KR20040004705A - 카스파제의 활성제 및 아폽토시스의 유도제로서의 치환된3-아릴-5-아릴-[1,2,4]-옥사디아졸과 유사체 및 이의 용도 - Google Patents

카스파제의 활성제 및 아폽토시스의 유도제로서의 치환된3-아릴-5-아릴-[1,2,4]-옥사디아졸과 유사체 및 이의 용도 Download PDF

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장한-종
드류위존에이.
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쿠엠메를자레드대니얼
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Abstract

본 발명은 본 발명은 하기 화학식 I에 나타낸 바와 같은, 임의 치환된 3-아릴-5-아릴-[1,2,4]-옥사디아졸 및 유사체에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서, Ar1, Ar3, A, B 및 D는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물이 카스파제 활성제 및 아폽토시스 유도제라는 발견에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 카스파제 활성제 및 아폽토시스 유도제는 비정상적인 세포의 조절되지 않은 성장 및 확산이 일어나는 다양한 임상적 질환에서 세포 사멸을 유도하는 데 사용할 수 있다.

Description

카스파제의 활성제 및 아폽토시스의 유도제로서의 치환된 3-아릴-5-아릴-[1,2,4]-옥사디아졸과 유사체 및 이의 용도{SUBSTITUTED 3-ARYL-5-ARYL-[1,2,4]-OXADIAZOLES AND ANALOGS AS ACTIVATORS OF CASPASES AND INDUCERS OF APOPTOSIS AND THE USE THEREOF}
유기체는 조절된 세포 사멸, 프로그래밍된 세포 사멸 또는 아폽토시스로 다양하게 공지된 과정에 의해 원하지 않는 세포를 제거한다. 이러한 세포 사멸은 동물 발생 뿐만 아니라 조직 항상성 및 노화에서 통상적인 양상으로서 일어난다(Glucksmann, A., Biol. Rev. Cambridge Philos. Soc. 26: 59-86 (1951); Glucksmann, A., Archives de Biologie 76: 419-437 (1965); Ellis, etal., Dev.112 : 591-603 (1991); Vaux, et al., Cell 76: 777-779 (1994)). 아폽토시스는 세포 수를 조절하고, 형태 형성을 용이하게 하며, 유해 세포, 또는 그렇지 않으면 비정상적인 세포를 제거하고, 이미 기능을 수행한 세포를 제거한다. 또한, 아폽토시스는 여러가지 생리학적 스트레스, 예를 들어 저산소증 또는 빈혈에 대한 반응으로 일어나기도 한다(국제 공개 공보 W096/20721).
조절된 세포 사멸을 경험하는 세포에 의해 공유되는 다수의 형태학적 변화, 예를 들어 원형질막 및 핵막 블레빙, 세포 수축(핵질 및 세포질의 응축), 기관 재국지화 및 압밀, 염색사 응축 및 아폽토시스성 바디의 형성 등이 존재한다(Orrenius, S.,J. Internal Medicine 237 : 529-536 (1995)).
아폽토시스는 세포성 자살의 내부 메카니즘을 통해 달성된다(Wyllie, A. H., in Cell Death in Biology and Pathology, Bowen 및 Lockshin, eds., Chapman 및 Hall (1981), pp. 9-34). 세포는 내부 신호 또는 외부 신호의 결과로서 그의 내부적으로 암호화된 자살 프로그램을 활성화시킨다. 이 자살 프로그램은 주의깊게 조절된 유전 프로그램의 활성화를 통해 수행된다(Wyllie, et al., Int. Rev. Cyt. 68 : 251 (1980); Ellis, etal., Ann. Rev. Cell Bio. 7 : 663 (1991)). 아폽토시스성 세포 및 바디는 통상적으로 용해 이전에 이웃하는 세포 또는 거식세포에 의해 인식되고 제거(clear)된다. 이와같은 제거 메카니즘으로 인해, 다수의 세포가 제거됨에도 불구하고 염증은 생기지 않는다(Orrenius,S., J Internal Medicine 237: 529-536 (1995)).
아폽토시스에서 일군의 프로테아제가 중요한 요소임이 확인되었다(참조: 예를 들어, Thornberry, Chemistry and Biology 5 :R97-R103 (1998); Thornberry, British Med. Bull. 53 : 478-490 (1996)). 선충(Caenorhabditis elegans)의 유전자 연구를 통해 세포 사멸(아폽토시스)에 적어도 14개의 유전자가 관여하며, 이들중 2개는 프로-아폽토시스성(사멸 촉진성) ced(비정상적인 세포 사멸) 유전자인ced-3및ced-4인 것을 확인하였다. CED-3 현재 카스파제-1이라고 부르는, 인터루킨 1 베타 전환 효소인 시스테인 프로테아제와 상동적이다. 이들 자료를 궁극적으로 포유류에 적용하는 경우, 및 추가의 광범위한 조사시, 포유동물의 아폽토시스 시스템니 카프파제의 캐스케이드 또는 카스파제의 캐스케이드와 같은 거동을 하는 시스템과 관련이 있는 것으로 확인되었다. 현재, 시스테인 프로테아제의 카스파제 훼밀리는 14개의 상이한 구성원을 포함하며, 미래에는 더 발견될 수 있을 것이다. 공지된 모든 카스파제는 활성 효소를 형성하기 이전에 아스파르틸 잔기에서 절단이 요구되는 자이모젠으로서 합성된다. 따라서, 카스파제는 캐스케이드를 증폭시키는 방식으로 다른 카스파제를 활성화시킬 수 있다.
아폽토시스 및 카스파제는 암의 발생에 결정적인 역할을 한다고 생각된다(Apoptosis and Cancer Chemotherapy, Hickman 및 Dive, eds., Humana Press (1999)). 카스파제를 함유하는 동안 암 세포는 카스파제 캐스케이드를 활성화시키는 분자 기계의 일부분이 결핍되어 있다는 유력한 증거가 존재한다. 이는 세포 자살을 수행하고 암화되는 암 세포의 능력을 상실시킬 수 있다. 아폽토시스 과정에서, 활성화를 유도하는 개입을 위한 점을 나타내는 조절점이 존재하는 것으로 알려져 있다. 이들 조절점은 CED-9-BCL-유사 및 CED-3-ICE-유사 유전자 훼밀리 생성물을 포함하는데, 이들은 각각 생존 또는 죽음에 대한 세포의 결정을 조절하는 단백질 및 세포 사멸 과정의 일부분을 수행하는 단백질이다(참조: Schmitt, etal., Biochem. Cell. Biol. 75 : 301 314 (1997)). BCL-유사 단백질은 BCL-xL 및 BAX-알파를 포함하는데, 이들은 카스파제 활성화의 상류에 작용하는 것으로 생각된다. BCL-xL은 아폽토시스성 프로테아제 캐스케이드의 활성화를 방해하는 것으로 생각되지만, BAX-알파는 아폽토시스성 캐스케이드의 활성화는 가속화시키는 것으로 생각된다.
화학치료제(항암제)는 휴면 상태의 카스파제 캐스케이드를 활성화시킴으로써 암세포가 자살을 수행하도록 촉발시킬 수 있다. 이는 전부는 아니지만 공지된 대부분의 항암제의 작용 모드중 중요한 양상이다(Los, et al., Blood 90:3118-3129 (1997); Friesen, et al., Nat. Med 2:574 (1996)). 현재 항신생물제의 작용 메카니즘은 종종 세포 주기중 특정 기에서의 공격과 관련되어 있다. 개략적으로, 세포 주기는 세포가 그들의 생존 기간 동안 정상적으로 진행하는 단계를 의미한다. 보통 세포는 G0라 칭하는 휴면기에서 존재한다. 증식중, 세포는 S기라 칭하는 DNA 합성이 일어나는 단계로 진행된다. 이어서, 세포 분열 또는 유사 분열은 M기에서 일어난다. 항신생물제, 예를 들어 시토신 아라비노사이드, 히드록시우레아, 6-머캅토퓨린 및 메토트렉세이트는 S기 특이성인 반면, 항신생물제, 예를 들어 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 파클리탁셀은 M기 특이성이다. 다수의 느리게 성장하는 종양, 예를 들어 결장암은 G0기에 존재하는 반면, 빠르게 증식하는 정상 조직, 예를 들어 골수는 주로 S기 또는 M기에 존재한다. 따라서, 6-머캅토퓨린과 같은 약은 골수 독성을 일으킬 수 있는 반면, 느리게 성장하는 종양에 대해서는 효과가 없다. 신생물 질환의 화학요법의 추가 관점은 당업자에게 공지되어 있다(참조: 예를 들어, Hardman, et al., eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,Ninth Edition, McGraw-Hill, New York (1996), pp. 1225-1287). 따라서, 상기 관점에서 그렇게 수행하는 정확한 메카니즘이 명료하지 않음에도 불구하고, 카스파제 캐스케이드의 활성화에 대한 가능성이 존재하는 것은 명백하다. 마찬가지로, 카스파제 캐스케이드의 불충분한 활성 및 결과의 아폽토시스성 현상이 다양한 유형의 암과 연루되어 있다는 것도 명백하다. 카스파제 캐스케이드 활성제 및 아폽토시스의 유도제의 발생은 치료적으로 효과적인 항신생물제의 개발에서 매우 바람직한 목표이다. 또한, 카스파제 캐스케이트 활성제 및 아폽토시스의 유도제는 병원체, 예를 들어 HIV, C형 간염 및 다른 바이러스 병원체의 제거에서 바람직한 치료법일 수 있다. 질병의 진행을 수반하는 장기간의 정지 상태는 비리온의 지속적인 세포성 수용기를 유도하는 이들 병원체의 항-아폽토시스성 메카니즘에 의해 설명될 수 있다. HIV-1 감염된 T 백혈병 세포 또는 말초 혈액 단핵 세포(PBMCs)는 카스파제 억제제인 Z-VAD-fmk의 존재 하에서 증강된 바이러스 복제를 수행하는 것으로 보고되어 있다. 또한, Z-VAD-fmk는 HIV-1-감염된 비징후성 개체로부터 유도된 활성화된 PBMCs에서 내재성 바이러스 생성을 자극하였다(Chinnaiyan, A. et. al. Nature Medicine. 3:333. 1997). 따라서, 아폽토시스는 HIV 확산을 제한하는 유익한 숙주 메카니즘으로 기능할 수 있으며, 카스파제/아폽토시스 활성화제를 이용하는 새로운 치료제는 감염된 개체로부터 바이러스 저장기를 제거하는데 유용할 수 있다. 유사하게, HCV 감염도 항-아폽토시스성 메카니즘을 촉발시켜 숙주의 면역 감독을 회피함으로써 바이러스 지속 및 간암생성을 유발한다(Tai Dl et. al. Hepatology 3:656-64, 2000). 따라서, 아폽토시스 유도제는 HCV 및 다른 감염성 질환의 치료제로서 유용할 수 있다. 또한, 자가면역 질환 및 특정 퇴행성 질환도 비정상적인 세포의 증식과 관련되어 있기 때문에, 이들 질환의 치료적 처치는 적합한 카스파제 캐스케이드 활성화제 및 아폽토시스 유도제의 투여를 통한 아폽토시스성 과정의 증강을 포함할 수 있다.
본 발명의 의약 분야에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 임의 치환된 3-아릴-5-아릴-[1,2,4]-옥사디아졸 및 유사체에 관한 것이며, 이들 화합물이 카스파제의 억제제 및 아폽토시스의 유도제라는 발견에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 치료적으로 효과적인 항암제로서 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I에 나타낸 바와 같은, 임의 치환된 3-아릴-5-아릴-[1,2,4]-옥사디아졸 및 유사체가 카스파제 활성제 및 아폽토시스 유도제라는 발견에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 한 관점은 아폽토시스의 유도제로서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 또는 호변이성질체를 제공한다:
상기 식에서,
Arl은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로 아릴이고;
Ar3은 임의 치환되고, 아릴알킬, 아릴옥시, 페녹시메틸, 아닐리노, 벤질아미노, 벤질리덴아미노, 벤조일아미노 및 Ar2(식중, Ar2는 임의 치환된 아릴 또는 임의치환된 헤테로아릴임)로 구성되는 군으로부터 선택되며;
A, B 및 D는 독립적으로 C, CR10, C(R10)R11, N, NR12, O 또는 S(식중, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 아릴이고, R12는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 아릴인데, 단 원자가 규칙을 위반하지 않음)이다.
본 발명의 두번째 관점은 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물중 하나를 투여함으로서 신생물 및 암을 치료, 예방 또는 경감하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 범위내에 있는 다수의 화합물은 신규한 화합물이다. 따라서, 본 발명의 세번째 관점은 화학식 I의 신규한 화합물을 제공하는 것이며, 또한 신생물 및 암을 치료, 예방 또는 경감하기 위한 이들 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명이 네번째 관점은 아폽토시스의 유도에 반응하는 질환을 치료하는데 유용한 약학 조성물을 제공하는 것인데, 이 약학 조성물은 유효량의 화학식 I의 화합물중 한 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
본 발명의 다섯번째 관점은 화학식 I의 신규한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 I에 나타낸 바와 같은, 임의 치환된 3-아릴-5-아릴-[1,2,4]-옥사디아졸 및 유사체가 카스파제 활성제 및 아폽토시스 유도제라는 발견에 관한 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 아폽토시스의 유도에 반응하는 질환을 치료하는데 유용하다.
구체적으로, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 또는 호변이성질체이다:
화학식 I
상기 식에서,
Arl은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로 아릴이고;
Ar3은 임의 치환되고, 아릴알킬, 아릴옥시, 페녹시메틸, 아닐리노, 벤질아미노, 벤질리덴아미노, 벤조일아미노 및 Ar2(식중, Ar2는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴임)로 구성되는 군으로부터 선택되며;
A, B 및 D는 독립적으로 C, CR10, C(R10)R11, N, NR12, O 또는 S(식중, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 아릴이고, R12는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 아릴인데, 단 원자가 규칙을 위반하지 않음)이다. 바람직하게는, R10, R11및 R12는 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이며; 더 바람직하게는, R10, R11및 R12는 수소, 알킬 또는 시클로알킬이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 A가 N이고, B가 O이고, D가 N인 화합물을 포함한다. 화학식 I의 다른 바람직한 화합물 군은 A가 N이고, B가 NR12이고, D가 N인 화합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 군은 A가 N이고, B가 CR10이고, D가 NR12인 화합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 군은 A가 O이고, B 및 D가 N인 화합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 군은 A가 O이고, B가 N이고, D가 C인 화합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 군은 A가 N이고, B가 O이고, D가 C인 화합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 군은 A가 C이고, B가 N이고, D가 NR12인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 Ar1이 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴(이들 각각은 임의 치환됨)인 화합물을 포함한다. 더 바람직하게는, Ar1은 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴인 화합물이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 Ar3이 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시메틸, 벤질아미노, 벤조일아미노 또는 벤질리덴아미노(이들 각각은 임의 치환됨)인 화합물을 포함한다. 더 바람직하게는, Ar3은 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 또는 피롤릴이다. 가장 바람직하게는, Ar3은 페닐 또는 피리딜이다.
본 발명의 바람직한 화합물의 한 군은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그이다:
상기 식에서,
Ar1은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고;
Ar3은 임의 치환되고, 아릴알킬, 아릴옥시, 페녹시메틸, 아닐리노, 벤질아미노, 벤질리덴아미노, 벤조일아미노 및 Ar2(식중, Ar2는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴임)로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 II의 바람직한 화합물은 Ar1이 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴이고; Ar3은 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴(이들 각각은 임의 치환됨)인 화합물을 포함한다. 바람직하게는, Ar1은 페닐, 피리딜, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴 똔느 피롤릴(이들 각각은 임의 치환됨)이고, Ar3은 페닐, 피리딜, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴(이들 각각은 임의 치환됨)이다. 더 바람직하게는, Ar1은 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴(이들 각각은 임의 치환됨)이고; Ar3은 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 피리딜이다.
화학식 II의 화합물중 바람직한 화합물은
(a) Ar1이 미치환된 또는 치환된 티에닐인 경우, Ar3이 클로로 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐 이외의 것인 화합물;
(b) Ar1이 미치환된 또는 치환된 이속사졸릴인 경우, Ar3이 미치환된 페닐 이외의 것인 화합물;
(c) Ar1이 미치환된 또는 치환된 피라졸릴인 경우, Ar3이 트리플루오로메틸 이외의 것인 화합물;
(d) Ar1이 미치환된 또는 치환된 피롤릴인 경우, Ar3이 미치환된 피리딜 이외의 것인 화합물이다.
본 발명의 상기 관점에 유용한 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그가 바람직하다.
상기 식에서,
Rl-R8은 독립적으로 수소, 할로, 할로알킬, 아릴, 융합된 아릴, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 헤테로아릴기, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 카르보시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 아실아미노, 히드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 할로알콕시, 카르복시, 카르보닐아미도 또는 알킬티올(이들 각각은 임의 치환됨); 및
Q는 S,O 또는 NR9(식중, R9는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 아릴)이다. 바람직하게는, R9는 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴이고; 더 바람직하게는, R9는 수소, 알킬 또는 시클로알킬이다.
화학식 II의 바람직한 화합물은 Q가 S 또는 O이고; R3이 수소가 아닌 화합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물의 다른 군은 하기 화학식 IV-IX의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그이다:
상기 식에서,
Arl은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고;
Ar3은 임의 치환되고, 아릴알킬, 아릴옥시, 페녹시메틸, 아닐리노, 벤질아미노, 벤질리덴아미노, 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택되고, Ar2는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고; R12는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 아릴 및 헤테로아릴이다.
화학식 II의 바람직한 화합물은 Ar1이 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴이고; Ar3이 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 또는 피롤릴(이들 각각은 임의 치환됨)인 화합물을 포함한다. 바람직한 Ar1은 페닐, 피리딜, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴(이들 각각은 임의 치환됨)이고; Ar3은 페닐, 피리딜, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴(이들 각각은 임의 치한됨)이다. 더 바람직하게는 Ar1은 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴(이들 각각은 임의 치환됨)이고; Ar3은 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 피리딜이다. 바람직하게는, R12는 수소, 임의 치환된 알킬, 또는 임의 치환된 아릴 및 헤테로아릴이다.
본 발명에 사용할 수 있는 예시적인 바람직한 화합물로는 다음과 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다:
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(1-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-[1-(4-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일]-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐l-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(4-브로모-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(2-메틸-피롤-3-일)-3-(피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(4-브로모-3-메톡시-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-메틸-5-트리플루오로메틸-이속사졸-4-일)-3-페닐-[1,2,4]-옥사디아졸;
3-(4-아미노-3,5-디클로로-페닐)-5-(티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
3-(4-메틸-페닐)-5-(티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-(메틸술포닐아미노)페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-니트로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-페닐-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(3,4-메틸렌디옥시-페닐)-[1,2,4]- 옥사디아졸;
5-(3-브로모-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리딘-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-디메틸아미노-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-히드록시-페닐)-[1,2,4J-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(N-옥사이드-피리딘-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-메틸-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-메틸-푸란-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
3-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-벤질)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
(4-클로로-벤질리덴)-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-아민;
[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-(3-트리플루오로메틸-벤질리덴)-아민;
3-(4-아미노-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
3-(4-아지도-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,3,4]-옥사디아졸;
5-(4-클로로-티아졸-5-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5 -(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
3-(4-아미노-피리미딘-5-일)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-브로모-5-포르밀-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리미딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(N-옥사이드-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
3-(3-브로모-티오펜-2-일)-5-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
3-(3-브로모-티오펜-2-일)-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
3-(4-아세트아미도-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
3-(2-아미노-4-클로로-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(퀴놀린-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(이소퀴놀린-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
3-(4-클로로-페닐)-5-(2-메틸-4-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-시아노-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-시아노-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피라진-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-[4-(메틸 카르복시)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(퀴놀린-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(8-히드록시-퀴놀린-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-시아노-티오펜-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(2-메틸-티아졸-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5-니트로-티아졸-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(7-메틸-5-트리플루오로메틸- 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-페녹시메틸)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸;
5-(3-브로모-티오펜-2-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H이미다졸;
5-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,3,4]-옥사디아졸;
2-(3-클로로-티오펜-2-일)-5-(피리딘-3-일)-[1,3,4]-옥사디아졸;
5-(4-클로로-페닐)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,3,4]-옥사디아졸;
5-(3-브로모-5-모르폴리노메틸-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-브로모-5-히드록시메틸-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-[1,2,4]-트리아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-페닐-1H-[1,2,4]-트리아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-메틸-페닐)-1H-[1,2,4]-트리아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(3-메틸-페닐)-1H-[1,2,4]-트리아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]-트리아졸;
2-(3-클로로-티오펜-2-일)-5-페닐-옥사졸;
5-(4-브로모-페닐)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸;
2-(3-클로로-티오펜-2-일)-5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸;
5-(4-클로로-페닐)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸;
5-(3 -클로로-티오펜-2-일)-2-페닐-옥사졸;
2-(4-클로로-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸;
2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸;
2-(3 -클로로-티오펜-2-일)-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸;
4-(4-클로로-페닐)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸;
3-(4-클로로-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-1H-피라졸;
4-클로로-N-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤즈아미드;
5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸;
5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-메틸-1H-피라졸;
5-(4-클로로-페닐)-1-(3-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1H-피라졸;
1,5-비스(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1H-피라졸;
5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸;
5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(4-카르복시-페닐)-1H-피라졸;
5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-lH-피라졸;
5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-아닐리노)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
4-(2-{4-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-페녹시}-에틸)-모르폴린;
(2- {4-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-페녹시}-에틸)-디메틸아민;
{4-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르;
5-(3,4,5-트리클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
3-(4-부톡시-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1 ,2,4]-옥사디아졸; 및 3-(4-아미노-3,5-디요오도-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸.
본 발명은 또한 화학식 I-IX의 화합물 범위내의 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 사용할 수 있는 예시적인 바람직한 화합물로는 다음과 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다:
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-니트로-페닐)-[1 ,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-페닐-[1,2,4]-옥사디아졸;
3-(4-메틸-페닐)-5-(티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-(메틸술포닐아미노)페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-브로모-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리딘-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-디메틸아미노페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-히드록시페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(N-옥사이드-피리딘-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-메틸-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-메틸-푸란-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
3-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3 -브로모-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-벤질)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(S-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
(4-클로로-벤질리덴)-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-아민;
[5-(3-클로로-티오펜-2-일))-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-(3-트리플루오로메틸-벤질리덴)-아민;
3-(4-아미노-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
3-(4-아지도-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,3,4]-옥사디아졸;
5-(4-클로로-티아졸-5-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
3-(4-아미노-피리미딘-5-일)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-브로모-5-포르밀-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리미딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3 -클로로-티오펜-2-일)-3-(N-옥사이드-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
3-(3-브로모-티오펜-2-일)-5-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
3-(3-브로모-티오펜-2-일)-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
3-(4-아세트아미도-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
3-(2-아미노-4-클로로-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(퀴놀린-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3 -클로로-티오펜-2-일)-3-(이소퀴놀린-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
3-(4-클로로-페닐)-5-(2-메틸-4-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-시아노-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-시아노-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피라진-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-[4-(메틸 카르복시)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(퀴놀린-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(8-히드록시-퀴놀린-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-시아노-티오펜-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(2-메틸-티아졸-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5-니트로-티아졸-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(7-메틸-5-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]-피리미딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-페녹시메틸)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸;
5-(3-브로모-티오펜-2-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸;
5-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,3,4]-옥사디아졸;
2-(3-클로로-티오펜-2-일)-5-(피리딘-3-일)-[1,3,41-옥사디아졸;
5-(4-클로로-페닐)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,3,4]-옥사디아졸;
5-(3-브로모-5-모르폴리노메틸-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-브로모-5-히드록시메틸-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-[1,2,4]-트리아졸;
S-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-페닐-1H-[1,2,4]-트리아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-메틸-페닐)-1H-[1,2,4]-트리아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(3-메틸-페닐)-1H-[1,2,4]-트리아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]-트리아졸;
2-(3-클로로-티오펜-2-일)-5-페닐-옥사졸;
5-(4-브로모-페닐)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸;
2-(3-클로로-티오펜-2-일)-5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸;
5-(4-클로로-페닐)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-페닐-옥사졸;
2-(4-클로로-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸;
2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸;
2-(3-클로로-티오펜-2-일)-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸;
4-(4-클로로-페닐)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸;
3 -(4-클로로-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-1H-피라졸;
4-클로로-N-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤즈아미드;
5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸;
5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-메틸-1H-피라졸;
5-(4-클로로-페닐)-1-(3-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1H-피라졸;
1,5-비스(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1H-피라졸;
5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸;
S-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(4-카르복시-페닐)-1H-피라졸;
5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸;
5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-아닐리노)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
4-(2-{4-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-페녹시}-에틸)-모르포린;
(2-{4-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-페녹시}-에틸)-디메틸-아민;
(4-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르;
5-(3,4,5-트리클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
3-(4-부톡시-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸; 및
3-(4-아미노-3,5-디요오도-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸.
"알킬"은 그 자체 또는 다른 기의 일부분으로서 10개 이하의 탄소로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미한다. 유용한 알킬기로는 직쇄 및 분지쇄 C1-10알킬기, 더 바람직하게는 C1-6알킬기를 들 수 있다. 전형적인 C1-10알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 3-펜틸, 헥실 및 옥틸기를 들 수 있으며, 이들은 임의 치환될 수 있다.
"알케닐"은 그 자체 또는 다른 기의 일부분으로서 사슬의 길이를 특별하게 한정하지 않으면 2-10개의 탄소원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하며, 사슬의 탄소 원자중 두개의 탄소 원자 사이에 하나 이상의 이중 결합을 포함한다. 전형적인 알케닐기로는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐 및 2-부테닐을 들 수 있다.
"알키닐"은 사슬 길이를 특별히 한정하지 않으면 2-10개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하는데, 사슬내 탄소 원자중 2개의 탄소 원자 사이에 하나 이상의 삼중결합을 포함한다. 전형적인 알키닐기로는 에티닐, 1-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐 및 2-부티닐을 들 수 있다.
유용한 알콕시기로는 임의 치환될 수 있는 상기한 C1-10알킬기중 하나에 의해 치한된 산소를 포함한다. 알콕시 치환체로는 할로, 모르폴리노, 아미노(알킬아미노 및 디알킬아미노를 포함함) 및 카르복시(이의 에스테르를 포함함)를 들 수 있으나 이로 제한되는 것은 아니다.
유용한 알킬티오기로는 상기한 C1-10알킬기중 하나에 의해 치환된 황을 포함하는데, 이들은 임의 치환될 수 있다. 또한, 이러한 알킬티오기의 설폭사이드 및설폰도 포함된다.
유용한 아미노기로는 -NH2, -NHR15및 -NR15R16을 들 수 있는데, 이때 R15및 R16은 C1-10알킬 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R15및 R16은 N과 함께 고리 구조, 예를 들어 피페리딘을 형성하거나, 또는 R15및 R16은 N 및 다른 기와 함께 고리, 예를 들어 피페라진을 형성한다. 상기 알킬기는 임의 치환될 수 있다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭기는 하나 이상의 할로, 히드록시, 카르복실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-6아실아미노, C1-6아실옥시, C1-6알콕시, 아릴옥시, 일킬티오, C6-10아릴, C4-7시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴(C2-6)알케닐, C6-10아릴(C2-6)알키닐, 포화 및 불포화 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴을 들 수 있다.
아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐 및 헤테로아릴기 및 헤테로아릴알킬기 상의 임의의 치환체는 하나 이상의 할로, C1-6할로알킬, C6-10아릴, C4-7시클로알킬, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴(C1-6)알킬, C6-10아릴(C2-6)알케닐, C6-10아릴(C2-6)알키닐, C1-6히드록시알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, C1-6아실아미노, 히드록시, 티올, C1-6아실옥시, 아지도, C1-6알콕시 또는 카르복시를 들 수 있다.
"아릴"은 그 자체 또는 다른 기의 일부분으로서 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 방향족기를 의미하는데, 이들은 고리 내에 6 내지 14개의 탄소를 함유한다.
유용한 아릴기로는 C6-14아릴, 바람직하게는 C6-10아릴을 들 수 있다. 전형적인 C6-14아릴기는 페닐, 나프틸, 페난트레닐, 안트라세닐, 인데닐, 아줄레닐, 비베닐, 비페닐레닐 및 플루오레닐기를 들 수 있다.
유용한 시클로알킬기는 C3-8시클로알킬이다. 전형적인 시클로알킬기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸을 들 수 있다.
유용한 포화 또는 부분 포화 카르보시클릭기는 상기한 바와 같은 시클로알킬기 뿐만 아니라 시클로알케닐기, 예를 들어 시클로펜테닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 들 수 있다.
유용한 할로 또는 할로겐기로는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있다.
"아릴알킬"은 상기한 C6-14아릴기중 임의의 것으로 치환된 상기한 C1-10알킬기중 임의의 것을 의미한다. 바람직한 아릴알킬기는 벤질, 펜에틸 또는 나프틸메틸이다.
"아릴알케닐"은 상기한 C6-14아릴기중 임의의 것에 의해 치환된 상기한 C2-10알케닐기중 임의의 것을 의미한다.
"아릴알키닐"은 상기한 C6-14아릴기중 임의의 것에 의해 치환된 상기한 C2-10알키닐기중 임의의 것을 의미한다.
"아릴옥시"는 임의 치환될 수 있는 상기 C6-14아릴기중 하나에 의해 치환된 산소를 의미한다. 유용한 아릴옥시로는 페녹시 및 4-메틸페녹시를 들 수 있다.
"아릴알콕시"는 임의 치환될 수 있는, 상기한 아릴기중 임의의 것에 의해 치환된 상기한 C1-10알콕시기중 임의의 것을 의미한다. 유용한 아릴알콕시기로는 벤질옥시 및 펜에틸옥시를 들 수 있다.
유용한 할로알킬기로는 하나 이상의 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 치환된 C1-10알킬기, 예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로메틸, 1,1-디플루오로메틸, 클로로메틸, 클로로플루오로메틸 및 트리클로로메틸기를 들 수 있다.
유용한 아실아미노(아실아미도)기는 아미노 질소에 부착된 임의의 C1-6아실(알카노일), 예를 들어, 아세트아미도, 클로로아세트아미도, 프로피온아미도, 부타노일아미도, 펜타노일아미도 및 헥사노일아미도 뿐만 아니라 아릴-치환된 C1-6아실아미노기, 예를 들어 벤조일아미도 및 펜타플루오로벤조일아미도를 들 수 있다.
유용한 아실옥시기는 옥시(-O-)기에 부착된 임의의 C1-6아실(알카노일), 예를 들어 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부타노일옥시, 펜타노일옥시 및 헥사노일옥시이다.
"헤테로시클"은 포화 또는 부분 포화된 3-7원 모노시클릭, 또는 7-10원 바이시클릭 고리 시스템을 의미하는데, 이는 탄소 원자 및 1-4개의 이종원자로 구성되는데, 이때, 이종 원자는 O, N 및 S로 구성되는 군으로부터 개별적으로 선택되고, 질소 및 황 이종 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소는 임의로 4차화될 수 있으며, 상기한 헤테로시클릭 고리중 임의의 것이 벤젠 고리에 융합된 임의의 바이시클릭기를 포함하며, 상기 헤테로시클릭 고리는 생성된 화합물이 안정하다면 질소 또는 탄소 상에서 치환될 수 있다.
유용한 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭기로는 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴쿠클리디닐, 모르폴리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 피라졸리디닐 피라조리닐, 테트로노일 및 테트라모일기를 들 수 있다.
"헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자; 고리 배열 내에 공유된 6, 10 또는 14개의 π전자; 및 탄소원자와 1, 2 또는 3개의 산소, 질소 또는 황 이종 원자를 보유하는 기를 의미한다.
유용한 헤테로아릴기로는 티에닐(티오페닐), 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴(푸라닐), 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페노크산티이닐, 피롤릴(2H-피롤릴을 포함하나 이로 제한되는 것은 아님), 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜(피리디닐)(2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아님), 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈지닐, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 신놀리닐, 프테리닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 퍼이미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐, 페녹사지닐, 1,4-디히드로퀴녹살린02,3-디온, 7-아미노이소쿠마린, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐(피라졸로[1,5-a]-피리미딘-3-일을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아님), 1,2-벤조이속사졸릴-3-일, 벤즈이미다졸릴, 2-옥신돌릴 및 2-옥소벤즈이미다졸릴을 들 수 있다. 헤테로아릴기가 고리 내에 질소 원자를 함유하는 경우, 이러한 질소 원자는 N-옥사이드의 형태, 예를 들어 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드 및 피리미디닐 N-옥사이드 형태로 존재할 수 있다.
"헤테로아릴옥시"는 임의 치환될 수 있는 상기한 헤테로아릴기중 임의의 것에 의해 치환된 산소를 의미한다. 유용한 헤테로아릴옥시기로는 피리딜옥시, 피라지닐옥시, 피롤릴옥시, 피라졸릴옥시, 이미다졸릴옥시 및 티오페닐옥시를 들 수 있따.
"헤테로아릴알콕시"는 임의로 치환될 수 있는 상기한 헤테로아릴기중 임의의 것에 의해 치환된 상기한 C1-10알콕시기중 임의의 것을 의미한다.
본 발명의 화합물중 일부는 광학 이성질체를 포함하는 입체 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 입체 이성질체 및 이러한 입체 이성질체 뿐만 아니라 당업자에게 널리 알려진 방법에 따라 분리될 수 있는 개별적인 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염의 예로는 무기 및 유기 산 부가염, 예를 들어 히드로클라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트, 시트레이트, 락테이트, 타르타레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 만델레이트 및 옥살레이트; 및 염기, 예를 들어 나트륨 히드록시, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(TRIS, 트로메탄) 및 N-메틸-글루카민를 이용하는 무기 및 유기 염기 부가염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 프로드러그의 예로는 카르복실산 함유 화합물의 단순 에스테르(예를 들어, 업계에 공지된 방법에 따라 C1-4알콜과의 축합에 의해 얻어진 것); 히드록시 함유 화합물의 에스테르(예를 들어, 당업계에 공지된 방법에 따라,C1-4카르복실산, C3-6디오산 또는 이의 무수물, 예를 들어 석신산 무수물 및 푸마르산 무수물과의 축합에 의해 얻어진 것); 아미노 함유 화합물의 이민(예를 들어, 당업계에 공지된 방법에 따라 C1-4알데히드 또는 케톤과의 축합에 의해 얻어진 것); 아미노 함유 화합물의 카르바메이트, 예를 들어 문헌[참조: Leu 등, J. Med. Chem. 42: 3623-3628 (1999) 및 Greenwald 등, J. Med. Chem. 42: 3657-3667 (1999)]에 기술된 것; 및 알콜 함유 화합물의 아세탈 및 케탈(예를 들어, 당업계에 공지된 방법에 따른 클로로메틸 메틸 에테르 또는 클로로메틸 에텔 에테르와 축합에 의해 얻어진 것)을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제조하거나, 본 발명의 신규한 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 구체적으로, 화학식 I-IX의 화합물은 반응식 1의 예시적인 반응으로 예시한 바와 같이 제조할 수 있다. 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드와 4-클로로벤즈아미드옥심을 1,4-디옥산 중에서 반응시키고, 이어서 BF3OEt2로 처리하면 생성물인 3-(4-클로로-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸이 생성된다. 대안으로, 상기 반응은 또한 디옥산/피리딘 중에서 수행하거나, 피리딘 중에서 수행할 수 있으며, 동일한 옥사디아졸 생성물이 생성된다.
화학식 I-IX의 본 발명의 화합물은 반응식 2의 예시적인 반응으로 예시한 바와 같이 제조할 수 있다. 3-브로모-푸란-2-카르복실산과 티오닐 클로라이드의 반응으로 중간체인 3-브로모-푸란-2-카르보닐 클로라이드가 생성되고, 이어서 피리딘 중의 4-트리플루오로메틸 벤즈아미드옥심과 함께 환류시키면 생성물인 5-(3-브로모-푸란)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸이 생성된다.
화학식 IV의 본 발명의 화합물은 반응식 3의 예시적인 반응으로 예시한 바와 같이 제조할 수 있다. 2-브로모-1-(3-클로로-티오펜-2-일)-에탄과 4-클로로-벤즈아미딘을 클로로포름 중에서 반응시키면 생성물인 2-(4-클로로-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-1H-이미다졸이 생성된다.
화학식 V의 본 발명의 화합물은 반응식 4의 예시적인 반응으로 예시한 바와 같이 제조할 수 있다. 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드와 4-클로로-벤젠카르복시이미드 히드라지드의 반응으로 생성물인 3-(4-클로로-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-1H-[1,2,4]-트리아졸이 생성된다.
대안으로, 화학식 V의 본 발명의 화합물은 반응식 5의 예시적인 반응으로 예시한 바와 같이 제조할 수 있다. 3-클로로-티오펜-2-카르보옥살산 히드라지드와 4-클로로벤즈아미딘을 염기, 예를 들어 NaOMe의 존재 하에서 반응시키면, 생성물인 3-(4-클로로-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-1H-[1,2,4]-트리아졸이 생성된다.
화학식 VI의 본 발명의 화합물은 반응식 6의 예시적인 반응으로 예시한 바와 같이 제조할 수 있다. 3-클로로-티오펜-2-카르복실산 히드라지드와 4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드의 반응으로 N-(3-클로로-티오펜-2-카르보닐)-N'-(4-트리프루오로메틸벤조일)-히드라진을 생성하고, 이어서 티오닐 클로라이드로 처리하면 생성물인 5-(3-클로로-2-티에닐)-3-(4-트리플루오로메틸벤조일)-[1,3,4]-옥사디아졸이 생성된다.
화학식 VII의 본 발명의 화합물은 반응식 7의 예시적인 반응으로 예시한 바와 같이 제조할 수 있다. 피리딘 중에서 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드와 2-아미노아세토페논 히드로클로라이드를 함께 가열하여 치환된 3-클로로-티오펜-2-카르복실산 (2-옥소-2-페닐-에틸)-아미드를 생성한다. 상기 화합물은 산, 예를 들어 황산을 처리하여 3-클로로-티오펜-2-카르복실산 (2-옥소-2-페닐-에틸)-아미드를 최종 생성물인 2-(3-클로로-티오펜-2-일)-5-페닐-옥사졸로 전환시킨다.
대안으로, 화학식 VII의 본 발명의 화합물은 반응식 8의 예시적인 반응으로 예시한 바와 같이 제조할 수 있다. 2-아미노-1-(3-클로로-티오펜-2-일)-에탄온 히드로클로라이드와 여러가지 벤조일 클로라이드의 반응으로 N-[2-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-옥소-에틸]-벤즈아미드를 생성시킨다. 황산과 같은 산을 이용하여 상기 화합물을 처리하여 고리화하면 생성물인 치환된 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-페닐-옥사졸이 생성된다.
화학식 VIII의 본 발명의 화합물은 반응식 9의 예시적인 반응으로 예시한 바와 같이 제조할 수 있다. 3-클로로-티오펜-2-카르복사미드와 여러가지 2-브로모-아세토페논의 반응으로 치환된 2-(3-클로로-티오펜-2-일)-4-페닐-옥사졸이 생성된다.
화학식 IX의 본 발명의 화합물은 반응식 10의 예시적인 반응으로 예시한 바와 같이 제조할 수 있다. 1-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-에탄온과 여러가지 벤즈알데히드의 반응은 치환된 3-페닐-1-(3-클로로-티오펜-2-일)-프로페논을 생성시킨다. 치환된 3-페닐-1-(3-클로로-티오펜-2-일)-프로페논과 치환된 히드라진을 염기, 예를 들어 수산화 나트륨의 존재 하에서 반응시키면 치환된 5-페닐-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸이 생성된다. 상기 4,5-디히드로-피라졸은 테트라아세트산 납으로 탈수소화하고, 이어서 염산으로 처리하면 치환된 5-페닐-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸이 생성된다.
중간 고리와 Ar2사이에 링커를 보유하는 본 발명의 화합물은 반응식 11의 예시적인 반응으로 예시한 바와 같이 제조할 수 있다. 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드와 시안아미드와의 반응은 N-시아노-3-클로로-티오펜-2-카르복실산 아미드를 생성시키고, 이어서 히드록실아민으로 처리하면 3-아미노-5-(3-클로로-2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸이 생성된다. 상기 아민은 톨루엔 중의 4-클로로벤즈알데히드와 환류시키면 (4-클로로-벤질리덴)-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-아민이 생성된다.
생물학적 표적의 확인을 위해 유용한 방사능 표지 및 광활성기를 가진 본 발명의 화합물은 반응식 11의 예시적인 반응으로 예시한 바와 같이 제조할 수 있다. 니트로 화합물은 아미노 화합물로 환원시키고, 이어서 요오드화하여 디요오도 화합물을 생성한다. 상기 요오도는 삼중수소로 대체할 수 있고, 아미노기는 디아조화에 의해 아지도기로 전환시켜 방사능 표지된 광활성 표적 분자를 생성할 수 있다. 대안으로, C14와 같은 다른 방사성 동위원소 및 다른 광활성기, 예를 들어 디아조기를 이용하여 방사능 표지된 광활성 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 중요한 관점은 화학식 I-IX의 화합물이 카스파제의 활성화제 및아폽토시스의 유도제라는 발견이다. 따라서, 이들 화합물은 조절되지 않은 세포 성장 및 비정상적인 세포의 확산이 존재하는 다양한 임상 상태, 예를 들어 암에서 유용하다.
본 발명의 다른 구체예는 화학식 I-IX의 화합물이 약제 내성 암 세포, 예를 들어 유방암 세포 및 전립선암 세포에서 강력하고 매후 효능있는 카스파제의 활성화제 및 아폽토시스의 유도제라는 발견인데, 이들 화합물은 상기 약제 내성 암 세포를 사멸시킬 수 있다. 비교하면, 대부분의 표준 항암제는 동일한 조건 하에서 약제 내성 암 세포를 사멸시키는 데 비효과적이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 동물에서 유방암과 같은 약제 내성 암의 치료에 유용하다.
본 발명은 생체내 아폽토시스 또는 생체내 신생물 질병을 조절하는데 유용한 치료 방법을 포함하는데, 이 방법은 치료가 필요한 환자에게 카스파제 활성화제 및 아폽토시스 유도제로서 작용하는 화합물 I-IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 동물에게 화학식 I-IX의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 포함하는데, 이 치료 방법은 비정상적인 세포의 조절되지 않는 성장 및 확산을 특징으로 하는 일군의 질병인 암을 치료하는데 유용하다. 이러한 질병의 예로는 호지킨병, 비호지킨 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 신경모세포종, 유방암, 난소암, 폐암, 윌름스 종양, 경부암, 고환암, 연조직 육종, 원발성 매크로글로불린혈증, 망막모세포종, 신경세포종, 방광암, 만성 과립구성 암, 원발성 뇌종양, 악성 흑색종, 소세포 폐암, 위암, 결장암, 악성 췌장 인슐린종, 악성 카르시노이드 암, 융모상피암, 균상식육종, 머리 또는 목 종양, 골원성육종, 췌장암, 급성 과립구성 백혈병, 모상세포 백혈병, 신경모세포종, 휭문근육종, 카포시육종, 비뇨생색기암, 갑상선암, 식도암, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부암, 신장세포암, 자궁내막암, 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 부신피질암, 피부암 및 전립선암을 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
상기 치료 방법의 실시에서, 카스파제 캐스케이드 매개된 생리학적 반응이 연루된 신생물 질환 및 기타 질환의 치료를 위해, 경구, 정맥내, 국부 및 국소 적용을 위해 제형화된 화합물의 치료 유효 농도를 함유하는 조성물의 유효량은 이들 질환중 하나 이상의 징후를 나타내는 개체에게 투여된다. 상기 양은 상기 질환의 하나 이상의 징후를 경감 또는 제거하기에 효과적인 양이다. 특정 질환을 치료하기 위한 화합물의 유효량은 상기 질병과 관련된 징후를 경감 또는 동일한 방식으로 감소시키기에 충분한 양이다. 이러한 양은 단위 제형으로 투여될 수도 있거나, 효과적인 임의의 투여방법에 따라 투여될 수도 있다. 상기 양은 질병을 치유할 수 있으나, 전형적으로 질병의 징후를 경감시키기 위해 투여된다. 전형적으로, 질병의 징후를 원하는 만큼 경감시키기 위해서 반복 투여가 필요할 수도 있다.
다른 구체예에서, 카스파제 활성화제 및 아폽토시스 유도제로서 작용하는 화학식 I-IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 함유하는 약학 조성물을 약학적으로 허용가능한 비히클과 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 구체예는 신생물을 억제하는데 효과적인 조성물에 관한 것인데, 이 조성물은 카스파제 활성화제 및 아폽토시스 유도제로서 작용하는 화학식 I-IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 1종 이상의 공지된 암 화학치료제 또는 이 제제의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 포함한다. 병행 치료를 위해 사용할 수 있는 공지된 암 화학치료제의 예로는 알킬화제, 예를 들어 부술판, 시스플라틴, 미토마이신 C, 카르보플라틴; 세포분열저지제, 예를 들어 콜히친, 빈블라스틴, 파클리탁셀 및 도세탁셀; 토포 I 억제제, 예를 들어 캄프토테신 및 토포테칸; 토포 II 억제제, 예를 들어 독소루비신 및 에토포시드; RNA/DNA 항대사물질, 예를 들어 5-아자시티딘, 5-플루오로우라실 및 메토트렉세이트; DNA 항대사물질, 예를 들어 5-플루오로-2'-데옥시-우리딘, 아라-C, 히드록시우레아 및 티오구아닌; 항체, 예를 들어 캄파스, 헤르셉틴 또는 리툭산을 들 수 있으나 이로 제한되는 것은 아니다. 병행 치료를 위해 사용할 수 있는 다른 공지된 암 화학치료제의 예로는 멜팔란, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 빈크리스틴, 미토구아존, 에피루비신, 아클라루비신, 블레오마이신, 미토잔트론, 엘립티늄, 플루다라빈, 옥트레오타이드, 레티노산, 타목시펜, 캄파스, 글리벡 X, 헤르셉틴 또는 리툭산(g) 및 알라노신을 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법의 실시에서, 본 발명의 화합물은 단위 약학 조성물의 일부로서 1종 이상의 공지된 화학치료제와 함께 투여될 수 있다. 대안으로, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 공지된 암 화학치료제와는 별도로 투여될 수도 있다. 한 구체예에서, 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 공지된 암 화학치료제는 실질적으로 동시에투여될 수 있다. 즉, 화합물들은 동시에 투여되거나, 한 화합물을 투여한 후 다른 화합물을 투여할 수 있는데, 이때 상기 화합물이 혈액 내에서 동시에 치료 수준에 도달할 것을 조건으로 한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 공지된 암 화학치료제는 그들의 개별적인 투여 스케쥴에 의해 투여되는데, 이때 상기 화합물들은 혈액 내에서 치료 수준에 도달되는 것을 조건으로 한다.
본 발명의 다른 구체예는 신생물을 억제하는 데 효과적인 조성물에 관한 것인데, 이 조성물은 카스파제 캐스케이드 활성제 및 아폽토시스 유도제로서 작용하는, 유효량의 화학식 I-IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그와 1종 이상의 공지된 치료적으로 유용한 항체, 예를 들어 헤르셉틴(등록상표) 또는 리툭산(등록상표); 성장 인자, 예를 들어 DGF, NGF; 시토킨, 예를 들어 IL-2, IL-4; 또는 세포 표면에 결합하는 임의의 분자와 생접합된 생접합체를 포함한다. 상기 항체 및 다른 분자는 화학식 I-IX의 화합물을 표적으로 전달할 것이며, 이를 효과적인 항암제로 만들 것이다. 또한, 상기 생접합체는 치료적으로 유용한 항체, 예를 들어 헤르셉틴(등록상표) 또는 리툭산(등록상표)의 항암 효과를 증강시킬 수 있다.
유사하게, 본 발명의 다른 구체예는 신생물을 억제하는 데 효과적인 조성물에 관한 것인데, 이 조성물은 카스파제 캐스케이드 활성제 및 아폽토시스 유도제로서 작용하는, 유효량의 화학식 I-IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포함하며, 이때 방사능 요법을 병용한다. 본 구체예에서, 본 발명의 화합물의 투여는 방사는 요법과 동시에 이루어질 수도 있고, 이시에 이루어질수도 있다.
본 발명의 다른 관점은 암 수술후의 치료에 효과적인 조성물에 관한 것인데, 이 조성물은 카스파제 캐스케이드 활성제 및 아폽토시스 유도제로서 작용하는, 유효량의 화학식 I-IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포함한다. 또한, 본 발명은 수술에 의해 암을 제거함으로써 암을 치료한 후 본 발명의 약학 조성물중 하나를 이용하여 수술한 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
감염성 제제에 대한 노출 이후에 광범위한 면역 메카니즘이 신속하게 작동한다. 감염 유형에 따라, T 림프구 및 B 림프구의 신속한 클론 팽창이 일어나 감염에 대항한다. 감염 이후 효과기 세포의 제거는 면역 항상성을 유지하기 위한 주 메카니즘이다. 효과기 세포의 제거는 아폽토시스에 의해 조절되는 것으로 확인되었다. 최근, 자가면역 질환은 조절되지 않은 세포 사멸의 결과로서 발생하는 것으로 결정되었다. 특정 자가면역 질환에서, 면역 시스템은 구체화된 세포, 예를 들어 다발성 경화증에서 올리고덴드로사이트, 당뇨병(MD)에서 췌장의 베타 세포 및 하시모토 갑상선염에서 갑상선 세포에 대해 그의 강력한 세포독성 효과기 메카니즘을 유도한다(Ohsako, S. & Elkon, K. B., Cell Death Differ. 6: 13-21 (1999)). 림프구 아폽토시스 수용체 Fas/APO-l/CD95를 암호화하는 유전자의 돌연변이가 결함이 있는 림프구 아폽토시스 및 만성적이며 조직학적으로 양성인 비장 비대증, 일반화된 림프절 종창, 고감마그로불린혈증, 및 자가항체 형성을 특징으로 하는 자가면역 림포증식성 증후군(ALPS)과 관련되어 있음을 보고하였다(Infante, A. J., et al.,J. Pediatr.133 : 629-633 (1998) 및 Vaishnaw, A. K., et al.,J Clin. Invest. 103 : 355-363 (1999)). , T 세포 의존성 동시자극성 신호의 존재하에 트랜스게닉 마우스의 B 세포 발생에서 항-아폽토시스성 활성을 가진 프로그래밍된 세포 사멸 조절제의 한 구성원인 bcl-2의 과발현은 변형된 B 세포 레파토리를 생성시키며, 병원성 자가항체를 생성한다(Lopez-Hoyos, M., et al., Int.J : Mol. Med. 1 : 475-483 (1998)). 따라서, 많은 형태의 자가면역 질환은 아폽토시스성 과정의 결함에 의해 유발되는 것은 명백하다. 이러한 질병을 위한 하나의 치료적 전략은 자가면역 질환을 일으키는 림프구내에서 아폽토시스를 일어나게 하는 것이다(O'Reilly, L. A. & Strasser, A.,Inflamm. Res. 48 : 5-21 (1999)).
Fas-Fas 리간드(FasL) 상호작용은 면역 항상성의 유지에 필요한 것으로 알려져 있다. 자가반응성 T 및 B 세포 반응과 갑상선의 현저한 림프구 침입을 특징으로 하는 실험적 자가면역 갑상선염(EAT)은 FasL의 치료 효과를 연구하기 위한 좋은 모델이다. Batteux, F. 등(참조: J. Immunol. 162 : 603-608 (1999))은 염증이 있는 갑상선 내로 FasL을 암호화하는 DNA 발현 벡터의 직접 주입에 의해 갑상선의 림프구 침윤이 억제되며, 침윤성 T 세포 사멸의 유도가 관찰되는 것으로 보고하였다. 이들 결과로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 갑상선 세포에서 FasL 발현은 병원성이고 자가반응성인 침윤성 T 림프구의 사멸을 유도함으로써 진행중인 EAT에 대한 치료효과를 보유할 수 있다.
비스인돌릴말레이미드 VIII는 인간 성상세포종 1321N1 세포 및 몰트-4T 세포(이들 둘 다는 비스인돌릴말레이미드 VIII의 부재시 항-Fas 항체에 의해 유도된 아폽토시스에 대해 내성이 있음)에서 Fas-매개된 아폽토시스를 수행하는 것으로 공지되어 있다. 비스인돌릴말레이미드 VIII에 의한 Fas-매개된 아폽토시스의 증강은 비활성화된 T 세포 보다는 오히려 활성화된 T 세포에 대해 선택적이며, Fas-의존적인 것으로 보고되어 있다. Zhou T. 등(참조: Nat. Med. 5 : 42-48 (1999))은 자가항원 자극중 래트에게 비스인돌릴말레이미드 VIII를 투여하면 두 모델, 즉 실험적 알러지성 뇌염의 루이스 래트 모델 및 루이스 보조제 관절염 모델에서 T-세포 매개된 자가면역 질환의 징후가 발생되는 것을 예방한다고 보고하였다. 따라서, Fas-의존성 아폽토시스 증강제, 예를 들어 비스인돌릴말레이미드 VIII는 유해 세포의 더 효과적인 제거 및 T-세포 매개된 자가면역 질환의 억제에 치료적으로 유용할 수 있다. 따라서, 카스파제 캐스케이드 활성제 및 아폽토시스 유도제로서 작용하는, 유효량의 화학식 I-IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그는 자가면역 질환의 효과적인 치료제이다.
건선은 비늘 모양의 홍반을 특징으로 하는 피부 질환이다. 프솔랄렌 + 자외선 A(PUVA)는 광범위하게 사용되는 심상성 건선의 효과적인 치료법이며, Coven 등(Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 15 : 22-27 (1999))은 프소랄렌, 8-MOP 또는 TMP 및 UVA로 치료한 림프구가 아폽토시스성 세포 사멸의 전형적인 DNA 분해 패턴을 나타내는 것으로 보고하였다. Ozawa 등(참조: J. Exp. Med. 189 : 711-718 (1999))은 T 세포 아폽토시스의 유도가 312-nm UVB에 의한 건선 피부 병변의 치료에서 주 메카니즘일 수 있는 것으로 보고하였다. 저 투여량의 메토트렉세이트를 사용하여 건선을 치료함으로써 임상적으로 정상적인 피부를 회복할 수 있다.Heenen 등(참조: Arch. Dermatol. Res. 290 : 240-245 (1998))은 reported that 저 투여량의 메토트렉세이트가 아폽토시스를 유도할 수 있다는 것과 이 작용 모드가 메토트렉세이트를 이용하는 건선의 치료중 상피 증생의 감소를 설명할 수 있다는 것을 보고하였다. 따라서, 카스파제 캐스케이드 활성제 및 아폽토시스 유도제로서 작용하는, 유효량의 화학식 I-IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그는 건선과 같은 과증식성 피부 질환의 효과적인 치료제이다.
활액 세포 증생은 류마티스양 관절염(RA) 환자의 특징이다. 활액 세포의 과도한 증식 뿐만 아니라 활액 세포 사멸의 결함이 활액 세포 증생의 원인인 것으로 생각된다. RA 활액 세포는 Fas/FasL 경로를 통한 아폽토시스에 의해 사멸됨에도 불구하고, 활액 세포의 아폽토시스는 활액 내에 존재하는 전염증성 시토킨에 의해 억제되는 것을 확인하였다(Wakisaka, et al., Clin. Exp. Immunol. 114 : 119-128 (1998)). 또한, Wakisaka 등은 전염증성 시토킨에 의한 아폽토시스의 억제가 활액 세포의 과성장에 기여할 수 있으며, RA 환자의 관절에서 판누스 형성 및 관절의 파괴를 유도할 수 있음을 제안하였다. 따라서, 카스파제 캐스케이드 활성화제 및 아폽토시스 유도제로서 작용하는 유효량의 화학식 I-IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그는 류마티스양 관절염의 효과적인 치료제이다.
아폽토시스가 급성 염증성 반응의 해소를 촉진하는데 중요한 역할을 수행하는 믿을만한 증거들이 축적되어 왔다. 호중구는 아폽토시스를 수행하도록 구성적으로 프로그래밍되어 있으며, 따라서 그들의 전염증성 능력이 제한되며 거식세포 및 반전문적 식세포에 의한 신속하고, 특이적이며, 비염증성 인식을 유도한다(Savill,J.,J. Leukoc.Biol. 61 : 375-380 (1997)). Boirivant 등(참조: Gastroenterology 116 : 557-565(1999))은 크론병, 궤양성 대장염 및 다른 염증 상태의 염증 부위에서 분리된 라미나 프로프리아 T 세포가 감소된 CD2 경로-유도된 아폽토시스를 나타냄을 보고하였다. 또한, 흥분된 크론병 조직으로부터 유래한 세포 연구를 통해, 이 결함이 상승된 Bcl-2 레벨을 수반함을 확인하였다. 따라서, 카스파제 캐스케이드 활성제 및 아폽토시스 유도제로서 작용하는, 유효량의 화학식 I-IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그는 염증 치료에 효과적이다.
본 발명의 범위 내에 속하는 약학 조성물은 모든 조성물을 포함하는데, 이때 본 발명의 화합물은 그의 의도한 목적을 달성하기 위해 효과적인 양으로 포함된다. 개체마다 요구량이 다를 수 있지만, 각각의 화합물의 유효량의 최적 투여 범위는 당업자에게는 통상적인 것이다. 전형적으로, 상기 화합물은 아폽토시스 관련 질환을 치료하기 위해, 동물, 예를 들어 포유동물에게 경구로 하루에 0.0025 내지 50 mg/kg 체중 또는 등량의 약학적으로 허용가능한 염을 투여할 수 있다. 바람직하게는, 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 체중이 상기한 바와 같은 질환을 치료하기 위해 투여된다. 근육내 주입하는 경우, 투여량은 일반적으로 경구 투여시 투여량의 약 1/2이다. 예를 들어, 적합한 근육내 투여량은 약 0.0025 내지 약 25 mg/kg 체중이며, 약 0.01 내지 약 5 mg/kg 체중이 가장 바람직하다. 공지된 암 화학치료제도 투여되는 경우, 그의 의도된 효과를 달성하기에 효과적인 양으로 투여된다. 상기한 바와 같은, 암 치료를 위해 공지된 암 화학치료제의 양은 당업자에게 널리 알려져 있다.
단위 경구 투여량은 본 발명의 화합물 약 0.01 ㄴ내지 약 50 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mg이다. 단위 투여량은 하나 이상의 정제(각각의 정제는 본 발명의 화합물 또는 이의 용매화물을 약 0.1 내지 약 10 mg 함유함)로 일일 1회 또는 수회 투여할 수 있다.
국소 제제에서, 본 발명의 화합물은 담체 1 g당 약 0.01 내지 100 mg의 농도로 존재할 수 있다.
생 화학물질로서 상기 화합물을 투여하는 것 이외에, 본 발명의 화합물은 적합한 약학적으로 허용가능하 담체(부형제 및 보조제를 포함함)를 함유하는 약학 제제의 일부로 투여될 수도 있는데, 이는 화합물을 약학적으로 사용할 수 있는 제제로의 처리를 용이하게 한다. 바람직하게는, 상기 제제, 구체적으로 경구 투여할 수 있는 제제 및 적합한 투여 형태를 위해 사용할 수 있는 제제, 예를 들어 정제, 드라기스 및 캡슐 및 직장으로 투여할 수 있는 제제, 예를 들어 좌약, 및 주입 또는 경구 투여에 적합한 용액은 부형제와 함께 약 0.01 내지 99%, 바람직하게는 약 0.25 내지 75%의 활성 화합물(들)을 포함한다.
또한 본 발명의 범위에는 본 발명의 화합물의 비독성의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 산 부가염은 본 발명의 특정 아폽토시스 유도제의 용액과 약학적으로 허용가능한 비독성 산, 예를 들어 염산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 카르본산, 인산, 옥살산 등을 혼합하여 제조한다. 염기성 염은 본 발명의 특정 아폽토시스 유도제 용액과 약학적으로 허용가능한 비독성 염기, 예를 들어 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 콜린, 탄산 나트륨, 트리스, N-메틸-글루카민 등을 혼합하여 제조한다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물의 이로운 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물에게 투여할 수 있다. 이러한 동물중에는 인간 및 가축 동물을 포함하는 포유동물이 가장 바람직하나, 본 발명이 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 의도한 목적을 달성하는 임의의 수단으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 상기 약학 조성물은 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 설하, 초내, 두개골내, 비내 또는 국소 투여할 수 있다. 교대로 또는 동시에, 경구 투여하는 것이 바람직하다. 투여량은 수용체의 연령, 건상 상태 및 체중, (병용 치료하는 경우) 병용 치료의 종류, 치료 빈도 및 의도한 효과의 특성에 따라 달라진다.
본 발명의 약학 조성물은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 드라기스 제조, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 따라서, 경구용 약학 조성물은 활성 화합물과 고체 부형제를 연합하고, 필요에 따라 생성된 혼합물을 그라인딩하고, 필요에 따라 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 처리하여 정제 또는 드라기스 코어를 얻는다.
적합한 부형제로는 구체적으로 충전제, 예를 들어 사카라이드, 예를 들어 락토즈 또는 수크로즈, 만니톨 또는 소르비톨; 셀룰로즈 제제 및/또는 칼슘 포스페이트, 예를 들어 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 수소 포스페이트; 뿐만 아니라 결합제, 예를 들어 전분 페이스트, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 및/또는 폴리비닐프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 들 수 있다. 필요에 따라, 붕해제를 첨가할 수 있는데, 예를 들어 상기한 전분 및 카르복시메틸-전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어 알긴산 나트륨을 첨가할 수 있다. 보조제는 상기한 모든 것, 유동 조절제 및 윤할제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트, 밑/또는 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다. 드라기스 코어는 적합한 코팅을 보유하는데, 이는 필요에 따라 위액에 대한 내성을 제공한다. 이 목적을 위해, 농축된 사카라이드 용액을 사용할 수 있고, 이는 필요에 따라 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화 티탄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 위액에 대해 내성이 있는 코팅을 제조하기 위해, 적합한 셀룰로즈 제제의 용액, 예를 들어 아세틸셀룰로즈 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸-셀룰로즈 프탈레이트가 사용된다. 염료 스터프 또는 안료를 정제 또는 드라기스 코팅에 첨가할 수 있는데, 이는 활성 화합물 투여 단위의 배합을 특정하거나 식별하기 위한 것이다. 위액에 대한 내성을 가진 코팅을 제조하기 위해, 적합한 셀룰로즈 제제, 예를 들어 아세틸셀룰로즈 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸-셀룰로즈 프탈레이트를 사용한다. 염료 스터프 또는 안료를 정제 또는 드라기스 코팅에 첨가할 수 있는데, 이는 활성 화합물 투여 단위의 배합을 특정하거나 식별하기 위한 것이다.
경구용으로 사용할 수 있는 다른 약학 제제는 젤라틴으로 제조한 푸시-핏 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴과 가소제, 예를 들어 글리세롤 또는 소르비톨로 제조한 연질의 밀봉된 캡술을 들 수 있다. 상기한 푸시-핏 캡슐은 충전제, 예를 들어 락토즈; 결합제, 예를 들어 전분; 및/또는 윤활제, 예를 들어 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및 필요에 따라 안정화제와 혼합될 수 있는 과립 형태로 활성 화합물을 함유한다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예를 들어 지방 오일, 또는 액상 파라핀에 용해되는 것이 바람직하다. 또한, 안정화제를 첨가할 수도 있다.
직장 투여에 사용할 수 있는 가능한 약학 제제로는 예를 들어 좌약을 들 수 있는데, 이는 하나 이상의 활성 화합물과 좌약 기제의 배합물로 구성되어 있다. 적합한 좌약 기제는 예를 들어 천연 또는 합성 트리글리세라이드 또는 파라핀 탄화수소이다. 또한, 젤라틴 직장 캡슐도 사용할 수 있는데, 이는 활성 화합물과 기제의 배합물로 구성된다. 가능한 기제 물질로는 예를 들어 액상 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소를 들 수 있다.
비경구 투여를 위한 적합한 제제로는 수-가용성 형태, 예를 들어 수-가용성 염 및 알칼리 용액중의 활성 화합물의 수용액을 들 수 있다. 또한, 유상의 주입용 현탁액을 투여하는 것이 바람직한 경우, 활성 화합물의 현탁액은 지방 오일, 예를 들어 참깨유 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400(이 화합물들은 PEG-400내에서 가용성임) 또는 크레모포어, 또는 시클로덱스트린을 함유할 수 있다. 수성 주사용 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 필요에 따라 상기 현탁액은 안정화제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 한 관점에 따라, 본 발명의 화합물은 국소 제제 및 비경구 제제에 사용되며, 피부암 치료를 위해 사용된다.
본 발명의 국소 조성물은 적합한 담체의 선택에 따라 오일, 크림, 로션, 연고 등으로 조제하는 것이 바람직하다.
적합한 담체로는 식물성유 또는 광물유, 백색 석유(백색 연질 파라핀), 분지쇄 지방 또는 오일, 동물 지방 및 고분자량 알콜(C12 보다 큼)을 들 수 있다. 바람직한 담체는 활성 성분을 가용화시킬 수 있는 것이다. 유화제, 안정화제, 가습제 및 산화방지제도 포함될 수 있으며, 색이나 향미를 부여하는 제제도 필요에 따라 포함시킬 수 있다. 또한, 경피 투과 촉진제는 국소 제제에 사용될 수 있다. 이러한 촉진제의 예로는 미국 특허 3,989,816 및 4,444,762에서 찾아볼 수 있다.
크림은 광물유, 자가 유화 밀랍 및 물을 소량의 오일, 예를 들어 아몬드유에 용해시킨 활성 성분과 혼합한 혼합물로부터 조제하는 것이 바람직하다. 이러한 크림의 전형적인 예로는 약 40부의 물, 약 20부의 밀랍, 약 40부의 광물유 및 약 1 부의 아몬드유를 포함하는 것이다.
연고는 식물성유, 예를 들어 아몬드유 내에 활성 성분의 용액을 가온된 연질 파라핀과 혼합하고, 혼합물을 냉각함으로써 조제할 수 있다. 이러한 연고의 전형적인 예는 아몬드유 약 30 중량% 및 백색 연질 파라핀 약 70 중량%를 포함하는 것이다.
하기 실시예는 예시적인 것이며, 본 발명의 방법 및 조성물을 제한하련느 의도는 없다. 임상 요법 분야에서 통상적으로 조우하게 되는 여러가지 조건 및 매개변수들의 기타 적합한 변형 및 적용은 당업자에게는 명백한 것이며, 본 발명의 범위 내에 있는 것이다.
실시예 1
3-(4-클로로-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
방법 A
1,4-디옥산(40 ml)중의 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(720 mg, 4 mmol) 및 4-클로로벤즈아미드옥심(680 mg, 4 mmol) 용액은 1 시간 동안 환류하고, BF3OEt20.1 ml)를 적가하였다. 상기 용액은 5 시간 동안 환류하고, 진공하에서 증발시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 에틸 아세테이트:헥산, 1:20) 로 정제하여 표제의 화합물 850 mg(72 %)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8. 4 Hz, 2H), 7.14 (d,J = 5.1 Hz, 1H).
방법 B
디옥산/피리딘(110 ml, 10:1) 중의 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (1.45 g, 8 mmol) 및 4-클로로벤즈아미드옥심(1.37 g, 8 mmol)은 12 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉가하였다. 교반된 용액에 물(200 ml)을 첨가하여 침전을 형성시켰다. 고체는 여과로 수집하고 물로 세척하고(4 x 20 ml), 건조하여 무색 샘플 2.36 g을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 에틸 아세테이트:헥산, 1: 10)으로 정제하여 표제의 화합물 2.01 g(85%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 8.10 (d, J = 8. 4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 5. 1 Hz,1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d,J = 5.1 Hz, 1H).
실시예 2
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 1의 방법 A와 유사하게 제조하였다. 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (36 mg, 0.2 mmol) 및 4-톨루아미드옥심(30 mg, 0.2 mmol)으로부터 표제의 화합물 18 mg(33%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 8.04 (d, J = 8. 1 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 5. 1 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 8. 0 Hz, 2H), 7.12 (d,J = 5. 1 Hz,1H), 2.42 (s,3H).
실시예 3
3-(4-메틸-페닐)-5-(티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 1의 방법 A와 유사하게 제조하였다. 티오펜-2-카르보닐 클로라이드(48.67 mg, 0.33 mmol) 및 4-톨루아미드옥심(50 mg, 0.33 mmol)으로부터 표제의 화합물 42 mg(53%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 8.04 (d, J = 8. 4 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.1 Hz,1H), 7.31 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).
실시예 4
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
1,4 디옥산(50 ml) 중의 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(455 mg, 2.51 mmol) 및 4-트리플루오로메틸-벤즈아미드옥심(513 mg, 2.51 mmol) 용액은 1 시간 동안 환류하고, BF3OEt2(0.1 ml)를 적가하였다. 상기 용액은 5 시간 동안 환류하고 실온으로 냉각하였다.
상기 교반 용액에 물(100 ml)을 첨가하여 침전을 형성시켰다. 고체는 여과로 수집하고, 디옥산:물(1:1)로 세척하고, 건조하여 표제의 화합물 687 mg(82%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) : 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 5.1 Hz,1H), 7.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
실시예 5
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 4와 유사하게 제조하였다. 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(181 mg, 1 mmol) 및 4-플루오로벤즈아미드옥심(154 mg, 1 mmol)로부터 표제의 화합물 280 mg(99%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8. 4 Hz, 2H), 7.63 (d,J = 5.1 Hz,1H), 7.15 (d, J = 5. 1 Hz,1H).
실시예 6
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-니트로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 4와 유사하게 제조하였다. 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(181 mg, 1 mmol) 및 4-니트로벤즈아미드옥심(181 mg, 1 mmol)로부터 표제의 화합물 230 mg(75%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) : 8.37 (s, 4H), 7.65(d, J = 5. 1 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 5. 1 Hz,1H).
실시예 7
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 4와 유사하게 제조하였다. 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(181 mg, 1 mmol) 및 2,4-디클로로 벤즈아미드옥심(205 mg, 1 mmol)로부터 표제의 화합물 208 mg(63%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 8.06 (m, 2H), 7.64 (d, J = 5. 4 Hz,1H), 7.52 (t, J = 1.8 Hz,1H), 7.15 (d, J = 5. 1 Hz,1H).
실시예 8
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-(메틸술포닐아미노)-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 4와 유사하게 제조하였다.
3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(19.9 mg, 0.11 mmol) 및 4-(메틸 술포닐아미노)벤즈아미드옥심(22.9 mg, 0.11 mmol)으로부터 표제의 화합물 14mg(43%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 10.28 (s,1H), 8.19 (d, J = 5.4 Hz,1H), 8.03 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.43-7.38 (m, 3H), 3.11 (s, 3H).
실시예 9
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-페닐-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 4와 유사하게 제조하였다. 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(90 mg, 0.5 mmol) 및 벤즈아미드옥심(68 mg, 0.5 mmol)로부터 표제의 화합물 30 mg(23%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 8.18-8.15 (m, 2H), 7.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m,3H), 7.13 (d, J = 5.1 Hz,1H).
실시예 10
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
디옥산:피리딘(11 ml, 10:1) 중의 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(72.4 mg, 0.4 mmol) 및 4-트리플루오로메톡시벤즈아미드옥심(88 mg, 0.4 mmol) 용액은 10 시간 동안 환류하고 실온으로 냉각하였다. 상기 교반된 용액에 물 20 ml를 첨가하여 침전을 생성시켰다. 고체는 여과로 수집하고, 디옥산:물(1:3)로 세척하고, 건조하여 표제의 화합물 103 mg(75%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 5.4 Hz,1H), 7.35 (bd, J = 9. 3 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 5. 1 Hz, 1H).
실시예 11
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 10과 유사하게 제조하였다. 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(72.4 mg, 0.4 mmol) 및 4-메톡시벤즈아미드옥심(66.5 mg, 0.4 mmol)으로부터 표제의 화합물 88 mg(76%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 5. 1 Hz,1H), 7.12 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H).
실시예 12
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 10과 유사하게 제조하였다. 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(72.4 mg, 0.4 mmol) 및 3,4 메틸렌디옥시벤즈아미드옥심(72 mg, 0.4 mmol)으로부터 표제의 화하물 100 mg(82%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 7.73 (dd, J = 8. 1,1.8 Hz, 1H), 7.60 (s,1H), 7.59 (d, J = 5. 4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7. 8 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H).
실시예 13
5-(3-브로모-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 10과 유사하게 제조하였다. 3-브로모-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(67.7 mg, 0.3 mmol) 및 4-클로로벤즈아미드옥심(51 mg, 0.3 mmol)으로부터 표제의 화합물 101 mg(98%)을 얻었다
1H NMR(CDCl3) : 8.11 (d, J = 8. 7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 5.1 Hz,1H).
실시예 14
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리딘-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
1,4-디옥산(9 ml) 및 피리딘(1 ml) 중의 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(72 mg, 0.40 mmol) 및 4-피리디닐아미드옥심(55 mg, 0.40 mmol) 용액은 3.5 시간 동안 환류하고, 55℃에서 15 시간 동안 가열한 후, 5 시간 동안 환류하였다. 상기 용액은 실온으로 냉각하고, 생성물은 물 20 ml를 첨가하여 침전시켰다. 침전은 여과하고, 냉수로 세척하고, 건조하여 표제의 화합물 31 mg(29%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 8.81 (d, J = 6.05 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 4.40,1.65 Hz, 2H), 7.64 (d,J = 5.22 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 5.22 Hz,1H).
실시예 15
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-di메틸아미노-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 14와 유사하게 제조하였다. 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(55 mg, 0.30 mmol) 및 4-디메틸아미노-벤즈아미드옥심(55 mg,0.31 mmol)로부터 표제의 화합물 13 mg(14%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 8.01 (m, 2H), 7.56 (d, J = 5.22 Hz,1H), 7.10 (d,J = 5.49 Hz,1H), 6.76 (m, 2H), 3.04 (s, 2H).
실시예 16
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(79 mg, 0.44 mmol), 3-피리디닐아미드옥심(60 mg, 0.44 mmol) 및 피리딘(1 ml)의 용액은 5 시간 동안 환류하였다. 상기 용액은 상온으로 냉각하고, 물 4 ml로 희석하여 백색 침전을 생성시켰다. 침전은 여과하고 물로 세척하고, 건조하여 표제의 화합물 68 mg(59%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 9.39(dd, J=2.20, 0.83Hz, 1H), 8.78(dd, J=4.95, 1.65Hz, 1H), 8.43(dt, J=7.97, 1.92Hz, 1H), 7.64(d, J=5.22Hz, 1H), 7.46(ddd, J=7.97, 4.81, 0.97Hz, 1H), 7.15(d, J=5.22Hz, 1H).
실시예 17
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(54 mg, 0.30 mmol) 및 2-피리디닐아미드옥심(41 mg, 0.30 mmol)로부터 표제의 화합물 45 mg(67%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.84(d, J=4.12Hz, 1H), 8.22(d, J=7.97Hz, 1H), 7.88(td,J=7.76, 1.74Hz, 1H), 7.62(d, J=5.22Hz, 1H), 7.46(ddd, J=7.62, 4.74, 1.17Hz, 1H), 7.14(d, J=5.22Hz, 1H).
실시예 18
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-히드록시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(37 mg, 0.20 mmol) 및 4-히드록시-페닐아미드옥심(31 mg, 0.20 mmol)로부터 표제의 화합물 16 mg(28%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 9.12(sb, 1H), 8.05(d, J=5.49Hz, 1H), 8.00(m, 2H), 7.32(d, J=5.22Hz, 1H), 8.22(m, 2H).
실시예 19
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(N-옥사이드-피리딘-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(73 mg, 0.40 mmol) 및 N-옥사이드-4-피리디닐아미드옥심(62 mg, 0.41 mmol)로부터 표제의 화합물 54 mg(48%)을 얻었다.
1H NMR(60:40, CD3OD: DMSO-d6): 9.16(d, J=7.14Hz, 2H), 8.83(d, J=7.14Hz, 2H), 8.81(d, J=5.22Hz, 1H), 8.07(d, J=5.49Hz, 1H).
실시예 20
3-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-푸란-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
벤젠(5 ml) 중의 3-메틸-푸란-2-카르복실산(252 mg, 2 mmol), 티오닐 클로라이드(0.5 ml) 용액은 60℃에서 8 시간 교반하고, 진공하에서 건조하였다. 잔류물은 피리딘(10 ml)에 용해시키고, 그 용액에 4-클로로-벤즈아미드옥심(340 mg, 2 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액은 10 시간 동안 환류하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 상기 요액은 물(20 ml)로 희석하여 침전을 형성시켰다. 고체는 여과로 수집하고, 물로 세척한 후 건조하여 표제의 화합물 201 mg(39%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.12(d, J=8.4Hz, 2H), 7.62(d, J=1.5Hz, 1H), 7.48(d, J=8.4Hz, 2H), 6.50(d, J=1.5Hz, 1H).
실시예 21
5-(3-메틸-푸란-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,3,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 3-메틸-푸란-2-카르복실산(126 mg, 1 mmol) 및 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-아미드옥심(205 mg, 1 mmol)로부터 표제의 화합물 118 mg(40%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 0.97(s, 1H), 8.35(d, J=8.4Hz, 1H), 8.13(m, 1H), 7.63(d, J=1.5Hz, 1H), 6.53(d, J=1.5Hz, 1H), 2.56(s, 3H).
실시예 22
3-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 3-메틸-2-티오펜카르복실산(28.42 mg, 0.2 mmol) 및 4-클로로-벤즈아미드옥심(34.1 mg, 0.2 mmol)로부터표제의 화합물 28 mg(51%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.10(d, J=8.7Hz, 2H), 7.52(d, J=4.8Hz, 1H), 7.48(d, J=8.7Hz, 2H), 7.03(d, J=4.8Hz, 1H), 2.71(s, 3H).
실시예 23
5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 3-브로모-푸란-2-카르복실산(74 mg, 1 mmol) 및 4-클로로-벤즈아미드옥심(72.7 mg, 0.43 mmol)로부터 표제의 화합물 28 mg(22%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.11(d, J=9.0Hz, 1H), 7.67(d, J=2.1Hz, 1H), 7.42(d, J=9.0Hz, 2H), 6.75(d, J=1.8Hz, 1H).
실시예 24
5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(4-플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 3-브로모-푸란-2-카르복실산(38 mg, 0.2 mmol) 및 4-트리플루오로메틸벤즈아미드옥심(41 mg, 0.2 mmol)로부터 표제의 화합물 11 mg(15%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.33(d, J=8.7Hz, 1H), 7.79(d, J=8.7Hz, 1H), 7.68(d, J=2.1Hz, 1H), 6.76(d, J=2.1Hz, 1H).
실시예 25
2-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-벤질)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(49.2 mg, 0.27 mmol) 및 2-(4-클로로-페닐)-N-히드록시-아세트아미딘(50 mg, 0.27 mmol)로부터 표제의 화합물 28 mg(33%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 7.57(d, J=5.1Hz, 1H), 7.31(s, 2H), 7.26(s, 2H), 7.09(d, J=5.1Hz, 1H), 4.11(s, 2H).
실시예 26
5-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1.2.4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 4-클로로-1H-피라졸-3-카르복실산(34 mg, 0.26 mmol) 및 4-클로로-벤즈아미드옥심(45 mg, 26 mmol)로부터 표제의 화합물 11 mg(16%)을 얻었다.
1H NMR(CD3OD): 8.15(d, J=9.0Hz, 2H), 8.01(brs, 1H), 7.59(d, J=8.7Hz, 2H).
실시예 27
5-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 4-클로로-1H-피라졸-3-카르복실산(15 mg, 0.12 mmol) 및 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-아미드옥심(23 mg, 0.12 mmol)로부터 표제의 화합물 3 mg(9%)을 얻었다.
1H NMR(아세톤-d6): 9.15(s, 1H), 8.46(s, 2H), 8.24(s, 1H).
실시예 28
5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 3-클로로-푸란-2-카르복실산(116.8 mg, 0.8 mmol) 및 4-클로로-벤즈아미드옥심(136 mg, 0.8 mmol)로부터 표제의 화합물 101 mg(45%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.12(d, J=8.4Hz, 2H), 7.68(d, J=1.8Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 2H), 6.69(d, J=1.8Hz, 1H).
실시예 29
5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 3-클로로-푸란-2-카르복실산(14.6 mg, 0.1 mmol) 및 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-아미드옥심(20.5 mg, 0.1 mmol)로부터 표제의 화합물 5.7 mg(18%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 9.08(s, 1H), 8.37(d, J=8.1Hz, 1H), 8.15(dd, J=8.1Hz, 2.4Hz, 1H), 7.70(d, J=2.1Hz, 1H), 6.72(d, J=2.1Hz, 1H).
실시예 30
(4-클로로-벤질리덴)-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-아민
(a) N-시아노-3-클로로-티오펜-2-카르복실산 아미드: 10% 수성 수산화나트륨(3 ml) 중의 시안아미드(302.4 mg, 7.2 mmol) 용액에 디에틸 에테르(3 ml) 중의 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(1.09 g, 6 mmol)을 첨가하였다. 이를 1 시간 동안 교반하고, 1N HCl로 산성화하여 침전을 형성하고, 여과로 수집한 후 물로 세척하여 표제의 화합물 807 mg(75%)를 얻었다.
(b) 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일아민: 피리딘(5 ml) 중의 N-시아노-3-클로로-티오펜-2-카르복실산 아미드(467.5 mg, 2.5 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드(174 mg, 2.5 mmol) 용액은 100℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 냉각하고, 물(80 ml)에 일제히 첨가하고, 혼합물은 에틸 아세테이트(3 x 20 ml)로 추출하였다. 연합한 유기 층은 물, 1N HCl로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 미정제 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 10:1)하여 표제의 화합물 189 mg(37%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 7.56(d, J=5.4Hz, 1H), 7.09(d, J=5.4Hz, 1H), 4.49(brs, 2H).
(c) (4-클로로-벤질리덴)-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-아민: 톨루엔(1.4 ml) 중의 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일아민(15 mg, 0.075 mmol), 4-클로로벤즈알데히드(12.6 mg, 0.09 mmol), 아세트산(3 방울) 용액은 16 시간 동안 환류하였다. 이를 증발시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 30:1)로 정제하여 표제의 화합물 4 mg(17%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 9.40(s, 1H), 8.10(m, 2H), 7.62(d, J=5.1Hz, 1H), 7.52(m, 2H), 7.18(d, J=5.1Hz, 1H).
실시예 31
[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-(3-트리플루오로메틸-벤질리덴)-아민
표제의 화합물은 실시예 30c와 유사하게 제조하였다. 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일아민(15 mg, 0.075 mmol) 및 3-트리플루오로메틸벤즈알데히드(15.7 mg, 0.09 mmol)로부터 표제의 화합물 4 mg(15%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 9.33(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.25(d, J=7.5Hz, 1H), 7.84(d, J=7.5Hz, 1H), 7.7.70-7.62(m, 2H), 7.14(d, J=5.1Hz, 1H).
실시예 32
3-(4-아미노페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
에탄올(30 ml) 중의 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-니트로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸 및 Pd/C(30 mg)의 혼합물은 수소하에 6 시간 동안 진탕하였다. 여과후, 여과물은 농축하고, 작은 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 5:1)에 적용하여 표제의 화합물 18 mg(25%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 7.98(d, J=8.7Hz, 1H), 7.60(d, J=5.1Hz, 1H), 7.14(d, J=5.1Hz, 1H), 6.78(d, J=8.7Hz, 1H).
실시예 33
3-(4-아지도페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
아세트산(2 ml) 및 진환 황산(0.3 ml) 중의 3-(4-아미노페닐)-5-(3-크롤로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸(15.5 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에 물(0.5 ml) 중의 아질산 나트륨(3.8 mg, 0.055 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 0-5℃에서 20분 동안 강하게 교반하고, 이어서 물(0.5 ml) 중의 나트륨 아지드(3.6 mg, 0.055 mmol)을 첨가하였다. 0-5℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 빙수(30 ml)에 일제히 첨가하였다. 생성된 혼합물은 에틸 아세테이트(3 x 10 ml)로 추출하였다. 유기층은 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 증발시켰다. 미정제 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 16 mg(100%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.18(d, J=8.7Hz, 2H), 7.63(d, J=5.4Hz, 1H), 7.18(d, J=8.7Hz, 1H), 7.16(d, J=5.4Hz, 2H).
실시예 34
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,3,4]-옥사디아졸
(a) N-(3-클로로-티오펜-2-카르보닐)-N'-(4-트리플루오로메틸벤조일)-히드라진: 피리딘(5 ml) 중의 3-클로로-2-티오펜카르복실산 히드라지드(70.4 mg, 0.4 mmol), 4-트리플루오로메틸벤질 클로라이드(83.6 mg, 0.4 mmol) 용액은 4 시간 동안 환류하고, 냉각하였다. 상기 용액은 물로 희석하고, 침전은 여과하여 수집하고, 이어서 건조하여 표제의 화합물 129 mg(93%)을 얻었다.
(b) 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,3,4]-옥사디아졸: 티오닐 클로라이드(8 ml) 중의 N-(3-클로로-티오펜-2-카르보닐)-N'-(4-트리플루오로메틸벤조일)-히드라진(75 mg. 0.22 mmol) 용액은 6 시간 동안 환류하였다. 이를 증발시켜 건조하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피하여 표제의 화합물 58 mg(81%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.26(d, J=8.1Hz, 2H), 7.80(d, J=8.1Hz, 2H), 7.56(d, J=5.4Hz, 1H), 7.11(d, J=5.4Hz, 1H).
실시예 35
5-(4-클로로-티아졸-5-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
(a) 2,4-디클로로-티아졸-5-카르브알데히드: N,N-디메틸포름아미드(1.44 ml, 18.6 mmol)은 2분에 걸쳐 아르곤하의 빙조 내에서 티아졸리딘-2,4-디온(1.98 g, 16.9 mmol) 및 옥시염화은(10.0 ml, 107 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 빙조는 제거하고, 상기 용액은 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액은 4 시간 동안 환류하고, 냉각하고, 부순 얼음 160 ml 상에 일제히 첨가하였다. 용액은 디클로로포름(4 x 50 ml)로 추출하고, 추출물은 증발시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄)으로 정제하여 밝은 녹색 고체 781 mg(25%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 9.97(s, 1H).
(b) 4-클로로-5-[1,3]-디옥솔란-2-일-티아졸: 2,4-디클로로-티아졸-5-카르브알데히드(747 mg, 4.10 mmol), 에틸렌 글리콜(680 ㎕, 12.2 mmol), p-톨루엔설폰산 모노히드레이트(1.1 mg, 5.04 μmol) 및 톨루엔(15.0 ml)의 교반 용액은 아르곤 하에서 5 시간 동안 환류하였다. 상기 용액은 실온으로 냉각하고, 에테르(10 ml)로 희석하였다. 상기 용액은 중탄산 나트륨 포화 수용액(20 ml), 탈이온수(20 ml) 및 염수(20 ml)로 세척하였다. 에테르 층은 황산 나트륨 상에서 건조하고, 경사분리하고, 50℃에서 농축하였다. 생성물은 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄)으로 정제하여 무색 유상물질로 표제의 화합물 787 mg(85%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 6.04(s, 1H), 4.11(m, 2H), 4.03(m, 2H).
(c) 4-클로로-티아졸-5-카르브알데히드: 헥산(2.7 ml, 4.32 mmol) 중의 n-부틸-리튬의 1.6 M 용액은 빙조 중의 4-클로로-5-[1,3]-디옥솔란-2-일-티아졸(787.2 mg, 4.32 mmol) 및 테트라히드로푸란(20.0 ml)의 교반 용액에 적가하였다. 상기 용액은 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 평형처리하고, 10% 염산 수용액(50 ml)내에 일제히 첨가하였다. 상기 용액은 에테르(100 ml)로 추출하였다. 추출물에 10% 염산 수용액을 첨가하고, 생성된 용액은 6 시간 동안 교반하였다. 에테르층은 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 경사분리하고, 농축하였다. 생성물은 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄)으로 정제하고 회색 고체로 표제의 화합물 245 mg(38%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 10.11(s, 1H), 9.01(s, 1H).
(d) 4-클로로-티아졸-5-카르복실산: 탈이온수(300 ml) 내의 크롬(IV) 산화물(149 mg, 1.49 mmol) 용액을 빙조(1.0 ml) 내의 4-클로로-티아졸-5-카르브알데히드(205 mg, 1.37 mmol)의 교반 용액에 적가한 후, 황산(8 방울)을 첨가하였다. 빙조는 제거하고, 용액은 상온에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(30 ml)를 상기 용액에 첨가하고, 용액은 탈이온수(4 x 10 ml) 및 염수(2 x 10 ml)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층은 10% 중탄산나트륨 포화 용액(2 x 20 ml)으로 추출하였다. 수성 추출물은 10% 염산 수용액으로 pH 3으로 산성화하고, 1:1 디클로로메탄:에틸 아세테이트 용액(5 x 15 ml) 및 에틸 아세테이트(20 ml)로 추출하였다. 유기 추출물은 황산 나트륨으로 건조하고, 경사분리하고, 농축하여 회색 고체로 표제의 화합물 170 mg(75%)을 얻었다.
1H NMR(아세톤-d6): 9.20(s, 1H).
(e) 5-(4-클로로-티아졸-5-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸: 아르곤하의 빙조내의 메틸렌 클로라이드(85 ml) 및 디메틸포름아미드(120 ㎕)중의 4-클로로-티아졸-5-카르복실산(107 mg, 0.655 mmol)의 교반된 현탁액에 옥살릴 클로라이드(450 ㎕, 0.90 mmol)을 적가하였다. 빙조는 제거하고, 상기 용액은 3 시간 동안 교반하고, 용매는 농축하였다. 잔류물에 5-클로로-피리딘-2-아미드옥심(113 mg, 0.656 mmol) 및 피리딘(5 ml)을 첨가하고, 상기 용액은 아르곤 하에서 2 시간 동안 환류하였다. 상기 용액은 실온으로 냉각하고, 탈이온수(25 ml)로 희석하여 침전을 형성시켰다. 상기 침전은 여과하고, 탈이온수(4 x 5 ml)로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 생성물은 컬럼 크로마토그래피(9:1, 디클로로메탄:에틸 아세테이트)로 정제하고, 에틸 아세테이트와 헥산으로부터 재결정화하여 백색 고체로 표제의 화합물 96.1 mg(49%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 9.00(s, 1H), 8.82(d, J=2.47Hz, 1H), 8.21(d, J=7.97Hz, 1H), 7.95(dd, J=8.52, 2.48Hz, 1H).
실시예 36
5-(3-클로로티오펜-2-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
(a) 5-클로로-2-요오도-피리딘: 아르곤 하의 2,5-디클로로피리딘(12.2 g, 82.2 mmol), 요오드화나트륨(37.0 g, 247 mmol) 및 아세토니트릴(170 ml)의 환류 용액에 아세틸 클로라이드(9.0 ml, 127 mmol)을 첨가하고, 5 시간 동안 환류하였다. 상기 용액에 추가의 요오드화나트륨(24.9 g, 166 mmol)을 첨가하고, 용액은 16시간 동안 환류하였다. 추가의 요오드화 나트륨(12.5 g, 83.6 mmol)을 첨가하고, 상기 용액은 4.5 시간 동안 환류하였다. 상기 용액은 실온으로 냉각하고, 10% 티오황산 나트륨/10% 수성 탄산 나트륨(300 ml) 및 에테르(400 ml) 사이에서 분배하였다. 에테르 층은 염수(100 ml)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 용액은 경사분리하고, 진공하에서 농축하여 갈색 고체로 표제의 화합물 16.8 g(85%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.36(d, J=2.75Hz, 1H), 7.66(d, J=8.79Hz, 1H), 7.32(dd, J=8.38, 2.61Hz, 1H).
NMR로 측정한 바와 같이, 출발 물질인 2,5-디클로로-피리딘의 5 몰%가 생성물내에 존재하였다.
(b) 5-클로로-2-시아노-피리딘: 5-클로로-2-요오도-피리딘(16.6 g, 69.5 mmol), 시안화구리(I)(8.15 g, 91.0 mmol) 및 피리딘(120 ml)의 교반 용액은 아르곤 하에서 1.5 시간 동안 환류하였다. 상기 용액은 실온으로 냉각하고, 시안화 칼륨 수용액(56 g/l, 500 ml) 내에 일제히 첨가하였다. 상기 용액은 디클로로메탄(4 x 200 ml)으로 추출하였다. 유기 층은 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 경사분리하고, 50℃에서 농축하였다. 생성물은 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄)으로 정제하여 백색 고체로 표제의 화합물 6.8 g(70%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.69(dd, J=2.47, 0.55Hz, 1H), 7.84(dd, J=8.38, 2.34Hz, 1H), 7.87(dd, J=8.38, 0.69Hz, 1H).
(c) 5-클로로-피리딘-2-아미드옥심: 5-클로로-2-시아노-피리딘(6.751 g, 48.7 mmol) 및 50 중량% 수성 히드록실아민(3.5 ml, 57 mmol), 에탄올(10 ml) 및 테트라히드로푸란(50 ml)의 용액은 실온에서 20분 동안 교반하고, 용액은 농축시켰다. 생성물은 헥산(50 ml) 내에 교반시키고, 5분 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 여과하여 백색 고체로 표제의 화합물 7.9 g(94%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 10.05(s, 1H), 8.62(dd, J=2.34, 0.69Hz, 1H), 7.94(dd, J=8.66, 2.34Hz, 1H), 7.86(dd, J=8.66, 0.69Hz, 1H), 5.86(s, 2H).
(d) 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸: 표제의 화합물은 실시예 17과 유사하게 제조하였다. 5-클로로-피리딘-2-아미드옥심(3.44 g, 20.0 mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(3.62 g, 20.0 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 5.06 g(85%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.78(dd, J=2.47, 0.83Hz, 1H), 8.18(dd, J=8.38, 0.69Hz, 1H), 7.86(dd, J=8.51, 2.47Hz, 1H), 7.64(d, J=5.22Hz, 1H), 7.14(d, J=5.22Hz, 1H).
실시예 37
4-(2-{4-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-페녹시}-에틸)-모르폴린
무수 에탄올(1 ml)중의 4-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-페놀(50 mg, 0.179 mmol) 및 탄산 칼륨(25 mg, 0.179 mmol)의 혼합물에 4-(2-클로로에틸)모르폴린(66.7 mg, 0.358 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 1 시간 동안 환류하고, 이어서 실온으로 냉각하여 침전을 형성시켰다. 침전은 여과하여 황갈색 고체로 표제의 화합물 33.3 mg(47.3%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 8.18(d, J=5.7Hz, 1H), 7.98(d, J=8.7Hz, 2H), 7.41(d, J=7.41Hz, 1H), 7.15(d, J=8.7Hz, 2H), 4.35(m, 2H), 4.18(m, 2H), 3.58(m, 3H), 3.43(m, 3H), 2.72(m, 2H).
실시예 38
(2-{4-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-페녹시}-에틸)-디메틸아민
표제의 화합물은 실시예 37과 유사하게 제조하였다. 4-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-페놀 및 2-(디메틸아미노)에틸 브로마이드로부터 제조하였다.
1H NMR(DMSO-d6): 8.18(d, J=5.4Hz, 1H), 7.98(d, J=9.0Hz, 2H), 7.41(d, J=5.4Hz, 1H), 7.15(d, J=8.7Hz, 2H), 4.14(t, 2H), 2.61(m, 2H), 2.48(m, 6H).
실시예 39
{4-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르
표제의 화합물은 실시예 37과 유사한 절차를 이용하여 4-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-페놀 및 메틸 브로모아세테이트로부터 제조하여 백색 고체(30.3 mg, 52.0%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 8.18(d, J=5.1Hz, 1H), 8.00(d, J=8.7Hz, 2H), 7.42(d, J=5.1Hz, 1H), 7.15(d, J=9.0Hz, 2H), 4.90(s, 2H), 1.2(m, 3H).
실시예 40
5-(3,4,5-트리클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 3,4,5-트리클로로-티오펜-2-카르복실 클로라이드(0.150 mg, 0.600 mmol) 및 4-트리플루오로메틸-벤즈아미드옥심(0.122 g, 0.600 mmol)로부터 백색 고체 0.208 g(87%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 8.7(d, J=8.7Hz, 2H), 7.99(d, J=8.4Hz, 2H).
실시예 41
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(0.150 g, 0.828mmol) 및 6-메톡시-피리딘-3-아미드옥심(0.138 g, 0.828 mmol)로부터 백색 고체 166 mg(63%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 8.84(d, J=2.4Hz, 1H), 8.28(m, 1H), 8.20(d, J=6.0Hz, 1H), 7.42(d, J=5.1Hz, 1H), 7.04(d, J=9.3Hz, 1H).
실시예 42
3-(4-부톡시-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
(a) 4-부톡시-벤즈아미드옥심: 표제의 화합물은 실시예 36c와 유사하게 제조하였다. 히드록실아민(0.195 ml) 및 4-부톡시벤조니트릴(0.500 g, 2.85 mmol)로부터 백색 고체 0.534 g(92%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 9.44(s, 1H), 7.58(d, J=8.7Hz, 2H), 6.90(d, J=9.0Hz, 2H), 5.74(s, 2H), 3.97(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.42(m, 2H), 0.928(t, 3H).
(b) 3-(4-부톡시-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸: 표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(86 mg, 0.480 mmol) 및 4-부톡시-벤즈아미드옥심(100 mg, 0.480 mmol)로부터 황갈색 고체 0.113 g(71%)을 얻었다.
1H NMR(아세톤-d6): 8.10(d, J=1.8Hz, 1H), 8.08(d, J=2.1Hz, 1H), 7.36(d, J=3.9Hz, 1H), 7.16(d, J=8.7Hz, 2H), 4.14(t, 2H), 1.95(m, 2H), 1.56(m, 2H), 0.928(t, 3H).
실시예 43
3-(4-아미노피리딘-5-일0-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 4-아미노-피리미딘-5-아미드옥심(50 mg, 0.33 mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(59 mg, 0.33 mmol)로부터 황색 고체로 표제의 화합물 25 mg(27%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 9.18(s, 1H), 8.69(s, 1H), 7.66(d, J=5.22Hz, 1H), 7.16(d, J=5.22Hz, 1H), 5.85(s, 1H), 3.51(s, 1H).
실시예 44
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-아미드옥심(429 mg, 2.09 mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(378 mg, 2.09 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 535 mg(77%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 9.09(m, 1H), 8.36(d, J=8.24Hz, 1H), 8.14(m, 1H), 7.66(d, J=5.22Hz, 1H), 7.16(d, J=5.22Hz, 1H).
실시예 45
5-(3-브로모-5-포르밀-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
테트라히드로푸란(10 ml) 중의 5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸(599 mg, 1.84 mmol) 용액은 아르곤 하에서 20분에 걸쳐 무수 빙/아세톤 보내의 1.5 M 리튬 디이소프로필아미드(1.3 ml, 1.95 mmol) 및 테트라히드로푸란(10 ml)의 교반 용액에 첨가하고, 이를 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 무수 DMF(1.5 ml, 19.4 mmol)을 적가하고, 용액은 30분 동안 교반하였다. 무수 빙조는 빙조로 대체하고, 용액은 20분 동안 교반하였다. 빙조를 제거하고, 용액은 메탄올(10 ml)로 급랭하고, 이어서 포화 중탄산 나트륨(3 ml)으로 빙냉하였다. 상기 용액에 1N 염산을 용액의 pH가 3이 될 때까지 첨가하였다. 용액은 디클로로메탄(2 x 100 ml)으로 추출하였다. 추출물은 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성물은 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄)으로 2회 정제하여 연한 황색 고체로 표제의 화합물 393 mg(60%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 9.79(s, 1H), 8.11(dd, J=8.52, 2.13Hz, 2H), 8.05(s, 1H), 7.07(dd, J=8.24, 2.06Hz, 2H).
실시예 46
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리미딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
(a) 피리미딘-2-아미드옥심: 표제의 화합물은 실시예 36c와 유사하게 제조하였다. 95% 에탄올(5.65 ml, 3.25 mmol)중의 2-시아노피리미딘(341 mg, 3.25 mmol) 및 0.576 M 히드록실아민 히드로클로라이드로부터 백색 고체 293 mg(65%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 10.17(s, 1H), 8.84(d, J=4.94Hz, 2H), 7.51(t, J=4.81Hz, 1H), 5.83(s, 2H).
(b) 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리미딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸: 표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 피리미딘-2-아미드옥심(41 mg, 0.30 mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(51 mg, 0.28 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 35 mg(39%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 9.02(d, J=4.67Hz, 2H), 7.65(d, J=5.22Hz, 1H), 7.49(t, J=4.81Hz, 1H), 7.15(d, J=5.22Hz, 1H).
실시예 47
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(N-옥사이드-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. N-옥사이드-피리딘-3-아미드옥심(53 mg, 0.35 mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(63 mg, 0.35 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 38 mg(39%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.96(m, 1H), 8.34(m, 1H), 8.03(d, J=7.96Hz, 1H), 7.76(d,J=5.22Hz, 1H), 7.50(m, 1H), 7.19(d, J=5.50Hz, 1H).
실시예 48
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
(a) 6-클로로-3-피리딘-3-아미드옥심: 표제의 화합물은 실시예 36c와 유사하게 제조하였다. 95% 에탄올(5.8 ml, 3.3 mmol)중의 6-클로로-3-시아노-피리딘(416 mg, 3.00 mmol) 및 0.576 M 히드록실아민 히드로클로라이드로부터 백색 고체로 표제의 화합물 275 mg(53%)을 얻었다.
1H NMR(아세톤-d6): 9.26(s, 1H), 8.71(dd, J=4.27, 0.82Hz, 1H), 8.10(dd, J=8.24, 2.47Hz, 1H), 7.47(dd, J=8.40, 0.69Hz, 1H), 5.69(s, 2H).
(b) 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸: 표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 6-클로로-피리딘-3-아미드옥심(47 mg, 0.27 mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(50 mg, 0.28 mmol)로부터 연분홍색 고체로 표제의 화합물 49 mg(27%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 9.16(d, J=2.20Hz, 1H), 8.39(dd, J=8.24, 2.20Hz, 1H), 7.65(d, J=5.22Hz, 1H), 7.49(d, J=8.52Hz, 1H), 7.15(d, J=5.22Hz, 1H).
실시예 49
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
(a) 4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드옥심: 표제의 화합물은 실시예36c와 유사하게 제조하였다. 95% 에탄올(5.8 ml, 3.3 mmol)중의 4-클로로-트리플루오로메틸-베노니트릴(617 mg, 3.00 mmol) 및 0.567 M 히드록실아민 히드로클로라이드로부터 백색 고체로 표제의 화합물 528 mg(74%)을 얻었다.
1H NMR(아세톤-d6): 9.29(s, 1H), 8.15(d, J=2.19Hz, 1H), 8.00(m, 1H), 7.69(d, J=8.24Hz, 1H), 5.73(s, 2H).
(b) 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸: 표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드옥심(66 mg, 0.28 mmol) 및 3-클로로티오-페네-2-카르보닐 클로라이드(50 mg, 0.28 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 68 mg(68%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.49(d, J=1.64Hz, 1H), 8.28(dd, J=8.52, 1.92Hz, 1H), 7.66(m, 2H), 7.15(d, J=5.22Hz, 1H).
실시예 50
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
(a) 3,4-디클로로-벤즈아미드옥심: 표제의 화합물은 실시예 36c와 유사하게 제조하였다. 95% 에탄올(5.8 ml, 3.3 mmol)중의 3,4-디클로로-벤조니트릴(516 mg, 3.00 mmol) 및 0.576 M 히드록실아민 히드로글로라이드로부터 백색 고체로 표제의 화합물 276 mg(45%)을 얻었다.
1H NMR(아세톤-d6): 9.21(s, 1H), 7.89(d, J=2.20Hz, 1H), 7.70(dd, J=8.52, 2.20Hz, 1H), 7.58(d, J=8.52Hz, 1H), 5.62(s, 2H).
(b) 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸: 표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 3,4-디클로로벤즈아미드옥심(57 mg, 0.28 mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(50 mg, 0.28 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 63 mg69(%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.27(d, J=1.38Hz, 1H), 8.00(dd, J=8.46, 1.52Hz, 1H), 7.63(d, J=5.50Hz, 1H), 7.59(d, J=8.24Hz, 1H), 7.14(d, J=5.22Hz, 1H).
실시예 51
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사졸리딘
표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 5-플루오로메틸-피리딘-2-아미드옥심(516 mg, 2.52 mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(455 mg, 2.51 mmol)로부터 회색 고체로 표제의 화합물 764 mg(92%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 9.09(m, 1H), 8.36(d, J=8.24Hz, 1H), 8.14(m, 1H), 7.66(d, J=5.22Hz, 1H), 7.16(d, J=5.49Hz, 1H).
실시예 52
3-(3-브로모-티오펜-2-일)-5-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
(a) 3-브로모-티오펜-2-아미드옥심: 표제의 화합물은 실시예 36c와 유사하게 제조하였다. 95% 에탄올(5.8 ml, 3.3 mmol) 중의 3-브로모-2-시아노-티오펜(564 mg, 3.00 mmol) 및 0.576 M 히드록실아민 히드로클로라이드로부터 백색 고체로 표제의 화합물 383 mg(58%)을 얻었다.
1H NMR(아세톤-d6): 9.18(s, 1H), 7.51(d, J=5.50Hz, 1H), 7.06(d, J=5.22Hz, 1H), 5.59(s, 2H).
(b) 3-(3-브로모-티오펜-2-일)-5-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸: 표제의 화합물은 실시예 36c와 유사하게 제조하였다. 4-클로로-벤질 클로라이드(60 ㎕, 0.47 mmol) 및 3-브로모-티오펜-2-아미드옥심(102 mg, 0.461 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 80 mg(51%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.15(dd, J=9.09, 2.06Hz, 2H), 7.54(dd, J=8.51, 2.20Hz, 2H), 7.50(d, J=5.22Hz, 1H), 7.18(d, J=5.22Hz, 1H).
실시예 53
3-(3-브로모-티오펜-2-일)-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 4-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드(66 ㎕, 0.44 mmol) 및 3-브로모-티오펜-2-아미드옥심(98 mg, 0.44 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 130 mg(78%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.34(d, J=8.24Hz, 2H), 7.83(d, J=8.51Hz, 2H), 7.52(d, J=5.22Hz, 1H), 7.19(d, J=5.21Hz, 1H).
실시예 54
3-(4-아세트아미도-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 4-아세트아미도벤즈 아미드옥심(55.4 mg, 0.287 mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(52.4 mg, 0.289 mmol)로부터 연한 오렌지색 고체로 표제의 화합물 33.6 mg(37%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.12(d, J=8.52Hz, 2H), 7.66(d, J=8.79Hz, 2H), 7.60(d, J=5.22Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.12(d, J=5.22Hz, 1H).
실시예 55
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 3-트리플루오로메틸-벤즈아미드옥심(70.3 mg, 0.344 mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(62 mg, 0.343 mmol)로부터 회색 고체로 표제의 화합물 81.6 mg(%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.44(s, 1H), 8.36(d, J=7.69Hz, 1H), 7.80(d, J=8.51Hz, 1H), 7.67(d, J=7.96Hz, 1H), 7.64(d, J=5.21Hz, 1H), 7.15(d, J=5.22Hz, 1H).
실시예 56
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-아미드옥심(418 mg, 2.04 mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(369 mg, 2.04 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 538 mg(80%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 9.49(m, 1H), 8.63(m, 1H), 7.85(dd, J=8.24, 0.82Hz, 1H), 7.66(d, J=5.49Hz, 1H), 7.17(d, J=5.22Hz, 1H).
실시예 57
3-(2-아미노-4-클로로-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
(a) 2-아미노-4-클로로-벤즈아미드옥심: 표제의 화합물은 실시예 36c와 유사하게 제조하였다. 95% 에탄올(5.8 ml, 3.3 mmol) 중의 2-아미노-4-클로로-벤조니트릴(458 mg, 3.00 mmol) 및 0.576 M 히드록실아민 히드로클로라이드로부터 연황색 고체로 표제의 화합물 377 mg(68%)을 얻었다.
1H NMR(아세톤-d5): 8.99(s, 1H), 7.42(d, J=8.51Hz, 1H), 6.77(d, J=1.92Hz, 1H), 6.56(dd, J=8.52, 2.20Hz, 1H), 6.30(s, 2H), 5.51(s, 2H).
(b) 3-(2-아미노-4-클로로-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸: 표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 2-아미노-4-클로로벤즈아미드옥심(63.2 mg, 0.336 mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(62mg, 0.343 mmol)로부터 황색 고체로 표제의 화합물 16.2 mg(16%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.07(d, J=0.97Hz, 1H), 7.62(d, J=5.22Hz, 1H), 7.14(d, J=5.22Hz, 1H), 6.78(m, 2H), 5.53(s, 2H).
실시예 58
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(퀴놀린-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
(a) 퀴놀린-2-아미드옥심: 표제의 화합물은 실시예 36c와 유사하게 제조하였다. 2-시아노-퀴놀린(463 mg, 3.00 mmol) 및 50 중량% 히드록실아민(200 ㎕, 3.26 mmol)로부터 연황색 고체로 표제의 화합물 554 mg(98%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 10.23(s, 1H), 8.34(d, J=8.79Hz, 1H), 8.06(d, J=8.51Hz, 1H), 8.00(d, J=8.24Hz, 2H), 7.80(t, J=7.69Hz, 1H), 7.62(dd, J=7.97, 6.87Hz, 1H), 6.01(s, 2H).
(b) 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(퀴놀린-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸: 표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 퀴놀린-2-아미드옥심(64.5 mg, 0.346 mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(62.5 mg, 0.345 mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(62.5 mg, 0.345 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 31 mg(29%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.36(d, J=8.52Hz, 2H), 8.30(d, J=8.51Hz, 1H), 7.92(dd, J=7.97, 1.38Hz, 1H), 7.81(ddd, J=8.45, 7.07, 1.44Hz, 1H), 7.65(m, 2H),7.15(d, J=5.22Hz, 1H).
실시예 59
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(이소퀴놀린-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
(a) 이소퀴놀린-3-아미드옥심: 표제의 화합물은 실시예 36c와 유사하게 제조하였다. 이소퀴놀린-3-카르보니트릴(364 mg, 2.36 mmol) 및 50 중량% 히드록실아민(160 ㎕, 2.61 mmol)로부터 연황색 고체로 표제의 화합물 439 mg(99%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 9.81(s, 1H), 9.35(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.16(dd, J=8.17, 0.75Hz, 1H), 8.06(d, J=7.97Hz, 1H), 7.80(ddd, J=8.24, 6.87, 1.37Hz, 1H), 7.70(ddd, J=8.11, 6.87, 1.24Hz, 1H), 5.97(s, 2H).
(b) 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(이소퀴놀린-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸: 표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 이소퀴놀린-3-아미드옥심(64.7 mg, 0.346 mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(62.5 mg, 0.343 mmol)로부터 회색 고체로 표제의 화합물 65.8 mg(61%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 9.43(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.08(d, J=7.42Hz, 1H), 8.00(d, J=7.97Hz, 1H), 7.80(td, J=7.49, 1.46Hz, 1H), 7.73(td, J=7.48, 1.10Hz, 1H), 7.63(d, J=5.22Hz, 1H), 7.15(d, J=5.50Hz, 1H).
실시예 60
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
(a) 4-메틸-피리딘-2-아미드옥심: 표제의 화합물은 실시예 36c와 유사하게 제조하였다. 4-메틸-피리딘-2-카르보니트릴(441 mg, 3.73 mmol) 및 50 중량% 히드록실아민(250 ㎕, 4.08 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 427 mg(76%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 9.85(s, 1H), 8.41(d, J=4.94Hz, 1H), 7.68(m, 1H), 7.24(m, 1H), 5.81(s, 2H), 2.34(s, 3H).
(b) 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸: 표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 4-메틸-피리딘-2-아미드옥심(50.5 mg, 0.334 mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(60.7 mg, 0.335 mmol)로부터 회색 고체로 표제의 화합물 72.7 mg(80%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.68(dd, J=4.95, 0.83Hz, 1H), 8.04(m, 1H), 7.62(d, J=5.22Hz, 1H), 7.27(m, 1H), 7.13(d, J=5.50Hz, 1H), 2.48(s, 3H).
실시예 61
5-(2-메틸-4-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 4-클로로벤즈아미드옥심 및 2-메틸-4-트리플루오로메틸-티아졸-5-카르복실레이트로부터 연한 오렌지색 고체로 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.08(dd, J=8.52, 2.20Hz, 1H), 7.50(dd, J=8.51, 2.13Hz, 1H), 2.85(s, 3H).
실시예 62
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-시아노-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사다이졸
(a) 4-시아노-피리딘-2-아미드옥심: 표제의 화합물은 실시예 36c와 유사하게 제조하였다. 2,4-디시아노-피리딘(481 mg, 3.72 mmol), 50 중량% 히드록실아민(240 ㎕, 3.92 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 452 mg(75%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 9.52(s, 1H), 8.81(dd, J=5.08, 0.96Hz, 1H), 7.18(dd, J=1.51, 0.96Hz, 1H), 7.66(dd, J=5.22, 1.65Hz, 1H), 5.85(s, 2H).
(b) 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-시아노-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸: 표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 4-시아노-피리딘-2-아미드옥심(49.1 mg, 0.303 mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(55 mg, 0.30 mmol)로부터 회색 고체로 표제의 화합물 73.5 mg(84%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl-d3): 9.03(d, J=4.94Hz, 1H), 8.45(m, 1H), 7.70(dd, J=4.94, 1.37Hz, 1H), 7.67(d, J=5.22Hz, 1H), 7.16(d, J=5.49Hz, 1H).
실시예 63
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-시아노-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
(a) 4-시아노-벤즈아미드옥심: 표제의 화합물은 실시예 36c와 유사하게 제조하였다. 테레프탈로니트릴(384 mg, 3.00 mmol), 50 중량% 히드록실아민(200 ㎕, 3.26 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 196 mg(41%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 10.04(s, 1H), 7.86(s, 4H), 6.01(s, 2H).
(b) 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-시아노-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸: 표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 4-시아노-벤즈아미드옥심(49.0 mg, 0.304 mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(55 mg, 0.30 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 73.4 mg(84%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.29(dd, J=8.24, 1.65Hz, 2H), 7.81(dd, J=8.24, 1.51Hz, 2H), 7.65(d, J=5.22Hz, 1H), 7.15(d, J=5.22Hz, 1H).
실시예 64
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
(a) 5-메틸-피리딘-2-아미드옥심: 5-메틸-2-브로모-피리딘(505 mg, 2.93 mmol)은 수초 동안 시안화구리(I)(287 mg, 3.20 mmol)과 함께 용융시켰다. 혼합물은 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(3 x 5 ml)로 추출하였다. 추출물은 여과하고, 농축하여 연녹색 고체 86 mg을 얻었다. 상기 고체에 50 중량% 히드록실아민(45 ㎕, 0.73 mmol) 및 에탄올(5 ml)을 첨가하고, 생성된 용액은 아르곤 하에서 30분 동안 환류하였다. 상기 용액은 실온으로 냉각하고, 농축하여 건조하였다. 생성물은 컬럼 크로마토그래피(95:5, 에틸 아세테이트:메탄올)로 정제하여 백색 고체로 표제의 화합물 60.7 mg(14%)을 얻었다.
1H NMR(아세톤-d6): 9.01(s, 1H), 8.29(dd, J=1.38, 0.83Hz, 1H), 7.81(d, J=7.96Hz, 1H), 7.59(m, 1H), 5.69(s, 1H), 2.35(s, 3H).
(b) 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸: 표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 5-메틸-피리딘-2-아미드옥심(26 mg, 0.17 mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(3.17 mg, 0.175 mmol)로부터 회색 고체로 표제의 화합물 39.4 mg(%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.66(m, 1H), 8.10(d, J=7.97Hz, 1H), 7.67(m, 1H), 7.61(d, J=5.22Hz, 1H), 7.13(d, J=5.22Hz, 1H), 2.44(s, 3H).
실시예 65
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
(a) 6-메틸-피리딘-3-아미드옥심: 표제의 화합물은 실시예 36c와 유사하게 제조하였다. 6-메틸-니코틴니트릴(354 mg, 3.00 mmol), 50 중량% 히드록실아민(200 ㎕, 3.26 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 300 mg(66%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 9.74(s, 1H), 8.72(d, J=2.19Hz, 1H), 7.89(dd, J=8.10, 2.33Hz, 1H), 7.26(d, J=8.24Hz, 1H), 5.93(s, 2H).
(b) 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸: 표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다.6-메틸-피리딘-3-아미드옥심(45.9 mg, 0.304 mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(55 mg, 0.30 mmol)로부터 회색 고체로 표제의 화합물 60.8 mg(72%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 9.25(d, J=2.20Hz, 1H), 8.31(dd, J=7.97, 2.20Hz, 1H), 7.63(d, J=5.49Hz, 1H), 7.31(d, J=7.97Hz, 1H), 7.14(d, J=5.22Hz, 1H), 2.66(s, 3H).
실시예 66
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피라진-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 피라진-2-아미드옥심(42.2 mg, 0.306 mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(35 mg, 0.30 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 67.4 mg(84%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 9.45(d, J=1.37Hz, 1H), 8.81(dd, J=2.48, 1.65Hz, 1H), 8.77(d, J=2.47Hz, 1H), 7.66(d, J=4.95Hz, 1H), 7.16(d, J=5.50Hz, 1H).
실시예 67
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-[4-(메틸 카르복시)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸
(a) 4-(메틸 카르복시)-벤즈아미드옥심: 표제의 화합물은 실시예 36c와 유사하게 제조하였다. 4-(메틸 카르복시)-벤조니트릴(483 mg, 3.00 mmol), 50 중량% 히드록실아민(195 ㎕, 3.18 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 403 mg(69%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 9.91(s, 1H), 7.95(dd, J=8.79, 1.86Hz, 2H), 7.82(dd, J=8.79, 1.79Hz, 2H), 5.94(s, 2H), 3.86(s, 3H).
(b) 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-[4-(메틸 카르복시)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸: 표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 4-(메틸 카르복시)-벤즈아미드옥심(234 mg, 1.21 mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(218.7 mg, 12.1 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 340 mg(88%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.25(m, 2H), 8.17(m, 2H), 7.63(d, J=5.36Hz, 1H), 7.14(d, J=5.22Hz, 1H).
실시예 68
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(퀴놀린-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
(a) 퀴놀린-3-아미드옥심: 표제의 화합물은 실시예 36c와 유사하게 제조하였다. 3-시아노-퀴놀린(464 mg, 3.01 mmol) 및 50 중량% 히드록실아민(200 ㎕, 3.26 mmol)로부터 연황색 고체로 표제의 화합물 141 mg(25%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 10.01(s, 1H), 9.22(d, J=1.93Hz, 1H), 8.58(d, J=1.64Hz, 1H), 8.01(dd, J=12.09, 8.24Hz, 2H), 7.78(td, J=7.63, 1.28Hz, 1H), 7.65(t, J=7.56Hz, 1H), 6.11(s, 2H).
(b) 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(퀴놀린-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸: 표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 퀴놀린-3-아미드옥심(56.9 mg, 0.304mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(55 mg, 0.30 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 85.0 mg(89%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 9.64(d, J=2.20Hz, 1H), 8.95(d, J=1.92Hz, 1H), 8.20(d, J=8.52Hz, 1H), 7.98(dd, J=7.97, 0.83Hz, 1H), 7.82(ddd, J=8.52, 7.00, 1.51Hz, 1H), 7.65(m, 2H), 7.17(d, J=5.22Hz, 1H).
실시예 69
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(8-히드록시-퀴놀린-2-일0-[1,2,4]-옥사디아졸
(a) 8-히드록시-퀴놀린-2-아미드옥심: 표제의 화합물은 실시예 36c와 유사하게 제조하였다. 8-히드록시-퀴놀린-2-카르보니트릴(508 mg, 2.99 mmol) 및 50 중량% 히드록실아민(200 ㎕, 3.26 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 541 mg(89%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 10.07(s, 1H), 9.98(s, 1H), 8.25(d, J=8.79Hz, 1H), 7.96(d, J=8.79Hz, 1H), 7.45(t, J=7.33Hz, 1H), 7.38(dd, J=8.24, 1.38Hz, 2H), 7.10(dd, J=7.56, 1.51Hz, 1H), 6.55(s, 2H).
(b) 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(8-히드록시-퀴놀린-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸: 표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 퀴놀린-8-올-2-아미드옥심(61.8 mg, 0.304 mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(55 mg, 0.30 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 16.3 mg(16%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.61(s, 1H), 8.34(d, J=8.52Hz, 1H), 8.29(d, J=8.52Hz, 1H), 7.66(d, J=5.22Hz, 1H), 7.56(t, J=7.97Hz, 1H), 7.41(dd, J=8.24, 1.10Hz, 1H), 7.26(dd, J=8.24, 1.10Hz, 1H), 7.17(d, J=5.50Hz, 1H).
실시예 70
5-(3-시아노-티오펜-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
아르곤하 빙조내의 3-시아노-티오펜-2-카르복실산(42.5 mg, 0.278 mmol) 및 메틸렌 클로라이드(1.5 ml)의 교반 용액에 2분에 걸쳐 옥살릴 클로라이드(205 ㎕, 0.410 mmol)을 첨가하고, 이어서 디메틸포름아미드 2 방울을 첨가하였다. 상기 용액은 5분 동안 교반하고, 빙조는 제거하고, 용액은 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축 건조하여 백색 고체를 얻었다. 상기 고체에 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-아미드옥심(56.4 mg, 0.275 mmol) 및 피리딘(1.6 ml)을 첨가하고, 생성된 용액은 상온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액은 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상기 용액은 21 시간 동안 환류하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각하고, 생성물은 탈이온수 5 ml를 첨가하여 침전시켰다. 침전물은 여과하고, 탈이온수로 세척하고, 진공하에서 건조하여 분홍색 고체로 표제의 화합물 38.3 mg(43%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 9.09(m, 1H), 8.40(d, J=8.25Hz, 1H), 8.16(dd, J=8.24, 2.20Hz, 1H), 7.80(d, J=5.22Hz, 1H), 7.52(d, J=5.22Hz, 1H).
실시예 71
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
(a) 5,6-디클로로-피리딘-3-카르보니트릴: 아르곤하의 빙조 내에서 5,6-디클로로-피리딘-3-카르복실산(1.11 mg, 5.79 mmol) 및 메틸렌 클로라이드(1.5 ml)의 교반 용액에 25분에 걸쳐 옥살릴 클로라이드(4.4 ml, 8.8 mmol)을 첨가하고, 이어서 디메틸포름아미드 2 방울을 첨가하였다. 상기 용액은 5분 동안 교반하고, 빙조는 제거하고, 용액은 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하여 백색 고체를 얻었다. 상기 고체에 테트라히드로푸란(5.0 ml) 및 메탄올 중의 7 N 암모니아(4.0 ml, 28.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액은 1 분 동안 교반한 후, 탈이온수(25 ml)와 1:1 디클로로메탄:에틸 아세테이트(3 x 50 ml) 사이에서 분배하였다. 유기층은 농축하였다. 상기 고체에 티오닐 클로라이드(50 ml)를 첨가하고, 용액은 아르곤 하에서 69 시간 동안 환류하였다. 상기 용액은 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(1:2, 헥산:에틸 아세테이트, 이어서 1:1, 헥산:에틸 아세테이트)로 2회 정제하여 표제의 화합물 268 mg(27%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.59(d, J=2.20Hz, 1H), 8.05(d, J=2.20Hz, 1H).
(b) 5,6-디클로로-피리딘-3-아미드옥심: 표제의 화합물은 실시예 36c와 유사하게 제조하였다. 5,6-디클로로-피리딘-3-카르보니트릴(257 mg, 1.485 mmol) 및 50 중량% 히드록실아민(96.0 ㎕, 1.57 mmol)로부터 연황색 고체로 표제의 화합물 234mg(76%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 10.11(s, 1H), 8.66(dd, J=2.20Hz, 1H), 8.29(d, J=1.93Hz, 1H), 6.12(s, 2H).
(c) 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸: 표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 5,6-디클로로-피리딘-3-아미드옥심(101 mg, 0.491 mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(88.9 mg, 0.491 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 101 mg(62%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 9.06(d, J=2.20Hz, 1H), 8.52(d, J=2.20Hz, 1H), 7.66(d, J=5.22Hz, 1H), 7.16(d, J=5.22Hz, 1H).
실시예 72
5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일0-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 70과 유사하게 제조하였다. 3-브로모-푸란-2-카르복실산(381.7 mg, 2.00 mmol) 및 5-클로로-피리딘-2-아미드옥심(343 mg, 2.00 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 353 mg(54%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.81(d, J=2.47Hz, 1H), 8.22(d, J=8.24Hz, 1H), 7.90(dd, J=8.25, 2.48Hz, 1H), 7.71(d, J=1.93Hz, 1H), 6.79(d, J=1.64H, 1H).
실시예 73
5-(3-브로모-부란-2-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-아미드옥심(508 mg, 2.48 mmol) 및 3-브로모-푸란-2-카르보닐 클로라이드(520 mg, 2.48 mmol)로부터 연황색 고체로 표제의 화합물 725 mg(81%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 9.51(m, 1H), 8.65(dd, J=8.17, 1.99Hz, 1H), 7.86(d, J=8.10Hz, 1H), 7.71(d, J=1.92Hz, 1H), 6.79(d, J=1.92Hz, 1H).
실시예 74
5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-아미드옥심(480 mg, 2.34 mmol) 및 3-브로모-푸란-2-카르보닐 클로라이드(490 mg, 2.34 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 718 mg(85%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 9.09(m, 1H), 8.37(d, J=8.24Hz, 1H), 8.14(dd, J=8.10, 2.34Hz, 1H), 7.70(d, J=1.92Hz, 1H), 6.78(d, J=1.92Hz, 1H).
실시예 75
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(2-메틸-티아졸-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 2-메틸-티아졸-4-아미드옥심(24.6 mg, 0.156 mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(28.7 mg, 0.159 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 18.2 mg(40%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.03(s, 1H), 7.61(d, J=5.49Hz, 1H), 7.13(d, J=5.22Hz, 1H), 2.84(s, 3H).
실시예 76
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5-니트로-티아졸-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 5-니트로-티아졸-2-아미드옥심(17.2 mg, 0.0914 mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(16.4 mg, 0.0905 mmol)로부터 황색 고체로 표제의 화합물 6.7 mg(23%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.74(s, 1H), 7.70(d, J=5.22Hz, 1H), 7.18(d, J=5.22Hz, 1H).
실시예 77
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(7-메틸-5-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]ㅍ리미딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 7-메틸-5-트리플루오로메틸-피라졸-[1,5]-피리미딘-3-아미드옥심(13.8 mg, 0.0532 mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(9.8 mg, 0.0541 mmol)로부터 회색 고체로 표제의 화합물 9.8 mg(48%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.89(s, 1H), 7.62(d, J=5.22Hz, 1H), 7.20(d, J=0.83Hz, 1H), 7.14(d, J=5.22Hz, 1H), 2.98(s, 3H).
실시예 78
5-(3-브로모-푸란-2-일0-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 4-클로로벤즈아미드옥심(479 mg, 2.29 mmol) 및 3-브로모-푸란-2-카르보닐 클로라이드(390 mg, 2.29 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 570 mg(81%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.13(dd, J=8.80, 2.20Hz, 2H), 7.67(d, J=1.92Hz, 1H), 7.49(dd, J=8.79, 2.20Hz, 2H), 6.75(d, J=1.92Hz, 1H).
실시예 79
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-[2-(4-클로로-페닐)에틸]-[1,2,4]-옥사디아졸
(a) 3-(4-클로로-페닐)-프로필아미드옥심: 표제의 화합물은 실시예 36c와 유사하게 제조하였다. 3-(4-클로로-페닐)-프로피니트릴(535 mg, 3.23 mmol) 및 50 중량% 히드록실아민(120 ㎕, 1.96 mmol)으로부터 백색 고체로 표제의 화합물 240 mg(37%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 8.75(s, 1H), 7.32(m, 2H), 7.24(d, J=8.51Hz, 1H), 6.12(s, 2H), 2.79(m, 2H), 2.22(dd, J=8.93, 7.00Hz, 1H).
(b) 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-[2-(4-클로로-페닐)에틸]-[1,2,4]-옥사디아졸: 표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 3-(4-클로로-페닐)-프로필아미드옥심(76.2 mg, 0.384 mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(69.6 mg, 0.386 mmol)로부터 회색 고체로 표제의 화합물 71.8 mg(57%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 7.58(d, J=5.22Hz, 1H), 7.26(m, 2H), 7.18(m, 2H), 7.11(d, J=5.22Hz, 1H), 3.10(s, 4H).
실시예 80
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-페녹시메틸)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조하였다. 2-(4-클로로페녹시)-에틸아미드옥심(25.0 mg, 0.125 mmol) 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(23.1 mg, 0.128 mmol)로부터 갈색 고체로 표제의 화합물 20.1 mg(57%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 7.62(d, J=5.22Hz, 1H), 7.27(m, 2H), 7.12(d, J=5.22Hz, 1H), 6.98(dd, J=9.07, 2.89Hz, 2H), 5.23(s, 2H).
실시예 81
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸
3 M 수산화 나트륨(10 ml) 중의 4-트리플루오로메톡시-벤즈아미딘 히드로클로라이드(102 mg, 0.42 mmol) 용액은 디클로로메탄(4 x 10 ml)로 추출하였다. 연합한 유기 상은 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 경사분리하고, 농축하여 백색 분말(74 mg, 73%)을 얻었다. 백색 분말(64 mg, 0.27 mmol)은2-브로모-1-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-에탄온(54 mg, 0.23 mmol) 및 디메틸포름아미드(2.0 ml)와 연합하고, 아르곤 하의 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액은 실온으로 냉각하고, 포화 중탄산 나트륨(6 ml)을 첨가하였다. 상기 용액은 디클로로메탄(4 x 10 ml)으로 추출하고, 연합된 유기 상은 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 경사분리하고, 농축하였다. 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(13:2, 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 분말로 표제의 화합물 27 mg(34%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 9.90(s, 1H), 8.44(m, 1H), 7.81(d, J=1.92Hz, 1H), 7.41(m, 3H), 7.21(d, J=5.50Hz, 1H), 6.96(d, J=5.50Hz, 1H).
실시예 82
5-(3-브로모-티오펜-2-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸
표제의 화합물은 실시예 81과 유사하게 제조하였다. 트리플루오로메틸-벤즈아미딘(35 mg, 0.19 mmol) 및 2-브로모-1-(3-브로모-티오펜-2-일)-1-에탄온(52 mg, 0.18 mmol)로부터 갈색 고체로 표제의 화합물 15 mg(22%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 10.19(s, 1H), 7.91(m, 3H), 7.63(d, J=7.96Hz, 2H), 7.21(d, J=5.22Hz, 1H), 7.02(d, J=5.22Hz, 1H).
실시예 83
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸
표제의 화합물은 실시예 81과 유사하게 제조하였다. 트리플루오로메틸-벤즈아미딘(26 mg, 0.15 mmol) 및 2-브로모-1-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-에탄온(37 mg, 0.15 mmol)로부터 갈색 고체로 표제의 화합물 12 mg(24%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 10.18(s, 1H), 7.92(d, J=8.52Hz, 2H), 7.73(s, 1H), 7.64(d, J=8.24Hz, 2H), 7.21(d, J=5.22Hz, 1H), 6.97(d, J=5.50Hz, 1H).
실시예 84
5-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,3,4]-옥사디아졸
(a) 3-클로로-티오펜-카르보닐 히드라지드: 아르곤 하의 빙조 내에서 디클로로메탄(10 ml) 중의 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(647 mg, 3.57 mmol) 용액은 5분에 걸쳐 디클로로메탄(10 ml)중 히드라진(350 ㎕, 11.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 빙조는 제거하고, 용액은 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용액은 농축하고, 잔류물은 물(10 ml) 및 디클로로메탄(8 x 8 ml) 사이에서 분배하였다. 연합된 디클로로메탄 층은 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 경사분리하고, 농축하였다. 생성물은 컬럼 크로마토그래피(43:57, 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로 표제의 화합물 502 mg(80%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.11(s, 1H), 7.50(d, J=5.22Hz, 1H), 6.99(d, J=5.22Hz, 1H), 4.11(s, 2H).
(b) 6-클로로-니코틴산 N'-(3-클로로-티오펜-2-카르보닐)-히드라지드:
3-클로로-티오펜-2-카르보닐 히드라지드(70 mg, 0.40 mmol), 6-클로로니코틴오일 클로라이드(76 mg, 0.43 mmol) 및 디클로로메탄(10 ml)의 용액은 5분 동안 교반하였다. 상기 용액에 중탄산 나트륨 포화 용액(10 ml)을 첨가하고, 이를 5분 동안 교반하였다. 상기 층들은 분리하고, 수성 상은 디클로로메탄(8 x 10 ml)으로 추출하였다. 에틸 아세테이트(50 ml)를 연합된 유기 상에 첨가하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 경사분리하고, 농축하여 백색 분말로 표제의 화합물 120 mg(96%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 10.89(s, 1H), 10.37(s, 1H), 8.89(d, J=2.19Hz, 1H), 8.30(dd, J=8.52, 2.48Hz, 1H), 7.93(d, J=5.22Hz, 1H), 7.72(d, J=8.25Hz, 1H), 7.22(d, J=5.22Hz, 1H).
(c) 5-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,3,4]-옥사디아졸:
6-클로로-니코틴산 N'-(3-클로로-티오펜-2-카르보닐)-히드라지드(60 mg, 0.19 mmol) 및 티오닐 클로라이드(6 ml)는 아르곤 하에서 3.5 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 생성물은 컬럼 크로마토그래피(5:2, 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 회색 분말로 표제의 화합물 33 mg(58%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 9.13(d, J=2.48Hz, 1H), 8.39(dd, J=8.52, 2.48Hz, 1H), 7.58(d, J=5.22Hz, 1H), 7.53(d, J=8.24Hz, 1H), 7.13(d, J=5.22Hz, 1H).
실시예 85
2-(3-클로로-티오펜-2-일)-5-(피리딘-3-일)-[1,3,4]-옥사디아졸
(a) 니코틴산 N'-(3-클로로-티오펜-2-카르보닐)-히드라지드: 표제의 화합물은 실시예 84b와 유사하게 제조하였다. 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 히드라지드(70 mg, 0.40 mmol) 및 니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드(348 mg, 1.96 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 76 mg(68%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 10.82(s, 1H), 10.33(s, 1H), 9.07(s, 1H), 8.79(d, J=3.84Hz, 1H), 8.26(d, J=6.87Hz, 1H), 7.93(d, J=5.22Hz, 1H), 7.58(dd, J=8.55, 4.53Hz, 1H), 7.23(d, J=4.95Hz, 1H).
(b) 2-(3-클로로-티오펜-2-일)-5-(피리딘-3-일)-[1,3,4]-옥사디아졸: 표제의 화합물은 실시예 84c와 유사하게 제조하였다. 니코틴산 N'-(3-클로로-티오펜-2-카르보닐)-히드라지드(52 mg, 0.18 mmol) 및 티오닐 클로라이드로부터 백색 고체로 표제의 화합물 17 mg(35%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 9.38(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.44(d, J=7.97Hz, 1H), 7.57(d, J=5.22Hz, 1H), 7.51(dd, J=7.83, 4.54Hz, 1H), 7.13(d, J=5.22Hz, 1H).
실시예 86
5-(4-클로로-페닐)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,3,4]-옥사디아졸
(a) 4-클로로-벤조산 N'-(3-클로로-티오펜-2-카르보닐)-히드라지드: 표제의 화합물은 실시예 84b와 유사하게 제조하였다. 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 히드라지드(70 mg, 0.40 mmol) 및 4-클로로벤조일 클로라이드(50.5 ㎕, 0.40 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 130 mg(100%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 10.66(s, 1H), 10.30(s, 1H), 7.93(m, 3H), 7.61(d, J=8.79Hz, 1H), 7.22(d, J=5.22Hz, 1H).
(b) 5-(4-클로로-페닐)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,3,4]-옥사디아졸: 표제의 화합물은 실시예 84c와 유사하게 제조하였다. 4-클로로-벤조산 N'-(3-클로로-티오펜-2-카르보닐)-히드라지드(55 mg, 0.17 mmol) 및 티오닐 클로라이드로부터 백색 고체로 표제의 화합물 46 mg(89%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.08(d, J=8.24Hz, 2H), 7.53(m, 3H), 7.11(d, J=5.22Hz, 1H).
실시예 87
5-(3-브로모-5-모르폴리노메틸-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸; 및
5-(3-브로모-5-히드록시메틸-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
아르곤 하에서, 5-(3-브로모-5-포르밀-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸(60 mg, 0.170 mmol), 나트륨 시아노카르보히드라이드(10.5 mg, 0.167 mmol), 아세트산(10.0 ㎕, 0.173 mmol) 및 메탄올(2.0 ml)의 교반 용액에 로므폴린(50 ㎕, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액은 24시간 동안 교반하고, 농축하여 건조하였다. 생성물은 컬럼 크로마토그래피(2:1, 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로 5-(3-브로모-5-모르폴리노메틸-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸 12 mg(17%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.12(d, J=8.51Hz, 2H), 7.49(d, J=8.52Hz, 2H), 6.60(s, 1H), 3.74(t, J=4.67Hz, 4H), 3.67(s, 2H), 2.56(t, J=4.67Hz, 4H);
또한, 백색 고체로 5-(3-브로모-5-히드록시메틸-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸 12 mg(20%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.11(dd, J=8.79, 2.20Hz, 2H), 7.49(dd, J=8.79, 2.20Hz, 2H), 6.67(s, 1H), 4.77(d, J=6.32Hz, 2H), 2.09(t, J=6.46Hz, 4H).
실시예 88
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-[1,2,4]-트리아졸
(a) 3-클로로-티오펜-2-카르복실산 히드라지드: 빙조 내에서 냉각한 디클로로메탄(13.8 ml)중의 히드라진(0.433 ml, 13.8 mmol) 용액에 디클로로메탄 13.8 ml 중의 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(1.0 g, 5.52 mmol)을 적가하였다. 첨가후, 반응 용액은 서서히 실온으로 가온하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 용액은 농축하고, 고체는 탈이온수(13.8 ml) 중에 현탁시켰다. 침전은 여과하고, 진공하에서 건조하여 백색 고체로 표제의 화합물 0.716 g(73%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 9.40(s, 1H), 7.81(d, J=5.4Hz, 1H), 7.12(d, J=5.4Hz, 1H), 4.56(s, 2H).
(b) 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-[1,2,4]-트리아졸: 에탄올(3 ml) 중의 4-플루오로메틸-벤즈아미딘(0.442 g, 1.13 mmol)의 용액에 에탄올(2.26 ml) 중의 나트륨 메톡사이드(0.442 g, 2.26 mmol)를 첨가하였다. 유백색 슬러리는 실온에서 45분 동안 교반하고, 여과하였다. 에탄올 여과물에 3-클로로-티오펜-2-카르복실산 히드라지드를 첨가하고, 생성된 용액은 12 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 용매는 진공하에서 제거하였다. 고체는 여과하고, 진공하에서 건조하고, 컬럼 크로마토그래피(구배 8:1 - 5:1, 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로 표제의 화합물 0.141 g(37%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 8.25(d, J=8.4Hz, 2H), 7.93(d, J=8.1Hz, 2H), 7.80(d, J=6.0Hz, 1H), 7.22(d, J=5.70Hz, 1H).
실시예 89
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-페닐-1H-[1,2,4]-트리아졸
표제의 화합물은 실시예 88b와 유사하게 제조하였다. 벤즈아미딘히드로클로라이드 및 3-클로로-티오펜-2-카르복실산 히드라지드로부터 황색 고체로 표제의 화합물 0.141 mg(37%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 8.04(d, J=9.6Hz, 2H), 7.80(d, J=6.0Hz, 1H), 7.55(d, J=7.80Hz, 3H), 7.19(d, J=5.70Hz, 1H).
실시예 90
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-메틸-페닐)-1H-[1,2,4]-트리아졸
표제의 화합물은 실시예 88b와 유사하게 제조하였다. 4-메틸-벤즈아미드 히드로클로라이드 및 3-클로로-티오펜-2-카르복실산 히드라지드로부터 황색 고체로 표제의 화합물 0.054 g(17%)을 얻었다.
1H NMR(CD3OD): 7.80(d, J=7.8Hz, 2H), 7.52(d, J=6.0Hz, 1H), 7.22(d, J=8.4Hz, 1H), 6.97(d, J=5.10Hz, 1H), 2.30(s, 3H).
실시예 91
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(3-메틸-페닐)-1H-[1,2,4]-트리아졸
표제의 화합물은 실시예 88b와 유사하게 제조하였다. 3-메틸-벤즈아미드 히드로클로라이드 및 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드로부터 황색 고체로 표제의 화합물 0.013 g(5.6%)을 얻었다.
1H NMR(CD3OD): 7.75(s, 1H), 7.69(d, J=5.7Hz, 1H), 7.4(d, J=5.7Hz, 1H), 7.24(m, 2H), 6.97(d, J=6.3Hz, 1H), 3.10(s, 3H).
실시예 92
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]-트리아졸
표제의 화합물은 실시예 88b와 유사하게 제조하였다. 2-아미딘-피리딘 히드로클로라이드 및 3-클로로-티오펜-2-카르복실산 히드라지드로부터 황색 고체로 표제의 화합물 0.025 g(11.4%)을 얻었다.
1H NMR(CD3OD): 8.58(s, 1H), 8.07(d, J=8.1Hz, 1H), 7.84(t, 1H), 7.49(d,J=5.4Hz, 1H), 7.36(t, 1H), 6.98(d, J=7.5Hz, 1H).
실시예 93
2-(3-클로로-티오펜-2-일)-5-페닐-옥사졸
(a) 3-클로로-티오펜-2-카르복실산 (2-옥소-2-페닐-에틸)-아미드: 빙조 내에서 냉각된 피리딘(3 ml) 중의 2-아미노아세토페논 히드로클로라이드(0.098 g, 0.552 mmol)의 용액에 피리딘(1 ml) 중의 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(0.100 g, 0.552 mmol) 용액을 첨가하였다. 첨가후 빙조는 제거하고, 생성된 용액은 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 30분 동안 환류하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고, 침전은 여과하고, 진공하에서 건조하여 황갈색 고체 0.104 g(69%)을 얻었다.
1H NMR(CD3OD): 7.94(d, J=9.9Hz, 2H), 7.62(d, J=5.1Hz, 1H), 7.53(t, 1H), 7.43(t, 2H), 7.01(d, J=6.3Hz, 1H), 4.82(s, 2H).
(b) 2-(3-클로로-티오펜-2-일)-5-페닐-옥사졸: 황산(1 ml)에 3-클로로-티오펜-2-카르복실산(2-옥소-2-페닐-에틸)-아미드(0.075 g, 0.330 mmol)을 적가하고, 용액은 아르곤하의 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 이어서 물(100 ml)에 일제히 첨가하여 침전을 형성시켰다. 침전은 여과하고, 고체는 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이어서 포화 중탄산 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 농축하여 황갈색 고체로 표제의 화합물 0.027 g(44%)를 얻었다:
1H NMR(CD3OD): 7.67(d, J=8.4Hz, 2H), 7.56(d, J=5.4Hz, 1H), 7.50(s, 1H),7.36(t, 2H), 7.26(d, J=7.2Hz, 1H), 7.03(d, J=5.4Hz, 1H).
실시예 94
5-(4-브로모-페닐)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸
(a) 3-클로로-티오펜-2-카르복실산 [2-(4-브로모-페닐)-2-옥소-에틸]-아미드: 표제의 화합물은 실시예 93a와 유사하게 제조하였다. 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드 및 2-아미노-4'-브로모아세토페논 히드로클로라이드로부터 오렌지색 고체로 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 8.40(s, NH), 7.96(d, J=8.7Hz, 2H), 7.89(d, J=5.1Hz, 1H), 7.78(d, J=8.7Hz, 2H), 7.20(d, J=5.1Hz, 1H), 4.80(d, J=5.4Hz, 2H).
(b) 5-(4-브로모-페닐)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸:
표제의 화합물은 실시예 93b와 유사하게 제조하였다. 3-클로로-티오펜-2-카르복실산-[2-(4-브로모-페닐)-2-옥소-에틸]-아미드로부터 황갈색 고체로 표제의 화합물 0.059 g(62%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 7.81(s, 1H), 7.80(d, J=5.1Hz, 1H), 7.60(s, 3H), 7.16(d, J=5.4Hz, 1H).
실시예 95
2-(3-클로로-티오펜-2-일)-5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸
(a) 3-클로로-티오펜-2-카르복실산-[2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-아미드: 표제의 화합물은 실시예 93a와 유사하게 제조하였다. 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드 및 2-아미노-4'-메톡시아세토페논으로부터 오렌지색 고체로 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 8.30(s, NH), 8.02(d, J=9.0Hz, 1H), 7.89(d, J=6.6Hz, 2H), 7.20(d, J=6.0Hz, 2H), 7.10(d, J=8.7Hz, 1H), 4.80(d, J=5.4Hz, 2H), 3.86(s, 3H).
(b) 2-(3-클로로-티오펜-2-일)-5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸: 표제의 화합물은 실시예 93b와 유사하게 제조하였다. 3-클로로-티오펜-2-카르복실산-[2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-아미드로부터 황갈색 고체로 표제의 화합물 0.023 g(24%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 7.75(d, J=5.1Hz, 1H), 7.59(m, 3H), 7.13(d, J=5.1Hz, 1H), 6.95(d, J=8.7Hz, 2H), 3.68(s, 3H).
실시예 96
5-(4-클로로-페닐)-2-(3-클로로-테오펜-2-일)-옥사졸
표제의 화합물은 실시예 93b와 유사하게 제조하였다. 3-클로로-티오펜-2-카르복실산-[2-(4-클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-아미드로부터 황갈색 고체로 표제의 화합물 0.0058 g(43%)을 얻었다.
1H NMR(CD3OD): 7.71(d, J=5.1Hz, 1H), 7.61(m, 3H), 7.32(d, J=8.5Hz, 2H), 7.13(d, J=5.1Hz, 1H).
실시예 97
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-페닐 옥사졸
(a) N-[2-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-옥소-에틸]-벤즈아미즈: 빙조 내에서 냉각한 피리딘(0.5 ml) 중의 2-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-옥소-1-에틸아민 히드로클로라이드(0.05 g, 0.235 mmol) 용액에 벤질 클로라이드(0.02 ml, 0.235 mmol)을 적가하였다. 상기 반응 용액은 빙조 내에서 15분 동안 교반하고, 물에 일제히 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물은 1N HCl 용액, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 백색 고체 0.047 g(72.7%)을 얻었다.
1H NMR(CD3OD): 7.79(m, 3H), 7.43(m, 3H), 7.05(d, J=5.4Hz, 1H), 4.75(d, J=9.3Hz, 2H).
(b) 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-페닐-옥사졸: 황산(1 ml) 중의 N-[2-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-옥소-에틸]--벤즈아미드(0.048 g, 0.171 mmol)의 혼합물은 실온에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물은 물에 일제히 첨가하고 여과하였다. 고체는 에틸 아세테이트내에 용해시키고 물, 포화 중탄산 나트륨, 염수 및 물로 세척하였다. 유기 층은 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(25:1-100% CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 백색 고체로 표제의 화합물 0.001 g(2.2%)을 얻었다.
1H NMR(아세톤-d6): 7.99(m, 2H), 2.26(d, J=6.9Hz, 2H), 7.45(m, 3H),7.07(d, J=5.7Hz, 1H).
실시예 98
2-(4-클로로-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸
(a) N-[2-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-옥소-에틸]-4-클로로-벤즈아미드: 표제의 화합물은 실시예 97a와 유사하게 제조하였다. 2-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-옥소-1-에틸아민 히드로클로라이드(0.05 g, 0.235 mmol) 및 4-클로로-벤조일 클로라이드(0.02 ml, 0.235 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 0.048 g(72.7%)을 얻었다.
1H NMR(CD3OD): 7.77(m, 3H), 7.43(d, J=8.4Hz, 2H), 7.36(t, 1H), 7.05(d, J=5.4Hz, 1H), 4.75(d, J=9.3Hz, 2H).
(b) 2-(4-클로로-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸: 표제의 화합물은 실시예 97b와 유사하게 제조하였다. N-[2-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-옥소-에틸]-4-클로로-벤즈아미드(0.050 g, 0.159 mmol)로부터 황갈색 고체로 표제의 화합물 0.020 g(42%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 7.90(d, J=8.4Hz, 2H), 7.72(t, 2H), 7.52(d, J=9.0Hz, 2H), 7.13(d, J=5.4Hz, 1H).
실시예 99
2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸
(a) 6-클로로-N-[2-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-옥소-에틸]-니코틴아미드: 표제의 화합물은 실시예 98a와 유사하게 제조하였다. 2-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-옥소-1-에틸아민 히드로클로라이드 및 6-클로로니코틴오일로부터 백색 고체로 표제의 화합물 0.044 g(30%)을 얻었다.
1H NMR(CD3OD): 8.74(d, J=8.74Hz, 1H), 8.13(d, J=6.3Hz, 1H), 7.79(d, J=5.4Hz, 1H), 7.48(d, J=9.0Hz, 1H), 7.07(d, J=5.4Hz, 1H), 4.75(s, 2H).
(b) 2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸: 표제의 화합물은 실시예 98b와 유사하게 제조하였다. 6-클로로-N-[2-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-옥소-에틸]-니코틴아미드로부터 황갈색 고체로 표제의 화합물 0.026 g(69.2%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 8.88(d, J=2.4Hz, 1H), 8.25(d, J=10.8Hz, 1H), 7.75(t, 2H), 7.60(d, J=8.1Hz, 1H), 7.14(d, J=5.1Hz, 1H).
실시예 100
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸
(a) N-(2-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-옥소-에틸]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드: 표제의 화합물은 실시예 98a와 유사하게 제조하였다. 2-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-옥소-1-에틸아민 히드로클로라이드 및 4-트리플루오로메틸-벤질 클로라이드로부터 백색 고체로 표제의 화합물 0.044 g(30%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 9.06(m, 1H), 7.99(m, 3H), 7.77(d, J=8.4Hz, 2H),7.20(d, J=9.0Hz, 1H), 4.73(s, 2H).
(b) 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸: 표제의 화합물은 실시예 98a와 유사하게 제조하였다. N-(2-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-옥소-에틸]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드로부터 백색 고체로 표제의 화합물 0.0056 g(11.8%)을 얻었다.
1H NMR(아세톤-d6): 8.18(d, J=9.9Hz, 2H), 7.80(d, J=9.60Hz, 2H), 7.69(s, 1H), 7.65(d, J=5.4Hz, 1H), 7.08(d, J=5.7Hz, 1H).
실시예 101
2-(3-클로로-티오펜-2-일)-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸
3-클로로-티오펜-2-카르복사미드(0.145 g, 0.898 mmol) 및 4-트리풀루오로메틸-펜아실 브로마이드(0.200 g, 0.749 mmol)은 밀봉된 튜브내에 위치시키고, 150℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 급랭하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(구배 100:1, 20:1 헥산:디클로로메탄)로 정제하였다. 생성물은 추가로 분취용 TLC(100:1, 헥산:디클로로메탄)로 추가 정제하여 백색 고체로 표제의 화합물 0.0148 g(5.0%)를 얻었다.
1H NMR(아세톤-d6): 8.58(s, 1H), 8.01(d, J=8.1Hz, 2H), 7.71(t, 3H), 7.10(d, J=5.1Hz, 1H), 7.08(d, J=5.7Hz, 1H).
실시예 102
4-(4-클로로-페닐)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸
표제의 화합물은 실시예 101과 유사하게 제조하였다. 3-클로로-티오펜-2-카르복사미드(0.100 mg, 1.03 mmol) 및 4-클로로-펜아실 브로마이드(0.200 mg, 0.856 mmol)로부터 백색 고체로 표제의 화합물 0.006 g(3.2%)을 얻었다.
1H NMR(아세톤-d6): 8.45(s, 1H), 7.80(d, J=6.6Hz, 2H), 7.70(d, J=6.0Hzm 1H), 7.38(d, J=8.1Hz, 2H), 7.08(d, J=6.0Hz, 1H).
실시예 103
3-(4-클로로-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-1H-피라졸
(a) 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-클로로-티오펜-2-일)-프로페논: 에탄올(11.2 ml) 중의 1-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-에탄온(0.450 g, 2.80 mmol) 및 4-클로로벤즈알데히드(0.393 g, 2.80 mmol)의 용액에 0.5 M 수성 수산화 나트륨(5.6 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 2.5 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(20 ml)로 희석하고, 1N HCl, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 황색 고체(0.530 g, 60%)를 얻었다.
1H NMR(아세톤-d6): 7.87(d, J=5.4Hz, 1H), 7.70(m, 4H), 7.40(d, J=8.4Hz, 2H), 7.11(d, J=5.4Hz, 1H).
(b) 3-(4-클로로-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-1H-피라졸: 에탄올(1.5 ml) 및 수산화 나트륨(7.0 mg, 0.176 mmol) 중의 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-클로로-티오펜-2-일)-프로페논(50 mg, 0.176 mmol) 용액에 히드라진(5 ㎕)을 적가하고, 반응 혼합물은 70℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이를 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(3:1, 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 회색 고체 5.0 mg(8.0%)을 얻었다.
1H NMR(아세톤-d6): 7.77(d, J=8.7Hz, 2H), 7.40(d, J=8.4Hz, 3H), 7.16(s, 1H), 6.96(d, J=5.1Hz, 1H).
실시예 104
4-클로로-N[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤즈아미드
(a) 4-클로로-N-시아노-벤즈아미드: 에테르(4.0 ml) 중의 4-클로로-벤조일 클로라이드(310 ㎕, 2.43 mmol) 용액에 3.0 M NaOH(3.0 ml) 중의 시안아미드(124 mg, 2.94 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물은 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 10% HCl로 pH 3으로 산성화하여 침전을 형성시켰다. 침전은 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조하여 백색 고체로 미정제 생성물 353 mg을 얻었다.
(b) 4-클로로-N-(N-히드록시-아미딘)벤즈아미드: 미정제 4-클로로-N-시아노-벤즈아미드(164 mg), 50 중량% 수성 히드록실아민 및 에탄올 용액은 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용액은 농축하고, 표제의 화합물은 컬럼 크로마토그래피(95:5, 에틸 아세테이트:메탄올)로 정제하여 백색 고체로 표제의 화합물 55.1 mg을 얻었다.
(c) 4-클로로-N-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤즈아미드: 4-클로로-N-(N-히드록시-아미딘)벤즈아미드(38.2 mg, 0.179 mmol), 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(32.8 mg, 0.181 mmol) 및 피리딘(2.0 ml)의 용액은 아르곤 하의 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상기 용액은 1 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 물(6 ml)로 희석하여 침전을 형성시켰다. 상기 침전은 여과하고, 진공하에서 건조하였다. 생성물은 분취용 TLC(2:1, 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로 표제의 화합물 4.1 mg(7%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 9.32(s, 1H), 8.09(dd, J=8.79, 2.06Hz, 2H), 7.65(d, J=5.49Hz, 4H), 7.49(dd, J=8.79, 2.06Hz, 2H), 7.09(d, J=5.22Hz, 4H).
실시예 105
5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸
(a) 5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸: 에탄올(1.5 ml) 및 수산화 나트륨(7.0 mg, 0.176 mmol) 중의 3-(4-클로로-ㅍ닐)-1-(3-클로로-티오펜-2-일)-프로페논(50 mg, 0.176 mmol)에 페닐히드라진(17 ㎕, 0.176 mmol)을 적가하고, 반응 용액은 70℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이를 농축하여 건조하고, 잔류물은 크로마토그래피(50:1, 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 유상물질 12.8 mg(19.4%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 7.18(m, 9H), 6.88(d, J=8.7Hz, 2H), 6.77(d, J=5.4Hz, 1H), 6.69(t, 1H), 5.14(m, 1H), 3.93(m, 1H), 3.22(m, 1H).
(b) 5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸: 디클로로메탄(0.2 ml) 중의 5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸(11.0 mg, 0.029 mmol) 용액에 디클로로메탄(0.1 ml) 중의 납 테트라아세테이트(6.6 mg, 0.029 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 물(1 ml)로 세척하였다. 유기층은 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 증발시켜 유상 물질을 얻었다. 이 유상 물질은 HCl/에탄올(0.1 ml, 0.225 M) 용액내에 용해시키고, 60℃에서 10분 동안 가열하였다. 냉각후 디클로로메탄을 첨가하고, 유기층은 중탄산 나트륨 및 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 잔류물은 크로마토그래피(50:1, 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 황갈색 고체로 표제의 화합물 5.9 mg(54%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 7.15(m, 1H), 6.87(d, J=5.4Hz, 1H), 4.00(d, J=7.2Hz, 1H).
실시예 106
5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-메틸-1H-피라졸
(a) 5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸: 표제의 화합물은 실시예 105a와 유사하게 제조하였다. 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-클로로-티오펜-2-일)-프로페논(50 mg, 0.176 mmol) 및 메틸히드라진(9 ㎕, 0.17 mmol)로부터 황색 유상 물질로 표제의 화합물 20.9 mg(38%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 7.24(m, 4H), 7.09(d, J=6.6Hz, 1H), 6.75(d, J=6.60Hz, 1H), 4.08(m, 1H), 3.83(m, 1H), 2.98(t, 1H), 2.67(s, 3H).
(b) 5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-메틸-1H-피라졸: 표제의 화합물은 실시예 105b와 유사하게 제조하였다. 5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸(19.0 mg, 0.061 mmol)로부터 황갈색 고체로 표제의 화합물 9.5 mg(48%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 7.30(m, 4H), 7.09(d, J=5.7Hz, 1H), 6.83(d, J=6.0Hz, 2H), 3.78(s, 3H).
실시예 107
5-(4-클로로-페닐)-1-(3-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1H-피라졸
(a) 5-(4-클로로-페닐)-1-(3-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸: 표제의 화합물은 실시예 105a와 유사하게 제조하였다. 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-클로로-티오펜-2-일)-프로페논 및 3-클로로-페닐히드라진으로부터 황색 고체로 표제의 화합물 93.8 mg(43%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 7.29(m, 7H), 6.92(m, 3H), 5.25(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.83(m, 1H).
(b)5-(4-클로로-페닐)-1-(3-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-페닐-1H 피라졸: 표제의 화합물은 실시예 105b와 유사하게 제조하였다. 5-(4-클로로-페닐)-1-(3-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-4,5-1H-피라졸로부터 황갈색 고체로 표제의 화합물 5.0 mg(5.4%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 7.52(t, 1H), 7.28(m, 8H), 7.13(d, J=9.0Hz, 1H), 7.02(d, J=5.7Hz, 1H).
실시예 108
1,5-비스(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1H-피라졸
(a) 1,5-비스(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸: 표제의 화합물은 실시예 105a와 유사하게 제조하였다. 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-클로로-티오펜-2-일)-프로페논 및 4-클로로-페닐히드라진으로부터 황색 유상 물질로 표제의 화합물 112 mg(51.8%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 7.35(d, J=8.7Hz, 2H), 7.27(t, 3H), 7.15(d, J=9.3Hz, 2H), 6.91(m, 3H), 5.28(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.83(m, 1H).
(b) 1,5-비스(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸: 표제의 화합물은 실시예 105b와 유사하게 제조하였다. 1,5-비스(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸로부터 황색 유상 물질로 표제의 화합물 141 mg(73.8%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 7.29(m, 10H), 7.02(d, J=5.7Hz, 1H).
실시예 109
5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸
(a) 5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(피리딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸: 표제의 화합물은 실시예 105a와 유사하게 제조하였다. 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-클로로-티오펜-2-일)-프로페논 및 2-히드라지노피리딘으로부터 색 고체로 표제의 화합물 141 mg(73.8%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.04(m, 1H), 7.59(t, 1H), 7.46(d, J=9.0Hz, 1H), 7.27(m, 6H), 6.92(d, J=5.4Hz, 1H), 6.68(t, 1H), 4.01(t, 1H), 3.41(m, 1H).
(b) 5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-(피리딘-2-일)-1H-피라졸: 표제의 화합물은 실시예 105b와 유사하게 제조하였다. 5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(피리딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸로부터 투명한 결정으로 표제의 화합물 9.0 mg(6.2%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.35(m, 1H), 7.38(t, 1H), 7.71(d, J=10.2Hz, 1H), 7.30(m, 6H), 7.02(d, J=6.9Hz, 1H).
실시예 110
5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(4-카르복시-페놀)-1H-피라졸
(a) 5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(4-카르복시-페닐)-4,5-디히드로-피라졸: 표제의 화합물은 실시예 105a와 유사하게 제조하였다. 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-클로로-티오펜-2-일)-프로페논 및 4-히드라진노벤조산으로부터 황색 유상물질로 표제의 화합물 166 mg(74%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 9.02(s, 1H), 7.92-6.80(m, 10H), 5.72(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.01(t, 1H), 3.41(m, 1H).
(b) 5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(4-카르복시-페닐)-1H-피라졸: 표제의 화합물은 실시예 105b와 유사하게 제조하였다. 5-(4-클로로-페닐-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(4-카르복시-페닐)-4,5-디히드로-피라졸로부터 황갈색 고체로 표제의 화합물 1.0 mg(1.4%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 7.78(s, 1H), 7.76(d, J=3.3Hz, 2H), 7.44(d, J=8.4Hz, 2H), 7.30(d, J=9.0Hz, 2H), 7.15(d, J=5.4Hz, 1H), 6.98(d, J=8.7Hz, 2H), 5.77(s, 1H).
실시예 111
5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸
(a) 5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-4,5-디히드로-피라졸: 표제의 화합물은 실시예 105a와 유사하게 제조하였다. 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-클로로-티오펜-2-일)-프로페논 및 4-메틸술포닐페닐히드라진으로부터 황색 유상물질로 표제의 화합물 78 mg(32%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 7.69(d, J=9.0Hz, 1H), 7.33(m, 3H), 7.22(m, 4H0, 6.92(m, 2H), 5.38(t, 1H), 4.15(m, 1H), 3.46(m, 1H), 1.29(m, 3H).
(b) 5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸: 표제의 화합물은 실시예 105b와 유사하게 제조하였다. 5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-4,5-디히드로-피라졸로부터 황갈색 고체로 표제의 화합물 14.2 mg(18.0%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 7.97(m, 3H), 7.58(m, 3H), 7.44(d, J=8.7Hz, 2H), 7.29(m, 2H), 7.02(d, J=5.4Hz, 1H), 5.77(s, 1H), 3.09(s, 3H).
실시예 112
5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸
(a) 5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(2-히드록시에틸)-4,5-디히드로-피라졸: 표제의 화합물은 실시예 105a와 유사하게 제조하였다. 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-클로로-티오펜-2-일)-프로페논 및 2-히드록시에틸-히드라진으로부터 황색 유상 물질로 표제의 화합물 88 mg(73%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 7.40(m, 6H), 6.91(d, J=5.1Hz, 1H), 3.78(m, 2H), 2.97(m, 2H).
(b) 5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸: 표제의 화합물은 실시예 105b와 유사하게 제조하였다. 5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(2-히드록시에틸)-4,5-디히드로-피라졸로부터 황갈색 고체로 표제의 화합물 4.8 mg(3.6%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 7.48(m, 4H), 7.25(d, J=5.4Hz, 1H), 6.98(t, 2H), 4.24(m, 2H), 3.51(m, 2H).
실시예 113
5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-클로로아닐리노)-[1,2,4]-옥사디아졸
(a) 3-클로로-티오펜-2-시아노아미드: 10% 수산화 나트륨 용액중의 시안아미드(0.232 g, 5.52 mmol)의 용액에 디에틸 에테르(2 ml) 중의 3-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드(1.0 g, 5.52 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액은 실온에서 40분 동안 교반하고, 빙조에서 10분간 교반한 후, 1N HCl을 첨가하였다. 침전을 수집하고, 크로마토그래피(구배 4:1, 헥산:에틸 아세테이트:메탄올)로 정제하여 황갈색 고체 0.561 g(56%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 7.48(d, J=5.7Hz, 1H), 6.94(d, J=6.3Hz, 1H), 5.78(s, 1H).
(b) N-(4-클로로-페닐)-N-(3-클로로-티오펜-2-카르보닐)-구아니딘: 물(5 ml) 중의 3-클로로-티오펜-2-시아노아미드(0.207 g, 1.11 mmol)의 용액에 p-클로로아닐린을 첨가하고, 2N HCl을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고, 수산화 나트륨(0.5 M), 물, 염수로 세척하고, 이어서 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(10:0.1, 디클로로메탄:메탄올)로 정제하여 황갈색 고체 0.083 g(24%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 7.29(d, J=9.0Hz, 2H), 7.25(d, J=5.1Hz, 1H), 7.10(d, J=9.0Hz, 2H), 6.86(d, J=5.1Hz, 1H).
(c) 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-클로로아닐리노)-[1,2,4]-옥사디아졸: 메탄올(1.0 ml) 중의 N-(4-클로로-페닐)-N-(3-클로로-티오펜-2-카르보닐)-구아니딘(50.0 mg, 0.159mmol)에 염화수소산(0.146 ml)를 첨가하였다. 침전은 즉시 형성되었으며, 고체는 여과로 제거하였다. 상기 용액에 NaOCl(0.08 ml)를 첨가하고, 수성 탄산 칼륨(0.152 ml, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 침전은 여과로 수집하였다. 고체는 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄)으로 정제하여 백색 고체로 표제의 화합물 0.008 g(17.1%)를 얻었다.
1H NMR(아세톤-d6): 8.02(d, J=5.4Hz, 1H), 7.53(d, J=8.7Hz, 2H), 7.23(m, 3H).
실시예 114
5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
(a) 3-브로모-푸란-2-카르복실산: -78℃에서 냉각한 테트라히드로푸란(26 ml) 중의 리튬 디이소프로필아민(26.2 ml, 1.4 M) 용액에 테트라히드로푸란(26 ml) 중의 3-브로모-푸란(5.0 g, 34.0 mmol) 용액을 적가하였다. 상기 용액은 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 이산화탄소 및 에테르 용액에 일제히 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 슬러리는 물에 일제히 첨가하고(상당량의 기체 분출이 급격한 반응을 일으키므로 주의를 요함), 수성 상은 분리하였다. 수서 상은 2N HCl을 이용하여 pH 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트를 이용하여 3회 추출하였다. 연합된 유기 상은 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 고체는 헥산 및 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 황색 분말 4.21 g(64.8%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 7.58(m, 1H), 6.66(m, 1H).
(b) 5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸: 무수 벤젠(9 ml) 중의 3-브로모-푸란-2-카르복실산(0.700 g, 3.66 mmol)의 혼합물에 티오닐 클로라이드(0.9 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물은 60℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 농축하여 건조하고(유상 물질), 이어서 헥산과 함께 수회 동시 증발시켜 반고체를 얻었다. 상기 반고체예 4-플루오로-벤즈아미드옥심(0.147 g, 0.955 mmol) 및 피리딘(2 ml)을 첨가하고, 상기 용액은 12 시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 상기 용액은 물에 일제히 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층은 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 상기 화합물은 컬럼 크로마토그래피(3:!, 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하고, 크로마토그래피(3:1, 헥산:에틸 아세테이트)로 추가 정제하여 황색 분말 14.3 mg(4.8%)을 얻었다.
1H NMR(아세톤-d6): 8.21(m, 2H), 8.07(d, J=1.8Hz, 1H), 7.39(t, 2H), 7.03(d, J=2.1Hz, 1H).
실시예 115
5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
(a) 3-클로로-푸란: 무수 THF(40 ml) 및 무수 에테르(70 ml) 중의 새롭게 증류된 3-브로모-푸란(19.49 g, 132.1 mmol) 용액은 -78℃로 냉각하고, 20분 동안 교반하였다. 상기 용액에 펜탄(66.3 ml, 2.0 M)중의 n-부틸리튬을 적하 깔대기로 적하하였다. 반응 혼합물은 -78℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 무수 THF(15 ml)중의 헥사클로로에탄(31.29 g, 132.6 mmol)을 교반 용액에 적가하였다. 반응 용액은 -78℃에서 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 빙조를 제거하고, 반응물은 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 침전을 형성시켰다. 혼합물은 물에 일제히 첨가하고, 분리하고, 2N HCl로 급랭시키고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 증류하여(bp: 35-40℃) 연황색 액체 6.09 g(44.7%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 7.36(m, 1H), 7.30(t, 1H), 6.33(m, 1H).
(b) 3-클로로-푸란-2-카르복실산: 표제의 화합물은 실시예 114a와 유사하게 제조하여 황색 분말 4.48 g(51.2%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 7.57(d, J=2.1Hz, 1H), 6.59(d, J=1.8Hz, 1H).
(c) 5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸: 표제의 화합물은 3-클로로-푸란-2-카르복실산(0.250 g, 1.71 mmol) 및 5-클로로-피리딘-2-아미드옥심(0.288 g, 1.68 mmol)로부터 제조하여 황색 분말 101 mg(20.9%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 8.87(m, 1H), 8.28(d, J=2.1Hz, 1H), 8.19(d, J=2.1Hz, 1H), 8.18(d, J=0.9Hz, 1H), 7.15(d, J=2.1Hz, 1H).
실시예 116
5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 115c에 따라 제조하여 백색 분말(190 mg, 35.5%)로얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 8.29(m, 3H), 7.99(d, J=8.7Hz, 2H), 7.16(d, J=1.8Hz, 1H).
실시예 117
5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 115c에 따라 제조하여 백색 분말(1.89 g, 65.5%)로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 8.27(d, J=1.8Hz, 1H), 8.08(d, J=8.7Hz, 2H), 7.69(d, J=8.7Hz, 2H), 7.15(d, J=1.8Hz, 1H).
실시예 118
5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
(a) 2-요오도-5-트리플루오로메틸-피리딘: 아세토니트릴(400 ml) 중의 2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘(15.0 g, 82.6 mmol)의 용액에 요오드화 나트륨(43.3 g, 289.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물은 88℃에서 모든 요오드화 나트륨이 용해될 때 까지 교반하였다. 상기 용액에 아세틸 클로라이드(8.8 ml, 12.3 mmol)을 첨가하고, 침전을 형성시켰다. 반응 혼합물은 24 시간 동안 환류하고, 냉각하고, 유상 물질로 농축하였다. 상기 유상 물질은 디클로로메탄중에 용해시키고, 10% 티오황산 나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고,여과하고, 농축하였다. 잔류물은 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄으로 융출하여 황색 생성물 10.9 g(48.4%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.68(s, 1H), 7.88(m, 1H), 7.49(d, J=9.9Hz, 1H).
(b) 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴: 피리딘(250 ml) 중의 2-요오도-5-트리플루오로메틸-피리딘(10.9 g, 40.0 mmol) 용액에 시안화구리(II)(5.37 g, 60.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물은 2 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물은 냉각하고, 시안화 칼륨 및 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 갈샐 유상 물질로 농축하였다. 상기 유상 물질은 컬럼 크로마토그래피(구배 6:1 - 4:1, 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 분말 5.09 g(74%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 9.01(s, 1H), 8.11(m, 1H), 7.86(d, J=7.5Hz, 1H).
(c) 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-아미드옥심: 에탄올(100 ml) 중의 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴(5.00 g, 29.5 mmol) 용액에 히드록실아민(2.0 ml)을 첨가하고, 상기 용액은 12 시간 동안 환류하였다. 이어서, 이를 농축하여 백색 고체 5.46 g(89%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.83(s, 1H), 8.05(m, 1H), 6.99(s, 1H).
(d) 5-(3-브로모-푸란-2-일)-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸: 표제의 화합물은 실시예 115a와 유사하게 제조하여 황색 분말을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 10.2(s, 1H), 8.17(d, J=5.4Hz, 1H), 7.89(d, J=8.7Hz, 2H), 7.41(d, J=5.4Hz, 1H), 6.94(d, J=8.7Hz, 2H).
실시예 119
5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
표제의 화합물은 실시예 115c와 유사하게 제조하여 황색 분말(2.7 mg, 2.7%)로 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.75(m, 1H), 8.15(d, J=9.0Hz, 1H), 7.84(d, J=10.8Hz, 1H), 7.60(d, 5.1Hz, 1H), 7.18(d, J=5.1Hz, 1H).
실시예 120
3-(4-아미노-3,5-디요오도-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸
아세트산(3 ml) 중의 3-(4-아미노페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸(100 mg, 0.36 mmol) 용액에 아세트산(1 ml) 중의 요오드 모노클로라이드(175.74 mg, 1.08 mmol) 용액을 첨가하였다. 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에서 농축하였다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 8:1)로 정제하여 표제의 화합물 56 mg(30%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 8.45(s, 2H), 7.63(d, J=5.1Hz, 1H), 7.15(d, J=5.1Hz, 2H), 5.01(brs, 2H).
실시예 121
고형 종양 세포에서 카스파제 캐스케이드 활성화제 및 아폽토시스 유도제로서의 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸의 확인
인간 유방암 세포주 T-47D 및 ZR-75-1은 미국 모식균 배양 수집소(ATCC)에 의해 조성된 배지 성분 혼합물 + 10% FCS(인비트로겐 코포레이션)에 따라 5% CO2-95% 습도의 항온처리기(37℃) 내에서 성장시켰다. T-47D 및 ZR-75-1 세포는 0.1 내지 0.6 x 106세포/ml의 세포 밀도에서 세포 밀도 50 내지 80% 컨플루언시로 유지하였다. 세포는 600 x g에서 수집하고, 적합한 배지 + 10% FCS 내에 0.65 x 106세포/ml로 재현탁시켰다. 45 ㎕의 세포 분취물을 0.16 내지 100 μM의 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸 또는 다른 테스트 화합물(0.016 내지 10 μM 최종)을 함유하는 RPMI-1640 배지 용액내 10% DMSO 2.5 ㎕를 함유하는 96웰 미량역가 평판의 웰에 첨가하였다. 세포 분취물 22.5 ㎕는 대조군 샘플로서 테스트 화합물을 함유하지 않는 384 미량역가 평판의 웰에 첨가하였다. 샘플은 교반하여 혼합하고, 이어서 5% CO2-95% 습도의 항온처리기(37℃)에서 항온처리하였다. 항온처리후, 항온처리기로부터 샘플을 꺼내고, 14 μM의 N-(Ac-DEVD)-N'-에톡시카르보닐-R110(서열 번호 1) 형광발생 기질(맥심, 인크.; WO 99/18856), 20% 수크로즈(시그마), 20 mM DTT(시그마), 200 mM NaCl(시그마), 40 mM Na PIPES 완충액 pH 7.2(시그마) 및 500 ㎍/ml 라이소레시틴(칼바이오켐)을 함유하는 용액 25 ㎕를 첨가하였다. 샘플은 교반하여 혼합하고 실온에서 항온처리하였다. 형광 평판 판독기(모델 스펙트라맥스 제미니, 몰큘라 디바이스)를 이용하여, 초기 판독(T=0)을 기질 용액의 첨가후 약 1-2분에 수행하였는데, 485 nm에서 여기시키고, 530 nm에 방출시켜 대조군 샘플의 바탕 형광을 측정하였다. 3 시간 항온 처리후, 상기 샘플은 상기한 바와 같이 형광에 대해 판독하였다(T=3h).
계산:
상대적인 형광 단위 값(RFU)은 다음과 같이 샘플 판독값을 계산하기 위해 사용하였다:
RFU(T=3h)-대조군 RFU(T=0)= 순 RFU(T=3h)
카스파제 캐스케이드 활성화의 활성은 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸 또는 다른 테스트 화합물의 순 RFU 값 대 대조군 샘플의 순 RFU 값의 비로 결정하였다. EC50(nM)은 S자형 투여량 응답 계산( 프리즘 2.0, 그래프패드 소프트웨어 인크.)에 의해 결정하였다. 카스파제 활성(비) 및 효능(EC50)은 하기 표 I에 요약하였다:
카스파제 활성 및 효능
실시예 T-47D
비 EC50(nM)
1 16.9 3614
4 4.2 5354
5 19.7 2145
6 3.8 5000
7 4.1 865
따라서, 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸(실시예 4) 및 유사체는 고형 종양 세포에서 강력한 카스파제 캐스케이드 활성화제 및 아폽토시스 유도제로서 확인되었다.
실시예 122
세포 증식을 억제하는 항종양 화합물로서 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸의 확인(GI50)
T-47D 및 SKBr-3 세포는 실시예 121과 동일하게 성장시키고 수집하였다. 세포 분취물 90 ㎕(2.2 x 104세포/ml)를 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸 1 nM 내지 100 μM 함유하는 RPMI-1640 배지내 10% DMSO 10 ㎕를 함유하는 96웰 미량역가 평판의 웰에 첨가하였다(0.1 nM 내지 10 μM 최종). 세포 분취물 90 ㎕는 최대 세포 증식(A최대)을 위한 대조군 샘플로서 화합물 함유하지 않는 RPMI-1640 배지 용액내 10% DMSO 10 ㎕를 함유하는 96웰 미량역가 평판의 웰에 첨가하였다. 상기 샘플들은 교반하여 혼합하고, 이어서 5% CO2-95% 습도의 항온처리기(37℃)에서 48 시간 동안 항온처리하였다. 항온처리후, 샘플을 항온처리기로부터 꺼내고, 셀타이터 96 AQueous 원 솔류션 셀 프로리퍼레이션(상표명) 시약(프로메가) 20 ㎕를 첨가하였다. 샘플은 교반으로 혼합하고, 5% CO2-95% 습도의 항온처리기(37℃)에서 2-4 시간 동안 항온처리하였다. 흡광 평판 판독기(모델 1420 월락 인스트루먼츠)를 이용하여, 초기 판독(T=0)을 기질 용액의 첨가후 약 1-2분에 수행하였는데, 490 nm에서 흡광도를 이용하였다. 이는 테스트 화합물의 가능한 백그라운드 흡광도를 결정하였다. 490 nm에서 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸에 대한 흡광도는 관찰되지 않았다. 2-4 시간 항온처리한 후, 샘플은 상기한 바와 같이 흡광도에 대해 판독하였다(A테스트).
초기 세포수의 GI50(세포 증식의 50% 억제를 위한 투여량)에 대한 기준은 RPMI-1640 배지 용액내 10% DMSO 10 ㎕를 함유하는 96웰 미량역가 평판의 웰에 세포 분취물 90 ㎕ 또는 배지 90 ㎕를 각각 첨가하여 측정하였다. 샘플은 교반하여 혼합하고, 이어서 5% CO2-95% 습도의 항온처리기(37℃)에서 0.5 시간 동안 항온처리하였다. 항온처리후, 샘플을 항온처리기로부터 제거하고 셀타이터 96 AQueous 원 솔류션 셀 프로리퍼레이션(상표명) 시약(프로메가) 20 ㎕를 첨가하였다. 샘플은 교반으로 혼합하고, 5% CO2-95% 습도의 항온처리기(37℃)에서 2-4 시간 동안 항온처리하였다. 흡광도는 상기한 바와 같이 판독하였는데, (A출발)은 GI50측정치에서 기준으로서사용된 초기 세포수에 대한 흡광도를 의미한다.
계산:
GI50(세포 증식을 50% 억제하기 위한 투여량)은 [(A테스트-A출발)/(A최대-A출발)]=0.5인 경우의 농도이다. GI50(nM)은 하기 표 II에 요약하였다.
암세포에서 GI50
세포주 GI50(nM)
실시예 5 실시예 1
T-47D 300 250
ZR75-1 400 200
따라서, 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸(실시예 4) 및 3-(4-클로로-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸(실시예 1)은 세포 증식을 억제하는 항종양 화합물로서 확인되었다.
실시예 123
유방암 세포의 증식을 선택적으로 억제하는 항종양성 화합물로서 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸의 확인
T-47D, ZR-75-1, MX-1, SK-Br-3, Panc-1, K562, HeLa 및 PC-3 세포는 미국 모식균 배양 수집소에 의해 추전된 조건에 따라 성장시켰다. SW620 및 NCI-H23은 국립 암 연구소(NCI)에 의해 제공된 조건에 따라 성장시켰다. 세포 증식 분석 및GI50계산은 실시예 122와 동일하게 수행하였다(하기 표 III 및 IV 참조).
유방암 세포주에서 GI50
세포주 GI50(nM)
실시예 5 실시예 1
T47D 300 250
ZR75-1 400 200
MX-1 400 300
SK-Br-3 20 20
비유방암 세포주에서 GI50
세포주 GI50(nM)
실시예 5 실시예 1
PC-3 >10,000 >10,000
Panc-1 >10,000 >10,000
SW-620 >10,000 >10,000
NCI-H23 >10,000 >10,000
K562 >10,000 >10,000
DLD-1 40 35
따라서, 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸(실시예 4) 및 3-(4-클로로-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸(실시예 1)은 DLD-1을 제외하고 유방암 세포주와 결장암 세포주의 성장을 선택적으로 억제하는 항종양 화합물로서 확인되었다.
실시예 124
MX-1 고형 종양 세포주의 클론원성 생존(clonogenic survival)을 억제하는5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸
MX-1 세포는 ATCC에서 추천한 조건에 따라 성장시켰다. 96웰 평판의 웰 내에서, 30,000 세포를 시딩하고, 5% CO2-95% 습도의 항온처리기(37℃)에서 48 시간 동안 지정된 농도에서 화합물로 처리하였다. 대조군 웰은 화합물 샘플로서 동일한 양의 용매(DMSO)로 처리하였다. 지정된 처리 시간이 경과한 후, 상청액을 제거하여 멸균 배양 튜브로 옮기고, 웰은 인산염 완충 염수로 세척하고, 부착성 세포는 5 분동안 트립신처리하였다. 트립신 처리한 세포는 배양 상청액에 첨가하고, 세포는 수집하고(1200 rpm, 10분), 인산염 완충 염수로 세척하고, 새로운 배지에 재현탁시켰다. 세포는 트립판 블루 음성 세포에 대해 계수하고, 새로운 배지를 이용하여 세포를 1000 세포/ml로 희석시켰다. 24웰 평판의 웰에 세포 현탁액 0.1 ml를 새로운 배지 1 ml와 함께 첨가하였다(세포 현탁액은 22G 니들을 통해 수차례 통과시킨 다음 플레이팅하여 단일 세포 현탁액을 형성시켰다). 평판은 5% CO2-95% 습도의 항온처리기(37℃)에서 7일 내지 10일 동안 항온처리하였다. 콜로니는, 크기가 콜로니당 50 세포 이상인 경우, 게수하였다. 세포는 인산염 완충 염수로 세척하고, 100% 메탄올로 15 시간 동안 고정하고, 이어서 0.5% 젠티안 바이올렛으로 15분 동안 염색하였다. 콜로니는 물로 세정하고, 계수하였으며, 생존하는 분획은 대조군 콜로니의 수의 백분율로 나타냈다.
결과로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 48 시간 처리후, 5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸은 MX-1 세포의 증식 능력 및 그들의 콜로니 형성 능력을 억제하였는데, IC50은 약 1050 nM 이었다.
지금까지 본 발명을 기술하였으며, 당업자는 본 발명의 범위 또는 이의 임의의 구체예에 영향을 미치지 않는 한도 내에서 광범위하며 균등한 조건, 제제 및 다른 매개변수를 이용하여 동일하게 발명을 수행할 수 있을 것이다. 본원에 인용한 모든 특허, 특허 출원 및 문헌들은 전적으로 참고로 인용한 것임을 밝혀둔다.

Claims (100)

  1. 아폽토시스의 유도에 대해 반응하는 질환을 앓고 있는 동물에서 상기 질환을 치료하는 방법으로서, 그러한 치료가 필요한 동물에게 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 또는 호변이성질체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    화학식 I
    상기 식에서,
    Arl은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로 아릴이고;
    Ar3은 임의 치환되고, 아릴알킬, 아릴옥시, 페녹시메틸, 아닐리노, 벤질아미노, 벤질리덴아미노, 벤조일아미노 및 Ar2(식중, Ar2는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴임)로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    A, B 및 D는 독립적으로 CR10, C(R10)R11, N, NR12, O 또는 S(식중, R10및 R11은 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 아릴이고, R12는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 아릴인데, 단 원자가 규칙을 위반하지 않음)이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 동물이 포유동물인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 Arl이 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴(이들 각각은 임의 치환됨)인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 Ar3이 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 Ar3이 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴(이들 각각은 임의 치환됨)인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 Ar3이 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸로[1,5-a] 피리미디닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시메틸, 벤질아미노, 벤조일아미노, 또는 벤질리덴아미노(이들 각각은 임의 치환됨)인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 방법:
    화학식 II
  8. 제7항에 있어서, 상기 Ar1이 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴(이들 각각은 임의 치환됨)인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 Ar3이 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시메틸, 벤질아미노, 벤조일아미노, 또는 벤질리덴아미노(이들 각각은 임의 치환됨)인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 Arl이 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴(이들 각각은 임의 치환됨)이고;
    Ar3이 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 피리딜인 방법.
  11. 제7항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 방법:
    화학식 III
    상기 식에서, Rl-R8은 독립적으로 수소, 할로, 할로알킬, 아릴, 융합된 아릴, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 헤테로아릴기, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 카르보시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 아실아미노, 히드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 할로알콕시, 카르복시, 카르보닐아미도 또는 알킬티올(이들 각각은 임의 치환됨)이고;
    Q는 S,O 또는 NR9(식중, R9는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 아릴)이다.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 방법:
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(4-브로모-3-메톡시-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(4-아미노-3,5-디클로로-페닐)-5-(티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(3, 4-디클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(3-브로모-티오펜-2-일)-5-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(2-아미노-4-클로로-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3,4,5-트리클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸; 및
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸.
  13. 제11항에 있어서, 단 상기 Arl이 미치환된 또는 치환된 티에닐인 경우, Rl-R8각각은 클로로 및 트리플루오로메틸 이외의 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 방법:
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-니트로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-페닐-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(4-메틸-페닐)-5-(티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-(메틸술포닐아미노)페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(3,4-메틸렌디옥시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-디메틸아미노-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-히드록시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-메틸-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(4-아미노-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(4-아지도-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-5-포르밀-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(3-브로모-티오펜-2-일)-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(4-아세트아미도-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-시아노-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-[4-(메틸 카르복시)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-5-모르폴리노메틸-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-5-히드록시메틸-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    4-(2-{4-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-페녹시}에틸)-모르폴린;
    (2-{4-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-페녹시}에틸)-디메틸-아민;
    {4-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-페녹시}아세트산 메틸 에스테르;
    3-(4-부톡시-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸; 및
    3-(4-아미노-3,5-디요오도-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸.
  15. 제7항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 방법:
    5-(1-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-[1-(4-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-lH-피라졸-4-일]-3-(3,5-비스트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(4-브로모-l-에틸-3-메틸-lH-피라졸-5-일)-3-(5-트리플루오로메틸- 피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(2-메틸-피롤-3-일)-3-(피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-메틸-5-트리플루오로메틸-이속사졸-4-일)-3-페닐-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리딘-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(N-옥사이드-피리딘-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-메틸-푸란-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-벤질)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(4-클로로-lH-피라졸-3-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    (4-클로로-벤질리덴)-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아조-3-일]-아민;
    [5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-(3-트리플루오로메틸-벤질리덴)-아민;
    5-(4-클로로-티아졸-5-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(4-아미노-피리미딘-5-일)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리미딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(N-옥사이드-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(퀴놀린-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(이소퀴놀린-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(2-메틸-4-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-시아노-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피라진-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(퀴놀린-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(8-히드록시-퀴놀린-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-시아노-티오펜-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(2-메틸-티아졸-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5-니트로-티아졸-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(7-메틸-5-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-페녹시메틸)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    4-클로로-N-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]벤즈아미드;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-클로로아닐리노)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸; 및
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸.
  16. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 방법:
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    화학식 VII
    화학식 VIII
    화학식 IX
    상기 식에서,
    Arl은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고;
    Ar3은 임의 치환되고, 아릴알킬, 아릴옥시, 페녹시메틸, 아닐리노, 벤질아미노, 벤질리덴아미노, 벤조일아미노 및 Ar2(식중, Ar2는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴임)로 구성되는 군으로부터 선택되고; R12는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 아릴 및 헤테로아릴이다.
  17. 제16항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IV의 화합물인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 방법:
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸;
    5-(3-브로모-티오펜-2-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-lH-이미다졸; 및
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸.
  19. 제16항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 V의 화합물인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 방법:
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-페닐-1H-[1,2,4]-트리아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-메틸-페닐)-lH-[1,2,4]-트리아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(3-메틸-페닐)-lH-[1,2,4]-트리아졸; 및
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]-트리아졸.
  21. 제16항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VI의 화합물인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 방법:
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,3,4]-옥사디아졸;
    5-(6-클로로-3-피리딜)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,3,4]-옥사디아졸;
    2-(3-클로로-티오펜-2-일)-5-(피리딘-3-일)-[1,3,4]-옥사디아졸; 및
    5-(4-클로로-페닐)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,3,4]-옥사디아졸.
  23. 제16항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VII의 화합물인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 방법:
    2-(3-클로로-티오펜-2-일)-5-페닐-옥사졸;
    5-(4-브로모-페닐)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸;
    2-(3-클로로-티오펜-2-일)-5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸;
    5-(4-클로로-페닐)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-페닐-옥사졸;
    2-(4-클로로-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸;
    2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸; 및
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸.
  25. 제16항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VIII의 화합물인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 방법:
    2-(3-클로로-티오펜-2-일)-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸; 및
    4-(4-클로로-페닐)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸.
  27. 제16항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IX의 화합물인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 방법:
    3-(4-클로로-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-lH-피라졸;
    5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-페닐-1H 피라졸;
    5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-메틸-1H-피라졸;
    5-(4-클로로-페닐)-1-(3-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)1H-피라졸;
    1,5-비스(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-lH-피라졸;
    5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸;
    5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(4-카르복시-페닐)-1H-피라졸;
    5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸; 및
    5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸.
  29. 제1항에 있어서, 상기 질환이 암인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 암이 약제 내성 암인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 약제 내성 암이 호르몬 의존성 또는 비의존성 유방암 또는 결장암인 방법.
  32. 암 치료가 필요한 동물에게 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 또는 호변이성질체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 또는 예방 방법:
    화학식 I
    상기 식에서,
    Arl은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고;
    Ar3은 임의 치환되고, 아릴알킬, 아릴옥시, 페녹시메틸, 아닐리노, 벤질아미노, 벤질리덴아미노, 벤조일아미노 및 Ar2(식중, Ar2는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴임)로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    A, B 및 D는 독립적으로 C, CR10, C(R10)R11, N, NR12, O 또는 S(식중, R10및 R11은 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 아릴이고, R12는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 아릴인데, 단 원자가 규칙을 위반하지 않음)이다.
  33. 제32항에 있어서, 상기 동물이 포유동물인 방법.
  34. 제32항에 있어서, 상기 A는 N이고, B는 O이며, D는 N인 방법.
  35. 제32항에 있어서, 상기 Arl은 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴(이들 각각은 임의 치환됨)인 방법.
  36. 제32항에 있어서, 상기 Ar3은 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸로[1,5-a]-피리미디닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시메틸, 벤질아미노, 벤조일아미노, 또는 벤질리덴아미노(이들 각각은 임의 치환됨)인 방법.
  37. 제32항에 있어서, 상기 암이 호지킨병, 비호지킨 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 신경모세포종, 유방암, 난소암, 폐암, 윌름스 종양, 경부암, 고환암, 연조직 육종, 원발성 매크로글로불린혈증, 망막모세포종, 신경세포종, 방광암, 만성 과립구성 백혈병, 원발성 뇌종양, 악성 흑색종, 소세포 폐암, 위암, 결장암, 악성 췌장 인슐린종, 악성 카르시노이드 암, 융모상피암, 균상식육종, 머리 또는 목 종양, 골원성육종, 췌장암, 급성 과립구성 백혈병, 모상세포 백혈병, 신경모세포종, 휭문근육종, 카포시육종, 비뇨생색기암, 갑상선암, 식도암, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부암, 신장세포암, 자궁내막암, 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 부신피질암, 피부암 및 전립선암으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  38. 제32항에 있어서, 상기 암이 약제 내성 암인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 약제 내성 암이 호르몬 의존성 또는 비의존성 유방암 또는 결장암인 방법.
  40. 제29항 내지 제39항중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 공지된 암 화학치료제 또는 상기 제제의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 공지된 암 치료제가 부술판, 시스플라틴, 미토마이신 C, 카르보플라틴, 콜히친, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 캄프토테신, 토포테칸, 독소루비신, 에토포시드, 5-아자시티딘, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 5-플루오로-2'-데옥시-우리딘, 아라-C, 히드록시우레아, 티오구아닌, 멜팔란, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 빈크리스틴, 미토구아존, 에피루비신, 아클라루비신, 블레오마이신, 미토잔트론, 엘립티늄, 플루다라빈, 옥트레오타이드, 레티노산, 타목시펜, 캄파스, 글리벡(등록상표), 헤르셉틴(등록상표) 또는 리툭산(등록상표) 및 알라노신으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  42. 제29항 내지 제39항중 어느 한 항에 있어서, 방사선 요법을 이용하여 상기 동물을 치료하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  43. 제29항 내지 제39항중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 암에 대한 상기 동물의 수술 치료 후에 투여되는 것인 방법.
  44. 제1항에 있어서, 상지 질환이 자가면역 질환인 방법.
  45. 제1항에 있어서, 상기 질환이 감염성 바이러스 질환인 방법.
  46. 제1항에 있어서, 상기 질환이 류마티스양 관절염인 방법.
  47. 제1항에 있어서, 상기 질환이 염증성 장 질환인 방법.
  48. 제1항에 있어서, 상기 질환이 피부 질환인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 질환이 건선인 방법.
  50. 하기 화학식 II 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물:
    화학식 II
    상기 식에서,
    Arl은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고;
    Ar3은 임의 치환되고, 아릴알킬, 아릴옥시, 페녹시메틸, 아닐리노, 벤질아미노, 벤질리덴아미노, 벤조일아미노 및 Ar2(식중, Ar2는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴임)으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
  51. 제50항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 약학 조성물:
    화학식 III
    상기 식에서,
    R1-R8은 독립적으로 수소, 할로, 할로알킬, 아릴, 융합된 아릴, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 헤테로아릴기, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 카르보시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 아실아미노, 히드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 할로알콕시, 카르복시, 카르보닐아미도 또는 알킬티올(이들 각각은 임의 치환됨)이고;
    Q는 S, O 또는 NR9(식중, R9는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 아릴임)이다.
  52. 제51항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 약학 조성물:
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(4-브로모-3-메톡시-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(4-아미노-3,5-디클로로-페닐)-5-(티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(3-브로모-티오펜-2-일)-5-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(3-브로모-티오펜-2-일)-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3,4,5-트리클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸; 및
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸.
  53. 제51항에 있어서, 단, Arl이 미치환된 또는 치환된 티에닐인 경우, 각각의 R1-R8은 클로로 및 트리플루오로메틸 이외의 것인 화합물.
  54. 제53항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 약학 조성물:
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-니트로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-페닐-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(4-메틸-페닐)-5-(티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-(메틸술포닐아미노)페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(3,4-메틸렌디옥시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-디메틸아미노-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-히드록시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-푸란-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(4-아미노-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(4-아지도-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-5-포르밀-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(4-아세트아미드-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(2-아미노-4-클로로-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-시아노-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-[4-(메틸카르복시)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-5-모르폴리노메틸-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-5-히드록시메틸-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    4-(2-{4-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-페녹시}에틸)-모르폴린;
    (2-{4-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[l, 2,4]-옥사디아졸-3-일]-페녹시}에틸)-디메틸-아민;
    {4-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-페녹시}아세트산 메틸 에스테르;
    3-(4-부톡시-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸; 및
    3-(4-아미노-3,5-디요오도-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸.
  55. 제50항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 약학 조성물:
    5-(l-페닐-5-트리플루오로메틸-lH-피라졸-4-일)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-[1-(4-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-lH-피라졸-4-일]-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(4-브로모-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(2-메틸-피롤-3-일)-3-(피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-메틸-5-트리플루오로메틸-이속사졸-4-일)-3-페닐-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리딘-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(N-옥사이드-피리딘-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-메틸-푸란-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-벤질)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(4-클로로-1H 피라졸-3-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    (4-클로로-벤질리덴)-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-아민;
    [5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-(3-트리플루오로메틸-벤질리덴)-아민;
    5-(4-클로로-티아졸-5-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(4-아미노-피리미딘-5-일)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)(-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리미딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(N-옥사이드-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(퀴놀린-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(이소퀴놀린-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(2-메틸-4-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-시아노-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피라진-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(퀴놀린-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(8-히드록시-퀴놀린-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-시아노-티오펜-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(2-메틸-티아졸-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5-니트로-티아졸-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(7-메틸-5-트리플루오로메틸-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-페녹시메틸)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    4-클로로-N-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]벤즈아미드;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-클로로아닐리노)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸; 및
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸.
  56. 하기 화학식의 화합물드로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 제제:
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    화학식 VII
    화학식 VIII
    화학식 IX
    상기 식에서,
    Arl은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고;
    Ar3은 임의 치환되고, 아릴알킬, 아릴옥시, 페녹시메틸, 아닐리노, 벤질아미노, 벤질리덴아미노, 벤조일아미노 및 Ar2(식중, Ar2는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴임)으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R12는 수소, 임의 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 아릴 및 헤테로아릴이다.
  57. 제56항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IV의 화합물인 약학 제제.
  58. 제57항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 약학 제제:
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-IH-이미다졸;
    5-(3-브로모-티오펜-2-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸; 및
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸.
  59. 제56항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 V의 화합물인 약학 제제.
  60. 제59항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 약학 제제:
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-페닐-lH-[1,2,4]-트리아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-메틸-페닐)-lH-[1,2,4]-트리아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(3-메틸-페닐)-1H-[1,2,4]-트리아졸; 및
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리딘-2-일)-lH-[1,2,4]-트리아졸.
  61. 제56항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VI의 화합물인 약학 제제.
  62. 제61항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 약학 제제:
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,3,4]-옥사디아졸;
    5-(6-클로로-3-피리딜)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,3,4]-옥사디아졸;
    2-(3-클로로-티오펜-2-일)-5-(피리딘-3-일)-[1,3,4]-옥사디아졸; 및
    5-(4-클로로-페닐)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,3,4]-옥사디아졸.
  63. 제56항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VII의 화합물인 약학 제제.
  64. 제63항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 약학 제제:
    2-(3-클로로-티오펜-2-일)-5-페닐-옥사졸;
    5-(4-브로모-페닐)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸;
    2-(3-클로로-티오펜-2-일)-5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸;
    5-(4-클로로-페닐)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-페닐-옥사졸;
    2-(4-클로로-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸;
    2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸; 및
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸.
  65. 제56항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VIII의 화합물인 약학 제제.
  66. 제65항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 약학 제제:
    2-(3-클로로-티오펜-2-일)-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸; 및
    4-(4-클로로-페닐)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸.
  67. 제56항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 IX의 화합물인 약학 제제.
  68. 제67항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 약학 제제:
    3-(4-클로로-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-lH-피라졸;
    5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸;
    5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-메틸-1H-피라졸;
    5-(4-클로로-페닐)-1-(3-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1H-피라졸;
    1,5-비스(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-lH-피라졸;
    5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸;
    5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-l-(4-카르복시-페닐)-1H-피라졸;
    5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-lH-피라졸; 및
    5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸.
  69. 제50항 내지 제68항중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 공지된 암 화학치료제 또는 상기 제제의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는 것인 약학 제제.
  70. 제69항에 있어서, 상기 공지된 암 화학치료제는 부술판, 시스플라틴, 미토마이신 C, 카르보플라틴, 콜히친, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 캄프토테신, 토포테칸, 독소루비신, 에토포시드, 5-아자시티딘, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 5-플루오로-2'-데옥시-우리딘, 아라-C, 히드록시우레아, 티오구아닌, 멜팔란, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 빈크리스틴, 미토구아존, 에피루비신, 아클라루비신, 블레오마이신, 미토잔트론, 엘립티늄, 플루다라빈, 옥트레오타이드, 레티노산, 타목시펜, 캄파스, 글리벡(등록상표), 헤르셉틴(등록상표) 또는 리툭산(등록상표) 및 알라노신으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 약학 제제.
  71. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그:
    화학식 II
    상기 식에서,
    Arl은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고;
    Ar3은 임의 치환되고, 아릴알킬, 아릴옥시, 페녹시메틸, 아닐리노, 벤질아미노, 벤질리덴아미노, 벤조일아미노 및 Ar2(식중, Ar2는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴임)으로 구성되는 군으로부터 선택되나; 단 (a) Arl이 미치환된 또는 치환된 티에닐인 경우, Ar3은 클로로 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐 이 외의 것이고; (b) Ar1이 미치환된 또는 치환된 이속사졸릴인 경우, Ar3은 미치환된 페닐 이외의 것이고; (c) Arl이 치환된 또는 미치환된 피라졸릴인 경우, Ar3은 트리플루오로메틸로 치환된 피리디닐 이외의 것이고, 트리플루오로메틸로 치환된 페닐이 아니며; (d) Arl이 치환된 또는 미치환된 피롤릴인 경우, Ar3은 미치환된 피리닐 이외의 것이다.
  72. 제71항에 있어서, 상기 Ar3이 임의 치환된 페닐인 화합물.
  73. 제72항에 있어서, 하기 화학식 III인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그:
    화학식 III
    상기 식에서, R1-R8은 독립적으로 수소, 할로, 할로알킬, 아릴, 융합된 아릴, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 헤테로아릴기, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 카르보시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 아실아미노, 히드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 할로알콕시, 카르복시, 카르보닐아미도 또는 알킬티올(이들 각각은 임의 치환됨)이고;
    Q는 S, O 또는 NR9(식중, R9는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 아릴임)이다.
  74. 제73항에 있어서, Q가 S 또는 O인 화합물.
  75. 제73항에 있어서, 상기 R3이 수소가 아닌 화합물.
  76. 제73항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 화합물:
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-니트로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-페닐-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(4-메틸-페닐)-5-(티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-(메틸술포닐아미노)페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(3,4-메틸렌디옥시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-디메틸아미노-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-히드록시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-푸란-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]- 옥사디아졸;
    5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(4-아미노-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(4-아지도-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-5-포르밀-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(4-아세트아미도-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-시아노-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-[4-(메틸 카르복시)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-5-모르폴리노메틸-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-5-히드록시메틸-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    4-(2-{4-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-페녹시}에틸)-모르폴린;
    (2-{4-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-페녹시}에틸)-디메틸-아민;
    {4-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-페녹시}아세트산 메틸 에스테르;
    3-(4-부톡시-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸; 및
    3-(4-아미노-3,5-디요오도-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸.
  77. 제72항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 화합물:
    5-(4-클로로-1H 피라졸-3-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(4-클로로-페닐)-5-(2-메틸-4-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-[1,2,4]-옥사디아졸.
  78. 제71항에 있어서, 상기 Ar3이 임의 치환된 피리디닐인 화합물.
  79. 제78항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 화합물:
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리딘-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(N-옥사이드-피리딘-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-메틸-푸란-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(4-클로로-티아졸-5-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(4-아미노피리미딘-5-일)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(N-옥사이드-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-시아노-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-시아노-티오펜-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[ 1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-푸란-2-일)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-브로모-푸란-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸; 및
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸.
  80. 제71항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 화합물:
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-벤질)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    (4-클로로-벤질리덴)-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-아민;
    [5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-(3-트리플루오로메틸-벤질리덴)-아민;
    3-(4-아미노-피리미딘-5-일)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리미딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(퀴놀린-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(이소퀴놀린-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피라진-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(퀴놀린-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(8-히드록시-퀴놀린-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(2-메틸-티아졸-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(5-니트로-티아졸-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(7-메틸-5-트리플루오로메틸-피라졸로[1, 5-a]피리미딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-페녹시메틸)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    4-클로로-N-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]벤즈아미드;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-클로로아닐리노)-[1,2,4]-옥사디아졸; 및
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리미딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸.
  81. 하기 화학식의 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그:
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    화학식 VII
    화학식 VIII
    화학식 IX
    상기 식에서,
    Arl은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고;
    Ar3은 임의 치환되고, 아릴알킬, 아릴옥시, 페녹시메틸, 아닐리노, 벤질아미노, 벤질리덴아미노, 벤조일아미노 및 Ar2(식중, Ar2은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴임)으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R12은 수소, 임의 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 아릴 및 헤테로아릴이다.
  82. 제81항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 화합물:
    화학식 IV
  83. 제82항에 있어서, 상기 Arl이 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴(이들 각각은 임의 치환됨)이고, Ar2가 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 피리딜인 화합물.
  84. 제83항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 화합물:
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸;
    5-(3-브로모-티오펜-2-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸; 및
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸.
  85. 제81항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 화합물:
    화학식 V
  86. 제85항에 있어서, 상기 Arl이 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴(이들 각각은 임의 치환됨)이고, Ar3이 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 피리딜인 화합물.
  87. 제86항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 화합물:
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-[1,2,4]-트리아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-페닐-1H-[1,2,4]-트리아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-메틸-페닐)-1H-[1,2,4]-트리아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(3-메틸-페닐)-1H-[1,2,4]-트리아졸; 및
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(피리딘-2-일)-lH-[1,2,4]-트리아졸.
  88. 제81항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 화합물:
    화학식 VI
  89. 제88항에 있어서, 상기 Arl이 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴(이들 각각은 임의 치환됨)이고, Ar3이 임의 치환되고, 페닐, 벤질 및 피리딜로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  90. 제89항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 화합물:
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,3,4]-옥사디아졸;
    5-(6-클로로-3-피리딜)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,3,4]-옥사디아졸;
    5-(피리딘-3-일)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,3,4]-옥사디아졸; 및
    5-(4-클로로-페닐)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,3,4]-옥사디아졸.
  91. 제81항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 화합물:
    화학식 VII
  92. 제91항에 있어서, 상기 Arl이 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴(이들 각각은 임의 치환됨)이고, Ar3이 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 피리딜인 화합물.
  93. 제92항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 화합물:
    2-(3-클로로-티오펜-2-일)-5-페닐-옥사졸;
    5-(4-브로모-페닐)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸;
    2-(3-클로로-티오펜-2-일)-5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸;
    5-(4-클로로-페닐)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-페닐-옥사졸;
    2-(4-클로로-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸;
    2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸; 및
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸.
  94. 제81항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 화합물:
    화학식 VIII
  95. 제94항에 있어서, 상기 Arl이 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴(이들 각각은 임의 치환됨)이고, Ar2가 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 피리딜인 화합물.
  96. 제95항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 화합물:
    2-(3-클로로-티오펜-2-일)-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸; 및
    4-(4-클로로-페닐)-2-(3-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸.
  97. 제81항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 화합물:
    화학식 IX
  98. 제97항에 있어서, 상기 Arl이 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴(이들 각각은 임의 치환됨)이고, Ar2가 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 피리딜인 화합물.
  99. 제98항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그인 화합물:
    3-(4-클로로-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-lH-피라졸;
    5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸;
    5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-메틸-1H 피라졸;
    5-(4-클로로-페닐)-1-(3-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1H-피라졸;
    1,5-비스-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1H-피라졸;
    5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸;
    5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(4-카르복시-페닐)-1H-피라졸;
    5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-lH-피라졸; 및
    5-(4-클로로-페닐)-3-(3-클로로-티오펜-2-일)-1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸.
  100. 하기 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그:
    5-(3-브로모-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(3-브로모-티오펜-2-일)-5-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(3-브로모-티오펜-2-일)-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    3-(2-아미노-4-클로로-페닐)-5-(3-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸;
    5-(3,4,5-트리클로로-티오펜-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸; 및
    5-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸.
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