JP2015509516A - 治療的活性を有するアミノメチレンピラゾロン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、特に、アミノメチレンピラゾロンのコア構造を有する化合物を用いることによる癌腫の医薬処置の分野に含まれる。
癌腫は、上皮組織から生じる癌であり、最も危険なタイプの癌を含む。胃癌、膀胱癌、および食道癌は上皮起源の癌腫の例である。腺組織は上皮起源であることが多く、したがって乳癌、前立腺癌、および膵臓癌も上皮起源の癌のグループに属する。
式中、
XはNHまたはSであり;
R1はHまたは(1C〜4C)アルキルであり;
R2は、(1C〜4C)アルキル、フェニル、または、環内に1つもしくは複数のN原子、O原子、もしくはS原子を有する単環式芳香環であり、該アルキル、該フェニル、または該芳香環は、(1C〜4C)アルキル、(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロ(1C〜4C)アルキル、ハロ(1C〜4C)アルキルオキシ、フェニルオキシ、フェニルチオ、ハロゲン、またはニトロより選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
R3およびR4はそれぞれ独立して、H、(1C〜6C)アルキル、(2C〜6C)アルケニル、(2C〜6C)アルキニル、シアノ、(3C〜6C)シクロアルキル、フェニル、環内に1つもしくは複数のN原子、O原子、もしくはS原子を有する単環式芳香環、環内に1つもしくは複数のN原子、O原子、もしくはS原子を有する単環式非芳香環であり、それぞれヒドロキシル、(1C〜4C)アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、ピペリジル、ピペラジニル、フリル、チエニル、ピラジニル、ピロリル、2H-ピロリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリドニル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、環内に1つもしくは複数のN原子、O原子、もしくはS原子を有する単環式芳香環で置換されていてもよく、ここでこれらの任意の置換基はそれぞれ(1C〜4C)アルキル、(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロ(1C〜4C)アルキル、ハロ(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、または(1C〜2C)ジオキソールでさらに置換されて環を形成してもよいか;または
R3およびR4は一緒になってピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリニルイミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジル、ピペラジニルモルホリニルを形成し、それぞれ(1C〜6C)アルキル、フェニル(1C〜4C)アルキル、フェニルケト(1C〜4C)アルキルで置換されていてもよく;
R5はHまたはCF3であり;
R6はH、(1C〜4C)アルキル、(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロ(1C〜4C)アルキル、ハロ(1C〜4C)アルキルオキシ、ニトロ、またはハロゲンである。
に示される基であるか、あるいは、R3およびR4は一緒になって、以下の構造:
で示される置換されていてもよい環を形成する。
R2は、(1C〜4C)アルキル、フェニル、または、環内に1つもしくは複数のN原子、O原子、もしくはS原子を有する単環式芳香環であり、該アルキル、該フェニル、または該芳香環は、(1C〜4C)アルキル、OCF3、またはハロゲンより選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
かつ、R5およびR6は水素である。
式中、
XはNHまたはSであり;
R1はHまたは(1C〜4C)アルキルであり;
R2は-Zまたは-Y-Zであり、ここでYは-CH2-または-CH2-CH2-であり、かつZは、フェニル、または、環内に1つもしくは複数のN原子、O原子、もしくはS原子を有する単環式芳香環であり、該フェニルまたは該単環式芳香環は、(1C〜4C)アルキル、(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロ(1C〜4C)アルキル、ハロ(1C〜4C)アルキルオキシ、フェニルオキシ、フェニルチオ、ハロゲン、またはニトロからの(1C〜4C)アルキル、(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロ(1C〜4C)アルキル、ハロ(1C〜4C)アルキルオキシ、フェニルオキシ、フェニルチオ、ハロゲン、またはニトロより選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよいか;
あるいは、Zは、ハロゲンで3位、4位、または5位において置換されていてもよいチエン-2-イルであるか;
あるいは、Zは、N-メチルピロル-3-イルまたはベンゾ[b]チエン-2-イルまたは2-ナフタレニルであり;
R3およびR4はそれぞれ独立して、H、(1C〜6C)アルキル、(2C〜6C)アルケニル、(2C〜6C)アルキニル、シアノ、(3C〜6C)シクロアルキル、フェニル、環内に1つもしくは複数のN原子、O原子、もしくはS原子を有する単環式芳香環、環内に1つもしくは複数のN原子、O原子、もしくはS原子を有する単環式非芳香環であり、それぞれヒドロキシル、(1C〜4C)アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、ピペリジル、ピペラジニル、フリル、チエニル、ピラジニル、ピロリル、2H-ピロリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリドニル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、環内に1つもしくは複数のN原子、O原子、もしくはS原子を有する単環式芳香環で置換されていてもよく、ここでこれらの任意の置換基はそれぞれ(1C〜4C)アルキル、(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロ(1C〜4C)アルキル、ハロ(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、または(1C〜2C)ジオキソールでさらに置換されて環を形成してもよいか;
または、R3およびR4は一緒になってピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリニルイミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジル、ピペラジニルモルホリニルを形成し、それぞれ(1C〜6C)アルキル、フェニル(1C〜4C)アルキル、フェニルケト(1C〜4C)アルキルで置換されていてもよく;
R5はHまたはCF3であり;
R6はH、(1C〜4C)アルキル、(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロ(1C〜4C)アルキル、ハロ(1C〜4C)アルキルオキシ、ニトロ、またはハロゲンである。
式中、
XはNHまたはSであり;
R1はHまたは(1C〜4C)アルキルであり;
R2は-Zまたは-Y-Zであり、ここでYは-CH2-または-CH2-CH2-であり、かつZは、フェニル、または、環内に1つもしくは複数のN原子、O原子、もしくはS原子を有する単環式芳香環であり、該フェニルまたは該単環式芳香環は、(1C〜4C)アルキル、(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロ(1C〜4C)アルキル、ハロ(1C〜4C)アルキルオキシ、フェニルオキシ、フェニルチオ、ハロゲン、またはニトロからの(1C〜4C)アルキル、(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロ(1C〜4C)アルキル、ハロ(1C〜4C)アルキルオキシ、フェニルオキシ、フェニルチオ、ハロゲン、またはニトロより選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよいか;
あるいは、Zは、ハロゲンで3位、4位、または5位において置換されていてもよいチエン-2-イルであるか;
あるいは、ZはN-メチルピロル-3-イルまたはベンゾ[b]チエン-2-イルまたは2-ナフタレニルであり;
R3およびR4はそれぞれ独立して、H、(1C〜6C)アルキル、(2C〜6C)アルケニル、(2C〜6C)アルキニル、シアノ、(3C〜6C)シクロアルキル、フェニル、環内に1つもしくは複数のN原子、O原子、もしくはS原子を有する単環式芳香環、環内に1つもしくは複数のN原子、O原子もしくはS原子を有する単環式非芳香環であり、それぞれヒドロキシル、(1C〜4C)アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、ピペリジル、ピペラジニル、フリル、チエニル、ピラジニル、ピロリル、2H-ピロリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリドニル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、環内に1つもしくは複数のN原子、O原子、もしくはS原子を有する単環式芳香環で置換されていてもよく、ここでこれらの任意の置換基はそれぞれ(1C〜4C)アルキル、(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロ(1C〜4C)アルキル、ハロ(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、または(1C〜2C)ジオキソールでさらに置換されて環を形成してもよいか;
あるいは、R3およびR4は一緒になってピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリニルイミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジル、ピペラジニルモルホリニルを形成し、それぞれ(1C〜6C)アルキル、フェニル(1C〜4C)アルキル、フェニルケト(1C〜4C)アルキルで置換されていてもよく;
R5はH、Cl、F、Br、Me、NO2、t-ブチル、OCF3、OCH3、CF3であり;
R6はH、(1C〜4C)アルキル、(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロ(1C〜4C)アルキル、ハロ(1C〜4C)アルキルオキシ、ニトロ、またはハロゲンであり;
R7はH、F、Cl、Br、Me、NO2、t-ブチル、OCF3、OCH3、CF3である。
式中、XはSであり;
R1はH、CH3であり;
R2はCF3、CH3、フェニルエチル、
であり、ここでRaは、H、F、Cl、Br、I、NO2、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、メトキシ、またはCF3であり、かつRbはH、Cl、またはCH3であり;
R3、R4は、H、H、もしくはH、CH3、もしくはCH3、CH3であるか、またはR3もしくはR4の一方は-CNもしくはp-メトキシフェニルメチルであるか、またはR3およびR4は一緒になって式IIIの窒素における環
を表してピペリジルを表すか、またはR3およびR4は一緒になって式IIIの窒素における環
を表してピロリジニルであるか、またはR3はメチルであり、かつR4はジクロルベンジル
であり;
R5はH、Cl、F、Br、Me、NO2、t-ブチル、OCF3、OCH3、CF3であり;
R6はH、F、Cl、Br、NO2、CH3、t-ブチル、OCH3、OCF3、CF3であり;
R7はH、F、Cl、Br、Me、NO2、t-ブチル、OCF3、OCH3、CF3である。
式中、XはSであり;
R1はH、CH3であり;
R2はCF3、CH3、フェニルエチル、
であり、ここでRaは、H、F、Cl、Br、I、NO2、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、メトキシ、またはCF3であり、かつRbはH、Cl、またはCH3であり;
R3、R4は、H、H、もしくはH、CH3、もしくはCH3、CH3であるか、またはR3もしくはR4の一方は-CNもしくはp-メトキシフェニルメチルであるか、またはR3およびR4は一緒になって式IIIの窒素における環
を表してピペリジルを表すか、またはR3およびR4は一緒になって式IIIの窒素における環
を表してピロリジニルであるか、またはR3はメチルであり、かつR4はジクロルベンジル
であり;
R5はH、Clであり;
R6はH、F、Cl、NO2、CH3、t-ブチル、OCH3、またはOCF3であり;
R7はH、Clである。
式中、XはSであり;
R1はHであり;
R2はCF3、CH3、フェニルエチル、
であり、ここでRaは、H、F、Cl、Br、I、NO2、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、メトキシ、またはCF3であり、かつRbはH、Cl、またはCH3であり;
R3、R4は、H、H、もしくはH、CH3であるか、または、一緒になって式IIIの窒素における環
を表してピペリジルを表すか、あるいはR3はメチルであり、かつR4はジクロルベンジル
であり;
R5はHであり;
R6はH、Cl、NO2、CH3、OCH3、OCF3であり;
R7はHである。
式中、XはSであり;
R1はHであり;
R2はCF3、CH3、
であり、ここでRaは、H、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、またはCF3であり、かつRbはH、Cl、またはCH3であり;
R3、R4は、H、H、もしくはH、CH3であるか、または、一緒になって式IIIの窒素における環
を表してピペリジルを表すか、あるいはR3はメチルであり、かつR4はジクロルベンジル
であり;
R5はHであり;
R6はH、Cl、NO2、CH3、OCH3、OCF3であり;
R7はHである。
式中、
XはNHまたはSであり;
R1はHまたは(1C〜4C)アルキルであり;
R2は-Zまたは-Y-Zであり、ここでYは-CH2-または-CH2-CH2-であり、かつZは、フェニル、または、環内に1つもしくは複数のN原子、O原子、もしくはS原子を有する単環式芳香環であり、該フェニルまたは該単環式芳香環は、(1C〜4C)アルキル、(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロ(1C〜4C)アルキル、ハロ(1C〜4C)アルキルオキシ、フェニルオキシ、フェニルチオ、ハロゲン、またはニトロからの(1C〜4C)アルキル、(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロ(1C〜4C)アルキル、ハロ(1C〜4C)アルキルオキシ、フェニルオキシ、フェニルチオ、ハロゲン、またはニトロより選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよいか;
あるいは、Zは、ハロゲンで3位、4位または5位において置換されていてもよいチエン-2-イルであるか;
あるいは、ZはN-メチルピロル-3-イルまたはベンゾ[b]チエン-2-イルまたは2-ナフタレニルであり;
R3およびR4はそれぞれ独立して、H、(1C〜6C)アルキル、(2C〜6C)アルケニル、(2C〜6C)アルキニル、シアノ、(3C〜6C)シクロアルキル、環内に1つもしくは複数のN原子、O原子、もしくはS原子を有する単環式芳香環、環内に1つもしくは複数のN原子、O原子、もしくはS原子を有する単環式非芳香環であり、それぞれヒドロキシル、(1C〜4C)アルコキシ、シクロアルキル、ピペリジル、ピペラジニル、フリル、チエニル、ピラジニル、ピロリル、2H-ピロリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリドニル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、環内に1つもしくは複数のN原子、O原子、もしくはS原子を有する単環式芳香環で置換されていてもよく、ここでこれらの任意の置換基はそれぞれ(1C〜4C)アルキル、(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロ(1C〜4C)アルキル、ハロ(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、または(1C〜2C)ジオキソールでさらに置換されて環を形成してもよいか;
あるいは、R3およびR4は一緒になってピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリニルイミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジル、ピペラジニルモルホリニルを形成し、それぞれ(1C〜6C)アルキル、フェニル(1C〜4C)アルキル、フェニルケト(1C〜4C)アルキルで置換されていてもよく;
R5はHまたはCF3であり;
R6はH、(1C〜4C)アルキル、(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロ(1C〜4C)アルキル、ハロ(1C〜4C)アルキルオキシ、ニトロ、またはハロゲンである。
式中、
XはNHまたはSであり;
R1はHまたは(1C〜4C)アルキルであり;
R2は、環内に1つまたは複数のN原子、O原子、またはS原子を有する単環式芳香環であり、該芳香環は、(1C〜4C)アルキル、(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロ(1C〜4C)アルキル、ハロ(1C〜4C)アルキルオキシ、フェニルオキシ、フェニルチオ、ハロゲン、またはニトロより選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
R3およびR4はそれぞれ独立して、H、(1C〜6C)アルキル、(2C〜6C)アルケニル、(2C〜6C)アルキニル、シアノ、(3C〜6C)シクロアルキル、環内に1つもしくは複数のN原子、O原子、もしくはS原子を有する単環式非芳香環であり、それぞれヒドロキシル、(1C〜4C)アルコキシ、シクロアルキル、ピペリジル、ピペラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、2H-ピロリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリドニル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリルで置換されていてもよく、ここでこれらの任意の置換基はそれぞれ(1C〜4C)アルキル、(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロ(1C〜4C)アルキル、ハロ(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、または(1C〜2C)ジオキソールでさらに置換されて環を形成してもよいか;あるいは
R3およびR4は一緒になってピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリニルイミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジル、ピペラジニルモルホリニルを形成し、それぞれ(1C〜6C)アルキル、フェニル(1C〜4C)アルキル、フェニルケト(1C〜4C)アルキルで置換されていてもよく;
R5はHまたはCF3であり;
R6はH、(1C〜4C)アルキル、(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロ(1C〜4C)アルキル、ハロ(1C〜4C)アルキルオキシ、ニトロ、またはハロゲンである。
式中、XはSであり;
R1はH、CH3であり;
R2はフェニルエチル、
であり、ここでRaは、F、Cl、Br、I、NO2、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、メトキシ、またはCF3であり、かつRbはH、Cl、またはCH3であり;
R3、R4は、H、H、もしくはH、CH3、もしくはCH3、CH3であるか、またはR3もしくはR4の一方は-CNもしくはp-メトキシフェニルメチルであるか、またはR3およびR4は一緒になって式IIIの窒素における環
を表してピペリジルを表すか、またはR3およびR4は一緒になって式IIIの窒素における環
を表してピロリジニルであるか、またはR3はメチルであり、かつR4はジクロルベンジル
であり;
R5はH、Cl、F、Br、Me、NO2、t-ブチル、OCF3、OCH3、CF3であり;好ましくはR5はH、Clであり;
R6はH、F、Cl、Br、NO2、CH3、t-ブチル、OCH3、OCF3、CF3であり;
R7はH、F、Cl、Br、Me、NO2、t-ブチル、OCF3、OCH3、CF3であり;好ましくはR7はHまたはClである。
式中、XはSであり;
R1はHであり;
R2は
であり、ここでRaは、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、またはCF3であり、かつRbはH、Cl、またはCH3であり;
R3、R4は、H、H、もしくはH、CH3であるか、または、一緒になって式IIIの窒素における環
を表してピペリジルを表すか、あるいはR3はメチルであり、かつR4はジクロルベンジル
であり;
R5はHであり;
R6はH、Cl、NO2、CH3、OCH3、OCF3であり;
R7はHである。
説明において用いられる用語は以下の意味を有する。
数滴のAcOHを含む、15mlのエタノール中の1.00g(4.45mmol)の(2-メトキシベンゾイル)酢酸エチルおよび743mg(4.45mmol)の2-ヒドラジノベンゾチアゾールの溶液を、窒素雰囲気下で終夜還流した。反応溶媒を蒸発させ、少量のアセトンを含むジエチルエーテルで置き換えた後、沈澱をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、1.33g(4.11mmol、92%)の2-ベンゾチアゾール-2-イル-5-(2-メトキシフェニル)-1,2-ジヒドロピラゾール-3-オンを得た。
30mlのエタノール中、1.75g(9.08mmol)のベンゾイル酢酸エチルおよび1.50g(9.08mmol)の2-ヒドラジノベンゾチアゾールの溶液を、窒素雰囲気下で4時間還流した。室温まで冷却した後、沈澱をろ過し、冷エタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、1.66g(5.66mmol、62%)の2-ベンゾチアゾール-2-イル-5-フェニル-1,2-ジヒドロピラゾール-3-オンを白色固体で得た。
触媒量の濃HClを含む、15mlのメタノール中の500mg(3.37mmol)の2-ヒドラジノ-1H-ベンズイミダゾールおよび713mg(3.70mmol)のベンゾイル酢酸エチルの溶液。反応混合物を窒素雰囲気下、65℃で終夜撹拌した。室温まで冷却した後、沈澱をろ過し、乾燥して、966mg(3.09mmol、92%)の2-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5-フェニル-1,2-ジヒドロピラゾール-3-オンを塩酸塩で得た。
4-クロロベンゾチアゾール-2-イルアミン(5.04g、27.29mmol)を35mlのエチレングリコールに、窒素雰囲気下、室温で懸濁した。ヒドラジン水和物(3.98ml、81.87mmol)と、続いて濃塩酸(2.24ml、27.29mmol)を加え、得られた反応混合物を油浴上で150℃まで加熱した。1.5時間後、沈澱が生成し、加熱をさらに1.5時間継続し、その後、混合物を冷却し、水を加え、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、5.33g(26.69mmol、98%)の(4-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-ヒドラジンを得た。
5-クロロベンゾチアゾール-2-チオール(5.21g、25.83mmol)を50ml DMFに窒素雰囲気下、室温で溶解した。反応混合物に4.28g(31.00mmol)の炭酸カリウムおよび1.93ml (31.00mmol)のヨウ化メチルを加え、撹拌を終夜継続し、その後、TLC(シリカ、25%EtOAc/PE 40/60)により出発原料の完全な消費が示された。水を反応混合物に加え、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、5.35g(24.80mmol、96%)の5-クロロ-2-メチルスルファニルベンゾチアゾールを得た。
6-クロロベンゾチアゾール-2-イルアミン(5.44g、27.84mmol)を35mlのエチレングリコールに窒素雰囲気下、室温で懸濁した。ヒドラジン水和物(4.06ml、83.52mmol)と、続いて濃塩酸(2.28ml、27.84mmol)を加え、得られた反応混合物を油浴上で150℃まで加熱した。3時間後、混合物を冷却し、水に加え、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、4.98g(24.94mmol、90%)の(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-ヒドラジンを得た。
6-メトキシベンゾチアゾール-2-イルアミン(7.20g、40.00mmol)を40mlのエチレングリコールに窒素雰囲気下、室温で懸濁した。ヒドラジン水和物(5.80ml、120.00mmol)と、続いて濃塩酸(3.28ml、40.00mmol)を加え、得られた反応混合物を油浴上、150℃まで加熱した。2.5時間後、混合物を冷却し、水を加え、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、7.09g(36.31mmol、91%)の(6-メトキシベンゾチアゾール-2-イル)-ヒドラジンを得た。
50mlのエタノール中、1.80g(7.31mmol)のベンゾチアゾール-2-イル-ヒドラジンおよび1.21g(7.31mmol)の3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3-オキソ-プロピオン酸メチルエステルの溶液を、窒素雰囲気下で5時間還流し、冷却し、固体をろ過し、EtOHで洗浄し、乾燥して、2.12g(5.87mmol、80%)の2-ベンゾチアゾール-2-イル-5-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2-ジヒドロピラゾール-3-オンを得た。
20mlのエタノール中、1.00g(4.20mmol)のベンゾチアゾール-2-イル-ヒドラジンおよび730mg(4.20mmol)の3-(3-クロロフェニル)-3-オキソプロピオン酸エチルエステルの溶液を、窒素雰囲気下で終夜還流し、冷却し、固体をろ過し、EtOHで洗浄し、乾燥して、1.25g(3.81mmol、91%)の2-ベンゾチアゾール-2-イル-5-(3-クロロフェニル)-1,2-ジヒドロピラゾール-3-オンを得た。
25mlのエタノール中、801mg(4.85mmol)のベンゾチアゾール-2-イル-ヒドラジンおよび1.00g(4.20mmol)の3-(3-メチルフェニル)-3-オキソプロピオン酸エチルエステルの溶液を、窒素雰囲気下で22時間還流し、冷却し、固体をろ過し、少量の冷EtOHで洗浄し、乾燥して、1.41g(4.59mmol、95%)の2-ベンゾチアゾール-2-イル-5-(3-メチルフェニル)-1,2-ジヒドロピラゾール-3-オンを得た。
40mlのエタノール中、1.23g(7.44mmol)のベンゾチアゾール-2-イル-ヒドラジンおよび1.65g(7.44mmol)の3-(3-メトキシフェニル)-3-オキソプロピオン酸エチルエステルの溶液を、窒素雰囲気下で5時間還流し、冷却し、固体をろ過し、EtOHで洗浄し、乾燥して、1.68g(5.20mmol、70%)の2-ベンゾチアゾール-2-イル-5-(3-メトキシフェニル)-1,2-ジヒドロピラゾール-3-オンを得た。
30mlの無水THF中、376mgのNaH(9.39mmol、鉱油中60%分散液)の懸濁液に、窒素雰囲気下で炭酸ジエチル(1.14ml、9.39mmol)および3-ブロモ-4-メチルアセトフェノン(1.00g、4.69mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を70℃で4時間加熱し、その後、TLC(シリカ、EtOAc/PE 40-60 2:3)により出発原料の完全な消費が示された。混合物を冷却し、20mlの水と続いて10滴のAcOHをゆっくり加え、2×200mlのEtOAcで抽出した。合わせた有機層を20mlの水、20mlの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、1.34gの3-(3-ブロモ-4-メチルフェニル)-3-オキソプロピオン酸エチルエステルを得、これをさらに精製することなく用いた。
30mlの無水THF中、452mgのNaH(11.30mmol、鉱油中60%分散液)の懸濁液に、窒素雰囲気下で炭酸ジエチル(1.38ml、11.30mmol)および2-アセチルベンゾ[b]チオフェン(1.00g、5.67mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を70℃で3時間加熱し、冷却し、20mlの水と、続いて10滴のAcOHをゆっくり加え、混合物を3×200mlのEtOAcで抽出した。合わせた有機層を20mlの水、100mlの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、1.47gの3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-3-オキソプロピオン酸エチルエステルを得、これをさらに精製することなく用いた。
40mlの無水トルエン中、630mgのNaH(15.85mmol、鉱油中60%分散液)の懸濁液に、窒素雰囲気下で炭酸ジエチル(1.92ml、15.85mmol)および2-アセチルチオフェン(1.00g、7.93mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を70℃で1時間加熱し、冷却し、200mlの水と、続いて2mlのAcOHをゆっくり加え、混合物を3×200mlのEtOAcで抽出した。合わせた有機層を100mlの水、300mlの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、粗製油状物を得、これをカラムクロマトグラフィ(シリカ、10%EtOAc/PE 40-60)で精製して、1.00g(5.04mmol、64%)の3-チオフェン-2-イル-3-オキソプロピオン酸エチルエステルを得た。
75mlの無水THF中、597mgのNaH(14.92mmol、鉱油中60%分散液)の懸濁液に、窒素雰囲気下で炭酸ジエチル(1.81ml、14.92mmol)および2-アセチル-5-ブロモチオフェン(1.53g、7.46mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を70℃で2時間加熱し、冷却し、氷水に加え、AcOHで酸性化した。混合物をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、1.82g(6.57mmol、88%)の3-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-3-オキソプロピオン酸エチルエステルを得た。
20mlのEtOH中、609mg(3.69mmol)のベンゾチアゾール-2-イル-ヒドラジンおよび1.00g(3.69mmol)の3-(3-ブロモフェニル)-3-オキソプロピオン酸エチルエステルの溶液を、窒素雰囲気下で終夜還流し、冷却し、2mlの水を加え、固体をろ過し、EtOHで洗浄し、乾燥して、1.23g(3.30mmol、90%)の2-ベンゾチアゾール-2-イル-5-(3-ブロモフェニル)-1,2-ジヒドロピラゾール-3-オンを得た。
20mlのEtOH中、519mg(3.14mmol)のベンゾチアゾール-2-イル-ヒドラジンおよび1.00g(3.14mmol)の3-(3-ヨードフェニル)-3-オキソプロピオン酸エチルエステルの溶液を、窒素雰囲気下で終夜還流し、冷却し、2mlの水を加え、固体をろ過し、EtOHで洗浄し、乾燥して、1.14g(2.71mmol、86%)の2-ベンゾチアゾール-2-イル-5-(3-ヨードフェニル)-1,2-ジヒドロピラゾール-3-オンを得た。
25mlのEtOH中、786mg(4.76mmol)のベンゾチアゾール-2-イル-ヒドラジンおよび1.00g(4.76mmol)の3-(3-フルオロフェニル)-3-オキソプロピオン酸エチルエステルの溶液を、窒素雰囲気下で5時間還流し、冷却し、固体をろ過し、EtOHで洗浄し、乾燥して、870mg(2.79mmol、59%)の2-ベンゾチアゾール-2-イル-5-(3-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピラゾール-3-オンを得た。
15mlの無水ベンゼン中、984mgのNaH(24.60mmol、鉱油中60%分散液)の懸濁液に、窒素雰囲気下で炭酸ジエチル(2.10ml、16.40mmol)および3-t-ブチルアセトフェノン(1.45g、8.20mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を30分間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、3mlのAcOHと、続いて水をゆっくり加え、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカ、PE (40-60)/EtOAc 20:1)で精製して、1.45g(5.84mmol、71%)の3-(3-t-ブチルフェニル)-3-オキソプロピオン酸エチルエステルを得た。
40mlのEtOH中、1.33g(6.81mmol)の(6-メトキシベンゾチアゾール-2-イル)-ヒドラジンおよび1.44g(7.49mmol)のベンゾイル酢酸エチルの溶液を、窒素雰囲気下で終夜還流した。固体をろ過し、EtOHで洗浄し、乾燥して、1.96g(6.06mmol、89%)の2-(6-メトキシベンゾチアゾール-2-イル)-5-フェニル-1,2-ジヒドロピラゾール-3-オンを得た。
25mlのTHF中、628mgのNaH(15.70mmol、鉱油中60%分散液)の懸濁液に、窒素雰囲気下で炭酸ジエチル(1.90ml、15.70mmol)および1-(3-ブロモ-チオフェン-2-イル)-エタノン(1.61g、7.85mmol)をゆっくり加えた。反応物を70℃で2時間加熱し、室温まで冷却し、氷水に加え、続いていくらかのAcOHを加え、2×EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水3×で洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカ、25%EtOAc/PE(40/60)で精製して、1.54g(5.84mmol、71%)の3-(3-ブロモチオフェン-2-イル)-3-オキソ-プロピオン酸エチルエステルを得た。
10mlのTHF中、628mgのNaH(15.70mmol、鉱油中60%分散液)の懸濁液に、窒素雰囲気下で炭酸ジエチル(1.90ml、15.70mmol)および2-アセチルチオフェン(1.00g、7.92mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を70℃で1時間加熱し、室温まで冷却し、氷水に加え、AcOHを加え、反応混合物をジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカ、DCM)で精製して、1.27g(6.41mmol、80%)の3-オキソ-3-チオフェン-2-イル-プロピオン酸エチルエステルを得た。
40mlの酢酸中、2.00g(12.10mmol)のベンゾチアゾール-2-イルヒドラジンおよび1.62ml (12.71mmol)のアセト酢酸エチルの溶液を、窒素雰囲気下で2.5時間還流し、室温で終夜撹拌した。50mlの水を加え、沈澱をろ取し、水で洗浄し、乾燥して、2.68g(11.59mmol、96%)の2-ベンゾチアゾール-2-イル-5-メチル-1,2-ジヒドロピラゾール-3-オンを得た。
PC-3前立腺癌細胞株(ATCC# CRL-1435)を、10%ウシ胎仔血清(Sigma、F7524)、L-グルタミン(Invitrogen 25030-024)を補充したRPMI-1640培地(Invitrogen、31870)中で維持した。細胞を1:10の比で1週間に1回分割した。
細胞浸潤アッセイ法のために、PC3細胞を本発明による化合物(10uM)存在下で4日間インキュベートした後、この浸潤アッセイ法を行った。4万個の細胞を無血清培地中のBD Biocoat Matrigel Invasionチャンバー(8μm;BD 354480)に播種した。浸潤チャンバーを、化学誘引物質として10%ウシ胎仔血清を含む培地を含む24穴においた。対照として、同じ量の細胞を24穴培養プレートに播種した。48時間インキュベートした後、浸潤チャンバー中の細胞を吸引により除去し、内部区画を綿棒で浄化した。次いで、浸潤チャンバーをCellTiter-GLO(CTG、Promega-G7571)細胞生死判定試薬に入れ、15分間インキュベートし、次いで、Victor3ルミノメーターで分析した。細胞浸潤を、膜の下部のCTG活性を24穴プレート中で培養した細胞のCTG活性で除したものとして計算した。特定の化合物による細胞浸潤の阻害を、化合物処理細胞とDMSO処理細胞の細胞浸潤の量を比較することによって推定した。
Claims (23)
- 癌腫の処置における使用のための、式IIIによる構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される付加塩:
式中、
XはNHまたはSであり;
R1はHまたは(1C〜4C)アルキルであり;
R2は、(1C〜4C)アルキル、フェニル、または、環内に1つもしくは複数のN原子、O原子、もしくはS原子を有する単環式芳香環であり、該アルキル、該フェニル、または該芳香環は、(1C〜4C)アルキル、(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロ(1C〜4C)アルキル、ハロ(1C〜4C)アルキルオキシ、フェニルオキシ、フェニルチオ、ハロゲン、またはニトロより選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
R3およびR4はそれぞれ独立して、H、(1C〜6C)アルキル、(2C〜6C)アルケニル、(2C〜6C)アルキニル、シアノ、(3C〜6C)シクロアルキル、フェニル、環内に1つもしくは複数のN原子、O原子、もしくはS原子を有する単環式芳香環、環内に1つもしくは複数のN原子、O原子、もしくはS原子を有する単環式非芳香環であり、それぞれヒドロキシル、(1C〜4C)アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、ピペリジル、ピペラジニル、フリル、チエニル、ピラジニル、ピロリル、2H-ピロリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリドニル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、環内に1つもしくは複数のN原子、O原子、もしくはS原子を有する単環式芳香環で置換されていてもよく、ここでこれらの任意の置換基はそれぞれ(1C〜4C)アルキル、(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロ(1C〜4C)アルキル、ハロ(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、または(1C〜2C)ジオキソールでさらに置換されて環を形成してもよいか;
または、R3およびR4は一緒になってピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリニルイミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジル、ピペラジニルモルホリニルを形成し、それぞれ(1C〜6C)アルキル、フェニル(1C〜4C)アルキル、フェニルケト(1C〜4C)アルキルで置換されていてもよく;
R5はH、Cl、F、Br、Me、NO2、t-ブチル、OCF3、OCH3、CF3であり;
R6は、H、(1C〜4C)アルキル、(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロ(1C〜4C)アルキル、ハロ(1C〜4C)アルキルオキシ、ニトロ、またはハロゲンであり;
R7はH、F、Cl、Br、Me、NO2、t-ブチル、OCF3、OCH3、CF3である。 - R1がHまたは(1C〜4C)アルキルであり;
R2が、(1C〜4C)アルキル、フェニル、または、環内に1つもしくは複数のN原子、O原子、もしくはS原子を有する単環式芳香環であり、該アルキル、該フェニル、または該芳香環が、(1C〜4C)アルキルまたはハロゲンより選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
R5およびR6が水素であり;
R7がHである
ことを特徴とする、請求項1または2に記載の使用のための化合物。 - XがSであることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- R1がHまたは(1C〜4C)アルキルでありかつR2が(1C〜4C)アルキルまたはフェニルであることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- R3が水素であることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- R3およびR4がいずれもメチルを表すかまたはR3が水素であることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 式Iによる化合物、またはその薬学的に許容される付加塩:
式中、
XはNHまたはSであり;
R1はHまたは(1C〜4C)アルキルであり;
R2は-Zまたは-Y-Zであり、ここでYは-CH2-または-CH2-CH2-であり、かつZは、フェニル、または、環内に1つもしくは複数のN原子、O原子、もしくはS原子を有する単環式芳香環であり、該フェニルまたは該単環式芳香環は、(1C〜4C)アルキル、(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロ(1C〜4C)アルキル、ハロ(1C〜4C)アルキルオキシ、フェニルオキシ、フェニルチオ、ハロゲン、またはニトロからの(1C〜4C)アルキル、(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロ(1C〜4C)アルキル、ハロ(1C〜4C)アルキルオキシ、フェニルオキシ、フェニルチオ、ハロゲン、またはニトロより選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよいか;
あるいは、Zは、ハロゲンで3位、4位、または5位において置換されていてもよいチエン-2-イルであるか;
あるいは、Zは、N-メチルピロル-3-イルまたはベンゾ[b]チエン-2-イルまたは2-ナフタレニルであり;
R3およびR4はそれぞれ独立して、H、(1C〜6C)アルキル、(2C〜6C)アルケニル、(2C〜6C)アルキニル、シアノ、(3C〜6C)シクロアルキル、環内に1つもしくは複数のN原子、O原子、もしくはS原子を有する単環式芳香環、環内に1つもしくは複数のN原子、O原子、もしくはS原子を有する単環式非芳香環であり、それぞれヒドロキシル、(1C〜4C)アルコキシ、シクロアルキル、ピペリジル、ピペラジニル、フリル、チエニル、ピラジニル、ピロリル、2H-ピロリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリドニル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、環内に1つもしくは複数のN原子、O原子、もしくはS原子を有する単環式芳香環で置換されていてもよく、ここでこれらの任意の置換基はそれぞれ(1C〜4C)アルキル、(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロ(1C〜4C)アルキル、ハロ(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、または(1C〜2C)ジオキソールでさらに置換されて環を形成してもよいか;
あるいは、R3およびR4は一緒になってピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリニルイミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジル、ピペラジニルモルホリニルを形成し、それぞれ(1C〜6C)アルキル、フェニル(1C〜4C)アルキル、フェニルケト(1C〜4C)アルキルで置換されていてもよく;
R5はHまたはCF3であり;
R6はH、(1C〜4C)アルキル、(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロ(1C〜4C)アルキル、ハロ(1C〜4C)アルキルオキシ、ニトロ、またはハロゲンである。 - 式Iによる化合物、またはその薬学的に許容される付加塩:
式中、
XはNHまたはSであり;
R1はHまたは(1C〜4C)アルキルであり;
R2は、環内に1つまたは複数のN原子、O原子、またはS原子を有する単環式芳香環であり、該芳香環は、(1C〜4C)アルキル、(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロ(1C〜4C)アルキル、ハロ(1C〜4C)アルキルオキシ、フェニルオキシ、フェニルチオ、ハロゲン、またはニトロより選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
R3およびR4はそれぞれ独立して、H、(1C〜6C)アルキル、(2C〜6C)アルケニル、(2C〜6C)アルキニル、シアノ、(3C〜6C)シクロアルキル、環内に1つもしくは複数のN原子、O原子、もしくはS原子を有する単環式非芳香環であり、それぞれヒドロキシル、(1C〜4C)アルコキシ、シクロアルキル、ピペリジル、ピペラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、2H-ピロリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリドニル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリルで置換されていてもよく、ここでこれらの任意の置換基はそれぞれ(1C〜4C)アルキル、(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロ(1C〜4C)アルキル、ハロ(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、または(1C〜2C)ジオキソールでさらに置換されて環を形成してもよいか;あるいは
R3およびR4は一緒になってピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリニルイミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジル、ピペラジニルモルホリニルを形成し、それぞれ(1C〜6C)アルキル、フェニル(1C〜4C)アルキル、フェニルケト(1C〜4C)アルキルで置換されていてもよく;
R5はHまたはCF3であり;
R6はH、(1C〜4C)アルキル、(1C〜4C)アルキルオキシ、ハロ(1C〜4C)アルキル、ハロ(1C〜4C)アルキルオキシ、ニトロ、またはハロゲンである。 - XがSであり;
R1がHであり;
R2がZであり、かつZが、-NO2、ハロゲン、CF3、(1C〜4C)アルキル、およびメトキシからなるリストより選択される1つまたは2つの置換基でメタ位もしくはパラ位または両方の位置において置換されていてもよいフェニルであるか;
または、Zが、ハロゲンで3位、4位、もしくは5位において置換されていてもよいチエン-2-イルであるか;
または、Zが、N-メチルピロル-3-イルもしくはベンゾ[b]チエン-2-イルもしくは2-ナフタレニルであり;
R3、R4が、H、H、またはH、CH3、またはCH3、CH3であり;
R5がHであり;
R6がH、ハロゲン、またはメトキシであることを特徴とする、請求項9に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される付加塩。 - R6がメトキシであることを特徴とする、請求項9〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 式IIIによる化合物、またはその薬学的に許容される付加塩:
式中、XはSであり;
R1はH、CH3であり;
R2はCF3、CH3、フェニルエチル、
であり、ここでRaは、H、F、Cl、Br、I、NO2、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、メトキシ、またはCF3であり、かつRbはH、Cl、またはCH3であり;
R3、R4は、H、H、もしくはH、CH3、もしくはCH3、CH3であるか、またはR3もしくはR4の一方は-CNもしくはp-メトキシフェニルメチルであるか、またはR3およびR4は一緒になって式IIIの窒素における環
を表してピペリジルを表すか、またはR3およびR4は一緒になって式IIIの窒素における環
を表してピロリジニルであるか、またはR3はメチルであり、かつR4はジクロルベンジル
であり;
R5はH、Cl、F、Br、Me、NO2、t-ブチル、OCF3、OCH3、CF3であり;
R6はH、F、Cl、Br、NO2、CH3、t-ブチル、OCH3、OCF3、CF3であり;
R7はH、F、Cl、Br、Me、NO2、t-ブチル、OCF3、OCH3、CF3である。 - XがSであり;
R1がH、CH3であり;
R2がCF3、CH3、フェニルエチル、
であり、ここでRaが、H、F、Cl、Br、I、NO2、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、メトキシ、またはCF3であり、かつRbがH、Cl、またはCH3であり;
R3、R4が、H、H、もしくはH、CH3、もしくはCH3、CH3であるか、またはR3もしくはR4の一方が-CNもしくはp-メトキシフェニルメチルであるか、またはR3およびR4が一緒になって式IIIの窒素における環
を表してピペリジルを表すか、またはR3およびR4が一緒になって式IIIの窒素における環
を表してピロリジニルであるか、またはR3がメチルであり、かつR4がジクロルベンジル
であり;
R5がH、Clであり;
R6がH、F、Cl、NO2、CH3、t-ブチル、OCH3、またはOCF3であり;
R7がH、Clである、請求項13に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される付加塩。 - XがSであり;
R1がHであり;
R2がCF3、CH3、
であり、ここでRaが、H、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、またはCF3であり、かつRbがH、Cl、またはCH3であり;
すべての態様において、定義した前記化合物が、それらの薬学的に許容される付加塩も含み、
R3、R4が、H、H、もしくはH、CH3であるか、または、一緒になって式IIIの窒素における環
を表してピペリジルを表すか、あるいはR3がメチルであり、かつR4がジクロルベンジル
であり;
R5がHであり;
R6がH、Cl、NO2、CH3、OCH3、OCF3であり;
R7がHである、請求項13に記載の化合物。 - 医薬としての使用のためまたは疾患の処置もしくは予防の方法における使用のための、請求項8〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記疾患が、癌腫などの癌である、請求項17に記載の使用のための化合物。
- 前記癌腫が、胃癌、膀胱癌、食道癌、乳癌、前立腺癌、および膵臓癌からなる群より選択されることを特徴とする、請求項18に記載の使用のための化合物。
- 前記癌腫が前立腺癌である、請求項19に記載の使用のための化合物。
- 前記処置の方法が、転移の遅延、予防、処置、または逆転に指向していることを特徴とする、請求項17〜20のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 癌腫の処置において治療的効果を有する1つまたは複数の追加の化合物を含むことを特徴とする、請求項22に記載の薬学的組成物。
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