 g, 3,5 mmol) v n-butanolu (8,75 ml) dodamo trdni N-(2,4-dinitrofenil)-3-benzilpiridinijev klorid (37,

1,23 g, 3,3 mmol). Dobljeno raztopino segrevamo ob refluksu 2,5 dni pod atmosfero dušika. Zmes ohladimo, razredčimo z vodo in filtriramo. Filtrat naalkalimo s koncentriranim NH₄OH (2 ml) in ekstrahiramo z etil acetatom. Vodno plast

-6363 koncentriramo do suhega, da dobimo 38 (0,56 g) kot rumeno olje, ki ga uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.

Stopnja tri: V raztopino surovega 38 (0,56 g, 3,5 mmol teoretično) v vodi (10 ml) dodamo po kapljicah preko dodatnega lija raztopino kalijevega železovega(III)cianida (3,3 g, 10 mmol) v vodi (15 ml) v 30 minutah pri 0 °C. Nato dodamo raztopino KOH (0,76 g, 13,5 mmol) v vodi (5 ml) v 30 minutah. Dodamo toluen (10 ml) in raztopino mešamo 1 uro pri 0 °C. Plasti ločimo in vodno ponovno ekstrahiramo s toluenom. Združene ekstrakte posušimo nad Na₂SO₄ in filtiramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek kromatografiramo na silikagelu z eluiranjem s heksani:etil acetatom v razmerju 7:13, da dobimo 39 (20 mg, 1,9 %, dve stopnji).

Stopnja štiri: V suspenzijo spojine 39 (20 mg, 0,068 mmol) v vodnem KOH (1 M, 0,70 ml) dodamo kalijev persulfat (0,073 g, 0,270 mmol) in rutenijev (III) klorid (1 mg, katalitičen) in THF (0,25 ml). Zmes mešamo 1 uro in ekstrahiramo z diklorometanom. Vodno plast nakisamo in ekstrahiramo z etil acetatom (3-krat). Etil acetatne ekstrakte združimo, posušimo nad MgSO₄ in filtiramo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo 40 (0,0148 g, 70 %) kot rumeno rjavo trdno snov.

(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-[({l-[2-okso-3-(fenilmetil)-l(2H)piridinil]cikloheksil}karbonil)amino]propanojsko kislino pripravimo iz 40 po postopkih, opisanih v Primeru 1. 'H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3): δ 1,40 (m, 4H),

1,68 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,60 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,67 (d, J = 15,2 Hz, IH), 3,72 (d, J = 15,2 Hz, IH), 5,12 (m, IH), 5,95 (m, 2H), 6,19 (t, J = 7,0 Hz, IH), 6,74 (dd, J =

7,8, 1,4 Hz, IH), 6,76 (d, J = 7,8 Hz, IH), 6,90 (d, J = 1,4 Hz, IH), 7,10 (d, J = 5,8 Hz, IH), 7,20 (m, 5H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,66 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, IH).

Primer 14

Sinteza (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2-okso-5-(fenilmetil)-l(2H)-piridinil]heksanoil}amino)propanojske kisline.

-6464

Stopnja ena: V zmes spojine 41 (pripravljeno po postopkih, opisanih v Primeru 13, 1,75 g surovega oranžnega olja, 5,0 mmol teoretično) v vodi (25 ml) pri 0 °C dodamo po kapljicah preko dodatnega lija raztopino kalijevega železovega (Ill)cianida (4,7 g, 14 mmol) v vodi (22 ml) v 30 minutah. Nato dodamo raztopino KOH (1,1 g, 19 mmol) v vodi (7 ml) v 30 minutah. Dodamo toluen (15 ml) in raztopino mešamo 1 uro pri 0 °C. Plasti ločimo in vodno ekstrahiramo ponovno s toluenom. Združene ekstrakte posušimo nad Na₂SO₄ in filtriramo ter filtrat koncentriramo pod znižanim tlakom. Ostanek kromatografiramo na silikagelu z eluiranjem s heksani:etil acetatom v razmerju 7:13, da dobimo 42 (glavni produkt, 0,36 g, 29 %) in 43 (manjši produkt, 0,10 g, 7,0%).

(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2-okso-5-(fenilmetil)-l(2H)-piridinil]heksanoil}amino)propanojsko kislino pripravimo iz 42 po postopkih, opisanih v Primerih 1 in 13. ^JH NMR (400 MHz, CD₃SO₂CD₃) δ: 0,77 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,00 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,75 (m, IH), 1,88 (m, IH), 2,65 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 5,08 (m, IH), 5,49 (dd, J = 9,9, 6,2 Hz, IH), 5,98 (s, 2H), 6,32 (d, J = 9,2 Hz, IH), 6,77 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, IH), 6,83 (d, J = 9,2 Hz, IH), 6,89 (d, J = 1,5 Hz, IH), 7,20 (m, 4H), 7,28 (m, 4H), 7,61 (d, J = 2,6 Hz, IH), 8,81 (d, J = 8,1 Hz, IH), 12,10 (br, s, IH).

Primer 15

Sinteza (3 S)-3 -(1,3 -benzodioksol-5 - i l)-3 -({(2 S )-2 - [(3 S)-2,5 -diokso-3 -(fenilmetil)4-(2-tiofenilmetil)tetrahidro-l(2H)-pirazinil]heksanoil}amino)propanojske kisline.

Stopnja 1: V raztopino metil estra fenilalanina (2,32 g, 12,9 mmol) v DCE (50 ml) pri sobni temperaturi dodamo 2-tiofenkarboksaldehid (1,2 ml, 12,9 mmol) in NaBH (OAc)₃ (4,11 g, 19,4 mmol). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 24 ur, razredčimo s CH₂C1₂ (300 ml) in speremo z vodo (300 ml). Organsko plast posušimo nad MgSO₄ in filtriramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem s heksani:etil acetatom v razmerju 9:1, da dobimo 44 (2,78 g, 78 %).

-6565

Stopnja 2: V raztopino spojine 44 (1,50 g, 5,45 mmol) v metanolu (10 ml), tetrahidrofuranu (10 ml) in vodi (10 ml) dodamo natrijev hidroksid (880 mg, 21,8 mmol). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 48 ur. Zmes koncentriramo pri znižanem tlaku do vodne raztopine in nato liofiliziramo, da dobimo 45 (1,42 g).

Stopnja 3: V raztopino spojine 45 (500 mg, 1,91 mmol) in hidroklorida norlevcin metil estra (382 mg, 2,10 mmol) v DMF (10 ml) pri sobni temperaturi dodamo l-[3(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidroklorid (401 mg, 2,10 mmol), 1hidroksibenzotriazol (238 mg, 2,10 mmol) in 4-metilmorfolin (0,23 ml, 2,10 mmol). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 24 ur in nato zmes prevzamemo v etil acetatu (200 ml) in speremo z vodo (2-krat, 200 ml). Organsko plast posušimo nad MgSO₄ in filtriramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem s heksanr.etil acetatom v razmerju 9:1, da dobimo 46 (422 mg, 57 %).

Stopnja 4: V raztopino spojine 46 (415 mg, 1,07 mmol), DCE (10 ml) in trietilamina (0,15 ml, 1,07 mmol) pri 0 °C dodamo bromoacetil bromid (0,090 ml, 1,07 mmol), in reakcijsko zmes segrejemo na sobno temperaturo ter mešamo 24 ur. Zmes prevzamemo v CH₂C1₂ (150 ml) in speremo z vodo (150 ml). Organsko plast posušimo nad MgSO₄ in filtriramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem s heksani:etil acetatom v razmerju 4:1, da dobimo 47 (381 mg, 70 %).

Stopnja 5: V raztopino spojine 47 (375 mg, 0,74 mmol) v THF (8 ml) dodamo Cs₂CO₃ (360 mg, 1,10 mmol). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 4 ure. Zmes prevzamemo v etil acetatu (150 ml) in speremo z vodo (150 ml). Organsko plast posušimo nad MgSO₄ in filtriramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem s heksani:etil acetatom v razmerju 4:1, da dobimo 48 (145,0 mg, 46 %).

(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[(3S)-2,5-diokso-3-(fenilmetil)-4-(2-6666 tiofenilmetil)tetrahidro-l(2H)-pirazinil]heksanoil}amino)propanojsko kislino pripravimo iz 48, po postopkih, opisanih v Primeru 1. MS: izrač.: (M - H)' = 604,2 m/z; ugot.: (M - H)' = 604,4 m/z.

Primer 16

Sinteza (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2-okso-3-(fenilmetil)-2,3-dihidro-lHbenzimidazol- Ι-il]acetil}amino)propanojske kisline.

Stopnja ena: Zmes l-fluoro-2-nitrobenzena (0,50 g, 3,54 mmol), benzilamina (0,38 g,

3,54 mmol) in K₂CO₃ (0,98 g, 7,08 mmol) v DMF (10 ml) mešamo pri sobni temperaturi preko noči. Zmes nato razdelimo med EtOAc in vodo. Organsko plast speremo z vodo in slanico, posušimo nad MgSO₄ in filtriramo. Filtrat koncentriramo do suhega, da dobimo 49 (0,79 g, 98 %) kot oranžno trdno snov.

Stopnja dve: V raztopino spojine 49 (0,79 g, 3,5 mmol) v etanolu (7,0 ml) in ocetni kisini (7,0 ml) pri sobni temperaturi dodamo Fe-prašek (2,44 g, 34,6 mmol) in suspenzijo temeljito mešamo pri 40 °C, dokler s tankoplastno kromatografijo ne zaznamo popolne porabe 49. Zmes filtriramo skozi Celite z izpiranjem s kloroformom. Filtrat razredčimo z nasičenim natrijevim bikarbonatom in kloroformsko plast posušimo nad Na₂SO₄ ter filtriramo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku in ostanek očistimo s kromatografijo na silikagelu (heksani:etil acetat v razmerju 4:1 s povečevanjem do razmerja 1:1), da dobimo spojino 50 (0,35 g, 50 %).

Stopnja tri: Raztopino spojine 50 (0,25 g, 1,26 mmol) in CDI (0,22 g, 1,4 mmol) v CH₂C1₂ (12 ml) mešamo pri sobni temperaturi preko noči. Zmes razredčimo z EtOAc in speremo z IN HCI (3-krat) in slanico. Organsko plast posušimo nad MgSO₄ in filtriramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo 51 (0,23 g, 82 %) kot rjavo trdno snov.

-6767

Stopnja štiri: V raztopino spojine 51 (0,19 g, 0,85 mmol) v brezvodnem DMF (5 ml) pri 0 °C dodamo NaH (60 % disperzija v mineralnem olju, 0,044 g, 1,1 mmol). Zmes mešamo pri 0 °C 10 minut pred dodatkom etil bromoacetata (0,21 g, 0,13 mmol). Zmes po mešanju pri sobni temperaturi preko noči zlijemo v zmes ledu in vode in ekstrahiramo z EtOAc (2-krat). Organsko plast speremo z vodo in slanico, posušimo nad MgSO₄ in filtriramo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo 52 (0,25 g, 95 %) kot rjavo trdno snov.

(3 S)-3 -(1,3 -benzodioksol-5 - i 1)-3 -({2- [2-okso-3 -(fenilmetil)-2,3 -dihidro-1Hbenzimidazol-l-il]acetil}amino)propanojsko kislino pripravimo iz 52 po postopkih, opisanih v Primeru 1. ’H NMR (400 MHz, CD₃COCD₃): δ 2,79 (m, 2H), 4,56 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 5,31 (m, IH), 5,90 (s, 2H), 6,92 (m, 7H), 7,25 (m, 5H), 7,91 (d, J =

8,4 Hz, IH), 10,79 (br, S, IH).

Primer 17

Sinteza (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[5,5-dimetil-2,4-diokso-3-(fenilmetil)tetrahidro- lH-imidazol- l-il]heksanoil}amino)propanojske kisline.

Stopnja ena: V raztopino 5,5-dimetilhidantoina (2,00 g, 15,6 mmol) v DMF (30 ml) pri sobni temperaturi dodamo K₂CO₃ (6,5 g, 47 mmol) in benzil klorid (2,20 ml, 18,7 mmol). Dobljeno zmes mešamo preko noči, razredčimo z vodo in ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko plast speremo s slanico, posušimo nad MgSO₄ in filtriramo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku in ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem s heksani:etil acetatom v razmerju 6:1 s povečevanjem do razmerja 3:1, da dobimo 53 (3,21 g, 94 %).

(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[5,5-dimetil-2,4-diokso-3-(fenilmetil)tetrahidro-lH-imidazol-l-il]heksanoil}amino)propanojsko kislino pripravimo iz 53 po postopkih, opisanih v Primerih 1 in 16. Tal.: 53-55 °C.

-6868

Primer 18

Sinteza (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[2,4-diokso-l-(fenilmetil)-l,4dihidro-3 (2H)-kinazolinil]heksanoil} amino)propanoj ske kisline.

Stopnja ena: V raztopino antranilne kisline (450 mg, 3,30 mmol) in hidroklorida norlevcin metil estra (500 mg, 2,75 mmol) v dimetilformamidu (10 ml) pri sobni temperaturi dodamo l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidroklorid (640 mg, 3,30 mmol), 1-hidroksibenzo triazol (450 mg, 3,30 mmol) in 4-metilmorfolin (610 mg, 5,50 mmol). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 24 ur, nato pa zmes prevzamemo v etil acetatu (200 ml) in speremo z vodo (2-krat 200 ml). Organsko plast posušimo nad MgSO₄ in filtriramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem s heksani:etil acetatom v razmerju 4:1 s povečevanjem do razmerja 1:1, da dobimo 54 (860 mg, 99 %).

Stopnja dve: V raztopino spojine 54 (0,86 g, 3,26 mmol) in CDI (0,79 g, 4,89 mmol) v brezvodnem C1CH₂CH₂C1 (30 ml) segrevamo pri 85 °C preko noči. Zmes ohladimo na sobno temperaturo in koncentriramo ter ostanek prevzamemo v EtOAc. Organsko plast speremo z IN HC1 (3-krat) in slanico, posušimo nad MgSO₄ in filtriramo. Filtrat nato koncentriramo pod znižanim tlakom in ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo (heksani:EtOAc 5:1 s povečevanjem do 1:1), da dobimo 55 kot belo trdno snov (0,67 g, 71 %).

(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[2,4-diokso-l-(fenilmetil)-l,4-dihidro3(2H)-kinazolinil]heksanoil}amino)propanojsko kislino pripravimo iz 55 po postopkih, opisanih v Primerih 1 in 16. *H NMR (400 MHz, CD₃SO₂CD₃): δ 0,80 (m, 3H), 1,1-1,6 (m, 4H), 2,03 (m, IH), 2,20 (m, IH), 2,63 (m, 2H), 5,20 (m, 2H), 5,35 (m, IH), 5,47 (m, IH), 5,91 (d, J = 11,0 Hz, IH), 5,96 (d, J = 3,3 Hz, IH), 6,64-6,87 (m, 3H), 7,30 (m, 6H), 7,68 (m, IH), 8,14 (m, 2H), 12,09 (br, s, IH).

-6969

Primer 19

Sinteza (3 S)-3 -(1 ,3 -benzodioksol-5 - il)-3 -({2- [3 -metil-6-okso- 5 -(fenilmetil)-1 (6H)piridazinil]heksanoil}amino)propanojske kisline.

Stopnja ena: V zmes dihidropiridazinona (2,50 g, 19,21 mmol) v EtOH (6 ml) pri sobni temperaturi, dodamo benzaldehid (2,04 g, 19,21 mmol) in trdni KOH (1,3 g, 23,05 mmol). To zmes segrevamo pri 85 °C preko noči, ohladimo na sobno temperaturo in zlijemo v zmes ledu in vode. Dobljeno zmes nakisamo na pH = 4 s koncentrirano HC1 in oborino zberemo s filtracijo z izpiranjem z vodo. Dobljeno trdno snov nato posušimo v vakuumu, da dobimo 56 (3,6 g, 85 %).

(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[3-metil-6-okso-5-(fenilmetil)-l(6H)piridazinil]heksanoil}amino)propanojsko kislino pripravimo iz 56 po postopkih, opisanih v Primerih 1 in 16. 'il NMR (400 MHz, CD₃SO₂CD₃): δ 0,80 (m, 3H), 1,18 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 5,06 (m, IH), 5,26 (m, IH), 5,97 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 6,81 (m, 3H), 6,98 (s, IH), 7,27 (m, 5H), 8,27 (m, IH), 12,14 (br. S, IH).

Primer 20

Sinteza (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2-okso-3-(fenilmetil)-3,4-dihidro1 (2H)-kinazolinil]heksanoil}amino)propanojske kisline.

Stopnja 1: Raztopino 2-nitrobenzilbromida (0,50 g, 2,31 mmol) in benzilamina (0,49 g, 4,62 mmol) v THF (5 ml) mešamo pri sobni temperaturi preko noči in jo nato razredčimo z EtOAc. Organsko plast speremo z IN NaOH (dvakrat) in slanico, posušimo nad MgSO₄ in filtriramo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku in ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo (heksani:EtOAc 3:1 s povečevanjem do 1:1), da dobimo 57 (0,5 g, 89 %) kot olje.

-7070 (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2-okso-3-(fenilmetil)-3,4-dihidro-l(2H)kinazolinil]heksanoil}amino)propanojsko kislino pripravimo s 57 po postopkih, opisanih v Primerih 1 in 16. Ή NMR (400 MHz, CD₃SO₂CD₃): δ 0,78 (m, 3H), 1,21 (m, 4H), 1,88 (m, IH), 2,14 (m, IH), 2,65 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,43 (m, IH), 4,80 (m, IH), 5,03 (m, IH), 5,18 (m, IH), 5,92 (d, J = 4,0 Hz, IH), 5,97 (s, IH), 6,70 (m, 2H), 6,80 (m, IH), 6,95 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,30 (m, 5H), 8,20 (m, IH), 12,09 (br, s, IH).

Primer 21

Sinteza (3 S)-3 -(1,3 -benzodioksol- 5 - i 1) - 3 -({2- [2-okso-3 -(fenilmetil)-1 (2H)kinoksalinil] heksanoil}amino)propanojske kisline.

Stopnja ena: V raztopino 1,2-fenilendiamina (2,64 g, 14,4 mmol) in fenilpiruvične kisline (2,00 g, 12,2 mmol) v etanolu (absolutni, 20 ml) dodamo raztopino 2merkaptoetanola (1,6 ml) v 2N HC1 (18,3 ml). Dobljeno zmes segrevamo ob refluksu 2 uri, nato jo pustimo, da se ohladi na sobno temperaturo in filtriramo z izpiranjem oborine z etanolom (dvakrat). Oborino posušimo v vakuumu, da dobimo 58 (1,88 g, 65 %) kot belo trdno snov.

(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2-okso-3-(fenilmetil)-l(2H)kinoksalinil]heksanoilamino)propanojsko kislino pripravimo iz 58 po postopkih, opisanih v Primerih 1 in 16. MS: izrač.: (M - H)' = 540,21; ugot.: (M - H) = 540,21.

Primer 22

Sinteza (3 S )-3 -(1,3 -benzodioksol-5-il-3 - ((2 S)-2-(3 -benzil-5-metil-2-okso-1 (2H)piridinil)heksanoilamino)propanojske kisline (10).

-7171

Stopnja ena: V raztopino (R)-(+)-2-bromoheksanojske kisline (410 mg, 2,1 mmol) in NMM (0,265 ml, 2,1 mmol) v THF (8 ml) pri 0 °C pod atmosfero suhega dušika, dodamo izobutil kloroformiat (0,27 ml, 2,1 mmol). Dobljeno suspenzijo mešamo pri 0 °C 10 minut pred dodatkom raztopine spojine 6 (500 mg, 2,1 mmol) v DMF (2 ml). Po 1 uri suspenzijo filtriramo ter filtrat koncentriramo pod znižanim tlakom. Ostanek prevzamemo v CH2CI2 in speremo s HC1 (IN, 2-krat). Združene organske plasti speremo s slanico. Organsko plast posušimo nad MgSO₄ in filtriramo ter koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo 59 (840 mg, 96 % dobitek) kot rumeno olje. Ta material uporabimo brez nadaljenjega čiščenja.

Stopnja dve: V raztopino 2-fluoro-5-metilpiridina (3,23 g, 30 mmol) v THF (60 ml), ohlajeno na -78 °C, pod atmosfero suhega dušika dodamo po kapljicah litijev diizopropilamid (22 ml, 2M raztopina v THF, 44 mmol). Dobljeno oranžno rdečo raztopino mešamo pri -78 °C 6 ur, nato pa dodamo benezaldehid (3,1 ml, 35 mmol). Reakcijsko zmes mešamo dodatnih 30 minut, pogasimo s H₂O (75 ml) in ekstrahiramo z EtOAc (2-krat). Združene organske plasti speremo s slanico, posušimo nad MgSO₄, filtriramo in koncentriramo pod znižanim tlakom, da dobimo 60 (6,5 g, kvant.) kot rumeno olje. Ta material uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.

Stopnja tri: Raztopino spojine 60 (6,5 g, 30 mmol), bortrifluorid dietil eterata (13 ml, 100 mmol) in trietilsilana (9 ml, 60 mmol) v dikloroetanu (50 ml) segrevamo ob refluksu pod suho dušikovo atmosfero 1 uro. Dobljeno raztopino pustimo, da se ohladi na sobno temperaturo in jo pogasimo s H₂O (50 ml). Dobljeno zmes ekstrahiramo z EtOAc (2-krat). Združene organske plasti speremo s slanico, posušimo nad MgSO₄, filtriramo in koncentriramo pod znižanim tlakom, da dobimo 61 (5,9 g, 98 % dobitek) kot rumeno olje.

Stopnja štiri: Raztopino spojine 61 (5,9 g, 30 mmol) v dioksanu (2 ml) damo v HC1 (6N, 50 ml) in dobljeno zmes segrevamo ob refluksu 12 ur. Dobljeno raztopino pustimo, da se ohladi na sobno temperaturo in jo naalkalimo z dodatkom NaOH (2N). Dobljeno zmes ekstrahiramo z EtOAc (2-krat 100 ml) in združene organske plasti

-7272 speremo s slanico, posušimo nad MgSO₄ in filtriramo. Dobljeni filtrat koncentriramo pod znižanim tlakom. Ostanek prekristaliziramo iz metanola/heksanov, da dobimo 62 (3,1 g, 51 % dobitek) kot sivo belo trdno snov.

Stopi a pet: V raztopino spojine 62 (48 mg, 0,24 mmol) v DME (1,5 ml) pod suho dušikovo atmosfero, ohlajeno na -40 °C, dodamo NaHMDS (0,25 ml, IM v THF, 0,25 mmol). Dobljeno suspenzijo mešamo pri -40 °C dodatnih 30 minut predno dodamo LiBr (21 mg, 0,25 mmol). Po dodatnih 10 minutah po kapljicah dodamo raztopino spojine 59 (100 mg, 0,24 mmol) v DMF (0,5 ml). Dobljeno zmes nato pustimo, da se segreje na sobno temperaturo in jo nato segrevamo pri 45 °C 3,5 ure. Zmes pustimo, da se ohladi na sobno temperaturo in jo pogasimo s HC1 (IN, 15 ml). Dobljeno zmes ekstrahiramo s CH₂C1₂ (dvakrat). Združene organske plasti speremo z vodnim natrijevim karbonatom (5 %) in slanico. Organsko fazo posušimo nad MgSO₄, filtriramo in koncentriramo pod znižanim tlakom. Ostanek prekristaliziramo iz metanola/heksanov, da dobimo 63 (39 mg, 31 %) kot bele kristale.

(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il-3-((2S)-2-(3-benzil-5-metil-2-okso-l(2H)piridinil)heksanoilamino)propanojsko kislino (10) pripravimo iz 63 po postopkih, opisanih v Primeru 1.

Med spojinami, ki so reprezentativne za predloženi izum in jih lahko sintetiziramo po postopku iz Primera 22 z različnimi izhodnimi materiali, so: (3S)-3-{[(2S)-2-(3benzil-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il)heksanoil]amino}-3-(3',4'-dimetoksi-l,l'bifenil-4-il)-propanoj ska kislina, (3 S)-3 -({(2S)-2- [3 -(2-klorobenzil)- 5 -metil-2oksopiridin-1 (2H)-il]heksanoil} amino)-3 -(3' ,4'-dimetoksi-1,1 '-bifenil-4-il)propanoj ska kislina, (3S)-3-(l,l'-bifenil-4-il)-3-({/2S)-2-[3-(2-kloro-6-metilbenzil)-5-metil-2oksopiridin-1 (2H)-il]heksanoil} amino)propanoj ska kislina, (3 S)-3 - [(2 S)-2-(3 -benzil5 -metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il)heksanoilj amino} -3 -(1,1 '-bifenil-4-il)propanoj ska kislina, (3 S)-3-(1,1 '-bifenil-4-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-klorobenzil)-5-metil-2-oksopiridinl(2H)-il]-heksanoil}amino)propanojska kislina, (3S)-3-{[(2S)-2-(3-benzil-5-metil-2oksopiridin-l(2H)-il)heksanoil]amino}-3-(4'-metil-l,r-bifenil-4-il)propanojska

-7373 kislina, (3 S)-3 -({(2 S)-2- [3 -(2-klorobenzil)-5 -metil-2-oksopiridin-1 (2H)iljheksanoil}amino)-3-(4'-metil-1,1 '-bifenil-4-il)propanojska kislina, (3 S)-3 -({(2S)-2[3-(2-kloro-6-metilbenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)-3-(4'metil-1,1 ’-bifenil-4-il)propanojska kislina, (3 S)-3-{[(2S)-2-(3-benziI-5-metil-2oksopiridin-l(2H)il)heksanoil]amino}-3-(2',6'-dimetoksi-1, l'-bifenil-4-il)propanojska kislina, (3 S)-3 -({(2S)-2-[3 -(2-klorobenzil)- 5 -metil-2-oksopiridinl(2H)il]heksanoil}amino)-3-(2',6'-dimetoksi-l,l'-bifenil-4-il)propanojska kislina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-kloro-6-metilbenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)il]heksanoil}amino)-3-(2',6'-dimetoksi-l,l'-bifenil-4-il)propanojska kislina, (3S)-3{[(2S)-2-(3-benzil-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il)heksanoil]amino}-3-(l,r-bifenil3 -il)propanoj ska kislina, (3 S)-3 -(1,1'-bi fenil-3 - il) - 3 -({(2 S)-2- [3 -(2-klorobenzil)-5 metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]heksanoil} amino)propanoj ska kislina, (3 S)-3-( 1, Γbifenil-3 -il)-3 -({(2 S)-2-[3 -(2-kloro-6-metilbenzil)-5 -metil-2-oksopiridin-1 (2H)- i 1] heksanoil} amino)propanoj ska kislina, (3 S)-3 - {[(2 S)-2-(3 -benzil-5 -metil-2oksopiridin-1 (2H)-il)heksanoil] amino} -3 -(2'-metoksi-1,1 '-bifenil-3 -il)propanoj ska kislina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-klorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)il]heksanoil} amino)-3 -(2'-metoksi-1,1 '-bifenil-3 -il)propanoj ska kislina, (3 S)-3 ({(2 S)-2- [3 -(2-kloro-6-metilbenzil)- 5 -metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]heksanoil} amino)3 -(2'-metoksi-1,1 '-bifenil-3 -il)propanoj ska kislina, (3 S)-3 -({(2S)-2- [3 -(2-fluoro-6metoksibenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)-3-(4metilfenil)propanoj ska kislina, (3 S)-3 -({ (2 S)-2- [3 -(2,6-dimetilbenzil)- 5-metil-2oksopiridin-l(2H)il]heksanoil}amino)-3-(4-metilfenil)propanojska kislina, (3S)-3({(2 S )-2- [3-(3,5 -dimetilbenzil)- 5 -metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]heksanoil} amino)-3 (4-metilfenil)propanojska kislina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-diklorobenzil)-5-metil-2oksopiridin-1 (2H)-il]heksanoil} amino)-3-(4-metilfenil)propanoj ska kislina, (3 S)-3({(2 S)-2- [3 -(2-kloro-6-fluorobenzil)-5 -metil-2-oksopiridin-1 (2H)il]heksanoil}amino)-3-(4-metilfenil)propanojska kislina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2,6difluorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)-3-(4-metilfenil)propanojska kislina, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-difluorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)propanojska kislina, (3S)3 -(1,3 -benzodioksol- 5 - i 1) - 3 -({(2 S)-2- [3 -(2-kloro-6-fluorobenzil)-5 -metil-2-okso-7474 piridin-1 (2H)-il]heksanoil} amino)propanojska kislina, (3 S)-3-( 1,3-benzodioksol5 -il)-3 -({(2S)-2- [3 -(2,6-diklorobenzil)-5 -metil-2-oksopiridin-1 (2H)il]heksanoil} amino)propanoj ska kislina, (3 S)-3 -(1,3 -benzodioksol-5 - i 1)-3 -({(2 S)2- [3-(2,6-dimetilbenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)propanojska kislina, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(3,5-dimetilbenzil)-5-metil-2oksopiridin-l(2H)il]heksanoil}amino)propanojska kislina, (3S)-3-(l,3-benzodioksol5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-fluoro-6-metoksibenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil} amino)propanoj ska kislina, (3 S)-3 -({(2 S)-2-[3 -(2-klorobenzil)-5 -metil-2oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)-3-(3,4-dietoksifenil)propanojska kislina, (3S)3- (3,4-dietoksifenil)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-difluorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)il]heksanoil} amino)propanoj ska kislina, (3 S)-3 - {(2S)-2- [3 -(2,6-difluorobenzil)- 5 metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]heksanoil} amino)-3 -(3 -etoksifenil)propanoj ska kislina, (3S)-3-{(2S)-2-[3-(2-kloro-6-fluorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)il]heksanoil} amino)-3-(3-etoksifenil)propanoj ska kislina, (3 S)-3 -({(2S)-2- [3 -(2klorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]-3-metilbutanoil}amino)-3-(4metilfenil)propanojska kislina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-klorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il] -4-metilpentanoil} amino)-3 -(4-metilfenil)propanoj ska kislina, (3 S)3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-klorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)il] -4-metilpentanoil} amino)propanoj ska kislina, (3 S)-3 -(1 ,3 -benzodioksol-5 - il) - 3 ({(2 S)-2- [3 -(2-klorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-1 (2H) - il] -3 -metilbutanoil} amino)propanojska kislina, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-klorobenzil)-5metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il] -3 -fenilpropanoil} amino)propanoj ska kislina, (3 S)-3(l,3-benzodioksol-5-il)-3-(((2R)-2-(l-benzil-5-metil-2-okso-l,2-dihidropiridin-3-il)heksanoil)amino)propanojska kislina in (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-klorobenzil)-5-metil2-oksopiridin-1 (2H)-il] -3-fenilpropanoil} amino)-3 -(4-metilfenil)propanoj ska kislina.

Primer 23

Sinteza (3 S)-3 -(1,3 -benzodioksol-5 -il)-3 - {[(2R)-2-(3 -benzil-4-hidroksi- 5 -metil-2oksopiridin-l(2H)-il)heksanoil]amino}propanojske kisline, 67, in (3S)-3-(l,3benzodioksol-5-il)-3-{[(2S)-2-(3-benzil-4-hidroksi-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il)-7575 heksanoil]amino}propanojske kisline, 68.

Stopnja ena: V raztopino metil propionilacetata (2,00 g, 15,4 mmol) v brezvodnem THF (62 ml), ohlajeno na 0 °C, pod atmosfero suhega dušika dodamo natrijev hidrid (60 % disperzija v mineralnem olju, 0,644 g, 16,1 mmol) v dveh delih. Dobljeno zmes mešamo 15 minut pri 0 °C, dodamo benzil bromid (2,75 g, 16,1 mmol) z injekcijsko iglo in nato zmes pustimo, da se segreje na sobno temperaturo preko noči. Dobljeno zmes zlijemo v HCI (2N) in ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko plast speremo s slanico, posušimo nad MgSO₄ in filtriramo ter filtrat koncentriramo pod znižanim tlakom. Ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem s heksani:etilacetatom v razmerju 9:1, da dobimo 64 (2,86 g, 84 % dobitek).

Stopnja dve: V suspenzijo natrijevega hidrida (60 % disperzija v mineralnem olju, 0,623 g, 15,6 mmol) v THF (52 ml) pri sobni temperaturi pod atmosfero suhega dušika dodamo Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletilendiamin (2,10 ml, 13,6 mmol). Dobljeno suspenzijo ohladimo na -20 °C in počasi dodamo raztopino 64 (2,86 g, 13,0 mmol) v THF (5 ml). Zmes pustimo, da se segreje na sobno temperaturo, mešamo 10 minut in jo nato ohladimo na -20 °C. V dobljeno raztopino dodamo po kapljicah z injekcijsko iglo nbutillitij (1,6 M v heksanih, 15,4 ml, 24,9 mmol). Zmes mešamo pri -20 °C dodatnih 15 minut, nato jo pogasimo s hitrim dodatkom metil formiata (1,00 ml, 16,2 mmol) z injekcijsko iglo in zmes pustimo, da se meša dodatnih 15 minut. Reakcijsko zmes previdno pogasimo s prebitkom vodne HCI (2N) in razredčimo s heksani. Heksansko plast speremo s slanico, posušimo nad MgSO₄, filtriramo in koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo 65 (1,10 g, 34 %) kot rumeno olje. Ta material uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.

Stopnja tri: Raztopino spojine 65 (0,75 g, 3,0 mmol) in 23 (0,75 g, 2,1 mmol) v metanolu (30 ml, 0,lM) segrevamo pri 45 °C pod dušikom 1 uro pred segrevanjem ob refluksu preko noči. Zmes ohladimo in koncentriramo do suhega. Ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem s heksani:etil acetat v razmerju 2:1 s povečevanjem do etil acetata, da dobimo 66 (0,40 g, 35 % dobitek) kot belo peno.

-7676

Stopnja štiri: V raztopino 66 (0,40 g, 0,73 mmol) v THF (3 ml) pri sobni temperaturi dodamo vodni NaOH (1 ml) in metanol (2 ml). Dobljeno raztopino mešamo 15 minut, razredčimo z vodo in ekstrahiramo z etil etrom. Vodno plast nakisamo s HC1 (2N) in ekstrahiramo z etil acetatom. Etil acetatno plast speremo z vodo in slanico, posušimo nad MgSO₄ in filtriramo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku in ostanek očistimo s HPLC z reverzno fazo (A: 19:1 H₂0:CH₃CN + 0,1 % TFA; B:19:l CH₃CN:H₂0 + 0,1 % TFA; gradientna elucija 30 % B do 100 % B v 31 minutah; 254 nM). Frakcije, ki vsebujejo vsakega od diastereomerov ločeno razredčimo z vodo in ekstrahiramo z etil acetatom. Etil acetatne plasti ločeno speremo z vodo (3-krat) in slanico, posušimo nad MgSO₄ in filtriramo ter filtrate ločeno koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo 3 (S)-3 -(1,3-benzodioksol- 5-il)-3 - {[(2-R)-2-(3 -benzil-4-hidroksi-5-metil-2oksopiridin-l(2H)-il)heksanoil]amino}propanojsko kislino, 67, (18 mg, 5 % dobitek) in (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-{[(2S)-2-(3-benzil-4-hidroksi-5-metil-2oksopiridin-l(2H)-il)heksanoil]amino}propanojsko kislino, 68, (105 mg, 28 % dobitek). MS za 67: izrač.: (M+H)⁺ = 521,23; ugot.: (M+H)⁺ = 520,97. MS za 68: izrač.: (M+H)⁺ = 521,23; ugot.: (M+H)⁺ = 520,95.

Primer 24

Sinteza (3 S)-3 -(3 -izopropoksifenil)-3 - {2- [2-okso-4-(2-feniletil)piridin-1 (2H)iljheksanoil} amino)propanojske kisline.

Stopnja ena: V raztopino diizopropilamina (2,94 g, 29,1 mmol) v THF (20 ml), ohlajeno na -78 °C pod atmosfero suhega dušika dodamo z injekcijsko iglo butil litij (12,8 ml, 2,5 M raztopine v heksanih, 32,0 mmol) in mešamo pri -78 °C 15 minut. Raztopino damo s kanilo v raztopino 2-fluoro-4-metil-piridina (2,15 g, 9,40 mmol) v THF (20 ml), ohlajeno na -78 °C pod atmosfero suhega dušika. Dobljeno zmes mešamo pri -78 °C 4 ure in nato pogasimo z benzaldehidom (2,17 ml, 21,3 mmol). Dobljeno rumeno raztopino segrejemo na sobno temperaturo, razredčimo z vodo in ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko plast speremo s slanico, posušimo nad MgSO₄ in filtriramo. Filtrat koncentriramo pod znižanim tlakom in ostanek očistimo s

-7777 silikagelno kromatografijo z eluiranjem s heksani.etil acetat v razmerju 7:3, da dobimo 69 (1,92 g, 94 %) kot rumeno olje.

Stopnja dve: V raztopino spojine 69 (1,92 g, 8,84 mmol) v brezvodnem metanolu (20 ml) pri sobni temperaturi pod atmosfero suhega dušika dodamo paladij na oglju (1,00 g, 10 % Pd osnove suhe mase, Degussa tip E101 NE/W, moker, 50 mas.% vode) in 4 kaplje ledocta. Dušikovo atmosfero nadomestimo z vodikovo (5-krat izmenjava med vakuumom in vodikom, dovedenim iz balona) in zmes mešamo pri sobni temperaturi preko noči. Zmes filtriramo skozi Celite® 521 in filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo z euliranjem s heksani:etil acetatom v razmerju 8:2, da dobimo 70 (0,98 g, 55 %) kot belo trdno snov.

Stopnja tri: V raztopino spojine70 (0,90 g, 4,47 mmol) v vodikovem kloridu (2 ml, 4,0 M v dioksanu, 8,0 mmol) pri sobni temperaturi dodamo vodni vodikov klorid (6,0 M, 40 ml) in zmes segrevamo ob refluksu 3 ure. Raztopino ohladimo na sobno temperaturo, naalkalimo z vodnim natrijevim hidroksidom (2N) in ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko plast speremo s slanico, posušimo nad MgSO₄ in filtriramo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo 71 (0,81 g, 91 %) kot bledo rumeno trdno snov. Ta material uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.

Stopnja štiri: V raztopino spojine 71 (0,20 g, 1,0 mmol) v metil sulfoksidu (4,0 ml) pri sobni temperaturi dodamo natrijev hidrid (60 mas ./mas. % disperzija v mineralnem olju, 0,12 g, 3,0 mmol). Zmes mešamo pri sobni temperaturi pod atmosfero suhega dušika 1 uro. V dobljeno zmes dodamo etil-2-bromoheksanoat (0,18 ml, 1,0 mmol) in zmes mešamo 30 minut. Zmes pogasimo s HC1 (2N, 50 ml) in ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko plast speremo s slanico, posušimo nad MgSO₄ in filtriramo. Filtrat koncentriramo pod znižanim tlakom in ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem s heksani:etil acetatom v razmerju 9:2 s povečevanjem do razmerja 8:2, da dobimo 72 (0,19 g, 0,55 mmol) kot trdno snov.

-7878 (3 S)-3 -(3 -izopropoksifenil)-3 -({2- [2-okso-4-(2-feniletil)piridin-1 (2H)il]heksanoil}amino)propanojsko kislino pripravimo iz 72 po postopkih, opisanih v Primeru 1. MS: izrač.: (M-H)' = 517,27; ugot.: (M-H)' = 517,21.

Primer 25

Sinteza (3S)-3-[3-(difluorometil)fenil]-3-{2-[5-metil-2-okso-3-(fenilmetil)-l(2H)piridinil]heksanoil}amino)propanojske kisline.

Stopnja ena: V raztopino 3-bromobenzaldehida, 73, (3,00 g, 16,2 mmol) v DMF (69 ml) pod atmosfero suhega dušika dodamo paladijev acetat (73 mg, 0,32 mmol), tri-otolilfosfm (197 mg, 0,65 mmol), etil akrilat (2,20 ml, 20,3 mmol) in trietilamin (4,50 ml, 32,4 mmol). Sistem deoksigeniramo (5-krat izmenjava med vakuumom in dušikom), zmes segrevamo pri 125 °C 19 ur in nato ohladimo na sobno temperaturo. Reakcijsko zmes zlijemo v vodo in ekstrahiramo z etrom. Organsko plast speremo s HC1 (4N) in slanico, posušimo nad MgSO₄ in filtriramo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo 74 (2,74 g, 83 %), kar uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.

Stopnja dve. V bučko, ki vsebuje 74 (1,00 g, 4,9 mmol), pod atmosfero suhega dušika dodamo (dimetilamino) žveplov trifluorid (0,96 ml, 9,8 mmol) z injekcijsko iglo. Zmes segrevamo pri 90 °C za ščitnikom pred eksplozijo 25 minut in jo nato ohladimo na sobno temperaturo. Dobljeno zmes razredčimo s CH₂C1₂ in speremo z nasičenim NaHCO₃ in vodo. Organsko plast posušimo nad MgSO₄ in filtriramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem z etil acetatom:heksani v razmerju 1:5, da dobimo 75 (0,62 g, 56 %).

Stopnja tri: V raztopino (R)-(+)-N-benzil-a-metilbenzilamina (0,70 g, 3,3 mmol) v THF (6,7 ml), ohlajeno na -78 °C, pod atmosfero suhega dušika dodamo po kapljicah sek.BuLi (4,22 ml, 1,3M v cikloheksanu, 5,5 mmol). Dobljeno zmes mešamo pri -78 °C 30 minut in nato dodamo po kapljicah z injekcijo iglo raztopino spojine 75 (0,62 g,

-7979

2,74 mmol) v THF (3,4 ml). Zmes mešamo pri -78 °C 5 ur in jo nato pogasimo z ledoctom (2 ml) v THF (5 ml). Reakcijsko zmes segrejemo na sobno temperaturo, zlijemo v 1:1 zmes nasičenega vodnega NaHCO₃: EtOAc. Organsko plast speremo s H₂O (2-krat) in slanico, posušimo nad MgSO₄ in filtriramo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku in ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem z etilacetatom:heksani v razmerju 1:5, da dobimo 76 (1,2 g, 100 %). Ta material še vedno vsebuje manjše nečistoče, vendar ga uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.

Stopnja štiri: V raztopino spojine 76 (0,50 g, 1,14 mmol) v EtOH (10 ml) pri sobni temperaturi pod atmosfero suhega dušika dodamo Pd/C, (10 % Pd na osnovi suhe mase, 50 mas.% vode, Degussa tip E101 NE/W, 0,25 g) in ledocet (0,5 ml). Atmosfero nadomestimo z vodikom (5-krat izmenjava med vakuumom in vodikom iz balona) in zmes segrevamo pri 35 °C 6 ur. Reakcijsko zmes ohladimo na sobno temperaturo, filtriramo skozi blazino Celite 521 in filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek razredčimo s CHC1₃ in speremo z nasičenim vodnim NaHCO₃. Vodno plast ekstrahiramo s CHC1₃ (2-krat) in združene organske plasti posušimo nad MgSO₄ in filtriramo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku in ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem z MeOH:CHCl₃ v razmerju 1:10, da dobimo 77 (180 mg, 67 %).

(3S)-3-[3-(difluorometil)fenil]-3-({2-[5-metil-2-okso-3-(fenilmetil)-l-(2H)piridinil]heksanoil}amino)propanojsko kislino sintetiziramo iz 77 po postopkih, opisanih v Primeru 1 MS: izrač.: (M-H)' = 509,23; ugot.: (M-H)' = 509,19.

Primer 26

Sposobnost spojin v smislu izuma, da inhibirajo vezavo, je določena po postopku, pri katerem 26-aminokislinski peptid, ki vsebuje CS1 sekvenco fibronektina z Nterminalnim Cys (CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST) pripojimo na ovalbumin, aktiviran z maleimidom. Bovini serumski albumin (BSA) in ovalbumin, konjugiran s CS1, zasadimo na polistirenske ploščice s 96 vdolbinami pri 0,5 mg/ml v TBS (50

-8080 mM Tris, pH 7,5; 150 mM NaCl) pri 4 °C za 16 ur. Ploščice speremo trikrat s TBS in blokiramo s TBS, ki vsebuje 3 % BSA, pri sobni temperaturi 4 ure. Blokirane ploščice speremo 3-krat v vezavnem pufru (TBS; 1 mM MgCl₂; 1 mM CaCl₂; 1 mM MnCl₂) pred preizkusom. Celice Ramos, fluorescenčno označene s kalceinom AM, resuspendiramo v vezavnem pufru (10 celic/ml) in razredčimo 1:2 z enakim pufrom s spojino ali brez nje. Celice damo takoj v vdolbine (2,5 χ 10⁵ celic/vdolbino) in inkubiramo 30 minut pri 37 °C. Po treh izpiranjih z vezavnim pufrom adherentne celice liziramo in jih kvantitativno določimo s fluorometrom. Rezultati so prikazani v tabelah 1, 2, 3 in 4. IC₅₀ je definiran kot doza, ki je potrebna, da dobimo 50 % inhibicijo. MS v tabeli 3 pomeni masno spektrometrijo, nd v tabelah pomeni ni določen. A v tabeli 2 pomeni inhibicijo, odstotek inhibicije pa označuje inhibicijo celične adhezije, kadar je spojina zajeta v preizkus pri koncentraciji 100 pm. Cim nižja je IC₅₀-vrednost in čim večji je odstotek inhibicije, tem bolj učinkovita je spojina pri preprečevanju celične adhezije.

-8181

Tabela 1

Spojina št.	IC50(nM)	Mas. spektr. podatki (m/z)
8	7	izrač.: (M-H) = 503,22 ugot.: (M-H) = 503,24
9	2000	izrač.: (M-H)' = 503,22 ugot.: (M-H)' = 503,24
10	3	izrač.: (M-H)' = 503,22 ugot.: (M-H)' = 503,22
12	40	izrač.: (M-H)'= 501,24 ugot.: (M-H)'= 501,27
13	70	izrač.: (M-H)' = 473,24 ugot.: (M-H)' = 473,26
14	150	izrač.: (M-H)' = 477,22 ugot.: (M-H)' = 477,25
15	30	izrač.: (M+H)+= 535,25 ugot.: (M+H)+= 535,00
16	35	izrač. :(M+H)+ = 519,25 ugot.: (M+H)+= 519,18
17	60	izrač.: (M-H)'= 521,21 ugot.: (M-H)'= 521,22
19	6	izrač.: (M-H)'= 537,18 ugot.: (M-H)' = 537,22

-8282

Tabela 2

Spojina	ic50 (μΜ)	% A	Mas. spektr. podatki (m/z)
(3 S)-3 -(1,3 -benzodioksol-5-il)-3 -({(2 S)-2- [2- okso-3-(2-tienilmetil)-l-imidazolidinil] heksanoil} -amino)propanoj ska kislina	0,15	100	izrač.: (M-H)' = 486,37 ugot.: (M-H)' = 486,20
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-(((2S)-2-(2- okso-3-(2-tienilmetil)tetrahidro-1 (2H)- pirimidinil)heksanoil)amino)propanojska kislina	0,005	100	izrač.: (M-H)' = 500,18 ugot.: (M-H)' = 500,22
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-(((2S)-2-(2- okso-4-(2-tienil)-3-(2-tienilmetil)tetrahidro- l(2H)pirimidinil)heksanoil)amino)propanojska kislina	0,05	100	izrač.: (M-H)' = 582,17 ugot.: (M-H)' = 582,21
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[2- okso-3-(2-tienilmetil)-1,3-diazepan-1 - il)heksanoil} amino)propanoj ska kislina	nd	nd	nd

-8383

Tabela 3

Spojina	Mas. spektr. podatki (m/z)	IC50(pM)
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2- [2,5-diokso-1 -(2-tiofenilmetil)-1,2,3,5- tetrahidro-4H-1,4-benzodiazepin-4- iljheksanoil} amino)propanoj ska kislina	izrač.: (M-H)' = 576,18 ugot.: (M-H=' = 576,18	1,5
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2- [(3S)-2,5-diokso-3-(fenilmetil)-4-(2- tiofenilmetil)tetrahidro-1 (2H)- piraziniljheksanoil} aminojpropanoj ska kislina	izrač.: (M-H)' = 604,21 ugot.: (M-H)' = 604,24	6
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[3- (feniloksi)fenilj acetil} amino)propanoj ska kislina	izrač.: (M-H)' = 418.11 ugot.: (M-H)' = 418.12	>100
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2- okso-3- [(2-tiofenilmetil)amino]-1 (2H)- piridiniljheksanoil} amino)propanoj ska kislina	izrač.: (M-H) = 510,17 ugot.: (M-H)' = 510,21	1,3
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2- okso-3-(fenilmetil)-2,3-dihidro-lH- benzimidazol-1 -il] acetil} amino)propanoj ska kislina	izrač.: (M-H)' = 472,15 ugot.: (M-H)' = 472,18	0,2
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2- okso-3 -(fenilmetil)-2,3 -dihidro-1H- benzimidazol-1 -il]heksanoil} amino) propanojska kislina	izrač.: (M-H)‘ = 528.21 ugot.: (M-H)' = 528.22	0,07

-8484

(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2- okso-3-(fenilmetil)-l(2H)piridinil]butanoil} amino)propanojska kislina	izrač.: (M-H) = 461.17 ugot.: (M-H) = 461.18	0,03
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[2- okso-3 -(fenilkarbonil)-1 (2H)piridinil] heksanoil} amino)propanoj ska kislina	izrač.: (M-H) = 503,18 ugot.: (M-H) = 503,18	0,55
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2- okso-3 -(fenilmetil)-1 (2H)p ir idini 1] acetil} amino)propanojska kislina	izrač.: (M-H) = 433,14 ugot.: (M-H) = 433,16	0,45
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-[({l-[2okso-3 -(fenilmetil)-1 (2H)piridinil] cikloheksil} karboniljamino] propanojska kislina	izrač.: (M-H) = 501,20 ugot.: (M-H) = 501,24	50
(3 S )-3-(1,3 -benzodioksol-5 -il)-3 -({(2 S)-2- [2- okso-3 -(fenilmetil)-1 (2H)piridinil]heksanoil} aminojpropanojska kislina	izrač.: (M-H) = 489,20 ugot.: (M-H) = 489,20	0,004
(3 S)-3-( 1,3 -benzodioksol-5-il)-3 -({2- [2- okso-3-(fenilmetil)-2,3-dihidro-lH-imidazol- 1 -il]heksanoil}aminojpropanojska kislina	izrač.: (M-H) = 478,20 ugot.: (M-H) = 478,23	0,06
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2- [2,4-diokso-1 -(fenilmetil)-1,4-dihidro-3 (2H)- kinazolinil]heksanoil} aminojpropanoj ska kislina	izrač.: (M-H) = 556.21 ugot.: (M-H) = 556.22	0,1

-8585

(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[3-[(2- klorofenil)metil]-5-metil-2-okso- l(2H)piridinil]heksanoil}amino)propanojska kislina	izrač: (M-H)' = 537,18 ugot.: (M-H) = 537,22	0,01
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[5,5- dimetil-2,4-diokso-3-(fenilmetil)tetrahidro- lH-imidazol-1 -il]heksanoil} amino) propanojska kislina	izrač.: (M-H)' = 522,22 ugot.: (M-H)‘ = 522,22	20
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2okso-5-(fenilmetil)-l(2H)-piridinil] heksanoil} amino)propanoj ska kislina	izrač.: (M-H)' = 489.20 ugot.: (M-H)' = 489.21	0,04
(3 S )-3 -(1,3 -benzodioksol-5-il)-3-( {2-[2- okso-3 -(fenilmetil)-1 (2H)-kinoksalinil] heksanoil} amino)propanoj ska kislina	izrač.: (M-H)' = 540,21 ugot.: (M-H)' = 540,21	100
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2- okso-3 -(fenilmetil)-1 (2H)-p ir idinil] pentanoil} amino)propanoj ska kislina	izrač.: (M-H)' = 475.18 ugot.: (M-H) = 475.19	0,06
(3 S)-3 -(1 ,3 -benzodioksol-5-il)-3 -({2- [3 - metil-6-okso-5-(fenilmetil)-1 (6H)- piridaziniljheksanoil} amino)propanoj ska kislina	izrač.: (M-H)' = 504,21 ugot.: (M-H)' = 504,24	0,06
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2- okso-3 -(fenilmetil)-3,4-dihidro-1 (2H)- kinazolinil]heksanoil}amino)propanojska kislina	izrač.: (M-H)' = 542,23 ugot.: (M-H)' = 542,26	0,4

-8686

(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2-	izrač.: (M-H) =	2
okso-3-(fenilmetil)- 1(2H)-	539,22
kinoliniljheksanoil} amino)propanoj ska	ugot.: (M-H) =
kislina	539,22

Tabela 4

Spojina	ic50 (nM)	Mas. spektr. podatki (m/z)
(3S)-3-{[(2S)-2-(3-benzil-5-metil-2- oksopiridin-1 (2H)-il)heksanoilj amino} -3 -(3,5 - dimetoksifenil)propanoj ska kislina	10	izmer.: (M-H) = 519,25; izrač.: (M-H) = 519,25
(3S)-3-{[(2S)-2-(3-benzil-5-metil-2- oksopiridin-1 (2H)-il)heksanoil] amino} -3 -(3 - fluoro-4-metoksifenil)propanojska kislina	17	izmer.: (M-H) = 507,13; izrač.: (M-H) = 507,23
(3 S)-3-( 1,3-benzodioksol-5-il)-3- {[2-(3-benzil- 2-oksopiridin-1 (2H)- il)heksanoil] amino } pr opanoj ska kislina	30	izmer.: (M-H) = 489,17; izrač.: (M-H) = 489,20
(3 S)-3 - {[2 - (3 -benzil-5 -metil-2-oksopiridin- 1 (2H)-il)heksanoil] amino} -3 -(3 - propoksifenil)propanoj ska kislina	10	izmer.: (M-H) = 517,19; izrač.: (M-H) = 517,27
(3 S)-3 - {[2-(3-benzil-2-oksopiridin-1 (2H)- il)heksanoil]amino}-3-(4-metoksi-2,3dimetilfenil)propanojska kislina	300	izmer.: (M+H)+ = 504,94; izrač.: (M+H)+ = 505,27
(3S)-3-{[(2S)-2-(3-benzil-5-metil-2- oksopiridin-l(2H)-il)heksanoil]amino}-3-(2',6'- dimetoksi-1,1 '-bifenil-4-il)propanoj ska kislina	200	izmer.: (M-H) = 595,18; izrač.: (M-H) = 595,28

-8787

(3S)-3-{[2-(3-benzil-5-metil-2-oksopiridin1 (2H)-il)heksanoil]amino} -3 -(3,4- dimetilfenil)propanojska kislina	130	izmer.: (M-H) = 487,24; izrač.: (M-H)’ = 487,26
(3S)-3-{[2-(3-benzil-5-metil-2-oksopiridin- 1 (2H)-il)heksanoil] amino} -3-(3- etoksifenil)propanojska kislina	35	izmer.: (M+H)+ = 504,99; izrač.: (M+H)+ = 505,27
(3S)-3-{[2-(3-benzil-5-metil-2-oksopiridin- l(2H)-il)heksanoil]amino}-3-(3,4,5- trimetoksifenil)propanoj ska kislina	33	izmer.: (M+H)+ = 550,93; izrač.: (M+H)+ = 551,28
(3S)-3-{[2-(3-benzil-5-metil-2-oksopiridin1 (2H)-il)heksanoil] amino } -3 -(4-metoksi-3,5 - dimetilfenil)propanojska kislina	140	izmer.: (M+H)+ = 518,98; izrač.: (M+H)+= 519,29
(3 S)-3 - {[2-(3-benzil-5-metil-2-oksopiridin- 1 (2H)-il)heksanoilJ amino } -3 -(6-metoksi-2- naftil)propanojska kislina	40	izmer.: (M+H)+ = 540,98; izrač.: (M+H)+ = 541,27
(3 S)-3 - {[2-(3 -benzil-5 -metil-2-oksopiridin- 1 (2H)-il)heksanoil]amino } -3 -(3 - butoksifenil)propanojska kislina	45	izmer.: (M+H)+= 533,03; izrač.: (M+H)+ = 533,30
(3 S)-3 -(1,3 -benzodioksol-5 -il)- {[(2 S)-2-(3 - benzil-4-hidroksi-5-metil-2-oksopiridin-1 (2H)- il)heksanoil] amino }propanoj ska kislina	200	izmer.: (M+H)+ = 520,97; izrač.: (M+H)+ = 521,23
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-{[(2R)-2-(3- benzil-4-hidroksi-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)- il)heksanoil]amino}propanojska kislina	2000	izmer.: (M+H)+ = 520,95; izrač.: (M+H)+= 521,23
(3S)-3-{[2-(3-benzil-5-metil-2-oksopiridin- 1 (2H)-il)heksanoil] amino } -3 -(3 - izopropoksifenil)propanoj ska kislina	4	izmer.: (M+H)+ = 518,99; izrač.: (M+H)+ = 519,29
(3S)-3-({2-[3-(2,6-diklorobenzil)-5-metil-2- oksopiridin-1 (2H)-il]heksanoil} amino)-3 -(3 - izopropoksifenil)propanoj ska kislina	275	izrač.: (M+H)+ = 587,21; ugot.: (M+H)+ = 586,95

-8888

(3S)-3-(3-izopropoksifenil)-3-({2-[2-okso-4-(2- feniletil)piridin- 1 (2H)il]heksanoil}amino)propanojska kislina	95	izrač.: (M-H)'= 517,27; ugot.: (M-H)'= 517,21
(3 S)-3 - {[2-(3 -benzil-5 -metil-2-oksop iridin- l(2H)-il)heksanoil]amino}-3-(3,5- dimetilfenil)propanojska kislina	52	izrač.: (M-H)’= 487,26; ugot.: (M-H)' = 487,20
(3S)-3-{[2-(3-benzil-5-metil-2-oksopiridin- 1 (2H)-il)heksanoil] amino } -3 -(4-metoksi-2,5 - dimetilfenil)propanojska kislina	283	izrač.: (M-H)'= 517,27; ugot.: (M-H)'= 517,20
(3 S)-3 -({2- [3 -(3-klorobenzil)-5 -metil-2oksopiridin-1 (2H)-il]heksanoil} amino)-3 -(3propoksifenil)propanoj ska kislina	23	izrač.: (M-H)'= 551,23; ugot.: (M-H)'= 551,22
(3S)-3-{[2-(3-benzil-5-metil-2-oksopiridin- 1 (2H)-il)heksanoil] amino }-3-[3- (trifluorometil)fenil]propanojska kislina	250	izrač.: (M+H)+ = 529,23; ugot.: (M+H)+= 529,01
(3 S)-3 - {[2-(3 -benzil- 5 -metil-2-oksopiridin- 1 (2H)-il)heksanoil] amino } -3 -[4- (trifluorometoksi)fenil]propanoj ska kislina	27	izrač.: (M+H)+= 545,23; ugot.: (M+H)+ = 544,97
(3S)-3-({2-[3-(3-klorobenzil)-5-metil-2- oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)-3-(3- izopropoksifenil)propanoj ska kislina	20	izrač.: (M+H)+= 553,25; ugot.: (M+H)+ = 552,95
(3 S)-3 -({2-[3 -(2-etoksibenzil)-5-metil-2oksopiridin-1 (2H)-il]heksanoil}amino)-3-(3- izopropoksifenil)propanoj ska kislina	19	izrač.: (M+H)+ = 563,31; ugot.: (M+H)+= 563,17
(3S)-3-(3-izopropoksifenil)-3-({2-[3-(2- metoksibenzil)-5-metil-2-oksopiridin-1 (2H)- il]heksanoil}amino)propanojska kislina	4	izrač.: (M+H)+ = 549,30; ugot.: (M+H)+ = 549,13
(3 S)-3 - {[2-(3 -benzil- 5 -metil-2-oksopiridin- 1 (2H)- il)heksanoil] amino } - 3 - [3 - (trifluorometoksi)fenil]propanoj ska kislina	40	izrač.: (M-H)'= 543,21; ugot.: (M-H)'= 543,16

-8989

(3 S)-3 - {[2-(3 -benzil-5-metil-2-oksopiridin- 1 (2H)-il)heksanoil] amino } -3 -(3 -etoksi-4- metoksifenil)propanojska kislina	4	izrač.: (M-H)'= 533,27; ugot.: (M-H)' = 533,22
(3 S)-3 - {[2-(3 -benzil-5 -metil-2-oksopiridin- 1 (2H)-il)heksanoil] amino} -3 -(4'-metil-1,1’- bifenil-4-il)propanojska kislina	250	izrač.: (M-H)' = 549,28; ugot.: (M-H)' = 549,16
(3 S)-3 - {[2-(3 -benzil- 5 -metil-2-oksopiridin- 1 (2H)-il)heksanoil] amino } -3 -(4-kloro-3 - izopropoksifenil)propanojska kislina	25	izrač.: (M-H)' = 551,23; ugot.: (M-H)'= 551,20
(3 S)-3 - {[2-(3 -benzil-5 -metil-2-oksopiridin- 1 (2H)-il)heksanoil]amino} -3-(4'-metoksi-1, Γ- bifenil-4-il)propanojska kislina	300	izrač.: (M-H)' = 565,27; ugot.: (M-H)'= 565,21
(3S)-3-{[2-(3-benzil-5-metil-2-oksopiridin- 1 (2H)-il)heksanoil] amino } -3 -(4-metoksi-3 - metilfenil)propanojska kislina	9	izrač.: (M-H)' = 503,25; ugot.: (M-H)'= 503,20
(3S)-3-{[2-(3-benzil-5-metil-2-oksopiridin- 1 (2H)-il)heksanoil] amino } -3 -fenilpropanoj ska kislina	10	izrač.: (M-H)' = 459,23; ugot.: (M-H)'= 459,18
(3S)-3-{[2-(3-benzil-5-metil-2-oksopiridin- 1 (2H)-il)heksanoil] amino }-3-(2,5- dimetilfenil)propanojska kislina	300	izrač.: (M-H)'= 487,26; ugot.: (M-H)'= 487,21
(3S)-3-({2-[3-(2-klorobenzil)-5-metil-2- oksopiridin-1 (2H)-il]heksanoil} amino)-3 -(4metilfenil)propanojska kislina	15	izrač.: (M-H)'= 507,21; ugot.: (M-H)'= 507,15
(3S)-3-({2-[3-(2-klorobenzil)-5-metil-2- oksopiridin-1 (2H)-il]heksanoil} amino)-3 -(3- izopropoksifenil)propanoj ska kislina	5	izrač.: (M-H)' = 551,23; ugot.: (M-H)' = 551,20
(3 S)-3 -({2- [3 -(2-klorobenzil)-5-metil-2- oksopiridin-1 (2H)-il]heksanoil} amino)-3 - fenilpropanoj ska kislina	12	izrač.: (M-H)'= 493,19; ugot.: (M-H)'= 493,12

-9090

(3 S)-3 - {[2-(3 -benzil-5-metil-2-oksopiridin- 1 (2H)-il)heksanoil] amino[-3-(3,5- difluorofenil)propanojska kislina	25	izrač.: (M-H)'= 495,21; ugot.: (M-H)'= 495,14
(3S)-3-(2,3-dihidro-lH-inden-5-il)-3-({2-[5- metil-2-okso-3-(fenilmetil)-l(2H)- piridinil]heksanoil} amino)propanoj ska kislina	63	izrač.: (M-H)' = 499,26; ugot.: (M-H)'= 499,23
(3S)-3-({2-[3- [(2,3 -diklorofenil)metil] -5 -metil- 2-okso-1 (2H)-piridinil]heksanoil} amino)-3 - {3 - [(1 -metiletil)oksi] fenil [propanoj ska kislina	68	izrač.: (M+H)+ = 586,20; ugot.: (M+H)+ = 586,88
(3S)-3-[l,l’-bifenil]-3-il-3-({2-[5-metil-2-okso- 3 -(fenilmetil)-1 (2H)- piridinil]heksanoil}amino)propanojska kislina	250	izrač.: (M-H)' = 535,26; ugot: (M-H)'= 535,22
(3S)-3-({2-[3-{[2,4-dikloro-6- (metiloksi)fenil]metil} -5 -metil-2-okso-1 (2H)- piridiniljhekasnoil} amino)-3 - {3 - [(1 - metiletil)oksi] fenil [propanoj ska kislina	275	izrač.: (M+H)+ = 616,21; ugot.: (M+H)+ = 616,88
(3S)-3-(4-etilfenil)-3-({2-[5-metil-2-okso-3- (fenilmetil)-1 (2H)- piridinil]heksanoil[amino)propanojska kislina	40	izrač.: (M-H)'= 487,26; ugot.: (M-H)' = 487,24
(3S)-3-[4-(l-metiletil)fenil]-3-({2-[5-metil-2okso-3 -(fenilmetil)-1 (2H)- piridinil]heksanoil[amino)propanojska kislina	160	izrač.: (M-H)' = 501,28; ugot.: (M-H)'= 501,27
(3 S)-3 -(1 -metil-1 H-indol-6-il)-3 -({2- [5-metil-2- okso-3 -(fenilmetil)-1 (2H)- piridinil]heksanoil[amino)propanojska kislina	10	izrač.: (M-H)'= 512,25; ugot.: (M-H)'= 512,24
(38)-3-( {2- [5 -metil-3 -(2-naftalenilmetil)-2- okso-1 (2H)-piridinil]heksanoil} amino)-3 -(4- metilfenil)propanojska kislina	400	izrač.: (M-H)' = 523,26; ugot.: (M-H)'= 523,23

-9191

(3S)-3-{3-[(l -metiletil)oksi] fenil} -3 -({2- [5 - metil-3-(2-naftalenilmetil)-2-okso- l(2H)piridinil]heksanoil}amino)propanojska kislina	20	izrač.: (M-H)’ = 567,29; ugot.: (M-H)' = 567,26
(3S)-3-(2,3-dihidro-lH-inden-5-il)-3-({2-[5- metil-3 -(2-naftalenilmetil)-2-okso-1 (2H)- piridinil]heksanoil}amino)propanojska kislina	283	izrač.: (M-H)' = 549,28; ugot.: (M-H)' = 549,21
(3S)-3-({2-[5-metil-3-(2-naftalenilmetil)-2- okso-l(2H)piridinil]heksanoil}amino)-3- fenilpropanojska kislina	30	izrač.: (M-H)' = 509,24; ugot.: (M-H)'= 509,19
(2S)-2-( { 2- [5 -metil-2-okso-3 -(fenilmetil)- 1 (2H)piridinil]heksanoil} amino)-3 - fenilpropanojska kislina	>10000	izrač.: (M-H)'= 459,23; ugot.: (M-H)' = 459,22
(3 S)-3 -({ 2-[5-metil-2-okso-3 -(fenilmetil)- 1 (2H)piridinil]heksanoil} amino)-3 - [3 - (2 - metilpropil)fenil]propanojska kislina	10	izrač.: (M-H)'= 515,29; ugot.: (M-H)'= 515,28
(3S)-3-[3-(dietilamino)fenil]-3-({2-[5-metil-2- okso-3-(fenilmetil)-l(2H)- piridinil]heksanoil}amino)propanojska kislina	10	izrač.: (M-H)'= 530,30; ugot.: (M-H)' = 530,25
(3 S)-3 - [3 -(difluorometil)fenil] -3 -({2- [5-metil-2- okso-3-(fenilmetil)-1 (2H)- piridinil]heksanoil} amino)propanoj ska kislina	20	izrač.: (M-H)' = 509,23; ugot.: (M-H)'= 509,19
(3 S)-3 - { 3 - [(1 -metiletil)oksi] fenil }-3-({2-[5- metil-3-[(2-metilfenil)metil]-2-okso- 1 (2H)piridinil]heksanoil} aminojpropanoj ska kislina	5	izrač.: (M+H)+ = 533,30; ugot.: (M+H)+ = 532,94
(2R)-2-( { 2- [5 -metil-2-okso-3 -(fenilmetil)- 1 (2H)-piridinil]heksanoil} amino)-3 - fenilpropanojska kislina	5000	izrač.: (M-H)' = 459,23; ugot.: (M-H)'= 459,22

-9292

(3 S)-3 -(3 -fluorofenil)-3 -({2- [5 -metil-2-okso-3 - (fenilmetil)-1 (2H)- piridinil]heksanoil}amino)propanojska kislina	13	izrač.: (M-H)'= 477,21; ugot.: (M-H)' = 477,20
(2R)-2-({2-[5-metil-2-okso-3-(fenilmetil)- l(2H)-piridinil]heksanoil}amino)-2- feniletanojska kislina	>10000	izrač.: (M-H)'= 445,21; ugot.: (M-H)' = 444,94
(3S)-3-({2-[3-[(2-kloro-4-fluorofenil)metil]-5- metil-2-okso-1 (2H)-piridinil]heksanoil}amino)- 3 - {3 - [(1 -metiletil)oksi] fenil} propanoj ska kislina	17	izrač.: (M-H)' = 569,22; ugot.: (M-H)'= 569,18
(38)-3-( { 2- [5-metil-3 - [(2-metilfenil)metil] -2- okso-1 (2H)-piridinil]heksanoil} amino)-3 - fenilpropanojska kislina	25	izrač.: (M+H)+ = 475,26; ugot.: (M+H)+ = 474,94
(3S)-3-{3-[(l -metiletil)oksi] fenil } -3 -({ 2- [5 - metil-2-okso-1 -(fenilmetil)-1,2-dihidro-3- piridinil]-2-fenilacetil}amino)propanojska kislina	10	izrač.: (M+H)+= 539,25; ugot.: (M+H)+ = 538,91
(3S)-3-({2-[5 -metil-3 -(1 -naftalenilmetil)-2- okso-1 (2H)-piridinil]heksanoil} amino)-3 - fenilpropanojska kislina	350	izrač.: (M-H)' = 509,24; ugot.: (M-H)' = 509,22
(3 S)-3 - {3 - [(1 -metiletil)oksi] fenil} -3 -({2- [5 - metil-3 -(1 -naftalenilmetil)-2-okso-1 (2H)piridinil]heksanoil} amino)propanoj ska kislina	67	izrač.: (M-H)' = 567,29; ugot.: (M-H)' = 567,28
(3 S)-3 - {4-metil-3 - [(1 -metiletil)oksi] fenil} -3- ({2- [5 -metil-2-okso-3 -(fenilmetil)- l(2H)piridinil]heksanoil}amino)propanojska kislina	15	izrač.: (M-H)'= 531,29; ugot.: (M-H)'= 531,26

-93n

Vse citirane reference so vključene tukaj kot referenca.

Predloženi izum je ponazorjen s predhodnim opisom in Primeri. Predhodni opis je namenjen kot neomejujoča ponazoritev, ker bodo strokovnjakom postale očitne mnoge variante v zvezi z njim. Mišljeno je, da so vse take variante v obsegu in smislu priloženih zahtevkov zajete s tem.

Možno je narediti spremembe pri sestavi, izvajanju in pripravi postopka v smislu predloženega izuma, opisanega tukaj, ne da bi se oddaljili od koncepta in obsega izuma, kot je definiran v naslednjih zahtevkih.

-94SEZNAM SEKVENC (1) SPLOŠNA INFORMACIJA (OMISSIS) (2) INFORMACIJA ZA SEQ ID NO: 1:

(i) ZNAČILNOSTI SEKVENCE:

(A) DOLŽINA: 26 aminokislin (B) TIP: aminokislina (C) VERIŽNOST: enojna (D) TOPOLOGIJA: linearna (ii) TIP MOLEKULE: protein (xi) OPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 1:

Cys Asp Glu Leu Pro Gin Leu Val Thr Leu Pro His Pro Asn Leu His 1 5 10 15

Gly Pro Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr

Claims (20)

1. PATENTNI ZAHTEVKI kjer krog Q pomeni enega ali več obročev, q je celo število od 0 do 6

   M je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo -C(R⁹)(R¹⁰)- in -(CH₂)_U-, kjer je u celo število od 0 do 3

   J je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo -0-, -S- in -NR¹²T je izbran iz skupine, ki jo sestavljata -C(0)- in -(CH₂)_b, kjer je b celo število od O do 3,

   L je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo -0-, -NR¹³-, -S- in -(CH₂)_V, kjer je v celo število O ali 1,

   X je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo -C0₂B, -PO₃H₂, -SO₃H, -SO₂NH₂,

   -SO₂NHCOR¹⁴, -OPO3H2, -C(0)NHC(0)R¹⁵, -C(O)NHSO2R¹⁶, tetrazolil, oksazolil in hidroksil

   R¹¹, R¹² in R¹³ so vsak neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, alkilna, alkenilna, alkinilna, hidroksialkilna, alifatska acilna, alkinilamino, alkoksikarbonilna, heterocikloilna, -CH=N0H, haloalkilna, alkoksialkilna, karboksaldehidna, karboksamidna, cikloalkilna, cikloalkenilna, cikloalkinilna, cikloalkilalkilna, arilna, aroilna, ariloksi, arilamino, biarilna, tioarilna, diarilamino, heterociklilna, alkilarilna, aralkenilna, aralkilna, alkilheterociklilna, heterociklilalkilna, karbamatna, ariloksialkilna in -C(O)NH(benzilna) skupina in

   -9696

   B, R¹, R⁴, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹⁴, R¹⁵ in R¹⁶ so pri vsakem pojavljanju neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, halogen, alkilna, alkenilna, alkinilna, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, tioalkoksi, hidroksialkilna, alifatska acilna,

   -CF₃, -CO₂H, -SH, -CN, -NO₂, -NH₂, -OH, alkinilamino, alkoksikarbonilna, heterocikloilna, karboksi, -N(Ci-C₃alkil)-C(O)(C!-C₃alkilna), -NHC(O)N(Cr C₃alkil)C(O)-NH(C_rC₃alkilna), -NHC(O)NH(C_rC₆alkilna), -NHSO₂(C_r C₃alkilna), -NHSO₂(arilna), alkoksialkilna, alkilamino, alkenilamino, di(C_r C₃)amino, -C(O)O-(C₁-C₃)alkilna, -C(O)NH-(C_rC₃)alkilna, -C(O)N(C_r C₃alkilna)₂, -CH=NOH, -PO₃H₂, -OPO₃H₂, haloalkilna, alkoksialkoksi, karboksaldehidna, karboksamidna, cikloalkilna, cikloalkenilna, cikloalkinilna, cikloalkilalkilna, arilna, aroilna, ariloksi, arilamino, biarilna, tioarilna, diarilamino, heterociklilna, alkilarilna, aralkenilna, aralkilna, alkilheterociklilna, heterociklilalkilna, sulfonilna, -SO₂-(C!-C₃alkilna), -SO₃(C_rC₃alkilna), sulfonamido, karbamatna, ariloksialkilna in -C(O)NH(benzilna) skupina, kjer so B, R¹, R⁴, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ in R¹⁶ nesubstituirani ali substituirani vsaj z eno skupino, ki daje elektrone ali odvzema elektrone, pri čemer, kadar je L -NR¹³-, lahko R⁴ in R¹³, vzeta skupaj, tvorita obroč in kjer R⁶ in R⁸, vzeta skupaj, lahko tvorita obroč in pri čemer, kadar je M -C(R⁹)(R¹⁰)-, lahko R⁹ in R¹⁰, vzeta skupaj, tvorita obroč, ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
2. 2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje krog Q arilni, cikloalkilni, biarilni ali heterociklilni obroč.
3. 3. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je derivat le-te, izbran iz skupine, ki jo sestavljajo estri, karbamati, aminali, amidi, optični izomeri in predzdravila.
4. 4. Spojina s strukturo

   -9797 kjer je Y pri vsakem pojavljanju neodvisno izbran iz skupine, ki jo sestavljajo C(O), N, CR⁷, C(R²)(R³), NR⁵, CH, O in S m je celo število od 2 do 5

   W je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo C, N in CR²²

   T je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo C(O) in (CH₂)b, kjer je b celo število od

   Odo 3

   L je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo O, NR¹³, S in (CH₂)_n, kjer je n celo število Oali 1

   R⁵, R¹¹ in R¹³ so pri vsakem pojavljanju vsak neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, alkilna, alkenilna, alkinilna, hidroksialkilna, alifatska acilna, alkinilamino, alkoksikarbonilna, heterocikloilna, -CH=NOH, haloalkilna, alkoksialkilna, karboksaldehidna, karboksamidna, cikloalkilna, cikloalkenilna, cikloalkinilna, cikloalkilalkilna, arilna, aroilna, ariloksi, arilamino, biarilna, tioarilna, diarilamino, heterociklilna, alkilarilna, aralkenilna, aralkilna, alkilheterociklilna, heterociklilalkilna, karbamatna, ariloksialkilna in -C(O)NH(benzilna) skupina in

   B, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ in R²² so vsak neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, halogen, alkilna, alkenilna, alkinilna, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, tioalkoksi, hidroksialkilna, alifatska acilna, -CF₃, -CO₂H, -SH, -CN, -NO₂, -NH₂, -OH, alkinilamino, alkoksikarbonilna, heterocikloilna, karboksi, -N(Ci-C₃alkil)-C(O)(Ci-C₃alkilna), -NHC(O)N(C_i-C₃alkil)C(O)-NH(C₁C₃alkilna), -NHC(O)NH(C_rC₆alkilna), -NHSO₂(C₁-C₃alkilna), -NHSO₂(arilna,

   -9898 alkoksialkilna, alkilamino, alkenilamino, di(Ci-C₃)amino, -C(O)O-(C_r C₃)alkilna, -C(O)NH-(C_rC₃)alkilna, -C(O)N(C_rC₃alkilna)₂, -CH=NOH, -PO₃H₂, -OPO₃H₂, haloalkilna, alkoksialkoksi, karboksaldehidna, karboksamidna, cikloalkilna, cikloalkenilna, cikloalkinilna, cikloalkilalkilna, arilna, aroilna, ariloksi, arilamino, biarilna, tioarilna, diarilamino, heterociklilna, alkilarilna, aralkenilna, aralkilna, alkilheterociklilna, heterociklilalkilna, sulfonilna, -SO₂-(Ci-C₃alkilna), -SO₃-(C_rC₃alkilna), sulfonamido, karbamatna, ariloksialkilna in -C(O)NH(benzilna) skupina, kjer so B, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹³ in R²² nesubstituirani ali substituirani vsaj z eno skupino, ki daje elektrone ali odvzema elektrone in pri čemer, kadar je L -NR¹³-, lahko R⁴ in R¹³, vzeta skupaj, tvorita obroč in pri čemer lahko R⁶ in R⁸, vzeta skupaj, tvorita obroč in pri čemer lahko R⁹ in R¹⁰, vzeta skupaj, tvorita obroč, ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
5. 5. Spojina po zahtevku 4, označena s tem, daje derivat le-te, izbran iz skupine, ki jo sestavljajo estri, karbamati, aminali, amidi, optični izomeri in predzdravila.
6. 6. Spojina s strukturo

   R⁴ kjer je q celo število od nič do 4,

   T je izbran iz skupine, ki jo sestavljata C(O) in (CH₂)b, kjer je b celo število od 0 do 3

   -9999

   L je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo O, NR¹³, S in (CH₂)_n, kjer je n celo število Oali 1

   R¹¹ in R¹³ sta vsak neodvisno izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, alkilna, alkenilna, alkinilna, hidroksialkilna, alifatska acilna, alkilnilamino, alkoksikarbonilna, heterocikloilna, -CH=NOH, haloalkilna, alkoksialkilna, karboksaldehidna, karboksamidna, cikloalkilna, cikloalkenilna, cikloalkinilna, cikloalkilalkilna, arilna, aroilna, ariloksi, arilamino, biarilna, tioarilna, diarilamino, heterociklilna, alkilarilna, aralkenilna, aralkilna, alkilheterociklilna, heterociklilalkilna, karbamatna, ariloksialkilna in -C(O)NH(benzilna) skupina in

   B, R¹, R⁴, R⁶, R⁸, R⁹ in R¹⁰ so pri vsakem pojavljanju neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, halogen, alkilna, alkenilna, alkinilna, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, tioalkoksi, hidroksialkoksi, alifatska acilna, -CF₃, -CO₂H, -SH, -CN, -NO₂, -NH₂, -OH, alkinilamino, alkoksikarbonilna, heterocikloilna, karboksi, -N(C_rC₃alkil)-C(O)(Ci-C₃alkilna), -NHC(O)N(C₁-C₃alkil)C(O)NH(Ci-C₃ alkilna), -NHC(O)NH(C_rC₆alkilna), -NHSO₂(C₁-C₃alkilna), -NHSO₂(arilna), alkoksialkilna, alkilamino, alkenilamino, di(C]-C₃)amino, -C(O)O-(CiC₃)alkilna, -C(O)NH(C_rC₃)alkilna, -C(O)N(C₁-C₃alkilna)₂, -CH=NOH, -PO₃H₂, -OPO₃H₂, haloalkilna, alkoksialkoksi, karboksialdehidna, karboksamidna, cikloalkilna, cikloalkenilna, cikloalkinilna, cikloalkilalkilna, arilna, aroilna, ariloksi, arilamino, biarilna, tioarilna, diarilamino, heterociklilna, alkilarilna, aralkenilna, aralkilna, alkilheterociklilna, heterociklilalkilna, sulfonilna, -SO₂-(Ci-C₃alkilna), -SO₃-(Ci-C₃alkilna), sulfonamido, karbamatna, ariloksialkilna in C(O)NH(benzilna) skupina, kjer so B, R¹, R⁴, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ in R¹³ nesubstituirani ali substituirani vsaj z eno skupino, ki daje elektrone ali odvzema elektrone in pri čemer, kadar je L -NR¹³-, lahko R⁴ in R¹³, vzeta skupaj, tvorita obroč in pri čemer lahko R in R , vzeta skupaj, tvorita obroč, in pri čemer lahko R⁹ in R¹⁰, vzeta skupaj, tvorita obroč ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.

   -100100
7. 7. Spojina po zahtevku 6, označena s tem, da je q ena ali dva, R¹ je pri vsakem pojavljanju neodvisno izbran iz skupine, ki jo sestavljata aralkil ali alkil, R⁶ je alkil, B, R⁸, R⁹, R¹⁰ in R¹¹ so vsak neodvisno vodik, T je -(CH₂)b-, pri čemer je b nič, L je -(CH₂)_n-, pri čemer je n nič in R⁴ je aril.
8. 8. Spojina po zahtevku 6, označena s tem, daje derivat le-te, izbran iz skupine, ki jo sestavljajo estri, karbamati, aminali, amidi, optični izomeri in predzdravila.
9. 9. Spojina s strukturo kjer je s celo število od nič do pet,

   R²¹ je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo aril, alkilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikloil, aralkil, alkilaril, alkil, aroil, ariloksi, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, biaril, arilamino, tioaril in diarilamino

   B, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ in R²⁰ so pri vsakem pojavljanju vsak neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, halogen, alkilna, alkenilna, alkinilna, alkoksi, alkenoksi, alkilnoksi, tioalkoksi, hidroksialkoksi, alifatska acilna, -CF3, -CO₂H, -SH, -CN, NO₂, -NH₂, OH, alkinilamino, alkoksikarbonilna, heterocikloilna, karboksi, -N(Ci-C₃-alkil)-C(O)(C₁-C₃alkilna), -NHC(O)N(C_r C₃alkil)C(O)NH(Ci-C₃alkilna), -NHC(O)NH(Ci-C₆alkilna), -NHSO₂(C,C₃alkilna), -NHSO₂(arilna, alkoksialkilna, alkilamino, alkenilamino, di(C_r C₃)amino, -C(O)O-(C,-C₃)alkilna, -C(O)NH(C,-C₃)alkilna, -C(O)N(C_r

   -101101

   C₃alkilna)₂, -CH=NOH, -PO₃H₂, -OPO₃H₂, haloalkilna, alkoksialkoksi, karboksialdehidna, karboksiamidna, cikloalkilna, cikloalkenilna, cikloalkinilna, cikloalkilalkilna, arilna, aroilna, ariloksi, arilamino, biarilna, tioarilna, diarilamino, heterociklilna, alkilarilna, aralkenilna, aralkilna, alkilheterociklilna, heterociklilalkilna, sulfonilna, -SO₂-(C₁-C₃alkilna), -SO₃(Ci-C₃alkilna), sulfonamido, karbamatna, ariloksialkilna in -C(O)NH(benzilna) skupina in

   R^{11 *} je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, alkilna, alkenilna, alkinilna, hidroksialkilna, alifatska acilna, alkilnilamino, alkoksikarbonilna, heterocikloilna, -CH=NOH, haloalkilna, alkoksialkilna, karboksaldehidna, karboksamidna, cikloalkilna, cikloalkenilna, cikloalkinilna, cikloalkilalkilna, arilna, aroilna, ariloksi, arilamino, biarilna, tioarilna, diarilamino, heterociklilna, alkilarilna, aralkenilna, aralkilna, alkilheterociklilna, heterociklilalkilna, karbamatna, ariloksialkilna in -C(O)NH(benzilna) skupina, kjer so B, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ in R²¹ nesubstituirani ali substituirani vsaj z eno skupino, ki daje elektrone ali odvzema elektrone in pri čemer lahko R⁶ in R⁸, vzeta skupaj, tvorita obroč in pri čemer lahko R⁹ in R¹⁰, vzeta skupaj, tvorita obroč in pri čemer lahko R¹⁸ in R¹⁹, vzeta skupaj, tvorita obroč in pri čemer lahko R¹⁹ in R²⁰, vzeta skupaj, tvorita obroč, ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
10. 10. Spojina po zahtevku 9, označena s tem, da so B, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁸ in R²⁰ vsak neodvisno vodik, R⁶ in R¹⁹ sta vsak neodvisno alkil, s je celo število od nič do tri, R¹⁷ je pri vsakem pojavljanju neodvisno izbran iz skupine, ki jo sestavljajo halogen, alkil, haloalkil, -CF₃, alkoksi in -OH in R²¹ je aril.
11. 11. Spojina po zahtevku 9, označena s tem, daje derivat le-te, izbran iz skupine, ki jo sestavljajo estri, karbamati, aminali, amidi, optični izomeri in predzdravila.

    -102102
12. 12. Spojina po zahtevku 9, označena s tem, daje s nič, R⁶ je butil, B, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁸ in R²⁰ so vsak neodvisno vodik, in R²¹ je l,3-benzodioksol-5-il.
13. 13. Spojina s strukturo kjer je krog Q obroč, kije izbran iz skupine, ki jo sestavljajo q je celo število od nič do štiri

    B, R¹, R⁶, R⁸, R⁹ in R¹⁰ so vsak neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, tioalkoksi, hidroksialkil, alifatski acil, -CF₃, -CO₂H, -SH, -CN, NO₂, -NH₂, -OH, alkinilamino, alkoksikarbonil, heterocikloil, karboksi, -N(Ci-C₃alkil)-C(O)(CiC₃alkil), -NHC(O)NH(C_rC₃alkil), -NHC(O)N(C_rC₃alkil)C(O)NH(C_rC₃alkil), -NHSO₂(C_rC₃alkil), -NHSO₂(aril), alkoksialkil, -Ci-C₃alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, di(Ci-C₃alkil)amino, -C(O)O-(Ci-C₃alkil), -C(O)NH-(C₁-C₃alkil), -CH=NOH, -PO₃H₂, -OPO₃H₂, -C(O)N(Cj-C₃alkil)₂, haloalkil, alkoksialkoksi, karboksaldehid, karboksamid, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, cikloalkilalkil, aril, aroil, ariloksi, arilamino, biaril, tioaril,

    -103103 diarilamino, heterociklil, alkilaril, aralkenil, aralkil, alkilheterociklil, heterociklilalkil, sulfonil, -SO₂-(Ci-C₃alkil), -SO₃-(Ci-C₃alkil), sulfonamido, ariloksialkil, karboksil, karbamat in -C(O)NH(benzil),

    R⁵ in R¹¹ sta vsak neodvisno izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, alkilna, alkenilna, alkinilna, hidroksialkilna, alifatska acilna, alkinilamino, alkoksikarbonilna, heterocikloilna, -CH=NOH, haloalkilna, alkoksialkilna, karboksaldehidna, karboksamidna, cikloalkilna, cikloalkenilna, cikloalkinilna, cikloalkilalkilna, arilna, aroilna, ariloksi, arilamino, biarilna, tioarilna, diarilamino, heterociklilna, alkilarilna, aralkenilna, aralkilna, alkilheterociklilna, heterociklilalkilna, karbamatna, ariloksialkilna in -C(O)NH(benzilna) skupina in

    R je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo aril, alkilheterociklil, heterociklilalkil, heterocikloil, aralkil, alkilaril, alkil, aroil, ariloksi, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, biaril, arilamino, tioaril in diarilamino, kjer so B, R¹, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ in R²¹ nesubstituirani ali substituirani vsaj z eno skupino, ki daje elektrone ali odvzema elektrone, pri čemer lahko R⁶ in R⁸, vzeta skupaj, tvorita obroč in pri čemer lahko R⁹ in R¹⁰, vzeta skupaj, tvorita obroč ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
14. 14. Spojina po zahtevku 13, označena s tem, daje derivat le-te, izbran iz skupine, ki jo sestavljajo estri, karbamati, aminali, amidi, optični izomeri in predzdravila.
15. 15. Spojina po zahtevku 13, označena s tem, da so B, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰ in R¹¹ vsak neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljata vodik in alkil, R¹ in R⁵ sta pri vsakem pojavljanju neodvisno izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, 2-tienilmetil, benzil in metil in R je aril.
16. 16. Spojina, označena s tem, da je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo (3S)-(1,3benzodioksol-5-il)-3-(((2S)-2-(2-okso-3-(2-tienilmetil)tetrahidro-l(2H)-104104 pirimidinil)heksanoil)amino) propanojska kislina, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3((2R,S)-2-(3-benzil-5-metil-2-okso-l(2H)piridinil)heksanoilamino)propanojska kislina, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3((2R, S)-2-(3 -(3 -klorobenzil)-5 -metil-2-okso-1 (2H)piridinil)heksanoilamino)propanojska kislina, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-(((2S)2-(2-okso-3-(fenilmetil)-l-(2H)-piridinil)heksanoil)amino)propanojska kislina, (3S)-3(l,3-benzodioksol-5-il)-3-((2-(3-klorofenil)metil)-5-metil-2-okso-l(2H)piridinil)heksanoil)amino)propanojska kislina, (3S)-3-{[(2S)-2-(3-benzil-5-metil-2oksopiridin-l(2H)-il)heksanoil]amino}-3-(3,5-dimetoksifenil)propanojska kislina, (3S)-3-{[(2S)-2-(3-benzil-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il)heksanoil]amino}-3-(3fluoro-4-metoksifenil)propanoj ska kislina, (3 S)-3 - {[2-(3 -benzil- 5 -metil-2-oksopiridin1 (2H)-il)heksanoilj amino } -3 -(3 -izopropoksifenil)propanoj ska kislina, (3 S)-3 -({2- [3 (3 -klorobenzil)-5 -metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]heksanoil} amino)-3 -(3 izopropoksifenil)propanojska kislina, (3S)-3-(3-izopropoksifenil)-3-· {2-[3-(2metoksibenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)propanojska kislina, (3 S) - 3 - {[2-(3 -benzil-5 -metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il)heksanoil] amino }-3-(3 -etoksi-4metoksifenil)propanoj ska kislina, (3 S)-3 - {[2-(3 -benzil-5-metil-2-oksopiridin-1 (2H)il)heksanoil] amino } -3 -(4-metoksi-3 -metilfenil)propanoj ska kislina, (3S)-3-{[2-(3benzil-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il)heksanoil]amino}-3-fenilpropanojska kislina, (3S)-3-({2-[3-(2-klorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)-3-(4metilfenil)propanoj ska kislina, (3 S)-3 -({ 2- [3 -(2-klorobenzil)-5 -metil-2-oksopiridin1 (2H)-il]heksanoil}amino)-3-(3-izopropoksifenil)propanojska kislina, (3 S)-3 -({2- [3 (2-klorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)-3-fenilpropanojska kislina, (3S)-3-(l-metil-lH-indol-6-il)-3-({2-[5-metil-2-okso-3-(fenilmetil)-l(2H)piridiniljheksanoil}amino)propanojska kislina, (3S)-3-{3-[(l-metiletil)oksi]fenil}-3({2-[5-metil-3-(2-naftalenilmetil)-2-okso-l(2H)-piridnil]heksanoil}amino) propanoj ska kislina, (3 S)-3 -({2- [5 -metil-2-okso-3 -(fenilmetil)-1 (2H)-piridinil] heksanoil} amino)-3 - [3 -(2-metilpropil)fenil]propanojska kislina, (3 S)-3 - [3 (difluorometil)fenil] -3 -({2- [5 -metil-2-okso-3 -(fenilmetil)-1 (2H)-piridinil]heksanoil} amino)propanojska kislina, (3S)-3-{3-[(l-metiletil)oksi]fenil}-3-({2-[5-metil-3-[(2metilfenil)metil]-2-okso-l(2H)-piridinil]heksanoil}amino)propanojska kislina, (3S)-3-105105 (3 -fluorofenil)-3 -({2- [5 -metil-2-okso-3 -(fenilmetil)-1 (2H)-piridinil]heksanoil} amino) propanojska kislina, (3S)-3-({2-[3-[(2-kloro-4-fluorofenil)metil]-5-metil-2-okso1 (2H)-piridinil]heksanoil} amino)-3 - { 3 - [(1 -metiletil)oksi] fenil }propanoj ska kislina in (3 S)-3 - {3 - [(1 -metiletil)oksi] fenil} -3 -({2- [5 -metil-2-okso-1 -(fenilmetil)-1,2-dihidro-3 piridinil]-2-fenilacetil}amino)propanojska kislina in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
17. 17. Spojina, označena s tem, daje izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo (3S)-3-{[(2S)-2(3 -benzil-5 -metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il)heksanoil] amino} -3 -(3 ',4'-dimetoksi-1,1'bifenil-4-il)propanoj ska kislina, 3 S)-3-({(2S)-2- [3 -(2-klorobenzil)-5 -metil-2oksopiridin-1 (2H)-il]heksanoil} amino)-3 -(3',4'-dimetoksi-1,1 '-bifenil-4-il)propanoj ska kislina, (3S)-3-(l,l'-bifenil-4-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-kloro-6-metilbenzil)-5-metil-2oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)propanojska kislina, (3S)-3-{[(2S)-2-(3-benzil5 -metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il)heksanoil] amino} -3 -(1,1 '-bifenil-4-il)propanoj ska kislina, (3S)-3-(l,l'-bifenil-4-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-klorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin1 (2H)-il]heksanoil}amino)propanojska kislina, (3 S)-3-{[(2S)-2-(3-benzil-5-metil-2oksopiridin-1 (2H)-il)heksanoil] amino} -3-(4'-metil-1,1 '-bifenil-4-il)propanojska kislina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-klorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)il]heksanoil}amino)-3-(4'-metil-l,l'-bifenil-4-il)propanojska kislina, (3S)-3-({(2S)-2[3-(2-kloro-6-metilbenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)-3-(4'metil-l,l'-bifenil-4-il)propanojska kislina, (3S)-3-{[(2S)-2-(3-benzil-5-metil-2oksopiridin-1 (2H)-il)heksanoil] amino } -3 -(2',6'-dimetoksi-1,1 '-bifenil-4-il)propanoj ska kislina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-klorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)il]heksanoil}amino)-3-(2',6'-dimetoksi-l,r-bifenil-4-il)propanojska kislina, (3S)-3({(2 S)-2- [3 -(2-kloro-6-metilbenzil)- 5-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]heksanoil} amino)3-(2',6'-dimetoksi-l,r-bifenil-4-il)propanojska kislina, (3S)-3-{[(2S)-2-(3-benzil-5metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il)heksanoil] amino} -3-( 1,1 '-bifenil-3-il)propanojska kislina, (3 S)-3 -(1,1 '-bifenil-3 - i 1) - 3 -({(2 S)-2-[3 -(2-klorobenzil)- 5 -metil-2-oksopiridin1 (2H)-il]heksanoil}amino)propanojska kislina, (3 S)-3-(1,1 '-bifenil-3-il)-3-({(2S)-2-[3(2-kloro-6-metilbenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)propanojska kislina, (3 S)-3-{[(2S)-2-(3-benzil-5-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il)heksanoil]amino} -3-106106 (2'-metoksi-l,r-bifenil-3-il)propanojska kislina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-klorobenzil)-5metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]heksanoil} amino)-3 -(2'-metoksi-1,1'-bi feni 1 - 3 il)propanoj ska kislina, (3 S)-3 -({(2S)-2-[3 -(2-kloro-6-metilbenzil)-5-metil-2oksopiridin-1 (2H)-il]heksanoil} amino)-3 -(2'-metoksi-1,1 '-bifenil-3-il)propanoj ska kislina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-fluoro-6-metoksibenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)i 1] -heksanoil} amino)-3 -(4-metilfenil)propanoj ska kislina, (3 S)-3 -({(2 S)-2- [3-(2,6dimetilbenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)-3-(4metilfenil)propanojska kislina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(3,5-dimetilbenzil)-5-metil-2oksopiridin-1 (2H)-il]heksanoil} amino)-3 -(4-metilfenil)propanoj ska kislina, (3 S)-3 ({(2S)-2-[3-(2,6-diklorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)-3(4-metilfenil)propanoj ska kislina, (3 S)-3 -({(2 S)-2- [3 -(2-kloro-6-fluorobenzil)-5 -metil2- oksopiridin- l(2H)-il]heksanoil}amino)-3-(4-metilfenil)propanojska kislina, (3 S)-3({(2S)-2-[3-(2,6-difluorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)-3(4-metilfenil)propanojska kislina, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2,6difluorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)propanojska kislina, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-kloro-6-fluorobenzil)-5-metil-2oksopiridin-1 (2H)-il]heksanoil} amino)propanojska kislina, (3 S)-3-( 1,3-benzodioksol5 - il) - 3 -({(2 S)-2- [3 -(2,6-diklorobenzil)- 5 -metil-2-oksopiridin-1 (2H)il]heksanoil} amino)propanojska kislina, (3 S)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[3(2,6-dimetilbenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)propanojska kislina, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(3,5-dimetilbenzil)-5-metil-2oksopiridin-1 (2H)-il]heksanoil}amino)propanojska kislina, (3 S)-3 -(1,3-benzodioksol5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-fluoro-6-metoksibenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)il]heksanoil}amino)propanojska kislina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-klorobenzil)-5-metil-2oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)-3-(3,4-dietoksifenil)propanojska kislina, (3S)3- (3,4-dietoksifenil)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-difluorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)il]heksanoil}amino)propanojska kislina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-difluorobenzil)-5metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]heksanoil}amino)-3-(3-etoksifenil)propanojska kislina, (3 S)-3 -({(2S)-2- [3-(2-kloro-6-fluorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-1 (2H)il]heksanoil} amino)-3 -(3 -etoksifenil)propanoj ska kislina, (3 S)-3 -({(2S)-2- [3 -(2klorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]-3-metilbutanoil}amino)-3-(4-107107 metilfenil)propanoj ska kislina, (3 S)-3 -({(2S)-2- [3 -(2-klorobenzil)-5-metil-2oksopiridin-1 (2H)-il]-4-metilpentanoil} amino)-3 -(4-metilfenil)propanoj ska kislina, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-klorobenzil)-5-metil-2-oksopiridinl(2H)-il]-4-metilpentanoil}amino)propanojska kislina, (38)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)3-({(2S)-2-[3-(2-klorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]-3metilbutanoil}amino)propanojska kislina, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2[3-(2-klorobenzil)-5-metil-2-oksopiridin-l(2H)-il]-3fenilpropanoil}amino)propanojska kislina, (3S)-3-({2S)-2-[3-(2-klorobenzil)-5-metil2- oksopiridin-l(2H)-il]-3-fenilpropanoil}amino)-3-(4-metilfenil)propanojska kislina, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-(((2R)-2-(l-benzil-5-metil-2-okso-l,2-dihidropiridin3- il)-heksanoil)amino)propanojska kislina in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
18. 18. (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-((2S)-2-(3-benzil-5-metil-2-okso-l(2H)-piridinil) heksanoilamino)propanojska kislina ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
19. 19. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da obsega spojino po zahtevku 1 v farmacevtsko sprejemljivem nosilcu.
20. 20. Uporaba spojine po zahtevku 1 za pripravo zdravila za selektivno inhibiranje vezave a₄P|-integrina pri sesalcu.