CN1292744C - 抑制整联蛋白与其受体结合的羧酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于抑制α4β1整联蛋白与其受体例如VCAM-1(血管细胞粘附分子-1)和纤连蛋白结合的方法；抑制这种结合的化合物；包含这种化合物的药用活性组合物；以及本发明还涉及所述化合物在以上方面或在控制或预防涉及α4β1的疾病状态的制剂中的应用。

Description

抑制整联蛋白与其受体结合的羧酸衍生物
                         发明领域
本发明一般涉及对α4β1整联蛋白与其受体例如VCAM-1(血管细胞粘附分子-1)和纤连蛋白结合的抑制作用。本发明还涉及抑制这种结合的化合物；含有这种化合物的药用活性组合物；以及涉及所述化合物在以上方面或在控制或预防涉及α4β1的疾病状态的制剂中的应用。
                         发明背景
当组织受微生物侵袭或受损时，白细胞在炎症反应中起主要作用。炎症反应最重要方面之一涉及细胞粘附过程。一般来说，白细胞通过血流循环。然而，当组织感染或受损时，白细胞识别受侵袭组织或受损组织，结合到毛细血管壁，通过毛细血管迁移到受累组织中。这些过程由称为细胞粘附分子的蛋白家族介导。
白细胞存在3种主要类型：粒细胞、单核细胞和淋巴细胞。整联蛋白α4β1(也称为极迟抗原-4，VLA-4)为单核细胞、淋巴细胞以及2种亚型粒细胞嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞表面表达的异源二聚体蛋白。该蛋白通过其识别并结合毛细血管内壁内皮细胞相关蛋白VCAM-1和纤连蛋白的能力在细胞粘附中起重要作用。
毛细血管周围组织感染或受损后，内皮细胞表达一系列粘附分子，包括VCAM-1，粘附分子对结合抵抗感染必需的白细胞很关键。结合VCAM-1或纤连蛋白之前，白细胞最初结合到某些粘附分子上，使其流动减慢并使白细胞沿活化内皮“滚动”。然后单核细胞、淋巴细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞能够通过α4β1整联蛋白牢固地与血管壁上的VCAM-1或纤连蛋白结合。有证据表明，这种相互作用还参与这些白细胞越过细胞壁迁移到受损组织中以及其最初的滚动过程。
尽管白细胞迁移到损伤部位有助于抵抗感染和破坏外源性物质，但是在许多情况下白细胞迁移可变成不可控制，白细胞大量涌入病变部位，引起广泛组织损伤。因此，能够阻断该过程的化合物可用作有益的治疗药物。所以，开发防止白细胞与VCAM-1和纤连蛋白结合的抑制剂应该是有用的。
可通过抑制α4β1结合治疗的部分疾病包括但不限于动脉硬化、类风湿性关节炎、哮喘、变态反应、多发性硬化、狼疮、炎症性肠病、移植排斥反应、接触性超敏反应和I型糖尿病。α4β1除了见于部分白细胞之外，还见于各种癌细胞，包括白血病细胞、黑素瘤细胞、淋巴瘤细胞和肉瘤细胞。已经提出涉及α4β1的细胞粘附可能参与某些癌症的转移。因此，α4β1结合抑制剂也可以用于治疗某些类型的癌症。
美国专利第5,510,332号公开了对抑制α4β1与蛋白结合的肽的分离纯化。WO 95/15973、EP 0 341 915、EP 0 422 938 A1、美国专利第5,192,746号和WO 96/06108公开了抑制结合的肽。WO 96/22966、WO98/04247和WO 98/04913公开了可用于抑制和防止细胞粘附和细胞粘附介导的病理的新型化合物。
所以，本发明目的之一是提供为α4β1结合抑制剂的新型化合物以及包含这种新型化合物的药用组合物。
                         发明简述
本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C0080993500091
                             式I
其中Y在每次出现时独立选自C(O)、N、CR1、C(R2)(R3)、NR5、CH、O和S；
q是3-10的整数；
A选自O、S、C(R16)(R17)和NR6；
E选自CH2、O、S和NR7；
J选自O、S和NR8；
T选自C(O)和(CH2)b，其中b是0-3的整数；
M选自C(R9)(R10)和(CH2)u，其中u是0-3的整数；
L选自O、NR11、S和(CH2)n，其中n是0或1；
X选自CO2B、PO3H2、SO3H、SO2NH2、SO2NHCOR12、OPO3H2、
C(O)NHC(O)R13、C(O)NHSO2R14、羟基、四唑基和氢；
W选自C、CR15和N；和
B、R1、R2、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17在每次出现时独立选自氢、卤素、羟基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、烷硫基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、硝基、氨基、氰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、烷基氨基、链烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3烷基)、-C(O)NH-(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基(carboxaldehyde)、甲酰胺基(carboxamide)、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亚磺酰氨基、氨基甲酸酯基(carbamate)、芳氧基烷基、羧酸基和-C(O)NH(苄基)基团；
其中B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17为未取代基团或被至少一个给电子或吸电子基团取代的基团；
其中当L为NR11时，R4和R11一起可形成一个环；
其中R9和R10一起可形成一个环；
其中当A为NR6和至少一个Y为CR1时，R1和R6一起可形成一个环；
前提是当A是C(R16)(R17)时，E不是NR7。
对于式I，本发明优选化合物可以是具有以下基团的化合物：A为NR6；E为NR7；J为O；M为C(R9)(R10)；q是4或5；T为(CH2)b，其中b是0；L为(CH2)n，其中n是0；X为CO2B；W为C或CR15；R4为芳基、烷基芳基、芳烷基、杂环基、烷基杂环基或杂环基烷基；R6、R7、R9、R10和R15独立为氢和低级烷基。
更具体地说，本发明的化合物可以用下式II或其药学上可接受的盐来描述：
式II
其中Y在每次出现时独立选自C(O)、N、CR1、C(R2)(R3)、NR5、CH、O和S；
q是3-7的整数；
T选自C(O)和(CH2)b，其中b是0-3的整数；
L选自O、NR11、S和(CH2)n，其中n是0或1；
W选自C、CR15和N；
B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11和R15独立选自氢、卤素、羟基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、烷硫基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、硝基、氨基、氰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、烷基氨基、链烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3烷基)、-C(O)NH-(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亚磺酰氨基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基、羧酸基和-C(O)NH(苄基)基团；
其中B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11和R15为未取代基团或被至少一个给电子或吸电子基团取代的基团；
其中当L为NR11时，R4和R11一起可形成一个环；
而且其中R9和R10一起可形成一个环；
以及其中当A为NR6和至少一个Y为CR1时，R1和R6一起可形成一个环。
对于式II，本发明优选化合物可以是具有以下基团的化合物：q是4或5；W为C或CR15；T为(CH2)b，其中b是0；L为(CH2)n，其中n是0；R4为芳基、烷基芳基、芳烷基、杂环基、烷基杂环基或杂环基烷基；R6、R7、R9、R10和R15独立为氢和低级烷基。
更具体地说，本发明的化合物可以用下式III或其药学上可接受的盐来描述：
式III
其中Y在每次出现时独立选自C(O)、N、CR1、C(R2)(R3)、NR5、CH、O和S；
q是2-5的整数；
T选自C(O)和(CH2)b，其中b是0-3的整数；
L选自O、NR11、S和(CH2)n，其中n是0或1；及
B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11独立选自氢、卤素、羟基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、烷硫基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、硝基、氨基、氰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、烷基氨基、链烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3烷基)、-C(O)NH-(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亚磺酰氨基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基、羧酸基和-C(O)NH(苄基)基团；
其中B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11为未取代基团或被至少一个给电子或吸电子基团取代的基团；
其中当L为NR11时，R4和R11一起可形成一个环；
而且其中R9和R10一起可形成一个环；
以及其中当A为NR6和至少一个Y为CR1时，R1和R6一起可形成一个环。
对于式III，本发明优选化合物可以是具有以下基团的化合物：R5为氢、烷基、芳基、环烷基、烷基杂环基、杂环基烷基或杂环基；T为(CH2)b，其中b是0；L为(CH2)n，其中n是0；Y为CR1和C(R2)(R3)，而q是2或3。
在式III中，所述分子的组成部分
Figure C0080993500141
可以是
其中R18、R19、R20和R21在每次出现时独立选自氢、卤素、羟基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、烷硫基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、硝基、氨基、氰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、烷基氨基、链烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3烷基)、-C(O)NH-(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亚磺酰氨基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基、羧酸基和-C(O)NH(苄基)基团；
c为0-2的整数；
d为0-3的整数；
e为0-4的整数；及
f为0或1的整数。
在一个实施方案中，R5为烷基芳基；R4为芳基；T为(CH2)b，其中b是0；L为其中n是0的(CH2)n；而B、R6、R7、R9和R10各自独立为氢。
本发明的优选化合物包括：
(3S)-3-[({[2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-氧代-1-(苯基甲基)-1，6-二氢-5-嘧啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[({[2-氧代-1-(苯基甲基)-4-丙基-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-乙基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-丙基-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({6-甲基-2-氧代-1-(苯基甲基)-4-[(苯基甲基)氧基]-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2，4-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-5-嘧啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({4-氨基-1-[(2-氯代苯基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[4-(甲氧基)苯基]丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(3，4-二甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({4-氨基-1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-(1，4-嗪烷(oxazinan)-4-基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-(丙基氨基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-溴代苯基)甲基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3-甲基-4-(甲氧基)苯基]丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[(2-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}乙基)氧基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-苯基丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[4-甲基四氢-1(2H)-吡嗪基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[4-(甲氧基)苯基]丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(3，5-二甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(3-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3-(甲氧基)苯基]丙酸，
(3S)-3-[3，5-双(甲氧基)苯基]-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[({乙基[(乙基氨基)羰基]氨基}羰基)氨基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({4-(1-azetanyl)-1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-({2-[(2-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}乙基)氧基]乙基}氧基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氟代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-氟代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸,
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-((((2-氧代-1-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)丙酸，
(3S)-3-((((1-((2-氯代苯基)甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-((((1-((2-氟代苯基)甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-((((1-((2-溴代苯基)甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-((((1-((2，4-二氯苯基)甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-((((1-((2-氯-6-氟代苯基)甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-((((1-((2-氯代苯基)甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-三氟甲基)氧基)苯基)丙酸和
它们的药学上可接受的盐。
还设计了衍生物例如酯、氨基甲酸酯、缩醛胺、酰胺、旋光异构体和药物前体。
本发明还涉及包含生理学上可接受的稀释剂和至少一种本发明化合物的药用组合物。
本发明还涉及抑制α4β1整联蛋白与VCAM-1结合的方法，包括在有效抑制量的本发明化合物存在下使表达α4β1整联蛋白的细胞与表达VCAM-1的细胞接触。VCAM-1可见于血管内皮细胞、抗原提呈细胞或其他细胞类型的表面。α4β1可见于白细胞如单核细胞、淋巴细胞、粒细胞；干细胞；或天然表达α4β1的任何其他细胞。
                     发明详细描述
                      术语的定义
本文单独或组合使用的术语“烷基”是指C1-C12直链或支链、饱和烃去除一个氢原子产生的取代或未取代的饱和链基，除非术语烷基前面有Cx-Cy标示。烷基的典型实例特别包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
本文单独或组合使用的术语“链烯基”是指含2-10个碳原子的取代或未取代直链链烯基、或者取代或未取代支链链烯基。这种基团的实例包括但不限于乙烯基、E-和Z-戊烯基、癸烯基等。
本文单独或组合使用的术语“链炔基”是指含2-10个碳原子的取代或未取代直链炔基、或取代或未取代支链炔基。这种基团的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、己炔基、癸炔基等。
术语“低级”修饰的“烷基”、“链烯基”、“链炔基”或“烷氧基”是指特定官能度的C1-C6单元。例如低级烷基是指C1-C6烷基。
本文单独或组合使用的术语“脂族酰基”是指链烷羧酸、链烯羧酸或链炔羧酸产生的式：烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-和链炔基-C(O)-的基团，其中术语“烷基”、“链烯基”和“链炔基”同以上定义。这种脂族酰基基团的实例特别包括但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、4-甲基戊酰基、丙烯酰基、巴豆基、丙炔酰基和甲基丙炔酰基。
本文使用的术语“环烷基”是指具有3-10个碳原子和1-3个环的脂族环系，特别包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、降冰片基(norbomyl)和金刚烷基(adamantyl)。环烷基可未被取代或被独立选自以下的1、2或3个取代基取代：低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤基、巯基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺基。
“环烷基”包括顺式或反式环烷基。此外，所述取代基可位于桥连双环体系的内位或外位。
本文单独或组合使用的术语“环烯基”是指含4-8个碳原子和一个或多个双键的环形碳环。这样的环烯基实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环戊二烯基等。
本文使用的术语“环烷基烷基”是指与低级烷基连接的环烷基，包括但不限于环己基甲基。
本文使用的术语“卤基”或“卤素”是指碘、溴、氯或氟。
本文使用的术语“卤代烷基”是指附带至少一个卤素取代基的低级烷基，例如氯甲基、氟乙基、三氟甲基和五氟乙基等。
本文单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基团，其中的术语“烷基”同前定义。合适烷基醚基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文单独或组合使用的术语“链烯氧基”是指式：链烯基-O-的基团，前提是该基团不是烯醇醚，其中所述术语“链烯基”同前定义。合适链烯氧基的实例包括但不限于烯丙氧基、E-和Z-3-甲基-2-丙烯氧基等。
本文单独或组合使用的术语“链炔氧基”是指式：链炔基-O-的基团，前提是该基团不能是-炔醇醚(-ynol ether)。合适链炔氧基的实例包括但不限于炔丙氧基、2-丁炔氧基等。
本文使用的术语“羧酸基”是指羧酸基-C(O)OH。
本文使用的术语“羧基”是指-C(O)O-。
术语“烷硫基”是指式：烷基-S-的硫醚基，其中“烷基”定义同前。
本文使用的术语“甲醛基”是指其中R为氢的-C(O)R。
本文使用的术语“甲酰胺基”或“酰胺基”是指其中Ra和Rb各自独立为氢、烷基或任何其他合适取代基的-C(O)NRaRb。
本文使用的术语“烷氧基烷氧基”是指RcO-RdO-，其中Rc为定义同上的低级烷基而Rd为亚烷基，其中亚烷基为-(CH2)n’-，其中n’为1-6的整数。烷氧基烷氧基的典型实例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、叔丁氧基甲氧基等。
本文使用的术语“烷基氨基”是指ReNH-，其中Re为低级烷基，例如乙基氨基、丁基氨基等。
本文单独或组合使用的术语“链烯基氨基”是指式：链烯基-NH-或(链烯基)2N-的基团，其中术语“链烯基”定义同上，前提是该基团不是烯胺基。这种链烯基氨基基团的一个实例是烯丙基氨基基团。
本文单独或组合使用的术语“链炔基氨基”是指式：链炔基-NH-或(链炔基)2N-的基团，其中术语“链炔基”定义同上，前提是该基团不是胺基。这种链炔基氨基基团的一个实例是炔丙基氨基基团。
本文使用的术语“二烷基氨基”是指RfRgN-，其中Rf和Rg独立选自低级烷基，例如二乙基氨基和甲基丙基氨基等。
本文使用的术语“氨基”是指H2N-。
本文使用的术语“烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的前面定义的烷氧基。烷氧基羰基实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和异丙氧基羰基等。
本文单独或组合使用的术语“芳基”或“芳香基”是指具有约6-12个碳原子的取代或未取代碳环芳香基，例如苯基、萘基、茚基、2，3-二氢茚基、azulenyl基、芴基和蒽基；或者是指含有至少一个桥环氮、氧或硫原子的杂环芳香基，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异唑基、异噻唑基、1，2，3-二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并[b]硫代苯基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基(naphthridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯氧基吖嗪基、吡唑并[1，5-c]三嗪基等。“芳烷基”和“烷基芳基”应用上述定义的术语“烷基”。环可以是多取代的环。
本文单独或组合使用的术语“芳烷基”是指芳基取代的烷基，其中术语“烷基”和“芳基”同前定义。合适芳烷基的实例包括但不限于苯基甲基、苯乙基、苯基己基、二苯基甲基、吡啶基甲基、四唑基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、吲哚基甲基、噻吩基丙基等。
本文单独或组合使用的术语“芳链烯基”是指芳基取代的链烯基，其中术语“芳基”和“链烯基”同前定义。
本文单独或组合使用的术语“芳基氨基”是指式：芳基-NH-的基团，其中“芳基”同前定义。芳基氨基基团的实例包括但不限于苯基氨基(苯氨基)、萘基氨基、2-、3-和4-吡啶基氨基等。
本文单独或组合使用的术语“联芳基”是指式：芳基-芳基的基团，其中术语“芳基”同前定义。
本文单独或组合使用的术语“硫代芳基”是指式：芳基-S-的基团，其中术语“芳基”同前定义。硫代芳基的一个实例是硫代苯基。
本文单独或组合使用的术语“芳酰基”是指式：芳基-CO-的基团，其中术语“芳基”同前定义。合适芳酰基的实例包括但不限于苯酰基、4-卤代苯酰基、4-羧基苯酰基、萘酰基、吡啶基羰基等。
本文单独或组合使用的术语“杂环基”是指含至少一个桥环N、O或S原子的3-至10-元非芳族环。所述杂环可任选为芳基稠杂环。所述杂环也可任选被至少一个取代基取代，所述取代基独立选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、芳烷基、链烯基、链炔基、芳基、氰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、氧代基、芳基磺酰基和芳烷基氨基羰基等。
本文使用的术语“烷基杂环基”是指通过杂环基连接到母体分子部分的前面定义的烷基，包括但不限于2-甲基-5-噻唑基、2-甲基-1-吡咯基和5-乙基-2-噻吩基。
本文使用的术语“杂环基烷基”是指通过烷基连接到母体分子部分的前面定义的杂环基，包括但不限于2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基和2-(1-哌啶基)乙基。
本文使用的术语“缩醛胺”是指结构：RhC(NRiRj)(NRkRl)-的半缩醛，其中Rh、Ri、Rj、Rk和Rl各自独立为氢、烷基或任何其他合适取代基。
本文使用的术语“酯”是指-C(O)Rm，其中Rm是氢、烷基或任何其他合适取代基。
本文使用的术语“氨基甲酸酯”是指基于氨基甲酸NH2C(O)OH的化合物。
应用上述术语意味着包括取代部分和非取代部分。取代可以是一个或多个基团的取代，例如醇类、醚类、酯类、酰胺类、砜类、硫化物类、羟基、硝基、氰基、羧基、胺类、杂原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、烷氧基烷氧基、酰氧基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基、芳烷基、链烯基、链炔基、芳基、氰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、烷基杂环基、杂环基烷基、氧代、芳基磺酰基和芳烷基氨基羰基或以上各段的任何取代基或直接连接或通过合适接头连接的取代基中的任何取代基。接头通常为1-3个原子的短链，包括任何组合的-C-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-O-、-C(O)O-或-S(O)O-。环可以被取代多次。
术语“吸电子”或“给电子”是指如果氢占据该分子的相同位置时，取代基能够相对于氢吸电子或给电子。这些术语是本领域技术人员熟知的，而且J.March在 Advanced Organic Chemistry，1985，第16-18页中进行论述，该文献通过引用结合到本文中。吸电子基包括卤基、硝基、羧酸基、低级链烯基、低级链炔基、甲醛基、羧基酰氨基、芳基、季铵、三氟甲基和芳基低级烷酰基等。给电子基包括诸如以下的基团：羟基、低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、芳氧基、巯基、低级烷硫基、低级烷基巯基和二硫化物等。本领域技术人员知道，以上所述取代基在不同化学条件下可以具有给电子或吸电子特性。本发明设计了选自上述基团的取代基的任何组合。
最优选的给电子或吸电子取代基有卤基、硝基、烷酰基、甲醛基、芳基烷酰基、芳氧基、羧酸基、甲酰胺基、氰基、磺酰基、亚砜、杂环基、胍、季铵、低级链烯基、低级链炔基、锍盐、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、胺低级烷基巯基、巯基烷基、烷基硫代基和烷基二硫代基。
本文使用的术语“组合物”包括含规定量的规定成分的产品以及由规定量的规定成分组合而直接或间接获得的任何产品。
在式I、II和III中Y定义的环可以是单环杂环或芳族环，或可以是二环环。
在式I、II和III中使用的虚线表示，如果Y和/或W为取代基例如N、C或CH，则例如原子Y和W之间的键可以是单键或双键。因此，所述式中Y定义的环可以是饱和环或不饱和环，取决于W和/或Y的选择。
上述式I和II中的芳基、烷基、环烷基、杂环基或Y定义的环的合适取代基，如果存在的话，包括醇类、胺类、杂原子或直接连接或通过合适接头连接的任何组合的芳基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、环烷基或杂环基。接头通常为1-3原子的短链，包括任何组合的C、C＝O、CO2、O、N、S、S＝O、SO2，例如醚类、酰胺类、胺类、脲类、磺酰胺、磺胺类等。
例如，以上式I、II和III中的R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8可独立为(但不局限于)：氢、烷基、苯基、噻吩基甲基、异丁基、正丁基、2-噻吩基甲基、1，3-噻唑-2-基-甲基、苄基、噻吩基、3-吡啶基甲基、3-甲基-1-苯并噻吩-2-基、烯丙基、3-甲氧基苄基、丙基、2-乙氧基乙基、环丙基甲基、苄基硫烷基甲基、苄基磺酰基甲基、苯基硫烷基甲基、苯乙基硫烷基甲基、3-苯基丙基硫烷基甲基、4-((2-甲苯氨基羰基)氨基)苄基、2-吡啶基乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、1H-苯并咪唑-2-基、4-哌啶基甲基、3-羟基-4-甲氧基苄基、4-羟基苯乙基、4-氨基苄基、苯基磺酰基甲基、4-(乙酰氨基)苯基、4-甲氧基苯基、4-氨基苯基、4-氯苯基、(4-(苄基磺酰基)氨基)苯基、(4-(甲基磺酰基)氨基)苯基、2-基)氨基苯基、2-甲基苯基、异丙基、2-氧代-1-吡咯烷基、3-(甲基硫烷基)丙基、(丙基硫烷基)甲基、辛基硫烷基甲基、3-氨基苯基、4-((2-甲苯氨基羰基)氨基)苯基、2-((甲基苄基)氨基)苄基、甲基硫烷基乙基、羟基、氯、氟、溴、脲基、氨基、甲磺酰基氨基、乙酰氨基或乙基硫烷基甲基。
以上式I、II和III中的R4取代基可为(但不局限于)1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1-萘基、噻吩基、4-异丁氧基苯基、2，6-二甲基苯基、烯丙氧基苯基、3-溴-4-甲氧基苯基、4-丁氧基苯基、1-苯并呋喃-2-基、2-噻吩基甲基、苯基、甲基硫烷基、苯基硫烷基、苯乙基硫烷基、4-溴-2-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、4-甲基苯基、3，5-二(甲氧基)苯基、4-(甲氧基)苯基、4-氟苯基、3-(甲氧基)苯基、3，4，5-三(甲氧基)苯基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、3-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-(1，1-二甲基乙基)苯基、3，5-二甲基苯基、4-羟基苯基、3，4-二甲基苯基、3-甲基-4-(甲氧基)苯基、4-羟基-3-甲基苯基、3-甲基苯基、2，3-二氢-茚-5-基、2-甲基苯基、2，6-二(甲氧基)苯基、2，6-二羟基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-((三氟甲基)氧基)苯基、4-乙氧基苯基、4-(乙氧基)苯基、甲基、2-丙基或4，5-二氢-1，3-唑-2-基。
两个独立的R1、R2、R3或R5基团一起可连接形成环。
R4和R11可连接形成环，例如1-吡咯烷基(pyrrolidino)、1-哌啶子基(piperidino)、4-甲基-1-哌嗪基(piperazino)、4-乙酰基-1-哌嗪基和4-吗啉代(morpholino)等。
R9和R10可连接形成环，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。
                         缩写
在随后的反应流程和实施例中使用的缩写有：BOC：叔丁氧基羰基；DMF：二甲基甲酰胺；THF：四氢呋喃；DME：二甲氧基乙烷；DMSO：二甲基亚砜；NMM：N-甲基吗啉；DIPEA：二异丙基乙基胺；CDI：1，1’-羰基二咪唑；TBS：TRIS-缓冲盐水；Ms：甲磺酰基；TMEDA：N，N，N’，N’-四甲基乙二胺；DCE：1，2-二氯乙烷；NCS：N-氯代琥珀酰亚胺；NBS：N-溴代琥珀酰亚胺；DPPA：二苯基磷酰基叠氮化物；DEAD：偶氮二羧酸二乙酯；TFAA：三氟乙酸酐；DCM：二氯甲烷；LHMDS：二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂；Cbz：苄氧基羰基。氨基酸缩写如下：C：L-半胱氨酸；D：L-天冬氨酸；E：L-谷氨酸；G：甘氨酸；H：L-组氨酸；I：L-异亮氨酸；L：L-亮氨酸；N：L-天冬酰胺；P：L-脯氨酸；Q：L-谷氨酰胺；S：L-丝氨酸；T：L-苏氨酸；V：L-缬氨酸；W：L-色氨酸。
以下流程显示可用于合成上述结构式的化合物的方法实施例。以下实施例详细描述了本发明代表性化合物。
                        流程1
   以上流程1说明实施例1介绍的方法。
说明实施例2方法的流程2如下所示。
Figure C0080993500281
                   流程2
说明实施例3方法的流程3如下所示。
                         流程3
说明实施例4方法的流程4如下所示。
                         流程4
说明实施例5方法的流程5如下所示。
Figure C0080993500301
                          流程5
说明实施例6方法的流程6如下所示。
Figure C0080993500302
                          流程6
说明实施例7方法的流程7如下所示。
Figure C0080993500303
                          流程7
说明实施例8方法的流程8如下所示。
                          流程8
说明实施例9方法的流程9如下所示。
                          流程9
说明实施例10方法的流程10如下所示。
                           流程10
说明实施例11方法的流程11如下所示。
Figure C0080993500322
                           流程11
说明实施例12方法的流程12如下所示。
                           流程12
说明实施例13方法的流程13如下所示。
                           流程13
说明实施例14方法的流程14如下所示。
                           流程14
说明实施例15方法的流程15如下所示。
                           流程15
说明实施例16方法的流程16如下所示。
Figure C0080993500352
                           流程16
说明实施例17方法的流程17如下所示。
Figure C0080993500361
                           流程17
说明实施例18方法的流程18如下所示。
                           流程18
说明实施例19方法的流程19如下所示。
                           流程19
说明实施例20方法的流程20如下所示。
                           流程20
说明实施例21方法的流程21如下所示。
                           流程21
说明实施例22方法的流程22如下所示。
Figure C0080993500381
                           流程22
说明实施例23方法的流程23如下所示。
                           流程23
说明实施例24方法的流程24如下所示。
Figure C0080993500383
                           流程24
可使用用无机酸或有机酸产生的药学上可接受的盐形式的本发明化合物。术语“药学上可接受的盐”是指这样的盐：在合理的医药判断范围内适用于接触人体组织和低等动物组织而没有过度的毒性、刺激性、变态反应等，而且具有合理利益/风险比。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如S.M.Berge等在 J.Pharmaceutical Sciences，1977，66∶1等中详细介绍了药学上可接受的盐。所述盐可在本发明化合物的最后分离和纯化中原位制得或独立使游离碱官能团与合适有机酸反应制得。典型的酸加成盐包括但不限于醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐，isothionate)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。此外，含碱性氮的基团可用以下物质季铵化，例如低级烷基卤如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷酰氯、溴和碘；芳烷基卤如苄基溴和苯乙基溴等。因此获得水溶性或油溶性或分散性产物。能够用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸和有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和枸橼酸。
通过使含羧酸的部分与适宜的碱例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应，在最后分离和纯化本发明化合物期间，能够原位制备碱加成盐。药学上可接受的盐包括但不局限于碱金属或碱土金属的阳离子，例如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及无毒季铵和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵、二乙基铵和乙基铵等。用于形成碱加成盐的其它典型有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
用于局部给予本发明化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、膏剂和吸入剂。在无菌条件下使所述活性化合物与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂、缓冲剂或可能需要的抛射剂混合。眼科制剂、眼膏剂、粉剂和溶液剂也考虑在本发明范围内。
可改变本发明药用组合物中的活性成分实际剂量水平以获得有效剂量的活性化合物，实现具体患者、组合物和给药模式的需要治疗作用。所选择的剂量水平取决于具体化合物的活性、给药途径、所治疗病症的严重程度和所治疗患者的病情和既往病史。然而，本领域常规操作是所述化合物的起始剂量低于实现目的治疗作用的需要剂量，然后逐渐增加剂量直到实现需要的治疗作用。
当用于以上或其它治疗时，可使用治疗有效量的一种以下形式的本发明化合物：纯净形式或(存在这样的形式的情况下)药学上可接受的盐、酯或前体药物形式。或者所述化合物可以包含目的化合物和一或多种药学上可接受的赋形剂的药用组合物给药。术语本发明化合物的“治疗有效量”意指以适用于任何医学治疗的合适利益/风险比治疗病症的所述化合物的足够量。然而，人们知道，本发明化合物和组合物的总日用剂量由主治医师经合理的医疗判断决定。任何具体患者的具体治疗有效剂量水平取决于各种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度、使用的具体化合物活性、使用的具体组合物、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、给药时间、给药途径和所使用的具体化合物的排泄率、治疗持续时间、联合应用的药物或与所用具体化合物同时使用的药物以及医学领域熟知的类似因素。例如本领域熟知的所述化合物的起始剂量低于实现目的治疗作用的需要剂量，然后逐渐增加剂量直到实现需要的治疗作用。
给予人或低等动物的本发明化合物总日剂量可为约0.0001至大约1000mg/kg/天。对于口服给药，更优选剂量可为约0.001至约5mg/kg/天。如果需要，有效日剂量可分成多个剂量给药；因此单剂量组合物可包含有效日剂量或其构成日剂量的分剂量。
本发明还提供包含与一种或多种药学上可接受的无毒载体一起配制的本发明化合物的药用组合物。所述药用组合物可特别配制为固体形式或液体形式，用于口服给药或胃肠外注射或直肠给药。
本发明药用组合物可通过口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如以粉剂、膏剂或滴剂)、颊膜或口腔喷雾或鼻喷雾给予人和其他哺乳动物。本文使用的术语“胃肠外”指的是包括静脉、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节腔注射以及输注在内的给药模式。
另一方面，本发明提供包含本发明成分和生理学上可耐受的稀释剂的药用组合物。本发明包括一种或多种上述化合物与一种或多种无毒的生理学上可耐受或可接受的稀释剂、载体、佐剂或溶媒(本文总称为稀释剂)一起配制成的组合物，该组合物为固体形式或液体形式，用于胃肠外注射、鼻内给药、口服给药或用于直肠给药或局部给药等。
所述组合物也可以借助冠状内管状结构固定模(intracoronary stent)(由细线网组成的管形装置)或借助生物降解聚合物，经导管局部给予到靶部位。所述化合物也可与配基例如抗体结合用于靶向给药。
适用于胃肠外注射的组合物可包括生理学上可接受的无菌水溶液或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂和用于复制为无菌注射溶液或分散液的无菌粉剂。适宜的水性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(例如橄榄油)、注射有机酯例如油酸乙酯和它们的适宜混合物。
这些组合物也可包含佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。例如以下各种抗菌剂和抗真菌剂能够确保防止微生物的作用：例如对羟基苯甲酸酯类、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等。也可能需要包含等渗剂例如糖、氯化钠等。使用延迟吸收剂例如单硬脂酸铝和明胶可延迟注射药用剂型的吸收。
除所述活性化合物以外，混悬剂可包含悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶或这些物质的混合物等。
在某些情况下，为了延长药物的作用，需要减缓皮下注射或肌内注射的药物吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。那么药物的吸收速率取决于其溶出速率，而溶出速率又可能取决于晶体大小和结晶型。或者，把所述药物溶解或悬浮在油溶媒中，延迟胃肠外给予药物剂型的吸收。
通过使所述药物在生物降解聚合物例如聚交酯-聚乙交酯中形成微型包囊骨架，制备注射贮库型剂型。根据药物与聚合物的比例和所使用的具体聚合物的性质，可控制药物释放速率。其它生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还可将药物包埋在与机体组织匹配的脂质体或微乳中，制备贮库型注射制剂。
例如通过阻留细菌的滤膜过滤或在临用前可用无菌水或其它无菌注射介质溶解或分散的无菌固体组合物中掺入杀菌剂，可使注射制剂无菌。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物可与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体例如枸橼酸钠或磷酸二钙和/或以下任何物质混合：a)填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)液体阻滞剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如单硬脂酸十六烷醇酯和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土粘土，以及i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。如果为胶囊剂、片剂和丸剂，所述剂型还可包含缓冲剂。
利用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂，相似类型的固体组合物也可用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊的填充剂。
可用包衣和壳体例如肠溶包衣和药物配制领域熟知的其它包衣剂制备片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂固体剂型。它们可任选包含遮光剂，而且也可以为这样的组合物：它们任选以延迟方式仅在或优选在某部分肠道释放所述活性成分。可使用的包埋成分的实例包括聚合物物质和蜡。
所述活性化合物也可以为微囊化形式，如果合适的话，可含有一种或多种上述赋形剂。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除所述活性化合物以外，液体剂型还可含有本领域常规使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和山梨糖醇酐的脂肪酸酯，以及它们的混合物。
除惰性稀释剂以外，口服组合物还可包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香味剂。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，可使本发明化合物与适宜的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合制备所述栓剂，所述赋形剂或载体在室温下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔内熔融而释放出所述活性化合物。
本发明化合物也可以脂质体形式给药。本领域已知，一般用磷脂或其它脂质物质制备脂质体。通过分散在水介质中的单-或多-层水合液晶形成脂质体。可使用能够形成脂质体的任何无毒、生理学上可接受而且可代谢的脂质。除本发明化合物以外，脂质体形式的本发明组合物可包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质为单独使用或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
制备脂质体的方法是本领域已知的。参见例如Prescott编辑，Method in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press，纽约，N.Y.(1976)，第33页以及下列文献等。
本文使用的术语“药学上可接受的前体药物”为本发明化合物的前体药物，它在合理的医疗判断范围内适用于接触人体组织和低等动物组织而没有过度毒性、刺激性、变应反应等，具有相应的合理利益/风险比，以及有效用于其预定用途，以及为(在可能的情况下)本发明化合物的两性离子形式。例如，通过在血液中水解，本发明前体药物可在体内迅速转化为上式的母体化合物。在T.Higuchi和V.Stella， 用 作新型给药体系的前体药物，美国化学学会系列专题研讨会(A.C.S.Symposium Series)的第14卷中和在Edward B.Roche编辑， 药物设计中 的生物可逆性载体(Bioreversible Carriers is Dreg Design)，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)中有其全面的论述，所述文献通过引用结合到本文中。
给予哺乳动物时通过体内转化不同化合物而形成的本发明化合物包括在本发明范围内。
本发明化合物可作为其中存在不对称或手性中心的立体异构体存在。根据手性碳原子周围的取代基构型，这些立体异构体为“R”或“S”构型。本发明设计了各种立体异构体和它们的混合物。立体异构体包括对映体和非对映体以及对映体或非对映体的混合物。可用从市场上可得到的含有不对称或手性中心的原料合成或通过制备外消旋混合物，然后通过本领域技术人员熟知的拆分外消旋混合物，制备本发明化合物的各种立体异构体。这些拆分方法举例来说有：(1)使对映体混合物结合到手性辅剂上，通过重结晶或层析法分离生成的非对映体混合物，然后从辅剂释放出旋光纯的产物或(2)在手性层析柱上直接分离旋光对映体混合物。
本发明化合物可以非溶剂化形式以及包括水合物形式如半水合物在内的溶剂化形式存在。一般来说，药学上可接受的溶剂例如水和乙醇等的溶剂化形式对于本发明目的而言是与非溶剂化形式等同的。
另一方面，本发明设计了抑制α4β1整联蛋白与VCAM-1结合的方法。本发明方法可在体外或体内使用。按照本发明方法，在有效抑制量的本发明化合物存在下，使表达α4β1整联蛋白的细胞暴露于表达VCAM-1的细胞。
表达α4β1整联蛋白的细胞可以是天然白细胞、肥大细胞或在细胞表面天然表达α4β1的其它细胞类型、或用包含编码α4β1整联蛋白的多核苷酸(例如基因组DNA或cDNA)的表达载体转染的细胞。在一个特别优选的实施方案中，α4β1整联蛋白存在于白细胞例如单核细胞、淋巴细胞或粒细胞(例如嗜酸性粒细胞或嗜碱性粒细胞)的表面。
表达VCAM-1的细胞可为天然细胞(例如内皮细胞)或用包含编码VCAM-1的多核苷酸的表达载体转染的细胞。用于产生表达VCAM-1的转染细胞的方法为本领域熟知的方法。
当VCAM-1存在于细胞表面时，优选通过炎性细胞因子例如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-4和白细胞介素-1β诱导表达VCAM-1。
当表达α4β1整联蛋白和VCAM-1的细胞在生命有机体中时，将有效量的本发明化合物给予所述生命有机体。所述化合物优选为本发明的药用组合物。本发明方法特别适用于治疗与白细胞不受控制地迁移至损伤组织有关的疾病。这样的疾病包括但不局限于哮喘、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、过敏、多发性硬化症、红斑狼疮、炎性肠病、移植排斥反应、接触性超敏反应、I型糖尿病、白血病和脑癌。优选通过血管内、皮下、鼻内、经皮或口服传递实现给药。
本发明还提供选择性抑制α4β1整联蛋白与蛋白质结合的方法，该方法包括在有效抑制量的本发明化合物存在下使整联蛋白暴露于所述蛋白质。在一个优选的实施方案中，α4β1整联蛋白在表达α4β1整联蛋白的天然细胞或转化细胞表面表达。
α4β1整联蛋白结合的蛋白质可存在于细胞表面或为细胞外基质组成部分。特别优选的蛋白质为纤连蛋白或透明质酸酶。
在下文实施例中详细描述本发明化合物抑制结合的能力。这些实施例用以描述本发明的优选实施方案和实用性，而不是用其限制本发明，除非在后附的权利要求中另有说明。
实施例1
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-乙基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(10)的合成
步骤1：将化合物1(20.8g，135mmol)溶于甲醇(270mL)中，加入披钯碳(以10％钯干重计，Degussa E101 NE/W型，～50％水含量，5.75g，2.7mmol Pd)。用氢置换大气(在真空和气球氢之间切换5次)，搅拌混合物过夜，然后过滤。真空浓缩滤液，用1∶1己烷∶乙酸乙酯混合物溶解残余物，用水和饱和NaHCO3、饱和NaHCO3和盐水的4∶1混合物洗涤。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液得到为白色固体的化合物2(12.43g，74％)。该物质无需纯化即可使用。
步骤2：将化合物2(2.64g，21.3mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中并冷却至0℃。用三乙胺(3.6mL，25.6mmol)和三甲基乙酰氯(2.90mL，23.4mmol)连续处理冷的溶液。在室温下搅拌溶液6小时，然后回流过夜。混合物分配在二氯甲烷和NaOH水溶液(2N)之间。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并过滤，浓缩滤液得到化合物3(3.33g，75％)。
步骤3：在干燥氮气氛下，将化合物3(0.50g，2.4mmol)溶于无水THF，(9.6mL)和TMEDA(1.1mL，7.2mmol)中。将生成的溶液冷却至-20℃和-10℃之间，用注射器滴加正丁基锂(1.6M的己烷溶液2.25mL)和叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，2.1mL)连续处理。30分钟后，使浴温回升到-5至0℃并通过注射器用碘乙烷(0.77mL，9.6mmol)处理。在0℃下搅拌溶液2小时，然后在室温下搅拌过夜。用甲醇骤冷混合物并浓缩至干。通过硅胶过滤纯化残余物，用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，然后从己烷中重结晶得到化合物4(0.32g，56％)。
步骤4：将化合物4(0.32g，1.3mmol)溶于冰乙酸(4.5mL)中，用碘化钾(0.65g，3.9mmol)处理。在调节在115℃的油浴中加热生成的混合物1.0小时。冷却混合物，用水稀释并使用2N NaOH和2N HCl调节至pH 6。用氯仿提取混合物(4次)。用硫代硫酸钠水溶液洗涤合并的提取液，经MgSO4干燥后过滤。减压浓缩滤液得到为白色固体的化合物5(0.25g，86％)。该物质无须进一步纯化即可使用。
步骤5：在0℃下，将化合物5(0.25g，1.1mmol)溶于THF(45mL)中，用双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾溶液(0.5M的甲苯溶液，2.7mL)滴加处理。用2-氯代苄基溴(0.16mL，1.2mmol)处理生成的溶液，使溶液温热至室温过夜。混合物分配在2N HCl和乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥后过滤。减压浓缩滤液，经层析法(SiO2，梯度洗脱4∶1转换至2∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，得到化合物6(0.16g，41％)。
步骤6：将化合物6(0.16g，0.46mmol)悬浮于1∶1 水∶浓HCl(4.6mL)中。使悬浮液回流4小时，回流期间化合物溶解。冷却混合物，用水稀释，用乙醚提取。用过量的饱和碳酸氢钠溶液将水层调节成碱性后，用乙酸乙酯提取混合物。合并提取液，用盐水洗涤，经MgSO4干燥后过滤。减压浓缩滤液得到化合物7(0.081g，67％)。
步骤7：将化合物7(0.080g，0.30mmol)溶于1，2-二氯乙烷(1.2mL)和DIPEA(0.115mL，0.66mmol)中并冷却至0℃。用光气溶液(1.93M的甲苯溶液，0.170mL，0.33mmol)快速处理冷的溶液。30分钟后，通过注射器快速加入化合物8(0.068g，0.33mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(0.5mL)。把生成的混合物加热至55℃1小时。混合物分配在二氯甲烷和2N HCl之间。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥后过滤。浓缩滤液得到化合物9(0.110g，74％)。
步骤8：将化合物9(0.11g，0.22mmol)溶于2∶1 THF∶H2O(0.88mL)中并用2N NaOH溶液(0.33mL)处理。滴加甲醇，直到得到均匀溶液。搅拌混合物20分钟，用水稀释，然后用乙醚洗涤。用2N HCl酸化水层后，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤乙酸乙酯层，经MgSO4干燥后过滤。浓缩滤液得到(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-乙基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(10，0.095g，92％)。
实施例2
(3S)-3-{[({6-甲基-2-氧代-1-(苯基甲基)-4-[(苯基甲基)氧基]-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(15)的合成
步骤1：向化合物11(1.0g，5.9mmol)和K2CO3(2.40g，17.6mmol)丙酮悬浮液(50mL)中加入苄基溴(2.31g，13.5mmol)。回流过夜后，冷却反应物，混合物分配在乙酸乙酯和饱和NaHCO3之间。用稀HCl和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥后过滤，浓缩滤液得到化合物12(1.60g，80％)。
步骤2：将化合物12(0.30g，0.86mmol)、锌粉(0.30g，4.6mmol)和饱和NH4Cl水溶液(0.30mL)混合于MeOH(18mL)中。在室温下使该混合物搅拌1小时，然后加入另外的锌粉(0.30g，4.6mmol)。把生成的不均匀混合物回流过夜。过滤热的混合物并减压浓缩滤液后，把残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。经MgSO4干燥有机层后过滤，减压浓缩滤液得到化合物13(0.18g，66％)。
步骤3：将化合物13(0.30g，0.94mmol.)和DIPEA(0.40mL，2.3mmol.)溶于CH2Cl2中，把混合物冷却至0℃。向溶液中滴加光气(1.9M的甲苯溶液，0.55mL，1.0mmol)。在0℃下搅拌反应混合物15分钟，然后加入化合物8(0.19g，0.94mmol)的CH2Cl2溶液(2mL)。在室温下把生成的溶液搅拌过夜，然后倾入到乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3水溶液、1N HCl和盐水洗涤。经MgSO4干燥有机层后过滤，减压浓缩滤液。经硅胶快速层析法纯化残余物，用1∶1增加至1∶2的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到化合物14(0.33g，64％)。
步骤4：将化合物14(0.33g，0.6mmol)在THF(6mL)中的溶液用2N NaOH(2mL)处理。加入MeOH，直到得到均匀的溶液。在室温下搅拌反应混合物30分钟，将其倾入到H2O(50mL)中。用乙醚洗涤水层(两次)，然后用1N HCl酸化。用乙酸乙酯提取水层(两次)。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯提取液(两次)，经MgSO4干燥后过滤。减压浓缩滤液得到为灰白色固体的(3S)-3-{[({6-甲基-2-氧代-1-(苯基甲基)-4-[(苯基甲基)氧基]-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(15，0.26g，90％)。熔点：124-126℃。
实施例3
(3S)-3-{[({4-氨基-1-[(2-氯代苯基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(22)的合成
步骤1：在0℃下，向化合物11(10.00g，58.8mmol)的无水DMF溶液(120mL)中加入NaH(60％矿物油分散液，5.40g，135mmol)。在0℃下搅拌混合物15分钟，然后加入2-氯代苄基氯(12.3g，76.4mmol)。在55℃下搅拌过夜后，把混合物倾入到冰水中，用Et2O洗涤两次。酸化水层并过滤生成的沉淀，得到化合物16(14.7g，85％)。
步骤2：在室温于干燥氮气氛下，将装有化合物16(8.00g，28.6mmol)的烧瓶用橡胶隔膜和气球密封，通过注射器加入POCl3(30.0ml，322mmol)。除去氮气输送管线，在70℃下搅拌反应混合物过夜，然后倾入到冰(300ml)上并搅拌30分钟。用二氯甲烷(300ml)提取生成的混合物，经MgSO4无水有机相后过滤。减压浓缩滤液得到为深棕色固体的化合物17(7.3g，86％)。
步骤3：在室温下，向配备有冷凝器和装配有气球的橡胶隔板的250ml烧瓶中加入化合物17(2.1g，7.05mmol)、甲醇(55ml)和氢氧化铵水溶液(28-30％，70.0ml，1.14mol)的溶液。把反应混合物加热至65℃反应60小时，仅开放气球。过滤混合物，减压浓缩滤液得到为棕色固体的化合物18(1.5g，76％)。
步骤4：在室温下，向化合物18(0.3g，1.02mmol)的甲醇溶液(50ml)中连续加入饱和氯化铵水溶液(2ml)和锌粉(0.30g，4.6mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入另外的锌粉(0.30g，4.6mmol)并把反应混合物回流过夜。将反应混合物热过滤，减压浓缩滤液。残余物分配在乙酸乙酯和1N NaOH之间。过滤溶液，用乙酸乙酯提取水相。经MgSO4干燥合并的有机相并过滤。减压浓缩滤液得到为棕色固体的化合物19(0.21g，78％)。
步骤5：将化合物19(0.10g，0.38mmol)、NMM(0.040mL，0.38mmol)和化合物20(0.14g，0.38mmol)的无水DMF溶液(5mL)加热至50℃过夜。冷却混合物并用乙酸乙酯(60mL)稀释。用0.5N NaOH(3×30mL)和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥后过滤。减压浓缩滤液，经硅胶快速层析法纯化残余物，用9∶1增加至17∶3的CHCl3∶MeOH洗脱，得到为黄色泡沫物的化合物21(0.120g，65％)。
步骤6：将化合物21(0.120g，0.25mmol)的THF溶液(6mL)用2NNaOH(2mL)处理。加入甲醇，直到得到均匀的溶液。在室温下搅拌反应混合物30分钟后，倾入到H2O(50mL)上。用乙醚洗涤水层(两次)，然后用1N HCl酸化。用乙酸乙酯提取水层(两次)。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯提取液(两次)，经MgSO4干燥后过滤。减压浓缩滤液得到为灰白色固体的(3S)-3-{[({4-氨基-1-[(2-氯代苯基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(22，0.100g，89％)。熔点：145-147℃。
实施例4
(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-(甲氧基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸的合成
步骤1：向0℃下的化合物23(10.00g，64.0mmol)的无水DMF溶液(130mL)中加入NaH(60％矿物油分散液，5.90g，147mmol)。在0℃下搅拌混合物15分钟，然后加入2-氯代苄基氯(13.4g，83.3mmol)。在55℃下搅拌过夜后，把混合物倾入到冰水中，用Et2O洗涤(两次)。酸化水层，过滤生成的沉淀得到化合物24(13.5g，75％)。
步骤2：将化合物24(1.0g，3.6mmol)、K2CO3(0.85g，6.2mmol)和MeI(1.18g，8.3mmol)的丙酮悬浮液(20mL)回流过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液、1N HCl和盐水洗涤。经MgSO4干燥有机层后过滤，减压浓缩滤液得到化合物25(0.74g，70％)。
按照实施例3描述的方法，用化合物25制备(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-(甲氧基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸。MS：计算值：(M+H)+＝469.93；实测值：(M+H)+＝470.01。
实施例5
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-氟-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸的合成
步骤1：在干燥氮气氛下，将化合物3(0.65g，3.1mmol)溶于无水THF(12.4mL)和TMEDA(0.90mL，6mmol)中。将生成的溶液冷却至-15和-10℃之间并通过注射器滴加正丁基锂(1.6M的己烷溶液，7.75mL，12.4mmol)。1.5小时后，通过注射器向冷的溶液中迅速加入N-氟苯磺酰亚胺(1.07g，3.4mmol)的THF溶液(5mL)。在0℃下搅拌溶液1小时，然后在室温下搅拌3小时。用水骤冷混合物并用氯仿提取(4次)。用盐水洗涤合并的有机提取液，经MgSO4干燥后过滤。减压浓缩滤液，经层析法纯化残余物(SiO2，柱塞凝胶，使用4∶1转换至3∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到化合物26(0.177g，25％)。
按照实施例1中描述的方法，用化合物26制备(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-氟-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸。MS：计算值：(M+H)+＝458.12；实测值：(M+H)+＝458.01。
实施例6
(3S)-4-氯-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸的合成
步骤1：将化合物3(0.65g，3.1mmol)溶于THF(21mL)和TMEDA(1.20mL，7.75mmol)中，使其冷却至-15℃。用正丁基锂(1.6M的己烷溶液，4.8mL，7.8mmol)处理溶液。使混合物在-20和-10℃之间维持1小时，然后冷却至-78℃。加入固体N-氯代琥珀酰亚胺(0.45g，3.4mmol)，同时装置处于正氮气流下。使反应物逐渐温热至室温然后搅拌过夜。用水骤冷混合物后，用氯仿提取(4次)。合并有机层，经MgSO4干燥后过滤。减压浓缩滤液，从己烷中重结晶残余物得到化合物27(0.25g，33％)。
按照实施例1中描述的方法，用化合物27制备(3S)-4-氯-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸。
实施例7
(3S)-4-溴-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸的合成
步骤1：在干燥氮气氛下，将化合物3(2.00g，9.6mmol)溶于无水THE(32mL)和TMEDA(2.20mL，14.4mmol)中。把生成的溶液冷却至-20和-10℃之间，通过注射器滴加正丁基锂(1.60M的己烷溶液，18.0mL，28.8mmol)。加完后，把溶液冷却至-78℃，通过注射器滴加溴(0.49mL，10.5mmol)。使溶液缓慢温热至室温过夜，然后用水骤冷并用氯仿提取。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液。从己烷中重结晶残余物得到为褐白色固体的化合物28(1.32g，48％)。
按照实施例1中描述的方法，用化合物28制备(3S)-4-溴-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸。
实施例8
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(32)的合成
步骤1：向室温下的化合物24(1.5g，5.3mmol)的甲醇溶液(50ml)中连续加入饱和氯化铵(1.5mL)和锌粉(1.5g，23mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入另外的锌粉(1.5g，23mmol)，将反应混合物回流过夜。趁热过滤反应混合物，减压浓缩滤液。向获得的残余物中加入HCl(1N)直到pH为大约4，过滤收集生成的沉淀，得到为棕色固体的化合物29(0.80g，57％)。
步骤2：将化合物29(0.26g，1.0mmol)和CDI(0.25g，1.6mmol)的DMF溶液(10ml)加热至70℃过夜。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释混合物，用1N HCl(3次)和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液得到为棕色固体的化合物30(0.14g，50％)。
步骤3：将化合物30(0.1g，0.36mmol)和化合物8(0.082g，0.40mmol)的无水DMF溶液(5ml)加热至70℃过夜。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释，用1N HCl(3次)和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液。经快速层析法(SiO2)纯化残余物，用9∶1CHCl3∶MeOH洗脱得到化合物31(0.17g，97％)。
步骤4：用2N NaOH(1ml)处理化合物31(0.170g，0.35mmol)的THF溶液(3ml)。加入甲醇直到得到均匀的溶液。在室温下搅拌反应混合物30分钟，倾入到H2O(50ml)中。用乙醚洗涤水层(两次)，然后用1N HCl酸化。用乙酸乙酯提取水层(两次)。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯提取液(两次)，经MgSO4干燥后过滤。减压浓缩滤液得到为灰白色固体的(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(32，0.150g，94％)。熔点：113-115℃。
实施例9
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸的合成
步骤1：将化合物33(按照在实施例1中描述的方法，用化合物28制得，0.20g，0.50mmol)溶于DMF(1.8ml)和水(0.7ml)中，用K3PO4(0.39g，1.86mmol)和苯基硼酸(0.113g，0.93mmol)处理。将生成的混合物脱氧(在真空和氮之间切换5次)，然后加入四(三苯基膦)钯(O)(8.7mg，0.050mmol)。同前使混合物脱氧并在90℃下加热过夜。冷却混合物，用水稀释，用乙酸乙酯提取(两次)。用盐水洗涤合并的提取液，经MgSO4干燥后通过硅胶过滤，减压浓缩。将残余物悬浮于1∶1水∶浓HCl(2ml)和乙腈(0.5ml)中。使悬浮液回流1小时，然后冷却，分配在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间。用盐水洗涤乙酸乙酯层，经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。经快速层析法(SiO2，3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到化合物34(0.115g，94％)。该物质无需纯化即可使用。
按照在实施例1中描述的方法，用化合物34制备(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.25(s，3H)，2.50(m，2H)，4.89(t，J＝5.9Hz，1H)，5.34(s，2H)，6.40(d，J＝7.0Hz，1H)，7.0(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18(m，1H)，7.28(m，2H)，7.35(m，3H)，7.43(m，1H)，7.49(m，3H)。
实施例10
(3S)-3-[({[2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-氧代-1-(苯基甲基)-1，6-二氢-5-嘧啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(43)的合成
步骤1：将化合物35(2.00g，18.2mmol)溶于30mL的无水甲醇中。向其中加入苄胺(1.97g，18.2mmol)和三乙胺(2.0g，20.0mmol)。在50℃下搅拌反应混合物3小时，然后减压浓缩。残余物分配在H2O和CH2Cl2之间。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液得到化合物36(2.3g，82％)。
步骤2：向化合物37(3.50g，26.5mmol)的乙醇(10mL)和吡啶(5mL)溶液中加入异戊醛(2.8mL，27mmol)和哌啶(1mL)。把反应混合物加热至回流3小时后减压浓缩。残余物分配在2N HCl(15mL)和乙酸乙酯(30mL)之间。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液。将残余物经硅胶层析法纯化，用2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到化合物38(3.6g，67％)。
步骤3：将化合物38(2.5g，12.48mmol)和化合物36(2.52g，13.7mmol)的无水甲醇溶液(25mL)加热至剧烈回流3小时，冷却后减压浓缩。将残余物在硅胶上层析，用2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到化合物39(2.75g，69％)。
步骤4：向化合物39(2.5g，7.9mmol)的CCl4溶液(15mL)中加入NBS(1.4g，8.0mmoL)、K2CO3(11.0g，80.0mmol)和苯甲酰基过氧化物(50mg，0.20mmol)。把反应混合物加热至回流1小时，冷却至室温，用H2O稀释后用CH2Cl2提取。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液。将残余物在硅胶上层析，用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到化合物40(0.62g，25％)。
步骤5：用2N NaOH(5mL)和THF(3mL)处理化合物40(0.60g，1.9mmol)。在室温下搅拌生成的混合物2小时，用2N HCl酸化后用乙酸乙酯提取。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液得到化合物41(560mg，98％)。
步骤6：向化合物41(0.56g，1.86mmol)的无水苯溶液(10mL)中加入二苯基磷酰叠氮化物(0.56g，2.0mmol)和三乙胺(2.02g，2.0mmol)。把反应混合物加热至90℃1小时，然后加入化合物8(0.39g，1.9mmol)在苯(2mL)中的溶液。在90℃下，把反应物再搅拌1小时，冷却至室温，用10％氯化铵水溶液稀释后用乙酸乙酯提取。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液。将残余物在硅胶上层析，用7∶3乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到化合物42(0.38g，40％)。
步骤7：向化合物42(0.35g，0.7mmol)的THF∶MeOH1∶1混合物溶液(8mL)中加入2N NaOH(8mL)。在室温下搅拌反应物3小时，用2N
HCl(10mL)酸化后用乙酸乙酯(20mL)提取。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液得到(3S)-3-[({[2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-氧代-1-(苯基甲基)-1，6-二氢-5-嘧啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(43，250mg，75％)。MS：计算值：(M+H)+＝477.25m/z；实测值：(M+H)+＝477.17m/z。
实施例11
(3S)-3-[({[2-甲基-6-氧代-1-(苯基甲基)-1，6-二氢-5-嘧啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸的合成
步骤1：将化合物36(2.3g，15.5mmol)和化合物44(3.36g，15.5mmol)的无水乙醇溶液(35mL)回流3小时并浓缩。将残余物在硅胶上层析，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到化合物45(1.87g，55％收率)。
按照在实施例10中描述的方法，用化合物45制备(3S)-3-[({[2-甲基-6-氧代-1-(苯基甲基)-1，6-二氢-5-嘧啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.28(s，3H)，2.35(s，3H)，2.57(m，2H)，5.16(m，1H)，5.30(s，2H)，7.13(m，4H)，7.30(m，5H)，8.50(s，1H)。
实施例12
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[({乙基[(乙基氨基)羰基]氨基}羰基)氨基}-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸的合成
步骤1：向0℃下的化合物46(按照在实施例3中描述的方法制得，0.50g，1.8mmol)的THF溶液(10mL)中加入NaH(60％矿物油分散液，0.23g，5.1mmol)。在0℃下搅拌混合物10分钟，然后加入异氰酸乙酯(0.65g，9.15mmol)。在室温下，将混合物搅拌一个周末，用1N
HCl骤冷并用乙酸乙酯提取。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液，得到化合物47(0.60g)。该物质无需纯化即可使用。
按照在实施例3中描述的方法，用化合物47制备(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[({乙基[(乙基氨基)羰基]氨基}羰基)氨基}-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸。熔点：128-130℃。
实施例13
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸的合成
步骤1：向0℃下的化合物48(2.00g，9.70mmol)的无水DMF溶液(25mL)中加入NaH(60％矿物油分散液，0.89g，22mmol)。在0℃下搅拌混合物15分钟，然后加入2-氯代苄基氯(2.03g，12.6mmol)。在55℃下搅拌过夜后，把混合物倾入到冰水中，用Et2O洗涤(两次)。酸化水层，过滤生成的沉淀得到化合物49(3.45g)。该物质无需纯化即可使用。
按照在实施例8中描述的方法，用化合物49制备(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸。熔点：134-136℃。
实施例14
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(56)的合成
步骤1：在室温于干燥氮气氛下，向化合物51(1.67g，9.81mmol)的DMF悬浮液(33mL)中连续加入2-氯代苄胺(1.30mL，10.8mmol)和EDCI(2.35g，12.3mmol)。在室温下剧烈搅拌生成的混合物5小时，用乙酸乙酯稀释并用2N HCl、H2O(三次)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液得到为浅黄色固体的化合物52(2.55g，100％)。
步骤2：将化合物52(555mg，2.17mmol)和3-二甲基氨基-2-甲基丙烯醛(738mg，6.5mmol)的无水乙醇(4.3mL)和冰乙酸(0.22mL)溶液加热至回流过夜。把生成的混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后，用2N HCl(两次)、H2O和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液。将残余物经硅胶层析法纯化，用7∶3增加至1∶1己烷∶乙酸乙酯、最后用19∶19∶2己烷∶乙酸乙酯∶甲醇洗脱，得到为黄色油的化合物53(182mg，27％)。
步骤3：向化合物53(167mg，0.55mmol)的THF溶液(3mL)中加入2N NaOH(1mL)和甲醇(2mL)。搅拌生成的混合物15分钟，用H2O稀释后，用乙醚提取。用2N HCl酸化水层后，用乙酸乙酯提取。用H2O和盐水洗涤乙酸乙酯层，经MgSO4干燥后过滤。减压浓缩滤液得到为白色固体的化合物54(139mg，91％)。
步骤4：在室温于干燥氮气氛下，通过注射器向化合物54(175mg，0.63mmol)的THF(6.7mL)和DIPEA(0.23mL，1.34mmol)悬浮液中加入DPPA(0.29mL，1.34mmol)。在室温下搅拌生成的混合物15分钟，然后加热至回流3.5小时。使混合物冷却至室温，通过套管加入化合物8(278mg，1.34mmol)的THF溶液(6.0mL)和THF(0.7mL)冲洗液。在室温下搅拌生成的混合物过夜，用乙酸乙酯稀释后，用2N HCl(两次)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液。残余物经硅胶层析法纯化，用7∶3、然后用3∶2、最后用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到为无色油的化合物55(60mg，20％)。
步骤5：向化合物55(60mg，0.12mmol)的THF溶液(3mL)中加入0.192N NaOH(0.65mL，0.12mmol)和甲醇(2mL)。在室温下搅拌生成的混合物24小时，然后用H2O稀释。减压下除去有机溶剂，用乙醚提取生成的水混合物。将水相冻干得到为灰白色固体的(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸钠盐(56，56mg，95％)。MS：(C24H23ClN3O4)-的计算值：452.14m/z；实测值：451.99m/z。
实施例15
(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[({[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二-氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(62)的合成
步骤1：在干燥氮气氛下，通过注射器向冷却至0℃的2-噻吩甲醇(1.015g，8.89mmol)的CH2Cl2(17.8ml)溶液中连续加入三乙胺(2.98ml，21.4mmol)和甲磺酰氯(0.69ml，8.9mmol)。在0℃下搅拌生成的混合物15分钟，然后加入2-羟基-3-硝基吡啶(1.496g，10.7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(催化量)。使混合物逐渐温热至室温，然后搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释混合物，然后用2N HCl、H2O、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥后过滤并减压浓缩滤液得到为黄色蜡状固体的58(395mg)。该物质无需纯化即可使用。
步骤2：在室温于干燥氮气氛下，向58(330mg，1.40mmol)的冰乙酸溶液(6.6ml)中加入铁粉(154mg，2.8mmol，-325目)。在油浴中剧烈搅拌下，把生成的溶液加热至60℃20分钟。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，经C盐过滤。用H2O、饱和NaHCO3和盐水洗涤滤液。有机相经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶过滤，用1∶1己烷∶乙酸乙酯增加至1∶3己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到为绿色固体的59(188mg，两步，12％)。
步骤3：在干燥氮气氛下，通过注射器向冷却至0℃的59(111mg，0.54mmol)的CH2Cl2(2.7ml)溶液中连续加入N，N-二异丙基乙胺(0.23ml，1.30mmol)和光气(0.31ml，1.9M的甲苯溶液，0.59mmol)。在0℃下搅拌生成的混合物15分钟，然后通过套管加入β-氨基酯60(167mg，0.70mmol)的CH2Cl2溶液(2.7ml)和CH2Cl2冲洗液(1.0ml)。使生成的混合物温热至室温，搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释，然后用2N HCl、H2O、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液。经硅胶层析法纯化残余物，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到为紫色泡沫的61(231mg，91％)。
步骤4：在室温下，向酯61(227mg，0.48mmol)的THF溶液(6ml)中加入NaOH(2ml，2N的H2O溶液，4mmol)和甲醇(足以获得澄清溶液，大约2ml)。搅拌生成的混合物15分钟，然后用水稀释并用乙醚提取。用HCl(2N)酸化水相，然后用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液得到为白色固体的62(191mg，90％)。1H NMR(400MHz，CD3SOCD3)δ2.63(d，J＝7.3Hz，2H)，4.99(dt，J＝8.4，7.3Hz，1H)，5.30(s，2H)，5.98(m，2H)，6.21(dd，J＝7.5，7.0Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88(d，J＝1.6Hz，1H)，6.97(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝3.5，1.1Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.0，1.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝5.1，1.1Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，8.40(s，1H)。
实施例16
(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[({[(3S)-2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)六氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(68)的合成
步骤1：在室温于干燥氮气氛下，通过注射器向N-α-叔丁氧基羰基-N-δ-苄氧基羰基-L-鸟氨酸63(1.00g，2.73mmol)和碳酸铯(1.33g，4.1mmol)的DMF溶液(10ml)中加入碘甲烷(0.22ml，3.3mmol)。在室温下搅拌生成的混合物18小时，然后用乙酸乙酯稀释，用H2O、10％Na2S2O5、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液，得到为浅黄色油的酯64(1.21g)。该物质含有DMF但无需纯化即可使用。
步骤2：在0℃于干燥氮气氛下，向64(0.86g以上方法制得的粗品物质，1.94mmol理论值)的甲醇溶液(10ml)中加入披钯碳(300mg，10％Pd，Degussa E101 NE/W型，湿的，50％(重量)水)。用氢气替代氮气氛(在真空和气球供给的氢气之间交替5次)并在0℃下搅拌混合物30分钟，然后直接过滤到装有2-噻吩甲醛(177mg，1.58mmol)的烧瓶中。浓缩混合物(在室温下的水浴中)，使残余物溶解在二氯乙烷(6ml)中。向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(479mg，2.26mmol)并搅拌混合物2小时，用乙酸乙酯稀释后用饱和NaHCO3(两次)和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液。通过硅胶过滤残余物，用7∶3己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到为无色油的内酰胺65(75mg，两步，12％)。
步骤3：在室温于干燥氮气氛下，通过注射器向用橡胶隔膜密封的装有65(89mg，0.29mmol)的烧瓶中加入HCl(7.2ml，4.0M的二烷溶液，28.8mmol)。除去氮气针并搅拌密封烧瓶中的混合物过夜。用CH2Cl2稀释混合物，然后用饱和NaHCO3洗涤。有机相经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液，得到为淡黄色油的胺66(60mg，100％)。该物质无需纯化即可使用。
步骤4：在室温于干燥氮气氛下，向β-氨基酯60(75mg，0.32mmol)的CH2Cl2溶液(0.6ml)中加入羰基二咪唑(51mg，0.32mmol)。在室温下搅拌生成的混合物5分钟，经套管加入胺66(60mg，0.29mmol)的CH2Cl2溶液(0.6ml)和CH2Cl2(0.2mL)冲洗液。在室温下搅拌生成的混合物3天，然后用乙酸乙酯稀释，用2N HCl(两次)、H2O、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶过滤，用1∶1己烷∶乙酸乙酯增加至2∶3己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到脲67(110mg，80％)。
步骤5：在室温下，向脲67(108mg，0.23mmol)的THF溶液(3ml)中加入NaOH(1ml，2N水溶液，2mmol)和甲醇(足以得到澄清溶液，大约2ml)。搅拌生成的混合物15分钟，然后用水稀释，用乙醚提取。用HCl(2N)酸化水相，之后用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤乙酸乙酯层，经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液，得到为白色泡沫的68(92mg，90％)。1H NMR(400MHz，CD3SOCD3)δ1.45(m，1H)，1.76(m，2H)，2.62(m，2H)，3.25(m重叠H2O，2H)，4.01(m，1H)，4.59(d，J＝15.0Hz，1H)，4.68(d，J＝15.0Hz，1H)，4.96(m，1H)，5.97(s，2H)，6.24(d，J＝6.6Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(d，J＝1.5Hz，1H)，6.97(dd，J＝5.1，3.3Hz，1H)，7.03(dd，J＝3.3，1.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，12.06(br.s，1H)。
实施例17
(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[({[(3S)-2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)四氢-1H-吡咯-3-基]氨基}羰基)氨基]丙酸(74)的合成
步骤1：在干燥氮气氛下，通过注射器向冷却至-15℃(浴温)的N-叔丁氧基羰基-L-天冬氨酸α-苄基酯(2.10g，6.5mmol)的二甲氧基乙烷溶液(15ml)中连续加入4-甲基吗啉(0.71ml，6.5mmol)和氯甲酸异丁基酯(0.84ml，6.5mmol)。搅拌生成的混合物2分钟，然后过滤，用二甲氧基乙烷(10ml)洗涤固体滤饼。把滤液再次冷却至-15℃(浴温)，加入硼氢化钠(370mg，9.7mmol)的H2O溶液(3ml)，随后立即加入H2O(100ml)。用乙酸乙酯提取混合物(三次)，合并有机层，用冷(0℃)HCl(0.2N)、H2O、饱和NaHCO3和盐水洗涤。经MgSO4干燥生成的有机层，过滤，减压浓缩滤液，得到为无色油的69(2.50g)。该物质含有一些未还原的混合酸酐但是无需纯化即可使用。
步骤2：在干燥氮气氛下，通过注射器向冷却至-65℃的草酰氯(2.4ml，2.0M的CH2Cl2溶液，4.8mmol)的CH2Cl2溶液(30ml)中加入甲基亚砜(0.55ml，7.8mmol)的CH2Cl2溶液(8ml)。在-65℃下搅拌生成的混合物15分钟，然后经套管加入醇69(1.00g，3.2mmol)的CH2Cl2溶液(29ml)和CH2Cl2(3ml)冲洗液。在-65℃下搅拌混合物3小时，然后使之温热至-20℃(浴温)。加入三乙胺(0.96ml，6.9mmol)，随后加入H2O(20ml)。用CH2Cl2提取水层，经MgSO4干燥合并的有机相，过滤。减压浓缩滤液，得到为白色固体的醛70。该物质无需纯化即可立即使用。
步骤3：在室温于干燥氮气氛下，向粗品醛70(3.2mmol，理论值)和2-氨基甲基噻吩(402mg，3.35mmol)的二氯乙烷溶液(13ml)中加入三乙酰氧基硼氢化钠(959mg，4.5mmol)。在室温下搅拌生成的混合物过夜，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液。残余物经硅胶层析法纯化，用1∶1已烷∶乙酸乙酯洗脱，得到为白色固体的内酰胺71(220mg，3步，23％)。
步骤4：在室温于干燥氮气氛下，通过注射器向用橡胶隔膜密封的71(220mg，0.74mmol)的二烷溶液(1.5ml)中加入HCl(1.5ml，4.0M的二烷溶液，6.0mmol)。除去氮气针并搅拌密封烧瓶中的混合物5小时。用CH2Cl2稀释混合物，然后用饱和NaHCO3洗涤。有机相经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液，得到为淡黄色油的胺72(129mg，89％)。该物质无需纯化即可使用。
步骤5：在室温于干燥氮气氛下，向胺72(123mg，0.63mmol)的CH2Cl2溶液(1.5ml)中加入羰基二咪唑(112mg，0.69mmol)。在室温下搅拌生成的混合物5分钟并经套管加入β-氨基酯60(164mg，0.69mmol)的CH2Cl2溶液(0.8ml)和CH2Cl2(0.2ml)冲洗液。在室温下搅拌生成的混合物过夜，然后用乙酸乙酯稀释，用2N HCl(两次)、H2O、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液。通过硅胶过滤残余物，用49∶1氯仿∶甲醇洗脱，得到为无色油的脲73(230mg，80％)，脲73静置时缓慢固化。
步骤6：在室温下，向脲73(230mg，0.50mmol)的THF溶液(3ml)中加入NaOH(1ml，2N的水溶液，2mmol)和甲醇(1ml)。搅拌生成的混合物1小时，然后用水稀释并用乙醚提取。用HCl(2N)酸化水相，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤乙酸乙酯层，经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液，得到为白色泡沫的74(181mg，84％)。1H NMR(400MHz，CD3SOCD3)δ1.64(m，1H)，2.30(m，1H)，2.64(m，2H)，3.20(m，2H)，4.17(dd，J＝8.8，8.4Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.96(m，1H)，5.97(s，2H)，6.30(d，J＝7.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77(m，1H)，6.80-6.90(m，2H)，6.96-7.04(m，2H)，7.45(dd，J＝5.1，0.7Hz，1H)，12.10(br.s，1H)。
实施例18
(3S)-3-[({[5-氯-2-羟基-3-(苯基甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸的合成
步骤1：向2-苯基甲基-3-氯代苯酚(5.00g，22.9mmol)的Et2O(20mL)和6N HCl(50mL)的混合物中连续加入KNO3(2.30g，22.9mmol)和NaNO2(20mg，催化)。搅拌生成的混合物2小时，用水稀释并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥后过滤。减压浓缩滤液，得到99(6.0g，100％)。
步骤2：向99(6.0g，22.8mmol)的甲醇溶液(360mL)中加入锌粉(6.0g，92mmol)和饱和NH4Cl水溶液(6mL)。把生成的不均匀混合物回流过夜。过滤热的混合物并减压浓缩滤液后，将残余物溶于乙酸乙酯中并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液，得到化合物100(2.93g，55％)。
步骤3：在0℃下，向25(0.20g，0.96mmol)的CH2Cl2溶液中连续加入DIPEA(0.40mL，2.4mmol)和光气(1.93M的甲苯溶液，0.60mL，1.2mmol)。使生成的混合物温热至室温，搅拌20分钟，然后再次冷却至0℃。向该混合物中滴加100(0.25g，1.1mmol)的CH2Cl2溶液。使生成的混合物温热至室温过夜，用水稀释并用CH2Cl2提取。用水和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥后过滤。减压浓缩滤液，经硅胶层析法纯化残余物，用9∶1并增加至5∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到101(60mg，12％)。
按照在实施例1中描述的方法，从101制备(3S)-3-[({[5-氯-2-羟基-3-(苯基甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸。1H NMR(400MHz，CD3SO2CD3)δ2.26(s，3H)，2.58(dd，J＝15.8，6.6Hz，1H)，2.67(dd，J＝15.8，8.4Hz，1H)，3.49(s，2H)，4.88(m，1H)，7.00-7.70(m，13H)，11.95(br.s，1H)。
实施例19
(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[({丁基[2，5-二氧代-1-(苯基甲基)四氢-1H-吡咯-3-基]氨基}羰基)氨基]丙酸的合成
步骤1：在室温下，将N-苄基马来酰亚胺(2.60g，13.9mmol)和正丁基胺(1.00g，13.7mmol)的THF溶液(15mL)搅拌过夜并减压浓缩。经硅胶层析法纯化残余物，用4∶1增加至2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到102(3.25g，90％)。
按照在实施例1中描述的方法，用102制备(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[({丁基[2，5-二氧代-1-(苯基甲基)四氢-1H-吡咯-3-基]氨基}羰基)氨基]丙酸。MP：80-85℃。
实施例20
(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[({1-(环戊基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸的合成
步骤1：在0℃于氮气氛下，向2-羟基-3-硝基吡啶(200mg，1.4mmol)的CH2Cl2溶液(14mL)中加入环戊烷甲醇(178mg，1.78mmol)，随后加入三苯基膦(551mg，2.1mmol)。在0℃下搅拌溶液15分钟并通过注射器滴加偶氮二羧酸二乙基酯(366mg，2.1mmol)。在0℃下使反应物搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。用甲醇(20mL)骤冷混合物，用水洗涤(两次)。用二氯甲烷提取水层，经硫酸镁干燥合并的有机层后过滤。浓缩滤液，经硅胶层析法纯化残余物，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到为黄色固体的103(299mg，96％收率)。
按照在实施例1中描述的方法，用103制备(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[({1-(环戊基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.2-1.7(m，8H)，2.34(m，1H)，2.81(dd，J＝，1H)，2.95(dd，J＝，1H)，3.92(d，J＝7.7Hz，2H)，5.30(m，1H)，5.92(m，2H)，6.30(t，J＝7.1Hz，1H)，6.68-7.00(m，5H)，8.33(d，J＝7.7Hz，1H)，8.89(s，1H)。
实施例21
(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({3-[(2-苯硫基甲基)氨基]苯基}氨基)羰基]氨基}丙酸的合成
步骤1：向2-噻吩甲醛(0.48g，4.0mmol)的二氯甲烷溶液中加入3-硝基苯胺(0.51g，3.7mmol)。把溶液浓缩至干并加入1，2-二氯乙烷(16mL)。加入分子筛(3，1.1g)，随后加入NaBH(OAc)3(1.01g，4.8mmol)。在室温下搅拌溶液过夜，用氯仿稀释并用水洗涤。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液，得到104(0.72g，84％)。
步骤2：在0℃下，向104(0.30g，1.3mmol)的CH2Cl2(5.2mL)和三乙胺(0.215mL，1.5mmol)溶液中加入三氟乙酸酐(0.193mL，1.4mmol)。在0℃下搅拌溶液15分钟，除去冰浴并再搅拌混合物15分钟。用CH2Cl2稀释混合物，用2N HCl、水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥后过滤，减压浓缩滤液，得到为黄色固体的105(0.38g，100％)。
步骤3：在室温下，向105(0.38g，1.4mmol)的乙醇(2.6mL)和乙酸(2.6mL)溶液中加入Fe粉(0.36g，6.5mmol)并在40℃下剧烈搅拌悬浮液直到TLC表明105完全消耗。经C盐过滤混合物，用氯仿洗涤。用饱和碳酸氢钠稀释滤液，经Na2SO4干燥氯仿层后过滤。减压浓缩滤液，经硅胶层析(洗脱梯度6∶1至4∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，得到化合物106(0.102g，25％)。
按照在实施例1中描述的方法，用106制备(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({3-[(2-苯硫基甲基)氨基]苯基}氨基)羰基]氨基}丙酸。1H NMR(400MHz，CD3SO2CD3)δ2.50(m，2H重叠DMSO)，4.37(d，J＝5.9Hz，2H)，4.94(m，1H)，5.94(m，2H)，6.06(t，J＝5.8Hz，1H)，6.16(m，1H)，6.59(d，J＝8.8Hz，1H)，6.78(m，3H)，6.85(dd，J＝8.8，7.7Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.94(dd，J＝5.2，3.7Hz，1H)，7.00(d，J＝3.3Hz，1H)，7.33(dd，J＝5.1，1.1Hz，1H)，8.5(s，1H)。
实施例22
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2，2-二氟-3-[({[2-氧代-1-(2-苯硫基甲基)1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸的合成
步骤1：在15分钟内，向冷却至-78℃的(1S，2R，5S)-(+)-甲基(R)-对甲苯亚磺酸酯(3.00g，10.2mmol)的THF溶液(25.5mL)中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M的THF溶液，15.3mL)。在室温下搅拌生成的混合物6小时，然后冷却至0℃。迅速加入胡椒醛(3.06g，20.4mmol)和CsF(3.10g，20.4mmol)，在室温下搅拌悬浮液36小时。用饱和NH4Cl骤冷反应物，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥后过滤，减压浓缩滤液，从己烷和二氯甲烷中重结晶残余物，得到化合物108(1.36g，46％)。
步骤2：将溴代二氟乙酸乙酯(0.78mL，6.1mmol)加入到Zn粉(2.00g，30.5mmol)的THF(20.2mL)悬浮液中并回流15分钟。把悬浮液冷却至0℃，加入108(0.87g，3.0mmol)。使悬浮液温热至室温并搅拌过夜。用最小量的饱和NH4Cl骤冷混合物，用乙酸乙酯提取。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥后过滤。减压浓缩滤液，经硅胶层析(洗脱梯度6∶1至4∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，得到109(0.607g，80％转化时为61％)。
步骤3：在0℃下，向109(0.700g，1.70mmol)的甲醇溶液(4.3mL)中加入三氟乙酸(0.26mL，3.4mmol)。在0℃下搅拌溶液2小时，然后减压浓缩至干，同时使外部温度保持在30℃以下。用乙醚溶解残余物，然后用2N HCl洗涤(两次)。用过量的饱和NaHCO3小心碱化合并的水层，用乙醚提取。经MgSO4干燥醚层后过滤，减压浓缩滤液，得到110(0.326g，80％)。
按照在实施例1中描述的方法，用110制备3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2，2-二氟-3-[({[2-氧代-1-(2-苯硫基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸。MS：计算值(M-H)-＝476.07；实测值(M-H)-＝476.00。
实施例23
(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[9-氧代-8-(苯基甲基)-2，3，4，5，8，9-六氢-1H-吡啶并[3，4-b]氮杂-1-基]羰基}氨基)丙酸的合成
步骤1：在-20℃下，通过注射器向3(0.74g，3.6mmol)在THF(14.4mL)和TMEDA(1.60mL，10.8mmol)中的溶液中连续滴加正丁基锂(1.6M的己烷溶液，3.4mL，5.4mmol)和叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，2.5mL，4.3mmol)。将温度温热至-10和0℃之间并维持2小时。向生成的混合物中迅速加入1，4-二溴丁烷(1.75mL，14.7mmol)，使溶液温热至室温并搅拌4天。用水骤冷反应物后用CHCl3提取(三次)。用盐水洗涤合并的提取液，经Na2SO4干燥后过滤。减压浓缩滤液，经硅胶层析纯化残余物，用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到111(0.41g，44％)。
按照在实施例4中描述的方法，用111制备(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[9-氧代-8-(苯基甲基)-2，3，4，5，8，9-六氢-1H-吡啶并[3，4-b]氮杂-1-基]羰基}氨基)丙酸。MS：计算值(M-H)-＝488.18；实测值(M-H)-＝488.21。
实施例24
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-羟基苯基)丙酸的合成
步骤1：在0℃下于氮气下，通过注射器向112(按照在实施例15中描述的方法制得，0.19g，0.39mmol)的CH2Cl2溶液中加入BBr3(1.0M的CH2Cl2溶液，1.2mL，1.2mmol)。使混合物逐渐温热至室温，然后搅拌过夜。用水稀释混合物并搅拌30分钟，用饱和NaHCO3水溶液进一步稀释。用水洗涤有机层，合并水层，用2N HCl酸化，然后用乙酸乙酯提取(三次)。经MgSO4干燥合并的乙酸乙酯层后过滤，减压浓缩滤液，得到(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-羟基苯基)丙酸(113，120mg，70％)。1H NMR(400MHz，CD3SO2CD3)δ2.95(d，J＝5.2Hz，2H)，5.28(s，2H)，5.35(ddd，J＝9.2，4.8，4.4Hz，1H)，6.33(t，J＝7.1Hz，1H)，6.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.04(m，5H)，7.22(m，3H)，7.37(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，8.35(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.80(s，1H)。
可使用与以上描述相似的合成方法得到表1、2和3的化合物。
实施例25
其中使包含具有N-末端Cys的纤连蛋白的CS1序列的26-氨基酸肽(CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST)和顺丁烯二酰亚胺活化的卵清蛋白偶联的方法用于测定所合成化合物的效力。在4℃下，将牛血清清蛋白(BSA)和结合CS1的卵清蛋白以0.5ug/ml TBS(50mM TRIS，pH 7.5；150mM NaCl)包被在96孔聚苯乙烯板上16小时。在室温下用TBS将板洗涤三次后，用包含3％BSA的TBS封闭4小时。试验前，以结合缓冲液(TBS；1mM MgCl2；1mM CaCl2；1mM MnCl2)将封闭板洗涤三次。将用钙黄绿素AM荧光标记的Ramos细胞重悬浮在结合缓冲液(107细胞/ml)中，用含有或不含有化合物的相同缓冲液按1∶2稀释。加入100uM化合物。向各孔中迅速加入细胞(2.5×105细胞/孔)，在37℃下孵育30分钟。用结合缓冲液洗涤三次后，将粘附细胞裂解，使用荧光计定量。结果见表1-3。IC50定义为达到50％抑制所需要的剂量，表1至3为以μM测量的IC50。IC50值愈低，抑制百分率就愈高，化合物阻止细胞粘附愈有效。
表1
  名称   IC50   质谱数据(m/z)
  (3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[({[(3S)-2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)六氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[({[(3S)-2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)四氢-1H-吡咯-3-基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[({[(3R)-2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)六氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[({[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((3S)-2-氧代-1-{4-[(2-甲苯氨基羰基)氨基]苄基}六氢-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[({[2-氧代-1-{4-[(2-甲苯氨基羰基)氨基]苄基}-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((3S)-1-{4-[(2-甲基苄基)氨基]苄基}-2-氧代六氢-吡啶基)氨基]羰基}氨基)丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[({丁基[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[({[(3S)-2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)azepanyl]氨基}羰基)氨基]丙酸   0.21520.90.00030.001nd200.015   计算值(M-H)-＝444.12；实测值(M-H)-＝444.08计算值(M-H)-＝430.11；实测值(M-H)-＝430.06计算值(M-H)-＝444.12；实测值(M-H)-＝444.05计算值(M-H)-＝440.09；实测值(M-H)-＝439.98计算值(M-H)-＝586.23；实测值(M-H)-＝586.17计算值(M-H)-＝582.20；实测值(M-H)-＝582.20nd计算值(M-H)-＝496.15；实测值(M-H)-＝496.10计算值(M-H)-＝458.13；实测值(M-H)-＝458.09
表2
  化合物   IC50(nM)   质谱数据
  (3S)-3-[({[2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-氧代-1-(苯基甲基)-1，6-二氢-5-嘧啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[({[2-氧代-1-(苯基甲基)-4-丙基-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[9-氧代-8-(苯基甲基)-2，3，4，5，8，9-六氢-1H-吡啶并[3，4-b]氮杂-1-基]羰基}氨基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-乙基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-丙基-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({6-甲基-2-氧代-1-(苯基甲基)-4-[(苯基甲基)氧基]-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2，4-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-5-嘧啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸   101040001045510   计算值(M-H)-＝475.23m/z；实测值(M-H)-＝475.02m/z计算值(M-H)-＝476.18m/z；实测值(M-H)-＝475.99m/z计算值(M-H)-＝488.18m/z；实测值(M-H)-＝488.19m/z计算值(M-H)-＝466.15m/z；实测值(M-H)-＝465.95m/z计算值(M-H)-＝480.17m/z；实测值(M-H)-＝480.00m/z计算值(M+H)-＝454.15m/z；实测值(M+H)-＝454.09m/z计算值(M-H)-＝524.22m/z；实测值(M-H)-＝524.02m/z计算值(M-H)-＝467.15m/z；实测值(M-H)-＝467.00m/z
  (3S)-3-{[({1-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({4-氨基-1-[(2-氯代苯基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-(甲氧基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({4-氯-1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3-甲基-4-(甲氧基)苯基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[4-(甲氧基)苯基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(3，4-二甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({4-氨基-1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-氟-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸   30102020153101015   计算值(M-H)-＝486.10m/z；实测值(M-H)-＝485.95m/z计算值(M-H)-＝467.15m/z；实测值(M-H)-＝467.14m/z计算值(M-H)-＝468.13m/z；实测值(M-H)-＝467.97m/z计算值(M-H)-＝472.08m/z；实测值(M-H)-＝471.91m/z计算值(M-H)-＝482.15m/z；实测值(M-H)-＝481.93m/z计算值(M-H)-＝470.15m/z；实测值(M-H)-＝470.01m/z计算值(M-H)-＝468.17m/z；实测值(M-H)-＝468.05m/z计算值(M-H)-＝453.13m/z；实测值(M-H)-＝453.01m/z计算值(M-H)-＝456.12m/z；实测值(M-H)-＝455.94m/z
  (3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-(苯基氨基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-(2-吡啶基氨基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-[(2-吡啶基甲基)氨基]-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-[(3-吡啶基甲基)氨基]-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-(1，4-oxazinan-4-基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-(丙基氨基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氟代苯基)甲基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸   20151015201102020   计算值(M-H)-＝529.16m/z；实测值(M-H)-＝529.02m/z计算值(M-H)-＝530.16m/z；实测值(M-H)-＝529.99m/z计算值(M-H)-＝454.11m/z；实测值(M-H)-＝454.05m/z计算值(M-H)-＝544.17m/z；实测值(M-H)-＝544.03m/z计算值(M-H)-＝544.17m/z；实测值(M-H)-＝544.02m/z计算值(M-H)-＝523.17m/z；实测值(M-H)-＝523.02m/z计算值(M-H)-＝495.18m/z；实测值(M-H)-＝495.04m/z计算值(M-H)-＝436.17m/z；实测值(M-H)-＝435.99m/z计算值(M-H)-＝486.10m/z；实测值(M-H)-＝485.95m/z
  (3R)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丁酸(3S)-3-{[({1-[(2-溴代苯基)甲基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-[({[4-甲基-2-氧代-1-(苯基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3-甲基-4-(甲氧基)苯基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({4-溴-1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[(2-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}乙基)氧基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸   3010308102020215   计算值(M-H)-＝376.11m/z；实测值(M-H)-＝376.00m/z计算值(M-H)-＝496.09m/z；实测值(M-H)-＝495.87m/z计算值(M-H)-＝418.17m/z；实测值(M-H)-＝417.96m/z计算值(M-H)-＝484.12m/z；实测值(M-H)-＝484.03m/z计算值(M-H)-＝514.15m/z；实测值(M-H)-＝514.00m/z计算值(M-H)-＝516.03m/z；实测值(M-H)-＝515.90m/z计算值(M-H)-＝484.09m/z；实测值(M-H)-＝484.03m/z计算值(M-H)-＝556.18m/z；实测值(M-H)-＝556.03m/z计算值(M-H)-＝468.13m/z；实测值(M-H)-＝468.05m/z
  (3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-苯基丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[4-甲基四氢-1(2H)-吡嗪基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[4-(甲氧基)苯基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3，4，5-三(甲氧基)苯基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(3，5-二甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[(3-甲基-5-异唑基)氨基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(3-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3-(甲氧基)苯基]丙酸   31035201515205   计算值(M-H)-＝509.20m/z；实测值(M-H)-＝509.06m/z计算值(M-H)-＝440.10m/z；实测值(M-H)-＝440.04m/z计算值(M-H)-＝536.20m/z；实测值(M-H)-＝636.12m/z计算值(M-H)-＝470.11m/z；实测值(M-H)-＝470.05m/z计算值(M-H)-＝530.13m/z；实测值(M-H)-＝530.05m/z计算值(M-H)-＝468.13m/z；实测值(M-H)-＝468.08m/z计算值(M-H)-＝534.15m/z；实测值(M-H)-＝534.01m/z计算值(M-H)-＝454.17m/z；实测值(M-H)-＝454.04m/z计算值(M-H)-＝470.11m/z；实测值(M-H)-＝470.03m/z
  (3S)-3-[3，5-双(甲氧基)苯基]-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[({乙基[(乙基氨基)羰基]氨基}羰基)氨基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({4-(1-azetanyl)-1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-氟苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(3-氟苯基)丙酸(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-({2-[(2-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}乙基)氧基]乙基}氧基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸   3820253040225   计算值(M-H)-＝500.12m/z；实测值(M-H)-＝500.07m/z计算值(M-H)-＝504.13m/z；实测值(M-H)-＝504.06m/z计算值(M-H)-＝508.04m/z；实测值(M-H)-＝508.09m/z计算值(M-H)-＝595.21m/z；实测值(M-H)-＝594.97m/z计算值(M-H)-＝493.16m/z；实测值(M-H)-＝493.05m/z计算值(M-H)-＝458.09m/z；实测值(M-H)-＝458.03m/z计算值(M-H)-＝458.09m/z；实测值(M-H)-＝458.06m/z计算值(M-H)-＝600.21m/z；实测值(M-H)-＝600.10m/z计算值(M-H)-＝508.09m/z；实测值(M-H)-＝508.02m/z
  (3S)-3-{[({1-[(2-氟代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸3-(4-氯代苯基)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-[({[2-甲基-6-氧代-1-(苯基甲基)-4-(2-吡啶基)-1，6-二氢-5-嘧啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸3-(3-氯代苯基)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(3，4-二氯苯基)丙酸   30104007030253040   计算值(M-H)-＝438.15m/z；实测值(M-H)-＝438.07m/z计算值(M-H)-＝472.11m/z；实测值(M-H)-＝472.06m/z计算值(M-H)-＝496.16m/z；实测值(M-H)-＝496.11m/z计算值(M-H)-＝452.14m/z；实测值(M-H)-＝451.99m/z计算值(M-H)-＝474.06m/z；实测值(M-H)-＝474.07m/z计算值(M+H)-＝498.22m/z；实测值(M+H)-＝498.10m/z计算值(M-H)-＝474.06m/z；实测值(M-H)-＝474.03m/z计算值(M-H)-＝508.02m/z；实测值(M-H)-＝507.97m/z
表3
  名称   IC50   质谱数据
  (3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[({[2-氧代-1-(苯基甲基)-3-azepanyl]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({1-[(3-氰基苯基)甲基]-2-氧代-3-azepanyl}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-(4-甲基苯基)-3-[({[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[({[2-氧代-1-(苯基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({1-[(4-甲基苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[(1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({1-[(3-甲基苯基)甲基}-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-[3，5-双(甲氧基)苯基]-3-[({[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸   0.0150.040.60.5131.50.7   计算值(M-H)-＝452.18m/z；实测值(M-H)-＝452.10m/z计算值(M-H)-＝477.18m/z；实测值(M-H)-＝477.14m/z计算值(M-H)-＝410.11m/z；实测值(M-H)-＝410.00m/z计算值(M-H)-＝434.13m/z；实测值(M-H)-＝434.05m/z计算值(M-H)-＝448.14m/z；实测值(M-H)-＝448.02m/z计算值(M-H)-＝464.14m/z；实测值(M-H)-＝464.03m/z计算值(M-H)-＝448.15m/z；实测值(M-H)-＝448.04m/z计算值(M-H)-＝456.12m/z；实测值(M-H)-＝456.00m/z
  (3S)-3-[4-(甲氧基)苯基]-3-[({[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-[({[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[({[3-(苯氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({3-[(2-噻吩基甲基)氨基]苯基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({1-[(3-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[(2-氧代-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[(2-氧代-1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)丙酸(3S)-3-(4-氟苯基)-3-[({[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({1-[(4-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸   0.82.55050.80.81.61.63   计算值(M-H)-＝426.11m/z；实测值(M-H)-＝426.00m/z计算值(M-H)-＝464.09m/z；实测值(M-H)-＝463.99m/z计算值(M-H)-＝419.12m/z；实测值(M-H)-＝418.97m/z计算值(M-H)-＝438.11m/z；实测值(M-H)-＝438.00m/z计算值(M-H)-＝468.09m/z；实测值(M-H)-＝468.01m/z计算值(M-H)-＝502.12m/z；实测值(M-H)-＝502.03m/z计算值(M-H)-＝502.12m/z；实测值(M-H)-＝502.01m/z计算值(M-H)-＝414.09m/z；实测值(M-H)-＝414.01m/z计算值(M-H)-＝468.09m/z；实测值(M-H)-＝467.99m/z
  (3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[(1-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)丙酸(3S)-3-[3-(甲氧基)苯基]-3-[({[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3--[({[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-苯基丙酸(3S)-3--[({[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-[3，4，5-三(甲氧基)苯基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({1-[(4-氟代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2，2-二氟-3-[({[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({2-氧代-1-[3-(苯氧基)丙基]-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸  0.51.410.30.32＞100144   计算值(M-H)-＝464.14m/z；实测值(M-H)-＝464.04m/z计算值(M-H)-＝426.11m/z；实测值(M-H)-＝426.02m/z计算值(M-H)-＝396.10m/z；实测值(M-H)-＝396.01m/z计算值(M-H)-＝486.13m/z；实测值(M-H)-＝485.98m/z计算值(M-H)-＝468.08m/z；实测值(M-H)-＝468.03m/z计算值(M-H)-＝452.12m/z；实测值(M-H)-＝452.00m/z计算值(M-H)-＝476.07m/z；实测值(M-H)-＝476.00m/z计算值(M-H)-＝478.16m/z；实测值(M-H)-＝478.09m/z计算值(M-H)-＝502.05m/z；实测值(M-H)-＝501.98m/z
  (3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基]羰基]氨基}丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[({[1-(环戊基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({2-氧代-1-[2-(2-噻吩基)乙基]-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-[({[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(3-氟苯基)-3-[({[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-[({[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[({6-氧代-1-(苯基甲基)-1，6-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-[({[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸   56150.10.1431.50.50.35   计算值(M-H)-＝502.05m/z；实测值(M-H)-＝501.94m/z计算值(M-H)-＝426.16m/z；实测值(M-H)-＝426.09m/z计算值(M-H)-＝454.09m/z；实测值(M-H)-＝453.99m/z计算值(M+H)-＝440.14m/z；实测值(M+H)-＝440.09m/z计算值(M-H)-＝438.11m/z；实测值(M-H)-＝437.99m/z计算值(M-H)-＝414.09m/z；实测值(M-H)-＝413.99m/z计算值(M-H)-＝464.09m/z；实测值(M-H)-＝463.99m/z计算值(M-H)-＝434.13m/z；实测值(M-H)-＝434.02m/z计算值(M-H)-＝482.08m/z；实测值(M-H)-＝481.97m/z
  (3S)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-3-[({[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[({丁基[2，5-二氧代-1-(苯基甲基)四氢-1H-吡咯-3-基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3，4，5-三(甲氧基)苯基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氟代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-(4-甲基苯基)-3-{[({1-[(2-甲基苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-溴代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2，4-二氯苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸   2700.040.20.20.10.10.050.4   计算值(M-H)-＝452.16m/z；实测值(M-H)-＝452.02m/z计算值(M-H)-＝494.19m/z；实测值(M-H)-＝494.12m/z计算值(M+H)-＝516.16m/z；实测值(M+H)-＝516.02m/z计算值(M+H)-＝474.10m/z；实测值(M+H)-＝474.04m/z计算值(M+H)-＝512.10m/z；实测值(M+H)-＝512.04m/z计算值(M-H)-＝422.15m/z；实测值(M-H)-＝422.01m/z计算值(M-H)-＝418.18m/z；实测值(M-H)-＝418.02m/z计算值(M+H)-＝484.09m/z；实测值(M+H)-＝484.03m/z计算值(M+H)-＝474.10m/z；实测值(M+H)-＝474.05m/z
  (3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)丙酸(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-(4-甲基苯基)-3-({[(2-氧代-1-{[2-(三氟甲基]苯基]甲基}-1，2-二氢-3-比啶基)氨基]羰基}氨基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2，5-二氯苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(2R)-2-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-苯基丙酸(2R)-2-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-2-苯基乙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(3，5-二甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-苯基丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[4-(甲氧基)苯基]丙酸   0.04210.1550800.10.10.1   计算值(M-H)-＝466.11m/z；实测值(M-H)-＝466.00m/z计算值(M-H)-＝468.09m/z；实测值(M-H)-＝467.97m/z计算值(M+H)-＝474.10m/z；实测值(M+H)-＝474.09m/z计算值(M+H)-＝474.10m/z；实测值(M+H)-＝474.04m/z计算值(M-H)-＝424.10m/z；实测值(M-H)-＝423.99m/z计算值(M-H)-＝410.08m/z；实测值(M-H)-＝409.95m/z计算值(M-H)-＝452.14m/z；实测值(M-H)-＝451.96m/z计算值(M-H)-＝424.10m/z；实测值(M-H)-＝424.07m/z计算值(M-H)-＝454.11m/z；实测值(M-H)-＝454.01m/z
  (3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-羟基苯基)丙酸(3S)-3-({[(1-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-溴代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3，4，5-三(甲氧基)苯基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(3，4-二甲基苯基)丙酸(3S)-3-[({[5-氯-2-羟基-3-(苯基甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-(4-甲基苯基)-3-[({[3-(苯基甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3-甲基-4-(甲氧基)苯基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-羟基-3-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2，3-二氯苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸   0.10.20.080.090.8100.040.070.35   计算值(M-H)-＝440.10m/z；实测值(M-H)-＝440.00m/z计算值(M-H)-＝434.17m/z；实测值(M-H)-＝434.01m/z计算值(M-H)-＝558.09m/z；实测值(M-H)-＝557.87m/z计算值(M+H)-＝454.15m/z；实测值(M+H)-＝454.07m/z计算值(M-H)-＝437.12m/z；实测值(M-H)-＝437.06m/z计算值(M-H)-＝387.17m/z；实测值(M-H)-＝387.00m/z计算值(M-H)-＝468.13m/z；实测值(M-H)-＝468.01m/z计算值(M-H)-＝454.11m/z；实测值(M-H)-＝454.00m/z计算值(M-H)-＝472.08m/z；实测值(M-H)-＝471.94m/z
  (3S)-3-[({[1-([1，1’-联苯基]-2-基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(3-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(2-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氰基苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(2-甲基苯基)丙酸(3S)-3-[2，6-双(甲氧基)苯基]-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-{[({1-[(3-羟基苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-[({[2-甲基-6-氧代-1-(苯基甲基)-1，6-二氢-5-嘧啶基}氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，4-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸   2.50.230.30.160.20.10.1   计算值(M-H)-＝480.19m/z；实测值(M-H)-＝480.05m/z计算值(M-H)-＝438.12m/z；实测值(M-H)-＝438.00m/z计算值(M-H)-＝438.12m/z；实测值(M-H)-＝437.99m/z计算值(M-H)-＝464.13m/z；实测值(M-H)-＝464.03m/z计算值(M+H)-＝431.18m/z；实测值(M+H)-＝431.09m/z计算值(M-H)-＝484.14m/z；实测值(M-H)-＝483.96m/z计算值(M+H)-＝420.18m/z；实测值(M+H)-＝422.05m/z计算值(M-H)-＝419.17m/z；实测值(M-H)-＝419.03m/z计算值(M-H)-＝438.12m/z；实测值(M-H)-＝438.10m/z
  (3S)-3-(4-甲基苯基)-3-{[({1-[(2-硝基苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-(4-甲基苯基)-3-{[({1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(2，6-二羟基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2，6-二氟苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2，5-二氟苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢-5-嘧啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-溴-5-氟苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸   1130.31.30.80.090.10.5   计算值(M+H)-＝451.17m/z；实测值(M+H)-＝451.07m/z计算值(M+H)-＝451.17m/z；实测值(M+H)-＝451.09m/z计算值(M-H)-＝456.10m/z；实测值(M-H)-＝456.04m/z计算值(M-H)-＝440.14m/z；实测值(M-H)-＝440.00m/z计算值(M-H)-＝440.14m/z；实测值(M-H)-＝439.96m/z计算值(M-H)-＝440.14m/z；实测值(M-H)-＝439.96m/z计算值(M-H)-＝453.13m/z；实测值(M-H)-＝453.00m/z计算值(M-H)-＝456.11m/z；实测值(M-H)-＝455.94m/z计算值(M-H)-＝500.06m/z；实测值(M-H)-＝499.91m/z
  (3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-溴代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3-甲基-4-(甲氧基)苯基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(3，5-二甲基-4-异唑基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-(4-甲基苯基)-3-{[({2-氧代-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-(4-甲基苯基)-3-{[({1-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-({[(1-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-[({[1-(1，3-苯并唑-2-基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-({[(1-{2-[(2-羟基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-硝基苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸   0.350.232.516＞10＞104   计算值(M-H)-＝456.11m/z；实测值(M-H)-＝455.93m/z计算值(M-H)-＝512.08m/z；实测值(M-H)-＝511.96m/z计算值(M-H)-＝423.17m/z；实测值(M-H)-＝423.02m/z计算值(M-H)-＝446.21m/z；实测值(M-H)-＝446.08m/z计算值(M-H)-＝425.13m/z；实测值(M-H)-＝424.99m/z计算值(M-H)-＝460.22m/z；实测值(M-H)-＝460.07m/z计算值(M-H)-＝445.15m/z；实测值(M-H)-＝445.01m/z计算值(M-H)-＝463.16m/z；实测值(M-H)-＝463.06m/z计算值(M-H)-＝483.11m/z；实测值(M-H)-＝483.01m/z
  (3S)-3-{[({1-[(5-氯-2-氟苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氨基-6-氯苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-({[(1-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-溴-5-硝基苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸3-(4-氯苯基)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-[({[2-甲基-6-氧代-1-(苯基甲基)-4-(2-吡啶基)-1，6-二氢-5-嘧啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(5-氨基-2-溴苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2，5-二甲基苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸   2.5231.320.030.0250.080.15   计算值(M-H)-＝456.11m/z；实测值(M-H)-＝456.00m/z计算值(M-H)-＝453.13m/z；实测值(M-H)-＝453.02m/z计算值(M-H)-＝490.14m/z；实测值(M-H)-＝489.99m/z计算值(M-H)-＝444.08m/z；实测值(M-H)-＝443.97m/z计算值(M-H)-＝527.06m/z；实测值(M-H)-＝526.95m/z计算值(M-H)-＝474.06m/z；实测值(M-H)-＝474.07m/z计算值(M+H)-＝498.22m/z；实测值(M+H)-＝498.10m/z计算值(M-H)-＝497.08m/z；实测值(M-H)-＝497.02m/z计算值(M-H)-＝432.19m/z；实测值(M-H)-＝432.04m/z
  3-(3-氯代苯基)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(3，4-二氯苯基)丙酸(3S)-3-({[(1-{[5-(乙酰基氨基)-2-溴代苯基]甲基}-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-[({[1-({2-溴-5-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸3-(4-氯代苯基)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸3-(3-氯代苯基)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(3，4-二氯苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-溴-4-氯苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(4-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸   0.030.040.20.250.41112   计算值(M-H)-＝474.06m/z；实测值(M-H)-＝474.03m/z计算值(M-H)-＝508.02m/z；实测值(M-H)-＝507.97m/z计算值(M-H)-＝539.09m/z；实测值(M-H)-＝539.02m/z计算值(M-H)-＝575.06m/z；实测值(M-H)-＝575.01m/z计算值(M-H)-＝458.07m/z；实测值(M-H)-＝457.96m/z计算值(M-H)-＝458.07m/z；实测值(M-H)-＝457.93m/z计算值(M-H)-＝492.03m/z；实测值(M-H)-＝491.85m/z计算值(M-H)-＝516.03m/z；实测值(M-H)-＝515.91m/z计算值(M-H)-＝438.12m/z；实测值(M-H)-＝437.88m/z
  (3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[2，3-二甲基-4-(甲氧基)苯基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}丙酸(3R)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-(1，4-oxazinan-4-基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-5-甲基己酸(3S)-3-[({[4-羟基-6-甲基-2-氧代-1-(苯基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-[(丙基磺酰基)氨基]-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-乙基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[4-(乙氧基)苯基]丙酸(3S)-3-[({[4-羟基-2-氧代-1-(苯基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸   0.0350.0150.10.10.0300.0250.020.030   计算值(M-H)-＝498.14m/z；实测值(M-H)-＝498.05m/z计算值(M-H)-＝524.08m/z；实测值(M-H)-＝524.03m/z计算值(M-H)-＝489.19m/z；实测值(M-H)-＝489.13m/z计算值(M-H)-＝434.17m/z；实测值(M-H)-＝434.08m/z计算值(M-H)-＝559.14m/z；实测值(M-H)-＝559.04m/z计算值(M-H)-＝468.13m/z；实测值(M-H)-＝468.06m/z计算值(M-H)-＝484.13m/z；实测值(M-H)-＝484.06m/z计算值(M-H)-＝420.16m/z；实测值(M-H)-＝420.08m/z
所有引用的参考文献通过引用结合到本文中。
借助以上说明和实施例阐明本发明。以上说明为非限制性阐明，因为其许多改变方案对本领域技术人员是显而易见的。因此，本发明包括后附权利要求书的范围和精神内的所有这样的改变方案。
在不偏离以下权利要求书定义的本发明构思和范围条件下，可对本文介绍的的本发明方法的成分、操作和安排进行改变。
序列表
(1)一般资料：
  (i)申请人：Biediger，Ronald J.；Chen，Qi；Holland，George W.；Kassir，Jamal M；Li，Wen；Market，Robert V.；Scott，Ian L.和Wu，Chengde
  (ii)发明名称：抑制整联蛋白与其受体结合的丙酸衍生物
  (iii)序列数：1
  (iv)通信地址：
      (A)地址：Rockey，Milnamow & Katz，Ltd.
      (B)街道：180N.Stetson Aveneue，2 Prudential Plaza，Suite 47
      (C)城市：芝加哥
      (D)州：伊利诺州
      (E)国家：美国
      (F)邮政编码：60601
  (v)计算机可读形式：
      (A)媒介类型：软盘
      (B)计算机：IBC PC兼容机
      (C)操作系统：PC-DOS/MS-DOS
      (D)软件：PatentIn Release#1.0，Version#1.30
  (vi)当前申请数据
      (A)申请号：
      (B)申请日：
      (C)类别：
  (viii)委托/代理资料：
      (A)姓名：Katz，Martin L.
      (B)注册号：25,011
      (C)参考号/档案号：TEX4542P0400US
  (ix)通讯资料：
      (A)电话：312-616-5400
      (B)传真：312-616-5460
  (2)SEQ ID NO：1的信息
  (i)序列特征：
      (A)长度：26个氨基酸
      (B)类型：氨基酸
      (C)链型：单链
      (D)拓扑结构：线性
  (ii)分子类型：蛋白
  (xi)序列描述：SEQ ID NO：1：
Cys Asp Glu Leu Pro Gln Leu Val Thr Leu Pro His Pro Asn Leu His
1               5                   10                  15
Gly Pro Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr
            20                  25

Claims (8)

1.一种以下结构式的化合物或其药学上可接受的盐，
其中Y在每次出现时独立选自CR1、C(R2)(R3)和CH；
q是3；
T选自C(O)和(CH2)b，其中b是0-3的整数；
L选自O、NR11、S和(CH2)n，其中n是0或1；
B为H；及
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11独立选自氢、卤素、羟基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、烷硫基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、硝基、氨基、氰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、烷基氨基、链烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、醛基、酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亚磺酰氨基、氨基甲酰酯基、芳氧基烷基、羧酸基和-C(O)NH(苄基)基团；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11为未取代的基团或被至少一个给电子或吸电子基团取代的基团；
其中当L为NR11时，R4和R11一起可形成一个环；
而且其中R9和R10一起可形成一个环；
以及其中当至少一个Y为CR1时，R1和R6一起可形成一个环，
前提条件是R5不是氨基甲基取代的苯基。
2.权利要求1的化合物，其中R5选自氢、烷基、芳基、环烷基、烷基杂环基、杂环基烷基和杂环基；
T为(CH2)b，其中b是0；
L为(CH2)n，其中n是0。
3.权利要求1的化合物，它为其选自酯、氨基甲酸酯、缩醛胺、酰胺、旋光异构体和药物前体的衍生物。
4.权利要求1的化合物，其中
选自
和
Figure C008099350003C3
其中R19、R20和R21在每次出现时独立选自氢、卤素、羟基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、烷硫基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、硝基、氨基、氰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、烷基氨基、链烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、醛基、酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亚磺酰氨基、氨基甲酰酯基、芳氧基烷基、羧酸基和-C(O)NH(苄基)基团；
d为0-3的整数；
e为0-4的整数；而
f为0或1，
前提条件是R5不是氨基甲基取代的苯基。
5.权利要求1的化合物，其中R5为烷基芳基；
R4为芳基；
T为(CH2)b，其中b是0；
L为(CH2)n，其中n为0；而
R6、R7、R9和R10各自独立为氢。
6.一种化合物，它选自：
(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[({[2-氧代-1-(苯基甲基)-4-丙基-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-乙基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-丙基-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({6-甲基-2-氧代-1-(苯基甲基)-4-[(苯基甲基)氧基]-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({4-氨基-1-[(2-氯代苯基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[4-(甲氧基)苯基]丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(3，4-二甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({4-氨基-1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-(1，4-oxazinan-4-基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-(丙基氨基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-溴代苯基)甲基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3-甲基-4-(甲氧基)苯基]丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[(2-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}乙基)氧基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-苯基丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[4-甲基四氢-1(2H)-吡嗪基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[4-(甲氧基)苯基]丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(3，5-二甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(3-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3-(甲氧基)苯基]丙酸，
(3S)-3-[3，5-二(甲氧基)苯基]-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[({乙基[(乙基氨基)羰基]氨基}羰基)氨基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({4-(1-azetanyl)-1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-({2-[(2-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}乙基)氧基]乙基}氧基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氟代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-氟代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-((((2-氧代-1-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)丙酸，
(3S)-3-((((1-((2-氯代苯基)甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-((((1-((2-氟代苯基)甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-((((1-((2-溴代苯基)甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-((((1-((2，4-二氯苯基)甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-((((1-((2-氯-6-氟代苯基)甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-((((1-((2-氯代苯基)甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-三氟甲基)氧基)苯基)丙酸和它们的药学上可接受的盐。
7.权利要求5的化合物，它为其选自酯、氨基甲酸酯、缩醛胺、酰胺、旋光异构体和药物前体的衍生物。
8.一种药用组合物，该组合物包含：
权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
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