CN1993124A - 取代吡唑、含有这种化合物的组合物及其应用 - Google Patents

取代吡唑、含有这种化合物的组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及取代的吡唑、含有这种化合物的组合物和治疗方法。该化合物为胰高血糖素受体拮抗剂，因此可用于治疗、预防或延缓II型糖尿病的发作。

Description

取代吡唑、含有这种化合物的组合物及其应用
发明领域
本发明涉及用双环杂芳基取代的吡唑衍生物、含有这种化合物的组合物以及治疗II型糖尿病的方法。
糖尿病指源自多种发病因素的疾病过程，并且特征在于在禁食状态或者在口服葡萄糖耐量试验期间给药葡萄糖后血浆葡萄糖水平升高(高血糖症)。糖尿病(Frank diabetes mellitus)(例如绝食状态≥126毫克/分升的血糖水平)与心血管疾病发病的增加和过早发作以及死亡有关，并且直接或间接引发代谢疾病，包括改变脂质、脂蛋白和脱脂蛋白新陈代谢。
患有非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病，糖尿病患者中约95为II型糖尿病)的患者经常显示血清脂质(例如胆固醇和甘油三酯)浓度的升高，并具有差的血脂曲线、具有高水平LDL-胆固醇和低水平HDL-胆固醇。患有II型糖尿病的患者由此增加了发展大血管(macrovascular)和微血管(microvascular)并发症的风险，包括冠心病、中风、外周血管疾病、高血压(例如在静止状态血压≥130/80mmHg)、肾病、神经病和视网膜病。
与非糖尿病患者相比，患有II型糖尿病的患者特征在于显示出升高的血浆胰岛素水平；这些患者在主要胰岛素-敏感组织(肌肉、肝脏和脂肪组织)中产生对葡萄糖和脂类代谢胰岛素刺激的抗性。因此II型糖尿病，至少是在该疾病自然发展的初期，特征主要在于胰岛素抗性而非胰岛素产生的减少，导致肌肉中葡萄糖的不充分吸收、氧化和储存，脂肪组织中脂解作用的不充分抑制和肝脏过量的葡萄糖产生和分泌。对胰岛素敏感性降低的实际效果是血液中高水平的胰岛素循环，而没有适当的血浆葡萄糖水平的降低(高血糖症)。高胰岛素血症是高血压发病的危险固素并且还可能导致血管病。
胰高血糖素作为主要调节激素在抑制肝脏葡糖异生中降低胰岛素作用，并且通常在响应于降低的血糖浓度时通过胰腺胰岛中α-细胞分泌。激素结合到肝细胞上的特定受体并通过cAMP介导的事件引发糖原分解和增加葡糖异生。这些响应产生葡萄糖(例如肝脏葡萄糖生产)，通过防止血糖浓度显著降低而有助于维持血糖正常。
除了提高循环胰岛素浓度外，II型糖尿病具有升高性的血浆胰高血糖素和增加的肝脏葡萄糖生产速率。胰高血糖素拮抗剂可用于在肝脏中提高胰岛素响应度、降低葡糖异生率并降低肝葡萄糖排出率，导致血浆葡萄糖浓度降低。
发明概述
本发明涉及式I化合物：
或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中：
A表示含有1-4个杂原子的9-10元双环杂环基，其中0-4个杂原子为N并且0-1个杂原子为O或S，
所述双环杂环基任选被以下基团取代：
a)1-5个卤素基团；
b)1个CO2Ra；S(O)pRd；OH、CN、NO2；C(O)NRbRc和NRbRc；
c)1-2个C1-10烷基或OC1-10烷基，所述基团可任选被以下基团取代：
1)1-5个卤素基团直至全卤代烷基；
2)1个氧代基团；
3)1-2个羟基；
4)1-2个C1-10烷氧基，每个任选被多达5个卤素或全卤代烷氧基、1个羟基或CO2Ra基取代；
5)1个CO2Ra或S(O)pRd；
6)1-2个芳基、Hetcy或HAR基，每个任选被以下基团取代：
(a)1-5个卤素基团；
(b)1个OH、CO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2或C(O)NRbRc，和
(c)1-2个C1-10烷基或烷氧基，每个任选被1-5个卤素、直到全卤代烷基、1-2个羟基或CO2Ra基取代；和
d)芳基、HAR或Hetcy，每个任选被以下基团取代：
(1)任选被以下基团取代的1-3个C1-10烷基或烷氧基：1-5个卤素基团；1-2个羟基；CO2Ra、CN、S(O)pRd；任选被以下基团取代的苯基：(i)1-5个卤素基团；(ii)1个CO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2或C(O)NRbRc基；(iii)1-2个C1-10烷基或烷氧基，每个任选被1-5个卤素，直到全卤代烷基、和1-2个羟基或CO2Ra基取代；并且
所述芳基、HAR或Hetcy基d)另外任选在碳原子上被选自以下的基团取代：
(2)1-5个卤素基团；
(3)1-2个羟基；
(4)1个S(O)pRd、NO2或CN基；
(5)1-2个CO2Ra；和
(6)-C(O)NRbRc；
Ra为H或C1-10烷基，任选被苯基、OH、OC1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基和1-3个卤素基团取代；
Rb为H和C1-10烷基；
Rc为H或独立地选自：
(a)C1-10烷基，任选被OH、OC1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基和1-3个卤素基团取代；
(b)芳基或芳基-C1-6烷基，各自任选被1-5个卤素基团和1-3个选自下组的取代基取代：CN、OH、C1-10烷基和OC1-10烷基，所述烷基和烷氧基另外任选被1-5个卤素基团直至全卤代取代；
(c)Hetcy或Hetcy-C1-6烷基，其任选被1-5个卤素基团和1-3个选自下组的取代基取代：氧代、C1-10烷基和OC1-10烷基，所述烷基和烷氧基另外任选被1-5个卤素基团直至全卤代取代；和
(d)HAR或HAR-C1-6烷基，其任选被1-5个卤素基团和1-3个选自下组的取代基取代：C1-10烷基和OC1-10烷基，所述烷基和烷氧基另外任选被1-5个卤素基团直至全卤代取代；
Rd为C1-10烷基、芳基或芳基-C1-10烷基；并且
p为选自0、1和2的整数；
每个R1表示H或选自下组的基团：
a)卤素；CO2Ra；S(O)pRd；OH，CN，NO2；C(O)NRbRc和NRbRc；
b)C1-10烷基或OC1-10烷基，所述基团可任选被以下基团取代：
1)1-5个卤素基团直至全卤代烷基；
2)1个氧代基团；
3)1-2个羟基；
4)1-2个C1-10烷氧基，每个任选被多达5个卤素或全卤代烷氧基、1个羟基或CO2Ra基取代；
5)1个CO2Ra或S(O)pRd；
6)1-2个芳基、Hetcy或HAR基取代，每个任选被以下取代：
(a)1-5个卤素基团；
(b)1个OH、CO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2或C(O)NRbRc，和
(c)1-2个C1-10烷基或烷氧基，每个任选被1-5个卤素或直到全卤代烷基、1-2个羟基或CO2Ra基取代；
c)芳基、HAR或Hetcy，每个任选被以下取代：
(1)任选被以下基团取代的1-3个C1-10烷基或烷氧基：1-5个卤素基团；1-2个羟基；CO2Ra、CN、S(O)pRd；任选被以下基团取代的苯基：(i)1-5个卤素基团；(ii)1个CO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2或C(O)NRbRc基；(iii)1-2个C1-10烷基或烷氧基，每个任选被1-5个卤素或直到全卤代烷基、1-2个羟基或CO2Ra基取代；并且
所述芳基、HAR或Hetcy基c)另外任选在碳原子上被以下基团取代：
(2)1-5个卤素基团；
(3)1-2个羟基；
(4)1个S(O)pRd、NO2或CN基；
(5)1-2个CO2Ra；和
(6)-C(O)NRbRc；
其中Ra、Rb、Rc、Rd和p定义如上，并且
R2选自氢和C1-6烷基。
发明详述
除非另有说明，本发明使用如下定义的术语详细说明本发明。
术语“烷基”以及其它具有前缀“烷”的基团例如烷氧基、烷酰基表示可以是直链、支链环状或其组合的具有指定碳原子数的碳链。如果没有指定数字，1-10个碳原子表示直链并且3-10个碳原子表示支链烷基。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基和壬基等。环烷基为烷基的亚组；如果没有指定原子数，3-10个碳原子表示形成1-3个稠和的碳环。“环烷基”还包括稠和到芳基的单环，其中连接点位于非芳香部分。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、十氢萘基、茚满基等。
术语“烯基”表示含有至少一个碳-碳双键并可以是直链或支链或其组合结构的碳链。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
术语“炔基”表示合有至少一个碳-碳三键并可以是直链或支链或其组合结构的碳链。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
术语“芳基(Ar)”表示含有6-12个碳原子的单环或双环芳环。芳基的实例包括苯基、萘基、茚基等。
除非另有说明，“杂芳基”(HAR)表示含有至少一个选自O、S和N的杂原子的单环或双环芳香环或环系，其中每个环具有5-6个原子。其实例包括吡咯基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、氟(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基等等。杂芳基还包括稠合到非芳香或部分芳香的杂环的芳香族杂环基，以及稠合到环烷基环的芳香族杂环基。杂芳基还包括带电形式的这些基团，例如吡啶。
除非另有说明，“杂环基”(Hetcy)表示含有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环或双环饱和环或环系，其中每个所述环具有3-10个原子并且其中连接点可为碳或氮。“杂环基”的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、2，3-二氢氟(2，3-b)吡啶基、苯并嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基等等。术语还包括非芳香族的部分不饱和单环，例如通过氮原子连接的2-或4-吡啶酮或N-取代-(1H，3H)-嘧啶-2，4-二酮(N-取代尿嘧啶类)。杂环基还包括带电形式的这些基团，例如哌啶。
术语“卤素(Halo)”包括氟、氯、溴和碘。
本发明最宽的方面涉及式I所述化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
Figure A20058002466100181
其中：
A表示含有1-4个杂原子的9-10元双环杂芳基，其中0-4个杂原子为N并且0-1个杂原子为O或S，
所述双环杂芳基任选被以下基团取代：
a)1-5个卤素基团；
b)1个CO2Ra；S(O)pRd；OH、CN、NO2；C(O)NRbRc和NRbRc；
c)1-2个C1-10烷基或OC1-10烷基，所述基团可任选被以下基团取代：
1)1-5个卤素基团直至全卤代烷基；
2)1个氧代基团；
3)1-2个羟基；
4)1-2个C1-10烷氧基，每个任选被多达5个卤素或全卤代烷氧基、1个羟基或CO2Ra基取代；
5)1个CO2Ra或S(O)pRd；
6)1-2个芳基、Hetcy或HAR基，每个任选被以下取代：
(a)1-5个卤素基团；
(b)1个OH、CO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2或C(O)NRbRc，和
(c)1-2个C1-10烷基或烷氧基，每个任选被1-5个卤素或直到全卤代烷基、1-2个羟基或CO2Ra基取代；和
d)芳基、HAR或Hetcy，每个任选被以下取代：
(1)任选被以下基团取代的1-3个C1-10烷基或烷氧基：1-5个卤素基团；1-2个羟基；CO2Ra、CN、S(O)pRd；任选被以下基团取代的苯基：(i)1-5个卤素基团；(ii)1个CO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2或C(O)NRbRc基；(iii)1-2个C1-10烷基或烷氧基，每个任选被1-5个卤素或直到全卤代烷基、1-2个羟基或CO2Ra基取代；并且
所述芳基、HAR或Hetcy基团d)另外任选在碳原子上被选自以下的基团取代：
(2)1-5个卤素基团；
(3)1-2个羟基；
(4)1个S(O)pRd、NO2或CN基；
(5)1-2个CO2Ra；和
(6)-C(O)NRbRc；
Ra为H或C1-10烷基，任选被苯基、OH、OC1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基和1-3个卤素基团取代；
Rb为H或C1-10烷基；
Rc为H或独立地选自：
(a)C1-10烷基，任选被OH、OC1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基和1-3个卤素基团取代；
(b)芳基或芳基-C1-6烷基，每个任选被1-5个卤素和1-3个选自下组的取代基取代：CN、OH、C1-10烷基和OC1-10烷基，所述烷基和烷氧基另外任选被1-5个卤素基团直至全卤代取代；
(c)Hetcy或Hetcy-C1-6烷基，其任选被1-5个卤素基团和1-3个选自下组的取代基取代：氧代、C1-10烷基和OC1-10烷基，所述烷基和烷氧基另外任选被1-5个卤素基团直至全卤代取代；和
(d)HAR或HAR-C1-6烷基，其任选被1-5个卤素基团和1-3个选自下组的取代基取代：C1-10烷基和OC1-10烷基，所述烷基和烷氧基另外任选被1-5个卤素基团直至全卤代取代；
Rd为C1-10烷基、芳基或芳基-C1-10烷基；并且
p为选自0、1和2的整数；
每个R1表示H或选自下组的基团：
a)卤素；CO2Ra；S(O)pRd；OH，CN，NO2；C(O)NRbRc和NRbRc；
b)C1-10烷基或OC1-10烷基，所述基团可任选被以下基团取代：
1)1-5个卤素基团直至全卤代烷基；
2)1个氧代基团；
3)1-2个羟基；
4)1-2个C1-10烷氧基，每个任选被多达5个卤素或全卤代烷氧基、1个羟基或CO2Ra基取代；
5)1个CO2Ra或S(O)pRd；
6)1-2个芳基、Hetcy或HAR基，每个任选被以下取代：
(a)1-5个卤素基团；
(b)1个OH、CO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2或C(O)NRbRc，和
(c)1-2个C1-10烷基或烷氧基，每个任选被1-5个卤素或直到全卤代烷基、1-2个羟基或CO2Ra基取代；
c)芳基、HAR或Hetcy，每个任选被以下取代：
(1)任选被以下基团取代的1-3个C1-10烷基或烷氧基：1-5个卤素基团；1-2个羟基；CO2Ra、CN、S(O)pRd；任选被以下基团取代的苯基：(i)1-5个卤素基团；(ii)1个CO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2或C(O)NRbRc基；(iii)1-2个C1-10烷基或烷氧基，每个任选被1-5个卤素或直到全卤代烷基、1-2个羟基或CO2Ra基取代；并且
所述芳基、HAR或Hetcy基c)另外任选在碳原子上被以下基团取代：
(2)1-5个卤素基团；
(3)1-2个羟基；
(4)1个S(O)pRd、NO2或CN基；
(5)1-2个CO2Ra；
(6)-C(O)NRbRc；
其中Ra、Rb、Rc、Rd和p定义如上，并且
R2选自氢和C1-6烷基。
本发明感兴趣的一个方面涉及式I化合物，其中：A表示含有1-3个杂原子(其中0-3个杂原子为N并且0-1个杂原子为O或S)的9-10元双环杂芳基，所述双环杂芳基任选被以下基团取代：
a)1-5个卤素基团；
b)1个CO2Ra；S(O)pRd；OH，CN；
c)1-2个C1-10烷基或OC1-10烷基，所述基固可任选被以下基团取代：
1)1-5个卤素基团直至全卤代烷基；
2)1-2个C1-10烷氧基，每个任选被多达5个卤素或全卤代、1个羟基或CO2Ra基取代。
在本发明这个方面，所有其它变量如原来的定义。
本发明感兴趣的另一方面涉及式I化合物，其中：每个R1表示H或选自下组的基团：
a)卤素；CO2Ra；S(O)pRd；OH，CN；
b)C1-10烷基或OC1-10烷基，所述基团可任选被以下基团取代：
(1)1-5个卤素基团直至全卤代烷基；
(2)1个氧代基团；
(3)1-2个羟基；
(4)1-2个C1-10烷氧基，每个任选被多达5个卤素或全卤代烷氧基、1个羟基或CO2Ra基；
(5)1个CO2Ra或S(O)pRd。
在本发明这个方面，所有其它变量如原来的定义。
更感兴趣的式I化合物，其中：
A表示含有1-3个杂原子(其中0-3个杂原子为N并且0-1个杂原子为O或S)的9-10元双环杂芳基，所述双环杂芳基任选被以下基团取代：
a)1-5个卤素基团；
b)1个CO2Ra；S(O)pRd；OH，CN；
c)1-2个C1-10烷基或OC1-10烷基，所述基团可任选被以下基团取代：
1)1-5个卤素基团直至全卤代烷基；
2)1-2个C1-10烷氧基，每个任选被多达5个卤素或全卤代烷氧基、1个羟基或CO2Ra基取代；
每个R1表示H或选自下组的基团：
a)卤素；CO2Ra；S(O)pRd；OH，CN；
b)C1-10烷基或OC1-10烷基，所述基团可任选被以下基团取代：
(1)1-5个卤素基团直至全卤代烷基；
(2)1个氧代基团；
(3)1-2个羟基；
(4)1-2个C1-10烷氧基，每个任选被多达5个卤素或全卤代烷氧基、1个羟基或CO2Ra基取代；和
(5)1个CO2Ra或S(O)pRd。
在本发明这个方面，所有其它变量如原来所定义。
更感兴趣的式I化合物，其中：
A表示选自下组的9-10元双环杂芳基：吲哚、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并唑、苯并呋喃、喹啉、异喹啉和喹喔啉，
所述基团任选被以下基团取代：
a)1-5个卤素基团；
b)1个羟基；
c)1-2个C1-10烷基或OC1-10烷基，每个任选被1-5个卤素直至全卤代烷基取代；
并且每个R1表示H或选自下组的基团：
a)卤素；
b)C1-10烷基或OC1-10烷基，所述基团可任选被1-5个卤素直至全卤代烷基取代；
并且R2为H或甲基。
本发明范围内特别感兴趣的化合物包含在此处提供的实施例中。
本发明此外提供由式I化合物和药学上可接受的载体组成的药物组合物。
本发明还包括在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗II型糖尿病的方法，所述方法包括向患者给药治疗II型糖尿病有效量的式I化合物。
本发明还包括在需要这种治疗的哺乳动物患者中预防或延缓II型糖尿病发作的方法，包括向患者给药预防或延缓II型糖尿病发作有效量的式I化合物。
本发明还包括在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗高血糖症、糖尿病或胰岛素抗性的方法，所述方法包括向患者给药有效量的式I化合物。
本发明还包括治疗、预防或延缓与II型糖尿病相关的疾病或病症发作的方法。实例包括选自下组的疾病和病症：血脂异常(例如高脂血症)、例如高水平胆固醇(高胆固醇血症)、甘油三酯(高甘油三酯血症)或低密度脂蛋白(LDL)(高LDL水平)、低水平高密度脂蛋白(HDL)、微血管或大血管改变以及这些疾病的后遗症(sequellae)，例如冠心病、中风、外周血管疾病、高血压、肾性高血压、肾病、神经病和视网膜病。所述方法需要向II性糖尿病患者例如人类患者给药治疗、预防或延缓这些疾病或病症发作有效量的式I化合物。
本发明还包括在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗动脉粥样硬化的方法，所述方法包括向患者给药治疗动脉粥样硬化有效量的式I化合物。
本发明还包括在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗选自下组的疾病的方法，(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖、(5)脂质障碍、(6)血脂异常、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯症、(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)综合症X，以及其它胰岛素抗性为组成的疾病和病症的方法，包括向患者给药治疗所述病症有效量的式I化合物。
本发明还包括在需要这种治疗的哺乳动物患者中延迟选自下组的疾病发作的方法，(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖、(5)脂质障碍、(6)血脂异常、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯症、(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)综合症X，以及其它胰岛素抗性为组成的疾病和病症的方法，包括向患者给药延迟所述病症发作有效量的式I化合物。
本发明还包括在需要这种治疗的哺乳动物患者中降低选自下组的疾病发病风险的方法，(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖、(5)脂质障碍、(6)血脂异常、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯症、(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)综合症X，以及其它胰岛素抗性为组成的疾病和病症的方法，包括向患者给药降低所述病症发作风险有效量的式I化合物。
更具体而言，本发明包括在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗肥胖、降低肥胖发作风险或延缓肥胖发作的方法，包括向患者给药治疗、预防或延迟肥胖发作有效量的式I化合物。
更具体而言，本发明包括在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗综合症X、降低综合症X发作风险或延缓综合症X发作的方法，包括向患者给药治疗综合症X、降低综合症X发作风险或延缓综合症X发作有效量的式I化合物。
光学异构体-非对映体-几何异构体-互变异构体
许多结构式I化合物含一个或多个不对称中心，因此可产生外消旋体和外消旋体混合物、单一对映体、非对映体混合物以及单一非对映体。本发明意图包括结构式I化合物的所有这些异构形式，包括纯的形式和混合物形式。
此处所述的某些化合物含有烯双键，因此除另有说明外，它们意图包括E和Z几何异构体。
此处所述部分化合物可以不同氢连接点存在，称为互变异构体。这种例子可为酮及其烯醇式，称为酮-烯醇互变异构体。单个异构体及其混合物都在式I化合物范围内。
盐和溶剂化物
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的基本上无毒碱或酸，包括无机或有机碱以及无机或有机酸，以及可以转化为药学上可接受的盐的盐制备的盐。从无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰盐、二价锰盐、钾、钠、锌盐等。特别优选铵、钙、镁、钾以及钠盐。从药学上可接受的有机无毒碱衍生的盐包括伯、仲和叔胺的盐，取代胺包括天然存在的取代胺、环胺的盐；和碱性离子交换树脂例如N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
本发明化合物为碱性时，可由药学上可接受的无毒酸，包括无机和有机酸制备盐。此类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
此处使用的溶剂化物指的是式I化合物或其盐与例如水的溶剂结合。代表性例子包括水合物、半水合物、三水合物等。
当涉及式I化合物时，包括药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及拮抗或抑制胰高血糖素产生或活性的方法，由此降低葡糖异生和糖原病，以及血浆中葡萄糖浓度。
式I化合物可用于制造在哺乳动物中预防或治疗由葡萄糖浓度升高所导致的疾病状态的药物，包括将式I化合物与载体材料组合以提供药物。
剂量范围
式I化合物的预防或治疗剂量当然将根据将要治疗的疾病的性质、选择的特定化合物及其给药途径而不同。剂量还可根据特定患者的年龄、体重和反应改变。通常日剂量在约0.001毫克-约100毫克/千克体重，优选约0.01毫克-约50毫克/千克体重，更优选0.1-10毫克/千克体重的范围内，可为单独剂量或分次剂量给药。有时还可使用该剂量范围之外的剂量。术语“有效量”、“抗糖尿病有效量”以及本申请中的其它术语表示熟练医生确定的在给定剂量范围之内或者根据某些必要因素考虑而在此范围之外的化合物的量。同样，当化合物“给药”到患者时，指的是该化合物以常规药物制剂递送或全身递送到患者，例如通过给药前体药物进行。
成人的典型剂量由此为约0.1毫克-约1.0克/天，优选约1毫克-约200毫克，以单次或分次剂量给药。
当使用静脉内或口服给药时，典型的剂量范围为约0.001毫克-约100毫克(优选0.01毫克-约10毫克)式I化合物/千克体重/天，并且更优选约0.1毫克-约10毫克式I化合物/千克体重/天。
药物组合物
如上所述，所述药物组合物包括式I化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物和药学上可接受的载体。术语“组合物”包括含有组成载体的活性和惰性组分(药学上可接受的赋形剂)的产品，以及由任意两种或多种组分的组合、复合或聚集直接或间接得到的任意产品，或由一种或多种组分的分解或组分之间其它类型的反应或相互作用得到的产物。组合物优选由治疗、预防或延缓II型糖尿病有效量的式I化合物和药学上可接受的载体组成。
可使用任意合适的给药途径，以向哺乳动物尤其是人提供有效量的本发明化合物。例如可使用口服、直肠、局部、肠胃外、经眼、肺部、鼻等给药。剂型的实例包括片剂、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液、胶囊、霜剂、膏剂、气雾剂等等，优选口服片剂。因此本发明的感兴趣的一个方面为式I化合物用于制备由式I化合物和载体混合组成的药物组合物的应用。
为了制备口服组合物，可使用任何常用的药物载体，在例如悬浮剂、酏剂和溶液的口服液体的情形为例如水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等等；在例如粉剂、胶囊和片剂的口服固体的情形例如为淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。优选固体口服制剂。由于易于给药，片剂和胶囊为最有利的口服剂型。如果需要的话，片剂可通过标准含水或不含水工艺包衣。
除了上述常用剂型外，式I化合物还可通过控释方式和/或递送装置给药，例如美国专利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200和4,008,719中公开的那些。
本发明适于口服的药物组合物可表现为不连续单元，例如胶囊、扁囊剂或片剂，其中含有预定量的活性组分，活性组分处于粉末或颗粒的形式，或水溶液、非水溶液、水包油型乳液或油包水液体乳液中溶液或悬浮液的形式。这种组合物可通过药物领域任意方法制备，然而所有方法都包括使活性组分与由一种或多种必要组分组成的载体混合的步骤。组合物通常通过将活性组分与液体载体或细碎固体载体或两者一起均匀并致密混合而制备，然后如果需要的话，将产品形成所需外观。例如，片剂可任选与一种或多种辅助成分通过压制或模压制4.8毫升)、β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(3克)。然后加入PyBOP(3.43克)在DMF(5毫升)中的溶液。在室温下搅拌3小时，另外加入PyBOP(1克)并将反应混合物搅拌整夜。加入水(5毫升)后，混合物加热制备。每个片剂被希望含有约1毫克-约1克活性组分，每个扁囊剂或胶囊剂含有约1毫克-约500毫克活性组分。
下面是式I化合物药物剂型的例子：
  可注射悬浮液(I.M.)   毫克/毫升式I化合物            10甲基纤维素           5.0吐温80               0.5苄醇                 9.0苯扎氯铵             1.0注射用水             1.0毫升 片剂             毫克/片式I化合物        25微晶纤维素       415聚维酮           14.0预胶凝淀粉       43.5硬脂酸镁         2.5总共500毫克
  胶囊                 毫克/胶囊式I化合物            25乳糖粉               573.5硬脂酸镁             1.5总共600毫克 气雾剂           每桶式I化合物        24毫克卵磷脂，NF浓溶液 1.2毫克三氯氟甲烷，NF   4.025克二氯二氟甲烷，NF 12.15克
联合疗法
式I化合物可与用于治疗/预防/延缓II型糖尿病以及给药式I化合物有用的与H型糖尿病相关的疾病或病症的其它药物联合使用。这类其它药物可通过其常用的途径和常用的量与式I化合物同时或相继给药。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选使用含式I化合物和此类其它药物的药用组合物。因此本发明药物组合物包括除了式I化合物还含有一种或多种其它活性组分的那些。可与式I化合物联合用于治疗或预防肥胖和/或糖尿病的其它活性成分(单独给药，或在相同药用组合物中给药)的实例包括，但不限于：(a)双胍类(例如丁福明、二甲双胍、苯乙双胍)；(b)PPAR激动剂(例如曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮)；(c)胰岛素；(d)促生长素抑制素；(e)α-葡糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖、米格列醇、阿卡波糖)；(f)DPP-IV抑制剂；(g)LXR调节剂和(h)胰岛素促泌剂(例如醋磺己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、gliquidine、格列哌特、格列本脲、格列己脲、格列平脲、苯磺丁脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甲磺环己脲、那格列奈和瑞格列奈)。
式I化合物和第二活性组分的重量比可在宽范围内变化并且取决于各个组分的有效剂量。通常使用每个的有效剂量。因此，例如当式I化合物与PPAR激动剂组合时，式I化合物与PPAR激动剂的重量比通常为约1000∶1-约1∶1000，优选约200∶1-约1∶200。式I化合物与其它活性组分的组合通常也在上述范围之内，然而在每种情况下应当使用各个活性组分的有效剂量。
对于组合产品，式I化合物可以与任何其它活性组分混合然后加入到载体组分中，或者混合顺序可以相反。
药物组合物的实例包括：
(1)式I化合物，
(2)选自下组的化合物：(a)DPP-IV抑制剂；(b)选自(i)PPAR激动剂和(ii)双胍类的胰岛素敏化剂；(c)胰岛素和胰岛素模拟物；(d)磺酰脲类及其它胰岛素促泌剂；(e)α-葡糖苷酶抑制剂；(f)胰高血糖素受体拮抗剂；(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；(h)GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体激动剂；(j)选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)多价螯合剂、(iii)烟醇、烟酸或其盐；(iv)PPARα激动剂、(v)PPARα/γ双重激动剂、(vi)胆固醇吸收抑制剂、(vii)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂、(viii)抗氧化剂和(ix)LXR调节剂、(k)PPARδ激动剂、(l)减肥化合物、(m)回胆汁酸转运蛋白抑制剂、(n)不同于糖皮质激素的消炎剂；和(o)蛋白质酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IR)抑制剂，和
(3)药物可接受的载体。
本发明涉及一种感兴趣的治疗选自以下的疾病的方法：(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖、(5)脂质障碍、(6)血脂异常、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯症、(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)综合症X，以及其它胰岛素抗性为组成的疾病和病症的方法，包括向需要这种治疗的患者给药有效量的式I化合物和选自下组的化合物：(a)DPP-IV抑制剂；(b)选自(i)PPAR激动剂和(ii)双胍类的胰岛素敏化剂；(c)胰岛素和胰岛素模拟物；(d)磺酰脲类及其它胰岛素促泌剂；(e)α-葡糖苷酶抑制剂；(f)胰高血糖素受体拮抗剂；(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；(h)GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体激动剂；(j)选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)多价螯合剂、(iii)烟醇、烟酸或其盐；(iv)PPARα激动剂、(v)PPARα/γ双重激动剂、(vi)胆固醇吸收抑制剂、(vii)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂、(viii)抗氧化剂和(ix)LXR调节剂、(k)PPARδ激动剂、(l)减肥化合物、(m)回胆汁酸转运蛋白抑制剂、(n)除糖皮质激素外的消炎剂；和(o)蛋白质酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IR)抑制剂，所述化合物以治疗所述疾病有效量给药到患者。
更具体而言，本发明涉及在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗选自下组的疾病的方法：高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和血脂异常，包括向患者给药治疗有效量的式I化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
更特别的是，所述方法包括给药患者治疗有效量的式I化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂，其中HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀，并且更具体地，他汀选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522和rivastatin。
本发明另一方面涉及降低选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和血脂异常的疾病以及这些疾病的后遗症的发病风险的方法，包括向需要这种治疗的哺乳动物患者给药治疗有效量的式I化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
更具体而言，本发明另一方面涉及在需要这种治疗的人类患者中延缓动脉粥样硬化发病或降低动脉粥样硬化发病风险的方法，包括向患者给药治疗有效量的式I化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。更特别的是，所述方法包括给药有效量的式I化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂，其中HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀。更特别的是，所述方法包括给药有效量的式I化合物和选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522和rivastatin的他汀。还特别的是，所述方法包括给药式I化合物和称为辛伐他汀的他汀。
本发明另一方面涉及降低选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和血脂异常的疾病以及这些疾病的后遗症的发病风险的方法，包括向需要这种治疗的哺乳动物患者给药治疗有效量的式I化合物和胆固醇吸收抑制剂。特别是，本发明方法包括给药治疗有效量的式I化合物和称为依泽替米贝的胆固醇吸收抑制剂。
更具体而言，本发明涉及一种用于在需要这种治疗的患者中延缓动脉粥样硬化发病或降低动脉粥样硬化发病风险的方法，包括向所述患者给药有效量的式I化合物和胆固醇吸收抑制剂。更具体而言，所述方法包括给药式I化合物和称为依泽替米贝的胆固醇吸收抑制剂。
除非另有说明，本申请中通篇使用具有如下定义的缩写：
Bu＝丁基，t-Bu＝叔丁基   Bn和Bnzl＝苄基
BOC，Boc＝叔丁氧羰基   CBZ，Cbz＝苄氧羰基
DCC＝二环己基碳二亚胺   DCM＝二氯甲烷
DIEA＝二异丙基乙胺   DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMPA＝4-二甲氨基吡啶   Et＝乙基
EtOAc＝乙酸乙酯   EtOH＝乙醇
eq.＝等量   FAB-质谱＝快速原子轰击-质谱
  HOAc＝乙酸
  HOBT，HOBt＝羟基苯三唑  HPLC＝高压液相色谱
  Me＝甲基
  Ph＝苯基  LAH＝氢化锂铝
  THF＝四氢呋喃  PBS＝磷酸盐缓冲液生理盐水
  C6H11＝环己基  TFA＝三氟乙酸
  iPr＝异丙基  TMS＝三甲基硅烷
  2，4-diClPh ＝2，4-二氯苯基  Nme2＝二甲氨基
  Py，Pyr＝吡啶基  2ClPh＝2-氯苯基
本发明化合物可根据以下通用合成方案列出的方法制备。
在本发明一个实施方案中，式I化合物可由中间体II(如下)制备：
其中R1和R2定义如上并且R表示C1-6烷基。
化合物II随后可通过β-酮酯 1和苄肼 2的缩合制备。例如 1的化合物可购自市场、在文献中已知或可通过本领域熟练技术人员所公知的多种方法制备。一种路线在方案1中说明并且描述在Clay等人，Synthesis，1993，290中。酰基氯 3(其可购自市场，或通过在升高的温度下用亚硫酰氯处理相应的羧酸，或者在室温下在催化量的二甲基甲酰胺的存在下在例如二氯甲烷的溶剂中用草酰氯处理相应的羧酸快速制备)在例如三乙胺的碱的存在下在例如乙酸乙酯的非质子溶剂中用丙二酸乙基钾和氯化镁处理1-16小时以得到酮酯 1。
                        方案1
根据方案2，苄肼 2通过在升温下在例如甲苯的非极性溶剂中在乙酸的存在下相应的羰基类似物与肼基甲酸叔丁酯缩合16-24小时制备。中间体 4然后用例如氰基硼氢化钠的氢化还原剂和1当量对甲苯磺酸还原，其应当以滴加方式加入。反应在室温下在例如四氢呋喃的极性非质子溶剂中进行16-48小时。或者如果乙酸用作溶剂，反应也可在没有对甲苯磺酸的存在下进行。进行水相处理后，通过缓慢加入氢氧化钠水溶液或其它强碱，硼烷络合物可被分解以得到氨基甲酸酯 5(参见Calabretta等人，Synthesis，1991，536)。通过在室温下在二氯甲烷中用例如三氟乙酸的酸处理0.25-2小时，进行BOC基的去保护。反应可加入或不加入三异丙基硅烷进行。肼 2可以在去保护后直接以其三氟乙酸盐的形式使用，或者可以制备游离碱并且通过加入盐酸水溶液并蒸发溶剂以盐酸盐的形式分离材料。在中间体 5含有手性中心的情况下(R2不是H)，对映异构体在此可使用均匀手性固定相通过色谱拆分。或者如Burk等人，Tetrahedron，1994，50，4399所述，腙 4可直接用氢或例如DuPHOS铑络合物的手性催化剂还原。用于反应的溶剂通常为醇例如2-丙醇，并使用升高的氢压力。所述反应将得到富有对映异构选择性的物质，其可如上所述通过手性色谱进一步纯化。
                         方案2
Figure A20058002466100322
通过在例如乙酸和乙腈的溶剂中加热两种组分1-8小时，进行方案3中所述β-酮酯 1和苄肼 2的缩合以得到吡唑啉酮 6。通过使用在例如四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇或相似溶剂混合物的极性溶剂中的氢氧化钠或氢氧化锂的碱皂化酯 6，可进行β-丙氨酸酯 7的此处加工。使用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺(EDC)或1-羟基苯三唑(HOBt)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)和通常为二异丙基乙胺的碱在例如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷的溶剂中在室温下3-48小时，实现β-丙氨酸酯的偶合以得到化合物7。吡唑啉酮 7然后在例如三乙胺的碱的存在下在例如THF的极性非质子溶剂中在-78℃至室温的温度下用三氟甲磺酸酐处理以得到中间体II。如W.C.Still等人，J.Org.Chem.，43，2923，(1978)所述，产物通过重结晶从多余的副产物纯化、研磨、制备性薄层色谱、在硅胶上快速色谱纯化，或通过HPLC纯化。中间体的纯化以同样方式进行。如果中间体II外消旋(亦即R2不为氢原子)，化合物经由手性HPLC使用正常相位或超临界条件下拆分。
                          方案3
如方案4，最终产物可由中间体II与合适的杂芳基硼酸 9偶合而制备。有时这些化合物购自市场，在其它情形其可通过用双(频哪醇基)二硼、乙酸钾和例如氯化钯(II)的钯催化剂和例如二苯基膦基二茂铁(dppf)的配体处理由溴化物 10制备。反应在例如DMSO的极性非质子溶剂中加热1-5小时，然后通过在例如丙酮的溶剂中用例如盐酸的稀酸处理长的时间分裂硼酸酯。生成硼酸的可替换路线包括在低温下在例如THF的极性非质子溶剂中用例如丁基锂的强碱处理杂芳基卤化物10，然后加入例如硼酸三甲酯的硼酸三烷基酯。反应在加热到室温的同时另外搅拌1-5小时，然后在分离中间体 9之前用例如稀盐酸的稀酸淬灭。当杂芳基为2-取代吲哚时，在吲哚氮气保护后，在低温下在例如THF的极性非质子溶剂中使用例如二异丙基酰胺锂的酰胺碱直接在芳香环上进行锂化，然后加入例如硼酸三甲酯或三异丙酯的硼酸三烷基酯。反应在加热到室温的同时另外搅拌1-5小时，然后在分离中间体9-a之前用例如稀盐酸的稀酸淬灭。
                        方案4
三氟甲磺酸芳基酯II可使用例如2-(二叔丁基膦基)联苯钯的钯催化剂或三苯膦与硼酸 9或 9a偶合。溶剂通常为二甲氧基乙烷、乙醇或甲苯和三乙胺，碳酸钠或碳酸铯或氟化钾也可加入到反应中，还可含有水并在高温或在微波反应器中进行(参见Wang等人，Tet.Lett.，2000，41，4713用于相关的交联-偶合反应)。当R为Me或Et时酯的除去通过在例如四氢呋喃、甲醇、乙醇或相似溶剂的混合物中使用例如氢氧化钠或氢氧化锂水溶液的碱皂化进行。当R为叔丁基酯时，最方便的是通过在室温下在二氯甲烷中用三氟乙酸处理0.5-3小时除去。如W.C.Still等人，J.Org.Chem.，43，2923，(1978)所述，产物通过重结晶、研磨、制备性薄层色谱、在硅胶上快速色谱纯化，或通过HPLC除去多余的副产物纯化。中间体的纯化以同样方式进行。有时，得自方案4所示反应的产物进一步修饰。这些操作包括但不限于取代、还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应，这些操作为本领域技术人员所熟知。
或者如方案5所示，吡唑啉酮6的修饰可通过不同顺序进行。在-78℃-室温的温度在例如三乙胺的碱的存在下在例如THF的极性非质子溶剂中用三氟甲磺酸酐处理吡唑啉酮6得到中间体 11。此时可使用类似于上述的方法进行与合适的杂芳基硼酸 9的钯催化。最后的修饰通过在例如四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇或相似溶剂的混合物中使用例如氢氧化钠或氢氧化锂水溶液的碱皂化酯 12进行。使用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺(EDC)或1-羟基苯三唑(HOBt)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)和通常为二异丙基乙胺的碱在例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷的溶剂中在室温下3-48小时，实现β-丙氨酸 8的偶合以得到最终产物 I的酯。当R为Me或Et时酯的除去通过在例如四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇或相似溶剂的混合物中使用例如氢氧化钠或氢氧化锂水溶液的碱皂化进行。当R为叔丁基酯时，最方便的是通过在室温下在二氯甲烷中用三氟乙酸处理0.5-3小时除去。如W.C.Still等人，J.Org.Chem.，43，2923，(1978)所述，产物通过重结晶、研磨、制备性薄层色谱、在硅胶上快速色谱纯化，或通过HPLC纯化除去多余的副产物纯化。中间体的纯化以同样方式进行。如果化合物I外消旋(亦即R2不为氢原子)，则化合物经由手性HPLC使用正常相位或超临界条件下拆分。
                          方案5
有时，上述方案中的产物I或倒数第二酯将被进一步修饰。这些操作包括但不限于取代、还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应，这些操作为本领域技术人员所熟知。方案6中说明了一种修饰，其中R1为13中保护的苯酚(R不是氢)，包括释放醇和随后的醚化。羟基可被保护为甲硅烷基醚，在这种情况下通常为氢氟酸或氟化四丁铵的氟化物源用于该反应。通常通过在高温下在例如二氯甲烷的溶剂中用三氟化硼处理化合物而进行甲氧基醚的去保护。最后如果醇被保护为烯丙醚，通过用二甲基巴比妥酸和通常为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)的钯催化剂，在例如二氯甲烷的非质子溶剂中使用例如1，4-双-(二苯基膦基)丁烷的配体处理15分钟-2小时除去。参见Wiley and Sons出版的“Protective Groups in Organic Synthesis”，Greene。
                           方案6
如方案6所示，游离羟基可在0-40℃在例如二氯甲烷的非极性溶剂中使用醇和偶合剂(例如偶氮二羧酸二异丙酯和三苯膦)进一步修饰1-16小时以制备醚。中间体 14由此可转化为先前所述的产物。
合成式I化合物的另一方法包括吡唑III的烷基化，
其中R1和A定义如上。
化合物III在文献中已知并且可通过本领域技术人员所熟知的多种方法方便的制备，例如公开在Katritsky等人，Advances in HeterocyclicChemistry，Vol.6，pg 347-429的内容，一条路线如方案7所示。可购自市场或通过使用含有例如硫酸的酸的甲醇或乙醇酯化由相应羧酸迅速制备的酯 15与甲基酮 16阴离子缩合以得到二酮 17。反应使用例如氢化钠的碱在例如四氢呋喃的极性非质子溶剂中在0-25℃反应16-24小时进行，参见March，Advanced Organic Chemistry，第三版，pg 439，引用于此作为参考。例如 16的化合物可购自市场或可通过本领域技术人员所熟知的多种方法制备。然后在0-25℃的温度，二酮 17在例如甲醇的极性溶剂中与肼缩合16-24小时，极性溶剂中可含有例如乙酸或盐酸的酸。
其它制备15的路线为本领域技术人员所熟知并且可以想象的到。当杂芳基为3-取代的喹啉时一种方法如方案8所示。合适取代的苯胺在高温下在例如甲苯的溶剂中用乙氧亚甲基丙二酸的二酯处理(Reigel，B.；Lappin，B.H.；Adelson，B.H.；Jackson，R.I.，Albisetti，C.J.；Dodson，R.M.；Baker，R.H.JACS vol 68 p1264 1946)。进一步加热(＞200℃)导致4-羟基喹啉 18的形成。用例如三氯氧化磷的氯化剂在高温下处理得到氯代类似物，其随后可被氢气和例如钯/炭的钯催化剂在例如乙醇或乙醇/乙酸乙酯混合物的醇溶剂中还原。如果需要的话，皂化得到酸。如果杂芳基为2-取代喹啉，适当取代的苯胺在高温下在例如甲醇的溶剂中用乙炔二羧酸的二酯处理(Edmont D.，Rocher，R.；Plisson，C.；和Chenault，J.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters vol 10p1831-1834，2000)，然后在＞200℃进一步加热以得到羟基中间体 19。然后转化为方案8中特征为3-取代化合物的酯 15b。
                        方案7
                         方案8
Figure A20058002466100381
其它合成中间体III的路线包括用肼缩合炔基酮20，如方案9所示并且公开在Cabarrocas等人，Tetrahedron Asymmetry，Vol.11，pg2483-2493，2000，并入此处作为参考。这通常在0-25℃的温度在例如DMF的极性溶剂中进行16-24小时。中间体 20的制备包括在-78℃使用例如二异丙基酰胺锂的位阻碱在例如THF的极性非质子溶剂中用适当官能化的羧酸的Weinreb酰胺偶合炔 21。这种反应公开在Tetrahedron Lett.，Vol.22，pg 3815，1981中。炔 21或者购自市场，或者由相应的卤化物和炔基碘化镁制备，参见Negishi等人，J.Org.Chem.，Vol.62，pg 8957-8960，1997和Org.Lett.Vol.3，pg 3111-3113，2001。
                         方案9
Figure A20058002466100382
如方案10所示，中间体III可经由 12转化为式I化合物。吡唑III与4-烷氧羰基苄基溴的烷基化可在吡唑去质子化后使用例如氢化钠或碳酸铯的碱在通常为二甲基甲酰胺的极性溶剂中在0-25℃进行3-24小时。有时将形成异构体的混合物。如W.C.Still等人，J.Org.Chem.，43，2923，(1978)所述，产物通过重结晶、研磨、制备性薄层色谱、在硅胶上快速色谱纯化，或通过HPLC纯化除去多余的副产物纯化。通过HPLC纯化的化合物可作为相应盐分离。然后向最终化合物的转化可如先前对酯 12所示进行。有时，从方案10所述反应得到的产物将被进一步修饰。这些操作包括但不限于取代、还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应，这些操作为本领域技术人员所熟知。
                         方案10
Figure A20058002466100391
在本发明另一实施方案中，化合物可由中间体IV制备(见下文)：
其中R1定义如上并且R表示烷基。化合物IV在文献中已知并可通过本领域技术人员所熟知的多种方法方便的制备，这些方法例如公开在Katritsky et al.，Advances in Heterocyclic Chemistry，Vol.6，pg 347-429中。一种路线如方案11所示。可购自市场或通过使用含有例如硫酸的酸的甲醇或乙醇酯化由相应羧酸容易制备的草酸的二酯 22与甲基酮 23阴离子缩合以得到二酮酯 24，参见J.Heterocyclic Chem，26，1389(1989)。反应使用例如六甲基二硅基氮烷锂的碱在例如四氢呋喃的极性非质子溶剂中在-78℃-0℃进行2-24小时，参见March，AdvancedOrganic Chemistry，3rd第三版，pg 439并引用于此作为参考。例如 23的化合物可购自市场并可通过本领域技术人员所熟知的多种方法制备。二酮 24然后在0-25℃与肼在例如乙醇的极性溶剂中缩合16-24小时，极性溶剂中含有例如乙酸或盐酸的酸。
                       方案11
Figure A20058002466100401
其它合成中间体IV的路线包括用肼缩合炔基酮 25，如方案12所示并且公开在Cabarrocas等人，Tetrahedron Asymmetry，Vol.11，pg2483-2493，2000，并入此处作为参考。这通常在0-25℃的温度在例如DMF的极性溶剂中进行16-24小时。中间体 25的制备包括在约-78℃使用例如二异丙基酰胺锂的位阻碱在例如THF的极性非质子溶剂中用适当官能化的羧酸的Weinreb酰胺偶合商购的炔 26。这种反应公开在Tetrahedron Lett.，Vol.22，pg 3815，1981中。
                         方案12
Figure A20058002466100402
如以下方案13所示，中间体IV然后可转化为式Ic化合物。吡唑IV与4-甲氧甲酰基苄基溴的烷基化可在吡唑去质子化后使用例如氢化钠或碳酸铯的碱在通常为二甲基甲酰胺(DMF)的极性溶剂中在约0-25℃进行约3-24小时。或者，吡唑IV可使用Mitsonobu条件与苄基醇27烷基化，其通过羰基衍生物的还原制备。在大多数情况下烷基化主要得到化合物 28，然而有时将形成异构体的混合物。如W.C.Still等人，J.Org.Chem.，43，2923，(1978)所述，产物通常通过重结晶、研磨、制备性薄层色谱、在硅胶上快速色谱纯化可分离。或通过HPLC纯化，通过HPLC纯化的化合物可作为相应盐分离。
如果前者被正交保护即R＝叔丁基，吡唑羧酸30的释放可在苄基酯的存在下有选择进行。通过在室温下在二氯甲烷中使用三氟乙酸处理0.5-3小时，最方便地实现这一点。使用例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺(EDC)或1-羟基-7-苯三唑(HOAt)和通常为二异丙基乙胺的碱在例如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷的溶剂中在室温下3-48小时，实现酸与芳香族邻取代的胺29的偶合以得到酰胺 31。如果胺 29为二胺，通过在例如乙酸的极性质子溶剂中回流30分钟-6小时，中间体 31可被环化形成苯并咪唑。在某种情况下形成异构体的混合物。为了制备苯三唑，使用2-氨基硫代苯酚，然后酰胺到噻唑环的偶合可通过将反应混合物滴加到乙酸中进行，其中可含有二硫苏糖醇。继续另外加热30分钟-6小时。同样如果使用2-氨基苯酚，环化导致苯并唑的形成。通过在例如四氢呋喃、甲醇、乙醇或相似溶剂混合物的极性溶剂中使用例如氢氧化钠或氢氧化锂水溶液的碱进行甲酯 31的皂化。使用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺(EDC)或1-羟基苯三唑(HOBt)和通常为二异丙基乙胺的碱在例如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷的溶剂中在室温下3-48小时，实现酸与β-丙氨酸8的偶合，去保护后得到化合物Ic。
如W.C.Still等人，J.Org.Chem.，43，2923，(1978)所述，产物通过重结晶、研磨、制备性薄层色谱、在硅胶上快速色谱纯化除去多余的副产物，或通过HPLC纯化。中间体的纯化采用相同方法进行。将被本领域技术人员所理解的是，为了制备对映异构纯的化合物，应当使用对映异构纯的原材料。
有时，方案13中所述的反应中得到的产物将被进一步修饰。这些操作包括但不限于取代、还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应，这些操作为本领域技术人员所熟知。如文中所示，这样一种修饰为甲基的皂化或除去叔丁基酯，这使用在例如四氢呋喃、甲醇、乙醇或相似溶剂的混合物的极性溶剂中的例如含水氢氧化钠或氢氧化锂的碱进行，或者通过用二氯甲烷中的三氟乙酸在室温下处理0.5-3小时进行。
                        方案13
Figure A20058002466100421
本发明根据以下非限制性实施例进一步说明。
                       中间体A
Figure A20058002466100422
步骤A 2-{1-[4-(乙氧羰基)苯基]亚乙基}肼羧酸叔丁酯
肼基甲酸叔丁酯(13.90克，105毫摩尔)和4-乙酰基苯甲酸乙酯(20.00克，0.104摩尔)在甲苯(120毫升)的溶液在80℃搅拌整夜(15小时)。以结晶固体分离2-{1-[4-(乙氧羰基)苯基]亚乙基}肼羧酸叔丁酯并且通过过滤混合物收集。HPLC/MS：m/z＝307.3(M+1)+，Rt＝3.47分钟。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.88(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79(1H，br s)，4.41(2H，q，J＝7.0Hz)，2.24(3H，s)，1.58(9H，s)，1.43(3H，t，J＝7.0Hz)。
步骤B 2-{1-[4-(乙氧羰基)苯基]乙基}肼基羧酸叔丁酯
在装有橡胶盖和磁力搅拌器、充满氮气的圆底烧瓶中，NaBH3CN(6.0克，0.095摩尔)和2-{1-[4-(乙氧羰基)苯基]亚乙基}肼羧酸叔丁酯(25.6克，0.084摩尔)溶于THF(200毫升)。经由注射泵缓慢加入对甲苯磺酸一水合物(17.3克，0.091摩尔)在THF(50毫升)的溶液。完成加入需要约10小时。将混合物用乙酸乙酯(200毫升)稀释并将悬浮液用盐水萃取(150毫升)。分离有机相、干燥(硫酸钠)并在rotovap中浓缩以得到白色固体。该白色固体放入二氯甲烷(100毫升)中并加入1N氢氧化钠(100毫升)。将悬浮液在室温强力搅拌1小时然后用二氯甲烷(100毫升)稀释。分离有机相并用1N盐酸(2×150毫升)、盐水(2×150毫升)萃取，干燥(硫酸钠)并浓缩至约50毫升。以白色固体沉淀产物并通过过滤收集，用己烷洗涤得到2-{1-[4-(乙氧羰基)苯基]乙基}肼羧酸叔丁酯。HPLC/MS：m/z＝331.3(M+Na)+，Rt＝3.24分钟。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.03(2H，d，J＝8.0Hz)，7.44(2H，d，J＝8.0Hz)，5.99(1H，br s)，4.40(2H，q，J＝7.0Hz)，4.29(1H，m)，1.45(9H，s)，1.41(3H，t，J＝7.0Hz)，1.35(3H，d，J＝6.5Hz)。
步骤C {1-[4-(乙氧羰基)苯基]乙基}氯化物
2-{1-[4-(乙氧羰基)苯基]乙基}肼羧酸叔丁酯(29克，94毫摩尔)在室温下用100毫升TFA-DCM-三异丙基硅烷(20∶20∶1)处理1小时。混合物在减压下浓缩，并将残余物溶于水(100)毫升、用DCM洗涤2次。返回的DCM用水萃取3次。向合并的水溶液中加入盐酸(5N，20毫升)并浓缩至约50毫升。加入CH3CN(50毫升)并冻干以得到{1-[4-(乙氧羰基)苯基]乙基}氯化物。NMR(500MHz，丙酮-d6)δ：1.34(t，J＝7.1Hz，3H)；1.67(d，J＝6.8Hz，3H)；4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，4.97(q，J＝6.8Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H)，7.97(d，J＝8.5Hz，2H).MS C11H16N2O2计算值：208.12；实测值(M+1)：209.19。
步骤D {(1S)-1-[4-(乙氧羰基)苯基]乙基}三氟醋酸酯和{(1R)-1-[4-(乙氧羰基)苯基]乙基}三氟醋酸酯
2-{1-[4-(乙氧羰基)苯基]乙基}肼羧酸叔丁酯使用两组条件通过手性HPLC分析。1)Daicel column Chiralcel OJ，40℃，0.75mL/min，10％EtOH/90％正庚烷：t1 6.66min；t2 12.25min。对映异构体以制备规模使用该柱(30％EtOH/70％正庚烷)分离。2)Daicel column ChiralPak AD，0.75mL/min，10％EtOH/90％正庚烷：t1 12.17min；t2 15.49min。对映异构体以制备规模使用该柱(20％EtOH/80％正庚烷)分离。快速移动的对映异构体在所有情况下相同，并且随后证实为(S)-异构体([α]D 20＝-120°(c1.1，甲醇))。还分离了较慢(R)-对映异构体([a]D20＝+122°(c1.1，甲醇))。
每个对映异构体都可使用45∶45∶10的TFA∶DCM∶TIPS(40℃，1.5小时)脱保护。蒸发过量反应物和溶剂，并将残余物溶于水。水溶液用DCM洗涤2次。所得DCM层用更多的水萃取。合并的水溶液真空蒸发(温度＜45℃)，然后与甲苯一起共沸干燥，以粘性油状物得到(S)异构体-{(1S)-1-[4-(乙氧羰基)苯基]乙基}三氟醋酸酯。NMR(500MHz，CD3OD)δ：1.38(t，J＝7.1Hz，3H)；1.49(br d，J＝7.0Hz，3H)；4.26(br q，J＝7.0Hz，1H)；4.37(q，J＝7.1Hz，2H)；7.54(d，J＝8.2Hz，2H)；8.07(d，J＝8.2Hz，2H).MS C11H16N2O2计算值：208.12；实测值(M+1)：209.19。可以以相同方式制备{(1R)-1-[4-(乙氧羰基)苯基]乙基}肼三氟醋酸酯。
对映异构肼绝对构型的确定
2-{1-[4-(乙氧羰基)苯基]乙基}肼基羧酸叔丁酯对映异构体的绝对构型通过转化为4-[1-(2-苯甲酰基肼基)乙基]苯甲酸乙酯，然后比较所得数据的旋光性特征进行[Burk等人，Tetrahedron，1994，50，4399-(S)-1-p-甲氧乙酰基苯基-1-(2-苯甲酰肼基)乙烷(95％ee；[α]D 20＝-200.0o(c1，CHCl3)，HPLC Daicel Chiracel OJ，40℃，0.5mL/min，10％2-丙醇/90％己烷：Rt＝33.1min).(R)-异构体Rt＝37.4min]。
由此，由如上所述手性分离得到的较慢移动的2-{1-[4-(乙氧羰基)苯基]乙基}肼羧酸叔丁酯对映异构体在室温用TFA/二氯甲烷(1∶1，10毫升)处理1小时。反应在rotovap浓缩并通过共蒸发从甲苯中除去残余的TFA。然后将所得4-(1-肼基乙基)苯甲酸乙酯溶于二氯甲烷(15毫升)并冷却至-78℃。在-78℃缓慢加入苯甲酰氯(365微升，3.15毫摩尔)和2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(745毫克，3.63毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液。在-78℃3小时后，反应混合物快速装载在二氧化硅柱上并用30％乙酸乙酯/己烷洗脱。含有产物的级分浓缩并在HPLC上使用Kromasil C8柱(10-70％CH3CN/H2O/0.1％TFA，12分钟)进一步纯化，然后在硅胶柱(30％乙酸乙酯/己烷)上再次纯化以得到(R)-(+)-4-[1-(2-苯甲酰基肼基)乙基]苯甲酸乙酯。HPLC/MS：m/z＝313.3(M+1)+，Rt＝3.08min.Daicel column Chiralcel OJ，40℃，0.5mL/min，10％异丙醇/90％正庚烷：t 35.79min；[α]D 20＝+192.4°(c1，CHCl3)；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ：8.03(2H，d，J＝8.0Hz)，7.94(1H，br s)，7.66(2H，d，J＝7.5Hz)，7.51(1H，t，J＝7.5Hz)，7.54(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，t，J＝8.0Hz)，4.39(2H，q，J＝7.0Hz)，4.36(1H，q，J＝7.0Hz)，1.46(3H，d，J＝6.0Hz)，1.41(3H，t，J＝7.0Hz)；13C NMR(500MHz，CDCl3)：δ：167.76，166.69，148.16，132.70，132.27，130.21，130.18，128.94，127.47，127.15，61.22，60.21，21.21，14.58。由较快移动的2-{1-[4-(乙氧羰基)苯基]乙基}肼羧酸叔丁酯异构体类似地制备(S)-(-)-4-[1-(2-苯甲酰基肼基)乙基]苯甲酸乙酯。HPLC/MS：m/z＝313.4(M+1)+，Rt＝3.09min.Daicel column Chiralcel OJ，40℃，0.5mL/min，10％异丙醇/90％正庚烷：t 34.99min；[α]D 20＝-194.4°(c1，CHCl3)；1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ：8.02(2H，d，J＝8.0Hz)，7.73(1H，br s)，7.65(2H，d，J＝8.0Hz)，7.49(1H，t，J＝8.0Hz)，7.48(2H，d，J＝8.0Hz)，7.39(2H，t，J＝8.0Hz)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，4.34(1H，q，J＝7.0Hz)，1.44(3H，d，J＝6.5Hz)，1.41(3H，t，J＝7.0Hz)；13C NMR(500MHz，CDCl3)：δ：167.81，166.74，148.73，132.92，132.15，130.13，130.02，128.90，127.43，127.12，61.20，60.09，21.52，14.58
                           中间体B
步骤A (2E)-2-[4-(甲氧羰基)亚苄基]肼羧酸叔丁酯。使用上述中间体A步骤A中的化学，制备了标题化合物。NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.55(s，9H)；3.92(s，3H)；7.74(d，J＝8.5Hz，2H)，7.88(br s，1H)；7.96(br s，1H)；8.04(d，J＝8.5Hz，2H)。
步骤B 2-[4-(甲氧羰基)苯甲基]肼羧酸叔丁酯。使用上述中间体A步骤B中的化学，制备了标题化合物。NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.46(s，9H)；3.91(s，3H)；4.06(s，2H)；6.03(br s，1H)；7.42(q，J＝8.3Hz，2H)；8.00(d，J＝8.3Hz，2H)。
步骤C [4-(甲氧羰基)苯甲基]氯化物。使用上述中间体A步骤C中的化学，制备了标题化合物。NMR(500MHz，CD3OD)δ：3.91(s，3H)；4.19(s，2H)；7.54(d，J＝8.3Hz，2H)；8.05(d，J＝8.3Hz，2H).MSC9H12N2O2计算值：180.09；实测值(M+1)：181.12。
                        中间体C
3-(3，5-二氯苯基)-1-[4-(甲氧基羰基)苯甲基]-1H-吡唑-5-羧酸
Figure A20058002466100462
步骤A 3，5-二氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
在0℃，向3，5-二氯苯甲酰氯(5克，23.9毫摩尔)在50毫升二氯甲烷的溶液中加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(2.56克，26.3毫摩尔)和吡啶(4.3毫升，52.6毫摩尔)。除去冷却浴并将混合物在室温搅拌16小时，用水稀释并用两份二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥、真空浓缩，并将残余物通过闪蒸柱色谱纯化(二氧化硅，20％乙酸乙酯/己烷)，以无色油状物得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.61(d，J＝1.9Hz，2H)；7.50(d，J＝1.9Hz，1H)；3.60(s，3H)；3.40(s，3H)。
步骤B 1-(3，5-二氯苯基)乙酮
向100毫升四氢呋喃中的步骤A产物(5.42克，23.2毫摩尔)滴加甲基溴化锰(11.6毫升，34.8毫摩尔)。在环境温度搅拌25分钟后，加入1N盐酸并用两份乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥、真空浓缩以得到标题化合物，其无需进一步纯化直接使用。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.84(d，J＝1.9Hz，2H)；7.58(d，J＝1.8Hz，1H)；2.63(s，3H)。
步骤C 4-(3，5-二氯苯基)-2，4-二氧代丁酸叔丁酯
在-78℃向步骤B产物(4.1克，21.7毫摩尔)在100毫升乙醚的溶液中加入二(三甲基甲硅烷)酰胺锂(23.9毫升，23.9毫摩尔)。在-78℃50分钟后以固体加入二叔丁基乙二酸酯(4.18克，20.66毫摩尔)。除去冷却浴并在2小时后另外加入二叔丁基乙二酸酯(530毫克，2.6毫摩尔)，并在室温下继续搅拌16小时。反应通过加入150毫升1N盐酸淬灭并搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯萃取并将有机层用盐水洗涤、通过硫酸镁干燥并真空浓缩，以油状物得到标题化合物，其无需进一步纯化直接使用。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.84(d，J＝1.9Hz，2H)；7.59(d，J＝1.9Hz，1H)；6.93(s，1H)；1.56(s 9H)。
步骤D 3-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-羧酸叔丁酯
向步骤C产物(6.8克，21.7毫摩尔)在125毫升乙醇的溶液中加入肼(0.75毫升，23.9毫摩尔)和10毫升冰醋酸。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩并将残余物悬浮在乙酸乙酯中。有机层连续用两份饱和碳酸氢钠水溶液和一份盐水洗涤。有机层通过硫酸镁干燥并真空浓缩，以浅黄色固体得到标题化合物，其无需进一步纯化直接使用。
步骤E 3-(3，5-二氯苯基)-1-[4-(甲氧羰基)苯甲基]-1H-吡唑-5-羧酸叔丁酯
向步骤D产物(6.8克，21.7毫摩尔)在50毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入碳酸铯(10.6克，32.6毫摩尔)，并将所得混合物在室温下搅拌15分钟。加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(5.46克，23.9毫摩尔)并连续搅拌3小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并将有机层连续用6份水和1份盐水洗涤，然后通过硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物通过闪蒸色谱(二氧化硅，5％乙酸乙酯/己烷)纯化，以驼色固体得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.03(d，J＝8.4Hz，2H)；7.75(d，J＝1.8Hz，2H)；7.35(m，3H)；7.12(s，1H)；5.88(s，2H)；3.94(s，3H)；1.57(s，9H)。
步骤F 3-(3，5-二氯苯基)-1-[4-(甲氧羰基)苯甲基]-1H-吡唑-5-羧酸
向步骤E(5.54克，12毫摩尔)在30毫升二氯甲烷的溶液中加入13毫升三氟乙酸。反应混合物在环境温度下搅拌16小时然后真空浓缩，通过与二氯甲烷共沸蒸馏除去过量的三氟乙酸，以白色固体得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.00(d，J＝8.2Hz，2H)；7.83(d，J＝1.8Hz，2H)；7.41(d，J＝1.9Hz，1H)；7.36(d，J＝8.3Hz，2H)；7.32(s，1H)；5.94(s，2H)；4.87(s，3H)。
                         中间体D
步骤A 5-氯-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
在室温下，2-氯吲哚(1.0克，6.6毫摩尔)和二叔丁基二碳酸酯(2.2克，10毫摩尔)和碳酸铯(3.2克，9.9毫摩尔)在DMF(30毫升)中搅拌4小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用1N盐酸(2×)、5％碳酸钾(2×)和盐水洗涤。粗产物闪蒸色谱(硅胶，己烷中0-10％DCM梯度洗脱)，以无色油状物得到5-氯-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯。NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.67(s，9H)；6.51(d，J＝3.7Hz，1H)；7.26(dd，J＝2.3，9Hz，1H)；7.53(d，J＝2.3Hz，1H)；7.61(d，J＝3.7Hz，1H)；8.07(d，J＝9Hz，1H)。
步骤B [1-(叔丁氧羰基)-5-氯-1H-吲哚-2-基]硼酸
在0℃，将LDA(3.4毫升，7毫摩尔)的溶液缓慢加入到5-氯-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.5克，2毫摩尔)三异丙基硼酸酯(0.7毫升，3毫摩尔)在THF(5毫升)的混合物中。混合物在0℃搅拌30分钟，并用2N盐酸淬灭。粗产品使用反相HPLC纯化，冷冻干燥后以白色粉末得到[1-(叔丁氧羰基)-5-氯-1H-吲哚-2-基]硼酸。NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.51(s，9H)；6.7(br s，2H)；7.01(s，1H)；7.25(d，J＝8.3Hz，1H)；7.45(d，J＝8.3Hz，1H)；8.12(s，1H)
                        中间体E
[1-(叔丁氧羰基)-6-氯-1H-吲哚-2-基]硼酸
该化合物以类似于中间体D的方法制备。NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.75(s，9H)；6.9(br s，2H)；7.24(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)；7.44(s，1H)；7.51(d，J＝8.5Hz，1H)；8.04(d，J＝2.0Hz，1H)。
                        中间体F
[1-(叔丁氧羰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基]硼酸
该化合物以类似于中间体D的方法制备。NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.49(s，9H)；7.01(s，2H)；7.04(dd，J＝2.3，9.0Hz，1H)；7.15(s，1H)；7.31(d，J＝2.3Hz，1H)；7.67(d，J＝9.0Hz，1H)。
                         实施例1
N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-喹啉-3-基-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰
                        基)-β-丙氨酸
Figure A20058002466100501
步骤A N-甲氧基-N-甲基喹啉-3-羧酰胺
向喹啉-3-羧酸(480毫克，2.77毫摩尔)和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(405毫克，4.15毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)的悬浮液中加入三乙胺(1.93毫升，13.8毫摩尔)，然后加入溴化(三吡咯烷-1-基)膦基六氟磷酸酯(1.55克，3.32毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌1小时后，加入水(10毫升)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层通过无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残余物通过闪蒸色谱使用75％乙酸乙酯-己烷纯化。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.25(d，J＝1.8Hz，1H)，8.67(d，J＝1.3Hz，1H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.96(d，J＝8.2Hz，1H)，7.84(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65(t，J＝8.5Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.48(s，3H).LC-MS：1.24min；(M+H)＝217.1。
步骤B 1，3-二氯-5-乙炔基苯
在室温下在氮气保护下，向溴化锌(5.0克，22.2毫摩尔)在无水THF(100毫升)的溶液中加入乙炔基溴化镁溶液(THF中0.5M，44.4毫升，44.4毫摩尔)。5分钟后加入3，5-二氯碘代苯(4.03克，14.8毫摩尔)，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(855毫克，0.74毫摩尔)。反应在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入盐水并用醚(4×100毫升)萃取。醚层用盐水洗涤、通过无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。残余物通过闪蒸色谱使用100％己烷纯化，以黄色固体得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.4(d，J＝1.6Hz，2H)，7.3(d，J＝1.6Hz，1H)，3.19(s，1H)。
步骤C 3-(3，5-二氯苯基)-1-喹啉-3-基丙-2-炔-1-酮
向1，3-二氯-5-乙炔基苯(200毫克，1.16毫摩尔)在无水THF的溶液(在氮气气氛下冷却到-78℃)加入nButLi(800微升，1.28毫摩尔)。5分钟后加入得自步骤A的中间体(380毫克，1.75毫摩尔)在THF(3毫升)的溶液。将反应在30分钟内逐渐加热至室温并用饱和氯化铵溶液淬灭。所得两相混合物用乙酸乙酯萃取、使用饱和氯化钠水溶液洗涤、通过无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残余物通过闪蒸色谱使用15％乙酸乙酯-己烷纯化，以淡黄色固体得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：9.63(s，J＝2.1Hz，1H)，8.96(d，J＝1.6Hz，1H)，8.24(d，J＝8.5Hz，1H)，8.07(d，J＝8.3Hz，1H)，7.94(t，J＝8.0Hz，1H)，7.73(t，J＝7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝1.8Hz，2H)，7.55(t，J＝2.0Hz，1H).LC-MS：3.99min；(M+H)＝326.0。
步骤D 4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-喹啉-3-基-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸乙酯
向得自步骤C的中间体(152毫克，0.46毫摩尔)在DMF(5毫升)的溶液中加入4-[(1S)-1-肼基乙基]苯甲酸乙酯盐酸盐(126毫克，0.51毫摩尔)和三乙胺(86微升，0.61毫摩尔)。搅拌后，反应混合物在室温下真空浓缩2小时。残余物用水和乙酸乙酯稀释。有机层用盐水洗涤、通过无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残余物通过闪蒸色谱使用10％乙酸乙酯-己烷纯化。所得材料使用75％己烷-二氯甲烷再次纯化，以主要产品得到所需化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)：8.84(d，J＝2.0Hz，1H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，8.03(d，J＝8.2Hz，2H)，7.99(d，J＝2.1Hz，1H)，7.83(d，J＝1.8Hz，2H)，7.78(m，1H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34(t，J＝1.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，2H)，6.77(s，1H)，5.58(q，J＝7.1Hz，1H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，2.02(d，J＝7.1Hz，3H)，1.4(t，J＝7.0Hz，3H).LC-MS：4.64min；(M+H)＝516.3。
步骤E 4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-喹啉-3-基-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸
向得自步骤D的中间体(125毫克，0.24毫摩尔)在5毫升THF的溶液加入甲醇(1毫升)然后加入氢氧化钠(5N，0.5毫升)。在室温下搅拌18小时后，真空浓缩以除去THF/甲醇。所得水相混合物用1N盐酸酸化直到pH略微酸性(pH＝5)。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3×)，并将合并的有机层用盐水洗涤、通过无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。所得白色固体无需纯化进一步使用。LC-MS：4.03min；(M+H)＝488.3。
步骤F N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-喹啉-3-基-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸叔丁酯
向得自步骤E的中间体(120毫克，0.24毫摩尔)在2毫升无水THF的溶液中加入β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(66毫克，0.36毫摩尔)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(50毫克，0.36毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(127毫升，0.72毫摩尔)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(70毫克，0.36毫摩尔)。反应在室温下搅拌4小时，然后用乙酸乙酯稀释并用1N盐酸(2×)、饱和碳酸氢钠(2×)和盐水(1×)洗涤。有机层然后用无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。所得固体通过闪蒸色谱(45％乙酸乙酯/己烷)纯化。1H NMR(CDCl3，500MHz)：8.86(d，J＝1.8Hz，1H)，8.2(d，J＝8.5Hz，1H)，8.0(d，J＝1.8Hz，1H)，7.84(d，J＝1.8Hz，2H)，7.78(m，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，7.66(t，J＝7.1Hz，1H)，7.35(t，J＝1.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.2Hz，2H)，6.91(bt，J＝1.8Hz，1H)，6.77(s，1H)，5.57(q，J＝7.0Hz，1H)，3.72(q，J＝5.9Hz，2H)，2.58(t，J＝6.0Hz，2H)，2.01(d，J＝7.1Hz，3H)，1.48(s，9H).LC-MS：4.3min；(M+H)＝615.0。
步骤G N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-喹啉-3-基-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
向得自步骤F的中间体(128毫克)在无水THF(2毫升)的溶液中加入TFA(2毫升)。反应在室温下搅拌30分钟后，真空浓缩并与甲苯共沸(3×)。将所得淡黄色固体溶于1，4-二氧六环并冻干整夜，以白色固体得到标题化合物。1H NMR(CD3OD，500MHz)8.82(d，J1.8Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.12(d，J＝8.5Hz，1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93(t，J＝7.3Hz，1H)，7.90(d，J＝1.6Hz，2H)，7.77(t，J＝7.5Hz，2H)，7.71(d，J＝8.3Hz，2H)，7.4(s，1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，2H)，7.06(s，1H)，5.71(q，J＝6.8Hz，1H)，3.66(t，J＝6.9Hz，2H)，2.63(t，J＝7.1Hz，2H)，2.01(d，J＝6.8Hz，3H).LC-MS：3.68min；(M+H)＝559.1
                             实施例2
N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-(7-甲氧基喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基]乙
                        基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
Figure A20058002466100531
步骤A 4-羟基-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯
向间甲氧基苯胺(1.11克，8.94毫摩尔)在甲苯(5毫升)的溶液加入二乙基乙氧基亚甲基丙二酸酯(1.93克，8.94毫摩尔)。反应回流45分钟后真空浓缩。将残余物溶于苯基醚(5毫升)并加入到回流苯基醚溶液(10毫升)中。1小时后将反应冷却至室温。粉碎沉淀。反应用己烷稀释并过滤以得到黄色固体。LC-MS：2.08min；(M+H)＝248.2。
步骤B 4-氯-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯
得自步骤A的中间体(890毫克，毫摩尔)悬浮在POCl3(5毫升)中并回流1小时。将反应冷却至室温并倒入到含有冰和5N氢氧化钠(30毫升)的锥形烧瓶中。所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×)。有机层用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残余物通过闪蒸色谱使用30％乙酸乙酯-己烷纯化，以白色固体得到产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.19(s，1H)，8.33(s，J＝9.2Hz，1H)，7.46(d，J＝2.5Hz，1H)，7.36(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，4.53(q，J＝7.1Hz，2H)，4.01(s，3H)，1.5(t，J＝7.4Hz，3H).LC-MS：3.22min；(M+H)＝266.1。
步骤C 7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯
向得自步骤B的中间体(400毫克)在1∶1的乙醇-乙酸乙酯的溶液中加入Pd/C(20毫克)并将所得反应在氢气球下搅拌3小时。反应用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液以得到所需产物。材料无需纯化直接用于下一步。1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.37(s，1H)，9.26(s，1H)，8.1(s，1H)，8.09(d，J＝10.3Hz，1H)，7.51(d，J＝9.3Hz，1H)，4.49(q，J＝7.1Hz，2H)，4.06(s，3H)，1.42(t，＝7.1Hz，3H).LC-MS：2.31min；(M+H)＝232.1。
步骤D 7-甲氧基喹啉-3-羧酸
向步骤C中间体(399毫克，毫摩尔)在THF(6毫升)的溶液中加入甲醇(1毫升)然后加入氢氧化钠(5N，1.5毫升)。在在室温下搅拌18小时后将反应真空浓缩。残余物使用1N盐酸(10毫升)酸化。溶液真空浓缩并与甲苯共沸(4×)。材料无需纯化直接用于下一步。
步骤E N，7-二甲氧基-N-甲基-3-羧酰胺
向得自步骤D的中间体(1.5毫摩尔)和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(219毫克，2.25毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)的悬浮液中加入三乙胺(1.04毫升，7.5毫摩尔)，然后加入溴化(三吡咯烷-1-基)膦基六氟磷酸酯(840毫克，1.8毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌3小时后，加入1N盐酸(10毫升)淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤、通过无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残余物通过闪蒸色谱使用70％乙酸乙酯-己烷纯化。1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.15(d，J＝1.8Hz，1H)，8.5(d，J＝1.8Hz，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，J＝9.0Hz，1H)，7.43(d，J＝2.2Hz，1H)，7.24(dd，J＝2.5，9.0Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.57(s，3H)，3.43(s，3H).LC-MS：1.6min；(M+H)＝247.1。
步骤F 3-(3，5-二氯苯基)-1-(7-甲氧基喹啉-3-基)丙-2-炔-1-酮
向1，3-二氯-5-乙炔基苯(185毫克，1.08毫摩尔)在无水THF的溶液(在氮气气氛下冷却到-78℃)加入nButLi(750微升，1.18毫摩尔)。5分钟后加入得自步骤E的中间体(320毫克，1.3毫摩尔)在THF(5毫升)的溶液。将反应在30分钟内逐渐加热至室温并用饱和氯化铵溶液淬灭。所得两相混合物用乙酸乙酯萃取、使用饱和氯化钠水溶液洗涤、通过无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残余物通过闪蒸色谱使用20％乙酸乙酯-己烷纯化，以淡黄色固体得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.54(d，J＝2.3Hz，1H)，8.85(d，J＝2.1Hz，1H)，7.92(d，J＝9.2Hz，1H)，7.62(d，J＝2.0Hz，2H)，7.5(m，2H)，7.34(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，4.04(s，3H).LC-MS：3.92min；(M+H)＝356.0。
步骤G 4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-(7-甲氧基喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸乙酯
向得自步骤F的中间体(118毫克，0.33毫摩尔)在THF(5毫升)的溶液中加入4-[(1S)-1-肼基乙基]苯甲酸乙酯盐酸盐(89毫克，0.36毫摩尔)和三乙胺(55微升，0.39毫摩尔)。搅拌后，反应混合物在室温下搅拌18小时后真空浓缩。残余物用水和乙酸乙酯稀释。有机层用盐水洗涤、通过无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残余物通过闪蒸色谱使用25％乙酸乙酯-己烷纯化。所得材料使用3％乙腈-二氯甲烷再次纯化，以得到所需化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.76(d，J＝2.0Hz，1H)，8.04(d，J＝8.2Hz，2H)，7.92(1.8Hz，1H)，7.85(d，J＝1.8Hz，2H)，7.68(d，J＝8.9Hz，1H)，7.5(d，J＝2.1Hz，1H)，7.36(t，J＝1.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，6.76(s，1H)，4.42(q，J＝7.0Hz，1H)，4.03(s，3H)，2.04(s，3H)，2.01(t，J＝7.1Hz，2H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H).LC-MS：4.28min；(M+H)＝546.0。
步骤H 4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-(7-甲氧基喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸
向得自步骤G的中间体(67毫克，0.12毫摩尔)在4毫升1∶1的THF/甲醇的溶液加入氢氧化钠(5N，1毫升)。在室温下搅拌1小时后，真空浓缩以除去THF/甲醇。所得水相混合物用1N盐酸酸化直到pH略微酸性(pH＝5)。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3×)，并将合并的有机层用盐水洗涤、通过无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。所得白色固体无需纯化进一步使用。
步骤I N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-(7-甲氧基喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸叔丁酯
向得自步骤H的中间体(59毫克，0.11毫摩尔)在2毫升无水THF的溶液中加入β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(33毫克，0.18毫摩尔)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(25毫克，0.18毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(64微升，0.36毫摩尔)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(35毫克，0.18毫摩尔)。反应在室温下搅拌12小时，然后用乙酸乙酯稀释并用1N盐酸(2×)、饱和碳酸氢钠(2×)和盐水(1×)洗涤。有机层然后用无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。所得固体通过闪蒸色谱(50％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.75(bs，1H)，7.9(s，1H)，7.83(d，J＝1.8Hz，2H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.34(t，J＝1.9Hz，1H)，7.3(d，J＝8.3Hz，2H)，6.92(t，J＝5.7Hz，1H)，6.73(s，1H)，5.56(q，J＝6.8Hz，2H)，4.01(s，3H)，3.71(q，J＝6.0Hz，2H)，2.58(t，J＝5.7Hz，2H)，2.0(d，J＝6.9Hz，3H)，1.48(s，9H).LC-MS：4.07min；(M+H)＝645.0。
步骤J N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-(7-甲氧基喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
向得自步骤I的中间体(64毫克)在二氯甲烷(2毫升)的溶液中加入TFA(2毫升)。反应在室温下搅拌30分钟后，真空浓缩并与甲苯共沸(3×)。将所得淡黄色固体溶于1，4-二氧六环并冻干整夜，以白色固体得到标题化合物。1H NMR(DMSO，500MHz)8.8(d，J＝1.6Hz，1H)，8.45(t，J＝5.5Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.94(s，2H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.45(d，J＝2.1Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.3，8.7Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.2(d，J＝8.0Hz，2H)，5.8(q，J＝6.9Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.41(q，J＝6.9Hz，2H)，2.45(t，J＝7.1Hz，2H)，1.93(d，J＝6.9Hz，3H).LC-MS：3.53min；(M+H)＝588.9。
                            实施例3
N-(4-{1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-喹喔啉-6-基-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰
                       基)-β-丙氨酸-异构体1
Figure A20058002466100571
步骤A 喹喔啉-6-羧酸
向喹喔啉-6-羧酸甲酯(500毫克，2.66毫摩尔)在10毫升THF的溶液中加入氢氧化钠(5N，2.5毫升，12.5毫摩尔)，然后加入甲醇(2.5毫升)。反应在室温下搅拌整夜然后真空浓缩以除去THF/甲醇。所得水相混合物用1N盐酸酸化直到pH略微酸性(pH＝5)。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3×)，并将合并的有机层用盐水洗涤、通过无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。所得白色固体无需纯化进一步使用。LC-MS：3.50min.(M+H)＝175.16。
步骤B 喹喔啉-6-羧酰氯
向喹喔啉-6-羧酸(438毫克，2.51毫摩尔)在苯(16毫升)的溶液中加入草酰氯(0.26毫升，3.02毫摩尔)和无水DMF(0.1毫升)。反应在室温下搅拌30分钟然后真空浓缩。所得黄色固体与甲苯共沸3次并将产物无需纯化进一步使用。
步骤C N-甲氧基-N-甲基喹喔啉-6-羧酰胺
向步骤B中间体(484毫克，2.51毫摩尔)在17毫升冷却到0℃的无水二氯甲烷的溶液中加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(368毫克，3.77毫摩尔)和吡啶(0.61毫升，7.54毫摩尔)。将反应加热至室温并搅拌整夜，然后用水淬灭。水层用二氯甲烷洗涤(2×)并将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得油状物通过闪蒸柱色谱使用40％乙酸乙酯/己烷纯化，以无色油状物得到产物。1H NMR(CDCl3，500MHz)：3.45(d，J＝2.5Hz，3H)，3.59(d，J＝2.5Hz，3H)，8.05(m，1H)，8.15(dd，J＝8.7，3.2Hz，1H)，8.46(d，J＝1.8Hz，1H)，8.91(d，J＝2.5，2H).LC-MS：1.11min.(M+H)＝111。
步骤D 3-(3，5-二氯苯基)-1-喹喔啉-6-基丙-2-炔-1-酮
使用实施例1步骤C中公开的方法合成化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.55(t，J＝1.8Hz，1H)，7.66(d，J＝1.9Hz，2H)，8.27(d，J＝8.9Hz，1H)，8.51(dd，J＝8.95，1.8Hz，1H)，9.03(dd，J＝7.35，1.8Hz，3H)。
步骤E.6-[5-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基]喹喔啉
向步骤D中间体(316毫克，0.97毫摩尔)在7毫升无水DMF的溶液中加入肼(0.03毫升，1.06毫摩尔)。反应在室温下搅拌整夜并真空浓缩。所得残余物与甲苯共沸两次，然后溶于乙酸乙酯并用水(1×)、盐水(1×)洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得固体无需纯化即可进一步使用。LC-MS：3.62min.(M+H)＝342.19。
步骤F 4-{1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-喹喔啉-6-基-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸叔丁酯
向步骤E中间体(330毫克，0.97毫摩尔)在8毫升DMF的溶液中加入碳酸铯(473毫克，1.45毫摩尔)，然后加入4-(1-溴乙基)苯甲酸叔丁酯(331毫克，1.16毫摩尔)。反应在室温下搅拌整夜并用水稀释。水层用乙酸乙酯萃取(3×)并将合并的有机层用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所给油状物通过闪蒸柱色谱(20％乙酸乙酯/己烷)纯化，以黄色油状物得到产物。1H NMR(CDCl3，500MHz)：1.60(s，9H)，2.02(d，J＝7.1Hz，3H)，5.67(q，J＝7.1Hz，1H)，6.78(s，1H)，7.26(d，J＝8.2Hz，2H)，7.34(t，J＝1.8Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.83(d，J＝1.8，2H)，7.95(d，J＝8.2Hz，2H)，8.10(d，J＝1.9，1H)，8.18(d，J＝8.7，1H)，8.94(s，2H).LC-MS：4.74，4.89min.(M+H)＝546.46。
步骤G 4-{1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-喹喔啉-6-基-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸
步骤F中间体(40毫克，0.07毫摩尔)溶于1∶1的二氯甲烷∶三氟乙酸(4毫升)并在室温搅拌30分钟。反应混合物真空浓缩并与甲苯共沸(3×)。所得淡黄色固体无需纯化即可进一步使用。LC-MS：4.18min.(M+H)＝490.35
步骤H N-(4-{1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-喹喔啉-6-基-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸乙酯
向得自步骤G的中间体(39.7毫克，0.08毫摩尔)在3毫升无水DMF的溶液中加入β-丙氨酸乙酯盐酸盐(19毫克，0.12毫摩尔)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(17毫克，0.12毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(0.04毫升，0.24毫摩尔)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(24毫克，0.12毫摩尔)。反应在室温下搅拌12小时，然后用乙酸乙酯稀释并用1N盐酸(2×)、饱和碳酸氢钠(2×)和盐水(1×)洗涤。有机层然后用无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。所得固体通过闪蒸色谱(30％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到淡黄色固体。对映异构体然后使用SFC-HPLC半制备方法在以下条件分离：柱＝ChiralCel OJ10×250mm 10micron，流速＝10.0mL/min，流动相＝40％MeOH(0.1％TFA)/CO2，柱温＝40℃，紫外线波长＝248纳米，外部压力＝100巴，浓度＝甲醇中50mg/mL，保留时间：异构体A＝4.03分钟；异构体B＝5.01分钟。MS：4.20min.(M+H)＝589.48。
步骤I N-(4-{1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-喹喔啉-6-基-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸-异构体1
向得自步骤H的异构体A(17.1毫克，0.03毫摩尔)在2毫升THF的溶液中加入氢氧化钠(5N，1.5毫升，7.5毫摩尔)，然后加入甲醇(2.5ml)。在室温下搅拌整夜后，真空浓缩以除去THF/甲醇。所得水相混合物用1N盐酸酸化直到pH略微酸性(pH＝5)。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3×)，并将合并的有机层用盐水洗涤、通过无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。所得淡黄色固体溶于1，4-二氧六环并冻干整夜，以白色固体得到产物。1H NMR(DMSO，500MHz)：1.93(d，J＝6.8Hz，3H)，2.2(m，2H)，3.15(m，2H)，5.84(q，J＝6.7Hz，1H)，7.22(d，J＝8.2Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.59(t，J＝1.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.88(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.96(d，J＝1.8Hz，2H)，8.07(d，J＝2.1Hz，1H)，8.21(d，J＝8.5Hz，1H)，8.46(t，J＝5.3Hz，1H)，9.01(t，J＝2.3Hz，1H).LC-MS：3.84min.(M+H)＝559.9。
                           实施例4
N-(4-{1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-喹喔啉-6-基-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰
                       基)-β-丙氨酸-异构体2
向得自实施例3步骤H的异构体B(14.7毫克，0.02毫摩尔)在2毫升THF的溶液中加入氢氧化钠(5N，1.5毫升，7.5毫摩尔)，然后加入甲醇(2.5毫升)。在室温下搅拌整夜后，真空浓缩以除去THF/甲醇。所得水相混合物用1N盐酸酸化直到pH略微酸性(pH＝5)。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3×)，并将合并的有机层用盐水洗涤、通过无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。所得淡黄色固体溶于1，4-二氧六环并冻干整夜，以白色固体得到产物。1H NMR(DMSO，500MHz)：1.92(d，J＝6.9Hz，3H)，2.2(m，2H)，3.15(m，2H)，5.84(q，J＝6.8Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.59(t，J＝1.8Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.88(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.96(d，1.8，1H)，8.07(d，J＝1.9Hz，1H)，8.21(d，J＝8.5Hz，1H)，8.46(t，J＝5.3Hz，1H)，9.01(s，1H).LC-MS：3.84min.(M+H)＝559.9。
                              实施例5
N-(4-{(1S)-1-[3[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7-甲氧基喹啉-3-基)-1H-吡唑
                     -1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
Figure A20058002466100611
步骤A {[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]乙炔基}(三甲基)硅烷
向1-溴-2-氯-4-(三氟甲基)苯(1.5毫升，10毫摩尔)在30毫升无水THF的溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(351毫克，0.5毫摩尔)、三苯基膦(65毫克，0.25毫摩尔)、乙炔基(三甲基)硅烷(2.12毫升，15毫摩尔)和三乙胺(2.1毫升，15毫摩尔)。反应在室温下搅拌20分钟然后向溶液中加入CuI(23毫克，0.12毫摩尔)，并将反应在室温下搅拌16小时。反应真空浓缩并将所得残余物溶于己烷中，通过硅藻土过滤并再次真空浓缩。所得固体通过闪蒸色谱使用100％己烷纯化以得到暗褐色油状物。1H NMR(CDCl3，500MHz：7.8(d，J＝1.6Hz，1H)，7.5(m，2H)，0.23(s，9H)
步骤B 1-氯-2-乙炔基-4-(三氟甲基)苯
向步骤A中间体(2.7克，10毫摩尔)在10∶1甲醇∶水(60毫升)的溶液中加入碳酸钾(2.76克，20毫摩尔)。反应在室温搅拌15分钟然后将混合物倒入pH为7的磷酸盐缓冲溶液并用二氯甲烷萃取(3×)。然后合并的有机层通过硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。所得油状物无需纯化即可进一步使用。1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.8(d，J＝1.9Hz，1H)，7.5(m，2H)，3.48(s，1H)。
步骤C 3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-(7-甲氧基喹啉-3-基)丙-2-炔-1-酮
根据实施例2步骤F中所述的方法，使用得自步骤B的炔和得自实施例2步骤E的N，7-二甲氧基-N-甲基喹啉-3-羧酰胺制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)：9.62(d，J＝2.1Hz，1H)，8.97(d，J＝2.1Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.87(d，J＝8.9Hz，1H)，7.69(d，J＝3.0Hz，2H)，7.51(d，J＝2.3Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.3，8.9Hz，1H)，4.03(s，3H).LC-MS：3.85min.(M+H)＝389.9。
步骤D N-(4-{(1S)-1-[3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7-甲氧基喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
根据实施例2步骤G-J的方法制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，500MHz)：8.76(d，J＝1.8Hz，1H)，8.48(d，J＝1.7Hz，1H)，8.21(d，J＝1.7Hz，1H)，7.96(m，5H)，7.44(m，2H)，7.21(d，J＝8.3Hz，2H)，7.16(s，1H)，5.76(q，J＝6.9Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.55(t，J＝6.9Hz，2H)，2.6(t，J＝6.9Hz，2H)，1.98(d，J＝6.9Hz，3H).LC-MS：3.35min.(M+H)＝623.0。
                           实施例6
N-[4-({3-(3，4-二氯苯基)-5-[7-(三氟甲基)喹啉-3-基]-1H-吡唑-1-基}甲基)
                      苯甲酰基]-β-丙氨酸
Figure A20058002466100621
步骤A 1，2-二氯-4-乙炔基苯
通过实施例1步骤A所述方法，由3，4-二氯-碘代苯制备该中间体。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.6(d，J＝2.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝1.9，8.4Hz，1H)，3.2(s，1H)。
步骤B N-甲氧基-N-甲基-6-(三氟甲基)-2-萘酰胺
通过实施例2步骤B-E所述方法，由4-羟基-7-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸乙酯制备该中间体。1H NMR(CDCl3，500MHz)：3.49(s，3H)，3.60(s，3H)，7.80(d，J＝8.5Hz，1H)，8.05(d，J＝8.5Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.64(d，J＝1.6Hz，1H)，9.32(d，J＝2.0Hz，1H).LC-MS：1.11min.(M+H)＝111。
步骤C 3-(3，4-二氯苯基)-1-[7-(三氟甲基)喹啉-3-基]-丙-2-炔-1-酮
通过实施例2步骤F所述方法，由步骤A炔和步骤B酰胺制备该中间体。1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.60(s，2H)，7.87(s，1H)，7.89(d，J＝9.8Hz，1H)，8.20(d，J＝8.5Hz，1H)，8.55(s，1H)，9.02(d，J＝2.3Hz，1H)，9.73(d，J＝2.1Hz，1H)。
步骤D 4-({3-(3，4-二氯苯基)-5-[7-(三氟甲基)喹啉-3-基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯甲酸乙酯
向得自步骤C中间体(40毫克，0.10毫摩尔)在3毫升无水DMF的溶液中加入4-(肼基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(26毫克，0.12毫摩尔)然后加入三乙胺(0.02毫升，0.12毫摩尔)。反应在室温下搅拌整夜，随后反应用水淬灭并用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得固体通过闪蒸色谱(15％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到淡黄色固体。材料通过闪蒸色谱(100％二氯甲烷)再次纯化得到两种吡唑异构体，其通过核极化效应差异光谱确定。异构体A：1H NMR(CDCl3，500MHz)：3.92(s，3H)，5.52(s，3H)，6.87(s，1H)，7.20(d，J＝8.2Hz，2H)，7.52(d，J＝8.3Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，1H)，8.01(d，J＝8.1Hz，3H)，8.09(d，J＝1.8Hz，1H)，8.47(s，1H)，9.01(d，J＝1.8Hz，1H)。LC-MS：4.71min.(M+H)＝555.99。异构体：1H NMR(CDCl3，500MHz)：3.94(s，3H)，5.50(s，3H)，6.91(s，1H)，7.18(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.23(d，J＝8.3Hz，2H)，7.48(d，J＝2.1Hz，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.7，1.1Hz，1H)，8.03(m，3H)，8.46(s，1H)，8.64(d，J＝1.8Hz，1H)，9.54(d，J＝2.0Hz，1H)。LC-MS：4.61min.(M+H)＝555.99。
步骤E N-[4-({3-(3，4-二氯苯基)-5-[7-(三氟甲氧基)喹啉-3-基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯甲酰基]-β-丙氨酸
使用实施例2步骤H-J所述方法，由步骤D异构体A制备标题化合物。1H NMR(DMSO，500MHz)：2.46(t，J＝7.1Hz，2H)，3.40(q，J＝6.9Hz，2H)，5.68(s，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.72(m，2H)，7.89(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.96(d，J＝8.3Hz，1H)，8.12(d，J＝1.9Hz，1H)，8.25(d，J＝8.2Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.44(t，J＝5.3Hz，1H)，8.68(d，J＝2.0Hz，1H)，9.14(d，J＝2.3Hz，1H).LC-MS：3.95min.(M+H)＝613.27。
                            实施例8
N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-[6-甲氧基喹啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙
                       基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
Figure A20058002466100641
步骤A 4-羟基-6-甲氧基喹啉-2-羧酸乙酯
向对氨基苯甲醚(2.7克，22毫摩尔)在甲醇(50毫升)的溶液中加入二乙基乙炔二乙酸酯(3.74克，22毫摩尔)。所得溶液在55℃加热1小时。反应混合物真空浓缩。将残余物溶于苯基醚(40毫升)并在240℃回流1小时。将反应混合物冷却至室温，用己烷稀释并过滤。得到浅褐色固体。LC-MS：1.39min；(M+H)＝248.1。
步骤B 4-氯-6-甲氧基喹啉-2-羧酸乙酯
根据实施例2步骤B中所述的方法，使用得自步骤A的酯制备该中间体。1H NMR(CDCl3，500MHz)：8.24(s，1H)，8.2(d，J＝8.9Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.8，9.1Hz，1H)，7.44(t，J＝2.7Hz，1H)，4.55(q，J＝7.1Hz，2H)，4.0(s，3H)，1.5(t，J＝7.1Hz，3H).LC-MS：3.42min；(M+H)＝266.3。
步骤C N，6-二甲氧基-N-甲基喹啉-2-羧酰胺
根据实施例2步骤C-E中所述的方法，使用得自步骤B的中间体制备该中间体。1H NMR(CDCl3，500MHz)：8.17(d，J＝8.5Hz，1H)，8.07(d，J＝9.2Hz，1H)，7.74(bs，1H)，7.45(dd，J＝2.7，9.1Hz，1H)，7.14(d，J＝2.7Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.85(bs，3H)，3.51(bs，3H).LC-MS：2.44min；
(M+H)＝247.4
步骤D 3-(3，5-二氯苯基)-1-(6-甲氧基喹啉-2-基)丙-2-炔-1-酮
根据实施例2步骤F中所述的方法，使用得自步骤B的炔和步骤C的酰胺和制备该中间体。1H NMR(CDCl3，500MHz)：8.26(d，J＝9.4Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.67(d，J＝1.9Hz，2H)，7.5(m，2H)，7.4(m，1H)，7.17(d，J＝2.8Hz，1H)，4.02(s，3H).LC-MS：4.35min；(M+H)＝356.2.
步骤E 4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-(6-甲氧基喹啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸乙酯
根据实施例2步骤G中所述的方法，使用得自步骤D的中间体制备该化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)：8.1(d，J＝8.7Hz，1H)，8.02(d，J＝9.2Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，2H)，7.84(d，J＝1.8Hz，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.7，9.4Hz，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(t，J＝1.8Hz，1H)，7.16(q，J＝7.1Hz，1H)，7.11(d，J＝2.7Hz，1H)，7.02(s，1H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，3.99(s，3H)，2.1(s，J＝7.1Hz，3H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H).LC-MS：4.85min(M+H)＝496.0。
步骤F N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-(6-甲氧基喹啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
根据实施例2步骤H-J中所述的方法，使用得自步骤E的中间体制备该中间体。1H NMR(DMSO，500MHz)：8.42(t，J＝5.3Hz，1H)，8.37(d，J＝8.9Hz，1H)，8.03(d，J＝9.1Hz，1H)，7.97(d，J＝1.8Hz，2H)，7.91(d，J＝8.7Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.69(m，2H)，7.60(t，J＝1.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.7，9.1Hz，1H)，7.4(m，3H)，7.3(q，J＝7.1Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.4(q，J＝7.1Hz，2H)，2.46(t，J＝7.1Hz，2H)，1.98(t，J＝6.9Hz，3H).LC-MS：2.81min；(M+H)＝589.2。
根据实施例1-8中所述的方法合成了表1中的化合物。
Figure A20058002466100671
Figure A20058002466100681
Figure A20058002466100691
                        实施例42
N-[4-({3-(3，5-二氯苯基)-5-[6-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-H-吡唑-
                  1-基}甲基)苯甲酰基]-β-丙氨酸
Figure A20058002466100702
步骤A 4-({3-(3，5-二氯苯基)-5-[6-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯甲酸甲酯
3-(3，5-二氯苯基)-1-[4-(甲氧羰基)苄基]-1H-吡唑-5-羧酸(36.7毫克，91微摩尔)、4-(三氟甲氧基)苯-1，2-二胺(52毫克3当量)、DIEA(25微升，1.5当量)溶于DMF(0.7毫升)。加入PyBOP(66毫克，1.4当量)在DMF(0.2毫升)的溶液。将混合物搅拌30分钟并用CH3CN∶水(5％TFA)淬灭，并使用反相HPLC纯化。收集产物并冻干，以两种异构体的混合物得到固态酰胺。C26H19Cl2F3N4O4的计算MS值：578.07；实测值(M+1)579.09。该酰胺在乙酸(10毫升)中回流1小时，在冻干以后以白色固体得到4-({3-(3，5-二氯苯基)-5-[6-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯甲酸甲酯。C26H17Cl2F3N4O3的计算MS值：560.06；实测值(M+1)：561.14。
步骤B 4-({3-(3，5-二氯苯基)-5-[6-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯甲酸
4-({3-(3，5-二氯苯基)-5-[6-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯甲酸甲酯(45毫克，82微摩尔)溶于二氧六环∶甲醇(1∶1，1.6毫升)，并用氢氧化钠溶液(0.4毫升中40毫克)处理。反应加热到65℃1小时。混合物用CH3CN中的5％TFA酸化。将混合物蒸干，并将残余物溶于DMF∶水(10∶1)，并通过反相HPLC纯化，在冷冻干燥后以白色粉末得到4-({3-(3，5-二氯苯基)-5-[6-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯甲酸。
步骤C N-[4-({3-(3，5-二氯苯基)-5-[6-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯甲酰基]-β-丙氨酸
PyBOP(38毫克，70微摩尔)在DMF(0.1毫升)的溶液加入到4-({3-(3，5-二氯苯基)-5-[6-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯甲酸(20毫克，36微摩尔)、β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(27毫克，4当量)、DIEA(40微升，6当量)在DMF(0.3ml)的溶液中。将反应用CH3CN∶水(5％TFA)淬灭，并使用反相HPLC纯化，以油状物得到N-[4-({3-(3，5-二氯苯基)-5-[6-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯甲酰基]-β-丙氨酸叔丁酯。将其用TFA/DCM(1∶2)处理并将产物冻干，以白色粉末得到N-[4-({3-(3，5-二氯苯基)-5-[6-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯甲酰基]-β-丙氨酸。NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：2.43(t，2H)；3.4(q，2H)；6.18(s，2H)；7.26(br d，J＝9.2Hz，1H)；7.38(d，J＝8.5Hz，2H)；7.59(s，1H)；7.61(t，J＝1.9Hz，1H)；7.67(br s，1H)；7.72(d，J＝8.5Hz，2H)；7.74(br d，J＝9.2Hz，1H)；7.82(d，J＝b1.9Hz，2H).MS计算值：C28H20Cl2F3N5O4：617.08；实测值(M+1)：618.21。
                           实施例43
N-[4-({3-(3，5-二氯苯基)-5-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-
                    1-基}甲基)苯甲酰基]-β-丙氨酸
根据上述实施例42所述相同的方式制备该化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：7.98(s，1H)；7.87(d，J＝1.8Hz，2H)；7.79(d，J＝8.5Hz，1H)；7.71(d，J＝8.3Hz，2H)；7.59(dd，J＝1.4，8.5Hz，1H)；7.45(m，1H)；7.39(m，3H)；6.23(s，2H)；3.59(t，J＝7.1Hz，2H)；2.60(t，J＝7.1Hz，2H).HPLC/MS计算值：601.09.实测值：601.90。
                           实施例44
N-[4-({3-(3，5-二氯苯基)-5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯甲酰基]-β-丙氨酸和N-[4-({3-(3，5-二氯苯基)-5-[1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯甲酰
                         基]-β-丙氨酸
向N-[4-({3-(3，5-d二氯苯基)-5-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯甲酰基]-β-丙氨酸(8毫克，0.011毫摩尔)在1毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入碳酸铯(16毫克，0.048毫摩尔)和碘甲烷(5毫升，0.063毫摩尔)。所得混合物在室温下搅拌4小时，用乙酸乙酯稀释、并连续用四份水和一份盐水洗涤。有机层通过硫酸镁干燥、真空浓缩并将残余物悬浮在1毫升四氢呋喃和1毫升水中。加入氢氧化锂(5毫克，0.12毫摩尔)并将混合物在室温搅拌48小时。混合物用乙酸乙酯和水稀释并用1N盐酸酸化。有机层通过盐水洗涤、硫酸镁干燥、真空浓缩。残余物通过反相制备HPLC纯化，以区域异构体的混合物形式得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：8.09(s，1H)；7.95(m，4H)；7.76-7.62(m，10H)；7.46(m，1H)；7.41(s，2H)；7.16(d，J＝7.4Hz，4H)；5.85(s，4H)；3.79(s，3H)；3.77(s，3H)；3.58(t，J＝6.8Hz，4H)；2.61(t，J＝6.8Hz，4H).计算值：615.11.实测值：615.88。
                             实施例45
N-[4-({3-(3，5-二氯苯基)-5-[1-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯甲酰基]-β-丙氨酸和N-[4-({3-(3，5-二氯苯基)-5-[1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯甲酰
                            基]-β-丙氨酸
根据实施例44化合物相同的方式，制备了这些化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：7.93(m，6H)；7.84(d，J＝8.7Hz，1H)；7.69-7.62(m，6H)；7.45(m，1H)；7.38-7.30(m，4H)；7.14(d，J＝8.3Hz，4H)；5.82(s，2H)；5.81(s，2H)；3.73(s，3H)；3.72(s，3H)；3.59(t，J＝6.9Hz，4H)；2.61(t，J＝6.9Hz，4H).HPLC/MS计算值：631.10.实测值：631.93。
                          实施例46
N-(4-{[3-(3，5-二氯苯基)-5-(5，6-二氟-1，3-苯并唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]
                       甲基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
Figure A20058002466100732
3-(3，5-二氯苯基)-1-[4-(甲氧羰基)苄基]-1H-吡唑-5-羧酸(15.5毫克，38微摩尔)、2-氨基-4，5-二氟苯酚(16毫克，3当量)和DIEA(10微升，1.5当量)溶于DMF(450微升)。滴加PyBOP(24毫克，1.2当量)在DMF(150微升)的溶液。30分钟后将反应混合物用CH3CN∶水(5％TFA)淬灭，并注入到反相HPLC，冻干之后以白色粉末得到4-[(3-(3，5-二氯苯基)-5-{[(4，5-二氟-2-羟基苯基)氨基]羰基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯。
4-[(3-(3，5-二氯苯基)-5-{[(4，5-二氟-2-羟基苯基)氨基]羰基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(6.7毫克)溶于甲醇-二氧六环(1∶1，800微升)。加入氢氧化钠溶液(20毫克，200微升)。1小时后，混合物用CH3CN∶水中5％TFA酸化并经由反相HPLC纯化，冻干之后以白色粉末得到4-[(3-(3，5-二氯苯基)-5-{[(4，5-二氟-2-羟基苯基)氨基]羰基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酸。
将上述酸溶于含有β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(6.5毫克，4当量)的DMF(200微升)、DIEA(7微升，4当量)和PyBOP(5.7毫克，1.5当量)反应在1小时后用CH3CN∶水(5％TFA)淬灭，并通过反相HPLC纯化，冻干之后以白色粉末得到N-{4-[(3-(3，5-二氯苯基)-5-{[(4，5-二氟-2-羟基苯基)-氨基]羰基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酰基}-β-丙氨酸叔丁酯。
在微波炉中在3小时内，N-{4-[(3-(3，5-二氯苯基)-5-{[(4，5-二氟-2-羟基苯基)-氨基]羰基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酰基}-β-丙氨酸叔丁酯(6毫克)在乙酸(0.5毫升)中加热到200℃。混合物用CH3CN∶水稀释并经由反相HPLC纯化，冻干之后以白色粉末得到N-(4-{[3-(3，5-二氯苯基)-5-(5，6-二氟-1，3-苯并唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰基)-β-丙氨酸。MS C27H18Cl2F2N4O4的计算值：570.07；实测值：571.15。
                           实施例47
N-(4-{[5-(1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲
                       酰基)-β-丙氨酸
步骤A 4-{[5-(1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-苯甲酸
向3-(3，5-二氯苯基)-1-[4-(甲氧羰基)苯甲基]-1H-吡唑-5-羧酸(20毫克，0.049毫摩尔)和PyBOP(36毫克，0.069毫摩尔)在1毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(15微升，0.088毫摩尔)。在室温下搅拌10分钟后，加入2-氨基硫代苯酚(7微升，0.059毫摩尔)并继续搅拌1小时。所得混合物滴加10毫升含有二硫苏糖醇(15毫克，0.097毫摩尔)的冰醋酸，并将混合物在110℃加热1小时。真空除去乙酸，将残余物悬浮在乙酸乙酯中并将有机层用两份饱和碳酸氢钠水溶液和一份盐水洗涤。有机层通过硫酸镁干燥、真空浓缩，并将残余物悬浮在2毫升二氧六环和1毫升水。加入氢氧化锂一水合物(42毫克，1.02毫摩尔)并将混合物在50℃加热2小时。混合物用乙酸乙酯和水稀释并用1N盐酸酸化。有机层用一份盐水洗涤，通过硫酸镁干燥并真空浓缩，无需进一步纯化提供标题化合物。HPLC/MS：m/z＝479.91(M+1)。
步骤B N-(4-{[5-(1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
向23毫克(0.049毫摩尔)上述产物在1毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(68毫升，0.39毫摩尔)、β-丙氨酸叔丁酯(53毫克，0.29毫摩尔)和pyBOP(51毫克，0.098毫摩尔)。所得溶液在室温下搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释、并用四份水和一份盐水连续洗涤。有机层通过硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物悬浮在1毫升二氯甲烷中，并在室温下用1毫升三氟乙酸处理1.5小时。将混合物真空浓缩并通过反相制备HPLC纯化，以白色粉末提供标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO)δ：8.47(br t，1H)；8.21(d，J＝7.8Hz，1H)；8.12(d，J＝8.3Hz，1H)；8.01(d，J＝2.0Hz，2H)；7.89(s，1H)；7.75(d，J＝8.3Hz，2H)；7.61(m，2H)，7.55(m，1H)；7.37(d，J＝8.5Hz，2H)；6.13(s，2H)；3.40(m，2H)；2.46(t，J＝7.1Hz，2H)。
                            实施例48
N-(4-{[5-(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}
                      苯甲酰基)-β-丙氨酸
以上述实施例4所述化合物相同的方式制备了该化合物。1H NMR(500MHz，DMSO)δ：8.45(t，J＝5.5Hz，1H)；8.39(d，J＝2.3Hz，1H)；8.12(d，J＝8.7Hz，1H)；8.01(d，J＝1.9Hz，2H)；7.92(s，1H)；7.75(d，J＝8.2Hz，2H)；7.63(m，2H)；7.37(d，J＝8.3Hz，2H)；6.11(s，2H)；3.42(m，2H)；2.47(t，J＝7.1Hz，2H).HPLC/MS：计算值：584.02.实测值：586.80。
                         实施例49
N-(4-{[5-(5-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}
                      苯甲酰基)-β-丙氨酸
以上述实施例4所述化合物相同的方式制备了该化合物。1H NMR(500MHz，DMSO)δ：8.24(m，2H)；8.01(d，J＝1.8Hz，2H)；7.92(s，1H)；7.75(d，J＝8.5Hz，2H)；7.63(t，J＝1.8Hz，1H)；7.58(dd，J＝2.0，8.7Hz，1H)；7.39(d，J＝8.2Hz，2H)；6.11(s，2H)；3.40(t，J＝7.1Hz，2H)；2.44(t，J＝7.1Hz，2H).HPLC/MS计算值：584.02.实测值：586.78。
                        实施例50
N-[4-({3-(3，5-二氯苯基)-5-[5-三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-1H-吡唑-1-
                  基}甲基)苯甲酰基]-β-丙氨酸
以上述实施例4所述化合物相同的方式制备了该化合物。1H NMR(500MHz，DMSO)δ：8.48(m，2H)；8.01(d，J＝1.8Hz，2H)；7.96(s，1H)；7.85(d，J＝8.4Hz，1H)；7.76(d，J＝8.3Hz，2H)；7.62(m，1H)；7.42(d，J＝8.2Hz，2H)；6.14(s，2H)；3.42(m，2H)；2.46(d，J＝7.1Hz，2H).HPLC/MS计算值.：618.05.实测值：618.84。
                         实施例51
N-(4-{[3-(3，5-二氯苯基)-5-[6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]
                    甲基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
以上述实施例4所述化合物相同的方式制备了该化合物。1H NMR(500MHz，DMSO)δ：8.45(t，J＝5.5Hz，1H)；8.00(m，2H)；7.80(m，3H)；7.75(d，J＝8.2Hz，2H)；7.61(d，J＝1.9Hz，1H)；7.36(d，J＝8.2Hz，2H)；7.19(dd，J＝2.5Hz，8.9Hz，1H)；6.10(s，2H)；3.87(s，3H)；3.41(m，2H)；2.47(t，J＝7.1Hz，2H).HPLC/MS计算值：580.07.实测值：580.87。
                          实施例52
N-(4-{(1S)-1-[5-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-3-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]乙
                     基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
Figure A20058002466100781
步骤A 4-{1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸乙酯
(3，5-二氯苯甲酰基)乙酸乙酯(3.0克，11.5毫摩尔)和{1-[4-(乙氧羰基)苯基]乙基}氯化物(2.55克，10.4毫摩尔)在乙酸(80毫升)中的溶液回流4小时。减压除去溶剂，并将残余物用乙酸乙酯处理，用饱和碳酸氢钠洗涤两次、盐水洗涤，并通过硫酸钠干燥。闪蒸柱色谱(二氧化硅，DCM中0-5％乙酸乙酯梯度)，以白色固体得到4-{1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸乙酯。TLC(5％乙酸乙酯-DCM)Rf 0.43.NMR(500MHz，CDCl3δ：1.38(t，J＝7.1Hz，3H)；1.78(d，J＝7.0Hz，3H)；3.55(d，J＝22.6Hz，1H)；3.60(d，J＝22.6Hz，1H)；4.36(q，J＝7.1Hz，2H)；5.57(q，J＝7.0Hz，1H)；7.39(t，J＝1.9Hz，1H)；7.50(d，J＝8.4Hz，2H).7.52(d，J＝1.9Hz，2H)；8.02(d，J＝8.4Hz，2H).MS C20H18Cl2N2O3计算值：404.07；实测值(M+1)：405.20。
步骤B N-(4-{1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸叔丁酯
4-{1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸乙酯(2.33克，5.50毫摩尔)溶于甲醇-二氧六环(1∶1，50毫升)。加入氢氧化钠溶液(0.7克，15毫升)。混合物加热至60℃1小时。使用2N盐酸(10毫升)酸化，除去溶剂并将残余物真空干燥以得到浅黄色固体(产物酸和氯化钠的混合物)。该固体悬浮在DMF(15毫升)中，然后加入DIEA(4.8毫升)、β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(3克)。然后加入PyBOP(3.43克)在DMF(5毫升)中的溶液。在室温下搅拌3小时，另外加入PyBOP(1克)并将反应混合物搅拌整夜。加入水(5毫升)后，混合物加热至60℃30分钟。加入乙酸乙酯(150毫升)，并将有机层用0.5N盐酸(2×)、5％碳酸钾(2×)、盐水(2×)洗涤。蒸发溶剂得到油状残余物，在闪蒸柱色谱(二氧化硅，DCM中0-30％乙酸乙酯)后以白色固体得到N-(4-{1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸叔丁酯。NMR(500MHz，DMSO-d6δ：1.37(s，9H)；1.78(d，J＝7.1Hz，3H)；2.45(t，J＝7.0Hz，2H)；3.42(q，J＝7.0Hz，2H)；5.56(q，J＝7.1Hz，1H)；5.99(s，1H)；7.30(d，J＝8.3Hz，2H)；7.47(t，J＝1.0Hz，1H).7.73(d，J＝8.3Hz，2H)；7.76(d，J＝1.9Hz，2H)；8.43(t，J＝5.6Hz，1H)；11.34(s，1H).MSC25H27Cl2N3O4 Cald：503.14；Obsd(M+Na)：526.05。
步骤C N-{4-[1-(3-(3，5-二氯苯基)-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-吡唑-1-基)乙基]苯甲酰基}-β-丙氨酸叔丁酯
N-(4-{1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸叔丁酯(2.05克，4.06毫摩尔)、TEA(1.7毫升，12毫摩尔)在-78℃溶于THF(35毫升)。加入三氟甲磺酸酐(1.1毫升，6.2毫摩尔)。除去冷水浴并将反应混合物搅拌1小时。反应通过加入乙酸乙酯和水淬灭。有机层用0.5N盐酸(2×)和盐水(2×)洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并闪蒸柱色谱纯化(二氧化硅，DCM中0-10％乙酸乙酯)，以无色干膜得到N-{4-[1-(3-(3，5-二氯苯基)-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-吡唑-1-基)乙基]苯甲酰基}-β-丙氨酸叔丁酯。NMR(500MHz，CDCl3δ：1.45(s，9H)；1.97(d，J＝7.1Hz，3H)；2.53(t，J＝5.9Hz，2H)；3.67(q，J＝5.9Hz，2H)；5.54(q，J＝7.1Hz，1H)；6.43(s，1H)；6.86(t，J＝6.2Hz，1H)；7.33(t，J＝2.0Hz，1H)；7.36(d，J＝8.4Hz，2H).7.67(d，J＝2.0Hz，2H)；7.74(d，J＝8.4Hz，2H).MSC26H26Cl2F3N3O6S计算值：635.09；实测值(M+Na)：657.89。
N-{4-[1-(3-(3，5-二氯苯基)-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-吡唑-1-基)乙基]苯甲酰基}-β-丙氨酸叔丁酯经过手性HPLC拆分(ChiralPakAD柱，分析条件：6％异丙醇/庚烷，(S)-异构体Rt＝16.1以及(R)-异构体18.1min，或使用SFC色谱15％MeOH∶CO2，1.5mL/min-(R)-异构体Rt＝5.5和(S)-异构体6.1min，使用SFC色谱的制备条件：15％MeOH∶CO2，50mL/min)。(S1异构体用于步骤1)。
或者步骤A-C可使用{(1S)-1-[4-(乙氧羰基)苯基]-乙基}三氟乙酸酯直接进行。
步骤D N-(4-{(1S)-1-[5-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-3-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
N-{4-[(1S)-1-(3-(3，5-二氯苯基)-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-吡唑-1-基)乙基]苯甲酰基}-β-丙氨酸叔丁酯(15毫摩尔，0.024毫摩尔)、三乙胺(14微升，0.1毫摩尔)、[1-(叔丁氧羰基)-5-氯-1H-吲哚基-2-基]硼酸(14毫克，0.048毫摩尔)溶于DME(0.6毫升)。混合物通过真空-氮气填充循环脱氧化。快速加入催化剂Pd(PPH3)4(3毫克，10％)，并将混合物再次脱氧化。在微波加热到100℃10分钟后，混合物用CH3CN∶水(含有5％TFA)稀释，并使用反相HPLC纯化。收集的产物用TFA/DCM(1∶1，1毫升)，冻干之后以白色粉末得到N-(4-{(1S)-1-[5-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-3-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸。H1-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：8.42(1H，t)；7.90(2H，s)；7.75(2H，d)；7.60(2H，d)；7.40(1H，d)；7.28(1H，s)；7.22(2H，d)；7.18(1H，d)；6.58(1H，s)，6.50(1H，s)；6.02(1H，dd)；3.40(2H，dd)；1.95(3H，d).MS C29H23Cl3N4O3计算值：580.08.实测值：581.13。
                          实施例53
N-(4-{(1S)-1-[5-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-3-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]乙
                     基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
Figure A20058002466100811
使用与实施例52相同的方法制备该化合物。H1-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ：8.42(1H，t)；7.90(2H，s)；7.75(2H，d)；7.58(2H，m)；7.41(1H，s)；7.30(1H，s)；7.22(2H，d)；7.05(1H，d)；6.60(1H，s)；6.05(1H，dd)；3.40(1H，dd)；1.85(3H，d)。
C29H23Cl3N4O3计算值：580.08.实测值：581.09。
                          实施例54
N-[4-((1S)-1-{3-(3，5-二氯苯基)-5-[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-吡唑
                -1-基}乙基)苯甲酰基]-β-丙氨酸
使用与实施例52相同的方法制备该化合物。H1-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：8.42(1H，t)；7.92(2H，s)；7.78(1H，d)；7.75(3H，m)；7.35(2H，s)；7.22(2H，d)；6.76(1H，s)；6.05(1H，dd)；3.40(2H，dd)；1.95(3H，d).MSC30H23Cl2F3N4O3计算值：614.11；实测值：637.09。
                             实施例55
N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑-1-
                     基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
Figure A20058002466100821
使用与实施例52相同的方法制备该化合物。H1-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ：8.42(1H，t)；7.90(2H，s)；7.75(2H，d)；7.59(1H，s)；7.30(1H，d)；7.22(3H，m)；7.02(1H，s)；6.80(1H，d)；6.45(1H，s)；6.05(1H，dd)；3.72(3H，s)；3.40(2H，dd)；1.95(3H，d)；MS C30H26Cl2N4O4计算值：576.13；实测值：577.23。
                             实施例56
N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-(1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯
                         甲酰基)-β-丙氨酸
Figure A20058002466100822
使用与实施例52相同的方法制备该化合物。H1-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ：8.42(1H，t)；7.90(2H，s)；7.77(2H，d)；7.59(1H，s)；7.58(1H，d)；7.40(1H，d)；7.23(1H，s)；7.22(2H，d)；7.18(1H，t)；7.01(1H，t)；6.59(1H，s)；6.05(1H，dd)；3.4(2H，dd)；2.48(2H，dd)；1.95(3H，d).MS C29H24Cl2N4O3计算值：546.12；实测值：547.17。
                            实施例57
N-(4-{(1S)-1-[3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-(1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑-1-
                   基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
Figure A20058002466100831
使用与实施例52相同的方法制备该化合物。H1-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：8.42(1H，t)；8.35(1H，d)；7.80(1H，m)；.7.75(2H，d)；7.60(1H，t)；7.55(1H，d)；7.40(1H，d)，7.25(2H，d)；7.22(1H，d)；7.15(1H，t)；7.00(1H，t)；6.60(1H，s)；6.18(1H，dd)；1.98(3H，d).MSC30H24F4N4O3计算值：564.18；实测值：565.26。
                             实施例58
N-(4-{[5-(1-苯并呋喃-2-基)-3-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲
                           酰基)-b-丙氨酸
使用与实施例52相同的方法由购自市场的2-苯并呋喃硼酸制备该化合物。NMR(500MHz，DMSO-d6))δ：2.44(t，J＝7.0Hz，2H)；3.39(q，J＝7Hz，2H)；5.83(s，2H)；7.23(s，1H)；7.26(d，J＝8.2Hz，2H)；7.29(t，J＝8.0Hz，1H)；7.37(t，J＝7.6Hz，1H)；7.59(t，J＝1.9Hz，1H)；7.60(s，1H)；7.63(d，J＝8.0Hz，1H)；7.68(d，J＝7.6Hz，1H)；7.75(d，J＝8.2Hz，2H)；7.94(d，J＝1.9Hz，2H)；8.46(t，J＝6Hz，1H).MS C30H24F4N4O3计算值：533.09；实测值：534.28。
                           实施例59
N-[4-({5-(1-苯并呋喃-2-基)-3-[2-丙氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-
                     基}甲基)苯甲酰基]-β-丙氨酸
Figure A20058002466100841
使用与实施例52相同的方法制备该化合物。NMR(500MHz，DMSO-d6))δ：1.07(t，J＝7.3Hz，3H)；1.88(h，J＝7.3Hz，2H)；2.43(t，J＝7.0Hz，2H)；3.39(q，J＝7Hz，2H)；4.19(t，J＝6.6Hz，2H)；5.84(s，2H)；7.2-7.3(m，4H)；7.34-7.41(m，4H)；7.64(d，J＝8.6Hz，1H)；7.67(d，J＝7.6Hz，1H)；7.75(d，J＝8.2Hz，2H)；8.17(d，J＝8.1Hz，1H)；8.47(t，J＝5.2Hz，1H).MS C32H28F3N3O5计算值：591.20；实测值：592.36
生物测定
本发明化合物抑制胰高血糖素结合的能力以及其在治疗或预防II型糖尿病及其相关病症的能力通过以下体外试验证实。
胰高血糖素受体结合测定
表达克隆人胰高血糖素受体的稳定CHO(中华仓鼠卵巢)细胞系如下文所述保持(Chicchi et al. J  Biol Chem 272，7765-9(1997)；Cascieri et al. J Biol Chem 274，8694-7(1999))。为了确定化合物拮抗结合亲和力，0.002毫克得自这些细胞的细胞膜使用125I-胰高血糖素(NewEngland Nuclear，MA)在含有50mM Tris-盐酸(pH 7.5)、5mM氯化镁、2mM EDTA、12％甘油和0.200毫克WGA包衣的PVT SPA珠粒(Amersham)、+/-化合物或0.001mM未标记的胰高血糖素的缓冲液中培养。在室温下培养4-12小时后，在放射性发射检测器(Walla-Microbeta)中确定对细胞膜的放射性结合。数据使用得自GraphPad的软件程序Prism分析。假定IC50使用假定是单一位点竞争的非线性回归分析计算。
胰高血糖素刺激的细胞内cAMP形成的抑制
表达人类胰高血糖素受体的成指数增长的CHO细胞在酶的分解介质(Specialty Media)的帮助下收集，以低速度成团、并且再悬浮在细胞悬浮液缓冲液中[75mM Tris-盐酸pH 7.5，250mM蔗糖，25mM氯化镁、1.5mM EDTA、0.1mM Ro-20-1724(Biomol，Inc.)，0.2％牛血清蛋白、和一种片剂completeTM(Boehringer)，其含有蛋白酶抑制剂混合，对于每50毫升缓冲液]。腺苷酸环化酶测定使用得自NewEngland Nuclear(NEN)的腺苷酸环化酶试验试剂盒(SMP-004B)根据制造商说明进行。简单来说，得自原料的化合物在供给试剂盒的细胞刺激缓冲液中稀释。如上准备的细胞在涂有抗cAMP抗体(NEN)的闪蒸板上在化合物或DMSO对照的存在下预培育40分钟，然后用胰高血糖素(250pM)另外刺激40分钟。通过加入等量的检测缓冲液停止细胞刺激，缓冲液中含有溶菌缓冲液和125I-标记的cAMP示踪剂(NEN)。在室温下培育3-6小时后，在液体闪烁计数器(TopCount-PackardInstruments)中确定结合放射性。通过比较没有化合物的对照样品和具有0.001mM未标记胰高血糖素的总闪烁信号(CPM)，计算测试化合物的活性。
本发明特定实施方案已经详细说明；然而多种其它方案视为落入本发明范围之内。因此，权利要求不限于此处所述的特定实施方案。此处提及的所有专利、专利申请和公开文件以其全文引用于此作为参考。

Claims (9)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，
其中：
A表示含有1-4个杂原子的9-10元双环杂芳基，其中0-4个杂原子为N并且0-1个杂原子为O或S，
所述双环杂芳基任选被以下基团取代：
a)1-5个卤素基团；
b)1个CO2Ra；S(O)pRd；OH、CN、NO2；C(O)NRbRc和NRbRc；
c)1-2个C1-10烷基或OC1-10烷基，所述基团可任选被以下基团取代：
1)1-5个卤素基团直至全卤代烷基；
2)1个氧代基团；
3)1-2个羟基；
4)1-2个C1-10烷氧基，每个任选被多达5个卤素或全卤代烷氧基、1个羟基或CO2Ra基取代；
5)1个CO2Ra或S(O)pRd；
6)1-2个芳基、Hetcy或HAR基，每个任选被以下基团取代：
(a)1-5个卤素基团；
(b)1个OH、CO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2或C(O)NRbRc，和
(c)1-2个C1-10烷基或烷氧基，每个任选被1-5个卤素，直到全卤代烷基、1-2个羟基或CO2Ra基取代；和
d)芳基、HAR或Hetcy，每个任选被以下基团取代：
(1)任选被以下基团取代的1-3个C1-10烷基或烷氧基：1-5个卤素基团；1-2个羟基；CO2Ra、CN、S(O)pRd；任选被以下基团取代的苯基：(i)1-5个卤素基团；(ii)1个CO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2或C(O)NRbRc基；(iii)1-2个C1-10烷基或烷氧基，每个任选被1-5个卤素，直到全卤代烷基、和1-2个羟基或CO2Ra基取代；并且
所述芳基、HAR或Hetcy基d)另外任选在碳原子上被选自以下的基团取代：
(2)1-5个卤素基团；
(3)1-2个羟基；
(4)1个S(O)pRd、NO2或CN基；
(5)1-2个CO2Ra；和
(6)-C(O)NRbRc；
Ra为H或C1-10烷基，任选被苯基、OH、OC1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基和1-3个卤素基团取代；
Rb为H或C1-10烷基；
Rc为H或独立地选自：
(a)C1-10烷基，任选被OH、OC1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基和1-3个卤素基团取代；
(b)芳基或芳基-C1-6烷基，每个任选被1-5个卤素基团和1-3个选自下组的取代基取代：CN、OH、C1-10烷基和OC1-10烷基，所述烷基和烷氧基另外任选被1-5个卤素基团直至全卤代取代；
(c)Hetcy或Hetcy-C1-6烷基，其任选被1-5个卤素基团和1-3个选自下组的取代基取代：氧代、C1-10烷基和OC1-10烷基，所述烷基和烷氧基另外任选被1-5个卤素基团直至全卤代取代；和
(d)HAR或HAR-C1-6烷基，其任选被1-5个卤素基团和1-3个选自下组的取代基取代：C1-10烷基和OC1-10烷基，所述烷基和烷氧基另外任选被1-5个卤素基团直至全卤代取代；
Rd为C1-10烷基、芳基或芳基-C1-10烷基；并且
p为选自0、1和2的整数；
每个R1表示H或选自下组的基团：
a)卤素；CO2Ra；S(O)pRd；OH，CN，NO2；C(O)NRbRc和NRbRc；
b)C1-10烷基或OC1-10烷基，所述基团可任选被以下基团取代：
1)1-5个卤素基团直至全卤代烷基；
2)1个氧代基团；
3)1-2个羟基；
4)1-2个C1-10烷氧基，每个任选被多达5个卤素或全卤代烷氧基、1个羟基或CO2Ra基取代；
5)1个CO2Ra或S(O)pRd；
6)1-2个芳基、Hetcy或HAR基，每个任选被以下基团取代：
(a)1-5个卤素基团；
(b)1个OH、CO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2或C(O)NRbRc，和
(c)1-2个C1-10烷基或烷氧基，每个任选被1-5个卤素，直到全卤代烷基、和1-2个羟基或CO2Ra基取代；
c)芳基、HAR或Hetcy，每个任选被以下基团取代：
(1)任选被以下基团取代的1-3个C1-10烷基或烷氧基：1-5个卤素基团；1-2个羟基；CO2Ra、CN、S(O)pRd；任选被以下基团取代的苯基：(i)1-5个卤素基团；(ii)1个CO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2或C(O)NRbRc基；(iii)1-2个C1-10烷基或烷氧基，每个任选被1-5个卤素，直到全卤代烷基、和1-2个羟基或CO2Ra基取代；并且
所述芳基、HAR或Hetcy基c)另外任选在碳原子上被以下基团取代：
(2)1-5个卤素基团；
(3)1-2个羟基；
(4)1个S(O)pRd、NO2或CN基；
(5)1-2个CO2Ra；和
(6)-C(O)NRbRc；
其中Ra、Rb、Rc、Rd和p定义如上，并且
R2选自氢和C1-6烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
A表示含有1-3个杂原子，其中0-3个杂原子为N并且0-1个杂原子为O或S，的9-10元双环杂芳基，所述双环杂芳基任选被以下基团取代：
a)1-5个卤素基团；
b)1个CO2Ra；S(O)pRd；OH，CN；
c)1-2个C1-10烷基或OC1-10烷基，所述基团可任选被以下基团取代：
1)1-5个卤素基团直至全卤代烷基；
2)1-2个C1-10烷氧基，每个任选被多达5个卤素或全卤代烷氧基、1个羟基或CO2Ra基取代。
3.根据权利要求1的化合物，其中：
每个R1表示H或选自下组的基团：
a)卤素；CO2Ra；S(O)pRd；OH，CN；
b)C1-10烷基或OC1-10烷基，所述基团可任选被以下基团取代：
(1)1-5个卤素基团直至全卤代烷基；
(2)1个氧代基团；
(3)1-2个羟基；
(4)1-2个C1-10烷氧基，每个任选被多达5个卤素或全卤代烷氧基、1个羟基或CO2Ra基取代；和
(5)1个CO2Ra或S(O)pRd。
4.根据权利要求1的化合物，其中
A表示含有1-3个杂原子，其中0-3个杂原子为N并且0-1个杂原子为O或S，的9-10元双环杂芳基，所述双环杂芳基任选被以下基团取代：
a)1-5个卤素基团；
b)1个CO2Ra；S(O)pRd；OH，CN；
c)1-2个C1-10烷基或OC1-10烷基，所述基团可任选被以下基团取代：
1)1-5个卤素基团直至全卤代烷基；
2)1-2个C1-10烷氧基，每个任选被多达5个卤素或全卤代烷氧基、1个羟基或CO2Ra基取代；和
每个R1表示H或选自下组的基团：
a)卤素；CO2Ra；S(O)pRd；OH，CN；
b)C1-10烷基或OC1-10烷基，所述基团可任选被以下基团取代：
(1)1-5个卤素基团直至全卤代烷基；
(2)1个氧代基团；
(3)1-2个羟基；
(4)1-2个C1-10烷氧基，每个任选被多达5个卤素或全卤代烷氧基、1个羟基或CO2Ra基取代；和
(5)1个CO2Ra或S(O)pRd。
5.根据权利要求1的化合物，其中A表示选自下组的9-10元双环杂芳基：吲哚、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并唑、苯并呋喃、喹啉、异喹啉和喹喔啉，
所述基团任选被以下基团取代：
a)1-5个卤素基团；
b)1个羟基；
c)1-2个C1-10烷基或OC1-10烷基，每个任选被1-5个卤素基团，直至全卤代烷基取代；
并且每个R1表示H或选自下组的基团：
a)卤素；
b)C1-10烷基或OC1-10烷基，所述基团可任选被1-5个卤素直至全卤代烷基取代；
并且R2为H或甲基。
6.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，选自下组：
Figure A2005800246610007C1
Figure A2005800246610009C1
Figure A2005800246610010C1
Figure A2005800246610012C1
7.一种药物组合物，包括权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
8.一种用于在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗II型糖尿病的方法，包括向所述患者给药治疗所述II型糖尿病有效量的权利要求1的化合物。
9.一种用于在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗动脉粥样硬化的方法，包括向所述患者给药治疗动脉粥样硬化有效量的权利要求1的化合物。
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