WO2010007943A1 - 含窒素複素環化合物 - Google Patents

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ring
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公和 跡部
健二 長沼
晃史 森本
輝樹 小林
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旭化成ファーマ株式会社
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having an EP1 antagonistic action and useful as an active ingredient of a medicine.
  • Overactive bladder is a disease defined by the International Continuation Society as “urinary urgency with frequent urination and nocturia regardless of whether urinary incontinence is present” (Non-patent Document 1). Moreover, urinary incontinence is generally understood as “involuntary urinary leakage that can be objectively proved and causes problems in daily life and hygiene”. It is generally understood as “I feel unbearable” (Non-Patent Document 2).
  • causes of overactive bladder include changes in bladder function with aging, cerebral hemorrhage, cerebral infarction, Parkinson's disease, neurological diseases such as spinal cord injury, lower urinary tract obstruction such as prostatic hypertrophy, chronic cystitis and interstitial cystitis
  • bladder hypersensitivity is caused by the occurrence of bladder irritation caused by bladder hypersensitivity due to urinary bladder, the cause is often unknown.
  • Prostaglandin E2 (hereinafter sometimes abbreviated as PGE2) is a metabolite in the arachidonic acid cascade, and includes cytoprotective action, uterine contraction action, analgesic action, gastrointestinal peristaltic action promoting action, arousal action, gastric acid It is known to have a secretion inhibitory action, a blood pressure lowering action, a diuretic action, and the like.
  • PGE2 Urinary tract epithelium and smooth muscle of the bladder produce PGE2, and this production is known to increase due to various physiological stimuli and bladder disorders such as inflammation (Non-Patent Documents 3 and 4).
  • PGE2 is considered to not only contract bladder smooth muscle, but also acts on the sensory nerves of the bladder to increase afferent stimulation and enhance the micturition reflex (Non-Patent Documents 5 and 6).
  • PGE2 receptors have subtypes having different roles, and at present, four subtypes of EP1, EP2, EP3, and EP4 are known (non-patented). References 7 and 8).
  • Non-patent Document 9 EP1 receptor exists mainly in C fibers of bladder sensory nerves, and it has been shown that urinary reflex can be suppressed by antagonizing this receptor. Increased activity of afferent C fibers has been confirmed in the pathology of overactive bladder due to lower urinary tract obstruction such as spinal cord injury and benign prostatic hypertrophy. It is known to suppress (Non-Patent Document 10).
  • Patent Documents 1 to 5 the following compounds are known as compounds showing an antagonistic action on the EP1 receptor.
  • the present invention shows compounds that exhibit antagonistic action against the EP1 receptor and are useful as active pharmaceutical ingredients for prevention and / or treatment of overactive bladder, as well as frequent urination, urgency, or urinary incontinence It is an object of the present invention to provide a compound useful as an active ingredient of a medicament for the prevention and / or treatment of symptoms.
  • a compound represented by the following general formula (1) has a remarkable EP1 receptor antagonistic action, and the compound is an overactive bladder. It was found useful as an active ingredient of a medicine for prevention and / or treatment. Furthermore, it discovered that it was useful as an active ingredient of the pharmaceutical for the prevention and / or treatment of symptoms, such as frequent urination, urgency, or urinary incontinence.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • Cy represents an aryl group, a cyclic saturated hydrocarbon group, or a saturated heterocyclic group
  • X represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • Y represents a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom
  • R 1 , R 2 , and R 3 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, or a substituted group.
  • R P3 and R P4 together form a 3- to 7-membered ring to represent a cyclic amine as N (R P3 ) (R P4 )), or —COOR P5 (R P5 represents an optionally substituted alkyl group), R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxy group, —N (R 41 ) (R 42 ) (R 41 and R 42 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted aryl.
  • R 41 and R 42 together form a 3- to 7-membered ring, and N (R 41 ) (R 42 ) represents a cyclic amine).
  • R 5 , R 6 , and R 7 may be the same or different, all may be present, some may be present, and none may be present (provided that Y is R 5 is not present when an oxygen atom or a sulfur atom is represented.),
  • R 5 , R 6 , and R 7 each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, An optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxy group, a substituted Aryloxy group, alkylthio group, acyl group, acyloxy group, alkylsulfinyl group, alkylsulfonyl group, alky
  • N (R Y1 ) (R Y2 ) represents a cyclic amine.
  • R Y5 represents an optionally substituted alkyl group
  • R 1 and R 4 together represent a ring selected from the group consisting of an optionally substituted partially unsaturated hydrocarbon ring and an optionally substituted unsaturated hydrocarbon ring, or A ring in which one of the carbon atoms in the ring is replaced by an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom
  • R 4 and R 5 together represent a ring selected from the group consisting of an optionally substituted partially unsaturated hydrocarbon ring and an optionally substituted unsaturated hydrocarbon ring, or the ring
  • a 1 represents a single bond, an alkylene group which may be substituted, or an alkenylene group which may be substituted
  • G represents the following general formula (G 1 )-(G 4 ):
  • a 2 represents a single bond, an alkylene group, or an optionally substituted alkenylene group
  • R 8 represents a carboxy group
  • —CON (R 81 ) (R 82 ) R 81 and R 82 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted aryl group, or R 81 and R 82 together form a 3- to 7-membered ring
  • N (R 81 ) (R 82 ) represents a cyclic amine.
  • —COOR 83 R 83 is an optionally substituted alkyl group
  • R 9 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group.
  • [4-2] The compound or salt thereof according to any one of [1] to [3] above, wherein A 2 is a single bond.
  • [4-3] The compound or the salt thereof according to any one of [1] to [3] above, wherein A 2 is an ethenylene group optionally substituted with a lower alkyl group.
  • [5] The compound or a salt thereof according to any one of [1] to [4-3] above, wherein A 1 is a single bond, an alkylene group, or an alkenylene group.
  • [7-2] The compound or the salt thereof according to any one of [1] to [4-3] above, wherein A 1 is an ethenylene group optionally substituted with a lower alkyl group.
  • a 1 is an ethenylene group optionally substituted with a lower alkyl group.
  • Cy is an aryl group.
  • Cy is a phenyl group.
  • Cy is a saturated heterocyclic group.
  • [10-2] The compound or salt thereof according to any one of [1] to [7-2] above, wherein Cy is a cyclic saturated hydrocarbon group.
  • Cy is a partially unsaturated carbocyclic group or heterocyclic group.
  • Cy is a partially unsaturated carbocyclic group.
  • Cy is a partially unsaturated carbocyclic group.
  • Cy is a partially unsaturated heterocyclic group.
  • [10-6] The compound or the salt thereof according to any one of [1] to [7-2] above, wherein Cy is a thienyl group or a furyl group.
  • Cy is a thienyl group or a furyl group.
  • R 4 is a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, a hydroxyl group, or an amino group.
  • [11-2] The compound or the salt thereof according to any one of [1] to [10-6] above, wherein R 4 is an optionally substituted alkyl group.
  • [11-3] The compound or salt thereof according to any one of [1] to [10-6] above, wherein R 4 is an amino group.
  • R 1 , R 2 , and R 3 are groups independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, a hydroxyl group, and an optionally substituted alkoxy group.
  • [12-2] The compound according to any one of [1] to [11-3] above, wherein R 1 , R 2 , and R 3 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom and a hydroxyl group Or a salt thereof.
  • R 1 , R 2 , and R 3 are hydrogen atoms.
  • R 5 , R 6 , and R 7 are groups independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, a hydroxyl group, and an optionally substituted alkoxy group.
  • R 5 , R 6 and R 7 are groups independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, and an optionally substituted alkoxy group.
  • R 1 and R 4 together represent a ring selected from the group consisting of an optionally substituted partially unsaturated hydrocarbon ring and an optionally substituted unsaturated hydrocarbon ring, or Any one of the above [1] to [10-6], [13], or [14], wherein one of the carbon atoms in the ring represents a ring replaced by an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom 2.
  • a 5-membered ring selected from the group consisting of a partially unsaturated hydrocarbon ring that may be substituted and an unsaturated hydrocarbon ring that may be substituted, wherein R 1 and R 4 together [1] to [10-6], [13] above, which represents a 6-membered ring or a ring in which one of the carbon atoms constituting the ring is replaced by an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom Or the compound or salt thereof according to any one of [14].
  • R 1 and R 4 together form a 6-membered ring selected from the group consisting of an optionally substituted partially unsaturated hydrocarbon ring and an optionally substituted unsaturated hydrocarbon ring.
  • R 4 and R 5 together represent a ring selected from the group consisting of an optionally substituted partially unsaturated hydrocarbon ring and an optionally substituted unsaturated hydrocarbon ring, or [1] to [10-6] or [12] to [12-3] above, wherein one of the carbon atoms constituting the ring represents a ring substituted with an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom
  • R 4 and R 5 together represent a ring selected from the group consisting of an optionally substituted partially unsaturated hydrocarbon ring and an optionally substituted unsaturated hydrocarbon ring, or [1] to [10-6] or [12] to [12-3] above, wherein one of the carbon atoms constituting the ring represents a ring substituted with an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom
  • a 5-membered ring selected from the group consisting of a partially unsaturated hydrocarbon ring which may be substituted and an unsaturated hydrocarbon ring which may be substituted, wherein R 4 and R 5 together [1] to [10-6] or [12] above, which represents a 6-membered ring, or a ring in which one of the carbon atoms constituting the ring is replaced by an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom ] To [12-3] or a salt thereof.
  • R 4 and R 5 together form a 5-membered ring selected from the group consisting of an optionally substituted partially unsaturated hydrocarbon ring and an optionally substituted unsaturated hydrocarbon ring.
  • G is the general formula (G 1 ), A 1 and A 2 are single bonds, R 1 represents a partially unsaturated ring together with a hydrogen atom or R 4 ,
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 4 is a methyl group, an amino group, a hydroxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom
  • R 2 , R 3 , and R 5 are hydrogen atoms
  • Cy is benzene, thiophene, furan, cyclohexene, or 3,4-dihydro-2H-pyran
  • X and Y are carbon atoms
  • R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom or a fluorine atom
  • R 8 is a carboxy group
  • G is the general formula (G 1 ), A 1 and A 2 are single bonds, R 1 , R 2 , R 3 , and R 5 are hydrogen atoms, R 4 is a methyl group, an amino group, a hydroxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom, Cy is benzene, thiophene, furan, cyclohexene, or 3,4-dihydro-2H-pyran; X and Y are carbon atoms, R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom or a fluorine atom, R 8 is a carboxy group, The compound or a salt thereof according to the above [1], wherein R 9 is a hydrogen atom.
  • G is the general formula (G1), A 1 and A 2 are single bonds, R 1 together with R 4 represents a partially unsaturated ring, R 2 , R 3 , and R 5 are hydrogen atoms, Cy is benzene, thiophene, furan, cyclohexene, or 3,4-dihydro-2H-pyran; X and Y are carbon atoms, R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom or a fluorine atom, R 8 is a carboxy group, The compound or a salt thereof according to the above [1], wherein R 9 is a hydrogen atom.
  • a medicament comprising the compound according to any one of [1] to [16-7] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An EP1 antagonist comprising the compound according to any one of [1] to [16-7] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • [20] The compound according to any one of [1] to [16-7] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of overactive bladder Or the use of their prodrugs.
  • [20-2] Any one of [1] to [16-7] above for producing a medicament for preventing and / or treating symptoms of frequent urination, urgency or urinary incontinence Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for preventing and / or treating overactive bladder in a mammal wherein the compound is any one of the above-mentioned [1] to [16-7] in an amount effective for the prevention and / or treatment Or a method comprising administering to the mammal a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [21-2] A method for preventing and / or treating frequent urination, urgency or urinary incontinence in a mammal, wherein the above-mentioned [1] to [16-7] are effective in the prevention and / or treatment
  • a method comprising administering to the mammal the compound according to any one of the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof is a potent compound against EP1 receptor when administered to humans or animals. It has an antagonism and is useful, for example, as an active ingredient of a medicament for the prevention and / or treatment of overactive bladder. Furthermore, it is useful as an active ingredient of a medicament for the prevention and / or treatment of symptoms such as frequent urination, urgency, or urinary incontinence.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • examples of the “lower” substituent include substituents having up to 10 carbon atoms constituting the substituent. Specific examples include substituents having 1 to 6 carbon atoms, and preferable examples include 1 to 3 carbon atoms.
  • examples of the alkyl group include a saturated hydrocarbon group that is linear, branched, cyclic, or a combination thereof, and a lower alkyl group is preferable.
  • a more preferred example is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a particularly preferred example is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • Preferred examples of the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and a cyclopropyl group.
  • examples of the alkyl group having 4 to 6 carbon atoms include Is an n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, cyclobutyl group, cyclopropylmethyl group, n-pentyl group, cyclopentyl group, cyclopropylethyl group, cyclobutylmethyl group, n-hexyl group Preferred examples include cyclohexyl group, cyclopropylpropyl group, cyclobutylethyl group, and cyclopentylmethyl group.
  • a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an isopropyl group is particularly preferable.
  • examples of the alkenyl group include a lower alkenyl group containing one or more double bonds, and a lower alkenyl group containing one double bond is preferable.
  • the lower alkenyl group for example, an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms is preferable, and an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms is particularly preferable.
  • Preferred examples of the alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms include a vinyl group, an allyl group, a propenyl group, a butylidene group, a but-1-enyl group, a but-2-enyl group, and a but-3-enyl group.
  • examples of the alkenyl group having 5 carbon atoms include a pentylidene group, a pent-1-enyl group, a pent-2-enyl group, a pent-3-enyl group, and a pent-4-enyl group.
  • a vinyl group, an allyl group, or a propenyl group is particularly preferable.
  • examples of the alkynyl group include a lower alkynyl group containing one or more triple bonds, and a lower alkynyl group containing one triple bond is preferable.
  • the lower alkynyl group is preferably an alkynyl group having 2 to 5 carbon atoms.
  • an ethynyl group, a prop-1-ynyl group, a prop-2-ynyl group, a but-1-ynyl group, a but-2-ynyl group, a but-3-ynyl group, a pent-1-ynyl group, Pent-2-ynyl group, pent-3-ynyl group, or pent-4-ynyl group are preferable examples, and ethynyl group, prop-2-ynyl group, or but-3-ynyl group is particularly preferable. .
  • the alkylene group can be exemplified by a divalent residue formed by removing any one hydrogen atom from the alkyl group described above, and is linear, branched, cyclic, Or the saturated hydrocarbon divalent group which is those combination is mentioned, A lower alkylene group is preferable.
  • the lower alkylene group an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms is more preferable.
  • Preferred examples of the alkylene group having 1 to 3 carbon atoms include a methylene group, an ethylene group, an n-propylene group, an isopropylene group, a cyclopropylene group, and the like, and a suitable one having 4 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the alkylene group include divalent residues formed by removing any one hydrogen atom from the groups listed as examples of the preferred alkyl group having 4 to 6 carbon atoms.
  • a methylene group, an ethylene group, an n-propylene group, or an isopropylene group is particularly preferable.
  • the most preferred alkylene group includes a methylene group.
  • an ethylene group is mentioned as the most preferable alkylene group.
  • the alkenylene group a divalent residue formed by removing any one hydrogen atom from the alkenyl group described above can be exemplified, and one or two or more double bonds can be exemplified. And a lower alkenylene group containing one double bond is preferable.
  • the lower alkenylene group an alkenylene group having 2 to 5 carbon atoms is preferable, and an alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms is particularly preferable.
  • Preferred examples of the alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms include vinylene group, propenylene group, but-1-enylene group, but-2-enylene group, but-3-enylene group, and the like.
  • Examples of the alkenylene group of formula 5 include divalent residues formed by removing any one hydrogen atom from the groups listed as examples of the preferred alkenyl group having 5 carbon atoms.
  • a vinylene group or a propenylene group is more preferable, and a vinylene group is particularly preferable.
  • the stereochemistry at the double bond may be either cis or trans.
  • a preferred stereochemistry is trans.
  • the alkoxy group includes a saturated alkyl ether group which is linear, branched, cyclic, or a combination thereof, and a lower alkoxy group is preferable.
  • a lower alkoxy group an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms is particularly preferable.
  • Examples of the alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, cyclopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, s-butoxy group, t-butoxy group, cyclo Preferred examples include a butoxy group or a cyclopropylmethoxy group. Further, examples of the alkoxy group having 5 or 6 carbon atoms include an n-pentyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclopropylethyloxy group, and a cyclobutylmethyloxy group. Preferred examples include n-hexyloxy group, cyclohexyloxy group, cyclopropylpropyloxy group, cyclobutylethyloxy group, cyclopentylmethyloxy group, and the like.
  • examples of the aryl ring include a monocyclic aromatic ring and a condensed polycyclic aromatic ring.
  • the monocyclic aromatic ring or condensed polycyclic aromatic ring defined herein includes a partially unsaturated monocyclic ring, a fused bicyclic carbocyclic ring or heterocyclic ring.
  • the aryl ring may be a hydrocarbon ring, but as a ring-constituting atom other than a carbon atom, for example, one or more heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom are 1 One or more, for example, 1 to 3 may be included.
  • Examples of the monocyclic aromatic ring include monocyclic aromatic hydrocarbons and monocyclic aromatic heterocycles containing one or more heteroatoms.
  • Suitable examples of monocyclic aromatic hydrocarbons include a benzene ring, a cyclopentene ring, and a cyclohexene ring.
  • Examples of the monocyclic aromatic heterocycle include 5- or 6-membered aromatic heterocycles containing one or more heteroatoms.
  • 5- or 6-membered aromatic heterocycle examples include thiophene, pyridine, furan, thiazole, oxazole, pyrazole, pyrazine, pyrimidine, pyrrole, imidazole, pyridazine, isothiazole, isoxazole, 1,2,4. -Oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, furazane, 2,3-dihydrofuran, or 3,4-dihydro-2H-pyran Etc. are mentioned as a suitable example.
  • examples of the partially unsaturated monocycle included in the monocyclic aromatic ring include partially unsaturated monocyclic carbocycles or monocyclic heterocycles.
  • Specific examples of the partially unsaturated monocyclic carbocycle include a cyclopentene ring, a cyclopenta-1,3-diene ring, a cyclohexene ring, and a cyclohexa-1,3-diene ring.
  • partially unsaturated monocyclic heterocyclic ring examples include 2,3-dihydrofuran ring, 2,5-dihydrofuran ring, 2,3-dihydrothiophene ring, 3,4-dihydro- Examples are 2H-pyran ring, 3,6-dihydro-2H-pyran ring, or 3,4-dihydro-2H-thiopyran ring.
  • Examples of the condensed polycyclic aromatic ring include condensed polycyclic aromatic hydrocarbons, condensed polycyclic aromatic heterocycles containing one or more heteroatoms, and the like.
  • Examples of the condensed polycyclic aromatic hydrocarbon include condensed polycyclic hydrocarbons having 9 to 14 carbon atoms, that is, bicyclic or tricyclic aromatic hydrocarbons. Specific examples include naphthalene, indene, fluorene. , Or anthracene is a suitable example.
  • the condensed polycyclic aromatic heterocycle includes, for example, a 9 to 14-membered, preferably 9 or 10-membered condensed polycyclic aromatic heterocycle containing 1 or more heteroatoms, for example 1 to 4 heteroatoms.
  • Suitable examples include sazine, phthalazine, naphthyridine, quinazoline, cinnoline, carbazole, ⁇ -carboline, acridine, phenazine, phthalimide, or thioxanthene.
  • examples of the aryl group include a monocyclic aromatic group and a condensed polycyclic aromatic group.
  • the aryl group can be formed by removing any one hydrogen atom from the aryl ring described above. A valent residue can be exemplified.
  • Monocyclic aromatic groups also include partially unsaturated monocyclic groups, or fused bicyclic carbocyclic or heterocyclic groups.
  • Examples of the monocyclic aromatic group include monovalent residues formed by removing any one hydrogen atom from a monocyclic aromatic ring.
  • Specific examples of the monocyclic aromatic group include phenyl group, cyclopentenyl group (1-, 3- or 4-cyclopentenyl group), cyclohexenyl group (1-, 3- or 4-cyclohexenyl group), thienyl Group (2- or 3-thienyl group), pyridyl group (2-, 3- or 4-pyridyl group), furyl group (2- or 3-furyl group), thiazolyl group (2-, 4- or 5-thiazolyl group) Group), oxazolyl group (2-, 4- or 5-oxazolyl group), pyrazolyl group (1-, 3- or 4-pyrazolyl group), 2-pyrazinyl group, pyrimidinyl group (2-, 4- or 5-pyrimidinyl) Group), pyrrolyl group (1-, 2- or 3-pyrrolyl group), imidazolyl group (1
  • the condensed polycyclic aromatic group is a monovalent residue formed by removing any one hydrogen atom from a condensed polycyclic aromatic ring composed of 2 to 4, preferably 2 or 3 rings. Is mentioned.
  • condensed polycyclic aromatic group examples include 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, 2-indenyl group, 2-anthryl group, quinolyl group (2-, 3-, 4-, 5-, 6- , 7- or 8-quinolyl group), isoquinolyl group (1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl group), indolyl group (1-, 2-, 3-, 4) -, 5-, 6- or 7-indolyl group), isoindolyl group (1-, 2-, 4- or 5-isoindolyl group), phthalazinyl group (1-, 5- or 6-phthalazinyl group), quinoxalinyl group ( 2-, 3- or 5-quinoxalinyl group), benzofuranyl group (2-, 3-, 4-, 5- or 6-benzofuranyl group), benzothiazolyl group (2-, 4-, 5- or 6-benzothiazolyl group) Benzimidazolyl group (1-, 3-
  • Examples of the partially unsaturated monocyclic group include monovalent residues formed by removing any one hydrogen atom from a partially unsaturated monocycle, and a partially unsaturated monocyclic group. Examples thereof include a ring carbocyclic group and a monocyclic heterocyclic group.
  • the partially unsaturated monocyclic carbocyclic group include a cyclopentenyl group (1-, 3- or 4-cyclopentenyl group), a cyclopenta-1,3-dienyl group (1-cyclopenta-1 , 3-dienyl group, 2-cyclopenta-1,3-dienyl group, or 5-cyclopenta-1,3-dienyl group), cyclohexenyl group (1-, 3- or 4-cyclohexenyl group), or cyclohexa- Examples include 1,3-dienyl group (1-cyclohexa-1,3-dienyl group, 2-cyclohexa-1,3-dienyl group, or 5-cyclohexa-1,3-dienyl group), and 1-cyclopentenyl group Alternatively, a 1-cyclohexenyl group is preferable, and a 1-cyclohexenyl group is more preferable.
  • the partially unsaturated monocyclic heterocyclic group include a 2,3-dihydrofuran-2-yl group, a 2,3-dihydrofuran-3-yl group, and a 2,3-dihydro group.
  • examples of the cyclic saturated hydrocarbon include a monocyclic ring structure that is completely saturated, and the ring is composed only of carbon atoms, and a 5- or 6-membered ring is particularly preferable.
  • Specific examples include cyclopentane and cyclohexane.
  • examples of the cyclic saturated hydrocarbon group include a monovalent residue formed by removing any one hydrogen atom from the cyclic saturated hydrocarbon ring described above.
  • examples of the saturated heterocyclic ring include a monocyclic ring structure that is completely saturated, and the ring is composed of a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom as ring-constituting atoms other than carbon atoms.
  • examples thereof include a 3- to 7-membered ring containing one or more heteroatoms selected from the group, for example, 1 to 3, preferably 1, and a 5- or 6-membered ring is particularly preferable.
  • Specific examples include tetrahydropyran, tetrahydrofuran, piperidine, pyrrolidine, tetrahydrothiopyran, tetrahydrothiophene, morpholine, piperazine and the like. Particularly preferred examples include piperidine, pyrrolidine, or tetrahydropyran.
  • examples of the saturated heterocyclic group include a monovalent residue formed by removing any one hydrogen atom from the saturated heterocyclic ring described above.
  • Specific examples of the monocyclic aromatic group include a tetrahydropyranyl group (2,3- or 4-tetrahydropyranyl group), a tetrahydrofuryl group (2- or 3-tetrahydrofuryl group), a piperidinyl group (1-, 2-, 3- or 4-piperidinyl group), pyrrolidinyl group (1-, 2- or 3-pyrrolidinyl group), tetrahydrothiopyranyl group (2-, 3- or 4-terolahydrothiopyranyl group), tetrahydro Preferred examples include thiophenyl group (2- or 4-terolahydrothiophenyl group), morpholinyl group (2-, 3- or 4-morpholinyl group), piperidinyl group (1-, 2- or 3-piperidinyl group), etc. As mentioned. A piperidin
  • examples of the partially unsaturated hydrocarbon ring include the same rings as the partially unsaturated monocyclic carbocycle described above, such as cyclopenta-1,3-diene ring, cyclohexa-1,3.
  • -A diene ring or a cyclopenta-1,3-diene ring is preferable, a cyclopenta-1,3-diene ring or a cyclohexa-1,3-diene ring is more preferable, and a cyclohexa-1,3-diene ring is more preferable. It is not limited to.
  • examples of the unsaturated hydrocarbon ring include unsaturated rings among the above monocyclic aromatic hydrocarbons, and a benzene ring is preferable.
  • the aryloxy group is, for example, a group in which an aryl group is bonded via an oxygen atom, and the aryl group portion of the aryloxy group is the same as the above aryl group.
  • the aryl moiety of aryloxy is preferably a monocyclic aromatic group.
  • aryloxy group examples include a phenoxy group, 2-thienyloxy group, 3-thienyloxy group, 2-pyridyloxy group, 3-pyridyloxy group, 4 -Pyridyloxy group, 2-furyloxy group, 3-furyloxy group, 2-thiazolyloxy group, 4-thiazolyloxy group, 5-thiazolyloxy group, 2-oxazolyloxy group, 4-oxazolyloxy group, 5- Oxazolyloxy group, 3-pyrazolyloxy group, 4-pyrazolyloxy group, 2-pyrazinyloxy group, 2-pyrimidinyloxy group, 4-pyrimidinyloxy group, 5-pyrimidinyloxy group, 2-pyrrolyloxy group, 3-pyrrolyloxy group, 2 -Imidazolyloxy group, 4-imidazolyloxy group, 3-pyridazinyl group Si group, 4-pyridazinyloxy group, 3-isothiazolyloxy group, 3-isoxazolyloxy group
  • a phenoxy group, 2-thienyloxy group, 3-thienyloxy group, 2-furyloxy group, 3-furyloxy group, 2-pyrrolyloxy group, 3-pyrrolyloxy group and the like are preferable, and a phenoxy group is particularly preferable.
  • examples of the aralkyl group include the above-described alkyl groups in which one of the hydrogen atoms is substituted with an aryl group as defined herein. Specifically, examples thereof include a benzyl group and a phenethyl group.
  • examples of the alkylthio group include saturated alkylthioether groups having 1 to 6 carbon atoms, such as a group in which a sulfur atom is added to the alkyl group, and specific examples include a methylthio group. , Thiolthio group, n-propylthio group, isopropylthio group, cyclopropylthio group, n-butylthio group, isobutylthio group, s-butylthio group, t-butylthio group, cyclobutylthio group, cyclopropylmethylthio group, etc. Is done.
  • examples of the acyl group include an alkanoyl group and an arylcarbonyl group.
  • alkanoyl group include saturated alkylcarbonyl groups having 2 to 6 carbon atoms. Specific examples include acetyl group, propanoyl group, butanoyl group, 2-methylpropanoyl group, cyclopropylcarbonyl group, pentanoyl group. , 3-methylbutanoyl group, 2,2-dimethylpropanoyl group, cyclobutylcarbonyl group and the like.
  • examples of the acyloxy group include an alkanoyloxy group (alkylcarbonyloxy group) and an arylcarbonyloxy group.
  • alkanoyloxy group include saturated alkylcarbonyloxy groups having 2 to 6 carbon atoms. Specific examples include an acetoxy group, propanoyloxy group, butanoyloxy group, 2-methylpropanoyloxy group, cyclohexane Examples include propylcarbonyloxy group, pentanoyloxy group, 3-methylbutanoyloxy group, 2,2-dimethylpropanoyloxy group, cyclobutylcarbonyloxy group and the like.
  • examples of the alkylsulfinyl group include saturated alkylsulfinyl groups having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, an n-propylsulfinyl group, and an isopropylsulfinyl group.
  • cyclopropylsulfinyl group n-butylsulfinyl group, isobutylsulfinyl group, s-butylsulfinyl group, t-butylsulfinyl group, cyclobutylsulfinyl group, cyclopropylmethylsulfinyl group and the like.
  • examples of the alkylsulfonyl group include saturated alkylsulfonyl groups having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, an n-propylsulfonyl group, and an isopropylsulfonyl group.
  • cyclopropylsulfonyl group n-butylsulfonyl group, isobutylsulfonyl group, s-butylsulfonyl group, t-butylsulfonyl group, cyclobutylsulfonyl group, cyclopropylmethylsulfonyl group and the like.
  • examples of the alkylcarbamoyl group include saturated alkylcarbamoyl groups having 2 to 6 carbon atoms. Specific examples include a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, an n-propylcarbamoyl group, and an isopropylcarbamoyl group.
  • cyclopropylcarbamoyl group n-butylcarbamoyl group, isobutylcarbamoyl group, s-butylcarbamoyl group, t-butylcarbamoyl group, cyclobutylcarbamoyl group, cyclopropylmethylcarbamoyl group and the like.
  • examples of the alkylamino group include saturated alkylamino groups having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino group, and an isopropylamino group. And cyclopropylamino group, n-butylamino group, isobutylamino group, s-butylamino group, t-butylamino group, cyclobutylamino group, and cyclopropylmethylamino group.
  • examples of the dialkylamino group include amino groups substituted with the same or different alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include a dimethylamino group, an ethyl (methyl) amino group, and the like.
  • Diethylamino group methyl (n-propyl) amino group, isopropyl (methyl) amino group, cyclopropyl (methyl) amino group, n-butyl (methyl) amino group, isobutyl (methyl) amino group, s-butyl (methyl)
  • Examples thereof include an amino group, t-butyl (methyl) amino group, cyclobutyl (methyl) amino group, and cyclopropylmethyl (methyl) amino group.
  • the dialkylamino group includes a 3- to 7-membered cyclic amine.
  • Specific examples include a pyrrolidino group, a piperidino group, and the like.
  • examples of the acylamino group include amino groups substituted with the acyl group, and specific examples include an acetylamino group, a propanoylamino group, a butanoylamino group, and a 2-methylpropanoylamino group. And cyclopropylcarbonylamino group, pentanoylamino group, 3-methylbutanoylamino group, 2,2-dimethylpropanoylamino group, cyclobutylcarbonylamino group and the like.
  • examples of the acyl (alkyl) amino group include an amino group that is simultaneously substituted with one acyl group and one alkyl group.
  • an acetyl (methyl) amino group Methyl (propanoyl) amino group, butanoyl (methyl) amino group, methyl (2-methylpropanoyl) amino group, cyclopropylcarbonyl (methyl) amino group, methyl (pentanoyl) amino group, methyl (3-methylbutanoyl)
  • Examples include an amino group, 2,2-dimethylpropanoyl (methyl) amino group, and cyclobutylcarbonyl (methyl) amino group.
  • examples of the alkylsulfonylamino group include amino groups substituted with the above alkylsulfonyl group, and specific examples include methylsulfonylamino group, ethylsulfonylamino group, n-propylsulfonylamino group, isopropyl Sulfonylamino group, cyclopropylsulfonylamino group, n-butylsulfonylamino group, isobutylsulfonylamino group, s-butylsulfonylamino group, t-butylsulfonylamino group, cyclobutylsulfonylamino group, cyclopropylmethylsulfonylamino group, etc. Is exemplified.
  • examples of the alkylsulfonyl (alkyl) amino group include one alkylsulfonyl group and an amino group simultaneously substituted with one alkyl group.
  • methyl (methylsulfonyl) ) Amino group ethylsulfonyl (methyl) amino group, methyl (n-propylsulfonyl) amino group, isopropylsulfonyl (methyl) amino group, cyclopropylsulfonyl (methyl) amino group, n-butylsulfonyl (methyl) amino group, isobutyl
  • examples include sulfonyl (methyl) amino group, s-butylsulfonyl (methyl) amino group, t-butylsulfonyl (methyl) amino group, cyclobutylsulfonyl (methyl) amino group, cyclopropylmethylsulfonyl (methyl) amino group, cyclopropylmethyl
  • an optionally substituted group that is, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, aralkyl group, alkoxy group, aryloxy group, alkylene group, methylene group, alkenylene group, etc.
  • alkyl group alkenyl group, alkynyl group, aryl group, aralkyl group, alkoxy group, aryloxy group, alkylene group, methylene group, alkenylene group, etc.
  • the substituent in the alkyl group which may be substituted includes a hydroxyl group, a cyano group, a halogen atom, an aryl group, an aryloxy group, an alkoxy group, an alkylthio group, an acyl group, an acyloxy group, an alkylsulfinyl group, Examples thereof include an alkylsulfonyl group, an alkylcarbamoyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, an acylamino group, an acyl (alkyl) amino group, an alkylsulfonylamino group, and an alkylsulfonyl (alkyl) amino group.
  • the substituent in the alkylene group which may be substituted is the same as the substituent in the alkyl group which may be substituted.
  • the substituent in the methylene group which may be substituted with a lower alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and particularly preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • Preferred examples of the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and a cyclopropyl group.
  • examples of the alkyl group having 4 to 6 carbon atoms include Is an n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, cyclobutyl group, cyclopropylmethyl group, n-pentyl group, cyclopentyl group, cyclopropylethyl group, cyclobutylmethyl group, n-hexyl group Preferred examples include cyclohexyl group, cyclopropylpropyl group, cyclobutylethyl group, and cyclopentylmethyl group.
  • the substituent in the alkenyl group which may be substituted is the same as the substituent in the alkyl group which may be substituted.
  • the substituent in the alkenylene group which may be substituted is the same as the substituent in the alkyl group which may be substituted.
  • the substituent in the alkynyl group which may be substituted is the same as the substituent in the alkyl group which may be substituted.
  • the substituent in the aryl ring which may be substituted and the substituent in the aryl group which may be substituted include a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group which may be substituted, and a substituent which may be substituted.
  • R A11 and R A12 may form a 3-7 membered ring together N (R A11) (R A1 ) As indicating the cyclic amine.
  • An acylamino group, an acyl (alkyl) amino group, an alkylsulfonylamino group, an alkylsulfonyl (alkyl) amino group, a carboxy group, -CON (R A13) (R A14) (R A13 and R A14 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted aryl group, or R A13 and R A14 together To form a 3- to 7-membered ring, and N (R A13 ) (R A14 ) represents a cyclic amine), or —COOR A15 (R A15 represents an optionally substituted alkyl group).
  • the number of the substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but 1 to
  • the aralkyl group which may be substituted may be the above-described substituted aralkyl group in which one of the hydrogen atoms is substituted with an optionally substituted aryl group as defined herein. Good alkyl groups are mentioned.
  • the substituent in the optionally substituted alkoxy group is the same as the substituent in the above optionally substituted alkyl group.
  • the substituent in the aryloxy group which may be substituted is the same as the substituent in the aryl group which may be substituted.
  • Cy represents an aryl group, a cyclic saturated hydrocarbon group, or a saturated heterocyclic group. Cy is preferably an aryl group. There is also another embodiment in which a saturated heterocyclic group is preferred.
  • the aryl group includes a phenyl group, a cyclopentenyl group (1-, 3- or 4-cyclopentenyl group), a cyclohexenyl group (1-, 3- or 4-cyclohexenyl group), Thienyl group (2- or 3-thienyl group), pyridyl group (2-, 3- or 4-pyridyl group), furyl group (2- or 3-furyl group), thiazolyl group (2-, 4- or 5- Thiazolyl group), oxazolyl group (2-, 4- or 5-oxazolyl group), pyrazolyl group (1-, 3- or 4-pyrazolyl group), 2-pyrazinyl group, pyrimidinyl group (2-, 4- or 5- Pyrimidinyl group), pyrrolyl group (1-, 2- or 3-pyrrolyl group), imidazolyl group (1-, 2- or 4-imidazolyl group), pyridazinyl group (3- or 4-pyri
  • a -6-yl group or an 8-quinolyl group is more preferable, a phenyl group, a 2-thienyl group, or a 3-thienyl group is particularly preferable, and a phenyl group is most preferable.
  • Cy represents an aryl group
  • a partially unsaturated monocyclic carbocyclic group or monocyclic heterocyclic group is preferable.
  • the partially unsaturated monocyclic carbocyclic group include a cyclopentenyl group (1-, 3- or 4-cyclopentenyl group) or a cyclohexenyl group (1-, 3- or 4-cyclohexenyl group).
  • Group 1-cyclopentenyl group or 1-cyclohexenyl group is preferable, and 1-cyclohexenyl group is more preferable.
  • the partially unsaturated monocyclic heterocyclic group include a 2,3-dihydrofuran-2-yl group, a 2,3-dihydrofuran-3-yl group, and a 2,3-dihydro group.
  • Cy represents a cyclic saturated hydrocarbon group
  • a cyclopentyl group or a cyclohexyl group is preferable.
  • Cy represents a saturated heterocyclic group
  • a tetrahydropyranyl group (2,3- or 4-tetrahydropyranyl group), a tetrahydrofuryl group (2- or 3-tetrahydrofuryl group
  • a piperidinyl group (1-, 2- , 3- or 4-piperidinyl group
  • pyrrolidinyl group (1-, 2- or 3-pyrrolidinyl group
  • tetrahydrothiopyranyl group (2-, 3- or 4-terolahydrothiopyranyl group
  • tetrahydrothiophenyl Group (2- or 4-terolahydrothiophenyl group
  • morpholinyl group (2-, 3- or 4-morpholinyl group) or piperidinyl group (1-, 2- or 3-piperidinyl group)
  • 1-pyrrolidinyl group Is particularly preferred.
  • X represents a carbon atom or a nitrogen atom. X is preferably a carbon atom.
  • Y represents a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom. Y is preferably a carbon atom.
  • R 1 , R 2 , and R 3 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, or a substituted group.
  • R P3 and R P4 together form a 3- to 7-membered ring to represent a cyclic amine as N (R P3 ) (R P4 )), or —COOR P5 (R P5 represents an optionally substituted alkyl group).
  • R 1 , R 2 , and R 3 are preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, a hydroxyl group, or an optionally substituted alkoxy group, more preferably a hydrogen atom, a halogen atom, or a hydroxyl group.
  • a hydrogen atom or a hydroxyl group is more preferable, and a hydrogen atom is particularly preferable.
  • a fluorine or chlorine atom is preferable, for example, and a fluorine atom is especially preferable.
  • the optionally substituted alkyl group represented by R 1 , R 2 , and R 3 is, for example, preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, or a trifluoromethyl group, and particularly preferably a methyl group. . There is also another embodiment in which a trifluoromethyl group is preferred.
  • R 1 , R 2 and R 3 for example, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, or a trifluoromethyloxy group is preferable, and a methoxy group is Particularly preferred. There is also another embodiment in which a trifluoromethyloxy group is particularly preferred.
  • any one of R 1 , R 2 and R 3 is a hydrogen atom, and it is more preferable that any two are hydrogen atoms.
  • R 1 , R 2 , and R 3 may be hydrogen atoms at the same time.
  • R 1 is present on the carbon adjacent to the carbon bonded to the pyrazole ring on the benzene ring.
  • R 2 and R 3 are a substituent other than a hydrogen atom, the substitution position thereof is not particularly limited, and may be present at any position on the benzene ring.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxy group, —N (R 41 ) (R 42 ) (R 41 and R 42 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted aryl. R 41 and R 42 together form a 3- to 7-membered ring, and N (R 41 ) (R 42 ) represents a cyclic amine).
  • R 4 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, a hydroxyl group, or an amino group, more preferably a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an amino group, and a substituted group.
  • An alkyl group that may be present is particularly preferred.
  • an amino group is particularly preferable as R 4 .
  • the halogen atom R 4 represents, for example, fluorine, chlorine, or bromine atom are preferred, a fluorine atom, or chlorine atom is particularly preferred. There is another embodiment in which a bromine atom is particularly preferable as the halogen atom represented by R 4 .
  • the optionally substituted alkyl group represented by R 1 , R 2 , and R 3 is, for example, preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, or a trifluoromethyl group, and particularly preferably a methyl group. .
  • R 1 and R 4 together represent a ring selected from the group consisting of an optionally substituted partially unsaturated hydrocarbon ring and an optionally substituted unsaturated hydrocarbon ring, or
  • one of the carbon atoms constituting the ring represents a ring in which an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom is replaced
  • R 1 and R 4 together represent a partially unsaturated hydrocarbon ring or the ring
  • one of the ring-constituting carbon atoms is a ring in which an oxygen atom or a sulfur atom is replaced.
  • Examples of the partially unsaturated hydrocarbon ring include a cyclopenta-1,3-diene ring, a cyclohexa-1,3-diene ring, and a cyclohepta-1,3-diene ring, and a cyclopenta-1,3-diene ring or a cyclohexa- ring.
  • a 1,3-diene ring is preferred, and a cyclohexa-1,3-diene ring is more preferred.
  • An example of the unsaturated hydrocarbon ring is a benzene ring.
  • Rings in which one of the carbon atoms constituting the partially unsaturated hydrocarbon ring or unsaturated hydrocarbon ring is replaced by an oxygen atom, sulfur atom, or nitrogen atom include thiophene ring, furan ring, pyrrole ring, 2H— Examples include a pyran ring, a 2H-thiopyran ring, a 1,2-dihydropyridine ring, or a pyridine ring.
  • a thiophene ring, a furan ring, a 2H-pyran ring, or a 2H-thiopyran ring is preferable, and a thiophene ring or a furan ring is more preferable.
  • R 1 and R 4 taken together to represent a cyclopenta-1,3-diene ring means that general formula (1) represents general formula (1-1).
  • R 1 and R 4 taken together to represent a furan ring means that the general formula (1) represents the general formula (1-2).
  • R 5 , R 6 , and R 7 may be present all, some may be present, or not present at all.
  • Y on Cy is a carbon atom or a nitrogen atom, and is present on the carbon atom or nitrogen atom.
  • the substitution position thereof is not particularly limited, and may be present at any substitutable position on Cy.
  • R 5 , R 6 , and R 7 may be the same or different, and when present, each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, or optionally substituted.
  • R Y3 and R Y4 together form a 3- to 7-membered ring to represent a cyclic amine as N (R Y3 ) (R Y4 ).
  • R Y5 represents an optionally substituted alkyl group
  • R 5 , R 6 , and R 7 are preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, a hydroxyl group, or an optionally substituted alkoxy group, and particularly preferably a hydrogen atom or a halogen atom.
  • a hydroxyl group is particularly preferred.
  • halogen atom represented by R 5 , R 6 , and R 7 for example, a fluorine or chlorine atom is preferable, and a fluorine atom is particularly preferable.
  • the optionally substituted alkyl group represented by R 5 , R 6 and R 7 is, for example, preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, or a trifluoromethyl group, and particularly preferably a methyl group. .
  • a trifluoromethyl group is preferred.
  • R 5 , R 6 and R 7 for example, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, or a trifluoromethyloxy group is preferable, and a methoxy group is Particularly preferred. There is also another embodiment in which a trifluoromethyloxy group is particularly preferred.
  • R 4 and R 5 together represent a ring selected from the group consisting of an optionally substituted partially unsaturated hydrocarbon ring and an optionally substituted unsaturated hydrocarbon ring, or When one of the ring-constituting carbon atoms of the ring represents a ring replaced with an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom, Cy is a benzene ring, and R 4 and R 5 are combined together to form a partially incomplete ring. It is preferable that a saturated hydrocarbon ring or one of the ring-constituting carbon atoms of the ring represents a ring in which an oxygen atom or a sulfur atom is replaced.
  • Examples of the partially unsaturated hydrocarbon ring include a cyclopenta-1,3-diene ring, a cyclohexa-1,3-diene ring, and a cyclohepta-1,3-diene ring, and a cyclopenta-1,3-diene ring or a cyclohexa- ring.
  • a 1,3-diene ring is preferred, and a cyclohexa-1,3-diene ring is more preferred.
  • An example of the unsaturated hydrocarbon ring is a benzene ring.
  • Rings in which one of the carbon atoms constituting the partially unsaturated hydrocarbon ring or unsaturated hydrocarbon ring is replaced by an oxygen atom, sulfur atom, or nitrogen atom include thiophene ring, furan ring, pyrrole ring, 2H— Examples include a pyran ring, a 2H-thiopyran ring, a 1,2-dihydropyridine ring, or a pyridine ring.
  • a thiophene ring, a furan ring, a 2H-pyran ring, or a 2H-thiopyran ring is preferable, and a thiophene ring or a furan ring is more preferable.
  • R 4 and R 5 taken together to represent a cyclopenta-1,3-diene ring means that general formula (1) represents general formula (1-6).
  • R 4 and R 5 taken together to represent a furan ring means that the general formula (1) represents the general formula (1-7).
  • R 1 and R 4 together represent a ring selected from the group consisting of an optionally substituted partially unsaturated hydrocarbon ring and an optionally substituted unsaturated hydrocarbon ring, or A ring in which one of the ring carbon atoms of the ring is replaced by an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom, and at the same time, R 4 and R 5 are taken together to form an optionally substituted partially unsaturated group
  • a 1 represents a single bond, an alkylene group which may be substituted, or an alkenylene group which may be substituted.
  • a 1 is preferably a single bond, an alkylene group, or an alkenylene group, more preferably a single bond, an methylene group that may be substituted with a lower alkyl group, or an ethenylene group that may be substituted with a lower alkyl group. Bonding is particularly preferred. There is another embodiment in which a methylene group is particularly preferred. There is also another embodiment in which an ethenylene group is particularly preferred.
  • the stereochemistry at the double bond in the ethenylene group represented by A 1 may be either cis or trans, and a preferred stereochemistry is cis.
  • G represents the following general formula (G 1 )-(G 4 ):
  • a 2 represents a single bond, an alkylene group, or an optionally substituted alkenylene group
  • R 8 represents a carboxy group
  • —CON (R 81 ) (R 82 ) R 81 and R 82 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted aryl group, or R 81 and R 82 together form a 3- to 7-membered ring
  • N (R 81 ) (R 82 ) represents a cyclic amine.
  • —COOR 83 R 83 is an optionally substituted alkyl group) Or a tetrazol-5-yl group
  • R 9 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group.
  • the arrow indicates the bonding position with A 1 .
  • G preferably represents the general formula (G 1 ), and there is another embodiment in which it is preferable to represent the general formula (G 2 ). Alternatively, there is another embodiment in which the general formula (G 3 ) is preferable, and there is another embodiment in which the general formula (G 4 ) is preferable.
  • a 2 represents a single bond, an alkylene group, or an optionally substituted alkenylene group.
  • a 2 is preferably a single bond, an alkylene group having 2 or less carbon atoms which may be substituted with a lower alkyl group, or an ethenylene group which may be substituted with a lower alkyl group, and is a single bond. It is particularly preferred.
  • a 2 is particularly preferably an ethenylene group.
  • the stereochemistry at the double bond in the ethenylene group represented by A 2 may be either cis or trans, and preferred stereochemistry includes trans.
  • R 8 is a carboxy group, —CON (R 81 ) (R 82 ) (R 81 and R 82 may be the same or different, each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, Or an aryl group which may be substituted, or R 81 and R 82 together form a 3- to 7-membered ring, and N (R 81 ) (R 82 ) represents a cyclic amine).
  • —COOR 83 R 83 represents an optionally substituted alkyl group) or a tetrazol-5-yl group.
  • R 8 is preferably a carboxy group or —COOR 83 (R 83 is as defined above), particularly preferably a carboxy group.
  • R 83 is not particularly limited as long as it is an alkyl group which may be substituted as described above, but a lower alkyl group is more preferable, and a methyl group or an ethyl group is particularly preferable.
  • R 9 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group.
  • R 9 is preferably a hydrogen atom.
  • R 9 represents the general formula (G 1 ) at the 5-position of the thiazole ring.
  • R 9 can be present on any carbon atom in the general formulas (G 2 ) to (G 4 ) excluding the position where it binds to A 1 and A 2 .
  • the optionally substituted alkyl group represented by R 9 is preferably a lower alkyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • each substituent in the compound of the present invention is not particularly limited.
  • ⁇ A1> A compound in which G represents the general formula (G 1 );
  • ⁇ A2> A compound in which G represents the general formula (G 2 );
  • ⁇ A3> A compound in which G represents the general formula (G 3 );
  • ⁇ A4> A compound in which G represents the general formula (G 4 );
  • ⁇ B1> A compound in which R 8 is a carboxy group;
  • ⁇ B2> A compound in which R 8 is —COOR 83 ;
  • ⁇ B3> A compound in which R 8 is a tetrazol-5-yl group;
  • ⁇ C1> A compound that is ⁇ B1> in any one of the above ⁇ A1> to ⁇ A4>;
  • ⁇ C2> A compound that is ⁇ B2> in any one of the above ⁇ A1> to ⁇ A4>;
  • ⁇ C3> A compound that is ⁇ B3> in any
  • the compound of the present invention is a novel compound not described in the literature.
  • the compound of this invention can be manufactured, for example with the following method, the manufacturing method of the compound of this invention is not limited to the following method.
  • each reaction the reaction time is not particularly limited, but the progress of the reaction can be easily traced by an analysis means described later, and therefore it may be terminated when the yield of the target product is maximized.
  • each reaction can be performed in inert gas atmospheres, such as under nitrogen stream or argon stream, as needed.
  • the reaction when protection by a protecting group and subsequent deprotection are required, the reaction can be appropriately performed by using the method described later.
  • Examples of the protecting group used in the present invention include the following. That is, a protecting group for a carboxyl group (—COOH), a protecting group for a hydroxyl group (—OH), a protecting group for a formyl group (—CHO), a protecting group for an amino group (—NH 2 ) and the like can be mentioned.
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of the protecting group for the hydroxyl group include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of the protecting group for the formyl group include an acetal group, and specific examples thereof include dimethyl acetal.
  • protecting groups for amino groups include benzyl, methylbenzyl, chlorobenzyl, dichlorobenzyl, fluorobenzyl, trifluoromethylbenzyl, nitrobenzyl, methoxyphenyl, N-methylaminobenzyl, N , N-dimethylaminobenzyl group, phenacyl group, acetyl group, trifluoroacetyl group, pivaloyl group, benzoyl group, allyloxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl (Boc) group, 1-methyl-1- (4-biphenyl) ethoxycarbonyl (Bpoc) group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, benzyloxymethyl (BOM) group, or 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) ) Basic And the like.
  • the protecting group can be converted to the target compound by deprotecting in the middle of the production process or at the same time or sequentially in the final stage of production.
  • the protection / deprotection reaction may be performed according to a known method, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition). For example, the following (1) to ( It can be carried out by the method mentioned in 6).
  • the deprotection reaction by alkaline hydrolysis is performed by reacting with a base in a polar solvent, for example.
  • a base examples include alkali metal bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium methoxide, or potassium t-butoxide, And organic bases such as triethylamine.
  • the amount of these used is usually 1 to 20-fold molar amount, preferably 1 to 10-fold molar amount in the case of an alkali metal base relative to the reaction product, and 1-fold molar to large excess in the case of an organic base. The amount is illustrated.
  • the reaction solvent is usually preferably reacted in an inert medium that does not interfere with the reaction, preferably a polar solvent.
  • the polar solvent include water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane and the like, and these can be mixed and used as necessary.
  • an appropriate temperature from -10 ° C. to the reflux temperature of the solvent is selected as the reaction temperature.
  • the reaction time is usually 0.5 to 72 hours, preferably 1 to 48 hours, and when an organic base is used, it is usually 5 to 14 days. Since the progress of the reaction can be traced by thin layer chromatography (TLC), high performance liquid chromatography (HPLC) or the like, the reaction is usually terminated appropriately when the yield of the target compound is maximized.
  • the deprotection reaction under acidic conditions is carried out by using an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, or p-toluenesulfone in an organic solvent (dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisole, etc.), for example.
  • Acid organic acid
  • Lewis acid such as boron tribromide, boron trifluoride, aluminum bromide, or aluminum chloride
  • inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid
  • a mixture thereof such as hydrogen bromide / acetic acid
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis is, for example, a solvent [ether type (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, etc.), alcohol type (methanol, ethanol, etc.), benzene type (benzene, toluene, etc.) , Ketone (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitrile (acetonitrile, etc.), amide (dimethylformamide, etc.), ester (ethyl acetate, etc.), water, acetic acid, or a mixed solvent of two or more of these]
  • a catalyst palladium carbon powder, platinum oxide (PtO 2 ), activated nickel, etc.
  • hydrogen gas at normal pressure or under pressure, ammonium formate, or a hydrogen source such as hydrazine hydrate, ⁇ 10 to Performed at a temperature of 60 ° C.
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out at a temperature of ⁇ 10 to 60 ° C. using tetra-n-butylammonium fluoride or the like in an organic solvent miscible with water (tetrahydrofuran or acetonitrile). It is.
  • the deprotection reaction using a metal is carried out, for example, in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixture thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran) in the presence of powdered zinc. It is carried out at a temperature of ⁇ 10 to 60 ° C. with or without sonication.
  • an acidic solvent acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixture thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran
  • the deprotection reaction using a metal complex is carried out by using, for example, a trap reagent (tributyltin hydride) in an organic solvent (dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof.
  • a trap reagent tributyltin hydride
  • organic solvent dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.
  • organic acid such as acetic acid, formic acid, or 2-ethylhexanoic acid
  • organic acid salt sodium 2-ethylhexanoate, or 2-ethylhexanoic acid
  • Metal complexes [tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, acetic acid in the presence or absence of phosphine-based reagents (triphenylphosphine, etc.) Palladium (II), or With tris (triphenylphosphine) rho
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) can be produced, for example, according to the reverse synthesis route of the following reaction route.
  • the compound represented by the general formula (1) has the general formula (2) [in the general formula (2), R 1a , R 2a , R 3a , R 4a , R 5a , R 6a , R 7a , Cy a , A 1a, and G a are the respective R 1, R 2, R 3 , R 4, R 5, R 6, R 7, Cy, a 1, and is synonymous with G (provided that the general formula shown is G (G 1 )-(G 4 ), the general formulas indicated by G a are respectively the general formulas (G 1a )-(G 4a ), where the general formula (G 1a )-(G 4a ) 1 )-(G 4 ), the symbols corresponding to A 2 , R 8 , and R 9 are A 2a , R 8a , and R 9a , respectively, or one or more of these groups are protected May be.
  • X and Y are as defined above.
  • the deprotection reaction may be performed according to a known method, for example, a method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition).
  • R 1a , R 2a , R 3a , R 4a , R 5a , R 6a , R 7a , Cy a , A 1a , and G a are R 1 , R 2 , R, respectively.
  • 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , Cy, A 1 , and G are synonymous with the compound represented by the general formula (1) without deprotection. ).
  • the compound represented by the general formula (2A) when A 1a represents a single bond or an optionally substituted alkenylene group, the compound represented by the general formula (2A) is represented by the general formula (3A) [general formula ( In 3A), R 1a , R 2a , R 3a , R 4a , R 5a , R 6a , R 7a , Cy a , X, and Y are as defined above. And a compound represented by, in the general formula (4A) [general formula (4A), A 1a and G a have the same meanings as those defined above, L 1 represents a chlorine atom, a bromine atom, or iodine atom.
  • the amount of the compound represented by the general formula (4A) is used with respect to the compound represented by the general formula (3A).
  • 1 to 20 equivalents can be used, and 1 ⁇ 2 to 10 equivalents are exemplified, preferably 1 to 5 equivalents, but the purity, yield and purification efficiency of the compound represented by the general formula (2A) It may be designed as appropriate in consideration of the above.
  • a commercially available catalyst such as bis (acetylacetonato) copper (II) may be purchased and added to the reaction system as it is, or copper powder, copper (I) chloride, copper bromide ( I), copper iodide (I), copper cyanide (I), copper oxide (I), copper chloride (II), copper bromide (II), copper acetate (II), copper sulfate (II), copper oxide
  • a catalyst prepared separately by mixing (II) and any ligand may be used.
  • Examples of the ligand include (1S, 2S)-(+)-N, N-dimethylcyclohexane-1,2-diamine, (1R, 2R)-( ⁇ )-N, N-dimethylcyclohexane-1,2 -Diamine, (1S, 2S)-(+)-1,2-cyclohexanediamine, (1R, 2R)-(-)-1,2-cyclohexanediamine, 1,10-phenanthroline, 2,9-dimethyl-1 , 10-phenanthroline, 4,7-dimethyl-1,10-phenanthroline, 3,4,7,8-tetramethyl-1,10-phenanthroline, 2,2,6,6-tetramethyl-3,5-heptane Dione, 2-acetylcyclohexanone, 2-propionylcyclohexanone, N, N-diethylsalicylamide, N-methylethylenediamine, N, N-dimethylethylenedia N, N′-dimethyl
  • (1S, 2S)-(+)-N, N-dimethylcyclohexane-1,2-diamine is used as a ligand for mixing copper (I) iodide.
  • the copper catalyst can be used in an amount of 1/1000 to 1 equivalent, preferably 1/500 equivalent to 1/2 equivalent, preferably 1/100 equivalent to the compound represented by the general formula (2A). 1/5 equivalent.
  • the base for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, cesium fluoride, potassium fluoride, potassium phosphate, or potassium acetate can be used, and preferably Is potassium phosphate or cesium carbonate.
  • the amount of the base used can be 1/20 to 20 equivalents relative to the compound represented by the general formula (2A), for example, 1/10 equivalents to 10 equivalents, preferably 1/2 equivalents to 5 equivalents. It is.
  • the solvent used in the reaction include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, toluene, xylene, mesitylene, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, and dimethyl sulfoxide.
  • N, N-dimethylacetamide or mesitylene is a preferred example.
  • two or more of these solvents can be used as a mixture, and these solvents and water can be used as a mixture.
  • the reaction temperature can usually be 20 to 250 ° C., preferably 80 to 200 ° C. Although reaction time is not specifically limited, Usually, 4 to 72 hours are illustrated, and 8 to 48 hours are mentioned as a preferable example.
  • a compound in which A 1a in the general formula (2A) represents an optionally substituted alkylene group is represented by the general formula (3A) [in the general formula (3A), R 1a , R 2a , R 3a , R 4a , R 5a , R 6a , R 7a , Cy a , G a , X, and Y are as defined above.
  • a compound represented by the general formula (4A) [in the general formula (4A), A 1a , G a and L 1 are as defined above. ] Can be produced by reacting in the presence of a base.
  • the amount of the compound represented by the general formula (4A) is used with respect to the compound represented by the general formula (3A). 1/5 to 20 equivalents can be used, preferably 1/2 equivalents to 10 equivalents, more preferably 1 equivalents to 5 equivalents, but the purity, yield of the compound represented by the general formula (2A), What is necessary is just to design suitably in consideration of purification efficiency etc.
  • the base for example, sodium hydride, potassium hydride, sodium ethoxide, potassium-t-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate or the like can be used, and sodium hydride is preferable.
  • the base can be used in an equivalent amount to an excess amount relative to the starting material (3A), for example, 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents.
  • the solvent used in the reaction include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, xylene, toluene, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, and the like.
  • N, N-dimethylformamide or N, N— Dimethylacetamide is a preferred example.
  • two or more of these solvents can be mixed and used.
  • the reaction temperature can usually be carried out at -40 ° C to 100 ° C, preferably -20 ° C to 60 ° C. Although reaction time is not specifically limited, Usually, 0.5 to 48 hours are illustrated, and preferable examples include 1 to 24 hours.
  • a compound in which R 4a is an optionally substituted alkoxy group or an alkoxy group substituted with a substituent having one or more protecting groups is represented by the general formula (2A)
  • the alkylating agent for example, an alkyl group which may be substituted or a halide of an alkyl group substituted with a substituent having one or more protecting groups can be used.
  • alkyl and alkyl chloride examples thereof include alkyl and alkyl chloride.
  • alkylating agents having other leaving groups such as mesylate, tosylate and triflate instead of the halide are also useful.
  • the use amount of the alkylating agent can be used in an equivalent amount to an excess amount with respect to the compound represented by the general formula (2A), for example, 1 equivalent to 10 equivalents, preferably 1 equivalent to 5 equivalents.
  • a base can be used, and the base may be either an organic or inorganic base such as sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate. Sodium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, or pyridine.
  • an equivalent amount or an excess amount can be used with respect to the compound represented by the general formula (2A), and it is exemplified that it is 1 equivalent to 100 equivalents, and preferably 1 equivalent to 30 equivalents.
  • An inert solvent can be used as a solvent used in the reaction.
  • the inert solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, and N, N-dimethylacetamide. Tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide is preferred. It is also suitable to use a mixture of two or more of these solvents.
  • the reaction temperature can usually be carried out at -20 ° C to 100 ° C, preferably -10 ° C to 50 ° C.
  • reaction time is not specifically limited, Usually, 0.2 to 24 hours are illustrated, and 1 to 5 hours are mentioned as a preferable example.
  • inert solvent examples include tetrahydrofuran, dioxane, toluene, or dichloromethane, and tetrahydrofuran or dichloromethane is preferable. It is also suitable to use a mixture of two or more of these solvents.
  • phosphorus reagent examples include triphenylphosphine or tributylphosphine.
  • the azo compound examples include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, or N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarbonamide.
  • a compound in which R 4a in the general formula (2A) represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom is a compound in which R 4a in the general formula (2A) represents an amino group.
  • a compound in which R 4a in formula (2A) represents an amino group is reacted with a nitrite in an organic solvent, and then a metal halide is reacted.
  • a preferred method is to perform halogenation.
  • nitrite-t-butyl and isoamyl nitrite examples include nitrite-t-butyl and isoamyl nitrite.
  • the amount of nitrite used can be from 1/5 to 20 equivalents, preferably from 1/2 equivalents to 10 equivalents, more preferably from the compound in which R 4a in the general formula (2A) represents an amino group. Is 1 to 5 equivalents.
  • R 4a is a chlorine atom
  • copper chloride or potassium chloride is used
  • copper bromide or potassium bromide is used in the case of a bromine atom
  • copper iodide or potassium iodide is used in the case of an iodine atom.
  • the metal halide can be used in an amount of 1/5 to 50 equivalents, preferably 1/2 equivalents to 20 equivalents, relative to the compound in which R 4a in the compound represented by formula (2A) represents an amino group. Yes, more preferably 1 to 10 equivalents.
  • Examples of the solvent used in the reaction include 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, and the like, and acetonitrile is a preferable example. Also, two or more of these solvents can be mixed and used.
  • the reaction temperature is usually selected from an appropriate temperature from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably 20 ° C. to 80 ° C. Although reaction time is not specifically limited, Usually, 0.5 to 24 hours are illustrated, and 1 to 12 hours are mentioned as a preferable example. As another embodiment, there may be a case where a method of halogenation by reacting a nitrite in an acid aqueous solution and then reacting with a metal halide may be preferable.
  • Examples of the acid aqueous solution used include sulfuric acid, hydrochloric acid, and hydrobromic acid.
  • Examples of the nitrite include sodium nitrite.
  • a metal halide a metal halide corresponding to the halogen atom represented by R 4a in the target general formula (2A) may be used.
  • a compound in which R 4a in the general formula (2A) is represented by —CF 3 is an ordinary chemical literature, for example, OrganoFluorine Chemistry (by Kenji Uneyama, Blackwell publication), It can be produced according to the method described on pages 292-300 or the method described in the references described in this document.
  • a compound in which R 4a in the general formula (2A) represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom is reacted in an inert solvent with the addition of a trifluoromethylation reagent and a catalyst.
  • Examples thereof include a method for obtaining a compound in which R 4a in (2A) is represented by —CF 3 .
  • the inert solvent include aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, or N-methylpyrrolidone, and N-methylpyrrolidone is preferable.
  • Examples of the trifluoromethylating reagent include trifluoromethyl iodide, sodium trifluoroacetate, methyl 2,2-difluoro-2- (fluorosulfonyl) acetate, trifluoromethyl-trimethylsilane, trifluoromethyl-triethylsilane, or chloro Examples include methyl difluoroacetate-potassium fluoride, and methyl 2,2-difluoro-2- (fluorosulfonyl) acetate is preferred.
  • Examples of the catalyst include copper salts, copper iodides, copper salts such as copper bromide, or copper powder, and copper iodide is preferable.
  • the amount of the trifluoromethylating reagent used is 1 to 10 moles compared to the compound in which R 4a in the general formula (2A) represents a chlorine atom, bromine atom or iodine atom. preferable.
  • Examples of the amount of the catalyst used include 0.001 to 10 times mol, and 0.1 to 5 times mol of the compound in which R 4a in the general formula (2A) represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. preferable.
  • the reaction temperature it can be 0 ° C. to heating under reflux, and preferably 60 ° C. to heating under reflux.
  • the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 1 to 24 hours.
  • R 4a in the general formula (2A) is —N (R P1 ) (R P2 ) (R P1 and R P2 may be the same or different. Each independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted aryl group, or R P1 and R P2 together form a 3- to 7-membered ring. And N (R P1 ) (R P2 ) represents a cyclic amine.) Is an aldehyde or ketone corresponding to a substituent for introducing a compound in which R 4a in General Formula (2A) represents an amino group; And can be produced by coupling by a reductive amination reaction.
  • R 3a and / or R 4a in the general formula (2) is —N (R Q1 ) (R Q2 ) (R Q1 and R Q2 are as defined above, or 1 or more 1 to 20 equivalents to a compound that is substituted with a substituent having a protecting group of the above, provided that one or more of R Q1 and R Q2 is a hydrogen atom.
  • the reducing agent include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride sodium triborate, borane-dimethyl sulfide complex, borane-pyridine complex, borane-triethylamine complex, borane-tetrahydrofuran complex, lithium triethylboron, etc.
  • a metal hydride reducing agent is mentioned, Preferably sodium cyanoborohydride or hydrogenated sodium triacetate is mentioned.
  • the reducing agent is used in an amount of 1/10 equivalent or more, preferably 1 to 20 equivalents, relative to the compound in which R 4a in the general formula (2A) is an amino group.
  • the acid to be added include acetic acid and trifluoroacetic acid, and acetic acid is preferable.
  • the amount of the acid used can be 1/10 to 20 equivalents, preferably 1/5 equivalents to 10 equivalents, relative to the compound in which R 4a in formula (2A) is an amino group.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, or N, N-dimethylformamide, preferably Examples include methanol, tetrahydrofuran, or dichloromethane.
  • the reaction temperature is 0 ° C. or higher, preferably 10 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is 0.1 hour or longer, preferably 0.5 to 30 hours.
  • the compound represented by the general formula (3A) has the general formula (5A) [in the general formula (5A), R 1a , R 2a , R 3a , R 4a , R 5a , R 6a , R 7a , Cy a , X and Y is as defined above. ] And a hydrazine can be manufactured. This reaction can be performed according to literature methods (for example, J. Heterocycl. Chem., 18, 803-805 (1981)). As the hydrazine, either hydrated hydrazine or anhydrous hydrazine can be used, but hydrated hydrazine is preferred.
  • the amount of hydrazine to be used can be 1/5 to 20 equivalents relative to the compound represented by the general formula (5A), such as 1 ⁇ 2 equivalent to 10 equivalents, more preferably 1 equivalent to 5 equivalents.
  • the solvent used in the reaction include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, 2-methyl-2-propanol, N, N-dimethylformamide, toluene, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, and acetic acid.
  • Ethanol, isopropyl Alcohol or acetic acid is a preferred example.
  • reaction temperature an appropriate temperature from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent is usually selected.
  • reaction time is not specifically limited, Usually, 0.2 to 24 hours are illustrated and 0.5 to 12 hours are mentioned as a preferable example.
  • a 1a among the compounds represented by the general formula (4A) of the compound represents a single bond
  • 2-bromothiazole-4-carboxylate for example (manufactured by Combi-Block Company) commercially available 2-bromothiazole-4-carboxylate, 4-2-bromothiazole Methyl carboxylate (manufactured by Combi-Block), ethyl 2-bromothiophenecarboxylate (manufactured by Alfa aesar), methyl 6-bromo-2-pyridinecarboxylate (manufactured by Aldrich), or 5-bromo-2-pyridinecarboxyl Methyl acid (manufactured by Combi-Block) or the like may be used, or a known method (J. Org.
  • a compound in which A 1a is a single bond, L 1 is an amino group, and R 9a is an optionally substituted alkyl group is represented by the general formula (4A)
  • the amount of the compound represented by the general formula (8A) used is such that, among the compounds represented by the general formula (4A), A 1a is a single bond, L 1 is an amino group, and R 9a Can be used from 1/5 to 20 equivalents, preferably from 1/2 equivalents to 10 equivalents, more preferably from 1 equivalents to 5 equivalents, with respect to the compound in which is a bromine atom or an iodine atom.
  • a 1a is a single bond
  • L 1 is an amino group
  • R 9a is an alkyl group which may be substituted.
  • the palladium catalyst for example, a commercially available catalyst such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, dibenzylideneacetone palladium, tetrakistriphenylphosphine palladium or palladium acetate may be purchased and added to the reaction system as it is. You may use the catalyst prepared separately by mixing palladium, dibenzylideneacetone palladium, etc., and arbitrary ligands.
  • the ligand examples include triphenylphosphine, tri-t-butylphosphine, tricyclohexylphosphine, 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl, and the like.
  • tetrakistriphenylphosphine palladium is used without a ligand for mixing.
  • the amount of the palladium catalyst used is 1 with respect to the compound represented by the general formula (4A) in which A 1a is a single bond, L 1 is an amino group, and R 9a is a bromine atom or an iodine atom.
  • reaction temperature can usually be 0 to 150 ° C., preferably 40 to 120 ° C. Although reaction time is not specifically limited, Usually, 1 to 72 hours are illustrated, and 2 to 24 hours are mentioned as a preferable example.
  • a compound in which A 1a is a single bond, L 1 is an amino group, and R 9a is a bromine atom or an iodine atom is, for example, commercially available 2-amino-5-5 Methyl bromothiazole-4-carboxylate (Combi-Block) or methyl 6-amino-3-bromopicolinate (Combi-Block) can be used.
  • a 1a represents an ethenylene group (4AA)
  • G a is as defined above
  • L 1 is a chlorine atom, a bromine atom or iodine. Indicates an atom.
  • the stereochemistry at the double bond of the ethenylene group represented by A 1a may be either cis or trans. Can be produced, for example, according to the reverse synthesis route of the following reaction route.
  • the compound represented by the general formula (4AA) is represented by the general formula (9AA) [in the general formula (9AA), G a is as defined above.
  • a hydride metal species followed by reaction with a corresponding halogen atom source.
  • the hydride metal species include borane-tetrahydrofuran complex, 9-borabicyclo [3.3.1] nonane, dibromoborane-dimethyl sulfide complex, catecholborane, diisobutylaluminum, tributyltin, bis (cyclopentadienyl) zirconium ( IV) Chloride hydride.
  • the amount of the hydride metal species used can be from 1/5 to 20 equivalents relative to the compound represented by the general formula (9AA), for example, from 1/2 equivalents to 10 equivalents, preferably from 1 equivalent to 5 equivalents.
  • the halogen atom source to be used may be a halogen molecule or N-halogenated succinimide corresponding to the halogen atom represented by L 1 in the target (4AA).
  • L 1 is a chlorine atom
  • N-chlorosuccinimide, bromine molecule or N-bromosuccinimide in the case of bromine atom
  • iodine molecule or N-iodosuccinimide in the case of iodine atom.
  • the amount of the halogen atom source used can be 1/5 to 20 equivalents, preferably 1 ⁇ 2 equivalents to 10 equivalents, preferably 1 equivalents to 5 equivalents, relative to the compound represented by (9AA). .
  • the solvent used in the reaction include N, N-dimethylformamide, toluene, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, and the like, and tetrahydrofuran is a preferable example. Also, two or more of these solvents can be mixed and used.
  • the reaction temperature can usually be carried out at ⁇ 60 ° C. to 60 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 40 ° C. Although reaction time is not specifically limited, Usually, 0.2 to 24 hours are illustrated and 0.5 to 12 hours are mentioned as a preferable example.
  • Compound represented by the general formula (9AA) has the general formula (10AA) [general formula (10AA), the G a have the same meanings as defined above. ]
  • a reaction using tetrabutylammonium fluoride in a water-soluble ether solvent such as tetrahydrofuran is exemplified.
  • the amount of tetrabutylammonium fluoride used is, for example, from 1/2 equivalent to 20 equivalents relative to the compound represented by the general formula (10AA), and preferably from 1 equivalent to 10 equivalents.
  • reaction temperature can usually be carried out at ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 60 ° C. Although reaction time is not specifically limited, Usually, 0.2 to 24 hours are illustrated and 0.5 to 12 hours are mentioned as a preferable example.
  • the compound represented by the general formula (10AA) is a compound represented by the general formula (4AB) in which A 1a is a single bond among the compounds represented by the general formula (4A) [In the general formula (4AB), G a and L 1 are the same as those described above. It is synonymous. ] And a trimethylsilylacetylene can be produced by reacting in the presence of a base using a commercially available palladium catalyst or a catalyst prepared from a palladium complex and a ligand. In the reaction of the compound represented by the general formula (10AA) with trimethylsilylacetylene, the amount of trimethylsilylacetylene used can be from 1/2 equivalent to 10 equivalents relative to the compound represented by the general formula (4AB), preferably 1 to 5 equivalents.
  • the palladium catalyst for example, a commercially available catalyst such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, dibenzylideneacetone palladium, tetrakistriphenylphosphine palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, palladium acetate, or palladium chloride is purchased.
  • the catalyst may be added to the reaction system as it is, or a catalyst prepared separately by mixing an arbitrary ligand with palladium acetate, dibenzylideneacetone palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium or the like may be used.
  • the ligand examples include triphenylphosphine, tri-t-butylphosphine, tricyclohexylphosphine, 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl, and the like. Preferably, it is used together with triphenylphosphine as a ligand for mixing dichlorobis (triphenylphosphine) palladium.
  • the amount of the palladium catalyst used is preferably 1/1000 to 1 equivalent, for example 1/100 equivalent to 1/2 equivalent, preferably 1/100 equivalent, relative to the compound represented by the general formula (4AB). To 1/5 equivalent.
  • triethylamine, diethylamine, diisopropylamine, sodium acetate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium fluoride, potassium carbonate, cesium carbonate, cesium fluoride, or sodium-t-butoxide can be used.
  • triethylamine or diethylamine Preferably triethylamine or diethylamine.
  • the amount of the base used can be 1/10 equivalents to 10 equivalents, preferably 1/5 equivalents to 5 equivalents, relative to the compound represented by the general formula (4AB).
  • Examples of the solvent used in the reaction include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, xylene, toluene, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, ethanol, methanol, and the like.
  • two or more of these solvents can be mixed and used.
  • the reaction temperature can usually be 0 to 150 ° C., preferably 40 to 120 ° C. Although reaction time is not specifically limited, Usually, 1 to 72 hours are illustrated, and 2 to 24 hours are mentioned as a preferable example.
  • the compound represented by the general formula (5A) is, for example, commercially available 1,3-diphenyl-1,3-propanedione (manufactured by Aldrich) or 1- (2-hydroxyphenyl) -3-phenyl-1,3- Propanedione (manufactured by Aldrich) or the like may be used, and in accordance with a known method (Tetrahedron Lett., 43, 2945-2948 (2002)), the general formula (6A-1) [general formula (6A-1 ), R 1a , R 2a , R 3a , and R 4a are as defined above.
  • the amount of the compound represented by the general formula (7A-1) used is the amount of the general formula (6A-1) Can be used from 1/5 to 20 equivalents, preferably from 1/2 equivalent to 10 equivalents, and preferably from 1 equivalent to 5 equivalents of the compound represented by formula (5A) What is necessary is just to design suitably considering purity, a yield, purification efficiency, etc.
  • the base for example, sodium hydride, potassium hydride, sodium ethoxide, potassium-t-butoxide, hexamethyldisilazane lithium or the like can be used, and hexamethyldisilazane lithium is preferable.
  • the amount of the base used can be an equivalent amount to an excess amount relative to the compound represented by the general formula (6A-1), and is exemplified by 1 equivalent to 10 equivalents, preferably 1 equivalent to 5 equivalents.
  • the solvent used in the reaction include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, xylene, toluene, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, and the like, and toluene is a preferable example. Also, two or more of these solvents can be mixed and used.
  • the reaction temperature can usually be carried out at -40 ° C to 80 ° C, preferably -20 ° C to 40 ° C.
  • reaction time is not specifically limited, Usually, 0.5 to 48 hours are illustrated, and preferable examples include 1 to 24 hours.
  • the reaction of the compound represented by the general formula (6A-2) and the compound represented by the general formula (7A-2) is represented by the compound represented by the above general formula (6A-1) and the general formula (7A-1). It can be carried out according to the reaction of the compound.
  • n-butyrophenone manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • valerophenone manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • R 4a is an alkyl group which may be substituted.
  • R 1a , R 2a And R 3a is as defined above.
  • the compound represented by the general formula (6A-1A) is represented by the general formula (11A-1A) [in the general formula (11A-1A), R 1a , R 2a , and R 3a are as defined above.
  • the oxidation reaction include a method using a Dess-Martin reagent, a Swern oxidation method, and an oxidation method using chromic acid. This reaction is carried out according to a known method.
  • a compound represented by the general formula (11A-1A) is reacted with pyridinium chlorochromate as a chromate salt in an organic solvent in the general formula (6A-1A). ) Is preferable.
  • the amount of pyridinium chlorochromate used is, for example, from 1/5 to 10 equivalents, preferably from 1/2 equivalents to 3 equivalents, relative to the compound represented by the general formula (11A-1A).
  • the solvent used for the reaction include N, N-dimethylformamide, toluene, dichloromethane, chloroform, and the like, and preferred examples include dichloromethane. Also, two or more of these solvents can be mixed and used.
  • the reaction temperature can usually be carried out at ⁇ 20 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to 40 ° C. Although reaction time is not specifically limited, Usually, 1 to 48 hours are illustrated, and 2 to 24 hours are mentioned as a preferable example.
  • the compound represented by the general formula (11A-1A) has the general formula (12A-1A) [in the general formula (12A-1A), R 1a , R 2a , and R 3a have the same meanings as described above.
  • R 4a is as defined above, L 2 is a chlorine atom, and a commercially available general formula (13A-1A): R 4a —CH 2 MgL 2 A bromine atom or an iodine atom is shown. ] And then the reaction is stopped by adding a proton source.
  • Examples of the Grignard reagent represented by the general formula (13A-1A) include ethylmagnesium bromide (manufactured by Aldrich) or isobutylmagnesium bromide (manufactured by Aldrich).
  • the amount of the compound represented by the general formula (13A-1A) to be used can be 1/2 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to the compound represented by the general formula (12A-1A).
  • Examples of the solvent used for the reaction include N, N-dimethylformamide, toluene, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, and the like, and tetrahydrofuran is a preferable example.
  • the reaction temperature can usually be carried out at -80 ° C to 60 ° C, preferably -20 ° C to 40 ° C. Although reaction time is not specifically limited, Usually, 0.2 to 24 hours are illustrated and 0.5 to 12 hours are mentioned as a preferable example.
  • a proton source used for stopping the reaction water, inorganic acid, organic acid or the like can be used, and water is preferable.
  • the proton source used for stopping the reaction can be used in an amount of 1 equivalent to a large excess relative to the compound represented by the general formula (13A-1A).
  • the temperature at the time of stopping the reaction can be usually -80 ° C to 60 ° C.
  • the compound represented by the general formula (12A-1A) for example, commercially available benzaldehyde (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), p-methoxybenzaldehyde (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and the like can be used.
  • the compound represented by the general formula (7A-1) for example, commercially available benzoyl chloride (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), p-methoxybenzoyl chloride (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) and the like can be used.
  • the compound represented by the general formula (6A-2) for example, commercially available benzoyl chloride (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), p-methoxybenzoyl chloride (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) and the like can be used.
  • n-butyrophenone manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • valerophenone manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • the compound in which R 4a is an optionally substituted alkyl group is the same as the method for synthesizing the compound represented by the general formula (6A-1A). What was manufactured can be used.
  • a 1a represents a single bond and G a represents the general formula (G 1a ).
  • General formula (2B) [in the general formula (2B), R 1a , R 2a , R 3a , R 4a , R 5a , R 6a , R 7a , R 8a , R 9a , A 2a , Cy a , X, and Y are as defined above.
  • R 4a and R 5a together represent a ring selected from the group consisting of a partially unsaturated hydrocarbon ring which may be substituted and an unsaturated hydrocarbon ring which may be substituted;
  • the ring in which one of the carbon atoms in the ring is replaced with an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom is also not shown.
  • a compound in which X is a carbon atom is represented by the general formula (3B) [in the general formula (3B), R 1a , R 2a , R 3a , R 4a , R 8a , R 9a. , And A 2a are as defined above, and L 3 represents a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • a compound represented by the general formula (4B-1) [in the general formula (4B-1), R 5a , R 6a , R 7a , Cy a and Y are as defined above, and R E1 and R E2 May be the same or different and each independently represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R E1 and R E2 together form a 5- to 6-membered ring to form B (OR E1 ) (OR E2 ) represents a cyclic boronic ester.
  • the amount of the compound represented by the general formula (4B-1) is represented by the general formula (3B).
  • the compound can be used in an amount of 1/5 to 20 equivalents, preferably 1/2 equivalents to 10 equivalents, more preferably 1 equivalents to 5 equivalents, but the purity of the compound represented by the general formula (2B) In consideration of yield, purification efficiency, etc.
  • the palladium catalyst for example, a commercially available catalyst such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, dibenzylideneacetone palladium, tetrakistriphenylphosphine palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, palladium acetate, or palladium chloride is purchased.
  • the catalyst may be added as it is to the reaction system, or a catalyst prepared separately by mixing palladium acetate, dibenzylideneacetone palladium, etc. with an arbitrary ligand may be used.
  • ligand examples include triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, tri-t-butylphosphine, tricyclohexylphosphine, 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl, and the like.
  • tri-o-tolylphosphine is used as a ligand to be mixed with dibenzylideneacetone palladium, or is used without a ligand to be mixed with tetrakistriphenylphosphine palladium.
  • the amount of the palladium catalyst used can be 1/1000 to 1 equivalent with respect to the compound represented by the general formula (3B), for example, 1/100 equivalent to 1/2 equivalent, preferably 1/100 equivalent. To 1/5 equivalent.
  • the base for example, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, cesium fluoride, potassium fluoride, potassium phosphate, or potassium acetate can be used, and sodium carbonate or potassium carbonate is preferable.
  • the amount of the base used can be 1/10 equivalents to 10 equivalents, preferably 1/5 equivalents to 5 equivalents, relative to the compound represented by the general formula (3B).
  • Examples of the solvent used in the reaction include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, xylene, toluene, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, ethanol, methanol, and the like.
  • two or more of these solvents can be used as a mixture, and these solvents and water can be used as a mixture.
  • the reaction temperature can usually be 0 to 150 ° C., preferably 40 to 120 ° C. Although reaction time is not specifically limited, Usually, 1 to 72 hours are illustrated, and 2 to 24 hours are mentioned as a preferable example.
  • a compound in which X is a nitrogen atom is represented by the general formula (3B) [in the general formula (3B), R 1a , R 2a , R 3a , R 4a , R 8a , R 9a. , And A 2a are as defined above, and L 3 represents a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • a compound represented by the general formula (4B-2) [in the general formula (4B-2), R 5a , R 6a , R 7a , Cy a and Y are as defined above.
  • the amount of the compound represented by the general formula (4B-2) is represented by the general formula (3B).
  • the compound can be used in an amount of 1/5 to 20 equivalents, preferably 1/2 equivalents to 10 equivalents, more preferably 1 equivalents to 5 equivalents, but the purity of the compound represented by the general formula (2B) In consideration of yield, purification efficiency, etc.
  • a commercially available catalyst such as bis (acetylacetonato) copper (II) may be purchased and added to the reaction system as it is, or copper powder, copper (I) chloride, copper bromide ( I), copper iodide (I), copper cyanide (I), copper oxide (I), copper chloride (II), copper bromide (II), copper acetate (II), copper sulfate (II), copper oxide
  • a catalyst prepared separately by mixing (II) and any ligand may be used.
  • Examples of the ligand include (1S, 2S)-(+)-N, N-dimethylcyclohexane-1,2-diamine, (1R, 2R)-( ⁇ )-N, N-dimethylcyclohexane-1,2 -Diamine, (1S, 2S)-(+)-1,2-cyclohexanediamine, (1R, 2R)-(-)-1,2-cyclohexanediamine, 1,10-phenanthroline, 2,9-dimethyl-1 , 10-phenanthroline, 4,7-dimethyl-1,10-phenanthroline, 3,4,7,8-tetramethyl-1,10-phenanthroline, 2,2,6,6-tetramethyl-3,5-heptane Dione, 2-acetylcyclohexanone, 2-propionylcyclohexanone, N, N-diethylsalicylamide, N-methylethylenediamine, N, N-dimethylethylenedia N, N′-dimethyl
  • copper (I) iodide is used together with 2-acetylcyclohexanone as a ligand for mixing copper (I) iodide.
  • the amount of copper catalyst used is preferably 1/1000 to 1 equivalent, for example, 1/100 equivalent to 1/2 equivalent, preferably 1/100 equivalent, relative to the compound represented by the general formula (3B). To 1/5 equivalent.
  • the base for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, cesium fluoride, potassium fluoride, potassium phosphate, or potassium acetate can be used, and preferably Is potassium phosphate or cesium carbonate.
  • the amount of the base used is preferably 1/20 to 20 equivalents relative to the compound represented by the general formula (3B), for example, 1/10 equivalents to 10 equivalents, preferably 1/2 equivalents to 5 equivalents. It is.
  • the solvent used in the reaction include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, toluene, xylene, mesitylene, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, and dimethyl sulfoxide.
  • N, N-dimethylformamide or mesitylene is a preferred example.
  • two or more of these solvents can be used as a mixture, and these solvents and water can be used as a mixture.
  • the reaction temperature can usually be 20 ° C to 250 ° C, preferably 60 ° C to 200 ° C. Although reaction time is not specifically limited, Usually, 4 to 72 hours are illustrated, and 8 to 48 hours are mentioned as a preferable example.
  • the compound represented by the general formula (3B) is represented by the general formula (5B) [in the general formula (5B), R 1a , R 2a , R 3a , R 4a , R 8a , R 9a , and A 2a are as defined above. is there. ]
  • the compound represented by the general formula (5B) is reacted with a nitrite in an organic solvent, and then reacted with a halogen molecule to effect halogenation.
  • the method of performing is mentioned as a preferable thing.
  • nitrite-t-butyl and isoamyl nitrite examples include nitrite-t-butyl and isoamyl nitrite.
  • the amount of nitrite used can be 1/5 to 20 equivalents, preferably 1/2 equivalents to 10 equivalents, more preferably 1 equivalents to 5 equivalents, relative to the compound represented by the general formula (5B). It is.
  • a halogen molecule a halogen molecule corresponding to L 3 in the compound represented by the general formula (3B), specifically, a bromine molecule when L 3 is a bromine atom, an iodine atom In this case, it is preferable to use iodine molecules.
  • the amount of the halogen molecule used can be from 1/5 to 50 equivalents, preferably from 1/2 equivalents to 20 equivalents, more preferably from 1 equivalent to 10 equivalents, relative to the compound represented by the general formula (5B). is there.
  • the solvent used in the reaction include 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, and the like, and acetonitrile is a preferable example. Also, two or more of these solvents can be mixed and used.
  • the reaction temperature can usually be 0 ° C to 200 ° C, preferably 20 ° C to 100 ° C. Although reaction time is not specifically limited, Usually, 0.5 to 24 hours are illustrated, and 1 to 12 hours are mentioned as a preferable example.
  • a method of halogenation by reacting a nitrite in an acid aqueous solution and then reacting with a metal halide may be preferable.
  • the acid aqueous solution used include sulfuric acid, hydrochloric acid, and hydrobromic acid.
  • the nitrite include sodium nitrite.
  • Examples of the compound represented by the general formula (4B-1) include commercially available benzeneboronic acid (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), thiophene-2-boronic acid (manufactured by Aldrich), and thiophene-3-boronic acid (manufactured by Aldrich).
  • benzeneboronic acid manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • thiophene-2-boronic acid manufactured by Aldrich
  • thiophene-3-boronic acid manufactured by Aldrich
  • 3-pyridineboronic acid manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • a known method Chehem. Rev., 95, 2457-2483 (1995), or J. Organomet. Chem., 576, 147-168 (1999) etc.
  • Examples of the compound represented by the general formula (4B-2) include commercially available pyrrolidine (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), piperidine (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), morpholine (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), and 1-methylpiperazine (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.). ), Pyrrole (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), imidazole (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), pyrazole (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) or the like can be used.
  • a 2a is a single bond
  • R 4a is an optionally substituted alkyl group
  • R 8a is —COOR E3 [in the general formula (5BA) , R 1a , R 2a , R 3a , and R 9a are as defined above, and R E3 represents an optionally substituted alkyl group.
  • the amount of thiosemicarbazide to be used can be 1/10 to 10 equivalents, for example, 1/5 equivalent to 5 equivalents, preferably 1/2 equivalent to 2 equivalents, relative to the compound represented by the general formula (6BA). It is.
  • the amount of the compound represented by the general formula (7BA) can be used from 1/10 to 10 equivalents, preferably from 1/5 to 5 equivalents, relative to the compound represented by the general formula (6BA).
  • the amount is preferably 1 equivalent to 3 equivalents, but may be appropriately designed in consideration of the purity, yield, purification efficiency, etc. of the compound represented by the general formula (5BA).
  • Examples of the solvent used in the reaction include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, 2-methyl-2-propanol, N, N-dimethylformamide, toluene, 1,4-dioxane, and tetrahydrofuran. Ethanol or isopropyl alcohol Is a preferred example. Also, two or more of these solvents can be mixed and used.
  • the reaction temperature can usually be 0 to 150 ° C., preferably 40 to 120 ° C. Although reaction time is not specifically limited, Usually, 0.5 to 48 hours are illustrated, and 2 to 12 hours are preferable examples.
  • the compound represented by the general formula (6BA) is represented by the general formula (8BA) [in the general formula (8BA), R 1a , R 2a , and R 3a are as defined above, and Z 4 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine An atom or an alkoxy group is shown.
  • a compound represented by the general formula (9BA) [in the general formula (9BA), R 4a has the same meaning as described above. ] Can be produced by reacting in the presence of a base.
  • the amount of the compound represented by the general formula (9BA) is used with respect to the compound represented by the general formula (8BA).
  • 1/10 to 10 equivalents can be used, preferably 1/5 equivalents to 5 equivalents, more preferably 1/2 equivalents to 2 equivalents.
  • the purity and yield of the compound represented by the general formula (6BA) are not limited. It is sufficient to design appropriately in consideration of the rate, purification efficiency, and the like.
  • the base for example, sodium hydride, sodium ethoxide, sodium carbonate, potassium carbonate or the like can be used, and sodium ethoxide is preferable.
  • the amount of the base used can be used in an equivalent amount to an excess amount with respect to the compound represented by the general formula (8BA), for example, 1 equivalent to 10 equivalents, preferably 1 equivalent to 5 equivalents.
  • Examples of the solvent used for the reaction include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, xylene, toluene, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, and the like, and tetrahydrofuran is a preferable example. Also, two or more of these solvents can be mixed and used.
  • the reaction temperature can usually be 0 to 150 ° C., preferably 40 to 120 ° C. Although reaction time is not specifically limited, Usually, 1 to 48 hours are illustrated, and 2 to 24 hours are mentioned as a preferable example.
  • the compound represented by the general formula (7BA) for example, commercially available ethyl bromopyruvate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) or methyl bromopyruvate (manufactured by Fluka) may be used, or a known method (J Org. Chem., 67, 1102-1108 (2002) etc.) can also be used.
  • Examples of the compound represented by the general formula (8BA) include commercially available ethyl benzoate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), ethyl p-anisate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and ethyl p-toluate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). ), Ethyl o-toluate (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), ethyl p-chlorobenzoate (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), or p-methoxybenzoyl chloride (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.).
  • the compound represented by the general formula (9BA) for example, commercially available propionitrile (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) or n-butyronitrile (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) or the like may be used. Org. Chem., 25, 877-879 (1960), or J. Org. Chem., 39, 3416-3418 (1974), etc.) can also be used.
  • a 1a represents a single bond
  • G a represents a general formula (G 1a )
  • a 2a is a single bond
  • R 8a is —COOR E3
  • Cy a is General formula (2C) which is an aryl group and R 4a represents an amino group [in general formula (2C), R 1a , R 2a , R 3a , R 5a , R 6a , R 7a , R 9a , R E3 , Cy a , X, and Y are as defined above.
  • the compound represented by the general formula (2C) has the general formula (3C) [in the general formula (3C), R 1a , R 2a , R 3a , R 5a , R 6a , R 7a , Cy a , X, and Y are It is synonymous with the above. ] Is reacted with thiosemicarbazide, and then general formula (7BA) [in general formula (7BA), R 9a , R E3 , or Z 3 is as defined above. ] Can be produced by allowing a compound represented by formula (I) to act.
  • the general formula (7BA) can be produced according to the method for synthesizing the compound represented by the general formula (5BA).
  • the compound represented by the general formula (3C) has the general formula (4C) [in the general formula (4C), R 1a , R 2a , R 3a , R 5a , R 6a , R 7a , Cy a , X, and Y are It is synonymous with the above.
  • the nitrite include sodium nitrite.
  • the amount of nitrite used may be 1/5 to 20 equivalents, preferably 1/2 equivalents to 10 equivalents, more preferably 1 equivalents to 5 equivalents, relative to the compound represented by the general formula (4C). is there.
  • the amount of urea used can be from 1/5 to 50 equivalents, preferably from 1/2 equivalents to 20 equivalents, more preferably from 2 equivalents to 10 equivalents, relative to the compound represented by the general formula (4C).
  • the solvent used in the reaction include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, 2-methyl-2-propanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, toluene, 1,4-dioxane, and tetrahydrofuran. Dimethyl sulfoxide Is a preferred example. Also, two or more of these solvents can be mixed and used.
  • the reaction temperature can usually be carried out at ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 40 ° C. Although reaction time is not specifically limited, Usually, 0.5 to 48 hours are illustrated, and preferable examples are 2 to 24 hours.
  • a 1a represents a single bond
  • G a represents General Formula (G 1a )
  • a 1a represents an ethylene group
  • R 8a represents —COOR E4. 2DA)
  • R 1a , R 2a , R 3a , R 4a , R 5a , R 6a , R 7a , R 9a , Cy a , X, and Y are as defined above
  • R E4 represents an alkyl group.
  • a 1a in the general formula (2) represents a single bond
  • G a represents the general formula (G 1a )
  • a 2a represents an ethenylene group
  • R 8a Is —COOR E4
  • R 1a , R 2a , R 3a , R 4a , R 5a , R 6a , R 7a , R 9a , R E4 , Cy a , X And Y are as defined above.
  • the stereochemistry at the double bond of the ethenylene group represented by A 2a may be either cis or trans. It can manufacture by using for a reduction reaction the compound shown by this. Examples of the reduction reaction include catalytic hydrogen reduction.
  • the catalytic hydrogen reduction can be performed using a catalyst in a solvent in a hydrogen atmosphere.
  • the catalyst include palladium-carbon, platinum oxide, platinum-carbon, and palladium hydroxide.
  • the solvent used for the reaction include ethyl acetate, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, methanol, and ethanol. Tetrahydrofuran or methanol is preferred. It is also suitable to use a mixture of two or more of these solvents.
  • the reaction temperature can usually be carried out at ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C. Although reaction time is not specifically limited, Usually, 1 to 96 hours are illustrated, and 3 to 48 hours are mentioned as a preferable example.
  • a 1a in the general formula (2) represents a single bond
  • G a represents the general formula (G 1a )
  • a 2a is a single bond
  • R 8a Is a formyl group (in the general formula (2DC)
  • R 1a , R 2a , R 3a , R 4a , R 5a , R 6a , R 7a , R 9a , Cy a , X, and Y are It is synonymous with the above.
  • dialkylphosphonoacetic acid ester for example, ethyldiethylphosphonic acid, bis (2,2,2-trifluoroethyl) (methoxycarbonylmethyl) phosphonic acid, etc. may be used.
  • the use of 1/5 to 10 equivalents relative to the compound represented by (2DC) is exemplified, and preferably 1/2 equivalent to 3 equivalents.
  • the base for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydride, potassium t-butoxide, potassium hexamethyldisilazane, etc. can be used, preferably sodium hydride or hexamethyldisilazane. Potassium.
  • the use amount of the base is exemplified by using from 1/2 to 20 equivalents, preferably from 1/2 equivalent to 5 equivalents, relative to the compound represented by the general formula (2DC).
  • the solvent used in the reaction include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, toluene, 1,4-dioxane, and tetrahydrofuran, and preferred examples include 1,4-dioxane or tetrahydrofuran. It is done. Also, two or more of these solvents can be mixed and used.
  • the reaction temperature can usually be carried out at ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 40 ° C. Although reaction time is not specifically limited, Usually, 1 to 24 hours are illustrated, and 2 to 12 hours are mentioned as a preferable example.
  • a 1a in the general formula (2) represents a single bond
  • G a represents the general formula (G 1a )
  • a 2a is a single bond
  • R 8a Is a hydroxymethyl group (wherein R 1a , R 2a , R 3a , R 4a , R 5a , R 6a , R 7a , R 9a , Cy a , X, and Y Is as defined above.
  • the oxidation reaction include a method using a Dess-Martin reagent, a Swern oxidation method, and an oxidation method using chromic acid.
  • This reaction is carried out according to a known method, but as an example, a method of producing general formula (2DC) by reacting a compound represented by general formula (2DD) with a Dess-Martin reagent in an organic solvent is preferred. It is mentioned as a thing.
  • the use amount of the Dess-Martin reagent is exemplified by the use of 1/5 to 10 equivalents, preferably 1/2 to 3 equivalents, relative to the compound represented by the general formula (2DD).
  • the solvent used for the reaction include N, N-dimethylformamide, toluene, dichloromethane, chloroform, and the like, and preferred examples include dichloromethane. Also, two or more of these solvents can be mixed and used.
  • the reaction temperature can usually be carried out at ⁇ 20 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to 40 ° C. Although reaction time is not specifically limited, Usually, 1 to 48 hours are illustrated, and 2 to 24 hours are mentioned as a preferable example.
  • a 1a in the general formula (2) represents a single bond
  • G a represents the general formula (G 1a )
  • a 2a represents a single bond
  • R 8a represents —COOR E5.
  • R 1a , R 2a , R 3a , R 4a , R 5a , R 6a , R 7a , R 9a , Cy a , X, and Y are as defined above.
  • R E5 represents an alkyl group.
  • the metal hydride compound include lithium aluminum hydride and borane-tetrahydrofuran complex.
  • lithium aluminum hydride is used.
  • the metal hydride compound is used in an amount of 1 ⁇ 4 to 5 equivalents, preferably 1 ⁇ 2 to 3 equivalents, relative to the compound represented by the general formula (2DE).
  • the solvent used for the reaction include diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like, and tetrahydrofuran is a preferable example. Also, two or more of these solvents can be mixed and used.
  • the reaction temperature can usually be carried out at ⁇ 20 ° C. to 80 ° C., preferably 0 ° C. to 60 ° C. Although reaction time is not specifically limited, Usually, 1 to 48 hours are illustrated, and 2 to 24 hours are mentioned as a preferable example.
  • the salt can be produced from the compound represented by the general formula (1).
  • the method for producing the salt is not particularly limited, and as a method for producing the acid addition salt, for example, the compound represented by the general formula (1) is dissolved in alcohols such as methanol and ethanol, and an equivalent amount or several times the amount of the acid is added. By adding the components, their acid addition salts can be obtained.
  • the acid component used may be an acid component corresponding to an acid addition salt described later, and includes hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, citric acid, maleic acid, tartaric acid, fumaric acid, Preferable examples include pharmaceutically acceptable mineral acids or organic acids such as gluconic acid or methanesulfonic acid.
  • the method for producing a base addition salt can be carried out using a base component instead of the acid component, as in the method for producing the acid addition salt.
  • the base component used may be any base component corresponding to the base addition salt described later, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, N-methyl-D-glucamine, N, N′-dibenzylethylenediamine, 2-amino.
  • Preferable examples include pharmaceutically acceptable bases such as ethanol, tris (hydroxymethyl) aminomethane, arginine, or lysine.
  • the “compound represented by the general formula (1)” is generally understood as a free compound represented by the general formula (1). Moreover, the following salts are mentioned as the salt.
  • the kind of the salt in the compound of the present invention is not particularly limited, and may be either an acid addition salt or a base addition salt, and may take the form of an intramolecular counter ion.
  • a pharmaceutically acceptable salt is particularly preferable as the salt.
  • the salts in the compounds of the present invention are usually understood to be pharmaceutically acceptable salts.
  • Examples of the acid addition salt include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, citrate, maleate, tartrate, fumarate, gluconate, or Included are methanesulfonates or addition salts with optically active acids such as camphorsulfonic acid, mandelic acid, or substituted mandelic acid.
  • Examples of the base addition salt include metal salts such as sodium salt and potassium salt, N-methyl-D-glucamine, N, N′-dibenzylethylenediamine, 2-aminoethanol, tris (hydroxymethyl) aminomethane, arginine, Or an addition salt with organic bases, such as a lysine, can be illustrated.
  • the types of salts are not limited to these and can be appropriately selected by those skilled in the art. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • the compound of the present invention may be an anhydride.
  • the compound of the present invention is preferably a hydrate.
  • the compound of the present invention is preferably a solvate, but a solvate is also a preferred example.
  • the compound of the present invention may be crystalline or amorphous.
  • the crystal may be a single crystal, a mixture of a plurality of crystal forms, or an arbitrary mixture of crystal and amorphous.
  • it may be an anhydride and a solvate of “a compound represented by the general formula (1)”, or a hydrate and / or solvate thereof, or further An example of this is shown as a preferred example.
  • a salt of the compound represented by the general formula (1) may be an anhydride and a solvate of “a salt of the compound represented by the general formula (1)”, or a hydrate and / or a solvate of the salt. It may be anhydrous and solvated, or a hydrate and / or solvate of the salt thereof.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is converted into its prodrug, for example, by using a prodrug-forming reagent such as a corresponding halide, one or more arbitrary groups selected from a hydroxyl group and an amino group in the compound of the present invention, It can be produced by appropriately introducing a group constituting a prodrug according to a conventional method and then isolating and purifying according to a conventional method as needed.
  • the group which comprises a prodrug suitably according to a conventional method can also be introduce
  • prodrug-ized reagents such as corresponding alcohol or amine.
  • the group which comprises a prodrug was introduce
  • the group constituting the prodrug for the hydroxyl group and amino group include an acyl group and an alkoxycarbonyl group.
  • Preferable examples include acetyl group, propionyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group and the like, and ethoxycarbonyl group is particularly preferable.
  • an acetyl group is preferred, in some embodiments a propionyl group is preferred, and in other embodiments a methoxycarbonyl group is preferred.
  • the group constituting the prodrug for the carboxyl group include a methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, amino group, Examples include a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, or a diethylamino group.
  • Preferable examples include ethyl group, n-propyl group, isopropyl group and the like, and ethyl group is particularly preferable. There is also another embodiment in which an n-propyl group is particularly preferred. Furthermore, there is another embodiment in which an isopropyl group is preferred.
  • an asymmetric carbon may be present in the compound of the present invention.
  • the stereochemistry of these asymmetric carbons is not particularly limited, and may be either the S configuration or the R configuration, or a mixture of both.
  • Stereoisomers such as optically active forms or diastereoisomers in a pure form based on these asymmetric carbons, arbitrary mixtures of stereoisomers, racemates, and the like are all included in the scope of the present invention.
  • the compound of the present invention has a potent EP1 receptor inhibitory action as shown in Test Example 1 described later, it is useful as an active ingredient of a medicine.
  • the compound of the present invention can be applied to various diseases involving the EP1 receptor as an EP1 receptor antagonist, and is useful as an analgesic, antipyretic, pain therapeutic agent, or preventive and / or therapeutic agent for lower urinary tract symptoms It is.
  • lower urinary tract symptoms it is useful for urinary storage disorders, and particularly useful as a preventive and / or therapeutic agent for overactive bladder.
  • overactive bladder frequent urination, urgency of urine, or urinary incontinence are exemplified, and urgency of urine is exemplified as a preferred example.
  • frequent urination or urinary incontinence is preferred.
  • a preferred example of urinary incontinence is urge incontinence.
  • the compounds of the present invention are also effective against these symptoms.
  • PGE2 is known to be produced in bladder smooth muscle and urothelium (Brown, WW. Et al., Am. J. Physiol., 239, p. F452-F458 (1980), Mitchell JA & Warner. TD, Br. J. Pharmacol., 128, p. 1121-1132 (1999)). PGE2 contracts human isolated bladder strips (Palea, S., et al., Br. J. Pharmacol. 124 (1998) 865-872) and acts on capsaicin-sensitive sensory nerves to regulate the micturition reflex. (Maggi, CA., Pharmacol. Res.
  • EP1 antagonists increase the bladder dose in normal rats (Maggi, CA., et al., Eur. J. Pharmacol. 152, p. 273-279 (1988), while EP1 antagonists cause detrusor overactivity. Inhibiting (Yoshida M. et al., J. Urol. 163, suppl. 44, abstract 191, (2000), EP1 antagonists suppress afferent nerve activity during bladder inflammation (Ikeda M., et al.
  • the compounds of the present invention can be expected to improve abnormal urination in pathological conditions, and lower urine It is effective in improving urinary symptoms, overactive bladder, or symptom such as frequent urination, urgency, or urinary incontinence.
  • test Example 5 Test Example 6, Test Example 7, Test Example 8, or Test Example 9, or any combination thereof.
  • EP1 receptor-deficient mice have reduced sensitivity to pain (decreased acetic acid-induced stretching behavior (Stock, JL., Et al., J Clin. Invest. 107, p. 325-331 (2000)), EP1 The antagonist is effective in the rat CCI model (Kawahara, H., et al., Anest Anal., 93, p1012-1017 (2001)) and has analgesic action in the Freund's complete adjuvant rat model ( Giblin, GMP. Et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 17, p.385-389 (2007)) and further having analgesic action in postoperative pain model rats (Omote, K. et. al., Anesth Anal.
  • EP1 antagonists are known to be effective in improving pain and / or neuropathic pain.
  • the usefulness of these compounds as an active ingredient of pharmaceuticals for pain improvement is that they are administered orally, intravenously or intraperitoneally to mice, and the number of stretches after intraperitoneal administration of acetic acid is examined (acetic acid rising method) Or cut the skin and fascia from the heel of the hind limbs to the toes, and then orally, intravenously, or intraperitoneally in a rat that has been repaired by suturing the fascia and skin and placing it in a cage It can be confirmed by administering and examining the threshold for various stimuli, or M.
  • TUBERCULOSIS DES.H37 RA, D FCO Laboratories can be confirmed by orally, intravenously, or intraperitoneally administering to the rat administered subcutaneously to the left hind paw and determining the escape behavior threshold using a Von Frey type pain sensor.
  • Usefulness against neuropathic pain can be confirmed by administering oral, intravenous, or intraperitoneal administration to rats with the sciatic nerve constrained and examining thresholds for various stimuli.
  • EP1 antagonist is effective for renal damage in streptozotocin (STZ) -induced diabetic rats (Makino, H., et al., J. Am, Soc, Nephrol. 13, 1757-1765 (2002)) and spontaneous onset It has been shown to be effective against renal damage in SHRSP rats, which is a hypertension model (Suganami, T., et al., Hypertension 42, 1183-1190 (2003)), and EP1 antagonists can improve renal disease It is known to be effective.
  • STZ streptozotocin
  • the usefulness of the compound of the present invention as an active ingredient of a medicine for the prevention and / or treatment of renal diseases is that oral administration, intravenous administration, or intraperitoneal administration to SHRSP rats or STZ rats and protein excretion in urine This can be confirmed by examining the amount and histological changes of the kidney.
  • EP1 antagonist is effective in a mouse skin cancer model (Tober, KL., Et al., J. Invest. Dermatol., 126, p205-211 (2006), effective in a rat colon cancer model (Kawamori, T., et al., Anticancer Res., 21, p3865-3869 (2001), Niho, N., et al., Cancer Sci., 96, p260-264 (2005)), rat lung cancer It is effective in the model (Kawamori, T., et al., Carcinogenesis, 22, p2001-2004 (2001)), suppresses the proliferation of glioma cells, and suppresses the growth of tumor cells in mice (Mat uo, M., et al., J.
  • the compound of the present invention is useful as an active ingredient of a medicament for the treatment of skin cancer.
  • the compound of the present invention is subcutaneously administered to a mouse, and the skin inflammation and the number of tumors induced by ultraviolet irradiation are examined.
  • the usefulness of the compound of the present invention as an active ingredient of a medicament for the treatment of colon cancer can be confirmed, for example, by orally administering the compound of the present invention to rats and inducing the aberrant crypto foci of the colon induced by azoxymethane.
  • the compound of the present invention can be used as a drug for treating lung cancer.
  • a compound of the present invention is orally administered to a rat and tissue of a lung tumor induced by 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo [4,5-b] pyridine (PhIP) This can be confirmed by performing a physics analysis.
  • EP1 antagonists have been shown to be effective in the middle cerebral artery occlusion model in mice (Kawano, T., et al., Nat. Med., 12, p225-22 (2006), Ahmad, AS. Et. al., Toxicol. Sci., 89, p265-270 (2006)), EP1 antagonists are known to be effective in the prevention and / or treatment of cerebral infarction.
  • the usefulness of the compound of the present invention as an active ingredient of a medicament for the prevention and / or treatment of cerebral infarction is that it is administered orally, intravenously, or intraperitoneally to a mouse subjected to middle cerebral artery occlusion, This can be confirmed by examining the histological analysis of the brain (such as the ratio of necrotic area).
  • EP1 antagonists have been shown to inhibit osteoclast formation in mice (Inoue H., et al., J. Endocrinol., 161, p231-236 (1999), Tsujisawa, T. et al., J. Bone Miner. Res., 20, p15-22 (2006)), EP1 antagonists are known to be effective in improving bone diseases.
  • the usefulness of the compound of the present invention as an active ingredient of a medicament for the prevention and / or treatment of bone disease is that it is present in cultured bone marrow cells stimulated with 1,25 (OH) 2 vitamin D 3 or IL-1. This can be confirmed by adding the compound of the invention, measuring the number of TRAP-positive cells, and examining the inhibitory effect on osteoclast formation.
  • EP1 antagonists were effective against rat gastric mucosal injury models (Hase S. et al., Life Sci., 74, p629-641 (2003)), EP1 antagonists were applied to the digestive tract region. It is known that there is a possibility.
  • the usefulness of the compound of the present invention as an active ingredient of a medicine in the gastrointestinal region is that the compound of the present invention is administered orally, intravenously or intraperitoneally to rats, and then histamine and PGE2 are administered.
  • the protective effect against induced gastric mucosal damage can be confirmed by examining mucosal histological changes and membrane permeability.
  • the medicament of the present invention can be prepared as a medicament comprising the compound of the present invention as an active ingredient.
  • a compound or a salt thereof administered as a prodrug undergoes metabolism in vivo and is represented by the general formula (1).
  • Examples of safety-related tests include those listed below, but are not limited to this example. Cytotoxicity tests (such as tests using HL60 cells and hepatocytes), genotoxicity tests (Ames test, mouse lymphoma TK test, chromosome abnormality test, micronucleus test, etc.), skin sensitization tests (Buhler method, GPMT method) , APT method, LLNA test, etc.), skin photosensitization test (Adjuvant and Strip method, etc.), cardiovascular safety pharmacology test (telemetry method, APD method, hERG inhibition evaluation method, etc.), central nervous system safety Sex pharmacology tests (FOB method, modified Irwin method, etc.), safety pharmacology tests for respiratory system (measurement method using respiratory function measuring device, measurement method using blood gas analyzer, etc.), general toxicity test, reproductive and developmental toxicity test, etc. included.
  • Cytotoxicity tests such as tests using HL60 cells and hepatocytes
  • genotoxicity tests Ames test,
  • examples of the pharmacokinetic performance test include those listed below, but are not limited to this example. Cytochrome P450 enzyme inhibition or induction test, cell permeability test (test using CaCO-2 cells, MDCK cells, etc.), drug transporter ATPase assay, oral absorption test, blood concentration transition measurement test, metabolic test (stable Sex test, metabolic molecular species test, reactivity test, etc.), solubility test (solubility test by turbidity method, etc.) and the like.
  • Cytotoxicity tests include methods using various cultured cells such as HL-60 cells, which are human pre-leukemia cells, primary isolated cultured cells of liver cells, and neutrophil fractions prepared from human peripheral blood. This test can be carried out by the method described below, but is not limited to this description. Cells are prepared as a cell suspension of 10 5 to 10 7 cells / mL, and 0.01 mL to 1 mL of the suspension is dispensed into a microtube or a microplate.
  • a solution in which the compound is dissolved is added from 1/100 to 1 times the cell suspension, and the final concentration of the compound is, for example, 0.001 ⁇ M to 1000 ⁇ M at 37 ° C. Incubate under 5% CO 2 for 30 minutes to several days. After completion of the culture, the cell viability is evaluated using the MTT method or WST-1 method (Ishiyama, M., et al., In Vitro Toxology, 8, p. 187, 1995). By measuring the cytotoxicity of a compound against cells, its usefulness as an active ingredient of a drug can be confirmed.
  • genotoxicity test examples include Ames test, mouse lymphoma TK test, chromosomal aberration test and micronucleus test.
  • the Ames test is a method for determining a reversion mutation suddenly by culturing a fungus on a culture dish mixed with a compound using Salmonella or Escherichia coli of a specified bacterial species (1999 Medicinal Examination No. 1604). No. “Genotoxicity Test Guidelines”, see II-1.
  • the mouse lymphoma TK test is a gene mutation detection test targeting the thymidine kinase gene of mouse lymphoid L5178Y cells (1999, Pharmaceutical Examined No. 1604, “Genotoxicity Test Guidelines” II-3.
  • Former TK test Clive, D. et al., Mutat. Res., 31, pp. 17-29, 1975; Cole, J., et al., Mutat. Res., 111, pp. 371-386, 1983 Etc.).
  • Chromosome abnormality test is a method for determining the activity that causes chromosomal abnormality by co-culturing mammalian cultured cells and compounds, then immobilizing the cells, and chromosomal staining and observation (1999 (See II-2 “Chromosome aberration test using cultured mammalian cells” from No. 1604 “Genotoxicity Test Guidelines”). Furthermore, the micronucleus test evaluates the ability of micronuclei to form due to chromosomal abnormalities. A method using rodents (in vivo test) (1999 Pharmaceutical Sciences No. 1604 "Genotoxicity Test Guidelines") II-4 Micronucleus test using rodents: Hayashi, M. et al., Mutat.Res., 312, pp.
  • the LLNA (Local Lymph node assay) method OECD Guideline for the testing of chemicals 429, skin sensitization 2002, skino ol. Tet. 3), pp. 203-8, 2001; Takeyoshi, M. et al., J. Appl. Toxicol., 25 (2), pp. 129-34, 2005).
  • the usefulness of the compound as an active ingredient can be confirmed by clarifying the skin sensitization property of the compound.
  • Vinson method Vinson, LJ, J. Soc. Cosm. Chem., 17, pp. 123-130, 1966.
  • a safety pharmacological test for the cardiovascular system As a safety pharmacology test for the cardiovascular system, telemetry (method of measuring the effects of non-anesthetized compound administration on electrocardiogram, heart rate, blood pressure, blood flow, etc. (Shigeru Sugano, Hirokazu Tsuji, Yoshiaki Nakata) ECG, echocardiogram, blood pressure, pathological examination of animals for basic and clinical studies, published by Maruzen Co., Ltd., 2003), APD method (method for measuring the duration of action potential of cardiomyocytes (Muraki, K. et al. , AM J.
  • hERG inhibition evaluation method Patch clamp method (Chachin, M. et al., Nippon Yakurigaku Zashi, 119, pp. 345-351 2002), Binding assay method (Gilbert, J.D.et al., J.Pharm.Tox.Methods , 50, pp.187-199,2004), Rb + efflex assay method (Cheng, C.S. Et al , Drug Development.Indust.Pharm., 28, pp.
  • a safety pharmacological test for the respiratory system it can be confirmed, for example, by conducting a safety pharmacological test for the respiratory system that those derivatives useful as the compound of the present invention are useful as an active ingredient of a medicine.
  • a safety pharmacology test for the respiratory system a measurement method using a respiratory function measuring device (measures respiratory rate, tidal volume, minute ventilation, etc.) (Dorbaugh, JE et al., Pediatrics, 16, pp. 81-87, 1955; Epstein, MA et al., Respir. Physiol., 32, pp. 105-120, 1978) and blood gas analyzers (blood gas, hemoglobin oxygen saturation, etc.) Measurement) (Matsuo, S. Medicina, 40, pp. 188, 2003).
  • a general toxicity test is a method in which a compound dissolved or suspended in a suitable solvent is orally administered once or repeatedly (multiple days) using rodents such as rats and mice, or non-rodents such as monkeys and dogs.
  • Intravenous administration is a method for observing the general condition of a treated animal, evaluating clinical chemistry changes, pathological tissue changes, and the like.
  • the reproductive and developmental toxicity test is a study that examines the induction of adverse effects of compounds in the reproductive development process using rodents such as rats and mice or non-rodents such as monkeys and dogs (“Pharmaceuticals Non-clinical Study Guidelines, 2002”). Yakuji Nippo Co., Ltd., published 2002 1-6: Reproductive and developmental toxicity test. Reproductive and developmental toxicity tests include fertility and early embryonic development up to implantation, prenatal and postnatal development, maternal function, and embryo / fetal development (2000, Pharmaceutical Examined No. 1834, attached) (Refer to [3] Reproductive and developmental toxicity test etc.) By using these test methods to clarify the reproductive and developmental toxicity of the compound, the usefulness as an active ingredient of a medicine can be confirmed.
  • cytochrome P450 enzyme inhibition or induction tests include, for example, cytochrome P450 enzymes or human P450 expression system microsomes of various molecular species purified from cells or prepared using recombinants, and the enzyme activity is measured in vitro. (Miller, VP et al., Ann. NY Acad. Sci., 919, pp.
  • cell permeability test for example, a method of measuring the cell membrane permeability of a compound in an in vitro cell culture system using CaCO-2 cells (Delie, F. et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Sys., 14, pp. 221-286, 1997; Yamashita, S. et al., Eur. J. Pham. Sci., 10, pp. 195-204, 2000; Ingels, FM et al., J. Pharm. Sci., 92, pp.
  • a drug transporter ATPase assay as an ATP-Binding Cassette (ABC) transporter.
  • a drug transporter ATPase assay a method for examining whether a compound is a substrate of P-gp using a P-glycoprotein (P-gp) baculovirus expression system (German, UA, Methods Enzymol., 292, pp. 427-41, 1998).
  • P-gp P-glycoprotein
  • SLC Solution Carrier Transporter
  • Examples of the transport test include a method for examining whether a compound is a substrate of OATP2 using OATP2 expression Ocytes (Tamai I. et. Al., Pharm Res. 2001 Sep; 18 (9): 1262-1269) and the like. . Using these methods, the usefulness of the compound as an active ingredient of a medicine can be confirmed by clarifying the action of the compound on the ABC transporter or SLC transporter.
  • the usefulness of these derivatives useful as the compounds of the present invention as pharmaceutical active ingredients can be confirmed, for example, by conducting an oral absorption test.
  • the oral absorption test is exemplified as one of the very preferable tests for confirming the usefulness of the compound of the present invention.
  • rodents, monkeys, dogs, etc. are used, a certain amount of compound is dissolved or suspended in an appropriate solvent, the blood concentration after oral administration is measured over time, and the compound is orally administered. Examples include a method for evaluating blood translocation by administration using LC-MS / MS method (Kenichi Harada et al., “Latest Mass Spectrometry for Life Science” Kodansha Scientific 2002, etc.). Using these methods, the usefulness of the compound as an active ingredient can be confirmed by clarifying the oral absorbability of the compound.
  • the usefulness of those derivatives useful as the compounds of the present invention as active pharmaceutical ingredients can be confirmed, for example, by conducting a blood concentration transition measurement test.
  • the blood concentration transition measurement test is exemplified as one of highly preferable tests for confirming the usefulness of the compound of the present invention.
  • compounds are administered orally or parenterally to rodents, monkeys, dogs, etc. (for example, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous, transdermal, ophthalmic or nasal) Of the concentration of a compound in the blood after administration to the LC-MS / MS method (by Kenichi Harada et al., “Latest Mass Spectrometry for Life Sciences”, Kodansha Scientific 2002, etc.) Etc.
  • the usefulness of the compound as an active ingredient can be confirmed by clarifying the blood concentration transition of the compound.
  • Metabolic tests include blood stability test methods (methods for predicting in vivo metabolic clearance from the metabolic rate of compounds in liver microsomes of humans or other animal species (Shou, WZ et al., J. Mass Spectrom., 40 (10), pp. 1347-1356, 2005; Li, C. et al., Drug Metab.
  • solubility test a solubility test method by a turbidity method (Lipinski, CA et al., Adv. Drug Deliv. Rev., 23, pp. 3-26, 1997; Bevan, CD et al. Chem., 72, pp. 1781-1787, 2000). Using these methods, the usefulness of the compound as an active ingredient can be confirmed by clarifying the solubility of the compound.
  • the usefulness of those derivatives that are useful as the compounds of the present invention can be confirmed by examining, for example, upper gastrointestinal tract disorders, renal dysfunction, and the like.
  • As a pharmacological test for the upper gastrointestinal tract the action on the gastric mucosa can be examined using a fasted rat gastric mucosa injury model.
  • Examples of the pharmacological test for renal function include a method for measuring renal blood flow and glomerular filtration rate [Physiology, 18th edition (Kododou), 1986, Chapter 17]. By using any one or two or more of these methods to clarify the action of the compound on the upper gastrointestinal tract and renal function, the usefulness as an active ingredient of a medicine can be confirmed.
  • the medicament of the present invention one or a mixture of two or more of the compounds of the present invention may be used as they are, but one or two or more pharmacies may be added to one or more mixtures of the compounds of the present invention. It is preferable to prepare and administer a pharmaceutical composition by adding a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the type of pharmaceutically acceptable carrier is not particularly limited, and examples thereof include excipients, binders, disintegrants, lubricants, and additives.
  • the excipient include D-mannitol.
  • the binder include carboxymethyl cellulose.
  • the disintegrant include corn starch.
  • the lubricant include glycerin.
  • the additive include paraoxybenzoic acid esters.
  • examples of the additive include surfactants such as Polyoxyethylene sorbitan monooleate (tween 80) and HC60.
  • the medicament of the present invention When the medicament of the present invention is administered to humans, it can be orally administered in the form of tablets, powders, granules, capsules, dragees, solutions, syrups, etc., or injections, drops, suppositories, transdermal Alternatively, parenteral administration in the form of an absorbent or the like is also possible.
  • the administration period of the medicament of the present invention is not particularly limited, but when it is administered for therapeutic purposes, the period during which clinical symptoms of each disease are judged to be expressed can be selected as the administration period in principle. Usually, the administration is generally continued for several weeks to one year, but can be further continued depending on the disease state, or can be continued after the recovery of clinical symptoms. Furthermore, even if no clinical symptoms are manifested, it can be administered prophylactically at the discretion of the clinician.
  • the dose of the medicament of the present invention is not particularly limited, but for example, generally 0.01 to 2000 mg of an active ingredient per day for an adult can be administered in one to several divided doses.
  • the frequency of administration can be from once a month to every day, preferably once / week to 3 times / week, or 5 times / week, or daily.
  • the daily dose, administration period, and administration frequency may be appropriately increased or decreased depending on the patient's age, weight, physical health, disease to be treated and its severity.
  • an anticholinergic agent for the purpose of complementing or enhancing the preventive and / or therapeutic effect of the compound of the present invention on overactive bladder
  • an anticholinergic agent for the purpose of complementing or enhancing the preventive and / or therapeutic effect of the compound of the present invention on overactive bladder
  • an anticholinergic agent for the purpose of complementing or enhancing the preventive and / or therapeutic effect of the compound of the present invention on overactive bladder
  • an anticholinergic agent an ⁇ 1 inhibitor, a ⁇ 3 receptor agonist, Neurokinin receptor antagonist, potassium channel opener, P2X3 receptor antagonist, serotonin 1A receptor blocker, NMDA receptor blocker, prostaglandin synthesis inhibitor, imipramine hydrochloride, flavoxate hydrochloride, capsaicin, resiniferatoxin, botulinum toxin Or antidiuretics.
  • the anticholinergic agent used in the present invention is an antagonist of muscarinic receptor, and for example, an antagonist of muscarinic receptor described in the literature (Pharmaceutical Journal 126, p199-206 (2006)) is preferable.
  • an antagonist of muscarinic receptor described in the literature is preferable.
  • oxybutynin, propiverine, tolterodine, solifenacin, and imidafenacin are preferable examples, among which propiverine, tolterodine, or solifenacin is very preferable.
  • the ⁇ 1 inhibitor used in the present invention is an adrenergic ⁇ 1 receptor inhibitor, and for example, an adrenergic ⁇ 1 receptor inhibitor described in the literature (Pharmaceutical Journal 126, p199-206 (2006)) is preferable.
  • an adrenergic ⁇ 1 receptor inhibitor described in the literature “Pharmaceutical Journal 126, p199-206 (2006)
  • prazosin, terazosin, tamsulosin, naphthopidyl, alfuzosin, doxazosin, or silodosin are preferable examples, and tamsulosin, naphthopidyl, or silodosin is very preferable.
  • the administration timing of the aforementioned concomitant drug is not limited, and the drug of the present invention and the concomitant drug may be administered simultaneously to the administration subject, or may be administered with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug may be in accordance with the clinically used dose, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination of the drug of the present invention and the concomitant drug, and the like. .
  • the administration mode of the concomitant drug is not particularly limited as long as the drug of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Examples of such dosage forms include 1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention, which is an active ingredient of the medicament of the present invention, and a concomitant drug, and 2) the medicament of the present invention.
  • the mixing ratio of the medicament of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate was used for drying the organic solvent.
  • anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate was used.
  • column chromatography Multiprep YFLC (manufactured by Yamazen Co., Ltd.) was used, and Hi-FlashColumn (40 ⁇ m) series manufactured by the same company or PurifPack-Si series manufactured by MORITEX was used as the column.
  • silica gel 60N silica gel 60N (spherical, neutral, 40-100 ⁇ m, manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.) was used.
  • Preparative thin layer chromatography uses one or several PLC plates silica gel 60 F254, 20 ⁇ 20 cm, layer thickness 2 mm (Merck) depending on the amount of the sample. went.
  • LC-10A manufactured by Shimadzu Corporation
  • the column was Develosil C-30-UG-5 (manufactured by Nomura Chemical Co., Ltd.)
  • the eluent was water-acetonitrile solvent containing 0.1% acetic acid.
  • the solvent was removed by lyophilization to obtain the target compound unless otherwise specified.
  • NMR nuclear magnetic resonance spectrum
  • LCMS liquid chromatography mass spectrometry spectrum
  • a ZMD type mass spectrometer manufactured by Micromass
  • ESI electrospray
  • the water chromatograph used was a Waters 600 LC system manufactured by Waters.
  • Develosil C30-UG-5 50 ⁇ 4.6 mm
  • Nomura Chemical Co., Ltd. was used.
  • a Platform-LC mass spectrometer (manufactured by Micromass) was used as a mass spectrometer, and measurement was performed by an electrospray (ESI) method.
  • ESI electrospray
  • As the liquid chromatograph an apparatus manufactured by GILSON was used.
  • As a separation column Develosil C30-UG-5 (50 ⁇ 4.6 mm) (manufactured by Nomura Chemical Co., Ltd.) was used.
  • C As a mass spectrometer, a single quadrupole mass spectrometer; UPLC / SQD system [manufactured by Waters Co.] was used, and measurement was performed by an electrospray (ESI) method.
  • the liquid chromatograph used was Waters Acquity Ultra Performance LC system.
  • As the separation column ACQUITY UPLC BEH C18 2.1 ⁇ 50 mm 1.7 ⁇ m [manufactured by Waters] was used.
  • Reference Example 4 1- ⁇ 3- (methoxymethoxy) phenyl ⁇ -2-methyl-3-phenylpropane-1,3-dione
  • toluene 13 mL, manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.
  • hexamethyldisilazane lithium 850 ⁇ L, 1.6 M tetrahydrofuran solution, manufactured by Aldrich
  • benzoyl chloride 90 ⁇ L, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Example 2 3- (3,5-Diphenyl-1H-pyrazol-1-yl) thiazole-4-carboxylic acid
  • a solution of the compound of Example 1 (53 mg) in ethanol (9 mL, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 5M aqueous sodium hydroxide solution (1 mL, manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.) was added and stirred at room temperature for 12 hours.
  • Example 3 Ethyl 2- (4-hydroxy-3,5-diphenyl-1H-pyrazol-1-yl) thiazole-4-carboxylate 2-hydroxy-1,3-diphenyl-propane-1,3-dione (3.) synthesized according to the literature (AH Blatt et al., J. Am. Chem. Soc. 1936, 58, 81-84.) Method. In a solution of 36 g) in ethanol (50 mL, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), thiosemicarbazide (1.30 g, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added, and the mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 2 hours.
  • Example 4 Ethyl 2- [4-methoxy-3,5-diphenyl-1H-pyrazol-1-yl] thiazole-4-carboxylate
  • sodium hydride 50% mineral oil added, 50 mg, manufactured by Kanto Chemical Co.
  • iodomethane 22 mg, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • Example 5 Ethyl 2- (4-methyl-3,5-diphenyl-1H-pyrazol-1-yl) thiazole-4-carboxylate Of 4-methyl-3,5-diphenyl-1H-pyrazole (1.17 g) synthesized according to the method of the literature (C. Francesca et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans.
  • Example 7 Ethyl 2- (4-amino-3,5-diphenyl-1H-pyrazol-1-yl) thiazole-4-carboxylate In a solution of the compound of Reference Example 5 (500 mg) in ethanol (20 mL, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), thiosemicarbazide (734 mg, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added, and the mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 2 hours.
  • Example 8 Ethyl 2- (4-chloro-3,5-diphenyl-1H-pyrazol-1-yl) thiazole-4-carboxylate In a solution of the compound of Example 7 (26.8 mg) in acetonitrile (800 ⁇ L, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) at room temperature, nitrite-t-butyl (26 ⁇ L, manufactured by Across) and copper (II) chloride (36 mg, Kanto Chemical) And heated to reflux for 2 hours.
  • acetonitrile 800 ⁇ L, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • nitrite-t-butyl 26 ⁇ L, manufactured by Across
  • copper (II) chloride 36 mg, Kanto Chemical
  • Example 9 Ethyl 2- (4-methyl-3-phenyl-5-thiophen-2-yl) thiazole-4-carboxylate
  • 1,4-dioxane (455 ⁇ L, manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.)
  • a 2M sodium carbonate aqueous solution 10 ⁇ L, manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd.
  • bis (dibenzylideneacetone) palladium 4.2 mg, Aldrich
  • tri-o-tolylphosphine 5.6 mg, manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.
  • 2-thiopheneboronic acid 29 mg, manufactured by Maybridge
  • Example 10 Ethyl 2- (1 ′, 4-dimethyl-5-phenyl-1′H, 2H-3,4′-bipyrazol-2-yl) thiazole-4-carboxylate
  • Example 11 Ethyl 2- (4-methyl-3-phenyl-5- (pyrrolidin-1-yl) -1H-pyrazol-1-yl) thiazole-4-carboxylate
  • N, N-dimethylformamide (170 ⁇ L, manufactured by Kanto Chemical Co., Inc. cesium carbonate (47 mg, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and copper (I) iodide (1 mg, Kanto Chemical Co., Inc.)
  • Pyrrolidine (10 mg, manufactured by Wako Pure Chemical Industries) and 2-acetyl-cyclohexanone (2 mg, manufactured by Aldrich) were added, and the mixture was stirred with heating at 80 ° C. overnight.
  • N-dimethylacetamide 500 ⁇ L, manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.
  • potassium phosphate 87.5 mg, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • (1S, 2S)-(+)-N, N-dimethylcyclohexane-1,2 -Add diamine (11.7 mg, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • copper iodide 7.8 mg, manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd.
  • methyl 5-bromo-picolinate 44.5 mg, manufactured by CombiBlock
  • Example 13 2- ⁇ 2- (4-Methyl-3,5-diphenyl-1H-pyrazol-1-yl) thiazol-4-yl ⁇ ethyl acetate Potassium phosphate (446 mg, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) in a mesitylene (500 ⁇ L, manufactured by Kanto Chemical Co.) solution of ethyl (2-chloro-4-thiazolyl) acetate (206 mg) synthesized according to the method of the literature (EP2002-705433) MO-PHOS (35 mg, manufactured by Takasago Inc.), palladium acetate (11 mg, manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd.) and literature (C. Francesca et al., J. Chem.
  • tetrahydrofuran 2.6 mL, manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.
  • ethyl diethylphosphonic acid 105 ⁇ L, (Manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added at 0 ° C. and stirred at the same temperature overnight.
  • Example 16 Ethyl 3- ⁇ 2- (4-methyl-3,5-diphenyl-1H-pyrazol-1-yl) thiazol-4-yl ⁇ propionate
  • tetrahydrofuran 200 ⁇ L, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Methanol 200 ⁇ L, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • 10% palladium carbon 18 mg, manufactured by Merck & Co., Inc.
  • 10% palladium carbon was filtered and the solvent was distilled off to obtain 13.7 mg of the title compound.
  • Example 18 2- ⁇ 4-Methyl-3-phenyl-5- (1H-pyrrol-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid 2- [5- ⁇ 1- (t-Butoxycarbonyl) -1H-pyrrol-2-yl ⁇ -4-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl] thiazole- synthesized according to the method of Example 10 To a solution of ethyl 4-carboxylate (20 mg) in ethanol (500 ⁇ L, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added 5M hydrochloric acid (0.5 mL, manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • 5M hydrochloric acid 0.5 mL, manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.
  • Example 19 2- ⁇ 4-Methyl-3-phenyl-5- (1H-pyrrol-3-yl) -1H-pyrazol-1-yl ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylic acid 2- [4-Methyl-3-phenyl-5- ⁇ 1- (triisopropylsilyl) -1H-pyrrol-3-yl ⁇ -1H-pyrazol-1-yl] thiazole-4 synthesized according to the method of Example 10 -To a solution of ethyl carboxylate (5.2 mg) in ethanol (500 ⁇ L, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added 5M aqueous sodium hydroxide solution (0.5 mL, manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.), and the mixture was further stirred at room temperature for 3 hours.
  • 5M aqueous sodium hydroxide solution 0.5 mL, manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.
  • LCMS liquid chromatograph mass spectrometry spectrum data is shown (m / z). Specifically, it consists of “method”, “RT”, and “MS” described later. ; “Method”; LCMS conditions.
  • the condition described as “B-1” indicates that the above-mentioned “LCMS” apparatus and condition (B-1) were used.
  • the description of the condition “C-1” indicates that the above-mentioned “LCMS” apparatus and condition (C-1) were used.
  • RT retention time in LCMS (min).
  • Reagent symbol corresponding to the reagent used in the “SM.1” column in Table 1, “Structure”; reagent structure, “Suppl.”; Used reagent manufacturer: about the used reagent manufacturer
  • TCI manufactured by Aldrich
  • Ald manufactured by Wako Pure Chemicals
  • WAKO manufactured by Alfa Aesar
  • Alfa Aesar Alfa Aesar
  • Example 20 to 128 The production of the compounds of Examples 20 to 128 is shown below. Details of Examples 20 to 128 are shown in Table 3. The meanings of symbols in Table 3 are as shown below. “Exp.”; Example number, “Str.”; Example compounds, “SM.1” and “SM.2”; starting materials in the preparation of the corresponding example compounds. Symbols in the “SM.1” and “SM.2” columns indicate the following starting materials.
  • IM.3 2-fluoro-1,3-diphenylpropane-1,3-dione (prepared according to the method described in Tetrahedron 45, 6003-6010 (1989)), “IM.4”; 2-bromo- 4-ethyl thiazolecarboxylate (prepared according to the method described in J. Org. Chem. 61, 4623-4633 (1996)).
  • the starting material is a compound described in the examples or reference examples in the present specification, the example number or reference example number (in the case of an example number, “Exp. Example number” is indicated. In the case of the reference example number, “Ref. Reference Example Number” is shown, for example, “Ref.
  • condition “C-1” indicates that the above-mentioned “LCMS” apparatus and condition (C-1) were used.
  • the description of the condition “A-2” indicates that the above-described “LCMS” apparatus and condition (A-2) were used.
  • RT retention time in LCMS (min).
  • MS mass spectrum
  • ND means that no molecular ion peak was detected.
  • Synth. Method a method for producing a corresponding Example compound. Synth. Symbols in the Method column indicate the following production methods.
  • “A” is the production method shown in Reference Example 1
  • “B” is the production method shown in Reference Example 2
  • “C” is the production method shown in Reference Example 3
  • “D” is the production method shown in Reference Example 4.
  • “A” is the manufacturing method shown in Example 1
  • “b” is the manufacturing method shown in Example 2
  • “c” is the manufacturing method shown in Example 3
  • “d” is shown in Example 4.
  • “E” is the production method shown in Example 5
  • “f” is the production method shown in Example 6
  • “g” is the production method shown in Example 8
  • “h” is Example 9.
  • “i” is the production method shown in Example 10
  • “j” is the production method shown in Example 12
  • “k” is the production method shown in Example 14, and It can be synthesized.
  • Reagent symbol corresponding to the reagent used in the “SM.1” and “SM.2” columns in Table 1, “Structure”; reagent structure, “Supl.”; Manufacturer of the reagent used: The manufacturer of the reagent used may be indicated by the following abbreviations. “TCI”, manufactured by Aldrich; “Ald”, manufactured by Kanto Chemical; “KANTO”, manufactured by Wako Pure Chemicals; “WAKO”, manufactured by Lancaster; “LANC”, manufactured by Acros; “Alfa Aesar”; “AAesar”, BoronMolecule; “BMol”, CombiBlock; “Comb”, FluoroChem; “Fchem”, Frontier; “Front”, Ryscor .
  • Example 129 Methyl 2- (4-amino-3,5-diphenyl-1H-pyrazol-1-yl) thiazole-4-carboxylate
  • Example 30 250 mg in methanol (10 mL, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) After adding paratoluenesulfonic acid hydrate (12 mg, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) and stirring at room temperature for 1 hour, hydrazine hydrate (73 ⁇ L, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added and heated to reflux overnight.
  • Example 130 Methyl 2- ⁇ 4- (methylamino) -3,5-diphenyl-1H-pyrazol-1-yl ⁇ thiazole-4-carboxylate ⁇ Example 131> 2- ⁇ 4- (dimethylamino) -3,5-Diphenyl-1H-pyrazol-1-yl ⁇ thiazole-4-carboxylate A solution of Example 4 (50 mg) in dichloroethane (350 ⁇ L, manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd.) was added to a 36% formaldehyde aqueous solution (33 mg, Kanto). Chemical Co., Ltd.) was added and stirred at room temperature for 1 hour.
  • dichloroethane 350 ⁇ L, manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd.
  • Example 132 Methyl 2- (4-iodo-3,5-diphenyl-1H-pyrazol-1-yl) thiazole-4-carboxylate
  • Example 4 200 mg
  • acetonitrile 5.0 mL, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • nitrite-t-butyl (191 ⁇ L, manufactured by Acros) and iodine 405 mg, manufactured by Kanto Chemical
  • Example 133 Methyl 2- ⁇ 3,5-diphenyl-4- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl ⁇ thiazole-4-carboxylate N, N-dimethylformamide of Example 132 (130 mg) (1.5 mL, manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.) Copper (I) iodide (15 mg, manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd.) and methyl 2,2-difluoro-2- (fluorosulfonyl) acetate (86 ⁇ L, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) ) And stirred at 100 ° C. overnight.
  • Example number “Exp.”; Example number, “Str.”; Example compound, “SM”; Starting material in the preparation of the corresponding Example compound.
  • the example number or reference example number in the case of an example number, “Exp. Example number” is indicated. . "LCMS”; liquid chromatograph mass spectrometry spectrum data is shown (m / z). Specifically, it consists of “method”, “RT”, and “MS” described later. ; “Method”; LCMS conditions.
  • the condition described as “C-1” indicates that the above-mentioned “LCMS” apparatus and condition (C-1) were used. ; “RT”; retention time in LCMS (min).
  • HEK293 was established in which this was stably expressed together with a reporter (SRE-Luciferase) incorporating Serum responsible Element (SRE) upstream of the firefly luciferase gene.
  • the cells were seeded on a 96-well plate at 5 ⁇ 10 4 cells / well and cultured for 1 day.
  • PGE2 200 nM, final concentration 10 nM
  • test compound concentration 20 times the final concentration
  • representative compounds of the present invention showed excellent antagonist activity in measuring antagonist activity using human EP1 receptor-expressing cells.
  • Test compound (Test compound numbers: Exp. 30, Exp. 35, Exp. 36, Exp. 37, Exp. 38, Exp. 44, Exp. 54, Exp. 80, Exp. 92, Exp. 94, Exp. 95) , Exp. 105, Exp. 110, Exp. 111, Exp. 114, Exp. 116, Exp. 117, Exp. 135) have an IC 50 value of 0 in the measurement of antagonist activity using human EP1 receptor-expressing cells. 1 ⁇ M or less. Further test compounds (test compound numbers: Exp. 20, Exp. 39, Exp. 48, Exp.
  • test compound numbers: Exp. 14, Exp. 42, Exp. 127) has an IC 50 value of 1.0 to 0.3 ⁇ M in measuring the antagonist activity using human EP1 receptor-expressing cells.
  • Test Example 2 Antagonist Activity Measurement Using Human EP1 Receptor-Expressing Cells
  • intracellular Ca 2+ measurement was performed using HEK293 stably expressing human EP1 receptor. Went.
  • the Ca 2+ concentration was measured by measuring fluorescence intensity by alternately irradiating excitation light having two wavelengths of 340 and 380 nm.
  • the EP1 antagonism was calculated by the inhibition rate (%) of the increase in intracellular Ca 2+ concentration by PGE2 (10 nM).
  • Assay buffer 20 mM HEPES / KOH (pH 7.4), 115 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 0.8 mM MgCl 2 , 0.8 mM CaCl 2 , 13.8 mM D-glucose, 0.1% BSA (2) Measurement results For example, representative compounds of the present invention showed excellent antagonist activity in the intracellular Ca 2+ assay.
  • Test compounds (test compound numbers: Exp. 35, Exp. 38, Exp. 111, Exp. 114, Exp. 116) have an IC 50 value of 0.3 ⁇ M or less in the intracellular Ca 2+ assay. Yet another test compound (test compound numbers: Exp. 30, Exp. 36, Exp. 37, Exp. 94, Exp. 95) has an IC 50 value in the intracellular Ca 2+ assay of 1.0 to 0.3 ⁇ M. is there. Yet another test compound (test compound numbers: Exp. 20, Exp. 39) has an IC 50 value of 3.0 to 1.0 ⁇ M in the intracellular Ca 2+ assay.
  • the Kd value was obtained from Scatchard plot. Non-specific binding was determined as binding in the presence of excess (10 ⁇ M) unlabeled PGE2.
  • [ 3 H] PGE2 binding inhibitory activity by the test compound was measured by adding [ 3 H] PGE2 (1 nM) and the test compound at various concentrations. The following buffers were used for all reactions. Buffer: 10 mM MES / NaOH (pH 6.0), 10 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, 0.1% BSA
  • test compound numbers: Exp. 30, Exp. 35 has a Ki value of 0.3 ⁇ M or less in the measurement of [ 3 H] PGE2 binding inhibitory activity.
  • Test Example 4 Rat Bladder Smooth Muscle Relaxing Action The relaxing action on rat bladder smooth muscle can be examined with reference to the method of Maggi et al. (Eur. J. Pharmacol. 152, p. 273-279 (1988)). That is, a smooth muscle strip is prepared from the bladder removed from male SD rats, and isometric contraction force is measured in the organ tank.
  • a catheter is inserted through the mouth of the external urethra and connected to a pressure transducer and a syringe pump through a three-way cock. Cystometry is recorded while injecting physiological saline containing 100 ⁇ M PGE2 into the bladder at a constant rate. After confirming that the micturition interval, the micturition threshold pressure and the maximum micturition pressure are stable, a solvent or a test compound can be administered from the left femoral vein, and the urination interval extending action can be examined as an effect of the drug.
  • Urinary interval extending action in anesthetized rats II The urination interval extending action in anesthetized rats was examined with reference to the method of Maggi et al. (Eur. J. Pharmacol. 145, p. 105-112 (1988)). That is, after female SD rats were anesthetized with urethane and fixed in the supine position, a catheter was inserted from the mouth of the external urethra and connected to a pressure transducer and a syringe pump via a three-way cock. Cystometry was recorded while injecting physiological saline containing 0.2% acetic acid into the bladder at a constant rate.
  • Urinary interval prolongation effect I in conscious rats I The action of prolonging the micturition interval in awake rats can be examined with reference to the method of Shinozaki et al. (Biomed. Res. 26 (1), p. 29-33 (2005)). That is, the rat's bladder is exposed under halothane anesthesia, a catheter is inserted from the top of the bladder, the other end is led out of the body from the abdomen, and connected to a pressure transducer and an infusion pump. A catheter is inserted into the jugular vein.
  • a continuous cystometrogram (hereinafter sometimes abbreviated as CMG) is performed.
  • CMG continuous cystometrogram
  • the bladder infusion solution is replaced with a physiological saline solution containing 0.2% acetic acid, and further CMG is performed.
  • a solvent or a test compound is administered from the jugular vein, and the prolongation effect on the urination interval shortened by acetic acid infusion can be examined as an effect of the drug.
  • Rat urination frequency measurement (wakefulness)
  • the number of urinations in rats can be examined with reference to the method of Oka et al. (Jpn. J. Pharmacol. 87, p. 27-33 (2001)). That is, the rat is placed in a metabolic cage, the excreted urine is collected and weighed cumulatively. The number of changes in weight can be viewed as the number of urinations, and the change in total weight can be viewed as the total urine output.
  • intraperitoneal administration of cyclophosphamide Lecci et al., Br. J. Pharmacol. 130, p. 331-338 (2000)
  • spinal cord injury Koreano et al. Am. J.
  • test compound can be orally administered in the urination frequency measurement test, and the therapeutic effect of the drug can be examined as a decrease in the urination frequency.
  • the biceps femoris muscle is peeled off at the center of the thigh and exposed for about 5 mm without damaging the sciatic nerve.
  • Using 4-0 blade silk (Nesscoacher) ligate four points at 1 mm intervals in order from the distal side at the center of the thigh. At the time of ligation, do not tie surgical knots or male knots and tie them once. Then tighten the knots gradually until the hind limbs move lightly. Then, the fascia and the skin are sutured. The sham operation group is performed until the sciatic nerve is exposed, and then the fascia and the skin are sutured.
  • BASILE Printer Test UGO BASILE 7370
  • the time (response latency) until the rat is given a noxious heat stimulus to the right hind limb and escaped without being restrained is measured. Place the rat in the measuring box and let it acclimate for about 5 minutes. Next, the mobile I.D. R. Place the (infrared) generator under the glass plate, R. The irradiation position is adjusted to the inside of the six spheres on the right hind foot sole. At this time, confirm that the glass plate is in contact with the hind limb.
  • a Von Frey type pain measurement device UGO BASILE 37400
  • a filament that provides pressure stimulation is aligned with the inside of the six spheres in the sole of the left hind limb, and constant pressure stimulation is applied vertically. It is recorded whether or not the escape behavior is caused by the pressure stimulus, and the escape behavior threshold is obtained.
  • a pain sensation test is performed one day before model preparation.
  • a pain test is performed on the first, third, seventh, ninth, eleventh, and thirteenth days with the model being made on the 0th day.
  • a solvent or a test substance is administered once orally, intravenously, intraperitoneally, or subcutaneously, and a pain sensation test is conducted for up to 2 hours after the administration.
  • a solvent or a test substance is administered orally, intravenously, intraperitoneally, or subcutaneously twice a day for 5 days from the 13th day of model preparation (dosing frequency and administration period are not limited to this).
  • a Von Frey type pain measurement device UGO BASILE 37400
  • a filament that provides pressure stimulation is aligned with the inside of the six spheres in the sole of the left hind limb, and constant pressure stimulation is applied vertically. It is recorded whether or not the escape behavior is caused by the pressure stimulus, and the escape behavior threshold is obtained.
  • Rats are anesthetized with 1.5% isoflurane and injected carefully to prevent leakage of solvent or test substance into the operated sole. Two doses at 2 hours and 24 hours after surgery.
  • a pain test is performed before the operation to obtain a control value.
  • a pain test is performed before administration at 2 hours and 24 hours after the operation, and it is confirmed that the pressure threshold is significantly decreased as a baseline value with respect to the control value.
  • a pain test is performed at 15, 30, 45, 60, 90, and 120 minutes after each administration to evaluate the analgesic effect of the test substance on the baseline value.
  • ⁇ Test Example 14> Prolongation of urination interval in awake rats II SD rats (Nippon Charles River Co., Ltd., male) were used as experimental animals.
  • a midline incision was made in the abdomen, the bladder was exposed from the abdominal cavity, a small incision was made in the apex of the bladder, and a polyethylene tube (PE-50: Becton Dickinson) was inserted into the bladder and fixed.
  • the other end of the cannula was guided subcutaneously to the back, and the incision was sutured after fixing the cannula to the abdominal wall.
  • the cannula led to the back was connected to a sieve and protected by a stainless steel spring in the middle.
  • a cannula for administration was inserted into the jugular vein, guided subcutaneously to the back, and similarly passed through the spring.
  • 0.3% acetic acid was injected into the bladder at a rate of 4.0 mL / hr through a cannula placed in the bladder for 30 minutes to induce cystitis.
  • the other end of the tube inserted into the bladder is injected through a three-way stopcock with physiological saline heated to 37 ° C from one side at a rate of 3.0 mL / hr while the other is passed through a pressure transducer.
  • Intravesical pressure was continuously recorded with a pressure amplifier.
  • the excreted urine was accumulated in a container on the digital balance, and the weight change was measured simultaneously. After confirming that the urination pattern was stable, it was intravenously administered through a cannula placed in the jugular vein and measured for 60 minutes.
  • the pre-administration value was the average of the values measured for 30 minutes before administration
  • the post-administration value was the average of the values measured for 60 minutes immediately after administration.
  • the number of examples was three.
  • Example 35 urination interval extension and urination volume increase of 30% or more were observed.

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Abstract

　下記一般式（１）で示される含窒素複素環化合物が提供される。該化合物又はその塩は、ヒトや動物に投与した場合、ＥＰ１受容体に対して強力な拮抗作用を有しており、例えば、過活動膀胱の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。さらには頻尿、尿意切迫感、又は尿失禁などの症状の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。

Description

含窒素複素環化合物
　本発明は、ＥＰ１拮抗作用を有し、医薬の有効成分として有用な新規化合物に関する。
　過活動膀胱は、「切迫性尿失禁の有無は問わず、頻尿・夜間頻尿を伴う尿意切迫感」と国際禁制学会で定義された疾患である（非特許文献１）。また、尿失禁は、「客観的に証明できる不随意の尿漏で、日常生活上・衛生上支障をきたすもの」と一般的に理解され、尿意切迫感は、「突然激しい尿意を感じ、しかも我慢できないと感じる」状態と一般的に理解される（非特許文献２）。
　過活動膀胱の原因は、加齢による膀胱機能の変化、脳出血、脳梗塞、パーキンソン病、脊髄損傷などの神経疾患、前立腺肥大症などの下部尿路閉塞、慢性膀胱炎や間質性膀胱炎などによる膀胱知覚過敏、などを原因とした膀胱刺激症状が発現することによる膀胱の過敏化が挙げられるが、大半は原因不明である場合が多い。
　プロスタグランジンＥ２（以下、ＰＧＥ２と略することがある）は、アラキドン酸カスケード中の代謝産物であり、細胞保護作用、子宮収縮作用、発痛作用、消化管蠕動運動促進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用などを有していることが知られている。
　膀胱の尿路上皮や平滑筋は、ＰＧＥ２を産生しており、この産生はさまざまな生理的な刺激や、炎症などの膀胱障害によって増加することが知られている（非特許文献３、４）。ＰＧＥ２は膀胱平滑筋を収縮させるだけでなく、膀胱の知覚神経にも作用し求心性の刺激を増加させ、排尿反射を亢進させる作用があると考えられている（非特許文献５、６）。
近年の研究において、ＰＧＥ２受容体には、それぞれ役割の異なるサブタイプが存在することがわかってきており、現時点では、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４の４つのサブタイプが知られている（非特許文献７、８）。このうちＥＰ１受容体は、膀胱知覚神経の主にＣ線維に存在しており、この受容体を拮抗することにより排尿反射を抑制しうることが示されてきている（非特許文献９）。脊髄損傷や前立腺肥大症などの下部尿路閉塞などによる過活動膀胱の病態には求心性Ｃ線維の活動性亢進が確認されており、この求心路を抑制することにより、排尿筋の過活動を抑制することが知られている（非特許文献１０）。
　例えば、ＥＰ１受容体に対して拮抗作用を示す化合物としては、下記の化合物が知られている（特許文献１～５）。
Ａｂｒａｍｓ，Ｐ．ｅｔ　ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌ．Ｕｒｏｄｙｎ．２１，ｐ．１６７－１７８（２００２） 山口　脩、臨床と薬物療法、２１，ｐ．２－７（２００２） Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，ＫＥ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．４５，　２５３－３０８（１９９３） Ｋｈａｎ，　ＭＡ．ｅｔ　ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　Ｌｅｕｋｏｔ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ　Ａｃｉｄｓ，５９，４１５－４２２（１９９８） Ｐａｌｅａ，Ｓ．ｅｔ　ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２４　ｐ．８６５－８７２（１９９８） Ｍａｇｇｉ，ＣＡ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．２５，ｐ．１３－２０（１９９２） Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｍ．ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ　Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ　Ｃｅｌｌ　Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　１２，３７９－３９１（１９９５） Ｎａｒｕｍｉｙａ，Ｓ．ｅｔ　ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．７９，ｐ．１１９３－１２２６（１９９９） Ｉｋｅｄａ，Ｍ．ｅｔ　ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．２７，ｐ．４９－５４（２００６） 山口　脩、日薬理誌，１２１，ｐ．３３１－３３８（２００３）
ＷＯ００／６９４６５ ＷＯ０２／１５９０２ ＷＯ２００４／０３９７５３ ＷＯ２００４／０８３１８５ ＷＯ２００５／０１０５３４
　本発明は、ＥＰ１受容体に対して拮抗作用を示し、過活動膀胱の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用な化合物、さらには頻尿、尿意切迫感、又は尿失禁などの症状の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用な化合物を提供することを課題としている。
　本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意探索した結果、下記一般式（１）で表される化合物が顕著なＥＰ１受容体拮抗作用を有しており、該化合物が過活動膀胱の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。さらには、頻尿、尿意切迫感、又は尿失禁などの症状の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
　すなわち、本発明としては以下のものが挙げられる。
〔１〕下記一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［一般式（１）中、Ｃｙはアリール基、環状飽和炭化水素基、又は飽和複素環基を示し、
　Ｘは炭素原子又は窒素原子を示し、
　Ｙは炭素原子、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を示し、
　Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、水酸基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルカルバモイル基、－Ｎ（ＲＰ１）（ＲＰ２）（ＲＰ１及びＲＰ２は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、或いはＲＰ１及びＲＰ２が一緒になって３～７員環を形成してＮ（ＲＰ１）（ＲＰ２）として環状アミンを示す。）、アシルアミノ基、アシル（アルキル）アミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルホニル（アルキル）アミノ基、カルボキシ基、－ＣＯＮ（ＲＰ３）（ＲＰ４）（ＲＰ３及びＲＰ４は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、或いはＲＰ３及びＲＰ４が一緒になって３～７員環を形成してＮ（ＲＰ３）（ＲＰ４）として環状アミンを示す。）、又は－ＣＯＯＲＰ５（ＲＰ５は置換されていてもよいアルキル基を示す。）を示し、
　Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、水酸基、置換されていてもよいアルコキシ基、－Ｎ（Ｒ４１）（Ｒ４２）（Ｒ４１及びＲ４２は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、或いはＲ４１及びＲ４２が一緒になって３～７員環を形成してＮ（Ｒ４１）（Ｒ４２）として環状アミンを示す。）を示し、
　Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は同一であっても異なっていてもよく、全てが存在してもよく、一部が存在してもよく、全く存在しなくてもよく（但し、Ｙが酸素原子又は硫黄原子を示す場合はＲ５は存在しない。）、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が存在する場合には各々独立に水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、水酸基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルカルバモイル基、－Ｎ（ＲＹ１）（ＲＹ２）（ＲＹ１及びＲＹ２は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、或いはＲＹ１及びＲＹ２が一緒になって３～７員環を形成してＮ（ＲＹ１）（ＲＹ２）として環状アミンを示す。）、アシルアミノ基、アシル（アルキル）アミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルホニル（アルキル）アミノ基、カルボキシ基、－ＣＯＮ（ＲＹ３）（ＲＹ４）（ＲＹ３及びＲＹ４は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、或いはＲＹ３及びＲＹ４が一緒になって３～７員環を形成してＮ（ＲＹ３）（ＲＹ４）として環状アミンを示す。）、又は－ＣＯＯＲＹ５（ＲＹ５は置換されていてもよいアルキル基を示す。）を示すか、
　或いは、Ｒ１及びＲ４は一緒になって、置換されていてもよい部分不飽和炭化水素環及び置換されていてもよい不飽和炭化水素環からなる群から選ばれる環を示すか、又は該環の環内構成炭素原子の１個が、酸素原子、硫黄原子、若しくは窒素原子で置き換わった環を示すか、
　又はＲ４及びＲ５は一緒になって、置換されていてもよい部分不飽和炭化水素環及び置換されていてもよい不飽和炭化水素環からなる群から選ばれる環を示すか、或いは該環の環内構成炭素原子の１個が、酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子で置き換わった環を示してもよく、
　Ａ１は単結合、置換されていてもよいアルキレン基、又は置換されていてもよいアルケニレン基を示し、
　Ｇは下記一般式（Ｇ１）－（Ｇ４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　｛一般式（Ｇ１）－（Ｇ４）中、Ａ２は単結合、アルキレン基、又は置換されていてもよいアルケニレン基を示し、Ｒ８はカルボキシ基、－ＣＯＮ（Ｒ８１）（Ｒ８２）（Ｒ８１及びＲ８２は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、或いはＲ８１及びＲ８２が一緒になって３～７員環を形成してＮ（Ｒ８１）（Ｒ８２）として環状アミンを示す。）、－ＣＯＯＲ８３（Ｒ８３は置換されていてもよいアルキル基を示す。）、又はテトラゾール－５－イル基を示し、Ｒ９は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示す｝のいずれかを示す］
で示される化合物又はその塩。
〔２〕Ｇが一般式（Ｇ１）である上記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔２－２〕Ｇが一般式（Ｇ２）である上記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔２－３〕Ｇが一般式（Ｇ３）である上記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔２－４〕Ｇが一般式（Ｇ４）である上記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔３〕Ｒ８がカルボキシ基である上記〔１〕～〔２－４〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
　なお、上記〔１〕～〔２－４〕のように引用する項番号が範囲で示され、その範囲内に〔２－２〕等の枝番号を有する項が配置されている場合には、〔２－２〕等の枝番号を有する項も引用されることを意味する。以下においても同様である。
〔４〕Ａ２が単結合、低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数２個以下のアルキレン基、又は低級アルキル基で置換されていてもよいエテニレン基である上記〔１〕～〔３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔４－２〕Ａ２が単結合である上記〔１〕～〔３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔４－３〕Ａ２が低級アルキル基で置換されていてもよいエテニレン基である上記〔１〕～〔３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔５〕Ａ１が単結合、アルキレン基、又はアルケニレン基である上記〔１〕～〔４－３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔５－２〕Ａ１が単結合、低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基、又は低級アルキル基で置換されていてもよいエテニレン基である上記〔１〕～〔４－３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔６〕Ａ１が単結合である上記〔１〕～〔４－３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔７〕Ａ１が低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である上記〔１〕～〔４－３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔７－２〕Ａ１が低級アルキル基で置換されていてもよいエテニレン基である上記〔１〕～〔４－３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔８〕Ｃｙがアリール基である上記〔１〕～〔７－２〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔９〕Ｃｙがフェニル基である上記〔１〕～〔７－２〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１０〕Ｃｙが飽和複素環基である上記〔１〕～〔７－２〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１０－２〕Ｃｙが環状飽和炭化水素基である上記〔１〕～〔７－２〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１０－３〕Ｃｙが部分的に不飽和である炭素環基又は複素環基である上記〔１〕～〔７－２〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１０－４〕Ｃｙが部分的に不飽和である炭素環基である上記〔１〕～〔７－２〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１０－５〕Ｃｙが部分的に不飽和である複素環基である上記〔１〕～〔７－２〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１０－６〕Ｃｙがチエニル基又はフリル基である上記〔１〕～〔７－２〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１１〕Ｒ４がハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、水酸基、又はアミノ基である上記〔１〕～〔１０－６〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１１－２〕Ｒ４が置換されていてもよいアルキル基である上記〔１〕～〔１０－６〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１１－３〕Ｒ４がアミノ基である上記〔１〕～〔１０－６〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１２〕Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、水酸基、及び置換されていてもよいアルコキシ基からなる群より各々独立に選ばれる基である上記〔１〕～〔１１－３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１２－２〕Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が水素原子及び水酸基からなる群より各々独立に選ばれる基である上記〔１〕～〔１１－３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１２－３〕Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が水素原子である上記〔１〕～〔１１－３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１３〕Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、水酸基、及び置換されていてもよいアルコキシ基からなる群より各々独立に選ばれる基である上記〔１〕～〔１２－３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１４〕Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、及び置換されていてもよいアルコキシ基からなる群より各々独立に選ばれる基である上記〔１〕～〔１２－３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１５〕Ｒ１及びＲ４が一緒になって、置換されていてもよい部分不飽和炭化水素環及び置換されていてもよい不飽和炭化水素環からなる群から選ばれる環を示すか、又は該環の環内構成炭素原子の１個が、酸素原子、硫黄原子、若しくは窒素原子で置き換わった環を示す上記〔１〕～〔１０－６〕、〔１３〕、又は〔１４〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１５－２〕Ｒ１及びＲ４が一緒になって、置換されていてもよい部分不飽和炭化水素環及び置換されていてもよい不飽和炭化水素環からなる群から選ばれる５員環又は６員環を示すか、又は該環の環内構成炭素原子の１個が、酸素原子、硫黄原子、若しくは窒素原子で置き換わった環を示す上記〔１〕～〔１０－６〕、〔１３〕、又は〔１４〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１５－３〕Ｒ１及びＲ４が一緒になって、置換されていてもよい部分不飽和炭化水素環及び置換されていてもよい不飽和炭化水素環からなる群から選ばれる６員環を示すか、又は該環の環内構成炭素原子の１個が、酸素原子、硫黄原子、若しくは窒素原子で置き換わった環を示す上記〔１〕～〔１０－６〕、〔１３〕、又は〔１４〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１５－４〕Ｒ１及びＲ４が一緒になって、置換されていてもよい部分不飽和炭化水素環及び置換されていてもよい不飽和炭化水素環からなる群から選ばれる６員環を示す上記〔１〕～〔１０－６〕、〔１３〕、又は〔１４〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１６〕Ｒ４及びＲ５が一緒になって、置換されていてもよい部分不飽和炭化水素環及び置換されていてもよい不飽和炭化水素環からなる群から選ばれる環を示すか、又は該環の環内構成炭素原子の１個が、酸素原子、硫黄原子、若しくは窒素原子で置き換わった環を示す上記〔１〕～〔１０－６〕、又は〔１２〕～〔１２－３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１６－２〕Ｒ４及びＲ５が一緒になって、置換されていてもよい部分不飽和炭化水素環及び置換されていてもよい不飽和炭化水素環からなる群から選ばれる５員環又は６員環を示すか、又は該環の環内構成炭素原子の１個が、酸素原子、硫黄原子、若しくは窒素原子で置き換わった環を示す上記〔１〕～〔１０－６〕、又は〔１２〕～〔１２－３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１６－３〕Ｒ４及びＲ５が一緒になって、置換されていてもよい部分不飽和炭化水素環及び置換されていてもよい不飽和炭化水素環からなる群から選ばれる５員環を示すか、又は該環の環内構成炭素原子の１個が、酸素原子、硫黄原子、若しくは窒素原子で置き換わった環を示す上記〔１〕～〔１０－６〕、又は〔１２〕～〔１２－３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１６－４〕Ｒ４及びＲ５が一緒になって、置換されていてもよい部分不飽和炭化水素環及び置換されていてもよい不飽和炭化水素環からなる群から選ばれる５員環を示す上記〔１〕～〔１０－６〕、又は〔１２〕～〔１２－３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１６－５〕Ｇが一般式（Ｇ１）であり、
Ａ１及びＡ２が単結合であり、
Ｒ１が水素原子、又はＲ４と一緒になって部分不飽和環を示し、
Ｒ１が水素原子である場合Ｒ４がメチル基、アミノ基、水酸基、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５が水素原子であり、
Ｃｙがベンゼン、チオフェン、フラン、シクロヘキセン、又は３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランであり、
Ｘ及びＹが炭素原子であり、
Ｒ６及びＲ７が各々独立に水素原子又はフッ素原子であり、
Ｒ８がカルボキシ基であり、
Ｒ９が水素原子である上記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔１６－６〕Ｇが一般式（Ｇ１）であり、
Ａ１及びＡ２が単結合であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５が水素原子であり、
Ｒ４がメチル基、アミノ基、水酸基、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり、
Ｃｙがベンゼン、チオフェン、フラン、シクロヘキセン、又は３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランであり、
Ｘ及びＹが炭素原子であり、
Ｒ６及びＲ７が各々独立に水素原子又はフッ素原子であり
Ｒ８がカルボキシ基であり、
Ｒ９が水素原子である上記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔１６－７〕Ｇが一般式（Ｇ１）であり、
Ａ１及びＡ２が単結合であり、
Ｒ１がＲ４と一緒になって部分不飽和環を示し、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５が水素原子であり、
Ｃｙがベンゼン、チオフェン、フラン、シクロヘキセン、又は３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランであり、
Ｘ及びＹが炭素原子であり、
Ｒ６及びＲ７が各々独立に水素原子又はフッ素原子であり、
Ｒ８がカルボキシ基であり、
Ｒ９が水素原子である上記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔１７〕上記〔１〕～〔１６－７〕のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬。
〔１７－２〕上記〔１〕～〔１６－７〕のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩のプロドラッグ。
〔１８〕過活動膀胱の予防及び／又は治療のための上記〔１７〕に記載の医薬。
〔１８－２〕頻尿、尿意切迫感、又は尿失禁の症状の予防及び／又は治療のための上記〔１７〕に記載の医薬。
〔１９〕上記〔１〕～〔１６－７〕のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含むＥＰ１拮抗剤。
〔２０〕過活動膀胱の予防及び／又は治療のための医薬を製造するための、上記〔１〕～〔１６－７〕のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、或いはそれらのプロドラッグの使用。
〔２０－２〕頻尿、尿意切迫感、又は尿失禁の症状の予防及び／又は治療のための医薬を製造するための、上記〔１〕～〔１６－７〕のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
〔２１〕哺乳動物における過活動膀胱の予防及び／又は治療方法であって、該予防及び／又は治療に有効な量の上記〔１〕～〔１６－７〕のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を該哺乳動物に投与する工程を含む方法。
〔２１－２〕哺乳動物における頻尿、尿意切迫感、又は尿失禁の予防及び／又は治療方法であって、該予防及び／又は治療に有効な量の上記〔１〕～〔１６－７〕のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を該哺乳動物に投与する工程を含む方法。
　「一般式（１）で示される化合物又はその塩」（以下、単に「本発明の化合物」と記載することがある。）は、ヒトや動物に投与した場合、ＥＰ１受容体に対して強力な拮抗作用を有しており、例えば、過活動膀胱の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。さらには頻尿、尿意切迫感、又は尿失禁などの症状の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。
　以下、本願発明について具体的に説明する。
　本明細書中、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられる。
　本明細書中、「低級」の置換基としては、該置換基を構成する炭素数が、最大１０個までである置換基が挙げられる。具体的には炭素数１～６個までである置換基が挙げられ、炭素数１～３個であることが好ましい例として挙げられる。
　本明細書中、アルキル基としては、直鎖状、分枝状、環状、又はそれらの組み合わせである飽和炭化水素基が挙げられ、低級アルキル基が好ましい。炭素数１～６個のアルキル基がより好ましい例として挙げられ、炭素数１～３個のアルキル基が特に好ましい例として挙げられる。炭素数１から３までのアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はシクロプロピル基等が好適な例として挙げられ、さらに炭素数４から６までのアルキル基としては、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ｎ－ペンチル基、シクロペンチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、ｎ－ヘキシル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルプロピル基、シクロブチルエチル基、又はシクロペンチルメチル基等が好適な例として挙げられる。アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はイソプロピル基が特に好ましい。
　本明細書中、アルケニル基としては、１個又は２個以上の二重結合を含む低級アルケニル基等が挙げられ、１個の二重結合を含む低級アルケニル基が好ましい。低級アルケニル基としては、例えば炭素数２から５までのアルケニル基が好ましく、炭素数２から４までのアルケニル基が特に好ましい。炭素数２から４までのアルケニル基としては、ビニル基、アリル基、プロペニル基、ブチリデン基、ブト－１－エニル基、ブト－２－エニル基、又はブト－３－エニル基等が好適な例として挙げられ、さらに炭素数５のアルケニル基としては、ペンチリデン基、ペント－１－エニル基、ペント－２－エニル基、ペント－３－エニル基、又はペント－４－エニル基等が好適な例として挙げられる。アルケニル基としては、ビニル基、アリル基、又はプロペニル基が特に好ましい。
　本明細書中、アルキニル基としては、１個又は２個以上の三重結合を含む低級アルキニル基等が挙げられ、１個の三重結合を含む低級アルキニル基が好ましい。低級アルキニル基としては、炭素数２から５までのアルキニル基が好ましい。具体的には、エチニル基、プロプ－１－イニル基、プロプ－２－イニル基、ブト－１－イニル基、ブト－２－イニル基、ブト－３－イニル基、ペント－１－イニル基、ペント－２－イニル基、ペント－３－イニル基、又はペント－４－イニル基等が好適な例として挙げられ、エチニル基、プロプ－２－イニル基、又はブト－３－イニル基が特に好ましい。
　本明細書中、アルキレン基としては、前記に説明したアルキル基から任意の１個の水素原子を除いてできる２価の残基を例示することができ、直鎖状、分枝状、環状、又はそれらの組み合わせである飽和炭化水素の２価の基が挙げられ、低級アルキレン基が好ましい。低級アルキレン基としては炭素数１から６までのアルキレン基が好ましく、炭素数１から３までのアルキレン基がより好ましい。炭素数１から３までのアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、ｎ－プロピレン基、イソプロピレン基、又はシクロプロピレン基等が好適な例として挙げられ、さらに炭素数４から６までの好適なアルキレン基の例としては、前記炭素数４から６までの好適なアルキル基の例に挙げられた基から任意の１個の水素原子を除いてできる２価の残基を挙げることができる。アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、ｎ－プロピレン基、又はイソプロピレン基が特に好ましい。最も好ましいアルキレン基としてはメチレン基が挙げられる。又、最も好ましいアルキレン基としてエチレン基が挙げられる別の態様もある。
　本明細書中、アルケニレン基としては、前記に説明したアルケニル基から任意の１個の水素原子を除いてできる２価の残基を例示することができ、１個又は２個以上の二重結合を含む低級アルケニレン基等が挙げられ、１個の二重結合を含む低級アルケニレン基が好ましい。低級アルケニレン基としては炭素数２から５までのアルケニレン基が好ましく、炭素数２から４までのアルケニレン基が特に好ましい。炭素数２から４までのアルケニレン基としては、ビニレン基、プロペニレン基、ブト－１－エニレン基、ブト－２－エニレン基、又はブト－３－エニレン基等が好適な例として挙げられ、さらに炭素数５のアルケニレン基としては、前記炭素数５の好適なアルケニル基の例に挙げられた基から任意の１個の水素原子を除いてできる２価の残基を挙げることができる。アルケニレン基としては、ビニレン基、又はプロペニレン基がより好ましく、ビニレン基が特に好ましい。
　二重結合における立体化学としては、シス、トランスいずれであってもよい。好ましい立体化学としてはトランスが挙げられる。
　本明細書中、アルコキシ基としては、直鎖状、分枝状、環状、又はそれらの組み合わせである飽和アルキルエーテル基が挙げられ、低級アルコキシ基が好ましい。低級アルコキシ基としては、炭素数１から６までのアルコキシ基が好ましく、炭素数１から４までのアルコキシ基が特に好ましい。炭素数１から４までのアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、シクロブトキシ基、又はシクロプロピルメトキシ基等が好適な例として挙げられ、さらに炭素数５又は６のアルコキシ基としては、ｎ－ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルエチルオキシ基、シクロブチルメチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロプロピルプロピルオキシ基、シクロブチルエチルオキシ基、又はシクロペンチルメチルオキシ基等が好適な例として挙げられる。
　本明細書中、アリール環としては、単環式芳香族環又は縮合多環式芳香族環等が挙げられる。ここで定義される単環式芳香族環又は縮合多環式芳香族環には、部分的に不飽和である単環、又は縮合二環式の炭素環若しくは複素環なども包含される。アリール環は炭化水素環であってもよいが、炭素原子以外の環構成原子として、例えば、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子からなる群から選ばれる１種又は２種以上のヘテロ原子を１個以上、例えば１～３個を含んでいてもよい。
　該単環式芳香族環としては、単環式芳香族炭化水素、又はヘテロ原子を１個又は２個以上含む単環式芳香族複素環などが挙げられる。単環式芳香族炭化水素としてはベンゼン環、シクロペンテン環、又はシクロヘキセン環が好適な例として挙げられる。単環式芳香族複素環としてはヘテロ原子を１個又は２個以上含む５又は６員環の芳香族複素環が挙げられる。５又は６員環芳香族複素環としては、具体的には、チオフェン、ピリジン、フラン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピリダジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、フラザン、２，３－ジヒドロフラン、又は３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン等が好適な例として挙げられる。
　また、単環式芳香族環に包含される部分的に不飽和である単環としては、部分的に不飽和な単環炭素環又は単環複素環が例示される。部分的に不飽和な単環炭素環としては、具体的には、シクロペンテン環、シクロペンタ－１，３－ジエン環、シクロヘキセン環、又はシクロヘキサ－１，３－ジエン環が例示される。
　また、部分的に不飽和な単環複素環としては、具体的には、２，３－ジヒドロフラン環、２，５－ジヒドロフラン環、２，３－ジヒドロチオフェン環、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン環、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン環、又は３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン環が例示される。
　該縮合多環式芳香族環としては、縮合多環式芳香族炭化水素、又はヘテロ原子を１個又は２個以上含む縮合多環式芳香族複素環などが挙げられる。縮合多環式芳香族炭化水素としては、例えば、炭素数９～１４個の縮合多環式、すなわち、２又は３環式芳香族炭化水素が挙げられ、具体例としては、ナフタレン、インデン、フルオレン、又はアントラセン等が好適な例として挙げられる。縮合多環式芳香族複素環としては、例えば、ヘテロ原子を１個以上、例えば１～４個を含む９～１４員、好ましくは９又は１０員の縮合多環式芳香族複素環などが挙げられ、具体例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３－ｂ］チオフェン、キノリン、イソキノリン、インドール、キノキサリン、フェナントリジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フタラジン、ナフチリジン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β－カルボリン、アクリジン、フェナジン、フタルイミド、又はチオキサンテン等が好適な例として挙げられる。
　本明細書中、アリール基としては、例えば、単環式芳香族基又は縮合多環式芳香族基等が挙げられ、上記に説明したアリール環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の残基を例示することができる。また、単環式芳香族基には、部分的に不飽和である単環基、又は縮合二環式の炭素環基若しくは複素環基が包含される。
　該単環式芳香族基としては、単環式芳香族環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の残基が挙げられる。単環式芳香族基の具体例としては、フェニル基、シクロペンテニル基（１－，３－又は４－シクロペンテニル基）、シクロヘキセニル基（１－，３－又は４－シクロヘキセニル基）、チエニル基（２－又は３－チエニル基）、ピリジル基（２－，３－又は４－ピリジル基）、フリル基（２－又は３－フリル基）、チアゾリル基（２－，４－又は５－チアゾリル基）、オキサゾリル基（２－，４－又は５－オキサゾリル基）、ピラゾリル基（１－，３－又は４－ピラゾリル基）、２－ピラジニル基、ピリミジニル基（２－，４－又は５－ピリミジニル基）、ピロリル基（１－，２－又は３－ピロリル基）、イミダゾリル基（１－，２－又は４－イミダゾリル基）、ピリダジニル基（３－又は４－ピリダジニル基）、３－イソチアゾリル基、３－イソオキサゾリル基、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル基、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基、２，３－ジヒドロフラン－２－イル基、２，３－ジヒドロフラン－３－イル基、２，３－ジヒドロフラン－４－イル基、２，３－ジヒドロフラン－５－イル基、２，５－ジヒドロフラン－２－イル基、２，５－ジヒドロフラン－３－イル基、２，３－ジヒドロチオフェン－５－イル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル基、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル基、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル基、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル基、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル基、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル基、又は３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－６－イル基等が好適な例として挙げられる。
　該縮合多環式芳香族基としては、２～４個、好ましくは２又は３個の環からなる縮合多環式芳香族環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の残基が挙げられる。
　縮合多環式芳香族基の具体例としては、１－ナフチル基、２－ナフチル基、２－インデニル基、２－アンスリル基、キノリル基（２－，３－，４－，５－，　６－，　７－　又は８－キノリル基）、イソキノリル基（１－，３－，４－，５－，　６－，　７－　又は８－イソキノリル基）、インドリル基（１－，２－，３－，４－，５－，６－又は７－インドリル基）、イソインドリル基（１－，２－，４－又は５－イソインドリル基）、フタラジニル基（１－，５－又は６－フタラジニル基）、キノキサリニル基（２－，３－又は５－キノキサリニル基）、ベンゾフラニル基（２－，３－，４－，５－又は６－ベンゾフラニル基）、ベンゾチアゾリル基（２－，４－，５－又は６－ベンゾチアゾリル基）、ベンズイミダゾリル基（１－，２－，４－，５－又は６－ベンズイミダゾリル基）、２，１，３－ベンズオキサジアゾール－４－イル基、２，１，３－ベンズオキサジアゾール－５－イル基、２，１，３－ベンズオキサジアゾール－６－イル基、フルオレニル基（１－，２－，３－又は４－フルオレニル基）、又はチオキサンテニル基等が好適な例として挙げられる。
　部分的に不飽和である単環基としては、部分的に不飽和である単環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の残基が挙げられ、部分的に不飽和な単環炭素環基又は単環複素環基が挙げられる。部分的に不飽和な単環炭素環基としては、具体的には、シクロペンテニル基（１－，３－又は４－シクロペンテニル基）、シクロペンタ－１，３－ジエニル基（１－シクロペンタ－１，３－ジエニル基、２－シクロペンタ－１，３－ジエニル基、又は５－シクロペンタ－１，３－ジエニル基）、シクロヘキセニル基（１－，３－又は４－シクロヘキセニル基）、又はシクロヘキサ－１，３－ジエニル基（１－シクロヘキサ－１，３－ジエニル基、２－シクロヘキサ－１，３－ジエニル基、又は５－シクロヘキサ－１，３－ジエニル基）が例示され、１－シクロペンテニル基又は１－シクロヘキセニル基が好ましく、１－シクロヘキセニル基がより好ましい。
　また、部分的に不飽和な単環複素環基としては、具体的には、２，３－ジヒドロフラン－２－イル基、２，３－ジヒドロフラン－３－イル基、２，３－ジヒドロフラン－４－イル基、２，３－ジヒドロフラン－５－イル基、２，５－ジヒドロフラン－２－イル基、２，５－ジヒドロフラン－３－イル基、２，３－ジヒドロチオフェン－５－イル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル基、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル基、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル基、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル基、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル基、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル基、又は３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－６－イル基が例示され、２，３－ジヒドロフラン－５－イル基又は３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル基が好ましく、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル基がより好ましい。
　本明細書中、環状飽和炭化水素としては、例えば、完全に飽和である単環性の環状構造が挙げられ、その環は炭素原子のみから構成され５又は６員環が特に好ましい。具体的にはシクロペンタン、シクロヘキサンが好適な例として挙げられる。
　本明細書中、環状飽和炭化水素基としては、例えば、上記に説明した環状飽和炭化水素環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の残基を例示することができる。
　本明細書中、飽和複素環としては、例えば、完全に飽和である単環性の環状構造が挙げられ、その環は炭素原子以外の環構成原子として窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子からなる群から選ばれる１種又は２種以上のヘテロ原子を１個以上、例えば１～３個、好ましくは１個含有する３～７員環であることが挙げられ、５又は６員環が特に好ましい。具体的には、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン、モルホリン、ピペラジン等が好適な例として挙げられる。ピペリジン、ピロリジン、又はテトラヒドロピランが特に好ましい例として挙げられる。
　本明細書中、飽和複素環基としては、例えば、上記に説明した飽和複素環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の残基を例示することができる。単環式芳香族基の具体例としては、テトラヒドロピラニル基（２，３－又は４－テトラヒドロピラニル基）、テトラヒドロフリル基（２－又は３－テトラヒドロフリル基）、ピペリジニル基（１－，２－，３－又は４－ピペリジニル基）、ピロリジニル基（１－，２－又は３－ピロリジニル基）、テトラヒドロチオピラニル基（２－，３－又は４－テロラヒドロチオピラニル基）、テトラヒドロチオフェニル基（２－又は４－テロラヒドロチオフェニル基）、モルホリニル基（２－，３－又は４－モルホリニル基）又はピペリジニル基（１－，２－又は３－ピペリジニル基）等が好適な例として挙げられる。ピペリジニル基、ピロリジニル基、又はテトラヒドロピラニル基が特に好ましい例として挙げられる。
　本明細書中、部分不飽和炭化水素環としては、例えば、上記の部分的に不飽和な単環炭素環と同様の環が例示され、シクロペンタ－１，３－ジエン環、シクロヘキサ－１，３－ジエン環、又はシクロペンタ－１，３－ジエン環が好ましく、シクロペンタ－１，３－ジエン環又はシクロヘキサ－１，３－ジエン環がより好ましく、シクロヘキサ－１，３－ジエン環がさらに好ましいがこれらに限定されることはない。
　本明細書中、不飽和炭化水素環としては、上記の単環式芳香族炭化水素のうち不飽和である環が例示され、ベンゼン環が好ましい。
　本明細書中、アリールオキシ基としては、例えばアリール基が酸素原子を介して結合する基を示すが、アリールオキシ基のアリール基部分は前記のアリール基と同様である。アリールオキシのアリール部分は単環式芳香族基が好ましく、アリールオキシ基としては、例えばフェノキシ基、２－チエニルオキシ基、３－チエニルオキシ基、２－ピリジルオキシ基、３－ピリジルオキシ基、４－ピリジルオキシ基、２－フリルオキシ基、３－フリルオキシ基、２－チアゾリルオキシ基、４－チアゾリルオキシ基、５－チアゾリルオキシ基、２－オキサゾリルオキシ基、４－オキサゾリルオキシ基、５－オキサゾリルオキシ基、３－ピラゾリルオキシ基、４－ピラゾリルオキシ基、２－ピラジニルオキシ基、２－ピリミジニルオキシ基、４－ピリミジニルオキシ基、５－ピリミジニルオキシ基、２－ピロリルオキシ基、３－ピロリルオキシ基、２－イミダゾリルオキシ基、４－イミダゾリルオキシ基、３－ピリダジニルオキシ基、４－ピリダジニルオキシ基、３－イソチアゾリルオキシ基、３－イソオキサゾリルオキシ基、１，２，４－オキサジアゾール－５－イルオキシ基、１，２，４－オキサジアゾール－３－イルオキシ基、又は３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イルオキシ基等が例示される。フェノキシ基、２－チエニルオキシ基、３－チエニルオキシ基、２－フリルオキシ基、３－フリルオキシ基、２－ピロリルオキシ基、３－ピロリルオキシ基などが好ましく、フェノキシ基が特に好ましい。
　本明細書中、アラルキル基としては、水素原子の１つが本明細書中で定義されたアリール基で置換された前記に説明したアルキル基が挙げられ、具体的には例えば、ベンジル基、フェネチル基、１－（フェニル）エチル基、フェニルプロピル基、１－ナフチルメチル基、２－ナフチルメチル基、２－ピリジルメチル基、３－ピリジルメチル基、４－ピリジルメチル基、２－フリルメチル基、３－フリルメチル基、２－チエニルメチル基、又は３－チエニルメチル基等が例示され、ベンジル基、フェネチル基が好ましい。
　本明細書中、アルキルチオ基としては、炭素数１～６個の飽和アルキルチオエーテル基が挙げられ、例えば、前記アルキル基に硫黄原子を付した基等が挙げられ、具体的には例えば、メチルチオ基、エチオルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、シクロプロピルチオ基、ｎ－ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓ－ブチルチオ基、ｔ－ブチルチオ基、シクロブチルチオ基、又はシクロプロピルメチルチオ基等が例示される。
　本明細書中、アシル基としては、例えばアルカノイル基又はアリールカルボニル基が挙げられる。アルカノイル基としては、炭素数２～６個の飽和アルキルカルボニル基が挙げられるが、具体的には例えば、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、２－メチルプロパノイル基、シクロプロピルカルボニル基、ペンタノイル基、３－メチルブタノイル基、２，２－ジメチルプロパノイル基、又はシクロブチルカルボニル基等が例示される。
　本明細書中、アシルオキシ基としては、例えばアルカノイルオキシ基（アルキルカルボニルオキシ基）又はアリールカルボニルオキシ基が挙げられる。アルカノイルオキシ基としては炭素数２～６個の飽和アルキルカルボニルオキシ基が挙げられるが、具体的には例えば、アセトキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、２－メチルプロパノイルオキシ基、シクロプロピルカルボニルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、３－メチルブタノイルオキシ基、２，２－ジメチルプロパノイルオキシ基、又はシクロブチルカルボニルオキシ基等が例示される。
　本明細書中、アルキルスルフィニル基としては、炭素数１～６個の飽和アルキルスルフィニル基が挙げられるが、具体的には例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ－プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、シクロプロピルスルフィニル基、ｎ－ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、ｓ－ブチルスルフィニル基、ｔ－ブチルスルフィニル基、シクロブチルスルフィニル基、又はシクロプロピルメチルスルフィニル基等が例示される。
　本明細書中、アルキルスルホニル基としては、炭素数１～６個の飽和アルキルスルホニル基が挙げられるが、具体的には例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ－プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、ｎ－ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓ－ブチルスルホニル基、ｔ－ブチルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、又はシクロプロピルメチルスルホニル基等が例示される。
　本明細書中、アルキルカルバモイル基としては、炭素数２～６個の飽和アルキルカルバモイル基が挙げられるが、具体的には例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ－プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、ｎ－ブチルカルバモイル基、イソブチルカルバモイル基、ｓ－ブチルカルバモイル基、ｔ－ブチルカルバモイル基、シクロブチルカルバモイル基、又はシクロプロピルメチルカルバモイル基等が例示される。
　本明細書中、アルキルアミノ基としては、炭素数１～６個の飽和アルキルアミノ基が挙げられるが、具体的には例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ｎ－ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓ－ブチルアミノ基、ｔ－ブチルアミノ基、シクロブチルアミノ基、又はシクロプロピルメチルアミノ基等が例示される。
　本明細書中、ジアルキルアミノ基としては、同一又は異なった炭素数１～６個のアルキル基で置換されたアミノ基が挙げられ、具体的には例えば、ジメチルアミノ基、エチル（メチル）アミノ基、ジエチルアミノ基、メチル（ｎ－プロピル）アミノ基、イソプロピル（メチル）アミノ基、シクロプロピル（メチル）アミノ基、ｎ－ブチル（メチル）アミノ基、イソブチル（メチル）アミノ基、ｓ－ブチル（メチル）アミノ基、ｔ－ブチル（メチル）アミノ基、シクロブチル（メチル）アミノ基、又はシクロプロピルメチル（メチル）アミノ基等が挙げられる。また上記の窒素上の２つの置換基が一緒になって３～７員環を形成して環状アミンとなっても良く、その場合ジアルキルアミノ基としては３～７員環の環状アミンが挙げられ、具体的には例えば、ピロリジノ基、又はピペリジノ基等が例示される。
　本明細書中、アシルアミノ基としては、上記アシル基で置換されたアミノ基が挙げられ、具体的には例えば、アセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブタノイルアミノ基、２－メチルプロパノイルアミノ基、シクロプロピルカルボニルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、３－メチルブタノイルアミノ基、２，２－ジメチルプロパノイルアミノ基、又はシクロブチルカルボニルアミノ基等が例示される。
　本明細書中、アシル（アルキル）アミノ基としては、１個の上記アシル基及び１個の上記アルキル基で同時に置換されたアミノ基が挙げられ、具体的には例えば、アセチル（メチル）アミノ基、メチル（プロパノイル）アミノ基、ブタノイル（メチル）アミノ基、メチル（２－メチルプロパノイル）アミノ基、シクロプロピルカルボニル（メチル）アミノ基、メチル（ペンタノイル）アミノ基、メチル（３－メチルブタノイル）アミノ基、２，２－ジメチルプロパノイル（メチル）アミノ基、又はシクロブチルカルボニル（メチル）アミノ基等が例示される。
　本明細書中、アルキルスルホニルアミノ基としては、上記アルキルスルホニル基で置換されたアミノ基が挙げられ、具体的には例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ－プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、シクロプロピルスルホニルアミノ基、ｎ－ブチルスルホニルアミノ基、イソブチルスルホニルアミノ基、ｓ－ブチルスルホニルアミノ基、ｔ－ブチルスルホニルアミノ基、シクロブチルスルホニルアミノ基、又はシクロプロピルメチルスルホニルアミノ基等が例示される。
　本明細書中、アルキルスルホニル（アルキル）アミノ基としては、１個の上記アルキルスルホニル基及び１個の上記アルキル基で同時に置換されたアミノ基が挙げられ、具体的には例えば、メチル（メチルスルホニル）アミノ基、エチルスルホニル（メチル）アミノ基、メチル（ｎ－プロピルスルホニル）アミノ基、イソプロピルスルホニル（メチル）アミノ基、シクロプロピルスルホニル（メチル）アミノ基、ｎ－ブチルスルホニル（メチル）アミノ基、イソブチルスルホニル（メチル）アミノ基、ｓ－ブチルスルホニル（メチル）アミノ基、ｔ－ブチルスルホニル（メチル）アミノ基、シクロブチルスルホニル（メチル）アミノ基、又はシクロプロピルメチルスルホニル（メチル）アミノ基等が例示される。
　本明細書中、置換されていてもよい基（すなわち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキレン基、メチレン基、アルケニレン基など）としては、無置換の基であるか、あるいは置換可能な数を上限として、通常１個から数個置換された基を表す。
　本明細書中、置換されていてもよいアルキル基における置換基としては、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、アリール基、アリールオキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルカルバモイル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アシル（アルキル）アミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、又はアルキルスルホニル（アルキル）アミノ基等が挙げられる。
　本明細書中、置換されていてもよいアルキレン基における置換基としては、上記の置換されていてもよいアルキル基における置換基と同様である。
　本明細書中、低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基における置換基としては、炭素数１～６個のアルキル基が好ましく、炭素数１～３個のアルキル基が特に好ましい。炭素数１～３個のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はシクロプロピル基等が好適な例として挙げられ、さらに炭素数４から６までのアルキル基としては、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ｎ－ペンチル基、シクロペンチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、ｎ－ヘキシル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルプロピル基、シクロブチルエチル基、又はシクロペンチルメチル基等が好適な例として挙げられる。
　本明細書中、置換されていてもよいアルケニル基における置換基としては、上記の置換されていてもよいアルキル基における置換基と同様である。
　本明細書中、置換されていてもよいアルケニレン基における置換基としては、上記の置換されていてもよいアルキル基における置換基と同様である。
　本明細書中、置換されていてもよいアルキニル基における置換基としては、上記の置換されていてもよいアルキル基における置換基と同様である。
　本明細書中、置換されていてもよいアリール環における置換基、置換されていてもよいアリール基における置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、アリール基、置換されていてもよいアルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルカルバモイル基、－Ｎ（ＲＡ１１）（ＲＡ１２）（ＲＡ１１及びＲＡ１２は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、或いはＲＡ１１及びＲＡ１２が一緒になって３～７員環を形成してＮ（ＲＡ１１）（ＲＡ１２）として環状アミンを示す。）、アシルアミノ基、アシル（アルキル）アミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルホニル（アルキル）アミノ基、カルボキシ基、－ＣＯＮ（ＲＡ１３）（ＲＡ１４）（ＲＡ１３及びＲＡ１４は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、あるいはＲＡ１３及びＲＡ１４が一緒になって３～７員環を形成してＮ（ＲＡ１３）（ＲＡ１４）として環状アミンを示す。）、又は－ＣＯＯＲＡ１５（ＲＡ１５は置換されていてもよいアルキル基を示す。）が挙げられ、該置換基の数としては置換可能な数であれば特に限定されないが、１～３個であることが好ましい。２個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
　本明細書中、置換されていてもよいアラルキル基としては、水素原子の１つが本明細書中で定義された置換されていてもよいアリール基で置換された上記に説明した置換されていてもよいアルキル基が挙げられる。
　本明細書中、置換されていてもよいアルコキシ基における置換基としては、上記の置換されていてもよいアルキル基における置換基と同様である。
　本明細書中、置換されていてもよいアリールオキシ基における置換基としては、上記の置換されていてもよいアリール基における置換基と同様である。
　次に、本発明の化合物における各々の置換基について具体的に述べる。
　Ｃｙはアリール基、環状飽和炭化水素基、又は飽和複素環基を示す。Ｃｙはアリール基が好ましい。また、飽和複素環基が好ましい別の態様もある。
　Ｃｙがアリール基を示す場合、該アリール基としてはフェニル基、シクロペンテニル基（１－，３－又は４－シクロペンテニル基）、シクロヘキセニル基（１－，３－又は４－シクロヘキセニル基）、チエニル基（２－又は３－チエニル基）、ピリジル基（２－，３－又は４－ピリジル基）、フリル基（２－又は３－フリル基）、チアゾリル基（２－，４－又は５－チアゾリル基）、オキサゾリル基（２－，４－又は５－オキサゾリル基）、ピラゾリル基（１－，３－又は４－ピラゾリル基）、２－ピラジニル基、ピリミジニル基（２－，４－又は５－ピリミジニル基）、ピロリル基（１－，２－又は３－ピロリル基）、イミダゾリル基（１－，２－又は４－イミダゾリル基）、ピリダジニル基（３－又は４－ピリダジニル基）、３－イソチアゾリル基、３－イソオキサゾリル基、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル基、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基、２，３－ジヒドロフラン－２－イル基、２，３－ジヒドロフラン－３－イル基、２，３－ジヒドロフラン－４－イル基、２，３－ジヒドロフラン－５－イル基、２，５－ジヒドロフラン－２－イル基、２，５－ジヒドロフラン－３－イル基、２，３－ジヒドロチオフェン－５－イル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル基、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル基、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル基、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル基、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル基、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－６－イル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、２－インデニル基、２－アンスリル基、キノリル基（２－，３－，４－，５－，６－，７－又は８－キノリル基）、イソキノリル基（１－，３－，４－，５－，６－，７－又は８－イソキノリル基）、インドリル基（１－，２－，３－，４－，５－，６－又は７－インドリル基）、イソインドリル基（１－，２－，４－又は５－イソインドリル基）、フタラジニル基（１－，５－又は６－フタラジニル基）、キノキサリニル基（２－，３－又は５－キノキサリニル基）、ベンゾフラニル基（２－，３－，４－，５－又は６－ベンゾフラニル基）、ベンゾチアゾリル基（２－，４－，５－又は６－ベンゾチアゾリル基）、ベンズイミダゾリル基（１－，２－，４－，５－又は６－ベンズイミダゾリル基）、２，１，３－ベンズオキサジアゾール－４－イル基、２，１，３－ベンズオキサジアゾール－５－イル基、２，１，３－ベンズオキサジアゾール－６－イル基、フルオレニル基（１－，２－，３－又は４－フルオレニル基）、又はチオキサンテニル基が好ましく、フェニル基、１－シクロペンテニル基、１－シクロヘキセニル基、２－チエニル基、３－チエニル基、３－ピリジル基、２－フリル基、３－フリル基、３－ピラゾリル基、４－ピラゾリル基、５－ピリミジニル基、２－ピロリル基、３－ピロリル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル基、２－ナフチル基、３－キノリル基、８－キノリル基、６－インドリル基、又は２，１，３－ベンズオキサジアゾール－５－イル基がより好ましく、フェニル基、１－シクロペンテニル基、１－シクロヘキセニル基、２－チエニル基、３－チエニル基、３－ピリジル基、２－フリル基、３－フリル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル基、又は８－キノリル基がさらに好ましく、フェニル基、２－チエニル基、又は３－チエニル基が特に好ましく、フェニル基が最も好ましい。
　また、Ｃｙがアリール基を示す場合、部分的に不飽和な単環炭素環基又は単環複素環基が好ましい別の態様もある。部分的に不飽和な単環炭素環基としては、具体的には、シクロペンテニル基（１－，３－又は４－シクロペンテニル基）又はシクロヘキセニル基（１－，３－又は４－シクロヘキセニル基）が例示され、１－シクロペンテニル基又は１－シクロヘキセニル基が好ましく、１－シクロヘキセニル基がより好ましい。
　また、部分的に不飽和な単環複素環基としては、具体的には、２，３－ジヒドロフラン－２－イル基、２，３－ジヒドロフラン－３－イル基、２，３－ジヒドロフラン－４－イル基、２，３－ジヒドロフラン－５－イル基、２，５－ジヒドロフラン－２－イル基、２，５－ジヒドロフラン－３－イル基、２，３－ジヒドロチオフェン－５－イル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル基、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル基、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル基、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル基、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル基、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル基、又は３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－６－イル基が例示され、２，３－ジヒドロフラン－５－イル基又は３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル基が好ましく、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル基がより好ましい。
　Ｃｙが環状飽和炭化水素基を示す場合、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基が好ましい。
　Ｃｙが飽和複素環基を示す場合、テトラヒドロピラニル基（２，３－又は４－テトラヒドロピラニル基）、テトラヒドロフリル基（２－　又は３－テトラヒドロフリル基）、ピペリジニル基（１－，２－，３－又は４－ピペリジニル基）、ピロリジニル基（１－　，２－　又は３－ピロリジニル基）、テトラヒドロチオピラニル基（２－，３－又は４－テロラヒドロチオピラニル基）、テトラヒドロチオフェニル基（２－　又は４－テロラヒドロチオフェニル基）、モルホリニル基（２－　，３－又は４－モルホリニル基）又はピペリジニル基（１－，２－又は３－ピペリジニル基）が好ましく、１－ピロリジニル基が特に好ましい。
　Ｘは炭素原子又は窒素原子を示す。Ｘとしては炭素原子が好ましい。
　Ｙは炭素原子、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を示す。Ｙとしては炭素原子が好ましい。
　Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、水酸基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルカルバモイル基、－Ｎ（ＲＰ１）（ＲＰ２）（ＲＰ１及びＲＰ２は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、或いはＲＰ１及びＲＰ２が一緒になって３～７員環を形成してＮ（ＲＰ１）（ＲＰ２）として環状アミンを示す。）、アシルアミノ基、アシル（アルキル）アミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルホニル（アルキル）アミノ基、カルボキシ基、－ＣＯＮ（ＲＰ３）（ＲＰ４）（ＲＰ３及びＲＰ４は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、或いはＲＰ３及びＲＰ４が一緒になって３～７員環を形成してＮ（ＲＰ３）（ＲＰ４）として環状アミンを示す。）、又は－ＣＯＯＲＰ５（ＲＰ５は置換されていてもよいアルキル基を示す。）を示す。Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３としては水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、水酸基、又は置換されていてもよいアルコキシ基が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、又は水酸基がより好ましく、水素原子又は水酸基がさらに好ましく、水素原子が特に好ましい。
　Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が示すハロゲン原子としては、例えばフッ素又は塩素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が示す置換されていてもよいアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はトリフルオロメチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。また、トリフルオロメチル基が好ましい別の態様もある。Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が示す置換されていてもよいアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、又はトリフルオロメチルオキシ基が好ましく、メトキシ基が特に好ましい。また、トリフルオロメチルオキシ基が特に好ましい別の態様もある。
　Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のいずれか１つが水素原子であることが好ましく、いずれか２つが水素原子であることがさらに好ましい。Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が同時に水素原子であってもよい。Ｒ１はベンゼン環上のピラゾール環と結合する炭素に対し隣接する炭素上に存在することを示す。Ｒ２及びＲ３のうちの１以上が水素原子以外の置換基である場合、その又はそれらの置換位置は特に限定されずベンゼン環上の任意の位置に存在していてもよい。
　Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、水酸基、置換されていてもよいアルコキシ基、－Ｎ（Ｒ４１）（Ｒ４２）（Ｒ４１及びＲ４２は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、或いはＲ４１及びＲ４２が一緒になって３～７員環を形成してＮ（Ｒ４１）（Ｒ４２）として環状アミンを示す。）を示す。Ｒ４としては、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、水酸基、又はアミノ基が好ましく、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、又はアミノ基がさらに好ましく、置換されていてもよいアルキル基が特に好ましい。Ｒ４としてアミノ基が特に好ましい別の態様もある。
　Ｒ４が示すハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素原子、又は臭素原子が好ましく、フッ素原子、又は塩素原子が特に好ましい。Ｒ４が示すハロゲン原子として臭素原子が特に好ましい別の態様もある。Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が示す置換されていてもよいアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はトリフルオロメチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。
　また、Ｒ１及びＲ４が一緒になって、置換されていてもよい部分不飽和炭化水素環及び置換されていてもよい不飽和炭化水素環からなる群から選ばれる環を示すか、又は該環の環内構成炭素原子の１個が、酸素原子、硫黄原子、若しくは窒素原子で置き換わった環を示す場合があり、Ｒ１及びＲ４は一緒になって部分不飽和炭化水素環又は該環の環内構成炭素原子の１個が、酸素原子、若しくは硫黄原子で置き換わった環を示すことが好ましい。
　部分不飽和炭化水素環としてはシクロペンタ－１，３－ジエン環、シクロヘキサ－１，３－ジエン環、又はシクロヘプタ－１，３－ジエン環が挙げられ、シクロペンタ－１，３－ジエン環又はシクロヘキサ－１，３－ジエン環が好ましく、シクロヘキサ－１，３－ジエン環がより好ましい。
　不飽和炭化水素環としては、ベンゼン環が挙げられる。
　部分不飽和炭化水素環又は不飽和炭化水素環の環内構成炭素原子の１個が、酸素原子、硫黄原子、若しくは窒素原子で置き換わった環としては、チオフェン環、フラン環、ピロール環、２Ｈ－ピラン環、２Ｈ－チオピラン環、１，２－ジヒドロピリジン環、又はピリジン環が挙げられ、チオフェン環、フラン環、２Ｈ－ピラン環、又は２Ｈ－チオピラン環が好ましく、チオフェン環又はフラン環がより好ましい。
　Ｒ１及びＲ４が一緒になって環を示す場合は、一般式（１）として具体的には下記一般式（１－１）～（１－５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［一般式（１－１）～（１－５）中、Ｃｙ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ１、及びＧは前記と同義である。但し、Ｒ５はＲ４と一緒にならない。］
のいずれかで示される化合物が好ましく、一般式（１－４）で示される化合物が特に好ましい。
　なお、例えば、Ｒ１及びＲ４が一緒になってシクロペンタ－１，３－ジエン環を示すとは、一般式（１）が一般式（１－１）を示すことを意味する。また、例えば、Ｒ１及びＲ４が一緒になってフラン環を示すとは、一般式（１）が一般式（１－２）を示すことを意味する。
　Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は全てが存在してもよく、一部が存在してもよく、全く存在しなくてもよい。Ｒ５が存在する場合にはＣｙ上のＹは炭素原子又は窒素原子であり、その炭素原子又は窒素原子上に存在することを示す。Ｒ６及びＲ７のうちの１以上が存在する場合、その又はそれらの置換位置は特に限定されずＣｙ上の置換可能な任意の位置に存在していてもよい。
　Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は同一であっても異なっていてもよく、存在する場合には各々独立に水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、水酸基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルカルバモイル基、－Ｎ（ＲＹ１）（ＲＹ２）（ＲＹ１及びＲＹ２は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、或いはＲＹ１及びＲＹ２が一緒になって３～７員環を形成してＮ（ＲＹ１）（ＲＹ２）として環状アミンを示す。）、アシルアミノ基、アシル（アルキル）アミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルホニル（アルキル）アミノ基、カルボキシ基、－ＣＯＮ（ＲＹ３）（ＲＹ４）（ＲＹ３及びＲＹ４は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、或いはＲＹ３及びＲＹ４が一緒になって３～７員環を形成してＮ（ＲＹ３）（ＲＹ４）として環状アミンを示す。）、又は－ＣＯＯＲＹ５（ＲＹ５は置換されていてもよいアルキル基を示す。）を示す。Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７としては水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、水酸基、又は置換されていてもよいアルコキシ基が好ましく、水素原子又はハロゲン原子が特に好ましい。水酸基が特に好ましい別の態様もある。
　Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が示すハロゲン原子としては、例えばフッ素又は塩素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が示す置換されていてもよいアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はトリフルオロメチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。又、トリフルオロメチル基が好ましい別の態様もある。Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が示す置換されていてもよいアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、又はトリフルオロメチルオキシ基が好ましく、メトキシ基が特に好ましい。又、トリフルオロメチルオキシ基が特に好ましい別の態様もある。
　また、Ｒ４及びＲ５が一緒になって、置換されていてもよい部分不飽和炭化水素環及び置換されていてもよい不飽和炭化水素環からなる群から選ばれる環を示すか、又は該環の環内構成炭素原子の１個が、酸素原子、硫黄原子、若しくは窒素原子で置き換わった環を示す場合には、Ｃｙはベンゼン環であり、Ｒ４及びＲ５は一緒になって部分不飽和炭化水素環又は該環の環内構成炭素原子の１個が、酸素原子、若しくは硫黄原子で置き換わった環を示すことが好ましい。
　部分不飽和炭化水素環としてはシクロペンタ－１，３－ジエン環、シクロヘキサ－１，３－ジエン環、又はシクロヘプタ－１，３－ジエン環が挙げられ、シクロペンタ－１，３－ジエン環又はシクロヘキサ－１，３－ジエン環が好ましく、シクロヘキサ－１，３－ジエン環がより好ましい。
　不飽和炭化水素環としては、ベンゼン環が挙げられる。
　部分不飽和炭化水素環又は不飽和炭化水素環の環内構成炭素原子の１個が、酸素原子、硫黄原子、若しくは窒素原子で置き換わった環としては、チオフェン環、フラン環、ピロール環、２Ｈ－ピラン環、２Ｈ－チオピラン環、１，２－ジヒドロピリジン環、又はピリジン環が挙げられ、チオフェン環、フラン環、２Ｈ－ピラン環、又は２Ｈ－チオピラン環が好ましく、チオフェン環又はフラン環がより好ましい。
　Ｒ４及びＲ５が一緒になって環を示す場合は、一般式（１）として具体的には下記一般式（１－６）～（１－１０）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［一般式（１－６）～（１－１０）中、Ｃｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ａ１、及びＧは前記と同義である。但し、Ｒ１はＲ４と一緒にならない。］
のいずれかで示される化合物が好ましく、一般式（１－６）又は（１－７）で示される化合物がさらに好ましく、一般式（１－６）で示される化合物が特に好ましい。一般式（１－７）で示される化合物が特に好ましい別の態様もある。
　なお、例えば、Ｒ４及びＲ５が一緒になってシクロペンタ－１，３－ジエン環を示すとは、一般式（１）が一般式（１－６）を示すことを意味する。また、例えば、Ｒ４及びＲ５が一緒になってフラン環を示すとは、一般式（１）が一般式（１－７）を示すことを意味する。
　但し、Ｒ１及びＲ４が一緒になって、置換されていてもよい部分不飽和炭化水素環及び置換されていてもよい不飽和炭化水素環からなる群から選ばれる環を示すか、又は該環の環内構成炭素原子の１個が、酸素原子、硫黄原子、若しくは窒素原子で置き換わった環を示すと同時に、Ｒ４及びＲ５が一緒になって、置換されていてもよい部分不飽和炭化水素環及び置換されていてもよい不飽和炭化水素環からなる群から選ばれる環を示すか、又は該環の環内構成炭素原子の１個が、酸素原子、硫黄原子、若しくは窒素原子で置き換わった環を示すことはない。
　Ａ１は単結合、置換されていてもよいアルキレン基、又は置換されていてもよいアルケニレン基を示す。Ａ１としては単結合、アルキレン基、又はアルケニレン基が好ましく、単結合、低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基、又は低級アルキル基で置換されていてもよいエテニレン基がさらに好ましく、単結合が特に好ましい。メチレン基が特に好ましい別の態様もある。又、エテニレン基が特に好ましい別の態様もある。Ａ１が示すエテニレン基における二重結合における立体化学としては、シス、トランスいずれであってもよく、好ましい立体化学としてはシスが挙げられる。
　Ｇは下記一般式（Ｇ１）－（Ｇ４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　｛一般式（Ｇ１）－（Ｇ４）中、Ａ２は単結合、アルキレン基、又は置換されていてもよいアルケニレン基を示し、Ｒ８はカルボキシ基、－ＣＯＮ（Ｒ８１）（Ｒ８２）（Ｒ８１及びＲ８２は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、或いはＲ８１及びＲ８２が一緒になって３～７員環を形成してＮ（Ｒ８１）（Ｒ８２）として環状アミンを示す。）、－ＣＯＯＲ８３（Ｒ８３は置換されていてもよいアルキル基を示す。）、又はテトラゾール－５－イル基を示し、Ｒ９は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示す｝のいずれかを示す。なお、一般式（Ｇ１）－（Ｇ４）中、矢印はＡ１との結合位置を示す。
　Ｇとしては一般式（Ｇ１）を示すのが好ましく、一般式（Ｇ２）を示すのが好ましい別の態様もある。或いは、一般式（Ｇ３）を示すのが好ましい別の態様もあり、又、一般式（Ｇ４）を示すのが好ましい別の態様もある。
　Ａ２は単結合、アルキレン基、又は置換されていてもよいアルケニレン基を示す。Ａ２としては、単結合、低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数２個以下のアルキレン基、又は低級アルキル基で置換されていてもよいエテニレン基であることが好ましく、単結合であることが特に好ましい。Ａ２がエテニレン基であることが特に好ましい別の態様もある。Ａ２が示すエテニレン基における二重結合における立体化学としては、シス、トランスいずれであってもよく、好ましい立体化学としてはトランスが挙げられる。
　Ｒ８はカルボキシ基、－ＣＯＮ（Ｒ８１）（Ｒ８２）（Ｒ８１及びＲ８２は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、或いはＲ８１及びＲ８２が一緒になって３～７員環を形成してＮ（Ｒ８１）（Ｒ８２）として環状アミンを示す。）、－ＣＯＯＲ８３（Ｒ８３は置換されていてもよいアルキル基を示す。）、又はテトラゾール－５－イル基を示す。Ｒ８としてはカルボキシ基又は－ＣＯＯＲ８３（Ｒ８３は前記と同義である。）が好ましく、カルボキシ基が特に好ましい。Ｒ８３としては上記の置換されていてもよいアルキル基であれば特に限定されることはないが、低級アルキル基がより好ましく、メチル基又はエチル基が特に好ましい。
　Ｒ９は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示す。Ｒ９としては水素原子が好ましい。Ｒ９は一般式（Ｇ１）においてはチアゾール環の５位に存在することを示す。Ｒ９は、一般式（Ｇ２）～（Ｇ４）においてはＡ１及びＡ２と結合する位置を除く任意の炭素原子上に存在することができる。Ｒ９が示す置換されていてもよいアルキル基としては、低級アルキル基が好ましく、メチル基又はエチル基がさらに好ましく、メチル基が特に好ましい。
　本発明の化合物における各置換基の組み合わせは特に限定されないが、例えば、
＜Ａ１＞　Ｇが一般式（Ｇ１）を示す化合物；
＜Ａ２＞　Ｇが一般式（Ｇ２）を示す化合物；
＜Ａ３＞　Ｇが一般式（Ｇ３）を示す化合物；
＜Ａ４＞　Ｇが一般式（Ｇ４）を示す化合物；
＜Ｂ１＞　Ｒ８がカルボキシ基である化合物；
＜Ｂ２＞　Ｒ８が－ＣＯＯＲ８３である化合物；
＜Ｂ３＞　Ｒ８がテトラゾール－５－イル基である化合物；
＜Ｃ１＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ａ４＞　のいずれかにおいて、＜Ｂ１＞　である化合物；
＜Ｃ２＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ａ４＞　のいずれかにおいて、＜Ｂ２＞　である化合物；
＜Ｃ３＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ａ４＞　のいずれかにおいて、＜Ｂ３＞　である化合物；
＜Ｄ１＞　Ａ２が単結合である化合物；
＜Ｄ２＞　Ａ２がアルキレン基である化合物；
＜Ｄ３＞　Ａ２が低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数２以下のアルキレン基である化合物；
＜Ｄ４＞　Ａ２がエチレン基である化合物；
＜Ｄ５＞　Ａ２がメチレン基である化合物；
＜Ｄ６＞　Ａ２がアルケニレン基である化合物；
＜Ｄ７＞　Ａ２が低級アルキル基で置換されていてもよいエテニレン基である化合物；
＜Ｄ８＞　Ａ２がエテニレン基である化合物；
＜Ｅ１＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｃ３＞　のいずれかにおいて、＜Ｄ１＞　である化合物；
＜Ｅ２＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｃ３＞　のいずれかにおいて、＜Ｄ２＞　である化合物；
＜Ｅ３＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｃ３＞　のいずれかにおいて、＜Ｄ３＞　である化合物；
＜Ｅ４＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｃ３＞　のいずれかにおいて、＜Ｄ４＞　である化合物；
＜Ｅ５＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｃ３＞　のいずれかにおいて、＜Ｄ５＞　である化合物；
＜Ｅ６＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｃ３＞　のいずれかにおいて、＜Ｄ６＞　である化合物；
＜Ｅ７＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｃ３＞　のいずれかにおいて、＜Ｄ７＞　である化合物；
＜Ｅ８＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｃ３＞　のいずれかにおいて、＜Ｄ８＞　である化合物；
＜Ｆ１＞　Ａ１が単結合である化合物；
＜Ｆ２＞　Ａ１がアルキレン基である化合物；
＜Ｆ３＞　Ａ１が低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数２以下のアルキレン基である化合物；
＜Ｆ４＞　Ａ１がエチレン基である化合物；
＜Ｆ５＞　Ａ１がメチレン基である化合物；
＜Ｆ６＞　Ａ１がアルケニレン基である化合物；
＜Ｆ７＞　Ａ１が低級アルキル基で置換されていてもよいエテニレン基である化合物；
＜Ｆ８＞　Ａ１がエテニレン基である化合物；
＜Ｇ１＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｅ８＞　のいずれかにおいて、＜Ｆ１＞　である化合物；
＜Ｇ２＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｅ８＞　のいずれかにおいて、＜Ｆ２＞　である化合物；
＜Ｇ３＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｅ８＞　のいずれかにおいて、＜Ｆ３＞　である化合物；
＜Ｇ４＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｅ８＞　のいずれかにおいて、＜Ｆ４＞　である化合物；
＜Ｇ５＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｅ８＞　のいずれかにおいて、＜Ｆ５＞　である化合物；
＜Ｇ６＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｅ８＞　のいずれかにおいて、＜Ｆ６＞　である化合物；
＜Ｇ７＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｅ８＞　のいずれかにおいて、＜Ｆ７＞　である化合物；
＜Ｇ８＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｅ８＞　のいずれかにおいて、＜Ｆ８＞　である化合物；
＜Ｈ１＞　Ｃｙがフェニル基である化合物；
＜Ｈ２＞　Ｃｙが１－シクロペンテニル基である化合物；
＜Ｈ３＞　Ｃｙが１－シクロヘキセニル基である化合物；
＜Ｈ４＞　Ｃｙが２－チエニル基である化合物；
＜Ｈ５＞　Ｃｙが３－チエニル基である化合物；
＜Ｈ６＞　Ｃｙが３－ピリジル基である化合物；
＜Ｈ７＞　Ｃｙが２－フリル基である化合物；
＜Ｈ８＞　Ｃｙが３－フリル基である化合物；
＜Ｈ９＞　Ｃｙが３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル基である化合物；
＜Ｈ１０＞　Ｃｙが８－キノリル基である化合物；
＜Ｈ１１＞　Ｃｙがシクロペンチル基である化合物；
＜Ｈ１２＞　Ｃｙがシクロヘキシル基である化合物；
＜Ｈ１３＞　Ｃｙが１－ピロリジニル基である化合物；
＜Ｉ１＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｇ８＞　のいずれかにおいて、＜Ｈ１＞　である化合物；
＜Ｉ２＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｇ８＞　のいずれかにおいて、＜Ｈ２＞　である化合物；
＜Ｉ３＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｇ８＞　のいずれかにおいて、＜Ｈ３＞　である化合物；
＜Ｉ４＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｇ８＞　のいずれかにおいて、＜Ｈ４＞　である化合物；
＜Ｉ５＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｇ８＞　のいずれかにおいて、＜Ｈ５＞　である化合物；
＜Ｉ６＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｇ８＞　のいずれかにおいて、＜Ｈ６＞　である化合物；
＜Ｉ７＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｇ８＞　のいずれかにおいて、＜Ｈ７＞　である化合物；
＜Ｉ８＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｇ８＞　のいずれかにおいて、＜Ｈ８＞　である化合物；
＜Ｉ９＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｇ８＞　のいずれかにおいて、＜Ｈ９＞　である化合物；
＜Ｉ１０＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｇ８＞　のいずれかにおいて、＜Ｈ１０＞　である化合物；
＜Ｉ１１＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｇ８＞　のいずれかにおいて、＜Ｈ１１＞　である化合物；
＜Ｉ１２＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｇ８＞　のいずれかにおいて、＜Ｈ１２＞　である化合物；
＜Ｉ１３＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｇ８＞　のいずれかにおいて、＜Ｈ１３＞　である化合物；
＜Ｊ１＞　Ｒ２が水素原子である化合物；
＜Ｊ２＞　Ｒ２が水酸基である化合物；
＜Ｊ３＞　Ｒ２がフッ素原子である化合物；
＜Ｊ４＞　Ｒ２が塩素原子である化合物；
＜Ｊ５＞　Ｒ２が臭素原子である化合物；
＜Ｊ６＞　Ｒ２がメチル基である化合物；
＜Ｊ７＞　Ｒ２がエチル基である化合物；
＜Ｊ８＞　Ｒ２がｎ－プロピル基である化合物；
＜Ｊ９＞　Ｒ２がイソプロピル基である化合物；
＜Ｊ１０＞　Ｒ２がトリフルオロメチル基である化合物；
＜Ｊ１１＞　Ｒ２がメトキシ基である化合物；
＜Ｊ１２＞　Ｒ２がエトキシ基である化合物；
＜Ｊ１３＞　Ｒ２がｎ－プロポキシ基である化合物；
＜Ｊ１４＞　Ｒ２がイソプロポキシ基である化合物；
＜Ｊ１５＞　Ｒ２がトリフルオロメチルオキシ基である化合物；
＜Ｋ１＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｉ１３＞　のいずれかにおいて、＜Ｊ１＞　である化合物；
＜Ｋ２＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｉ１３＞　のいずれかにおいて、＜Ｊ２＞　である化合物；
＜Ｋ３＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｉ１３＞　のいずれかにおいて、＜Ｊ３＞　である化合物；
＜Ｋ４＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｉ１３＞　のいずれかにおいて、＜Ｊ４＞　である化合物；
＜Ｋ５＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｉ１３＞　のいずれかにおいて、＜Ｊ５＞　である化合物；
＜Ｋ６＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｉ１３＞　のいずれかにおいて、＜Ｊ６＞　である化合物；
＜Ｋ７＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｉ１３＞　のいずれかにおいて、＜Ｊ７＞　である化合物；
＜Ｋ８＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｉ１３＞　のいずれかにおいて、＜Ｊ８＞　である化合物；
＜Ｋ９＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｉ１３＞　のいずれかにおいて、＜Ｊ９＞　である化合物；
＜Ｋ１０＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｉ１３＞　のいずれかにおいて、＜Ｊ１０＞　である化合物；
＜Ｋ１１＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｉ１３＞　のいずれかにおいて、＜Ｊ１１＞　である化合物；
＜Ｋ１２＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｉ１３＞　のいずれかにおいて、＜Ｊ１２＞　である化合物；
＜Ｋ１３＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｉ１３＞　のいずれかにおいて、＜Ｊ１３＞　である化合物；
＜Ｋ１４＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｉ１３＞　のいずれかにおいて、＜Ｊ１４＞　である化合物；
＜Ｋ１５＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｉ１３＞　のいずれかにおいて、＜Ｊ１５＞　である化合物；
＜Ｌ１＞　Ｒ３が水素原子である化合物；
＜Ｌ２＞　Ｒ３が水酸基である化合物；
＜Ｌ３＞　Ｒ３がフッ素原子である化合物；
＜Ｌ４＞　Ｒ３が塩素原子である化合物；
＜Ｌ５＞　Ｒ３が臭素原子である化合物；
＜Ｌ６＞　Ｒ３がメチル基である化合物；
＜Ｌ７＞　Ｒ３がエチル基である化合物；
＜Ｌ８＞　Ｒ３がｎ－プロピル基である化合物；
＜Ｌ９＞　Ｒ３がイソプロピル基である化合物；
＜Ｌ１０＞　Ｒ３がトリフルオロメチル基である化合物；
＜Ｌ１１＞　Ｒ３がメトキシ基である化合物；
＜Ｌ１２＞　Ｒ３がエトキシ基である化合物；
＜Ｌ１３＞　Ｒ３がｎ－プロポキシ基である化合物；
＜Ｌ１４＞　Ｒ３がイソプロポキシ基である化合物；
＜Ｌ１５＞　Ｒ３がトリフルオロメチルオキシ基である化合物；
＜Ｍ１＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｋ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｌ１＞　である化合物；
＜Ｍ２＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｋ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｌ２＞　である化合物；
＜Ｍ３＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｋ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｌ３＞　である化合物；
＜Ｍ４＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｋ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｌ４＞　である化合物；
＜Ｍ５＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｋ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｌ５＞　である化合物；
＜Ｍ６＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｋ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｌ６＞　である化合物；
＜Ｍ７＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｋ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｌ７＞　である化合物；
＜Ｍ８＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｋ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｌ８＞　である化合物；
＜Ｍ９＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｋ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｌ９＞　である化合物；
＜Ｍ１０＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｋ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｌ１０＞　である化合物；
＜Ｍ１１＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｋ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｌ１１＞　である化合物；
＜Ｍ１２＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｋ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｌ１２＞　である化合物；
＜Ｍ１３＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｋ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｌ１３＞　である化合物；
＜Ｍ１４＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｋ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｌ１４＞　である化合物；
＜Ｍ１５＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｋ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｌ１５＞　である化合物；
＜Ｎ１＞　Ｒ１が水素原子である化合物；
＜Ｎ２＞　Ｒ１が水酸基である化合物；
＜Ｎ３＞　Ｒ１がフッ素原子である化合物；
＜Ｎ４＞　Ｒ１が塩素原子である化合物；
＜Ｎ５＞　Ｒ１が臭素原子である化合物；
＜Ｎ６＞　Ｒ１がメチル基である化合物；
＜Ｎ７＞　Ｒ１がエチル基である化合物；
＜Ｎ８＞　Ｒ１がｎ－プロピル基である化合物；
＜Ｎ９＞　Ｒ１がイソプロピル基である化合物；
＜Ｎ１０＞　Ｒ１がトリフルオロメチル基である化合物；
＜Ｎ１１＞　Ｒ１がメトキシ基である化合物；
＜Ｎ１２＞　Ｒ１がエトキシ基である化合物；
＜Ｎ１３＞　Ｒ１がｎ－プロポキシ基である化合物；
＜Ｎ１４＞　Ｒ１がイソプロポキシ基である化合物；
＜Ｎ１５＞　Ｒ１がトリフルオロメチルオキシ基である化合物；
＜Ｎ１６＞　Ｒ４が水酸基である化合物；
＜Ｎ１７＞　Ｒ４がアミノ基である化合物；
＜Ｎ１８＞　Ｒ４がフッ素原子である化合物；
＜Ｎ１９＞　Ｒ４が塩素原子である化合物；
＜Ｎ２０＞　Ｒ４が臭素原子である化合物；
＜Ｎ２１＞　Ｒ４がメチル基である化合物；
＜Ｎ２２＞　Ｒ４がエチル基である化合物；
＜Ｎ２３＞　Ｒ４がｎ－プロピル基である化合物；
＜Ｎ２４＞　Ｒ４がイソプロピル基である化合物；
＜Ｎ２５＞　Ｒ４がトリフルオロメチル基である化合物；
＜Ｎ２６＞　Ｒ５が水素原子である化合物；
＜Ｎ２７＞　Ｒ５が水酸基である化合物；
＜Ｎ２８＞　Ｒ５がフッ素原子である化合物；
＜Ｎ２９＞　Ｒ５が塩素原子である化合物；
＜Ｎ３０＞　Ｒ５が臭素原子である化合物；
＜Ｎ３１＞　Ｒ５がメチル基である化合物；
＜Ｎ３２＞　Ｒ５がエチル基である化合物；
＜Ｎ３３＞　Ｒ５がｎ－プロピル基である化合物；
＜Ｎ３４＞　Ｒ５がイソプロピル基である化合物；
＜Ｎ３５＞　Ｒ５がトリフルオロメチル基である化合物；
＜Ｎ３６＞　Ｒ５がメトキシ基である化合物；
＜Ｎ３７＞　Ｒ５がエトキシ基である化合物；
＜Ｎ３８＞　Ｒ５がｎ－プロポキシ基である化合物；
＜Ｎ３９＞　Ｒ５がイソプロポキシ基である化合物；
＜Ｎ４０＞　Ｒ５がトリフルオロメチルオキシ基である化合物；
＜Ｎ４１＞　Ｒ１及びＲ４が一緒になってシクロペンタ－１，３－ジエン環を示す化合物；
＜Ｎ４２＞　Ｒ１及びＲ４が一緒になってシクロヘキサ－１，３－ジエン環を示す化合物；
＜Ｎ４３＞　Ｒ１及びＲ４が一緒になってチオフェン環を示す化合物；
＜Ｎ４４＞　Ｒ１及びＲ４が一緒になってフラン環を示す化合物；
＜Ｎ４５＞　Ｒ４及びＲ５が一緒になってシクロペンタ－１，３－ジエン環を示す化合物；
＜Ｎ４６＞　Ｒ４及びＲ５が一緒になってシクロヘキサ－１，３－ジエン環を示す化合物；
＜Ｎ４７＞　Ｒ４及びＲ５が一緒になってチオフェン環を示す化合物；
＜Ｎ４８＞　Ｒ４及びＲ５が一緒になってフラン環を示す化合物；
＜Ｏ１＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ１＞　である化合物；　
＜Ｏ２＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ２＞　である化合物；
＜Ｏ３＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ３＞　である化合物；
＜Ｏ４＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ４＞　である化合物；
＜Ｏ５＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ５＞　である化合物；
＜Ｏ６＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ６＞　である化合物；
＜Ｏ７＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ７＞　である化合物；　
＜Ｏ８＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ８＞　である化合物；
＜Ｏ９＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ９＞　である化合物；
＜Ｏ１０＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ１０＞　である化合物；
＜Ｏ１１＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ１１＞　である化合物；
＜Ｏ１２＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ１２＞　である化合物；
＜Ｏ１３＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ１３＞　である化合物；
＜Ｏ１４＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ１４＞　である化合物；
＜Ｏ１５＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ１５＞　である化合物；
＜Ｏ１６＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ１６＞　である化合物；
＜Ｏ１７＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ１７＞　である化合物；
＜Ｏ１８＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ１８＞　である化合物；
＜Ｏ１９＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ１９＞　である化合物；
＜Ｏ２０＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ２０＞　である化合物；
＜Ｏ２１＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ２１＞　である化合物；
＜Ｏ２２＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ２２＞　である化合物；
＜Ｏ２３＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ２３＞　である化合物；
＜Ｏ２４＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ２４＞　である化合物；
＜Ｏ２５＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ２５＞　である化合物；
＜Ｏ２６＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ２６＞　である化合物；
＜Ｏ２７＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ２７＞　である化合物；
＜Ｏ２８＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ２８＞　である化合物；
＜Ｏ２９＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ２９＞　である化合物；
＜Ｏ３０＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ３０＞　である化合物；
＜Ｏ３１＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ３１＞　である化合物；
＜Ｏ３２＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ３２＞　である化合物；
＜Ｏ３３＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ３３＞　である化合物；
＜Ｏ３４＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ３４＞　である化合物；
＜Ｏ３５＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ３５＞　である化合物；
＜Ｏ３６＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ３６＞　である化合物；
＜Ｏ３７＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ３７＞　である化合物；
＜Ｏ３８＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ３８＞　である化合物；
＜Ｏ３９＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ３９＞　である化合物；
＜Ｏ４０＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ４０＞　である化合物；
＜Ｏ４１＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ４１＞　である化合物；
＜Ｏ４２＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ４２＞　である化合物；
＜Ｏ４３＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ４３＞　である化合物；
＜Ｏ４４＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ４４＞　である化合物；
＜Ｏ４５＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ４５＞　である化合物；
＜Ｏ４６＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ４６＞　である化合物；
＜Ｏ４７＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ４７＞　である化合物；
＜Ｏ４８＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｍ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｎ４８＞　である化合物；
＜Ｐ１＞　Ｒ６が水素原子である化合物；
＜Ｐ２＞　Ｒ６が水酸基である化合物；
＜Ｐ３＞　Ｒ６がフッ素原子である化合物；
＜Ｐ４＞　Ｒ６が塩素原子である化合物；
＜Ｐ５＞　Ｒ６が臭素原子である化合物；
＜Ｐ６＞　Ｒ６がメチル基である化合物；
＜Ｐ７＞　Ｒ６がエチル基である化合物；
＜Ｐ８＞　Ｒ６がｎ－プロピル基である化合物；
＜Ｐ９＞　Ｒ６がイソプロピル基である化合物；
＜Ｐ１０＞　Ｒ６がトリフルオロメチル基である化合物；
＜Ｐ１１＞　Ｒ６がメトキシ基である化合物；
＜Ｐ１２＞　Ｒ６がエトキシ基である化合物；
＜Ｐ１３＞　Ｒ６がｎ－プロポキシ基である化合物；
＜Ｐ１４＞　Ｒ６がイソプロポキシ基である化合物；
＜Ｐ１５＞　Ｒ６がトリフルオロメチルオキシ基である化合物；
＜Ｑ１＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｏ４８＞　のいずれかにおいて、＜Ｐ１＞　である化合物；
＜Ｑ２＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｏ４８＞　のいずれかにおいて、＜Ｐ２＞　である化合物；
＜Ｑ３＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｏ４８＞　のいずれかにおいて、＜Ｐ３＞　である化合物；
＜Ｑ４＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｏ４８＞　のいずれかにおいて、＜Ｐ４＞　である化合物；
＜Ｑ５＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｏ４８＞　のいずれかにおいて、＜Ｐ５＞　である化合物；
＜Ｑ６＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｏ４８＞　のいずれかにおいて、＜Ｐ６＞　である化合物；
＜Ｑ７＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｏ４８＞　のいずれかにおいて、＜Ｐ７＞　である化合物；
＜Ｑ８＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｏ４８＞　のいずれかにおいて、＜Ｐ８＞　である化合物；
＜Ｑ９＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｏ４８＞　のいずれかにおいて、＜Ｐ９＞　である化合物；
＜Ｑ１０＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｏ４８＞　のいずれかにおいて、＜Ｐ１０＞　である化合物；
＜Ｑ１１＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｏ４８＞　のいずれかにおいて、＜Ｐ１１＞　である化合物；
＜Ｑ１２＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｏ４８＞　のいずれかにおいて、＜Ｐ１２＞　である化合物；
＜Ｑ１３＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｏ４８＞　のいずれかにおいて、＜Ｐ１３＞　である化合物；
＜Ｑ１４＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｏ４８＞　のいずれかにおいて、＜Ｐ１４＞　である化合物；
＜Ｑ１５＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｏ４８＞　のいずれかにおいて、＜Ｐ１５＞　である化合物；
＜Ｒ１＞　Ｒ７が水素原子である化合物；
＜Ｒ２＞　Ｒ７が水酸基である化合物；
＜Ｒ３＞　Ｒ７がフッ素原子である化合物；
＜Ｒ４＞　Ｒ７が塩素原子である化合物；
＜Ｒ５＞　Ｒ７が臭素原子である化合物；
＜Ｒ６＞　Ｒ７がメチル基である化合物；
＜Ｒ７＞　Ｒ７がエチル基である化合物；
＜Ｒ８＞　Ｒ７がｎ－プロピル基である化合物；
＜Ｒ９＞　Ｒ７がイソプロピル基である化合物；
＜Ｒ１０＞　Ｒ７がトリフルオロメチル基である化合物；
＜Ｒ１１＞　Ｒ７がメトキシ基である化合物；
＜Ｒ１２＞　Ｒ７がエトキシ基である化合物；
＜Ｒ１３＞　Ｒ７がｎ－プロポキシ基である化合物；
＜Ｒ１４＞　Ｒ７がイソプロポキシ基である化合物；
＜Ｒ１５＞　Ｒ７がトリフルオロメチルオキシ基である化合物；
＜Ｓ１＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｑ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｒ１＞　である化合物；
＜Ｓ２＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｑ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｒ２＞　である化合物；
＜Ｓ３＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｑ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｒ３＞　である化合物；
＜Ｓ４＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｑ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｒ４＞　である化合物；
＜Ｓ５＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｑ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｒ５＞　である化合物；
＜Ｓ６＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｑ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｒ６＞　である化合物；
＜Ｓ７＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｑ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｒ７＞　である化合物；
＜Ｓ８＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｑ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｒ８＞　である化合物；
＜Ｓ９＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｑ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｒ９＞　である化合物；
＜Ｓ１０＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｑ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｒ１０＞　である化合物；
＜Ｓ１１＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｑ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｒ１１＞　である化合物；
＜Ｓ１２＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｑ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｒ１２＞　である化合物；
＜Ｓ１３＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｑ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｒ１３＞　である化合物；
＜Ｓ１４＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｑ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｒ１４＞　である化合物；
＜Ｓ１５＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｑ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｒ１５＞　である化合物；
＜Ｔ１＞　Ｒ９が水素原子である化合物；
＜Ｔ２＞　Ｒ９がメチル基である化合物；
＜Ｔ３＞　Ｒ９がエチル基である化合物；
＜Ｕ１＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｓ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｔ１＞　である化合物；
＜Ｕ２＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｓ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｔ２＞　である化合物；
＜Ｕ３＞　上記＜Ａ１＞　～＜Ｓ１５＞　のいずれかにおいて、＜Ｔ３＞　である化合物；
が好ましい。
　本発明の化合物は、文献には記載されていない新規化合物である。本発明の化合物は、例えば下記の方法により製造できるが、本発明の化合物の製造方法は下記の方法に限定されるものではない。
　それぞれの反応において、反応時間は特に限定されないが、後述の分析手段により反応の進行状態を容易に追跡できるため、目的物の収量が最大となる時点で終了すればよい。また、それぞれの反応は必要により、例えば、窒素気流下またはアルゴン気流下などの不活性ガス雰囲気下で行うことができる。それぞれの反応において、保護基による保護及びその後の脱保護が必要な場合は、後述の方法を利用することにより適宜反応を行うことができる。
　本発明において用いられる保護基としては次のようなものが挙げられる。すなわち、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）に対する保護基、水酸基（－ＯＨ）に対する保護基、ホルミル基（－ＣＨＯ）に対する保護基、およびアミノ基（－ＮＨ２）に対する保護基などが挙げられる。
　カルボキシル基に対する保護基としては、例えば炭素数１～４個のアルキル基、炭素数２～４個のアルケニル基、炭素数１～４個のアルコキシ基で置換された炭素数１～４個のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～４個のアルキル基などが挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｔ－ブチル基、アリル基、メトキシエチル基、トリクロロエチル基などが挙げられる。
　水酸基に対する保護基としては、例えば、炭素数１～４個のアルキル基、炭素数２～４個のアルケニル基、炭素数１～４個のアルコキシ基で置換された炭素数１～４個のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～４個のアルキル基、３個の同一又は異なる炭素数１～４個のアルキル基あるいはフェニル基により置換されたシリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、プロパルギル基、トリメチルシリルエチル基などを表す。具体的には、メチル基、エチル基、ｔ－ブチル基、アリル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、メトキシエチル（ＭＥＭ）基、トリクロロエチル基、フェニル基、メチルフェニル基、クロロフェニル基、ベンジル基、メチルベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ニトロベンジル基、メトキシフェニル基、Ｎ－メチルアミノベンジル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノベンジル基、フェナシル基、トリチル基、１－エトキシエチル（ＥＥ）基、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、テトラヒドロフリル基、プロパルギル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、又は２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基などが挙げられる。
　ホルミル基に対する保護基としては、例えばアセタール基などを表し、具体的には、ジメチルアセタールなどが挙げられる。
　アミノ基に対する保護基としては、例えばベンジル基、メチルベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ニトロベンジル基、メトキシフェニル基、Ｎ－メチルアミノベンジル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノベンジル基、フェナシル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、アリルオキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、１－メチル－１－（４－ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、９－フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、又は２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基などが挙げられる。
　保護基は、製造工程の途中、あるいは最終段階において製造と同時、又は順次に、脱保護化することにより目的化合物に変換することができる。保護・脱保護反応は、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ　刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行えばよいが、例えば、以下に示す（１）～（６）に挙げた方法などにより実施することができる。
　（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば極性溶媒中塩基と反応せしめることで行われる。ここで用いる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、又はカリウムｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属塩基や、トリエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。これらの使用量は反応物に対し、アルカリ金属塩基の場合、通常は１～２０倍モル量、好ましくは１～１０倍モル量が例示され、また、有機塩基の場合、１倍モル～大過剰量が例示される。反応溶媒は、通常、反応を妨げない不活性媒体、好ましくは極性溶媒中で反応せしめることが好ましい。極性溶媒としては水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又はジオキサン等が挙げられ、必要に応じてこれらを混合して用いることができる。反応温度は、例えば－１０℃～溶媒の還流温度までの適当な温度が選択される。反応時間はアルカリ金属塩基を用いた場合、通常は０．５～７２時間で、好ましくは１～４８時間が例示され、有機塩基を用いた場合、通常は５時間～１４日間が例示されるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は目的化合物の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。
　（２）酸性条件下での脱保護反応は、例えば有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、又はアニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、又はｐ－トルエンスルホン酸等）、ルイス酸（三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素、臭化アルミ、または塩化アルミ等）又は無機酸（塩酸、又は硫酸等）若しくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、－１０～１００℃の温度で行なわれる。また添加剤としてエタンチオール、又は１，２－エタンジチオールなどを添加する方法もある。
　（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば溶媒［エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、又はジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、又はエタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、又はトルエン等）、ケトン系（アセトン、又はメチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、エステル系（酢酸エチル等）、水、酢酸、又はそれらの２種類以上の混合溶媒等］中、触媒（パラジウム炭素粉末、酸化白金（ＰｔＯ２）、活性化ニッケル等）の存在下、常圧又は加圧下の水素ガス、ギ酸アンモニウム、又はヒドラジン水和物などの水素源存在下、－１０～６０℃での温度で行なわれる。
　（４）シリル基の脱保護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、又はアセトニトリル等）中、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド等を用いて、－１０～６０℃の温度で行なわれる。
　（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２～７．２の緩衝液又はそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、超音波をかけるか、又は超音波をかけないで、－１０～６０℃の温度で行なわれる。
　（６）金属錯体を用いた脱保護反応は、例えば有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、又はエタノール等）、水又はそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、又はピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、又は２－エチルヘキサン酸等）及び／又は有機酸塩（２－エチルヘキサン酸ナトリウム、又は２－エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下又は非存在下、金属錯体［テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、又は塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等］を用いて、－１０～６０℃の温度で行なわれる。
　一般式（１）で示される本発明の化合物は、例えば下記の反応経路の逆合成経路に従って製造することが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　例えば一般式（１）で示される化合物は、一般式（２）［一般式（２）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｃｙａ、Ａ１ａ、及びＧａはそれぞれ前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｃｙ、Ａ１、及びＧと同義である（但し、Ｇが示す一般式（Ｇ１）－（Ｇ４）に対応する、Ｇａが示す一般式をそれぞれ一般式（Ｇ１ａ）－（Ｇ４ａ）とする。一般式（Ｇ１ａ）－（Ｇ４ａ）において、一般式（Ｇ１）－（Ｇ４）中のＡ２、Ｒ８、及びＲ９に対応する記号は、それぞれＡ２ａ、Ｒ８ａ、及びＲ９ａとする）か、あるいはこれらのうちの１以上の基が保護されていてもよい。Ｘ及びＹは前記と同義である。］で示される化合物において、すべての保護基を同時又は順次脱保護することにより製造することができる。脱保護反応は、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ　刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行えばよい。また、一般式（２）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｃｙａ、Ａ１ａ、及びＧａが、それぞれ前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｃｙ、Ａ１、及びＧと同義である場合には、脱保護することなく該一般式（２）で示される化合物がそのまま一般式（１）で示される化合物となる。
　一般式（２）におけるＣｙａがアリール基である一般式（２Ａ）［一般式（２Ａ）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ａ１ａ、Ｇａ、Ｘ、及びＹは前記と同義である。］で示される化合物は、例えば下記の反応経路の逆合成経路に従って製造することが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 　一般式（２Ａ）で示される化合物のうち、Ａ１ａが単結合又は置換されていてもよいアルケニレン基を示す場合、一般式（２Ａ）で示される化合物は、一般式（３Ａ）［一般式（３Ａ）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｃｙａ、Ｘ、及びＹは前記と同義である。］で示される化合物と、一般式（４Ａ）［一般式（４Ａ）中、Ａ１ａ及びＧａは前記と同義であり、Ｌ１は塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。］で示される化合物を、市販の銅触媒、或いは銅粉末又は銅塩と配位子から調製される触媒を用い、塩基の存在下反応させることにより製造することができる。一般式（３Ａ）で示される化合物と一般式（４Ａ）で示される化合物との反応に際して、一般式（４Ａ）で示される化合物の使用量は、一般式（３Ａ）で示される化合物に対して１／５から２０当量用いることができ、１／２当量から１０当量が例示され、好ましくは１当量から５当量であるが、一般式（２Ａ）で示される化合物の純度、収率、精製効率等を考慮して適宜設計すればよい。銅触媒としては、例えばビス（アセチルアセトナト）銅（ＩＩ）など市販されている触媒を購入してそのまま反応系中に加えてもよいし、銅粉末、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、シアン化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）などと任意の配位子を混合することによって別途調製した触媒を用いてもよい。配位子としては例えば、（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－１，２－シクロヘキサンジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－１，２－シクロヘキサンジアミン、１，１０－フェナントロリン、２，９－ジメチル－１，１０－フェナントロリン、４，７－ジメチル－１，１０－フェナントロリン、３，４，７，８－テトラメチル－１，１０－フェナントロリン、２，２，６，６－テトラメチル－３，５－ヘプタンジオン、２－アセチルシクロヘキサノン、２－プロピオニルシクロヘキサノン、Ｎ，Ｎ－ジエチルサリチルアミド、Ｎ－メチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、８－キノリノール、１，１’－ビナフチル－２，２’－ジオール、２，２’－ジヒドロキシビフェニル、カテコール、エチレングリコール、９，１０－フェナントレンキノン、Ｌ－（－）－プロリン、Ｄ－（＋）－プロリン、グリシンなどが挙げられる。好ましくは、ヨウ化銅（Ｉ）を混合する配位子として（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンとともに用いる。銅触媒の使用量は一般式（２Ａ）で示される化合物に対して１／１０００から１当量使用することができ、１／５００当量から１／２当量が例示され、好ましくは１／１００当量から１／５当量である。塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、リン酸カリウム、又は酢酸カリウムなどを使用することができ、好ましくはリン酸カリウム、又は炭酸セシウムである。塩基の使用量は一般式（２Ａ）で示される化合物に対して１／２０から２０当量使用することができ、例えば１／１０当量から１０当量が例示され、好ましくは１／２当量から５当量である。反応に用いる溶媒としては、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、トルエン、キシレン、メシチレン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はジメチルスルホキシドなどが挙げられ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド又はメシチレンが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもでき、またこれらの溶媒と水を混合して用いることもできる。反応温度は通常２０℃から２５０℃で行うことができ、好ましくは８０℃から２００℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、４時間から７２時間が例示され、８時間から４８時間が好ましい例として挙げられる。
　一般式（２Ａ）で示される化合物のうち、一般式（２Ａ）中のＡ１ａが置換されていてもよいアルキレン基を示す化合物は、一般式（３Ａ）［一般式（３Ａ）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｃｙａ、Ｇａ、Ｘ、及びＹは前記と同義である。］で示される化合物と、一般式（４Ａ）［一般式（４Ａ）中、Ａ１ａ、Ｇａ及びＬ１は前記と同義である。］で示される化合物を、塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。一般式（３Ａ）で示される化合物と一般式（４Ａ）で示される化合物との反応に際して、一般式（４Ａ）で示される化合物の使用量は、一般式（３Ａ）で示される化合物に対して１／５から２０当量用いることができ、好ましくは１／２当量から１０当量であり、より好ましくは１当量から５当量であるが、一般式（２Ａ）で示される化合物の純度、収率、精製効率等を考慮して適宜設計すればよい。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウム－ｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウムなどを使用することができ、好ましくは水素化ナトリウムである。塩基の使用量は原料となる（３Ａ）に対して当量ないし過剰量使用することができ、例えば１当量から１０当量が例示され、好ましくは１当量から５当量である。反応に用いる溶媒としては、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、キシレン、トルエン、１，４－ジオキサン、又はテトラヒドロフランなどが挙げられ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常－４０℃から１００℃で行うことができ、好ましくは－２０℃から６０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、０．５時間から４８時間が例示され、１時間から２４時間が好ましい例として挙げられる。
　一般式（２Ａ）で示される化合物のうち、Ｒ４ａが置換されていてもよいアルコキシ基あるいは１以上の保護基を有する置換基で置換されているアルコキシ基である化合物は、一般式（２Ａ）においてＲ４ａが水酸基である化合物と、置換されていてもよいアルキル基あるいは１以上の保護基を有する置換基で置換されているアルキル基に対応するアルキル化剤を、必要があれば塩基の存在下で反応させることにより製造することもできる。アルキル化剤としては例えば、置換されていてもよいアルキル基あるいは１以上の保護基を有する置換基で置換されているアルキル基のハライド体などを使用することができ、例えばヨウ化アルキル、臭化アルキル、又は塩化アルキルなどが挙げられる。また、該ハライドの代わりにメシレート、トシレート、トリフレートなどの他の脱離基を有するアルキル化剤も有用である。アルキル化剤の使用量としては、一般式（２Ａ）で示される化合物に対して当量ないし過剰量使用することができ、例えば１当量から１０当量が例示され、好ましくは１当量から５当量である。反応に際して必要があれば塩基を使用することができ、塩基としては、有機または無機の塩基のいずれであってもよく、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、又はピリジンなどが挙げられる。塩基の用量としては、一般式（２Ａ）で示される化合物に対して当量または過剰量使用することができ、１当量から１００当量であることが例示され、１当量から３０当量であることが好ましい。反応に用いる溶媒としては不活性溶媒を用いることができる。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いても好適である。反応温度は通常－２０℃から１００℃で行うことができ、好ましくは－１０℃から５０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、０．２時間から２４時間が例示され、１時間から５時間が好ましい例として挙げられる。又、別の態様として、一般式（２Ａ）で示される化合物のうち、Ｒ４ａが水酸基である化合物に対して、アルキルアルコールを不活性溶媒中、リン試薬及びアゾ化合物存在下にて反応させる方法が挙げられる（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，５３９－５４２（１９９４）又はＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１（１９８１）等参照）。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、又はジクロロメタンなどが挙げられ、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンが好ましい。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いても好適である。リン試薬としては、例えばトリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンなどが挙げられる。アゾ化合物としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボンアミドなどが挙げられる。
　一般式（２Ａ）で示される化合物のうち、一般式（２Ａ）中のＲ４ａが塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す化合物は、一般式（２Ａ）中のＲ４ａがアミノ基を示す化合物を亜硝酸塩及び亜硝酸エステルと反応させたのち、金属ハロゲン化物又はハロゲン分子と反応させることにより製造することができる。本反応は公知の方法に準じて行われるが、一例として一般式（２Ａ）中のＲ４ａがアミノ基を示す化合物を、有機溶媒中、亜硝酸エステルと反応させた後、金属ハロゲン化物を作用させることにより、ハロゲン化を行う方法が好ましいものとして挙げられる。亜硝酸エステルとしては例えば、亜硝酸－ｔ－ブチル又は亜硝酸イソアミルなどが挙げられる。亜硝酸エステルの使用量は一般式（２Ａ）中のＲ４ａがアミノ基を示す化合物に対して１／５から２０当量用いることができ、好ましくは１／２当量から１０当量であり、より好ましくは１当量から５当量である。金属ハロゲン化物を使用する場合には、目的とする一般式（２Ａ）で示される化合物中のＲ４ａが示すハロゲン原子に応じた金属ハロゲン化物、具体的には、Ｒ４ａが塩素原子の場合には塩化銅又は塩化カリウムなどを、臭素原子の場合には臭化銅又は臭化カリウムなどを、ヨウ素原子の場合にはヨウ化銅又はヨウ化カリウムなどを使用することが好ましい。金属ハロゲン化物の使用量は一般式（２Ａ）で示される化合物中のＲ４ａがアミノ基を示す化合物に対して１／５から５０当量用いることができ、好ましくは１／２当量から２０当量であり、より好ましくは１当量から１０当量である。反応に用いる溶媒としては、例えば１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリルなどが挙げられ、アセトニトリルが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常０℃から溶媒の還流温度までの適当な温度が選択されるが、好ましくは２０℃から８０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、０．５時間から２４時間が例示され、１時間から１２時間が好ましい例として挙げられる。又、別の態様として、酸水溶液中、亜硝酸塩とを反応させた後、金属ハロゲン化物を作用させることにより、ハロゲン化を行う方法が好ましい場合もある。使用する酸水溶液としては、例えば硫酸、塩酸、又は臭化水素酸などが挙げられる。亜硝酸塩としては、例えば亜硝酸ナトリウムなどが挙げられる。金属ハロゲン化物を使用する場合には、目的とする一般式（２Ａ）中のＲ４ａが示すハロゲン原子に応じた金属ハロゲン化物を使用すればよい。
　また、一般式（２Ａ）で示される化合物のうち、一般式（２Ａ）中のＲ４ａが－ＣＦ３で示される化合物は、通常の化学文献、例えばＯｒｇａｎｏＦｌｕｏｒｉｎｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｋｅｎｊｉ　Ｕｎｅｙａｍａ著、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ出版）、２９２－３００頁に記載の方法、或いは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて行うことで製造することができる。好適な例として、一般式（２Ａ）中のＲ４ａが塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す化合物を不活性溶媒中、トリフルオロメチル化試薬及び触媒を加えてと反応させることにより、一般式（２Ａ）中のＲ４ａが－ＣＦ３で示される化合物を得る方法が挙げられる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、又はＮ－メチルピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げられ、Ｎ－メチルピロリドンが好ましい。トリフルオロメチル化試薬としては、ヨウ化トリフルオロメチル、トリフルオロ酢酸ナトリウム、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸メチル、トリフルオロメチル－トリメチルシラン、トリフルオロメチル－トリエチルシラン、又はクロロジフルオロ酢酸メチル－フッ化カリウムなどが挙げられ、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸メチルが好ましい。触媒としては、銅錯体、ヨウ化銅、若しくは臭化銅などの銅塩、又は銅粉末が挙げられ、ヨウ化銅が好ましい。
トリフルオロメチル化試薬の使用量としては、一般式（２Ａ）中のＲ４ａが塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す化合物に対して１～１０倍モルが挙げられ、１～５倍モルが好ましい。触媒の使用量としては、一般式（２Ａ）中のＲ４ａが塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す化合物に対して０．００１～１０倍モルが挙げられ、０．１～５倍モルが好ましい。反応温度は０℃～加熱還流が挙げられ、６０℃～加熱還流が好ましい。反応時間は０．１時間～４８時間が挙げられ、１時間～２４時間が好ましい。
　また、一般式（２Ａ）で示される化合物のうち、一般式（２Ａ）中のＲ４ａが－Ｎ（ＲＰ１）（ＲＰ２）（ＲＰ１及びＲＰ２は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、或いはＲＰ１及びＲＰ２が一緒になって３～７員環を形成してＮ（ＲＰ１）（ＲＰ２）として環状アミンを示す。）で示される化合物は、一般式（２Ａ）中のＲ４ａがアミノ基を示す化合物を導入する置換基に対応するアルデヒドまたはケトンと、還元的アミノ化反応によりカップリングさせることにより製造することができる。還元的アミノ化としては、例えば、文献［新実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２０巻、３００頁に記載の「還元的アミノ化反応」］に記載の方法、または該文献記載の参考文献に準ずる方法が挙げられる。対応するアルデヒドまたはケトンの使用量は、一般式（２）においてＲ３ａ及び／又はＲ４ａが－Ｎ（ＲＱ１）（ＲＱ２）（ＲＱ１及びＲＱ２は前記と同義であるか、１以上の保護基を有する置換基で置換されていてもよい。但し、ＲＱ１及びＲＱ２のうち１以上の基が水素原子である。）である化合物に対して１／５から２０当量用いることができ、好ましくは１／２当量から１０当量であり、より好ましくは１当量から５当量である。還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ酢酸ホウ素ナトリウム、ボラン－ジメチルスルフィド錯体、ボラン－ピリジン錯体、ボラン－トリエチルアミン錯体、ボラン－テトラヒドロフラン錯体、トリエチルホウ素リチウム等の水素化金属還元剤が挙げられ、好ましくはシアノ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化トリ酢酸ホウ素ナトリウムが挙げられる。一般式（２Ａ）中のＲ４ａがアミノ基である化合物に対し、還元剤は１／１０当量以上、好ましくは１から２０当量使用することが例示される。添加する酸としては酢酸、トリフルオロ酢酸が挙げられ、酢酸が好ましい。酸の使用量は、一般式（２Ａ）中のＲ４ａがアミノ基をである化合物に対し、１／１０から２０当量用いることができ、好ましくは１／５当量～１０当量である。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはメタノール、テトラヒドロフラン、又はジクロロメタンが挙げられる。反応温度としては０℃以上、好ましくは１０℃から溶媒の還流温度が挙げられる。反応時間としては０．１時間以上、好ましくは０．５～３０時間が挙げられる。
　一般式（３Ａ）で示される化合物は、一般式（５Ａ）［一般式（５Ａ）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｃｙａ、Ｘ及びＹは前記と同義である。］で示される化合物とヒドラジンと反応させることにより製造することができる。本反応の方法としては、文献記載の方法（例えば、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１８，８０３－８０５（１９８１））に準じて行うことが出来る。ヒドラジンは抱水ヒドラジン、無水ヒドラジンのいずれを用いることも出来るが、好ましくは抱水ヒドラジンである。ヒドラジンの使用量は一般式（５Ａ）で示される化合物に対して１／５から２０当量用いることができ、１／２当量から１０当量が例示され、より好ましくは１当量から５当量であるが、一般式（３Ａ）で示される化合物の純度、収率、精製効率等を考慮して適宜設計すればよい。反応に用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、２－メチル－２－プロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、又は酢酸などが挙げられ、エタノール、イソプロピルアルコール、又は酢酸が好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常０℃から溶媒の還流温度までの適当な温度が選択される。反応時間は特に限定されないが、通常、０．２時間から２４時間が例示され、０．５時間から１２時間が好ましい例として挙げられる。
　一般式（４Ａ）で示される化合物のうちＡ１ａが単結合を示す化合物の場合、例えば市販の２－ブロモチアゾール－４－カルボン酸エチル（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋ社製）、２－ブロモチアゾール－４－カルボン酸メチル（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋ社製）、２－ブロモチオフェンカルボン酸エチル（Ａｌｆａ　ａｅｓａｒ社製）、６－ブロモ－２－ピリジンカルボン酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、又は５－ブロモ－２－ピリジンカルボン酸メチル（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋ社製）などを用いてもよいし、Ｌ１がアミノ基である化合物から公知の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，４６２３－４６３３（１９９６）、又はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，９，１３９５－１４０８（１９９８）等参照）に準じて有機溶媒中、亜硝酸エステルと反応させた後、金属ハロゲン化物を作用させることにより製造した化合物を用いることもできる。
　一般式（４Ａ）で示される化合物のうちＡ１ａが単結合であり、かつＬ１がアミノ基であり、かつＲ９ａが置換されていてもよいアルキル基である化合物は、一般式（４Ａ）で示される化合物のうちＡ１ａが単結合であり、かつＬ１がアミノ基であり、かつＲ９ａが臭素原子又はヨウ素原子である化合物に対し、市販の一般式（８Ａ）：（Ｒ９ａ）４Ｓｎ［一般式（８Ａ）中、Ｒ９ａは置換されていてもよいアルキル基を示す。］で示されるスズ試薬を市販のパラジウム触媒又はパラジウム錯体と配位子から調製される触媒を用い反応させることにより製造することができる。一般式（４Ａ）で示される化合物のうちＡ１ａが単結合であり、かつＬ１がアミノ基であり、かつＲ９ａが臭素原子又はヨウ素原子である化合物と一般式（８Ａ）で示される化合物との反応に際して、一般式（８Ａ）で示される化合物の使用量は、一般式（４Ａ）で示される化合物のうちＡ１ａが単結合であり、かつＬ１がアミノ基であり、かつＲ９ａが臭素原子又はヨウ素原子である化合物に対して１／５から２０当量用いることができ、好ましくは１／２当量から１０当量であり、より好ましくは１当量から５当量であるが、一般式（４Ａ）で示される化合物のうちＡ１ａが単結合であり、かつＬ１がアミノ基であり、かつＲ９ａが置換されていてもよいアルキル基である化合物の純度、収率、精製効率等を考慮して適宜設計すればよい。パラジウム触媒としては、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム又は酢酸パラジウムなど市販されている触媒を購入してそのまま反応系中に加えてもよいし、酢酸パラジウムやジベンジリデンアセトンパラジウムなどと任意の配位子を混合することによって別途調製した触媒を用いてもよい。配位子としては例えば、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、又は２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニルなどが挙げられる。好ましくは、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを混合する配位子なしに用いる。パラジウム触媒の使用量は一般式（４Ａ）で示される化合物のうちＡ１ａが単結合であり、かつＬ１がアミノ基であり、かつＲ９ａが臭素原子又はヨウ素原子である化合物に対して１／１０００から１当量使用することが好ましく、例えば１／１００当量から１／２当量が例示され、好ましくは１／１００当量から１／５当量である。反応に用いる溶媒としては、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、キシレン、トルエン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール、又はメタノールなどが挙げられ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又は１，４－ジオキサンが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常０℃から１５０℃で行うことができ、好ましくは４０℃から１２０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、１時間から７２時間が例示され、２時間から２４時間が好ましい例として挙げられる。
　一般式（４Ａ）で示される化合物のうちＡ１ａが単結合であり、かつＬ１がアミノ基であり、かつＲ９ａが臭素原子又はヨウ素原子である化合物は例えば市販の２－アミノ－５－ブロモチアゾール－４－カルボン酸メチル（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋ社製）、又は６－アミノ－３－ブロモピコリン酸メチル（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋ社製）などを用いることができる。
　一般式（４Ａ）で示される化合物のうちＡ１ａが置換されていてもよいメチレン基を示す化合物の場合、例えば公知の方法（Ｌｉｅｂｉｇｓ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，４，６２３－６３２（１９８１）等参照）に準じて製造した化合物を用いることができる。
　一般式（４Ａ）で示される化合物のうちＡ１ａがエテニレン基を示す一般式（４ＡＡ）［一般式（４ＡＡ）中、Ｇａは前記と同義であり、Ｌ１は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。Ａ１ａが示すエテニレン基の二重結合における立体化学としては、シス、トランスいずれであってもよい。］で示される化合物は、例えば下記の反応経路の逆合成経路に従って製造することが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 　一般式（４ＡＡ）で示される化合物は、一般式（９ＡＡ）［一般式（９ＡＡ）中、Ｇａは前記と同義である。］で示される化合物とヒドリド金属種との反応の後、対応するハロゲン原子源と反応させることにより製造することができる。ヒドリド金属種としては、例えばボラン－テトラヒドロフラン錯体、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、ジブロモボラン－ジメチルスルフィド錯体、カテコールボラン、ジイゾブチルアルミニウム、トリブチルスズ、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）クロリドヒドリド　などが挙げられる。ヒドリド金属種の使用量は一般式（９ＡＡ）で示される化合物に対して１／５から２０当量用いることができ、１／２当量から１０当量が例示され、好ましくは１当量から５当量である。使用するハロゲン原子源は、目的とする（４ＡＡ）中のＬ１が示すハロゲン原子に応じたハロゲン分子又はＮ－ハロゲン化スクシンイミドを用いればよいが、具体的には、Ｌ１が塩素原子の場合にはＮ－クロロスクシンイミドなどを、臭素原子の場合には臭素分子又はＮ－ブロモスクシンイミドなどを、ヨウ素原子の場合にはヨウ素分子又はＮ－ヨードスクシンイミドなどを使用することが好ましい。ハロゲン原子源の使用量は（９ＡＡ）で示される化合物に対して１／５から２０当量用いることができ、好ましくは１／２当量から１０当量が例示され、好ましくは１当量から５当量である。反応に用いる溶媒としては、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４－ジオキサン、又はテトラヒドロフランなどが挙げられ、テトラヒドロフランが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常－６０℃から６０℃で行うことができ、好ましくは－２０℃から４０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、０．２時間から２４時間が例示され、０．５時間から１２時間が好ましい例として挙げられる。
　一般式（９ＡＡ）で示される化合物は、一般式（１０ＡＡ）［一般式（１０ＡＡ）中、Ｇａは前記と同義である。］で示される化合物に対し、シリル基の脱保護条件として公知の条件を用いることにより製造することができる。一例としては、テトラヒドロフランなどの水溶性エーテル系溶媒中、テトラブチルアンモニウムフロリドを用いる反応が例示される。テトラブチルアンモニウムフロリドの使用量としては、一般式（１０ＡＡ）で示される化合物に対して１／２当量から２０当量であることが例示され、１当量から１０当量であることが好ましい。反応に用いる溶媒としては、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はクロロホルムなどが挙げられ、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常－２０℃から１００℃で行うことができ、好ましくは０℃から６０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、０．２時間から２４時間が例示され、０．５時間から１２時間が好ましい例として挙げられる。
　一般式（１０ＡＡ）で示される化合物は、一般式（４Ａ）で示される化合物のうちＡ１ａが単結合である一般式（４ＡＢ）［一般式（４ＡＢ）中、Ｇａ及びＬ１は前記と同義である。］で示される化合物とトリメチルシリルアセチレンとを市販のパラジウム触媒又はパラジウム錯体と配位子から調製される触媒を用い、塩基の存在下反応させることにより製造することができる。一般式（１０ＡＡ）で示される化合物とトリメチルシリルアセチレンとの反応に際して、トリメチルシリルアセチレンの使用量は、一般式（４ＡＢ）で示される化合物に対して１／２当量から１０当量用いることができ、好ましくは１当量から５当量である。パラジウム触媒としては、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、又は塩化パラジウムなど市販されている触媒を購入してそのまま反応系中に加えてもよいし、酢酸パラジウムやジベンジリデンアセトンパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどと任意の配位子を混合することによって別途調製した触媒を用いてもよい。配位子としては例えば、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、又は２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニルなどが挙げられる。好ましくは、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを混合する配位子としてトリフェニルホスフィンとともに用いる。パラジウム触媒の使用量は一般式（４ＡＢ）で示される化合物に対して１／１０００から１当量使用することが好ましく、例えば１／１００当量から１／２当量が例示され、好ましくは１／１００当量から１／５当量である。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、フッ化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、又はナトリウム－ｔ－ブトキシドなどを使用することができ、好ましくはトリエチルアミン又はジエチルアミンである。塩基の使用量は一般式（４ＡＢ）で示される化合物に対して１／１０当量から１０当量用いることができ、好ましくは１／５当量から５当量である。反応に用いる溶媒としては、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、キシレン、トルエン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール、又はメタノールなどが挙げられ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又は１，４－ジオキサンが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常０℃から１５０℃で行うことができ、好ましくは４０℃から１２０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、１時間から７２時間が例示され、２時間から２４時間が好ましい例として挙げられる。
　一般式（５Ａ）で示される化合物は、例えば市販の１，３－ジフェニル－１，３－プロパンジオン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、又は１－（２－ヒドロキシフェニル）－３－フェニル－１，３－プロパンジオン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）などを用いてもよいし、公知の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，４３，２９４５－２９４８（２００２））に準じて、一般式（６Ａ－１）［一般式（６Ａ－１）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、及びＲ４ａは前記と同義である。］で示される化合物と一般式（７Ａ－１）［一般式（７Ａ－１）中、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｃｙａ、Ｘ、及びＹは前記と同義であり、Ｚ１はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はアルコキシ基を示す。］で示される化合物を塩基存在下、反応させて得られる生成物を用いてもよいし、一般式（６Ａ－２）［一般式（６Ａ－２）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、及びＲ３ａは前記と同義であり、Ｚ２はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はアルコキシ基を示す。］で示される化合物と一般式（７Ａ－２）［一般式（７Ａ－２）中、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｃｙａ、Ｘ、及びＹは前記と同義である。］で示される化合物を塩基存在下、反応させて得られる生成物を用いてもよい。一般式（６Ａ－１）で示される化合物と一般式（７Ａ－１）で示される化合物の反応において、一般式（７Ａ－１）で示される化合物の使用量は、一般式（６Ａ－１）で示される化合物に対して１／５から２０当量用いることができ、１／２当量から１０当量が例示され、好ましくは１当量から５当量であるが、一般式（５Ａ）で示される化合物の純度、収率、精製効率等を考慮して適宜設計すればよい。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウム－ｔ－ブトキシド、又はヘキサメチルジシラザンリチウムなどを使用することができ、好ましくはヘキサメチルジシラザンリチウムである。塩基の使用量は一般式（６Ａ－１）で示される化合物に対して当量ないし過剰量使用することができ、１当量から１０当量が例示され、好ましくは１当量から５当量である。反応に用いる溶媒としては、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、キシレン、トルエン、１，４－ジオキサン、又はテトラヒドロフランなどが挙げられ、トルエンが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常－４０℃から８０℃で行うことができ、好ましくは－２０℃から４０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、０．５時間から４８時間が例示され、１時間から２４時間が好ましい例として挙げられる。一般式（６Ａ－２）で示される化合物と一般式（７Ａ－２）で示される化合物の反応は前述の一般式（６Ａ－１）で示される化合物と一般式（７Ａ－１）で示される化合物の反応に準じて行うことができる。
　一般式（６Ａ－１）で示される化合物は、例えば市販のｎ－ブチロフェノン（和光純薬社製）、バレロフェノン（和光純薬社製）などを用いることができる。
　また、一般式（６Ａ－１）で示される化合物のうちＲ４ａが置換されていてもよいアルキル基である一般式（６Ａ－１Ａ）［一般式（６Ａ－１Ａ）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、及びＲ３ａは前記と同義である。］で示される化合物は、例えば下記の反応経路の逆合成経路に従って製造することが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　一般式（６Ａ－１Ａ）で示される化合物は、一般式（１１Ａ－１Ａ）［一般式（１１Ａ－１Ａ）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、及びＲ３ａは前記と同義である。］で示される化合物を酸化反応に供することにより製造することができる。酸化反応としては、例えばＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬を用いる方法、Ｓｗｅｒｎ酸化法、又はクロム酸を用いた酸化法などを挙げることができる。本反応は公知の方法に準じて行われるが、一例として一般式（１１Ａ－１Ａ）で示される化合物に、有機溶媒中、クロム酸塩としてピリジニウムクロロクロメートを作用させることにより一般式（６Ａ－１Ａ）を製造する方法が好ましいものとして挙げられる。ピリジニウムクロロクロメートの使用量は一般式（１１Ａ－１Ａ）で示される化合物に対して１／５から１０当量使用することが例示され、好ましくは１／２当量から３当量である。反応に用いる溶媒としては、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン、ジクロロメタン、又はクロロホルムなどが挙げられ、ジクロロメタンが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常－２０℃から６０℃で行うことができ、好ましくは０℃から４０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、１時間から４８時間が例示され、２時間から２４時間が好ましい例として挙げられる。
　一般式（１１Ａ－１Ａ）で示される化合物は、一般式（１２Ａ－１Ａ）［一般式（１２Ａ－１Ａ）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、及びＲ３ａは前記と同義である。］で示される化合物に対し、市販の一般式（１３Ａ－１Ａ）：Ｒ４ａ－ＣＨ２ＭｇＬ２［一般式（１３Ａ－１Ａ）中、Ｒ４ａは前記と同義であり、Ｌ２は塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。］で示されるグリニャール試薬を反応させたのち、プロトン源を加え反応を停止させることにより製造することができる。一般式（１３Ａ－１Ａ）で示されるグリニャール試薬としてはエチルマグネシウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）又はイソブチルマグネシウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）などが挙げられる。一般式（１３Ａ－１Ａ）で示される化合物の使用量は一般式（１２Ａ－１Ａ）で示される化合物に対して１／２から１０当量用いることができ、好ましくは１当量から５当量である。反応に用いる溶媒としては、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はジエチルエーテルなどが挙げられ、テトラヒドロフランが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常－８０℃から６０℃で行うことができ、好ましくは－２０℃から４０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、０．２時間から２４時間が例示され、０．５時間から１２時間が好ましい例として挙げられる。反応の停止に用いるプロトン源としては、水、無機酸、有機酸などを用いることができ、水が好ましい。反応の停止に用いるプロトン源の使用量は一般式（１３Ａ－１Ａ）で示される化合物に対して１当量から大過剰用いることができる。反応停止時の温度は通常－８０℃から６０℃で行うことができる。
　一般式（１２Ａ－１Ａ）で示される化合物は、例えば市販のベンズアルデヒド（東京化成社製）、ｐ－メトキシベンズアルデヒド（和光純薬社製）などを用いることができる。
　一般式（７Ａ－１）で示される化合物は例えば市販のベンゾイルクロリド（東京化成社製）、ｐ－メトキシベンゾイルクロリド（東京化成社製）などを用いることができる。
　一般式（６Ａ－２）で示される化合物は、例えば市販のベンゾイルクロリド（東京化成社製）、ｐ－メトキシベンゾイルクロリド（東京化成社製）などを用いることができる。
　一般式（７Ａ－２）で示される化合物は例えば市販のｎ－ブチロフェノン（和光純薬社製）、バレロフェノン（和光純薬社製）などを用いることができる。
　また、一般式（７Ａ－２）で示される化合物のうちＲ４ａが置換されていてもよいアルキル基である化合物は、前述の一般式（６Ａ－１Ａ）で示される化合物の合成法に準じて製造したものを用いることができる。
　一般式（２）で示される化合物のうち、Ａ１ａが単結合を示し、かつＧａが一般式（Ｇ１ａ）を示す一般式（２Ｂ）［一般式（２Ｂ）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ａ２ａ、Ｃｙａ、Ｘ、及びＹは前記と同義である。但しＲ４ａ、Ｒ５ａは一緒になって、置換されていてもよい部分不飽和炭化水素環及び置換されていてもよい不飽和炭化水素環からなる群から選ばれる環は示さず、かつ該環の環内構成炭素原子の１個が、酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子で置き換わった環も示さない。］で示される化合物は、例えば下記の反応経路の逆合成経路に従って製造することも可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　一般式（２Ｂ）で示される化合物のうちＸが炭素原子である化合物は、一般式（３Ｂ）［一般式（３Ｂ）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、及びＡ２ａは前記と同義であり、Ｌ３は、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。］で示される化合物と、一般式（４Ｂ－１）［一般式（４Ｂ－１）中、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｃｙａ及びＹは前記と同義であり、ＲＥ１、及びＲＥ２は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に水素原子、又は低級アルキル基を示すか、或いはＲＥ１及びＲＥ２が一緒になって５乃至６員環を形成してＢ（ＯＲＥ１）（ＯＲＥ２）として環状ボロン酸エステルを示す。］で示される化合物を、市販のパラジウム触媒又はパラジウム錯体と配位子から調製される触媒を用い、塩基の存在下反応させることにより製造することができる。一般式（３Ｂ）で示される化合物と一般式（４Ｂ－１）で示される化合物との反応に際して、一般式（４Ｂ－１）で示される化合物の使用量は、一般式（３Ｂ）で示される化合物に対して１／５から２０当量用いることができ、好ましくは１／２当量から１０当量であり、より好ましくは１当量から５当量であるが、一般式（２Ｂ）で示される化合物の純度、収率、精製効率等を考慮して適宜設計すればよい。パラジウム触媒としては、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、又は塩化パラジウムなど市販されている触媒を購入してそのまま反応系中に加えてもよいし、酢酸パラジウムやジベンジリデンアセトンパラジウムなどと任意の配位子を混合することによって別途調製した触媒を用いてもよい。配位子としては例えば、トリフェニルホスフィン、トリ－ｏ－トリルホスフィン、トリ－ｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、又は２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニルなどが挙げられる。好ましくは、ジベンジリデンアセトンパラジウムと混合する配位子としてトリ－ｏ－トリルホスフィンを用いるか、又はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを混合する配位子なしに用いる。パラジウム触媒の使用量は一般式（３Ｂ）で示される化合物に対して１／１０００から１当量使用することができ、例えば１／１００当量から１／２当量が例示され、好ましくは１／１００当量から１／５当量である。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、リン酸カリウム、又は酢酸カリウムなどを使用することができ、好ましくは炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウムである。塩基の使用量は一般式（３Ｂ）で示される化合物に対して１／１０当量から１０当量用いることができ、好ましくは１／５当量から５当量である。反応に用いる溶媒としては、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、キシレン、トルエン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール、又はメタノールなどが挙げられ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又は１，４－ジオキサンが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもでき、またこれらの溶媒と水を混合して用いることもできる。反応温度は通常０℃から１５０℃で行うことができ、好ましくは４０℃から１２０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、１時間から７２時間が例示され、２時間から２４時間が好ましい例として挙げられる。
　一般式（２Ｂ）で示される化合物のうちＸが窒素原子である化合物は、一般式（３Ｂ）［一般式（３Ｂ）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、及びＡ２ａは前記と同義であり、Ｌ３は、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を表す。］で示される化合物と、一般式（４Ｂ－２）［一般式（４Ｂ－２）中、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｃｙａ及びＹは前記と同義である。］で示される化合物を、市販の銅触媒或いは、銅粉末又は銅塩と配位子から調製される触媒を用い、塩基の存在下反応させることにより製造することができる。一般式（３Ｂ）で示される化合物と一般式（４Ｂ－２）で示される化合物との反応に際して、一般式（４Ｂ－２）で示される化合物の使用量は、一般式（３Ｂ）で示される化合物に対して１／５から２０当量用いることができ、好ましくは１／２当量から１０当量であり、より好ましくは１当量から５当量であるが、一般式（２Ｂ）で示される化合物の純度、収率、精製効率等を考慮して適宜設計すればよい。銅触媒としては、例えばビス（アセチルアセトナト）銅（ＩＩ）など市販されている触媒を購入してそのまま反応系中に加えてもよいし、銅粉末、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、シアン化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）などと任意の配位子を混合することによって別途調製した触媒を用いてもよい。配位子としては例えば、（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－１，２－シクロヘキサンジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－１，２－シクロヘキサンジアミン、１，１０－フェナントロリン、２，９－ジメチル－１，１０－フェナントロリン、４，７－ジメチル－１，１０－フェナントロリン、３，４，７，８－テトラメチル－１，１０－フェナントロリン、２，２，６，６－テトラメチル－３，５－ヘプタンジオン、２－アセチルシクロヘキサノン、２－プロピオニルシクロヘキサノン、Ｎ，Ｎ－ジエチルサリチルアミド、Ｎ－メチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、８－キノリノール、１，１’－ビナフチル－２，２’－ジオール、２，２’－ジヒドロキシビフェニル、カテコール、エチレングリコール、９，１０－フェナントレンキノン、Ｌ－（－）－プロリン、Ｄ－（＋）－プロリン、グリシンなどが挙げられる。好ましくは、ヨウ化銅（Ｉ）を混合する配位子として２－アセチルシクロヘキサノンとともに用いる。銅触媒の使用量は一般式（３Ｂ）で示される化合物に対して１／１０００から１当量使用することが好ましく、例えば１／１００当量から１／２当量が例示され、好ましくは１／１００当量から１／５当量である。塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、リン酸カリウム、又は酢酸カリウムなどを使用することができ、好ましくはリン酸カリウム、又は炭酸セシウムである。塩基の使用量は一般式（３Ｂ）で示される化合物に対して１／２０から２０当量使用することが好ましく、例えば１／１０当量から１０当量が例示され、好ましくは１／２当量から５当量である。反応に用いる溶媒としては、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、トルエン、キシレン、メシチレン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はジメチルスルホキシドなどが挙げられ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はメシチレンが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもでき、またこれらの溶媒と水を混合して用いることもできる。反応温度は通常２０℃から２５０℃で行うことができ、好ましくは６０℃から２００℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、４時間から７２時間が例示され、８時間から４８時間が好ましい例として挙げられる。
　一般式（３Ｂ）で示される化合物は、一般式（５Ｂ）［一般式（５Ｂ）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、及びＡ２ａは前記と同義である。］で示される化合物を、亜硝酸塩及び亜硝酸エステルと反応させたのち、ハロゲン分子又は金属ハロゲン化物と反応させることにより製造することができる。本反応は公知の方法に準じて行われるが、一例として一般式（５Ｂ）で示される化合物を、有機溶媒中、亜硝酸エステルとを反応させた後、ハロゲン分子を作用させることにより、ハロゲン化を行う方法が好ましいものとして挙げられる。亜硝酸エステルとしては例えば、亜硝酸－ｔ－ブチル又は亜硝酸イソアミルなどが挙げられる。亜硝酸エステルの使用量は一般式（５Ｂ）で示される化合物に対して１／５から２０当量用いることができ、好ましくは１／２当量から１０当量であり、より好ましくは１当量から５当量である。ハロゲン分子を使用する場合には、目的とする一般式（３Ｂ）で示される化合物におけるＬ３に応じたハロゲン分子、具体的には、Ｌ３が臭素原子の場合には臭素分子を、ヨウ素原子の場合にはヨウ素分子を使用することが好ましい。ハロゲン分子の使用量は一般式（５Ｂ）で示される化合物に対して１／５から５０当量用いることができ、好ましくは１／２当量から２０当量であり、より好ましくは１当量から１０当量である。反応に用いる溶媒としては、例えば１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリルなどが挙げられ、アセトニトリルが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常０℃から２００℃で行うことができ、好ましくは２０℃から１００℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、０．５時間から２４時間が例示され、１時間から１２時間が好ましい例として挙げられる。又、別の態様として、酸水溶液中、亜硝酸塩とを反応させた後、金属ハロゲン化物を作用させることにより、ハロゲン化を行う方法が好ましい場合もある。使用する酸水溶液としては、例えば硫酸、塩酸、又は臭化水素酸などが挙げられる。亜硝酸塩としては、例えば亜硝酸ナトリウムなどが挙げられる。金属ハロゲン化物を使用する場合には、目的とする一般式（３Ｂ）で示される化合物におけるＬ３に応じた金属ハロゲン化物、具体的には、Ｌ３が臭素原子の場合には臭化銅又は臭化カリウムなどを、ヨウ素原子の場合にはヨウ化銅又はヨウ化カリウムなどを使用することが好ましい。
　一般式（４Ｂ－１）で示される化合物としては、例えば市販のベンゼンボロン酸（東京化成社製）、チオフェン－２－ボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、チオフェン－３－ボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、又は３－ピリジンボロン酸（和光純薬社製）などを用いてもよいし、公知の方法（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５，２４５７－２４８３（１９９５）、又はＪ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，５７６，１４７－１６８（１９９９）等参照）に準じて製造した化合物を用いることもできる。
　一般式（４Ｂ－２）で示される化合物としては、例えば市販のピロリジン（東京化成社製）、ピペリジン（東京化成社製）、モルホリン（東京化成社製）、１－メチルピペラジン（東京化成社製）、ピロール（東京化成社製）、イミダゾール（東京化成社製）、又はピラゾール（東京化成社製）などを用いることができる。
一般式（５Ｂ）におけるＡ２ａが単結合であり、かつＲ４ａが置換されていてもよいアルキル基であり、かつＲ８ａが－ＣＯＯＲＥ３である一般式（５ＢＡ）［一般式（５ＢＡ）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、及びＲ９ａは前記と同義であり、ＲＥ３は置換されていてもよいアルキル基を示す。］で示される化合物は、例えば下記の反応経路の逆合成経路に従って製造することが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　一般式（５ＢＡ）で示される化合物は、一般式（６ＢＡ）［一般式（６ＢＡ）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、及びＲ４ａは前記と同義である。］で示される化合物をチオセミカルバジドと反応させたのち、一般式（７ＢＡ）［一般式（７ＢＡ）中、Ｒ９ａ及びＲＥ３は前記と同義であり、Ｚ３は塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。］で示される化合物を作用させることにより製造することができる。チオセミカルバジドの使用量は一般式（６ＢＡ）で示される化合物に対して１／１０から１０当量用いることができ、例えば１／５当量から５当量が例示され、好ましくは１／２当量から２当量である。一般式（７ＢＡ）で示される化合物の使用量は、一般式（６ＢＡ）で示される化合物に対して１／１０から１０当量用いることができ、好ましくは１／５当量から５当量であり、より好ましくは１当量から３当量であるが、一般式（５ＢＡ）で示される化合物の純度、収率、精製効率等を考慮して適宜設計すればよい。反応に用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、２－メチル－２－プロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４－ジオキサン、又はテトラヒドロフランなどが挙げられ、エタノール、又はイソプロピルアルコールが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常０℃から１５０℃で行うことができ、好ましくは４０℃から１２０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、０．５時間から４８時間が例示され、２時間から１２時間が好ましい例として挙げられる。
　一般式（６ＢＡ）で示される化合物は、一般式（８ＢＡ）［一般式（８ＢＡ）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、及びＲ３ａは前記と同義であり、Ｚ４はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はアルコキシ基を示す。］で示される化合物と、一般式（９ＢＡ）［一般式（９ＢＡ）中、Ｒ４ａは前記と同義である。］で示される化合物を塩基存在下、反応させることにより製造することができる。一般式（８ＢＡ）で示される化合物と一般式（９ＢＡ）で示される化合物との反応に際して、一般式（９ＢＡ）で示される化合物の使用量は、一般式（８ＢＡ）で示される化合物に対して１／１０から１０当量用いることができ、好ましくは１／５当量から５当量であり、より好ましくは１／２当量から２当量であるが、一般式（６ＢＡ）で示される化合物の純度、収率、精製効率等を考慮して適宜設計すればよい。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウム等を使用することができ、好ましくはナトリウムエトキシドである。塩基の使用量は一般式（８ＢＡ）で示される化合物に対して当量ないし過剰量用いることができ、例えば１当量から１０当量が例示され、好ましくは１当量から５当量である。反応に用いる溶媒としては、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、キシレン、トルエン、１，４－ジオキサン、又はテトラヒドロフランなどが挙げられ、テトラヒドロフランが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常０℃から１５０℃で行うことができ、好ましくは４０℃から１２０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、１時間から４８時間が例示され、２時間から２４時間が好ましい例として挙げられる。
　一般式（７ＢＡ）で示される化合物としては、例えば市販のブロモピルビン酸エチル（和光純薬社製）、又はブロモピルビン酸メチル（Ｆｌｕｋａ社製）などを用いてもよいし、公知の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６７，１１０２－１１０８（２００２）等参照）に準じて製造した化合物を用いることもできる。
　一般式（８ＢＡ）で示される化合物としては、例えば市販の安息香酸エチル（和光純薬社製）、ｐ－アニス酸エチル（和光純薬社製）、ｐ－トルイル酸エチル（和光純薬社製）、ｏ－トルイル酸エチル（東京化成社製）、ｐ－クロロ安息香酸エチル（東京化成社製）、又はｐ－メトシキベンゾイルクロリド（東京化成社製）などを用いることができる。
　一般式（９ＢＡ）で示される化合物としては、例えば市販のプロピオニトリル（和光純薬社製）、又はｎ－ブチロニトリル（和光純薬社製）などを用いてもよいし、公知の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２５，８７７－８７９（１９６０）、又はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３９，３４１６－３４１８（１９７４）等参照）に準じて製造した化合物を用いることもできる。
　一般式（２）におけるＡ１ａが単結合を示し、かつＧａが一般式（Ｇ１ａ）を示し、かつＡ２ａが単結合であり、かつＲ８ａが－ＣＯＯＲＥ３であり、かつＣｙａがアリール基であり、かつＲ４ａがアミノ基を示す一般式（２Ｃ）［一般式（２Ｃ）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａ、ＲＥ３、Ｃｙａ、Ｘ、及びＹは前記と同義である。］で示される化合物は、例えば下記の反応経路の逆合成経路に従って製造することが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　一般式（２Ｃ）で示される化合物は、一般式（３Ｃ）［一般式（３Ｃ）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｃｙａ、Ｘ、及びＹは前記と同義である。］で示される化合物をチオセミカルバジドと反応させたのち、一般式（７ＢＡ）［一般式（７ＢＡ）中、Ｒ９ａ、ＲＥ３、又はＺ３は前記と同義である。］で示される化合物を作用させることにより製造することができる。一般式（７ＢＡ）の製造にあたっては前述の一般式（５ＢＡ）で示される化合物の合成法に準じて行うことができる。
　一般式（３Ｃ）で示される化合物は、一般式（４Ｃ）［一般式（４Ｃ）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｃｙａ、Ｘ、及びＹは前記と同義である。］で示される化合物を亜硝酸塩と尿素を同時に作用させることにより製造することができる。亜硝酸塩としては、例えば亜硝酸ナトリウムなどが挙げられる。亜硝酸塩の使用量は一般式（４Ｃ）で示される化合物に対して１／５から２０当量用いることができ、好ましくは１／２当量から１０当量であり、より好ましくは１当量から５当量である。尿素の使用量は一般式（４Ｃ）で示される化合物に対して１／５から５０当量用いることができ、好ましくは１／２当量から２０当量であり、より好ましくは２当量から１０当量である。反応に用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、２－メチル－２－プロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、１，４－ジオキサン、又はテトラヒドロフランなどが挙げられ、ジメチルスルホキシドが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常－２０℃から１００℃で行うことができ、好ましくは０℃から４０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、０．５時間から４８時間が例示され、２時間から２４時間が好ましい例として挙げられる。
　一般式（４Ｃ）で示される化合物としては公知の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７１，８９６１－８９６３（２００６）等参照）に準じて製造した化合物などを用いることができる。
　一般式（２）におけるＡ１ａが単結合を示し、Ｇａが一般式（Ｇ１ａ）を示しＡ１ａがエチレン基であり、Ｒ８ａが－ＣＯＯＲＥ４である一般式（２ＤＡ）［一般式（２ＤＡ）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａ、Ｃｙａ、Ｘ、及びＹは前記と同義であり、ＲＥ４はアルキル基を示す。］で示される化合物は、例えば下記の反応経路の逆合成経路に従って製造することが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　一般式（２ＤＡ）で示される化合物は、一般式（２）におけるＡ１ａが単結合を示し、かつＧａが一般式（Ｇ１ａ）を示し、かつＡ２ａがエテニレン基であり、かつＲ８ａが－ＣＯＯＲＥ４である一般式（２ＤＢ）［一般式（２ＤＢ）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａ、ＲＥ４、Ｃｙａ、Ｘ、及びＹは前記と同義である。Ａ２ａが示すエテニレン基の二重結合における立体化学としては、シス、トランスいずれであってもよい。］で示される化合物を還元反応に供することにより製造することができる。還元反応としては接触水素還元による方法が挙げられ、接触水素還元においては、溶媒中、水素雰囲気下で触媒を用いて実施することができる。触媒としては例えばパラジウム－炭素、酸化白金、白金－炭素、又は水酸化パラジウム等が挙げられる。反応に用いる溶媒としては、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、メタノール、又はエタノールなどが挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン又はメタノールである。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いても好適である。反応温度は通常－２０℃から１００℃で行うことができ、好ましくは０℃から５０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、１時間から９６時間が例示され、３時間から４８時間が好ましい例として挙げられる。
　一般式（２ＤＢ）で示される化合物は、一般式（２）におけるＡ１ａが単結合を示し、かつＧａが一般式（Ｇ１ａ）を示し、かつＡ２ａが単結合であり、かつＲ８ａがホルミル基である一般式（２ＤＣ）［一般式（２ＤＣ）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａ、Ｃｙａ、Ｘ、及びＹは前記と同義である。］で示される化合物を市販のジアルキルホスホノ酢酸エステルと塩基の存在下反応させることにより製造することができる。ジアルキルホスホノ酢酸エステルとしては、例えばエチルジエチルホスホン酸、ビス（２，２，２－トリフルオロエチル）（メトキシカルボニルメチル）ホスホン酸などを用いればよく、ジアルキルホスホノ酢酸エステルの使用量は一般式（２ＤＣ）で示される化合物に対して１／５から１０当量使用することが例示され、好ましくは１／２当量から３当量である。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、カリウム－ｔ－ブトキシド、又はヘキサメチルジシラザンカリウムなどを使用することができ、好ましくは水素化ナトリウム又はヘキサメチルジシラザンカリウムである。塩基の使用量は一般式（２ＤＣ）で示される化合物に対して１／２から２０当量使用することが例示され、好ましくは１／２当量から５当量である。反応に用いる溶媒としては、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、トルエン、１，４－ジオキサン、又はテトラヒドロフランなどが挙げられ、１，４－ジオキサン、又はテトラヒドロフランが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常－２０℃から１００℃で行うことができ、好ましくは０℃から４０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、１時間から２４時間が例示され、２時間から１２時間が好ましい例として挙げられる。
　一般式（２ＤＣ）で示される化合物は、一般式（２）におけるＡ１ａが単結合を示し、かつＧａが一般式（Ｇ１ａ）を示し、かつＡ２ａが単結合であり、かつＲ８ａがヒドロキシメチル基である一般式（２ＤＤ）［一般式（２ＤＤ）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａ、Ｃｙａ、Ｘ、及びＹは前記と同義である。］で示される化合物を酸化反応に供することにより製造することができる。酸化反応としては、例えばＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬を用いる方法、Ｓｗｅｒｎ酸化法、又はクロム酸を用いた酸化法などを挙げることができる。本反応は公知の方法に準じて行われるが、一例として一般式（２ＤＤ）で示される化合物を、有機溶媒中、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬を作用させることにより一般式（２ＤＣ）を製造する方法が好ましいものとして挙げられる。Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬の使用量は一般式（２ＤＤ）で示される化合物に対して１／５から１０当量使用することが例示され、好ましくは１／２当量から３当量である。反応に用いる溶媒としては、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン、ジクロロメタン、又はクロロホルムなどが挙げられ、ジクロロメタンが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常－２０℃から６０℃で行うことができ、好ましくは０℃から４０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、１時間から４８時間が例示され、２時間から２４時間が好ましい例として挙げられる。
　一般式（２ＤＤ）で示される化合物は、一般式（２）におけるＡ１ａが単結合を示し、Ｇａは一般式（Ｇ１ａ）を示しＡ２ａが単結合であり、Ｒ８ａが－ＣＯＯＲＥ５である一般式（２ＤＥ）［一般式（２ＤＥ）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａ、Ｃｙａ、Ｘ、及びＹは前記と同義であり、ＲＥ５はアルキル基を示す。］で示される化合物を市販の金属ヒドリド化合物と反応させることによって製造できる。金属ヒドリド化合物としては水素化アルミニウムリチウム、ボラン－テトラヒドロフラン錯体などを挙げることができるが、好ましくは水素化アルミニウムリチウムが用いられる。金属ヒドリド化合物の使用量は一般式（２ＤＥ）で示される化合物に対して１／４から５当量使用することが例示され、好ましくは１／２当量から３当量である。反応に用いる溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどが挙げられ、テトラヒドロフランが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常－２０℃から８０℃で行うことができ、好ましくは０℃から６０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、１時間から４８時間が例示され、２時間から２４時間が好ましい例として挙げられる。
　前記一般式（１）で示される化合物からその塩を製造することができる。塩の製造方法は特に限定されないが、酸付加塩を製造する方法としては、例えば、一般式（１）で示される化合物をメタノール、エタノールなどのアルコール類に溶解し、当量若しくは数倍量の酸成分を加えることにより、それらの酸付加塩を得ることができる。用いられる酸成分としては、後述する酸付加塩に対応する酸成分であればよく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硫酸水素、リン酸二水素、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、グルコン酸、又はメタンスルホン酸などの薬学的に許容される鉱酸又は有機酸を好適な例として挙げることができる。また、塩基付加塩を製造する方法としては、前記酸付加塩を製造する方法と同様に、酸成分の代わりに塩基成分を用いて実施することができる。用いられる塩基成分としては、後述する塩基付加塩に対応する塩基成分であればよく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、２－アミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、又はリジンなどの薬学的に許容される塩基を好適な例として挙げることができる。
　本明細書において、「一般式（１）で示される化合物」としては、一般式（１）で示される遊離状の化合物として一般的には理解される。またその塩としては以下の塩が挙げられる。
　すなわち、本発明の化合物における塩としては、その種類は特に限定されず、酸付加塩又は塩基付加塩のいずれであってもよく、分子内対イオンの形態をとっていてもよい。特に医薬の有効成分とする際には、その塩としては薬学的に許容される塩が特に好ましい。本明細書において、医薬としての使用に関連して開示される場合には、本発明の化合物における塩としては、薬学的に許容される塩であると通常は理解される。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、又はメタンスルホン酸塩や、あるいはカンファースルホン酸、マンデル酸、又は置換マンデル酸のような光学的に活性な酸との付加塩が含まれる。塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などの金属塩、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、２－アミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、又はリジン等の有機塩基との付加塩などを例示することができる。もっとも、塩の種類はこれらに限定されることはなく、当業者が適宜選択可能であることは言うまでもない。これらのうち、薬学的に許容される塩が好ましい。
　本発明の化合物としては、無水物であってもよい。また、本発明の化合物としては水和物であることも好ましい。
　さらには本発明の化合物としては溶媒和物であることも好ましいが、無溶媒和物であることも好ましい例として挙げられる。
　また本発明の化合物としては、結晶であってもよく、また、非晶質であってもよい。前記結晶は、単一結晶であってもよく、また、複数の結晶形の混合物であってもよいし、また結晶と非晶質との任意の混合物であってもよい。
　より具体的に記載すると、「一般式（１）で示される化合物」の無水物かつ無溶媒和物であるか、又はその水和物及び／若しくは溶媒和物であってもよく、或いはさらにそれらの結晶である例が好ましい例として示される。
　また、「一般式（１）で示される化合物の塩」の無水物且つ無溶媒和物であるか、その塩の水和物及び／若しくは溶媒和物であってもよく、さらに、その塩の無水物且つ無溶媒和物であるか、その塩の水和物及び／若しくは溶媒和物であってもよい。
　本発明の化合物からそのプロドラッグとなす場合には、例えば相当するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、本発明の化合物における水酸基及びアミノ基から選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる。また、本発明の化合物におけるカルボキシル基に、相当するアルコール又はアミン等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入することもできる。また、該プロドラッグを得るために、一般式（２）で示される化合物に存在する保護基を利用しながら製造してもよい。
　本発明の化合物のプロドラッグとしては特に限定されないが、例えば、本発明の化合物の水酸基、アミノ基、及びカルボキシル基から選択される１以上の任意の基にプロドラッグを構成する基が導入された化合物が挙げられる。水酸基及びアミノ基についてプロドラッグを構成する基としては、例えばアシル基、アルコキシカルボニル基が例示される。好ましい例としては、アセチル基、プロピオニル基、メトキシカルボニル基、又はエトキシカルボニル基等が挙げられ、エトキシカルボニル基が特に好ましい。又、アセチル基が好ましい態様もあり、プロピオニル基が好ましい態様もあり、メトキシカルボニル基が好ましい別の態様もある。又、カルボキシル基についてプロドラッグを構成する基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、又はジエチルアミノ基が例示される。好ましい例としては、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基等が挙げられ、エチル基が特に好ましい。また、ｎ－プロピル基が特に好ましい別の態様もある。さらにまた、イソプロピル基が好ましい別の態様もある。
　本発明の化合物には不斉炭素が存在する場合がある。これらの不斉炭素の立体は特に限定されず、Ｓ配置又はＲ配置のいずれか、あるいは両者の混合物であってもよい。これらの不斉炭素に基づく純粋な形態の光学活性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。
　本発明の化合物は後述する試験例１に示す通り、強力なＥＰ１受容体阻害作用を有することから、医薬の有効成分として有用である。
　本発明の化合物は、ＥＰ１受容体アンタゴニストとしてＥＰ１受容体が関与する種々の疾患に対する適応が可能であり、鎮痛剤、解熱剤、疼痛治療剤、又は下部尿路症状の予防及び／又は治療剤として有用である。下部尿路症状の中でも、蓄尿障害に有用であり、特に過活動膀胱の予防及び／又は治療剤として有用である。過活動膀胱の症状としては、頻尿、尿意切迫感、又は尿失禁が例示され、尿意切迫感が好ましい例として例示される。また、頻尿又は尿失禁が好ましい別の態様もある。尿失禁としては切迫性尿失禁が好ましい例として挙げられる。本発明の化合物はこれらの症状に対しても効果的である。
　ＰＧＥ２は膀胱平滑筋や尿路上皮で産生されることが知られている（Ｂｒｏｗｎ，ＷＷ．　ｅｔ　ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２３９，ｐ．Ｆ４５２－Ｆ４５８（１９８０）、Ｍｉｔｃｈｅｌｌ　ＪＡ　＆　Ｗａｒｎｅｒ　ＴＤ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２８，ｐ．１１２１－１１３２（１９９９））。ＰＧＥ２はヒト摘出膀胱条片を収縮させる（Ｐａｌｅａ，Ｓ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２４（１９９８）８６５－８７２）ことや、カプサイシン感受性知覚神経に作用して排尿反射を調節している（Ｍａｇｇｉ，ＣＡ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．２５，ｐ１３－２０（１９９２））ことが知られており、また膀胱内へＰＧＥ２の注入により尿道の収縮圧の低下、膀胱の収縮、強烈な尿意切迫が引き起こされる（Ｓｃｈｕｓｓｌｅｒ，Ｂ．Ｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．，１８，ｐ３４９－３５２（１９９０）ことから、ＰＧＥ２が過活動膀胱の発症に関与していることが示唆される。
　一方、ＥＰ１アンタゴニストは正常ラットの膀胱用量を増大させる（Ｍａｇｇｉ，ＣＡ．，　ｅｔ　ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５２，ｐ．２７３－２７９（１９８８）こと、ＥＰ１アンタゴニストは排尿筋の過活動を抑制する（Ｙｏｓｈｉｄａ　Ｍ．ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌ．１６３，ｓｕｐｐｌ．４４，ａｂｓｔｒａｃｔ　１９１，（２０００）こと、ＥＰ１アンタゴニストは膀胱炎症時の求心性神経活動を抑制する（Ｉｋｅｄａ　Ｍ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄ　Ｒｅｓ．２７，ｐ．４９－５４，（２００６））ことが知られている。また、ＥＰ１受容体欠損マウスでは、正常な排尿には影響が見られないが、膀胱内へのＰＧＥ２や下部尿路閉塞による排尿間隔の短縮が起こらない（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ，Ａ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１７２，ｐ．１１６６－１１７０（２００４））ことが知られている。本発明の化合物は、病的状態における排尿異常を改善することが期待でき、下部尿路症状の改善、過活動膀胱の改善、あるいは頻尿、尿意切迫感、又は尿失禁などの症状の改善に有効である。
　本発明の化合物が、頻尿、尿意切迫感、又は尿失禁などの症状の改善や下部尿路症状の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、後述する試験例４、試験例５、試験例６、試験例７、試験例８、又は試験例９に示す方法のいずれか、またはその組み合わせによって確認できる。
　ＥＰ１受容体欠損マウスは痛みに対する感受性が低下すること（酢酸誘発ストレッチング行動が減ること（Ｓｔｏｃｋ，ＪＬ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ　Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０７，ｐ．３２５－３３１（２０００））、ＥＰ１アンタゴニストがラットのＣＣＩモデルで有効であること（Ｋａｗａｈａｒａ，Ｈ．，ｅｔ　ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈ　Ａｎａｌｇ．，９３，ｐ１０１２－１０１７（２００１））、またＦｒｅｕｎｄ’ｓ　ｃｏｍｐｌｅｔｅ　ａｄｊｕｖａｎｔラットモデルにおいて鎮痛作用を有すること（Ｇｉｂｌｉｎ，　ＧＭＰ．　ｅｔ　ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７，ｐ．３８５－３８９（２００７））、さらに術後痛覚モデルラットにおいて鎮痛作用を有すること（Ｏｍｏｔｅ，Ｋ．ｅｔ　ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈ　Ａｎａｌｇ．９２，ｐ．２３３－２３８（２００１））が示されており、ＥＰ１アンタゴニストは、痛み及び／又は神経因性疼痛の改善に有効であることが知られている。本発明の化合物が痛みの改善のための医薬の有効成分として有用であることは、マウスに経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与し、酢酸腹腔内投与後のストレッチ回数を調べる（酢酸ライジング法）ことなどにより確認できる。若しくは後肢足かかとからつま先に向かって皮膚および筋膜を切開後、筋膜および皮膚を縫合し、ケージに入れて回復させたラットに経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与し、種々の刺激に対する閾値を調べることにより確認できる。又は結核菌死菌（Ｍ．ＴＵＢＥＲＣＵＬＯＳＩＳ　ＤＥＳ．Ｈ３７　ＲＡ，ＤＩＦＣＯ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）液（アジュバント）を左後肢足蹠皮下に投与したラットに経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与し、Ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ式痛覚測定装置にて逃避行動閾値を求めることにより確認できる。或いは坐骨神経を拘絞したラットに経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与し、種々の刺激に対する閾値を調べることにより、神経因性疼痛に対する有用性を確認できる。
　ＥＰ１アンタゴニストがストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発糖尿病ラットの腎障害に有効であること（Ｍａｋｉｎｏ，Ｈ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ａｍ，Ｓｏｃ，Ｎｅｐｈｒｏｌ．１３，１７５７－１７６５（２００２））、また、自然発症高血圧モデルであるＳＨＲＳＰラットの腎障害に対して有効であること（Ｓｕｇａｎａｍｉ，Ｔ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　４２，１１８３－１１９０（２００３））が示されており、ＥＰ１アンタゴニストは腎疾患の改善に有効であることが知られている。本発明の化合物が腎疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、ＳＨＲＳＰラットまたはＳＴＺラットに経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与し、尿中タンパク排泄量や腎臓の組織学的変化などを調べることにより確認できる。
　ＥＰ１アンタゴニストが、マウスの皮膚癌モデルにおいて有効であること（Ｔｏｂｅｒ，ＫＬ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１２６，ｐ２０５－２１１（２００６）、ラットの結腸癌モデルにおいて有効であること（Ｋａｗａｍｏｒｉ，Ｔ．，ｅｔ　ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．，２１，ｐ３８６５－３８６９（２００１），　Ｎｉｈｏ，Ｎ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ　Ｓｃｉ．，９６，ｐ２６０－２６４（２００５））、ラットの肺ガンモデルで有効であること（Ｋａｗａｍｏｒｉ，Ｔ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２２，ｐ２００１－２００４（２００１））、グリオーマ細胞の増殖を抑制すること、及びマウスにおいて腫瘍細胞の生育を抑制すること（Ｍａｔｓｕｏ，Ｍ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ．，６６，２８５－２９２（２００４））が示されており、ＥＰ１アンタゴニストは癌領域への適用可能性があることが知られている。本発明の化合物が皮膚ガンの治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えばマウスに本発明の化合物を皮下投与し、紫外線照射で誘発される皮膚の炎症や腫瘍数などを調べることにより確認できる。また、本発明の化合物が結腸ガンの治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えばラットに本発明の化合物を経口投与し、ａｚｏｘｙｍｅｔｈａｎｅ　で誘発される結腸のａｂｅｒｒａｎｔ　ｃｒｙｐｔ　ｆｏｃｉ　の数などを調べることにより確認できる。さらに、本発明の化合物が肺ガンの治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えばラットに本発明の化合物を経口投与し、２－ａｍｉｎｏ－１－ｍｅｔｈｙｌ－６－ｐｈｅｎｙｌｉｍｉｄａｚｏ［４，５－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ（ＰｈＩＰ）で誘発される肺腫瘍の組織学的解析などを行うことにより確認できる。
　ＥＰ１アンタゴニストが、マウスの中大脳動脈閉塞モデルにおいて有効であることが示されており（Ｋａｗａｎｏ，Ｔ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，１２，ｐ２２５－２２　（２００６），Ａｈｍａｄ，ＡＳ．ｅｔ　ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．，８９，ｐ２６５－２７０（２００６））、ＥＰ１アンタゴニストが脳梗塞の予防及び／又は治療に有効であることが知られている。本発明の化合物が脳梗塞の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、中大脳動脈閉塞術を施したマウスに経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与し、脳の組織学的解析（壊死面積の割合など）などを調べることにより確認できる。
　ＥＰ１アンタゴニストが、マウスの破骨細胞形成を抑制することが示されており（Ｉｎｏｕｅ　Ｈ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１６１，ｐ２３１－２３６（１９９９），Ｔｓｕｊｉｓａｗａ，Ｔ．ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ　Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，２０，ｐ１５－２２（２００６））、ＥＰ１アンタゴニストが骨疾患の改善に有効であることが知られている。本発明の化合物が骨疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、１，２５（ＯＨ）２　ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ３やＩＬ－１などで刺激した培養骨髄細胞に本発明の化合物を添加し、ＴＲＡＰ陽性細胞数を計測して破骨細胞形成の抑制作用を調べることにより確認できる。
　ＥＰ１アンタゴニストが、ラットの胃粘膜傷害モデルに対して有効であったことから（Ｈａｓｅ　Ｓ．ｅｔ　ａｌ．，Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ．，７４，ｐ６２９－６４１（２００３））、ＥＰ１アンタゴニストは消化器領域への適用可能性があることが知られている。本発明の化合物が消化器領域での医薬の有効成分として有用であることは、ラットに本発明の化合物をあらかじめ経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与し、その後ヒスタミンおよびＰＧＥ２を投与して誘発される胃粘膜傷害に対する保護効果を、粘膜の組織学的変化や膜透過性を調べることにより確認できる。
　本発明の医薬は、本発明の化合物を有効成分として含む医薬として調製することができるが、例えばプロドラッグとして投与された化合物又はその塩が生体内で代謝を受けて一般式（１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を生成する場合も、本発明の医薬の範囲に包含される。
　本発明の化合物として有用なそれらの誘導体は、安全性（各種毒性や安全性薬理）や薬物動態性能等に優れており、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　安全性に関連する試験としては、例えば以下に列記するものを含むが、この例示に限定されるものではない。細胞毒性試験（ＨＬ６０細胞や肝細胞を使った試験など）、遺伝毒性試験（Ａｍｅｓ試験、マウスリンフォーマＴＫ試験、染色体異常試験、小核試験など）、皮膚感作性試験（ビューラー法、ＧＰＭＴ法、ＡＰＴ法、ＬＬＮＡ試験など）、皮膚光感作性試験（Ａｄｊｕｖａｎｔ　ａｎｄ　Ｓｔｒｉｐ法など）、心血管系に対する安全性薬理試験（テレメトリー法、ＡＰＤ法、ｈＥＲＧ阻害評価法など）、中枢神経系に対する安全性薬理試験（ＦＯＢ法、Ｉｒｗｉｎの変法など）、呼吸系に対する安全性薬理試験（呼吸機能測定装置による測定法、血液ガス分析装置による測定法など）、一般毒性試験、生殖発生毒性試験などが含まれる。
　また、薬物動態性能に関する試験としては、例えば以下に列記するものを含むが、この例示に限定されるものではない。チトクロームＰ４５０酵素の阻害あるいは誘導試験、細胞透過性試験（ＣａＣＯ－２細胞やＭＤＣＫ細胞などを使った試験）、薬物トランスポーターＡＴＰａｓｅ　ａｓｓａｙ、経口吸収性試験、血中濃度推移測定試験、代謝試験（安定性試験、代謝分子種試験、反応性試験など）、溶解性試験（濁度法による溶解度試験など）などが含まれる。
　本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば細胞毒性試験を行うことにより確認できる。細胞毒性試験としては、各種培養細胞例えばヒト前白血病細胞であるＨＬ－６０細胞、肝臓細胞の初代単離培養細胞やヒト末梢血から調製した好中球画分などを用いる方法が挙げられる。以下に述べる方法により本試験を実施できるが、この記載にのみ限定されるものではない。細胞を１０５個から１０７個／ｍＬの細胞懸濁液として調製し、０．０１ｍＬから１ｍＬの懸濁液をマイクロチューブあるいはマイクロプレートなどに分注する。そこに化合物を溶解させた溶液を細胞懸濁液の１／１００倍量から１倍量添加し、化合物の終濃度が例えば０．００１μＭから１０００μＭになるような細胞培養液中で、３７℃、５％ＣＯ２下で３０分から数日間培養する。培養終了後、細胞の生存率をＭＴＴ法あるいはＷＳＴ－１法（Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｍ．，ｅｔａｌ．，Ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ　Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，８，ｐ．１８７，１９９５）などを使い評価する。細胞に対する化合物の細胞毒性を測定することで、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば遺伝毒性試験を行うことにより確認できる。遺伝毒性試験としては、Ａｍｅｓ試験、マウスリンフォーマＴＫ試験、染色体異常試験や小核試験などが挙げられる。Ａｍｅｓ試験とは、指定された菌種のサルモネラ菌や大腸菌などを用いて、化合物を混入させた培養皿上などで菌を培養することにより、突然復帰変異を判定する方法（１９９９年　医薬審第１６０４号「遺伝毒性試験ガイドライン」よりＩＩ－１．遺伝毒性試験などを参照のこと）である。また、マウスリンフォーマＴＫ試験とは、マウスリンパ種Ｌ５１７８Ｙ細胞のチミジンキナーゼ遺伝子を標的とした遺伝子突然変異能検出試験（１９９９年　医薬審第１６０４号「遺伝毒性試験ガイドライン」よりＩＩ－３．マウスリンフォーマＴＫ試験；Ｃｌｉｖｅ，Ｄ．ｅｔ　ａｌ．，Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．，３１，ｐｐ．１７－２９，１９７５；Ｃｏｌｅ，Ｊ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．，１１１，ｐｐ．３７１－３８６，１９８３などを参照のこと）である。また、染色体異常試験とは、哺乳類培養細胞と化合物を共存培養したのち、細胞を固定化し、染色体の染色、観察を行うことで、染色体の異常をおこす活性を判定する方法（１９９９年　医薬審第１６０４号「遺伝毒性試験ガイドライン」よりＩＩ－２．ほ乳類培養細胞を用いる染色体異常試験などを参照のこと）である。さらにまた、小核試験とは染色体異常に起因する小核形成能を評価するものであり、げっ歯類を用いる方法（ｉｎ　ｖｉｖｏ試験）（１９９９年　医薬審第１６０４号「遺伝毒性試験ガイドライン」よりＩＩ－４．げっ歯類を用いる小核試験；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．ｅｔ　ａｌ．，Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．，３１２，ｐｐ．２９３－３０４，１９９４；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．ｅｔ　ａｌ．，Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｏｌ．Ｍｕｔａｇｅｎ．，３５，ｐｐ．２３４－２５２，２０００）や培養細胞を用いる方法（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）（Ｆｅｎｅｃｈ，Ｍ．ｅｔ　ａｌ．，Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．，１４７，ｐｐ．２９－３６，１９８５；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｂ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．，３９２，ｐｐ．４５－５９，１９９７）などがある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の遺伝毒性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば皮膚感作性試験を行うことにより確認できる。皮膚感作性試験には、モルモットを用いた皮膚感作性試験として、ビューラー法（Ｂｕｅｈｌｅｒ，Ｅ．Ｖ．Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，９１，ｐｐ．１７１－１７７，１９６５）、ＧＰＭＴ法（マキシマイゼーション法（Ｍａｇｎｕｓｓｏｎ，Ｂ．ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，５２，ｐｐ．２６８－２７６，１９６９））あるいはＡＰＴ法（アジュバント＆パッチ法（Ｓａｔｏ，Ｙ．ｅｔ　ａｌ．，Ｃｏｎｔａｃｔ　Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，７，ｐｐ．２２５－２３７，１９８１））などがある。さらにまた、マウスを使った皮膚感作性試験としてＬＬＮＡ（Ｌｏｃａｌ　Ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ　ａｓｓａｙ）法（ＯＥＣＤ　Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｅｓｔｉｎｇ　ｏｆ　ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　４２９，ｓｋｉｎ　ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ　２００２；Ｔａｋｅｙｏｓｈｉ，Ｍ．ｅｔ　ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｌｅｔｔ．，１１９（３），ｐｐ．２０３－８，２００１；Ｔａｋｅｙｏｓｈｉ，Ｍ．ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２５（２），ｐｐ．１２９－３４，２００５）などがある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の皮膚感作性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば皮膚光感作性試験を行うことにより確認できる。皮膚光感作性試験としては、モルモットを用いた皮膚光感作性試験（「医薬品　非臨床試験ガイドライン解説　２００２」薬事日報社　２００２年刊　１－９：皮膚光感作性試験などを参照のこと）などが挙げられ、その方法としてはＡｄｊｕｖａｎｔ　ａｎｄ　Ｓｔｒｉｐ法（Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ｈ．ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，７６，ｐｐ．４９８－５０１，１９８１）、Ｈａｒｂｅｒ法（Ｈａｒｂｅｒ，Ｌ．Ｃ．，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，９６，ｐｐ．６４６－６５３，１９６７）、Ｈｏｒｉｏ法（Ｈｏｒｉｏ，Ｔ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，６７，ｐｐ．５９１－５９３，１９７６）、Ｊｏｒｄａｎ法（Ｊｏｒｄａｎ，Ｗ．Ｐ．，Ｃｏｎｔａｃｔ　Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，８，ｐｐ．１０９－１１６，１９８２）、Ｋｏｃｈｅｖｅｒ法（Ｋｏｃｈｅｖｅｒ，Ｉ．Ｅ．ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，７３，ｐｐ．１４４－１４６，１９７９）、Ｍａｕｒｅｒ法（Ｍａｕｒｅｒ，Ｔ．ｅｔ　ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，６３，ｐｐ．５９３－６０５，１９８０）、Ｍｏｒｉｋａｗａ法（Ｍｏｒｉｋａｗａ，Ｆ．ｅｔ　ａｌ．，“Ｓｕｎｌｉｇｈｔ　ａｎｄ　ｍａｎ”，Ｔｏｋｙｏ　Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｋｙｏ，ｐｐ．５２９－５５７，１９７４）、Ｖｉｎｓｏｎ法（Ｖｉｎｓｏｎ，Ｌ．Ｊ．，Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍ．Ｃｈｅｍ．，１７，ｐｐ．１２３－１３０，１９６６）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の皮膚光感作性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば心血管系に対する安全性薬理試験を行うことにより確認できる。心血管系に対する安全性薬理試験としては、テレメトリー法（無麻酔下での化合物投与による心電図、心拍数、血圧、血流量などへの影響を測定する方法（菅野茂、局博一、中田義禮編基礎と臨床のための動物の心電図・心エコー・血圧・病理学検査　平成１５年刊　丸善（株）））、ＡＰＤ法（心筋細胞活動電位持続時間を測定する方法（Ｍｕｒａｋｉ，Ｋ．ｅｔ　ａｌ．，ＡＭ．Ｊ．　Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６９，Ｈ５２４－５３２，１９９５；Ｄｕｃｉｃ，Ｉ．ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３０（１），ｐｐ．４２－５４，１９９７））、ｈＥＲＧ阻害評価法（パッチクランプ法（Ｃｈａｃｈｉｎ，Ｍ．ｅｔ　ａｌ．，Ｎｉｐｐｏｎ　Ｙａｋｕｒｉｇａｋｕ　Ｚａｓｓｈｉ，１１９，ｐｐ．３４５－３５１，２００２）、Ｂｉｎｄｉｎｇ　ａｓｓａｙ　法（Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｊ．Ｄ．ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｏｘ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０，ｐｐ．１８７－１９９，２００４）、Ｒｂ＋　ｅｆｆｌｅｘ　ａｓｓａｙ法（Ｃｈｅｎｇ，Ｃ．Ｓ．　ｅｔ　ａｌ．，Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｉｎｄｕｓｔ．Ｐｈａｒｍ．，２８，ｐｐ．１７７－１９１，２００２）、Ｍｅｍｂｒａｎｅ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ａｓｓａｙ法（Ｄｏｒｎ，Ａ．ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．，１０，ｐｐ．３３９－３４７，２００５）など）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上方法を用いて、化合物の心血管系に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば中枢神経系に対する安全性薬理試験を行うことにより確認できる。中枢神経系に対する安全性薬理試験としては、ＦＯＢ法（機能観察総合評価法（Ｍａｔｔｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１５（３），ｐｐ．２３９－２５４，１９９６））、Ｉｒｗｉｎの変法（一般症状および行動観察を評価する方法（Ｉｒｗｉｎ，Ｓ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ　Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（Ｂｅｒｌ．）１３，ｐｐ．２２２－２５７，１９６８）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の中枢神経系に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば呼吸系に対する安全性薬理試験を行うことにより確認できる。呼吸系に対する安全性薬理試験としては、呼吸機能測定装置による測定法（呼吸数、１回換気量、分時換気量等を測定）（Ｄｒｏｒｂａｕｇｈ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ　ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１６，ｐｐ．８１－８７，１９５５；Ｅｐｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ａ．ｅｔ　ａｌ．，Ｒｅｓｐｉｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，３２，ｐｐ．１０５－１２０，１９７８）や血液ガス分析装置による測定法（血液ガス、ヘモグロビン酸素飽和度などを測定）（Ｍａｔｓｕｏ，　Ｓ．　Ｍｅｄｉｃｉｎａ，４０，ｐｐ．１８８，２００３）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の呼吸系に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば一般毒性試験を行うことにより確認できる。一般毒性試験とは、ラットやマウスなどのげっ歯類あるいはサル、イヌ等非げっ歯類を用いて、適当な溶媒に溶解あるいは懸濁した化合物を単回あるいは反復（複数日間）で経口投与あるいは静脈内投与などすることにより、投与動物の一般状態の観察、臨床化学的変化や病理学的な組織変化などを評価する方法である。これらの方法を用いて、化合物の一般毒性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば生殖発生毒性試験を行うことにより確認できる。生殖発生毒性試験とは、ラットやマウスなどのげっ歯類あるいはサル、イヌ等非げっ歯類を用いて化合物の生殖発生過程における悪影響の誘発を検討する試験（「医薬品　非臨床試験ガイドライン解説　２００２」薬事日報社　２００２年刊　１－６：生殖発生毒性試験　などを参照のこと）である。生殖発生毒性試験としては、受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験、出生前及び出世後の発生並びに母体の機能に関する試験、胚・胎児発生に関する試験（２０００年　医薬審第１８３４号　別添「医薬品毒性試験法ガイドライン」より［３］生殖発生毒性試験　などを参照のこと）などが挙げられる。これらの試験方法を用いて、化合物の生殖発生毒性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えばチトクロームＰ４５０酵素の阻害あるいは誘導試験（Ｇｏｍｅｚ－Ｌｅｃｈｏｎ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ　ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂ．５（５），ｐｐ．４４３－４６２，２００４）を行うことにより確認できる。チトクロームＰ４５０酵素の阻害あるいは誘導試験としては、例えば、細胞から精製あるいは遺伝子組み換え体を用いて調製した各分子種のチトクロームＰ４５０酵素またはヒトＰ４５０発現系ミクロゾームを用いて、試験管内でその酵素活性を化合物が阻害するかを測定する方法（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｖ．Ｐ．ｅｔ　ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９１９，ｐｐ．２６－３２，２０００）、ヒト肝ミクロゾームや細胞破砕液を用いて各分子種のチトクロームＰ４５０酵素の発現や酵素活性の変化を測定する方法（Ｈｅｎｇｓｔｌｅｒ，Ｊ．Ｇ．ｅｔ　ａｌ．，Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．，３２，ｐｐ．８１－１１８，２０００）、あるいは化合物を曝露したヒト肝細胞からＲＮＡを抽出し、ｍＲＮＡ発現量をコントロールと比較して化合物の酵素誘導能を調べる方法（Ｋａｔｏ，Ｍ．ｅｔ　ａｌ．，Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，２０（４），ｐｐ．２３６－２４３，２００５）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物のチトクロームＰ４５０の酵素阻害や酵素誘導に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば細胞透過性試験を行うことにより確認できる。細胞透過性試験としては、例えばＣａＣＯ－２細胞を用いて試験管内細胞培養系で化合物の細胞膜透過能を測定する方法（Ｄｅｌｉｅ，Ｆ．ｅｔ　ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ　Ｃａｒｒｉｅｒ　Ｓｙｓｔ．，１４，ｐｐ．２２１－２８６，１９９７；Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｓ．ｅｔ　ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｍ．Ｓｃｉ．，１０，ｐｐ．１９５－２０４，２０００；Ｉｎｇｅｌｓ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｍ．Ｓｃｉ．，９２，ｐｐ．１５４５－１５５８，２００３）、あるいはＭＤＣＫ細胞を用いて試験管内細胞培養系で化合物の細胞膜透過能を測定する方法（Ｉｒｖｉｎｅ，Ｊ．Ｄ．ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．　Ｐｈａｍ．Ｓｃｉ．，８８，ｐｐ．２８－３３，１９９９）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の細胞透過性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えばＡＴＰ－Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ｃａｓｓｅｔｔｅ（ＡＢＣ）トランスポーターとして薬物トランスポーター　ＡＴＰａｓｅ　ａｓｓａｙを行うことにより確認できる。薬物トランスポーター　ＡＴＰａｓｅ　ａｓｓａｙとしては、Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ（Ｐ－ｇｐ）バキュロウィルス発現系を用いて化合物がＰ－ｇｐの基質か否かを調べる方法（Ｇｅｒｍａｎｎ，Ｕ．Ａ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｅｎｚｙｍｏｌ．，２９２，ｐｐ．４２７－４１，１９９８）などが挙げられる。また、例えばＳｏｌｕｔｅ　Ｃａｒｒｉｅｒ　Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ（ＳＬＣ）トランスポーターとしてアフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ　ｌａｅｖｉｓ）より採取した卵母細胞（Ｏｏｃｙｔｅｓ）を用いた輸送試験を行うことにより確認できる。輸送試験としては、ＯＡＴＰ２発現Ｏｏｃｙｔｅｓを用いて化合物がＯＡＴＰ２の基質か否かを調べる方法（Ｔａｍａｉ　Ｉ．ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈａｒｍ　Ｒｅｓ．２００１　Ｓｅｐ；１８（９）：１２６２－１２６９）などが挙げられる。これらの方法を用いて、化合物のＡＢＣトランスポーターまたはＳＬＣトランスポーターに対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば経口吸収性試験を行うことにより確認できる。当該経口吸収性試験は本発明の化合物の有用性を確認する上で、非常に好ましい試験の１つとして例示される。経口吸収性試験としては、げっ歯類、サル、あるいはイヌなどを用い、一定量の化合物を適当な溶媒に溶解あるいは懸濁し、経口投与後の血中濃度を経時的に測定し、化合物の経口投与による血中移行性をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法（原田健一ら編「生命科学のための最新マススペクトロメトリー」講談社サイエンティフィク２００２年刊など）を使い評価する方法などが挙げられる。これらの方法を用いて、化合物の経口吸収性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば血中濃度推移測定試験を行うことにより確認できる。当該血中濃度推移測定試験は、本発明の化合物の有用性を確認する上で、非常に好ましい試験の１つとして例示される。血中濃度推移測定試験としては、げっ歯類、サル、あるいはイヌなどに化合物を経口的あるいは非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、点眼または経鼻など）に投与した後の化合物の血中での濃度の推移をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法（原田健一ら編「生命科学のための最新マススペクトロメトリー」　講談社サイエンティフィク　２００２年刊など）を使い測定する方法などが挙げられる。これらの方法を用いて、化合物の血中濃度推移を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば代謝試験を行うことにより確認できる。当該代謝試験は、本発明の化合物の有用性を確認する上で、非常に好ましい試験の１つとして例示される。代謝試験としては、血中安定性試験法（ヒトあるいは他の動物種の肝ミクロソーム中での化合物の代謝速度からｉｎ　ｖｉｖｏ　での代謝クリアランスを予測する方法（Ｓｈｏｕ，Ｗ．Ｚ．ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，４０（１０），ｐｐ．１３４７－１３５６，２００５；Ｌｉ，Ｃ．ｅｔ　ａｌ．，Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．，３４（６），９０１－９０５，２００６）などを参照のこと）、代謝分子種試験法、反応性代謝物試験法などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の代謝プロファイルを明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば溶解性試験を行うことにより確認できる。溶解性試験としては、濁度法による溶解度試験法（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ，Ｃ．Ａ．ｅｔ　ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．，２３，ｐｐ．３－２６，１９９７；Ｂｅｖａｎ，Ｃ．Ｄ．ｅｔ　ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，７２，ｐｐ．１７８１－１７８７，２０００）などが挙げられる。これらの方法を用いて、化合物の溶解性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば上部消化管障害、腎機能障害等を調べることにより確認できる。上部消化管に対する薬理試験としては、絶食ラット胃粘膜傷害モデルを用いて、胃粘膜に対する作用を調べることができる。腎機能に対する薬理試験としては、腎血流量・糸球体濾過量測定法［生理学　第１８版（分光堂）、１９８６年、第１７章］などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上方法を用いて、化合物の上部消化管、腎機能に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の医薬としては、本発明の化合物の１種又は２種以上の混合物をそのまま用いてもよいが、本発明の化合物の１種又は２種以上の混合物に１種又は２種以上の薬学的に許容される担体を添加して医薬組成物を調製して投与することが好ましい。薬学的に許容される担体の種類は特に限定はされないが、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、又は添加剤などが例示される。賦形剤としては、例えばＤ－マンニトールなどが挙げられる。結合剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えばトウモロコシデンプンなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えばグリセリンなどが挙げられる。添加剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類などが挙げられる。さらに添加剤としては、Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅｓｏｒｂｉｔａｎ　ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ（ｔｗｅｅｎ８０）やＨＣ６０などの界面活性剤が挙げられる。
　本発明の医薬をヒトに投与する際は、錠剤、粉末、顆粒、カプセル、糖衣錠、液剤、又はシロップ剤等の形態で経口投与することができ、あるいは注射剤、点滴剤、坐剤、経皮又は吸収剤などの形態で非経口投与することも可能である。
　本発明の医薬の投与期間は特に限定されないが、治療目的に投与する場合には、各疾患の臨床症状が発現していると判断される期間を原則として投与期間として選択することができる。通常は投与を数週間から１年間継続することが一般的であるが、病態に応じてさらに継続して投与することが可能であり、あるいは臨床症状の回復後に継続投与することも可能である。さらに臨床症状が発現していなくても臨床医の判断で予防的に投与することもできる。本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、例えば、一般的には成人１日あたり０．０１～２０００ｍｇの有効成分を１回から数回に分けて投与することができる。投与頻度は月１回から連日投与が可能であり、好ましくは１回／週から３回／週、又は５回／週、若しくは連日投与である。１日投与量、投与期間、及び投与頻度も患者の年齢、体重、身体的健康度、及び治療すべき疾患やその重症度などにより、共に適宜増減させてよい。
　さらに、本発明の化合物と、その他の薬剤とを組み合わせて、所望の薬効発現の最大化及び／又は副作用の低減等の有利な効果を有する範囲で使用することも本発明の範囲内である。例えば、本発明の化合物の過活動膀胱に対する予防及び／又は治療効果の補完、増強を目的として組み合わせて使用することができるの薬剤としては、抗コリン剤、α１阻害剤、β３受容体作動薬、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、カリウムチャンネルオープナー、Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト、セロトニン１Ａ受容体遮断薬、ＮＭＤＡ受容体遮断薬、プロスタグランジン合成阻害剤、塩酸イミプラミン、塩酸フラボキセート、カプサイシン、レジニフェラトキシン、ボツリヌストキシン、又は抗利尿薬等が挙げられる。
　本発明に用いられる抗コリン剤はムスカリン受容体の拮抗薬であり、例えば、文献（薬学雑誌１２６、ｐ１９９－２０６（２００６））に記載されているムスカリン受容体の拮抗薬が好ましい。具体的には、例えば、オキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ソリフェナシン、イミダフェナシンが好適な例として挙げられ、中でも、プロピベリン、トルテロジン、又はソリフェナシンが大変に好ましい。
　本発明に用いられるα１阻害剤は、アドレナリンα１受容体の阻害剤であり、例えば、文献（薬学雑誌１２６、ｐ１９９－２０６（２００６））に記載されているアドレナリンα１受容体の阻害剤が好ましい。具体的には、例えば、プラゾシン、テラゾシン、タムスロシン、ナフトピジル、アルフゾシン、ドキサゾシン、又はシロドシンが好適な例として挙げられ、タムスロシン、ナフトピジル、又はシロドシンが大変に好ましい。
　前記した併用用薬剤の投与時期は限定されず、本発明の医薬と併用用薬剤とを、投与対象に対し、同時に投与してもよく、あるいは時間差をおいて投与してもよい。併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、及び本発明の医薬と併用用薬剤との組み合わせ等により適宜選択することができる。
　併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の医薬と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）本発明の医薬の有効成分である本発明の化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明の医薬と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明の医薬と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明の医薬と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明の医薬と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の医薬の次に併用用薬剤の順序で投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
　本発明の医薬と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、及び疾患等により適宜選択することができる。
　以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は以下の実施例に限定されることはない。
　以下の実施例において、特にことわりのない限り、種々の分析は次のようにして行った。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＰｒｅｃｏａｔｅｄ　ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　６０　Ｆ２５４（メルク社製）を使用した。クロロホルム：メタノール（１：０～１：１）、又はヘキサン：酢酸エチル（１：０～０：１）により展開後、ＵＶ（２５４ｎｍまたは３６５ｎｍ）照射、ヨウ素蒸気、ｐ－アニスアルデヒド溶液、りんモリブデン酸（エタノール溶液）、ニンヒドリン、またはジニトロフェニルヒドラジン塩酸溶液などによる呈色により確認した。有機溶媒の乾燥には無水硫酸マグネシウムあるいは無水硫酸ナトリウムを使用した。カラムクロマトグラフィーはマルチプレップＹＦＬＣ（山善社製）を用い、カラムは同社製Ｈｉ－ＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ（４０μｍ）シリーズ、又はＭＯＲＩＴＥＸ社製ＰｕｒｉｆＰａｃｋ－Ｓｉシリーズを使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル６０Ｎ（球状、中性、４０～１００μｍ、関東化学社製）を使用した。分取薄層クロマトグラフィー（以下、「ＰＴＬＣ」と略す）はＰＬＣプレートｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　６０　Ｆ２５４、２０×２０ｃｍ、層厚２ｍｍ（メルク社製）を試料の量に応じて１枚または数枚使用して行った。ＨＰＬＣ精製については、ＬＣ－１０Ａ（島津製作所製）を用い、カラムはＤｅｖｅｌｏｓｉｌ　Ｃ－３０－ＵＧ－５（野村化学社製）を、溶出液は０．１％酢酸の含有した水－アセトニトリル溶媒を用いた。ＨＰＬＣを用いて精製した場合には、とくに断らない限り、凍結乾燥法により溶媒を除去し目的化合物を得た。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ＡＬ－３００（ＦＴ－ＮＭＲ、ＪＥＯＬ社製）を用いて測定した。溶媒は特に記載しない限り、重クロロホルムを用い、化学シフトはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用い、δ（ｐｐｍ）で、また結合定数はＪ（Ｈｚ）で示した。
　「ＬＣＭＳ」については液体クロマトグラフ質量分析スペクトル（ＬＣ－ＭＳ）にてマススペクトルを測定した。分析にあたっては以下に示す（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の装置を使い分けている。
（Ａ）質量分析装置としてＺＭＤ型質量分析装置［マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）社製］を用いエレクトロスプレー（ＥＳＩ）法により測定した。液体クロマト装置はＷａｔｅｒｓ社製Ｗａｔｅｒｓ６００　ＬＣシステムを使用した。分離カラムはＤｅｖｅｌｏｓｉｌ　Ｃ３０－ＵＧ－５（５０×４．６ｍｍ）（野村化学社製）を用いた。
（Ｂ）質量分析装置としてＰｌａｔｆｏｒｍ－ＬＣ型質量分析装置［マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）社製］を用いエレクトロスプレー（ＥＳＩ）法により測定した。液体クロマト装置はギルソン（ＧＩＬＳＯＮ）社製の装置を使用した。分離カラムはＤｅｖｅｌｏｓｉｌ　Ｃ３０－ＵＧ－５（５０×４．６ｍｍ）（野村化学社製）を用いた。
（Ｃ）質量分析装置としてシングル四重極型質量分析装置；ＵＰＬＣ／ＳＱＤシステム［Ｗａｔｅｒｓ社製］を用い、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）法により測定した。液体クロマト装置はＷａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ　Ｕｌｔｒａ　Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　ＬＣシステムを使用した。分離カラムはＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８　２．１×５０ｍｍ　１．７μｍ［Ｗａｔｅｒｓ社製］を用いた。
　ＬＣ条件について特に記載のある実施例又は参考例については、それぞれ上記のいずれかの装置によって下記の溶媒条件にて測定されていることを示す。またｍ／ｚはマススペクトルのデータ（Ｍ＋Ｈ又はＭ－Ｈを併せて記載）を示す。
ＬＣ条件：（Ａ－１）
使用装置：（Ａ）
流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
溶媒：Ａ液＝水，０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有，Ｂ液＝アセトニトリル，０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有
０分から５分まで：〔Ａ液９５％＋Ｂ液５％（ｖ／ｖ）〕から〔Ａ液２％＋Ｂ液９８％（ｖ／ｖ）〕まで直線グラジエント
５分から６分まで：〔Ａ液２％＋Ｂ液９８％（ｖ／ｖ）〕に保持
６分から７．５分まで：〔Ａ液９５％＋Ｂ液５％（ｖ／ｖ）〕に保持
ＬＣ条件２：（Ｂ－１）
使用装置：（Ｂ）
流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
溶媒：Ａ液＝水，０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有、Ｂ液＝アセトニトリル，０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有
０分から５分まで：〔Ａ液９５％＋Ｂ液５％（ｖ／ｖ）〕から〔Ａ液０％＋Ｂ液１００％（ｖ／ｖ）〕まで直線グラジエント
５分から９分まで：〔Ａ液０％＋Ｂ液１００％（ｖ／ｖ）〕に保持
９分から１０分まで：〔Ａ液９５％＋Ｂ液５％（ｖ／ｖ）〕に保持
ＬＣ条件：（Ｃ－１）
使用装置：（Ｃ）
流速：０．６ｍｌ／ｍｉｎ
溶媒：Ａ液＝水，０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有，Ｂ液＝アセトニトリル，０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有
０分から２分まで：〔Ａ液９５％＋Ｂ液５％（ｖ／ｖ）〕から〔Ａ液１０％＋Ｂ液９０％（ｖ／ｖ）〕まで直線グラジエント
２分から２．５分まで：〔Ａ液１０％＋Ｂ液９０％（ｖ／ｖ）〕から〔Ａ液２％＋Ｂ液９８％（ｖ／ｖ）〕まで直線グラジエント
２．５分から２．６分まで：〔Ａ液２％＋Ｂ液９８％（ｖ／ｖ）〕から〔Ａ液９５％＋Ｂ液５％（ｖ／ｖ）〕まで直線グラジエント
２．６分から３．２分まで：〔Ａ液９５％＋Ｂ液５％（ｖ／ｖ）〕に保持
ＬＣ条件：（Ａ－２）
使用装置：（Ａ）
流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
溶媒：Ａ液＝水，０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有，Ｂ液＝アセトニトリル，０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有
０分から５分まで：〔Ａ液５０％＋Ｂ液５０％（ｖ／ｖ）〕から〔Ａ液２％＋Ｂ液９８％（ｖ／ｖ）〕まで直線グラジエント
５分から６分まで：〔Ａ液２％＋Ｂ液９８％（ｖ／ｖ）〕に保持
６分から７．５分まで：〔Ａ液５０％＋Ｂ液５０％（ｖ／ｖ）〕に保持
＜参考例１＞　３，５－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール
　１，３－ジフェニル－１，３－プロパンジオン（５００ｍｇ、東京化成社製）のエタノール（２２ｍＬ、和光純薬社製）溶液中、ヒドラジン一水和物（２２８ｍｇ、東京化成社製）を加え、室温下１時間攪拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出（３×２０ｍＬ）し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、標記化合物４８０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間４．６３分、ｍ／ｚ２２１（Ｍ＋Ｈ）、条件Ａ－１．
＜参考例２＞　１－｛３－（メトキシメトキシ）フェニル｝プロパン－１－オール
　文献（Ｂ．Ｍｉｃｈａｅｌら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，３７４５－３７４８）方法に従い合成した３－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ、和光純薬社製）の溶液に、０℃でエチルマグネシウムブロミド（２４ｍＬ、０．９１Ｍテトラヒドロフラン溶液、関東化学社製）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×５０ｍＬ）し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去し、標記化合物１．６５ｇを得た。
＜参考例３＞　１－｛３－（メトキシメトキシ）フェニル｝プロパン－１－オン
　参考例２の化合物（１．６５ｇ）のジクロロメタン（８０ｍＬ、和光純薬社製）の溶液に、ピリジニウムクロロクロメート（３．６２ｇ、アクロス社製）を加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、未反応のピリジニウムクロロクロメートをろ過し、ろ液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×５０ｍＬ）し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去し、標記化合物２５１ｍｇを得た。
＜参考例４＞　１－｛３－（メトキシメトキシ）フェニル｝－２－メチル－３－フェニルプロパン－１，３－ジオン
　参考例３の化合物（２５１ｍｇ）のトルエン（１３ｍＬ、関東化学社製）の溶液に、氷冷下ヘキサメチルジシラザンリチウム（８５０μＬ、１．６Ｍテトラヒドロフラン溶液、アルドリッチ社製）を加え、１分攪拌した後、同温で塩化ベンゾイル（９０μＬ、和光純薬社製）を加え、３０分間攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸（１０ｍＬ、関東化学社製）を加え、ジエチルエーテルで抽出（３×２０ｍＬ）し、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去し、標記化合物３８４ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間４．４６分、ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ－１．
＜参考例５＞　２－ニトロソ－１，３－ジフェニルプロパンジオン
　文献（Ｔ．Ｈ．Ｌ．Ｑｕｙｅｎら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａｎｓ．，１９９７，６４３－６４８）方法に従い合成した２－ブロモ－１，３－ジフェニルプロパン－１，３－ジオン（９．５５ｇ）のジメチルスルホキシド（１５８ｍＬ、関東化学社製）溶液に、亜硝酸ナトリウム（１０．９ｇ、アルドリッチ社製）及び尿素（１５．２ｇ、関東化学社製）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×２００ｍＬ）し、飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）で精製し、標記化合物４．２５ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間１．５２分、ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｃ－１．
＜参考例６＞　２－メチル－３－オキソ－３－フェニルプロピオニトリル
　プロピオニトリル（７７０ｍｇ、和光純薬社製）のテトラヒドロフラン（２７ｍＬ、関東化学社製）溶液中、ナトリウムエトキシド（１．２４ｇ、関東化学社製）を加え、室温下５分間攪拌した後、反応溶液に安息香酸エチル（２．３２ｇ、東京化成社製）を加え、１２時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、１Ｍ塩酸（２０ｍＬ、関東化学社製）を加え同温で１時間撹拌した。混合液を酢酸エチルで抽出（３×２０ｍＬ）し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、標記化合物２．０６ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間４．１１分、ｍ／ｚ１５８（Ｍ－Ｈ）、条件Ａ－１．
＜参考例７＞　２－（５－アミノ－４－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸エチル
　参考例６の化合物（２．０６ｇ）のエタノール（４７ｍＬ、和光純薬社製）溶液中、室温下チオセミカルバジド（１．２０ｇ、東京化成社製）を加え、１時間加熱還流した後、さらにブロモピルビン酸エチル（２．１６ｍＬ、和光純薬社製）を加え４時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残留物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×２０ｍＬ）し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標記化合物６７９ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間５．４４分、ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）、条件Ａ－１．
＜参考例８＞　２－（５－ヨード－４－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸エチル
　参考例７の化合物（５７２ｍｇ）のアセトニトリル（１７ｍＬ、和光純薬社製）溶液中、室温下亜硝酸－ｔ－ブチル（５５４μＬ、アクロス社製）及びヨウ素（１．１７ｇ、関東化学社製）を加え、２時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×２０ｍＬ）し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、標記化合物４９５ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間６．０５分、ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ－１．
＜参考例９＞　２－アミノ－５－メチルチアゾール－４－カルボン酸メチル
２－アミノ－５－ブロモチアゾール－４－カルボン酸メチル（２４０ｍｇ、コンビブロック社製）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ、関東化学社製）溶液中、テトラメチルスズ（６９３μｇ、東京化成社製）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１１８ｍｇ、関東化学社製）を加え、１２０℃で終夜攪拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（２×３０ｍＬ）し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物４３．３ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間１．７６分、ｍ／ｚ１７３（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ－１．
＜参考例１０＞　２－ブロモ－５－メチルチアゾール－４－カルボン酸メチル
　参考例９の化合物（２６７ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ、関東化学社製）溶液中、室温下亜硝酸－ｔ－ブチル（４９３μＬ、アクロス社製）及び臭化銅（ＩＩ）（９１５ｍｇ、関東化学社製）を加え、６時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（２×３０ｍＬ）し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標記化合物２７７ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間３．３０分、ｍ／ｚ２３６（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ－１．
＜参考例１１＞　２－ブロモ－５－エチルチアゾール－４－カルボン酸メチル
２－アミノ－５－エチルチアゾール－４－カルボン酸メチル（３７３ｍｇ、バイオネット社製）のアセトニトリル（２０ｍＬ、関東化学社製）溶液中、室温下亜硝酸－ｔ－ブチル（６３６μＬ、アクロス社製）及び臭化銅（ＩＩ）（１．１９ｇ、関東化学社製）を加え、２．５時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（２×３０ｍＬ）し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標記化合物３８９ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間３．８７分、ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ－１．
＜参考例１２＞　２－｛（トリメチルシリル）エチニル｝チアゾール－４－カルボン酸エチル
　文献（Ｔ．Ｒ．Ｋｅｌｌｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，４６２３－４６３３）方法に従い合成した２－ブロモ－４－チアゾールカルボン酸エチル（２１３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５００μＬ、関東化学社製）の溶液に、トリメチルシリルアセチレン（１４７ｍｇ、東京化成社製）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ、関東化学社製）、トリフェニルホスフィン（７ｍｇ、和光純薬社製）及びトリエチルアミン（２１０μＬ、和光純薬社製）を加え、同温で２０分間攪拌した。反応溶液にヨウ化銅（８ｍｇ、関東化学社製）を加え、さらに２時間６０℃にて攪拌した。反応溶液を室温まで冷却させた後に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×１０ｍＬ）し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製、標記化合物７７．７ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間４．９１分、ｍ／ｚ２５４（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ－１．
＜参考例１３＞　２－エチニルチアゾール－４－カルボン酸エチル
　参考例１２の化合物（７８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．８ｍＬ、関東化学社製）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（４０１ｍｇ、東京化成社製）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×１０ｍＬ）し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製、標記化合物３０．５ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間３．０６分、ｍ／ｚ１８２（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ－１．
＜参考例１４＞　（Ｚ）－２－（２－ブロモビニル）チアゾール－４－カルボン酸エチル
＜参考例１５＞　（Ｅ）－２－（２－ブロモビニル）チアゾール－４－カルボン酸エチル
　参考例１３の化合物（４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８８３μＬ、関東化学社製）の溶液に、ジルコノセンクロリドヒドリド（８５ｍｇ、東京化成社製）を加え、同温で３時間攪拌した後に臭素（１７ｍｇ、和光純薬社製）を加え、さらに０℃にて２時間攪拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×１０ｍＬ）し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をＰＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製、標記化合物（Ｚ）－体を３０ｍｇ及び（Ｅ）－体を１５ｍｇ得た。（Ｚ）－体；ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間３．７４分、ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ－１．（Ｅ）－体；ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間３．９１分、ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ－１．
＜実施例１＞　２－（３，５－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－チアゾール－４－カルボン酸エチル
　参考例１の化合物（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９ｍＬ、関東化学社製）溶液中、氷冷下水素化ナトリウム（ミネラルオイル４０％添加、８０ｍｇ、関東化学社製）を加え、同温で１５分間攪拌した。次いで、文献（Ｔ．Ｒ．Ｋｅｌｌｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，４６２３－４６３３）方法に従い合成した２－ブロモ－４－チアゾールカルボン酸エチル（６４８ｍｇ）を加え、１５０℃で１４時間加熱攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（１０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出（３×１０ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、標記化合物１４９ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間５．６７分、ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）、条件Ａ－１．
＜実施例２＞　２－（３，５－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸
　実施例１の化合物（５３ｍｇ）のエタノール（９ｍＬ、和光純薬社製）溶液中、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ、関東化学社製）を加え、室温下１２時間攪拌した。反応溶液に５Ｍ塩酸（１ｍＬ、関東化学社製）を加え、酢酸エチルで抽出（３×１０ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、標記化合物３２．０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間５．０５分、ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ）、条件Ａ－１．
＜実施例３＞　２－（４－ヒドロキシ－３，５－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸エチル
　文献（Ａ．Ｈ．Ｂｌａｔｔら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３６，５８，８１－８４．）方法に従い合成した２－ヒドロキシ－１，３－ジフェニル－プロパン－１，３－ジオン（３．３６ｇ）のエタノール（５０ｍＬ、和光純薬社製）溶液中、チオセミカルバジド（１．３０ｇ、東京化成社製）を加え、８０℃で２時間加熱攪拌した。次いで、反応溶液にブロモピルビン酸エチル（２．３３ｍＬ、和光純薬社製）を加え、８０℃で１２時間加熱攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×３０ｍＬ）し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物１．６８ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間５．３７分、ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ－１．
＜実施例４＞　２－［４－メトキシ－３，５－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］チアゾール－４－カルボン酸エチル
　実施例３の化合物（２０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ、関東化学社製）溶液中、氷冷下水素化ナトリウム（ミネラルオイル４０％添加、５０ｍｇ、関東化学社製）を加え、同温で１５分間攪拌した。次いで、ヨードメタン（２２ｍｇ、東京化成社製）を加え、同温で４時間攪拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出（３×１０ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、標記化合物１２．８ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間５．６４分、ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋Ｈ）、条件Ａ－１．
＜実施例５＞　２－（４－メチル－３，５－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸エチル
　文献（Ｃ．Ｆｒａｎｃｅｓｃａら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１　１９９４，１８，２５３３－２５３６．）の方法に従い合成した４－メチル－３，５－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール（１．１７ｇ）のメシチレン（５ｍＬ、関東化学社製）溶液中、リン酸カリウム（２．２３ｇ、和光純薬社製）、（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（７１ｍｇ、東京化成社製）、ヨウ化銅（４８ｍｇ、関東化学社製）、及び文献（Ｔ．Ｒ．Ｋｅｌｌｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，４６２３－４６３３）方法に従い合成した２－ブロモ－４－チアゾールカルボン酸エチル（１．１９ｇ）を加え、１２時間１８０℃で加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×２０ｍＬ）し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、標記化合物３１３ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間６．０６分、ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ－１．
＜実施例６＞　２－｛３－（３－ヒドロキシフェニル）－４－メチル－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝チアゾール－４－カルボン酸
　参考例４の化合物に対し、参考例１、次いで実施例５の方法を用いて合成した２－［３－｛３－（メトキシメトキシ）フェニル｝－４－メチル－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］チアゾール－４－カルボン酸エチル（４０ｍｇ）のエタノール（５００μＬ、和光純薬社製）溶液に、５Ｍ塩酸（０．５ｍＬ、関東化学社製）を加え室温下３時間攪拌した後、反応溶液に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ、関東化学社製）を加え、さらに室温下３時間攪拌した。５Ｍ塩酸（０．５ｍＬ、関東化学社製）を加え中和した後、酢酸エチルで抽出（３×１０ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をＰＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、標記化合物７．０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間４．５２分、ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）、条件Ａ－１．
＜実施例７＞　２－（４－アミノ－３，５－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸エチル
　参考例５の化合物（５００ｍｇ）のエタノール（２０ｍＬ、和光純薬社製）溶液中、チオセミカルバジド（７３４ｍｇ、東京化成社製）を加え、８０℃で２時間加熱攪拌した。次いで、反応溶液にブロモピルビン酸エチル（３２８μＬ、和光純薬社製）を加え、８０℃で１２時間加熱攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×３０ｍＬ）し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、標記化合物２１５ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間５．３４分、ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ－１．
＜実施例８＞　２－（４－クロロ－３，５－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸エチル
　実施例７の化合物（２６．８ｍｇ）のアセトニトリル（８００μＬ、和光純薬社製）溶液中、室温下亜硝酸－ｔ－ブチル（２６μＬ、アクロス社製）及び塩化銅（ＩＩ）（３６ｍｇ、関東化学社製）を加え、２時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×２０ｍＬ）し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標記化合物１２．８ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間６．２３分、ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ－１．
＜実施例９＞　２－（４－メチル－３－フェニル－５－チオフェン－２－イル）チアゾール－４－カルボン酸エチル
　参考例８の化合物（２０ｍｇ）の１，４－ジオキサン（４５５μＬ、関東化学社製）溶液中、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０μＬ、関東化学社製）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４．２ｍｇ、アルドリッチ社製）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（５．６ｍｇ、関東化学社製）、２－チオフェンボロン酸（２９ｍｇ、メイブリッジ社製）を加え、８０℃で４時間加熱攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×５ｍＬ）し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物６．９ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間５．９２分、ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）、条件Ａ－１．
＜実施例１０＞　２－（１’，４－ジメチル－５－フェニル－１’Ｈ，２Ｈ－３，４’－ビピラゾール－２－イル）チアゾール－４－カルボン酸エチル
　参考例８の化合物（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９１０μＬ、関東化学社製）と水の１０：１混合溶液中、リン酸カリウム（１４５ｍｇ、和光純薬社製）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（２０．８ｍｇ、関東化学社製）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２１ｍｇ、アルドリッチ社製）及び１－メチル－４－（４，４，５，５，－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１４２ｍｇ、ボロンモレキュール社製）を加え、１２時間８０℃で加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）を加え、室温下１時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出（３×２０ｍＬ）し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、標記化合物４３．３ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間５．２７分、ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ－１．
＜実施例１１＞　２－（４－メチル－３－フェニル－５－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ―ピラゾール―１－イル）チアゾール－４－カルボン酸エチル
　参考例８の化合物（３０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１７０μＬ、関東化学社製）溶液中、炭酸セシウム（４７ｍｇ、和光純薬社製）及びヨウ化銅（Ｉ）（１ｍｇ、関東化学社製）、ピロリジン（１０ｍｇ、和光純薬社製）及び２－アセチル－シクロヘキサノン（２ｍｇ、アルドリッチ社製）を加え、８０℃で終夜加熱攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（１ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×５ｍＬ）し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物３．４ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間６．３４分、ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ－１．
＜実施例１２＞　５－（４－メチル－３，５－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピコリン酸
　文献（Ｃ．Ｆｒａｎｃｅｓｃａら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１　１９９４，１８，２５３３－２５３６．）の方法に従い合成した４－メチル－３，５－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール（４８ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５００μＬ、関東化学社製）溶液中、リン酸カリウム（８７．５ｍｇ、和光純薬社製）、（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－Ｎ、Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１１．７ｍｇ、東京化成社製）、ヨウ化銅（７．８ｍｇ、関東化学社製）及び５－ブロモ－ピコリン酸メチル（４４．５ｍｇ、コンビブロック社製）を加え、４５分間１８５℃でマイクロウェーブ照射した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（１ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×２ｍＬ）し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で精製し、標記化合物２１．５ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間１．９１分、ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｃ－１．　
＜実施例１３＞　２－｛２－（４－メチル－３、５－ジフェニル－１Ｈ―ピラゾール―１－イル）チアゾール－４－イル｝酢酸エチル
　文献（ＥＰ２００２－７０５４３３）の方法に従い合成した（２－クロロ－４－チアゾリル）酢酸エチル（２０６ｍｇ）のメシチレン（５００μＬ、関東化学社製）溶液中、リン酸カリウム（４４６ｍｇ、和光純薬社製）、ＭＯ－ＰＨＯＳ（３５ｍｇ、高砂香料社製）、酢酸パラジウム（１１ｍｇ、関東化学社製）及び文献（Ｃ．Ｆｒａｎｃｅｓｃａら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１　１９９４，１８，２５３３－２５３６．）の方法に従い合成した４－メチル－３，５－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール（２３４ｍｇ）を加え、１８０℃で終夜加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（１ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×２ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をＰＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物７３ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間５．８３分、ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ－１．　
＜実施例１４＞　２－｛（４－メチル－３，５－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル｝チアゾール－４－カルボン酸
　文献（Ｃ．Ｆｒａｎｃｅｓｃａら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１　１９９４，１８，２５３３－２５３６．）の方法に従い合成した４－メチル－３，５－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ、関東化学社製）溶液中、氷冷下水素化ナトリウム（ミネラルオイル４０％添加、７．５ｍｇ、関東化学社製）を加え、同温で５分間攪拌した。次いで、文献（Ｋ．Ｂｅｎｎｏら、Ｌｉｅｂｉｇｓ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８１，４，６２３－６３２．）の方法に従い合成した２－ブロモメチルチアゾール－４－カルボン酸エチル（４３ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に水（１ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×２ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をＰＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物５．５ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間４．６２分、ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ－１．
＜参考例１６＞　｛２－（４－メチル－３，５－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－チアゾール－４－イル｝メタノール
　実施例５の化合物（１８２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ、和光純薬社製）溶液中、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（３６ｍｇ、関東化学社製）を加え、同温で１時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を滴下した後、硫酸マグネシウムを加え、室温で１時間攪拌しセライトろ過した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、標記化合物１５８ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間４．９８分、ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ－１．
＜参考例１７＞　２－（４－メチル－３，５－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルバルデヒド
　参考例１６の化合物（１５８ｍｇ）のジクロロメタン（７ｍＬ、関東化学社製）溶液中、デスマーチン試薬（５９４ｍｇ、ランカスター社製）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出（３×１０ｍＬ）し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去し、標記化合物９１ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間５．６６分、ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ－１．
＜実施例１５＞　（Ｅ）－３－｛２－（４－メチル－３，５－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－イル｝アクリル酸エチル
　参考例１７の化合物（９１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．６ｍＬ、関東化学社製）溶液中、ヘキサメチルジシラザンカリウム（２７８μＬ、１．９Ｍテトラヒドロフラン溶液、東京化成社製）及びエチルジエチルホスホン酸（１０５μＬ、東京化成社製）を０℃で加え、同温で終夜攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×１０ｍＬ）し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、標記化合物５７ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間７．１４分、ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ－１．　
＜実施例１６＞　３－｛２－（４－メチル－３，５－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－イル｝プロピオン酸エチル
　実施例１５の化合物（１７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２００μＬ、和光純薬社製）－メタノール（２００μＬ、和光純薬社製）溶液に、室温で１０％パラジウム炭素（１８ｍｇ、メルク社製）を加え水素雰囲気下終夜攪拌した。反応終了後、１０％パラジウム炭素をろ過して溶媒留去し、標記化合物１３．７ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間６．２３分、ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ－１．　
＜実施例１７＞　２－｛５－（４－アミノフェニル）－４－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝チアゾール－４－カルボン酸エチル
実施例１０の方法に従って合成した２－［５－｛４－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル｝－４－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］チアゾール－４－カルボン酸エチル（１８．４ｍｇ）のジクロロメタン（５００μＬ、和光純薬社製）溶液に、トリフルオロ酢酸（４２μＬ、和光純薬社製）を加え室温下３時間攪拌した後、溶媒留去した。得られた残渣をＰＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物５．６ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間４．７７分、ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）、条件Ａ－１．
＜実施例１８＞　２－｛４－メチル－３－フェニル－５－（１Ｈ－ピロロ－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
　実施例１０の方法に従って合成した２－［５－｛１－（ｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－４－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］チアゾール－４－カルボン酸エチル（２０ｍｇ）のエタノール（５００μＬ、和光純薬社製）溶液に、５Ｍ塩酸（０．５ｍＬ、関東化学社製）を加え室温下３時間攪拌した後、反応溶液に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ、関東化学社製）を加え、さらに同温にて３時間攪拌した。５Ｍ塩酸（０．５ｍＬ、関東化学社製）を加え中和した後、酢酸エチルで抽出（３×１０ｍＬ）し、飽和食塩水（１ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をＰＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物１．１ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間４．４６分、ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）、条件Ａ－１．
＜実施例１９＞　２－｛４－メチル－３－フェニル－５－（１Ｈ－ピロール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
　実施例１０の方法に従って合成した２－［４－メチル－３－フェニル－５－｛１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロール－３－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］チアゾール－４－カルボン酸エチル（５．２ｍｇ）のエタノール（５００μＬ、和光純薬社製）溶液に、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ、関東化学社製）を加え、さらに室温下３時間攪拌した。５Ｍ塩酸（０．５ｍＬ、関東化学社製）を加え中和した後、酢酸エチルで抽出（３×１０ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、標記化合物１．８ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間５．２８分、ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋Ｈ）、条件Ａ－１．
＜参考例１８～２７＞
　参考例１８～２７の化合物の製造について以下に示す。参考例１８～２７の詳細については表１に示した。表１中の記号の意味については以下に示す通りである。
「Ｒｅｆ．」；参考例番号、「Ｓｔｒ．」；参考例化合物、「Ｓ．Ｍ．１」；対応する参考例化合物の製造における出発物質。「Ｓ．Ｍ．１」欄における記号は以下の出発物質を示す。「ＩＭ．１」；２－メチル－１，３－ジフェニルプロパン－１，３－ジオン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．４３，２９４５－２９４８（２００２）に記載の方法に従い調製）、「ＩＭ．２」；１－（２－メトキシメトキシフェニル）－３－フェニルプロパン－１，３－ジオン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　３，１７８－１８３（１９８８）に記載の方法に従い調製）。又、市販試薬である場合には、表２の「Ｒｅａｇｅｎｔ」欄に記載した記号に対応する市販試薬を示す。
「ＬＣＭＳ」；液体クロマトグラフ質量分析スペクトルのデータを示す（ｍ／ｚ）。具体的には、後述の「ｍｅｔｈｏｄ」、「Ｒ．Ｔ．」、「ＭＳ」からなる。；
「ｍｅｔｈｏｄ」；ＬＣＭＳ条件。条件を「Ｂ－１」と記載したものは、前述の「ＬＣＭＳ」装置及び条件（Ｂ－１）を用いたことを示す。同様に条件を「Ｃ－１」と記載したものは、前述の「ＬＣＭＳ」装置及び条件（Ｃ－１）を用いたことを示す。；
「Ｒ．Ｔ．」；ＬＣＭＳにおける保持時間（分）。；
「ＭＳ」；マススペクトルのデータ（Ｍ＋Ｈ又はＭ－Ｈを併せて記載）を示す（ただし「Ｎ．Ｄ．」と記したものについては分子イオンピークが検出できなかったことを意味する）。
「Ｓｙｎｔｈ．Ｍｅｔｈｏｄ」；対応する参考例化合物の製造方法。Ｓｙｎｔｈ．Ｍｅｔｈｏｄ欄における記号は以下の製造方法を示す。「Ａ」は参考例１に示した製造法、「Ｄ」は参考例４に示した製造法。
　表２中の記号の意味については以下に示す通りである。
　「Ｒｅａｇｅｎｔ」；表１中の「Ｓ．Ｍ．１」欄で使用する試薬に対応する記号、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」；試薬構造、「Ｓｕｐｌ．」；使用した試薬の製造元：使用した試薬の製造元については以下の略号で示す場合がある。東京化成社製；「ＴＣＩ」、アルドリッチ社製；「Ａｌｄ」、和光純薬社製；「ＷＡＫＯ」、Ａｌｆａ　Ａｅｓａｒ社製；「ＡＡｅｓａｒ」。
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
 ＜実施例２０～１２８＞
　実施例２０～１２８の化合物の製造について以下に示す。実施例２０～１２８の詳細については表３に示した。表３中の記号の意味については以下に示す通りである。
「Ｅｘｐ．」；実施例番号、「Ｓｔｒ．」；実施例化合物、「Ｓ．Ｍ．１」及び「Ｓ．Ｍ．２」；対応する実施例化合物の製造における出発物質。「Ｓ．Ｍ．１」及び「Ｓ．Ｍ．２」欄における記号は以下の出発物質を示す。「ＩＭ．３」；２－フルオロ－１，３－ジフェニルプロパン－１，３－ジオン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　４５，６００３－６０１０（１９８９）に記載の方法に従い調製）、「ＩＭ．４」；２－ブロモ－４－チアゾールカルボン酸エチル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１，４６２３－４６３３（１９９６）に記載の方法に従い調製）。又、出発物質が本明細書中の実施例又は参考例に記載の化合物である場合にはそれらの実施例番号あるいは参考例番号（実施例番号の場合には「Ｅｘｐ．実施例番号」で示す。参考例番号の場合には「Ｒｅｆ．参考例番号」で示す。例えば「Ｒｅｆ．２」は参考例２の化合物を示す。）を示す。又、市販試薬である場合には表４の「Ｒｅａｇｅｎｔ」欄に記載した記号に対応する市販試薬を示す。出発原料が一つである場合には、該当する出発物質のみを記している。
「ＬＣＭＳ」；液体クロマトグラフ質量分析スペクトルのデータを示す（ｍ／ｚ）。具体的には、後述の「ｍｅｔｈｏｄ」、「Ｒ．Ｔ．」、「ＭＳ」からなる。；
「ｍｅｔｈｏｄ」；ＬＣＭＳ条件。条件を「Ａ－１」と記載したものは、前述の「ＬＣＭＳ」装置及び条件（Ａ－１）を用いたことを示す。同様に条件を「Ｂ－１」と記載したものは、前述の「ＬＣＭＳ」装置及び条件（Ｂ－１）を用いたことを示す。同様に条件を「Ｃ－１」と記載したものは、前述の「ＬＣＭＳ」装置及び条件（Ｃ－１）を用いたことを示す。また、条件を「Ａ－２」と記載したものは、前述の「ＬＣＭＳ」装置及び条件（Ａ－２）を用いたことを示す。；
「Ｒ．Ｔ．」；ＬＣＭＳにおける保持時間（分）。；
「ＭＳ」；マススペクトルのデータ（Ｍ＋Ｈ又はＭ－Ｈを併せて記載）を示す（ただし「Ｎ．Ｄ．」と記したものについては分子イオンピークが検出できなかったことを意味する）。
「Ｓｙｎｔｈ．Ｍｅｔｈｏｄ」；対応する実施例化合物の製造方法。Ｓｙｎｔｈ．Ｍｅｔｈｏｄ欄における記号は以下の製造方法を示す。「Ａ」は参考例１に示した製造法、「Ｂ」は参考例２に示した製造法、「Ｃ」は参考例３に示した製造法、「Ｄ」は参考例４に示した製造法、「ａ」は実施例１に示した製造法、「ｂ」は実施例２に示した製造法、「ｃ」は実施例３に示した製造法、「ｄ」は実施例４に示した製造法、「ｅ」は実施例５に示した製造法、「ｆ」は実施例６に示した製造法、「ｇ」は実施例８に示した製造法、「ｈ」は実施例９に示した製造法、「ｉ」は実施例１０に示した製造法、「ｊ」は実施例１２に示した製造法、「ｋ」は実施例１４に示した製造法、該実施例に準じて合成できることを示す。
　表４中の記号の意味については以下に示す通りである。
　「Ｒｅａｇｅｎｔ」；表１の「Ｓ．Ｍ．１」及び「Ｓ．Ｍ．２」欄で使用する試薬に対応する記号、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」；試薬構造、「Ｓｕｐｌ．」；使用した試薬の製造元：使用した試薬の製造元については以下の略号で示す場合がある。東京化成社製；「ＴＣＩ」、アルドリッチ社製；「Ａｌｄ」、関東化学社製；「ＫＡＮＴＯ」、和光純薬社製；「ＷＡＫＯ」、ランカスター社製；「ＬＡＮＣ」、アクロス社製；「Ａｃｒｏｓ」、Ａｌｆａ　Ａｅｓａｒ社製；「ＡＡｅｓａｒ」、ＢｏｒｏｎＭｏｌｅｃｕｌｅ社製；「ＢＭｏｌ」、ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋ社製；「Ｃｏｍｂ」、ＦｌｕｏｒｏＣｈｅｍ社製；「Ｆｃｈｅｍ」、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ社製；「Ｆｒｏｎｔ」、Ｒｙｓｃｏｒ社製；「Ｒｙｓｃ」。
　また文中および表中の略号は下記の意味を示す。Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、ＣＨＯ：ホルミル、ＣＯＯＨ：カルボキシル、ＮＨ２：アミノ、ＣＦ３：トリフルオロメチル、Ｆ：フルオロ、Ｃｌ：クロロ、Ｂｒ：ブロモ、Ｉ：ヨード、ＯＭｅ：メトキシ、ＯＨ：ヒドロキシ、ＭＯＭ：メトキシメトキシ。
　各置換基の前に付与した数字は置換位置を示す。芳香環の略号の前にハイフンで付与した数字はその芳香環の置換位置を表す。化合物名または構造式中に記された（Ｚ）とは、対象となる二重結合の置換基配置がＺ配置であることを示し、（Ｅ）とはＥ配置であることを示す。
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＜実施例１２９＞２－（４－アミノ－３，５－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸メチル
実施例３０（２５０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ、和光純薬社製）の溶液に、パラトルエンスルホン酸水和物（１２ｍｇ、東京化成社製）を加え、室温で１時間攪拌した後、ヒドラジン水和物（７３μＬ、東京化成社製）を加え、終夜加熱還流した。反応溶液の溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）で精製し、標記化合物２５９ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間１．４３分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３７７、条件Ｃ－１．
＜実施例１３０＞２－｛４－（メチルアミノ）－３，５－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝チアゾール－４－カルボン酸メチル
＜実施例１３１＞２－｛４－（ジメチルアミノ）－３，５－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝チアゾール－４－カルボン酸メチル
実施例４（５０ｍｇ）のジクロロエタン（３５０μＬ、関東化学社製）の溶液に、ホルムアルデヒド３６％水溶液（３３ｍｇ、関東化学社製）を加え、1時間室温で攪拌した。反応溶液の溶媒を留去した後、ジクロロエタン（３５０μＬ、関東化学社製）、酢酸（１００μＬ、和光純薬社製）、及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８９ｍｇ、アルドリッチ社製）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×１０ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、高極性化合物としてモノメチル体４，５ｍｇ、及び低極性化合物としてジメチル体１１．７ｍｇを得た。モノメチル体（実施例１３０）：ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間１．７０分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３９１、条件Ｃ－１．ジメチル体（実施例１３１）：ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間２．０３分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４０５、条件Ｃ－１．
＜実施例１３２＞２－（４－ヨード－３，５－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－４－カルボン酸メチル
　実施例４（２００ｍｇ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ、和光純薬社製）溶液中、室温下亜硝酸－ｔ－ブチル（１９１μＬ、アクロス社製）及びヨウ素（４０５ｍｇ、関東化学社製）を加え、１時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×２０ｍＬ）し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）で精製し、標記化合物１３０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間１．９０分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４８８、条件Ｃ－１．
＜実施例１３３＞２－｛３，５－ジフェニル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝チアゾール－４－カルボン酸メチル
　実施例１３２（１３０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ、関東化学社製）溶液中、ヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ、関東化学社製）及び２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸メチル（８６μＬ、和光純薬社製）を加え、１００℃で終夜攪拌した。反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×１０ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）で精製し、標記化合物４９．５ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間１．８５分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４３０、条件Ｃ－１．
＜実施例１３４～１３６＞
　実施例１３４～１３６の化合物の製造について以下に示す。実施例１３４～１３６の詳細については表５に示した。表５中の記号の意味については以下に示す通りである。
　「Ｅｘｐ．」；実施例番号、「Ｓｔｒ．」；実施例化合物、「Ｓ．Ｍ．」；対応する実施例化合物の製造における出発物質。
又、出発物質が本明細書中の実施例又は参考例に記載の化合物である場合にはそれらの実施例番号あるいは参考例番号（実施例番号の場合には「Ｅｘｐ．実施例番号」で示す。
「ＬＣＭＳ」；液体クロマトグラフ質量分析スペクトルのデータを示す（ｍ／ｚ）。具体的には、後述の「ｍｅｔｈｏｄ」、「Ｒ．Ｔ．」、「ＭＳ」からなる。；
「ｍｅｔｈｏｄ」；ＬＣＭＳ条件。条件を「Ｃ－１」と記載したものは、前述の「ＬＣＭＳ」装置及び条件（Ｃ－１）を用いたことを示す。；
「Ｒ．Ｔ．」；ＬＣＭＳにおける保持時間（分）。；
「ＭＳ」；マススペクトルのデータ（Ｍ＋Ｈ又はＭ－Ｈを併せて記載）を示す（ただし「Ｎ．Ｄ．」と記したものについては分子イオンピークが検出できなかったことを意味する）。
　「Ｓｙｎｔｈ．Ｍｅｔｈｏｄ」；対応する実施例化合物の製造方法。Ｓｙｎｔｈ．Ｍｅｔｈｏｄ欄における記号は以下の製造方法を示す。「ｂ」は実施例２に示した製造法、該実施例に準じて合成できることを示す。
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 ＜試験例１＞　ヒトＥＰ１受容体発現細胞を使ったアンタゴニスト活性測定
　本発明の化合物のＥＰ１受容体アンタゴニスト活性を調べるために、ヒトＥＰ１受容体を安定発現させたＨＥＫ２９３を用いてレポーター活性測定を行った。
（１）測定方法
　Ｒｅｆｓｅｑ　Ｄａｔａｂａｓｅを利用し、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　Ｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒを検索した結果、ヒトＥＰ１（ＮＭ＿０００９５５）受容体の遺伝子情報が得られた。これらの配列情報をもとに、ヒトｃＤＮＡを鋳型としたＰＣＲ法により、常法に従ってヒトＥＰ１受容体遺伝子のクローニングを行い、ヒトＥＰ１受容体を得た。これを、Ｓｅｒｕｍ　Ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ　Ｅｌｅｍｅｎｔ（ＳＲＥ）をホタルルシフェラーゼ遺伝子の上流に組み込んだレポーター（ＳＲＥ－Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）と共に安定発現させたＨＥＫ２９３を樹立した。本細胞を９６ｗｅｌｌプレートに５ｘ１０４細胞／ｗｅｌｌで播種し、１日間培養した。そこにＰＧＥ２（２００ｎＭ、最終濃度１０ｎＭ）及び試験化合物（最終濃度の２０倍濃度）を１／２０量添加し反応を開始し、３７℃で６時間反応した後Ｍｅｄｉｕｍを吸引除去し、発光試薬を添加した後、レポーター活性を測定した。
（２）測定結果
　被験化合物はそれらの実施例番号を用い、「Ｅｘｐ．実施例番号」で示す。以下においても同様である。
　例えば本発明の代表的化合物はヒトＥＰ１受容体発現細胞を使ったアンタゴニスト活性測定において優れたアンタゴニスト活性を示した。
　被験化合物（被験化合物番号：Ｅｘｐ．３０、Ｅｘｐ．３５、Ｅｘｐ．３６、Ｅｘｐ．３７、Ｅｘｐ．３８、Ｅｘｐ．４４、Ｅｘｐ．５４、Ｅｘｐ．８０、Ｅｘｐ．９２、Ｅｘｐ．９４、Ｅｘｐ．９５、Ｅｘｐ．１０５、Ｅｘｐ．１１０、Ｅｘｐ．１１１、Ｅｘｐ．１１４、Ｅｘｐ．１１６、Ｅｘｐ．１１７、Ｅｘｐ．１３５）は、ヒトＥＰ１受容体発現細胞を使ったアンタゴニスト活性測定におけるＩＣ５０値が０．１μＭ以下である。さらに別の被験化合物（被験化合物番号：Ｅｘｐ．２０、Ｅｘｐ．３９、Ｅｘｐ．４８、Ｅｘｐ．８８、Ｅｘｐ．９０、Ｅｘｐ．９１、Ｅｘｐ．１２８）は、ヒトＥＰ１受容体発現細胞を使ったアンタゴニスト活性測定におけるＩＣ５０値が０．３～０．１μＭである。更に別の被験化合物（被験化合物番号：Ｅｘｐ．１４、Ｅｘｐ．４２、Ｅｘｐ．１２７）は、ヒトＥＰ１受容体発現細胞を使ったアンタゴニスト活性測定におけるＩＣ５０値が１．０～０．３μＭである。
＜試験例２＞　ヒトＥＰ１受容体発現細胞を使ったアンタゴニスト活性測定
　本発明の化合物のＥＰ１受容体アンタゴニスト活性を調べるために、ヒトＥＰ１受容体を安定発現させたＨＥＫ２９３を用いて細胞内Ｃａ２＋測定を行った。
（１）測定方法
　ヒトＥＰ１受容体発現細胞をアッセイバッファーにて５×１０６細胞／ｍｌになる様に懸濁し、Ｐｕｒｏｎｉｃ　Ｆ－１２７（最終濃度０．２％）、Ｆｕｒａ２－ＡＭ（最終濃度５μＭ）を添加し、３７℃、３０分間インキュベートした。アッセイバッファーにて２度洗浄した後、再びアッセイバッファーにて１×１０６細胞／６０μｌになる様に懸濁し９６ｗｅｌｌ　ＵＶプレートに１×１０６細胞／６０μｌ／ｗｅｌｌにて移した。その後薬剤蛍光スクリーニングシステム（ＦＤＳＳ４０００、浜松ホトニクス）を用いて、各２０μｌの試験化合物並びにＰＧＥ２（共に最終濃度の５倍濃度）を添加し細胞内Ｃａ２＋濃度を測定した。Ｃａ２＋濃度測定は、３４０、３８０ｎｍの２波長の励起光の交互照射による蛍光強度測定により行った。
　なお、ＥＰ１拮抗作用は、ＰＧＥ２（１０ｎＭ）による細胞内Ｃａ２＋濃度上昇の抑制率（％）で計算した。
アッセイバッファー：２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）、１１５ｍＭ　ＮａＣｌ、５．４ｍＭ　ＫＣｌ、０．８ｍＭ　ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ　ＣａＣｌ２、１３．８ｍＭ　Ｄ－グルコース、０．１％　ＢＳＡ
（２）測定結果
　例えば本発明の代表的化合物は細胞内Ｃａ２＋アッセイにおいて優れたアンタゴニスト活性を示した。
　被験化合物（被験化合物番号：Ｅｘｐ．３５、Ｅｘｐ．３８、Ｅｘｐ．１１１、Ｅｘｐ．１１４、Ｅｘｐ．１１６）は、細胞内Ｃａ２＋アッセイにおけるＩＣ５０値が０．３μＭ以下である。さらに別の被験化合物（被験化合物番号：Ｅｘｐ．３０、Ｅｘｐ．３６、Ｅｘｐ．３７、Ｅｘｐ．９４、Ｅｘｐ．９５）は、細胞内Ｃａ２＋アッセイにおけるＩＣ５０値が１．０～０．３μＭである。更に別の被験化合物（被験化合物番号：Ｅｘｐ．２０、Ｅｘｐ．３９）は、細胞内Ｃａ２＋アッセイにおけるＩＣ５０値が３．０～１．０μＭである。
＜試験例３＞　ヒトＥＰ１受容体発現細胞を使った受容体結合試験
　ヒトＥＰ１受容体を安定発現させたＨＥＫ２９３に対する試験化合物の［３Ｈ］ＰＧＥ２結合阻害活性の測定を行った。
（１）測定方法
　ヒトＥＰ１受容体の遺伝子を用いてヒトＥＰ１受容体を安定発現させたＨＥＫ２９３を樹立し、膜画分を調製した。その膜画分を試験化合物及び［３Ｈ］ＰＧＥ２を含む反応液（２００μＬ／ｗｅｌｌ）と共に３０℃で９０分間インキュベートした。反応後、減圧下吸引ろ過して膜画分に結合した［３Ｈ］ＰＧＥ２をＵｎｉｆｉｌｔｅｒＰｌａｔｅ　ＧＦ／Ｃ（Ｐａｃｋａｒｄ社製）にトラップし、結合放射活性を液体シンチレーターで測定した。
　Ｋｄ値はＳｃａｔｃｈａｒｄ　ｐｌｏｔから求めた。非特異的結合は過剰量（１０μＭ）非標識ＰＧＥ２の存在下での結合として求めた。試験化合物による［３Ｈ］ＰＧＥ２結合阻害活性の測定は、［３Ｈ］ＰＧＥ２（１ｎＭ）および試験化合物を各種濃度で添加して行った。なお、反応にはすべて次のバッファーを用いた。
バッファー；１０ｍＭ　ＭＥＳ／ＮａＯＨ（ｐＨ６．０）、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、０．１％　ＢＳＡ
　化合物の解離定数Ｋｉは次式により求めた。なお、［Ｃ］は結合阻害試験に用いた［３Ｈ］ＰＧＥ２の濃度（本試験では１ｎＭ）を表す。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｃ］／Ｋｄ）。
（２）測定結果
　例えば本発明の代表的化合物は［３Ｈ］ＰＧＥ２結合阻害活性において優れた活性を示した。
　被験化合物（被験化合物番号：Ｅｘｐ．３０、Ｅｘｐ．３５）は、［３Ｈ］ＰＧＥ２結合阻害活性測定におけるＫｉ値が０．３μＭ以下である。
＜試験例４＞　ラット膀胱平滑筋弛緩作用
　ラット膀胱平滑筋に対する弛緩作用はＭａｇｇｉらの方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５２，ｐ．２７３－２７９（１９８８））を参考にして調べることができる。即ち、雄性ＳＤラットより摘出した膀胱から平滑筋条片を調製し、器官槽内で等尺性収縮力を測定する。３ｘ１０－７ＭのＰＧＥ２で収縮させた後、被験化合物をＤＭＳＯに溶解して、器官槽内に終濃度として１０－８Ｍ～１０－５Ｍを累積的に添加し、弛緩作用を調べることができる。
＜試験例５＞　麻酔下ラットにおける排尿間隔延長作用Ｉ
　麻酔下ラットにおける排尿間隔延長作用はＭａｇｇｉらの方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４５，ｐ．１０５－１１２（１９８８））を参考にして調べることができる。即ち、雌性ＳＤラットにウレタン麻酔を施し仰臥位に固定した後、外尿道口よりカテーテルを挿入し、三方活栓を介して圧力トランスデューサーおよびシリンジポンプに連結する。１００μＭ　ＰＧＥ２を含む生理食塩液を膀胱内に一定速度で注入しながらシストメトログラムの記録を行う。排尿間隔、排尿閾値圧および最大排尿圧が安定したことを確認した後、溶媒または被験化合物を左大腿静脈より投与し、排尿間隔延長作用を薬物の効果として調べることができる。
＜試験例６＞　麻酔下ラットにおける排尿間隔延長作用ＩＩ
　麻酔下ラットにおける排尿間隔延長作用はＭａｇｇｉらの方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４５，ｐ．１０５－１１２（１９８８））を参考にして麻酔下ラットにおける排尿間隔延長作用を調べた。即ち、雌性ＳＤラットにウレタン麻酔を施し仰臥位に固定した後、外尿道口よりカテーテルを挿入し、三方活栓を介して圧力トランスデューサーおよびシリンジポンプに連結した。０．２％酢酸を含む生理食塩液を膀胱内に一定速度で注入しながらシストメトログラムの記録を行った。排尿間隔、排尿閾値圧および最大排尿圧が安定したことを確認した後、溶媒または被験化合物を左大腿静脈より投与し、排尿間隔延長作用を薬物の効果として調べた。１群あたりの例数は、５匹とした。その結果、本発明の代表的化合物は優れた排尿間隔延長作用を有していた。その結果を表６に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
 ＜試験例７＞　覚醒下ラットにおける排尿間隔延長作用Ｉ
　覚醒下ラットにおける排尿間隔延長作用はＳｈｉｎｏｚａｋｉらの方法（Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．２６（１），ｐ．２９－３３（２００５））を参考にして調べることができる。即ち、ラットの膀胱をハロタン麻酔下に露出させ、膀胱頂部よりカテーテルを挿入し、他端は腹部より体外に導出させ、圧トランスデューサーおよびインフュージョンポンプに接続する。また頚静脈にカテーテルを挿入する。ラットを拘束ケージに入れ、麻酔から覚醒した後に、膀胱カテーテルより生理食塩液を注入し、連続シストメトログラム（以下、ＣＭＧと略することがある）を行う。２－３時間後に膀胱注入液を、０．２％酢酸を含む生理食塩液に交換し、さらにＣＭＧを行う。注入液の交換から１－２時間後に、溶媒または被験化合物を頸静脈より投与し、酢酸注入によって短縮した排尿間隔に対する延長作用を薬物の効果として調べることができる。
＜試験例８＞　ラット排尿回数測定（覚醒下）
　ラットの排尿回数の測定はＯｋａらの方法（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８７，ｐ．２７－３３（２００１））を参考にして調べることができる。即ち、ラットを代謝ケージに入れ、排出された尿を収集し累積的に重量を測定する。重量の変化した数を排尿回数としてみることができ、また総重量の変化を尿の総排出量としてみることができる。例えば、シクロホスファミドの腹腔内投与（Ｌｅｃｃｉ　ｅｔ　ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３０，ｐ．３３１－３３８（２０００））、脊髄損傷（ＫａｍｏらＡｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｎａｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８７，ｐ．Ｆ４３４－Ｆ４４１（２００４））、中大脳動脈結紮による脳梗塞（Ｙｏｋｏｙａｍａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１７４，ｐ．２０３２－２０３６（２００５））、などを施すことによって頻尿を誘発できることが知られている。こうして作成した頻尿モデルに対して溶媒または被験化合物を経口投与し、排尿回数の減少として薬物の治療効果を調べることができる。
＜試験例９＞　下部尿路閉塞に伴う膀胱刺激症状及び過活動膀胱の治療効果
　ラットの下部尿路閉塞（ＢＯＯ）モデルは、Ｍａｌｍｇｒｅｎらの方法（Ｊ．Ｕｒｏｌ．１３７，ｐ．１２９１－１２９４（１９８７））を参考にして作成できる。６週間後、ＢＯＯモデルラットの膀胱を麻酔下に露出、膀胱頂部よりカテーテルを挿入し、他端は頚部背側より体外に導出させる。また頚静脈にカテーテルを挿入する。その２日後にラットを拘束ゲージに入れ、膀胱カテーテルより生理食塩水を注入し、連続シストメトログラムを行う。溶媒または被験化合物を静脈内投与し、ほとんど排尿を伴わない膀胱収縮（ＮＶＣ）の回数の減少を薬物の効果として調べることができる。
＜試験例１０＞
　ラットに対して、例えば、膀胱内へのプロスタグランジンＥ２の注入（Ｔａｋｅｄａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌ．Ｕｒｏｄｙｎ．２１，ｐ．５５８－５６５（２００２））、膀胱内へのＡＴＰの注入（Ａｔｉｅｍｏ　ｅｔ　ａｌ．Ｕｒｏｌｏｇｙ　６５，ｐ．６２２－６２６（２００５））、などを施すことによって頻尿が誘発された頻尿モデルのラットに対して、シストメトリー試験において被験化合物を静脈内投与し、排尿間隔の増加や注入量（膀胱容量）の増加として薬物の治療効果をみることが可能である。また排尿回数測定試験において被験化合物を経口投与し、排尿回数の減少として薬物の治療効果を調べることができる。
＜試験例１１＞　坐骨神経結紮ラット（Ｂｅｎｎｅｔモデル）における鎮痛作用の評価
Ａ　坐骨神経結紮ラット（Ｂｅｎｎｅｔモデル）における鎮痛作用は、Ｋａｗａｈａｒａらの方法（Ａｎｅｓｔｈ．　Ａｎａｌｇ．　９３，　ｐ．１０１２－１０１７　（２００１））を参考にして調べることができる。
〔モデルの作製〕
　雄性ＳＤ系（２００－２５０ｇ、日本チャールス・リバー株式会社）ラットにペントバルビタールナトリウム麻酔をかけ（５０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）、腹臥位にして右大腿骨を触れながらその直上で切開する。大腿中央部で大腿二頭筋を剥離し、坐骨神経を傷つけないようにしながら約５ｍｍ露出させる。４－０ブレードシルク（ネスコスーチャー）を用いて、大腿中央部で末梢側から順に１ｍｍ間隔で４箇所結紮する。結紮に際して、外科結びや男結びは行わず１回結ぶ。そして徐々に結びを強くしていき後肢が軽く動く程度まで締める。その後、筋膜と皮膚を縫合する。偽手術群は、坐骨神経の露出まで行い、その後筋膜と皮膚を縫合する。
〔熱刺激試験の測定方法〕
　測定は、ＢＡＳＩＬＥ　Ｐｌａｎｔｅｒ　Ｔｅｓｔ　（ＵＧＯ　ＢＡＳＩＬＥ　７３７０）を用いる。ラットを無拘束の状態で右後肢に侵害性熱刺激を与え逃避するまでの時間（反応潜時）を測定する。ラットを測定用箱の中に置き、５分程度慣らす。次に、移動式Ｉ．Ｒ．（赤外線）ジェネレーターをガラス板の下に置き、Ｉ．Ｒ．照射位置を右後肢足底にある６個の球の内側に合わせる。このときガラス板と後肢が接触していることを確認する。続いて熱刺激をスタートし、ラットが足を引っ込める逃避行動の反応潜時を測定する。なお、逃避行動を起こすと自動的にスイッチがオフとなり反応時間がカウントされる。
〔圧刺激試験の測定方法〕
　測定は、圧刺激鎮痛効果測定装置（ＵＧＯ　ＢＡＳＩＬＥ　７２００）を用いる。ラットの右後肢を台座と圧力針の間に置き、１６ｇ／ｓの一定の速度で加圧し、ラットが痛みを感じ反応して足を引いたときにペダル・スイッチを離して測定値を記録する。
　〔評価スケジュール〕
　まず、熱刺激試験および圧刺激試験を手術前に行う。手術７日後に溶媒あるいは被験物質を経口、静脈内、腹腔内、あるいは皮下に単回投与し、投与１時間後、２時間後、および２４時間後にも同様に試験を行う。経口連投の場合、手術翌日から溶媒あるいは被験物質を１日１回、７日間経口投与する。７日目の投与１時間後、２時間後、および２４時間後に熱刺激試験および圧刺激試験を行う。
＜試験例１２＞　Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ　ｃｏｍｐｌｅｔｅ　ａｄｊｕｖａｎｔラットモデルにおける鎮痛作用の評価
　Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ　ｃｏｍｐｌｅｔｅ　ａｄｊｕｖａｎｔラットモデルにおける鎮痛作用は、Ｇｉｂｌｉｎらの方法　（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７，ｐ．３８５－３８９（２００７））を参考にして調べることができる。
　〔モデルの作製〕
　雄性ＳＤ系ラット（１５０－２００ｇ、日本チャールス・リバー株式会社）にペントバルビタールナトリウム麻酔をかけ（５０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）、流動パラフィンに懸濁させた１０．０ｍｇ／ｍＬの濃度の結核菌死菌（Ｍ．　ＴＵＢＥＲＣＵＬＯＳＩＳ　ＤＥＳ．　Ｈ３７　ＲＡ，ＤＩＦＣＯ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）液（アジュバント）を０．０５ｍＬの容量でラットの左後肢足蹠皮下に投与する。
　〔痛覚刺激試験の測定方法〕
　測定は、Ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ式痛覚測定装置（ＵＧＯ　ＢＡＳＩＬＥ　３７４００）を用いる。ラットを床が金網のプラスチックケージに入れ、無拘束の状態にする。少なくともテストを行う２０分前にラットをケージに入れ、馴化させる。圧刺激を与えるフィラメントを左後肢足底にある６個の球の内側に合わせ、一定の圧刺激を垂直に与える。圧刺激によって、逃避行動を起こしたか起こさなかったか記録し、逃避行動閾値を求める。
　〔評価スケジュール〕
　まず、モデル作製１日前に痛覚刺激試験を行う。また、モデル作製を０日目として、１，３，７，９，１１，１３日目に痛覚刺激試験を行う。モデル作製１３日目に溶媒あるいは被験物質を経口、静脈内、腹腔内、あるいは皮下に単回投与し、投与後２時間までの間で痛覚刺激試験を行う。連投の場合、モデル作製１３日目から溶媒あるいは被験物質を１日２回、５日間経口、静脈内、腹腔内、あるいは皮下投与する（投与頻度、投与期間についてはこれに限らない）。モデル作製１４日目からは、溶媒あるいは被験物質投与前に毎日痛覚刺激試験を行い、投与終了日２４時間後まで痛覚刺激試験を行う。
＜試験例１３＞　術後痛覚モデルラットにおける鎮痛作用の評価
　術後痛覚モデルラットにおける鎮痛作用は、Ｏｍｏｔｅらの方法（Ａｎｅｓｔｈ　Ａｎａｌｇ．９２，ｐ．２３３－８（２００１））を参考にして調べることができる。
　〔モデルの作製〕
　雄性ＳＤ系ラット（２５０－３００ｇ、日本ＳＬＣ株式会社）に３％イソフルラン麻酔をかけ、右後肢足底が感染しないようにｐｏｖｉｄｏｎｅ　ｉｏｄｉｎｅで消毒し、３００００Ｕのｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－Ｇ（Ｂｅｎｚｙｌｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を三頭筋に筋注する。右後肢足かかとから０．５ｃｍのところからつま先に向かって皮膚および筋膜を１　ｃｍ切開する。切開後、筋膜および皮膚を５－０ナイロン糸で縫合し、ラットをケージに入れて回復させる。
　〔痛覚刺激試験の測定方法〕
　測定は、Ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ式痛覚測定装置（ＵＧＯ　ＢＡＳＩＬＥ　３７４００）を用いる。ラットを床が金網のプラスチックケージに入れ、無拘束の状態にする。少なくともテストを行う２０分前にラットをケージに入れ、馴化させる。圧刺激を与えるフィラメントを左後肢足底にある６個の球の内側に合わせ、一定の圧刺激を垂直に与える。圧刺激によって、逃避行動を起こしたか起こさなかったか記録し、逃避行動閾値を求める。
　〔溶媒および被験物質の投与〕
　ラットに１．５％イソフルラン麻酔をかけ、手術をした足底に溶媒あるいは被験物質を漏れないように注意して注入する。手術２時間後および２４時間後の２回投与する。
　〔評価スケジュール〕
　まず、手術前に痛覚テストを行い、コントロール値とする。手術２時間後および２４時間後の投与前に痛覚テストを行い、ベースライン値として、コントロール値に対して有意に圧閾値が低下していることを確認する。そして、各投与後１５，３０，４５，６０，９０，１２０分に痛覚テストを行い、ベースライン値に対する被験物質の鎮痛効果を評価する。
＜試験例１４＞覚醒下ラットにおける排尿間隔延長作用ＩＩ
実験動物としてＳＤラット（日本チャールス・リバー株式会社、雄性）を用いた。ラットを、２％イソフルラン（笑気：酸素 = ７：３）吸入にて麻酔導入後、仰臥位に固定し、２％イソフルラン吸入にて麻酔を維持した。腹部を正中切開し、腹腔内より膀胱を露出させ、膀胱頂部を小切開して、膀胱内にポリエチレンチューブ（ＰＥ－５０：Ｂｅｃｔｏｎ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を挿入し固定した。カニューレの他端は皮下を通して背部に導き、カニューレを腹壁に固定後、切開部を縫合した。背部に導いたカニューレはシーベルに接続し、途中をステンレス製スプリングで保護した。同時に頸静脈に投与に用いるカニューレを挿入し、皮下を通し背部へ導き同様にスプリングの中を通した。手術翌々日に、膀胱に留置したカニューレを介して０．３％酢酸を４．０ｍＬ／ｈｒの速度で３０分間膀胱内に注入し、膀胱炎を惹起した。その後、膀胱内に挿入したチューブの他端に、三方活栓を介して一方から３７℃に加温した生理食塩液を３．０ｍＬ／ｈｒの速度で注入しながらもう一方は圧トランスデューサーを介して圧力アンプにより膀胱内圧を連続記録した。排泄尿はデジタル天秤上の容器に累積的に蓄尿し、その重量変化を同時に測定した。排尿パターンが安定したことを確認後、頸静脈に留置したカニューレを介して静脈内投与し、６０分間測定した。投与前値は、投与前３０分間測定した値の平均値とし、投与後値は、投与直後から６０分間測定した値の平均値とした。例数を３匹とした。その結果、本発明の代表的化合物、例えば実施例３５において、３０％以上の排尿間隔延長、排尿量増加が認められた。

Claims (21)

  1. 　下記一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［一般式（１）中、Ｃｙはアリール基、環状飽和炭化水素基、又は飽和複素環基を示し、
    　Ｘは炭素原子又は窒素原子を示し、
    　Ｙは炭素原子、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を示し、
    　Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、水酸基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルカルバモイル基、－Ｎ（ＲＰ１）（ＲＰ２）（ＲＰ１及びＲＰ２は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、或いはＲＰ１及びＲＰ２が一緒になって３～７員環を形成してＮ（ＲＰ１）（ＲＰ２）として環状アミンを示す。）、アシルアミノ基、アシル（アルキル）アミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルホニル（アルキル）アミノ基、カルボキシ基、－ＣＯＮ（ＲＰ３）（ＲＰ４）（ＲＰ３及びＲＰ４は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、或いはＲＰ３及びＲＰ４が一緒になって３～７員環を形成してＮ（ＲＰ３）（ＲＰ４）として環状アミンを示す。）、又は－ＣＯＯＲＰ５（ＲＰ５は置換されていてもよいアルキル基を示す。）を示し、
    　Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、水酸基、置換されていてもよいアルコキシ基、又は－Ｎ（Ｒ４１）（Ｒ４２）（Ｒ４１及びＲ４２は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、或いはＲ４１及びＲ４２が一緒になって３～７員環を形成してＮ（Ｒ４１）（Ｒ４２）として環状アミンを示す。）を示し、
    　Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は同一であっても異なっていてもよく、全てが存在してもよく、一部が存在してもよく、全く存在しなくてもよく（但し、Ｙが酸素原子又は硫黄原子を示す場合はＲ５は存在しない。）、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が存在する場合には各々独立に水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、水酸基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルカルバモイル基、－Ｎ（ＲＹ１）（ＲＹ２）（ＲＹ１及びＲＹ２は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、或いはＲＹ１及びＲＹ２が一緒になって３～７員環を形成してＮ（ＲＹ１）（ＲＹ２）として環状アミンを示す。）、アシルアミノ基、アシル（アルキル）アミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルホニル（アルキル）アミノ基、カルボキシ基、－ＣＯＮ（ＲＹ３）（ＲＹ４）（ＲＹ３及びＲＹ４は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、或いはＲＹ３及びＲＹ４が一緒になって３～７員環を形成してＮ（ＲＹ３）（ＲＹ４）として環状アミンを示す。）、又は－ＣＯＯＲＹ５（ＲＹ５は置換されていてもよいアルキル基を示す。）を示すか、
    　或いは、Ｒ１及びＲ４は一緒になって、置換されていてもよい部分不飽和炭化水素環及び置換されていてもよい不飽和炭化水素環からなる群から選ばれる環を示すか、又は該環の環内構成炭素原子の１個が、酸素原子、硫黄原子、若しくは窒素原子で置き換わった環を示すか、
    　又はＲ４及びＲ５は一緒になって、置換されていてもよい部分不飽和炭化水素環及び置換されていてもよい不飽和炭化水素環からなる群から選ばれる環を示すか、或いは該環の環内構成炭素原子の１個が、酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子で置き換わった環を示してもよく、
    　Ａ１は単結合、置換されていてもよいアルキレン基、又は置換されていてもよいアルケニレン基を示し、
    　Ｇは下記一般式（Ｇ１）－（Ｇ４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　｛一般式（Ｇ１）－（Ｇ４）中、Ａ２は単結合、アルキレン基、又は置換されていてもよいアルケニレン基を示し、Ｒ８はカルボキシ基、－ＣＯＮ（Ｒ８１）（Ｒ８２）（Ｒ８１及びＲ８２は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、或いはＲ８１及びＲ８２が一緒になって３～７員環を形成してＮ（Ｒ８１）（Ｒ８２）として環状アミンを示す。）、－ＣＯＯＲ８３（Ｒ８３は置換されていてもよいアルキル基を示す。）、又はテトラゾール－５－イル基を示し、Ｒ９は水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示す｝のいずれかを示す］
    で示される化合物又はその塩。
  2. 　Ｇが一般式（Ｇ１）である請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. 　Ｒ８がカルボキシ基である請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
  4. 　Ａ２が単結合である請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  5. 　Ａ１が単結合、アルキレン基、又はアルケニレン基である請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  6. 　Ａ１が単結合である請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  7. 　Ａ１が低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  8. 　Ｃｙがアリール基である請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  9. 　Ｃｙがフェニル基である請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  10. 　Ｃｙが飽和複素環基である請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  11. 　Ｒ４がハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、水酸基、又はアミノ基である請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  12. 　Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、水酸基、及び置換されていてもよいアルコキシ基からなる群より各々独立に選ばれる基である請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  13. 　Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、水酸基、及び置換されていてもよいアルコキシ基からなる群より各々独立に選ばれる基である請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  14. 　Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、及び置換されていてもよいアルコキシ基からなる群より各々独立に選ばれる基である請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  15. 　Ｒ１及びＲ４が一緒になって、置換されていてもよい部分不飽和炭化水素環及び置換されていてもよい不飽和炭化水素環からなる群から選ばれる環を示すか、又は該環の環内構成炭素原子の１個が、酸素原子、硫黄原子、若しくは窒素原子で置き換わった環を示す請求項１～１０、１３、又は１４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  16. 　Ｒ４及びＲ５が一緒になって、置換されていてもよい部分不飽和炭化水素環及び置換されていてもよい不飽和炭化水素環からなる群から選ばれる環を示すか、又は該環の環内構成炭素原子の１個が、酸素原子、硫黄原子、若しくは窒素原子で置き換わった環を示す請求項１～１０、又は１２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  17. 　請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬。
  18. 　過活動膀胱の予防及び／又は治療のための請求項１７に記載の医薬。
  19. 　請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含むＥＰ１拮抗剤。
  20. 　過活動膀胱の予防及び／又は治療のための医薬を製造するための、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
  21. 　哺乳動物における過活動膀胱の予防及び／又は治療方法であって、該予防及び／又は治療に有効な量の請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を該哺乳動物に投与する工程を含む方法。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013023477A (ja) * 2011-07-22 2013-02-04 Sagami Chemical Research Institute ４−トリフルオロメチルアゾール類の製造方法
US8507272B2 (en) 2011-11-30 2013-08-13 The Broad Institute Inc. Nucleotide-specific recognition sequences for designer TAL effectors
US20130231321A1 (en) * 2009-10-20 2013-09-05 H. Lundbeck A/S 2-substituted-ethynylthiazole derivatives and uses of same
JP5783042B2 (ja) * 2010-03-31 2015-09-24 東レ株式会社 蓄尿障害の治療剤又は予防剤
JP2018503631A (ja) * 2014-12-29 2018-02-08 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ 乳酸脱水素酵素の小分子阻害剤及びその使用方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2682925A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 David C. Ihle Heteroaryl amide analogues
EP2542263A4 (en) * 2010-03-05 2013-07-31 Univ Rochester INHIBITION OF EP1
EP2571359A4 (en) * 2010-05-20 2013-10-23 Merck Sharp & Dohme NOVEL PROLYLCARBOXYPEPTIDASE HEMMER
EP2570125A1 (en) * 2011-09-16 2013-03-20 Almirall, S.A. Ep1 receptor ligands
CN104513203B (zh) * 2015-01-14 2017-06-20 扬州大学 3，4，5‑三苯基吡唑的合成方法
EP3478677B1 (en) * 2016-06-29 2021-09-01 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services 1h-pyrazol-1-yl-thiazoles as inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof
BR112020022790A2 (pt) * 2018-05-09 2021-02-02 Lg Chem, Ltd novo composto que exibe atividade inibitória de enteropeptidase
CN110357882B (zh) * 2019-07-17 2020-10-16 深圳市华星光电半导体显示技术有限公司 含氮杂环的有机化合物及有机电致发光器件

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002015902A1 (en) 2000-08-23 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Method of treating or preventing urinary incontinence using prostanoid ep1 receptor antagonists
WO2004033432A1 (ja) * 2002-10-09 2004-04-22 Ssp Co., Ltd. 抗真菌活性を有する新規ピラゾール化合物
WO2004039753A2 (en) 2002-11-01 2004-05-13 Glaxo Group Limited Phenyl compounds
WO2004083185A2 (en) 2003-03-19 2004-09-30 Glaxo Group Limited Phenyl substituted imidazole derivatives
WO2005010534A1 (en) 2003-07-25 2005-02-03 Pfizer Limited Ep1 receptor antagonists for the treatment of benign prostatic hypertrophy and screening method
WO2006040281A1 (de) * 2004-10-07 2006-04-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-indazole
JP2007513120A (ja) * 2003-12-03 2007-05-24 グラクソ　グループ　リミテッド ピロール化合物

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0932402T3 (da) * 1996-10-15 2004-11-08 Searle Llc Metode til anvendelse af cyclooxygenase-2-inhibitorer ved behandling og forebyggelse af neoplasi
USRE39708E1 (en) 1998-08-07 2007-06-26 Chiron Corporation Estrogen receptor modulators
JP2002522422A (ja) 1998-08-07 2002-07-23 カイロン コーポレイション エストロゲンレセプターモジュレーターとしてのピラゾール
AU4431400A (en) 1999-05-12 2000-12-05 Japan As Represented By President Of National Cancer Center Anticancer agents containing ep1 antagonists as the active ingredient
EP1104759B1 (en) * 1999-12-03 2003-10-22 Pfizer Products Inc. Heteroaryl phenyl pyrazole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
AU782883B2 (en) * 2000-01-18 2005-09-08 Vertex Pharmaceuticals Incorpoated Gyrase inhibitors and uses thereof
JP2002020286A (ja) 2000-06-30 2002-01-23 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 骨・軟骨疾患治療剤
GB0212785D0 (en) * 2002-05-31 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
DE602004030318D1 (de) 2003-01-27 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Substituierte pyrazole, zusammensetzungen,die solche verbindungen enthalten, und anwendungsverfahren
US20050020646A1 (en) 2003-06-25 2005-01-27 Pfizer Inc. Treatment of BPH
GB0323585D0 (en) 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
US20070060629A1 (en) * 2003-10-17 2007-03-15 Yasuhiro Imanishi Large conductance calcium-activated k channel opener
ATE468853T1 (de) 2004-07-22 2010-06-15 Merck Sharp & Dohme Substituierte pyrazole, derartige verbindungen enthaltende zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung
US7678823B2 (en) 2004-10-04 2010-03-16 Myriad Pharmaceticals, Inc. Compounds for alzheimer's disease
CA2582674A1 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Myriad Genetics, Inc. Compounds for alzheimer's disease
AU2005293607A1 (en) 2004-10-07 2006-04-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh PI3 kinases
JP2006316054A (ja) * 2005-04-15 2006-11-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd 高コンダクタンス型カルシウム感受性ｋチャネル開口薬
GB0508463D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2007234399A1 (en) 2006-04-04 2007-10-11 Myriad Genetics, Inc. Compounds for diseases and disorders
CN101062916B (zh) 2006-04-29 2012-12-26 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 三取代1h-吡唑化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
GB0614066D0 (en) 2006-07-14 2006-08-23 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0614070D0 (en) 2006-07-14 2006-08-23 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0614068D0 (en) 2006-07-14 2006-08-23 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0614062D0 (en) 2006-07-14 2006-08-23 Glaxo Group Ltd Compounds
ATE524461T1 (de) 2006-10-27 2011-09-15 Boehringer Ingelheim Int Neue substituierte piperidylpropanthiole
EP2000176A1 (en) 2007-06-04 2008-12-10 GenKyo Tex Tetrahydroindole derivatives as NADPH Oxidase inhibitors

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002015902A1 (en) 2000-08-23 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Method of treating or preventing urinary incontinence using prostanoid ep1 receptor antagonists
WO2004033432A1 (ja) * 2002-10-09 2004-04-22 Ssp Co., Ltd. 抗真菌活性を有する新規ピラゾール化合物
WO2004039753A2 (en) 2002-11-01 2004-05-13 Glaxo Group Limited Phenyl compounds
WO2004083185A2 (en) 2003-03-19 2004-09-30 Glaxo Group Limited Phenyl substituted imidazole derivatives
WO2005010534A1 (en) 2003-07-25 2005-02-03 Pfizer Limited Ep1 receptor antagonists for the treatment of benign prostatic hypertrophy and screening method
JP2007513120A (ja) * 2003-12-03 2007-05-24 グラクソ　グループ　リミテッド ピロール化合物
WO2006040281A1 (de) * 2004-10-07 2006-04-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-indazole

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
IKEDA, M. ET AL., BIOMED. RES., vol. 27, 2006, pages 49 - 54
LIPID MEDIATORS CELL SIGNALING, vol. 12, 1995, pages 379 - 391
See also references of EP2314587A4 *
YAMAGUCHI OSAMU, FOLIA PHARMACOLOGICA JAPONICA, vol. 121, 2003, pages 331 - 338

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130231321A1 (en) * 2009-10-20 2013-09-05 H. Lundbeck A/S 2-substituted-ethynylthiazole derivatives and uses of same
JP5783042B2 (ja) * 2010-03-31 2015-09-24 東レ株式会社 蓄尿障害の治療剤又は予防剤
JP2013023477A (ja) * 2011-07-22 2013-02-04 Sagami Chemical Research Institute ４−トリフルオロメチルアゾール類の製造方法
US8507272B2 (en) 2011-11-30 2013-08-13 The Broad Institute Inc. Nucleotide-specific recognition sequences for designer TAL effectors
JP2018503631A (ja) * 2014-12-29 2018-02-08 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ 乳酸脱水素酵素の小分子阻害剤及びその使用方法

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