JP2016519165A - Ｗｎｔ経路モジュレーターとしてのプリンジオン - Google Patents

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Abstract

本発明は、Wnt経路の調節における概略的な構造(I)の化合物の使用に関する。(I)（式中、R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、Hまたはアルキル基であって、Dは、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびジアルキルアミノからなる群から選択されて、それぞれ(Hとハロゲン以外)は任意に置換されており、Arは任意に置換された、アリールまたはヘテロアリールであって、Cyは、アリール、ヘテロアリールまたは、少なくとも1つのヘテロ原子を含む飽和環で、それぞれ任意に置換されており、nは1から3までの整数である。）

Description

本発明は、Wnt経路モジュレーター、それを作製するための工程、およびそれを使用する方法に関する。
本出願は、2013年5月23日付け特許出願GB1309333.1からの優先権を主張する。その全ての内容は、相互参照によって本明細書に援用される。
Wntタンパク質は、β-カテニン依存および非依存の経路を含む、多数の細胞内のシグナルカスケードを活性化することにより、増殖、分化、死、移動および極性を含む様々な細胞の機能を調節する成長因子として作用する、分泌糖タンパク質である。人間およびマウスにおいて発見された19のWntメンバーが存在し、かつ、それらは発生において特徴的な発現パターンおよび別個の機能を示す。人間とマウスにおいて、フリッツルド(Frizzled) (Fz)ファミリーの10のメンバーは、Wnt受容体であると特定された一連の7回膜貫通型受容体を含む。Fzタンパク質に加えて、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質5(LRP5)、LRP6、受容体チロシンキナーゼ(RTK)様オーファン受容体1(Ror1)、Ror2および受容体様チロシンキナーゼ(Ryk)のような、1回膜貫通型タンパク質はWntシグナリングのための副受容体として機能すると示されている。したがって、異なるWntのそれらの特定の受容体への結合が、別個の細胞内の経路を経て、選択的に異なる結果を引き起こすと伝統的に考えられている。
Wntシグナリングの非存在下、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3(GSK3)およびカゼインキナーゼI(CKI)と同様に、大腸腺腫症(APC)およびアキシンタンパク質を含む、「分解複合体」とβ-カテニンは結合してリン酸化される。リン酸化されたβ-カテニンは、Fボックスタンパク質Slimb/β-TrCPと結合し、ポリユビキチン化され、プロテアソーム分解をもたらす。さらに、複合体はβカテニンの核局在化を防ぐために作用する。Wntの、フリッツルド(Fz)および低密度レポーターンパク質関連タンパク質5および6(LRP5/6)への結合に際して、GSK3、アキシンおよび他の分解複合体成分は受容体複合体にリクルートされる。分解複合体の機能は阻害され、かつ非リン酸化β-カテニンは細胞質に蓄積し、最終的に核に移る。そこにてそれがTCFタンパク質と相関して、TCFをリプレッサーからWnt-応答性遺伝子転写のアクチベーターへと変換する。
Wnt/β-カテニンシグナリングの成分の調節解除は、慢性リンパ球性白血病、中皮腫、黒色腫、膵臓の腺癌、基底細胞癌、骨肉腫、肝細胞癌、ウィルムの腫瘍および髄芽細胞腫に加えて、消耗性疾患、代謝病および頚部、結腸、胸、膀胱、頭および首、胃、肺、卵巣、前立腺、甲状腺、非小細胞性肺のような多くの癌を含む広い範囲の疾病に関与する。Wntシグナリングは発生において、および成体における幹細胞ニッチにおいて、役割を果たす。これは、スキン、造血幹細胞、乳腺、および腸の増殖において最も確立される。例えば、DKK1(Wntシグナリングのインヒビター)の高レベルの発現はマウス腸の中の正常な幹細胞増殖を阻害し、Wntシグナリングのための本質的な役割が消化管における幹細胞のメンテナンスにあることを示唆している。胚および神経幹細胞のための幹細胞の自己再生および膨張におけるWntの役割も明らかにされており、Wntシグナリングが幹細胞メンテナンスの一般的な要求であってよいことを示唆している。
例えば、アキシンまたは細胞外のWnt結合タンパク質(sFRP)の過剰発現によって、Wntシグナリングの阻害が、生体外での造血幹細胞(HSC)の成長および生体内でのHSCを再構成する能力を減少させる。特に、活性化β-カテニンの過剰発現は長期間培養下のHSC集団を拡大することができる一方、2つのグループがβ-カテニンはHSC生存および累代移植に必要ではないと報告し、幹細胞生存においてβ-カテニンの安定化よりWntシグナリングに多くの意味があるという意見を支持している。種々のWntは幹細胞増殖を調節することができる:Wnt 1、5aおよび10bは、HSC集団の拡大を刺激することができ、かつ、HSCの自己複製を拡張し促進するために、Wnt5aは幹細胞因子(SCF)と相乗的に作用する。 Wnt5aがβ-カテニンから独立してしばしば作用するので、HSC自己複製におけるWnt5aの役割および幹細胞因子と協同するその能力の実証は、特に興味深い。Wntシグナリングが幹細胞メンテナンスにとって重要であるために、したがって、それはβ-カテニン経路と異なるまたは平行した伝達経路を介したものであってよい。
Wnt/β - カテニンのシグナリング経路は、一般の胚発育および器官形態形成にとって必要であり、したがって、成体のこの経路の調節異常が繊維芽細胞生物学および繊維症に関連されていることは驚くべきことではない。Wnt/β-カテニンシグナリングは、肺線維症、肝臓繊維症、スキン繊維症および腎臓部の繊維症のような重篤な繊維症の疾病に役割を果たすことが実証されている。
Wnt/β- カテニンシグナリングの調節異常は、網膜の炎症、血管漏出および新血管新生を引き起こすことによって糖尿病性網膜症の進行にも寄与する。間葉細胞上の細胞形質膜受容体へのWntタンパク質の結合は、これらの細胞の骨芽細胞系列への分化を引き起こし、かつ、骨形成を支持する。Wntはジョイントリモデリング過程における重要なシグナリングタンパク質である。活性なWntシグナリングは骨増殖体形成に寄与し、強直性脊椎炎と骨関節炎で観察される、間接リモデリングの同化のパターンにおける本質的な役割を有してよい。対照的に、Wntシグナリングの遮断は骨浸食を促進し、異化の間接リモデリング(関節リウマチで観察されるプロセス)に寄与する。
したがって、Wnt活性に関連した疾病を治療するために、Wnt活性を調節するまたは阻害する化合物が求められる。
本発明の最初の態様において、Wnt活性の調節の際に、使用するため、または使用されたときに、構造(I)の化合物が提供され、
Figure 2016519165
 (I)
（式中、
R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、Hまたはアルキル基であって、
Dは、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびジアルキルアミノからなる群から選択されて、それぞれ(Hとハロゲン以外)は任意に置換されており、
Arは任意に置換された、アリールまたはヘテロアリールであって、
Cyは、アリール、ヘテロアリールまたは、少なくとも1つのヘテロ原子を含む飽和環で、それぞれ任意に置換されており、
nは1から3までの整数である。）
いくつかの実施形態において、n=1でかつR3およびR4の１個がメチル、かつ他方の１個がHである場合、化合物の立体化学は部分構造(II)において示される通りである
Figure 2016519165
 (II)
いくつかの特別な実施形態において、n=1でかつR3およびR4の１個がメチル、かつ他方の１個がHである場合、化合物の立体化学は部分構造(II)において示される通りである
次のグループa)からe)のうちのいずれか1つ以上、および／または、前記のグループのうちのいずれか1つ以上の中から任意の個々の1つ以上の化合物、任意にそれらのすべて、は最初の態様の範囲から除外され得る。そのような除外にもかかわらず、化合物5および化合物86のような以下に参照される化合物は、最初の態様の範囲内に明示的に含まれ得る。
a)WO2010/036821 A1に記載された化合物のうちのいずれか1つ以上;
b)下に示された化学式のいずれか1つ以上の化合物、
Figure 2016519165
 そこでは、R1およびR2はそれぞれ独立して、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニル、それぞれは任意に1-4 R5により任意に置換される; LはNR6SO2、SO2NR6、OC(O)NR6、NR6C(O)O、NR6C(O)NR6、NR6C(O)、C(O)NR6、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、NR6、またはCH2であって、それぞれのR3aおよびR3bは独立して、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであって、それぞれは任意に1-4 R7で置換される; R5はそれぞれ、独立してハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アミド(例えば、アミドの窒素がアルキルで置換されている、または、アミドの窒素が結合した２の炭素鎖により環を形成している)、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオイル、スルフォニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって; R6はそれぞれ独立してH、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、ヒドロキシC1-C6アルキル、アルコキシC1-C6アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、S(O)アルキル、アシル、アミノ、アミジルまたはS(O)2H、アリール、アルコキシアリールであって;R7はそれぞれ独立してC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルフォニル、スルホンアミジル、アミド(例えば、アミドの窒素がアルキルで置換されている、またはアミドの窒素が結合した２の炭素鎖により環を形成している)、ヒドロキシアルコキシル、アルコキシ-C(O)OH、-C(O)Oアルキル、ウレア、スルホニルウレア、アシル、ニトロ、シアノ、であって、それぞれは1-3 R8により任意に置換され;R8はそれぞれ独立してC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C(O)OH、-C(O)Oアルキル、チオイル、スルフォニル、スルホンアミジル、アミド(例えば、アミドの窒素がアルキルで置換されている、またはアミドの窒素が結合した２の炭素鎖により環を形成している)、ウレア、スルホニルウレア、アシル、ニトロ、シアノ、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール;R9はH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニル、ハロ、C1-C6ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルフォニル、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、アシル、ニトロ、シアノ、であって、それぞれは1-3 R8により任意に置換され; mは、1、2、3、4、5、または6である。
c)構造Iのいずれか1つ以上の化合物であって、R1およびR2は両方ともメチルであって、D、R3、R4およびR5がすべてHであって、nは1であって、かつ、Ar-Cyは4-フェニルチアゾール-2-イル、4-(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル、2-または4-(N-モルホリニル)フェニルである、4-(N-ピペリジニル)フェニル、1-フェニル-3-メチルピラゾール-5-イル、4-(3,4-ジメチルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-エチルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2,4,6-トリメチルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-n-プロピルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-クロロフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル、4-フェニルフェニル、2-(N-ピロリジニル)フェニル、4-(N-アザシクロヘプチル)フェニル、4-(4-ブロモフェニル)-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-イル、4-(2,4-ジメチルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3,4-ジメトキシルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル、4-(4-メトキシ-1-ナフチル)チアゾール-2-イル、4-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-エトキシフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル、4-(2-アセトアミド-4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-ブロモフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル、4-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-メチル-3-ニトロフェニル)チアゾール-2-イル、4-フェニル-5-(1-メチル-イミダゾール-2-イル)チアゾール-2-イル、4-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル、4-(2,5-ジエトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-フルオロメチルフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル、4-フェニル-5-アセチルチアゾール-2-イル、4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-クロロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2-クロロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-イソプロポキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2,3,4-トリクロロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-クロロ-4-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2、4-ジメトキシフェニル)チアゾール-2-イル(4-(2、4-ジメチルフェニル)チアゾール-2-イル、)))4-(4-エチルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2-メチルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2-ブロモ-5-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(5-ブロモ-2-クロロ-4-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2-クロロ-4-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-ピリジル)チアゾール-2-イル、4-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル、 4-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(2,6-ジクロロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-メチルフェニル)チアゾール-2-イル、4,5-ビス(4-メチルフェニル)オキサゾール-2-イル、4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル、4-(4-ピリジル)チアゾール-2-イル、4-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル、4-(2,4,6-トリクロロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-エトキシフェニル)-5-フェニルチアゾール-2-イル、4-(4-クロロ-3-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3,4,5-トリクロロフェニル)チアゾール-2-イル、5-(4-ピリジル)1,3,4-チアジアゾール-2-イル、4-(3-ブロモ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル、3-(ベンズオキサゾール-2-イル)-2-メチルフェニル、4-(3,4-ジクロロフェニル)-5-エチルチアゾール-2-イル、4-((3-トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(2,3-ジクロロフェニル)-5-フェニルチアゾール-2-イル、4-(2,3-ジクロロフェニル)-5-(4-メチルフェニル)チアゾール-2-イル、1-フェニル-3-(4-メチルフェニル)ピラゾール-5-イル、4,5-ビス(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-2-イル、5-フェニルチアゾール-2-イル、4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(メチルスルフィニル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル、4-((4-トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル、3-(4-クロロフェニル)ピラゾール-5-イル、3-(4-クロロフェニル)1,3,4-オキサジアゾール-5-イル、3-フェニルピラゾール-5-イル、5-(4-メチルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-クロロフェニル)-5-エチルチアゾール-2-イル、4-(4-ニトロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-アミノフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-エトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-2-イル、4-(4-ジメチルアミノ-3-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル、3-(チオフェン-2-イル)ピラゾール-5-イル、3-(フラン-2-イル)ピラゾール-5-イル、4-(4-クロロフェニル)-5-フルオロチアゾール-2-イル、2-(ピロール-N-イル)フェニル、2-(インドール-2-イル)フェニル、4-(2-ヒドロキシベンズイミダゾール-5-イル)チアゾール-2-イル、2-(4-クロロフェニル)-4-ピリジル、3-(4-クロロフェニル)フェニル、4-(3-クロロ-4-ジメチルアミノフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル、5-(4-クロロフェニル)-3-ピリジル、4-(3、4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルチアゾール-2-イル、4-(4-ジメチルアミノ-2-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル、)4-(4-(テトラヒドロピロール-N-イル)-3-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-フルオロ-3-(モルホリン-N-イル)フェニル)チアゾール-2-イル、5-(4-クロロフェニル)ピラゾール-2-イル、4-(2,4,5-トリクロロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン5-イル)チアゾール-2-イル、 2-(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-4-イル、3-フェニル-4-(4-エトキシフェニル)イミダゾール-2-イル、4-(ピペリジン-N-イルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(モルホリン-N-イルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-ジエチルアミノフェニル)チアゾール-2-イル、2-(ベンゾチアゾール-2-イル)フェニル、4-(3-エチルプロピルアミノフェニル)チアゾール-2-イル、)4-(3-ジメチルアミノフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル、3-(4-ジエチルアミノフェニル)フェニル、4-(4-エトキシフェニル)イミダゾール-2-イル、4-(N-アセチル-2,3-ジヒドロインドール-5-イル)チアゾール-2-イル、4-(3,4-ジクロロフェニル)ピリミジン-2-イル、3-(チアゾール-2-イル)フェニル、 4-(キノリン-2-イル)チアゾール-2-イル、4-(ベンゾチオフェン-2-イル)チアゾール-2-イル、4-(イソキノリン-3-イル)チアゾール-2-イル、4-(4-ジメチルアミノ-3,5-ジフルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-(ピロリジン-N-イル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(アミノカルボニルアミノ)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-クロロフェニル)-5-メトキシチアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルスルホンアミドフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-ジメチルスルホンアミドフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン-3-オン-6-イル)チアゾール-2-イル、4-(3,4-ジクロロフェニル)イミダゾール-2-イル、4-(4-エトキシフェニル)オキサゾール-2-イル、4-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル、3-(4-エチルチアゾール-2-イル)フェニル、3-(5-エチルチアゾール-2-イル)フェニル、3-(4-メチルチアゾール-2-イル)フェニル、4-(2-クロロ-4-ジエチルアミノフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2,5-ジフルオロ-4-ジエチルアミノフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル、6-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル、 3-(4-ジエチルアミノ-3-フルオロフェニル)フェニル、4-(4-ジメチルアミノ-2,3-ジフルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(ピペリジン-N-イルスルホニル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(N-アセチルインドール-5-イル)チアゾール-2-イル、1-フェニルメチル-4-(3,4-ジクロロフェニル)イミダゾール-2-イル、4-(N-エチル-2,3-ジヒドロインドール-5-イル)チアゾール-2-イル、3-(4-クロロフェニル)1,2,4-チアジアゾール-5-イル、4-(N-アセチル-2,3-ジヒドロインドール-5-イル)チアゾール-2-イル、4-(N-エチルインドール-5-イル)チアゾール-2-イル、1-(4-クロロフェニル)1,2,4-トリアゾール-3-イル、1-フェニルピラゾール-4-イル、4-(N-アセチルインドール-6-イル)チアゾール-2-イル、1-(4-クロロフェニル)ピラゾール-4-イル、4-(N-メチル-2,3-ジヒドロインドール-5-イル)チアゾール-2-イル、4-(2-クロロ-4-ジメチルアミノ-5-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-(N,N-ジメチルスルホンアミド)チアゾール-2-イル、4-(3-(N,N-ジエチルスルホンアミド)チアゾール-2-イル、2-(4-クロロフェニル)1,3,5-トリアジン-6-イル、4-(4-(N-モルホリノ)スルホニルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピロリジノ)スルホニルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-クロロ-3-ジエチルアミノフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル、1-エチル-4-(3,4-ジクロロフェニル)イミダゾール-2-イル、1-メチル-4-(3,4-ジクロロフェニル)イミダゾール-2-イル、2-- 6つのピリジル、2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ピリジル、4-(4-クロロフェニル)-5-ジメチルアミノメチルチアゾール-2-イル、4-(3-ジエチルアミノフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-フルオロ-4-ジエチルアミノフェニル)-5-エチルチアゾール-2-イル、4-(4-クロロフェニル)-5-(2-ジメチルアミノエチル)チアゾール-2-イル、4-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル、)(1つのナフチル)4-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メトキシカルボニルメチルチアゾール-2-イル、1,5-ジメチル-4-(3,4-ジクロロフェニル)イミダゾール-2-イル、N-(4-クロロフェニル)ピロール-3-イル、 4-(3,4-ジクロロフェニル)-5-アミノカルボニルチアゾール-2-イル、4-(2-エトキシナフタ-6-イル)チアゾール-2-イル、4-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシカルボニルメチルチアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノ-2,5-ジフルオロフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピロリジノ)-3-フルオロフェニル)チアゾール-3-イル、4-(4-ジエチルアミノ-3-エトキシフェニル)チアゾール-3-イル、4-(4-ジエチルアミノ-2-エトキシフェニル)チアゾール-3-イル、4-(4-(N-ピロリジノ)-3-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-3-イル、4-(4-ジエチルアミノ-3-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-3-イル、1-n-ブチル-4-(3,4-ジクロロフェニル)イミダゾール-2-イル、1-(4-クロロフェニル)イミダゾール-4-イル、5-(4-クロロフェニル)1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、4-フェニル-5-(4-エトキシフェニル)オキサゾール-2-イル、2-(2-ナフチル)ピリジン-6-イル、4-(4-メトキシカルボニルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-(メチルエチルアミノ)フェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル、4-(3-ジエチルアミノ-4-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノフェニル)-5-フルオロチアゾール-2-イル、4-(4-(N-エチルピペラジン-N」-イル)-3-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-yl4-(3-エトキシカルボニルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3,5-ジフルオロ-4-(N-ピロリジノ)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-クロロフェニル)-5-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル、4-(3-シアノ-4-(メチルエチルアミノ)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(2-エトキシナフタ-5-イル)チアゾール-2-イ
ル、5-(4-クロロメチルフェニル)イソチアゾール-3-イル、 4-(N-メチルインドール-5-イル)チアゾール-2-イル、4-(3,4-トリクロロフェニル)-5-(2-ヒドロキシエチル)チアゾール-2-イル、2-(4-クロロフェニル)イミダゾール-4-イル、1-(4-クロロフェニル)1,2,3-トリアゾール-4-イル、4-(4-(N-イミダゾリル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(N-テトラゾリル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(4-メトキシフェニル)メチルアミノフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピロリジニル)-3,5-ジフルオロフェニル)-5-フルオロチアゾール-2-イル、4-(4-(N-モルホリノ)-3-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピペリジニル)-3-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-ニトロフェニル)-5-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル、4-(4-ジメチルアミノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-5-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル、4-(3-ヒドロキシカルボニルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-ヒドロキシカルボニルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2,5-ジフルオロ-4-(N-ピロリジニル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノ-3-フルオロフェニル)-5-フルオロチアゾール-2-イル、4-(4-アミノフェニル)-5-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピロリジノ)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(2,5-ジフルオロ-4-(N-エチルピペラジン-N」-イル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノフェニル)-5-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル、4-(3,5-ジフルオロ-4-ジエチルアミノフェニル)-5-フルオロチアゾール-2-イル、4-(4-(N-モルホリニル)-2,5-ジフルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピペリジニル)-2,5-ジフルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピラゾリル)-3-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-クロロフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル,5-メチルチアゾール-2-イルフェニル、4-(1-エトキシナフタ-3-イル)チアゾール-2-イル、3-(4-クロロフェニル)イソチアゾール-5-イル、4-(ベンゾフラン-5-イル)チアゾール-2-イル、3-(4-クロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル、4-(3-(N-ピロリジノカルボニル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-ジメチルアミノフェニル)-5-フェニルチアゾール-2-イル、4-(3-(N-モルホリノカルボニル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノフェニル)-5-トリフルオロアセチルチアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノ-3-フルオロフェニル)-5-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル、4-(4-エチルアミノ-3-フルオロフェニル)-5-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノ-3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-5-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル、4-(4-(2-ジメチルアミノエトキシ)-3-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-N-(ピロリンジニル)フェニル)-5-エチルチアゾール-2-イル、2-(4-(N-ピロリジニル)-3-フルオロフェニル)ピリジン-6-イル、4-(4-フルオロ-3-(N-ピロリジニル)フェニルチアゾール-2-イル、4-(3-(N-ピロリジニル)-4-ジエチルアミノフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピロリル)フェニル)-5-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル、2-(4-クロロフェニル)チオフェン-5-イル、4-(1-エトキシナフタ-5-イル)チアゾール-2-イル、1-(4-クロロフェニル)ピラゾール-3-イル、4-(4-(N-ピロリジニル)-2,5-ジフルオロフェニル)-5-エチルチアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピロリジニル)-3-トリフルオロメチルフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピペリジニル)-3-トリフルオロメチルフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル、4-(4-クロロフェニル)-5-n-プロピルチアゾール-2-イル、4-(4-エトキシ-2-(N-ピロリジニル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-クロロ-2-(N-ピロリジニル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピロリジニル)フェニル)-5-フルオロチアゾール-2-イル、4-(2-クロロピリジン-5-イル)チアゾール2-イル、2-(4-(N-ピロリジニル)フェニル)ピリジン-6-イル、4-(4-(N-ピロリジニル)-3-フルオロフェニル)-5-エチルチアゾール-2-イル、4-(2-クロロピリジ-3-イル)チアゾール-2-イル、4-(4-(2-メチル-N-ピロリジニル)-3-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピロリジニル)-3-トリフルオロメチルフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノ-2-クロロフェニル)-5-エチルチアゾール-2-イル、5-(4-クロロフェニル)-4-エチルチアゾール-2-イル、4-(3,4-ジクロロフェニル)-5-アミノチアゾール-2-イル、4-(6-クロロキノリン-3-イル)チアゾール-2-イル、4-(2,4-ビス(N-ピロリジニル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(2,4-ジメチルピロリジン-N-イル)フェニル-3-フルオロチアゾール-2-イル、4-(チオナフテン-3-イル)チアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノフェニル)-5-エチルチアゾール-2-イル、4-(2,6-ジエトキシ-3-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル、2-チオフェン-2-イルフェニル、2-(ピロリドン-N-イル)フェニル、1-フェニル-3-ターシャリ-ブチルピラゾール-5-イル、4-(4-(1-エチルテトラゾロン-4-イル)フェニルチアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノカルボニルフェニル)-5-フェニルチアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピロリジニル)フェニル)-5-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル、4-(4-ピリミジン-5-イルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-モルホリン-N-イル-3-フルオロフェニル)-5-エチルチアゾール-2-イル、 4-(4-モルホリン-N-イル-3-フルオロフェニル)-5-プロピルチアゾール-2-イル、4-(2-フルオロピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル、4-(2-フルオロピリジン-3-イル)チアゾール-2-イル、4-(4-アザシクロヘプタ-N-イル-3-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2-クロロピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル、4-(2-メトキシピリジン-5-イル)チアゾール-2-イル、4-(3-フルオロピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル、4-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ニトロチアゾール-2-イル、4-(1-メチル-2,3-ジヒドロインデン-6-イル)チアゾール-2-イル、4-(8-クロロキノリン-3-イル)チアゾール-2-イル、4-(4-ピロリジン-N-イル-2,3-ジフルオロフェニル)-5-エチルチアゾール-2-イル、4-(2-(ピロリジン-N-イル)チアゾール-4-イル)チアゾール-2-イル、4-(4,5-ベンゾ-2,1,3-オキサジアゾール-5-イル)チアゾール-2-イル、4-(2-ジメチルアミノピリジン-5-イル)チアゾール-2-イル、4-(2-フルオロピリジン-5-イル)チアゾール-2-イル、4-((4-メチルピペラジン-N-イル)ピリジン-6-イル)チアゾール-2-イル、4-(3-フルオロ-2-メチルピリジン-6-イル)チアゾール-2-イルである、またはR1およびR2は両方ともメチルであって、D、R3、R4およびR5はすべてHであって、nは2であって、かつ、Ar-Cyは3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニルである、またはR1およびR2は両方ともメチル、R3、R4およびR5はすべてHであって、Dはトリフルオロメチルであって、nは2であって、かつAr-Cyは4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イルである、化合物。
d)WO2009/152261 A1に記載された化合物のうちのいずれか1つ以上;
e)構造Ｉのいずれか1つ以上の化合物であって、R1およびR2は両方ともメチルであって、D、R3、R4およびR5はすべてHであって、nは1であって、かつAr-Cyは4-フェニルチアゾール-2-イル、4-(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル、2-または4-(N-モルホリニル)フェニル、4-(N-ピペリジニル)フェニル、1-フェニル-3-メチルピラゾール-5-イル、4-(3,4-ジメチルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-エチルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2,4,6-トリメチルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-n-プロピルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-クロロフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル、4-フェニルフェニル、2-(N-ピロリジニル)フェニル、4-(N-アザシクロヘプチル)フェニル、4-フェニル-5-エチルチアゾール-2-イル、2-または4-シクロペンチルフェニルのうちのいずれか1つである、またはR2はメチルであって、R1、D、R3、R4およびR5がすべてHであって、nは1であって、かつ、Ar-Cyは4-シクロペンチルフェニルである、化合物。
f)WO2007/073505 A1に記載された化合物のうちのいずれか1つ以上;
g)構造Ｉのいずれか1つ以上の化合物であって、そこではR1およびR2は両方ともメチルであって、D、R3、R4およびR5はすべてHであって、nは1であって、かつ、Ar-Cyは4-フェニルチアゾール-2-イル、4-(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル、2-または4-(N-モルホリニル)フェニル4-(N-ピペリジニル)フェニル、1-フェニル-3-メチルピラゾール-5-イル、2-(2-ベンズイミダゾリル)フェニル、4-(3,4-ジメチルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-エチルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2,4,6-トリメチルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-n-プロピルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-クロロフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル、4-フェニルフェニル、2-(N-ピロリジニル)フェニル、4-(N-アザシクロヘプチル)フェニル、4-フェニル-5-エチルチアゾール-2-イル、のうちのいずれか1つである、化合物。
h)WO2009/002933 A1に記載された化合物のうちのいずれか1つ以上;
i)R1およびR2が両方ともメチルであって、D、R3、R4およびR5は、すべてHであって、nは1であって、かつ、Ar-Cyは4-(4-ジエチルアミノフェニル)チアゾール-2-イルである、構造Iの化合物。
j)WO2009/140519 A1に記載された化合物のうちのいずれか1つ以上;
k)下に示された化学式の化合物、またはその塩:
Figure 2016519165
 そこでは、R1およびR2のそれぞれは、独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであって、それぞれは任意に1-4 R5で置換される;Lは、NR6SO2、SO2NR6、OC(O)NR6、NR6C(O)O、NR6C(O)NR6、NR6C(O)、C(O)NR6、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、NR6またはCH2であって、RaおよびRのそれぞれは、独立して、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであって、それぞれは任意に1 -4 R7で置換される; R11およびR12のそれぞれは独立してH、C1-C6、アルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、チオール、アルキルチオール、ニトロ、またはシアノであって、それぞれは任意に1 -2 Rで置換され;それぞれのRは独立して、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオイル、スルフォニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであって; R6はそれぞれ独立してH、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、ヒドロキシC1-C6アルキル、アルコキシC1-C6アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、S(O)アルキル、アシル、アミノ、アミジルまたはS(O)2H、アリール、アルコキシアリールであって;それぞれのR7は独立してC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルフォニル、スルホンアミジル、アミド、ヒドロキシルアルコキシル、アルコキシ-C(O)OH、-C(O)Oアルキル、 ウレア、スルホニルウレア、アシル、ニトロ、シアノであって、それぞれは任意に1-3Rで置換される;それぞれのR8は独立してC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C(O)OH、-C(O)Oアルキル、チオイル、スルフォニル、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、アシル、ニトロ、シアノ、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって; R9はH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニル、ハロ、C1-C6ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルフォニル、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、アシル、ニトロ、シアノであって、それぞれは任意に1 -3 R8で置換され;かつ、mは、1、2、3、4、5、または6である。
l)構造Ｉのいずれか1つ以上の化合物であって、R1およびR2は両方ともメチルであって、D、R3、R4およびR5はすべてHであって、nは1であって、かつAr-Cyは4-(4-ブロモフェニル)-6-トリフルオロメチルピリミジン-2-イル、4-(3,4-ジメトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2,4-ジメチルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル、4-(3,4-メチレンジオキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-mエトキシナフタ-1-イル)チアゾール-2-イル、4-(ベンゾ-2-ピペリジノ)チアゾール-2-イル、4-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-エトキシフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル、4-(4-メチルカルボニルアミノフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-ブロモフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル、4-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-メチル-3-ニトロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-t-ブチルカルボニルアミノフェニル)チアゾール-2-イル、4-フェニル-5-(1-メチルイミダゾール-2-イル)チアゾール-2-イル、4-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル、4-(2,5-ジエトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-フルオロフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル、4-フェニル-5-メチルカルボニルチアゾール-2-イル、4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-クロロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(2-クロロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-メチルカルボニルアミノ-2-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-イソプロポキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2,3,4-トリクロロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-フルオロ-4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-ニトロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-フェニルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2,4-ジメトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2,4-ジメチルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-エチルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2-メチルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2-ブロモ-5-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2-クロロ-4-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2-クロロ-4-エトキシ-5-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2-ピリジル)チアゾール-2-イル、4-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(2,6-ジクロロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-メチルフェニル)チアゾール-2-イル、4,5-ビス(4-メチルフェニル)オキサゾール-2-イル、4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル、4-(4-ピリジル)チアゾール-2-イル、4-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル、4-(2,4,6-トリクロロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-エトキシフェニル)-5-フェニルチアゾール-2-イル、4-(4-クロロ-3-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3,4,5-トリクロロフェニル)チアゾール-2-イル、2-(4-ピリジル)1,3,4-チアジアゾール-5-イル、4-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル、3-(ベンズオキサゾール-2-イル)-2-メチルフェニル、4-(2,3-ジクロロフェニル)-5-エチルチアゾール-2-イル、4-(3-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニルチアゾール-2-イル、4-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(4-メチルフェニル)チアゾール-2-イル、1-フェニル-3-(4-メチルフェニル)ピラゾール-5-イル、3-(4-フルオロフェニル)ピラゾール-5-イル、4,5-ビス(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-2-イル、5-フェニルチアゾール-2-イル、5-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-メチルスルホニルフェニル)チアゾール-2-イル、4,5-ビス(2-フラニル)チアゾール-2-イル、4-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル、4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル、3-(4-クロロフェニル)ピラゾール-2-イル、2-(4-クロロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル、3-フェニルピラゾール-5-イル、5-(4-メチルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-クロロフェニル)-5-エチルチアゾール-2-イル、4-(4-ニトロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-アミノフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-エトキシルフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノ-3-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル、3-(チオフェン-2-イル)ピラゾール-5-イル、4-(4-クロロフェニル)-5-フルオロチアゾール-2-イル、4-(4-クロロフェニル)-5-アミノチアゾール-2-イル、2-(ピロール-N-イル)フェニル、2-(インドール-2-イル)フェニル、4-(ベンズイミダゾロニル)チアゾール-2-イル、2-クロロフェニルピリジン-4-イル、3-(4-クロロフェニル)フェニル、4-(4-ジエチルアミノ-3-クロロフェニル)チアゾール-2-イル、5-(4-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル、3-(4-クロロフェニル)-5-ピリジル、4-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルチアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノ-2-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピロリジニル)-3-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-フルオロ-3-N-モルホリニルフェニル)チアゾール-2-イル、2-(4-クロロフェニル)ピラジン-6-イル、4-(2,4,5-トリクロロフェニル)チアゾール-2-イル、5-(4-ジエチルアミノフェニル)チアゾール-2-イル、4-(1-エトキシナフタ-4-イル)チアゾール-2-イル、4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)チアゾール-2-イル、2-(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-4-イル、4-フェニル-5-(4-エトキシフェニル)イミダゾール-2-イル、4-(4-(N-ピペリジニル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-ジエチルアミノフェニル)チアズル-2-イル、2-(ベンゾチアゾール-2-イル)フェニル、4-(3-(N-ピペリジニル)フェニル)チアズル-2-イル、4-(3-ジメチルアミノフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル、3-(4-ジエチルアミノフェニル)フェニル、4-(4-エトキシフェニル)ピラゾール-2-イル、4-(4-エトキシフェニル)-5-メチルピラゾール-2-イル、4(N-アセチル-2,3-ジヒドロインドール-5-イル)チアゾール-2-イル、4-(3,4-ジクロロフェニル)ピリミジン-2-イル、3-(チアゾール-2-イル)フェニル、4-(キノリン-2-イル)チアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノ-3,5-ジフルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-(N-ピロリジニル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-アミノカルボニルアミノフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-クロロフェニル)-5-メトキシルチアゾール-2-イル、4-(4-(ジエチルアミノスルホニル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(ジメチルアミノスルホニル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(ジヒドロベンズオキサジン-3-オン-6-イル)チアゾール-2-イル、4-(3,4-ジクロロフェニル)イミダゾール-2-イル、4-(4-エトキシフェニル)オキサゾール-2-イル、4-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル、3-(4-エチルチアゾール-2-イル)フェニル、3-(5-エチルチアゾール-2-イル)フェニル、3-(4-メチルチアゾール-2-イル)フェニル、4-(4-ジエチルアミノ-2-クロロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノ-2、5-ジフルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル、2-(4-クロロフェニル)ピリジ-6-イル、3-(4-ジエチルアミノ-3-フルオロフェニル)フェニル、4-(4-ジエチルアミノ-2,3-ジフルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピペリジニルスルホンyl)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(N-アセチルインドール-5-イル)チアゾール-2-イル、4-(2-エトキシナフタ-1-イル)チアゾール-2-イル、1-(フェニルメチル)-4-(3,4-ジフェニル)イミダゾール-2-イル、4-(N-エチル-2,3-ジヒドロインドール-5-イル)チアゾール-2-イル、3-(4-クロロフェニル)1,2,4-チアジアゾール-5-イル、4-(N-アセチル-2,3-ジヒドロインドール-6-イル)チアゾール-2-イル、4-(N-エチルインドール-5-イル)チアゾール-2-イル、3-(4-クロロフェニル)チオフェン-5-イル、1-(4-クロロフェニル)1,2,4-トリアゾール-3-イル、1-フェニルピラゾール-4-イル、4-(N-アセチルインドール-6-イル)チアゾール-2-イル、4-N-メチル-2,3-ジヒドロインドール-5-イル)チアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノ-2-クロロ-5-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-ジメチルアミノスルホニルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-メチルスルホニルアミノフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-ジエチルアミノスルホニルフェニル)チアゾール-2-イル、2-(4-クロロフェニル-1,3,5-トリアジン-4-イル、4-(4-(モルホリン-N-イルスルホニル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピロリジノスルホンyl)フェニルチアゾール-2-イル、4-(4-クロロ-3-ジエチルアミノフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル、1-エチル-4-(2,3-ジクロロフェニル)イミダゾール-2-イル、1-メチル-4-(2,3-ジクロロフェニル)イミダゾール-2-イル、2-(1つのナフチル)5つのピリジル、2-(3,4-ジクロロフェニル)5-ピリジル、4-(4-クロロフェニル)-5-ジメチルアミノメチルチアゾール-2-イル、4-(3-ジエチルアミノフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノ-3-フルオロフェニル)-5-エチルチアゾール-2-イル、4-(4-クロロフェニル)-5-(2-ジメチルアミノエチル)チアゾール-2-イル、4-(4-トリフルオロメチル-2-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-トリフルオロメチル-5-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-トリフルオロメチル-3-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メトキシカルボニルチアゾール-2-イル、4-(1-ブロモ-2-エトキシナフタ-6-イル)チアゾール-2-イル、4-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メトキシカルボニルメチルチアゾール-2-イル、1,5-ジメチル-4-(3,4-ジクロロフェニル)イミダゾール-2-イル、N-(4-クロロフェニル)ピロール-3-イル、4-(3,4-ジクロロフェニル)-5-アミノカルボニルチアゾール-2-イル、4-(2-エトキシナフタ-6-イル)チアゾール-2-イル、4-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシカルボニルメチルチアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノ-2,5-ジフルオロフェニル)-5-エチルチアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピロリジニル)-3-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノ-3-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノ-2-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピロリジニル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノ-3-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(1-n-ブチル-4-(3,4-ジクロロフェニル)イミダゾール-2-イル、1-(4-クロロフェニル)イミダゾール-4-イル、4-(2-インドリル)チアゾール-2-イル、5-(4-クロロフェニル)イソオキサゾール-2-イル、5-(4-クロロフェニル)1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1-エチル-5-メチル-4-(3,4-ジクロロフェニル)イミダゾール-2-イル、4-フェニル-5-(4-エトキシフェニル)オキサゾール-2-イル、2-ナフチル-5-ピリジル、2-(4-クロロフェニル)オキサゾール-5-イル、4-(3-メチルエチルアミノフェニル)-5-エチルチアゾール-2-イル、4-(4-エトキシル-3-ジエチルアミノフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノフェニル)-5-フルオロチアゾール-2-イル、4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(3-エトキシカルボニルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピロリジニル)-3,4-ジフルオロ
フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-クロロフェニル)-5-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノ-3-シアノフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2-エトキシナフタ-5-イル)チアゾール-2-イル、4-(4-クロロフェニル)イソチアゾール-3-イル、4-(N-メチルインドール-5-イル)チアゾール-2-イル、4-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(2-ヒドロキシエチル)チアゾール-2-イル、Dはトリフルオロメチルである4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル、1-(4-クロロフェニル)1,2,3-トリアゾール-4-イル、4-(4-(2H-イミダゾール-1-イル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-テトラゾール-5-イルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-メチル-4-メトキシフェニルメチルアミノフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピロリジニル)-3,5-ジフルオロフェニル)-5-フルオロチアゾール-2-イル、4-(4-N-モルホリニル-3-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピペリジニル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-ニトロフェニル)-5-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-5-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル、4-(3-ヒドロキシカルボニルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-ヒドロキシカルボニルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-N-ピロリジニル-25-ジフルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノ-3-フルオロフェニル)-5-フルオロチアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-5-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル、4-(4-アミノフェニル)-5-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピロリジニル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル-2,5-ジフルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノフェニル)-5-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノ-3,5-ジフルオロフェニル)-5-フルオロチアゾール-2-イル、4-(4-(N-モルホリニル)-2,5-ジフルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピペリジニル)-2,5-ジフルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピラゾリル)-3-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-クロロフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル、3-(5-メチルチアゾール-2-イル)フェニル、4-(1-エトキシナフタ-3-イル)チアゾール-2-イル、5-(4-クロロフェニル)イソチアゾール-3-イル、4-(5-ベンゾフラニル)チアゾール-2-イル、3-(4-クロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル、4-(3-N-ピロリジニルカルボニルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノフェニル)-5-フェニルチアゾール-2-イル、4-(3-N-モルホリニルカルボニルフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノフェニル)-5-トリフルオロメチルカルボニルチアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノ-3-フルオロフェニル)-5-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル、4-(4-エチルアミノ-3-フルオロフェニル)-5-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノ-3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-5-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル、4-(4-(2-ジメチルアミノエトキシ)-3-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピロリジニル)フェニル)-5-エチルチアゾール-2-イル、2-(4-(N-ピロリジニル)-3-フルオロフェニル)ピリジン-5-イル、4-(4-フルオロ-3-9N-ピロリジニル0フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノ-3-(N-ピロリジニル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピロリル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル、2-(4-クロロフェニル)チオフェン-5-イル、4-(1-エトキシナフタ-5-イル)チアゾール-2-イル、1-(4-クロロフェニル)ピラゾール-3-イル、4-(4-(N-ピロリジニル)-2,5-ジフルオロフェニル)-5-エチルチアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピロリジニル)-3-トリフルオロメチルフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピペリジニル)-3-トリフルオロメチルフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル、4-4(4-クロロフェニル)-5-n-プロピルチアゾール-2-イル、4-(4-エトキシル-2-(N-ピロリジニル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-クロロ-2-(N-ピロリジニル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピロリジニル)フェニル)-5-フルオロチアゾール-2-イル、4-(2-クロロピリジン-5-イル)チアゾール-2-イル、2-(4-(N-ピロリジニル)フェニル)ピリジン-5-イル、4-(4-(N-ピロリジニル)-3-フルオロフェニル)-5-エチルチアゾール-2-イル、4-(2-クロロピリジン-3-イル)チアゾール-2-イル、4-(4-(2-メチルピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピロリジニル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-n-プロピルチアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノ-2-クロロフェニル)-5-エチルチアゾール-2-イル、4-エチル-5(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル、4-4(3,4-ジクロロフェニル)-5-アミノチアゾール-2-イル、4-(6-クロロキノリン-3-イル)チアゾール-2-イル、4-(2,4-ビス(N-ピロリジニル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)3-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-ベンゾチオフェン-3-イルチアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノフェニル)-5-エチルチアゾール-2-イル、4-(4-メチルアミノフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2,6-ジエトキシ-3-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル、2-(チオフェン-2-イル)フェニル、2-(ピロリドン-N-イル)フェニル、1-フェニル-3-t-ブチルピラゾール-5-イル、4-(4-(1-エチルテトラゾロン-4-イル)フェニル)チアゾール-2-イル、4-(4-ジエチルアミノカルボニルフェニル)-5-フェニルチアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピロリル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル、4-(ピリミジン-5-イル)チアゾール-2-イル、4-(4-(N-モルホリニル)-3-フルオロフェニル)-5-n-プロピルチアゾール-2-イル、4-(2-フルオロピリネ-4-イル)チアゾール-2-イル、4-(2-フルオロピリネ-3-イル)チアゾール-2-イル、4-(4-(N-アザシクロヘプチル)-3-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル、4-(2-クロロピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル、4-(2-メトキシルピリジン-5-イル)チアゾール-2-イル、4-(3-フルオロピリネ-4-イル)チアゾール-2-イル、4-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ニトロチアゾール-2-イル、4-(N-メチル-2,3-ジヒドロインドール-6-イル)チアゾール-2-イル、4-(8-クロロキノリン-3-イル)チアゾール-2-イル、4-(4-(N-ピロリジニル)-2,3-ジフルオロフェニル)-5-エチルチアゾール-2-イル、4-(2-(N-ピロリジニル)チアゾール-4-イル)チアゾール-2-イル、4-(ベンゾフラザン4-イル)チアゾール-2-イル、4-(2-ジメチルアミノピリジン-5-イル)チアゾール-2-イル、4-(2-フルオロピリジン-5-イル)チアゾール-2-イル、4-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-6-イル)チアゾール-2-イル、4-(3-フルオロ-2-メチルピリジン-6-イル)チアゾール-2-イルのうちのいずれか1つである、化合物。
m)WO2009/140517 A1に記載された化合物のうちのいずれか1つ以上;
n)下記の化学式の化合物またはその塩、
Figure 2016519165
 そこでは、それぞれのR1およびR2は独立してH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであって、それぞれは任意に1-4 R5で置換され;Lは、NR6SO2、SO2NR6、C(O)NR6、NR6C(O)、OC(O)NR6、NR6C(O)O、NR6C(O)NR6、S、S(O)、S(O)2、NR6、CH2、O、C(O)NS(O)2、S(O)2NC(O)、ヘテロアリールまたはシクリルであって; RはC4-C14シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであって、それぞれは任意に1-4 R7で任意に置換され;それぞれのR5は独立してハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオイル、スルフォニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであって; それぞれのR6は独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキルまたはアセチルであって;R7はそれぞれ独立してC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルフォニル、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、ヒドロキシルアルコキシル、アルコキシ・アルコキシル、アシル、ニトロ、またはシアノであって、それぞれは任意に1-3 R8で置換され;それぞれの R8は独立してC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、スルフォニル、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレアアシル、ニトロ、シアノ、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって;R9は独立してH、C1−C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオイル、アルキルチオイル、スルフォニル、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、アシル、ニトロ、シアノであって、かつ、任意に1-3 R8で置換される; Rn-R14のそれぞれは独立してH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、チオール、アルキルチオール、ニトロ、またはシアノであって、それぞれは任意に1-2 R8で置換され;mおよびnのそれぞれは、独立して0、1、2、3、4、5、または6である。
o)以下に記載されている化合物7、13、17、27、28、39、42、43、44、58、65、71および80、および任意に83のうち、いずれか１以上、任意に全て。
次の特定のオプションは、最初の態様と共に個々にまたは適切な組合せにおいて使用されてもよい。
R1およびR2は独立して、メチルまたはエチルであってよい。それらは両方ともメチルであってよい。R3およびR4は両方ともHであってよい。それらは両方ともアルキルであってよく、例えばメチルまたはエチルがある。R3とR4のうちの1つはアルキルであってよく(例えばメチルまたはエチル)、かつ他方はHであってよい。R5は水素であってよく。それはメチル、または他のアルキルであってよい。
Arが6員環である場合、それは1,4-2置換であってよい。Arが5員環である場合、それは1,3-2置換であってよい。Arは1,2-2置換でない環であってよい。「2置換の」、このコンテキストにおいて、「2置換」はCyおよびNR5による置換について言及している。
Arは2置換ベンゼン環(つまりフェニレン環)、2置換チオフェン環または1〜4個のチッ素原子を有する2置換の窒素複素環。それは、0〜2個のチッ素原子を有する芳香族六員環であってよい。それは2-チアゾリル環でない環であってよい。それはピリダジン環であってよく、例えばピリダジン-3,6-ジイルがある。
Cyは、0〜2つのチッ素原子、0または1つの硫黄原子および0または1つの酸素原子を有する芳香族五または六員環であってよい。あるいは、それはピペラジンであってよい。ピペラジンは両方のチッ素原子上において置換されていてよい。Cyは塩素を含んでいなくてよい。それはクロロフェニル基(任意にさらに置換された)ではない基であってよい。いくつかの実施形態では、化合物Iは塩素を有さない。
nは1であってよい。
DはHであってよい。
調節は阻害であってよい。
特定の実施形態において、R1およびR2は両方ともメチルであって、R3、R4、R5およびDはすべてHであって、かつnは1である。この実施形態のある例において、Arは1または2つのチッ素原子を有しており、環上の1,4位の関係にある、Cyとアミド窒素以外に置換基を有していない6員環である。
化合物は10マイクロモーラー未満、または5マイクロモーラー未満、または1マイクロモーラー未満、または0.1マイクロモーラー未満の、STF3Aに対するIC50を有し得る。
化合物は、TRPA1を調節しなくてもよく、または阻害しなくてもよい。それはTRPA1を5マイクロモーラー未満のIC50、または10マイクロモーラー未満のIC50では阻害しなくてもよい。
最初の態様は、さらに化合物の塩類と同様に、全ての化合物のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。適切な塩類は、薬学的および／または獣医学的に、許容可能な塩類(例えば塩酸塩類) を含む。化合物の自由塩基も包含される。
本発明の第二の態様では、Wnt活性および／またはポーキュパイン活性を調節、付加的には阻害するための最初の態様に定義されるような化合物の使用が提供される。細胞またはWntタンパク質またはWnt受容体を最初の態様に定義されるような化合物へさらすこと、を含むWnt活性(例えばWnt分泌)および／または、ポーキュパイン活性を調節、付加的に阻害する方法がさらに提供される。細胞はWntタンパク質を過剰発現する細胞であってよい。方法は生体外の方法であってよい、またはそれは生体内の方法であってよい。理論によって制限されずに、発明者は最初の態様に定義された化合物がWntタンパク質の分泌を阻害すると仮定する。本発明の化合物はポーキュパインを阻害することができ、それは分泌前のWntタンパク質のパルミトイル化反応にとって不可欠かつ特徴的である。したがって、実施形態において、細胞におけるWnt分泌を阻害する方法、最初の態様に定義されるような化合物にその細胞をさらすことを含むその方法が提供される。別の実施形態では、Wntタンパク質を過剰発現する細胞において、Wnt分泌を阻害する方法、最初の態様に定義されるような化合物にその細胞をさらすことを含むその方法が提供される。
本発明の第三の態様では、最初の態様に定義されるような化合物の、Wnt経路活性に関連した疾病または症状の治療のための使用が提供される。Wnt経路活性は過度の活性であってよい。この態様は、さらにその疾病または症状を処理する方法を含み、必要とする被検体に治療上有効な量の化合物を投与することを含む。被検体はヒトであってよいしヒトでなくてもよく、例えばヒト以外の哺乳動物または他のヒト以外の動物があげられる。
疾病または症状は、癌、繊維症、幹細胞および糖尿病性網膜症からなる群から選択されてよい。癌は、異常な、付加的には高いWnt活性で特徴付けられる癌であってよい。
本発明の第四の態様では、異常で、付加的に高いWnt経路活性に関連した疾病または症状の治療のための薬剤の製造ための最初の態様に定義されるような化合物の使用が提供される。疾病または症状は、癌、繊維症、幹細胞および糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬および心筋梗塞からなる群から選択され得る。そのような疾病または症状の治療のための組成物または薬剤、1つ以上の薬学的に許容可能なキャリヤー、希釈剤または補助剤とともに最初の態様に定義されるような化合物を含む前記組成物または薬剤がさらに提供される。
疾病または症状は、慢性リンパ球性白血病、中皮腫、黒色腫、膵臓の腺癌、基底細胞癌、骨肉腫、肝細胞癌、ウィルムの腫瘍または髄芽細胞腫に加えて、頚部、結腸、胸、膀胱、頭および首、胃、肺、卵巣、前立腺、甲状腺、非小細胞性肺といった癌であってよい。疾病または症状は、肺線維症、肝臓繊維症、スキン繊維症または腎臓部の繊維症のような重篤な繊維症の疾病であってよい。それは消耗性疾患であってよい。それは糖尿病性網膜症のような代謝病であってよい。
本発明の第五の態様では、治療での使用のため最初の態様で定義されるような化合物が提供される。
本発明の第六の態様では、1つ以上の薬学的に許容可能なキャリヤー、希釈剤または補助剤とともに最初の態様による化合物を含む薬学的組成物が提供される。
本発明の第７の態様では、2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イル)-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)アセトアミドの自由塩基の無水型が提供される。そこでは、無水自由塩基を含む薬学的組成物、増殖性疾患の治療においてまたは増殖性疾患の治療のための薬剤の製造においてのどちらかにおいて必要とする被検体へ治療上有効な量の無水自由塩基を投与および無水自由塩基のを使用することを含む増殖性疾患を治療するまたは防ぐ方法、をさらに提供する。
図1は、化合物5で処理されたマウス中の腫瘍重量および体積を示す:
Figure 2016519165
図2は、化合物5で処理された腫瘍のイメージを示す。
図3は、ポーキュパイン・インヒビターによって引き起こされたp-LRP6(Ser 1490)阻害(生体外)の時間的経過を示す。示された時間点に対する、化合物5の2μMで処理されたPA-1奇形癌細胞のウェスタンブロット解析である。コントロールとして、増殖培地単独またはベヒクル(DMSO)で48h処理された細胞が含まれた。(A) 左で示される抗体を用いたウェスタンブロット。(B) 全LRP6に対して相対的なpLRP6の濃度計分析。
図4はpLRP6の生体外の阻害-用量滴定を示す。それは、6時間化合物5の示される量で処理されたHPAF-IIの膵臓腺癌細胞のウエスタンブロット解析である。ポジティブコントロールは、未処理のSTF3A細胞およびベヒクルのみ(DMSO)で処理された細胞の細胞溶解物である。(A) 左に示される抗体を用いたウェスタンブロット。(B)全 LRP6に対して相対的な pLRP6の濃度測定分析。
本発明は、Wnt経路活性に関係した、特にWntシグナリング経路に関係した機能障害を持っている疾病または症状、つまり癌、繊維症、幹細胞および糖尿病性網膜症を治療するまたは防ぐため、単独剤または組合せで、Wnt活性を調節する新規化合物の作製および使用、化合物の使用の方法に関する。したがって、本発明は、Wnt経路のモジュレーターとして機能する化合物のクラス、およびこれらの化合物を含む薬学的組成物、および多数の機構によって、Wntが幹細胞メンテナンスにおける重要な役割を含む、癌の増殖に対する役割を果たすWntシグナリング経路にリンクする機能障害を有する疾病の治療のための薬剤の作製のためのそれらの使用に関する。Wnt経路の機能障害は、限定される訳ではないが、慢性リンパ球性白血病、中皮腫、黒色腫、膵臓の腺癌、基底細胞癌、骨肉腫、肝細胞癌、ウィルムの腫瘍および髄芽細胞腫、および繊維症(スキン、特発性肺繊維症、肝臓、腎臓部間隙、心筋梗塞および肝臓を含む)のような高い Wnt発現を有する他の疾病、および糖尿病性網膜症に加えて、頚部、結腸、胸、膀胱、頭および首、胃、肺、卵巣、前立腺、甲状腺、非小細胞性肺、といった癌、を含む症状に関する。呼吸器の症状、または呼吸器の腫瘍は、ある実施形態において、本発明によって治療される症状でなくてよい。
本発明の化合物の多くは1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ--1H-プリン-2,6-ジオンまたは1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリンおよび関連化合物である。これらの概略的な構造は既に定義された構造(I)である。この定義では、以下が当てはまってよい。
アルキル基は直鎖であってよく、または分岐であってもよい。それらはC1からC12であってよく、またはC12より大きくてもよい。それらは、例えばC1からC6、C1からC3、C3 からC6またはC6からC12である、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、オクチル、イソオクチル、デシルまたはドデシルである。ある例では、それらは環構造を含んでいてよい。したがって、それらは例えば、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、イソプロピルシクロペンチル、シクロブチルエチルなどであってもよく、または含んでいてよい。ある実施形態では、それらはアダマンチルのようなケージ構造ではない。
アリール基はホモ芳香族であってよい。それらはベンゼノイドであってよい。それらは一環、二環、または多環(つまり2つを超える環を含む）であってよい。 それらは含むであってよい、縮合された、および／または縮合されていない環であってよい。それらは、特に明示がない限り、いかなる適切な置換パターンを有してよい、例えばオルト、メタ、パラがある。もし明示されなかったならば、それらはいかなる適切な数の置換基を有してよい（例えば、 一環式芳香族は1〜5個の置換基を有してよく、縮環二環式芳香族は1〜7個の置換基がを有してよい、など。）
ヘテロアリール基は1個のヘテロ原子があってよいし、または2、3個のまたは4個またはいくつかの場合、4を超えるヘテロ原子を有してよい。ヘテロ原子は（独立して）、N、SおよびOから通常選択される。しかしながら、いくつかの例では、他のヘテロ原子が存在してもよい。もしそれらが二環または多環でなければ、ヘテロアリール基は典型的に5または6の環原子を有する。特に明示がない限り、いかなる適切な置換パターンを有してよく、いかなる適切な数の置換基を有してもよい。ヘテロアリール基は一環、または二環、または多環であってよい。もし少なくとも1つがヘテロアリールならば、縮合環はそれぞれヘテロアリール環またはホモアリール環のいずれかであってよい。
非芳香環は(特に明示がない限り、)炭素環式であってよく、または1つ以上のヘテロ原子を含んでいてよく、例えば1、2、3または4個のヘテロ原子を有していてよい。ヘテロ原子はそれぞれ独立して、N、S、またはO、または他のあるヘテロ原子であってよい。環は4〜8個、通常5または6個の環原子を有していてよい。適切な例はピペラジニルおよびモルホリニル環を含む。 構造(I)における基Cyは、いくつかの実施形態において、そのような環の例となり得る。
「任意に置換された」という用語は、1つ以上の置換基が存在してよいか、置換基が存在しなくてよいことを示す。置換基は上記の基(アルキル、アリール、ヘテロアリール、非芳香環)上で存在してよく、または存在しなくてよい。基の構造によって指示されるように、基上に0、1、2、3または4個、または4個を超える置換基を有していてよい。可能な置換基はハロゲン(つまりフッ素、塩素または臭素）、アルキル基、アルコキシ基(つまりO-アルキル、アルキルは上で定義された通り）、アリールオキシ基(つまり Oアリール基、アリール基は上で定義された通り）、エステル、アミドまたはスルホン酸エステル基(つまりCO2R、CONHR(SO3R)、上に定義されるようにRはアルキル）、しかしながら他の置換基が付加的にまたは代替的に存在してよい。 置換基が示される場合、「任意に置換された」という用語は、示されない追加の置換基の可能性を示す。したがって、例えば構造Iにおいて、Arが「任意に置換された」と述べられたとき、これはCyおよびNR5に加えてさらなる置換基の可能性を示している、しかしCyまたはNR5のいずれかが存在しなくてよいという可能性を示していない。したがって、例えば、Arが「2置換の」芳香環であると述べられた場合、これは2つの置換基だけが環の上にある、つまりCyとアミド窒素以外の追加の置換基はないことを意味すると解釈されるべきである。例えば、化合物1中の1,4-フェニレン基が「2置換の」と見なされる。
構造(I)および(II)において、nは1〜5となり得る。それは1〜3であってよい。それは、1、2、3、4または5のうちのいずれか1つであってよい。置換基Dは、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはジアルキルアミノであって、それぞれ(Hとハロゲン以外)任意に置換されている。例は水素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、フェニル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、N-ピペリジニル、N-ピペラジニル、N-メチル-N'-ピペラジニルなどを含む。多くの実施形態において、nは1である。
ある場合には、置換基R3およびR4が同じであって、かつ他では、それらは異なる。異なる場合、それらは結合している炭素原子における立体化学を生じさせる。一般に、そのカーボンにおける(または各カーボンにおける)立体化学は(S) または(R)であってよい。nが１であって、R3およびR4のうちの1つがHであって、他方がアルキル基である特定の例において、好ましい立体化学は構造(II)で示される通りであって、ここでMeはアルキル基を表わす。アルキル基がメチルである時に、この立体化学は特に好まれる。
構造(I)における基Arの例は1,4-フェニレン、2,5-ピリジンジイル、3,6-ピリダジンジイル、2,5-ピラジンジイル、2,5-チオフェンジイル、2,4-チオフェンジイル、2,5-フランジイル、2,4-フランジイルなどを含む。構造(I)におけるグループCyの例は、フェニル、チアゾール-2-イル、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、ピリジン-1-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリダジン-3-イル、ピリダジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-4-イル、N-イミダゾリル、2-、4-または5-チアゾリル、2-、4-または5-オキサゾリル、N-モルホリニルまたはN'置換N-ピペラジニルを含む。ピペラジニル置換基のN'位上の適切な置換基は、Xがt-ブトキシ、ネオペンチル、メチル、フェニル、p-クロロフェニル、ベンジル、α,α-ジフルオロベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジルなどである-C(=O)X、を含む。
いくつかの実施形態では、R1およびR2は同じである。それらは両方ともメチルであってよい。それらは両方ともエチルであってよい。後の場合、Arは1,4-フェニレンかつCyがチオフェン-3-イルであってよい。
いくつかの実施形態では、DはHである。他の実施形態では、Dは、メチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、ジメチルアミノ、モルホリン-N-イル、チオフェン-3-イルまたはブロモである。DがHでない(例えばメチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、ジメチルアミノ、モルホリン-N-イル、チオフェン-3-イルまたはブロモ)場合、Arは1,4-フェニレンであって、Cyはチオフェン-3-イルであってよい。
いくつかの実施形態では、nは1であって、他の場合、それは2または3である。nが2または3である場合、Arは1,4-フェニレンであって、かつCyはチオフェン-3-イルまたはチアゾール-2-イルであってよい。
いくつかの実施形態では、R3とR4は両方ともHまたは両方ともメチルのいずれかである。他の実施形態では、一方はHであって、かつ、他方はメチルまたはエチルである。それらが両方ともHでない場合、Arは1,4-フェニレン基であってよい。または、それらが両方ともHでない場合、Arは1,4-フェニレンであるまたはCyがフェニルであるのどちらかまたはどちらかはチアゾール-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R5はHである。
いくつかの実施形態では、Arは1,4-フェニレンかつCyはチオフェン-3-イルまたはチアゾール-2-イルである。特定の実施形態では、Arは1,4-フェニレンおよびCyはチオフェン-3-イルである。
特定の実施形態では、R1およびR2は両方ともMeであって、DはHであって、nは1であって、R3およびR4は両方ともHである。この実施形態では、Arが1,4-フェニレンである場合、Cyがチオフェン-3-イルでないことは好ましい。この実施形態の変形では、R1およびR2はどちらも両方ともメチルだとは限らず、またはDはHではない、またはnは１ではない、またはR3およびR4は両方ともHではない、(任意に１を超えて、および特定の例ではこれらのすべてにおいて当てはまる)かつArは1,4-フェニレンであって、かつCyはチオフェン-3-イルまたはチアゾール-2-イル(任意に、Arは1,4-フェニレンであって、かつCyはチオフェン-3-イルである)である。
いくつかの実施形態において、いずれか1以上、任意にすべて、以下に定義される化合物7、13、27、28、39、42、43、44、58、65、71、80および83は本発明の範囲から除外され得る。いくつかの実施形態において、化合物8、12、55および85のいずれか1以上、任意にすべて、も除外され得る。
いくつかの実施形態では、ArおよびCyは両方とも任意に置換されたフェニル環だとは限らない。いくつかの実施形態において、ArおよびCyの少なくとも１は、ヘテロ芳香族または非芳香族である。いくつかの実施形態では、ArおよびCyの少なくとも1つはヘテロ芳香族である。
いくつかの実施形態において、Arが1である場合、1,4-フェニレンまたは2,5-ピリジルである場合、Cyはただ1個の環窒素原子を有する。他の実施形態において、Arが5員環である場合、それはオキサゾレジルではない。さらに他の実施形態において、Arが5員環である場合、それはチオフェンジイルであってよい、例えばチオフェン-2,4-ジイル。本明細書のコンテキストにおいて、「Aならば、B」という言及は、Aはその場合でないまたはAとBの両方がその場合であるという可能性を示すためと解釈されるべきである。したがって、例えば、供述「Arが5員環である場合、それはチオフェンジイルであってよい」はArが5員環でないか、または、Arがチオフェンジイル環であることを意味すると解釈される。そのような例では、Arが例えばピリジンジイル環であってよく、しかしフランジイル環とはなり得ない。
様々な実施形態において、上に提示された制限の多く(すべてではないが)が、ともに併用して使用されてもよいことは理解されるだろう、かつそれらが実行可能なところで、本発明は明示的にそのような組合せを意図する。
本発明の化合物の特定の(しかし制限するわけではない)例は、下に提示される:
Figure 2016519165
Figure 2016519165
Figure 2016519165
Figure 2016519165
Figure 2016519165
Figure 2016519165
Figure 2016519165
本発明の化合物は約10マイクロモーラー未満のSTF3Aに対するIC50を有しうる。IC50は、約5、2、1、0.5、0.2または0.1マイクロモーラー未満であってよい。それは約0.01から約10マイクロモーラー、または約0.01から5、0.01から1、0.01から0.5、0.01から0.1、0.01から0.05、0.1から5、0.1から1、0.1から0.5、0.1から10、0.5から10、1から10、5から10、1から5、または0.1から0.5マイクロモーラーで、例えば約0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10マイクロモーラーであってよい。IC50を試験するために適切な方法は以下のとおりである:75μl培地中の約5000個の細胞が、黒色96ウェルプレートのそれぞれのウェルに接種され、37℃、オーバーナイトでインキュベートされた。 そして25μlの順次希釈された化合物が細胞に加えられて、最終濃度を与える。処理の1日後、100μlの発光細胞生存率分析試薬がそれぞれのウェルに加えられ、室温で10分間インキュベートされる。その後、発光がIC50を決定するために測定される。
化合物はTRPA1を調節しない、または阻害しなくてもよい。それは約10マイクロモーラーまたは約5マイクロモーラーまたは約2マイクロモーラーまたは約１マイクロモーラーのIC50でTRPA1を阻害しなくてよい。それはTRPA1非インヒビターであってよい。用語「阻害しない」はこのコンテキストにおいて、特定の濃度で約10%未満、または約5、2、または1%未満の阻害を言及し得る。
本発明の化合物は、約2マイクロモーラーの濃度で4時間後、約40%を上回ってPA-1奇形癌細胞および／またはHPAF-IIの膵臓腺癌細胞における副受容体LRP6のリン酸化を阻害し得る。このコンテキストでは、40%の阻害は、4時間後にリン酸化されたLRP6の濃度が、阻害化合物が加えられなかったコントロールよりも40%低いことを示す。特定条件の下の阻害は約40%より大きく、または約45、50または55%より大きくてよい、かつ、例えば約40、45、50、55または60%であってよい。阻害は約3マイクロモーラー未満の濃度で、または約2、1、0.5、0.2、0.1または0.05マイクロモーラー未満、または約0.003から2マイクロモーラー、または約0.003から1.5マイクロモーラー、0.003から1マイクロモーラー、0.003から0.5マイクロモーラー、0.003から0.2マイクロモーラー、0.003から0.1マイクロモーラー、0.003から0.05、0.003から0.01、0.01から2、0.1から2、1から2、0.01から0.1、0.01から1、0.01から0.1および0.05、または0.005から0.5マイクロモーラー濃度で、例えば約0.003、0.005、0.01、0.002、0.05、0.1、0.2、0.5、1、1.5または2マイクロモーラーの濃度、で達成され得る。
ここで提供される実施例において例示されるように、本発明の化合物が作製され得る。通常の方法は、アミンH2NAr-Cy(または、ArもしくはCyがNH2以外の反応性置換基を有する場合、その保護された誘導体)を1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン(または塩酸塩のような適切な誘導体)とカップリングすることを含む。この反応は適切なアミン、通常HATUおよび／またはトリエチルアミンのような第三級アミンの存在下に行なわれる。
本発明は特に、2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イル)-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)アセトアミドの自由塩基の無水形、この自由塩基の無水形を含む薬学的組成物、およびある病状の治療での自由塩基の無水形の使用の方法を包含する。この化合物は、化合物5としてここで標識付けられる。
適切なスケールアップおよびcGMP生産および最終的には臨床および商業用途のため、固形状薬の開発で、興味の目標に対する薬物活性の許容水準は考慮されなければならない重要な変数のただ1つである。 例えば、薬学的組成物の調合において、薬学的に活性な物質が商用製造工程において確実に再生産されて、かつ薬学的に活性な物質がさらされる条件に耐えるように十分に安定な形であること不可欠である。
生産の観点において、商業用生産中に、薬学的活性物質の製造工程が、同等の製造状況が使用される場合、同等の物質が再生されるような状態であることは重要である。 さらに、製造状況の小さな変更が製造された薬学的活性物質の固体形態に大きな変化をもたらさず、薬学的活性物質が固体形態において存在することが望ましい。 例えば、製造工程が、信頼可能な基準で同等の結晶特性を有する物質を生産し、かつ同等の水和レベルを有する物質を生産することは重要である。
さらに、薬学的活性物質が固体形態の変質、吸湿の両方、およびその後の変化に安定であることは重要である。これは医薬製剤の中へ薬学的活性成分を組み込むことを容易とするために重要である。薬学的活性物質が吸湿性の場合(「粘稠な」)、それが水を(ゆっくりまたは時間とともに)吸収するという意味において、同等の量を提供するために添加される物質の量が水和度に非常に依存して変化するために、薬学的活性物質を信頼して調合して薬とすることはほとんどできない。 更に、水和または固体形態(「多形」)における違いは、溶解度または溶解速度のような物理化学的性質の変化をもたらす場合があって、結果、患者における安定しない経口吸収をもたらし得る。
従って、薬学的活性物質の化学安定性、固形状態安定性および「貯蔵寿命」は、非常に重要な要因である。 理想的状態において、薬学的活性物質、およびそれを含む組成物は、その活性、含水率、溶解特性、固体形態などの物理化学的特性の重要な変化を示さずに、相当の期間有効的に貯蔵されることができるべきである。
2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イル)-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)アセトアミドに関して、最初の研究が自由塩基、好ましい化学形態に関して行なわれて、かつ製造状況に依存して、発見された化合物が1つを超える結晶形をとることが一般に認められることが示された。 さらに、含水率がバッチからバッチで変化したことが観察された。
従って、発明者は、上記の認識された問題の1つ以上を克服するまたは改善する2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イル)-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)アセトアミドの単一の多形を作製した。
したがって、本発明は、2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イル)-n-(6-フェニルピリダジン-3-イル)アセトアミドの自由塩基の無水形(水和されていない単一の多形)を包含する。
無水自由塩基は結晶であってよい。結晶の無水自由塩基は、X線回折において2シータスケールで22.2°±0.5°にピークを示す。さらに、それは2シータスケールで5.5°±0.5°および14.2°±0.5°にX線回折ピークに示す。特に、それは、2シータスケールで5.5°±0.5°および12.5°±0.5°、14.2°±0.5°、16.7°±0.5°、17.7°±0.5°、18.8°±0.5°、22.4°±0.5°、24.2°±0.5°および31.7°±0.5°からなる群から選択される少なくとも4つの、ピークでのX線回折を示す。特別に、それはX線回折ピークにおいて、2シータスケールで5.5°±0.5°および、12.5°±0.5°、14.2°±0.5°、16.7°±0.5°、17.7°±0.5°、18.0°±0.5°、18.8°±0.5°、19.6°±0.5°、20.6°±0.5°、22.4°±0.5°、24.2°±0.5°、24.4°±0.5°、25.0°±0.5°、27.0°±0.5°、27.6°±0.5°、29.8°±0.5°、31.7°±0.5°および32.2°±0.5°を示す。
本発明は、さらに上に記載されるような無水自由塩基を含む薬学的組成物を包含する。さらに、それは、その必要のある患者への本発明の治療上有効な量の無水自由塩基の投与を含む増殖性疾患を治療するか防ぐ方法を包含する。いくつかの実施形態において、増殖性疾患は癌である。それは、さらに癌のような増殖性疾患の治療における本発明の無水自由塩基の使用を包含する。 それは、さらに増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における本発明の無水自由塩基の使用を包含する。いくつかの実施形態では、増殖性疾患は癌である。
さらに、Wnt活性の調節のため、付加的にWnt経路活性に関連した疾病または症状の治療のため、の組成物がここで開示される。これらは、上に定義された構造Ｉの化合物を、1つ以上の薬学的に許容可能な補助剤、希釈剤および／またはキャリヤーと組み合わせられる。
本発明のモジュレーターとインヒビターの化合物および薬品は、組成物として治療上または予防的に投与され得る。 治療の応用において、組成物は、疾病およびその合併症を治療するか部分的に阻止するのに十分な量において既に疾病に苦しむ患者に投与される。 組成物は有効に患者を治療するのに十分な化合物または薬品の量を提供するべきである。
特定の患者のための治療上有効量基準は、次のものを含む様々な要因に依存する:治療されている疾病および疾病の重症度; 使用された 化合物または薬品の活性;使用された組成; 患者の年齢、体重、公衆衛生、性別および食事;投与の時間; 投与経路;薬品または化合物の隔離の割合; 処理の期間; 医学においてよく知られる他の関連要因で併用または同時に使用される医薬品。
当業者は、通常の実験により、適用可能な疾病を治療に必要とされる有効、無毒な量の薬品または化合物を決定することができる。
一般に、有効量がkg体重当たり24時間あたり約0.0001mg〜約1000mgまでの範囲にあると考えられる; 典型的にkg体重当たり24時間あたり約0.001mg〜約750mg; kg体重当たり24時間あたり約0.01mg〜約500mg; kg体重当たり24時間あたり約0.1mg〜約500mg; kg体重当たり24時間あたり約0.1mg〜約250mg; kg体重当たり24時間あたり約1.0mg〜約250mgである。 より典型的には、有効量範囲がkg体重当たり24時間あたり約1.0mg〜約200mg; kg体重当たり24時間あたり約1.0mg〜約100mg; kg体重当たり24時間あたり約1.0mg〜約50mg; kg体重当たり24時間あたり約1.0mg〜約25mg; kg体重当たり24時間あたり約5.0mg〜約50mg; kg体重当たり24時間あたり約5.0mg〜約20mg; kg体重当たり24時間あたり約5.0mg〜約15mgの範囲であると考えられる。
または、有効量は約500mg/m2までの量でとなり得る。 一般に、有効量は約25〜約300mg/m2の範囲、好ましくは約25〜約350mg/m2、より好ましくは約25〜約300mg/m2、さらにより好ましくは約25〜約250mg/m2、一層さらに好ましくは約50〜約250mg/m2に関して、尚一層さらに好ましくは約75〜約150mg/m2であると考えられる。
典型的には、治療の応用では、通常、治療は疾病状態の期間中である。
さらに、個々の量の最適な量および間隔は、その治療される疾病状態、形態、投与の経路および部位の性質および範囲、および特定個人の性質によって決定されるであろうことは当業者に明白だろう。さらに、そのような最適条件は従来の技術によって決定することができる。
さらに、決められた日数の間1日当たり与えられる組成物の量の回数のような治療の最適方針は治療決定試験の従来の方針を使用して当業者により確かめることができることは当業者に明白であろう。
一般に、適切な組成物は、当業者に知られており、かつ、従って薬学的に許容可能なキャリヤー、希釈剤および／または補助剤を含み得る方法により作製され得る。
これらの組成物は標準経路によって投与することができる。 一般に、組成物は非経口投与薬(例えば静脈内、脊髄内、皮下、または筋肉内)、経口または局所投与によって投与され得る。 より好ましくは、投与は非経口経路による。
キャリヤー、希釈剤および補助剤は、組成物の他の成分と適合性をもち、その受容者に有害でないという観点において、「許容可能」でなければならない。
薬学的に許容可能なキャリヤーまたは希釈剤の例は脱塩または蒸留された水;食塩水; 落花生油、サフラワー油、オリーブオイル、綿実油、とうもろこし油、ごま油、落花生油またはやし油のような野菜ベース油;メチルポリシロキサン、フェニルポリシロキサンおよびメチルフェニルポリシロキサンのようなポリシロキサンを含むシリコーンオイル; 揮発性シリコーン;流動パラフィン、ソフトパラフィンまたはスクアランのような鉱油; メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体;低級アルカノール、例えばエタノール、イソプロパノール; 低級アラルカノール;低級ポリアルキルエングリコールまたは低級アルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコールまたはグリセリン; イソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステートまたはオレイン酸エチルのような脂肪酸エステル;ポリビニルピロリドン; 寒天;カラギーナン; トラガカントゴムまたはアラビアゴム、および石油ゼリー。 典型的には、キャリヤーは重量比で組成物の10%から99.9%までを形成する。
本発明の組成物は、注射による投与に適している形態、(例えばカプセル剤、タブレットおよびカプレット、エリキシル剤のような)経口摂取に適している製剤の形態、鼻腔内の吸入か口頭の吸入のように吸入による投与に適しているエアロゾル形態で、非経口適用に適している形態(すなわち皮下、筋肉内または静脈内注射)であってよい。
注射可能な溶液または懸濁液としての投与のため、無毒で非経口的に許容可能な希釈剤またはキャリヤーは、リンゲル液、等張食塩水、リン酸緩衝食塩水、エタノールおよび1,2-プロピレングリコール含んでいてよい。
経口使用のための適切なキャリヤー、希釈剤、添加剤および補助剤のいくつかの例は、落花生油、流動パラフィン、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガカントゴム、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、ゼラチンおよびレシチンを含む。 さらに、これらの経口製剤は適切な香料および着色剤を含んでいてよい。 カプセル形態において使用された時、カプセルは分解を遅らせるモノステアリン酸グリセリンまたはグリセリル・ジステアラートのような化合物で覆われていてよい。
補助剤は典型的には軟化剤、乳化剤、増ちょう剤、防腐剤、殺菌剤および緩衝剤を含む。
経口投与のための固体形態は人間および動物の薬学的実行において許容可能なバインダー、甘味料、崩壊剤、希釈剤、香料、コーティング剤、防腐剤、滑沢剤および／または遅延剤を含んでいてよい。 適切なバインダーはアラビアゴム、ゼラチン、コーンスターチ、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースまたはポリエチレングリコールを含む。 適切な甘味料はスクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテームまたはサッカリンを含む。 適切な崩壊剤はコーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ガーゴム、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸または寒天を含む。 適切な希釈剤はラクトース、ソルビトール、マンニトール、デキストロース、カオリン、セルロース、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムまたはリン酸カルシウムを含む。 適切な香料ははっか油、ウインターグリーン油、さくら、オレンジまたはラズベリー香料を含む。 適切なコーティング剤は、アクリル酸および／またはメタクリル酸のポリマーまたはコポリマーそれらのエステル、ワックス、脂肪族アルコール、ゼイン、セラックまたはグルテンを含む。 適切な防腐剤は安息香酸ナトリウム、ビタミンE、α-トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンまたはナトリウム重亜硫酸塩を含む。 適切な滑沢剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたは滑石を含む。 適切な遅延剤はモノステアリン酸グリセリンまたはグリセリル・ジステアラートを含む。
経口投与のための液体の形態は、上記薬品に加えて、液体キャリヤーを含んでいてよい。 適切な液体キャリヤーは水、オリーブオイル、落花生油、ごま油、ひまわり油、サフラワー油、落花生油、やし油のような油、流動パラフィン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、グリセリン、脂肪族アルコール、トリグリセリドまたはその混合物を含む。
経口投与のための懸濁液はさらに分散剤および／または沈殿防止剤を含んでいてよい。 適切な沈殿防止剤はナトリウム・カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、ポリ-ビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムまたはアセチルアルコールを含む。 適切な分散剤はレシチン、ステアリン酸のような脂肪酸のポリオキシエチレンエステル、ポリオキシエチレンソルビトールモノ-またはジ-オレアート、-ステアレートまたはラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノ-またはジ-オレアート、-ステアレートまたはラウレートおよびそのようなものを含む。
経口投与のための乳液はさらに1つ以上の乳化剤を含んでよい。 適切な乳化剤は上で例示されたような分散剤またはガーゴム、アラビアゴムまたはトラガカントゴムのような天然ゴムを含む。
非経口的に投与可能な組成物を作製する方法は当業者に明らかで、かつ、例えば、参照として本明細書に組込まれたRemington's Pharmaceutical Science, 15th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa.に、より詳細に記載されている。
組成物はソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体のような陰イオンか、カチオンか、非イオンの界面活性剤のような適切な界面活性剤と組み合わせてもよい。 天然ゴム、セルロース誘導体または石英質シリカのような無機質成分といった沈殿防止剤、およびラノリンのような他の成分もまた含まれていてよい。
組成物もリポソームの形態において投与され得る。 リポソームは、一般にリン脂質または他の脂質物質に由来し、水性媒体に分散したモノ-または多重層の水和された液晶によって形成される。 無毒で、生理学的に許容可能および代謝可能な、リポソームを形成することが可能な脂質が使用可能である。 リポソームの形態における組成物は安定剤、防腐剤、添加剤およびそのようなものを含み得る。 好ましい脂質は、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン(レシチン)である。 リポソームを形成する方法は当業者おいて知られており、これに関して、次のものが参照される: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.、この内容は本明細書にて参照として組込まれる。
腸溶コーティングを有するタブレットまたはカプセルなどを作製するために、経口製剤は1つ以上の薬理学的に許容可能な成分で調合される。 そのような製剤のための方法は当業者によく知られている。(参照、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (1995) Mack Publishing Company, Easton, Pa;本明細書に参照として組込まれる。) 2004年8月19日にSandsらに「胃腸管の特定部位をターゲットとする医薬製剤」とタイトルをつけられ公表されたアメリカ合衆国特許出願公表第20040162263号に記載されているような、 強化されたバイオアベイラビリティのために組成物または活性な薬物の胃腸管の特定部位への輸送が強化された腸溶コーティング、であってよい。
次の例は、化合物を作製するための多くの概略的な合成スキームとともに、本発明による化合物を提供する。それぞれの合成スキームは特定の例により例証され、かつそれに従う実施例は、同等の概略的プロセスによって作製され得る。当業者は、ほかの関連化合物を作製するために、それぞれの合成スキームの例証された実施例に対して必要とされる変形を容易に想到するだろう。
アミンの合成
スズキ方法A:ハロゲン化アリール(1当量)、ボロン酸(1.5当量)および炭酸ナトリウム(2当量)の、トルエン(0.08M)および水(0.32M)撹拌溶液がアルゴンで15分間脱気された。 テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(0.05当量)が反応混合物に加えられ、反応混合物を16時間、加熱還流した。 出発物質の消費後、反応混合物は濃縮され、水が反応混合物に加えられ、酢酸エチルで抽出された。合わせられた有機層は、ブラインで洗浄後、Na2SO4で乾燥され、真空下で濃縮された。精製物を得るためにクルード化合物はカラムクロマトグラフィーにより精製された。
6-フェニルピリダジン-3-アミンの合成。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):7.96-7.94(d、J=8Hz、2H)、7.82-7.80(d、J=9.2Hz、1H)、7.48-7.35(m、3H)、6.86-6.84(m、1H)、6.64(br s、2H）。 LC-MS:m/z 172.0(M+H)、純度82%。
4-(ピリダジン-3-イル)アニリンの合成。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):9.01-9.0(d、J =4.4Hz、1H)、8.01-7.99(d、J = 8.8Hz、1H)、7.88-7.86(d、J = 7.9Hz、2H)、7.62-7.60(m、1H)、6.68-6.66(d、J = 8.0Hz、2H)、5.61(s、2H）。
4-(チアゾール-5-イル)アニリンの合成。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):8.87(s、1H)、8.01(s、1H)、7.33-7.31(d、J =8.4Hz、2H)、6.60-6.58(d、J = 8.3Hz、2H)、5.42(s、2H）。
6-(4-フルオロフェニル)ピリダジン-3-アミンの合成。
Figure 2016519165
 1HNMR(400MHz; DMSO-d6)δ(ppm):8.02-7.98(m、2H)、7.82(d、J = 9.2Hz、1H)、7.29(t、J = 9.2Hz、2H)、6.84(d、J = 9.6Hz、1H)、6.5(s、2H）。 LC-MS:m/z 190(M+H)、純度99%。
3'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-アミンの合成。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):7.44- 7.46(m、1H)および7.36-7.41(m、4H)および7.09- 7.11(m、1H)および6.74-6.77(m、2H)および3.77(bs、2H）。
5-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-アミンの合成。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、MeOD-d4)δ(ppm):8.48(s、1H)および7.95- 7.98(m、1H)、7.77(d、J = 3.6Hz、1H)、7.48(d、J = 3.6Hz、1H)、6.64-6.66(m、1H）。 LC-MS: m/z 178(M+H)。
4'-モルホリノビフェニル-4-アミンの合成。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):7.39(d、J = 8.80Hz、2H)、7.26(d、J = 8.80Hz、2H)、6.94(d、J = 8.80Hz、2H)、6.60(d、J = 8.80Hz、2H)、5.06(s、2H)、3.74(t、J = 4.80Hz、4H)、3.09(t、J = 4.80Hz、4H）。
3'-モルホリノビフェニル-4-アミンの合成。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):7.32- 7.34(m、2H)および7.19-7.23(m、1H)、7.03(s、1H)、6.95- 6.97(m、1H)および6.78-6.81(m、1H)および6.60- 6.62(m、2H)、3.74(t、J = 4.80Hz、4H)、3.14(t、J = 4.80Hz、4H）。LC-MS:m/z 255(M+H)、純度 88%。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの合成。
Figure 2016519165
4-(2-クロロピリミジン-4-イル)アニリンの合成。
Figure 2016519165
 1HNMR(400MHz; DMSO-d6)δ(ppm):8.54(d、J = 5.2Hz、1H)、7.92(d、J = 8.4Hz、2H)、7.83(d、J = 5.2Hz、1H)、6.65(d、J = 8.8Hz、2H)、6.04(s、2H）。 MS(ESI):m/z 206[M+ H]+。 LC-MS:純度99%。
Figure 2016519165
 4-(2-クロロピリミジン-4-イル)アニリン(1当量)の、メタノール(0.1M)および10%NaOH水溶液(0.24M)の撹拌溶液に、10%Pd/C(20重量%)が加えられて、16時間、室温、水素バルンーン圧力下で撹拌さた。反応混合物はシーライトパッドで濾過され、メタノールで洗浄され、濾液は減圧下濃縮された。 得られた固体は石油エーテル中30%の酢酸エチルで再結晶され、淡黄色固体の4-(ピリミジン-4-イル)アニリンが得られた。1HNMR(400MHz; DMSO-d6)δ(ppm):9.02(s、1H)、8.62(d、J = 5.2Hz、1H)、7.94(d、J = 8.4Hz、2H)、7.81(d、J = 5.6Hz、1H)、6.65(d、J = 8.8Hz、2H)、5.79(s、2H）。 MS(ESI):m/z 172[M+ H]+。 LC-MS:純度94%。
スズキ方法B:ハロゲン化アリール(1当量)の、1,4-ジオキサン(0.12M)および水(0.5M)の溶液がそれぞれのボロン酸またはエステル(1.2当量)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.1当量)およびK3PO4(2当量)と室温で処理された。窒素ガスが15分間反応混合物に通された。Pd2(dba)3(0.1当量)が反応混合物に加えられ、さらに15分間脱気された。 反応混合物は16時間、100oCに加熱された。終了後、反応混合物は室温まで冷却され、水が加えられて、酢酸エチルで3度抽出された。合わせられた有機層は、ブライン溶液で洗浄され、無水Na2SO4で乾燥され、濾過されて、ロータリーエバポレーターで蒸発され、真空下で乾燥され、クルード生成物を得た。クルード生成物は精製物を得るためにカラムクロマトグラフィーによって精製された。
2,3'-ビピリジン-6'-アミンの合成。
Figure 2016519165
 MS(ESI):m/z 172.13[M+ H]+。
4-(チアゾール-2-イル)アニリンの合成。
Figure 2016519165
 1HNMR(400MHz; CDCl3)δ(ppm):7.77(d、J = 6.0Hz、1H)、7.19(d、J = 3.6Hz、1H)、6.71(d、J = 4.8Hz、2H)、3.8(brs、2H）。 LC-MS:m/z 175[M--H]-。 純度62%。
スズキ方法C:ハロゲン化アリール(1.1当量)の、1,4-ジオキサン(0.7M)および水(3.5M)の撹拌溶液がそれぞれのボロン酸またはエステル(1当量)およびK2CO3(2.4当量)と室温で処理された。窒素ガスが15分間反応混合物に通された。Pd(dppf)Cl2.DCM(0.02当量)が反応混合物に加えられ、さらに15分間脱気された。 反応混合物は4時間、100oCに加熱された。終了後、反応混合物は室温まで冷却された、水が加えられて、酢酸エチルで２度抽出された。合わせられた有機層は、ブライン溶液で洗浄され、無水Na2SO4で乾燥され、濾過されて、ロータリーエバポレーターで蒸発され、真空下で乾燥され、クルード生成物を得た。クルード生成物は精製物を得るためにカラムクロマトグラフィーによって精製された。
4-(チオフェン-3-イル)アニリンの合成。
Figure 2016519165
 1HNMR(400MHz; CDCl3)δ(ppm):7.41(d、J = 8.4Hz、2H)、7.33(d、J = 3.1Hz、1H)、7.32(d、J = 0.9Hz、1H)、7.31(s、1H)、6.71(d、J = 8.4Hz、2H)、3.7(brs、2H）。 MS(ESI):m/z 176[M+H]+。 LC-MS:純度97%。
6-(ピリジン-4-イル)ピリダジン-3-アミンの合成。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):7.96-7.94(d、J=8Hz、2H)、7.82-7.80(d、J=9.2Hz、1H)、7.48-7.35(m、3H)、6.86-6.84(m、1H)、6.64(br s、2H）。 LC-MS:m/z 172.0(M+H)、純度82%。
5-(2-メチルチアゾール-4-イル)ピリジン-2-アミンの合成。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.58-8.57(1H、d、J = 1.6Hz)、7.94-7.92(1H、dd、J1 =、J2 =(6.4Hz)(2Hz))、7.15(1H、s)、6.56-6.54(1H、d、J = 8.4Hz)、4.54(2H、brs)、2.76(3H、s）。
N-メチル-4-(チオフェン-3-イル)アニリンの合成。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):7.45-7.43(d、J =7.0Hz、2H)、7.33(s、1H)、7.32-7.27(m、3H)、6.65-6.63(d、J = 7.1Hz、1H)、3.77-3.58(brs、1H)、2.87(s、1H）。
4-(オキサゾール-2-イル)アニリンの合成。
Figure 2016519165
 市販の2-(4-ニトロフェニル)オキサゾール、１(1当量)のメタノール(0.05M)溶液に、Pd/C(重量比10%)が加えられ、4時間、水素ガスバルンーン圧力下、室温で撹拌反応した。出発物質の消費後、反応混合物はセライト・ベッドをにより濾過され、濾液が濃縮され、褐色固体の4-(オキサゾール-2-イル)アニリン、２を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm): 8.0(s、1H)、7.64(d、J=8.4Hz、2H)、7.20(s、1H)、6.63-6.61(d、J=8.4Hz、2H)、5.68(brs、2H）。LC-MS:m/z 161.0(M+H)、純度 97%。
5-フェニルチオフェン-2-アミンの合成。
ステップ1:エチル2-アミノ-5-フェニルチオフェン-3-カルボキシレートの作製。
Figure 2016519165
 それぞれのアルデヒドまたはケトン(1当量)、エチルシアノ酢酸塩(1当量)およびS粉末の、エタノール(1.6M)の撹拌溶液は、室温で3時間、モルホリン(5M)滴下で処理され、３時間撹拌された。出発物質の消費後、反応混合物は濃縮され、クルード化合物はカラムクロマトグラフィーによって精製され、生成物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):7.45-7.43(m、2H)、7.34-7.30(m、2H)、7.27-7.20(m、2H)、6.0(brs、2H)、4.33-4.27(q、J=7.2Hz、2H)、1.39-1.35(t、J=7.2Hz、3H）。 LC-MS:m/z 248.2(M+H)、純度94%。
Figure 2016519165
 ステップ2:5-フェニルチオフェン-2-アミンの作製。
エチル2-アミノ-5-フェニルチオフェン-3-カルボキシレート(1当量)の、エタノール(0.04M)の溶液は、50% HCl(0.04M)水溶液が加えられ、反応混合物は4時間、加熱還流された。出発物質の消費後、反応混合物は室温まで冷却され、真空下濃縮され、NaHCO3水溶液で塩基化され、酢酸エチルで2度抽出された。合わせられた有機層は、ブライン溶液で洗浄され、NaSO4で乾燥され、真空下濃縮された。クルード化合物はカラムクロマトグラフィーによって精製され、精製物を得た。LC-MS:m/z 176.8(M+H)、純度61%。
4-フェニルチオフェン-2-アミンの合成。
Figure 2016519165
 ステップ1:エチル2-アミノ-4-フェニルチオフェンe-3-カルボキシレートの作製。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):7.30-7.28(m、5H)、6.07(brs、1H)、6.05(brs、2H)、4.06-4.00(q、J=6.8Hz、2H)、0.94-0.91(t、J=6.8Hz、3H）。 LC-MS:m/z 248.03(M+H)、純度98%。
Figure 2016519165
 ステップ2:4-フェニルチオフェン-2-アミンの作製。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):7.60-7.58(m、2H)、7.40-7.38(m、3H)、7.29-7.27(m、2H)、7.15-7.11(m、2H）。 LC-MS:m/z 176.0(M+H)、純度94%。
4-(ピロリジン-1-イル)アニリンの合成。
Figure 2016519165
 ステップ1:1-(4-ニトロフェニル)ピロリジンの作製。
炭酸カリウム(2当量)およびそれぞれのアミン(1.1当量)が1-フルオロ-4-ニトロベンゼンが1(1当量) が、無水DMSO(0.5M)の撹拌溶液に加えられ、18時間、120oCで撹拌された。出発物質の消費に際して、反応は水で希釈されて、ジクロロメタンで抽出された。合わせられた有機層は、ブラインで洗浄されて、Na2SO4で乾燥されて、真空下濃縮された。クルード生成物はカラムクロマトグラフィーを使用して精製され、精製物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.05(d、J=9.2Hz、2H)、6.62(d、J=9.2Hz、2H)、3.38(m、4H)、1.99(m、4H）。 LC-MS:m/z 193(M+H)
Figure 2016519165
 ステップ2:4-(ピロリジン-1-イル)アニリンの作製。
1-(4-ニトロフェニル)ピロリジンは酢酸エチル(0.05M)に溶解されて、50oC、10barでH-cubeを用いて還元された。還元は2サイクルで完了した。溶媒は、減圧下で蒸発されて、クルードはカラムクロマトグラフィーを使用して精製されて、生成物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):6.49(d、J=8.4Hz、2H)、6.34(d、J=(8.4Hz))、4.24(s、2H)、3.07(m、4H)、1.87(m、4H）。 LC-MS:m/z 163(M+H)。
(S)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレートの合成。
Figure 2016519165
 ステップ1:(S)-tert-ブチル3-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの作製。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):8.15 - 8.12(m、2H)、6.79 - 6.77(d、J=9.6Hz、2H)、4.13 - 3.96(m、3H)、3.57 - 3.53(m、1H)、3.29 - 3.22(m、2H)、3.12(br s、1H)、1.49(s、9H)、1.18(d、J=6.4Hz、3H）。 LC-MS:m/z 363(M+H+41)。
Figure 2016519165
 ステップ2: (S)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレートの作製。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):6.84(d、J=8.6Hz、2H)、6.64(d、J=8.6Hz、2H)、3.53(br s、3H)、3.26(br s、2H)、2.99 - 2.96(m、1H)、2.88 - 2.85(m、1H)、1.48(s、9H)、0.87(d、J=6.4Hz、3H）。 LC-MS:m/z 292(M+H)。
(R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレートの作製。
Figure 2016519165
 ステップ1:(R)-tert-ブチル3-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの作製。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):8.15 - 8.13(m、2H)、6.79 - 6.77(m、2H)、4.12(br s、2H)、4.02(br s、1H)、3.57 - 3.53(m、1H)、3.29 - 3.22(m、2H)、3.12(br s、1H)、1.49(s、9H)、1.18(d、J=6.8Hz、3H）。 LC-MS:m/z 363(M+H+41)。
Figure 2016519165
 ステップ2: (R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレートの作製。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):6.84(d、J=8.4Hz、2H)、6.65 - 6.63(m、2H)、3.53(br s、3H)、3.26(br s、2H)、2.99 - 2.96(m、1H)、2.88 - 2.85(m、1H)、1.48(s、9H)、0.87(d、J=6Hz、3H）。 LC-MS:m/z 292(M+H)。
アミド結合方法A:市販の2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)酢酸、1(1当量)の、ジクロロメタン(0.01M)の撹拌溶液に、HATU(1.3当量)、トリエチルアミン(1.5当量)およびそれぞれのアミン(1当量)が加えられた。 反応混合物は、室温で撹拌された。反応の終了に際して、水が反応混合物に加えられ、混合物はジクロロメタンで抽出された。有機層はブライン溶液で洗浄されて、無水Na2SO4で乾燥されて、真空下濃縮されて、クルード生成物を得た。クルード生成物は、カラムクロマトグラフィーによってさらに精製される。
化合物1:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.58(s、1H)、9.03(s、1H)、8.24(s、1H)、8.08(s、1H)、7.65(s、4H)、5.20(s、2H)、3.40(s、3H)、3.20(s、3H）。
化合物2: 2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(5-フェニルチオフェン-2-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.71(s、1H)、8.09(s、1H)、7.55-7.53(d、J = 8Hz、2H)、7.38-7.34(t、J = 7.6Hz、2H)、7.28-7.21(m、2H)、6.73-6.72(d、J = 3.6Hz、1H)、5.25(s、2H)、3.46(s、3H)、3.20(s、3H）。 LC-MS:m/z 396.03(M+H)、純度99.02%。 HPLC:254nm、純度95%。
化合物3:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-フェニルチオフェン-2-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.70(s、1H)、8.09(s、1H)、7.64-7.62(d、J = 7.6Hz、2H)、7.42-7.38(t、J=7.2Hz、2H)、7.31-7.28(m、2H)、7.08-7.07(d、J=1.6Hz、1H)、5.26(s、2H)、3.46(s、3H)、3.20(s、3H）。 LC-MS:m/z 396.11(M+H)、純度99%。
化合物4:N-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.57(s、1H)、8.18(s、1H)、8.08(s、1H)、7.68- 7.70(m、3H)および7.59-7.61(m、2H)、7.08(s、1H)、5.22(s、2H)、3.46(s、3H)、3.20(s、3H）。 LC-MS:m/z 380(M+H)、純度 99%。
化合物5:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イル)-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)アセトアミド(または2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)アセトアミドと命名される)。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.77(s、1H)、8.32-8.25(m、2H)、8.12-8.10(m、3H)、7.57-7.49(m、3H)、5.37(s、2H)、3.46(s、3H)、3.19(s、3H）。 LC-MS:m/z 390.1(M+H)、純度99%。
化合物6:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(ピリダジン-3-イル)フェニル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.66(s、1H)、9.17-9.16(d、J = 4.4、1H)、8.20-8.14(m、3H)、8.09(s、1H)、7.77-7.73(m、3H)、5.25(s、2H)、3.47(s、3H)、3.27(s、3H)、3.20(s、3H）。 LC-MS:99%で392の[M+H]のm/z。
化合物7: 2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(ピリダジン-3-イル)フェニル)アセトアミド。
Figure 2016519165
1HNMR(400MHz; DMSO-d6)δ(ppm):10.65(brs、1H)、9.18(s、1H)、8.80(d、J = 5.2Hz、1H)、8.20(d、J = 8.8Hz、2H)、8.07(s、1H)、8.02(d、J = 5.2Hz、1H)、7.75(d、J = 8.8Hz、2H)、5.25(s、2H)、3.46(s、3H)、3.20(s、3H）。 MS(ESI):m/z 392[M+ H]+。 LC-MS:純度97%。
化合物8: 2-(1、3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.66(s、1H)、8.87-8.86(d、J = 4.0Hz、2H)、8.37-8.35(d、J = 8.4Hz、2H)、8.08(sと1H)、7.74-7.72(d、J = 8.8Hz、2H)、7.40-7.38(t、J = 4.8Hz、1H)、5.24(s、2H)、3.46(s、3H)、3.20(s、3H）。 LC-MS: 392の[M+H]m/z、99%。
化合物9:N-(2,3'-ビピリジin-6'-イル)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1HNMR(400MHz; DMSO-d6)δ(ppm):11.21(s、1H)、9.08(s、1H)、8.67(d、J = 3.4Hz、1H)、8.47(d、J = 7.2Hz、1H)、8.08(s、1H)、8.03(d、J = 7.2Hz、2H)、7.9(t、J = 7.6Hz、1H)、7.38(t、J = 5.2Hz、1H)、 5.30(s、2H)、3.46(s、3H)、3.19(s、3H）。MS(ESI): m/z 392.13[M+ H]+。LC-MS:純度97%。
化合物10:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、MeOD-d4)δ(ppm):8.55(d、J = 6.00Hz、2H)、7.992(s、1H)、7.73- 7.78(m、4H)、7.71(d、J = 6.00Hz、2H)、5.28(s、2H)、3.58(s、3H)、3.33(s、3H）。LC-MS:m/z 391(M+H)、純度99%。
化合物11:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(6-(4-フルオロフェニル)ピリダジン-3-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1HNMR(400MHz; CDCl3)δ(ppm):11.65(s、1H)、8.58(d、J = 9.6Hz、1H)、7.99(dd、J =、J =、2H(3.6Hz)(5.2Hz))、7.90(d、J = 9.2Hz、1H)、7.73(s、1H)、7.17(t、J = 8.8Hz、1H)、5.57(s、2H)、3.64(s、3H)、3.42(s、3H）。 MS(ESI):m/z 410.17[M+ H]+。 LC-MS:純度99%。
化合物12:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(6-(ピリジン-4-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.88(brs、1H)、8.76(s、2H)、8.39-8.37(m、2H)、8.15-8.09(m、3H)、5.38(s、2H)、3.46(s、3H)、3.19(s、3H）。 LC-MS:m/z 393.20(M+H)、純度98.93%。 HPLC: 254nm、純度98%。
化合物13:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(3-メチルビフェニル-4-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):9.79(s、1H)、8.10(s、1H)、7.63(d、J = 7.6Hz、2H)、7.54-7.40(m、5H)、7.34(t、J = 7.2Hz、1H)、5.26(s、2H)、3.45(s、3H）。 3.22(s、3H)および2.32(s、3H）。
化合物14:2-(1、3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(2-メトキシビフェニル-4-イル)アセトアミド．)
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.56(s、1H)、8.09(s、1H)、7.48-7.30(m、5H)、7.28-7.17(m、3H)、5.23(s、2H)、3.72(s、3H）。 3.46(s、3H)および3.20(s、3H）。
化合物15:(S)-tert-butyl 4-(4-(2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)アセトアミド)フェニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):9.27(s、1H)、7.77(s、1H)、7.42、6.85、4.94(s、2H)、4.00 - 3.78(br s、1H)、3.71 - 3.69(m、2H)、3.61(s、3H)、3.46(s、3H)、3.42 - 3.36(m)(d、J=8.8Hz、2H)(d、J =、2H(8.8Hz)) 1H、3.21(br s、1H)、3.05 - 3.03(m、2H)、1.47(s、9H)、0.94(d、J= 6.4Hz、3H）。LC-MS:m/z 512(M+H)、純度 97%。
化合物16:(R)-tert-butyl 4-(4-(2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)アセトアミド)フェニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):9.35(br s、1H)、7.77(s、1H)、7.46- 7.44(m、2H)、6.90(br s、2H)、4.94(s、2H)、3.89(br s、1H)、3.70-3.68(m、1H)および3.67- 3.61(m、4H)、3.46(m、4H)、3.32-3.25(br s、1H)、3.09(br s、2H)、1.48(s、9H)、0.96(d、J=6.4Hz、3H）。 LC-MS:m/z 512(M+H)、純度97%。
化合物17:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-メチル-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):7.74-7.72(d、J =7.6Hz、2H)、7.54-7.51(d、J = 9.2Hz、2H)、7.43-7.26(m、4H)、4.89(s、2H)、3.59(s、3H)、3.38(s、3H)、3.34(s、3H）。 MS(ESI)m/z 410[M+1]．
アミド結合方法B:市販の2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)酢、１の、N,N-ジメチルホルムアミド(0.2M)の撹拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(1.5当量)、HATU(1.5当量)およびそれぞれのアミン(1.2当量)が加えられた。 混合物は室温で撹拌された。出発物質の消費後、反応混合物は水でクエンチされて、ジクロロメタンで抽出された。合わせられた有機層は、ブライン溶液で洗浄されて、Na2SO4で乾燥されて、真空下濃縮されて、クルード生成物を得た。クルード生成物は、カラムクロマトグラフィーによってさらに精製される。
化合物18:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.43(s、1H)、8.07(s、1H)、7.78 - 7.77(m、1H)、7.69 - 7.67(m、2H)、7.62 - 7.60(m、3H)、7.53 - 7.52(m、1H)、5.22(s、2H)、3.47(s、3H)、3.21(s、3H）。 LC-MS:m/z 396(M+H)、純度98%。
化合物19:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(5-フェニルピリジン-2-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.07(bs、1H)、8.68(s、1H)、8.04- 8.12(m、3H)および7.70-7.72(m、2H)、7.48(t、J = 7.60Hz、2H)、7.38(t、J = 7.60Hz、1H)、5.29(s、2H)、3.19(s、3H）。 LC-MS:m/z 391(M+H)、純度 98%。
化合物20:tert-ブチル4-(4-(2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イルプロパンアミド)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート。
Figure 2016519165
 1H NMR(600MHz、C6D6)δ(ppm):9.84(s、1H)、8.39(d、J = 9.0Hz、1H)、7.92(d、J = 2.9Hz、1H)、7.01(s、1H)、6.64(dd、J = 9.0と2.9Hz、1H)、4.35(s、2H)、3.26(m、4H)、3.26(s、3H)、3.25(s、3H)、2.53- 2.40(m、4H)および1.45(s、10H）。LC-MS: m/z 499(M + H)、純度99%。
化合物21:N-(5-(4-(3-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(600MHz、CDCl3)δ(ppm):9.43(s、1H)および8.01- 7.94(m、2H)、7.74(s、1H)、7.36(s、1H)、7.24(ddd、J = 12.1、7.6、3.3Hz、4H)、5.09(s、2H)、3.60(s、3H)、3.54(s、2H)、3.42(s、3H)、3.22-3.14(m、4H)および2.65- 2.57(m、4H）。Lc - MS: m/z 523(M + H)および521(M-H)、純度98%。
化合物22:tert-ブチル4-(4-(2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)アセトアミド)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート。
Figure 2016519165
 1H NMR(600MHz、CDCl3)δ(ppm):9.30(s、1H)、7.77(s、1H)、7.42(d、J = 9.1Hz、2H)、6.87(d、J = 8.9Hz、2H)、4.95(s、2H)、3.60(s、3H)、3.57(m、4H)、3.45(s、3H)、3.07(m、4H)、1.47(s、9H）。 LC-MS:m/z 498(M + 1)および496(M-1)、純度99%。
化合物23:tert-ブチル4-(4-(2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イルプロパンアミド)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート。
Figure 2016519165
 1H NMR(600MHz、MeOD-d4)δ(ppm):8.23(s、1H)、7.83(s、2H)、7.51(d、J = 7.6Hz、2H)、7.00(d、J = 7.6Hz、2H)、5.81(q、J = 7.2Hz、1H)、3.64(bs、7H)、3.39(s、3H)、3.15(m、4H)、1.96(d、J = 7.2Hz、3H)、1.55(s、9H）。 LC-MS: m/z 512(M + 1)および510(M-1)、純度98%。
アミド結合方法C:市販の2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)酢酸、１の、ジクロロメタン(0.1M)の撹拌溶液に、それぞれのアミン(100、1当量)、EDCI(1.2当量) およびHOBT(1.2当量)が加えられた。反応混合物は16時間、室温で撹拌された。出発物質の消費後、水が反応混合物に加えられ、生成物は10%メタノール/クロロホルムで2度抽出された。有機層は無水のNa2SO4で乾燥されて、真空下濃縮されクルード生成物を得た。クルード生成物は、カラムクロマトグラフィーによってさらに精製される。
化合物24:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(オキサゾール-2-イルフェニル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.72(s、1H)、8.19(s、1H)、8.09(s、1H)、7.96-7.94(d、J = 8.8Hz、2H)、7.75-7.72(d、J = 8.8Hz、2H)、7.35(s、1H)、5.24(s、2H)、3.46(s、3H)、3.19(s、3H）。 LC-MS:m/z 379.3(M+H)、純度96.48%。 HPLC:254nm、純度97%。
アミド結合方法D:市販の2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)酢酸、1の(1当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.18M)撹拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(1.5当量)、HOBt(1.5当量)、EDCI(1.5当量) およびそれぞれのアミン(1.5当量)が加えられた。混合物は16時間、室温で撹拌された。出発物質の消費後、反応混合物は水でクエンチされて、ジクロロメタンで抽出された。合わせられた有機層は、ブライン溶液で洗浄されて、Na2SO4で乾燥され、真空下濃縮された。クルード化合物はカラムクロマトグラフィーによって精製されて、生成物を得た。
化合物25:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(ピリジン-2-イルフェニル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.57(s、1H)および8.61- 8.62(m、1H)および8.05-8.08(m、3H)、7.91(d、J = 8.00Hz、1H)、7.82- 7.86(m、1H)、7.68(d、J = 8.00Hz、1H)、7.28-7.31(m、1H)、5.23(s、2H)、3.46(s、3H)、3.20(s、3H）。
化合物26:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.56(s、1H)、8.87(s、1H)、8.52- 8.53(m、1H)、8.08(s、1H)、8.04-8.06(m、1H)および7.68- 7.73(m、4H)および7.44-7.47(m、1H)、5.23(s、2H)、3.46(s、3H)、3.20(s、3H）。 LC-MS:m/z 391(M+H)、純度97%。
化合物27:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(2'-メトキシビフェニル-4-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.48(s、1H)、8.08(s、1H)、7.60 - 7.58(m、2H)、7.44 - 7.42(m、2H)、7.33 - 7.25(m、2H)、7.08(d、J=8Hz、1H)、7.00(t、J=7.4Hz、1H)、5.21(s、2H)、3.74(s、3H)、3.20(s、3H）。 LC-MS:m/z 420(M+H)、純度98%
化合物28:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(2'-メチルビフェニル-4-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、MeOD-d4)δ(ppm):8.00(s、1H)、7.63 - 7.61(m、2H)、7.28 - 7.23(m、3H)、7.22 - 7.19(m、2H)、7.18 - 7.15(m、1H)、5.28(s、2H)、3.58(s、3H)、3.35(s、3H)、2.24(s、3H）。 LC-MS:m/z 404(M+H)、純度98%。
化合物29:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(3'-メチルビフェニル-4-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、MeOD-d4)δ(ppm):7.99(s、1H)、7.65 - 7.63(m、2H)、7.58 - 7.56(m、2H)、7.41(s、1H)、7.38 - 7.36(m、1H)、7.29(t、J=7.8、1H)、7.14 - 7.12(m、1H)、5.27(s、2H)、3.58(s、3H)、3.34(s、3H)、2.39(s、3H）。 LC-MS:m/z 404(M+H)、純度97%。
化合物30:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4'-メチルビフェニル-4-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、MeOD-d4)δ(ppm):7.99(s、1H)、7.64 - 7.62(m、2H)、7.57 - 7.55(m、2H)、7.48(d、J=8Hz、2H)、7.23(d、J=8Hz、2H)、5.27(s、2H)、3.58(s、3H)、3.34(s、3H)、2.36(s、3H）。 LC-MS:m/z 404(M+H)、純度97%。
化合物31:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.54(s、1H)、8.08(s、1H)、7.76(d、J = 8.40Hz、2H)、7.65- 7.70(m、4H)、7.42(d、J = 8.40Hz、2H)、5.23(s、2H)、3.46(s、3H)、3.20(s、3H）。LC-MS:m/z 474(M+H)、純度98%。
化合物32:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(3'-メトキシビフェニル-4-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.52(s、1H)、8.08(s、1H)、7.65、7.35、7.21(d、J=8Hz、1H)、7.16(m、1H)、6.91 - 6.88(m、1H)、5.22(s、2H)、3.81(s、3H)、3.20(s、3H)(t、J=8Hz、1H)(s、4H）。 LC-MS:m/z 420(M+H)、純度99%。
化合物33:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(2-メチルチアゾール-4-イル)フェニル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.51(s、1H)、8.08(s、1H)、7.89(d、J = 8.8Hz、2H)、7.81(s、1H)、7.63(d、J = 8.8Hz、2H)、5.22(s、2H)、3.46(s、3H)、3.20(s、3H)、2.70(s、3H）。 LC-MS:m/z 411.5(M+H)、純度96%。
化合物34:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チアゾール-2-イルフェニル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.67(s、1H)、8.08(s、1H)、7.94 - 7.91(m、2H)、7.88(d、J=3.2Hz、1H)、7.73 - 7.72(m、2H)、7.70(m、1H)、5.24(s、2H)、3.47(s、3H)、3.20(s、3H）。 LC-MS:m/z 397(M+H)、純度95%。
アミド結合方法E:市販の2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)酢酸、1(1.3当量)およびトリエチルアミン(2.1当量)の、ジクロロメタン(0.1M)溶液が、窒素雰囲気下、0℃に冷却され、クロロギ酸イソブチル(2.0当量)で処理された。 反応混合物は30分間撹拌され、それぞれのアミン(1.0当量)で処理されて、LC-MSによって終了したと判断されるまで2時間から18時間をかけてゆっくりと室温まで戻された。それはジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水の間で分離された。有機相は分液されて、塩化ナトリウム水溶液で洗浄されて、硫酸ナトリウムで乾燥され、乾燥状態まで濃縮された。残留物は分取HPLCを使用して精製され、生成物を得た。
化合物35:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(6-フェニルピリジン-3-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.74(s、1H)および8.81- 8.82(m、1H)および8.09-8.12(m、2H)および8.03- 8.05(m、2H)および7.94-7.96(m、1H)および7.45- 7.49(m、2H)および7.39-7.41(m、1H)、5.26(s、2H)、3.46(s、3H)、3.20(s、3H）。 LC-MS:m/z 391(M+H)、純度96%。
化合物36:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(5-フェニルpyrazin -2のイル・アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、MeOD-d4)δ(ppm):9.35(bs、1H)、8.86(d、J = 1.2Hz、1H)、8.00- 8.02(m、3H)および7.42-7.52(m、3H)、5.37(s、2H)、3.58(s、3H)、3.33(s、3H）。 LC-MS:m/z 392(M+H)、純度99%。
化合物37:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.08(bs、1H)、8.67(s、1H)、8.06- 8.11(m、3H)および7.75-7.78(m、2H)および7.29- 7.33(m、2H)、5.29(s、2H)、3.46(s、3H)、3.19(s、3H）。LC-MS:m/z 409(M+H)、純度98%。
化合物38:メチル4'-(2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イルアセトアミド)ビフェニル-4-カルボキシレート。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.57(s、1H)、8.08(s、1H)、8.01(d、J = 8.40Hz、2H)、7.81(d、J = 8.40Hz、2H)、7.69- 7.76(m、4H)、5.23(s、2H)、3.86(s、3H)、3.46(s、3H)、3.20(s、3H）。LC-MS:m/z 448(M+H)、純度97%。
化合物39:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(3-フェニルイソオキサゾール-5-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):12.28(s、1H)、8.08(s、1H)、7.82(s、2H)、7.49(s、3H)、6.68(s、1H)、5.29(s、2H)、3.46(s、3H)、3.19(s、3H）。 LC-MS:m/z 381(M+H)、純度97%。
化合物40:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(オキサゾール-5-イルフェニル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.59(s、1H)、8.39(s、1H)、8.07(s、1H)、7.68(m、4H)、7.59(s、1H)、5.22(s、2H)、3.46(s、3H)、3.20(s、3H）。 LC-MS:m/z 381(M+H)、純度95%。
化合物41:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(5-(チアゾール-2-イルピリジン-2-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.27(s、1H)、8.93(d、J=2Hz、1H)、8.32、8.11 - 8.09(m、1H)、8.07(s、1H)、7.95(d、J=3.2Hz、1H)、7.82(d、J=3.2Hz、1H)、5.31(s、2H)、3.46(s、3H)、3.19(s、3H)(dd、J=8.8と2.4Hz、1H）。 LC-MS:m/z 398(M+H)、純度96%。
Boc保護基の除去: ジクロロメタン(0.1M)中、tert-ブチル4-(6-(2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)アセトアミド)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート、1(1当量)の混合物に、trifluroacetic acid(10当量)が室温で加えられた。反応混合物は、2時間撹拌され、続いて揮発物質が蒸発された。得られたものは、続いて分取TLCにより精製された。
化合物42:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(600MHz、CDCl3: MeOD(10:1))δ(ppm):7.86(d、J = 8.9Hz、1H)、7.83(d、J = 2.8Hz、1H)、7.69(s、1H)、7.20- 7.16(m、1H)、5.06(s、2H)、3.47(s、3H)、3.25(s、3H)、3.22(dt、J = 3.9、1.6Hz、1H)、3.14(dd、J = 6.2と3.9Hz、3H)、3.07-3.03(m、4H）。 LC-MS:m/z 399(M+H)、純度96%。
化合物43:(S)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(2-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):9.37(s、1H)、7.77(s、1H)、7.45(d、J = 8.8Hz、2H)、6.92(d、J = 8.8Hz、2H)、4.95(s、2H)、3.61(m、4H)、3.47(s、3H)、3.24 - 3.06(m、5H)、2.91 - 2.87(m、1H)、0.99(d、J = 6.4Hz、3H）。 LC-MS:m/z 412(M+H)、純度99%。
化合物44:(R)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(2-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):9.37(s、1H)、7.77(s、1H)、7.45(d、J = 8.8Hz、2H)、6.92(d、J = 8.8Hz、2H)、4.95(s、2H)、3.61(m、4H)、3.47(s、3H)、3.24 - 3.06(m、5H)、2.91 - 2.87(m、1H)、0.99(d、J = 6.4Hz、3H）。 LC-MS:m/z 412(M+H)、純度99%。
アシル化方法A: 脱水N,N-ジメチルホルムアミド(0.07M)の2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド、1(1当量)、の溶液に、ヒューニッヒ塩基(2当量)およびそれぞれの酸塩化物(1当量)が加えられた。反応は、室温で16時間撹拌され、蒸留水の追加によってクエンチされた。溶媒は減圧下で取り除かれ、クルード物はクロロホルムと飽和NaHCO3の間で分離された。クルード生成物は、カラムクロマトグラフィーによってさらに精製された。
化合物45:N-(5-(4-benzoylピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(600MHz、CDCl3)δ(ppm):9.53(s、1H)、8.02(d、J = 8.9Hz、1H)、7.98(d、J = 1.9Hz、1H)、7.73(s、1H)、7.43(s、5H)、7.27(dd、J = 9.1と3.0Hz、1H)、5.11(s、2H)、3.93(br s、2H)、3.60(m、5H)、 3.41(s、3H)および3.16(br d、J = 59.6Hz、4H）。LC-MS: 503(M + H)および524(M+Na)、純度92%。
化合物46:(S)-N-(4-(4-ベンゾイル-2-methylピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):9.31(s、1H)、7.76(s、1H)、7.44 - 7.42(m、7H)、6.87(d、J = 8.8Hz、2H)、4.94(s、2H)、3.61(m、4H)、3.46(m、5H)、1.55(s、7H）。 LC-MS:m/z 516(M+H)、純度98%。
化合物47:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(5-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(600MHz、C6D6)δ(ppm):δ9.97(s、1H)、8.44(d、J = 9.1Hz、1H)、7.94(d、J = 2.9Hz、1H)、7.09(s、1H)、6.71(dd、J = 9.1と3.0Hz、1H)、4.49(s、2H)、3.55(s、2H)、3.29(s、3H)および3.27(s、3H)、 2.89(s、2H)、2.45(d、J = 39.6Hz、4H)、2.03(s、2H)、1.10(s、9H）。LC-MS: m/z 497(M+H)および495(M-H)、純度97%。
化合物48:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(600MHz、C6D6)δ(ppm):δ9.50(s、1H)、8.47(d、J = 9.2Hz、1H)、7.88(d、J = 2.6Hz、1H)、6.86(s、1H)、6.66(dd、J = 9.1と3.0Hz、1H)、4.12(s、2H)および3.47- 3.42(m、2H)、3.23(s、6H)、3.01(s、3H)、2.66-2.59(m、2H)および2.39- 2.34(m、2H)および2.25-2.21(m、2H）。 LC-MS: m/z 439(M - H)および441(M+H)、純度97%。
化合物49:N-(5-(4-(4-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(600MHz、CDCl3)δ(ppm):9.53(s、1H)、8.03(d、J = 9.0Hz、1H)、7.97(d、J = 2.9Hz、1H)、7.73(s、1H)、7.40(m、J = 8.7Hz、4H)、7.28- 7.26(m、1H)、5.11(s、2H)、3.91(s、2H)、3.60(s、4H)、3.48(s、1H)、3.41(s、3H)、3.17(bs、4H）。LC-MS: m/z 537(M+1)および535(M-1)、純度98%。
化合物50:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(5-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(600MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.77(s、1H)、8.07(d、J = 3.0Hz、1H)、8.06(s、1H)、7.86(d、J = 9.0Hz、1H)、7.78(dd、J = 5.0と1.1Hz、1H)、7.46(dd、J = 3.6と1.0Hz、1H)、7.44(dd、J = 9.1と2.9Hz、1H)、7.15(dd) J=5.0および3.6Hz、1H、5.22(s、2H)、3.79(m、4H)、3.45(s、3H)、3.22(m、4H)、3.19(s、3H)。LC-MS: m/z 509(M + H)および507(M-H)、純度99%。
アシル化方法B: 2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド、1(1当量)およびそれぞれの酸(1当量)の、N,N-ジメチルホルムアミド(0.06M)中の混合物に、HATU(1.2当量)およびヒューニッヒ塩基(3当量)が室温で滴下形態。 反応混合物は30min撹拌されて、続いて飽和NaHCO3溶液でクエンチされた。得られた混合物は、酢酸エチルで2度抽出され、合わせられた有機層は蒸発され、クルード生成物は分取TLCプレートでの精製に付された。
化合物51:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(5-(4-(3-フルオロベンゾイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(600MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.80(s、1H)および8.09- 8.02(m、2H)、7.85(d、J = 9.1Hz、1H)、7.52(td、J = 7.9と5.8Hz、1H)、7.43(dd、J = 9.1と3.0Hz、1H)、7.36-7.22(m、3H)、5.21(s、2H)、3.76(bs、2H)、3.45(s、3H)、3.24(bs、2H)、3.18(s、3H)、3.13(bs、2H）。 LC-MS: m/z 521(M + 1)および519(M-1)、純度95%。
化合物52:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(5-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(600MHz、CDCl3)δ(ppm):9.69(s、1H)、8.04(d、J = 9.1Hz、1H)、7.96(d、J = 2.8Hz、1H)、7.74(s、1H)、7.50- 7.40(m、2H)、7.30(dd、J = 9.2と3.0Hz、1H)、7.15-7.08(m、2H)、5.12(s、2H)、3.90(bs、3H)、3.66(bs、1H)、3.60(s、3H)、3.41(s、3H)、3.17(s、4H）。 LC-MS:m/z 519(M-H)純度98%。
アルキル化工程:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド、1(1当量)の、N,N-ジメチルホルムアミド(0.08M)およびヒューニッヒ塩基の混合物に対して、それぞれの臭化アリール(1当量)が室温で加えられた。反応混合物は24時間撹拌されて、揮発物を蒸発させた後、水が加えられた。得られた混合は、酢酸エチルで2度抽出されて、有機層は蒸発されて、クルード生成物は分取TLCプレートでの精製に付された。
化合物53:N-(5-(4-benzylピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(600MHz、CDCl3)δ(ppm):9.64(s、1H)、8.01(d、J = 2.9Hz、1H)、7.99(d、J = 9.1Hz、1H)、7.76(s、1H)、7.37(m、5H)、7.33(d、J = 4.3Hz、1H)、5.10(s、2H)、3.59(s、3H)、3.57(s、2H)、3.40(s、3H)、3.22- 3.13(m、4H)および2.71-2.45(m、4H）。 LC-MS: 489(M + H)、純度94%。
化合物54:N-(5-(4-(3,5-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(600MHz、CDCl3)δ(ppm):9.33(s、1H)および8.02- 7.94(m、2H)、7.73(d、J = 13.6Hz、1H)、7.25-7.22(m、1H)、6.90(t、J = 13.6Hz、2H)、6.74- 6.65(m、1H)および5.13-5.04(m、2H)および3.63- 3.59(m、3H)および3.57-3.52(m、2H)および3.45- 3.39(m、3H)、3.18(dd、J = 14.6と9.6Hz、4H)、2.62(s、4H）。LC-MS: m/z 525(M+H)および523(M-H)、純度97%。
還元的アミノ化工程:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド、1(1当量)およびそれぞれのアルデヒド(1当量)の、ジクロロエタン(0.1M)中の混合物に、室温中、酢酸(2当量)が加えられて、続いて トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.4当量)が加えられた。反応は1時間撹拌されて、飽和NaHCO3(1 mL)でクエンチされた。有機物が酢酸エチルで抽出されて、合わせられた有機層は乾燥された。残留物は分取TLCを使用することで精製された。
化合物55:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(5-(4-(2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(600MHz、CDCl3)δ(ppm):9.61(s、1H)および7.99- 7.98(m、1H)、7.96(d、J = 9.2Hz、1H)、7.73(s、1H)、7.45-7.38(m、1H)および7.29- 7.24(m、1H)、7.22(dd、J = 9.1と3.0Hz、1H)、7.15-7.10(m、1H)および7.07- 7.02(m、1H)、5.10(s、2H)、3.67(s、2H)、3.59(s、3H)、3.40(s、3H)、3.24-3.13(m、4H)および2.67(s、4H）。 LC-MS:m/z 507(M + 1)および505(M-1)、純度96%。
化合物56:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(5-(4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(600MHz、CDCl3)δ(ppm):9.29(s、1H)、7.98(d、J = 9.1Hz、1H)、7.95(d、J = 2.4Hz、1H)7.73(s、1H)、7.38(m、2H)、7.26- 7.20(m、1H)、7.04(t、J = 8.6Hz、2H)、5.08(s、2H)、3.64(bs、2H)、3.60(s、3H)、3.42(s、3H)、3.25(bs、4H)、2.70(bs、4H）。LC-MS:m/z 507(M + 1)および505(M-1)、純度96%。
化合物57:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(5-(4-(3-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(600MHz、CDCl3)δ(ppm):9.48(s、1H)、8.01(s、1H)、7.99(m、1H)、7.76(s、1H)、7.34- 7.29(m、1H)および7.28-7.23(m、1H)および7.15- 7.09(m、2H)、6.99(ddd、J = 7.8、5.2、1.8Hz、1H)、5.12(s、2H)、3.65-3.61(m、3H)および3.62- 3.58(m、2H)、3.44(s、3H)、3.25-3.16(m、4H)および2.66(m、4H）。 LC-MS:m/z 507(M + H)および505(M-H)、純度95%。
光延反応条件:
Figure 2016519165
 市販の1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン、1(2当量)、(S)- エチル-2-ヒドロキシプロパノアート、2(1当量)、およびトリフェニルホスフィン(1.45g、5.555)のテトラヒドロフラン(0.14M)中の、撹拌溶液に、室温でDIAD(2当量)が滴下された。得られた反応混合物は、5時間、撹拌された。出発物質の消費後、反応混合物は水で希釈されて、酢酸エチルで2度抽出された。合わせられた有機層は、ブラインで洗浄されて、無水Na2SO4で乾燥され、真空下濃縮された。クルード化合物はカラムクロマトグラフィーによって精製されて、生成物を得た。
アルキル化方法A:
Figure 2016519165
 市販の1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン、1(1当量)の、N,N-ジメチルホルムアミド(0.28M)の溶液に、メチル2-ブロモ-2-メチルプロパノアート、2(1.2当量)、K2CO3(2当量)が、室温で加えられて、20時間、80oCに加熱された。終了後、反応混合物は室温まで冷却され;水が加えられて、混合物は酢酸エチルで2度抽出された。 合わせられた酢酸エチル層は、水、ブラインで洗浄されて、無水Na2SO4で乾燥されて、濾過されて、ロータリーエバポレーターで蒸発されて、真空下乾燥されて、生成物を得た。
アルキル化方法B:
Figure 2016519165
 1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン、2(1当量)および2-ブロモ-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)ブタンアミド、1(1.1当量)の、N,N-ジメチルホルムアミド(0.1M)の溶液が窒素雰囲気下、0℃まで冷やされて、水素化ナトリウム(2.5当量、60%鉱油)で処理された。その混合物は窒素雰囲気下、室温で18時間、撹拌されて、ジクロロメタンと水の間で分離された。有機相は分液され、塩化ナトリウム水溶液で洗浄されて、硫酸ナトリウムで乾燥され、乾燥状態まで濃縮された。残留物は分取HPLCを使用して精製されて、最終生成物を得た。
加水分解条件:
Figure 2016519165
 (R)-エチル2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)プロパノアートの、3(1当量)、テトラヒドロフラン(0.18M)、メタノール(0.36M)および水(0.36M)の撹拌溶液に、室温で、LiOH.H2O(1.5当量)が加えられて、得られた反応混合物は、2時間、室温で撹拌された。出発物質の消費後、反応混合物は濃縮されて、残留物は水に溶解されて、酢酸エチルで2度洗浄されて、aq.KHSO4で酸性化され;生成物は10%メタノール/クロロホルムで2度抽出された。 合わせられた有機層はNa2SO4を使用して乾燥されて、真空下濃縮されて生成物。
化合物58(R)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)プロパンアミド。
Figure 2016519165
 ステップ1:(R)-エチル2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)プロパノアートの作製。
中間生成物は記載されるような光延条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):7.75(s、1H)、5.63-5.58(q、J=6.8Hz、1H)、4.26-4.24(q、J=6.8Hz、2H)、3.61(s、3H)、3.39(s、3H)、1.86-1.84(d、J=6.8Hz、3H)、1.29-1.25(t、J=6.8Hz、3H）。 LC-MS:m/z 281.3(M+H)、純度43%。
Figure 2016519165
 ステップ2:(R)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イルプロパン酸の作製。
中間生成物は記載されるような加水分解条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):13.25(brs、1H)、8.20(s、1H)、5.50-5.44(q、J=7.6Hz、1H)、3.44(s、3H)、3.24(s、3H)、1.76-1.74(d、J=7.6Hz、3H）。 LC-MS:m/z 250.9(M+H)、純度97%。
Figure 2016519165
 ステップ3:(R)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)プロパンアミドの作製。
最終生成物は記載されるようなアミド結合方法A反応条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.47(s、1H)、8.33(s、1H)、7.79(s、1H)、7.69-7.67(d、J = 8.8Hz、2H)、7.62-7.60(d、J = 8.4Hz、3H)、7.53-7.52(d、J = 4.8Hz、1H)、5.71-5.69(q、J = 6.9Hz、1H)3.46 s、3H)、3.20(s 3H)、1.84-1.83(d、J = 6.8Hz、3H）。 LC-MS:m/z 410.13(M+H)、純度99%。
化合物59:(S)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)プロパンアミド。
Figure 2016519165
 ステップ1:作製、の(S)-エチル2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)プロパノアート。
中間生成物は記載されるような光延条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):7.75(s、1H)、5.63-5.58(q、J=6.8Hz、1H)、4.26-4.24(q、J=6.8Hz、2H)、3.61(s、3H)、3.39(s、3H)、1.86-1.84(d、J=6.8Hz、3H)、1.29-1.25(t、J=6.8Hz、3H）。 LC-MS:m/z 281.4(M+H)、純度32%。
Figure 2016519165
 ステップ2:(S)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イルプロパン酸の作製。
中間生成物は記載されるような加水分解条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):13.25(brs、1H)、8.20(s、1H)、5.50-5.44(q、J=7.6Hz、1H)、3.44(s、3H)、3.24(s、3H)、1.76-1.74(d、J=7.6Hz、3H）。 LC-MS:m/z 226.14(M+H)、純度95%。
Figure 2016519165
 ステップ3:(S)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イルフェニル)プロパンアミド。
最終生成物は記載されるようなアミド結合方法A反応条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.47(s、1H)、8.33(s、1H)、7.79(s、1H)、7.69-7.67(d、J = 8.8Hz、2H)、7.62-7.60(d、J = 8.4Hz、3H)、7.53-7.52(d、J = 4.8Hz、1H)、5.71-5.69(q、J = 6.9Hz、1H)3.46 s、3H)、3.20(s 3H)、1.84-1.83(d、J = 6.8Hz、2H）。 LC-MS:m/z 410.07(M+H)、純度99%。 ee:99.67%。
化合物60:(S)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)プロパンアミド。
Figure 2016519165
 ステップ1:メチル2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-2-メチルプロパノアートの作製。
中間生成物は記載されるようなアルキル化方法A条件を使用して作製された。1HNMR(400MHz; DMSO-d6)δ(ppm):8.24(s、1H)、3.62(s、3H)、3.44(s、3H)、3.19(s、3H)、1.80(s、6H）。 MS(ESI):m/z 281[M+H]+。 LC-MS:純度34%。
Figure 2016519165
 ステップ2:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-2-メチルプロパン酸の作製。
中間生成物は記載されるような加水分解条件を使用して作製された。1HNMR(400MHz; DMSO-d6)δ(ppm):13.10(brs、1H)、8.22(s、1H)、3.45(s、3H)、3.21(s、3H)、1.81(s、6H）。 MS(ESI):m/z 267[M+H]+。 LC-MS:純度87%。
Figure 2016519165
 ステップ3:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-2-メチル-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)プロパンアミドの作製。
最終生成物は記載されるようなアミド結合方法A反応条件を使用して作製された。1HNMR(400MHz; DMSO-d6)δ(ppm):9.37(s、1H)、8.28(s、1H)、7.78(s、1H)、7.65-7.60(m、3H)、7.60-7.52(m、3H)、3.47(s、3H)、3.17(s、3H)、1.90(s、6H）。 MS(ESI):m/z 424.05[M+ H]+。 LC-MS:純度96%。
化合物61:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イルフェニル)プロパンアミド。
Figure 2016519165
 ステップ1:作製エチル2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イルプロパノアート。
中間生成物は記載されるようなアルキル化方法A条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):7.97(s、1H)、5.59(q、J = 7.60Hz、1H)、4.24(q、J = 7.20Hz、2H)、3.58(s、3H)、3.36(s、3H)、1.83(d、J = 7.60Hz、3H)、1.28(t、J = 7.20Hz、3H）。 LC-MS: m/z 281(M+H)。
Figure 2016519165
 ステップ2:作製2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)プロパン酸。
中間生成物は記載されるような加水分解条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.19(s、1H)、5.46(q、J = 7.20Hz、1H)、3.44(s、3H)、3.21(s、3H)、1.74(d、J = 7.20Hz、3H）。 LC-MS: m/z 253(M+H)。
Figure 2016519165
 ステップ3:作製2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)プロパンアミド。
最終生成物は記載されるようなアミド結合方法D反応条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.46(s、1H)、8.31(s、1H)、7.78(d、J = 1.60Hz、1H)、7.60- 7.68(m、5H)、7.52(d、J = 4.80Hz、1H)、5.69(q、J = 7.20Hz、1H)、3.45(s、3H)、3.20(s、3H)、1.83(d、J = 7.20Hz、1H）。LC-MS:m/z 410(M+H)、純度97%。
化合物62:N-(ビフェニル-4-イル)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)プロパンアミド。
Figure 2016519165
 最終生成物は記載されるようなアミド結合方法D反応条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.49(s、1H)、8.32(s、1H)、7.62- 7.68(m、6H)、7.43(t、J = 7.60Hz、2H)、7.32(t、J = 7.60Hz、1H)、5.70(q、J = 7.20Hz、1H)、3.46(s、3H)、3.20(s、3H)、1.84(d、J = 7.20Hz、3H）。LC-MS:m/z 404(M+H)、純度99%。
化合物63:N-(4-(4-(3,5-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)プロパンアミド。
Figure 2016519165
 生成物は記載されるようなアルキル化方法A反応条件を使用して作製された。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ(ppm):9.25(s、1H)、7.86(s、1H)、7.42(d、J = 9.1Hz、2H)、6.92(d、J = 6.3Hz、2H)、6.85(d、J = 9.1Hz、2H)、6.70(m、1H)、5.55(q、J = 7.1Hz、1H)、3.60(s、3H)、3.56(s、2H)、 3.46(s、3H)、3.17(m、4H)、2.62(m、4H)、1.87(d、J = 7.1Hz、3H）。LC-MS: 99%のHPLC純度でm/z 538(M + 1)。
化合物64:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)ブタンアミド。
Figure 2016519165
 ステップ1:作製2-ブロモ-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)ブタンアミド。
中間生成物は記載されるようなアミド結合方法E反応条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):7.58- 7.59(m、4H)、7.42(s、1H)、7.36-7.40(m、2H)および4.43- 4.48(m、1H)および2.22-2.31(m、1H)および2.07- 2.20(m、1H)および1.10-1.14(m、3H）。
Figure 2016519165
 ステップ2:作製2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)ブタンアミド。最終生成物は記載されるようなアルキル化方法B反応条件を使用して作製された。 1H NMR(400MHz、MeOD-d4)δ(ppm):8.26(s、1H)、7.61(s、4H)、7.56- 7.57(m、1H)および7.42-7.46(m、2H)および5.67- 5.71(m、1H)、3.56(s、3H)、3.36(s、3H)、2.23-2.38(m、2H)および1.04- 1.07(m、3H）。LC-MS:m/z 424(M+H)、純度97%。
化合物65:N-(ビフェニル-4-イル)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-3-メチルブタンアミド。
Figure 2016519165
 ステップ1:作製N-(ビフェニル-4-イル)-2-ブロモ-3-メチルブタンアミド。
中間生成物は記載されるようなアミド結合方法B反応条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.40(s、1H)および7.63- 7.70(m、6H)および7.42-7.46(m、2H)および7.31- 7.35(m、1H)および4.30-4.33(m、1H)および2.19- 2.28(m、1H)、1.11(d、J = 6.80Hz、3H)、0.99(d、J = 6.80Hz、3H）。LC-MS: m/z 404(M+H)。
Figure 2016519165
 ステップ2:作製N-(ビフェニル-4-イル)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-3-メチルブタンアミド。
生成物は記載されるようなアルキル化方法A反応条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、MeOD-d4)δ(ppm):8.36(s、1H)および7.66- 7.69(m、2H)および7.58-7.60(m、4H)、7.41(t、J = 7.60Hz、2H)、7.30(t、J = 7.60Hz、1H)、5.52- 5.54(m、1H)、3.56(s、3H)、3.38(s、3H)、2.57-2.67(m、1H)、1.16(d、J = 6.80Hz、3H)、0.96(d、J = 6.80Hz、3H）。 LC-MS:m/z 432(M+H)、純度99%。
1,3,8-トリメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオンの作製。
Figure 2016519165
 ステップ1:N-(5-アミノ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)アセトアミドの作製。
市販の5,6-ジアミノ-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン1(1当量)の、酢酸(4当量)の室温での撹拌溶液が、4時間、70oCで加熱された。反応混合物は、室温まで冷却され、氷水で希釈されて、減圧下濃縮されて、クルード化合物を得て、真空下乾燥された。得られたクルードは20%ジクロロメタンのヘキサン中で沈殿されて、黄色固体のN-(5-アミノ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)アセトアミドを得た。。1HNMR(400MHz; DMSO-d6)δ(ppm):8.36(s、1H)、6.58(s、2H)、3.30(s、3H)、3.10(s、3H)、1.92(s、3H）。 MS(ESI):m/z 213[M+ H]+。 LC-MS:純度96%。
Figure 2016519165
 ステップ2:1,3,8-トリメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオンの作製。
N-(5-アミノ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)アセトアミド、2の室温の撹拌固体が、2時間、250℃に加熱されて、反応混合物は室温まで冷却され、反応混合物は30%ジクロロメタンのヘキサン中で沈殿されて、黄色固体の1,3,8-トリメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオンを得た。1HNMR(400MHz; DMSO-d6)δ(ppm):12.50(brs、1H)、3.40(s、3H)、3.22(s、3H)、2.37(s、3H）。 MS(ESI):m/z 195[M+ H]+。 LC-MS:純度96%。
化合物66:N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)-2-(1,3,8-トリメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 ステップ1:エチル2-(1,3,8-トリメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)酢酸塩の作製。
中間生成物は記載されるようなアルキル化方法A反応条件を使用して作製された。1HNMR(400MHz; CDCl3)δ(ppm):5.09(s、2H)、4.27(q、J =(7.2Hz))、3.58(s、3H)、3.38(s、3H)、2.43(s、3H)、1.31(t、J = 7.2Hz、3H）。 MS(ESI):m/z 281[M+H]+。 LC-MS:純度93%。
Figure 2016519165
 ステップ2:2-(1,3,8-トリメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)酢酸の作製。
中間生成物は記載されるような加水分解反応条件を使用して作製された。1HNMR(400MHz; DMSO-d6)δ(ppm):13.34(brs、1H)、5.08(s、2H)、3.41(s、3H)、3.20(s、3H)、2.38(s、3H）。 MS(ESI):m/z 251[M--H]-。 LC-MS:純度94%。
Figure 2016519165
 ステップ3:N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)-2-(1,3,8-トリメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)アセトアミドの作製。
生成物は記載されるようなアミド結合方法A反応条件を使用して作製された。1HNMR(400MHz; DMSO-d6)δ(ppm):10.50(s、1H)、7.80(s、1H)、7.70-7.61(m、5H)、7.53(d、J = 4.4Hz、1H)、5.22(s、2H)、3.44(s、3H)、3.20(s、3H)、2.42(s、3H）。 MS(ESI):m/z 408.5[M -H]-。 LC-MS:純度96%。
化合物67:(S) N-(4-(チアゾール-2-イル)フェニル)-2-(1,3,8-トリメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)プロパンアミド)。
Figure 2016519165
 ステップ1:2-(1,3,8-トリメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)プロパノアート作製、の(S)-エチル。
中間生成物は記載されるような光延反応条件を使用して作製された。1HNMR(400MHz; CDCl3)δ(ppm):5.50(q、J = 7.2Hz、1H)、4.11(q、J = 3.6Hz、2H)、3.41(s、3H)、3.19(s、3H)、2.46(s、3H)、1.66(d、J = 7.2Hz、3H)、1.14(t、J = 7.2Hz、3H）。 LC-MS:57.79%(望まれた)の純度でm/z 295.1(M+H)。 LCM: m/z 279(M+H)、純度31%。
Figure 2016519165
 ステップ2:(S)-2-(1,3,8-トリメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イルプロパン酸の作製。
中間生成物は記載されるような加水分解反応条件を使用して作製された。1HNMR(400MHz; DMSO-d6)δ(ppm):13.03(brs、1H)、5.43(q、J = 6.8Hz、1H)、3.41(s、3H)、3.20(s、3H)、2.45(s、3H)、1.66(d、J = 7.2Hz、3H）。 LC-MS:m/z 267.1[M+H]+。 LC-MS:純度98%。
Figure 2016519165
 ステップ3:作製、の(S)-N。-(4-(チアゾール-2-イル)フェニル)-2-(1,3,8-トリメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)プロパンアミド。)
生成物は記載されるようなアミド結合方法A反応条件を使用して作製された。1HNMR(400MHz; DMSO-d6)δ(ppm):9.99(s、1H)、7.89-7.82(m、3H)、7.71-7.65(m、3H)、5.74(q、J = 6.9Hz、1H)、3.46(s、3H)、3.33(s、3H)、3.19(s、3H)、1.77(d、J = 7.2Hz、3H）。 LC-MS:m/z 422.9[M -H]-(95%)および90%のee。
エチル2-(8-ブロモ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル酢酸塩の作製。
Figure 2016519165
 市販の8-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン(1当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.2M)の溶液に、室温で酢酸ブロモエチル(1.2当量)、K2CO3(2.5当量)が加えられて、4時間、70℃で加熱された。反応混合物は室温まで冷却されて、氷水へ注がれて、クルード化合物を沈殿させた。固体は濾過されて、水で洗浄されて、真空下乾燥された。得られた固体は、イソプロパノールで再結晶されて、生成物を得た。1HNMR(400MHz; CDCl3)δ(ppm):5.12(s、2H)、4.28(q、J = 7.6Hz、2H)、3.58(s、3H)、3.38(s、3H)、1.32(t、J = 6.8Hz、3H）。 MS(ESI):m/z 331[M+H]+。
化合物68:N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)-2-(1,3,8-トリメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 ステップ1:2-(8-シクロプロピル-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)酢酸の作製。
中間生成物は記載されるようなスズキ方法C反応条件を使用して作製された。1HNMR(400MHz; DMSO-d6)δ(ppm):13.30(brs、1H)、5.20(s、2H)、3.37(s、3H)、3.19(s、3H)、2.15-2.12(m、1H)、1.05(d、J = 2.8Hz、2H)、0.98(d、J = 2.8Hz、2H）。 MS(ESI):m/z 279[M+ H]+。 LC-MS:純度88%。
Figure 2016519165
 ステップ2:2-(8-シクロプロピル-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)アセトアミドの作製。
生成物は記載されるようなアミド共役反応条件を使用して作製された。1HNMR(400MHz; DMSO-d6)δ(ppm):10.46(s、1H)、7.78(s、1H)、7.69-7.52(m、5H)、7.52(d、J = 4.4Hz、1H)、5.32(s、2H)、3.39(s、3H)、3.19(s、3H)、2.15(m、1H)、1.06-1.02(m、4H）。 MS(ESI):m/z 436[M+ H]+。 LC-MS:純度94%。
化合物69: N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)-2-(1,3,8-トリメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 ステップ1:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-8-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル酢酸の作製。
中間生成物は記載されるようなスズキ方法C反応条件を使用して作製された。1HNMR(400MHz; DMSO-d6)δ(ppm):13.38(brs、1H)、7.67-7.57(m、5H)、5.01(s、2H)、3.49(s、3H)、3.25(s、3H）。 MS(ESI):m/z 315[M+ H]+。 LC-MS:純度94%。
Figure 2016519165
 ステップ2:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-8-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)アセトアミドの作製。
生成物は記載されるようなアミド共役反応条件を使用して作製された。1HNMR(400MHz; DMSO-d6)δ(ppm):10.53(s、1H)、7.80(s、1H)、7.72-7.67(m、5H)、7.61-7.53(m、6H)、5.21(s、2H)、3.51(s、3H)、3.24(s、3H）。 MS(ESI):m/z 472[M+ H]+。 LC-MS:純度98%。
化合物70:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-8-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 ステップ1:N-(5-アミノ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミドの作製。
市販の5,6-ジアミノ-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1当量)の、室温のベンゼン(0.06M)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(1当量)が加えられて、得られた反応混合物は、4時間加熱還流された。出発物質の消費後、反応混合物は室温まで冷却され、真空下濃縮された。残留物はジエチルエーテルで洗浄されて、乾燥されて、褐色固体の中間生成物N-(5-アミノ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)-2,2,-トリフルオロアセタミドを得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):9.76(s、1H)、6.97(s、2H)、3.32(s、3H)、3.11(s、3H）。 LC-MS:純度84%でm/z 264.9(M--H)。
Figure 2016519165
 ステップ2:1,3-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオンの作製。
N-(5-アミノ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミドはP2O5(w/w)と混合されて、15時間、200oCに加熱された。 黒色物体は室温まで冷却され、氷でクエンチされて、酢酸エチルで2度抽出された。合わせられた酢酸エチル層は、Na2SO4で乾燥され、真空下濃縮された。クルード化合物はカラムクロマトグラフィーによって精製されて、薄褐色固体の中間生成物1,3-ジメチル-8-(トリフルオロメチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオンを得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):3.34(s、3H)、3.26(brs、1H)、3.24(s、3H）。 LC-MS:m/z 249.0(M+H)、純度88%。
Figure 2016519165
 ステップ3:エチル2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-8-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)酢酸塩の作製。
中間生成物は記載されるようなアルキル化方法A反応条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):5.28(s、2H)、4.31-4.25(q、J=7.2Hz、2H)、3.61(s、3H)、3.40(s、3H)、1.29-1.21(t、J=7.2Hz、3H）。
Figure 2016519165
 ステップ4:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-8-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)酢酸の作製。
中間生成物は記載されるような加水分解反応条件を使用して作製された。LC-MS:m/z 307.3(M+H)、純度41%。
Figure 2016519165
 ステップ5:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-8-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)アセトアミドの作製。
生成物は記載されるようなアミド結合方法A反応条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.57(s、1H)、7.79-7.70(m、1H)、7.68-7.66(d、J = 8.4Hz、2H)、7.61-7.55(m、3H)、7.52-7.50(dd、J1=、J2=、1H(1.6Hz)(3.2Hz))、5.43(s、2H)、3.45(s、3H)、3.22(s、3H）。 LC-MS:m/z 464.02(M+H)、純度97%。
化合物71:2-(2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニルアセトアミド。
Figure 2016519165
 ステップ1:2-(2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)酢酸の作製。
室温下、水(1.5M)中の市販の1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン(1当量)は2M NaOH溶液(0.65M)が加えられて、得られた溶液は30分間撹拌されて、クロロ酢酸(1当量)が加えられて、得られた反応混合物は5時間、還流された。反応混合物は室温まで冷却され、16時間撹拌された。沈殿固体は、濾過によって除かれ、水は濃 HCl(pH 2)で酸性化された。固体は濾過によって集められて、熱エタノールで洗浄されて、白色固形物の中間生成物2-(2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)酢酸を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):13.35(brs、1H)、11.59(s、1H)、10.88(brs、1H)、7.91(s、1H)、5.0(s、2H）。 LC-MS:m/z 211.1(M+H)、純度97%。
Figure 2016519165
 ステップ2:2-(2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イルフェニル)アセトアミドの作製。
生成物は記載されるようなアミド結合方法D反応条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.60(s、1H)、10.88(brs、1H)、10.43(brs、1H)、7.95(s、1H)、7.80-7.79(d、J = 2Hz、1H)、7.70-7.67(d、J = 8.8Hz、2H)、7.61-7.59(m、3H)、7.53-7.52(d、J = 4.8Hz、1H)、5.14(s、2H）。 LC-MS:95.純度43%でm/z 366.10(M--H)。 HPLC:254nm、純度96%。
化合物72:2-(1,3-ジエチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イルフェニル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 ステップ3:2-(1,3-ジエチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)アセトアミドの作製。
2-(2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)アセトアミド(1当量)の、N,N-ジメチルホルムアミド(0.03M)の撹拌溶液に、K2CO3(2.5当量)が加えられて、15分間室温で撹拌された。ヨウ化エチル(2.5当量)が反応混合物に加えられ、室温でさらに4時間、撹拌された。終了後、水が反応混合物に加えられて、酢酸エチルで2度抽出された。合わせられた有機層は、ブラインで洗浄されて、無水Na2SO4で乾燥されて、真空下濃縮されて、カラムクロマトグラフィーによって精製されて、オフホワイト固体の生成物2-(1,3-ジエチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)アセトアミドを得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.48(s、1H)、8.08(s、1H)、7.70-7.68(d、J = 8.4Hz、2H)、7.62-7.61(m、3H)、7.54-7.53(d、J = 4.4Hz、1H)、5.21(s、2H)、4.06-4.04(m、2H)、3.89-3.87(m、2H)、1.27-1.23(t、J = 6.8Hz、3H)、1.11-1.08(t、J = 6.8 Hz、3H）。 LC-MS:m/z 424.12(M+H)、純度99%。
化合物73:2-(8-(ジメチルアミノ)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 ステップ1:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(3'-methoxyビフェニル-4-イル)アセトアミドの作製。
中間生成物は記載されるようなアルキル化方法A反応条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):5.19(s、2H)、3.74(s、3H)、3.41(s、3H)、3.20(s、3H）。 LC-MS:m/z 332(M+H)。
Figure 2016519165
 ステップ2:メチル2-(8-(ジメチルアミノ)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)酢酸塩の作製。
2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(3'-メトキシビフェニル-4-イル)アセトアミド(1当量)の、11%ジメチルアミン2Mエタノール溶液(1当量)の溶液は、18時間、還流された。 出発物質の消費後、反応混合物は減圧下濃縮されて、ジクロロメタンで2度抽出された。合わせられた有機層は、ブラインで洗浄されて、Na2SO4で乾燥されて、真空下濃縮された。クルード化合物はカラムクロマトグラフィーによって精製されて、中間生成物メチル2-(8-(ジメチルアミノ)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)酢酸塩を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):5.00 - 4.98(m、2H)、3.71(s、3H)、3.38(s、3H)、3.16(s、3H)、2.93(s、6H）。 LC-MS:m/z 297(M+H+41)。
Figure 2016519165
ステップ3: 2-(8-(ジメチルアミノ)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)酢酸の作製。
中間生成物は記載されるような加水分解反応条件を使用して作製された。 LC-MS:m/z 282(M+H)。
Figure 2016519165
ステップ4: 2-(8-(ジメチルアミノ)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)アセトアミドの作製。
記載されるようなアミド結合方法A反応条件を使用して作製された生成物。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.42(s、1H)、7.79-7.78(m、1H)、7.69(s、1H)、7.67(s、1H)、7.62-7.60(m、3H)、7.52(dd、J=、J=、1H(1Hz)(5Hz))、5.02(s、2H)、3.41(s、3H)、3.17(s、3H)、2.97(s、6H）。 LC-MS:m/z 439(M+H)、純度97%。
化合物74:2-(1,3-ジメチル-8-モルホリノ-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 ステップ1:メチル2-(8-ブロモ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)酢酸塩の作製。
中間生成物は記載されるようなアルキル化方法A反応条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):5.19(s、2H)、3.74(s、3H)、3.41(s、3H)、3.20(s、3H）。 LC-MS:m/z 332(M+H)。
Figure 2016519165
 ステップ2:メチル2-(1,3-ジメチル-8-モルホリノ-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)酢酸塩の作製。
メチル2-(8-ブロモ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)酢酸塩(1当量)およびモルホリン(5当量)の、DMF(0.4M)の撹拌溶液は、2時間還流された。出発物質の消費後、反応混合物は水でクエンチされて、ジクロロメタンで2度抽出された。合わせられた有機層は、ブラインで洗浄されて、Na2SO4で乾燥され、真空下濃縮された。クルード化合物はカラムクロマトグラフィーによって精製されて、中間生成物メチル2-(1,3-ジメチル-8-モルホリノ-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)酢酸塩を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):4.94(s、2H)、3.71 - 3.69(m、6H)、3.17(s、3H)、3.39(s、3H)、3.16 - 3.13(m、5H）。 LC-MS:m/z 338(M+H)。
Figure 2016519165
ステップ3:2-(1,3-ジメチル-8-モルホリノ-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)酢酸の作製。
中間生成物は記載されるような加水分解反応条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):4.83(s、2H)、3.72 - 3.70(m、3H)、3.39(s、3H)、3.18(s、3H)、3.16 - 3.14(m、5H）。 LC-MS:m/z 324(M+H)。
Figure 2016519165
 ステップ4:2-(1,3-ジメチル-8-モルホリノ-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)アセトアミドの作製。
生成物は記載されるようなアミド結合方法A反応条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.45(s、1H)、7.79(m、1H)、7.69 - 7.67(m、2H)、7.63 - 7.60(m、3H)、7.52(m、1H)、4.97(s、2H)、3.70(t、J=4.4Hz、4H)、3.42(s、3H)、3.21(t、J=4.4Hz、4H)、3.19(s、3H）。 LC-MS:m/z 481(M+H)、純度99%。
化合物75:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-8-(チオフェン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 ステップ1:メチル2-(8-ブロモ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)酢酸塩の作製。
記載されるようなアルキル化方法A反応条件を使用して作製された中間生成物。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):5.19(s、2H)、3.74(s、3H)、3.41(s、3H)、3.20(s、3H）。 LC-MS:m/z 332(M+H)。
Figure 2016519165
 ステップ2:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-8-(チオフェン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)酢酸の作製。
記載されるようなスズキ結合方法C反応条件を使用して作製された中間生成物。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):7.87 - 7.85(m、1H)、7.55 - 7.54(m、1H)、7.27 - 7.24(m、1H)、5.28(s、2H)、3.47(s、3H)、3.24(s、3H）。 LC-MS:m/z 321(M+H)。
Figure 2016519165
 ステップ3:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-8-(チオフェン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)アセトアミドの作製。
記載されるようなアミド結合方法A反応条件を使用して作製された生成物。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.61(s、1H)、7.85(dd、J=5.0 Hz、J=1.2 Hz、1H)、7.80 - 7.79(m、1H)、7.70 - 7.68(m、2H)、7.62 - 7.59(m、4H)、7.54(dd、J=15.8 Hz、J=1.2 Hz、1H)、7.25 - 7.23(m、1H)、5.44(s、2H)、3.49( s、3H)、3.24(s、3H)。 LC-MS:m/z 478(M+H)、純度98%。
化合物76:2-(8-ブロモ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 ステップ1:メチル2-(8-ブロモ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)酢酸塩。
記載されるようなアルキル化方法A反応条件を使用して作製された中間生成物。 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):5.19(s、2H)、3.74(s、3H)、3.41(s、3H)、3.20(s、3H）。 LC-MS:m/z 332(M+H)。
Figure 2016519165
 ステップ2:2-(8-ブロモ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)酢酸。
中間生成物は記載されるような加水分解反応条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):13.60(brs、1H)、5.06(s、2H)、3.32(s、3H)、3.20(s、3H）。 LC-MS:m/z 316.94と318.94M-H、純度99%でM--H+2。
Figure 2016519165
 ステップ3:2-(8-ブロモ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)アセトアミド。
生成物はdecribedされるようなアミド結合方法A反応条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):10.57(s、1H)、7.80(s、1H)、7.70-7.68(m、2H)、7.62-7.59(m、3H)、7.52(s、1H)、5.20(s、2H)、3.43(s、3H)、3.21(s、3H）。 LC-MS:96.純度04%でm/z 474.20(M+H)。 HPLC:254nm、純度97%。
化合物77:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)プロパンアミド。
Figure 2016519165
 ステップ1: エチル2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イルプロパノアートの作製。
中間生成物は記載されるような光延反応条件を使用して作製された。LC-MS:m/z 281(M+H)、純度46%。
Figure 2016519165
 ステップ2:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)プロパン酸の作製。
中間生成物は記載されるような加水分解反応条件を使用して作製された。1HNMR(400MHz; DMSO-d6)δ(ppm):13.27(br s、1H)、8.21(s、1H)、5.49-5.44(q、J = 7.5Hz、1H)、3.44(s、3H)、3.21(s、3H)、1.76-1.74(d、J = 7.5Hz、3H）。
Figure 2016519165
 ステップ3:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)プロパンアミドの作製。
生成物は記載されるようなアミド結合方法A反応条件を使用して作製された。1HNMR(400MHz; CDCl3)δ(ppm):11.78(s、1H)、8.50-8.46(m、1H)、8.02-8.00(dd、J = 6.8と3.2Hz、2H)、7.90-7.86(m、1H)、7.51-7.48(m、3H)、6.02-5.94(q、J = 7.6Hz、1H)、3.61(s、3H)、3.44(s、3H)、1.97-1.95(d、J = 7.2Hz、3H）。 MS(ESI):m/z 406.21[M+ H]+。
化合物78:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(6-(4-フルオロフェニル)ピリダジン-3-イル)プロパンアミド。
Figure 2016519165
 ステップ1:エチル2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イルプロパノアートの作製。
中間生成物は記載されるような光延反応条件を使用して作製された。LC-MS:m/z 281(M+H)、純度46%。
Figure 2016519165
 ステップ2:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)プロパン酸の作製。
中間生成物は記載されるような加水分解反応条件を使用して作製された。1HNMR(400MHz; DMSO-d6)δ(ppm):13.27(br s、1H)、8.21(s、1H)、5.49-5.44(q、J = 7.5Hz、1H)、3.44(s、3H)、3.21(s、3H)、1.76-1.74(d、J = 7.5Hz、3H）。
Figure 2016519165
 ステップ3:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(6-(4-フルオロフェニル)ピリダジン-3-イル)プロパンアミドの作製。
生成物は記載されるようなアミド結合方法A反応条件を使用して作製された。1HNMR(400MHz; CDCl3)δ(ppm):10.39(s、1H)、8.46-8.44(d、J = 9.2Hz、1H)、8.03-8.00(m、2H)、7.88(s、1H)、7.84-7.82(d、J = 9.2Hz、1H)、7.21-7.16(t、J = 8.4Hz、2H)、5.91-5.87(q、J = 7.1Hz、1H)3.60 s、3H)、3.45(s 3H)、1.96-1.94(d、J = 7.1Hz、3H）。 MS(ESI):m/z 422[M -H]+。
化合物79:(S)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)プロパンアミド。
Figure 2016519165
 ステップ1:作製、の(S)-エチル2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イルプロパノアート。
中間生成物は記載されるような光延反応条件を使用して作製された。1HNMR(400MHz; DMSO-d6)δ(ppm):7.76(s、1H)、5.62(q、J = 7.6Hz、1H)、4.25(q、J = 6.8Hz、2H)、3.61(s、3H)、3.39(s、3H)、1.85(d、J = 7.6Hz、3H)、1.29(d、J = 7.2Hz、3H）。 MS(ESI):m/z 281[M+ H]+。 LC-MS:m/z 281(M+H)、純度48%。
Figure 2016519165
 ステップ2:(S)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)プロパン酸の作製。
中間生成物は記載されるような加水分解反応条件を使用して作製された。1HNMR(400MHz; DMSO-d6)δ(ppm):13.28(brs、1H)、8.21(s、1H)、5.47(q、J = 7.6Hz、1H)、3.44(s、3H)、3.21(s、3H)、1.75(d、J = 7.6Hz、3H）。 MS(ESI):m/z 253.3[M+ H]+。 LC-MS:純度99%
Figure 2016519165
 ステップ3:(S)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)プロパンアミドの作製。
生成物は記載されるようなアミド結合方法A反応条件を使用して作製された。1HNMR(400MHz; DMSO-d6)δ(ppm):11.78(s、1H)、8.35(s、1H)、8.27(dd、J =、J =、2H(9.2Hz)(9.2Hz))、8.1(d、J = 6.4Hz、2H)、7.57-7.51(m、3H)、5.84(d、J = 7.6Hz、1H)、3.46(s、3H)、3.19(s、3H)、1.9(d、J = 7.6Hz 3H) MS(ESI):m/z 406.21[M+ H]+。 LC-MS:純度97%。
化合物80:(R)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)プロパンアミド。
Figure 2016519165
 ステップ1:作製、の(R)-エチル2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イルプロパノアート。
中間生成物は記載されるような光延反応条件を使用して作製された。1HNMR(400MHz; DMSO-d6)δ(ppm):7.76(s、1H)、5.62(q、J = 7.6Hz、1H)、4.25(q、J = 6.8Hz、2H)、3.61(s、3H)、3.39(s、3H)、1.85(d、J = 7.6Hz、3H)、1.29(d、J = 7.2Hz、3H）。 MS(ESI):m/z 281[M+ H]+。 LC-MS:m/z 281(M+H)、純度48%。
Figure 2016519165
 ステップ2:(R)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イルプロパン酸の作製。
記載されるような加水分解反応条件を使用して作製された中間生成物。1HNMR(400MHz; DMSO-d6)δ(ppm):13.28(brs、1H)、8.21(s、1H)、5.47(q、J = 7.6Hz、1H)、3.44(s、3H)、3.21(s、3H)、1.75(d、J = 7.6Hz、3H）。 MS(ESI):m/z 253.3[M+ H]+。 LC-MS:純度99%
Figure 2016519165
 ステップ3:(R)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)プロパンアミドの作製。
生成物は記載されるようなアミド結合方法A反応条件を使用して作製された。1HNMR(400MHz; CDCl3)δ(ppm):10.61(s、1H)、8.47(d、J = 9.6Hz、1H)、8.01(dd、J =、J =、2H(5.6Hz)(2.4Hz))、7.89(s、1H)、7.86(s、1H)7.49(d、J = 6.8 Hz、3H)5.98(d、J = 6.8 Hz 1H)3.61(s 3H)3.43(s、3H)、1.96(d、J = 7.6 Hz、3H． MS(ESI):m/z 406.21[M+ H]+。 LC-MS:純度97%。
化合物81:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チアゾール-2-イルフェニル)プロパンアミド。
Figure 2016519165
 ステップ1:エチル2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イルプロパノアートの作製。
中間生成物は記載されるようなアルキル化方法A反応条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.20(s、1H)、5.55(q、J=7.2Hz、1H)、4.14(q、J=7.2Hz、2H)、3.45(s、3H)、3.21(s、3H)、1.75(d、J=7.2Hz、3H)、1.17(t、J=7.2Hz、3H）。 LC-MS:m/z 281(M+H)
Figure 2016519165
 ステップ2:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)プロパン酸の作製。
中間生成物は記載されるような加水分解反応条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.20(s、1H)、5.47(q、J=7.2Hz、1H)、3.44(s、3H)、3.21(s、3H)、1.75(d、J=7.2Hz、3H）。 LC-MS:m/z 253(M+H)
Figure 2016519165
 ステップ3:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(4-(チアゾール-2-イル)フェニル)プロパンアミドの作製。
生成物は記載されるようなアミド結合方法D反応条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):10.65(s、1H)、8.33(s、1H)、7.93 - 7.91(m、2H)、7.88(d、J=(3.2Hz)。1H)、7.73 - 7.72(m、2H)、7.70(m、1H)、5.73 - 5.68(q、J=7.2Hz、1H)、3.46(s、3H)、3.20(s、3H)、1.85(d、J=7.2 Hz、3H）。 LC-MS:m/z 411(M+H)、純度99%。
化合物82:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(6-(チアゾール-2-イルピリジン-3-イル)プロパンアミド。
Figure 2016519165
 ステップ1:エチル2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イルプロパノアートの作製。
中間生成物は記載されるようなアルキル化方法A反応条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):7.97(s、1H)、5.59(q、J = 7.60Hz、1H)、4.24(q、J = 7.20Hz、2H)、3.58(s、3H)、3.36(s、3H)、1.83(d、J = 7.60Hz、3H)、1.28(t、J = 7.20Hz、3H）。 LC-MS: m/z 281(M+H)。
Figure 2016519165
 ステップ2:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)プロパン酸の作製。
中間生成物は記載されるような加水分解反応条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):8.19(s、1H)、5.46(q、J = 7.20Hz、1H)、3.44(s、3H)、3.21(s、3H)、1.74(d、J = 7.20Hz、3H）。 LC-MS: m/z 253(M+H)。
Figure 2016519165
 ステップ3:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(6-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)プロパンアミドの作製。
生成物は記載されるようなアミド結合方法E反応条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.30(s、1H)、8.93(s、1H)、8.30- 8.32(m、2H)、8.09 - 8.11(m、1H)、7.95(d、J = 2.00Hz、1H)、7.82(d、J = 2.00Hz、1H)、5.80(q、J = 7.20Hz、3H)、3.46(s、3H)、3.19(s、3H)、1.86(d、J = 7.20Hz、3H）。LC-MS:m/z 412(M+H)、純度97%。
化合物83: (R)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イル)-N-(5-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)プロパンアミド。
Figure 2016519165
 生成物はラセミ化合物のキラル分離を使用して作製された。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.30(s、1H)、8.93(s、1H)、8.30- 8.32(m、2H)、8.09 - 8.11(m、1H)、7.95(d、J = 2.00Hz、1H)、7.82(d、J = 2.00Hz、1H)、5.80(q、J = 7.20Hz、3H)、3.46(s、3H)、3.19(s、3H)、1.86(d、J = 7.20Hz、3H）。
化合物84:(S)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イル)-N-(5-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)プロパンアミド。
Figure 2016519165
生成物はラセミ化合物のキラル分離を使用して作製された。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.30(s、1H)、8.93(s、1H)、8.30- 8.32(m、2H)、8.09 - 8.11(m、1H)、7.95(d、J = 2.00Hz、1H)、7.82(d、J = 2.00Hz、1H)、5.80(q、J = 7.20Hz、3H)、3.46(s、3H)、3.19(s、3H)、1.86(d、J = 7.20Hz、3H）。
化合物85:(R)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(5-(2-メチルチアゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)プロパンアミド。
Figure 2016519165
 生成物は記載されるようなアミド結合方法A反応条件を使用して作製された。異性体はキラル分取HPLCによって分離され、(R)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(5-(2-メチルチアゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)プロパンアミドを得た。(1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm))11.18(1H、s)、8.94-8.93(1H、d、J = 2.4Hz)、8.33(1H、s)、8.30-8.27(1H、dd、J1=、J2 =(6.4Hz)(2.4Hz))、8.05-8.03(1H、d、J = 8.8Hz)、8.01(1H、s)、5.80-5.78(1H、m)3.45(3H、s)、3.19(3H、s)、 2.72(3H、s)、1.86-1.84(3H、d、J = 7.6Hz）。LC-MS: m/z 426.12(M+H) 、純度97.84%。HPLC:254nm、純度97%。 キラルHPLC:99%。 比旋光度:+137 deg
化合物86:(S)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(5-(2-メチルチアゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)プロパンアミド。
Figure 2016519165
 生成物は記載されるようなアミド結合方法A反応条件を使用して作製された。異性体はキラルの分取HPLCによって分離され、100mgの(S)-2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)-N-(5-(2-メチルチアゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)プロパンアミドを得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm):11.18(s、1H)、8.94-8.93(d、J = 2.4Hz、1H)、8.33(s、1H)、8.30-8.27(dd、J1=、J2 =、1H(6.4Hz)(2.4Hz))、8.05-8.03(d、J = 8.8Hz、1H)、8.01(s、1H)、5.80-5.78(q、J = 7.5Hz、1H)3.45(s、3H)および3.19(s) 3H、2.72(s、3H)、1.86-1.84(d、J = 7.6Hz、3H)。LC-MS: m/z 426.12(M+H)、純度98. 38%。 HPLC:254nm、純度97%。 キラルのHPLC:99%。 比旋光度:-127 deg
化合物87:3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)プロパンアミド。
Figure 2016519165
 ステップ1:エチル3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イル)プロパノアートの作製。
中間生成物はアルキル化条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.03(s、1H)、4.46(t、J=6.8Hz、2H)、4.05(q、t=6.6Hz、2H)、3.42(s、3H)、3.24(s、3H)、2.93(t、J=6.6Hz、2H)、1.15(t、J=6.8Hz、3H）。 LC-MS:m/z 281(M+H)。
Figure 2016519165
 ステップ2:3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イル)プロパン酸の作製。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.01(s、1H)、4.43(t、J=6.8Hz、2H)、3.42(s、3H)、3.24(s、3H)、2.84(t、J=6.8Hz、2H）。 LC-MS:m/z 253(M+H)
Figure 2016519165
 ステップ3:3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)プロパンアミドの作製。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):9.99(s、1H)、8.00(s、1H)、7.75(br s、1H)、7.64 - 7.55(m、5H)、7.51 - 7.49(d、J=5.2Hz、1H)、4.54(t、J=6.4Hz、2H)、3.42(s、3H)、2.96(t、J=6.4Hz、2H）。 LC-MS:m/z 410(M+H)、純度99%。
化合物88:4-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)ブタンアミド。
Figure 2016519165
 ステップ1:エチル4-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イル)ブタノアートの作製。
中間生成物はアルキル化条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、CDCl3 - d)δ7.55(s、1H)、4.37(t、J = 6.80Hz、2H)、4.13(q、J = 7.20Hz、2H)、3.59(s、3H)、3.41(s、3H)、2.32(t、J = 6.80Hz、2H)、2.21(p、J = 6.80 Hz 2H)および1.25(q、J = 7.20 Hz、3H）。LC-MS:m/z 295(M+H)、純度98%。
Figure 2016519165
 ステップ2:4-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イル)ブタン酸の作製。
中間生成物は加水分解条件を使用して作製された。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.05(s、1H)、4.26(t、J = 7.20Hz、2H)、3.42(s、3H)、3.22(s、3H)、2.19(t、J = 7.20Hz、2H)、2.01(q、J = 7.20Hz、2H）。LC-MS: m/z 267(M+H)。
Figure 2016519165
 ステップ3:4-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イル)-N-(4-(チオフェン-3-イル)フェニル)ブタンアミドの作製。
最終生成物はアミド結合方法A反応条件を使用して作製された。1H NMR(メタノール-d4)δ7.92(s、1H)および7.53-7.57(m、3H)および7.47- 7.50(m、2H)および7.43-7.45(m、1H)および7.40- 7.41(m、1H)、4.45(t、J = 6.80Hz、2H)、3.45(s、3H)、3.33(s、3H)、2.43(t、J = 6.80Hz、2H)、2.31(p、J = 6.80Hz、2H）。 LCMS(ESI)m/z 424(MH+)、純度97%。
化合物89:2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イル)-N-(4-(チオフェン-2-イル)フェニル)アセトアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6):10.48(s、1H)、8.07(s、1H)、7.62(s、4H)、7.49(d、J=5.2Hz、1H)、7.43(d、J=3.6Hz、1H)、7.11(m、1H)、5.22(s、2H)、3.47(s、3H)、3.21(s、3H）。 LC-MS:m/z 396(M+H)、純度97%。
化合物90:3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イル)-N-(4-(チオフェン-2-イル)フェニル)プロパンアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6):10.05(s、1H)、8.00(s、1H)、7.57(s、4H)、7.47(d、J=5.2Hz、1H)、7.40(d、J=3.6Hz、1H)、7.10(t、J=4.2Hz、1H)、4.54(t、J=6.4Hz、2H)3.42 s、3H)、3.26(s 3H)、2.96(t、J=6.4Hz、2H）。 LC-MS:m/z 410(M+H)、純度97%。
化合物91:4-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イル)-N-(4-(チオフェン-2-イル)フェニル)ブタンアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(メタノール-d4)δ7.92(s、1H)および7.47-7.55(m、4H)および7.30- 7.32(m、2H)、7.06(t、J = 4.40Hz、1H)、4.45(t、J = 6.80Hz、2H)、3.45(s、3H)、3.33(s、3H)、2.43(t、J = 6.80Hz、2H)、2.30(p、J = 6.80Hz、2H）。LCMS(ESI)m/z 424(MH+)。LCMS(ESI)m/z 424(MH+)、純度98%。
化合物92:3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イル)-N-(4-(2-メチルチアゾール-4-イル)フェニル)プロパンアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ7.92(s、1H)および7.78-7.80(m、2H)および7.54- 7.55(m、3H)、4.67(t、J = 6.00Hz、2H)、4.55(bs、1H)、3.52(s、3H)、3.37(s、3H)、3.01(t、J = 6.00Hz、2H)、2.73(s、3H）。LC-MS:m/z 425(M+H)、純度 99%。
化合物93:3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イル)-N-(4-(チアゾール-2-イル)フェニル)プロパンアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ10.17(s、1H)、8.00(s、1H)、7.85-7.88(m、3H)および7.65- 7.70(m、3H)、4.54(t、J = 6.40Hz、2H)、3.42(s、3H)、2.99(t、J = 6.40Hz、2H）。LC-MS:m/z 411(M+H)、純度 99%。
化合物94:4-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イル)-N-(4-(チアゾール-2-イル)フェニル)ブタンアミド。
Figure 2016519165
 1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ7.95(s、1H)、7.86(d、J = 8.80Hz、2H)、7.82(d、J = 3.20Hz、1H)、7.61(d、J = 8.80Hz、2H)、7.55(d、J = 3.20Hz、1H)、4.45(t、J = 6.80Hz、2H)および3.45(s)3H、3.33(s、3H)、2.45(t、J = 6.80Hz、2H)、2.31(p、J = 6.80Hz、2H)。 LC-MS:m/z 425(M+H)、純度96%。
応用例1
材料と方法:
細胞株と培養条件:
HEK293-STF細胞株は、STFレポーターが遺伝子導入されたヒト胎児由来腎臓細胞HEK293から修飾された。HEK293-STF3A細胞株は、Wnt3Aを発現するために、HEK293-STF細胞株からさらに修飾された。この細胞株はWnt経路の早いかまたは遅いシグナリングコンポーネントを制御する化合物を特定するために使用された。L-Wnt3A(ATCC、#CRL-2647)細胞株はWnt3A条件培地を提供するために使用された。3つの細胞株は、10%FBS(ウシ胎児血清)のDMEM(ダルベッコ改変.イーグル培地)で培養されて、5%CO2、37℃でインキュベートされた。
細胞生存率分析:
75μl培地中の5000個の細胞が、黒色96ウェルプレート(Greiner #655090)のそれぞれのウェルに接種され、37℃、オーバーナイトでインキュベートされた。25μlの順次希釈された化合物が、細胞に加えられて、50μMから1.5 nMの最終濃度を与えた。処理の1日後、100μl のCellTiter-Glo（登録商標）発光細胞生存率分析試薬(#G7571、Promega)が、それぞれのウェルに加えられ、室温で10分間インキュベートされた。発光はTecan Safire2（登録商標）マイクロプレートリーダーを使用して測定された。
STF3A分析:
75μl培地中の2x104個のHEK293-STF3A細胞は、白色96ウェルプレート(Greiner #655098)のそれぞれのウェルに接種され、37℃、オーバーナイトでインキュベートされた。25μlの順次希釈された化合物が、細胞に加えられて、50μMから1.5 nMの最終濃度を与えた。処理の1日後、100μlの Steady-Glo（登録商標）ルシフェラーゼ分析試薬(#E2520、Promega)が、それぞれのウェルに加えられて、室温で10分間インキュベートされた。発光はTecan Safire2（登録商標）マイクロプレートリーダーを使用して測定された。

STF/WNT3A条件培地(STF/WNT3A CM)分析:
L-Wnt3A細胞は、フラスコ当たり30mlの培地、3×104細胞/mlで、3個のT-175フラスコにおいて培養された。4日間のインキュベーション後、Wnt3A条件培地は採取されて、続いてデブリスを除去するために10分間2000rpmで遠心分離された。即座に使用されるのでなければ、Wnt3A条件培地は-20℃で保存された。
25μl培地中の2x104 HEK293-STF細胞は、白色96ウェルプレート(Greiner #655098)のそれぞれのウェルに加えられた。25μlの順次希釈された化合物が、細胞に加えられた。4時間のインキュベーション後、100μl のWnt3A条件培地が細胞に加えられた。化合物の最終濃度は33μMから1 nMの範囲であった。37℃で1日間のインキュベーション後、100μlの Steady-Glo（登録商標）ルシフェラーゼ分析試薬(#E2520、Promega)が、それぞれのウェルに加えられて、室温で10分間インキュベートされた。発光はTecan Safire2（登録商標）マイクロプレートリーダーを使用して測定された。
結果:
Figure 2016519165
 MMTV-WNT1腫瘍モデル:
化合物5の、Wntで駆動される腫瘍の成長を防止する、生体内の効能を試験するために、2つの独立したMMTV-WNT1腫瘍からのフラグメントが、雌のヌードマウスへ正所性移植された。マウスは、ベヒクルまたは化合物5を30mg/kgで毎日1回、19日間処理された。腫瘍体積は隔日に測定された。化合物5による処理は、すべての処理されたマウスにおいて腫瘍成長を減少させた。解剖体の回収された腫瘍重量における著しい減少も観察された。結果は図１において示される。
細胞質・核のβ - カテニン実験
結果:化合物5は、腫瘍中の細胞質および核のβ-カテニンを減少させた。β-カテニンのための腫瘍部分の染色は、ベヒクル処理された腫瘍が豊富なβ-カテニンを細胞質と核中に有していたことを示した。それぞれの治療群からの2つの代表的試料が図2において示される。
化合物5のためのターゲット効能マーカーとしてのホスホ-LRP6分析
Wntのパルミトイル化反応はWnt/β-カテニンシグナリングにとって不可欠である。一旦、WntがO-アシルトランスフェラーゼポーキュパインによってパルミトイル化されれば、それらは分泌され、続いてフリッツルド(同系統受容体)および副受容体LRP5またはLRP6から構成される受容体複合体に結合する(Cadigan and Peifer, 2009)。 LRP5およびLRP6は、低密度リポタンパク質受容体(LDLR) -関連タンパク質ファミリーの非常にホモローグな1回膜貫通型タンパク質である。Wnt結合に際して、LRPは、カゼインキナーゼ1(CK1)、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3(GSK3)またはMEK1のようなキナーゼによって多数のサイト(Thr 1479、Ser1490およびThr1493を含む)上でリン酸化される(Cervenka et al., 2011; Tamai et al., 2004; Zeng et al., 2005)。 リン酸化されたLRPはその後、膜に対するアキシンをリクルートして、続いて、β-カテニンシグナリングを活性化する。
本ターゲット効能バイオマーカー分析は、ポーキュパインインヒビター(化合物5)による処理における、p-LRP6(つまりリン酸化されたLRP-6) (Ser1490)のレベルの減少を測定する。2μMの生体外試験化合物で処理された細胞は、4h以降、合計のLRPレベルの減少は観察されずに、p-LRP6の50%を超える減少を示した（図3) 。阻害作用は、化合物が存在する状態で72hまで(データは示されない)、および化合物が取り除かれた後12hまで(データは示されない)、維持される。
この分析において、生体外処理の6h後に2μMが50-60%の阻害をもたらした一方、3.3 nMの化合物5 はp-LRP6(Ser1490)を約20%までしか阻害しなかった(図4) 。3.3 nM未満の濃度は、HPAF-II膵臓腺癌細胞のp-LRP6を阻害しなかった(データは示されない)。
発明者は、この分析が癌細胞および腫瘍組織などに有効であることを検証した(データは示されない)。
参照:
Cadigan, K.M., and Peifer, M. (2009）。 Wnt signaling from development to disease: insights from model systems. Cold Spring Harbor perspectives in biology 1, a002881.
Cervenka, I., Wolf, J., Masek, J., Krejci, P., Wilcox, W.R., Kozubik, A., Schulte, G., Gutkind, J.S., and Bryja, V. (2011）。 Mitogen-activated protein kinases promote WNT/beta-catenin signaling via phosphorylation of LRP6. Molecular and cellular biology 31, 179-189.
Tamai, K., Zeng, X., Liu, C., Zhang, X., Harada, Y., Chang, Z., and He, X. (2004）。 A mechanism for Wnt coreceptor activation. Molecular cell 13, 149-156.
Zeng, X., Tamai, K., Doble, B., Li, S., Huang, H., Habas, R., Okamura, H., Woodgett, J., and He, X. (2005）。 A dual-kinase mechanism for Wnt co-receptor phosphorylation and activation. Nature 438, 873-877.

Claims (66)

  1. Wnt経路の調節で使用される化合物であって、該化合物は構造(I)
    Figure 2016519165
     （I）
    （式中、
    R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、Hまたはアルキル基であって、
    Dは、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびジアルキルアミノからなる群から選択されて、それぞれ(Hとハロゲン以外)は任意に置換されており、
    Arは任意に置換された、アリールまたはヘテロアリールであって、
    Cyは、アリール、ヘテロアリールまたは、少なくとも1つのヘテロ原子を含む飽和環で、それぞれ任意に置換されており、
    nは1から3までの整数である。）を有する化合物。
  2. n=1であり、R3およびR4の一つがメチルであり、他方がHである場合、化合物の立体化学が部分構造(II)
    Figure 2016519165
     (II)
    で示される請求項1の化合物。
  3. R1およびR2が同じである、請求項1または請求項2の化合物。
  4. R1およびR2が両方ともメチルである、請求項1〜3のいずれか一項の化合物。
  5. R1およびR2が両方ともにエチルである、請求項1〜3のいずれか一項の化合物。
  6. Arが、6員環である場合、それは1,4-2置換であって、
    5員環である場合、それは、1,3-2置換である、請求項1〜5のいずれか一項の化合物。
  7. Arが2置換ベンゼン環、2置換のチオフェン環、または1〜4個のチッ素原子を有する2置換の窒素複素環である、請求項1〜6のいずれか一項の化合物。
  8. Cyが0〜2個のチッ素原子、0または1個の硫黄原子、および0または1個の酸素原子を有する、5または6員芳香環である、請求項1〜7のいずれか一項の化合物。
  9. Cyが両方のチッ素原子上で置換されたピペラジンである、請求項1〜8のいずれか一項の化合物。
  10. nが1である、請求項1〜9のいずれか一項の化合物。
  11. nが2または3である、請求項1〜9のいずれか一項の化合物。
  12. DがHである、請求項1〜11のいずれか一項の化合物。
  13. R1およびR2が両方ともメチルであって、
    R3、R4、R5およびDはすべてHであって、
    nは1である、請求項1〜12のいずれか一項の化合物。
  14. Arが1,4-フェニレンであって、
    Cyがチオフェン-3-イルである、請求項13の化合物。
  15. Dがメチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、ジメチルアミノ、モルホリン-N-イル、チオフェン-3-イルまたはブロモである、請求項1〜11のいずれか一項または14の化合物。
  16. DがHでなく、
    Arは1,4-フェニレンであって、
    Cyがチオフェン-3-イルである、請求項1〜11のいずれか一項、14または15の化合物。
  17. Arが1,4-フェニレンであって、
    Cyがチオフェン-3-イルまたはチアゾール-2-イルである請求項11の化合物。
  18. R3およびR4が、両方ともHであるか、または両方ともメチルのいずれかである、請求項1〜17のいずれか一項の化合物。
  19. R3およびR4のうちの1つがHであって、
    他方はメチルまたはエチルである、請求項1〜17のいずれか一項の化合物。
  20. R3およびR4が両方ともHではなく、Arは1,4-フェニレンであるか、
    Cyがフェニルであるか、またはArおよびCyの少なくとも1つはチアゾール-2-イルである、請求項1〜19のいずれか一項の化合物。
  21. R5がHである、請求項1〜20のいずれか一項の化合物。
  22. Arが1,4-フェニレンであって、Cyがチオフェン-3-イルまたはチアゾール-2-イルである、請求項1〜21のいずれか一項の化合物。
  23. Arが1,4-フェニレンであって、Cyがチオフェン-3-イルである、請求項22の化合物。
  24. R1およびR2は両方ともMeであり、DはHであり、nは1であって、R3およびR4は両方ともHである、請求項1の化合物。
  25. Arが1,4-フェニレン基の場合、Cyはチオフェン-3-イルではない、請求項24の化合物。
  26. R1およびR2が両方ともメチルではないか、DがHでないか、nが1ではないか、またはR3およびR4が両方ともHではなく、ならびにArが1,4-フェニレンであって、Cyがチオフェン-3-イルまたはチアゾール-2-イルである、請求項24の化合物。
  27. Cyがチオフェン-3-イルである請求項26の化合物。
  28. ArおよびCyが両方とも任意に置換されたフェニル環ではない、請求項1〜27のいずれか一項の化合物。
  29. Arが1,4-フェニレンまたは2,5-ピリジルである場合、Cyは1個を超えない窒素原子を有する、請求項1〜28のいずれか一項の化合物。
  30. Arが5員環である場合、それがオキサゾレジルではない、請求項1〜29のいずれか一項の化合物。
  31. Arが5員環である場合、それはチオフェンジイルであって、任意にチオフェン-2,4-ジイルである、請求項30の化合物。
  32. 10マイクロモーラー未満、任意に5マイクロモーラー未満の、STF3Aに対するIC50を有する、請求項1〜31のいずれか一項の化合物。
  33. 10マイクロモーラー、任意に5マイクロモーラーのIC50でTRPA1を阻害しない、請求項1〜32のいずれか一項の化合物。
  34. 下記のうちの1つである請求項1〜33のいずれか一項の化合物:
    Figure 2016519165
    Figure 2016519165
    Figure 2016519165
    Figure 2016519165
    Figure 2016519165
    Figure 2016519165
    Figure 2016519165
    Figure 2016519165
  35. 化合物7、13、27、28、39、42、43、44、58、65、71、80および83のうちのいずれでもない、請求項1〜34のいずれか一項の化合物。
  36. 化合物8、12、55および85のいずれでもない、請求項35の化合物。
  37. 次である、請求項1の化合物:
    Figure 2016519165
  38. Wnt経路の調節に使用される、請求項1〜37のいずれか一項の化合物。
  39. Wnt経路活性に関連した疾病または症状の治療に使用される、請求項1〜37のいずれか一項の化合物。
  40. 疾病または症状は、慢性リンパ球性白血病、中皮腫、黒色腫、膵臓の腺癌、基底細胞癌、骨肉腫、肝細胞癌、ウィルムの腫瘍もしくは髄芽細胞腫に加えて、頚部、結腸、胸、膀胱、頭および首、胃、肺、卵巣、前立腺、甲状腺、非小細胞性肺といった癌、または、肺線維症、肝臓繊維症、スキン繊維症もしくは腎臓部の繊維症のような繊維症、または消耗性疾患、または糖尿病性網膜症のような代謝病である、請求項39の化合物。
  41. Wnt活性および／またはポーキュパイン活性の調節のための、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  42. 請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物に細胞をさらすことを含む、Wnt分泌および／またはポーキュパイン活性を調節する方法。
  43. Wnt経路活性に関連した疾病または症状の治療のための請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  44. 治療上有効な量の請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物をその必要のある被検体に投与することを含む、Wnt経路活性に関連した疾病または症状を治療する方法。
  45. 疾病または症状が、癌、繊維症、幹細胞および糖尿病性網膜症からなる群、関節リウマチ、乾癬および心筋梗塞から選択される、請求項43の使用、または請求項４４の方法。
  46. 癌が高いWnt活性で特徴付けられる癌である、請求項45の使用または方法。
  47. Wnt経路活性に関連した疾病または症状の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜37のいずれか一項の化合物の使用。
  48. 疾病または症状が、慢性リンパ球性白血病、中皮腫、黒色腫、膵臓の腺癌、基底細胞癌、骨肉腫、肝細胞癌、ウィルムの腫瘍もしくは髄芽細胞腫に加えて、頚部、結腸、胸、膀胱、頭および首、胃、肺、卵巣、前立腺、甲状腺、非小細胞性肺といった癌、または肺線維症、肝臓繊維症、スキン繊維症もしくは腎臓部の繊維症のような繊維症、または消耗性疾患、または糖尿病性網膜症のような代謝病、からなる群から選択される、請求項47の使用。
  49. 癌、繊維症、幹細胞および糖尿病性網膜症からなる群、関節リウマチ、乾癬および心筋梗塞からなる群から疾病または症状が選択される、請求項48の使用。
  50. 癌が高いWnt活性または繊維症疾病または消耗性疾患、で特徴付けられる、請求項48または請求項49の使用。
  51. 診断における請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  52. 1つ以上の薬学的に許容可能なキャリヤー、希釈剤または補助剤とともに、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
  53. 2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イル)-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)アセトアミドの自由塩基の無水形。
  54. 非水和の単一の多形体である、請求項53の無水形。
  55. 結晶である、請求項53または請求項54の無水形。
  56. 2シータスケールで２２．２°±０．５°にX線回折ピークを示す、請求項55の無水形。
  57. 2シータスケールで５．５°±０．５°と１４．２°±０．５°にX線回折ピークを示す、請求項55または請求項56の無水形。
  58. X線回折で2シータスケールで、５．５°±０．５°と１２．５°±０．５°、１４．２°±０．５°、１６．７°±０．５°、１７．７°±０．５°、１８．８°±０．５°、２２．４°±０．５°、２４．２°±０．５°および３１．７°±０．５°からなる群から選択された少なくとも4つのピークを示す、請求項55〜57のいずれか一項の無水形。
  59. 2シータスケールで、５．５°±０．５°および１２．５°±０．５°、１４．２°±０．５°、１６．７°±０．５°、１７．７°±０．５°、１８．０°±０．５°、１８．８°±０．５°、１９．６°±０．５°、２０．６°±０．５°、２２．４°±０．５°、２４．２°±０．５°、２４．４°±０．５°、２５．０°±０．５°、２７．０°±０．５°、２７．６°±０．５°、２９．８°±０．５°、３１．７°±０．５°および３２．２°±０．５°のX線回折ピークを示す請求項55〜58のいずれか一項の無水形。
  60. 請求項53〜59のいずれか一項に記載の無水自由塩基を含む、薬学的組成物。
  61. 治療上有効な量の請求項53〜59のいずれか一項に記載の無水自由塩基を、その必要のある被検体へ投与することを含む増殖性疾患を治療するか防ぐ方法。
  62. 疾患が癌である、請求項61の方法。
  63. 増殖性疾患の治療における請求項53〜59のいずれか一項に記載の無水自由塩基の使用。
  64. 増殖性疾患が癌である請求項63に記載の使用。
  65. 増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における請求項53〜59のいずれか一項に記載の無水自由塩基の使用。
  66. 増殖性疾患が癌である請求項65に記載の使用。
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